美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

☒根據1934年《證券交易法》第(Br)13或15(D)節提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2022

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

委託文件編號：001-41160 

ALLARITY治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(401)426-4664

(註冊人電話號碼，含 區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人 (1)是否在過去12個月內(或在發行人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人 是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人 是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。 請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人 是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的評估，該報告是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第(Br)12(B)節登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤進行了更正。☐

用複選標記表示這些錯誤 更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人 是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人在該日期由非關聯公司持有的普通股的總市值為$10,592,706.

截至2023年3月8日，註冊人擁有30,000,000 已發行普通股。

通過引用併入的文件：無。

目錄表  

在本文中使用時，除非上下文另有要求，否則所提及的“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Allarity Treateutics， 特拉華州公司。

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告(以下簡稱“年度報告”)包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們根據《美國私人證券訴訟改革法》、修訂後的《1934年證券交易法》第21E節以及其他聯邦證券法中的安全港條款 作出此類前瞻性聲明。本年度報告中包含的除歷史事實陳述外的所有陳述。包括有關我們的戰略、未來的臨牀前研究和臨牀試驗、未來的財務狀況、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。詞語“預期”、“相信”、“考慮”、“可能”、“估計”、“期望”、“打算”、“ ”、“尋求”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“ ”目標、“”目標“”、“應該”、“”將“”將，“或這些詞語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些詞語。前瞻性陳述反映了我們對未來事件的當前看法，基於假設，使 受到風險和不確定因素的影響。如果這些風險因素或不確定性中的一個或多個成為現實，或者如果任何基本假設被證明是不正確的，我們的實際結果、業績或成就可能與這些前瞻性陳述中表達或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。此外，我們在競爭激烈和快速變化的環境中運營。新的風險和不確定性時有出現, 我們無法預測可能對本年度報告中包含的前瞻性陳述產生影響的所有風險和不確定性。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。本年度報告中與Allarity有關的前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述 基於截至本報告發表之日可獲得的信息以及當前的預期、預測和假設，涉及許多風險和不確定性。我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務，因此，前瞻性陳述 不應被視為在任何後續日期代表我們的觀點，我們也不承擔任何義務更新前瞻性 陳述以反映它們作出之後的事件或情況，無論是由於新信息、未來事件或 其他原因，除非適用證券法可能要求。

第一部分

第1項. 業務

概述

我們是一家臨牀分期、精準的藥物製藥公司，正在積極推進針對難治性癌症患者的授權內腫瘤療法流水線。我們的臨牀計劃包括三項處於中期臨牀開發階段的抗癌資產和一項處於早期臨牀開發階段的抗癌資產。我們的計劃和合作夥伴利用我們專有的、高度準確的藥物反應預測器(DRP^®) 改進患者選擇和改善臨牀結果的技術。我們的DRP^®這項技術已經在多種療法和腫瘤類型中得到了廣泛的驗證，可以高度準確地將合適的患者與合適的藥物相匹配。通過識別那些願意和不會有反應的患者，DRP^®伴隨診斷有可能改變多種適應症的治療進展 通過減少涉及患者數量的試驗來提高臨牀成功率，並通過將患者與正確的藥物相匹配來改善患者結果。

我們的產品線目前包括3個癌症中期臨牀候選藥物和1個處於早期臨牀開發階段的抗癌資產。我們專注於三個優先方案的臨牀開發：多維替尼聯合斯奈帕利用於轉移性卵巢癌的二線或更晚治療，斯通帕利作為卵巢癌的單一療法，以及Ixempra^®作為轉移性乳腺癌的單一療法。 此外，Allarity還通過業務開發活動支持開發一項額外的臨牀資產。每個Allarity流水線計劃都是與藥物特定的DRP共同開發的^®伴隨診斷，選擇和治療最有可能從治療中受益的患者。

