前瞻性陳述

這份截至2022年12月31日的年度10-K表格年度報告(本“年度報告”)包含1933年證券法第27A條(經修訂)和1934年證券交易法第21E條(經修訂)所指的前瞻性陳述，受該等條款創建的“安全港”的約束，涉及我們的業務、運營、財務業績和狀況，以及我們對業務運營和財務業績和狀況的計劃、目標和預期。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。您可以通過“預期”、“假設”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“應該”、“將”、“將會”以及其他類似的表達來識別這些陳述，這些表達是對未來事件和未來趨勢的預測或指示。這些前瞻性陳述是基於對我們經營的業務和行業的當前預期、估計、預測和預測，以及管理層的信念和假設，不是對未來業績或發展的保證，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他在某些情況下超出我們控制範圍的因素。因此，我們在本年度報告中的任何或所有前瞻性陳述可能被證明是不準確的。可能對我們的業務運營、財務業績和狀況產生重大影響的因素包括但不限於本文中在“第1A項--風險因素”中描述的風險和不確定因素。我們敦促您在評估前瞻性陳述時仔細考慮這些因素，並告誡您不要過度依賴前瞻性陳述。前瞻性陳述是基於截至本年度報告提交之日我們所掌握的信息。除非法律要求，否則我們不打算公開更新或修改任何前瞻性陳述，以反映新信息或未來事件或其他情況。然而，您應審查我們將在本年度報告日期後不時向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交的報告中描述的因素和風險。

本年度報告還包含與我們的業務和行業相關的市場數據。這些市場數據包括基於多項假設的預測。如果這些假設被證明是不正確的，實際結果可能與基於這些假設的預測不同。因此，我們的市場可能不會以這些數據預測的速度增長，或者根本不會。如果這些市場未能以這些預期的速度增長，可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和我們普通股的市場價格造成損害。請參閲第49頁的風險因素摘要。

第一部分

第1項：國際業務

概述

Vaxart Biosciences，Inc.最初於2004年3月在加利福尼亞州註冊成立，名稱為West Coast Biologals，Inc.，2007年7月在特拉華州重新註冊時更名為Vaxart，Inc.(“Private Vaxart”)。

2018年2月13日，Private Vaxart完成了與Aviragen Treateutics，Inc.Inc.(簡稱Aviragen)的反向合併，據此，Private Vaxart作為Aviragen的全資子公司存活了下來。根據合併條款，Aviragen更名為Vaxart，Inc.，Private Vaxart更名為Vaxart Biosciences，Inc.。除非另有説明，本年度報告中提及的“Vaxart”、“We”、“Our”或“Company”均指合併後的公司Vaxart，Inc.。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，主要專注於基於我們的載體-佐劑-抗原標準化技術(“VAAST”)的口服重組疫苗的開發，這是一個專有的口服疫苗平臺。我們的口服疫苗旨在產生廣泛和持久的免疫反應，可以預防各種傳染病，並可能對慢性病毒感染和癌症的治療有用。我們正在研究的疫苗是使用室温穩定的片劑而不是注射的。

我們正在開發針對一系列傳染病的預防疫苗候選，包括諾沃克病毒(一種廣泛導致急性胃腸炎的原因)、SARS-CoV-2(導致2019年冠狀病毒疾病的病毒(新冠肺炎))、流感和季節性流感。我們的諾沃克病毒候選疫苗的幾項第一階段人體研究已經成功完成。評估我們GI.1諾沃克病毒候選疫苗安全性和臨牀有效性的第二階段挑戰研究目前正在進行中。評估我們的二價GI.1和GII 4候選諾沃克病毒疫苗的安全性和免疫原性的第二階段劑量範圍研究目前正在進行中。我們已經完成了我們的第一個新冠肺炎候選疫苗的第一階段臨牀試驗，並報告説，這項研究已經達到了主要和次要終點。我們的第二個新冠肺炎候選疫苗於2021年底開始的第二階段研究的第一部分已經完成。我們還啟動了新型新冠肺炎疫苗的臨牀前工作，尋求創造一種有效的泛貝塔冠狀病毒候選疫苗，以應對SARS-CoV-2和其他貝塔冠狀病毒(如SARS-CoV-1和MERS-CoV)。數據表明，我們的單價H1流感候選疫苗保護參與者免受H1流感感染，以及在2020年發表的第二階段挑戰研究中領先的上市可注射疫苗(柳葉刀ID)。此外，我們還生成了針對呼吸道合胞病毒(RSV)(呼吸道感染的常見原因)的預防性候選疫苗以及我們第一個針對宮頸癌和人乳頭狀瘤病毒(HPV)引起的異型增生的治療性候選疫苗的臨牀前數據。

我們相信，我們的口服片劑疫苗候選產品具有以下幾個重要優勢：

首先，它們旨在產生廣泛和持久的免疫反應，包括系統、粘膜和T細胞反應，這可能會加強對某些傳染病的保護，如諾沃克病毒、新冠肺炎、流感和呼吸道合胞病毒，並可能對某些癌症和慢性病毒感染有潛在的臨牀益處，如由人乳頭瘤病毒引起的那些。

其次，我們的候選片劑疫苗旨在提供更高效、更方便的管理方法，提高患者接受度並減少分銷瓶頸，我們相信這將提高疫苗接種活動的有效性。例如，根據美國疾病控制和預防中心(CDC)的數據，在2021/2022年季節性流感季節，只有大約51%的美國人口接種了流感疫苗，18歲至49歲的成年人的疫苗接種率特別低。

我們的產品線

圖1.下表概述了我們口服疫苗開發計劃的狀況：

我們正在開發以下候選平板疫苗，它們都基於我們的專有平臺：

2019年，我們完成了1b期臨牀試驗的活躍階段，我們的口服片劑疫苗候選GI.1和GII 4諾沃克病毒株。口服諾沃克病毒GI.1和GII 4候選疫苗耐受性良好，沒有嚴重不良事件報告。大多數主動和主動的不良反應嚴重程度較輕，候選疫苗組和安慰劑治療組之間沒有觀察到顯著差異。

我們的二價候選疫苗(GI.1和GII.4共同接種)顯示出強大的免疫原性，對於研究的二價隊列，GI.1株和GII.4株的IgA ASC應答率分別為78%和93%，而兩個單價隊列分別為86%和90%。這些結果表明，與單獨(單價)疫苗接種相比，兩種候選疫苗的聯合接種(進入第二階段和第三階段試驗的預期方法)沒有顯示出跨菌株幹擾或免疫反應減少。

2021年初，在1b期雙價研究中，我們開始在部分受試者中接種G1.1疫苗(一年多後第二次接種)。在2021年7月公佈的結果中，我們報告説，我們能夠成功地增強先前接種過的受試者的G1.1諾沃克病毒候選疫苗的免疫應答。這些增強的應答包括IgA抗體分泌細胞，以及IgG和IgA血清抗體應答。2021年年中，我們在55歲至80歲的老年成年受試者中啟動了一項安慰劑對照的劑量範圍研究，以評估G1.1候選疫苗在老年人羣中的安全性和免疫原性。最重要的結果於2022年6月公佈。在健康的老年人(55歲至80歲)中，對候選疫苗的免疫反應與之前的一項研究中的年輕人相似，這是通過抗體分泌細胞(IgA ASC)和血清抗體的數量來衡量的。最後，我們還進行了一項開放標籤試驗，以評估在年輕人中使用Boost的最佳時間，其中3組受試者在首次接種疫苗後1至3個月的不同時間點接受第二劑(Boost)。這項研究的主要結果於2022年6月公佈。數據表明，G1.1候選疫苗能夠成功地增強抗體反應，與較短的間隔相比，在3個月內接種的抗體反應趨勢更好。

我們目前正在對我們的候選諾沃克病毒疫苗進行額外的第二階段臨牀試驗。第一項試驗於2022年初啟動，是第二階段諾沃克病毒挑戰研究，將與諾沃克病毒挑戰後的安慰劑對照相比，評估諾沃克GI.1候選疫苗的安全性、免疫原性和臨牀療效。在2023年第一季度，Vaxart擴大了正在進行的第二階段GI.1諾沃克病毒挑戰研究，納入了額外的挑戰隊列。Vaxart認為，增加的數據集將提高確定疫苗免疫反應與降低諾沃克病毒感染和/或急性胃腸炎風險之間保護相關性的可能性。Vaxart預計，識別新的保護相關性可能會減少3期試驗的規模和持續時間。這項試驗的主要數據預計將在2023年第三季度公佈。第二項臨牀試驗於2023年初啟動，是一項第二階段多中心安慰劑對照劑量範圍試驗，評估Vaxart的二價諾如病毒候選疫苗在18歲及以上受試者中的安全性和免疫原性。這項第二階段臨牀試驗的主要數據預計將在2023年年中公佈，該研究旨在允許我們選擇我們打算在第三階段使用的劑量。在劑量選擇後，後續第二階段研究將招募約500名受試者，我們預計這些受試者將在所選劑量下產生足夠的安全數據，使我們能夠在第二階段會議結束時與FDA就第三階段關鍵療效研究的範圍和設計達成一致，該研究針對18歲以上的成年人。

2022年秋天，我們宣佈了一項研究，該研究將得到比爾和梅琳達·蓋茨基金會的大量資金和支持，以評估我們的二價諾沃克病毒候選疫苗是否會在哺乳期母親的母乳中誘導抗體，以及六個月大的嬰兒是否可以通過母乳餵養獲得這些抗體。幼兒特別容易受到諾沃克病毒的感染，導致嚴重脱水和潛在死亡，特別是在發展中國家。此外，由於新生的免疫系統，為最小的兒童接種疫苗的能力可能很難。在牛奶中誘導的抗體被動轉移到嬰兒身上，可能會保護母乳餵養的嬰兒免受感染病原體的侵襲。如果成功地在母乳中引發抗體，下一步將是證明這些抗體可以保護幼兒並抑制諾沃克病毒在家庭成員中的傳播。這項研究預計將於2023年開始。作為比爾和梅林達·蓋茨基金會的贈款接受者，Vaxart已同意在全球範圍內承諾在低收入和中等收入國家的母乳餵養母親中使用其二價諾沃克病毒候選疫苗，如果證明有效並獲得批准的話。

在過去的幾年裏，我們花了大量的精力來開發新冠肺炎候選疫苗。我們基於公佈的SARS-CoV-2基因組產生了多個候選疫苗，並在臨牀前模型中評估了它們產生粘膜和系統免疫反應的能力。尤其令人感興趣的是粘膜免疫反應，因為冠狀病毒主要感染呼吸道。鑑於最近出現的S蛋白突變的冠狀病毒株被認為比原始株更具傳染性，隨着時間的推移，注射疫苗的血清抗體可能不足以預防這些SARS-CoV-2變種，而能夠產生針對保守表位的交叉反應粘膜抗體和T細胞的新疫苗可能具有顯著優勢。

2020年9月14日，我們宣佈，美國食品和藥物管理局(FDA)已經批准了我們的臨牀研究新藥(IND)申請，允許啟動我們第一個口服新冠肺炎(S和N蛋白)候選疫苗VXA-CoV2-1的臨牀試驗。2021年2月，我們公佈了試驗的初步結果。這項研究分別達到了安全性和免疫原性的主要和次要終點。顯示交叉反應的粘膜抗體反應的初步結果發表在科學轉化醫學。更多詳細的研究結果和粘膜耐久性數據報告在MedRxiv2022年7月。

我們在2021年2月宣佈將評估新的僅包含尖峯蛋白的新冠肺炎候選疫苗，以及不同的針對不同變體的候選疫苗。在臨牀前評估(包括在非人類靈長類動物研究中)顯示只表達尖峯蛋白的新新冠肺炎候選疫苗(VXA-CoV2-1.1-S)可以改善抗體反應後，我們決定將這一候選疫苗推進臨牀評估。

2021年7月，FDA批准了VXA-CoV2-1.1-S的IND方案。2021年10月，我們在一項由兩部分組成的第二階段臨牀研究報告中啟動了該候選藥物的劑量分配，採用兩部分研究設計，計劃登記約896名參與者。研究的第一部分計劃招募48名年齡在18歲至55歲之間的參與者和48名年齡在56歲至75歲之間的參與者，以進一步評估安全性和免疫原性，並評估最佳劑量。此外，試驗中一半的受試者將事先接種疫苗(已接種兩劑信使核糖核酸疫苗)，以測試VXA-CoV2-1.1-S增強免疫反應和增強變種特異性交叉反應的能力，而一半受試者將對先前的疫苗接種天真。這項研究的目的是評估安全性和免疫原性，並評估最佳劑量。根據第一部分的劑量選擇，研究的第二部分(“第二部分”)計劃招募大約800名年齡在18歲至75歲的受試者。第二部分的目的是測試疫苗的初步效力，以預防SARS-CoV-2感染。研究的第一部分(“第一部分”)已經完成。由於無法及時識別和登記疫苗幼稚的個人，第一部分的實際參與者人數少於計劃。該部分試驗的主要數據於2022年9月公佈，表明主要和次要終端均已滿足要求。VXA-CoV2-1.1-S能夠提高之前接受過基因疫苗(輝瑞/生物技術或Moderna)的志願者的血清抗體應答。在這一人羣中，對SARS-CoV-2(武漢)的血清中和抗體應答從481的幾何平均值提高到778，增加了1.6倍。起始滴度較低的志願者比滴度較高的受試者增加得更多。通過svnt檢測，這些志願者對SARS-CoV-2奧密克戎BA4/5病毒的中和抗體應答也顯著增加。大約50%的受試者粘膜IgA抗體應答(鼻子和口腔中的抗體)增加。對SARS-CoV-2武漢S的粘膜IgA應答增加的受試者對其他冠狀病毒包括SARS-CoV-2奧密克戎BA4/5、SARS-CoV-1和MERS-CoV的IgA應答也增加，表明這些免疫讀數的交叉反應性質。

我們已經啟動了新型疫苗結構的臨牀前工作，尋求創造一種有效的泛貝塔冠狀病毒候選疫苗，該候選疫苗將對SARS-CoV-2和其他貝塔冠狀病毒(如SARS-CoV-1和MERS-CoV)產生反應。如上所述，Vaxart的臨牀數據表明，有可能在粘膜表面誘導對多種SARS-CoV-2毒株以及SARS-CoV-1和MERS-CoV的交叉反應抗體。這是一個很大的問題。

2022年6月，我們宣佈與hVivo Services Limited(“hVivo”)合作，在SARS-CoV-2人類挑戰研究中測試Vaxart新冠肺炎候選疫苗的有效性。2023年第一季度，我們決定推遲啟動SARS-CoV-2人類挑戰研究。隨着我們提出新的候選疫苗，我們將確定最佳的開發計劃，其中可能包括一項人類挑戰研究。

流感是全球最常見的傳染病之一，可引起輕微到危及生命的疾病，甚至死亡。全世界每年約發生3.5億季節性流感病例，其中300至500萬例被認為是嚴重病例，每年造成29萬至65萬人死亡。幼兒和老年人面臨的風險最大。在美國，5%至20%的人口患有流感，14萬至71萬人因流感併發症住院，每年有1.2萬至5.2萬人死於流感及其併發症，高達90%的與流感有關的死亡發生在65歲以上的成年人中。季節性流感的總經濟負擔估計為871億美元，其中包括平均每年104億美元的醫療費用，而每年因疾病和生命損失造成的收入損失達163億美元。

我們相信我們的候選片劑疫苗可能會潛在地解決可注射雞蛋型流感疫苗帶來的許多限制，原因如下：(I)我們的候選片劑疫苗旨在產生廣泛和持久的免疫反應，可以提供更有效的免疫並防止其他毒株變異；(Ii)我們的候選疫苗是以室温穩定的片劑形式提供的，我們相信這將提供更方便的給藥方法，從而提高患者的接受度，並簡化分發和管理過程；(Iii)我們認為我們的候選片劑疫苗的製造速度可能比使用基於雞蛋的方法通過重組方法生產的疫苗更快；以及(Iv)使用我們的平板疫苗候選疫苗代替雞蛋疫苗，將消除對雞蛋蛋白髮生過敏反應的風險。

2018年9月，我們通過衞生與公眾服務部、生物醫學高級研究與發展管理局(HHS BARDA)與美國政府完成了一份價值1,570萬美元的合同，根據合同，我們對我們的H1N1流感候選疫苗進行了第二階段挑戰研究。我們宣佈，在接種並實驗感染H1流感的健康志願者中，我們的H1流感口服片劑疫苗候選比安慰劑減少了39%的臨牀疾病。市場領先的可注射四價流感疫苗Fluzone減少了約27%的臨牀疾病。我們的候選片劑疫苗也顯示出良好的安全性，與安慰劑沒有什麼區別。

2018年10月，我們公佈了研究數據，表明我們的候選疫苗誘導了黏膜歸巢受體漿母細胞的顯著擴張，達到約60%的激活B細胞。我們相信這些黏膜漿母細胞是保護性黏膜免疫反應的關鍵指標，也是我們候選疫苗的一個獨特特徵。這一數據還表明，我們的候選疫苗通過誘導粘膜免疫(抵禦流感、諾沃克病毒和呼吸道合胞病毒等粘膜感染的第一道防線)提供保護，這可能是相對於注射疫苗的關鍵優勢。

除了我們的傳統季節性流感候選疫苗外，我們還於2019年7月與揚森疫苗和預防公司(“Janssen”)簽署了一項研究合作協議，以評估我們針對Janssen通用流感疫苗計劃的專有口服疫苗平臺。根據協議，我們生產了一種含有Janssen某些專有抗原的非GMP口服候選疫苗，並在臨牀前挑戰模型中測試了產品。臨牀前研究已經完成，我們已經向Janssen提交了一份報告。

Vaxart將與世界各國政府合作，根據要求創建大流行單價流感疫苗，以供緊急使用或儲存。我們還在繼續開發我們的臨牀前季節性和通用型流感候選疫苗。他説：

基於我們臨牀前棉鼠研究的積極結果，我們相信我們的專有口服疫苗平臺有潛力成為RSV的最佳疫苗遞送系統，提供比注射疫苗顯著的優勢。

該公司仍在與監管機構、政府、非政府組織和其他潛在的戰略各方進行討論，以確定推進其RSV計劃的最佳方式。他説：

宮頸癌是全球和美國女性第四常見的癌症，根據全國宮頸癌聯盟的數據，美國每年約有1.3萬新確診病例。

我們已經在兩種不同的HPV-16實體瘤模型上測試了我們的HPV-16候選疫苗。HPV16候選疫苗激發T細胞反應，促進活化的T細胞向腫瘤內遷移，導致腫瘤細胞殺傷。接種了我們的HPV-16候選疫苗的小鼠顯示出其已建立的腫瘤體積顯著減少。

2018年10月，我們向FDA提交了IND前會議請求，要求我們的第一個針對HPV16和HPV18的治療性候選疫苗，隨後我們提交了IND前簡報包。我們在2019年1月收到FDA的反饋，支持提交IND申請，以支持臨牀試驗的啟動。

該公司仍在與監管機構、政府、非政府組織和其他潛在的戰略各方進行討論，以確定推進其HPV計劃的最佳方式。

抗病毒藥物

我們的平板疫苗平臺

基於我們專有的VAAST平臺的疫苗旨在產生廣泛和持久的免疫反應，這可能在應對廣泛的傳染病方面提供重要優勢。

平臺組件

我們的平臺技術採用基於矢量的方法，由以下組件組成：

圖2：我們的VAAST平臺。

圖2.載體-佐劑-抗原標準化技術平臺

我們的平臺。載體遞送系統與載體表達的抗原和佐劑的組合。

腺病毒5型載體

Ad5是一個研究廣泛且特性良好的載體。其他人進行的200多項臨牀試驗已經將Ad5用於廣泛的應用，我們相信在我們的候選平板疫苗中使用相同的腺病毒將降低監管風險，因為監管機構知道它。

重組抗原

我們的載體包含克隆空間，可以在其中插入編碼任何重組抗原的DNA。在迄今為止進行的疫苗計劃中，我們選擇了已知為免疫系統關鍵靶點的重組抗原，這些重組抗原具有針對相應病原體產生保護的能力。Ad5載體佐劑基因盒允許採用模塊化方法。

佐劑

我們使用一小段雙鏈RNA(DsRNA)作為佐劑，以增強我們候選片劑疫苗的免疫原性。DsRNA是一種TLR3激動劑，被先天性免疫系統識別為正在進行不想要的病毒複製的信號，觸發它發動免疫反應進行防禦。DsRNA是為數不多的可在腸道中使用的信號之一，因為天然的大型細菌儲存庫(“微生物組”)使使用細菌相關信號變得困難。我們選擇這種佐劑是因為它在口服時能夠補充非複製型腺病毒，而且免疫系統識別信號的通路很少出現在小腸中。重要的是，我們的佐劑在細胞內表達，而不是作為單獨的成分提供，從而導致局部反應。

腸溶片

雖然片劑通常用於將小分子運送到腸道，但我們設計的片劑可以運送更大的腺病毒顆粒。我們擁有與我們候選片劑疫苗的組成和配方相關的知識產權。我們的片劑生產不需要無菌灌裝和精加工，例如注射劑，而是使用標準的壓片設備。

我們的平板疫苗候選者是如何工作的

我們的片劑是為向小腸輸送疫苗而設計的。這些片劑被一層保護層覆蓋，該保護層在胃的低pH環境中保持完好，並保護片芯中包含的有效成分不受胃中酸性環境的影響。該塗層旨在溶解在小腸的中性pH環境中，我們的目標是產生最佳的免疫反應。一旦包衣溶解，片劑就會崩解，疫苗被釋放到小腸，在那裏它可以到達並進入腸道內的粘膜細胞。一旦進入粘膜細胞，抗原蛋白和佐劑就由細胞表達或製造。佐劑本質上是分子，總是在產生抗原的完全相同的腸道細胞中產生。重要的是，使用我們的方法傳遞的抗原的產生與實際病原體入侵粘膜時的抗原產生是相同的。此外，我們認為，通過片劑將複製不具備複製能力的Ad5載體疫苗直接輸送到腸道可以避免血液或肌肉組織免疫細胞的中和。

圖三：我們的口服重組疫苗平臺。

圖3.1。口服腸溶片。片劑包衣可保護活性成分免受胃酸降解。2.當片劑到達小腸時，它會釋放活性成分病毒載體，然後病毒載體可以轉染粘膜上皮細胞，並傳遞兩個有效載荷(抗原和佐劑)的基因。3.抗原和佐劑在上皮細胞中的表達導致TLR3信號轉導下跌，激活B細胞和T細胞。

免疫細胞與蛋白質接觸，如果蛋白質引起免疫識別信號，免疫細胞就會被激活。這最終會導致免疫反應，產生記憶細胞或大量與關鍵抗原結合的抗體。表達的抗原和其平臺的佐劑，像其他疫苗一樣，可以誘導抗原特異性的B細胞和T細胞。據信，當未成熟的樹突狀細胞(專門的免疫細胞)吸收由Ad5載體運送的同時表達抗原和佐劑的上皮細胞時，誘導就開始了。在誘導後，樹突狀細胞遷移到區域淋巴結，在那裏它們與循環的初始B細胞和T細胞相互作用。樹突狀細胞在其表面呈遞抗原片段以刺激T細胞，一些抗原流入淋巴結以刺激B細胞。一旦識別出其特定的抗原，小的B或T細胞就會停止遷移和擴大。然後，這些細胞以克隆的方式繁殖，最終循環到組織中。B細胞分泌識別抗原的抗體，T細胞發現表面有抗原的細胞，要麼殺死呈遞細胞，要麼刺激局部炎症反應。如果B細胞和T細胞能夠形成記憶細胞(在隨後暴露時對保護性抗原迅速做出反應的細胞)，或者能夠大量產生足夠的針對關鍵抗原的抗體來阻止感染，那麼成功的疫苗接種就發生了。

粘膜免疫和T細胞反應的意義

新的免疫系統通過創造一類特殊的免疫效應器來防禦病原體，例如針對潮濕表面的粘膜抗體和可以殺死病原體感染細胞的殺傷T細胞。今天可用的大多數疫苗主要是為了激發血液循環或系統B細胞反應而開發的。然而，仍然有許多感染，如諾沃克病毒，目前還沒有疫苗。這些病原體和其他病原體可能需要更強的血清抗體以外的免疫反應。引起這些感染的生物體在很大程度上避開了血液中血清抗體產生的抗體免疫反應，因為病原體可以穿過開放的粘膜細胞，而不與血液直接接觸。或者，血清抗體不能穿透被病原體感染的細胞。

目前可用的可注射疫苗通常不能誘導粘膜免疫反應，亞單位疫苗通常不能誘導強大的殺傷T細胞免疫反應，而這是針對幾種困難病原體產生有效免疫水平所必需的。通過非粘膜途徑接種疫苗往往導致對粘膜病原體的保護作用較差，主要是因為此類疫苗不會產生遷移到粘膜表面的記憶淋巴細胞。雖然黏膜疫苗能誘導粘膜歸巢記憶淋巴細胞，但我們認為目前還沒有完全的黏膜重組口服疫苗可用於商業用途。減毒活疫苗可能會帶來安全風險，而被殺死的病原體或分子抗原在應用於完整的粘膜時通常是弱免疫原。此外，對許多粘膜感染的免疫保護機制還知之甚少。

我們技術的關鍵好處之一是將疫苗輸送到胃腸道，使疫苗能夠直接進入腸道的粘膜表面，並激活腸道的免疫系統。黏膜疫苗接種被認為通過在黏膜病原體入侵的表面產生免疫力來加強對此類病原體的保護。我們的片劑疫苗候選通過基於載體的方法針對粘膜免疫細胞，旨在創造更強大的細胞毒性T細胞反應和粘膜抗體反應，這可能會為某些疾病提供更有效的免疫。除了強大的粘膜和系統抗體反應，我們在人類臨牀試驗中觀察到了強大的和多功能的T細胞反應，證明我們的候選片劑疫苗有效地激活了B和T細胞。

口服非複製型Ad5載體旨在繞過反載體問題

注射的Ad5載體疫苗產生強烈的抗Ad5反應，抗Ad5中和抗體滴度增加高達100倍。相比之下，我們的口服Ad5載體疫苗旨在規避與抗Ad5免疫相關的併發症，允許該平臺用於多種疫苗，並重復年度和加強疫苗接種。

在我們的H1流感1期和2期研究中，以及在兩項諾沃克病毒1期研究中，已經研究了抗媒介反應。在12名受試者的第一次H1流感口服疫苗候選研究中，免疫後中和抗體滴度沒有明顯上升到Ad5。在60多名受試者中，使用相同的H1流感口服片劑候選疫苗進行了第二階段挑戰研究。這項研究發現，與安慰劑組1.1倍的中和抗體滴度相比，Ad5的中和抗體效價上升了2.2倍。最後，在諾沃克病毒疫苗候選研究的兩個階段，即研究#101和研究#102中，監測了疫苗抗病媒免疫反應的上升。候選疫苗接種一次或兩次後，中和抗Ad5抗體效價沒有顯著增加，即使在高劑量下也是如此(見下圖)。

圖4.免疫前後的抗病媒滴度

圖4.在單劑101研究中，在單劑後28天測量抗病媒滴度。在兩劑102次的研究中，這些都是在第二次注射後28天測量的。在這兩項研究中，沒有觀察到任何一組人的Ad5滴度顯著增加。

此外，在迄今為止的所有研究中，對所選擇的抗原的免疫反應似乎與接受者先前存在的抗Ad5免疫狀態無關。在我們的Ad5載體H1流感口服片劑候選疫苗的研究中，預先存在的Ad5抗體效價對候選疫苗誘導流感中和抗體反應(通過血凝素抑制或微量中和試驗)的能力沒有影響。在我們的Ad5載體諾沃克GI.1口服片劑候選疫苗的兩項已完成的第一階段研究中，在已有抗Ad5抗體效價的受試者中，候選疫苗產生諾沃克病毒抗體效價上升或特異性阻斷諾沃克病毒樣顆粒滴度(“VLP”)(BT50試驗)的能力並未降低。這些結果如下所示。總之，我們的Ad5載體疫苗的口服接種效果似乎不會受到接受者先前存在的血清抗體狀態的不利影響。

