美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(馬克·奧內爾)

截至本財政年度止12月31日，2022

或

委員會文件編號：001-39941

薩那生物科技公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(206) 701-7914

根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是 ☒不是的。☐

如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是的。☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是的。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第(13)(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)節對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》規則第12b-2條所定義)。是☐不是的。☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。1.2十億美元，基於註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，即2022年6月30日，註冊人普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價。註冊人認定為註冊人的聯營公司的每一位高級職員、董事和股東持有的註冊人普通股的股份已被排除在外，因為這些人可能被視為註冊人的聯營公司。確定附屬公司地位並不是出於其他目的。

截至2023年3月10日，註冊人擁有191,361,182普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

目錄表

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關於前瞻性聲明的特別説明

本年度報告Form 10-K(年度報告)包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均可被視為前瞻性陳述，包括下文強調的那些陳述。在某些情況下，您可以通過前瞻性詞彙來識別這些陳述，例如“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“應該”、“將”或“將”，這些術語的否定，以及其他類似的術語。這些受風險影響的前瞻性聲明包括但不限於關於以下方面的聲明：

我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期、估計、預測和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略和財務需求。鑑於這些前瞻性聲明中存在重大不確定性，您不應依賴這些前瞻性聲明作為對未來事件的預測。儘管我們認為我們對每一次遠期都有合理的基礎-

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正在查看本文件中包含的聲明年度R報告，我們不能保證未來的結果、活動水平、表現,或者這些前瞻性聲明中反映的事件和情況將實現或根本不會發生。您應參考“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節，討論可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。本部分的其他部分年報 可能包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。新的風險因素不時出現，我們的管理層不可能預測到所有的風險因素,我們也不能評估所有因素對我們業務的影響，也不能評估任何因素或因素組合可能在多大程度上導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同。除法律要求外，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論由於……新信息、未來事件,或者是其他原因。

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風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度風險。以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，這一總結並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論，可在本年度報告第一部分的“風險因素”標題下找到。

我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。除其他外，這些風險包括：

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第一部分

項目1.業務

概述

我們建立在這樣一個信念之上，即工程細胞將是未來幾十年醫學中最重要的變革之一。細胞損傷是幾乎所有人類疾病的根本病理，我們相信通過細胞工程替換或修復受損細胞的能力可以解決一系列疾病的根本原因。我們認為，工程細胞具有像生物製品一樣對臨牀實踐具有治療顛覆性的潛力。我們的長期抱負是能夠控制或修改體內的任何基因，替換任何受損或丟失的細胞，並顯著改善獲得細胞和基於基因的藥物的機會。我們匯聚了一批經驗豐富的科學家、工程師和公司建設者，併為他們配備了推動這一願景向前發展的技術。我們正在開發離體和體內細胞工程平臺，為治療需求未得到滿足的廣泛治療領域帶來革命性的變化，包括腫瘤學、糖尿病、中樞神經系統(CNS)疾病和遺傳疾病等。我們預計2023年我們的CD19靶向同種異體嵌合抗原受體(CAR)T計劃SC291將提供初步臨牀數據，重要的是，這將告訴我們SC291作為候選藥物以及我們的低免疫平臺技術對患者的可譯性。我們還繼續在開發我們的細胞工程平臺和通過臨牀前開發推進我們的候選產品方面取得進展，目標是在2023年及以後提交多個研究性新藥申請(IND)。

我們認為，現在是時候在廣泛的治療領域開發工程細胞療法了。該領域已經通過應用基於腺相關病毒(AAV)的基因療法、自體CAR T細胞療法以及自體和異體移植/移植，在包括癌症和某些遺傳性疾病在內的多種疾病中的基因和細胞替代方法的概念上得到了初步的臨牀證明。儘管這種現有的方法有侷限性，但它們提供的證據表明，廣泛的離體和體內工程細胞至少在一部分患者身上具有變革性的臨牀潛力。在遺傳學、基因編輯、基因控制、蛋白質工程、幹細胞生物學、免疫學、過程分析和計算生物學的理解方面取得了實質性進展，為顯著增加遺傳和細胞藥物潛在影響的廣度和深度創造了機會。

我們尋求克服基因和細胞療法的幾個現有限制，通過我們的離體和體內細胞工程平臺，這兩個平臺都可能促進療法的開發，通過在可能的情況下修復體內的細胞並在需要時更換它們來改變患者的生活。為離體當疾病的細胞受損或完全消失，而有效的治療需要替換整個細胞時，成功的治療需要大規模製造植入人體、發揮功能並在體內存活的細胞。其中，我們認為細胞持久性是目前極大地擴大這類療法影響的最大限制，特別是克服移植的同種異體細胞的免疫排斥障礙。我們相信，與我們的合作開發的候選產品離體細胞工程平臺使用免疫低下的同種異體細胞，可以“隱藏”患者的免疫系統，可以解決這一根本限制，並開啟一波顛覆性治療。為體內旨在修復和控制體內基因的療法，一個成功的候選產品需要同時進行基因修飾和體內運送治療有效載荷。其中，我們認為是有效的體內分娩是目前極大地擴大這類療法影響的最大限制。為此，我們最初的重點是特定於細胞的傳遞以及增加有效載荷的多樣性和大小。

我們相信我們有潛力開發變革性工程細胞作為藥物，因為我們的員工和我們的能力：

我們的員工是公司最重要的力量。我們彙集了一批經驗豐富的公司建設者、科學家、製造科學家、工程師和操作員來執行我們的商業計劃。

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我們的功能使我們能夠對工程細胞最重要和最困難的方面採取全面的方法。我們正在追尋離體和體內細胞工程，並能夠利用在兩種方法中取得成功所需的協同熟練程度。我們相信，我們可以利用平臺之間共享的專業知識和基礎設施，最大限度地提高我們每種潛在變革性療法的潛在成功和覆蓋範圍。我們在廣泛的領域建立了深厚的內部能力，專注於解決工程單元中最關鍵的限制，包括：

我們的體外和 體內 細胞工程平臺

20世紀70年代重組DNA技術的出現開啟了治療學的新紀元，首次實現了人類蛋白質療法的規模化合成。當關鍵技術進步最終使具有合適治療特性的單抗得以廣泛發展時，一個關鍵的拐點出現了。這些進步，加上對疾病生物學的理解進步，使生物製品成為第二大治療類別。我們認為，工程細胞正處於類似的拐點，最近的關鍵技術進步為這一治療類別的廣泛應用提供了潛力。

體外細胞工程

工程細胞離體需要有能力規模化地設計和製造細胞，然後將它們交付給患者，以便它們移植到體內，發揮適當的功能，並在體內具有必要的持久性。我們的目標是離體細胞工程學是用能夠植入、發揮功能並長期存活的細胞來取代體內的任何細胞，並規模化地製造這些細胞。我們的離體細胞工程平臺使用我們的低免疫力技術來創造細胞，這些細胞可以“隱藏”患者的免疫系統，使同種異體細胞持久存在。我們正在努力用免疫低下的基因修飾的多能幹細胞作為起始材料進行治療，然後在治療患者之前將其分化為一種特定的細胞類型，如胰島細胞。此外，還有一些幹細胞的有效分化方案還沒有被開發出來，比如T細胞。對於這種細胞類型，我們可以使用來自捐贈者的完全分化的同種異體細胞作為起始材料，然後對其應用免疫低下的基因修飾，而不是從多能幹細胞開始。我們的目標是製造出既能替代缺失的細胞又能躲避

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病人的免疫系統。我們現在正在應用我們的離體細胞工程技術製造治療多種疾病的細胞產品。我們預計2023年我們針對CD19的同種異體CAR T計劃SC291將提供初步臨牀數據，以及研究人員贊助的一項試驗，該試驗使用低免疫力的身體初級人類胰島細胞移植到1型糖尿病患者中，我們預計每一項試驗都將提供進一步瞭解這些技術的機會。

體內細胞工程

工程細胞體內需要開發適當的遞送載體和有效載荷來有效地修改目標細胞。我們的目標是體內細胞工程是修復和控制體內任何細胞的基因。最終目標是實現以特定和可重複的方式將任何有效負載傳遞到任何小區。我們的體內細胞工程平臺利用FusoGen技術，該技術針對細胞表面受體，能夠為大量不同類型的細胞提供細胞特異性遞送。我們已經在臨牀前研究中表明，我們的FusoGen技術可以特異性地靶向眾多細胞表面受體，當這些受體與輸送載體結合形成融合體時，可以跨多種不同類型的細胞進行細胞特異性輸送。

我們的投資組合戰略

我們相信我們平臺的潛在應用是巨大的。為我們的計劃確定優先順序離體和體內在工程管道方面，我們採用了以下策略：

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我們的管道

我們正在開發廣泛的候選產品管道，專注於創造變革性離體和體內一系列治療領域的工程細胞療法。我們正處於廣泛的候選產品管道的早期開發階段，這些產品概述如下：

我們的每個初始計劃都提供了有意義的獨立價值的潛力，同時也支持了我們進一步開發我們的平臺的潛在能力，從而導致廣泛適用的藥物的開發。

同種異體T細胞平臺

我們首次將我們的低免疫技術應用於供體來源的T細胞，以用於血液系統惡性腫瘤的同種異體細胞治療。我們最先進的免疫低下候選產品是SC291，這是一種CD19指導的同種異體CAR T程序，用於非霍奇金淋巴瘤的治療(非霍奇金淋巴瘤), 慢性淋巴細胞白血病(CLL)，以及急性淋巴細胞白血病(ALL)，我們在2023年1月接受了IND清除。我們還在開發SC262，一種CD22導向的同種異體CAR T，用於治療NHL、CLL和ALL，以及SC255，一種B細胞成熟抗原(BCMA)導向的同種異體CAR T，用於治療多發性骨髓瘤(MM)。

這些計劃是旨在解決a現有的主要限制同種異體CAR T細胞療法：逃避的需要宿主對移植物的反應(HvGR)發生的事情當患者的免疫系統殺死移植的T細胞時，限制了治療的潛在好處。移植細胞的快速殺傷是接受同種異體移植治療的患者出現短暫反應的主要原因。避免HvGR的一種方法是使用化療在短時間內有效地消除患者的免疫系統，這會使患者面臨嚴重感染的風險。此外，病人的被抑制免疫系統不可避免恢復，並消除CAR T細胞，限制了治療的有效性。我們的低免疫技術旨在使能單元格去“躲藏”從患者的免疫系統，使我們的同種異體CAR T細胞程序有可能創造出在患者身上持續時間更長的藥物，並避免與更高劑量化療相關的風險。SC291在患者體內持續兩個月或更長時間的細胞持久性將超過目前臨牀上的同種異體CAR T候選產品所看到的持久性。這種持久性可能會在接受治療的患者中轉化為更高的持久完全應答率。根據其他臨牀試驗的數據，我們估計，細胞持續三到六個月可以導致長期完全應答率，與迄今為止使用自體CAR T細胞的患者相當，這是目前的護理標準。超過六個月的平均細胞持久性有可能轉化為持久的完全應答率，從而創建新的護理標準。我們預計2023年從早期患者那裏獲得具有細胞持久性的初步臨牀數據。

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我們的同種異體T細胞平臺旨在以模塊化方式替代CAR結構。首字母臨牀成功使用SC291將支持擴大我們的同種異體針對其他患者羣體的更多候選產品的CAR T努力。就近期而言，我們優先考慮臨牀驗證的靶點以及在自體背景下顯示出良好的血液系統惡性腫瘤安全性和有效性的CAR結構。如上所述，SC262是A CD22-定向同種異體汽車T那提供了潛在的治療CD19治療失敗的非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病和急性淋巴細胞白血病患者。我們在SC262中使用的CD22 CAR結構是我們從美國國立衞生研究院獲得許可的，已經在多個學術臨牀試驗中進行了評估，來自這些試驗的數據顯示，在使用CD19指導的CAR T療法治療後復發的患者中，有相當數量的患者出現了完全反應。我們打算優先考慮之前CD19導向的CAR T治療失敗的患者的開發。SC255是BCMA指導的同種異體汽車T這個治療的我們在SC255中使用的BCMA CAR結構是我們從IASO BioTreateutics和InnoventBiologics獲得許可的，目前正在進行1b/2期試驗，作為自體CAR T候選CT103A的一部分，在經過大量預處理的復發和/或難治性MM患者中進行評估。2022年12月在美國血液學會年會上公佈的此類試驗的數據顯示，在100名患者中，總有效率為95.0%，最小殘留病(MRD)陰性率為95%，完全緩解/嚴格完全緩解(CR/SCR)率為74%。在一年中，80%的患者仍然是MRD陰性。在未來，可能會提名更多的候選人來研究血液系統惡性腫瘤、實體腫瘤和自身免疫性疾病。

用於同種異體CAR治療的再生管道

同種異體CAR T發育候選細胞是從捐贈者的PBMC中提純的T細胞製造的。T細胞進行基因組修飾以破壞MHC I類和II類的表達(使適應性免疫反應失活)，幹擾TCR的表達(將移植物對宿主的疾病降至最低)，並過度表達CD47(使細胞能夠逃避天然免疫系統，包括巨噬細胞和自然殺傷(NK)細胞)。開發候選對象主要在細胞所表達的CAR上有所不同。製造過程中的擴展允許每個捐贈者生產數百個患者劑量(基於當前的規模，並考慮到測試和劑量可變性所需的保留)。

PSC來源的胰島細胞

我們最先進的幹細胞來源免疫低下的候選產品是SC451，PSC來源的胰腺胰島細胞用於治療糖尿病，最初的重點是類型糖尿病(T1 DM)。大致美國有160萬人，歐洲有240萬人,患有T1 DM。T1糖尿病是一種患者的免疫系統攻擊並殺死胰島β細胞，導致受影響個體完全喪失胰島素產生的疾病。患者通常需要服用多個 終生每天注射胰島素。雖然胰島素的引入對患者產生了深遠的積極影響，T1 DM患者的預期壽命比非糖尿病患者短約15年，並持續面臨昏迷、中風、心肌梗死、腎功能衰竭和血糖控制不佳導致失明等併發症的風險。我們和我們的合作者已經證明，我們可以開發出高質量的幹細胞來源的胰島細胞移植後，可以使血糖正常化，並在動物模型中治癒糖尿病。我們還表明，我們的低免疫細胞不會引發全身免疫反應，即使在非人靈長類(全社會保障計劃)對非低免疫細胞有預先存在的免疫反應，我們的同種異體NHP免疫低下的胰島細胞在我們的NHP研究期間存活，最長的大約是40周。為了證明在T1 DM的情況下的適用性，我們用來自T1 DM患者的人源化免疫細胞開發了一個內部專利的小鼠模型，並表明低免疫修飾使T1 DM患者來源的幹細胞能夠逃避自身免疫和同種異體反應。。因此，我們相信我們的幹細胞-衍生性免疫低下胰腺小島細胞有可能創造一種破壞性的治療方法

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T1 DM，為患者提供終身正常的血糖，而不存在免疫抑制。我們正在工作在……上面流程開發和IND支持研究，以允許最早提交SC451的IND2024.

我們計劃在2023年支持一項研究人員贊助的同種異體低免疫原發胰島細胞在T1 DM患者中的試驗(IST)。人類胰島移植從異基因供者體內移植到T1 DM患者體內，已經被證明可以減少甚至消除長期的外源性胰島素依賴，儘管當給予免疫抑制時會導致毒性。根據IST，一組經驗豐富的胰島移植專家將把經過低免疫修飾的同種異體原代胰島細胞移植到沒有免疫抑制的T1 DM患者體內。我們認為，幹細胞衍生的胰島候選產品，如SC451，可能會最大限度地為患者帶來好處，與原代胰島細胞相比，具有卓越的製造可伸縮性和一致性。然而，我們樂觀地認為，從IST獲得的免疫學見解，特別是低免疫修飾是否會導致同種異體細胞或自身免疫細胞的長期存活和逃避，可能會提供適用於SC451的直接見解和知識，從而加速這一候選產品的開發。

血液系統惡性腫瘤的梭體治療

我們最先進的CAR T細胞融合體產品候選產品是SG299，這是一種以CD8為靶標的融合體，可以將CD19 CAR靶向CD19+癌細胞，我們正在開發它來治療血液系統惡性腫瘤患者。SG299以前稱為SG295，根據我們為該候選產品過渡到新的製造工藝而重新命名，如本年度報告中其他部分所述。本節目是開發潛在候選產品的機會它可以擴大向有需要的患者提供CAR T細胞治療的機會。我們相信將編碼汽車的有效載荷傳遞到T細胞的能力顯着性 離體操縱行為有可能比…更有效 離體製造的汽車T細胞產品。我們計劃產生具有治療活性的CAR T細胞，沒有與流程T細胞採集和離體製造業目前批准的CAR T產品中使用的。此外，離體擴展單元格在細胞因子濃度較高的情況下，雖然製造所需的目前獲得批准的CAR T細胞產品也會導致T細胞質量的顯著變化，這可能對治療沒有好處。CAR T細胞在自然生理環境中的產生體內有可能改善產生的CAR T細胞的質量，潛在地改善療效和副作用。最後，它的有效性離體人造汽車T細胞目前取決於關於在輸液前給予淋巴清除準備方案，以促進CAR T細胞產品的擴張，這可能會產生不利的安全影響。我們預計在此之前不需要淋巴清除療法。體內傳遞汽車基因，因為我們的目標是讓我們的融合體接觸到體內儘可能多的T細胞。我們的目標是為SG提交IND299在……裏面2023年。首字母臨牀的成功將在SG的發展中釋放有意義的獨立價值299在NHL, CLL，以及全, 支持並驗證我們的擴展體內CAR T的努力，並支持我們的驗證扶桑世代整體平臺，其中我們正在追求的是腫瘤學以外的治療領域，目標是將DNA和基因編輯機器定向輸送到特定細胞在活體內。

我們的離體細胞工程平臺

概述

體外實驗細胞工程學的目標是通過移植新細胞來取代患者體內受損、患病或缺失的細胞，從而治療人類疾病。從歷史上看，有四個關鍵挑戰離體細胞工程：

我們的離體細胞工程平臺尋求解決這四個挑戰，並專注於工程低免疫細胞，通過逃避免疫排斥來植入患者、發揮功能並持續存在。這些細胞來自可擴展的來源，我們相信這個平臺的持續進展有可能為患者創造更廣泛的渠道。

構建我們的體外細胞工程平臺的方法

我們已經接近了我們的發展離體單元格 通過投資解決方案來解決上述關鍵挑戰，從而構建工程平臺：

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我們建立體外細胞工程產品組合的方法

在以下情況下，我們為我們的計劃確定了小區類型的優先順序：

基於這個優先順序，我們關注三種細胞類型：T細胞、胰島細胞和GPC。

體外治療的歷史背景

100多年來，輸血一直是許多患者的標準治療方法。第一次成功的腎臟移植髮生在1954年，緊隨其後的是1967年第一次成功的心臟移植，展示了替換體內受損或缺失細胞的變革性臨牀潛力。外科強化手術提高了植入術的成功率，但缺乏獲得器官的途徑、複雜的外科手術程序以及對捐贈器官的免疫排斥反應限制了這些手術的影響。

免疫抑制療法的進展，如環孢素的開發，提高了器官存活率。然而，巨大的副作用以及許多患者不符合條件或不符合要求的事實減少了它們的影響。

最終，該領域一直在尋找一種可擴展的治療性細胞來源，可以以可管理的成本廣泛獲得，以及可以在不使用免疫抑制的情況下逃避免疫排斥反應的細胞。幹細胞技術的出現以及隨後大規模產生功能分化細胞的方法的改進，有可能解決供體組織和器官的短缺問題。此外，在過去的十年裏，對宿主對移植物反應的免疫學的深入瞭解，加上通過基因編輯來操縱細胞免疫學特徵的新技術，增加了這樣一種前景離體工程細胞可以使患者受益，而不需要顯著的免疫抑制。

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同種異體細胞的來源

同種異體細胞有三個主要的潛在來源，即不是來自患者的細胞，因此有可能大規模製造和供應。它們是胚胎幹細胞(ESCs)、誘導多能幹細胞(IPSCs)和供體來源的細胞。我們的投資組合目前反映了多種來源，我們的雄心是隨着時間的推移主要過渡到iPSC。

胚胎幹細胞

認識到人體內的每個細胞都來自受精卵，導致了對人類胚胎幹細胞的研究和最終發現，並於1998年產生了第一個人類胚胎幹細胞系。胚胎幹細胞是一種多能幹細胞，具有分化為任何細胞類型的潛能，來源於胚泡或植入前胚胎的內細胞團。它們通常是有教養的體外培養並通過稱為傳代的細胞分裂週期進行生長，直到建立了一系列細胞，這些細胞可以在不分化的情況下增殖，並保持其多能性，同時保持良好的特徵，包括沒有潛在的有害基因突變。由於多能幹細胞可以在不耗盡的情況下無限分裂，ESC系可以用來產生細胞庫，這些細胞庫由大量特徵良好的細胞組成，可以被冷凍並儲存起來供未來使用。

誘導多能幹細胞

成熟的、分化的細胞可以被重新編程為相當於胚胎幹細胞的細胞，並能夠在體內產生任何類型的細胞，這一發現導致了對人類IPSCs的研究和最終開發，提供了一種替代選擇，作為用於離體基因工程細胞。2006年的一項關鍵突破錶明，成熟細胞可以通過表達少量基因來重新編程，從而產生多能細胞。這些IPSCs具有與ESCs類似的潛力，可以作為一種無限可再生的細胞庫，用於製造基於細胞的療法。

供體來源的同種異體細胞

我們在T細胞計劃中使用的另一種細胞來源來自成熟的供者來源的同種異體細胞。雖然這些T細胞既不是多能性的，也不是來自無限可再生的來源，但它們可以作為成熟細胞從人類捐贈者那裏大規模獲得。將供者來源的細胞用於我們的T細胞計劃，應該可以讓我們通過實施我們的低免疫技術，迅速將該計劃推向臨牀。

同種異體細胞來源的探討

使用IPSCs作為我們項目的起始材料提供了相對於ESCs的調節和培養優勢，以及相對於供體來源的同種異體細胞的規模和產品一致性優勢。我們的投資組合目前反映了多種來源，這主要是由歷史因素以及目前通過分化更好地描述基因組穩定性所推動的。我們的雄心是隨着時間的推移主要過渡到iPSC。

從任何來源開發同種異體細胞的關鍵方面包括對細胞的徹底表徵，對全球監管環境的全面瞭解，以及在製造過程的不同階段在所需條件下維持細胞的能力，例如cGMP。我們相信，我們在這些細胞的科學和製造能力建設方面的早期投資將增加我們成功的可能性。這項投資預計將產生適合全球臨牀開發和商業化的細胞來源離體為廣泛的患者羣體設計細胞，與我們實現訪問民主化的願景一致。

體外治療的免疫學障礙和當前限制的背景

從20世紀初對腎移植的研究開始，很明顯，有免疫因素阻止了成功的移植。最初，移植排斥反應被懷疑是由抗體反應介導的，但在20世紀50年代，人們發現細胞介導的免疫途徑也發揮了關鍵作用。

進一步的研究證實，T細胞在宿主對移植的免疫反應中起着關鍵作用。T細胞屬於“適應性”免疫系統，通過識別主要組織相容性(MHC)基因編碼的細胞表面蛋白的差異來識別和消除“非我”細胞。有兩種MHC分子：MHC-I類，表達於幾乎所有有核細胞表面；MHC-II類，成分表達於專業抗原提呈細胞(APC)，包括巨噬細胞和樹突狀細胞。在炎症的背景下，MHC II類的表達也被誘導在許多額外的細胞中。MHC I類分子通常在細胞表面顯示來自降解的細胞內蛋白的多肽。細胞在MHC I類蛋白上展示來自正常“自我”蛋白的多肽，這通常不會激活免疫反應，因為一個被稱為耐受的過程，身體將這些多肽識別為“自我”。然而，如果細胞在MHC I類分子上顯示來自外源蛋白或突變蛋白的多肽，

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例如，作為蛋白質突變的結果，它可能導致T細胞表面的T細胞受體(TCR)激活針對多肽-MHC複合體的細胞毒性T細胞反應。然後，被激活的T細胞就會清除該細胞。MHC II類分子通常在APC表面展示吞噬細胞外蛋白所產生的多肽。這些多肽-MHC複合體與輔助性T細胞上的TCR相互作用，如CD4+T細胞，導致下游的細胞和體液免疫反應。體液免疫反應導致產生針對外來蛋白的抗體。在同種異體移植中，細胞和體液過程可以識別來自捐贈者的蛋白質是“外來的”，導致對移植的免疫反應，包括可能消除移植的細胞。在同種異體移植的環境中，MHC蛋白由於其固有的多態而具有高度的免疫原性，增加了移植被識別為“外來”的風險。這種免疫原性是MHC配型和配型的基礎，以評估和降低器官移植排斥反應的風險。

許多研究小組試圖通過降低或消除細胞表面MHC分子的表達來設計能夠逃避適應性免疫系統的細胞。儘管這種方法可以減少對供體細胞的適應性免疫反應，但人類的免疫系統已經進化，以至於部分先天免疫系統會識別缺失MHC分子的細胞並將其消除。例如，自然殺傷(NK)細胞表達被稱為抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(抑制性KIR)的受體。KIRS識別細胞表面的自身MHC-I類分子，並向NK細胞提供抑制信號以阻止其激活。缺少MHC I類分子的細胞相應地被NK細胞消除，因為缺乏抑制性KIR信號和由此產生的細胞溶解激活。免疫學中的這一重要宂餘被稱為“缺失的自我假設”，它能夠消除病毒感染或轉化的細胞，這些細胞下調了MHC I類分子的表達，但使同種異基因細胞作為廣泛適用的治療藥物的發展複雜化。我們的低免疫技術試圖通過解決適應性和先天免疫反應來改造細胞，以避免免疫排斥。

到目前為止，有三種關鍵策略被用來克服免疫排斥，但收效甚微：

我們的解決方案--低免技術

為了應對異基因細胞移植帶來的免疫排斥的挑戰，我們正在開發我們的低免疫技術，這種技術使用基因組修改來給細胞帶來永久性的變化。我們正在將低免疫技術應用於PSCs，然後將其分化為多種細胞類型，並應用於捐贈者來源的同種異體T細胞，目標是大規模製造強大的CAR T細胞，並將同種異體細胞移植到患者體內，而不需要系統性和長期的免疫抑制。我們相信，啟用這一功能有可能實現離體工程細胞將成為與小分子、蛋白質生物製劑和體內基因工程細胞。

我們的一些科學創始人和他們的合作者十多年來一直致力於創造低免疫細胞。啟發他們工作的一個關鍵見解是懷孕期間的胎兒-母體耐受現象。儘管胎兒一半的遺傳物質來自父親，但母親的免疫系統並不排斥胎兒。然而，在出生後，很少有孩子有資格為他們的母親進行細胞或器官移植。這些科學家對母胎邊界的差異進行了分類，並對它們進行了系統的測試，以瞭解其中哪些對免疫逃避最重要。他們對這些變化進行了測試體外培養和體內在動物模型中。

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設計低免疫細胞

我們的目標是創造一種能夠逃避免疫檢測的通用細胞，無論細胞類型或移植位置如何。我們目前的臨牀低免疫技術正在我們的SC291候選產品中使用，它結合了三種基因組修改來向宿主免疫系統“隱藏”這些細胞：

一旦這些修飾被應用於細胞，我們將該細胞稱為免疫低下細胞。

低免疫細胞的臨牀前研究進展

我們和我們的許可方已經在免疫複雜性不斷增加的各種模型系統中進行了一系列實驗。這些措施包括(I)將未分化的小鼠低免疫IPSCs移植到MHC不相合的異基因小鼠中，(Ii)將小鼠低免疫iPSC衍生的分化細胞，如內皮細胞，移植到MHC不相合的異基因小鼠中，(Iii)將人低免疫IPSCs移植到MHC不相合的人化異基因小鼠中，(Iv)將NHP低免疫iPSCs移植到MHC不相合的同種異體小鼠中；以及(V)將NHP低免疫iPSC衍生的分化細胞，如心肌細胞，移植到MHC不相合的同種異體小鼠中。

每一次小鼠實驗評估：

我們還研究了NHP對人iPSCs、NHP iPSCs以及NHP iPSC來源的分化細胞的免疫應答。考慮到NHP免疫系統與人類免疫系統的相似性，我們對數據感到鼓舞，因為它們代表了評估人類這些細胞之外最嚴格的。我們正在評估IPSCs以及移植到我們打算以人類為目標的微環境中的分化細胞。基於這些NHP研究的結果，我們預計下一步將在人類身上測試這些免疫功能低下的細胞。

小鼠IPSC來源的低免疫細胞移植到MHC不匹配的同種異體小鼠

將免疫低下的IPSCs移植到MHC不匹配的同種異體小鼠中，可以保護小鼠免受小鼠免疫系統的攻擊，而且沒有證據表明適應性免疫系統或天然免疫系統被激活。對照組將未經修飾的小鼠IPSCs移植到MHC不匹配的同種異體小鼠中，不出所料，這些未經修飾的小鼠IPSCs迅速被受體小鼠免疫系統排斥，具有強大的適應性免疫反應。在另一項實驗中，編碼MHC I類和MHC II類表達的基因被破壞。這些修飾保護了細胞免受受體小鼠的適應性免疫系統的影響，但NK細胞迅速殺死了移植的細胞。這些數據突顯了進行所有三種基因組修改(MHC I類、MHC II類和CD47過度表達)以保護細胞免受異基因移植後免疫系統攻擊的重要性。

接下來，為了確保免疫低下的基因組修飾保護分化的細胞，並確保這些修飾不會影響ipscs分化為各種細胞類型的能力，通常被稱為多能性，科學家們測試了免疫低下的ipscs細胞是否可以分化為三種不同的細胞類型、功能體內，並逃避宿主免疫系統。這三種細胞類型分別是心肌細胞、內皮細胞和平滑肌細胞。免疫低下的IPSCs成功地分化成所有三種細胞類型，這些細胞在小鼠體內發揮了作用，移植的細胞存活了整個標準觀察期，沒有證據表明免疫系統被激活，儘管沒有受到免疫抑制。從未經修飾的PSC細胞分化而來的細胞導致宿主小鼠的免疫激活，但宿主小鼠無法存活。這些數據提供了初步的概念證據，即IPSCs可以經過基因改造並分化為靶細胞，可以植入、發揮功能，並在運輸後逃避接受者的免疫系統。

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人IPSC來源的低免疫細胞移植到MHC不匹配的同種異體人源化小鼠

在證明瞭小鼠IPSC衍生的低免疫細胞滿足三個測試標準中的每一個的能力後，實驗被推進到評估人類低免疫細胞的實驗中，使用通過移植功能正常的人類免疫系統取代小鼠免疫系統而產生的“人性化”小鼠系統。

我們還評估了從人的IPSCs成功設計出人的低免疫細胞的能力，以及來自人的低免疫細胞的分化細胞是否保留了生物學功能。

利用人IPSCs構建低免疫治療性細胞

我們目前的臨牀低免疫技術結合了以下三種基因修飾來向宿主免疫系統“隱藏”細胞：MHC I類和II類表達中斷(它使適應性免疫反應失活)，以及CD47的過度表達(它將細胞從天然免疫系統中“隱藏”起來，包括巨噬細胞和自然殺傷(NK)細胞)。使用來自健康捐贈者的多能幹細胞作為起始材料，然後用低免疫修飾對其進行基因改造。這些經過編輯的細胞然後被分化成感興趣的治療細胞類型，可以作為“現成”療法提供給患者。

首先，將上述三種基因組修改複製到人的ipscs中，以設計出一種具有與小鼠低免疫細胞類似特性的人低免疫細胞系。體外培養。接下來，將未經修飾的人ipscs移植到MHC不匹配的人源化小鼠體內。據觀察，這些未經修飾的人IPSCs很快就被排斥了。然後將人類免疫低下的細胞移植到MHC不匹配的人源化小鼠中。據觀察，人類免疫功能低下的細胞在整個實驗過程中存活了下來，並未能引發任何類型的免疫反應。根據這些數據，我們得出結論，在人源化的小鼠中，人類免疫低下的細胞可以逃避免疫系統。人低免疫細胞分化為內皮細胞和心肌細胞兩種不同的細胞類型，表現出正常內皮細胞和心肌細胞的特徵，證實了其多能性。最後，為了測試這些來源於人類免疫低下細胞的分化細胞類型是否繼續逃避免疫系統，將分化後的細胞移植到人源化小鼠中，移植的細胞存活了完整的標準觀察期。相比之下，來自未經修飾的人IPSC細胞的分化細胞在移植後並沒有像預期的那樣存活下來。還觀察到免疫低下的內皮細胞形成原始血管，血流活躍，免疫低下的心肌細胞成熟為功能相似的心肌細胞。

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免疫低下的人ipSCs移植到不相合的人源化小鼠後T和B細胞的激活缺失

