美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件編號001-40335

Biomea Fusion公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 980-9099

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐沒有☒

註冊人非關聯公司持有的有表決權股權的總市值，以納斯達克全球精選市場普通股股票2022年6月30日的收盤價為基礎$255,911,000.

截至2023年3月21日，註冊人已發行普通股的數量為29,608,622.

目錄表

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關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含關於我們和我們的行業的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們的戰略、未來財務狀況、未來運營、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“設計”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“定位”、“潛在”、“預測”、“尋求”等術語來識別前瞻性陳述，“應該”，“目標”，“將”，“將”和其他類似的表達，是對未來事件和未來趨勢的預測或指示，或這些術語或其他類似術語的否定。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

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這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期、估計、預測和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為本年度報告中的10-K表格所包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或根本不會發生。有關可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參考“風險因素”一節。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。我們通過這些警告性聲明對本年度報告中的10-K表格中的所有前瞻性陳述進行限定。

彙總風險因素

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。本摘要沒有涉及我們風險因素的每一個方面，我們面臨的所有風險，或我們目前不知道的或我們目前認為無關緊要的其他因素。在對我們的普通股做出投資決定之前，可以在本10-K表格年度報告中的“風險因素”標題下找到對這些風險因素彙總的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論，並且應該仔細考慮本10-K表格年度報告以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

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標準桿T I

項目1.B有用性

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發共價小分子藥物，用於治療基因定義的癌症和代謝性疾病患者。共價小分子藥物是一種合成的化合物，它與其目標蛋白形成永久的鍵，與傳統的非共價藥物相比具有許多潛在的優勢，包括更高的靶向選擇性，更低的藥物暴露，以及驅動更深、更持久的反應的能力。利用我們在共價結合化學和開發方面的廣泛專業知識，我們建立了我們專有的融合系統發現平臺，以推進一系列新型共價小分子候選產品的流水線。

我們的主要候選產品BMF-219是一種口服生物可用、有效和選擇性的薄荷素共價抑制劑，由我們的融合系統構建。我們目前正在對液體和固體腫瘤患者以及2型糖尿病患者進行BMF-219的臨牀研究。Menin是一種重要的轉錄調節因子，已知在多種癌症和β細胞的致癌信號中起直接作用。穩態。梅寧也是防止β細胞增殖的檢查點。因此，我們相信，通過BMF-219抑制薄荷素有可能使能夠產生胰島素的健康、功能β細胞的增殖、保存和重新激活，從而導致2型糖尿病患者的長期血糖控制。

在臨牀前研究中，給藥BMF-219在一系列液體和固體腫瘤模型中產生了強大的抗腫瘤反應，並在動物實驗中普遍耐受性良好。此外，在糖尿病的臨牀前模型中，給予BMF-219產生了顯著的效果，在治療期間甚至在藥物洗脱後使血糖水平正常化。截至2022年12月31日，BMF-219正在三個正在進行的臨牀試驗中接受多達8種液體和固體腫瘤類型以及2型糖尿病的評估。

除了BMF-219之外，我們正在利用我們的新型融合系統來開創針對其他高價值疾病遺傳驅動因素的共價治療。2022年5月，我們宣佈提名我們的第二個開發候選者BMF-500，一種Flt3的共價抑制劑，並於2022年12月提供了該計劃的臨牀前數據。我們預計將在2023年上半年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交一份研究BMF-500治療急性白血病的研究新藥申請(IND)。

我們目前正在推進更多用於治療特定疾病的臨牀前共價計劃，並預計在2023年上半年提名我們的第三個開發候選者。我們的目標是利用我們的能力和融合系統平臺成為開發共價小分子的領導者，以最大限度地提高治療各種疾病時臨牀益處的深度和持久性。

經過在Pharmacclics的密切合作，我們的首席執行官兼董事會主席Thomas Butler、首席運營官兼首席運營官總裁和Ramses Erdtmann於2017年成立了Biomea Fusion，Inc.(“公司”或“Biomea”)，目標是為患有高度未得到滿足的醫療需求的疾病患者開發有針對性的共價療法。我們的管理團隊在多個疾病領域擁有豐富的經驗，包括精確腫瘤學，以及從早期研究到臨牀試驗，最終到監管批准和商業化的產品進展。他們共同帶來了藥物化學、生物學、轉化醫學、計算生物學和化學方面的內部專業知識，體外培養和體內藥理學、生物標記物開發和製造。我們還在臨牀開發、臨牀操作、藥物警戒、臨牀藥理學、監管和質量方面建立了內部專業知識。我們的管理團隊成員曾在基因泰克、吉利德科學、Pharmacclics和Celera擔任過各種領導職務。我們得到了我們的董事會和科學顧問委員會的支持。

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我們的節目

我們相信，共價小分子有可能解決現有可逆療法的關鍵侷限性，並治療靶向療法尚未獲得批准的疾病。雖然作為一個組織，我們尚未獲得將我們的任何候選產品商業化的批准，我們管理團隊過去的經驗，包括開發IMBRUVICA®(易卜拉替尼)，並不能保證Biomea獲得類似的結果或成功，但我們相信，我們管理團隊的這種經驗使我們處於有利地位，能夠提供這種新型共價小分子的機會，這是一個關鍵的競爭優勢。下表總結了我們全資擁有的研發渠道：

我們目前的渠道和潛在的可尋址患者羣體

我們的主要候選產品BMF-219被設計為一種口服生物利用、有效和選擇性的Menin共價抑制劑，Menin是一種普遍表達的支架蛋白，其功能是組蛋白修飾和表觀遺傳基因調節，以影響包括細胞週期控制、細胞凋亡和DNA損傷修復在內的多個細胞過程。

我們正在開發BMF-219用於治療腦膜依賴性疾病，如急性白血病、KRAS實體瘤和2型糖尿病的亞型。BMF-219的臨牀前研究表明，腦膜素依賴的致癌信號和通路控制持續有效地被取消體外、體外和體內。BMF-219對多種腦膜素依賴型急性髓系白血病(AML)細胞株、以雙/三重打擊淋巴瘤(DHL/THL)和雙表達淋巴瘤(DEL)為代表的瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞株、慢性淋巴細胞白血病(CLL)細胞株顯示出一致的靶向抑制作用和強大的抗增殖作用。離體模型；以及具有不同突變背景的多發性骨髓瘤(MM)細胞系，包括MYC失調。BMF-219也顯示出高效力體外培養和離體KRAS驅動的癌細胞模型。MYC通過與腦膜素的相互作用發揮其致癌活性，是KRAS途徑的主要下游效應者。

在2021年和2022年的醫學會議上，我們就BMF-219改變急性白血病細胞MYC基因表達和基因組功能的觀察能力發表了幾篇摘要和海報。我們在2021年的美國血液學會(ASH)年會上公佈了我們在兩個依賴MYC的DHL/DLBCL細胞系中觀察到的顯著的細胞殺傷力，並在2022年的美國癌症研究協會(AACR)、美國臨牀腫瘤學會(ASCO)和國際骨髓瘤學會(IMS)上發佈了更多關於BMF-219在液體和固體腫瘤中作用的臨牀前數據。

2022年1月，我們宣佈已啟動共價-101劑量，這是一項第一階段臨牀試驗，旨在探索BMF-219對復發/難治性AML和急性淋巴細胞白血病(ALL)患者的安全性和有效性，包括那些具有MLL/KMT2A基因排列或NPM1突變的患者。2022年，我們修改了IND，在共價-101研究中啟動了額外的隊列研究，以探索BMF-219在包括MM、DLBCL和CLL在內的一系列腦膜素依賴型血液系統惡性腫瘤中的潛在用途。

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2022年10月，我們宣佈啟動BMF-219(共價-102)的1/1b期臨牀試驗，用於無法切除、局部進展期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌(CRC)和具有激活KRAS突變的胰腺導管腺癌(PDAC)患者。

在2022年1月、6月和9月，我們發佈了關於在多種糖尿病動物模型中應用BMF-219的觀察效果的臨牀前數據。功能性β細胞團的喪失是1型糖尿病(由自身免疫功能障礙介導)和2型糖尿病(由代謝功能障礙介導)兩種類型糖尿病自然病程的核心組成部分。β細胞存在於胰腺中，負責胰島素的合成和分泌，胰島素是一種激素，有助於調節人體吸收、代謝葡萄糖並將其轉化為能量的能力。在糖尿病患者中，β細胞質量和功能減少，導致胰島素分泌不足和高血糖。薄荷素被認為是β細胞週轉/β細胞生長的剎車，支持抑制薄荷素可以導致正常健康的β細胞再生的觀點。基於這些和其他科學發現，我們正在探索薄荷素抑制作為一種可能的治療方法的可能性，以改善β細胞的健康和質量，從而潛在地治療糖尿病的潛在驅動因素。2022年10月，我們宣佈完成共價-111的第一階段部分，這是一項在加拿大健康志願者和患有2型糖尿病的成年人中進行的BMF-219第一/2階段臨牀試驗。2022年12月，我們宣佈FDA批准了用於2型糖尿病的BMF-219的IND，使我們能夠將共價-111研究擴展到美國的地點。2023年1月，我們宣佈了美國第一例2型糖尿病患者的劑量。

除了BMF-219之外，我們正在利用我們的新型融合系統來開創針對其他高價值疾病遺傳驅動因素的共價治療。2022年5月，我們宣佈提名我們的第二個開發候選人BMF-500，

一種第三代Flt3共價抑制劑，它在關鍵的flt3亞型上顯示了皮摩爾IC50值，

潛在地使其成為同類產品中最有效的抑制劑。FMS樣酪氨酸激酶3的激活突變

(Flt3)是AML中最常見的基因改變，與預後不良有關。我們預計將提交一份

IND將在2023年上半年研究BMF-500在急性白血病中的應用。

在2022年12月的ASH年會上，我們發表了BMF-500對激活Flt3突變(包括Flt3內部串聯複製(Flt3-ITD)和各種酪氨酸激酶域(TKD)突變的微單分子親和力，其效力和細胞毒性比商用非共價Flt3抑制劑gilteritinib高出數倍，並且在Flt3-ITD AML小鼠模型中以生理相關劑量完全腫瘤消退，並在不持續暴露的情況下維持療效。BMF-500選擇性地殺傷含有Flt3激活突變的AML細胞，包括MV4-11和MOLm-13，以及表達Flt3-ITD和/或Flt3TKD突變的工程細胞。在……裏面離體在體外培養中，BMF-500作為單一藥物對攜帶Flt3-ITD或Flt3非ITD突變的患者來源的AML細胞產生了強烈的生長抑制作用。

我們目前正在推進更多的臨牀前共價小分子計劃，用於治療選定的癌症，並預計在2023年上半年提名我們的第三個開發候選者。這些計劃將尋求新的蛋白質靶點，這些靶點應該具有單一試劑活性，並且當與BMF-219結合時也有可能實現協同抗腫瘤效果。

我們的戰略-我們的目標是治癒

我們的科學家已經確定了一系列分子靶點，它們在健康個體中的作用是安靜而有效地發揮作用，保持這種平衡在很大程度上不受幹擾。在癌症中，這些蛋白質發生故障，從而擾亂其複雜的生化途徑，導致細胞異常生長和分裂。當身體自身的防禦機制無法恢復健康平衡時，就會發生腫瘤和晚期疾病。在這些腫瘤中，流氓蛋白的表達繼續高於正常水平。我們認識到精確度的價值，通過快速作用的抑制來靶向故障的蛋白質。

我們的科學家在結構驅動的藥物發現和開發方面具有廣泛的背景，他們使用共價抑制技術瞄準了這些分子靶點。大多數商業藥物和臨牀階段候選藥物完全依賴於將血流水平保持在患者經常接觸的足夠高的水平。因此，患者會受到藥物對本身並未失衡的其他靶點可能不分青紅皂白地發揮作用而產生的有害副作用的影響。相比之下，我們的方法特別利用了分子靶標中的弱點，這些弱點可以與藥物形成共價或非常緊密的鍵，但以這種方式，抑制劑-蛋白質複合體很快就會失效。那麼，讓流氓蛋白質返回的唯一途徑就是從頭合成。這使得這種藥物可以在短時間內給藥，發揮作用，然後消失，而不是總是出現在那裏。雖然也許

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有違直覺的是，我們認為這種方法提供了額外程度的選擇性，因為“無辜的”目標不會在必要時接觸藥物太長時間。

憑藉在提供多用途、價值數十億美元的共價抑制劑藥物方面的豐富經驗，如IMBRUVICA(伊布魯替尼)，我們相信我們的團隊處於獨特的地位，能夠在各種未得到滿足的醫療需求中利用這些知識。

Biomea的目標是結合生物、化學和醫學方面的專業知識，創造一套新的藥物來改善和延長患者的生命

我們業務戰略的關鍵要素包括：

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共價抑制的背景

共價小分子藥物是一種合成的化合物，它通過非共價和共價相互作用與靶蛋白形成永久的鍵，並可以刺激或抑制靶蛋白的功能。可逆性藥物主要通過在遊離藥物、靶蛋白和藥物靶標複合體之間建立平衡來發揮作用。因此，根據定義，可逆的抑制劑可以允許被抑制的藥物-蛋白質複合體重新轉化為遊離藥物和活性蛋白，除非當地環境中存在足夠濃度的遊離藥物。這種對持續覆蓋的需求通常需要持續的系統性暴露，這可能會對安全性和耐受性構成挑戰。

在目標蛋白和共價藥物之間形成共價鍵可以描述為一個兩步過程。首先，該化合物與目標蛋白建立了可逆的非共價鍵，通過將藥物化合物上的反應原子放置在目標蛋白上的互補反應原子附近，可以實現共價鍵。第二步涉及在互補部分之間形成特定和持久的共價鍵，導致在目標蛋白的整個生命週期中持續存在的複合體，並有效地永久喪失目標蛋白的功能。

共價藥物的主要優勢

自1899年阿司匹林被發現以來，共價藥物通過多種機制顯示出與傳統可逆藥物相比具有許多潛在的安全性、耐受性和療效優勢。

在沒有持續藥物暴露的情況下，市場上銷售的共價抑制劑的持續位置佔用

除阿司匹林和伊布魯替尼外，許多共價抑制劑已經獲得美國食品和藥物管理局的批准，包括索索布韋(針對丙型肝炎病毒的Sovaldi®)、替諾福韋(針對乙肝病毒的VIREAD®)、奧西美替尼(針對非小細胞肺癌的Tagrisso®)和波特佐米(針對MM和套細胞淋巴瘤的VELCADE®)。

開發共價藥物面臨的挑戰

儘管共價藥物具有潛在的優勢，但大多數批准的藥物都是可逆的結合體。創造共價藥物的內在挑戰給發現和開發這些分子帶來了巨大的進入障礙。開發共價藥物的主要挑戰包括：

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在Biomea，我們相信我們有能力利用我們的管理團隊在開發ibrutinib時首次獲得的重要專業知識、基礎知識和能力，並且我們在過去三年中進行了擴展和完善，以創建我們的融合系統發現平臺。

我們的Fusion®系統發現平臺

我們相信，共價小分子有可能解決現有可逆療法的關鍵侷限性，並治療靶向療法尚未獲得批准的疾病。利用我們開發共價藥物的豐富經驗和共價結合化學專業知識，我們構建了我們的專有融合系統，以設計和開發新型共價小分子產品候選產品，以對抗癌症的高價值致癌驅動因素。該系統也有能力創造一種新的非共價抑制劑，我們可能會根據目標推進。我們已經描述了融合系統與傳統小分子藥物發現方法之間的一些差異如下：

融合系統利用AI/VR匹配和定製合成來開發新藥

我們的融合系統發現平臺包括以下內容：

我們的目標是利用我們的能力和平臺，建立我們在開發共價小分子方面的領先地位，以最大限度地提高各種癌症和代謝性疾病患者的臨牀益處的深度和持久性。

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我們最初的關注點：女性

Menin是一種重要的轉錄調控蛋白，影響細胞週期控制、細胞凋亡和DNA損傷修復等主要過程。在基因定義的白血病亞羣中，如MLL-r和其他依賴腦膜素的癌症中，它在致癌信號中發揮着重要作用。抑制薄荷素是治療癌症的一種新方法。

博德研究所闡明瞭薄荷素對各種癌症類型的依賴性，並通過DEPMAP門户網站向公眾提供了這項工作。各種癌症對腦膜的依賴性如下圖所示。細胞活性評分顯示，腦膜素在多種腫瘤的生存中起着關鍵作用。​在液體和固體腫瘤中的高腦膜素依賴性，除了急性白血病，為進一步分析依賴性腫瘤類型​提供了理論基礎。Biomea正在臨牀上探索在各種液體和固體腫瘤類型中共價抑制薄荷素的可能性。​

布羅德研究所DEPMAP強調了各種腫瘤類型對薄荷素(MEN1)的依賴

如上文所示，DLBCL、MM、造血細胞和淋巴系腫瘤(包括急性白血病)和實體瘤(KRAS突變)對薄荷素的依賴程度最高。我們認為，破壞這些腫瘤類型中的薄荷素功能是一種可行的治療方法。薄荷素複合體在依賴MYC的致癌信號中發揮關鍵作用，從而增強MYC介導的轉錄，促進癌症進展。

500 nM BMF-219與MOLM-13細胞孵育24小時後差異表達基因芯片序列對Tf活性的幹擾。每一條代表在GEO儲存庫中使用指定的TF抗體的一項研究

在經BMF219處理的MOLm-13細胞中，調控基因表達最高的轉錄因子是myc及其輔因子max​。IRF4、MYC和MAX是已知的某些形式的DLBCL、(成癮的)多發性骨髓瘤和多種額外腫瘤的驅動因素。

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抑制薄荷素是治療癌症的一種新方法。下圖突出顯示了與可從共價薄荷素抑制劑治療中受益的每個相應適應症相關的薄荷素複合體夥伴/下游效應器。

根據相關説明對目標患者羣體進行分組
複雜合作伙伴或下游效應器

Menin和MLL-急性白血病(MLL-r和NPM1突變體)

MLL-r白血病的特徵是MLL基因(由該基因編碼KMT2A型)易位異常。這些異常導致編碼由MLL1和相應的融合夥伴結構域組成的融合蛋白的融合基因的形成。這些融合蛋白與腦膜素的相互作用驅動下游靶基因的表達，如HOXA9和梅斯1號，引發白血病細胞增殖。

Menin直接與MLL蛋白保守的N端結合，使其成為一個有希望的靶點，有可能被Menin抑制劑持續開發用於治療。阻止MLL蛋白與腦膜素結合被證明可以消除致癌作用體外培養和體內如下圖所示.