雖然我們尚未成功 獲得任何候選治療藥物或輔助診斷藥物的監管或營銷批准，而且我們相信我們的 方法有可能通過識別和選擇更有可能對治療有反應的患者羣體來減少藥物開發的成本和時間 ，但我們的戰略涉及風險和不確定性，這與其他生物技術公司不同，其他生物技術公司僅專注於沒有臨牀開發失敗歷史的新候選治療藥物。通過利用我們的DRP^®平臺 為我們的每個候選治療方案生成特定藥物的配對診斷，如果獲得FDA批准，我們相信我們的候選治療方案有可能通過選擇最有可能從我們的候選治療方案中受益的患者來推進個性化藥物的目標，並避免治療無效患者。我們所有的候選療法都是臨牀階段資產，FDA尚未批准我們的任何候選療法或我們的任何DRP^®伴隨診斷。正如本報告中使用的那樣，有關使用我們專有DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^® 平臺或我們觀察到的候選治療藥物可能具有抗癌或抗腫瘤活性或在患者羣體中觀察到耐受性良好 不應被理解為我們已經解決了任何治療候選藥物或DRP的所有安全性和/或有效性問題^®伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

我們的臨牀和商業開發團隊正在推進我們的靶向腫瘤治療候選藥物的渠道，所有這些候選藥物之前都至少在第一階段臨牀試驗中成功 ，證明該治療候選藥物耐受性良好。我們的三項優先資產，dovitinib、Naroparib和Ixempra^®(Ixabpione)都是大型製藥公司的前候選藥物。

我們最先進的治療候選藥物多維替尼是幾類酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，包括FGFR和VEGFR，以前由諾華製藥通過多個適應症的3期臨牀試驗開發。我們於2021年12月21日向FDA提交了一份NDA，用於根據我們的dovitinib-DRP選擇的轉移性腎細胞癌(mrcc或腎癌)的三線治療。^® 伴隨診斷。在提交NDA之前，我們向FDA提交了上市前批准(PMA)申請，以批准我們針對多維替尼的DRP^®配對診斷，用於選擇和治療可能對多維替尼有反應的患者。在2022年2月15日，我們收到了針對dovitinib NDA和DRP的拒絕提交(RTF)信函^®-多維替尼伴侶 診斷PMA。FDA聲稱，我們的NDA或PMA都不符合監管機構保證進行全面審查的要求。 FDA斷言的主要拒絕理由與我們使用之前的3期臨牀試驗數據有關，這些數據由諾華公司在 針對索拉非尼(拜耳)進行的“優勢”終點研究中生成，以支持與DRP相關的“非劣勢”終點和優勢 ^®-多維替尼配對診斷。基於RTF信函中給出的原因以及隨後於2022年5月31日與FDA舉行的C型會議，我們預計FDA將需要進行預期的3期臨牀試驗以及額外的 劑量優化研究，然後才能獲得監管部門批准多維替尼作為單一療法及其用於治療三線腎癌的伴隨診斷多維替尼-DRP。雖然我們已經認定，將多維替尼作為mRCC的單一療法進行這些研究的成本、風險和潛在收益不再是獲得商業成功的最佳途徑，但我們仍在繼續評估多維替尼與其他已批准藥物在mRCC領域和其他適應症中聯合使用的其他潛在的1b/2期臨牀試驗。例如，在接受資助的情況下，我們預計將開始一項針對轉移性卵巢癌和/或其他實體瘤的二線或更晚治療 的狹窄泛影葡胺聯合多維替尼1b/2期臨牀試驗。我們決定將多維替尼作為一種聯合療法而不是單一療法來推進 是基於我們的信念，即腫瘤學療法的科學和市場都已轉向聯合療法，而不再是針對多種癌症適應症的單一療法。我們進一步認為，我們的DRP^®-多維替尼輔助診斷 與腫瘤無關，我們對諾華mRCC臨牀研究中產生的臨牀數據的回顧分析也將支持 多維替尼在轉移性卵巢癌二線或以後治療中的輔助診斷，以及其他適應症。

我們的第二優先治療候選藥物是斯通帕利布(以前的E7449)，這是一種關鍵的DNA損傷修復酶多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的新型抑制劑， 還對另一組重要的DNA損傷修復酶Tankyrase有抑制作用。Stenoparib以前是由衞材公司(Eisai，Inc.)通過第一階段臨牀試驗開發的，我們目前正在推進這種治療卵巢癌候選藥物的第二階段臨牀試驗，在美國和歐洲的試驗點與其針對Stenoparib的DRP一起^® 配套診斷，FDA此前已批准了調查設備豁免(IDE)申請。此外，在接受資助的情況下，我們預計將開始一項針對轉移性卵巢癌和/或其他實體瘤的二線或更晚治療 的狹窄泛影葡胺聯合多維替尼1b/2期臨牀試驗。