左圖：T細胞激活通過ELISPOT計數來測量幹擾素-γ的產生。來自接受野生型(Wt)ipsc移植物的小鼠的免疫細胞在與同種異體wt ipsc移植物進行測試時顯示出快速的幹擾素反應。相比之下，來自接受低免疫細胞(MHC I/II類破壞，CD47 TG)細胞的小鼠的免疫細胞在暴露於同種異體低免疫細胞時僅顯示最低限度的幹擾素產生，與未免疫小鼠的本底頻率相當。右圖：通過抗體與每種細胞類型的結合來測量B細胞的激活，以平均熒光強度(MFI)表示。當野生型細胞與接受wt細胞的小鼠的血清孵育時，顯示出顯著的抗體結合。相比之下，當用接受低免疫細胞的小鼠的血清處理時，低免疫細胞只顯示出背景水平的結合。改編自Deuse等人，《自然生物技術2019》。

CD47是保護低免疫細胞免受人類NK細胞殺傷所必需的

將人IPSCs分化為內皮細胞(HiECs)，並在多電極系統中以單分子層的形式接種。暴露於NK細胞後，用電阻抗法測量單層活性，這裏表示為歸一化細胞指數。不出所料，wt細胞沒有被NK細胞殺死。相比之下，缺乏MHC I和II類(MHC I/II類破壞)，但不表達CD47的細胞迅速被殺死。加入CD47TG可阻止NK細胞的殺傷作用。CD47的封閉抗體取消了對NK細胞的保護，證實了CD47的過度表達在保護天然免疫細胞殺傷方面的重要性。摘自Deuse等人的《自然生物技術2019》。

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免疫低下的人IPSC移植物在MHC不相合人源化小鼠中的存活

野生型(Wt)和低免(MHC I/II類破壞和CD47TG)iPSCs在移植前表達螢火蟲熒光素酶。以光發射作為移植物細胞活性的指標。從接受wt細胞的同一代表性動物進行的順序發光掃描顯示，移植物活力逐漸喪失，表明移植物排斥反應，在下面的線跡圖中得到了定量證實。相比之下，接受低免疫細胞的小鼠在實驗過程中表現出移植物擴張，這表明免疫逃避。摘自Deuse等人的《自然生物技術2019》。

NHP低免疫細胞移植到NHP中

為了評估低免疫細胞的免疫逃逸特性，我們測試了來自NHP的低免疫IPSCs在沒有免疫抑制的情況下移植到同種異體NHP受體中的免疫應答和存活情況。

野生型(未修飾)和低免NHP IPSC向NHP傳遞的同種異體研究設計

這項研究涉及一個由8個NHP組成的隨機組，每個組分成兩個隊列，每個隊列4個NHP。第一組在一條腿上首次肌肉注射未經修飾的NHP iPSCs，在另一條腿上在六週後第二次注射NHP低免疫細胞(即交叉設計)。第二組接受了一條腿的NHP低免疫細胞的初始注射，這使得評估天真的接受者的免疫逃避。為了模擬自身免疫性疾病的某些方面，該隊列還

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在另一條腿上第二次注射未經修飾的NHP iPSCs。在這項研究中，沒有對任何一種NHP進行免疫抑制。

同種異體免疫低下的IPSCs存活體內在免疫系統完整的NHP中

上面板：將未修飾的野生型(Wt)NHP iPSCs(第1組，上排)或免疫低下的NHP iPSCs(第2組，下排)肌肉注射到同種異體HMP內。未修飾的NHP iPSCs在受者NHP中在第3周未被檢測到，而低免疫的NHP iPSCs被引入到幼稚的NHP中，在注射後16周仍可被檢測到。在首次注射後6周，將交叉細胞型(第1組為免疫低下的NHP IPSCs和第2組為wt未經修飾的IPSCs)注入NHPS。在這些交叉實驗中，即使當NHP暴露在未經修飾的IPSCs中時，免疫低下的NHP iPSCs仍然存活下來。未修飾的IPSCs被注入之前注射了低免疫IPSCs的NHP中，迅速被殺死，而對繼續保持存活的低免疫NHP IPSCs沒有明顯影響。來自屬於每組的單個NHP的數據；圖像代表接受低免疫IPSCs的四個NHP和接受wt IPSCs的四個NHP。

下圖：使用生物發光成像(BLI)跟蹤觀察iPSC在體內的存活情況。

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免疫低下的NHP iPSCs首次進入NHP後缺乏T細胞、B細胞或NK細胞反應

上圖：接受低免疫IPSCs的NHP的免疫細胞在體外暴露於低免疫IPSCs(第一排)時沒有反應，與wt IPSCs(第二排)形成對比。下圖：未修飾或免疫力低下的IPSCs都不容易被NK細胞殺傷，這表明對“失去自我”的信號具有保護作用。上述數據是從每個實驗臂的四個NHP收集的。

NHP免疫低下的IPSCs移植到NHP中不會引起可檢測到的全身免疫反應，包括不能激活T細胞，不能產生抗體。巨噬細胞和NK細胞介導的天然免疫反應也是檢測不到的。在研究期間，移植的低免疫細胞在四個同種異體受者中都是活的，並且可以檢測到，其中兩個NHP為16周，另外兩個NHP為8周。據我們所知，這是在同種異體移植環境中第一次在沒有免疫抑制的情況下延長移植物存活時間。相反，在沒有免疫低下編輯的情況下，來自T細胞的系統免疫反應以及對IPSCs的IgM和Ig G抗體被產生，並且IPSCs在兩到三週內迅速被排斥。

在本實驗的交叉部分，將NHP免疫低下的IPSCs注射到先前接受未經修飾的IPSCs的NHP中，再次沒有引起T細胞或抗體反應分析中測試的全身反應。同樣，未檢測到巨噬細胞和NK反應。相應地，這些ipscs在他們被監測的整整八週內存活，這表明預先存在的對未經修飾的人類ipscs的免疫力對免疫低下的ipscs的存活沒有影響。相比之下，在之前注射了低免疫力IPSCs的NHP中，未經修飾的NHP IPSCs既能激發T細胞反應，又能激發抗體反應。值得注意的是，這些未經修飾的IPSCs在一到兩週內迅速被NHP拒絕，而之前注射的低免疫IPSCs在NHP的另一條腿上繼續存活。這些結果證實，低免疫同種異體移植物的存活不是受者免疫系統或免疫反應受損的產物。他們還表明，這些免疫低下的ipscs有可能逃避免疫，甚至在沒有這些編輯的情況下對ipscs產生新的免疫反應。

此外，我們最近進行了實驗，觀察了免疫低下的NHP iPSC來源的心肌細胞和視網膜色素上皮細胞(RPE)的免疫逃逸和細胞存活。在單獨的實驗中，將這些心肌細胞和RPE分別注射到健康的同種異體NHP接受者的心臟和眼睛(視網膜下空間)中，而不是

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免疫抑制。免疫低下的心肌細胞和RPE都被發現逃避全身適應性和先天免疫反應，並在適用的實驗持續時間內存活。另外，我們已經證明，免疫低下的NHP胰島細胞移植到非匹配的同種異體NHP中可以存活到研究持續時間，在這一點上是40周。

根據我們到目前為止的臨牀前數據，我們相信我們的低免疫技術有可能解決最根本的限制離體療法，持久性，從而解鎖了各種細胞類型的潛在破壞性療法的浪潮。

免疫低下細胞的安全開關

我們正在積極研究給患者注射後控制低免疫細胞的方法。如果有必要，這些“安全開關”的目的將是提供一種機制，當細胞不在物理移除可行的位置時，以有針對性的方式消除體內免疫低下的細胞。這種安全切換將減輕如果免疫低下細胞感染病毒或經歷致癌轉化的潛在不良後果風險。低免疫細胞本質上可以逃避免疫系統。

我們正在探索的一種作為安全開關的方法是通過注射封閉的抗CD47抗體使免疫低下的細胞對固有細胞殺傷重新敏感。我們已經在IPSCs和畸胎瘤(一種特殊的腫瘤，由來自所有三個生殖層的具有組織學特徵的多能細胞形成)中測試了這種方法的有效性，兩者都具有免疫低下的修飾。使用免疫力低下的NHP iPSCs，我們觀察到體外培養抗CD47抗體的加入結合並阻斷了低免疫細胞中CD47的表達，恢復了它們對NK細胞介導的缺失自我殺傷反應的敏感性。我們還在小鼠身上評估了這一策略，將其移植到形成小畸胎瘤的人ipSCs中。最後，我們進行了體外培養和體內使用多個人類癌細胞株進行的實驗表明，抗CD47抗體使癌細胞對NK細胞和巨噬細胞的殺傷重新敏感。用抗CD47抗體治療後，失去了免疫逃避，並迅速殺死了這些移植的細胞。我們已經確定了幾個附加的安全開關體內並打算繼續探索這些活動，並可能在我們未來的治療計劃中包括多個安全開關。

抗CD47抗體對免疫功能低下的NHP細胞的快速清除作用體外培養

左圖：在體外殺傷實驗中，免疫力低下的NHP iPSCs不能誘導NK細胞的殺傷。右圖：相比之下，免疫低下的抗CD47抗體治療的NHP iPSCs不再能夠逃避由NK細胞介導的缺失自我反應，並被迅速殺死。

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CD47抗體對人IPSC的快速清除作用-人源化小鼠模型中的衍生性畸胎瘤

左圖：過繼轉移的人NK細胞在NSG小鼠體內增殖(通過活細胞發光觀察)並形成畸胎瘤(n=3)。給予同型對照對免疫低下的IPSC存活率沒有影響。右圖：體內阻斷CD47導致過繼轉移的人NK細胞在NSG小鼠(n=5)中殺死免疫低下的IPSCs(通過活細胞發光顯示)。

與其他方法相比，CD47過表達在抑制“缺失自我”反應方面存在差異

作為我們正在進行的進一步完善免疫低下技術的努力的一部分，我們評估了CD47過度表達的有效性，並將其與至少具有一定能力抑制先天性免疫反應的其他分子進行了比較。我們在K562細胞中進行了這些面對面的比較，K562細胞是一種天生缺乏MHC I類和II類的細胞株，在這種細胞系中，MHC I類分子的缺乏應該會導致受刺激的先天免疫細胞，如NK細胞，由於激活“缺失自我”反應而快速殺傷細胞。我們比較了三種分子，即人類白細胞抗原-E、人類白細胞抗原-G和人類白細胞抗原-1，它們先前被認為在抑制針對CD47的先天免疫反應中起作用。在本實驗中，與CD47的過度表達相比，這三個分子的過度表達對NK細胞的殺傷提供了有限的保護。這種活性的差異可能是由於先天免疫細胞上CD47受體的存在比其他免疫調節劑受體的存在更普遍的結果。雖然這些結果不排除這些其他分子在抑制NK細胞反應中的作用，但它們表明CD47可能足以使NK細胞介導的自我缺失反應失效。

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與其他方法相比，CD47過表達在抑制“缺失自我”反應方面存在差異

上圖顯示了由NK細胞介導的體外殺傷試驗。根據細胞指數的快速下降，缺失MHC分子的細胞被NK細胞殺死。在缺失MHC分子的細胞中過表達免疫調節分子，如HLA-E、HLA-G或PDL-1，並不能阻止NK細胞的殺傷。相反，CD47的過表達可阻斷NK細胞介導的“自我缺失”反應。

我們的離體細胞工程管道

同種異體T細胞計劃(SC291、SC262、SC255)

我們的同種異體T細胞計劃利用來自健康捐贈者的T細胞來產生CAR T療法，最初將針對CD19(一種表達在B細胞惡性腫瘤細胞表面的蛋白質)來治療難治性B細胞淋巴瘤和白血病患者。我們相信，將低免疫技術應用於同種異體T細胞將使我們能夠創造出差異化的同種異體CAR T療法。

我們相信，我們的同種異體T細胞和T細胞融合體發現計劃為我們提供了兩個潛在的顛覆性計劃，以解決癌症過繼T細胞治療的侷限性，每個計劃都有特殊的風險和機會。我們還相信，每一種方法如果成功，都將能夠處理不同的寶貴機會。具體地説，作為我們的同種異體T細胞計劃的一部分，我們有機會在T細胞中執行多個基因編輯，這可能允許我們進行有意的修改以控制T細胞的功能，或者提供更復雜的嵌合受體和信號整合機制，使T細胞能夠基於表面抗原組合區分腫瘤細胞，並提高靶向的特異性。這些方法在靶向實體腫瘤方面可能被證明是特別有價值的，到目前為止，實體腫瘤在很大程度上仍然對CAR-T方法難以奏效。我們還開發了一種規模化的製造工藝，我們相信我們可以迅速利用這種工藝來製造跨多個目標的同種異體CAR T細胞。我們還有一個早期的計劃，在這個計劃中，我們正在探索將免疫低下的PSCs分化為T細胞的可能性(IPSC T細胞計劃)。我們預計，我們的同種異體T細胞計劃的進展也將告知IPSC T細胞計劃。另外，我們的FusoGen技術有可能體內在患者體內產生CAR T細胞，在可製造性和可擴展性方面提供了明顯的優勢，這可能使基因修飾的T細胞能夠在患者治療過程中更早地引入。此外，修改體內的T細胞不需要離體操縱細胞可能會產生具有更有利屬性的CAR T細胞。最後，消除條件化療的需要可能會改善患者的耐受性，可能會為病情較輕的患者提供新的機會，同時還可以改善患者的預後。

我們於2022年12月向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的針對CD19指導的同種異體CAR T細胞療法的研究新藥物申請(IND)SC291於2023年1月獲得FDA批准。我們打算在2023年和2024年招募患者參加我們的1a/b期研究。我們打算用SC262跟蹤這個候選藥物，A CD22-定向同種異體汽車T那 有可能治療CD19治療天真的患者，以及那些經歷了CD19治療失敗的患者，目標是在2023年提交IND。我們打算將我們的開發重點放在之前以CD19為靶點的CAR T療法失敗的患者身上。我們還在推進SC255，這是我們針對BCMA治療多發性骨髓瘤的同種異體T細胞計劃，目標是最早在2024年提交IND。

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B細胞惡性腫瘤的研究背景

B細胞惡性腫瘤代表包括NHL、CLL、ALL和MM在內的一系列癌症，在美國和歐洲每年導致超過10萬人死亡。

非霍奇金淋巴瘤是淋巴系統最常見的癌症。非霍奇金淋巴瘤不是一種單一的疾病，而是一組密切相關的癌症。在美國，每年有超過77,000例NHL被診斷出來，其中最常見的亞型是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。如果不進行治療，DLBCL的存活率可能會在幾周或幾個月內計算出來。

慢性淋巴細胞性白血病是最常見的白血病類型，最常發生在老年人中，30歲以下的人很少被診斷為慢性白血病。在美國，每年約有2萬名患者被診斷為慢性淋巴細胞性白血病。大約20%到25%的慢性淋巴細胞性白血病患者最初存在高危疾病。這些高危患者在一線治療後的中位無進展生存期通常不到12至18個月，復發或難治性(R/R)疾病的中位無進展生存期不到12個月。

ALL是一種白血病，由淋巴母細胞的不受控制的增殖引起，淋巴母細胞是未成熟的白細胞。淋巴母細胞是在骨髓中產生的，通過抑制正常細胞的產生而造成損害和死亡。在美國，每年約有6000名ALL患者被診斷為ALL，每年約1500例ALL死亡中的絕大多數發生在成年人中。在美國和歐洲，大約80%的ALL病例是B細胞ALL，幾乎總是與表達CD19蛋白的癌細胞有關。所有60歲以上的成年人的五年總存活率約為20%，在經過兩條或更多路線治療後全部出現R/R的患者，中位無病生存時間不到6個月。B細胞ALL是兒童最常見的癌症。儘管ALL兒童的情況好於成人，但患有R/R疾病的兒童預後較差。由於這種疾病的頻率，ALL仍然是兒童癌症死亡的主要原因。

MM是漿細胞的一種癌症，漿細胞是已經成熟的專門生產抗體的B細胞，通常表達BCMA蛋白。多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性並以不受控制的速度生長的疾病。這些細胞分泌大量相同的抗體，導致骨髓瘤細胞排擠其他血漿和骨髓細胞而導致的患者症狀，包括感染風險增加、骨破壞風險和腎臟疾病。MM是第二種最常見的血液系統惡性腫瘤，約佔所有癌症的2%，每年有超過34000例新病例，估計2022年在美國發生了12,600例死亡。

美國和歐盟5國淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤的高死亡率

在美國和歐洲，惡性血液病每年導致大量死亡。在接受CAR T治療後，只有一小部分患者的病情得到了持久的緩解。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

NHL的一線治療通常包括多種細胞毒藥物和單抗Rituxan的聯合治療。對於器官功能良好的年輕非霍奇金淋巴瘤患者，通常採用大劑量化療後進行幹細胞移植。然而，患者往往會復發，在過去的三年裏，美國已經批准了幾種療法，用於治療之前接受過治療的R/R NHL患者。這些批准的療法包括CD19car T療法，組織凝集素，紫杉醇，來卡他汀，CD19抗體藥物結合療法polatuzumab

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Vedotin和CD19抗體taFasitamab。最近，兩個自體CD19 CAR T產品已獲批准R/R非霍奇金淋巴瘤二線患者在被證明是優於標準的護理在關鍵試驗中這增加了CD19 CAR T細胞療法可能對NHL患者產生更廣泛影響的可能性。

新診斷的CLL患者通常採用靶向治療，如BTK抑制劑、PIK3抑制劑、bcl2抑制劑或針對CD20或CD52的單抗，並結合化療。然而，大多數接受這些方案治療的患者變得難以治療。許多候選藥物，包括下一代激酶抑制劑，正在為難治性患者進行臨牀開發。自體CD19 CAR T細胞療法也開始通過臨牀試驗取得進展，最近R/R CLL的1/2期研究報告稱，它已經達到了完全應答的主要終點。

在過去的40年裏，所有患者的治癒率持續上升，發達國家的兒科所有治癒率達到80%以上。這一進展得益於聯合化療的進展、微小殘留病的監測、擴大對費城染色體陽性ALL的激酶抑制劑的使用以及最近批准的Kymriah^®用於R/R兒科ALL。然而，成人患者的情況要糟糕得多，5年總體存活率約為20%，而且在所有年齡段管理R/R疾病仍然存在重大挑戰。針對R/R患者的多種治療候選藥物正在開發中，包括蛋白酶體抑制劑、抗代謝藥物、JAK抑制劑和單抗，以及自體和異體CAR T候選藥物。

多發性骨髓瘤患者沒有根治性的治療選擇。多發性骨髓瘤的一線治療包括誘導治療和大劑量化療，然後進行潛在的幹細胞移植，而R/R多發性骨髓瘤的標準護理包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單抗、細胞毒劑和造血幹細胞移植。儘管多發性骨髓瘤的治療方法最近取得了進步，但五年的總存活率仍保持在50%左右。鑑於這一重要的未得到滿足的需求，幾個小組正在研究R/R MM的自體和同種異體CAR T細胞療法。BCMA是最有希望用於靶向MM的抗原之一，兩種BCMA CAR T療法(idecabagene vicleucel和ciltakagene autleucel)已在晚期R/R MM中獲得上市批准。最近，這兩種藥物已被用於治療早期R/R MM患者的關鍵臨牀研究中的給藥，它們的療效優於標準治療。具有其他作用機制的新療法也在開發中，包括雙特異性T細胞結合蛋白、下一代抗體和抗體藥物結合物。

如上所述，最近R/R B細胞惡性腫瘤的治療進展導致了各種治療選擇和更好的患者結果。特別是，自體表面蛋白導向的CAR T療法在某些R/R疾病患者亞羣中非常有效。然而，並不是所有的患者都能獲得這些新的治療方法，即使他們能夠獲得這種方法，許多患者最終也會在治療後復發並死於癌症，在美國和歐洲，這些適應症每年導致10萬人死亡。

有兩個主要的突出挑戰限制了這些CAR T療法的使用及其對更廣泛的患者羣體的影響：復發和製造挑戰。

缺乏反應/復發。在接受CD19導向CAR治療的患者中，只有大約50%的患者會有完全緩解，而在完全緩解的患者中，大約三分之一的患者會相對較快地復發。已獲批准的CAR T療法組織凝集素和阿昔卡汀環磷酰胺的批准後數據表明，復發可能由兩個主要因素之一引起。第一個涉及惡性細胞上CD19表達的喪失，導致腫瘤逃逸。這一發現最初是為所有人確定的，也是大約一半接受CAR T治療的患者復發的原因。最近的數據表明，CD19的低表達導致了相當數量的NHL患者缺乏反應。CD19 CAR T療法最近在NHL早期治療系列的關鍵試驗中進行了測試，這增加了更多患者將接受CD19 CAR T療法治療並隨後因CD19缺失而復發的可能性。CD19治療失敗的患者預後極差，總體存活率可在幾個月內衡量，而且幾乎沒有治療選擇。因此，針對CD19以外的替代抗原的CAR T療法的開發可能會提供一個機會來解決這一日益增長的未得到滿足的需求。來自多項研究的數據表明，CD22 CAR T治療已經導致NHL和所有未能達到完全應答或在CD19 CAR T治療後復發的患者的完全應答。第二種復發模式與CAR T細胞功能不佳有關，例如增殖不良、持久性差或T細胞耗盡，導致保留靶向抗原的癌細胞復發和持續生長。使用相同的CAR T療法重新輸注對這些患者的益處有限，儘管在正在進行的臨牀試驗中，使用不同的CAR T療法的治療顯示出了一些希望。

製造業。由於自體CAR T療法是患者特定的產品，其製造過程複雜，需要大量的時間和勞動力。鑑於此，基礎設施和成本考慮以及限制導致患者獲得這些療法的機會有限。即使對於幸運地能夠獲得批准的CAR T療法的患者來説，由於生產過程中出現的日程安排困難和問題而導致的延誤，通常至少一個月，可能會阻礙這些療法在快速發展的惡性腫瘤患者中的使用和實用。某些組織正在尋求通過使用健康的捐贈者來源的或同種異體的CAR T細胞來取代患者的T細胞來克服獲取限制，以產生“現成的”

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可持續生產的治療藥物。然而，療效和耐受性方面的問題仍然存在，這主要是因為無法有效控制宿主對移植物的反應，以及受體最終免疫排斥這些產品的風險。我們正在發展我們的離體同種異體T細胞計劃解決這種宿主對移植物的反應，並防止免疫排斥反應。

同種異體CAR T療法的侷限性

我們相信，我們的低免疫細胞有可能為發展同種異體T細胞創造一個分化的平臺，並解決與使用同種異體T細胞相關的兩個主要障礙。首先是移植物抗宿主病的風險，即同種異體捐贈者的T細胞靶向並殺死受體組織。臨牀開發中的多種候選CAR T細胞產品已經通過針對T細胞受體組件的基因編輯來防止這種反應，例如TCR-α基因。更重大的挑戰是HvGR，在這種情況下，患者的免疫系統會殺死移植的T細胞。應對這一挑戰的一種策略是從根本上消除患者的免疫系統，使其找到並摧毀移植的同種異體CAR T細胞的能力。然而，這一策略有兩個侷限性。首先，在這段免疫抑制時期，患者有發生嚴重感染的風險。其次，隨着免疫系統在免疫抑制後恢復，它將不可避免地排斥同種異體CAR T細胞，限制它們的持久性，或限制這些治療性細胞在體內的持續時間。在多個獨立的臨牀試驗中，無論疾病背景如何，異基因CAR T細胞已被證明在不到一個月的時間內從患者的免疫系統中清除，儘管有高劑量的免疫抑制。接受治療的人通常會經歷短暫的臨牀反應，缺乏持久性，這與同種異體細胞的持久性差有關。相反，使用自體CAR T細胞的臨牀經驗表明，CAR T的持續時間更長與癌症的持久緩解相關。因此，能夠有效地防止同種異體CAR-T療法的長期排斥反應而不產生明顯的免疫抑制，將比現有的同種異體療法提供顯著的優勢。我們知道還有其他努力開發同種異體CAR T細胞產品，專注於克服由T細胞和B細胞組成的適應性免疫系統。然而，我們的低免疫技術解決了適應性免疫系統和先天免疫系統介導的排斥反應，我們相信這將使我們能夠創造出差異化的同種異體CAR T解決方案。

我們的同種異體T細胞方法

我們的低免疫技術旨在將細胞對患者的免疫系統隱藏起來，我們正在將這項技術應用於臨牀開發低免疫同種異體CAR T細胞，用於各種治療應用。我們的同種異體T細胞平臺旨在以模塊化方式替代CAR結構。首字母臨牀成功使用SC291將支持擴大我們的同種異體CAR T的努力並使更多的候選產品能夠被提出和開發。我們正在優先考慮臨牀驗證的癌症抗原以及在自體背景下在血液系統惡性腫瘤中顯示出強大的安全性和有效性的CAR結構。

我們的製造過程始於來自健康捐贈者的T細胞，我們將CAR基因引入其中，進行必要的基因修改以避免GvHD，並加入我們的低免疫修飾以防止HvGD。然後我們擴展這些細胞離體，這使得我們既可以從單個T細胞捐贈者那裏進行多批生產，也可以從不同捐贈者那裏獲得類似的CAR T細胞。我們的願景是凍結這些同種異體CAR T療法，儲存它們，並將它們作為“現成”產品提供給癌症患者，而不需要嚴重的免疫抑制。

臨牀前數據

在我們的臨牀前研究中，人類供體T細胞被基因改造離體產生低免疫修飾的T細胞(破壞MHC I/II類；過度表達CD47)，破壞TCR-α(以減輕移植物抗宿主病)，以及CD19 CAR的表達。然後對這些細胞以及未經修飾的CD19 CAR T細胞進行了測試體內在人類異種移植小鼠白血病模型(NALM-6)中的腫瘤殺傷活性。這些臨牀前數據表明，低免疫修飾不會干擾CAR T的殺傷活性。我們觀察到低免疫的CD19 CAR T細胞和未修飾的CD19 CAR T細胞對白血病細胞的初步清除，這與目前臨牀使用的CAR T細胞相似。然而，未經修飾的CD19 CAR T細胞最終被宿主免疫系統排斥，大約兩個月後腫瘤開始重新生長。 相比之下，在免疫低下的CD19 CAR T注射的小鼠中，腫瘤控制在整個研究過程中保持不變，包括在第83天用NALM-6白血病細胞再次攻擊後，沒有進一步注射免疫低下的CD19 CAR T細胞。對研究終點時來自骨髓和脾的免疫細胞的分析證實，免疫低下的CD19CAR T細胞持續存在。

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低免疫供體來源的CD19CAR T細胞展示堅持不懈和持續的腫瘤清除人異基因移植小鼠模型的建立

小鼠異種白血病移植模型(NALM-6)中低免疫供體來源的CD19CAR T的活性。與未經治療的對照組相比，輸注未經修飾的CD19CAR T或免疫功能低下的CD19CAR T可導致白血病細胞被根除。在第57天時，接受未經修飾的CD19 CAR T細胞治療的動物可以看到腫瘤的再生；相比之下，免疫低下的CD19 CAR T細胞治療的動物仍然沒有腫瘤。在第83天，白血病腫瘤細胞被重新注射到兩組動物中，在免疫低下的CD19-CAR-T治療的動物中，腫瘤清除明顯更大。注：動物在初始劑量後沒有使用CAR T細胞進行後處理。

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此外，證實人源化小鼠中幾乎沒有免疫低下的CD19 CAR T細胞激活適應性或先天免疫系統在試管中。

注射低免疫供體CD19CAR細胞後人異種移植小鼠模型中T細胞、B細胞、NK細胞和巨噬細胞反應的缺失

來自接受低免疫供者來源的CD19 CAR T細胞的人源化動物的免疫細胞在體外暴露於低免疫的CAR T細胞時沒有反應。免疫低下的細胞不會產生供體特異性抗體，如平均熒光強度(MFI)增加所顯示的IgM抗體與供體細胞表面的結合。免疫功能低下的細胞不容易被NK細胞或巨噬細胞殺死，這表明對“失去自我”的信號具有保護作用。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

隨着我們的SC291 IND在2023年1月獲得批准，我們的下一個關鍵里程碑是在淋巴瘤和白血病患者中測試SC291的初步數據。我們相信，SC291臨牀研究的早期數據將有助於我們瞭解這種療法的治療潛力。顯示細胞擴張和反應的早期數據將讓我們深入瞭解我們製造的CAR T細胞的質量。更重要的是，逃避免疫檢測的能力與相應增強的CAR T持久性可能預示着患者更高、更持久的完全應答。SC291在患者體內持續兩個月或更長時間的細胞持久性將超過目前臨牀上的同種異體CAR T候選產品所看到的持久性。這可能會轉化為接受治療的患者更長的緩解時間。三到六個月的細胞持久性將與批准的自體CAR T產品的持久性相匹配，並有可能轉化為可比的長期緩解。與批准的autologus CAR T產品相比，更一致、更強勁的早期細胞擴張和超過6個月的細胞持久性可能會轉化為更高的持久響應率。此外，來自這項臨牀研究的數據應該讓我們深入瞭解我們的低免疫平臺針對其他抗原和癌症的額外CAR T計劃的潛力，以及該平臺在癌症以外的更廣泛領域的潛力。同時，我們正在進行SC262，A CD22-目標同種異體汽車T治療提供了潛在的好處治療CD19治療的幼稚患者以及那些經歷了CD19治療失敗的患者，目標是在2023年提交IND。我們將把最初的開發重點放在以前沒有反應或在CD19導向的CAR T細胞治療後復發的患者身上。我們還在推進針對多發性骨髓瘤BCMA的SC255異基因T細胞計劃，目標是最早在2024年提交IND。

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胰島細胞程序

我們的胰島細胞計劃旨在通過移植免疫低下的PSC來源的胰島細胞來恢復1型糖尿病(T1 DM)患者的血糖控制，而不需要免疫抑制。目前對T1 DM的治療需要持續的治療，我們相信有效地恢復胰島細胞功能將顯著改善T1 DM患者的預後，這一點得到了成功接受了免疫抑制的初級胰島移植患者的數據的支持。我們正在開發SC451，低免疫PSC來源的胰腺細胞，目標是最早在2024年提交IND。

1型糖尿病的研究背景

T1 DM是一種自身免疫性疾病，患者的免疫系統會破壞自身的胰島細胞。這些細胞的破壞會導致胰島素產生的完全喪失和一種代謝性疾病，患者無法控制自己的血糖水平。T1糖尿病通常被稱為“青少年糖尿病”，通常發生在青春期。β細胞存在於胰腺內稱為朗格漢斯胰島的專門的荷爾蒙分泌簇中。在T1 DM患者中，活化的T淋巴細胞滲入胰島，選擇性地殺死β細胞，逐漸降低身體產生胰島素的能力。一旦β細胞的儲備能力耗盡，血糖就會上升，患者將面臨終身的血糖控制鬥爭。如果不進行胰島素治療，T1 DM很快就會致命。

在美國，T1 DM患者約有860,000人，其中成年人佔患者總數的80%。在EU5，估計有87萬名T1糖尿病患者，以及11.8萬名18歲以下的患者。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

胰島素注射是治療T1 DM的主要選擇。儘管在胰島素種類、血糖監測和胰島素泵方面取得了顯著進展，但T1糖尿病患者的預期壽命仍比非糖尿病患者短約15年。患者面臨高血糖的急性併發症的風險，包括糖尿病酮症酸中毒、昏迷和死亡，以及低血糖發作，特別是在夜間，這可能導致“卧牀死亡”綜合症，被認為是由低血糖引起的心律失常引起的。血糖水平的長期升高可能對動脈和毛細血管產生特別破壞性的影響，導致過早心肌梗死、中風、肢體缺血、壞疽、腎功能衰竭和糖尿病視網膜病變導致的失明。儘管FDA的數據顯示，胰島素泵的問題是他們數據庫中最常見的報告問題之一，但以電腦系統為特色的胰島素泵已經改善了血糖控制，該系統的特點是感知血糖並提供適當劑量的胰島素。目前的所有治療方法都要求患者仔細監控自己的飲食攝入量，儘管這在成年人中不太方便，但在青少年中卻經常失敗。

胰腺移植在20世紀60年代首次用於治療無法控制的糖尿病，並確立了替換β細胞(這裏指的是整個胰腺)可以恢復生理血糖控制的原理。胰腺移植是複雜的外科手術，需要終生免疫抑制，而且由於器官的可獲得性而受到限制。然而，到目前為止，全世界已經進行了大約30,000例胰腺移植。

