目錄表

​

​

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

(標記一)

​

​

截至本財年的2022年12月31日

或

對於從日本到日本的過渡期，日本從日本到日本。

佣金文件編號001-39231

Passage Bio，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

​

​

​

​

(267) 866-0311

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)款登記的證券：

根據該法第12(G)款登記的證券：

無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是☐     不是   ☒

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐     不是   ☒

用複選標記表示發行人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

​

​

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)節對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《證券交易法》第12b-2條所定義)。是☐*☒

根據納斯達克全球市場報告的註冊人普通股收盤價2.36美元計算，註冊人非關聯公司於2022年6月30日(註冊人第二財季最後一個營業日)持有的普通股的總市值約為美元。100.61000萬美元。

截至2023年3月2日，註冊人已發行普通股的數量為54,617,523.

以引用方式併入的文件

註冊人的最終委託書(“委託書”)中與2023年股東年會有關的部分將在註冊人2022財年結束後120天內提交給證監會，並通過引用併入本報告第III部分。

​

​

​

​

目錄表

Passage Bio，Inc.

表格10-K的年報

目錄

​

​

​

2

目錄表

關於前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“目標”、“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“預測”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。除本年度報告中包含的歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括但不限於有關我們開發和商業化我們的候選產品的計劃、我們正在進行或計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗的時間和結果、與臨牀試驗相關的風險，包括我們充分管理臨牀活動的能力、臨牀試驗期間獲得的額外數據或分析可能引起的意外擔憂、獲得和維持監管批准的時間和能力、我們候選產品的臨牀效用、我們的商業化、營銷和製造能力和戰略、我們對醫療保健專業人員使用我們候選產品的意願的期望、我們的現金和現金等價物的充分性、總體經濟、本新聞稿所載的前瞻性表述包括：本公司在決定停止發展某些候選產品後，對行業和市場狀況(包括利率和通脹上升)進行評估和尋求戰略選擇的活動，以及管理層對未來業務和資本支出的計劃和目標，均屬前瞻性表述。

本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告之日的情況，受許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括本年度報告中題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分以及本年度報告其他部分中描述的那些風險、不確定性和假設。

由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。我們打算將本年度報告中包含的前瞻性陳述納入修訂後的1933年《證券法》第27A節或修訂後的《證券法》和修訂後的1934年《證券交易法》第21E節或交易法中包含的前瞻性陳述的安全港條款。

商標和商號

“Passage Bio”是註冊商標，Passage Bio標誌、Passage Bio標識和所有產品名稱是我們的普通法商標。本招股説明書中出現的所有其他服務標誌、商標和商標名稱均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標和商標名沒有使用®和™符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商標名的權利。

3

目錄表

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括緊隨本摘要之後的風險和不確定性。其中一些風險包括：

​

4

目錄表

第I部分

第1項。第二項。業務

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，專注於開發針對中樞神經系統(CNS)疾病的變革性療法，這些疾病的治療方案有限或沒有批准的治療方案。我們的願景是通過開發突破性的療法來實現基因治療的承諾，以改變中樞神經系統疾病患者的生活。基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信，我們有一種差異化的方法來開發中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們已與以下公司達成戰略研究合作賓夕法尼亞大學或賓夕法尼亞大學基因治療計劃或GTP的受託人，由基因藥物領域的領先者詹姆斯·威爾遜博士領導。我們還利用我們與賓夕法尼亞孤兒疾病中心(ODC)的密切合作關係，開發歷史和預期的可比較的自然病史患者檔案，以便與介入試驗的參與者進行比較。通過這次合作，我們組建了一個強大的候選基因藥物產品組合，我們保留了這些產品的全球權利，其中包括我們的兩個主要臨牀候選產品：用於治療GM1的PBGM01神經節苷脂沉積症，或GM1，和PBFT02用於治療額顳葉痴呆，或和兩個臨牀階段的候選產品，為了減少運營費用，我們已經停止了進一步的臨牀開發，並正在探索戰略替代方案：用於治療Krabbe病的PBKR03和PBML04用於異染性腦白質營養不良，或MLD。我們有兩個處於研究階段的計劃：用於肌萎縮側索硬化症(ALS)的PBAL05，以及一個針對亨廷頓病的未命名計劃。我們還有一個探索性的研究項目顳葉癲癇，或TLE。

我們創建Passage Bio的目的是通過將我們團隊在罕見和神經疾病開發、製造和商業化方面的經驗與GTP在基因治療方面的開創性研究專業知識相結合，建立一家差異化的中樞神經系統基因藥物公司，為患者提供變革性治療。我們有目的地將重點放在罕見的中樞神經系統疾病上，我們相信，基於GTP數十年的研究，我們的基因藥物方法為這些疾病提供了明顯的技術優勢。GTP進行嚴格的臨牀前研究，以確定有前途的候選產品。我們的合作使我們能夠獲得遺傳醫學研究領域的尖端能力和創新，包括衣殼工程和下一代衣殼蛋白文庫、載體工程、轉基因設計和基因治療模式、動物疾病模型和相關研究，以實現候選產品的領先優化。此外，我們相信，我們的團隊在罕見和神經疾病方面的豐富臨牀開發經驗將使精心規劃的臨牀試驗有可能有效地推進到監管部門的批准。此外，我們正在與罕見中樞神經系統疾病領域的關鍵意見領袖、從業者和患者倡導團體接觸，他們提供戰略投入，並幫助為我們的臨牀開發活動提供信息。我們相信，我們執行上述原則的能力為我們提供了具有更好的臨牀開發概況和更高的成功概率的候選產品。

我們專注於開發可以對患者生活產生革命性影響的疾病修改療法並將其商業化。利用我們嚴格的篩選過程，我們已經為罕見的單基因中樞神經系統疾病組裝了強大的候選產品組合。我們的第一個候選產品PBGM01利用下一代AAVhu68衣殼向大腦和周圍組織輸送功能GLB1編碼溶酶體β-半乳糖苷酶的基因，或β-GAL，用於神經節苷脂。我們的第二個候選產品PBFT02利用AAV1衣殼向大腦傳遞功能GRN編碼原顆粒的基因，或PGRN，治療由原顆粒缺乏引起的FTD，或FTD-GRN。目前還沒有針對這些疾病的已獲批准的疾病修正療法。我們相信，考慮到我們選擇的枕大池內(ICM)給藥途徑，我們的臨牀候選產品有可能為患者提供顯著改善的結果。通過分泌的基因產物對鄰近細胞進行交叉校正，以及我們嚴格的衣殼和轉基因選擇過程，可能會增加收益。

我們與GTP的研究合作使我們能夠接觸到世界上一流的研究機構之一，以發現和臨牀前開發候選基因藥物產品，並獲得某些中樞神經系統疾病候選產品的獨家權利。作為這項合作的一部分，我們擁有對我們選擇的CNS適應症中候選產品的所有發現工作和啟用IND的研究的獨家權利。在……裏面

5

目錄表

除了我們的兩個主要候選臨牀產品外，我們還有兩個候選臨牀產品，為了減少運營費用，我們已經停止了進一步的臨牀開發，並正在探索戰略替代方案、兩個正在進行的研究計劃和八個剩餘的選項，可以從GTP獲得額外計劃的許可，直到2026年8月。我們還與GTP在非罕見、非單基因或大型CNS適應症方面進行了探索性研究計劃，目前專注於TLE，如果與GTP達成一致，TLE可以擴展到其他大型CNS疾病。此外，在受到某些限制的情況下，我們擁有與GTP共同開發的產品的發現計劃所產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術、遞送和配方。我們對我們目前和未來的所有候選產品擁有全球商業權，並相信我們為目前服務不足的危及生命的疾病開發療法的方法提供了一個機會，通過臨牀開發、監管批准和最終商業化來有效地推進我們的候選產品。

我們由在基因藥物和罕見疾病藥物開發、製造和商業化方面擁有數十年集體經驗的先驅和專家領導。威爾遜博士是我們的科學創始人之一，在基因藥物和罕見疾病領域的研究和開發方面被公認為世界領導者。 威爾遜博士與我們公司的持續關係有助於指導我們的臨牀和研究計劃。我們組建了一支團隊，其成員在成功開發、製造和商業化遺傳藥物和罕見疾病產品方面擁有豐富的經驗。

我們的管道

我們已經組建了一個強大的遺傳藥物產品組合，用於治療罕見的單基因中樞神經系統疾病，其特點是高度未滿足的醫療需求。隨着該領域技術的進步，我們打算進一步擴大我們的產品組合，推出針對其他中樞神經系統疾病的候選遺傳藥物產品，以及其他治療方法。我們的發展計劃包括：

*仍有8個額外的CNS管道許可證選項；之前行使了3個許可證選項，權利隨後歸還給賓夕法尼亞大學。

†計劃包括正在進行的對嬰兒和青少年神經節苷脂沉積症患者的自然病史研究

​

PBGM01用於GM1的治療

我們目前正在開發PBGM01，它利用專有的下一代AAVhu68衣殼向大腦和周圍組織傳遞功能GLB1編碼嬰兒GM 1的β-半乳糖苷酶(或β-GAL)的基因。嬰兒GM1是最常見和最嚴重的GM1形式，患者在GLB1產生很少或不產生殘留β-Gal酶活性的基因。β-GAL是一種催化神經節苷脂和其他多糖底物自然降解的第一步的酶。β-Gal活性降低導致神經節苷脂在整個大腦的神經元中積累有毒水平，導致快速進行性神經退化，預期壽命為2至10年。目前，還沒有被批准用於治療GM1的疾病修改療法。早發性嬰兒GM1的特點是在生命的前6個月起病，而晚髮型嬰兒GM1的特點是起病在6-24個月之間。我們相信PBGM01可以為患者提供顯著改善的結果。在……裏面

6

目錄表

臨牀前研究中，我們觀察到在中樞神經系統和受GM1影響的外周器官中都有有意義的轉基因表達。我們正在使用ICM給藥方法進行臨牀試驗，其中包括在顱頸交界處注射。

我們擁有來自美國食品和藥物管理局(FDA)的積極研究新藥申請(IND)，並在多個國家批准了PBGM01的臨牀試驗授權(CTA)，我們正在積極進行我們的IMAGINE-1試驗，這是一項針對早期和晚期嬰兒GM1患者的PBGM01的國際、多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。

​

我們已經完成了IMAGINE-1試驗中最初四個隊列的劑量。這包括總共8名患者，如下：接受低劑量PBGM01治療的晚期嬰兒GM1的隊列1，接受高劑量PBGM01治療的晚期嬰兒GM1的隊列2，接受低劑量PBGM01治療的早期GM1的隊列3，以及接受高劑量PBGM01治療的早期嬰兒GM1的隊列4。

​

2022年12月和2023年2月，我們報告了IMAGINE-1試驗的前三個隊列的臨時安全性和生物標記物數據。安全性數據顯示，PBGM01的耐受性良好，沒有嚴重的不良反應，也沒有證據表明背根神經節毒性或與ICM注射有關的併發症。我們觀察到腦脊液中β-GAL活性呈劑量依賴性增加，而腦脊液中神經節苷脂水平呈劑量依賴性下降。我們還報告了在使用Vineland II和Bayley III量表進行評估時，不同發育區域的患者子集有顯著改善，分別由照顧者和訓練有素的醫療保健提供者執行。數據表明，疾病的階段可能是治療結果的決定因素。

​

我們預計在2023年年中報告來自第4隊列患者的初步安全性和生物標記物數據。

​

IMAGINE-1試驗初始階段的一個關鍵目標是確定研究確認階段的最佳劑量。基於迄今為止觀察到的PBGM01良好的安全性，在關鍵生物標誌物如腦脊液中觀察到的劑量反應b-GAL活性和GM1神經節苷脂水平，並且我們的臨牀前研究顯示沒有安全信號的劑量高於目前正在進行的臨牀試驗中評估的劑量，我們計劃在IMAGINE-1試驗中治療更多的患者，劑量高於迄今為止在1至4隊列中使用的PBGM01劑量。在監管審查之後，我們預計在2023年下半年以更高劑量的PBGM01治療第一名患者。

​

FDA已經授予PBGM01治療GM1的孤兒藥物指定，或奇怪的罕見兒科疾病指定，或RPDD，以及快速通道指定。歐盟委員會已授予PBGM01孤兒稱號和高級治療藥物產品或ATMP稱號。

PBFT02治療FTD-GRN

我們目前正在開發PBFT02，它利用AAV1衣殼遞送顆粒素基因(GRN)的功能副本，編碼人類原顆粒(PGRN)，用於治療由原顆粒缺乏(FTD-GRN)引起的額顳部痴呆。FTD-GRN是一種可遺傳的FTD形式，患者在GRN基因，導致了PGRN的缺陷。PGRN是一種複雜的高度保守的蛋白質，被認為在細胞內穩態、神經發育和炎症中具有多種作用。新的證據表明，FTD和其他神經退行性疾病中的PGRN缺乏可能與溶酶體功能障礙有關。目前，還沒有被批准用於治療FTD-GRN的疾病修改療法。根據臨牀前研究的結果，我們相信PBFT02可以為FTD-GRN患者提供顯著改善的結果。我們選擇AAV1衣殼和ICM給藥作為PBFT02，是因為這種方法導致人PGRN在非人類靈長類動物的腦和脊髓中廣泛而強勁地表達，並且與其他被測試的血清型相比，使用AAV1的腦脊液中的PGRN水平更高。與健康受試者的腦脊液相比，ICM將AAV1注射到NHP導致人PGRN的腦脊液超生理水平，並超過使用AAVhu68或AAV5的NHP的水平。

​

我們有來自FDA的有效IND，並在多個國家批准了用於PBFT02的CTA，這使我們能夠繼續進行我們的Uplift-D試驗，這是一項針對被診斷為早期症狀性FTD-GRN的患者的PBFT02的國際、多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。

7

目錄表

​

2022年8月，我們給Uplit-D試驗中的第一名患者開了藥。

​

我們預計將在2023年下半年報告第一隊列患者的初步安全性和生物標記物數據。

​

FDA已經授予PBFT02治療FTD-GRN的奇數和快速通道稱號，歐盟委員會授予PBFT02孤兒稱號。

​

其他臨牀候選產品

我們有兩種候選臨牀產品，PBKR03和PBML04，為了減少運營費用，我們已經停止了進一步的臨牀開發，並正在為這些資產探索戰略替代方案。

​

PBKR03利用專有的下一代AAVhu68衣殼向大腦和周圍組織傳遞功能GALC編碼半乳糖神經酰胺酶水解酶的基因用於治療克拉貝病。Krabbe病是一種常染色體隱性遺傳性溶酶體儲存疾病，由基因突變引起。GALC基因，提供指令來製造一種名為半乳糖神經酰胺酶的酶，該酶能分解某些脂肪，包括半乳糖神經酰胺和精神苷。這會導致神經氨酸等半乳糖脂的積累，導致中樞神經系統和周圍神經系統(PNS)中產生髓鞘的細胞廣泛死亡。我們有來自FDA的有效IND，並在多個國家和地區批准了用於PBKR03的CTA，以支持我們的Galax-C試驗，這是一項針對確診為嬰兒Krabbe病的患者的PBKR03的國際、多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。2022年3月，我們給Galax-C試驗中的第一名患者開了藥。2022年11月，我們宣佈計劃停止PBKR03的進一步臨牀開發，以降低運營費用，並正在探索這一資產的戰略替代方案。

​

PBML04利用專利的下一代AAVhu68衣殼向大腦和外周組織輸送功能性芳基硫酸酯酶A基因，或ARSA，編碼ARSA酶來治療異染性腦白質營養不良，或MLD。MLD是一種罕見的常染色體隱性遺傳性溶酶體儲存疾病，由ARSA基因，導致ARSA酶的功能活性很少或沒有，而ARSA酶是降解鞘磷脂腦苷脂-3-硫酸酯或硫脂所必需的。當缺乏ARSA酶時，硫脂在小膠質細胞、少突膠質細胞和雪旺細胞中的溶酶體儲存沉積物中積累，導致廣泛的脱髓鞘。我們的臨牀前數據在ARSA-/-小鼠和在NHPS中支持將PBML04注入腦脊液的能力，導致腦和腦脊液中功能性人ARSA酶水平的劑量依賴性增加，從而改善生化、組織病理學、行為和存活終點，並且在NHPS中沒有安全或毒性跡象，直到測試的最高劑量。臨牀前研究結果由GTP於2021年公佈。2022年4月，我們提交了PBML04的IND以支持MLD的臨牀開發。2022年5月20日，FDA批准了我們的PBML04的IND申請，PBML04支持PBML04-001，這是一項針對被診斷為晚發性嬰兒MLD的患者的PBML04的國際、多中心、開放標籤、單臂臨牀試驗。2022年11月，我們宣佈計劃停止PBML04的進一步臨牀開發，以減少運營費用，並正在探索這一資產的戰略替代方案。

​

研究項目

根據我們與賓夕法尼亞大學的許可協議，我們有兩個處於臨牀前研究階段的計劃：針對ALS的PBAL05計劃和針對亨廷頓病的未命名計劃。PBAL05的目標是ALS患者，這些患者在C9ORF72吉恩。我們的未命名項目專注於亨廷頓病的治療，亨廷頓病是一種反覆擴張性疾病。除了這一投資組合，通過我們與GTP的研究合作，我們還可以選擇為其他八種中樞神經系統疾病的新適應症授予項目許可，以及賓夕法尼亞大學開發的新基因治療技術的某些權利和許可，例如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方。

​

我們還與GTP合作開展了一項探索性研究計劃，用於更大的非單基因適應症，目前主要集中在TLE上，在與GTP達成一致後，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。

​

8

目錄表

​

我們的戰略

我們是一家基因藥物公司，專注於為中樞神經系統疾病開發變革性療法，但批准的治療方案有限或沒有。我們的願景是通過開發突破性的療法來實現基因治療的承諾，以改變中樞神經系統疾病患者的生活。

為了實現我們的願景，我們組建了一支世界級的團隊，其成員在基因藥物和罕見疾病藥物開發和商業化方面擁有數十年的集體經驗。我們利用這一經驗來開發治療方法，以改善患有嚴重、危及生命的中樞神經系統疾病患者的預後。在我們做出的每一個決定中，每一步都會考慮到病人。

我們戰略的關鍵要素包括：

9

目錄表

遺傳醫學背景

每個人的遺傳物質或基因組由脱氧核糖核酸或DNA組成，這些DNA由稱為基因的遺傳密碼序列組成。人類基因組中的DNA包含大約30億個核苷酸鹼基對，而鹼基對中經常會發生微小的變化或突變。單個基因的突變可以改變該基因表達的蛋白質的數量或活性，導致畸形和疾病。目前，估計有超過1萬種疾病是由單個基因的遺傳異常引起的。這些疾病也被稱為單基因疾病。根據我們委託進行的研究，我們認為至少有790種罕見的單基因中樞神經系統疾病，目前幾乎沒有批准對任何罕見的單基因中樞神經系統疾病進行疾病修飾治療。 此外，基因治療也可以應用於糾正不一定遺傳或與一個缺陷基因相關的生物途徑。這種方法旨在減少病理蛋白的表達或增加糾正的生物靶點的產生。這是針對TLE等非遺傳性疾病的方案的基礎。

幾十年前，用於調節人類基因表達和糾正致病基因缺陷的分子療法的發展已經出現，隨着科學的進步和對人類遺傳學的深入瞭解，它已經擴展到包括更廣泛的遺傳藥物，這些藥物有可能通過額外的分子機制來調節基因的表達。

這些變革性的基因藥物包括基因治療(提供外部基因以取代缺陷基因)、基因沉默(提供DNA或核糖核酸或RNA，調節有害基因產物轉錄或翻譯的治療性藥物)、基因編輯(提供糾正靶基因表達的DNA或RNA治療性藥物)以及這些治療方法的組合。我們相信，這個擴大的分子生物學工具箱將提供新的治療方法，有可能在各種中樞神經系統疾病中提供高度有效和安全的幹預措施，提供幾個優勢，包括：

可以設計基因藥物，以減輕其他方法在開發中樞神經系統療法方面面臨的挑戰。中樞神經系統疾病對患者及其家人的影響是最具破壞性的。這些疾病通常會危及患者的生命。人們對基因的需求很大

10

目錄表

可以針對這些疾病的藥物。我們最初的項目專注於罕見的單基因中樞神經系統疾病，因為它們為有效應用基因藥物提供了一個令人信服的機會。

​

我們的方法

基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信我們已經開發出一種差異化的方法來開發中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們的基因治療產品候選使用AAV，這是一種小型、非致病性病毒，經過基因工程後可用作遞送載體或載體。在我們目前的臨牀計劃中，AAV被注射給患者，以在稱為轉導的過程中將突變基因的健康副本或轉基因引入細胞。我們目前的方法使用AAVs來傳遞(I)替換的非突變轉基因，或(Ii)稱為miRNA的microRNA的組合，以減少突變轉基因的表達，以及替換的非突變轉基因。AAV基因治療載體的組成部分包括組成DNA有效載荷或轉基因的治療性基因、包裹DNA有效載荷或衣殼的外層病毒外殼，以及添加到載體中以促進轉基因表達的任何啟動子。AAV通常由媒介的血清型或毒株來描述。我們方法的核心原則包括選擇候選產品的嚴格流程，通過與領先研究人員和學術機構的關係來降低早期開發風險，以及通過與患者倡導團體、關鍵意見領袖和從業者建立深厚的關係來降低臨牀開發風險。總而言之，這些關係使我們能夠直接受益於數十年的集體經驗、最新技術和患者及其經驗的當代視角。

​

選擇候選產品的嚴格流程

在選擇我們的候選產品時，我們最初專注於優化適應症特定目標組織中轉基因的轉導和表達。這包括優先考慮以下原則：選擇給藥途徑以最大限度地擴大轉基因的生物分佈；選擇衣殼、轉基因和啟動子以優化轉導和表達的效率；利用交叉糾正等生物學機制來最大限度地使轉基因產品可用於靶細胞；以及有效地利用生物標記物來評估對轉基因、轉基因表達和疾病病理生理的治療效果。

11

目錄表

在IND提交前降低項目的早期開發風險

我們與GTP有戰略研究合作，該合作由我們的聯合創始人兼首席科學顧問約翰·威爾遜博士領導，我們相信這使我們處於基因治療研究的前沿。這種合作為我們提供了差異化的發現技術和專業知識，為我們的產品候選選擇和後續開發奠定了基礎。

我們與GTP的戰略研究合作使我們能夠在2026年8月之前接觸到世界領先的基因治療研究機構之一，以發現和臨牀前開發候選基因治療產品，並獲得某些中樞神經系統疾病的獨家權利，包括下一代AAV衣殼技術和載體工程，以及包括NHP模型在內的最先進的臨牀前動物研究。通過GTP的員工，我們可以獲得基因治療研究和臨牀前開發方面的尖端專業知識和能力。

我們與GTP的合作使我們能夠選擇已經或將通過臨牀前疾病模型廣泛測試驗證的項目，一旦被選中，就可以與GTP合作，進一步優化我們的候選產品，如載體選擇、轉基因構建和給藥途徑。我們相信，這種合作提高了我們在開發提供變革性臨牀益處的候選產品方面取得技術和監管成功的可能性。