異常腦膜素-MLL融合複合體相關白血病途徑的描繪

在美國，每年分別約有20,000名和6,000名患者被診斷為急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病。MLL-r白血病的治療選擇有限，約佔成人急性白血病的10%，佔嬰兒急性白血病的70%。除了MLL-r，某些形式的MLL野生型(MLL-wt)AML中的MLL信號也被涉及，包括那些在核磷蛋白(NPM1)和DNA-甲基轉移酶3A(DNMT3A)(一種甲基轉移酶)上存在獨立癌基因突變的AML。這些亞羣加起來約佔急性髓系白血病病例的45%。

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MLL重排的患者往往會出現誘導治療失敗或疾病復發，導致臨牀預後較差。在兒童AML中，五年無事件存活率平均為44%，但根據MLL易位亞型的不同，其範圍在11%至92%之間。總體而言，20歲及以上人羣的五年存活率約為40%，20歲以下人羣的五年存活率約為89%。然而，兒科MLL-r所有患者的情況要差得多，四年存活率低至10%，而那些沒有MLL重排的患者的四年存活率為64%。

一個可能更可怕的未得到滿足的需求領域是復發/難治性急性髓細胞白血病。儘管對AML的發病機制有了不同的認識，但在美國，每年有超過11,000名AML患者死於這種疾病。復發是治療失敗的最常見原因。成人AML患者在疾病復發後的五年總存活率(OS)僅約為10%。此外，一項已發表的研究表明，大約20%的患者表現出初次誘導失敗，這增加了更多的患者屬於這一難治類別。目前，異基因造血細胞移植(HCT)被認為是唯一具有治癒潛力的可靠選擇，移植後三到五年OS估計在15%到25%之間。為了提高患者的整體生活質量，醫生們傾向於口服靶向藥物和策略，以避免密集化療和延長住院時間。這項工作的關鍵是重點放在分子測試上，以確定靶向治療的潛力。

鑑於MLL和NPM1參與了高比例的急性白血病，以及現有治療方法提供的不良臨牀結果，我們相信一種新的治療方法可以通過幹擾或阻止與薄荷素的相互作用來抑制這兩個靶點的功能，可以解決這一未得到滿足的需求。

Menin&MYC-DLBCL、MM、CLL和KRAS實體瘤(肺、胰腺和結直腸)

MYC是一種參與腫瘤發生的轉錄因子，通常調節與細胞週期、細胞增殖、分化和凋亡相關的基因。事實上，MYC在超過70%的人類癌症中有結構性和異常的表達。值得注意的是，MYC似乎在許多癌細胞的功能中起着關鍵作用，包括DLBCL、MM和KRAS實體瘤(結直腸、胰腺和肺)。MYC在復發/難治性DLBCL和MM中異常表達或移位，是KRAS突變腫瘤的主要下游效應因子。已證明Menin在MYC轉錄複合體中發揮重要作用，該複合體導致MYC靶基因在癌細胞中表達增強。下圖突出顯示了薄荷素在調節MYC靶基因表達中的作用。

薄荷素在MYC轉錄複合體中的作用，促進MYC靶基因的表達

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型。DLBCL始於稱為淋巴細胞的白細胞，通常生長在淋巴結內。在美國，每年大約有18,000人被診斷為DLBCL。在用標準化療進行初步治療後，大約70%的患者完全緩解，大約50%的患者治癒。復發或難治性DLBCL患者有大量未得到滿足的需求，因為這組患者的中位總生存期在6至7個月之間。雙重惡性淋巴瘤(DHL)、三重惡性淋巴瘤(THL)和雙重表達淋巴瘤(DEL)是高度惡性B細胞淋巴瘤(HGBL)，具有高度的MYC和BCL2或BCL6依賴性。根據其侵襲性，DHL、THL和DEL在復發或難治性DLBCL人羣中佔很大比例。

MM是一種漿細胞癌，可產生抗體(免疫球蛋白)，主要位於骨髓。隨着癌細胞從骨髓中遷移，骨骼和血液中免疫球蛋白過多導致的器官損傷和骨骼虛弱是常見的特徵。在美國，每年大約有35,000人被診斷出患有多發性骨髓瘤，五年相對存活率約為56%(來源：NCI SEER數據)。雖然有許多治療方案可供患者選擇，但仍有一部分高度難治的患者存在。在這些患者中，總生存期低至6個月。此外，據估計，超過60%的多發性骨髓瘤患者有男性依賴的遺傳驅動因素(MYC成癮或驅動)，這些驅動因素在復發或難治性環境中更為常見。

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慢性淋巴細胞性白血病是一種慢性白血病，進展相對緩慢，通常影響老年人。在美國，每年約有2萬名患者被診斷為慢性淋巴細胞性白血病。CLL是一種惡性B淋巴細胞疾病，一般對標準治療藥物耐受性良好；然而，具有特定遺傳背景的CLL患者表現出比這些方案更差的結果。雖然現有的治療方案產生了超過87%的5年生存率，但對於具有高或中等風險細胞遺傳學特徵的患者以及那些復發或對現有治療無效的患者，仍有未得到滿足的需求。

非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌形式，約佔美國所有肺癌病例的84%，即每年約20萬例。此外，非小細胞肺癌的五年存活率約為26%。按發病率計算，肺癌是美國第三種最常見的癌症形式，但肺癌是美國每年癌症死亡人數最多的癌症。KRAS是RAS信號通路的關鍵節點，RAS信號通路可能是致癌的。KRAS是非小細胞肺癌中最常見的癌基因，約30%的非小細胞肺癌患者存在KRAS。值得注意的是，RAS信號被認為可以導致活躍的MYC，這可以促進促腫瘤轉錄過程。KRAS靶向抑制劑在臨牀試驗中對KRAS突變的NSCLC患者顯示出療效。

胰腺癌在美國是一種相對罕見的癌症，每年在美國約有6萬例。胰腺癌是一種侵襲性癌症，五年存活率非常低，約為11%，表明有大量未得到滿足的需求。很少被早期診斷，這是導致存活率低的原因之一。在胰腺癌患者中，高達98%的患者會發生RAS突變(包括KRAS)。

結直腸癌是美國第四種最常見的癌症，每年在美國約有15萬例。這些癌症始於直腸或結腸，可以及早診斷/識別，甚至可能是非癌性息肉。結直腸癌的五年存活率約為65%。在其他突變中，KRAS突變發生在大約40%的CRC患者中。

梅寧與β細胞生物學-糖尿病

糖尿病的特點是產生胰島素的能力降低和/或對胰島素的反應失調，在美國大約有3700萬人受到影響(來源：CDC)。糖尿病是美國醫療保健系統最大的經濟負擔之一，也是美國第七大死亡原因。根據美國疾病控制與預防中心的數據，全球有5.37億成年人患有糖尿病。僅在美國，就有3730萬美國人患有糖尿病，佔總人口的11.3%。美國有9600萬成年人(超過三分之一)患有糖尿病前期。在美國，每4美元的醫療費用中就有1美元花在糖尿病患者的護理上。2021年，美國在治療糖尿病上花費了3800億美元。今天，糖尿病是一種無法控制的疾病，儘管目前有藥物可用。對糖尿病患者的治療和護理非常需要​。​

根據美國糖尿病協會(ADA)的最新指南，糖尿病根據病因或診斷時間被分為幾個臨牀類別。在美國160萬確診患者中，1型糖尿病是由於自身免疫β細胞破壞造成的，通常會導致絕對的胰島素缺乏，包括成年後潛伏的自身免疫性糖尿病。在美國，大約有2530萬人被診斷為2型糖尿病，這是由於在胰島素抵抗的背景下，β細胞胰島素分泌的進行性喪失。主要治療目標是通過將糖化血紅蛋白(A1c)降至6.5%或更低來實現血糖控制。糖化血紅蛋白是血液中糖分含量的標誌。血糖控制是延緩疾病進展的有效方法，可導致嚴重的和潛在的致命的腎臟、心臟、神經和眼科合併症。

功能性β細胞團的喪失是1型糖尿病(由自身免疫功能障礙介導)和2型糖尿病(由代謝功能障礙介導)兩種類型糖尿病自然病程的核心組成部分。β細胞存在於胰腺中，負責胰島素的合成和分泌。胰島素是一種幫助身體將葡萄糖轉化為能量並幫助控制血糖水平的荷爾蒙。在糖尿病患者中，β細胞質量和功能減少，導致胰島素分泌不足和高血糖。薄荷素被認為是β細胞週轉/β細胞生長的剎車，支持抑制薄荷素可以導致正常健康的β細胞再生的觀點。值得注意的是，此前已經證明，敲除負責產生薄荷素的基因(MEN1)已被觀察到在糖尿病動物模型中產生深刻的血糖控制(見下文)。基於這些和其他科學發現，我們正在探索薄荷素抑制作為永久阻止或逆轉2型糖尿病進展的可行治療方法的可能性。

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MEN1基因敲除導致鏈脲佐菌素誘導的血糖顯著控制
高血糖小鼠模型

BMF-219在腫瘤學中的應用

我們的主要候選產品BMF-219被設計為一種有效的、選擇性的、口服生物利用的、共價的薄荷素抑制劑，它破壞了薄荷素和MLL之間的蛋白質-蛋白質相互作用。我們正在開發BMF-219，用於治療高度依賴薄荷醇的癌症，包括含有MLL融合蛋白的白血病。在臨牀前研究中，應用BMF-219已經在一系列液體和固體腫瘤模型中產生了強大的抗腫瘤反應，包括MLL-r AML、NPM1突變AML、MYC驅動/成癮的液體腫瘤(例如DLBCL和MM)以及KRAS突變的結直腸、肺和胰腺腫瘤。根據我們的臨牀前研究結果，我們認為我們的共價方法可能比可逆抑制劑具有顯著的優勢，包括選擇性、有效性、持久性和安全性。

靶向參與研究：基因表達

已發表的臨牀前研究表明，抑制腦膜素-MLL相互作用會導致MEN1(編碼薄荷素的基因)轉錄，導致下調梅斯1號, HOXA9，和DMNT3A，這些都是白血病細胞分化為髓系細胞的共同基因標誌。我們的主要候選產品BMF-219旨在不可逆轉地抑制Menin與野生型MLL和MLL融合之間的相互作用。

在臨牀前研究中，在已知依賴腦膜素結合生存的多種癌細胞模型中，給予BMF-219導致了腦膜素-MLL相互作用的抑制。我們研究了BMF-219處理多個模型細胞系後的分子反應，包括培養中的MOLM-13細胞。MOLM-13是一株融合了KMT2A-MLLT3(MLL-AF9)的AML細胞株。

如下圖所示，在此模型中，我們觀察到大幅下調MEN1與.一起梅斯1號, HOXA9，以及DNMT3A，這是Menin-MLL和NPM1變異型白血病的共同基因特徵。已發表的可逆薄荷素抑制劑研究表明，在抑制六天後，簽名基因的表達下調。為了評估靶點參與並探索可逆和共價薄荷素抑制劑在作用開始時的潛在差異，我們評估了治療後6小時和24小時的表達水平。我們的可逆抑制劑在24小時內對特徵基因的影響有限，但我們觀察到BMF-219腦膜素依賴基因的快速下調，並觀察到與對照組相比，6小時後讀出基因減少了約80%，24小時時減少了約95%。

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腦膜素依賴基因表達的減少表明BMF-219靶向參與

如上圖所示，在腦膜素-MLL和NPM1改變的白血病中，特徵基因的圖譜顯示，在使用共價腦膜素抑制劑BMF-219治療後，其表達迅速下調。在這些時間點，可逆薄荷素抑制劑BMF-05對類似於二甲基亞碸(DMSO)載體對照的特徵基因顯示出有限的影響，這與已發表的其他可逆薄荷素抑制劑的研究結果一致。Y軸表示每百萬次轉錄(TPM)。

已發表的臨牀前研究也表明，腦膜素-MLL相互作用的中斷導致白血病細胞向髓系細胞分化。因此，我們在MOLM-13細胞中測試了可逆和共價的薄荷素抑制劑，以確定治療是否會促進分化，如整合素亞單位αM(ITGAM)，編碼CD11b，CD11b是一種與髓系分化相關的表面標誌。如下圖所示，在給藥後24小時，我們觀察到BMF-219治療後髓系標記物基因表達呈劑量依賴性升高。同時，可逆薄荷素抑制劑(BMF-05、BMF-13和BMF-214，我們的三種專利可逆薄荷素抑制劑)的可比暴露反映出與車輛控制沒有變化。然而，可逆的抑制劑能夠在暴露增加10倍的情況下上調ITGAM。雖然我們認為這些結果支持我們關於薄荷素途徑作用的假設，但它們也突顯了可逆抑制劑具有高臨牀暴露的潛在需要，以便實現足夠的薄荷素抑制以影響疾病。

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髓系分化標記物ITGAM在24小時的反應顯示靶向結合。Y軸表示每百萬份記錄(TPM)。提供了DMSO車輛控制、專有可逆薄荷素抑制劑(BMF-05、BMF-13、BMF-214)和BMF-219的數據

我們在臨牀前模型中探討了BMF-219處理對MOLM-13細胞關鍵致癌基因的影響。BMF-219作用24小時後，bcl2、MYC和HOXA9基因表達發生明顯變化。下圖比較了2021年ASH年會上發表的可逆腦膜素抑制劑KO-539處理MOLM-13細胞16小時後的基因表達數據。

MOLM-13細胞關鍵基因的基因表達數據比較。BMF-219的數據是在BMF-219在500 NM和1000 NM濃度下處理24小時後收集的，並由Biomea團隊生成。KO-539的數據是在250 nM和1,000 nM濃度下處理KO-539 16小時後收集的，由MD Anderson的一個研究小組生成，隨後在2021年ASH年會上發表

體外研究

為了評估共價薄荷素抑制劑BMF-219在白血病模型中的潛在活性，我們檢測了薄荷素抑制對代謝活性和細胞存活的影響。如下圖所示，使用BMF-219治療後，代謝活動迅速停止，並持續了14個小時。BMF-219

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在代謝抑制的起始性和持久性方面，反應均優於被測試的可逆薄荷素抑制劑(BMF-05和MI-503)。

在給予共價薄荷素抑制劑BMF-219(所有化合物暴露560 NM)後，經薄荷素抑制劑治療的白血病細胞系的代謝活性反映了快速和持久的反應。Y軸代表熒光單位，作為ATP生產的輸出來測量，這是對活細胞的測量

BMF-219治療還導致腦膜素驅動的白血病模型中的細胞凋亡，導致細胞存活率顯著降低。BMF-219在最低測試劑量下對所有細胞株都有反應，而可逆抑制劑在最低劑量下反應有限，在任何測試劑量下都無法消除腫瘤細胞。

AML細胞株在7天后的細胞存活分析顯示，與可逆抑制劑相比，共價薄荷素抑制劑BMF-219的差異反應

我們還對一組特徵良好的白血病細胞株進行了細胞增殖試驗，以評估BMF-219的效力。該小組包括：MLL-AF4易位，內串聯Flt3複製雙表型B-髓-單核細胞白血病(即ALL/AML)細胞系MV4；11；MLL-AF9易位，內串聯Flt3複製AML細胞系MOLm-13；以及NPM1突變的AML細胞系OCI-AML3。我們在下圖中比較了BMF-219在白血病細胞中的細胞殺傷能力與類似實驗中可逆抑制劑的細胞殺傷能力。可逆緩蝕劑的數據

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圖的右側是由MD Anderson的一個研究小組生成的，並在2021年ASH年會上發表。

BMF-219對急性白血病細胞株的殺傷作用與2021年ASH年會上發表的可逆薄荷素抑制劑的類似數據比較

除了影響白血病細胞系外，薄荷素在其他液體腫瘤中也是一種已知的依賴性，包括MM和DLBCL。梅寧依賴也在包括尤因肉瘤和KRAS驅動的癌症在內的多個實體腫瘤中被發現。作為我們正在進行的發現工作的一部分，我們針對一組腫瘤模型篩選了BMF-219，並在包括MM在內的多種腦膜素依賴的癌細胞株中觀察到了強大的生長抑制作用。

多發性骨髓瘤模型(KMS-20細胞系，0.56微米劑量)的代表性細胞存活時間進程顯示共價抑制劑BMF-219與可逆抑制劑BMF-05的相對作用

我們還利用長期增殖試驗探索了BMF-219在KRAS依賴腫瘤中的潛在效力。G12C KRAS突變驅動的胰腺癌細胞系(MIA-PACA-2，0.56微米劑量)的典型細胞存活時間歷程顯示了共價抑制劑BMF-219的治療效果。一組更廣泛的研究表明，在涵蓋G12C和G12D KRAS突變的多種模型中，對生長的抑制作用很強。

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KRAS突變胰腺癌模型(MIA-PACA-2細胞系，0.56微米劑量)的代表性細胞存活時間進程顯示共價抑制劑BMF-219與可逆抑制劑MI-503和BMF-05的相對作用

單劑BMF-219在KRAS G12C、G12D、G12V和G13D突變細胞系中也顯示出強大和高度特異的泛KRAS抗癌活性，包括在NSCLC、CRC和最常見的胰腺癌類型PDAC中。在測試的細胞系和KRAS突變中，BMF-219產生了比兩種批准的KRAS G12C抑制劑以及兩種臨牀非共價薄荷素抑制劑更高的生長抑制。

BMF219對KRAS G12C、G12D、G13D和G12V突變細胞株的生長抑制作用，但對WT KRAS​無抑制作用。在2022年美國癌症研究學會年會上發表的文章《BMF219在KRAS突變實體瘤中顯示出強大的細胞毒作用》。

BMF-219還在DLBCL和MM的多個臨牀前模型中顯示了強大的單藥活性。為了測量細胞殺傷，細胞在存在薄荷素抑制劑的情況下培養72小時或14小時，並通過CTG讀數測量活細胞計數。分別於72小時和14小時測定細胞殺傷率。表格中的數據取自兩個獨立實驗的平均值。​

BMF-219濃度為1µM時，藥物作用72小時，細胞死亡率達80-97%。相比之下，可逆性薄荷素抑制劑MI-503和臨牀可逆性薄荷素抑制劑對​的殺傷力要小得多(3µM MI-503對細胞的殺傷率為20%-35%)。

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BMF-219對具有代表性的DLBCL(Toledo&U2932)和MM細胞系(SKMM1和OPM2)具有強大的殺傷力，在2022年IMS年會上發表的題為“BMF-219在高級別B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤臨牀前模型中的抗腫瘤活性”(海報P-107)

BMF-219是在臨牀前研究中觀察到的，以減少MM和DLBCL細胞的腦膜蛋白。臨牀可逆性腦膜素抑制劑BMF-219或臨牀前可逆性腦膜素抑制劑MI-503作用SKMM1、OPM2、TOLEDO和U2932細胞14h後腦膜素蛋白的定量表達。腦膜蛋白的平均表達由三個獨立的實驗組成。韋斯·布洛特是一個單一實驗的代表。細胞在薄荷素抑制劑存在的情況下培養72小時或14小時。72小時和14小時處理的平均細胞殺傷率來自兩個獨立的實驗。

BMF-219顯著降低MM和DLBCL細胞系的腦膜素蛋白表達，在2022年IMS年會上發表，題為《BMF-219在高級別B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤臨牀前模型中的抗腫瘤活性》(Pster P-107)

總之，我們篩選了BMF-219在一系列癌細胞系中的作用，並觀察到了強大的生長抑制作用。這些發現支持了我們的信念，即BMF-219具有巨大的潛力來解決廣泛的癌症。

體外研究

我們繼續把重點放在白血病對腦膜素的依賴上，研究了患者來源的AML樣本以及可逆性和共價抑制腦膜素-MLL相互作用對增殖的影響。如中所示

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下圖，BMF-219和BMF-T2(BMF-219的衍生物)的共價抑制導致了顯著的生長抑制，並顯示出比所選的可逆抑制劑更大的優勢。

與可逆性藥物(BMF-5、BMF-13、MI-503)相比，共價藥物(BMF-219和BMF-T2)處理患者來源的AML細胞顯示出有效的抑制增殖作用，暴露時間為1µM，共6天

相比之下，為了達到相似的生長抑制水平，所研究的選定的可逆抑制劑所需的劑量濃度大約是我們各自的十倍。集成電路90價值觀。我們相信這些發現支持我們的假設，即與可逆的抑制劑相比，共價抑制劑在較低的暴露水平下可能提供更大的治療益處。

在藥物暴露下使用可逆薄荷素抑制劑治療患者來源的AML細胞是IC的10倍90(10µM)在6天內顯示出強大的增殖抑制作用

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在KRAS G12C和G12D體外患者樣本中，單劑BMF219在1.1μM時也幾乎完全抑制了生長。

來自患者的體外KRAS突變細胞的生長抑制(1.1微米暴露)--在2022年AACR年會上發表的《不可逆轉的Menin抑制劑，BMF-219，在KRAS突變實體瘤中表現出強大的細胞毒作用》(摘要2665)

BMF-219在THL和MYC擴增的DLBCL體外患者樣本中也產生了幾乎完全的生長抑制，劑量約為1微米。在測試的​濃度下，這些反應也優於臨牀可逆(非共價)抑制劑對細胞生長的抑制。

BMF-219在DLBCL患者衍生的模型中表現出顯著的致死性，在2022年AACR年會上發表的《BMF-219在高級別B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤臨牀前模型中的抗腫瘤活性》(摘要2654)

BMF-219表現出廣泛的活性，其細胞致死率超過98%離體患者來源的CLL腫瘤模型具有不同的細胞遺傳學風險譜和RAI分期，包括代表重大未得到滿足的臨牀需求的高風險和中危細胞遺傳學譜。與萬乃馨相比，BMF-219顯示出一貫的強大活性，並顯著高於臨牀可逆薄荷素抑制劑。在測試的濃度下，BMF-219的反應優於臨牀可逆(非共價)抑制劑對細胞生長的抑制。

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BMF-219在患者來源的CLL體外模型中的生長抑制作用(按遺傳背景和RAI分期分組)，在2022年ASCO年會上發表的《BMF-219在慢性淋巴細胞白血病中的臨牀前活性》(摘要7541)

此外，BMF-219在對標準護理藥物苯達莫司汀和伊布魯替尼反應較差的患者樣本中顯示出強烈的生長抑制作用。來自慢性淋巴細胞性白血病患者的患者樣本顯示了BMF-219或臨牀可逆腦膜抑制劑的典型劑量反應曲線，顯示了先前使用苯達莫司汀(C)或伊布魯替尼(D)或伊布魯替尼預治療後的臨牀進展情況，隨後使用伊布魯替尼和萬乃克拉(E)進行治療。

在2022年ASCO年會上介紹的苯達莫司汀或伊布魯替尼治療後病情進展的臨牀樣本，題為“不可逆腦膜抑制劑BMF-219在慢性淋巴細胞白血病中的臨牀前活性”(摘要7541)