圖5.抗病媒免疫對諾如病毒候選疫苗誘導BT50滴度的能力沒有影響。

圖5.根據第0天預先存在的抗Ad5效價，對高劑量組的受試者進行了分組。那些滴度為≥100的人被認為是AD5陽性，那些

我們的諾沃克病毒計劃

市場概述

諾沃克病毒是美國所有年齡段的人中急性胃腸炎導致嘔吐和腹瀉的主要原因。平均每年，諾沃克病毒導致1900萬至2100萬例急性胃腸炎，並導致10.9萬人住院和900人死亡，其中大部分是兒童和老年人。典型的症狀包括脱水，這是最常見的併發症，嘔吐，腹瀉伴腹部痙攣，以及噁心。在美國，我們相信諾沃克病毒疫苗將有益於高危羣體，如五歲以下的嬰幼兒、老年人和老年人，以及食品和旅遊行業的工作人員，醫療保健、兒童護理和老年護理人員，急救人員，軍隊，以及休閒和商務旅行者。在約翰霍普金斯大學和疾控中心2016年發表的一項研究中，全球每年諾沃克病毒的總經濟負擔估計為600億美元，其中340億美元發生在包括美國在內的高收入國家。在2020年7月發表在《傳染病雜誌》上的一項更新的衞生經濟學研究中，估計每年對美國的經濟影響為105億美元，在2021年1月發表在《美國預防醫學雜誌》上的一篇文章中，估計諾沃克病毒疫苗為5歲以下的兒童每年節省500美元，對65歲及以上的成年人每年節省75美元。目前還沒有獲得批准的疫苗或療法來預防或治療諾沃克病毒感染。

我們的諾如病毒候選疫苗

我們正在開發一種基於VP1的雙價口服片劑候選疫苗，通過靶向諾如病毒GI.1諾沃克株和諾如病毒GII悉尼株，保護人們免受諾沃克病毒GI和諾沃克病毒GII這兩個影響人類的諾沃克病毒基因組的攻擊。由於諾沃克病毒是一種感染小腸上皮細胞的腸道病原體，我們認為，一種在腸道局部產生諾沃克病毒抗體的疫苗，例如我們的候選片劑疫苗，直接輸送到腸道，可能會產生最佳的預防感染效果。

臨牀前結果

我們已經在老鼠和雪貂身上對我們的諾沃克病毒候選疫苗進行了多項臨牀前研究。總體而言，在與可注射VP1蛋白疫苗候選小鼠進行的面對面研究中，我們的諾沃克病毒候選疫苗產生了與VP1可注射蛋白疫苗候選疫苗相當的血清抗體水平和更高水平的粘膜抗體。

臨牀試驗

我們已經完成了我們的單價片狀諾沃克病毒GI.1候選疫苗的四項第一階段研究，以及我們的雙價片狀候選疫苗的一項1b階段研究(聯合接種GI.1和GII.4疫苗)。三項研究在大流行前完成，其中兩項研究是最近完成的，以評估老年人口的劑量間隔和反應。在所有研究中，主要終點是安全性，次要終點是免疫原性。在二價研究中，我們還評估了聯合給藥的潛在幹擾。

我們正在進行兩項研究，另一項研究預計將於2023年開始。

大流行前完成的研究：101、102和103

101.這項第一階段研究旨在評估諾沃克病毒候選疫苗(VXA-GI.1-NN)。66名健康成年人被隨機分成三組，其中23名受試者接受了1×10的單一小劑量₁₀IIU，23名受試者接受1x10的單次大劑量₁₁IU，20名受試者接受匹配的安慰劑對照。

102.這項第一階段開放標籤劑量優化研究旨在評估諾沃克病毒GI.1單價疫苗候選疫苗(VXA-GI.1-NN)在60名受試者中的使用情況，其中較低劑量組的計劃有所不同。前三組(每組15人)使用1x10的低劑量_¹⁰傳染病單位(“IU”)。A組在第0、7天接受兩劑VXA-GI.1-NN，B組在第0、2、4天接受三劑，C組在第0和28天接受兩劑。第四組，D組(N=15)，評估兩個1x10的高劑量_¹¹Iu在第0天和第28天給藥。該研究的主要終點是評估所有給藥方案的安全性和耐受性，次要終點是通過Bt比較各組之間的免疫原性₅₀滴度和抗體分泌細胞(ASC)計數。

103.這項第一階段研究旨在評估雙價諾沃克病毒疫苗候選給藥(VXA-GI.1-NN和VXA-GII-4-NS)。80名健康成年人被隨機分為四個治療組之一。治療1組由5名受試者組成的開放標記哨兵組，這些受試者是在隨後的治療組開始之前登記的。這五名哨兵受試者接種了單價GII.4候選疫苗，並接受了安全性和免疫原性的監測。治療1至4組的隨機化分別為1：1：2：1，受試者被隨機分為單價GI.1、單價GII.2、雙價GI.1/GII.4或安慰劑組。患者接受了5×10的完整研究劑量_¹⁰單價疫苗治療臂內的Iu和1×10_¹¹Iu在二價治療臂或安慰劑片中。

安全結果。

表1.101項研究(N=66)中徵集的AEs摘要

資料來源：VXA-G11-101臨牀研究報告2017年8月10日

表2.102項研究(N=60)中徵集的不良事件摘要

來源：VXA-G11-101臨牀研究報告2019年1月9日

表3.103項研究(N=80)中徵集的AEs摘要

資料來源：VXA-NVV-103臨牀研究報告2020年9月23日

前三項研究的安全總結。

在這三項第一階段研究中，171名受試者接受了Vaxart的諾沃克病毒候選疫苗治療。候選疫苗總體上耐受性良好。在所有劑量中，最常見的不良反應是頭痛(27.5%)，這與安慰劑組頭痛患者的28.6%相似。大多數徵詢的不良反應(“不良反應”)都是暫時性的，嚴重程度為輕度或中度，沒有因徵詢的不良反應而中止。在其中兩項研究中，候選疫苗治療組報告的腹瀉發生率(20.5%)高於安慰劑組(11.4%)。然而，在102項研究中的高劑量組中，即使在接受了兩次最高劑量的候選疫苗接種後，也只有一名受試者(6.7%)報告了腹瀉。總體而言，這些結果表明，沒有影響安全性的劑量依賴效應。這些研究中沒有任何一項報告的嚴重治療相關的主動不良事件，也沒有相關的嚴重不良事件(SAE)、臨牀上值得注意的顯著觀察(NOCI)或特別關注的不良事件(AESIs)。

免疫原性結果--研究101

幾種不同的檢測方法被用來評估諾沃克病毒候選疫苗的免疫原性。這些結果發表在Kim等人的雜誌上，JCI洞察，2018年。關鍵的免疫學結果描述如下。

BT50效價。主要的免疫學終點是通過評估抗體阻止諾如病毒VLP與組織羣血液抗原(HGBA)相互作用的能力來測量抗體滴度。這種試驗被稱為BT50(阻斷滴度50%抑制)試驗。以Leb合成多糖為包被抗原，檢測BT50效價。候選疫苗接受者的滴度在所有時間點都有所上升(圖M1)。根據Leb BT50測定，低劑量組中14/23(61%)的受試者和高劑量組中的18/23(78%)的受試者至少增加了兩倍。在安慰劑組中，有一名受試者的發病率上升了兩倍以上。在第28天，低劑量候選疫苗組的幾何平均滴度(GMT)為59.0，比基線的初始GMT 26.2提高了2.3倍。大劑量候選疫苗組的GMT為98.5，是基線時初始GMT 25.8的3.8倍。高劑量組在第28天顯著高於安慰劑組(P=0.0003)。下表(表4)給出了完整的結果。

Leb BT50檢測的GMT

表4.研究101，Leb BT50測定的最小二乘幾何平均滴度(LSGMT)。

*Mann-Whitney與安慰劑的意義；Kruskal-Wallis檢驗的總體意義

抗體分泌細胞(ASC)。用ASC法檢測諾如病毒疫苗候選疫苗誘導外周血中諾如病毒特異性B細胞的能力。這項檢測基本上計算了免疫後出現並識別外周血中諾沃克病毒的B細胞的數量。免疫前血液中循環的數量很低，因此該檢測方法是一種有意義的評估疫苗特異性效果的方法。在低劑量組中，23名受試者中有16名(70%)有反應，而在高劑量組中，23名受試者中有19名(83%)在第7天同時對IgA和Ig G ASCs有反應(圖M2)。背景ASCs在第0天一般可以忽略不計。對於大劑量候選疫苗治療組，平均每1x10有561個IgA ASC和278個Ig G ASCs⁶低劑量候選疫苗治療組平均每1×10天有372個IgA ASCs和107個Ig G ASCs⁶第7天發現PBMC。安慰劑組沒有應答者，平均每1x10有3.3個IgA ASCs點和2.2個Ig G ASCs點⁶治療組與安慰劑組在第7天誘導免疫球蛋白G或免疫球蛋白A-天冬氨酸氨基轉移酶反應的能力有顯著差異(P

糞便中的IgA。直接通過觀察糞便樣本來探索諾如病毒VP1特異性黏膜IgA。由於這些樣本中的IgA含量變化很大，因此還測量了總IgA，並檢測了每個樣本的VP1特異性IgA/總IgA之間的比率。IgA水平低於檢測下限的樣品被排除在分析之外。在基線和第28天(以及基線和糞便IgA的第180天)之間測量特異性IgA/總IgA的比率的增加。在高劑量組，在第28天，19個糞便樣本中有9個(47%)的IgA反應增加或超過4倍，在第180天，21個樣本中有9個(43%)(圖M3)。特異性IgA/總IgA比值平均增加17.2倍和9.7倍。這些結果明顯高於安慰劑組，在第28天和180d，2/18(11%)和0/16(0%)被發現增加了4倍或更好(分別為P=0.029和P=0.0049)，平均增加1.8%和1.0%(圖M3)。低劑量組的反應與高劑量組相似，在第28天和180天，分別有7/20(35%)和5/16(31%)的反應增加了4倍或更多。在第28天，應答者的數量有高於安慰劑的趨勢，但在第180天，差異有統計學意義(P=0.13和0.043)。低劑量組在第28天增加了36.2倍，在第180天增加了5.6倍(圖M3)。

圖為M1。幾何平均滴度與時間。

圖M1。隨着時間的推移，Geomean血清BT50滴度為Leb。

圖為M2。免疫後第7天的ASC滴度。

圖M2.第7天對諾如病毒VLP的免疫球蛋白和免疫球蛋白A反應的AASC計數。該檢測方法檢測免疫後外周血中的抗原特異性B細胞。

圖為M3。諾如病毒免疫後糞便特異性IgA反應的摺疊誘導。

圖M3。對候選疫苗的糞便反應，繪製了每個受試者(按組和每個時間點劃分)的特異性IgA/總IgA倍數增加的情況。平均漲幅是黑條。

免疫學結果--102項研究

BT50效價。這項研究的目的是比較計劃和劑量引起免疫反應的能力，特別是通過評估BT50滴度。在給予多個劑量的情況下，在多個時間點評估BT50滴度。在高劑量組中，15名受試者中有12名在第一次注射後BT50滴度增加了一倍或更多，15名受試者中有14名(92%)在兩次注射後BT50滴度增加了一倍或更多。GMT滴度從當天的21.3上升到第28天的85.1，GMFR為3.8。第56天的GMT測得為75.8，GMFR比基線高3.6。給予低劑量疫苗的其他組的應答率較低。與B組相比，A組和C組的滴度上升幅度更大，儘管這在統計學上並不顯著。使用ANCOVA模型來確定GMFR增加的統計學意義。通過對ANCOVA模型的最小二乘均值(LSM)進行指數運算，計算出最小二乘(LS)、幾何平均滴度(LSGMTs)和最小二乘幾何平均摺疊升幅(LSGMFR)，其中包括對數轉換後的基線滴度或基線滴度的對數轉換後的變化作為因變量，隊列作為因素，基線對數滴度作為協變量。不同組間增加腎小球濾過率的差異有統計學意義(檢驗LSGMFR=0.0008)，P=0.0008、0.1224、0.0004和

102項研究。BT50滴度，Leb

表5.研究102，Leb BT50測定的幾何平均滴度(GMT)。

ASCS。通過比較不同組間的ASC應答者，進行額外的免疫學分析。高劑量組15名受試者中有14名對候選疫苗有反應，平均每1x10人中有698人對IgA ASC計數有反應⁶細胞。在第二次注射後，第一次沒有反應的受試者的ASC計數顯著增加，因此所有15名受試者(100%)在兩次注射後都能夠引起ASC反應。與典型的情況一樣，在第一次免疫後ASC計數較高的受試者在第二次免疫後的應答較低^發送劑量。由於給藥和分析是在不同的中間時間點進行的，因此通過檢查總體應答率來比較低劑量組。A組的總體應答率最高，14名受試者中有12名(86%)在一次或兩次劑量後能夠誘導有意義的ASC反應。B組的應答率略低，只有幾個受試者在第一劑疫苗後有反應，但更多的受試者在額外的疫苗劑量後有反應。C組的反應是所有組中變化最大的。平均每1x10個廣告點數為839個⁶細胞在第一次注射後，但這是幾個受試者具有極高的斑點數量的結果(三個受試者每1x10有1500個以上⁶)，混合了許多完全沒有反應的受試者。

免疫原性結果–研究103

BT50效價。單價GI.1和雙價GI.1的血清HBGA阻斷抗體滴度在第29天的BT50比第1天顯著增加。在單價GII.4和雙價GII.4/GI.1的29天，血清GII.4 HBGA阻斷抗體的GMT比第一天的值顯著增加。BT50等血清檢測顯示，滴度增加了兩到三倍，血清轉換率達到50%。單價GI.1組和雙價GI.2 4/GI.1組血清GI.1 HBGA阻斷抗體BT50的GMT無顯著差異。在單價GII.4組和雙價GII.4/GI.1組之間，血清GII.4 BT50 GMT無顯著差異。

抗體分泌細胞(ASC)。用ASC法檢測候選疫苗誘導外周血中諾如病毒特異性B細胞的能力。這項檢測基本上計算了免疫後出現並識別外周血中諾沃克病毒的B細胞的數量。免疫前血液中循環的數量很低，因此該檢測方法是一種有意義的評估疫苗特異性效果的方法。

在第一天，各治療組的GI.1 IgA ASC平均計數相似，代表循環中諾沃克病毒特異性B細胞的背景水平。然而，在第8天，單價GI.1組的GI.1 IgA ASC平均計數在統計學上顯著增加(p

在第1天，各治療組之間的GII.4 IgA ASC平均計數相似。但在第8天，二價GII.4/GI.1組的GII.4 IgA ASC平均計數在統計學上顯著增加(p

在第1天，各治療組的Asc GI.1免疫球蛋白平均計數相似。然而，在第8天，單價GII.4組(p=0.0002)、單價GI.1組(p=0.0019)和雙價GII.4/GI.1組(p )的Asc GI.1免疫球蛋白平均計數顯著增加。

在第1天，各治療組的Asc GII.4免疫球蛋白的平均計數相似。然而，在第8天，二價GII.4/GI.1組的ASC GII.4免疫球蛋白的平均計數顯著增加(p

圖M4.按劑量組分列的第8天ASC GI.1和GII.4免疫球蛋白A和免疫球蛋白反應曲線圖(PP人羣)。

圖M4。在研究第8天(免疫後7天)對不同組外周血中的IgA和Ig G ASC計數進行評估。每個受試者都被評估了GII.4(紫色)和GI.1(橙色)，並用一個圓點繪製了這組人的平均回答，用一條實心黑線表示。 這些結果表明，與沒有觀察到顯著ASC反應的安慰劑組相比，二價組可以誘導對GI.1和GII.4的IgA和Ig G反應。 此外，單價組和二價組的平均反應相似，表明當兩種疫苗株一起接種時，缺乏幹擾。

最近完成的諾沃克病毒試驗

103研究的助推器。這項試驗旨在評估年度加強諾沃克病毒候選疫苗的安全性和免疫原性，方法是在16個月後給接受G1.1候選疫苗或二價G1.1/G2.4候選疫苗的志願者子集額外的G1.1疫苗候選劑量。二價一期試驗的活性部分於2019年完成，背線結果於2019年第三季度報告。2021年初，為部分受試者啟動了加強劑量，以進一步評估諾沃克病毒候選疫苗的安全性和免疫原性。在2021年7月公佈的結果中，我們報告説，我們能夠成功地增強先前接種過的受試者的G1.1諾如病毒候選疫苗的免疫反應。這些反應包括IgA抗體分泌細胞，以及IgG和IgA血清抗體反應。在加強劑量後索取的不良反應與最初的劑量相當，頭痛是最常見的症狀(25%)。免疫後AEs多為輕度，少數為中度，無嚴重的主動或主動AEs。沒有SAE、AESI或NOCI的報告。

104.諾如病毒1期年齡遞增試驗。66名年齡在55-80歲的志願者口服VXA-G1.1-NN片劑，每隔29天口服一次，以確定其安全性和免疫原性。在一項安慰劑對照研究中，四個不同的隊列被登記，三個疫苗隊列：低、中、高(1x10¹⁰Iu，3x10¹⁰Iu和1x10¹¹Iu)。在每次免疫後7天記錄主動症狀(SS)，並在接種後28天記錄主動不良事件。用MSD法檢測VP1特異性血清中的免疫球蛋白Ig G和Ig A，用BT50法檢測其功能活性，以確定系統的體液免疫原性。用抗體分泌細胞(ASC)法檢測細胞免疫功能。最後，受試者唾液和鼻腔樣本中VP1特異的粘膜IgA反應被量化，並歸一化為總IgA。

VXA-G1.1-NN在所有組中都是安全和耐受性良好的，幾乎沒有報告過候選疫苗或安慰劑隊列中出現的不良事件。大多數請求的不良反應是輕度或中度的，在任何劑量水平上都沒有疫苗相關的嚴重不良反應。在活動期內記錄了名義上的未經請求的不良反應，都是無關的，在那些接受最高劑量的人中沒有報告。目前正在進行一年的安全跟蹤。(表6)。

表6.NVV-104按兩種劑量的隊列和年齡分列的徵集AEs摘要(初步數據)

來源：VXA-NVV-104 TLF初步測試T 14.3.1.1.1，運行日期11月22日

免疫學結果

在接受疫苗接種的隊列中，血清BT50滴度、VP1特異性Ig G和VP1特異性Ig A均以劑量依賴的方式增加，並在接種後第210天一直保持在基線水平以上(圖M5)，高劑量組的反應平均增加20-50倍。所有候選疫苗組均產生強烈的IgA-ASC反應，候選疫苗劑量最高者產生的反應最強(圖M6)。免疫後29天，在唾液和鼻腔分泌物中檢測到VP1特異性IgA升高(圖M7)，表明該腸道注射的NV疫苗在多個組織中誘導了粘膜串擾。

圖M5。口服疫苗可誘導出對GI.1 VP1具有BT50活性的強健而持久的循環抗體。

圖M5。(A)用MSD法檢測血清抗GI.1 VP1的IgA反應。在D0、D29、D57和D210(左)測定Au/ml。與基線水平相比，IgA AU/ml應答倍數變化(右)(B)用MSD法檢測血清中抗GI.1 VP1的抗體。在D0、D29、D57和D210(左)測定Au/ml。與基線水平相比，免疫球蛋白AU/ml反應的倍數變化(右)(C)在D0、D29、D57和D210(左)，BT50效價抗GI.1 VP1。與基線滴度相比，血清BT50反應倍增(右)。所有數據均以均值+/-掃描電子顯微鏡表示。

圖M6：口服免疫誘導GI.1 VP1特異性循環IgA抗體分泌細胞

圖M6。免疫後第8天，用ELISpot定量測定GI.1 VP1特異性IgA Asc。每個圓圈代表每個受試者的平均IgA ASC斑點計數歸一化為10⁶PBMCs，按劑量隊列和年齡分層。橙色條55-65年，灰色條66-80年

圖M7：靶向小腸遞送在上呼吸道(和口腔)引起遠端粘膜IgA

圖M7。(A)在MSD免疫後D0、D29、D57和D210的鼻樣中，GI.1 VP1特異性IgA與總IgA正常化。每個圓圈代表RLU/的平均值+/-SEMµG按隊列(黑色開放圓圈安慰劑、灰色圓圈低、黑圈中等和橙色圓圈高)。(B)GI.1 VP1特異性鼻腔IgA摺疊基線水平變化，+/-掃描電子顯微鏡。(C)免疫後D0、D29、D57、D210用酶聯免疫吸附試驗檢測GI.1 VP1特異性唾液IgA與總IgA的關係。每個圓圈代表平均+/-掃描電子顯微鏡µG/mlG1.1特異性IgA。(D)GI.1 VP1特異性唾液IgA基線水平變化，+/-掃描電子顯微鏡。

研究105。增壓間期研究。

這項研究的主要目的是評估VXA-G1.1-NN在18至55歲的健康成年人中重複給藥第1天和不同的強化計劃(初始給藥後4、8或12周)的免疫原性。幾種疫苗形式已經發現，增加最佳劑量和加強劑量之間的時間可以增加觀察到的反應。這是一項在18歲至55歲的健康成年受試者中進行的開放式研究，旨在確定在主要劑量和加強劑量之間等待更長時間是否有好處。這項研究招募了30名受試者，分為3個治療隊列中的1個；10名受試者每人接受了2劑1x10¹⁰感染單位(IU)在第1天和第4周，10名受試者每人接受2劑1x10¹⁰在第1天和第8周進行IIU，10名受試者每人接受2劑1x10¹⁰在第1天和第12周開始。

VXA-G1.1-NN在所有給藥方案中都是安全和耐受性良好的。所有請求的不良反應均為輕度或中度。沒有報告與疫苗相關的主動不良反應(表7)。

表7.NVV-105請求的AE摘要

資料來源：2022年12月23日VXA-NVV-105臨牀研究報告

免疫原性結果：

VXA-G1.1-NN誘導疫苗特異性免疫應答(包括GI.1特異性血清Ig G和Ig A、GI.1特異性血清阻斷抗體[BT50]，以及在第一次和第二次加強接種後，所有隊列中的GI.1 VP1特異性Ig G和Ig A ASC反應)。在第二劑VXA-G1.1-NN注射7天后，與4周強化組相比，8周和12周強化組的GI.1 VP1特異性IgA ASC的平均值有更高的趨勢。在第二次給藥28天后，不同加強免疫方案的所有隊列(或任何隊列之間)的GI.1 VP1特異性血清免疫球蛋白的幾何平均濃度和幾何平均倍增(GMFR)在統計學上沒有顯著差異，但與4周強化隊列相比，8周和12周強化隊列的GMFR有升高的趨勢。雖然在第二次注射後28天，在≥VP1血清IgA增加3倍(P總=0.19)或4倍(P總=0.72)的受試者中，不同的強化隊列中觀察到的差異沒有統計學意義(費舍爾確切檢驗)，但與4周隊列相比，8周和12周隊列中的應答者數量明顯增加。在第二次免疫後28天，在所有3個隊列中，≥顯示GI.1 VP1特異性血清IgA升高2倍的受試者，差異有統計學意義(P_TOUAL=0.04)。與4周強化隊列中的受試者相比，8周強化隊列中的受試者GI.1 VP1特異性血清≥水平顯著升高2倍(P

試驗預計將於2023年完成。

諾如病毒GI.1株2期挑戰研究(VXA-NVV-201)。我們的單價GI.1諾沃克病毒候選疫苗在年輕成人蔘與者中的第二階段挑戰研究於2022年第一季度啟動，目前正在進行中。這項研究是隨機、雙盲和安慰劑對照的，將評估GI.1諾沃克病毒候選疫苗在GI.1病毒攻擊後的安全性和臨牀療效。我們預計將挑戰100至150名參與者，並在2023年第三季度報告這項研究的背線數據。

第二階段劑量測距試驗(VXA-NVV-202)。這項試驗將在18歲至80歲的成年人中評估二價候選疫苗的安全性和免疫原性，以允許確認進行更大規模第三階段試驗的劑量。這項第二階段臨牀試驗預計將在美國的三個地點招募大約135名健康成年人。前10名受試者將接受開放標籤大劑量疫苗接種，其餘受試者將隨機接受高劑量或低劑量疫苗(每組50人)或安慰劑(N=25人)。將探索兩種不同的劑量水平，每種疫苗5e10國際單位，每種疫苗1e11和2e11國際單位的總二價劑量。這項第二階段臨牀試驗的頂級數據預計將在2023年年中公佈，這項研究旨在允許我們選擇我們打算在第三階段使用的劑量。

獲得批准的途徑。在劑量選擇後，後續的第二階段研究將招募大約500名受試者，我們預計這些研究將在所選劑量下產生足夠的安全數據，使我們能夠結束與FDA的第二階段會議，以就支持許可的針對18歲以上成年人的第三階段關鍵療效研究的範圍和設計達成一致。

額外的年齡組和亞羣

兒科人口。我們目前的片劑疫苗配方是以固體劑型設計的，使用腸溶片將其輸送到腸道，我們認為這是成人和8歲及以上兒童的最佳疫苗輸送系統。對於6個月到7歲的兒童，我們計劃開發能夠將載體疫苗原封不動地輸送到腸道的微型製劑。我們的諾沃克病毒疫苗在兒科人羣中的開發將以逐步低齡化的方式進行(即8至5歲、4至2歲、2歲至6個月)。

研究108。我們目前正在與比爾和梅琳達·蓋茨基金會合作，在76名健康的產後哺乳期女性志願者中進行諾沃克病毒二價疫苗候選第一階段研究，以確定我們構建的諾沃克病毒疫苗對母乳諾沃克病毒特異性IgA的影響及其在母乳餵養後嬰兒糞便樣本中的潛在存在。這項研究將是隨機、雙盲和安慰劑對照的，並將評估安慰劑隊列和兩個疫苗隊列的安全性、耐受性和免疫原性：中劑量(1×10¹¹和高劑量(2×10¹¹(Iu)。正如臨牀前部分指出的那樣，粘膜疫苗在產生抗體方面可能具有優勢，這些抗體能夠阻斷病毒的傳播，減少局部傳播。還需要進一步的研究，但這可能會提供另一種方法來為幼兒接種疫苗，並保護整個家庭免受諾沃克病毒感染的嚴重後果。這項試驗預計將於2023年開始。

表8.108項研究的研究設計

Iu=感染單位

我們的新冠肺炎計劃

市場概述

各國政府已經大規模購買了新冠肺炎疫苗，並在各國境內大規模分發。此外，非政府組織(“NGO”)和世界衞生組織(World Health Organization)成立了諸如Covax等採購組織，代表沒有國內製造和/或資源有限的國家進行採購，以達成預購協議。2023年，這種中央政府採購最有可能在全球大多數國家繼續下去，美國是個例外，它已經表示打算在2023年及以後讓私營市場部門管理新冠肺炎疫苗的採購和分銷。第一波新冠肺炎疫苗在針對原始SARS-CoV-2毒株的第三階段試驗中有效，但由於這些疫苗的儲存和處理要求，分發和管理問題比預期慢得多。

第一代疫苗似乎對新出現的SARS-CoV-2毒株具有不同程度的效力。以前的菌株適應的選擇性壓力是在接種疫苗或感染的公眾水平非常低的環境中進行的。隨着接種疫苗人口的增加，菌株變化的速度可能會加快。

在新冠肺炎疫苗向公眾提供之前，有報道稱疫苗接種有很大的猶豫；在一些國家，超過50%的人口表示他們不會接種新冠肺炎疫苗。隨着更多的人接種疫苗而沒有發生嚴重的不良事件，這種對疫苗的猶豫不決似乎正在減弱，最終可能會像流感疫苗等其他疫苗的疫苗遲疑率一樣。

SARS-CoV-2流行毒株的變異性

SARS-CoV-2是一種RNA病毒，它會隨着時間的推移自然進化出基因突變，產生許多病毒變體。自2019年12月以來，全球協調努力追蹤了SARS-CoV-2變種的出現，並確定了在多個國家發生的頻繁基因突變。病毒變異株在世界上許多地區迅速出現，具有幾個基因組變化，導致氨基酸序列和蛋白質結構發生顯著變化。在2020年下半年，三個不同的SARS-CoV-2變種迅速傳播--起源於英國的Alpha(B.1.1.7)、起源於南非的Beta(B.1.351)和起源於巴西的Gamma(P.1)。2021年，又出現了兩個變種關注(VOC)，分別稱為Delta(B.1.617.2)和奧密克戎(B.1.1.529)，前者起源於印度，後者起源於博茨瓦納。所有的變種都在外層S蛋白的關鍵區域發生了變化，病毒利用這種蛋白通過一種名為ACE2的受體感染人類細胞。這些變異體中S蛋白受體結合部分的結構變化已被證明增強了病毒傳播，可能導致更高的病毒載量和更糟糕的疾病結果。最近的數據顯示，變異體有很強的能力繞過疫苗(https://www.nature.com/articles/s41586-021-04387-1_reference.pdf).的血清抗體目前，大多數正在開發或經FDA批准緊急使用的疫苗策略，都使用S蛋白作為疫苗抗原，以引發抗體反應，阻止SARS-CoV-2病毒進入細胞。最初的由S蛋白組成的疫苗配方來自最初的武漢毒株，最近的一些疫苗是用奧密克戎/武漢毒株的二價組合製成的。目前的注射疫苗很難跟上最新的/目前佔主導地位的流行的SARS-CoV-2毒株。因此，這些可注射疫苗可能不會引起交叉保護性抗體反應，從而阻止新的病毒變體與受體結合並進入細胞。最近的奧密克戎疫情表明，三種mRNA疫苗對嚴重疾病和住院都有一定的保護作用，但對感染(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.30.21268565v1.full.pdf).的保護作用只有37%這些結果表明，隨着新的S蛋白變異株的不斷出現，目前的疫苗接種方法將需要更新或修改，以提供足夠的保護，以抵禦新的SARS-CoV-2變異株。或者，需要產生交叉反應(泛冠狀病毒或泛β冠狀病毒)抗體和T細胞的新方法。

