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f

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從

佣金文件編號001-37566

Synlogic公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(617) 401-9975

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

I用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。 是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二季度的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值為$41.5百萬美元，基於2022年6月30日每股1.15美元的收盤價計算。

截至2023年3月22日，有67,728,025註冊人的普通股，每股面值0.001美元，已發行。

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目錄表

II

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本文中除有關歷史事實的陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定意義來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括第一部分第1A項下所列的因素。“風險因素”和本年度報告10-K表格中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括關於某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。

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標準桿T I

項目1.BU天真的。

概述

我們是一家處於後期階段的臨牀生物技術公司，致力於基於合成生物學的生物療法的設計和開發。合成生物學是工程原理在生物系統、遺傳電路和分子組件設計中的應用。我們將合成生物學的力量應用於醫學，將精密工程與合理的藥物開發相結合，生產合成生物技術：通過基因工程獲得治療效益的活益生菌。

我們認為，這種方法在新藥的設計、開發和商業化方面具有優勢。我們的候選藥物是通過精密工程設計的，以特定疾病的病理生理學中已知的有效生物路徑為目標。我們目前的流水線包括所有口服的候選藥物，基於大腸桿菌Nissle 1917的益生菌底盤，該底盤具有100多年的人類給藥經驗。我們候選藥物的活性僅限於胃腸道(GI)，避免了系統性暴露和相關風險，這些風險限制了其他藥物的成功。我們的候選藥物也被設計為非殖民性的，並通過GI許可完全可逆。這些特性使我們能夠推動針對罕見和常見疾病的潛在藥物的開發，重點放在代謝和免疫學適應症上。我們的平臺利用具有熟悉基礎的製造工藝，包括髮酵和冷凍乾燥，促進工藝設計和擴大，並結合為我們獨特的產品量身定做的獨特和專有創新。

自2014年我們成立以來，基於麻省理工學院(MIT)的技術，我們的合成生物技術已經發展成為不同階段的多種候選藥物的流水線，包括：

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戰略

我們的使命是通過將合成生物學應用於治療學來研究、開發和商業化一類新的藥物，從而治療其他方法無法提供的疾病。我們打算通過我們對合成生物技術的方法，成為一家差異化的全球生物製藥公司。我們近期的優先事項包括推進SYNB1934通過我們的關鍵的第三階段試驗Synheny-3。我們還在推進我們的早期流水線，同時不斷優化我們的藥物發現、開發和製造方法。

我們戰略的要素包括：

我們得到了我們的董事會和科學顧問委員會的支持，這兩個委員會都提供了藥物發現和開發方面的補充經驗，以及在建立上市公司、管理、商業化和業務發展方面的專業知識。我們的基礎科學來自麻省理工學院教授詹姆斯·柯林斯和蒂莫西·Lu的實驗室，作為我們的科學顧問委員會成員，他們仍然致力於指導我們的產品發動機的開發和應用。

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我們的管道：臨牀開發中的合成生物技術

我們目前的臨牀階段流水線包括針對潛在代謝紊亂引起的重大醫療需求的候選藥物。這些藥物包括SYNB1934，我們預計它將於2023年上半年進入北京大學的3期研究，以及用於治療HCU、腸源性高草酸尿和痛風的候選藥物。我們的臨牀前工作包括額外的代謝性疾病研究，靶標探索，以及專注於免疫學，特別是IBD的努力。

臨牀管道：代謝性疾病

代謝性疾病是由於我們的身體分解或產生重要代謝物或分子的缺陷或改變而引起的疾病。這些疾病可能是由基因突變引起的，如PKU或HCU，或器官功能障礙，如腸源性高草酸尿，或遺傳易感性和環境因素的組合，如痛風。在患有這些疾病的患者中，某些酶的缺乏會導致代謝物在胃腸道和全身積聚。在PKU和HCU患者中，這些代謝物可能累積到有毒水平，導致危及生命的醫療風險和/或嚴重併發症。

我們的北大項目

2022年10月，根據Synheny-1第二階段研究的陽性結果，我們確認SYNB1934將是進入Synheny-3的候選藥物，這是一項關鍵的第三階段研究，預計將於2023年上半年開始。SYNB1934是一種口服、非系統吸收的候選藥物，基於益生菌大腸桿菌Nissle，通過基因工程代謝苯丙氨酸。到目前為止的研究結果支持SYNB1934有潛力成為一種有效、安全、方便的口服藥物選擇，可以不分年齡或PKU的基因型使用，也可以用於單一治療或輔助治療。2023年1月，我們宣佈SYNB1934獲得FDA授予的罕見兒科藥物稱號(RPDD)。在確認SYNB1934為主要候選藥物之前，我們通過第二階段研究開發了第一代北京大學藥物候選藥物SYNB1618。SYNB1618獲得了FDA的孤兒藥物和快速通道指定，以及歐洲藥品管理局(EMA)對孤兒指定的積極評價。我們預計將收到SYNB1934的這些稱號，因為它與SYNB1618的更強大版本相似。

北大的科學

PKU是一種遺傳性代謝性疾病，會導致氨基酸苯丙氨酸(Phe)在體內積累。Phe存在於所有肉類和乳製品、大多數豆類、穀物和土豆以及一些人工甜味劑中所含的天然蛋白質中。PKU患者遺傳了苯丙氨酸羥基酶(PAH)的遺傳缺陷，該酶是分解苯丙氨酸所必需的，導致潛在的神經毒性水平。兒童時期不受控制的Phe水平可能會干擾正常的大腦發育，導致永久性發育障礙，而任何年齡的Phe水平嚴重升高都可能導致神經認知症狀，如認知減慢、注意力難以集中或“大腦迷霧”。

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為了減少PKU患者併發症的風險，需要終生控制Phe水平。在20世紀60年代，各國開始對新生兒進行篩查，以確保通過高度限制性的低Phe飲食立即實施Phe控制，以避免永久性的嚴重智力殘疾。根據歐盟和美國的指導方針，任何血漿Phe濃度>400-600μM的新生兒應儘快開始低Phe飲食。飲食包括對天然食物的嚴格限制，以將每日蛋白質水平保持在每天低至4-6克的水平，這通常包括消除所有動物蛋白和乳製品、豆類和堅果的來源，並限制麪包、意大利麪、大米和一些蔬菜的攝入量。由澱粉製成的低蛋白麪包和意大利麪產品被用來提供所需的能量。所需的飲食方案還包括添加以氨基酸為基礎的、不含苯丙氨酸的配方奶或其他特定的醫療食品，以提供足夠的蛋白質、維生素、礦物質和能量。

堅持這種受限的飲食是極具挑戰性的。特別的挑戰出現在青春期獨立性增強的時期。獲得低蛋白質食品可能會帶來困難，因為它們比高蛋白、未經修飾的等價物更昂貴、營養更差，而且所需的配方奶粉也可能很昂貴或很難獲得。因此，絕大多數與北京大學一起生活的人，特別是獨立生活的成年人，Phe水平遠遠高於公認的目標。

據估計，美國、歐洲和亞洲有超過15萬人被診斷為北京大學患者。他們通常是通過新生兒篩查來診斷的。在這些疾病中，絕大多數仍未得到治療，這反映了目前治療方案的侷限性。

當前PKU治療方案的侷限性

目前有兩種藥物已經被FDA、EMA和其他全球監管機構批准為PKU的藥物治療，基於降低血漿Phe水平的安全性和有效性。這些已獲批准的藥物為臨牀開發和監管程序提供了先例，但我們認為存在不同的限制，因此迫切需要一種新的北大醫療方法，如下所述：

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考慮到saproterin在應答率方面的侷限性，以及Palynziq的安全性挑戰，我們認為，批准的療法的侷限性使絕大多數PKU患者需要一種口服藥物治療方案，該方案提供了可接受的安全性和耐受性的降低PHE的療效。我們相信，SYNB1934作為一種潛在的安全、口服的產品，能夠顯著和持續地降低Phe水平，並且作為一種單一療法或輔助治療方案，可以滿足這一需求。

SYNB1934，適用於PKU

我們設計一種合成生物來代謝苯丙氨酸的方法是基於一株大腸桿菌Nissle的設計是在苯丙氨酸通過胃腸道時進行代謝，從而靶向來自飲食來源的苯丙氨酸和通過腸道循環進入胃腸道的苯丙氨酸。苯丙氨酸代謝是通過添加消耗苯丙氨酸的L-氨基酸脱氨酶(LAAD)和苯丙氨酸解氨酶(PAL)來完成的。這些菌株還被設計成產生一種苯丙氨酸轉運體PheP，它將苯丙氨酸帶入細胞，在那裏由PAL代謝。它以含有凍乾粉配方的香包的形式提供給患者，與水混合，隨餐服用，每天三次。這種產品介紹對PKU患者來説很熟悉，因為腐胺蝶呤是以香包的形式提供的，而且他們的營養補充配方通常需要與液體混合。

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SYNB1934是第一代PKU候選藥物SYNB1618的下一代版本，通過修改PAL中的五個氨基酸，提高了PAL將苯丙氨酸轉化為代謝副產物反式肉桂酸(TCA)的生產率。2018年發表了SYNB1618工程的詳細描述以及在疾病動物模型和健康的非人類靈長類動物中進行的臨牀前研究的數據(納特。生物技術。36,857-864(2018))，並於2021年發表了SYNB1934的工程和早期開發概述(NAT通信. 12, 6215 (2021)).

在健康志願者的第一階段研究中，SYNB1618和SYNB1934都被發現在劑量達到2x10的情況下都是安全和耐受性良好的12 每天給活細胞注射三次，連續七天。高劑量與輕到中度的胃腸道症狀有關，主要是噁心和嘔吐。2019年7月，我們公佈的數據表明，SYNB1618是安全和耐受性良好的，並在健康志願者和PKU患者中實現了菌株活性的機制證明。與早期液體制劑相比，冷凍乾燥SYNB1618的耐受性提高，使我們能夠確定最大耐受量(MTD)，以便在患者身上進行測試。2021年9月，我們宣佈了在健康志願者中的第一階段結果，預測模型表明SYNB1934可能比SYNB1618具有更強的效力。

2022年10月，我們分享了來自2期Synheny-1研究的積極的頂線結果，該研究證明瞭兩種候選藥物在PKU患者中的概念證明，並證實了SYNB1934在PKU患者中的更大效力，我們選擇了該候選藥物進入關鍵的3期研究。完整的研究結果已於2023年3月在遺傳性代謝紊亂學會年會上公佈。公佈的結果包括成功達到SYNB1618和SYNB1934的主要終點(膳食挑戰後D5-Phe曲線下的面積變化)。這項研究還證實，與第一代候選SYNB1618相比，PKU患者對SYNB1934的活性更高。SYNB1934是一種旨在消耗Phe的下一代合成生物。SYNB1934的結果包括SYNB1934的血漿Phe水平平均下降了-40%，而那些被考慮的應答者的血漿Phe水平下降了53%(與基線相比下降了20%以上)。60%的患者達到了Phe降低>20%的標準，這被認為是臨牀上有意義的反應的閾值。這項研究還包括了兩種候選藥物的經驗，當聯合提供給已經在基線水平上服用腐胺蝶呤(Kuvan)的患者時，表明了輔助治療的可能性。安全性和耐受性的研究結果與先前的經驗一致且有利，在整個北京大學計劃中沒有嚴重的不良事件(SAE)，而且確實發生的不良事件主要是GI。

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到目前為止，北京大學的計劃已經包括了四項臨牀試驗中的240人。我們預計在2023年上半年開始SYNB1934的關鍵3期研究Synheny-3，作為PKU的潛在治療方法。我們預計，這項試驗的設計將建立在這兩種療法提供的成功先例的基礎上，這兩種療法已經被監管機構批准為北京大學降低PHE的治療方法。目前批准的這兩種藥物都是基於一項單一的註冊研究獲得批准的，以降低苯丙氨酸為主要終點，並與他們的第三階段試驗的設計共享類似的三部分結構。Synheny-3預計將包括12-18歲的成年人和青少年患者。我們預計將需要一項單獨的研究來支持12歲以下患者的使用。

我們正在為SYNB1934尋求廣泛的美國和前美國專利保護，包括2041年之前的物質組合物專利專有權，針對工程菌及其藥物配方的物質組合物，以及治療和給藥方法和製造方法。隨着計劃的進展，覆蓋面將繼續擴大。

我們的HCU計劃

2021年11月，我們宣佈提名SYNB1353，這是一種新型的、口服的、非系統吸收的候選藥物，旨在通過在胃腸道攝入同型半胱氨酸(Hcy)的前體蛋氨酸來降低HCU患者的血漿Hcy水平。我們當時還分享到，機械建模數據表明，SYNB1353可以降低血漿Hcy高達58%，並可能增加HCU患者的蛋白質攝入量。

2022年11月，我們宣佈SYNB1353在使用HCU飲食模型的健康志願者第一階段研究中取得了積極的結果，從而證明瞭SYNB1353的作用機制。SYNB1353已獲得FDA的快速通道、孤兒藥物和罕見兒科疾病指定，作為HCU的潛在治療方法。

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胡適的科學

HCU是一種罕見的遺傳性代謝障礙，會影響蛋氨酸(Met)的代謝，蛋氨酸是一種蛋白質，存在於包括肉類、魚類和乳製品在內的許多食物中。HCU是由一種遺傳缺陷引起的，這種缺陷導致了一種名為胱硫醚β-合成酶(CBS)的酶的缺失。當CBS不存在時，Hcy和其他有毒化學物質及其副產品，包括蛋氨酸，會在血液和尿液中積聚。在HCU中，升高的總同型半胱氨酸(THcy)水平與多系統障礙相關，包括眼睛的損害(異位晶狀體和/或嚴重近視)、骨骼系統的損害(身高過高、四肢過長、脊柱側彎、漏斗胸)、血管系統(血栓栓塞症)和中樞神經系統(發育遲緩和智能障礙)。治療HCU的目標是降低和控制tHcy水平，從而降低急性、潛在威脅生命的血栓和慢性多系統併發症的風險。

目前還沒有治癒HCU的方法，治療選擇有限。患者必須遵循低蛋白質的嚴格飲食，以避免飲食中的蛋氨酸攝入。其他治療方法包括補充維生素，將疾病的一些副作用降至最低。在美國和歐洲，大約有5,000人患有CBS或“經典”HCU。

當前HCU治療的侷限性

由於療效和耐受性的原因，經批准的HCU藥物治療選擇有限。表型較輕的HCU患者通常對服用維生素B6(也稱為吡哆醇反應)有效，並得到充分控制。無反應者需要甜菜鹼(品牌名Cystadane®)和中度至重度蛋氨酸飲食限制的組合。嚴格限制蛋白質的飲食是複雜的，堅持下去也是具有挑戰性的。治療依從性經常惡化，特別是在青春期，就像其他需要堅持飲食的疾病一樣。患者報告了低蛋白質飲食的負擔、氨基酸混合物的攝入以及蛋白質替代品和甜菜鹼的適口性方面的重大挑戰。儘管已有藥物療法，但達到tHcy治療目標仍然是一個挑戰。

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適用於HCU的SYNB1353

低蛋氨酸飲食(Hcy的前體)是降低HCU患者tHcy水平的標準治療方法。這一飲食模型為SYNB1353提供了科學依據，SYNB1353被設計為產生代謝蛋氨酸的酶途徑，從而降低血漿tHcy水平。SYNB1353通過蛋氨酸脱羧酶(MetDC)酶途徑代謝Met，阻止Met轉化為Hcy，從而降低HCU患者的tHcy，降低併發症的風險。SYNB1353是一種口服的、非系統吸收的活體生物治療藥物候選藥物，與我們的北大候選藥物一樣，以香包凍乾粉的形式提供，每天三次隨餐口服。我們擁有SYNB1353的全球開發權和商業化權利，SYNB1353是我們與銀杏研究合作的一部分。

2022年11月，我們宣佈SYNB1353在使用HCU飲食模型的健康志願者第一階段研究中取得了積極的結果，從而證明瞭SYNB1353的作用機制。頂線結果顯示，SYNB1353在Met餐挑戰後24小時內以曲線下面積(AUC)的形式測量時，血漿Met含量降低。SYNB1353一般耐受性良好，不良反應(AEs)均為輕至中度、一過性，且主要為胃腸道感染。活動組和對照組胃腸道相關不良反應的發生頻率和嚴重程度相似。在2023年，我們計劃繼續推進SYNB1353在HCU患者中的第二階段研究。

我們的腸源性高草酸尿計劃

SYNB8802是一種正在開發的新型、口服、非系統吸收的候選藥物，用於治療腸源性高草酸尿，這是一種慢性進行性疾病，其特徵是尿草酸(Uox)水平高，這是公認的腎結石復發的原因。

腸源性高草酸尿通常是由於對腸道的原發損傷，如克羅恩病、短腸綜合徵或外科手術，如Roux-en-Y減肥手術。這會導致胃腸道吸收不良，導致草酸通過胃腸道進入循環的吸收增加。草酸鹽晶體會損害腎臟，導致慢性腎臟疾病和終末期腎臟疾病(ESRD)。目前還沒有批准的治療腸源性高草酸尿的方法。SYNB8802是利用精密基因工程技術設計的大腸桿菌Nissle通過添加三種不同的酶來消耗草酸來降低Uox水平，這三種酶一起將草酸轉化為副產品甲酸鹽。2021年，我們報告了來自1b期研究的SYNB8802的積極機制證據，該研究證明瞭患有飲食誘導的高草酸尿的健康志願者的尿草酸水平和糞草酸水平降低。2022年12月，我們宣佈了基於Roux-en-Y胃分流手術患者Uox降低的概念證據。

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腸源性高草酸尿症的科學

高草酸尿症是一種由於體內草酸含量過高而引起的疾病。草酸可以在人體內天然存在，也可以在綠葉蔬菜、土豆、杏仁、咖啡和豆類等草酸含量較高的食物中找到。人類對草酸沒有與生俱來的生理需求，它通常通過腎臟排泄。尿液中草酸含量過高時，會與腎臟中的鈣結合，導致腎結石(腎結石形成)、腎鈣沉着症、慢性腎臟併發症和腎臟疾病。

在腸源性高草酸尿症患者中，Uox升高與腎結石事件或其他腎臟不良後果的概率增加之間存在直接聯繫。即使是Uox的適度減少也可以降低患腎結石的機率。最近在297名腸源性高草酸尿症患者中進行的流行病學研究表明，在複發性腎結石患者中，Uox減少20%可使第二年患腎結石的年度風險降低25%(D‘Costa，Nephrol Dial Transpot 2020)。

絕大多數高草酸尿症病例是特發性的，或原因不明。一小部分是由罕見的遺傳性疾病引起的，估計12%的高度復發的腎結石形成者由於明確的腸道病因而產生草酸鹽結石。通常導致腸源性高草酸尿的情況包括炎症性腸病、某些減肥手術、短腸綜合徵、囊性纖維化和乳糜瀉。

目前幾乎沒有批准的治療原發性高草酸尿症的方法，這是一種罕見的遺傳性疾病，肝臟會產生過量的草酸。已批准的針對原發性高草酸尿症的治療以肝臟為靶點，因此對腸源性高草酸血癥患者不利，因為其病因是胃腸道吸收不良，而不是肝臟過度生產。

根據定性的市場研究和使用真實世界證據的分析，我們估計美國有200,000到300,000名患者因腸源性高草酸尿症而復發腎結石。目前，還沒有被批准的藥物療法來降低腸源性高草酸尿症患者的尿草酸水平。現有的治療方案通常是非特異性的，包括高液體攝入量以使尿量增加到每天兩到三升以上，低鹽和草酸鹽飲食，口服檸檬酸鹽和/或鈣和/或鎂補充劑。我們認為，顯然需要通過治療來降低危險的高Uox水平，以降低這一患者羣體中腎結石復發的風險。

SYNB8802與腸源性高草酸尿

2020年5月，我們宣佈了腸源性高草酸尿症的臨牀候選藥物SYNB8802的提名，該藥物是利用大腸桿菌Nissle通過在整個胃腸道中攝入草酸鹽來降低Uox水平。

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在小鼠和非人類靈長類動物中的活體研究表明，SYNB8802降低了由飲食幹預導致的急性高草酸尿症模型中的Uox水平。SYNB8802工程的詳細描述和這些臨牀前研究的數據在疾病動物模型和健康的非人類靈長類動物中發表在《分子系統生物學》(Lubkowicz等人，2022)上。

2021年，我們報告了來自1a階段研究的SYNB8802的積極機制證據，該研究表明，患有飲食誘導的高草酸尿的健康志願者的Uox降低了29%，糞便草酸顯著降低。2022年12月，我們分享了數據，證實SYNB8802通過臨牀顯著證明瞭概念-在有胃旁路手術病史的1b期研究中，Uox降低了38%。

SYNB8802有可能成為第一個獲得批准的治療腸源性高草酸尿的藥物。我們的方法將是針對豐富的、高風險的患者羣體，他們代表了由於腸源性高草酸尿致腎結石高度復發的歷史而最大的未得到滿足的醫療需求。我們在2023年的重點是推進開發活動，重點放在配方和劑量頻率評估上，然後利用結合腎結石形成和/或事件的臨牀終點進行未來註冊的3期研究。

我們的痛風計劃

SYNB2081是一種合成生物製劑，旨在消耗胃腸道中的尿酸，目標是降低全身尿酸水平，作為痛風的潛在治療方法，痛風是一種複雜形式的炎症性關節炎。目前的治療方案在安全性和有效性方面都存在侷限性。SYNB2081提供了一種通過我們與領先的細胞編程水平平臺銀杏的研究合作而創建的新型、口服、非系統吸收的候選藥物。