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體內研究

使用MV4；11白血病細胞系的異種移植模型被用來評估BMF-219作為單一藥物的效力。我們使用了熒光素酶轉導的MV4；11模型，而不是皮下模型，因為我們認為播散模型更好地反映了白血病的正常病因，包括白血病細胞歸巢到骨髓和脾。此外，擴散模型提供了通過熒光成像頻繁監測疾病進展的能力，這提供了對觀察到的治療反應的動力學的更詳細的瞭解。

在雌性NSG小鼠體內建立播散性MV4；11-Luc模型。小鼠接種高水平(1x10)的異種癌細胞7MV4；11個細胞)，通過尾靜脈注射獲得90%以上的存活率。BMF-219或賦形劑以不同劑量水平和不同途徑(靜脈注射，PO：80~160 mg/kg，ip：40~80 mg/kg)給藥(每日1次)。

如下圖所示，MV4；11-Luc播散性異種移植研究顯示，20 mg/kg和40 mg/kg劑量的BMF-219治療可顯著減少腫瘤和提高存活率。熒光成像顯示，與BMF-219處理的動物相比，對照(賦形劑處理)動物之間的腫瘤負擔顯著降低。兩種測試劑量均顯示腫瘤負擔顯著降低(20毫克/千克時-47%；40毫克/千克時-63%)，這轉化為各自劑量的生存益處(相對於車輛控制)72%和94%(使用總存活天數與對照計算)。

以40 mg/kg BMF-219治療14天的播散性MV4；11-Luc異種移植模型與對照組的熒光成像。假彩色區域和強度表示腫瘤負荷水平

我們異種移植研究的平均體重數據提供了對安全性和耐受性的早期評估，表明在齧齒動物模型系統中，BMF-219治療在不同劑量下通常耐受性良好。BMF-219以20毫克/千克或40毫克/千克的劑量靜脈注射，每天一次，持續14天，與基線或賦形劑對照組相比，體重變化很小。

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使用BMF-219治療的體重與基線和賦形劑對照組相比變化有限

我們還完成了在大鼠和狗身上進行的為期七天的非GLP毒理學研究，其中每天口服BMF-219表明該化合物在這兩個物種中總體耐受性良好。此外，我們的藥效學(PD)研究表明，BMF-219通常耐受性良好。我們相信這些結果進一步支持了BMF-219在IND毒理學研究中的進步。

OncoPanel篩查

我們檢查了BMF-219對腦膜素依賴型疾病的選擇性，以評估潛在的非靶標風險。我們觀察到BMF-219治療對白血病和淋巴瘤細胞系細胞代謝的影響可以忽略不計，這些細胞系具有野生型MLL，但沒有腦膜素相關的疾病機制。我們認為這些發現與外部研究一致，這些研究表明，腦膜素-MLL相互作用通常不是細胞必需的，只是對那些包含異常生物學的細胞的生存至關重要。

用WT MLL篩選BMF-219處理細胞的代謝活性，但沒有腦膜素驅動的疾病機制顯示對活性的影響可以忽略不計。0.25微米曝光量。BC-1、BCP-1、BV-173、K562和U937細胞系分別由造血系(B淋巴母細胞)、造血系(B淋巴母細胞)、白血病(B細胞前)、造血系(骨髓)和造血系(骨髓)組成。

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激活劑篩選

我們還對該蛋白質進行了廣泛的內部比較3D結構分析，結果顯示，我們尋求針對腦膜素的結合口袋與一些已知在血液病癌症中具有功能相關性的酪氨酸激酶在結構上顯示出有限的相似性。在0.1µM的標準化合物測試濃度下，BMF-219表現出高選擇性和有限的脱靶抑制作用。在測試的169個激酶中，只有6個顯示了我們測試的任何新分子的任何抑制作用。此外，只有兩個野生型激酶在用BMF-219處理時顯示出超過50%的抑制。我們相信這一結果支持我們的融合系統產生靶向特異性化合物的潛力。

谷胱甘肽反應性

我們還使用了廣泛使用的谷胱甘肽(GSH)反應性分析來研究親電殘基的潛在非特異性結合傾向，這是實現共價結合所必需的。該分析測量了被測藥物的消耗，因為它與強親核GSH形成非特異性絡合物，並返回藥物半衰期(t1/2)作為讀數。具有有限非特異性相互作用的藥物有很長的半衰期，因為藥物不會在與GSH的反應中被消耗。在這樣的研究中，BMF-219與強親核GSH的相互作用可以忽略不計，並且比批准的共價藥物奧美拉唑和奈拉替尼的反應性低。我們相信，如果在人類身上覆制這一結果，可能會導致BMF-219的非特異性結合和潛在的脱靶效應減少。下表顯示了GSH反應性研究，證明瞭BMF化合物的有限非特異性結合傾向。將1微米的化合物與5 mM的谷胱甘肽(5000 Eq)孵育。

BMF-219與其他藥物和候選藥物的谷胱甘肽反應性比較

安全屏

為了研究BMF-219的安全性，我們在SafetyScreen 44面板(CEREP/Eurofins Discovery)上檢測了10微米處的一組選擇性化合物(包括BMF-219)。這個小組是根據多家大型製藥公司的集體經驗創建的。我們的發現表明，在這些關鍵的安全性測試中，BMF-219沒有顯著影響(超過50%的激活或抑制)。

藥物特性

我們相信，在我們的臨牀前研究中觀察到的BMF-219的結果表明，這種化合物有可能被評估為一種口服的、每天一次的治療腦膜素驅動的癌症的方法。在有限的處方工作下，該化合物顯示出良好的藥代動力學(PK)和PD結果，以及生物利用度，使我們能夠進行足夠的暴露體內在小鼠、大鼠和狗的研究中進行口服劑量的有效性和安全性研究。我們還在臨牀前研究中測試了BMF-219的代謝穩定性，到目前為止還沒有觀察到細胞色素(CYP)抑制。

BMF-219-腫瘤學臨牀進展

我們正在開發BMF-219，用於治療高度依賴腦膜素的液體和固體腫瘤，包括含有MLL融合蛋白的白血病。2021年9月，我們宣佈美國FDA已經批准了我們的IND申請，開始BMF-219(共價-101)在成人R/R急性白血病患者中的第一階段試驗，包括那些具有MLL/KMT2A(混合血統白血病/賴氨酸甲基轉移酶)基因重排或核磷蛋白1(NPM1)突變的患者。2021年12月，我們修訂了我們的IND，將MM和DLBCL患者的亞羣包括在內。2022年1月，我們宣佈了我們的共價101試驗中的第一名白血病患者的劑量，2022年6月，我們宣佈了共價101的MM隊列中的第一名患者的劑量。2022年9月，我們修改了IND，以也

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包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的亞羣，並於2022年10月宣佈CLL隊列中的第一名患者的劑量。

共價-101是正在進行的第一階段BMF-219在患有R/R惡性血液病的成人患者中的劑量遞增和劑量擴展研究(NCT05153330)。這項研究招募了四個隊列：AML/ALL(隊列1)、DLBCL(隊列2)、MM(隊列3)和CLL(隊列4)。

共價-101試驗設計(NCT05153330)

2022年10月，我們宣佈FDA批准了用於治療KRAS突變實體腫瘤的BMF-219的IND申請，並啟動了1/1b期臨牀試驗(共價-102)。Covalal-102正在測試BMF-219作為單一療法用於患有無法切除、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌、結直腸癌或具有KRAS突變的PDAC的患者。一種靶向的PAN-KRAS抑制劑有可能治療大約25%-35%的非小細胞肺癌，35%-45%的結直腸癌，以及大約90%帶有KRAS突變的PDAC患者。2023年1月，我們宣佈了共價-102研究中的第一個患者的劑量。

共價-102試驗設計(NCT05631574)

BMF-219-與糖尿病

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BMF-219在兩種糖尿病動物模型上的測試

功能性β細胞團的喪失是1型糖尿病(由自身免疫功能障礙介導)和2型糖尿病(由代謝功能障礙介導)兩種類型糖尿病自然病程的核心組成部分。β細胞存在於胰腺中，負責胰島素的合成和分泌。胰島素是一種幫助身體將葡萄糖轉化為能量並幫助控制血糖水平的荷爾蒙。在糖尿病患者中，β細胞質量和功能減少，導致胰島素分泌不足和高血糖。胰島素抵抗導致胰島細胞工作量增加，最終導致胰島細胞衰竭和死亡以及2型糖尿病的進展。1型和2型糖尿病導致β細胞丟失和β細胞質量減少。

β細胞丟失導致的1型和2型糖尿病進展

薄荷素被認為是β細胞週轉/β細胞生長的剎車，支持抑制薄荷素可以導致正常健康的β細胞再生的觀點。值得注意的是，此前已經證明，敲除負責產生薄荷素的基因(MEN1)在糖尿病動物模型中產生了深刻的血糖控制。基於這些和其他科學發現，Biomea探索了BMF-219抑制薄荷素的潛力，作為永久阻止或逆轉2型糖尿病進展的可行治療方法。

我們進行了兩個糖尿病動物實驗，以衡量BMF219治療2型糖尿病的潛在影響；Zucker糖尿病脂肪大鼠是一種被廣泛研究的肥胖和胰島素抵抗的大鼠模型，以及鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠，這是一種被廣泛研究的糖尿病模型，使用抗生素誘導糖尿病，導致胰島β細胞被破壞。在這兩個模型中，我們觀察到BMF-219在僅僅治療兩週後就能使大多數動物的血糖水平正常化。值得注意的是，在ZDF大鼠中，儘管BMF-219被完全清除，但大部分效果仍保持不變。

質疑BMF-219療效的兩種糖尿病臨牀前模型

我們在2022年ADA年會科學會議上公佈了這些實驗的數據，顯示BMF-219在兩種臨牀前糖尿病大鼠模型中具有強大、持久的血糖控制、胰島素增敏和HbA1c降低作用。在ADA，我們展示了在兩個不同的Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠模型中測試BMF-219與吡格列酮(一種噻唑烷二酮)和利拉魯肽(一種胰高血糖素樣肽-1激動劑)以及對照的臨牀前研究結果。

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吡格列酮在鏈脲佐菌素誘導的大鼠模型中的作用。值得注意的是，在治療期間的STZβ細胞消融模型中，BMF-219在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中優於吡格列酮，OGTT是一種評估葡萄糖代謝和加工的指標。在這個模型中，BMF-219，而不是活性的比較劑吡格列酮，在治療第8天時將非空腹血糖水平恢復到接近正常基線，並在OGTT期間顯著降低STZ大鼠的血糖水平(平均AUC降低41%，p

BMF-219在2022年ADA年會上發表的《口服長效Menin抑制劑在兩種大鼠模型中使2型糖尿病(T2 DM)正常化》顯示，BMF-219在β細胞丟失動物模型(STZ大鼠)中顯示出很強的活性

BMF-219還在所有時間點通過在兩個ZDF模型中進行類似的評估實現了血糖控制，包括在洗脱期後與吡格列酮相比更好的血糖控制。在ZDF模型中，在藥物存在的情況下，BMF-219和吡格列酮在OGTT中表現出類似的血糖控制(AUC降低54%，P

ZDF大鼠臨牀前試驗實驗。用BMF-219、吡格列酮或賦形劑對照組治療16天的大鼠在最後一次給藥後第29天，~2周用OGTT監測血糖水平，這是在2022年ADA年會上發表的《口服長效Menin抑制劑在兩個大鼠模型中使2型糖尿病(T2 DM)正常化》。

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用BMF-219治療的ZDF大鼠在最後一次給藥2周後，AUC下降了40%(P

在藥物洗脱​期間和最後一次服藥後兩週，BMF219顯示出持久的血糖控制 在2022年ADA年會上發表的《口服長效Menin抑制劑在兩種大鼠模型中使2型糖尿病(T2 DM)正常化》

在ZDF大鼠中，為期四周的BMF-219治療也導致第21天的HbA1C顯著降低，與利拉魯肽(第29天的1.7%)相比，HbA1C的絕對降幅達到3.5%，並在整個研究過程中保持下降，包括治療後。在所有劑量的BMF-219中，ZDF大鼠HbA1c的顯著下降在最後一次服藥後的15天內保持不變，僅BMF-219藥物洗脱後HbA1c的顯著下降保持不變，而在第43天，利拉魯肽與對照組相比，HbA1c的下降沒有統計學意義。除OGTT外，還評估了血糖、胰島素、C-肽、HbA1c血脂水平和體重。

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BMF-219在胰島素抵抗動物模型(ZDF大鼠)中顯示出很強的活性，在2022年ADA年會上發表的文章《BMF-219，在2型糖尿病大鼠模型中顯示出顯著和持久的HbA1c降低》

2022年9月，我們在瑞典斯德哥爾摩舉行的歐洲糖尿病研究協會(EASD)年會上，在兩篇口頭摘要中提供了額外的數據(“口服Menin抑制劑BMF-219，在2型糖尿病大鼠模型中顯示顯著和持久的HbA1c降低”和“口服長效Menin抑制劑BMF-219，使兩種2型糖尿病模型的2型糖尿病正常化”)。BMF-219治療後大鼠腦內β細胞質量增加離體用人類供體胰島進行的實驗，顯示了在兩種2型糖尿病動物模型中恢復和保存β細胞功能的能力。BMF-219在給藥期間改善了大鼠模型(ZDF和STZ)的胰島β細胞功能和β細胞面積、胰島素敏感性、血脂水平、體重下降和血糖控制，重要的是，在給藥期間結束後維持了血糖控制。BMF-219治療導致ZDF糖尿病大鼠在治療結束和連續治療兩週後的β細胞面積和功能持續增加，與賦形劑或主動對照吡格列酮治療的大鼠相比，後者表現出β細胞面積和功能的下降。

我們相信BMF-219是一種創新的研究分子，具有治療糖尿病的範式轉換潛力。BMF219正在被開發為一種口服和短暫的治療方法，用於在停藥​後再生、保存和重新激活β細胞，並具有持久的效果。BMF-219可能通過恢復β細胞內環境平衡來改善疾病。BMF-219也可能與基於GLP-1的治療協同作用，同時潛在地節省胰島素。BMF-219的一個潛在用途可能是預防2型糖尿病(因為美國有9000多萬糖尿病前期患者)。BMF-219的使用也可能導致對胰島素依賴的潛在減少。我們還認為BMF-219的作用機制和對β細胞的影響可能會對其他相關疾病產生積極影響，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎臟疾病 (CKD)和心血管疾病(CV)。

BMF-219-糖尿病的臨牀進展

2022年10月，我們宣佈在加拿大的健康志願者中完成了共價-111的第一階段部分，並在加拿大為第一位2型糖尿病患者提供了共價-111的第二階段部分的劑量。在完成的第一階段試驗中，健康受試者參加了單一遞增劑量隊列，以確保2型糖尿病患者在預期劑量水平上的安全性。BMF-219耐受性良好，表現出良好的PK和PD特徵。

2022年12月，我們宣佈FDA批准了用於2型糖尿病的BMF-219的IND，以支持將共價-111擴大到美國的地點。正在進行的第二階段部分包括多個遞增劑量隊列，包括目前無法控制的2型糖尿病成年患者。它的目的是檢測BMF-219的能力，使健康、功能正常的β細胞能夠產生

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胰島素，從而導致長期的血糖控制。2023年1月，我們宣佈了美國第一例2型糖尿病患者的劑量。

共價-111試驗設計(NCT05731544)

2023年3月28日，我們報告了共價-111第二階段的TOPLINE初步臨牀數據。40名受試者參加了前三組共價-111，第一組包括16名健康志願者(HV)，每天接觸100 mg BMF-219，持續兩週。在第2組和第3組中，2型糖尿病(T2 DM)患者(每組12人，其中10人服用BMF-219，2人服用安慰劑)分別在四周內每天服用一次BMF-219，無論是否進食。在兩個糖尿病隊列中，入選的患者被診斷為≤15年，年齡18至65歲，體重指數≥為25，≤為40公斤/米2，並患有未控制的糖尿病，儘管接受了多達三種標準護理糖尿病治療，但糖化血紅蛋白≥為7.0%，≤為10%。基線時，納入隊列2和隊列3的患者的A1c中位數分別為7.9%和7.8%。

主動治療隊列3(不含食物的BMF-219)與隊列2(含食物的BMF-219)相比，顯示出正的劑量-反應藥代動力學關係，C。最大值 (ng/ml)和AUC(ng×h/ml)。BMF-219系統性暴露的這種增加與兩個隊列之間的反應率差異是一致的。具體地説，服用BMF219(100毫克，不含食物)的隊列3患者(n=9)四周後糖化血紅蛋白的變化顯示，糖化血紅蛋白的中位數降低了-1.0%，四周後的應答率為89%(8/9)，其中78%的受試者糖化血紅蛋白(≥)降低了0.5%，56%的受試者糖化血紅蛋白(≥)降低了1.0%。隊列2患者(n=10)在服用BMF219(100毫克，含食物)後，四周內A1c中位數下降-0.3%，有效率為70%(7/10)，其中30%的受試者A1c≥下降0.5%至≤下降1.0%。安慰劑患者(n=4)的A1c中位數和平均下降率在-0.1%到-0.15%之間。

我們還報告了在共價-111的隊列1、2和3中觀察到的BMF-219的耐受性。在研究的HV部分，在隊列1(n=16)中，我們觀察到輕微的一級治療緊急不良事件(TEAE)，沒有TEAE被認為與BMF-219有關。在給2和3組的糖尿病患者服藥期間，觀察到的所有TEAE都是1級，除了實驗室發現單個受試者的2級脂肪酶升高，該脂肪酶被認為與BMF-219無關。總而言之，BMF-219的耐受性一般良好。

其他臨牀和臨牀前計劃

除了BMF-219，我們正在利用我們的新平臺開發針對其他高價值癌症致癌驅動因素的共價治療。2022年5月，我們宣佈了我們的第二個開發候選藥物BMF-500，它是一種Flt3的共價抑制劑。BMF-500被開發為一種高度有效和選擇性的共價小分子Flt3抑制劑，旨在不可逆地與激酶活性部位的活性半胱氨酸結合。

BMF-500是Flt3的第三代共價抑制劑，在臨牀前研究中已證明其為微克分子IC50跨關鍵的Flt3亞型的價值，潛在地使其成為同類中最有效的抑制劑。FMS樣酪氨酸激酶3(Flt3)的激活突變是AML中最常見的基因改變，與預後不良有關。雖然幾種Flt3抑制劑已經進入臨牀試驗並達到商業化，但不良反應和劑量限制

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毒副作用通常會限制治療窗口，並限制其長期使用。這些限制可能會影響患者實現長期反應的能力，並最終導致治療誘導的抵抗。

在2022年12月的ASH年會上，我們提交了臨牀前數據，支持BMF-500作為一種高度有效和選擇性的Flt3抑制劑的潛力。該演示文稿描述了BMF-500對激活Flt3突變(包括Flt3內部串聯複製(Flt3-ITD)和各種酪氨酸激酶結構域(TKD)突變)的微克分子親和力，其效力和細胞毒性比商用非共價Flt3抑制劑Gilteritinib高數倍，並且在Flt3-ITD AML小鼠模型中以生理相關劑量完全腫瘤消退，並且在不持續暴露的情況下維持療效。BMF-500選擇性地殺傷含有Flt3激活突變的AML細胞，包括MV4-11和MOLm-13，以及表達Flt3-ITD和/或Flt3TKD突變的工程細胞。在……裏面離體在體外培養中，BMF-500作為單一藥物對攜帶Flt3-ITD或Flt3非ITD突變的患者來源的AML細胞產生了強烈的生長抑制作用。

BMF-500對Flt3的有效共價抑制表現出持久的細胞反應，這種反應比吉特替尼有所改善。在所有測試濃度下，連續暴露三個小時後洗脱BMF-500的效果優於連續暴露四天的吉特替尼。在攜帶Flt3激活突變的細胞中，BMF-500誘導劑量依賴性地抑制Flt3的磷酸化及其下游信號，包括磷酸化的STAT5和磷酸化的ERK。用BMF-500進行1小時的脈衝治療足以實現超過24小時的深度和持久的靶向抑制，這是在類似條件下吉特利替尼沒有觀察到的效果。

在突變的Flt3驅動的AML的皮下和播散性異種移植模型中，有效的Flt3抑制和BMF-500的高選擇性轉化為持續的腫瘤消退和提高存活率。口服BMF-500在四周以上的劑量耐受性良好。我們認為BMF-500是一種新型的Flt3抑制劑，與現有的Flt3抑制劑相比，它的活性、持久性和選擇性都很好。

在2022年ASH年會上提出的有效和持久的靶向抑制導致活躍的細胞殺傷與吉特利替尼的比較，“BMF-500：一種口服生物可用的Flt3共價抑制劑，在Flt3突變的AML中具有高選擇性和強大的抗白血病活性”(摘要2756)

