美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

委託文件編號：001-40493

阿泰生命科學公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

+49 89 2153 9035

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是☒用複選標記表示註冊人是否不需要根據法案第13節或第15(D)節提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，用勾號表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正. ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析. ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐沒有☒

截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為 $411.1百萬美元。僅為本披露的目的，註冊人的高管、董事和某些股東在該日期持有的普通股已被排除在外，因為該等持有人可能被視為聯屬公司。

截至2023年3月15日，註冊人h廣告166,010,476 c普通股，每股面值0.10歐元，流通股。

阿泰生命科學公司。

表格10-K

目錄表

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關於FOW的注意事項ARD查找語句

這份截至2022年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告(“Form 10-K”)包含符合1995年私人證券訴訟改革法的前瞻性陳述。我們打算將這些前瞻性陳述納入修訂後的1933年證券法第27A節(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法第21E節(“交易法”)中包含的前瞻性陳述的安全港條款。除歷史事實陳述外，本10-K表格中包含的所有陳述均應被視為前瞻性陳述，包括但不限於有關我們未來經營結果和財務狀況的陳述；我們候選產品開發的成功、成本和時機，包括臨牀前研究和臨牀試驗及相關里程碑的進展；我們當前候選產品和我們可能確定並追求的任何其他候選產品的商業化，如果獲得批准，包括我們成功建立專業銷售隊伍和商業基礎設施以營銷我們當前候選產品和我們可能確定和追求的任何其他候選產品的能力；獲得和維持監管批准的時機和能力；我們的業務戰略和計劃，包括我們公司重組的好處；潛在的收購、合作和其他戰略安排；我們的現金和現金等價物以及為我們的業務提供資金的短期投資的充分性；Hercules Capital，Inc.貸款安排下的可用資金；以及未來業務和資本支出的管理計劃和目標。“相信”、“可能”、“將會”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“預期”、“可能”、“將會”、“計劃”、“可能”、“可能”、“初步”、“可能”以及類似的表達方式旨在識別前瞻性陳述。

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略、短期和長期業務運營和目標，以及財務需求。這些前瞻性陳述受一些重要因素的影響，可能導致實際結果與前瞻性陳述中的結果大相徑庭，包括下文“概述風險因素”、第一部分“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”中的“風險因素”以及本表格10-K其他部分中“風險因素”中所述的風險、不確定因素和假設。

本文中所作的任何前瞻性陳述僅表示截至本10-K表格之日，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、業績或成就將會實現或將會發生。除適用法律另有要求外，我們沒有義務在本10-K表格公佈之日後以任何理由更新這些前瞻性陳述，或使這些陳述與實際結果或修訂後的預期相符。

一般信息

除文意另有所指外，本10-K表格中對“我們”、“阿泰”或“公司”的所有提及均指阿泰生命科學公司及其合併子公司。本文中提及的“Form 10-K”和“年度報告”是指截至2022年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告。

企業重組

根據荷蘭法律，我們於2020年9月10日註冊為Adripa Holding B.V.，成為阿泰生命科學股份公司的控股公司。2021年1月11日，我們更名為阿泰生命科學股份有限公司。2021年4月，阿泰生命科學股份公司的所有流通股被出資並轉讓給阿泰生命科學公司，以換取新發行的阿泰生命科學公司的普通股，因此，阿泰生命科學股份公司成為阿泰生命科學公司的全資子公司，阿泰生命科學股份公司的前股東成為阿泰生命科學公司的股東。ApeIron投資集團有限公司持有的阿泰生命科學公司普通股被註銷(Inetrokken)。2021年6月7日，阿泰生命科學公司現有的已發行股票以1.6比1的比例被拆分，面值降至0.10歐元。在2021年6月22日首次公開募股(IPO)之前，我們將阿泰生命科學公司的法律形式轉換為上市有限責任公司，並將我們的名稱命名為阿泰生命科學公司。

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彙總風險因素

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括下面概述的風險和不確定性。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在下文的“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及綜合財務報表和相關説明的標題下找到。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

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項目1.業務.

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，旨在改變精神健康障礙的治療方法。我們成立於2018年，是為了應對心理健康治療領域的重大未得到滿足的需求和缺乏創新，以及之前可能被忽視或未得到充分利用的治療方法的出現。

我們有一個大膽而雄心勃勃的願景：治癒精神健康障礙，讓每個人在任何地方都能過上更充實的生活。

精神健康障礙，如抑鬱症、物質使用障礙和焦慮，是我們最初的關注適應症之一，非常普遍，估計影響全球超過10億人。此外，精神健康障礙的總成本很大，預計還會大幅增加。2009年至2019年間，美國在精神衞生保健方面的支出增加了50%以上，達到2,250億美元，《柳葉刀》委員會的一份報告估計，到2030年，全球經濟成本將達到16萬億美元。雖然目前的治療方法，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，對某些患者是成熟和有效的，但相當大比例的患者要麼反應不足，要麼復發，導致患者需求嚴重未得到滿足。

我們的模式和策略

我們有一支由經驗豐富的藥物發現人員、開發人員和創新者組成的團隊，致力於治療精神健康障礙。我們運營一種分散模式，使我們的阿泰公司能夠進行可擴展的藥物或技術開發。我們的阿泰公司推動了我們已獲得控股權或重大權益或從頭創建的項目的開發。我們相信，這種模式為我們的開發團隊提供了支持和激勵，使他們能夠以經濟高效的方式快速推進他們的計劃。為了繼續發展我們的業務並幫助我們各種項目的發展，我們打算繼續孵化、收購和投資那些與我們的目標相同的公司，即為患有精神健康障礙的患者推進變革性治療。

在我們通過商業化推進治療的同時，這種模式使我們能夠採用模塊化的方法來獲取價值。雖然我們的主要目標是獨立地追求產品的商業化，但我們也打算完全基於幾個因素，包括但不限於戰略基礎和財務回報潛力，繼續機會性地建立合作和/或剝離阿泰公司。該模型旨在使我們成功開發的每一種藥物的價值最大化，並通過這些價值獲取戰略為股東創造回報。

價值捕捉活動的一個例子包括特定地理區域的合作協議，如“大冢協議”，根據該協議，我們的一家阿泰公司，感知神經科學公司，獲得了2000萬美元的預付款，大冢獲得了在日本開發和商業化阿氯胺酮(稱為PCN-101)的獨家權利。

我們的節目

我們已經建立了一條多元化的藥物和發現開發計劃管道，包括迷幻和非迷幻化合物。迷幻藥正在成為治療抑鬱症等精神健康障礙的新的突破性療法，隨着科學支持的增加，最近的監管進展以及患者和醫生的接受度不斷提高。越來越多的臨牀證據支持迷幻劑的潛在療效和安全性，這些藥物可能具有潛在的治療益處，如在短期給藥後迅速起效和持續有效。我們的流水線還包括非迷幻化合物。我們相信，這些計劃，包括新的分子實體以及具有獨特藥理的已知化合物的變體，有可能解決精神健康障礙方面未得到滿足的需求。

這些計劃因開發階段、適應症和行動機制的不同而有所不同，我們相信這將從總體上改善我們管道的商業潛力和風險狀況。我們還優先開發在先前的臨牀試驗或觀察性研究中顯示出有效性和安全性潛力的化合物和化合物類別。

我們的使能技術和藥物發現平臺

我們正在開發使能技術，這些技術有可能支持我們正在籌備中的計劃。我們目前在我們的ATAI公司擁有使能技術，包括Introspect Digital Treeutics，以及我們的戰略投資IntelGenx Technologies。雖然其中許多技術仍處於早期開發階段，但我們目前正在研究IntelGenx技術公司的口服薄膜(OTF)藥物輸送系統，作為Viridia的VLS-01的新配方進行第一階段臨牀試驗。

此外，我們還通過我們的發現平臺公司進行早期藥物發現。自成立以來，擴大知識產權一直是我們戰略的關鍵，為釋放NCE進行了關鍵投資。我們在藥物方面取得了實質性進展

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迄今為止的發現工作，合成和篩選了大約700種化合物，並確定了在針對精神健康障礙方面顯示潛力的新支架。

我們對指南針的所有權

Compass Path公司(“COMPASS”)正在開發其研究中的COMP360裸蓋菇素療法，其中包括在受過專門培訓的治療師的心理支持下給予COMP360，最初的重點是治療難治性抑鬱症(“TRD”)。Compass目前正在進行一項由兩項關鍵試驗組成的第三階段關鍵計劃，每一項試驗都將有一個長期的後續部分。第一次和第二次試驗的關鍵數據預計將分別在2024年夏季和2025年年中公佈。

截至2022年12月31日，我們實益擁有9,565,774股，相當於COMPASS 22.4%的股權。我們的某些創始投資者也是Compass的種子投資者和/或創始人。我們對COMPASS候選產品的興趣僅限於我們股權的潛在增值。

我們的主要臨牀項目

我們目前的治療方案包括多種神經精神病學適應症的候選治療藥物，包括抑鬱症、與精神分裂症相關的認知障礙(CIAS)、焦慮、阿片類藥物使用障礙(OUD)和創傷後應激障礙(PTSD)。我們認為，可能還有更多的適應症有可能使用迷幻療法進行治療，包括強迫症、注意力缺陷多動障礙和飲食失調，我們認為每一種都代表着未得到滿足的醫療需求領域。下表彙總了截至本10-K表格之日我們的候選產品組合的狀況。

注：DMT=N，N-二甲基色胺；MDMA=3，4-甲基​二氧基​甲基苯丙胺

以下詳細説明瞭我們的主要臨牀計劃，包括基於第三方臨牀試驗或研究的相關先前人類證據、最新進展和即將到來的里程碑(如果適用)。

RL-007(認識生命科學)

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據估計，全球有2100多萬人患有精神分裂症，美國約有240萬人患有精神分裂症。在美國，每年約有30萬新確診病例。幾乎每個精神分裂症患者都受到CIAS的影響，限制了社會和非社會認知功能。

雖然抗精神病藥物最常用於治療精神分裂症的精神症狀，但它們未能解決這種疾病的認知和負面症狀。此外，目前還沒有批准用於治療CIAS的藥物。

非臨牀

RL-007已被證明在廣泛的非臨牀模型中有效，一貫顯示出促進認知、緩解焦慮、抗傷害和抗驚厥的作用。

儘管RL-007的確切分子靶點和作用機制尚未闡明，但與聯合遞送拮抗劑的研究表明，RL-007通過γ-氨基丁酸GABA調節抑制性和興奮性神經元信號。B和α-4-β-2煙鹼受體複合體。此外，一項微透析研究表明，口服中等劑量(10毫克/公斤)但不高劑量(100毫克/公斤)的RL-007會導致腹側海馬區(據信對記憶起重要作用的大腦結構)細胞外GABA濃度增加。

與增加細胞外GABA濃度或作為GABA激動劑的其他化合物相反B與受體一樣，RL-007似乎不會引起經典的GABA副作用，如鎮靜(在動物模型中)，這表明參與了額外的藥理機制。

