美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至2022年12月31日的財政年度

或

☐	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

從 到 的過渡期

委員會檔案第001-41599號

Genelux 公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州		77-0583529
(述明或其他司法管轄權 公司或組織)		(税務局僱主 識別號碼)

唐斯蓋特道套房230號2625號

加利福尼亞州西湖村91361

(主要執行辦公室地址)

(郵政編碼)

(805) 267-9889

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

每個班級的標題		交易 符號		各交易所名稱 在其上註冊的
普通股，每股票面價值0.001美元		GNLX		納斯達克股市有限責任公司(納斯達克資本市場)

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是，☐不是

如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是，☐不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是，☐不是

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是，否，☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見交易法規則12b-2中的大型加速申報公司、加速申報公司、較小報告公司、新興成長型公司的定義。

大型加速文件服務器		☐		加速文件管理器		☐
非加速文件服務器				規模較小的報告公司
				新興成長型公司

如果是一家新興的成長型公司，請用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期 來遵守根據《交易所法案》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該內部控制是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如 法案第12b-2條所定義)。是，☐不是

根據註冊人的普通股在2023年3月27日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為5.051億美元。

截至2023年3月27日，已發行普通股有24,553,470股。

以引用方式併入的文件

本年度報告Form 10-K第III部分引用註冊人為其2023年股東年會提交的最終委託書中的某些信息，註冊人打算在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內根據第14A條 提交該委託書(2023年委託書)。除通過引用明確包含在本10-K表中的信息外，2023年委託書不被視為作為本10-K表的一部分提交。

Genelux公司

表格10-K的年報

截至2022年12月31日止的年度

目錄表

				頁碼
第一部分					1
第1項。		業務			1
第1A項。		風險因素			63
項目1B。		未解決的員工意見			133
第二項。		屬性			133
第三項。		法律訴訟			134
第四項。		煤礦安全信息披露			134
第II部					135
第五項。		註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場			135
第六項。		已保留			136
第7項。		管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析			137
第7A項。		關於市場風險的定量和定性披露			151
第八項。		財務報表和補充數據			151
項目9		會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧			151
第9A項。		控制和程序			151
項目9B		其他信息			152
項目9C		關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露			152
第三部分					152
第10項。		董事、高管與公司治理			152
第11項。		高管薪酬			153
第12項。		某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項			153
第13項。		某些關係和相關交易，以及董事的獨立性			153
第14項。		首席會計師費用及服務			153
第四部分					153
第15項。		展品和財務報表附表			153
第16項。		表格10-K摘要			156
簽名					156

i

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告(本年度報告)包含符合聯邦證券法 根據《1995年私人證券訴訟改革法》的安全港條款制定的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來運營結果和財務狀況、業務戰略、研發成本的陳述；我們對我們唯一的候選產品Olvi-Vec進行臨牀試驗的預期時間、成本和進行；Olvi-Vec的監管申請和批准的時間和可能性；我們將Olvi-Vec商業化的能力(如果獲得批准)；Olvi-Vec的定價和報銷(如果獲得批准)；戰略合作的潛在好處和我們達成戰略安排的能力；未來運營的時機和成功的可能性、計劃和管理目標；預期產品開發工作的未來結果，以及我們預期的未來融資需求，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性 陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過以下術語來識別前瞻性陳述：可能、將、應該、預期、計劃、預期、可能、意圖、目標、項目、設想、相信、估計、預測、繼續或這些術語的否定或其他類似表述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，並受本年度報告中題為《風險因素》和《管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析》一節以及本年度報告其他部分所述的大量風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與 前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律另有要求，我們不承擔公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述的義務，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。但是，您應審閲我們將在本年度報告日期後不時向美國證券交易委員會(SEC)提交的報告中所述的 因素和風險。

此外，我們認為的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些 陳述基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限或不完整的。我們的聲明不應被閲讀，以表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

與我們的業務相關的風險摘要

我們面臨着與我們的業務相關的風險和不確定因素，其中許多是我們無法控制的。與我們的業務相關的一些重大風險包括：

•

我們自成立以來已蒙受重大虧損，並預計在可預見的未來，我們將蒙受重大且不斷增加的虧損，我們可能永遠無法實現或保持盈利。

•

我們將需要大量額外資金來推進我們的候選產品的開發，這些產品可能無法以可接受的條款提供，或者根本不能提供。如果無法獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、潛在的商業化努力或其他運營。

•

我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發階段，未被批准用於商業銷售，可能永遠不會獲得監管部門的批准或成為商業上可行的產品。

•

我們的候選產品基於一種治療癌症的新方法，這使得我們很難預測候選產品開發的時間和成本。

II

•

我們目前只有一種候選產品，Olvi-Vec，用於臨牀開發。如果該候選產品在臨牀開發中失敗，將對我們的業務產生不利影響，並可能要求我們停止基於相同治療方法的其他候選產品的開發。

•

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的結果和嚴格的法規，可能會因為各種原因而出現延誤。

•

更改候選產品製造或配方可能會導致額外成本或延遲。

•

如果我們無法及時生產和發佈所需數量的任何候選產品，或未能遵守適用於生物製藥製造商的嚴格法規，我們可能會在任何候選產品的開發和商業化方面面臨延遲，或無法滿足需求，並可能損失潛在的 收入。

•

如果我們不遵守聯邦和州醫保法，包括欺詐和濫用法律，我們可能面臨重大處罰，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景將受到實質性損害。

•

我們受到嚴格且不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務的約束。我們實際或認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；業務中斷 ；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售損失；以及其他不利的業務後果。

•

如果我們無法獲得、維護和保護我們的技術和產品的知識產權 ，或者如果我們的知識產權不足，我們的競爭地位可能會受到損害。

•

我們高度依賴我們的關鍵人員，包括我們的首席執行官兼董事長總裁。如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

•

不利的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、股價和前景產生嚴重的不利影響。

•

公共衞生危機，如大流行，包括新冠肺炎大流行，或類似的爆發可能 對我們的臨牀前研究和臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

•

我們普通股的市場價格一直非常不穩定，由於許多我們無法控制的情況，我們的普通股價格可能會繼續波動，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

三、

第一部分

項目1.業務

概述

Genelux是一家臨牀晚期生物製藥公司，專注於為患有侵襲性和/或難以治療的實體腫瘤類型的患者開發下一代溶瘤病毒免疫療法流水線。我們最先進的候選產品Olvi-Vec (Olvimulogene Naniacirefvec)是痘苗病毒(VACV)的專利改良株，VACV是一種穩定的DNA病毒，具有很大的工程能力。我們已經達到了Olvi-VEC治療鉑類耐藥/難治性卵巢癌(PRROC)第二期臨牀試驗的預先設定的終點。利用我們專有的篩選技術和發現和開發平臺(CHOICE)，我們開發了一個廣泛的候選溶瘤VACV免疫治療產品庫 。這些藥物通過醫生偏好的給藥技術，包括局部(例如，腹膜內)、局部和全身(例如，靜脈)給藥途徑，在單一治療和聯合治療環境中為多種腫瘤類型提供了潛在的實用價值。通過我們的CHOICE平臺以及大量臨牀和臨牀前數據的支持，我們相信我們有能力開發一系列治療方案，以滿足那些對標準護理療法(包括化療)反應不顯著或不滿意的患者的高度未得到滿足的醫療需求。從這個文庫中，我們選擇了Olvi-Vec，我們認為它具有潛在的抗腫瘤特性，包括強大的溶瘤特性(腫瘤細胞溶解)，並激活免疫系統的固有和適應性手臂，在腫瘤微環境中產生有利的變化。由Olvi-Vec產生的個性化和多模式免疫激活的設計目的是對病毒治療單獨和與其他現有治療方式結合產生臨牀上有意義的抗腫瘤反應。我們相信，Olvi-VEC目前代表着整個溶瘤治療領域最先進的臨牀開發計劃，涉及病毒免疫療法的非局部(即，非腫瘤內)給藥。

2019年9月，我們完成了Olvi-Vec在嚴重預治療的PRROC患者中的單臂開放標籤1b/2期臨牀試驗 。到目前為止，這項試驗的數據表明，單一療法的全身抗腫瘤反應和後續化療的臨牀反應是有記錄的。此外，沒有達到劑量限制性毒性(DLT)或最大耐受量(MTD)，最常見的不良反應是流感樣症狀和腹痛。2015年11月，我們完成了Olvi-Vec在有記錄的進展性疾病(PD)(即IV期癌症)患者中的開放標籤第一階段臨牀試驗。我們這項研究的數據表明，Olvi-Vec治療後腫瘤生長率發生了變化，Olvi-Vec可能對各種癌症有效，特別是那些被診斷為肺部疾病的癌症，包括非小細胞肺癌(NSCLC)。此外，沒有達到MTD，靜脈注射Olvi-Vec似乎耐受性良好。此外，我們完成了OLVI-VEC在實體器官癌症患者中的開放標籤、非隨機1期臨牀試驗。我們這項研究的數據表明，大劑量和濃縮靜脈注射Olvi-Vec會導致血液中持續的病毒藥代動力學(PK)，並導致腫瘤組織的感染和免疫細胞的滲透。

根據我們的臨牀試驗結果和與美國食品和藥物管理局(FDA)的討論，我們於2022年1月正式向我們在PRROC的Olvi-Vec第三階段註冊臨牀試驗提交了我們的方案，並在2022年5月的方案修正案中進行了微小的澄清修改。我們還在2021年為我們的新內部製造工藝提交了兩項研究新藥(IND)申請修正案，試圖證明在我們新的內部工藝下生產的產品與我們在PRROC的Olvi-Vec第二階段臨牀試驗中使用的產品具有可比性。我們在2021年12月和2022年2月對FDA關於 製造修正案的評論做出了迴應。2022年7月，我們收到並回應了FDA對我們臨牀試驗中使用的一種分析方法的額外評論。我們的Olvi-Vec在PRROC的第三階段註冊臨牀試驗於2022年第三季度開始 登記。

2021年9月，我們與Newsoara生物製藥有限公司(Newsoara)簽訂了一項許可協議(Newsoara許可)，根據該協議，我們授予Newsoara在中國研究、開發、商業化或開發Olvi-Vec的獨家許可，該許可包括大陸中國、臺灣、香港和

1

澳門，用於所有人類診斷、預防和治療用途(Newsoara領域)。根據Newsoara許可證，Newsoara還向我們授予獨家和有版税的許可證，允許我們在境外開發、商業化和利用Newsoara開發的任何衍生產品。此外，Newsoara必須使用商業上合理的努力，在適用Newsoara油田的 區域內研究、開發、製造許可產品並將其商業化，並獨自承擔與此類活動相關的所有成本和開支。根據FDA的授權，我們預計將於2023年上半年啟動一項開放標籤、隨機和受控的2期臨牀試驗，旨在評估靜脈注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性，隨後將根據國家綜合癌症網絡(NCCN)指南對美國復發的NSCLC患者進行治療，該試驗將由Newsoara提供全部資金。我們計劃在我們目前開放的IND下進行這項試驗，並可能在獲得監管授權的情況下，與美國的Newsoara和中國一起啟動一項跨地區的臨牀試驗。我們還預計Newsoara將在2023年上半年啟動Olvi-Vec在復發小細胞肺癌患者中的第一階段臨牀試驗，然後在中國啟動復發非小細胞肺癌和復發卵巢癌的臨牀試驗。

通過我們的選擇發現平臺，我們已經開發了一個廣泛的潛在候選產品庫，並計劃在內部或通過合作伙伴關係開發更多用於人類和動物健康應用的溶瘤免疫療法產品。重要的是，我們的溶瘤免疫療法候選產品 是現成的個性化免疫療法。換句話説，雖然我們給不同的患者使用相同的病毒產品，但產生的細胞免疫反應是針對該患者獨特的新抗原的。例如， 除了Olvi-Vec之外，從我們的庫中開發的其他候選產品包括V2ACT免疫療法和V-VET1。我們與TVAX Biomedical Inc.(TVAX)成立了V2ACT Treateutics，LLC(V2ACT)，這是一家合資企業，目的是開發V2ACT候選產品並將其商業化，V2ACT免疫療法結合了溶瘤病毒(例如Olvi-Vec)和新抗原啟動的癌症過繼細胞療法(NACT)。

我們認為，V2ACT免疫療法可能比其他方法具有顯著的優勢，例如阻斷單一細胞途徑的靶向療法，或依賴於單一抗原或少量新抗原的疫苗，因為使用多餘的生物途徑可能克服此類途徑的治療抑制，並導致臨牀復發。我們還相信，與其他一些個性化免疫療法相比，我們的製造能力更具成本效益和效率，這些個性化免疫療法需要為每個患者提供單獨的產品製劑，成本很高。2020年10月，V2ACT提交了IND申請，並獲得FDA的授權，啟動1b/2a期臨牀試驗，研究V2ACT免疫療法作為新診斷的可手術切除的胰腺癌的治療方法。此 臨牀試驗尚未計劃啟動。

2021年11月，經2022年2月和2022年4月修訂後，我們與Elias Animal Health LLC(Elias)簽訂了 許可協議(Elias許可)，根據該協議，我們授予Elias在全球範圍內進行研究、開發、使用、銷售、要約銷售、銷售、進口和以其他方式 商業化在非人類動物(Elias Field)癌症診斷、預防和治療中含有V-VET1溶瘤病毒的任何和所有獸醫產品的許可。根據Elias許可證，Elias還向我們授予了獨家、全額支付和免版税的許可證，允許我們使用Elias開發的數據和結果來開發、商業化和開發Elias領域以外的任何治療性病毒。此外，Elias需要使用商業上合理的努力 來研究、開發許可產品並將其商業化，並獨自承擔與此類活動相關的所有成本和開支，包括為Elias領域的許可產品獲得監管批准所需的所有研究和臨牀試驗。

2

下表總結了我們的臨牀開發流程：

1

商業權利

1a Genelux： 全球(不包括大中國)；Newsoara(大中國)

1bV2ACT免疫療法：全球(不包括大中國)

1cELIAS：全球

2	我們在我們的3期臨牀試驗中招募了第一名患者。

3	根據我們之前完成的對實體腫瘤患者靜脈注射Olvi-Vec的第一階段臨牀試驗的結果，我們計劃啟動Olvi-Vec治療復發NSCLC的第二階段臨牀試驗。

4	Newsoara已向中國醫療產品協會提交了IND和方案。

5	V2ACT具有此候選產品的活動IND。1b/2a期臨牀試驗尚未計劃啟動。

6	伊萊亞斯正在開發一種療效試驗。

我們是由洛馬林達大學的一個學術團隊於2001年創立的，該團隊由Aladar A.Szalay博士領導，Aladar A.Szalay博士是監測基因調控以及使用發光蛋白質或蛋白質融合進行全細胞和活體成像方面的國際公認的領導者。我們組建了一支經驗豐富的業務領導團隊，在腫瘤治療方面擁有豐富的經驗，包括推動候選產品從臨牀前研究到臨牀開發和商業化。Thomas D.Zindrick，J.D.，首席執行官兼董事長總裁此前曾在阿米泰克治療解決方案公司擔任總裁兼首席執行官和董事 職位，並在安進公司擔任過各種高管管理職位，包括協理副總裁總裁、總法律顧問和首席合規官，並在陶氏化學公司擔任責任日益增加的法律職位。董事首席獨立董事詹姆斯·L·泰裏曾在雅培擔任過多個高管職務，其中包括環球醫藥執行副總裁總裁，曾在Sugen，Inc.擔任總裁一職，還曾在百時美施貴寶公司和輝瑞公司擔任過管理職務。

3

我們的戰略

我們的戰略是利用我們在溶瘤病毒臨牀開發方面的深厚內部能力，創建一家領先的免疫療法公司，發現、開發和商業化用於治療各種癌症的下一代產品，包括實體瘤，其中許多癌症是最難治療的癌症之一。我們專注於臨牀項目的執行和成功，隨着時間的推移，我們將把我們的組織建設成一家完全整合的治療公司。我們戰略的關鍵要素包括：

•

通過臨牀開發推進我們的主要候選產品Olvi-Vec，並尋求監管部門的批准。2022年1月，我們正式向FDA提交了我們的方案，用於我們的隨機對照3期註冊臨牀試驗，涉及約186名PRROC患者的腹膜腔內注射Olvi-Vec，並在2022年5月的方案修正案中進行了微小的澄清修改。我們在中華民國的Olvi-Vec第三階段註冊試驗於2022年第三季度開始註冊。

•

利用我們的內部製造設施，擴大和加強我們的內部製造能力。我們擁有強大的內部藥物開發和製造能力，並已在加利福尼亞州聖地亞哥建立、配備並正在運營自己的cGMP製造工廠，用於生產多種產品的cGMP。 我們的工廠正在生產cGMP材料，如果獲得批准，我們打算將其用於我們後續的Olvi-Vec臨牀試驗和Olvi-Vec的初始商業啟動。我們計劃繼續投資於提高我們的製造能力。

•

與我們的戰略合作伙伴Newsoara一起支持Olvi-Vec的臨牀和商業開發，為中國提供建議和協調臨牀試驗的設計和啟動，並提供產品供應和技術轉讓。根據FDA的授權，我們預計將於2023年上半年啟動一項旨在評估靜脈注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性的2期開放標籤隨機對照臨牀試驗，然後根據NCCN指南對美國復發的NSCLC患者進行治療，該試驗將由Newsoara提供全部資金。我們計劃在我們目前開放的IND下進行這項試驗，並可能在獲得監管授權的情況下，與Newsoara在美國和中國一起啟動一項多地區臨牀試驗。我們還預計Newsoara將在2023年上半年啟動Olvi-Vec在復發小細胞肺癌患者中的第一階段臨牀試驗，然後在中國啟動復發非小細胞肺癌和復發卵巢癌的試驗。Newsoara將全部資助所有這些試驗。

•

為Olvi-Vec和我們的其他候選人類治療產品尋求更多的開發和商業合作，同時在關鍵地理區域保留重要的經濟和商業權利。我們打算保留我們的候選產品在美國的權利，並發展一個專注於腫瘤學的商業組織，擁有 內部和/或合同資源。當經濟上具有吸引力時，我們打算通過與領先的生物製藥公司在那些我們不太可能獨自進行開發和商業化的地區建立戰略合作伙伴關係，加快我們候選產品的開發和商業化，並讓患者能夠接觸到我們的產品。

•

利用我們的精選發現平臺，構建針對多種免疫機制的腫瘤學候選產品組合，並將這些候選產品應用於臨牀開發。我們計劃通過持續的產品開發和對我們的CHOICE平臺產生的VACV候選產品的投資，繼續鞏固我們在溶瘤病毒免疫治療領域的領先地位。我們計劃將至少一種下一代溶瘤病毒引入臨牀，旨在進一步優化遞送和激活多種免疫機制，以治療廣泛的癌症。

•

支持我們的合資企業V2ACT進行V2ACT免疫療法的臨牀和商業開發，為臨牀試驗的設計和啟動提供建議和協調，並提供技術轉讓和可選的合同支持服務。V2ACT在治療新診斷的可手術切除的胰腺癌的1/2a期試驗中，為V2ACT免疫療法的臨牀研究持有活躍的IND。這項臨牀試驗尚未計劃啟動。我們和TVAX打算利用我們各自的臨牀、監管和製造能力來有效地 進一步開發該計劃，從而從戰略上構建我們的新型免疫治療平臺，以建立一個強大的管道。

•

支持Elias開發和商業化V-VET1，為臨牀試驗的設計和啟動提供建議和協調，並提供技術轉讓和可選的合同製造。2021年11月，我們向Elias授予了我們V-VET1臨牀項目的全球獨家許可。目前，我們正在完成V-VET1向Elias的技術轉讓。

4

免疫腫瘤學背景和現有治療方法的侷限性

癌症是一種廣泛的疾病，在這些疾病中，正常細胞轉化為快速且不受控制的細胞分裂狀態，通常會導致腫瘤。癌症起源於體內的特定組織，如肺或卵巢，隨着疾病的發展，癌症往往會擴散或轉移，如果不加以控制，可能會導致死亡。腫瘤由多種細胞組成，包括癌細胞和人體自身的免疫細胞。腫瘤的組成和類型決定了特定癌症的侵襲性，它對治療的敏感性，最終決定了患者的預後。

從歷史上看，癌症的治療僅限於手術切除、細胞毒性化療和/或放射治療。然而，這些治療不是長期的解決方案，因為不是所有的癌細胞都可能被殺死或從患者體內移除，而那些留下來的癌細胞可能會隨着時間的推移而對標準護理治療產生抗藥性。

另一種潛在的癌症治療方法是通過針對個別腫瘤的特定基因變化來激活免疫系統，並重新定向患者的免疫系統以消除腫瘤。

免疫系統包含許多不同的細胞類型，分為兩大類：先天免疫系統的細胞和獲得性免疫系統的細胞。先天免疫系統是一種一線的、普遍存在的、非特異性的防禦機制，涉及一組不同的細胞，這些細胞對任何異物，特別是微生物病原體和寄生蟲以及腫瘤細胞都能產生快速的反應。獲得性免疫系統是針對特定外來或突變蛋白(稱為抗原)的第二道防線，當天然免疫系統釋放信號激活並從獲得性免疫系統招募細胞時，它就會被觸發。適應性免疫系統由T細胞和B細胞組成，它們可以形成免疫記憶，因此在重新輸入初始抗原時被激活。免疫系統的先天和適應性成分的激活被認為是人體誘導有效的抗癌免疫反應所必需的。

最近發展了免疫腫瘤療法，以激活或調節某些患者的抗癌免疫反應。不幸的是，大多數患者要麼沒有資格接受這些治療，要麼對這些治療沒有反應。例如，一般來説，只有大約15%-60%的患者對免疫檢查點抑制劑(ICIS)有反應，對於某些癌症類型，如複發性卵巢癌或程序性死亡配體陰性的癌症，應答率低於10%。雖然這些療法提高了一些患者的癌症治療水平，但許多人仍然得不到足夠的治療。

腫瘤對抗癌治療有許多防禦機制，這就是為什麼癌症患者通常對最初的治療有反應，但當腫瘤重新生長時又會復發。為了克服這些防禦機制，人們普遍認為，需要多種行動機制來釋放現有治療的全部潛力。鑑於當前護理標準的侷限性，無論是傳統癌症療法還是較新的免疫腫瘤療法，仍然迫切需要新的治療方案，為癌症患者提供更好的臨牀結果。

我們看到了通過激活先天免疫系統和獲得性免疫系統來刺激強大的抗腫瘤反應的療法的巨大機會，並通過使癌細胞更容易接受後續治療來改變免疫抑制的腫瘤微環境。這包括使對標準護理療法具有抵抗力的癌細胞致敏。

溶瘤免疫療法是用病毒在腫瘤中選擇性複製，而不是在正常組織中複製來治療癌症。病毒免疫治療通過病毒溶瘤的方式導致免疫原性腫瘤細胞死亡，其治療益處是將所有腫瘤的新抗原暴露在免疫系統中。與正常組織相比，腫瘤新抗原在腫瘤中是獨一無二的，因為它們是癌症發展過程中發生的基因變化的結果。免疫原性腫瘤細胞死亡觸發先天和獲得性免疫反應，並建立持久的抗腫瘤免疫，導致對現有腫瘤和以後可能形成的腫瘤的進一步破壞。我們認為，病毒免疫療法是當今最有希望的方式，可以激活免疫系統的多個手臂，改善癌症患者的預後。

5

癌症是美國和世界範圍內第二大常見死因，僅次於心血管疾病。美國癌症協會(ACS)估計，2022年預計將診斷出190萬新的癌症病例，預計2022年約有60.9萬美國人死於癌症。這一估計不包括不需要向癌症登記機構報告的基底細胞癌和鱗狀細胞皮膚癌，以及除膀胱癌以外的原位癌(非浸潤性癌)。根據國際癌症研究機構(IARC)的估計，2020年，全球約有1930萬新的癌症病例，相應的估計癌症死亡人數為1000萬。

儘管推出了數十種新的治療方法，但死亡率預計仍將繼續上升。根治性治療需要消除所有癌細胞，包括癌症幹細胞，這是目前系統性治療很少能實現的目標。對於大多數患者來説，目前的全身治療提供了遞增的好處，但也有很大的毒副作用。對於一系列人類癌症的更安全、更有效的治療，存在着巨大的未得到滿足的醫療需求。

Genelux方法

溶瘤VACV

我們利用VACV作為我們治療和診斷平臺的主幹。VACV是正痘病毒屬的成員，含有單一的線性DNA基因組。與其他大型DNA病毒一樣，VACV表現出更大的複雜性，與其他病毒相比，它對宿主複製的依賴較少。一些VACV毒株的DNA基因組已被測序，並發現編碼約150至200個蛋白質。VACV顆粒包括大量病毒酶和相關因子，使病毒能夠在宿主細胞細胞質內產生功能性信使核糖核酸(RNA)。因此，VACV高度獨立於宿主細胞的功能，其基因組編碼產生病毒粒子所需的大部分蛋白質，病毒粒子是病毒的傳染性形式。

我們的方法是基於VACV的作用機制，它具有以下 我們認為適合臨牀應用的溶瘤病毒的特徵：

•

不依賴於任何已知的受體，幾乎可以感染任何類型的癌細胞；

•

多個外源基因表達的插入容量大(>25kb)；

•

遺傳穩定性高；

•

缺乏已知的自然寄主；

•

與人類自然發生的疾病無關；

•

保留在細胞質中(通過整合到宿主基因組中來減輕其誘變的可能性)；

•

生命週期短，特點明確；

•

強大的裂解能力，高複製和增殖能力；

•

上調獨特的促炎趨化因子/細胞因子和其他凋亡/細胞毒因子；

•

誘導Th1型免疫(細胞)反應，這是殺死癌症的最佳免疫反應；

•

耐受性好，副作用發生率低，以前作為根除天花的疫苗接種運動的骨幹使用 ；

•

有限的預先存在的免疫力(隨着時間的推移，免疫接種在1970年代在普通人羣中結束)； 和

•

易於大規模生產高水平的活性病毒。

6

行動機制

溶瘤疫苗病毒免疫療法，如Olvi-Vec，具有多種特性，使其有別於其他抗腫瘤療法， 包括將所謂的免疫冷腫瘤轉化為熱腫瘤的能力：

與正常細胞相比，腫瘤細胞VACV的病毒感染表現出一種自然的趨向性，或通過被認為有助於選擇性靶向腫瘤細胞的機制來高效感染特定細胞的能力。

•

細胞趨向性指在不同譜系或物種的培養細胞中觀察到的病毒複製可以是允許的、半允許的或流產的。痘病毒與哺乳動物細胞的結合和進入是一個有效的過程。影響病毒複製效率的細胞內事件包括細胞週期狀態、譜系和分化狀態、宿主反式作用轉錄因子的可獲得性以及其固有的抗病毒狀態。有證據表明，有絲分裂刺激的靜止細胞有利於病毒的複製；因此，預計VACV可能會在增殖細胞(如腫瘤細胞)中更有效地複製。

•

組織趨向性指在特定宿主器官或組織中經常觀察到的病毒複製水平的增加，這可能受到介導細胞趨向性的因素以及組織特異性抗病毒反應的影響。VACV是相對較大的顆粒(直徑350納米)，需要泄漏的血管系統(開窗)才能將病毒轉移到循環外。腫瘤中異常的血管生成信號導致血管系統泄漏和曲折。因此，在全身給藥後，VACV優先傳遞或靶向腫瘤。

擴增和溶瘤一旦進入腫瘤細胞，VACV顆粒就會在細胞質中迅速複製。產生這種放大效應的原因包括：

•

受損的免疫監控指免疫過程的損害，如干擾素途徑的下調，免疫系統的細胞通過該途徑尋找和識別外來病原體，如細菌和病毒，或癌前和癌症細胞。腫瘤組織的免疫抑制性質創造了一個虛擬的避風港，有利於VACV在腫瘤組織中的存活，而不會受到免疫系統的幹擾。此外，由於細胞抗病毒途徑存在這樣的缺陷，癌細胞也天生容易受到病毒感染。事實上，幹擾素途徑中的特定缺陷被認為是腫瘤溶解病毒治療敏感性的潛在生物標誌物。

•

遺傳修飾指病毒基因組的一個或多個基因失活，以進一步 增強VACV在腫瘤組織中比正常組織中複製的優勢。例如，胸苷激酶(TK)基因的失活迫使病毒依賴宿主細胞核苷酸，與靜止的正常細胞相比，宿主細胞核苷酸在快速分裂的腫瘤細胞中更容易獲得。

病毒複製最終導致腫瘤細胞壞死(溶瘤)，並將成熟的病毒顆粒釋放到腫瘤中。這些新釋放的病毒顆粒通過感染和殺死鄰近的腫瘤細胞來重複這一過程。溶瘤過程也可以導致旁觀者細胞的殺傷和腫瘤相關血管系統的病毒變化。

病毒顆粒和腫瘤抗原的釋放在溶瘤過程中也利用身體的免疫系統來對抗癌症。當病毒顆粒開始摧毀腫瘤細胞時，腫瘤會釋放腫瘤抗原和腫瘤細胞碎片，包括患者特有的新抗原，否則它們可能對免疫系統隱藏。這種壞死細胞死亡的過程釋放了危險的細胞內標記，即危險相關的分子模式(DAMP)，而病毒產生了病原體相關的分子模式(PAMP)。

免疫刺激通過多個模式識別受體和PAMP的釋放激活天然免疫系統，每個受體都導致幹擾素的產生，從而激活自然殺傷細胞。天然免疫激活也有助於觸發適應性抗癌免疫，在這種免疫中，抗原提呈細胞(APC)被吸引到受感染的腫瘤上。APC內化癌症抗原，包括新抗原，並將其輸送回引流的淋巴結，在那裏它們將抗原呈遞給T細胞。

腫瘤消退-T細胞隨後被準備好增殖和系統分散，以在全身尋找具有相同抗原的癌細胞，並摧毀遠處的腫瘤沉積，增強的腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)與許多實體腫瘤癌症的生存改善有關。因此，雖然溶瘤是一個重要的步驟，但一旦發展了抗腫瘤免疫刺激和免疫細胞記憶，就沒有必要進行溶瘤(即持續的病毒存在)。腫瘤微環境中的炎性下跌也可以在隨後的化療或靶向治療時啟動或增強抗腫瘤反應。

7

下圖展示了基於上述 因素的Olvi-Vec的預期作用機制：

鑑於其改變範式的生物學，我們相信VACV有潛力釋放病毒免疫療法的全部力量，並從根本上改變癌症的治療方式。

發展計劃

我們正在開發一條溶瘤免疫療法臨牀和臨牀前候選產品的流水線，有可能滿足腫瘤學中許多重要的未滿足的醫療需求。具體地説，我們的臨牀和臨牀前候選產品旨在選擇性地殺死腫瘤細胞，並針對患者的腫瘤新抗原誘導強大的免疫反應。

重要的是，我們的溶瘤免疫療法產品是現成的個性化免疫療法。換句話説，雖然我們給不同的患者使用相同的病毒產品，但產生的細胞免疫反應預計是針對該患者獨特的新抗原的。

我們認為，與其他抗癌免疫激活方法相比，我們的方法可能提供顯著的優勢，例如阻斷單一細胞途徑的靶向療法或依賴單一抗原或少量新抗原的疫苗，因為使用多餘的生物途徑可能克服此類方法的治療抑制，並導致臨牀復發。我們還相信，與其他一些個性化免疫療法相比，我們的製造能力更具成本效益和效率，這些個性化免疫療法需要為每個患者提供單獨的產品製劑，成本很高。

我們的技術廣泛基於對基因工程生物的使用，如病毒、細菌和哺乳動物細胞(例如干細胞)，這些生物為腫瘤提供治療和診斷構造。這種方法的深度和廣度允許對腫瘤生物學的生物學機制有更深入的科學理解，並可能允許未來的發現和我們臨牀管道的擴展。

主要候選產品：Olvi-Vec

我們目前的開發重點是我們的領先候選產品Olvi-Vec(USAN：olvimulogene nanivenirefvec；實驗室名稱：GLV-1H68； 以前稱為GL-ONC1)，這是一種VACV的遺傳穩定、減毒李斯特病毒製劑研究所(LIVP)毒株。

我們通過整合三個外源基因表達盒對LIVP菌株進行了改造RUC-綠色熒光蛋白(一種融合基因雷尼拉熒光素酶和綠色熒光蛋白)；Lacz(ç-半乳糖苷酶基因來自大腸桿菌)；及古薩 (-葡萄糖醛酸苷酶來自大腸桿菌)有選擇性地幹擾非必要的牛痘基因(F14.5L、胸苷激酶(傳統知識)和血凝素(哈))。下表列出了對LIVP菌株進行的基因組修飾的描述。

8

基因座		變化		基因		理理
F14.5L		失活		5.5K假想蛋白F14.5L		更高的腫瘤選擇性
		插入		Renilla熒光素酶-Aequorea綠 熒光蛋白(RUC-GFP)		感染的視覺檢測 細胞毒性 高免疫應答
J2R		失活		胸苷激酶		腫瘤選擇性
		插入		-半乳糖苷酶(大腸桿菌)		高免疫反應；潛在的 酶前藥療法
A56R		失活		血凝素		降低傳染性
		插入		-葡萄糖苷酸酶(大腸桿菌)		高免疫反應；潛在的 酶前藥療法

OLVI-VEC的臨牀研究進展

根據臨牀前研究的結果，我們正在開發Olvi-Vec用於治療多種癌症，這些結果表明Olvi-Vec具有感染和直接殺死多種腫瘤細胞的潛力體外培養和體內併產生抗腫瘤免疫反應。到目前為止，Olvi-Vec已經在多個早期和中期臨牀試驗中進行了研究，這些試驗是通過區域、局部和系統給藥，作為一種單一療法，並與其他療法相結合，在大約150名各種癌症類型的患者中進行。我們所有的臨牀試驗都產生了數據，這些數據為我們未來的臨牀戰略和試驗設計提供了參考，涉及多個適應症和給藥方法。

在我們的所有臨牀試驗中，無論給藥途徑、給藥方案或癌症類型，Olvi-Vec是：

•

觀察到耐受性良好，無論是單次給藥還是每週期多次給藥，在任何試驗中都沒有達到MTD，也沒有病毒進入環境的重大問題；

•

感染和選擇性殺死腫瘤細胞，啟動抗腫瘤反應，調節腫瘤微環境，包括使某些腫瘤對化療重新敏感；

•

觀察到在單一療法環境中，在疾病控制(包括腫瘤生長減少)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和其他臨牀益處方面具有病毒劑量依賴的益處；以及

•

顯示在聯合治療環境中增強化療活性。

•

此外，在全身應用Olvi-Vec的臨牀試驗中，Olvi-Vec為：

•

通過高劑量和濃縮劑量顯示有可能克服預先存在的抗牛痘抗體水平；

•

即使在輸液後兩小時仍可在血液循環中檢測到活病毒，我們認為這是病毒到達遠端轉移的充足時間；以及

•

可以感染腫瘤組織，減少循環中的腫瘤細胞。

9

下表總結了到目前為止已在大約150名患者中使用Olvi-Vec的臨牀試驗。

臨牀試驗總結

協議 數

審判 日期

指示

情態和 路線

劑量和 養生法

數量： 病人

治療 相關SAE (3-5年級)

第一階段目標/ 第2階段終端

結果

GL-ONC1-002/MA(英國：階段1-NCT00794131)

11/19/08至11/14/15

晚期實體瘤

作為靜脈輸液的單一療法

第1階段：第1至5b組：單劑/週期，28天週期 劑量：1×105最高可達3×10的PFU9PFU 隊列6和 ^ 多劑量/ 週期-28天週期 劑量：1.667×107PFU至1.667×108PFU ×連續3天/週期 階段1b：多次/單次劑量/週期 28、14或7天/週期1劑：1.667×109PFU×連續3天 週期2-6次：單次給藥，每次3×109PFU或5×109PFU/週期

43

第一階段： 隊列5(1×10)中的一(1)名患者中有三個與治療相關的嚴重不良反應(SAE)9PFU)： 3級小腿疼痛3級左腿僵硬3級動脈栓塞 在隊列5a(3×10)中，1(1)名患者中有1例與治療相關的SAE9PFU)： 3級天冬氨酸轉氨酶(肝酶)水平 第一階段乙： 8c隊列中1(1)名患者發生1例與治療相關的SAE(週期1：3劑@1.667× 109每個PFU； 109每個PFU)： 3級呼吸道 阻塞-氣管

主要目標： 評估安全性和耐受性 次要目標：評估原發腫瘤和轉移性疾病的抗腫瘤活性、感染和複製；以及抗痘苗病毒免疫反應。

耐受性良好，未達到MTD。 通過靜脈途徑傳遞的多個大劑量病毒： (A)證明是可行的： (I)擴展的PK(克服中和抗體)，(Ii)確認病毒感染，在給藥部位遠端的腫瘤部位和循環中的腫瘤細胞中複製，(Iii)誘導促炎反應和觸發適應性免疫的激活 (B)證明可產生抗腫瘤活性和臨牀益處，包括依賴病毒劑量的總體生存益處，特別是在原發肺癌或其他有肺轉移的腫瘤類型的患者中。在22名可評估的此類肺部疾病患者中，接受較低累積劑量的11名患者的MOS為4.6個月，而接受較高累積劑量的11名患者的MOS為16.8個月(p =0.026)；當進一步擴展分析時，五名患者 在接受最高累積劑量的11名患者中，累積劑量的MOS為4.6個月，而MOS為20.9個月(p = 0.002).