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在2022年ASH年會上發表的帶有Flt3突變的AML細胞系中基於細胞的有效活性：BMF-500：口服生物可用的Flt3共價抑制劑，在Flt3突變的AML中具有高選擇性和強大的抗白血病活性(摘要2756)

在2022年ASH年會上發表的關於Flt3抑制劑耐藥突變的有效報道，“BMF-500：口服生物可用的Flt3共價抑制劑，在Flt3突變的AML中具有高選擇性和強大的抗白血病活性”(摘要2756)

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們相信，我們的方法、戰略、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。此外，我們相信我們是目前美國唯一一家專門開發針對薄荷素的不可逆共價結合物的公司。更廣泛地説，我們將自己定義為專注於不可逆轉共價藥物的目標腫瘤學藥物開發商，因此預計來自多種來源的激烈競爭，包括全球主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能

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事實證明，它們是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些公司可能或可能會對發現和開發不可逆轉的共價結合物感興趣，這些結合物可能會與我們大規模和綜合地與薄荷素或相關靶標競爭。即使他們不推進與我們的行動機制相同的計劃，這些公司也可以開發出與我們競爭的產品或候選產品，或者具有更好的產品形象，而且可能會迅速做到這一點。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求開發針對我們感興趣的蛋白質靶標的不可逆轉的共價結合療法。

據我們所知，目前有幾個程序在急性白血病的臨牀開發中針對薄荷素；我們知道Kura腫瘤學的KO-539和Syndax製藥公司的SNDX-5613，這兩個程序都通過使用非共價抑制來針對薄荷素-MLL1的相互作用。KO-539和SNDX-5613都處於臨牀開發階段，並已展示了支持繼續發展為關鍵研究的第一階段結果，並驗證了薄荷素作為治療目標的有效性。Daiichi Sankyo(DS-1594)、Janssen PharmPharmticals(JNJ-75276617)和住友醫藥腫瘤學(DSP5336)也報告了其他臨牀計劃。此外，拜耳(Bay-155)、諾華和密歇根大學也報道了其他臨牀前項目。

我們的競爭對手還將包括正在或將開發其他靶向療法的公司，包括小分子、抗體或蛋白質降解劑，用於治療我們正在瞄準的相同適應症。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的效力、選擇性、靶標的失活、治療窗口、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平、我們營銷候選產品和將其商業化的能力，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

知識產權

我們尋求保護我們認為對我們的業務重要的知識產權和專有技術，包括申請涵蓋我們的候選產品和使用這些產品的方法的專利申請，以及我們認為對我們的業務發展具有重要商業意義的其他相關發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得、維護、強制執行和保護我們的知識產權和我們認為對我們的業務重要的技術、發明和改進的其他專有權利，並保護我們未來可能擁有的或許可中的任何專利，防止其他人侵犯我們未來可能擁有的或許可中的任何專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力為我們的候選產品和技術維持和鞏固我們的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。然而，我們未決的臨時和專利合作條約(PCT)申請，以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會導致專利的頒發，我們可能獲得的任何已頒發專利並不保證我們實踐我們的技術或將我們的候選產品商業化的權利。PCT是一項與150多個締約國簽訂的條約，它使人們可以通過提交單一的“國際”申請，在多個國家之間尋求專利保護。我們也無法預測未來我們可能擁有或許可的任何專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能擁有的或許可中的任何已發佈的專利可能會受到挑戰、無效、規避或縮小其權利要求的範圍。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或保持有效，從而限制了該專利為相應產品提供的保護和該專利可能提供的任何競爭優勢。

個別專利的期限取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和專利在獲得國家的法定期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期為非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人在美國專利商標局(USPTO)審查和授予專利時的行政延誤，或者如果專利最終被放棄，則可以縮短專利期限

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因為之前申請的一項專利。如果符合法定和監管要求，要求新藥產品的專利的期限在FDA批准時也有資格獲得有限的專利期限延長。涵蓋某一產品的專利的延展期通常是從開始進行涉及人類的臨牀研究的生效日期到新藥申請提交日期之間的一半時間，加上新藥申請提交日期和最終批准日期之間的時間的一半。延長期不得超過五年，包括延長期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，並且只有那些涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。一項涵蓋多個尋求延期的產品的專利只能在其中一項批准的情況下延期。美國專利商標局與FDA協商，審查任何專利期延長或恢復的申請。未來，如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，我們預計將根據產品的臨牀研究時間和其他因素，申請延長涵蓋該產品的已頒發專利的專利期。在美國以外，類似的延長專利期限或補充保護證書的申請在有限的幾個國家都可以獲得。我們希望在可能的情況下申請這樣的保險。不能保證美國專利商標局或美國以外的任何其他專利局會批准我們的任何延長專利期限或補充保護證書的申請。不能保證我們當前或未來待處理的專利申請將頒發專利，也不能保證我們將受益於任何專利期限的延長或未來我們可能擁有的或許可中的任何專利的條款的有利調整。此外，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。如果獲得批准，專利期可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

截至2022年12月31日，我們擁有兩項已頒發的美國專利，50多項美國和美國以外的未決專利申請，涉及我們候選產品的物質組成、處理方法和製造方法，包括BMF-219和BMF-500。

起訴是一個漫長的過程，在此期間，最初由USPTO或其他外國司法管轄區提交審查的索賠的範圍往往在發出時大大縮小，如果它們真的發出的話。我們的任何未決的PCT專利申請都沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在尋求專利保護的國家/地區在30個月內提交國家階段專利申請。如果我們沒有及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去關於我們的PCT專利申請的優先權日期，以及對此類PCT專利申請中披露的發明的任何專利保護。我們的臨時專利申請可能永遠不會產生已頒發的專利，也沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在提交相關臨時專利申請的12個月內提交非臨時和/或PCT專利申請。如果我們不及時提交非臨時專利申請或PCT專利申請，我們可能會失去關於臨時專利申請的優先日期，以及對臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請和PCT專利申請，並打算及時提交與我們的PCT專利申請相關的國家階段專利申請，但我們無法預測我們當前或未來與BMF-219相關的任何專利申請或我們的任何其他候選產品是否將作為專利頒發。如果我們沒有成功地獲得專利保護，或者即使我們確實獲得了專利保護，如果我們獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們將無法阻止其他人使用我們的技術，或者開發或商業化與我們或其他競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。此外，即使我們的任何專利申請作為專利頒發，涵蓋我們專有技術和我們候選產品的專利預計將在2039年至2042年之間到期。

除了專利申請，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和機密技術很難保護。特別是，我們認為我們不可逆轉的粘合劑發現平臺的各個方面構成了我們的商業祕密和技術訣竅。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過執行與我們的合作者和科學顧問的保密協議，以及與我們的員工和顧問的非競爭、非徵求、保密和發明分配協議。我們不能保證我們將與所有適用的員工和承包商簽署此類協議，也不能保證這些協議將為我們的知識產權和專有信息權利提供足夠的保護。此外，我們的商業祕密和/或機密技術可能會被第三方知道或獨立開發，或被我們向其披露此類信息的任何人濫用。這些協議也可能被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。儘管採取了任何措施來保護我們的知識產權，但未經授權的各方可能會試圖複製我們產品的某些方面，或獲取或使用我們認為是專有的信息。儘管我們採取措施保護我們的候選產品或任何未來的專有信息，但第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。

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有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

許可協議和合作夥伴協議

截至2022年12月31日，我們沒有任何與我們的任何計劃相關的許可或合作協議。隨着這些計劃和我們業務的發展，我們可能會考慮簽訂潛在的許可證或合作伙伴關係。潛在的合作伙伴可以提供非稀釋性資金，並獲得合作伙伴可以提供的額外能力和專業知識，以提高項目成功的總體可能性。

製造業

我們沒有任何生產設施或人員。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們正在進行臨牀前研究的候選產品以及我們的臨牀試驗。如果我們的候選產品獲得市場批准，這種安排也有望用於商業製造。我們的某些配料、原材料、零部件和材料供應商是單一來源的供應商。我們所有的候選產品都是小分子，由可用的起始材料在合成過程中製造。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以高成本效益生產的候選產品。

商業化

在獲得營銷批准後，我們希望通過在美國建立一個專注於銷售和營銷的組織來銷售我們的產品，從而開始商業化活動。我們相信，這樣的組織將能夠解決腫瘤學家社區的問題，他們是治療我們正在開發的候選產品所針對的患者羣體的關鍵專家。在美國以外，我們希望與第三方就任何獲得上市批准的候選產品達成分銷和其他營銷安排。我們還計劃建立一個營銷和銷售管理組織，為我們通過自己的銷售組織營銷的任何產品制定和實施營銷戰略，並監督和支持我們的銷售隊伍。營銷組織的責任將包括制定與批准的產品有關的教育倡議，並與相關醫學領域的研究人員和從業者建立關係。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷以及進出口等方面進行廣泛監管。新藥必須通過新藥申請(NDA)程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。我們與任何第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望對我們的產品和候選產品進行研究或尋求批准的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。

同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能要求，或者贊助商可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能會在最初的營銷之後進行

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批准，並可用於從預期的治療適應症患者的治療中獲得更多經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

2022年3月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發》的最終指南，其中概述了藥物開發商如何在腫瘤藥物開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高藥物開發的效率，減少開發成本和時間。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態並獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全性報告，以發現嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明接觸相同或類似藥物對人類有重大風險、來自動物或動物的研究結果體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受備案之前，在提交後的第一個60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)指南，FDA的目標是自申請之日起10個月內完成對一種新分子實體藥物的NDA的標準審查。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

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在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA對NDA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准函或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(REMS)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素(ETASU)，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

此外，兒科研究公平法(PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、未能保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一種或多種臨牀上顯示出比現有療法有實質性改善，則候選產品可以獲得突破性治療指定。

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重要的終點，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。對於新的分子實體NDA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日期的六個月內對營銷申請採取行動。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆發病率或死亡率之前測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在獲得批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，患者人數在美國少於20萬人，或在美國患者人數在20萬人或更多，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔性的產品的臨牀優勢，或者在藥品供應問題的情況下。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他潛在好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

審批後要求

根據fda的批准生產或分銷的藥品受到fda的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期

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報告、產品抽樣和分銷，以及產品的廣告和促銷。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。藥品製造商及其分包商以及提供產品、配料和組件的製造商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

其他美國監管事項

在產品批准或商業化之後，候選產品的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國除FDA以外的許多監管機構的監管，這些監管機構可能包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全管理局

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委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府及政府機構。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年，只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間的一半加上NDA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

FDCA下的監管排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的縮寫NDA(ANDA)或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的排他性。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物用於其他使用條件的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

此外，藥品還可以在美國獲得兒科專營權。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

其他醫保法

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

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承保和報銷

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品、藥品和服務的報銷。

付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保範圍和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

醫療改革

2010年3月，ACA頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含了一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。例如，ACA：

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自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年5月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。

此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨《更安全社區法案》推遲到2027年1月1日。2022年通脹削減法案(IRA)進一步將這一規則的實施推遲到2032年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

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個別國家也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。

人力資本資源

截至2022年12月31日，我們有83名全職員工，其中59人從事研發活動。我們相信，我們與員工的關係很好。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

企業信息

Biomea Fusion，Inc.(“公司”)於2017年8月在特拉華州成立，名稱為Biomea Fusion，LLC。2020年12月，Biomea Fusion，LLC的所有未償還會員權益被轉換為本公司的股權。

我們的主要執行辦公室位於4號米德爾菲爾德路900號這是我們的電話號碼是(94063)9809099。我們的網站地址是Www.biomeafusion.com。我們不會將我們網站上的信息或可通過我們網站訪問的信息納入本Form 10-K年度報告中，您也不應將我們網站上或可通過我們網站訪問的任何信息視為此Form 10-K年度報告的一部分。

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Biomea Fusion，Inc.、Biomea徽標、Fusion System以及本年度報告中以Form 10-K格式出現的我們的其他註冊或普通法商標、商號或服務標記歸我們所有。這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，本年度報告中提到的10-K表格中所指的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，通常不帶有®或TM符號，但此類引用並不以任何方式表明，我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們無意使用或展示其他公司的商號或商標，以暗示與任何其他公司建立關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。

可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、委託書和信息聲明以及根據修訂的1934年證券交易法(交易法)第13(A)和15(D)節提交的報告修正案均已提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)。我們須遵守《交易法》的信息要求，並向美國證券交易委員會提交或提供報告、委託書和其他信息。美國證券交易委員會設有一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，網址為www.sec.gov。我們向美國證券交易委員會提交的此類文件和其他信息可在我們網站的“投資者與媒體”部分免費獲得，當此類報告發布在美國證券交易委員會網站上時。上述網站的內容不包括在本10-K表格年度報告中。此外，我們對這些網站的URL的引用僅用於非活動文本引用。

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第1A項。風險因素

我們的業務受到各種風險和不確定性的影響，包括下面描述的風險和不確定性，我們認為這些風險和不確定性適用於我們的業務和我們經營的行業。您應仔細考慮這些風險，以及本年度報告Form 10-K中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。以下所述的任何事件或發展的發生都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況、前景和股票價格產生重大不利影響。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務。

與我們有限的運營歷史、業務、財務狀況、運營結果和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，沒有完成任何臨牀試驗，沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有產生任何收入，這可能會使您難以評估我們目前的業務以及成功和生存的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限，投資者可以用它來評估我們的業務和前景。我們於2017年8月開始運營，尚未完成任何臨牀試驗，沒有任何獲準商業銷售的產品，也從未產生任何收入，到目前為止，我們的運營主要限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究、準備和啟動我們的第一次臨牀試驗，以及與第三方建立首批候選產品的製造安排。我們目前正在進行我們的主要候選產品BMF-219的第一階段臨牀試驗，用於復發或難治性急性白血病的成人患者，包括MLL/KMT2A基因重排或NPM1突變的患者，以及MM、DLBCL和部分CLL患者。2022年10月，我們宣佈FDA批准了用於治療KRAS突變實體腫瘤的BMF-219的IND申請，並啟動了1/1b期臨牀試驗(共價-102)。2022年10月，我們宣佈在加拿大的健康志願者中完成了共價-111的第一階段部分，並在加拿大為第一位2型糖尿病患者提供了共價-111的第二階段部分的劑量。2022年12月，我們宣佈FDA批准了IND，以評估共價-111在美國的2型糖尿病患者中的BMF-219。

我們沒有證明有能力成功地進行或完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，作為一家經營歷史有限的公司，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。我們尚未顯示出有能力成功克服這些風險和困難，或實現這樣的過渡。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和運營結果將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

自我們成立以來，我們在每個時期都發生了重大淨虧損，我們預計在可預見的未來將出現重大淨虧損。

對生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的工作，需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們的開發工作還處於早期階段，尚未完成任何候選產品的開發。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。即使我們成功地獲得了一個或多個候選產品的營銷批准並將其商業化，我們預計為了發現、開發和營銷更多潛在的產品，我們將繼續產生大量的研發和其他費用。我們主要通過出售我們的普通股和可轉換優先股來為我們的運營提供資金。

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自2017年8月開始運營以來，我們在每個報告期內都出現了重大淨虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8180萬美元和4160萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.316億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失，如果我們：

由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將產生的增加費用的時間或金額，或者我們何時能夠實現盈利。即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發、尋求監管機構批准和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們沒有從我們的候選產品中產生任何收入，可能永遠不會產生收入或盈利。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現與發現和開發我們的候選產品有關的幾個目標的能力。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。我們沒有獲得任何候選產品的營銷批准，自成立以來，我們沒有從任何產品銷售或其他來源獲得任何收入。除非或直到我們成功完成臨牀前和臨牀開發，並獲得監管部門的批准，然後成功將至少一種候選產品商業化，否則我們預計不會產生收入。我們的主要候選產品BMF-219正處於臨牀開發的早期階段。因此，隨着我們的候選產品在臨牀開發中進一步發展，我們面臨着重大的翻譯風險，臨牀前研究或早期臨牀試驗中的有希望的結果可能無法在後期臨牀試驗中複製。我們目前和未來的所有候選產品都需要臨牀前和臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力以及重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們的創收能力取決於多個因素，包括但不限於：

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上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。即使我們能夠將我們的候選產品商業化，我們也可能不會在產生產品銷售後不久實現盈利，如果有的話。如果我們無法通過銷售我們的候選產品或任何未來的候選產品來產生足夠的收入，我們可能無法在沒有持續資金的情況下繼續運營。

由於開發我們的候選產品需要大量資源，我們必須優先開發某些候選產品和/或某些適應症。我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們目前專注於發現和開發新的共價小分子來治療基因定義的癌症和代謝性疾病患者。我們尋求在我們的計劃之間保持優先順序和資源分配的過程，以保持在推進我們的主要候選產品BMF-219以及開發我們的其他和任何未來候選產品(包括BMF-500)之間保持平衡。

我們關於將研究、開發、協作、管理和財政資源分配給特定候選產品或治療領域的決定可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能將資源從與其他治療平臺或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症的更好機會轉移。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。如果我們沒有準確地評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利，在以下情況下

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對我們來説，保留獨家開發權和商業化權利會更有利。此外，如果我們對我們的任何計劃或候選產品的可行性或市場潛力做出了錯誤的判斷，或者誤讀了癌症或代謝性疾病治療領域或更廣泛的製藥、生物製藥或生物技術行業的趨勢，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。

我們將需要大量的額外資金來資助我們的運營，如果我們無法做到這一點，我們將無法繼續作為一家持續經營的企業。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。

自我們成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，在可預見的未來，我們與正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們繼續研究和開發、啟動和進行臨牀試驗以及為我們的候選產品尋求市場批准的情況下。開發生物製藥產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的運營消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們對BMF-219進行臨牀試驗並尋求市場批准的情況下，以及推進我們未來的候選產品。即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果FDA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。由於我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的設計和結果具有高度的不確定性，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際資源和資金數量。我們還預計，作為一家上市公司，我們的持續運營將產生額外的成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。

截至2022年12月31日，我們擁有1.134億美元的現金、現金等價物、限制性現金和投資。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們截至2022年12月31日的現有現金和現金等價物、受限現金和投資，在沒有任何未來融資的情況下，將不足以使公司在本年度報告10-K表格中其他部分的財務報表發佈日期起至少一年內作為一家持續經營的企業繼續經營。我們預計我們現有的資本資源能夠在多長時間內繼續為我們的運營提供資金，這是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源尋求額外資金。這種融資可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資金，我們的股東可能會受到稀釋。我們未來參與的任何債務融資可能會對我們施加限制我們運營的額外契約，包括對我們產生留置權或額外債務、支付股息、回購我們的普通股、進行某些投資以及從事某些合併、合併或資產出售交易的能力的限制。我們籌集的任何債務融資或額外股本可能包含對我們或我們的股東不利的條款。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能被要求推遲、減少或終止我們的部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求出售或許可他人在某些地區或指示我們更願意開發和商業化我們的候選產品的權利。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。如果我們根據與第三方的戰略合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括但不限於：

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我們沒有任何承諾的外部資金來源，我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到潛在的全球經濟和政治狀況惡化、通脹壓力、利率上升以及持續的新冠肺炎疫情或其他因素導致美國和全球信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響。

人們對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力有很大的懷疑。

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，自成立以來每年都出現了重大的運營虧損，我們預計未來幾年或直到我們能夠產生可觀的收入和實現盈利之前，虧損可能會繼續下去。就編制截至2022年12月31日止年度的本年度報告而言，我們的管理層認為，在本年度報告發出後的12個月內，我們能否繼續經營下去，實在存有很大疑問。我們繼續經營下去的能力取決於籌集資金以維持目前的運營和繼續研發努力。我們計劃通過公開或私募股權發行、債務融資和/或潛在的合作和許可安排或其他來源籌集額外資本，為我們的運營提供資金。然而，我們不能保證在需要時會提供任何額外的融資或任何創收合作，也不能保證我們能夠以我們可以接受的條款獲得融資或進行合作。

根據我們目前的運營計劃，除非我們通過其他方式籌集額外資本，否則我們將無法在未來12個月繼續經營下去。這些因素使人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生很大懷疑。

最近資本市場的波動和許多證券的市場價格下跌可能會影響我們通過出售普通股或發行債務獲得新資本的能力，這可能會損害我們的流動性，限制我們增長業務、進行收購或改善運營基礎設施的能力，並限制我們在市場上競爭的能力。

我們的運營消耗了大量現金，我們打算繼續進行重大投資，以支持我們的業務增長，追求我們候選產品的臨牀前和臨牀開發，應對業務挑戰或機遇，保留或擴大我們目前的人員水平，增強我們的運營基礎設施，以及

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潛在地收購互補的業務和技術。我們未來的資本需求可能與我們目前的估計有很大不同，並將取決於許多因素，包括需要：

