美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從

佣金文件編號001-38130

副翼治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 995-0900

根據該法第12(B)條登記的證券:

根據該法第12(G)條登記的證券：無

用勾號表示如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請註明。是的☐No ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐No ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。YES☒no☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。YES☒no☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 □

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據§ 240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。 □

截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於最近一次報告的普通股在納斯達克全球市場的銷售價格為$19,137,097.

截至2023年3月16日，註冊人已4,541,167普通股，每股面值0.001美元，已發行。

目錄表

在本年度報告中以10-K表格的形式出現的副翼和副翼的其他商標或服務標誌均為副翼的財產。本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有其他商標、服務標記或其他商標名稱均為其各自所有者的財產。

i

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在本年度報告的Form 10-K中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件，並通過引用將其完整歸檔或併入本文中，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。

彙總風險因素

我們的業務受到許多風險的影響，您在評估我們的公司和業務時應該意識到這些風險。這些風險在截至2022年12月31日的本年度報告的Form 10-K中的“風險因素”部分有更全面的討論。這些風險包括：

1

2

介紹我們的普通股

2022年11月10日，我們對普通股進行了20股1股的反向股票拆分。除非另有説明，否則本年度報告中對已發行普通股和每股金額的所有提法均適用於反向股票拆分。

3

標準桿T I

第1項。業務

宣佈探索戰略替代方案

2023年2月，我們宣佈，對我們的ALRN-6924在p53突變乳腺癌患者中進行的1b期化學保護試驗的初始數據進行了審查，結果顯示，試驗中的患者出現了嚴重的中性粒細胞減少症(4級)和脱髮。1b期開放試驗評估了接受多西紫杉醇、阿黴素、環磷酰胺或TAC化療的乳腺癌患者的ALRN-6924，主要終點是第一週期中嚴重中性粒細胞減少症的持續時間和發生率，次要終點是化療引起的脱髮(脱髮)。基於這些發現，我們決定終止乳腺癌1b期試驗和ALRN-6924的進一步開發。

我們還宣佈，我們正在探索一系列戰略選擇，以實現股東價值的最大化，並已聘請拉登堡·塔爾曼公司擔任這一過程的顧問。正在評估的戰略選擇可能包括但不限於收購、合併、業務合併、出售資產或其他交易。這一過程沒有既定的時間表，也不能保證這一過程會導致我們尋求交易，或者任何交易，如果進行，將以有吸引力的條款完成。由於這些潛在戰略選擇的時間和成本本身存在不確定性，包括它們對我們現金消耗的影響，我們得出的結論是，截至本年度報告Form 10-K的日期，我們繼續經營的能力存在很大疑問。

此外，我們已決定將員工人數減少到三名全職員工，預計將於2023年第二季度完成。我們計劃保留剩餘的員工，以協助執行戰略備選方案審查流程。

概述

ALRN-6924是一種MDM2/MDMX雙重抑制劑，利用了我們的專利多肽藥物技術。

當被用作化學保護劑時，ALRN-6924被設計為激活P53，P53反過來上調已知的細胞複製週期的抑制物p21。ALRN-6924是臨牀開發中唯一報道採用生物標誌物策略的化學保護劑，在該策略中，我們僅專注於治療p53突變的癌症患者。在臨牀評估ALRN-6924作為p53突變癌症患者的化學保護劑之前，我們最初啟動了ALRN-6924作為抗癌劑的臨牀開發，以恢復對p53野生型腫瘤的p53依賴腫瘤抑制。當作為抗癌劑使用時，ALRN-6924旨在破壞p53抑制子MDM2和MDMX與腫瘤抑制子p53的相互作用，以重新激活非突變或野生型p53癌症的腫瘤抑制。

我們將ALRN-6924作為p53突變癌症患者的選擇性化學保護劑的臨牀開發計劃包括以下臨牀試驗：

我們的ALRN-6924作為野生型p53患者的抗癌藥物的臨牀開發計劃包括以下臨牀試驗：

4

我們的專利多肽藥物技術

我們使用我們的專利多肽藥物技術設計了ALRN-6924。使用這項技術，我們通過將多肽與碳氫鍵“裝訂”到它們的自然α-螺旋構象中來穩定它們。我們通過在多肽中插入兩個或兩個以上的非天然氨基酸來實現這一點，當這些氨基酸被化學反應催化時，形成一座橋樑，為內源蛋白質結構提供類似的穩定性，並保持多肽的生物活性。

我們的專利技術使我們能夠在化學上穩定和提高一系列阿爾法螺旋肽的性能和活性，我們相信這些多肽可能在腫瘤學和其他疾病中有好處。我們相信，我們的穩定多肽可以潛在地激活和抑制關鍵的細胞功能，這些功能是疾病的基礎，否則很難用現有的藥物技術來靶向，包括小分子和單抗。

我們擁有ALRN-6924和我們的多肽技術的全球商業權。

化療以及需要新的和改進的治療方案以減少化療引起的毒性

癌症是美國和世界範圍內的一個主要公共衞生問題。美國國家癌症研究所估計，美國約40%的男性和女性將在有生之年被診斷出患有癌症。根據美國疾病控制中心的數據，癌症目前是美國第二大死因，預計在未來幾年內將超過心臟病成為頭號死因。儘管在癌症的診斷和治療方面取得了進展，但美國癌症協會估計，2023年美國將診斷出約200萬新的癌症病例，超過60萬人將死於癌症。

化療是治療癌症患者的關鍵治療支柱，但化療在正常組織和器官中會產生毒性，限制了這些藥物的劑量和時間表，從而降低了它們的療效。這些毒性是由於化療缺乏特異性，化療在細胞複製週期中作用於所有增殖細胞。因此，這些化療可能會損害正常、健康的增殖細胞。與化療相關的骨髓毒性包括貧血、中性粒細胞減少和血小板減少，這可能會導致疲勞，增加感染、敗血癥和出血的風險，並可能危及生命。我們相信，在全身化療之前阻止骨髓細胞的細胞週期將減少或減輕對這些細胞的毒性影響。

化療引起的血液學毒性最常見的表現為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血，是癌症患者治療過程中發生的關鍵劑量限制毒性。除了對患者生活質量的影響外，化療毒性的兩個主要後果是增加了對患者安全的風險，以及由於劑量減少和劑量延遲而降低了化療效果。

臨牀治療化療所致的血液學毒性的有效治療策略包括使用生長因子、輸血、減少劑量和延遲治療。雖然生長因子可以有效地處理其各自的適應症，如中性粒細胞減少症或貧血，但已知它們會增加腫瘤進展的風險，並帶有其他副作用的風險。輸血受到可獲得性和供應量的限制，以及可能需要治療的輸血反應。因此，對化療引起的血液毒性的管理仍然是全球數百萬癌症患者尚未滿足的重大醫療需求。

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粒細胞集落刺激因子，或G-CSF，是一種糖蛋白，能刺激骨髓產生粒細胞和幹細胞，並將它們釋放到血液中。血小板生長因子或血小板生成素(TPO)受體激動劑，包括羅米普替丁(Nplate)和伊洛博普(Promacta/Revolade)，可刺激骨髓中的巨核細胞並增加血小板生成，但無法保護患者免受化療引起的血小板減少的影響。促紅細胞生成素，或EPO，是腎臟在細胞缺氧時分泌的一種糖蛋白細胞因子，它刺激骨髓中的紅細胞生成或紅細胞生成。此外，捐獻的紅細胞和血小板等血液產品可以分別輸給貧血和血小板減少症患者。

雖然生長因子被廣泛用於患有細胞減少症的癌症患者的醫療管理，但它們的處方信息表明，這些藥物可能會刺激癌細胞的生長和侵襲。另一個重要的考慮因素是，一旦患者出現細胞減少症，已經有感染和出血的風險，就會使用這些支持性護理措施來治療他們。

理想情況下，新型和優化的支持性護理藥物應該具有一種作用機制，即選擇性地保護正常健康細胞免受化療相關毒性的影響，而不是保護癌細胞免受化療的破壞，同時使癌細胞完全容易受到化療的影響。我們正在開發ALRN-6924作為p53突變癌症患者的化學保護劑，其具有上調p53的特定機制，以滿足這兩種要求。ALRN-6924被設計為僅在正常健康細胞中釋放功能性p53，因此，預計不會對p53突變的癌細胞產生功能性影響。由於對p53突變的癌細胞沒有作用，我們認為ALRN-6924可以安全地預防性使用，減輕和減少抗癌藥物引起的細胞減少和其他潛在的化療相關副作用。

P53及其對細胞複製週期的調控

P53的主要功能之一是控制調節細胞複製週期的基因。化療優先作用於正在循環的細胞，即經歷細胞分裂的過程。在癌細胞中，細胞週期不受控制，這會導致細胞增殖失控，這是癌症的一個標誌。某些類型的健康細胞自然也需要循環，如骨髓細胞、毛囊細胞、皮膚細胞以及口腔和胃腸道內的細胞。因此，化療優先針對並殺死循環中的健康細胞和循環中的癌細胞。這反過來會導致化療引起的一系列副作用，從令人不快到危及生命，甚至致命。在輻射或致癌物化學修飾造成DNA損傷的細胞中，細胞週期被P53阻止，這是患者健康細胞中正常P53蛋白的激活，暫時且可逆地暫停細胞週期，以確保受損細胞不會繼續失控地繁殖並形成癌症病變。這就是為什麼功能性p53對人類健康至關重要，也是它被稱為“基因組守護者”的主要原因。當p53本身發生突變或受到其天然調節器的病理抑制時，細胞可能無法控制地生長，最終可能形成腫瘤。在所有初步診斷的癌症患者中，大約有一半的人患有攜帶p53基因突變的癌症，從而導致癌細胞中p53功能的喪失。癌症患者的健康細胞保持正常的P53功能。

由於其在細胞複製週期中的重要性，P53的活性在正常、健康的細胞中受到仔細的調節。如下圖所示，對P53最重要的調控元件是MDM2和MDMX，這兩種蛋白與P53結合，並在調節P53活性方面發揮非宂餘作用。在正常的健康細胞中，MDM2主要作用是將P53送出細胞核並將其降解，而MDMX通常起到隔離P53的作用。通過發揮這些作用，MDM2和MDMX共同抑制P53的活性，使正常的健康細胞能夠發揮預期的功能。在正常情況下快速複製的健康細胞中，例如分裂並轉化為血細胞的骨髓細胞，P53的激活可以導致細胞週期停滯。ALRN-6924旨在通過進入細胞並模擬P53蛋白來破壞P53與其內源性抑制物MDMX和MDM2的相互作用來實現這一效果。因此，ALRN-6924在具有非突變型或野生型P53的正常健康細胞中激活P53所使用的機制，以在細胞複製週期中調節細胞分裂和進展。我們已經證明，ALRN-6924可以暫時和可逆地阻止正常的p53野生型細胞的細胞週期，以選擇性地保護它們免受化療的影響。

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ALRN-6924作為化學保護劑

用於治療癌症患者的化療會在正常組織和器官中引起毒性，從而限制這些藥物的劑量和時間表，並降低其療效。這些毒性是由於化療缺乏特異性，化療在細胞複製週期中作用於所有增殖細胞。因此，這些化療會損害正常、健康的細胞。我們認為，在全身化療之前阻止骨髓細胞的增殖應該會減少或減輕對這些細胞的毒性影響。

ALRN-6924可以暫停野生型或WT、P53細胞的分裂，包括正常骨髓細胞，ALRN-6924對P53突變的癌細胞沒有活性。我們正在開發ALRN-6924，以表明治療ALRN-6924患者可以減少化療在骨髓和其他組織中的毒性作用，以及減少骨髓外常見的化療毒性，包括脱髮、口炎和胃腸道疾病，在每種情況下都不會對化療對p53突變腫瘤細胞的抗癌活性產生不利影響。

骨髓毒性是許多化療藥物的劑量限制性安全問題，在化療前阻止細胞週期已被證明可以降低骨髓毒性。我們正在開發ALRN-6924，以表明它可以作為骨髓細胞的化學保護劑，而不會對突變的p53癌細胞的細胞週期產生不利影響。因此，在使用ALRN-6924劑量後，p53突變的癌細胞仍然對化療完全敏感。

臨牀前研究

我們已經發表了關於ALRN-6924的廣泛的生化、細胞和體內數據。在臨牀前研究中，ALRN-6924成功地激活了WTP53，並以劑量和時間依賴的方式在包括骨髓細胞在內的正常組織中誘導細胞週期停滯。我們的臨牀前數據顯示，ALRN-6924可以在體外誘導正常骨髓細胞短暫和可逆的細胞週期停滯，並且ALRN-6924在拓撲替康(一種用於治療小細胞肺癌和其他癌症的化療藥物)之前給予ALRN-6924可以保護骨髓細胞免受化療引起的DNA損傷。

ALRN-6924作為化學保護劑的臨牀研究進展

小細胞肺癌患者的1b期臨牀試驗

2021年，我們完成了一項1b期臨牀試驗，證明瞭ALRN-6924作為一種研究性治療方法，可以保護正在接受化療拓撲替康治療的p53突變小細胞肺癌患者免受化療毒性的影響。在這項試驗中，我們評估了多個劑量水平和劑量計劃。

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在拓撲替康之前給予ALRN-6924。2021年9月，我們在歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會上公佈了試驗的最終結果。共有39名患者參加了試驗，根據試驗方案，其中38人是可評估的。在試驗中，拓撲替康(1.5 mg/m2)在每21天治療週期的第1天至第5天對所有患者進行治療。其中32例患者(31例可評價)在每一劑量拓撲替康前24小時給予ALRN-6924治療，劑量分別為0.2 mg/kg(N=4)、0.3 mg/kg(N=16)、0.6 mg/kg(N=6；可評價)和1.2 mg/kg(N=6)。7例患者在每次拓撲替康治療前6小時給予0.3 mg/kg的ALRN-6924治療。

在試驗中，使用國家癌症研究所(NCI)的不良事件通用術語標準(CTCAE)對毒性進行了評估。根據方案，在第一週期中，患者不允許接受預防性或G-CSF治療。

來自最終數據的主要發現包括：

所有隊列中完成的拓撲替康治療週期的中位數為3。此外，13%的患者需要減少拓撲替康的劑量。沒有患者報告國家癌症研究所通用術語標準不良事件或NCI CTCAE，3級或更大的噁心、嘔吐或腹瀉事件；5%的患者有3級疲勞。

雖然在1b期SCLC試驗中所研究的所有ALRN-6924劑量水平都觀察到了化學保護作用，但在Topotecan之前24小時給予0.3 mg/kg的ALRN 6924劑量水平顯示出最強的化學保護作用。按0.3 mg/kg 24小時劑量水平治療的16名患者中，沒有一人發生相關的嚴重不良事件。1例(6%)患者(6%)在24小時劑量水平為0.3 mg/kg時，需要輸注紅細胞和血小板。

健康志願者的第一階段藥理學研究

2022年10月，我們公佈了在健康志願者中完成的ALRN-6924第一階段研究的額外結果，結果表明ALRN-6924誘導骨髓幹細胞和毛囊中P53介導的細胞週期停滯。這項研究的數據支持了ALRN-6924預防化療引起的中性粒細胞減少症、血小板減少症和貧血以及化療引起的脱髮的潛力。

在這項研究中，直接在另外41名女性的骨髓和毛囊中測量了細胞週期停滯。ALRN-6924以0.3、0.6或0.9 mg/kg的單次靜脈輸注或3分鐘團注的形式給3至9名受試者，並與安慰劑進行比較。對受試者進行安全性和耐受性評估。採集血漿和血清樣本，測定藥物動力學和巨噬細胞水平。

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抑制性細胞因子-1，或MIC-1，P53激活的生物標誌物。給藥後12小時取骨髓，用流式細胞儀直接檢測CD34+、譜系陰性骨髓幹細胞的細胞週期停滯。取枕部頭皮皮膚，用2 mm打孔機進行毛囊p21免疫組織化學染色。

ALRN-6924繼續表現出良好的安全性和耐受性，受試者僅經歷輕微的、短暫的不良事件，噁心/嘔吐是最常見的相關不良事件。血清MIC-1升高的程度和持續時間是劑量依賴性的，這表明較高的ALRN-6924劑量更能持久地激活P53。在劑量後12小時，所有劑量水平的循環骨髓幹細胞的比例都顯著降低。一項盲法病理學綜述表明，生長期毛囊中存在ALRN-6924依賴的p21誘導。3分鐘推注和1小時靜脈推注的安全性特徵、PK和PD相似，這為開發ALRN-6924推注提供了理論基礎。

非小細胞肺癌患者的1b期臨牀試驗

在2021年第二季度，我們啟動了ALRN-6924在接受化療的晚期非小細胞肺癌患者中的隨機、雙盲、安慰劑對照的1b期臨牀試驗。我們計劃招募60名晚期p53突變的非小細胞肺癌患者，接受一線卡鉑加培美曲塞聯合免疫檢查點抑制劑的治療。參加NSCLC試驗的患者將以1：1的隨機比例接受卡鉑/培美曲塞加0.3毫克/公斤ALRN-6924或安慰劑治療至少4個21天的週期。綜合主要終點的組成部分是沒有嚴重血液和其他毒性的治療週期的比例，包括≥3級中性粒細胞減少症、≥3級血小板減少症、≥3級貧血、4級中性粒細胞減少症和發熱性中性粒細胞減少症，以及4級中性粒細胞減少症的持續時間。主要終點的另一個組成部分是在沒有減少化療劑量或沒有使用生長因子或輸血的情況下完成治療週期的比例。其他終點包括NCI CTCAE 3/4級治療的患者比例-緊急不良事件、生活質量、總應答率和無進展生存率。