對幾個物種的研究表明，RL-007可以逆轉東莨菪鹼的作用，東莨菪鹼是一種導致暫時性認知障礙的M受體拮抗劑，還可以改善老年動物在複雜記憶任務中的表現，使它們的表現達到與年輕動物相當的水平。例如，在正常和東莨菪鹼挑戰的狗的體內模型中，RL-007顯示出對認知的增強效果。在下圖中，研究人員觀察到學習和記憶能力增強，呈倒U形劑量反應。

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第一階段東莨菪鹼挑戰

第三方第一階段研究招募了23名健康志願者，以評估RL-007對健康志願者東莨菪鹼認知模型的影響。應用RL-007在下模中插入，或一天三次(“TID”)，連續一天，然後在第二天與東莨菪鹼聯合給藥，以誘導暫時性認知障礙。RL-007耐受性良好。在統計學和臨牀上，30 mg的TID劑量能顯著逆轉東莨菪鹼所致的認知障礙。此外，在測試的所有劑量下，定量腦電(QEEG)都有明顯的變化。值得注意的是，與非臨牀證據一致，劑量反應呈倒U形，在30 mg劑量水平觀察到最顯著的變化。

糖尿病周圍神經病理性疼痛(DPNP)2期研究

第三方進行了一項第二階段研究，將181名DPNP患者納入雙盲、隨機、安慰劑對照研究。雖然RL-007未能成功證明RL-007對疼痛評分有臨牀意義的影響，但作為試驗的一部分，認知功能使用標準的計算機化認知測試組件CogState進行評估，該組件評估了注意力、注意力、語言學習和記憶、工作記憶和全局認知功能等認知能力。在接受低劑量RL-007(40 mg TID治療1周，然後80 mg TID治療3周)的隊列中，與安慰劑相比，即時和延遲單詞回憶能力顯著改善，提示RL-007可能與認知增強有關。此外，研究人員觀察到，最低劑量組(40/80毫克)的受試者在語言學習(科恩的d=0.31)和記憶力(科恩的d=0.36)方面表現出改善，強調了在先前的臨牀和非臨牀研究中觀察到的對認知和倒U劑量反應的影響。

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CIAS中的2a期研究

Recognify在美國啟動了一項針對32名CIAS患者的RL-007 2a期機制驗證研究。這項研究旨在評估RL-007的安全性和耐受性，以及對臨牀活動終點的影響，包括用於評估認知的Matrics Consensus Cognitive Battery(MCCB)的子集。2021年12月，我們宣佈了在CIAS患者中進行的RL-007 2a期研究的陽性臨牀數據。RL-007耐受性良好，並顯示出與該化合物先前的第一階段和第二階段試驗一致的具有臨牀意義的前認知特徵。

在下圖中，我們展示了Matrics Consensus Cognitive Battery(MCCB)的一個子集上的結果，該結果展示了在HVLT、符號編碼和類別流暢性的關鍵認知端點上的倒U反應。在20 mg劑量的符號編碼中，觀察到Cohen‘s d為0.79。MCCB被FDA認可為測量CIAS認知功能的一個可批准的終點。

在這項2a期研究中觀察到的全部結果支持了RL-007在臨牀開發中的進展，進一步證明瞭RL-007在CIAS中的前認知益處。

GRX-917(氘代硫柳汞-氨基丁酸治療藥物)

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焦慮症有幾種類型，包括廣泛性焦慮症、社交焦慮症和恐慌症，這些都是不同的，但有共同的症狀。

焦慮症通常用藥物或心理療法治療，或者兩者兼而有之。一線藥物治療通常包括使用抗抑鬱藥物，包括SSRI/SNRI。SSRI/SNRI的工作原理是增加大腦中的5-羥色胺水平，但它們的起效通常很慢，需要治療4至6周才能觀察到顯著的治療效果，而最大的療效通常需要長達12周的治療。SSRI也有一些副作用，包括性功能障礙、失眠和胃腸功能障礙。

苯二氮卓類藥物也可用於治療焦慮，可迅速緩解症狀，服藥後30分鐘即可緩解。然而，許多患者會經歷鎮靜的副作用，導致昏昏欲睡或昏昏欲睡，思維敏鋭度降低，説話含糊不清，協調性降低。苯二氮卓類藥物的長期使用與耐受性和依賴性的形成有關，這使得停止使用此類藥物對大多數患者來説具有挑戰性。

替福辛和GRX-917非臨牀用藥

依替福辛和GRX-917在提升加迷宮(EPM)小鼠模型中顯示出抗焦慮作用。在EPM模型中，神經類固醇生物合成抑制劑非那雄胺能夠完全抑制GRX-917和乙氧福辛的抗焦慮活性，提示這兩個化合物都是通過調節神經類固醇合成活性發揮作用的。在人類中，在苯二氮卓類拮抗劑flumazenil存在的情況下，鹽酸乙福辛的抗焦慮活性不受抑制(Schlichter et al，2000)，支持乙福辛的抗焦慮作用不是由GABA的苯二氮卓類部位的直接激活驅動的觀點。A受體。

GRX-917在人和大鼠肝微粒體中的半衰期比依替福辛增加了82%。在大鼠中，這增強了體外代謝穩定性，在體內轉化為GRX-917的最大濃度(即Cmax)增加1.7倍，暴露(即AUC)增加2.5倍。末端半衰期也增加了20%。在大鼠和人類中，代氚對提高微生物體穩定性的效果是相同的(+82%)，表明有相似的代謝途徑。因此，GRX-917優越的大鼠藥代動力學特徵有望轉化為人類。

依替福辛1期安全性、耐受性及PK研究

2020年，GABA治療公司完成了一項關於乙氧福辛的第一階段研究，以評估單劑(100毫克)和多劑(100毫克，每天兩次，共7天)口服乙福辛在正常健康志願者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學(通過qEEG)。該結果量化了乙氧福辛的pk，並作為GRX-917單次和多次遞增劑量研究的基準。

第1期單次和多次遞增劑量研究

2021年6月，GABA啟動了GRX-917的1期單次和多次遞增劑量試驗。第一階段試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，研究單次和多次遞增劑量GRX-917的安全性、耐受性和藥代動力學，分別為單劑500毫克和每12小時300毫克，共7天。

2023年1月，我們宣佈了第一階段研究的積極最終結果。GRX-917在單次遞增劑量和多個遞增劑量隊列中耐受性良好。此外，數據證實了改善的藥代動力學特徵，包括與乙氧福辛相比，半衰期更長，生物利用度更高。定量腦電(QEEG)數據顯示額葉β功率隨劑量增加而增加，為靶點接觸提供了證據。

監管部門對乙氧西林的藥物警戒評估

法國國家藥品和保健品安全局(“ANSM”)完成了對2000-2012年替福辛安全性概況的分析，結果顯示，全球藥品不良反應(ADR)概況與預期相似，自發報告數據中確定的風險沒有新的安全數據。在2000年至2012年期間的1400多萬張Stresam®處方中，ADR發生率較低，約為每百萬次治療中有21次。僅有零星的與濫用、誤用或依賴有關的不良反應報告。ANSM審查了這項藥物警戒研究的數據，結果證實了進行以下行為的有利的風險-收益評估

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其他研究。作為風險緩解措施，對標籤信息進行了修改，並於2014年向醫療保健專業人員發出了一封信。

在ANSM的研究之後，ANSM於2021年開始向歐洲藥品管理局(EMA)轉介，導致基於包括一項新研究結果在內的其他可用數據對Stresam(替福辛)的益處-風險進行審查。這項審查是由EMA的人用藥品委員會(CHMP)進行的，該委員會得出結論，Stresam可以繼續用於治療焦慮症，但不能用於先前在服用硫福辛後出現嚴重皮膚反應或嚴重肝臟問題的患者。

艾司福辛與洛拉西潘的第三方非劣效性研究

第三方進行了一項研究，在28天的時間裏比較了硫代福辛(50毫克TID)和勞拉西潘(0.5-1毫克，BID)單一療法在治療焦慮適應障礙方面的療效。這項研究表明，硫福辛的起效速度與勞拉西潘一樣快，在治療結束後繼續發揮作用，而勞拉西潘在治療後出現反彈。

Viridia生命科學：用於TRD的VLS-01(N，N-二甲基色胺；(“DMT”))

我們最初專注於MDD的一個子類型，稱為TRD。TRD是MDD的一種嚴重形式，包括對兩種或兩種以上藥物治療沒有足夠反應的患者。大約三分之一的MDD患者被診斷為TRD。

據估計，TRD影響到全球約1億人。患有TRD的人通常無法執行日常任務，工作效率較低，失業率高。與非耐藥的MDD患者相比，患有TRD的人也更有可能獲得殘疾或福利福利，據報道，與MDD患者相比，TRD患者有更高的共生疾病頻率，包括高血壓、貧血和糖尿病。此外，據估計，患有TRD的人的直接醫療費用比那些對治療沒有抵抗力的MDD患者高出兩到三倍，平均住院次數和住院時間延長三分之一以上。研究發現，患有TRD的人試圖自殺的比例可能高達30%，大約是MDD患者的七倍，這些人對治療沒有抵抗力。

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雖然目前有多種藥物治療抑鬱症，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病藥物，但這些藥物對許多患者都有顯著的侷限性，包括起效慢、反應不充分和顯著的副作用。

鑑於現有治療方法的侷限性，對起效更快、療效更好、緩解率更高、耐受性更好的抗抑鬱藥物的需求仍然很高，尚未得到滿足。

VLS-01非臨牀

神經可塑性被認為是5-羥色胺能迷幻劑發揮抗抑鬱作用的重要機制。DMT作為5-HT1A/2A/2C受體的部分激動劑，主要存在於皮質神經元和邊緣系統，在那裏它被認為增加了神經可塑性，降低了功能連接。體外和體內對成年大鼠前額葉皮質神經元發生和突觸發生的分析表明，DMT具有顯著增加樹突的複雜性和功能的潛力(通過體外興奮性突觸後電流的切片記錄進行評估[EPSCs])，這表明有可能恢復在抑鬱症的病理生理學中觀察到的前額葉皮質缺陷。

在雄性大鼠身上進行的一系列行為學實驗中，一次腹腔注射10 mg/kg DMT，這是一種基於齧齒動物藥物辨別數據的致幻劑量，在強迫游泳試驗中顯示出類似抑鬱的效果，表現為顯著減少不動和增加游泳。

DMT的口服生物利用度有限，目前由第三方進行的臨牀研究通常涉及靜脈或吸入給藥途徑。考慮到這些路線面臨的商業和安全挑戰，我們正在開發VLS-01作為OTF配方，預計它將提供更方便和可接受的給藥路線。我們的專利配方在涉及豬粘膜組織的標準模型中進行體外測試時，證明瞭DMT具有良好的粘膜滲透性：

富馬酸靜脈滴注治療重度抑鬱障礙的2a期研究

第三方2a期研究在34名中/重度MDD患者中調查了富馬酸DMT支持治療與安慰劑支持治療的安全性和有效性。患者接受了21.5 mg富馬酸DMT的短期靜脈滴注，產生了20至30分鐘的迷幻體驗。這項研究達到了主要和關鍵的次要終點，顯示出安慰劑調整後的MADRS評分在服藥後一週和兩週分別下降了-10.8(p=0.002)和-7.4(p=0.02)。富馬酸DMT耐受性良好，沒有報告與藥物有關的嚴重不良事件，包括沒有自殺念頭或行為的報告。任何治療組都沒有臨牀上顯著的安全性問題，包括生命體徵、心電圖或臨牀實驗室結果。