因此，我們可能需要尋求股權或債務融資，以滿足我們的資本需求。由於資本市場的不確定性和其他因素，此類融資可能不會以對我們有利的條款提供，甚至根本不會。如果我們通過進一步發行股本或可轉換債務證券籌集更多資金，我們現有的股東可能會遭受重大稀釋，我們發行的任何新股本證券都可能擁有高於普通股持有人的權利、優惠和特權。我們未來獲得的任何債務融資都可能需要我們為借款支付高額利息，或涉及與我們的籌資活動和其他財務和運營事項有關的額外限制性契約，這可能會使我們更難獲得額外資本和尋求商業機會，包括潛在的收購。我們無法獲得足夠的融資或以令我們滿意的條款獲得融資，可能會對我們的財務狀況產生負面影響，我們執行業務戰略的能力可能面臨重大限制，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個研究階段計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動性、違約或金融機構或交易對手方不履行義務的實際事件或擔憂，可能會對公司當前和預期的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利發展的實際事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，後者任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理程序。儘管財政部、美聯儲和聯邦存款保險公司的一份聲明指出，SVB的所有儲户在關閉僅一個工作日後就可以取用他們的所有資金，包括無保險存款賬户中的資金、信貸協議下的借款人、信貸協議下的借款人、信貸協議下的信用證和某些其他金融工具、簽名銀行或FDIC接管的任何其他金融機構，但可能無法提取其中未提取的金額。如果我們的任何供應商或與我們有業務往來的其他方無法根據此類工具或與此類金融機構的貸款安排獲得資金，則這些方向我們支付債務或達成要求向我們支付額外款項的新商業安排的能力可能會受到不利影響。在這方面，SVB信貸協議和安排的交易對手，以及第三方，如信用證受益人(等)，可能會受到SVB關閉的直接影響，以及更廣泛的金融服務業對流動性擔憂的不確定性。類似的影響過去也曾發生過，例如在2008-2010年金融危機期間。

通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已經宣佈了一項計劃，向以金融機構持有的某些此類政府證券為擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但金融機構對客户提款的廣泛需求或金融機構對立即流動性的其他需求可能會超出此類計劃的能力。此外，不能保證美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構關閉的情況下會提供未投保資金的渠道，或者他們會及時這樣做。

儘管我們根據我們認為必要或適當的方式評估我們的銀行關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的機會可能會受到影響公司、我們已經或可能直接與之簽訂信貸協議或安排的金融機構、或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重影響，這些資金來源和其他信貸安排足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本。這些因素可能包括，除其他外，諸如流動性限制或失敗、根據各種金融、信貸或流動性協議或安排履行義務的能力、金融服務業的中斷或不穩定，或

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金融市場，或對金融服務行業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及我們已經或可能與之建立金融或業務關係的金融機構，但也可能包括涉及金融市場或一般金融服務業的因素。

涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些 可能包括但不限於以下內容：

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們支付運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致我們違反財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法，並以其他方式對我們的業務產生重大不利影響。

產品開發相關風險

我們的發現和開發活動專注於開發新型共價小分子療法，最初目標是薄荷醇，用於治療患有基因定義的癌症和代謝性疾病的患者，我們正在採取的發現和開發此類候選產品的方法是新穎的，可能永遠不會產生適銷對路的產品，最終可能不會代表一個重要的市場。

針對基因定義的癌症和代謝性疾病患者的共價小分子療法的發現和開發，特別是對薄荷醇的治療，是一個新興領域。雖然有科學證據支持開發共價療法的可行性，但與設計不當的共價結合劑相關的顯著複雜性以及潛在的安全性和毒性問題歷來阻礙了藥物開發商追求這一藥物類別。特別是，如果這些小分子共價結合劑表現出比預期更混雜的結合譜，這可能會導致不可接受的脱靶相互作用，那麼這些小分子共價結合劑就會帶來重大的毒性風險。雖然我們相信我們的管理團隊成員在他們廣泛的職業生涯中積累的重要專業知識、基礎知識和能力，以及我們自成立以來的不斷擴大和完善，使我們能夠克服這些挑戰，但我們不能保證我們會成功。即使我們能夠限制靶外相互作用，也不能保證我們的任何新型共價小分子候選產品的治療將證明其靶點深度滅活或提供比傳統非共價藥物更大的治療窗口。我們選擇的靶點，如薄荷素，可能會通過更頻繁的非共價藥物劑量得到有效和安全的治療，這可能會限制我們的共價抑制劑候選產品的潛在優勢或預期的好處。

此外，儘管我們認為，基於我們的臨牀前工作和對共價結合物的一般研究，某些關鍵致癌驅動因素的高選擇性共價抑制物，如薄荷素，已知會影響細胞過程，具有作為精確腫瘤學靶點的潛力，但臨牀結果可能不會證實這一假設，或者可能只對某些抑制劑或某些腫瘤類型證實它。

此外，我們的主要候選產品BMF-219正在進行臨牀開發，我們目前的數據僅限於動物模型和臨牀前細胞系，其結果可能無法轉化為人類。因此，即使我們能夠開發出在臨牀前研究中顯示積極結果的小分子療法，也不能保證這些候選產品隨後將顯示出顯著的臨牀益處。體內或者很容易被容忍.

此外，即使我們的方法成功地證明瞭在某些薄荷素驅動的癌症和/或代謝性疾病中使用我們的主要候選產品BMF-219的臨牀益處，BMF-219被設計為一種高活性和選擇性的薄荷素共價抑制劑，我們可能永遠不會成功地識別更多的共價結合候選產品來驗證腫瘤學

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或其他目標通過我們的聚變TM系統。因此，我們不知道我們治療遺傳性癌症和代謝性疾病患者的方法是否會成功，如果我們的方法不成功，我們的業務將受到實質性的不利影響。

我們發現和開發當前和未來候選產品的新方法尚未得到驗證，我們使用和擴大融合的努力可能不會成功TM建立一條具有商業價值的候選產品渠道的系統。

我們戰略的一個關鍵要素是利用我們的融合系統來建立一條新型共價小分子候選產品的管道，並通過臨牀開發來改進這些候選產品，用於治療各種癌症和代謝性疾病。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經導致我們發現了BMF-219、BMF-500和其他項目，並進行了臨牀前開發，但BMF-219、BMF-500和此類項目在我們的目標適應症中可能不安全或有效，我們可能無法進一步開發BMF-219、BMF-500或任何未來的候選產品。我們的融合系統未經驗證，可能無法建立候選產品管道。例如，我們可能無法成功識別可直接幹預共價結合的有效和新靶點，我們可能無法成功創建新的化學支架來開發目標蛋白質，我們可能無法最大限度地提高共價小分子的選擇性、有效性和安全性。不能保證我們未來遇到的與我們的平臺相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。即使我們成功地建立了我們的候選產品渠道，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發或產生可接受的臨牀數據，包括因為被證明具有不可接受的毒性或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得FDA或其他監管機構的上市批准或獲得市場認可的產品。此外，如果我們的一個或多個候選共價小分子產品被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的，利用我們的融合系統的整個平臺和管道的開發可能會被推遲，可能是永久性的。

即使我們的候選產品成功地抑制了某些蛋白質結合，這種成功也不能保證該候選產品在總的腫瘤消退中的有效性。體內。例如，即使BMF-219顯示出抑制腦膜激素的能力體內，不能保證這種抑制在人類身上進行評估時會提供顯著的臨牀益處。

此外，共價小分子的開發非常複雜，我們可能會在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給製造合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們啟動或完成計劃中的臨牀試驗，或者阻止我們在及時或有利可圖的基礎上開發的任何產品商業化。此外，由於我們還沒有進入臨牀開發階段，我們不知道在臨牀上可能有效的具體劑量，或者如果獲得批准，可能會在商業上有效的具體劑量。找到合適的劑量可能會推遲我們預期的臨牀開發時間表。

如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法產生產品收入，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的開發工作處於非常早期的階段，在很大程度上依賴於我們的主要候選產品BMF-219。如果我們無法通過臨牀開發推進BMF-219或任何其他候選產品，無法獲得監管部門的批准並最終實現BMF-219或任何其他候選產品的商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到實質性的不利影響。

我們的開發工作還處於早期階段。我們還沒有成功完成我們的主要候選產品BMF-219在人體上的臨牀測試，我們只從另外兩個共價小分子程序中選擇了一個額外的開發候選BMF-500。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於BMF-219、BMF-500以及我們未來的一個或多個候選產品的成功臨牀開發和最終商業化。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

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其中許多因素是我們無法控制的，即使我們花費大量時間和資源尋求產品的開發和批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門對我們候選產品的批准。如果我們不及時或根本沒有獲得監管部門的批准，我們可能會遇到重大延誤或無法將我們當前或未來的候選產品商業化，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們當前或未來的候選產品得不到監管部門的批准，我們將無法繼續運營。

我們業務的成功，包括我們未來為公司融資和從產品中創造收入的能力，我們預計這在幾年內都不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於我們開發的候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前的候選產品以及我們開發的任何未來候選產品都將需要額外的臨牀前和臨牀前開發、臨牀前和製造活動的管理、在美國和其他市場的營銷批准、向定價和報銷當局證明成本效益、根據cGMP為臨牀開發和商業生產獲得足夠的製造供應、建立商業組織、以及大量投資和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀前研究或臨牀試驗，或者阻止我們的候選產品及時或有利可圖地商業化。生產工藝或設施的改變將需要FDA在實施之前進行進一步的可比性分析和批准，這可能會推遲我們的臨牀前研究、臨牀試驗和候選產品開發，並可能需要更多的臨牀前研究和臨牀試驗，包括過渡研究，以證明一致和持續的安全性和有效性。

我們之前沒有向FDA提交過保密協議，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的批准文件，適用於任何候選產品。NDA或其他相關監管申報文件必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個期望的適應症都是安全有效的。保密協議或其他相關的監管文件還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。我們不能確定我們目前或未來的候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，即使他們在臨牀試驗中取得成功，我們的候選產品或任何未來的候選產品也可能得不到監管部門的批准。如果我們當前或未來的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得了監管部門的批准，銷售一種候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於

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我們獲得監管批准並對每個候選產品擁有商業權的地區，以及競爭產品的可用性，是否有足夠的第三方報銷和醫生採用。

臨牀前和臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們的臨牀前和臨牀計劃可能會出現延遲，或可能永遠無法啟動或完成，這將對我們及時或根本無法獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響，這可能會對我們的業務產生不利影響。

為了獲得FDA批准上市一種新的小分子產品，我們必須證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，以滿足FDA的要求。為了滿足這些要求，我們將必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。臨牀測試費用昂貴、耗時長，而且存在不確定性。在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，以支持我們在美國計劃和未來的IND。目前，我們只有一個候選產品，BMF-219，在臨牀開發中，並且從我們的另外兩個共價小分子計劃中只選擇了一個額外的開發候選。我們不能確定我們的臨牀前研究的及時完成或結果，也不能預測FDA是否會允許我們提議的臨牀計劃繼續進行，或者我們的臨牀前研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。我們的主要候選產品BMF-219正在選定的液體腫瘤、實體腫瘤和2型糖尿病的臨牀開發中，我們不能確保我們能夠在預期的時間表上提交關於其他適應症或其他候選產品的IND或類似申請，我們也不能確保提交IND或類似申請將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

進行臨牀前試驗和臨牀試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。時間長度可以根據程序的類型、複雜性和新穎性而有很大的不同，並且每個程序通常可以是幾年或更長時間。與我們直接進行臨牀前研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的開始和完成速度可能會因許多因素而延遲，例如：

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此外，持續的新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成我們計劃的和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。任何無法成功啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本，或削弱我們從產品銷售中獲得收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的產品在獲得批准後獲得專利保護的時間，並可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

延遲完成我們候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造產品收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。因此，我們的臨牀前研究或臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有獨家商業化候選產品權利的任何時間段，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA或其他類似外國監管機構的要求。成功的臨牀前研究和臨牀試驗不能保證成功的商業化。

我們將被要求通過嚴格控制的臨牀試驗用大量證據證明我們的候選產品是安全有效的，然後我們才能尋求監管和營銷批准進行商業銷售。臨牀前研究的成功並不意味着未來的臨牀試驗將會成功。例如，我們不知道BMF-219是否會像BMF-219在臨牀前研究中那樣在臨牀試驗中表現出來，我們也不能預測我們未來的候選產品在未來的臨牀前研究或臨牀試驗中會如何表現。後期臨牀試驗中的候選產品

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儘管通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展，但可能無法證明足夠的安全性和有效性，使FDA和其他可比的外國監管機構滿意。監管機構還可能限制後期試驗的範圍，直到我們證明瞭令人滿意的安全性，這可能會推遲監管部門的批准，限制我們可能向其推銷我們候選產品的患者羣體的規模，或者阻止監管部門的批准。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、劑量和劑量方案和其他試驗方案的差異和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。接受我們候選產品治療的患者可能還在接受手術、放射和化療，並可能使用其他批准的產品或研究新藥，這些可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件。因此，對特定患者的療效評估可能會有很大的不同，在臨牀試驗中，不同的患者和不同的地點。這種主觀性會增加我們臨牀試驗結果的不確定性，並對其產生不利影響。

持續的新冠肺炎疫情可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。

持續的新冠肺炎疫情和政府應對措施已經擾亂了全球供應鏈，並繼續對許多行業產生不利影響。目前的大流行可能對經濟和市場狀況產生持續的實質性不利影響，並引發一段時期的全球經濟減速。我們繼續密切監測正在進行的新冠肺炎大流行的影響。正在進行的新冠肺炎疫情將在多大程度上影響我們的運營或財務業績尚不確定。

大流行和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。為了應對新冠肺炎的持續傳播，我們的行政員工在辦公室工作時遵守州和縣的新冠肺炎指導方針和協議，並限制了任何特定研發實驗室的員工數量。我們的研發團隊目前正在按交錯的時間表運作，這改變了我們的運營和流程。雖然持續的新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績的影響程度尚不確定，但持續和曠日持久的突發公共衞生事件，如正在進行的新冠肺炎大流行，可能會對我們的業務、財務狀況和運營業績產生實質性的不利影響。由於持續的新冠肺炎大流行，我們可能會遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：

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我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受SARS-CoV-2病毒的影響。例如，2020年3月，FDA發佈了一份關於在大流行期間進行臨牀試驗的指導意見，隨後進行了修訂，其中描述了受大流行影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮因素。此外，自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的多種疫苗都獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一些後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。根據1950年《國防生產法》或類似的外國立法，對疫苗的需求以及對製造設施和材料的潛在徵用，可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。

新冠肺炎大流行對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的持續影響將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度不確定性，無法充滿信心地預測，例如大流行的持續時間、變種的出現和影響、停滯或停滯的推進率、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。

由於持續的新冠肺炎疫情，其他生物製藥公司的股票交易價格一直非常不穩定，我們普通股的股票交易價格也可能經歷很大的波動。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這種出售可能會以不利的條款進行。此外，新冠肺炎傳播引起的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們的普通股價值產生實質性的不利影響。

我們還沒有因為持續的新冠肺炎疫情而導致我們的發現和開發活動延遲，但如果我們的一些CRO和其他服務提供商受到影響，未來可能會出現這種情況。此外，正在進行的新冠肺炎大流行對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於無法準確預測的未來發展，包括大流行的持續時間、疾病的最終地理傳播、額外或修改的政府行動、將出現的關於新冠肺炎和任何未來變種的嚴重和影響的新信息，以及為遏制新冠肺炎或應對其短期和長期影響而採取的行動等。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀前研究或計劃中的臨牀試驗、我們的研究計劃、醫療保健系統或全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。我們會繼續密切監察有關情況。

此外，我們或我們的第三方供應商的其他業務中斷可能會對我們的業務造成重大不利影響，可能會對我們未來的潛在收入和財務狀況產生重大不利影響，並增加我們的成本和支出。我們的業務以及我們的CRO、CMO和其他承包商、顧問和第三方的業務可能會受到其他全球大流行、地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要為這些情況進行自我保險。任何此類業務中斷的發生都可能對我們的運營和財務狀況產生重大不利影響，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

就目前的新冠肺炎疫情對我們的業務、財務狀況和經營業績造成不利影響的程度而言，它還可能增加這一“風險因素”部分中描述的許多風險。

如果我們在臨牀試驗的患者登記和/或保留方面遇到延遲或困難，我們的監管提交或必要的上市批准可能會被推遲或阻止。

如果我們不能招募和招募足夠數量的合格患者通過完成FDA或其他類似外國監管機構要求的試驗，我們可能無法及時啟動或繼續我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，或者根本無法為我們的候選產品啟動或繼續進行這些試驗。患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素。我們招募符合條件的患者的能力可能有限，或者可能導致比我們預期的更慢的招募。

我們的臨牀試驗將與與我們的候選產品在相同治療領域的其他臨牀試驗競爭，這種競爭減少了我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。因為符合條件的人數

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由於臨牀研究人員和臨牀試驗地點有限，我們預計我們的一些臨牀試驗將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行，這將減少可在此類臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，可以用於臨牀研究的患者池可能有限。除了一些罕見的疾病，特別是某些癌症適應症，我們臨牀試驗的資格標準將進一步限制現有研究參與者的池，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，或確保他們的疾病足夠嚴重或不太嚴重，不能將他們納入研究。我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的患者登記可能會受到其他因素的影響，包括：

這些因素可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗。我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的市場批准的能力。此外，即使我們能夠招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，我們也可能難以在治療和任何隨訪期內保持對臨牀試驗的參與。

我們候選產品的市場機會可能相對較小，因為它將僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且我們對目標患者羣體流行率的估計可能不準確。

癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，而FDA通常只批准第二線或更晚的使用線的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。我們預計最初將尋求批准我們的二線或以後的候選治療產品。隨後，根據臨牀數據的性質和任何批准的產品或候選產品的經驗，如果有的話，我們可能會尋求批准作為早期的一線治療，並可能作為一線治療。然而，不能保證我們可能確定和追求的候選產品，即使被批准為第二或隨後的治療路線，也會被批准用於更早的治療路線，在尋求任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

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BMF-219和BMF-500目標患者人羣的發病率和流行率是基於估計和第三方來源。如果BMF-219、BMF-500或我們可能開發的任何未來候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們定期根據各種第三方來源和內部生成的分析對特定疾病的目標患者羣體的發病率和流行率進行估計，並在做出關於我們的藥物開發戰略的決策時使用這些估計，包括獲取或授權候選產品，以及確定在非臨牀或臨牀試驗中重點關注的適應症。

BMF-219和BMF-500目標患者人羣的發病率和流行率是基於估計和第三方來源。這些估計可能不準確，或者基於不準確的數據。例如，總的潛在市場機會將取決於醫學界和患者對我們的藥物的接受程度、藥物定價和報銷情況。潛在市場中的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到。如果BMF-219、BMF-500或我們可能開發的任何未來候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們相信，我們的方法、戰略、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。此外，我們相信我們是目前美國唯一一家專門針對薄荷素開發共價小分子候選產品的公司。更廣泛地説，我們將自己定義為專注於共價小分子療法的目標藥物開發商，因此預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。

規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司可能或可能會對發現和開發共價結合物感興趣，這些結合物可能會與我們在規模上和以綜合方式與薄荷素或相關靶標競爭。即使他們不推進與我們的行動機制相同的計劃，這些公司也可以開發出與我們競爭的產品或候選產品，或者具有更好的產品形象，而且可能會迅速做到這一點。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求開發針對我們感興趣的蛋白質靶標的共價結合療法。

特別是，我們知道Kura Oncology的KO-539和Syndax製藥公司的SNDX-5613，這兩種藥物都通過使用非共價抑制來靶向薄荷素。KO-539和SNDX-5613都處於臨牀開發階段，並已展示了支持繼續發展為關鍵研究的第一階段結果，並驗證了薄荷素作為治療目標的有效性。Daiichi Sankyo(DS-1594)、Janssen PharmPharmticals(JNJ-75276617)和住友醫藥腫瘤學(DSP5336)也報告了其他臨牀計劃。此外，拜耳(Bay-155)、諾華和密歇根大學也報道了其他臨牀前項目。

我們在目前的候選產品方面面臨競爭，在未來的候選產品方面也將面臨競爭，這些競爭來自制藥、生物技術和其他相關市場，這些市場尋求針對基因定義癌症和代謝性疾病患者的靶向治療。我們的競爭對手還將包括正在或將開發其他靶向療法的公司，包括小分子、抗體或蛋白質降解劑，用於治療我們正在瞄準的相同適應症。如果BMF-219、BMF-500或我們未來的候選產品不能提供相對於競爭產品的可持續優勢，否則我們可能無法成功地與當前和未來的競爭對手競爭。

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我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管機構對其候選產品的批准，或者可能比我們獲得專利保護或其他知識產權的速度更快，這些保護或其他知識產權限制了我們開發或商業化我們候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更廣泛使用和成本更低的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。