在2022年第一季度，我們對參加試驗的前10名患者進行了盲法安全性評估，這些患者完成了ALRN-6924和化療的第一個週期。評估沒有發現任何安全問題，與ALRN-6924先前證明的安全性和耐受性概況一致。在2022年第二季度，我們宣佈了NSCLC試驗中前20名患者的中期試驗數據。

NSCLC試驗中期分析的主要結果包括：

複合主要終點旨在評估前四個化療週期，這是接受檢查點抑制劑的患者的標準護理。考慮到中期分析中的20名患者接受了檢查點抑制劑，因此中期分析還包括所有6個週期的化療結果，這是沒有接受檢查點抑制劑的患者的護理標準。

基於這一臨時數據，我們決定停止進一步登記並終止NSCLC試驗。在這項試驗之後，我們在健康志願者身上同時進行的第一階段藥理學研究中觀察到，較高劑量的ALRN-6924可以提供更持久的細胞週期停滯，從而對某些化療藥物提供更多的化學保護，包括卡鉑/培美曲塞。這一觀察結果得到了來自健康志願者研究的早期數據的支持，在該研究中，血清MIC-1水平被測量作為持續時間的指標

9

ALRN-6924的作用，包括細胞週期停滯的時間。增加ALRN-6924的劑量水平可以誘導更持久的P53激活，這與骨髓中的細胞週期停滯有關。

乳腺癌患者的1b期臨牀試驗

我們在2022年上半年啟動了一項1b期臨牀試驗，以評估ALRN-6924作為化療保護劑在接受新輔助或TAC化療輔助治療的p53突變乳腺癌患者中的作用。我們計劃招募多達24名患者參加一項平行分組設計試驗，採用劑量擴展隊列。

2022年8月，我們宣佈根據從我們的健康志願者研究以及我們的NSCLC和SCLC臨牀試驗中獲得的關鍵集體學習，對試驗設計進行修改，旨在增加證明對p53突變乳腺癌患者化療所致嚴重中性粒細胞減少症、脱髮和其他潛在毒性的保護作用的機會。1b期開放試驗的主要終點是週期1中嚴重中性粒細胞減少症的持續時間和發生率。次要終點是化療引起的脱髮(脱髮)。

2023年2月，我們回顧了ALRN-6924在p53突變乳腺癌患者中進行的1b期化學保護試驗的初步數據，結果顯示，試驗中的患者出現了嚴重的中性粒細胞減少症(4級)和脱髮。基於這些發現，我們決定終止乳腺癌1b期試驗和ALRN-6924的進一步開發。

抗腫瘤藥物ALRN-6924的臨牀試驗

我們最初開始開發ALRN-6924作為一種抗癌藥物，以恢復對p53野生型腫瘤的依賴腫瘤抑制。我們在多個臨牀試驗中對196名患者評估了ALRN-6924作為抗癌劑的作用。在這些試驗中，ALRN-6924總體耐受性良好，有證據表明單一藥物具有抗腫瘤活性，包括完全和部分反應。

我們已經在196名患者中評估了ALRN-6924(高達5 mg/kg體重)的大劑量治療，在早期的臨牀試驗中評估了ALRN-6924作為抗癌劑的作用，包括針對實體瘤和淋巴瘤患者的單劑1期試驗；針對外周T細胞淋巴瘤的2a期試驗；針對急性髓系白血病(AML)和晚期高危骨髓增生異常綜合徵(MDS)的單劑1期試驗；針對MDS患者測試ALRN-6924與阿糖胞苷(Ara-C)的組合的1b期試驗；以及ALRN-6924和Palbociclib在攜帶MDM2擴增或MDM2/CDK4共擴增的腫瘤患者中的2a期聯合試驗。

2020年3月，我們決定停止將ALRN-6924作為直接抗癌藥物的進一步臨牀開發，考慮到我們當時的可用資源、到目前為止產生的數據，以及我們對正在評估ALRN-6924的適應症的商業機會和競爭格局的評估。

製造業

我們與第三方簽訂了GMP生產ALRN-6924的合同，以購買某些材料，包括製造這些材料所需的原材料和消耗品，用於我們完成的臨牀前研究和臨牀試驗。我們已經暫停了ALRN-6924的製造，因為我們正在進行評估戰略替代方案的過程。因此，在可預見的將來，我們不打算繼續簽訂這些材料的合同。此外，我們不擁有或經營GMP生產設施。雖然我們一直依賴合同製造商生產用於臨牀試驗的ALRN-6924，但我們有具有豐富製造經驗的人員來監督我們的合同製造商。

ALRN-6924的活性藥物成分或原料藥是由單一合同製造商生產的。我們使用了一家不同的製造商來進行填充和塗飾和標籤服務，以及存儲和分發ALRN-6924到臨牀現場。我們認為，有足夠的替代來源為ALRN-6924提供材料。

我們相信，由於ALRN-6924是一種多肽，可以通過可靠和可重複性的合成工藝，從現成的原材料中製造出來，然後進行純化和包裝，供臨牀使用。我們相信

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化學過程易於放大，在製造過程中不需要特殊的設備。

我們購買了我們所有的烯烴歧化催化劑組合物，這些組合物在製造過程中用於將我們的原料藥前體交聯劑或“裝訂”成最終裝訂的多肽，根據一項許可協議，該公司後來與美國優美科貴金屬化學公司或優美科公司合併。根據許可協議，如果優美科在數量或交貨日期方面無法滿足此類烯烴複分解催化劑組合物的要求，則我們被允許從第三方採購該等烯烴複分解催化劑組合物，直到優美科能夠滿足我們的要求為止。我們已經暫停了ALRN-6924的製造，因為我們正在進行評估戰略替代方案的過程。

臨牀產品的製造受到廣泛的法規約束，這些法規規定了各種程序和文件要求，這些要求涉及記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的合同製造商被要求遵守當前的良好製造實踐法規，這些法規是對將用於人類的藥物的生產的法規要求。

配套診斷

我們依賴於商業上可用的第三方檢測，並聘請了一箇中央實驗室來測試存檔的腫瘤組織樣本和在我們的臨牀試驗中登記之前採集的患者的新鮮活檢樣本，以識別p53突變的癌症患者或具有野生型p53的癌症患者。

如果我們繼續開發ALRN-6924作為化學保護劑，我們將被要求有一個配套的體外診斷來識別被批准與ALRN-6924一起使用的p53突變癌症患者，因為我們的臨牀試驗設計只包括p53突變癌症患者。我們還需要聘請第三方來開發和提供商業上可用的診斷方法，以識別患有p53突變癌症的患者。

同樣，如果我們繼續開發抗癌藥物ALRN-6924，我們將被要求有一個同伴的體外診斷，以識別癌症患者的野生型53，批准使用ALRN-6924。我們還需要聘請第三方來開發和提供一種商業上可用的診斷方法，以識別攜帶野生型p53的癌症患者。

競爭

總的來説，生物製藥行業，特別是抗癌藥物行業，競爭激烈，其特點是技術迅速進步，對疾病病因的理解不斷髮展，並高度重視專有藥物。ALRN-6924的開發面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的巨大潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私營研究機構，以及與現有化學保護劑和其他支持性護理產品和未來可能出現的新療法有關的競爭。

有大量的公司開發或營銷癌症的治療方法。與我們相比，這些公司中的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的藥物方面擁有豐富的財力和專業知識。小型或初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記以及獲得補充我們計劃或可能對我們的計劃而言是必要的技術方面展開競爭。

我們的競爭對手可以開發和商業化比ALRN-6924更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物。如果任何候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是其療效、安全性、便利性、價格、伴隨診斷在指導相關療法使用方面的有效性、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

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我們設計了ALRN-6924作為P53的復活劑。我們知道第三方正在臨牀開發通過重新激活P53來治療各種癌症的候選產品。雖然有一部分藥物直接針對P53途徑，但也有許多抗癌藥物聲稱通過上游或互補途徑影響P53途徑。我們知道，F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.，或羅氏、諾華製藥、第一三共株式會社、勃林格-英格爾海姆公司、Ascentage Pharma Group Corporation，Ltd.、Kartos Treeutics，Inc.和Unity BioTechnology，Inc.正在測試在臨牀開發的不同階段針對p53-MDM2相互作用的選擇性小分子抑制劑，包括測試MDM2抑制劑與各種其他抗癌藥物的組合。

2021年2月，FDA批准了一種由G1 Treeutics，Inc.或GTHX開發的短效靜脈注射CDK4/6抑制劑Triaciclib(COSELAè)，用於減少成人患者在接受含鉑/依託泊苷或含拓撲替康的方案治療廣泛期小細胞肺癌之前化療所致的骨髓抑制。GTHX正在進行其他癌症適應症的Triaciclib的額外臨牀試驗，包括針對三陰性乳腺癌患者的第三階段臨牀試驗，針對三陰性乳腺癌患者的結合抗體-藥物結合物的第二階段臨牀試驗，針對新輔助三陰性乳腺癌患者的第二階段臨牀試驗，以及針對膀胱癌患者的第二階段臨牀試驗。萬春醫藥公司正在開發與粒細胞集落刺激因子聯合使用的普利布林，用於治療化療引起的中性粒細胞減少症。2021年12月，萬春醫藥在將保密協議提交給食品和藥物管理局批准後，收到了來自食品和藥物管理局的完整回覆信。萬春醫藥正在進行臨牀試驗，評估普利布林預防非小細胞肺癌和乳腺癌患者多西紫杉醇引起的中性粒細胞減少症。

知識產權

我們試圖保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護專利保護，旨在涵蓋ALRN-6924的組成、其使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明 公事。除了專利保護外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的技術、訣竅和我們的業務不受或我們認為不適合專利保護的其他方面。

我們通過提交針對劑型、治療方法、診斷和其他化合物及其衍生物的專利申請來保護我們的知識產權。具體地説，我們尋求並可能繼續在美國和國際上為涵蓋化合物的新物質成分、製造這些化合物的化學成分和工藝以及這些化合物在各種療法中的用途尋求專利保護。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。因此，我們不知道ALRN-6924是可保護的還是仍受可強制執行的專利保護。我們無法預測我們提交的專利申請是否將在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利要求是否將提供足夠的專利保護，使其免受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月，而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先順序。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在USPTO或外國專利局的授權後挑戰程序中，例如USPTO的當事各方之間審查和授權後審查程序，以及歐洲專利局的反對程序，這些程序挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。即使最終結果對我們有利，這樣的訴訟也可能導致巨大的成本。

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我們通常先向美國專利商標局提交臨時專利申請，然後再提交相應的非臨時專利申請，這使我們能夠在隨後提交的非臨時專利申請中確立更早的生效日期。為了受益於較早的生效申請日期，我們必須在臨時專利申請提交之日起12個月內提交相應的非臨時專利申請，如在美國的實用程序申請或根據《專利合作條約》或PCT提出的國際申請。根據PCT的申請，我們可能會在美國或其他司法管轄區(如歐盟、英國、中國、日本、澳大利亞、加拿大、巴西、印度、印度尼西亞、以色列、墨西哥、新西蘭、韓國、新加坡、南非或歐亞專利組織)提交國家和地區的專利申請。不早於2023年6月1日，歐洲申請將很快擁有在授予專利後成為單一專利的選擇權，該專利將受到單一專利法院(UPC)的管轄。這將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。到目前為止，我們還沒有在所有可能獲得專利保護的國家和地區司法管轄區申請專利保護，我們可能會決定在授予專利之前放棄國家和地區的專利申請。此外，我們提交的每一項國家或地區專利申請的專利授予程序都是獨立的程序。因此，專利申請有可能在一個法域被批准，在另一個法域被拒絕，而且根據法域的不同，專利保護的範圍可能會有所不同。

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、強制執行或保護的不確定性和成本。例如，與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在沒有同意或補償的情況下從美國實施專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。

專利組合

我們在美國和其他國家擁有與物質組成和/或使用ALRN-6924相關的專利和專利申請的權利。我們還擁有針對包括ALRN-6924在內的一類化合物的專利的獨家許可證。針對ALRN-6924特定化學結構的物質組成專利由我們全資擁有，預計將於2033年到期，不會根據《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)延長任何潛在的專利期，下文將更詳細地討論這一點。此外，我們已在外國司法管轄區，包括英國、法國、德國、澳大利亞、加拿大、中國、日本、新加坡、臺灣、印度和香港等地，向ALRN-6924授予了與物質組成有關的專利和正在審理的專利申請。我們的專利組合還包括全資擁有的專利和專利申請，涵蓋ALRN-6924在美國和外國司法管轄區的使用。

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截至2023年3月1日，我們擁有或擁有38項美國專利的獨家許可，7項正在申請的美國臨時或非臨時專利，123項外國專利和27項正在申請的外國專利。這些擁有或許可的專利和專利申請的權利要求針對ALRN-6924的各個方面。具體地説，這些專利和專利申請的權利要求包括物質組合物、使用方法、藥物產品配方、診斷、製造方法和鑑定活性化合物的方法。這類擁有和授權的專利和專利申請如果發佈，預計將在2024年至2041年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。在我們的專利組合中，截至2023年3月1日，我們擁有或擁有25項美國專利、6項正在處理的美國臨時或非臨時專利申請、52項外國專利和18項正在處理的外國申請的獨家許可，這些申請包括涉及ALRN-6924的權利要求，例如它的物質組成、配方、製造工藝、製造前體或其用途。此類擁有和許可中的專利和專利申請如果發佈，預計將在2024年至2041年的不同日期到期，而擁有的專利和專利申請(如果發佈)將在2029年至2041年的不同日期到期，在每種情況下，都不考慮任何可能的專利期限調整或延長。在不考慮任何可能的專利期調整或延長的情況下，這類聲稱包含ALRN-6924成分的擁有和許可中的專利預計將在2024年至2033年的不同日期到期，而自有專利和專利申請(如果發佈)將在2029年至2033年的不同日期到期。最後，在我們的專利組合中，截至2023年3月1日，有8項美國專利，27項外國專利是由哈佛大學總裁研究員和達納-法伯癌症研究所(DFCI)根據我們與此類各方的許可協議授予我們的，這些專利和專利申請如果發佈，預計將在2024年至2028年的不同日期到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們還有權獲得優美科和其他第三方根據我們與優美科和其他第三方的許可協議，在世界各地以非獨家方式向我們授權的某些專利和未決的專利申請。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。

在美國，哈奇-瓦克斯曼法案允許專利持有人申請延長涵蓋FDA批准的藥物的專利期限，如果獲得批准，可以延長此類專利的專利期限，以補償FDA監管審查過程中失去的專利期限。這一延期最多可以在專利的原始到期日之後五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果ALRN-6924獲得FDA批准，我們預計將申請延長涵蓋此類候選產品的專利期限。雖然我們打算在任何司法管轄區為我們的任何專利尋求專利期限延長，但不能保證適用當局，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長，以及即使批准了此類延長的長度的評估。

除了我們的發明、候選產品和研究項目依賴專利保護外，我們的機密和專有信息也依賴於商業祕密保護。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。

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許可協議

哈佛大學和戴納-法伯許可協議

2006年8月，我們與哈佛大學和Dana-Farber癌症研究所(DFCI)達成了一項許可協議。該協議在2010年2月被修訂和重述。根據修訂和重述的協議，哈佛大學和DFCI授予我們獨家全球許可，有權根據某些專利和專利申請，開發、製造、製造、營銷、使用、銷售、提供銷售和進口專利和專利權涵蓋的產品。根據這項協議，我們擁有針對包括ALRN-6924的一類化合物的專利的獨家許可，這是我們全資擁有的針對ALRN-6924特定化學結構的物質組成專利的補充。我們通常也有針對第三方侵權者強制執行許可專利的優先權利。

根據修訂和重述的協議條款，我們有義務使用商業上合理的努力，根據開發計劃開發許可產品，並開發許可產品並將其商業化。我們還被要求在指定的日期前實現指定的里程碑事件。根據失敗的情況，如果我們未能實現此類里程碑事件，並且未在指定的終止通知期內糾正此類失敗，哈佛可能會完全終止協議或終止許可專利權的類別。

此外，根據許可協議，如果第三方向哈佛大學或DFCI提出開發許可產品的建議，而該許可產品不包含與我們正在開發的許可產品中的肽基本相似的肽，則該許可產品將針對我們沒有興趣開發許可產品且不會通過標籤外使用與我們正在開發或計劃開發的許可產品競爭的指示而開發，並且哈佛有興趣將該產品開發和商業化，哈佛將通知我們該提議。在收到此類通知後，我們有權決定自行開發此類產品，但須與哈佛大學就發展計劃和里程碑達成協議，有權僅與許可知識產權的第三方直接協商再許可，或給予哈佛與第三方談判此類再許可的權利，在這種情況下，我們將有權從從屬許可中獲得哈佛收入的一部分。如果我們不在規定的期限內糾正違約行為，如果我們違反了協議規定的付款義務，哈佛也可以終止協議。如果我們沒有在規定的期限內糾正此類違約行為，或者我們的破產或資不抵債，哈佛大學和DFCI可能會在我們根據協議發生的其他重大違約行為上終止協議。如果哈佛大學或DFCI的任何違規行為在規定的通知期內未得到糾正，或在任何時間以書面形式通知哈佛大學和DFCI，我們可以終止協議。如果不提前終止，該協議將按許可產品和國家/地區繼續有效，直到最後到期的適用許可專利到期。