我們的新冠肺炎候選疫苗

在過去的幾年裏，我們花費了大量的精力來開發新冠肺炎候選疫苗。生成的數據在以下幾頁中詳細介紹，並顯示我們的新冠肺炎候選疫苗在臨牀試驗中誘導了交叉反應，這對於開發應對未來冠狀病毒大流行的疫苗具有重要意義。

我們的第一個新冠肺炎候選疫苗(Rad-S-N，被稱為Vaxart臨牀候選疫苗VXA-CoV2-1)表達與SARS-CoV-2病毒不同的兩個基因，刺突蛋白和核蛋白(N)。N蛋白在冠狀病毒家族中更加保守，即使新出現的SARS-CoV-2毒株S蛋白髮生實質性突變，我們在候選疫苗中的包含也是為了創建一個T細胞靶點。從而降低了疫苗產生從這些毒株中識別S的保護性免疫反應的能力。我們的候選疫苗是在2020年春天被選中的，因為在小鼠的臨牀前結果表明，該構建體具有在小鼠中誘導抗體和T細胞反應的能力，以及在肺部誘導針對SARS-CoV-2的粘膜IgA的能力。

我們的第二個候選疫苗(Rad-S，稱為Vaxart臨牀候選VXA-CoV2-1.1-S)僅表達SARS-CoV-2武漢株的S蛋白。與其他候選疫苗相比，該候選疫苗在非人類靈長類動物(NHP)研究中獲得了更好的抗體免疫反應，並能夠在倉鼠傳播實驗中抑制傳播。

我們還啟動了其他新冠肺炎候選疫苗的臨牀前工作，目標是開發一種潛在的泛貝塔冠狀病毒疫苗。

臨牀前結果

為了評估我們的第一個新冠肺炎候選疫苗的有效性，我們在洛夫萊斯生物醫學公司(新墨西哥州阿爾伯克基)進行了一項倉鼠挑戰研究。倉鼠是感染SARS-CoV-2的一個很好的模型，因為它們可以通過鼻腔途徑感染，並可以獲得體重減輕、呼吸困難和毛茸茸等臨牀症狀。此外，它們還會出現與人類類似的肺部問題。對感染SARS-CoV-2的倉鼠進行的顯微計算機斷層掃描顯示，嚴重的肺損傷具有與SARS-CoV-2−感染的人肺相同的特徵，包括嚴重的多小葉磨玻璃樣混濁和肺實變區域。他説：

我們的背線結果顯示，在1e9IU的兩次口服VXA-CoV2-1(Rad-S-N)可以實質上保護倉鼠免受感染相關的體重減輕(圖N1a)，防止與肺CoV-2介導的損傷相關的肺體重增加(圖N1b)，並顯著防止攻擊後五天肺部中的高病毒滴度(圖N1b)(圖N1b)。口服VXA-CoV2-1疫苗可將肺部的病毒滴度降低四到五個對數(圖N1C)。未經治療的動物和VXA-CoV2-1口服免疫動物的肺組織病理學比較顯示出顯著的差異。所有未經治療的動物大多有中度(8只動物中的6只)至明顯(8只動物中的2只)混合細胞炎症，中心細胞區輕度(8只動物中的1只)至中度(8只動物中的2%)上皮肥大/增生，多數為輕微(8只動物中的5只)至輕度(8只動物中的3只)肺泡出血，所有接種VXA-CoV2-1疫苗的動物都有輕微的混合細胞炎症。這些動物沒有證據表明中心細胞區的上皮肥大/增生、肺泡出血或支氣管上皮肥大/增生。*鼻腔接種疫苗(I.N.)注射VXA-CoV2-1也產生了與口服相似的保護水平。

疫苗在動物血清中誘導抗體反應，既有與S1結合的免疫球蛋白G抗體，也有口服或鼻腔免疫後測量的中和抗體(如圖2)。使用替代中和試驗(Genscript)測定中和抗體效價。在研究的第四周，加強免疫後動物的免疫球蛋白G抗體效價升高。

第二個臨牀候選者在2021年的非人靈長類動物和倉鼠研究中進行了探索。在比爾和梅林達·蓋茨基金會資助、杜克大學管理的一項研究中，倉鼠被用來模擬疫苗突破後的氣溶膠傳播。鑑於即使是完全接種疫苗的人也會感染最新的令人擔憂的變種，而且可以感染其他人，影響SARS-CoV-2傳播的策略可能是有益的。美國指數倉鼠接種了兩劑口服r-Ad-S(又名VXA-CoV2-1.1-S)，用鼻腔(“IN”)r-Ad-S作為粘膜刺激的對照，肌內刺突蛋白(IM S)作為蛋白質對照，口服PBS作為模擬對照。索引動物隨後通過IN分娩感染具有高滴度SARS-CoV-2的動物，以複製疫苗接種後的突破性感染。在病毒挑戰後的一天，將索引倉鼠放在疫苗幼稚倉鼠的上游，放在一個允許氣溶膠運動但不能直接接觸或原蟲傳播的房間裏。重要的是，儘管指數免疫動物的鼻拭子中存在大量病毒RNA，但口服和IN r-Ad-S疫苗接種顯著減少或延遲了SARS-CoV-2的氣霧劑傳播(圖N3A)，並減少了未接種疫苗的幼稚動物的肺部炎症和體重減輕等疾病指標(圖N3E-G)。這些數據表明，口服r-Ad-S疫苗導致臨牀前模型中的疾病減少和SARS-CoV-2傳播減少，即使是對未接種疫苗/未受保護的動物也是如此。

NHP研究被用來測量不同候選疫苗之間的免疫原性。所有NHP通過鼻腔注射5x10的rAd5免疫¹⁰ Iu在第1天和第30天。每組4只食蟹猴接受疫苗試驗：ED88(rAd5-S-N武漢)、ED90(Rad-S武漢)、ED94(Rad-S Beta)，幼稚組注射生理鹽水。第四組在第1天肌肉注射純化的S蛋白(從NIH)，隨後在第30天加強注射ED88。與ED88相比，接種ED90的動物可誘導更高水平的抗SARS-CoV-2武漢、Beta、Delta S蛋白的血清抗體應答(圖N4)。用ED90免疫的動物能誘導出針對全長三聚體S蛋白和受體結合區(RBD)的特異性免疫球蛋白，並檢測其對武漢蛋白、Delta蛋白和Beta S蛋白的特異性免疫應答。與ED88免疫的動物相比，ED90免疫的動物對武漢株、Delta株和Beta株的免疫應答較高。ED90對Beta變異體S蛋白的反應與ED94相似，但對武漢變異體和Delta變異體的反應優於ED94。綜上所述，ED90候選疫苗與其他候選疫苗相比，在NHP中對重要的SARS-CoV-2變異株誘導了更好的血清和粘膜抗體應答，並作為臨牀候選疫苗VXA-CoV2-1.1-S進入臨牀。

圖1

圖N1。在第0周和第4周免疫倉鼠，第8周經鼻感染SARS-CoV-2病毒。每隻倉鼠以1e9IU的劑量口服或注射rAd-S-N。未處理的動物不接種疫苗，但與疫苗組同時進行攻擊。每組8只。A組動物在挑戰後5天內進行體重監測。每組的平均值(+/-SEM)顯示。B.取第5天的肺重量，並用實際動物體重進行歸一化，以計算體重的百分比。每組的平均值(+/-SEM)顯示。

圖3：n2

圖2在第0周和第4周接種1或2劑疫苗後血清中的抗體反應。第8周攻擊後。隨着時間的推移，A.免疫球蛋白血清ELISA抗體滴度達到S1蛋白。B.第8週中和抗體反應(SVNT)。

圖-N3

圖N3.口服和鼻內接種SARS-CoV-2疫苗減少了SARS-CoV-2的傳播和疾病的臨牀指標。以下(A)幼稚動物在暴露於指數感染的倉鼠後的第1、3和(B)5天在氣霧劑艙中收集鼻拭子。用N基因的定量逆轉錄聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)檢測病毒RNA載量。(C)在屍檢(第5天)時收集肺組織，並提取RNA，用於通過N基因的qRT-PCR檢測SARS-CoV-2和(D)通過TCID檢測傳染性病毒滴度₅₀。(A-D)虛線表示LOD，低於檢測極限的數據繪製為1/LOD。數據分析採用單因素方差分析和Dunnett多重比較。(E)終末體重由第0天的百分比確定(相對於接種SARS-CoV-2)。(F)測定末梢肺重量和(G)肺病理評分。肺部紅色變色的嚴重程度以0~4分表示全肺受影響的百分比：無(無)、輕度(1)、輕度(2)、中度(3)、顯著(4)，分別與0、1-25、26-50、51-75和76-100%相關。(E-G)資料分析採用單因素方差分析和Tukey多重比較。(A-G)錯誤條表示掃描電子顯微鏡。*P

圖4

圖N4. ED90黏膜免疫後，血清和鼻腔免疫球蛋白A產生較強的交叉反應。分別於d1和d30用載體對照組(開放圈)、ED88(綠圈)、ED90(黑圈)、ED94(紅圈)進行免疫，或在d1處肌肉注射Spike蛋白，然後在d30處進行ED88增強免疫(藍圈)。分別於免疫後D0、D15、D30、D45和D60檢測全長三聚穗(A)、武漢(B)、Beta變異體(B.1.351)和Delta變異體家系(B.1.617.2)的血清免疫球蛋白。MSD相對光單位；掃描電子顯微鏡(n=4)。在每個樣本時間點，對全長三聚峯(D)、武漢(E)、Beta變異體(B.1.351)和Delta變異體(B.1.617.2)的鼻腔特異性IgA進行定量，並歸一化為總IgA。鼻腔免疫球蛋白A的表達水平比基線水平高出一倍。

臨牀試驗

階段1-VXA-COV2-101

第一階段研究採用開放標記、劑量範圍設計來評估口服健康成年志願者的VXA-CoV2-1的安全性和免疫原性。根據第一階段方案，35名參與者入選(2020年10月至11月)，接受低劑量(n=20)或中劑量(n=15)的VXA-CoV2-1疫苗接種。低劑量組中有5名受試者在首次接種疫苗後4周接受免疫接種。研究參與者在最後一次接種疫苗後被跟蹤四周的安全性和免疫原性，然後進入安全跟蹤期，持續一年的最後一次接種疫苗。最初的35名參與者中有7名參加了另一項Boost延期子研究，並在2021年10月至11月期間，在初次接種後大約12個月接受了VXA-CoV2-1.1-S的增強接種。Boost亞研究參與者隨後在Boost疫苗接種後被跟蹤4周，另加一年的安全隨訪期。

男性或女性志願者，年齡在18歲到54歲之間，體重指數(BMI)在17到30公斤/米之間²在篩查時，包括那些暴露於SARS-CoV-2低風險，篩查時SARS-CoV-2感染篩查為陰性，並且基於病史、體檢、生命體徵和臨牀實驗室(完整的血細胞計數、化學和尿液分析)的總體健康狀況良好、沒有重大疾病的人，符合參加這項研究的條件。在確認合格後，5名哨兵受試者進入隊列1，並接種小劑量(1x10)¹⁰Iu±0.5log)VXA-CoV2-1口服疫苗。

主要目的是確定VXA-CoV2-1的安全性。安全性和耐受性通過檢測和記錄以下方面的請求症狀進行評估：反應性症狀(每次接種後7天)、未經請求的不良反應(通過最後一次接種後28天(第29天)；隊列1的第57天)、SAE、MAAE(包括新冠肺炎的證據)和疫苗增強型疾病(直至第360天)。臨牀實驗室(血液化學、血液學和尿液分析)結果、體格檢查和生命體徵結果也進行了評估。

所有三個隊列中符合條件的受試者都被邀請接受VXA-CoV2-1.1-S 1x10劑量的增強治療¹¹在初次接種VXA-CoV2-1約12個月後，Iu±0.5log。在重新確認資格後，7名受試者重新同意並參加了額外的Boost擴展子研究。只有在最初研究接種VXA-CoV2-1疫苗後沒有接受任何額外新冠肺炎接種的受試者，以及在研究期間(積極和安全的隨訪)沒有報告出現症狀的新冠肺炎和/或SARS-CoV2-1感染檢測呈陽性的受試者，才有資格參加BOOST分研究。

安全結果

VXA-COV2-101-137%的研究參與者(35名受試者中有13名)報告了所要求的症狀，更多的受試者報告了中等劑量(60%)而不是低劑量(20%)的症狀。最常見的引誘症狀是噁心(27%)、嘔吐(27%)和腹瀉(27%)。大多數引誘症狀嚴重到中度，無需治療即可緩解；此外，沒有受試者因引誘不良事件而停藥。

5名受試者(14%)在第57天期間經歷了主動不良反應。另外兩名受試者經歷了被認為與研究治療相關的主動不良反應：口咽疼痛(第2天至第5天)1級和第7天1級寒戰。*所有未經應邀的不良反應嚴重程度較輕，無需治療即可緩解。主要研究的35名受試者中有4人沒有完成主要研究安全跟蹤期。在此期間，沒有報告SAE。

VXA-COV2-101 Boost-在Boost亞研究中，7名Boost受試者中有3名(43%)報告在Boost接種後獲得了AEs。報告的不良反應包括頭痛(29%)、不適/乏力(29%)和噁心(14%)。所有在加強劑量後徵集的急性腦炎的嚴重程度都是輕微或中度的。沒有嚴重的不良反應，也沒有需要同時使用藥物的情況。

在BOOST分組研究活動期內，報告了一例無關的主動AE(創傷)。沒有相關的不良反應或不良反應。所有7名受試者都完成了助推活躍期。4名受試者在加強劑量後隨訪12個月，3名受試者在180天的安全隨訪後退出。在Boost安全跟蹤期間，沒有SAE或MAEs的報告。

免疫原性結果

T細胞極化和T細胞誘導。作為抗病毒免疫反應的一部分，T細胞很重要，因為它們可以充當特定的‘殺手’，可以尋找和摧毀病毒感染的細胞，以控制感染和預防疾病的嚴重程度。用新冠肺炎候選疫苗(如VxA-CoV2-1)接種應該會誘導識別SARS-CoV-2感染細胞的T細胞增加。然而，T細胞激活後可以產生保護性(Th1)或過敏反應(Th2)。這項臨牀研究的一個主要免疫學終點是測量SARS-CoV-2特異性T細胞的極化，無論是朝着保護性Th1反應還是過敏Th2反應。這是通過再刺激試驗來測量的，在接種前後採集的外周血單個核細胞(PBMC)與來自S蛋白(S)或核蛋白(N)的SARS-CoV-2多肽進行培養，並測量Th1/Th2應答。從第一天和第八天開始的26對PBMC樣本能夠從研究中評估，在單劑之前和之後；其餘樣本既沒有可用也沒有質量差可供評估。在任何被測量的受試者中，都沒有觀察到Th2應答(定義為從CD4T細胞釋放的IL5/IL4/IL13)對尖峯(S)或核蛋白(N)的顯著增加，其中0/26在接種疫苗後第8天增加了兩倍，對N的平均應答百分比分別為0.09/0.02/0.04%和對S的0.02/0.09/0.1(圖N5C)。

大多數受試者Th1應答增加，定義為IFNG/TNFa/CD107a，尤其是CD8+T細胞對S肽的應答(圖N5A-B)。對S肽的反應中，26名受試者中有13名(50%)Th1細胞因子的釋放增加了一倍或更多，或在CD107a的情況下，CD8T細胞的表達增加了一倍或更多，而26名受試者中有17名(65%)的Th1細胞因子釋放增加了1.5倍或更多。26名受試者中有19名(73%)的CD8 T細胞應答高於基線。免疫後第8天，IFNG/TNFa/CD107a較接種前基線平均增加1.5/4.6/1.95個百分點。26名受試者中有5名(19%)的CD4T細胞增加了一倍或更多，其中14名(54%)的受試者的CD4T細胞反應高於基線水平。IFNG/TNFa/CD107a的CD4T細胞平均百分比增加0.6/1.0/0.9。在對N肽的反應中，26人中有9人(35%)的CD8T細胞的Th1反應比接種前增加了一倍或更高，其中11人(42%)有可測量的CD8T細胞反應。26名受試者中只有1名的Th1CD4T細胞對N的應答是N的兩倍或更高，其中9名(35%)對N有可測量的CD4T細胞應答。對於IFNG/TNFa/CD107a，CD8的平均百分比增加了0.1/0.2/0.6，在CD4中的平均百分比分別增加了0.08/0.08/0.2。在沒有Th2應答的情況下，Th1 CD8T細胞對S的高幅度應答表明接種VXA-CoV2-1的受試者增強了保護性抗病毒應答，而不會發生Th2應答的潛在不良事件。

圖：N5

圖N5。T細胞極化和特徵。A.免疫後第8天產生CD8T細胞的幹擾素-γ比第1天增加。使用配對T檢驗比較接種前後的頻率。在VXA-CoV2-1免疫的受試者中，CD8 T細胞的CD107a百分比比背景免疫後增加。

B細胞反應。疫苗接種的主要目標是誘導一種免疫反應，以調節對感染或疾病的保護。B淋巴細胞，也被稱為B細胞，通過產生能夠特異性識別和抑制感染性病原體的抗體，在實現這一目標方面發揮着重要作用。B細胞可以產生不同形式的抗體，每種類型都有不同的特徵和作用。帶有A型同型(“IgA”)抗體的B細胞是優先分泌在粘膜表面的細胞，例如呼吸道，在那裏它們阻止異物進入人體。我們的候選疫苗促進能夠產生高水平抗體的特定B細胞(稱為‘漿母細胞’)的能力通過基於流式細胞術的測量和Elispot的抗體分泌細胞(ASC)分析進行了測試。流式細胞術可以測量細胞表達的蛋白質，無論是在細胞表面還是細胞內部。這項分析顯示，接種疫苗後8天，血漿母細胞總數顯著增加(p

圖6

圖N6。用流式細胞儀檢測接種前(第一天)和接種後(第八天)外周血中CD27++CD38++漿母細胞的頻率。條形代表中間值，而誤差條對應於95%的可信區間。用Wilcoxon檢驗比較接種前後的頻率；B.血漿母細胞頻率的變化(第八天與第一天相比)。在35名受試者中，共有24人(69%)表現出兩倍或更高的增長(總體中值變化3.3倍)；低劑量和高劑量疫苗隊列中表達IgA和B7的漿母細胞的變化(第八天與第一天相比)增加了兩倍或更多。用Mann-Whitney檢驗比較兩個不同劑量組之間的頻率：與第一天相比，第八天免疫球蛋白A陽性抗體分泌細胞(ASC)的數量增加了一倍。

抗體反應。對血清樣本進行中和抗體檢測。在第29天(對於服用兩次低劑量的5名受試者，在第56天)血清中沒有發現中和抗體。只有幾名受試者的血清中檢測到免疫球蛋白G應答的增加。由於局部免疫反應具有阻止病毒進入的能力，因此感染部位的局部免疫反應特別令人感興趣，而IgA被認為是大多數粘膜組織的第一道防線。為了測量粘膜中的免疫反應，採集了鼻腔和唾液樣本。此外，還採集了血清樣本AS血清也可以包含IgA。在中尺度發現平臺上使用多重分析方法測量了針對SARS-CoV-2S蛋白、N蛋白和Spike受體結合結構域(RBD)的抗體水平。該平臺允許使用比傳統的ELISA格式更低的樣本量一次捕獲針對多個抗原的特異性抗體。在初步分析中，在接種疫苗29天后，35名受試者中有18名(52%)在接種前樣本中檢測到在各個隔室中發現的SARS-CoV-2特異性IgA增加了一倍或更多。S蛋白雙重反應11例(32%)，N蛋白雙重反應13例(37%)，RBD雙重反應16例(46%)，兩種或兩種以上抗原雙重反應14例(40%)。在隊列1中，受試者服用兩劑疫苗，五人中有四人(80%)的SARS-CoV-2 IgA反應是兩倍或以上，五人(100%)的五人(100%)在一個或多個隔室中的反應是1.5倍或以上。這些結果包括所有受試者。由於其中可能缺乏任何IgA的樣本不太可能顯示出特異性抗體反應，未來的工作將按IgA總量對樣本進行歸一化，並在分析中丟棄不含任何IgA的樣本。

圖7

階段2a研究VXA-COV2-201：第1部分：成人劑量優化

我們在2021年10月的2a期研究的第一部分啟動了劑量測定，利用開放標籤、劑量範圍設計(第一部分)來評估口服給健康成年志願者的VXA-CoV2-1.1-S的安全性和免疫原性。我們在2021年10月的兩部分第二階段臨牀研究中開始了給藥，大約有896名參與者計劃採用兩部分研究設計進行登記。在研究的第一部分(第一部分)計劃招募48名年齡在18歲到55歲之間的參與者和48名年齡在56歲到75歲之間的參與者，以進一步評估安全性和免疫原性，並評估最佳劑量。此外，試驗中一半的受試者將事先接種過疫苗(已經接種了兩劑信使核糖核酸疫苗)，以測試Vaxart新冠肺炎候選疫苗增強免疫反應和增強變種特異性交叉反應的能力，而一半的受試者會對先前的疫苗接種感到天真。在從第一部分中選擇劑量後，研究的第二部分(“第二部分”)計劃招募大約800名年齡在18歲至75歲之間的受試者。第二部分旨在測試預防SARS-CoV-2感染的初步疫苗效力。研究的第一部分(“第一部分”)的活動期在最後一次服藥後4周內對受試者進行跟蹤，並已完成。12個月的安全跟蹤期正在進行中。由於無法識別疫苗初學者，第一部分的實際參與者人數少於計劃(表N1)。此外，由於研究地點的小組規模較小，以及在SARS-CoV-2大規模爆發期間的登記人數較少，可用於分析的對象較少，因此在大多數分析中結合了低劑量組和高劑量組。這部分試驗的頂級數據於2022年9月公佈，表明主要和次要終點都滿足要求。由於大流行和新的新冠肺炎毒株的出現，華泰將不會繼續進行第二部分。

表N1。VXA-COV2-201第1部分：實際科目招生

安全結果

VXA-COV2-201-66名登記受試者中有65人同時接種了兩劑疫苗(第1天和第29天)。1名受試者在第2劑疫苗接種前懷孕檢測呈陽性，未接受第2劑疫苗接種。她接受了選擇性終止妊娠，並繼續進行安全隨訪期。另1名受試者在第2劑疫苗接種後撤回同意。52%的研究參與者(66名受試者中有34人)報告了主動提出的不良反應。最常見的不良反應是頭痛、不適、疲勞和肌肉疼痛。所有報告的症狀都是輕微到中度的。沒有嚴重的不良反應，也沒有受試者因不良事件(AE)而停藥。

66名受試者中有14名(21%)在研究的活動期(至第57天)發生了主動不良反應。有4名受試者經歷了6次被認為可能或可能與研究治療有關的主動不良反應：1名受試者在第2天出現輕度頭暈，1名受試者在兩次服藥後輕度口渴加重，1名受試者在服藥後2-3天出現無症狀的低鈉血癥，1名受試者在服藥後2-3天出現中度上腹部疼痛。所有相關的非受試者AEs的嚴重程度均為輕度或中度，無需治療即可緩解。在活動期內，有一例不相關的SAE，沒有報告特殊關注的不良事件(AESI)。為期12個月的安全跟蹤期，在SAE、AESI和醫療參與的不良事件(MAAE)的研究對象之後，正在進行中，預計將於2023年第二季度結束。

由於大多數人已經接種了信使核糖核酸疫苗，Vaxart在信使核糖核酸疫苗接種後提高抗體反應的能力尤其重要。Vaxart的口服疫苗候選者能夠提高在片劑免疫前6個月或更長時間接種兩種信使核糖核酸疫苗(輝瑞/生物技術或Moderna)的志願者的血清抗體應答。在將已知的感染對象從分析中剔除並結合18-55歲年齡組中的高劑量組和低劑量組後，在這一人羣中，對SARS-CoV-2(公認的保護相關性)的血清中和抗體應答從481個幾何平均值提高到778個AU/ml。增加了1.6倍。對2021年採集的可能感染武漢病毒的未接種恢復期受試者的血清進行的檢測顯示，幾何平均滴度為84。這表明，與感染相比，接種信使核糖核酸疫苗顯著提高了中和抗體效價，Vaxart口服片能夠進一步提高這些效價。鑑於滴度較低的受試者更容易感染，數據被分為滴度高於200的受試者和滴度低於200的受試者；200 AU/ml的臨界值大約是恢復期幾何平均值的2倍。那些NAB滴度低於200的受試者有2.5倍的幾何增長，人口從口服片劑後的50%低於200 AU/ml到80%(圖N8)。這些效價是針對最初的武漢毒株的。根據svnt檢測，這些志願者對最近流行的SARS-CoV-2奧密克戎BA4/5毒株的中和抗體應答也大幅增加(圖N9)。單個受試者的抑制百分比是從最低開始抑制百分比到最高抑制百分比(從左到右)。根據Lim等人的説法，68%的抑制與保護相關。通過這一分析，35%的受試者在口服疫苗前接受“血清保護”，70%在接種後接受“血清保護”。大約50%的受試者黏膜免疫球蛋白A抗體應答(鼻和口腔中的抗體)增加。對SARS-CoV-2武漢S的粘膜免疫應答增加的受試者對其他冠狀病毒包括SARS-CoV-2奧密克戎BA4/5和SARS-CoV-1的免疫應答也增加，顯示了這些免疫讀數的交叉反應性質(圖N10)。

圖N8.口服免疫後對武漢的中和抗體反應

圖N8.  使用合格的偽病毒檢測方法，對以前接種過信使核糖核酸疫苗的受試者進行中和抗體反應的檢測。在口服免疫前(第1天)和口服免疫後(第57天)測量滴度。滴度低於200 AU/ml的受試者的幾何平均滴度增加，而起始滴度較高的受試者則不增加。

圖N9奧密克戎BA4/5對SARS-CoV-2的中和抗體反應

圖N9.  用替代中和抗體試驗(SVNT)檢測接種Vaxart口服片劑疫苗的受試者在接種奧密克戎BA4/5後第1天和第57天的中和抗體應答。根據Lim和他的同事所描述的方法(Lim，et al，Vaccines，2021)，血清保護閾值被設置為68%的抑制。使用這個閾值，35%的受試者在第一天就得到了血清保護，而70%的受試者在第57天達到了“血清保護”。

圖10.SARS-CoV-2和其他b型冠狀病毒S蛋白的粘膜反應。

圖10.  針對不同的SARS-CoV-2變種以及MERS和SARS-CoV-1，繪製了個體受試者對S蛋白的粘膜免疫反應。開放圓圈代表鼻腔免疫球蛋白A應答，閉合圓圈代表唾液免疫球蛋白A應答。約50%的受試者對武漢的應答為1.5倍或更高，55%的受試者對奧密克戎BA 4/5有應答。

下一步

考慮到新毒株出現的速度，以及我們使用我們的平臺所看到的實質上的交叉反應粘膜免疫反應，Vaxart已經啟動了新型疫苗構建的臨牀前工作，尋求創造一種有效的泛貝塔冠狀病毒候選疫苗，可以應對SARS-CoV-2和其他貝塔冠狀病毒(如SARS-CoV-1和MERS-CoV)。如果成功，這將否定每年的毒株變化。

2022年6月，我們宣佈與hVivo Services Limited(“hVivo”)合作，在SARS-CoV-2人類挑戰研究中測試華生新冠肺炎候選疫苗的有效性。2023年第一季度，我們決定推遲啟動SARS-CoV-2人類挑戰研究。隨着我們提出新的候選疫苗，我們將確定最好的發展計劃，其中可能包括一項人類挑戰研究。

我們的季節性流感計劃

市場概述

流感是最常見的全球傳染病之一，會引起輕微到危及生命的疾病，症狀包括喉嚨痛、流鼻涕、發燒，甚至死亡。據估計，全世界每年至少發生3.5億季節性流感病例，其中300萬至500萬例被認為是嚴重病例，全球每年造成29萬至65萬人死亡。幼兒和老年人面臨的死亡風險最大。在美國，5%到20%的人口感染流感，14萬到71萬人因流感併發症住院，每年有1.2萬到5.2萬人死於流感及其併發症，高達90%的流感相關死亡發生在65歲以上的成年人中。季節性流感的總經濟負擔估計為871億美元，其中包括平均每年104億美元的醫療費用，而每年因疾病和生命損失造成的收入損失高達163億美元。