10

臨牀試驗總結

協議 數

審判 日期

指示

情態和 路線

劑量和 養生法

數量： 病人

治療 相關 SAE (3年級- 5)

第一階段目標/ 第2階段終端

結果

GL-ONC1-003/MSK(美國：第一階段(調查人員贊助)-NCT01766739)

2013年1月11日至2001年1月20日

惡性胸腔積液與惡性胸膜間皮瘤或轉移性疾病相關

胸膜腔內置管的單一療法

單劑，連續3次完成 劑量：1×107PFU至6×109Pfu (多劑量隊列)

18

未報告與治療相關的SAE(3-5級)

主要目標：確定推薦的第二階段劑量 次要目標：評估胸腔內給藥的安全性和耐受性；腫瘤感染和複製；免疫反應；以及可能的治療效果。

耐受性良好，無劑量限制毒性，未達到MTD 未檢測到病毒脱落 在多次大劑量靜脈注射病毒後，確認了病毒的可用性和胸液中的PK： 證實腫瘤組織中存在病毒感染和複製 與記錄良好的歷史數據相比，證實了上皮樣亞型間皮瘤患者的生存優勢的趨勢。在所有上皮樣亞型患者中，中位總生存期(MOS)為22.3個月，與歷史上的14個月相比：對於那些沒有再次手術的患者，MOS為23.4個月，而對於那些再次手術的患者，MOS為22.3個月，而歷史上的MOS為19個月。

11

臨牀試驗總結

協議號

審判 日期

指示

情態和 路線

劑量和 養生法

數量： 病人

治療 相關 SAE (3年級- 5)

PH1目標/ PH2終端

結果

GL-ONC1-004/TUE(德國：階段1-NCT01443260)

11/29/11至03/10/15

腹膜癌病

單一療法作為腹膜腔內導管輸送

每週期治療一次(每28天)，最多4個週期 劑量：1×107高達1×10的PFU9PFU/ 週期

9

隊列1(1×10)中的一(1)名患者發生1例與治療相關的SAE7PFU)： 3級疲勞

主要目標：確定最大耐受量 次要目標：確定第二階段的推薦劑量/時間表；抗腫瘤活性；評估腫瘤感染和複製；評估抗痘苗病毒免疫反應

耐受性良好，無劑量限制毒性，未達到MTD 確認腫瘤組織中的病毒感染和複製以及腫瘤細胞的溶瘤； 並誘導促炎反應和抗腫瘤免疫反應 證實了抗腫瘤活性：在接受一次以上劑量的6名患者中，67%的患者在RECIST 1.1中表現為SD(其中一名患者根據Choi標準表現為PR)。

GL-ONC1-005/UCSD(美國：階段1-

09/05/11至

新診斷

聯合治療與

1個、2個或最多4個治療

19

沒有與治療相關的SAE

主要目標：評估安全性和

耐受性良好，未達到MTD。

NCT01584284)

03/10/15

頭頸部癌

順鉑靜脈或團注與放射治療

劑量：3×108最高可達3×10的PFU9PFU

(3-5級)報告

耐受性 次要：目標：評估病毒脱落 以評估腫瘤感染和複製，以及治療結果。

未檢測到病毒脱落 確認(一)病毒感染和腫瘤組織複製以及(二)誘導促炎反應和T細胞激活途徑 已確認90%(17/19)ORR[CR為77%(13/17)]與有良好記錄的歷史數據相比，PFS和OS有利：HPV陰性IV期患者的1年無進展生存率(PFS)為66%，1年總生存率(OS)為86%，相對於歷史數據，包括III期和IV期患者，1年PFS為60%，1年OS為70%。

12

臨牀試驗總結

協議號

審判 日期

指示

情態和 路線

劑量和 養生法

數量： 病人

治療 相關 SAE (3年級- 5)

PH1目標/ PH2終端

結果

GL-ONC1-011/UCSD(美國：第一階段(調查人員贊助)-

03/21/16至03/25/20

實體器官癌

作為靜脈注射的新輔助單一療法

在第一週內每天治療3到5次

5

沒有與治療相關的SAE(3-5級)

主要目標：評估患者的安全性和耐受性

耐受性良好，沒有劑量限制毒性和未達到的MTD

NCT02714374)

靜脈推注後手術切除腫瘤

劑量：2×109PFU×每日5劑或2，3，5×109PFU

已報告

正在接受手術 次要目標：評估腫瘤感染和複製 評估抗牛痘疫苗和抗腫瘤免疫應答

證實了全身輸送途徑的可行性：(I)在病毒輸注完成後數小時在血液循環中檢測到活病毒；(Ii)病毒在腫瘤組織中的感染和複製；以及(Iii)誘導更多的腫瘤浸潤性淋巴細胞進入病毒感染的腫瘤組織

GL-ONC1-021/AHCI(美國：EAP-NCT03420430)

02/05/18-現在

晚期癌症(實體

作為靜脈推注的單一療法

在第一週內每天治療3到5次

8

沒有與治療相關的SAE(3-5級)

主要目標：評估安全性和耐受性

耐受性良好，沒有劑量限制毒性和未達到的MTD

腫瘤和血癌)

劑量：2×109PFU×每日5劑或2，3，5×109PFU

已報告

次要目標：評估臨牀益處

確認了單一療法和免疫化療的客觀反應和臨牀益處。在接受Olvi-Vec準備的免疫化療的三名實體瘤患者中，有兩名有臨牀上顯著的抗腫瘤效果。

13

臨牀試驗總結

協議號

審判 日期

指示

情態和 路線

劑量和 養生法

數量： 病人

治療 相關SAE(3年級-5)

PH1目標/PH2終端

結果

GL-ONC1-015/AHCI(美國：階段1b/2-NCT02759588)

05/03/16-目前

白金 抗藥性/ 耐火材料 卵巢 癌症， 輸卵管 癌症或 主要 腹膜 癌病

IP融合AS 單一療法 或作為 組合 通過以下方式治療 卡鉑 二重體 化療 ± 貝伐單抗

3 × 109PFU × 2 連續 天數1× 1010PFU× 2 連續 2.5天× 1010 × 2 連續 日數

46

七種療法-- 相關SAE 發生在六年內 (6)病人： 兩(2)名患者 在隊列1中(3× 109PFU×2 輸液)： 三年級 嘔吐 脱水 三(3) 入院的病人 隊列A(3× 109PFU×2 輸液)： 三年級 嘔吐×2 患者3級 腹痛 等級 3 厭食症 一(1)名患者 在隊列C中(3× 109PFU×2 輸液)： 3級疲勞

主端點： 階段1b：評估 安全性和耐受性 第二階段A和B組： 評估進展情況- 自由生存 2期隊列C& D：全面評估 響應率由 RECIST 1.1和 探索性目標： 所有人羣：感染， 複製與癌症 殺滅細胞；和反 腫瘤免疫 迴應；確認 Olvi-Vec的存在 在腫瘤組織中通過 VPA、 免疫組織化學 &qPCR；確定 高血壓性腦脊髓炎的預後價值 循環中的腫瘤細胞

滿足主端點 很好的容忍度，沒有 劑量限制毒性 並且未達到MTD 確定的趨勢是 有利的PFS、ORR 和操作系統。 中位數 PFS(MPFS)為11.0 幾個月，ORR是 54%，操作系統為15.7% 月數與 有據可查 歷史數據月，月， 至4.5的MPFS 幾個月的時間裏的病人 緊靠前一行 治療 (歷史上， MPFS一般 每一次遞減 隨後的行數 心理治療。 探索性目標： 病毒式傳播 感染和 腫瘤中的複製 組織和腫瘤術 腫瘤細胞的數量 已證實的病毒- 介導性調製 腫瘤免疫 微環境； 誘導抗腫瘤作用 免疫反應

14

臨牀項目發展戰略

之前進行的腹膜內研究(NCT01443260)是一項第一階段試驗，旨在測試各種給藥方案，並主要評估各種實體腫瘤的安全性和耐受性以及翻譯抗腫瘤效果。我們認為，這項研究的結果支持進入我們的1b/2期研究(NCT02759588)，進入耐藥/難治性卵巢癌，我們認為該研究的結果支持進入第三階段註冊臨牀試驗。

之前進行的靜脈試驗(NCT00794131；NCT01584284；NCT02714374；NCT03420430)都是第一階段試驗，旨在測試各種給藥方案，主要是評估各種實體腫瘤的安全性和耐受性以及翻譯抗腫瘤效果。我們相信這些研究的結果支持在多種實體腫瘤類型中靜脈系統給藥Olvi-Vec的進展。根據FDA的授權，我們預計將於2023年上半年啟動一項旨在評估靜脈注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性的2期開放、隨機和 對照臨牀試驗，然後根據NCCN指南對美國復發的NSCLC患者進行治療，該試驗將由Newsoara提供全部資金。我們計劃在我們目前開放的IND下進行這項試驗，並可能在獲得監管授權的情況下，與Newsoara在美國和中國一起啟動一項多地區臨牀試驗。我們還預計Newsoara將在2023年上半年啟動Olvi-Vec在複發性小細胞肺癌患者中的第一階段臨牀試驗，然後在中國啟動複發性非小細胞肺癌和復發卵巢癌的試驗。

計劃的系統性給藥試驗的估計登記人數如下所示。

贊助商		審判地點		指示		臨牀分期		病人(估計)		隨機化
		我們		複發性非小細胞肺癌		第二階段		~138		2:1
		中國		複發性OC		第一階段/第二階段		~150		2:1
				複發性非小細胞肺癌		第一階段/第二階段		~150		2:1
				複發性小細胞肺癌		第一階段/第二階段		~150		單臂

之前進行的胸腔內研究(NCT01766739)是一項由Investigator啟動的第一階段試驗，旨在測試各種給藥方案，主要評估各種實體腫瘤的安全性和耐受性以及翻譯抗腫瘤效果。雖然我們認為試驗結果值得進一步研究Olvi-Vec胸膜內系統給藥，特別是在惡性胸膜間皮瘤中，但目前我們已決定將我們的資源投入到上述其他臨牀開發項目中。

卵巢癌項目

監測、流行病學和最終結果計劃(SEER)數據庫估計，卵巢癌是美國女性癌症死亡的第五大常見原因。根據GLOBOCAN 2020(由IARC編制)，2020年全球有313,959例卵巢癌病例和207,252例死亡，2018年全球有近60萬婦女在確診為卵巢癌的五年內存活(五年患病率)。報告還預測，到2035年，全球年發病率將增加到371,000人，死亡人數將增加到254,000人。美國癌症協會估計，到2022年，美國將新增約19880例卵巢癌病例，約12810例死於卵巢癌。SEER數據庫估計，2019年美國估計有233,565名女性患有卵巢癌(包括那些已經治癒的女性)。大多數(約80%)對治療有反應的人將復發。疾病復發後的中位總生存期為12個月或更短，使用單藥化療。

15

根據GlobalData(2019)的數據，2018年卵巢癌市場在美國、EU5(英國、德國、法國、意大利、西班牙)和日本這七個主要市場的價值為18億美元，預計在接下來的十年中將增長到67億美元，複合年增長率(CAGR)為14.4%。北美主導着卵巢癌診斷和治療的全球市場，歐洲是第二大市場。由於人口老齡化，預計亞太地區未來幾年將出現高增長，中國和印度是增長最快的市場。

根據內部研究和分析，我們估計我們現有產品在美國的市場潛力，從上市批准(2029年)起五年內，Olvi-Vec在PRROC患者中的第三階段註冊臨牀試驗產生的初始標籤適應症將達到約2.5億美元的銷售額。為了評估卵巢癌的初始市場機會(不包括早期患者或再治療患者的潛在治療)，我們回顧了公開可用的數據來源(例如SEER、Datamonitor)，並通過乘以相關卵巢癌患者人口(從年發病率和流行範圍)和每個特定年份的卵巢癌市場份額來確定接受Olvi-Vec治療的患者數量。我們估計，美國每年可尋址的PRROC患者人數約為10,000人。Olvi-Vec的主要市場假設最初假設PRROC患者是可尋址的人羣，如果成功，他們將有資格獲得與我們第三階段註冊臨牀試驗產生的預期產品標籤 一致的治療，否則將根據當前的護理治療標準接受鉑類藥物治療。根據這些假設，我們估計每年大約有1250名患者將接受Olvi-Vec的治療，根據針對這一適應症正在開發的類似產品的估計，這種藥物的價格將為每位患者每年20萬美元。隨着Olvi-Vec的引入和預期對原本不符合鉑類藥物資格的腫瘤的重新致敏，我們預計實踐將發生變化，可尋址的PRROC患者數量將增加；然而，我們目前的Olvi-Vec市場份額假設沒有考慮到這一點。我們的預測受到許多假設、風險和不確定性的影響，這些假設、風險和不確定性可能會導致預測小於我們目前的估計。

在美國，所有階段被診斷為卵巢癌的患者通常都會接受手術治療，然後再進行以鉑為基礎的聯合化療(白金)。大多數新診斷的患者對鉑(所謂的鉑敏感)有反應 ，許多鉑敏感患者有資格接受維持性多聚ADP核糖聚合酶治療。不幸的是，大多數最初對鉑類藥物有反應的患者會復發，並對進一步的鉑類藥物治療產生抵抗力。標準的PRROC治療在很大程度上是姑息性的，依賴於單藥非鉑類化療加或不加貝伐單抗。在對鉑耐藥的卵巢癌中，單一藥物治療通常導致10%至15%的總有效率(ORR)，3至4個月的PFS和大約12個月的OS。在一項由Hoffmann-La Roche贊助的在單劑非鉑類化療中加用阿瓦斯丁(貝伐單抗)治療鉑類耐藥卵巢癌患者的研究中，貝伐單抗的加入使PFS增加了近一倍；然而，OS的3.3個月改善(13.3個月對16.6個月)沒有統計學意義。非鉑類單藥療法與貝伐單抗聯合應用顯示PFS顯著增加。

儘管優化了手術和化療方案，並啟動了包括靶向治療的臨牀試驗，但大多數晚期PRROC患者不幸復發並最終產生化療耐藥。此外，重要的是，由於中毒，常見的治療方法仍然與患者的生活質量下降有關。PRROC的治療選擇非常有限，在延長卵巢癌生存期方面只取得了有限的進展。與標準化療相比，尚無已獲批准的治療方法能顯著延長PRROC患者的總體生存時間。患有IV期浸潤性上皮性卵巢癌的婦女的五年生存率僅為17%左右。因此，迫切需要開發新的治療方法來解決上皮性卵巢癌的內在和獲得性化療耐藥問題。

轉移性卵巢癌的一個主要表現是廣泛的腹膜轉移，在晚期往往超出手術範圍。我們認為腹膜轉移，因為其巨大的表面積和容易在有限的空間內進入，是Olvi-VEC潛在的理想感染靶點。我們選擇PRROC作為我們的第一個註冊路徑適應症，因為它代表了一種難以治療的疾病，具有重大的未得到滿足的醫療需求，而且腹膜內給藥允許高劑量和濃縮的Olvi-Vec。

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卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發腹膜癌在同一種組織中形成，並以相同的方式治療。這些癌症在確診時往往是晚期的。不太常見的卵巢腫瘤類型包括卵巢生殖細胞腫瘤和卵巢低惡性潛能腫瘤。上皮性卵巢癌仍然是最致命的婦科惡性腫瘤，這是由於相對較晚的發現、固有和獲得性的化療耐藥，以及相對穩定的基因組組成，具有低突變負擔、微衞星穩定的特徵和罕見的PD-L1染色。

階段1b/2(GL-ONC1-015/AHCI研究)

我們進行了Olvi-Vec的1b/2期臨牀試驗，在連續兩天的單輪治療中給予大劑量的OLVI-VEC。登記參加試驗的患者在登記時接受了嚴重的預治療(中位數為之前的四個治療路線)，患有PD，並患有PRROC，對常規化療的反應較差。

在臨牀試驗的1b階段部分，共有11名患者在前兩次劑量遞增 隊列中接受治療。觀察到Olvi-Vec耐受性良好，有短暫的夜間流感樣症狀。在治療過程中每天靜脈水化可緩解症狀並防止脱水。臨牀或血清學指標沒有觀察到與病毒相關的嚴重器官毒性，也沒有達到MTD。

在臨牀試驗的第二階段，我們實施了一個旨在治療Olvi-Vec患者的 隊列，劑量為1b階段的第一個隊列，大約六週後，患者接受了由鉑類藥物組成的化療方案(+/-貝伐單抗)。觀察到Olvi-Vec治療耐受性良好，與之前的1b期結果一致。

Olvi-Vec單一療法

觀察到以下作用機制：(1)直接裂解？病毒在腫瘤內定植和複製，殺死腹水中的腫瘤細胞，減少循環中的腫瘤細胞；以及(2)免疫療法病毒通過增強CD8+T細胞的腫瘤浸潤和產生腫瘤特異性T細胞反應(TSTcR)來誘導免疫激活。通過腹水細胞學分析，證實了腫瘤細胞的殺傷和減少，以及免疫細胞的同時大量增加。

下圖顯示了在不同患者之間觀察到的典型的腫瘤細胞和免疫細胞動態(即，治療前(W1D3)腹水中明顯的腫瘤細胞羣在病毒注射後幾天(W1D5，治療後兩天)內被清除，同時，在病毒治療(W2D10，治療後七天)後觀察到免疫細胞的增加)。這種腫瘤細胞和免疫細胞的動態並不侷限於腹腔。

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在一個典型的患者中，通過幹擾素-g(幹擾素-g)ELISPOT試驗證實，在OLVI-VEC單獨治療後30周，仍然可以檢測到良好和持久的TSTcR。如下圖所示，該患者接受了前九種化療方案的嚴格預治療，最後一種方案未能通過培美曲塞的治療，在納入我們的研究時，CT掃描顯示出快速的帕金森病。患者外周血單個核細胞樣本中未檢測到TSTcR。根據RECIST 1.1標準，患者隨後實現了客觀有效，即部分緩解(PR)，衡量標準是患者腫瘤靶區的最大直徑總和(SLD)從Olvi-Vec單一治療中顯著減少。實體腫瘤反應評估標準(RECIST)1.1是在成人和兒童癌症臨牀試驗中客觀衡量實體腫瘤對治療反應的標準方法。RECIST 1.1將完全應答(CR)、PR、穩定疾病(SD)和PD定義如下：

類別		描述
完整的迴應		所有腫瘤病變消失
部分響應		減少目標直徑總和的30%以上
穩定期疾病		減少
進展性疾病		增加目標直徑總和的20%以上

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如下圖所示，更重要的是，我們通過ELISPOT分析證實了患者血液中有利且持續時間較長的TSTcR與CT掃描客觀緩解PR的時間相吻合。

增強腫瘤的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)和CD4+輔助T細胞的活性一直是免疫治療策略的主要目標，並強調了病毒治療的強大免疫激活作用及其作為免疫治療的潛力。特別是，所謂的免疫排除表型，即高水平的T細胞和其他免疫細胞聚集在腫瘤邊緣，但不能入侵惡性細胞巢，通常與較差的疾病結局有關，而不是炎症性或熱性表型，後者腫瘤內免疫細胞豐富，並與腫瘤細胞直接結合。

為了研究病毒誘導的CD8+T細胞進入腫瘤組織的情況，對病毒治療前後(開始後續化療前)的成對腫瘤活檢組織進行了多重免疫組織化學分析。下圖顯示，在兩名有代表性的患者中，病毒誘導了大量的CD4+和CD8+T細胞進入腫瘤組織。這兩個患者都有復發的癌症，在隨後的鉑類化療後，通過RECIST 1.1獲得了客觀的緩解，PFS分別延長了11.4個月和13.0個月。

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在用多重免疫組織化學方法研究配對腫瘤活檢組織中CD4+和CD8+T細胞浸潤的同時，我們還分析了HALOTM浸潤直方圖上與勾勒出的腫瘤-間質界面(在x軸上設置為0)關係較遠的T細胞的數量，x軸向左側的負值表示腫瘤 區域，右側的正值表示非腫瘤間質區域。在5名有代表性的患者中，CD4+和CD8+T細胞發生所謂的左移，更深地進入腫瘤區域(即遠離間質)。下圖顯示了上述CD8+數據。

在試驗的1b期和 期兩個階段都觀察到了單一療法的臨牀顯著抗腫瘤效果。

如下圖所示，在試驗的1b階段，臨牀受益率(CR+PR+SD) 是11名患者中的8名(73%)；11名患者中有4名(36%)目標皮損的SLD縮小，RECIST 1.1證實；38名單個目標皮損中有17名(45%)縮小，在SLD減少的4名患者中，所有目標皮損的大小都縮小了。

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如下圖所示，≥15周的標準差為55%(11例患者中有6例)；11例患者中有4例(隊列1中的3例和隊列2中的1例)的PFS延長，分別為23、35、59(確認PR)和71周。此外，4名患者(隊列1中的兩名和隊列2中的兩名)顯示，與患者立即接受化療方案相比，PFS增加了一倍以上。

Olvi-Vec啟動免疫化療

接受Olvi-Vec免疫化療的患者表現出對以鉑為基礎的治療的反應性，他們以前被認為是耐藥或難治的。如下圖所示，這是由多個療效評估終點(基於化療前基線)記錄的，例如通過CT掃描確定的RECIST 1.1標準和GCIG CA-125反應標準確定的ORR，以及由反應持續時間、PFS和OS確定的反應持久性。

重要的是，與既往的比較相比，接受Olvi-Vec免疫化療的患者通常顯示出顯著的臨牀益處，特別是在RECIST 1.1的ORR方面(54%)，具有持久的有效率、中位PFS(11.0個月)和中位OS(15.7個月)。 從歷史上看，RECIST 1.1的預期ORR將為

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試驗結果超過了預先定義的閾值，即28名可評估患者中有13名或更多(最低43%)顯示出RECIST 1.1的客觀反應；總體而言，如下圖所示，可通過RECIST 1.1評估的21名患者中有13名(54%)顯示了RECIST 1.1的客觀反應。

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在下圖中，我們顯示了三個示範性的難治鉑(即在最後一次鉑治療期間進展)的結果，在登記時出現了進展性疾病和預計的短預期壽命。所有患者的PFS均超過其各自先前的任何一條線，並實現了目標 部分緩解，這表明Olvi-VEC免疫化療有意義的臨牀益處。

大多數接受Olvi-Vec免疫化療的患者表現出的臨牀益處超過了他們自己的上一次治療(PFS為11.0個月對4.5個月)，並保持或改善了表現狀態。在歷史上，眾所周知，複發性卵巢癌患者在隨後的每一次治療中都會經歷PFS的減少。後續治療路線的有效性已使用PFS比率進行了描述，任何大於1.3的比率都被認為具有臨牀意義。左側Kaplan-Meyer生存曲線顯示Olvi-Vec前中位PFS為4.5個月，Olvi-Vec後為11.0個月。右邊的數字顯示，74%的患者處於效應線的左側，這表明相對於之前的治療路線，Olvi-Vec啟動的免疫化療具有臨牀意義。

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重要的是，患者總體存活率的中位數超過了早期治療方案的歷史存活率。此外，20%的患者是長期倖存者，這通常被認為是臨牀有益的免疫療法的標誌。

奧維免疫化療的潛在作用機制

我們認為，在這樣一個對鉑耐藥/難治性疾病進行大量預處理的人羣中，高應答率和顯著延長的PFS可能是溶瘤VACV和化療/貝伐單抗之間相互致敏機制的結果。

其中一種可能的機制是，Olvi-Vec可啟動針對腫瘤(Neo)抗原的免疫激活，通過細胞毒性化療導致免疫原性細胞死亡而進一步增強免疫活性。

將基於Olvi-Vec的免疫治療與化療相結合，可能對已建立的腫瘤具有特殊的臨牀益處，它通過隨後的細胞毒性化療(最初由病毒介導的疫苗接種)交叉呈現凋亡的腫瘤來提高腫瘤抗原特異性CD8+T細胞免疫反應。

卡鉑/紫杉醇/吉西他濱也已知通過取消MDSC和T-reg活性來減少腫瘤誘導的免疫抑制。免疫原性細胞的死亡和化療抑制信號的消除共同增強了病毒誘導的抗腫瘤免疫，為聯合方案作為病毒誘導的免疫化療的臨牀應用提供了可靠的理論依據。

我們相信，聯合治療方案建立了一種有效和穩健的機制，從而產生了觀察到的臨牀結果。特別是，Olvi-Vec的溶瘤活性是通過釋放腫瘤抗原(包括新抗原)和作為功能佐劑的病毒編碼的外源抗原(包括痘苗病毒蛋白和病毒編碼的轉基因產物)的釋放和免疫原性呈現來啟動抗腫瘤免疫的。隨後的細胞毒性化療藥物進一步導致免疫原性細胞死亡並取消抑制信號，從而有力地增強了病毒誘導的抗腫瘤免疫。我們相信，病毒引發的免疫化療可能會在其他難以治療的癌症適應症中產生強大而持久的臨牀益處。

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另一種可能的機制是STAT1上調，其中Olvi-Vec介導的STAT1上調可能會使耐藥腫瘤對化療重新敏感。高水平的STAT1蛋白，以及STAT1誘導的趨化因子和上皮內CD8+T細胞的浸潤與卵巢癌化療反應的改善和更好的PFS相關。

我們認為Olvi-Vec通過激活CD8+T細胞和腫瘤內的侵襲，通過免疫啟動和基因表達譜的改變來改變腫瘤微環境，在這一過程中起着至關重要的作用。CD8+效應T細胞通過激活的STAT1信號，在消除卵巢癌間質介導的化療耐藥中發揮關鍵作用。

為了表徵Olvi-Vec治療對患者腫瘤微環境的影響，我們對成對(病毒治療前後)的腫瘤活檢組織進行了基因表達分析，其中包括770個基因，這些基因涉及腫瘤、微環境和免疫反應之間複雜的相互作用。值得注意的是，觀察到的基因表達通常與積極的抗腫瘤治療效果有關。例如，幹擾素途徑中STAT1的基因表達顯著上調(p=0.008)， 與觀察到的病毒誘導的CD8+T細胞在腫瘤內的湧入相結合，共同支持Olvi-Vec在消除卵巢癌對鉑耐藥方面的潛在作用。

PRROC發展計劃：第三階段註冊試驗

我們設想，Olvi-Vec免疫化療可以克服化療對終末期卵巢癌患者的影響，否則這些患者會考慮姑息治療或使用歷史上反應率較低的藥物。在2021年3月與FDA舉行的第二階段結束會議期間，我們討論了我們計劃的第三階段臨牀試驗作為註冊試驗的潛力，之後，我們在PRROC啟動了第三階段註冊試驗。該試驗是一項開放標籤的隨機對照設計(2：1隨機化)，納入在登記後6個月內接受最後一次白金治療的患者(即對再次接受白金治療無效的患者)。實驗ARM患者將接受單週期(兩劑)的Olvi-Vec腹腔注射，並在大約四周後接受以鉑為基礎的聯用加貝伐單抗的方案，然後進行維持治療。積極對照的ARM患者將接受鉑類藥物雙聯加貝伐單抗的方案，然後進行維持治療。登記的患者約為186人。

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下圖總結了第三階段註冊試驗的研究設計。

我們於2022年1月正式向FDA提交了Olvi-Vec在PRROC的第三階段註冊臨牀試驗的方案，並在2022年5月的方案修正案中進行了微小的澄清修改。2021年12月和2022年2月，我們迴應了FDA對我們新的內部製造工藝的IND修正案的意見，試圖證明在我們的新內部工藝下生產的產品與我們在PRROC的Olvi-Vec第二階段臨牀試驗中使用的產品具有可比性。2022年7月，我們對FDA關於我們臨牀試驗中使用的一種分析方法的評論做出了迴應。我們在中華民國的Olvi-Vec第三階段註冊臨牀試驗於2022年第三季度開始登記。

系統管理計劃

靜脈注射病毒免疫療法是一種有吸引力的方法，可以潛在地提高許多腫瘤患者的護理標準，因為它允許治療患者的所有腫瘤，包括通常難以發現和治療的微轉移。從歷史上看，臨牀實踐中靜脈注射溶瘤病毒存在一些免疫學挑戰和潛在的限制。我們已經在研究靜脈注射Olvi-Vec的幾個臨牀試驗中產生了有希望的數據，包括作為單一療法的多個週期以及與化療聯合使用。

第一階段臨牀試驗(GL-ONC1-002)/MA

我們進行了一項開放、非隨機的第一階段臨牀試驗，以評估在對晚期實體瘤患者進行單一靜脈治療時，Olvi-Vec的安全性和臨牀活性。患者被登記在不同的隊列中，採用不同的劑量方案和不同的總累積劑量。共有43名患者接受治療。

所有患者均進入試驗，記錄有帕金森病。大多數患者表現為IV期癌症，以及一小部分III期癌症。這些患者在進入試驗時，之前的治療都失敗了，病情惡化。與基線腫瘤成像相比，從早期到晚期的13名患者在8、12、13、24周和長達48周的計算機斷層掃描(CT)中有SD的放射證據。

CT掃描顯示，Olvi-Vec治療後腫瘤生長率發生了明顯的變化。在這種情況下，患者之前的PDS治療失敗，但在接受Olvi-Vec治療後腫瘤生長顯著減少。比較帕金森病患者和SD患者的OS。在統計學上，兩組之間存在顯著差異(p=0.024)，這表明在進入PD試驗的患者組中，Olvi-Vec療法具有潛在的臨牀益處。觀察到靜脈注射Olvi-Vec耐受性良好，在本試驗中未達到MTD。

腫瘤定植

免疫組織化學證實病毒在腫瘤活檢組織中的定植。

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抗腫瘤細胞因子/趨化因子和生物標誌物的一過性升高

為了闡明靜脈注射Olvi-Vec的免疫刺激作用，我們對治療後第8天的細胞因子水平與基線水平進行了免疫分析。總體而言，這項試驗的數據顯示了促炎反應的概況。

參與炎症和Th-1型相關免疫反應的各種蛋白質水平升高，包括急性期反應物、細胞因子和趨化因子。病毒治療後，幾種由幹擾素-g或白介素1(IL-1)誘導的蛋白質顯著增加，包括IP-10、ITAC、MCP-2或MCP-4(由IL-1和TNF誘導a)，除了幹擾素-γ誘導因子IL-18的增加外，所有這些都間接表明病毒治療後幹擾素-γ和IL-1水平的升高。

CD4+和CD8+細胞亞羣的增加

我們研究了外周血單核細胞免疫細胞反應對Olvi-VEC治療反應的潛在影響。我們通過觀察每個外周血單個核細胞亞羣較基線的變化與Olvi-Vec治療反應之間的關係，僅將可評估的患者納入分析。7名SD患者中有6名患者在奧維治療後第8天顯示CD_4+CD_(69+)細胞(新激活的CD_4+細胞)增加，而PD患者在基線和治療後第8天這些細胞的濃度沒有顯著差異(p=0.028)。同樣，與PD患者相比，SD患者CD8+CD3+CD69+細胞(新激活的CTL)也有升高的趨勢(p=0.13)。有趣的是，在7例SD患者中，6例CD19+細胞(B淋巴細胞)下降，而在10例PD患者中，5例B淋巴細胞水平降低，2例無變化，3例B細胞水平升高。

循環腫瘤細胞感染

我們使用CellSearch系統分析了接受Olvi-Vec治療後的選定患者的血液，允許通過GFP熒光檢測感染Olvi-Vec的循環腫瘤細胞。

已有抗痘苗病毒抗體滴度患者的臨牀益處

我們研究了抗痘苗病毒抗體效價的基線與Olvi-Vec抗腫瘤活性之間的可能關係。 參加這項試驗的患者未能通過PD治療。43例接受治療的患者中，27例可通過CT進行評估，其中13例在治療後至少12~24周出現SD。其他14名患者在12周時出現帕金森病。我們將這些患者分為低、中、高劑量組，並檢查基線抗痘苗滴度(NAB)在治療後對他們的SD或PD狀態可能或可能沒有影響。我們發現，直到第一次接種病毒後大約八天，抗牛痘病毒滴度才穩定下來，並且在重複注射病毒後不會繼續增加。

只有在中等劑量水平，我們才發現SD和PD患者的基線NAB差異有統計學意義， 這表明基線NAB影響病毒治療的結果。在中等劑量水平，基線NAB低或不存在的患者傾向於SD，而基線NAB高的患者傾向於PD(p=0.007)。在低劑量水平，較低的基線NAB滴度與SD狀態沒有顯著相關性，而較高的基線NAB水平並不預示PD狀態(p=0.18)。這是可以理解的，因為如此低的劑量很可能是次要的治療。大劑量組與對照組比較，差異無統計學意義(p=0.74)。這告訴我們，無論先前存在的基線NAB水平如何，高劑量的病毒都可以有效地中和NAB，因此基線NAB滴度的存在不會對病毒治療構成顯著抑制或預測不良反應。

劑量依賴的臨牀益處

OLVI-VEC靜脈給藥超過幾個月，作為晚期實體腫瘤患者的單一療法，沒有標準的護理選項，顯示了多個靜脈週期對OS的病毒劑量依賴性臨牀益處。出於以下分析的目的，病毒劑量以每個患者在所有周期中接收的總累積劑量表示。如上所述，43例晚期實體瘤患者在本研究中接受治療。

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在下圖中，我們顯示，在43名患者中，接受最低累積劑量的21名患者的中位OS為6.2個月，而接受最高累積劑量的23名患者的中位OS為9.7個月。結果顯示，OS有向高劑量組傾斜的趨勢。

在下圖中，我們進一步展示了在接受治療的總人羣中22名可評估的患者的結果，這些患者患有頑固性原發肺癌和/或其他類型的肺轉移。在圖1中，我們顯示，在22名患者中，接受最低累積劑量的11名患者的中位OS為4.6個月，而其他11名接受最高累積劑量的患者的中位OS為16.8個月。結果顯示，高劑量組在OS方面有顯著的優勢(p=0.026)。在圖2中，當我們進一步擴展分析時，在22名患者中，接受最低累積劑量的5名患者的中位OS為4.6個月，而接受最高累積劑量的11名患者的中位OS為20.9個月。結果顯示，高劑量組在OS方面有顯著的優勢(p=0.002)。

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這項研究的數據表明，Olvi-Vec可能對多種癌症具有活性，尤其是原發性肺癌引起的肺部疾病或其他癌症類型的肺轉移，在免疫激活之前最初靜脈給藥，之後可能持續多個週期。

第一階段臨牀試驗(GL-ONC1-011/UCSD)

我們進行了一項開放的、非隨機的第一階段臨牀試驗，在一個單週期中連續多天靜脈注射Olvi-Vec，作為手術前實體器官癌症患者的新輔助治療。這項研究的目的是在實體腫瘤患者中測試一種更積極的劑量方案，在手術前一週至一個月的一個週期內，連續幾天靜脈注射高劑量的 病毒。其目的是從患者身上獲取和分析生物樣本。由於這些手術是為了治療目的，沒有獲得抗腫瘤活性的數據。 靜脈治療顯示耐受性良好，沒有DLTS的報道。

中和抗體動力學建議最佳給藥方案

在Olvi-Vec治療前後檢測血液中的抗痘苗病毒抗體(NAB)水平。5名患者中有3名在第8天檢測到大量NAB(這3名患者中有2名在第5天NAB水平較低)，另外2名患者在那個時間點未達到NAB水平。因此，這些數據表明，可能至少有五天的機會窗口，允許濃縮靜脈注射病毒(例如，連續幾天；甚至一天多次)，而不會有抗牛痘病毒NAB的顯著中和作用。在一名有長期隨訪數據的患者中，NAB水平在治療後6個月回落到低水平，接近基線水平。這一數據表明，在更長的時間內重複服藥是可能的。總體而言，我們認為上述數據表明，連續四天的治療計劃可能會平衡病毒傳遞的效率和診所安排的便利性。

由於患者在手術前在新輔助環境下接受病毒治療，主要是為了治療目的，我們無法確定這些患者對Olvi-Vec的治療反應。然而，這項研究的數據表明，靜脈注射高劑量和濃縮的Olvi-Vec(最多連續5天)會導致病毒在血液中的藥代動力學，並導致感染和免疫細胞滲入腫瘤組織。

擴展訪問計劃(GL-ONC1-021/AHCI)

我們在Advent Health癌症研究所進行了一項開放式、非隨機化的擴大准入研究，在此期間，在一個週期內連續多次靜脈注射Olvi-Vec給晚期癌症患者，這些患者沒有標準的護理或其他臨牀試驗的資格，否則將提供臨終關懷。

靜脈治療顯示耐受性良好。由於患者接受了擴大獲取方案下的病毒，生物採樣受到限制，腫瘤活檢材料也沒有收集。

在接受Olvi-Vec啟動的免疫化療的三名實體腫瘤患者中，有兩人觀察到了臨牀上顯著的抗腫瘤效果，第四名患者目前正在接受治療，結果尚待公佈。下面列出了兩名具有臨牀顯著結果的患者的病例報告。

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病例報告患者#21A-04：一位伴有肺和肝轉移的高級別胰腺癌患者接受了每日連續五次靜脈注射Olvi-Vec。根據靜脈注射Olvi-Vec單一治療的CT掃描記錄的RECIST 1.1，患者實現了癌症生物標記物CA19.9下降59%和目標PR(目標病變面積比Olvi-Vec前減少38%)，如下圖所示，PFS為18周。在隨後的疾病進展後，患者隨後接受化療，並再次通過RECIST 1.1實現PR(從化療前基線減少-30%的目標病變大小)，CA19.9下降83%，PFS下降31周。

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病例報告患者#21A-06：一位晚期復發轉移性宮頸癌合併肺轉移的患者也接受了每日連續五次的奧維-維克靜脈注射。患者有疾病進展，與登記時的先前檢查相比，雙側多發性肺腫瘤結節大小增加。在Olvi-Vec治療後，治療後6周的第一次CT掃描顯示她的腫瘤病變生長停止；她的疾病穩定了24周。然後，患者在病毒治療後繼續接受鉑雙聯和貝伐單抗治療，並被調查者評估為有PR需要治療。這位患者的PFS為70周，她的持續OS為36個月以上，表現良好。她目前治療的內科腫瘤學家建議在需要時再次考慮Olvi-Vec病毒療法。

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這項試驗的數據表明，在卵巢以外的癌症中靜脈注射Olvi-Vec免疫化療，並結合鉑類藥物以外的治療方案，可能會有實用價值。

Olvi-Vec免疫化療治療複發性非小細胞肺癌

我們打算通過靜脈給藥的第一個適應症是複發性非小細胞肺癌。非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，佔所有肺癌診斷的80%-85%。最常見的非小細胞肺癌類型是鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌。轉移性非小細胞肺癌預後較差。例如，IV期NSCLC患者的五年OS率不到5%。無論診斷階段，復發疾病的存活率相似，中位數OS分別為6.6個月(I期)、6.7個月(II期)和6.9個月(III期)。初發或復發的IV期患者的中位OS為4.9個月。

經歷復發或晚期非小細胞肺癌的患者幾乎沒有治療選擇，只能使用化療或精密癌症藥物進行治療。最常用的方案包括順鉑或卡鉑；與其他幾種被批准用於治療非小細胞肺癌的藥物之一相結合；培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康或長春瑞濱。貝伐單抗或雷穆單抗與化療藥物紫杉醇和卡鉑聯合使用，被FDA批准用於晚期非鱗狀細胞肺癌的一線治療。