截至2022年12月31日，我們已支付不可退還的費用，包括許可費和維護費、里程碑付款和再許可費，共計510萬美元。我們有義務每年支付總計110,000美元的維護費，這些費用每年可從商業銷售許可產品的版税中扣除。我們有義務在達到與ALRN-6924有關的某些特定臨牀、監管和銷售里程碑時，支付高達750萬美元的額外里程碑付款。在未來，我們可能有義務為每種額外的許可治療產品支付最高770萬美元 在我們實現了與該產品有關的某些特定的臨牀、法規和銷售里程碑時，第一個里程碑將在該產品的臨牀開發開始時支付。我們還可能有義務為每個獲得許可的診斷產品支付最高700,000美元的費用，前提是我們實現了與此類產品相關的某些特定的監管和銷售里程碑。我們還同意在最後一個到期的適用許可專利到期之前，按許可產品和國家/地區的基礎，為許可產品的全球總淨銷售額支付較低的個位數百分比版税，包括我們的分被許可人的銷售。如果我們被要求從第三方獲得額外的許可，並根據此類許可向這些第三方付款，我們的版税義務將受到特定的減少。我們還必須支付從再被許可人那裏收到的所有再許可收入的一個百分比，最高可達25%，減去某些成本，如研發成本，如果我們的專利權作為同一交易的一部分被許可給再被許可人，則減去分配給我們被許可專利權的從屬許可收入部分。在特定情況下，我們的部分再許可付款可以抵扣銷售許可產品所需支付的版税。最後，我們還必須報銷與起訴和維護許可專利和在許可中的申請有關的所有未來專利費用。

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優美科許可協議

2006年12月，我們與Matia簽訂了一項許可協議。根據協議，Matia授予我們非獨家的全球許可，有權根據其涉及烯烴歧化催化劑組合物的某些專利和專利申請，開發、製造、已經制造、使用、銷售、提供銷售、進出口某些構象受限的多肽，用於預防、診斷、治療或控制任何人類或動物疾病、疾病或疾病。Matia隨後將許可協議轉讓給了優美科，優美科同意根據該協議繼續為製造ALRN-6924提供催化劑。

在協議期限內，我們同意以商定的價格從優美科購買我們所有的烯烴複分解催化劑組合物，但隨着時間的推移，可能會出現基於成本的增長。如果優美科在數量或交貨日期方面不能或不願意滿足我們對此類烯烴複分解催化劑組合物的要求，則我們可以提供一種流程，我們可以通過該流程從第三方採購此類烯烴複分解催化劑組合物，直到優美科能夠滿足我們的要求並書面通知我們。

截至2022年12月31日，我們支付了不可退還的費用，包括預付技術訪問費以及年度維護付款和里程碑付款，金額為100萬美元。我們有義務向優美科支付每年50,000美元的維護費。我們有義務在達到與ALRN-6924相關的某些特定臨牀、監管和銷售里程碑時，支付最高625萬美元的額外里程碑付款。根據該協議，我們有義務為每種額外的許可產品向優美科支付最高625萬美元的費用，前提是我們就此類許可產品實現了某些特定的臨牀、監管和銷售里程碑。我們還必須按授權產品和國家/地區的授權產品和國家/地區的基礎，向UMICORE支付按授權產品和國家/地區計算的授權產品全球總淨銷售額的較低個位數百分比的UMICORE分級使用費，直至最後到期的適用授權專利到期。如果我們被要求從第三方獲得額外的許可，並根據此類許可向這些第三方付款，我們的版税義務將受到特定的減少。

如果違約方沒有在規定的通知期內糾正違約行為，任何一方都可以在另一方根據協議發生重大違約的情況下終止協議。我們也可以在事先通知優美科的情況下，隨時終止協議。

政府監管和產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局，除其他外，對研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、 廣告、促銷、分銷、定價、報銷、營銷、批准後的監測和報告以及藥品的進出口。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國的藥品審批和監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例批准藥品。另一方面，生物製品根據公共衞生服務法(PHSA)獲得FDA的許可。隨着2009年《生物製品價格競爭和創新法案》的通過，國會修改了PHSA中“生物製品”的定義，將化學合成的多肽排除在PHSA的許可範圍之外。相反，該法案規定，此類產品將被視為《食品和藥物管制法》下的藥品。根據2015年4月發佈的配套指南，FDA認為任何由40個或更少氨基酸組成的聚合物都是肽，而不是蛋白質。因此，除非一種多肽在其他方面符合“生物製品”(例如多肽疫苗)的法定定義，否則它將被作為藥物產品在FDCA下進行監管。因此，根據FDA的這一指南，我們認為，基於我們的裝訂多肽技術的產品將不會被視為生物製品，但需經FDA批准生物製品許可證申請或BLA，而將被視為藥品產品，需經FDA根據FDCA批准新藥申請或NDA。

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負責藥品臨牀開發計劃的啟動和管理並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的贊助商通常必須承擔以下義務：

臨牀前研究

在贊助商開始測試一種具有潛在治療價值的化合物在人體上之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括體外培養對產品化學、毒性和配方的實驗室評估以及動物研究，以評估該藥物在人體上進行初步試驗的潛在安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前研究的實施須遵守聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會繼續進行，或可能在IND提交後進行。

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IND和IRB流程

IND是一種豁免FDCA限制的請求，該限制允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗，也是對FDA授權對人類管理研究藥物的請求。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的新藥之前獲得。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

在IND下的臨牀試驗開始後，根據報告的安全相關信息，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。只要對患者安全有顧慮，並且可能是由於臨牀、非臨牀和/或化學、製造和對照方面的新數據、發現或發展，FDA就會強制實施臨牀暫停。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將基於贊助商提供的補充信息來糾正缺陷或解決安全問題，從而使FDA相信調查可以繼續進行。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或市場應用的支持 批准。具體地説，FDA頒佈了關於接受非IND下進行的外國臨牀研究的規定，規定如果研究是根據GCP進行的，包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及受試者的知情同意，則此類研究將被接受為IND的支持或上市批准申請，如果FDA認為有必要進行現場檢查，FDA可以通過現場檢查來驗證研究數據。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。如果營銷申請僅基於外國臨牀數據，FDA要求外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐；研究必須由具有公認能力的臨牀調查人員進行；如果FDA認為有必要進行此類檢查，FDA必須能夠通過現場檢查或其他適當手段驗證數據。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

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此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。這個小組授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，這是基於只有小組維護的對研究中可用數據的訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。出於與患者安全無關的原因，我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境做出暫停或終止決定。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

在考慮為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的IND申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；擴大用於所要求治療的研究藥物將不會干擾可能支持該產品的上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害該產品的潛在開發。

贊助商沒有義務將其研究產品提供給更廣泛的獲取；然而，根據21世紀議程中包括的FDCA修正案的要求，ST根據2016年通過的《世紀治療法案》或《治療法案》，如果贊助商有一項關於如何迴應針對正在開發中的治療嚴重疾病或疾病的候選產品的擴大准入請求的政策，它必須公開該政策。贊助商必須在2期或3期研究啟動較早的時候，或在藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

支持NDA的人類臨牀研究

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

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人體臨牀試驗通常在以下順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個3期臨牀試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是第三階段臨牀試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是第二階段臨牀試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生懷疑與藥物有關的意外嚴重不良事件，則更頻繁地提交。對於試驗期間發生的嚴重和意想不到的可疑不良反應，以及嚴重可疑不良反應的數量或嚴重程度超過方案或研究人員手冊中列出的任何臨牀重要增加，必須向FDA提交IND安全報告。此外，來自其他臨牀研究或動物或體外培養測試表明，暴露在藥物中的人存在重大風險，也應該報告。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。

2022年3月，FDA發佈了一份題為“擴展隊列：用於首個人體臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發”的最終指南，其中概述了開發人員如何在腫瘤學產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。

最後，臨牀試驗的贊助商被要求在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，

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作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。根據FDCA的規定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。儘管由於HHS在發佈最終實施規定方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但這些規定現在已經發布，自2021年4月以來，FDA已經向製造商發出了幾份不符合規定的通知。

製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

兒科研究

根據2003年的《兒科研究公平法》，NDA或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年FDASIA的頒佈，贊助商還必須在贊助商提交所需評估或調查的日期之前提交兒科研究計劃(如果PREA要求)，並且不遲於第二階段會議結束日期後60個歷日或FDA與贊助商商定的其他時間。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

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對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。

2017年的FDA重新授權法案確立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何公司在該法規頒佈三年後提交NDA，如果該藥物旨在治療成人癌症，並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須向NDA提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。根據2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)，FDA必須向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。FDASIA進一步要求FDA公開發布PREA不遵守函和贊助商的迴應。

除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物稱號。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。

提交和提交保密協議

假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症。根據聯邦法律，提交NDA必須繳納申請使用費，2023財年聯邦財政年度為3,242,026美元，除非批准部分或全部減免費用，就像小企業的第一次NDA或用於治療罕見或“孤兒”疾病的藥物的NDA一樣。批准的NDA的贊助商還可能需要繳納年度計劃費，2023聯邦財政年度為每種產品393,933美元，每個批准的適應症最多5個適應症。

FDA在收到NDA後60天內對其進行初步審查，並在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交決定。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。大多數此類申請將在申請日起十個月內進行審查，而大多數“優先審查”產品的申請將在申請日起六個月內進行審查。FDA可能會將審查過程和處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期再延長三個月，以考慮贊助商提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

在審查保密協議時，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與保密協議相關的所有設施

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提交，包括藥物成分製造(如活性藥物成分)、藥品成品製造和控制檢測實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和NDA中所依賴的數據的完整性。根據2017年的FDA重新授權法案，FDA必須實施一項協議，以加快對與某些應用有關的檢查報告的迴應，包括對短缺產品的申請，或那些批准取決於對檢查報告中確定的條件進行補救的申請。隨着FDORA的通過，國會明確允許對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。

此外，作為批准的條件，FDA可能會要求贊助商開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可能會要求在批准之前或批准後進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

最後，FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

快速審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。這些加速項目都不會改變審批標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程

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FDA關於保密協議的決定

FDA審查保密協議，除其他事項外，確定候選產品是否安全，以及是否有效用於其預期用途，後一確定是基於大量證據。FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。最終，FDA將確定該藥物產品的預期益處是否超過其對患者的潛在風險。根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA將發佈完整的迴應 信函，或CRL，或批准信。

CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或酌情給予贊助商額外六個月的延期以做出迴應。對於那些尋求挑戰FDA CRL決定的人，該機構表示，贊助商可以要求就CRL舉行正式聽證會，或者他們可以提出複議請求或正式爭端解決請求。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。FDA可能會限制批准的適應症用於

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產品，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後研究，包括第4階段臨牀試驗，以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃，以在商業化後監控產品，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括可對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的風險管理機制。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。在美國，醫療保健專業人員通常被允許為藥品標籤中沒有描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品的使用。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性的傳播，例如分發

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科學或醫學期刊信息。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月通過《審批前信息交換法》(PIE Act)，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關開發中產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品供應鏈安全法》(DSCA)的約束，後者在聯邦一級規範處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對分銷商的監管設定了最低標準。PDMA及其實施條例和州法律限制處方藥產品樣品的分銷，並要求確保分銷中的責任，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上清除。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，允許FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持這種應用，仿製藥製造商可以依賴以前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據法規，如果“仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異”，則仿製藥在生物上等同於RLD。

一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了五年的監管排他期。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。FDA對FDCA的這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，ANDA或505(B)(2)申請在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交申請附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

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FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的監管排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年NCE排他性不同，三年排他性的裁決並不阻止FDA接受ANDA和505(B)(2)申請，這些申請尋求在原始藥物產品批准之日批准該藥物的仿製藥版本。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。

FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道，要求FDA在八(8)個月內審查橙皮書中列出的三(3)種或更少批准藥物、不再受任何專利或監管排他性保護的藥物申請，或FDA的藥品短缺名單上的藥物申請。新立法還授權FDA加快對“競爭對手仿製藥”或仿製藥競爭不足的藥物的審查，包括在提交申請之前與藥品贊助商舉行會議或向其提供建議。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。FDA管理專利清單的規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案或橙書的頒佈而被寫入法律。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法，則在要求參考產品的所有所列專利(涉及申請人未在尋求批准的適應症的使用方法專利除外)到期之前，不會批准該申請。

如果ANDA或505(B)(2)申請人已向FDA提供了第四段認證，則一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)申請，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准申請，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對申請人有利的裁決後30個月。ANDA或505(B)(2)申請也將在橙皮書中列出的品牌參考藥物的任何適用非專利排他性到期之前不會獲得批准。

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兒科排他性

在美國，兒科專有權是另一種類型的非專利專有權，如果獲得批准，可以在任何現有的未到期專利或監管專有權的期限上附加額外的六個月的監管專有權，包括孤兒藥物專有權。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA關於產品中活性部分的此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒產品指定不會在監管審查和審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。

如果一種具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病或狀況的第一次批准，或者獲得了在其所針對的罕見疾病或狀況下的選擇適應症或使用 指定後，該產品一般將獲得孤兒產品獨家經營權。孤立產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得了上市批准，其適應症範圍超過了其孤兒產品申請中指定的範圍，則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。此外，FDA可以批准一種以上的產品用於同一孤兒適應症或疾病，只要這些產品含有不同的有效成分。此外，競爭對手可能獲得不同產品對孤兒產品具有排他性的指示的批准，或獲得對同一產品但對孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。

在某些情況下，孤兒專利不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有相同適應症的相同有效成分的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物專利的公司無法滿足市場需求。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，產品必須顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

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專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。批准的恢復期通常是IND批准臨牀研究的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

FDA對伴隨性診斷的批准和監管

如果安全有效地使用治療藥物取決於在……裏面 體外診斷，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時，批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途。

2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND申請，或同時提交IND和IDE申請。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，FDCA及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、 上市前審批、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是上市前通知，也稱為510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。FDA通常要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對癌症治療有反應的患者獲得PMA，在藥物批准的同時進行該診斷。我們預計，為與ALRN-6924一起使用而開發的任何配套診斷都將利用PMA途徑。

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請需要支付醫療器械產品審查費用；在2023聯邦財政年度，PMA審查的標準費用為441,547美元，小企業費用為110,387美元。

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此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，PMA應用程序通常需要有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出可批准的信函，要求贊助商同意特定條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。如果FDA得出結論認為已經滿足適用的標準，FDA將為批准的適應症發佈PMA，這可能比贊助商最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在初步營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

聯邦和州數據隱私法

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們在美國和其他我們進行試驗或未來可能開展業務的國家的商業活動。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，根據1996年聯邦健康保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了法規，以保護受保護的健康信息的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

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美國以外的監管

歐盟藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體而言，歐盟的醫藥產品審批程序與美國大致相同，包括令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品對每個擬議適應症的安全性和有效性，以及向相關主管部門提交營銷授權申請或MAA，並在產品可以在歐盟營銷和銷售之前由這些主管部門實際授予營銷授權。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由歐洲藥品管理局(EMA)監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過單一入口點--歐洲聯盟門户網站簡化申請程序；為申請編寫和提交一套單一文件，以及簡化的報告程序，使發起人不必分別向不同機構和不同成員國提交大致相同的信息；臨牀試驗申請評估統一程序，分為兩部分。第一部分由所有有關成員國共同評估。第二部分由每個相關成員國單獨評估；臨牀試驗申請評估的嚴格規定的最後期限；倫理委員會根據有關成員國的國家法律但在《臨牀試驗條例》規定的總體時限內參與評估程序的情況。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。

與美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

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歐盟的頂級稱號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類藥品委員會(CHMP)或高級治療委員會(CAT)的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面上對該產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

營銷授權

要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，贊助商必須根據歐洲市場管理局管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。就兒科患者而言，(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定產品豁免、(2)類別豁免或(3)推遲PIP中包括的一項或多項措施。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。

在集中程序下，在EMA設立的人用藥品委員會或CHMP負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，評價一項重大影響評估的最長時限為210天，但不包括計時器停頓時間，但須由提案國提供補充資料或書面或口頭解釋，以回答氣候變化管理計劃的問題。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。如果CHMP接受這一請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到中央程序的標準時限。

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歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。第(EC)726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據排他性防止這些創新產品的仿製藥授權申請者在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥(刪節)申請。在額外的兩年市場獨佔期內，仿製藥營銷 授權申請可以提交和授權，創新者的數據可以參考，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥都不能投放歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而使創新者獲得規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，該MAA具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包。

授權期和續期

營銷授權原則上應為五年有效，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續展。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權應無限期有效，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐洲聯盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。

孤兒藥物的指定和排他性

第141/2000號條例規定，如果一種藥物的贊助者能夠證明該藥物的目的是在提出申請時診斷、預防或治療影響到歐洲共同體萬分之五的一種危及生命或慢性衰弱的疾病，或者該產品是為了在歐洲共同體診斷、預防或治療一種危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲共同體的銷售不可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，贊助商必須證明歐洲共同體授權的診斷、預防或治療有關疾病的方法不令人滿意，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

條例847/2000規定了在歐洲聯盟指定孤兒藥物的標準和程序。具體地説，被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在此市場專營期內，EMA或成員國主管當局不能接受針對同一適應症的類似醫藥產品的另一項營銷授權申請，或授予營銷授權。對於也符合商定的PIP的藥品，市場專營期延長兩年。

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但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如因為該產品的利潤足夠高而不足以證明市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。只有在非常特殊的情況下，才能撤銷市場排他性，例如獲得營銷授權持有人的同意、無法供應足夠數量的產品、類似醫藥產品顯示出“臨牀優勢”，或在經過孤兒藥品委員會審查後，應成員國在市場排他期第五年提出的要求(如果認定標準已不再適用)。根據第141/2000號條例被指定為孤兒藥物的醫藥產品應有資格享受歐洲共同體和成員國提供的獎勵，以支持孤兒藥物的研究、開發和供應。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，則需要銷售授權的持有者 遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權

授權在歐盟銷售Companion診斷軟件

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求或SPR，或2021年5月26日生效並取代以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)的MDR。符合SPR和適用於配套醫療器械的附加要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件，沒有這些標誌，醫療器械就不能上市或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格評估程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