一旦我們選擇了一種特定的中樞神經系統適應症進行進一步的開發，GTP在我們的密切參與和監督下，開始了一項合理的發現和開發計劃，以設計可能提供更好臨牀益處的候選產品。我們通常使用NHP中的多個不同衣殼來評估轉導效率和生物分佈，以選擇最適合靶向適應症的衣殼。GTP還致力於通過平衡交付、有效性、安全性、宿主免疫力和易於管理來優化用於每個候選產品的交付方法。我們相信，GTP提供的翻譯臨牀前表徵，包括使用NHP模型進行媒介篩選和毒理學，降低了我們候選產品的早期開發風險。

通過我們與賓夕法尼亞大學ODC的關係降低臨牀開發風險

我們還與賓夕法尼亞大學的ODC建立了牢固的關係。作為我們與GTP研究合作的一部分，我們可以接觸到賓夕法尼亞大學ODC在罕見疾病研究方面的見解和能力。我們利用我們與賓夕法尼亞大學ODC的密切工作關係，為每種疾病開發歷史和預期的外部數據，用於建立介入試驗參與者的可比患者檔案。賓夕法尼亞大學的ODC目前正在進行一項由我們資助的GM1自然歷史研究。

我們的候選產品

GM1-PBGM01

GM1概述

GM1是一種罕見且常常危及生命的單基因隱性溶酶體儲存疾病，它會導致中樞神經系統和周圍組織的進行性損害。嬰兒型疾病的特點是在生命的頭兩年起病，症狀包括低眼壓(肌肉張力降低)，進行性中樞神經系統功能障礙導致耳聾、失明、肝脾腫大、僵硬和進行性骨骼發育不良，導致限制性肺部疾病和吸入性肺炎。早發性嬰兒GM1，或I型，其特點是在生命的前六個月起病，而晚髮型嬰兒GM1，或IIa型，其特點是起病在6至24個月之間。這種疾病進展迅速，早期嬰兒GM1的預期壽命不到兩年，晚期嬰兒GM1的預期壽命為五到十年。

12

目錄表

GM1是由基因的隱性突變引起的GLB1該基因編碼溶酶體酸β-GAL，這是一種催化神經節苷脂和其他多糖底物自然降解的第一步的酶。β-Gal活性降低導致神經節苷脂在整個大腦的神經元中積累有毒水平，導致快速進展的神經變性。GM1表現為臨牀嚴重程度的連續體，從起病較早、病情較重和進展較快的嬰兒到發病較晚、進展較慢和症狀較輕的青少年或成人。

據估計，美國的GM1發病率約為每100,000名活產兒中就有1例，其中嬰兒GM1約佔此類病例的62.5%。沒有一個州將GM1納入強制性嬰兒篩查。我們聘請了一家第三方數據分析公司對各種未識別的電子病歷進行分析。基於這一分析，我們估計嬰兒GM1的發病率約為每100,000名活產兒中有1.4名。目前，還沒有獲得批准的疾病修正療法。支持性治療選擇包括對患有GM1的嬰兒使用餵養管或呼吸機。

節目選擇

我們選擇GM1作為我們最初的領先計劃之一，是因為它符合我們對罕見的單基因中樞神經系統疾病的標準，我們相信，在這些疾病中，我們可以開發出技術和監管成功概率更高的候選產品，這將對嚴重缺乏服務的患者的生活產生重大影響。幾個關鍵因素支持了將GM1作為AAV基因治療重點的決定，如下所述。

產品候選開發策略

出於幾個原因，我們選擇了最早和最嚴重的GM1形式進行臨牀開發。在GM1中，嬰兒GM1代表着最大的醫療需求，因為早發性GM1嬰兒往往無法存活超過兩年，因此迫切需要有效的治療。我們預計，在這種進展更快的GM1形式的治療後，與治療相關的療效將很快可測得。起病形式晚於嬰兒的患者，我們定義為起病晚於24個月，由β-GAL酶活性降低不太嚴重引起，通常表現出較慢的進展和更多變的臨牀病程，可能需要更大、更長的臨牀試驗和更廣泛的對照組。如果我們最初在嬰兒GM1上的臨牀試驗成功，我們打算探索擴大GM1的適應症，在較晚發病的GM1中進行試驗。

​

13

目錄表

我們的候選產品

我們正在開發PBGM01用於治療嬰兒GM1，通過ICM給藥單劑PBGM01。PBGM01利用新一代AAVhu68病毒載體將編碼β-Gal酶的修改後的dna輸送到患者的細胞中。這種載體和遞送方法的目的是提高中樞和外周組織中β-GAL酶的水平。我們選擇了AAVhu68衣殼和ICM給藥途徑，因為在中樞神經系統和周圍器官的細胞中觀察到了優越的轉導，這兩種細胞都在GM1疾病患者中受到影響。基於先前的衣殼比較研究，AAVhu68載體有可能為中樞和外周組織提供校正的β-Gal酶，我們相信這給了我們治療中樞神經系統病理和GM1病的外周表現的潛力。

我們相信，用pBGM01進行基因替換以及隨之而來的腦內廣泛分佈和攝取β-Gal酶，有可能極大地減少Gm1神經節苷脂的積累，逆轉神經元毒性，從而恢復治療患者的發育潛力，提高生活質量。我們將通過評估防止進一步發育倒退和恢復發育軌跡來臨牀評估這一點，根據公認的臨牀評分和觀察者報告的結果通過發育里程碑來衡量。

臨牀前研究

PBGM01的療效潛力得到了GLB1基因敲除的臨牀前研究結果的支持。GLB1-/-)老鼠。這一小鼠品系的幾個特徵使人想起GM1的神經學表現，包括GM1神經節苷脂在出生後不久在大腦中迅速積累，隨後出現進行性運動異常和生存時間縮短。側腦室注射PBGM01GLB1-/-小鼠的腦組織、腦脊液、血清和外周器官中的β-Gal活性持續升高，呈劑量依賴性。β-GAL活性增加與表型和組織病理學益處增加相關GLB1-/-包括通過溶酶體相關膜蛋白1或LAMP-1免疫組織化學評估先前存在的腦溶酶體存儲損傷的解決，改善臨牀缺陷和動物步態分析的神經學表型，並提高存活率。臨牀前研究結果於2020年由GTP發表。

​

NHP毒理學研究

​

在NHP中進行的120天良好實驗室操作規範或GLP符合毒理學研究，評估了ICM給藥載體或三種劑量水平的PBGM01後PBGM01的安全性、耐受性、生物分佈和排泄情況。PBGM01載體分佈於腦脊液中，並在腦、脊髓和背根神經節中檢測到高水平的基因轉移。在中樞神經系統組織中檢測到的載體基因組的數量通常具有劑量依賴性。PBGM01在外周血和肝臟中也達到較高水平。通過腦脊液和血清中β-GAL活性來測量轉基因表達受到NHP的性質的限制，這不能區分人和內源性恆河猴β-GAL。

給藥後第14天，各劑量組動物腦脊液和血清中均可檢測到β-Gal活性。在腦脊液中，給予兩個較高劑量的動物表現出劑量依賴性的β-GAL活性增加，分別比賦形劑處理的對照組高出約兩倍和四倍。

​

在所有劑量組的大多數動物中，除了無症狀、輕度和一過性的腦脊液白細胞增加外，沒有與PBGM01注射相關的血液或腦脊液異常。PBGM01在評估的所有劑量下耐受性良好，沒有檢測到對體重或臨牀、神經或行為體徵的不良影響。PBGM01載體DNA在給藥後5天可在尿液和糞便中檢測到，60天內檢測不到。針對NHP中報告的潛在AAV平臺風險，我們分析了PBGM01給藥後DRG和TRG的毒性。在所有劑量組中都觀察到了輕微和短暫的DRGs、TRGS和相關的感覺神經軸索病變；然而，這些發現與任何動物在給藥後120天的任何臨牀或神經異常無關。

​

14

目錄表

綜上所述，根據我們的臨牀前研究，我們相信，腦脊液注射PBGM01有可能充分增加中樞和外周組織中β-Gal的水平，以克服神經節細胞內β-Gal缺乏的問題。

​

臨牀發展

我們的臨牀開發計劃是從嬰兒GM1的試驗開始，如果成功，探索擴大適應症，進行較晚發病形式的GM1的試驗。

我們在我們的Imagine-1試驗中啟動了患者劑量，這是一項PBGM01的多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗，於2021年3月在被診斷為早期和晚期嬰兒GM1的患者中進行。主要終點包括安全性和有效性。正在通過使用公認的臨牀量表和觀察員報告的結果評估發展里程碑來評估療效。次要結果包括血清和腦脊液β-半乳糖酶活性、神經節苷脂水平和疾病進展終點，包括使用腦電和核磁共振進行評估。

這個學習兩個都註冊了早期和晚期嬰兒患者分別在不同的較小隊列中。研究的第一部分包括總共四個隊列，每個隊列兩名患者，晚發嬰兒GM1患者有單獨的劑量-遞增隊列，定義為起病時間早於24六個月大六個月後，和早發性嬰兒GM1，定義為6個月前發病. 這項研究正在評估 首字母A 低劑量(3.3x10˄10基因組拷貝/克腦重)這超過了最小有效劑量，或MED，正如我們的臨牀前研究所確定的那樣，並且大劑量增加3倍(1.1x10˄11基因組拷貝/克腦重)。隊列1和隊列2已註冊診斷為晚期嬰兒GM1的患者分別接受低劑量和大劑量PBGM01治療，而入選的早期嬰兒GM1患者分別接受低劑量和大劑量PBGM01治療。所有患者都接受短療程的小劑量類固醇治療。為了更好地瞭解nhps周圍神經表現的臨牀意義，我們在IMAGINE-1試驗中實施了臨牀監測，包括神經傳導檢查和神經學檢查，重點是感覺和周圍神經功能。.那裏是之間的60天間隔全受試者在隊列內服藥，以允許在給下一受試者服藥之前審查生物標記物和安全數據。

在劑量遞增隊列之後，每個患者羣體將被登記到確診隊列中。患者將在兩年內接受安全性和有效性評估，然後再進行36個月的長期隨訪。

臨牀發展成果

我們在2022年11月完成了IMAGINE-1試驗中最初四個隊列的劑量。在2022年12月和2023年2月，我們報告了試驗的前三個隊列的臨時安全性和生物標記物數據。中期評估的結果如下所示，其中包括前三個隊列的臨牀數據，並根據截至2022年12月的數據進行了3至18個月的隨訪。

​

PBGM01耐受性良好，具有積極的安全性，沒有嚴重的不良事件或SAE，所有與治療相關的不良事件均為輕度至中度。通過神經傳導研究和神經學檢查，沒有臨牀上需要幹預的肝功能顯著變化，也沒有證據表明周圍神經毒性。也有良好的免疫學特徵，沒有證據表明免疫反應需要改變免疫抑制方案。正如預期的那樣，在腦脊液中也檢測到中等水平的NABS發展為衣殼，而低水平的NABS發展為衣殼。在腦脊液和血清中均未檢測到針對轉基因產物的抗體。也沒有與ICM管理相關的併發症。

​

在接受PBGM01治療時，6名患者被納入隊列1至3，年齡從6到31個月不等。在前三個隊列中，服用PBGM01導致腦脊液β-GAL呈劑量依賴性增加與基線相比，高劑量的活動導致腦脊液β-GAL活性增加3.6%-5.2%，遠高於賓夕法尼亞大學ODC進行的自然歷史研究中觀察到的水平。在隨訪時間最長的患者1中，腦脊液β-GAL活性升高持續了12個月。在血液中也觀察到持續的β-Gal酶表達。

​

15

目錄表

​

​

​

​

GM1隊列1-3中期腦脊液β-半乳糖酶活性

基於賓夕法尼亞大學ODC自然歷史研究(NHS)(NCT04041102)的初步數據的NHS患者值範圍；值範圍(0.3-1.81nmol/mL/3hr，或每毫升每3小時納摩爾)

​

​

評估與藥物有關的中樞神經系統的藥效學活性b測定腦脊液GAL活性、GM1神經節苷脂含量。GM1神經節苷脂被假設為介導疾病的中樞神經系統表現。在高劑量組中，服用PBGM01的患者腦脊液GM1神經節苷脂水平呈劑量依賴性下降，6個月時下降高達75%。在低劑量隊列的患者中，腦脊液中GM1神經節苷脂水平在給藥後沒有變化。

​

臨牀評估包括Bayley III和Vineland II量表，分別由訓練有素的醫療保健提供者和患者護理人員執行。這些量表通過廣泛的臨牀參數評估兒童的發育年齡。接受PBGM01治療的患者表現出廣泛的基線發育年齡，如貝利III評估，以及廣泛的發育延遲，這是由患者的實際年齡減去他們的發育年齡確定的。兩名患者，患者1和5，分別表現出2個月和5.5個月的發育延遲，我們將其描述為輕度到中度的延遲。其餘患者的發育延遲從12個月到24個月不等，我們將其描述為明顯的延遲。

​

16

目錄表

​

在使用PBGM01治療後，我們觀察到，無論劑量水平如何，發育遲緩程度較低的患者對治療都有更好的臨牀反應。在Bayley III和Vinland II上，兩名基線上有輕度至中度發育遲緩的患者隨着時間的推移，他們的發育年齡有所改善，這與根據疾病自然病史通常預期的高原和隨後的退化形成對比。其餘有較明顯發育遲緩的患者表現出穩定或有限的改善。基於這一數據，我們認為服藥時較輕微的發育遲緩可能是治療結果的決定因素。

​

​

隊列1-3中期臨牀結果：Vinland-II和Bayley-III

​

​

*Vinland-II是由管理員評估的。

*貝利-III是基於神經發育專家的直接觀察。

​

正在使用MRI嚴重性評分來評估對腦體積和白質完整性的治療效果，這是一種基於基線和後續腦MRI掃描的GM1患者的新評分指標。MRI嚴重程度評分基於大腦和小腦萎縮、白質異常以及基底節和海馬區的信號異常，評分越高，表明結構損傷越多。在一項對6名晚期嬰兒GM1患者進行的自然病史研究中，大多數患者的MRI嚴重程度評分在6個月至4年的隨訪期內增加，這意味着結構損傷的進展。相比之下，在6至12個月的隨訪期內，服用PBGM01與MRI嚴重程度評分穩定相關。雖然PBGM01的數據比自然歷史研究數據的時間短，但我們相信，如果繼續觀察到的初步趨勢，可能是生物活動的一個重要指標。

17

目錄表

​

 ​

隊列1-3中期MRI結果：MRI嚴重程度評分

​

​

​

來自Cohort 4的初步生物標記物和安全性數據預計將於2023年年中公佈。

​

IMAGINE-1試驗初始階段的一個關鍵目標是確定研究確認階段的最佳劑量。基於到目前為止PBGM01良好的安全性，在關鍵生物標誌物，如腦脊液，觀察到的劑量反應b-GAL活性和GM1神經節苷脂水平，並且我們的臨牀前研究沒有顯示出比正在進行的臨牀試驗中評估的劑量更高的安全信號，因此我們計劃在IMAGINE-1試驗中治療更多的患者，劑量高於迄今為止在1至4隊列中使用的PBGM01劑量。在監管審查之後，我們預計在2023年下半年以更高劑量的PBGM01治療第一名患者。

​

根據到目前為止IMAGINE-1試驗中的現有數據，我們認為在登記時發育延遲較有限的患者可能會有更好的結果。當我們考慮我們的關鍵試驗設計和對正在進行的試驗的潛在修改時，我們正在修訂納入標準，以最大限度地提高PBGM01的益處-風險概況。

​

隨着我們臨牀數據的成熟，我們正在計劃與監管機構繼續互動，以協調驗證性研究的設計和提交生物製品許可證申請(BLA)的適當途徑，以及監管部門對美國和國際商業化的批准。

自然歷史數據

我們目前正在資助一項由賓夕法尼亞大學ODC進行的GM1自然歷史研究，以收集嬰兒和青少年GM1臨牀疾病進展的前瞻性數據。這些數據，加上回顧研究的數據，將被用來構建自然病史患者概況，以便與我們計劃的第一階段1/2臨牀試驗中接受治療的參與者的概況進行比較。

監管指定

FDA已授予PBGM01治療GM1的ODD、RPDD和Fast Track稱號。歐盟委員會已授予PBGM01孤兒稱號和高級治療藥物產品或ATMP稱號。

​

18

目錄表

臨牀供應

通過我們的製造合作伙伴，我們生產了PBGM01臨牀用品，並建立了臨牀供應鏈，以支持我們正在進行的臨牀試驗活動。

FTD-PBFT02

FTD-GRN概述

FTD是早發性痴呆症較常見的原因之一，發病年齡中位數為55歲。FTD是一種進展迅速的臨牀綜合徵，會導致行為、語言和執行功能的損害。個人和社會行為的改變發生在疾病的早期階段，包括喪失抑制、冷漠、社交退縮、誇張和儀式性強迫行為。這些症狀嚴重致殘，可能導致誤診為心理或情感問題，或者，在老年人中，被誤認為是孤僻或古怪。FTD進展為靜止不動，喪失語言和表達能力。症狀出現後平均存活8年。

在大約5%到10%的FTD患者中，疾病是由顆粒蛋白突變引起的，或者GRN，基因，導致原顆粒缺乏。PGRN是一種複雜的高度保守的蛋白質，被認為在細胞生物學、發育和炎症中具有多種作用。新的證據表明，PGRN在FTD和其他神經退行性疾病中的致病作用與溶酶體功能中的關鍵作用有關。

目前還沒有被批准用於治療FTD的疾病修飾療法。抗抑鬱藥已被證明可以控制一些行為症狀。我們聘請了一家第三方數據分析公司對各種未識別的電子病歷進行分析。基於這一分析，我們估計FTD在美國的患病率約為62,000人。由於以下原因導致的FTD患病率GRN在文獻中發現的突變是5%到10%。因此，我們估計FTD-GRN缺乏症在美國的流行率約為3,000至6,000人。

節目選擇

我們選擇FTD-GRN作為我們最初的主導計劃之一，因為它符合我們針對罕見的單基因中樞神經系統疾病的標準，我們相信，在這些標準中，我們可以開發出技術和監管成功概率更高的候選產品：

​

19

目錄表

我們的候選產品

我們正在開發PBFT02，用於通過ICM給藥單劑量服用PBFT02來治療FTD-GRN患者。PBFT02是一種基因療法，它利用AAV1病毒載體傳遞編碼GRN基因轉移到病人的細胞。這種載體和遞送方法的目標是向中樞神經系統提供比正常水平更高的PGRN，以克服中樞神經系統中原顆粒缺乏GRN突變攜帶者，已被觀察到腦脊液PGRN水平下降，範圍為正常、突變非攜帶者觀察到的PGRN水平的30%至50%。我們選擇了AAV1衣殼和ICM給藥途徑，因為在NHP研究中觀察到人PGRN轉基因在整個大腦和脊髓中廣泛而強勁的表達。在NHP中注射AAV1後，腦脊液中人PGRN水平達到了與正常人腦脊液相比的超生理水平，並超過了 在接受AAV5或AAVhu68血清型5倍以上的NHP中觀察到PGRN水平。

臨牀前研究

PBFT02被選為我們的開發候選者，此前在成人NHP中進行了一項研究，評估了四種不同載體構建物ICM後人PGRN蛋白在腦脊液中的表達。AAV1載體構建產生了PGRN的超生理學水平，並且比其他測試的載體高出5倍以上，如下所示。ICM AAV1沒有強烈地轉導肝臟或顯著升高循環中PGRN的水平，這可能會降低PGRN未知外周效應的可能性。GTP於2020年發佈了概念驗證結果。

​

​

載體血清型比較：接種ICM-AAV後NHP患者腦脊液中人PGRN蛋白的產生。

​

​

AAV1載體的有效性是在一項劑量範圍的研究中進行的GRN-/-老鼠。PBFT02通過腦室注射給成年小鼠，此時FTD-GRN病理生理學涉及的腦區存在脂褐素沉積(溶酶體功能障礙的標誌)、溶酶體酶異常和神經炎症。PBFT02給藥後，人PGRN在腦脊液中的表達呈劑量依賴性增加。轉基因表達改善了小鼠大腦關鍵區域的組織病理學和酶變化，包括減少脂褐素的積累和減少神經炎症(如下圖所示)，並提高了溶酶體氨基己糖苷酶的活性。

​

20

目錄表

​

NHP毒理學研究

​

在NHP中進行的一項為期90天的符合GLP的毒理學研究評估了ICM在三個劑量水平下給藥後PBFT02的安全性、耐受性、生物分佈和排泄情況。在大多數動物中，除了無症狀、輕度和一過性的腦脊液白細胞增加外，沒有與PBFT02注射有關的血液或腦脊液異常。. PBFT02在評估的所有劑量下耐受性良好，沒有檢測到對體重或臨牀、神經或行為體徵的不良影響。在第90天，在腦、脊髓和背根節檢測到高水平的基因轉移。在中樞神經系統組織中檢測到的載體基因組的數量通常具有劑量依賴性。PBFT02在外周血、肝臟和脾中也達到了顯著的濃度。PBFT02在給藥後5天，在尿液和糞便中檢測到媒介DNA，在60天內檢測不到。

​

在注射PBFT02後7至14天，所有動物的腦脊液和血清中均可檢測到人PGRN，第14至28天達到高峯。反應通常是劑量依賴的，並導致在兩個最高劑量後的超生理學PGRN水平。到第60天，表達下降，與針對人類轉基因產物的抗體的出現有關，單倍體不足的FTD-GRN患者不會出現這種抗體。

​

所有PBFT02劑量組均可觀察到輕度至輕度的DRG和TRG的一過性變性，以及相關的感覺神經軸索病變。這些組織病理學觀察與任何動物在服藥後90天內的臨牀或神經異常無關。其中一隻接受PBFT02治療的動物顯示正中神經周圍神經傳導障礙，檢測到第28天和第90天感覺神經動作電位(SNAP)的雙側幅度降低，這似乎與治療有關，因為在屍檢中檢測到嚴重的軸突丟失和神經內膜纖維化。PBFT02誘導的SNAP改變和感覺神經元變性與任何臨牀或神經異常無關 任何動物在服藥後90天內。

綜上所述，我們的臨牀前研究表明，腦脊液注射PBFT02有可能安全地將中樞神經系統細胞外PGRN水平提高到超生理水平，並有可能改善與FTD相關的關鍵腦區的組織病理學和酶學變化。