我們相信，這項研究為DMT作為一種潛在的抑鬱症治療方法提供了強有力的概念數據，並支持DMT的OTF製劑VLS-01的開發，該製劑可能會簡化相對於靜脈注射製劑的臨牀給藥。

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DemeRx IB：DMX-1002(Ibogaine)

我們最初關注的是OUD，這是一種以不受控制和持續的阿片類藥物自我給藥為特徵的SUD形式，導致嚴重的損傷、痛苦和死亡。2017年，美國估計有210萬人患有OUD，4.76萬人死於阿片類藥物過量。OUD的社會影響極其深遠，因為這種情況給多個利益相關者帶來了負擔。一項使用2018年全國藥物使用與健康調查數據和CDC WONDER數據庫的回溯性二次分析將僅在美國OUD造成的7870億美元的社會成本歸因於OUD。對OUD最常見的治療是針對實現禁慾，包括心理和社會幹預。

對於許多患者來説，疼痛緩解和物質使用障礙從根本上是聯繫在一起的，因為使用阿片類藥物來管理急性疼痛可能導致藥物依賴。雖然阿片類藥物確實對大多數形式的急性疼痛有效，但它們與各種不良反應有關，包括成癮和呼吸抑制的風險，後者是阿片類藥物使用者死亡的主要原因。在至少開了一天阿片類藥物的人中，6%的人一年後仍在服用。此外，據估計，8%至12%的人為慢性疼痛開出阿片類藥物，最終發展為健康。

目前可用於治療OUD的藥物有限，目前的選擇分為兩類：(I)合成阿片受體全部或部分激動劑，分別如美沙酮和丁丙諾啡，以及(Ii)阿片拮抗劑，如納曲酮和納洛酮。這些療法存在一些侷限性，包括高複發率、治療方案不方便、難以獲得，以及在醫療輔助戒斷後無法維持戒斷。

在高度受控的臨牀環境中給藥時，伊博加因的耐受性通常很好。所有患者都經歷了幻覺、夢境般的狀態，通常在服藥後6至12小時內消失，儘管一些受試者在服藥後24小時觀察到主觀影響。在這項試驗中使用的劑量範圍內，給藥物依賴患者使用伊波甘沒有發生嚴重的不良事件或死亡。

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如下所示，阿片依賴患者報告説，在出院和一個月的隨訪中，用所有海洛因渴望問卷-29個子量表衡量的藥物渴望顯著減少。同樣，情緒評估(Beck抑鬱問卷，或BDI，情緒狀態簡介，或POMS，抑鬱子量表，症狀自評量表-90抑鬱子量表)顯示，從基線到服藥後和一個月的隨訪中，抑鬱顯著減少，情緒評分有所改善(p

EmpathBio：用於創傷後應激障礙的EMP-01(MDMA衍生物)

目前PTSD的一線治療是使用以創傷為重點的心理治療，但獲得這些心理治療通常很困難，而且並不是所有的PTSD患者都能單獨接受心理治療。同樣，在多達40%至60%的患者中，單純藥物治療在控制創傷後應激障礙症狀方面無效，而且許多此類藥物通常會產生有問題的副作用。考慮到獲得以創傷為重點的心理治療和當前藥物治療無效的問題，創傷後應激障礙是一種高度未得到滿足的醫療需求的精神健康障礙。我們認為，需要新的幹預措施來更好地治療創傷後應激障礙。

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此外，最近對90名患有嚴重創傷後應激障礙的患者進行的第三方隨機、雙盲、安慰劑對照的第三階段研究顯示，與安慰劑相比，MDMA輔助心理治療組的創傷後應激障礙症狀在統計上顯著減少。

我們的其他臨牀項目

感知神經科學：PCN-101(R-氯胺酮)治療TRD

2023年1月，2a階段概念驗證研究的結果公佈。這項研究的目的是評估PCN-101在兩種劑量(30 mg和60 mg)下的療效，這兩種劑量都是亞離解態和非鎮靜劑，基於第一階段的結果。為了實現與我們的內部目標產品概況一致的充分差異化和商業上可行的TRD治療方案，我們為單劑2a期研究設定了以下目標。在療效方面，我們的目標是安慰劑調整後的MADRS在24小時內從基線改變5分或更多，這是主要的終點。在安全性/耐受性方面，我們的目標是鎮靜和解離，與安慰劑相當，操作風險比小於2。24小時MADRS上觀察到的與基線相比的平均變化PCN-101 60 mg為-15.3，安慰劑為-13.7(安慰劑調整後變化-1.6；p值0.5)。安慰劑效應和藥物效應的程度都與其他幾個包括住院過夜的急性抗抑鬱藥物試驗的程度相當。當只考慮24小時時間點的美國地點時，60毫克劑量的療效更好，儘管安慰劑的效果與在整個樣本集中觀察到的相似(60毫克PCN-101的MADRS平均值與基線相比變化-19.2MADRS，而安慰劑的MADRS平均值為-14.4；p值為0.32)。然而，應該指出的是，僅在美國的子組中的患者數量很少(9名服用PCN-101的患者和8名服用安慰劑的患者)。單劑60毫克的PCN-101在研究的兩週時間框架內的每個時間點都顯示出一個療效信號，可能表明持續的效果持續時間。在探索性分析中，在僅在美國的子集中，結果在15天的終點上確實達到了統計學意義(p值0.04)。PCN-101一般耐受性良好，鎮靜和解離率與安慰劑相當。

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KURS：代表烏德的KUR-101(氚三氫呋喃)

競爭

製藥業競爭激烈，新方法和新技術不斷湧現。我們目前的項目都面臨競爭，並預計未來我們可能尋求開發和/或商業化的任何項目都將面臨來自主要製藥、生物技術、專業製藥和仿製藥公司等的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。此外，我們目前認為具有互補性的項目最終可能成為競爭對手。

與我們競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識，並且可能已經為他們的產品建立了市場。因此，我們的潛在競爭對手可能會成功地獲得FDA或其他監管機構對替代或更好產品的批准。我們的競爭對手還可能在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和為我們的臨牀試驗招募受試者以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。此外，競爭對手可能擁有更高的知名度和更廣泛的合作關係。行業內的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。規模較小或新興的早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是如果它們與較大的老牌公司有合作的話。我們意識到，一些公司正在加緊努力，發現包括迷幻劑在內的非傳統替代化合物。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們潛在產品的商業機會可能會減少或消失。此外，我們還可能面臨來自501(C)(3)非營利性醫學研究組織的競爭，包括Usona研究所和致幻多學科研究協會(MAP)。這些非營利組織可能願意以成本價或免費提供產品，這可能會極大地擾亂我們產品的潛在市場。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的療效、安全性、便利性和價格，以及生物相似或仿製藥競爭的水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

抑鬱症

存在多種治療抑鬱症的方法，包括常用的藥物治療，如抗抑鬱藥物，以及心理社會幹預，如基於認知的治療。抑鬱症的治療也有非藥物的、軀體的治療，如電休克治療和經顱磁刺激等。然而，這些目前的治療方法對相當一部分患者無效或不夠有效。這種耐藥的抑鬱症是我們最初對幾種化合物的治療重點。目前美國只批准了兩種治療TRD的藥物：(I)由美國食品和藥物管理局於2019年3月批准並由強生的揚森製藥公司銷售的NMDA受體拮抗劑SPRAVATO(S-氯胺酮)鼻噴霧劑，以及(Ii)固定劑量的奧氮平和鹽酸氟西汀的組合，這兩種藥物單獨通用。這些治療通常與抗抑鬱藥物和早期抑鬱症治療中使用的其他治療方法一起使用。此外，MDD的治療最近也有了進展，包括Axome Treeutics公司銷售的AUVELITY，該藥最近於2022年8月獲得FDA批准，也在TRD中進行研究。

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心理社會幹預和非藥物、軀體治療也可用於患者。我們知道有幾家生物製藥公司正在開發治療TRD和MDD的藥物，包括Sage Treeutics、Relmada Treeutics、Novartis、GH Research以及Compass，我們持有這些公司的股權。

與精神分裂症相關的認知障礙

我們不知道是否有任何藥物治療被批准用於CIAS。雖然抗精神病藥物最常用於治療精神分裂症的精神症狀，但這些藥物無法解決精神分裂症的認知和陰性症狀，而且往往與嚴重的劑量限制效應有關。此外，50多項正在開發中的CIAS資產已經停產或處於不活動狀態，這表明成功開發這種疾病的治療方法是複雜的。我們知道有生物製藥公司正在開發針對CIAS的療法，包括勃林格-英格爾海姆公司和武田製藥公司(與Neurocrine Biosciences合作)。據我們所知，其他正在開發治療精神分裂症的藥物的公司並不專注於CIAS，包括卡魯納治療公司、Sunovion公司、Newron製藥公司、Reviva製藥公司和Acadia製藥公司。

焦慮感

焦慮症通常用藥物或心理療法治療，或者兩者兼而有之。治療通常包括使用抗抑鬱藥。然而，這些藥物通常起效緩慢，並有一些副作用，如性功能障礙、嗜睡和體重增加。苯二氮卓類藥物也用於治療焦慮，可以迅速緩解症狀，但長期使用會導致耐受性、呼吸抑制、藥物依賴和鎮靜副作用。

我們知道有幾家生物製藥公司正在開發治療焦慮症的藥物，包括VistaGen Treateutics、Mindmed、Bionomics以及非營利性醫學研究組織MAP。

知識產權

香港知識產權概覽

我們的成功在很大程度上取決於我們有能力在美國和其他國家獲得和維護對我們業務重要的候選產品和技術方面的知識產權，特別是專利保護。除了專利保護外，我們還依靠商業祕密來保護我們認為不適合專利保護的業務方面。涵蓋與我們的計劃相關的技術和候選產品的知識產權由適用的平臺公司直接處理，我們並不積極參與此類知識產權的管理。有關與我們的知識產權相關的風險的信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”的部分。

截至本10-K表格的日期，我們的知識產權組合包括32項已頒發的美國專利、273項已頒發的非美國專利、37項未決的美國專利申請、65項未決的非美國專利申請、26項未決的美國臨時申請和27項PCT申請。下表總結了我們正在籌備中的每個計劃的知識產權組合，並對某些計劃進行了進一步説明。此外，我們已經並可能繼續就研究工作達成合作和許可安排。

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以及為其候選產品的開發和商業化而與交易對手進行的開發、製造和商業化活動。

以下是截至本表格10-K之日我們的專利描述：

知覺神經科學(PCN-101)