由於這些挑戰，生物醫學界在20世紀70年代開始探索胰島移植。這一過程需要對供體胰腺進行酶消化，分離朗格漢斯胰島，然後將這些細胞輸送到體內適當的位置，在那裏胰島可以植入並形成良好的血管。胰島移植的主要教訓是可以恢復葡萄糖穩態，實現胰島素獨立，血紅蛋白A1C(長期血糖水平的標誌)水平可以正常化，嚴重的低血糖發作可以減少，與長期高血糖相關的病理可以停止甚至逆轉。與器官移植一樣，患者必須接受慢性免疫抑制，以防止移植細胞的免疫排斥反應。大多數患者在幾個月到幾年的時間內失去血糖控制，最終再次變得依賴胰島素，主要是由於無法耐受保護細胞移植所需的顯著免疫抑制而導致的同種異體胰島免疫排斥反應。

我們的胰島細胞程序設計方法

我們SC451計劃的目標是通過移植免疫低下的PSC來源的胰島細胞(包括β細胞)來恢復T1 DM患者的血糖控制，而不需要免疫抑制，為患者提供生理上合適的血糖感知和胰島素分泌。我們相信這種療法可以降低甚至消除T1 DM患者的低血糖和高血糖，潛在地使治療變得更輕鬆、更昂貴，更少的併發症，有意義地改善生活質量，延長預期壽命。

我們的努力集中在三個目標上：(I)從PSCs中獲得高功能的胰島細胞，(Ii)使用我們的低免疫技術來對這些細胞進行基因修飾，以逃避同種異體免疫反應，以及(Iii)使用我們的低免疫技術來

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對這些細胞進行基因改造，以避免胰島細胞的自身免疫破壞。這一策略需要建立在胰島移植的經驗教訓、理解胰島發育生物學的最新進展以及我們的低免疫技術的基礎上。

從PSCs中獲取胰島細胞有可能解決與使用供體胰腺相關的限制，並提高整體產品質量和產品一致性。PSCs有可能創造幾乎無限的這些細胞供應。我們的計劃使用專有的分化方案來產生成熟的胰島細胞，其血糖控制與原始人類胰島相當，這一點在我們的動物研究中得到了證明。最後，我們正在應用我們的低免疫技術來修改PSCs的基因組。如果成功，低免疫基因組修改將保護這些PSC來源的胰島細胞免受患者免疫系統的自身免疫和同種異體排斥，並有可能消除移植接受者對毒性免疫抑制的需求。免疫低下還消除了通過設備或封裝技術將胰島細胞與身體其他部分物理分離的需要，這可能通過消除葡萄糖感應和胰島素分泌之間的滯後時間來實現更嚴格的血糖控制，並避免迄今為止的封裝技術固有的纖維化反應。

臨牀前數據

我們正在開發一種專有方案，利用聖路易斯華盛頓大學(Washington University)的授權技術以及我們自己的研究見解，將免疫低下的PSCs區分為成熟的、對葡萄糖敏感的、能分泌胰島素的胰島細胞。與已發表的基於幹細胞的方案相比，這項技術能夠以更高的純度和更優越的功能分化胰島細胞。胰島細胞是胰島內分泌胰島素的細胞，其主要功能是維持循環中穩定的葡萄糖水平。當血液中的葡萄糖水平升高時，胰島細胞就會感知，並相應地釋放胰島素。離體如下圖所示，我們的PSC來源的胰島對葡萄糖做出反應，並以與人類原始胰島相同的水平旺盛地分泌胰島素。

人PSC來源的胰島細胞表現出葡萄糖誘導的胰島素釋放

來自身體胰腺的人胰島表現出強勁的胰島素分泌，以響應葡萄糖水平的增加。使用華盛頓大學授權技術的人PSC來源的胰島細胞顯示出與身體胰島相似的胰島素分泌水平。

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這些PSC來源的胰島細胞在由β細胞毒素鏈脲佐菌素(STZ)誘導的T1 DM小鼠模型中進行了測試。當移植到T1 DM小鼠的腎臟中時，這些胰島細胞以與原始人類胰島相同的方式使血糖水平正常化。當通過腎臟切除手術切除移植物時，糖尿病患者的血糖水平會恢復。與人類的表型相似，T1 DM小鼠在注射葡萄糖後不能使循環血糖水平正常化。在我們的胰島細胞移植後，這些小鼠的血糖迅速正常化，其方式與非T1 DM小鼠和接受人類初級胰島移植的T1 DM小鼠相同。

活體內IPSC來源的胰島細胞在T1 DM小鼠模型中的作用

頂部小組：移植身體人胰島細胞或通過平面或懸浮分化獲得的PSC來源的胰島細胞後血糖水平正常化(基於華盛頓大學的技術)。注意，採用平面方案的身體和PSC來源的胰島的血糖快速正常化，而使用懸浮方案的血糖正常化較慢。在所有的組中，通過腎切除移除移植物再次導致糖尿病，這表明移植導致了矯正。STZ是一種對胰島細胞的毒素，在動物模型中會導致糖尿病。下圖：移植身體胰島細胞或PSC來源的胰島細胞使葡萄糖注射後血糖正常化。請注意，使用平面協議進行了更完整的標準化。組由頂部面板中顯示的相同符號定義。摘自Hogrebe等人的《自然生物技術2020》。

我們進行了一項實驗，以更好地瞭解免疫低下的修飾是否會損害胰島細胞的功能，並確認這些修飾使胰島細胞能夠逃避免疫反應。在這些實驗中，我們對NHP初級胰島進行了免疫功能低下的基因改造，然後在沒有免疫抑制的情況下將其移植到不同的NHP中。我們發現，這些細胞在整個研究期間(大約10個月)都是存活的，既不能激發適應性免疫反應，也不能激發先天免疫反應。相比之下，未修飾的NHP原發胰島在一週內被排斥。這些結果表明，免疫低下的修飾能夠使NHP原代胰島細胞中的同種異體免疫逃避，並增加了我們對這種方法的臨牀可譯性的信心。

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原代同種異體低免疫NHP胰島細胞在非免疫抑制條件下存活10個月

將免疫低下的NHP原發胰島(上一排)或未修飾的野生型(Wt)NHP原發胰島(下一排)肌肉注射入同種異體NHP。未修飾的NHP初級胰島在受體NHP中在第1周時無法檢測到，而將免疫低下的NHP初級胰島引入到幼稚的NHP中是有效的和可檢測的，直到實驗在注射後40周終止。使用生物發光成像(BLI)跟蹤觀察原代胰島細胞在體內的存活情況。

我們接下來測試了對IPSC來源的胰島細胞進行低免疫修飾是否能夠逃避自身免疫排斥反應。我們從兩個方面探討了這個問題。

首先，我們在非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型上進行了移植實驗，該模型由於誘導自身抗體和自身反應性T細胞殺死胰島細胞而發展為自發性T1 DM。我們分離了糖尿病前期NOD小鼠的胰島，並將免疫低下技術應用於這些胰島，以產生免疫低下的NOD胰島細胞，並將其移植到糖尿病NOD小鼠體內。當移植到NOD小鼠體內時，未經修飾的NOD胰島細胞在大約兩週內被排斥，並且對糖尿病沒有影響。相比之下，免疫力低下的節點胰島細胞存活下來，並在兩週內實現了持久的血糖控制。

在第二組實驗中，我們測試了我們是否會在人類T1 DM模型中觀察到類似的發現。由於一名T1 DM患者沒有功能正常的胰島，我們使用IPSC技術生成了與患者具有相同基因組成的胰島細胞。為了實現這一點，我們將來自T1 DM患者捐贈者的免疫細胞重新編程為IPSCs。然後我們將IPSCs分成兩組-一組我們對其進行低免疫修飾，另一組保持不變-然後使用我們的分化方案將這些細胞分化為胰島細胞。最終結果是兩種不同的細胞產品用於測試-(I)免疫低下的IPSC來源的胰島細胞和(Ii)未經修飾的IPSC來源的胰島細胞。為了模擬T1 DM患者的免疫環境，我們開發了一種專有的人源化小鼠模型(T1D小鼠)，該模型填充了來自同一T1 DM患者供體的免疫細胞，隨後通過STZ誘導糖尿病。將未經修飾的IPSC來源的胰島細胞肌肉注射到T1D小鼠體內，在9天內被排斥，對T1D小鼠的糖尿病沒有任何影響。相比之下，免疫低下的iPSC來源的胰島細胞在T1D小鼠中存活下來，並在兩週內控制了血糖。為了確認這些小鼠的自身免疫排斥反應保持完好，我們測試了隨後注射iPSC來源的胰島細胞對這些已經注射低免疫力IPSC來源的胰島細胞的小鼠的影響。我們發現，雖然IPSC來源的胰島細胞被迅速排斥，但低免疫的IPSC來源的胰島細胞和血糖控制被保存下來。總而言之，這些數據支持這樣一種信念，即我們的低免疫修飾可以使自身免疫排斥反應得以逃避。

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自體胰島實驗

A，從T1D患者PBMC生成人源化T1D小鼠和自體IPSCs的實驗方案。T1D患者PBMC用於產生IPSCs，IPSCs用於產生未經修飾和免疫功能低下的自體胰島細胞。B，未修飾的IPSC來源的自體胰島在第7天被人源化T1D小鼠的免疫系統清除，並且沒有恢復血糖控制C，低免疫的IPSC來源的自體胰島(注射在小鼠左側)在實驗期間存活(直到第29天)，而未修飾的IPSC來源的自體胰島(在低免疫的IPSC來源的自體胰島注射後第15天在小鼠右側注射)在注射後一週內被清除。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們計劃在2023年支持一項由研究人員贊助的針對T1 DM患者的同種異體低免疫原發胰島細胞試驗。同種異體原代胰島細胞移植入T1 DM患者已被證明可以減少長期的外源性胰島素依賴，即使是在免疫抑制的情況下。根據IST，一組經驗豐富的胰島移植專家將把免疫功能低下的同種異體胰島細胞肌肉移植到沒有免疫抑制的T1 DM患者體內。我們預計來自IST的數據將提供對我們計劃應用於SC451計劃的低免疫修飾在實現逃避同種異體和自身免疫排斥反應方面的影響. 我們預計IST的數據最早將於2023年下半年公佈。

我們認為，幹細胞衍生的胰島候選產品，如SC451，可能會最大限度地為患者帶來好處，與原代胰島細胞相比，具有更好的製造可伸縮性。然而，如果IST顯示同種異體低免疫原發胰島細胞持續存在，它可能會加速我們的SC451的發展。

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我們在SC451項目上的工作目前集中在製造GMP級、基因組編輯的多潛能幹細胞庫；規模化製造；以及對產品進行表徵。我們正在進行流程開發和IND支持研究，目標是最早在2024年提交IND。

GPC計劃

我們的GPC項目SC379旨在為患者提供健康的同種異體GPC，這些GPC是星形膠質細胞和產生髓鞘的少突膠質細胞的前體。該計劃有可能治療基於髓鞘和神經膠質的疾病，這些疾病代表了一大批衰弱的神經疾病，如多發性硬化症(MS)和一些神經退行性疾病，這些疾病都沒有有效的治療替代方案。我們打算開發我們的幹細胞來源的GPC療法，用於治療繼發性進展性MS、Pelizaeus-Merzbacher病(PMD)、其他髓鞘疾病、亨廷頓病和其他星形細胞疾病。我們的目標是最早在2024年為SC379提交三個IND。

髓鞘和神經膠質細胞疾病的背景

神經膠質細胞是人類中樞神經系統的支持細胞。中樞神經系統衍生的神經膠質細胞的兩種主要類型是少突膠質細胞和星形膠質細胞，少突膠質細胞是產生髓鞘的細胞，髓鞘是大腦白質的絕緣物質，使神經傳導得以實現，星形膠質細胞是神經元及其突觸的支持細胞。這兩種來源於人類GPC(HGPC)的膠質細胞負責損傷和脱髓鞘的成人大腦和脊髓的重新髓鞘形成。

神經膠質細胞疾病是神經病學中最普遍和最致殘的疾病之一。這些疾病包括少突膠質細胞丟失和髓鞘衰竭的疾病和星形膠質細胞的疾病，包括一些神經退行性和精神障礙。所有這些疾病的共同之處是在其發病機制中有顯著的神經膠質貢獻，並且缺乏改善疾病的治療選擇。

先天性腦白質營養不良。少突膠質細胞缺失或功能障礙的一些遺傳性疾病的特徵是髓鞘合成或結構穩定性失敗。在美國，數以萬計的兒童患有髓鞘丟失疾病。這類疾病最典型的例子是PMD，這是一種X連鎖腦白質營養不良，最常表現在男嬰和年輕男孩中，原因是少突膠質細胞PLP1基因突變，導致廣泛的髓鞘過少。PMD在兒童時期通常是致命的，目前還沒有治療方法。我們打算將幹細胞來源的GPC移植到PMD患者的大腦中，目標是用能夠產生正常緻密髓鞘的健康細胞取代PLP1突變的少突膠質細胞。據估計，在美國，PMD在普通人羣中的流行率約為每10萬人中就有1人患有PMD。雖然我們最初的目標是PMD作為我們的概念驗證，但我們相信我們的幹細胞來源的GPC也可能對其他先天性腦白質營養不良具有更廣泛的適用性，這些疾病作為一個羣體影響更大的人羣，或者説大約每7,600名新生兒中就有一名。

多發性硬化症(MS)。MS是一種以炎性髓鞘溶解和退行性軸突丟失為特徵的衰弱疾病。有兩種主要形式：最初的復發緩解型，即眾所周知的RRMS，以及其後來的進行性神經退行性階段，稱為繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)。RRMS的特點是發作定義明確，出現新的或不斷增加的神經系統症狀。相比之下，SPMS的特點是進行性神經變性和神經元丟失，包括那些先前在疾病的RRMS階段脱髓鞘的神經元。脱髓鞘在整個成人大腦中以瀰漫性方式發生，似乎反映了局部少突膠質細胞對軸突支持的喪失。將GPC輸送到這種慢性脱髓鞘的大腦中，可能會通過軸突的少突膠質細胞參與以及髓鞘修復提供切實的好處。多發性硬化症非常普遍，據估計，美國有100萬名患者，歐洲有60萬名患者，全球有280萬名患者。大約85%的MS患者得到了RRMS的初步診斷，而大約15%的患者得到了PPMS的初步診斷。如果不治療，多達三分之一的RRMS患者在十年內過渡到SPMS，而大多數RRMS患者在首次診斷後20到25年內將進展到SPMS。幹細胞衍生的GPC產品在SPMS中的成功，特別是免疫低下的產品，可以使RRMS患者羣體進一步擴大。

亨廷頓病(HD)。HD是一種神經退行性疾病，其中神經膠質病理似乎有很大的因果關係。HD是一種常染色體顯性遺傳病，其特徵是Huntingtin基因第一外顯子中CAG重複序列異常長的擴張。突變的亨廷頓蛋白編碼的多谷氨醯胺擴張擾亂了它的正常功能和蛋白質-蛋白質的相互作用，最終產生了廣泛的神經病理，最快在新紋狀體表現出來。我們發現膠質細胞病理是HD功能缺陷的主要原因，修復膠質細胞病理在動物模型中具有顯著的積極作用。在美國，大約有41,000名有症狀的HD患者，有20多萬人面臨遺傳HD的風險。在歐洲，大約有5萬名HD患者。

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當前的治療現狀和未得到滿足的需求

先天性腦白質營養不良。對於這些疾病，沒有可行的治療選擇。患者唯一的選擇是針對出現的症狀進行支持性和姑息性治療。

女士。目前對多發性硬化的治療主要侷限於對RRMS的治療。目前已批准的治療SPMS的方法很少，而且沒有一種是恢復性的，充其量只能起到延緩疾病進展的邊際效果。目前批准的RRMS治療可分為三大類疾病修改療法：(I)一線注射劑(如β-幹擾素和Copaxone^®)、(二)較新的口服制劑(如Tecfidera^®、吉倫亞^®、梅曾特^®、和Zeposa^®)，以及(Iii)高效藥劑(如Tysabri^®、萊姆特拉達^®和Ocrevus^®儘管最近在RRMS領域推出了許多成功的藥物，但這些藥物仍然只是減緩疾病的進展和幫助從發作中恢復，並且仍然沒有治療方法來恢復這種RRMS的功能或有效治癒。

高清。目前還沒有停止或逆轉HD的治療方法。治療僅限於幾種可以幫助減輕症狀的藥物，包括藥物四苯肼、抗精神病藥物、抗抑鬱藥和鎮靜劑。

我們的GPC計劃方法

我們治療髓鞘和神經退行性疾病的方法是將健康的同種異基因幹細胞來源的GPC輸送給接受者。我們已經開發了從PSCs中生產和分離GPC的方法，並將它們輸送到純度和數量達到其替換內源性疾病細胞所需的水平。我們相信我們的離體GPC療法在髓鞘疾病和基於神經膠質的神經退行性疾病中都具有令人信服的潛力。

臨牀前數據

先天性腦白質營養不良。幹細胞來源的hGPC的重新髓鞘形成的能力已經在先天性髓鞘減少的動物模型中進行了研究。我們的合作者用新生兒顫抖器髓鞘鹼性蛋白(MBP)基因缺陷的小鼠，導致它們的神經元髓鞘過少，小鼠壽命縮短。當IPSC來源的hGPC被移植到這些小鼠體內時，hGPC廣泛分佈在整個大腦中，併發育為星形膠質細胞和少突膠質細胞。這些少突膠質細胞產生了成熟的髓鞘，有效地恢復了神經元的傳導，延長了移植小鼠的存活時間。我們認為，這些數據，如下圖所示，表明IPSC來源的hGPC植入治療兒童髓鞘形成和維持障礙的可行性。

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HGPCG真的E擴展S復活，復活H脱髓鞘M冰

A，Dot map顯示7個月大的人IPSC來源的GPC的分佈，在顫抖的小鼠腦中植入新生兒後。IPSC來源的hGPC對宿主大腦的廣泛定植和嵌合化是顯而易見的(人類核抗原，RED)。B，iPSC來源的hGPC來源的髓鞘在7個月大的顫抖的前腦中；髓鞘鹼性蛋白(MBP)免疫反應(綠色)外側1 mm的切片均為人類來源。C，D，矢狀面不同水平的髓鞘形成，取自另外兩隻7個月大的小鼠，每隻小鼠在出生時植入IPSC來源的hGPC。E，Kaplan-Meier圖顯示移植IPSC-OPC的小鼠(n=22)與注射生理鹽水的對照組(n=19)的存活率。比例尺：A-B，2毫米。改編自Wang，Cell SC 2013。

女士。我們先前的研究證實了幹細胞來源的hGPC對發育中的人GPC髓鞘形成的能力顫抖器大腦和拯救受折磨的小鼠。然而，實驗對象是新生兒，而不是成年人。直到最近，人們還不清楚GPC是否可以在成人腦組織中廣泛遷移，就像修復瀰漫性脱髓鞘的成人大腦所需的那樣。為了探索將幹細胞來源的hGPC直接送入成人大腦是否可以像臨牀上在多發性硬化症中遇到的那樣，使軸突重新髓鞘化，我們的合作者研究了三種不同的生物模型。首先，研究表明，幹細胞來源的hGPC可以分散在成人的大腦中並使其髓鞘形成。顫抖器老鼠(如下圖所示)。其次，研究表明，在化學誘導的脱髓鞘後，植入新生兒的hGPC可以生成新的少突膠質細胞並重新分化脱髓鞘軸突。這一結果證明瞭已經存在的hGPC在成年後在新的脱髓鞘損傷後重新髓鞘形成先前有髓軸突的能力，以及移植的hGPC作為新的髓鞘細胞的功能性儲存庫駐留在宿主大腦中的能力。第三，在化學誘導脱髓鞘後，將hGPC移植到成人腦內，可以使去髓鞘的軸突重新髓鞘形成。這些數據表明，移植的hGPC可以在成人大腦中廣泛分散和分化為髓鞘細胞，並且它們能夠在成年後對大腦中的脱髓鞘軸突和白質病變進行重新髓鞘修復。

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HGPC介導成人移植後強健的髓鞘形成顫抖器腦區

人的GPC在被注射到低髓鞘的成人顫抖器X ra2/腦(小鼠在斷奶後4-6周被注射)後，被證明是高度遷移和強健的髓鞘生成。答，到19-20周齡時，注射的細胞已廣泛散佈在前腦白質中。B，hGPC注射到髓鞘野生型RAG2-/-小鼠體內，分佈於灰質和白質。供體hGPC誘導的少突膠質細胞分化和髓鞘生成很強，在顫抖的小鼠中，腦區的髓鞘通常是脱髓鞘的。D，C的高倍圖像顯示這些腦區中供體細胞的比例很高。注意，DAPI標記所有的核，Hn標記hGPC，MBP標記C和D的重新髓鞘區域。來自Windrem等人，Cell Reports 2020。

高清。我們的合作者探索了HD相關膠質病理的細胞學基礎，並發現HD膠質細胞鉀通道和穀氨酸攝取機制存在顯著缺陷，這似乎解釋了膠質病理及其對突觸功能的有害影響。綜上所述，這些研究表明神經膠質病理在HD的進展中起着關鍵作用，並提示神經膠質細胞替代作為HD的一種治療策略的潛力，以及更廣泛地説，對於其他神經退行性疾病，神經膠質病理可能在其中起因果作用。臨牀前小鼠研究證實，幹細胞來源的hGPC移植通過恢復宿主腦中受影響最嚴重的區域的突觸穩態和正常的突觸功能，改善了HD的神經元和神經膠質病理。

到目前為止，大多數關於人GPC的研究都是將人GPC異種移植到新生或成年小鼠或大鼠身上(在小樣本POC研究中，僅限於成人組織來源的hGPC，NHP)。我們的合作者還對移植到發育中和成年小鼠體內的小鼠GPC進行了研究，證實了同種異體GPC的遷移和整合。然而，我們不能保證人的GPC植入人腦會導致宿主腦的廣泛遷移和定植，就像異種移植物一樣。為了更好地模擬人與人之間的移植範例，我們的合作者建立了一個新的模型來評估GPC植入是否會導致宿主大腦中的遷移和殖民。該模型允許觀察兩個單獨標記的人類GPC羣體之間的競爭相互作用。人與人之間的移植物在人性化的宿主中擴展和整合得很好，具有競爭性的互動。在移植健康細胞以替代丟失或患病的hGPC的臨牀環境中，可以預見，健康的供體細胞在最終定植宿主方面勝過患病的和年老的細胞。這些數據為我們方法的基本前提提供了臨牀前的保證，即健康的人類供體細胞可以取代丟失或患病的人類細胞。體內。也就是説，這一決定仍需在患者身上做出。

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GMP級幹細胞來源的hGPC用於臨牀研究

我們已經建立了一種方案來指導人類ESCs和IPSCs向hGPC分化。這些hGPC細胞仍然具有星形膠質細胞和少突膠質細胞的雙潛能，它們根據局部信號分化為兩種命運中的一種。已經建立了符合GMP的協議，該協議將用於為我們的IND支持安全性和毒性研究生產細胞。我們正在將這項協議轉移到GMP設施，以生產臨牀級細胞，並計劃將這些細胞用於初步臨牀試驗供應。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們計劃在安全和毒理學研究完成後提交SC379的IND。我們還計劃使用預期的臨牀產品進行明確的臨牀前療效研究，我們相信這將複製我們已經發表的研究。因為GPC不是終末分化的細胞類型，不能分裂和分化體內移植後，我們計劃繼續評估潛在的安全風險，包括致瘤風險。我們預計最早將於2024年提交SC379的SPMS、PMD和HD的IND申請。

我們的體內細胞工程平臺

概述

活體內細胞工程學的目標是通過向患者體內的細胞輸送治療性有效載荷來修復或控制基因，從而治療人類疾病。從歷史上看，有四個關鍵挑戰體內細胞工程：

我們的體內細胞工程平臺專注於工程融合素，當與輸送工具相結合時，可以有效地將有效載荷以適當的數量輸送到所需的細胞或位置體內。FusoGen與運輸工具的組合被稱為Fusosome。我們相信，我們的平臺為我們提供了靈活性，提供了廣泛的有效載荷，以針對不同的疾病進行不同的修改，以及交付工具選項，以滿足分發和重新給藥的數量，這可能從根本上擴大治療潛力體內治療。

我們建立體內細胞工程平臺的方法

我們已經接近了我們的發展體內單元格 通過投資解決方案來克服上述關鍵挑戰，從而構建工程平臺：

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我們建立體內細胞工程產品組合的方法

在以下情況下，我們為我們的計劃確定了小區類型的優先順序：

基於這一優先順序，我們最初專注於兩種細胞類型：T細胞和造血幹細胞。

體內細胞工程的歷史和目前的侷限性

從幾十年前開始，新生的基因治療領域專注於試驗通過病毒載體傳播基因有效載荷的不同方法。我們的副主席兼SanaX負責人理查德·穆利根博士及其同事所做的開創性工作，通過將基因送入宿主染色體，從而糾正遺傳缺陷，確立了基因治療的前景。最近，大量投資提高了病毒載體的安全性和有效性。然而，大多數方法繼續集中於調整各種病毒的固有能力來傳輸這些有效載荷。

在治療傳遞的生物活性與患者體內缺失的遺傳活動之間存在直接關聯的情況下，已經實現了深遠的好處。腺相關病毒(AAV)載體因其廣泛的組織趨向性、無致病性以及能夠同時靶向分裂和非分裂細胞而被基因治療研究人員廣泛使用。儘管這些療法對他們的目標患者羣體產生了明確的影響，但它們只觸及了潛在的體內細胞工程學，成功僅限於少數患者。

基因療法的廣泛影響受到三個關鍵領域的挑戰的限制：

有效載荷交付受以下因素限制:

基因組修飾受以下條件限制：

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製造業中的執行力受以下條件限制：

我們的解決方案-FusoGen技術

要解決現有的一些挑戰，體內在細胞工程方面，我們正在開發我們的FusoGen技術，通過對自然界中發現的蛋白質進行工程處理，使任何有效載荷能夠輸送到特定細胞。

關於梭菌的背景

融合蛋白是一類經過充分研究的天然蛋白質，每秒都能調節人體內發生的數萬億次細胞間和細胞內融合事件。2013年，諾貝爾生理學或醫學獎因闡明融合因子在調節自然界細胞內運輸中的作用而獲獎。首先，融合原能夠識別特定的靶膜。其次，它們通過充當相反膜的熱力學引擎，將它們聚集在一起，從而促進膜融合，從而促進膜融合。

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我們的FusoGen技術

融合原被包膜病毒廣泛使用來賦予靶點特異性，並驅動將材料引入靶細胞的過程。目前在引起新冠肺炎的SARS-CoV-2冠狀病毒中發現了一個眾所周知的病毒FusoGen例子。這種病毒使用其刺突糖蛋白來靶向表達ACE2受體的細胞，並與宿主細胞的細胞膜融合，將病毒基因組釋放到細胞內。還發現了許多其他生物過程，使用融合素將複雜的、多樣化的和大的有效載荷輸送到特定類型的細胞。例如，受精過程是精子與卵子特異性融合並將父親的遺傳物質轉移到卵母細胞的結果。同樣，成肌細胞與其他成肌細胞的融合對於骨骼肌的形成、生長和再生也是必不可少的。成肌細胞向肌肉細胞輸送整個新穎的細胞核，突顯了該系統在輸送相當大和複雜的有效載荷方面的效用。這些過程和無數其他過程都依賴於這類龐大的蛋白質機器。

融合基因在體內細胞工程中的應用

在我們團隊對FusoGen生物學的深入瞭解和對蛋白質工程的廣泛研究的基礎上，我們正在開發一種技術，旨在使我們能夠設計這些自然產生的蛋白質的生物特性。為此，我們正在開發一種高度模塊化的系統，該系統可以專門針對眾多細胞表面受體，從而向各種類型的細胞提供不同的治療有效載荷。

我們目前的程序使用的是來自副粘病毒科病毒的融合原。FusoGen蛋白複合體由兩種蛋白質組成：受體識別G蛋白和膜融合F蛋白。FusoGen與基因治療載體或脂泡等遞送載體的結合被稱為Fusosome。

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下圖描述了FusoGen介導的膜融合的機制。該蛋白質複合體位於融合小體的外膜上(1)。當融合小體與細胞相互作用時，只有那些具有目標受體的融合小體才會與FusoGen複合體的G蛋白結合(2)。G蛋白與受體的結合刺激F蛋白啟動其膜融合活性。F蛋白首先部分展開以結合到靶膜(3)，然後再摺疊以使靶膜和融合體膜接近(4)，最終促進膜融合(5)，以及隨後的有效載荷傳遞。

FusoGen介導膜融合的機制

G蛋白可以被設計成具有高度的細胞選擇性。為了做到這一點，我們首先設計了G蛋白，使其自然結合區域不再具有功能。然後，我們在G蛋白上添加一個靶向支架，將FusoGen重定向到細胞特異性受體。靶向支架可以是任何一種天然存在的或人工合成的單鏈親和力結合物，例如單鏈可變片段(ScFvs)、駱駝單域抗體(VHHs)或設計的錨蛋白重複蛋白(DARPins)。最後，我們使用蛋白質工程的見解反覆重建我們的FusoGen，以提高效價或效力。通過連續交換不同的靶向支架，我們相信我們可以靶向多種不同的細胞表面受體，使我們能夠靶向許多不同類型的細胞。

重新定位G蛋白的特異性是一個具有挑戰性的蛋白質工程問題，因為改變蛋白質結構直接影響生物功能的方方面面。然而，一旦我們獲得了特定細胞類型所需的G蛋白的特異性和效力，我們就有能力將各種有效載荷輸送到該細胞。這項技術的這一功能應該允許我們利用每一種成功的FusoGen創建針對各種疾病的多種療法。因此，我們相信，任何針對特定細胞類型的初始治療的成功，都可以有意義地推進其他適應症的首選候選藥物的選擇，並增加我們對針對該細胞類型的後續治療將取得成功的信心。

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解決體內細胞工程的關鍵挑戰

我們相信我們的體內細胞工程平臺使我們能夠應對與成功體內細胞工程.製造中的有效載荷傳遞、基因組修改和執行：

有效載荷交付

多種細胞類型的高細胞特異性。我們相信，我們可以設計出具有細胞特異性的融合原，以最大限度地發揮靶標作用，同時降低或消除非靶標風險。在我們的研究中，我們使用融合素成功地靶向了許多細胞表面受體和細胞類型。例如，在臨牀前研究中，我們已經證明瞭我們的融合素可以特異性地靶向CD8、CD4或CD3 T細胞(見標題為“我們的體內細胞工程流水線-T細胞融合體計畫“)，潛在地能夠傳遞有效載荷體內轉導特定的T細胞羣，並通過創造CAR T細胞來實現靶向細胞殺傷。

針對多種細胞類型的工程融合子

圖A描述了與受體陰性的B細胞相比，針對受體豐富的B細胞上的CD20靶向而設計的FusoGen的轉導效率(以滴度衡量)的增加。如圖B所示，在靶向神經元表面蛋白GRIA4的工程FusoGen中也觀察到了類似的轉導效率。與使用VSV-G FusoGen時的廣泛轉導相比，使用針對GRIA4的融合體注入海馬區(如圖D中的綠色所示)時，小鼠海馬區中綠色熒光蛋白(GFP)有效載荷的神經元特異性轉導被觀察到(圖D中綠色所示)。FusoGen神經元特異性靶向的確認可以通過

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GFP陽性細胞(綠色，圖E)與神經元特異性蛋白(紅色NeuN，圖F)的共存，並考慮到高度重疊(共存見黃色，圖G)。Anliker等人的圖C-G，《自然方法》，2010年。

廣泛的銷售量。我們的SanaX業務部門正在積極研究下一代方法，以擴大分銷數量，包括探索將細胞作為融合體遞送載體。

免疫原性。我們最初的努力集中在選擇普通人羣沒有預先存在的免疫力的融合原上。我們還在研究一些自然存在於人類中的融合原，因為這些本土融合原和重新靶向的版本都不太可能誘導免疫反應，使得重新給藥更容易實現。

基因組修飾

高度的有效載荷靈活性。我們已經使用病毒傳遞方法成功地傳遞了各種有效載荷，包括DNA、RNA和蛋白質，並使用了表達特定融合原的細胞來將細胞器傳遞到廣泛的靶細胞。使用VLP，我們已經證明瞭我們可以專門為細胞提供各種基因組修改工具。我們相信，這種能力為我們提供了潛在幹預各種人類疾病的機會。

通過融合體實現不同的有效載荷傳遞

Cre蛋白負載的基於細胞的融合體將重組酶活性傳遞給細胞，從而激活已經表達GFP的細胞中紅色熒光蛋白的表達，被視為橙色細胞(圖A，B)。相反，不包含FusoGen但只含有Cre蛋白的融合體沒有重組酶活性，或者沒有橙色細胞(圖C)。攜帶熒光標記RNA的融合體示出細胞定位和綠色熒光，與胞質遞送和遞送RNA的翻譯一致(圖D-G)。流式細胞儀分析顯示細胞攝取熒光RNA(Cy5，Y軸)和從RNA(GFP，X軸)表達GFP(圖H)。重要的是，由於RNA的翻譯，在融合體中包含FusoGen顯著增加了GFP的表達。基於細胞的融合體將具有呼吸活性的紅色熒光線粒體遞送到呼吸陰性的綠色線粒體的細胞(Rho0細胞)，如圖1所示。在使用兩種不同的融合原通過融合體介導的活性線粒體遞送後，由於呼吸作用，Rho0細胞的耗氧率(OCR)增加(圖J)。