​

​

21

目錄表

臨牀發展

我們的臨牀開發計劃是通過ICM給藥，用單劑量的PBFT02治療FTD-GRN，我們的初步臨牀試驗重點是有症狀的早期FTD患者GRN突變。

​

​這項試驗預計將是一項兩個隊列的劑量遞增試驗，每個隊列有三名受試者，並有可能出現第三個更高劑量的隊列，如果認為有必要，基於前兩個隊列的結果。計劃的起始量(3.3x10˄10基因組拷貝/克腦重)將超過MED在GRN基因敲除小鼠模型，計劃升級到更高劑量(1.1x10˄11基因組拷貝/克腦重)。試驗的主要終點是評估60個月的安全性和耐受性。 為了更好地瞭解NHP周圍神經表現的臨牀意義，我們在我們的Uplit-D幹預試驗中實施了臨牀監測，包括神經傳導檢查和神經檢查，重點是感覺和周圍神經功能。次級終點是評估從基線到24個月的生物標記物的變化，包括腦脊液和血漿前顆粒水平，神經退行性變和疾病進展的生物標記物，以及臨牀痴呆症評級(CDR)衡量的臨牀結果，以改善對額顳葉變性(FTLD)患者的評估^®，外加NACC FTLD和其他神經認知評估。計劃對某些生物標誌物進行中期分析，從給藥後一個月開始進行，並從給藥後一年開始對臨牀結果進行分析。獨立的數據監測委員會(IDMC)將審查隊列中每個受試者的30天生物標記物數據和安全數據。所有受試者將被跟蹤總共五年，以監測安全性和選定的生物標記物和療效措施。所有受試者將在兩年內接受安全性和有效性評估，然後再進行36個月的長期隨訪。

2020年11月，與MHRA舉行了一次科學建議會議，就我們提出的議定書提供了反饋。美國以外的其他監管機構也提供了反饋。

​

2022年8月，我們給Uplit-D試驗中的第一名患者開了藥。

​

我們預計將在2023年下半年報告第一隊列患者的初步安全性和生物標記物數據。

​

根據最初隊列的結果，我們計劃就在美國和國際上提交監管部門批准商業化的要求徵求監管機構的意見。

​

監管指定和臨牀試驗批准

我們有來自FDA的有效IND，並在多個國家批准了用於PBFT02的CTA，這使我們能夠繼續進行我們的Uplift-D試驗，這是一項針對被診斷為早期症狀性FTD-GRN的患者的PBFT02的國際、多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。

​

FDA已經授予PBFT02治療FTD-GRN的奇數和快速通道稱號，歐盟委員會授予PBFT02孤兒稱號。

臨牀供應

通過我們的製造合作伙伴，我們生產了PBFT02臨牀供應品，以支持正在進行的臨牀試驗活動。

其他研究項目

我們與GTP合作，在臨牀前研究的候選選擇或發現階段有兩個額外的計劃。其中包括治療ALS的PBAL05和我們針對亨廷頓病的未命名計劃。

C9orf72 ALS-PBAL05概述

​

C9ORF72介導的肌萎縮側索硬化症肌萎縮側索硬化症是一種成人起病、進展迅速的神經退行性疾病，其特徵是上下運動神經元功能障礙和死亡，導致進行性虛弱、運動功能喪失，通常在發病後三到五年內死亡。大多數ALS病例是散發性的，病因不明，但大約10%的患者有常染色體

22

目錄表

以遺傳為主的形式。我們關注的是C9orf72介導的ALS，因為C9ORF72基因突變是ALS患者中最常見的突變，包括家族性ALS患者(約40%的家族性ALS患者)和散發性ALS患者(約8%的散發性ALS患者攜帶C9orf72突變)，約佔ALS患者總數的11%。2021年，全球C9orf72肌萎縮側索硬化症流行病例總數估計約為4500例。在這些病例中，疾病是由C9orf72第一內含子中的六核苷酸重複擴張引起的。C9orf72突變的致病機制尚不清楚，但主要有三種可能的機制，即轉錄的非典型二肽重複蛋白的沉積引起的功能毒性獲得，和/或突變的核糖核酸或RNA的沉積，和/或內源性蛋白功能的喪失。

我們的方法是使用單一的AAV載體來傳遞miRNA和密碼子優化的抗miRNA的C9orf72轉基因組合，用miRNA來耗盡細胞內正常和突變的mRNA，並用功能性野生型轉基因來取代。該計劃目前處於發現階段。

未命名的研究計劃

有了GTP，我們有了一個額外的特定研究計劃，以開發一種治療亨廷頓病的基因藥物。該計劃於2021年啟動，目前處於發現階段。除了這一產品組合，通過我們與GTP的研究合作，我們還可以選擇為其他八種適應症授權計劃。

探索性研究計劃

我們與GTP有一個探索性研究計劃，目標是開發治療非罕見中樞神經系統疾病的遺傳藥物。該計劃目前專注於治療難治性TLE，如果與GTP達成一致，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。

製造業

基因治療製造是新型基因藥物成功開發和商業化的關鍵因素，為此，我們建立了內部CMC能力，以支持我們的載體制造和生產平臺，我們與合同開發和製造組織Catalent建立了合作關係，以滿足我們的初始製造需求。

我們利用生產平臺的方法，以HEK293哺乳動物細胞為底物，三質粒瞬時轉染法和一次性使用的固定牀iCELLis®生物反應器系統來生產我們的AAV候選產品。我們正在使用一個功能齊全的生產平臺，該平臺已用於商業和臨牀AAV產品和候選產品。我們相信，我們的方法將使快速開發、產品質量控制和合規成為可能。

我們在內部實驗室能力和基礎設施方面投入了大量資金，以支持我們臨牀候選產品的製造。我們的內部實驗室配備了最先進的分析和工藝開發能力，以支持和增強我們的病毒載體制造平臺。我們已經發展了內部技術和科學能力以及製造和質量專業知識，以開發、轉移和監督外部商業規模的媒介生產系統。我們相信，我們的能力提供了核心戰略優勢，並將我們定位為解決中樞神經系統疾病的領先藥物開發公司。

GTP目前為我們提供臨牀前和毒理學研究級媒介供應，而Catalent為我們的臨牀試驗提供cGMP AAV臨牀供應。我們的兩個主要臨牀階段候選產品PBGM01和PBFT02以及我們已停止臨牀開發的兩個臨牀階段候選產品PBKR03和PBML04的生產工藝已在Catalent的設施中達到GMP標準。這些候選人的臨牀材料已經制作完成。

我們與Catalent有合作協議，或合作協議，這讓我們可以訪問cGMP製造套件。獲得cGMP的製造能力使我們能夠滿足我們目前的臨牀候選產品的生產要求，支持當前和未來的臨牀試驗。我們還與Catalent簽訂了開發服務和臨牀供應協議或製造和供應協議，以支持我們候選基因治療產品的臨牀規模化生產。

23

目錄表

我們簽訂了一份租約，以支持我們的基因治療項目的化學、製造和控制實驗室運營，該項目於2021年3月在普林斯頓西部創新園區開始。2021年，我們完成了這個新實驗室的建設，該實驗室最初專注於最先進的分析能力、分析開發和驗證以及臨牀產品測試，以支持病毒載體制造和臨牀開發。從那時起，我們已經能夠將CMC實驗室的所有主要能力內部化，包括過程開發，這將使我們的基因療法能夠進行後期開發和商業化。我們先進的製造平臺可以通過標準化我們的製造和分析技術，在我們的臨牀和臨牀前流程中發揮作用。

我們相信，我們的製造能力為我們提供了更好地控制藥物開發時間表的優勢，改善了對臨牀資產組合的媒介供應的控制，並通過改進製造平臺改善了對產品質量的控制。

我們還預計，我們將繼續進行重大投資，以進一步優化我們的製造能力和平臺，以生產高質量、高成本效益的AAV載體，我們將繼續在過程和分析科學方面進行投資，在內部或與第三方合作，評估和開發製造過程改進，以提高我們製造平臺過程的生產率和效率。

競爭

生物技術和製藥行業，包括基因藥物領域，以快速變化的技術、競爭和對知識產權的高度重視為特點。我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的基因療法，還有幾家公司正在研究修改基因和調節基因表達的方法。我們還可能面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及擁有基因藥物和其他治療方法的公共和私人研究機構的競爭。

我們認為治療GM1的PBGM01最直接的競爭對手是Lysogene、S.A或Lysogene，後者正在開發一種通過腦池內注射治療早期和晚期嬰兒GM1的基因療法。截至2022年2月，Lysogene報告已經給3名患者服用了藥物，並在安全隊列中招募了第四名患者。美國國立衞生研究院正在進行一項針對早期和晚期嬰兒/青少年GM1的IV基因療法的臨牀試驗，並報告了2021年10月來自10名患者的數據。也有臨牀前酶替代療法處於臨牀前開發階段。

我們認為，在治療FTD-GRN的PBFT02方面，我們最直接的競爭對手是Alector，Inc.(與葛蘭素史克公司合作)，該公司正在登記使用人源化抗人類Sortilin單抗治療FTD-GRN的3期臨牀試驗，以及Prevail Treateutics Inc.(現在是禮來公司的一部分)，後者已經啟動了FTD-GRN基因療法的1/2期臨牀試驗，預計將持續到2023年。其他幾家公司，包括AviadoBio有限公司、應用遺傳技術公司(最近被Syncona Limited收購)和Orchard Treeutics plc，正在使用基因療法方法進行臨牀前研究，以治療FTD-GRN患者。AviadoBio Ltd報告稱，計劃於2023年啟動1/2階段試驗。德納利治療公司與武田製藥有限公司合作，除了在第一階段臨牀試驗中使用口服EIF2a調節劑外，還有一種臨牀前重組前顆粒蛋白正在評估中。我們也知道在臨牀前開發中可能針對FTD-GRN患者的其他治療方法。

我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構批准的速度也可能比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，新技術或先進技術

24

目錄表

由我們的競爭對手開發的產品可能會使我們當前或未來的候選產品不經濟或過時，並且我們可能無法成功地向競爭對手營銷我們的候選產品。

許可協議

賓夕法尼亞大學

我們與賓夕法尼亞大學簽訂了經修訂的研究、合作和許可協議，即賓夕法尼亞大學關於研究和開發合作以及某些產品和技術專利的獨家許可權。根據《賓夕法尼亞協定》，我們有義務資助研究計劃中與選定產品的臨牀前開發有關的某些研究，以及非罕見和/或非單基因或大型中樞神經系統適應症的新探索性研究計劃，最初是TLE。我們還資助賓夕法尼亞大學進行的發現研究，直至2026年8月，並將在一定限制的情況下，獲得使用GTP開發的產品的發現計劃產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。我們的發現研究資金承諾是在五年內每年500萬美元，到2026年6月每季度支付130萬美元。根據賓夕法尼亞協議，我們有八個剩餘的選項可供我們在2026年8月之前開始針對中樞神經系統適應症的額外許可計劃。如果我們行使這些剩餘的選項中的任何一項，我們將欠Penn不可退還的總計100萬美元的費用，每個產品適應症立即支付50萬美元，在進一步的發展里程碑時再支付50萬美元。

​

賓夕法尼亞協議要求我們支付最多(I)罕見、單基因疾病的每個候選產品總計1650萬美元，以及(Ii)大型中樞神經系統適應症(目前是TLE和其他相互商定的大型中樞神經系統適應症)的探索計劃產生的每個候選產品總計3900萬美元。每一筆付款將在該授權產品實現特定開發里程碑事件時支付，用於第一個適應症，減少第二和第三個適應症的開發里程碑付款，而不支付後續適應症的開發里程碑付款。此外，在逐個產品的基礎上，我們有義務根據授權產品超過定義門檻的年銷售額，為每個授權產品支付高達5500萬美元的銷售里程碑付款。

在使用授權技術成功實現產品商業化後，我們有義務按授權產品和國家/地區向賓夕法尼亞州立大學支付此類授權產品每年全球淨銷售額的中位數至個位數的分級版税(須按慣例減少)。此外，我們有義務就《賓夕法尼亞協議》下的再許可向賓夕法尼亞支付一定比例的再許可收入，從中位數的個位數到較低的兩位數不等。該協議將在(I)涵蓋在該國家/地區使用該許可產品的許可專利權的最後有效權利主張到期時，以及(Ii)在專利權使用期屆滿時，以許可產品和國家/地區的許可產品為基礎到期。在2026年8月之後的任何時間，為了方便起見，我們可以在90日終止整個協議，或終止許可產品。提前幾天向賓夕法尼亞大學發出書面通知。如果我們未能滿足任何盡職調查事件並未能及時糾正此類違規行為，賓夕法尼亞州立大學可能會逐一終止協議，或者如果我們未能支付研究經費、未能遵守適用法律、授予任何許可專利權的擔保權益、未能履行某些融資義務或對許可專利權提出某些挑戰，賓夕法尼亞州立大學可能會終止協議。一方當事人對另一方當事人的破產或者重大違約行為，在規定的期限內未予補救的，可以解除協議。此外，我們將在某些控制事件發生變化時向Penn支付淨收益的1%-2%不等的分級交易費。

賓夕法尼亞大學協議包括一項探索性研究合作，以確定如此大的中樞神經系統適應症的目標和早期候選產品。探索性研究計劃的重點是發現治療大型中樞神經系統疾病的靶點和新的候選基因，目前主要集中在TLE上，如果雙方同意，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。探索性研究計劃的初始期限為3年，或至2024年8月，經雙方同意可延長期限。在此期間，我們將擁有第一次談判的獨家權利，將探索性研究計劃的額外目標包括在商定的大型中樞神經系統適應症中。根據探索性研究計劃，我們將有權進一步開發和商業化任何針對TLE內選定目標的候選基因治療產品(以及任何未來雙方商定的大型中樞神經系統適應症)。

25

目錄表

與當前賓夕法尼亞協議的條款基本相同。2022年11月，我們與GTP達成協議，不再繼續推進我們在AD的探索性研究計劃。

​

賓夕法尼亞州立大學將在指定的研究期限內通知我們GTP開發的任何專利製造方法，我們有權根據賓夕法尼亞州立大學控制的那些專利權為我們的特許產品獲得非獨家許可。

在CNS逐個適應症的基礎上，賓夕法尼亞州立大學同意GTP在為我們工作期間或之後一年內不會與任何商業第三方合作為同一適應症開發另一種基因治療產品。根據獲得許可的賓夕法尼亞州立大學專利權，賓夕法尼亞州立大學保留進行(並授權非商業性第三方進行)某些教育、研究、臨牀和患者護理活動的權利。

根據《賓夕法尼亞協定》，我們有義務使用商業上合理的努力，為人類預防、診斷和治療用途的每個許可適應症開發至少一種許可產品，並獲得監管部門的批准，並將其商業化。我們可以通過在指定的實現日期之前為每個許可產品實現特定的盡職調查事件來履行這一義務，該日期在某些情況下可能會延長。根據協議，賓夕法尼亞州立大學將負責臨牀前開發活動，包括所有支持IND的非臨牀研究和研究級製造，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動，我們將負責監管戰略和操作、臨牀開發、GMP製造和所有許可產品的商業化。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家/地區為我們當前的候選產品和未來產品以及我們的核心技術(包括我們的製造技術)獲得和維護專有和/或知識產權保護的能力。我們通過尋求、維護和捍衞我們的知識產權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的，努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專利地位。此外，我們打算依賴通過稀有藥物指定、數據排他性和市場排他性以及專利期限延長(如果可能)提供的監管保護。

目前，我們的專利保護包括我們根據賓夕法尼亞協議為我們的特許適應症候選產品從賓夕法尼亞大學獲得的專利申請，以及我們提交併獨家擁有的與我們產品製造工藝相關的專利申請。

正在獲得許可的專利申請針對的是新的AAV衣殼和某些已定義的變體、能夠將某些基因送入人類細胞以治療中樞神經系統單基因疾病的重組AAV病毒或rAAV、使用rAAV治療這些單基因疾病的方法以及我們的製造能力和相關技術的某些方面。我們授權的專利組合目前包括：

26

目錄表

根據《賓夕法尼亞協議》，我們還可以選擇在現有許可的基礎上增加額外的知識產權，如《許可協議》一節所述。

個別專利的期限可能因獲得這些專利的國家不同而不同。一般來説，在美國提交的申請頒發的專利自最早生效的非臨時申請日起20年內有效。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的期限的一部分。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的1400年。美國以外的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早的國家有效申請日期起20年。

除了我們授權的專利和專利申請外，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們AAV製造能力和基因治療技術的重要方面都基於商業祕密和技術訣竅。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，並通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作伙伴簽訂保密協議和發明轉讓協議，部分地獲得和保持對某些技術的控制和/或所有權。我們還尋求保護我們的數據、商業祕密和專門知識的完整性和保密性，包括採取措施維護我們的房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。

我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。就我們許可的知識產權而言，我們不能確保就我們許可權利的任何未決專利申請或我們或我們的許可人未來可能提交的任何專利申請頒發專利，我們也不能確保我們的任何許可專利或未來可能向我們或我們的許可人頒發的任何專利在保護我們的候選產品和製造這些專利的方法方面將具有商業用途。此外，我們可能無法對我們的某些候選產品以及某些適應症獲得專利保護。請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”一節，瞭解與我們的知識產權有關的風險的更全面描述。

政府管制與產品審批

在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案或FDC法案以及其他聯邦和州法規和條例，除其他外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。生物製品用於預防、治療或治癒疾病或疾病的生物製品

27

目錄表

人類的健康狀況受FDC法案的監管，但FDC法案中管理新藥申請或NDA審批的部分除外。生物產品，如基因治療產品，根據公共衞生服務法(PHSA)的規定，通過BLA被批准上市。不過，土地發展計劃的申請程序和審批規定與新發展區的申請程序和要求非常相似。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如臨牀封存、FDA拒絕提交NDA/BLAS和批准未決的NDA或BLAS、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，新產品的生物製品開發或批准產品的某些變化通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交必須在臨牀試驗開始之前生效的IND，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA的上市前批准要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室操作規範。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，如動物生殖毒性和致癌性試驗。在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。臨牀試驗涉及對受試者進行研究生物學的管理，包括在合格調查員的監督下健康志願者或患者。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐或GCP，這是一項旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議進行。每個涉及在美國受試者身上進行測試的協議和後續的協議修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的規定進行，或者對臨牀試驗受試者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗受試者的試驗方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會或IRB批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者如果它認為受試者面臨不可接受的風險，也可以施加其他條件。

支持BLAS上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，即最初將生物製劑引入受試者時，對該產品進行測試，以評估安全性、劑量耐受性、新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與藥物暴露相關的副作用，並在可能的情況下獲得治療效果的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物或生物製劑對特定適應症的有效性，確定最佳劑量和方案，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，通常會進行第三階段試驗，以獲得有關臨牀效果的額外信息，並在更多的患者中確認有效性和安全性，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估藥物或生物的總體益處-風險關係，併為產品的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和受控的第三階段臨牀試驗來證明藥物或生物的安全性和有效性。

28

目錄表

此外，對嚴重或危及生命的疾病進行第二階段或第三階段臨牀試驗的研究藥物的製造商必須提供，例如通過在其網站上公佈其關於評估和迴應擴大獲得此類研究藥物的請求的政策。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份BLA並提交給FDA。在美國開始營銷和分銷該產品之前，需要FDA批准BLA。BLA必須包括臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交BLA的成本是相當高的。大多數BLAS的提交還需繳納可觀的應用程序使用費。根據批准的BLA，申請者還需要繳納年費。這些費用通常每年都會增加。已被指定為孤兒藥物的藥物的BLA不受申請費的限制，除非BLA包括非罕見疾病或疾病的適應症。FDA自收到BLA之日起有60天的時間來確定是否接受申請備案，這是基於FDA確定申請組織充分、足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意某些績效目標，以完成對BLAS的審查。大多數申請被歸類為標準審查產品，在FDA接受BLA提交之日起十個月內進行審查；被歸類為優先審查的申請在FDA接受BLA提交之日起六個月內進行審查。當FDA確定生物製品具有治療嚴重或危及生命的疾病的潛力，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面比現有療法有顯著改善時，BLA可以被歸類為優先審查。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序延長三個月或更長時間，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清BLA提交中已提供的信息的信息。

FDA還可以提交新生物製品的申請，或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請，由諮詢委員會審查--通常是一個包括臨牀醫生、統計學家和其他專家的小組--進行審查、評估，並就是否應該批准BLA提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但通常遵循此類建議。在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查生產生物製品的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合cGMPs令人滿意，並且BLA包含的數據提供了大量證據，證明該生物在聲稱的適應症中是安全、純淨、有效和有效的。

在FDA評估了BLA並完成了任何臨牀和生產現場檢查後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述BLA提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮批准申請。如果或當這些缺陷在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩到六個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型。批准函授權商業營銷和分配具有特定適應症的特定處方信息的生物製劑。作為BLA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解策略，或REMS，以幫助確保生物的好處超過對患者的潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保產品安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，對開出或分配產品的特殊培訓或認證，僅在特定情況下分配產品，特殊監測，以及使用特定於患者的登記表。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，FDA可能要求在批准後進行大量的測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。

一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。對批准的BLA中確立的一些條件的更改，包括適應症、產品標籤、製造工藝或設施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA補充劑才能實施。A BLA

29

目錄表

新適應症的補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查BLA補充劑時使用的程序和行動與審查BLAS時相同。

基因治療產品的額外標準

除了上面討論的法規外，還有一些額外的標準適用於涉及使用基因療法的臨牀試驗。FDA發佈了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中包括：對基因療法進行適當的臨牀前評估；應包括在IND申請中的CMC信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA申請的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。例如，FDA通常建議贊助商觀察所有在臨牀試驗中使用基於腺相關病毒載體的基因療法接受治療的存活受試者，以確定潛在的與基因治療相關的延遲不良事件至少5年。FDA不要求在審查BLA之前完成長期跟蹤。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的生物製品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，該生物製品的身份及其潛在的孤兒疾病用途將由FDA公開披露。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的特定活性部分用於治療具有FDA孤兒藥物名稱的特定疾病的BLA申請者，有權在美國獲得批准適應症的該產品的七年獨家營銷期。對於大分子藥物，包括基因療法，相似性是基於產品的主要分子結構特徵來確定的。對於基因治療，FDA最近發佈了最終指導意見，其中指出，它一般打算將某些關鍵特徵，如基因治療表達的轉基因和用於傳遞轉基因的載體，作為主要的分子結構特徵。關於病媒，FDA通常打算在個案的基礎上考慮來自同一病毒類別的兩種病媒是否相同或不同。FDA不打算將轉基因和載體之間的微小差異視為不同的主要分子結構特徵。當兩種基因治療產品表達相同的轉基因並擁有或使用相同的載體時，確定兩種基因治療是否為相同的藥物還可能取決於最終基因治療產品的其他特徵，如調節元件和轉導的細胞類型(對於轉基因細胞)。在這種情況下，FDA通常打算在個案的基礎上確定兩種基因治療產品是否不同。在七年的市場排他期內，FDA不得批准任何其他申請，將含有相同主要分子結構特徵的生物製品用於相同的適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出臨牀優於具有孤兒藥物排他性的產品。如果一種產品更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，那麼它就可以被認為是臨牀上優越的。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製品，或針對不同疾病或狀況的相同生物製品。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用費。