感知神經科學公司在巴西、加拿大、中國、歐洲、香港和日本獲得了3項美國專利、3項日本專利和2項外國專利，4項美國專利申請和15項外國專利申請，涵蓋了R-氯胺酮(PCN-101)用於治療精神障礙、神經障礙和藥物濫用中的抑鬱症狀的成分和方法。感知神經科學還在澳大利亞獲得了一項美國正在申請的專利申請和一項外國頒發的專利許可，在巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列和日本獲得了七項外國正在申請的專利申請，涵蓋了治療抑鬱症狀的S-去甲氯胺酮的組合物。感知神經科學還在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本和墨西哥擁有一項已頒發的美國專利、一項美國正在申請的專利申請和七項外國正在申請的專利申請，涉及使用R-氯胺酮(PCN-101)治療精神障礙和藥物濫用中的抑鬱症狀的方法，以及兩項針對R-氯胺酮鹽類和藥物組合物的未決PCT申請，以及一項針對R-氯胺酮給藥方法的美國臨時專利申請。感知神經科學擁有和授權的已頒發專利，以及自有或未授權的待決專利申請頒發的任何專利，如果獲得批准，預計將在2034年至2043年之間到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。

識別(RL-007)

在歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、以色列、南非、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭和俄羅斯獲得10項美國專利和39項外國專利，涵蓋RL-007，包括製藥

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RL-007的組成和使用方法。獲得Recognify許可的專利預計將在2026年至2034年之間到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。

DemeRx IB(DMX-1002)

DemeRx IB在歐洲和澳大利亞擁有五項美國專利和兩項外國專利，在澳大利亞、歐洲、香港和加拿大擁有四項正在申請的美國專利和四項正在申請的外國專利，涉及使用ibogaine(DMX-1002)的治療方法。DemeRx IB的已頒發專利和任何由未決申請頒發的專利，如果獲得批准，預計將於2035年到期，不包括可能的專利期調整或延長或其他形式的排他性。阿泰生命科學股份公司擁有一項正在申請中的美國專利申請和一項正在申請中的PCT專利申請，這兩項專利申請涵蓋了改善伊博加因的療效和安全性的方法。從這些未決專利申請中頒發的任何專利，如果獲得批准，預計將於2042年到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。

GABA治療(GRX-917)

GABA治療公司擁有兩項美國專利，一項美國專利申請，澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、墨西哥、以色列、日本、韓國和墨西哥的11項外國專利，以及印度和日本的三項外國正在申請的專利，涉及乙氧福辛的氚類似物(GRX-917)的藥物成分和相應的使用方法。GABA治療公司擁有一項美國臨時專利申請，涵蓋GRX-917的管理方法。GABA治療公司已頒發的專利和任何由未決專利申請頒發的專利，如果獲得批准，預計將在2036年至2044年之間到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。

Viridia生命科學(VLS-01)

阿泰生命科學股份公司擁有一項已頒發的美國專利、三項正在申請的美國專利和兩項PCT專利申請，涉及(I)在給藥後表現出獨特PK特徵的DMT組合物和(Ii)新的DMT鹽和多晶型，包括DMT琥珀酸酯(VLS-01)。從這些未決專利申請中頒發的任何專利，如果獲得批准，預計將於2042年到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。阿泰生命科學股份公司擁有四項美國正在申請的專利申請、三項PCT專利申請和兩項美國臨時專利申請，涵蓋二甲基色胺及其方法和藥物組合物的新型類似物、產品和結合物。從這些未決專利申請中頒發的任何專利，如果獲得批准，預計將在2042年至2043年之間到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。阿泰生命科學股份公司擁有一項美國臨時專利申請，涵蓋多種形式的DMT。從這一未決專利申請中頒發的任何專利，如果獲得批准，預計將於2043年到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。

EmpathBio(EMP-01)

阿泰生命科學股份公司擁有6項美國待決專利申請、5項PCT專利申請和2項美國臨時專利申請，涉及MDMA對映體和MDMA、其對映體及其衍生物的製備方法。從這些未決專利申請中頒發的任何專利，如果獲得批准，預計將在2042年至2044年之間到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。阿泰生命科學股份公司擁有一項美國臨時專利申請，涵蓋R-MDMA的鹽和多晶型。從這一未決專利申請中頒發的任何專利，如果獲得批准，預計將於2043年到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。阿泰生命科學股份公司擁有三項美國臨時專利申請，涉及R-MDMA的鹽、R-MDMA和S-MDMA的合成以及MDMA用於治療壓力相關疾病。從這些未決專利申請中頒發的任何專利，如果獲得批准，預計將於2043年到期，不包括可能的專利期限調整或延長或其他形式的排他性。

專利

個別專利有不同的期限，取決於專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請而頒發的實用新型專利的有效期為自非臨時專利申請的最早有效申請之日起20年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日起20年。關於我們在美國的臨時專利申請，如果我們沒有在臨時專利申請提交之日起12個月內提交任何相應的非臨時專利申請，我們可能會失去關於我們的臨時專利申請的優先權日期以及對我們的臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。根據美國專利商標局和某些外國司法管轄區的要求，專利的所有税款、年金或維護費都必須及時支付，以便專利在這段時間內保持有效。

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一項專利所提供的實際保護可能因產品而異，因國家而異，並可能取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、在特定國家是否可獲得與管制有關的延展和法律補救辦法以及專利的有效性和可執行性。我們的專利和專利申請可能會受到其他人的程序或法律挑戰。我們可能無法獲得、維護和保護開展業務所需的知識產權，我們可能會受到侵犯或以其他方式侵犯他人知識產權的指控，這可能會對我們的業務造成實質性損害。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

商業祕密和專有信息

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的合作者和科學顧問執行保密協議，以及與我們的員工、顧問和獨立承包商執行非競爭、非徵求、保密和發明轉讓協議。我們還與選定的科學顧問和合作者簽署了要求轉讓發明的協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過我們與相應交易對手的關係開發的技術的所有權。然而，我們不能保證我們已經與所有適用的交易對手簽署了此類協議，此類協議不會被違反，或者這些協議將為我們的知識產權和專有權利提供足夠的保護。見“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

政府管制與產品審批

FDA、美國衞生與公眾服務部監察長辦公室、CMS、DEA以及州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與我們正在開發的藥物的臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量繁重的要求。這些機構和其他聯邦、州、地方和外國實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。我們開發的任何候選藥物在美國合法上市之前都必須得到FDA的批准，在這些國家合法上市之前必須得到適當的外國監管機構的批准。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲聯盟(“歐盟”)監管的一些重要方面是集中處理的，但針對具體國家的監管在許多方面仍然至關重要。

我們的某些候選產品可能會作為組合藥物-器械產品受到監管，這意味着它們既由藥物產品組成，也由器械產品組成。如果單獨上市，每個成分都將受到不同的監管途徑，並由FDA內的不同中心進行審查。然而，組合產品被分配給一箇中心，該中心將根據對組合產品的主要作用模式的確定，對其監管擁有主要管轄權，這是提供最重要治療作用的單一作用模式。就我們的候選產品而言，我們認為主要的行動模式取決於產品的藥物成分，這意味着FDA的藥物評估和研究中心將對我們作為聯合藥物/裝置監管的候選產品的上市前開發、審查和批准擁有主要管轄權。我們預計FDA不會要求對該設備進行單獨的醫療設備授權，但在審查我們可能提交的任何營銷申請的過程中，這一點可能會改變。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據FDCA及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND提交的中心焦點是支持擬議臨牀研究的安全進行的非臨牀研究、一般研究計劃和臨牀研究的方案。即使在提交IND後，一些非臨牀測試也可能繼續進行。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供他們參與任何臨牀研究的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。在IND處於活躍狀態時，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告，以及必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以確定是否存在嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露在相同或類似藥物下對人類有重大風險、來自動物或動物的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，例如加速審批的藥物，FDA可能會強制執行4期試驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准銷售該產品的保密協議的一部分提交給FDA。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦保密協議被接受備案，FDA就會審查保密協議，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

FDA可能會將保密協議提交給諮詢委員會進行審查，然後再決定申請。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。

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在FDA對NDA進行評估並對將生產候選產品和/或其藥物的製造設施進行任何必要的檢查後，FDA將發佈批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能包含對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略(REMS)的NDA，以確保產品的分發和使用方式使產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測該產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果撤回或限制該產品的進一步營銷。

加快發展和審查計劃

FDA有許多計劃旨在加快符合某些標準的候選產品的開發或審查。例如，如果藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快車道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，FDA可能會在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分，並確定該時間表是可接受的，贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的用户費用。

如果候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，且初步臨牀證據表明該候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則FDA還可將該候選產品指定為“突破性療法”。該指定包括所有快速通道指定功能，以及更密集的FDA互動和指導。

任何提交FDA審批的候選產品，包括具有快速通道或突破性治療指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果候選產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與上市產品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，對新分子實體NDA進行標準審查的時間為10個月。

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物產品，在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，有資格獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀試驗，以驗證和描述替代藥物或中間終點預測的臨牀益處。如果贊助商未能進行所需的驗證性試驗或此類試驗未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的藥物可能會受到快速退出程序的約束。此外，FDA目前要求將促銷材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA

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可能稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使締約方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同適應症獲得批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的“同一種藥物”的批准，或者如果一種候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於治療相同的疾病或疾病，則孤兒排他性也可能在七年內阻止競爭對手的產品獲得批准。此外，如果指定的孤兒產品獲得了營銷批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，則它可能沒有資格獲得孤兒排他性。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品都必須受到FDA的持續廣泛監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級管理藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

營銷排他性

根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA不得接受另一家公司根據第505(B)(2)條或第505(B)(2)條為另一種藥物提交的基於相同活性部分的ANDA或NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人沒有或沒有合法權利參考所有批准所需的數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

DEA法規

CSA確立了由DEA管理的註冊、安全、記錄保存、報告、存儲、分發和其他要求。毒品和犯罪問題辦公室關注受控物質的控制、處理和分配，以及用於製造和包裝這些物質的設備和原材料，以防止損失和轉移到非法商業渠道。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。它們可以在DEA的嚴格控制和批准下用於研究用途。藥品可列為附表二、三、四或五，其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。

任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。例如，進口和製造需要單獨登記，每一次登記都將明確授權哪些受控物質的附表。

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DEA通常在發放登記之前檢查設施以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二。所需的安全措施包括對僱員進行背景調查，並通過安全籠、監控攝像機和庫存對賬等措施對庫存進行實物控制。必須保存處理所有受控物質的記錄和向禁毒署提交的定期報告，例如附表一和表二受控物質、附表三麻醉物質和其他指定物質的分配報告。還必須報告任何受控物質被盜或丟失的情況，並獲得銷燬任何受控物質的授權。此外，特別授權和通知要求適用於進出口。

此外，DEA配額制度控制和限制附表I或II中受控物質的供應和生產。分發任何附表I或II中的受控物質還必須附上特別訂購表，並向DEA提供複印件。DEA可在一年內不時調整總生產配額和個別生產和採購配額，儘管DEA在是否進行此類調整方面擁有相當大的自由裁量權。為履行其職責，DEA對處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。個別州也對受控物質進行監管。

外國政府監管

我們的候選產品必須遵守美國以外的司法管轄區實施的類似法律和法規，尤其是歐盟，這些法規管理着臨牀試驗、營銷授權、適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、企業合規計劃的實施以及向醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。

無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或銷售候選產品之前，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室做法或GLP的原則(除非對某些特定醫藥產品--例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規、國際協調會議(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統(“CTIS”)顯著協調了整個歐盟的臨牀試驗評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的單一申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本，以及一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也已統一，包括所有有關會員國的聯合評估和單獨的