痛風科學

痛風是由於體內過多的尿酸在關節處形成結晶而引起的。患者可能會出現關節劇烈疼痛、炎症和發紅，以及由於尿酸水平過高而導致關節活動受限等症狀。在……裏面

12

此外，痛風是慢性腎臟疾病公認的危險因素。由於目前治療方案的侷限性，我們認為顯然需要一種新的治療方法。

痛風發展規劃

2022年8月，我們宣佈SYNB2081作為我們潛在治療痛風的候選藥物，並通過我們與銀杏的合作，推出第二種進入臨牀開發的產品。我們的計劃是繼續將SYNB2081轉移到我們藥物開發流水線的下一階段。SYNB2081目前正在進行支持IND的研究。

代謝性和免疫性疾病的額外管道計劃

合成生物學方法非常適合於與代謝和免疫疾病中經過驗證的生物途徑相關的疾病靶點。對於代謝性疾病，我們將學習應用於北京大學、HCU、腸源性高草酸尿和痛風等項目。在免疫疾病方面，我們專注於解決IBD對新治療方式的重大需求的機會。

IBD是一組以胃腸道局部炎症為特徵的疾病，通常由T細胞、激活的巨噬細胞和上皮屏障功能受損驅動。IBD的發病機制既與遺傳因素有關，也與環境因素有關，可能是由於腸道微生物和腸道免疫系統之間相互作用的改變引起的。腸道屏障功能受損在自身免疫性疾病的發病機制中也起着核心作用。單層上皮細胞將腸道內容物與宿主循環系統和體內的免疫細胞分開。破壞上皮層會導致管腔中外來抗原的病理性暴露，從而增加自身免疫性疾病的易感性。腸道微生物區系和宿主之間的相互作用被認為在維持上皮屏障和動態平衡免疫中起着關鍵作用。因此，增強屏障功能和減少胃腸道炎症是治療或預防自身免疫性疾病的潛在治療機制。我們的合成生物平臺允許有效地編程大腸桿菌Nissle執行這些功能，包括代謝產生短鏈脂肪酸等因子以增強屏障功能，以及分泌蛋白質等免疫調節細胞因子。

目前治療IBD的方法主要集中在調節免疫系統和抑制炎症的療法上。這些療法包括類固醇，如潑尼鬆，以及腫瘤壞死因子抑制劑，如HUMIRA®(阿達利單抗)。然而，這些方法與全身免疫抑制有關，包括對傳染病和癌症的更大易感性。根據美國疾病控制與預防中心的數據，2015年，據報道，美國約有300萬成年人被診斷為IBD。2021年6月，我們與羅氏公司達成了一項研究合作協議，以發現一種治療IBD的新型合成生物製劑。此外，我們繼續推進其他全資擁有的IBD臨牀前研究工作。

在免疫疾病中，致力於治療IBD使我們能夠利用從我們的口服代謝計劃中獲得的知識和專業知識來開發能夠在腸道疾病部位局部發揮作用的活性藥物。由於我們的方法是基於炎症部位的局部給藥，而不是全身給藥，我們預計我們的合成生物技術可能在這一治療類別中提供有吸引力的安全配置文件，與目前可用的選擇相比，安全性是產品配置文件中特別理想的屬性。

我們開發了一系列合成生物技術來治療某些癌症，這些癌症旨在改變腫瘤微環境，激活免疫系統，並導致腫瘤減少。這些合成生物技術可以與其他癌症治療方法結合使用，如檢查點抑制劑。我們的合成生物臨牀免疫腫瘤學(IO)候選是SYNB1891，這是一種瘤內給藥的合成生物藥物，被設計為雙重天然和獲得性免疫激活劑。2021年11月10日，我們宣佈SYNB1891與PD-L1檢查點抑制劑聯合治療晚期實體瘤或淋巴瘤患者的1期試驗已經完成登記。SYNB1891沒有進一步的研究計劃，我們正專注於代謝和免疫疾病的研究和開發工作。

設計和開發合成生物製劑

合成生物技術具有潛在的安全、有效、口服生物療法的獨特優勢。基因工程微生物可以被編程為執行傳統藥物治療無法實現的功能，如小分子或抗體。與其他靶向方法，如基因或RNA靶向治療不同，合成生物技術是可逆的，因為它們被設計為非定植，並通過排泄迅速清除。由於缺乏系統性吸收，它們發生不良事件的風險較低。

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利用合成生物學產生合成生物技術

細菌經過數百萬年的進化，適應、生存並積極代謝，以消耗或產生人體內的代謝物。它們也容易受到基因操縱的影響。為了賦予治療效果，我們利用細菌的基本生物學特性和合成生物學的工具，從非致病微生物開發合成生物製劑，最初專注於單一菌株的細菌大腸桿菌尼斯勒。

我們的科學家對益生菌、非致病細菌進行基因工程，以創建生物電路，以類似於設計電路的方式指導細胞過程。我們的目標是精確和適當地控制我們的合成生物技術的數量、位置和活性，以應對特定的疾病和感興趣的生物學目標。

工程合成生物醫學的關鍵部分包括(1)“底盤”，即非致病細菌，(2)效應模塊，它是編碼提供治療功能的核心生物活性的基因或途徑，以及(3)可調開關，用於精確確定效應器模塊在什麼情況下將被激活，以及效應器本身的效力、性能和輸出。

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生產或消費分子所需的酶途徑通過它們在細胞質中的位置而免受嚴酷的GI環境的影響大腸桿菌Nissle，使它們有可能在整個胃腸道發揮作用。我們利用專有工具、技術訣竅和知識產權來建立多種合成生物技術，在臨牀前實驗中產生治療相關的效果。在具有高度未滿足需求的疾病中，這些候選產品的進展是基於優先考慮那些具有可行藥物開發路徑的產品，包括可獲得信息的動物模型和生物標記物的存在，以指導有效的臨牀開發。

合成生物療法的優勢

我們相信，我們的合成生物技術公司將提供安全有效的治療方法，具有以下特點：

降解有毒代謝物：與其他治療方法不同，合成生物技術可以通過一種獨特的機械活動進行編程。在內部代謝計劃中，我們正在設計合成生物製劑，其整個途徑旨在降解或“消耗”有毒代謝物。我們認為，與基因、RNA或酶替代療法相比，使用代謝途徑是有利的，因為後者僅限於針對單個基因或蛋白質缺陷，並且可能需要幾種獨特的藥物產品來解決遺傳異質性的患者羣體。通過細菌傳遞的整個途徑進行補償，合成生物技術可能會作為一種單一的工程療法為更廣泛的疾病人羣提供安全、治療的解決方案。我們的臨牀階段計劃SYNB1934、SYNB8802和SYNB1353是合成生物技術的例子，旨在消除胃腸道中的代謝物並防止它們被吸收。從這些項目中學到的知識正被應用於其他臨牀前項目，在這些項目中，代謝物失調與疾病相關。

治療性分子的生產：還可以對合成生物技術進行編程，以產生有益的分子，例如可能改善疾病的細菌代謝物或從細菌分泌到當地環境中的蛋白質。這種方法的例子包括生產短鏈脂肪酸(Reeves等人。DDW 2022)，芳烴(AHR)激動劑(Shu等人)。DDW2022)和人類IL-22蛋白的分泌(Reves等人。DDW 2022)。

各種機制的組合：通過將多個效應器或酶整合到一個菌株中，合成生物技術有可能更有效地解決多因素疾病生物學問題。例如，合成生物技術可以用多種酶進行工程設計，這些酶比單一效應器能夠更有效地消耗有毒代謝物。或者，降解感興趣的代謝物的途徑可以被設計成合成生物，也產生一個或多個治療分子。

我們相信，當在當地提供時，合成生物技術有可能避免經常與系統治療相關的風險，特別是當需要系統治療的組合時。我們的合成生物候選藥物是口服的，通過腸道時在局部起作用。因此，它們可以降低血液中的有毒代謝物水平，為患者提供全身治療益處。考慮到慢性口服給藥的可能性，合成生物技術在劑量預測和活性可逆性方面可能有好處。

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我們的合成生物產品引擎的特點使高效的藥物發現和開發具有比傳統方法更快、更有效地推進臨牀候選藥物的潛力。我們已經展示了在一年內將一個項目從概念開發轉移到臨牀開發的能力，並將所學知識應用於各個項目以促進開發。原因包括：

協作協議

為了加快合成生物技術對患者的開發和商業化，我們已經並打算尋找其他機會與合作者建立戰略聯盟，以擴大我們的治療開發和候選產品的渠道。我們還打算尋求與多個學術、研究和轉化醫學組織和實體合作的更多機會，以加深我們對具有治療疾病和障礙潛力的生命藥物的理解和開發。

羅氏

2021年6月，我們與F.Hoffmann-La Roche Ltd(羅氏巴塞爾)和Hoffmann-La Roche Inc.(羅氏美國，以及羅氏巴塞爾，羅氏)簽訂了一項試點合作和期權協議(羅氏合作和期權協議)。根據羅氏合作和選項協議的條款，我們和羅氏將尋求合作研究和臨牀前開發合成生物技術，以解決治療炎症性腸病的未披露新靶點(候選產品)。

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根據羅氏合作和期權協議，羅氏同意向我們支付預付的、不可退還的100萬美元技術訪問費，這筆費用是我們在2021年7月收到的。2022年8月，該公司完成了研究計劃第二階段的研發服務，並實現了150萬美元的里程碑式付款，這筆款項由羅氏於2022年10月支付。我們有資格在達到某些成功標準後獲得高達500萬美元的里程碑式付款。在研究期結束後，羅氏擁有獨家選擇權(選擇權)，可以就候選產品的進一步開發和商業化談判最終的合作和許可協議(CLA)。

根據《羅氏合作與期權協議》，在該協議期限內，僅在雙方履行其在《羅氏合作與期權協議》項下的義務時，雙方已向另一方授予由其控制的某些知識產權和專有技術的非排他性、不可轉讓、不可再許可、免版税的權利和許可。雙方成立了一個聯合研究委員會(JRC)，以監督和管理羅氏合作和選項協議基本研究計劃的執行情況。

羅氏合作和期權協議包括各種陳述、保證、契約、賠償和其他習慣條款。如果研究計劃的某些部分已達到某些成功標準，羅氏可在收到書面通知後立即終止羅氏協作和選項協議，或提前九十(90)天書面通知我們。任何一方在發生另一方未治癒的實質性違約時，均可終止羅氏合作和期權協議。

我們預計將繼續根據羅氏合作和期權協議進行研究和開發。我們已經收到並有資格在達到各自里程碑的成功標準後收到羅氏的里程碑付款。

銀杏生物工程公司

2019年6月，我們與銀杏達成協議。該協議提供了銀杏對Synlogic溢價8000萬美元的股權投資，並達成了一項長期戰略平臺合作，以擴大和加快Synlogic合成生物技術流水線的發展。我們正在使用銀杏的細胞編程平臺來構建和測試數以千計的微生物菌株，以加速早期臨牀前線索的進展，從而為進一步的臨牀開發優化候選藥物。

作為協議的一部分，銀杏購買了6,340,771股我們的普通股和附帶的預融資權證(預融資權證)，以購買最多2,548,117股我們的普通股，合併價格為每股9.00美元和預融資權證。毛收入約為8000萬美元。根據協議，我們向銀杏支付了3000萬美元的預付款，用於支付銀杏向我們提供的鑄造服務，初始期限為五年，可以延長。在該初始期限和(如果適用)該額外期限屆滿後，我們預付款中任何未用於從銀杏購買服務的部分將由銀杏保留。我們擁有作為合作的一部分開發的任何合成生物技術的獨家權利，以及涵蓋此類產品的知識產權。

潛在的未來合作

我們相信，戰略聯盟可以成為加速我們開發合成生物技術目標的重要驅動力，我們將繼續尋找能夠幫助資助、開發我們的新型候選治療藥物並將其商業化的合作伙伴，特別是在大型代謝和免疫適應症方面。由於我們的合成生物技術平臺的潛在應用非常廣泛，我們還計劃繼續尋找能夠為我們的計劃提供專業知識和資源的學術、研究和轉化醫學組織和實體，使我們能夠更快地將我們的影響擴展到更廣泛的患者羣體。

知識產權和技術許可證

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的某些司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。

我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可機會來發展、加強和保持我們在合成生物學領域的專有地位。此外，我們還依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期限延長(如果可用)，並正在尋求和

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如果適用，計劃依靠通過孤兒藥物指定提供的額外監管保護。我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得並維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護；保護我們的商業祕密的機密性；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利；以及在不侵犯有效和可執行的專利以及第三方其他專有權利的情況下運營。

我們相信我們在知識產權方面處於有利地位，因為我們：

我們相信，我們的知識產權組合涵蓋了我們的合成生物平臺和適用的疾病相關技術。截至2023年3月22日，我們在美國和外國司法管轄區擁有182項Synlogic擁有的專利和專利申請，其中46項已獲得頒發或批准。

Synlogic知識產權

與疾病相關的應用

我們知識產權組合中的疾病相關應用涉及某些病理狀況，包括但不限於高氨血癥、高苯丙氨酸血癥、高草酸尿、同型半胱氨酸尿症、高尿酸血癥、某些其他遺傳性代謝疾病和狀況、代謝紊亂、與炎症狀態相關的疾病和狀況、與腸道炎症相關的疾病、受損的腸道粘膜屏障(泄漏性腸道)和各種自身免疫性疾病，併為具有專門針對這些狀況和相關疾病狀態而設計的基因電路的工程菌提供保險。知識產權組合涵蓋工程細菌菌株組合物、相關配方、製造細菌菌株的方法、測量菌株活性的方法以及治療疾病的方法。目前，與這項技術相關的知識產權包括在美國和外國司法管轄區待決的申請，以及針對物質成分和藥物成分聲明的幾項已頒發的美國專利，這些專利涵蓋我們的臨牀候選藥物。我們當前專利和專利申請的專利期從2035年12月到2043年12月不等，視適應症而定，不包括任何專利期限的調整或延長。

平臺技術應用

除了與疾病相關的技術外，我們的知識產權組合還包括針對我們內部開發的平臺技術的應用。示例性平臺技術包括細菌底盤相關和遺傳電路相關的技術開發，包括例如在可誘導基因調節、細菌細胞生長控制(包括其自動調節)、用於進口代謝物的系統以及用於防止產生潛在遺傳毒性代謝物的系統方面的改進。這些平臺技術及其知識產權覆蓋範圍廣泛適用於我們的治療性合成生物技術。

一般考慮事項

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請而頒發的專利的有效期為自最早生效的非臨時申請日起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以説明美國專利商標局(USPTO)的起訴延遲和/或重新獲得因FDA監管審查期限而實際上丟失的期限的一部分。對於監管延遲，恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早生效的非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

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像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於合成生物學領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的專利情況更加不確定。對於許可的和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品和用於製造這些產品的方法方面具有商業用途。有關其他風險，請參閲題為“風險因素--與知識產權有關的風險”一節。

商標

我們的註冊商標組合目前包含35個註冊商標、5個許可和4個待處理的申請。

其他

一般來説，我們尋求保護我們的技術和產品候選，部分是通過與能夠訪問我們的機密信息的人簽訂保密協議，包括員工、承包商、顧問、合作者和顧問。在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。我們致力於維護我們專有技術、商業祕密和過程的完整性和保密性，維護我們場所的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。如果公司員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。有關這一風險以及與我們的專有技術、發明、改進和產品相關的更全面的風險，請參閲標題為“風險因素--與知識產權有關的風險”一節。

監管事項

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。新藥必須通過新藥申請(NDA)程序獲得FDA批准，新生物必須通過生物製品許可證申請(BLA)程序獲得FDA批准，此類產品才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)對藥品和生物製品進行監管，對於生物製品，也根據公共衞生服務法(PHSA)和實施條例進行監管。我們的候選產品將作為生物製品受到FDA的監管。獲得監管批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在生物藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前測試包括對產品化學和配方的實驗室評估、動物毒性和藥理學研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。2022年12月29日簽署成為法律的2023年綜合撥款法案(P.L.117-328)修訂了FDCA和公共衞生服務法，規定藥物和生物製品的非臨牀測試可以包括，但不是必需的體內動物實驗。根據修改後的語言，贊助商可以通過完成各種體外培養分析(例如，基於細胞的分析、器官芯片或微生理系統)，硅片研究(即，計算機建模)、其他基於人類或非人類生物學的測試(例如，生物打印)，或體內動物實驗。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。

IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。2016年6月，FDA發佈了一份最新的行業指南，題為“活性生物治療產品的早期臨牀試驗：化學、製造和控制信息”，其中包括FDA關於活性生物治療產品早期臨牀試驗的IND中應包括的化學、製造和控制信息的建議。該指南反映了FDA在發佈指南時對該主題的想法，儘管它對FDA或贊助商沒有約束力，但它為我們提供了關於我們的合成生物候選產品IND中應包括哪些內容的額外信息。贊助商還將在IND中包括一項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數，以及如果第一階段研究有助於進行療效評估，將進行評估的有效性標準。一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在研究候選產品的IND提交給FDA並啟動人體臨牀試驗後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。

所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行，並符合GCP要求。它們必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA，對於嚴重和意想不到的不良事件，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構臨牀試驗開始之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規章制度。研究對象必須簽署IRB批准的知情同意書才能參與臨牀試驗。

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此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在臨牀試驗在該機構開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准試驗。IRB必須審查和批准向臨牀試驗受試者提供的試驗方案和知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後試驗，有時被稱為階段4，可能在最初的市場批准之後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准BLA的條件。

在2023年綜合撥款法案中，國會修改了FDCA，要求3期臨牀試驗或支持上市授權的新藥的其他“關鍵研究”的贊助商提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃。行動計劃必須包括贊助商的多樣化招生目標，以及目標的理由和贊助商將如何實現這些目標的描述。贊助商必須在贊助商將試驗方案提交給FDA審查之前向FDA提交多樣性行動計劃。FDA可以對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響第三階段試驗計劃和時間安排，也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息，但如果FDA反對贊助商的多樣性行動計劃，並要求贊助商修改計劃或採取其他行動，可能會推遲試驗啟動。

FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照臨牀方案、cGMP或IRB要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。第一階段、第二階段和第三階段臨牀測試可能不會在任何指定的時間內成功完成(如果有的話)。

在一種新生物的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交BLA之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段會議結束的時間與FDA討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持生物研究批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。如果發生這種類型的討論，贊助商可以申請特殊方案評估(SPA)，其目的是與FDA就3期臨牀試驗方案設計和分析的設計達成一致，這將構成療效聲明的主要基礎。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成可能需要批准的額外動物研究，還必須開發關於生物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產質量合格的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，適當的包裝必須是

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必須進行挑選和測試，並進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND有效並獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交進度報告，並且必須向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，包括嚴重和意外的可疑不良反應、來自其他研究的結果表明暴露於相同或類似藥物的人類存在重大風險、來自動物或體外試驗的結果表明對人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，任何臨牀重要的嚴重可疑不良反應發生率的增加。年度報告通常以發展安全最新報告的形式提交，被認為等同於IND年度報告，也符合歐盟(歐洲聯盟)和國際協調會議(ICH)的要求。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的大多數臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在ClinicalTrials.gov上公開獲得。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在試驗完成後提交臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。NIH關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都開始對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

美國審查和審批流程

假設成功完成所需的臨牀測試，非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及與產品的化學、製造和控制、穩定性、質量控制和產品發佈程序、建議的標籤和其他相關信息一起的詳細信息將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。提交BLA需要支付一筆可觀的使用費(例如，在2023財年，這項申請費超過320萬美元)；儘管在某些有限的情況下，包括在生物被指定為孤兒藥物的情況下，可以獲得此類費用的豁免。獲得批准的BLA的贊助商還需要繳納計劃年費，目前每個計劃的費用超過39萬美元。這些費用通常每年都會增加，但在某些情況下可能會有豁免和豁免(例如，對符合條件的小企業提交的第一個人類藥物申請的豁免和對孤兒產品的豁免)。

FDA審查所有提交的BLAS，以確保它們在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受BLA的備案。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)就原始BLAS達成的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對標準申請的初步審查並回應申請人，而優先審查的申請則有六個月的時間。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清以及贊助商迴應此類詢問的程序而大大延長。具體地説，FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。

在批准BLA之前，FDA通常會對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。這些審批前檢查可能涵蓋與BLA提交相關的所有設施，包括部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。如果FDA確定應用程序、製造工藝或製造設施不可接受，它通常會列出缺陷，並經常要求進行額外的測試或提供信息。這可能會大大推遲對申請的進一步審查。如果FDA發現臨牀站點沒有按照GCP進行臨牀試驗，例如，FDA可以確定臨牀站點產生的數據應該被排除在BLA提供的初級療效分析之外。

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FDA可以將任何BLA，包括對提出安全性或有效性難題的新生物候選的申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及如果應該批准，在什麼條件下批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。

審批過程漫長且往往困難，如果適用的監管標準未得到滿足，或可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准BLA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。在FDA對BLA進行評估後，它將發佈批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，不會以目前的形式批准申請。CRL通常描述FDA確定的BLA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商必須重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定BLA不符合批准標準。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨、有效和有效，以及其製造、加工、包裝或保持的設施是否符合旨在確保產品持續身份、強度、質量、效力和純度的標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准僅限於BLA中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)，這可能會限制該產品的商業價值。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求贊助商進行涉及臨牀試驗的第四階段測試，該臨牀試驗旨在BLA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃來監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求REMS(風險評估和緩解策略)，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不遵守監管要求或在最初的營銷後出現問題，營銷批准可能會被撤回。