罕見兒科疾病優先審查代金券計劃

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，FDA可以向獲得批准的治療或預防罕見兒科疾病的產品的營銷申請的贊助商頒發優先審查代金券。優惠券使贊助商有權優先審查一項後續的營銷申請。只有經過批准的罕見兒科疾病產品申請才能獲得代金券。一種罕見的兒科疾病產品應用是治療或預防嚴重或危及生命的疾病的產品的NDA或BLA，其中嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人；通常，在美國，該疾病影響的此類個人必須少於200,000人；NDA或BLA必須被視為

30

目錄表

國家食品藥品監督管理局(NDA)或食品和藥物管理局(BLA)不得尋求批准不同的成人適應症(即針對不同的疾病/狀況)；產品不得含有先前已獲FDA批准的有效成分；NDA或BLA必須依賴於對兒科人羣進行的研究得出的臨牀數據，以便批准的產品能夠針對兒科人羣進行充分標籤。在NDA或BLA批准之前，FDA可能會將正在開發的產品指定為一種罕見的兒科疾病的產品。

要獲得罕見兒科疾病優先審查憑單，贊助商必須在提交NDA或BLA後通知FDA其申請憑單的意圖。如果FDA確定NDA或BLA是一種罕見的兒科疾病產品應用，如果NDA或BLA獲得批准，FDA將在NDA或BLA批准後向NDA或BLA的贊助商頒發代金券。如果獲獎的產品在產品獲得批准後365天內沒有在美國上市，FDA可能會弔銷罕見的兒科疾病優先審查憑證。該憑證可轉讓給另一讚助商，可與隨後的保密協議或BLA一起提交，並使持有者有權優先審查附帶的保密協議或BLA。提交優先審查憑證的贊助商必須在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA其打算與NDA或BLA一起提交憑證，並且必須支付除任何其他所需的用户費用之外的優先審查用户費用。FDA必須在收到NDA或BLA後六個月內對優先審查的NDA或BLA採取行動。

2020年12月27日，作為2021年綜合撥款法案的一部分，罕見兒科疾病優先審查券計劃被重新授權，允許在2024年9月30日之前被指定為罕見兒科疾病產品的產品，在2026年9月30日之前獲得合格的NDA或BLA批准後，有資格獲得罕見兒科疾病優先審查券。目前尚不清楚該計劃是否會在2024年9月的當前日落日期之後繼續得到重新授權。

快速通道指定和優先級審查

FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或條件的產品，如果沒有有效的治療方法，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能滿足這種情況的未得到滿足的醫療需求，則可獲得快車道稱號。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。任何提交FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查。

可優先審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病的產品，如果獲得批准，將提供與現有療法相比在安全性和有效性方面的顯著改進。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的申請，以努力促進審查。

臨牀試驗信息的披露

包括生物製品在內的FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在網站www.Clinicaltrials.gov上註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，臨牀試驗結果的披露可在試驗完成之日起最多推遲兩年。競爭對手可以利用這些公開的信息來了解臨牀開發計劃和臨牀試驗設計的進展情況。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》，NDA或BLAS或NDA或BLAS的補充劑必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持生物製品對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除法規另有規定外，PREA不適用於下列生物製品

31

目錄表

孤兒產品稱號，但含有新活性成分的產品除外，該新活性成分是一種分子靶向癌症產品，用於治療成人癌症，並針對FDA確定的與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點。

生物製品的其他控制措施

為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在存在公共健康危險的情況下立即暫停生物製品許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國境內引入或傳播。

在BLA獲得批准後，作為批准的條件，該產品也可能受到正式批次發佈的影響。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次執行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後才允許製造商放行這些批次進行分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。與藥品一樣，在BLA獲得批准後，生物製品製造商必須解決出現的任何安全問題，可能會被召回或停產，並在獲得批准後接受定期檢查。

生物仿製藥

2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)為被證明與FDA許可的參考生物製品高度相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。生物相似性足以參考先前FDA批准的產品，要求在使用條件、給藥途徑、劑型和強度方面沒有差異，並且生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。生物相似性必須通過分析試驗、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明，除非衞生和公共服務部部長放棄一項必要的要素。如果生物相似產品滿足較高的障礙，證明它可以產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參考生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物的療效降低的風險，則生物相似產品可被視為可與先前批准的產品互換。第一個生物相似產品於2015年獲得FDA批准，第一個可互換產品於2021年獲得批准。

參考生物被授予自參考產品首次獲得許可或BLA批准之日起12年的排他性，自參考產品獲得許可之日起四年內不得提交生物類似物的申請。根據生物相似簡化批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物產品對於下列較小的發現具有排他性：(I)在第一可互換生物類似物首次商業營銷後一年，(Ii)如果沒有專利挑戰，第一可互換生物相似物被批准後18個月，(Iii)在有利於第一可互換生物相似申請人的關於參考生物專利的訴訟解決後18個月，或者(Iv)如果在42個月內專利訴訟正在進行，則在第一個可互換生物相似物的申請獲得批准後42個月內。

審批後要求

一旦BLA獲得批准，產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及

32

目錄表

涉及互聯網的促銷活動。生物製品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。

FDA批准BLA後，需要提交不良事件報告和定期安全總結報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監控批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，經批准後，質量控制、生物製品製造、包裝和標籤程序必須繼續符合cGMP。生物製造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。在FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查生物產品的製造設施，以評估其是否符合cGMP。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守所需的監管標準，如果該公司在最初的營銷過程中遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，除FDA外，生物技術公司的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如，監察長辦公室和民權辦公室)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。生物技術公司可能必須遵守的法律包括《社會保障法》中的反欺詐和濫用條款、聯邦虛假申報法、《健康保險攜帶和責任法案》中的隱私和安全條款，或HIPAA，以及經修訂的類似的州法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、推薦或安排購買、租賃、訂購、推薦或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者和/或處方管理人員之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。實踐可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。此外，法定例外和監管避風港可能會發生變化。

此外，《患者保護和平價醫療法案》修訂了《反回扣法規》下的意圖標準，該法案經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂，或統稱為《反回扣法案》，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦虛假申報法(下文討論)，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

聯邦虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，除其他事項外，禁止任何個人或實體在知情的情況下向或導致提交虛假索賠，以向

33

目錄表

聯邦政府或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，根據《民事虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也可能被追究責任。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。其他公司被起訴，因為這些公司推銷產品用於未經批准的、通常是無償的用途，並據稱在提交給政府用於政府價格報告目的的定價信息中隱瞞價格優惠，從而導致提交虛假索賠。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述來偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的信息。與《反回扣法令》類似，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

聯邦政府和開展業務的州的數據隱私和安全法規也可能適用。HIPAA經《經濟和臨牀健康信息技術法》及其實施條例修訂後，對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。HIPAA要求被覆蓋實體將受保護健康信息的使用和披露限制在具體授權的情況下，並要求被覆蓋實體實施安全措施，以保護其以電子形式保存的健康信息。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，ACA範圍內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、醫生助理、某些類型的高級執業護士和教學醫院、或應下列要求或代表其請求或代表其指定的實體或個人支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息：醫生和教學醫院，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。

產品的商業分銷需要遵守州法律，該法律要求一個州的藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。此外，幾個州已頒佈立法，要求製藥和生物技術公司

34

目錄表

建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。某些地方司法管轄區還要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付或以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息。銷售和營銷活動還可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

違反上述任何聯邦和州醫保法或任何其他政府法規可能會導致懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在政府計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、監禁、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟、拒絕簽訂政府合同、監督監督、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入。

承保範圍、定價和報銷

獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，任何獲得監管部門批准用於商業銷售的產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。除了獲得FDA批准所需的費用外，可能還需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明候選產品的醫療必要性和成本效益。候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方補償來維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，任何獲得監管批准用於商業銷售的候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所增加，預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

​

35

目錄表

醫療改革

已經實施並可能在未來實施的醫療改革可能會導致藥品的覆蓋範圍和報銷水平進一步縮小，美國政府退税計劃下應支付的回扣增加，以及藥品價格面臨更大的下行壓力。醫療改革提案最近達到了頂峯，頒佈了通脹降低法案，即IRA，該法案將從2025年開始消除聯邦醫療保險D部分下的覆蓋缺口，方法是大幅降低參保人的最高自付成本，並要求製造商通過新建立的製造商折扣計劃，補貼D部分參保人品牌藥物處方成本的10%，低於自付最高限額，一旦達到自付最高限額，則補貼20%。IRA還將允許HHS談判CMS根據Medicare B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格(不包括僅針對一種罕見疾病或疾病指定和批准的藥物和生物製品)，儘管CMS只能選擇已批准至少11年(藥物為7年)的高支出單一來源生物製品進行談判，談判價格在選擇年度後兩年生效。談判價格將於2026年首次生效，將以法定最高價格為上限。從2022年10月開始，聯邦醫療保險D部分和B部分分別從2022年10月和2023年1月開始，IRA還將懲罰以高於通貨膨脹率的速度提高聯邦醫療保險D部分和B部分藥品價格的製藥商。目前尚不清楚未來將在多大程度上頒佈和實施其他法律、法規和行政舉措。

​

員工與人力資本資源

截至2022年12月31日，我們有85名全職員工。我們還不時地聘請獨立承包商來支持我們的組織。在這些員工中，26人擁有博士、藥學或醫學博士學位，57人從事研究、開發和技術運營。我們所有的員工都在美國工作。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係是良好的。

​

我們的使命和我們的員工

​

在Passage Bio，我們的使命是發現和開發針對CNS疾病的變革性療法，這些療法的治療選擇有限或沒有得到批准，同時還與我們服務的社區建立牢固的關係。我們擁護協作、紀律和效率，同時歡迎新的想法和刺激個人發展。我們將我們的核心價值觀與我們的使命宣言保持一致，這一宣言概述如下：

​

​

​

​

36

目錄表

​

​

我們對多元化、公平和包容的承諾

​

我們致力於創造和維護一個多元化、公平和包容的工作場所，讓我們所有的員工都能在一個重視差異、提供平等機會並接受不同背景和觀點的環境中茁壯成長。我們尊重和尊重所有人，併為所有員工提供基於功績的公平待遇。通過擁抱多樣性和包容性，我們創建了一個致力於合作開發創新解決方案的組織，以支持我們的使命。我們的核心價值觀包括對多樣性、公平和包容性的承諾，我們將其作為我們業務戰略的組成部分。

​

我們的薪酬和福利

​

我們視員工為履行使命的最有價值的資產之一。我們在競爭激烈的生物技術行業競爭，吸引、留住和培養一批有才華的員工對我們的戰略和我們有效競爭的能力至關重要。我們致力於發展和保留我們的員工隊伍，以支持我們的研究、臨牀運營、製造和監管努力。目前缺乏具有發現、開發和製造基因藥物經驗的有技能的個人，這種情況很可能會持續下去。因此，對這些人的競爭非常激烈，離職率可能很高。我們面臨着眾多公司和學術機構對擁有這些技能的個人的激烈競爭。

​

鑑於我們行業的高度競爭性質以及招聘和留住員工對我們的成功的重要性，我們努力為我們的員工提供我們認為非常有競爭力和全面的薪酬、福利和服務一攬子獎勵方案。這一方案包括相當於或高於市場水平的薪酬、員工和家庭成員的醫療福利、人壽保險福利、短期和長期殘疾福利、慷慨的帶薪休假福利、育兒假、喪親假、靈活的工作時間、員工對我們贊助的退休計劃的5%的僱主繳費匹配，以及員工用於職業發展的年度津貼。此外，我們還通過我們的股權計劃為每位全職員工提供擁有我們公司股權的好處。

​

設施

我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州費城，在那裏我們總共租賃了大約3.7萬平方英尺的辦公空間，該租約於2021年2月開始生效，並將於2031年12月屆滿，但須視乎我們是否選擇將租期延長最多兩個五年期。.

我們還在新澤西州霍普韋爾的普林斯頓西部創新園區租用了約62,000平方英尺的實驗室空間。本租約的租期為15年，自2021年3月租賃開始之日起算。我們可以選擇將租期再延長最多兩個五年期。

法律訴訟

有時，我們可能會在正常業務過程中捲入法律訴訟。我們目前不參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

37

目錄表

企業信息

我們於2017年7月根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Passage Bio，Inc.。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州費城39樓2005年市場街2號商業廣場，郵編：19103，電話號碼是(267)866-0311。我們的網站地址是www.passageBio.com。本公司網站所載或可透過本網站查閲的資料並非本招股説明書的一部分，亦不會以引用方式納入本招股説明書。

可用信息

我們根據修訂後的1934年證券交易法或交易法，向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他文件。美國證券交易委員會維護一個互聯網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人(包括我們)的信息，這些信息以電子方式向美國證券交易委員會備案。公眾可以獲得我們在美國證券交易委員會備案的任何文件，網址是：Www.sec.gov。我們向美國證券交易委員會提交的每份文件的副本也可以在我們的網站上免費查看和下載：https://investors.passagebio.com/,在報告和修正案以電子方式提交或提交給美國證券交易委員會之後。

​

​

38

目錄表

項目1A.以下項目：風險因素

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。我們不能向您保證以下討論的任何事件都不會發生。這些事件可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失你的全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，有運營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，運營歷史有限，可作為您投資決策的依據。生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們的業務主要限於為公司配備人員、業務規劃、籌集資金、簽訂合作和供應商協議，為我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀開發活動，以及執行臨牀開發活動和製造臨牀用品。我們所有的候選產品都處於臨牀開發階段，為了減少運營支出而停止了進一步的臨牀開發，或者處於臨牀前或發現階段。我們沒有任何獲準用於商業銷售的產品，也沒有從商業產品銷售中產生任何收入，我們將繼續產生與我們的臨牀開發和持續運營相關的大量研發和其他費用。到目前為止，我們通過出售可轉換優先股和公開發行的收益為我們的運營提供資金，預計在未來許多年內都不會收到收入。

自2017年成立以來，我們出現了淨虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的三個年度，我們分別發生了1.361億美元和1.854億美元的淨虧損。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.924億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由於與我們的研發計劃相關的費用、獲得我們的候選產品的權利以及與我們的運營相關的一般和行政費用造成的。我們預計在未來幾年和可預見的未來，由於我們打算繼續進行研發、臨牀測試、合規活動、製造活動，以及如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，可能會導致我們在可預見的未來產生重大虧損，因此我們將繼續產生重大費用和運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們預計，如果有的話，還需要幾年的時間，才能擁有商業化的產品。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：

39

目錄表

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們正在從一家專注於招聘員工、建立關鍵合作和融資的小型初創公司迅速轉型為一家能夠支持臨牀開發、製造和商業活動的更全面的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。

我們沒有批准商業銷售的產品，也沒有從商業產品銷售中獲得任何收入。為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動可以包括完成臨牀前研究，啟動和完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的上市批准，製造、營銷和銷售那些獲得批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們需要籌集更多的資金，然後才能預期從我們產品的任何潛在未來銷售中盈利。這筆額外的融資可能不會以可接受的條款提供，或者根本不會。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他運營。

我們將需要大量的未來資金，以完成我們的候選產品組合的計劃和未來的臨牀前和臨牀開發，並可能將這些候選產品商業化，如果獲得批准。如果我們的產品組合進入後期臨牀試驗階段，或者我們當前的臨牀前候選產品進入臨牀試驗階段，我們預計我們的支出水平將隨着我們持續的臨牀試驗活動和臨牀候選產品供應的生產而大幅增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些許可活動、我們的研發計劃或其他業務。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為1.896億美元。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2025年上半年的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，我們這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因目前未知的因素而改變。因此，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源。

40

目錄表

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

​

因此，我們將需要繼續依賴額外的資金來實現我們的業務目標，這些資金可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。如果我們不能及時或按我們可以接受的條款獲得足夠的資金，我們可能被要求延遲、限制、減少或終止一個或多個候選產品或發現階段計劃的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者延遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或其他可能是將任何候選產品商業化所必需的活動(如果獲得批准)。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換為股權的證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時或在我們可接受的條件下通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

41

目錄表

與產品開發和監管審批相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。我們的業務取決於我們通過臨牀前研究和臨牀試驗推動我們當前和未來的候選產品、獲得市場批准並最終將其商業化的能力。如果我們無法做到這一點，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們的臨牀開發工作處於早期階段，我們的臨牀候選產品處於早期臨牀試驗階段。此外，我們有一系列處於臨牀前開發不同階段的項目，其中一些可能永遠不會進入臨牀階段的開發。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計這種情況在很多年內都不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們的每一項計劃和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、多個司法管轄區的監管批准、獲得製造供應、產能和專業知識、建立商業組織或成功地外包商業化、大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們的候選產品必須獲得FDA或其他前美國監管機構的營銷授權，然後才能將我們的候選產品商業化。

我們候選產品的臨牀和商業成功將取決於以下幾個因素：

​

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

42

目錄表

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成當前候選產品或任何未來候選產品的開發和商業化過程中產生額外的費用或遇到延遲，或最終無法完成。

我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。我們目前完全依賴GTP進行臨牀前和IND使能研究。我們無法預測我們的任何候選產品何時或是否會獲得監管部門的批准。為了獲得將任何候選產品商業化所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和漫長、複雜且昂貴的臨牀試驗來證明我們的候選產品在人體上是安全有效的。例如，我們用於治療GM1的PBGM01的IND最初被臨牀擱置。即使FDA取消了對PBGM01的IND的臨牀持有，其他未來的候選產品可能在未來受到臨牀持有的影響。臨牀測試可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們將依靠CRO為我們的臨牀候選產品進行臨牀開發。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗或早期臨牀試驗的結果，包括早期生物標記物數據，可能無法預測後期臨牀試驗或我們臨牀試驗的後期隊列的結果。早期臨牀試驗，特別是早期臨牀試驗的初始隊列，通常比後期臨牀試驗或同一臨牀試驗的後期隊列招募的患者要少得多，而且可能不像大型試驗那樣具有預測性。我們可能無法建立相關監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，或就臨牀試驗設計的其他方面達成一致。此外，臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或安全性狀況不佳。通常，通過臨牀試驗的候選產品的失敗率很高。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，也不能保證我們未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們當前或任何未來候選產品的臨牀開發。

我們或我們的合作者可能會在啟動或完成臨牀試驗方面遇到延遲。我們或我們的合作伙伴還可能在我們可能進行的任何未來臨牀試驗期間或因此而經歷許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的臨牀候選產品或任何未來候選產品商業化的能力，包括：

43

目錄表

​

患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，受許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、我們登記的臨牀地點的數量和位置、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、無法獲得和維護患者的同意、登記的參與者在完成之前退出的風險、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥或治療生物製劑。此外，我們希望依靠我們的合作者、CRO和臨牀試驗站點來確保我們未來的臨牀試驗正確和及時地進行，包括患者登記過程，並且我們對它們的表現的影響有限。此外，如果治療醫生遇到與招募患者參加我們候選產品的未來臨牀試驗相關的未解決倫理問題，而不是開出已建立安全性和有效性概況的現有治療方案，我們可能會遇到延誤。例如，在我們的FTD試驗中，治療符合條件的患者的醫生可能會選擇使用我們競爭對手的替代治療方法，如果這些競爭對手在我們的計劃之前獲得監管部門的批准，而不是登記參加我們的臨牀試驗。

​

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs、FDA或其他監管機構暫停或終止，或者如果臨牀試驗被獨立數據監測委員會建議暫停或終止，我們也可能遇到延遲。暫停或終止臨牀試驗的原因有很多，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。由於中期結果不明確或負面，臨牀研究也可能被推遲或終止。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發費用將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

44

目錄表

早期臨牀前研究或臨牀試驗的成功可能不代表後來的臨牀前研究和臨牀試驗取得的結果。

進行臨牀前試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。根據程序的類型、複雜性和新穎性，這種測試的時間長度可能會有很大不同，每個程序通常可以是幾年或更長時間。與我們正在進行臨牀前測試和研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。在我們正在進行或未來的臨牀試驗中，我們可能會遇到意想不到的或不利的結果。我們將被要求通過充分設計和執行的臨牀試驗證明，我們的候選產品是安全有效的，具有良好的益處-風險概況，可用於其目標適應症，然後我們才能尋求監管機構對其商業銷售的批准。我們最初的臨牀試驗是從相對較小的隊列開始的，然後在隨後的隊列中擴大規模。如果在早期隊列中出現安全問題，我們可能會被推遲或阻止隨後擴展到更大的試驗隊列。其他人進行的早期基因治療臨牀試驗也使用腺相關病毒或AAV載體。然而，這些研究不應被視為我們計劃的臨牀試驗將成功的證據。以前試驗的試驗設計和結果不一定能預測我們未來的臨牀試驗設計或結果，我們可能觀察到的初步積極結果可能不會在對完整試驗數據進行全面分析後得到證實。此外，我們在臨牀前動物模型中為我們的候選產品觀察到的積極結果可能不能預測我們未來的人類臨牀試驗。我們的候選產品也可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出所需的安全性和有效性，即使它們成功地通過了初步臨牀試驗。

我們或我們的合作伙伴不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、主要或中期數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們不時地公開臨牀試驗的初步、主要或中期數據，包括初步的生物標記物數據。臨牀試驗的初步數據或背線數據仍然受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據與之前公佈的初步數據或背線數據有實質性差異。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據也面臨這樣的風險，即隨着受試者登記的繼續和更多數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看初步數據、背線數據和中期數據。初步、背線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲。

我們不時地評估各種科學、臨牀、監管、製造和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成臨牀前研究和臨牀試驗，發佈此類研究的數據，以及提交監管文件，包括IND提交。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是建立在各種假設的基礎上的，將來也是如此。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。在我們進行的任何未來臨牀試驗期間，或由於我們進行的任何臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化。

基因治療是一項新技術，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本，並隨後獲得監管部門的批准。目前，只有數量有限的基因治療產品在美國和外國獲得批准。

我們目前的候選產品是基於基因治療技術，我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。我們開發的任何新的候選基因治療產品的監管要求並不完全明確，可能會發生變化。FDA和前美國監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同

45

目錄表

潛在的產品。與其他更知名或經過廣泛研究的候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在開發針對疾病的新療法，在這些疾病中，幾乎沒有使用新終點和新方法的臨牀經驗，FDA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供具有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止，只有有限數量的基因治療產品在美國和其他國家獲得批准，這使得我們很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或其他司法管轄區獲得監管批准。此外，前美國監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

我們的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管批准，限制商業潛力或導致重大負面後果。

雖然已經開發了新的AAV載體來減少之前報道的第三方基因治療中的副作用，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在延遲不良事件的潛在風險。

例如，在我們對PBKR03的臨牀研究中，為了減少運營費用，我們已經停止了進一步的臨牀開發，並正在探索這一資產的戰略替代方案，一名患者經歷了急性交通性腦積水的4級嚴重不良事件。基因治療產品治療可能出現的其他副作用包括給藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。例如，在之前涉及AAV載體用於基因治療的第三方臨牀試驗中，一些受試者經歷了T細胞免疫反應的發展，在載體進入靶細胞後，細胞免疫反應系統觸發激活的T細胞清除轉導細胞。最近涉及大劑量AAV載體的其他臨牀試驗也導致了肝臟損傷和死亡。此外，在注射任何AAV載體後，患者可能會出現針對所注射載體的NAB。其他臨牀前研究表明，大劑量AAV給藥可能會導致背根神經節變性而導致毒性。我們的PBGM01和PBFT02候選產品的NHP毒理學初步結果表明，三叉神經節和背根節具有毒性。根據這些結果，如果我們的載體在其他項目中顯示出類似的效果，我們可能會決定或被要求進行額外的臨牀前研究，或者停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。我們的每一種臨牀候選產品都有望使用ICM管理。雖然這種給藥方法已經存在幾十年了，但它在治療中的應用相對較新，目前還沒有批准使用ICM給藥的治療方法，而且它可能被認為比更常見的給藥方法(如靜脈注射)具有更大的風險。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物或給藥過程或相關程序引起的，FDA或前美國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略，或REMS，以確保產品的好處大於其風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南和