我們的第三優先治療方案是Ixempra^®(一種選擇性微管抑制劑)，已被證明幹擾癌細胞分裂，導致細胞死亡。Ixempra^®(Ixabpione)以前由百時美施貴寶開發並推向市場， 目前由R-Pharm US LLC在美國營銷和銷售，用於治療轉移性乳腺癌，在此之前接受兩種或兩種以上化療。我們目前正在推進Ixempra^®及其藥物特異性DRP^®配對診斷， 針對相同適應症的歐洲第二階段臨牀試驗，目標是最終向歐洲藥品管理局(EMA)提交營銷授權(MA)申請，以營銷Ixempra^®及其藥物特異性DRP^®歐洲市場上的伴侶診斷軟件。

我們已獲得知識產權許可，可開發、使用和營銷我們兩種最先進的候選治療藥物多維替尼和斯通帕利布。因此，我們必須 履行這些許可協議下的所有義務，包括支付大量開發里程碑付款和 未來銷售的特許權使用費付款，如果我們未來獲得多維替尼或速效普利布的營銷批准。如果我們未能履行許可協議規定的義務，我們可能會失去這些候選治療藥物的知識產權，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們專注於解決腫瘤學中未得到滿足的主要需求的方法利用了我們管理層在發現、藥物化學、製造、臨牀開發、 和商業化方面的專業知識。因此，我們為我們的新化學 實體創造了圍繞物質組成的大量知識產權。我們方法的基礎包括：

下表總結了我們的候選治療方案：

成為一家新興成長型公司和一家規模較小的報告公司的意義

我們是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於非“新興成長型公司”的其他上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及豁免 就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何黃金降落傘付款舉行不具約束力的諮詢投票的要求 。此外，《就業法案》第107條還規定，“新興成長型公司”可以利用《證券法》第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則 。

此外，我們是S-K條例第10(F)(1)項所界定的“較小的報告公司”。即使在我們不再符合新興成長型公司的資格後， 我們仍有資格成為“較小的報告公司”，這將使我們能夠繼續利用許多相同的 豁免披露要求，包括僅提供最近兩個財政年度的已審計財務報表，以及在我們的定期報告和委託書中減少有關高管薪酬的披露義務。如果(I)非附屬公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財年中，我們的年收入低於1億美元，且非附屬公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為規模較小的報告公司。在我們利用這種減少的披露義務的程度上，這也可能使我們的財務報表很難或不可能與其他上市公司進行比較。

企業信息

我們的前母公司Allarity Treateutics A/S於2004年由我們的首席科學官Steen Knudsen博士、我們的董事投資者關係高級副總裁託馬斯·延森(Thomas Jensen)在丹麥創立，他們兩人都曾是丹麥技術大學的學術研究員， 致力於推進新穎的生物信息學和診斷方法，以提高癌症患者對治療方法的響應。2021年5月20日，我們與Allarity收購子公司、我們在特拉華州的全資子公司Allarity收購子公司(“收購子公司”)和Allarity Treeutics A/S(根據丹麥法律成立的Aktieselskab公司)簽訂了重組計劃和資產購買協議(“資本重組股份交換”)。根據資本重組股份交易所的條款，我們的收購子公司於2021年12月20日以普通股換取了Allarity Treeutics A/S的全部資產和負債，我們的普通股於同一天在納斯達克全球市場開始交易。見標題為“業務-資本重組 換股、資產收購和融資。”

我們的主要執行辦公室 位於馬薩諸塞州波士頓學院街24號2樓，郵編：02108，電話號碼是(401)426-4664。我們的公司網站 地址是Www.allarity.com。本報告中包含或可通過我們的網站訪問的信息不是本報告的一部分，本報告中包含我們的網站地址僅作為非活動的文本參考。

