美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

佣金文件編號001-38942

Arcturus治療控股公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(858) 900-2660

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是 ☐ 不是 ☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值，根據普通股在納斯達克股票市場2022年6月30日的收盤價計算為$376.0百萬美元。

截至2023年3月21日，註冊人擁有 26,555,483已發行的有投票權普通股的股份。

目錄表

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關於前瞻性陳述的特別説明

本Form 10-K年度報告或本年度報告以及本文引用的文件可能包含根據1995年私人證券訴訟改革法的安全港條款制定的聯邦證券法所指的“前瞻性陳述”。由於各種因素，包括本年度報告第I部分第1.A項“風險因素”中列出的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中的預期大不相同。除非法律要求，我們不承擔更新這些前瞻性陳述的義務，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。這些表述代表了我們目前對各種未來事件的預期或信念，可能包含諸如“可能”、“將”、“預期”、“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“估計”或其他表示未來結果的詞語，儘管並非所有前瞻性表述都一定包含這些可識別的詞語。此類陳述可包括但不限於關於以下內容的陳述：

1

這些陳述只是當前的預測，會受到已知和未知的風險、不確定性和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們或我們所在行業的實際結果、活動水平、業績或成就與前瞻性陳述中預期的大不相同。此外，科學研究、臨牀前和臨牀試驗的歷史結果不保證未來的研究或試驗將得出相同的結論，也不保證本文提及的歷史結果將根據其他研究、臨牀前和臨牀試驗結果進行相同的解釋。本年度報告中包含的前瞻性聲明會受到風險和不確定性的影響，包括我們在提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中討論的那些風險和不確定性。告誡讀者不要過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅在本文發表之日起發表。儘管我們目前認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、活動水平、業績或成就。

對大角星的引用

在本Form 10-K年度報告中，除非另有説明或上下文另有説明，否則所提及的“公司”、“Arcturus”、“我們”、“我們”和“我們”是指Arcturus Treeutics Holdings Inc.及其合併的子公司，從遷移生效時間(定義如下)開始及之後，並在此之前指向我們的前身Arcturus治療有限公司。

商標和商號

Arcturus標識和Arcturus的其他商標出現在本年度報告的Form 10-K中，均為Arcturus的財產。本年度報告Form 10-K中的所有其他商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本報告中提及的商標和商號可能不帶®或？符號。

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市場數據和預測

除非另有説明，否則本年度報告中有關經濟狀況、我們的行業和我們的市場的信息，包括我們的總體預期和競爭地位、市場機會和市場規模，都是基於各種來源的，包括來自獨立行業分析師和出版物的信息，以及我們自己的估計和研究。

我們的估計是根據行業和一般出版物、第三方進行的研究和調查以及我們自己的內部研究數據得出的。這些出版物、研究和調查一般表明，它們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性，我們也沒有從該等第三方來源獨立核實行業數據。雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，我們的內部估計是合理的，但此類研究尚未得到任何獨立來源的核實，我們的內部估計是基於我們截至該等估計各自日期的善意信念。我們對本年度報告中有關Form 10-K的所有披露負責。

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家全球晚期臨牀信使RNA藥物和疫苗公司，專注於傳染病疫苗的開發和肝臟和呼吸道罕見疾病的重大機遇。除了我們的信使RNA(“mRNA”)平臺外，我們專有的脂質納米粒(“LNP”)遞送系統LUNAR®與傳統的RNA相比，我們的專利自擴增RNA技術(自轉錄和複製RNA技術)有可能以更低的劑量水平提供更持久的RNA和持續的蛋白質表達。

我們正在利用我們專有的月球平臺和我們的核酸技術來開發和推進一系列基於mRNA的疫苗和療法，用於治療具有重大未得到滿足的醫療需求的傳染病和罕見的遺傳疾病。我們繼續通過添加新的創新交付解決方案來擴展這個平臺，這些解決方案使我們能夠擴大我們的發現努力。我們的專有月球技術旨在解決RNA藥物開發中的主要障礙，即有效和安全地將RNA治療藥物輸送到與疾病相關的靶組織。我們相信，我們針對多種組織的平臺的多功能性、它與各種核酸療法的兼容性，以及我們在開發可擴展製造工藝方面的專業知識，可以使我們能夠提供下一代核酸藥物。

我們一直是一家臨牀前公司，直到2020年6月，我們啟動了第一個基於信使核糖核酸的鳥氨酸轉氨酶(OTC)缺乏症候選治療的第一階段研究。我們於2020年3月啟動了我們的新冠肺炎疫苗計劃，2021年9月，我們進入了一家晚期臨牀公司，在越南啟動了針對ARCT-154的1/2/3期研究的第三階段研究，ARCT-154是我們針對新冠肺炎的領先自擴增基因疫苗候選藥物。

我們的疫苗特許經營權，在我們基於自我放大基因的新冠肺炎計劃的領導下，在2022年取得了重大進展。2022年4月，我們的領先自擴增型新冠肺炎候選基因疫苗ARCT-154在越南進行的1/2/3期研究完成了19,000多名參與者的劑量，我們宣佈ARCT-154在該研究中達到了其主要療效終點。2022年11月，我們與CSL Limited旗下的塞基魯斯公司(CSL Seqirus)以及全球領先的流感疫苗供應商之一簽訂了一份合作與許可協議(“CSL合作協議”)，獲得針對新冠肺炎、流感和其他三種呼吸道傳染病的自擴增強型mRNA疫苗的全球獨家研究、開發、製造和商業化，並對大流行病原體擁有非獨家權利。中超合作協議於2022年12月8日生效。此次合作將CSL Seqirus成熟的全球疫苗商業和製造基礎設施與Arcturus的製造專業知識以及創新的Starr®自擴增mna疫苗和月球®交付平臺技術相結合。在我們與CSL Seqirus合作的框架下，我們正在臨牀前研究中評估季節性流感疫苗(我們的月球流感mRNA候選疫苗)的有效性和安全性。根據2022年12月與日本傳染病領域的領先者明治精工製藥有限公司(“明治”)簽署的第三方研究協議，明治在日本啟動了ARCT-154的第三階段臨牀試驗，以評估ARCT-154強化注射的安全性和免疫原性，並評估ARCT-154作為強化注射的非劣性。這項試驗的目標是780名成年參與者，其中一半在ARCT-154組，一半在對照組(Comirnaty®，輝瑞-生物科技公司)，並於2023年2月完成了828名參與者的登記。

我們繼續推進我們的罕見疾病管道和合作。在我們的鳥氨酸轉氨酶(OTC)缺乏計劃中，ARCT-810(LUNAR-OTC)在OTC缺乏的成年人中的1b期單次遞增劑量研究於2022年11月完成了最初三個劑量隊列的劑量分配。方案被修改，增加了第四劑隊列，我們預計在2023年第二季度全面登記。此外，我們在非處方藥缺乏的青少年和成人中進行的ARCT-810的第二階段多次遞增劑量研究已經在包括英國、西班牙、比利時、法國和瑞典在內的幾個國家獲得批准，第一名患者於2022年12月接受了劑量治療。我們預計將在2023年公佈部分參與者的中期數據，同時宣佈額外的肝臟治療計劃。對於囊性纖維化計劃，一系列非臨牀研究的結果使我們獲得了一種正在推進到臨牀的優化配方和氣霧劑釋放系統。我們的囊性纖維化候選基因ARCT-032(LUNAR-CF)的首次人體研究已經在新西蘭成功地給出了前兩個隊列，並打算招募32名參與者，在四個劑量水平上評估安全性、耐受性和藥代動力學。

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我們還繼續在我們的平臺技術以及產品開發、製造工藝和運營方面取得重大進展。除了我們月球平臺的總體開發外，我們還繼續測試和擴展我們平臺的使能技術，包括基因組編輯和免疫腫瘤學。與我們的採購合作伙伴一起，我們生產了cGMP批次(當前良好的製造實踐)，為我們候選藥物的全球研究生產了大量臨牀試驗材料，包括ARCT-810(LUNAR-OTC)和ARCT-154(LUNAR-COV19)。

核酸藥物及Arcturus平臺技術簡介

核酸藥物

核酸藥物有可能治療由基因突變引起的疾病，包括小分子和生物製劑等常規藥物無法治療的疾病。其中一些藥物的作用是提供了在體內產生一種有缺陷但至關重要的蛋白質的方法。在細胞內，DNA以基因的形式攜帶着藍圖，生命所需的所有蛋白質都是從基因中編碼出來的。每個基因的密碼都被轉錄成一種名為信使核糖核酸的核酸分子，它告訴細胞自身的機制如何組織氨基酸組成單元，以製造正常生物功能所需的一種或多種蛋白質。

核酸療法代表着靶向藥物的重大進步，其中幾種療法正在由公共和私營公司開發。這些療法的總體目標包括：

我們的月球簡介®和Starr®技術平臺

陰曆®

核酸藥物的一個關鍵挑戰是安全有效地輸送核酸分子。我們開發了一種名為LUNAR的新型脂質介導的遞送系統。LUNAR是一種多組分的藥物輸送系統，其中包含了一種新型的可生物降解的脂類混合物。脂類是含有碳氫化合物的分子，構成活細胞結構和功能的基石。脂類的例子包括脂肪、油、蠟、某些荷爾蒙和大多數不由蛋白質組成的細胞膜。LUNAR旨在解決將核酸藥物輸送到細胞中所面臨的技術挑戰。我們繼續擴大我們的專有脂類庫，稱為ATX，到目前為止已有250多種。我們的臨牀前研究表明，配方可以針對感興趣的適應症和靶細胞類型進行定製，我們還證明瞭我們的配方過程是可擴展和可重複的。我們的月球平臺將在下面更詳細地描述。

斯塔爾？

我們的STARR技術是我們專有的自擴增信使核糖核酸(或SARNA)技術平臺。當與我們的脂質介導的遞送系統LUNAR等遞送系統相結合時，STARR技術有可能產生保護性免疫反應或驅動治療性蛋白表達，以預防或治療各種疾病。與STARR共同開發的基於RNA的自我放大預防性疫苗可能會在宿主細胞內引發快速和持久的抗原表達，為患者提供針對感染病原體的保護性免疫。我們已經在臨牀上證明，與非自我放大的基於RNA的疫苗相比，LUNAR和STARR技術的結合具有更低的劑量需求(伴隨着更少的副作用)，因為更好的免疫反應和持續的蛋白質表達，並使我們能夠更快地生產更大數量的疫苗劑量。隨着我們的下一代針對新冠肺炎的自擴增型信使核糖核酸疫苗候選藥物ARCT-154在越南的關鍵1/2/3期研究完全登記在案，以及在日本啟動ARCT-154的3期臨牀試驗，我們在自擴增型核糖核酸疫苗的臨牀開發方面處於全球領先地位。我們的Starr平臺將在下面進行更詳細的描述。

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發展計劃

我們的內部計劃渠道

 

研發中的疫苗

根據國家傳染病基金會的數據，僅在美國，每年就有超過5萬人死於疫苗可預防的疾病和相關併發症。流感和肺炎病例每年都接近這個數字，自新冠肺炎大流行開始以來，美國已有100多萬人死於新冠肺炎。美國衞生與公眾服務部估計，僅在2021年，僅新冠肺炎疫苗接種就拯救了美國33萬人的生命。新傳染病的爆發，以及現有病毒變種的增加，產生了對以更具成本效益和更快的方式生產疫苗的新方法的需求。

新冠肺炎大流行突顯了核酸藥物可用於為脆弱人羣接種疫苗的有效性、安全性和快捷性。2020年，我們啟動了我們第一個自我擴增基因疫苗候選ARCT-021的開發，以預防新冠肺炎感染，並於2020年開始了1/2階段試驗，並於2021年開始了兩個階段2試驗。2021年，我們開始開發兩種下一代候選疫苗，旨在誘導對流通的SARS-CoV-2毒株產生更好的中和抗體反應，其中包括我們針對新冠肺炎的領先自擴增基因疫苗候選ARCT-154。2022年4月，在越南進行的ARCT-154第1/2/3期研究中，超過19,000名參與者的劑量完成，我們宣佈ARCT-154在該研究中達到了其主要療效終點。我們還擴大了疫苗專營權，將季節性流感包括在內。

2022年，我們與CSL Seqirus簽署了CSL合作協議，獲得針對新冠肺炎、流感和其他三種呼吸道傳染病的自我放大mRNA疫苗的全球獨家研究、開發、製造和商業化，並對大流行病原體擁有非獨家權利，這突顯了我們疫苗專營權的進步。中超合作協議於2022年12月生效。此次合作將CSL Seqirus成熟的全球疫苗商業和製造基礎設施與Arcturus的製造專業知識以及創新的Starr®自擴增mna疫苗和月球®交付平臺技術相結合。關於中超合作協議的更全面討論，請參閲項目1“業務”--“收入和合作安排及其他實質性協議”--“中超賽奇魯斯”。

發展規劃--新冠肺炎

冠狀病毒是一類可導致呼吸道疾病的病毒。這個家族中的三種病毒在過去20年中出現：嚴重急性呼吸綜合徵(SARS-CoV)、中東呼吸綜合徵(MERS-CoV)和導致新冠肺炎大流行的嚴重急性呼吸綜合徵2(SARS-CoV-2)。在整個大流行期間，隨着保護性衞生措施的興衰，感染人數激增。不受控制的病毒傳播已導致全球約5億病例，以及選擇更具傳染性、致病性或兩者兼而有之的病毒變體。自2021年末以來，感染一直由奧密克戎毒株的亞型主導，這些亞型繼續通過逃避免疫和更有效的傳播來取代以前的流通毒株，導致在接種者中發生突破性感染的風險增加。儘管許多國家迅速獲得了緊急使用授權(“EUA”)並推出了疫苗

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在不同的國家，疫苗的有效率因目前流行的變種而有很大差異。此外，全世界接受過加強劑量接種的人比例相對較低，包括編碼奧密克戎刺激物的二價加強劑劑量，這對於預防快速出現的奧密克戎亞型很重要。

隨着世界從大流行轉向對SARS-CoV-2感染的地方性應對，能夠對當前和新出現的令人擔憂的變種(“VOC”)產生強大而持久的免疫力的初級和強化疫苗可以幫助減輕全球公眾和衞生保健系統的感染和疾病負擔。因此，我們正在開發下一代信使核糖核酸疫苗，它已經顯示出令人鼓舞的抗體數據，包括針對幾個令人擔憂的變種的中和抗體，包括奧密克戎，增強了原有的對SARS-CoV-2的免疫力。

我們最初的新冠肺炎候選疫苗ARCT-021是與杜克國立大學醫學院聯合開發的，基於我們的STAR(自我擴增基因)技術平臺，並通過第二階段臨牀試驗證明瞭抗體和細胞介導的免疫原性和良好的安全性。該疫苗旨在促進對SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的免疫反應，該病毒是允許感染髮生的關鍵部分。

我們的下一代候選疫苗ARCT-154與ARCT-021基於相同的平臺。我們通過修飾編碼區來穩定刺突蛋白，並增加對受體結合域的免疫識別，以提高中和抗體效價和對VOCs的交叉保護。結果到目前為止，在越南進行的大型3期臨牀試驗中，ARCT-154已經證實了其有效性和安全性。

在美國、新加坡和南非進行的1/2階段研究

2022年1月，我們公佈了在美國和新加坡進行的1/2階段研究參與者的免疫原性數據。在參與者接種兩劑Comirnaty(輝瑞-BioNTech)至少五個月後，參與者接受了五(5)微克的ARCT-154作為增強劑，試驗結果顯示，針對D614G和幾種關注變異體(VOC)和感興趣變異體(VOI)的中和抗體活性水平令人鼓舞地增加。2022年5月，我們在第91天提供了額外的中和抗體活性數據，顯示中和抗體反應的持久性。D614G變異體的假性病毒微中和(MNT)驗證結果顯示，在加強劑量後第15天和第29天，幾何平均倍數上升(GMFR)分別是劑量前水平的28倍和40倍。在第91天，抗體水平保持在加強前水平的30倍，這表明中和抗體反應的持久性。我們還分享了在針對Beta變異體的驗證MNT試驗中獲得的免疫原性數據，數據表明中和抗體反應的持久性與GMFR在第15、29和91天分別增加26、31和24倍相似。

在同一階段的1/2試驗中，我們還報告了在接受ARCT-154作為加強劑的參與者中顯示對SARS-CoV-2奧密克戎變種BA.1和BA.2產生中和抗體免疫反應的數據(探索性MNT試驗；國家傳染病研究所摩爾實驗室和南非威特沃特斯蘭德大學(“MNT實驗室”))。奧密克戎特異性假病毒MNT檢測結果顯示，在ARCT-154ARM(n=12)加強後第29天，中和抗體滴度分別是基線的54倍(BA.1)和46倍(BA.2)。

2022年8月，我們報告了來自1/2階段試驗的額外數據(MNT分析；摩爾實驗室)，該數據顯示在ARCT-154ARM(n=12)增強後第91天，對SARS-CoV-2奧密克戎變異株BA.1和BA.2的持續中和抗體免疫應答。奧密克戎特異性假病毒MNT檢測結果顯示，加強免疫後第91天，中和抗體滴度分別為44倍(BA.1)和39倍(BA.2)。

以下來自1/2階段試驗的額外數據顯示，在使用ARCT-154 Boost接種疫苗後9個月內，具有強大的結合和中和抗體滴度。在一項探索性的假病毒中和試驗中，觀察到持久的中和抗體應答，抗體GMFR在第271d比基線(第1天)增加了41、30和19倍，奧密克戎的BA.1、BA.2和BA.4/5分別是基線的41倍、30倍和19倍(圖X)。在經過驗證的微中和試驗中，奧密克戎BA.1也產生了類似的數據。此外，在ACE2替代中和小組中，在第271天觀察到所有測試的SARS-CoV-2變異體的GMFR超過4倍(圖Y)。預計2023年第二季度將公佈受試者研究結束時的數據。

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圖X：探索性假病毒微中和(MNT)分析結果，顯示第一天的中和抗體反應GMFR水平(使用ARCT-154加強之前的基線水平)，根據參與者(BA.1、BA.2和BA.4/5：n=12/12，至第91天；n=9，第181天；n=8，第271天)的病毒中和濃度(95%可信區間)計算得出。來自經過新冠肺炎認證的參與者的數據被排除在分析之外。



 

圖Y：ACE2替代中和小組，顯示中和抗體應答在第一天(使用ARCT-154增強之前的基線水平)上增加了一倍，這是根據病毒中和濃度(使用

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對一系列SARS-CoV-2變種的參與者獲得了95%的可信區間)。來自經過新冠肺炎認證的參與者的數據被排除在分析之外。

越南的1/2/3階段研究

在2021年，我們與Vingroup股份公司(Vingroup)集團公司的成員公司Vinbiocare Biotech Joint Stock Company(“Vinbiocare”)達成合作。作為與Vinbiocare合作的一部分，我們針對新冠肺炎的研究下一代自我放大信使核糖核酸疫苗ARCT-154在越南進入了由Vinbiocare資助和贊助的1/2/3期研究(“Vinbiocare研究”)。這項試驗是隨機、觀察者盲法、安慰劑和積極對照的，旨在評估ARCT-154的安全性、免疫原性和有效性。第1/2/3階段研究的第三階段ARM於2021年9月啟動。這項研究在越南招募了19,000多名成年受試者，其中包括患有新冠肺炎嚴重併發症風險較高的個人。該研究的第三階段安慰劑對照療效部分招募了超過16,000名參與者。

2022年2月，Vinbiocare提供了該研究1/2/3a階段安慰劑對照部分的安全性和免疫原性數據，約有1000名參與者。2022年4月，Vinbiocare分享了3b階段參與者疫苗安全性和有效性分析的結果。該研究的安慰劑對照階段3b部分達到了疫苗的主要療效終點。數據分析表明，間隔28天接種兩劑5-MCGARCT-154對新冠肺炎的總體保護率為55.0%(95%CI；46.9%-61.9%)，對重型和致死性新冠肺炎的保護率為95.3%(95%CI；80.4%-98.9%)。據報道，安慰劑組有9例與新冠肺炎相關的死亡，ARCT-154疫苗組有1例。ARCT-154疫苗接種組中的單一死亡發生在一名年齡較大的參與者中，該參與者也面臨嚴重新冠肺炎的更高風險。在研究中發現新冠肺炎病例的那段時間內，越南與新冠肺炎感染相關的流行SARS-CoV-2毒株是Delta。

在第二次服用ARCT-154後的一個月內，Vinbiocare對超過17,000名安慰劑對照的1/2/3階段參與者的安全數據進行了審查。接種疫苗組和安慰劑組的意外事件發生率相似，到目前為止還沒有心肌炎或心包炎病例報告。對請願事件的分析還表明，大多數事件的嚴重程度都是輕微或中度的。