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另外，歐盟的監管當局也通過了一項新的體外診斷法規，或IVDR，(歐盟)2017/746，於2022年5月生效。新法規取代了體外診斷指令(IVDD)98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行合格評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件，以滿足要求並遵守新的、更嚴格的法規。除其他事項外，該法規將：加強關於將設備投放市場的規則，並在設備上市後加強監控；明確規定製造商對投放市場的設備的質量、性能和安全的後續責任；通過唯一的識別號，提高整個供應鏈中醫療設備對最終用户或患者的可追溯性；建立一箇中央數據庫，向患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息；並加強對某些高風險設備(如植入物)的評估規則，這些設備在投放市場之前可能需要接受專家的額外檢查。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和聯合王國。就他們在貿易與合作協議中的新夥伴關係達成協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和聯合王國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協定力求最大限度地減少貨物貿易壁壘，同時承認，由於聯合王國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將在英國退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。在2023年12月31日之前，MHRA可能依賴於歐盟委員會通過中央程序批准新的營銷授權的決定。

一般資料保障規例

美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區(EEA)的個人有關的個人數據，包括個人健康數據，以及在EEA對個人數據的處理，受2018年5月25日生效的一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、任命數據保護幹事、就數據違規事件提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。

GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定也吸引了

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質疑另一種數據傳輸方式的長期可行性，即從歐洲經濟區向美國傳輸個人數據的標準合同條款。在聯合王國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐共體於2022年12月啟動了為歐盟-美國數據隱私框架通過充分性決定的進程。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規進行的限制包括：

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出和定價信息有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

藥品保險承保範圍

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售也將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人做出的不承保產品的決定可能會降低醫生的利用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

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在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的治療方法進行比較(所謂的衞生技術評估，或HTA)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。

醫療改革

過去幾年裏，聯邦和州政府提出了多項提案，涉及藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品、生物製品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷範圍、政府控制以及美國醫療保健體系的其他改革。2010年3月，ACA頒佈，其中包括的措施顯著改變了政府和私營保險公司的醫療融資。除其他外，ACA對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：

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自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，該措施於2013年4月生效，由於隨後的立法修訂，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法或CARE法案，該法案將一直有效到2031年。這些聯邦醫療保險自動減支的削減暫停並在2022年6月底之前減少，此後恢復2%的全部削減。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年《美國納税人救濟法》，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得的ALRN-6924的價格，我們可能會獲得監管部門的批准，或者該候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅可能高達4%。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2020年聯邦支出計劃永久取消，從2020年1月1日起永久取消，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險公司税。此外，2018年兩黨預算法等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。國會可能會考慮其他立法來取代ACA的內容。

特朗普政府採取行政行動破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA的任何條款，這些條款將給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。也有與ACA有關的訴訟。例如，2021年6月，最高法院駁回了對ACA的挑戰。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

藥品價格

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。

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2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》，即愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

員工與人力資本資源

截至2023年3月16日，我們有6名全職員工，包括總共3名擁有醫學博士或博士學位的員工，他們都從事一般和行政活動。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

鑑於我們決定終止1b期乳腺癌試驗和進一步開發ALRN-6924，以及我們探索一系列戰略替代方案的相關決定，我們決定在2023年第一季度和第二季度將剩餘員工人數從9名減少到3名全職員工。我們計劃保留剩餘的員工，以協助執行戰略備選方案審查流程。

我們估計，六名前僱員的遣散費和解僱相關費用約為100萬至110萬美元，預計將在2023年第一季度記錄這些費用。我們預計，這些費用將在2023年第二季度之前支付。我們對成本的估計以及記錄和支付這些成本的預期時間受到許多假設的影響，實際結果可能會有所不同。由於裁員或與裁員相關的事件可能發生，我們還可能產生目前未考慮到的其他成本。

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我們致力於營造一個激勵員工的工作環境，包括提供全面的福利計劃，以支持員工的醫療保健、家庭和財務需求。我們所有的全職員工都有資格獲得現金獎金和股權獎勵，以及其他福利，包括全面健康保險、人壽保險和殘疾保險，以及401(K)匹配。

企業信息

我們於2001年8月6日根據特拉華州的法律成立，名稱為Renegade Treateutics，Inc.。2007年2月5日，我們更名為副翼治療公司。我們的主要執行辦公室位於738Main Street#398，Waltham，MA 02451，電話號碼是(617)995-0900。

互聯網上提供的信息

我們的互聯網網址是Http://www.aileronrx.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據修訂後的1934年證券交易法第13(A)和15(D)節或交易法提交或提交的報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交此類報告或向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交此類報告後，我們在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“美國證券交易委員會備案”欄目提供這些報告。我們亦在執行人員、董事及10%股東向我們提供文件副本後，在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內，免費提供我們的行政人員、董事及10%股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。您可以在美國證券交易委員會的網站上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子提交的報告和其他信息Http://www.sec.gov.

第1A項。國際扶輪SK因素。

在評估我們的公司和業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應該仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與戰略選擇過程和潛在戰略交易相關的風險

我們可能不會成功地識別和實施任何戰略交易，我們可能完成的任何戰略交易也可能不會成功.

2023年2月，我們決定停止ALRN-6924的進一步開發。關於這一決定，我們宣佈將把剩餘的9名全職員工減少到3名全職員工，旨在大幅減少我們的運營費用，同時我們對戰略選擇進行全面評估，以實現股東價值的最大化。這些戰略選擇可能包括合併、反向合併、出售、清盤、清算和解散或其他戰略交易。然而，不能保證我們將能夠成功完成任何特定的戰略交易。繼續評價這些戰略選擇的過程可能非常昂貴、耗時和複雜，我們可能會因繼續評價而產生大量費用。我們還可能在這一過程中產生額外的意外費用。無論是否實施任何此類行動或交易是否完成，都將產生相當大一部分費用。任何此類支出都將減少可用於我們業務的剩餘現金，並可能消除、減少或推遲未來對我們股東的任何分配。

此外，不能保證任何特定的行動方案、業務安排或交易或一系列交易將被執行、成功完成、導致股東價值增加或達到預期結果。如果此類潛在交易未能達到預期結果，可能會大大削弱我們進行任何未來戰略交易的能力，並可能顯著減少或推遲未來對我們股東的任何分配。

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我們可能不會在戰略交易中實現任何額外價值。

我們公司的市值低於我們目前的現金、現金等價物和投資的價值。在涉及我公司的戰略交易中，潛在交易對手可能會對我們的資產進行最低限度的估值或根本不估值，包括ALRN-6924。此外，ALRN-6924的開發和任何潛在的商業化都將需要大量額外的現金，以資助進行必要的臨牀測試和獲得監管部門批准的相關成本。因此，在涉及我公司的戰略交易中，任何潛在的交易對手都可以選擇不花費繼續開發ALRN-6924所需的額外資源，並且可能在這樣的交易中對其或我們的平臺技術幾乎沒有價值。

如果我們成功地完成了一項戰略交易，我們可能會面臨其他運營和財務風險.

雖然不能保證我們確定和評估戰略備選方案的過程會產生戰略交易，但任何此類交易的談判和完成都需要我們管理層的大量時間。

任何此類交易的談判和完成也可能需要比我們預期更多的時間或更多的現金資源，並使我們面臨其他運營和財務風險，包括：

上述任何風險都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們決定停止進一步開發ALRN-6924和相關的裁員，可能不會產生預期的節省，並可能擾亂我們的業務。

2023年2月，我們決定停止進一步開發ALRN-6924，並決定裁減員工以大幅降低運營費用，同時對戰略選擇進行全面評估，以實現股東價值的最大化。由於不可預見的困難、延誤或意外成本，我們可能無法全部或部分實現這些決定的預期收益和運營費用節省。這可能包括與結束我們的1b期乳腺癌試驗相關的比預期更高的成本。如果我們無法實現預期的成本節約，我們的財務狀況將受到不利影響，可能更難完成潛在的戰略交易。此外，我們勞動力的減少可能導致我們的基礎設施和運營薄弱，並可能增加我們無法遵守法律和法規要求的風險。

我們的董事會可以決定尋求解散和清算，或者尋求破產法的保護。在這種情況下，可供分配給我們股東的現金數額將取決於

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這在很大程度上取決於這種清算的時間以及需要為承付款和或有負債預留的現金數額。

不能保證戰略交易將會完成，我們的董事會可能會決定解散和清算。在這種情況下，可供分配給我們股東的現金數量將在很大程度上取決於做出這一決定的時機，隨着時間的推移，可供分配的現金數量將隨着我們繼續為我們的運營提供資金而減少。此外，如果我們的董事會批准並建議解散和清算，我們的股東也將批准解散和清算，根據特拉華州公司法，我們將被要求在向股東進行任何清算分配之前，支付我們的未償債務，併為或有和未知的債務做合理的撥備。由於這一要求，我們可能需要保留一部分資產，以等待此類債務的清償，而任何此類清償的時間尚不確定。此外，我們可能會受到與解散和清算有關的訴訟或其他索賠的影響。如果尋求解散和清算，我們的董事會將需要與我們的顧問協商，對這些事項進行評估，並就合理的儲備金額做出決定。目前尚不清楚是否以及在多大程度上可以向我們的股東分配任何資源，以及何時可以進行此類分配，如果發生清算、解散或清盤，我們普通股的持有人可能會損失他們的全部或大部分投資。

我們也可以考慮尋求破產法的保護，以繼續進行潛在的交易和進行我們公司的清盤。如果我們決定根據破產法尋求保護，我們預計我們申請破產的時間將比我們耗盡現金資源的時間要早得多。如果我們決定根據破產法尋求保護，目前還不清楚我們將能夠在多大程度上償還債務，因此，進一步不清楚的是，是否有任何資源可用於分配給股東和普通股持有人，在多大程度上以及何時可用於分配，可能會損失他們的全部或大部分投資。

我們完成戰略交易的能力取決於我們留住完成交易所需員工的能力。

我們完成戰略交易的能力取決於我們留住完成此類交易所需員工的能力，而失去此類員工的服務可能會對完成此類交易的能力產生不利影響。2023年2月，我們宣佈裁員，旨在大幅削減運營費用，同時對戰略選擇進行全面評估，以實現股東價值的最大化。我們的現金節約活動可能會產生意想不到的後果，例如超出我們計劃的裁員和員工士氣下降的自然減員，這可能會導致剩餘員工尋找替代工作。我們成功完成戰略交易的能力在很大程度上取決於我們留住剩餘人員的能力。如果我們不能成功地留住我們的剩餘人員，我們就有可能中斷我們對戰略選擇以及業務運營的探索和完善。

我們可能會捲入證券集體訴訟，這可能會轉移管理層的注意力，損害公司的業務，而保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋所有成本和損害。

在過去，證券集體訴訟往往伴隨着某些重大的商業交易，如出售一家公司或宣佈任何其他戰略交易，或宣佈負面事件，如臨牀試驗的負面結果。這些事件也可能導致或同時引發美國證券交易委員會的調查。即使沒有發生任何不當行為，我們也可能面臨這樣的訴訟或調查。訴訟和調查通常代價高昂，分散了管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務和現金資源以及我們完成潛在戰略交易或股東在任何此類交易中獲得的最終價值的能力產生不利影響。

我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。

由於潛在戰略替代方案的時間和成本本身存在不確定性，包括它們對我們現金消耗的影響，我們認為，截至本年度報告10-K表格之日，我們作為一家持續經營的企業的能力存在很大疑問。有關我們評估的其他信息，請參閲本年度報告中其他表格10-K中的財務報表附註1。如果我們無法獲得額外資本並繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，我們在清算或解散中獲得的資產價值可能顯著低於我們財務報表中反映的價值。

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我們缺乏現金資源，以及我們可能無法繼續經營下去的結論，可能會對我們的股價和我們籌集新資本或與第三方建立關鍵合同關係的能力產生重大不利影響。

與我們的財務狀況有關的風險

如果我們繼續進行產品開發，我們將需要大量額外資金來繼續此類活動。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。雖然我們目前沒有開發任何候選產品，但如果我們繼續開發ALRN-6924，我們將被要求花費大量資金來推進ALRN-6924的開發，進行臨牀試驗，並尋求上市批准。如果我們能夠獲得ALRN-6924的上市批准，我們將產生與藥品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為這些銷售、營銷、製造和分銷當時不是任何合作伙伴的責任。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

如果我們繼續開發ALRN-6924，我們的資本需求將取決於許多因素，包括：

根據我們探索戰略替代方案的結果，我們相信，根據我們目前的運營計劃，我們截至2022年12月31日的現金、現金等價物和投資將使我們能夠在本10-K年度報告公佈之日起至少12個月內為我們的運營費用提供資金。然而，由於這些潛在戰略選擇的時間和成本存在固有的不確定性，包括它們對我們現金消耗的影響，我們得出的結論是，截至本年度報告10-K表格的日期，我們繼續經營的能力存在很大疑問。我們的資金估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。不斷變化的環境，其中一些可能是我們無法控制的，可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多。雖然我們已經實施了一些保留現金的措施，但我們不能確定這些措施是否會產生預期的節省。

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自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，不希望實現或保持盈利。

自成立以來，我們累計發生了重大虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為2,730萬美元和2,620萬美元。到目前為止，我們沒有從任何藥品的銷售中獲得任何收入，我們的運營資金主要通過出售我們的普通股，通過在我們首次公開募股之前私募我們的優先股，以及在較小程度上通過合作協議來提供。我們基本上把所有的努力都投入到了研究和開發上。2023年2月，我們停止了ALRN-6924的開發，以便在對我們的戰略選擇進行全面評估的同時，大幅減少我們的運營費用。儘管發生了這些事件，我們預計在可預見的未來將繼續出現運營虧損。此外，我們的運營虧損可能會在每個季度之間波動很大。

雖然我們最近決定停止開發ALRN-6924，目前也沒有開發候選產品，但要想實現並保持盈利，我們需要開發、獲得批准並最終將具有巨大市場潛力的一個或多個產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成ALRN-6924的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得ALRN-6924的上市批准，在我們可能獲得的任何營銷批准後製造、營銷和銷售ALRN-6924，以及建立和管理任何關於ALRN-6924的開發、營銷和/或商業化的合作。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。

我們在存款賬户中持有一部分現金和現金等價物，用於滿足我們的營運資本和運營費用需求，如果持有此類資金的金融機構倒閉，這些需求可能會受到不利影響。

我們在存款賬户中持有一部分現金和現金等價物，用於滿足我們的營運資金和運營費用需求。這些賬户中的餘額可能會超過聯邦存款保險公司(FDIC)25萬美元的標準存款保險限額。如果我們持有此類資金的金融機構倒閉或在金融或信貸市場面臨重大不利條件，我們可能面臨損失全部或部分此類未投保資金的風險，或延遲獲取全部或部分此類未投保資金。任何此類損失或無法獲得這些資金都可能對我們的短期流動性和履行運營費用義務的能力產生不利影響。

例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)和簽名銀行被州監管機構關閉，FDIC被任命為每家銀行的接管人。聯邦存款保險公司創建了後續的過橋銀行，根據美國財政部、美聯儲和聯邦存款保險公司批准的系統性風險例外，SVB和Signature Bank的所有存款都轉移到了過橋銀行。如果我們持有營運資金和運營費用的金融機構倒閉，我們無法保證這些政府機構會以類似的方式採取行動保護我們未投保的存款。

我們亦維持持有投資的投資賬户，如果我們用作營運資金和營運開支的資金受到損害，我們可能無法開立新的營運賬户，或出售投資，或將投資賬户中的資金及時轉移至新的營運賬户，足以履行我們的營運開支義務。

與候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們發現和開發新藥的方法未經證實，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們集中力量和治療產品研究穩定的細胞滲透的α-螺旋肽技術。我們和任何其他公司都沒有獲得市場批准，可以使用穩定的細胞滲透肽來銷售治療藥物。構成我們努力發現和開發新藥的基礎的科學發現是相對較新的。支持基於這些發現開發藥物的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。基於這些發現的候選藥物很少在動物身上進行測試，並開發出一種更早穩定的細胞滲透肽

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由於所需重新配方的預期成本，我們的候選產品在臨牀試驗後被暫停。多肽自然不具有藥物通常所需的固有分子特性，例如在體內保持足夠長的時間穩定以到達需要其作用的組織的能力，或者進入這些組織內的細胞以發揮其作用的能力。我們目前只有有限的數據表明我們可以將這些特性引入多肽中。此外，穩定的細胞滲透肽候選產品可能不會在患者身上表現出實驗室研究中歸因於它們的化學和藥理學特性，它們可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。

此外，我們認為，ALRN-6924通過破壞P53與其內源性抑制物MDM2和MDMX之間的相互作用來重新激活P53，從而釋放P53，使其過渡到細胞核中的DNA靶點，並啟動健康細胞的細胞週期停滯和/或癌細胞的凋亡。我們認為，在臨牀開發中，ALRN-6924是第一個也是唯一一個候選產品，可以與MDM2和MDMX結合，並以相同的效果或等效的方式破壞MDM2和MDMX與p53的相互作用。儘管我們已經在臨牀前研究和早期臨牀試驗中對ALRN-6924進行了評估，並且知道已發表的文獻支持MDM2和MDMX在重新激活非突變或野生型或WT、P53中的作用，以及小分子抑制劑的臨牀結果，這些小分子抑制劑作用於破壞P53和MDM2的相互作用，但我們相信我們是第一個在臨牀上測試直接與MDM2和MDMX結合的分子。因此，在癌症患者中，結合並同時破壞MDM2和MDMX與WT P53的相互作用的效果尚未在臨牀試驗中建立。此外，MDM2和MDMX以外的因素在規避P53機制中的作用仍是繼續研究的主題。

使用MDM2和MDMX的雙重抑制劑來減少骨髓和骨髓外健康正常細胞中與化療相關的毒性是一種新的方法，我們相信我們是唯一一家在臨牀試驗中開發用於此目的的MDM2和MDMX抑制劑的公司。支持為此目的開發這種候選產品的可行性的科學證據是有限的。儘管ALRN-6924在一些臨牀前研究和臨牀試驗中顯示出陽性結果，但如果我們繼續開發ALRN-6924的產品，我們可能無法在額外或後期的臨牀試驗中成功地證明ALRN-6924作為化學保護劑的安全性和有效性。