疾控中心一般建議6個月以上的人每年接種流感疫苗。在美國，這意味着建議為超過3億人接種流感疫苗。在2021/2022年流感季節，美國提供了大約1.75億劑流感疫苗。美國市場上的差異化流感疫苗繼續表明，有能力根據它們為公共健康提供的額外價值來要價。我們認為，在全球範圍內，市場增長的主要驅動力包括提高認識、新興國家疫苗接種覆蓋率的提高、政府對季節性流感疫苗接種的支持增加、產品差異化導致的價格上漲以及對疫苗治療的生產和改進的更加關注。

當前季節性流感疫苗的侷限性

儘管美國確診的流感病例數量很多，但根據疾控中心的數據，在2021/2022年季節性流感季節，只有大約51%的美國總人口接種了流感疫苗，18歲至49歲的成年人的疫苗接種率尤其低。我們認為，這一人羣的低接種率在很大程度上歸因於注射疫苗接種的以下限制：

對提供商的限制

對用户的限制

我們的季節性流感疫苗候選疫苗

我們正在開發一種候選片劑疫苗，供健康成年人接種季節性流感疫苗。今天的商業季節性流感疫苗由三種(三價)或四種(四價)毒株組成，或者一種B型流感病毒和兩種A型流感病毒株，或者每種都有兩種。我們的季節性流感候選疫苗正在設計為覆蓋四種毒株或四價季節性流感疫苗，包括兩種流通的甲型流感病毒(H1N1和H3N2)以及兩種流通的乙型流感病毒，與FDA季節性更新的建議相匹配。我們設想將我們的片劑疫苗候選配方為每個菌株一片，或四價疫苗總共四片。我們相信，這種模塊化將允許增強靈活性。例如，在季節後期毒株發生變化的情況下，可以很容易地更換含有過時毒株的片劑，而不必丟棄三片正確匹配的疫苗片劑。或者，我們可以選擇將所有四種菌株配製成一片。這種格式將是最容易管理的，但會剝奪獨立平板電腦所能承受的一些靈活性優勢。我們將在進行市場研究以評估接近商業化的市場接受度後，評估我們的平板疫苗候選的最終配方。

我們相信，我們的平板疫苗候選者有潛力解決目前基於雞蛋的可注射季節性流感疫苗的許多侷限性。首先，我們的候選片劑疫苗旨在產生廣泛和持久的免疫反應，這可能會提供更有效的免疫力，並防止更多的菌株變異。第二，通過提供更方便的管理方法來提高患者的接受度，並簡化分配和管理。最後，通過使用重組方法，我們相信我們的候選片劑疫苗可能比使用雞蛋方法生產的疫苗更快地製造出來，消除對雞蛋蛋白過敏反應的風險，並緩解哺乳動物病毒雞蛋適應引起的問題。

季節性流感臨牀試驗

到目前為止，我們已經完成了兩個第一階段試驗，並進行了我們的H1N1流感候選疫苗第二階段挑戰試驗的活躍部分。我們還完成了B型流感候選疫苗的第一階段試驗。因此，我們有了季節性流感疫苗所需的至少三種毒株中的兩種的臨牀結果。

第1階段試驗，VXA02-001，H1N1流感候選疫苗，10⁹和10¹⁰Iu劑量

第一階段甲型H1N1流感試驗的劑量為1×10⁹和1 x 10¹⁰Iu.兩次給藥間隔一個月。候選片劑疫苗產生了良好的安全性和耐受性。該試驗還顯示了強大的T細胞反應和適度的血凝抑制試驗(HAI)反應，每種反應都取決於劑量水平。

第一階段試驗VXA02-003，H1N1流感候選疫苗，10¹¹Iu劑量

第二個H1N1試驗是一種片劑疫苗試驗，劑量為1×10¹¹IU，在單一給藥中提供。在這個劑量水平下，我們觀察到了良好的安全性和耐受性。疫苗組的HAI血清轉換率為75%，而安慰劑組為0%。92%的受試者在單一服用片劑後，微中和試驗(MN)滴度增加了四倍。HAI血清轉換率和MN反應率都顯著高於我們在試驗VXA02-001中觀察到的較低劑量的相應比率。疫苗或安慰劑在注射後的前七天的副作用輕微，沒有嚴重的不良反應。在接種後的頭七天裏，疫苗組和安慰劑組總共報告了8次徵求的不良反應(每組4次)。所有AEs的嚴重程度均為1級。最常見的急性腦脊髓炎是頭痛(2例服用安慰劑，1例接種疫苗)。在整個一年的隨訪期內，沒有記錄到與佐劑有關的SAE和新的慢性疾病。

下表總結了我們兩個安慰劑對照的甲型H1N1期臨牀試驗的試驗設計和結果(血清抗體反應)。

表7.概述：H1流感1期安慰劑對照研究。

第一階段試驗。乙型流感

2015年和2016年，我們進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第一階段試驗，以測試乙型流感片劑疫苗的安全性和免疫原性。共有54名年齡在18歲至49歲之間的健康成年人蔘加，其中38人接受疫苗接種，16人接受安慰劑治療。為了參與這項試驗，受試者被要求具有不超過1：20的初始HAI測量。試驗的活躍階段持續到第28天，安全監測的後續階段持續一年。所有接受疫苗的受試者都接受了單劑1x10¹⁰Iu或1 x 10¹¹第0天的Iu。

安全問題。疫苗或安慰劑在服藥後的前七天的副作用一般較輕，沒有嚴重的不良事件。在安全性和耐受性方面，活性劑量組和安慰劑之間沒有顯著差異。

海。在安慰劑組，HAI GMT在給藥後第28天基本保持不變(1：33)。在給藥後28天，兩個活性治療組的HAI滴度的GMFR約為2倍，且與劑量無關。對於接種1×10的疫苗組¹⁰1個IU或1×10¹¹ IU，血清轉陰率分別為26.3%(5/19)和15.8%(3/19)。在安慰劑組中沒有血清轉換。

抗體分泌細胞(ASC)。免疫後第0天和第7天，用ASC法檢測外周血中識別流感病毒HA的循環B細胞的數量，以測定對HA的總抗體應答。結果表明，疫苗治療組在第7天可以可靠地測量到ASCs。背景ASCs在第0天一般可以忽略不計。通過免疫球蛋白ASC，68%的1×10¹⁰ Iu劑量受試者有反應，且84%的受試者在1×10¹¹Iu劑量組有反應。對於1×10¹¹IU劑量疫苗治療組，平均每1×10個免疫球蛋白A ASCs(95%可信區間：7-35)和73個免疫球蛋白免疫球蛋白ASCs(95%可信區間：35-111)⁶第7天發現外周血單個核細胞(PBMC)。1×10¹⁰ Iu劑量疫苗治療組，第7天平均發現16個IgA ASCs(95%可信區間：2-29)和44個Ig G ASCs(95%可信區間：21-66)。安慰劑組在第7天沒有應答者，平均斑點數(1個或更少)可以忽略不計(95%可信區間：-0.6-2)。

H1N1流感第二階段挑戰研究由HHS BARDA資助

2015年，HHS旗下的BARDA授予了我們一份價值1390萬美元的合同。這份為期兩年的合同是根據廣發機構發佈的一份公告授予的，該公告旨在支持更有效的流感疫苗的高級開發，以改善季節性和大流行流感的準備。該合同主要資助了一項針對人類志願者的第二階段挑戰研究，旨在評估我們的H1N1片狀疫苗候選疫苗是否提供了比目前市場上銷售的可注射疫苗更廣泛和更持久的保護。與HHS BARDA的合同後來增加到1570萬美元，合同期限延長至2018年9月。

在這項第二階段的研究中，志願者被隨機分為三組。一組接受我們的口服H1N1流感候選片劑疫苗，第二組接受商業許可的肌肉注射滅活流感疫苗，第三組接受安慰劑。免疫三個月後，志願者通過鼻腔注射H1N1(A/H1N1 pdm09)活病毒挑戰(有意的實驗用藥)。安慰劑組作為對照組，以確定有多少未接種疫苗的志願者被感染，以及他們的流感症狀變得有多嚴重。在這項挑戰研究中，我們將來自我們的疫苗候選組和商業許可的滅活疫苗組的數據與安慰劑進行比較，以確定每種疫苗的效力。重要的是，這兩種疫苗也進行了面對面的比較。這項研究的目標是在免疫三個月後，將我們的疫苗保護志願者免受H1N1流感挑戰引起的疾病的有效性與注射疫苗和安慰劑進行比較。

VXA-CHAL-201臨牀試驗結果

第二階段挑戰研究是在2016至2017年間進行的。在此期間，179名通過篩查要求的受試者被隨機接受我們的片劑疫苗、商業注射疫苗或安慰劑的單劑注射。在這179名受試者中，143名受試者在服藥90至120天后隨後接受了甲型H1N1流感活病毒的攻擊。

圖15.請求的局部症狀的最大嚴重程度。

圖15.在免疫後的七天內收集收集到的局部症狀。隨着時間的推移，每個治療組都會顯示所請求症狀的嚴重程度。所有事件都是温和的。

圖16.所要求的全身症狀的最嚴重程度。

圖16.接種疫苗後七天內收集到的全身症狀。隨着時間的推移，每個治療組都會顯示所請求症狀的嚴重程度。

療效--減少了聚合酶鏈式反應確認的流感疾病。

主要的效力目標是確定我們的片劑疫苗在挑戰野生型甲型H1N1病毒株(A/H1N1 pdm09)後的疫苗效力。主要療效終點是疾病。我們的片狀疫苗的發病率為29%，商業滅活流感疫苗的發病率為35%，安慰劑組的發病率為48%。我們的片狀疫苗的發病率比商業疫苗低(-6%的發病率差異有利於我們的疫苗)，儘管考慮到研究規模較小，這些差異在統計學上並不顯著。同樣，我們的片狀疫苗和安慰劑之間的發病率差異(-19.1%)與商業注射疫苗和安慰劑之間的差異(-13.2%)趨於保護，但在統計學上沒有顯著差異。這些結果表明，我們的疫苗並沒有更差，而且在保護方面比商業疫苗有更好的趨勢。下表彙總了這些結果。

表8.H1流感第二階段挑戰研究：發病率*。

*疾病被定義為患者報告結果工具(Flu-Pro)上報告的症狀組合^TM)和定量逆轉錄聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)可檢測出棚流感病毒。

功效-流感前症狀評分

商業滅活流感疫苗和我們的片狀疫苗在Flu-Pro調查問卷中沒有統計上的顯著差異，Flu-Pro調查問卷是社區流感臨牀試驗中使用的經過驗證的患者記錄結果工具。然而，我們的疫苗總體症狀嚴重程度呈下降趨勢。VXA-A1.1組的受試者顯示出較低的Flu-Pro總分中值(2.0[0, 72])高於QIV組(5.0[0, 59])或安慰劑組(5.0[0, 52]).

藥效減退

脱落代表感染後在鼻拭子中檢測到的流感病毒，代表病毒感染和複製。在這項研究中，VXA-A1.1中44.8%的受試者至少有一天脱毛陽性，而商業注射疫苗的脱落率為53.7%，安慰劑受試者的脱落率為71.0%。我們的片狀疫苗與商用流感滅活疫苗在曲線下的病毒脱落面積(AUC)之間沒有統計上的顯著差異。然而，AUC是使用標準的對數梯形方法計算的，只包括在脱落持續時間的前五天可檢測到的脱落，將5天沒有感染流感的受試者從分析中剔除(零值不能用於對數計算和積分)。這可能導致了相對於安慰劑，低估了這兩種疫苗對病毒脱落的影響。因此，為了更好地確定疫苗對脱皮的影響，使用了另一種方法，在該方法中，如果志願者在挑戰後36小時內的任何時間檢測到病毒脱出，則被定義為感染。這種方法消除了與計算(零值的對數計算)和大劑量挑戰病毒(前36小時可能是通過而不是複製流感)相關的可能問題。在貝葉斯分析中，與安慰劑相比，兩種疫苗都顯著降低了脱落的可能性(我們的片狀疫苗的貝葉斯後驗p=0.001，商業滅活流感疫苗的p=0.009)。我們的疫苗也有更好療效的趨勢，後驗概率約為80%(表9)。

表9.H1流感第二階段挑戰研究：感染率*。

*感染被定義為在病毒攻擊36小時後的任何一天可檢測到任何陽性的定量逆轉錄聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)脱落流感病毒。在貝葉斯分析中，這兩種疫苗都提供了統計上顯著的預防感染。我們的疫苗也有更好的療效的趨勢，後驗概率約為80%。

免疫原性

Hai迴應道。HAI測量的是血清抗體破壞流感病毒與紅細胞結合的能力。從歷史上看，HAI與注射流感疫苗的保護相關。免疫後30天測量HAI反應，以確定血清轉換的志願者的數量和百分比。在我們的片劑疫苗組，32%的志願者實現了血清轉換。在商業流感滅活疫苗組中，84%的志願者在接種疫苗後30天實現了HAI血清轉換。這一差異具有統計學意義(P

表10.血凝抗體抑制(HAI)幾何平均滴度(GMT)和幾何平均摺疊上升(GMFR)結果按菌株、研究日和治療組劑量後95%可信區間。

IgA抗體分泌細胞。在免疫前和免疫後第8天檢測流感病毒HA特異性B細胞(IgA抗體分泌細胞或IgA ASCs)，以確定B細胞對疫苗的應答。在接種疫苗後的8天，商業滅活流感疫苗組的受試者每10個斑點的平均數量明顯更高。⁶細胞(p6細胞)(p6細胞與平均每10個斑點116個相比⁶用於Vaxart片劑疫苗的細胞。此外，商業滅活流感疫苗組的應答率為96%，而Vaxart片劑疫苗組的應答率為71%。下表彙總了這些數據。

表11.按研究日和治療組劃分的免疫球蛋白A和免疫球蛋白檢測的ASC反應--疫苗接種階段。

Vaxart片劑疫苗中IgA-ASCs與疾病的相關性。如上所述，商業滅活流感疫苗組的ASCs的絕對平均數量更高(每10個點中有286個⁶細胞)，而不是Vaxart片劑疫苗(每10個細胞中有116個斑點⁶單元格)。然而，當比較兩種疫苗在沒有患病的志願者中的IgA ASCs比率時，Vaxart片劑疫苗組的比率為4.7，而商業注射疫苗的比率為1.4。在以疾病與非疾病比較為結果、以Ig A Asc為自變量的Logistic擬合模型中，Vaxart片劑疫苗Ig A AsC可預測疾病與非疾病，而商業流感滅活疫苗的Logistic擬合模型則不能(我們的疫苗p=0.0005，商業注射疫苗p=0.3066)。這些數據表明，對於我們的口服疫苗，IgA ASC對於預防流感很重要，但對於注射的商業疫苗來説，這並不重要。這些數據還表明，有定性的不同方法誘導免疫後B細胞的差異。我們正在積極探索這些質的差異。

圖17.Vaxart片劑疫苗的IGA ASCs與疾病相關。

*商業滅活疫苗。

圖17.Logistic Fit迴歸分析表明，Vaxart片劑疫苗對IgA ASCs和疾病的符合程度在統計上具有顯著意義。觀察到較高的ASCs與較低的發病率之間的相關性。商業滅活疫苗沒有觀察到同樣的模型符合。

這項工作的全部或部分資金來自HHS、負責準備和反應的助理國務卿辦公室和BARDA的聯邦資金。

臨牀前結果

我們已經完成了幾項針對流感的動物挑戰研究。在一項H1N1流感挑戰研究中，與未免疫的對照動物相比，口服我們候選片劑疫苗的小鼠免受疾病和死亡的保護。同樣，當疫苗構建表達禽流感HA構建體時，我們的口服H5N1候選疫苗保護雪貂和小鼠免受致命的禽流感挑戰，而不是未免疫的動物。

Vaxart四價季節性流感疫苗在雪貂挑戰模型中的交叉保護作用

最近的一項雪貂挑戰實驗於2017年完成，以比較我們設計的口服四價疫苗與商業疫苗Fluzone的保護作用，以對抗一種強毒禽流感毒株。由禽流感病毒製造的季節性流感疫苗中沒有與HA匹配的成分，因此，該病毒代表了疫苗與病毒錯配的嚴重案例。我們的四價疫苗是由四個重組腺病毒混合製成的，每個重組腺病毒表達一種不同的HA，與商業疫苗中的HA匹配，而不是挑戰中的HA。評估了兩種不同的劑量；高劑量按Vaxart人體劑量的1：10使用(Vaxart Quad)，低劑量(Vaxart Quad Low)按人體劑量的1：100使用。氟酮組(QIV)按人體劑量的1：10給藥，以直接與Vaxart四價高劑量組進行比較。Vaxart動物和陰性對照(PBS)動物經內窺鏡注射疫苗。QIV動物被肌肉注射。動物分別在第0天和第28天接種疫苗。在第56天，動物們被挑戰了大約10次^2.69野生型A/越南/1203/2004的TCID50/毫升(A/VN)。結果表明，Vaxart四價疫苗對A/VN不合有保護作用，趨勢優於Fluzone。高劑量組能夠保護所有雪貂免受死亡，而低劑量Vaxart組保護75%的雪貂。

圖18.接種季節性流感疫苗和挑戰H5N1越南的雪貂的存活率。

圖18。在每個時間點測量每組患者的存活率。在存活評估的14天內，Vaxart四聯疫苗組對不匹配的禽流感具有100%的保護作用。其他組沒有得到很好的保護。

這項工作的全部或部分資金來自HHS BARDA的聯邦資金。

我們的HPV治療性疫苗候選

在之前對我們的H5流感候選疫苗的臨牀研究中，我們觀察到強大的T細胞反應，似乎可以與其他流感疫苗的公佈結果相媲美，包括佐劑疫苗和減毒活病毒疫苗。具體地説，我們的候選疫苗產生了高水平的多功能細胞毒性CD4和CD8細胞，這兩種T細胞可能是在慢性病毒感染和癌症中獲得治療益處所必需的。正是基於這些觀察，我們開始開發我們的第一個治療性候選疫苗，針對HPV相關性異型增生和宮頸癌。

醫療需求、商機

HPV是一個由120多種病毒組成的家族，在全球範圍內非常常見。至少有13種HPV類型是致癌的。人乳頭瘤病毒主要通過性接觸傳播，性行為開始後感染非常普遍。幾乎所有的宮頸癌病例都與HPV感染有關，其中兩種HPV類型--HPV-16和HPV-18--導致了70%的宮頸癌和癌前病變。根據全國宮頸癌聯盟的數據，宮頸癌是全球第四大最常見的女性癌症，美國每年約有1.3萬新確診病例。研究表明，在美國，男性和女性一生中感染HPV的可能性很高，一些估計表明，至少80%的女性和男性在45歲之前感染了HPV。美國疾病控制與預防中心估計，目前有8,000萬美國公民感染了HPV，佔總人口的25%，每年約有1,400萬人新感染。

在女性中，許多宮頸HPV感染會在兩到三年內自發消退和消失，但持續感染的女性患上被稱為宮頸上皮內瘤變(CIN)的細胞異常的風險很高，隨着時間的推移，這種疾病可能會發展為浸潤性癌症。在美國，每年有超過40萬名婦女被診斷為CIN，據估計，CIN1和CIN2/3的年發病率分別為每1000名婦女1.6和1.2人。

目前還沒有批准的治療性疫苗來治療HPV感染或癌症。目前對感染HPV的婦女(見下文)的治療選擇包括監測CIN狀態、切除受感染組織的外科手術以及治療局部或轉移性宮頸癌的化療或放射治療。因此，醫學上仍然需要一種治療性疫苗來治療患有HPV相關的CIN和/或宮頸癌的婦女。

我們的HPV治療性疫苗候選

我們正處於開發針對HPV-16和HPV-18的雙價HPV疫苗的早期階段，這兩種病毒株導致了大約70%的宮頸癌病例。我們計劃針對每個菌株的E6和E7基因產物，這是負責從CIN階段進展到浸潤性宮頸癌的主要致癌蛋白。在臨牀前研究中，我們已經證明瞭我們的HPV-16和HPV-18候選疫苗具有免疫原性。具體地説，給予我們的HPV-16或HPV-18疫苗的小鼠誘導了T細胞對HPV的反應，這是通過幹擾素伽瑪ELISPOT測量的。此外，我們的HPV-16疫苗在健壯的小鼠HPV腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長和提高存活率的作用。我們相信，與目前治療CIN和宮頸癌的方法相比，我們的HPV疫苗有幾個優勢。目前CIN的治療選擇是侵入性的，並可能導致嚴重的懷孕禁忌症。此外，CIN的外科治療不是治療潛在的HPV，而是切除感染的組織。因此，目前的CIN治療方案有顯著的失敗率，這可能會增加進展為宮頸癌的風險。到目前為止，我們的疫苗在臨牀受試者中表現出良好的安全性和耐受性。目前宮頸癌的治療方案，如化療和放射治療，都有多種副作用，如脱髮、食慾不振和嚴重噁心。

T細胞對HPV-16的應答可使轉化的HPV衍生的實體瘤縮小

在實體腫瘤生長模型中測試了T細胞對HPV-16的反應產生治療反應的能力。將TC-1細胞(HPV-16轉化的細胞系)注射到B6小鼠的後側皮下，培養數天後用疫苗或對照組免疫小鼠。在研究1中，小鼠分別在第7、14和21天免疫。對於第4和第5組，疫苗表達了HPV-16抗原E6/E7(Ad-HPV)。第5組在接種疫苗的同時使用檢查點抑制因子(PD-1抗體)，第4組使用檢查點抑制因子的同型對照(Iso)。第1組和第2組使用與Ad-HPV相同但不表達HPV抗原(Ad-nr)的重組Rad載體，以對照非特異性效應。未經治療的動物沒有接種任何疫苗。

研究一的結果表明，Ad-HPV組能夠阻止腫瘤生長，甚至縮小腫瘤。無論是否使用檢查點抑制器，都會發生這種情況。僅靠檢查點抑制劑並不能阻止腫瘤的發展，最終所有這些動物都死亡了。其他沒有攜帶人乳頭瘤病毒的對照動物也沒有存活下來。與Ad-HPV疫苗一起使用檢查點抑制劑的存活率略有提高(10/10比9/10)，但這並不顯著。

在研究2中，TC-1腫瘤像以前一樣被移植，但在免疫發生之前讓它長得更長。免疫接種發生在第13、20和27天。在這項研究中，接受了Ad-HPV疫苗和檢查點抑制劑的小鼠能夠控制腫瘤，直到第40天，一些小鼠開始死亡。在第80天實驗結束時，這組動物中超過70%的動物存活下來。在沒有檢查點抑制劑的情況下，Ad-HPV免疫的小鼠也能夠在60天內(最後一次免疫後33天)基本上控制住腫瘤，之後又有幾隻動物死亡。在沒有Ad-HPV的情況下，沒有對照組能夠控制任何腫瘤，所有小鼠在第40天前死亡。

圖19.小型腫瘤疫苗研究。

圖19.在小型腫瘤疫苗研究(研究1)中，在開始免疫計劃之前，腫瘤被允許生長7天。給予Vaxart HPV疫苗(Ad-HPV)的動物受到保護，不受腫瘤生長的影響，存活情況更好。無論是否使用檢查點抑制器，情況都是如此。

圖20.大型腫瘤疫苗研究。

圖20。在大型腫瘤疫苗研究(研究2)中，在給予疫苗之前，腫瘤被允許生長13天。同樣，給予Ad-HPV的動物對腫瘤生長有更好的保護。檢查點抑制劑的加入提高了存活率。

在腫瘤模型中，免疫後誘導的T細胞被認為是運輸回實體瘤以攻擊和摧毀癌細胞。這在另一個腫瘤模型實驗中得到了驗證。腫瘤像以前一樣移植，在第13天和第21天進行免疫接種。實驗第24天取腫瘤，用流式細胞儀計數腫瘤內T細胞的數量。HPV-16疫苗組(使用檢查點抑制劑或同種類型對照抗體)有CD4和CD8陽性T細胞的T細胞滲透。Ad-HPV組的CD8T細胞數量明顯好於對照組。CD4T細胞在Ad-HPV+檢查點組明顯好於對照組，在Ad-HPV+同型對照組中有升高趨勢。

圖21。Ad-HPV疫苗誘導T細胞向腫瘤遷移。

圖21。用流式細胞儀分析腫瘤內發現的CD4和CD8T細胞的數量。研究發現，與單獨接種Ad-HPV疫苗相比，Ad-HPV組可以誘導T細胞轉移到腫瘤，而Ad-HPV加檢查點抑制劑產生的T細胞轉移略多一些。

近期HPV疫苗發展戰略

臨牀

我們需要提交監管文件來繼續對候選HPV疫苗進行臨牀試驗。我們的臨牀計劃是在與HPV-16或HPV-18相關的宮頸異型增生患者中測試候選疫苗，並評估候選疫苗清除HPV感染、降低宮頸異型增生評分和誘導已知對清除HPV很重要的T細胞的能力。T細胞將通過流式細胞儀和幹擾素-g-ELISPOT進行檢測。通過檢查T細胞反應，主要終點將是安全的，次要終點將是免疫原性。雖然臨牀反應將被跟蹤，但預計第一項研究可能無法獲得具有統計學意義的療效讀數。

其他適應症

我們目前有RSV、基孔肯雅、乙肝和HSV-2等適應症的動物模型的初步數據。

製造業

我們的口服片劑疫苗的生產主要包括兩個階段，原料藥的生產和製劑和壓片(藥品)。藥材生產主要包括有效成分的生產和提純。然後，使用我們開發的專利配方和壓片工藝，對原料藥進行凍幹、配製，然後壓片和包衣。

大宗疫苗生產(藥用物質)

從一開始，我們就依靠第三方合同製造商和內部設施相結合的方式為我們的片劑疫苗候選藥物生產臨牀cGMP原料藥。從2017年開始，我們投資開發了我們自己的散裝疫苗製造工藝，目標是在我們位於加利福尼亞州的公司總部建立一個小型cGMP批量生產工廠，為我們的第一階段和小型第二階段試驗生產cGMP產品。我們於2021年11月通過轉租另一家GMP製造工廠進行擴張，我們使用該工廠來執行內部相同的批量生產流程。2022年4月，我們與冷凍乾燥技術公司簽署了更大規模的藥物冷凍乾燥協議。

疫苗片劑生產(藥品)

從一開始，我們就與第三方合同製造商簽約，負責我們藥品的製造、標籤、包裝、儲存和分銷。2016年，我們在公司總部建立了藥品製造能力。我們的工廠獲得了加利福尼亞州公共衞生部食品和藥物分部的許可，可以生產用於臨牀試驗的藥物產品。2022年7月，我們與Attwill簽署了一項協議，進一步擴大藥品生產(壓片和包衣)，並投資在加利福尼亞州建立新的GMP設施，用於我們候選疫苗的壓片、包衣和包裝。

根據cGMP法規和監管備案文件，我們在工藝開發以及藥物物質和藥物產品的製造、測試、質量釋放、儲存和分銷方面經驗有限。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品有關的要求。我們的工廠和我們的第三方製造商受到FDA和地方當局的定期檢查，這些檢查包括但不限於測試和製造我們的候選疫苗時使用的程序和操作，以評估我們是否符合適用的法規。如果我們或我們的第三方製造商未能遵守法律和法規要求，我們和他們可能面臨法律或監管行動，包括警告信、產品扣押或召回、禁令、對製造業務施加重大限制或暫停的同意法令以及民事和刑事處罰。這些行動可能會對我們候選平板疫苗的供應產生實質性的不利影響。與合同製造商類似，我們過去也遇到過生產產量、質量控制和質量保證方面的困難，如果我們不能生產足夠數量的藥物產品或藥物物質，我們進行臨牀試驗和將我們的候選片劑疫苗商業化的能力將受到損害，如果獲得批准。

研究與開發

在正常業務過程中，我們與第三方簽訂協議，如臨牀研究機構、醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室，以進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前試驗的各個方面。這些第三方提供項目管理和監測服務以及監管諮詢和調查服務。

競爭

製藥和疫苗行業的特點是開發新技術和專有產品的競爭激烈。一般來説，藥品之間的競爭部分基於產品功效、安全性、可靠性、可獲得性、價格和專利地位。

雖然我們相信我們的專有平板疫苗候選者提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括生物技術和製藥公司，我們還可能面臨來自學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。我們可能商業化的任何產品都必須與現有的產品和療法以及未來可能出現的新產品和療法競爭。

還有其他組織致力於改進現有的療法、疫苗或遞送方法，或為其選定的適應症開發新的疫苗、療法或遞送方法。根據這些努力的成功程度，如果獲得批准，它們可能會增加我們候選疫苗的採用和成功的障礙。

我們預計，隨着新疫苗進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何片劑或其他口服遞送疫苗候選藥物都將以有效性、安全性、給藥和遞送的便利性、價格、治療藥物的可用性、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們獲得候選疫苗的批准更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。