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每個成員國對與其領土有關的具體要求的評估，包括道德規則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商已選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

臨牀試驗中使用的藥物必須按照良好的製造規範或GMP進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

為了將我們未來的候選產品推向歐盟和許多其他外國司法管轄區，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。根據歐盟監管制度，要獲得產品候選的監管批准，我們必須提交MA申請或MAA。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：

根據上述程序，主管當局在批准MA之前，根據關於產品質量、安全和功效的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括時鐘停頓。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對MAA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一系列快速開發和審查計劃，如優先藥品計劃或Prime計劃，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性治療指定。2016年3月，EMA啟動了一項名為Prime計劃的倡議，這是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這不是保證。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。它的有效期為

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一年，必須每年續簽，直到滿足所有條件。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成為一種“標準”的MA。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足這些條件，MA將停止續簽。此外，在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則MA也可被批准。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一MA接近於有條件MA，因為它保留用於待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，並且申請人不持有授予MA所需的合法完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請者不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

數據和營銷排他性

在歐盟，被授權營銷的新產品候選產品或參考產品通常獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的MA市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的十年後。如果在十年的前八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個十年的市場專營期可以延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

孤兒藥材

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。在歐盟，如果贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則該產品可被指定為孤兒；(2)或者(A)當提出申請時，這種情況在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，該方法已被授權在歐盟上市，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

在提交MAA之前，必須請求指定為孤兒。歐盟指定的孤兒使一方有權獲得諸如減少費用或免除費用、禮賓援助和進入集中程序等激勵措施。在批准MA後，孤兒醫藥產品有權獲得批准適應症的十年市場排他性，這意味着主管當局不能接受另一MAA或批准MA，或接受將相同適應症的類似醫藥產品MA延長十年的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合其被指定為孤兒的標準，包括該疾病的流行率已超過門檻，或證明該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則孤兒排他性可減至六年。此外，在下列情況下，可隨時為同一適應症的類似產品批准MA：(1)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(2)申請人同意第二次申請孤兒藥品；或(3)申請人不能提供足夠的孤兒藥品。一家公司可以自願將一種產品從孤兒登記冊中刪除。

受管制物質

受管制物質不在歐盟一級受到管制，歐盟立法也沒有規定不同類別的麻醉藥品或精神藥物。然而，聯合國1961年的《麻醉藥品單一公約》和1971年的《聯合國精神藥物公約》或聯合國各公約都將國際上適用的管制措施編入法典，以確保醫療和科學用途的麻醉藥品和精神藥物的供應。歐盟個別成員國都是這些聯合國公約的簽署國。所有簽署國都有雙重義務，既要確保這些物質可用於醫療目的，又要保護民眾免遭濫用和依賴。

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聯合國公約將麻醉藥品和精神藥物列為附表I、II、III、IV物質，其中附表II物質的相對濫用風險最低，而附表I和IV被認為是濫用風險最高的物質。

聯合國公約要求籤署國要求所有制造、貿易(包括出口和進口)或分銷受控物質的人必須獲得有關當局的許可證。每一次出口或進口受管制物質也必須獲得授權。出口商必須向有關當局提供進口國有關當局簽發的進口授權書副本，才能為特定貨物簽發出口授權書。履行《聯合國公約》規定的義務和額外要求在國家一級受到規範，各會員國的要求可能有所不同。

審批後要求

與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須設立和維持藥物警戒制度，並委任一名合資格的藥物警覺人員(“QPPV”)，負責設立和維持該制度，並監督醫療產品的安全概況和任何新出現的安全問題。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，即EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，在授予MA之前和之後，未能遵守適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的MA和此類產品的營銷的歐盟和成員國法律，或未能遵守MA、醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准進行MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

歐盟對組合產品的監管

歐盟通過不同的立法文書分別對醫療器械和醫療產品進行監管，適用的要求將因藥物-器械組合產品的類型而異。歐盟已經發布了指導意見，以幫助製造商選擇正確的監管框架。

在歐盟，用於管理醫藥產品的藥物遞送產品是作為醫藥產品進行管理的，其中該醫藥產品和該器械構成單一的整體產品。EMA負責評估通過集中程序提交的MAAS的質量、安全性和有效性，包括與醫療產品一起使用的醫療器械的安全性和性能。EMA或歐盟成員國國家主管當局將根據上述醫療產品規則對產品進行評估，但器械部件必須符合醫療器械法規(包括附件I中規定的一般安全和性能要求)。MAA必須包括設備部件符合醫療設備法規的評估結果，該評估結果包含在製造商的歐盟設備符合性聲明或由通知機構簽發的相關證書中。如果MAA不包括符合性評估的結果，並且如果單獨使用設備的符合性評估，則需要通知機構的參與，主管當局必須要求申請人提供關於設備符合性的通知機構意見。

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相比之下，在用於給藥的藥物輸送產品中，如果器械和醫藥產品不是單一的整體產品(例如，是共同包裝的)，則醫藥產品按照上述醫藥產品規則進行監管，而器械部件則作為醫療器械受到監管，並必須符合《醫療器械條例》規定的所有要求。

用於給藥的非整體式設備的特性可能會影響藥品的質量、安全性和有效性。在給藥設備與藥品共同包裝的範圍內，或者在特殊情況下，在藥品的產品信息中特別規定使用特定類型的給藥設備的情況下，可能需要在醫療產品的MAA中提供關於可能影響醫療產品的質量、安全性和/或療效的醫療設備的特性的附加信息。

與醫療器械一起使用時，關於醫療產品質量文件的要求，包括單一整體產品、聯合包裝和參考產品，在2021年7月22日的EMA指南中概述，該指南自2022年1月1日起適用。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於州、聯邦和外國反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明和有關藥品定價以及向醫生和其他醫療保健專業人員支付或進行其他價值轉移的透明度法律和法規。如果他們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到懲罰，包括但不限於民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、縮減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外和/或個人監禁。

承保和報銷

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品、藥品和服務的報銷。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

醫療改革

2010年3月，國會頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，經修訂後的《醫療和教育和解法案》，統稱為ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、報銷調整以及欺詐和濫用變化的條款。此外，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，他們必須同意在覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；向向指定的聯邦政府計劃銷售“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括從2020年5月1日至2022年3月31日暫時暫停向提供者支付醫療保險的總金額，除非國會採取額外行動。此外，最近政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度的立法，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。2021年3月，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，該法案取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前該上限設定為藥品平均退税的100%

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製造商價格，單一來源和創新者多來源藥物，從2024年1月1日開始。2022年8月，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，也不清楚愛爾蘭共和軍對我們業務的影響。

美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

2021年12月13日，修訂第2011/24/EU號指令的第2021/2282號衞生技術評估條例(HTA)獲得通過。雖然該條例於2022年1月生效，但從2025年1月起才開始適用，在此期間將採取與實施相關的準備和步驟。該規定一旦適用，將根據有關產品分階段實施。這項規定旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作，包括新的醫藥產品以及某些高風險醫療器械，併為歐盟層面在這些領域進行聯合臨牀評估提供基礎。該條例將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢。

環境、健康和安全

我們還受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括關於實驗室程序、危險材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理、釋放和處置以及暴露於危險材料和廢物以及工人健康和安全的法律和法規。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，併產生危險廢物產品，傷害、污染或不遵守環境、健康和安全法律法規的風險無法消除。環境、健康和安全法律法規是複雜的、經常變化的，並有變得更加嚴格的趨勢，我們可能會為了遵守這些當前或未來的法律法規而產生巨大的成本。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國法律，包括消費者保護法律和條例，管理個人信息的收集、傳播、使用、獲取、保密和安全，包括與健康有關的信息。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律法規(例如，《聯邦貿易委員會法》或《聯邦貿易委員會法》)可能適用於我們的業務或我們合作伙伴的業務。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，一般數據保護條例(GDPR)對歐洲經濟區內個人數據的處理提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的2018年英國數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，聯合王國的適足性決定將於2025年6月自動失效，除非歐盟委員會重新評估並延長/延長該決定，並在此期間繼續接受委員會的審查。2021年9月，英國政府就其在英國退歐後對英國數據保護法進行廣泛改革的建議啟動了諮詢。如果委員會認為聯合王國不再為個人資料提供足夠的保護，則對聯合王國數據保護制度的任何重大改變都有可能導致委員會審查聯合王國的充分性決定，而聯合王國則失去其充分性決定。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。見“風險因素-與商業化有關的風險-實際或認為未能遵守健康和數據保護規定”

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法律和法規可能導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

人力資本管理

作為一家專注於心理健康問題治療的公司，我們致力於加速患者獲得心理健康領域的循證創新。我們的團隊是我們成功的關鍵，我們相信，必須投資於建立一支敬業、多樣化、受支持和激勵的勞動力隊伍，幫助我們實現治癒精神健康障礙的願景，以便每個人、任何地方都能過上更充實的生活。

截至2022年12月31日，我們有119名全職員工和23名承包商或顧問為公司做常規工作。我們的子公司增加了14名全職員工。在我們的全職員工中，有64人直接或通過我們的子公司專注於推動研發計劃(包括數字治療)。其他公司提供戰略業務發展、財務和行政領導專業知識，以及運營、通信、法律和行政服務。我們大約一半的員工在美國；其餘的分佈在英國和德國，一名員工在荷蘭。

2023年2月，我們實施了一項重組計劃，導致我們全球員工人數減少了約30%，以便更有效地分配我們的研發和其他資源，以支持修訂後的業務和計劃優先事項，並降低運營成本。截至2023年3月15日，我們的子公司擁有91名全職員工和14名額外的全職員工。在這些全職員工中，有53人直接或通過我們的子公司專注於研發。此外，我們還有18名承包商或顧問為公司做常規工作。

我們的四個核心價值觀是：有意識的關懷、大膽的創業精神、合作創新和激進的責任。我們的人力資本理念深深植根於這些價值觀，這些價值觀構成了從績效管理週期到招聘決策的一切核心。有關更多信息，請參閲下面的“-專業發展和績效管理”和“-核心價值觀和道德”。

我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何重大的停工。

招聘

我們擁有內部人才獲取能力，可以支持安泰及其子公司在正確的時間聘用正確的人才。這個由經驗豐富的招聘人員組成的團隊與招聘經理密切合作，以瞭解公開職位所需的技能和能力，然後為候選人的面試過程和評估提供支持。我們努力招聘頂尖人才，因此需要高質量的招聘流程和應聘者經驗。我們一直在尋找新的機會和途徑來招聘有才華的人。

我們致力於吸引和留住最優秀的團隊成員。我們專注於創造一種動態的、充滿活力的、以價值觀為基礎的文化，在提供具有競爭力的整體獎勵方案的同時，允許自主、增長和影響。

專業發展與績效管理

我們有一個兩年一次的績效管理週期，根據員工完成了什麼工作(根據商定的目標和目的進行衡量)和如何完成工作(根據ATAI的四個核心價值觀和相關行為進行衡量)來對員工進行評級。這些審查包括自我評估、同行和經理反饋。反饋集中於優勢和改進機會，以實現所有團隊成員的專業發展。在每個週期結束時，所有員工都會被給予績效評級，以告知有關晉升、工資調整和年度股權授予的決定。

核心價值觀與倫理道德

我們還開發了一套行為指標，幫助員工和經理了解如何最好地踐行我們的價值觀。核心價值觀如下：

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我們所有的董事總經理、監事、管理人員和員工都有責任維護我們的行為準則中規定的這些價值觀，這些價值觀構成了我們政策和實踐的基礎。《行為準則》可在我們的網站上查閲，網址為https://ir.atai.life/corporate-governance/governance-overview.