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擴展的有效載荷能力。我們目前的融合體的遺傳能力大約是常用AAV載體的兩倍。這種更大的有效載荷大小增加了我們的融合體在可能需要傳遞多個基因時解決更大基因或條件下的缺陷的可能性。我們的研究工作包括其他具有更大有效載荷能力的融合體。例如，我們正在探索使用電池作為遞送工具，它可以提供幾乎無限的容量。

耐用性限制。我們可以改造我們的融合體，以運送整合到靶細胞基因組中或非整合的有效載荷。綜合有效載荷允許載體傳輸的遺傳信息在目標細胞經歷細胞分裂時與目標細胞的遺傳物質一起持久地傳播。因此，需要這種類型的遺傳繁殖的情況，例如由於生長組織中起作用的基本基因的問題而引起的疾病，或者在靶抗原識別後發生的T細胞擴增，可以通過使用整合有效載荷來更好地解決。我們的臨牀前研究也證明瞭我們的融合體系統能夠與該系統一起提供非整合的基因編輯機制，如CRISPR。在這種情況下，整個有效載荷不是整合的，而是瞬時地提供永久修改目標細胞中DNA的機制，使我們能夠對目標細胞的基因組進行有針對性的、特定的和持久的修復。

製造業中的執行力

細胞和基因療法的製造仍然很複雜，因為在產品一致性、工藝穩健性和可擴展性等領域面臨着現有的挑戰。與目前的解決方案相比，我們的融合體方法具有顯著的優勢。複雜有效載荷的定向交付體內有可能創造出自體的、基因修飾的細胞，而不會像離體製造業。我們相信，與目前的自體解決方案相比，這些療法具有更大的產品一致性、更好的規模和更低的成本。目前，有許多治療方法已獲批准或正在開發中，用於離體自體和同種異體T細胞以及自體造血幹細胞的修飾。此外，將有效載荷輸送到隨機或非靶標細胞的載體不僅會造成毒性風險，而且為了確保足夠的靶標細胞輸送，它們需要有意義的更大劑量。我們的定向遞送提供了有意義的較低劑量的可能性，這可能會減少製造中的規模需求。

此外，我們正在多個領域進行投資，以在短期和長期內提高製造規模、成本、一致性和產品質量，包括通過建立和維護我們與合同開發製造組織(CDMO)合作伙伴的關係，以及投資建立和運營我們自己的GMP製造設施。製造新的融合體組合物是複雜的。自成立以來，我們一直在改進我們的療法的製造方面進行投資，包括通過投資於科學和過程工程方面。我們的投資包括使用新的生產者細胞系、新的工藝和分析技術，以及在研究階段的早期將懸浮生物反應器納入我們的製造工藝。通過及早建立這些能力，我們希望提高我們項目的技術成功概率，這將使我們能夠提供一致的供應，同時管理商品成本並改善患者接觸。

我們的體內細胞工程管道

T細胞融合體程序(SG299、SG242、SG233、SG221、SG239)

我們最先進的CAR T細胞融合體產品候選產品是SG299，這是一種以CD8為靶標的融合體，可將CD19 CAR靶向CD19+癌細胞，我們正在開發該融合體用於治療血液系統惡性腫瘤患者。SG299以前被稱為SG295，並因此產品過渡到新的製造工藝而重命名。SG299的效力至少是SG295的50倍，這可能轉化為更好的療效、安全性和長期可製造性。因此，我們計劃使用這種第二代製造工藝來生產SC299，用於我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗。我們打算最早在2023年提交SG299的IND。我們還在為NHL、CLL和ALL患者以及其他多種候選患者開發SG242，一種以CD4為靶點的融合體，它提供CD19 Car，用於治療NHL、CLL和ALL，以及多種其他候選藥物，包括靶向T細胞並提供BCMA Car用於治療MM的融合體(SG221和SG239)和用於治療NHL、CLL和ALL的CD22 Car(SG233)。

T細胞融合體法

我們的T細胞融合體法為我們提供了一個開發CAR T細胞療法的機會，這種療法比目前可用的治療方法更容易為患者所接受。我們還認為，將編碼汽車的有效載荷傳遞到體內的T細胞的能力有可能提高效率離體製造的汽車T細胞產品。到目前為止的經驗已經證明，在接受自體CAR T細胞治療的患者中，CD8+和CD4+T細胞都有助於CAR T細胞的反應。因此，我們的融合體計劃將使用融合體直接和特異性地靶向T細胞上的CD8聯合受體或CD4聯合受體的融合基因來傳遞CAR基因。我們相信，這些方法可以產生具有治療活性的CAR T細胞，而不會出現與T細胞收集和移植過程相關的複雜性和延遲。離體製造業。此外，離體在細胞因子濃度較高的情況下進行擴增，雖然對生產經批准的CAR T細胞產品是必要的，但也會導致T細胞質量的顯著變化，這可能對治療沒有好處。我們相信，這一代人體內Car T細胞，在自然界中

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生理環境，有可能改善生成的CAR T細胞的質量，這最終可能會改善療效和副作用。最後，它的有效性離體製造的CAR T細胞依賴於在輸注前給予淋巴去除準備方案，以促進CAR T細胞產品的擴張，這可能會產生有意義的不良安全影響。我們並不指望使用一種淋巴清除法體內傳遞汽車基因，因為我們的目標是讓我們的融合體接觸到體內儘可能多的T細胞。

臨牀前數據

我們的臨牀前數據表明，融合小體可以將基因有效載荷特異性和高效地傳遞到培養中的人類T細胞，以及在免疫缺陷小鼠中，這些小鼠體內注射了單劑融合小體的人外周血單個核細胞(PBMCs)。根據細胞表面分子的表達模式，T細胞可分為功能亞羣。CD3是一種表達在所有T細胞上的蛋白質，CD4表達在輔助T細胞上，主要激活T和B細胞來實現其功能，CD8表達在細胞毒性T細胞上，主要殺死癌細胞或病毒感染的細胞。我們產生了針對這三種細胞表面分子的融合基因，並證明瞭我們可以向攜帶這些細胞表面蛋白的細胞傳遞標記基因。體外培養.

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融合基因展示了靶向多種T細胞亞型的能力

融合體能高效和特異地將GFP傳遞給培養中的三種不同類型的T細胞(CD8、CD4和CD3)，GFP用於識別已被FusoGen基因修飾的細胞。GFP的表達僅限於表達FusoGen靶向的特定T細胞受體的T細胞羣(CD8、CD4或CD3)。

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我們進一步證實，融合體將CD19 CAR基因轉導至CD4+或CD8+T細胞可導致體外培養的人B細胞和CD19+白血病細胞的殺傷：

將CD19 CAR運送到CD4T細胞導致體外培養B細胞和CD19+白血病細胞的殺傷作用

融合小體產生的CD4CAR具有功能，可以根除非惡性B細胞(CD19+/RFP-)和表達NALM6-RFP的CD19+白血病細胞。

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我們還驗證了，體內，CD19 Car通過融合體傳遞給CD8+T細胞的腫瘤殺傷活性：

將CD19 CAR運送到CD8細胞導致體內人異基因移植小鼠模型對白血病細胞的殺傷作用

左圖：在小鼠白血病異種移植模型(NALM-6)中，展示了CD8靶向的融合體將CD19CAR運送到人T細胞的活性。值得注意的是，與未經治療的對照組相比，熔合體交付可導致白血病細胞的根除。將活化的T細胞與CD3/CD28微球共同培養3d後注射。無論注射時T細胞的激活狀態如何，CD8靶向融合體遞送CD19 CAR都是有效的。右圖：表示左圖所示的小鼠的發光(代表白血病負擔)的量化。早在第10天，兩組接受融合體治療的小鼠與對照組相比，腫瘤負擔顯著降低(p≤0001；單向ANOVA Bonnferroni)。實驗記錄：第0天注射腫瘤，第3天注射供體T細胞，第4天注射融合體。

使用人類異種移植小鼠白血病模型(NALM-6)，我們觀察到白血病細胞的存活時間延長和清除。在製造自體CAR T細胞的過程中，必須激活細胞因子信號，才能成功地生產出具有功能的CAR T細胞。在我們的小鼠實驗中，以CD8為靶點的融合體能夠在激活的情況下與未激活的供體T細胞一樣有效地產生CD19CAR細胞。

我們還開始開發以新的T細胞類型為靶點的新的融合體組合物，並提供針對血液系統惡性腫瘤的其他治療抗原靶點的CAR。在一組實驗中，我們成功地在NALM-6小鼠異種移植模型中實現了劑量依賴性的腫瘤控制，此前我們靜脈注射了CD19 Car的CD4T細胞靶向融合體。在另一組單獨的實驗中，我們成功地在同一腫瘤模型中實現了劑量依賴性的腫瘤控制，此前我們靜脈注射了CD8T細胞靶向的融合小體，該融合小體提供了CD22汽車。

我們的幾個人類T細胞融合原，包括我們的主要候選CD8 FusoGen，與NHP T細胞發生交叉反應。在一個實驗中，我們使用這種CD8 FusoGen將一輛CD20汽車送入六個NHP。我們選擇CD20汽車作為這次實驗的替代靶點，是因為我們用於SG299計劃的CD19汽車不會與NHP B細胞發生交叉反應。如下所示，單次靜脈注射我們的CD8靶向融合體含CD20 Car與B細胞耗竭有關，包括血液和淋巴結中的B細胞耗竭，發生在第7天到第14天之間。這一結果與報道的觀察一致，即B細胞擴增的峯值離體製造的CAR T細胞通常出現在第二週。在所有熔合體處理的NHP中，血清細胞因子在第7天都有一過性升高。CD20 CAR轉基因(載體拷貝數)和CD20 CAR基因在第3~10天外周血中均可檢測到，在研究結束時在脾中可檢測到CD20 CAR基因。重要的是，除了預期的B細胞耗盡外，沒有與輸液相關的毒性或CAR相關毒性(即細胞因子釋放綜合徵或神經毒性)的證據。

此外，NHP沒有接受T細胞激活劑或淋巴耗竭，這可以支持FusoGen平臺在不需要現有淋巴耗竭方案的情況下提供CAR治療的路徑離體方法及其相關的毒副作用。對我們的融合小體計劃來説，無毒性且有證據表明NHP具有活性的融合小體的交付是關鍵的里程碑。這項和未來的動物實驗還將提供有關給藥參數、效果持久性的重要信息，並提供藥代動力學、藥效學和毒理學數據。

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CD20-CAR轉導CD8細胞導致非霍奇金淋巴瘤B細胞耗竭

曲線圖顯示了以CD8為靶點的融合小體在NHP中運送CD20 CAR的活性。以CD8為靶點的融合體單次靜脈輸注。用流式細胞儀檢測外周血中CD20+細胞的數量。考慮到基線計數中預期的NHP到NHP的可變性，數據表示為每個NHP的單線，並顯示為在預期CAR T細胞最大擴張的第14天每個NHP與基線水平的偏差。在六分之四的NHP中觀察到顯著的B細胞耗竭。請注意，在熔合體交付之前沒有提供T細胞激活。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們打算在2023年完成GLP毒理學研究和SG299的GMP製造。我們打算在2023年晚些時候為SG299提交一份IND，用於治療B細胞惡性腫瘤患者。這是一個很大的問題。

HSC Fusosome計劃

我們正在開發我們的SG418候選產品，這是一種針對HSC的融合小體基因，旨在針對和修復鐮狀細胞病(SCD)和β地中海貧血等潛在疾病的遺傳異常，目標是最早在2023年實現臨牀前概念驗證。

關於血紅蛋白疾病的背景

毀滅性的遺傳性血液病，包括鐮狀細胞病、β-地中海貧血和其他血紅蛋白疾病，都是由單基因變異引起的，這些疾病的患者可能是體內細胞工程學。

SCD是由β珠蛋白基因(HBB)的單點突變引起的。由此產生的突變形式的蛋白質，被稱為HBS，容易聚集成長長的剛性分子，使紅細胞(RBC)變形成鐮刀狀，阻塞血管並過早溶解。其後果是劇烈的疼痛，稱為鐮狀細胞危機、組織梗塞、感染、貧血、中風和過早死亡。SCD是美國最常見的遺傳性血液疾病，估計影響10萬人，在歐洲影響13.4萬人。據估計，全球SCD的流行率約為440萬人，在非洲、中東和南亞後裔中最為常見。

β地中海貧血是一種遺傳性血液疾病，由HBb 200多個突變中的任何一個引起，導致功能性血紅蛋白產生減少。輸血依賴型β-地中海貧血(TDBT)是這種疾病最嚴重的形式，通常每年需要多次輸血。患有TDBT的患者患有無法茁壯成長、持續感染和危及生命的貧血。頻繁輸血會導致鐵超載，然後需要鐵螯合治療，這本身就與嚴重的毒性有關，導致低水平的依從性。即使頻繁輸血，TDBT患者仍會繼續遭受無法茁壯成長、持續感染和危及生命的貧血的痛苦。

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據估計，全球β地中海貧血的患病率為28.8萬人。在美國和歐洲，貝塔地中海貧血的總患病率估計約為19,000名患者，其中大部分在歐洲。在目前在美國和歐洲接受治療的患者中，我們認為分別約有50%和10%的患者依賴輸血。β-地中海貧血在非洲、南亞、東南亞、地中海地區和中東的發展中國家尤為普遍。雖然地中海貧血歷來流行於地中海、北非和南亞，但由於移民模式的變化，現在其他區域也出現了地中海貧血。因此，人們越來越重視開發新的治療方法，旨在改善這一重大的未得到滿足的醫療需求的生活質量。

糾正致因性單基因缺陷可能會提供一種一次性的根治性治療方法，而不是目前的終身、多學科護理治療標準。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

儘管其明確和眾所周知的遺傳性質，SCD仍然得不到足夠的服務，現有的治療策略大多是支持性的。異基因造血幹細胞移植(HSCT)是目前唯一具有潛在療效的治療方法。然而，HSCT受到供者可獲得性的限制，全世界只有大約15%-30%的患者找到了匹配的供者。

此外，慢性移植物抗宿主病是導致異基因造血幹細胞移植相關長期發病率的主要因素。此外，治療方案主要控制疾病症狀，包括危象期間的止痛、羥基尿素、L-谷氨醯胺和抗感染藥物。最近，FDA批准了兩種疾病修改療法，crizanlizumab和voxelotor。Crizanlizumab被批准用於治療對羥基尿素或L-谷氨醯胺無效的SCD患者的危象。Voxelotor是一種口服HBS聚合小分子抑制劑，與安慰劑相比，它與急性危象的減少有關。儘管這些藥物代表着SCD治療方面的有意義的進步，但它們專注於支持性護理，而不是解決作為疾病根本原因的基因突變。

與SCD一樣，TDBT的治療選擇有限，存在的治療選擇本質上是支持性的。異基因造血幹細胞移植具有類似的潛在療效，但也受到供體可獲得性、GvHD風險和其他由該程序導致的併發症的限制。由於需要反覆輸血，患者需要進行持續的螯合治療，以避免輸血帶來的鐵負荷及其相關器官損傷。然而，這種治療是負擔的，並與顯著的毒性相關，因此，依從性低。目前，luspatercept顯著減少了所需的輸血頻率，僅是FDA批准的治療β-地中海貧血的藥物。然而，即使使用這種療法，安全性問題仍然存在，包括可能增加高血壓和血栓栓子事件的風險。

有幾種治療造血系統疾病的療法正在開發中，這些療法已經證明瞭通過離體基因改造。這些方法直接解決了SCD和TDBT中缺失的遺傳活性，方法是向患者細胞提供新的基因或編輯基因組以增強血紅蛋白的表達。這個離體這一過程始於動員和移除血液中的細胞，這一過程被稱為白細胞分離。接下來，這些細胞經歷一個過程，以豐富表達HSC標記CD34的細胞。CD34+細胞的豐富增加了長期存活的HSCs的比例，HSCs是一種關鍵的幹細胞，既是持久的，又可以分化為血液中的所有細胞。然而，即使在濃縮的情況下，長期存活的HSCs在所有CD34+細胞中所佔的比例也不到1%。CD34+細胞通過一種新的基因或基因組編輯複合體進行轉導，每種複合體都具有不同的治療作用。然後，這些細胞被冷凍保存並送回給患者。移植前，患者接受條件性化療，為身體做好準備，使基因修飾的細胞重新輸注後植入體內。目前的調節方案是有毒的，具有顯著的風險和副作用，儘管毒性較低的方案正在開發中。關鍵問題仍然是關於移植的這些材料的耐用性和安全性，特別是隨着時間的推移離體改良的HSCs。此外，製造的複雜性、成本和清髓性條件化療方案的併發症仍然是廣泛採用的重大障礙。目前正在進行多種努力來改進這一方法，主要集中在造血幹細胞的獲取、轉導、基因編輯、温和的條件調節方案和移植效率方面。我們認為，改善結果的最有意義的機會是消除複雜的離體使用我們的FusoGen技術進行修飾和移植步驟，以開發特異性針對HSC和其他關鍵造血細胞的融合體體內送貨。

我們的HSC融合體方法

使用一種體內基於融合體的遞送系統繞過了離體製造，不需要調理化療。如果沒有複雜的製造和經歷過調理的患者所需的住院時間，以及伴隨而來的成本和風險，體內這些療法有可能顯著增加接受這些療法的患者數量。

靶向HSC體內使用融合素需要識別合適的細胞及其相應的細胞表面受體。HSCs沒有單一的特異性標記，但有許多細胞表面蛋白在HSCs上高度濃縮。其中一些

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標記物也出現在紅血球或紅血球祖細胞上，這可能有助於建立短期和長期療效。我們有一個正在進行的項目，以發現具有適當靶標特異性的融合原。

與此同時，我們正在建立使用融合體系統交付不同有效載荷的能力。我們的目標是建立適當的細胞特異性，並有能力使用適當的基因修飾系統為患者實現正確的結果。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

下一個主要的里程碑是確定HSC靶向的候選融合原和具有相關基因組修飾有效載荷的融合小體組合物。我們的目標是最早在2023年實現SG418的臨牀前概念驗證，並在未來幾年提交IND。

SanaX

儘管到目前為止，在成功的細胞和基因療法的開發方面取得了重大進展，但現有技術仍然存在一些根本限制，阻礙了這些新治療方法的最大應用範圍。我們希望引領細胞和基因治療的現在和未來，因此我們致力於投資於研究和其他活動，以確保長期處於領先地位。為此，我們建立了SanaX作為我們組織的一個獨特的研究機構。

與該行業主要關注利用現有技術進行短期產品開發的傳統研究活動不同，SanaX致力於為當今技術的侷限性尋找解決方案，以擴大治療機會的廣度。SanaX的研究工作旨在對現有技術進行根本性改進，並建立新的基因和細胞輸送模式，最終將導致開發全新的治療方式。

真正新穎的技術開發需要獨特的能力，能夠深思熟慮地將嚴謹的實驗科學與具體的技術目標結合起來。通常，必須深入瞭解基本的生物學問題，才能確定通往新技術和治療能力的途徑。SanaX建立了獨特的物質和文化環境，擁有成功所必需的必要智力和技術能力的個人。我們相信，SanaX研究環境的一個特徵是非常有價值的，即使團隊能夠立即接受新的技術或科學信息和/或滿足特定的意想不到的治療需求。此外，還與擁有特定生物部門專門知識的外部調查人員開展了幾項合作努力，以加強我們的內部努力。

目前的SanaX研究活動集中在我們認為技術進步最關鍵的幾個領域。其中一些努力包括：

穆利根博士是我們的副董事長兼SanaX負責人，直接監督SanaX的研究工作。SanaX保持着獨立的研究預算，以確保這些長期的、破壞性的優先事項不會為短期需求而犧牲。一旦SanaX瞭解了一項技術如何轉化為臨牀，項目將從SanaX轉移到我們的內部研發和製造組織或與外部合作。

製造戰略和方法

儘管細胞和基因治療領域在創新療法方面取得了一些成功，但工業化生產的挑戰限制了有需要的患者獲得治療的機會。就像重組生物製品最初開發時的情況一樣，我們表徵這些產品的能力的提高將是增加患者接觸的關鍵。它是

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尤其需要深入瞭解製造工藝對產品質量屬性和由此產生的產品臨牀性能的影響。

從一開始，我們就認識到製造業在使這些創新的工程細胞能夠作為藥物使用方面發揮着關鍵作用。兩個特別關注的領域是產品分析和生物表徵，導致更好地定義關鍵產品屬性，以及工藝理解，從而更好地控制工藝參數對這些關鍵產品屬性的影響。

我們制定了一項製造戰略，支持我們的願景，即通過對人力、技術和基礎設施的早期投資來實現接入民主化：

為了支持我們的離體和體內在開發流水線上，我們初步建立了三個製造平臺：病毒載體、同種異體T細胞和PSC來源的。

雖然這三個製造平臺在製造流程和供應鏈方面存在很大差異，但它們也分享了一些共同的挑戰和機遇。例如，產品特性和分析開發至關重要，這些功能可以跨平臺替換。此外，我們正在專注於每個平臺的一些關鍵領域，以實現規模化製造。對於病毒載體平臺，我們正處於早期研究階段，在生物反應器中進行懸浮培養，類似於蛋白質生物製劑，以最大限度地提高工藝產量和批次到批次的工藝穩健性。在開發後期轉移到這些生物反應器可能會使產品可比性評估複雜化。對於同種異體T細胞平臺，我們專注於擴大多重基因編輯過程，並瞭解起始材料從健康捐贈者到產品質量的變異性的影響。對於幹細胞衍生療法，如胰島細胞和GPC，我們正專注於開發可擴展的流程和分析技術，以表徵起始細胞、最終細胞產品和關鍵產品質量屬性的穩定性。

為了建立我們的製造能力，我們從一個非GMP試點工廠開始例如 活體和體內工程細胞平臺處理高達200L的生物反應器規模。這為工藝和技術開發、技術轉讓支持以及生產用於GLP毒理學研究的非GMP材料提供了基礎設施。此外，我們正在採取混合方法為三個製造平臺建立我們的端到端供應鏈，分階段地利用內部製造能力和外部CDMO的組合來提供臨牀用品：

運營我們自己的內部製造設施以補充我們的CDMO網絡是我們戰略的關鍵。因此，在2022年6月，我們簽訂了一份長期租約建立和運營我們自己的GMP製造設施，以支持我們整個產品組合的後期臨牀開發和早期商業產品候選，比如同種異體T細胞的產生我們相信，對內部製造設施的投資將為我們提供競爭優勢，使我們能夠更好地執行我們的目標，即確保患者廣泛和不間斷地獲得我們的治療方法，包括使我們能夠減少與第三方有關的延誤，包括與我們CDMO的產能、人員或生產相關問題有關的延誤；開發專有知識以及我們可以開發的產品和工藝專業知識使用以創造長期價值；並設計一種可針對我們現有和未來需求進行優化和調整的設施。

競爭

其他公司已經表示，他們正在開發可能針對腫瘤學、糖尿病和中樞神經系統疾病的細胞和基因療法。其中一些公司可能比我們擁有更多的財務和其他資源，例如更多的研發人員和成熟的營銷和銷售隊伍，或者可能在將產品推向市場的證據標準要求較低的司法管轄區運營。例如，我們知道我們的一些競爭對手，包括吉列德科學公司的諾華製藥，百時美施貴寶公司，諾和諾德公司，強生，異基因治療公司，CRISPR

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治療股份公司，精密生物科學公司，Cariou Biosciences，Inc.，Fate治療公司，世紀治療公司，藍鳥生物公司，270 Bio，Inc.，Orchard治療公司PLC，Aruvant Sciences，Inc.，Sanofi S.A.，Editas Medicine，Inc.，Beam Treateutics Inc.(BEAM)，Vertex PharmPharmticals Inc.，Eli Lilly and Company，Astellas Pharma Inc.和Bayer AG可能正在進行大規模的臨牀試驗，這些療法可能與我們的離體和體內程序。在追求的公司中離體和體內在細胞工程領域，我們相信我們憑藉強大的知識產權組合、廣泛的研究、嚴謹客觀的方法以及多學科能力而脱穎而出。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專利技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在細胞和基因治療領域的專利地位。此外，我們還計劃依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長，並在適用的情況下，計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得並維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護，保護我們的商業祕密，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利，並在不侵犯有效和可執行的專利以及第三方其他專有權利的情況下運營。

我們已經授權並開發了大量專利和專利申請，其中包括針對成分、使用方法、工藝、劑量和配方的權利要求，並擁有與我們的離體和體內細胞工程平臺和相關的候選產品，包括相關的製造工藝。截至2023年2月，我們的內部許可和擁有的專利組合包括大約39項許可或擁有的美國已頒發專利，約67項許可的美國待決專利申請，約65項擁有的美國待決專利申請，以及約69項在美國以外的司法管轄區頒發的許可專利，約336項在美國以外的司法管轄區懸而未決的許可專利申請(包括約5項許可的未決專利合作條約(PCT)申請)，以及約110項在美國以外的司法管轄區待決的專利申請(包括約32項自有的未決PCT申請)，是與上述美國專利和專利申請相對應的。在我們的投資組合中，美國以外的專利和專利申請主要在歐洲、加拿大、中國、日本和澳大利亞持有。有關我們授權的知識產權的相關信息，請參閲下面標題為“關鍵知識產權協議”的小節。

對於我們在正常業務過程中開發並可能商業化的候選產品和相關製造工藝，我們打算在可能的情況下尋求成分、使用方法、工藝、劑量和配方的專利保護。我們還可以在製造、藥物開發流程和技術以及我們的技術平臺方面尋求專利保護。當可以擴大我們的獨佔性時，我們的戰略是獲得或許可與當前或預期的開發平臺、技術核心元素和/或候選產品相關的額外知識產權。

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，在美國和世界各地的許多司法管轄區，為申請頒發的專利的期限從最早的非臨時申請日期起延長到20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在審查和批准專利時的行政延誤而被專利權人方面的延誤所抵消，或者如果一項專利被最終放棄而不是另一項專利，則可以縮短。此外，在某些情況下，涵蓋FDA批准的藥物的美國專利的期限也可能有資格延長專利期限，這將重新獲得由於FDA要求的測試和監管審查期限而實際上失去的部分期限。專利展期不得超過五年，包括展期在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。不能保證適用當局會同意我們對是否應批准這種延期的評估，以及如果批准的話，這種延期的期限。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。我們截至2023年2月頒發的專利的期限預計將在2023年至2042年之間到期。如果我們的專利申請在2023年2月懸而未決，那麼由此產生的專利預計將在2023年至2044年之間到期。然而，專利提供的實際保護因產品和國家不同而有所不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、專利的有效性和可執行性以及特定國家的法律補救措施的可獲得性。

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在某些情況下，我們直接提交專利申請至美國專利商標局作為臨時專利申請。臨時性的專利申請的目的是在美國提供成本更低的首次專利申請。相應的非臨時專利申請必須在臨時申請申請日後12個月內提交。相應的非臨時申請的好處在於，是專利申請是較早的臨時申請申請日，而最終頒發的專利的專利期從較晚的非臨時申請申請日起計算。該系統允許我們提前獲得優先權日期，在優先權年度內向專利申請添加材料，較晚地開始專利期，並延遲訴訟費用，這可能是有用的在發生以下情況時我們決定不在申請中進行審查。雖然我們打算及時提交非-除了與我們的臨時專利申請有關的臨時專利申請外，我們無法預測任何此類專利申請是否會導致我們獲得任何競爭優勢的專利。

我們提交美國非臨時申請和PCT申請，要求享有較早提交的臨時申請的優先權日期的利益(如果適用)。PCT制度允許申請人在專利申請的最初優先權日期後12個月內提交一份申請，並指定所有153個PCT成員國，這些國家稍後可以根據PCT提交的國際專利申請在這些國家申請專利。PCT檢索機構執行可專利性檢索，併發布不具約束力的可專利性意見，該意見可用於在產生申請費之前評估外國國家申請的成功機會。儘管PCT申請不是作為專利頒發的，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。在自專利申請的第一個優先權之日起兩年半的期限結束時，PCT的任何成員國都可以通過直接的國家申請或在某些情況下通過地區專利組織(如歐洲專利組織)申請單獨的專利申請。PCT系統推遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請在申請的頭兩年半內被放棄的情況下實現了大量節省。

我們根據具體情況確定每項專利申請的權利要求策略。我們總是考慮律師的建議以及我們的商業模式和需求。我們提交的專利申請包含對我們專有技術和任何候選產品的所有有用應用以及我們為現有技術和候選產品發現的所有新應用或用途的保護權利，前提是這些應用具有戰略價值。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及未決和已發佈的專利權利要求，以幫助確保在現有專利局規則和條例的情況下，我們的發明獲得最大的覆蓋範圍和價值。此外，為了滿足我們的知識產權和業務需求，在專利訴訟期間，索賠可能會被修改，而且通常也會被修改。

我們認識到，獲得專利保護的能力和這種保護的程度取決於許多因素，包括現有技術的範圍、發明的新穎性和非顯着性，以及滿足專利法實施要求的能力。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利頒發之前大幅縮小，即使在專利頒發之後，其範圍也可以重新解釋或進一步改變。因此，我們可能無法為我們未來的任何候選產品或我們的技術平臺獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性。像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於細胞和基因治療領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的公司的專利狀況可能更加不確定。專利法或其在美國和全世界的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品和用於製造這些產品的方法方面具有商業用途。此外，我們已頒發的專利並不保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利，因為第三方可能擁有阻止我們將我們的專利候選產品商業化和實踐我們的專有技術的專利。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變開發或商業戰略、產品或流程，獲得許可證，或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權利的許可，可能會對我們產生實質性的不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也要求我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者限制我們對候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可以

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不為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。出於這些原因，我們可能會對我們的候選產品進行競爭。此外，由於潛在候選產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，因此在任何特定產品如果候選專利可以商業化，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內失效或繼續有效，從而削弱了該專利的任何優勢。我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。專利糾紛有時會與其他商業糾紛交織在一起。

截至2023年2月，我們的註冊商標組合包含大約26個註冊商標和未決商標申請，其中包括在美國的大約一個未決商標申請和一個註冊商標申請，以及通過國家備案和根據《馬德里議定書》在以下國家/地區提交的大約20個註冊商標和大約四個未決商標申請：澳大利亞、加拿大、中國、歐盟、印度、日本、韓國、英國、新加坡和瑞士。

在某些情況下，我們還可能依賴包括商業祕密在內的機密信息來保護我們的技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的技術和候選產品，部分是通過與能夠訪問我們機密信息的人簽訂保密協議，包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。有關這一風險以及與我們的專有技術、發明、改進和產品相關的更全面的風險，請參閲標題為“風險因素--與知識產權和信息技術有關的風險”的小節。

關鍵知識產權協議

下面介紹了我們獲取和維護與我們的離體和體內細胞工程平臺和治療計劃。

體外細胞工程平臺

與哈佛大學簽訂的許可協議

於2019年3月，我們與總裁及哈佛大學(哈佛)院士訂立許可協議(經修訂，哈佛協議)，根據哈佛大學控制的若干專利權，吾等獲得全球獨家可再許可許可，可製造、製造、使用、要約出售、出售、出售及進口(I)專利權所涵蓋的產品及服務及(Ii)含有幹細胞、由幹細胞衍生的多能細胞或多能細胞的產品，或具有某些特定基因修改(I)及(Ii)的多能細胞。哈佛產品)或以其他方式在許可的專利權下實踐和利用，用於治療人類疾病，或在某些其他專利權的情況下，用於涉及使用從離體幹細胞在治療人類疾病中的作用。我們還在美國的某些其他專利權下獲得了非獨家、可分許可的許可，並在與許可的專利權有關的專有技術下獲得了非獨家、可分許可的全球許可，以製造、製造、使用、提供銷售、銷售、銷售和進口哈佛產品，或以其他方式在許可的專利權和專有技術下實踐和利用許可的專利權和專有技術，用於治療人類疾病。如果哈佛成功地從專利權的第三方共同所有人那裏獲得了授予此類權利的權利，我們可以選擇在其他司法管轄區獲得此類非排他性權利。2021年10月，我們對《哈佛協議》進行了一項修正，將含有某些特定基因修改的原代細胞的產品列為哈佛產品。我們在我們的離體細胞工程平臺依賴於我們的低免疫技術。

我們有義務使用商業上合理的努力，根據書面開發計劃開發哈佛產品，在獲得監管部門批准後銷售哈佛產品，並在指定的時間段內為至少兩種哈佛產品實現特定的開發和監管里程碑，因為期限可能會延長。