儘管在治療和管理復發晚期非小細胞肺癌方面取得了進展，但非小細胞肺癌仍是一個高度未得到滿足的醫療需求，需要新的治療方法來改善治療結果，特別是在那些沒有靶向治療和/或免疫治療的驅動程序突變的患者，或者對以前的治療產生抵抗力的患者。根據Datamonitor2021年的數據，預計到2029年，非小細胞肺癌在七個主要市場(美國、歐盟5國和日本)的市場規模將達到390億美元。隨着人口老齡化，非小細胞肺癌市場的增長將在一定程度上受到事故案例增加的推動。此外，高價免疫腫瘤學和靶向流水線藥物有望推動新療法的採用，並延長一線及以後的治療持續時間。根據我們的內部研究和對公開可用的數據源的分析，我們估計 我們現有產品的美國市場潛力，以及在經常性NSCLC中的標籤擴展，到2029年至少達到10億美元。我們的預測受許多假設、風險和不確定性的影響，這些假設、風險和不確定性可能會導致預測小於我們目前的估計。

複發性非小細胞肺癌發展計劃：第二階段臨牀試驗

我們選擇復發的NSCLC作為我們靜脈注射Olvi-Vec免疫化療的第一個註冊路徑適應症，因為在我們的GL-ONC1-002/MA和GL-ONC1-021/AHCI臨牀試驗中，在肺部疾病(原發或轉移)患者中產生了有希望的數據。我們認為，與其他腫瘤內注射且不易重複注射的病毒不同，靜脈注射Olvi-Vec到肺部特別引人注目，因為它具有首過效應(即注射後病毒到達心臟，然後首先傳輸到肺部)。在臨牀前研究中，我們反覆觀察到靜脈注射Olvi-Vec病毒可以根除多種腫瘤類型的遠端肺轉移。

根據FDA的授權，我們預計將於2023年上半年啟動一項開放標籤、隨機和受控的2期臨牀試驗，旨在評估靜脈注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性，然後根據NCCN指南對美國復發的NSCLC患者進行治療，該試驗將由Newsoara提供全部資金。我們計劃在我們目前開放的IND下進行這項試驗，並在獲得監管部門授權的情況下，可能與紐索拉公司和中國一起在美國啟動一項多地區臨牀試驗。我們還預計Newsoara將在2023年上半年啟動Olvi-VEC在復發小細胞肺癌患者中的第一階段研究，然後在中國啟動復發非小細胞肺癌和復發卵巢癌的試驗。

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Olvi-Vec的其他潛在適應症

我們相信，我們的臨牀前和臨牀數據支持Olvi-Vec在液體或(轉移性)實體腫瘤患者中的廣泛發展，作為單一療法或與其他療法聯合使用。我們目前的計劃是通過靜脈注射尋求更多的適應症來擴大我們的臨牀開發計劃。其他適應症將從Olvi-Vec在臨牀前研究中顯示出活性的20多種主要人類癌症中挑選出來，包括血液(其他白血病/淋巴瘤)、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肺癌、前列腺癌和皮膚癌(黑色素瘤)。

例如，一個計劃擴展可能是在難治性和/或不能耐受護理標準的患者中進行Olvi-Vec的籃子試驗，這些患者患有原發肺癌或有從其他原發腫瘤轉移而來的肺癌，如乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、肉瘤、膀胱癌、神經母細胞瘤和腎母細胞瘤。

第二個項目擴展可能包括臨牀試驗，以評估Olvi-VEC在一線環境中的潛在治療益處，例如在卵巢癌中。在這方面，我們在臨牀前研究中觀察了Olvi-Vec與鉑化合物聯合使用的潛在益處，並在已完成的第一階段臨牀試驗中將Olvi-Vec與順鉑和放射聯合作為新診斷的頭頸癌患者的一線治療方案。OLVI-VEC耐受性良好，在PFS和OS方面顯示出良好的趨勢。

我們認為，誘導免疫反應的潛力可能代表着控制腫瘤生長、防止腫瘤擴散、提高手術切除腫瘤的能力以及可能減少手術需要、減少或延緩復發的重要機制。

我們還可能通過地區交付尋求更多的適應症。潛在的適應症包括闌尾、結直腸癌和胃癌、其他婦科惡性腫瘤和腹膜間皮瘤。

與Newsoara達成許可協議

2021年9月，我們與Newsoara BioPharma Co.Ltd.(Newsoara)簽訂了一項許可協議(Newsoara許可)，根據該協議，我們 授予Newsoara研究、開發、商業化或利用(I)由我們控制的任何和所有溶瘤病毒，包括Olvi-Vec，但不包括V-VET1(許可病毒)；(Ii)由或

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包含許可病毒作為活性成分(許可產品)；(Iii)由Newsoara或代表Newsoara開發的(A)具有痘苗病毒主幹的任何病毒；(B)我們的任何專利沒有披露或涵蓋；以及(C)包括具有治療目的的基因功能的修飾(與許可病毒相比) (派生分子)；以及(Iv)由衍生分子作為活性成分或含有衍生分子作為活性成分的任何最終形式的任何藥劑製品(衍生產品)，每種情況下均在中國(該地區，包括中國大陸中國、臺灣、香港和澳門)，用於所有人類診斷、預防和治療用途(紐索拉油田)。授予Newsoara的許可對許可產品收取版税，對衍生產品免版税。根據Newsoara許可證，Newsoara還向我們授予了獨家和有版税的許可證，允許我們在境外開發、商業化和開發Newsoara開發的任何衍生產品。

根據Newsoara許可證的條款，到目前為止，我們已經從Newsoara收到了總計500萬美元的預付款。在FDA授權我們的卵巢癌第三階段臨牀試驗後，Newsoara額外支付了600萬美元。此外，Newsoara有義務在許可產品出現某些開發、監管和商業里程碑時，向我們支付總計高達1.605億美元的額外開發和商業里程碑付款，以及許可產品淨銷售額的版税，其百分比範圍為個位數中位數到青少年中期(Newsoara版税)。Newsoara許可使用費條款，就許可產品和區域內的每個地區而言，是指自該許可產品在該地區首次商業銷售之日起至以下最後一次發生之日為止的期間：(A)在該地區由我們控制的最後一項到期專利(包括任何適用的專利期延長)，該專利包括(I)已發佈的涵蓋該許可產品(包括其中包含的許可病毒)的有效聲明，幷包括物質的組合物及其製造和使用的方法)或(Ii)包括其中所包含的許可病毒序列的待決有效權利要求；(B)該許可產品在該地區首次商業銷售的十週年；以及(C)該許可產品在該地區的所有監管排他性到期。

如果我們自行決定在境外開發Newsoara開發的任何衍生產品並將其商業化，我們將被要求 向Newsoara支付一定的里程碑費用和版税。

該合作伙伴關係由一個由四名成員組成的管理委員會管理，該委員會由我們和Newsoara平等代表。如果發生管理委員會層面的爭議，Newsoara將擁有關於Newsoara油田產品在該地區的開發、製造或商業化的所有事宜的最終決策權，我們有權否決Newsoara做出的任何可能對Newsoara油田和/或地區以外的產品造成重大不利影響的決定。

Newsoara必須使用商業上合理的努力，在適用Newsoara油田的 區域內研究、開發、製造許可產品並將其商業化，並獨自承擔與此類活動相關的所有成本和開支。此外，紐索拉公司還必須使用商業上合理的努力，在美國的臨牀地點為非小細胞肺癌的Olvi-Vec進行多中心的第二階段臨牀試驗，中國和紐索拉公司將負責此類試驗的費用。Newsoara的開發工作最初將重點放在Olvi-Vec上，在Olvi-Vec已在該地區獲得批准或雙方放棄開發Olvi-Vec之前，Newsoara不得在NSCLC或PRROC 開發任何衍生產品。

除非提前終止，否則Newsoara許可證將繼續以產品和國家/地區為基礎，直到Newsoara版税到期。每一方都可以因另一方未治癒的實質性違約或在另一方破產的情況下終止Newsoara許可證。此外，如果Newsoara對任何已授權專利提出質疑，我們可能會終止Newsoara許可，並且Newsoara可能會為了方便起見而提前通知特定期限終止Newsoara許可。

病毒和新抗原誘導的過繼細胞療法(V2ACT免疫療法)

V2ACT免疫療法是一種專有的、適應症不可知的個性化免疫療法，旨在安全地最大化癌症組織中癌症新抗原特異性效應T細胞的數量和效果。它結合了免疫治療方式、新抗原啟動的效應器T細胞免疫療法(NACT)和溶瘤免疫療法(最初為Olvi-Vec)，每種療法都得到了廣泛的臨牀前和臨牀概念驗證數據的支持，包括各種癌症適應症的1期和2期臨牀試驗。V2ACT免疫療法將由V2ACT開發，V2ACT是TVAX和我們的合資企業。

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免疫療法可細分為1)細胞因子(如白介素2、幹擾素)；2)疫苗(如卡介苗、卡介苗)；3)ICIS(如ipilimumab、pembrolizumab和nivolumab)；4)溶瘤病毒(如T-VEC)；和5)過繼CAR T細胞轉移(如Yescarta)。每種藥物都在某些患者羣體中取得了顯著的治療成功，列出的例子是FDA批准的產品。人們普遍認為，免疫療法的組合可以擴大它們的適用範圍，提高整體療效。

V2ACT免疫療法旨在結合五個子類別中四個類別的藥物的好處。新抗原特異性過繼T細胞療法和Olvi-Vec在殺死癌細胞和延長患者生存方面採用了不同的、潛在的協同機制。過繼轉移腫瘤新抗原特異性效應T細胞已被證明是治療多種癌症的有效方法。減少腫瘤組織相關的免疫抑制可以增加過繼轉移的新抗原特異性效應T細胞的抗癌效果。除了溶解癌細胞外，Olvi-VEC還能在腫瘤組織內誘導急性炎症反應，以調節免疫微環境，從而增強過繼轉移的新抗原特異性效應T細胞的效果。

下圖闡述了V2ACT免疫療法的潛在協同作用和作用機制：

V2ACT免疫療法的科學基礎如下：

•

患者的癌症已通過手術切除。為了臨牀利益而進行的手術移除了癌症組織，用於生產減毒的自體癌細胞疫苗。

•

疫苗接種系列，以產生新的抗原啟動的T細胞。用患者自己的含有新抗原的癌細胞與一種強大的免疫佐劑相結合進行免疫接種會產生免疫反應，在患者體內產生大量預置的癌症新抗原特異性效應T細胞前體。

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•

從血液中採集濃縮的T細胞。從抽血中獲得的免疫細胞在體外用T細胞激活劑刺激，將新抗原特異性的效應性T細胞前體轉化為效應性T細胞，並增加其數量。

•

注入溶瘤VACV。Olvi-Vec選擇性地進入癌症組織，i)殺死癌細胞；ii)產生免疫刺激性急性炎症反應，這是一個熱點，增加了對過繼轉移的新抗原特異性效應T細胞抗癌效應的接受性；iii)增強了抗癌免疫反應。

•

重新輸注個性化的殺傷T細胞。體外激活的新抗原特異性效應器T細胞 被攜帶到全身的癌症組織，進入癌症組織並引發一系列產生癌細胞殺傷的免疫事件，這些免疫事件與低劑量的白介素2一起繁殖，以刺激注入的癌症新抗原特異性效應器T細胞的持續增殖 。

新抗原誘導的過繼細胞療法(NACT)

除了Olvi-VEC，NACT是V2ACT免疫療法的另一種成分。

在成功完成臨牀前研究後，在人類身上進行了NACT的1/2a階段概念驗證研究。這些研究是在研究人員發起、大學贊助的IND和TVAX贊助的IND下進行的。

在這些研究中，接種減毒自體癌細胞和免疫佐劑的患者通常會在各種癌症類型中產生可檢測到的免疫反應。具體來説，130名患者接種了107個活的減毒自體癌細胞和粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)兩次。患者使用減毒的自體癌細胞進行遲發性超敏反應皮膚試驗，以產生適應性T細胞介導的免疫反應。平均陽性百分率為89%±3%(估計均數±標準差)。下表列出了這項研究的結果：

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在單臂2a期臨牀試驗中，轉移性腎癌患者接受了減毒自體癌細胞/免疫佐劑疫苗和體外激活的T細胞與抗CD3和T細胞增殖刺激因子的過繼細胞治療的組合。客觀臨牀緩解率為25%(5例PR，4例CR)，9例患者均為長期生存。下圖顯示了這項試驗相對於歷史對照數據的結果。

胰腺癌發展計劃：第1/2a期試驗

根據GlobalData(2021)的數據，每年全球胰腺癌發病率為495,773例，可歸因於466,003例死亡。從2014年到2018年，全球胰腺癌的五年存活率上升了2%到9%。美國癌症協會估計，2022年美國將新增62,210例胰腺癌患者，其中49,830人將死於胰腺癌。 根據GLOBOCAN 2020年的數據，八大市場(美國、歐盟、日本和中國城市)的胰腺癌市場預計到2029年將以8.2%的中等複合年增長率增加到41億美元。

胰腺癌可以由胰腺中的兩種細胞發展而來：外分泌細胞和神經內分泌細胞，如胰島細胞。局部晚期疾病患者(中位生存期9-15個月)的存活率明顯好於轉移性疾病患者(3-6個月)。不幸的是，胰腺癌通常出現得較晚，而且只有一部分胰腺癌患者在發病時有可以手術切除的疾病，希望手術能產生臨牀益處。

化療，主要是吉西他濱，是晚期疾病患者的主要治療手段。重要的是，靶向治療和檢查點抑制治療已經證明對其他一些形式的癌症有效，但對胰腺癌的益處微乎其微。儘管胰腺癌的外科和內科治療取得了進步，但五年存活率仍略有提高。

2020年10月，V2ACT獲得了FDA的IND授權，將啟動1b/2a期臨牀試驗，研究V2ACT免疫療法作為新診斷的、可手術切除的胰腺癌的治療方法。這項臨牀試驗尚未計劃啟動。這項試驗旨在招募25名患者。所有患者都將接受手術切除全部或部分原發癌症。然後，患者將接受V2ACT免疫治療。這項1/2a期研究旨在獲得這種組合的初步安全性和有效性數據，以便設計一項更大的2b期臨牀試驗。下圖總結了計劃中的1/2a期臨牀試驗的研究設計。

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與TVAX Biomedical，Inc.成立合資企業

有限責任公司協議

2019年1月，我們成立了V2ACT，作為與TVAX的合資企業，目的是開發V2ACT免疫療法並將其商業化。合資公司受於2021年6月簽訂的經修訂及重新簽署的《有限責任公司協議》(LLC協議)管轄，該協議為吾等及TVAX各自提供50%的所有權權益、相同的投票權及管理權及責任、在管治的四人管理委員會中的平等代表權，以及平均分擔V2ACT的利潤及虧損。到目前為止，V2ACT的費用一直很低，資金來自我們和TVAX對V2ACT的同等出資，我們預計這種情況將在可預見的未來繼續下去。

LLC協議需要管理委員會的多數票批准一般業務事項，並需要 成員的絕對多數票批准特定的重大交易，包括合併或合併V2ACT以及出售、租賃、交換或以其他方式處置V2ACT的全部或幾乎所有資產。如果有可供分配的現金，則由管理委員會按季度確定，並按比例分配給成員。轉讓成員的所有權權益需要得到其他成員的同意，而不是轉讓給附屬公司或繼承人。LLC 協議規定，V2ACT在成員以絕對多數票通過後解散，以及其他指定事件。

與V2ACT的許可協議 Treateutics

2021年6月，我們與V2ACT簽訂了一項許可協議(V2ACT許可)，據此，我們向V2ACT授予了我們的專有溶瘤病毒(許可病毒)在全球範圍內的 非獨家、全額支付、免版税許可，以研究、開發和商業化結合(A)許可的 病毒和(B)用於診斷、預防和治療人類癌症(產品)的自體或異體癌症特異性T淋巴細胞(T細胞療法)的任何治療癌症的產品、程序或方法。V2ACT單獨或通過其分被許可人對適用領域內產品的所有研究、開發、製造和商業化活動負責。V2ACT需要使用商業上合理的努力來研究、開發、製造和商業化適用領域的產品，並獨自承擔與此類活動相關的所有成本和費用。我們擁有準備、提交、起訴、維護、強制執行和捍衞許可專利的唯一權利和自由裁量權，費用由我們承擔 。於二零二一年九月二十六日，V2ACT與TVAX訂立許可協議第一修正案，據此地區被界定為除大中國(即內地中國、香港、澳門及臺灣)外的全球地區。

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根據V2ACT許可證，除非V2ACT未能在V2ACT許可證生效之日起18個月內啟動任何產品的任何人體臨牀試驗，或在啟動任何此類人體臨牀試驗後18個月內未能向任何受試者投藥，否則我們及其附屬公司(收購方除外)不得直接或間接 從事任何開發、商業化、製造、進口和/或出口活動，或與任何第三方就與任何產品相關的任何此類活動達成任何合作或許可協議。 這種競業禁止不會限制或限制我們的開發能力，將許可病毒作為獨立產品或與非T細胞療法的任何產品組合進行商業化或開發。

根據V2ACT許可證，V2ACT可要求我們在適用領域的產品研究、開發和製造方面執行與許可的 病毒相關的某些研究、開發和/或製造服務。

對於另一方未治癒的實質性違約或在破產的情況下，雙方均可終止V2ACT許可證。此外，如果V2ACT對任何許可的專利提出質疑，我們可以終止V2ACT許可，並且V2ACT可以在指定的提前通知期內終止V2ACT許可以方便起見 。

V2ACT治療公司與TVAX之間的許可協議

2021年6月，TVAX與V2ACT簽訂許可協議(TVAX許可)，據此，TVAX向V2ACT授予其專有T細胞治療(許可T細胞治療)的全球非獨家、全額支付、免版税許可(許可T細胞治療)，以研究、開發和商業化結合(A)任何基於病毒的癌症治療方法和(B)用於診斷、預防和治療人類癌症(產品)的許可T細胞治療。此外，TVAX向V2ACT授予了獨家(甚至對TVAX及其附屬公司)、全額支付的、免版税的許可，該許可涉及結合使用病毒和細胞療法來研究、開發和商業化適用領域的產品。V2ACT單獨或通過其分被許可人對適用領域內產品的所有研究、開發、製造和商業化活動負責。V2ACT需要使用商業上合理的努力來研究、開發、製造和商業化適用領域的產品，並獨自承擔與此類活動相關的所有成本和費用。於二零二一年九月二十六日，V2ACT與TVAX訂立許可協議第一修正案，據此將地區定義為除中國地區(即內地中國、香港、澳門及臺灣)外的全球地區。

TVAX擁有唯一的權利和自由裁量權 準備、提交、起訴、維護、強制執行和捍衞許可的專利(聯合療法專利除外)，並支付費用和費用。TVAX將繼續以其成本和費用起訴和維護聯合療法專利 但必須應V2ACT的要求將聯合療法專利的專利訴訟移交給V2ACT。

根據TVAX 許可證，除非V2ACT未能在TVAX許可證生效之日起18個月內啟動任何產品的任何人體臨牀試驗，或在啟動任何該等人體臨牀試驗後18個月內未能向任何受試者投藥，否則TVAX及其附屬公司(收購方除外)不得直接或間接從事任何開發、商業化、製造、進口和/或出口活動，或與任何第三方 就與任何產品相關的任何此類活動進行任何合作或許可協議。本競業禁止條款不會限制或限制TVAX將獲得許可的T細胞療法作為獨立產品或與非治療性病毒的任何產品組合開發、商業化或利用的能力。

根據TVAX許可，V2ACT可要求TVAX在適用領域的產品研究、開發和製造方面進行與獲得許可的T細胞治療相關的研究、開發和/或製造服務。

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對於另一方未治癒的實質性違約，雙方可以終止TVAX許可證 或在破產的情況下終止TVAX許可證。此外，如果V2ACT對任何被許可的專利提出質疑，TVAX可以終止TVAX許可，V2ACT可以在指定的提前通知期內終止TVAX許可。

OLVI-VEC的臨牀前研究

我們的臨牀前研究表明，Olvi-Vec具有感染和直接殺死多種腫瘤細胞的潛力體外培養和體內併產生抗腫瘤免疫反應。我們的臨牀前動物數據顯示，在臨牀前模型中測試的20多種主要液體和固體癌症類型的迴歸和消除，包括一些被認為非常難以治療的癌症，例如具有已知的化療耐藥或放射耐藥。我們還證明瞭溶瘤免疫治療與臨牀使用的化療、免疫和放射治療相結合具有提高療效的潛力。

體外細胞毒性研究

在與美國國立衞生研究院進行的一項臨牀前研究中，我們證明瞭病毒可以在不同癌症類型的大量細胞系中複製。我們還在許多方面展示了體外培養細胞毒性研究表明，Olvi-Vec可以在人類腫瘤細胞中比在正常細胞中更有效地感染和複製。例如，我們進行了體外培養細胞培養實驗測試Olvi-Vec在纖維肉瘤細胞系中的殺瘤(空斑形成)效率與在原代真皮成纖維細胞中的空斑形成效率進行比較。與非癌的原代真皮成纖維細胞相比，纖維肉瘤腫瘤細胞具有優先的感染和殺傷作用。

臨牀前研究(GLV-1H68)

基於Olvi-Vec(實驗室名稱：GLV-1H68)的臨牀前研究，我們相信Olvi-Vec不僅具有增強化療和放射治療的抗腫瘤效果的潛力，而且還具有增強細胞和靶向治療(例如，免疫檢查點抑制劑和共刺激分子)等免疫療法的潛力。

淋巴瘤：局部腫瘤放療後免疫調節檢查點抑制劑VACV的作用

在模擬晚期淋巴瘤的同基因惡性血液病動物模型中，我們檢測了專利VACV(GLV-6b500)作為單一藥物和作為檢查點抑制劑和輻射的聯合藥物的活性。將小鼠淋巴瘤A20細胞接種於BALB/c小鼠兩側皮下，第17天開始局部照射、瘤內VACV(IRR-VACV)和瘤內抗CTLA-4單抗(IRR-VACV-CTLA4)治療右側腫瘤。IRR-VACV-CTLA4方案在根治或縮小已治療腫瘤和未治療腫瘤及延長生存期方面效果最好，IRR-VACV方案次之。

精選發現平臺

我們的專有選擇發現平臺是我們溶瘤免疫療法產品開發計劃的基礎，旨在使我們能夠從構思到啟動臨牀試驗快速開發新的候選產品。該發現平臺基於我們收集的各種VACV毒株，基於多種選擇標準，包括體外(例如，病毒複製率、斑塊大小、轉基因表達效率等)。和體內(如病毒滴度、抗腫瘤活性、安全性等)。

通過基因工程，重組菌株可以攜帶單個或多個外源治療和/或診斷基因在不同的合成啟動子或天然啟動子下表達，以調節轉基因表達的時機和強度。我們可以根據所需的轉基因和特定的親本病毒株來生成定製的病毒，旨在通過降低毒性、腫瘤選擇性和所需的診斷和/或治療潛力來優化安全性，例如，在啟動免疫反應的途徑中的幾個關鍵點發揮作用。

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我們已經產生了廣泛的溶瘤疫苗免疫治療臨牀候選方案 。我們已經制造了500多種不同版本的VACV，配備了110多種轉基因，具有各種工程特性，包括免疫調節和細胞殺傷特性。我們打算開發一種或多種從該平臺衍生的療法 以利用下表中列出的轉基因來治療多種類型的腫瘤：

利用通過開發Olvi-Vec獲得的知識和經驗，我們打算在啟動和建立我們的卵巢癌第三階段註冊試驗和非小細胞肺癌第二階段臨牀試驗後，提名至少一種額外的候選產品，並在提名後開始啟用IND的毒理學研究。

提名下一代產品候選人的選擇標準將在一定程度上基於我們目前和未來使用Olvi-Vec的臨牀前和臨牀經驗。我們將根據動物模型的臨牀前觀察來評估我們的臨牀候選藥物，這些病毒可以更有效地溶解腫瘤細胞，刺激免疫系統和/或增強靜脈給藥後到達腫瘤部位的能力，包括重複給藥。

我們的動物健康計劃

癌症是狗的主要死因，也是美國養狗者最關心的寵物健康問題。除了手術，目前可用的犬癌治療方法通常提供有限的生存益處。

美國國家癌症研究所癌症研究中心比較腫瘤學項目報告稱，美國每年有多達600萬隻寵物狗和600萬隻寵物貓被診斷出癌症。據估計，到2026年，獸醫腫瘤學市場將達到9.094億美元，北美預計將佔據主導地位。

V-VET1(實驗室名稱：LIVP6.1.1)是我們主要的動物保健候選產品，是一種具有基因特徵、獸醫級複製能力的溶瘤VACV，是一種自然減毒的分離株。

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V-VET1-001/CVS(犬獸醫腫瘤研究)

我們進行了一項犬癌研究，在該研究中，V-VET1在多個週期中作為單次靜脈注射給藥給總共11名犬類患者。

我們在任何時候都沒有觀察到任何與治療相關的顯著血液學毒性。沒有任何狗的皮疹報告，也沒有病毒水平傳播的報告。犬患者的樣本為陰性，這些患者在病毒感染後採集了鼻拭子和皮損拭子，並進行了病毒空斑試驗。最高劑量組的一隻狗在注射病毒後10分鐘採集口腔拭子，在第1週期、第3天和第2週期第1天檢測到病毒。在這次劑量遞增試驗中，即使在所測試的4個劑量水平中的最高劑量(3×109pfu/25 kg體重)也沒有檢測到MTD。

下表總結了11名可評估犬科患者的個人最佳總體反應。

腫瘤類型		總共有多少隻狗				最佳總體響應
肥大細胞瘤			2				1個PR/1個SD
骨肉瘤			2				2標清
軟組織肉瘤			4				3個SD/1個PD
肛門腺癌			2				2標清
T細胞淋巴瘤			1				1個公關
總體反應			11				2 PR/8 SD/1 PD

PR=部分緩解/SD=穩定疾病/PD=進展性疾病

總體而言，在不同腫瘤類型的患者中記錄了抗腫瘤反應和疾病控制的證據。這些患者在淋巴瘤和肥大細胞瘤中分別有兩個客觀反應(PR)，ORR為18%，疾病控制率(CR+PR+SD)為91%(10/11)。

與Elias簽訂的許可協議

2021年11月，經2022年2月和2022年4月修訂後，我們與Elias Animal Health LLC(Elias)簽訂了許可協議(Elias許可)，根據該協議，我們授予Elias在全球範圍內的獨家許可，允許其研究、開發、使用、銷售、要約出售、銷售、進口和以其他方式商業化任何和所有含有溶瘤病毒V-VET1的獸醫產品，用於診斷、預防和治療非人類動物的癌症(Elias Field)。 根據Elias許可，Elias還授予我們獨家、使用Elias開發的數據和結果來開發、商業化和開發Elias領域以外的任何治療性病毒的全額付費和免版税許可。

根據Elias許可的條款，Elias有義務向我們支付某些開發和銷售里程碑，並支付許可產品淨銷售額(Elias Royalty)中個位數百分比範圍的中間 個位數的版税。Elias版税條款將以國家/地區為基礎持續到：(I)此類產品在該國家/地區首次商業銷售10週年；(Ii)涵蓋該產品(包括該產品或其中任何組件的組成、製造或使用)的在該國家/地區的許可專利中最後一項到期的有效權利要求到期； 和(Iii)該產品在該國家/地區的所有監管排他性到期。

Elias需要在商業上做出合理努力來研究、開發許可產品並將其商業化，並獨自承擔與此類活動相關的所有成本和開支，包括為Elias領域的許可產品獲得監管批准所需的所有研究和臨牀試驗。我們和Elias創建了一項技術轉移計劃，使Elias能夠在Elias領域啟動許可產品的開發和製造。目前，我們正在完成V-VET1向Elias的技術轉讓。

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除非提前終止，否則Elias許可證將在每個國家/地區 的基礎上保持有效，直到Elias版税到期。為了方便起見，Elias有權提前書面通知終止Elias許可證。對於另一方未治癒的實質性違約或在另一方破產的情況下，每一方均有權終止Elias許可證。此外，如果Elias對任何許可的專利提出質疑，我們可以在事先書面通知Elias後立即終止Elias許可。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術快速進步、競爭激烈和對專有權的高度重視。我們面臨着來自許多來源的激烈競爭，包括製藥、生物製藥和生物技術公司，以及大學和私營和公共研究機構。我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，可能比我們 擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手中。

我們專注於開發治療癌症的下一代病毒免疫療法。我們成功開發和商業化的任何病毒免疫療法都將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

癌症治療領域的競爭形式多種多樣，針對不同的分子靶點或生物系統採用了不同的技術。我們知道，其他公司正在營銷或專注於開發與之競爭的癌症治療方法，這些公司通常分為以下幾類：

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溶瘤病毒免疫療法，包括FDA批准的唯一一種用於局部治療首次手術後復發的黑色素瘤患者的不可切除的皮膚、皮下和結節病變的溶瘤免疫療法Amgen s Imlyic(Talimogene Laherparepvec)，以及其他幾種適應症的開發中的其他溶瘤病毒，如阿斯利康(阿斯利康)、勃林格-英格爾海姆公司、CG Oncology，Inc.、Candel治療公司、第一三共株式會社、DNAtrix，Inc.、強生、默克公司(Merck)、Oncolytics Biotech，Inc.、Oncorus、CG Oncology Inc.、Candel Treeutics，Inc.、Daiichi Sankyo Company，Limited、DNAtrix，Inc.、強生、Merck&Co.，Inc.(Merck)、Oncolytics Biotech，Inc.、Oncorus、CG Oncology，Inc.大冢控股有限公司、PsiOxus治療有限公司、Regeneron製藥公司(Regeneron)、Replimune Group，Inc.、SillaJen公司(Sillajen)、Targoax USA、Transgene SA(Transgene)、Turnstone Biologics Corp.(Turnstone Biologics)和Vyriad，Inc.

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臨牀開發中經批准的免疫治療抗體和免疫治療藥物，包括抗體藥物、雙特異性T細胞激活劑，包括安進公司正在開發的那些，以及側重於IL-12的免疫腫瘤公司，如Ziopharm Oncology，Inc.(ZIOPHARM Oncology)；

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癌症疫苗，包括個人化疫苗和那些針對腫瘤新抗原的疫苗，包括由Advaxis Inc.、Agenus，Inc.、阿斯利康、巴伐利亞北歐A/S公司、BioNTech SE、Genocea Biosciences，Inc.、Gritstone Oncology，Inc.、HEAT Biologics，Inc.、Iovance BioTreateutics，Inc.(Iovance)、IMV，Inc.、Moderna、Sotio A.S.、Transgene、Turnstone Biologics和VBI疫苗公司正在開發的新抗原療法；

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基於細胞的療法，包括Iovance正在開發的TIL，以及已批准和正在開發的CAR T細胞療法，包括BMS、Gilead Sciences，Inc.和諾華製藥(諾華)商業化的療法，T細胞受體和NK細胞療法；

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旨在激活天然免疫的療法，例如針對幹擾素基因刺激物蛋白(STING)和Toll樣受體(TLR)的療法，包括BMS、Checkmate製藥公司、Chinook治療公司、葛蘭素史克(葛蘭素史克)、IDRA製藥公司、默克公司、莫洛根股份公司、Nektar治療公司、TriSalus Life(Br)Sciences和UroGen Pharma，Inc.正在開發的藥物；以及

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傳統癌症療法，包括化療、手術、放射治療和靶向治療。

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這些技術和化合物可以專注於非常特定的靶點，例如上調和下調基因、過度活躍的保護因子、生長因子和免疫系統，或者以傳統的化療和放射方式廣泛攻擊癌症。我們相信，如果我們的候選產品上市，將在很大程度上補充而不是直接與這些現有的治療方案競爭。

我們知道還有其他幾家公司正在開發基於VACV的療法。據我們所知，唯一一種基於VACV的臨牀產品已經超過了第一階段的臨牀開發，這是由SillaJen和Transgene聯合開發的Pexa-Vec。PEXA-VEC與Olvi-Vec的產品特徵不同，包括不同的VACV毒株和不同的轉基因。2019年8月，SillaJen宣佈停止Pexa-Vec治療晚期肝癌的3期Phocus試驗，原因是無效。

我們還知道，其他公司正在營銷或專注於開發用於治療其他癌症的競爭療法， 這些癌症通常屬於以下治療組：

非小細胞肺癌

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化療藥物包括卡鉑(由16家公司生產)、長春瑞濱(由6家公司生產)、紫杉醇(由7家公司生產)、紫杉醇(由15家公司生產)、阿黴素鹽酸鹽(由13家公司生產)，以及Celgene的Abraxane、Eli Lilly‘s Gemzar和Eli{br>Lilly’s Alimta。

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BRAF(v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源B)激酶抑制劑，包括諾華公司的Tafinlar和諾華公司的Mekinist。

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ALK(間變性淋巴瘤激酶)抑制劑，包括輝瑞的Xalkori、諾華的Zykadia、基因泰克的Alecensa、武田製藥公司的Alunbrig和輝瑞的Lorbrena。

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EGFR(表皮生長因子受體)抑制劑，包括阿斯利康的Tagrisso、阿斯利康/Teva 製藥工業有限公司的Iressa、Astellas Pharma Inc./中外製藥公司/羅氏/基因泰克的Tarceva、勃林格英格爾海姆製藥公司的Gilotrif、輝瑞的Vizimpros和禮來公司的Portrazza。

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TRK(原肌球蛋白受體激酶)抑制劑，包括Genentech的Rozlytrek、拜耳公司的Vitrakvi 和諾華的Tabrecta。

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RET(在轉染過程中重排)激酶抑制劑，包括禮來公司的Retevmo和Blueprint Medicines/Roche的Gavreto。

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抗血管生成藥物，包括基因泰克的阿瓦斯丁和安進的阿瓦西(與順鉑和紫杉醇聯合)和禮來公司的Cyramza(與多西紫杉醇和厄洛替尼聯合)。

胰腺癌

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化療藥物包括氟尿嘧啶(由六家公司生產)，以及基因泰克的希羅達、禮來公司的Gemzar、輝瑞的Camptosar、葛蘭素史克的Wellcovorin、Celgene的Abraxane、益普生生物製藥有限公司的Onivyde和賽諾菲的Eloxatin。

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靶向治療包括阿斯利康/羅氏/基因泰克的Tarceva、阿斯利康的Lynparza和Loxo的腫瘤學的Vitrakvi。

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免疫療法，包括默克的Keytruda。

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卵巢癌

我們知道其他公司正在營銷或專注於開發卵巢癌治療的競爭療法，包括 PRROC：

目前在市場上銷售的卵巢癌產品包括順鉑(由18家公司生產)、卡鉑(由22家公司生產)和紫杉醇(由19家公司生產)，以及賽諾菲-安萬特(賽諾菲)泰索帝、Celgene Corp.(Celgene)Abraxane、Esai Inc.(Esai)Hexalen、羅氏控股股份公司(Roche)希羅達、羅氏/基因技術公司(Roche/Genentech，Inc.)、(Genentech)阿瓦斯丁、百特醫療(Baxter Healthcare)、環磷酰胺(Etoposide)、禮來公司(Eli Lilly)Gemzar和Alimta、輝瑞(Pfizer)Camtosar、JOCHE/Genentech，Inc.(Genentech)Avestin、Baxter Healthcare-tir和Fex、Etoposide(Eli Lilly)Gemzar和Alimta、輝瑞(Pfizer)Camtosar、Janssen/Gentech，Inc.葛蘭素史克的Alkeran、Sandoz的Toptecan、實驗室的Pierre Fabre‘s Navelbine、GSK的Zejula、阿斯利康的Lynparza和Clovis Oncology的Rubra。

參加PRROC註冊試驗或以後開發的候選產品包括：

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米維妥昔單抗，免疫基因公司葉酸受體結合抗體藥物結合物

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Nemvaleukin Alfa，Alkermes Plc.的一種工程白介素2。

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Upifitamab rilsodotin，Mersana治療公司的一種鈉依賴磷酸轉運蛋白結合抗體藥物結合物。

製造和分銷

我們組建了一支經驗豐富的管理團隊，在開發和製造生物、病毒和基因療法方面擁有豐富的經驗。我們 擁有強大的VACV內部流程開發和製造能力。在Olvi-Vec臨牀開發的同時，我們一直在開發旨在優化cGMP材料生產的大規模製造工藝， 我們預計這將導致高產量和較低的總體商品成本。我們從使用外部合同製造組織在雞胚胎成纖維細胞中生產Olvi-Vec過渡到建立我們的內部製造設施，以使用哺乳動物細胞生產系統進行更大規模的製造。產品被收穫、提純並裝入小瓶中，並保持在-70°C正負10°C的温度下。

我們簽署了加州聖地亞哥7569平方英尺建築的長期租約，並建立並配備了我們自己的製造設施，以確保臨牀試驗和商業啟動的供應。該設施包括實驗室、潔淨室和瓶裝間，以及安裝的設備，以接受和準備原料，並根據cGMP和所有其他適用的法律和法規生產藥品和藥品。這座大樓有額外的擴建空間。

我們 與我們的原材料和設備供應商以及合同實驗室保持協議，以提供分析開發和驗證、原材料測試、藥品和藥品釋放測試以及 穩定性測試等服務。我們還與第三方簽訂了我們臨牀材料的標籤、包裝和分銷合同，我們預計未來將對商用Olvi-Vec產品這樣做，前提是它獲得了監管部門的批准。我們沒有與原材料和設備供應商 簽訂長期供應安排。

我們繼續投資於我們的內部 開發能力，以建立關鍵的內部製造專業知識，以支持我們的管道。我們預計將繼續投資改進我們的專有工藝，使我們在生產VACV免疫治療計劃的候選產品時處於競爭優勢。

銷售和市場營銷

我們的候選產品都沒有獲準銷售。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算 在美國單獨或與合作伙伴合作將其商業化，並可能與其他地區的製藥或生物技術合作伙伴合作。我們目前沒有銷售、營銷或商業化能力，也沒有作為開展此類活動的公司的經驗。然而，隨着我們的候選產品在臨牀開發中的進步，我們打算隨着時間的推移建立必要的能力和基礎設施。臨牀數據、機會的大小和所需的商業基礎設施的大小將影響我們的商業化計劃和決策。

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知識產權

我們的成功取決於我們保護和加強我們認為對我們的業務非常重要的專有技術、發明和改進，我們努力並打算尋求、維護和捍衞知識產權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們依靠美國和其他司法管轄區的專利、商標、版權和商業祕密法律以及保密程序和合同條款來保護我們的專有技術和我們的品牌。我們還與員工簽訂保密協議和發明轉讓協議，與顧問和其他第三方簽訂保密協議，並嚴格控制專有技術的使用。

我們 相信，如果授予我們在已發佈專利和專利申請下的權利，將提供競爭優勢。截至2022年12月31日，我們的專利組合包括19項已頒發的美國專利、1項未決的美國專利申請、20項已頒發的外國專利、2項未決的外國專利申請和1項PCT申請，這些申請大體上涉及我們當前和潛在的未來產品的組成及其使用方法。