因此，我們不知道ALRN-6924的作用機制是否會對在任何癌症適應症下接受化療的患者產生預期的效果，以及ALRN-6924是否能夠或將展示出推進臨牀開發和獲得上市批准所需的安全性和有效性。

我們依賴於ALRN-6924的成功，不能保證我們的ALRN-6924臨牀試驗會成功。

我們投入了大量的精力和財力來研發ALRN-6924作為化學保護劑，我們的業務完全依賴於ALRN-6924的成功開發和商業化。

如果我們決定繼續開發ALRN-6924，而不是停止ALRN-6924的臨牀開發，我們將被要求進行額外的臨牀開發、臨牀前和製造活動，在多個司法管轄區獲得營銷批准並建立商業能力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們獲得美國食品和藥物管理局或FDA以及類似的外國監管機構的營銷批准之前，我們不被允許營銷或推廣ALRN-6924，而且我們可能從未獲得過這樣的營銷批准。

ALRN-6924的成功取決於若干因素，包括以下幾個因素：

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我們一直在研究ALRN-6924與其他已獲批准的化療藥物的結合開發。如果FDA撤銷了對任何此類療法的批准，或者如果我們與ALRN-6924聯合使用的任何療法出現了安全性、有效性、製造或供應問題，我們將無法進一步開發和/或銷售ALRN-6924，或者我們可能經歷了重大的監管延誤。

我們一直在研究ALRN-6924與批准的化療藥物相結合的開發。我們沒有開發或獲得監管部門對這些獲得批准的化療藥物的批准，也不生產或銷售任何這些批准的化療藥物。如果FDA撤銷了對這些療法中的任何一種的批准，我們就不能繼續進行ALRN-6924的臨牀開發或將其與被撤銷的療法結合起來銷售。如果這些或我們試圖與ALRN-6924結合的任何其他療法出現安全性或有效性問題，我們將經歷重大的監管延遲，FDA可能要求我們重新設計或終止適用的臨牀試驗。此外，如果這些療法與我們尋求批准的任何適應症的不同療法一起獲得監管批准，這種批准可能會影響我們可能試圖結合這種療法進行評估ALRN-6924的任何後續臨牀試驗的可行性和設計。如果製造、成本或其他問題導致這些療法或任何其他聯合療法的供應短缺，我們可能無法完成ALRN-6924的臨牀開發。

此外，出於供應、數據參考或其他目的，我們可能需要與銷售這些批准的化療藥物的公司合作或以其他方式接觸。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不這樣做，我們可能不得不削減候選產品或適應症的開發，減少或推遲其開發，推遲其潛在的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍。

即使ALRN-6924獲得了監管部門的批准，並被商業化以與批准的化療藥物聯合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA可能會撤銷對此類治療藥物的批准，其中一種治療藥物可能會出現安全性、有效性、製造、成本或供應問題，或者當前的護理標準可能會被取代。這可能會導致ALRN-6924，如果獲得批准，將被從市場上移除或在商業上不太成功。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，臨牀試驗的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構的要求。

臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，例如我們最近的ALRN-6924 1b期試驗的初步結果。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的註冊臨牀試驗將會成功，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，使FDA和非美國監管機構滿意，儘管已經通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選產品在隨後的註冊臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果，

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例如我們在小細胞肺癌患者中進行的ALRN-6924 1b期試驗的結果，可能不能預測相同或不同適應症的後期臨牀試驗的成功，包括在非小細胞肺癌和乳腺癌患者中。

臨牀試驗的中期或初步數據可能不能代表試驗的最終結果，隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，存在一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。臨時數據或初步數據仍須遵守審計和核查程序，這可能會導致最終數據與臨時數據或初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期或初步數據。

此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持藥物的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。製藥行業的許多公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前研究和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的差異和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。

如果在我們的一項或多項ALRN-6924臨牀試驗中出現不良安全性問題、臨牀擱置或其他不良發現，此類事件可能會對我們的ALRN-6924臨牀試驗產生不利影響。此外，對於使用穩定的細胞滲透肽或旨在重新激活p53的候選產品，安全性數據集相對有限。在第三方進行的臨牀試驗中，如果出現不良安全問題或其他不良發現，可能會對我們的ALRN-6924臨牀試驗產生不利影響。

此外，ALRN-6924可能尚未獲得批准，即使它在第三階段臨牀試驗或註冊試驗中達到了主要終點。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計，包括缺乏同時對照或使用歷史對照，以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。

此外，這些監管機構中的任何一個也可能批准ALRN-6924用於比我們要求的更少或更有限的適應症，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准。此外，FDA或其他非美國監管機構可能沒有批准我們認為對ALRN-6924成功商業化是必要或可取的標籤聲明。

在獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售批准之前，我們將被要求用在臨牀前研究和受控良好的臨牀試驗中收集的大量證據來證明該候選產品用於該目標適應症是安全有效的，並使FDA滿意地就美國的批准而言。不能保證FDA或非美國監管機構會認為任何臨牀試驗足以作為批准ALRN-6924用於任何適應症的基礎。FDA和非美國監管機構在評估臨牀試驗結果以及確定結果是否表明候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。

臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

在獲得監管部門批准銷售ALRN-6924之前，我們需要完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明ALRN-6924的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。 例如，在2023年2月，根據我們的1b期乳腺癌試驗的初步結果，我們停止了ALRN-6924的進一步開發。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。

臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：

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臨牀試驗會受到許多不可預見的事件的影響，這些事件可能會推遲或阻止獲得上市批准或產品商業化的能力，包括：

我們在美國以外的地點進行了ALRN-6924的臨牀試驗。FDA可能不接受在這些地點進行的臨牀試驗的數據。

我們在位於美國以外的臨牀試驗地點進行了ALRN-6924的臨牀試驗。FDA接受來自美國以外臨牀試驗的數據受到某些條件的限制。例如，臨牀試驗必須由合格的研究人員按照良好的臨牀實踐進行和執行。如果有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證試驗數據。試驗人羣還必須具有與美國人口相似的特徵，數據必須適用於美國人口和美國醫療實踐，FDA認為有臨牀意義的方式除外，除非正在研究的疾病通常不在美國發生。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗數據。如果FDA不接受

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從我們在美國以外進行的任何試驗的數據來看，可能需要進行額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。

進行國際臨牀試驗或使用國際試驗場地所固有的其他風險包括：

臨牀試驗中患者登記的延遲或困難，可能會推遲或阻止必要的上市批准的收到

啟動或繼續臨牀試驗的能力取決於找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗的能力，這是FDA或類似的外國監管機構所要求的。患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素。特別是，由於我們的化學保護臨牀試驗針對的是具有p53突變癌症適應症的一部分患者，而我們的抗癌臨牀試驗針對的是具有野生型53基因的適應症患者子集，因此我們招募合格患者的能力是有限的。

此外，醫生通常不願意建議患者參加我們的ALRN-6924臨牀試驗，因為沒有安慰劑對照數據表明，在化療的同時使用ALRN-6924治療患者不會對化療效果產生不利影響。由於醫生不願在這種情況下招募患者參加我們的試驗，我們在美國開設的臨牀試驗地點比最初計劃的要少。

如果競爭對手正在進行鍼對相同適應症的候選產品的臨牀試驗，而原本有資格參加臨牀試驗的患者卻參加了競爭對手候選產品的臨牀試驗，則患者登記可能會受到影響。患者登記還可能受到其他因素的影響，包括：

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如果在ALRN-6924的開發過程中發現了嚴重的不良或不可接受的副作用，或者我們觀察到ALRN-6924的療效有限，我們可能需要出於這些原因放棄或限制ALRN-6924的開發。

由ALRN-6924引起的不良事件或不良副作用，或ALRN-6924的其他意想不到的特性，可能會導致我們、機構審查委員會或IRB或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准，或者如果獲得批准，可能會有更嚴格的標籤。

總體而言，我們對ALRN-6924的臨牀試驗包括病情嚴重且健康狀況惡化的癌症患者，我們預計，如果進行額外的ALRN-6924臨牀試驗，將包括健康狀況惡化的類似患者。有可能這些患者中的一些人可能在完成臨牀試驗之前死亡。例如，在我們治療AML和MDS的單劑ALRN-6924的第一階段試驗中，一名患者在我們每週三次給藥方案下接受3.8 mg/kg劑量的ALRN-6924，死於與ALRN-6924治療相關的腫瘤溶解綜合徵。這些死亡可能是由這些患者所患的癌症或其他與ALRN-6924無關的原因造成的。即使死亡與ALRN-6924無關，這些死亡也可能影響人們對ALRN-6924安全性的看法。

如果ALRN-6924或任何候選產品與不良事件或不良副作用相關，或者具有意想不到的特性，例如我們在治療AML和MDS的單藥ALRN-6924的第一階段試驗中觀察到的上述死亡，試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以下令進一步開發停止或拒絕批准任何或所有靶向適應症。此外，ALRN-6924或這類候選產品的開發可限於某些用途或亞羣，在這些用途或亞羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。
 

FDA或類似的外國監管機構在某些情況下可能要求批准與ALRN-6924一起使用的配套診斷。如果需要批准配套診斷，但無法成功開發診斷，無法獲得批准或在此過程中出現重大延誤，則ALRN-6924的營銷批准可能無法及時獲得，或者根本得不到。

我們預計，在某些情況下，FDA和類似的外國監管機構將要求配套的體外診斷，以識別經批准使用ALRN-6924的突變P53或野生型P53的癌症患者。我們依賴於商業上可用的第三方檢測，並聘請了一箇中心實驗室來測試存檔的腫瘤組織樣本和在參加ALRN-6924臨牀試驗之前採集的患者的新鮮活檢樣本，以確定P53的狀態。

獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。伴隨診斷提供了對相應治療產品的安全和有效使用至關重要的信息，作為醫療設備受到FDA、EMA和其他類似外國監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准和治療批准。FDA此前曾要求進行體外伴隨診斷，旨在選擇對候選產品有反應的患者，以便在批准治療候選藥物的同時獲得上市前批准或PMA。PMA過程，包括收集臨牀前研究和臨牀試驗數據，以及FDA提交和審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。在設備投放市場後，它仍然受到重要的監管要求，包括開發、測試、製造、分銷、營銷、促銷、標籤、進口、出口、記錄保存和不良事件報告方面的要求。

鑑於我們在開發和商業化診斷方面的有限經驗，我們沒有在內部參與開發伴隨診斷的努力，因此將依賴於第三方合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。我們和任何未來的合作伙伴在開發和獲得伴隨診斷的批准方面可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。在……裏面

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此外，我們或第三方可能遇到生產困難，這可能會限制配套診斷的供應，他們和我們都難以獲得醫生對配套診斷的接受。

我們認為，將篩查和治療納入臨牀實踐指南對於支付者獲得、報銷、在醫療實踐中的利用和商業成功非常重要，但我們的合作者和我們可能都難以接受將伴隨的診斷納入臨牀實踐指南。如果這樣的配套診斷未能獲得市場接受，將對我們從任何獲準商業銷售的產品的銷售(如果有的話)中獲得收入的能力產生不利影響。此外，與我們簽約的任何第三方可能已經決定不商業化或停止銷售或製造我們預期用於ALRN-6924的開發和商業化的配套診斷程序，或者我們與該第三方的關係可能已經終止。我們可能無法與另一家供應商達成安排，以獲得與ALRN-6924的開發和商業化相關的替代診斷測試供應，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對ALRN-6924的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

因此，遵守FDA和類似的外國監管機構的要求以支持配套診斷的營銷授權的過程是昂貴、耗時和繁重的。

如果ALRN-6924獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者引起了以前沒有確定的不良副作用，那麼該藥物的營銷能力可能已經受到影響。

臨牀試驗必須在已同意進入臨牀試驗的患者中仔細定義的子集中進行。因此，臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果ALRN-6924已經獲得上市批准，而我們或其他人發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者引起了以前沒有確定的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

即使ALRN-6924獲得了營銷批准，它也可能未能達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度。

如果ALRN-6924獲得了營銷批准，它可能仍未能獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能不願意將化學保護劑與有效的抗癌療法結合使用。

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如果ALRN-6924獲準用於商業銷售，市場的接受程度將取決於一些因素，包括：

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

製藥和生物技術行業，以及專門針對治療和減少化療引起的毒性的抗癌藥物部門，競爭激烈，其特點是技術迅速進步，對疾病病因的認識不斷髮展，並高度重視專利藥物。ALRN-6924面臨着來自主要製藥、專業製藥和生物技術公司的競爭。目前有一些主要的製藥、專業製藥和生物技術公司正在營銷和銷售藥物，或正在致力於開發用於治療癌症和預防化療引起的毒性的藥物。潛在的競爭對手還包括學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

有大量的公司開發或銷售癌症和化療毒性的治療方法。與我們競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有比我們多得多的財務資源和專業知識。小型或初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還可能在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗地點和患者登記以及在獲取與我們的計劃互補或可能需要的技術方面與我們展開競爭。

如果競爭對手開發和商業化更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的藥物，ALRN-6924的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥物的批准。如果獲得批准，影響ALRN-6924成功的關鍵競爭因素可能是它的有效性、安全性、便利性、價格、伴隨診斷在指導相關療法使用方面的有效性、仿製藥競爭的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

我們知道另一家公司正在積極開發藥物來減少化療引起的毒性，G1治療公司。此外，ALRN-6924可能會與多種已批准的藥物或未來可能獲得批准的藥物競爭，例如萬春醫藥正在開發的用於治療化療引起的中性粒細胞減少症的普利布林。

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如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的藥物的仿製藥，或者這些監管機構在批准我們的藥物的仿製藥之前沒有給予我們的藥物適當的數據期或市場排他性，我們藥物的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其涵蓋的藥物就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考清單藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗來證明安全性和有效性。相反，申請者通常必須證明其藥物具有與參考清單藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些藥物。因此，在推出仿製藥後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中有相當大一部分通常會流失到仿製藥手中。

FDA可能不會批准仿製藥的ANDA，直到參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期。聯邦食品、藥物和化粧品法案，或FDCA，為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA不得向FDA提交，FDA在五年期滿之前不得批准申請，除非提交的材料附有第四段證明，證明涵蓋參考清單藥物的專利無效或不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。製造商可能會在市場排他期結束後尋求推出這些仿製藥，即使我們的藥物仍有專利保護。

我們的藥物可能面臨來自仿製藥的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們從對這些候選藥物的投資中獲得回報的能力。我們未來的收入、盈利能力和現金流也可能受到實質性和不利的影響，如果我們的藥物在獲得批准後沒有獲得適當的非專利專有期，我們從這些候選藥物上的投資中獲得回報的能力可能會受到很大限制。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些候選產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷政策或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能已經獲得了產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後受到價格法規的約束，這些法規推遲了我們產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間，並對我們能夠從該產品在該國銷售中產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能阻礙了我們收回在ALRN-6924上的投資的能力，即使ALRN-6924獲得了市場批准。

我們能否成功地將任何產品商業化，也在一定程度上取決於政府當局、私營健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷和承保程度，以及如果有報銷和承保的話，報銷和承保的水平。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。在美國和其他地方，醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多地，向患者或醫療保健提供者報銷的第三方付款人，如政府和私人保險計劃，正在要求製藥公司

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向他們提供標價的預定折扣，並正在尋求降低醫療產品的收費或報銷金額。我們不能確保我們商業化的任何藥物都能得到補償，如果可以補償，我們也不能確定補償的水平。報銷可能會影響我們可能已獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到報銷，或者報銷的費率足以彌補我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，可能會納入其他服務的現有付款中，可能會反映出預算限制或聯邦醫療保險數據中的不完善之處。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。對於我們可能開發並獲得營銷批准的新產品，我們無法迅速從政府資助的和私人支付人那裏獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們招致大量的責任索賠，並限制我們可能開發的任何藥物的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試ALRN-6924相關的產品責任暴露的固有風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱ALRN-6924造成了傷害，我們將招致大量的責任索賠。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前擁有高達500萬美元的臨牀試驗責任保險，但該保險可能不足以覆蓋我們可能產生的任何和所有責任索賠。保險範圍越來越貴。我們可能不能以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以滿足可能出現的任何責任索賠。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能對我們的產品銷售收入(如果有的話)產生不利影響。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。多個歐盟成員國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價之間進行套利

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成員國，可以進一步降價。在一些國家，我們或我們未來的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將ALRN-6924與其他現有療法的成本效益進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果任何獲準營銷的候選產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們與第三方簽訂了製造ALRN-6924的合同。這種對第三方的依賴增加了我們無法獲得足夠數量的ALRN-6924或無法以可接受的價格獲得這些數量的風險。

我們沒有任何生產設施或人員。在我們組織成員的指導下，我們依賴第三方製造商生產用於臨牀試驗的ALRN-6924。我們從一個第三方製造商那裏獲得了ALRN-6924的活性藥物成分或原料藥。我們聘請了一家獨立的第三方製造商進行灌裝和貼標服務，以及將ALRN-6924儲存和分發到臨牀現場。我們與這些第三方製造商中的任何一家都沒有長期供應協議，我們是在採購訂單的基礎上購買所需的藥品供應的。

如果ALRN-6924獲得市場批准，我們預計將依賴第三方製造商或第三方合作伙伴生產商業供應的ALRN-6924。即使我們與第三方製造商簽訂了協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的合同製造商用於生產藥品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行。我們不會完全控制生產過程的所有方面，也不會依賴我們的合同製造合作伙伴在生產活性藥物物質和成品時遵守cGMP規定。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構的嚴格監管要求的材料，他們就無法確保和/或保持其製造設施的上市批准。此外，我們不會完全控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構沒有批准這些設施用於生產ALRN-6924，或者如果它撤回了任何此類批准，我們將需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得市場批准或營銷ALRN-6924的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致制裁