46

目錄表

與醫療從業者的溝通計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

​

任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

公眾對基因藥物的負面看法可能會對監管部門對我們潛在產品的批准和/或需求產生負面影響。

監管部門對我們潛在產品的批准和/或需求將在一定程度上取決於公眾對使用基因藥物預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因藥物不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出處方，他們的患者願意接受涉及使用我們可能開發的候選產品的治療。

過去，有報道稱遺傳藥物治療有幾種明顯的副作用。例如，1999年，在使用腺病毒載體的基因治療臨牀試驗中，一名臨牀試驗受試者死亡後，公眾對基因治療產生了強烈反對。後來發現，腺病毒可能會產生一種極端的免疫系統反應，可能危及生命。我們的首席科學顧問約翰·威爾遜博士是1999年試驗的聯合研究員，當時他是賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所的董事。我們的臨牀試驗中的嚴重不良事件，或我們或我們的競爭對手進行的其他涉及基因療法的臨牀試驗，即使最終不能歸因於相關的候選產品，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，以及我們候選產品臨牀測試或批准的潛在監管延遲。

作為一個組織，我們設計和實施臨牀試驗的經驗有限，而且我們從未進行過關鍵的臨牀試驗。未能充分設計試驗或對試驗設計的不正確假設可能會對啟動試驗、招募患者、完成試驗或根據試驗結果獲得監管批准的能力產生不利影響，並導致增加或意外的成本。

臨牀試驗的設計和實施是一個複雜的過程。作為一個組織，我們設計和實施臨牀試驗的經驗有限，而且我們可能無法成功或具有成本效益地設計和實施達到我們期望的臨牀終點的臨牀試驗，甚至根本不能。設計不佳的臨牀試驗可能會推遲甚至阻止試驗的啟動，可能會導致招募患者的難度增加，可能會使根據研究結果獲得監管部門對候選產品的批准變得更加困難，或者即使候選產品獲得批准，也可能會使產品成功商業化或從第三方付款人那裏獲得補償變得更加困難。此外，設計不好的試驗可能效率低下或成本更高，或者我們可能錯誤地估計實施臨牀試驗的相關費用，這可能導致資金短缺。

我們尋求治療的疾病的發病率和流行率都很低，而且可能很難識別患有這些疾病的患者，這可能會導致我們試驗的登記延遲或商業收入放緩(如果獲得批准)。

基因定義的疾病通常發病率和流行率都很低，特別是我們目前的候選產品所針對的那些。例如，我們估計GM1在美國的發病率約為每100,000名活產兒中就有1名，美國約有3,000至6,000人患有FTD-GRN。目前還沒有對GM1進行強制性篩查。如果沒有強制性的篩查，我們可能很難確定

47

目錄表

有足夠數量的合格患者來進行我們的臨牀試驗。這些可能是及時招募和登記足夠數量的符合條件的患者參加我們的試驗的重大障礙。此外，我們預計將在一定程度上依賴我們與孤兒疾病中心和其他患者權益倡導團體的關係來幫助確定符合條件的患者，而這些關係的任何惡化都可能阻礙我們成功招募患者的能力。患者入選可能受到其他因素的影響，包括：

​

我們無法為我們計劃的臨牀試驗招募足夠數量的這些疾病患者，這將導致重大延誤，並可能要求我們不能啟動或完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

此外，我們對患有GM1、FTD和我們的其他候選產品的人數，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的預測，都是基於估計，包括我們委託的第三方分析。我們候選產品的總潛在市場機會最終將取決於我們每個候選產品的最終批准產品標籤，如果我們的候選產品在我們的目標適應症下被批准銷售，醫學界和患者准入的接受度，藥品定價和報銷。全球的患者數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。我們的產品可能是一次性給藥，這意味着參加我們臨牀試驗的患者如果獲得批准，可能沒有資格以商業方式接受我們的產品，從而導致收入潛力降低。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的更窄。

在商業化之前，我們的候選產品必須根據美國的BLA獲得FDA和類似的前美國監管機構的批准。無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是昂貴的，如果真的獲得了批准，也需要數年時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們公司在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。

48

目錄表

我們候選產品的審批可能會因多種原因而延遲或被拒絕，包括以下原因：

​

監管機構也可以批准具有比要求更有限的適應症的候選產品，或者他們可能會以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能會要求使用條件方面的預防或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的產品標籤聲明。上述任何情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，監管當局可能要求同時批准配套的診斷設備。對於我們的候選產品，可能有必要使用FDA批准或FDA批准的診斷測試來診斷患者或確保在試驗對象中安全有效地使用候選產品。FDA將這類測試稱為體外配對診斷設備。FDA已經發布了指導意見，描述了該機構目前對體外伴隨診斷設備的開發和監管的想法。最終指南明確了一個政策立場，即當體外診斷設備對治療產品的安全和有效使用至關重要時，FDA通常將要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准該診斷設備。在這一點上，還不清楚FDA將如何將這一政策應用於我們目前或未來的基因治療產品候選產品。FDA是否應該認為用於診斷我們療法患者的基因測試是體外伴隨診斷要求

49

目錄表

在獲得FDA批准或批准的情況下，我們在獲得我們候選產品的BLA批准方面可能會面臨重大延誤或障礙。

FDA和前美國監管機構在監管基因治療方面表現出了謹慎。對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化產生額外的法規或限制，這可能很難預測。

FDA和美國聯邦和州一級的前美國監管機構、美國國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術行業，包括基因治療和基因測試。任何此類進一步的規定可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。

美國和國外對基因治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。除了FDA，我們計劃進行臨牀試驗的每個機構的機構生物安全委員會和IRB都需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)內的組織和高級治療辦公室整合了對基因治療和相關產品的審查，細胞、組織和基因治療諮詢委員會就其審查向CBER提供建議。其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

FDA和其他政府機構的資金變化可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止重要活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售，並將限制我們充分發揮其市場潛力的能力。

為了最終在任何特定的外國司法管轄區銷售我們的任何候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。即使獲得美國FDA的批准，也不能確保監管機構在

50

目錄表

其他國家或司法管轄區。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。外國監管機構的審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。此外，基因治療產品被認為是轉基因生物或轉基因產品，在每個國家都有這樣的監管。轉基因產品類型的指定以及隨後的處理和處置要求可能因國家而異，在整個歐盟也是不同的。滿足每個特定國家的要求並獲得在這些國家開始臨牀試驗的批准，可能會導致臨牀試驗的開始、進行或完成的延遲。我們沒有任何候選產品在包括國際市場在內的任何司法管轄區獲得批准銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗，預計將依賴第三方顧問。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現產品全部市場潛力的能力將無法實現。

我們可能不會成功地建立一個額外的候選產品渠道。

我們的商業模式以開發中樞神經系統疾病患者的治療為中心，通過建立有重點的選擇標準來選擇、開發和推進候選產品，我們相信這些候選產品將通過開發進入商業化而具有很高的技術和監管成功概率。除了我們通過與賓夕法尼亞大學的GTP合作建立的候選產品管道之外，我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不根據我們的方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們目前完全依賴與GTP和賓夕法尼亞大學的合作進行臨牀前研究和開發計劃，包括為我們的臨牀候選產品和我們近期的未來管道發現、臨牀前開發和進行所有使能IND的研究。賓夕法尼亞州立大學未能或延遲履行其根據協議對我們承擔的全部或部分義務，雙方合作破裂，或完全或部分失去這種關係，都將對我們的業務造成實質性損害。

我們與賓夕法尼亞大學的合作對我們目前的臨牀前渠道至關重要。我們於2020年5月與賓夕法尼亞大學的GTP簽訂了修訂和重述的研究、合作和許可協議，隨後進行了修訂，或賓夕法尼亞大學協議，以發現和開發某些基於AAV載體的療法，根據此類合作開發的產品目前代表了我們的所有產品線和研究計劃。我們目前完全依賴賓夕法尼亞大學的GTP進行我們所有的臨牀前研究和開發能力，特別是在約翰·威爾遜博士的指導下的GTP。根據賓夕法尼亞大學協議，賓夕法尼亞大學的GTP負責發現、臨牀前開發活動，包括所有支持IND的非臨牀研究和研究級製造，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動。在某些情況下，任何一方都有權根據《賓夕法尼亞協定》的條款終止合作。如果賓夕法尼亞大學的GTP延遲或未能履行其在《賓夕法尼亞協議》下的義務，不同意我們對合作條款或我們的發現計劃的解釋，或者終止我們現有的協議，我們的候選產品管道將受到嚴重不利影響，我們的前景將受到實質性損害。

根據賓夕法尼亞協議，我們有能力獲得針對中樞神經系統適應症的額外基因治療產品的獨家權利，研究資助部分的期限將於2026年8月到期。此外，根據發現計劃，我們有權為我們的候選產品獲得新技術，該計劃目前也將於

51

目錄表

2026年8月。大適應症探索性研究計劃(最初是TLE)的期限將於2024年8月到期。如果我們尋求延長或更改我們的合作條款，我們將需要談判達成一項新的或修訂的協議，而這些協議可能不會以同樣有利的條件提供給我們，如果有的話。賓夕法尼亞州立大學還與包括我們的某些競爭對手在內的第三方進行了合作，解決了我們合作範圍之外的目標和疾病跡象。因此，賓夕法尼亞大學在優先事項和資源方面可能存在利益衝突。我們可能與賓夕法尼亞大學在解釋賓夕法尼亞大學協議、使用資源或其他方面存在分歧，這可能會導致我們與賓夕法尼亞大學的關係惡化。因此，賓夕法尼亞州立大學可能會減少他們對我們項目的關注，並減少分配給我們的資源，這可能會推遲或終止我們通過臨牀前研究推進候選產品的能力。此外，如果威爾遜博士離開賓夕法尼亞大學或以其他方式不再有意義地參與我們的工作，我們的臨牀前研發能力可能會大幅下降。

此外，根據《賓夕法尼亞協定》，賓夕法尼亞州立大學主要負責起訴和維護我們許可的知識產權，而它可能無法適當地起訴、維護或捍衞此類知識產權。在這種情況下，如果我們無法以其他方式維護或捍衞此類知識產權，我們可能面臨知識產權的潛在無效或受到訴訟或仲裁，任何這些都將是耗時和昂貴的。為了執行《賓夕法尼亞協定》規定的授權知識產權，我們需要與賓夕法尼亞大學進行協調，這可能會減緩或阻礙我們執行授權知識產權的能力。在這種情況下，我們可能面臨更激烈的競爭，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依靠第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，並依靠他們為我們完成其他任務。如果這些第三方不能成功履行合同職責、在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

雖然我們招募了一支在臨牀試驗方面有經驗的團隊，但作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。此外，我們目前完全依賴賓夕法尼亞大學進行我們的發現和臨牀前研究，並將繼續依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方或我們的CRO為我們的候選產品進行臨牀試驗。我們預計將在很大程度上依賴這些各方為我們的候選產品執行臨牀前和臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。如果這些參與方減少我們的候選產品活動的工作和資源水平，優先考慮與我們的競爭對手的工作，或者如果我們與這些參與方之間發生糾紛，他們可能無法滿足我們的預期最後期限或為我們的監管備案提供足夠的材料。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。對於我們在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

我們、賓夕法尼亞大學和我們的CRO將被要求遵守法規，包括進行、監測、記錄和報告臨牀前和臨牀試驗結果的CCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行CGCP法規。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的CCCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合CCCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規要求生產的候選產品進行。我們的CRO未能或我們的CRO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，也可能使我們受到執法行動的影響。

儘管我們目前正在設計並打算繼續為我們的候選產品設計我們計劃的臨牀試驗，但在可預見的未來，CRO將進行我們所有計劃的臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。我們對第三方的依賴

52

目錄表

與我們完全依靠我們自己的工作人員相比，各方進行未來的臨牀前研究和臨牀試驗還將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理的日常控制減少。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換，或者如果CRO獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程、法規要求或其他原因而受到影響，與CRO相關的任何臨牀前研究或臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止。在這種情況下，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們候選產品在主題指示方面的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未按合同要求履行、未能滿足法律或法規要求、錯過預期截止日期或終止合作關係，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生潛在的實質性和不利影響。

我們依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來協助或提供我們候選產品的臨牀試驗的設計、實施、監督和監控。由於我們依賴並打算依賴這些第三方，將沒有能力獨立進行所有臨牀試驗，因此與我們自己進行臨牀試驗相比，我們對臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將較少。這些調查人員、CRO和顧問將不是我們的員工，我們將對他們用於我們項目的時間和資源進行有限的控制。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。我們可能與之簽約的第三方在進行我們的臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，導致臨牀試驗延遲或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能在預期的最後期限內完成，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。無論如何，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的一般調查計劃和方案以及適用的法律和法規要求進行的。FDA一般要求根據GLP進行臨牀前研究，並根據CCP進行臨牀試驗，包括設計、進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。我們對我們無法控制的第三方的依賴不會解除我們的這些責任和要求。由於我們對第三方的依賴，我們的臨牀前研究或臨牀試驗出現任何不利的發展或延遲，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們與這些第三方CRO或其他機構的任何關係終止，我們可能無法達成替代安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性的不利影響。

53

目錄表

我們未來可能會與其他第三方合作，發現、開發我們的候選產品並將其商業化。如果我們當前或未來的任何合作伙伴根據我們的合作協議停止開發工作，或者如果這些協議中的任何一個被終止，這些合作可能無法產生商業產品，並且我們可能永遠不會收到這些協議下的里程碑付款或未來的版税。

我們未來可能會進入第三方合作，進行其他治療技術或候選產品的研究、開發和商業化。生物技術公司可能是我們未來在任何營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排方面的合作伙伴。

對於未來的任何合作協議，我們預計將對我們的合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。此外，我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

​

我們未來可能與候選產品進行的合作可能會給我們帶來以下風險：

​

​

由於上述原因，未來的任何合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們的候選產品的開發或商業化。如果我們的合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。根據我們當前或任何未來的合作協議，任何未能成功開發我們的候選產品或將其商業化的情況都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

54

目錄表

此外，如果我們現有或未來的任何合作伙伴終止合作協議，我們可能會被迫獨立開發我們的候選產品和研究項目，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗、承擔營銷和分銷成本以及維護和保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選產品，其中任何一項都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法成功地找到更多的合作伙伴來繼續開發我們的某些候選產品，或者成功地將某些適應症商業化或在市場上競爭。

我們可能會決定與更多的製藥和生物技術公司合作，開發我們的一些候選產品，並可能將其商業化。特別是，我們最近宣佈，我們正在為我們的MLD和Krabbe臨牀項目尋找戰略合作伙伴。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。任何新協作的條款對我們來説都可能不是最優的，例如，如果候選產品的開發或審批被推遲、已批准候選產品的銷售達不到預期或協作者終止協作，我們可能無法維持任何新協作。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭藥物的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

我們可能與我們的合作者發生衝突，這可能會延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化。

我們可能會與包括賓夕法尼亞大學在內的合作伙伴發生衝突，例如在解釋臨牀前或臨牀數據、里程碑的實現、合同義務的解釋、服務付款、開發義務或在我們合作期間開發的知識產權所有權方面的衝突。如果與我們的任何合作者(包括賓夕法尼亞大學)發生任何衝突，該合作者的行為可能會違反我們的最佳利益。任何此類分歧都可能導致以下一種或多種情況，每一種情況都可能延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化，並反過來阻止我們產生收入：合作者不願意向我們支付我們認為在合作下應向我們支付的里程碑式的付款或版税，這可能需要我們籌集額外的資本；由於我們的合作活動而產生的知識產權所有權的不確定性，可能會阻止我們進入更多的合作；

55

目錄表

合作者不願在產品的開發或製造中進行合作，包括向我們提供產品數據或材料；合作者不願隨時向我們通報其開發和商業化活動的進展情況，或不允許公開披露這些活動的結果；任何一方啟動訴訟或替代爭議解決方案以解決爭議；或任何一方試圖終止相關協議。

我們未來可能會尋求進行戰略交易，以獲得或許可新產品、候選產品或技術。如果我們無法成功完成此類交易，或無法實現此類交易的好處，可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況，增加我們的支出，並給我們的管理層帶來重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略交易，例如額外的合作、公司收購、資產購買、合資企業和新產品、候選產品或技術的許可，我們認為這些交易將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的資產，如果我們不能成功地將它們與我們現有的技術相結合，我們可能無法實現收購這些資產的好處。我們可能會在開發、測試、製造和營銷因戰略收購而產生的任何新產品時遇到許多困難，這些新產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。

我們不能向您保證，在任何此類戰略交易之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。例如，此類交易可能要求我們產生非經常性或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並對整合或實施構成重大挑戰，或擾亂我們的管理或業務。這些交易將導致許多運營和財務風險，包括暴露於未知債務、中斷我們的業務、轉移我們管理層的時間和注意力以管理合作或開發收購的產品、候選產品或技術、為支付交易對價或成本而產生的鉅額債務或稀釋發行的股權證券、高於預期的收購或整合成本、資產或商譽或減值費用的減記、攤銷費用增加、促進交易或合併任何收購業務的運營和人員的困難和成本、與主要供應商的關係減損。由於管理層和所有權的變化以及無法留住任何被收購企業的關鍵員工，任何被收購企業的製造商或客户。

因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，並將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。相反，任何未能達成對我們有利的戰略交易都可能推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，並對任何進入市場的候選產品的競爭力產生負面影響。

與製造業相關的風險

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲或以其他方式損害我們的業務。

我們目前依賴第三方來開發、製造和測試我們的候選產品的臨牀用品，包括用於管理我們的候選產品的材料。對於我們的初始臨牀試驗，我們依賴Catalent Marland(前身為Paragon Bioscience)或Catalent的製造設施來供應我們的候選產品。作為一家公司，我們在開發製造設施方面的經驗有限。如果或當我們決定建造自己的製造設施以滿足長期商業市場供應時，我們可能會在建造工廠、建造新設施、將技術轉移到設施或聘請專家來工作和運營設施方面面臨延誤，因此，我們的生產能力可能會受到限制。除了使用外部合同測試實驗室外，我們還建立了內部測試業務來支持我們的臨牀前和臨牀製造，並建立了分析開發和流程開發能力來支持我們的流水線。用於生產我們的候選產品的製造工藝複雜、新穎，還沒有經過商業用途的驗證。許多因素可能導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或

56

目錄表

污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。

我們的候選產品需要比大多數小分子藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與小分子不同，像我們這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品的分析可能不足以確保產品在各批次之間保持一致或將以預期的方式運行。因此，我們採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程一致地工作，並嚴格和一致地按照該過程製造候選產品。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、低成品率、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。因此，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，以一致和可接受的生產產量和成本滿足FDA或其他適用的標準或規範。

此外，FDA和前美國監管機構可能會要求我們隨時提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或前美國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的輕微偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批次故障、低批次良率或產品召回。批次不合格、成品率低或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會給我們帶來高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們或我們的第三方合作伙伴也可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員方面遇到問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們或我們的第三方合作者的製造工藝或設施中的任何問題都可能導致我們計劃的臨牀試驗延遲和成本增加，並可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的生物技術公司和學術研究機構)的吸引力下降，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。它還可能要求我們尋找替代的製造工藝，這可能是我們無法以有吸引力的條件獲得的，或者根本沒有。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足未來市場對我們產品的潛在需求的能力。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中進行更改以努力優化過程和結果，這是很常見的。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一項都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲對我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們候選產品的臨牀供應，我們還沒有與任何這樣的製造商簽訂具有約束力的協議來支持商業化。基因治療合同開發、製造和測試服務的競爭非常激烈。此外，這些製造商沒有在商業層面生產我們的候選產品的經驗，可能無法獲得必要的監管批准，也無法在支持商業化所需的質量、數量、地點和時間上生產我們的候選產品。

雖然我們正在為某些臨牀製造活動建立製造能力，但我們目前沒有計劃為我們計劃的臨牀項目獨立製造大部分材料。我們目前

57

目錄表

對於我們的臨牀前研究和計劃的臨牀試驗材料的生產，包括用於管理我們的候選產品的材料，我們只能控制他們活動的某些方面，因此，我們將繼續依賴於第三方。基因治療合同的開發、製造和測試的競爭非常激烈。依賴第三方製造商可能會使我們面臨與我們自己製造候選產品不同的風險，包括但不限於來自其他基因生物技術公司使用此類第三方製造商的潛在競爭。

雖然我們已經與Catalent達成協議，為我們的候選產品生產臨牀供應，但我們尚未確保我們的候選產品的商業批量生產能力。到目前為止，雖然我們與Catalent就專用潔淨室套件達成了合作協議，但我們只與這樣的製造商簽訂了支持我們臨牀研究的協議。我們可能無法與製造商談判具有約束力的協議，以支持我們以商業上合理的條款進行潛在的商業化活動。

在我們的任何第三方製造商和供應商能夠開始商業化生產我們的候選產品，包括用於管理我們候選產品的材料之前，他們必須向監管機構證明，我們候選基因治療產品的計劃化學、製造和控制符合特定要求。用於臨牀和商業用途的候選產品的製造必須符合cGMP和適用的前美國法規要求。CGMP要求管理質量控制和文件政策和程序。為了遵守cGMP和前美國的法規要求，我們需要在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保我們的候選產品符合適用的規格和其他要求。我們的第三方製造商還必須向FDA和前美國監管機構證明，他們可以根據cGMP要求製造候選產品，作為FDA或類似的前美國監管機構對候選產品進行審批前檢查的一部分。未能通過審批前檢查可能會大大推遲我們在各自司法管轄區以及FDA和前美國監管機構對我們的候選產品進行試驗的能力。如果我們的任何第三方製造商未能遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，這可能會限制我們被允許銷售產品的司法管轄區。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

此外，我們的第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應產生重大不利影響。

即使我們的第三方製造商遵守適用的法規要求，我們也不能向您保證，他們將能夠及時或經濟地成功製造更大規模的其他候選產品，或者根本不能。如果他們不能成功地擴大我們的製造規模或產能，我們候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何最終產品的監管批准或商業推出可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的第三方製造商和供應商使用生物材料，並可能使用危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能耗時或代價高昂。

我們的第三方製造商和供應商可能使用危險材料，包括可能對人類健康和安全或環境造成危險的化學品、生物製劑和化合物。我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生

58

目錄表

如果受到污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

我們第三方製造過程中的任何污染，原材料、勞動力或試劑的短缺，或者我們的任何關鍵供應商未能交付我們平臺的必要組件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。

鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們或我們的第三方供應商按計劃生產我們的基因療法的能力造成實質性的不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們的第三方供應商製造過程中所需的原材料來自生物來源。我們不能保證我們的第三方供應商擁有或將能夠以商業合理的條款獲得這些來自生物來源的材料的足夠權利。這種原材料很難獲得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的製造中使用生物衍生物質可能會對我們的候選產品的臨牀和商業生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的運營結果和開發時間表產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方供應商提供和製造我們技術的某些組件。如果我們從供應商那裏採購這些材料組件的能力受到損害，我們持續運營的能力將受到損害，直到找到替代供應商、獲得資格並進行測試，這可能會限制我們為候選產品生產臨牀和商業供應的能力，並損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供用於生產我們候選產品的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的材料可能會損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產我們的候選產品所需的某些材料和組件，包括用於管理我們的候選產品的材料。我們對這些第三方供應商的依賴以及我們在獲得充足的材料供應方面可能面臨的挑戰涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。用於製造基因治療產品的某些原材料的需求很大，但供應有限。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。有限或獨家來源的原材料的任何供應中斷都可能嚴重損害我們製造候選產品的能力，直到找到新的供應來源(如果有的話)並獲得資格。我們可能無法在合理的時間內或在商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。我們供應商的任何表現失誤都可能推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

與商業化相關的風險

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法或技術，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物技術和製藥行業，包括基因藥物領域，以快速變化的技術、競爭和對知識產權的高度重視為特點。我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的基因療法，還有幾家公司正在研究修改基因和調節基因表達的方法。我們還可能面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。

59

目錄表

對於GM1的治療，目前還沒有獲得批准的疾病修正療法。我們認為我們治療GM1的PBGM01最直接的競爭對手是Lysogene、S.A或Lysogene。Lysogene正在進行1/2期臨牀試驗，通過ICM對早期和晚期嬰兒GM1進行基因治療。

對於FTD的治療，目前還沒有批准的疾病修正療法。我們認為，在治療FTD-GRN的PBFT02方面，我們最直接的競爭對手是Alector，Inc.(與葛蘭素史克公司合作)，它正在登記使用人源化抗人類Sortilin單抗治療FTD-GRN的3期臨牀試驗，以及Prevail Treateutics Inc.(現在是禮來公司的一部分)，後者已經啟動了FTD-GRN基因療法的1/2期臨牀試驗，預計將持續到2023年。其他幾家公司，包括應用遺傳技術公司(最近被Syncona收購)、Orchard Treeutics plc、Sinfonia Bitherpeutics、QurAlis和Aviado Treateutics正在使用基因療法方法進行臨牀前研究，以治療FTD-GRN患者。AviadoBio Ltd報告稱，計劃於2023年啟動1/2階段試驗。德納利治療公司與武田藥業有限公司合作，開始為他們的重組原顆粒蛋白招募1/2期臨牀試驗，此外，他們的口服EIF2a調節劑已經處於1期臨牀試驗。我們也知道在臨牀前開發中可能針對FTD-GRN患者的其他治療方法。

我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、商業和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構批准的速度也可能比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的新技術或先進技術可能會使我們當前或未來的候選產品變得不經濟或過時，我們可能無法成功地將我們的候選產品相對於競爭對手進行商業化。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA和其他前美國監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者(適用時包括護理人員)和醫療保健付款人對基因治療產品的普遍接受程度，特別是我們的候選產品是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於幾個因素，包括：

60

目錄表

​

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。

如果未來我們無法在美國或全球建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售團隊或營銷團隊負責我們任何可能獲得監管批准的候選產品的銷售、營銷和分銷。為了在批准後將任何候選產品商業化，我們必須在每個地區的基礎上建立銷售、報銷、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務，但我們這樣做可能不會成功。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們可能會決定建立一個具有技術專長和支持分銷能力的內部銷售團隊，將我們的候選產品商業化，這將是昂貴和耗時的，並且需要我們的高管非常注意管理。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都將對我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化產生不利影響。

對於我們所有或某些候選產品的商業化，我們可以選擇在全球範圍內或在逐個地區的基礎上，與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。如果我們不能在需要時以可接受的條款達成此類安排，或者根本不能，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們沒有成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。我們臨牀候選產品的開發和正在進行的研究計劃需要大量的資源。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

61

目錄表

有關知識產權的風險

如果我們無法為我們的產品和技術獲得並保持專利保護或其他必要的權利，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，或者我們在許可專利下的權利不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並維護對我們當前候選產品和未來產品的專有或知識產權保護，以及我們的核心技術，包括我們的製造技術。我們通過尋求、維護和捍衞我們的知識產權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的，努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專利地位。此外，對於我們的一些候選產品，我們打算依靠通過稀有藥物指定、數據獨佔和市場獨家以及專利期限延長(如果可能)提供的監管保護。

目前，我們的大部分知識產權保護包括我們根據賓夕法尼亞協議從賓夕法尼亞大學獲得的專利申請。正在授權的專利申請針對某些新的AAV衣殼、能夠將某些基因輸送到人類細胞以治療中樞神經系統單基因疾病的重組AAV病毒或rAAV、使用rAAV治療這些單基因疾病的方法以及我們的製造能力和相關技術的某些方面。

根據賓夕法尼亞協議，我們還可以選擇在現有許可的基礎上增加額外的知識產權。

我們的知識產權還包括我們獨家擁有的一項專利申請，該專利申請涵蓋了rAAV的製造工藝。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的對象。我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何許可專利申請將成熟為已頒發的專利，也不能保證任何此類專利一旦頒發，將包括足以保護我們當前和未來候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，專利只能在已頒發專利的司法管轄區強制執行。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是其在美國首次非臨時申請的20年後。根據適用的當地法律的規定，美國以外的專利的自然失效時間會有所不同，但通常是從最早的當地申請日期起20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

此外，我們的獨家許可證受到領域限制和保留的權利，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。我們獲得許可的專利組合可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們的候選產品類似的產品商業化，包括此類產品的生物相似版本。此外，授權給我們的專利組合是或可能授權給我們許可領域之外的第三方，這些第三方可能擁有一定的強制執行權。因此，授權給我們的專利可能會在由另一被許可人提起或針對另一被許可人提起的訴訟中，或在另一被許可人為迴應此類訴訟或其他原因而提起的行政訴訟中，面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。

其他方開發了可能與我們自己的技術相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，聲稱發明可能與我們自己的專利申請或已頒發的專利中要求的發明重疊或衝突。科學文獻中發表的發現往往落後於美國和其他司法管轄區的實際發現和專利申請

62

目錄表

通常要到提交申請後18個月才會發佈，或者在某些情況下根本不會發布。因此，我們不能確切地知道，我們獲得許可的專利和申請的發明人是第一個提出那些專利或未決專利申請中所聲稱的發明的人，還是他們第一個為這些發明申請專利保護的人。此外，我們不能向您保證與我們的許可專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性和商業價值不能有任何確定的預測。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，最初提交審查的索賠的範圍可能會在發出時大幅縮小，如果真的有的話。我們或我們的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。我們不能保證我們將能夠基於我們的研發努力尋求或獲得額外的專利保護，或者我們產生的任何此類專利或其他知識產權將提供任何競爭優勢。此外，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或控制專利的維護，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式提交、起訴或維護這些專利和申請。

即使我們獲得了我們希望能夠保持競爭優勢的專利保護，專利的頒發也不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性結論。第三方，包括競爭對手，可能會對其發明性、範圍、有效性或可執行性提出質疑，這可能會導致此類專利的範圍縮小、無效或無法強制執行。如果發佈，我們的許可專利可能會在美國和國際市場的專利局受到挑戰，或者在法庭上受到挑戰。例如，我們可能會受到第三方向美國專利商標局或USPTO提交的現有技術的約束，質疑我們許可的專利的一項或多項權利要求一旦發佈後的有效性。此類提交也可以在專利發佈之前提交，從而排除了基於我們的一項未決許可專利申請授予專利的可能性。我們可能會捲入反對，複審，各方間審查，授權後審查，派生，幹擾，或在美國或國外的類似程序，挑戰我們已授權的專利的權利主張，一旦發佈。此外，我們已經授權的專利一旦發佈，可能會在法庭上受到挑戰。競爭對手可能聲稱他們在我們的許可專利的發明人之前發明了這些專利或專利申請中要求的發明，或者可能已經在我們的許可專利的發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了它的專利，因此我們不能實踐我們授權的專利申請和專利中所聲稱的技術。因此，我們許可的專利的一個或多個權利要求可能會縮小或無效。在訴訟中，競爭對手可能會聲稱，如果我們的專利被頒發，出於多種原因，我們的專利無效。如果法院同意，我們將失去對這些受到質疑的專利的權利。

即使未受到挑戰，我們的許可專利和未決專利申請(如果已發佈)可能不會為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，通過以非侵權方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的許可專利。例如，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，如果對方能夠證明他們在我們的申請日期之前將發明用於商業，或者對方受益於強制許可，我們也可能無法排除其他人實踐我們的發明。此外，第三方可能開發具有競爭力的產品，該產品提供與我們的一個或多個候選產品類似的好處，但使用的載體或表達結構超出了我們的專利保護或許可權的範圍。如果我們對候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

類似的風險將適用於我們未來可能擁有或許可的任何專利或專利申請。

除了專利保護外，如果我們的任何候選產品被FDA批准為美國BLA下的生物製品，我們相信該產品將有資格獲得12年的排他期。其他監管機構

63

目錄表

排他性可能是可用的，例如孤兒藥物排他性，在不同的外國具有類似的數據、營銷和孤兒排他性。然而，此類法規排他性的範圍可能會發生變化，可能不會為我們提供足夠和持續的保護，以排除其他人將與我們的候選產品類似的產品商業化。

我們目前的所有候選產品和研究計劃都是從第三方獲得許可或基於第三方許可的，並且僅限於某些特定的適應症。如果本許可協議被終止或被解讀為縮小我們的權利，我們基於這些技術開發當前候選產品或開發新產品候選產品的能力將受到重大不利影響。

我們現在依賴賓夕法尼亞州立大學，並將繼續依賴賓夕法尼亞州立大學和其他第三方的許可和再許可，以及可能依賴於與第三方的其他戰略關係，以研究、開發、製造和商業化我們目前的候選產品。如果我們的任何許可證或關係或我們許可證所基於的任何許可證內的許可證被終止或被破壞，我們可能：

​

此外，即使沒有終止或違反，我們的知識產權許可或再許可可能會受到合同解釋方面的分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們的財務或其他義務。

如果我們遇到上述任何一種情況，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能迫使我們停止運營，從而導致您的所有投資損失。

如果我們違反許可協議，可能會對我們的候選產品的商業化努力產生實質性的不利影響。

如果我們違反了任何協議，我們根據這些協議向我們的候選產品或第三方技術授權使用、開發和商業化的權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。我們目前的臨牀候選產品和流水線是，我們預期的近期流水線將是從賓夕法尼亞大學獲得許可的。

根據《賓夕法尼亞協定》，我們有各種義務，包括付款義務、開發和商業化義務等勤勉義務，以及可能支付的特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反我們的許可協議，我們的許可人可能有權全部或部分終止適用的許可。一般來説，失去我們目前的任何一個許可證，或我們未來可能獲得的任何其他許可證，都可能損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

64

目錄表

​

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，或者根本不能，我們可能無法成功地開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，如果在許可知識產權的所有權方面出現爭議，我們追求或執行許可專利權的能力可能會受到損害。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們通過許可證內獲得關鍵技術權利的戰略可能不會成功。

我們尋求擴大我們的候選產品流水線，部分方式是授予關鍵技術的權利。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品或技術的權利。我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

這些技術的內部許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在實施戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控侵犯知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生重大不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和未來產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而頻繁。我們未來可能會參與或威脅與我們的候選產品、未來的產品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權或挪用索賠，聲稱我們的療法、製造方法、配方或給藥方法受他們的專利保護。在我們追求候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。例如，第三方之前給我們發了一封信，聲稱使用我們的AAVhu68衣殼侵犯了第三方擁有獨家許可的某些專利主張。雖然這件事已經解決，我們相信我們將對這些索賠和任何其他此類索賠提出有效的抗辯；但是，如果任何此類索賠最終成功，我們可能需要許可證才能繼續使用和銷售使用此類AAV媒介的任何候選產品。這樣的許可證可能不會以商業上合理的條款提供，或者根本不會。

此外，我們不知道我們將使用哪些工藝來商業化生產我們未來的產品，或者由第三方擁有或控制的哪些技術可能被證明對這些工藝重要或必不可少。鑑於我們的技術領域擁有大量專利，我們不能確定或保證我們不會或不會侵犯現有專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。許多公司已經提交了，並將繼續提交與基因治療和孤兒疾病相關的專利申請。其中一些專利申請已經被允許或發佈，另一些可能在未來發布。由於這一領域競爭激烈，製藥和生物技術公司對此興趣濃厚，未來可能會提交更多專利申請和授予更多專利，以及預計未來會有更多研究和開發項目。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且可以在發佈前進行修改，因此可能存在正在等待處理的申請，這些申請可能會導致已發佈的專利因製造、使用、銷售或進口我們的候選產品或未來的產品而受到侵犯。如果一個

65

目錄表

專利持有者認為製造、使用、銷售、出售或進口我們的候選產品或未來產品侵犯了我們的專利，即使我們已經為我們的技術授權了其他專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們的許可專利組合可能對他們沒有威懾作用。

我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前將不會在美國境外提交，但仍將保密。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們的產品候選和技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或可能識別潛在利益的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利申請可能提出與我們的技術相關的索賠的可能性。此外，我們可能不知道當前或未來候選產品的製造、銷售、進口或使用將侵犯一個或多個已頒發的專利，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或不受我們活動侵犯的結論。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的未來產品或我們未來產品的製造或使用。

第三方可能會根據現有的知識產權和未來可能授予的知識產權向我們提出侵權索賠。如果我們要在法庭上挑戰已頒發的美國專利的有效性，例如與我們的一些候選產品或未來的產品或製造或使用方法具有潛在相關性的已頒發的美國專利，我們將需要克服附加於每一項美國專利的合法推定。這意味着，為了勝訴，我們必須就專利權利要求的無效性提出明確和令人信服的證據。不能保證法院會在侵權或有效性問題上做出有利於我們的裁決。

專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果尚不確定。如果我們被發現或認為我們有可能被發現侵犯第三方的知識產權，我們可能會被要求或可能選擇從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何此類許可，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。如果沒有這樣的許可，我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們將未來的產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，指控我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國營銷我們的療法，和/或被要求支付侵權賠償金或特許權使用費才能繼續營銷。聲稱我們盜用了第三方的機密信息、商業祕密或其他知識產權，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。這些結果中的任何一個都會對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額費用，並轉移管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求許可，為侵權行為辯護，或在法庭上挑戰專利的有效性，或者重新設計我們未來的產品或流程。專利訴訟既昂貴又耗時，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。我們可能沒有足夠的資源來使這些行動取得成功。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發工作，對我們籌集額外資金的能力產生不利影響，並可能限制我們繼續運營的能力。

66

目錄表

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠非專利的商業祕密保護、非專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有技術和工藝，部分是通過與我們的承包商、合作者、科學顧問、員工和顧問簽訂保密協議，以及與我們的顧問和員工簽訂發明分配協議。然而，儘管普遍存在保密協議和其他合同限制，我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監測未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果這些協議的任何一方的承包商、合作者、科學顧問、員工和顧問違反或違反了任何這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違約或違規。因此，我們可能會失去我們的商業機密。就像專利訴訟一樣，強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。

否則，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知道或獨立發現。競爭對手可能會購買我們的候選產品，並試圖複製我們從開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的不屬於我們知識產權的競爭技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密沒有得到充分的保護或不足以提供相對於競爭對手的優勢，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。此外，如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用我們的商業祕密。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，已頒發專利的定期維護費通常必須在專利有效期內向美國專利商標局和外國專利代理機構支付。雖然在許多情況下，非故意失效可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式加以補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的過早放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們候選產品相同或相似的藥物，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。此外，許可合作伙伴可能不會在我們可能獲得商業權利的某些司法管轄區起訴專利，從而排除了以後在這些國家獲得專利保護的可能性。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。競爭對手可能會將我們的技術用於

67

目錄表

在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區，我們可以開發自己的產品，也可以將侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

我們的大多數許可內專利家族在主要製藥市場正在等待申請，包括美國、加拿大、歐洲、日本、韓國和中國，以及其他司法管轄區；我們將不能在任何尚未提交申請的司法管轄區強制執行專利。在全球所有國家/地區申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，我們或我們的許可人可能無法預測，也可能無法在最終需要保護的司法管轄區尋求專利保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，無法保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常持續數年才能結案。即使我們最終獲勝

68

目錄表

在這種索賠中，此類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

美國和前美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。

過去或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Inventents Act)，美國從“第一個發明”轉變為“第一個發明人”的專利制度。在“發明人先申請”制度下，假設可專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人在此之前作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局繼續頒佈與《美國發明法》相關的新法規和程序，專利法的許多實質性變化，包括“發明人優先申請”條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理其中的許多條款，該法案和本申請中討論的關於特定專利的新法規的適用性尚未確定，需要進行審查。然而，《美國發明法》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下，阿索克。對於分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張沒有資格獲得專利保護。我們無法預測法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決會如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問、顧問或合作者錯誤地使用或披露了他們目前或以前僱主的所謂商業祕密，或者聲稱我們認為是我們自己或許可的知識產權的所有權或其他權利。

我們的許多員工、顧問或顧問，以及我們許可人的員工、顧問或顧問，目前或以前受僱於大學、醫院或其他生物技術或製藥公司，或與之有關聯，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。此外，我們的一些許可人以及我們或我們的許可人的員工、顧問或顧問與包括我們的競爭對手在內的多個機構和公司有關聯或有合同關係，並且可能有或曾經對他們負有義務。這樣的機構和公司可能會挑戰我們的許可權或我們許可人的知識產權所有權。針對這些索賠可能需要提起訴訟，在某些情況下，我們可能有義務賠償我們的員工、顧問、顧問或合作者。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

69

目錄表

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。

哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起總共1400年的時間，每個產品只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。然而，即使我們尋求延長專利期，也可能不會被批准，因為例如，在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查，未能在適用的最後期限內提出申請，未能在相關專利到期前提出申請，或任何其他未能滿足適用要求的情況。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們獲得許可的一些知識產權是通過使用美國政府資金產生的，因此受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與前美國製造商簽訂合同的能力。

我們授權的一些知識產權是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》及其實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為了滿足公共衞生或安全需求，政府行動是必要的；或(Iii)政府行動是必要的，以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可人沒有向政府披露發明，也沒有提交註冊申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權

70

目錄表

在規定的期限內取得知識產權。這些時間限制最近被監管機構改變了，未來可能會改變。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與前美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

與政府監管相關的風險

新獲批產品的定價、保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們的臨牀候選產品針對的是小患者羣體的適應症。為了使旨在治療較小患者羣體的產品在商業上可行，此類產品的報銷金額必須相對較高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要為任何考慮到較小潛在市場規模的經批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。如果我們無法從第三方付款人那裏為任何未來的候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

我們預計，當基因治療產品獲得監管部門的批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。因此，我們預計，政府和私人支付者的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們任何候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新產品報銷的主要決定通常由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部的一個機構，因為CMS決定新產品是否以及在多大程度上將根據聯邦醫療保險覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。很難預測CMS將如何決定對我們這樣的新產品的補償，因為沒有關於這些新產品的既定做法和先例。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等治療藥物的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般而言，在這種制度下，產品的價格相當高。

71

目錄表

低於美國。其他國家允許公司為產品定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，在美國和國際上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、某些第三方付款人(如醫療保健組織)的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。其結果是，對新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。

除了CMS和私人付款人，美國醫學會等專業組織還可以通過確定護理標準來影響有關新產品報銷的決定。此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽訂合同，這些供應商提供指導方針，試圖限制某些被認為對現有替代產品提供有限好處的產品的使用，從而限制對這些產品的補償。此類組織可能會制定準則，限制報銷或使用我們的候選產品。即使我們或我們的協作者獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

FDA的快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們已經獲得了用於治療GM1神經節苷脂增多症的PBGM01、用於治療FTD-GRN的PBFT02和用於治療Krabbe病的PBKR03的快速通道名稱。我們可能會為我們的一個或多個其他候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

​

如果我們決定為我們的一些候選產品尋求孤兒藥物指定，我們可能不會成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括補充市場排他性的潛力。

我們已經獲得了用於治療GM1神經節苷脂增多症的PBGM01、用於治療FTD-GRN的PBFT02和用於治療Krabbe病的PBKR03的孤兒藥物名稱。我們已經並可能繼續為我們的一個或多個其他候選產品尋求孤兒藥物認證，我們可能不會成功。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義通常是指患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如税收優惠和用户費用減免。治療罕見疾病的藥物的臨牀試驗也可能有機會獲得臨牀試驗費用的贈款資金，無論這些藥物是否被指定為孤兒使用。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請

72

目錄表

在相同的適應症下銷售相同的產品七年，除非在有限的情況下。對於大分子藥物，包括基因療法，相似性是基於產品的主要分子結構特徵來確定的。對於基因治療，FDA最近發佈了最終指導意見，其中指出，它一般打算將某些關鍵特徵，如基因治療表達的轉基因和用於傳遞轉基因的載體，作為主要的分子結構特徵。關於病媒，FDA通常打算在個案的基礎上考慮來自同一病毒類別的兩種病媒是否相同或不同。FDA不打算將轉基因和載體之間的微小差異視為不同的主要分子結構特徵。當兩種基因治療產品表達相同的轉基因並擁有或使用相同的載體時，確定兩種基因治療是否為相同的藥物還可能取決於最終基因治療產品的其他特徵，如調節元件和轉導的細胞類型(對於轉基因細胞)。在這種情況下，FDA通常打算在個案的基礎上確定兩種基因治療產品是否不同。

​

雖然我們已經為我們的臨牀候選產品獲得了孤兒藥物指定，即使我們為特定適應症的其他候選產品獲得了孤兒藥物指定，但由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得這些孤兒指定適應症候選產品的上市批准的公司。如果競爭對手的產品被FDA確定為與我們的候選產品之一相同，並在我們之前獲得了與我們正在尋求的相同適應症的上市批准，並獲得了孤立藥物獨家經營權，則除非我們能夠證明我們的候選產品具有臨牀優勢，否則在獨佔期結束之前，我們的候選產品可能不會獲得批准。即使在獲得批准後，我們銷售產品的能力也可能受到限制。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同主要分子結構特徵的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准具有相同主要分子結構特徵的相同藥物。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。此外，雖然我們可能會為我們的一些候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會獲得這樣的指定。同樣，歐盟委員會在某些情況下也可以將一種產品指定為孤兒藥物，我們已經收到了歐盟委員會對PBGM01和PBKR03的孤兒指定。

​

​

73

目錄表

FDA為我們的任何候選產品指定的罕見兒科疾病並不保證該產品的BLA在獲得批准後有資格獲得優先審查憑證，也不會導致更快的開發或監管審查過程，也不會增加我們的產品候選獲得上市批准的可能性。