根據修訂後的《兒科研究公平法》(PREA)，新產品的初始BLA或BLA的某些補充劑必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交兒科數據，直到批准該產品用於成人或完全或部分免除兒科數據要求之後。除非法規另有要求，否則PREA通常不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症的治療產品。2012年頒佈的《食品和藥物管理局安全與創新法案》(FDASIA)永久規定了PREA的要求，即計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃(PSP)，如果沒有此類會議，則必須在第三階段或第二/3階段臨牀試驗開始之前儘早提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括試驗目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

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專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准我們藥物的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch Waxman修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期通常是IND生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，而且必須在專利到期前申請延期。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們打算就其部分現時擁有或獲許可的專利申請恢復專利期，以延長專利有效期至超過現時的到期日，視乎預期的臨牀試驗期限及提交相關的《專利協議》所涉及的其他因素而定。

兒科專有權是在美國可獲得的一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的六個月的市場保護。如果NDA/BLA贊助商提交的臨牀兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准同一藥物/生物的另一項申請的監管期限。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。到目前為止，我們還沒有收到或要求FDA的任何書面請求。

2009年生物製品價格競爭與創新法

《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育可負擔性協調法案》(統稱為ACA)修訂，其中包括《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)，該法案修訂了PHSA，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。生物相似產品被定義為，儘管臨牀上非活性成分有微小差異，但與參考產品高度相似，並且就產品的安全性、純度和效力而言，生物製品和參考產品之間在臨牀上沒有意義的差異。可互換產品是一種生物相似產品，可以預期在任何給定的患者身上產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，產品和參考產品可以在先前給藥後交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物產品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。在FDA批准後，可以用可互換的生物相似物替代參考產品，而無需開出參考產品的衞生保健提供者的幹預。

根據BPCIA，製造商可以提交一份簡短的生物製品許可申請，該生物製品與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換。這種簡化的批准途徑旨在通過在某種程度上依賴於FDA先前對建議產品類似的參考生物的審查和批准，允許生物類似物比提交“完整”BLA的情況下更快、更便宜地上市。

在簡化的批准途徑下，生物相似申請者必須基於以下數據證明產品是生物相似的：(1)分析研究表明生物相似產品與參考產品高度相似；(2)動物研究(包括毒性)；以及(3)一項或多項臨牀試驗，以證明在參考產品獲得批准的一個或多個適當使用條件下的安全性、純度和效力。此外，申請人必須證明，生物相似產品和參比產品在標籤、給藥途徑、劑量和強度上的使用條件具有相同的作用機制，並且生產設施必須符合旨在確保產品安全、純度和效力的標準。

從產品首次獲得許可之日起，參考生物製品將被授予12年的數據獨佔期，而第一個獲得批准的可互換生物產品將被授予長達一年的獨佔期，該獨佔期最長為其首次商業上市後的一年。如果FDA應書面請求進行兒科研究並接受，12年的專營期將再延長6個月。

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此外，FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可的日期後四年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可日期不包括參考產品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)隨後提出的改變(不包括改變生物製品的結構)導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變，或改變生物製品的結構不導致安全性、純度或效力改變的隨後申請的參考產品的補充物的許可日期(且新的專有期不適用於)。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

BPCIA很複雜，FDA仍在解釋和實施。此外，政府最近的提案試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，《公約》的最終影響、執行和意義存在很大的不確定性。

到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，許多生物仿製藥已經在歐洲獲得批准。FDA還發布了幾份指導文件，概述了其審查和批准生物仿製藥和可互換生物仿製藥的方法。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國影響少於20萬人的疾病或疾病，或者在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，並且沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途；該帖子還將指明一種藥物是否不再被指定為孤兒藥物。多個候選產品可能會因同一適應症而獲得孤兒藥物稱號。指定孤兒藥物的好處包括研發税收抵免和免除FDA處方藥使用費。然而，指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

一般來説，如果獲得孤兒指定的產品獲得了FDA對孤兒適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着在七年內，FDA禁止批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同藥物或生物製品，除非在下文進一步描述的有限情況下。孤兒排他性並不妨礙不同的藥物或生物製劑對同一罕見疾病或疾病的批准，也不會阻礙同一藥物或生物製劑對不同疾病的批准。因此，即使我們的一個候選產品獲得孤兒獨家專利，FDA仍然可以批准不同的藥物或生物製品用於治療相同的適應症或疾病，這可能會為我們創造一個更具競爭力的市場。此外，如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製劑獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。

在某些情況下，使用相同藥物或生物製劑的另一種產品在某些情況下不會被禁止批准使用相同的藥物或生物製劑，包括如果使用相同藥物或生物製劑治療相同疾病的後續產品被證明基於更好的療效或安全性或對患者護理的重大貢獻而在臨牀上優於批准的產品，或者如果具有孤兒藥品專營權的公司不能保證有足夠數量的藥物或生物製劑來滿足指定藥物或生物製劑所針對的疾病或病症患者的需求。因此，如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，而我們無法展示我們藥物的臨牀優勢，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。

最近的法庭案件對FDA確定孤兒藥物排他性範圍的方法提出了質疑；然而，目前該機構繼續適用其對管理條例的長期解釋，並表示它不打算改變任何孤兒藥物實施條例。

2017年10月，FDA批准SYNB1618孤兒藥物指定用於治療PKU，2022年11月，FDA批准SYNB1353孤兒藥物指定用於治療HCU。

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快速通道、突破性治療、罕見兒科疾病和優先審查指定

FDA有權指定某些產品進行加速開發或審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，根據臨牀前研究確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有潛力通過提供一種不存在的療法或基於療效或安全因素的可能優於現有療法的療法來滿足未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊進行更頻繁的互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。FDA還可以在提交完整申請之前滾動審查快速通道產品的NDA或BLA部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。此外，如果快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則贊助商可能會撤回該指定或FDA可能會撤銷該指定。

此外，隨着2012年FDASIA的頒佈，國會應IND贊助商的要求，為FDA指定為“突破性療法”的候選產品創建了一個新的監管計劃。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物或生物製品也有資格加快批准其各自的上市申請。FDA必須對突破性療法採取某些行動，如及時與產品贊助商舉行會議並向其提供建議，以加快突破性療法批准申請的開發和審查。

最後，FDA可以指定優先審查的產品，如果它是一種治療嚴重疾病的藥物或生物產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在提交營銷申請時，根據具體情況確定與其他現有療法相比，擬議藥物是否代表着在治療、預防或診斷疾病方面的顯著改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的藥物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，或者新亞羣的安全性和有效性的證據。優先審查指定的目的是將總體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月，從提交申請之日起對原始BLA或新分子實體的NDA採取行動。

FDA授予罕見兒科疾病指定(RPDD)，用於在美國主要影響從出生到18歲的個人和少於200,000人的嚴重和危及生命的疾病。根據該計劃，贊助商獲得藥物或生物藥物的批准後，可能有資格獲得兒科優先審查代金券(PPRV)，該代金券可以兑換為不同產品的後續營銷申請的優先審查。2020年12月，罕見兒科疾病優先審查代金券計劃在《創造希望重新授權法案》中得到重新授權，允許在2024年10月1日之前被指定為罕見兒科疾病產品的產品，在2026年10月1日之前獲得合格的NDA或BLA批准後，有資格獲得優先審查代金券。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

2018年4月，FDA批准使用SYNB1618治療PKU的快速通道指定。2022年8月，FDA批准使用SYNB1353治療HCU的快速通道指定。我們預計還將收到SYNB1934的快速通道指定，因為之前收到了SYNB1618的指定，而且到目前為止還存在監管方面的互動。2023年1月，Synlogic宣佈FDA批准用於HCU的SYNB1353和用於PKU的SYNB1934的RPDD。

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加速審批途徑

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能會獲得FDA的加速批准，並可能在充分和受控的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些試驗證明藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准此類藥物或生物製劑。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後臨牀試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該產品可能需要進行快速退出程序。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥物和生物製品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終長期臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗來證明臨牀或生存方面的好處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認該產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該藥物的批准。根據加速審批程序正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

作為2023年綜合撥款法案的一部分，國會向FDA提供了額外的法定權力，以減輕繼續營銷之前獲得加速批准的無效藥物對患者的潛在風險。根據該法案對fdca的修正案，fda可以要求獲得加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。贊助商還必須每六個月提交一次驗證性試驗的進展報告，直到試驗完成，這些報告發布在FDA的網站上。修正案還允許FDA在贊助商的驗證性試驗未能驗證產品聲稱的臨牀益處的情況下，選擇使用快速程序撤回產品批准。

審批後要求

新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監測和記錄保存活動、報告產品的不良反應、產品抽樣和分銷限制、遵守宣傳和廣告要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣生物製品(即“標籤外使用”)以及限制行業贊助的科學和教育活動。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。

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FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和成品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。我們候選產品的製造設施必須符合cGMP要求，並滿足FDA或類似的外國監管機構的要求，然後才能批准任何產品和我們的商業產品可以生產。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。這些製造商必須遵守cGMP法規，這些法規要求，除其他事項外，質量控制和質量保證，維護記錄和文件，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和分銷經批准的藥品或生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期預先安排或突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。FDA和其他監管機構未來的檢查可能會發現我們CMO設施中的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者需要大量資源才能糾正。此外，發現違反這些規則的條件，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有人的限制，包括如下所述的自願召回和監管制裁。

一旦批准，如果沒有保持符合監管標準，或者在產品上市後發生或發現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，可能會強制修訂已批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級管理藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。最近，《藥品供應鏈安全法案》(Drug Supply Chain Security Act，簡稱DSCSA)頒佈，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥，包括大多數生物製品。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在十年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將在2023年11月達到頂峯。

國會不時會起草、提出和通過新的立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

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外國監管

除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們在美國以外的臨牀試驗的表現，以及我們產品在美國以外的商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟)的可比監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求在國家和司法管轄區之間差異很大，可能涉及額外的測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

歐盟藥品開發、審查和批准

在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

於2022年1月31日生效的新《臨牀試驗條例》(EU)第536/2014號旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該法規的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟臨牀試驗門户和數據庫”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由指定的報告成員國進行評估，其評估報告提交贊助商和已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的所有其他主管當局審查。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關會員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

與美國一樣，歐洲聯盟(EudraCT)網站：https://eudract.ema.europa.eu.對發佈臨牀試驗信息的類似要求進行了描述

為了獲得一種藥物在歐盟的上市授權，我們可以根據所謂的集中式或國家授權程序提交營銷授權申請或MAA。

集中程序

集中化程序規定，根據歐洲藥品管理局(EMA)的有利意見，授予單一營銷授權，該授權在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對於通過特定生物技術生產的藥物、被指定為孤兒藥物產品的產品、高級治療藥物(如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有用於治療特定疾病的新活性物質的產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病以及其他免疫功能障礙和病毒疾病，必須實行集中程序。對於代表重大治療、科學或技術創新的產品，或者其授權將有利於公眾健康的產品，集中程序是可選的。根據中央程序，環保局對MAA進行評估的最長時限為210天，不包括計時器，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答人用藥品委員會或CHMP提出的問題。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當預計一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘。

國家授權程序

在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的途徑來授權醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

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分散的程序。使用分散程序，申請人可以在一個以上的歐盟國家申請同時授權尚未在任何歐盟國家獲得授權的藥品，並且不屬於集中程序的強制範圍。

互認程序。在互認程序中，根據一個歐盟成員國的國家程序，一種藥物首先在該國獲得授權。在此之後，可以在有關國家同意承認原始的國家營銷授權的程序中向其他歐盟國家尋求進一步的營銷授權。

根據上述程序，在批准銷售授權之前，歐洲市場管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

有條件批准

在特定情況下，歐盟立法(歐盟第14(7)條條例(EC)第726/2004號和(EC)第507/2006號條例)允許申請人在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件營銷授權。如果(1)候選產品的風險-效益平衡是肯定的，(2)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(3)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(4)相關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，則可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

兒科研究

在獲得歐盟的營銷授權之前，申請者必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號條例--稱為《兒科條例》--規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(PDCO)可能會批准某些藥物的延期，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合在兒童中開發藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如用於隻影響老年人的疾病。

在提交營銷授權申請或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

歐盟監管排他性

在歐洲聯盟，經授權上市的新產品(即參考產品)有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據專有期防止仿製藥或生物相似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的十年後。如果在十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則十年的市場專營期最多可以延長到十一年。

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歐盟孤兒指定和排他性

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上類似於美國的標準。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則歐洲聯盟的十年市場排他性可減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

素數標號

EMA將優先藥品計劃或Prime計劃授予研究藥物，並確定有初步臨牀數據表明有潛力解決未得到滿足的醫療需求，併為患者帶來主要治療優勢。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會(CAT)的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。未在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國市場的任何授權(所謂的日落條款)。

英國法規

從2021年1月1日起，歐盟法律不再直接適用於英國。聯合王國通過了現有的歐洲聯盟藥品條例，將其作為聯合王國的獨立立法，並作了一些修正，以反映有關銷售授權和其他管理規定的程序和其他要求。

為了在英國銷售藥品，製造商必須持有英國的授權。2021年1月1日，所有歐盟營銷授權都轉換為英國營銷授權，但製造商必須選擇退出。在過渡期內，英國將通過歐盟委員會就批准

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社區營銷授權程序中的新營銷授權。此類申請必須包括在相關許可程序期間向環境管理協會提供的所有信息，包括CHMP的最終意見。MHRA的指導意見指出，聯合王國將有權考慮根據歐盟分散和相互承認程序進行的營銷授權。此外，MHRA的指南已經更新，以提到新的國家許可程序，包括新的評估新的生物技術產品的途徑。

根據《2021年藥品和醫療器械法》，英國的藥品立法未來可能會發生監管變化。該法案為通過藥品條例制定了一個新的框架。

北愛爾蘭議定書實施後，北愛爾蘭將適用不同的規則。在北愛爾蘭，歐盟中央營銷應用程序將繼續適用。

《貿易與合作協定》載有一份關於醫藥產品的附件，目的是促進英國和歐洲聯盟之間的醫藥產品的可獲得性、促進公共健康和消費者保護。附件規定相互承認良好製造規範(GMP)檢查和證書，這意味着製造設施不需要對兩個市場進行重複檢查。附件設立了一個醫藥產品工作組，以處理《貿易與合作協定》項下的事項，促進合作和進行技術討論。預計將繼續就不屬於《貿易與合作協定》主題的監管領域進行進一步的雙邊討論，包括藥物警戒。《貿易與合作協定》也不包括承認批次檢測認證的互惠安排。然而，英國已經列出了獲得批准的國家，包括歐洲經濟區，這將使英國進口商和批發商能夠承認某些認證和監管標準。歐盟委員會還沒有采用這樣的承認程序。

預計建立一個單獨的聯合王國授權系統，儘管在聯合王國有過渡性的承認程序，將導致額外的監管費用。此外，由於缺乏批次檢測和相關監管措施的相互承認，將產生額外的監管成本。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因司法管轄區而異。此外，臨牀試驗必須按照CGCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

承保範圍、定價和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於是否有第三方保險和報銷。第三方付款人包括政府醫療保健計劃，如聯邦醫療保險、管理醫療提供者、私人健康保險公司和其他組織。我們預計第三方付款人將為我們的產品提供報銷。然而，這些第三方付款人越來越多地挑戰價格，並審查醫療產品和服務的成本效益。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但也有自己的方法來單獨建立覆蓋和報銷政策。因此，獲得保險和適當的補償可能是一個既耗時又昂貴的過程。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。我們的候選產品可能不會被認為具有成本效益。我們向第三方付款人尋求賠償既耗時又昂貴。報銷可能無法或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。

聯邦醫療保險是一項由聯邦政府管理的聯邦醫療保健計劃，涵蓋65歲及以上的個人以及某些殘疾人士。根據藥品的性質，藥品可能被納入聯邦醫療保險的一個或多個部分

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藥物以及與之相關的條件和給藥地點。例如，根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些實體為門診處方藥提供保險。D部分計劃包括獨立的處方藥福利計劃和處方藥覆蓋範圍，作為Medicare Advantage計劃的補充。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。

聯邦醫療保險B部分涵蓋大多數在住院環境中使用的注射藥物，以及一些由醫院門診部和醫生辦公室的有執照的醫療提供者管理的藥物。聯邦醫療保險B部分由聯邦醫療保險行政承包商管理，通常負責做出承保決定。根據某些付款調整和限制，Medicare通常根據製造商報告的平均銷售價格的百分比來支付B部分承保藥物的費用，該百分比會定期更新。我們認為，我們打算在腫瘤內給藥的候選產品將受到聯邦醫療保險B部分規則的約束。

我們預計，將繼續有多項聯邦和州提案，以實施政府定價控制，並限制醫療成本的增長，包括處方藥成本。例如，2010年3月頒佈的ACA預計將對醫療保健行業產生重大影響。ACA幾乎自通過以來就一直受到美國國會的審查，ACA的某些條款尚未得到充分實施或有效廢除。因此，它的壽命仍然不確定。此外，美國正在進行的舉措已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。宣佈或採用任何此類舉措都可能對我們可能成功開發的任何候選產品的潛在收入產生不利影響。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以轉而採用直接或間接控制我們將醫藥產品投放市場的盈利能力的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控處方量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟和其他國家推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

總體上，醫療費用，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都可能不允許有利的報銷和定價安排。

美國其他醫療保健法律法規

如果我們的候選產品在美國獲得批准，我們將必須遵守與醫療欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規，包括反回扣法律和醫生自我推薦法律、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為將受到刑事和民事制裁，在某些情況下，包括被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，包括聯邦醫療保險和醫療補助。這些法律包括：

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2020年11月，衞生與公眾服務部完成了對實施《反回扣條例》、《醫生自我介紹法》(斯塔克法)和有關受益人誘因的民事罰款規則的條例的重大修改，目的是為醫療行業提供更大的靈活性，並減輕與這些欺詐和濫用法律相關的監管負擔，特別是在行業參與者之間基於價值的安排方面。

最後，大多數州也有類似於上述聯邦法律的法規或法規，其中一些法規的範圍更廣，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南，或聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息，條件是這些法律施加的要求比《醫生支付陽光法案》更嚴格。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

由於這些法律的廣泛性，以及它們的例外和安全港的狹隘，商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是昂貴和耗時的。如果發現業務運營違反了上述任何法律或任何其他適用的政府法規，製藥商可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及縮減或重組運營，任何這些都可能對製藥商的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

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美國的醫療改革和醫保法的潛在變化

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。例如，國會必須每五年重新授權FDA的用户費用計劃，並經常對這些計劃進行更改，此外，作為定期重新授權過程的一部分，FDA和行業利益相關者可能會就政策或程序進行談判。國會最近一次重新授權用户收費計劃是在2022年9月，但沒有任何實質性的政策變化。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們本來可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如前所述，美國醫療保健行業和其他地方的主要趨勢是控制成本。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。例如，2010年3月頒佈了《平價醫療法案》，除其他事項外，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商的最低醫療補助退税；引入了一種新的方法，製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的退税是針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算的；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理的護理計劃的個人的處方；對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，作為製造商在聯邦醫療保險D部分下的門診藥物覆蓋的條件；並在美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

在聯邦法院進行了幾年的訴訟後，2021年6月，美國最高法院駁回了對ACA合憲性的法律挑戰，支持了ACA。ACA下的進一步立法和監管變化仍然是可能的，儘管尚不清楚任何此類變化或任何法律將採取什麼形式，以及它可能如何或是否會影響整個生物製藥行業或我們未來的業務。我們預計，ACA、Medicare和Medicaid計劃的變化或增加，以及其他醫療改革措施產生的變化，特別是在個別州的醫療保健准入、融資或其他立法方面的變化，可能會對美國的醫療保健行業產生實質性的不利影響。

此外，自《平價醫療法案》以來，美國還提出並通過了其他影響醫療支出的立法修改。這些變化包括根據2011年的預算控制法案，向提供者支付的醫療保險總金額減少了2%，該法案始於2013年，並被2023年的綜合撥款法案延長，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。

此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。值得注意的是，2019年12月20日，總裁·特朗普簽署了《2020年進一步綜合撥款法案》(P.L.116-94)，其中包括一項兩黨立法，名為《2019年創建和恢復平等獲取同等樣本法案》(Creates Act)。Creates Act旨在解決FDA和其他行業人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥和生物相似產品開發商獲得品牌產品的樣品。由於仿製藥和生物相似產品開發商需要樣品來進行FDA要求的某些比較測試，一些人將無法及時獲得樣品歸因於仿製藥和生物相似產品延遲進入市場。為了消除這一擔憂，Creates Act建立了一個私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款的任何法律挑戰可能產生的結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。

最近，在2022年8月，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。在其他方面，愛爾蘭共和軍有多項條款可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品的價格。從2023年開始，如果藥品的價格上漲速度快於通貨膨脹率，聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥物或生物製品的製造商必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品產品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥物產品的數量。此外，從2026年開始，CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判，而不包括仿製藥或生物相似競爭。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果CMS選擇了一種藥品用於