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對我們施加的任何限制，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、經營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們的藥品供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和經營業績。

ALRN-6924將與其他候選產品和藥物競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

與我們的知識產權有關的風險

我們業務和平臺技術的價值在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

ALRN-6924和我們的平臺技術的價值將在很大程度上取決於獲得和維護我們的專有技術和ALRN-6924、其組件、配方、用於製造它的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，以保護我們的技術或產品，全部或部分。此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能還不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。

我們目前從總裁和哈佛大學研究員、達納-法伯癌症研究所或DFCI等人那裏獲得了某些知識產權的許可。我們依賴這些許可人中的某些人來提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或對授權給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈。

在我們於2023年2月決定停止開發ALRN-6924之前，我們業務的增長在一定程度上取決於我們獲得或許可額外專有權的能力。我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作。這些配方可能已經被其他人擁有的知識產權所涵蓋。我們可能已經開發了含有我們的化合物和預先存在的藥物化合物的產品。這些藥物化合物可能已經被其他人擁有的知識產權所涵蓋。FDA或類似的外國監管機構可能要求我們為我們的候選產品提供一項或多項配套診斷測試。這些診斷測試或測試可能由其他人持有的知識產權涵蓋。我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠在此類知識產權下獲得許可，任何此類許可也可能不是排他性的，這可能使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

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此外，我們還與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論這種選擇如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們繼續實施我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類項目的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施許可或收購第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些第三方知識產權是必要的或有吸引力的，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。

在業務過程中，我們已決定不追求某些產品或流程，並已終止某些相應的知識產權許可協議或從當前的許可協議中刪除某些知識產權。如果後來確定我們的活動或候選產品侵犯了本知識產權，則我們可能會承擔損害賠償、加重損害賠償或受到禁令的責任，其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，許多法律原則仍未解決。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，這些專利保護我們的技術或產品，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。此外，美國專利商標局(USPTO)可能會要求放棄從未決專利申請中頒發的專利的期限，並將其限制在共同擁有或指定共同發明人的另一項專利的期限內。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱《美國發明法》)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。我們可能會捲入反對、幹擾、派生、各方之間的審查或其他挑戰我們或他人專利權的程序，任何程序的結果都非常不確定。任何此類訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

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即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。專利的頒發對於其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和許可中的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能會導致我們擁有或授權的專利的專利主張被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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我們也可能依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護，我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手披露我們的信息，或利用此類信息與我們競爭。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給第三方，或被包括我們的競爭對手在內的第三方獲取，我們在市場上的競爭地位將受到損害，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們擁有或授權的任何專利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以其他方式充分保護我們的權利，這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或授權的能力產生重大不利影響。我們目前擁有的和授權中的專利包括我們的專有技術和ALRN-6924，預計將在2024年至2033年的不同日期到期，包括我們擁有的涵蓋ALRN-6924的組合物質專利，該專利將於2033年在美國到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們最早的授權專利只在美國申請，可能會在我們的第一個產品在美國獲得上市批准之前或之後不久到期。一旦我們現有的專利到期，我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生類似的重大不利影響。我們擁有或在許可中的專利申請涵蓋我們的專有技術或我們的候選產品，如果作為專利發佈，預計將從2024年到2040年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。然而，我們不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局會批准其中任何一項專利申請。

如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們與哈佛大學、DFCI、美國優美科貴金屬化學公司、LLC和其他公司簽訂了許可協議，根據這些協議，我們為ALRN-6924提供關鍵專利和專利申請許可。這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。

2016年初，哈佛向我們提出索賠，稱我們沒有達到與哈佛和DFCI的許可協議中規定的一個或多個勤奮里程碑，我們嚴重違反了許可協議。我們向哈佛大學提供了一份答覆，表明我們的立場，即我們已經完全滿足了許可協議要求的勤奮里程碑。從那時起，哈佛再也沒有重申過自己的主張，也沒有試圖終止許可協議。哈佛提出這一主張並不是為了終止許可協議或幹擾我們的P53計劃，而是建議將我們對許可協議下許可的某些專利系列的獨家許可轉換為非獨家許可。無論如何，哈佛的提議不會阻礙我們之前開發的ALRN-6924或我們當時正在進行的其他項目。DFCI沒有加入哈佛大學的行列，提出這一主張或建議，也沒有向我們表達過類似的立場。我們繼續在正常過程中與哈佛大學進行溝通，包括提供定期報告，並根據許可協議的條款向哈佛大學支付了適用的許可和里程碑付款，我們相信我們仍然完全遵守協議。

我們繼續在持續的基礎上監督我們對許可協議義務的遵守情況。然而，如果未來哈佛或DFCI成功地主張了重大違約，如果我們失去了許可協議下的部分或全部權利，我們的業務將受到不利影響，在與哈佛和DFCI的許可協議涵蓋的適用專利到期之前，可能很難將ALRN-6924商業化，除非我們能夠與這些各方談判新的許可安排。

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我們可能會因為與專利有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的產品和技術的權利。

如果我們或我們的許可人選擇向法院起訴，以阻止第三方使用我們擁有或許可的專利中聲稱的發明，該第三方可以要求法院裁定該專利無效和/或不應對該第三方強制執行。即使我們或他們(視情況而定)成功阻止了對這些專利的侵犯，這些訴訟也是昂貴的，而且會消耗時間和其他資源。此外，法院可能會裁定這些專利無效，我們或他們(視情況而定)無權阻止其他人使用這些發明。

還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會以第三方的活動沒有侵犯我們擁有的或授權內的專利為由拒絕阻止第三方。此外，美國最高法院最近改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此，根據新修訂的資格和有效性標準，頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。根據修訂後的標準，我們擁有的或授權中的一些專利可能會在USPTO的訴訟程序中或訴訟期間面臨挑戰和隨後的無效或要求範圍的大幅縮小，這也可能使獲得專利變得更加困難。

我們或我們的許可人可能無法檢測到對我們擁有的或許可中的專利的侵權行為，這可能對製造工藝或配方專利特別困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或許可中的專利，我們或我們的許可人也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方，第三方可能有某些法律辯護可用，否則除了首次檢測到侵權行為和提起訴訟之間的延遲外，這些辯護是不可用的。此類法律辯護可能使我們或我們的許可人無法針對該第三方強制執行我們擁有的或許可內的專利(視具體情況而定)。

如果另一方對我們在擁有或未授權的美國專利中的任何權利要求的專利性提出質疑，第三方可以請求美國專利商標局審查專利權利要求，例如在雙方之間審查、單方面重新審查或授權後審查程序中。這些訴訟費用高昂，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了可能的USPTO審查程序外，我們還可能成為歐洲專利局(EPO)專利反對程序的一方，或其他外國專利局的類似程序的一方，在這些程序中，我們擁有的或授權的外國專利受到挑戰。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會因與專利以外的知識產權有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的產品和技術的權利。

我們可能會依靠商業祕密和保密協議來保護我們的技術和訣竅，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。

如果我們被起訴侵犯第三方的專利或其他知識產權，這將是昂貴和耗時的，訴訟中的不利結果將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們在不侵犯第三方專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售ALRN-6924並使用我們的專有技術的能力。在與ALRN-6924相關的領域中，存在由第三方擁有的美國和外國已發佈的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，其他人可能聲稱ALRN-6924侵犯了其他人專利權的風險增加了。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用方法或

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製造。因此，由於在我們的領域中頒發了大量專利和提交了專利申請，可能存在第三方聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權的風險。

此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就我們擁有和授權的已頒發專利或我們正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或如果適用的話許可方是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請可能優先於我們擁有的和授權內的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。如果另一方在2013年3月15日或之前提交了類似於由我們擁有或向我們授權的發明的美國專利申請，則我們或許可人可能必須參與由該另一方發起的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果另一方在2013年3月15日之後提交了此類專利申請，則該另一方可以在美國啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自許可方的發明，或者在許可技術的情況下，許可方的發明是否源自該方的發明。如果我們或我們的許可人之一是幹擾程序的一方，涉及我們擁有或授權給我們的發明的美國專利申請，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間並花費其他資源。

在生物技術和製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱ALRN-6924和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間審查或授權後審查程序中審查專利權利要求，來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們不能獲得一個

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如果我們在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得了有利的結果，那麼我們可能會面臨第三方的訴訟，聲稱該專利可能被ALRN-6924或專有技術侵犯。

我們可能無法用世界各地的專利來保護我們的知識產權。

在世界各地申請、起訴和捍衞ALRN-6924的專利將是令人望而卻步的昂貴。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與ALRN-6924競爭，我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方在外國司法管轄區發起訴訟，挑戰我們專利權的範圍或有效性，可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中和在專利頒發之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。如果我們不遵守這些要求，可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比我們的專利生效時更早進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

我們的內部信息技術系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞、數據丟失和其他中斷，這可能會導致我們的計劃發生重大中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，引發合同和法律問題

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這可能會使我們承擔責任、聲譽損害或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息，包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是，我們、我們的供應商、承包商和顧問必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的可用性、安全性、保密性、隱私性和完整性。

儘管實施了安全措施，但我們的內部信息技術系統以及任何供應商、承包商或顧問的系統都容易受到計算機病毒、計算機黑客、惡意代碼、員工錯誤、盜竊或誤用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭或其他武裝衝突、電信和電氣故障或其他損害的破壞或中斷。由於俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突，以及由此導致的美國和歐洲各國政府實施的制裁，以及它們未來採取的任何額外製裁或其他行動，網絡安全攻擊總體上可能會增加。

網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。我們不能保證我們迄今採取的措施以及我們未來可能採取的行動足以防止任何未來的違規行為。

在我們經歷重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞的程度上，它可能會導致我們業務運營的重大中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有或機密信息的損失，還是其他中斷。如果我們不分配和有效管理建立和維持適當的技術和網絡安全基礎設施所需的資源，我們可能會遭受嚴重的業務中斷，包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有信息的丟失或損壞。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的供應商、承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，包括訴訟曝光、處罰和罰款，我們可能成為監管行動或調查的對象，我們的競爭地位和聲譽可能受到損害。由於這樣的事件，我們可能會違反我們的合同義務。此外，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們客户或員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和經濟風險以及聲譽損害。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

上述事件的財務風險可能無法通過我們維持的任何保險進行保險或不能完全覆蓋，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。此外，我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或充分的，或以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。

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與上市審批和其他法律合規事項相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得ALRN-6924商業化的批准。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷受到FDA和類似的外國監管機構的廣泛監管，其法律和法規可能因國家而異。我們不被允許在美國或其他國家或地區銷售ALRN-6924，直到我們或他們獲得FDA的NDA批准或類似外國監管機構的營銷批准。我們還沒有在美國或任何其他司法管轄區提交ALRN-6924的申請或獲得營銷批准。我們在進行和管理獲得上市批准所需的臨牀試驗方面的經驗有限，包括FDA對NDA的批准。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是一個漫長、昂貴和不確定的過程。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。FDA或其他監管機構擁有很大的自由裁量權，可能會認定ALRN-6924不安全有效，僅有中等效果，或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業使用。我們最終可能獲得的任何營銷批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

ALRN-6924可能由於多種原因未能獲得上市批准，包括以下原因：

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這一漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們未能獲得上市ALRN-6924的批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，開發期間上市審批政策的變化、附加法規、條例或指南的制定或頒佈的變化，或對每個提交的藥品申請的監管審查的變化，都可能導致批准或拒絕申請的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前研究、臨牀試驗或其他研究和測試。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。ALRN-6924的任何上市批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，使批准的藥物在商業上不可行。

如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，ALRN-6924將無法在海外銷售。我們在美國對ALRN-6924的任何批准都不能保證ALRN-6924在外國司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售產品，必須獲得單獨的營銷批准，並必須遵守眾多和不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或我們的第三方合作者可能沒有及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能沒有獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。

此外，由於英國退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們在英國尋求營銷批准方面可能面臨更高的風險。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將聯合王國退出歐盟之前預先存在的關於醫藥產品的歐洲聯盟法律文書納入國內法。

由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對英國候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序不再涵蓋英國，在12月31日之前，在英國營銷候選產品將需要單獨的營銷授權。2023年，MHRA可以依賴歐盟委員會通過集中程序批准新的營銷授權的決定。

由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，可能會迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這將對我們的業務造成重大和實質性的損害。

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即使我們獲得了ALRN-6924的上市批准，批准條款和對我們藥物的持續監管也可能需要大量資源支出，並可能限制我們製造和營銷我們的藥物的方式，這將嚴重削弱我們創造收入的能力。

一旦批准上市，批准的藥物及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。還必須遵守有關廣告和促銷的要求。與處方藥有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與藥品經批准的標籤中的信息一致。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了FDA在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測藥物的安全性或有效性。例如，批准可能受到對藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求，其中可能包括對受限分銷系統的要求。批准藥品的製造商及其工廠還必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和生產程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們和任何合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保符合cGMP。

因此，如果我們的一個或多個候選產品獲得市場批准，我們和任何合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。

如果我們不能遵守批准後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回對我們藥物的上市批准，我們銷售任何未來藥物的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能對我們的經營業績和財務狀況產生了負面影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營所依賴的正常業務職能，這可能已經對我們的業務產生了負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

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另外，為了應對新冠肺炎疫情，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。截至2022年初，FDA已恢復對國內外設施的檢查，以確保及時審查醫療產品申請。然而，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或臨牀地點檢查的情況。此外，2023年1月30日，拜登政府宣佈，將於2023年5月11日終止與新冠肺炎相關的公共衞生緊急聲明。2023年1月31日，美國食品藥品監督管理局表示，將很快發佈聯邦登記公告，描述突發公共衞生事件的終止將如何影響該機構的新冠肺炎相關指導。美國以外的監管機構已經或可能採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎大流行，並可能在監管活動中遇到延誤

如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的關閉或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

如果ALRN-6924獲得上市批准，如果我們或任何未來的合作者未能遵守監管要求或在批准後遇到意想不到的問題，它將受到實質性處罰。

如果ALRN-6924已經獲得上市批准，ALRN-6924將受到FDA和其他監管機構的持續審查。

FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監測藥品批准後的營銷和促銷活動，以確保藥品的生產、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果ALRN-6924的營銷沒有針對其獲得上市批准的適應症，我們或任何未來的合作伙伴可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括虛假索賠法，可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，後來發現我們的藥品或其製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

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類似的限制也適用於我們的產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些問題包括：遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，這些規則可以強制實施授權後研究和額外的監測義務；製造授權藥品，對其必須有單獨的製造商許可證；以及授權藥品的營銷和推廣，這些藥品在歐洲聯盟受到嚴格監管，也受歐盟成員國法律的約束。不遵守這些和其他歐盟要求也可能導致重大處罰和制裁。

最近頒佈和未來的立法可能增加了獲得ALRN-6924的上市批准和商業化的難度和成本，並影響了ALRN-6924的銷售價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革和擬議的改革可能會阻止或推遲ALRN-6924的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響ALRN-6924的盈利銷售能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性損害。

在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》或《聯邦醫療保險現代化法案》改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法為限制任何治療類別將涵蓋的藥物數量提供了權力。這項立法的成本削減舉措和其他條款可能會降低我們或任何未來的合作者可能獲得的任何批准產品的覆蓋範圍和價格。雖然聯邦醫療保險現代化法案只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，醫療保險現代化法案導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經《醫療和教育負擔能力協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。這項立法導致每個財政年度向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%，根據CARE法案，這將一直有效到2031年。這些聯邦醫療保險自動減支的削減暫停到2022年6月底，此後恢復2%的全部削減。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能已獲得監管批准的ALRN-6924的價格，或任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅可能高達4%。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案或TCJA的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。

2020年11月10日，最高法院聽取了對挑戰ACA的案件的口頭辯論。2021年2月10日，拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。在六月

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2021年7月17日，最高法院駁回了對ACA的這一挑戰。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。我們無法預測聯邦機構將如何迴應這樣的行政命令。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們可能收到的任何批准產品的價格和/或醫生因管理我們可能已推向市場的任何批准產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們可能收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，這些改革如果生效，可能會對我們可能已經成功開發並獲得營銷批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們可能獲得的產品價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理(“PBM”)服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着國會通過通脹削減法案，該法案被推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生與公眾服務部(HHS)在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過高定價，並加強國內藥品

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供應鏈，以降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品設定最高價格，如果我們的產品是聯邦醫療保險價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加了這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他事項外，《愛爾蘭共和法》載有許多條款，旨在通過降低共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

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在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能已經影響了我們將候選產品有利可圖地商業化的能力，如果獲得批准。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在包括歐盟在內的許多國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能被要求進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們可能需要尋求獲得ALRN-6924的某些監管指定。我們可能沒有收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能需要尋求獲得ALRN-6924的突破性治療指定、快速通道指定或優先審查指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重疾病的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA可以為用於治療嚴重疾病的藥物指定快速通道，非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求。此外，如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。被FDA指定為突破性療法的藥物，如果在NDA提交給FDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

這樣的監管指定是FDA的自由裁量權，FDA可能沒有批准我們提交的任何申請。即使我們獲得了突破性的指定或快速通道指定，如果FDA確定該指定不再符合資格條件或不再得到我們臨牀開發計劃的數據支持，FDA隨後可能會撤回此類指定。此外，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到任何此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准任何如此指定的候選藥物。

如果我們繼續開發ALRN-6924，我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束，這可能會使我們面臨懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

如果我們繼續開發ALRN-6924，我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到額外的醫療保健法律和監管要求以及聯邦政府、各州和外國政府的強制執行的約束。與醫療保健提供者、醫生、第三方付款人和患者的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移有關的信息，或營銷支出和定價信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的業務被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何因涉嫌或涉嫌違規而對我們採取的行動都將導致我們產生鉅額法律費用，並將轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護成功。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，我們可能會在金錢、時間和資源方面付出高昂的代價，他們可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的類似規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們可能制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，銷售、市場營銷和業務安排