Vinbiocare分享的其他數據顯示，該研究也達到了免疫原性的主要終點，在第二劑ARCT-154接種28天后，通過替代病毒神經化試驗(SVNT)測量，祖先(武漢)株的血清轉換率為98.4%。這項Vinbiocare分析是在1/2/3a階段研究中登記的大約1000名參與者中進行的。這項研究中最後一次受試者的最後一次訪問發生在2023年第一季度，六(6)個月的安全性分析以及擴大的免疫原性評估正在進行中。這項研究的更全面的免疫原性、有效性和安全性數據將在稍後公佈。

2022年10月31日，我們的全資子公司Arcturus Treateutics，Inc.與Vinbiocare簽訂了一項研究支持協議(“Vinbiocare支持協議”)，以推進Vinbiocare研究，規定Arcturus Treateutics，Inc.為幫助實現Vinbiocare研究的目標提供某些服務並承擔某些事項的重大財務責任。

Vinbiocare支持協議規定，我們將向Vinbiocare支付某些有限的款項，包括在2025年第一季度發生特定事件時支付。Vinbiocare還有資格從Arcturus收到的ARCT-154(或下一代COVID疫苗)淨銷售額(如果有)中獲得個位數百分比的金額，最高可達上限金額，但須遵守Vinbiocare支持協議中規定的限制。

日本ARCT-154的3期非劣效性研究

Meiji正在贊助一項隨機、多中心、3期、觀察者盲、主動對照的比較研究，以評估ARCT-154強化注射的安全性和免疫原性，並評估ARCT-154作為強化注射的非劣勢。這項研究的目標是總共780名成年參與者，其中一半在ARCT-154組，一半在對照組，並於2023年2月完成了828名參與者的登記。

疫苗平臺穩定性數據

有關我們的凍幹新冠肺炎疫苗的產品形式、穩定性和冷鏈特性的新數據與現有的新冠肺炎疫苗穩定性要求相比是有利的。凍乾粉

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展示了四(4)天(25°C；60%相對濕度)的室温穩定性，六(6)個月(2-8°C)的冰箱穩定性，以及18個月(-25°C至-15°C)的長期穩定性。疫苗獲準在2-8攝氏度下運輸，值得注意的是，在温度循環的情況下保持穩定。

發展計劃-LUNAR-QsFLU(四價季節性流感)

據估計，流感每年導致全球10億人感染，數十萬人死亡，特別是在老年人和有潛在疾病的個人中。在許多地區，流感是季節性的，北半球的感染高峯在11月至4月，南半球的感染高峯在5月至9月。世界衞生組織(“世衞組織”)與多個國家衞生機構合作進行的全年監測，為世衞組織就最有可能在即將到來的流感季節傳播的流感病毒株提出建議。然後，國家衞生機構(如美國食品和藥物管理局(FDA))最終決定哪些菌株應該被其國家許可的疫苗覆蓋。

我們的LUNAR-qsFLU(QS；四價季節性)計劃現已獨家授權給CSL Seqirus，其目標是生產一種安全有效的季節性流感候選疫苗，與傳統的雞蛋滅活四價疫苗相比具有顯著優勢。對流行的流感病毒株的不準確預測以及雞蛋培養疫苗適應所導致的突變可能會大大降低每年的效力。我們相信，信使核糖核酸平臺能夠靈活適應新的病毒株，應該有助於提高療效。此外，我們預計mRNA疫苗不會面臨來自雞蛋培養疫苗常見突變的挑戰。

越來越多的證據支持，針對神經氨酸酶(NA)的免疫以及血凝素(HA)特異性免疫可以預防流感疾病(Krammer等人，mBio，2018年)。雖然目前大多數獲得許可的疫苗都含有一些神經氨酸酶，但數量並不標準化，目前獲得許可的疫苗不能誘導強大的抗神經氨酸酶免疫反應。LUNAR-qsFLU除了靶向強大的抗HA反應外，還編碼FDA推薦用於四價細胞疫苗的四種毒株的神經氨酸酶。即使在疫苗毒株與流行毒株不能很好匹配的季節裏，同時針對HA和NA可能比目前的疫苗有保護作用(SandBulte等人，PNAS，2011年)。

LUNAR-qsFLU旨在利用我們在兩個月球上的專業知識®脂質輸送系統和我們的STARR®自擴增信使核糖核酸技術。這一平臺已被證明可提供對新冠肺炎的有效保護，並已進行優化，以獲得強大的免疫原性和可接受的反應性，其劑量低於傳統的信使核糖核酸疫苗，目的是創造一種可用於普通人羣和高危人羣的高效流感疫苗。

在下圖中，用歷史流感病毒株的血凝素預先免疫的小鼠(以模擬人類的非幼稚免疫)，用單劑LUNAR-qsFLU(兩種目標製劑)或兩種獲得許可的對照疫苗進行免疫。所有疫苗都編碼了來自FDA推薦的2022/23年流感季節病毒株的抗原。我們觀察到，與獲得許可的疫苗相比，兩種LUNAR-qsFLU配方中對HA和NA成分的反應相似或更好。

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圖：之前暴露(即預先免疫)歷史H1和H3 HA抗原的小鼠，為了更好地模擬人類典型的非幼稚反應，接種了一次新月流感疫苗和對照疫苗。HA特異性反應與獲得許可的疫苗相當。然而，NA特異性滴度超過了有執照的比較器所產生的反應。

單純使用2ug劑量的LUNAR-qsFLU的幼稚小鼠的結果顯示，對LUNAR-qsFLU的HA和NA成分都有強大和持久的功能抑制反應。即使在接種疫苗三個月後，效價也幾乎保持不變。

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圖：小鼠接種一次LNP-1或LNP-2配製的LUNAR-qsFLU疫苗。這兩種製劑都產生了強大的血凝素抑制(HAI)滴度和神經氨酸酶抑制(NAI)滴度，這表明小鼠產生的抗體可以在功能上幹擾這兩種受體。在84天的實驗中，這些效價並沒有下降。人類的類似持久反應可能會涵蓋流感季節的早期和晚期。

發展計劃-月球-大熊貓(流感)

在2022年下半年，我們擴大了我們的流感計劃，開發針對大流行性流感毒株的自我放大mRNA疫苗，以實現快速反應。該項目由生物醫學高級研究與發展局提供的6320萬美元獎金資助。關於資金獎勵的更全面討論，請參閲項目1“業務”--“收入和合作安排及其他實質性協議”

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-“巴爾達.”能夠提供有效、低劑量、凍乾的大流行性流感疫苗符合美國政府大流行性流感國家戰略的戰略目標。

正在開發中的罕見病藥物

1983年的《孤兒藥物法案》(《孤兒藥物法案》)將罕見疾病定義為在美國影響少於20萬人的疾病。根據美國國立衞生研究院(NIH)的數據，大約有10,000種這樣的疾病，加起來影響着美國近3,000萬人。歐洲聯盟(“EU”)將罕見疾病定義為患病率低於10,000人中的5%。在發達國家，這些疾病總共影響到6%到7%的人口。

目前迫切需要治療罕見疾病的新藥，因為在1萬種已知的罕見疾病中，幾乎沒有幾種獲得了批准的治療方法。隨着創新科學帶來了新的機遇，生物製藥行業的研究人員在對抗一些罕見疾病方面取得了很大進展。自《孤兒藥物法》頒佈以來，FDA已經批准了770多種藥物，目前有800多種藥物正在進行臨牀開發。儘管最近取得了進展，但仍有更多工作要做，以克服出現的科學、業務和財政挑戰。

我們相信，我們的技術應該為解決遺傳罕見疾病提供一個極好的平臺。具體地説，我們正專注於開發藥物來治療患有罕見呼吸道和肝病的人，這些人目前的治療選擇有限或沒有選擇。

罕見病計劃-ARCT-810(LUNAR-OTC)

LUNAR-OTC開發計劃解決鳥氨酸轉氨酶(OTC)缺乏症，這是一種罕見的、威脅生命的遺傳病，由OTC基因突變導致OTC功能障礙或缺陷引起。

OTC缺乏是尿素循環障礙中最常見的一種，這是一組遺傳性代謝障礙，與體內排氨能力降低有關，在美國有超過5,000名患者，在全球約每14,000人到每77,000人中就有一人流行。氨是蛋白質分解產生的有毒廢物。OTC是尿素循環中的一種關鍵酶，它發生在肝細胞中，將氨轉化為尿素，尿素在尿液中被清除。在非處方藥缺乏的患者中，氨在血液中積聚，對大腦和肝臟有害。氨含量過高的症狀包括嘔吐、頭痛、昏迷和死亡。非處方藥缺乏會導致新生兒的發育問題、癲癇發作和死亡。作為一種X連鎖疾病，OTC缺乏症往往在男性中更為嚴重，儘管女性攜帶者通常會受到影響。症狀不那麼嚴重的患者可能會在成年後出現。目前，除了肝臟移植外，還沒有治癒非處方藥缺乏症的方法；然而，這種治療伴隨着器官排斥等併發症的巨大風險，而且移植接受者必須在其餘生中服用免疫抑制藥物。目前治療非處方藥缺乏症的標準是低蛋白飲食、膳食補充劑和氨清除劑，以防止氨積累。可能會發生危及生命的高氨酸鹽發作，需要進行透析或血液濾過治療。這些治療方法沒有解決疾病的根本原因，對有效治療的需求仍然很高。

我們的月球OTC開發候選藥物ARCT-810使用我們的月球平臺將正常的OTC mRNA輸送到肝細胞中，然後產生正常功能的OTC，可能具有改善疾病的作用。我們的月球-OTC方法有可能治療導致OTC缺乏的衰弱症狀的潛在缺陷，而不是通過隔離氨來緩解症狀。LUNAR-OTC已獲得FDA和歐洲藥品管理局(EMA)指定的治療非處方藥缺乏症的孤兒藥物。我們保留了ARCT-810的全球開發權和商業化權利。

在OTC缺乏的小鼠模型中的臨牀前數據表明，劑量的LUNAR-OTC可導致OTC蛋白的強勁表達和活性，從而改善尿失禁，降低血氨，並提高存活率。

ARCT-810在健康志願者中的第一階段雙盲、安慰劑對照、單次劑量-劑量-遞增研究於2020年11月完成，顯示出良好的安全性、耐受性和PK曲線。

美國正在對穩定的非處方藥缺陷成年人進行1b期研究。該試驗旨在評估單劑量ARCT-810的安全性、耐受性和藥代動力學，以及各種藥物活性的探索性生物標誌物。最初計劃的3個劑量隊列中的12名受試者已經完成了這項研究，最近增加了第四個更高劑量的隊列，預計將在2023年第二季度完成登記。A階段2

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ARCT-810在非處方藥缺乏的青少年和成人中的多劑量研究於2022年12月開始劑量，並計劃在2個劑量隊列中招募約24名參與者。這項研究已經得到了英國和歐洲其他幾個國家監管機構的批准。我們預計，我們將在2023年下半年從部分參與者那裏獲得中期數據。

罕見疾病計劃-LUNAR-CF(囊性纖維化)

LUNAR-CF計劃針對囊性纖維化(CF)肺部疾病，這是一種由囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)基因突變引起的進行性肺部疾病。2020年，我們提出了ARCT-032作為治療囊性纖維化的開發候選藥物。ARCT-032使用我們的月球®將密碼子優化的CFTR mRNA輸送到呼吸道上皮細胞的平臺。這使得呼吸道細胞可以使用天然的翻譯機制和蛋白質運輸途徑產生功能性的人類CFTR蛋白，這可能導致導致CF肺部疾病的潛在缺陷的治療，而不考慮特定的突變。囊性纖維化基金會(“CFF”)已經與我們合作，支持這種療法的開發。ARCT-032是第一種通過吸入途徑提供的基於月球的信使核糖核酸治療藥物，可以直接給藥到受影響的呼吸道，並有可能恢復CFTR的功能。

美國有超過3萬人患有CF，最近的一項流行病學研究報告了全球超過10萬例CF病例。在美國，每年大約有800人被新診斷為囊性纖維化。囊性纖維化是由已知的2000多個CFTR基因突變中的一個引起的。根據它們導致CFTR蛋白的生產和/或功能減少的機制，這些突變被分成幾個不同的類別。當CFTR缺失或缺陷時，呼吸道表面會脱水，並覆蓋一層厚厚的粘液，堵塞呼吸道，導致呼吸困難，經常導致慢性感染、誇大炎症、結構性呼吸道損傷和其他嚴重的肺部併發症。CF是一種多系統疾病，也可能影響胰腺、腸道、肝臟、鼻竇、生殖道和汗腺。在美國，2017-2022年間出生的CF患者的預測中值生存期約為53年，大部分死亡和發病率的原因是肺部疾病。

目前針對慢性阻塞性肺疾病的姑息治療主要針對現有的肺部疾病，以防止疾病的發展。這些治療包括霧化粘液、抗生素和呼吸道清除技術，這些都是耗時的，對CF患者來説是一個重大的治療負擔。許多慢性阻塞性肺疾病患者最終會遭受嚴重的肺功能下降，需要肺移植。

美國食品和藥物管理局已經批准了幾種cftr調節劑療法(kalydeco®、orkambi®、symdeko®和trikafta®)，這些療法可以幫助某些類別的異常cftr蛋白到達細胞膜和/或增加功能性離子通道活性。CFTR調節子雖然對許多患者有效，但是突變特異性的，因此並不是對所有的CF患者都有效。需要進行其他治療，以針對I類突變(沒有產生CFTR；全球約有10%的CF病例)，以及對CFTR調節器療法不耐受或反應差的人。我們最初將ARCT-032集中在這些患者身上，因為他們目前對CF治療有最高的未滿足需求。

2022年，LUNAR-CF計劃取得了重大進展，CF捐贈者在人支氣管上皮細胞培養中恢復了CFTR功能，CF動物模型的功能得到了實質性改善，並完成了首個人類啟用的GLP毒理學研究。CTA於2022年12月提交，進行了第一項人類研究，前兩個隊列已經成功給藥。

廣泛的非臨牀研究組合支持ARCT-032進入臨牀。我們的全面數據集展示了ARCT-032作為一種疾病修改治療的潛力，已在北美和歐洲的主要CF會議上公佈。為了幫助預測最終在臨牀上的成功，有必要證明霧化吸入藥物的穩定性，靶向和轉導肺部靶細胞的能力，以及恢復CFTR功能的能力。我們的數據表明：(I)ARCT-032霧化後保持穩定並保持功能活性，(Ii)LUNAR保護來自CF患者痰中的mRNA，(Iii)霧化LUNAR-mRNA傳遞到多種物種的呼吸道上皮細胞，(Iv)在雪貂和人支氣管上皮細胞中轉導多種類型的上皮細胞(分泌細胞、離子細胞、基礎細胞和纖毛細胞)，(V)在具有I類突變的CF小鼠模型中，LUNAR-hCFTR恢復了體內的CFTR活性(通過鼻電位差測量)。此外，如下所述，最近的數據表明，ARCT-032可以將CFTR的表達和功能恢復到來自CF捐贈者的人支氣管上皮細胞的野生型水平。

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最後，初步數據顯示，給CF雪貂使用ARCT-032有效地使體內的粘液纖毛轉運速度翻了一番。總而言之，我們認為這些穩健的數據證明瞭ARCT-032作為針對CF肺部疾病根本原因的潛在治療方法的概念證據。

ARCT-032概念的體外驗證是使用在氣液界面系統中培養的人支氣管上皮(HBE)細胞獲得的。以這種方式培養的HBe細胞經歷了廣泛的分化，導致了一個代表體內呼吸道的體外模型。細胞呈假層狀形態，由異質細胞羣組成，包括離子細胞、纖毛細胞、基細胞和分泌細胞。阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)的研究表明，與陰性對照(LUNAR-TdTomato)相比，ARCT-032(LUNAR-CFTR)處理導致了顯著更高的氯活性。更重要的是，經過ARCT-032治療後，有F508del突變(F508del+/+)的CF患者的培養顯示氯電流已恢復，即氯離子外流類似於作為陽性對照的無CF(WT)的HBE細胞(見下圖)。此外，蛋白質印跡分析顯示，與非CF供體對照細胞相比，經ARCT-032處理的HBE細胞中有更高水平的成熟CFTR蛋白(C帶)。

ARCT-032轉導人CFF508del+/+細胞氯離子活性的功能檢測及Western Blot蛋白表達分析

ISC=短路電流；WT=野生型(健康人)。

左：觀察到經LUNAR-CFTR(ARCT-032)處理的CF供者(F508del)培養細胞的氯活性顯著高於LUNAR-TdTomato(陰性對照)處理的細胞。ARCT-032將氯外流水平恢復到健康人類捐贈者觀察到的野生型範圍。

** p

右：Western印跡顯示ARCT-032處理的CF細胞(F508del+/+)特異的成熟(C帶)CFTR蛋白表達與WT細胞相似，在LUNAR BUFFER或TdTomato對照組中不存在。

正如前面提到的，早期的工作已經表明，在多種健康動物中，LUNAR-mRNA成功地轉導了呼吸道上皮細胞。我們最近在CF動物模型上取得了類似的成功。在愛荷華大學的合作和囊性纖維化基金會的支持下，一個雙轉基因的雪貂模型被用來評估患病雪貂的支氣管上皮細胞的轉導。保留在VX-770上的G551D突變的雪貂在退出VX-770治療後，出現了包括肺內厚厚粘液的CF表型。用微噴霧器將LUNAR-Cre注入呼吸道，Cre重組酶基因轉導的細胞關閉TdTomato表達(紅色)，表達綠色綠色熒光蛋白(EGFP)。這證明瞭LUNAR-CRE能夠穿透CF病雪貂的粘液層並轉導靶肺上皮細胞。

LUNAR-mRNA在粘液中的穿透

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微噴霧給藥後G551D CFTR/ROSA轉基因雪貂肺上皮的顯微照片。默認情況下，雪貂表達TdTomato蛋白(紅色)；導入Cre重組酶mRNA(通過LUNAR-Cre)導致Cre蛋白表達和TdTomato能夠表達EGFP(綠色)。左邊的圖顯示了用LUNAR-CRE轉導氣管內的肺上皮細胞，從紅色的TdTomato表達轉換為綠色的EGFP表達證明瞭這一點。右邊的插圖顯示了LNPs穿透較小的細支氣管內粘液(由藍色方框勾勒)並轉導底層上皮細胞的能力。紅色熒光細胞不被LUNAR-CRE轉導。切片用DAPI復染(藍色)。

進一步用G551D轉基因雪貂進行的實驗證明瞭該模型系統中ARCT-032(LUNAR-CFTR)概念的活體驗證。取消對雪貂的VX-770治療，並用ARCT-032或LUNAR-TdTomato處理動物。月球治療是由微噴霧器進行的。在服用VX-770幾周後，在第一次和第四次注射後24小時，在使用VX-770的情況下，用PET/CT掃描評估粘液纖毛清除。如下圖所示，用ARCT-032(綠線)治療的CF雪貂的粘液纖毛清除量大約是‘VX-770 OFF’基線(黑線)的兩倍，與單次給藥後‘VX-770 ON’(綠線)相當或更大。用四種劑量的ARCT-032治療的雪貂也得到了類似的結果。

LUNARhCFTR=ARCT-032；LUNARdT=LUNAR-Td番茄；MCC=粘液纖毛清除；VX-770=iVacaftor。

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注：X軸以分鐘為單位表示時間。

VX-770洗滌後，G551D CFTR雪貂按圖所示處理，進行PET/CT掃描。在第一次用藥後進行MCC評估。

發現計劃

發現計劃--乙肝(乙肝)

乙型肝炎病毒(HBV)可引起急性自限性和慢性肝臟感染，慢性乙肝(CHB)可演變為肝硬化和肝細胞癌(HCC)。約有2.96億人長期感染乙肝病毒，死於肝病或肝癌的終身風險增加了15%至25%。目前的治療方案功能治癒率較低，其定義是血清HBs Ag和HBVDNA水平低於檢測下限，並保持非治療狀態。慢性乙型肝炎患者的乙肝表面抗原很少丟失(即每年約1%)，因此需要終生治療以防止肝病的復發。出於這些原因，仍然強烈需要有限的、耐受性良好的治療方法，並提高功能治癒率。

當乙肝病毒感染肝細胞時，它在細胞核內形成一個共價閉合環狀DNA(CccDNA)，就像一個小染色體，從中合成乙肝病毒的轉錄本，包括一個完整的乙肝病毒前基因組RNA的拷貝，作為反轉錄和補充cccDNA池的模板。HBVDNA也可以整合到人類基因組中，經常導致染色體重排。基因組整合的DNA是乙肝表面抗原轉錄本的來源之一，儘管通常認為整合的序列不能產生新的乙肝病毒。現有的治療方法都不能靶向和消除cccDNA或整合的DNA，因此即使在功能性治癒後，病毒仍有復發的可能性。