根據《哈佛協議》授予的許可受哈佛保留的某些權利和美國政府的權利的約束。哈佛保留的權利僅與哈佛和其他非營利性研究機構開展學術研究、教育和學術活動的能力有關，並不限制我們追求我們的項目和產品候選人的能力。我們同意，我們不會將任何許可的專利權用於人類生殖系修改，包括故意修改人類胚胎或人類生殖細胞的DNA。

根據哈佛協議，我們向哈佛支付了300萬美元的預付款，並向哈佛發行了220萬股A-2系列可轉換優先股，作為根據哈佛協議授予許可證的部分對價。

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此外，我們還向哈佛大學支付了600萬美元，用於發行我們B系列可轉換優先股的股票。我們向哈佛支付了2019年25,000美元、2020年50,000美元和100,000美元的年度許可證維護費每一位2021, 2022和2023年，並且我們被要求為此後的每個歷年在剩餘期限內每年支付100,000美元的許可證維護費。我們被要求在達到某些特定的開發和監管里程碑時，為總共最多五種哈佛產品向哈佛支付每種哈佛產品總計1,520萬美元，或所有五種哈佛產品的總計7,600萬美元。這些里程碑式的付款將翻一番如果我們經受控制權的改變。我們還有義務按產品和國家/地區支付許可專利權涵蓋的哈佛產品季度淨銷售額的較低個位數百分比範圍內的版税，以及不包括許可專利權的哈佛產品季度淨銷售額較低的個位數百分比版税。與特許專利權所涵蓋的哈佛產品有關的版税費率，也可因失去市場獨佔權以及就涵蓋哈佛產品在香港的專利權而欠第三方的款項而受到特定和最高限度的減免。我們還有義務向哈佛大學支付一定比例的分許可收入，範圍從高個位數的百分比到低的兩位數百分比範圍。. 根據哈佛協議的條款，我們可能需要向哈佛支付總計1.75億美元的成功付款(哈佛成功付款)，根據我們普通股每股公允市值的增加，以現金支付。哈佛大學的潛在成功付款基於增量的倍數英價值在5倍至40倍之間，基於我們普通股的每股公允市值與每股4.00美元進行中預先確定的估值計量日期。自協議生效之日起，哈佛大學的成功獎金最多可在12年內實現。如果在滿足較低級別的同時滿足較高的成功付款級別，則兩個級別都將被拖欠。之前支付的任何哈佛成功付款都將計入截至任何估值衡量日期所欠的哈佛成功付款，這樣哈佛就不會收到與同一門檻相關的多筆成功付款。自.起12月31日, 2022，哈佛大學的成功付款還沒有被觸發。

《哈佛協議》將在許可專利權內的最後一個有效索賠到期時失效，或(如果較晚)在最終許可使用費期限結束時到期，該期限是根據哈佛產品和國家/地區的基礎確定的，並且是以下兩者中較晚的一個：(I)涉及該哈佛產品在該國家/地區的許可專利權內的最後一個有效索賠失效之日；(Ii)該哈佛產品在該國家/地區的法規排他性失效之日；或(Iii)自該哈佛產品在該國家/地區首次商業銷售起十年內，我們預計將於2039年發生的情況。我們也有權在提前45天書面通知哈佛大學後，以任何理由終止整個哈佛協議。任何一方在收到書面通知後60天內未得到糾正的重大違約行為，均可終止《哈佛協議》。在我們破產、資不抵債或類似程序的情況下，哈佛可以書面通知終止《哈佛協議》。如果我們為了方便而終止《哈佛協議》，我們為哈佛產品支付里程碑和版税的義務將在適用的版税期限內繼續存在，而這些產品當時並未被許可的專利權涵蓋。如果《哈佛協議》因任何原因終止，則除我們的關聯方或因終止而存在重大違約或過錯的從屬被許可人外，再被許可人有權按基本相同的非經濟條款和經濟條款與哈佛簽訂直接許可協議，該條款規定向哈佛支付在未終止《哈佛協議》和再許可的情況下應支付的對價。

與加州大學舊金山分校的許可協議

於2019年1月，吾等透過加州大學舊金山分校(UCSF)的科技管理辦公室與加州大學(The Regents)的董事訂立許可協議(經修訂後的加州大學舊金山分校)，據此，吾等獲得與美國聲稱擁有權利的免疫工程多能細胞及其衍生產品相關的發明及由該等董事提出的國際專利及專利申請(加州大學舊金山分校專利權)的獨家許可。許可證授予我們在美國和其他適用法律不禁止攝政王授予此類UCSF專利權的國家/地區製造、製造、使用、銷售、提供和進口此類UCSF專利權所涵蓋的許可產品、提供許可服務、實踐許可方法和以其他方式實踐UCSF專利權的權利，僅供人類使用。我們有權在符合某些條款和條件的情況下，將我們在加州大學舊金山分校協議下授予的權利再授權給第三方。我們在我們的離體依賴於我們的低免疫技術的細胞工程平臺。

我們有義務直接或通過關聯公司或再被許可人，以商業上合理的努力開發、製造和銷售一種或多種許可產品和許可服務，並將一種或多種許可產品或許可服務推向市場。我們被要求在製造、使用、銷售、提供銷售或進口特許產品或特許服務的每個國家/地區，以商業上合理的努力獲得所有必要的政府批准。在我們的A-2系列可轉換優先股融資結束後的五年內，我們被要求至少花費3000萬美元用於授權產品的研究、開發和商業化。此外，我們必須在指定的時間內達到某些特定的發展和監管里程碑。我們有能力根據加州大學舊金山分校協議中規定的某些條款延長實現開發和監管里程碑的時間段，包括支付延期費用。如果我們無法在該里程碑的完成日期或延長完成日期之前完成任何指定里程碑，則Regents有權選擇終止協議(視我們是否有能力糾正適用的違規行為而定)，或將我們的獨家許可轉換為非獨家許可。

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攝政王保留並保留製造、使用和實施本發明的權利s、及任何相關技術，併為教育及非商業性研究目的製造及使用任何產品及實踐任何屬於加州大學舊金山分校專利權的任何工藝(並將任何前述權利授予其他教育及非營利機構)，包括出版及以其他方式傳播研究成果。這保留權利並不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據加州大學舊金山分校的協議，我們向麗晶支付了100,000美元的預付許可費，並向麗晶發行了70萬股A-2系列可轉換優先股。此外，我們於2020年12月對加州大學舊金山分校的協議進行了修訂，根據該協議，我們向董事會發行了37,500股普通股。我們被要求支付許可證維護費，從加州大學舊金山分校協議生效一週年時的10,000美元到協議生效六週年時的40,000美元不等，此後每年繼續支付。如果我們銷售或利用許可產品或許可服務，並就此類許可產品或許可服務的淨銷售額向董事支付賺取的版税，則不應支付這筆費用。我們還被要求在前五個許可產品達到某些特定的開發和監管里程碑時，向董事會支付每種許可產品總計245萬美元，後五個許可產品支付一半的金額，總計1840萬美元的開發和監管里程碑付款。此外，當前五個許可產品達到某些商業里程碑時，我們需要向Regents支付每種許可產品總計50萬美元，後五個許可產品支付一半，總計375萬美元的商業里程碑付款。對於每個許可的產品、許可的服務或許可的方法，我們有義務按國家/地區以較低的個位數百分比按淨銷售額支付分級版税。特許權使用費費率對於因專利權或專利權與專有技術的代價而欠非關聯第三方的款項，為實施許可方法或製造、使用、銷售、要約銷售或進口許可產品或許可服務而規定的上限減幅。自授權產品或授權服務首次銷售之年起，直至加州大學舊金山分校最後一項專利權到期時，我們必須向董事會支付每年最低100,000美元的使用費。這將計入支付並按比例支付的最低付款後12個月內到期的任何賺取的特許權使用費。我們還有義務向攝政王支付一定比例的非特許權使用費再許可收入，範圍從兩位數的低位數到二十五歲左右。

加州大學舊金山分校協議將在其授權的加州大學洛杉磯分校專利權內的最後一個有效權利要求到期或放棄時到期，我們預計這將在2040年發生。如果我們在收到違約通知後60天內未能糾正或終止重大違約行為，董事會有權終止協議。我們有權在任何時候通過向董事們提供60天的終止通知，逐個國家地終止UCSF協議的全部或某些UCSF專利權項下的協議。如果我們的破產在規定的時間內沒有被解除，加州大學舊金山分校的協議將自動終止。如果我們提出非防禦性的專利挑戰，董事們可以在書面通知後立即終止協議。加州大學舊金山分校協議的終止不會免除我們在協議終止或到期時向董事支付任何費用、特許權使用費或其他付款的義務，包括獲得應得特許權使用費的權利。如果UCSF協議因任何原因終止，則在任何分被許可人的請求下，董事會將按照與UCSF協議相同的條款與該分被許可人簽訂直接許可，並考慮許可範圍、地區和再許可授予期限上的任何差異，前提是該分被許可人在終止時不違反其分許可協議，並且在終止時不是針對董事會的任何法律訴訟中的對立方。

2019年與華盛頓大學達成獨家許可協議

2019年11月，我們與華盛頓大學簽訂了許可協議(2019吳協議)，根據華盛頓大學的某些專利權，我們獲得了獨家可再許可、不可轉讓的全球許可，用於研究、開發、製造、製造和銷售產品，而在沒有2019吳協議的情況下，我們或我們的分被許可人制造、使用、銷售或進口的產品將侵犯已許可專利權的至少一項有效主張(Wu準免疫產品)。

我們有義務使用商業上合理的努力來(I)開發、製造、推廣和銷售Wu亞免疫產品，以及(Ii)在指定的時間段內實現某些開發、監管和商業盡職調查的里程碑。我們有能力根據2019年吳協議中規定的某些條款延長實現此類里程碑的時間段，包括支付延長期費用。

華盛頓大學保留在與人類疾病或障礙的診斷、預防和治療相關的領域製造、製造、使用和進口Wu次免疫產品的權利，用於研究和教育目的，包括與其他非營利性實體合作，但不包括任何商業目的，並且此類保留的權利不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。華盛頓大學保留所有未根據專利授予我們的權利。此外，《2019年吳協議》受到美國政府保留的某些權利的約束，包括要求在美國銷售的特許產品必須大量在美國製造。

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根據2019年吳協議，我們向華盛頓大學預付了許可證發放費用為75,000美元。我們被要求向華盛頓大學支付最高10萬美元每年在許可證維護費中，自2019年WU協議生效之日起每週年起至第一次商業銷售時為止免疫力低下產品。在實現某些發展和監管里程碑後，我們被要求向華盛頓大學支付總計200萬美元的里程碑付款免疫力低下產品為前三名吳某免疫力低下產品，總計600萬美元的開發和監管里程碑。此外，在實現某些商業里程碑後，我們被要求向華盛頓大學支付總計250萬美元的里程碑付款。免疫力低下產品為前三名吳某免疫力低下產品，總計750萬美元的商業里程碑。我們也有義務支付版税以百分比表示of年度淨銷售額吳國的免疫力低下產品在較低的個位數，須預先支付最低數額的版税。第一次商業銷售後生效日期一週年的最低年度特許權使用費將為100,000美元，隨後將增加到第一次商業銷售後生效日期四週年時最高最低年度特許權使用費750,000美元。只要在製造國或銷售國至少存在一項許可專利權的有效權利主張，就應支付使用費。在某些其他情況下，專利權使用費税率也會受到特定和上限的限制。此外，我們有義務向華盛頓大學支付某些非特許權使用費分許可收入的較低兩位數的百分比。

2019年吳協議將在許可專利權下最後一個到期的有效索賠時到期，我們預計將於2038年發生。我們有權在提前90天書面通知華盛頓大學後，以任何理由終止2019年吳協議。如果我們的實質性違約在收到書面通知後30天內仍未得到糾正，華盛頓大學可能會終止2019年吳協議。此外，華盛頓大學可在以下情況下終止2019年吳協議：(I)如果我們未能達到某些開發、監管或商業盡職調查里程碑，並且無法根據2019年吳協議通過善意談判解決華盛頓大學的關切；(Ii)如果我們破產或資不抵債；或(Iii)如果發出命令或發出通知，召集我們的股東會議考慮通過我們的清盤決議或通過我們的清盤決議(在每種情況下，合併或重組的目的除外)。如果《2019吳協議》在最後到期的許可專利權到期前終止，我們同意(I)立即停止許可產品的出口，(Ii)立即停止許可產品的製造、銷售和分銷，(Iii)立即銷燬庫存中的所有許可產品，以及(Iv)在適用的最後到期許可專利權到期之前，不製造、銷售或分銷許可產品。

2020年與華盛頓大學達成許可協議

2020年9月，我們與華盛頓大學簽訂了一項獨家許可協議(2020 Wu協議)，獲得與內胚層細胞和β細胞的生成方法和成分及其使用相關的某些專利權。根據2020吳協議，我們獲得了專利權項下的獨家、全球範圍內的、不可轉讓的和帶有版税的許可，以研究、開發、製造、製造、銷售、提供銷售、銷售、使用、使用、出口和進口許可產品，在沒有2020吳協議的情況下，我們或我們的分被許可人的製造、使用、銷售或進口將僅在與人類疾病或疾病的診斷、預防和治療相關的領域侵犯至少一項許可專利權的有效主張。我們在我們的離體細胞工程平臺依賴於我們的低免疫技術，包括我們的β細胞計劃。

根據2020年吳協議，我們有義務使用商業上合理的努力來(I)開發、製造、推廣和銷售許可產品，以及(Ii)在指定的時間段內實現某些開發、監管和商業盡職調查里程碑。我們有能力根據2020年吳協議中規定的某些條款延長實現此類里程碑的時間段，包括支付延長期費用。

華盛頓大學保留使用許可專利權在全球範圍內製造、製造、使用和進口與人類疾病或障礙的診斷、預防和治療相關的領域的許可產品的權利，用於研究和教育目的，包括與其他非營利性實體合作，但明確排除任何商業目的，並且此類保留的權利不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。此外，2020年的《吳協議》受到美國政府保留的某些權利的約束，包括要求在美國銷售的特許產品必須大量在美國製造。

根據2020年的吳協議，我們向華盛頓大學支付了150,000美元的預付許可證發放費。我們被要求在2020吳協議生效日期的每個週年日向華盛頓大學支付每年高達100,000美元的許可維護費，直到許可產品的首次商業銷售。在實現某些開發和監管里程碑後，我們被要求為2020年吳協議下的前三個授權產品向華盛頓大學支付每個授權產品總計200萬美元，總計600萬美元的開發和監管里程碑。此外，對於某些商業里程碑，我們被要求為2020年吳協議下的前三個許可產品向華盛頓大學支付每個許可產品總計450萬美元，總計1350萬美元的商業里程碑。我們還有義務支付版税，作為特許產品年淨銷售額的百分比，在較低的個位數，

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以預付版税的最低金額為準。第一次商業銷售後生效日期一週年的最低年度特許權使用費將為100,000美元，隨後將增加到第一次商業銷售後生效日期四週年時最高最低年度特許權使用費750,000美元。只要在製造國或銷售國至少存在一項許可專利權的有效權利主張，就應支付使用費。在某些其他情況下，專利權使用費税率也會受到特定和上限的限制。 此外，我們有義務向華盛頓大學支付某些非特許權使用費分許可收入的較低兩位數的百分比。

2020吳協議將在許可專利權下最後一個到期的有效索賠時到期，我們預計將於2038年發生。我們有權在提前90天書面通知華盛頓大學後，以任何理由終止2020年吳協議。如果我們的實質性違約在收到書面通知後30天內沒有得到糾正，華盛頓大學可能會終止2020年的吳協議。此外，華盛頓大學可在以下情況下終止2020年吳協議：(I)如果我們未能實現某些開發、監管或商業盡職調查里程碑，並且不能根據2020 Wu協議通過善意談判解決華盛頓大學的關切；(Ii)我們的破產或資不抵債；或(Iii)如果發出命令或發出通知，召集我們的股東會議考慮通過我們的清盤決議或通過我們的清盤決議(在每種情況下，合併或重組的目的除外)。如果2020吳協議在最後到期的許可專利權到期前終止，我們同意(I)立即停止許可產品的出口，(Ii)立即停止許可產品的製造、銷售和分銷，(Iii)立即銷燬庫存中的所有許可產品，以及(Iv)在適用的最後到期許可專利權到期之前，不製造、銷售或分銷許可產品。

Oscine收購

2020年9月，我們收購了Oscine Corp.(Oscine)，這是一傢俬人持股的早期生物技術公司，正在尋找神經膠質前體離體細胞工程計劃，以換取850萬美元的現金，不包括某些費用。在總收購價格中，760萬美元是預付現金，90萬美元被預留(Oscine預留金額)，以滿足股票購買協議中規定的某些一般陳述和保證。我們最初在2018年11月與Oscine簽訂了協作、許可和購買選項協議。該協議在我們對Oscine的收購完成後終止。作為收購Oscine的一部分，我們還同意在實現某些特定的開發和商業里程碑時支付總計高達225.8美元的額外金額，我們可以現金或普通股的形式支付，但受某些條件的限制。作為收購Oscine的結果，我們簽訂了或獲得並修改了與我們的神經膠質祖細胞治療計劃相關的各種技術的許可，包括與羅切斯特大學的許可協議，以及與Hadaset醫學研究服務和發展有限公司(Hadaset)的供應協議，以訪問某些細胞和信息。在我們決定停止使用我們的神經膠質祖細胞治療計劃中的細胞和信息後，我們於2022年9月終止了與Hadaset的供應協議。

與羅切斯特大學達成許可協議

自完成收購Oscine起，吾等與羅切斯特大學訂立經修訂及重述的獨家許可協議(羅切斯特協議)，修訂及重述Oscine及其聯屬公司與羅切斯特大學之間先前的許可協議，並將Oscine在先前許可協議下的權利及義務轉讓予吾等。根據羅切斯特協議，我們在某些專利下獲得了獨家的、有版税的、可再許可的全球許可，在專有技術下獲得了非獨家的、免版税的許可，以研究、開發、進口、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、商業化和以其他方式利用基於細胞的療法來治療人類中樞神經系統疾病和障礙。我們在我們的神經膠質祖細胞治療計劃中使用這些許可權。我們向羅切斯特大學授予了許可，允許其實踐任何涵蓋人類中樞神經系統疾病和紊亂的基於細胞的療法領域的發明的專利權，這些發明最初是由Steven Goldman博士以我們員工的身份首次構思並付諸實踐的，或者與我們的任何員工一起向他彙報，僅為他或他在羅切斯特大學的任何實驗室成員在Rochester大學的實驗室內出於內部學術研究目的而實踐此類專利權。羅切斯特大學授予我們自動免版税的非獨家許可，並有權獲得任何專利權或發明的獨家權利，這些專利權或發明是由戈德曼博士或他在羅切斯特大學的實驗室成員在與我們授予羅切斯特大學的內部學術研究許可相關的特定時間範圍內構思或實施的。我們有責任以商業上合理的努力繼續進行專利的商業利用，創造合理的許可產品供應以滿足需求，並遵守特定的幹細胞治療產品開發的商業發展計劃，並具有特定的開發里程碑，包括獲得政府批准銷售至少一種許可產品，並在獲得批准後12個月內銷售該產品。

根據《羅切斯特協議》授予的許可證受羅切斯特大學保留的某些權利和美國政府的權利的制約。羅徹斯特大學保留的權利僅與其進行臨牀研究以外的內部學術研究以及進行教學、教育和其他非商業性研究活動的能力有關，

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與其科學研究和發現相關的出版物，以及與羅切斯特協議賦予我們的權利不相牴觸的任何其他非臨牀和非商業目的。這些保留的權利不會限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據羅切斯特協議，我們有義務從2023年1月開始向羅切斯特大學支付最低年度版税，2023年支付的金額為20,000美元，2025年支付的金額為50,000美元，2028年及以後支付的金額為70,000美元。最低的年度特許權使用費支付與我們為年淨銷售額支付較低個位數的分級特許權使用費的義務相抵銷。在某些其他情況下，專營權使用費税率亦會有所下調。我們還被要求向羅切斯特大學支付總額高達950,000美元的費用，前提是每種許可產品達到特定的開發和商業里程碑。此外，我們還被要求按我們授予第三方的任何分許可產生的收入的中位數-個位數百分比到中位數-兩位數百分比進行分級支付。

羅切斯特協議將在其許可專利的最後一個到期時到期，我們預計將於2038年到期。我們有權在提前90天書面通知羅切斯特大學後，以任何理由終止整個羅切斯特協議。如果我們的重大違約在收到書面通知後30天內沒有得到糾正，或者在我們破產的情況下，羅切斯特大學可以立即終止羅切斯特協議。如果我們未能在收到通知後90天內，或在羅切斯特大學酌情決定的更長的合理時間內，根據《羅切斯特協議》中包含的善意協商機制，我們未能履行羅切斯特協議項下的盡職義務並予以糾正，羅切斯特大學也可以終止《羅切斯特協議》，或由其自行決定終止所授予的許可的排他性。

與富士膠片細胞動力學公司簽訂的非獨家許可和開發協議。

2021年2月，我們與富士膠片細胞動力學公司(FCDI)簽訂了一項非獨家許可和開發協議(經修訂的FCDI協議)，根據該協議，我們獲得了非獨家權利和FCDI控制的某些知識產權(包括FCDI擁有的知識產權和威斯康星校友研究基金會授權的專利權)下的許可證，以研究、開發、製造、製造、使用、使用、銷售、提供銷售、進口和以其他方式利用源自某些iPSC系列的人類細胞療法產品來治療或預防某些疾病。我們預計將在我們的某些產品中利用這些知識產權和IPSC系列離體細胞工程項目。

根據FCDI協議，我們同意向FCDI支付100萬美元的預付款、年度許可證維護費，以及一種特定細胞類型的每個指示最高50萬美元的許可費，或某些其他細胞類型的每個指示最高350,000美元的許可費。我們被要求在總共三個適應症達到某些特定的發展和監管里程碑時，向FCDI支付每個適應症總計2,850萬美元，對於每個額外的適應症，我們需要向FCDI支付總計1,425萬美元的特定發展和監管里程碑。我們還被要求在實現某些特定的商業里程碑時，每種產品支付總計880萬美元。此外，我們有義務為相關產品在全球的年淨銷售額支付低至中至個位數的特許權使用費，這一義務將從相關產品的首次商業銷售開始，並在按產品和國家/地區的基礎上在15年後到期。在某些其他情況下，專營權使用費税率亦會有所下調。

FCDI協議將繼續，直到根據其條款終止。如果我們未能支付任何到期款項或發生重大違約，FCDI可以在發出書面通知後終止FCDI協議，但在每種情況下，我們都有能力對此類違約提出異議或予以補救。我們可以在事先書面通知的情況下方便地終止FCDI協議，如果另一方破產，任何一方都可以書面通知終止協議。

與比姆公司簽訂的許可協議

2021年10月，我們與BEAM簽訂了一份期權及許可協議(經修訂後的BEAM協議)，據此BEAM授予我們非獨家許可，允許我們針對特定數量的基因編輯目標使用BEAM專有的CRISPR Cas12b核酸酶編輯技術，以研究、開發和商業化(I)針對某些抗原靶點的、針對我們的同種異體T細胞計劃的、或(Ii)包含某些人類細胞類型的、針對我們的幹細胞衍生計劃的工程化細胞治療產品。我們被允許使用CRISPR Cas12b系統來修改或引入，離體，所選的遺傳序列尊重授權產品。BEAM協議不包括使用CRISPR Cas12b系統進行基本編輯的任何權利。

根據BEAM協議，我們最初有權在BEAM協議生效之日起一年內，就我們的同種異體T細胞計劃或人類細胞類型選擇額外的抗原靶標，在每種情況下，我們向每種抗原靶標或細胞類型支付1,000萬美元的期權付款。我們隨後於2022年7月修訂了BEAM協議，以延長選擇期，並在許可範圍內添加某些額外權利，以支持許可產品的研究和開發。此外，自《BEAM協議》生效之日起三年內，我們可以(I)就我們的同種異體T細胞選擇替換抗原靶標

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細胞程序，或人類細胞類型，關於我們的幹細胞來源的程序(替換權)先前由我們選擇的，以及(Ii)針對任何經許可的產品(基因提名權)。在每種情況下，我們關於行使選擇權、替換權的權利,或基因提名權受到一定的限制。

根據比姆協議，我們向比姆支付了5000萬美元的預付款。此外，對於每個許可產品，我們將有義務在指定的開發和商業里程碑中向Beam支付最高6500萬美元。我們還有義務按許可產品和國家/地區按許可產品和國家/地區，按每種許可產品支付每種許可產品的淨銷售額的低至中個位數的總特許權使用費，包括BEAM欠其許可人的任何特許權使用費，直至(I)涵蓋該許可產品的某些專利在適用國家/地區到期，(Ii)關於該許可產品的任何適用的法規排他性(包括孤兒藥物、新化學實體、數據或兒科專有性)在該國家/地區到期之日，或(3)該許可產品在該國首次商業銷售的10週年。

除非任何一方提前終止，否則BEAM協議將在我們對其中每個許可產品的付款義務到期後，按許可產品和國家/地區終止。我們可以完全終止《BEAM協議》，或以抗原靶標為基礎(針對適用於我們的同種T細胞計劃的許可產品)、以細胞類型為基礎(針對適用於我們幹細胞衍生計劃的許可產品)、或以許可產品為基礎終止BEAM協議，在每種情況下，均須在(I)90天前發出書面通知(如果該通知是在許可產品首次商業銷售之前發出)，或(Ii)在許可產品首次商業銷售後180天發出書面通知。任何一方如未能及時糾正與重大違約有關的國家/地區的違約行為，可在書面通知的情況下終止《光束協議》。如果吾等或吾等的聯屬公司或再獲許可人開始採取法律行動，質疑根據該協議授權予吾等的任何專利權的有效性、專利性、可執行性或範圍，則比姆可全部終止比姆協議。任何一方在發生涉及另一方的某些破產事件時，也可以全部終止BEAM協議。

與美國國家衞生研究院簽訂的許可協議

2022年1月，我們與以美國國立衞生研究院(NIH)下屬的國家癌症研究所為代表的美國衞生與公眾服務部簽訂了一項專利許可協議(NIH協議)，根據該協議，NIH向我們授予了與某些全人抗CD22粘合劑和包含此類粘合劑的CD22汽車構造相關的全球獨家商業許可，用於某些體內基因治療和治療。離體同種異體CAR T細胞應用於B細胞惡性腫瘤。許可證授予受習慣法定要求和聯邦法律和美國國立衞生研究院要求的保留權利的約束。在徵得美國國立衞生研究院事先同意的情況下，我們有權根據許可的專利權授予再許可。

根據《美國國立衞生研究院協議》，我們向美國國立衞生研究院預付了100萬美元。此外，我們將有義務向NIH支付(I)每個許可產品的特定監管、開發和商業里程碑付款總額高達960萬美元，以及(Ii)在控制權變更時將NIH協議轉讓給附屬公司時支付的1,000,000美元。此外，我們有義務向NIH支付(I)特許產品淨銷售額的特許權使用費，在某些情況下可能會減少，並受某些年度最低特許權使用費支付的限制，(Ii)從再許可安排中獲得的收入的百分比，從個位數的中位數到十幾歲左右不等。此外，如果我們被FDA授予許可產品的優先審查券，我們將有義務向NIH支付(I)5,000,000美元或(Ii)因出售、轉讓或租賃此類優先審查券而收到的任何代價的個位數中位數百分比中的較大者。我們還有義務向NIH支付我們因將NIH協議轉讓給非附屬機構而收到的對價的低個位數百分比。

我們有義務利用商業上合理的努力，利用許可專利權(包括許可產品)開發的發明，並將其公之於眾。

除非任何一方提前終止，否則NIH協議將在許可專利權中最後一個到期的有效權利要求到期時失效。如果我們未能及時糾正我們的重大違約行為或涉及我們的某些破產事件，NIH可以書面通知我們終止協議。此外，如果國家衞生研究院認為有必要終止或修改《國家衞生研究院協議》，以滿足在《國家衞生研究院協議》生效日期後發佈的聯邦法規所規定的公共使用要求，而我們沒有合理和及時地滿足這些要求，則國家衞生研究院可自行選擇終止或修改該協議。我們可以提前60天書面通知終止NIH協議或任何國家或地區的任何許可證。

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在體內細胞工程平臺中

鈷的獲取

2019年2月，我們收購了Cobalt Biomedicine，Inc.(Cobalt)的全部未償還股權，Cobalt是一傢俬人持股的早期生物技術公司，由Geoffrey von Maltzahn博士領導的旗艦實驗室創新團隊在旗艦先驅中創立，該公司正在開發FusoGen技術平臺，以特定和一致地向目標細胞交付不同的有效載荷-包括DNA、RNA和蛋白質體內，作為我們發行3,640萬股A-2系列可轉換優先股的代價，價值136.0美元。在發行的3,640萬股A-2系列可轉換優先股中，1,210萬股取決於是否實現了預先指定的發展里程碑，這一里程碑於2019年7月實現。根據Cobalt收購協議的條款及條件，吾等有責任於實現若干預先指定的發展里程碑時，向若干前Cobalt股東支付總額高達500,000,000美元的或有代價(或有代價)，以及支付高達500,000,000美元的成功付款(Cobalt Success Payment)，每筆款項均以現金或股票支付。如果在預定的估值計量日期，我們的市值等於或超過81億美元，並且我們正在根據IND在臨牀試驗中推進基於FusoGen技術的計劃，或者已經為基於FusoGen技術的產品申請或獲得批准，則可以支付Cobalt Success付款。如果我們基於FusoGen技術的項目中至少有一個是在控制權變更時正在進行的研究項目的主題，則也將在控制權變更時觸發估值計量日期。如果控制權發生變更，且截至控制權變更之日，我們的市值低於81億美元，潛在的鈷成功付款金額將會減少，潛在的鈷或有對價金額將會增加。作為Cobalt交易的結果，我們獲得了與我們的FusoGen技術和相關Fusosome計劃的開發相關的各種技術和知識產權的許可，包括與旗艦先鋒創新V，Inc.(旗艦公司)和La Societe Pulsalys(Pulsalys)的獨家許可協議，以及幾個簽訂獨家許可協議的獨家選擇權，包括與加州大學董事會通過加州大學洛杉磯分校(UCLA)的技術開發小組(UCLA)行事的一個此類選擇權，我們後來與該公司簽訂了獨家許可協議。

與旗艦產品簽訂許可協議

於二零一六年二月，Cobalt與旗艦訂立協議(經修訂，旗艦協議)，據此，(I)Cobalt不可撤銷及無條件地將其於旗艦業務剝離前於Cobalt勘探及/或原型公司階段開發的若干基礎知識產權(旗艦管理)的所有權利、所有權及權益轉讓予旗艦業務(管理協議)(該等基礎知識產權，FusoGen基礎知識產權)，及(Ii)Cobalt獲得獨家、全球範圍內享有使用費、可再許可、在旗艦協議有效期內，在沒有根據旗艦協議(FusoGen Products)授予許可的情況下，FusoGen基礎知識產權可轉讓許可，以開發、製造和商業化任何產品或過程或其組件，而開發、製造和商業化將侵犯FusoGen基礎知識產權在人類治療領域的至少一項有效主張。此外，旗艦公司不可撤銷及無條件地向Cobalt轉讓其於聲稱擁有以下發明的任何及所有專利的所有權利、所有權及權益：(I)由旗艦公司管理層單獨構思或由旗艦公司管理層與Cobalt公司聯合構思的發明；(Ii)在Cobalt公司從旗艦公司剝離後構思的發明；及(Iii)根據管理協議進行的活動或旗艦公司管理層以其他方式參與Cobalt公司事務的結果，但不包括FusoGen基礎知識產權。我們在我們的FusoGen平臺和相關的候選治療產品中使用旗艦協議授予的權利。授予FusoGen基礎知識產權的許可取決於Cobalt遵守其在旗艦協議下的義務。根據旗艦協議，Cobalt還向旗艦公司授予了非獨家、全球範圍內的、免版税、全額支付、可再許可的許可證，允許其在人類治療領域內僅在管理協議下執行FusoGen基礎知識產權。

根據旗艦協議，Cobalt有義務按FusoGen產品和司法管轄區按FusoGen產品和司法管轄區支付FusoGen產品淨銷售額的較低個位數百分比的特許權使用費。旗艦協議將於最後到期的許可使用費期限屆滿時到期，該期限是根據FusoGen產品逐個FusoGen產品和每個司法管轄區的基礎確定的，併發生在(I)涵蓋該FusoGen產品的任何FusoGen基礎知識產權的最後有效索賠到期之日或(Ii)根據吾等收購Cobalt的某些合併協議支付最後適用的額外里程碑付款的日期，兩者中較早者為準。在任何司法管轄區的FusoGen產品的特許權使用費期限屆滿並全額支付旗艦協議下該FusoGen產品的所有欠款後，授予我們的許可將自動轉換為該司法管轄區內該FusoGen產品的非獨家、全額支付許可。為方便起見，我們有權在60天書面通知後終止旗艦協議的全部內容。任何一方在收到書面通知後30天內未得到糾正的重大違約行為，均可終止旗艦協議。此外，旗艦公司可在以下情況下終止旗艦協議：(I)如果我們停止經營旗艦協議中授予的權利的業務，(Ii)如果我們遭遇破產事件，(Ii)書面通知終止，或(Iii)如果我們質疑任何FusoGen基礎知識產權的有效性、可專利性或可執行性或參與任何此類挑戰，立即終止旗艦協議。