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醫療保健行業受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、獎勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務也可能產生了危險廢物產品。我們一般與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。我們不為因儲存或處置危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些當前或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例或GDPR的約束，該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則，因此，加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從此類地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家(如美國)的審查。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或強制

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對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還賦予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。

類似的行動在美國要麼已經到位，要麼正在進行中。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法正在創造與GDPR類似的風險和義務，儘管加州消費者隱私法確實豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，受聯邦保護人類受試者政策(共同規則)的約束。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州在內的其他州已經通過了州隱私法。弗吉尼亞州的隱私法也於2023年1月1日生效，其他三個州的法律也將在今年晚些時候生效。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。如果我們決定進一步進行產品開發，這些法律可能會影響我們的業務活動，包括我們研究對象的確定、與業務合作伙伴的關係，以及最終我們可能開發的任何產品的營銷和分銷。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或傳輸在歐盟收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行審查。GDPR和其他與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規的變化，例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息，可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，並增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及針對我們的鉅額罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。同樣，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律可能會使我們面臨此類法律規定的罰款和處罰。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

與我們普通股相關的風險

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司註冊證書和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能以其他方式獲得普通股溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會挫敗或阻止我們的任何嘗試

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股東通過使股東更難更換董事會成員來更換或撤換我們目前的管理層。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們的股價過去一直在上漲，未來可能達不到繼續在納斯達克資本市場上市的最低要求。如果我們從納斯達克資本市場退市，或者如果我們無法將上市交易轉移到另一個股票市場，我們公開或私下出售股權證券的能力以及我們普通股的流動性可能會受到不利影響。

過去，我們收到過納斯達克的書面通知，通知我們不符合納斯達克資本市場的某些持續上市要求。正如之前披露的那樣，我們在2021年12月16日收到了納斯達克上市資格部的一封短函，通知我們，在過去的30個工作日裏，我們普通股的投標價格連續30個工作日收於每股1.00美元以下，這是根據納斯達克上市規則5550(A)(2)或投標價格規則繼續納入納斯達克資本市場所要求的。2022年6月7日，我們收到納斯達克的通知，通知我們額外提供180個日曆日或至2022年12月5日，以重新遵守投標價格規則。

2022年11月10日，我們完成了普通股20股1股的反向拆分。在2022年11月11日至2022年11月25日期間，我們普通股的收盤價連續10個工作日高於每股1.00美元，我們重新遵守了投標價格規則。2022年11月28日，我們收到納斯達克的來信，通知我們已恢復遵守投標價格規則，並繼續遵守。

不能保證我們將繼續遵守在納斯達克上市我們的普通股的要求。任何可能將我們的普通股從納斯達克資本市場摘牌的行為都可能導致我們普通股的流動性下降和波動性增加，並將對我們籌集額外資本或進行戰略交易的能力產生不利影響。任何可能將我們的普通股從納斯達克資本市場退市的行為都將使我們的股東更難在公開市場上出售我們的普通股

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

我們的普通股於2017年6月29日在納斯達克全球市場開始交易，並於2019年12月30日起轉移到納斯達克資本市場。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會帶來下行壓力。

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影響我們普通股的市場價格，從而影響股東出售其股票的能力。不活躍的普通股交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果很少有分析師開始，或者如果分析師停止對我們的報道，我們股票的交易價格可能會下降。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

我們普通股的價格波動很大，可能會大幅波動，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股票價格波動很大。在2017年6月28日至2023年3月16日期間，我們普通股的收盤價從每股298.20美元的高位到每股1.3美元的低位不等。一般的股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買股票的價格出售他們的股票。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務。

我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家較小的報告公司，我們將一直是一家較小的報告公司，直到下一財年，在確定我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過2.5億美元，或我們在最近結束的財年的年收入不到1億美元，以及我們的非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過7億美元后，我們將保持較小的報告公司。規模較小的報告公司能夠提供簡化的高管薪酬披露，不受2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求的限制，並具有某些其他減少的披露義務，其中包括僅被要求提供兩年的經審計財務報表，並且不被要求提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。

我們選擇利用某些減少的報告義務。由於我們依賴這些豁免，投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規計劃。任何未能對我們的財務報告保持有效的內部控制都可能導致金融市場的不良反應，因為我們對我們的財務報表的可靠性失去了信心。

作為一家上市公司，我們會招致，特別是在我們不再是一家“較小的報告公司”之後，我們將招致大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有招致的。此外，2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。為了成為一家上市公司，我們不得不僱傭更多的會計、財務和其他人員，我們努力遵守作為一家上市公司的要求，我們的管理層和其他人員花費了大量時間來保持遵守這些要求。這些要求增加了我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。

此外，2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條要求我們每年審查和評估我們的內部控制。為了保持對第404條的遵守，我們被要求記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。我們將需要繼續提供內部資源，繼續聘請外部顧問，並遵循詳細的工作計劃，以繼續評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。風險在於，我們和我們的獨立註冊會計師事務所都不能在規定的時間內得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。。經CARE法案修訂的TCJA對修訂後的1986年美國國內收入法(US Internal Revenue Code)進行了重大改革。除其他事項外，TCJA對公司税進行了重大改革，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將淨營業虧損的扣除額限制在本年度應納税所得額的80%，以及取消在納税年度發生的虧損的虧損結轉。

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從2017年12月31日之後開始(儘管任何此類淨運營虧損可能會無限期結轉。CARE法案推遲了80%的淨營業虧損限制，並允許將2017年12月31日之後至2021年12月1日之前幾年產生的淨營業虧損向前結轉五年。此外，從2022年開始，TCJA取消了目前扣除研發支出的選項，並要求企業在五年內將其資本化和攤銷。

除了CARE法案，作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年還頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。2022年8月，《降低通貨膨脹法案》(IRA)也簽署成為法律。愛爾蘭共和軍引入了新的税收條款，包括對上市公司回購股票徵收1%的消費税。1%的消費税一般適用於上市公司(或其某些附屬公司)為換取金錢或其他財產(公司本身的股票除外)而收購上市公司的股票，但有極低限度的例外情況。因此，消費税可能適用於非傳統股票回購的某些交易。

根據TCJA、IRA和此類額外立法提供的監管指導正在並將繼續進行，這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們的業務和財務狀況的影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守TCJA、愛爾蘭共和軍和額外的税收立法。

我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。

截至2022年12月31日，我們結轉的聯邦淨運營虧損為2.396億美元，其中1.296億美元如果不使用，將於2029年開始到期。截至2022年12月31日，我們有2.316億美元的州淨運營結轉，如果不使用，這些結轉將於2030年開始到期。我們結轉的聯邦和州研發税收抵免分別為270萬美元和190萬美元，如果不使用，將分別於2025年和2026年開始到期。我們還結轉了240萬美元的聯邦孤兒藥品税收抵免，這些抵免將於2039年到期。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。

我們有累計虧損的歷史，預計在可預見的未來我們將繼續產生重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入，以利用我們的淨運營虧損或研發税收抵免結轉。

此外，如上所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的TCJA包括美國聯邦税率的變化以及管理淨營業虧損結轉的規則，這些變化可能會顯著影響我們利用淨營業虧損來抵消未來應納税收入的能力。

此外，根據《守則》第382條和州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了按價值計算其股權所有權變化超過50%的“所有權變更”，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。

我們沒有進行一項研究，以評估是否發生了控制權的變更，或者自成立以來，由於此類研究的顯著複雜性和成本，是否發生了多次控制權變更。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來也可能因為任何戰略交易而經歷這樣的所有權變化。如果我們經歷過或確實經歷了第382條所定義的控制權變更，自成立以來的任何時間，我們利用我們的歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力都是非常有限的，這將有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

還有一種風險是，由於監管改革，如暫停使用淨營業虧損，或其他不可預見的原因，我們現有的淨營業虧損可能到期或無法抵消未來的所得税負債。此外，一個州產生的淨營業虧損不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用淨營業虧損和其他税收屬性的一大部分。

79

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股利，因此我們普通股的資本增值將是我們股東唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。

我們總流通股的很大一部分可能隨時向市場出售，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2023年3月16日，我們有4541,167股普通股流通股。

我們已經提交了幾份登記聲明，涉及轉售由幾個股東持有的我們普通股的股份。關於我們2019年4月的定向增發，我們提交了一份登記聲明，涵蓋了買方在定向增發中購買的股份的轉售以及因行使在定向增發中發行的認股權證而可發行的股份。2020年8月和2021年2月，我們提交了S-3表格的登記聲明，涵蓋了由Satter Medical Technology Partners，L.P.，或SMTP及其附屬實體持有的總計63.5萬股我們的普通股的轉售。諾蘭·西格爾博士是SMTP的附屬公司薩特管理公司的合夥人，也是我們的董事會成員。

我們還登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股，包括在行使未償還期權時。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制。

我們的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院，作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

我們的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，則是特拉華州聯邦地區法院)將是代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序、任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或員工違反對我們公司或我們股東的受託責任的索賠的唯一和獨家論壇，任何根據特拉華州公司法或我們的公司註冊證書或章程的任何規定對我們提出索賠的訴訟，或任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的訴訟。我們預計，這種對法院條款的選擇不適用於為執行《證券法》、《1934年交易法》(經修訂)或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法法院提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們在馬薩諸塞州波士頓的公司總部租用了約3365平方英尺的辦公空間。租賃從2021年4月開始，初始期限為兩年。我們不打算在2023年3月31日租約到期後續籤，並計劃虛擬運營。

80

項目3.法律法律程序。

我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

81

第II部

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

我們的普通股在納斯達克資本市場上交易代碼為ALRN，自2017年6月29日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2023年3月16日，約有29名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何派發現金股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的董事會可能認為相關的限制和其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

項目 6. [R已保存]

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下討論和分析旨在提供與評估公司財務狀況和運營結果相關的重要信息，包括評估來自運營和外部來源的現金流的數量和確定性，以便投資者從管理層的角度更好地看待公司。你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們審計後的財務報表和本年度報告中其他部分以Form 10-K格式提供的相關説明。除歷史信息外，本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們在下文和本報告的其他部分討論了我們認為可能引起或促成這些差異的因素，包括項目1A下所列的因素。本年度報告表格10-K中的“風險因素”。 除非另有説明，否則本年度報告中的所有信息均適用於2022年11月10日生效的普通股20股中1股的反向股票拆分，所有提及已發行普通股和每股金額的信息均適用於反向股票拆分。

宣佈探索戰略替代方案

2023年2月，我們宣佈了一項對ALRN-6924在p53突變乳腺癌患者中進行的1b期化學保護試驗的初步數據的審查，結果顯示，試驗中的患者出現了嚴重的中性粒細胞減少症(4級)和脱髮。1b期開放試驗評估了接受多西紫杉醇、阿黴素、環磷酰胺或TAC化療的乳腺癌患者的ALRN-6924，主要終點是第一週期中嚴重中性粒細胞減少症的持續時間和發生率，次要終點是化療引起的脱髮(脱髮)。基於這些發現，我們決定終止乳腺癌1b期試驗和ALRN-6924的進一步開發。

我們還宣佈，我們正在探索一系列戰略選擇，以實現股東價值最大化。我們已聘請拉登堡·塔爾曼公司作為這一進程的戰略顧問。正在評估的戰略選擇可能包括但不限於收購、合併、業務合併、出售資產或其他交易。這一過程沒有既定的時間表，也不能保證這一過程會導致我們尋求交易，或者任何交易，如果進行，將以有吸引力的條款完成。由於這些潛在戰略選擇的時間和成本本身存在不確定性，包括它們對我們現金消耗的影響，我們得出的結論是，截至本年度報告Form 10-K的日期，我們繼續經營的能力存在很大疑問。

此外，我們已決定將全職員工人數從9人減少到3人，預計將於2023年第二季度完成。我們計劃保留剩餘的員工，以協助執行戰略備選審查過程。

概述

ALRN-6924是一種MDM2/MDMX雙重抑制劑，利用了我們的專利多肽藥物技術。

當被用作化學保護劑時，ALRN-6924被設計為激活P53，P53反過來上調已知的細胞複製週期的抑制物p21。ALRN-6924是臨牀開發中唯一報道採用生物標誌物策略的化學保護劑，在該策略中，我們僅專注於治療p53突變的癌症患者。我們最初開始開發ALRN-6924作為一種抗癌藥物，以恢復對p53野生型腫瘤的依賴腫瘤抑制。當作為抗癌劑使用時，ALRN-6924旨在破壞p53抑制子MDM2和MDMX與腫瘤抑制子p53的相互作用，以重新激活非突變或野生型p53癌症的腫瘤抑制。

我們將ALRN-6924作為p53突變癌症患者的選擇性化學保護劑的臨牀開發計劃包括以下臨牀試驗：

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我們的ALRN-6924作為野生型p53患者的抗癌藥物的臨牀開發計劃包括以下臨牀試驗：

自成立以來，我們投入了大量資源來開發我們的候選產品，包括ALRN-6924，開發我們專有的穩定的細胞滲透肽平臺，建立我們的知識產權組合，業務規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。

到目前為止，我們主要通過出售普通股的淨收益1.455億美元、首次公開募股前出售優先股的1.312億美元和2010年合作協議的3490萬美元為運營提供資金。

自成立以來，我們累計發生了重大虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2730萬美元和2620萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.728億美元。這些虧損主要源於與研發活動、許可和專利投資相關的成本，以及與我們運營相關的一般和行政成本。2023年2月，我們停止了ALRN-6924的開發，以大幅減少我們的運營費用，同時我們對我們的戰略選擇進行了全面評估。儘管發生了這些事件，我們預計在可預見的未來將繼續出現運營虧損。

根據我們戰略替代方案的探索結果，我們相信，根據我們目前的運營計劃，截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資為2,120萬美元，將使我們能夠在本10-K年度報告公佈之日起至少12個月內為我們的運營費用提供資金。由於這些潛在戰略選擇的時間和成本本身存在不確定性，包括它們對我們現金消耗的影響，我們得出的結論是，截至本年度報告Form 10-K的日期，我們繼續經營的能力存在很大疑問。我們的資金估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源，見“流動性和資本資源”。我們未來的生存能力取決於我們完成成功的收購、合併、業務合併或出售資產或其他交易的能力。如果我們不這樣做，我們的董事會可能會決定探索其他戰略選擇，包括但不限於解散我們的公司。

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反向拆分股票

2022年11月10日，我們完成了普通股流通股的反向拆分，比例為20：1。2022年6月15日，我們的股東在年度股東大會上批准了反向股票拆分。本年度報告以Form 10-K格式包含的普通股的所有股份和每股金額，包括在所附財務報表中，均已進行追溯調整，以實施所有呈報期間的反向股票拆分，包括將相當於面值減少的金額重新歸類為額外實收資本。

我們運營結果的組成部分

收入

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，由於我們沒有任何正在開發的候選產品，我們預計未來不會從產品銷售中獲得任何收入。

運營費用

自成立以來，我們的支出僅包括研發成本以及一般和行政成本。

研究和開發費用

在本Form 10-K年度報告中列出的期間，研究和開發費用主要包括我們的研究活動所產生的成本，包括我們的發現努力和ALRN-6924的開發，包括：

在本Form 10-K年度報告所述期間，我們的員工和基礎設施資源主要用於ALRN-6924的開發。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據對完成特定任務的進度的評估來確認某些開發活動的成本，這些評估使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活或我們的供應商和臨牀研究站點向我們提供的信息。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付或應計研究和開發費用反映出來。

此外，我們通常在整個開發計劃中使用員工和基礎設施資源。我們按候選產品或開發計劃跟蹤根據我們的許可安排支付的外包開發成本和里程碑付款，但不將人員成本、根據我們的許可安排支付的許可付款或其他內部成本分配給特定的開發計劃或候選產品。

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研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，由於我們在2023年2月決定停止開發ALRN-6924並進行相關的裁員，我們的研發費用將從2023年上半年開始減少。

如果我們繼續開發ALRN-6924，我們無法確定ALRN-6924的任何臨牀試驗的持續時間和成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能從來沒有成功地獲得過任何候選產品的上市批准。如果我們繼續開發ALRN-6924，ALRN-6924臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果我們由於患者登記或其他原因而出現重大試驗延遲，我們將被要求在完成臨牀開發上花費大量額外的財政資源和時間。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務以及公司和行政職能人員的工資和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用包括與上市公司有關的專業費用，包括與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求有關的會計、審計、法律、監管、税務和諮詢服務的費用，董事和高級管理人員保險的費用，以及公共關係和投資者關係費用。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；其他保險費；差旅費用；與設施有關的費用，其中包括直接折舊費用、設施租金和維護分配費用以及其他運營費用。

我們預計，在我們2023年2月決定停止開發ALRN-6924和相關的裁員後，我們的一般和行政費用將從2023年上半年開始減少。我們未來的一般和行政費用將在很大程度上取決於我們戰略進程的結果

利息收入

利息收入包括從現金、現金等價物和投資中賺取的利息收入。從歷史上看，我們的利息收入並不顯著，這是因為投資餘額和這些餘額賺取的利息都很低。我們預計，我們的利息收入將在未來隨着我們的現金、現金等價物和投資以及利率環境的變化而波動。

其他收入，淨額

其他收入，淨額包括從非常規項目確認的收益或損失，如Paycheck保護計劃下的債務減免和從固定資產處置中確認的收益或損失。

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所得税

自2001年成立以來，由於我們不確定能否從這些項目中實現收益，我們沒有為任何一年發生的淨虧損或我們賺取的研究和開發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2022年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為2.396億美元和2.316億美元，分別於2029年和2030年開始到期。截至2022年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為270萬美元和190萬美元，分別於2025年和2026年開始到期。我們還結轉了240萬美元的聯邦孤兒藥品税收抵免，這些抵免將於2039年到期。