如下所述，4802系列聲明從不同的角度涵蓋了Olvi-Vec和我們的其他技術。美國Olvi-Vec的專利保護可能延長至2031年，不受監管機構延長已發佈權利要求的影響。

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？這一系列專利包括針對重組牛痘病毒 的權利要求，該重組牛痘病毒包含三個基因位點的修飾：胸苷激酶(TK/J2R)基因、血凝素(HA/A56R)基因和F3(也稱為F14.5L)基因位點。在4802系列中批准的索賠包括針對含有改良痘苗病毒的分離細胞、含有改良痘苗病毒的藥品(包括疫苗)、改良痘苗病毒與抗癌劑的組合以及通過給予改良痘苗病毒來消除癌細胞的方法。已獲專利的有美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲(英國、法國、德國、意大利)、日本和墨西哥。美國專利將於2026年和2024年到期；一項美國專利將於2026年11月29日到期(美國專利號7588767)，其他美國專利和美國以外的專利將於2024年6月18日到期，無需任何監管延期。

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？4816？系列有五項美國專利是針對牛痘病毒頒發的，這些專利針對的是編碼診斷或治療蛋白的牛痘病毒、病毒和化療化合物的組合、含有病毒的分離細胞以及注射病毒的治療方法。這些專利將於2027年和2028年到期，無需任何專利期 調整或延長。

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？4832？系列：LIVP的克隆分離株顯示出相對較低的毒性和/或較高的抗腫瘤活性，因此包括可能的下一代臨牀候選者，目前有針對LIVP克隆分離株的未決申請和已授予的專利。這些專利將於2032年4月到期，不會有任何專利期調整(在美國)和/或 監管延期。

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有一項已頒發的美國專利，針對增加溶瘤病毒的傳染性的方法。該專利將於2035年9月到期，不會有任何專利期調整(在美國)和/或監管延期。

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？4849？系列有一項已頒發的美國專利和一項未決的PCT申請，涉及生產病毒的方法 ，其中包括在生物反應器中培養宿主細胞。PCT的申請是在美國申請獲得批准後提交的，沒有公佈，並沒有要求美國專利的優先權。美國專利將於2038年到期，PCT申請發佈的任何專利預計將於2040年到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

4832、4847和4849系列包括從不同角度涵蓋V-VET1和相關其他技術的權利要求。V-VET1在美國的專利保護 將於2032年4月到期，不會有任何專利期限調整(在美國)和/或監管延期。

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除上述外，我們還擁有其他幾個專利申請系列，我們 相信這些專利申請如果發佈，將為我們的知識產權帶來實質性的價值。

2016年，TVAX提交了涵蓋V2ACT 免疫療法的PCT申請。申請被國有化，在美國、歐洲和日本的申請正在等待中。這一系列的專利預計將在2037年到期，不會進行任何專利期調整或延長。

在我們提交一項或多項相關臨時專利申請的12個月內提交非臨時專利申請之前，任何未來的臨時專利申請都沒有資格成為已頒發的專利。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去與我們的臨時專利申請有關的優先日期，以及對我們臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。

儘管我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測我們未來的任何專利申請是否會導致頒發有效保護我們的技術或我們的產品的候選專利，或者我們未來頒發的任何專利是否會有效地阻止其他人將競爭產品商業化。我們可能需要接受第三方向美國專利商標局提交的先前技術的發行前提交。科學文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發佈，或者在某些情況下根本不發佈，直到作為專利發佈 。因此，我們不能確定我們是第一個在我們未決的專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。

此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新和許可機會來發展、鞏固和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。我們 還與選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會為競爭對手所知或獨立發現。如果我們的合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。我們還通過保護我們的辦公場所和信息技術系統的物理安全來保護我們的專有信息。

我們的商業成功也將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。不確定發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或我們的候選產品或 流程，獲得許可，或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化未來候選產品所需的專有權許可，可能會對我們產生不利的 影響。

美國專利期限恢復與市場排他性

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交的大多數國家/地區，專利期為自最早提交非臨時專利申請之日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

根據FDA批准候選產品的時間、期限和細節，贊助商的某些美國專利可能有資格 根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。

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但是，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長至自產品批准之日起共計14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項給定的專利只能基於單個產品延期一次。專利延期申請必須在FDA批准該產品後60天內提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

其他司法管轄區也可以延長專利期，包括歐盟(EU)、英國、日本和中國。

BPCIA為被證明與FDA許可的生物參比產品高度相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的批准途徑。生物相似性足以參考先前FDA批准的產品，要求與參考產品高度相似，儘管臨牀非活性成分存在微小差異，並且生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。生物相似性必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀試驗來證明，無需FDA的豁免。參比產品和生物相似產品在作用機制、使用條件、給藥途徑、劑型和強度方面必須沒有區別。如果生物相似產品達到了更高的標準，證明它可以產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，生物相似產品和參考生物製劑可以在先前給藥後被交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險，則可被視為可與先前批准的產品互換。

參考生物被授予12年的獨家經營權，從參考產品首次獲得許可之日起算，自參考產品獲得許可之日起4年內不得提交生物類似物的申請。但是，經批准的BLA的某些更改和補充，以及由同一贊助商、製造商、許可方、感興趣的前身 或其他相關實體提交的後續申請，不符合12年的排他期。公共衞生服務法(PHSA)還包括保護具有專利保護的參考產品的條款。生物相似產品贊助商和參考產品贊助商可以交換某些專利和產品信息，以確定是否應該對專利提出法律挑戰。根據圍繞交換信息的談判結果，參考產品贊助商可以對生物相似產品贊助商提起專利侵權訴訟和禁令訴訟。生物相似的申請人也可以提起訴訟，要求對該專利作出宣告性判決。

生物相似保護可在其他司法管轄區提供，包括歐盟、英國和日本。

此外，某些適應症，如胰腺癌，我們計劃為其開發產品，可能符合孤兒或罕見疾病的條件。在FDA上市批准後，符合孤兒藥物資格的產品有資格獲得7年的獨家經營權。在美國，罕見疾病的定義是影響少於200,000人；如果贊助商證明，由於藥物的一個或多個特性，其餘患有該疾病的人不是 合適的藥物使用對象，則贊助商可以僅為患有特定疾病或狀況的人的子集申請孤兒藥物狀態，否則該疾病將影響200,000人或更多人。在其他司法管轄區，包括歐盟、英國和日本，也可以獲得孤兒藥物地位。

商標

我們相信我們在已發佈和未決商標下的權利是重要和有價值的，我們努力並打算尋求、維護和捍衞我們的商標權。

？Genelux？是歐盟、英國、中國和其他幾個國家頒發的商標註冊的標的。

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我們的未註冊商標包括？CHOICE？

政府管制與產品審批

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、PHSA以及實施這些法律的法規和指導文件對生物製品進行監管。除其他事項外，FDCA、PHSA及其相應的法規還管理涉及生物製品的檢測、製造、安全、純度、效力、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動。在對生物製品進行人體臨牀測試之前，需要得到FDA的同意。在生物製品上市前，還必須獲得FDA的許可。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製品開發進程

任何生物製品都必須獲得FDA的許可，才能在美國合法銷售。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下內容：

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根據FDA的良好實驗室實踐(GLP)規定和適用的實驗動物人道使用要求或其他適用規定，完成臨牀前實驗室測試和體內研究；

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向FDA提交研究新藥(IND)申請，允許人體臨牀試驗開始，除非FDA在30個歷日內提出反對意見；

•

由獨立機構評審委員會(IRB)批准，在啟動每個臨牀試驗之前對每個臨牀站點進行評審；

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根據FDA的《良好臨牀實踐》(GCP)規定進行充分和受控的人體臨牀試驗，以及保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，以確定擬議的候選生物產品的安全性、純度和效力，以供其預期用途；

•

準備並向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)以供上市批准 ，其中包括來自非臨牀測試和臨牀試驗結果的安全性、純度和有效性的實質性證據；

•

如果適用，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；

•

令人滿意地完成FDA對生產生物候選產品的一個或多個製造設施的檢查，以評估符合當前良好製造規範(CGMP)的要求，並確保設施、方法和控制足以保持生物候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度；

•

FDA可能對生成支持BLA的數據的非臨牀和臨牀試驗地點進行審計； 和

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支付使用費和FDA對BLA的審查和批准，或許可證。

候選產品的測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力。滿足FDA的上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。在人體上測試任何候選生物產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體內研究，以評估候選產品的潛在安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

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在臨牀試驗的同時，公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求確定商業數量的藥物製造工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發方法來測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30個歷日內自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物產品實施部分或全部臨牀暫停。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現部分或完全暫停或終止此類研究的問題。

IND下的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下向健康志願者或患者提供研究產品，這些調查人員通常是不受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生。臨牀試驗必須根據書面研究方案進行，其中詳細説明試驗的目標、受試者的選擇和排除、試驗程序、用於監測安全性的參數、要評估的有效性標準和統計分析計劃。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。

此外，臨牀試驗必須按照聯邦法規和GCP要求進行，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供其參與臨牀試驗的知情同意書，以及由參與臨牀試驗的每個研究地點的IRB或中央IRB進行審查和批准。IRB 負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低以及相對於預期收益是否合理等項目。IRB還批准必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署的知情同意書的形式和內容，審查和批准研究方案，並必須監督臨牀試驗直到完成。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

•

第一階段。該生物候選產品最初被引入少量健康人體 受試者中，並進行安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄的測試，如果可能的話，以便儘早瞭解其有效性。對於一些嚴重或危及生命的疾病的候選產品， 尤其是當候選產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。

•

第二階段。生物候選產品在有限的患者羣體中進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估候選產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。

49

•

第三階段。3期臨牀試驗通常被稱為關鍵研究或註冊研究，通常指的是提供數據的研究，FDA或其他相關監管機構將使用這些數據來確定是否批准生物製品。在第三階段研究中，生物產品候選藥物通常在適當且控制良好的臨牀試驗中在多個地理上分散的臨牀試驗地點應用於擴大的患者羣體，以產生足夠的數據來從統計上確認該產品的有效性和安全性以供批准。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險/收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在初步批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗，特別是用於長期安全隨訪。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。

書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA和調查人員：嚴重和意想不到的不良事件；任何來自其他研究、體內實驗室測試或體外測試的發現，表明對人類受試者有重大風險；或任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的致命或危及生命的疑似不良反應通知FDA。贊助商獲得的與之前提交的IND安全報告有關的其他相關信息 必須作為後續IND安全報告提交。此類報告應在主辦方收到信息後15個歷日內提交。

有關某些臨牀試驗的信息，包括對研究的描述，以及在某些情況下的研究結果，必須在 特定時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其臨牀試驗網站上公開發布。用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重或危及生命的疾病或疾病的研究產品的製造商或分銷商，在沒有其他可比或令人滿意的治療方案的情況下，還必須擁有公開可用的政策，以評估和迴應擴大使用權限的請求，有時稱為同情使用。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組定期審查積累的數據，並就試驗的持續安全性向研究贊助商提供建議。該小組還可能審查中期數據，以評估臨牀試驗的持續有效性和科學價值。該小組在臨牀試驗期間獲得對未盲數據的特殊訪問，並可建議發起人在確定存在不可接受的安全風險的情況下停止臨牀試驗

受試者或其他理由，如沒有表現出療效。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可隨時下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。如果未能遵守IRB的要求或試驗對受試者造成意外的嚴重傷害，IRB還可以要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗。FDA或IRB也可以對臨牀試驗的進行施加條件。臨牀試驗贊助商也可能因受試者面臨風險、缺乏有利結果或業務優先順序發生變化而選擇中止臨牀試驗。

符合cGMP要求

生物製品製造商必須遵守適用的cGMP法規，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造商和其他參與制造和分銷此類產品的企業也必須向FDA和

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某些州政府機構。無論是國內還是國外的製造企業，都必須在首次參與制造過程時向FDA註冊並提供附加信息。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP要求和其他法律。發現問題可能導致政府實體對批准的BLA的產品、製造商或持有人施加限制，並可能延伸到要求將該產品從市場上召回。FDA不會批准BLA，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的臨牀前研究，還必須開發關於候選生物產品的物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產候選產品的流程 。為了幫助降低引入外來製劑或使用生物製品引起其他不良事件的風險，PHSA強調了對屬性無法精確定義的產品進行生產控制的重要性。生產工藝必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他要求外，贊助商還必須開發用於測試最終生物產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

對於可能在其他國家進行的臨牀試驗，以期獲得上市授權，有同等的cGMP要求和其他國家實施的監管規則。

美國FDA審查和批准程序

假設成功完成所需的臨牀和臨牀前測試，臨牀前測試和臨牀試驗的結果 連同與產品CMC相關的詳細信息，包括陰性或不明確的結果以及陽性發現，以及建議的標籤等，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品銷售一個或多個適應症。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA必須 伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對批准的生物製品徵收年度計劃費。在某些情況下可以免除或減免費用，包括 免除小企業首次申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的候選產品，不會在BLAS上評估使用費，除非該候選產品還包括非孤兒 適應症。

此外，根據《兒科研究公平法》(PREA)，新活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的BLA或補充BLA必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。此外，針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質相關的分子靶點的成人癌症治療候選產品的申請，贊助商必須在申請時提交分子靶向兒科癌症研究的報告，該報告旨在使用適當的配方產生具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為潛在的兒科標籤提供信息。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的影響。

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FDA在提交後60天內對BLA進行審查，以確定在該機構接受其備案之前是否基本完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和附加信息 。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的、實質性的審查。

FDA審查BLA以確定，除其他事項外，建議的候選產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及候選產品是否按照cGMP生產，以確保和保存候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以 將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略(REMS)來確保候選產品的安全使用。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的益處大於潛在風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，例如受限的分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產候選產品的設施。FDA不會批准候選產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保候選產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。

根據BLA和相關信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權該生物製品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述了提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交BLA時，這些不足之處已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。

如果候選產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可對產品分銷、處方或以REMS形式配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。FDA還可能要求進行上市後臨牀試驗，有時稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。

每五年，FDA同意在PDUFA下的BLAS審查中確定具體的績效目標。目前的目標之一是在FDA接受BLA備案後十個月內審查標準BLAS，並在六個月內審查優先BLAS，從而做出審查決定。FDA並不總是滿足其標準和優先BLAS的PDUFA目標日期，其審查目標 可能會不時發生變化。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交中已提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

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審批後要求

獲得批准後，已批准產品的年度計劃使用費要求也將繼續存在，但在某些情況下不包括孤立產品。

FDA在批准後繼續對生物製品進行嚴格和廣泛的監管，特別是在cGMP 要求方面。製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。為幫助降低因引入外來製劑而增加的風險，PHSA強調對屬性無法精確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共健康存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

適用於生物製品的其他審批後要求包括： 報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。如果產品由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和對該批次進行的所有測試結果的摘要的放行方案。FDA還可能在發佈批次產品之前對一些產品進行一定的驗證性測試。此外，FDA還就生物製品的安全性、純度、效力和有效性進行與監管標準相關的實驗室研究。

此外，製造商和參與生產和分銷經批准的治療藥物的其他實體必須向FDA和某些州機構註冊 其機構，列出其產品，並接受FDA和這些州機構的定期公告和突擊檢查，以確保符合當前的cGMP和其他要求， 對我們和第三方製造商施加了某些程序和文件要求。製造商必須繼續在生產和質量控制領域投入時間、金錢和精力，以保持符合當前的cGMP。 如果一家公司未能遵守監管標準，如果該公司在初步營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前未意識到的問題，監管機構可以撤銷產品批准或要求產品召回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要在實施前獲得FDA的批准或通知，對已批准產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

此外，《藥品質量和安全法》對生物製藥產品製造商規定了與產品跟蹤和追蹤有關的義務。

FDA批准BLA後，需要提交不良事件報告和定期報告，包括年度報告和偏差報告。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能會導致重大的法規行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、吊銷執照或吊銷執照、部分或全部暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、網絡信件、修改宣傳材料或標籤、提供更正信息、實施上市後要求(包括需要額外檢測、實施分銷或根據可再生能源管理制度實施其他限制)、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、企業誠信協議、暫停和

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從政府合同中除名，拒絕現有政府合同下的命令，被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，恢復原狀，返還， 或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，並導致不良宣傳，以及其他不利後果。

贊助商還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或住院人羣推廣產品(稱為標籤外使用)。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。與促進非標籤使用相關的違規行為可能會導致調查，指控其違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用及其他法律，以及州消費者保護法。然而，公司通常可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實和非誤導性信息。如果發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會 導致限制產品的銷售或將該產品從市場上召回，並可能受到民事或刑事制裁。

在產品開發過程、審批過程或批准之後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商面臨行政或司法民事或刑事訴訟以及負面宣傳。這些行動可能包括拒絕批准待決的申請或補充申請、撤回批准、臨牀擱置、IRB暫停或終止臨牀試驗、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款或其他金錢處罰、拒絕政府合同、強制更正廣告或與醫療保健提供者的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或其他民事或刑事處罰。

在其他國家，大致相同的要求和控制通常適用於提交營銷授權申請，並在批准後適用於持有此類營銷授權。

其他醫療保健法律法規

我們的業務活動，包括但不限於研究、銷售、促銷、分銷、醫學教育以及產品批准後的其他活動 除FDA外，還將受到美國眾多聯邦和州監管和執法機構的監管，可能包括司法部、衞生部和公共服務部(HHS)及其各個部門，包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)和衞生資源和服務管理局、退伍軍人事務部、國防部、州和地方政府。醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和使用獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人、現有或潛在客户和轉介來源(包括醫療保健提供者)的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用法律法規的約束，這些法律法規可能會約束 製造商進行臨牀研究、營銷、銷售和分銷其獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：

•

聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體在知情的情況下 直接或間接以現金或實物形式索要、接受、提供或支付報酬，以換取或誘使個人轉介或購買、訂購或推薦 可根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid計劃)支付的任何商品或服務。該法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者、處方經理和其他個人和實體之間的安排。經《保健和教育和解法案》(統稱《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》修訂了聯邦《反回扣法規》的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為；

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•

聯邦民事和刑事虛假索賠，包括民事FCA和民事貨幣懲罰法律，禁止個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人的付款索賠， 減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。某些營銷行為，包括標籤外的促銷，也可能牽涉到FCA。此外，ACA編纂了判例法，即違反聯邦反回扣法規而產生的包括物品或服務的索賠構成了FCA目的的虛假或欺詐性索賠；

•

聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、器械、生物產品和醫療用品的製造商在Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃下可獲得付款，但具體例外情況除外，每年向Medicare&Medicaid服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)、某些其他醫療專業人員(如醫生助理和護士)、教學醫院、醫生和其他醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益有關的付款和其他價值轉移的信息；

•

1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)禁止明知和故意執行或企圖執行以虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取醫療福利計劃所擁有或保管或控制的任何金錢或財產的計劃，而無論付款人是公共還是私人的，在提供或支付醫療福利方面，禁止明知而故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健罪行的刑事調查。或以任何詭計或手段掩蓋與醫療保健事項有關的醫療福利、物品或服務的交付或付款，或作出任何重大虛假陳述。此外，ACA修改了HIPAA下某些刑法的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規；以及

•

州和外國法律等同於上述每一項聯邦法律，例如反回扣和虛假索賠法律，它可能適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的物品或服務；州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付款項；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者的付款和其他價值轉移以及藥品定價和/或營銷支出有關的信息；以及要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使合規工作複雜化。

如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會遵守類似的外國法律法規，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

違反上述法律或任何其他政府法律和法規可能會導致重大處罰，包括 行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、縮減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、交還、合同損害、名譽損害、利潤和未來收益減少、監禁，以及額外的報告要求和監督，如果個人受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控。此外，對於品牌處方藥製造商來説，確保業務活動和業務安排符合適用的醫療法律法規的努力可能代價高昂。

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承保和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國，獲得監管部門批准用於商業銷售的任何候選產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。第三方付款人包括 政府當局和美國的醫療計劃，如Medicare和Medicaid、管理式醫療保健提供者、私人醫療保險公司和其他組織。這些第三方付款人越來越多地減少醫療產品和服務的報銷 。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設定付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。此外，控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃包括價格控制、對報銷的限制和對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。

付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷比率 。此外，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將始終如一地應用或首先獲得。

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除了安全性和有效性之外，第三方付款人越來越多地對價格提出挑戰，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益。新指標經常用作報銷率的基礎，例如平均銷售價格、平均製造商價格和實際 採購成本。為了獲得任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明除了獲得監管批准所需的費用外，產品的醫療必要性和成本效益 。如果第三方付款人認為某個產品與其他可用療法相比不具成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的福利 承保，或者，如果他們認為承保水平可能不足以使公司銷售其產品獲利。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的承保範圍和報銷，我們或我們的合作者獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視程度也有所提高，我們預計這將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們或我們的協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和 報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。醫療保健付款人和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能顯著減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能保證我們將能夠獲得並維持 第三方保險，或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的報銷。

在歐盟，定價和報銷計劃因國家/地區而異 。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度 。其他成員國允許公司制定自己的產品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口商品施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何有價格控制或報銷限制的國家/地區 都不允許優惠的報銷和定價安排。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療系統的變革，以實現所述的 控制醫療成本、提高質量或擴大准入的目標。在美國，生物製藥行業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法 倡議的顯著影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的倡議，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及加強政府對藥品定價的控制。

例如，2010年3月，ACA簽署成為法律，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加對醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療保健行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。 對我們業務重要的ACA條款包括：

•

對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體收取不可扣除的年度費用，根據它們在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤；

•

根據醫療補助藥品回扣計劃，製造商必須支付的法定最低迴扣分別增加到品牌和仿製藥平均製造商價格的23.1%和13.0%；

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•

對於吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物，計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的回扣的方法；

•

將製造商的醫療補助退税責任擴大到向已登記在醫療補助管理的醫療保健組織中的個人分發的承保藥品；

•

擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州向收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助 ，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；

•

聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；

•

擴大公共衞生服務藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體； 和

•

以患者為中心的結果研究所，監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，同時為此類研究提供資金。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為國會廢除了個人強制令。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了通過ACA市場獲得醫療保險 的特殊投保期。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月，總裁·拜登 簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對個人在ACA市場購買保險的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，IRA還通過新建立的製造商折扣計劃大幅降低受益人的最高自付成本，從而消除了Medicare Part D計劃下的甜甜圈洞。

自ACA以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，通過2011年《預算控制法案》創建的流程，在2013年4月生效的每個財年，向提供者支付的醫療保險付款將自動減少2%，在BBA和基礎設施投資和就業法案通過後，除非採取額外的國會行動，否則 將一直有效到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。

鑑於處方藥和生物製品成本的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查，這也導致了行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃產品的報銷方法。在聯邦層面，總裁·特朗普利用多種手段提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提案。FDA於2020年9月同時發佈了最終規則和指導意見，實施了進口行政命令的一部分，為各州提供了建造和

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提交加拿大藥品進口計劃。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了從製藥 製造商到D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港。該規定的實施被推遲到2032年。此外，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，促進美國經濟中的競爭，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS 發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以 為推進這些原則而採取的潛在行政行動。此外，愛爾蘭共和軍指示衞生與公眾服務部部長建立藥品價格談判計劃(以下簡稱計劃)，根據IRA確立的標準，降低聯邦醫療保險B和D部分所涵蓋的某些單一來源處方藥和生物製品的價格。根據該計劃，衞生與公眾服務部部長將公佈一份選定藥物的清單，然後將與製造商談判最高公平價格(MFP)。從2026年開始，也就是該計劃的第一年，數量將被限制在10種D部分藥物和生物製品。到2029年以及之後的隨後幾年，D部分和B部分涵蓋的藥物和生物製品的數量將增加到20種。HHS與製造商之間的協議將繼續有效，直到一種藥物或生物不再被視為用於談判目的的選定藥物為止。不遵守本計劃規定的協商價格的製造商將被徵收消費税 基於選定藥品總銷售額的百分比，最高可達95%，並可能受到民事罰款。此外，愛爾蘭共和軍根據聯邦醫療保險B部分和醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS報告如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試新模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本。

在州一級，美國各州越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及 透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。一些第三方付款人還需要預先批准新的或創新的設備或療法的承保範圍，然後才能 向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。

我們預計，這些舉措以及未來可能採取的其他醫療改革措施，以及管理型醫療保健的趨勢和管理型醫療保健組織越來越大的影響力，可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施當前和未來的成本控制措施或其他醫療改革可能會對我們的運營產生不利影響，並阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

數據隱私和安全

在我們的正常業務過程中，我們收集、接收、處理、生成、使用、傳輸、訪問、保護、保護、處置、傳輸和存儲(集體處理)機密和敏感信息，包括個人信息、知識產權、商業祕密以及由我們自己或其他第三方擁有或控制的專有信息。因此，我們可能受制於許多數據隱私和安全義務，包括聯邦、州、地方和國外的法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。這些框架正在演變，可能會施加潛在的 相互衝突的義務。此類義務可包括但不限於聯邦貿易委員會法、經2020年加州隱私權法案(CPRA)(統稱為CCPA)修訂的2018年加州消費者隱私法、

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歐盟一般數據保護條例2016/679(EU GDPR)，歐盟GDPR，因為它憑藉2018年歐盟(退出)法案(UK GDPR)第3節、電子隱私指令和竊聽法構成聯合王國法律的一部分。此外，經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，美國境內的幾個州，如弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州，已經制定了全面的數據隱私法，聯邦、州和地方各級也在考慮類似的法律。

歐盟GDPR、英國GDPR和CCPA是與個人信息處理相關的日益嚴格和不斷髮展的監管框架的例子， 可能會增加我們的合規義務和任何不合規的風險敞口。歐洲數據隱私和安全法律(包括歐盟GDPR和英國GDPR)對受這些法律約束的公司施加了重大而複雜的合規義務，特別是在處理來自歐洲經濟區(EEA)或英國個人的健康相關數據方面。此外，CCPA適用於屬於加州居民的消費者、業務代表和員工的個人信息，對承保企業提出了具體要求，規定每次違規最高可處以7500美元的行政罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟人追回重大法定損害賠償 。此外，CPRA擴大了CCPA的要求。此外，美國聯邦和州消費者保護法可能要求我們發佈聲明，準確和公平地描述我們如何處理個人信息，以及個人可能有權選擇我們處理其個人信息的方式。

請參閲風險因素小節。我們必須遵守與數據隱私和安全相關的嚴格且不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管 調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售損失；以及其他不利的業務後果，以獲得有關我們正在或可能受到的法律和法規以及與這些法律和法規相關的業務風險的更多信息 。

附加法規

除上述規定外，州和聯邦有關環境保護和有害物質的法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。

美國《反海外腐敗法》

美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止美國公司和個人從事某些活動，以獲得或保留海外業務，或影響以官方身份工作的人。直接或間接向任何外國政府官員、政府工作人員、公共國際組織的官員或僱員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，目的是為了獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，是非法的。FCPA的範圍包括與外國國有或附屬醫院、大學或研究機構的醫療保健專業人員的互動。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制系統。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國境外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交出、監督、暫停和取消政府合同的資格，以及拒絕根據現有政府合同下達的命令。

60

其他國家也通過了類似的法律，規定了類似的或可以説是更廣泛的義務。

人力資本資源

為了實現公司的目標和期望，我們繼續吸引和留住頂尖人才是至關重要的。為了吸引和留住人才，我們努力使我們的公司成為一個安全和有回報的工作場所，讓我們的員工有機會在他們的職業生涯中成長和發展，並得到強有力的薪酬、福利和健康計劃的支持， 並通過在我們員工之間建立聯繫的計劃來支持。

截至2022年12月31日，我們有15名全職和兼職員工，其中3人擁有博士或醫學博士學位。其中，8名員工從事研發和製造工作，其餘員工為管理和行政人員。我們的任何員工都不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會代表的約束。我們認為我們與員工的關係很好。

我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉有關。因此，我們致力於他們的健康、安全和健康。我們為我們的員工及其家人提供各種創新、靈活且方便的健康和健康計劃，包括通過提供工具和資源幫助員工改善或保持健康狀況並鼓勵他們參與健康行為的福利，這些福利可以讓員工在需要離開工作時間的活動中安心，或者通過提供工具和資源來支持他們的身心健康；並且在可能的情況下提供選擇，以便他們可以定製自己的福利來滿足自己和家人的需求。為了應對新冠肺炎疫情，我們 實施了重大改革，我們認為這些改革符合員工以及我們所在社區的最佳利益，並符合政府法規。這包括允許我們的員工在家工作。

我們提供薪酬和福利計劃，以幫助滿足員工的需求。除了工資外，這些計劃還包括潛在的年度可自由支配獎金、股票獎勵、401(K)計劃、醫療和保險福利、帶薪假期、探親假和靈活工作時間安排等。

企業信息

我們於2001年9月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州西湖村，郵編：91361，唐斯蓋特路2625225Suit230，我們的電話號碼是(8052679889)。我們於2023年1月完成首次公開募股(IPO)，我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼為GNLX。

我們是一家新興的成長型公司，符合《就業法案》的定義。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股五週年(即2028年12月31日)之後， (B)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報者，這意味着我們非關聯公司持有的普通股的市值在前一年6月30日和(2)前三年我們發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期 超過7億美元。

可用信息

我們須遵守經修訂的1934年證券交易法(交易法)的信息要求，並相應地向美國證券交易委員會提交10-K表格的年度報告、10-Q表格的季度報告、8-K表格的當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的這些報告的修正案。此外，美國證券交易委員會還維護一個網站(http://www.sec.gov))，其中包含有關發行人的材料，這些發行人以電子方式向美國證券交易委員會提交了文件，例如我們自己。

61

我們在www.genelux.com上維護一個網站，我們定期在該網站上發佈我們的新聞稿副本以及有關我們的其他信息。我們向美國證券交易委員會提交的備案文件將在以電子方式向美國證券交易委員會備案或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快通過網站免費提供。我們網站中包含的信息不是本Form 10-K年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件的一部分，也不是以引用的方式併入本報告中，因此不應依賴。

62

第1A項。風險因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定是否購買、持有或出售我們的普通股之前，您應仔細考慮以下風險和不確定性， 連同本年度報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表和本年度報告末尾的相關説明，以及管理層對運營結果和財務狀況的討論和分析。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績、股價和前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的價格可能會下跌，你可能會損失部分或全部投資。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務產生不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們已遭受重大虧損，並預計在可預見的未來，我們將遭受重大且不斷增加的虧損，我們可能永遠無法實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，到目前為止，我們的業務主要集中在組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、創建、評估和開發我們的技術、建立我們的知識產權組合、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究、開始臨牀試驗和製造。此外，作為一個組織，我們還沒有展示出成功完成臨牀開發、獲得監管批准、製造商業規模產品或開展成功商業化所需的銷售和營銷活動的能力。我們從未從商業批准的產品銷售中獲得任何收入，併發生了重大運營虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為520萬美元和1640萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.898億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。

我們預計，即使有的話，也需要幾年時間才能實現商業化產品。我們 產生的淨虧損可能會隨季度和年度的變化而大幅波動。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：

•

推進我們的主要候選產品Olvi-Vec在PRROC的第三階段註冊臨牀試驗；

•

啟動Olvi-Vec在其他癌症適應症中的計劃和未來臨牀試驗；

•

發現和開發新的候選產品，並開展研發活動、臨牀前研究和臨牀試驗；

•

為我們的候選產品製造臨牀前、臨牀和商業用品；

•

擴大和加強我們的內部製造能力，包括擴大和升級我們的內部製造設施；

•

為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管批准；

•

維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•

增聘研發、臨牀、科學和管理人員；

•

增加業務、財務和管理信息系統和人員；

•

建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們 可能獲得監管批准的任何候選產品商業化，我們自己或與其他公司合作進行商業化；以及

•

招致作為上市公司運營的額外法律、會計和其他費用。

63

要實現盈利並保持盈利，我們必須成功開發並最終實現可產生可觀收入的產品的商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前測試和臨牀試驗，獲得監管部門對候選產品的批准，以及我們可能獲得營銷批准的產品的製造、營銷和銷售，並滿足任何上市後要求。我們只是處於這些活動中的大多數的發展階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發工作甚至繼續運營的能力。我們 公司價值的下降也可能導致股東損失全部或部分投資。

我們將需要大量額外資金來推進我們的候選產品的開發，這些產品可能無法以可接受的條款提供，或者根本不能提供。如果不能獲得必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、潛在的商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。自成立以來，我們的運營消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量資金繼續進行臨牀前和臨牀開發，並尋求監管部門對我們當前和未來的候選產品 進行批准。如果我們能夠獲得我們開發的任何候選產品的營銷批准，包括Olvi-Vec，我們將需要大量額外資金，以便單獨或與其他公司合作推出此類產品並將其商業化。由於我們正在進行的、預期的和任何未來臨牀試驗的設計和結果具有高度的不確定性，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際金額。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

•

研究和開發Olvi-Vec和我們其他候選產品和計劃的範圍、進度、結果和成本，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

•

如果臨牀試驗成功，獲得Olvi-Vec和我們開發的未來候選產品的上市批准的時機和涉及的成本；

•

未來任何合作的成功；

•

任何經批准的產品的商業化活動成本，包括營銷、銷售和分銷成本。

•

建立、裝備和運營我們當前和計劃的製造活動的成本和時間；

•

為準備上市、批准和商業化而生產Olvi-Vec和未來臨牀試驗候選產品的成本；

•

我們建立和維護戰略許可或其他安排以及此類 協議的財務條款的能力；

•

為任何未來的候選產品尋求FDA和任何其他監管批准的成本、時間和結果；

•

專利權利要求的準備、提交、起訴、維護、擴展、辯護和執行所涉及的費用，包括訴訟費用和訴訟結果；

•

我們有能力為我們未來的產品建立和維持醫療保險並獲得足夠的報銷(如果有)；

•

本公司未來產品(如有)的銷售時間、收據、銷售金額或使用費；

•

出現相互競爭的癌症療法和其他不利的市場發展；

64

•

我們努力加強運營系統以及我們吸引、聘用和留住合格人員的能力，包括支持我們候選產品開發的人員；

•

與上市公司相關的成本；

•

我們留住關鍵管理層並聘用科學、技術、醫療和商業人員的需求和能力；

•

與擴建我們的設施或建設實驗室空間相關的成本；以及

•

最近美國信貸和金融市場中斷和波動的影響 以及新冠肺炎大流行的整體影響。

對於我們的發展努力，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持。在我們能夠產生足夠的產品收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公共或私募股權發行和債務融資的組合，或其他資本來源，如潛在的合作、戰略聯盟、許可安排和其他安排，為我們未來的現金需求提供資金。根據我們的研發計劃，我們預計首次公開募股的淨收益，加上我們現有的現金餘額，將使我們能夠在IPO結束後至少12個月內為我們計劃的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更快耗盡可用的資本資源。此外，由於我們的預期和任何未來臨牀試驗的設計和結果具有高度不確定性，我們無法合理估計成功完成Olvi-Vec或任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額。我們現有的現金餘額可能不足以完成Olvi-Vec或任何其他候選產品的開發。因此，我們將需要獲得更多資金以實現我們的業務目標。

我們從未從商業批准的產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們能否從產品銷售中獲得收入並實現盈利取決於我們 單獨或與未來合作伙伴成功完成開發並獲得將我們的開發計劃商業化所需的監管批准的能力。我們沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從商業批准的產品銷售中產生任何 收入，在我們獲得候選產品商業銷售的營銷批准之前，我們預計不會從商業批准的產品銷售中產生任何收入。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們能否成功實現一系列目標，包括：

•

完成包括Olvi-Vec在內的候選產品和計劃的研究、臨牀前和臨牀開發，並確定和開發新的候選產品；

•

為我們完成臨牀試驗的任何候選產品獲得市場批准；

•

獲得監管部門的批准，以便為Olvi-Vec和未來的候選產品使用和銷售我們現有的或未來的製造流程產生的產品，包括在我們現有的製造設施和/或通過與第三方建立和維護供應和製造關係；

•

推出和商業化我們獲得營銷批准的候選產品，直接通過建立銷售隊伍和營銷、醫療事務和分銷基礎設施，或者與協作者或分銷商合作；

•

為我們未來的產品建立並維護醫療保險和足夠的報銷(如果有)；

•

獲得市場對我們作為可行治療方案開發的候選產品的接受；

•

應對任何相互競爭的技術和市場發展；

65

•

確定、評估、獲取和開發新的候選產品；

•

在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條款，並在此類合作中履行我們的義務；

•

維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業機密和專有技術；以及

•

吸引、聘用和留住合格人才。

即使Olvi-Vec或我們開發的任何未來候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會因將我們自己或與他人合作的任何此類候選產品商業化而產生鉅額成本 。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們更改生產流程或化驗，或執行臨牀、非臨牀或其他類型的研究，而不是我們目前預期的研究，則我們的費用可能會超出預期。

如果我們成功地獲得了銷售Olvi-Vec或任何未來候選產品的監管批准，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得營銷批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，我們候選產品的標籤包含重要的安全警告，監管機構 施加了繁重或限制性的分銷要求，或者通過競爭、醫生選擇或治療指南縮小了合理接受治療的患者人數，我們可能不會從此類產品的銷售中獲得顯著收入，即使獲得批准。如果我們不能從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們可能會被阻止或嚴重延遲實現盈利。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

如果我們通過出售普通股或可轉換或可轉換為普通股的證券來籌集額外資本，我們的股東所有權權益可能會被稀釋。我們未來進行的任何債務融資，如果可用，都可能涉及限制或限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過許可或與第三方的協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的產品候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求在更早的階段為候選產品尋找合作伙伴，或者放棄我們對候選產品或 我們尋求自行開發或商業化的技術的權利。

如果在需要時未能按可接受的條款獲得資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止當前或未來候選產品的產品開發和商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生重大不利影響。獲得額外融資還可能需要我們的管理層花費大量時間，可能會將他們的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們的管理層監督Olvi-Vec或任何未來候選產品的能力產生不利影響。

我們獨立註冊的公共會計師事務所的報告包括一個持續經營的解釋性段落。

我們的獨立註冊會計師事務所關於我們截至2022年和2021年12月31日及截至2021年12月31日的財務報表的報告包括一段説明，表明我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業存在很大疑問。如果我們無法在需要時籌集額外資本，我們的業務、財務狀況和經營業績將受到實質性和不利的影響，以及

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我們可能會被迫推遲我們的開發工作，限制我們的活動，並降低研發成本。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，而我們在清算或解散中收到的資產價值可能顯著低於我們財務報表中反映的價值。我們的獨立註冊會計師事務所加入持續經營説明段落，我們缺乏現金資源，以及我們可能無法繼續作為持續經營的企業，這可能會對我們的股價和我們籌集新資本、與第三方達成許可和合作安排或其他合同關係或以其他方式執行我們的發展戰略的能力產生重大不利影響。