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再許可協議與脈搏血癥

於2018年8月，Cobalt與Pulsalys訂立獨家再許可協議(經修訂，Pulsalys協議)，該協議是Cobalt於2020年5月轉讓予吾等的，據此，吾等從Pulsalys獲得Pulsalys的獨家、全球、可再許可的再許可，該獨家許可由里昂高等專科學校(里昂)代表本身及Inserm、National de la Santéet de la Recherche Médicale(Inserm)、National de la Recherche Science fique(CNRS)及UNUSITéClaude Claard Lyon 1大學(統稱為聯席所有人)根據某些專利權獲得，該等專利權與使用經病毒樣顆粒處理的免疫細胞的不同亞型的活動的方法有關。此外，Pulsalys授予我們第一個談判專利權的獨家許可證的權利，該專利權涵蓋了Pulsalys擁有或持有的許可專利權的某些改進。我們利用Pulsalys協議授予的權利在我們的體內融合基因平臺和相關的融合小體程序。根據Pulsalys協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發許可產品並將其商業化，我們可以通過實現以下勤奮里程碑來證明這一努力：(I)在Pulsalys協議生效日期後的五年內每年至少產生100萬美元的年度支出，以及(Ii)在Pulsalys協議生效日期後五年內提交IND。根據Pulsalys協議，共同所有人將保留單獨或與第三方合作為非商業研究目的實踐許可專利權的權利。 這些保留的權利不會影響我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據Pulsalys協議，Cobalt向Pulsalys支付了18,000歐元的預付款。我們需要每年支付18,000歐元的許可證維護費，直到首次商業銷售許可產品為止。我們還被要求在前三種不同的許可產品達到某些開發和監管里程碑時，向Pulsalys支付總計575,000歐元。此外，我們有義務為特許產品的淨銷售額支付較低個位數的年版税，版税費率在某些情況下可能會降低。最後，我們有義務為某些個位數較低的分許可收入支付一定比例的年費。

Pulsalys協議將在許可專利權內涵蓋在該國製造、使用、銷售和進口該許可產品的最後一個到期的有效權利要求或涵蓋在該國家銷售該許可產品的任何專利期延長或補充保護證書到期時，以國家/地區和許可產品為基礎到期，我們預計這將於2037年發生。我們亦有權在發出通知後終止Pulsalys協議的全部內容，前提是吾等全權酌情決定，在下列情況下繼續發展經許可的專利權並不可行或不可取：(I)可供吾等使用的資源有限，或由於競爭、市場力量或取得或許可其他合理有用的知識產權等外部因素所致，或(Ii)吾等改變業務重心的方向。如果另一方在收到書面通知後90天內仍未得到糾正，任何一方均可終止Pulsalys協議。Pulsalys可以在以下情況下全部終止Pulsalys協議：(I)在我們經歷停業、解散或自動清算的情況下，或者(Ii)如果我們對許可專利的有效性提出質疑，則終止全部或部分(X)，前提是該終止將涉及作為該挑戰標的的許可專利內的權利要求，或者(Y)如果我們未能達到盡職調查里程碑，並且如果雙方在真誠談判後沒有延長該等里程碑，並且取決於我們在收到通知後90天內解決此類故障的能力。

與加州大學洛杉磯分校的許可協議

2019年3月，在行使加州大學洛杉磯分校最初於2018年4月授予Cobalt的期權後，我們與加州大學洛杉磯分校簽訂了許可協議(經修訂的UCLA協議)。根據加州大學洛杉磯分校的協議，加州大學洛杉磯分校根據與某些病毒包膜偽型慢病毒及其使用方法相關的某些專利權，在許可地區授予我們在人類治療領域的獨家、可再許可、可轉讓(受某些條件制約)的許可，以(I)研究、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、銷售和進口許可產品和(Ii)出於研究、製造和使用許可產品的目的實踐許可方法，但不收取費用提供服務。加州大學洛杉磯分校協議下的許可地區是世界上已經或將提交許可專利權的所有國家/地區。加州大學洛杉磯分校同意，除非我們首先有機會取消對使用許可方法進行收費服務的限制，否則不會將許可方法下關於許可方法的任何權利授予第三方。此外，我們同意在未與加州大學洛杉磯分校就可能的開發里程碑、版税或適用於此類許可產品的其他付款進行談判之前，不將任何未直接用於治療目的的許可產品商業化。我們利用根據UCLA協議授予的權利在我們的體內融合基因平臺和相關的融合小體程序。我們有義務以商業上合理和勤奮的努力，(I)開發許可產品，(Ii)銷售許可產品，以及(Ii)製造和銷售足夠數量的許可產品，以滿足市場需求。我們還被要求滿足至少一種授權產品的某些開發和商業里程碑，該產品直接用於治療目的。

根據加州大學洛杉磯分校協議授予的許可受加州再生醫學研究所(CIRM)和美國政府保留的某些權利的約束，包括根據《美國法典》第35篇第200-212節授予美國政府的非排他性、免版税許可。如果CIRM行使加州法規第17章第100600節下的權利，並且我們在加州大學洛杉磯分校協議下的獨家許可範圍受到影響，則我們的財務

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其中的債務將減少50%。否則，CIRM保留的權利不會限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。此外，加州大學洛杉磯分校保留(i)將許可專利權用於教育和研究目的以及商業實體贊助的研究，(Ii)公開披露研究結果，(Iii)使用許可專利權僅在加州大學系統內提供和進行臨牀診斷和預後護理，以及(Iv)允許其他非營利性和學術機構將許可專利權用於教育和研究目的以及商業實體贊助的研究，並公開披露研究結果. 這是ESE保留的權利做不會影響我們追求我們的計劃和候選產品的能力.

根據加州大學洛杉磯分校的協議，我們向加州大學洛杉磯分校預付了25,000美元的許可證發放費。我們還償還了UCLA過去的專利費用，我們有持續的義務在UCLA協議期限內償還UCLA的專利費用。對於直接用於治療目的的許可產品，我們需要向加州大學洛杉磯分校支付總計(I)前三種此類許可產品的某些預先指定的開發里程碑時的825,000美元，以及(Ii)該等許可產品的某些預先指定的商業里程碑實現時的1,500萬美元。此外，我們有義務支付從加州大學洛杉磯分校協議一週年起至許可產品首次商業銷售為止的年度許可維護費。第一個週年的許可證維護費為10,000美元，隨後每週年增加10,000美元，最高年度許可證維護費為100,000美元。我們還被要求按國家/地區支付許可產品淨銷售額的較低個位數的版税百分比，版税費率在某些情況下可能會降低。根據加州大學洛杉磯分校的協議，我們有義務從特許產品首次商業銷售後的第一個完整日曆年開始，支付最低100,000美元的年度特許權使用費，並且最低年度特許權使用費將計入同一日曆年內賺取的特許權使用費。如果許可專利權範圍內的任何權利要求在有管轄權的法院的最終裁決中被裁定為無效或不可強制執行，則與該權利要求或與其不明確的任何權利要求有關的所有使用費義務將自該最終裁決之日起失效。在法律要求的範圍內，我們不會對出售給美國政府的許可產品收取或支付任何版税，我們將被要求將分發給美國政府的許可產品的費用減少原本應該支付的版税金額。此外，我們有義務向加州大學洛杉磯分校支付一定比例的分許可收入，比例在較低的個位數到較低的兩位數範圍內。最後，如果我們對任何許可專利權的有效性提出質疑，我們同意向加州大學洛杉磯分校支付在質疑期間我們根據加州大學洛杉磯分校協議下的活動而到期的所有特許權使用費和其他金額。如果此類挑戰失敗，我們需要為加州大學洛杉磯分校協議的剩餘期限支付兩倍於此類挑戰期間支付的特許權使用費，以及加州大學洛杉磯分校所有可核實的自付法律費用和為應對此類挑戰而產生的費用，包括律師費。

加州大學洛杉磯分校的協議將於最後到期的專利到期或最後被放棄的專利申請中的較晚者到期，我們預計這將在2033年發生。我們也有權在提前90天書面通知加州大學洛杉磯分校後，以任何理由終止整個或任何部分許可專利權的協議。如果我們在收到書面通知後90天內仍未糾正重大違約行為，加州大學洛杉磯分校可以終止與UCLA的協議。如果違約無法在上述期限內糾正，加州大學洛杉磯分校在決定是否終止加州大學洛杉磯分校協議時，將考慮我們為避免此類違約所做的努力，並採取合理的步驟進行補救。此外，如果我們未能(I)在商業上合理和勤奮地努力開發、營銷、製造和銷售許可產品，或(Ii)實現UCLA協議中規定的某些發展里程碑，則UCLA有權自行決定終止UCLA協議或將我們的獨家許可減少為非獨家許可，這取決於我們根據UCLA協議中規定的條款延長此類里程碑的能力。在我們終止加州大學洛杉磯分校協議後，我們可以在終止生效日期後180天內繼續銷售任何以前製造的許可產品。在UCLA因我們在適用的治療期後未能償還UCLA的某些專利費用而終止UCLA協議時，我們可以在終止通知生效日期後180天內繼續銷售所有以前製造的許可產品；但是，如果UCLA協議因任何其他原因終止，則此權利不可用。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

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美國生物製品法規

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了IND提交程序外，根據國家衞生研究院涉及重組DNA分子的研究指南(NIH指南)，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。儘管NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究的結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件，從其他研究中發現的對暴露於相同或類似藥物的人類的重大風險，來自動物或動物的發現體外培養測試表明

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對人類的重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的相比，任何臨牀上重要的疑似嚴重不良反應的發生率增加.

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其聲明的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了批准BLA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查候選產品的BLA，以確定所提供的信息是否滿足FDA關於擬議候選產品的安全性、純度和效力的法律標準，其中可能包括證明候選產品的好處超過其對預期患者羣體的已知風險。FDA還審查BLA，以確定其製造、加工、包裝或持有的設施

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符合旨在確保在…這個候選產品將繼續符合FDA的法律要求。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該申請。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法以及使用的設施和控制措施，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

在FDA評估了BLA並進行了它認為必要的任何檢查後，FDA可以發佈批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息，和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解戰略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

此外，兒科研究公平法(PREA)要求贊助商對大多數藥物進行兒科臨牀試驗，以獲得新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始BLAS和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。一般來説，所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持為確定有大量證據表明該產品提供的益處超過其已知和潛在風險的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快開發和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分

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並確定該時間表是可接受的，贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則BLA有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆發病率或死亡率之前測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的驗證性臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性研究，或者此類研究未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

2017年，FDA設立了再生醫學高級治療(RMAT)稱號，作為其實施21世紀治療法案的一部分。RMAT指定計劃旨在滿足21世紀治療法的要求，即FDA促進任何符合以下標準的藥物或生物的有效開發計劃，並加快審查：(I)該藥物或生物符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外情況；(Ii)該藥物或生物旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物或生物具有解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到更多地點而獲得加速批准。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果一種具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病或疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着

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FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，以同樣的方式銷售相同的生物疾病或狀況七年內，除非在有限的情況下，例如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或如果FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其被指定為孤兒的疾病或情況更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。生物製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保cGMP的合規性，這些機構對cGMP施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力相關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。美國食品和藥物管理局

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不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商的溝通關於標籤外的主題使用他們的產品。

生物仿製藥和參考產品排他性

2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個名為《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明該產品在安全性、純度和效力方面符合FDA的法律標準，其中可能包括證明該產品的益處大於其已知風險，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們進行研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生和其他醫療保健提供者透明度的法律和法規。如果我們的重大業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，它們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。

承保和報銷

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

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醫療改革

美國政府和其他國家政府對推行醫療改革表現出了濃厚的興趣。政府採取的任何改革措施都可能對美國或國際衞生保健產品和服務的定價以及政府機構或其他第三方付款人提供的報銷金額產生不利影響。例如，美國於2010年頒佈的《患者保護和平價醫療法案》(ACA)極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。例如，ACA：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。 因此，ACA將以目前的形式繼續有效。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括在2032年之前減少向提供者支付的醫療保險。此外,2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。

最值得注意的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年ACA通過以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商從2026年開始與聯邦醫療保險進行價格談判，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，首次於2023年到期，以懲罰超過通脹的價格上漲；從2025年開始，用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，雖然愛爾蘭共和軍對製藥業和我們的業務的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。

此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這種審查很可能會繼續下去。美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

類似的政治、經濟和監管發展正在歐洲聯盟(EU)發生，可能會影響製藥公司將其產品商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致重大的額外要求或障礙。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和營銷產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會限制或監管批准後的活動，並影響製藥公司將其產品商業化的能力。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

2021年12月13日，通過了關於衞生技術評估(HTA)的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令(該條例)。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會從2025年1月起開始適用，並在此期間採取與籌備和實施有關的步驟。該條例一經實施，便會視乎有關產品而分階段實施。該條例旨在促進歐盟之間的合作

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成員國評估衞生技術，包括新的醫藥產品,和供應商英為在這些領域進行聯合臨牀評估在歐盟一級開展合作奠定了基礎。這個R監管將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀(例如，經濟、社會、和道德方面)，並就定價和報銷作出決定。

我們預計，未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

員工與人力資本資源

截至2022年12月31日，我們擁有421名員工，其中336人主要從事研發活動。共有218名員工擁有高級學位。我們的員工中沒有一個由工會或集體談判協議的一方代表。我們認為我們與員工的關係很好。

2022年11月，我們進行了投資組合優先順序和公司重組d旨在優化我們處於或接近臨牀開發階段的項目的開發，繼續投資於我們的核心研究平臺和創新，並保持強勁的資產負債表。作為優先排序和重組的一部分，截至2022年12月31日，我們裁員約15%。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和現金績效獎金來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

我們的公司信息

我們成立於2018年7月，是特拉華州的一家公司。我們的主要執行辦公室位於華盛頓州西雅圖東布萊恩大街188號Suite400，華盛頓州98102，我們的電話號碼是(206)701-7914。我們的網站地址是Www.sana.com。我們網站上的信息或可以通過我們的網站訪問的信息不是本年度報告的一部分，也不在此引用。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。我們可能會使用我們的網站作為披露重大非公開信息的手段，並遵守美國證券交易委員會頒佈的公平披露規則下我們的披露義務。這些披露將包括在我們的網站上的“投資者”部分。

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項目1A.風險因素。

投資我們普通股的股票涉及高度風險。在作出投資決定前，閣下應審慎考慮下列風險及不確定因素，以及本年報所載的所有其他資料，包括本年報其他部分所載的財務報表及相關附註。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。此外，我們可能已經經歷了下面描述的一個或多個風險因素中描述的情況。全球地緣政治、商業和經濟環境的惡化正在並將繼續加劇以下許多風險和不確定性。發生以下任何風險，或我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素，都可能對我們的業務、財務狀況、聲譽或經營結果產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的商業和工業有關的風險

我們的體外和體內細胞工程平臺基於未經驗證的新技術，可能不會產生可批准或適銷對路的產品。這種不確定性使我們面臨不可預見的風險，使我們難以預測開發和潛在的監管批准我們的候選產品所需的時間和成本，並增加了我們使用和擴展我們的技術平臺以建立候選產品管道的努力最終可能不成功的風險。

我們戰略的一個關鍵要素是確定和開發廣泛的候選產品管道，使用我們的離體和體內細胞工程平臺，並通過臨牀開發推出這些候選產品，用於治療各種不同的疾病。我們還沒有開始對使用這些平臺開發的任何候選產品進行臨牀試驗。構成我們利用我們的平臺開發候選產品的基礎的科學研究仍在進行中。據我們所知，沒有任何美國食品和藥物管理局(FDA)批准的治療藥物是從多能幹細胞(PSCs)提取的細胞產品或使用我們的FusoGen技術的。此外，支持基於我們的平臺開發治療方法的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。因此，我們面臨許多不可預見的風險，很難預測我們在開發候選產品期間可能遇到的挑戰和風險的類型。

候選產品的臨牀前和臨牀測試本質上是不可預測的，可能會導致意想不到的結果，特別是當這些候選產品基於新技術時。例如，我們沒有在所有多能和分化的細胞類型或所有微環境中測試我們的細胞工程平臺，來自一種細胞類型或微環境的結果可能不會轉化為其他細胞類型或微環境。此外，我們目前的基因編輯方法依賴於新的基因編輯試劑，這些試劑可能具有意想不到的或不希望看到的效果，或者被證明沒有我們預期的那麼有效。此外，我們還沒有使用我們的細胞工程平臺在人體上測試任何我們正在開發的候選產品。此外，我們目前的數據僅限於動物模型和臨牀前細胞株和化驗，這可能無法準確預測我們的候選產品在人類身上的安全性和有效性。我們可能會在創建適當的模型和分析方法以評估我們候選產品的安全性和純度方面遇到重大挑戰，並且可能無法提供足夠的數據或其他證據(令監管機構滿意)，即在我們候選產品的臨牀前和臨牀測試中觀察到的某些意外結果並不表明這些候選產品存在潛在的安全問題。此外，我們可能會在各種計劃和計劃中使用製造試劑和材料。某些試劑和材料可能是新奇的，具有未知或意想不到的影響，包括關於候選產品的安全性、有效性或可製造性。與這些試劑或材料相關或歸因於這些試劑或材料的任何意想不到的或不利的影響都可能影響使用它們的所有計劃和計劃，並導致延誤，並損害我們通過臨牀前和臨牀開發及時成功地推進我們的候選產品的能力。

此外，使用我們的低免疫和FusoGen技術開發的候選產品存在潛在的安全風險，包括與提供基因組修改有效載荷相關的遺傳毒性相關的風險。例如，隨機整合到細胞DNA中的DNA序列可能會增加某些癌症的風險或導致某些癌症。此外，基因編輯方法可能會在目標DNA靶點以外的位置編輯基因組，或者導致DNA重排，每一種方法都可能產生致癌或其他不利影響。PSC來源的細胞產品可能存在潛在的安全風險，這與在多能細胞系傳代(即擴增)和分化過程中觀察到的基因組和表觀基因組變異有關。我們不能總是預測這些基因組變化的類型和潛在影響，包括某些變化是否有害或最終可能有害。因此，我們可能很難進行必要的測試和測試，以確保我們的PSC衍生細胞候選產品在用於人類時具有可接受的安全性。這些與基因變異相關的風險也與我們從捐贈者來源的細胞創造的候選產品有關。此外，我們基於幹細胞的候選產品存在潛在的安全風險，這些風險可能源於未分化或未完全分化為所需表型的細胞，並導致致癌轉化或其他不良影響。因此，安全事件或擔憂可能會對我們的候選產品的開發產生負面影響，如這些風險因素中的其他部分所述。

鑑於我們技術的新穎性，我們打算與FDA和類似的外國監管機構密切合作，對我們的方法進行必要的科學分析和評估，以獲得監管部門對我們候選產品的批准。然而，由於缺乏類似療法或給藥方法的經驗，FDA和

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與更知名的療法相比，可比的外國監管機構可能更復雜、更耗時、更不可預測。

此外，即使我們獲得人類數據來支持對我們的候選產品進行持續的評估和批准，FDA或類似的外國監管機構可能在評估與我們的候選產品類似的療法的安全性和有效性方面缺乏經驗，或者可能比更成熟類型的生物製品產生的數據更仔細地審查這些數據。例如，由於市場上沒有獲得批准的PSC或供體來源的細胞治療產品，FDA和類似的外國監管機構尚未建立一致的標準來評估此類產品的安全性，他們建立的任何此類標準都可能隨後發生變化。此外，FDA仍然專注於與基因和細胞治療產品相關的潛在安全問題，隨着近年來提交FDA審查的新基因和細胞治療產品候選產品的數量增加，FDA強制實施的臨牀擱置數量也增加了。例如，FDA已經對某些候選產品進行了臨牀擱置，等待在服用這些候選產品後對僅在單個患者中檢測到的基因組異常進行進一步評估。我們不能確定FDA或類似的外國監管機構是否會確定與我們的候選產品相關的潛在安全風險超過了潛在的治療益處，以及它們是否允許我們及時開始或根本不允許我們開始此類候選產品的臨牀試驗，或在此類臨牀試驗開始後繼續進行。如果我們因潛在的安全問題而對我們的任何候選產品進行臨牀暫停，我們不能保證我們將能夠向適用的監管機構提供關於該候選產品的安全概況的足夠數據或其他證據，以便我們能夠及時開始或恢復該候選產品的臨牀開發。這可能會推遲此類候選產品或我們其他候選產品的臨牀開發，增加我們的預期開發成本，延長監管審查過程的時間，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。此外，我們候選產品的評估過程將耗費時間和資源，可能需要獨立的第三方分析，我們的候選產品最終可能不會被FDA或類似的外國監管機構接受或批准。因此，即使我們成功地建立了我們的候選產品渠道，我們也不能確定我們的離體和體內細胞工程平臺將導致可批准或可銷售的產品的開發，無論是單獨開發還是與其他療法結合使用。

如果我們無法成功地識別、開發和商業化任何候選產品，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到實質性的不利影響。

我們從任何候選產品的銷售中獲得收入的能力，我們預計至少在未來幾年內不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於任何此類候選產品的及時和成功的識別、開發、監管批准和最終商業化，而這可能永遠不會發生。到目前為止，我們還沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發、獲得監管部門的批准或將適銷對路的產品商業化。我們目前的所有候選產品都處於臨牀前開發階段，在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們將要求我們管理臨牀前、臨牀和製造活動，進行重要的臨牀開發，獲得多個司法管轄區的監管批准，建立製造供應，包括商業製造供應，並建立一個商業組織，這將需要大量投資和大量營銷工作。我們的任何候選產品可能永遠不會獲得監管部門的批准，這將阻止我們營銷、推廣或銷售我們的任何候選產品並創造收入。

我們候選產品的成功開發將取決於或受許多因素的影響，包括以下因素：

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如果我們遇到與上述任何一個或多個因素有關的問題或延遲，我們可能會遇到重大延遲或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們可能沒有意識到我們已經獲得或在未來獲得或將在許可中獲得或許可的技術的好處。

我們戰略的一個關鍵組成部分是獲取和授權技術，以支持我們將工程細胞用作藥物的使命。我們的離體和體內細胞工程技術代表了來自多個學術機構和公司多年的創新和技術的集合，包括我們從哈佛大學總裁和研究員以及加州大學董事會獲得的低免疫技術，我們的離體細胞工程計劃專注於我們從Oscine Corp.獲得的某些大腦疾病，我們從Cobalt Biomedicine，Inc.(Cobalt)獲得的FusoGen技術，以及我們從Beam Treeutics Inc.獲得許可的基因編輯技術等。我們繼續持續積極評估各種收購和許可機會。

這些收購和許可內安排的成功程度，包括我們未來可能達成的任何安排，將取決於涉及的風險和不確定性，包括：

例如，在2022年11月，我們進行了投資組合優先排序和公司重組，旨在優化我們處於或接近臨牀開發階段的項目的開發，繼續對我們的核心研究平臺和創新進行投資，並保持強勁的資產負債表。作為重組的一部分，我們停止了對我們的進一步投資離體細胞工程計劃專注於替換受損的心臟細胞(心臟計劃)，自2019年11月收購私人持股的早期生物技術公司Cytocardia，Inc.以來，我們一直在開發該計劃。因此，我們將不會實現我們在收購時預期的這一計劃的全部好處。

此外，海外收購還面臨其他風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、匯率風險、海外業務的潛在不利税收後果，以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。任何這些風險或不確定性的發生都可能使我們無法實現任何收購的預期收益，我們的財務狀況可能會受到損害。

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此外，我們可能無法成功地以可接受的條款獲取或獲得某些技術或產品的權利，這些技術或產品對於我們的候選產品的成功至關重要，包括因為我們可能無法成功或及時地與此類技術或產品的第三方所有者談判協議條款，或者因為該第三方可能已決定剝奪此類技術或產品的權利。如果我們不能獲得或獲得我們的某些候選產品可能依賴的某些技術或產品的權利，我們可能有必要延遲、減少或限制這類候選產品的開發。

我們可能無法達成新的戰略關係，或可能無法實現我們已達成的任何戰略關係的好處，這兩種關係中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、商業化前景和運營結果產生重大不利影響。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。此外，我們的離體和體內細胞工程平臺因其廣泛的應用而成為潛在合作的有吸引力的技術。因此，對於我們的某些候選產品，包括我們未來可能開發的候選產品，我們可能會決定與製藥或生物技術公司結成或尋求戰略聯盟、合作或類似的安排，我們認為這將補充或加強我們關於此類候選產品的開發和潛在商業化努力，包括在美國以外的地區或某些適應症。我們還可能尋求合資企業或投資於與我們的戰略相一致的互補業務。就我們與美國以外的公司建立戰略關係的程度而言，我們面臨的風險與這些海外收購風險因素中其他地方描述的風險類似。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判和記錄既複雜又耗時。我們可能無法以可接受的條款或根本不成功地為我們的候選產品建立合作或其他替代安排，包括因為我們的候選產品可能被認為處於合作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備在臨牀試驗中證明成功並最終獲得監管部門批准的必要潛力。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併減少了未來潛在合作者的數量，並改變了合併後公司的戰略。此外，根據適用於我們候選產品的某些許可協議的條款，我們可能會被限制以某些條款或根本不參與與這些候選產品有關的合作或類似協議。如果我們與第三方合作開發和商業化候選產品，我們預計我們可能不得不將對該候選產品未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。我們就合作達成最終協議的能力將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、建議的合作的條款和條件，以及建議的合作者對我們的技術、候選產品和市場機會的評估。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可用於協作的類似指示，並可以確定對於我們的候選產品而言，此類其他協作比與我們協作更具吸引力。對於我們可能進行的任何合資企業，都存在類似的風險，以及與管理和獲得任何此類合資企業的利益所需的成本、時間和其他資源相關的風險和不確定性，以及我們可能因合資企業而招致的任何潛在責任。

在我們進行合作的情況下，我們可能會面臨以下風險，每個風險都可能對我們的業務、商業化前景和財務狀況造成實質性損害：

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如果我們的戰略合作沒有成功開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費。此外，我們對根據我們的戰略合作有資格獲得的潛在收入的初步估計可能包括與我們的合作者可能停止開發的治療項目相關的潛在付款。如果我們無法達成戰略合作，或者在我們達成合作之後發生本風險因素中描述的任何其他事件，我們可能不得不減少特定候選產品的開發，減少或推遲該候選產品或我們的一個或多個其他候選產品的開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的候選產品推向市場併產生產品收入。

我們開發細胞工程平臺和候選產品的能力以及我們未來的增長取決於留住我們的關鍵人員和招聘更多合格的人員。

我們的成功有賴於我們關鍵的管理、科學和技術人員的持續貢獻，他們中的許多人為我們提供了幫助，並在我們的細胞工程平臺及其基礎技術和相關產品候選產品方面擁有豐富的經驗。鑑於我們的專業性質，我們離體和體內細胞工程以及我們在新的和新興的領域開展業務的事實，固有地缺乏具有必要經驗的人員來填補我們整個組織的角色。隨着我們繼續開發我們的候選產品並建立我們的管道，我們將需要具有特定於每個項目的醫學、科學或技術資格的人員。關鍵管理層和資深科學家的流失可能會推遲我們的研發活動。此外，關鍵高管的流失可能會擾亂我們的運營和我們開展業務的能力。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的所有員工都是隨意的員工，我們的管理、科學和開發團隊的成員可以在通知或不通知的情況下隨時終止與我們的合作。此外，影響我們勞動力的法規或立法，如聯邦貿易委員會(FTC)公佈的擬議規則，如果發佈，一般將禁止僱主對其員工施加競業禁止義務，並要求僱主取消現有的競業禁止義務，可能會導致招聘和人才競爭的不確定性增加，並損害我們在終止僱傭後保護公司(包括我們的知識產權)的能力。如果我們現在或未來的留住努力不成功，我們可能很難實施我們的業務戰略，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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此外，我們的某些關鍵員工，包括特里·弗萊博士和史蒂夫·高曼，保留在學術機構的部分就業機會。我們未來可能會有其他員工有類似的僱傭安排。這些安排使我們面臨這樣的風險：這些人可能全職回到他們的學術崗位，或者他們對我們的關注少於最佳水平，可能會使我們面臨各自學術機構的知識產權所有權或共同所有權主張。

生物技術和製藥行業對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能員工的能力，包括高管、科學家、工程師、臨牀運營和製造人員以及銷售專業人員。我們預計，我們可能會繼續面臨來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。在以可接受的條件聘用和留住合資格的員工方面，我們不時遇到困難，我們預計亦會繼續遇到困難。與我們競爭的許多公司可能擁有比我們更多的資源，而且可能能夠為未來的求職者或我們的現有員工提供比我們所能提供的更具吸引力的職位、工資或福利。如果我們從競爭對手或其他公司僱傭員工，他們的前僱主可能會試圖斷言這些員工或我們違反了法律義務，包括競業禁止或競業禁止義務，這可能會導致我們的時間和資源被轉移，並可能造成損害。此外，求職者和現有員工通常會考慮與其工作相關的股票獎勵的價值。如果我們的股票獎勵的預期收益下降，或者與我們爭奪人才的公司相比，被認為是不利的，或者如果我們或我們的前景被認為是不利的，這可能會對我們招聘、激勵和留住高技能員工的能力產生負面影響。如果我們不能吸引新的員工，或者不能留住和激勵現有的員工，我們的業務和未來的增長前景可能會受到損害。

雖然我們的許多人員在製造生物製藥產品方面擁有豐富的經驗，但作為一家公司，我們沒有開發或維護製造設施的經驗。考慮到製造新型療法的複雜性，我們不能保證我們將能夠維持合規的設施並按預期生產我們的候選產品。如果我們不能成功地運營我們的設施並生產足夠和合規的候選產品供應，我們的臨牀試驗和我們候選產品的商業可行性可能會受到不利影響。

生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識，包括開發先進的製造技術和工藝控制。基因和細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大規模、擴大規模、驗證初始生產、確保沒有污染以及確保初始生產後的工藝穩定性方面。這些困難包括生產成本和產量、質量控制(包括產品的穩定性)、質量保證測試、操作員錯誤和合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。由於生物製藥製造的複雜性，生物製劑的製造成本通常高於傳統的小分子化合物，而且製造工藝更不可靠，更難複製，對於我們的候選產品來説尤其如此。應用新的監管指南或參數，例如與控制策略測試相關的指南或參數，也可能對我們以合規和經濟高效的方式生產我們的候選產品的能力產生不利影響，或者根本不影響。

我們繼續在製造科學和運營的關鍵領域投資建設世界級的能力，包括開發我們的離體和體內細胞工程平臺、產品特性和過程分析。我們的投資還包括規模化的研究解決方案、規模化的基礎設施和新技術，以提高製造的效率、特性和可擴展性，包括建立我們的內部製造能力。然而，我們在管理製造細胞和基因療法所需的製造工藝方面的經驗有限。我們不能確定我們使用的製造工藝或我們結合到這些工藝中的技術將導致可行的或可擴展的產量離體和體內候選細胞工程產品將具有可接受的安全性、純度和效力，或功效特徵，並滿足市場需求。

我們戰略的一個關鍵部分是運營我們自己的製造能力，包括我們自己的製造設施。2021年7月，我們簽訂了一份長期租約，在加利福尼亞州弗裏蒙特建立和運營我們目前的良好製造規範(CGMP)製造工廠(弗裏蒙特工廠)。2022年6月，我們決定將計劃中的製造工廠搬離加利福尼亞州弗裏蒙特，並簽訂了長期租約，以建立和發展我們在華盛頓州博塞爾的cGMP製造工廠(博塞爾工廠)。我們預計將於2023年簽訂弗裏蒙特工廠的轉租或終止租約。然而，我們不能保證我們能夠在我們可以接受的條件下做到這一點，而且我們可能需要承擔超出我們目前預期的額外費用。我們預計，如果我們能夠開始在Bothell工廠生產我們的候選產品，至少需要幾年時間。此外，2022年1月，我們與羅切斯特大學達成了一項協議，根據協議，我們獲得了羅切斯特大學醫學中心(URMC)基於細胞的製造設施(URMC站點)的製造能力，以支持我們整個產品組合中候選產品的製造，以進行早期臨牀試驗。