LUNAR-HBVe是一種基因組編輯療法，由基因工程的乙肝病毒導向的核酸酶組成，以封裝在我們專有的肝臟導向的LUNAR中的mRNAs的形式輸送®脂質納米粒能夠靶向乙肝病毒基因組的保守序列，並不可逆轉地使cccDNA和整合DNA失活。

LUNAR-乙肝病毒被選為功能性基因組-乙肝病毒編輯效率的選擇，並進一步改進，以減少非靶標活性。我們已經產生了臨牀前數據，證明瞭LUNAR-HBV靶向整合和非整合的HBVDNA在不同的乙肝小鼠模型的肝臟中的有效性，在這些模型中，我們可以實現血漿中HBVDNA和HBSAg水平的不可逆降低>2Logs。此外，我們還證明，這種療效是由於對HBVDNA的基因編輯和降低核內HBVDNA水平。

除此之外，月球®--與單次或重複給藥的最小有效劑量相比，乙肝病毒顯示出顯著的安全邊際。在小鼠體內的生物分佈研究表明，肝臟是月球的主要靶器官®-在其他器官中沒有檢測到基因組編輯活動的乙肝病毒。此外，治療性的mRNAs和蛋白質都是短暫的，在給藥24小時後在肝臟中檢測不到。

正交科學方法與嚴格的風險評估相結合，正被用來檢查月球乙肝病毒的潛在遺傳毒性。生物信息學預測沒有發現任何顯著的月球-乙肝病毒潛在的脱靶部位，基於細胞的分析使用編碼基因組編輯核酸酶的最高耐受量(至少比估計的治療劑量高5倍)初步產生了少量潛在的脱靶部位，發生率較低。這些潛在的位點位於基因組區域的非編碼區，與任何疾病或紊亂無關。補充研究目前正在進行中，以評估月球-乙肝治療引起的染色體重排的潛在風險。

使用來自多個捐贈者的人PBMC進行的體外分析表明，由於先前存在的免疫，對月球上的乙肝病毒產生免疫原性反應的風險很低。此外，接受重複劑量LUNAR-HBV的小鼠沒有表現出免疫原性反應的證據，這是因為血漿和肝臟中的免疫細胞(T細胞、B細胞或NK細胞)中沒有針對基因組編輯核酸酶的抗體。

我們目前正在完成擴大活動，為支持可持續發展的研究編寫材料。

陰曆®--乙肝病毒治療降低小鼠AAV-乙肝模型中的HBVDNA和HBSAg血漿水平

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用LUNAR給小鼠注射AAV-乙肝病毒的劑量®--第0、14和28天的乙肝病毒可降低血漿中的HBVDNA(左圖)和HBSAg(中圖)水平。右圖：對從肝臟提取的DNA進行新一代測序的基因組編輯評估顯示，僅在月球上有插入/缺失®--經乙肝病毒處理的小鼠。

發現計劃-苯丙酮尿症(PKU)

苯丙酮脲(PKU)是一種遺傳性代謝性疾病，其特徵是負責苯丙氨酸代謝的苯丙氨酸羥化酶(PAH)活性不足或缺乏，導致體內氨基酸苯丙氨酸積聚。在PKU患者中，高水平的苯丙氨酸會影響正常的神經系統功能，並可能導致大腦功能障礙和智力殘疾。在全球範圍內，大約1：10,000名新生兒攜帶導致PKU疾病的PAH基因突變。飲食限制(低蛋白飲食)一直是控制Phe水平的主要治療方法，雖然成功，但結果並不總是最理想的，患者往往難以堅持。目前只有兩種被批准的治療方法：Palynziq®，它需要注射可能導致免疫反應的藥物，以及合成的PAH輔助因子BH4，Kuvan®，它只幫助一小部分PKU患者。

月球®PKU計劃試圖解決PKU患者未得到滿足的需求，方法是將在月球脂質納米粒中形成的功能性PAH蛋白作為mRNA傳遞到PAH缺陷的肝臟，恢復PAH功能，並將血液Phe降至健康水平。在PKU小鼠模型中，我們已經證明我們可以傳遞有功能的人PAH mRNA，並將Phe降低到安全水平(Phe

LUNAR PAH mRNA在單次給藥後降低PKU小鼠模型中Phe的血漿水平。

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使能技術

啟用技術-月球基因組編輯

基因組編輯療法是基於修改人類基因組中特定DNA序列的能力。所有的基因組編輯分子工具都可以被編程為以感興趣的DNA序列為目標。儘管可編程基因編輯工具的多樣性正在增加，但所有這些工具都基於DNA結合成分(蛋白質或在CRISPR聚集的規則間隔的短迴文重複序列的情況下，RNA序列)加上DNA修飾成分(一種蛋白質，可以在DNA上造成雙鏈斷裂(核酸酶)、單鏈斷裂(尼克酶)，或者在DNA中進行化學修飾(鹼基編輯))。將基因組編輯應用於治療人類疾病的主要障礙之一是將基因組編輯工具組件輸送到細胞中，無論是在體內還是體外，直接將它們應用到人體內，並針對正確的器官。

月球基因組編輯計劃旨在利用我們的月球信使核糖核酸技術向目標細胞提供任何類型的基因組編輯工具的能力。一些基因組編輯工具基於成對工作的蛋白質組分(TALEN-轉錄激活物樣效應核酸酶，ZFN-鋅指核酸酶)或作為單一蛋白質(巨核酸酶)，而另一些工具可能具有RNA和蛋白質組分的組合(CRISPR)。我們已經提供了編碼作用於不同靶點的月球配方中的TALEN蛋白的mRNAs，以及用於編輯目標DNA序列的CRISPR Cas9 mRNA。

為了測試不同基因組編輯策略作為概念驗證的有效性，我們利用了編碼眾所周知的、與疾病有關的、可以在血漿中檢測到的蛋白質的目標基因，這有助於實驗的讀出。為了評估LUNAR TALEN mRNA策略，我們設計了針對小鼠PCSK9基因或人類LPA基因的TALEN對，這兩個基因與脂質代謝有關，並與心血管疾病有關。PCSK9基因只在小鼠肝臟中表達，然後PCSK9蛋白被分泌到血液循環中。PCSK9結合並下調肝細胞膜上存在的低密度脂蛋白受體，因此PCSK9蛋白水平的降低增加了低密度脂蛋白受體(定義如下)的水平及其從血液中吸收和降低低密度脂蛋白膽固醇的有效性(圖1.頂部)。單次靜脈注射LUNAR-TALEN PCSK9 mRNA到野生型小鼠可導致PCSK9基因組DNA序列的插入和缺失。PCSK9基因組序列的編輯使PCSK9基因失活，因此，處理小鼠的小鼠血漿中的PCSK9蛋白水平降低(圖1。左下)。對從不同器官提取的靶向PCSK9 DNA序列的檢查顯示，除肝臟外，沒有任何DNA修飾，這是由於這種月球配方的肝臟特異性(圖1右下)。

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圖1。上圖：PCSK9參與低密度脂蛋白-膽固醇代謝。PCSK抑制低密度脂蛋白受體的活性，增加循環中的低密度脂蛋白-膽固醇。在編輯PCSK9目標基因後消除PCSK9蛋白左下角：在第0天給小鼠LUNAR-PCSK9 TALEN mRNA劑量不可逆轉地降低循環中的PCSK9水平。右下角：通過測序進行的基因組編輯評估顯示，Indel(插入/缺失)僅存在於從肝臟提取的DNA中，而不存在於其他組織中。

脂蛋白(A)，Lp(A)，是心血管疾病的致病危險因素。許多流行病學研究表明，循環中較高的Lp(A)濃度與動脈粥樣硬化和主動脈鈣化心血管疾病的風險增加之間存在關聯。降脂藥物不能有效地降低Lp(A)水平，Lp(A)主要受apo(A)基因LPA的基因組結構調節。LPA只在肝臟中表達，在人類中該基因的自然純合缺失與不利的表型無關，這使得LPA成為基因組編輯治療的候選基因。我們在原代人肝細胞和含有人LPA基因的轉基因小鼠模型中設計並測試了我們的月球TALEN LPA技術。與PCSK9模型一樣，單劑量月球TALEN LPA mRNA可導致血清LPA水平顯著降低，這與Apo(A)mRNA表達的降低和LPA靶序列的編輯存在相關。

在人類Lp(A)轉基因小鼠模型中，LUNAR TALEN LPA mRNA在單次劑量後降低了人Lp(A)血漿水平。

為了測試將CRISPR技術輸送到肝臟的能力，我們使用了一個已知的靶向小鼠TTR基因的單一引導RNA。轉甲狀腺激素(TTR)蛋白只在肝臟中表達，並被分泌到血液循環中。在人類中，TTR基因的突變可能會導致轉甲狀腺蛋白澱粉樣變性。TTR基因的突變可以改變轉甲狀腺蛋白的結構，損害其正常功能，並導致TTR蛋白在身體不同器官和組織中異常沉積，主要是在神經系統和心臟。減少

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TTR產量的減少可以阻止疾病的發展(圖2頂部)。將含有小鼠TTR單引導RNA(SgRNA)和Cas9核酸酶mRNA的月球製劑靜脈注射到野生型小鼠體內。單次給藥後，在小鼠血清中檢測到的TTR蛋白的數量減少(圖2，左下角)。這種Ttr蛋白的減少與從月球Ttr-CRISPR mRNA處理的小鼠的肝臟提取的靶向TtR基因組DNA中檢測到的缺失相關(圖2，右下)。

圖2頂部：含有突變的TTR蛋白在不同器官中聚集和沉積形成澱粉樣纖維，導致心肌病或神經病。左圖：接受LUNAR-CRISPR Cas9和sgRNA TTRm RNA治療的小鼠血清TTT水平降低，但接受LUNAR-CRISPR Cas9 mRNAs治療的小鼠血清TTT水平沒有下降。正確的。通過測序進行的基因組編輯評估顯示，Indel(插入/缺失)僅在接受LUNAR CRISPR Cas9 sgRNA TTR治療的一組小鼠的肝臟中。

利用不同的基因組編輯技術和目標展示月球信使核糖核酸平臺的有效性，將使未來的發現工作能夠確定新的潛在療法。

使能技術--癌症疫苗

我們的月癌疫苗發現工作旨在通過激活的T細胞開發一種針對腫瘤的免疫療法。疫苗將編碼一種由腫瘤特異性呈遞(或與其相關)的抗原，以便疫苗接種將引發識別和攻擊腫瘤的T細胞反應。我們應用我們從更高級的月球新冠肺炎計劃中學到的東西，為免疫腫瘤治療建立了STAR(自我放大)和傳統的基因表達平臺。

在一項臨牀前研究中，我們的概念驗證(POC)疫苗編碼在小鼠結直腸癌細胞系CT26表面高表達的gp70蛋白的AH1抗原，在結直腸癌CT26細胞系的同基因小鼠模型中顯示出明顯的有效性。肌肉注射STARR疫苗(兩次劑量為10ug)，並用檢查點抑制物(CPI)、抗PD1/PDL1抗體治療，與單獨使用CPI治療相比，腫瘤生長顯著減少(A組)。此外，單次注射0.2微克劑量的STARR疫苗也達到了相同的療效水平。

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不同的月球®在同基因小鼠模型中，表達AH1抗原的常規mRNA疫苗也顯示出強大的T細胞應答(Panel B)和抗PD1/PDL1治療減少腫瘤生長。我們認為，這兩個平臺的POC結果提示，在給藥方案上具有靈活性的可能適用於各種類型的癌症。

我們目前的工作集中在癌症疫苗中編碼的新抗原和其他腫瘤特異性抗原的選擇上。這些抗原可以在患者之間共享，因此擁有更多的目標患者羣體。月癌疫苗計劃的其他進展包括改進抗原盒設計、Starr RNA元件和免疫調節劑分子，所有這些都可以顯著增強T細胞反應。

體形。牛角蟲腫瘤疫苗的抗腫瘤活性和T細胞應答。一個。表達腫瘤抗原的STARR疫苗顯著降低了結直腸癌細胞系CT26的腫瘤生長速度。B.不同月齡常規mRNA腫瘤疫苗誘導的T細胞免疫應答®配方。

使能技術-免疫腫瘤學

在過去的十年裏，使用嵌合抗原受體(CAR)T細胞進行的血液病細胞治療取得了令人難以置信的進步。CAR-T細胞在免疫腫瘤學上的成功導致了越來越多的治療方法利用其他免疫細胞類型來表達各種免疫調節分子。然而，儘管他們有希望，這種治療方法仍然存在廣泛的挑戰。其中一些問題包括毒性、插入突變汽車結構的可能性以及複雜、耗時和昂貴的體外製造過程。我們相信，我們的月球I/O方法有可能改善其中一些問題。例如：

LUNAR-I/O計劃的目標是利用RNA和LUNAR技術的固有優勢，最大限度地提高CAR表達細胞的臨牀有效性。為此，初步實驗表明，月球脂質納米粒在體外可以同時轉染90%以上的原代人CD8+和CD4+T淋巴細胞。我們目前的工作集中在體內以CAR-mRNA或CAR-STAR(自擴增RNA)結構與其他免疫刺激分子結合的T淋巴細胞為靶點。我們目前正在擴展這項技術，以有效地針對其他類型的淋巴和髓系細胞，使用各種免疫調節分子用於腫瘤適應症。

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平臺技術概述

我們的月球脂質介導給藥技術包括一個多樣化的、不斷增長的超過250種專有脂類的庫，我們正在合理地設計使其具有通用性，同時最大化療效並提高對多種選擇的核酸的耐受性，提煉LNPs以針對特定細胞類型，並確定最有利的給藥途徑。我們月球脂類的一個關鍵特徵是它們的生物降解性，減少了與其他脂質介導的RNA藥物遞送平臺中存在的耐受性問題相關的脂類積累所引起的不良影響。我們的團隊繼續以可擴展和高度可重複性的方式在生產月脂配方核酸候選產品領域取得進展，降低了我們正在開發的療法的產品成本。

除了我們的月球脂質介導的給藥技術外，我們相信我們在生產信使核糖核酸藥物方面取得了創新的專有進展，包括提高純度、可擴展性、生產時間效率以及對不同信使核糖核酸修飾策略的適應性。我們努力利用這些專利創新，使我們正在研發的每一種信使核糖核酸藥物受益。

我們繼續投資於我們的月球脂質介導的mRNA(編碼CRISPR-Cas9、TALEN、鋅指蛋白和巨核酸酶)、siRNA、DNA、microRNA和反義寡核苷酸技術平臺，以提高其有效性和安全性，進一步擴大其應用範圍。這項投資帶來了關鍵創新，確保了我們的月球配方藥物候選產品具有治療用途的最佳特性，我們相信這使我們有別於其他核酸療法和脂質介導的給藥平臺。因此，我們認為自己在系統管理的信使核糖核酸療法的研究和開發方面處於領先地位。

我們月球脂類藥物傳遞技術的關鍵屬性

我們設計了我們的月球脂質介導的遞送平臺，以應對核酸藥物遞送的主要挑戰，包括轉染率、不良免疫反應和肝臟損傷。

LUNAR製劑是一種多組分的脂質介導的藥物傳遞系統，它利用了我們的專有脂質，稱為ATX脂質。我們的每種ATX脂類都含有一個可電離的頭基和一個可生物降解的脂類主幹。頭基團是ATX類脂的關鍵化學成分，使其對pH敏感，作為月球類脂配方中的一種成分具有明顯的優勢。在酸性pH下，ATX類脂帶正電，便於與帶負電的核酸相互作用，從而使月球粒子形成。在生理PH值(例如，PH7.4)下，月球配方中的ATX脂類是中性帶電的，從而降低了永久性正電荷脂介導給藥技術常見的毒性。當通過內吞作用(這個過程在月球配方核酸治療藥物周圍形成一種稱為內小體的細胞結構)被攝取到細胞中時，頭部羣再次帶正電，破壞內小體和月球顆粒，導致治療用核酸釋放到細胞中，在那裏它被翻譯成治療性蛋白質。

月球顆粒的破壞還會將配方中的成分釋放到細胞中，在細胞中，ATX脂質被細胞中的酶降解，從而將脂質從細胞中清除出去。我們將ATX脂質設計為可快速生物降解，方法是將化學結構成分(稱為酯)改造成ATX骨架，這些成分對細胞酶(稱為酯酶)敏感。這種降解防止ATX脂類在細胞內積聚並造成毒性。

可生物降解，針對每種細胞類型進行了高度優化

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月球平臺研製

我國月球平臺的發展集中在以下幾個方面的不斷創新和進步：

通過上述努力，我們的多功能月球平臺繼續推動內部和合作夥伴計劃。

ATX脂質設計及體內篩選過程

如上所述，我們已經生成了一個超過250種ATX專有脂類的不斷增長的文庫。ATX脂質經過合理設計，以適應其各自的應用，並根據靶細胞類型和給藥途徑的不同而有所不同。我們對每個核酸治療候選藥物進行廣泛的配方篩選，以確定特定核酸治療候選藥物的最佳ATX脂質和月球成分、所需的給藥途徑和靶細胞類型。

ATX脂質的設計是一個基於體內蛋白質表達和耐受性結果的迭代過程，這些結果來自以前的ATX候選脂質。化學合成新的ATX脂類，用於包裝抑制靶蛋白表達的siRNAs和表達分泌蛋白的mRNAs。ATX脂質製劑的RNA必須滿足特定的化學和生物物理接受標準，然後才能進行生物活性測試。首先對符合所有接受標準的RNA製劑進行小鼠蛋白質表達的篩選。然後，在給藥後，對活躍的候選藥物進行耐受性和初步組織清除率測試。通過評估非人類靈長類動物的蛋白質表達，進一步驗證了活性候選基因。顯示高水平蛋白質表達和同等或改善的組織清除率的活性ATX候選脂質然後被分配到特定的疾病靶點，用於開發治療應用。最近的ATX脂質篩查過程的結果如下圖所示。

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如左圖所示，小鼠靜脈注射月脂製劑21、35、38、39、40和2，劑量為0.3 mg/kg RNA。月球脂2製劑是一種陽性對照，與其他製劑的表達進行了比較。小鼠在注射24小時後出血，並檢測促紅細胞生成素(EPO)，一種分泌的蛋白質。左上圖顯示了給予0.1 mg/kg和0.3 mg/kg劑量的RNA後48小時月球脂肪從肝臟中的清除情況。35、38、39和40號的EPO表達水平高於陽性對照2號，21號的表達水平與2號相當。右圖顯示給藥48小時後脂質從肝臟中清除。在0.1 mg/kg劑量下，肝臟中沒有檢測到ATX脂類物質，而當RNA劑量為0.3 mg/kg時，只有LUN40脂類物質顯示出殘留的ATX類脂物質，約為給藥脂質劑量的1%~2%。回顧過去，月球2號製劑，即陽性對照，在同一時間框架內顯示肝臟中約70%的脂肪殘留。因此，這項脂質篩查確定了5種月球脂質，它們產生了相等或更高的RNA表達，並在給藥後48小時內從肝臟迅速清除。

肺靶向

使用我們專有的脂質納米顆粒輸送平臺LUNAR，已經為囊性纖維化計劃開發了氣霧劑能力®。氣霧化月球的表徵與優化®已經在齧齒動物(小鼠、大鼠)和非齧齒動物模型(雪貂、NHP)中實現了靶向呼吸道上皮的配方，如圖所示，使用包裹在月球中的報告mRNA®。我們預計，對被吸入的月球的確認®囊性纖維化計劃中的平臺將作為一種“即插即用”方法，支持需要靶向呼吸道上皮的其他呼吸道方法。

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陰曆®體內跨物種(齧齒動物、雪貂、NHP)對呼吸道上皮細胞的傳遞

肝靶向

作為增強月球肝靶向能力的概念證明，我們正在開發包含合適的肝細胞靶向製劑的月球配方。傳統的脂質納米粒介導的肝細胞遞送是通過低密度脂蛋白受體(LDLR)攝取的。我們在LDLR缺陷的小鼠模型中評估了這種靶向劑，發現只有含有這種靶向劑的月球製劑能夠將mRNA輸送到肝細胞，而不含該靶向劑的月球製劑則不能。基於這些有希望的數據，我們正在擴大這些平臺的開發工作。

月球安全(I.V.行政管理)