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談判，預計這類藥物產生的收入將減少。除了愛爾蘭共和軍的藥品價格談判條款外，總裁·拜登於2022年10月發佈的14087號行政命令呼籲合作醫療創新中心準備並向白宮提交一份關於潛在支付和交付模式的報告，這些模式將補充愛爾蘭共和軍，降低藥品成本，並促進創新藥物的獲取。截至2023年2月3日，該報告尚未發佈，但預計將進一步通報現任行政當局在這一領域的優先事項和活動。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥房福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定似乎將導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的更多聯邦和州立法或監管提案。改變美國目前存在的PBM行業的重大努力可能會影響整個藥品供應鏈和其他利益相關者的業務，包括我們這樣的生物製藥開發商。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准藥物的價格產生額外的下行壓力，這可能會對我們候選產品的客户產生不利影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

其他監管事項

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。這些行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們與第三方簽訂了處理這些材料和廢物的合同。我們的產品被定義為轉基因生物(GMO)或轉基因微生物(GMM)，根據它們的分類和控制，可能會受到監管。

美國沒有任何專門針對轉基因生物的聯邦立法。轉基因生物是根據管理傳統產品的健康、安全和環境立法進行監管的。美國監管轉基因生物的方法是以這樣的假設為前提的，即監管應該關注產品的性質，而不是它們的生產過程。

在歐洲聯盟和其他地方，GMM的臨牀開發和營銷在每個國家都受到不同的法規和做法，這可能涉及環境或其他監管機構以及衞生當局的批准，並可能規定對該產品的測試或授權進行風險評估的要求。

製造業

我們已經並將繼續對我們的製造組織進行重大投資，包括工藝開發和cGMP生產基礎設施，以建立旨在支持臨牀試驗材料生產的製造工藝。製造工藝旨在使我們能夠在臨牀規模和後來的商業規模重複製造高質量的生命藥物，以使我們的候選產品能夠獲得批准。通過租賃馬薩諸塞州沃爾瑟姆的cGMP潔淨室，我們建立了一個完全集成的開發和製造組織，擁有內部工藝開發小組、質量小組和製造能力。這一設施使我們能夠為我們的臨牀流水線的早到中期研究生產臨牀試驗材料。我們繼續建設這個組織，以支持規模擴大和商業化發展。我們目前希望繼續與合同製造組織(CMO)合作生產晚期臨牀試驗材料。

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用於北京大學SYNB1618第一階段研究的臨牀試驗材料是由CMO製造的。這些第一批臨牀試驗使用冷凍液體和固體制劑作為藥物呈現形式。從那時起，我們在我們的配方開發上進行了額外的投資，以優化我們臨牀項目所需的固體劑量配方的生產。口服混懸劑的粉劑配方能力使我們能夠為後期臨牀開發和未來的商業使用製作更友好的演示文稿。我們正在繼續投資和研究我們的合成生物技術固體制劑(包括膠囊)的其他演示文稿的效用。

為了能夠生產高水平的細胞或生物量，我們可以利用開關來設計我們的合成生物技術。這些開關由轉錄因子和啟動子對組成，允許我們的合成生物技術生產的治療效應器的受控表達。為了確保細胞的代謝能力在生產過程中被分配給生產高水平的生物質，合成生物程序中的效應器電路在這個生長階段不表達。在製造過程結束時，然後感應或激活電路。這種分兩步走的辦法旨在實現高水平的生物質生產，並在管理時提供必要的活動。我們繼續將資源投入到工藝開發和改進產品的生成上。

隨着我們在臨牀開發方面的進步，我們將需要擴大我們的生產規模，以支持後期臨牀試驗和商業製造。我們正在評估符合我們標準的CMO，以提供我們的後期臨牀開發和商業供應。我們將比較與一個或多個符合我們標準的CMO合作的優點和在內部建立cGMP製造能力和能力的可能性。

競爭

生物技術行業在開發新產品的競賽中競爭異常激烈。雖然我們相信我們在合成生物學和非致病細菌代謝工程方面的行業領先專業知識、我們的臨牀開發專業知識和強大的知識產權地位具有顯著的競爭優勢，但我們目前並將繼續面臨來自使用合成生物學或細胞治療開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多個來源，包括較大的製藥公司、生物技術公司和學術界。這些競爭對手中的許多人可能比我們獲得更多的資本和資源。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊以及獲取支持我們計劃的技術方面與我們競爭。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

競爭對手包括開發其他合成生物學方法的其他合成生物學公司，基於細胞和微生物組的公司，基於DNA和RNA的公司，以及開發小分子或其他生物製品的公司。在我們以自己的合成生物技術為目標的跡象的情況下，競爭對手包括但不限於：

北大

HCU

腸源性高草酸尿

痛風

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我們的團隊：高管、創始人和科學顧問

我們的高管團隊在成功將科學願景轉化為成功的商業治療產品、解決開發新療法的複雜問題以及通過監管批准開發新的和新的產品方面擁有良好的業績記錄。我們的科學創始人蒂莫西·Lu醫學博士和詹姆斯·柯林斯博士都是合成生物學這一新興領域的專家。除了我們的管理團隊和創始人，我們還與致力於為有重大未得到滿足的醫療需求的患者開發合成生物治療產品的研究人員和臨牀醫生建立了諮詢關係，他們的專業知識橫跨合成生物學、代謝工程、新陳代謝和免疫調節領域。我們的科學顧問包括Lu博士和柯林斯博士、保羅·米勒博士、克里斯托弗·福格特博士、卡米·萊瑟博士、醫學博士和克里斯塔拉·帕拉瑟博士，他們都是合成生物學和細菌新陳代謝方面的專家。隨着我們的發展，我們希望擴大我們的顧問委員會。我們所有的創始人和顧問都是我們的股東，並以科學顧問的身份獲得報酬。儘管他們可以定期進行科學諮詢，但我們與這些個人的安排並不賦予我們從他們的獨立研究或與其他第三方的研究中獲得他們現有或未來任何知識產權的權利。

人力資本

截至2023年3月22日，我們有72名全職員工。在我們的全職員工中，有58人主要從事研發活動。我們的所有員工都不受集體談判協議的約束。我們相信，我們與員工的關係很好。

人才的獲取和留住

我們認識到，員工對我們的成功至關重要。為此，我們通過吸引和留住一流的人才來支持業務增長。我們利用內部和外部資源為空缺職位招聘高技能的應聘者。我們相信，我們能夠吸引和留住實現我們業務目標所需的人才。

總獎勵

我們的總回報理念一直是通過提供具有競爭力的薪酬和福利方案來投資於我們的員工。我們為員工提供包括基本工資、年度激勵獎金和長期股權激勵獎勵在內的薪酬方案。我們還提供全面的員工福利，如人壽保險、殘疾保險和健康保險、健康儲蓄和靈活的支出賬户、帶薪假期、具有市場競爭力的公司匹配繳費的401(K)計劃和員工股票購買計劃。我們的明確意圖是通過提供具有市場競爭力的薪酬和福利方案，成為我們行業的首選僱主。

健康、安全和健康

我們一直在投資，並將繼續投資於員工的健康、安全和健康。我們為我們的員工提供各種創新、靈活和方便的健康和健康計劃。計劃福利旨在提供保護和安全，因此員工可以安心應對可能需要離開工作時間或可能影響其財務健康的事件。

鑑於新冠肺炎疫情，我們的投資和對員工健康、安全和健康的優先考慮具有特別重要的意義。為了保護和支持我們的團隊成員，我們實施了健康和安全措施，包括最大限度地利用個人工作空間，改變工作時間表，強制接種疫苗，並根據要求提供無症狀的新冠肺炎檢測。我們將繼續監測這一不斷髮展的情況，並將繼續尋求儘可能教育和幫助員工的計劃。

多樣性、公平性和包容性

我們相信，多元化的員工隊伍對我們的成功至關重要。我們的使命是重視種族、民族、宗教、國籍、性別、年齡和性取向的差異，以及教育、技能和經驗的差異。我們的重點是包容性招聘做法、公平和公平的待遇、組織靈活性以及培訓和資源。

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培訓與發展

我們相信，通過提供持續的學習和領導力培訓機會，鼓勵員工成為終身學習者。雖然我們努力提供對員工績效的實時認可，但我們有一個正式的年度審查程序，不僅要確定與個人貢獻相關的薪酬和股權調整，而且要確定員工可能從額外的培訓和發展機會中受益的領域。

關於我們的執行主管和董事的信息

截至2023年3月29日，以下人員是我們的高管和董事：

企業信息和歷史

我們最初於2007年12月在特拉華州成立，名稱為“Mirna Treateutics，Inc.”。我們直接和通過我們的子公司開展業務。

我們的子公司Synlogic Operating Company，Inc.於2014年3月14日在特拉華州註冊為TMC Treateutics，Inc.。2014年7月15日，TMC Treateutics，Inc.更名為Synlogic，Inc.(合併前稱為私有Synlogic(定義如下))。2015年7月2日，Private Synlogic的普通股和優先股股東簽署了Synlogic，LLC出資協議，根據該協議，該等普通股和優先股股東出資該等股東於Private Synlogic的股權，以換取新成立的母公司Synlogic，LLC的普通股和優先股(2015年重組)。此外，作為2015年重組的一部分，IBDCo是Synlogic，LLC的子公司，我們與AbbVie簽訂了一項許可證、選擇權和合並協議，用於開發IBD的治療方法。2021年12月22日，IBDCo與Synlogic Operating Company，Inc.合併，IBDCo不再作為獨立實體存在。

2017年5月，Private Synlogic完成重組(2017重組)，據此，Synlogic，LLC與Private Synlogic合併並併入Private Synlogic，Private Synlogic繼續作為倖存的公司。根據2017年的重組，Synlogic，LLC的普通股和優先股分別交換為Private Synlogic的普通股和優先股，其中包括A類優先股、或有可贖回A類優先股和B類優先股。此外，根據Synlogic 2017股權激勵計劃(2017計劃)，Private Synlogic發佈了股權獎勵，以取代根據Synlogic，LLC 2015股權激勵計劃(2015 LLC計劃)終止而取消的激勵單位。

2017年8月28日，Synlogic，Inc.(前身為Mirna Treateutics，Inc.(納斯達克股票代碼：MIRN)(MIRNA))根據日期為2017年5月15日的由Mirna、Meerkat Merger Sub，Inc.(合併子公司)和Private Synlogic(合併協議)簽署的協議和重組計劃完成了與Private Synlogic的業務合併，根據該協議，Merge Sub與Private Synlogic合併並併入Private Synlogic，Private Synlogic作為Mirna的全資子公司繼續存在(“合併協議”)。2017年8月25日，在合併完成之前，Mirna對其普通股進行了反向股票拆分(反向股票拆分)，2017年8月28日，合併完成後，Mirna立即更名為“Synlogic，Inc.”。(納斯達克：SYBX)。

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根據合併協議的條款，Mirna向Private Synlogic的股東發行普通股，在計入反向股票拆分後，使用的交換比率是緊接合並前私人Synlogic普通股和已發行優先股的每股交換比率(交換比率)。此外，Mirna承擔了Synlogic 2017股票激勵計劃(2017計劃)下所有未償還的股票期權，這些股票期權從此代表購買一定數量Mirna普通股的權利，等於交換比率乘以以前由該等期權代表的私人Synlogic普通股的股份數量。MiRNA還承擔了2017年的計劃。

我們的互聯網地址是www.synlogictx.com。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、當前8-K表格報告以及對該等報告的所有修訂，在以電子方式提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)或以電子方式提交給美國證券交易委員會(SEC)後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費向您提供。

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第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股涉及很高的風險。我們的業務、前景、財務狀況或經營業績可能會受到以下風險的重大不利影響，以及我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險。此外，這些因素代表風險和不確定因素，可能導致實際結果與前瞻性陳述所暗示的結果大不相同。因此，在評估我們的業務時，我們鼓勵您在本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他公開文件中包含的其他信息之外，考慮以下對風險因素的整體討論。以下風險因素可能會被我們未來向美國證券交易委員會提交的其他報告不時修改、補充或取代。

在以下關於風險因素的討論中，所提及的“我們”、“我們”、“我們”及類似術語指的是Synlogic，Inc.在2017年8月28日合併後的合併業務。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括下面這一節強調的風險和不確定性，這些風險和不確定性是我們在成功實施我們的戰略方面面臨的挑戰。以下風險因素中更詳細描述的一個或多個事件或情況的發生，無論是單獨發生還是與其他事件或情況一起發生，都可能對我們的業務、現金流、財務狀況和經營結果產生不利影響。此類風險包括但不限於：

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與我們的財務狀況、資本要求和經營業績相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有虧損的歷史，我們預計在可預見的未來將繼續虧損，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於合成生物技術的開發，自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的財年中，我們的淨虧損分別約為6610萬美元和6060萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為3.57億美元。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們還沒有產品上市，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有一個產品候選被批准商業化。

在可預見的未來，我們沒有也不會產生任何產品收入，我們預計在可預見的未來，由於研發、臨牀前研究和臨牀試驗的成本、候選產品的監管審查過程以及任何獲準商業銷售的候選產品的製造和營銷能力的發展，我們將繼續產生重大運營虧損。我們未來的潛在損失數額是不確定的。為了實現盈利，我們必須成功開發候選產品，獲得監管部門的批准，將候選產品推向市場並將其商業化，以商業合理的條款製造任何經批准的候選產品，為任何經批准的候選產品建立一個銷售和營銷組織或合適的第三方替代品，並籌集足夠的資金來資助我們的業務活動。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。

我們使用了大量資金來發現和開發我們在合成生物學方面的項目和專利藥物開發平臺，並將需要大量額外資金來進行進一步的研究和開發，包括對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管批准，以及製造和銷售任何獲準商業銷售的產品。我們未來的資本需求和我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。我們每月的支出水平根據新的和正在進行的研發以及公司活動而有所不同。由於我們不能確定與我們的候選產品的成功開發和商業化相關的時間或活動的長度，我們無法估計我們將需要多少實際資金來開發和商業化這些產品。

我們預計在可預見的未來不會從產品銷售或特許權使用費中實現任何可觀的收入，如果有的話。我們的收入來源將仍然非常有限，除非我們的候選產品完成臨牀開發，並獲得商業化批准併成功上市，或者我們與合作伙伴達成第三方協議。到目前為止，我們主要通過出售證券、第三方合作和合並來為我們的運營提供資金。我們打算在未來通過合作、股權或債務融資、信貸或貸款安排或其中一個或多個融資來源的組合來尋求更多資金。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。如果我們通過發行股權或可轉換債務證券來籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求並可能被授予比現有股東更高的權利。債務融資如果可行，可能涉及限制我們未來開展業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在股權證券持有人獲得任何公司資產分配之前得到償還。

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如果我們不能及時或以可接受的條件獲得資金，或者根本無法獲得資金，我們可能不得不推遲、限制或終止我們的研發計劃和臨牀前研究或臨牀試驗(如果有的話)，限制戰略機會或進行裁員或其他公司重組活動。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄一些我們原本會自己追求的產品候選或技術的權利。

我們的季度和年度經營業績未來可能會波動。因此，我們可能達不到研究分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績未來可能會因各種因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的。可能導致這些波動的與我們業務有關的因素包括以下因素，以及本年度報告Form 10-K和其他表格中其他部分描述的因素：

由於上述各種因素和其他因素，不應依賴之前任何季度或年度的業績作為我們未來經營業績的指標。

我們的股票價格波動很大，我們的股東可能無法以或高於他們支付的價格轉售我們普通股的股份。

我們普通股的交易價格波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，例如行業分析師的報告、投資者的看法、行業總體趨勢、宏觀經濟狀況，或者其他公司發佈的涉及類似技術或疾病的負面聲明。這些因素還包括本年報10-K表格中“風險因素”一節所討論的因素，以及其他因素，例如：

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此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場經歷了極端的波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關。這些廣泛的市場波動可能會對我們普通股的交易價格或流動性產生不利影響。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者有時會對發行人提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這樣的訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用，我們管理層的注意力將從我們的業務運營中轉移。

我們短暫的經營歷史可能會使股東難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們於2014年開始積極運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織公司和為公司配備人員、研發活動、業務規劃和籌集資金。我們需要從一家專注於研究和臨牀開發的公司轉型為一家能夠開展商業活動的公司。我們還沒有證明我們有能力成功完成大規模的關鍵臨牀試驗，獲得市場批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，從發現一種新的候選產品到它可以用於治療患者，需要花費很多年的時間。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素，這些因素可能會阻礙我們成功地將一個或多個候選產品商業化。此外，藥物開發是一項資本密集型和高度投機性的工作，涉及很大程度的風險。你應該考慮我們的前景，考慮到公司在開發和臨牀試驗的早期階段經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難。如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化醫藥產品的歷史，任何關於我們未來前景、計劃或生存能力的前瞻性陳述可能都不會那麼準確。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、金融機構或交易對手違約或不履行的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利發展的實際事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，後者指定聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理程序。儘管美國財政部、美聯儲和聯邦存款保險公司在一份聲明中表示，SVB的所有儲户在關閉僅一個工作日後就可以提取他們的所有資金，包括沒有保險的存款賬户中持有的資金，但整個金融服務業對流動性的擔憂仍然存在不確定性。類似的影響過去也曾發生過，例如在2008-2010年金融危機期間。

通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已經宣佈了一項計劃，向以金融機構持有的某些此類政府證券為擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但金融機構對客户取款或其他流動性需求的廣泛需求可能會超出該計劃的能力。不能保證美國財政部、FDIC和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構倒閉的情況下會提供未投保的資金，也不能保證他們會及時這樣做。

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儘管我們以我們認為適當的方式審查我們的銀行關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的機會可能會受到影響我們、與我們有直接安排的金融機構或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重影響，這些資金來源和其他信貸安排足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本。除其他外，這些因素可能包括流動性緊張或失敗、履行各類金融、信貸或流動資金協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與我們有金融或業務關係的金融機構或金融服務業公司，但也可能包括涉及金融市場或一般金融服務業的因素。

涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容:

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致與我們開展業務的各方的虧損或違約，進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

與我們的候選產品開發相關的風險

臨牀試驗既昂貴又耗時，而且存在內在風險，我們可能無法證明其安全性和有效性，令相關監管機構滿意。

候選產品的臨牀開發是昂貴、耗時和涉及重大風險的。我們不能保證我們承諾進行的任何臨牀試驗都會按計劃進行，或按計劃完成，甚至根本不會。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在開發的任何階段。可能妨礙我們的候選產品成功或及時完成臨牀開發的事件包括但不限於：

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任何不能成功完成臨牀開發並獲得監管機構對我們候選產品的批准都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的臨牀前研究和/或臨牀試驗，或者從這些新配方獲得的結果可能與之前獲得的結果不一致。臨牀試驗延遲還可能縮短我們候選產品的任何預期專利獨佔期，並可能允許競爭對手在我們之前開發產品並將其推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

我們正在採取的利用合成生物學來創造新藥來發現和開發新療法的方法是未經證實的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

形成我們努力生成和開發候選產品的基礎的科學發現是相對較新的。支持基於我們的方法開發藥物可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。合成生物技術代表了一種新的治療方式，我們成功地開發它們可能需要更多的研究和努力來優化它們的治療潛力。我們開發的任何候選產品可能無法在患者身上展示實驗室和其他臨牀前研究中歸因於它們的治療特性，它們可能以不可預見的、無效的甚至有害的方式與人類生物系統相互作用。我們還沒有成功地，也可能永遠不會成功地在關鍵的臨牀試驗中證明我們目前或任何未來的候選產品的有效性和安全性。如果我們不能基於這種技術方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們可能永遠不會盈利，我們的股本價值可能會下降。

我們的合成生物候選產品基於一種相對新穎的技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。

到目前為止，我們的研究和開發工作集中在基於我們的合成生物治療平臺的有限數量的候選產品上，包括針對北大的SYNB1934的概念驗證，針對腸源性高草酸尿的SYNB8802的概念驗證，以及針對HCU的SYNB1353的機制驗證。我們未來的成功取決於我們成功地開發出可行的候選產品。不能保證我們在開發候選產品時不會遇到問題或延遲，也不能保證這些問題或延遲不會導致意想不到的成本，也不能保證任何此類開發問題都能得到解決。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗和製造要求，以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的治療方式相比，合成生物技術等候選新產品的監管審批過程可能更昂貴，所需時間也更長。很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選產品需要多長時間才能商業化，即使批准上市也是如此。EMA或國家監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，而可能需要不同或額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持每個司法管轄區的監管批准。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

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我們使用和擴展我們的開發平臺來構建候選產品管道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是利用我們有針對性的重點和經驗豐富的管理和科學團隊來創建可以針對廣泛的人類疾病部署的合成生物技術，以便建立一條候選產品的管道。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了潛在的候選產品，但我們可能無法繼續識別和開發更多的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。例如，這些潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不根據我們的方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害。我們不能保證我們的臨牀前和臨牀開發會成功，而且無論如何，獲得監管批准的過程都需要花費大量的時間和財政資源。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業可行性或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)的特性。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或終止我們的臨牀試驗，或導致標籤受到限制，或推遲FDA或類似外國機構的監管批准。其他適應症的不良副作用和負面結果可能會對我們建議的適應症候選產品的開發和批准潛力產生負面影響。

此外，即使我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，也可能導致潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對候選產品的接受程度，即使獲得批准，也可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的產品開發計劃可能不會揭示服用我們候選產品的患者可能經歷的所有可能的不良事件。在臨牀試驗期間接觸我們的候選產品的受試者數量和臨牀開發計劃中的平均暴露時間可能不足以檢測到罕見的不良事件或偶然發現，而這些不良事件或偶然發現可能只有在產品用於更多患者和更長時間後才能檢測到。