Allarity及其子公司擁有或有權使用與其業務運營相關的商標、商號和服務標誌。此外， 其名稱、徽標以及網站名稱和地址是其商標或服務標誌。本報告中出現的其他商標、商號和服務標記 均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，在某些情況下，本報告中提及的商標、商品名稱和服務標誌未列出適用的^®、™和SM符號，但他們將根據適用法律在最大程度上維護其對這些商標、商號和服務標記的權利。

生意場

本年度報告包含關於我們的行業、我們的業務和我們的候選治療對象的市場的 估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模和某些醫療條件的發生率的 數據。我們從內部估計和研究以及學術和行業研究、出版物、調查和第三方(包括政府機構)進行的研究中獲得了本年度報告中列出的行業、市場和類似數據。在某些情況下，我們不會明確提及此數據的來源 。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息固有地受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，但此類研究尚未得到任何第三方的驗證。

概述

我們是一家臨牀階段製藥公司 通過與我們的專有DRP一起開發差異化和新穎的候選治療方案，瞄準了腫瘤學中一些最大的未得到滿足的需求^®精確醫學方法中的伴隨診斷學。我們的業務戰略包括重點 利用我們專有的DRP^® 配套診斷平臺，以簡化藥物開發流程，並識別將從其他生物技術或製藥公司在根據向FDA提交的IND申請啟動臨牀試驗後 放棄或擱置的候選治療方案中受益的患者，包括未能在其臨牀試驗中建立的原始終點獲得統計 顯著性的候選方案。我們使用我們專有的DRP^®伴隨診斷平臺，通過針對和評估具有基因簽名(由我們的DRP確定)的患者亞羣來推進候選治療^®配套診斷平臺，這可能會與藥物療效和患者對治療的反應相關。 雖然我們尚未成功獲得任何候選治療或配套診斷的監管或營銷批准，但我們相信我們的方法有可能通過識別和選擇更有可能對治療有反應的患者羣體來減少藥物開發的成本和時間，但我們的戰略存在風險和不確定性，不同於其他 生物技術公司，這些公司只專注於沒有失敗臨牀開發歷史的新候選治療。通過使用我們的DRP^®為我們的每個候選治療方案生成特定藥物配對診斷的平臺，如果獲得FDA的批准，我們相信我們的候選治療方案有潛力通過選擇最有可能從我們的每個候選治療方案中受益的患者來推進個性化藥物的目標，並避免治療無效患者。我們的所有候選療法都是臨牀階段資產，FDA尚未批准我們的任何候選療法或我們的任何 DRP^®伴隨診斷。正如本報告中所使用的，有關使用我們專有的DRP的聲明^® 附帶診斷程序或我們專有的DRP^®平臺或我們觀察到的候選治療藥物可能具有抗癌或抗腫瘤活性，或者在患者羣體中觀察到耐受性良好，不應被解釋為我們已經解決了任何候選治療藥物或DRP的所有安全性和/或有效性問題^®伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

我們的企業歷史

我們於2004年在丹麥由首席科學官Steen Knudsen博士以及我們的董事和投資者關係部高級副總裁Thomas Jensen創立，他們兩人都曾是丹麥技術大學的學術研究人員，致力於推進新型生物信息學和診斷方法，以提高癌症患者對治療的反應。2021年5月20日，我們與Allarity收購子公司Allarity收購子公司、我們的特拉華州全資子公司Allarity Treeutics A/S(根據丹麥法律成立的Aktieselskab)簽訂了重組計劃和資產購買協議(“資本重組股份交換”)。根據資本重組股份交易所的條款，我們的收購子公司於2021年12月20日收購了Allarity Treeutics A/S的幾乎所有資產和 負債，以換取我們的普通股，我們的普通股於同一天在納斯達克開始交易 。請參閲“業務-資本重組股份交換、資產收購和融資“同時，我們於2021年12月21日完成了A系列優先股的私募和認股權證，以購買額外的普通股，總收購價為2000萬美元。

我們的業務

我們的DRP^®伴侶診斷平臺已由我們通過35項臨牀試驗的回溯性觀察性研究進行了回顧性驗證，這些試驗 由其他公司進行或贊助。FDA認為，回溯性觀察性研究是指研究確定人羣，並根據歷史數據(即研究開始前產生的數據)和研究設計時確定的相關變量和結果確定暴露/治療情況。看見,FDA真實世界證據計劃的框架，第6頁(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我們的追溯性驗證，以支持兩項用於進行臨牀試驗的研究設備豁免(“IDE”)申請，其中一項針對LiPlaCis^® 和一種是關於司多帕利的。然而，雖然回溯性研究指導我們的配套診斷學的臨牀發展，但可能需要進行前瞻性臨牀試驗才能獲得FDA頒發的PMA。