我們面臨着來自較小公司的競爭，這些公司像我們一樣，依賴投資者為研發提供資金，並與大型和老牌製藥公司爭奪共同開發和許可的機會。在尋求合作機會和從其他公司、金融投資者和企業那裏進行戰略性收購方面，我們也可能面臨激烈的競爭，這些公司的資本成本可能低於我們。在我們的市場上，對未來合作伙伴關係或資產收購機會的競爭非常激烈，我們可能會被迫提高為此類資產支付的價格。

我們還依賴於我們吸引和留住合格人員、獲得專利保護或以其他方式開發專有產品或工藝的能力，以及確保足夠的資本資源來開發和商業化我們的產品。

諾沃克病毒候選疫苗

目前還沒有批准在全球銷售的諾沃克病毒疫苗。我們認為，HilleVax，Inc.正在開發一種諾沃克病毒疫苗疫苗(最初由武田公司開發)，將通過注射方式遞送。另一家開發諾沃克病毒候選疫苗的公司是安徽智飛龍康生物製藥有限公司。可能還有其他我們不知道的開發計劃。

新冠肺炎候選疫苗

新冠肺炎疫苗市場競爭激烈。輝瑞-生物科技的新冠肺炎疫苗和Moderna的新冠肺炎疫苗已經在美國和世界許多國家獲得批准。強生的新冠肺炎疫苗和阿斯利康的新冠肺炎疫苗已在全球多個國家獲批，並向全球供應了大部分的“西劑”。其他在世界各國獲得新冠肺炎疫苗批准的疫苗公司包括賽諾菲公司和諾華公司。

季節性流感疫苗候選疫苗

我們相信，我們的季節性流感候選疫苗將不會與市場上批准的疫苗直接競爭，這些疫苗包括通過注射或鼻腔給藥的非重組和重組產品。全球主要的非重組注射疫苗競爭對手包括Astellas Pharma Inc.、雅培、阿斯利康英國有限公司、百特國際公司、大阪大學微生物疾病研究基金會、CSL Sequirus、葛蘭素史克、賽諾菲、輝瑞和武田製藥有限公司。非重組鼻腔內競爭包括MedImmune，Inc.，以及可能的其他公司。可重組注射的競爭對手包括賽諾菲公司和Novavax，Inc.。許多其他集團正在開發新的或改進的流感疫苗或遞送方法。

候選HPV治療性疫苗

目前還沒有批准的HPV治療性疫苗在全球銷售；然而，一些疫苗製造商、學術機構和其他組織目前已經或已經有開發這種疫苗的計劃。我們認為，有幾家公司正處於開發HPV治療性疫苗的不同階段，包括Inovio製藥公司、Advaxis、Genexine和其他幾家公司。

伊那韋

其他抗流感藥物在日本也有銷售，包括達菲和瑞樂沙。2018年2月23日，總部位於大阪的製藥商Shionogi獲得了在日本治療流感的新藥Xofluza的上市批准。該藥物被批准用於對抗A型和B型流感病毒，無論年齡大小，只需單劑。自推出以來，Xofluza在日本從Inavir那裏獲得了相當大的市場份額，大大減少了第一三共在日本銷售Inavir的數量。這對我們從Daiichi Sankyo收到的特許權使用費支付產生了重大負面影響，並可能繼續對我們未來的特許權使用費收入產生重大負面影響。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權。我們還依靠與我們的平臺相關的商業祕密和技術訣竅，不斷進行技術創新，以發展、加強和保持我們在疫苗領域的專有地位。此外，我們依賴於通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。我們還對我們的公司名稱使用商標保護，並期望在產品和/或服務上市時這樣做。

我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的平板疫苗候選疫苗的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。關於公司擁有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們現有的任何專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。

我們開發了大量專利和專利申請，並擁有與我們的平臺和片劑候選疫苗相關的大量技術訣竅和商業祕密。

此外，我們還在臨牀前研發、製造和製造工藝放大、質量控制、質量保證、監管事務以及臨牀試驗設計和實施等領域建立了專業知識和開發能力。我們相信，我們的專注和專業知識將幫助我們開發基於我們自主知識產權的產品。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格延長專利期限，這允許恢復美國專利的專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。延長一項專利的剩餘期限不能超過自產品批准之日起總共14年的時間，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。如果可能，根據臨牀試驗的長度和提交新藥申請(NDA)所涉及的其他因素，我們預計將為涵蓋我們的候選疫苗及其使用方法的專利申請延長專利期限。

商業祕密

在某些情況下，我們依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些程序有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

政府管制與產品審批

美國和其他國家的聯邦、州和地方政府當局對生物和醫藥產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行了廣泛的監管。我們的候選疫苗必須得到FDA的批准，才能在美國合法銷售，並得到適當的外國監管機構的批准，才能在國外合法銷售。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管在某些方面可能有所不同。獲得監管營銷批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。適用於我們業務的規章制度可能會發生變化，很難預見這些變化是否會影響我們的業務，如何影響或何時影響我們的業務。

美國產品開發流程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案、公共衞生服務法案或PHSA及其實施條例對藥品和生物製品進行監管。產品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在藥品或生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在人體上測試任何生物疫苗候選疫苗之前，包括我們的平板疫苗候選疫苗，疫苗候選進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及對動物物種的毒理學和藥理學研究，以評估候選疫苗的潛在安全性和活性。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括某些動物研究的GLP和由農業部執行的動物福利法。臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。任何在美國贊助臨牀試驗以評估候選產品的安全性和有效性的個人或實體必須在開始此類試驗之前向FDA提交IND申請，該申請為FDA得出結論認為有足夠的基礎在人體上測試該產品提供了基礎。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物製品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。

臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下給健康的志願者或患者服用候選生物製品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗受到廣泛的監管。臨牀試驗必須根據FDA的生物研究監測法規和構成GCP要求的法規進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每一項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會或IRB審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。

在IND下進行的外國研究必須符合適用於在美國進行的研究的相同要求。然而，如果一項外國研究不是根據IND進行的，如果該研究是根據GCP進行的，並且FDA能夠驗證數據，則數據仍然可以提交給FDA以支持產品申請。

臨牀試驗的贊助商或贊助商指定的責任方可能被要求登記有關試驗的某些信息，並在政府或獨立註冊網站上披露某些結果，如Clinicaltrials.gov。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗表明對人類受試者有重大風險的任何發現，或者任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加，必須迅速向FDA和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與受試者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。生產過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他標準外，贊助商必須制定測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在完成生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體試驗的結果、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。FDA可能會批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對生物製品徵收年度計劃費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可以要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA的績效目標通常規定在提交後12個月內對BLA採取行動。在某些情況下，這一期限可以延長，包括FDA要求提供更多信息。FDA審查BLA，以確定建議的產品是否安全、有效和/或對其預期用途有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。完整的回覆信還可能要求提供額外的信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據，以便FDA重新考慮申請。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。

此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

此外，根據《兒科研究公平法》，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。

獲得批准可能需要數年時間，需要大量資源，並取決於許多因素，包括目標疾病或狀況的嚴重性、替代治療的可獲得性以及臨牀試驗中顯示的風險和好處。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都必須受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，這些要求包括但不限於直接面向消費者的廣告標準、限制推廣產品用於或在患者羣體中推廣未在產品批准用途中描述的產品(稱為“非標籤”使用)、對行業贊助的科學和教育活動的限制、以及涉及互聯網的促銷活動的要求。儘管醫生可能會開出合法的產品用於非標籤用途，但如果醫生認為他們的專業醫學判斷是適當的，製造商可能不會營銷或推廣這種標籤外用途。如果沒有滿足持續的監管要求，或者如果產品進入市場後出現安全問題，FDA可能會採取行動改變產品上市的條件，包括限制、暫停甚至撤回批准。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的長期穩定性。CGMP條例除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或經批准的BLA持有人的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。批准產品的其他類型的變化，如增加新的適應症和聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的片劑候選疫苗。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他部門，例如監察長辦公室、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育補助計劃必須遵守《社會保障法》、《虛假申報法》、《醫生支付透明度法》、《健康保險可攜帶性和責任法》(HIPAA)的反欺詐和濫用條款，以及經修訂的《健康信息技術和臨牀健康法案》(HITECH)的隱私和安全條款，以及類似的州法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人員之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。然而，未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據《反回扣法規》，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。

此外，《平價醫療法》對《反回扣條例》下的意圖標準進行了修正，使之達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或有違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《平價醫療法案》編纂了判例法，即就聯邦《虛假索賠法案》(以下簡稱《FCA》)而言，包括因違反聯邦《反回扣法規》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

除其他事項外，聯邦FCA禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假付款或批准的虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠材料。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，理由是據稱向客户提供免費產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司推銷產品用於未經批准的用途，從而導致提交虛假聲明，因此不能報銷。

HIPAA制定了新的聯邦刑法，禁止故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述來偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的信息。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經HITECH法案修訂後，對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於代表覆蓋實體接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，從而使合規工作複雜化。

此外，根據《合理醫療費用法》規定的《聯邦醫生支付陽光法》及其實施條例，要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商，除某些例外情況外，報告與向醫生和教學醫院、或應醫生和教學醫院請求或代表其指定的實體或個人進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。未能及時、準確和完整地提交所需信息可能會導致每年高達150,000美元的民事罰款，以及因“明知失敗”而每年高達100萬美元的民事罰款。某些州還強制實施合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，和/或要求跟蹤和報告向醫療保健提供者和實體提供的禮物、補償和其他報酬。

為了以商業方式分銷產品，我們還必須遵守州法律，該法律要求一個州的藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在參與政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減和重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何片劑疫苗候選疫苗的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管機構批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的片劑疫苗候選者的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選片劑疫苗可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和報銷，任何獲得監管批准用於商業銷售的片劑疫苗候選藥物的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計醫療定價的壓力將繼續增加。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

美國醫療改革

我們預計，當前和未來的美國立法醫療改革可能會導致我們收到的任何經批准的產品的價格面臨額外的下行壓力，如果覆蓋，可能會嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的平板疫苗候選產品商業化。此外，可能會有進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述關於美國的許多問題同樣適用於歐洲聯盟，但審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

信息隱私和安全

我們受聯邦和州法律法規的約束，這些法規對某些類型的個人數據的使用、安全和披露進行監管。其中包括根據1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的授權頒佈的聯邦法規，該法規要求我們為個人的健康信息提供一定的保護。HIPAA隱私和安全法規對受保護健康信息(“PHI”)的使用和披露進行了廣泛的監管，並要求涵蓋的實體(包括醫療保健提供者和健康計劃)及其業務夥伴實施和維護行政、物理和技術保障措施，以保護此類信息的安全。其他安全要求適用於電子PHI。這些條例還為個人提供了有關其健康信息的實質性權利。

HIPAA隱私和安全法規還要求我們與我們的承保實體客户和我們的分包商(也稱為業務夥伴)簽訂書面協議，我們向他們披露PHI。如果商業夥伴被發現是覆蓋實體的代理人，則覆蓋實體可能會因為業務夥伴違反HIPAA而受到處罰。根據HIPAA的某些隱私和安全規定，商業夥伴也直接承擔責任，並可能被發現對其代理人的違規行為負責。

HIPAA要求承保實體在不合理延遲但不遲於發現違規行為後60天內通知受影響的個人無安全保障的PHI違規行為。如果業務夥伴作為承保實體的代理，則該承保實體必須根據業務夥伴發現違規的時間向個人提供所需的通知。還必須向衞生和公眾服務部民權辦公室(“OCR”)報告，對於涉及一個州或司法管轄區500多名居民的無安全公共衞生設施的違規行為，還必須向媒體報告。除非承保實體或業務夥伴確定公共衞生設施受到損害的可能性很低，否則不允許使用或披露不安全的公共衞生設施被推定為違規行為。各種州法律法規還可能要求我們在涉及個人信息的數據泄露事件中通知受影響的個人和州監管機構，而不考慮信息被泄露的可能性。州法律和標準做法通常規定的數據泄露報告時間比HIPAA要求的更短。

違反HIPAA隱私和安全條例可能會導致刑事處罰，每一次違規都會受到實質性的民事處罰。民事處罰每年都會根據消費者物價指數的更新進行調整。OCR被要求執行合規性審計並調查HIPAA合規性，以迴應違規投訴和報告。除了OCR的執法外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應違反HIPAA隱私和安全法規的行為，這些行為威脅到州居民的隱私。OCR可以通過非正式方式解決HIPAA違規行為，例如允許承保實體實施糾正行動計劃，但OCR有權直接採取行動施加罰款，並被要求對故意疏忽導致的違規行為實施處罰。我們不能保證我們不會成為調查的對象(由可報告的違規事件、審計或其他原因引起)，指控我們在維護PHI時不符合HIPAA規定。

聯邦貿易委員會法案(FTCA)還授權聯邦貿易委員會執行保護個人信息的規則和法規，並在數據做法構成不公平或欺騙性行為或做法時採取執法行動。聯邦貿易委員會定期採取執法行動，並強調將保護醫療和其他醫療保健信息作為執法優先事項。在美國最高法院的多布斯裁決和可能將某些醫療保健程序定為犯罪的州法律之後，傳統上不被認為與健康相關的個人信息類型現在可能會泄露有關醫療保健決策的個人信息，從而加強政府對數據隱私做法的審查。

除HIPAA和FTCA外，許多州和聯邦法律法規還管理醫療信息的收集、傳播、使用、隱私、機密性、安全性、可用性、完整性、創建、接收、傳輸、存儲和其他處理。醫療保健、就業、消費者和其他個人信息。隱私和數據安全法規因州而異，這些法律法規在許多情況下比FTCA和HIPAA及其實施規則更具限制性，通常不會先發制人。這些法律和法規規範個人信息的使用、出售和共享；賦予個人關於其數據的實質性權利，數據處理者有義務尊重這些權利；施加嚴格的信息安全和數據泄露義務；在某些情況下，除了政府執法產生的成本和責任外，還向受到涉嫌違法行為影響的個人提供私人訴訟權利。

我們還可能受到與收集、傳輸、存儲和使用員工數據相關的國際數據保護法規的約束。舉例來説，於2018年5月25日生效的《一般資料保護規例》(下稱《一般資料保護規例》)對個人資料的收集、使用、保留、保安、處理、轉移及刪除施加嚴格的合規義務，併為個人創造更佳的權利，包括有關處理健康及其他敏感資料、在某些情況下徵得有關資料的個人同意、向個人提供有關資料處理活動的資料、實施保障措施以保障個人資料的安全及保密、就違反資料事項作出通知，以及在聘用可接觸個人資料的第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，包括美國和英國。不遵守GDPR要求的實體可能會受到非常嚴重的處罰，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款。

政府監管機構、隱私倡導者和集體訴訟律師也在越來越多地審查公司如何收集、處理、使用、存儲、共享和傳輸其他類型的個人數據。例如，2020年1月1日生效的2018年加州消費者隱私法(CCPA)，以及2023年1月1日全面生效的加州隱私權法案(CPRA)對其進行了重大修改，該法案廣泛適用於識別或與任何加州家庭或個人相關的信息，並要求我們實施幾項操作變化，包括迴應個人關於其個人信息的請求的流程。CPRA還設立了一個新的執行機構來執行CCPA和CPRA，並提出了其他要求，包括隱私風險評估、審計以及數據共享、許可證和訪問安排的供應商合同要求。CCPA和CPRA規定了對違規行為的民事處罰，並允許對數據泄露行為提起私人訴訟。弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州也通過了全面的隱私立法，將於2023年生效，其他幾個州以及聯邦議員也提出了額外的消費者隱私立法。有關隱私、數據保護和信息安全的複雜、動態的法律環境為我們帶來了重大的合規挑戰，潛在地限制了我們收集、使用和披露數據的能力，並使我們面臨額外的費用，如果我們不能及時或根本不遵守適用的法律，還會產生不良宣傳、損害我們的聲譽和承擔責任。

員工與人力資本資源

我們的管理和科學團隊在疫苗和抗感染研究、臨牀開發和監管事務方面擁有豐富的經驗。我們的研發團隊包括在粘膜免疫學、T細胞、病毒載體和病毒學方面擁有專業知識的博士級別的科學家。一般和行政包括財務、人力資源、行政、商業和一般管理。在截至2022年12月31日的一年中，我們的員工滾轉(不包括實習生)如下：

截至2022年12月31日，我們還擁有13名全職同等承包商。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、培訓、留住和激勵我們的現有員工和新員工。我們維持一項股權激勵計劃，其主要目的是通過授予股票薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。2022年第四季度，我們開始提供員工股票購買計劃，其主要目的是幫助員工獲得Vaxart的股權，幫助這些員工為他們未來的安全提供保障，並鼓勵他們繼續留在Vaxart。*為了吸引和留住人才，我們努力使Vaxart成為一個安全和有回報的工作場所，我們的員工有機會在他們的職業生涯中成長和發展，得到有競爭力的薪酬、福利和健康計劃的支持，並通過在員工之間建立聯繫的計劃來支持。

此外，由於新冠肺炎的流行，我們已採取措施保護員工的健康和安全，總體上採取了與加利福尼亞州和相關地方政府的指令以及疾控中心的指導一致的在家工作政策。現場活動僅限於某些必要的設施和實驗室支助職能，並執行了各種安全規程。

第1A項：風險因素

你應該仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及我們的其他公開文件。發生以下任何風險都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景，或導致我們的實際結果與我們在本年度報告中所作的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同。在評估我們的業務時，您應該考慮所描述的所有風險因素。

我們在一個快速變化的環境中運營，其中涉及許多風險，其中一些風險是我們無法控制的。這一討論突出了可能影響未來經營業績的一些風險。這些都是我們認為最需要考慮的風險和不確定性。我們不能肯定我們將成功地應對這些風險。如果我們不能應對這些風險，我們的業務可能無法增長，我們的股價可能會受到影響，我們可能無法繼續經營下去。我們目前認為無關緊要的額外風險和不確定因素，或與我們行業或業務中的其他公司所面臨的類似風險和不確定因素，也可能影響我們的業務運作。.

風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險和不確定性。更詳細地討論了下一節。除其他外，這些風險包括以下主要風險：

與我們的業務、財務狀況和資本要求相關的風險

與臨牀開發、監管審批和商業化相關的風險

與依賴第三方有關的風險

與我們的業務、財務狀況和資本要求相關的風險

縱觀我們的運營歷史，我們創造的產品收入有限。

儘管我們從我們的商業化流感產品依那韋中獲得了特許權使用費收入，但我們仍處於臨牀開發過程的早期階段，尚未成功完成大規模的關鍵臨牀試驗，尚未獲得營銷批准，尚未以商業規模生產我們的候選片劑疫苗，也尚未開展成功將我們的候選產品商業化所必需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化候選產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。

我們能否產生可觀的收入並實現並保持盈利，將取決於我們能否成功完成用於預防諾沃克病毒、SARS-CoV-2、流感和呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及治療由人乳頭狀瘤病毒(HPV)和其他傳染病引起的宮頸癌和異型增生的候選片劑疫苗的開發，並獲得必要的監管批准。正如本文件其他部分披露的那樣，公司正在評估推進某些項目的最佳方式。

即使我們的任何候選產品的銷售獲得監管部門的批准，我們也不知道何時才能開始產生可觀的收入，如果有的話。我們創造可觀收入的能力取決於許多因素，包括我們是否有能力：

由於與疫苗開發和製造相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加開發費用的時間或金額，也無法預測我們何時能夠實現或保持盈利(如果有的話)。如果FDA或類似的非美國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們的候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與我們候選產品的商業推出和相關商業規模製造要求相關的鉅額成本。如果我們不能成功地執行上面列出的任何一個因素，我們的業務可能就不會成功。

我們自成立以來已遭受重大虧損，預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們只產生了有限的產品收入，隨着我們繼續推行我們的業務戰略，我們預計將繼續招致大量且不斷增加的損失。我們的候選產品尚未被批准在美國上市，而且可能永遠不會獲得這樣的批准。因此，我們不確定何時或是否能夠實現盈利，如果是的話，我們是否能夠維持盈利。我們創造可觀收入和實現盈利的能力取決於我們完成開發、獲得必要的監管批准以及製造和成功銷售我們的候選產品的能力。即使我們成功地將我們的一種候選產品商業化，我們也不能確定我們是否會盈利。如果我們確實成功地獲得了監管部門的批准，將我們的候選平板電腦疫苗推向市場，我們的收入將在一定程度上取決於獲得監管批准的地區的市場規模、這些市場中競爭對手的數量、我們能夠提供我們的候選產品的價格，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從我們候選產品的銷售中獲得顯著收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們無法實現並保持盈利，我們普通股的市場價格以及我們籌集資金和繼續運營的能力將受到不利影響。

我們預計，我們任何一種片劑疫苗的總體研發費用都將大幅增加，包括預防諾沃克病毒、SARS-CoV-2、流感和RSV感染的疫苗，以及治療HPV相關異型增生和癌症的疫苗，儘管我們打算通過合作和合作協議為這些成本的很大一部分提供資金。此外，即使我們獲得監管部門的批准，將候選片劑疫苗商業化也需要大量的銷售和營銷費用。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損和負現金流。這些虧損已經並將繼續對我們的財務狀況和營運資本產生不利影響。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為3.271億美元。

我們在很大程度上依賴於我們的片劑疫苗的成功預防 諾如病毒和冠狀病毒 感染，這仍處於早期臨牀開發階段，如果這兩種片狀疫苗中的一種或兩種都存在 沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，我們的業務可能會受到損害.

我們的候選產品中沒有一種處於後期臨牀開發或獲準商業銷售，我們可能永遠無法開發出適銷對路的平板疫苗候選產品。我們預計，在未來幾年，我們的大部分努力和支出將專門用於我們的諾沃克病毒和冠狀病毒候選片劑疫苗。我們正在投入財政資源開發諾沃克病毒疫苗和冠狀病毒疫苗，這可能會導致我們的其他發展計劃延遲或以其他方式產生負面影響。此外，我們的管理和科學團隊致力於我們的諾沃克病毒疫苗和冠狀病毒疫苗的開發。因此，我們的業務目前在很大程度上依賴於我們諾沃克病毒和冠狀病毒片劑疫苗的成功開發、監管批准和商業化。即使獲得監管部門的批准，這些平板電腦疫苗也可能不會獲得監管部門的批准，也不會成功商業化。候選片劑疫苗的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷正在並將繼續受到FDA和美國和其他國家監管機構的廣泛監管，這些國家和地區各有不同的監管規定。我們不被允許在美國銷售我們的片劑疫苗，直到我們獲得FDA或任何外國的生物製品許可證申請表(BLA)的批准，或者在我們獲得這些國家的必要批准之前。到目前為止，我們只完成了諾沃克病毒候選疫苗和新冠肺炎候選疫苗的早期臨牀試驗。因此，我們還沒有向FDA提交BLA，也沒有向其他監管機構提交類似的申請，在可預見的未來也無法這樣做。獲得BLA的批准是一個廣泛、漫長、昂貴和內在不確定的過程，FDA可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕批准我們的片劑疫苗，包括：

我們開發了一種新的諾沃克病毒候選疫苗還處於早期階段。我們可能無法生產出一種有效的疫苗，成功地使人類免疫。諾沃克病毒如果有的話，也是及時的。

我們正在開發口服疫苗，這種疫苗是通過片劑而不是注射的方式給藥的。我們的諾沃克病毒疫苗的開發還處於早期階段，我們可能無法生產出一種有效的疫苗，及時成功地免疫人類對抗諾沃克病毒，如果有的話。

如果我們不能成功地維持與CRO和CMO等關鍵第三方的關係，我們開發我們的口服諾沃克病毒候選疫苗並因此在市場上競爭的能力可能會受到損害，我們的運營結果可能會受到影響。即使我們成功了，我們也不能向您保證這些關係將導致我們的口服諾沃克病毒候選疫苗的成功開發和商業化。我們或此類合作伙伴或潛在合作伙伴未能遵守適用法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀擱置、延遲、暫停或撤回進行臨牀調查的批准、吊銷執照、操作限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們潛在的諾沃克病毒疫苗的供應造成重大不利影響。

用重組技術生產任何藥物產品，如我們的基於5型腺病毒的疫苗，都面臨技術挑戰。我們的製造合作伙伴可能無法使用我們的VAAST平臺成功製造任何疫苗，或無法遵守cGMP、法規或類似的監管要求。我們能夠生產的潛在疫苗的劑量取決於我們成功和快速擴大製造能力的能力。我們能夠生產的劑量在很大程度上也取決於需要給患者接種的疫苗劑量，這將在我們的臨牀試驗中確定。為了適當地擴大和開發商業流程，我們可能需要花費大量的資源、專業知識和資本。

擴大規模可能會帶來諸如生產成本和產量、質量控制(包括候選產品的穩定性和質量保證測試)、合格人員或關鍵原材料短缺以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規等問題。我們的合同製造商可能不會按約定履行合同。如果任何製造商遇到這些或其他困難，我們在臨牀試驗中向患者提供候選產品的能力可能會受到威脅。

我們將需要額外的資金來為我們的運營提供資金，如果我們無法獲得必要的融資，我們可能無法完成我們候選片劑疫苗的開發和商業化。

我們預計將花費大量資金完成我們的平板疫苗候選藥物的開發，尋求監管部門的批准，並將其商業化。我們將需要大量額外資金來完成我們針對諾沃克病毒、SARS-CoV-2、流感、RSV和HPV的候選片劑疫苗的開發和潛在商業化，以及其他候選產品的開發。如果我們無法在需要時或在可接受的條款下籌集資金或找到適當的合作伙伴或許可合作，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的一個或多個開發計劃或任何未來的商業化努力。此外，試圖獲得更多資金可能會轉移我們管理層對日常活動的時間和注意力，並損害我們的發展努力。

截至2022年12月31日，我們擁有9570萬美元的現金、現金等價物、受限現金和有價證券。我們與高質量、經認可的金融機構保持着我們的現金、現金等價物、受限現金和有價證券。然而，其中一些賬户超過了聯邦保險的限額，雖然我們認為公司不會因為這些託管機構或投資的財務實力而面臨重大信用風險，但其中一個或多個託管機構的倒閉或這些投資的違約可能會對我們收回這些資產的能力造成重大不利影響和/或對我們的財務狀況造成實質性損害。

儘管我們相信這些現金、現金等價物、受限現金和有價證券足以在本年度報告發布之日起至少一年內根據我們當前的運營計劃為我們的運營提供資金，但我們對我們能夠實現的目標的估計是基於可能被證明是不準確的假設，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們可用的資本資源。由於與成功開發我們的候選產品相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發以及任何經批准的營銷和商業化活動。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

額外的資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化，或者可能停止運營。

通過發行證券籌集額外資金可能會稀釋現有股東的權益，而通過借貸和許可安排籌集資金可能會限制我們的運營或要求我們放棄所有權。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、特許權使用費、債務融資、戰略聯盟以及與任何合作相關的許可和開發協議來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過發行股權證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權可能會大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息、創建留置權、贖回股票或進行投資。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，或通過與第三方以可接受的條款進行合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來會自行開發和營銷的候選產品的權利。

我們普通股的價格一直不穩定，波動很大，這可能會給股東造成重大損失。

我們的股票價格過去一直是，將來也可能是，受到很大的波動。由於這種波動，我們的股東可能會遭受重大損失。總的來説，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以初始購買價格或高於初始購買價格出售你的普通股。

我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括我們的產品或競爭對手的臨牀試驗結果、監管或法律的發展、發展、糾紛或其他與專利申請、已頒發的專利或其他專有權利有關的事項、我們招募和留住關鍵人員的能力、我們或我們的戰略合作伙伴關於我們候選開發項目進展的公開公告、我們競爭對手的類似公開公告，以及本季度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他報告中陳述的其他因素。

如果我們的季度或年度業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們業績的任何季度或年度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的業績進行逐期比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

此外，我們、政府機構、媒體或其他與SARS-CoV-2疫情有關的公開聲明(包括關於開發新冠肺炎新疫苗的努力)過去曾導致，未來也可能導致我們的股價大幅波動。鑑於全球對冠狀病毒爆發的關注，公共舞臺上關於這個話題的任何信息，無論是否準確，都可能對我們的股價產生過大的影響(無論是積極的還是消極的)。與我們候選疫苗的開發、製造和分銷工作相關的信息，或競爭對手關於其潛在疫苗的此類努力的信息，也可能影響我們的股價。

我們的股票價格可能會繼續波動，並受到市場和其他因素的重大價格和成交量波動的影響，這些因素包括我們在本文中引用的文件或未來定期報告中討論的其他因素；我們的季度經營業績與我們的預期或證券分析師或投資者的預期的差異；證券分析師估計的下調；以及我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾。

從歷史上看，處於早期階段的製藥、生物技術和其他生命科學公司的證券市場價格波動特別大。導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

我們的業務可能會受到大流行、流行病或傳染病爆發的不利影響，例如正在進行的冠狀病毒大流行和出現其他變種。

我們的業務可能會在臨牀試驗地點或其他業務活動集中的地區受到衞生流行病的不利影響，並可能導致我們所依賴的第三方合同製造商和合同研究組織的運營以及我們招募患者進行臨牀試驗的能力受到嚴重幹擾。例如，正在進行的冠狀病毒(新冠肺炎)大流行繼續對全球社會、經濟、金融市場和世界各地的商業實踐產生不可預測的影響。正在進行的冠狀病毒大流行對我們的業務、運營結果和未來增長前景的影響程度將取決於各種因素和未來的發展，這些因素和未來發展高度不確定，無法有把握地預測，包括大流行的持續時間、範圍和嚴重程度，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。

疫情的爆發以及政府或我們對任何流行病可能採取的任何預防或保護行動都可能導致一段時間的商業中斷和業務減少。目前無法合理估計由此產生的任何財務影響，但可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。疫情對我們結果的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，也無法預測，包括可能出現的關於疫情嚴重程度的新信息，以及控制疫情或治療其影響的行動等。由於製造商無法繼續正常業務運營和發貨，我們的供應鏈可能會中斷。此外，傳染病的嚴重爆發可能會導致廣泛的健康危機，這可能會對全球經濟和金融市場造成不利影響，導致經濟低迷，可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。我們目前正在努力增強我們的業務連續性計劃，包括在公司辦公室感染時保護員工的措施，或應對潛在的強制性隔離。

俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突可能會導致地緣政治不穩定、經濟不確定性、金融市場波動和資本市場混亂，這可能會對我們的收入、財務狀況或運營結果產生不利影響。

俄羅斯和烏克蘭之間目前的軍事衝突可能會擾亂或以其他方式對我們的行動以及我們所依賴的第三方的行動產生不利影響。已經或未來可能由美國、歐盟或俄羅斯等國家發起的相關制裁、出口管制或其他行動(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷等)。可能會對我們的業務、我們的合同研究組織、合同製造組織和與我們開展業務的其他第三方產生不利影響。由此導致的信貸和金融市場的波動、破壞或惡化，可能會進一步使任何必要的債務或股權融資變得更加困難和成本更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能會受到不斷惡化的經濟狀況的不利影響，這可能直接影響我們實現運營目標以及準確預測和規劃未來業務活動的能力。

如果我們不能為我們的候選產品獲得或維持足夠的報銷和保險，我們創造大量收入的能力可能會受到限制。

政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起昂貴治療費用的關鍵。我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或僅在有限的基礎上提供報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或保持足夠的定價，從而使我們的投資實現足夠的回報。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視，可能會導致我們對候選產品的定價條件低於我們目前預期的條件。在許多國家，特別是歐洲聯盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。其他國家允許公司為產品定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷水平可能會降低，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，在美國和國際上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的報銷範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供保險或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。其結果是，對新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。

我們未來的成功有賴於我們能否留住行政人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們依賴我們的執行官員以及執行和科學團隊的其他主要成員。我們的高級管理人員是隨意聘用的，我們的高級管理人員可以隨時終止他們的聘用。失去我們任何一位高級管理人員的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。我們不為任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。

招聘和留住合格的科學、臨牀以及銷售和營銷人員也是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。近年來，我們行業的管理人員和科學人員的流失率不斷上升。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們設計我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於第三方，並根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制他們推進我們的戰略目標。如果這些顧問或顧問中的任何一個不能再為我們投入足夠的時間，我們的業務可能會受到損害。

我們將需要擴展我們的組織，在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂運營。

我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化、繼續賺取特許權使用費和有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。截至2022年12月31日，我們擁有約164名全職員工，我們相信這不足以使我們的候選疫苗產品商業化。我們在確定、聘用和整合新人員方面可能會遇到業務困難。未來的增長將使我們的管理層承擔更多的責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工、顧問和承包商。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財務資源從其他項目中轉移出來，例如開發我們的候選產品。如果我們不能有效地管理我們的增長，我們的支出可能會比預期增加得更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。

與我們競爭合格人才和顧問的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能提供更多不同的機會和更好的職業晉升機會。這些特點中的一些可能比我們能夠提供的更吸引高素質的候選人和顧問。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員和顧問，我們選擇和發展我們的候選產品和業務的速度和成功率將受到限制。

我們可能會受到某些法律程序的影響，並可能會受到額外的法律程序的影響，這可能會導致鉅額費用，轉移管理層的注意力，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響.