ARCT-810非臨牀安全性簡介

Arcturus已經建立了強大的ATX脂質篩選範例，以確保我們確定具有與預期藥物的目標產品特徵相適應的特性的配方，無論它是蛋白質替代療法、基因編輯療法還是疫苗。藥品安全是這一簡介中的一個關鍵特徵。最近這些努力的結果的一個例子是我們用ARCT-032獲得的非臨牀安全性概況，它使第一次人體試驗成為可能。

我們專有的信使核糖核酸和蛋白質設計技術

我們正在籌備中的信使核糖核酸計劃受益於我們在蛋白質和信使核糖核酸設計方面的內部專業知識，這幫助我們解決了當今信使核糖核酸療法面臨的許多已知挑戰。我們已經確定了幾個信使核糖核酸化合物的設計元素，它們可以改進我們的信使核糖核酸療法的翻譯(根據信使中的指令/密碼製造蛋白質的過程)，包括來自以前沒有與人類信使核糖核酸序列結合的物種的未翻譯區域。這一平臺技術適用於許多不同的人類mRNA序列，我們目前正在研究這些序列。我們能夠設計人類蛋白質序列，以延長我們的信使核糖核酸療法產生的蛋白質的半衰期，並能夠更有效地將特定類型的蛋白質定向到特定的感興趣的細胞結構。這些創新廣泛適用於我們的mRNA發現工作中的幾個項目。

除了這些平臺技術，我們還開發了一種專有工具來幫助我們的團隊高效地設計和開發新的候選信使核糖核酸藥物。我們的信使核糖核酸設計套件是一個基於雲的軟件套件，具有一系列專有的生物信息學算法，旨在通過優化信使核糖核酸序列來實現藥物效力的大幅提高。這些算法是通過整合經過實驗驗證的優化過程而在內部開發的。通過多層電子質量控制管道，mRNA Design Suite迅速生成高質量和無錯誤的序列，並伴隨着各種統計數據。此外，信使核糖核酸設計套件與我們的質粒/信使核糖核酸生產數據庫無縫互動，以加速從信使核糖核酸設計到基因合成、克隆和信使核糖核酸生產的過程。

我們的STARR基因技術

除了我們的月球脂質技術外，我們的平臺技術還包括我們獨特的專有自放大RNA(SARNA)平臺，稱為STARR。Starr平臺包括專有算法，這些算法

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告知SARNA的設計和優化，以增強適用抗原的表達，同時最大限度地減少可能抑制表達的結構。複製酶是一種依賴於RNA的RNA聚合酶，編碼在目的抗原的上游，與非自擴增(常規)mRNA相比，其功能是擴增轉錄本並延長抗原表達的持續時間。在臨牀前研究中，增強的表達導致在較低劑量下比傳統的mRNA疫苗具有更高的免疫原性(圖x)。

以上結果顯示了優化的SARNA、Starr Technology(Green)、非優化的SarNA(Blue)和常規RNA(Purple)的熒光素酶表達。STARR技術產生的表達水平至少是傳統RNA的30倍。與傳統的RNA和非優化的自擴增RNA相比，STARR技術還能產生更長的表達持續時間。

我們相信，與非自我放大的RNA疫苗相比，LUNAR和STARR技術的結合可以提供更低的劑量要求，因為它具有更好的免疫反應和持續的蛋白質表達。我們相信，LUNAR/STARR技術將使我們能夠簡化和提高疫苗生產速度。

供應和製造

我們的供應和製造戰略側重於解決以下考慮因素：

我們已經與包括AlDevron、Catalent、Recipharm、Polymun和Arcalis在內的合作伙伴建立了全球製造足跡。通過這樣的合作，我們已經與美國、歐盟和亞洲的主要和次要採購合同開發和製造組織(CDMO)建立了整合的全球供應鏈網絡，生產關鍵原材料、藥品和包裝成品。我們預計，到2023年底，我們目前的製造能力、合格的採購地點以及正在進行的全球技術轉讓將使COVID疫苗的儲存和商業化預計能力達到每年2億劑以上。

到目前為止，我們已經制造和供應了克數量的藥物物質，並通過我們的CDMO擴大和驗證了我們的成品藥物(COVID疫苗)，用於臨牀研究、EUA、儲存和商業準備。我們已經開發了資源，並將繼續致力於推進我們複雜的製造技術，包括脂質納米顆粒的配方，以提高製造效率和產能。此外，我們正在戰略性地探索各種選擇，以建立我們在美國境內的整個藥物物質、藥物產品和成品的製造能力。

全球製造業足跡

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在不久的將來，我們預計將繼續依賴第三方CDMO為我們目前的候選產品提供藥物物質和成品，包括支持我們第一個商業產品的推出。

我們的CDMO符合CGMP和其他外國監管機構規定的規章制度。我們相信，通過我們的CDMO，我們已經建立了足夠的製造能力，以滿足我們目前的內部研發和潛在的商業需求，以及我們與合作伙伴現有協議下的義務。此外，我們繼續評估與更多供應商的關係，以提高整體產能並使我們的供應鏈多樣化。

收入和合作安排及其他實質性協議

除了我們的內部計劃，我們還有許多戰略聯盟，我們在發現、開發、製造或其他基於我們的月球脂質介導遞送系統和我們專有的mRNA和蛋白質設計技術的努力方面與其他各方合作。在其他協作安排中，

中超賽奇魯斯

2022年11月，我們與全球領先的流感疫苗供應商CSL有限公司的子公司Seqirus，Inc.(“CSL Seqirus”)簽訂了CSL合作協議，獲得研究、開發、製造和商業化自我增強型mRNA疫苗的全球獨家權利。在根據Hart-Scott-Rodino反壟斷改進法案獲得批准後，CSL合作協議於2022年12月8日生效。

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根據CSL合作協議，CSL Seqirus獲得了我們針對SARS-CoV-2(新冠肺炎)、流感和其他三種呼吸道傳染病疫苗的全球獨家權利。具體地説，該合作協議授予CSL Seqirus使用我們的Starr mRNA技術和LUNAR®脂質介導的傳遞，以及信使核糖核酸藥物物質和藥物產品製造的專業知識。CSL還被授予在大流行預防領域(即被世界衞生組織確定為優先疾病的病原體)的全球非排他性權利，有權轉換為獨家許可證。

我們收到了2億美元的預付款。如果所有產品都在許可領域註冊，我們有資格獲得總計超過13億美元的開發里程碑。根據疫苗在各個領域的“淨銷售額”，我們還有權獲得高達30億美元的商業里程碑。此外，我們有權從新冠肺炎疫苗銷售的淨利潤中獲得40%的份額，從流感疫苗和其他三種指定傳染病病原體疫苗的年淨銷售額中獲得最高不超過兩位數的特許權使用費，以及可能為預防大流行而開發的疫苗收入的特許權使用費。獲得所有此類付款的權利受CSL合作協議中規定的嚴格條件、要求、特許權使用費減免條款和其他限制的約束。

2023年3月，Arcturus實現了開發里程碑，包括與提名下一代疫苗候選相關的里程碑，導致CSL Seqirus應支付9000萬美元。

CSL合作協議規定了各方將如何合作研究和開發候選疫苗。在新冠肺炎領域，我們將領導我們在新冠肺炎的領先自我放大候選疫苗ARCT-154在美國和歐洲的某些監管申報活動，以及下一代冠狀病毒候選疫苗的研發活動。中超賽奇魯斯將牽頭並負責新冠肺炎、流感等領域的所有其他研發。

任何一方均可在收到通知並有機會補救後，逐個領域地終止CSL合作協議。CSL Seqirus還可以以任何原因或任何原因終止整個或逐個領域的合作協議，但有某些限制。CSL Seqirus也可能因安全原因、臨牀數據不可行、商業不可行和其他指定原因終止CSL合作協議。

CSL合作協議允許我們履行生物醫學高級研究和發展局(BARDA)授予的與Arcturus於2022年8月宣佈的快速大流行流感應對有關的義務。

超大基因

2015年10月26日，我們與Ultragenyx簽訂了研究合作和許可協議，該協議後來在2017年、2018年和2019年第二季度進行了修訂(修訂後的“Ultragenyx協議”)。Ultragenyx最初選擇了兩個開發目標，包括糖原儲存疾病III型，雙方最初同意了另外八個保留的罕見疾病目標的清單，Ultragenyx有權獨家選擇這些目標進行合作開發。根據Ultragenyx協議，我們已授予Ultragenyx獨家經營權(I)關於開發目標，允許含有核酸技術的產品的開發和商業化，以及(Ii)關於保留目標，開發和商業化任何含有核酸產品或利用月球脂質介導的遞送技術的產品。

根據Ultragenyx協議，我們向Ultragenyx授予了我們的技術的聯合獨家、免版税、可再許可的許可，用於進行開發目標、化合物和產品的合作開發。

2019年6月18日，我們擴大了與Ultragenyx的合作，並對Ultragenyx協議進行了第三次修訂。根據第三修正案，目標的總數從10個增加到12個，我們在四年內免費向發展目標授予Ultragenyx獨家經營權。根據第三修正案，Ultragenyx購買了我們普通股的股份，並一次性預付了款項。Ultragenyx還獲得了一項為期兩年的期權，可以購買我們普通股的額外股份，他們於2020年5月行使了這一選擇權。

2021年12月1日，Ultragenyx宣佈，第一名患者已經在UX053的1/2期研究中服用了藥物，UX053是一種正在合作治療III型糖原儲存疾病的研究信使RNA療法，因此達到了合作協議下的第一個里程碑。

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囊性纖維化基金會協議

2017年5月16日，根據一項開發項目信函協議(“CFF協議”)，CFF同意向我們提供資金，用於一個開發項目，以確定主要的CFTRmRNA序列和月球配方，證明月球CFTRmRNA的耐受性，並證明霧化月球的可譯性(“CFF協議”)。該獎項包括授予CFF專有技術的權利，以幫助我們研究、開發、商業化、製造或以其他方式開發產品。如果獎勵產生了成功的商業化產品，我們將支付CFF(I)產品銷售的特許權使用費，最多不超過CFF實際支付給我們的獎勵總額的個位數倍，(Ii)此後支付年淨銷售額的個位數百分比。此外，在許可、銷售或以其他方式轉讓產品或我們的開發程序技術(包括控制權變更交易)的情況下，我們將向CFF支付我們或我們的股東實際收到的此類許可、銷售或轉移付款的一定比例(受特許權使用費上限限制)。

2019年8月1日，我們修改了CFF協議。根據修正案，(I)CFF將增加預付LUNAR-CF的金額，(Ii)我們將為剩餘的預算成本提供一定數額的配套資金，以及(Iii)CFF向我們提供的相關付款時間表已被修改，以便(A)在執行修正案時支付一筆付款，(B)商定的金額將在2020年1月、4月、7月和10月的第一天內支付給我們，(C)最後一筆付款將在我們為CFF開具發票以滿足良好製造實踐並提交IND申請時支付。2022年1月，締約方簽署了一項關於CFF的附加修正案，以資助CF雪貂模型的開發，以應用於我們的月球CF候選者ARCT-032的開發。

巴爾達

2022年8月，我們與美國衞生與公眾服務部生物醫學高級研究與發展局(BARDA)簽訂了一份費用償還合同，以支持基於我們專有的基於自我放大信使RNA的疫苗平臺的低劑量大流行性流感候選藥物的開發。

該合同將在三年內支持我們的非臨牀和臨牀前開發、通過第一階段的早期臨牀開發以及相關的藥物產品製造、監管和質量保證活動。合同規定由BARDA償還合同中包含的Arcturus的許可費用，最高可達6320萬美元。該合同不包括購買任何最終可能被開發的大流行流感疫苗。在特定情況下，合同可隨時由BARDA終止，包括為方便起見。

這份合同是BARDA持續努力的一部分，通過投資於創新的醫療應對措施來加強大流行的準備和反應能力，這些措施可以幫助防止大流行流感和新出現的傳染病爆發所造成的醫療後果。

流動資金

2018年1月1日，我們與CureVac簽訂了一份開發和期權協議，該協議於2018年5月3日修訂，後來於2018年9月28日重述(經修訂和重述，即“開發和期權協議”)。根據開發和期權協議的條款，CureVac和Arcturus同意進行聯合臨牀前開發計劃，我們授予CureVac開發和商業化某些產品的許可證，這些產品採用了我們的某些技術(“Arcturus LMD技術”)和CureVac技術。受開發和選擇協議約束的產品涉及在協議的八年期限內確定的某些目標。考慮到根據開發和期權協議授予的權利，我們從CureVac收到了一筆預付費用。

在最初的八年期限(隨後進行了修訂，如下所述)到期之前，開發和期權協議還包括每年將期限延長至多三年的選項，但須由CureVac向Arcturus支付不可退還的年度延期費用。開發和期權協議包括CureVac為選定目標支付的潛在里程碑付款。此外，CureVac將在較低的個位數範圍內，在適用的特許權使用費期限內，按產品和國家/地區支付特許權使用費佔淨銷售額的百分比。

2019年7月26日，我們對開發和期權協議達成了一項修正案(“CureVac修正案”)，根據該修正案，雙方同意縮短CureVac可以選擇的時間段

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潛在目標將從CureVac修正案之日起從8年延長到4年，並減少可能保留和許可的最大目標總數。

其他實質性協議

Alexion許可協議

2021年2月17日，我們與Alexion製藥公司(“Alexion”)簽訂了一項獨家許可協議，根據該協議，Alexion向Arcturus Treateutics，Inc.授予了使用某些特定Alexion專利的全球獨家許可。根據許可協議的條款，並作為許可的交換，我們向Alexion發行了普通股。每股價格是根據截至2021年2月17日的30個交易日我們普通股在納斯達克全球市場的成交量加權平均收盤價確定的。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得和維護對我們專有技術、發明和專有技術的知識產權保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們努力通過專利、商標、商業祕密、許可協議、發明轉讓協議以及與員工、顧問、顧問和承包商簽訂的保密協議來保護我們的知識產權。

我們依靠持續的技術創新來加強我們在核酸藥物領域的專利地位。因此，隨着我們發現和開發新的核酸技術平臺和新的核酸治療候選藥物，我們計劃繼續在世界各地的司法管轄區提交專利申請。我們不能保證將來會發出申請。

我們的專利組合

截至2023年3月24日，我們擁有超過305項專利和正在申請的專利，其中包括41項美國專利，33項正在申請的美國專利，10項根據《專利合作條約》(PCT)正在申請的國際申請，100項外國專利和121項正在申請的外國專利。這些專利和未決申請的權利要求包括物質組合物、使用方法、製造方法和藥物產品配方。這些聲明涵蓋了我們核心平臺技術的使用，包括使用月球和脂肪成分來輸送核酸，使用UNA低聚體進行治療和試劑，使用LNA低聚體進行治療，特定的核酸模式用於治療疾病，以及我們關於設計、製造和純化用於治療的核酸的專有技術。聲明還包括我們的候選治療藥物的物質組成、配方和用途，以預防和/或治療目標疾病，包括非處方藥缺乏症、CF、乙肝病毒和新冠肺炎。我們頒發的專利預計將在2028年至2042年之間到期，不考慮任何可能的專利期限延長。

我們的專利組合包括LUNAR、UNA和在某些RNA藥物中使用LNA的以下專利和正在申請的專利：

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專利條款

個別專利的期限取決於獲得這些專利的國家。在我們所申請的大多數國家中，專利期為自提交非臨時專利申請的最早生效日期起20年。

根據藥品價格競爭和專利期限恢復法案(也稱為哈奇-瓦克斯曼法案)，美國專利持有人可以申請延長專利期限，以補償在FDA監管審查過程中失去的專利期限。專利延期僅適用於FDA批准的藥物專利。展期最長可超過專利原定到期日五年，且自產品批准之日起不能將專利期延長超過14年。每種批准的藥物只有一次專利延期。包括歐洲在內的外國司法管轄區可能也有類似的規定。我們打算在可能的情況下申請延長專利期限。

商業祕密

我們還依靠商業祕密來保護我們的候選產品和專有工藝。我們的商業成功在一定程度上也取決於我們沒有侵犯第三方的專利或專有權利。關於與我們的知識產權有關的風險的更全面的討論，請參閲第1A項“風險因素”--“與我們的知識產權有關的風險”。

一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。

我們的成功在一定程度上取決於我們有能力：

知識產權面臨的某些風險

我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和其他承包商簽訂保密和發明轉讓協議來保護我們的專有技術和工藝。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的員工、顧問、科學顧問或其他承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。

產品審批與政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。我們開發的任何候選產品必須獲得FDA的授權或批准，才能在美國合法上市，並必須得到適當的外國監管機構的授權或批准，才能在國外合法上市。

美國藥物開發進程

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在美國，人類藥物和疫苗的開發、製造和銷售受到廣泛的監管。FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)監管藥品，並根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)的規定管理生物製品，包括疫苗。藥品和疫苗也受其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請者受到行政或司法民事或刑事制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、取締、歸還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在藥品或生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

尋求所需批准的漫長過程和繼續需要遵守適用的法規和條例需要花費大量資源，而批准本身就是不確定的。

在測試任何對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前研究階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選藥物的潛在安全性和藥理活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不遵守規定的原因，對候選藥物實施臨牀擱置。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。

臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下給健康的志願者或患者服用候選藥物，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商的直接控制下僱用的醫生。臨牀試驗是根據詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數等方案進行的。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA的規定進行，包括良好的臨牀實踐要求。此外，每個臨牀

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試驗必須由將進行臨牀試驗的每個機構的獨立機構審查委員會(“IRB”)審查和批准，或為每個機構提供服務。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署的知情同意書的形式和內容，並對臨牀試驗進行監督，直到完成為止。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。

詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA，書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意外的不良事件或實驗室動物試驗中表明對人類受試者有重大風險的任何發現。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監督委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

美國的審批流程

產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議或BLA需要支付大量使用費(2023年為3,242,063美元)；在某些有限的情況下，可以獲得此類費用的豁免。

此外，根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，NDA或BLA或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非

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法規另有要求，PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。

FDA審查所有提交的NDA或BLA，以確定它們是否基本上完整，然後才接受它們提交申請。如果FDA確定NDA或BLA不完整或被發現不可航行，申請可能被拒絕，必須重新提交審議。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)同意的目標和政策，FDA有10個月的時間接受申請，在此期間完成對標準NDA或BLA的初步審查並回應申請人，以及從接受優先NDA或BLA的申請起6個月。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期。如果FDA要求，或者NDA或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前提供了關於提交的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月或更長時間。

在接受NDA或BLA提交以供備案後，FDA審查NDA或BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA可以將提出安全性或有效性難題的新藥或生物製品或藥物或生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在藥品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)來確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA或BLA。

在批准NDA或BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA要求疫苗製造商提交數據，支持生產批次或批次之間的一致性證明。FDA與疫苗製造商合作制定了一套批次放行協議，對每批疫苗進行批次批准後的測試。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查贊助商和一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求進行的。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。

NDA或BLA的審查和批准過程漫長而困難，如果不符合適用的監管標準或可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA或BLA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准NDA或BLA，FDA將發佈完整的回覆信。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以提交新的信息，解決信中發現的所有不足之處，也可以撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。

緊急使用授權(“EUA”)

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FDA專員根據美國衞生與公眾服務部(DHHS)部長的授權，可在某些情況下以EUA的形式發佈授權，允許在下文所述的DHHS聲明期間或在EUA被撤銷之前，分銷和使用未經批准或許可的藥物或生物製品。在簽發歐盟許可證之前，部長必須基於下列理由之一，聲明存在情況可以證明授權是合理的：

為了成為EUA的對象，FDA專員必須得出結論，根據現有的全部科學證據，有理由相信該產品可能在診斷、治療或預防可歸因於上述藥物的疾病方面有效，該產品的潛在益處大於其潛在風險，並且該產品沒有足夠的經批准的替代品。美國食品藥品監督管理局已經向用於預防和治療新冠肺炎的產品的公司發放了EUA。FDA希望EUA持有者努力提交NDA、BLA或其他適用的批准。

除美國外，英國和越南等其他國家也有類似的機制，以促進在突發公共衞生事件中獲得和使用包括疫苗在內的醫療對策。

審批後要求

我們或我們的戰略聯盟合作伙伴獲得FDA批准的任何藥物或生物製品都必須受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準、推廣藥品的用途或患者羣體中未在藥物批准的標籤中描述的藥物(稱為“標籤外使用”)、行業贊助的科學和教育活動、以及涉及互聯網的促銷活動。不遵守FDA的要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、FDA的執行函、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通，以及民事或刑事處罰。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外用途。

我們候選產品的製造商必須遵守FDA的cGMP法規中包含的適用的FDA製造要求。CGMP規定除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護。批准後，FDA繼續通過實時監控批次來監控疫苗質量，要求製造商提交每批疫苗的某些信息。疫苗製造商只能在FDA發佈後才能分發大量疫苗。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品問題可能會導致