與產品發現、開發和監管審批相關的風險

我們基於我們的技術平臺開發的候選產品是有限的，我們不知道我們是否能夠 開發任何具有商業價值的產品。

我們業務的成功主要取決於我們是否有能力根據我們的選擇平臺識別新的候選產品，併成功開發這些候選產品並將其商業化。雖然我們對Olvi-Vec的臨牀前和臨牀研究結果很有希望，但到目前為止，它仍然是我們唯一進入臨牀試驗的候選產品。我們還沒有成功，也可能不會成功地證明Olvi-Vec商業化的有效性和安全性。我們也可能無法使用我們的選擇平臺確定Olvi-Vec以外的其他候選產品，並且我們的任何候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或者使候選產品無法銷售或不太可能獲得 營銷批准。特別是，因為我們的所有候選產品都來自我們的選擇平臺，所以我們的任何一個開發計劃的失敗都可能讓人覺得我們的其他計劃不太可能成功，或者 我們的發現平臺不可行。同樣，如果其他公司試圖使用與我們的方法類似的方法，其不利發展可能會對我們的Discovery平臺和最終候選產品的實際或預期價值和潛力產生不利影響。

如果發生上述任何事件，我們成功發現、開發和商業化任何候選產品的能力可能會受損，我們公司的價值可能會大幅縮水。

我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發階段，未被批准用於商業銷售，可能永遠不會獲得監管部門的批准或成為商業上可行的產品。

我們所有的候選產品都在研究、臨牀前或臨牀開發中。我們尚未完成任何候選產品的開發，我們目前沒有產生任何收入，而且我們可能永遠無法開發出適銷對路的產品。註冊於2019年9月完成，我們報告了我們的第二階段臨牀試驗的多個數據讀數(預計到2022年底將是最終的長期讀數)，這是一項開放標籤的單臂研究，是我們的主要候選產品Olvi-Vec在PRROC患者中的應用。我們在中華民國的Olvi-Vec第三階段註冊試驗於2022年第三季度開始註冊。

根據FDA的授權，我們預計將於2023年上半年啟動一項開放標籤、隨機和受控的2期臨牀試驗，旨在評估靜脈注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性，然後根據NCCN指南對美國復發的NSCLC患者進行治療，該試驗將由Newsoara提供全部資金。我們計劃在我們目前開放的IND下進行這項試驗，並在獲得監管部門授權的情況下，可能與紐索拉公司和中國一起在美國啟動一項多地區臨牀試驗。我們還預計Newsoara將在2023年上半年啟動Olvi-Vec在復發小細胞肺癌患者中的第一階段臨牀試驗，然後在中國啟動復發非小細胞肺癌和復發卵巢癌的臨牀試驗。

此外，我們有一系列溶瘤VACV結構，這些結構處於發現和臨牀前開發的早到中期階段，可能永遠不會進入臨牀階段的開發或上市批准。我們創造產品收入的能力(我們預計在幾年內不會出現)，如果有的話，將取決於我們的候選產品獲得營銷批准併成功 將其商業化，無論是單獨還是與他人合作，我們不能保證我們的任何候選產品都會獲得營銷批准。在獲得我們候選產品商業分銷的市場批准之前，我們或未來的合作伙伴必須進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們候選產品在人體上的安全性和有效性。

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我們當前和未來候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下 ：

•

圓滿完成臨牀前研究和臨牀試驗；

•

我們的財政和其他資源足夠完成必要的臨牀前研究和臨牀試驗 ；

•

接受我們計劃的臨牀試驗或未來臨牀試驗的INDS/IND修正案；

•

成功登記並完成臨牀試驗；

•

我們臨牀試驗的成功數據支持FDA得出我們的候選產品在目標人羣中具有可接受的風險-益處概況的結論；

•

從適用的監管機構獲得監管和營銷批准；

•

獲得並維護我們產品的專利和商業祕密保護或法規排他性 候選產品；

•

獲得監管部門的批准，以便在我們現有或未來的製造設施或我們需要與之建立供應安排的一個或多個第三方製造商的設施中，使用我們現有或未來的製造工藝對我們的候選產品進行臨牀和商業生產；

•

成功啟動我們候選產品的商業銷售，如果獲得批准，無論是單獨銷售還是與其他公司合作；

•

如果患者、醫療界和第三方付款人批准，接受我們開發的任何產品及其好處和用途；

•

有效地與其他療法競爭；

•

獲得並維持醫療保險，並從第三方付款人獲得足夠的報銷；以及

•

在批准後，保持產品的持續可接受的安全狀況。

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。

我們目前只有一種候選產品Olvi-Vec處於臨牀開發階段。如果該候選產品在臨牀開發中失敗，將對我們的業務產生不利影響，並可能要求我們停止基於相同治療方法的其他候選產品的開發。

我們在我們的溶瘤VACV平臺上投入了大量的精力和財力，尤其是在我們的領先候選產品Olvi-Vec的開發上。2019年9月，我們只完成了Olvi-Vec在PRROC患者中的一項2期臨牀試驗，這是一項開放標籤的單臂研究。我們在中華人民共和國的Olvi-Vec第三階段註冊 於2022年第三季度開始註冊。Olvi-Vec和我們的其他候選產品一樣，在產品開發的任何階段都容易受到固有失敗風險的影響，包括髮生 意想不到或不可接受的不良事件或未能在臨牀試驗中證明療效。在向FDA提交上市申請之前，我們需要成功完成這些試驗。

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我們只提交了一種候選產品OLVI-VEC的IND申請。TVAX和我們的合資企業V2ACT也提交了自己的IND用於V2ACT免疫療法，這是一種結合了OLVI-VEC和疫苗增強型過繼細胞療法的療法，用於治療新診斷的、可手術切除的胰腺癌 。對於V2ACT免疫療法，還沒有啟動臨牀試驗的計劃。我們以前沒有向FDA提交過任何候選產品的生物製品許可證申請(BLA)，也沒有向類似的外國機構提交過類似的監管批准文件，我們不能確定我們的候選產品是否會在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在 臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。

由於Olvi-Vec基於我們的溶瘤VACV平臺，如果由於我們溶瘤VACV平臺的任何潛在問題而導致Olvi-Vec開發失敗，則我們可能被要求停止基於此治療方法的所有候選產品的開發。如果我們被要求停止開發Olvi-Vec或我們未來的其他候選產品，或者其中任何一個產品未能獲得監管部門的批准或獲得足夠的市場認可，我們可能會被阻止或嚴重延遲實現盈利。我們不能保證我們會在基於替代治療方法的其他候選產品的開發上取得成功。

我們的候選產品基於一種治療癌症的新方法，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本。

我們 基於我們的溶瘤VACV平臺將所有研究和開發努力集中在候選產品上，這是一種新穎的平臺。我們只在人類癌症患者中進行了Olvi-Vec的臨牀開發，在犬癌患者中進行了V-VET1的臨牀開發。我們未來的成功取決於我們溶瘤VACV平臺的成功開發。我們未來遇到的任何開發問題都可能導致重大延誤或意外成本，而我們可能無法解決任何此類 開發問題。如果我們遇到開發問題，包括不利的臨牀前或臨牀試驗結果，FDA或外國監管機構可能會暫停或部分暫停我們的臨牀開發，或拒絕批准我們的候選產品，或者可能需要更多信息、測試或試驗，這可能會顯著推遲產品開發並顯著增加我們的開發成本。此外，即使我們能夠向FDA提供所要求的信息或試驗，也不能保證FDA會接受它們或批准我們的候選產品。我們還可能在開發和獲得可持續、可重複和可擴展的製造流程的監管批准方面遇到延遲，或者在及時開發或鑑定和驗證產品發佈分析、其他測試和製造方法以及我們的設備和設施方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或 將我們的候選產品及時或有利可圖地商業化。

此外，FDA和類似的外國監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。FDA和類似的外國監管機構在批准病毒免疫療法方面經驗有限。到目前為止，只有一種FDA批准的病毒免疫療法--talimogene laherparepvec(伊莫能克)。任何獲得批准的病毒免疫療法都可能受到廣泛的批准後監管要求，包括批准後研究以及與製造、分銷和推廣有關的要求。我們可能需要投入大量時間和資源來滿足這些要求。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的結果和嚴格的法規，可能會因為各種原因而出現延誤。

為了獲得FDA的批准來銷售一種新的生物製品，我們必須證明安全性以及在人體上的純度和效力(即有效性)。為了滿足這些要求，我們將必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。在我們 可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們在美國計劃的IND。我們目前只有一種候選產品在人類臨牀開發中進行評估，即Olvi-Vec。此外，FDA已批准根據IND進行V2ACT免疫療法的臨牀試驗，但尚未啟動或目前計劃啟動臨牀試驗。我們的其餘候選產品 處於臨牀前開發階段，尚未在啟用IND的研究中進行評估，他們失敗的風險很高。我們不可能是

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我們的臨牀前測試和研究或臨牀試驗的某些及時完成或結果，無法預測FDA是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究或臨牀試驗的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。因此，我們不能確定我們是否能夠在我們預期的時間內提交IND或類似的臨牀前計劃申請，如果可以的話，我們不能確定IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始，我們不能確保我們計劃的臨牀試驗將 按時開始，或者我們正在進行的臨牀試驗將如期完成。

進行臨牀前測試和臨牀開發 是一個漫長、耗時且昂貴的過程。時間長度可以根據程序的類型、複雜性和新穎性而有很大的不同，並且每個程序通常可以是幾年或更長時間。與我們直接進行臨牀前測試和研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。此外，我們可能會受到與某些項目的臨牀前測試和研究相關的延遲的影響，而這些項目是我們無法控制的任何潛在未來合作伙伴的責任。候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的開始和完成速度可能會因許多因素而延遲，例如：

•

無法生成足夠的臨牀前或其他體內或體外數據來支持臨牀試驗的啟動；

•

在臨牀前IND研究中觀察到的意外毒性排除了在人類臨牀試驗中確定安全劑量的可能性。

•

延遲獲得監管機構對臨牀用品的批准，以及生產或製造臨牀用品；

•

延遲與監管機構就研究或試驗設計達成共識；以及

•

監管當局不允許我們依賴以前對其他類似但已獲批准的產品和出版的科學文獻的安全性和有效性的研究結果。

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我們可能會在啟動或完成臨牀試驗方面遇到延誤。我們還可能在任何正在進行的或未來的臨牀試驗期間或作為結果而經歷許多不可預見的事件，這些試驗可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將Olvi-Vec或任何未來候選產品商業化的能力， 包括：

•

與新冠肺炎大流行相關的延遲或失敗，可能導致臨牀站點關閉、患者登記延遲、患者在接受治療前退出(例如導管植入失敗)、患者停止治療或後續訪問或更改試驗方案；

•

監管機構或機構審查委員會(IRBs)不得授權我們或我們的研究人員開始臨牀試驗、在預期試驗地點進行臨牀試驗或修改試驗方案，或可能要求我們修改或修改我們的臨牀試驗方案；

•

我們可能會在與預期試驗地點和/或合同研究組織(CRO)就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面遇到延遲或無法達成協議；

•

我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，或者我們的研究可能無法達到必要的統計意義水平，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃；

•

用於奧維-維克的導管植入不成功；

•

我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的多， 這些臨牀試驗的登記人數可能比我們預期的要慢，或者參與者可能會退出這些臨牀試驗或以比我們預期更高的比率失去跟進，或者可能選擇參加由我們的競爭對手贊助的替代臨牀試驗，這些候選產品與我們的候選產品具有相同的適應症；

•

第三方承包商可能不遵守法規要求或臨牀試驗方案，或未能及時履行其對我們的合同義務，或者根本不履行，或者我們可能被要求進行額外的臨牀試驗現場監測；

•

製造延遲；

•

我們、監管機構或IRBs可能會因各種原因要求我們或我們的研究人員暫停或終止臨牀研究，包括不遵守法規要求，或發現參與者面臨不可接受的健康風險、不良副作用、Olvi-Vec與給臨牀試驗對象的任何其他治療藥物之間的緊急藥物相互作用或產品候選的其他意外特徵，或由於發現生物、化學或機械相似的治療或治療候選藥物造成不良效果；

•

開發期內上市審批政策可能發生變化，導致我們的數據不足以獲得上市審批；

•

可以修改法規或條例，也可以採用新的法規或條例；

•

對於提交的產品申請，可以在監管審查流程中進行更改；

•

我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高，或者我們可能沒有足夠的資金進行臨牀試驗或產品製造，或者在提交BLA或類似的外國監管機構的同等授權後支付FDA要求的大量使用費；

•

我們候選產品的供應或質量或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不充分；

•

FDA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施；

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•

我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行或收集額外的臨牀試驗、分析、報告、數據或臨牀前試驗，或者我們可能放棄產品開發計劃；

•

我們可能無法與監管機構或IRBs就我們的臨牀試驗的範圍、設計或實施達成協議，FDA或類似的外國監管機構可能要求更改我們的研究設計，使進一步的研究不切實際或在財務上不謹慎；

•

監管機構可能最終不同意我們的臨牀前研究或臨牀試驗的設計或進行， 發現他們不支持產品候選批准；

•

我們可能會延遲添加新的研究人員或臨牀試驗站點，或者我們可能會遇到 個臨牀試驗站點的撤回；

•

參加我們研究的患者可能虛報他們的資格或可能不遵守臨牀試驗方案，導致需要將患者從研究或臨牀試驗中刪除，增加臨牀試驗所需的登記規模或延長其持續時間；

•

可能存在關於數據和結果的解釋方面的監管問題或分歧，或者可能出現有關我們的候選產品的新信息；

•

FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的試驗設計，包括終點，或 我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋，或者發現候選產品的好處沒有超過其安全風險；

•

FDA或類似的外國監管機構可能不接受來自外國臨牀試驗地點的研究數據。

•

FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的預期適應症；

•

FDA或類似的外國監管機構可能無法批准或隨後發現臨牀和未來商業用品的製造工藝或我們的製造設施存在問題；

•

從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以讓FDA或類似的外國監管機構滿意，無法支持在外國司法管轄區提交BLA或其他類似提交，或在美國或其他地方獲得監管批准；

•

FDA或類似的外國監管機構可能需要比我們預期的更長時間來決定我們的候選產品 ；以及

•

我們可能無法證明候選產品比目前的護理標準或當前或未來正在開發的競爭性療法具有優勢，包括，例如，由於在活性比較劑組中確定的應答率比預期更長和/或更高，或者在實驗藥物組中確定的應答率比預期更短和/或更低。

例如，在2021年3月的第二階段結束會議上，FDA 通知我們，在為我們計劃的Olvi-Vec第三階段註冊臨牀試驗提交監管授權時，我們必須證明在我們新的內部製造工藝下生產的產品與第二階段臨牀試驗中使用的產品具有可比性。根據我們與FDA的討論，我們於2021年6月28日正式向FDA提交了我們新制造工藝的IND修正案，並於2021年8月18日提交了數據，以證明在哺乳動物細胞中製備的OLVI-VEC與在雞胚胎成纖維細胞(CEF)細胞中製備的OLVI-VEC具有可比性。2021年11月17日，我們收到了FDA關於我們IND製造修正案的信息請求， 我們於2021年12月1日做出了迴應。2022年2月16日，我們收到了關於2021年提交的IND修正案中CMC部分的額外意見。我們在2022年2月24日提交了對最後一輪問題的進一步答覆。2022年7月，我們收到並回應了FDA對我們臨牀試驗中使用的一種分析方法的評論。

我們在中華人民共和國的Olvi-Vec第三階段註冊 於2022年第三季度開始註冊。FDA可能會對我們的第三階段臨牀試驗方案發表進一步的評論，並可能得出結論，在哺乳動物細胞中生產的Olvi-VEC與在CEF細胞中生產的材料不具有可比性，和/或將我們的IND應用於臨牀

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請稍等。將我們的IND置於臨牀擱置狀態可能會導致我們第三階段註冊臨牀試驗的啟動延遲。任何延遲獲得或未能獲得FDA授權進行我們的3期臨牀試驗都可能對我們從Olvi-Vec獲得收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景造成重大損害。

如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加，而且我們可能沒有足夠的資金來完成當前或未來任何候選產品的測試和審批流程。我們可能需要獲得額外的資金來完成臨牀試驗，併為我們的產品可能的商業化做準備 候選產品。我們不知道是否需要任何超出我們目前計劃的臨牀前試驗或臨牀試驗，是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不會完成。與任何臨牀前研究或臨牀試驗相關的重大延遲 還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的任何候選產品被拒絕上市。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會延遲 或阻止。

如果我們無法根據FDA或外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。

患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、臨牀試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭性臨牀試驗以及臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在 優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除了其他因素外，還取決於我們有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記或保留方面的困難。患者的登記取決於許多因素，包括：

•

接受調查的疾病的批准治療方法的可用性和有效性；

•

有問題的試驗的患者資格標準；

•

登記受試者將在試驗結束前退出的風險，包括由於Olvi-Vec與臨牀試驗受試者服用的任何其他治療藥物之間的緊急藥物相互作用、感染新冠肺炎或其他健康狀況或被迫隔離；

•

過度導管植入失敗導致從相關試驗中消除特定研究部位的風險 ；

•

接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；

•

努力促進及時登記參加臨牀試驗；

•

醫生的病人轉介做法；

•

在治療期間和治療後充分監測患者的能力；

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•

為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；

•

因任何原因撤回同意；

•

協議設計的不可預見的限制；以及

•

贊助商和/或相關監管機構要求修改方案。

此外，我們計劃的臨牀試驗可能會與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品具有相同治療領域的產品，而這一競爭將減少我們可以使用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們試驗的患者可能會轉而選擇參加競爭的臨牀 試驗。

我們無法為預期和任何未來的臨牀試驗招募足夠數量的患者，這將導致 重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，新冠肺炎疫情造成的中斷可能會增加我們遇到耐心招生困難的可能性。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

對於我們的主要候選產品Olvi-Vec，我們完成了登記，我們報告了2020和2021年第二階段臨牀試驗的多次數據讀數，預計最終讀數將於2022年底公佈。我們在中華民國的Olvi-Vec第三階段註冊試驗於2022年第三季度開始註冊。我們的溶瘤VACV平臺 可能產生的其他候選產品正在進行臨牀前開發。對於PRROC適應症，我們將被要求至少再進行一次Olvi-Vec的臨牀試驗，然後我們才能向適用的監管機構提交營銷申請。臨牀開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。Olvi-Vec在臨牀試驗中的表現可能不像我們預期的那樣，特別是在我們的開放、隨機和受控的3期註冊臨牀試驗中，可能最終對腫瘤產生不同或沒有影響，可能具有與我們預期不同的作用機制，並且可能最終被證明是安全有效的。

Olvi-Vec以前的臨牀試驗結果，以及我們開發的任何其他候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果，可能無法預測後續和後期臨牀試驗的結果。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在註冊階段的臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯。我們沒有設計註冊階段臨牀試驗的經驗，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持上市批准。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷 批准。即使我們或未來的合作伙伴認為我們候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，並可能 不批准我們候選產品的上市。

在某些情況下，同一候選產品的不同臨牀試驗的安全性或有效性可能存在顯著差異 原因有很多，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守情況、在不同地點進行臨牀試驗的不同情況、醫療實踐的變化、FDA基於機構指南或優先級的要求(對於3期臨牀試驗可能更嚴格)、臨牀試驗參與者的輟學率以及生產過程中的變化。此外，如果我們的任何臨牀試驗的設計出現問題，我們的結果可能會受到影響。在臨牀試驗進入後期階段之前，我們可能不會發現這樣的缺陷。

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我們不時公佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的中期、背線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們還會進行假設、估計、 計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，一旦收到其他數據並進行充分評估，我們報告的中期、最新或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。中期數據、背線數據和初步數據仍需接受審核和 驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看此類數據。我們也可能不時地披露臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期、全線和初步數據可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而發生實質性變化的風險。初步、中期或背線數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或 分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品以及我們公司的總體商業化。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的材料或其他適當信息包括在我們的披露中，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將Olvi-Vec和任何未來候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。

我們當前或未來候選產品的嚴重不良事件、不良副作用(包括Olvi-Vec與臨牀試驗受試者使用的任何其他治療劑之間的緊急藥物-藥物相互作用)或其他意想不到的特性可能會在開發期間或批准後被發現，這可能會停止它們的開發或導致我們的 臨牀開發計劃中斷，監管機構拒絕批准我們的候選產品，或者如果在上市批准後發現，撤銷營銷授權或限制我們候選產品的使用，從而 限制該候選產品的商業潛力。

到目前為止，Olvi-Vec是我們在人體上測試的唯一候選產品。進行的最先進的試驗是我們在PRROC進行的開放標籤、單臂1b/2期臨牀試驗。註冊已於2019年9月完成，我們報告了2020年和2021年的多次數據讀數，預計最終的長期讀數將於2022年底 。此外，我們之前在不同的適應症下，使用不同的給藥途徑和不同的給藥方案，進行了五項第一階段臨牀試驗和一項擴大准入計劃(EAP)。在我們的試驗中，從不同的給藥途徑觀察到的最常見的與治療相關的毒性是發熱、噁心、寒戰和疲勞，在我們的腹膜內給藥試驗中觀察到的其他常見的與治療相關的毒性是腹痛和腹脹。隨着我們繼續開發Olvi-Vec並啟動任何未來候選產品的臨牀試驗，可能會出現或報告嚴重的不良事件、不良副作用或意外特徵，導致我們放棄

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這些候選產品或將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，在這些人羣中，嚴重的不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍，從風險-收益的角度來看，不太嚴重或更容易接受。即使我們的候選產品最初在早期臨牀試驗中顯示出希望，但治療的副作用通常只有在進行大型3期臨牀試驗測試後才能檢測到，在某些情況下，也只有在批准後向患者提供商業規模後才能檢測到。有時，可能很難確定嚴重的不良或意想不到的副作用是由候選產品還是其他因素引起的，特別是在可能患有其他疾病並正在服用其他藥物的腫瘤學受試者中。如果在開發過程中發現嚴重的不良或意想不到的副作用，並被確定為 歸因於我們的候選產品，或由於我們的候選產品與提供給試驗受試者的任何伴隨療法之間的藥物-藥物相互作用的結果，我們、FDA或類似的外國監管機構或IRBs和其他審查實體可能會中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤、風險評估和緩解策略(REMS)，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。FDA或類似的外國監管機構也可能要求，或者我們可能自願制定在臨牀開發期間管理不良事件的策略，其中可能包括限制我們的登記標準、使用停止標準、調整研究設計或由數據監控委員會監控安全數據等。FDA或類似的外國監管機構對 額外數據或信息的任何請求也可能導致我們候選產品的審批大幅延誤。

與藥物相關的副作用 也可能影響受試者招募或受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用 ，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

•

監管部門可以撤銷對此類產品的批准；

•

監管部門可能要求在標籤上附加警告；

•

我們可能需要創建一份用藥指南，概述此類副作用的風險，分發給 患者；

•

我們可能被迫暫停該產品的營銷，或決定將該產品從市場上移除；

•

我們可能會被要求改變產品的管理方式；

•

我們可能會被罰款、禁令或施加刑事或民事處罰；

•

我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及

•

產品的競爭力可能會下降，我們的聲譽可能會受到影響。

與治療相關的副作用可能會影響患者招募或登記患者完成試驗的能力，或導致 潛在的產品責任索賠。這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、 運營結果、股票價格和前景。

我們預計，我們的許多候選產品將與第三方藥物和/或設備一起使用，其中一些可能仍在開發中，我們對此類藥物和/或設備的供應、監管狀態或監管批准的控制有限或沒有控制權。

我們預計將開發我們的候選產品，與其他腫瘤學療法結合使用，包括化療和細胞療法和靶向療法(例如免疫檢查點抑制劑)，或醫療設備(例如腹膜導管)。例如，在我們的第三階段註冊臨牀試驗中，我們正在開發

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[br]奧維-維克(Olvi-Vec)腹膜腔內(導管)給藥聯合以鉑為基礎的化療對和貝伐單抗(如阿瓦斯丁)。我們是否有能力開發和最終商業化我們的候選產品與鉑類藥物和其他化療藥物、貝伐單抗或任何其他組合產品(例如細胞和靶向治療)一起使用，以及與設備(例如導管)一起使用的能力，將取決於我們以商業合理的條款為臨牀試驗獲得此類藥物和設備的能力，以及如果獲得批准，這些藥物和設備是否可與商業化產品一起使用。我們不能確定當前或潛在的未來商業關係 是否會以商業合理的條款或根本不會為我們提供穩定的此類藥物或設備供應。

任何未能維持或 建立新的成功的商業關係，或購買鉑類和其他化療藥物、貝伐單抗、或任何其他組合產品或市場上的任何設備的費用，都可能推遲我們的開發時間，增加我們的成本，並危及我們將我們的候選產品開發為商業可行療法的能力。如果發生其中任何一種情況，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景都可能受到實質性的損害。

此外，開發與其他產品或候選產品組合使用的候選產品可能會帶來單一代理候選產品不會面臨的挑戰。對於我們的候選產品，可能與鉑類和其他化療藥物、貝伐單抗、或任何其他組合產品或任何設備一起使用，FDA可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這些試驗的結果可能會顯示，存在與Olvi-Vec與任何其他療法的相互作用有關的不良事件，或者之前的任何積極試驗結果都應歸因於聯合療法，而不是我們的候選產品。此外，在產品批准後，FDA可能會要求相互使用的產品或設備交叉標記以供聯合使用。在我們對其他產品或設備沒有權利的情況下，這可能需要我們與第三方合作來滿足這樣的要求。從第三方獲得合作的能力可能會影響我們響應FDA要求的能力，這可能會影響我們獲得監管批准的能力。此外，如果我們獲得市場批准，與其他產品或設備相關的開發可能會影響我們的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括更改其他產品或設備的安全性或功效配置文件、更改經批准的產品或設備的可用性、 以及更改護理標準。

如果鉑類藥物和其他化療藥物的任何未來合作者或供應商，或與我們的候選產品組合使用的任何其他產品或使用的任何設備，不以商業合理的條款或及時提供其產品，我們將需要確定 訪問這些產品的替代方案。這可能會導致我們的臨牀試驗被推遲，並限制我們的候選產品的商業機會，在這種情況下，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景可能會受到嚴重損害。

我們擴大候選產品渠道並開發適銷對路的產品的努力可能不會成功。

我們預計最初將開發我們的主要候選產品Olvi-Vec。我們預計將單獨或與我們的合作伙伴合作，進行其他候選產品的臨牀開發。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。為其他候選產品開發、獲得市場批准並將其商業化將需要大量額外資金，並將面臨醫療產品開發固有的失敗風險。我們無法向您保證，我們將能夠在開發過程中成功推進這些額外的候選產品 中的任何一個。

即使我們獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，可以銷售更多用於治療癌症的候選產品，我們也不能向您保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業可用替代產品更有效 。如果我們不能成功地開發其他候選產品並將其商業化，我們的商業機會可能會受到限制，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景可能會受到嚴重損害。

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我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法 利用可能更有利可圖或成功機率更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須優先安排我們的研究計劃，並需要將我們的產品 候選產品重點放在某些適應症的潛在治療上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

此外，我們可能會尋求額外的許可證內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。確定、選擇和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財務和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或 特定候選產品的許可，這可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致獲得批准的產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終不會帶來投資回報的產品。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間範圍內實現我們的產品開發目標，我們候選產品的商業化可能會 推遲，因此我們的股價可能會下跌。

藥物開發本身就具有風險和不確定性。我們不能確定我們是否能夠 ：

•

完成支持IND的臨牀前研究或開發符合當前良好製造規範(CGMP)要求的製造工藝和相關分析方法，以便在我們宣佈的時間範圍內啟動或完成我們預期或未來的臨牀試驗；

•

獲得足夠的臨牀候選產品供應，以支持我們預期或未來的臨牀試驗；

•

在我們宣佈的時間範圍內啟動臨牀試驗；

•

登記並保持足夠數量的受試者，以完成或及時完成任何臨牀試驗；或

•

在我們宣佈的時間範圍內收集和分析任何已完成的臨牀試驗的數據。

與我們的估計相比，我們開發里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，是由於我們無法控制的原因。如果我們無法在我們宣佈的時間範圍內實現我們的目標，我們候選產品的商業化可能會被推遲，因此，我們普通股的股價可能會下跌，您的投資可能會損失全部 。

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即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或我們現有或未來的任何潛在合作伙伴獲得批准，將Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫療法和我們開發的任何其他候選產品 商業化。

我們可能開發的任何當前或未來的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，均受FDA和美國其他監管機構以及其他國家/地區類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們 尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得銷售任何候選產品的批准，我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。

要獲得上市批准，需要針對每個治療適應症向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定候選產品對該適應症的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查生產設施和臨牀試驗地點。如果我們沒有獲得FDA和類似的外國監管機構對我們的任何候選產品的批准，我們將無法在美國或其他司法管轄區將此類候選產品 商業化。如果我們的候選產品在獲得批准和商業化方面在任何司法管轄區出現重大延誤，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景都將受到嚴重損害。即使我們的候選產品獲得批准，他們也可能：

•

受指定用途或可能銷售的患者羣體的限制、分銷限制或其他批准條件；

•

包含重要的安全警告，包括方框警告；

•

包含重大禁忌症和預防措施，可能會減少患者人數；

•

未通過成功商業化所需或所需的標籤聲明審批；

•

包含昂貴的上市後測試和監督要求，或其他要求，包括提交REMS以監測產品的安全性或有效性；或

•

由於嚴重的安全問題而退出市場的消息在批准後才知道。

在美國和國外獲得營銷批准的過程成本高昂，即使成功也需要數年時間，而且在司法管轄區內和不同司法管轄區之間可能會有很大差異，這些因素包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。監管審批所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型 也因候選產品、候選產品所針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選產品的法規而異。 開發期間市場審批政策的更改、附加法規或法規的更改或針對每個提交的產品申請的監管審查的更改可能會導致延遲批准或拒絕 申請。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們的產品 候選產品可能永遠無法獲得我們開始產品銷售所需的適當監管批准，或者我們最終獲得的任何營銷批准可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使 批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何當前或未來候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

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我們計劃在美國進行Olvi-Vec治療複發性非小細胞肺癌的第二階段臨牀試驗，並可能在中國進行，作為與我們的合作伙伴Newsoara進行的多地區臨牀試驗的一部分。然而，FDA和其他外國同行可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

根據FDA的授權，我們預計將於2023年上半年啟動一項2期開放、隨機和對照臨牀試驗，旨在評估靜脈注射Olvi-Vec溶瘤VACV的有效性和安全性，然後根據NCCN指南對美國復發的NSCLC患者進行治療，該試驗將由Newsoara提供全部資金。我們計劃在我們目前開放的IND下進行這項試驗，並可能在獲得監管授權的情況下，在美國與Newsoara 和中國一起啟動一項多地區臨牀試驗。我們還預計Newsoara將在2023年上半年啟動Olvi-Vec針對復發小細胞肺癌患者的第一階段臨牀試驗，然後在中國啟動針對復發非小細胞肺癌和復發卵巢癌的試驗。

FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受數據 作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合良好臨牀實踐(GCP)要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。 不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，它 將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

我們相信，在中國和美國產生的臨牀數據將被FDA和中國以外的外國同行接受，這將使我們能夠在美國開始第三階段臨牀試驗，並可能進行註冊臨牀試驗，而不需要我們在美國進行額外的第二階段臨牀試驗。然而，不能保證FDA或適用的外國當局會接受我們計劃在Olvi-Vec進行的第二階段臨牀試驗的數據。如果FDA或適用的外國當局不接受任何此類數據，我們可能會被要求進行額外的第二階段臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們的開發計劃的某些方面，這可能會損害我們的業務。

在美國以外進行臨牀試驗使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

•

其他外國監管要求；

•

遵守國外製造、海關、運輸和倉儲要求；

•

醫療實踐和臨牀研究中的文化差異；以及

•

一些國家對知識產權的保護力度減弱。

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FDA或類似的外國監管機構的監管批准僅限於那些已批准的特定適應症和條件，如果我們被確定為推廣將任何產品用於 未經批准或標籤外的用途，導致我們的聲譽和業務受到損害，我們可能會受到鉅額罰款、刑事處罰、禁令或其他執法行動。

對於我們獲得市場批准的任何候選產品，我們必須遵守有關廣告和促銷的要求。與治療學有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，並受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部、監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的持續審查。當FDA或類似的外國監管機構為候選產品頒發監管批准時，監管批准僅限於產品被批准用於的特定用途和適應症。如果我們的候選產品的預期用途或適應症不能獲得FDA的批准，我們可能會 不為這些適應症和用途(稱為標籤外用途)銷售或推廣它們，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景將受到實質性損害。我們還必須充分證實我們為我們開發的任何產品提出的任何聲明，包括將我們的產品與其他公司的產品進行比較的聲明，並且必須遵守FDA關於促銷和廣告內容的嚴格要求。

由於美國的監管機構通常不會限制或規範醫生在醫療實踐中選擇 治療的行為，因此醫生可以根據其獨立的醫療判斷，選擇為產品標籤中未描述的用途以及與經監管機構批准的臨牀試驗測試的用途不同的用途開出產品處方。然而，監管機構確實限制了生物製藥公司關於標籤外使用的溝通。因此，我們被禁止營銷和推廣未經FDA特別批准的適應症和 用途的產品。

如果我們被發現非法推廣我們可能開發的任何產品，我們 可能會承擔重大責任和政府罰款。FDA和其他機構積極執行有關產品推廣的法律法規，特別是那些禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣產品的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

在美國，生物製藥產品的促銷受到FDA的額外要求和對促銷聲明的限制。如果在我們的一個或多個候選產品獲得上市批准後，FDA確定我們的促銷活動違反了與產品促銷相關的法規和政策，它可以要求我們修改 促銷材料或使我們受到監管或其他執法行動的影響，包括髮出警告信或無標題信函、暫停或從市場上撤回經批准的產品、請求召回、支付民事罰款、 返還資金、實施經營限制、禁令或刑事起訴，以及其他執法行動。同樣，外國司法管轄區的行業法規可能禁止公司從事某些促銷活動，而各國的監管機構可能會強制執行違反此類法規的行為，並處以民事處罰。如果我們成為監管和執法行動的對象，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景將受到實質性損害。

在美國從事不允許的產品促銷活動，在獲得批准後， 用於非標籤用途也可能使我們面臨虛假聲明和聯邦和州法規下的其他訴訟。這些包括欺詐和濫用以及消費者保護法，這可能導致民事和刑事處罰和罰款，與 政府當局達成的協議實質上限制了我們推廣或分銷治療產品和開展業務的方式。這些限制可能包括公司誠信協議、暫停或排除參與聯邦和州醫療保健計劃，以及暫停和取消政府合同以及拒絕根據現有政府合同下達的命令。這些針對藥品和生物製品製造商的虛假索賠法案(FCA)訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致與某些銷售行為和推廣標籤外用途有關的幾項重大民事和刑事和解，金額高達30億美元。此外，FCA訴訟可能會使製造商面臨私人付款人基於欺詐性營銷做法提出的後續索賠。訴訟的增加增加了生物製藥公司不得不為虛假索賠訴訟辯護、支付和解罰款的風險

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或恢復原狀，以及刑事和民事處罰，同意遵守繁重的報告和合規義務，並被排除在聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦和州醫療保健計劃之外。如果我們不依法推廣我們批准的產品(如果有的話)，我們可能會受到此類訴訟，如果我們不能成功抗辯此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生實質性的不利影響。

在一個司法管轄區為我們的候選產品獲得並保持營銷批准並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得該候選產品的營銷批准，這可能會阻止我們在國際上營銷我們的產品。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的上市批准並不能保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持上市審批，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得上市審批可能會對其他司法管轄區的營銷審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，可比的外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算 為產品收取的價格也需要審批。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准該申請，除非(I)該數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)該試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行的；以及 (Iii)數據可以被認為是有效的，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

美國以外司法管轄區的監管機構有 批准候選產品的要求，我們必須遵守這些要求才能在這些司法管轄區進行營銷。獲得外國營銷批准並遵守外國法規要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得相應的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害。如果我們獲得任何候選產品的批准，並最終將該產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，包括遵守複雜和不斷變化的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔，以及一些外國對知識產權保護的減少。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致 大量額外費用，並限制我們製造和營銷產品的方式。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA或類似外國監管機構的廣泛和持續的要求和審查，包括與該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、記錄、出口、進口、廣告、營銷和促銷活動相關的要求。這些要求還包括提交安全和其他上市後信息，包括生產偏差和報告、註冊和上市要求、支付年費、繼續遵守與製造、質量控制、質量保證相關的cGMP要求，以及相應的記錄和文件維護，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP。

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FDA和類似的外國監管機構將繼續密切監測任何產品的安全概況，即使在批准後也是如此。如果FDA或類似的外國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，他們可能會撤回批准，發佈公共安全警報，要求更改標籤或建立REMS或類似戰略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。任何此類限制都可能限制該產品的銷售。

我們和我們的任何供應商或合作伙伴，包括我們的合同製造商，可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監控和確保遵守cGMP和其他FDA法規要求。申請持有人必須進一步通知FDA，並根據變更的性質，獲得FDA對產品和製造變更的預先批准。

此外，如果後來發現以前未知的不良事件，或者產品不如之前想象的那麼有效，或者我們的產品、製造商或製造流程存在其他問題，或者在批准之前和之後都沒有遵守監管要求，可能會產生各種負面結果，包括：

•

對此類產品的製造、分銷或營銷的限制；

•

對標籤的限制，包括所需的附加警告，如黑盒警告、禁忌症、預防措施和對批准的適應症或使用的限制；

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對宣傳片的修改；

•

發佈更正信息；

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要求進行上市後研究或其他臨牀試驗；

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臨牀試驗暫停或終止的；

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建立或修改可再生能源管理體系或類似戰略的要求；

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改變對候選產品的管理方式；

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對患者或受試者造成損害的責任；

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名譽損害；

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產品競爭力下降；

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警告信、無標題信或網絡信；

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暫停銷售或者將產品退出市場的；

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監管機構發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿或其他 包含有關候選產品的警告或其他安全信息的通信；

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拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；

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產品召回；

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罰款、返還或返還利潤或收入；

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暫停或撤回上市審批；

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拒絕允許我公司產品進出口的；

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產品被扣押或扣留；

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FDA取消、暫停和取消政府合同的資格，拒絕根據現有政府合同、聯邦醫療保健計劃、同意法令或公司誠信協議下達的命令；或