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，在符合治療罕見兒科疾病資格的BLA獲得批准後，此類申請的發起人將有資格獲得罕見兒科疾病優先審查代金券，該代金券可用於獲得後續BLA或NDA的優先審查。如果候選產品在2024年9月30日之前被指定，如果在2026年9月30日之前獲得批准，就有資格獲得代金券。雖然我們已經獲得了用於治療GM1神經節苷脂增多症的PBGM01和用於治療Krabbe病的PBKR03的罕見兒科疾病名稱，但尚不確定這兩種候選產品是否會在2026年9月30日之前獲得批准。如果到那時還沒有獲得批准，我們將無法獲得優先審查券，除非國會在2024年9月當前日落日期之後進一步重新授權該計劃。此外，指定一種治療罕見兒科疾病的藥物並不保證在申請獲得批准時，BLA將符合罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。最後，罕見的兒科疾病指定不會導致產品更快的開發或監管審查，也不會增加它獲得上市批准的可能性。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的上市後監管要求的約束，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

我們的候選產品以及與其開發和潛在商業化相關的活動，包括其測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和其他監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、cGMP、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求，包括FDA和其他監管機構的定期檢查，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測任何經批准的產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品和生物製品的批准後營銷和促銷，以確保藥品和生物製品僅針對批准的適應症並根據批准的產品標籤的規定進行銷售。FDA對製造商使用其產品的通信施加了嚴格的限制。如果我們在潛在批准的適應症之外宣傳我們的候選產品，我們可能會因標籤外促銷而受到執法行動的影響。違反與促進處方藥有關的聯邦食品、藥物和化粧品法案可能會導致調查，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。

此外，後來發現我們的候選產品、製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

74

目錄表

​

不遵守歐洲關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品有關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守有關保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

我們打算尋求批准的候選產品可能面臨來自通過簡化監管途徑批准的生物仿製藥的競爭。

患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA。BPCIA為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡短的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據其與現有參考產品的相似性，可能將生物相似物指定為可互換的。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

我們相信，如果我們的任何候選產品被批准為BLA下的生物製品，它應該有資格獲得12年的專營期。然而，FDA有可能不會考慮將我們的任何候選產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，這一監管排他期不適用於通過自己的傳統BLA尋求監管批准的公司，而不是通過簡化的途徑。此外，根據現有法律，一旦獲得批准，可互換的生物相似物可替代我們的任何一種參考產品，其方式類似於傳統的仿製藥替代；任何不可互換的生物相似產品也可由醫療保健提供者替代，但根據現有法律，藥房不會自動替代。這種替代的影響程度將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。最後，公眾一直在討論是否有可能縮短目前12年的專營期。如果這樣的改變得以實施，我們的候選產品如果獲得批准，其專營期可能會比預期的更短。

75

目錄表

制定和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。美國最近的醫療改革以及醫療行業、法律法規和醫療支出方面的其他變化的全面影響目前尚不清楚，改革和其他變化可能會對我們的商業模式產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。我們產品的商業潛力(如果有的話)可能會受到美國和國外醫療支出和政策變化的影響。如果我們能夠獲得市場批准並將我們的產品商業化，與醫療保健可用性、交付方法或醫療保健產品和服務的付款相關的新法律、法規或司法裁決或對現有法律、法規或決定的新解釋可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生不利影響。例如，ACA於2010年頒佈，其目標之一是降低醫療成本，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。除其他事項外，ACA擴大了醫療補助藥品退税計劃下製造商的退税責任，向生產或進口某些品牌處方藥產品的公司徵收不可抵扣的鉅額年費，並制定了影響合規性的重大條款，這可能會影響我們與醫療從業者的業務實踐。

美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求總體上降低醫療成本，特別是藥品成本。這些舉措最近達到了頂峯，於2022年8月頒佈了《降低通貨膨脹法案》(IRA)，其中將允許HHS就CMS根據Medicare B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格進行談判(不包括僅針對一種罕見疾病或疾病指定和批准的藥物和生物製品)，儘管CMS只能選擇已批准至少11年(藥物為7年)的高支出單一來源生物製品進行談判，談判價格在選擇年度後兩年生效。談判價格將於2026年首次生效，將以法定最高價格為上限，這意味着相對於批發商和直接購買者的平均價格有很大折扣。從2022年10月開始，針對聯邦醫療保險D部分，從2023年1月開始，針對聯邦醫療保險B部分，懲罰以高於通貨膨脹率的速度提高聯邦醫療保險D部分和B部分藥品價格的藥品製造商。此外，該法律從2025年開始通過新建立的製造商折扣計劃顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分下的“甜甜圈洞”。愛爾蘭共和軍還將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。這些規定將從2023年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。因此，目前還不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。

此外，在美國州一級，立法機構正在越來越多地制定法律和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或報銷限制、折扣要求、營銷成本披露和漲價透明度報告，以及旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購的計劃。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，或者以其他方式對我們的商業模式產生負面影響。我們的業務以及與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少等處罰。

醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與提供商、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。

76

目錄表

根據適用的美國聯邦和州醫療保健法律法規，限制可能包括：

​

一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。其他州的法律要求報告某些定價信息，包括價格上漲。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將候選產品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、監督監測、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

77

目錄表

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

我們未來可能需要擴大我們的製造、開發和監管能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們未來可能需要擴大我們的製造、開發和監管能力，這可能會導致我們的員工數量和業務範圍的增長，特別是在製造和臨牀戰略領域，並增強我們進行臨牀試驗的能力。我們可能無法有效地管理未來業務的擴張，也無法招聘和培訓更多的合格人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的管理、科學和臨牀團隊的研發、臨牀和業務發展專業知識。我們還受益於我們的首席科學顧問約翰·威爾遜博士的研究專長。雖然我們已經與威爾遜博士簽訂了諮詢協議，但他可能隨時終止與我們的關係。雖然我們已經與我們的高管簽訂了聘書協議或僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和製造戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員(如果需要)也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和將藥物商業化所需技能和經驗的個人數量有限，特別是在基因治療領域。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

此外，2022年3月和2022年11月宣佈的裁員也可能使留住我們現有人員變得更加重要和更具挑戰性。這些裁員導致長期僱員的流失，機構知識和專業知識的喪失，以及在整個組織內某些角色和責任的重新分配和組合，所有這些都可能對我們的運營產生不利影響。鑑於我們業務的複雜性，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，管理我們的設施，並繼續招聘和保留合格的人員。鑑於我們業務的複雜性，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，管理我們的設施，並繼續招聘和保留合格的人員。

此外，我們最近經歷了領導層換屆，員工、投資者和/或我們的戰略合作伙伴可能會對此持負面看法。此外，與這一過渡相關的任何自然減員都可能顯著延遲或阻礙產品開發和商業化以及其他業務目標的實現，並對我們的股票價格產生不利影響。

78

目錄表

我們的內部計算機系統，或我們的第三方合作伙伴或其他承包商的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞和網絡攻擊，這可能會導致我們的開發計劃受到實質性破壞。

我們相信，我們採取了合理的措施，旨在保護我們收集、使用、存儲和披露的信息的安全性、完整性和保密性，但儘管我們做出了努力，仍可能發生無意或未經授權的數據訪問。例如，我們的系統保護可能無效或不充分，或者我們可能受到軟件錯誤或其他技術故障以及員工錯誤或瀆職的影響。此外，隱私和數據保護法律正在演變，這些法律的解釋和應用可能與我們的數據處理保障措施和實踐不一致，這可能導致罰款、訴訟和其他處罰，並導致我們或我們的第三方合作伙伴的業務實踐和產品和服務發生重大變化。如果我們或我們的第三方業務合作伙伴採取的措施被證明是不充分或不充分的，我們可能會受到訴訟、違反通知義務或監管或行政處罰，這可能導致鉅額罰款、處罰、損害、損害我們的聲譽或患者損失。雖然到目前為止，我們還沒有因為任何系統故障、事故或安全漏洞而遭受任何重大損失，但我們過去曾受到過某些網絡釣魚攻擊。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的損失，還是其他類似的中斷。此外，規避我們的安全措施的一方可能會造成適當的患者信息或其他專有數據，導致我們的操作中斷，或使患者面臨黑客、病毒和其他中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，賠償與此類事件相關的任何損失的保險覆蓋範圍可能不足以涵蓋所有潛在損失。這些系統、控制和程序的開發和維護費用高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得日益複雜而不斷監測和更新。

​

如果任何中斷、安全漏洞或網絡攻擊導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。根據泄露信息的性質，如果發生數據泄露或對我們患者數據的其他未經授權的訪問，我們可能還有義務將事件通知患者和監管機構，我們可能需要提供某種形式的補救措施，例如訂閲信用監控服務，向一個或多個監管機構支付鉅額罰款，或支付與集體訴訟和解相關的賠償(包括根據2018年加州消費者隱私法或CCPA下的新私人訴訟權，預計這將增加安全違規訴訟)。此類違約通知法仍在不斷演變，可能會因司法管轄區的不同而不一致。遵守這些義務可能會導致我們招致大量成本，並可能增加圍繞任何危及患者數據的事件的負面宣傳。此外，上述事件的財務風險可能無法通過我們可能維持的任何保險進行保險或不能完全覆蓋，並且不能保證我們任何合同中的責任限制將是可強制執行的或充分的，或以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。上述任何一項都可能對我們的業務、聲譽、經營業績和財務狀況產生不利影響。

​

79

目錄表

我們利用淨營業虧損結轉的能力可能會受到限制。

截至2022年12月31日，我們的聯邦淨運營虧損或NOL結轉了1.993億美元。其中30萬美元的聯邦NOL將於2037年開始到期，如果不在該日期之前使用，其餘的將無限期結轉。

截至2022年12月31日，我們有1.993億美元的國家NOL結轉，該結轉將於2037年開始到期，並將一直到期到2042年。

截至2022年12月31日，我們有1.809億美元的本地NOL結轉，這些結轉將於2023年開始到期，並將持續到2042年。

在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)。根據美國聯邦税法(通常指減税和就業法案，或TCJA)所做的立法修改，2018年及未來幾年發生的美國聯邦淨運營虧損可能會無限期結轉，但利用此類聯邦淨運營虧損抵消應納税所得額的能力被限制在扣除此類淨運營虧損結轉之前的應納税所得額的80%。目前還不確定各個州是否以及在多大程度上將符合TCJA。

根據修訂後的1986年《國税法》(IRC)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，一般定義為在三年內其股權所有權變化超過50%(按價值計算)，該公司使用變更前NOL和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入和變更後負債的能力可能是有限的。我們沒有進行第382條的研究，可能我們之前經歷了一次或多次所有權變更，因此我們對淨營業虧損的使用受到限制。我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變動前的NOL抵銷美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

美國聯邦所得税改革和其他税法的變化可能會對我們產生不利影響。

税法正在全球範圍內重新審查和評估，税務機關越來越多地審查公司的税收狀況。聯邦、州、地方和外國司法管轄區税收法律法規的變化可能會對我們的業務、現金流、經營業績或財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們的納税義務和有效税率產生重大影響。例如，2017年12月22日頒佈的美國税收立法，非正式名稱為《減税和就業法案》，或稱《減税和就業法案》，對修訂後的1986年國税法進行了重大改革。這項立法包括對美國聯邦税率的改變，對利息扣除和2017年12月31日之後的納税年度產生的淨營業虧損的使用施加了顯著的額外限制，並允許資本支出的支出。減税和就業法案在許多方面都不明確，可能會受到潛在的修正案和技術更正的影響，以及財政部和國税局(IRS)的解釋和實施法規，其中任何一項都可能減少或增加該立法的某些不利影響。此外，為應對新冠肺炎疫情，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》於2020年3月簽署成為法律，隨後在2020年12月，《2020年失業工人繼續援助法》或《CARE法案II》簽署成為法律。CARE法案和CARE法案II修改了減税和就業法案所做的某些變化。公司税率的變化、遞延税項淨資產的變現、減税和就業法案(經CARE法案和CARE法案II修訂)下的費用扣除，或未來的税制改革立法可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，可能會在當前或未來的納税年度產生重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費支出。上述項目，以及未來税法的任何其他變化，都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合經CARE法案和CARE法案II修訂的減税和就業法案，或任何新頒佈的聯邦税收立法。中國税收法律法規的變化

80

目錄表

我們所受的各種税收管轄區對我們或我們的客户不利，可能會增加我們產品的成本並損害我們的業務。

此外，我們使用我們的最佳判斷，試圖量化和保留我們的納税義務。然而，税務機關的質疑、對我們利用税收優惠(如結轉或税收抵免)能力的限制，或偏離其他與税務相關的假設，可能會對我們的業務、經營結果或財務狀況產生重大不利影響。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA和前美國監管機構的規定，向FDA和前美國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們將面臨與我們的候選產品在臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果我們將任何候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

​

我們目前承保的是有限產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗，如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們將需要購買額外的產品責任保險。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會減少我們的現金，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

81

目錄表

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因可能損害我們業務的違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的持有者帶來重大損失。

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

82

目錄表

​

我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司對我們公司具有重大影響力，這將限制您影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變更。

截至2022年12月31日，我們的高管、董事、持有我們股本5%或以上的實益所有者及其各自的關聯公司實益擁有佔我們股本很大一部分的股份。

這羣股東有能力通過這一所有權地位控制我們，並可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或為我們的普通股支付任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。對股東的任何回報將僅限於股票的增值。因此，對我們普通股股票的投資成功將取決於該股票未來的任何增值。我們不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證我們的股東購買股票時的價格不變。

如果我們未來不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404節，我們必須由我們的管理層提交一份關於我們在10-K表格中財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常進行評估。薩班斯-奧克斯利法案第404條要求上市公司對其內部控制和內部控制有效性的證明進行年度審查和評估，然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的證明報告。我們未能按照《薩班斯-奧克斯利法案》的要求保持內部控制的有效性，可能會對我們的業務產生重大不利影響。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會因對我們財務報表的可靠性失去信心而導致金融市場的不利反應。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克或納斯達克上市。

83

目錄表

隨着我們的發展，我們預計將僱用更多的人員，並可能利用外部臨時資源來實施、記錄和修改政策和程序，以維持有效的內部控制。然而，我們可能會發現我們內部控制中的缺陷和弱點。如果我們的內部控制存在重大弱點或缺陷，並且沒有被發現或補救，我們的財務報表可能包含重大錯誤陳述，當未來發現這些錯誤陳述時，可能導致我們無法履行未來的報告義務，並導致我們的普通股價格下跌。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將繼續被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們將繼續產生鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一傢俬人公司沒有發生的。此外，2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規章制度將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們是一家“新興成長型公司”和“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)本財年總收入達到或超過12.35億美元的財政年度的最後一天；(Ii)2025年12月31日；(Iii)我們在前三個財年發行了超過10億美元的不可轉換債券；或(Iv)根據美國證券交易委員會規則，我們被視為大型加速申請者的日期，這意味着截至我們最近完成的第二財季的最後一個工作日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過7.0億美元。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

​

我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，我們仍有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計師認證要求，以及減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們有

84

目錄表

因此，我們將不會像其他非新興成長型公司的上市公司那樣，受到採用新會計準則或修訂會計準則的相同時間表的約束。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7.00億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1.00億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財年我們的年收入低於1.00億美元，且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.00億美元，我們將繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的10-K表格年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的獨家法院條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。

我們重述的公司註冊證書，在法律允許的最大範圍內，規定特拉華州衡平法院將是以下案件的獨家審理場所：代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；任何違反受託責任的訴訟；根據特拉華州公司法或DGCL、我們重述的公司註冊證書或我們重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；或受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的任何訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行1934年修訂的《證券交易法》或《交易法》所規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於屬於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別並根據證券法主張索賠的訴訟，因為證券法第222條規定，聯邦法院和州法院對為執行證券法或其規則和條例下的任何義務或責任而提起的所有訴訟同時擁有管轄權。目前尚不確定法院是否會根據證券法對索賠執行此類條款，我們的股東不會被視為放棄了對聯邦證券法及其下的規則和法規的遵守。

在2020年3月，我們修改並重申了我們重述的章程，規定美利堅合眾國的聯邦地區法院將在法律允許的最大程度上成為解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的任何訴因的獨家論壇。我們決定通過聯邦論壇的一項規定之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州的法律，這些規定在事實上是有效的。雖然不能保證聯邦或州法院將跟隨特拉華州最高法院的舉行，或決定應在特定案件中執行聯邦論壇條款，但聯邦論壇條款的應用意味着，我們的股東為執行《證券法》所產生的任何義務或責任而提起的訴訟必須向聯邦法院提起，而不能向州法院提起。

這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇或修訂和重述的法律在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

此外，DGCL第203節可能會阻止、推遲或阻止對我們公司的控制權變更。第203條對我們與持有我們15%或以上普通股的人之間的合併、業務合併和其他交易施加了某些限制。

85

目錄表

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司證書和我們重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

​

此外，本公司受《香港交易所條例》第2203條的條文所管限，該條文禁止持有本公司已發行有表決權股票超過15%的人士在收購本公司已發行有表決權股票超過15%的交易日期後三年內與本公司合併或合併，除非該項合併或合併已按規定方式獲得批准。

在某些情況下，我們的憲章文件或特拉華州法律中的任何這些條款都可能壓低我們普通股的市場價格。

一般風險因素

我們可能會受到證券訴訟的影響，這可能會導致鉅額費用，並可能轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動。整個股市，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們不能控制分析師或其中包含的內容和觀點

86

目錄表

他們的報告。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們股票的交易價格可能會下降。即使我們確實獲得了分析師的報道，如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格也可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。

我們保存大量敏感信息，包括與業務運營相關的機密業務和個人信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律和法規。

在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。此外，各州不斷通過新法律或修改現有法律，需要注意經常變化的監管要求，這些要求的標準不一致或相互衝突。

加州已經頒佈了CCPA，該法案於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行。此外，在加州隱私權法案中，在CCPA的基礎上擴展的CPRA於2023年1月1日生效。CCPA和CPRA要求覆蓋的公司除其他事項外，向加州用户提供新的披露，並向這些用户提供新的隱私權利，例如可以選擇不出售某些個人信息，擴大訪問和要求刪除其個人信息的權利，選擇不共享某些個人信息，以及接收有關如何收集、使用和共享其個人信息的詳細信息。CCPA和CPRA規定了對違規行為的民事處罰，以及對可能增加安全違規訴訟的安全違規行為的私人訴權。圍繞CCPA和CPRA的潛在不確定性可能會增加我們的合規成本和潛在責任，特別是在數據泄露的情況下，並可能對我們的業務產生重大不利影響，包括我們如何使用個人信息、我們的財務狀況、我們運營或前景的結果。

其他州也通過了類似的法律，其他一些州正在積極考慮擁有類似法律的法案。如果後來引入多個州一級的法律，可能需要付出昂貴和困難的努力才能實現對這些法律的遵守，這可能會使我們面臨罰款和不遵守的懲罰。

在歐洲經濟區或歐洲經濟區，一般數據保護條例或GDPR管理歐洲人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他外，GDPR規定了有關個人數據安全的要求和向國家數據處理主管部門通報數據處理義務的要求，改變了可以處理個人數據的法律依據，擴大了個人數據的定義，要求改變知情同意做法，以及向臨牀試驗對象和調查人員發出更詳細的通知。此外，GDPR加強了對個人數據從位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點向美國和其他司法管轄區(歐盟委員會不承認其擁有“足夠的”數據保護法(有時稱為“第三國”)的轉移)的審查，並實施了嚴格的規則，對違規和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或我們全球年度總收入的4%)。這些義務的解釋和適用可能在不同的司法管轄區之間不一致，並可能與其他要求或我們的做法相沖突。

此外，在英國，《數據保護法》包含了關於GDPR在英國如何適用的條款，包括它自己的減損。我們必須繼續遵守GDPR和英國的數據保護法，每個制度都有能力處以最高2000萬歐元(1700萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。

87

目錄表

2020年，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾(European Union-United States，簡稱EU-U.S.)或隱私盾(Privacy Shield)無效，理由是隱私盾未能為轉移到美國的歐盟個人數據提供足夠的保護。根據隱私盾，個人數據可以從歐盟轉移到根據隱私盾計劃自我認證的美國實體。拜登政府與歐盟監管機構談判了新的隱私保護條款，並於2022年10月簽署了一項行政命令，指示美國將採取哪些步驟來履行其對歐盟/美國數據隱私框架的承諾。新提議的隱私保護條款將受到歐盟監管機構和成員國的進一步審查。

此外，雖然CJEU支持標準合同條款的充分性(歐盟委員會批准的一種標準合同形式，認為這是一種充分的個人數據傳輸機制，也是隱私盾牌的潛在替代方案)，但它明確表示，在所有情況下，僅依賴這些條款未必就足夠了。現在必須逐案評估標準合同條款的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人權利。一些歐洲數據保護監管機構以及其他一些歐盟成員國仍在審查使用標準合同條款將個人數據專門轉移到美國的情況。德國和愛爾蘭的監管機構已經表示，並在最近的裁決中執行了這一點，即僅憑標準合同條款就不足以保護歐盟與美國之間的數據傳輸。此外，歐盟委員會於2021年6月4日敲定了新版本的標準合同條款，執行決定現已於2021年6月27日生效。為了遵守實施決定和新的標準合同條款，我們可能需要實施額外的保障措施，以進一步增強從EEA傳出的數據的安全性，進行數據傳輸影響評估，並審查現有協議，這些協議可能會增加我們的合規成本，使我們面臨進一步的監管審查和責任，並對我們的業務產生不利影響。新的標準合同條款僅適用於歐洲經濟區和/或瑞士以外的數據轉移，而不適用於英國，儘管英國信息專員在2021年8月就其國際數據轉移協議草案啟動了公眾諮詢，並隨後發佈了新的國際數據轉移協議和附錄，根據英國GDPR第46條的規定，我們在向英國境外進行受限數據轉移時必須使用這些協議和附錄。

GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。

遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，法律並不一致，如果發生大範圍的數據泄露，遵守法律的成本也很高。

我們通常尋求遵守行業標準，並遵守我們的隱私政策條款和對第三方的隱私相關義務。我們努力盡可能遵守與隱私和數據保護相關的所有適用法律、政策、法律義務和行業行為守則。然而，這些義務的解釋和適用可能在不同的司法管轄區之間不一致，並可能與其他規則或我們的做法相沖突。我們未能或被認為未能遵守適用的隱私和數據安全法律法規、我們的隱私政策或我們對用户或其他第三方的隱私相關義務，或任何導致未經授權發佈或傳輸個人信息或其他敏感數據的安全妥協，都可能導致政府執法行動、訴訟或消費者權益倡導團體或其他人對我們的公開聲明，並可能導致我們的用户失去對我們的信任，這將對我們的聲譽和業務產生不利影響。

有關使用或披露我們的用户數據的適用法律、法規或行業實踐的任何重大變化，或在獲得用户對使用和披露此類數據的明示或默示同意的方式方面，或州、聯邦和國際隱私監管機構對這些適用法律、法規或行業實踐的解釋和執行方式方面的任何重大變化，都可能要求我們修改我們的做法，可能會以實質性的方式修改我們的做法，可能會使我們面臨監管執法行動和罰款，並可能限制我們使用自願與我們共享的數據的能力。

88

目錄表

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷，近幾個月來，全球經濟受到利率和通脹上升的影響。同樣，資本和信貸市場可能會受到最近俄羅斯和烏克蘭之間的衝突、更廣泛的歐洲或全球衝突的可能性以及作為迴應而實施的全球制裁的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷，如全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施(如我們的製造設施)，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。此外，氣候變化對一般經濟狀況，特別是製藥業的長期影響尚不清楚，可能會增加或加劇現有的自然災害風險。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

​

89

目錄表

項目1B。以下項目：未解決的員工意見

無

​

90

目錄表

第2項、第3項、第2項、第2項、第2項、第3項、第2項、第3項、第2項、第3項、第2項、第2項、第3項、第2項、第2項、第3項、第2項、第2項、第2項、第3項、第2項、第2項、第2項、第2項、第3項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第3項、第2項、第2項、第3項、第3項、第2項。物業和設施

我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州費城，在那裏我們總共租賃了大約3.7萬平方英尺的辦公空間，我們用於我們的行政、研發和其他活動，開始於2021年2月，將於2031年12月到期，取決於我們選擇將租約期限延長至多兩個額外的五年期限.