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對經批准的保密協議或BLA的產品、製造商或持有者的限制，包括將產品從市場上撤回。此外，對製造工藝的更改在實施之前需要通知FDA或事先獲得FDA的批准，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

歐洲和其他地區的監管

除了美國的法規外，我們和我們的戰略聯盟合作伙伴還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售和分銷。

無論我們或我們的合作者是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或營銷之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

為了獲得歐盟監管體系下的研究藥物或生物製品的監管批准，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴必須提交營銷授權申請。歐盟的申請與美國的申請類似，但不同之處在於，具體地區/國家的文件要求除外。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據《赫爾辛基宣言》中的GCP以及適用的法規要求和倫理原則進行的。對研究用藥物或生物製品上市授權申請的監管批准與美國的要求類似，但不同的是，除其他要求外，還有針對特定國家的文件要求。

競爭

我們的總體業務

我們相信，我們在核酸療法方面的科學知識和專業知識為我們提供了相對於試圖開發類似療法的各種公司和其他實體的競爭優勢。然而，我們在技術平臺和治療適應症層面上面臨着來自大型和小型生物製藥公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。我們最近與全球疫苗領先者CSL的合作將使我們能夠在COVID和流感市場的世界舞臺上更好地競爭。

我們的成功將在一定程度上基於我們識別、開發和管理候選產品組合的能力，這些產品組合在治療我們的目標患者方面比競爭產品更安全和有效。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。

我們知道還有其他幾家公司正在努力開發核酸藥物，包括基因療法、基因編輯、信使核糖核酸(包括Sarna)、siRNA和反義療法。其中許多公司，如Genevant，也在開發與月球技術競爭的核酸輸送平臺。

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下面我們列出了我們認為目前正在開發的某些藥物的競爭格局。

疫苗專營權

LUNAR-COV19疫苗(ARCT-154)

我們的疫苗特許經營權基於我們的自我放大和自我複製的Starr®技術平臺和我們的脂質納米顆粒遞送平臺LUNAR®。該專營權已進入後期臨牀開發階段，包括兩項3期臨牀研究中的ARCT-154。我們已經與中超賽奇魯斯合作了我們的新冠肺炎疫苗特許經營權。我們認為下列擁有已批准或後期臨牀開發疫苗的公司是我們與新冠肺炎合作的疫苗專營權的競爭對手或未來競爭對手：輝瑞、BioNTech、莫德納、揚森、阿斯利康、諾華和HDT Bio。其他數十家公司正在繼續開發新冠肺炎疫苗。然而，這些公司中的大多數使用傳統的信使核糖核酸(不能自我放大)和基於雞蛋的疫苗技術作為他們新冠肺炎疫苗的基礎。

新月流感疫苗

我們已經與CSL Seqirus合作了我們的流感疫苗特許經營權。我們認為以下公司是我們合作的月球流感疫苗特許經營的一些競爭對手或未來的競爭對手：輝瑞、BioNTech、莫德納和賽諾菲。流感行業正在迅速轉向除了傳統的(基於雞蛋的)技術外，還利用基於mRNA的平臺。

肝臟專營權ARCT-810(LUNAR-OTC)

我們的肝臟專營權已進入中期臨牀開發，ARCT-810處於第二階段臨牀開發。潛在的競爭對手包括但不限於Ultragenyx，它正在為臨牀開發中的OTC推進一項基因治療計劃，以及Modern na，它有一種治療候選藥物，正在進行臨牀前開發。

《肺》系列：ARCT-032(LUNAR-CF)

我們肺部專營權的主要候選者是ARCT-032，這是一種基於我們的專利藥物物質mRNA技術平臺和我們的月球脂質納米粒遞送平臺的囊性纖維化的mRNA治療候選者。

我們知道以下公司的候選產品，我們認為它們是ARCT-032的競爭對手或未來的競爭對手：莫德納/頂點公司、Eloxx製藥公司、Recode公司、4DMT公司、Spirovant公司、SalioGen公司和Splisense公司。

人力資本

截至2022年12月31日，我們約有170名員工，全部為全職員工。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

可用信息

該公司成立於2013年，名稱為Arcturus Treateutics，Inc.，自那時以來，我們一直在加利福尼亞州聖地亞哥設有主要執行辦事處。2017年11月，以色列有限公司Alcobra Ltd.與我公司合併，更名為Arcturus Treateutics Ltd.(“Arcturus以色列”)，並開始在納斯達克交易，代碼為“ARCT”。2019年6月17日，我們遷至美國(“重新註冊”)，並更名為Arcturus治療控股公司。

我們的互聯網地址是www.ArcturusRx.com。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告和委託書及其所有修訂均可在我們的互聯網網站上免費獲取。這些報告在以電子方式提交給美國證券交易委員會後，會在合理可行的情況下儘快發佈在我們的網站上。公眾可以閲讀和複製我們通過美國證券交易委員會網站(www.sec.gov)以電子方式向美國證券交易委員會提交的任何材料。美國證券交易委員會網站上包含的信息不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本年度報告的一部分。

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第1A項。RISK因子

在開展業務的過程中，我們面臨着許多風險，這些風險可能會干擾我們的業務目標。其中一些風險可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。特別是，我們面臨各種風險，這些風險源於毒品開發進程中固有的未知和不確定因素，以及不斷變化的經濟、政治、工業、監管、商業和金融條件。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。

在您決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮本年度報告中的以下因素和其他信息。如果發生下面提到的任何負面事件，我們的業務、財務狀況和運營結果都可能受到影響。在任何這種情況下，我們普通股的交易價格都可能下降，您可能會損失全部或部分投資。

風險因素摘要

以下是可能使對我公司的投資具有投機性或風險性的某些重要因素的摘要。除本報告中的其他信息外，您應仔細考慮本年度報告中更全面的風險因素披露，包括本報告中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分以及我們的財務報表和相關説明。

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與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來(2022財年除外)已經發生了重大虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損。

我們是一家全球臨牀階段信使RNA藥物公司，運營歷史有限。自成立以來，我們的業務主要限於獲取和授權知識產權、開發我們的產品平臺、進行基礎研究和為我們的初始產品開發計劃進行研究。我們尚未獲得監管部門對任何候選產品的批准。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測，或對我們的業務和前景的任何評估，都是困難的，可能也不準確。在2022年第四季度，我們與CSL Seqirus達成了一項協議，並從協議中確認的非經常性預付款和許可收入中確認了1.544億美元的收入，這是我們自成立以來第一年實現淨收益。我們未來從CSL Seqirus獲得的付款取決於我們通過滿足合同中的關鍵產品開發和其他里程碑來執行的能力。自成立以來，我們從未確認過任何產品銷售收入。

截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.381億美元。

我們將大部分財務資源投入到研發中，包括我們的臨牀前和臨牀開發活動。到目前為止，我們主要通過戰略聯盟和合作的預付款、研究資金和里程碑付款，以及通過出售股權和可轉換證券來為我們的運營提供資金。隨着我們擴大開發活動和推進我們的計劃，我們預計將繼續招致大量和增加的費用、虧損和負現金流。如果我們的候選產品沒有成功開發或商業化，包括因為缺乏資金，或者如果我們在營銷批准後沒有產生足夠的收入，我們將無法實現盈利，我們的業務可能會失敗。即使我們或我們的戰略聯盟合作伙伴成功地獲得了監管機構的批准來營銷候選產品，我們的收入也將取決於我們的候選產品獲得市場批准的任何市場的規模，以及我們為我們的產品獲得足夠的市場接受度和足夠的市場份額的能力。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，自成立以來只產生了有限的協作和授權收入，而且從長遠來看可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略聯盟合作伙伴成功完成我們候選產品的開發、獲得必要的監管批准並將其商業化的能力。我們從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

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由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法可靠地預測增加費用的時間或金額，以及我們何時能夠實現並保持盈利(如果有的話)。此外，如果FDA或其他外國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行研究和試驗，我們的費用可能會超出預期。

即使我們獨立開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的產品商業化相關的鉅額成本。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們預計，未來我們將需要籌集更多資本，這些資本可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。

開發藥品，包括進行研究和臨牀試驗，是極其昂貴的。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研究和開發費用將大幅增加，特別是在我們推動我們的候選產品進入和通過臨牀試驗的時候。我們可能需要籌集額外的資本來支持我們的運營，而這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本不能。截至2022年12月31日，我們擁有3.919億美元的無限制現金和現金等價物，我們預計這些現金和現金等價物應該足以為目前計劃在不久的將來開展的業務提供資金。但如果我們的計劃發生變化，或者我們面臨意想不到的情況，我們的資本資源可能會比我們目前預期的更快耗盡。例如，我們的臨牀試驗可能會遇到技術、監管或其他方面的困難。此外，我們的戰略聯盟合作伙伴可以選擇不對我們的任何候選產品進行開發和商業化，這些產品受他們與我們各自的戰略聯盟協議的約束。這些事件中的任何一個都會比我們預期的更多地增加我們的開發成本。為了支持我們的長期計劃，如果我們選擇為目前尚未合作的候選產品啟動臨牀前或臨牀試驗，我們將需要籌集額外的資本或以其他方式通過額外的戰略聯盟獲得資金。無論如何，我們將需要額外的資金來獲得監管部門的批准，並將未來的候選產品商業化。

我們目前現金餘額的一部分預計將在2023年用於為我們的流水線繼續開展臨牀前和臨牀開發活動提供資金，包括支持此類開發活動的製造活動。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會推遲並阻礙我們開發和商業化未來的候選產品的能力。我們可能無法在需要時以可接受的條件籌集足夠的額外資本，這可能需要我們：

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我們高度依賴我們與CSL Seqirus的關係，以進一步研究、製造和商業化針對新冠肺炎、流感和其他三種呼吸道傳染病的自我放大mRNA疫苗。

2022年11月，我們與CSL Seqirus簽訂了CSL合作協議，針對新冠肺炎、流感和其他三種呼吸道傳染病的自擴增基因疫苗的研究、製造和全球商業化。如果這種關係不成功，或者如果CSL Seqirus終止了與我們的合作協議，這將對我們開展業務和產生淨產品收入的能力產生負面影響。CSL Seqirus未能根據其與我們的合作協議履行其職責，可能會對我們產生負面影響。根據我們與CSL Seqirus的合作協議，我們的潛在財務回報在很大程度上取決於里程碑的實現和產品銷售的產生，如果CSL Seqirus未能履行或履行合作協議下的義務，許可節目的開發和商業化可能會推遲、阻礙或可能無法發生，我們的業務和前景可能會受到實質性和不利的影響。履行CSL協作協議下的義務可能需要大量部署我們的資源，這可能會擾亂或推遲我們實施其他計劃的能力，包括我們的平臺開發和其他候選產品的開發。

我們依賴與協作合作伙伴的關係，這些關係的失敗可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

由於依賴與協作合作伙伴的關係，我們面臨一系列風險，包括：

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由於這些因素以及與合作伙伴可能存在的其他分歧，我們可能會延遲或阻止進一步開發、製造或商業化我們的藥物產品或候選產品，或者我們可能會捲入訴訟或仲裁，這將是耗時和昂貴的。

如果任何合作伙伴單方面終止我們與其的合作關係，我們將需要完全自費為我們的藥物產品和候選產品進行開發、商業化或分銷或銷售活動，和/或為全球範圍內的部分或所有這些活動尋找一個或多個其他合作伙伴。如果我們自己從事這些活動，將顯著增加我們的資本和基礎設施要求，可能會限制我們能夠為我們的藥物產品和候選產品尋求的適應症，並可能阻止我們有效地開發我們的藥物產品和候選產品並將其商業化。如果我們試圖為部分或所有這些活動尋找一個或多個其他製藥公司合作伙伴，我們可能不會成功，或者他們可能會導致我們花費比我們與當前合作伙伴的關係更多的資金和努力。

與候選產品的開發和商業化相關的風險

即使我們的新冠肺炎候選疫苗商業化，也可能沒有一個有利可圖的商業市場。

如果新冠肺炎的流行率繼續下降，更多的人接種疫苗，任何疫苗的潛在市場機會都可能縮小，包括我們與CSL Seqirus合作開發的任何增強劑。隨着更多新冠肺炎疫苗的獲批，現有新冠肺炎疫苗產量的提高，以及新冠肺炎影響從大流行階段過渡到流行階段，價格可能會面臨下行壓力。儘管許多發展中國家有大量人口尚未獲得新冠肺炎疫苗，但為這些人口接種疫苗可能並不容易，也不會有利可圖。新冠肺炎疫苗銷往發展中國家的價格，不太可能比那些較富裕國家支付的價格高，後者急於在疫苗剛上市時就拿到疫苗。因此，即使我們和CSL Seqirus能夠通過極其昂貴、漫長和有風險的開發和獲得監管部門批准的疫苗上市過程，它也可能不會在商業上成功。這一失敗可能是由於新冠肺炎疫苗需求減少、價格較低、分銷問題、競爭對手的產品或許多其他原因。我們目前的新冠肺炎候選疫苗的製造工藝包括冷凍乾燥步驟，以增強疫苗產品的穩定性。額外的冷凍乾燥步驟增加了總生產產量的時間和成本，如果獲得上市疫苗的批准，這可能會對我們新冠肺炎疫苗的生產量和盈利能力產生不利影響。

我們合作的下一代新冠肺炎候選疫苗ARCT-154沒有上市批准，也可能永遠不會獲得上市批准。監管機構可能會拒絕批准ARCT-154作為加強注射，因為我們還沒有收到ARCT-154作為新冠肺炎主要疫苗系列的批准。

在接下來的幾個月裏，我們預計將收到關於ARCT-154的重要臨牀數據，這些數據可能不支持監管批准(包括緊急使用授權)。監管機構，包括FDA，可能會認為我們預期從美國以外的研究中收集的數據不充分或不可接受。包括FDA在內的監管機構也可能決定取消抵押品贖回權，或者讓緊急使用授權變得更加困難。如果FDA等主要監管機構認定我們的數據不充分或不可接受，或者使獲得監管批准的道路變得更加困難，我們可能無法獲得監管批准(包括EUA)，任何額外的研究對我們來説都可能被證明成本太高，在沒有戰略合作伙伴的情況下進行。

儘管我們有令人興奮的關於ARCT-154作為增強劑量的初步臨牀數據，但我們還沒有獲得世界任何地方作為主要疫苗系列的ARCT-154(或任何候選疫苗)的批准，我們正在等待由Meiji Seika Pharma在日本進行的ARCT-154的第三階段臨牀研究的結果。我們不能保證日本或任何其他國家會批准ARCT-154作為主要疫苗系列或作為增強劑。即使我們的新冠肺炎候選疫苗證明瞭安全性和有效性，FDA和其他司法管轄區的監管機構仍可能拒絕批准ARCT-154或任何其他疫苗作為增強劑。在這種情況下，ARCT-154將不被授權銷售，我們和我們的合作伙伴CSL Seqirus在基於我們平臺的未來幾代新冠肺炎疫苗上的努力可能會受到實質性損害。

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我們正在越南進行的ARCT-154 1/2/3期臨牀試驗的數據可能不會向包括美國FDA在內的任何監管機構提供足夠的證據，證明它足夠安全和有效，可以獲得任何上市批准(包括任何緊急使用授權)，或者有一條可信的臨牀途徑獲得批准。

臨牀試驗結果本質上是不確定的，我們潛在的成功和業務前景很大一部分目前取決於我們與新冠肺炎合作的疫苗計劃。如果我們不能證明足夠的安全性和有效性，並及時完成這些臨牀試驗，我們很可能會錯過對新冠肺炎疫苗的預期，在為這個項目投入大量努力和財政資源之後，我們的商業關係可能會受到實質性的不利影響。這項試驗的數據對新冠肺炎疫苗計劃的成功至關重要。

來自美國食品和藥物管理局諮詢委員會的建議可能會導致更具挑戰性的監管途徑來批准ARCT-154和我們未來的任何新冠肺炎候選疫苗

在美國食品和藥物管理局疫苗及相關生物製品諮詢委員會2023年1月的一次會議上，委員會成員一致投票決定將美國使用的主要系列和加強劑的疫苗毒株組成統一為單一成分，其結果可能是目前接種的所有疫苗的成分都將是雙價疫苗(例如，原始疫苗加奧密克戎BA.4/BA.5)。VRBPAC的這一建議可能導致FDA實施將對我們的ARCT-154在FDA的初級系列註冊產生不利影響的規則，因為ARCT-154是單價疫苗，並可能反過來對我們未來的新冠肺炎候選疫苗的批准途徑產生不利影響。此外，FDA可能需要更多的數據來證明ARCT-154對新出現的變異株具有廣泛的免疫原性，以支持初級系列註冊。

即使我們的一種候選疫苗被批准銷售，它也可能不會被市場接受，儘管一些批准的疫苗的有效性受到限制。

儘管疫苗正在推出，但在世界各地生產、分發和管理疫苗仍然需要相當長的時間，從而實現對全球人口的廣泛保護。目前還不清楚疫苗能否提供足夠的長期保護，因為(I)許多接種疫苗的人因“突破性感染”而患病，並將病毒傳播給其他許多人；(Ii)數百萬人拒絕接種疫苗或由於先前存在的疾病而無法接種；(Iii)疫苗保護將持續多久；以及(Iv)病毒的基因突變或變種已經對現有疫苗的效力產生了不利影響，預計將繼續產生不利影響。如果我們不能與我們的合作伙伴一起並通過我們的合作伙伴開發一種疫苗並將其商業化，以充分解決目前市場上疫苗的一些缺點，我們就不能指望取得商業成功。

在與新冠肺炎的疫苗開發方面，存在着激烈的競爭，一些競爭對手的疫苗已經被市場廣泛接受，我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財政、科學和其他資源。

目前，大量生物製藥公司、學術機構和其他組織都有開發新冠肺炎候選疫苗的計劃，許多公司的疫苗候選開發工作進展順利。輝瑞、Moderna和強生已經獲得了美國食品和藥物管理局和世界各地許多其他衞生監管機構的全面批准或緊急使用授權，其他生物製藥公司也已經獲得了美國食品和藥物管理局以外許多衞生監管機構的批准或授權，其新冠肺炎疫苗已經大規模商業化，並已在全球範圍內為數十億人接種了疫苗。

即使與我們的新冠肺炎計劃合作，我們也已經在與那些擁有疫苗的公司以及許多其他尋求候選疫苗的競爭對手相比處於顯著的競爭劣勢。許多其他競爭對手擁有比我們更多的候選產品開發、製造和營銷資源。較大的製藥和生物技術公司在其產品的臨牀測試和獲得監管批准方面擁有豐富的經驗，可能有資源進行大量投資，以加速發現和開發他們的候選疫苗。在我們完成候選疫苗的開發或尋求批准之前，我們的業務可能會受到競爭對手疫苗商業化的進一步實質性和不利影響；如果他們開發和商業化一種或多種更安全、對多種變種更有效、副作用更少或不那麼嚴重、具有更廣闊市場的新冠肺炎疫苗

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接受，比我們可能開發的任何候選疫苗更方便或更便宜。此外，如果任何競爭對手成功地為新冠肺炎生產了更有效的疫苗或其他療法，或者如果任何競爭對手能夠更高效地生產和分銷任何此類疫苗或療法，可能會將潛在的政府資金和其他資金從我們轉移到其他方。

如果我們不能從我們的候選產品的臨牀前和臨牀研究中獲得成功的結果，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們沒有被批准用於商業營銷的產品，我們所有的候選產品都處於臨牀前或臨牀開發階段。在獲得監管機構對我們候選產品的商業分銷的批准之前，我們或現有或未來的合作伙伴必須進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。

我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功完成候選產品的開發或商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

我們的平臺專注於核酸技術，特別是信使核糖核酸藥物產品，這些產品相對較新，行業內核酸或信使核糖核酸技術的任何不利結果都可能顯著影響我們開發和商業化適銷對路產品的能力。

我們的治療產品研究和開發努力集中在核酸技術，特別是信使核糖核酸，我們未來的成功取決於這項技術在藥物產品中的成功開發和接受。基於核酸技術的藥物產品的開發和商業化，包括信使核糖核酸，是相對較新的。支持基於這些發現開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。如果核酸或信使核糖核酸方法在藥物產品的安全性、有效性、分佈、成本或其他因素上遇到挫折，將嚴重損害我們的前景和我們普通股的價值。

我們將重點放在開發藥物的核酸技術上，而不是更成熟的藥物開發技術上，這增加了與擁有我們的普通股相關的風險。如果我們沒有成功地利用核酸技術開發出任何候選產品，我們可能會被要求改變我們產品開發活動的範圍和方向。在這種情況下，我們可能無法成功地確定和實施替代產品開發戰略。