由於以前發生或將來可能發生的所有權變更，結轉的淨營業虧損和研發税收抵免結轉可能受到1986年《國税法》第382節和類似州法規的重大年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應納税所得額的結轉金額。一般而言，根據第382條的定義，所有權變更是指在三年內將某些股東或公共團體在公司股票中的所有權增加50%以上的交易。

我們沒有進行一項研究，以評估是否發生了控制權的變更，或者自成立以來，由於此類研究的顯著複雜性和成本，是否發生了多次控制權變更。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來也可能因為任何戰略交易而經歷這樣的所有權變化。如果我們經歷過或確實經歷了第382條和類似州法規定義的控制權變更，自成立以來的任何時間，根據第382條和類似州法規，對淨營業虧損結轉或研發税收抵免結轉的使用將受到第382條和類似州法規規定的年度限制，這是通過首先將所有權變更時我們的普通股價值乘以適用的長期免税率來確定的，然後根據需要進行額外的調整。任何限制都可能導致結轉的部分淨營業虧損或研發税收抵免在使用前到期。此外，在一項研究完成並知道任何限制之前，沒有任何數額被作為不確定的税收狀況列報。

關鍵會計政策和估算的使用

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的財務報表和相關披露時，我們需要作出估計和假設，以影響我們財務報表中報告的資產和負債、成本和費用以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告末尾的10-K表格中的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但有些服務提供商需要預付款項。我們在財務報表中根據事實和事實對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計

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當時我們所知道的情況。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的多個CRO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在收取費用時，我們估計將提供服務的時間段、患者登記人數、激活的站點數量以及每段時間內要花費的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整預付費用的應計金額或金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前對應計研究和開發費用的估計進行任何重大調整。

基於股票的薪酬

我們根據授予員工和董事的股票期權和其他基於股票的獎勵的公允價值來衡量授予他們的股票期權和其他基於股票的獎勵，並確認這些獎勵在必要的服務期(通常是相應獎勵的歸屬期間)內扣除估計沒收後的補償費用。我們將費用確認的直線方法應用於所有僅具有基於服務的歸屬條件的獎勵，並將分級歸屬方法應用於所有具有基於績效的歸屬條件的獎勵或同時具有基於服務和基於績效的歸屬條件的獎勵。

我們使用Black-Scholes期權定價模型估算授予日每個股票期權的公允價值，該模型使用我們普通股的公允價值和我們對普通股波動性、我們股票期權的預期期限、接近我們股票期權預期期限的期間的無風險利率和我們的預期股息收益率所做的假設作為輸入。

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經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表以千為單位總結了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營結果：

研究和開發費用

截至2022年12月31日的年度的研發費用為1800萬美元，而截至2021年12月31日的年度為1700萬美元。100萬美元的增長主要是由於我們終止的1b期乳腺癌試驗增加了350萬美元的支出，但被我們完成的健康志願者研究減少了130萬美元、我們完成的小細胞肺癌試驗減少了100萬美元和我們完成的1b階段非小細胞肺癌試驗減少了30萬美元所抵消。

一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用為970萬美元，而截至2021年12月31日的一年為960萬美元。一般和行政費用增加10萬美元，主要是由於與差旅有關的費用。

其他收入(費用)，淨額

在截至2022年12月31日的一年中，其他收入淨額為30萬美元，僅包括利息收入。

流動性與資本資源

自成立以來，我們累計發生了重大虧損。我們還沒有將任何候選產品商業化，包括ALRN-6924，由於我們沒有任何正在開發的候選產品，我們預計不會從任何產品的銷售中獲得收入。我們通過在首次公開募股和後續公開募股中出售普通股、在私募中出售普通股和認股權證、在“市場”發行中出售普通股、在我們與林肯公園資本有限責任公司的股權額度下出售普通股、在首次公開募股之前出售優先股以及根據合作協議收到付款來為我們的運營提供資金。截至2022年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和投資2,120萬美元。

公開招股

於2019年4月2日，我們以非公開配售方式發行及出售合共(I)591,922股普通股及相關認股權證，或普通權證，以購買合共591,922股普通股，合共價格為每單位40.20美元；及(Ii)54,837股，包括(A)購買54,837股普通股的預融資權證及(B)購買54,837股普通股的相關普通權證，合共價格為每單位40.20美元。預籌資權證的行權價為每股0.2美元，沒有到期。普通權證可按行使價40.00美元行使

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每股，並於2024年4月到期。這些證券是根據2019年3月28日與認可投資者簽訂的證券購買協議出售的。在扣除配售代理費及發售開支約220萬美元(不包括行使任何認股權證)前，我們從私人配售所得的總收益約為2,600萬美元。2019年7月，54,837股普通股行使了所有已發行的預融資權證。

2021年1月，我們以每股22.00美元的收購價，以登記直接發行的方式發行和出售了總計1,631,549股普通股。在扣除應付予配售代理的費用及吾等應付的其他估計發售開支約290萬元前，登記直接發售的總收益為3,590萬元。

在市場上提供產品

2019年7月，我們與Jones Trading Institution Services LLC或Jones Trading簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們能夠發行和出售普通股，總髮行價最高可達1,500萬美元，或優先銷售協議。在截至2020年12月31日的年度內，我們根據預先銷售協議發行及出售了合共208,044股普通股，未扣除佣金及費用前的總收益為400萬美元。在2021年1月1日至2021年1月28日期間，在扣除佣金和費用之前，我們根據預先銷售協議額外出售了358,749股普通股，總收益為970萬美元。我們於2021年1月終止了預售協議。

2021年1月，我們與Jones Trading Institution Services LLC和William Blair&Company，L.L.C.或William Blair作為代理簽訂了按需資本銷售協議，或ATM銷售協議，根據該協議，我們可以發行和出售普通股，總髮行價最高可達3000萬美元。通過瓊斯貿易公司和威廉·布萊爾公司出售普通股的任何方式都可以被視為“在市場上”發售，如1933年修訂的證券法第415(A)(4)條所規定的那樣。根據自動櫃員機銷售協議，我們沒有義務出售普通股。於截至2021年12月31日止年度內，吾等根據自動櫃員機銷售協議發行及出售合共261,270股普通股，扣除佣金及費用後所得款項為1,060萬美元，截至2022年12月31日根據自動櫃員機銷售協議尚餘約1,940萬美元可供出售。根據我們於2022年6月21日向美國證券交易委員會提交的與自動櫃員機銷售協議相關的招股説明書，根據自動櫃員機銷售協議，我們可以發售總髮行價高達1,400萬美元的普通股。於截至2022年12月31日止年度內，並無自動櫃員機銷售協議項下之銷售。

股權額度融資

2020年9月21日，我們與LPC就股權額度融資達成了購買協議或購買協議。購買協議規定，在其中所載條款及條件的規限下，吾等有權但無義務向LPC出售，而LPC有責任在自2020年10月開始的36個月期間內全權酌情購買最多1,500萬美元的普通股。我們在表格S-1上提交了一份登記聲明，涵蓋根據購買協議向LPC發行的普通股的出售，該購買協議於2020年10月15日宣佈生效。

於訂立購買協議時，吾等向LPC發行及出售18,382股普通股，或首次購買股份，每股價格為27.20美元，或50,000,000美元，這是根據購買協議吾等可向LPC出售的1,500,000美元普通股的一部分。此外，我們向LPC發行了11,029股普通股的承諾費，作為LPC簽訂購買協議的代價。

根據購買協議，吾等可酌情指示LPC於任何單一營業日或定期購買最多(I)12,500股普通股，倘若在納斯達克上的普通股收市價不低於每股30.00美元；(Ii)10,000股普通股，若在納斯達克上的收市價不低於每股20.00美元；或(Iii)7,500股普通股，假若我們的普通股在納斯達克上的收市價低於每股20.00美元。在任何情況下，LPC在任何一次定期購買中的承諾不得超過100萬美元。上述股份金額和每股價格將根據任何重組、資本重組、非現金股息、股票拆分、反向股票拆分或其他類似交易進行調整。

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每一次此類定期收購的每股購買價將基於緊接出售時間之前根據購買協議計算的我們普通股的現行市場價格。根據購買協議，吾等不得於本公司普通股在納斯達克上的收市價低於每股6.00美元的底價的任何購買日期進行任何普通股銷售，該底價將根據任何重組、資本重組、非現金股息、股票拆分或其他類似交易進行調整。截至本年度報告10-K表格的日期，我們普通股在納斯達克上的收盤價低於購買協議下每股6.00美元的底價。因此，根據購買協議，我們不能向LPC發行和出售我們的普通股，我們預計在可預見的未來也不能這樣做。

除定期採購外，吾等亦可指示LPC按採購協議所載條款及條件購買其他金額的加速採購或額外加速採購。

根據購買協議向吾等提供的淨收益將取決於向LPC出售股份的頻率和數量以及我們向LPC出售股份的價格。

《購買協議》包含慣例陳述、保證、契約、賠償和終止條款。LPC已承諾不以任何方式直接或間接賣空或對衝我們的普通股。購買協議對所得款項、財務或業務契諾的使用、對未來融資的限制(但對吾等訂立額外“股權額度”或實質上類似交易的能力的限制除外，根據與吾等達成的協議，特定投資者須在一段時間內以普通股購買時的市價向吾等購買證券)、優先購買權、參與權、罰金或違約金。本購買協議可由吾等自行決定於任何時間終止，而無須支付任何費用或罰款。在購買協議項下的任何“違約事件”期間，LPC無權終止購買協議；然而，在該違約事件得到糾正之前，LPC不得發起任何股份購買。在截至2020年12月31日的一年中，我們向LPC發行和出售了總計70,882股普通股，總收益為180萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們向LPC發行和出售了總計68,750股普通股，總收益為260萬美元。截至二零二二年十二月三十一日止年度內，並無根據購買協議作出任何銷售。

現金流

下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：

經營活動。

在截至2022年12月31日的一年中，經營活動使用了2490萬美元的現金，主要原因是我們淨虧損2730萬美元，以及由運營資產和負債變化提供的現金40萬美元被200萬美元的非現金費用抵消。非現金費用主要來自基於股票的薪酬支出。在截至2022年12月31日的一年中，我們的經營資產和負債的變化主要包括應計費用和其他流動負債減少160萬美元，預付費用和其他資產減少160萬美元，以及應付賬款增加50萬美元。

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動使用了2380萬美元的現金，主要原因是我們淨虧損2620萬美元，以及由運營資產和負債變化提供的現金20萬美元被220萬美元的非現金費用抵消。非現金費用主要來自基於股票的薪酬

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費用。在截至2021年12月31日的年度內，我們的經營資產和負債的變化主要包括應計費用和其他流動負債增加100萬美元，預付費用和其他資產減少30萬美元，以及應付帳款減少40萬美元

投資活動.

在截至2022年12月31日的一年中，投資活動提供了2650萬美元的現金。我們從出售投資中獲得了4830萬美元的收益，但購買投資的收益被2190萬美元所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，投資活動使用了3590萬美元現金。我們從出售投資中獲得3780萬美元，從出售財產和設備中獲得10萬美元，被購買投資的7360萬美元所抵消。

融資活動.

在截至2022年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為000萬美元。

在截至2021年12月31日的年度內，由於2021年第一季度出售普通股的收益，融資活動提供的現金淨額為5570萬美元。

資金需求

我們預計，在2023年2月決定停止開發ALRN-6924並實施裁員後，我們的運營費用將從2023年上半年開始大幅減少。然而，由於不可預見的困難、延誤或意外成本，我們可能無法全部或部分實現這些決定在運營費用方面的預期收益和節省。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

如果我們繼續開發ALRN-6924，我們的資本需求將取決於許多因素，包括：

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在此之前，如果我們能夠產生可觀的收入，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他第三方融資的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對現有股東權利產生不利影響的優惠。債務融資，如果可行，可能涉及包括留置權或其他限制性契約的協議，這些契約限制了我們採取特定行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

不能保證戰略交易將會完成，我們的董事會可能會決定解散和清算。在這種情況下，可供分配給我們股東的現金數量將在很大程度上取決於做出這一決定的時機，隨着時間的推移，可供分配的現金數量將隨着我們繼續為我們的運營提供資金而減少。此外，如果我們的董事會批准並建議解散和清算，我們的股東也將批准解散和清算，根據特拉華州公司法，我們將被要求在向股東進行任何清算分配之前，支付我們的未償債務，併為或有和未知的債務做合理的撥備。由於這一要求，我們可能需要保留一部分資產，以等待此類債務的清償，而任何此類清償的時間尚不確定。此外，我們可能會受到與解散和清算有關的訴訟或其他索賠的影響。如果尋求解散和清算，我們的董事會將需要與我們的顧問協商，對這些事項進行評估，並就合理的儲備金額做出決定。因此，如果發生清算、解散或清盤，我們普通股的持有者可能會損失全部或大部分投資。由於這些潛在戰略選擇的時間和成本本身存在不確定性，包括它們對我們現金消耗的影響，我們得出的結論是，截至本年度報告Form 10-K的日期，我們繼續經營的能力存在很大疑問。

如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的戰略進程，我們可能會考慮尋求破產法的保護，以便繼續尋求潛在的戰略選擇。如果我們決定根據破產法尋求保護，我們預計我們申請破產的時間將比我們耗盡現金資源的時間要早得多。如果我們決定解散和清算我們的資產，或者根據破產法尋求保護，我們將在多大程度上能夠償還我們的債務，也不清楚是否以及在多大程度上將有任何資源可用於分配給股東。

合同義務

我們在馬薩諸塞州波士頓的公司總部租用了3365平方英尺的辦公空間。截至2022年12月31日，我們在本租約下剩餘的合同租金承諾不到10萬美元。租約將於2023年3月31日到期，我們不打算續簽租約。租約到期後，我們計劃虛擬運營。有關我們的租賃義務的説明，請參閲本年度報告中以Form 10-K格式出現的合併財務報表的附註12。

新興成長型公司的地位

在2022年12月31日之前，我們符合2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act第101節所定義的“新興成長型公司”的資格。自2022年12月31日起，我們不再符合新興成長型公司的資格，現在必須遵守修訂後的1934年證券交易法第14A(A)和(B)節，或從2023年1月1日開始的財政年度開始的交易法。然而，儘管我們失去了新興成長型公司的地位，但只要我們既不是“大型加速申請者”，也不是“加速申請者”，我們將繼續免受2002年薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的約束，這些術語在交易法第12b-2條中有定義。

我們是一家“較小的報告公司”，如交易法第12b-2條所定義。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財政年度和

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非關聯公司持有的我們股票的市值不到7億美元。只要我們仍然是一家規模較小的報告公司，我們可能會繼續依賴於某些適用於較小報告公司的披露要求的豁免。

近期發佈的會計公告

吾等已審閲所有最近發佈的準則，並決定除本年度報告末尾10-K表格所載財務報表附註2所披露的準則外，該等準則將不會對本公司的財務報表產生重大影響，或不適用於本公司的業務。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

我們是一家較小的報告公司，根據1934年《證券交易法》(經修訂)下的第12b-2條規定，在本報告期內，我們不需要提供本項目所要求的信息。

項目8.財務報表S和補充數據。

根據本項目8要求提交的財務報表附在本年度報告的表格10-K之後。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-K第四部分第15項。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。

無

第9A項。控制和程序。

對控制和程序有效性的限制

1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義的披露控制和程序，是指旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息被積累並傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，或酌情履行類似職能的人員的控制和程序，以便及時做出關於所需披露的決定。

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，在本年度報告10-K表格所涵蓋的期間結束時，評估了我們的披露控制和程序(如1934年《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。基於這一評估，我們的首席執行官和臨時首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

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管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的第13a-15(F)和15d-15(F)條將財務報告的內部控制定義為由公司主要行政人員和主要財務官設計或在其監督下，由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

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我們的管理層評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了#年特雷德韋委員會贊助組織委員會提出的標準。內部控制--綜合框架(2013年框架)(COSO)。根據其評估，管理層認為，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平上是有效的。

財務報告內部控制的變化

在截至2022年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息。

沒有。

伊特M9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

沒有。

第三部分

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

第10項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的關於2023年股東年會的最終委託書中的“高管”、“董事選舉”和“拖欠第16(A)條報告”的標題下。該委託書預計將在截至2022年12月31日的上一財年結束後120天內提交，並通過引用併入本文。

我們已經通過了適用於我們的高級管理人員的商業行為和道德準則，包括我們的主要行政人員、財務和會計人員以及我們的董事和員工。我們已經在我們網站的“投資者和媒體-公司治理”部分發布了我們的商業行為和道德準則的文本，Www.aileronrx.com。我們打算在我們的網站上披露根據表格8-K第5.05項的披露要求需要披露的對《商業行為和道德準則》的任何修訂或豁免。

項目11.行政人員E補償。

第11項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中的“高管和董事薪酬”和“薪酬委員會聯鎖和內部人蔘與”的標題下，除S-K規則第402(V)項所要求的信息外，本文通過引用將其併入本文。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。

本第12項所要求的信息將包括在我們向美國證券交易委員會提交的關於2023年股東年會的最終委託書中的“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“根據股權補償計劃授權發行的證券”的標題下，並通過引用併入本文。

項目13.某些關係和相關交易，以及董事獨立。

第13項所要求的信息將在適用的情況下包括在我們的最終委託書中的“僱傭協議”、“董事獨立性”和“關聯人交易”的標題下。

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已向美國證券交易委員會提交關於我們的2023年股東年會的文件，並通過引用併入本文。

第14項.本金賬户TING費用和服務。

第14項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中的“審計費用和服務”和“審批前政策和程序”的標題下，並通過引用併入本文。

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第四部分

項目15.展品、資金ALI對帳表。

以下文件作為本報告的一部分提交：

伊特M 16.表格10-K摘要。

沒有。

財務報表索引

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