我們的競爭對手還將在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。

此外，我們還面臨更廣泛的市場競爭，以獲得具有成本效益和可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療或這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助手段使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥，包括品牌仿製藥。因此，我們成功推向市場的任何候選產品要獲得市場認可，並獲得相當大的市場份額，都將構成挑戰。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

我們可能成功開發和商業化的候選產品將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的效力、選擇性、靶標的失活、治療窗口、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平、我們將候選產品營銷和商業化的能力，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。有關我們競爭的更多信息，請參閲本年度報告中題為“商業競爭”的Form 10-K部分。

我們的共價小分子候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能會導致安全狀況，可能會阻止監管部門的批准，阻止市場接受，限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

如果我們的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，在臨牀前研究或臨牀試驗中具有意想不到的特徵，則我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些亞羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

與所有腫瘤藥物的情況一樣，使用它們可能會有明顯的副作用。BMF-219、BMF-500或未來的候選產品可能用於監管機構可能審查其安全問題的人羣。例如，如果BMF-219的給藥導致薄荷素抑制水平遠遠超過經過充分研究的非共價薄荷素抑制劑所達到的水平，患者的反應可能既出乎意料又負面。此外，我們或我們未來的合作者可能會研究BMF-219與其他療法的結合，這可能會加劇與該療法相關的不良事件。此外，我們的候選產品將用於免疫系統較弱的患者，這可能會加劇與使用它們相關的任何潛在副作用。使用BMF-219、BMF-500或我們未來的任何候選產品治療的患者也可能正在接受手術、放射和化療，這些治療可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如，預計在我們的BMF-219臨牀試驗中登記的一些患者將在我們的臨牀試驗過程中或參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件。我們的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。

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如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到進一步的重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或我們的開發工作。我們、FDA、其他類似的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不會阻止候選產品獲得或保持上市批准，但由於其與其他療法相比的耐受性，不良副作用可能會抑制市場接受。任何這些事態發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，在獲得批准後，與以前在臨牀測試中未見的此類候選產品相關的毒性也可能會發展，並導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們不時宣佈或公佈，並可能繼續公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對特定研究或試驗的相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能對我們的業務前景產生重大不利影響。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品和我們公司的批准或商業化。

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將軍。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受。

使用精確藥物作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。如果我們的候選產品獲得批准，將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。

此外，儘管我們的候選產品在某些方面與其他精準醫學方法不同，但涉及精準藥物的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件或死亡，即使最終不是由我們的產品或候選產品造成的，也可能導致政府監管增加，不利的公眾認知和宣傳，我們候選產品測試或許可的潛在監管延遲，對獲得許可的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

即使我們開發的任何產品獲得了市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們也可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

第三方支付者新批准的產品的覆蓋範圍和報銷情況尚不確定。我們的候選產品可能會受到不利的定價法規和/或第三方保險和報銷政策的約束，其中任何一項都會對我們的業務產生不利影響。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的保險和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

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在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。我們可能確定的這些或未來候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。有關更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中標題為“業務-承保範圍和報銷”的部分。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品批准後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。我們無法迅速為我們開發的任何經批准的產品獲得承保範圍和有利可圖的報銷率，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果、我們籌集產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明，與標準護理藥物相比，患者使用我們的產品具有更好的治療結果，包括價格較低的標準護理藥物的仿製藥。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，而保險可能無法充分覆蓋這些責任，並可能需要限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品進行有計劃的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品導致或被起訴，我們可能被起訴

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在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被認為會造成傷害或被發現不適合的。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，我們認為適合我們的開發階段，但我們的保單也有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，我們沒有承保範圍，如果獲得批准，在銷售我們的任何候選產品之前，可能需要獲得更高的水平。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們以前從來沒有將候選產品商業化過，可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來單獨或與合適的合作伙伴一起成功將任何產品商業化。

我們從未將候選產品商業化，目前我們也沒有銷售隊伍、營銷或分銷能力。為了使我們可能授權給他人的候選產品在商業上取得成功，我們將依賴這些合作者的幫助和指導。對於我們保留商業化權利和營銷批准的候選產品，我們必須建立自己的銷售、營銷和供應組織，或將這些活動外包給第三方。

如果獲得批准，可能會影響我們的候選產品自行商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、制定足夠的教育和營銷計劃以提高公眾對我們候選產品的接受度、確保我們的公司、員工和第三方遵守適用的醫療保健法，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織將是昂貴和耗時的，並可能推遲我們的候選產品在獲得批准後的發佈。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能無法從他們那裏獲得收入，也無法達到或保持盈利。

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與監管過程和其他法律合規事項相關的風險

FDA和其他類似外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們無法為我們的候選產品獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

在沒有獲得FDA監管批准的情況下，我們不能在美國將候選產品商業化。同樣，在沒有獲得類似外國監管機構的監管批准的情況下，我們不能將候選產品在美國以外的地方商業化。在我們的候選產品，包括我們的主要候選產品BMF-219的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗來證明，我們的候選產品對於每個目標適應症都是安全有效的。

要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關藥品製造過程的信息，並由其檢查生產設施。此外，我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他可能阻止我們獲得上市批准的特徵。

無論是在美國還是在國外，獲得監管批准的過程都是不可預測的，成本高昂，如果獲得批准，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會因各種因素而有很大差異，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變更、附加法規或法規的變更或針對每個提交的IND、NDA或同等申請類型的監管審查的變更，都可能導致申請審批或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。我們的候選產品可能會因為許多原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀的不可預測性

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試驗結果可能導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的候選產品推向市場，這將對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

FDA或類似的外國監管機構可能需要更多信息，包括支持批准的額外臨牀前或臨牀數據，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品的適應症比我們要求的更少或更有限(包括未能批准最具商業前景的適應症)，可能會根據昂貴的上市後臨牀研究的表現而批准，或者可能會批准其標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定，或獲得或保持與孤兒藥物指定相關的好處，如孤兒藥物排他性，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或其他類似的外國監管機構批准競爭產品。

作為我們商業戰略的一部分，我們可能會為我們開發的任何符合條件的候選產品尋求孤兒藥物指定(ODD)，但我們可能不會成功。包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發和提供該藥物的成本。我們的目標適應症可能包括患者人數較多的疾病，也可能包括孤兒適應症。然而，不能保證我們將能夠為我們的候選產品獲得孤立的稱號。

在美國，ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種具有奇數的產品隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性。美國的孤兒藥物排他性規定，FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如在供應問題的情況下顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。

即使我們為候選產品獲得ODD，我們也可能無法獲得或維持該候選產品的孤立藥物排他性。由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的產品候選產品，因為我們已經獲得了孤兒指定適應症的ODD。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法確保我們能夠生產足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給候選產品帶來任何優勢。

FDA的突破性療法指定或快速通道指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，並且每個指定都不會增加我們的任何候選產品在美國獲得監管批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的產品也可能有資格獲得優先審查和加速批准。FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們相信我們的某個候選產品

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如果符合被指定為突破性療法的標準，FDA可能會不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物或生物藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物或生物藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA的加速批准，即使批准了我們當前或任何其他未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得監管批准的可能性。

我們可能會使用FDA的加速審批程序，尋求對我們當前或未來的候選產品進行加速審批。如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。作為批准的一項條件，FDA要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。根據FDORA，FDA被允許根據需要要求在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力來撤回對加速批准的藥物的批准，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後研究未能驗證該藥物的預期臨牀益處。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。因此，即使我們尋求使用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批，即使我們獲得了加速審批，我們也可能無法體驗到該產品更快的開發、監管審查或審批過程。此外，獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

我們可能會為我們的一個或多個其他候選產品尋求優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的監管審查或批准過程。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的常規程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

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在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷、促銷和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算對我們開發的任何產品收取的價格也需要得到批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准以及建立和維持對外國監管要求的遵守可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們在某些國家開發的任何產品的推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮潛在產品候選市場潛力的能力將受到不利影響。

FDA、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康擔憂而發生的資金變化或中斷，可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或完全商業化開發、批准或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，美國證券交易委員會(SEC)和我們的業務可能依賴的其他政府機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年12月22日開始的35天內，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，自2020年3月以來，由於持續的新冠肺炎疫情，國內外對設施的檢查基本上被擱置，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對正在進行的新冠肺炎大流行。

如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府關閉或延誤可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地將我們的業務資本化並繼續運營。

即使我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們也將受到廣泛的持續監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

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我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。

在我們當前或未來的任何候選產品可能獲得批准後，FDA或其他類似的監管機構可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴且耗時的批准後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監控產品的安全性和有效性。FDA還可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守cGMP要求、跟蹤和追蹤要求、良好的實驗室實踐要求和良好的臨牀實踐要求。此外，根據FDORA，經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供六個月的通知，例如撤回藥物，如果不這樣做，FDA可能會將該產品列入停產產品名單，這將取消該產品的上市能力。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：

此外，FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售獲得營銷審批的產品的能力。法規、法規或對現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；

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(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。有關更多信息，請參閲本年度報告中題為“商業-醫療改革”的Form 10-K部分。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。此外，政府有可能採取更多行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管如果獲得批准，可能會對處方藥提出的促銷主張。特別是，雖然FDA允許傳播有關批准的產品的真實和非誤導性的信息，但製造商不得宣傳未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品的批准標籤所反映的那樣。儘管醫生在行使其獨立的專業判斷時可能會開出“標籤外”使用的產品，但如果我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。政府還頒佈了同意法令、企業誠信協議或永久禁令，根據這些規定，必須改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、主要調查人員、CRO、供應商和代表我們行事的供應商可能從事不當行為或其他不當活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，衞生保健行業的研究、銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些各方的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成重大不利影響。我們並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束，並可能限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們所使用的任何產品的財務安排和關係。

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獲得上市批准。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生和其他醫療保健提供商支付透明度的法律和法規。如果他們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。有關更多信息，請參閲本年度報告中題為“企業-政府監管-其他醫療保健法律”的Form 10-K部分。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，其中一些人可能會因向我們提供的服務而以股票或股票期權的形式獲得補償，如果獲得批准，可能會影響我們候選產品的訂購或使用，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規、機構指導或案例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組的指控。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們正在或可能受到嚴格和不斷變化的法律、法規、合同義務以及與隱私、數據保護和信息安全有關的其他義務的約束。我們或我們的合作伙伴、客户、供應商、第三方付款人或其他相關第三方實際或認為未能履行此類義務可能會損害我們的聲譽，使我們面臨鉅額罰款和責任，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

關於隱私、數據保護和信息安全，有許多國內和國外的法律、法規和其他法律義務，其範圍正在變化，受到不同的應用和解釋的影響，並且可能在不同的司法管轄區之間不一致或相互衝突。在可預見的未來，世界各地的隱私、數據保護和信息安全法律法規都是不確定的，而且在可預見的未來，我們或我們的合作伙伴、客户、供應商或其他相關第三方實際或被認為未能解決或遵守這些法律法規，可能會增加我們的合規和運營成本，使我們面臨監管審查、行動、罰款和處罰，導致聲譽損害，導致客户流失；減少我們產品的使用，導致訴訟和責任，對業務運營或財務結果造成重大不利影響，或以其他方式對我們的業務造成實質性損害。

此外，美國各州已經開始制定越來越全面的隱私、數據保護和信息安全法律。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(CCPA)為消費者提供了更廣泛的隱私保護。《全面和平協議》及其解釋和執行的各個方面仍然不確定。CCPA的潛在影響是深遠的，可能需要我們修改我們的數據處理做法和政策，併為遵守這一規定而產生大量成本和開支。例如，CCPA賦予加州居民更大的權利，可以訪問和要求刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並接收有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。

此外，我們正在或可能受到內部和外部政策、陳述、標準、合同義務以及與隱私、數據保護和信息安全相關的第三方其他義務的約束。我們實際或認為未能遵守這些規定可能會導致我們的業務運營或財務業績遭受重大不利影響，或以其他方式對我們的業務造成實質性損害。

鑑於適用的隱私、數據保護和信息安全法律、法規和標準規定了複雜和繁重的義務，並且在解釋和遵守方面存在很大的不確定性，我們在應對和遵守這些法律、法規和標準方面已經並可能面臨挑戰，並可能為此花費大量資源，任何這些挑戰都可能對我們的業務運營或財務業績造成重大不利影響，或以其他方式對我們的業務造成實質性損害。

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例如，在美國，大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的、經HITECH修訂的隱私和安全法規及其各自的實施條例的約束。遵守HIPAA和HITECH可能需要我們修改我們的數據處理政策，併產生大量成本和開支。

我們未來可能會收到關於我們的隱私、數據保護和信息安全實踐的詢問或政府實體的調查、訴訟或行動，或私人的訴訟，這可能會導致我們的業務運營或財務業績受到重大不利影響，或以其他方式對我們的業務造成實質性損害，包括但不限於我們的業務實踐中斷或要求改變、資源轉移和管理層對我們業務的關注、監管疏忽和審計、必要的數據處理中斷或其他對我們業務產生不利影響的補救措施。

由於動物試驗可能受到限制，我們的研究和開發活動可能會受到影響或推遲。

某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。這種貿易法還管理出口管制，以及對某些國家和個人的經濟制裁和禁運。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。違反貿易法可導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

與員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，並預計將招聘新的關鍵人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的首席執行官兼董事會主席託馬斯·巴特勒和首席運營官總裁和拉姆西斯·埃爾特曼。當我們開始和擴大我們的臨牀開發以及如果我們開始商業活動時，我們將需要招聘更多的人員。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是管理層的人才，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。我們未來可能難以吸引和留住有經驗的人員，並可能需要花費大量財政資源來招聘和留住員工。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。他們還可能提供更高的薪酬、更多樣化的機會和更好的職業發展前景。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化我們的候選產品的速度和成功程度將受到限制，成功發展我們業務的潛力將受到不利影響。

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此外，我們依賴我們的創始人以及其他科學和臨牀顧問和顧問來幫助我們制定我們的研究、開發和臨牀戰略。這些顧問和顧問不是我們的員工，可能對其他實體有承諾，或與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，這些顧問和顧問通常不會與我們簽訂競業禁止協議。如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。此外，我們的顧問可能會與其他公司達成協議，幫助這些公司開發可能與我們競爭的產品或技術。特別是，如果我們無法與我們的科學創始人保持諮詢關係，或者如果他們為我們的競爭對手提供服務，我們的開發和商業化努力將受到損害，我們的業務將受到實質性的不利影響。

為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2022年12月31日，我們擁有83名全職員工，其中59名員工從事研發活動。為了成功實施我們的開發和商業化計劃和戰略，隨着我們繼續作為一家上市公司運營，我們預計需要更多的臨牀、監管、運營、銷售、營銷、財務和其他管理人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們成功開發BMF-219、BMF-500和未來候選產品並在獲得批准後將其商業化的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來員工人數增長的能力。我們的管理層還可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括臨牀開發和製造的關鍵方面。我們不能向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果第三方服務提供商提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得BMF-219、BMF-500或任何未來候選產品的上市批准，或以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的第三方服務提供商，或以經濟合理的條件找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭新員工和/或聘用更多的第三方服務提供商來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化BMF-219、BMF-500或任何未來候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

業務中斷可能會對我們未來的收入和財務狀況產生實質性的不利影響，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重影響我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

如果我們或我們供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們開發BMF-219、BMF-500或我們可能開發的任何未來產品的能力可能會中斷。我們的

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公司總部位於加利福尼亞州，靠近主要的地震斷層和火區。位於主要地震斷層和火區附近並被整合在某些地理區域對我們、我們的主要供應商和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的運營和業務可能會受到影響。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性來抵消未來應納税收入的能力可能有限。

由於美國税法的限制，我們未來產生的淨營業虧損(NOL)可能無法用於抵消未來的應税收入。根據美國現行税法，我們在2020年12月31日之後開始的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類扣減僅限於本年度應税收入的80%。

此外，根據經修訂的1986年《國內税法》(以下簡稱《守則》)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為“5%的股東”對公司所有權的累計變更(按價值計算)，在三年的滾動期間內超過50個百分點)，該公司使用變更前的NOL和某些其他變更前的税收屬性來抵消變更後的應納税所得額或税負的能力可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化是我們無法控制的。我們進行了第382條的研究，得出結論，我們利用NOL和某些其他税收屬性的能力可能會受到如上所述所有權變更的限制，因此，我們可能無法利用我們的NOL和某些其他税收屬性的很大一部分，這可能會對我們的現金流和運營結果產生重大不利影響。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。

税法的變化可能會對我們或我們的投資者產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。例如，根據守則第174條，在2021年12月31日之後的納税年度，在美國發生的研發費用將被資本化和攤銷，這可能會對我們的現金流產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了很多，而且未來可能還會繼續發生變化。無法預測税務法律、法規和裁決是否會在何時、何種形式或生效日期頒佈、頒佈或發佈，這可能會增加我們或我們股東的納税責任，或要求我們改變經營方式，以最大限度地減少或減輕税法變化的任何不利影響。

我們基於化學的產品開發的一部分，以及為我們的候選產品採購某些製造原材料，都是通過第三方製造商在美國以外的地方進行的。如果這些製造商的運營出現重大中斷、貿易戰或中國的政治動盪，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們目前將某些產品開發和製造業務承包給美國以外的第三方，包括在中國，我們預計將繼續使用這些第三方製造商生產此類候選產品。生產的任何中斷或美國以外的製造商無法生產足夠數量的產品來滿足我們的需求，無論是由於自然災害還是其他原因，都可能損害我們日常運營業務和繼續開發我們的候選產品的能力。此外，由於這些製造商位於美國以外，如果美國或其他外國政府的政策發生變化，這些司法管轄區的政治動盪或經濟狀況不穩定，我們可能會受到產品供應中斷和成本增加的影響。例如，貿易戰可能導致對我們使用的中國製造的化學中間體徵收關税。這些事項中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。對臨牀試驗中使用的我們候選產品的任何生產批次或類似行動的任何召回都可能推遲試驗，或損害試驗數據的完整性及其在未來監管申報文件中的潛在用途。此外，這些製造商中的任何一家的生產中斷或未能遵守監管要求可能會顯著推遲潛在產品的臨牀開發，並降低第三方或臨牀研究人員對擬議試驗的興趣和支持。這些中斷或故障還可能阻礙我們候選產品的商業化，並損害我們的競爭地位。此外，我們可能會受到當地貨幣價值的外幣波動的影響，因為未來當地貨幣的升值可能會增加我們的成本。此外，隨着工資率的提高，我們的勞動力成本可能會繼續上升

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在美國以外的地方，對熟練勞動力的需求增加，而熟練勞動力的可獲得性卻在下降，中國就是其中之一。

與依賴第三方相關的風險

我們目前依賴並計劃在未來依賴第三方進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們已經並計劃繼續利用和依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行和支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。我們正在繼續建設我們的內部化學、製造和控制、生物和臨牀前開發能力，以補充第三方代表我們進行的活動。作為人員擴充的一部分，我們在直接與其他第三方CRO和CMO接觸時可能會產生額外的成本或遇到延遲。

我們預計必須與CRO、試驗點和CMO談判預算和合同，但我們可能無法以有利的條件這樣做，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可以擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對這些臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理將不那麼直接控制。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的藥品進行，這將需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀前研究或臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們的候選產品上。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括

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我們的競爭對手，他們可能還在為他們進行臨牀前研究、臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程或法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們的候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到不利影響，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。

更換或增加第三方來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗涉及大量成本，並需要廣泛的管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。

我們目前依賴並預計未來將依賴第三方工廠或第三方通用製造工廠中的專用製造套件來生產我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能會依賴第三方為我們的產品開發工藝和測試方法。如果我們無法使用第三方製造套件，或者第三方製造商無法開發適當的流程和測試方法來為我們提供足夠數量的候選產品，或者無法以可接受的質量水平或價格提供產品，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴外部供應商來生產我們的候選產品。我們還沒有使我們的候選產品進行商業規模的生產，如果獲得批准，可能無法對我們的任何候選產品進行大規模生產。我們將需要與這些外部供應商談判和維護供應我們候選產品的合同安排，而我們可能無法以有利的條件做到這一點。

我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須經過FDA或其他類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA或其他類似的外國監管機構提交申請後進行。我們可能無法控制我們合同製造合作伙伴的製造過程，也可能完全依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP要求以及FDA或其他監管機構對我們候選產品的製造的任何其他監管要求。除了定期審核外，我們無法控制我們的合同製造商是否有能力保持足夠的質量控制、質量保證、合格的人員、他們的設備和設施以及任何適用的許可證或批准。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將需要大量的額外成本和延誤，並對我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力產生實質性的不利影響。同樣，如果我們所依賴的任何第三方製造商不能以滿足法規要求所需的質量水平和足以滿足預期需求的規模生產大量我們的候選產品，而成本使我們能夠實現盈利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到重大和不利的影響。