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禁止令或施加民事或刑事處罰，包括監禁。

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度(如果獲得批准)，或者可能大幅增加將該產品商業化的成本和費用，進而可能推遲或阻止我們從其營銷和銷售中獲得可觀的收入。這些 事件中的任何一項都可能進一步對我們的運營和業務產生其他重大和不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景產生不利影響。

FDA的政策或類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規 ，這些法規可能會阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准，限制我們候選產品的適銷性，或對我們施加額外的監管義務。醫療實踐和護理標準的變化也可能影響我們候選產品的適銷性。

如果我們緩慢或無法適應現有要求、護理標準或採用新要求或政策的變化，或者如果我們無法保持合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，並受到監管執法行動的影響。

如果發生上述任何一項行動，我們可能會被阻止或大大推遲實現盈利。此外，遵守審批後法規的成本 可能會對我們的運營和業務產生負面影響，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生不利影響。

與製造業相關的風險

我們面臨多種製造風險，任何一種風險都可能大幅增加我們的成本並限制我們候選產品的供應。

生物製藥產品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。病毒免疫療法的生產過程，包括我們的候選產品，尤其複雜、耗時、監管嚴格且成本高昂。

治療藥物製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大初步生產方面，此類風險包括：

•

質量控制，包括候選產品的穩定性和質量保證測試；

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缺少合格的人員或關鍵原材料或部件；

•

製造過程中的產品損失，包括污染、設備故障或 設備安裝或操作不當、操作員失誤造成的損失。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的產品中或在製造我們產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，可能需要關閉此類製造設施一段較長的時間以調查和補救污染；

•

製造我們的候選產品的製造設施可能會受到設備故障、勞動力和原材料短缺、自然災害、停電和許多其他因素的不利影響；以及

•

任何影響我們產品製造運營的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或我們候選產品供應的其他中斷。我們還可能不得不註銷庫存，併為 不符合規格的產品候選批次產生其他費用和支出，或採取代價高昂的補救措施或尋求成本更高的製造替代方案。

由於候選產品是通過臨牀前研究到後期臨牀試驗以獲得批准和商業化而開發的，開發計劃的各個方面(如製造方法和配方)在此過程中進行更改以努力優化過程和結果是很常見的。

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產品候選製造或配方的更改可能會導致額外的 成本或延遲。

我們之前聘請了專門生產疫苗的第三方合同製造組織(CMO)，為我們之前的所有臨牀試驗生產臨牀級別的Olvi-Vec。

我們在加利福尼亞州聖地亞哥租用了一棟建築，並建立並配備了自己的製造設施，以確保關鍵研究和商業發射的供應。這座大樓旨在讓我們控制我們的產品和候選產品的供應鏈的關鍵方面，並有更多的擴展空間。

我們開發了一種新的工藝，使用封閉的、以哺乳動物細胞為基礎的生產系統進行大規模生產。這一過程正在我們的製造設施中實施，旨在生產Olvi-Vec和其他臨牀產品，用於我們隨後的臨牀試驗和我們的商業推出。我們還可能因控制成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，在開發或商業化過程中的不同階段對我們的製造設施和工藝進行進一步的更改。製造方面的變化可能需要改變從第三方供應商那裏獲得的原材料、零部件和服務。如果供應商無法提供這些供應品或服務，或者延遲獲得供應品或服務，將會延誤臨牀或商業產品供應品的生產。

這些更改存在無法實現預期目標的風險，任何這些更改都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響我們計劃或未來的臨牀試驗結果。在某些情況下，設施或製造工藝的更改，如更改為哺乳動物細胞製造，需要通知FDA或類似的外國監管機構或獲得其授權，這可能會推遲或我們可能永遠不會 收到。在進行更高級的臨牀試驗之前，此類變化還可能需要額外的體外或臨牀試驗，以顯示在早期臨牀階段或試驗早期使用的產品與在臨牀後期或試驗後期使用的產品的可比性。例如，在2019年8月9日與FDA舉行的C型會議和2021年3月舉行的第二階段結束會議上，我們討論了更改產品製造流程以支持我們計劃的第三階段臨牀試驗的計劃。FDA指示我們提交3期產品的化學、製造和控制信息，以供他們審查CEF生產的產品與哺乳動物細胞生產的產品之間的可比性。根據我們與FDA的討論，我們於2021年6月28日正式提交了我們新制造工藝的IND修正案，並於2021年8月18日提交了數據，以證明在哺乳動物細胞中製備的Olvi-Vec與在CEF細胞中製備的相比具有可比性。我們在2021年11月收到了FDA關於製造修正案的意見，並於2021年12月做出了迴應。此外，在2022年2月，我們收到並回復了FDA關於製造修正案的其他意見 。2022年5月，我們提交了一份修正後的議定書，對其進行了微小的澄清修改。2022年7月，我們收到並回應了FDA對我們臨牀試驗中使用的一種分析方法的額外評論。我們 不知道FDA最終是否會發現數據和信息是完整和令人滿意的。

即使FDA同意這些產品具有可比性，這些產品實際上也可能表現不同，並影響我們正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或 研究，需要重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲對我們候選產品的批准，和/或危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

未來我們可能會依靠CMO來進行大規模的Olvi-Vec製造。無法確定合適的CMO並與其簽訂合同，或他們未能履行對我們的義務，可能會影響我們及時開發Olvi-Vec或將其商業化的能力。

如果FDA、州或類似的外國監管機構不批准我們的製造設施來生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，或者我們現有的設施無法滿足我們的 批量要求，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力。任何替代製造設施都需要獲得必要的設備和材料，如果是第三方製造商，還需要必要的製造技術，這可能需要大量的時間和投資。我們還必須獲得FDA的批准，才能將任何製造設施用於商業供應。

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在這種情況下，我們可能需要建立適當的第三方關係。我們可能無法為我們的任何候選產品或計劃建立製造關係或其他替代安排。我們開發的任何候選產品都會與其他產品和候選產品競爭 生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，他們有能力為我們製造和填充我們的病毒式產品，並願意這樣做。

依賴第三方供應商進行某些製造活動將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需法規的責任。在某些情況下，這些第三方提供商可能有權終止與我們的合同。如果第三方提供商終止與我們的合約， 或未能成功履行合同職責、在預期期限內完成或根據法規要求生產Olvi-Vec或任何其他候選產品，或者如果我們與第三方提供商之間存在分歧，我們可能需要確定替代供應商並對其進行資格鑑定，這些供應商可能不是現成的或以可接受的條款提供的。在這種情況下，我們可能無法完成或延遲完成支持未來IND提交所需的臨牀前研究 、審批所需的臨牀試驗以及Olvi-Vec或任何其他候選產品的商業供應，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

如果我們無法及時生產和發佈我們要求的數量的任何候選產品，或者 未能遵守適用於生物製藥製造商的嚴格法規，我們可能會在任何候選產品的開發和商業化方面面臨延誤，或者無法滿足需求，並可能損失潛在收入。

我們打算在可預見的未來自行生產我們的臨牀試驗和商業產品供應。我們目前只有一家生產工廠用於我們的臨牀試驗。我們的臨牀產品供應可能有限、中斷，或質量令人滿意，或繼續以可接受的價格供應。在獲得滿足必要質量標準的我們的 候選產品的充足供應方面的任何延誤都可能會推遲我們的開發或商業化。

我們可能無法遵守我們的規格、適用的cGMP要求或其他FDA、州或外國監管機構對我們的候選產品進行臨牀試驗和商業供應的要求，並將接受FDA和類似的外國監管機構的檢查。這些要求包括對我們的製造設備和工藝進行鑑定和驗證。我們可能無法開發、保留或獲取有效管理我們正在進行的製造業務並遵守這些要求所需的內部專業知識和資源。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或導致候選產品的 特性或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。如果我們不能成功地製造符合我們的規格和FDA或其他監管機構的嚴格監管要求的材料，我們將無法確保或保持對我們的製造設施的監管批准。任何此類偏差也可能需要我們實施的補救措施，特別是在與運營、質量、監管、設施和信息技術相關的領域，這些措施的實施可能代價高昂和/或耗時。強加給我們的任何此類補救措施可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或暫時或永久關閉我們的設施，並可能對我們的業務造成實質性損害。

未能遵守適用的監管要求，包括定期監管檢查，可能會導致對我們或我們的原材料和組件供應商採取監管執法行動(包括罰款和民事和刑事處罰，包括監禁)、暫停或限制生產、 禁令、推遲或拒絕產品批准或批准產品的補充、臨牀封存或

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終止臨牀試驗、警告或無標題信件、監管當局就候選產品的安全問題向公眾發出警告、拒絕允許產品進口或出口、產品扣押、扣留或召回、操作限制、同意法令、撤銷產品批准、環境或安全事件和其他責任。如果由於我們的失敗或我們的原材料和組件供應商未能遵守適用的法律或其他原因而導致供應的任何數量的安全受到影響，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。

我們在候選產品或組件的商業規模製造中遇到的任何問題或延遲都可能導致產品開發時間表和FDA或類似的外國監管機構對候選產品的審批延遲，或者可能削弱我們以可接受的成本和質量生產商業批量或此類數量的能力，這可能導致任何候選產品的臨牀開發和商業化 延遲、阻止或損害，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景造成實質性損害。

與依賴第三方相關的風險

我們 依賴，並預計將繼續依賴第三方供應和質量測試我們候選產品的成分和我們製造過程中的組件。

雖然我們負責我們的候選產品、藥品和藥品的製造，但依賴原材料和 組件供應商會帶來風險，包括：

•

減少對我們製造活動某些方面的控制；

•

終止或不續訂適用的供應商和服務協議，其方式或時間對我們來説代價高昂或造成損害；

•

我們的第三方供應商和服務提供商可能違反我們與他們的協議；

•

我們的第三方供應商和服務提供商未能遵守適用的法規要求；

•

與我們的業務或運營無關的情況導致我們的第三方供應商和服務提供商的運營中斷，包括製造商或服務提供商的破產；以及

•

我們的專有信息可能被盜用，包括我們的商業祕密和專有技術。

如果未能或拒絕為我們可能開發的候選產品或候選產品提供組件，可能會推遲、阻止或損害我們的臨牀開發或商業化努力。此外，我們沒有從原材料、製造設備組件或設備或組合產品的供應商那裏獲得任何長期承諾或價格保證。特別是，我們供應商的任何變化都可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替代產品可能數量有限。此外，任何新安排的條款都可能不那麼有利，而且與技術和流程有關的轉讓成本可能會很高。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或 無法獲得監管部門的批准，影響我們將任何候選產品成功商業化的能力，或以其他方式損害我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景。其中一些事件可能是FDA或其他監管機構採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停產品生產。

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我們依賴並預計將繼續依賴第三方來進行、監督和監控我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方的表現不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品或我們未來可能開發的任何其他候選產品的批准。

我們依賴並將依賴第三方CRO、研究站點和其他機構對我們的候選產品進行、監督和監控我們的臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。儘管我們對他們的活動有協議，但我們對他們的實際表現影響有限，只能控制他們活動的某些方面。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期期限內完成，可能會嚴重損害我們的業務，因為我們可能會延遲完成或無法完成支持我們的候選產品未來審批所需的研究，或者我們可能無法及時或根本無法獲得候選產品的營銷批准或商業化。此外，這些協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發活動將被推遲，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和 前景可能會受到實質性損害。

我們在開發活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。我們還必須確保我們的臨牀前試驗 根據FDA的良好實驗室操作規範(GLP)進行。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為GCP指南，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些要求。如果我們或我們的任何第三方未能遵守適用的GCP或其他法規要求，我們或他們可能會 受到強制執行或其他法律訴訟。例如，我們試驗中產生的數據可能沒有得到適當的收集或記錄，因此被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會得出研究結果不充分的結論，要求我們進行額外的研究。

此外，如果第三方調查人員的某些財務利益超過某些財務門檻或滿足其他標準，我們將被要求報告這些利益。FDA或類似的外國監管機構可能會質疑那些由可能存在利益衝突的調查人員進行的臨牀試驗數據的完整性。

我們不能向您保證，在給定的 監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何試驗是否符合適用的監管要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP 法規生產的候選產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並在一個或多個政府資助的數據庫(例如ClinicalTrials.gov)上公佈某些已完成的臨牀試驗的結果。如果不這樣做，可能會導致執法行動和負面宣傳。

與我們合作的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行試驗或其他治療開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，此類第三方不是我們的員工，除了根據我們與此類第三方的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否

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為我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前計劃投入足夠的時間和資源。如果這些第三方未按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期的截止日期內完成或進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗，如果它們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的規程、法規要求或其他原因而受到損害，我們的試驗可能會被重複、延長、延遲或終止；我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的上市批准；我們 可能無法或可能延遲將我們的候選產品成功商業化；或者我們或他們可能會受到監管執法行動的影響。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。如果我們無法在未來成功識別和管理第三方服務提供商的業績，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景可能會受到嚴重損害。

如果我們與這些第三方的任何關係 終止，我們可能無法與其他供應商達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或添加其他第三方涉及額外成本，並且需要管理 時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。

我們還將依賴其他第三方來存儲和分發我們進行的臨牀試驗的候選產品。 我們的分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發、營銷批准或商業化，這可能會導致額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們已經並可能在未來加入某些協作協議和戰略聯盟，以最大限度地發揮我們 候選產品的潛力，而我們可能無法實現此類協作或聯盟的預期收益。我們希望在未來繼續與我們的候選產品進行合作，但可能無法這樣做或無法實現此類交易的潛在好處，這可能會導致我們更改或推遲我們的開發和商業化計劃。

我們可能會 結成或尋求其他戰略聯盟、合資企業或合作，或與第三方達成其他許可安排，我們認為這些安排將補充或加強我們針對我們開發的候選產品的開發和商業化工作。這些交易可能會帶來許多運營和財務風險，包括承擔未知債務、中斷業務以及轉移管理層的時間和注意力以管理協作。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現導致我們達成協議的收入或其他預期利益。此外，任何協作 安排的成功可能取決於我們的合作者的努力和活動。合作者通常在決定他們將應用於這些安排的努力和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止合作 安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立未來的合作，我們可能不得不改變我們的一個或多個其他開發計劃的開發和商業化計劃。

我們在尋找合適的其他合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就任何協作達成最終協議將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、建議協作的條款和條件以及建議的協作者對許多因素的評估。

89

如果我們無法及時、按可接受的條款或根本無法與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發、減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃、推遲其潛在的商業化或縮小任何 銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和承擔開發或商業化活動，我們可能需要獲得 額外的專業知識和額外的資本，而這些可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場，也無法繼續開發我們的產品平臺，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

我們當前和未來的任何合作都不能保證成功，所有的合作都有風險，甚至比我們自己開展活動的風險更大。

我們目前與TVAX、Newsoara和Elias的合作，以及我們未來可能為Olvi-Vec或我們的其他候選產品加入的合作，可能會帶來許多風險，包括：

•

合作者可能未按預期履行其義務；

•

合作伙伴不得對獲得監管部門批准的候選產品進行開發和商業化，或者可以根據臨牀試驗結果、合作伙伴戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)而選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃，以轉移資源或創造相互競爭的優先事項；

•

合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試；

•

合作者可能無法及時提交產品候選的監管申請；

•

協作者可能未遵守所有適用的法規要求，或未按照所有適用的法規要求報告安全數據，這可能會使他們或我們受到監管執法行動的影響；

•

合作者可以獨立開發或與第三方開發與我們的產品或候選產品直接或間接競爭的產品，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化；

•

與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化；

•

對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權限且獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷該候選產品或產品；

•

與合作者的分歧，包括在專利權、合同解釋或首選開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任，或者可能導致 訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；

•

合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能使用我們的專有信息以招致訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨潛在的訴訟；以及

90

•

合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟和潛在的責任。

此外，本年度報告中描述的與產品開發、監管審批和商業化有關的所有風險也適用於我們當前或未來任何合作伙伴的活動。

與生物製藥公司和其他第三方的合作經常被另一方終止或允許終止。任何此類終止或到期都可能對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

如果我們 已經或可能進行的任何合作不能成功開發和商業化產品，或者如果我們的一位協作者隨後終止了與我們的協議，我們可能不會在此類合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑 或版税付款。如果我們沒有收到我們根據協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品和我們的 產品平臺。

此外，如果我們的任何協作者參與了業務合併，則該協作者可能會弱化或 終止向其授權的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的其中一個協作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的協作者，我們在企業和金融界的聲譽可能會受到不利影響。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們就任何協作達成最終協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、提議協作的條款和條件以及提議的協作者對許多因素的 評估。

如果我們無法及時以可接受的條款與合適的合作伙伴達成協議，或者根本無法達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和承擔開發或商業化活動，我們可能需要獲得 額外的專業知識和額外的資本，而這些可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場，也無法繼續開發我們的產品平臺，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

由於資金短缺或全球健康問題造成的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金 水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥審查和/或必要的政府機構批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

91

另外，美國食品和藥物管理局和美國以外的監管機構採取了 限制或其他政策措施來應對新冠肺炎大流行，轉移了資源，推遲了他們對例行提交的關注。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力， 這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

與商業化相關的風險

如果我們或我們的協作合作伙伴無法成功地將我們獲得監管部門批准的任何候選產品商業化，或者 在商業化方面遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

如果我們或我們的協作合作伙伴成功地從適用的監管機構獲得了Olvi-Vec或任何其他候選產品的營銷批准，我們從任何此類產品中創造收入的能力將取決於我們在以下方面的成功：

•

單獨或與他人合作開展此類產品的商業銷售；

•

收到經批准的標籤，其聲稱是成功營銷所必需或可取的，並且不包含會阻礙我們營銷此類產品的能力的安全或其他限制；

•

通過市場營銷、銷售和推廣活動創造市場對此類產品的需求；

•

招聘、培訓和部署銷售隊伍或與第三方簽訂合同以在美國將此類產品商業化。

•

與第三方建立合作伙伴關係，或向第三方提供許可證，以便在我們獲得營銷批准的外國市場推廣和銷售此類產品；

•

以足夠的數量、可接受的質量和成本製造此類產品，以滿足投放市場及以後的商業需求。

•

以商業上合理的條款與批發商、分銷商和團購組織建立和維護協議；

•

維護對這類產品的專利和商業祕密保護以及監管排他性；

•

實現患者、醫療界和第三方付款人對此類產品的市場接受；

•

為這類產品實現第三方支付方的覆蓋和適當補償；

•

使患者願意在沒有這種保險和第三方付款人的適當補償的情況下自付費用；

•

有效地與其他療法競爭；以及

•

在投放市場後，保持此類產品的持續可接受的安全狀況。

如果我們不能做到上述任何一項，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景都將受到實質性損害 。

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我們面臨着來自其他生物製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他研究機構的激烈競爭，這可能會導致其他人比我們更快地發現、開發或商業化產品，或者比我們更成功地營銷產品。如果他們的候選產品被證明比我們的更安全或更有效，我們的商業機會可能會減少或消失。

癌症免疫治療產品的開發和商業化的特點是技術快速進步、競爭激烈和對專有權的高度重視。我們在目前的候選產品方面面臨競爭，在未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面也將面臨來自全球主要生物製藥公司、專業生物製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型生物製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療實體腫瘤的產品，包括病毒免疫療法和癌症疫苗方法。潛在競爭對手 還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立協作安排的公共和私人研究組織。

我們知道，許多公司正在開發治療癌症的競爭療法，這些公司通常分為以下幾個治療組：

•

溶瘤病毒免疫療法，包括美國食品和藥物管理局批准的唯一一種溶瘤免疫療法Amgen s Imlyic(Talimogene Laherparepvec)，它被批准用於對初次手術後復發的黑色素瘤患者無法切除的皮膚、皮下和結節病變進行局部治療，並正在開發其他幾種適應症，以及其他正在開發中的溶瘤病毒，這些病毒由阿斯利康、伯林格-英格爾海姆公司、CG Oncology，Inc.、Candel治療公司、第一三共株式會社、DNAtrix公司、強生、默克公司(默克公司)、Oncolytics Biotech公司、Oncorus公司、Otsuka控股有限公司等公司開發。PsiOxus治療有限公司、Regeneron製藥公司、Replimune集團公司、SillaJen公司(Sillajen)、Targoax USA、Transgene SA、Turnstone Biologics Corp.和Vyriad，Inc.

•

臨牀開發中批准的免疫治療抗體和免疫治療藥物，包括抗體藥物、雙特異性T細胞激活劑，包括安進公司正在開發的那些，以及專注於IL-12的免疫腫瘤公司，如Ziopharm Oncology Inc.；

•

癌症疫苗，包括個人化疫苗和那些針對腫瘤新抗原的疫苗，包括由Advaxis，Inc.，Agenus Inc.，AstraZeneca，巴伐利亞北歐A/S公司，BioNTech SE，Genocea Biosciences，Inc.，Gritstone Oncology，Inc.，HEAT Biologics，Inc.，Iovance BioTreateutics，Inc.，IMV Inc.，Moderna，Sotio A.S.，Transgene SA，Turnstone Biologics Inc.和VBI VBI Vaccines Inc.正在開發的新抗原療法；

•

基於細胞的療法，包括Iovance正在開發的腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)，以及已批准和正在開發的CAR T細胞療法，包括BMS、Gilead Science Inc.和諾華製藥商業化的那些，T細胞受體和NK細胞療法；

•

旨在激活天然免疫的療法，例如針對幹擾素基因刺激物蛋白(STING)和Toll樣受體(TLR)的療法，包括BMS、Checkmate製藥公司、Chinook治療公司、葛蘭素史克(葛蘭素史克)、IDRA製藥公司、默克公司、莫洛根股份公司、Nektar治療公司、TriSalus Life(Br)Sciences和UroGen Pharma Inc.正在開發的藥物；以及

•

傳統癌症療法，包括化療、手術、放射治療和靶向治療。

我們知道其他幾家公司正在開發基於VACV的療法。據我們所知，唯一基於VACV的臨牀產品 已經超過了第一階段的臨牀開發，是由SillaJen和Transgene聯合開發的Pexa-Vec。PEXA-VEC與Olvi-Vec具有不同的產品特性，包括不同的VACV毒株和不同的轉基因。2019年8月，SillaJen宣佈停止Pexa-Vec治療晚期肝癌的3期Phocus試驗，原因是無效。

93

雖然我們的某些候選產品可能會與具有不同作用機制的其他藥物聯合使用，但如果它們上市，它們仍將與目前市場上銷售的或也針對癌症的開發中的一些藥物競爭。為了有效地與這些藥物競爭，我們的候選產品需要在單獨使用或與其他藥物聯合使用時，證明與這些競爭對手相比，我們的候選產品在臨牀療效和安全性方面具有優勢。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們單獨或與其他療法聯合開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更容易管理或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或類似的外國監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位 。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到第三方付款人承保範圍和補償決定的影響。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。生物製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。 這些第三方在招聘和保留合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及開發或獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們不能成功地與這些公司競爭，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景可能會受到實質性的損害。

如果我們無法建立有效的營銷、銷售和分銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果它們獲得批准，我們產生的收入可能會受到限制，我們可能永遠不會盈利。

我們 目前沒有用於營銷、銷售和分銷我們可能開發的任何產品的商業基礎設施。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算在我們自己的產品上或與其他合作伙伴(可能還包括其他地區的製藥或生物技術合作伙伴)將我們的候選產品商業化。為了將我們的產品商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售和分銷能力，或者與第三方安排 執行這些服務。我們這樣做可能不會成功。如果我們決定發展自己的營銷能力，我們可能會在產品發佈甚至審批之前產生費用，以招募 銷售隊伍並發展營銷和銷售基礎設施。如果由於FDA或類似的外國監管機構要求或其他原因導致商業發佈延遲，我們將在能夠從我們候選產品的銷售中實現任何收入之前產生這些費用。即使我們能夠有效地僱傭一支銷售隊伍並開發營銷和銷售基礎設施，我們的銷售隊伍和營銷團隊也可能無法成功地將我們的候選產品商業化。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

我們也可能決定與第三方營銷和銷售組織合作將任何已批准的候選產品商業化 ，在這種情況下，我們創造產品收入的能力可能會受到限制。如果我們依賴第三方將我們獲得監管批准的任何產品商業化，我們獲得的收入可能會少於我們自己將這些產品商業化 ，這可能會對我們的前景造成實質性損害。此外，我們對參與我們商業化努力的任何其他第三方的銷售活動的控制將較少，如果他們未能 遵守適用的法律或法規要求，我們可能會被追究責任。

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我們之前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，構建和管理商業基礎設施存在重大風險。建立和發展商業能力，包括合規計劃，以營銷我們可能開發的任何產品，將是 昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈，而我們可能無法成功開發這一能力。我們將不得不與其他生物製藥和生物技術公司競爭，包括專注於腫瘤學的公司， 招聘、招聘、培訓、管理和留住營銷和銷售人員，這既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。發展我們的銷售能力還可能轉移資源和管理人員對產品開發的注意力。

如果我們無法開發營銷和銷售基礎設施，我們可能無法將我們的候選產品商業化，這可能會限制我們創造產品收入的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營業績、股票價格和前景造成實質性損害。可能阻礙我們將產品商業化的因素 候選包括：

•

無法招聘、培訓、管理和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；

•

銷售人員無法接觸醫生或對足夠數量的醫生進行培訓，使他們瞭解開出我們的候選產品的好處；

•

我們無法有效地監督分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊；

•

與培訓人員(包括銷售和營銷人員)有關合規事項和監督他們的行動的費用；

•

無法獲得包括政府和私人健康計劃在內的第三方支付者的保險和足夠的補償；

•

在沒有保險和第三方付款人的足夠補償的情況下，患者不願自掏腰包；

•

該產品獲得批准的臨牀適應症以及我們可能對該產品提出的聲明；

•

批准的產品標籤中包含的限制或警告，包括分發或使用限制 ；

•

由FDA或類似的外國監管機構施加的任何分發和使用限制，或作為強制性REMS或自願風險管理計劃的一部分我們同意的任何限制；

•

我們的人員，包括銷售或營銷人員，不遵守適用法律的責任；

•

銷售人員缺乏配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及

•

與創建獨立的銷售和營銷組織或聘用合同銷售組織相關的不可預見的成本和費用。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，他們也可能無法 達到醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人和醫學界其他人取得商業成功所必需的市場接受度。我們從他們的銷售中獲得的收入可能是有限的，我們可能永遠不會盈利。

我們從未將任何候選產品商業化過。即使我們的 候選產品獲得相應監管機構的營銷和銷售批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能會被阻止或嚴重延遲實現盈利。醫學界、患者和第三方付款人對我們候選產品的市場接受度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，醫生通常不願更換他們的患者，而患者可能不願從現有的療法中切換，即使新的和可能更有效或更安全的療法進入市場也是如此。

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教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的 候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能會阻止或大大推遲 實現盈利。我們獲得上市批准的任何產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

•

我們產品的療效，包括與其他癌症療法的結合；

•

我們的產品可能與之聯合使用的任何癌症療法的商業成功；

•

與我們的產品或與其共同管理的產品相關的不良事件的流行率和嚴重程度；

•

我們的產品獲得批准的臨牀適應症以及我們可能就該產品提出的已批准的索賠；

•

FDA批准的產品標籤或外國可比監管機構批准的標籤中包含的限制或警告，包括對我們的產品可能比其他競爭產品更具限制性的限制或警告；

•

改變我們產品的目標適應症的護理標準，如果獲得FDA批准或可比外國監管機構的批准，這可能會減少我們可能提出的任何聲明的營銷影響。

•

我們的產品以及與其共同管理的任何產品的相對便利性和易管理性。

•

治療成本與替代治療或治療的經濟和臨牀效益的比較；

•

第三方付款人，如私人保險公司和政府醫療保健計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助，可獲得保險和足夠的補償；

•

有能力將我們的產品放入經批准的配方中；

•

在沒有這種保險和第三方付款人的適當補償的情況下，患者願意自付費用；

•

第三方付款人為獲得承保和充分報銷所需的價格優惠；

•

我們產品營銷和分銷的範圍和實力；

•

已經使用或以後可能批准的替代療法的安全性、有效性和其他潛在優勢以及可獲得性；

•

FDA或類似的外國監管機構對我們的產品或我們同意作為REMS或自願風險管理計劃一部分的產品實施的分銷和使用限制；

•

我們產品上市的時機，以及有競爭力的產品；

•

我們有能力以有競爭力的價格出售我們的產品；

•

目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；

•

我們的原材料供應商和服務供應商的支持程度和力度；

•

銷售與我們的產品共同管理的任何產品的公司的行為；

•

其他新產品的審批；

•

對我們的產品或與其共同管理的任何產品的負面宣傳，或對競爭產品的正面宣傳 ；以及

•

潛在的產品責任索賠。

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我們候選產品的潛在市場規模很難估計，如果我們的任何假設不準確，我們候選產品的實際市場可能比我們估計的要小。如果我們開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的潛在收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們候選產品的潛在市場機會很難 估計，這在很大程度上將取決於與我們候選產品聯合使用的藥物以及競爭療法和治療方法的成功。特別是，病毒免疫療法的市場機會很難估計，因為它是一個新興領域，只有一種FDA批准的病毒免疫療法，即T-VEC，它尚未獲得廣泛的市場接受。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於估計的。我們對潛在市場機會的估計基於許多假設，其中可能包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。儘管我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，其合理性尚未得到獨立消息來源的評估。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐洲和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療。如果任何假設被證明是不準確的，我們候選產品的實際市場可能會 小於我們對潛在市場機會的估計。此外，由於我們開發的任何候選產品都有可能治癒目標疾病，我們可能無法從患者那裏獲得經常性收入，並可能通過根治療法耗盡患者羣體的患病率。

免疫腫瘤學領域的負面發展可能會損害公眾對我們的溶瘤VACV平臺和我們的候選產品(包括Olvi-Vec)的看法，並對我們的業務產生負面影響。

我們候選產品的商業成功將在一定程度上取決於公眾對癌症病毒免疫療法的接受程度。我們候選產品的臨牀試驗中的不良事件，包括Olvi-Vec，或其他開發類似 產品的臨牀試驗中的不良事件，以及由此產生的宣傳，以及未來在免疫腫瘤學領域可能發生的任何其他負面發展，包括與競爭對手的療法有關，或與我們的 產品共同管理的產品，可能會導致對Olvi-Vec或我們可能開發的任何其他候選產品的需求減少。這些事件還可能導致暫停、中止、臨牀暫停或修改我們的臨牀試驗。如果公眾的認知受到使用癌症免疫療法不安全的説法的影響，無論是與我們的療法或我們競爭對手的療法相關，我們的候選產品可能不會被公眾或醫學界接受 潛在的臨牀試驗對象可能會被勸阻參加我們的臨牀試驗。因此，我們可能無法繼續或可能延遲執行我們的發展計劃。

由於我們的候選產品包括溶瘤VACV，與免疫腫瘤學領域的其他非基於病毒的產品相比，抗癌疫苗或其他基於病毒的免疫療法產品的臨牀試驗的不利發展可能會對Olvi-Vec或我們的其他候選產品產生不成比例的負面影響。我們不完全瞭解我們的治療性病毒的生物學特性，以及它們與其他藥物以及人類免疫和其他防禦系統的相互作用，這可能導致我們無法在臨牀試驗中證明我們的產品 候選產品的安全性和有效性。治療性病毒是新的，我們仍在確定這些病毒的生物學特徵。此外，我們仍在研究人類免疫系統對我們的治療性病毒的反應，免疫系統可能在限制其殺瘤效果方面發揮作用。我們也不知道治療性病毒和我們的治療過程可能有多大的毒性。此外，我們不瞭解導致每個患者癌症形成的所有因素；這些因素使每個腫瘤都是獨一無二的。關於我們的治療病毒的新穎性和科學不確定性，以及人類癌症患者之間的獨特性 增加了我們無法成功開發我們的候選產品或在臨牀試驗中證明其安全性和有效性的風險。即使我們成功開發了我們的候選產品，我們的候選產品可能也不會在廣大患者羣體中產生治療效果。

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免疫腫瘤學或生物製藥行業未來的負面發展也可能導致政府更嚴格的監管，更嚴格的標籤要求，以及我們產品測試或批准的潛在監管延遲。任何更嚴格的審查都可能推遲或增加獲得Olvi-Vec或我們其他候選產品的營銷批准的成本。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得、維護和保護我們的技術和產品候選產品的知識產權，或者如果我們的知識產權不足，我們的競爭地位可能會受到損害。

我們的商業成功將在一定程度上取決於我們 是否有能力在美國和其他國家/地區獲得並維護與我們的技術相關的專利和其他知識產權保護，包括我們的溶瘤VACV平臺、Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫療法和我們的其他候選產品 。我們還在一定程度上依賴於商業祕密、版權和商標法，以及與員工和第三方達成的保密、許可和其他協議，所有這些都只提供有限的保護。我們尋求通過在美國和海外提交和起訴與我們的技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題 ，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們授權的專利和我們擁有的任何專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是高度不確定的。我們為保護我們的專有權利而採取的措施可能不足以防止我們的專有信息被盜用或侵犯我們的知識產權，無論是在美國境內還是境外。

此外，審查過程可能要求我們縮小未決專利申請的權利要求，這可能會限制如果這些申請發佈，可能獲得的專利保護範圍。我們的待決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的候選產品全部或部分，或者有效地阻止其他候選競爭產品商業化。專利的範圍也可以在專利頒發後重新解釋。根據我們頒發的專利可能授予的權利可能無法為我們提供我們 正在尋求的專有保護或競爭優勢。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。如果我們 無法為我們的技術或Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫療法或我們的其他候選產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠充分，我們的競爭對手可以 以非侵權方式開發和商業化類似或優於我們的產品，以及我們成功商業化Olvi-VEC、V-VET1、V2ACT免疫療法或我們的其他候選產品和未來技術可能會受到不利影響。 我們也可能無法識別在我們的開發和商業化活動過程中產生的發明的可專利方面，否則將無法獲得專利保護。

此外，專利起訴過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、執行或許可所有必要或理想的專利申請。儘管我們與可以訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方(如我們的員工、合作者和其他第三方)簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們 尋求專利保護的能力。我們也有可能無法及時確定我們的研究和開發努力中的可申請專利的方面，以獲得專利保護。

98

對於我們選擇的平臺和Olvi-Vec以及我們的其他候選產品中的核心技術，已在美國臨時專利合作條約(PCT)和國家階段頒發了專利，申請正在審批中，至少向美國、歐洲專利公約(EPC)和 日本提交了申請。截至2022年12月31日，我們的專利組合包括19項已頒發的美國專利、1項未決的美國專利申請、20項已頒發的外國專利、2項未決的外國專利申請和1項PCT申請，這些申請大體上涉及我們當前和潛在的未來產品的組成及其使用方法。V2ACT有一項未決的美國專利申請和兩項未決的非美國專利申請。在我們提交一項或多項相關臨時專利申請的12個月內提交非臨時專利申請之前，任何未來的臨時專利申請都沒有資格成為 已頒發的專利。如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會 失去我們臨時專利申請的優先日期以及我們臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。儘管我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測我們未來的任何專利申請是否會導致頒發有效保護我們的技術或Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫療法或我們的其他候選產品的專利，或者我們未來頒發的任何專利是否會有效阻止其他公司將競爭產品商業化。我們可能需要向美國專利商標局(USPTO)提交第三方預先發布的現有技術。 科學文獻中的發現發佈通常落後於實際發現，而美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發佈，或者在某些情況下，直到它們作為專利發佈時才會發佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們未決的專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。

我們的待決申請不能針對實踐此類申請中所要求的發明的第三方強制執行，除非且直到 此類申請的專利要求涵蓋侵權的第三方活動。由於專利的發佈對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們從第三方許可或未來擁有的已發佈的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰，包括通過反對程序、派生程序、授權後審查、各方間審查、幹預訴訟程序或訴訟。此類訴訟可能導致專利保護的喪失、此類專利的權利要求縮小或此類專利的無效或不可執行性，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同產品或將其商業化的能力，或限制我們技術的專利保護期限。防止未經授權使用我們的專利發明、商標和其他知識產權是昂貴的、耗時的、困難的，在某些情況下可能是不可能的。在某些情況下，可能很難或不可能檢測到第三方對我們的知識產權的侵權或挪用，即使是與已發佈的專利主張有關的侵權行為， 而要證明任何此類侵權行為可能更加困難。如果我們不能獲得、維護和保護我們的知識產權，我們的競爭優勢可能會受到損害，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景造成實質性的不利影響。

如果我們未能履行協議中的義務，根據這些協議，我們可以從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可方的業務關係受到中斷，我們可能會失去對我們的業務非常重要的知識產權。

我們可能需要從其他公司獲得許可證，以推進我們的研發活動或允許將我們當前或未來的候選產品商業化。我們預計，任何此類許可協議都將把各種開發、勤勉、商業化和其他義務強加給我們。儘管我們做出了努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了此類許可協議規定的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們在任何此類許可協議下開發和商業化知識產權所涵蓋的產品和技術的能力 。如果此類許可終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准並銷售與我們相同的產品 ，我們可能會被要求停止開發和商業化我們的候選產品。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、 運營結果和前景產生重大不利影響。

99

此外，根據許可協議，可能會出現知識產權糾紛，包括：

•

根據許可協議授予的權利範圍以及其他與解釋相關的問題；

•

我們的候選產品、技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

•

根據我們的合作開發關係對專利和其他權利進行再許可；

•

我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

•

我們的許可人和我們以及我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及

•

專利技術發明的優先權。

此外，我們許可第三方知識產權或技術的協議可能很複雜，而且此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和 前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或削弱我們以商業上可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們無法保護我們的專有信息和專有技術的機密性，我們的技術和產品的價值可能會受到不利影響 。

除了尋求專利保護外，我們還依賴其他專有權利，包括保護商業機密、專有技術以及機密和專有信息。為了對我們的商業祕密和專有信息保密，我們與我們的員工、顧問、合作者、承包商、 和其他有權訪問我們商業祕密的第三方簽訂保密協議。我們與員工和顧問的協議還規定，個人員工或顧問在向我們提供服務的過程中構思的任何發明都將是我們的專有財產。然而，我們可能不會在所有情況下獲得這些協議，與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者 轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。此外，我們不能 確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和 技術。在未經授權使用或泄露我們的商業祕密或專有信息的情況下，即使獲得這些協議，也可能無法提供有意義的保護，尤其是對我們的商業祕密或其他機密信息。如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用第三方擁有的技術或專有技術，我們與該第三方之間可能會就相關發明的權利產生爭議。

如果未經授權使用或披露我們的機密信息，包括違反我們的 保密協議，則可能沒有足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該 技術或信息與我們競爭。競爭對手或其他第三方泄露我們的商業祕密或獨立開發我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景造成實質性損害。