臨牀試驗本質上使用的是潛在患者羣體的樣本。然而，由於患者數量有限，暴露時間有限，我們不能完全保證我們的候選產品的罕見或嚴重副作用將被發現。這種副作用可能只有在接觸該藥物的患者數量明顯增加的情況下才會被發現。如果在候選產品上市後發生或發現此類安全問題，FDA可能會要求我們修改該產品的標籤或召回該產品，甚至可能撤回對該產品的批准。這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對候選產品的接受程度，即使獲得批准，也可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

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我們在很大程度上依賴於我們的候選產品的成功。到目前為止，我們的一些候選產品已經在臨牀前和臨牀環境中產生了結果，但沒有一個候選產品完成了所有必需的臨牀試驗，我們不能保證我們將為任何候選產品生成足夠的數據，以獲得我們計劃的適應症的監管批准，這將是它們商業化之前所需的。

我們投入了幾乎所有的努力和財力來確定、收購和開發我們的候選產品組合。我們未來的成功取決於我們成功地進一步開發、獲得監管部門對一個或多個候選產品的批准並將其商業化的能力。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化候選產品。

此外，對於我們建議的適應症，我們的候選產品都沒有進入任何關鍵的臨牀試驗，任何關鍵的臨牀試驗可能需要數年時間才能啟動和完成，如果有的話。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。我們不能確定我們的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

如果我們未能獲得或維持我們某些產品的孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會獲得批准，銷售治療相同疾病的競爭藥物，我們的收入將會減少。

作為我們業務戰略的一部分，我們已經開發了可能符合FDA和歐盟委員會孤兒藥物指定資格的候選產品，未來也可能開發這些候選產品。2017年10月，FDA批准SYNB1618為治療PKU的孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品旨在治療、診斷或預防在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在歐盟，用於治療、診斷或預防一種威脅生命或慢性衰弱疾病的藥物可被授予孤兒藥物稱號，這種疾病在歐盟的流行率不超過每10,000人中就有5人。2022年5月，EMA批准SYNB1618為治療北卡羅來納大學的孤兒。2022年11月，我們從FDA獲得了SYNB1353的孤兒藥物指定，作為治療HCU的潛在藥物。首次獲得FDA批准用於治療相關罕見疾病的指定孤兒藥物的公司，在七年內獲得針對所述疾病的該藥物的市場排他性使用。在幾種情況下，孤兒藥物獨家營銷權可能會喪失，包括FDA後來認定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物。類似的規定也在歐盟生效，市場排他期為10年。

由於我們的一些候選產品的專利保護範圍和範圍可能是有限的，因此獲得孤兒藥物指定對任何可能有資格獲得孤兒藥物指定的產品候選來説尤其重要。對於符合條件的產品，我們計劃依靠《孤兒藥品法》下的專營期來保持競爭地位。如果我們沒有為我們沒有廣泛專利保護的候選產品獲得孤兒藥物稱號，我們的競爭對手可能會尋求銷售一種競爭藥物來治療相同的疾病，我們的收入可能會因此受到不利影響。

儘管我們已經為我們的一個候選產品獲得了孤兒藥物稱號，並打算為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但不能保證我們將是第一個獲得上市批准的特定罕見適應症。此外，即使我們已經為我們的某些候選產品獲得了孤兒藥物指定，或者即使我們為其他潛在的候選產品獲得了孤兒藥物指定，這種指定也可能無法有效地保護我們免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件，相同的藥物可以被批准用於不同的條件，並可能在孤立適應症的標籤外使用。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA隨後也可以出於幾個原因批准一種與之競爭的藥物，原因包括，如果FDA得出結論認為後者更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求罕見的兒科疾病稱號或RPDD。但是，我們的一個或多個候選產品的BLA在獲得批准後可能不符合優先審查券的資格標準。

2023年1月，SYNB1934獲得了治療苯丙酮尿症的罕見兒科藥物名稱(RPDD)，2022年12月，SYNB1353獲得了治療同型半胱氨酸尿症的RPDD。隨着2012年《食品和藥物管理局安全與創新法案》的頒佈，國會授權FDA向符合法律規定標準的某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。這一規定旨在鼓勵開發用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。在使用該憑證之前，該憑證可以再轉移任意次數，只要轉移的發起人尚未提交

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申請。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

就本計劃而言，“罕見兒科疾病”是指(A)嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段；以及(B)《孤兒藥物法》所指的罕見疾病或病症。FDA可能會在批准後確定我們的一個或多個候選產品的BLA不符合優先審查券的資格標準。此外，由於RPDD和代金券計劃目前的法定權限，FDA可能不會將代金券授予上市申請的贊助商，除非(I)該藥物已於2024年9月30日獲得罕見兒科疾病的指定，然後不遲於2026年9月30日獲得FDA的批准；或(Ii)國會重新授權該計劃。即使我們在當前法定截止日期2024年9月30日之前收到了SYNB1934和SYNB1353的罕見兒科疾病指定，如果我們在2026年9月之前沒有獲得批准，我們也可能無法收到憑單。即使立法延長了批准這種罕見的兒科疾病指定藥物必須獲得批准才能獲得優先審查憑單的日期，我們也可能在該日期之前無法獲得批准，即使我們獲得了批准，我們也可能無法獲得優先審查憑單。

產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果可能無法預測在後續受試者或該候選產品或任何其他候選產品的後期臨牀試驗中將獲得的結果。在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯。我們在設計臨牀試驗方面的經驗有限，我們可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門對我們的候選產品的批准。此外，臨牀前研究和臨牀試驗數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管機構的批准。看似在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的候選產品可能仍無法獲得監管部門的批准。通過臨牀試驗的藥物有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。我們臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務和經營業績產生負面影響。

如果我們在臨牀試驗中遇到患者登記的延遲或困難，我們的成本可能會高於預期，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

新產品候選的臨牀試驗需要登記足夠數量的健康志願者或患有產品候選治療的疾病或情況的患者，並滿足其他資格標準。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募合格受試者的能力以及所需的後續評估的完成情況。患者和健康志願者可能不願參與我們的臨牀試驗，原因可能是與新的治療方法相關的不良事件的負面宣傳，類似患者羣體的競爭性臨牀試驗，現有治療方法的存在，或其他原因，包括由於新冠肺炎大流行帶來的擔憂。患者入院率受許多因素的影響，包括潛在患者羣體的規模、患者的年齡和狀況、疾病或狀況的階段和嚴重程度、方案的性質和要求、患者與臨牀站點的接近程度、對相關疾病或狀況的有效治療的可用性、感知的風險、合同研究組織或臨牀試驗站點的臨牀試驗管理實踐、CRO或臨牀試驗站點的勞動力短缺、正在研究的候選產品的給藥的益處和便利性、醫生的患者轉介做法、臨牀試驗站點對我們試驗的關注程度。我們的努力和CRO，我們為促進及時登記臨牀試驗所做的努力，以及臨牀試驗的資格標準。患者登記的延遲或困難或留住試驗參與者的困難，包括現有或其他研究治療的可獲得性，可能會導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗終止。

此外，我們的成功可能在一定程度上取決於我們識別有資格參加我們的臨牀試驗或可能從我們開發的任何候選產品中受益的患者的能力，這將要求這些潛在患者接受篩選測試，以確定是否存在特定的基因序列或臨牀特徵。一般來説，基因定義的疾病，特別是我們目前的候選產品所針對的那些疾病，患病率可能相對較低。例如，我們估計在美國、歐洲和亞洲大約有15萬名患者可能被診斷為PKU。如果我們或我們聘請的任何第三方協助我們，無法成功識別患有這些疾病的患者，或在此過程中遇到延誤，則我們可能無法實現我們開發的任何候選產品的全部商業潛力。

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我們可能面臨潛在的產品責任索賠，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會產生大量的責任和成本。如果使用或誤用我們的候選產品傷害了患者或被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准(如果有)可能會被撤銷或以其他方式產生負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。如果我們無法獲得足夠的保險，或被要求支付因被排除在我們的保險範圍之外或超出我們的保險範圍的索賠而產生的責任，此類責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

在臨牀試驗中使用或誤用我們的候選產品，以及銷售我們可能獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨潛在的產品責任索賠風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們的候選產品和經批准的產品(如果有)的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。患有我們候選產品所針對的疾病的患者可能已經處於嚴重和晚期疾病階段，並具有已知和未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在不良事件與我們的候選產品無關的情況下，對該情況的調查也可能耗時或不確定。這些調查可能會延遲我們的監管審批過程或影響，並限制我們的候選產品獲得或維護的監管批准的類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

儘管我們有產品責任保險，包括我們可能在美國或國際上進行的任何臨牀試驗，但我們的保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。我們還可能被要求增加我們計劃啟動的高級臨牀試驗的產品責任保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將需要擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括商業產品的銷售。我們沒有辦法知道我們是否能夠繼續獲得產品責任保險，並獲得我們可能需要的擴大保險，以足夠的金額保護我們免受責任損失，以可接受的條款，或者根本不能。我們可能沒有足夠的資源來支付因被排除在我們的保險範圍之外或超出我們的保險範圍的索賠而產生的任何責任。如果我們根據與第三方的協議向第三方提供賠償，這些第三方也有可能承擔責任並根據此類賠償提出索賠。個人可以向我們提出產品責任索賠，聲稱我們的某個候選產品或產品造成或聲稱造成了傷害，或被發現不適合消費者使用。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。對我們提出的任何產品責任索賠，無論是否具有可取之處，都可能導致：

產品責任索賠可能會使我們面臨上述風險和其他風險，這些風險可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

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我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

傳染病的大流行、流行或爆發，如新冠狀病毒，或者地緣政治緊張局勢，比如俄羅斯和烏克蘭之間的武裝衝突，可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

在過去的幾年裏，冠狀病毒的爆發影響了全球經濟的各個領域，它可能會繼續對我們的業務產生實質性影響，包括可能導致我們的臨牀試驗活動嚴重中斷。此外，新冠肺炎可能會對食品和藥物管理局或其他衞生當局的業務產生持續影響，這可能會導致審查和批准的延遲，包括對我們候選產品的審查和批准。例如，在2021年，我們與食品和藥物管理局的合作出現了與新冠肺炎有關的延誤。此外，由於針對新冠肺炎大流行的醫療保健系統資源的優先順序，臨牀站點的啟動和患者登記可能會延遲。例如，在2021年，由於新冠肺炎的原因，現場IRB開會和審查議定書修正案的能力被推遲。網站有時也無法安排在2021年的某些時間與潛在患者進行面對面的篩查訪問。我們的CRO和臨牀試驗地點在2022年、2021年和2020年也經歷了勞動力短缺。如果隔離或他們對新冠肺炎的擔憂阻礙了患者的行動或中斷了醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，招募和留住作為醫療保健提供者可能增加了對新冠肺炎風險敞口的患者和首席調查人員和現場工作人員的能力也對我們的臨牀試驗運營產生了不利影響。

疫情在全球的持續蔓延還可能對我們在美國和其他地方的臨牀試驗運營產生實質性的不利影響，包括我們招募和留住患者以及主要調查人員和現場工作人員的能力，如果他們所在的地區發生疫情，作為醫療保健提供者，他們可能已經增加了對新冠肺炎的接觸。

我們繼續監測冠狀病毒爆發的潛在影響，以及已經實施的對旅行和工作的任何相關限制，對我們的業務以及臨牀前和臨牀試驗造成的影響。冠狀病毒對我們的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展是不確定的，也無法預測。我們將繼續仔細監測我們每一項臨牀試驗的情況，並遵循當地和聯邦衞生當局的指導。

新冠肺炎還可能影響我們進行臨牀試驗所依賴的受影響地區的第三方合同研究機構和合同製造組織的員工。例如，2021年，由於我們CRO與大流行有關的人員問題，患者樣本的實驗室分析出現了延誤。此外，我們已採取預防措施，並可能採取額外措施，以幫助將病毒對我們員工的風險降至最低。我們將繼續在必要時調整這些措施，並在未來能夠平衡我們業務的需求和員工的安全。

我們目前無法預測潛在的業務關閉和中斷可能會在多大程度上影響或限制我們或與我們接觸的任何第三方以目前計劃的方式和時間表開展業務的能力。任何此類影響或限制都可能對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。雖然冠狀病毒爆發可能帶來的潛在經濟影響和持續時間可能難以評估或預測，但大流行可能會導致全球金融市場嚴重混亂，有可能降低我們獲得資金的能力，這可能會在未來對我們的流動性造成負面影響。同樣，目前烏克蘭和俄羅斯之間的衝突已經造成全球資本市場的極端波動，預計將產生進一步的全球經濟後果，包括全球供應鏈和能源市場的中斷。新冠肺炎的持續擴散或俄羅斯和烏克蘭的地緣政治緊張局勢導致的經濟衰退或市場回調，可能會對我們的業務以及我們的普通股價格產生實質性影響。

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與我們候選產品的監管審批和其他法律合規性問題相關的風險

FDA和其他類似外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

一種新的治療產品從FDA和其他類似的外國監管機構獲得上市批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准政策、法律或法規，或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品商業化的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得批准。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。FDA和其他類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，決定何時或是否為我們的任何候選產品獲得監管批准，以及是否對下文所述的此類上市批准施加任何條件。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA或其他類似的外國監管機構的批准。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍(如果有的話)，他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者他們可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或希望的標籤聲明，或者具有使批准的產品更難商業化或成本更高的限制性風險緩解措施或警告語言或禁忌症。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

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我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求突破性的治療指定，但我們可能不會獲得此類指定，即使我們獲得了此類指定，此類指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選獲得上市批准的可能性。

我們可能會尋求FDA對我們的一些候選產品進行突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種藥物或生物製品，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品在一個或多個臨牀重要終點上可能比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物或生物製品，FDA與試驗贊助商之間的互動和溝通有助於確定臨牀開發的最有效途徑。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不授予這種指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合資格並被指定為突破性療法，FDA稍後可能會決定該藥物或生物製品不再符合指定條件，該指定可能被撤銷。

我們已經為我們的一個候選產品獲得了快速通道認證，並可能為我們的一個或多個其他候選產品尋求這樣的認證，但我們可能不會獲得這樣的認證，即使我們收到了，這樣的認證實際上也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

如果候選產品用於治療嚴重疾病，而非臨牀或臨牀數據顯示有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請快速通道認證。我們於2018年4月獲得了SYNB1618快速通道認證，並於2022年8月獲得了SYNB1353認證。快速通道指定並不確保我們將獲得候選產品的營銷批准，或在任何特定時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到快速通道指定的更快的開發或監管審查或批准過程。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

即使我們獲得了監管部門對候選產品的批准，我們仍將受到持續的監管要求的約束。

如果我們的任何候選產品獲準上市，我們將遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後臨牀試驗以及提交安全性、有效性和其他審批後信息，包括美國聯邦和州的要求以及可比的外國監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠必須持續遵守FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造規範(CGMP)法規和相應的外國監管制造要求。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何BLA或營銷授權申請中做出的承諾的遵守情況。

我們為候選產品獲得的任何監管批准可能會受到候選產品可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測候選產品的安全性和有效性的監測。我們將被要求向FDA和類似的外國監管機構報告不良反應和生產問題。任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。如果我們最初對候選產品的上市批准是通過加速審批途徑獲得的，我們可能需要進行成功的上市後臨牀試驗，以確認我們產品的臨牀益處。上市後臨牀試驗不成功或未能完成此類試驗可能導致撤回上市批准。

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如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，該監管機構可以對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可能會採取其他措施：

預計政府對涉嫌違法的任何調查都將需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們開發和商業化產品的能力產生重大不利影響，我們的價值和經營業績也將受到不利影響。

在一個司法管轄區獲得和保持我們當前和未來候選產品的營銷批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們當前和未來候選治療產品的營銷批准。

在一個司法管轄區獲得和保持我們當前和未來候選產品的上市批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持上市批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得營銷批准可能會對其他司法管轄區的營銷審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管當局接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們未來的產品收取的價格也將得到批准。

我們可能會在美國以外的其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國市場批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。冠狀病毒大流行也對

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必要的政府機構的運作。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。此外，來自其他公司或問題的相互競爭的要求可能會影響FDA審查和處理我們的監管提交的及時性。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經2010年醫療和教育協調法案(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物退税計劃計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的回扣，增加醫療補助藥物退税計劃下製造商欠下的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人，建立對某些品牌處方藥和生物製品製造商的年費和税收，並創建新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意提供70%(根據2018年兩黨預算法，從50%增加自2019年起生效)適用品牌藥品和生物製品在承保間隔期內向符合條件的受益人提供協議價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥品或生物製品納入聯邦醫療保險D部分承保的條件。

ACA下的進一步立法和監管變化仍然是可能的，儘管尚不清楚任何此類變化或任何法律將採取什麼形式，以及它可能如何或是否會影響整個生物製藥行業或我們未來的業務。我們預計，ACA、聯邦醫療保險和醫療補助計劃的變化或增加，如允許聯邦政府直接談判藥品價格的變化，以及其他醫療改革措施引發的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面，可能會對美國的醫療保健行業產生實質性的不利影響。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，除其他外，導致向提供者支付的醫療保險付款每財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2032年。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。另一個例子是，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案，納入了廣泛的醫療條款和對現有法律的修訂，包括要求聯邦醫療保險B部分涵蓋的所有藥品和生物製品製造商向HHS報告產品的平均銷售價格，即ASP，並通過民事罰款強制執行。

此外，在過去的幾年裏，政府對生物製藥製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。這些新宣佈的政策的成功概率及其對美國處方藥市場的潛在影響尚不清楚，其中許多政策已在聯邦法院系統受到法律挑戰。按照目前的設想，實施這些改革可能會帶來持續的政治和法律挑戰。例如，2021年7月，總裁·拜登發佈了一項關於促進美國經濟競爭的全面行政命令，其中包括與製藥和醫療保險行業有關的幾項任務，並呼籲HHS發佈一項應對高處方藥價格的全面計劃。2021年9月，HHS為迴應行政命令而公佈的藥品定價計劃明確表示，拜登政府支持採取積極行動來應對不斷上漲的藥品價格，包括允許HHS就Medicare B部分和D部分藥物的成本進行談判，但如此重大的變化將需要國會通過新的立法，或者需要耗時的行政行動。

最近一次是在2022年8月，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。在其他方面，愛爾蘭共和軍有多項條款可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品的價格。從2023年開始，如果聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥物或生物製品的價格上漲速度快於通貨膨脹率，則製造商必須向聯邦政府支付回扣。這一計算是以藥品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥品數量。此外，從2026年開始，CMS將就藥品進行談判

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沒有仿製藥或生物相似競爭的選定數量的單一來源D部分藥物的年度價格。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果CMS選擇一種藥物進行談判，預計這種藥物產生的收入將會減少。《2022年通脹削減法案》對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。關於聯邦政府使患者更容易負擔得起藥物治療費用的方法，仍然存在很大的不確定性。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，加利福尼亞州要求製藥商在其產品的批發採購成本(WAC)增加超過16%的情況下，至少在預定增加的60天前通知某些購買者，包括健康保險公司和政府健康計劃，並進一步要求製藥商解釋產品的改變或改進是否需要這樣的增加。同樣，佛蒙特州要求製藥商披露某些處方藥的價格信息，並在推出WAC超過Medicare Part D特殊藥物門檻的新藥時通知該州。2020年12月，美國最高法院也一致認為，聯邦法律並不妨礙各州監管藥品福利經理(PBM)以及醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定似乎將導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的更多聯邦和州立法或監管提案。改變美國目前存在的PBM行業的重大努力可能會影響整個藥品供應鏈和其他利益相關者的業務，包括我們這樣的生物製藥開發商。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或歐盟成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。

我們無法預測未來立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計未來將採取更多的聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致覆蓋範圍和報銷範圍有限，一旦獲得批准，對我們產品的需求將會減少，或者帶來額外的定價壓力。

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營可能會受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案和醫生陽光法律法規。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

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由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，ACA等修改了聯邦反回扣和刑事醫療欺詐法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反它的具體意圖。此外，《反回扣法》規定，美國政府可以斷言，就《虛假索賠法》而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們可能受制於或在未來受制於美國聯邦和州以及外國法律和法規，這些法律和法規對我們如何收集、使用、披露、存儲和處理個人信息施加了義務。我們實際或認為未能履行此類義務可能會導致責任或聲譽損害，並可能損害我們的業務。確保遵守這些法律也可能損害我們維持和擴大客户基礎的努力，從而減少我們的收入。

在許多活動中，包括進行臨牀試驗，我們都要遵守有關數據隱私以及保護與健康有關的信息和其他個人信息的法律和法規。全世界收集、使用、保護、共享、轉讓和其他信息處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日在歐洲經濟區(EEA)所有成員國生效的一般數據保護條例(GDPR)的約束。英國退出歐盟，以及隨後這些地區的數據保護制度分離，意味着我們必須遵守歐盟和英國單獨的數據保護法律，這可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的整體風險。類似的法律和法規管理我們對個人數據的處理，包括個人數據的收集、訪問、使用、分析、修改、存儲、傳輸、安全漏洞通知、銷燬和處置。我們必須遵守與基於個人數據來源和處理地點的個人數據國際轉移有關的法律和法規。儘管有促進個人數據從歐洲經濟區(EEA)和瑞士轉移到美國的法律機制，但歐洲法院宣佈安全港框架無效的裁決增加了遵守歐盟隱私法要求的不確定性。由於這一決定，不再可能依賴安全港證書作為將個人數據從歐洲聯盟轉移到美國實體的法律依據。2016年2月，歐盟委員會宣佈與商務部(DOC)達成協議，用新的歐盟-美國安全港框架取代失效的安全港框架。“隱私盾牌”然而，在2020年7月，歐盟法院(CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移的目的使歐盟-美國隱私盾牌無效，並對標準合同條款(SCC)的使用施加進一步限制，包括要求公司進行轉移隱私影響評估，其中包括評估受援國關於獲取個人數據的法律，並考慮是否