設計和建造Bothell設施和URMC站點是耗時的，需要大量資源，包括重新分配我們現有的某些財務、人力和其他資源，包括我們資深員工的時間和注意力

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管理層。此外，考慮到建材成本的波動性，擴大我們的製造能力可能比我們預期的更昂貴。作為一家公司，我們沒有開發內部製造能力的經驗，我們可能會遇到意想不到的成本或延誤，或者無法及時開發我們的內部製造能力，以支持我們的候選產品的註冊臨牀試驗，或者根本不成功。為了為了擴建Bothell工廠和URMC站點，我們將需要聘請第三方服務提供商，並獲得製造我們的候選產品所需的設備和第三方技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本不能與第三方談判達成協議或獲得必要的技術。此外，不能保證我們為開發Bothell工廠而租賃的工業空間在租賃期內不會改變所有權，也不能保證在這種情況下，我們將能夠繼續建造或運營該設施，而不會受到額外的分區或其他限制。限制或進一步的延誤或成本。

此外，運營Bothell工廠和URMC工廠將需要我們繼續聘用和保留經驗豐富的科學、質量控制、質量保證和製造人員。正如這些風險因素在其他地方所描述的那樣，鑑於生物技術和製藥行業對合格人員的激烈競爭，這可能是困難的。此外，儘管我們計劃在URMC現場設計和擴大我們的製造能力，但我們並不控制URMC以電池為基礎的製造設施，也無法控制URMC如何管理和運營該設施。如果URMC沒有按照我們的要求維護其基於細胞的製造設施，我們可能無法及時或根本無法制造我們的候選產品，這可能會推遲我們開始對候選產品進行臨牀試驗、獲得監管部門批准並將其商業化的能力。

在我們能夠開始在內部生產我們的候選產品之前，我們將依賴CDMO來生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗。此外，鑑於我們決定將計劃中的製造工廠從弗裏蒙特工廠轉移到Bothell工廠，我們建立和運營Bothell工廠所需的時間可能比我們最初預期的更長，這可能會推遲我們開始在內部製造某些候選產品的能力，並延長我們必須依賴CDMO製造此類候選產品的時間。例如，在我們目前的臨牀開發時間表下，我們可能依賴我們的CDMO進行我們第一個候選產品的潛在註冊和商業發佈，如果我們建立和運營Bothell設施的能力出現任何延遲，我們可能還需要依賴我們的CDMO進行其他候選產品的潛在註冊和商業發佈。

一旦我們完成了Bothell工廠和URMC現場的擴建，我們可能需要將我們某些候選產品的製造工藝和技術訣竅從我們的CDMO轉移到Bothell設施和URMC現場。到目前為止，我們和我們的CDMO在製造過程的技術轉讓方面經驗有限。轉移製造工藝和專有技術是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到Bothell工廠和URMC現場可能需要使用新的或不同的工藝來滿足我們的設施要求。可能還需要進行額外的研究，以支持某些製造工藝的轉移和工藝改進。在完成旨在證明我們CDMO以前生產的材料與我們工廠生產的材料具有可比性的研究和評估完成之前，我們無法確定所有相關技術和數據是否已充分納入我們工廠正在進行的製造過程中。

運營Bothell設施和URMC現場將要求我們遵守複雜的法規。此外，Bothell工廠和我們未來可能運營的任何商業製造設施都需要FDA或類似的外國監管機構的批准，我們可能無法及時獲得批准，以支持我們的候選產品進行註冊臨牀試驗。即使獲得批准，我們也將受到FDA、藥品監督管理局、相應的州機構和類似的外國監管機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP、當前的良好組織規範(CGTP)和其他政府法規。如果我們不能滿足監管要求，並且可能無法擴大我們的製造規模以滿足市場需求，我們可能無法制造我們的候選產品。我們製造能力發展的任何失敗或延遲，包括Bothell工廠和URMC工廠，都可能對我們候選產品的開發和潛在商業化產生不利影響。

隨着我們擴大發展和監管能力，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

自2018年7月成立以來，我們經歷了快速增長。然而，作為我們2022年11月重組的一部分，我們在2022年底之前削減了大約15%的員工，以優化我們處於或接近臨牀開發階段的項目的開發，繼續對我們的核心研究平臺和創新進行投資，並保持強勁的資產負債表。截至2022年12月31日，我們有418名全職員工和3名兼職員工。重組和相關的裁員可能會產生意想不到的後果和成本，包括難以留住和激勵剩餘員工，以及難以吸引和聘用合格員工。

儘管我們因重組而裁員，但我們預計我們的業務範圍將繼續增長，特別是當我們將我們的候選產品推進到啟用IND的研究和臨牀試驗並繼續建立

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監管、質量和臨牀運營以及供應鏈物流和製造。 為了管理我們的增長，我們已經實施和改進，以及計劃繼續實施和改進,我們的管理、運營和財務系統，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。但是，d考慮到我們有限的財政資源和管理一家如此增長的公司所涉及的複雜性，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。這個續擴大我們的業務將是代價高昂的，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。例如，管理層成員將承擔與實現和管理我們的增長相關的重大額外責任，包括識別、招聘、整合、維護和激勵當前和未來的員工，有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀和監管(例如FDA)審查流程，同時遵守我們對第三方的合同義務，以及維護和改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。此外，隨着我們的發展，我們可能會被要求更多地依賴第三方服務提供商，這使我們面臨風險，如果我們在內部完成所有工作，我們就不會受到風險的影響，正如這些風險因素在其他地方所描述的那樣。我們無法成功地管理我們的增長，可能會推遲我們業務計劃的執行，或者擾亂我們的運營。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的研究計劃、治療平臺和候選產品。此外，根據我們的某些協議，我們有合同承諾使用商業上合理的努力來開發某些項目，因此，我們沒有單方面的自由裁量權來改變這種努力。此外，我們有實施某些開發計劃的合同承諾，因此在未經我們的合作伙伴同意的情況下，可能無權修改此類開發計劃，包括臨牀試驗設計。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他治療平臺或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃、治療平臺和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。例如，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們先前在心臟計劃中的投資可能不會產生任何商業產品或未來的銷售收入。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利。

人類幹細胞的使用使我們在人類幹細胞衍生產品的開發中面臨許多風險，包括無法從合格的合格人類捐贈者那裏獲得合適的供體材料，對人類幹細胞使用的限制，以及幹細胞使用研究的倫理、法律和社會影響，任何這些都可能阻止我們完成人類幹細胞衍生產品的開發或商業化，並獲得我們的人類幹細胞衍生產品的接受。

我們在我們的研究和開發中使用人類幹細胞，包括誘導的PSCs(IPSCs)和胚胎幹細胞(ESCs)，以及我們的一個或多個離體候選細胞工程產品可能來自人類幹細胞。在我們的研究中使用這種細胞，或者在生產我們的一個或多個候選產品時使用這種細胞系，會使我們面臨許多風險。這些風險包括難以獲得足夠和可存活的幹細胞作為起始材料，難以為我們未來的臨牀試驗招募患者，以及管理對這些細胞來源和使用的大量法律和監管限制。特別是，在一些州，禁止使用胚胎組織作為幹細胞的來源，許多研究機構已經通過了關於合乎道德地使用人類胚胎組織的政策。如果這些政策或限制具有限制我們可以使用幹細胞進行研究的範圍的效果，我們發展我們的離體候選細胞工程產品可能會嚴重受損，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，幹細胞的使用，特別是胚胎幹細胞的使用，具有社會、法律和倫理方面的影響。某些政治和宗教團體繼續反對在藥物研究、開發和製造中使用人類幹細胞。由使用幹細胞引起的倫理和社會爭議引起的負面宣傳可能會導致負面的公眾輿論、在我們的臨牀試驗中招募患者的困難、加強監管以及關於使用此類細胞的更嚴格的政策，這可能會損害我們的業務，並可能限制市場對我們任何可能獲得監管批准的候選產品的接受度。此外，幹細胞(包括IPSCs和ESCs)的臨牀經驗有限。據我們所知，沒有任何使用IPSCs或ESCs作為起始材料的產品獲得了FDA或類似的外國監管機構的上市批准。因此，我們臨牀試驗中的患者可能會遇到意想不到的副作用，我們可能會在監管批准之前或之後遇到意想不到的監管延遲。

此外，我們的製造和發展離體幹細胞來源和同種異體T細胞來源的候選產品將要求我們從合格和合格的人類捐贈者那裏獲得合適的供體材料。如果我們不能獲得足夠數量的合適的捐贈者材料，或者如果我們不能及時獲得這種材料，我們可能會在生產我們的離體這將損害我們對這些候選產品進行未來臨牀試驗或將其商業化的能力。此外，如果捐贈這些材料的同意、授權或過程沒有獲得或根據適用的法律、道德和法規要求進行，我們可能會在臨牀試驗和

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批准這些候選產品，或者，潛在地，我們可能面臨這樣的人類捐贈者的索賠，這可能使我們面臨損害和聲譽損害。

對涉及基因編輯或其他體外或體內細胞工程技術的研究和治療的負面輿論和監管加強的審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或獲得監管機構對我們候選產品的批准的能力產生不利影響。

我們細胞工程平臺的某些方面依賴於修改基因組的能力，包括通過編輯基因。公眾的認知可能會受到基因組修改不安全的説法的影響，使用或包含基因組修改的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。對基因組修改的負面看法，包括基因編輯，可能會導致更少的醫生願意讓患者參加我們候選產品的臨牀試驗或開出我們的治療方案，或者可能降低患者參與我們候選產品臨牀試驗或使用我們治療方案的意願。此外，鑑於小説的新穎性，離體和體內對於細胞工程技術，各國政府可以實施進口、出口或其他限制，以保持對此類技術的控制或限制其使用。此外，為了進一步瞭解新的基因組修改技術的風險，監管機構可能會要求我們在允許使用此類技術的候選產品進行臨牀測試或商業化之前提供更多數據，這可能會導致我們產生額外的成本，並推遲我們某些候選產品的開發計劃。無論是在美國還是在國際上，更嚴格的審查、更負面的輿論、更嚴格的政府法規或更嚴格的政府要求，都會對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能推遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對此類候選產品的需求。

持續的新冠肺炎大流行或美國或全球範圍內的另一次大流行、流行病或傳染病爆發，可能會對我們的臨牀前研究和開發、我們的製造能力、我們可能開始的任何臨牀試驗以及我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

由於新冠肺炎大流行或另一次大流行、流行病或傳染病爆發，以及相關的“庇護所到位”命令和其他公共衞生指導措施，我們已經並可能在未來經歷一些中斷，這些中斷可能會對我們的臨牀前研究和開發、我們可能開始的任何臨牀試驗以及我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。為了應對新冠肺炎的蔓延，從2020年初開始，我們限制了執行辦公室的運營，行政員工主要在辦公室以外工作，並採取了其他預防措施，包括定期對員工進行現場檢測和限制員工出差。自新冠肺炎疫情最初爆發以來，隨着某些政府命令和指導的取消，我們的工作人員開始更頻繁地在辦公室工作，但我們的許多行政員工仍在辦公室外工作，至少是兼職工作。我們繼續監測新冠肺炎變異和亞變異以及其他傳染病爆發的影響，以評估我們的員工在現場工作和參加與工作有關的差旅的安全考慮因素。

隨着員工返回我們的辦公室，我們面臨着更大的工作效率風險，因為他們可能會在現場接觸到新冠肺炎或其他傳染病，並需要從工作中抽出時間來從由此導致的疾病中恢復過來。此外，除了有限的例外，我們要求我們的所有員工接種新冠肺炎疫苗，這可能會對我們的招聘和留住工作產生負面影響。

持續的新冠肺炎大流行可能會中斷我們的臨牀前開發工作，包括：

此外，由於與持續的新冠肺炎疫情相關的因素，我們和我們的服務提供商或供應商可能會繼續遭遇延遲採購或無法採購開展研究和臨牀前活動所需的某些實驗室用品的情況，如細胞培養塑料器皿和一次性使用容器。正在進行的新冠肺炎疫情也可能對我們的製造能力產生不利影響。例如，我們在Bothell工廠或URMC工廠的擴建和運營以及獲取製造我們的候選產品所需的關鍵材料、消耗品和設備方面可能會遇到延誤或其他困難。

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此外,如果和何時我們開始對我們的任何候選產品進行臨牀試驗，我們可能會遇到與臨牀試驗相關的活動因持續的新冠肺炎大流行而延遲或中斷的情況或另一次大流行、流行病或傳染病的爆發，包括由於以下原因：

新冠肺炎全球大流行在繼續發展，它和任何其他大流行、流行病或其他爆發可能在多大程度上影響我們的臨牀前研究、未來臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果，將取決於未來的發展，這些發展仍然具有高度的不確定性和不可預測性，並給我們的業務帶來重大的不確定性和風險。

與我們候選產品的開發和臨牀測試相關的風險

我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗成功地推進我們的候選產品，以便獲得監管部門的批准，將這些候選產品推向市場並銷售。即使我們在候選產品的臨牀前研究中獲得了積極的結果，這些結果也可能無法預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

試驗性新藥申請(IND)或類似的國外申請可以提交給FDA或類似的外國監管機構並獲得批准或以其他方式生效，這是在人體上進行臨牀試驗的先決條件，候選產品必須成功地通過廣泛的臨牀前研究，其中包括根據良好實驗室實踐(GLP)進行的臨牀前實驗室試驗、動物研究和配方研究。此外，為了獲得必要的監管批准以最終營銷和銷售我們的任何候選產品，我們或該候選產品的任何未來合作伙伴必須滿足FDA或類似的外國監管機構在安全性、純度和效力或療效方面的法律標準，其中可能包括通過充分和受控的臨牀試驗證明候選產品對預期患者羣體的好處大於其已知風險。

臨牀前和臨牀試驗本質上是不可預測的。我們可能會從涉及我們的候選產品的早期研究中獲得積極的數據，但隨後在臨牀前或臨牀研究中遇到意外或無法解釋的結果，可能會導致此類候選產品不適合進一步開發。由於各種原因，我們可能還需要進行額外的研究和臨牀前或臨牀研究，包括確定任何意外結果的原因，包括此類結果是由我們的候選產品還是其他因素造成的，這些因素可能會推遲我們的開發時間表或根本阻止我們繼續進一步的開發。

即使我們從我們的候選產品的臨牀前或臨牀研究中獲得了積極的結果，臨牀前或臨牀研究的成功也不能確保後來的臨牀前研究或臨牀試驗將會成功。一些生物技術和製藥公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前或臨牀試驗中取得了積極的結果

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研究，例如逆序 發現觀察到的當臨牀試驗正在進行時或 安全性或有效性觀察在.期間臨牀試驗，包括以前未報告的不良事件，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以決定其結果有可能 支持對產品的審批，並支持一項臨牀試驗 在臨牀試驗進展良好之前，設計可能不會變得明顯。此外，我們的臨牀前動物研究的結果，包括我們的非人類靈長類動物研究，可能不能預測隨後在人類受試者身上進行的臨牀試驗的結果。候選產品可能無法在臨牀試驗中表現出所需的藥理特性或安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究取得了成功。

如果我們未能在任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中取得積極結果，該候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，都將受到負面影響。

臨牀前和臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。如果我們的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗被延長或推遲，我們可能無法獲得所需的監管批准並及時或根本無法將此類候選產品商業化。

臨牀前研究和臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定，其數據受到不同解釋和分析的影響。失敗可能在臨牀前或臨牀發展過程中的任何時候發生。後期臨牀試驗中的候選產品可能無法產生與早期試驗中觀察到的結果相同的結果，或者儘管通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展，但仍無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。我們未來的臨牀試驗可能不會成功。

適用的法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。由於各種原因，我們可能會遇到延遲或難以完成我們的候選產品在動物身上的研究。例如，由於全球地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素導致的全球供應鏈問題，正如這些風險因素在其他地方所描述的那樣，我們在獲取動物模型，特別是非人類靈長類模型方面已經並可能繼續遇到困難，這可能會推遲我們涉及此類模型的臨牀前研究的完成。此外，動物試驗一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織試圖阻止動物試驗，他們敦促立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂此類試驗。如果這些嘗試成功，我們的研究和開發活動可能會中斷或推遲，變得更加昂貴，或者兩者兼而有之。

在適用司法管轄區開始候選產品的臨牀試驗之前，我們被要求向FDA或類似的外國監管機構提交關於每個候選產品的IND或類似的外國提交。2022年12月，我們向FDA提交了我們的第一份IND離體同種異體CD19導向的CAR T細胞候選產品，於2023年1月獲準進行。儘管我們預計我們的渠道將產生多個IND，並計劃為我們的每個候選產品提交IND，但由於各種原因，我們可能無法按照預期的時間表提交未來的IND，包括：

此外，我們不能保證提交候選產品的IND或類似的外國提交會導致FDA或類似的外國監管機構允許該候選產品的臨牀試驗根據我們的時間表或預期開始，或者一旦開始，不會出現需要暫停或終止此類臨牀試驗的問題。例如，FDA可能會接受IND提交的候選產品，但會暫停該候選產品的臨牀試驗，等待額外測試的結果或開發額外的分析。此外，即使監管機構同意IND或類似外國提交的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求， 這可能需要我們對我們的臨牀試驗進行代價高昂的改變並推遲進行，或者要求完全暫停或終止此類試驗。此外，由於我們的候選產品的製造，包括我們的離體Car T細胞產品候選，處於早期階段並繼續發展，我們預計與製造相關的事項，如化學、製造和控制，包括產品規格，將成為我們的IND或可比外國提交的監管審查的重點，這可能會推遲允許

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繼續進行相關的臨牀試驗。 這些考慮也適用於我們可能作為現有IND修正案提交的新臨牀試驗或類似的外國提交的材料.

到目前為止，我們還沒有開始任何臨牀試驗。我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會如期完成。由於各種原因，臨牀試驗可能會被推遲、暫停或終止，或可能根本無法進行，其中包括：

臨牀試驗必須根據FDA和類似的外國監管機構的法律要求、法規和指導方針進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的IRBs或ECs的監督。如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或ECs、數據審查委員會或數據安全機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲

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監督委員會進行此類試驗，或由FDA或類似的外國監管機構進行。此類主管部門可對其實施暫停或終止，包括在檢查臨牀試驗操作或臨牀試驗場地之後， 為多種多樣原因，包括未能根據法規要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用被測試的候選產品有好處，或政府規章或行政行為的變化.如果我們延遲完成或被要求終止我們候選產品的任何臨牀試驗，相關候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，推遲我們獲得相關候選產品的監管批准的能力，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。重大的臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，或者縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的時間，這可能會削弱我們將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。

此外，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們將依賴負責執行或支持我們的臨牀試驗的第三方，如CRO和臨牀試驗站點，包括主要研究人員，如果他們未能及時和適當地履行其義務，我們可能會遇到計劃延遲、產生額外成本或兩者兼而有之，這可能會損害我們的業務。此外，我們在美國以外國家進行的臨牀試驗可能會遇到延誤併產生額外成本，包括運輸和分銷成本增加、遵守其他法規要求以及聘用非美國CRO，還可能面臨與FDA未知的臨牀研究人員以及不同的診斷、篩查和醫療標準相關的風險。

我們將依賴於在我們的候選產品的臨牀試驗中及時和成功地招募和保留患者。如果我們在臨牀試驗中招募或留住患者時遇到延誤或困難，我們的研發工作以及業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

成功和及時地啟動和完成臨牀試驗將需要我們登記和保留足夠數量的患者。我們進行的任何臨牀試驗都可能會因各種原因而延遲，包括患者登記時間比預期長、患者撤回或不良事件的發生。這些類型的開發可能會導致我們推遲試驗或停止相關候選產品的進一步開發。

我們的臨牀試驗將與與我們的候選產品在相同治療領域的其他臨牀試驗競爭。此外，由於合格的臨牀研究人員和臨牀試驗地點的數量有限，我們希望至少在與競爭對手相同的地點進行一些臨牀試驗。這一競爭可能會減少可用於參與我們試驗的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。此外，將患者納入有經批准的護理標準的疾病的臨牀試驗是具有挑戰性的，因為患者將首先接受適用的護理標準，而許多對護理標準反應積極的患者並不參加臨牀試驗。因此，有可能從我們的候選產品中受益的合格患者的數量可能會受到限制，這可能會延長開發時間表或增加我們計劃的成本。此外，儘管對護理治療標準反應不佳的患者可能有資格參加我們的候選產品的臨牀試驗，但使用以前的治療方案可能會使我們的候選產品在臨牀試驗中效果不佳。

患者參加臨牀試驗取決於許多因素，包括：

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這些因素可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗。如果我們無法及時招募和招募患者參加我們的臨牀試驗，無法招募足夠數量的患者來按計劃完成我們的臨牀試驗，或者無法將患者留在我們的臨牀試驗中，我們可能需要改變試驗設計，招募和招收不同於我們預期的患者羣體，或者在更具挑戰性的地區招募和招收患者。我們可能沒有做好應對這些挑戰的充分準備，即使我們能夠應對這些挑戰，我們的臨牀試驗結果也可能受到負面影響。我們可能進行的任何臨牀試驗的延遲完成將增加我們的成本，減緩開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和為相關候選產品創造收入的能力。此外，一些可能導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素，最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管批准。

未來的臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品，包括任何未來的候選產品，或用於或用於開發此類候選產品的技術，滿足FDA或類似的外國監管機構在安全性、純度和效力或有效性方面的要求，這將阻止、推遲或限制此類候選產品的監管批准和商業化範圍。

為了獲得必要的監管批准以銷售我們的任何候選產品和任何其他未來的候選產品，我們或我們未來的潛在合作伙伴必須通過對候選產品進行充分和良好控制的臨牀試驗，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，該候選產品在安全性、純度、效力或療效方面符合FDA或類似外國監管機構的法律標準，其中可能包括，通過充分且受控的臨牀試驗證明候選產品的好處大於其對目標患者羣體的已知風險。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們可能無法建立適用的監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點。

我們的候選產品或使用我們的技術開發的候選產品的臨牀試驗(包括由第三方進行的臨牀試驗，在IST的情況下)可能無法證明這些候選產品或技術具有支持監管批准所需的有效性和安全性。特定臨牀試驗的安全性或有效性結果，或同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能會因多種因素而顯著不同，包括患者羣體的大小和類型、試驗中患者的種類和疾病類型、臨牀試驗方案和試驗程序的變化和遵守情況，以及臨牀試驗參與者的退學率。如果臨牀試驗的結果對我們的候選產品或使用我們的技術開發的產品的療效沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的產品候選或技術存在與安全相關的問題，我們可能會在獲得上市批准方面遇到延誤，或者我們可能根本沒有獲得批准。此外，在我們的目標適應症中對我們的候選產品或使用我們的技術開發的產品的任何臨牀試驗中觀察到的任何安全問題，都可能限制監管部門批准該候選產品在那些和其他適應症中的前景，或者限制我們可能開發的其他候選產品的前景，這些潛在的安全問題被認為具有類似的安全問題。

此外，我們的一些試驗可能是開放標籤試驗，在這些試驗中，患者和/或研究人員知道患者是否正在接受研究產品候選。開放標籤臨牀試驗產生的數據可能誇大任何治療效果，因為患者和/或調查人員知道患者何時接受了實驗性治療，這可能會使調查人員更有利地解釋治療組的信息。因此，在開放標籤試驗中觀察到的陽性結果可能不會在後來的對照試驗中重複。

即使我們或我們的合作者(或其他第三方，在ISTS的情況下)成功地完成了任何未來的臨牀試驗，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。我們不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多的試驗。即使在臨牀試驗中觀察到積極的結果，我們也不能保證FDA或類似的外國監管機構會認為我們的候選產品具有療效。此外，FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的製造戰略，或者可能發現我們的臨牀試驗候選產品與建議的商業候選產品之間沒有可比性，這可能會導致監管延遲或需要進行額外的臨牀研究。此外，

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臨牀試驗結果可能可以接受，以支持在一個司法管轄區批准某一範圍，可能被認為不足以支持監管批准，或在其他司法管轄區，可能只被認為足以支持較窄的批准範圍。如果FDA或類似的外國監管機構確定結果是臨牀試驗我們的候選產品如果我們的產品不足以支持營銷申請的批准，我們可能會在獲得或未能獲得我們的候選產品的批准方面遇到延遲，或者我們可能需要花費大量的額外資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使獲得了對候選產品的監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

我們的候選產品可能會導致嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，或具有可能延遲或阻止上市審批的其他特性。如果候選產品獲得監管部門的批准，並且在批准後發現此類副作用，則任何經批准的標籤的商業形象可能會受到限制，或者我們可能會在此類批准後受到其他重大負面後果的影響。

我們的候選產品可能會導致嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，這可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止我們未來的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似外國機構的監管批准。我們還沒有開始對我們的任何候選產品進行臨牀試驗，我們也沒有任何臨牀數據或其他信息來使我們能夠充分預測它們的副作用。因此，我們可能會在候選產品的臨牀試驗中觀察到意想不到的副作用或更高水平的已知副作用，包括已知在同一類治療中發生的不良事件，如輸液反應、細胞因子釋放綜合徵、移植物抗宿主疾病、神經毒性和某些癌症。

我們的臨牀試驗結果可能會揭示與我們的候選產品相關的這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，這些候選產品的臨牀試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的此類候選產品的進一步開發或拒絕批准。此類副作用的發生可能會對我們招募和招募患者參加臨牀試驗的能力或納入患者完成臨牀試驗的能力產生負面影響，或導致產品責任索賠。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，從本質上講，臨牀試驗只涉及潛在患者羣體的樣本。由於我們的臨牀試驗將只涉及有限數量的患者和接觸我們的候選產品的時間有限，所以我們候選產品的罕見和嚴重副作用在早期臨牀試驗期間可能不明顯，只有當大量患者接觸到候選產品時才可能被發現，包括在後期臨牀試驗或商業化之後，或者當有長期數據可用時。因此，即使適用的監管機構最初確定我們的候選產品在人體上的預期用途具有可接受的安全概況，它們稍後可能會被證明導致嚴重副作用在他們的臨牀發展過程中我們無法觀察或預測的患者。

如果我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，而我們或其他人後來確定該產品會導致不良或不可接受的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們潛在的未來合作伙伴實現或保持市場對受影響產品的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，進而可能推遲或阻止我們從任何產品的銷售中獲得大量收入。

我們可能會不時宣佈或公佈的臨牀前研究或未來臨牀試驗的臨時、主要或初步數據可能會隨着更多數據的獲得或我們對製造工藝的改變而發生變化。這些數據要經過審計和核查程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究或未來臨牀試驗的中期、背線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，最終結果以及相關的發現和結論可能會在對研究或試驗數據進行更全面的審查後發生變化。作為我們數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，在我們最初披露數據時，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。此外，我們對候選產品製造工藝的修改或改進可能會導致其特徵或行為發生變化，從而導致候選產品表現不同，並影響我們對該候選產品的臨牀前研究或計劃或正在進行的臨牀試驗的結果， 並可能需要我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前披露的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。同樣，臨牀試驗的初步或中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露與其候選產品的臨牀試驗有關的初步或中期數據，可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的整體。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得潛在產品候選並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們的候選產品或技術可能涉及研究人員贊助的臨牀試驗，我們將對此類試驗的進行進行有限的控制或沒有控制。

與我們自己進行的臨牀試驗相關的這些風險因素中，涉及我們的產品候選或技術的列表構成了類似的風險。儘管IST可能會向我們提供臨牀數據，為我們的候選產品的開發戰略提供參考，但我們將無法控制此類IST的設計和管理，或執行此類IST所需的任何IND或類似外國提交的提交、批准或批准或維護。此外，我們不會控制任何此類IST的數據收集和報告的時間，也不會控制在任何此類IST中測試的候選產品或技術的製造。延遲及時完成或報告任何潛在IST的數據，包括由於製造併發症或延遲、難以招募、登記或保留患者或這些風險因素中描述的其他潛在問題所導致的延遲，可能會對我們進一步開發我們的候選產品或通過後續臨牀試驗推進我們的候選產品的能力產生重大不利影響。IST的負面結果可能會對我們的業務和前景以及對我們產品候選和技術的看法產生實質性的不利影響。此外，與公司贊助的臨牀試驗中使用的標準相比，有可能在不那麼嚴格的臨牀標準下進行IST。因此，FDA和類似的外國監管機構可能會更密切地審查結果數據，可能不會認為這些數據為未來的臨牀試驗提供了足夠的支持，無論是由我們還是第三方贊助。此外，任何潛在的IST都可能顯示出邊際療效或揭示臨牀相關的安全問題，這可能會推遲我們候選產品的進一步臨牀開發或監管批准。此外，來自潛在IST的數據可能由於各種原因而無法證明有效性，包括那些與我們的候選產品或技術無關的原因，這可能會對此類候選產品和技術的認知產生負面影響，儘管它們具有未來成功的潛力。如果任何ISTER的結果對我們的候選產品或技術提出了安全或其他方面的擔憂，監管機構可能會質疑此類STIST或涉及相關候選產品或技術的其他臨牀試驗的結果。任何潛在的IST引起的安全顧慮可能會導致FDA或類似的外國監管機構對我們的候選產品施加部分或全部臨牀暫停，包括使用與此類IST主題的候選產品相同的技術開發或使用相同試劑和材料生產的候選產品，這可能會推遲或阻止我們將候選產品推進到進一步的臨牀開發，並要求我們停止此類候選產品的開發。上述任何情況的發生都將嚴重損害我們的業務和前景。

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我們候選產品的製造是複雜的。我們或我們的CDMO可能在生產中遇到困難，這可能會推遲或完全停止我們或他們供應我們的候選產品進行臨牀試驗或(如果獲得批准)用於商業銷售的能力。

我們的候選產品被認為是生物製品，生產生物製品的過程很複雜，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。正如這些風險因素中的其他部分所述，我們已經簽訂了在華盛頓州博塞爾建立製造設施的長期租約，並與URMC達成了一項協議，根據該協議，我們可以使用URMC基於電池的製造設施的製造能力。我們預計至少需要幾年時間才能開始在Bothell工廠生產我們的候選產品，如果真的能生產的話。我們目前依賴並預計將繼續依賴CDMO生產我們用於臨牀前和臨牀研究的某些候選產品。我們還預計，在我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品商業化後，我們的供應鏈至少部分將繼續依賴CDMO。此外，正如在這些風險因素中其他地方所描述的那樣，鑑於我們決定將計劃中的製造從弗裏蒙特工廠轉移到博塞爾工廠，我們建立和運營內部製造設施所需的時間可能比我們最初預期的要長。我們預計，隨着時間的推移，我們還將被要求過渡某些製造工藝和技術，包括到Bothell工廠和URMC現場，這是一個複雜的過程，我們對此經驗有限。如果我們遇到上述任何延遲或問題，我們開始在內部製造某些候選產品的能力可能會被推遲，我們可能需要在更大程度上依賴CDMO來生產此類候選產品，時間可能比我們目前預期的更長。

到目前為止，我們和我們的CDMO在生產我們的候選產品cGMP批次方面經驗有限。我們的CDMO，以及一旦我們開始運營Bothell設施和URMC網站，我們必須遵守cGMP和其他適用於臨牀試驗和商業銷售(如果獲得批准)的生物製劑生產的法規和指南。到目前為止，我們還沒有針對我們的候選產品擴大生產工藝，以進行後期臨牀試驗和商業化。更大規模的製造將需要開發新的工藝，包括去除作為製造過程的正常副產品的雜質。我們候選產品的性質要求開發新的製造工藝和分析技術，這可能會導致製造規模的延遲，以及可能對我們候選產品的財務可行性產生負面影響的更高成本。我們不能確定我們的CDMO採用的製造工藝或我們的CDMO融入到我們的製造工藝中的技術是否會產生可行的或可擴展的產量離體和體內細胞工程候選產品將具有可接受的安全性、純度、效力或功效特徵，如果獲得批准，將滿足市場需求。

我們的生物候選產品在製造過程中的不同階段容易受到產品損失或製造成功率下降的影響，包括由於污染、設備損壞或故障(包括在運輸或儲存期間)、設備未能按預期運行、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、製造過程所需的原材料或消耗品的損壞、變化或不當使用、產量不一致、產品特性變化以及生產過程難以擴展。這些問題中的任何一個，甚至是與正常製造流程的微小偏差，都可能導致產量下降、產品缺陷以及其他供應中斷和延誤。如果在我們的候選產品中或在生產我們候選產品的設施中發現微生物、病毒或其他污染，包括Bothell工廠、URMC工廠或任何未來的製造設施，或我們CDMO的工廠，則可能不得不丟棄這些供應，我們的產品可能會從臨牀試驗中撤回，如果獲得批准，可能會從市場上撤回，並且這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。此外，如果FDA或類似的外國監管機構確定我們或我們的CDMO或我們或我們的CDMO的設施不符合適用的法律和法規，包括CGMP，FDA或類似的外國監管機構可能不會批准生物製品許可證申請(BLA)或類似的外國營銷授權，直到缺陷得到糾正或我們將申請中的製造商更換為合規的製造商，我們可能最終無法生產我們的候選產品。任何這些問題的發生都可能推遲我們開始或及時完成臨牀開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力。