總獎勵和員工敬業度

為了吸引和留住頂尖人才，我們提供具有競爭力的整體獎勵方案。我們的目標是工資在50%之間這是和75這是市場的百分位數，基於怡安·拉德福的數據，以及員工授予50%的股票期權這是百分位數或以上。我們通過績效獎金計劃將每位員工薪酬的一部分與績效掛鈎。我們還激勵子公司級別的員工在核心價值拐點實現特定的里程碑，如IND或NDA批准。

我們投資於員工的職業發展。我們強烈鼓勵所有員工每半年與他們的經理一起制定個人發展計劃，以確定他們的職業目標，我們鼓勵同事和經理定期反饋。我們還提供有針對性的學習和發展機會，包括團隊和1對1教練；通過在線學習平臺獲得持續增長；適當時提供外部培訓；以及內部現場培訓等機會。此外，為了進一步豐富員工和員工敬業度，我們定期對員工的敬業度水平進行調查。我們利用這些調查結果來確定我們如何繼續創造能夠激勵和激勵員工的工作環境，並發展積極的工作文化。我們還為我們的員工提供每年兩個工作日的機會，通過志願服務回饋他們的社區。此外，我們定期舉行全公司的團隊會議，旨在相互聯繫，培養透明的文化，聽取我們管理團隊的最新消息，並討論圍繞公司的其他各種舉措。我們相信，這些舉措有助於營造積極的工作環境。

多樣性、公平性和包容性

我們認為，多元、平等和包容的文化是阿泰成功的關鍵。我們很自豪能在我們的組織內外推廣獨特的聲音，並渴望學習他人的經驗，因為我們知道，多元化和包容性的員工隊伍是企業的當務之急，也是我們長期成功的關鍵。

作為我們多元化、公平和包容性努力的一部分，我們為不同的員工推出了1對1的培訓服務。我們還建立了“阿泰婦女”網絡，並打算在2023年推出更多倡議。

混合型辦公文化

截至2022年12月31日，我們在柏林、倫敦、紐約和聖地亞哥設有辦事處。我們的目標是培養一種混合文化，即大多數員工每週在辦公室呆兩到三天，但可以選擇更多地在辦公室工作。我們這樣做是因為我們相信，辦公室在員工心理健康和社會聯繫方面提供了有意義的好處；偶然的對話帶來了更大的創造力和跨職能協作；以及為更多初級員工提供了通過接觸和滲透學習的重要機會。

阿泰衝擊

2021年10月，我們宣佈啟動我們的慈善項目ATAI Impact，以利用創新的心理健康方法的力量，促進積極的社會變革。ATAI Impact致力於促進教育，擴大機會，並支持更廣泛的精神衞生保健生態系統，最初的重點是迷幻藥。建立ATAI Impact是基於我們的立場，即商業和非營利實體之間的協調是解決不斷升級的全球精神危機各方面問題的最佳途徑。

自成立以來，ATAI Impact已經宣佈了多項倡議，例如與馬薩諸塞州總醫院的迷幻神經科學中心合作建立了ATAI迷幻神經科學聯誼基金(“ATAI聯誼基金”)。200萬美元的阿泰聯誼基金將促進對迷幻劑潛力的進一步研究，以滿足精神健康方面未得到滿足的患者需求，並支持有前途的研究生在這一新興領域進一步發展他們的職業生涯。

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新冠肺炎商業動態

新冠肺炎大流行繼續給全球公共衞生和經濟帶來挑戰。儘管一些研發時間表受到與新冠肺炎疫情相關的延誤的影響，但該公司尚未因此對其業務和運營產生重大財務影響。新冠肺炎大流行將在多大程度上繼續直接或間接影響我們的運營業績和財務狀況，將取決於高度不確定的未來發展，包括可能出現的關於新冠肺炎和採取的控制或治療措施的新信息，全球正在進行的疫苗接種計劃的成功或失敗，新冠肺炎其他變種的出現和傳播，以及對當地、地區、國家和國際市場和全球經濟的整體影響。有關新冠肺炎的相關風險及其對公司業務和運營的影響，包括其研發計劃和相關臨牀試驗的討論，請參閲第一部分第1A項“風險因素”一節。

企業信息

阿泰生命科學公司的法定總部設在荷蘭阿姆斯特丹。我們的辦公室地址和主要執行辦公室位於德國柏林的瓦爾斯特拉16,10179，我們的電話號碼是+49 89 2153 9035。我們的網站地址是www.atai.life。我們向美國證券交易委員會提交的所有報告都可以通過美國證券交易委員會網站www.sec.gov上的電子數據收集分析和檢索(EDGAR)系統免費下載。我們亦透過我們的投資者關係網站免費下載我們報告的電子版，網址為Ir.atai.life在將這些材料提交給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快採取行動。我們網站上包含的信息或可以從我們網站訪問的信息不構成本文檔的一部分。對我們網站地址的引用並不構成通過引用併入網站上的信息，網站上包含的信息也不是本文件或我們向美國證券交易委員會備案或提供的任何其他文件的一部分。

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第LA項。風險因素

我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本10-K表格中的所有其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到或我們認為無關緊要的額外風險和不確定性也可能成為對我們的業務產生不利影響的重要因素。任何這些風險和不確定性的實現都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況、經營結果、增長和未來前景以及我們實現戰略目標的能力產生實質性的不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失部分或全部投資。

與我們的財務狀況、額外資本需求和增長戰略相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，自成立以來已經發生了重大虧損。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們預計，在可預見的未來，我們將遭受重大虧損，而且自成立以來，我們每年都會發生虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，阿泰生命科學公司股東應佔淨虧損分別為1.524億美元和1.678億美元。我們沒有被批准用於商業銷售的產品，也沒有產生任何商業產品收入。我們僅通過出售股權證券和可轉換債券融資來為業務融資。我們繼續產生與持續運營和建設我們的業務基礎設施相關的鉅額研發和其他費用，並預計在可預見的未來會出現虧損。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。銷售任何獲得監管批准的候選產品的收入將部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、醫生和患者對產品的接受程度、以任何價格獲得報銷的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。我們的增長戰略取決於我們創造收入的能力。此外，如果可尋址患者的數量沒有達到預期，監管機構批准的適應症或預期用途比預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了合理接受治療的人羣，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。

由於與藥品和醫療器械開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們支出的時間或金額，也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入，或者實現或保持盈利。此外，如果美國食品和藥物管理局、FDA、歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或其他類似的外國監管機構要求我們在我們目前預期的基礎上進行臨牀前研究或臨牀試驗，或者如果我們或我們未來的合作者的臨牀試驗或我們現有候選產品和我們可能確定的任何其他候選產品的開發出現任何延誤，我們的費用可能會增加到超出我們目前的預期。即使我們現有的候選產品或我們可能確定的任何未來候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的產品商業化和持續的合規努力相關的鉅額成本。

如果我們不能實現持續盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使我們的研發渠道多樣化、營銷我們的候選產品(如果獲得批准)以及繼續我們的業務的能力。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們有限的經營歷史可能會使您很難評估我們業務的成功程度和我們未來的生存能力。

我們是由克里斯蒂安·安格邁爾、弗洛裏安·布蘭德、斯里尼瓦斯·拉奧和拉斯·克里斯蒂安·王爾德於2018年創立的。到目前為止，我們已將大部分資源投入到開發技術、建立我們的平臺、建立我們的知識產權組合、發展我們的供應鏈、進行業務規劃、籌集資金、建立我們的管理團隊以及為這些業務提供一般和行政支持。我們還沒有證明有能力進行後期臨牀試驗，獲得監管部門的批准，製造商業規模的產品，開展成功實現產品商業化所需的銷售和營銷活動，或在銷售國家獲得補償。

此外，我們在實現業務目標的過程中可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們最終需要從一家專注於發展的公司過渡到一家能夠

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支持商業活動，在這樣的過渡中可能不會成功。我們還預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

如果我們無法在需要時以可接受的條件獲得資金，我們可能會被迫推遲、限制或停止我們的產品開發努力。

開發生物製藥產品既昂貴又耗時，我們預計需要大量額外資金為我們當前和未來的計劃進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，建立中試規模和商業規模的製造工藝和設施，為我們的候選產品尋求監管批准，並將我們獲得監管批准的任何產品推出和商業化，包括建立我們自己的商業銷售、營銷和分銷組織。我們定期評估我們計劃的持續發展，並可能不時推遲、限制或以其他方式中斷計劃，以便將資源分配給更發達的計劃或新的投資。此外，在與我們的項目相關的合作協議方面，我們還可能負責向第三方支付費用，在某些情況下，可能包括里程碑付款、許可維護費和版税，包括我們與學術機構或其他公司達成的某些協議，這些機構或公司的各自項目的知識產權是從這些機構或公司獲得的。由於任何臨牀前或臨牀開發和監管審批過程的結果極不確定，我們無法合理估計成功完成我們的候選產品和我們可能確定的任何未來候選產品的開發、監管審批流程和潛在商業化所需的實際金額。

我們預計，截至2022年12月31日，我們現有的現金和現金等價物以及短期投資證券將足以支付自合併財務報表發佈之日起至少未來12個月的運營費用和資本支出需求。然而，由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資、出售資產或項目、其他來源，如戰略合作或許可和開發協議，或這些方法的組合。如果市場條件有利，或者我們有具體的戰略考慮，我們也可能機會主義地尋求額外的資本。對我們來説，任何此類額外的籌款努力都可能轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們可能確定和追求的候選產品的能力產生不利影響。此外，此類融資可能導致對股東的稀釋、強制實施債務契約和償還義務，或可能影響我們業務的其他限制。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

我們未來的短期和長期資金需求，將取決於許多因素，包括但不限於：

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我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。例如，新冠肺炎疫情等因素導致的市場波動以及相關的美國和全球經濟影響或其他未知因素也可能對我們在需要時獲得資金的能力產生不利影響。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能被要求推遲、限制或停止一個或多個研究或開發計劃，或任何經批准的產品的潛在商業化，或者無法根據需要擴大業務或以其他方式利用商機，這可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們以不利的條款放棄對當前候選產品或任何未來候選產品的權利。

除非我們能夠從我們的候選產品中獲得大量收入，否則我們預計與我們計劃的運營相關的費用將會增加。為了實現我們的業務目標和發展我們的產品線，我們預計將通過公共和私人股本或債務融資、戰略合作伙伴關係、出售資產和聯盟以及許可安排來為未來的現金需求提供資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，股東所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，這種發行的可能性可能會導致我們普通股的市場價格下降。額外的債務將導致固定支付義務的增加，並可能涉及額外的限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們資產的限制和留置權、對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營和融資限制。此外，我們與第三方達成的任何未來合作都可能在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以不利的條款授予許可證或其他權利。