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將需要實施補充措施，在SCC規定的基礎上提供隱私保護，以確保數據保護水平基本上與歐洲經濟區提供的保護水平相同。歐盟委員會隨後於2021年6月發佈了新的SCC，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會提出的建議，而這些建議又相對更加繁瑣。

存儲、維護、接收或傳輸個人身份信息的隱私和安全，包括以電子方式存儲、維護、接收或傳輸，在美國和國外都受到嚴格的監管。雖然我們努力遵守所有適用的隱私和安全法律和法規，但隱私的法律標準仍在不斷髮展，任何不遵守或被認為不遵守的行為都可能導致政府實體或其他人對我們提起訴訟或採取行動，或者可能造成聲譽損害，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

許多外國、聯邦和州法律和法規管理個人可識別健康信息的收集、傳播、使用和保密，包括州隱私和保密法(包括要求披露違規行為的州法律)；聯邦和州消費者保護和就業法；HIPAA；以及歐洲和其他外國數據保護法。這些法律法規在複雜性和數量上都在增加，可能會頻繁變化，有時還會發生衝突。

HIPAA建立了一套國家隱私和安全標準，用於保護個人可識別的健康信息，包括受保護的健康信息，或PHI，由健康計劃、某些以電子方式提交某些承保交易的醫療信息交換所和醫療保健提供者，或其“業務夥伴”，即為承保實體或代表承保實體執行某些服務的個人或實體，涉及創建、接收、維護或傳輸PHI。雖然我們目前不是HIPAA下的承保實體或業務夥伴，但我們可能會從這些實體收到可識別的信息。如果不能正確收到這些信息，我們可能會受到HIPAA的刑事處罰，其中可能包括每次違規最高罰款50,000美元和/或監禁。此外，對涉嫌違反這些和其他法律法規的政府調查做出迴應，即使最終得出的結論是沒有發現違規行為或沒有施加懲罰，也可能會消耗公司資源並影響我們的業務，如果公開，也會損害我們的聲譽。

此外，加利福尼亞州和馬薩諸塞州等州也實施了類似的隱私法律和法規，如《加州醫療信息保密法》，對健康信息和其他個人身份信息的使用和披露施加了限制性要求。除了對違規者施加罰款和懲罰外，其中一些州法律還向認為自己的個人信息被濫用的個人提供了私人訴訟權利。例如，加州的患者隱私法規定，罰款最高可達25萬美元，並允許受害方提起訴訟，要求損害賠償。此外，加州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行，被稱為美國第一部類似GDPR的法律。CCPA賦予加州居民更多的權利來訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，並通過要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露(如該術語的廣義定義)，以及為這些消費者提供選擇退出某些個人信息銷售的新方式，來獲得有關其個人信息如何被使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(CPRA)。CPRA將對在加州做生意的公司施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序，對數據使用的限制，對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。儘管CCPA目前豁免了某些與健康相關的信息，包括臨牀試驗數據，但CCPA和CPRA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。其他州(例如內華達州、弗吉尼亞州、康涅狄格州、猶他州和科羅拉多州)也通過了類似的法律，或在其他州和聯邦一級提出了類似的法律，如果獲得通過，此類法律可能會有潛在的衝突要求，從而使合規面臨挑戰。

聯邦和州法律的相互作用可能會受到法院和政府機構的不同解釋，給我們和我們的客户帶來複雜的合規問題，並可能使我們面臨額外的費用、不利的宣傳和責任。此外，隨着監管機構對隱私問題的關注不斷增加，以及有關保護個人信息的法律法規不斷擴大和變得更加複雜，這些對我們業務的潛在風險可能會加劇。

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此外，消費者、健康相關和數據保護法律的解釋和應用往往是不確定的、相互矛盾的和不斷變化的。

隱私和數據安全的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據安全問題。不遵守當前和未來的法律法規可能會導致政府執法行動(包括施加重大處罰)、我們以及我們的高級管理人員和董事的刑事和民事責任、私人訴訟和/或負面宣傳，從而對我們的業務產生負面影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或產生可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響的成本。

我們的研發活動以及我們的第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們候選產品的成分和其他危險化合物。我們以及我們的製造商和供應商必須遵守有關這些危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置的法律法規。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們無法消除污染風險，這可能會導致我們的研發工作、商業化努力和業務運營中斷，並造成環境破壞，從而導致昂貴的清理工作，並根據管理這些材料和特定廢物產品的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規承擔責任。儘管我們相信我們和我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序大體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會減少我們對特定材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。鑑於我們進行的研究和開發工作的性質，我們目前不承保生物或危險廢物保險。

管理國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們開發、實施和維護代價高昂的合規計劃。

為了在美國境外開發、製造和銷售某些產品，我們必須投入資源，以遵守我們運營的每個司法管轄區的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工可能被視為政府僱員或外國官員。在其他情況下，與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、條例和行政命令還限制在美國境外使用和傳播、或與某些非美國國民分享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品有關的技術數據。這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。SEC還可能暫停或禁止發行人因違反FCPA的會計條款和出口管制法律而在美國交易所進行證券交易。

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我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商、顧問或臨牀試驗地點的計算機系統都容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程、網絡釣魚和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。如果發生上述任何事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，臨牀前或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或我們第三方承包商的系統，或我們的顧問為實施足夠的安全和控制措施所做的努力，將足以保護我們免受系統故障時的故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或防止數據在網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或可能導致金融、法律、商業或聲譽損害的內部威脅攻擊時被竊取或損壞。

對合成生物學和基因工程的倫理、法律和社會擔憂可能會限制或阻止我們技術的使用，並限制我們的收入。

我們的技術涉及合成生物學和基因工程的使用。公眾對合成生物學和基因工程的安全和環境危害的看法，以及對其倫理問題的擔憂，可能會影響公眾對我們的技術、候選產品和工藝的接受。如果我們和我們的合作者不能克服與合成生物學和基因工程有關的倫理、法律和社會關切，我們的技術、候選產品和工藝可能不被接受。這些擔憂可能導致費用增加、監管審查和監管加強、對合成生物技術進口的貿易限制、我們計劃的延遲或其他障礙，或者合成生物技術的公眾接受和商業化。此外，使用我們的技術製造的合成生物技術有可能導致不良健康影響或其他不良事件，這也可能導致負面宣傳。我們設計和生產的候選產品具有與受控實驗室中自然產生的生物體或酶相媲美或劣勢的特性；然而，將這些生物體釋放到不受控制的環境中可能會產生意想不到的後果。此類泄漏造成的任何不利影響可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響，我們可能會對由此產生的任何損害承擔責任。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能無法通過收購和許可獲得或保持對合成生物技術、候選產品和我們開發流程所需的權利。

目前，我們通過來自第三方的許可以及我們擁有的專利和專利申請，擁有某些知識產權的權利。我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得、維護或執行我們和我們許可方的知識產權，以及獲得或許可額外的專有權。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品或交付系統，這些產品或交付系統可能需要使用第三方持有的其他專有權。

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此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他第三方持有。我們可能無法從我們確定的第三方開發、獲取或獲得許可成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，其他一些公司可能也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。由於這些公司的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，它們可能比我們擁有競爭優勢。

例如，我們以前曾與學術機構合作，並可能繼續根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構提供了一個選項，可以通過談判獲得機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論知識產權的這種第一次談判權如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在它可以接受的條款下談判許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他各方提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

我們打算依靠專利權和我們的候選產品的地位，如果獲得批准，作為有資格根據生物製品價格競爭和創新法(BPCIA)獨家經營的生物製品。如果Synlogic無法從這些方法的組合中獲得或保持排他性，Synlogic可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠或將依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家/地區就我們的專有技術和產品獲得監管排他性並保持專利和其他知識產權保護的能力。

我們試圖通過在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些候選產品對我們的業務非常重要。這一過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，其法律原則仍未解決。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、發現不可執行或無效。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

我們獨立地或與我們的許可方或合作者一起提交了多項專利申請，涉及我們候選產品的各個方面。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。任何對這些專利或在專利頒發後由我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

即使我們不能從我們的監管努力和知識產權中獲得並保持對我們候選產品的排他性的有效保護，包括專利保護、數據獨佔性或孤立藥物排他性，我們相信我們的候選產品將受到排他性的保護，該排他性將阻止生物相似產品在美國獲得批准，期限為自其聲稱的相似性產品首次獲得批准之日起12年。然而，2009年《生物製品價格競爭與創新法》，《專利保護和平價醫療法》第七章，副標題A，公共法律第111-148號，第124Stat.119條，第7001-02條，於2010年3月23日簽署成為法律，並編纂於美國法典第42編第262節(《生物與藥物保護法》)，為生物仿製藥創建了一個複雜而複雜的專利糾紛解決機制，可能會阻止我們在美國推出我們的候選產品，或者可能在很大程度上推遲此類產品的發佈。目前的生物仿製藥訴訟正在滿足BPCIA的某些要求，BPCIA正在創建

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關於BPCIA某些術語應該如何解釋的不確定性，這給生物製品創新者和生物相似方都帶來了不確定性。生物相似申請者所需的BPCIA機制可能會帶來更大的風險，即專利侵權訴訟將擾亂我們的活動，增加費用，並轉移管理層的注意力。如果我們候選產品的生物相似版本在美國獲得批准，可能會對我們的業務產生負面影響。

我們可能沒有為我們的候選產品提供足夠的專利期保護，從而有效地保護我們的業務。

專利有一個有限的期限。在美國，專利的法定失效時間通常是申請後20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們可能會對競爭持開放態度。此外，在美國發布時，任何專利期都可以根據申請人或美國專利商標局造成的特定延遲進行調整。

根據美國《哈奇-瓦克斯曼法案》和歐洲補充保護證書的專利期限延長可用於延長我們候選產品的專利或數據獨佔期限。我們可能會尋求延長專利期限，我們不能提供任何保證，將獲得任何此類專利期限延長，如果獲得，將延長多久。因此，我們可能無法在監管機構批准後的較長時間內保持我們候選產品的獨家經營權(如果有的話)，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。如果我們沒有足夠的專利條款或監管排他性來保護我們的候選產品，我們的業務和運營結果將受到不利影響。

美國和外國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力，而最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了在特定情況下可獲得的專利保護範圍，並削弱了專利所有者在特定情況下的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

當歐洲統一專利(UP)和統一專利法院(UPC)於2023年6月1日生效時，歐洲專利實踐預計將發生變化。新制度將對歐洲待決申請和已授予的歐洲專利產生影響，這一變化的長期影響仍存在不確定性。UPC可能會給我們保護和執行專利權以對抗歐洲競爭對手的能力帶來特別的不確定性。雖然UPC的實施是為了在整個歐洲為專利執法提供更多確定性和效率，但它也將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，用於集中撤銷我們的歐洲專利。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。我們將有權在頭七年選擇將我們的專利從UPC系統中剔除，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不符合規定的事件包括未能在規定的期限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能

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適當合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能為我們的候選產品或任何未來的候選產品維護有效的專有權，我們可能無法在我們提議的市場上有效競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術。我們還利用專利難以強制執行的工藝。此外，我們產品的其他要素以及我們的候選產品發現和開發過程中的許多要素都涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術。商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們還努力保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性，包括維護我們的場所和我們的信息技術系統的物理和電子安全。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方挪用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

儘管我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專利權的能力。合成生物技術領域存在大量第三方美國和非美國頒發的專利和未決申請。我們知道第三方擁有的美國和外國專利以及正在申請的專利與我們正在開發的候選產品具有類似的治療用途。我們目前正在監測這些專利和專利申請。我們未來可能會在美國和外國專利局提起訴訟，對這些專利和專利申請的有效性提出質疑。此外，或者作為替代，我們可能會考慮是否尋求談判一項或多項此類專利和專利申請所涵蓋的技術權利的許可。如果任何專利或專利申請涵蓋我們的候選產品或技術，我們可能無法按計劃自由製造或銷售我們的候選產品，如果沒有這樣的許可，我們可能無法以商業合理的條款獲得許可，或者根本無法獲得許可。

我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交的申請將保持保密。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們的產品候選和技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或可能識別潛在利益的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利可能與我們的技術相關的聲明。此外，我們可能不知道當前或未來候選產品的製造、銷售或使用將侵犯一個或多個已頒發的專利，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，已經提交的待決專利申請

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在符合特定限制的情況下，可在以後對發佈的產品進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的候選產品或我們候選產品的使用。

在生物技術和製藥業中，已經有許多涉及專利和其他知識產權的第三方訴訟和其他訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、異議和複審、授權後審查和向美國專利商標局和相應的外國專利局提起的同等訴訟。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們在一定程度上依賴於我們的許可人來提交、起訴、維護、辯護和執行對我們的業務至關重要的專利和專利申請。

雖然我們通常尋求並獲得完全起訴與我們的候選產品相關的專利申請的權利，但有時可能會使我們的候選產品的專利申請由我們的許可人控制。如果我們現有或未來的任何許可方未能適當和廣泛地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用、進口和銷售競爭產品。此外，即使我們現在有權控制我們從第三方獲得許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍然可能受到我們許可人在我們控制專利起訴之前的訴訟中採取的行動或不採取行動的不利影響或損害。

如果我們未能履行協議中的義務，我們根據這些協議從第三方許可知識產權和其他權利，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是某些知識產權許可協議的締約方，並希望在未來簽訂更多許可協議。我們現有的協議規定了某些義務，未來的許可協議也可能規定這些義務，包括根據我們使用許可方許可的技術銷售我們的產品的收入支付里程碑和特許權使用費，這些義務可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。此外，我們將需要在我們的許可協議涵蓋的候選產品的臨牀開發、銷售和營銷的許多方面外包和依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們與第三方許可方的許可協議的延續產生不利影響。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，這些協議可能會被許可方終止，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們或我們的許可合作伙伴之一可能被要求向第三方提出專利侵權索賠，以強制執行我們的一項專利，這可能是昂貴、耗時和不可預測的。此外，在針對我們的侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性、書面描述、清晰度或不能實施。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息，或做出誤導性聲明，

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在起訴期間。第三方也可以向美國或其他司法管轄區的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、當事各方之間的審查、授予後審查和外國法域的同等程序，例如反對或派生程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效、不可專利和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

由第三方引起或由我們提起或由USPTO宣佈的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定關於我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請的發明優先權或正確的發明權。不利的結果可能導致我們失去當前的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或嘗試從勝利方向我們許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、派生或幹擾訴訟的辯護可能會導致做出不利於我們利益的決定，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，我們可能無法籌集進行臨牀試驗所需的資金，無法繼續我們的研究計劃，無法從第三方獲得必要的技術許可，也無法達成有助於我們將候選產品推向市場的開發合作伙伴關係。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。任何機密信息的泄露都可能對我們的業務造成不利影響。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

在未來，我們可能會受到前員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠，或其他質疑我們專利或知識產權(包括我們授權的專利和知識產權)的所有權的索賠。因此，我們對這些專利的權利可能不是獨家的，包括競爭對手在內的第三方可能可以獲得對我們的業務重要的知識產權。此外，我們尚未獲得許可或轉讓的共同所有人可能會圍繞最終從該專利家族頒發的專利的庫存或所有權提出索賠，這可能會導致我們根據現有許可協議無法獲得已頒發的專利。此外，在美國以外的司法管轄區，除非知識產權的所有所有人都同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。此外，我們可能會因參與開發我們的候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰我們專利清單的指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方錯誤地使用或披露第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露其前僱主的所謂商業機密。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於大學、學術研究機構和其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們已經與我們簽訂了書面協議，並盡一切努力確保我們的員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方不會在為我們工作時使用他人的專有信息或知識產權，但我們未來可能會受到索賠，即我們的員工、顧問、合作者、顧問、獨立承包商或其他第三方無意或故意使用或泄露了這些第三方的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

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我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且美國以外的一些國家的知識產權可能具有不同的範圍和實力，而且沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方(包括競爭對手)在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法權不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，特別是一些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品相關的保護，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已經為與我們目前的品牌相關的某些商標申請了商標註冊。如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行產品配方、研究、臨牀前和臨牀研究的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類配方、研究或測試。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立臨牀研究人員、簽約實驗室和第三方CRO，根據適用的法規要求進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，以及某些產品候選發現和開發活動，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監控和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守適用的良好實驗室規範(GLP)和良好臨牀規範(GCP)要求，這些要求是FDA、EMA和其他類似的外國監管機構在臨牀開發過程中對我們的所有產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查進行GLP研究的實驗室、臨牀試驗贊助商、主要研究人員、CRO和試驗地點來執行這些GLP和GCP，同時審核GCP合規性。如果我們、我們的研究人員或我們的任何CRO或合同實驗室未能遵守適用的GLP和GCP(視情況而定)，在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的候選治療產品的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將

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確定我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗符合適用的GLP或GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用符合適用的cGMP法規的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀前研究或臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

此外，這些實驗室、研究人員和CRO不是我們的員工，除合同外，我們無法控制他們投入我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立實驗室、調查人員或CRO未能投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或影響我們開發的任何候選產品的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。

專門從事或擁有實現我們業務目標所需專業知識的第三方服務提供商數量有限。如果我們與這些第三方實驗室、CRO或臨牀研究人員的任何關係終止，我們可能無法與其他實驗室、CRO或研究人員達成安排，或無法以及時或商業合理的條款這樣做。如果實驗室、CRO或臨牀研究人員未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加更多的實驗室或CRO(或調查人員)涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當一個新的實驗室或CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與我們簽約的實驗室和CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，臨牀研究人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了對臨牀前研究或臨牀試驗的解釋，則在適用的臨牀前研究或臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀前研究或臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA的延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將我們的臨牀階段候選產品或它可能開發的任何未來治療產品候選產品商業化。

我們的後期臨牀活動依賴於第三方供應和製造合作伙伴的藥品供應，並可能對我們候選產品的任何商業供應採取同樣的做法。

我們依靠第三方供應和製造合作伙伴來提供材料和組件，以生產晚期臨牀試驗藥物供應。我們還沒有製造或制定任何商業規模的候選產品，也可能無法為我們的任何候選產品這樣做。我們將努力開發和優化我們的製造工藝，我們不能確保該工藝將產生安全、有效、有效的治療方法，或以滿足我們商業需求的數量。

例如，我們與Azzur潔淨室達成協議，按需租賃其設施的潔淨室空間，用於為我們的臨牀試驗製造和配製cGMP材料，我們還同意向Azzur支付費用，翻新和升級潔淨室空間，以擴大用途。如果Azzur不遵守我們的協議或遭遇影響他們向我們提供服務的重大不利事件，我們進行臨牀操作的能力將受到影響。

我們不能保證我們的研發、臨牀前和臨牀開發藥物和其他材料的供應不會受到限制、中斷、限制在某些地理區域或質量令人滿意或繼續以可接受的價格供應。特別是，我們可能聘請的任何產品配方製造商的任何更換都可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能有限。

合成生物技術是複雜的，很難製造。我們可能會遇到生產或技術轉讓問題，導致我們的開發或商業化時間表延遲，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，也可能導致產量不足、產品缺陷或製造失敗，從而導致批次故障、庫存不足和產品召回。

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大多數生物製品和藥物生產的許多常見因素也可能導致生產中斷，包括原材料短缺、原材料故障、生長介質故障、設備故障、設施污染、勞動力問題、自然災害、公用事業服務中斷、恐怖活動或非我們所能控制的上帝行為。我們還可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的專業人員方面遇到問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為學術研究機構和其他各方吸引力較低的合作者，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃，導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲，並損害我們的業務。

候選產品的製造過程要接受FDA和外國監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP法規。我們的任何供應商或製造商可能無法遵守此類要求，或未能履行我們在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的零部件或其他材料的供應可能因其他原因而受到限制或中斷。在這種情況下，我們可能選擇或被迫自己製造我們目前沒有能力或資源的材料，在其設施中與第三方合作製造，或與另一第三方達成協議，而我們可能無法以合理的條件這樣做，如果根本沒有協議的話。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能或技術轉讓給另一方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對這些製造商的依賴，或要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求驗證新制造商的設施和程序是否符合質量標準和所有適用的法規和指南，並可能被要求進行過渡性研究或重複臨牀試驗，以確保類似的安全性、純度和效力。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們可能會依賴第三方製造商。在我們與第三方已有或將來達成製造安排的範圍內，我們將依賴這些第三方以符合合同和監管要求的方式及時履行其義務，包括與質量控制和保證有關的要求。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。如果我們或第三方未能執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

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我們在正常的業務過程中籤訂各種合同，對合同的另一方進行賠償。如果我們必須根據這些賠償條款履行義務，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在正常的業務過程中，我們定期簽訂學術、商業、服務、合作、許可、諮詢和其他包含賠償條款的協議。對於我們的學術和其他研究協議，我們通常會賠償機構和相關方因根據我們獲得許可的協議而製造、使用、銷售或執行的產品、工藝或服務相關的索賠，以及因我們或我們的分被許可人行使協議下的權利而產生的索賠。關於我們的合作協議，我們通常會賠償我們的合作者因產品的生產、使用或消費可能導致的任何第三方產品責任索賠，以及被指控的第三方侵犯任何專利或其他知識產權的索賠。關於諮詢協議，我們對顧問因真誠履行其服務而提出的索賠予以賠償。