2021年12月21日，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份新藥申請(NDA)，用於治療我們的候選藥物多維替尼(Dovitinib)，這是一種第二代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，用於我們的多維替尼-DRP選擇的患者的mRCC的三線治療^® 伴隨診斷。隨後，FDA確定我們的保密協議不夠完整，不允許進行實質性審查，因此不接受備案。FDA聲稱的主要拒絕理由與我們使用先前的3期臨牀試驗數據有關，這些數據由諾華公司在針對索拉非尼(拜耳)的“優勢”終點研究中生成，以支持與DRP相關的“非劣勢”終點。^®多維替尼配對診斷。我們預計，FDA將要求進行預期的3期臨牀試驗以及額外的劑量研究，然後才能獲得監管部門批准多維替尼作為單一療法及其伴隨的診斷多維替尼-DRP。雖然我們已經認定，將多維替尼作為mRCC的單一療法進行這些研究的成本、風險和潛在收益不再是獲得商業成功的最佳途徑，但我們仍在繼續評估多維替尼與其他已批准藥物在mRCC領域和其他適應症中聯合使用的其他潛在的1b/2期臨牀試驗。例如，在接受資助的情況下，我們預計將開始一項針對轉移性卵巢癌和/或其他實體瘤的二線或更晚治療 的狹窄泛影葡胺聯合多維替尼1b/2期臨牀試驗。我們決定將多維替尼作為一種聯合療法而不是單一療法來推進 是基於我們的信念，即腫瘤學療法的科學和市場都已轉向聯合療法，而不再是針對多種癌症適應症的單一療法。我們進一步認為，我們的DRP^®-多維替尼輔助診斷 與腫瘤無關，我們對諾華mRCC臨牀研究中產生的臨牀數據的回顧分析也將支持 多維替尼在轉移性卵巢癌二線或以後治療中的輔助診斷，以及其他適應症。

雖然我們因新冠肺炎疫情而延遲了 ，但我們正在進行的另外兩個優先 計劃的第二階段臨牀試驗中繼續擴大患者招募人數，這兩個計劃是關鍵的dna損傷修復酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的新型抑制劑Statoparib和Ixempra^® (伊克沙比隆)，一種選擇性微管抑制劑。我們還打算機會性地收購其他有希望的腫瘤學資產，這些資產已由其他製藥公司進行了 先前的臨牀試驗，其臨牀數據有助於我們評估這些候選對象在測試患者羣體中是否能很好地耐受，在某些情況下，觀察到的抗癌或抗腫瘤活性將支持 使用我們的DRP進行的其他臨牀試驗^®站臺。

我們的臨牀和商業開發團隊正在推進我們的靶向腫瘤治療候選藥物的渠道，所有這些候選藥物之前都至少成功地通過了第一階段臨牀，表明該治療候選藥物具有良好的耐受性。我們的三項優先資產，dovitinib、Naroparib、 和Ixempra^®(Ixabpione)都是大型製藥公司的前候選藥物。