我們預期對數量有限的第三方製造商的依賴使我們面臨許多風險，包括：

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我們的業務可能會因第三方供應商的業務中斷而受到重大不利影響，這可能會對我們未來的潛在收入和財務狀況產生重大不利影響，並增加我們的成本和支出。這些風險中的每一個都可能延遲或阻止任何臨牀試驗的啟動或完成，或FDA或其他類似的外國監管機構對我們的任何候選產品的批准，導致更高的成本或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA或其他類似的外國監管機構可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

我們目前，未來可能會依賴單一來源的供應商提供我們的候選產品所使用的一些配料、部件和材料，以及開發所需的製造工藝。

我們目前以及未來可能依賴單一來源供應商提供製造我們的候選產品所需的一些成分、原材料、部件和材料以及開發活動所需的材料。對於這些部件中的某些部件，替代供應來源相對較少，在我們業務的這個階段，對多個供應商的需求有限。我們不能確保這些供應商或服務提供商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，能夠以我們可以接受的成本向我們提供材料或服務，或者不會被我們的競爭對手或其他對繼續與我們合作感興趣的公司購買。我們使用原材料、配料、零部件、關鍵工藝和成品的單一來源供應商，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件、材料和工藝建立額外的或替代供應商可能需要大量時間，而且可能很難建立符合監管要求的替代供應商。來自任何單一來源供應商或服務提供商的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

如果我們不得不更換供應商，我們候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。如果需要，為我們的候選產品中使用的任何組件或工藝建立額外的或替換的供應商可能不會很快完成，並且會增加成本，或對我們候選產品的質量產生不利影響。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，需要處理我們的技術轉讓，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的單一來源配料、部件和材料的充足庫存，但配料、部件或材料供應的任何中斷或延誤，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得配料、部件或材料，都可能會削弱我們滿足候選產品需求的能力。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

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我們的研究和開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商可以在高温下使用高度易燃的試劑，並受美國及其所在國家的聯邦、州和當地法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。雖然我們相信我們的製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準和法規，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們可能在未來形成或尋求合作或戰略聯盟或達成許可安排，但我們可能沒有意識到這種合作、聯盟或許可安排的好處。

在未來，我們可能會結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方達成許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性並獲得市場批准的必要潛力。

此外，涉及我們的候選產品的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括：

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因此，如果我們簽訂未來的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的候選產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。此外，如果我們未來的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。與我們的候選產品相關的未來合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們在某些地區的候選產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們不時評估各種收購機會和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們在未來進行收購或尋求合作，我們可能會發行稀釋性證券、承擔或產生債務、產生鉅額一次性費用和/或收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。

有關知識產權的風險

如果我們無法就我們的技術和候選產品獲得、維護、強制執行和充分保護我們的專利和其他知識產權，或者如果我們的專利或其他知識產權的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術或候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利申請、商業祕密保護和保密協議來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權，我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持關於此類技術和候選產品的專利保護的能力。我們只能在有效和可強制執行的專利或商業祕密保護範圍內，保護我們的候選產品、專有技術及其使用不被第三方未經授權使用。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律、事實和科學問題，可能是不確定的。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們正在申請的和未來的專利

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申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，這些專利保護我們的技術或產品，或有效地阻止其他國家將具有競爭力的技術和產品商業化。

我們擁有的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選技術或產品。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的技術或產品候選，第三方也可能會對此類專利的發明權、所有權、有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效，或被認定為不可執行。我們正在處理的和未來的專利申請可能不會為了保護我們的技術或候選產品而發佈，也不會有效地阻止其他公司開發、製造或商業化競爭技術和候選產品。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。這將要求我們瞭解從發明到專利申請提交的時間，甚至更長的時間。

如果我們持有的專利和專利申請對我們的技術或候選產品提供或可能提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，即使我們的專利和專利申請沒有受到挑戰，它們也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的技術和候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。此外，不能保證第三方不會在不侵犯我們的專利的情況下創造類似或替代的技術、產品或方法來實現類似的結果。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

專利的頒發對於其發明性、所有權、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利，因為第三方可能會阻止我們銷售我們的候選產品(如果獲得批准)或實踐我們自己的專利技術。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。專利的頒發對於其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和許可中的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能會捲入訴訟、反對、幹預、派生、撥款後審查、各方間審查或其他挑戰我們專利權的程序，任何程序的結果都高度不確定。此類挑戰可能會導致我們擁有或授權的專利的專利主張被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。

如果我們的任何專利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以其他方式充分保護我們的權利，這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或許可的能力產生重大不利影響。

在世界上所有國家申請、起訴和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他國家銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的國家使用我們的技術來開發他們自己的產品，而且可能會在我們有專利保護的地區侵犯我們的專利，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

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然而，商業祕密可能很難保護，商業祕密保護不會保護我們免受競爭對手獨立於我們專有技術開發的創新的影響。如果競爭對手獨立開發了一項我們作為商業祕密保護的技術，並就該技術提交了專利申請，那麼我們未來可能無法為該技術申請專利，可能需要競爭對手的許可才能使用我們自己的專有技術，即使這樣，許可也可能無法以商業合理的條款獲得。此外，我們不能保證競爭對手或其他第三方不會以其他方式獲取我們的商業祕密和其他機密專有信息，或獨立發現或開發實質上相同的技術和流程。如果我們無法阻止將與我們的候選產品和技術相關的商業祕密和其他非專利知識產權泄露給第三方，則不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與有權訪問這些技術和流程的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、顧問、科學顧問和其他承包商。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們的商業機密可能會被泄露，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。

此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這種情況可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護對我們的專有技術和候選產品以及任何未來產品的專利、商標和商業祕密保護。這些候選物質包括BMF-219和其他物質、它們各自的成分、配方、用於製造它們的方法和治療方法。我們的商業成功還將取決於成功地保護這些專利不受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的技術、產品和候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，以保護我們的技術或產品，全部或部分。此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能還不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。

如果我們推遲提交專利申請，而競爭對手在我們之前提交了相同或類似技術的專利申請，我們可能面臨獲得專利權的能力有限，或者我們可能根本無法為該技術申請專利。即使我們能夠為技術申請專利，我們也可能只能為有限範圍的技術申請專利，而有限的範圍可能不足以保護我們的產品，或者阻止與我們相似或相鄰的競爭對手的產品。我們最早的專利申請已經公佈。競爭對手可能會審查我們發佈的專利，併為我們的產品取得與我們開發的相同或類似的技術進步。

如果競爭對手在我們之前提交了此類預付款的專利申請，那麼我們可能無法再保護技術或產品，我們可能需要競爭對手的許可，如果這樣做，許可可能無法按商業合理的條款提供。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果我們不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

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任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付(如年金)和其他類似條款。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能擁有的涵蓋我們候選產品的任何已頒發專利，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構(包括美國專利商標局)受到挑戰，可能會被縮小或認定為無效或不可執行。

我們的任何知識產權都可能受到挑戰或無效，儘管我們採取了與我們的候選產品和專有技術相關的專利和其他知識產權保護措施。例如，如果我們要對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國和其他一些司法管轄區的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局或適用的外國同行隱瞞重要信息，或作出誤導性陳述。訴訟當事人或美國專利商標局本身可以在此基礎上挑戰我們的專利，即使我們認為我們的專利訴訟是按照誠實和善意的義務進行的。這種挑戰之後的結果是不可預測的。

關於對我們專利有效性的挑戰，可能會有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對候選產品的至少部分甚至全部專利保護。即使被告的法律主張無效和/或不可執行，我們的專利主張也可能被解釋為限制我們對被告和其他人執行此類主張的能力。為此類挑戰辯護的成本，特別是在外國司法管轄區的成本，以及由此導致的任何專利保護的喪失，可能會對我們的一個或多個候選產品和我們的業務產生實質性的不利影響。對第三方強制執行我們的知識產權也可能導致這些第三方對我們提起其他反訴，這可能會導致辯護成本高昂，特別是在外國司法管轄區，並可能要求我們支付大量損害賠償、停止銷售某些產品或簽訂許可協議並支付使用費(這在商業上合理的條款下可能是不可能的，或者根本不可能)。執行我們的知識產權的任何努力也可能代價高昂，並可能分散我們的科學和管理人員的努力。

我們可能會捲入USPTO的訴訟或訴訟，以保護或強制執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能會侵犯或以其他方式侵犯我們或我們未來許可方的專利、商標、版權或其他知識產權。為了反擊侵權或其他侵權行為，我們可能會被要求對這些當事人提起侵權、挪用或其他與知識產權有關的索賠，這可能是昂貴和耗時的。為了打擊侵權或其他未經授權的使用，我們可能被要求按國家/地區提出索賠，這可能既昂貴又耗時，並分散了我們管理人員和科學人員的時間和注意力。我們不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提出和追查這類索賠，這些索賠往往要持續數年才能結案。任何此類索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，包括指控我們侵犯了他們的專利或其他知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們主張的一項或多項專利全部或部分無效或不可執行，狹隘地解釋專利權利要求，或以我們的專利不涵蓋該技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。

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在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標。在任何知識產權訴訟中，即使我們勝訴，我們獲得的任何金錢損害賠償或其他補救措施也可能沒有商業價值。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請或我們未來許可方提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止其他公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

即使我們確定侵犯、挪用或其他侵犯我們的知識產權，法院也可能決定不對進一步的此類活動頒發禁令，而只判給金錢損害賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

我們可能被要求通過為攻擊美國專利商標局的專利有效性而創建的程序來保護我們的專利。USPTO聽取撥款後程序，包括撥款後審查(PGR)，各方間審查(知識產權)和派生程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品或候選產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭藥物的競爭，包括仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品作為產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司在相當長的時間內或根本不將與我們相似或相同的候選產品商業化。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)以及歐盟和某些其他國家/地區的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。每個批准的產品只能延長一項專利，展期不能超過14年

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批准後數年，只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求可以延長。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對適用的候選產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，提前推出他們的產品，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大不利影響。

此外，還有關於專利的詳細規則和要求，這些專利可能會提交給FDA，以便在經批准的具有治療等效性評價的藥物產品或橙色手冊中列出。我們可能無法獲得涵蓋我們的候選產品的專利，這些候選產品包含一項或多項滿足橙皮書中上市要求的權利要求。即使我們提交了一項專利在橙皮書中上市，FDA可能會拒絕列出該專利，或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果我們的候選產品之一獲得批准，並且該候選產品的專利沒有列在橙色手冊中，仿製藥製造商不必提前通知我們向FDA提交的任何簡短的新藥申請，以獲得銷售該候選產品的仿製版本的許可。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的技術、產品和候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們或未來許可方的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。美國國會近年來一直在考慮立法縮短某些藥物專利的期限，以便利仿製藥進入和增加競爭。不斷演變的專利法司法解釋也可能對我們的業務產生不利影響。例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因參與開發我們的技術或產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。此外，前員工可能會受僱於開發類似技術或候選產品的競爭對手，並可能幫助競爭對手圍繞我們的專利或商業祕密進行設計。雖然我們的政策是要求可能參與開發我們知識產權的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不是自動執行的，或者可能被違反，可能需要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們的專利、商業祕密或其他知識產權所有權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的技術或產品候選產品至關重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

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我們使用並將繼續使用註冊和/或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們自己以及我們開發的任何產品。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，但結果尚不確定。在這樣的訴訟中進行辯護將是昂貴和耗時的，而訴訟中的不利結果將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的技術、候選產品和產品以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在與我們的技術、候選產品和產品相關的領域中，存在由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，其他人可能聲稱我們的技術、候選產品或產品侵犯了其他人的專利權的風險增加了。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發了大量的專利和提交了專利申請，可能存在第三方可能聲稱他們擁有包括我們的技術、候選產品和產品的專利權的風險。

此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就我們已頒發的專利或正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們是第一個發明該技術的公司。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。

在生物技術和製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的技術、候選產品和/或產品侵犯或挪用了他們的知識產權。

如果第三方聲稱我們侵犯或挪用其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：侵權、挪用和其他與知識產權有關的索賠，無論案情如何，提起訴訟可能既昂貴又耗時，並可能轉移我們管理層對核心業務的注意力；對侵權的實質性損害賠償，如果法院判定爭議產品或技術侵犯或侵犯第三方權利，我們可能必須支付；如果法院發現侵權或挪用是故意的，我們可能被勒令支付三倍損害賠償金和專利權人的律師費；法院禁止我們開發、製造、營銷或銷售我們的產品或產品候選產品，或使用我們的專有技術，除非第三方將其產品權利許可給我們；但是，第三方不需要授予許可；如果從第三方獲得許可，我們可能需要支付大量版税、預付費用和其他金額，和/或授予我們產品的知識產權交叉許可；並重新設計我們的技術、候選產品或產品，以使它們不侵犯此類第三方專利；重新設計可能是不可能的，或者可能需要大量的金錢支出和時間。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何因啟動和繼續任何

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訴訟可能會對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可以選擇通過請求美國專利商標局審查第三方的美國專利中的專利權利要求來挑戰其專利權的可專利性單方面重考，各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局(EPO)或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的技術、候選產品或產品可能侵犯了我們的專利。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有關於訴訟啟動的公告以及訴訟中的聽證結果、動議裁決和其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方或競爭對手的機密信息或據稱的商業祕密，或者違反了與我們的競爭對手或其前僱主的競業禁止或競標協議。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用個人，並聘請曾為其他生物技術或製藥公司工作的顧問提供服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會受到這些員工無意中或以其他方式使用或披露其前僱主的商業祕密或其他專有信息，或我們的顧問使用或披露其前客户或當前客户的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果我們未能履行我們在未來任何協議中的義務，根據這些協議，我們從第三方獲得知識產權許可，或者我們與任何許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們未來從第三方獲得或獲得許可的額外專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品，這些產品可能需要使用第三方持有的專有權。我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作。這些配方可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。我們可能會開發含有我們的化合物和現有藥物化合物的產品。這些藥物化合物可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。因此，我們未來可能會與第三方簽訂許可協議，根據該協議，我們將獲得對我們的業務非常重要的知識產權權利。這些知識產權許可協議可能會向我們強加各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或使用費以及其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到與破產相關的訴訟，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。

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我們還可能在未來與第三方簽訂許可協議，根據這些協議，我們是再被許可方。如果我們的分許可方未能履行其與許可方簽訂的上游許可協議下的義務，許可方可能有權終止上游許可，這可能會終止我們的分許可。如果發生這種情況，我們將不再擁有適用知識產權的權利，除非我們能夠從相關權利的所有者那裏獲得我們自己的直接許可，而我們可能無法以合理的條款這樣做，或者根本不能這樣做，這可能會影響我們繼續開發和商業化包含相關知識產權的候選產品的能力。

我們未來可能需要從第三方獲得許可以推進我們的研究或允許我們的技術、候選產品或產品商業化，並且我們不能保證在沒有此類許可的情況下不會對我們的技術、候選產品或產品強制執行第三方專利。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的技術、候選產品或產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税和/或其他形式的賠償。

從第三方獲得知識產權許可可能對我們的業務至關重要，這涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與我們未來的許可方之間可能會發生關於知識產權的糾紛，包括：

如果我們未來許可的知識產權糾紛阻礙或損害我們以商業合理的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的技術、候選產品或產品，這將對我們的業務產生重大不利影響。

此外，我們未來與第三方達成的某些協議可能會限制或推遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或者可能會限制我們從事某些活動的能力。例如，我們可能在未來簽訂不可轉讓或轉讓的許可協議，或需要許可方明確同意才能進行轉讓或轉讓的許可協議。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們股票的價格一直並可能繼續波動，您可能無法以或高於您支付的價格轉售我們普通股的股票。

我們普通股的交易價格一直非常不穩定，可能會因應各種因素而出現廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除了本“風險因素”一節和本文其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

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實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

此外，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的價格和交易量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。特別是，由於持續的新冠肺炎疫情，製藥、生物製藥和生物技術公司的交易價格一直高度波動。此外，無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們普通股的市場價格不超過首次公開募股價格，您在我們的投資可能無法實現任何回報，可能會損失部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和分散管理層的注意力和資源，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

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我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算優惠或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。出現債務將導致固定支付義務增加，並可能涉及某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過戰略合作伙伴關係、聯盟和與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

在不久的將來，我們總流通股的很大一部分可能會在市場上出售，這可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。我們普通股的相當大一部分流通股由少數股東持有，包括我們的董事、高級管理人員和重要股東。我們的股東出售相當數量的股票，或預期可能發生這樣的出售，可能會大大降低我們普通股的市場價格。

我們也已登記或打算登記我們普通股的所有股份，但須受根據我們的股權激勵計劃已發行或預留供未來發行的期權或其他股權獎勵的約束。因此，根據歸屬安排和行使期權，以及適用證券法律的限制，這些股票將可在公開市場出售。此外，我們的董事、高管和某些關聯公司已經或可能在未來根據《交易法》第10b5-1條制定計劃出售計劃，以實現我們普通股的銷售。如果這些事件中的任何一個導致我們的股票在公開市場上大量出售，出售可能會降低我們普通股的交易價格，並阻礙我們籌集未來資本的能力。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，將導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。2022年10月，我們提交了一份S-3表格的註冊聲明，涉及我們的普通股、優先股、債務證券、權證和單位或其任何組合的註冊。2022年11月，我們加入了“在市場”發行計劃，即ATM，規定我們不時地發行、發行和出售我們普通股的股票，總銷售毛收入高達1億美元，根據修訂後的1933年證券法的定義，這被視為“在市場上發行”。我們尚未根據自動取款機出售或發行任何普通股。根據本註冊聲明或其他規定進行的任何證券出售或發行都可能導致我們的股東的股權被稀釋，並可能導致我們股票的市場價格下跌。此外，購買我們未來可能發行和出售的證券的新投資者可以獲得高於我們現有股東權利的權利。

根據我們的2021年激勵獎勵計劃，我們還被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。從2022年1月1日至2031年1月1日，獎勵計劃下可供未來授予的股票數量將在每年1月1日自動增加：(A)上一會計年度最後一天已發行普通股的5%和(B)董事會或委員會確定的較少數量(如獎勵計劃中的定義)。我們還保留了普通股，以根據我們的2021年員工股票購買計劃(ESPP)進行發行，從2022年1月1日至2031年1月1日，普通股數量將自動增加：(I)上一財年最後一天已發行普通股的1%和(Ii)董事會(根據ESPP的定義)確定的股票數量之間的較小者；然而，根據ESPP，股票發行不得超過4,500,000股。目前，我們計劃根據激勵計劃和ESPP登記任何可供發行的股票數量的增加，並在任何此類增加的效果後立即登記。如果我們的董事會選擇根據激勵計劃或ESPP增加未來可供授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，我們的股票價格可能會下跌。

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我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2022年12月31日，我們的高管、董事及其各自的關聯公司實益擁有我們約29%的已發行有表決權股票。具體地説，Thomas Butler和Ramses Erdtmann是執行董事和董事，是Point Sur Investors Fund I，LP和Point Sur Investors LLC的關聯公司，陳碧華是董事的關聯公司，是Cormorant Asset Management關聯實體的關聯公司。這些股東共同行動，或許能夠影響需要股東批准的事項。例如，它們可能會影響董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

我們不打算為我們的股本支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，吾等可訂立協議，禁止吾等在未經締約各方事先書面同意的情況下支付現金股息，或訂立禁止或限制就吾等股本宣佈或支付的股息數額的其他條款。因此，對股東的任何回報都將限於其股票價值的任何增值。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。除其他外，這些規定包括：

此外，特拉華州一般公司法(DGCL)第203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)進行商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東獲得

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他們的股票在我們的股本中的溢價，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律規定，我們與股東之間的某些糾紛在特拉華州衡平法院有一個獨家法庭，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法法庭的能力。

我們修改和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程規定，特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院或特拉華州的其他州法院)是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的附例對我們提出索賠的任何訴訟、或任何主張對我們的索賠的訴訟的獨家論壇；但專屬法院的規定不適用於為強制執行《交易法》規定的任何責任或義務或聯邦法院具有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟；並進一步規定，如果且僅當特拉華州衡平法院因缺乏標的物管轄權而駁回任何此類訴訟時，此類訴訟可向特拉華州的另一州或聯邦法院提起。我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程還規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的針對任何被告的一項或多項訴訟因由的任何投訴的獨家論壇。此類規定旨在使我們受益，並可能由我們、我們的高級管理人員和董事、員工和代理人，包括承銷商和任何其他準備或認證本報告任何部分的專業人士或實體執行。在我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的法律中，沒有任何內容阻止根據《交易法》主張索賠的股東在符合適用法律的情況下向州或聯邦法院提出此類索賠。