如果我們在賠償條款下的義務超過適用的保險範圍，或者如果我們被拒絕保險，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。同樣，如果我們依賴協作者來賠償我們，而協作者被拒絕投保，或者賠償義務超過了適用的保險範圍，並且協作者沒有其他資產來賠償我們，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

只要我們能夠達成合作安排或戰略聯盟，我們就可能面臨與這些合作和聯盟有關的風險。

生物技術公司有時會依賴協作安排或戰略聯盟來完成候選產品的開發和商業化。如果我們選擇加入合作安排或戰略聯盟，這些安排可能會使我們的候選產品的開發不受我們的控制，可能要求我們放棄重要的權利，或者可能以其他對我們不利的條款。

依賴協作安排或戰略聯盟將使我們面臨一些風險，包括以下風險：

我們可能會嘗試在未來與我們的候選產品進行合作，但我們可能無法這樣做，這可能會導致我們改變開發和商業化計劃。

我們可能會嘗試就我們的計劃或平臺與第三方建立戰略合作、創建合資企業或達成許可協議，我們認為這些計劃或平臺將補充或增強我們現有的業務。在尋找合適的戰略合作伙伴方面，我們可能會面臨激烈的競爭，而確保合適條款的談判過程既耗時又複雜。我們可能無法以我們可以接受的條款為任何候選產品和計劃建立這樣的戰略合作關係。這可能是因為我們的候選產品和計劃可能被認為處於合作努力的開發早期階段，我們的研發渠道可能被視為不足，競爭或知識產權格局可能被視為過於激烈或風險，宏觀經濟條件可能不利於合作，和/或第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有足夠的商業化潛力，包括可能具有足夠的安全性和有效性。

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在尋找合適的合作伙伴和達成開發和/或商業化我們候選產品的協議方面的任何延誤都可能推遲我們候選產品的開發或商業化，這可能會降低它們的競爭力，即使它們進入市場。如果沒有戰略合作伙伴，我們將需要自費進行開發和/或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發和/或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發我們的候選產品或將它們推向市場，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方達成協議，以可接受的條款履行這些功能，我們將無法成功地將任何此類未來產品商業化。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。如果我們的任何候選產品被批准進行營銷和商業化，我們將需要發展內部銷售、營銷和分銷能力來將此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與第三方合作來提供這些服務。如果我們決定直接營銷我們的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依賴具有這種能力的第三方來營銷我們的產品或決定與合作者共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能保證達成此類安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，不能保證該等第三方將建立足夠的銷售和分銷能力或成功地獲得市場對任何經批准的產品的接受。如果我們不能成功地將任何被批准在未來進行營銷和商業化的產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到不利影響。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們可能無法達到我們的收入預期，假設候選產品獲得批准，我們的業務可能會受到影響。由於我們候選產品市場上的患者人數可能很少，我們必須能夠成功識別患者並獲得相當大的市場份額，以實現盈利和增長。

考慮到患有我們目標疾病的患者數量很少，我們的合格患者數量和定價估計可能與我們的候選產品所針對的實際市場有很大不同。我們對患有適用疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能比我們更快或更成功地發現、開發或商業化產品。

新產品的開發和商業化競爭激烈。我們面臨着來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構的競爭，涉及我們未來可能尋求開發或商業化的候選產品。例如，BioMarin，Inc.，NestléHealth Science S.A.(Codexis，Inc.)，Homology Medicines，Inc.，American gene Technologies International Inc.，Generation Bio Co.，Agios PharmPharmticals，Inc.，SOM Biotech SL，Jnana Treeutics和其他發現階段的公司已經開發或正在開發用於治療PKU的候選產品。Novome BioTechnologies，Inc.、Federation Bio，Inc.、Oxdien PharmPharmticals L.L.C.和其他公司正在開發腸源性高草酸尿症的候選產品。Aeglea BioTreeutics和Travere Treateutics都在為HCU開發候選產品。SELECTA生物科學公司、江蘇恆瑞醫藥有限公司、地平線製藥公司、Dyve生物科學公司、箭頭製藥公司和血液剪切治療公司正在開發治療痛風的候選藥物。我們的競爭對手可能會成功地開發、獲取或許可比我們目前正在開發或可能開發的候選產品更有效或成本更低的技術和產品，這可能會使我們的候選產品過時且不具競爭力。除了競爭，我們還面臨着針對我們打算與我們的候選產品瞄準的疾病的替代療法，我們還知道有幾家公司也在專門開發工程菌作為細胞藥物療法，如Precigen，Inc.。此外，還有幾家公司正在開發其他類似的產品。第三方付款人，包括政府和私營保險公司，也可能鼓勵使用仿製產品。

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如果我們的競爭對手比我們更快地獲得FDA或類似的外國監管機構對其候選產品的上市批准，可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

與我們相比，我們的許多競爭對手擁有更高的知名度和更多的財務、製造、營銷、研究和藥物開發資源。生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。大型製藥公司尤其在臨牀前和臨牀試驗以及獲得藥品監管批准方面擁有廣泛的專業知識。此外，學術機構、政府機構和其他進行研究的公共和私人組織可以就具有潛在競爭力的產品或技術尋求專利保護。這些組織還可能與我們的競爭對手建立獨家協作或許可關係。如果我們的候選產品不能有效地與現有的治療方案或未來正在開發的新產品競爭，將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

即使獲得了FDA和類似的外國監管機構的批准，我們產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫療保健提供者、患者和第三方付款人是否接受我們的候選產品在醫療上有用、成本效益高和安全。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者和第三方付款人的市場接受。市場對我們任何產品的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

即使一種產品在獲得批准後表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受程度仍然不確定。教育醫療界和第三方付款人瞭解產品的好處的努力可能需要大量投資和資源，而且可能永遠不會成功。如果我們的產品不能獲得醫生、患者、第三方付款人和其他醫療保健提供者足夠的接受度，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。

我們在確定、許可、發現、開發或商業化其他候選產品的任何努力中可能都不會成功。

雖然我們的大量工作將集中在現有候選產品的臨牀測試、潛在批准和商業化上，但我們業務的成功也預計在一定程度上取決於我們識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。我們的研究計劃或許可工作可能無法產生更多用於臨牀開發和商業化的候選產品，原因有很多，包括但不限於：

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如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個候選產品所做的開發工作，或者我們可能無法識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品，這將對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

如果不能為產品獲得或保持足夠的報銷或保險範圍，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

我們批准的產品的定價、承保範圍和報銷(如果有)必須足以支持我們的商業努力和其他開發計劃，並且第三方付款人(包括政府和私人保險公司)的承保和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們批准的產品(如果有)的銷售將在很大程度上取決於我們批准的產品的成本(如果有)將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織或政府付款人和私人付款人支付或報銷。如果無法獲得保險和報銷，或者只有有限的金額，我們可能不得不免費補貼或提供產品，或者我們可能無法成功地將我們的產品商業化。

此外，與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性很大。在美國，有關新藥承保和報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是HHS內的一個機構，由CMS決定新藥是否在Medicare下承保和報銷，以及在多大程度上報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS建立的保險報銷政策。很難預測CMS將就像我們這樣的新產品候選人的報銷做出什麼決定，以及如果獲得批准，我們的產品候選人可能會收到什麼報銷代碼。在美國，第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

第三方付款人越來越多地對藥品和服務的收費提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥/生物相似藥或更便宜的治療方法時拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的候選產品和其他療法是可替代的，並只提出向患者報銷較便宜的產品。即使我們的候選產品顯示出比其他可用和可比產品更好的療效或更好的給藥便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對其候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷某一藥品的報銷狀態，或將新產品或現有上市產品的價格設定在太低的水平，使其無法從我們的產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。例如，在這些情況下，醫生可能會限制他們將開出多少或在什麼情況下開出或管理我們的產品，患者可能會交付購買此類產品。反過來，這可能會影響我們將產品成功商業化的能力，並影響我們的盈利能力、運營結果、財務狀況和未來的成功。

73

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他價格限制性法規的約束，我們認為，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，產品價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對產品收取的費用(如果有的話)。因此，在美國以外的市場，銷售我們產品的潛在收入可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和私人付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致對新產品的承保範圍和報銷水平受到限制，因此，他們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的付款。我們預計將面臨與產品相關的定價壓力，原因是管理型醫療保健的趨勢越來越大，包括健康維護組織的影響力越來越大，以及額外的立法變化。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力已經並預計將繼續增加。因此，即使我們的產品獲得監管部門的批准，其盈利能力也可能更難實現。

與我們的業務運營和員工相關的風險

我們未能吸引和留住高級管理人員和關鍵科學人員，可能會阻礙我們成功開發我們的候選產品或任何未來的候選產品，進行我們的臨牀試驗，並將任何產品商業化。

我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們相信，我們未來的成功高度依賴於我們的高級管理層，特別是我們的總裁和首席執行官，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員的貢獻。這些人中的任何一個失去服務都可能延遲或阻止我們產品線的成功開發、我們計劃的臨牀試驗的完成或我們開發的產品的商業化。

儘管我們在吸引和留住合格員工方面歷史上沒有遇到過重大困難，但我們未來可能會遇到這樣的問題。例如，生物技術和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，因為擁有我們行業所需技能和經驗的個人數量有限。隨着我們擴大臨牀開發和商業活動，我們將需要招聘更多的人員。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住優質人才，甚至根本無法吸引和留住人才。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和合作者可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問和合作者可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或違反以下規定的未經授權的活動：(1)我們正在進行與我們的候選產品相關的活動的司法管轄區的監管機構的法規，包括要求向該機構報告真實、完整和準確信息的法律；(2)製造法規和標準；(3)欺詐和濫用以及反腐敗法律法規；或(4)要求報告真實、準確的財務信息和數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、偏見、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束，這些法律可能因國家/地區而有很大不同。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些活動還包括不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在特定國家/地區的補貼醫療計劃的參與、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務削減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

74

與我們普通股相關的風險

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大控制。

根據截至2023年3月22日我們普通股的實益所有權，我們的高管和董事，連同5%或更多已發行普通股的持有人及其各自的關聯公司，實益擁有我們普通股的約47.3%。因此，這些股東對需要股東批准的公司行動的結果具有重大影響，包括選舉董事、合併或出售我們的全部或幾乎所有資產或任何其他重大公司交易。這些股東的利益可能與你的利益不同，甚至可能與你的利益衝突。例如，這些股東可以推遲或阻止控制權的變更，即使這樣的控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東在出售公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或出現利益衝突，股票所有權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

未來出售我們的普通股或可轉換或可交換為我們普通股的證券可能會壓低我們的股價。

如果我們的現有股東或我們期權的持有者在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。市場對這些出售可能發生的看法也可能導致我們普通股的交易價格下降。截至2023年3月22日，我們共有67,728,025股普通股流通股。

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致公司股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們的章程文件或特拉華州法律的條款可能會推遲或阻止對我們的收購，即使收購對我們的股東有利，並可能使您更難更換管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們的股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變化，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。此外，這些規定可能會使更換或撤換董事會變得更加困難，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。這些規定包括：

75

此外，特拉華州法律禁止一家特拉華州上市公司與有利害關係的股東進行商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准，除非該商業合併以規定的方式獲得批准，該股東通常是與其關聯公司一起擁有或在過去三年內擁有該公司15%或以上有投票權股票的人。因此，特拉華州的法律可能會阻止、推遲或阻止公司控制權的變更。

此外，我們修訂和重述的公司註冊證書，在法律允許的最大範圍內，規定特拉華州衡平法院將是以下情況的獨家審理場所：代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；任何聲稱違反受託責任的訴訟；根據特拉華州公司法或DGCL、我們修訂重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；或任何受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據證券法主張索賠，因為證券法第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行證券法或其規則和條例所規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。法院是否會對《證券法》下的索賠強制執行此類條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

我們章程中的條款和特拉華州法律的其他條款可能會限制投資者未來願意為我們的普通股支付的價格。

我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息；因此，我們普通股的資本增值將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們的運營提供資金。此外，任何未來債務融資安排的條款可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究，或者發表不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們的經營業績未能達到分析師的預測，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

會計規則和法規的變化或解釋可能導致不利的會計費用或要求我們改變我們的薪酬政策。

生物製藥公司的會計方法和政策，包括管理收入確認、研發和相關費用以及以股票為基礎的薪酬的政策，將受到包括SEC在內的相關會計當局的進一步審查、解釋和指導。對會計方法或政策的改變或解釋可能需要我們重新分類、重新陳述或以其他方式改變或修訂我們的財務報表，包括本定期報告中包含的財務報表。

76

如果我們繼續不遵守納斯達克全球市場的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌，我們的普通股價格和我們進入資本市場的能力可能會受到負面影響。

我們的普通股目前在納斯達克全球市場(“納斯達克”)掛牌交易。我們必須滿足納斯達克的持續上市要求，其中包括我們普通股的最低收購價格為每股1.00美元，否則我們將面臨退市風險，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們的普通股從納斯達克退市，可能會大幅減少我們普通股的流動性，導致我們普通股的價格相應大幅下降。此外，退市可能會損害我們以我們可以接受的條款或根本不接受的條款通過替代融資來源籌集資金的能力，並可能導致投資者、供應商、客户和員工潛在的信心喪失，以及業務發展機會減少。

2022年12月6日，我們收到納斯達克的書面通知，通知我們，根據我們普通股連續30個工作日的收盤價計算，我們的普通股沒有達到納斯達克上市規則第5450(A)(1)條所要求的每股1.00美元的最低買入價，從而啟動了180個日曆日的自動寬限期，讓我們重新獲得合規。

根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們有180個歷日的期限，自通知之日起，或至2023年6月5日，以實現遵守最低投標價要求。如果在2023年6月5日之前的任何時間，我們普通股的投標價格連續10個工作日收於每股1.00美元或以上，我們將重新遵守最低投標價格要求。

我們可以選擇在2023年6月5日或之前轉移到納斯達克資本市場，並申請第二個180個日曆日期限來挽回投訴。如果我們沒有在分配的合規期內重新獲得合規，包括納斯達克可能批准的任何延期，納斯達克將發出通知，我們的普通股將被退市。屆時，我們可能會就退市決定向聽證會小組提出上訴。

我們打算繼續監測我們普通股的投標價格水平，並將考慮適當的替代方案，以在180個歷日的合規期內實現合規，其中包括潛在的反向股票拆分。然而，不能保證我們將能夠做到這一點。

項目1B。未解決員工評論。

沒有。

項目2.新聞歌劇。

我們的公司總部和運營機構位於馬薩諸塞州劍橋市。我們目前在劍橋的賓尼街301號租用實驗室和辦公空間。我們賓尼街301號的租約將於2028年到期。我們相信，我們的設施在可預見的未來是適合和足夠滿足我們的需要的。

項目3.法律法律程序。

在我們的日常業務活動中，我們不時會受到各種法律訴訟、索賠和行政訴訟的影響。雖然訴訟和索賠的結果不能確切預測，但截至本報告日期，我們不相信我們是任何索賠、訴訟或訴訟的一方，如果這些索賠、訴訟或訴訟的結果對我們不利，有理由預計其結果將個別或整體對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

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標準桿T II

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股自2017年8月28日起在納斯達克資本市場掛牌交易，交易代碼為SYBX，此前交易代碼為MIRN。

股東

截至2023年3月22日，我們的普通股約有105名登記在冊的股東。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或向股東支付過任何股息，在可預見的未來，我們也不打算宣佈或支付現金股息。我們目前預計，我們將保留任何未來的收益，用於我們的業務運營和擴張。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

沒有。

發行人購買股票證券

下表列出了截至2022年12月31日的季度內我們回購普通股的相關信息：

發行人購買股票證券

第六項。[雷澤RVed.]

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

前瞻性信息

本10-K年度報告第I部分第1A項中的風險因素、本10-K年度報告中其他部分的經審計財務報表和附註，以及本管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析應一併閲讀。除歷史信息外，本討論和分析還包含《證券法》第27A條和《交易法》第21E條所指的前瞻性陳述。經營業績不一定代表整個財政年度或未來任何其他時期可能出現的結果。

概述

Synlogic是一家臨牀晚期生物技術公司，致力於以合成生物學為基礎的生物療法的設計和開發。合成生物學利用工程原理在設計生物系統、遺傳電路和分子組件方面的應用。我們將合成生物學的力量應用於醫學，將精密工程與合理的藥物開發相結合，發展合成生物技術。合成生物技術是一種活性益生菌，經過基因工程，在胃腸道(GI)中發揮特定功能，靶向有效的生物。由於合成生物技術是口服的，並且以熟悉的益生菌作為其遞送方法或底盤，因此它們提供了一種潛在的方便和安全的治療方法。

我們的候選藥物管道

Synlogic正在籌備中的項目包括SYNB1934，這是它在苯丙酮尿症(PKU)方面的主導項目，已經證明瞭這一概念的臨牀證據，預計將於2023年上半年進入其關鍵的3期研究--Synheny-3。我們的產品線還包括用於治療同型半胱氨酸尿症(HCU)、腸源性高草酸尿和痛風的新型候選藥物。Synlogic公司正在與羅氏公司進行研究合作，重點是發現一種用於治療炎症性腸病(IBD)的新型合成生物製劑，並與銀杏生物工程公司(Ginkgo Bioworks，Inc.)就其他未披露的臨牀前資產進行合作，將Synlogic公司的合成生物技術方法與銀杏公司的代碼庫和鑄造服務結合起來。

代謝性疾病

代謝性疾病是由於我們的身體分解或產生重要代謝物或分子的缺陷或改變而引起的疾病。在患有這些疾病的患者中，某些酶的缺乏會導致代謝物在腸道和全身系統中積累。在PKU和HCU患者中，這些代謝物積累到有毒水平，導致嚴重的健康後果，包括可能出現不可逆轉的神經功能障礙。

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北大

概述

我們的主要北京大學項目SYNB1934是一種口服的、非系統吸收的候選藥物，基於益生菌的基因工程形式大腸桿菌尼斯勒。SYNB1934旨在產生LAAD和PAL酶來代謝氨基酸苯丙氨酸(Phe)，苯丙氨酸在PKU或高苯丙氨酸血癥(Phe代謝中不太嚴重的遺傳性缺陷)患者中可達到神經毒性水平。由於療效和安全性的原因，目前對PKU的治療選擇有限，絕大多數仍需要治療，許多接受治療的人需要進一步降低PHE。迄今為止的研究結果支持為PKU提供一種有效、安全、方便和靈活的治療方案的潛力。同一候選藥物的上一代SYNB1618獲得了FDA的孤兒藥物和Fast Track稱號，並獲得了EMA對孤兒稱號的正面評價。2022年10月，我們宣佈了SYNB1618和SYNB1934在第二階段Synheny-1研究中的積極結果，並確認SYNB1934將成為進入Synheny-3的候選對象，這是一項關鍵的第三階段研究，預計將於2023年上半年開始。2023年1月，我們宣佈FDA批准SYNB1934治療PKU的罕見兒科疾病。

我們完成了SYNB1618早期液體制劑的1/2a階段臨牀試驗，並於2018年9月宣佈了這項研究中評估的健康志願者的頂級數據。2019年7月，我們公佈的數據表明，SYNB1618是安全和耐受性良好的，並在健康志願者和PKU患者中實現了菌株活性的機制證明。在使用液體制劑進行研究之後，我們開發了SYNB1618的固體口服凍乾製劑。我們已經在一項健康志願者的搭橋研究中評估了這種口服制劑。對這種更適合患者和商業化的SYNB1618呈現形式的研究表明，與液體制劑相比，SYNB1618具有活性和更好的耐受性。

我們在2020年第三季度啟動了SYNB1618的第二階段臨牀試驗，稱為Synheny-1研究。Synheny-1試驗旨在評估SYNB1618固體口服制劑的安全性和耐受性，以及它降低成年PKU患者血液中苯丙氨酸水平的可能性。2021年9月，對正在進行的Synheny-1研究進行的中期分析發現，SYNB1618在血液Phe水平方面顯示出統計上的顯著降低。

我們為北京大學開發的第二個候選產品SYNB1934的設計目的是潛在地提供比SYNB1618更高的PHE降低活性。2021年7月，我們啟動了SYNB1934固體口服制劑的臨牀研究，在體內和體外臨牀前研究表明，與SYNB1618相比，SYNB1934代謝苯丙氨酸的能力大約提高了兩倍。

2021年9月，我們宣佈了一項第一階段健康志願者研究中SYNB1618和SYNB1934活性比較的結果。在基於苯丙氨酸代謝生物標誌物的比較分析中，SYNB1934的活性水平大約是SYNB1618的兩倍。此外，在同等劑量下，SYNB1934表現出與包括SYNB1618在內的其他合成生物技術類似的安全性和耐受性。

SYNB1934在健康志願者中的臨牀結果與臨牀前數據一致，並且以前提出了前瞻性生物標記物驅動的建模。我們相信，與SYNB1618相比，SYNB1934活性的增加可以提供機會，根據個別患者的需求優化臨牀概況。因此，我們在正在進行的Synheny-1階段2研究中增加了一項評估SYNB1934的ARM。Synheny-1階段1研究的正面頂線數據於2022年10月公佈，並於2023年3月在先天代謝疾病學會(SIMD)年會上完整公佈。