我們還在新澤西州霍普韋爾的普林斯頓西部創新園區租用了約62,000平方英尺的實驗室空間。本租約的租期為15年，自2021年3月租賃開始之日起算。我們可以選擇將租期再延長最多兩個五年期。

​

​

91

目錄表

第3項：其他項目。法律訴訟

有時，我們可能會在正常業務過程中捲入法律訴訟。我們目前不參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

​

92

目錄表

第四項：煤礦安全披露情況

不適用。

​

93

目錄表

第II部

項目5.項目2、項目3、項目3、項目2、項目2、項目2、項目2、項目2、項目2、項目2、項目2、項目2、項目3、項目2、項目3、項目2、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3、項目3註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權的市場證券

普通股市場信息

我們的普通股自2020年2月28日起在納斯達克全球市場掛牌上市，交易代碼為PASG。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

紀錄持有人

截至2023年3月2日，我們的普通股約有24名登記在冊的股東。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們目前打算保留未來的收益，如果有的話，用於我們的業務運營和未來的增長。我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息，也不預期在可預見的未來支付任何現金股息。未來支付現金股息(如果有的話)將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

股權證券的未登記銷售

沒有。

使用註冊證券所得收益

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

​

第6項、第3項、第3項、第3項、第2項、第3項、第3項、第3項、第3項、第3項、第3項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項和第2項。[已保留]

​

94

目錄表

項目7.報告管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本10-K表格中其他地方包含的相關附註和其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應該查看此10-K表中標題為“風險因素”的部分，以討論可能導致實際結果與下文所述結果大不相同的重要因素。

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，專注於開發治療中樞神經系統疾病的變革性療法。我們的願景是通過開發突破性的療法來實現基因治療的承諾，以改變中樞神經系統疾病患者的生活。基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信，我們有一種差異化的方法來開發中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們已經與賓夕法尼亞大學或賓夕法尼亞大學的基因治療計劃或GTP的受託人進行了戰略研究合作，該計劃由基因藥物領域的領先者詹姆斯·威爾遜博士領導。我們還利用我們與賓夕法尼亞孤兒疾病中心(ODC)的密切合作關係，開發歷史和預期的可比較的自然病史患者檔案，以便與介入試驗的參與者進行比較。通過這一合作，我們已經形成了豐富的候選基因藥物產品組合，我們保留了這些產品的全球權利，其中包括我們的兩個主要臨牀候選產品：用於治療GM1神經節苷脂病(GM1)的PBGM01和用於治療額顳部痴呆(FTD)的PBFT02，以及兩個臨牀階段產品候選產品，為了減少運營成本，我們已經停止了進一步的臨牀開發，並正在探索戰略替代方案：用於治療Krabbe病的PBKR03和用於異染性腦白質營養不良(MLD)的PBML04。我們有兩個處於研究階段的計劃：用於肌萎縮側索硬化症(ALS)的PBAL05，以及一個針對亨廷頓病的未命名計劃。我們還有一個針對顳葉癲癇(TLE)的探索性研究項目。

​

我們於2017年7月根據特拉華州法律註冊成立。自成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到獲取和開發產品和技術權利、進行研發、組織和配備我們的公司、業務規劃和籌集資金上。我們發生了經常性虧損，其中大部分可歸因於研發活動，以及來自運營的負現金流。從歷史上看，我們通過出售可轉換優先股和公開發行普通股來為我們的業務提供資金。截至2022年和2021年12月31日的三個年度，我們的淨虧損分別為136.1美元和1.854億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.924億美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計，在可預見的未來，隨着我們將我們的候選產品推進到開發和臨牀試驗的所有階段，並最終尋求監管部門的批准，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研發活動上的支出。

我們將需要籌集大量額外資本，以支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們計劃通過出售股權、債務融資或其他資本來源(可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。不能保證我們將在需要時成功地獲得足夠的資金，以便以我們可以接受的條件或根本不接受的條件為我們的業務提供資金。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法獲得足夠的額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們對潛在許可證內或收購的追求。

95

目錄表

2022年3月，我們宣佈裁員13%，並計劃優先考慮研發項目，以降低運營成本並擴大我們的現金跑道。2022年11月，我們宣佈進一步裁員23%，並計劃優先考慮研發項目，以降低運營成本並擴大我們的現金跑道。

截至2022年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券1.896億美元。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2025年上半年的運營費用和資本支出需求提供資金。

財務運營概述

許可協議

賓夕法尼亞大學

我們與賓夕法尼亞大學簽訂了經修訂的研究、合作和許可協議，就研發合作和某些產品和技術的專利獨家許可權進行了合作。根據賓夕法尼亞協議，我們有義務資助與研究計劃中選定產品的臨牀前開發相關的某些研究，以及目前處於TLE中的非罕見和/或非單基因或大型中樞神經系統適應症的新探索性研究計劃。我們還資助賓夕法尼亞大學進行的發現研究，直至2026年8月，並將獲得與GTP開發的產品的發現計劃產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。我們的發現研究資金承諾為五年，每年500萬美元，2026年6月之前每季度支付130萬美元。根據賓夕法尼亞協議，我們有八個剩餘的選擇可供我們在2026年8月之前開始額外的中樞神經系統適應症許可計劃。如果我們行使這些剩餘的選擇權中的任何一項，我們將欠賓夕法尼亞大學100萬美元的不可退還的總費用，每個產品適應症立即支付50萬美元，在進一步的發展里程碑時再支付50萬美元。

賓夕法尼亞協議要求我們支付最多(I)罕見、單基因疾病的每個候選產品總計1650萬美元，以及(Ii)大型中樞神經系統適應症(目前是TLE和其他相互商定的大型中樞神經系統適應症)的探索計劃產生的每個候選產品總計3900萬美元。每一筆付款將在該授權產品實現特定開發里程碑事件時支付，用於第一個適應症，減少第二和第三個適應症的開發里程碑付款，而不支付後續適應症的開發里程碑付款。此外，在逐個產品的基礎上，我們有義務根據授權產品超過定義門檻的年銷售額，為每個授權產品支付高達5500萬美元的銷售里程碑付款。

在使用授權技術成功實現產品商業化後，我們有義務按授權產品和國家/地區向賓夕法尼亞州立大學支付此類授權產品每年全球淨銷售額的中位數至個位數的分級版税(須按慣例減少)。此外，我們有義務向賓夕法尼亞支付從許可收入的一定百分比，從中位數的個位數到較低的兩位數，以根據賓夕法尼亞協議進行再許可。此外，我們將在某些控制事件發生變化時向Penn支付淨收益的1%-2%不等的分級交易費。

賓夕法尼亞大學協議包括一項探索性研究合作，以確定如此大的中樞神經系統適應症的目標和早期候選產品。探索性研究計劃的重點是發現治療大型中樞神經系統疾病的靶點和新的候選基因，目前主要集中在TLE上，如果雙方同意，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。探索性研究計劃的初始期限為3年，或至2024年8月，經雙方同意可延長期限。在此期間，我們將擁有第一次談判的獨家權利，將探索性研究計劃的額外目標包括在商定的大型中樞神經系統適應症中。根據探索性研究計劃，我們將有權進一步開發和商業化任何針對TLE內選定目標的候選基因治療產品(以及雙方商定的任何未來大型中樞神經系統適應症)，這些候選基因治療產品產生於與當前賓夕法尼亞協議基本相同的探索性研究計劃。

96

目錄表

2022年11月，我們與GTP達成協議，不再繼續推進我們在AD的探索性研究計劃。

​

協作、製造和供應協議

Catalent

2019年6月，我們與Catalent Marland，Inc.或Catalent達成了一項合作協議，即合作協議。作為合作協議的一部分，我們向Catalent支付了專用潔淨室套房或潔淨室套房的調試、資格鑑定、驗證和裝備的預付款。我們將支付五年的年費，獨家使用潔淨室套房，該套房於2020年11月開始驗證後開始使用。

2020年4月，我們與Catalent簽訂了開發服務和臨牀供應協議，或製造和供應協議，以確保我們的基因治療產品候選產品的活性藥物成分批次的臨牀規模製造能力。製造和供應協議規定的期限為五年，我們可以選擇將期限延長一次，再延長五年。《合作協議》根據其條款繼續有效. 根據製造和供應協議的條款，Catalent已同意在合作協議中規定的淨室套房為我們的基因治療產品候選產品生產批次藥物產品。從2020年11月開始，對Catalent的最低年度採購承諾為五年，受某些通脹調整的影響。我方有權在事先書面通知下，出於便利或《製造與供應協議》中規定的其他原因終止《製造與供應協議》。如果我們終止製造和供應協議，我們將有義務向Catalent支付提前終止費。

根據《合作協議》和《製造與供應協議》，我們對Catalent的年度最低承諾額為每年1,060萬美元，自2020年11月起為期五年，但須經某些通脹調整。

經營成果的構成部分

研究和開發以及已獲得的正在進行的研究和開發

研發費用主要包括與我們的候選產品開發相關的成本。這些費用包括：

我們在逐個計劃的基礎上跟蹤外包開發費用和其他外部研發費用給特定產品候選人，例如我們與賓夕法尼亞大學合作產生的費用、支付給

97

目錄表

與我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動相關的CRO、CMO和研究實驗室。但是，我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為它們主要與薪酬和其他費用有關，這些費用部署在多個正在開發的項目中。

如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則獲得技術許可所產生的費用將作為已獲得的正在進行的研究和開發支出。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品的開發費用更高，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。

考慮到我們的裁員和研發計劃的優先順序，為了減少運營費用，我們預計在不久的將來，我們的研發費用將保持不變或減少。

如果我們的候選產品組合進入後期臨牀試驗，我們預計未來我們的研發費用將增加，以支持我們持續的研發活動和臨牀用品的生產。

一般和行政費用

一般費用和行政費用主要包括行政、財務、會計、法律、信息技術、商業、質量、監管、業務和人力資源職能方面的僱員和顧問的人事費用，包括薪金、福利和按份額計算的薪酬費用。一般和行政費用還包括公司設施成本，包括租金、水電費、折舊和維護、與知識產權和公司事務有關的法律費用、保險費以及會計和諮詢服務費用。

鑑於我們最近減少了員工人數並確定了運營費用的優先順序，我們預計在不久的將來，我們的一般和行政費用將保持不變或減少。

如果我們的候選產品組合進入後期臨牀試驗，我們預計未來我們的一般和管理費用將增加，以支持我們的持續研發活動、潛在的商業化努力以及作為上市公司運營的更多費用。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的費用增加以及外部顧問、律師和會計師的費用，以及其他費用。如果我們當前或未來的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計與建立商業銷售和營銷團隊相關的費用將大幅增加。

利息收入，淨額

利息收入淨額包括從我們的現金等價物和有價證券賺取的利息，被我們有價證券的溢價和折價攤銷所抵消。

98

目錄表

經營成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

下表列出了截至2022年12月31日和2021年12月31日的三個年度的運營結果。

​

研究和開發費用

研發費用從截至2021年12月31日的年度的1.177億美元減少到截至2022年12月31日的年度的8610萬美元，減少了3160萬美元。減少的主要原因是：臨牀製造和臨牀運營的費用分別減少了2,270萬美元和350萬美元，這與我們支持臨牀試驗的臨牀製造和運營活動的時間相關；與賓夕法尼亞大學的研發費用減少了960萬美元；以及與人員相關和基於股份的薪酬支出減少了300萬美元。我們預計，與賓夕法尼亞大學相關的費用將繼續根據我們臨牀前渠道的狀況和進行臨牀前工作的時間段而變化。這些減少額被專業服務增加360萬美元和設施及其他費用增加360萬美元部分抵銷，主要原因是折舊。

我們跟蹤特定項目的外包開發、外包人員費用和其他外部研發成本。我們不會逐個項目跟蹤內部研發費用。下表按計劃彙總了研發費用：

​

收購的正在進行的研發費用

截至2022年12月31日的年度，收購的正在進行的研發費用為300萬美元，而截至2021年12月31日的年度為800萬美元。在截至2022年12月31日的一年中，我們為第一批患者服用PBFT02治療FTD和PBKR03治療Krabbe產生了300萬美元的費用，這與實現開發里程碑有關。

99

目錄表

一般和行政費用

一般和行政費用從截至2021年12月31日的年度的6010萬美元減少到截至2022年12月31日的年度的4930萬美元，減少了1080萬美元。減少的主要原因是與人事有關和按股份計算的薪酬費用減少880萬美元，專業服務和其他費用減少440萬美元。這些減少被設施和其他費用增加240萬美元部分抵消。

利息收入，淨額

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，淨利息收入分別為230萬美元和30萬美元。利息收入主要來自我們的現金、現金等價物和有價證券的利息收入，但部分被我們有價證券的溢價和折價攤銷以及向我們的外部資產經理支付的費用所抵消。

流動性與資本資源

概述

截至2022年12月31日，我們擁有1.896億美元的現金、現金等價物和有價證券，累計赤字為4.924億美元。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2025年上半年的運營費用和資本支出提供資金。

資金需求

我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，其中最重要的是研發支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款、應計費用和預付費用的變化中。

由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們將需要額外的資金來滿足臨牀試驗、其他研發支出和業務發展活動的運營需求和資本要求。我們目前沒有信貸安排，也沒有承諾的資金來源。由於與開發和開發相關的許多風險和不確定因素

100

目錄表

隨着我們候選產品的商業化，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀研究相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對現有股東作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、進一步減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

2021年3月5日，我們與Cowen and Company，LLC或Cowen簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以(但沒有義務)不時通過Cowen作為銷售代理，發售和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達1.25億美元。到目前為止，還沒有根據本銷售協議出售普通股。

現金流

下表顯示了我們在所示期間的現金流摘要：

​

經營活動中使用的現金淨額

在截至2022年12月31日的財年中，我們在運營活動中使用了1.182億美元的淨現金，主要用於資助與開發我們的候選產品以及相關的一般和行政支持活動相關的運營。經營活動中使用的現金反映了我們1.361億美元的淨虧損，但調整後的淨虧損與經營活動中使用的現金淨額2690萬美元被部分抵消，這些淨虧損與經營活動中所用現金淨額2690萬美元有關，這些淨虧損涉及收購的在製品研發費用、基於股票的薪酬、折舊和攤銷、有價證券溢價和折價的攤銷、經營租賃淨資產和攤銷淨額，以及由於我們的經營資產和負債的變化而導致的現金流量淨減少900萬美元。

在截至2021年12月31日的年度內，我們在經營活動中使用了1.269億美元的淨現金，主要用於資助與開發我們的候選產品以及相關的一般和行政支持活動相關的運營。經營活動中使用的現金反映了我們1.854億美元的淨虧損，但調整後的淨虧損與經營活動中使用的現金淨額4710萬美元被部分抵消，這些淨虧損與經營活動中所用現金淨額4710萬美元有關，這些淨虧損與現金淨額涉及收購的在途研發費用、基於股票的薪酬、折舊和攤銷、有價證券溢價和折價的攤銷、遞延租金的淨額和變化，以及我們的經營資產和負債變化導致的現金流量淨增加1140萬美元。

101

目錄表

投資活動的現金淨額

在截至2022年12月31日的財年中，我們購買了1.578億美元的有價證券，銷售和到期的有價證券為1.883億美元。此外，我們用230萬美元購買了財產和設備，並用300萬美元從賓夕法尼亞大學購買了技術權。

在截至2021年12月31日的財年中，我們購買了2.025億美元的有價證券，銷售和到期的有價證券為1.824億美元。此外，我們用1760萬美元購買了財產和設備，並用800萬美元從賓夕法尼亞大學購買了技術權利。

用於融資活動的現金淨額

於截至2022年12月31日止年度內，我們從行使股票期權中收取10萬美元，從根據ESPP發行普通股所得款項中收取30萬美元，並根據我們的短期保險保費融資安排支付保險費及保險費融資開支180萬美元。

在截至2021年12月31日的年度內，融資活動從出售我們的普通股中獲得了1.658億美元，我們從員工股票購買計劃下的普通股發行中獲得了90萬美元，我們從行使股票期權中獲得了30萬美元，部分被髮售成本30萬美元的支付所抵消。

合同義務和其他承諾

我們在賓夕法尼亞州費城租賃了約37,000平方英尺的辦公空間。租約將於2031年12月底到期。我們可以選擇將租期延長最多兩個五年期。據估計，租賃初期應支付的租金總額為1180萬美元，租金支付從2022年開始。

我們在新澤西州霍普韋爾租用了約62,000平方英尺的實驗室空間。租約將於2036年3月到期。據估計，租賃初期應支付的租金總額約為4030萬美元，租金支付從2021年開始。

根據與Catalent的合作協議和製造和供應協議，我們在2025年11月之前每年欠Catalent的最低承諾為1,060萬美元，受某些通脹調整的影響。我方有權在事先書面通知下，出於便利或《製造與供應協議》中規定的其他原因終止《製造與供應協議》。如果我們終止製造和供應協議，我們將有義務向Catalent支付提前終止費。

根據賓夕法尼亞大學協議，我們同意資助賓夕法尼亞大學進行為期五年的發現研究，該研究始於2020年5月。我們的資金承諾是到2026年6月每年500萬美元。

上述合同義務和承諾與可強制執行和具有法律約束力的合同有關，這些合同規定了所有重要條款，包括要使用的固定或最低服務、固定、最低或可變價格規定，以及根據合同採取行動的大致時間。取消時應支付的款項僅包括所提供服務的付款或發生的費用，包括我們的服務提供商截至取消之日的不可取消的債務，由於此類付款的金額和時間未知，因此不包括在上表中。

上述合同義務和承諾不包括根據《賓夕法尼亞協定》我們可能需要支付的任何潛在里程碑或特許權使用費。

​

​

102

目錄表

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和基於股份的薪酬相關的估計和判斷。我們根據過往經驗、已知趨勢及事件，以及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本10-K表格中其他地方的年度財務報表附註3中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。

研究和開發費用

研究和開發成本在發生時計入，主要包括與賓夕法尼亞大學、合同研究機構、合同製造機構、內部分析和測試活動以及員工相關費用(包括工資、福利和基於股份的薪酬)發生的費用。

我們對外部應計研究和開發費用進行估計，這主要涉及 我們的合同研究組織和合同製造組織開展的活動，根據我們當時已知的事實和情況，在我們財務報表中的每個資產負債表日期根據完成特定任務的進度估計。我們通過審查合同、供應商協議和變更單來確定估計數， 到目前為止，通過開具發票，審查供應商提供的證明文件，並通過與我們的內部人員和外部服務提供商討論完成服務的進展情況和為此類服務支付的商定費用。

我們的合同研究組織和合同製造組織的實際成本和完成進度的估計是不確定的，受風險的影響，可能會根據許多因素而變化，包括我們的臨牀試驗的登記水平和狀態，以及我們製造活動的時間。鑑於我們對合同研究組織和合同製造組織活動的可見度，這樣的估計是不確定的。如果實際提供服務的時間或努力程度與估計有所不同，我們會相應調整應計費用和相關費用。

近期會計公告

有關最近適用於我們財務報表的會計聲明的説明，請參閲本表格10-K其他部分中的我們財務報表的附註3。

就業法案會計選舉

我們是《2012年創業啟動法案》或《就業法案》所定義的“新興成長型公司”。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。

我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些會計準則對上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

103

目錄表

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到我們第一個財年的最後一天。這一年(A)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(B)我們被視為大型加速申請者，這意味着截至2025年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元，(2)在之前的三年期間，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，(3)在2025年12月31日。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7.00億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1.00億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.00億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的10-K表格年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

​

104

目錄表

第7A項包括有關市場風險的定量和定性披露。

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資是在有價證券上。我們的有價證券受到利率風險的影響，如果市場利率上升，可能會貶值。然而，我們認為我們對利率風險的風險敞口並不大，因為我們的大部分投資都是短期的，而且由於我們的投資的風險較低，10%的利率變化不會對我們投資組合的總市值產生實質性影響。我們有能力持有我們的有價證券直至到期，因此我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率變化對我們投資的影響的任何重大影響。

截至2022年12月31日，我們持有189.6美元現金、現金等價物和有價證券，全部以美元資產計價，主要包括銀行機構的現金賬户以及對貨幣市場基金、存單、商業票據、公司債券的投資，以及對美國和非美國國債的投資。

我們面臨着與外幣匯率變化相關的市場風險，這是因為我們進行了以美元以外的貨幣計價的交易。由於預期以外幣支付的時間不確定，我們不使用任何遠期外匯合約。所有外國交易均以付款時適用的現滙結算。在截至2022年12月31日的財年，我們的大部分支出以美元計價。假設外匯匯率在上述任何期間變動10%，都不會對我們的財務報表產生實質性影響。

通貨膨脹可能會通過增加我們的勞動力成本、對外服務成本以及外部商品和原材料成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們的業務、財務狀況或本報告所述任何時期的經營結果有實質性影響。

​

105

目錄表

第8項：財務報表及補充數據

Passage Bio，Inc.

已審計財務報表索引

​

​

​

106

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

​

致股東和董事會Passage Bio，Inc.：

我們審計了Passage Bio，Inc.(本公司)截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的資產負債表，截至2022年12月31日和2021年12月31日的相關運營和全面虧損、股東權益和現金流量報表，以及相關附註(統稱為財務報表)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日、2022年12月和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日和2021年12月31日的運營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

如財務報表附註1和附註3所述，由於採用會計準則更新(ASU)第2016-02號，自2022年1月1日起，公司已改變了租賃的會計方法。租契 (主題842).

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/畢馬威律師事務所

自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

費城，賓夕法尼亞州
2023年3月6日

​

​

107

目錄表

Passage Bio，Inc.

資產負債表

​

見財務報表附註。

​

108

目錄表

Passage Bio，Inc.

經營性報表和全面虧損

​

見財務報表附註。

​

​

109

目錄表

Passage Bio，Inc.

股東權益表

(單位：千，共享數據除外)