正如本報告所述，我們目前受到某些未決法律程序的制約。我們可能會捲入與上述事項有關的額外法律程序，或不時捲入與上述事項無關的法律程序。由於法律程序本身存在不確定性，我們無法準確預測其最終結果。我們的股價一直非常不穩定，未來我們可能會捲入更多的證券集體訴訟。任何此類法律程序，無論其是非曲直，都可能導致鉅額成本，並轉移成功運營我們業務所需的管理層的注意力和資源，可能會削弱公司招聘和留住董事、高級管理人員和其他關鍵人員的能力，可能會影響其獲得融資、保險和其他交易(或任何此類融資、保險或其他交易的條款)的能力，並且由於這些和其他原因，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者發佈不準確或不利的報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到證券或行業分析師不時發佈的關於我們或我們業務的獨立研究和報告的影響。如果跟蹤我們的一名或多名分析師下調我們的股票評級或改變他們對我們業務前景的看法，我們的股價可能會下跌。

以新冠肺炎為參照 在大流行期間，一個或多個政府實體可能會採取直接或間接的行動，剝奪我們的一些權利或機會。如果我們要開發新冠肺炎疫苗，這種疫苗對我們的經濟價值可能是有限的。

包括美國政府在內的多個政府實體正在提供獎勵、贈款和合同，以鼓勵商業組織對預防和治療冠狀病毒的藥物進行額外投資，這可能會增加競爭對手的數量和/或為已知競爭對手提供優勢。因此，不能保證我們的新冠肺炎疫苗能夠成功地建立起具有競爭力的市場份額(如果有的話)。

我們是一家較小的報告公司，適用於較小報告公司的信息披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《交易法》的定義，我們目前是一家“較小的報告公司”。規模較小的報告公司能夠在提交給美國證券交易委員會的文件中提供簡化的高管薪酬披露，並在提交給美國證券交易委員會的文件中承擔其他某些減少的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們依賴較小的報告公司豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

與臨牀開發、監管審批和商業化相關的風險

目前還沒有批准的疫苗來預防諾沃克病毒相關疾病。因此，諾沃克病毒疫苗的任何批准的監管途徑並不完全清楚，可能會導致意想不到或無法預見的挑戰。

由於目前還沒有FDA或其他監管機構批准的預防諾沃克病毒的疫苗，任何批准諾沃克病毒疫苗的監管途徑都不完全清楚，可能會導致意想不到或無法預見的挑戰。成功地發現和開發諾沃克病毒疫苗是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們的疫苗開發還處於早期階段，我們可能無法生產出成功及時治療病毒的疫苗，如果真的有的話。臨牀測試的結果可能會提出新的問題，並要求我們重新設計擬議的臨牀試驗，包括修改擬議的終點或增加新的臨牀試驗地點或受試者隊列。此外，FDA對臨牀數據的分析可能與我們的解釋不同，FDA可能會要求我們進行額外的分析。

中國的監管路徑是什麼新冠肺炎：疫苗正在演變，可能會帶來意想不到或無法預見的挑戰。

各方為新冠肺炎創造和測試治療方法和疫苗的速度是不同尋常的，而且美國食品和藥物管理局內部不斷演變或改變的計劃或優先事項，包括基於對新冠肺炎的新知識以及該疾病如何影響人體的變化，可能會顯著影響VXA-CoV2-1或VXA-CoV2-1.1-S的監管時間表。臨牀試驗的結果可能會提出新的問題，要求我們重新設計擬議的臨牀試驗，包括修改建議的終點或增加新的臨牀試驗地點或受試者隊列。我們的疫苗(和其他新冠肺炎)試驗的結果可能需要我們進行額外的臨牀前研究，以推進我們的候選疫苗。與FDA就VXA-CoV2-1或VXA-CoV2-1.1-S的預期第2期和第3期研究的設計正在進行討論，試驗設計的重要方面尚未確定，包括要納入的患者數量、試驗的具體終點以及在試驗中獲取和測試樣本的方法。我們可能進行研究的社區中新冠肺炎的發病率因地點不同而有所不同。如果這些地區新冠肺炎的總體發病率較低，我們可能很難招募受試者，也很難進行任何研究來證明接受安慰劑的研究參與者和接受VXA-CoV2-1或VXA-CoV2-1.1-S的研究參與者之間的感染率差異。其他授權疫苗的可獲得性可能會減少願意參與我們未來試驗的臨牀試驗受試者人數。

FDA有權授予緊急使用授權，允許在沒有足夠、批准和可用的替代品時，在緊急情況下使用未經批准的醫療產品來診斷、治療或預防嚴重或危及生命的疾病或狀況。如果我們獲得VXA-CoV2-1或VXA-CoV2-1.1-S的緊急使用授權，我們將能夠在FDA批准之前將候選疫苗商業化。此外，FDA可以在確定基本的衞生緊急情況不再存在或需要此類授權的情況下撤銷緊急使用授權，並且我們無法預測緊急使用授權將保留多久(如果有的話)。這種撤銷可能會以各種方式對我們的業務產生不利影響，包括如果候選疫苗尚未獲得FDA的批准，以及如果我們和我們的製造合作伙伴已在供應鏈上投資，以根據緊急用途授權提供候選疫苗。

此外，我們在新冠肺炎候選疫苗的臨牀前測試中觀察到的任何成功，可能都不能預測後期人體臨牀試驗的結果。臨牀測試中隨時可能出現療效、免疫原性和不良事件等不利因素，並可能對我們進行臨牀試驗的能力產生不利後果。其他因素，如製造挑戰、原材料的可用性和全球供應鏈的放緩，可能會推遲或阻止我們的候選疫苗獲得監管部門的批准，或者，如果我們確實獲得了監管部門的批准，則會阻止產品的成功發佈。我們可能不會成功開發出疫苗，或者另一方可能會成功生產出更有效的疫苗或其他治療新冠肺炎的方法。

如果我們不能繼續開發和完善我們候選平板疫苗的配方，我們可能無法獲得監管部門的批准，即使獲得批准，我們候選平板疫苗的商業接受度也可能會受到限制。

在我們的H1N1流感第二階段試驗中，我們使用的疫苗片劑含有大約1.5x10¹⁰國際單位的疫苗。因此，在這項試驗中，受試者被要求在一次設置中服用七片，以達到1x10的總劑量¹¹IU，這項試驗的目標劑量。我們認為，為了充分實現我們的季節性流感候選疫苗的商業成功，我們將需要繼續改進我們的配方，並開發流感疫苗片劑，使其在一片中包含每種疫苗株所需的劑量，從而實現不超過四片的疫苗接種制度。提高疫苗片的效力可能會影響疫苗的穩定性，我們可能無法將一種流感病毒株的疫苗接種方案減少到一片，或將四種流感病毒株合併為一片疫苗。此外，提高疫苗片劑的效力或結合製造四價疫苗所需的流感毒株可能會對生產產量產生不利影響，並使此類片劑的生產成本過高，無法實現商業規模的生產。我們開發諾沃克病毒和呼吸道合胞病毒候選片劑疫苗的努力面臨着類似的配方挑戰。如果我們無法進一步開發和改進我們候選平板疫苗的配方，我們可能無法獲得FDA或其他監管機構的監管批准，即使獲得批准，我們候選平板疫苗的商業接受度也可能有限。

臨牀試驗非常昂貴、耗時、難以設計和實施，而且涉及不確定的結果，如果它們不能證明令FDA或類似監管機構滿意的安全性和有效性，我們將無法將我們的片劑候選疫苗商業化。

我們針對諾沃克病毒和季節性流感的候選片劑疫苗仍處於早期臨牀開發階段。在我們準備為適應症或任何其他治療方案提交BLA以供監管部門批准之前，這兩種方法都需要廣泛的額外臨牀測試。這種測試既昂貴又耗時，需要專業知識和專業知識。我們無法肯定地預測我們是否或何時可能為我們目前處於臨牀開發中的任何片劑候選疫苗提交BLA供監管部門批准，或者是否有任何此類BLA將獲得FDA的批准。人體臨牀試驗非常昂貴，很難設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。例如，FDA可能不同意我們提出的任何臨牀試驗的終點，這可能會推遲我們臨牀試驗的開始。臨牀試驗過程也很耗時。我們估計，我們需要進行的臨牀試驗才能為我們的諾沃克病毒、季節性流感和RSV候選片劑疫苗提交BLAS，將需要幾年時間才能完成。此外，試驗的任何階段都可能失敗，我們可能會遇到導致我們放棄或重複臨牀試驗的問題。我們的候選疫苗在臨牀試驗的後期階段可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵，儘管我們已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。此外，諾沃克病毒、季節性流感、流感和RSV候選片劑疫苗的早期臨牀試驗結果可能不能預測後續臨牀試驗的結果。此外，FDA可能會要求進行臨牀前研究，以推進HPV治療性疫苗候選，這可能會推遲第一階段研究的啟動。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到多種解釋和分析的影響。儘管許多公司認為他們的候選疫苗在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得市場批准。此外，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保在以後的臨牀試驗中取得成功，後者涉及更多的受試者，對於流感，所有四種毒株都是如此，而不是我們迄今在第一階段臨牀試驗中研究的一種毒株。因此，後來的臨牀試驗的結果可能不會複製先前的臨牀試驗和臨牀前試驗的結果，或者可能被以一種可能不足以獲得上市批准的方式解釋。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的片劑候選疫苗商業化，包括：

如果我們被要求對我們目前考慮的候選片劑疫苗進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選片劑疫苗的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅略呈陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試或獲得營銷批准方面遇到延誤，產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選平板疫苗商業化的獨家權利的任何期限，可能會允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並可能削弱我們成功將候選平板疫苗商業化的能力，任何這些都可能損害我們的業務和運營結果。

新冠肺炎可能會對我們的臨牀前研究和臨牀試驗產生不利影響。

自2019年12月在中國首次報告新型冠狀病毒株SARS-CoV-2以來，新冠肺炎已經傳播到包括美國在內的多個國家。我們在美國有積極和計劃的臨牀前研究和臨牀試驗點。

隨着新冠肺炎的繼續傳播，我們可能會遇到中斷，這可能會嚴重影響我們計劃和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗，包括VXA-CoV2-1和VXA-CoV2-1.1-S的臨牀前和臨牀研究和製造，以及我們針對GI.1和GII4諾如病毒株候選疫苗的臨牀試驗。對我們的臨牀前研究和臨牀試驗計劃的影響包括但不限於：

如果參與我們其中一項臨牀試驗的患者感染了新冠肺炎，這可能會對這些試驗的數據讀數產生負面影響；例如，患者可能無法進一步參與(或可能不得不限制參與)我們的臨牀試驗，患者可能表現出與患者未被感染時不同的療效評估，或者患者可能會經歷可能由我們的藥物產品引起的不良事件。

新冠肺炎在全球範圍內的爆發持續快速演變。新冠肺炎可能會在多大程度上影響我們的臨牀前研究和臨牀試驗，這將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。

我們的平臺包括一種新型疫苗佐劑，我們目前所有的候選片劑疫苗都包括這種新型佐劑，這可能使我們難以預測片劑疫苗開發的時間和成本，以及FDA或其他監管機構可能為證明片劑疫苗候選疫苗的安全性而施加的要求。

我們的一些候選片狀疫苗中包含的新型疫苗佐劑可能會增加患者的安全風險。佐劑是一種添加到疫苗抗原中的化合物，用於增強疫苗的活性，提高疫苗的免疫應答和效力。與治療藥物的典型情況相比，開發具有新佐劑的疫苗需要在批准之前在更多的患者中進行評估。FDA和其他監管機構和專家委員會已經制定了評估帶有新型佐劑的疫苗的指南。我們目前的候選片狀疫苗，包括諾沃克病毒，包括一種新型佐劑，未來的候選疫苗可能還包括一種或多種新型疫苗佐劑。任何疫苗，由於佐劑的存在，可能會有副作用，被認為對患者構成太大的風險，不能保證疫苗的批准。傳統上，監管當局要求對新型佐劑進行廣泛研究，因為疫苗通常接種給健康人羣，特別是嬰兒、兒童和老年人，而不是疾病患者。這種廣泛的研究通常包括對大量普通人羣的安全進行長期監測，有時超過10,000名受試者。這與批准新療法通常需要數千名受試者形成鮮明對比。到目前為止，FDA和其他主要監管機構只批准了含有五種佐劑的疫苗，這使得很難確定我們的平板疫苗候選在美國或其他地方需要多長時間或多少費用才能獲得監管批准。

在臨牀試驗中登記和保留受試者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能。

我們可能會在登記足夠數量的參與者以完成我們的任何臨牀試驗時遇到延遲或無法登記。一旦註冊，我們可能無法保留足夠數量的參與者來完成我們的任何試驗。我們的諾沃克病毒和SARS-CoV-2候選片劑疫苗的後期臨牀試驗將需要登記和保留大量受試者。受試者在臨牀試驗中的登記和保留取決於許多因素，包括受試者人羣的規模、試驗方案的性質、與研究藥物有關的現有安全性和有效性數據、同一適應症的競爭性治療和正在進行的臨牀試驗的數量和性質、受試者與臨牀地點的接近程度以及研究的資格標準。此外，由於沒有可靠的諾沃克病毒感染的動物模型，人類挑戰研究已被用於瞭解病毒活性和可能的免疫相關性，以防止感染，使試驗比基於動物的研究更昂貴。

此外，我們可能在候選片劑疫苗的臨牀試驗中報告的任何負面結果可能會使招募和留住同一候選片劑疫苗的其他臨牀試驗的參與者變得困難或不可能。計劃中的受試者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們開發候選片劑疫苗的能力產生有害影響，或者可能使進一步的開發變得不可能。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點確保我們未來臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們在強制他們按照適用法規進行實際表現方面的能力將受到限制。針對這些第三方提起的執法行動可能會導致與我們的臨牀開發計劃相關的進一步延誤和費用。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

疫苗開發競爭激烈，並受制於快速和重大的技術進步。我們面臨着來自各種來源的競爭，包括規模更大、資金更充裕的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及學術機構、政府機構和公共和私營研究機構。特別是，我們的候選流感疫苗將與現有的並已獲得市場接受的標準治療方案的產品競爭。此外，未來很可能會有更多的藥物或其他治療方法可用於我們正在瞄準的疾病的治療。

對於片劑疫苗，我們面臨來自已批准疫苗的競爭，新的片劑疫苗必須在有效性、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以及來自致力於專利、發現、開發或商業化藥物的競爭對手，我們才能對片狀疫苗做同樣的事情。

我們許多現有或潛在的競爭對手比我們擁有更多的財政、技術和人力資源，在發現和開發治療疾病的產品以及在獲得美國和外國對這些產品的監管批准方面也有明顯更多的經驗。我們目前和潛在的未來競爭對手也有更多的經驗來商業化已被批准上市的藥物。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。

由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、獲得或許可比我們可能開發的任何片劑疫苗候選藥物更有效或更便宜的藥物。

對於我們目前針對的其他傳染病的治療，我們將面臨來自目前批准或未來將批准的其他藥物的競爭。因此，我們成功競爭的能力將在很大程度上取決於我們的能力：

我們競爭對手的疫苗供應可能會限制我們開發的任何平板疫苗候選疫苗的需求和我們能夠收取的價格。無法與現有或隨後推出的疫苗競爭將對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。

老牌製藥公司可能會大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者獲得許可，這些新化合物可能會降低我們的任何片劑候選疫苗的競爭力。此外，任何與已獲批准的疫苗競爭的新疫苗都必須在效力、方便性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護，發現、開發、獲得FDA對藥品的批准或將其商業化，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是開發新技術和專有產品的競爭激烈。雖然我們相信我們的專有平板疫苗候選者提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括生物技術和製藥公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們可能商業化的任何產品都必須與現有的產品和療法以及未來可能出現的新產品和療法競爭。

還有其他組織致力於改進現有的療法、疫苗或遞送方法，或為其選定的適應症開發新的疫苗、療法或遞送方法。根據這些努力的成功程度，如果獲得批准，它們可能會增加我們候選疫苗的採用和成功的障礙。

我們預計，隨着新疫苗進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何片劑或其他口服遞送疫苗候選藥物都將以有效性、安全性、給藥和遞送的便利性、價格、治療藥物的可用性、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們獲得候選疫苗的批准更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。

目前還沒有批准在全球銷售的諾沃克病毒疫苗。我們認為，HilleVax，Inc.正在開發一種諾沃克病毒疫苗疫苗(最初由武田公司開發)，將通過注射方式遞送。另一家開發諾沃克病毒候選疫苗的公司是安徽智飛龍康生物製藥有限公司。可能還有其他我們不知道的開發計劃。

新冠肺炎疫苗市場競爭激烈。輝瑞-生物科技的新冠肺炎疫苗和Moderna的新冠肺炎疫苗已經在美國和世界許多國家獲得批准。強生的新冠肺炎疫苗和阿斯利康的新冠肺炎疫苗已在全球多個國家獲批，並向全球供應了大部分的“西劑”。其他在世界各國獲得新冠肺炎疫苗批准的疫苗公司包括賽諾菲公司和諾華公司。

我們的候選片劑疫苗可能會造成不良影響或具有其他可能延遲或阻止其監管批准或限制任何批准的標籤或市場接受度的範圍的特性。

我們的候選片劑疫苗引發的不良事件可能會導致審查實體、臨牀試驗地點或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致監管部門拒絕批准。如果在我們的候選片劑疫苗的臨牀試驗中報告的不良事件的頻率或嚴重程度是不可接受的，我們獲得監管部門批准這些候選片劑疫苗的能力可能會受到負面影響。

此外，如果我們的任何片劑疫苗獲得批准，然後導致嚴重或意想不到的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的片劑候選疫苗的接受程度，並可能大幅增加商業化成本。

如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的平板疫苗候選進行商業化，或者將推遲將其商業化，我們創造大量收入的能力將受到損害。

我們的候選片劑疫苗以及與它們的開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果片劑候選疫苗未能獲得上市批准，我們將無法將片劑候選疫苗商業化。我們還沒有得到任何司法管轄區監管機構的批准，可以銷售我們的任何候選片劑疫苗。我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴CRO在這一過程中幫助我們。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定片劑疫苗候選藥物的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選片劑疫苗可能沒有效果，可能只是中等有效，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和其他地方，獲得上市批准的過程都很昂貴，可能需要很多年，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的片劑候選疫苗的類型、複雜性和新穎性。我們不能確定我們是否會在任何司法管轄區獲得任何營銷批准。開發期間市場審批政策的變化、附加法規或法規的變化或對每個提交的產品申請的監管審查的變化都可能導致延遲批准或拒絕申請。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前或其他研究和臨牀試驗。此外，對從臨牀前試驗和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選片劑疫苗的上市批准。此外，我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

即使我們在美國獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得我們的平板疫苗候選藥物的批准或將其商業化，這將限制我們實現每種產品的全部市場潛力的能力。

為了在特定司法管轄區銷售我們的任何候選片劑疫苗，我們必須建立並遵守各國在安全性和有效性方面的眾多和不同的監管要求。美國FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的片劑疫苗候選測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的片劑候選疫苗在這些國家的推出。我們沒有任何片劑疫苗候選疫苗在任何司法管轄區被批准銷售，包括在國際市場上，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何片劑疫苗候選藥物的全部市場潛力都將無法實現。

即使我們獲得監管部門的批准，我們仍將面臨廣泛的持續監管要求，我們的平板疫苗候選可能面臨未來的開發和監管困難。

我們獲得上市批准的任何候選片劑疫苗，以及該候選片劑疫苗的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、記錄保存、出口、進口、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的廣泛和持續的要求和審查。這些要求包括提交安全性、有效性和其他上市後信息和報告，機構註冊和藥品上市要求，繼續遵守當前良好製造規範或cGMP的要求，與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護相關的要求，有關向醫生分發樣本和保存記錄的要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的要求。即使片劑疫苗候選獲得上市批准，批准也可能受到片劑疫苗候選上市的指定用途的限制或批准條件的限制。如果候選片劑疫苗獲得上市批准，附帶的標籤可能會限制該片劑疫苗的批准使用，這可能會限制銷售。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測我們候選片劑疫苗的安全性和/或有效性。FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症銷售，並根據批准的標籤的規定銷售。FDA對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不根據批准的適應症銷售我們的候選片劑疫苗，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反與促進處方藥有關的聯邦食品、藥物和化粧品法案可能會導致FDA採取執法行動並進行調查，指控其違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，後來發現我們的片劑疫苗候選者、製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，這可能會阻止、限制或推遲監管部門對我們的任何片劑候選疫苗的批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。

即使我們的平板疫苗候選獲得市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人或醫學界其他商業成功所必需的人的接受。

如果我們的候選片劑疫苗，包括我們的冠狀病毒和諾沃克病毒疫苗獲得上市批准，它們可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果他們沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生可觀的收入，也不會盈利。市場接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括但不限於：

由於我們預計，如果獲得批准，我們的冠狀病毒和/或諾沃克病毒候選片劑疫苗的銷售將在可預見的未來產生幾乎所有的收入，這些片劑疫苗未能獲得市場接受將損害我們的業務，並可能要求我們比其他計劃更早地尋求額外的融資。

如果我們不遵守州和聯邦醫療監管法律，我們可能面臨重大處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在參與政府醫療保健計劃之外，以及我們的業務削減，任何這些都可能損害我們的業務。

儘管我們不提供醫療服務或提交第三方報銷索賠，但我們受到聯邦和州政府的醫療欺詐和濫用監管和執法的影響，這可能會嚴重影響我們的業務。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

此外，《平價醫療法案》除其他外，修改了聯邦《反回扣法規》和某些管理醫療欺詐的刑事法規的意圖要求。現在，個人或實體在不實際瞭解法規或沒有違反法規的具體意圖的情況下，可以被判有罪。此外，《平價醫療法案》規定，政府可以斷言，就《反回扣法》而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。此外，雖然我們不會，也不會提交索賠，我們的客户將最終決定如何提交索賠，但我們可能會不時向客户提供報銷指導。如果政府當局斷定我們向客户提供了不適當的建議或鼓勵提交虛假的報銷申請，我們可能會面臨政府當局對我們的訴訟。任何違反這些法律的行為，或者任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了防禦，都可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況造成實質性的不利影響。

我們已經與醫生和其他醫療保健提供者達成了諮詢和科學顧問委員會的安排。其中一些安排的補償包括提供股票期權。雖然我們一直在努力構建我們的安排，以遵守適用的法律，但由於這些法律的複雜和深遠性質，監管機構可能會將這些交易視為必須重組或終止的被禁止安排，或者我們可能因此而受到其他重大處罰。如果監管機構將我們與影響訂購和使用我們產品的供應商的財務關係解釋為違反適用法律，我們可能會受到不利影響。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。

對調查做出迴應可能會耗費時間和資源，並可能分散管理層對業務的注意力。此外，作為這些調查的結果，醫療保健提供者和實體可能必須同意作為同意法令或公司誠信協議的一部分的額外繁瑣的合規和報告要求。任何此類調查或和解都可能增加我們的成本，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何片劑候選疫苗的商業化。

我們面臨着與我們的平板疫苗候選在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任暴露風險，如果我們將批准後可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。例如，由於我們的諾沃克病毒片劑挑戰研究是在健康的人類志願者身上進行的，任何不良反應都可能導致這些傷害的索賠，我們可能會招致巨大的法律責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

儘管我們將產品責任保險的承保金額維持在每項索賠高達1,000萬美元，但總的來説，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。此外，季節性流感是國家疫苗傷害賠償計劃的承保疫苗，如果獲得批准，我們參與該計劃可能需要時間和資源，從而阻礙產品的吸收。我們預計，隨着我們繼續進行臨牀試驗，如果我們成功地將任何產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果產品責任索賠成功地向我們提出了未投保的責任，或者此類索賠超出了我們的保險範圍，我們可能被迫支付鉅額損害賠償金，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

在臨牀試驗中使用我們現有或未來的任何候選產品以及銷售任何經批准的藥品可能會使我們面臨重大的產品責任索賠。我們目前為我們正在進行的臨牀試驗提供了高達500萬美元的產品責任保險。此外，我們還要求協助我們進行試驗或生產這些試驗中使用的材料的臨牀研究和製造組織為此類索賠提供產品責任保險。此保險範圍可能無法保護我們免受未來可能對我們提出的任何或所有產品責任索賠。我們可能無法以商業上合理的成本或足夠的金額或範圍購買或維持足夠的產品責任保險，以保護自己免受潛在損失。如果對我們提出產品責任索賠，我們可能會被要求支付法律和其他費用來為索賠辯護，以及因對我們提出成功索賠而導致的未涵蓋的損害賠償。如果我們的任何候選產品被FDA或其他國家的類似監管機構批准銷售並商業化，我們可能需要大幅增加我們的產品責任保險金額。為任何一個或多個產品責任索賠辯護可能需要我們花費大量的財務和管理資源，這可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們無法單獨或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力，如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的片劑候選疫苗商業化。