如果我們獲得某些現有公司或未來其他公司的控股權，可能會對我們的經營業績和我們普通股的價值產生不利影響，從而擾亂我們的業務。

作為我們戰略的一部分，我們已經並打算繼續投資於推動我們戰略並幫助實現我們的業務目標的公司，我們會不斷評估這些目標。我們和我們的阿泰公司還從第三方獲得了我們的某些技術，並獲得了許可，未來我們可能會收購、許可或投資於我們認為對我們的業務有利的額外技術。對我們現有和任何未來子公司和其他公司的投資以及對技術的收購、許可或投資涉及許多風險，包括但不一定限於：

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如果我們未能正確評估與創建新的研發計劃或維護現有計劃相關的潛在收購、許可、投資或其他交易，我們可能無法實現任何此類收購、投資或交易的預期收益，我們可能會產生超出我們預期的成本，我們可能會根據我們對計劃的持續評估推遲、限制或以其他方式終止計劃，管理資源和注意力可能會從其他必要或有價值的活動上轉移。

根據我們的某些投資安排，如果我們未能在到期時支付里程碑式的付款，我們的持股比例可能會降至該實體的50%以下。

根據我們與DemeRx IB、Recognify Life Science、心理Protix、Syber、InnarisBio和TrypageniX的投資協議，如果我們未能在到期時支付里程碑式的付款，我們可能會失去在DemeRx IB、Recognify Life Science、心理Protix、Syber、InnarisBio或TrypageniX的多數權益。為了保持我們在這些公司的股權，我們將需要在實現某些開發里程碑時支付1520萬美元的剩餘里程碑付款。

2019年12月，我們簽署了應付DemeRx IB的本票，根據該票據，我們同意，根據出資協議和A系列優先股購買協議，在實現指定的臨牀和監管里程碑時，向DemeRx IB支付總計高達1,700萬美元的款項。關於這張期票，我們質押了DemeRx IB的A系列優先股的一部分，並將其轉讓給DemeRx IB，作為該期票的擔保。如果發生違約，這些質押股份的一部分將被自動交出，並被視為沒收和取消，並可能導致我們失去對DemeRx IB董事會的控制和我們在DemeRx IB的控股權。迄今為止，我們已就該期票支付了總計1,700萬美元。

於2020年11月，我們根據A系列優先股購買協議收購了Recognify Life Science的A系列優先股，經修訂後，我們同意在達到指定的臨牀和監管里程碑後向Recognify Life Science支付總計高達2,000萬美元的款項，以完成股票購買並提供額外資金。在這項提供額外資金的協議中，Recognify Life Science向我們發行了A系列優先股，但在託管賬户中持有這些股票，股票將在收到我們的里程碑付款後釋放。如果發生違約，按比例持有的託管股份將被自動交出，並被視為被沒收和取消，並可能導致我們失去對Recognify Life Science董事會的控制和我們在Recognify Life Science的控股權。到目前為止，我們已經支付了總計1450萬美元。

2021年2月，根據A系列優先股購買協議，我們收購了QiProtix的A系列優先股，並同意在達到指定的臨牀里程碑時向SquProtix支付總計490萬美元，以完成股票購買並提供額外資金。在這項提供額外資金的協議中，心理Protix向我們發行了A系列優先股，但在託管賬户中持有這些股票，這些股票將在收到我們的里程碑付款後釋放。如果發生違約，託管中按比例持有的一部分股份將被自動交出，並被視為沒收和取消，並可能導致我們失去對QiProtix董事會的控制和我們在QiProtix的控股權。到目前為止，我們已經支付了總計60萬美元。

2021年2月，我們根據A系列優先股購買協議收購了Squber的A系列優先股，並同意在達到指定的臨牀里程碑時向Squber支付總計高達180萬美元的款項，以完成股票購買並提供額外資金。在這項提供額外資金的協議中，辛柏向我們發行了A系列優先股，但在託管賬户中持有這些股票，這些股票將在收到我們的里程碑付款後釋放。如果發生違約，託管中按比例持有的一部分股份將被自動交出，並被視為被沒收和取消，並可能導致我們失去對Qiber董事會的控制和我們在Qiber的控股權。到目前為止，我們已經支付了總計140萬美元。

2021年3月，我們根據A系列優先股購買協議收購了InnarisBio的A系列優先股，並同意在達到指定的臨牀里程碑時向InnarisBio支付總計高達400萬美元的款項，以完成股票購買並提供額外資金。在這項提供額外資金的協議中，InnarisBio向我們發行了A系列優先股，但在託管賬户中持有這些股票，這些股票將在收到我們的里程碑付款後釋放。如果發生違約，託管機構按比例持有的一部分股份將被自動交出，並被視為沒收和取消，並可能導致我們失去對InnarisBio董事會的控制和我們在InnarisBio的控股權。到目前為止，我們已經支付了總計190萬美元。

2021年12月，我們根據A系列優先股購買協議收購了TrypageniX的A系列優先股，並同意在實現發展里程碑後向TrypageniX支付總計500萬美元，以完成股票購買並提供額外資金。關於提供額外資金的協議，TrypageniX向我們發行了A系列優先股，但在託管賬户中持有這些股票，這些股票將在收到我們的

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里程碑付款。如果發生違約，託管機構按比例持有的一部分股份將被自動交出，並被視為沒收和取消，並可能導致我們失去對TrypageniX董事會的控制和我們在TrypageniX的控股權。到目前為止，我們已經支付了總計220萬美元。

由於我們與Hercules的貸款協議相關的契約，我們的經營活動可能會受到限制，如果我們違約或違約，可能會要求我們償還未償還的債務，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

2022年8月，我們與Hercules Capital，Inc.或Hercules簽訂了一項貸款和擔保協議，即貸款協議，根據該協議，我們擁有多個部分的總借款能力，本金總額高達1.75億美元，即2022年定期貸款安排。2022年定期貸款工具以對我們幾乎所有資產(包括知識產權)的留置權為擔保，但貸款協議中規定的某些有限例外情況除外。貸款協議包含多項契諾，可能限制吾等出售、轉讓、租賃或處置某些資產；對我們的業務作出重大改變；招致債務；對某些資產設定留置權或準許留置權；作出某些投資及收購；作出某些受限制的付款，包括支付股息或回購或就普通股作出分派；以及進行某些交易。這些對我們業務運營能力的限制可能會對我們的業務產生不利影響。

此外，根據貸款協議，我們必須遵守各種契約和違約條款，這些條款可能會限制我們為我們的業務融資、從事業務活動或擴大或全面推行我們的業務戰略的能力。任何違反上述契諾或條款的行為均可能導致貸款協議項下的違約，這可能導致貸款項下的所有未償債務立即到期並應支付。

我們打算用我們現有的現金、現金等價物和可供出售的證券、潛在的未來產品收入和來自外部的資金來履行我們目前和未來的償債義務。然而，我們可能沒有足夠的資金，或可能無法按可接受的條款安排額外融資，或根本無法支付2022年定期貸款安排下的到期金額。

我們違反貸款協議的任何行為或違約事件可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

如果我們持有現金和現金等價物的金融機構倒閉，我們的現金和現金等價物可能會受到不利影響。
 

影響金融機構的市場狀況可能會影響我們獲得部分或全部現金、現金等價物和短期投資的能力，我們可能無法在需要時以可接受的條件獲得替代資金。資本市場的表現會影響短期投資中持有的基金的價值。這些資產受到市場波動和各種事態發展的影響，包括但不限於評級機構可能下調其價值的評級下調。此外，如果我們持有或投資現金儲備的一家銀行破產，可能會在一段不確定的時間內阻止我們獲得全部或部分現金。例如，我們在各種第三方金融機構的現金餘額超過聯邦存款保險公司(“FDIC”)的保險限額250,000美元。廣泛的客户取款需求或金融機構對即時流動性的其他需求可能會超出FDIC保險計劃的能力。不能保證美國聯邦儲備委員會、美國財政部和聯邦存款保險公司在未來任何銀行或金融機構及時關閉或根本不關閉的情況下，提供獲得未投保資金的途徑。
 

如果我們不有效地分散我們的銀行存款和投資組合，我們的投資的價值和流動性可能會大幅波動，這可能會對我們獲得資本和運營結果產生重大影響。此外，如果與我們有安排的金融機構直接面臨流動性限制或倒閉，我們獲得足以為我們的業務提供資金的現金和現金等價物的能力可能會受到嚴重損害。投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款或根本不接受的條件獲得融資。可用資金的任何實質性下降或我們獲得現金和現金等價物的能力都可能對我們的運營結果和流動性產生不利影響。

我們的整體價值可能由我們的單一或有限數量的ATAI公司或臨牀項目主導。

我們總價值的很大一部分隨時可能存在於我們的ATAI公司或臨牀項目的一小部分中。因此，如果與有價值業務相關的一項或多項知識產權或商業權利受到損害，將對我們的整體價值產生重大不利影響，這是有風險的。此外，我們總收入的很大一部分可能在任何時候

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時間是一種或一小部分許可技術的主題。如果相關許可證被終止或到期，這可能會對我們收到的收入產生重大不利影響。

此外，儘管我們在指南針中沒有多數權益，但我們總價值的很大一部分可能隨時存在於我們對指南針的所有權權益中。隨着指南針從第三方投資者那裏籌集資金，我們對指南針的興趣也可能會減少。因此，對子公司或臨牀項目的業務價值以及指南針價值的任何重大不利影響，都可能對我們的業務、財務狀況、交易業績和/或前景產生重大不利影響。

考慮到我們的項目還處於開發階段，很難對其進行評估。

由於銷售、現金流和有形資產價值非常有限，對早期公司的投資本質上很難估值，這使得估值高度依賴於對未來發展的預期，而未來的任何重大收入，如果產生，只會在中長期產生，而且是不確定的。同樣，對處於發展階段的公司的投資也很難估值，因為銷售、現金流和有形資產有限，估值仍取決於對未來發展的預期。例如，我們使用權益法對我們的某些ATAI非控制實體進行核算，並在每個報告期結束時對每項投資進行評估。我們將權益投資的收益/虧損以及與權益法投資相關的任何減值作為權益法投資的損失在我們的綜合經營報表中列報，這些評估可能對我們的財務報表和經營業績造成重大影響。不能保證我們對我們項目的估值會被認為是正確的，因為我們對其中許多實體的發展處於早期階段，而且它們未來的表現也是如此。因此，我們可能無法實現我們在這些子公司的所有權的全部價值，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們的候選產品代表了新的和創新的潛在治療領域，對我們開發的任何候選產品的負面看法可能會對我們開展業務、獲得監管批准或為此類候選產品尋找替代監管途徑的能力產生不利影響。

我們的候選產品被認為是相對較新和新穎的，包括可能存在爭議、被忽視或未得到充分利用的物質。我們的成功將取決於專門治療精神健康障礙(包括抑鬱症、物質使用障礙、焦慮症和我們的候選產品所針對的其他神經指徵)的醫生，如果獲得批准，他們將開出涉及使用我們的候選產品的潛在治療方案，以替代或補充他們更熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方案。我們的候選產品可能不會成功地獲得醫生的認可，這將對我們將候選產品商業化的能力產生不利影響，即使獲得批准。准入還將取決於消費者對商業化產品的接受和採用。