47

我們可能不會成功地發現或發現潛在的候選產品。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化信使RNA藥物的能力。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在獲得監管部門批准銷售候選產品之前，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得市場批准。此外，即使之前的動物研究已經證明瞭我們候選產品的潛在安全性和有效性，也不能保證這樣的結果在涉及人類受試者的臨牀前研究和臨牀試驗中是可重現的。

可能導致臨牀開發延遲或不成功完成的事件包括：

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如果我們或我們的戰略聯盟合作伙伴被要求對當前預期之外的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，無法成功完成任何此類候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不呈陽性、僅有輕微陽性或存在安全問題，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴可能會：

如果我們在測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們面臨的風險是，臨牀試驗可能無法按計劃開始，可能需要重組，或可能無法如期完成，或者根本不能完成。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們成功將候選產品商業化的能力。任何不能獨立或與我們的戰略聯盟合作伙伴及時、成功地完成臨牀前和臨牀開發的情況，都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中創造收入的能力。

我們可能會發現很難在我們的臨牀研究中識別和招募患者，而且患有我們某些候選產品正在研究的疾病的患者數量有限，可能會推遲或阻止對我們某些候選產品的臨牀研究。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀研究的時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度，如果我們在登記時遇到困難，我們可能會遇到臨牀研究的延遲。

此外，我們計劃評估我們當前候選產品的某些條件是罕見的遺傳性疾病，可用於臨牀研究的患者池有限。例如，我們估計發達國家約有8000名患者患有遲發性非處方藥缺乏症，目前正在研究月球非處方藥缺乏症。除了這些疾病的罕見之外，我們的臨牀研究的資格標準將進一步限制可用的研究參與者的池，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，或者確保他們的疾病足夠嚴重或不太嚴重而不能將他們納入研究。發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的，特別是考慮到我們正在研究的罕見疾病通常被低估。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的合適患者來完成我們的臨牀研究，這是因為潛在患者的人口統計標準、被研究產品候選的感知風險和好處、潛在患者臨牀研究地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。競爭療法和臨牀研究的可用性和有效性也可能對註冊產生不利影響。

如果由於上述或其他原因，我們不能迅速招募足夠數量的患者參加我們的研究，進行研究和獲得監管部門批准的潛在產品的時間表可能會推遲，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。此外，許多導致或導致臨牀研究延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。延遲獲得進行和完成臨牀研究的批准將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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如果我們的任何候選產品導致不良副作用或具有其他影響安全的特性，其監管審批可能會被阻止、推遲或限制。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他監管機構推遲或拒絕監管批准。很可能會有與使用我們的候選產品相關的副作用。如果我們的試驗結果顯示副作用的嚴重程度和流行程度高且不可接受，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。這種副作用還可能影響患者招募，即納入患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能對我們的聲譽和財務狀況造成實質性的不利影響。

此外，根據其性質進行的臨牀試驗僅在潛在患者羣體的樣本中測試候選產品。由於此類試驗的患者數量有限，暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能要等到更多的患者接觸到候選產品後才能被發現。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，並導致嚴重的、意外的或不希望看到的副作用，在我們開始商業化後，可能會產生許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們的合作伙伴實現或保持對受影響產品的市場接受度，並可能大幅增加我們未來產品的商業化成本，並削弱我們通過我們或我們的戰略聯盟合作伙伴將這些產品商業化而產生收入的能力。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也獲得了將候選產品商業化的監管批准，因此，我們無法預測未來產品的任何收入時間。

任何產品收入的範圍和時間都非常不可預測，因為監管機構可能無法及時完成審查過程，或者我們可能因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括：

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如果FDA諮詢委員會建議限制批准或建議不批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴可能會因為未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而遇到延誤或拒絕。

即使我們獲得了產品候選的監管批准，我們仍將面臨廣泛的監管要求，我們的產品可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們獲得了美國的監管批准，FDA仍可能對我們的候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。FDA還可能要求將風險評估和緩解策略作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，除其他可能適用的聯邦和州法律外，該產品的製造工藝、包裝、分銷、不良事件報告、標籤、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的FDA監管要求的約束。這些要求包括監測和報告不良事件和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守當前的良好製造規範或cGMP法規。經批准的保密協議的持有人還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上撤回或暫停生產。

如果我們或我們的戰略合作伙伴在我們的任何候選產品獲得批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

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政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們未來產品的商業化能力，如果獲得批准，併產生收入。

我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而不是利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。

由於我們的財力和人力資源有限，我們將不得不就追求哪些目標和候選產品做出戰略決定，並可能放棄或推遲追求與其他候選產品或後來證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略聯盟、許可或其他特許權使用費安排向該候選產品放棄寶貴的權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利，或者我們可能會在某個治療領域向候選產品分配內部資源，在該領域達成合作安排會更有利。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果因使用危險材料而造成污染或傷害，我們可能要對由此產生的任何損害負責，任何責任都可能超出我們可能擁有的適用保險範圍以及我們的財務資源。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

可能會出現製造問題，可能會增加產品和監管審批成本，或者推遲或阻礙商業化。

隨着我們擴大候選產品的生產並進行所需的穩定性測試，產品、包裝、設備和工藝相關問題可能需要改進或解決，以便繼續進行任何臨牀試驗並獲得商業營銷的監管批准。我們可能會發現明顯的雜質，這可能會導致監管機構加強審查、臨牀計劃和監管審批的延遲、我們運營費用的增加，或者無法獲得或保持對候選產品或任何經批准的產品的批准。我們沒有任何商業產品，因此，我們的製造業供應鏈支持商業分銷的穩健性尚未得到測試。此外，我們的合同製造商要求我們在收到臨牀數據或監管機構的反饋之前做出財務承諾，這可能會導致重大的財務義務。

如果我們的聯盟合作伙伴不按照我們協議的條款行事，我們從這些計劃中創造未來收入的潛力將大大減少，我們的業務將受到實質性和不利的損害。

如果我們的戰略聯盟合作伙伴選擇進一步開發和商業化受我們戰略聯盟協議約束的任何候選產品，我們對他們的開發和商業化方法的影響和/或控制將是有限的。如果戰略聯盟合作伙伴沒有以我們期望的方式表現，或未能及時履行其責任，或者根本沒有，我們授權給該戰略聯盟合作伙伴的與候選產品相關的臨牀開發、監管批准和商業化工作可能會被推遲或終止。如果我們的戰略聯盟或任何計劃終止

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因此，我們可能有權自費承擔開發適用的候選產品的責任。承擔進一步開發的全部責任將增加我們的支出，並可能意味着我們將需要限制一個或多個計劃的規模和範圍，尋求額外資金和/或選擇完全停止一個或多個受影響的候選產品的工作。這可能導致從這些候選產品中產生未來收入的潛力有限，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司和大學以及其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷、監管和製造組織。生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效、更安全或成本更低的藥物產品。

我們候選產品的商業成功將取決於醫學界對這些候選產品的接受程度，包括醫生、患者和醫療保健付款人。

市場對任何候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

除非未來開發出其他配方，否則我們預計我們的化合物將以注射或吸入的形式進行配方。如果有容易給藥的藥物，如口服藥物，患者或他們的醫生可能不喜歡注射藥物。如果我們的任何產品獲得批准，但沒有達到醫生、患者和醫療保健付款人足夠接受的水平，我們可能無法從此類產品中產生足夠的收入，我們可能無法實現或保持盈利。這種日益激烈的競爭可能會減少未來候選產品的任何未來潛在收入，因為在我們的產品商業化過程中，要求更低定價和更高折扣的壓力越來越大。

如果我們無法建立具有成本效益的銷售和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

為了營銷任何可能獲得批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與外部機構安排執行這些服務。對於我們目前的某些計劃以及未來的計劃，我們可能完全依賴戰略聯盟合作伙伴進行銷售和營銷。此外，如果獲得批准，我們打算與其他各方結成戰略聯盟，將其他候選產品商業化，包括在美國以外的市場或我們資源範圍之外的其他大型市場。雖然我們打算建立一個銷售組織，如果我們能夠獲得批准，在美國市場銷售任何候選產品，但我們也會考慮進入

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如果商業化需求超過我們的可用資源，我們將與美國未來的候選產品結成戰略聯盟。這將減少這些產品銷售產生的潛在利潤。

如果獲得批准，我們目前和未來的任何戰略聯盟合作伙伴可能不會為我們候選產品的商業化投入足夠的資源，或者可能會因為我們無法控制的因素而無法實現商業化。如果我們無法建立有效的聯盟，以便能夠將我們的候選產品銷售給醫療保健專業人員和我們自己的營銷和銷售團隊無法覆蓋的地理區域(包括美國)，或者如果我們未來的潛在戰略聯盟合作伙伴不能成功地將可能獲得批准的候選產品商業化，我們從產品銷售中創造收入的能力將受到不利影響。

如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生足夠的產品收入，也可能無法盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

如果我們獲得批准將任何經批准的產品在美國以外的地區商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們獲得批准將任何經批准的產品在美國以外的地方商業化，我們預計我們將面臨與建立國際業務關係相關的額外風險，包括：

如果我們未來的任何產品都不能獲得保險和足夠的補償，我們將很難有利可圖地銷售該產品。

我們開發的任何候選產品的市場接受度和銷售將取決於保險和報銷政策，並可能受到未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司、政府付款人和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物買單，並建立報銷水平。我們不能確保未來的任何候選產品都能獲得保險和足夠的報銷。在美國，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)是美國衞生與公眾服務部的一個機構，它決定新藥是否在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，以及在多大程度上得到補償。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS建立的保險報銷政策。很難預測CMS將就新產品候選產品的報銷做出什麼決定。報銷金額不足可能會大大減少對我們未來產品的需求，或降低其價格。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。如果無法獲得報銷，或僅限於有限級別的報銷，我們可能無法成功地將我們開發並可能獲得批准的候選產品商業化。因此，即使我們成功地將一種產品推向市場，它可能也不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的，任何產品的報銷金額可能不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們的產品。

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此外，我們不能確定我們是否以及何時將獲得處方批准，以允許我們向目標市場銷售任何產品。從醫院和藥房福利支付者那裏獲得處方批准可能是一個昂貴和耗時的過程。如果不能及時獲得處方批准，將限制我們的商業成功。

在美國和一些外國司法管轄區，有許多立法和監管建議旨在改變醫療保健系統，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在批准後，這些立法和/或法規的變化可能會對藥品的報銷產生負面影響。大量仿製藥的可獲得性也可能大大降低我們未來產品的報銷可能性。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法變化，我們開發的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體醫療成本，特別是處方藥的下行壓力已經並預計將在未來繼續增加。例如，向患者或醫療保健提供者報銷的政府和私人付款人越來越多地尋求更大的預付折扣、額外回扣和其他優惠，以降低藥品的價格。如果我們未能成功地為我們未來的產品獲得並保持足夠的報銷範圍，或者在這樣做的過程中出現重大延誤，我們將難以實現市場對我們未來產品的接受，我們的業務將受到損害。

此外，在一些非美國司法管轄區，藥物的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。如果任何國家對藥品實行價格控制或報銷限制，不允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排，我們從該產品的銷售和利潤可能會受到嚴重限制。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多

與我們依賴外部機構相關的風險

如果我們的戰略聯盟不成功或終止，我們可能無法將某些候選產品商業化併產生收入。

我們依賴聯盟合作伙伴提供財政和科學資源，用於我們某些候選產品的臨牀開發、製造和商業化。這些聯盟可能會為我們提供對候選產品開發過程的有限控制，特別是當候選產品已經達到臨牀開發階段時。我們最終從我們的戰略關係中確認收入的能力將取決於我們的聯盟夥伴根據我們與他們的協議成功履行各自責任的能力和意願。

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我們確認戰略聯盟收入的能力可能會受到幾個因素的影響，包括：

如果我們的任何聯盟合作伙伴沒有選擇開發和商業化我們的候選開發項目，或者如果他們終止了戰略聯盟，那麼，根據活動的不同：

這些事件中的任何一項都將對我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們依賴的外部承包商進行我們的化合物配方、研究和研究的某些方面不能令人滿意並在最後期限內完成，我們候選產品的開發可能會被推遲或排除。

我們並不獨立地進行我們的藥物發現活動、化合物配方研究或候選產品的臨牀前和臨牀研究的所有方面。我們目前依賴並預計將繼續依賴外部承包商進行我們的臨牀前和臨牀研究以及配方開發的某些方面，但我們仍然有責任確保我們的每一項啟用IND的研究和臨牀試驗都按照試驗的研究計劃和協議進行。

如果這些外部方終止了與我們的合同關係，或者沒有成功地履行他們的合同職責，沒有在預期的最後期限內完成，或者沒有按照法規要求或我們的聲明進行我們的研究

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如果沒有研究計劃和方案，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們或我們的戰略聯盟合作伙伴能夠選擇可行的候選產品提交IND，並且將無法或可能推遲我們成功開發和商業化此類候選產品的努力。

如果我們生產我們的臨牀前和臨牀候選產品供應所依賴的合同製造商，包括生產我們候選產品的材料，不能及時提供足夠數量的高質量材料，我們候選產品的開發和商業化將受到阻礙。

我們依賴外部承包商來生產我們臨牀前和臨牀候選產品的供應，我們打算依賴外部承包商來生產未來候選產品的臨牀供應和任何經批准的候選產品的商業供應。依賴外部供應商和製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到其中一些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀研究延遲或未能獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，將影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能成為FDA採取有害行動的基礎，包括禁令、產品召回或扣押，或者完全或部分暫停生產。

我們候選產品的原材料供應鏈，或為我們的候選產品製造藥物物質或藥品的製造能力和時機的任何中斷，都可能導致這些候選產品的開發和商業化延遲，並限制我們可能產生的收入。

我們已經與有限數量的供應商建立了製造關係，以供應用於製造我們的候選產品的原材料，並與有限數量的合同製造商建立了製造藥品物質和藥品的合同。我們現有供應商的持續供應和製造能力以及其他供應商和製造商的可獲得性是有限的。我們已經並可能繼續經歷一些供應商短缺和交貨延誤。如果我們的供應商未能及時以商業合理的價格供應所需數量的材料或製造物質或產品，並且我們無法以基本相同的成本及時獲得一個或多個替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，我們的商業化前景可能會大幅降低。

在我們的任何候選產品獲得上市批准之前，製造商及其工藝都必須通過FDA的資格認證。如果獲得批准的製造商的供應中斷，我們的任何產品的銷售都可能受到嚴重幹擾。替代供應商將需要通過保密協議補充獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴新的供應商進行商業生產，FDA或美國以外的其他監管機構也可能需要進行額外的研究。更換供應商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。

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此外，如果我們的聯盟合作伙伴選擇控制某些計劃的製造，我們可能會失去對候選產品的製造活動的控制，這將降低我們的製造工藝開發水平，並使此類計劃的成功取決於我們的合作伙伴及時和適當製造的能力。

如果我們賴以進行、監督和監督我們臨牀試驗的合同研究機構和臨牀試驗地點的表現不盡如人意，可能會損害我們的業務。

我們和我們的戰略聯盟合作伙伴依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時的進行。我們和我們的戰略聯盟合作伙伴對其實際表現的控制或影響有限，但仍有責任確保臨牀試驗按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行。

如果我們或我們的CRO未能遵守適用的良好臨牀實踐，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或適用的非美國監管機構可能會要求我們在批准任何上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠多的測試對象來充分評估潛在藥物產品的安全性和有效性。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，我們可能會被要求重複此類臨牀試驗，這將推遲監管批准過程並增加我們的成本。

我們的CRO不是我們的員工，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們的臨牀和非臨牀項目中。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們未來的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期的最後期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，這類產品和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們依賴其他外部機構儲存和分銷用於臨牀試驗的藥物產品。我們的分銷商的任何業績失敗或延誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發、營銷批准或商業化，導致額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能獲得或保護與我們未來的產品和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得和維護專利和其他形式的知識產權的能力，包括為我們的候選產品獲得和維護他人的知識產權的許可，用於開發和製造我們的候選產品的方法，以及使用我們的候選產品治療患者的方法，以及我們保護我們的商業祕密、防止第三方侵犯我們的專有權和在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。截至2023年3月24日，我們擁有超過305項專利和正在申請的專利，其中包括41項美國專利，33項正在申請的美國專利，10項根據《專利合作條約》(PCT)正在申請的國際申請，100項外國專利和121項正在申請的外國專利。生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能具有很高的不確定性。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生涵蓋我們在美國或其他國家/地區的產品或方法的專利。

我們的專利可能會因為許多原因而被阻止頒發或在頒發後失效，包括：

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如果我們持有或授權的與我們的程序或候選產品相關的專利申請未能發佈或被無效，或者如果它們的保護廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。

如果我們不能在對我們知識產權的任何挑戰中獲勝，我們可能被要求停止使用相關技術或從勝利方那裏獲得許可權利。如果勝利方根本不向我們提供許可證，或者在商業上合理的條款，我們的業務可能會受到損害。我們在此類訴訟中對專利或專利申請的辯護可能不會成功，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。即使我們的專利已頒發，並且沒有受到挑戰或無效，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。一旦一種產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護某些專有技術，包括難以強制執行專利的工藝、我們藥物發現和開發流程的要素以及我們專有製造流程的要素。儘管我們的每個員工都同意通過員工發明協議將他們的發明轉讓給我們，並且我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何第三方都必須簽訂保密協議，但此類協議可能無法有效地防止我們的商業祕密和其他機密專有信息被競爭對手披露或訪問。此外，競爭對手和其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息，或獨立開發基本上相同的信息和技術，監管機構可能會要求披露更多專有技術。

此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

聲稱我們侵犯了他人的知識產權，特別是在擁擠和競爭激烈的mRNA和交付技術專利領域，可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們的活動的擴大和成熟，我們的產品候選和活動可能受到侵犯他人專利權的索賠的風險增加。由於與信使RNA及其遞送相關的許多專利和其他知識產權，這種風險大大增加。

在新冠肺炎疫情爆發之前和之後，許多公司投入了大量精力開發使用信使核糖核酸技術的疫苗和療法，並開發了自己的知識產權，申請了專利，並獲得了其他公司或研究機構持有的專利的許可權。其中一些專利可能具有廣泛的權利要求，涵蓋我們當前或預期的活動。

我們知道與基於信使核糖核酸的新冠肺炎疫苗所使用的技術相關的專利挑戰和執法活動。此類活動的結果和我們計劃的進展可能會引發第三方對我們和我們的合作伙伴的侵權索賠。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們和我們的合作伙伴基於我們的平臺進一步開發和商業化產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的員工和財務資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能不得不支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，支付鉅額版税，或者試圖重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出，進一步推遲和商業化，並大幅減少潛在的市場收入。或者，為了繼續開發、製造或銷售產品，我們可能需要從知識產權所有者那裏獲得許可，而這些許可可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得。

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如果我們無法獲得必要知識產權的許可或不遵守許可協議中的義務，我們可能會失去重要的權利。

我們可能需要從知識產權所有者那裏獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。如果我們不能以合理的成本和合理的條款獲得這些許可證中的任何一個，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們被許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們被許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們被許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

我們在訴訟中的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的被許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能不如美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟過程中因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

如果我們受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或披露第三方機密信息的索賠，我們可能會產生鉅額費用。

我們僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們還可能面臨前僱主或其他方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。我們可能無法成功地為這些索賠辯護，如果我們成功了，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

60

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們可能需要擴展我們的組織，在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2022年12月31日，我們約有170名員工。在未來，我們可能會擴大我們的員工基礎，以增加我們的管理、科學、運營、商業、財務和其他資源，我們可能會聘請更多的顧問和承包商。未來的增長將使我們的管理層承擔更多的責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工、顧問和承包商。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，或導致運營錯誤、失去商業機會、員工流失或剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。此外，如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們最近經歷了高流動率，如果我們不能繼續吸引、留住和激勵關鍵高管和合格的科學家和其他人員，我們將無法有效地運營我們的業務。

我們高度依賴執行團隊的主要成員，任何減少或失去他們的服務都可能對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。在過去的幾年裏，我們經歷了大量的辭職，這種情況可能會繼續下去。在新冠肺炎疫情爆發之前，我們行業就已經缺乏熟練的高管和科技人員，這種情況因疫情而加劇，並可能持續下去。因此，正如我們最近看到的那樣，對技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外，未能在臨牀前研究和臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員面臨更大的挑戰。無法招聘任何高管或關鍵員工，或失去任何高管或關鍵員工的服務，可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工不當行為可能會對我們的業務產生重大負面影響。員工的不當行為可能包括故意或非故意不遵守FDA和其他監管機構的規定，向FDA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。