我們沒有任何基礎設施來銷售、營銷或分發我們的候選片劑疫苗，建立和維持這樣一個組織的成本可能會超過這樣做的成本效益。為了營銷任何可能獲得批准的片劑候選疫苗，它必須建立我們的銷售、分銷、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。為了使我們已獲得市場批准的任何片劑疫苗候選藥物獲得商業成功，我們需要一個銷售和營銷組織。雖然我們希望與我們的季節性流感和RSV平板疫苗合作，但如果獲得批准，我們希望建立一個專注於銷售、分銷和營銷的基礎設施，以在美國營銷我們的其他候選平板疫苗。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及大量費用和風險，包括我們招聘、留住和適當激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都可能推遲任何片劑疫苗候選產品的推出，這將對商業化產生不利影響。

可能會阻礙我們將我們的片劑候選疫苗商業化的因素包括：

如果獲得批准，我們打算就我們的片劑候選疫苗在某些國際市場的銷售和營銷達成合作安排；但是，我們可能無法建立或維持這樣的合作安排，如果能夠這樣做，我們的合作者可能無法進行有效的銷售。就我們依賴第三方進行營銷和分銷的程度而言，我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，我們不能向您保證這些努力會成功。

如果我們無法在美國建立自己的銷售隊伍，或就我們的片劑候選疫苗在美國以外的商業化談判達成合作關係，我們可能會被迫推遲潛在的商業化或縮小我們的銷售和營銷活動的範圍。我們可能不得不比我們選擇的更早的階段與第三方達成安排，並可能被要求放棄我們的知識產權權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、經營業績和前景產生不利影響。

我們可能正在與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛且資金充足的營銷和銷售業務。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

如果我們獲得批准將任何片劑候選疫苗在美國以外的地區商業化，與國際運營相關的各種風險可能會損害我們的業務。

如果我們的片劑候選疫苗被批准商業化，我們打算與第三方達成協議，在美國以外的某些司法管轄區銷售它們。我們預計，我們將面臨與國際運營或建立國際業務關係相關的額外風險，包括：

我們以前在這些領域沒有經驗。此外，歐盟和歐洲許多個別國家都提出了複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求，我們需要遵守這些要求。

政府的介入可能會限制我們的平板疫苗候選產品的商業成功。

包括美國政府在內的多個政府實體正在提供獎勵、贈款和合同，以鼓勵商業組織對預防冠狀病毒和流感的預防和治療藥物進行額外投資，這可能會增加競爭對手的數量和/或為已知競爭對手提供優勢。因此，不能保證我們將能夠成功地為我們的冠狀病毒或流感疫苗建立具有競爭力的市場份額。

此外，目前的流感疫苗一般是三價(包含三種毒株)或四價(包含四種毒株)。如果FDA要求或建議對流感疫苗進行重大修改，例如，使用單價疫苗或使用目前未在人類人羣中傳播的毒株，則不確定我們是否能夠以商業合理的速度生產或製造此類疫苗。

我們的目標適應症的季節性，特別是流感，以及來自新產品的競爭，可能會導致伊那韋的特許權使用費收入不可預測，並導致我們的經營業績出現重大波動。

流感具有季節性，目前疫苗的銷售主要發生在日曆年的第一季度和第四季度。此外，諾沃克病毒和呼吸道合胞病毒的爆發通常發生在冬季。產品銷售的這種季節性集中可能導致季度與季度的經營結果差異很大，並可能誇大任何製造或供應延遲、任何庫存突然損失、任何無法滿足產品需求、無法估計退貨和回扣的影響、客户購買模式的正常或異常波動，或銷售季節期間任何不成功的銷售或營銷策略造成的後果。

我們從Inavir的淨銷售額中賺取特許權使用費收入，該產品由我們的被許可方銷售。儘管我們被許可人支付給我們的特許權使用費是固定在被許可人這些產品淨銷售額的一定比例上的，但我們從這些特許權使用費中獲得的定期和年度收入歷來是可變的，並受到基於季節性流感發病率和嚴重性的波動的影響。流感的季節性主要發生在冬季，這導致我們在第二財季和第三財季的收入較低，因為我們與Healthcare Royalty Partners III，L.P.(見我們與Healthcare Royalty Partners III，L.P.的財務報表附註7)達成的協議對確認的總收入沒有影響，它隻影響我們在收入確認後的季度的淨現金流。我們無法確定地預測我們的特許權使用費收入在任何給定的年度可能會是多少。

此外，我們的被許可人可能會遇到進入市場的新產品的競爭，包括Inavir的仿製藥，這可能會對我們的特許權使用費收入產生不利影響。與依那韋相關的最後一項專利將於2029年12月在日本到期，屆時專利使用費收入將停止。然而，涵蓋拉尼米韋辛酸酯化合物的專利將於2024年到期，屆時仿製藥競爭可能會進入市場，可能會減少或消除收到的特許權使用費。2018年2月23日，總部位於大阪的製藥商Shionogi&Co.，Ltd.獲得了在日本治療流感的新藥Xofluza的上市批准。該藥物被批准用於對抗A型和B型流感病毒，無論年齡大小，只需單劑。Xofluza在日本從依那韋那裏獲得了相當大的市場份額，大大減少了依那韋的銷售。這將大大減少我們從第一三共株式會社獲得的特許權使用費。

我們的成功在很大程度上取決於我們在藥物開發的各個階段推進我們的候選產品的能力。如果我們不能成功地推進或開發我們的候選產品，我們的業務將受到實質性的損害。

儘管我們從我們的兩種商業化流感產品中獲得了特許權使用費收入，但我們所有剩餘的候選產品仍處於早期開發階段，它們的商業可行性仍取決於未來臨牀前研究、臨牀試驗、製造工藝、監管批准的成功結果以及候選藥物產品開發過程中普遍存在的固有風險。未能推進我們的一個或多個候選產品的開發可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。例如，通過與Aviragen合併獲得的產品teslexivir的第二階段試驗成本高昂，轉移了我們其他候選產品的資源，並且沒有達到主要療效終點，導致放棄了開發活動。我們業務的長期成功最終取決於我們有能力通過臨牀前研究和臨牀試驗推進我們候選產品的開發，根據嚴格的規格和法規適當地制定和一致地製造它們，獲得FDA或其他國家/地區類似監管機構對我們候選產品的銷售批准，並最終使我們的候選產品成功商業化，無論是我們還是戰略合作伙伴或被許可人。我們不能確定我們正在進行的或未來的研究、臨牀前研究或臨牀試驗的結果將支持或證明我們候選產品的繼續開發是合理的，或者我們最終將獲得fda或其他國家類似監管機構的批准，以推進我們候選產品的開發。.

我們的候選產品必須滿足嚴格的安全、療效和製造監管標準，然後我們才能推進或完成它們的開發，並且它們才能被FDA或其他國家的類似監管機構批准銷售。為了滿足這些標準，我們必須進行昂貴和漫長的研究和臨牀試驗，開發可接受和成本效益高的製造工藝，並獲得監管部門對我們候選產品的批准。儘管做出了這些努力，我們的候選產品可能不會：

即使我們在臨牀前研究和早期臨牀試驗中表現出良好的結果，我們也不能確定後期臨牀試驗的結果將足以支持我們的候選產品的繼續開發。製藥和生物製藥行業中的許多公司，如果不是大多數公司，在發展的所有階段，包括後期臨牀試驗，都經歷了重大的拖延、挫折和失敗，即使在臨牀前試驗或早期臨牀試驗取得了令人振奮的結果之後也是如此。因此，我們候選產品的已完成臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測我們在未來的後期試驗中可能獲得的結果。此外，即使從涉及我們任何候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗中收集的數據顯示出令人滿意的安全性、耐受性和有效性，這些結果也可能不足以獲得美國FDA或其他司法管轄區其他類似監管機構的監管批准，這是營銷和銷售該產品所必需的。

如果我們的任何候選產品的實際或預期的治療效果，或安全性或耐受性特徵不等於或優於其他已批准銷售或臨牀開發的競爭藥物，我們可能會隨時終止我們任何候選產品的開發，我們的業務前景和潛在盈利能力可能會受到損害。

據我們所知，有多間公司正在營銷或開發各類抗感染候選產品或用於治療感染HPV和RSV的患者的產品，這些產品已獲準銷售或在臨牀開發方面比我們的公司更先進，因此它們獲得批准和商業化的時間可能比我們的候選產品更短。

在兒科、老年人和免疫功能受損的人羣中，RSV感染的有效治療方法非常有限。目前，只有病毒唑(利巴韋林)用於治療因呼吸道合胞病毒引起的嚴重下呼吸道感染而住院的嬰幼兒。已批准用於預防嬰兒呼吸道合胞病毒感染的藥物包括梅德免疫公司的單抗帕利維珠單抗(Synagis)，以及賽諾菲和阿斯利康的尼塞維單抗(Beyfortus)。目前有幾種疫苗旨在預防臨牀開發中的呼吸道合胞病毒感染。處於後期開發階段的臨牀候選產品包括輝瑞的RSVpreF疫苗、Moderna的mRNA1345、諾華的RSVF疫苗和葛蘭素史克的GSK3844766A疫苗。

如果在任何時候，我們認為我們的任何候選產品可能無法提供有意義的或差異化的治療效果，無論是感知的還是真實的，與競爭對手的產品或候選產品相同或更好，或者我們認為我們的候選產品可能沒有潛在競爭對手的化合物具有有利的安全性或耐受性，我們可能會推遲或終止任何候選產品的未來開發。我們不能保證我們任何候選產品的未來開發將顯示出比目前批准銷售或正在開發的潛在競爭對手化合物有任何有意義的治療益處，或可接受的安全性或耐受性足以證明它們繼續開發的合理性。

我們的候選產品單獨使用或與其他經批准的藥品聯合使用時可能會出現不良副作用，這可能會推遲或排除其開發或監管批准，或限制其使用(如果獲得批准)。

在整個藥物開發過程中，我們必須不斷證明我們的候選產品的活性、安全性和耐受性，以便獲得監管部門的批准，進一步推進其臨牀開發，或最終將其推向市場。即使我們的候選產品顯示出足夠的生物活性和明顯的臨牀益處，單獨使用或與其他藥物一起使用時，任何不可接受的副作用或不良事件可能會超過這些潛在的好處。我們可能會在候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到不良或嚴重的不良事件或藥物與藥物的相互作用，這可能會導致它們的開發延遲或終止，阻止監管部門的批准，或限制它們的市場接受度，如果它們最終獲得批准。

如果我們候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果不利，包括那些受現有或未來許可或合作協議約束的產品，我們可能會推遲或被禁止進一步開發或商業化我們的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

為了進一步推進候選產品的開發，並最終獲得銷售我們候選產品的市場批准，我們必須進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明其安全性和有效性，使FDA或其他國家/地區的類似監管機構(視情況而定)滿意。臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、複雜的，可能需要很多年才能完成，並且具有高度不確定的結果。延遲、挫折或失敗可能且確實會在任何時間以及臨牀前或臨牀試驗的任何階段發生，原因可能是擔心安全性、耐受性、毒性、缺乏證明的生物活性或與已批准銷售或處於更高級開發階段的類似產品相比缺乏更高的療效、糟糕的研究或試驗設計，以及與進行試驗所用材料的配方或製造工藝相關的問題。以前的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果並不能預測我們在後期臨牀試驗中可能觀察到的結果。在許多情況下，臨牀開發中的候選產品可能無法表現出所需的耐受性、安全性和有效性特徵，儘管在臨牀前研究或早期臨牀試驗中表現出了這些特徵。

此外，在臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這可能會延遲或阻礙我們推進候選產品的開發、獲得營銷批准或商業化的能力，包括但不限於：

即使從涉及我們的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中收集的數據顯示出令人滿意的耐受性、安全性和有效性，這些結果也可能不足以支持提交BLA或NDA以獲得美國FDA或其他外國司法管轄區的其他類似監管機構的批准，這是我們營銷和銷售我們的候選產品所必需的。

我們管理臨牀試驗的能力有限，這可能會推遲或削弱我們及時啟動或完成候選產品臨牀試驗的能力，並對我們的業務造成實質性損害。

我們在招募和管理所有必要的臨牀試驗以獲得FDA或其他國家類似監管機構對我們候選產品的批准方面的能力有限。相比之下，較大的製藥和生物製藥公司通常擁有大量員工或部門，在對多個適應症的多個候選產品進行臨牀試驗並獲得各國監管部門批准方面具有豐富的經驗。此外，這些公司可能有更多的財政資源來競爭我們試圖為臨牀試驗招募的相同的臨牀研究人員、地點和患者。因此，我們可能處於競爭劣勢，這可能會推遲我們臨牀試驗的啟動、招聘、時間和完成，以及我們候選產品的上市批准(如果真的獲得了的話)。

我們的行業競爭激烈，容易受到快速技術變化的影響。因此，我們可能無法成功競爭，也無法開發創新或差異化的產品，這可能會損害我們的業務。

我們的行業競爭激烈，技術日新月異。我們行業中的關鍵競爭因素包括，通過臨牀前和臨牀試驗成功推進候選產品開發的能力；產品或候選產品的療效、毒理學、耐受性、安全性、耐藥性或交叉耐藥性、相互作用或劑量概況；上市批准的時間和範圍；競爭產品和製藥產品的報銷率和平均銷售價格；生產候選產品的原材料和合格的合同製造和製造能力；相對製造成本；建立、維護和保護我們的知識產權和專利；以及銷售和營銷能力。

開發候選藥品是一項競爭激烈、成本高、風險大、商業週期長的活動。許多組織，包括市場上現有產品或臨牀開發中可能與我們的候選產品競爭的大型製藥和生物製藥公司，比我們擁有更多的資源，以及比我們更強大的能力和經驗，這些能力和經驗比我們在研究和發現、設計和進行臨牀前研究和臨牀試驗、在高度監管的環境中運營、配製和製造藥物物質、產品和設備以及營銷和銷售方面要強大得多。我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得監管機構對其候選產品的批准，並在獲得批准後獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的產品或候選產品可能比我們或我們未來的潛在許可方或合作伙伴可能開發或商業化的任何產品更有效、副作用更少、更便於管理、具有更有利的抵抗力，或者被更有效地營銷和銷售。來自競爭對手的新藥或藥物類別可能會使我們的候選產品在我們能夠成功開發之前過時或失去競爭力，或者如果獲得批准，在我們可以收回開發和商業化的費用之前。我們預計，隨着新藥和藥物類別進入市場，先進技術或新藥靶標的出現，我們或我們潛在的未來許可證獲得者或合作伙伴將面臨激烈和日益激烈的競爭。如果我們的候選產品與現有產品、新產品或候選產品相比沒有顯示出任何有意義的競爭優勢，我們可以隨時終止我們候選產品的開發或商業化。

我們的競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都可能成功地開發出比我們更有效、更安全、更便宜或更易於管理的候選產品或產品。因此，我們的競爭對手可能會比我們更快地成功地獲得監管部門對其候選產品的批准。能夠在競爭對手之前完成臨牀試驗、獲得所需的市場批准並將其產品商業化的公司可能會獲得顯著的競爭優勢，包括某些專利和營銷排他權，這可能會推遲競爭對手銷售某些產品的能力。

我們還面臨，預計我們將繼續在其他領域面臨來自其他公司的激烈競爭，包括(I)吸引較大的製藥和生物製藥公司與我們達成合作安排，以收購、許可或共同開發我們的候選產品，(Ii)確定並獲得更多臨牀階段開發計劃，以支持我們的渠道，(Iii)吸引能夠進行臨牀試驗的研究人員和臨牀站點，以及(Iv)招募患者參與我們的臨牀試驗。不能保證我們的研發工作或與我們潛在的未來被許可方或合作伙伴共同努力產生的候選產品將能夠成功地與我們競爭對手的現有產品或開發中的候選產品競爭。

如果我們的被許可方或協作者沒有履行或履行其合同義務、推遲我們候選產品的開發或終止協議，我們可能無法成功開發作為現有或未來許可協議或協作的主題的候選產品。

我們預計未來將繼續簽訂並依賴於許可和協作協議，或與第三方的其他類似業務安排，以進一步開發和/或商業化我們現有和未來的部分或全部候選產品。即使我們已經履行了協議規定的義務，這些被許可人或合作伙伴可能不會按照約定或預期的方式執行，可能不遵守嚴格的規定，或者可能選擇推遲或終止他們開發或商業化我們的候選產品的努力。

我們可能從現有和未來的任何許可和合作中獲得的大部分潛在收入可能包括或有里程碑付款，例如為實現開發或法規里程碑而收到的付款，以及銷售批准的產品所應支付的版税。根據這些許可和協作，我們可能獲得的里程碑和版税收入將主要取決於我們的被許可方或協作者成功開發我們的候選產品並將其商業化的能力。此外，我們的被許可人或協作者可能決定與第三方達成協議，使用我們的技術將我們現有或未來合作開發的產品商業化，這可能會減少我們可能獲得的里程碑和特許權使用費收入(如果有的話)。在許多情況下，我們不會直接或密切地參與受許可或合作約束的候選產品的開發或商業化，因此，我們將在很大程度上依賴我們的被許可方或協作者來開發或商業化我們的候選產品。我們的許可證持有人可能會遇到來自進入市場的新產品的競爭，這可能會對我們的特許權使用費收入產生不利影響。我們的被許可方或協作者可能無法開發我們的候選產品或將其有效地商業化，因為他們：

如果發生上述任何事件，我們可能無法充分意識到我們的許可或協作安排的全部潛在或預期好處，並且我們的運營結果可能會受到不利影響。此外，被許可方或合作者可以決定繼續開發在我們與他們的協議之外開發的候選競爭產品。如果與候選產品的臨牀開發或商業化、里程碑金額的實現和支付、在安排過程中開發的知識產權的所有權或其他許可協議條款有關的進展或其他活動存在爭議，也可能會出現衝突。如果被許可方或合作伙伴因上述任何原因而未能開發我們的候選產品或將其有效商業化，我們可能無法使用願意以類似條款開發和商業化我們候選產品的其他第三方(如果有的話)來替代他們。同樣，在哪一方擁有新開發或聯合開發的知識產權的問題上，我們可能與被許可方或合作者意見不一。如果協議因爭議而被修改或終止，在我們實現該安排的預期好處之前，我們可能無法獲得我們預期獲得的某些發展支持或收入。我們也可能無法按照我們可以接受的條款，從該合作伙伴那裏獲得對我們繼續開發候選產品並將其商業化所必需或有用的任何知識產權的許可。不能保證任何候選產品將來自我們可能為任何候選產品簽訂的任何現有或未來的許可或協作協議。

如果政府和第三方付款人未能為我們的產品或通過許可或合作開發的產品提供足夠的報銷或保險，我們的收入和盈利潛力可能會受到損害。

在美國和大多數外國市場，產品收入或相關版税收入，以及我們產品的內在價值，將在很大程度上取決於第三方付款人為此類產品制定的報銷率。第三方付款人包括政府衞生行政部門、管理醫療組織、私人健康保險公司和其他類似組織。第三方付款人越來越多地審查醫療產品、服務和藥品的成本效益，並對這些產品和服務的價格提出挑戰。此外，新批准的藥品的報銷狀態(如果有的話)存在很大的不確定性。此外，新產品相對於現有療法的比較有效性以及對其他非臨牀結果的評估越來越多地被付款人在確定報銷率的決定中考慮。我們或我們的被許可方或合作者(如果適用)也可能被要求進行上市後臨牀試驗，以證明我們產品的成本效益。這樣的研究可能需要我們投入大量的管理時間和財政資源。不能保證我們或我們的被許可方或協作者可能成功開發的任何產品都會得到任何國家/地區的任何第三方付款人的部分或全部報銷。

許多政府繼續提出立法，旨在擴大包括藥品在內的醫療保健的覆蓋範圍，同時降低成本。在許多國外市場，政府機構控制着處方藥的定價。在美國，聯邦醫療保健政策的重大變化在過去幾年中得到了批准，並將繼續演變，可能會導致未來許多藥品的報銷率降低。我們預計，聯邦和州政府將繼續提出建議，加強政府對藥品報銷率的控制。此外，我們預計，對管理式醫療的日益重視和政府對美國醫療體系的幹預將繼續給那裏的藥品定價帶來下行壓力。最近發生的事件導致公眾和政府加強了對藥品成本的審查，特別是在公司收購某些藥品權利後的價格上漲方面。特別是，美國聯邦檢察官最近向一家制藥公司發出傳票，要求提供有關其藥品定價做法的信息，以及其他問題，美國國會議員也要求某些製藥公司提供與收購後藥品價格上漲有關的信息。如果這些調查導致立法或監管提案限制我們提高未來可能被批准銷售的產品價格的能力，我們的收入和未來的盈利能力可能會受到負面影響。在我們的候選產品獲準銷售之前，影響藥品定價的法律和法規可能會發生變化，這可能會進一步限制或取消其報銷率。此外，社會和患者維權團體的目標是降低醫療成本，特別是醫藥產品的價格，這些團體也可能給這些產品的價格帶來下行壓力，這可能會導致我們產品的價格下降。

如果我們獨立開發或通過被許可方或合作者(如果適用)開發的任何候選產品獲得批准，但在其預期市場上沒有獲得有意義的接受，我們就不太可能產生可觀的收入。

即使我們的候選產品被成功開發，並且我們或被許可方或協作者獲得了必要的監管批准以在未來將其推向市場，這些產品也可能無法在醫生、患者或第三方付款人中獲得市場認可或廣泛使用。我們的任何產品可能獲得的市場接受程度將取決於許多因素，包括：

不能保證醫生會選擇將我們的產品開給或管理我們的產品，如果獲得批准，對預期的患者羣體。如果我們的產品沒有獲得有意義的市場認可，或者如果我們產品的市場被證明比預期的要小，我們可能永遠不會產生可觀的收入。

食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構資金的變化可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括最近的2018年12月22日，美國政府已經多次至少部分關閉，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

與依賴第三方有關的風險

我們對第三方的依賴可能會延遲或阻止我們候選產品的開發、審批、製造或任何最終的商業化。

在我們候選產品的研究、開發、製造和任何最終商業化過程中，我們依賴第三方合作者、服務提供商和其他人。我們在藥物開發和製造活動的多個方面嚴重依賴這些方，並預計我們將依賴第三方進行商業化活動，包括對我們的候選產品進行測試。我們對這些活動的許多方面的控制非常有限。一個或多個第三方協作者、服務提供商或其他人未能按計劃或按照我們的期望完成活動，或未能履行其對我們的合同或其他義務；其中一個或多個當事人未能遵守適用的法律或法規；或我們與這些方之間關係的任何中斷，可能會延遲或阻止我們候選產品的開發、審批、製造或任何最終的商業化，使我們面臨次優的服務交付或交付質量，導致錯過預期截止日期或其他及時性問題、錯誤數據和供應中斷等後果，還可能導致不遵守法律或法規要求或行業標準，或使我們遭受聲譽損害，所有這些都對我們的產品渠道和業務產生潛在的負面影響。

我們製造過程的某些部分依賴於第三方合同製造商。我如果第三方合同製造商沒有按照我們的規範生產，或者沒有遵守嚴格的政府法規，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會受到不利影響，我們候選產品的開發可能會被推遲或終止，或者我們可能會產生重大的額外費用。

在一定程度上，我們依賴第三方合同製造商(在某些情況下可能是獨家來源)，我們面臨着許多風險，其中任何風險都可能推遲或阻止我們完成臨牀前研究或臨牀試驗，或者我們的候選產品獲得監管批准或商業化，導致成本上升，或剝奪我們未來潛在的產品收入。其中一些風險包括但不限於：

藥品製造商受到FDA、美國藥品監督管理局(DEA)以及相應的州和其他外國機構的持續定期檢查，以確保嚴格遵守FDA規定的cGMP、其他政府法規和相應的外國標準。我們無法控制我們的第三方合同製造商是否遵守這些法規和標準，因此，如果我們的第三方製造商或我們不遵守適用的法規，可能會導致對我們或我們的製造商實施制裁，這可能會對我們的業務造成重大不利影響。

如果我們需要更改第三方合同製造商，我們的臨牀前研究或臨牀試驗以及我們候選產品的商業化可能會被推遲、受到不利影響或終止，或者這樣的更改可能會導致我們需要產生顯著更高的成本，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

由於美國和許多其他國家的各種監管限制，以及我們行業中不時發生的潛在的製造能力限制，我們候選產品的製造過程中的各個步驟都是由某些合同製造商獨家採購的。根據cGMP，更換製造商可能需要重新驗證製造過程和程序，並可能需要進一步的臨牀前研究或臨牀試驗，以證明不同製造商生產的材料之間的可比性。更換合同製造商可能很困難，而且可能非常昂貴和耗時，這可能會導致我們無法在很長一段時間內生產我們的候選產品，並導致我們候選產品的開發延遲，以及成本的增加。

我們可能無法生產足夠數量的候選產品來將其商業化。

為了獲得FDA對我們候選產品的批准，我們需要大量生產此類候選產品。我們可能無法及時或經濟地成功提高我們的候選產品的製造能力，或者根本不能。如果FDA批准，我們將需要增加我們的候選產品的產量。大規模的製造可能需要額外的驗證研究，FDA必須審查和批准。如果我們不能成功地提高我們候選產品的製造能力，我們候選產品的臨牀試驗、監管批准和商業推出可能會推遲，或者可能出現供應短缺。我們的候選產品需要精密、高質量的製造。未能實現並保持高質量的製造，包括製造錯誤的發生率，可能會導致患者受傷或死亡、測試或交付延遲或失敗、成本超支或其他可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果的問題。

符合cGMP法規的藥品生產需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。

藥品製造商在生產過程中經常遇到困難，包括生產成本和產量方面的困難，質量控制方面的困難，包括候選產品的穩定性和質量保證測試，或者缺乏合格的人員。如果我們遇到任何這些困難或未能履行適用法規下的義務，我們在臨牀試驗中提供研究材料的能力將受到威脅。臨牀試驗材料供應的任何延遲或中斷都可能推遲我們的臨牀試驗的完成，增加與維持我們的臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們開始新的試驗，支付大量額外費用或完全終止研究和試驗。

我們必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的cGMP要求。除其他外，這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。我們組件材料的製造商可能無法遵守這些cGMP要求以及FDA、州和外國的其他法規要求。FDA或類似的外國監管機構也可以隨時實施新的標準，或改變其對現有標準的解釋和執行，用於產品的製造、包裝或測試。我們幾乎無法控制我們的製造商是否遵守這些法規和標準。不遵守這些要求可能會導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或推遲產品批准、產品扣押或召回或撤回產品批准。如果由於我們未能遵守適用法律或由於其他原因，我們提供的任何產品的安全受到損害，我們可能無法獲得監管機構對我們的產品的批准或無法成功地將其商業化，我們可能要對由此造成的任何傷害承擔責任。這些因素中的任何一個都可能導致我們未來可能開發或收購的任何候選產品的臨牀試驗、監管提交、批准或商業化的延遲，或導致更高的成本，或損害我們的聲譽。

我們目前依賴單一來源的供應商提供關鍵的片劑疫苗組件和我們的片劑候選疫苗所需的某些菌株，這可能會削弱我們製造和供應我們的片劑疫苗候選疫苗的能力。

我們目前依賴單一來源的供應商提供用於生產我們候選片劑疫苗的某些原材料。任何影響相關原材料供應的產量不足，都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。無法繼續從這些供應商採購產品，這可能是由於影響供應商的監管措施或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們的經營業績或我們進行臨牀試驗的能力產生實質性的不利影響，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

我們依賴第三方進行、監督和監督我們的臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們預計對他們的實際表現的影響有限。

我們還依賴CRO來監控和管理我們臨牀項目的數據，以及未來非臨牀研究的執行。我們希望只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會免除我們的這些監管責任。

我們和我們的CRO必須遵守良好實驗室操作規範和GCP，這些都是FDA執行的法規和指南，歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構也以國際協調指南會議的形式要求我們的任何處於臨牀前和臨牀開發階段的候選產品。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和臨牀試驗地點來執行GCP規定。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠的受試者，我們可能會被要求重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

我們的CRO不是我們的員工，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們的臨牀和非臨牀項目中。這些CRO也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造可觀收入的能力可能會被推遲。

如果我們與這些CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。雖然我們努力謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。

我們可能尋求有選擇地建立合作關係，如果我們無法以商業合理的條件建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，包括我們的季節性流感和RSV片劑，我們可能會決定與政府實體或其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並可能實現商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代產品候選，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與產品候選進行的協作更具吸引力。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

我們可能無法成功地建立和維持更多的戰略合作伙伴關係，這可能會對我們開發和商業化產品的能力產生不利影響，對我們的經營業績產生負面影響。

我們繼續從戰略上評估我們的夥伴關係，並在適當的情況下，我們預計未來將建立更多的戰略夥伴關係，包括可能與主要生物技術或生物製藥公司建立的夥伴關係。我們在為我們的候選產品尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。為了使我們能夠成功地與候選產品合作，潛在合作伙伴必須根據我們正在尋求的條款以及其他可供其他公司授權的產品，認為這些候選產品在他們認為有吸引力的市場上具有經濟價值。即使我們成功地建立了戰略合作伙伴關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法維持這種戰略合作伙伴關係。與我們的候選產品相關的戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲此類候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場也是如此。如果我們不能根據我們的預期或行業分析師的預期在我們的戰略合作伙伴關係下產生收入，這種失敗可能會損害我們的業務，並立即對我們普通股的交易價格產生不利影響。

如果我們未能建立和維護與我們的非合作候選產品相關的額外戰略合作伙伴關係，我們將承擔與開發任何此類候選產品相關的所有風險和成本，我們可能需要尋求額外的融資、僱用額外的員工或以其他方式發展我們沒有預算的專業知識，如監管專業知識。如果我們沒有成功地尋求額外的融資、僱傭更多的員工或開發更多的專業知識，我們的現金消耗率將會增加，或者我們將需要採取措施降低我們的候選產品開發速度。這可能會對任何未合作的候選產品的開發產生負面影響。

我們已經或可能進行的戰略合作或收購可能會被證明是不成功的。

作為我們戰略的一部分，我們監測和分析我們相信將為我們的股東創造價值的戰略合作伙伴關係或收購機會。我們可能會收購補充或增強我們現有業務的公司、業務、產品和技術，然而，此類收購可能涉及許多風險，這些風險可能會阻止我們充分實現我們預期的此類交易的好處。

我們可能無法成功整合任何收購的業務，或無法盈利地運營任何收購的業務。此外，整合任何新收購的業務都可能既昂貴又耗時，對管理、運營和財務資源造成巨大壓力，並可能被證明比我們預期的更困難或更昂貴。我們管理層注意力的轉移以及與我們未來可能完成的任何收購相關的任何延誤或困難都可能導致我們正在進行的業務中斷或標準和控制方面的不一致，這可能會對我們維持第三方關係的能力產生負面影響。

我們可能無法從收購的技術、產品和知識產權中獲得任何商業價值，包括未能獲得監管部門的批准或產品一旦獲得批准就無法實現貨幣化，以及在沒有成功結果保證的情況下存在產品開發時間長和前期開發成本高的風險。涉及所獲得的技術和/或知識產權的專利和其他知識產權可能不會獲得，即使獲得了，也可能不足以充分保護技術或知識產權。我們還可能承擔責任，包括意外的訴訟費用，這些費用不在我們可能獲得的賠償保護範圍內。在我們進行戰略交易時，我們可能會對被收購的公司或合作伙伴進行錯誤的估值，隨着我們資產多樣性的增加而未能成功管理我們的運營，在收購或整合過程中花費不可預見的成本，或遇到其他不可預見的風險或挑戰。我們可能無法準確評估合夥企業或收購的價值，在我們的合併財務報表中對其進行適當的會計處理，或成功地剝離它，或以其他方式實現我們最初預期或隨後在我們的合併財務報表中反映的價值。

此外，我們可能需要通過公共或私人債務或股權融資籌集額外資金，或發行額外股份，以收購任何可能導致股東稀釋或產生債務的業務或產品。

在我們實施戰略合作伙伴關係或收購時，如果我們未能有效地限制此類風險，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響，並可能對我們的淨收入產生負面影響，並導致我們的證券價格下跌。

在事件t中第三方合同製造商不能及時供應足夠的散裝疫苗，使我們能夠生產疫苗片劑、臨牀前研究或臨牀試驗s我們候選產品的商業化可能會被推遲、受到不利影響或終止，或者可能導致我們需要產生顯著更高的成本，這可能會對我們的業務造成實質性損害.