我們還可能出於各種原因，在開發過程中的不同時間點，甚至在商業化之後，對我們的製造工藝進行更改，例如控制成本、實現規模、縮短加工時間或提高製造成功率。此類更改存在無法實現預期目標的風險，並且這些更改中的任何更改都可能導致候選產品的特徵或行為發生變化，或導致我們的候選產品表現不同，並影響我們當時正在進行的或未來的任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果，或一旦商業化後產品的性能。在某些情況下，如果我們對候選產品的生產工藝進行更改，監管機構可能會要求我們進行可比性研究並收集額外的臨牀前或臨牀數據，然後才能進行額外的臨牀試驗，或為使用該修改後的工藝生產的候選產品獲得市場批准或將其商業化。例如，如果我們在臨牀前或臨牀開發過程中更改了我們的候選產品的製造工藝，監管機構可能會要求我們證明臨牀前研究、臨牀早期或試驗早期使用的產品與後續臨牀試驗或臨牀階段或試驗後期使用的產品的可比性。我們可能無法成功地生成可比性數據，即使我們能夠生成並提供此類數據，監管機構也可能確定這些數據不足以支持可比性的確定。在這樣的情況下

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活動，我們可能會被要求對我們的流程進行進一步的更改或承擔更多臨牀前或臨牀測試,這可能會導致生產延遲，並影響我們在臨牀試驗中及時給患者配藥的能力，這可能會推遲進一步的開發或商業化這樣的產品候選者。

影響我們任何候選產品生產運營的任何不利發展，包括我們可能獲得監管批准的產品，都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或其他供應中斷，這可能對我們臨牀試驗的進行或我們成功將我們可能獲得監管批准的任何候選產品商業化的能力產生負面影響。我們還可能不得不進行庫存註銷，併為由於缺陷或長時間儲存而無法滿足規格的產品產生其他費用和支出，或採取代價高昂的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代方案。任何此類問題都會損害我們及時、成功地完成臨牀試驗並獲得監管部門對我們候選產品的批准的能力，這可能會對我們的業務、運營和前景產生重大負面影響。

對於生產我們的候選產品所需的材料，我們面臨着與供應鏈相關的許多風險。

我們候選產品的製造非常複雜，需要採購特殊材料。與我們的最終候選產品的複雜製造相關的許多風險都適用於製造此類候選產品所需的原材料的製造和供應。特別是，這些原材料的產量不一致、特性多變、污染、生產過程難以規模化以及缺陷。這些原材料的製造過程中類似的微小偏差可能會導致供應中斷，並降低我們最終產品的產量。此外，我們依賴第三方供應這些材料，這使我們面臨與依賴第三方相關的風險，正如這些風險因素在其他地方所描述的那樣。此外，我們在各種計劃和計劃中使用某些試劑和材料，與我們在每個計劃和計劃中使用不同的試劑和材料相比，我們在此類試劑或材料方面遇到的任何困難，包括在來源、質量或其他因素方面，都可能對我們的投資組合和業務產生更重大的影響。

我們必須從合格和合格的捐贈者那裏獲得合適的捐贈者材料，以生產我們的候選產品離體細胞工程平臺。我們可能無法及時或根本無法獲得足夠數量的合適獻血材料，包括如果我們找不到符合資格標準的獻血者，或者由於地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素而阻止個人獻血。如果我們不能獲得足夠數量的合適的捐贈者材料，或者如果我們不能及時獲得這種材料，我們可能會在生產我們的離體這將損害我們對這些候選產品進行未來臨牀試驗或將其商業化的能力。

此外，我們需要許多試劑，這些試劑是我們製造過程中用於引起化學反應或生物反應的藥物物質中間體，以及其他特殊的原材料和中間材料、耗材和設備，用於我們的製造過程和對我們的候選產品進行質量控制測試，其中一些是由在支持臨牀或商業生物製劑生產方面資源和經驗有限的小公司製造或供應的。我們和我們的CDMO目前依賴於有限數量的供應商提供某些試劑、材料、消耗品和設備，用於製造我們的候選產品。這些供應商中的一些可能沒有能力支持cGMP下產品的製造，或者可能沒有足夠的設備來支持我們的需求。來自這些供應商的試劑和其他關鍵材料可能具有不一致的屬性，並在我們的製造產品候選中引入可變性，這可能會導致不同的患者結果和可能的不良事件。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同，可能無法以可接受的條件或根本不能與他們簽訂供應合同。因此，我們可能會在收到支持臨牀或商業製造的關鍵試劑、材料、耗材和設備方面遇到延遲，這可能會推遲我們候選產品的開發和商業化。

對於其中的一些試劑、材料、消耗品和設備，我們和我們的CDMO目前依賴於或未來可能依賴於單一來源的供應商或有限數量的供應商。由於各種原因，我們可能無法繼續從這些供應商中的任何一個採購試劑、材料、耗材或設備，包括影響供應商的監管措施或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、其他客户的意外需求和供應限制，或質量問題。此外，由於全球地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素，製造我們的候選產品所需的關鍵材料、耗材和設備已經並可能繼續短缺，包括某些消耗品，如袋子、燒瓶和吸管尖端，這可能會影響我們或我們的CDMO獲得製造我們的候選產品所需的材料、耗材和設備的能力。如果發生上述任何事件，我們可能會在生產我們的候選產品時遇到延誤，這將損害我們進行未來臨牀試驗的能力，如果獲得批准，我們的候選產品將及時或根本無法商業化併產生產品收入。

此外，正如在這些風險因素的其他地方所描述的那樣，不斷上升的通貨膨脹率導致與製造我們的候選產品相關的成本大幅增加，包括我們所使用的材料、消耗品和設備的成本

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無法來抵消。鑑於當前經濟環境的不可預測性，包括未來的通貨膨脹率，我們可能越來越難以預測和控制未來的支出，這可能會損害我們開展業務的能力。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造工藝，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，這些材料和設備將作為這些工藝的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料或設備的權利，或者根本無法獲得，並且我們無法以商業上可行的方式改變我們的流程以避免使用此類材料或設備或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備，這種改變也可能推遲我們的臨牀開發或商業化計劃。正如這些風險因素中的其他部分所述，如果已經在臨牀試驗中測試的候選產品發生了這樣的變化，這種變化可能需要我們進行可比性研究，並在進行更高級的臨牀試驗之前從患者那裏收集更多數據。

在臨牀試驗或商業階段測試我們的候選產品時，我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，並且我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠產生的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。雖然我們目前沒有已經開始臨牀試驗或獲得商業銷售批准的候選產品，但未來在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們未來可能獲得批准的任何產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。醫生和患者可能不遵守識別已知潛在不良反應或不應使用我們候選產品的患者的任何警告。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或批准後引起不良副作用，我們可能會承擔重大責任。

我們將需要大量的財務和管理資源來對抗任何產品責任索賠，即使我們成功地進行了此類辯護。無論情況如何或最終結果如何，責任索賠可能會導致對我們候選產品的需求減少、負面宣傳和對我們聲譽的損害、臨牀試驗參與者的退出、監管機構發起的調查、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和資源的轉移、臨牀試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵、產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制、收入損失、任何可用的保險和我們的資本資源耗盡、無法將我們的候選產品商業化，以及我們的股價下跌。

雖然我們為我們的候選產品提供產品責任保險，但我們的責任可能會超出我們的保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴CDMO，包括第三方測試實驗室，來製造我們的候選產品，以及用於製造我們候選產品的材料，包括測試這些候選產品和材料。任何CDMO未能為我們適當地生產可接受的材料或候選產品，或我們或該CDMO未能獲得FDA或類似的外國監管機構的授權，或未能以其他方式滿足有關生產我們候選產品的監管要求，都可能延誤或削弱我們啟動或完成臨牀試驗、獲得監管批准或將批准的產品商業化的能力。

我們目前沒有擁有或運營任何cGMP製造設施，也沒有任何內部cGMP製造能力。在我們能夠開始在我們的Bothell工廠生產我們的候選產品之前，由於我們決定將計劃中的製造工廠從Fremont工廠轉移到Bothell工廠，這可能會晚於我們最初的預期，在此之前，我們將在一定程度上依賴CDMO，包括第三方測試實驗室，來生產用於臨牀前和臨牀測試的候選產品，並預計此後將繼續依賴這些CDMO來製造我們的某些候選產品，作為我們製造戰略的一部分。

數量有限的CDMO專門從事或擁有製造我們的候選產品或製造所用材料所需的專業知識。此外，我們的CDMO設施的能力有限，需要承諾確保

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在製造任何產品之前就能獲得產品或其他材料。此外，我們面臨着來自其他生物製藥公司的競爭，以確保製造業這些設施的可用性。 如果我們生產產品所依賴的CDMO候選和其他材料在其設施中沒有足夠的可用性來就這麼做吧根據我們的時間表或無法在預期的最後期限內完成，我們將在生產我們的候選產品時遇到延誤或者製造它們所需的其他材料。例如，由於我們在多個計劃中的某些製造活動中依賴並可能繼續依賴單個CDMO，因此我們在使用此類CDMO時可能遇到的任何問題，包括無法在需要時確保製造能力，都可能導致所有此類計劃的生產延遲，並損害我們及時成功完成臨牀試驗和候選產品商業化的能力. 此外，正如在這些風險因素中其他地方所描述的那樣，我們根據各種因素對我們的計劃進行持續評估並確定優先順序. 我們可能無法確保以下產品的製造能力一定的計劃，這可能會導致生產延遲，並損害我們進一步開發相關候選產品的能力。 對於我們可能在Bothell工廠生產的任何產品，我們未來也可能遇到類似的產能限制和製造延遲。

我們的CDMO在吸引和留住人才方面也面臨着激烈的競爭。如果我們的CDMO不能吸引、留住和激勵合格的人員，他們可能無法及時履行他們的義務，或者他們的表現可能不合格或可能不符合我們的質量要求，這可能導致我們在生產我們的候選產品時遇到延誤。此外，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們目前使用的CDMO的替代方案很少，即使我們的其中一個CDMO未能按照我們的預期執行，我們決定切換到替代CDMO，也不能保證該替代CDMO能夠及時履行其義務，或者其性能將滿足我們的期望或質量要求。生產我們的候選產品的任何延誤都可能嚴重損害我們及時或根本無法進行臨牀試驗或將我們的候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務。

此外，我們依賴多個CDMO來生產足夠數量的材料來生產我們的候選產品，用於臨牀前測試和未來的臨牀試驗，如果獲得批准，我們打算繼續依賴這些CDMO進行某些產品的商業生產。全球供應鏈短缺和短缺通貨膨脹率導致原材料成本大幅上升，包括製造或用於製造我們的候選產品所需的原材料、試劑、消耗品和設備。如果我們不能從第三方獲得這些產品，或者不能以商業上合理的條件這樣做，我們可能無法生產足夠的候選產品供應，或者我們可能會延誤這樣做。此類無能或失敗，或在獲取此類物品方面的任何重大延誤，都可能對我們的業務造成實質性損害。

我們依賴第三方生產某些試劑和生物材料，用於我們的發現和開發計劃。這些材料可能很難生產，有時與我們的產品規格不同。如果這些材料不符合我們的產品規格，或者如果這些材料的供應發生任何其他中斷，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。雖然我們有控制程序和篩查程序，但生物材料容易受到破壞和污染，可能含有活性病原體。我們的供應商可能還會因為批量生產這些材料而產量較低，這可能會增加我們的成本，並放慢我們的開發時間表。如果我們或任何第三方供應商對這些材料存儲不當，可能需要我們銷燬其中一些材料或使用這些材料生成的候選產品。

依賴CDMO會帶來額外的風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括適用於其他第三方服務提供商的風險，如這些風險因素中其他部分所述。特別是，此類風險包括依賴CDMO進行監管合規以及質量控制和保證，包括遵守cGMP要求以及與候選產品的製造、加工、測試和包裝所使用的方法、設施和控制相關的類似標準，這些標準旨在確保生物製品具有可接受的安全概況，並一致滿足適用的要求和規範。其他風險包括依賴CDMO進行批量生產、CDMO可能違反或無法履行其在製造協議下的義務(包括未能按照我們的產品規格合成和製造我們的候選產品、未能正確擴大生產流程或未能及時交付足夠數量的候選產品)，以及CDMO在成本高昂或對我們造成損害的時間終止或不續訂協議的可能性。此外，如果我們不能及時找到足夠的CDMO替代品或其他可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。此外，由於我們依賴我們的CDMO、我們的供應商和其他第三方來製造、灌裝、儲存和分發我們的候選產品，因此我們可能無法防止或控制產品中的製造缺陷，使用或銷售這些缺陷可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。涉及任何前述風險的問題可能會增加我們的成本，推遲我們的開發時間表，並最終導致我們的候選產品延遲或無法獲得監管部門的批准。

藥品製造商必須在提交銷售申請時登記其生產的設施和產品，然後每年向FDA和某些州和外國機構登記。如果FDA或類似的外國監管機構不批准我們的CDMO設施來生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們的能力

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如果我們的候選產品獲得批准，我們將及時開發、獲得監管批准或將其推向市場。任何發現產品或我們或我們的戰略合作伙伴使用的與該產品的製造相關的製造或實驗室設施的問題，都可能導致對該產品或相關設施的限制，包括上市產品召回、暫停生產、產品扣押或自願從市場上撤回該藥物。對於CDMO中發生的任何此類事件，我們可能幾乎無法控制。

藥品製造商還受到FDA和銷售產品所在司法管轄區類似監管機構的廣泛上市後監督，包括FDA為評估cGMP要求的合規性而進行的定期未宣佈和已宣佈的檢查。任何我們的CDMO未能遵守cGMP或針對監管檢查中發現的缺陷提供足夠和及時的糾正措施，都可能導致進一步的執法行動，可能導致產品短缺並損害我們的業務，包括撤回先前授予的批准、扣押、禁令或其他民事或刑事處罰。CDMO未能解決FDA或類似的外國監管機構提出的任何擔憂，也可能導致工廠關閉，或FDA或類似的外國監管機構在任何跡象下推遲或扣留產品批准。此外，由於我們的CDMO還向包括我們的競爭對手在內的其他公司提供製造服務，因此我們的CDMO可能會遇到與此類第三方及其候選產品相關的本風險因素中描述的問題。任何此類問題的發生可能會部分或完全限制或以其他方式負面影響此類CDMO及時、成功地履行與我們自己的候選產品相關的義務的能力，這將損害我們繼續製造和商業化此類候選產品的能力。某些國家可能會對藥品或藥品物質的製造以及製造商提出額外要求，作為此類國家產品監管審批程序的一部分。我們的CDMO未能滿足這些要求，可能會影響我們的產品在這些國家獲得或保持批准的能力。

如果我們不能及時獲得足夠的原材料和中間材料，或者如果我們遇到其他製造或供應中斷或困難，我們可能無法在合理的時間框架內以可接受的成本或根本無法恢復該等材料或其他製造活動的供應，這可能會對我們的業務造成重大不利影響。

我們的候選產品的製造需要及時交付足夠數量的原材料和中間材料。我們從第三方供應商購買並依賴我們的CDMO購買其中某些材料，以便為我們的臨牀前研究生產我們的候選產品。這些材料的供應商數量有限，我們可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷我們的臨牀前研究、未來臨牀試驗以及最終獲得批准的商業銷售的候選產品的生產。我們打算繼續依賴我們的CDMO購買材料，以便為我們進行的任何臨牀試驗生產候選產品；然而，我們無法控制我們的CDMO獲取這些材料的過程或時間或此類材料的成本。我們與我們的CDMO和供應商密切合作，確保供應的連續性，但我們不能確保這些努力總是成功的。此外，雖然我們努力使我們的原材料和中間材料的來源多樣化，但在某些情況下，我們從單一供應商那裏獲得原材料和中間材料。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營下去，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的供應這些材料感興趣的公司購買。當我們依賴獨家供應商關係時，可能存在替代供應來源，但我們不能確保在需要時，我們能夠迅速為某些材料建立額外或替代來源。與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果必須使用新供應商，我們可能會遇到延誤。此外，鑑定新供應商的時間和努力可能會導致額外的成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但由於需要更換供應商而導致正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料或中間材料組件的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們臨牀試驗、產品測試的完成，以及我們候選產品的潛在監管批准。此外，我們目前還沒有就這些原材料或中間材料的商業供應達成任何協議。原材料或中間材料供應的減少或中斷，加上我們或我們的CDMO無法及時為此類供應建立替代來源，可能會對我們以及時或具有成本效益的方式生產我們的候選產品或批准的產品的能力造成不利影響，導致產品供應短缺，推遲我們的候選產品的開發和任何商業發佈，並最終削弱我們從任何批准的產品的銷售中創造收入的能力。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括CRO等服務提供商、臨牀試驗地點(包括主要研究人員)和獨立臨牀調查人員，以進行或支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括CRO、獨立臨牀調查人員和臨牀試驗站點等服務提供商，以適當和及時地執行或支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗及相關活動，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監控和管理數據。然而，我們只能

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控制他們的某些方面 在我們與相關第三方的合同中規定的範圍內的活動，我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗是根據適用的議定書以及法律、法規和科學標準和規則進行的，我們對這些第三方的依賴並不能免除我們的這些義務。對於我們可能進入臨牀開發的任何候選產品，我們和我們的CRO和其他服務提供商，以及我們的臨牀試驗站點，包括首席調查員,是必需的, 我們依賴他們， 遵守，遵守良好的臨牀實踐(GCP)要求，即由FDA和類似的外國監管機構執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查臨牀試驗贊助商和臨牀試驗地點來執行GCP，包括首席調查員。如果我們或我們的任何CRO或其他服務提供商，或任何臨牀試驗站點或首席調查員如果我們參與了試驗，未能遵守適用的GCP，這些臨牀試驗產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確定在特定監管機構進行檢查後，該監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP。此外，還測試了O範圍第三方執行或以其他方式支持我們的臨牀試驗，包括CRO和臨牀試驗站點，包括首席調查員,未能按照GCP進行此類臨牀試驗，未能及時併成功地將患者納入我們的臨牀試驗，或在執行我們的試驗，包括在實現完全登記或臨牀試驗數據收集和分析方面的延遲，我們可能會遇到計劃延遲、產生額外成本或兩者兼而有之，這可能會損害我們的業務. O我們的臨牀試驗必須也被進行使用 生產的產品符合…… CGMP法規，以及我們未能做到這一點可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲相關候選產品的監管批准過程。

此外，支持我們臨牀前和臨牀計劃的第三方，如服務提供商(包括CRO)、獨立臨牀研究人員和臨牀試驗站點(包括首席研究人員)不是我們的員工，我們無法控制他們投入到我們的候選產品、臨牀前研究和臨牀試驗的資源數量，除非通過合同。如果這些第三方，包括我們的CRO或其他服務提供商，無法吸引、留住和激勵合格的人員，他們可能無法及時履行義務，或者他們的表現可能不達標。如果這些第三方沒有投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不合格或不符合我們的質量要求，可能會推遲或損害任何此類候選產品的批准和商業化前景。此外，為了讓這些第三方履行與我們的合同，我們定期向這些第三方披露或計劃向這些第三方披露機密或專有信息，這增加了這些信息被挪用的風險。此外，全球地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素造成的幹擾可能會增加這些第三方在履行對我們的義務時遇到困難或延遲的可能性，包括在啟動、登記、進行或完成我們計劃的臨牀試驗方面。

專門從事或擁有實現我們業務目標所需的專業知識的第三方數量有限，包括CRO等服務提供商和臨牀試驗站點。這些第三方通常有權在我們未治癒的實質性違約的情況下終止與我們的協議，並可能在其他情況下有權終止協議，包括如果能夠合理證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全性需要終止協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與替代第三方達成安排，或以及時或商業合理的條款這樣做。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果由於未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程、監管要求或其他原因，導致他們獲得的數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，其結果可能會受到負面影響，我們可能無法獲得監管部門的批准，也可能無法成功將我們的候選產品商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。從現有服務提供商或臨牀試驗地點切換到替代服務提供商或臨牀試驗地點，或增加新的服務提供商或臨牀試驗地點，可能涉及鉅額成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的服務提供商開始工作時，有一個自然的過渡期，這可能會導致延誤，並對我們滿足預期發展的能力產生實質性影響，包括臨牀開發、時間表。此外，即使我們的服務提供商按要求運行，他們也可能缺乏能力來吸收更高的工作負載或承擔額外的容量來支持我們的需求。儘管我們謹慎地管理與這些服務提供商的關係，包括我們的合同實驗室和CRO，但不能保證我們在未來不會遇到此類挑戰或延遲，或者這些延遲或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

與知識產權和信息技術有關的風險

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利權是國家或地區的權利。在全球範圍內對我們的平臺技術和候選產品的專利權進行申請、起訴、維護和辯護的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些外國的法律，特別是某些發展中國家的法律，對知識產權的保護程度不如

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美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的知識產權，或在美國或其他司法管轄區製造、使用、銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得知識產權(包括專利保護)的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以將其他侵權產品出口到我們擁有知識產權(包括專利保護)的地區，但執法能力不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生物製藥產品相關的專利、商業祕密和其他知識產權的執行，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟費用高昂，特別是在我們沒有當地業務的司法管轄區，這可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。同樣，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，包括中國和印度在內的某些發展中國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已頒發的專利，或由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能頒發的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本(通常持續數年)可能過高，或者不符合我們公司或我們股東的最佳利益，或者可能以其他方式不切實際或不適宜向某些第三方強制執行我們的知識產權。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財務資源和/或更成熟和更發達的知識產權組合。在這種情況下，我們可以決定，此類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們可能從訴訟中獲得的任何好處，而更謹慎的行動方針是簡單地監測情況或發起或尋求其他非訴訟訴訟或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金的能力，以啟動或繼續我們未來的臨牀試驗，繼續我們的內部研究計劃，許可所需的技術或其他候選產品，或達成開發合作伙伴關係，幫助我們將候選產品推向市場。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們開發和商業化候選產品的權利在一定程度上受制於適用許可協議的條款和條件。如果我們違反我們在這些協議下的義務，或者如果這些協議中的任何一項被終止，我們可能被要求支付損害賠償金，失去我們對此類知識產權和技術的權利，或者兩者兼而有之，這將損害我們的業務。

我們依靠自己擁有的和從他人那裏獲得許可的專利、訣竅和專有技術來研究、開發和商業化我們的候選產品。我們是許多知識產權許可協議和收購協議的締約方，根據這些協議，我們獲得了我們的某些核心知識產權。此外，wE依賴於來自第三方的某些知識產權和專有技術的許可，這些知識產權和專有技術對於開發我們的技術和產品非常重要或必要，包括與我們的製造工藝和我們的候選產品相關的技術。這些許可證可能不提供在我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域或所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在這些使用領域或地區開發競爭產品並將其商業化。這些許可還可能要求我們將某些知識產權返還給我們的許可人，並支付與再許可專利和其他權利相關的某些金額。

我們已經簽訂了許可協議和其他協議，根據這些協議，我們可以獲得或獲得知識產權和技術。這些許可和收購協議規定，我們預計未來的許可和收購協議將強制執行各種盡職調查、里程碑和特許權使用費支付，以及其他

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這是我們的責任。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，我們可能會被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止協議。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們開發或推進我們的細胞工程平臺或開發、製造或商業化我們的候選產品的能力。見第一部分第1項中題為“業務--關鍵知識產權協議”的小節這 年報獲取有關這些關鍵協議的更多信息。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，而且由於我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生關於知識產權的爭議，包括與以下事項有關的爭議：

任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會改變我們認為的相關知識產權或技術的權利範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。如果任何當前或未來的許可人未能遵守適用協議的條款，如果這些許可人未能針對侵權第三方強制執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現不可申請專利、無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款或根本不能簽訂或維護必要的許可協議，我們的業務也可能受到影響。如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前或未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，這些風險如下所述。

此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付的版税義務的金額，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的候選產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了任何候選產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們不能成功地維護我們目前根據與第三方達成的協議擁有的知識產權，或者我們未來可能獲得的知識產權，我們可能不得不放棄相關研究計劃或候選產品的開發，這可能會損害我們將產品商業化的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

我們在一定程度上依賴於我們的許可人來提交、起訴、維護、辯護和執行某些對我們的業務至關重要的專利和專利申請。

與我們的候選產品相關的某些專利由我們的某些許可方擁有或控制。我們的每個許可人一般都有權以他們的名義向許可方提交、起訴、維護和捍衞我們許可的專利，通常我們有權對此類提交、起訴、維護和辯護髮表評論，許可方有一定的義務考慮或納入我們對我們的獨家許可專利的評論。我們通常擁有針對第三方強制執行我們的獨家許可專利權的第一權利，儘管我們解決此類索賠的能力通常需要得到許可人的同意。如果我們的許可人、他們從其許可或獲得相關專利的第三方，或任何未來有權提交、起訴、維護和捍衞我們的專利權的被許可人，未能或過去未能正確和及時地開展涵蓋我們任何候選產品的專利或專利申請活動，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用或銷售競爭產品。我們不可能是

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確保此類活動已經或將會依照適用的法律和法規進行，或將產生有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人簽訂的許可協議的條款，這些許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也不能確保我們的許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能導致我們失去我們可能需要運營業務的知識產權，或者可能導致我們失去將競爭對手排除在使用知識產權之外的能力。此外，即使我們有權控制對許可專利和專利申請的專利起訴、許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的主張的抗辯，我們仍可能受到許可人及其律師在我們接管控制權之前或之後的行為或不作為的不利影響或損害。如果我們違反了與此類起訴相關的對許可人的任何合同義務，我們可能會對許可人承擔重大責任。

我們可能無法成功獲得或維護產品候選、候選產品組件或產品開發流程的必要權利，這可能需要我們以比預期更昂貴或更不利的方式運營我們的業務。我們可能不會成功地獲得或維持 對已有和授權中的專利、專利申請或未來專利的獨家權利，只要它們由我們和第三方共同擁有。

我們擁有或從第三方獲得開發我們的候選產品所需的某些知識產權。我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力，包括推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄一個或多個候選產品的開發或推遲商業化，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

如果我們無法獲得或保持必要的第三方知識產權，我們可能需要花費相當多的時間和資源來開發或許可替代技術。例如，我們的程序可能依賴於需要使用由第三方持有的額外專有權的技術或候選產品。此外，其他製藥公司和學術機構可能已經或可能計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了有效和高效地工作，或出於其他原因，我們的候選產品可能還需要特定的配方、試劑、材料、組件或其他技術，這些可能由其他人擁有的知識產權涵蓋。為了避免侵犯第三方專利，我們可能被要求從這些第三方獲得技術許可，以進一步開發我們的候選產品或將其商業化。我們可能無法獲取或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的第三方知識產權，包括成分、使用方法、製造方法或製造、使用或銷售我們的候選產品所需的其他知識產權。此類許可或其他權利可能無法以合理的成本或合理的條款獲得，或者根本無法獲得，因此，我們可能無法開發受影響的候選產品或將其商業化，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的成分或方法。此外，我們可能需要尋求開發不侵犯這種知識產權的替代辦法，如果我們成功地開發了這種替代辦法，可能會產生額外的成本，並導致開發工作的拖延。在某些情況下，我們開發這樣的替代品可能是不可行的，這將損害我們繼續開發受影響的候選產品的能力。即使我們能夠獲得此類知識產權的許可，任何此類許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。但是，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權許可給其他方，可能會阻止我們追求與此類權利相關的任何項目的能力。

第三方知識產權的許可和收購是競爭性的，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成談判，並最終許可或獲得開發我們候選產品所需或有用的知識產權。任何延誤或無法達成許可或其他協議，使我們獲得與我們候選產品相關的權利，都可能延遲或停止我們候選產品在某些地區的開發和商業化，這可能會損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

此外，我們擁有和許可的一些專利或專利申請或未來專利是或可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利中的權益的獨家許可

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在我們的應用程序中，這樣的共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。此外，這樣的共同所有人可能無法提供必要的合作對第三方強制執行此類專利。此外，我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能依賴從國家衞生研究院等政府機構獲得的許可或再許可的知識產權，或其開發得到資助或以其他方式協助的知識產權，以開發我們的技術和候選產品。

政府機構已經提供，並可能在未來提供資金、設施、人員或其他與開發我們擁有或許可的知識產權有關的援助。此類政府機構可能保留對此類知識產權的權利，包括在特定情況下向第三方授予或要求我們對此類知識產權授予強制性許可或再許可的權利，包括為了滿足我們不能合理滿足的健康和安全需求所必需的，或者滿足聯邦法規規定的公共使用要求所必需的，或者在美國製造產品的權利。任何此類權利的行使，包括任何此類所需的再許可，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將受政府權利約束的產品商業化或繼續商業化的能力。例如，我們至少有一個授權專利案件與我們的每個離體和體內細胞工程平臺至少部分得到了美國政府的資助。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》(Bayh-Dole Act)，這些專利案件受到某些聯邦法規的約束。特別是，聯邦政府為自己的利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”，用於在其財政援助下產生的發明。《貝赫-多爾法案》還賦予聯邦機構“進行權”，允許政府在特定情況下要求專利的承包商或繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。在政府資助的計劃下發現的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或我們的許可人花費大量資源，而不遵守可能會導致權利的喪失。這種知識產權還受到美國工業的偏好，這可能會限制我們與外國產品製造商簽訂此類知識產權所涵蓋產品的合同的能力。此外，我們不能確定我們可能與學術機構共同開發的任何與臨牀前研究或開發活動相關的知識產權將不受《貝赫-多爾法案》規定的政府權利的約束。如果在未來，我們共同擁有或授權使用對我們的業務至關重要的技術，並且完全或部分使用受《貝赫-多爾法案》約束的聯邦資金進行開發，那麼我們強制執行或以其他方式使用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

如果我們無法為我們的平臺技術和候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持關於我們的平臺技術和候選產品的專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些發現和技術對我們的業務非常重要。我們已經提交了大量的專利申請，並預計我們將酌情在美國和其他國家提交更多的專利申請。然而，我們不能預測：

獲得和執行專利既昂貴又耗時，我們可能無法提交、我們和我們的許可人可能無法起訴所有必要或可取的專利申請，或者維護、辯護或執行可能基於我們的專利申請以合理成本或及時發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚或在另一方提交涉及相關發明的專利申請之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。儘管我們與可獲得專利方面的各方簽訂了保密協議

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對於我們的研發成果，如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，任何這些方都可能違反這些協議，並在提交專利申請之前披露這些結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

生物製品的物質專利組成，例如離體和體內細胞工程候選產品通常為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。然而，我們不能確定我們未決的專利申請中涉及我們候選產品的組成的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)或外國專利機構視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求將被美國或外國法院視為有效和可強制執行。使用方法專利保護使用特定方法的產品。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會為我們的使用方法專利涵蓋的那些用途開出這些產品的“標籤外”。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為可能很難預防或起訴。

確定發明的可專利性的一個方面取決於“現有技術”的範圍和內容，“現有技術”是在要求保護的發明的優先權日期之前，相關領域的技術人員曾經或被認為可以獲得的信息。可能存在我們不知道的現有技術，這些技術可能會影響我們的發明的可專利性，或者，如果發佈，可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。此外，我們可能不知道可能與我們的候選產品或其預期用途相關的所有第三方知識產權，因此，這些第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的專利性以及我們的運營自由的影響是高度不確定的。由於美國和大多數其他國家的專利申請通常在提交後18個月內保密，或者可能根本不會公佈，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權的美國專利申請，第三方或美國專利商標局可以提起幹預程序，以確定誰最先發明瞭相關專利權利要求所涵蓋的任何標的。對於在2013年3月16日之前未享有優先權權利要求的美國專利申請，鑑於《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)的通過，專利法存在更大程度的不確定性，該法案對美國專利法進行了重大修改，包括對未決專利申請和已頒發專利提出挑戰的新程序。

生物技術和製藥領域專利的強度可能是不確定的，評估這類專利的範圍和有效性涉及複雜的法律、事實和科學分析，這些分析可能因進行分析的司法管轄區而異。近年來，專利在美國和世界各地成為許多訴訟的主題，導致法院裁決，包括美國最高法院的裁決，增加了某些發明的專利性以及專利權在未來的可執行性的不確定性。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的平臺技術或我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對專利的可專利性、有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效、撤銷或不可執行。在涉及我們已頒發的專利的訴訟或行政訴訟中，我們不能確定任何此類專利的權利主張將被行政機構視為可申請專利，或被美國或外國法院視為有效。此外，即使他們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不足以覆蓋我們的平臺技術或候選產品，或者阻止其他人設計他們的產品以避免被我們的專利主張覆蓋。如果我們的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，公司可能會被勸阻與我們合作開發我們的候選產品，並可能威脅到我們成功將其商業化的能力。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。此外，由於專利權的時間有限，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或有效性或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的全球範圍內的每一項第三方專利和待決申請，包括在美國。專利權利要求的範圍取決於對授予專利的國家的法律的解釋、專利中的書面披露以及專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們的

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對我們認為相關的全球範圍內(包括美國)的任何專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

知識產權不一定能保護我們免受對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：