我們的一些候選產品中使用的活性成分與可能導致我們的候選產品未獲批准的風險有關，考慮到風險的嚴重性，即使獲得批准，也可能導致醫生或消費者對這些風險的接受度不足。例如，DemeRx正在開發ibogaine作為DMX-1002，用於潛在的阿片使用障礙的治療。包括在第三方臨牀試驗中使用伊博甘可能部分是由於心血管風險管理不當、心臟監測不足以及藥物產品的純度和濃度未知所致。給藥中涉及的考慮因素是複雜的，取決於個別患者的醫療狀況，我們可能無法成功地證明一種可接受的方法來管理風險的嚴重性。此外，Kures正在開發一種名為KUR-101的米拉吉寧衍生物，用於治療藥物使用障礙。儘管米特拉吉寧是KrATOM中的主要生物鹼，也是被認為推動其作用的一種生物鹼，但據信，與典型的阿片類藥物相比，導致呼吸抑制和濫用的風險較低，但這兩種現象都與科學文獻中KrATOM的使用有關。

此外，美國、州或外國政府對公眾負面看法或道德關切的反應可能會導致新的法律或法規，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准、確定營銷或以其他方式實現盈利的替代監管途徑的能力。更具限制性的法律制度、政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

由於我們有多個計劃和候選產品正在開發中，除了我們持續的業務開發活動外，我們可能會，而且過去已經決定，花費有限的資源和資本分配來追求特定的候選產品，而不是最終可能更有利可圖或成功可能性更大的其他候選產品，這可能會對我們未來的收入產生不利影響。

由於我們的財務資源和獲得資金的渠道有限，我們必須就整個業務的資本和資源分配做出具有挑戰性的決定。例如，2022年11月，我們決定取消對Neuronasal的鞏固，以進一步

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將我們的資本分配集中在短期內產生有意義的臨牀讀數，並優化我們的運營效率。此外，2023年3月，我們宣佈，結合PCN-101的2a階段研究結果，我們將進一步評估數據，並與我們的子公司感知神經科學公司合作，以確定該計劃的下一步行動，包括考慮潛在的戰略合作伙伴選擇。我們面臨着與這些決定相關的某些風險。例如，我們可能會放棄或推遲對某些候選產品或商機的追求，這些產品或商機後來被證明具有比我們當前或未來的開發計劃和候選產品更大的商業潛力。此外，我們關於將研究、協作、管理和財務資源分配給特定計劃或候選產品的決定可能不會導致開發可行的商業產品候選產品，並且可能會將資源(包括人員)從更有利的機會或我們當前的其他計劃中分流出來。同樣，我們在某些候選產品和開發計劃方面推遲、終止或與第三方合作的決定也可能被證明不是最優的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會，而不會帶來任何好處。如果我們對候選產品的市場潛力或製藥或生物技術行業趨勢的評估被證明是不準確的，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。
 

匯率波動可能會對我們的經營結果和財務狀況產生重大影響。

由於我們業務的國際範圍，我們的資產和現金流正在並將繼續受到幾種貨幣匯率變動的影響，特別是美元和歐元。我們的報告貨幣和職能貨幣主要是美元，但我們的許多運營費用都是以歐元支付的。我們還定期以歐元收購服務、消耗品和材料，未來的潛在收入可能來自歐洲。因此，我們的業務和我們普通股的價格可能會受到美元和歐元匯率波動的影響，這也可能對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。

與我們的候選產品的臨牀開發、監管審查和批准相關的風險。

我們的候選產品處於臨牀前或臨牀開發階段，這是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們不能保證我們的任何候選產品將被成功開發和/或獲得監管部門的批准，這在它們可以商業化之前是必要的。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀前和臨牀測試，以評估候選產品在人體上的安全性和有效性。這樣的測試費用高昂，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在開發過程中的任何時候都可能發生故障。到目前為止，我們幾乎所有的努力和財政資源都集中在確定、獲得和開發候選產品上，包括進行線索優化、非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗，併為這些業務提供一般和行政支持。我們的一些候選產品處於臨牀前階段，他們失敗的風險很高。在我們可以開始對候選產品進行臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持計劃在美國或其他司法管轄區進行的研究性新藥申請或類似應用。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受擬議的臨牀計劃，或者臨牀前研究的結果是否最終將支持這些計劃的進一步發展。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間線上提交IND或類似的臨牀項目申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

此外，臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，我們開始的任何早期臨牀試驗的結果也可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在一組患者或障礙適應症中進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，或者來自我們沒有牽頭的臨牀前研究或臨牀試驗的結果，可能無法預測在另一組患者或障礙適應症中獲得的結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案細節的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得上市批准。製藥、生物製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果，我們臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務和運營業績產生重大不利影響。即使早期臨牀試驗成功，我們也可能需要在更多的患者羣體中或在不同的治療條件下對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗，然後我們才能尋求FDA或其他類似的外國監管機構的批准來營銷和銷售這些候選產品。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的批准

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商業化。我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持上市批准。

此外，考慮到我們的一些候選產品的特點，其臨牀試驗設計可能會很複雜。例如，我們將需要為某些候選產品設計臨牀試驗，以評估一系列劑量的療效。此外，我們可能會在未來的一些臨牀試驗中使用“開放標籤”試驗設計。開放標籤試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受測試品或現有的批准藥物或安慰劑。開放標籤試驗受到各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤研究中的患者意識到他們正在接受治療。開放標籤試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。選擇進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。由於開放標籤設計而在臨牀試驗中產生偏差的機會可能沒有得到充分處理，並可能導致我們任何使用這種設計的試驗失敗或被認為是不充分的，可能需要額外的試驗來支持未來的營銷應用。此外，一個法域可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個法域的監管批准。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構在支持營銷申請方面對試驗結果不滿意，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

我們不能確定我們的任何候選產品在臨牀試驗中都會成功。我們無法成功完成臨牀前和臨牀開發，可能會導致我們的額外成本，並對我們獲得批准和創造收入的能力產生負面影響。我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管部門批准，然後成功將候選產品商業化的能力。我們目前沒有任何獲準銷售的產品，也沒有產生任何收入，我們可能永遠無法開發或成功地將我們的任何候選產品商業化。此外，即使此類臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA、EMA或類似的外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。

我們所有的候選產品都需要額外的開發、臨牀前、臨牀和製造活動的管理以及監管部門的批准。此外，我們將需要獲得足夠的製造供應，建立一個商業組織，開始營銷努力，並在他們從商業產品銷售中產生任何重大收入之前獲得補償。此外，雖然我們的新計劃選擇標準包括先前的人體證據，並且我們相信我們選擇的候選產品具有基於第三方試驗和研究的良好安全性，但我們的許多候選產品處於開發的早期研究階段，這些計劃失敗的風險很高。此外，我們正在開發的一些候選產品是經過臨牀試驗的化合物的衍生物，這些化合物未能達到其主要終點。例如，我們正在開發RL-007，用於治療與精神分裂症或CIAS相關的認知障礙，但同一種化合物在第二階段試驗中被測試為止痛劑，用於治療與糖尿病多發性神經病變相關的疼痛，但沒有顯示出療效。我們不能確定我們的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營，這可能會導致解散、超過技術許可或尋求替代戰略。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟(EU)與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

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如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。

我們候選產品的臨牀試驗可能會被推遲，某些項目可能永遠不會在臨牀上取得進展，或者實施成本可能比我們預期的更高，其中任何一項都可能影響我們為運營提供資金的能力，並將對我們的平臺或業務產生實質性的不利影響。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證我們計劃中的任何臨牀試驗都將按計劃進行或如期完成，如果有的話。此外，即使這些試驗是及時啟動或進行的，也可能會出現可能導致暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：

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任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行生產或配方更改，我們可能會被要求或選擇進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，以將從修改後的候選產品獲得的數據與使用早期版本進行的臨牀前和臨牀研究獲得的數據聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果臨牀試驗被我們、數據安全監控委員會、FDA或其他類似的外國監管機構暫停或終止，或者如果進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與，我們也可能遇到延誤。此類主管機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他類似外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

延遲啟動、進行或完成我們的候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減緩候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。如果我們確定任何其他候選產品，我們不能確保提交IDE、IND、CTA或類似的申請(如果適用)將導致FDA或類似的外國監管機構允許及時開始臨牀試驗。這些事件中的任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們目前的候選產品和未來的候選產品可能會受到產品將在市場上銷售的地區(如美國和歐洲)的受控物質法律法規的約束，如果不遵守這些法律和法規，或遵守這些法律和法規的成本，可能會對我們的業務運營結果以及我們的財務狀況產生不利影響，無論是在臨牀開發期間還是在批准後。

我們的一些候選產品受到美國禁毒署(DEA)根據1970年《全面藥物濫用預防和控制法》(也稱為受控物質法或CSA)作為“受控物質”或受管制物質的監管。DEA將化合物作為附表I、II、III、IV或V類物質進行管理。根據定義，附表一物質具有很高的濫用可能性，目前在美國沒有“公認的醫療用途”，在醫療監督下使用缺乏公認的安全性，並且不得在美國開具處方、銷售或銷售。在美國獲準使用的藥品可列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為是最有可能濫用或依賴的物質，而附表V物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。附表一和附表二的藥物須受委員會審議階段修正案最嚴格的管制，包括製造和採購配額、保安規定和進口標準。此外，附表二藥物的配發亦受到進一步限制。在美國，商業營銷還需要與日程安排相關的立法或行政行動。

DEA的時間表決定取決於FDA對一種物質或一種物質的特定配方的批准。這一時間表的確定將取決於FDA的批准和FDA關於適當時間表的建議。在審查過程中，在批准之前，FDA可以確定它需要來自非臨牀或臨牀研究的額外數據，包括關於該物質是否具有濫用潛力或在多大程度上具有濫用潛力的數據。這可能會導致審批和任何潛在的重新安排過程的延遲。這一延遲將取決於FDA要求的額外數據量。這一時間表決定將要求DEA進行通知和評論規則制定，包括髮布臨時最終規則。此類行動將受到公眾意見和聽證請求的影響，這可能會影響這些物質的時間表。不能保證DEA會做出有利的調度決策。即使假定在聯邦一級被歸類為附表二或較低的受控物質(即附表三、四或五)，這些物質也需要根據州法律和條例對附表作出決定。

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如果獲得FDA批准，並且如果我們的任何候選產品被DEA列為附表II、III、IV或V受控物質，其製造、進口、出口、國內分銷、儲存、銷售和合法使用將繼續受到DEA的嚴格監管。此外，計劃過程可能會比CSA中規定的90天截止日期長得多，從而推遲我們的候選產品在美國的發佈。此外，FDA、DEA或任何外國監管機構可能要求我們生成比我們目前預期的更多的臨牀或其他數據，以確定該物質是否或在多大程度上具有濫用潛力，這可能會增加成本和/或推遲我們的候選產品和任何未來包含受控物質的候選治療藥物的推出。此外，含有受控物質的候選治療藥物須遵守DEA有關製造、儲存、分銷和醫生處方程序的規定，包括：