我們最先進的治療候選藥物多維替尼是幾類酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，包括FGFR和VEGFR，以前由諾華製藥通過多個適應症的3期臨牀試驗開發。如上所述，我們於2021年12月21日向FDA提交了一份保密協議，對我們的dovitinib-drp選擇的患者進行mRCC的三線治療。^®伴隨診斷。 在提交NDA之前，我們向FDA提交了上市前批准(PMA)申請，以批准我們針對多維替尼的DRP^®配對診斷，用於選擇和治療可能對多維替尼有反應的患者。2022年2月15日，我們 收到了我們的dovitinib NDA和DRP的RTF信件^®-多維替尼伴隨診斷性PMA。FDA聲稱， 我們的NDA或PMA都不符合監管要求，無法保證機構進行全面審查。FDA斷言的主要拒絕理由與我們使用諾華公司在針對索拉非尼(拜耳)的“優勢”終點研究中生成的先前的3期臨牀試驗數據有關，以支持與DRP相關的“非劣勢”終點和優勢。^®-dovitinib 伴隨診斷。我們預計將有必要進行新的前瞻性3期臨牀試驗，以及更多的劑量研究，以獲得美國批准多維替尼作為mRCC的單一療法。雖然我們已經確定，將多維替尼作為mRCC的單一療法進行這些研究的成本、風險和潛在好處不再是獲得商業成功的最佳途徑，但我們 繼續評估多維替尼與其他批准藥物在mRCC領域和其他適應症中聯合使用的其他潛在的1b/2期臨牀試驗。例如，在獲得資金的情況下，我們預計將開始對轉移性卵巢癌和/或其他實體瘤進行二線或更晚的治療，並與多維替尼1b/2期臨牀試驗聯合使用。我們決定將多維替尼作為一種聯合療法而不是單一療法加以推廣，這是基於我們的信念，即腫瘤學療法的科學和市場都已轉向聯合療法，而不是針對多種癌症適應症的單一療法。我們進一步認為，我們的DRP^®-多維替尼的伴隨診斷是腫瘤不可知的，我們對諾華針對mRCC的臨牀研究中產生的臨牀數據的回顧分析也將支持在轉移性卵巢癌二線或以後治療中使用多維替尼的伴隨診斷，以及其他適應症。

我們的第二優先治療候選藥物是斯通帕利布(以前的E7449)，這是一種關鍵的DNA損傷修復酶多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的新型抑制劑， 還對另一組重要的DNA損傷修復酶Tankyrase有抑制作用。Stenoparib以前是由衞材公司(Eisai，Inc.)通過第一階段臨牀試驗開發的，我們目前正在推進這種治療卵巢癌候選藥物的第二階段臨牀試驗(在美國和歐洲的試驗點)及其針對Stenoparib的DRP^® 配套診斷，FDA此前已批准了調查設備豁免(IDE)申請。如上所述， 如果獲得資金，我們預計將開始一項針對轉移性卵巢癌和/或其他實體瘤的二線或以後臨牀試驗，聯合應用狹義卡鉑和多維替尼1b/2期臨牀試驗。

我們的第三優先治療方案是Ixempra^®(一種選擇性微管抑制劑)，已被證明幹擾癌細胞分裂，導致細胞死亡。Ixempra^®(Ixabpione)以前由百時美施貴寶開發並推向市場， 目前由R-Pharm US LLC在美國營銷和銷售，用於治療轉移性乳腺癌，在此之前接受兩種或兩種以上化療。我們目前正在推進Ixempra^®及其藥物特異性DRP^®配對診斷， 針對相同適應症的歐洲第二階段臨牀試驗，目標是最終向歐洲藥品管理局(EMA)提交營銷授權(MA)申請，以營銷Ixempra^®及其藥物特異性DRP^®歐洲市場上的伴侶診斷軟件。

我們已獲得知識產權許可，可開發、使用和營銷我們的兩種主要候選治療藥物多維替尼和斯通帕利布。因此，我們必須履行 這些許可協議下的所有義務，包括支付重大開發里程碑付款和未來銷售的特許權使用費 如果我們將來獲得多維替尼或速效普利布的營銷批准。如果我們未能履行許可協議規定的義務，我們可能會失去這些候選治療藥物的知識產權，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們專注於解決腫瘤學中未得到滿足的主要需求的方法利用了我們管理層在發現、藥物化學、製造、臨牀開發、 和商業化方面的專業知識。因此，我們為我們的新化學 實體創造了圍繞物質組成的大量知識產權。我們方法的基礎包括：