員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。儘管我們通過了行為準則和程序，但在識別和阻止員工不當行為、控制未知或未管理的風險或損失、或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟方面，我們可能並不總是有效。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會導致施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和/或監督，特別是如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束

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解決關於不遵守、交還、監禁和合同損害的指控。即使我們最終成功地為任何此類行動辯護，我們也可能被要求在這樣做的過程中轉移財務和管理資源，並可能導致負面宣傳，所有這些都可能損害我們的業務。

如果我們不完全遵守適用的醫療欺詐和濫用法律、虛假申報法以及健康信息隱私和安全法律，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營可能會直接或間接地通過我們的客户，進一步受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案(FCA)。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務所在的美國各州和外國司法管轄區對患者隱私的監管。可能影響我們運營能力的醫療法律法規包括：

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此外，歐盟已經建立了自己的數據安全和隱私法律框架，包括但不限於第95/46/EC號指令(“數據保護指令”)。歐洲一般數據保護條例(GDPR)於2018年5月25日生效，其中包含專門針對健康信息處理的新條款，更高的制裁和旨在將非E公司納入該法規的域外措施。我們預計，隨着時間的推移，我們可能會擴大我們的業務運營，包括在歐盟的更多業務，包括可能進行的臨牀前和臨牀試驗。有了這樣的擴張，我們將在我們可能開展業務的歐盟國家接受更多的政府監管，包括由於GDPR的監管。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規或法律，我們可能會受到實質性的懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和/或監督，特別是如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

最近和未來的醫保立法可能會進一步影響我們的業務運營。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA頒佈，對政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式進行了許多實質性的改變。ACA包括了一些可能會降低藥品盈利能力的條款，包括修改醫療補助藥品退税計劃下覆蓋的門診藥品的退税方法，延長

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醫療補助向參加醫療補助管理保健計劃的個人提供回扣，並要求藥品製造商根據其品牌計劃對某些聯邦醫療保健計劃前一年總銷售額的市場份額支付年費。

ACA的某些方面仍然存在行政、法律和政治挑戰。例如，2017年12月，國會廢除了對個人未能維持ACA規定的醫療保險的税收處罰，作為2017年減税和就業法案(以下簡稱税法)的一部分，自2019年1月1日起生效。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為税法的一部分，國會已廢除了這一“個人強制令”。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的剩餘條款是否也無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了要求對該案進行審查的移審令狀的請願書，並於2020年11月10日舉行了口頭辯論。儘管美國最高法院尚未對ACA的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年5月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則。目前尚不清楚美國最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，除其他外，2011年預算控制法案制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括從2013年4月開始，將向提供商支付的聯邦醫療保險總金額削減2%/財年，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2030年，但因新冠肺炎疫情而從2020年5月1日至2021年3月31日暫停支付除外。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中還減少了對幾類醫療保健提供者的醫療保險支付。此外，2018年兩黨預算法案等修訂了ACA，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦一級，國會和拜登政府可能會尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並給我們收到的任何批准的產品的價格帶來額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

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我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們的候選產品或產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。例如，使用我們未來的產品或候選產品可能會產生意想不到的不利影響，這可能會導致潛在的產品責任索賠。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們在臨牀試驗中使用我們的治療藥物的產品責任保險金額有限。然而，這樣的保險範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額獲得或維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務業績產生不利影響。

網絡安全風險以及未能維護我們的計算機硬件、軟件和互聯網應用程序以及相關工具和功能的機密性、完整性和可用性可能會損害我們的聲譽和/或使我們面臨成本、罰款或訴訟。

我們的業務需要處理、分析和存儲大量數據。此外，我們依賴全球企業軟件系統來運營和管理我們的業務。我們還保存我們臨牀試驗中員工和參與者的個人身份信息。因此，我們的業務依賴於我們的計算機硬件、軟件、網絡、互聯網服務器和相關基礎設施的持續、有效、可靠和安全的運行。如果我們的硬件或軟件故障或內部研究人員對我們數據的訪問中斷，我們的業務可能會受到影響。我們員工和公司數據的完整性和保護對我們的業務至關重要，我們的員工和臨牀試驗參與者對我們將充分保護他們的個人信息寄予厚望。管理信息、安全和隱私法的監管環境越來越苛刻，而且還在繼續演變。遵守適用的安全和隱私法規可能會增加我們的運營成本。儘管我們的計算機和通信硬件通過物理和軟件保護措施受到保護，但它仍然容易受到火災、風暴、洪水、斷電、地震、電信故障、物理或軟件入侵、軟件病毒和類似事件的影響。這些事件可能導致未經授權訪問、披露和使用非公開信息。犯罪分子用來攻擊計算機系統的技術複雜，變化頻繁，可能源自世界上監管較少的偏遠地區。因此，我們可能無法主動解決這些技術或實施足夠的預防措施。如果我們的計算機系統遭到破壞，我們可能會面臨罰款、損害賠償、訴訟和執法行動，我們可能會丟失商業機密，如果發生這種情況，可能會損害我們的業務。此外，其他公司提供的互聯網接入的任何持續中斷都可能損害我們的業務。

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業務中斷可能會耽誤我們開發未來產品的過程。

我們的總部位於加利福尼亞州的聖地亞哥。我們很容易受到地震、泥石流、洪水和野火等自然災害以及其他可能擾亂我們行動的事件的影響。我們沒有為地震或其他自然災害投保，而且我們可能沒有購買足夠的業務中斷保險來補償可能發生的損失。我們遭受的任何損失或損害都可能對我們的業務運營產生實質性的不利影響。

美國政府機構擁有特殊的合同授權，使它們能夠終止和/或修改與我們的合同。

2022年8月31日，該公司與BARDA簽訂了一份成本補償合同，以支持基於Arcturus專有的自我放大信使RNA疫苗平臺的低劑量大流行性流感候選藥物的開發。

與大多數美國政府合同一樣，與BARDA的合同也要接受審計，幷包含終止條款，允許政府自行決定終止全部或部分合同，這將使我們面臨額外的風險。這些風險包括美國政府單方面採取以下行動的能力：

便利終止條款一般使我們只能收回已發生或承諾的成本、和解費用以及在終止之前完成的工作的利潤。承包商因方便而終止合同的權利僅限於利潤的調整，以及在合同官員同意的情況下減少估計費用。根據一般便利終止程序，在下列情況下，部分終止被視為完全終止：(1)被終止的部分顯然可與合同的其餘部分分開，或(2)合同的履行實際上已完成，或合同的繼續部分的履行僅限於附屬項目或其他方面不是實質性的。違約終止條款不允許這些追回，並可能使我們對美國政府從其他來源採購未交付物品所產生的額外成本承擔責任。

我們的業務受到美國政府的審計，負面審計可能會對我們的業務產生不利影響。

幾個美國政府機構，如國防合同審計署(“DCAA”)，定期對政府承包商進行審計和調查。這些機構除其他事項外，審查承包商在其合同下的表現、產生的成本、成本結構以及對適用法律、法規和標準的遵守情況。

DCAA還審查承包商內部控制系統和政策的充分性和遵守情況，包括承包商的採購、財產、估算、補償和管理信息

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系統。任何被發現不適當地分配給特定合同的費用將不會得到報銷，而已經報銷的此類費用必須退還。如果審計發現不當或非法活動，我們可能會受到民事和刑事處罰以及行政處罰，包括：

此外，如果我們受到不當行為的指控，我們的聲譽可能會受到嚴重損害。


 

與我們普通股相關的風險

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂的減税和就業法案，2018年和未來幾年發生的美國聯邦淨營業虧損(NOL)可以無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除額是有限的。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案。在我們繼續為美國聯邦所得税產生應税損失的情況下，未使用的NOL將結轉以抵消未來的應税收入(受任何適用的限制)。根據修訂後的《國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常定義為在三年內其股權所有權發生了超過50%的變化(按價值計算)，那麼該公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能會受到極大的限制。我們相信我們可能已經觸發了“所有權變更”限制；然而，我們還沒有根據守則第382和383條完成一項研究，以確定這種所有權變更是否已經發生，或者所有權變更可能會對我們使用NOL的能力產生什麼影響。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股份所有權隨後發生了變化。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變更前的NOL結轉來抵消美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。美國州税法的類似條款也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性，包括我們的州NOL。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的一大部分，這可能會對我們未來的現金流產生負面影響。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此投資者的任何回報都將限制在我們股票的價值上。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。

一般風險因素

我們普通股的市場價格一直非常不穩定，預計將繼續如此，投資者可能無法以或高於他們購買股票的價格轉售股票。

我們普通股的交易價格可能會繼續波動。我們的股價可能會因各種因素而大幅波動，這些因素包括但不限於以下因素：

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此外，在股票市場交易的公司，尤其是納斯達克，經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。

作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，並轉移管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續招致我們作為私人公司沒有招致的鉅額法律、會計和其他費用。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克隨後實施的規則對上市公司提出了各種要求。2010年7月，《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》(簡稱《多德-弗蘭克法案》)頒佈。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，如“薪酬話語權”和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規則和規定將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能需要產生大量成本來維持我們目前的此類保險水平。

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如果不遵守這些要求，我們可能會受到美國證券交易委員會的執法行動，轉移管理層的注意力，損害我們的聲譽，並對我們的業務、經營結果或財務狀況產生不利影響。特別是，如果我們的獨立註冊會計師事務所不能提供所需的無保留證明，可能會導致投資者對我們財務報告的準確性、可靠性和完整性失去信心。

如果我們受到證券集體訴訟，我們將招致鉅額費用和轉移管理層的注意力。

我們可能面臨證券集體訴訟的風險。這一風險對我們來説尤其重要，因為我們依賴於積極的臨牀試驗結果和我們每個候選產品的監管批准。在過去，藥品、生物技術和製藥公司經歷了重大的股價波動，特別是在與臨牀試驗結果和產品批准等二元事件相關的時候。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，分散管理層的注意力和資源，並對我們的業務、經營業績和前景產生非常實質性的不利影響。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會大幅下降。特別是，Arcturus Treeutics，Inc.的前股東、認股權證持有人和票據持有人根據與Alcobra有限公司的合併，在一項未經登記的交易中收到了總計6,631,712股我們的普通股，這些股票可以根據修訂後的1933年證券法(“證券法”)第144條出售。這些股東有資格在公開市場上不受限制地出售這些股票，但根據證券法第144條被視為我們的“附屬公司”的股東除外。此外，根據我們的員工福利計劃，受未償還期權約束或為未來發行預留的普通股，可能有資格在《證券法》下的歸屬時間表和第144條允許的範圍內在公開市場出售。如果普通股在公開市場上被出售，或者如果人們認為它將被出售，這可能會導致交易價格下降。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。如果我們通過發行股權證券(包括但不限於與銷售協議相關發行的證券，定義如下)來籌集額外資本，我們的股東可能會經歷重大稀釋。

根據我們修訂的2019年綜合股權激勵計劃，我們的管理層有權向我們的員工、董事和顧問授予期權和其他基於股權的獎勵。我們可能在一次或多次融資或其他交易中以我們不時決定的價格和方式發行和出售普通股、可轉換證券或其他股權證券的額外股份，其中任何一項都可能導致對投資者和/或我們現有股東的重大稀釋。新投資者還可以獲得比我們現有股東更高權利的證券。

於2022年12月23日，吾等與Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor”)及Wells Fargo Securities，LLC(“Wells Fargo”)就本公司普通股股份訂立受控股權發售℠銷售協議(“銷售協議”)。根據銷售協議的條款，我們可以不時通過Cantor或Wells Fargo(各自擔任我們的銷售代理)發售和出售總髮行價高達200,000,000美元的普通股。於本銷售協議日期，吾等並無根據銷售協議發售或出售任何普通股。

我們可能無法遵守納斯達克適用的持續上市要求。

我們的普通股目前在納斯達克上市。為了維持上市，我們必須滿足最低財務和其他持續上市的要求和標準，包括我們普通股的最低收盤價要求為每股1.00美元。不能保證我們將能夠遵守適用的上市標準。例如，如果我們連續30個工作日未能達到最低競價要求，我們可能會被摘牌。儘管納斯達克可能會為我們提供一段合規期，以便我們重新遵守最低投標價格要求，但我們可能無法在納斯達克提供的期限內重新獲得合規性。為了重新遵守這一要求，

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在合規期內，我們普通股的收盤價需要在至少連續10個工作日內達到或超過每股1.00美元。如果我們未能在分配的合規期內重新遵守本要求或任何其他適用的上市標準，包括納斯達克可能批准的任何延期，我們的普通股將被摘牌。如果我們的普通股從納斯達克退市，流動性將會減少，可以預計我們普通股的交易價格將立即下降。如果我們的普通股沒有資格在另一個市場或交易所報價或上市，我們普通股的交易只能在場外交易市場或為未上市證券設立的電子公告牌上進行，如粉單或場外公告牌。在這種情況下，出售我們的普通股或獲得我們普通股的準確報價可能會變得更加困難，證券分析師和新聞媒體也可能會減少我們的報道，這可能會導致我們普通股的價格進一步下跌。

項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

項目2.專業人員短褲

我們在加利福尼亞州聖地亞哥有四處物業。我們的主要營業地點位於科學中心大道10628號，Suite250，由大約24,700平方英尺的辦公空間和實驗室組成，租賃至2025年3月。我們有權將這份租約再延長五年。

年2月16日，我們簽訂了一份短期租約，將在我們位於科學中心大道10578號第150號套房的主辦公室附近增加辦公和實驗室空間。大約11,750平方英尺的額外空間將租賃到2025年3月。

2021年2月26日，我們簽訂了一份短期租約，將在我們位於科學中心大道10240號第100號套房的主辦公室附近增加辦公和實驗室空間。新增面積約4,312平方英尺，租期為12個月。我們有權把這份租約再延長十二個月。

2021年9月29日，我們簽訂了位於加利福尼亞州聖地亞哥科學中心大道10285號的辦公、研發、工程和實驗室空間的租賃協議。新增面積約43,234平方英尺，租期為10年零8個月。租賃的房產將作為Arcturus現有物業的補充。

我們相信，我們的物業適合開展業務。

項目3.法律訴訟程序

我們可能不時捲入各種法律程序，並受到正常業務過程中出現的索賠的影響，而訴訟和索賠的結果天生就是不可預測和不確定的。我們目前不是任何法律程序的一方。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

70

第II部

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場股權證券的持有者問題和發行人購買

普通股持有者

截至2023年3月21日，我們普通股的登記持有人有10人。截至目前，已發行和已發行的普通股共有26,555,483股。我們的普通股在納斯達克上上市，代碼為ARCT。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關本公司股權薪酬計劃的資料於此併入本年度報告第III部分第12項。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。[已保留]

不適用。

71

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

您應閲讀以下討論和分析，以及合併財務報表和本文其他部分包含的相關附註。

本報告包括前瞻性表述，儘管這些前瞻性表述基於我們認為合理的假設，但仍會受到風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際事件或情況與此類前瞻性表述中目前預期和明示或暗示的情況大不相同。

概述

我們是一家後期臨牀信使RNA藥物和疫苗公司，專注於傳染病疫苗的開發和肝臟和呼吸道罕見疾病的重大機遇。除了我們的信使RNA(“mRNA”)平臺外，我們專有的脂質納米粒(“LNP”)遞送系統LUNAR®與傳統的RNA相比，我們的專利自擴增RNA技術(自轉錄和複製RNA技術)有可能以更低的劑量水平提供更持久的RNA和持續的蛋白質表達。

我們正在利用我們專有的月球平臺和我們的核酸技術來開發和推進一系列基於mRNA的疫苗和療法，用於治療具有重大未得到滿足的醫療需求的傳染病和罕見的遺傳疾病。我們繼續通過添加新的創新交付解決方案來擴展這個平臺，這些解決方案使我們能夠擴大我們的發現努力。我們的專有月球技術旨在解決RNA藥物開發中的主要障礙，即有效和安全地將RNA治療藥物輸送到與疾病相關的靶組織。我們相信，我們針對多種組織的平臺的多功能性、它與各種核酸療法的兼容性，以及我們在開發可擴展製造工藝方面的專業知識，可以使我們能夠提供下一代核酸藥物。

我們的疫苗特許經營權，在我們基於自我放大基因的新冠肺炎計劃的領導下，在2022年取得了重大進展。2022年4月，我們的領先自擴增信使核糖核酸疫苗候選藥物ARCT-154在越南進行的1/2/3期研究完成了19,000多名參與者的劑量，我們宣佈ARCT-154在該研究中達到了其主要療效終點。2022年11月，我們與CSL Limited旗下的塞基魯斯公司(CSL Seqirus)以及全球領先的流感疫苗供應商之一簽訂了一份合作與許可協議(“CSL合作協議”)，獲得針對新冠肺炎、流感和其他三種呼吸道傳染病的自擴增強型mRNA疫苗的全球獨家研究、開發、製造和商業化，並對大流行病原體擁有非獨家權利。中超合作協議於2022年12月8日生效。這一合作將CSL Seqirus成熟的全球疫苗商業和製造基礎設施與Arcturus的製造專業知識和創新的Starr？自擴增mRNA疫苗和LUNAR相結合®交付平臺技術。在我們與CSL Seqirus合作的框架下，我們正在臨牀前研究中評估季節性流感疫苗(我們的月球流感mRNA候選疫苗)的有效性和安全性。根據2022年12月與日本傳染病領域的領先者明治精工製藥有限公司(“明治”)簽署的第三方研究協議，明治在日本啟動了ARCT-154的第三階段臨牀試驗，以評估ARCT-154強化注射的安全性和免疫原性，並評估ARCT-154作為強化注射的非劣性。這項試驗的目標是780名成年參與者，其中一半在ARCT-154組，一半在對照組(Comirnaty®，輝瑞-生物科技公司)，並於2023年2月完成了828名參與者的登記。

自成立以來，我們的活動主要包括進行研究和開發活動、臨牀研究活動、一般和行政活動，並籌集資金為這些努力提供資金。我們的活動受到重大風險和不確定性的影響，包括在我們實現可持續收入和運營利潤之前未能獲得額外資金。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.381億美元。

流動性與資本資源

概述

自成立以來，我們的運營資金主要來自出售股本和通過定期貸款獲得的債務的收益，以及通過合作協議和政府合同獲得的收入。此外，在2022年第四季度，我們從CSL收到了2億美元的預付款

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Seqirus，預計未來將主要通過滿足與該安排有關的未來里程碑來獲得付款。在2022年12月31日，我們有 3.919億美元的無限制現金和現金等價物。

根據西部貸款協議第三修正案(經修訂後的《西部聯盟協議》)，西部聯盟銀行(“西部聯盟”)同意於2019年10月30日向我們提供1,500萬美元的定期貸款(“定期貸款”)。定期貸款以最優惠利率加1.25%至2.75%的浮動利率計息。修正案進一步規定，定期貸款的到期日為2023年10月30日。2021年10月，我們簽署了西部貸款協議第五修正案，其中規定將只支付利息的期限延長6個月，將第一筆本金支付推遲到2022年5月1日。2023年3月14日，在西部聯盟收到我們約736萬美元的支付金額後，西部聯盟協議被終止(“終止”)。支付金額由Arcturus根據償付函從手頭可用現金中支付給西部聯盟，包括支付(I)約702萬美元的本金和利息，(Ii)因FDA事先批准IND而預付的300,000美元費用，(Iii)35,000美元的預付款費用和(Iv)各種運營費用的最低金額。根據西部聯盟協議，我們被解除了所有留置權。

CSL Seqirus，Inc.協作和許可協議

我們與CSL有限公司簽訂了CSL合作協議(“CSL Seqirus”)，CSL有限公司是全球領先的流感疫苗供應商之一CSL有限公司的一部分，擁有研究、開發、製造和商業化自我擴增RNA疫苗的全球獨家權利。

CSL Seqirus將獲得我們針對SARS-CoV-2(新冠肺炎)、流感和其他三種呼吸道傳染病疫苗的全球獨家權利，以及對大流行病原體的非獨家權利。我們在2022年第四季度收到了2.0億美元的預付款。如果所有產品都在許可領域註冊，我們將有資格獲得總計超過13億美元的開發里程碑。根據疫苗在各個領域的“淨銷售額”，我們還將有權獲得高達30億美元的商業里程碑。

此外，我們有權從新冠肺炎疫苗銷售的淨利潤中獲得40%的份額，從流感疫苗和其他三種指定傳染病病原體疫苗的年淨銷售額中獲得最高不超過兩位數的特許權使用費，以及可能為預防大流行而開發的疫苗收入的特許權使用費。

2023年3月，Arcturus實現了開發里程碑，包括與提名下一代疫苗候選相關的里程碑，導致CSL Seqirus應支付9000萬美元。

CSL合作協議規定了CSL Seqirus和我們如何合作研究和開發候選疫苗。在新冠肺炎領域，我們將領導美國和歐洲某些ARCT-154法規備案的活動，以及下一代冠狀病毒候選疫苗的研發活動。中超賽奇魯斯將牽頭並負責新冠肺炎、流感等領域的所有其他研發。