由於美國和其他許多國家的各種監管限制，以及我們行業中不時發生的潛在的製造能力限制，我們候選產品的製造過程中的各個步驟都是由某些合同製造商獨家採購的。根據cGMP，更換製造商可能需要重新驗證製造過程和程序，並可能需要進一步的臨牀前研究或臨牀試驗，以證明不同製造商生產的材料之間的可比性。更換合同製造商可能很困難，而且可能非常昂貴和耗時，這可能會導致我們無法在很長一段時間內生產我們的候選產品，並推遲我們候選產品的開發。此外，為了在第三方合同製造商發生變化的情況下保持我們的開發時間表，我們可能會產生更高的生產候選產品的成本。

如果第三方供應商(我們依賴第三方供應商進行臨牀前研究或臨牀試驗)不執行或未能遵守嚴格的法規，這些研究或試驗可能會被推遲、終止或失敗，或者我們可能會產生大量額外費用，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們致力於設計、實施和管理我們的臨牀前研究和臨牀試驗的資源有限。我們歷來依賴並打算繼續依賴第三方，包括臨牀研究機構、顧問和主要研究人員，幫助我們設計、管理、實施、監控和分析我們的臨牀前研究和臨牀試驗的數據。我們依賴這些供應商和個人代表我們執行臨牀開發流程的許多方面，包括進行臨牀前研究，招募參與我們臨牀試驗的地點和患者，與臨牀地點保持良好關係，並確保這些地點按照試驗方案和適用法規進行我們的試驗。如果這些第三方未能令人滿意地履行我們與他們協議條款下的義務，我們可能無法在沒有不適當延遲或額外支出的情況下達成替代安排，因此我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被推遲或被證明是不成功的。

此外，FDA或其他國家的類似監管機構可能會檢查參與我們臨牀試驗的一些臨牀站點或我們的第三方供應商站點，以確定我們的臨牀試驗是否根據GCP或類似法規進行。如果我們或監管機構確定我們的第三方供應商沒有遵守或沒有根據適用的法規進行我們的臨牀試驗，我們可能會被迫從試驗結果中排除某些數據，或者推遲、重複或終止此類臨牀試驗。

有關知識產權的風險

如果我們無法為我們的口服疫苗平臺技術和候選產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的開發計劃和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或維持和執行這些專利申請可能頒發的任何專利。

我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們擁有的專利申請可能不會導致頒發的專利涵蓋我們在美國或其他國家/地區的任何候選產品。不能保證已經找到了與我們的專利和專利申請有關的整個潛在相關的現有技術，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰，都可能剝奪我們成功將我們可能開發的任何候選產品或配套診斷程序商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品和配套診斷的時間段可能會縮短。

如果我們持有的與我們的平臺技術和候選產品相關的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們未來藥物商業化的能力。任何這樣的結果都可能損害我們的業務。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利局最近制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局(USPTO)提交現有技術的發行前提交，或者參與派生、重新審查、各方之間的審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在其他國家，我們可能會受到或捲入挑戰我們的專利權或他人專利權的反對程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化候選產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和片劑疫苗的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。此外，專利的壽命是有限的。在美國和其他國家，專利的自然失效時間一般是提交後20年。可以有各種延期，然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們目前或未來的平板疫苗候選沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類候選產品的仿製藥的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的專利、我們許可方的專利或我們的其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出法律索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以以此類專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對第三方發起索賠也可能導致第三方對我們提出反索賠，例如聲稱我們的專利無效或不可強制執行的索賠。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、不能實施或缺乏法定主題。不可執行性主張的理由可能是，與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關重要信息，或做出了具有重大誤導性的聲明。第三方也可以在授權後程序中向美國專利商標局提出類似的有效性要求，例如在訴訟的同時，甚至在訴訟範圍之外，如各方之間的審查、授權後審查或反對或美國境外的類似程序。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。我們不能確定沒有無效的先前技術，我們和專利審查員在起訴期間沒有意識到這一點。對於我們已經許可的專利和專利申請，我們可能有有限的權利或沒有權利參與任何許可專利的辯護，以抵禦第三方的挑戰。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們當前或未來的候選產品的任何未來專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。如果在訴訟中勝訴的一方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。任何強制執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會產生鉅額費用，或者被阻止進一步開發我們的候選產品或將其商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們的成功在很大程度上將取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有知識產權的情況下運營的能力。這通常被稱為擁有“經營自由”。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們目前或未來的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。在美國和國際上，對知識產權主張的辯護和起訴、幹預訴訟以及相關的法律和行政訴訟都涉及複雜的法律和事實問題。因此，這類訴訟程序宂長、費用高昂、耗時長，其結果極不確定。我們可能會捲入曠日持久且代價高昂的訴訟，以確定他人專有權利的可執行性、範圍和有效性，或確定我們是否擁有與他人知識產權有關的運作自由。

在大多數情況下，美國的專利申請是保密的，直到專利申請提交後大約18個月。科學或專利文獻中的發現的發表通常比潛在發現的日期晚很多。因此，與我們類似的候選產品的專利申請可能已經被其他人在我們不知情的情況下提交了。如果第三方也提交了涵蓋我們的候選產品或其他權利要求的專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局的對抗程序(稱為幹擾程序)或其他國家/地區的類似程序，以確定發明的優先權。如果對我們提出侵權索賠，我們可能會被要求支付鉅額律師費和其他費用來為此類索賠辯護，如果我們在索賠辯護中失敗，我們可能會被阻止開發和商業化候選產品，並可能受到禁令和/或損害賠償的約束。

未來，美國專利商標局或外國專利局可能會向我們的候選產品授予專利權，或向第三方授予其他權利要求。隨着這些未來專利的發佈，我們可能需要獲得這些權利的許可或再許可，以便有適當的自由進一步開發或商業化它們。我們可能無法以可接受的條款獲得任何所需的許可證(如果有的話)。如果我們需要獲得此類許可或再許可，但無法做到這一點，我們可能會在候選產品的開發過程中遇到延遲，或者根本無法開發、製造和商業化我們的候選產品。如果確定我們侵犯了已頒發的專利，並且沒有經營自由，我們可能會受到禁令的約束，和/或被迫支付重大損害賠償，包括懲罰性損害賠償。在我們擁有許可內知識產權的情況下，如果我們不遵守此類協議的條款和條件，可能會損害我們的業務。

第三方對任何成功開發的候選產品或批准的藥物的專利主張提出質疑正變得越來越常見。如果我們或我們的被許可人或合作者捲入任何專利訴訟、幹擾或其他法律程序，我們可能會產生鉅額費用，我們的技術和管理人員的努力和注意力可能會顯著分散。此類訴訟或訴訟的負面結果可能使我們面臨失去我們的專有地位或承擔重大責任，或要求我們尋求可能無法以商業上可接受的條款從第三方獲得的許可證(如果有的話)。如果在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或者如果我們未能獲得必要的許可證，我們可能會被限制或阻止開發、製造和銷售我們的候選產品。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、提交文件、支付費用和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾個程序、支付文件費用和其他規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們和我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

美國最近頒佈並實施了範圍廣泛的專利改革立法。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會損害我們的業務。

在世界各地為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的疫苗，而且可能會向我們可能獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區出口其他侵權的疫苗。這些疫苗可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的候選產品競爭，未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，都曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司。這些僱員通常執行與他們以前的工作有關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控，即該員工或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們不知道有任何與這些問題有關的威脅或未決索賠，但未來可能需要提起訴訟來抗辯此類索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

我們尋求在一定程度上保護我們的專有技術，在開始研究或披露專有信息之前，我們與第三方簽訂保密協議，如果適用，還與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭對手的疫苗和藥物的競爭，包括仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。每個批准的產品只能延長一項專利，展期不能從批准之日起延長總專利期超過14年，只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延長。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對適用的候選產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

我們目前正在歐洲專利局對Vaxart的一項歐洲專利進行正在進行的反對程序，目前處於上訴階段。如果我們在這些訴訟中不成功，我們可能無法阻止歐洲其他人複製我們的一些候選產品，如果歐洲專利得到支持，我們就不能這樣做。

我們目前正在歐洲專利局(EPO)對我們的一項歐洲專利進行反對訴訟。歐洲3307239號專利要求針對諾沃克病毒和呼吸道合胞病毒的疫苗組合物，但在歐洲專利局中遭到反對。反對黨對歐洲3307239號專利的有效性提出質疑，歐洲專利局維持了該專利，保留了最初的獨立權利要求，並取消了從屬權利要求中的一些標的。反對者已對這一決定提出上訴，因此反對的最終結果仍不確定。如果Vaxart在上訴中最終沒有勝訴，它可能無法阻止其他公司在一些或所有歐洲國家複製其諾沃克病毒和RSV產品，只要在反對上訴中維持專利的有效性，該公司就可以在這些國家等待專利。如果被反對的歐洲專利被歐洲專利局部分或全部撤銷，競爭對手或許能夠更早地銷售與之競爭的諾沃克病毒或RSV疫苗，而Vaxart無法針對它們主張專利。Vaxart在歐洲還有另一項專利，涵蓋其諾沃克病毒和RSV產品，但如果在反對派上訴中得不到成功，我們將無法將專利保護延長至2036年。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們或我們的許可人可能會受到前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。例如，我們或我們的許可方可能因參與開發我們的候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。針對這些或其他挑戰發明權或我們或我們的許可人對我們的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠，可能有必要提起訴訟。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

一般風險因素

通過發行證券籌集額外資金可能會稀釋現有股東的權益，而通過借貸和許可安排籌集資金可能會限制我們的運營或要求我們放棄所有權。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、特許權使用費、債務融資、戰略聯盟以及與任何合作相關的許可和開發協議來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過發行股權證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權可能會大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息、創建留置權、贖回股票或進行投資。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，或通過與第三方以可接受的條款進行合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來會自行開發和營銷的候選產品的權利。

現有股東未來出售股份可能會導致我們的股票價格下跌。

如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為可能發生出售，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。

税收法律法規或經營活動的變化可能會影響我們的有效税率，並可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

在我們經營的任何司法管轄區的税法變化，或我們可能在任何此類司法管轄區接受的任何税務審計的不利結果，都可能導致我們未來的有效税率發生不利變化，這可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購變得更加困難，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們的管理層。

由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受DGCL第203節的條款管轄，該條款禁止持有超過15%的已發行公司有表決權股票的股東與公司合併或合併。儘管我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會談判，共同提供了一個接受更高出價的機會，但即使一些股東認為要約是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東更換或撤換管理層的任何嘗試。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

我們的業務和運營，包括我們的CRO，以及我們運營所必需的實體的運營和系統，嚴重依賴信息技術系統，在發生故障、自然災害、安全漏洞和攻擊、中斷或其他網絡安全事件時很容易受到損害。這些事件可能會危及這些系統的穩定性、完整性或保密性，以及通過這些系統存儲或處理的信息的準確性和完整性，並可能顯著中斷我們成功運營業務的能力。勒索軟件攻擊在所有行業部門變得越來越常見，部分集中在醫療保健市場運營的企業上，可能會擾亂甚至完全停止正在進行的業務運營。日益加劇的全球緊張局勢，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突等，可能會增加網絡安全事件的頻率。

我們的客户系統，包括現場數據中心和雲服務，在規模和複雜性上繼續增加，使它們可能容易受到故障和其他中斷的影響。中斷包括日常維護、升級和修補方面的問題。這些系統在我們的業務中繼續變得更加關鍵和集成，特別是在我們繼續遠程工作的情況下，我們對它們的依賴將繼續增加。我們依賴於雲服務中內置的高可用性和宂餘，但這些系統由提供商管理和維護，不受我們的直接控制。與新的或現有系統的實施、支持、安全、可用性、維護或維護相關的任何潛在問題和中斷都可能擾亂或降低我們的運營效率，並對開發計劃的交付產生重大影響。

包括釣魚和魚叉式釣魚攻擊、分佈式拒絕服務攻擊、中間人攻擊以及勒索軟件和其他惡意軟件插入在內的網絡安全事件正變得更加複雜和頻繁。如果這些挪用或泄露機密或專有信息，或滲透或破壞企業IT系統的企圖得逞，可能會導致數據或應用程序的丟失或損壞，甚至導致基本業務運營中斷和財務損失，以及法律和監管責任的風險。因此，我們候選產品的進一步開發可能會大大推遲。數據泄露可能會暴露關鍵任務數據或其他知識產權，或者暴露公司員工或參與臨牀試驗的人員的PII(個人身份信息)和PHI(受保護的健康信息)。成功的網絡釣魚嘗試可能會導致進一步的黑客嘗試、未經授權的電子郵件訪問或消息傳遞，或其他垂直/水平網絡攻擊。任何這些事件都可能導致嚴重的聲譽損害，影響我們的業務。

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如果我們不能保持一個有效的內部控制系統，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或發現舞弊。因此，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須由管理層提交一份季度報告，其中包括我們對財務報告的內部控制的有效性。這項評估需要包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。我們被要求每季度披露財務報告的內部控制方面的變化。此外，由於我們在2022年6月30日的公開流通股不到7億美元，從2022年12月31日起，我們重新獲得了作為一家規模更小的報告公司的資格，因此，我們不再受到財務報告內部控制的審計師認證要求的約束。

我們必須保持有效的披露和內部控制，以提供可靠的財務報告。我們一直在評估我們的控制措施，以確定需要改進的領域。根據我們截至2022年12月31日的評估，我們得出結論，截至2022年12月31日，我們的內部控制和程序是有效的，但我們發現了過去的重大弱點，並可能在未來再次這樣做。“重大缺陷”是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。如果我們未能保持必要的控制改進，以維持有效的此類控制系統，可能會損害我們準確報告經營業績的能力，並導致投資者對我們報告的財務信息失去信心。任何這種信心的喪失都會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

我們的大部分設施都位於已知的地震斷裂帶附近。地震、火災或任何其他災難性事件的發生可能會擾亂我們的運營或為我們提供重要支持功能的第三方的運營，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們很容易受到災難性事件的破壞，例如停電、自然災害、恐怖主義和類似的超出我們控制範圍的意外事件。我們的大部分業務位於舊金山灣區，該地區過去曾經歷過嚴重的地震和火災。

我們沒有災難恢復和業務連續性計劃。地震、洪水、颶風或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的金融系統或製造設施，或以其他方式擾亂我們的運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續業務運營。

對我們的環境、社會或治理責任的更嚴格審查已經並可能繼續導致額外的成本和風險，並可能對我們的聲譽、員工留住以及客户和供應商與我們做生意的意願產生不利影響。

某些客户、消費者、員工和其他利益相關者越來越關注環境、社會和治理(“ESG”)問題，包括企業公民身份和可持續性。此外，與上市公司ESG實踐相關的公眾利益和立法壓力繼續增長。如果我們的ESG實踐未能滿足監管要求或利益相關者對負責任的企業公民不斷變化的期望和標準，這些領域包括環境管理、對當地社區的支持、董事董事會和員工多樣性、人力資本管理、員工健康和安全實踐、公司治理和透明度以及在我們的運營中採用ESG戰略，則我們的品牌、聲譽和員工保留率可能會受到負面影響，客户和供應商可能不願與我們做生意。

此外，隨着我們努力使我們的ESG實踐與行業標準保持一致，我們已經擴大了我們在這些領域的披露範圍，未來可能還會繼續擴大。我們不時地就環境問題、負責任的採購和社會投資等方面的某些倡議進行溝通，包括目標。我們還預計會產生額外的成本，並需要額外的資源來監控、報告和遵守我們的各種ESG做法。關於ESG事項的跟蹤和報告標準相對較新，尚未統一，並在繼續發展。我們選擇與之保持一致的披露框架(如果有的話)可能會不時發生變化，並可能導致不同時期缺乏一致或有意義的比較數據。確保有適當的系統和流程來遵守各種ESG跟蹤和報告義務，這將需要管理時間和費用。此外，我們的流程和控制可能並不總是符合識別、測量和報告ESG指標的不斷髮展的標準，我們對報告標準的解釋可能與其他標準不同，此類標準可能會隨着時間的推移而改變，其中任何一項都可能導致對我們的目標進行重大修訂或報告在實現這些目標方面的進展。

如果我們未能按照利益相關者的意願迅速採用ESG標準或實踐，在實現此類計劃或目標的過程中失敗或被認為失敗，或未能全面準確地報告我們在此類計劃和目標方面的進展，我們的聲譽、業務、財務業績和增長可能會受到不利影響。此外，我們可能會因為這些倡議或目標的範圍而受到批評，或者被認為在這些問題上沒有負責任地採取行動。我們的業務可能會受到此類事件的負面影響。任何此類問題，或相關的企業公民和可持續發展問題，都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

項目1B：未解決的工作人員意見

沒有。

第2項：酒店物業

我們沒有任何不動產。截至2022年12月31日，我們的租賃設施如下：

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要。

第三項：其他法律程序

合併財務報表第二部分第8項“附註9.承付款和或有事項，第-(C)節訴訟”中所列資料以引用方式併入本項目。

本公司亦可能不時捲入與本公司業務有關的法律訴訟。根據目前掌握的信息，我們認為，與針對其的任何懸而未決的行動有關的合理可能損失的金額或範圍總體上超過已建立的準備金，對其綜合財務狀況或現金流並不重要。然而，目前或未來的任何爭議解決或法律程序，無論任何此類程序的是非曲直，都可能導致鉅額成本，並轉移管理層成功運營業務所需的注意力和資源，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

第二項第四項：煤礦安全信息披露

不適用。

第II部

第五項：登記人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

交易信息

我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌上市，交易代碼為VXRT。

截至2023年3月14日，我們普通股的記錄持有者約為2355人。

根據股權和補償計劃授權發行的證券

下表包含截至2022年12月31日的股權薪酬計劃信息。

(1)新股包括14,725,261股根據2016年股權激勵計劃及2019年股權激勵計劃行使未行使購股權而可發行的股份，以及808,310股根據2019年股權激勵計劃歸屬及支付已發行的定期限制性股票單位而可發行的股份。

(2)這些獎勵不包括上文腳註1所述的以時間為基礎的限制性股票單位，因為這些獎勵沒有行使價。

(3)這包括根據2019年股權激勵計劃可供未來發行的12,074,692股普通股，以及根據2022年員工購股計劃可購買的1,800,000股普通股。根據2016年股權激勵計劃，不得授予新的獎勵。

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股票表現圖表

就修訂後的1934年《證券交易法》第18節或《交易法》而言，以下績效圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為向美國證券交易委員會“備案”，也不應被視為通過引用納入Vaxart，Inc.根據《證券法》或《交易法》提交的任何文件中。

下圖顯示了我們的普通股-納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數-從2017年12月31日到2022年12月31日的累計總回報的比較，這兩隻指數都假設初始投資為100美元，並對所有股息進行再投資。這種回報是基於歷史價格的，在2018年2月13日合併之前，歷史價格是Aviragen治療公司的價格，可能不能指示未來的業績。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，以支持我們的業務發展，因此在可預見的未來不會支付現金股息。未來股息的支付(如果有的話)將由我們的董事會在考慮各種因素後酌情決定，包括當前的財務狀況、經營業績以及當前和預期的現金需求。

第6項：[已保留]

項目七、財務管理部門對財務狀況和經營成果的討論分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告的其他部分一起閲讀，包括我們的綜合財務報表及其附註。這一討論包含許多反映我們的計劃、估計和信念的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括下文和年度報告其他部分討論的因素，特別是在項目1A--“風險因素”中討論的因素。本年度報告中所作的前瞻性陳述僅在本報告發布之日作出。

公司概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，主要專注於基於我們的載體-佐劑-抗原標準化技術(VAAST)的專有口服疫苗平臺開發口服重組疫苗。我們的口服疫苗旨在產生廣泛和持久的免疫反應，可以預防各種傳染病，並可能對慢性病毒感染和癌症的治療有用。我們的研究疫苗是使用室温穩定的片劑注射的，而不是注射。

我們正在開發針對一系列傳染病的預防疫苗候選，包括諾沃克病毒(一種廣泛導致急性胃腸炎的原因)、SARS-CoV-2(導致2019年冠狀病毒疾病的病毒(“新冠肺炎”))、流感和季節性流感。我們的諾沃克病毒候選疫苗的幾項第一階段人體研究已經成功完成。評估我們GI.1諾沃克病毒候選疫苗安全性和臨牀有效性的第二階段挑戰研究目前正在進行中。評估我們的二價GI.1和GII 4候選諾沃克病毒疫苗的安全性和免疫原性的第二階段劑量範圍研究目前正在進行中。我們已經完成了我們的第一個新冠肺炎候選疫苗的第一階段臨牀試驗，並報告説，這項研究已經達到了主要和次要終點。我們的第二個新冠肺炎候選疫苗於2021年底開始的第二階段研究的第一部分已經完成。我們還啟動了新型新冠肺炎疫苗的臨牀前工作，尋求創造一種有效的泛貝塔冠狀病毒候選疫苗，以應對SARS-CoV-2和其他貝塔冠狀病毒(如SARS-CoV-1和MERS-CoV)。數據表明，我們的單價H1流感候選疫苗保護參與者免受H1流感感染，以及在2020年發表的第二階段挑戰研究中領先的上市可注射疫苗(柳葉刀ID)。此外，我們還為針對呼吸道合胞病毒(RSV)(呼吸道感染的常見原因)的預防性候選疫苗以及我們第一個針對宮頸癌和人乳頭狀瘤病毒(HPV)引起的異型增生的治療性候選疫苗生成了臨牀前數據。

Vaxart Biosciences，Inc.最初於2004年3月在加利福尼亞州註冊成立，名稱為West Coast Biologals，Inc.，Inc.，Inc.。根據合併條款，Aviragen更名為Vaxart，Inc.，Private Vaxart更名為Vaxart Biosciences，Inc.

自2022年12月31日起，本公司重新具備較小規模的報告公司(SRC)資格，因此，不再受財務報告內部控制審計師認證(ICFR)的要求。

財務運營概述

收入

客户服務合同收入

在截至2021年12月31日的一年中，我們從修改後的固定價格客户服務合同中獲得了13,000美元的收入，合同現已完成。

2016年4月，Aviragen在日本市場以2000萬美元的價格將與Inavir相關的某些特許權使用費出售給Healthcare Royalty Partners III，L.P.(以下簡稱HCRP)。我們向HCRP支付第一筆300萬美元，外加在截至3月31日的年度期間賺取的100萬美元版税的15%。於合併時，HCRP的估計未來收益按公允價值重新計量，估計為1,590萬美元，我們將其作為負債入賬，並使用實際利息法在安排的剩餘估計壽命內攤銷。於2022年12月31日及2021年12月31日，公允價值分別估計為500萬美元及1,060萬美元時，估計的未來收益被重新計量，導致截至2022年12月31日的年度及截至2021年12月31日的年度的重估收益分別為700萬美元及380萬美元。即使我們不保留交易項下的相關特許權使用費，但由於金額匯至HCRP，我們將繼續記錄與這些特許權使用費相關的收入，直到相關負債和相關利息的金額完全攤銷為止。

研究和開發費用

研發費用是指進行研究所產生的成本，例如開發我們的平板疫苗平臺，以及支持我們的平板疫苗候選者的臨牀前和臨牀開發活動。我們確認所有的研究和開發成本，因為它們發生了。研究和開發費用主要包括以下幾項：

我們不會將內部費用分配給特定的項目。我們的員工和其他內部資源不直接與任何一個研究計劃捆綁在一起，通常部署在多個項目中。內部研究和開發費用作為一個總額列報。

對於代表我們進行臨牀試驗的CRO和生產我們候選片劑疫苗的CMO來説，我們已經產生了巨大的外部成本，儘管這些成本在2022年已經下降，因為我們現在的大部分生產活動都是在內部進行的。我們已經統計了每個疫苗項目的這些外部成本。我們不會將臨牀前研究或過程開發的外部成本分配給特定的項目。

下表顯示了我們在一段時間內的研發費用，並確定了我們每個疫苗計劃以及單獨在臨牀前研究和過程開發方面發生的外部成本(以千為單位)：

我們預計在2023年及以後將我們的平板疫苗候選推進臨牀試驗，尋求監管機構對我們的平板疫苗候選的批准，併為可能的商業推出做準備，所有這些都將需要在製造和庫存相關成本方面進行大量投資。在我們簽訂許可、合作或合作協議的範圍內，此類成本的很大一部分可能由第三方承擔。

進行必要的臨牀試驗以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地使我們的平板疫苗候選獲得市場批准。我們的候選片劑疫苗成功商業化的可能性可能受到許多因素的影響，包括未來試驗中獲得的臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何片劑候選疫苗的商業化和銷售中獲得收入。

一般和行政費用

一般和行政費用包括人事費用、保險、分攤費用和外部專業服務費用，包括法律、審計、會計、公共關係、市場研究和其他諮詢服務。人事費用包括薪金、福利和基於股票的薪酬。分攤費用包括租金、折舊和其他設施相關費用。

經營成果

下表列出了合併業務表和綜合虧損報表中選定項目的期間變動情況(除百分比外，以千計)：