下表總結了我們的候選治療方案：

資本重組換股、資產收購和融資

我們以前稱為腫瘤學合資A/S，並於2020年10月7日更名為Allarity Treateutics A/S。2021年4月6日，我們成立了特拉華州的Allarity治療公司，目的是進行資本重組換股，向機構投資者私募我們的優先股(“管道融資”)，並將我們股票的交易從 納斯達克第一北方增長市場：斯德哥爾摩轉移到美國納斯達克。2021年5月20日，我們簽訂了重組計劃和資產購買協議(“資本重組換股協議”)，該協議於2021年9月23日在Allarity收購子公司我們之間進行了修訂和重述，我們全資擁有的特拉華州子公司(“收購子公司”)和Allarity Treeutics A/S， 和阿克提塞爾斯卡布根據丹麥法律(“Allarity Treateutics A/S，或Allarity A/S”)組織，但須經Allarity A/S股東特別股東大會(“股東特別大會”)批准資本重組股份交易所。Allarity A/S股東於2021年11月22日於股東特別大會上批准資本重組股份交易所。於2021年12月17日，就資本重組股份交換事宜，吾等與吾等收購附屬公司及Allarity A/S訂立資產購買協議，據此，Allarity A/S同意出售，而吾等收購附屬公司同意購買Allarity A/S的所有資產及與Allarity A/S業務有關的若干指定負債(定義見資產購買協議)，總購買價為8,075,824股普通股，外加承擔指定負債。

於2021年12月20日，吾等完成了資產購買協議中擬進行的交易，據此，吾等收購附屬公司收購了Allarity A/S的幾乎所有資產並承擔了Allarity A/S的幾乎所有負債。與完成交易相關，吾等收購附屬公司收購了Allarity A/S的實質所有資產和負債，以換取根據S-4表格註冊 聲明(美國證券交易委員會文件第333-258968號)發行的普通股股份，該聲明於2021年11月5日宣佈生效。資本重組完成後，Allarity A/S的所有股東成為我們的股東，擁有與他們在Allarity A/S擁有的基本相同的百分比所有權。Allarity A/S之前擁有的所有業務都由我們通過收購 Sub擁有和經營。

由於吾等為承接吾等資本重組 股份交易所而成立為 美國證券交易委員會規則第405條所界定的“企業合併相關殼公司”，故吾等的前母公司Allarity Treeutics A/S(於資本重組股份交易所完成後成為吾等的前身)被視為資本重組股份交易所的會計收購人。雖然我們是Allarity治療A/S在資本重組換股中的合法收購人，但由於Allarity治療A/S被視為會計收購人，因此Allarity治療A/S的 歷史合併財務報表在資本重組換股完成時成為我們的歷史合併財務報表。

私募(PIPE融資)

於2021年5月20日簽署資本重組股份交易所的同時，吾等與機構投資者(“投資者”)訂立證券購買協議(“SPA”)及相關的 協議，其中吾等同意出售，而投資者同意購買20,000股A系列優先股及認購權證以額外購買普通股(“管道認股權證”) ，總購買價為2,000萬美元，成交條件為完成我們的資本重組股份交換 及於納斯達克上市我們的普通股。在執行SPA的同時，吾等還與投資者簽訂了登記權利協議(“RRA”)，其中吾等同意登記的普通股數量等於A系列優先股轉換後可發行的普通股的最大數量，轉換價格等於 至80,000,000美元的20%除以當時已發行的普通股數量(“底價”)加上行使PIPE認股權證時可發行的普通股股份的125% ，590股我們的普通股。這類 股票是在最初於2021年9月13日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(美國證券交易委員會文件 第333-259484號)上登記轉售的，該聲明於2021年12月20日宣佈生效。根據RRA的條款，如果我們未能保持註冊聲明的有效性 超過RRA規定的定義允許寬限期, 如果我們未能保持註冊聲明的有效性，我們將產生相當於投資者投資2%的某些註冊延遲付款 ，並在此後每隔 30天支付一次。未能保持註冊聲明的有效性也構成A系列優先股指定證書下的“觸發事件” ，這將導致應計和支付股息，並使投資者有權贖回其剩餘的A系列優先股，溢價最低為A系列優先股轉換金額的125%，如下所述。