根據整個北大計劃獲得的數據，我們決定SYNB1934將進入Synheny-3，這是一項第三階段的關鍵研究，我們計劃在2023年上半年開始。

同型半胱氨酸尿症

同型半胱氨酸尿症(HCU)是一種罕見的遺傳性代謝疾病，會影響蛋氨酸的代謝，蛋氨酸是一種蛋白質，存在於許多食物中，包括肉類、魚類和乳製品。HCU是由一種遺傳缺陷引起的，這種缺陷導致了一種名為胱硫醚β-合成酶(CBS)的酶的缺失。當CBS不存在時，同型半胱氨酸和其他有毒化學物質及其副產品，包括蛋氨酸，會在血液和尿液中積聚。同型半胱氨酸水平升高與多系統障礙有關，包括眼睛的損害(異位晶狀體和/或嚴重近視)、骨骼系統的損害(身高過高、四肢過長、脊柱側彎、漏斗胸)、血管系統(血栓栓塞症)和中樞神經系統(發育遲緩和智力殘疾)。

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2021年11月，我們宣佈提名SYNB1353，這是一種新型的口服、非系統吸收的活體生物治療藥物候選藥物，設計用於在胃腸道中消耗同型半胱氨酸的前體蛋氨酸，從而降低HCU患者的tHcy。這種方法的基本原理包括蛋氨酸限制飲食，這是HCU降低和控制同型半胱氨酸水平的標準護理。SYNB1353是作為與銀杏合作研究的一部分開發的。我們擁有SYNB1353的全球開發權和商業化權利。2022年11月，我們宣佈，根據對健康志願者進行的一項使用同型半胱氨酸尿症飲食模型的第一階段研究的積極結果，獲得了機制的證據，該研究表明，SYNB1353通過代謝蛋氨酸並阻止其在胃腸道中的吸收來降低血漿蛋氨酸。到目前為止，FDA已經批准SYNB1353快速通道、孤兒藥物和罕見兒科疾病指定為HCU的潛在治療方法。

腸源性高草酸尿

腸源性高草酸尿是一種慢性進行性疾病，特徵是尿草酸(Uox)水平高，這是公認的腎結石復發的原因，但沒有批准的治療方案。它是由脂肪吸收不良引起的，通常是由於手術或克羅恩氏病等疾病引起的胃腸道脂肪吸收不良，導致膳食草酸吸收增加，草酸存在於許多常見食物中，包括綠葉蔬菜、堅果和巧克力，以及尿草酸水平升高。循環中吸收的增加會導致腎臟中晶體的形成，這反映在Uox水平高得危險，並有可能導致腎結石復發和進行性腎損害。2020年5月，我們宣佈了腸源性高草酸尿症的臨牀候選藥物SYNB8802。2021年，Synlogic報告了來自1b期研究的SYNB8802的積極機制證據，該研究證明瞭患有飲食誘導的高草酸尿的健康志願者的尿草酸和糞草酸水平降低。2022年12月，我們宣佈SYNB8802獲得了概念驗證，並且使用SYNB8802的劑量與Uox的劑量依賴性降低相關，在1x10療程時，Uox的Uox比安慰劑的基線降低了-28%(-37.2，-18.211TID劑量，在3x10療程中，與安慰劑相比，Uox的a-38%(-46.4，-28.7)降低11TID劑量。

痛風

SYNB2081是一種合成生物製劑，旨在消耗胃腸道中的尿酸，目標是降低全身尿酸水平，作為痛風的潛在治療方法，痛風是一種複雜形式的炎症性關節炎。目前的治療方案在安全性和有效性方面都存在侷限性。SYNB2081提出了一種新穎的、口服的、非系統吸收的候選藥物，該候選藥物是由Synlogic和領先的細胞編程水平平臺銀杏進行研究合作創造的。痛風是由於體內過多的尿酸在關節處形成結晶而引起的。患者可能會出現關節劇烈疼痛、炎症和發紅，以及由於尿酸水平過高而導致關節活動受限等症狀。此外，痛風是慢性腎臟疾病公認的危險因素。由於目前治療方案的侷限性，我們認為顯然需要一種新的治療方法。2022年8月，我們宣佈SYNB2081作為我們潛在治療痛風的候選藥物，並通過我們與銀杏的合作，成為第二個進入臨牀開發的候選產品。我們的計劃是繼續將SYNB2081轉移到我們藥物開發流水線的下一階段，目前它正在進行IND使能研究。

代謝性和免疫性疾病的額外管道計劃

合成生物學方法特別適合於解決已知的與代謝和免疫疾病中有效的生物途徑相關的疾病靶點。IBD是一組以胃腸道局部炎症為特徵的疾病，通常由T細胞、激活的巨噬細胞和上皮屏障功能受損驅動。IBD的發病機制既與遺傳因素有關，也與環境因素有關，可能是由於腸道微生物和腸道免疫系統之間相互作用的改變引起的。腸道屏障功能受損在自身免疫性疾病的發病機制中也起着核心作用。單層上皮細胞將腸道內容物與宿主循環系統和體內的免疫細胞分開。破壞上皮層會導致管腔中外來抗原的病理性暴露，從而增加自身免疫性疾病的易感性。腸道微生物區系和宿主之間的相互作用被認為在維持上皮屏障和動態平衡免疫中起着關鍵作用。因此，增強屏障功能和減少胃腸道炎症是治療或預防自身免疫性疾病的潛在治療機制。我們的合成生物平臺允許有效地編程大腸桿菌Nissle執行這些功能，包括代謝產生短鏈脂肪酸等因子以增強屏障功能，以及分泌蛋白質等免疫調節細胞因子。

目前治療IBD的方法主要集中在調節免疫系統和抑制炎症的療法上。這些療法包括類固醇，如潑尼鬆，以及腫瘤壞死因子抑制劑，如Humira®(阿達利單抗)。然而，這些方法與全身免疫抑制有關，包括對傳染病和癌症的更大易感性。根據美國疾病控制與預防中心的數據，2015年，據報道，美國約有300萬成年人被診斷為IBD。2021年6月，我們與羅氏公司達成了一項研究合作協議，以發現一種治療IBD的新型合成生物製劑。此外，我們繼續推進其他全資擁有的IBD臨牀前研究工作。

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在免疫疾病中，致力於治療IBD使我們能夠利用從我們的口服代謝計劃中獲得的知識和專業知識來開發能夠在腸道疾病部位局部發揮作用的活性藥物。由於我們的方法是基於炎症部位的局部給藥，而不是全身給藥，我們預計我們的合成生物技術可能在這一治療類別中提供有吸引力的安全配置文件，與目前可用的選擇相比，安全性是產品配置文件中特別理想的屬性。

我們開發了一系列合成生物技術來治療某些癌症，這些癌症旨在改變腫瘤微環境，激活免疫系統，並導致腫瘤減少。這些合成生物技術可以與其他癌症治療方法結合使用，如檢查點抑制劑。我們的合成生物臨牀免疫腫瘤學(IO)候選藥物是SYNB1891，這是一種瘤內給藥的合成生物藥物，設計成具有雙重天然和適應性免疫激活劑的作用。2021年11月10日，我們宣佈SYNB1891與PD-L1檢查點抑制劑聯合治療晚期實體瘤或淋巴瘤患者的1期試驗已經完成登記。SYNB1891沒有進一步的研究計劃，我們正專注於代謝和免疫疾病的研究和開發工作。

業務概述

我們目前經營一個可報告的業務部門--合成生物技術的發現和開發。到目前為止，我們幾乎所有的活動都致力於我們候選產品的研究和開發。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售優先股、普通股、優先股、認股權證、根據羅氏合作和期權協議收到的付款、先前的合作、投資賺取的利息和合並中收到的現金。

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，而且自成立以來出現了重大的運營虧損。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，我們分別發生了約6610萬美元和6060萬美元的淨虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的累計赤字分別約為3.57億美元和2.909億美元，我們預計在可預見的未來，隨着我們開發候選產品，我們將出現虧損。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，因為我們：

我們預計不會產生產品收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管機構對我們的候選產品的批准，無論是單獨或與第三方合作。此外，我們希望利用第三方合同研究組織(CRO)和合同製造組織(CMO)來開展我們的臨牀開發和製造活動，但我們還沒有商業組織。如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。因此，我們預計我們將尋求通過公共或私人股本或債務融資、合作或許可證、融資租賃交易或其他可用的融資交易為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法在需要時通過這些或其他方式籌集額外資金。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測它何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品收入，我們也可能無法盈利。

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新冠肺炎疫情對我們業務的影響

新冠肺炎大流行繼續影響世界各地的經濟和商業。這種影響的程度和持續時間仍然不確定，也很難預測，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。我們正在積極監測和管理我們的反應，並評估對我們的經營結果和財務狀況以及我們業務的發展的實際和潛在影響，這可能會進一步影響下文所述的發展、趨勢和預期。見與新冠肺炎大流行影響相關的風險因素，“傳染病的大流行、流行或爆發，如新冠肺炎，或地緣政治緊張局勢，如俄羅斯和烏克蘭之間的武裝衝突，可能對我們的業務和我們的財務業績產生實質性的不利影響”，在本年度報告10-K表格第I部分第1A項中的“風險因素”中描述。

通貨膨脹的影響

我們不認為通貨膨脹對我們的業務或經營業績在本報告所述期間有實質性影響。然而，通貨膨脹已經並可能繼續對我們為吸引和留住合格人員而產生的勞動力成本、進行臨牀試驗的成本和其他運營成本產生影響。通脹成本可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，通脹加劇已經並可能繼續對利率產生影響。利率上升可能會對我們的借款利率和我們獲得任何潛在額外資金的能力或條件產生不利影響。

財務概述

收入

截至2022年12月31日的年度收入來自羅氏協作和期權協議。見附註10，協作協議： 羅氏協作請參閲本年度報告中其他表格10-K中的合併財務報表附註，以便對這一安排進行全面討論。

研發費用

研究和開發費用包括與發現和開發我們的候選產品相關的費用，包括進行臨牀前和臨牀研究以及產品開發，這些費用在發生時計入。這些費用主要包括：

確保新藥獲得監管批准的漫長過程需要花費大量資源。任何延誤或未能獲得監管部門的批准，都將對我們的候選產品開發工作和我們的整體業務產生重大不利影響。鑑於醫藥產品開發的內在不確定性，我們無法以任何程度的確定性估計獲得監管部門批准和營銷我們的候選產品的可能性、時間或成本，因此，如果有的話，我們的候選產品將何時產生收入和現金流。

我們候選產品的成功開發是高度不確定的，並受到許多風險的影響。請參閲標題下的風險因素與我們的候選產品開發相關的風險見第二部分第1A項，見本年度報告表格10-K的其他部分。

當我們在我們的管道中投資時，為我們開發計劃的每個後續階段提供資金的承諾取決於是否收到明確的支持性數據。我們預計，我們將根據每個候選產品的科學和臨牀數據，以及競爭格局和對候選產品商業潛力的持續評估，決定繼續實施哪些額外的計劃，以及為每個計劃持續提供多少資金。我們預計，在可預見的未來，我們的研發成本將會很高。我們預計，隨着項目通過臨牀試驗的進展和新項目向IND和開發的進展，與我們候選藥物開發相關的成本將會增加。

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我們跟蹤直接研發費用，主要包括外部成本，如與合同研究機構和臨牀前和臨牀藥物產品製造相關的成本，以及其他外包研發費用，用於特定產品計劃。在選擇候選產品時，跟蹤與特定候選產品相關的成本。我們不會將與員工和諮詢相關的成本、與我們的平臺和設施費用相關的成本(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的候選產品計劃，因為這些成本部署在研發下的多個候選產品計劃中，因此是單獨分類的。下表按成本類別彙總了我們在所列期間的研發費用(以千為單位)：

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、法律、信息技術、投資者關係、業務發展和人力資源職能人員的薪酬、福利和其他與員工相關的費用。其他一般及行政費用包括為知識產權尋求專利保護的法律費用、設施及資訊科技基礎設施費用、董事及高級人員保險，以及會計、税務、法律及諮詢服務的專業費用。

我們預計，隨着我們支持我們的候選產品的持續研發和潛在的商業化，我們的一般和管理費用在未來將會增加。此外，如果我們認為第一個候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，尤其是與我們候選產品的銷售和營銷有關的準備工作，工資和相關費用將會增加。

其他收入(費用)

利息和投資收入包括從投資中獲得的收入。利息支出包括與我們的融資租賃相關的費用。其他費用主要包括外幣發票的損益。

關鍵會計政策和估算

我們對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們按照美國公認會計原則(GAAP)編制的綜合財務報表。在編制這些財務報表時，我們需要做出某些估計和假設，這些估計和假設會影響報告期內報告的資產和負債額、報告的收入和費用以及相關披露。該等估計及假設，包括與收入確認及研發開支有關的估計及假設，由我們監察及分析事實及情況的變化，而該等估計可能於未來發生重大變化。該等關鍵估計及假設乃基於我們的歷史經驗、我們對行業趨勢的觀察，以及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素，並構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與我們的估計不同。

我們認為，以下會計政策的應用對於全面理解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的，每一項政策都需要管理層做出重大判斷和估計。我們的重要會計政策在附註2中有更全面的描述，重要會計政策摘要，我們的合併財務報表出現在本年度報告的其他地方的Form 10-K。

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收入確認

我們評估關於FASB ASC主題808的協作協議，協作安排，考慮安排的性質和合同條款以及我們業務運營的性質，以確定交易的分類。當吾等為該活動的積極參與者，並因合作的商業成功而面臨重大風險及回報時，吾等將在綜合財務報表中按毛數記錄我們的交易，並在綜合財務報表附註中説明合作安排下的權利及義務。

根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五步分析：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在實體履行履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步分析應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每個承諾的商品或服務是否是不同的。然後，我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。

我們可以簽訂研發服務合作協議，根據該協議，我們可以將我們的候選產品的某些權利授權給第三方。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費；某些費用的報銷；客户選擇權行使費；開發、監管和商業里程碑付款；以及許可產品淨銷售額的版税。可變對價受到限制，直到被認為不存在重大逆轉風險。

在確定我們履行合作伙伴也是客户的每項協議下的義務時應確認的適當收入金額時，我們執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的商品或服務；(Ii)確定承諾的商品或服務是否是履約義務，包括它們在合同背景下是否不同；(Iii)交易價格的衡量，包括可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當(或作為)我們履行每項履約義務時確認收入。作為對這些安排的會計核算的一部分，我們必須使用重大判斷來確定：a)根據上文第(Ii)步確定的履約義務的數量；b)上文第(Iii)步下的交易價格；以及c)上文第(V)步下履約義務的合同期限和履行方式。我們使用重大判斷來確定除特許權使用費以外的里程碑或其他可變對價是否應包括在交易價格中，如下所述。交易價格分配給我們預期提供的商品和服務。我們使用估計數來確定履行履約義務的時間，其中可能包括使用全職等值時間作為履行履約義務的衡量標準。

在滿足收入確認標準之前收到的金額在我們的綜合資產負債表中作為遞延收入入賬。預計在資產負債表日後12個月內確認為收入的金額被歸類為當期遞延收入。在資產負債表日後12個月內未被確認為收入的金額被歸類為遞延收入，扣除當期部分。

知識產權許可證

在評估承諾或履行義務是否有別於其他承諾時，我們會考慮客户的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場的可用性等因素。此外，我們考慮客户是否可以在沒有收到剩餘承諾的情況下從承諾中受益，承諾的價值是否取決於未履行的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及是否可以將其與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

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研究和開發服務

如果一項安排被確定包含我們提供研發服務的承諾或義務，我們必須確定這些服務是否有別於該安排中的其他承諾。在評估這些服務是否有別於其他承諾時，我們會考慮客户執行這些相同服務的能力。此外，我們考慮客户是否可以在沒有收到剩餘承諾的情況下從承諾中受益，該承諾的價值是否取決於未履行的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及它是否可以與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的研發服務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是在一段時間內還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認收入而衡量進展的適當方法。我們用來按時間基準記錄與合併履約義務有關的收入的估計，包括輸入方法，如與未來為履行履約義務而預期發生的全職相當時間相比，發生的全職相當時間，這需要管理層判斷。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。使用這種方法，我們必須估計履行業績義務所需的總投入，並衡量迄今為確定收入確認所花費的努力。這種對剩餘投入的估計是主觀的，因為這項研究是新的，因此成功的努力可能與資產負債表日期的估計努力不同。

客户選項

如果一項安排被確定包含允許客户獲得額外商品或服務的客户選擇權，作為客户選擇權基礎的商品和服務在安排開始時不被視為履約義務，因為它們取決於選擇權的行使。我們評估客户的物質權利選項，即免費或打折購買額外商品或服務的選項。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為單獨的履約義務。當貨物或服務(I)與合同中的原始貨物和服務相似且(Ii)根據原始合同的條款提供時，我們基於另一種方法將交易價格分配給物質權利。在這種選擇下，我們將從客户那裏收到的對價總額分配給預期向客户提供的全部商品或服務。分配給重大權利的金額在行使選擇權和履行義務之前不會確認為收入。

里程碑付款

在包括里程碑付款的每項安排開始時，我們評估與實現里程碑相關的累積收入是否有可能大幅逆轉，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果累積收入很可能不會發生重大逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。對於其他里程碑，我們評估諸如科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險等因素，以便在進行此評估時實現特定的里程碑。在確定累積收入是否可能不會發生重大逆轉時，需要做出相當大的判斷。在隨後的每個報告期結束時，我們會重新評估所有受限制的里程碑的實現概率，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。

版税

對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，我們還沒有確認從我們的任何許可安排中產生的任何專營權費收入。

合同費用

我們將與客户簽訂合同的增量成本確認為資產，如果這些成本有望收回的話。作為一種實際的權宜之計，如果我們本應確認的資產的攤銷期限為一年或更短時間，我們將獲得合同的增量成本確認為發生時的費用。到目前為止，我們還沒有因為與客户簽訂合同而產生任何增量成本。

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研發費用

所有的研究和開發費用都在發生時計入費用。研發開支包括進行研發活動所產生的成本，包括薪酬、福利及其他員工成本；按權益計算的薪酬開支；實驗室及臨牀用品及其他直接開支；設施開支；間接開支；合約服務費，包括臨牀前研究、臨牀試驗、臨牀製造及原材料費用；以及其他外部開支。研究和開發活動的不可退還預付款在相關服務期間或在收到貨物和提供服務時資本化和支出。當第三方服務提供商的賬單條款與我們的期末不符時，我們需要估計我們對這些第三方的義務，包括在特定會計期間發生的臨牀試驗成本、合同服務成本和我們候選藥物的供應成本，並在該期間結束時記錄應計費用。我們的估計基於研發計劃的完成狀態和相關的未開單成本估計。

經營成果

以下討論總結了我們的管理層認為理解我們的綜合財務結果所必需的關鍵因素。

截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度比較

收入

截至2022年12月31日的財年收入為120萬美元，而截至2021年12月31日的財年收入為180萬美元。這兩個時期的收入主要與我們在2021年6月達成的羅氏合作下提供的服務有關。

運營費用

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研發費用

截至2022年12月31日的一年，研發支出為5200萬美元，而截至2021年12月31日的一年為4710萬美元。490萬美元的增長是由於SYNB1353的臨牀開發成本增加了200萬美元，SYNB1934增加了30萬美元，以及製造成本增加了130萬美元，非臨牀成本增加了80萬美元。薪酬、福利和其他與員工有關的支出額外增加了130萬美元，其中70萬美元是2022年11月宣佈裁員的結果。此外，研究和開發支助費用增加了130萬美元，專業服務增加了110萬美元。SYNB8802和SYNB1891的臨牀開發成本分別減少了210萬美元和110萬美元，抵消了這些增加。

一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用為1660萬美元，而截至2021年12月31日的一年為1540萬美元。增加120萬美元的主要原因是薪酬、福利和其他與員工有關的支出增加了90萬美元，其中10萬美元是2022年11月宣佈裁員的結果。

其他收入(費用)

截至2022年12月31日的一年，其他收入為130萬美元，而2021年同期為20萬美元。其他收入增加110萬美元是由於我們的現金、現金等價物和短期投資餘額的收入增加，這主要與較高的利率有關。

流動性與資本資源

我們自2014年3月14日成立以來一直虧損，截至2022年12月31日，我們累計赤字3.57億美元。到目前為止，我們主要通過出售優先股、普通股、優先股和認股權證，根據合作協議收到的付款，包括與銀杏的技術合作，羅氏合作和期權協議，以及先前的合作，投資利息和合並中收到的現金，為我們的業務提供資金。截至2022年12月31日，我們擁有7760萬美元的現金、現金等價物和短期有價證券。我們的現金和現金等價物包括貨幣市場基金持有的金額，按成本加未實現損益表示，接近公平市場價值。我們的可供出售證券包括以商業票據和美國國債持有的金額。根據我們的投資政策，我們投資超過即時需求的現金，這限制了我們可以投資於任何一種投資類型的金額，並要求我們持有的所有投資都必須保持國家公認的統計評級機構的最低評級，以便主要實現流動性和保本。

在截至2022年12月31日的一年中，我們的現金、現金等價物和有價證券餘額減少了5900萬美元。這一下降主要是由於用於運營我們業務的現金，其中包括與研究和開發以及一般和行政費用相關的付款，因為我們繼續投資於我們的主要候選藥物並支持我們專有平臺的發展。這些減幅被有價證券到期的收益所抵銷。

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下表列出了下列各期間現金、現金等價物和限制性現金的主要來源和用途：