100

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯他們的知識產權 ，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們的能力以及未來任何合作伙伴開發、製造、營銷和銷售Olvi-Vec和其他候選產品的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權和專有權利的情況下使用我們的相關專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們可能成為針對我們當前和任何其他未來候選產品知識產權的對抗程序或訴訟的一方或受到威脅，包括幹擾程序、授權後審查、各方間審查和派生美國專利商標局的程序。第三方可能根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權或其他知識產權索賠。在我們尋求開發候選者的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決專利申請 。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們可能受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功地證明此類知識產權無效或不可強制執行，我們可能需要從該第三方獲得許可證，才能繼續開發、製造和商業化Olvi-Vec和我們的其他候選產品。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非獨家的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們還可能被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化Olvi-Vec或我們的其他候選產品。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們 可能被認定對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果、股票價格和前景產生重大不利影響。如果第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的重大不利影響。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

對我們提出索賠的各方可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟相關的大量發現要求，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或以其他方式對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

此外，我們計劃將我們的候選產品與公司開發的產品結合起來開發，這些產品可能由我們沒有許可證或分許可證的實體持有的專利或許可證涵蓋。如果推薦該組合的產品包裝中需要標籤説明，我們可能會被指控侵犯了第三方專利，或被要求承擔責任，這些第三方專利涵蓋了OLVI-VEC或我們的其他候選產品的管理建議。在這種情況下，我們可能需要從其他公司或機構獲得許可證，才能使用所需或所需的包裝標籤，這些標籤可能無法按商業合理的條款提供，或者根本不能使用。

101

我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權和專有權利。

在世界各地申請、起訴和捍衞我們技術的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律和實踐並不像美國的聯邦和州法律那樣 保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發和/或製造他們自己的產品，並可能將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利聲明或其他知識產權可能無法 有效或不足以阻止它們與我們的產品競爭。

在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持授予或執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能會使我們難以獲得專利權，或阻止侵犯我們的專利或在這些國家銷售競爭產品，侵犯我們的知識產權 和一般的專有權利。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝， 所判的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地保護和執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

此外，某些外國法律可能無法 像美國法律那樣保護我們的權利，這些外國法律也可能會發生變化。例如，治療方法和製造工藝在某些司法管轄區可能不能申請專利，而對可專利性的要求在某些國家可能有所不同。此外，生物相似產品製造商或其他競爭對手可能會挑戰我們專利的範圍、有效性和可執行性，要求我們參與複雜、漫長和昂貴的訴訟或訴訟。

此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低此類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款，並在專利頒發後對其進行維護。例如，已頒發專利和專利申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用 通常必須在我們獲得許可的專利或我們擁有的任何專利的有效期內支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。在某些情況下，我們可能會依賴未來的許可合作伙伴採取必要的行動來遵守這些 要求

102

尊重許可的知識產權。雖然根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式在一段時間內修復非故意失誤，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權利的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用 以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們無法獲得和維護涵蓋我們產品或程序的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與Olvi-Vec或我們的其他候選產品相同或相似的產品，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

美國和其他司法管轄區專利法的變更可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫療法和我們其他候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。 在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國或我們擁有或尋求專利保護的其他司法管轄區的專利法或專利法解釋的變化 可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。美國和其他國家/地區的專利改革立法，包括2011年9月16日在美國簽署成為法律的《Leahy-Smith America發明法》(Leahy-Smith Act)，可能會增加與起訴我們的專利申請以及執行或保護我們已發佈的專利有關的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)來攻擊專利有效性的額外程序，各方間審查和派生程序。2013年3月之後，根據《Leahy-Smith Act》，美國過渡到第一發明人提交申請制度，在這種制度下，假設滿足其他法定要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們的專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生實質性的不利影響。

近年來，美國最高法院對幾個專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功產生重大不利影響。

競爭對手可能侵犯我們許可的專利或我們擁有的任何專利，或者 盜用或以其他方式侵犯我們的知識產權。未來可能有必要提起訴訟，以強制或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們 候選產品的專利無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告

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聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括 缺乏新穎性、明顯、書面描述或未啟用。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。我們的許可專利和我們未來擁有的任何專利可能會涉及優先權或其他與知識產權相關的糾紛。由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權所必需的。此外， 第三方可以對我們提起法律訴訟，質疑我們擁有或許可的知識產權的有效性或範圍。這些程序可能既昂貴又耗時。我們當前和潛在的許多競爭對手 有能力投入比我們更多的資源來進行與知識產權相關的訴訟或訴訟。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟程序 。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權。訴訟和其他與知識產權相關的訴訟可能導致鉅額成本和管理資源轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或授權給我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為理由拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟或其他知識產權相關訴訟的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。

此外，由於美國的知識產權訴訟需要大量的發現，因此我們的一些機密信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。還可能公佈聽證會、動議或其他臨時程序的結果，或任何此類程序的事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價 產生重大不利影響，並可能對我們籌集繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生重大不利影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果、股票價格和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，這些索賠聲稱我們、我們的員工或任何未來的合作者挪用了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工，包括我們的高級管理團隊，以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司或為其提供諮詢，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些人，包括我們高級管理團隊的每一名成員，簽署了與此類先前的僱傭或諮詢協議相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議，將與根據此類協議完成的工作相關的知識產權所有權轉讓給訂約第三方。儘管我們努力確保我們的員工在工作中不會使用、聲稱為他們的知識產權、專有信息或專有技術，或盜用他人的知識產權、專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控：我們或這些員工使用、聲稱為他們的、挪用或披露任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。此類 知識產權可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、 經營業績、股價和前景產生重大不利影響。

104

如果我們或我們的員工錯誤使用或 披露了第三方的機密信息，或違反了與競爭對手的競業禁止或競標協議，我們可能會受到損害賠償。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工，包括高級管理層，無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或競爭對手或其他人據稱的商業機密或其他機密信息。儘管我們盡力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用其他人的知識產權、專有信息、技術訣竅或商業祕密，但我們可能會受到這樣的指控：我們導致員工違反了他們的競業禁止或競業禁止協議的條款，或者我們或這些個人無意或以其他方式使用或披露了前僱主、競爭對手或其他方所謂的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院還可以禁止我們使用對Olvi-Vec和我們的其他候選產品至關重要的技術或功能，前提是這些技術或功能被發現包含或源自前僱主、競爭對手或其他方的商業祕密或其他專有信息。無法採用此類技術或功能將對我們的業務產生重大不利影響，並可能阻礙我們成功地將Olvi-Vec和我們的其他候選產品商業化。此外，我們可能會因此類索賠而損失寶貴的知識產權 權利或人員。此外，任何此類訴訟或其威脅可能會對我們僱用員工或顧問的能力造成不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻礙我們開發和商業化Olvi-Vec和其他候選產品的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生不利影響。

如果我們獲得了涵蓋我們技術的任何已頒發專利，如果在法庭或USPTO或類似的外國監管機構提出質疑，可能會發現此類專利無效或無法強制執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們任何技術的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，除其他外，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞相關信息，或作出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這樣的機制包括重新檢查，各方間審查、授權後審查、幹預程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序，如反對程序。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們的專利，使其不再涵蓋和保護Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫療法和我們的其他候選產品。在法律上斷言無效和不可強制執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們許可的專利或我們未來獲得的任何專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師或我們的許可合作伙伴的 專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果第三方在無效和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫療法和我們其他候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位 ，我們打算作為生物製品尋求批准的候選產品可能比預期更早面臨競爭。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然有效期通常為自其在美國最早的非臨時申請日期起計 20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期 到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品(如Olvi-Vec和我們的其他候選產品)的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們類似或相同的產品 商業化。

在美國，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》 允許專利期在專利正常到期後最多延長五年，但不得超過產品批准日期後的14年，這僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症 )。但是，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類 延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生重大不利影響。

2009年《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)的頒佈是經2010年《保健和教育協調法》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法》(br})的一部分，為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡化的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了 審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據其與現有品牌產品的相似性，可能將生物相似物指定為可互換生物製品。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。但是，由同一贊助商、 製造商、許可方、感興趣的前任或其他相關實體提交的某些更改和對批准的BLA的補充，以及隨後提交的申請不符合12年的專有期。

Olvi-Vec和 我們的其他候選產品都是生物製品候選產品。我們預計，我們的每一種候選生物製品都將獲得市場獨家經營權，在美國為12年，在歐洲為10年，在其他市場為顯著持續期。然而，涵蓋這些候選產品的專利的有效期不得超過特定國家授予的適用市場排他性。例如，在美國，如果涵蓋我們特定生物產品的所有專利在12年市場獨佔權到期之前到期，第三方可以在我們的生物產品獲得批准四年後提交生物相似產品的營銷申請，FDA可以在我們的生物產品獲得批准12年後立即審查申請並批准該生物相似產品上市，然後生物相似贊助商可以立即開始營銷。或者，第三方可以在我們的生物製品獲得批准後的任何時間提交類似或相同產品的完整BLA，FDA可以立即審查和批准類似或相同的產品上市，第三方可以在涵蓋我們特定生物製品的所有專利到期後開始銷售類似或 相同的產品。

106

還有一種風險是，這種排他性未來可能會改變。例如，由於國會的行動或通過其他行動，包括未來的擬議預算、國際貿易協定和其他安排或提案，這一排他性可能會縮短。此外，FDA有可能不會考慮將我們的候選產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。也有可能 付款人將優先報銷生物仿製藥，而不是參考生物製品，即使沒有確定可互換性。

如果我們沒有收到我們候選產品的任何預期的監管排他期，或者FDA或外國監管機構批准了與我們候選產品類似的任何生物相似、可互換或其他競爭產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們當前或未來的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避，或被宣佈為通用商標或描述性商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。

在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請並尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，我們的商標可能無法 繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給 第三方，例如分銷商。儘管這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導原則，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

此外，無論我們是否已註冊或申請將其註冊為商標，我們在美國的候選產品中使用的任何名稱都必須得到FDA的批准。歐洲也有類似的要求。FDA通常對建議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA(或外國司法管轄區的同等行政機構)反對我們建議的任何專有產品名稱，可能需要 花費大量額外資源，以努力確定一個符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方對相關商標擁有優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

107

與政府監管相關的風險

如果我們不遵守聯邦和州醫保法，包括欺詐和濫用法律，我們可能面臨重大處罰，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景將受到實質性損害。

我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的醫療欺詐和濫用以及其他醫療保健法律，這可能會限制我們用於研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係 。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不限於：

•

聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體故意 並故意索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式誘使或作為回報，轉介個人 購買、租賃、訂購或推薦根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)可能支付全部或部分費用的任何商品、設施、物品或服務。

•

聯邦民事和刑事虛假申報法，包括但不限於民事FCA和聯邦民事貨幣懲罰法，其中禁止個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性聯邦資金付款申請，並故意做出或導致做出虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有實質性意義，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。

•

HIPAA，除其他事項外，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃或詭計，以欺詐任何醫療福利計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產， 無論付款人(例如，公共或私人)，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，並明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋任何詭計或裝置的重要事實，或使任何 重大虛假，與提供或支付醫療福利、與醫療保健有關的項目或服務有關的虛構或欺詐性陳述。

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美國聯邦食品、藥物和化粧品法案，其中包括禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或貼錯品牌。

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聯邦醫生支付透明度要求，有時稱為醫生支付陽光法案，根據ACA及其實施條例創建，該法案要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(除某些例外情況)提供支付的某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向Medicare&Medicaid Services(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付或進行其他價值轉移有關的信息。以及這些醫生及其直系親屬所持有的所有權和投資權益。

•

類似的州和外國反回扣和虛假索賠法律，可能適用於銷售或營銷安排 以及涉及由包括私人保險公司在內的非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務的索賠，或無論付款人如何適用；州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南；州和地方法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移有關的信息或營銷支出；州法律，要求報告與藥品定價有關的信息；以及要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。

108

如果我們或我們的業務被發現違反了任何聯邦或州醫療保健法，或適用於我們的任何其他政府法律或法規，我們可能會受到懲罰，包括重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、暫停和禁止 政府合同，以及拒絕根據現有政府合同下達命令，被排除在參與美國聯邦或州醫療保健計劃之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決違規指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益的減少，以及我們業務的縮減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生重大不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括但不限於被排除在參與美國聯邦或州醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生重大影響。

儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而被調查和起訴的風險，但風險不能 完全消除。此外，實現和維持對這些法律的遵守可能被證明是代價高昂的。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用 ，並將我們管理層的注意力從我們的業務運營中轉移開。

如果政府或第三方付款人未能為我們的候選產品提供足夠的保險、報銷和付款率，或者如果健康維護組織或長期護理機構選擇使用成本較低或被認為更具價值的療法，我們的收入和 盈利前景將受到限制。

在國內和國外市場，我們產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷或經批准的產品配方的安置。此類第三方付款人包括政府健康計劃(如Medicare和Medicaid)、管理型醫療保健提供者、私營健康保險公司和其他組織。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當已經有更成熟或更低成本的治療替代產品可用或隨後 可用時，這些標準不支持新的治療產品，即使我們的產品在同一類別中是獨一無二的。第三方支付者建立報銷級別。因此，即使提供保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或保持足夠的市場份額，以實現我們或他們的投資的足夠回報。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們的候選產品可能在競爭中處於劣勢，我們可能無法 成功將我們的候選產品商業化。或者，為了獲得有利的補償條款，我們可能需要在定價上做出妥協，並阻止我們實現相對於成本的足夠利潤率。我們未能及時獲得或維持或 產品的適當定價或規定位置，或未能以有利的價格獲得此類規定位置，可能會對我們的收入產生負面影響。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准的治療藥物的報銷有關的不確定性很大。新治療產品的上市審批、定價和報銷因國家/地區而異。當前和未來的立法可能會大幅更改審批要求，這可能會涉及額外成本，並導致審批延遲 。一些國家要求批准一種治療藥物的銷售價格，然後才能將其上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些國外市場，處方藥生物藥品的定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格 法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈時間，可能會很長一段時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們 收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。我們將候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於這些產品和相關治療的承保範圍和報銷範圍 將從第三方付款人那裏獲得。

109

醫療保健行業的一個重要趨勢是控制成本，無論是在美國還是在其他地方。第三方支付者，無論是外國的還是國內的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，包括使用處方。將一種產品排除在處方之外或其他限制可能會對患者羣體和其他人羣的藥物使用產生重大影響。因此，製藥公司競相獲得其產品的處方，通常基於獨特的產品 特性，如更好的療效、更好的患者易用性或更少的副作用，以及治療的總體成本。某些第三方付款人要求公司在標價的基礎上向他們提供預先確定的折扣， 正在使用首選藥品清單在競爭類中利用更大的折扣，無視類內的治療差異化因素，正在挑戰治療收費，並根據 績效目標談判價格優惠。此外，第三方付款人越來越需要新技術的益處和臨牀結果的更高水平的證據，與其他療法進行基準比較，尋求基於性能的折扣，並 挑戰所收取的價格。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都有覆蓋範圍，如果有的話，報銷費率是否足夠。如果付款人要求我們的候選產品支付最高金額 或施加限制使其難以獲得報銷，則提供商可以選擇使用與我們的候選產品相比更便宜的療法。此外，如果付款人需要高額共同賠付， 受益人可以尋求替代療法。我們可能需要進行上市後研究，以證明任何產品的成本效益，使醫院、其他目標客户及其第三方付款人滿意。此類 研究可能需要我們投入大量的管理時間、財力和其他資源。我們的產品最終可能不會被認為具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷 使我們能夠保持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。此外，我們認為，未來的保險和報銷可能會在美國和國際市場受到更多限制。我們獲得監管部門批准的產品或候選產品的第三方覆蓋範圍和報銷範圍可能無法在美國或國際市場獲得或得到足夠的補償，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生負面影響。

在獲得新批准的治療藥物的承保和報銷方面也可能存在延誤，並且承保範圍可能比該產品獲得FDA或類似的外國監管機構批准的適應症更有限。這樣的延遲使得製造商越來越普遍地在有限的時間內免費向遇到覆蓋延遲或中斷的患者提供新批准的藥物，以確保患者能夠獲得藥物。此外，有資格獲得報銷並不意味着在所有情況下都將支付任何治療費用，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新療法的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的費用，可能只是暫時的。報銷率可能會有所不同，例如，根據產品的使用和使用的臨牀環境。報銷率也可以基於已為低成本產品設置的報銷級別，也可以納入其他 服務的現有付款中。

對於我們獲得營銷批准的任何候選產品，如果無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的報銷，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

110

我們受到新立法、監管建議和第三方付款人倡議的影響，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們營銷產品、獲取合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規更改以及擬議的更改 可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。我們 預計，當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們可能收到的任何經批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

例如，ACA於2010年3月通過，極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2017年頒佈的非正式名稱為《2017年減税和就業法案》(The Tax Act)的立法，包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些個人實施的基於税收的分擔責任付款，這些個人未能在一年的全部或部分時間內保持合格的醫療保險，這通常被稱為個人強制。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰認為ACA是完全違憲的，因為個人強制要求被國會廢除。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，IRA還通過新建立的製造商折扣計劃大幅降低受益人的最高自付成本，從而消除了Medicare Part D計劃下的甜甜圈洞。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自《ACA》以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，通過2011年《預算控制法案》創建的流程，自2013年4月生效以來，每個財年向提供者支付的醫療保險金額將自動減少2%，並且在2018年兩黨預算法案(BBA)和基礎設施投資和就業法案通過後，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2031年。根據當前立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的最高4%不等。

此外，還有其他一些旨在改變生物製藥行業的立法和監管建議。例如，2013年《藥品質量和安全法》對生物製藥產品製造商規定了與產品跟蹤和 跟蹤相關的義務。此外，製造商對假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品負有產品調查、檢疫、處置和通知責任，這些產品會對人類造成嚴重的健康不良後果，以及作為欺詐交易的對象或因其他原因不適合分銷的產品，從而合理地可能導致嚴重的健康後果或死亡。

111

遵守聯邦跟蹤和跟蹤要求可能會增加我們的運營費用，並帶來巨大的行政負擔。作為這些和其他新提議的結果，我們可能決定改變我們目前的運營方式，提供額外的福利或改變我們的合同安排，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生重大不利影響。

鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了總統行政命令、國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃 產品報銷方法。

在聯邦一級，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。FDA於2020年9月同時發佈了最終規則和指導意見，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項法規，取消了從製藥商到D部分計劃贊助商的降價安全港保護 直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港。該規定的實施被推遲到2032年。2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前為藥品製造商平均價格的100%。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，促進美國經濟中的競爭，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍指示衞生與公眾服務部部長建立藥品價格談判計劃(以下簡稱計劃)，以降低聯邦醫療保險B部分和D部分所涵蓋的某些單一來源處方藥和生物製品的價格，其依據是IRA確立的標準。根據該計劃，衞生與公眾服務部部長將公佈一份選定藥物的清單，然後將與製造商談判最高公平價格(MFP)。從2026年，也就是該計劃的第一年開始，數量將 限制為10種D部分藥物和生物製品。到2029年，以及此後的隨後幾年，D部分和B部分涵蓋的藥物和生物製品的數量將增加到20種。HHS與製造商之間的協議將繼續有效，直到一種藥物或生物不再被視為用於談判目的的選定藥物為止。不遵守本計劃規定的協商價格的製造商將被徵收消費税，其依據是選定藥品總銷售額的95%的百分比以及可能的民事罰款。此外，愛爾蘭共和軍根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。此外，拜登政府 於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS報告如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式 。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵 從其他國家進口和批量採購。

任何新的法律或法規，包括那些可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金 進一步減少的法律或法規，如果獲得批准，可能會對我們產品的客户產生實質性的不利影響，並相應地對我們的運營結果產生重大不利影響。

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我們預計，ACA以及未來可能採用的其他聯邦和州醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，增加監管負擔和運營成本，減少我們生物製藥產品的淨收入，減少我們開發努力的潛在回報，以及 我們收到的任何批准產品的價格額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們將產品商業化並能夠產生收入，我們可能會被阻止或顯著延遲實現盈利。

我們必須遵守美國《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律，以及進出口管制法律、海關法、制裁法律和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰，以及其他後果，這可能會對我們的業務、財務狀況、 運營業績、股價和前景產生不利影響。

我們的運營受到反腐敗法律的約束，包括美國《反海外腐敗法》(FCPA)和其他適用於我們開展業務的國家/地區的反腐敗法律。《反海外腐敗法》和其他反腐敗法一般禁止我們以及我們的員工和中間人授權、承諾、提供、 提供、索取或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。我們可能要為我們的人員或中介機構的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括適用的進出口管制法規、對國家和個人的經濟制裁、反洗錢法、海關要求和貨幣兑換 法規，統稱為貿易管制法。

我們不能保證我們將在確保遵守所有適用的反腐敗法律或其他法律要求(包括貿易控制法)方面完全有效。如果我們不遵守適用的反腐敗法律或貿易管制法律，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、股票價格和前景產生不利影響。此外，我們無法預測我們的國際業務未來可能受到的監管要求的性質、範圍或影響，也無法預測現有法律可能被管理或解釋的方式。對美國或其他當局可能違反反腐敗法或貿易管制法的任何調查也可能對我們的聲譽、我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景產生不利影響。

我們受嚴格且不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策以及與數據隱私和安全相關的其他義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售損失；以及其他不利的業務後果。

在美國，聯邦、州和地方政府頒佈了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法(如《聯邦貿易委員會法》第5條)和其他類似法律 (如竊聽法)。例如，經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。我們可能會從第三方獲取健康信息或其他個人 信息，包括我們從其獲取受HIPAA隱私和安全要求約束的臨牀試驗數據的研究機構。雖然我們不認為我們目前是HIPAA下的承保實體或商業夥伴，因此不受HIPAA的直接監管，但如果任何人在知情的情況下從HIPAA承保的醫療保健提供者或研究機構收到可單獨識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構沒有滿足HIPAA的要求，則任何人都可能根據HIPAA的刑事條款被起訴

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根據協助教唆或共謀原則披露個人身份健康信息的要求。作為另一個例子，2018年加州消費者隱私法案(CCPA)適用於屬於加州居民的消費者、商業代表和員工的個人信息，並要求覆蓋的企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重加州居民與其個人數據相關的某些要求。CCPA允許對違規行為進行行政處罰(每次違規最高可達7500美元)，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回法定損害賠償。儘管CCPA 豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA增加了合規成本，並增加了我們維護的有關加州居民的其他個人數據的潛在責任。此外，2020年《加州隱私權法案》(CPRA)擴大了CCPA的要求，包括成立了一個新的加州隱私保護局來實施和執行CPRA，並增加了個人更正其個人信息的新權利。其他州已經頒佈或提議了數據隱私法。例如，弗吉尼亞州通過了消費者數據保護法，科羅拉多州通過了科羅拉多州隱私法案，該法案將於2023年生效。雖然像CCPA一樣，這些州也豁免了在臨牀試驗環境中處理的一些數據，但這些事態發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準適用於數據隱私和安全。例如，歐盟GDPR、英國GDPR和瑞士聯邦數據保護法對處理個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據歐盟GDPR，政府監管機構可能會暫時或最終禁止數據處理，以及 最高可達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。此外，公司可能面臨與處理由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的個人數據有關的私人訴訟。

在正常業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家/地區。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，EEA和英國 大大限制了向美國和其他其認為隱私法不完善的國家傳輸個人數據。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據傳輸法律採用類似嚴格的解釋。

儘管目前有多種機制可用於根據法律將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區和英國的標準合同條款，但這些機制受到法律挑戰，並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法地轉移到美國。

如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將部分或所有業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法傳輸數據並無法與合作伙伴、供應商和其他 第三方合作，這可能限制我們在歐洲經濟區進行臨牀試驗活動的能力。英國或其他地方，以及禁止我們處理或轉移經營業務所需的個人數據的禁令。一些歐洲監管機構已阻止企業將個人數據轉移出歐洲經濟區或英國，原因是它們涉嫌違反歐盟和英國的GDPR及其跨境數據轉移限制。

此外，我們可能在合同上受制於數據隱私和安全義務，包括行業組織採用的行業標準 ，並可能在未來受到新的數據隱私和安全義務的約束。例如，某些隱私法，如歐盟GDPR和CCPA，要求公司對其服務提供商施加特定的合同限制。 此外，我們或我們的潛在合作者獲取信息的臨牀試驗受試者，以及與我們共享此信息的提供商，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。

114

我們發佈隱私政策、營銷材料和其他有關數據隱私和安全的聲明 。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實陳述，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他 不利後果。

與數據隱私和安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並造成監管不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和遵守這些義務需要 大量資源，並且可能需要對我們的信息技術、系統和實踐以及代表我們處理個人數據的任何第三方的信息技術、系統和實踐進行更改。

儘管我們努力遵守所有適用的數據隱私和安全義務，但我們有時可能會失敗(或被視為 失敗)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果此類失敗被發現具有欺騙性、不公平或不符合我們的實際做法，可能會對我們的業務運營和合規狀態產生負面影響，則可能會使我們面臨潛在的外國、地方、州和聯邦行動。例如，第三方 加工商未能遵守適用的法律、法規或合同義務可能導致不利影響，包括無法或中斷我們的業務運營能力，以及政府實體或 其他機構對我們提起的訴訟。如果我們未能或被認為未能解決或遵守數據隱私和安全義務，我們可能面臨嚴重後果。這些後果可能包括但不限於政府執法行動 (例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查等)；訴訟(包括與階級相關的索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；命令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司管理人員。這些事件中的任何一項都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；業務中斷或停頓(包括相關的臨牀試驗)；無法處理個人數據或在某些司法管轄區開展業務；開發產品或將產品商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或 查詢辯護；負面宣傳；或修訂或重組我們的業務。

違反環境、健康和安全法律法規或根據環境、健康和安全法律法規承擔責任 我們可能面臨罰款、處罰或其他成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到眾多聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序、危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置以及污染場地清理的法律法規。我們的業務涉及對危險和易燃材料的受控生產、儲存、使用和處置，包括化學品和生物材料，如感染劑和各種放射性化合物。我們將因違反與我們的運營或財產相關的環境要求或根據環境要求承擔責任而產生鉅額成本，包括罰款、處罰和其他制裁、調查和清理費用以及第三方索賠。雖然我們通常與第三方簽訂合同，處置我們運營中的危險材料和廢物，但我們無法 消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用，以及我們減少使用這些材料，甚至關閉我們的設施和運營。

儘管我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。雖然我們只承保我們的製造設施，而不承保我們的其他設施，但對於因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠，此類保險覆蓋範圍可能不足以涵蓋我們製造設施的特殊或意外事件。

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與我們的業務和運營相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，包括我們的首席執行官兼董事長總裁。如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引、激勵和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理層，特別是我們員工的服務，包括Thomas Zindrick，J.D.，我們的首席執行官兼董事長總裁。我們認為，他們的藥物發現和開發經驗以及生物製藥公司的整體管理經驗，將是難以替代的。我們的任何高管都可以隨時離職，因為我們的所有員工都是隨心所欲的員工。我們目前沒有為任何 員工投保關鍵人員保險。失去我們的關鍵人員和任何其他高管、關鍵員工以及科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代人員，可能會導致我們的研究和開發目標延遲，並損害我們的業務。

為我們的業務招聘和留住合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。我們在南加州的設施中開展業務，南加州是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的所在地。對技術人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。鑑於眾多製藥和生物技術公司以及學術機構對技術人才的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。此外，未能在臨牀前研究、臨牀試驗或上市批准申請中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生實質性的不利影響。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供了隨時間推移授予的股票期權。隨着時間的推移，這些股權授予對員工的價值可能會受到我們無法控制的股價波動的重大影響，並且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。雖然我們與我們的關鍵員工有員工協議，但這些協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在通知或不通知的情況下隨時離開我們的工作 。我們不為所有這些個人的生命或我們任何其他員工的生命維持關鍵人物保險單。

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我們將需要繼續擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2022年12月31日，我們擁有15名全職和兼職員工 ，其中8名員工從事研發和製造。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們向上市公司運營的過渡，我們預計需要額外的 管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

•

識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；

•

有效管理我們的內部開發工作，包括針對我們的候選產品的臨牀、FDA和類似的國外監管審查流程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及

•

改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。

我們未來的財務業績以及我們將Olvi-Vec、V-VET1、V2ACT免疫療法和我們開發的任何其他候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

我們目前並將在可預見的未來繼續依靠 在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務。這些服務基本上包括臨牀試驗管理和製造的方方面面。我們無法向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果 顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得Olvi-Vec和我們的其他候選產品的上市批准 或以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們能夠以經濟合理的條件管理我們現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭合格的新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化Olvi-Vec和我們的其他候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們 產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

•

業務費用和現金需求增加；

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承擔額外的債務或或有負債；

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發行我們的股權證券；

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吸收被收購公司的業務、知識產權和產品，包括與整合新人員有關的困難；

•

將我們管理層的注意力從我們現有的產品計劃和計劃上轉移到尋求這樣的戰略合併或收購上。

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關鍵員工的保留、關鍵人員的流失以及我們維護關鍵業務關係的能力的不確定性 ；

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•

與此類交易的另一方相關的風險和不確定性，包括該方的前景、其合規狀況以及其現有產品或候選產品和營銷批准；以及

•

我們無法從收購的技術和/或產品中獲得足夠的收入，以滿足我們進行收購的目標，甚至無法抵消相關的收購和維護成本。

此外，如果我們 進行收購，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法 找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果、股價和前景造成實質性損害。

不利的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、股價和前景產生嚴重的不利影響。

我們的運營結果 可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力降低(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

大流行等公共衞生危機，包括正在進行的新冠肺炎大流行，或未來類似的疫情可能會對我們的臨牀前研究和臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎為全球流行病，美國宣佈新冠肺炎為全國緊急狀態。為了應對新冠肺炎大流行，美國大部分地區已經實施了一些政府命令和其他公共衞生指導措施，包括在我們的辦公室、臨牀試驗地點和我們所依賴的第三方。隨着新冠肺炎疫情在2020年上半年開始蔓延，我們的臨牀試驗站點報告稱，它對患者護理造成的影響最大，因為設施通常沒有做好照常開展業務的準備 ；缺乏足夠的臨牀評估、體檢和測試，或者大幅減少。我們的臨牀試驗站點進一步報告説，他們的機構從2020年下半年開始更好地適應疫情情況。 此外，我們的製造供應鏈發生中斷，延遲了訂購材料的接收，並推遲了我們的生產時間表；雖然我們現在已經收到了所有訂購材料，但我們不清楚 未來是否會出現延遲，或在多大程度上可能會出現延遲。

對我們臨牀開發時間表的任何進一步負面影響都可能 對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。此外，我們實施了在家工作政策，允許能夠在家工作的員工這樣做，而那些需要在實驗室和製造設施工作的員工則輪班工作，以減少一次聚集在一起的人數。商務旅行已經暫停，在線和電話會議技術被用來進行虛擬會議，而不是面對面。我們已採取 措施確保我們的研發項目活動的安全，同時已組織實驗室工作以降低新冠肺炎傳播的風險。我們對在家工作人員的日益依賴可能會對生產效率產生負面影響，或者 中斷、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。例如，由於我們的人員在家工作，需要我們的人員在實驗室進行的一些研究活動可能會被推遲。

由於新冠肺炎大流行或類似的流行病，以及相關的政府命令和其他公共衞生指導措施，我們已經並可能在未來經歷可能對我們的臨牀前研究、臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果產生實質性不利影響的中斷。潛在的中斷可能包括但不限於：

•

延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；

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•

啟動或擴大臨牀試驗的延遲或困難，包括臨牀現場啟動和招聘臨牀現場調查員和臨牀現場工作人員的延遲或困難；

•

增加患者因感染新冠肺炎或其他健康狀況或被迫隔離而退出我們的臨牀試驗的比率；

•

由於聯邦、州或地方政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制或臨牀試驗受試者訪問中斷，可能會影響主題數據和臨牀研究終點的收集和完整性，導致關鍵臨牀試驗活動中斷，如臨牀試驗現場數據監測和有效性、安全性和翻譯數據收集、處理和分析；

•

將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出去，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到別處；

•

由於現場工作人員的限制以及CRO和供應商不可預見的情況，臨牀前試驗和研究的延遲或中斷；

•

FDA和類似的外國監管機構的運作中斷或延誤；

•

由於人員短缺、生產減速或停工以及交付系統中斷而中斷或延遲接收第三方供應商提供的我們的候選產品；

•

員工或其他資源受到限制，否則將專注於我們的臨牀試驗和臨牀前工作，包括員工或他們的家人生病、員工希望避免出差或與大量人羣接觸、對在家工作的依賴增加、學校關閉或公共交通中斷 ；

•

作為應對新冠肺炎大流行的一部分，法規的變化可能要求我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意外成本，或者完全停止臨牀試驗；以及

•

由於員工資源有限或政府或承包商人員被迫休假，與監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤 。

正在進行的新冠肺炎全球大流行可能在多大程度上影響我們的臨牀前活動、臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果，將取決於未來的事態發展，這些事態具有高度不確定性，目前無法預測。 例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間、旅行限制以及控制疫情或治療其影響的行動，例如在美國的社會距離和隔離或封鎖或疫苗推出、企業關閉或業務中斷，以及美國為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。這些領域和其他領域的未來發展給我們的臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果帶來了重大不確定性和風險。

如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的信息技術系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們 業務運營的中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售損失；以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，我們可能會處理專有、機密和敏感數據，包括未識別的個人數據(如與健康相關的數據)、知識產權、專有商業信息和商業機密 (統稱為敏感信息)。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動 威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的機密性、完整性和可用性。此類威脅很普遍，而且還在繼續增加， 變得越來越難以檢測，並且來自各種來源，包括傳統的計算機黑客、黑客活動家、有組織的犯罪威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、

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成熟的民族國家，以及民族國家支持的行動者。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括報復性網絡攻擊，這可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續威脅入侵的結果)、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、憑據獲取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、 廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似威脅。勒索軟件攻擊，包括有組織的犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營嚴重中斷、臨牀試驗中斷、數據丟失(包括與臨牀試驗相關的數據)、收入、聲譽損害和資金挪用。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。

隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家中、途中和公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。

未來或過去的業務交易(如收購或集成)可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和 漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或集成的實體系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對此類 收購或整合的實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於信息技術基礎設施、基於雲的基礎設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件、向客户交付內容以及其他功能的第三方提供商。我們監控這些第三方信息安全實踐的能力有限，而且這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或 其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行他們對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的 損害，或者我們可能無法收回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都在增加，我們不能保證我們供應鏈或我們的第三方合作伙伴的第三方和基礎設施沒有受到威脅。

任何先前確定的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他 中斷。安全事件或其他中斷可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息。安全事件或其他中斷可能會破壞我們(以及我們所依賴的第三方)提供產品的能力。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲 ，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以嘗試防範安全事故。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施，即行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。

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雖然我們已經建立了物理、電子和組織安全措施，旨在保護我們的系統免受安全事故的影響，但不能保證這些措施將有效。我們採取措施檢測和修復我們的信息技術系統中的漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和 技術經常變化，而且往往是複雜的。因此，此類漏洞可以被利用，但可能要在安全事件發生後才能檢測到。這些漏洞給我們的業務帶來了重大風險。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露成本高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會 經歷不良後果。這些後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據可用性)； 財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致客户停止使用我們的產品，阻止新客户使用我們的產品，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制 足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

除了遇到安全事件外，第三方還可能從公共 來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果針對我們的索賠成功，我們可能會招致重大責任，並必須限制任何經批准的產品和/或我們的候選產品的商業化。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得監管部門批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。我們在人體臨牀試驗中面臨與我們的候選產品測試相關的固有產品責任風險，包括與我們的研究人員的行為和疏忽有關的責任，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何候選產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中據稱造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。使用、管理或銷售我們的產品的消費者、醫療保健提供者或其他人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對這些索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財務和管理資源。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

•

由於對我們的產品和/或候選產品的需求減少而造成的收入損失；

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損害我們的商業聲譽或財務穩定；

•

相關訴訟費用；

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向患者或其他索賠人提供鉅額金錢獎勵；

•

轉移管理層的注意力；

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•

臨牀試驗參與者的退出和臨牀試驗地點或整個臨牀計劃的可能終止。

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無法將我們的候選產品商業化；

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媒體的顯著負面關注；

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我們的股票價格下跌；

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由監管機構展開調查和採取執法行動；以及

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產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制，包括撤回 上市審批。

我們相信我們已經為我們的業務運營提供了足夠的保險。但是，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險 ，以保護我們免受因責任造成的損失。我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括臨牀試驗和商業產品的銷售，如果我們獲得FDA或類似的外國監管機構對我們正在開發的產品的批准，但我們可能無法為任何獲準上市的產品獲得商業上合理的產品責任保險，或者根本無法獲得。未能以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。有時，在基於治療學的集體訴訟中會做出大筆判決，這些訴訟產生了意想不到的副作用。成功的產品責任索賠或針對我們提出的一系列索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判決超出我們的保險覆蓋範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務、財務狀況、 運營結果、股票價格和前景造成實質性損害。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴、首席調查員、CMO或CRO可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴、主要調查人員、CMO或CRO的不當行為可能包括故意、魯莽、疏忽或無意未能遵守FDA法規、遵守適用的欺詐和濫用法律、向FDA提供準確信息、正確計算聯邦計劃所需的定價信息、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。這種不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中不當使用或歪曲獲得的信息，這可能會導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，舉報人有可能對我們提起FCA訴訟，即使政府認為索賠沒有價值和/或拒絕幹預，這可能要求我們招致針對此類索賠的辯護費用。此外，我們還面臨這樣的風險，即個人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、可能的 排除參與美國聯邦醫療保健計劃、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益， 以及削減我們的業務。

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我們產生了大量淨營業虧損(NOL)結轉和研發税收抵免，我們利用我們的淨營業虧損結轉和研發税收抵免來減少未來納税的能力可能會受到限制或限制。

我們產生了大量的NOL結轉和研發税收抵免(R&D抵免)，這是我們自成立以來發生虧損和開展研究活動的結果。截至2022年12月31日，我們的聯邦和州NOL結轉分別約為1.32億美元和1.0億美元。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入 ，而且我們可能永遠不會實現盈利。我們的美國聯邦NOL結轉產生於2018年1月1日之前的納税年度，可以結轉到虧損年度之後的20個納税年度。這些NOL結轉可能會到期，未使用，也無法用於抵消未來的所得税債務。根據現行法律，在2017年12月31日之後的納税年度產生的美國聯邦NOL總額為2,230萬美元，可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的納税年度產生的美國聯邦NOL的利用是有限的。截至2022年12月31日，我們還有聯邦和州研發信貸結轉，分別為260萬美元和200萬美元。我們的美國聯邦研發信貸結轉可以結轉20個納税年度。如果在此期間沒有使用，這些研發信貸結轉可能到期，未使用，無法用於抵消未來的所得税負債 。根據現行法律，加利福尼亞州的研發抵免無限期延續，直到使用為止。