我們相信，這些規定可能會使我們受益，因為這些規定使總理和法官在適用特拉華州法律和聯邦證券法方面更加一致，特別是在解決公司糾紛方面經驗豐富，與其他法院相比，在更快的時間表上有效管理案件，以及保護免受多法院訴訟的負擔。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高管、其他員工或股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟，或使此類訴訟對股東來説成本更高，儘管我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中所包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少我們的可用資金。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事和高級管理人員進行賠償。

此外，在DGCL第145條的允許下，我們與董事和高級管理人員簽訂的修訂和重述的附例以及我們的賠償協議規定：

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雖然我們維持董事及高級管理人員的保單，但此類保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有負債，這可能會減少我們用於滿足第三方索賠的可用資金，並可能對我們的現金狀況產生重大不利影響。

一般風險因素

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移開來，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績未來可能會出現大幅波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。我們可能會不時與其他公司簽訂許可或合作協議或戰略合作伙伴關係，其中包括開發資金以及重要的預付款和里程碑付款和/或特許權使用費，這可能成為我們收入的重要來源。這些預付款和里程碑付款在不同時期可能會有很大差異，任何此類差異都可能導致我們的經營業績在不同時期之間出現重大波動。

此外，我們根據獎勵的公允價值來衡量授予獎勵之日給予員工的股票獎勵的薪酬成本，並將該成本確認為員工必需服務期內的費用。隨着我們用來評估這些獎勵的變量隨着時間的推移而變化，包括我們的基礎股價和股價波動，我們必須承認的費用的大小可能會有很大的變化。

此外，我們的經營業績可能會因各種其他因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

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這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

作為一家上市公司，我們將繼續產生巨大的成本，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

我們須遵守經修訂的1934年證券交易法(交易法)的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克全球精選市場後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》(《多德-弗蘭克法案》)，美國證券交易委員會採納了重要的公司治理和高管薪酬相關規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。雖然新興成長型公司被允許在更長的時間內以及自IPO定價起最多五年的時間內實施其中許多要求，但我們不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早地實施這些要求，從而產生意外費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將增加我們的淨虧損，如果獲得批准，可能需要我們降低其他業務領域的成本或提高我們開發的任何產品的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

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作為一家上市公司，我們有義務制定和保持對財務報告的適當和有效的控制。如果我們未來不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去《就業法案》所定義的“新興成長型公司”的地位，達到加速申報的門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。然而，只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就打算利用新興成長型公司可以獲得的豁免，不受這些審計師認證要求的影響。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們需要升級我們的系統，包括信息技術；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；並僱用額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們不能得出結論認為我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始其第404條審查就確定我們對財務報告的內部控制存在重大弱點或重大缺陷，我們可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去投資者信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能受到納斯達克全球精選市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能糾正財務報告內部控制方面的任何重大缺陷或重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

如果不能建立我們的金融基礎設施並改進我們的會計系統和控制，可能會削弱我們遵守上市公司財務報告和內部控制要求的能力。

作為一家上市公司，我們在日益苛刻的監管環境中運營，這要求我們遵守薩班斯-奧克斯利法案、納斯達克全球精選市場的監管、美國證券交易委員會的規則和規定、擴大披露要求、加速報告要求和更復雜的會計規則。《薩班斯-奧克斯利法案》要求的公司責任包括建立對財務報告和披露控制和程序的公司監督和適當的內部控制。有效的內部控制對我們編制可靠的財務報告是必要的，對幫助防止財務舞弊也很重要。從截至2022年12月31日的財政年度開始，我們被要求對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，在該年度的Form 10-K報告中報告我們對財務報告的內部控制的有效性，我們可能會遇到及時滿足這些報告要求的困難。

我們預計我們將需要僱用更多的會計、財務和其他人員來努力遵守作為一家上市公司的要求，我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來維持這些要求的遵守，這可能會導致大量成本。在實施或使用我們的財務和會計系統時，任何中斷或困難都可能對我們的控制產生不利影響，並損害我們的業務。此外，這種幹擾或困難可能導致意想不到的成本和轉移管理層的注意力。此外，我們可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會

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如果受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們可能會受到納斯達克全球精選市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

未來財務會計準則或做法的變化可能會導致不利的和意想不到的收入波動，並對我們報告的經營業績產生不利影響。

未來財務會計準則的變化可能會導致不利的、意想不到的收入波動，並影響我們報告的財務狀況或經營結果。美國的財務會計準則不斷受到審查，過去經常出現新的聲明和對聲明的不同解釋，預計未來還會再次出現。因此，我們可能被要求對我們的會計政策做出改變。這些變化可能會影響我們的財務狀況和經營結果，或者影響報告這種財務狀況和經營結果的方式。我們打算投入資源來遵守不斷髮展的標準，這種投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理時間和注意力從商業活動轉移到合規活動上。欲瞭解更多信息，請參閲本年度報告中題為“財務報表和補充數據-財務報表附註-最新會計聲明”的Form 10-K部分。

我們是一家“新興成長型公司”，我們不能確定降低適用於新興成長型公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興成長型公司，只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括：

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇豁免遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們不會與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂的會計準則。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到以下最早發生的情況發生：(I)本財年的最後一天，我們的年收入超過12.35億美元；(Ii)我們符合“大型加速申報公司”資格的日期，非關聯公司持有至少7億美元的股權證券；(Iii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期；以及(Iv)2026年12月31日。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍可能有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們繼續利用許多同樣的豁免，不受披露要求的影響，包括

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未被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，並減少了關於高管薪酬以及我們的定期報告和委託書的披露義務。

我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或法令可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，《税法》對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來對税法的指導可能會影響我們，税法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，CARE法案修改了税法的某些條款。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守税法、CARE法案或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税項淨資產的變現、外國收益的徵税以及税法或未來改革立法下的費用扣除可能會對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場最近經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升、經濟穩定性的不確定性以及財政政策的變化，包括提高利率。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

如果我們的安全措施受到損害，或者我們的信息技術、軟件、服務、通信或數據的安全性、保密性、完整性或可用性受到損害、限制或故障，這可能會導致重大的不利影響。

如果我們或與我們相關的第三方(例如我們的合作伙伴、CRO和CMO)經歷或將來發生任何安全事件，導致敏感、機密或專有信息(敏感信息)的任何刪除或銷燬、未經授權訪問、丟失、未經授權獲取或披露，或無意中披露敏感、機密或專有信息，或與我們(或其)信息技術、軟件、服務、通信或數據的安全性、保密性、完整性或可用性相關的損害，則可能導致重大不利影響，包括但不限於監管調查或執法行動、訴訟、賠償義務、我們候選產品的開發和商業化延遲、我們計劃的中斷、負面宣傳和經濟損失。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於持續的新冠肺炎大流行，我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們或與我們相關的第三方也可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能會在很長一段時間內無法檢測到。此外，我們已將我們的信息技術基礎設施的組成部分外包出去，因此，一些第三方供應商可能或可能能夠訪問我們的機密信息。如果我們的第三方供應商未能保護他們的信息技術系統和我們的機密和專有信息，我們也可能容易受到服務中斷和未經授權訪問我們的機密或專有信息的影響。

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此外，包含敏感信息的系統容易受到服務中斷、故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、軟件和硬件故障、電信和電氣故障、因員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的無意或故意行為而被盜或丟失、惡意軟件、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、軟件錯誤、勒索軟件、拒絕服務攻擊(包括憑據填充)、社會工程和其他影響服務可靠性並威脅信息的安全性、機密性、完整性和可用性的手段的影響。

我們不能向您保證，我們的安全努力和我們在信息技術方面的投資，或與我們相關的CRO、顧問或其他第三方的努力或投資，將防止可能造成重大不利影響的系統或其他網絡事件中的故障或入侵，導致敏感信息的丟失、破壞、不可用、更改或傳播或損壞。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃發生實質性中斷，我們候選產品的開發可能會被推遲。此外，我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的營銷審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們內部信息技術系統的重大中斷或安全漏洞可能會導致數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會造成重大不利影響，包括財務、法律、商業和聲譽損害。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們的臨牀試驗對象或員工的個人信息)的事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國等效法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將承擔隱私、數據保護和信息安全法律法規下的責任，這可能會導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能會產生實質性的不利影響。

與安全事件相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，並導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們預計在檢測和預防安全事件的努力中會產生巨大的成本，而且我們可能會面臨增加的成本和要求，以便在發生實際或感覺到的安全漏洞時花費大量資源。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據丟失、銷燬、更改或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能面臨訴訟和政府調查，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因違反適用的隱私、數據保護和信息安全法律法規而受到鉅額罰款或處罰。

我們的保險單(如果有的話)可能不足以賠償任何此類安全事故所產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

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此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或我們的市場的研究和報告的影響。我們目前沒有，也可能永遠不會獲得證券或行業分析師的研究報道。如果沒有或很少證券或行業分析師開始報道我們，股價將受到負面影響。如果我們獲得證券或行業分析師的報道，如果報道我們的任何分析師發佈關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股票價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們的業務可能會受到公司公民身份和環境、社會和公司治理事項和/或我們對此類事項的報告的負面影響。

某些投資者、消費者和其他利益相關者越來越關注企業公民和可持續發展問題。我們可能會被認為在這些問題上沒有負責任地行事。我們的業務可能會受到此類事件的負面影響。任何此類問題，或相關的企業公民和可持續發展問題，都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

與俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突相關的地緣政治風險可能會對我們的業務、財務狀況和業務結果產生不利影響，包括我們的臨牀試驗。

2022年2月下旬，俄羅斯開始軍事入侵烏克蘭，該地區可能會發生持續的衝突和破壞。烏克蘭衝突引發的敵對行動的不確定性質、規模和持續時間，包括制裁限制、對世界經濟和市場的報復性網絡攻擊的潛在影響，導致市場波動和不確定性增加，這可能對影響我們業務和運營的宏觀經濟因素產生不利影響。

美國、歐盟和其他國家為迴應俄羅斯和烏克蘭之間的衝突而實施的制裁以及對此類制裁的潛在反應可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗、金融市場和全球經濟。隨着烏克蘭衝突的持續，不能確定這些政府或其他政府是否會對俄羅斯實施額外的制裁或其他經濟或軍事措施，這可能會進一步對市場和經濟狀況產生不利影響。

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項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

項目2.新聞歌劇

我們目前在紅杉城和加利福尼亞州聖卡洛斯租賃了約45,799平方英尺的辦公、實驗室和製造空間，租約分別於2025年7月和2027年1月到期。我們相信，這些設施足以滿足我們的短期需求，我們可能需要的任何額外空間都將以商業合理的條件提供。

項目3.法律訴訟程序

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、轉移管理資源、負面宣傳、聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

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標準桿T II

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人事項與發行人購買股權證券

我們普通股的市場信息

自2021年4月16日起，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場上市，代碼為BMEA。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

紀錄持有人

截至2023年3月21日，共有46名普通股持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。

股利政策

我們從未宣佈或向投資者支付過股本的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，以支持運營併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算宣佈或支付我們股本的任何現金股息。未來的任何派息決定將由我們的董事會酌情決定，並受適用法律的限制，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、合同限制和資本要求等因素。我們未來支付現金股息的能力可能會受到任何未來債務或優先證券條款的限制。

股權證券的未登記銷售

自2020年1月1日以來，除本公司於2021年4月15日提交的S-1表格註冊説明書第2號修正案第15項所披露外，本公司並無發行任何非註冊證券。

使用註冊證券所得收益

2021年4月15日，我們在S-1表格中的註冊聲明(文件編號333-254793)被宣佈與我們的首次公開募股相關的生效。我們首次公開招股所得款項的計劃用途並無重大改變，一如S-1表格的註冊聲明所述。

發行人和關聯購買者購買股權證券

沒有。

項目6.選定財務數據

不適用。

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格中其他部分的財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所闡述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中所描述或暗示的結果大不相同。

我們於2017年8月在特拉華州成立，名為Biomea Fusion，LLC。2020年12月，Biomea Fusion，LLC的所有未償還會員權益被轉換為Biomea Fusion，Inc.的股權。本年度報告中包含的10-K表格中的資本信息一直作為Biomea Fusion，Inc.的信息顯示，即使在我們的股東持有Biomea Fusion，LLC股權的前一段時間也是如此。

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概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發共價小分子藥物，用於治療基因定義的癌症和代謝性疾病患者。共價小分子藥物是一種合成的化合物，它與其目標蛋白形成永久的鍵，與傳統的非共價藥物相比具有許多潛在的優勢，包括更高的靶向選擇性，更低的藥物暴露，以及驅動更深、更持久的反應的能力。利用我們在共價結合化學和開發方面的廣泛專業知識，我們建立了我們專有的融合系統發現平臺，以推進一系列新型共價小分子候選產品的流水線。

我們的主要候選產品BMF-219是一種口服生物可用、有效和選擇性的薄荷素共價抑制劑，由我們的融合系統構建。我們目前正在對液體和固體腫瘤患者以及2型糖尿病患者進行BMF-219的臨牀研究。Menin是一種重要的轉錄調節因子，已知在多種癌症和β細胞的致癌信號中起直接作用。穩態。梅寧也是防止β細胞增殖的檢查點。因此，我們相信，通過BMF-219抑制薄荷素有可能使能夠產生胰島素的健康、功能β細胞的增殖、保存和重新激活，從而導致2型糖尿病患者的長期血糖控制。

在臨牀前研究中，給藥BMF-219在一系列液體和固體腫瘤模型中產生了強大的抗腫瘤反應，並在動物實驗中普遍耐受性良好。此外，在糖尿病的臨牀前模型中，給予BMF-219產生了顯著的效果，在治療期間甚至在藥物洗脱後使血糖水平正常化。截至2022年12月31日，BMF-219正在三個正在進行的臨牀試驗中接受多達8種液體和固體腫瘤類型以及2型糖尿病的評估。

除了BMF-219之外，我們正在利用我們的新型融合系統來開創針對其他高價值疾病遺傳驅動因素的共價治療。2022年5月，我們宣佈提名我們的第二個開發候選者BMF-500，一種Flt3的共價抑制劑，並於2022年12月提供了該計劃的臨牀前數據。我們預計將在2023年上半年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交一份研究BMF-500治療急性白血病的研究新藥申請(IND)。

我們目前正在推進更多用於治療特定疾病的臨牀前共價計劃，並預計在2023年上半年提名我們的第三個開發候選者。我們的目標是利用我們的能力和融合系統平臺成為開發共價小分子的領導者，以最大限度地提高治療各種疾病時臨牀益處的深度和持久性。

自2017年開始運營以來，我們將幾乎所有的努力和財務資源投入到研發活動中，包括藥物發現和臨牀前研究，建立和維護我們的知識產權組合，製造臨牀和研究材料，組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，因此，自開始運營以來，我們從未盈利，併發生了淨虧損。

截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.316億美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8180萬美元和4160萬美元。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們截至2022年12月31日的現有現金和現金等價物、受限現金和投資，在沒有任何未來融資的情況下，將不足以使公司在本年度報告10-K表格中其他部分的財務報表發佈日期起至少一年內作為一家持續經營的企業繼續經營。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損，我們的淨虧損可能會在不同時期之間大幅波動，這取決於我們計劃的研究和開發活動的時機和支出。

除非我們獲得監管機構對候選產品的批准並將其商業化，否則我們預計不會從產品銷售中獲得收入，並且我們不能向您保證我們將產生可觀的收入或利潤。我們預計，在可預見的未來，我們的費用將繼續增加。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失，如果我們：

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我們未來可能需要籌集更多資金來支持我們的運營，包括為任何候選產品進行和完成臨牀試驗。如果在需要時不能以可接受的條件獲得足夠的資金，我們可能被要求大幅減少我們的運營費用，並推遲、縮小或取消我們的一個或多個開發計劃。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品。我們所有的候選產品都是小分子，由可用的或定製的合成起始材料在合成過程中製造。該化學物質是可擴展的，並在製造過程中使用常見的製藥設備。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以高成本效益生產的候選產品。此外，我們還沒有營銷或銷售組織或商業基礎設施。因此，在產生任何產品銷售之前，我們將產生大量費用來發展營銷和銷售組織以及商業基礎設施。

2021年4月，我們完成了首次公開募股(IPO)，以每股17.00美元的價格發行了總計900萬股普通股。收盤後，由於承銷商部分行使了購買額外普通股的選擇權，又發行了823,532股。此外，在IPO結束前，我們的可轉換優先股的所有流通股自動轉換為7,064,925股普通股。此次IPO的收益，扣除承銷折扣和佣金以及發行成本後為1.528億美元。

全球新冠肺炎疫情繼續快速演變，我們將繼續密切關注。目前新冠肺炎大流行對我們的業務、運營及產品開發時間表和計劃的影響程度尚不確定，這將取決於某些事態發展，包括疫情的持續時間和蔓延及其對我們的臨牀試驗登記、試驗地點、合同研究組織(CRO)、合同製造組織(CMO)及其他與我們有業務往來的第三方的影響，以及它對監管當局和我們關鍵的科學及管理人員的影響。我們的發現和開發活動尚未因持續的新冠肺炎疫情而延遲，但未來可能會，因為我們的一些CRO和其他服務提供商繼續受到影響。

經營成果的構成部分

收入

到目前為止，我們還沒有產生任何收入，也不希望在不久的將來從產品銷售中產生任何收入。

運營費用

研究與開發

我們的研發費用主要包括與我們的研究計劃和候選產品的研發相關的外部和內部成本。

外部成本包括：

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內部成本包括：

我們在發生研發費用的期間支出研發費用。將在未來期間收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化的金額隨後在相關貨物交付和提供服務時計入費用。我們按計劃階段、臨牀或臨牀前跟蹤直接成本。但是，我們不會跟蹤特定於計劃或計劃階段的間接成本，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。

我們預計，隨着我們尋求啟動和完成臨牀試驗，尋求監管部門對BMF-219的批准，以及通過臨牀前和臨牀開發推進包括BMF-500在內的其他計劃，我們的研發費用在未來幾年將大幅增加。預測完成我們的臨牀計劃或驗證我們的製造和供應過程的時間或最終成本是困難的，可能會因為許多因素而出現延誤。進行必要的臨牀前和臨牀研究以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。如果我們的候選產品繼續進入臨牀試驗，以及進入更大規模和更後期的臨牀試驗，我們的費用將大幅增加，並可能變得更加多變。

根據各種因素，我們未來的研發成本可能會有很大差異，例如：

對於任何或我們的候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。我們候選產品的實際成功概率可能受到多種因素的影響，包括我們候選產品的安全性和有效性、對我們臨牀計劃的投資、製造能力以及與其他產品和候選產品的競爭。由於這些變數，我們無法確定我們研究的持續時間和完成成本

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開發項目或我們何時以及在多大程度上將從我們的候選產品的商業化和銷售中產生收入。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。

一般和行政

一般及行政開支主要包括與人事有關的成本，包括行政、財務、人力資源、業務及公司發展及其他行政職能人員的工資及股票薪酬開支、法律、諮詢及會計服務的專業費用、租金及其他設施成本、折舊及其他未列為研發開支的一般營運開支。

我們預計，在未來幾年內，由於員工擴張和額外的佔用成本，以及與上市公司相關的成本，包括遵守美國證券交易委員會和我們證券交易所在國家證券交易所的規章制度、更高的法律和審計費用、投資者關係成本、更高的保險費和與上市公司相關的其他合規成本，我們的一般和行政費用將大幅增加。我們還預計，由於研發計劃的進步，隨着我們擴大候選產品組合，我們未來的知識產權支出可能會增加。

利息和其他收入，淨額

利息和其他收入，淨額主要包括我們的投資賺取的利息和與有價證券折價(溢價)增加(攤銷)有關的非現金利息收入(虧損)。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表彙總了我們在所示期間的業務成果(以千計)：

研究和開發費用

下表彙總了我們在所示時期內發生的研發費用(以千為單位)：

在截至2022年12月31日的一年中，研發費用比截至2021年12月31日的一年增加了3470萬美元。外部成本增加2,080萬美元主要是由於臨牀和臨牀前活動增加了1,300萬美元，製造活動增加了720萬美元。由於員工人數增加，包括股票薪酬在內的人事相關費用增加了1,150萬美元。設施和其他已分配支出增加240萬美元，主要是因為從2021年開始在紅木城和聖卡洛斯簽訂了增加辦公和實驗室空間的新租賃協議。

一般和行政費用

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在截至2022年12月31日的一年中，一般和行政費用比截至2021年12月31日的一年增加了730萬美元。增加的主要原因是與人員有關的費用增加，包括基於股票的薪酬，由於員工人數增加，增加了420萬美元。由於作為上市公司產生的法律、會計、諮詢和其他服務，專業服務和行政費用增加了230萬美元。

利息和其他收入，淨額

截至2022年12月31日的一年，利息和其他收入淨額為180萬美元，而截至2021年12月31日的一年為10萬美元。增加170萬美元的主要原因是現金和投資結餘產生的利息。

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在所示期間的業務成果(以千計)：