來自生物醫學高級研究和發展局的撥款

2022年8月31日，我們與BARDA簽訂了成本補償合同(BARDA合同)，以支持基於我們專有的基於自我放大信使RNA的疫苗平臺的低劑量大流行性流感候選藥物的開發。BARDA的合同將在三年內支持我們的非臨牀和臨牀前開發、第一階段的早期臨牀開發以及相關的藥物產品製造、監管和質量保證活動。它規定由BARDA償還

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我們的許可成本高達6320萬美元。在截至2022年12月31日的一年中，我們產生了20萬美元，預計將在2023年第一季度償還。

新加坡共和國經濟發展局的贈款

2020年3月4日，我們獲得了EDB的撥款(“Grant 1”)，以支持與杜克-國立大學醫學院共同開發潛在的“新冠肺炎”疫苗項目。贈款1提供高達1,400萬新元(按贈款合同簽訂時的匯率計算約為1,000萬美元)的贈款，以支持疫苗的開發。由於實現了與疫苗開發進展有關的某些里程碑，按照授標協議的規定，EDB已全額支付了1號補助金。收到的資金已確認為相反的研究和開發費用。雙方仍在繼續就第一批授權書的修訂進行談判。本公司不相信會有任何與這項授權書相關的進一步義務。

2020年10月2日，我們獲得了EDB的另一項撥款(“第2批”)，以支持一種潛在的新冠肺炎疫苗(ARCT-021)的臨牀開發。Grant 2提供了高達930萬新加坡元(約合670萬美元)的資金，用於支持候選疫苗的臨牀開發，以支付在新加坡發生的費用，但須滿足某些條件。補助金2將在與候選疫苗開發進展有關的某些里程碑完成後分兩次支付。我們在2020年第四季度收到了第一筆360萬美元的分期付款。收到的一部分資金被確認為抵銷研究和開發費用，因為費用發生在2020年第四季度。由於成本是在2021財年發生的，我們確認了第一期的剩餘金額為Grant 2的抵銷費用。雙方正在繼續就Grant 2的修訂進行談判。本公司認為不會有任何與這筆贈款相關的進一步義務。

製造業支持協議

2020年11月7日，我們與法國開發銀行簽訂了《支持協議》。根據EDB支持協議，EDB同意提供6,210萬美元的定期貸款(“新加坡貸款”)，條件是滿足常規交付的要求，以支持LUNAR-COV19候選疫苗(ARCT-021)的製造。在2023年3月23日，我們和EDB同意對EDB協議的某些修訂，包括：(I)對用於ARCT-021的資金的審計將於2023年3月22日完成，(Ii)EDB免除用於製造ARCT-021的資金的貸款和利息，(Iii)審計完成後，我們將在2023年3月30日之前為未用於ARCT-021的未使用資金支付EDB利息(按4.5%計算)和本金，以及(Iv)免除ARCT-021的交付要求。這份通知的結果是，我們在2023年第一季度向新加坡支付了1710萬美元，並釋放了3330萬美元的ARCT-021債務。

Vinbiocare協議

於2021年，吾等與Vingroup聯合股份公司成員Vinbiocare(統稱為“Vinbiocare許可及供應協議”)訂立技術許可及技術支持協議及框架藥物供應協議，據此，吾等將向Vinbiocare提供技術專業知識及支持服務，以協助在越南興建一座信使核糖核酸藥物產品製造設施。作為許可和供應協議的一部分，我們收到了總計4000萬美元的預付款。2022年10月，隨着Vinbiocare許可和供應協議的終止，我們與Vinbiocare簽署了Vinbiocare支持協議，該協議延續了Vinbiocare的臨牀義務，並保留了從許可和供應協議收到的最初4,000萬美元預付款的一部分，將在未來期間支付。

Vinbiocare支持協議要求我們向Vinbiocare支付某些有限的付款，包括在2025年第一季度發生特定事件時支付。Vinbiocare還有資格從Arcturus收到的ARCT-154(或下一代COVID疫苗)淨銷售額(如果有的話)中獲得個位數百分比的金額，最高可達上限金額。

一般財務資源

我們目前的現金餘額3.919億美元的一部分預計將在2023財年用於(I)ARCT-810的繼續第二階段試驗，我們的LUNAR-OTC候選藥物(Ii)在臨牀試驗中預付我們的LUNAR-CF計劃，(Iii)在根據CSL合作協議向客户付款之前發生的費用，以及(Iv)與我們的平臺相關的持續探索活動和其他一般行政活動。

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我們未來的資本需求很難預測，而且將取決於許多我們無法控制的因素。如果我們不能保持足夠的財政資源，我們的業務、財務狀況和經營業績將受到重大和不利的影響。不能保證我們將能夠以可接受的條件或根本不能獲得更多所需的資金。此外，股權或債務融資可能會對我們現有股東的持股產生稀釋效應。

從長遠來看，我們預計將繼續產生更多虧損，我們將需要執行CSL合作協議中的里程碑，籌集更多債務或股權融資，或建立更多合作伙伴關係，為發展提供資金。我們向盈利過渡的能力取決於執行CSL合作協議中的里程碑，以及識別和開發成功的候選藥物和疫苗。如果我們無法實現計劃的里程碑，產生的成本超過我們的預測，或者不能滿足我們債務的契約要求，我們將需要減少可自由支配的支出，停止部分或全部項目的開發，這將推遲我們的部分開發項目，所有這些都將對我們實現預期業務目標的能力產生實質性的不利影響。

下表顯示了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度現金流摘要：

經營活動

2022年業務活動提供的現金淨額為3200萬美元，其中包括930萬美元的淨收入和3520萬美元的非現金調整，外加1260萬美元的資產和負債淨變動。非現金項目主要包括3060萬美元的股票薪酬和150萬美元的折舊和攤銷。資產和負債淨變化的主要原因是遞延收入減少1 470萬美元，租賃負債減少450萬美元，預付資產和其他流動資產增加360萬美元，應付賬款減少310萬美元，但因應計負債增加940萬美元、使用權資產減少330萬美元和應收賬款減少60萬美元而被部分抵銷。

2021年用於經營活動的現金淨額為1.35億美元，其中包括2.037億美元的淨虧損減去3600萬美元的非現金調整數，以及3260萬美元的資產和負債淨變動。非現金項目主要包括2890萬美元的基於股票的薪酬、500萬美元的收購中研究和開發費用以及120萬美元的折舊和攤銷。資產和負債淨變化的主要原因是遞延收入增加3280萬美元，應計負債增加410萬美元，使用權資產減少140萬美元，但因預付費用和其他流動資產增加230萬美元、租賃負債減少140萬美元、應收賬款增加120萬美元和應付賬款減少80萬美元而被部分抵銷。

投資活動

2022年用於投資活動的現金淨額為770萬美元，2021年為340萬美元，反映購置了財產和設備。

融資活動

2022年用於融資活動的現金淨額為290萬美元，主要來自500萬美元的長期債務本金支付，但部分被行使股票期權的收益170萬美元和發行與員工股票購買計劃相關的普通股收益40萬美元所抵消。

2021年融資活動提供的現金淨額為4800萬美元，其中包括新加坡貸款的淨收益4660萬美元，行使股票期權的收益90萬美元，以及與我們的員工股票購買計劃相關的普通股發行收益50萬美元。

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資金需求

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生年度淨虧損，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，並開始將我們的產品商業化，我們預計虧損將會增加。因此，我們將需要額外的資本來支持我們的長期計劃。我們相信，我們目前的現金狀況將足以滿足我們至少未來12個月的預期現金需求，前提是(其中包括)沒有重大意外支出、合作伙伴以預期水平繼續提供資金，以及我們的支付義務繼續遵循本年度報告綜合財務報表附註7中提到的我們長期信貸安排下的當前到期日。我們打算通過股權和/或債務融資、與合作伙伴的合作或其他融資安排或通過其他融資來源尋求更多資金。如果我們從外部尋求額外的資金，我們可能無法以我們可以接受的條件籌集到這種資金，或者根本無法籌集到這種資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本，我們可能會被要求縮減或停止提拔候選產品、裁員、清算資產、申請破產、重組、與另一實體合併或停止運營。

我們未來的資金需求很難預測，並會視乎多項因素而定，包括：

經營成果

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告中包含的綜合財務報表一起閲讀。我們過去的經營業績以及隨後我們的經營業績的年度比較並不一定預示着未來的業績。

收入

我們與製藥和生物技術合作伙伴和政府機構達成協議，可能包含預付款、研究和開發安排的許可費、研究和開發

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融資、里程碑付款、期權行使、排他性費用和未來銷售的特許權使用費。下表彙總了我們在所示時期的總收入：

在截至2022年12月31日的一年中，收入比截至2021年12月31日的一年增加了1.936億美元。2022年期間收入的增加主要涉及與2022年第四季度簽署的CSL合作協議相關的收入增加1.544億美元，與Vinbiocare協議相關的收入增加2020萬美元，與確認以色列衞生部預訂費有關的收入增加1250萬美元，與2022年第四季度終止的Janssen合作相關的收入增加610萬美元。

運營費用

我們的運營費用包括研發費用以及一般和行政費用。

下表按類別列出了我們的總研發費用：

研究和開發費用，淨額

我們的研發費用主要包括與開展研發活動相關的外部製造成本、合同研究機構進行的體內研究和臨牀試驗、臨牀和監管顧問、人員相關費用、設施相關費用和實驗室用品。2022年期間，研發費用減少了2,600萬美元，主要是因為製造成本減少了1,890萬美元，臨牀成本減少了1,120萬美元，從合作和贈款中確認的對比劑研發費用增加了500萬美元。減少的數額主要被與人事有關的費用增加630萬美元和與設施有關的費用增加330萬美元所抵消。我們預計，隨着我們與CSL Seqirus合作的進展，我們的研發努力和相關成本將在未來幾年內增加並繼續大幅增長。

早期計劃代表處於臨牀前階段或第一階段臨牀階段的計劃，可能是合作的，也可能是非合作的，包括CF計劃。Discovery Technologies代表了我們擴展產品線的努力，主要與預先合作的研究和新能力評估有關。對於我們的幾個計劃，活動是我們協作關係和其他關係的一部分，費用可能是部分

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與已授予公司的資金相抵。費用主要包括外部製造成本、實驗室用品、設備以及諮詢和專業費用。預計未來幾年，早期項目和發現技術的支出都將穩步增長。

與人員相關的支出主要包括員工工資和福利、基於股份的薪酬和顧問，預計在不久的將來將繼續增加，因為我們繼續增加員工人數，以滿足我們外部渠道、平臺和臨牀試驗工作的需求。此外，隨着我們為了留住員工而根據市場費率的增長而增加工資，與人員相關的費用將繼續上升。

隨着我們的擴張，設施和設備費用繼續增加。在截至2022年12月31日的年度內，我們產生了與我們於2022年4月接管的新設施相關的租金和相關成本增加。由於與我們的新設施相關的租金費用增加，預計設施和設備費用在短期內將增加。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、行政及會計職能的薪金及相關福利，以及法律及會計服務的專業服務費，以及其他一般及行政開支。

在截至2022年12月31日的一年中，一般和行政費用為4610萬美元，在截至2021年12月31日的一年中為4150萬美元。增加的主要原因是工資和基於股份的補償費用增加導致的人員費用、法律費用增加以及與我們的新大樓相關的設施費用增加。我們預計，隨着我們擴大員工人數和專業服務以執行我們的業務計劃，2023年一般和行政費用將增加。

財務收入(費用)，淨額

利息收入以現金和現金等價物的形式產生。2021年至2022年利息收入的增加主要是利率上升的結果。

截至2022年12月31日止年度的利息開支與西部貸款協議及新加坡貸款有關。2022年期間的利息支出較上年同期增加，主要是由於2021年1月提供資金的新加坡貸款的應計利息支出增加，以及西部貸款協議的利息支出因利率上升而增加。

關鍵會計政策和估算

我們按照美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制綜合財務報表。因此，我們根據我們掌握的信息，做出我們認為合理的某些估計、判斷和假設。這些判斷涉及對本質上不確定並可能對我們的運營結果和財務狀況產生重大影響的事項的影響進行估計。我們在截至2022年12月31日的綜合財務報表附註2中更全面地描述了我們的重要會計政策。在接下來的段落中，我們描述了與這些關鍵會計政策相關的具體風險，我們警告，未來的事件可能不會完全反映人們的預期，最佳估計可能需要調整。

以下是我們的重要會計政策，我們認為這些政策對於全面理解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的。

收入確認

合作協議下的研究和開發收入

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我們確認來自幾個合作協議的研發收入。我們的協作協議通常包含承諾的產品和服務，包括技術許可或獲得技術許可、研發和監管服務的選項。在簽訂合作協議時，我們需要做出以下判斷：

確定協議中包含的履約義務

我們對什麼構成單獨履行義務的評估要求我們適用判斷。具體地説，我們需要確定合同要求我們提供的哪些商品和服務是不同的，如果有的話。

確定交易價格，包括任何可變對價

為了確定交易價格，我們審查了根據協議我們有資格賺取的對價金額。我們通常不會在初始交易價格中包括未來可能收到的任何付款，因為付款通常是不可能的，因為它們取決於未來的某些事件。

我們被要求在每個報告期重新評估交易總價，以確定我們是否應該在交易價格中計入可能的額外付款。

將交易價格分配給我們的每一項履約義務

當我們將交易價格分配給多個履約義務時，我們會估計每個履約義務的相對獨立銷售價格，因為我們通常不會在獨立的基礎上銷售我們的商品或服務。相對獨立銷售價格的估計要求我們在某些情況下做出重大判斷。在我們在協議開始時交付許可證的情況下，我們使用評估方法來評估許可證的價值，例如重新創建成本加上保證金。此外，當我們估計研發和監管服務的銷售價格時，我們會進行估計，包括：我們將在服務上花費的內部小時數，我們和第三方將執行的工作成本，以及我們將使用的臨牀試驗材料的成本。

我們在每個時期確認的研發收入包括幾種類型的收入，包括許可費、預付款攤銷、里程碑付款、期權排他性費用和其他服務。每一種類型的收入都需要我們做出不同的判斷和估計。

從預付款中攤銷

對於某些協議，我們確認在進行研發、技術轉讓和諮詢服務時攤銷預付款的收入。我們使用一種輸入法來估計收入的數額，以確認每個時期。這種方法要求我們估算完成承諾的研發服務所需的總成本，或完成承諾的研發服務所需的總時間。如果我們改變我們的估計，我們可能不得不調整我們的收入。

里程碑付款

在確認與里程碑付款相關的收入時，我們通常會判斷和估計里程碑付款是否可能(在上面的“確定交易價格，包括任何可變對價”一節中詳細討論)。

許可證費

在某些情況下，我們在執行協議時交付許可證。如果我們確定我們的合作伙伴完全使用了許可證，並且我們在交付後沒有與許可證相關的任何額外的實質性履行義務，則我們將許可證視為單獨的履行義務。當我們將許可交付給我們的合作伙伴時，我們通常根據許可的相對獨立銷售價格，將我們確定的分配給履行義務的交易價格的總額確認為許可收入。我們在上面的“將交易價格分配給我們的履行義務”一節中詳細討論了我們對許可證的相對獨立銷售價格所做的估計。

研究和開發費用，包括臨牀試驗應計項目/費用

研究和開發費用包括薪金和福利，包括相關的股票薪酬、實驗室用品和設施費用，以及支付給進行某些研究和開發的其他實體的費用。

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代表我們的開發活動，例如臨牀研究組織(CRO)和代工組織(CDMO)。研究和開發成本在發生時計入費用。

臨牀試驗費用是研發費用的重要組成部分，我們將這些臨牀試驗活動的很大一部分外包給第三方。第三方臨牀試驗費用包括研究人員費用、場地和患者成本、CRO成本以及中央實驗室測試和數據管理成本。站點和患者成本的應計費用包括患者登記估計數、發生的患者週期數、臨牀站點激活和其他傳遞成本。由於在從第三方接收實際臨牀信息方面存在延遲，需要對這些輸入進行估計。這些活動的付款依據個別安排的條款，可能不同於所發生的費用模式，並在資產負債表中作為預付資產或應計費用反映。這些第三方協議通常是可以取消的，相關成本在發生時被記錄為研發費用。將用於未來研究和開發活動的商品或服務的不可退還的預付臨牀付款被記錄為預付資產，並在交付相關商品或提供相關服務時確認為費用。在評估應計費用的充分性時，我們分析研究的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。我們根據內部人員當時瞭解的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計餘額進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，可作出判斷和估計。實際結果可能與估計的不同。我們歷史上的臨牀應計利潤估計與我們的實際成本沒有實質性差異。

表外安排

沒有。

第7A項。定量和合格IVE關於市場風險的披露

我們對市場風險的主要敞口是利息收入和支出敏感性，這受到美國利率總體水平變化的影響。由於我們的投資和定期貸款的性質，我們相信我們不會受到任何重大市場風險的影響。我們沒有任何外幣或其他衍生金融工具。

項目8.財務報表S和補充數據

要求提交的合併財務報表和相關財務報表明細表列於合併財務報表索引中，並併入本年度報告第四部分第15項表格10-K。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專家

沒有。

第9A項。控制和程序

信息披露控制和程序的評估

我們維持披露控制和程序，旨在確保在我們提交給美國證券交易委員會的定期和當前報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並積累這些信息並視情況傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的、而不是絕對的保證。為了達到合理的保證水平，管理層必然需要運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-效益關係。此外，任何控制系統的設計在一定程度上是基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功地實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能

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由於條件的變化而變得不適當，否則遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

截至2022年12月31日，我們的管理層在我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官的參與下，評估了我們的披露控制程序和程序的設計和運作的有效性，這些控制和程序的定義見《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息被累積並傳達給管理層，包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官，以便及時決定需要披露的信息。根據這項評估，我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告的內部控制在交易法規則13a-15(F)和15(D)-15(F)中被定義為由我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官設計或在其監督下設計的程序，以提供關於財務報告的可靠性的合理保證，並根據美國公認會計原則為外部目的編制財務報表。

由於固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

截至2022年12月31日，我們的管理層使用特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在《內部控制-綜合框架(2013)》中提出的標準來評估我們對財務報告的內部控制的有效性。在通過《2013年框架》時，管理層評估了這些原則在內部控制每個組成部分中的適用性，並確定這些原則是否在目前的內部控制系統中得到了充分處理和充分記錄。根據這項評估，管理層在我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官的參與下，得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

財務報告內部控制的變化。

在本公司管理層(包括首席執行官、首席財務官和首席會計官)的監督和參與下，我們還對上一財季財務報告內部控制發生的任何變化進行了評估，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響或合理地可能產生重大影響。在截至2022年12月31日的季度內，管理層根據《交易所法案》第13a-15(D)或15d-15(D)規則進行的評估中確定的對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對財務報告的內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息

沒有。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

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第三部分

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理

所需信息這一項目將包含在我們2023年股東年會的最終委託書中，該委託書將根據第14A條在2022年12月31日的120天內提交給美國證券交易委員會。這種信息在此引用作為參考。

項目11.行政人員E薪酬

本項目要求的信息將包含在我們2023年股東年會的最終委託書中，該委託書將根據第14A條在2022年12月31日後120天內提交給美國證券交易委員會。這種信息在此引用作為參考。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜

本項目要求的信息將包含在我們2023年股東年會的最終委託書中，該委託書將根據第14A條在2022年12月31日後120天內提交給美國證券交易委員會。這種信息在此引用作為參考。

項目13.某些關係和相關交易，和董事獨立性

本項目要求的信息將包含在我們2023年股東年會的最終委託書中，該委託書將根據第14A條在2022年12月31日後120天內提交給美國證券交易委員會。這種信息在此引用作為參考。

第14項.本金賬户TING費用和服務

本項目要求的信息將包含在我們2023年股東年會的最終委託書中，該委託書將根據第14A條在2022年12月31日後120天內提交給美國證券交易委員會。這種信息在此引用作為參考。

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第四部分

項目15.展品、資金ALI報表明細表

(a)

(1)本項所需資料載於本年報第II部第8項；

(2)未列明的財務報表附表已略去，原因是該等附表所規定的資料並不適用或不是必需的，或該等附表所規定的資料已在綜合財務報表或附註中顯示。

(3)見本年度報告簽名頁前的證物索引，在此引用作為參考。

(B)見本年度報告簽名頁之前的展品索引，在此引用作為參考。

(C)不適用。

項目16.表格10-K摘要

沒有。

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展品索引

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