根據《守則》第382和383節以及州法律的相應規定，如果公司發生所有權變更，公司使用變更前的淨資產結轉和研發抵免分別抵消變更後的收入和税款的能力可能會受到限制。就這些規則而言，如果一個或多個持有我們股票至少5%的股東或股東團體在三年滾動期間內的最低持股百分比基礎上增加了50個百分點以上，則通常會發生所有權變更。這些規則的應用可能會限制我們每年可以用來抵消未來應納税所得額或納税義務的NOL或研發抵免結轉金額。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

我們的NOL和研發抵免結轉會受到美國和州税務當局的審查和可能的調整。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報表的能力可能會受到損害。

我們被要求對財務報告保持內部控制。從我們截至2024年12月31日的財政年度開始，我們必須對我們的財務報告內部控制的有效性進行系統和流程設計評估和測試，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，在該年度的Form 10-K備案中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這將需要我們產生大量額外的專業費用和內部成本，以擴展我們的會計和財務功能 ，並花費大量的管理努力。在首次公開招股之前，我們從未被要求在指定期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會遇到及時滿足這些報告要求的困難 。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求， 如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們的投資者可能會對我們報告的 財務信息失去信心，我們的股票市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會、納斯達克或其他監管機構的制裁或調查。

這些固有的限制包括決策中的判斷可能是錯誤的，以及故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能進行必要的關聯方交易披露。此外，可以通過某些人的個人行為、兩個或多個人的串通或未經授權覆蓋控制來規避控制。因此，由於我們控制系統的固有限制，可能會發生因錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述 而不會被發現。

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我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們必須設計我們的披露控制和程序 ，以合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和操作多麼周密，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。我們可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，這可能會導致我們的合併財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或檢測所有錯誤和欺詐。由於所有控制系統的固有限制，任何控制評估都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而導致的錯誤陳述，也不能絕對保證所有的控制問題和舞弊事件都會被檢測到。

這些固有的限制包括這樣的現實，即決策制定中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中沒有披露新的關係或安排，導致我們無法進行 要求的關聯方交易披露。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們控制系統中固有的 限制，可能會發生因錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述，而不會被檢測到。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的活躍、流動和有序的交易市場可能無法持續。

在我們的IPO於2023年1月完成之前，我們的普通股沒有公開市場。我們 股票的活躍交易市場可能無法持續。如果我們普通股的股票交易不活躍，您可能無法快速或按市場價格出售您的股票。由於這些和其他因素，您可能無法轉售您持有的我們普通股 股票。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

我們的經營業績可能大幅波動或低於投資者或證券分析師的預期， 每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響，這使得我們很難預測我們未來的經營業績。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

•

與我們當前和任何未來候選產品相關的研發和商業化活動的時間、成本和投資水平 ，這將不時發生變化；

•

與建立、裝備和運營我們現在和任何未來的製造設施有關的總費用。

•

製造我們當前和任何未來候選產品的成本，可能會根據FDA和類似的外國監管機構的指南和要求、生產數量和與供應商達成的任何協議的條款而有所不同；

•

臨牀前研究和未來臨牀試驗的結果，或由我們、未來的合作者或許可合作伙伴添加或終止未來臨牀試驗或資金支持；

•

我們執行任何合作、許可或類似安排，以及我們可能根據現有或未來安排支付或 收到付款的時間，或終止或修改任何此類現有或未來安排；

•

我們 可能涉及的任何知識產權侵權訴訟或異議、幹預或撤銷程序；

•

關鍵人員的增減；

•

我們的戰略決策，如收購、剝離、剝離、合資企業、戰略投資或業務戰略的變化；

124

•

如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，該批准的條款和市場接受度以及對該等候選產品的需求；

•

影響我們候選產品的監管動態；

•

會計公告的變更或會計政策的變更；

•

作為評估這些股票獎勵的基礎的變量的變化，導致我們必須確認的費用的大小發生變化；以及

•

潛在的不可預見的業務中斷會增加我們的成本或支出。

這些因素可能會導致我們的季度和年度運營業績出現大幅波動和不可預測。因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的期望 。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入和/或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們普通股的市場價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者造成重大損失。

由於許多因素，我們普通股的市場價格已經並可能繼續大幅波動，其中一些因素可能超出我們的控制。這些因素包括但不限於：

•

·空頭擠壓；

•

證券分析師或其他第三方的評論，包括博客、文章、留言板和社交媒體及其他媒體；

•

大股東退出本公司普通股頭寸或者增減我公司普通股中的空頭股數；

•

財務和經營業績的實際或預期波動；

•

與正在進行的新冠肺炎大流行相關的風險和不確定性；

•

公眾對我們、我們的競爭對手或行業的負面看法；以及

•

整體大盤波動。

股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關或不成比例。特別是，製藥、生物製藥和生物技術公司的交易價格波動很大，我們注意到最近的一些例子，在最近的一些首次公開募股之後，股價出現了極端的上漲，隨後價格迅速下跌，股價波動似乎與公司業績無關，尤其是在上市規模相對較小的公司。例如，2023年3月7日，我們的普通股經歷了每股39.27美元的盤中高點和26.26美元的低點。此外，從2023年1月26日至2023年3月27日，我們普通股在納斯達克資本市場的收盤價從低至5.56美元到高達30.35美元，日成交量約為7000股至1545800股。在此期間，我們的財務狀況或經營業績並未出現任何可解釋價格波動或交易量的重大變化。這些廣泛的市場波動可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。特別是，我們普通股的很大一部分已經並可能繼續由賣空者交易，這已經並可能繼續給我們普通股的供需帶來壓力，進一步影響其市場價格的波動性。此外，這些因素和其他外部因素已經並可能繼續導致我們普通股的市場價格和需求波動，這可能會限制或阻止投資者隨時出售其普通股，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。

125

此外，如果我們普通股的交易量較低，買入或賣出數量相對較少的人很容易影響我們普通股的價格。如此低的交易量也可能導致我們普通股的價格大幅波動，在任何交易日 個交易日都會出現較大百分比的價格波動。我們普通股的持有者也可能無法隨時清算他們的投資，或者可能由於交易量低而被迫以低價出售。我們普通股的市場價格下跌也可能對我們發行額外普通股或其他證券的能力以及我們未來獲得額外融資的能力產生不利影響。不能保證我們普通股的活躍市場將會發展或持續下去。

我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

•

我們的Olvi-Vec臨牀試驗、我們的臨牀前研究和任何其他未來臨牀開發計劃的結果和任何延誤，包括與新冠肺炎大流行相關的任何延誤；

•

關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化。

•

開始或終止我們開發計劃的協作、許可或類似安排；

•

我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略夥伴關係、合資企業、合作或資本承諾。

•

我們的任何開發計劃失敗或中斷；

•

我們有能力將Olvi-Vec和我們的其他候選產品商業化，如果獲得批准，無論是在美國國內還是國外，無論是獨立還是與第三方合作；

•

我們的合作伙伴和協作者有能力成功地將其許可產品商業化 候選產品；

•

與我們的任何候選產品共同管理的藥物相關的發展或挫折，如細胞和靶向治療；

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美國和其他國家的法規或法律發展；

•

與專利申請、已頒發專利或其他專有權利有關的發展或爭議；

•

關鍵人員的招聘或離職；

•

與開發Olvi-Vec和我們可能開發的任何其他候選產品相關的費用水平；

•

我們行業競爭格局的變化，包括與Olvi-Vec和我們的其他候選產品競爭的現有和潛在未來產品的臨牀試驗結果；

•

我們充分支持未來增長的能力；

•

我們的財務業績或被認為與我們相似的公司的財務業績差異；

•

未來的會計公告或會計政策的變更；

•

宣佈或預期我們將作出額外的融資努力；

•

我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；

•

市場對峙或鎖定協議到期；

•

涉及我們股票的建議和證券分析師的估計或建議的變更(如果有)；

•

改變醫療保健支付制度的結構；

•

製藥和生物技術部門的市場狀況；

126

•

美國和國外的總體經濟、政治和市場狀況以及金融市場的總體波動，包括新冠肺炎大流行和銀行倒閉；以及

•

投資者對我們和我們的業務的普遍看法。

這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求迅速而大幅波動，包括任何股價上漲，無論我們的實際或預期經營業績以及財務狀況或前景如何，這可能會限制、阻止或使潛在投資者難以評估我們普通股的快速變化的價值，或以或高於收購股票的價格出售他們的股票，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們目前預計，我們將保留未來 用於業務發展、運營和擴張的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值，這可能永遠不會發生，因為這是實現其投資回報的唯一途徑。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大控制。

我們的高管和董事，加上持有我們已發行股本5%以上的股東，實益持有相當於我們普通股的相當大比例的股份。因此，這些股東有能力通過這一所有權地位 影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件，或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止您認為符合您作為我們 股東之一的最佳利益的對我們普通股的主動收購建議或要約。

可能會出現利益衝突，因為我們的一些董事會成員是我們主要股東的代表。

我們的某些主要股東或其附屬公司是投資基金或其他投資工具，可以投資於直接或間接與我們競爭的公司。由於這些關係，大股東或其關聯公司的利益可能會與其他股東的利益發生衝突，而作為該等大股東的代表的我們的董事會成員 可能在這種衝突中並不公正。我們期望我們的高管和董事做出的所有決定都將按照他們的職責和義務做出，即公平和真誠地處理，並以我們和我們股東的最佳利益行事，並遵守我們的行為準則，其中包括適用於所有員工、高管和董事的利益衝突條款。

我們的現有股東在公開市場上出售相當數量的普通股可能會導致我們的股價下跌。

在鎖定和其他法律對轉售的限制失效後，我們普通股的大量股票可能在公開市場上出售 。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2023年3月27日，我們的普通股流通股為24,553,470股。在這些股票中，只有我們在IPO中出售給我們關聯公司以外的普通股，以及我們不受鎖定協議約束的737,203股普通股以外的普通股可以在公開市場自由交易，不受限制。

與IPO相關的鎖定協議將於2023年7月24日到期。鎖定協議到期後，最多24,553,470股普通股將有資格在公開市場出售，其中7,910,426股由董事、高管和其他關聯公司持有，並將受到修訂後的1933年證券法(證券法)第144條規定的成交量限制。此外，普通股的股份

127

根據我們的員工福利計劃，受限於未償還期權或為未來發行而預留的股票，將有資格在各種歸屬時間表、鎖定協議以及證券法第144條和第701條規定允許的範圍內在公開市場上銷售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，持有21,888,804股我們普通股的持有者有權根據證券法 登記他們的股份，但須遵守上述180天的禁售期協議。根據證券法登記這些股票將導致這些股票可以根據證券法自由交易，不受限制，但關聯公司持有的股票除外，如證券法第144條所定義。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

未來出售和發行我們的普通股或普通股購買權，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來我們將需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研發活動，以及與運營上市公司相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。此類出售還可能導致對我們現有股東的實質性稀釋，新投資者可以獲得優先於我們普通股持有者的權利、優惠和特權。

128

根據我們的2022年計劃，我們的管理層有權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權。此外，根據我們的2022年計劃為發行預留的普通股數量將於每年1月1日自動增加，從2024年1月1日開始，持續到2032年1月1日(包括2032年1月1日)，增加前一歷年12月31日已發行普通股總數量的5%，或董事會決定的較少數量的股票。此外，根據我們的ESPP，自2024年1月1日至2032年1月1日，為發行預留的普通股數量將於每個日曆年的1月1日自動增加：(I)自動增持日期前一個日曆月最後一天已發行普通股總數的1%，以及(Ii)股份；如果在任何此類增持日期之前，我們的董事會可 確定增加的普通股數量將少於第(I)和(Ii)款中規定的金額。除非我們的董事會選擇每年不增加未來可供授予的股票數量，否則我們的股東可能會經歷 額外的稀釋，這可能會導致我們的股票價格下跌。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低了 ，這可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，符合《就業法案》的定義。只要我們繼續是一家新興的成長型公司，我們就可以利用某些豁免，不受各種上市公司報告要求的限制，包括只被允許提供兩年的經審計財務報表，以及任何必要的未經審計的中期財務報表， 管理層在本年度報告中對財務狀況和經營結果的討論和分析相應減少，根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們對財務報告的內部控制不需要由我們的獨立註冊會計師事務所審計，減少了本年度報告和我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及豁免 就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何黃金降落傘付款舉行不具約束力的諮詢投票的要求。我們可以利用這些豁免，直到我們的IPO五週年(即2028年1月25日)之後的財政年度的最後一天為止，或者直到我們不再是一家新興成長型公司為止，以較早的為準。如果發生了更早的事件，包括如果我們成為交易法規則12b-2中定義的大型加速申請者，我們的年總收入超過12.35億美元，或者我們在 任何三年期間發行超過10億美元的不可轉換債券，我們將在該五年期限結束前停止成為一家新興成長型公司。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇使用《就業法案》規定的這一延長過渡期，直至我們(I)不再是新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期的日期(以較早者為準)。

我們也是一家規模較小的報告公司，如《交易法》中所定義。即使我們不再是一家新興成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用新興成長型公司可獲得的許多相同豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及減少關於高管薪酬的披露義務。只要我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1,000萬美元，並且我們的非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個工作日低於7.00億美元，我們就可以利用這些大規模的 披露。投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

129

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的公司章程和特拉華州法律的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括您可能獲得溢價的交易 。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

•

建立分類董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；

•

僅允許通過董事會決議更改本公司授權的董事人數；

•

限制股東從董事會罷免董事的方式；

•

制定股東提議的提前通知要求，可在股東大會和董事會提名中採取行動；

•

要求股東行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止我們的股東在書面同意下采取行動；

•

禁止我們的股東召開股東特別會議；

•

授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來 制定股東權利計劃，或所謂的毒丸，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效防止未經我們董事會批准的收購；以及

•

需要獲得至少66 2/3%的股東的批准，我們的所有股東將有權 投票來修改或廢除我們的章程或章程的某些條款。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或以上的人在交易之日起三年內 與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能 阻止我們的管理層變動或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書將規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是我們和我們的股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書將規定，特拉華州衡平法院是特拉華州成文法或普通法下下列類型的訴訟或程序的獨家法庭：

•

代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；

•

主張違反受託責任的任何行為；

•

根據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；以及

•

任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。

130

此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的 公司證書進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已確定此類選擇的法院條款在表面上是有效的，幾個州初審法院已經執行了此類條款，並要求主張證券法索賠的訴訟必須在聯邦法院提起，但不能保證上訴法院將 確認此類條款的可執行性，而且股東仍可尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的大量額外費用，這些規定可能會由這些其他司法管轄區的法院執行。

如果法院發現我們修訂和重述的公司證書中的獨家法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與州法院或州和聯邦法院的訴訟證券法索賠相關的進一步重大額外費用，這可能會損害我們的業務、 財務狀況、運營結果和前景。此外，這一排他性法院條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本將大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間 來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們將受制於交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告 。此外，《薩班斯-奧克斯利法案》以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施《薩班斯-奧克斯利法案》而採納的規則對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》(《多德-弗蘭克法案》)。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，如薪酬 和代理訪問。新興成長型公司和較小的報告公司可以免除某些要求，但我們可能需要比預算或計劃更早地實施這些要求，從而產生意外的 費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預料的方式運營業務的方式。

我們預計適用於上市公司的規章制度 將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和人員的注意力從其他業務事項上轉移開，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和法規將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能會被要求 產生大量成本來維持相同或類似的承保範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

131

未能建立我們的財務基礎設施並改進我們的會計系統和控制可能會 削弱我們遵守上市公司財務報告和內部控制要求的能力。

作為一家上市公司，我們將在越來越嚴格的監管環境中運營，這要求我們遵守薩班斯-奧克斯利法案、納斯達克資本市場監管、美國證券交易委員會的規章制度、擴大的披露要求、加速的報告要求和更復雜的會計規則。《薩班斯-奧克斯利法案》要求的公司責任包括建立對財務報告和披露控制和程序的公司監督和適當的內部控制。有效的內部控制對我們編制可靠的財務報告是必要的，對幫助防止財務舞弊也很重要。從我們截至2024年12月31日的財政年度開始，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，在該年度的10-K表格 文件中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。在首次公開募股之前，我們從未被要求在指定期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會遇到及時滿足這些 報告要求的困難。

我們預計，構建我們的會計和財務功能以及基礎設施的過程將需要大量額外的專業費用、內部成本和管理工作。例如，我們預計將需要實施新的系統，以加強和簡化財務、會計、人力資源和其他職能的管理。

但是，此類系統可能需要我們完成許多流程和程序才能 有效地使用系統，這可能會導致大量成本。實施或使用這些系統的任何中斷或困難都可能對我們的控制產生不利影響，並損害我們的業務。此外，此類中斷或困難可能導致意外成本和分散管理層的注意力。此外，我們可能會發現內部財務和會計控制系統及程序中的漏洞，這些漏洞可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。控制系統，無論設計和操作有多好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以保證控制系統的目標能夠實現。由於所有控制系統的固有限制，任何控制評估都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而導致的錯誤陳述，或能夠檢測到所有控制問題和舞弊事件。如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法及時和準確地編制財務報表。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們 可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

未來財務會計準則或實踐的變化可能會導致不利和意外的收入波動，並對我們報告的運營結果產生不利影響。

未來財務會計準則的變化可能會導致不利的、意想不到的收入波動，並影響我們報告的財務狀況或運營結果。美國的財務會計準則不斷受到審查，過去經常出現新的聲明和對聲明的不同解釋，預計未來還會再次出現 。因此，我們可能被要求對我們的會計政策做出改變。這些變化可能會影響我們的財務狀況和運營結果，或者影響報告此類財務狀況和運營結果的方式 。我們打算投入資源以符合不斷髮展的標準，這項投資可能會增加一般和行政費用，並將管理時間和注意力從業務活動轉移到合規活動 。見“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”一節以及“最近的會計聲明”。

132

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他 税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，《税法》、《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》以及《降低通貨膨脹法》對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來對此類立法的指導可能會影響我們，其某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，還不確定各州 是否以及在多大程度上符合聯邦税法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税項淨資產的變現、外國收益的徵税以及税法或未來改革立法下的費用扣除 可能會對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來在美國的税費支出。

如果證券分析師不發佈關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發佈對我們股票的負面評估，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們可能永遠不會獲得行業或金融分析師的研究報道。如果沒有或很少分析師開始對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下降。即使我們確實獲得了分析師的報道，如果一位或多位追蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格也可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止跟蹤我們的股票，我們可能會在市場上失去對我們股票的可見性 ，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

如果我們不能滿足納斯達克持續的上市要求，可能會導致我們的普通股被摘牌。

如果我們無法滿足納斯達克的持續上市要求，如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在願意時 出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動會允許我們的普通股重新上市， 穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低買入價要求，或防止未來不符合納斯達克的上市要求。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

在過去，證券集體訴訟經常是在上市公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與生物製藥公司尤其相關，這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移 管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務。

項目1B。未解決的員工意見。

沒有。

第2項。 屬性。

我們目前的公司總部位於加利福尼亞州西湖村，有4,050平方英尺的辦公空間 。該設施的租約將於2027年7月到期。此外，我們在加利福尼亞州聖地亞哥租賃了6880平方英尺，用於研發和藥物開發實驗室和辦公空間；租約將於2023年2月到期。 我們還在加利福尼亞州聖地亞哥租賃了7569平方英尺的設施，其中包括我們的製造業務和我們的翻譯科學實驗室。租約將於2028年9月到期，我們可以選擇將租約再延長 五年。我們在加利福尼亞州雷德蘭茲有一個商業辦公室，面積為1,884平方英尺；該設施的租賃是按月進行的。

133

我們相信，我們現有的和計劃中的設施將足以滿足我們目前的需求，我們的租約可以商業合理的條款續簽，或者未來將有合適的替代空間可用。

項目3.法律訴訟。

我們目前捲入了一個懸而未決的訴訟。雖然我們目前參與的懸而未決的法律訴訟的結果無法確切預測，但我們不認為此事的最終結果會對我們的業務或財務業績產生重大不利影響 。然而，無論最終結果如何，訴訟可能會因為辯護和和解成本、管理資源分流、對我們的聲譽和品牌的損害等因素而對我們產生不利影響。

未來，我們可能會捲入其他實際和/或威脅的法律程序、索賠、調查和政府調查，這些訴訟、索賠、調查和政府調查是在我們的正常業務過程中產生的，包括涉及知識產權、數據隱私和數據保護、隱私和其他侵權行為、非法或令人反感的內容、消費者保護、證券、僱傭、合同權利、民事權利侵犯、虛假或誤導性廣告或其他與我們業務相關的法律索賠的法律程序、索賠、調查和政府調查。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

134

第II部

第5項：註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

普通股市場

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼是GNLX？隨着我們的IPO完成，我們的普通股於2023年1月26日開始交易。在此之前，我們的普通股還沒有建立起公開交易市場。

紀錄保持者

截至2023年3月27日，我們的普通股大約有1,544名股東。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

分紅

我們從未對我們的普通股宣佈或支付現金股息，也不預期在可預見的未來支付任何現金股息。

IPO募集資金的使用情況

於2023年1月25日，本公司經修訂的S-1表格註冊説明書(第333-265828號文件)宣佈於本公司普通股首次公開發售 生效，據此，本公司共登記2,500,000股本公司普通股，其中我們出售2,653,000股，包括部分行使承銷商認購 額外股份的選擇權，向公眾以每股6美元的價格向公眾認購，總收益為1,590萬美元。此次發行於2023年1月30日結束。此次IPO的承銷折扣和佣金總額約為140萬美元。 我們在發行費用方面產生了約210萬美元的額外成本，加上我們支付的承銷折扣和佣金，總手續費和成本約為350萬美元。因此，扣除承銷折扣、佣金和發售費用後，我們獲得的估計淨髮行收益 約為1,240萬美元，其中包括部分行使承銷商的超額配售選擇權。沒有直接或間接向我們的任何董事或高級管理人員(或他們的聯繫人)或擁有我們任何類別股權證券10%或以上的人或任何其他關聯公司支付發售費用。Benchmark Company，LLC和Arcadia Securities，LLC的子公司Brookline Capital Markets擔任此次IPO的聯合簿記管理人。

截至2023年3月27日，我們尚未使用首次公開募股的任何收益。我們預計，我們將利用首次公開募股的淨收益推進我們的臨牀項目，擴大我們的製造能力，並用於營運資本和一般公司用途，其中可能包括資本支出、其他公司費用以及收購補充技術或資產。我們目前沒有關於收購補充技術或資產的協議或承諾。我們實際支出的時間和金額將基於許多因素，包括運營現金流。

在此類用途之前，我們已將淨收益餘額投資於各種短期、有息、投資級證券，並計劃繼續投資。與最終招股説明書中披露的用途相比，我們首次公開募股所得資金的計劃用途沒有實質性變化 ，最終招股説明書是我們根據規則424(B)於2023年1月26日提交給SEC的註冊聲明的一部分。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們的股權薪酬計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分第12項，通過引用將其併入本文。

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最近出售的未註冊證券

以下是我們自2022年1月1日以來發行的未註冊證券的信息。還包括我們收到的此類證券的對價 ，以及與申請豁免註冊的證券法條款有關的信息。

(1)2022年5月，普通股認股權證持有人以每股0.03美元的行使價行使了總計3333股的認股權證， 收益為100美元。

(2)2022年8月，普通股認股權證持有人以每股9.00美元的行使價行使了總計13,333股認股權證，所得收益為120,000美元。

(3)於2022年9月，吾等向若干僱員、顧問及董事授予股票期權，以購買合共238,299股本公司普通股，行使價為每股9.00美元及10.50美元，但須受購股權重新定價所限。

(4)2022年12月，我們向某些投資者發行了認股權證，以相當於每股初始發行價90%的行使價 購買至多一定數量的普通股。

(5)從2022年1月1日至2022年12月31日，我們根據我們的2009年股權激勵計劃(2009年計劃)和2019年股權激勵計劃(2019年計劃，連同2009年計劃和之前的計劃)授予股票 期權，以加權平均行權價每股10.40美元向我們的員工、董事和顧問購買總計247,785股我們的普通股。從2022年1月1日至2022年12月31日，在行使授予員工、董事和顧問的期權時，沒有普通股發行。

第(1)至(4)款所述證券的要約、銷售和發行根據證券法第4(A)(2)條(或根據其頒佈的法規D)被視為豁免註冊，因為向經認可的投資者發行證券不涉及公開發行。在每筆交易中，證券的接受者僅為投資而購買證券，而不是為了與其任何分銷相關的目的或出售，在這些交易中發行的證券上貼有適當的圖例。 根據規則D規則501，這些交易中的每個證券接受者都是經認可的投資者，沒有承銷商參與這些交易。

第(5)款所述證券的要約、銷售和發行被視為豁免根據《證券法》註冊，依據的是第701條，因為交易是根據第701條或第4(A)(2)條規定的補償福利計劃和與補償有關的合同進行的，因為向 認可投資者發行證券不涉及公開發行。此類證券的接受者是我們的員工、董事或真正的顧問，並根據Preor計劃獲得了這些證券。

在這些交易中發行的證券上貼上了適當的圖例。這些交易中的每一位證券接受者都可以通過僱傭、業務或其他關係獲得有關我們的信息。

轉換可贖回可轉換優先股和可轉換本票時發行普通股

於2023年1月25日，於本公司首次公開招股完成後， (I)我們當時尚未發行的可贖回可轉換優先股的所有股份自動轉換為8,355,610股普通股，(Ii)若干可轉換本票及據此應計及未支付的利息及貸款費用自動轉換為4,134,367股普通股，及(Iii)我們H系列優先股的若干已賺取及未支付的股息已發行，以清償該等債務至272,101股普通股。普通股 是根據證券法第3(A)(9)節或第4(2)節規定的不受證券法登記要求的豁免發行的。

項目6.保留

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項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

閲讀以下討論和分析時應結合選定的財務數據以及本年度報告中其他部分包含的我們的財務報表和相關説明。本討論和分析以及本年度報告的其他部分包含基於當前信念的前瞻性陳述，這些信念涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。我們的實際結果和選定事件的時間可能與這些 前瞻性陳述中描述或暗示的情況大不相同，這是幾個因素的結果，包括本年度報告中的風險因素和其他方面闡述的因素。您應仔細閲讀本年度報告中的風險因素部分，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。另請參閲題為《關於前瞻性陳述的特別説明》的章節。

概述

Genelux是一家臨牀晚期生物製藥公司，專注於為患有侵襲性和/或難以治療的實體腫瘤類型的患者開發下一代溶瘤病毒免疫療法流水線。我們最先進的候選產品Olvi-Vec是VACV的專利改良株，VACV是一種穩定的DNA病毒，具有很大的工程能力。我們已經達到了我們在PRROC進行的Olvi-Vec第二階段臨牀試驗的預先設定的終點。利用我們的CHOICE平臺，我們已經開發了大量分離和改造的溶瘤牛痘病毒免疫治療候選產品庫。通過醫生偏好的給藥技術，包括局部(例如，腹膜內)、局部和全身(例如，靜脈)給藥途徑，在單一療法和聯合療法環境中，這些藥物在多種腫瘤類型中都具有潛在的實用價值。通過我們的CHOICE平臺以及大量臨牀和臨牀前數據的支持，我們相信我們有能力開發一系列治療方案，以滿足那些對標準護理療法(包括化療)反應不顯著或不滿意的患者的高度未得到滿足的醫療需求。從這個文庫中，我們選擇了Olvi-Vec，我們認為它具有潛在的抗腫瘤特性，包括強大的溶瘤特性(腫瘤細胞溶解)，並激活免疫系統的固有和適應性手臂，以在腫瘤微環境中產生有利的變化。由Olvi-Vec產生的個性化和多模式免疫激活旨在單獨和與其他現有治療方式相結合產生臨牀上有意義的抗腫瘤反應。我們相信，Olvi-VEC目前代表着整個溶瘤治療領域中最先進的臨牀開發計劃，涉及病毒免疫療法的非局部給藥(例如，非腫瘤內給藥)。

自成立以來，我們的運營一直專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、收購和開發我們的技術、建立我們的知識產權組合、確定潛在的候選產品以及進行臨牀前和臨牀研究和製造。我們沒有任何獲準銷售的產品，也沒有 從產品銷售中獲得任何收入。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為520萬美元和1640萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.898億美元。我們預計，在可預見的未來，隨着我們通過臨牀前和臨牀開發推進我們當前和未來的候選產品、製造藥品和藥品供應、尋求監管機構對我們當前和未來的候選產品的批准、維持和擴大我們的知識產權組合、聘請更多的研發和業務人員以及作為上市公司運營，我們將繼續招致鉅額且不斷增加的費用和運營虧損。

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2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎為全球流行病，美國宣佈新冠肺炎進入全國緊急狀態。為了應對新冠肺炎疫情，美國大部分地區已經實施了一些政府命令和其他公共衞生指導措施，包括在我們的辦公室、臨牀試驗地點和我們所依賴的第三方的地點。隨着新冠肺炎疫情在2020年上半年開始蔓延，我們的臨牀試驗站點報告稱，它對患者護理的影響最大，因為設施 通常沒有準備好照常開展業務；缺乏足夠的臨牀評估、體檢和測試，或者大幅減少。我們的臨牀試驗站點進一步報告説，從2020年下半年開始，他們的機構更好地適應了大流行的情況。此外，我們實施了在家工作政策，允許能夠在家工作的員工這樣做，而那些需要在製造設施工作的員工則輪班工作，以減少一次聚集在一起的人數。商務旅行已經暫停，在線和電話會議技術被用來進行虛擬會議，而不是面對面。我們已採取措施確保我們的研發項目活動的安全，同時已組織實驗室工作以降低新冠肺炎傳播的風險。我們對在家工作人員的更多依賴可能會對生產率產生負面影響，或者擾亂、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管機構對我們候選產品的批准，否則我們不會從商業批准的產品銷售中獲得收入。此外，如果我們獲得監管部門對我們的候選產品的批准，並且沒有加入第三方商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的商業化能力以支持產品銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額費用。

因此， 我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過 公開或私募股權發行和債務融資或其他來源(如潛在的合作協議、戰略聯盟和許可安排)來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以可接受的條款籌集額外資金或達成此類其他協議或 安排，或者根本無法。我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的獨立註冊會計師事務所關於我們截至2022年和2021年12月31日的年度財務報表的報告包括一段説明，表明我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業存在很大疑問。有關我們評估的更多信息，請參閲我們的年度財務報表附註1。

截至2022年12月31日，我們的現金餘額為40萬美元。2022年12月31日之後，我們完成了普通股的首次公開募股，獲得了約1240萬美元的淨收益。我們預計，IPO的收益加上我們手頭的現金，將從IPO結束起至少持續12個月。

與TVAX Biomedical，Inc.成立合資企業

2019年1月，我們與TVAX成立了V2ACT作為合資企業，目的是開發和測試V2ACT免疫療法。合資企業 受2021年6月簽訂的修訂和重新簽署的有限責任公司協議管轄，該協議為我們和TVAX各自提供50%的所有權權益、相同的投票權和管理權及責任、在管理四人管理委員會中的平等代表權 ，以及平等分擔V2ACT的損益。到目前為止，V2ACT的費用一直很低，資金來自我們和TVAX對V2ACT的同等出資，我們 預計這種情況將在可預見的未來繼續下去。

截至2022年12月31日，我們的合資夥伴在V2ACT和De Minimis財務活動中幾乎沒有任何經營活動，所有這些活動都由我們的合資夥伴日常控制。出於會計目的，吾等將合資企業視為非合併附屬公司，截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內合共少於10萬美元的所有開支均已在已發生的開支中列支。截至本文件提交之日，該合資企業也未作出任何重大的第三方承諾。

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經營成果的構成部分

淨銷售額

在截至2021年12月31日的年度內，並無任何收入來源的記錄。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，根據我們與Newsoara和Elias的許可協議，我們總共收到了990萬美元的預付款和里程碑付款(這筆金額是扣除Newsoara付款10%的外國所得税後的淨額)。截至2021年12月31日，我們決定，由於截至該日我們尚未完成這些協議下的某些義務，因此收入 確認將在我們履行這些業績義務時確認。因此，截至2021年12月31日，我們推遲了對這些合同下的任何收入的確認，收到的450萬美元現金已記錄為 遞延收入。在截至2022年12月31日的年度內，根據我們的Newsoara協議，我們完成了製造技術的轉讓，至此我們完成了我們的履約義務，從而確認了相關收入1,100萬美元，其中10%的110萬美元的外國所得税被記錄為外國所得税撥備。在任何情況下，我們都不需要償還根據許可協議收到的990萬美元。在截至2022年12月31日的年度內，根據我們的Elias協議，我們完成了製造技術的轉讓，至此我們完成了我們的績效義務，從而確認了相關收入6,000,000美元。

運營費用

我們的運營費用包括(I)研發費用和(Ii)一般和行政費用。

研發費用

研發費用主要包括我們的研發活動產生的成本，包括我們的 產品候選發現工作以及我們研究計劃下的臨牀前和臨牀研究，其中包括：

•

員工相關費用，包括我們研發人員的工資、福利和股票薪酬費用。

•

為代表我們進行研究和開發以及臨牀前和臨牀活動的第三方進行的研究提供資金的成本；

•

與我們當前或未來的候選產品相關的藥品生產成本和藥品供應成本；

•

對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗的成本；

•

與研發活動有關的諮詢費和專業費，包括對非僱員的股權薪酬。

•

維護我們實驗室的成本，包括購買實驗室用品和臨牀前研究中使用的非資本設備；

•

與遵守臨牀法規要求有關的成本；以及

•

設施成本和其他分攤費用，包括設施租金和維護費用、保險、折舊和其他用品費用。

研究和開發成本在發生時計入費用。某些活動的成本是根據對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，該評估使用我們供應商提供給我們的信息等數據，並分析我們的臨牀前和臨牀研究或執行的其他服務的進度 。在確定任何報告期結束時的應計費用結餘時作出重大判斷和估計。

139

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。我們無法 合理估計或知道完成當前或未來候選產品開發所需的工作的性質、時間和估計成本。如果我們的候選產品獲得批准，我們也無法預測何時(如果有的話)大量現金淨流入將從我們的候選產品的銷售中開始。這是由於與開發候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

•

我們正在進行的研究活動以及任何臨牀前研究和臨牀試驗及其他研究和開發活動的範圍、進度和費用；

•

建立適當的安全概況；

•

成功登記並完成臨牀試驗；

•

我們的候選產品在我們的臨牀試驗中是否顯示出安全性和有效性；

•

收到相關監管部門的上市批准；

•

建立商業製造能力或與第三方製造商安排；

•

獲得並維護我們產品的專利和商業祕密保護以及法規排他性 候選產品；

•

單獨或與其他公司合作，在獲得批准後將候選產品商業化；以及

•

在任何監管批准後，產品的持續可接受的安全狀況。

對於我們當前和未來候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果發生變化都將顯著改變與這些候選產品開發相關的成本和時間安排。

研發活動 是我們業務模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們開始臨牀試驗並繼續開發我們當前和未來的候選產品，研究和開發成本將大幅增加。然而，我們 不認為目前有可能通過商業化準確地預測費用。與我們的任何候選產品的成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀開發計劃和計劃。

一般和行政費用

一般和行政費用包括行政、財務和會計、業務發展、運營和行政職務人員的薪金和其他與薪酬有關的費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括專業服務和諮詢費，包括與知識產權和公司事務相關的法律費用， 會計費用、招聘成本和我們用來補充人員的顧問成本、保險成本、差旅成本、未計入研發費用的設施和辦公相關成本。

我們預計，隨着業務的擴展以支持研發活動(包括我們未來的臨牀項目)的預期增長，未來我們的一般和管理費用將會增加。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的增加費用和向外部服務提供者支付的費用，以及其他費用。我們還預計與上市公司相關的費用將增加，包括與遵守美國證券交易委員會規章制度相關的審計、法律、監管和税務相關服務的成本，適用於在全國證券交易所上市的公司的上市標準，董事和高級職員保險費，以及投資者關係成本。此外，如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，而沒有加入第三方商業化合作，我們預計將產生與建立銷售和營銷團隊以支持產品銷售、營銷和分銷活動相關的鉅額費用。

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經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

		2022年12月31日				十二月三十一日， 2021
收入		$	11,068			$	—
運營費用：
研發			9,078				6,319
一般和行政			5,003				8,294
總運營費用			14,081				14,613
運營虧損			(3,013	)			(14,613	)
利息支出			(1,150	)			(1,221	)
債務貼現攤銷			(258	)			(196	)
融資成本			—				(398	)
免除購買力平價應付貸款的收益			314				—
可轉換應付票據結算收益			—				50
計提外國所得税準備前的虧損			(4,107	)			(16,378	)
外國所得税撥備			(1,100	)			—
淨虧損		$	(5,207	)		$	(16,378	)

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研究和開發費用

下表彙總了我們在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內的研發費用(單位：千)：

研發費用：		2022年12月31日				十二月三十一日， 2021
員工薪酬及相關費用		$	1,531			$	1,414
股票薪酬			368				957
製造和實驗室材料及其他費用			937				810
外包製造服務			908				770
臨牀和監管費用			3,252				400
與設施有關的費用，包括折舊			1,278				1,137
諮詢費			746				797
其他費用			58				34
研發費用總額		$	9,078			$	6,319

截至2022年和2021年12月31日止年度的研發費用分別為910萬美元和630萬美元，增加280萬美元，增幅為44%。不同時期之間的顯著差異如下：

•

2022年股票薪酬支出減少60萬美元，主要原因是完成了之前授予的股票期權的費用攤銷；

•

2022年諮詢和監管費用增加290萬美元，主要是由於與我們在PRROC的第三階段註冊臨牀試驗準備相關的費用。

一般和行政費用

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的一般和行政費用(單位：千)：

一般和行政費用：		2022年12月31日				十二月三十一日， 2021
員工薪酬及相關費用		$	1,520			$	1,225
股票薪酬，包括修改股票期權的費用			2,047				3,314
專業服務			290				1,719
與設施相關的費用			319				293
保險費			334				316
諮詢和合同勞務費			305				1,082
其他費用			188				345
一般和行政費用總額		$	5,003			$	8,294

截至2022年和2021年12月31日止年度的一般及行政開支分別為500萬元及830萬元，減少330萬元或40%。不同時期之間的顯著差異如下：

•

2022年與員工薪酬相關的支出增加30萬美元，主要是由於在2021年第四季度招聘，並將持續到2022年；

•

2022年股票薪酬支出減少130萬美元，主要是由於2021年股票期權修改成本 ；

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