在其資本重組股票交易所結束的同時，我們根據SPA結束了PIPE投資。2021年12月20日，我們以每股1,000美元的價格發行了20,000股A系列優先股和普通股認購權證，以9.9061美元的初始行權價向投資者購買2018,958股普通股，總購買價為2,000萬美元。A系列優先股的每股有權以9.9061美元的初始固定轉換價轉換為我們的普通股。然而，如果(I)我們的普通股價格在一段時間內低於9.9061美元(“價格失效”)；或(Ii)在截至該決定日期前一個交易日的10個交易日內，我們的普通股在納斯達克上的每日美元總交易量(如彭博社報道)除以(Y)10的 總和少於1,500,000美元(“交易量 最大故障”)，A系列優先股的每股股票有權以相當於緊接交割前十(10)個交易日內最低的兩個VWAP之和的90%的價格進行轉換(“90%轉換價格”)，但不低於底價，或在發生此類價格故障或成交量最大故障時，我們普通股在轉換前10天內的日均美元交易量除以10除以10,000美元以下。，則A系列優先股每股有權以固定轉換價格或等於緊接交割前10個交易日內最低的兩個VWAP之和的80%除以2(“80% 轉換價格”)的較低價格進行轉換。, 但不低於最低價格(該90%轉換價格或80%轉換價格，視具體情況而定，即 “替代轉換價格”)。如果發生指定證書 中定義的某些“觸發事件”，例如違反註冊權協議、暫停交易或我們在行使轉換權時未能將A系列優先股轉換為普通股、在行使PIPE認股權證時未能發行我們的普通股、 未能在任何股息日宣佈任何股息並向任何持有人支付任何股息、我們的債務或合同義務的某些違約，或在 發生“破產觸發事件”(如指定證書中所定義)時，然後，只要觸發事件持續，我們可能被要求支付增加到A系列優先股規定價值的股息 ，金額為每年18%，但按季度以現金支付，或者贖回A系列優先股，現金金額至少為A系列優先股轉換金額(如指定證書中所定義)的125%，或系列優先股轉換金額的125%，將有權以替代轉換價格轉換為我們的普通股。如果我們遇到“控制權變更”(在指定證書中定義)，我們還可能被要求贖回A系列優先股 至少為其轉換金額的125%的現金。此外，如果我們的普通股在納斯達克開始交易30天后，轉換前10天的日均美元成交量除以10的總和小於2,500,000美元，則A系列優先股將有權獲得相當於A系列優先股聲明價值增加8%的一次性股息 , 或每股聲明價值增加80美元，導致A系列優先股的聲明價值為每股1,080美元。這筆股息是在2022年第一季度支付的。Allarity治療公司A系列可轉換優先股指定證書已於2021年9月13日作為公司S-1表格註冊説明書的附件3.4提交給美國證券交易委員會 。

2022年5月4日，本公司與投資者簽訂了一份日期為2022年4月27日的容忍協議和豁免，其中投資者確認在2022年4月27日之前沒有發生指定證書中定義的觸發事件，第5(A)(Ii)條下的觸發事件將於2022年4月29日發生，並且作為註冊延遲付款的代價，本公司有義務支付RRA項下的 ，以及根據指定證書公司有義務支付的額外金額和投資者在準備容忍協議和豁免時產生的法律費用，總計538,823美元，在簽署容忍協議和豁免時支付，只要公司支付在 簽署容忍協議和豁免後根據RRA到期並應支付的登記延遲付款，投資者同意放棄行使因指定證書第5(A)(Ii)節和PIPE認股權證第4(C)(Ii)節下的觸發事件而產生的指定證書下其可能擁有的任何權利或補救措施，直至(I)緊接破產觸發事件發生日期的前一天，(Ii)指定證書第5(A)節規定的任何其他觸發事件的發生日期 (不包括僅因指定證書第5(A)(Ii)節和管道保證書第4(C)(Ii)節而引起的任何觸發事件)，(Iii)公司違反容忍協議和豁免的時間，(Iv)其中定義的可轉售日期和(V)2022年6月4日，隨後延長至2022年6月20日(該期間, 假若本公司並無違反其於轉售可供出售日期後的交易日 起生效的忍讓協議及豁免義務，投資者同意放棄其於忍耐協議及豁免日期之前根據指定證書第5(A)節及管道認股權證第4(C)(Ii)節 項下的觸發事件而可能享有的指定證書所擁有的任何權利或補救。轉售可供使用日期已於2022年6月6日實現，導致投資者放棄因指定證書第5(A)節和管道認股權證第4(C)(Ii)節規定的觸發事件而可能在容忍協議和豁免日期之前產生的指定證書所規定的任何權利或賠償。

於2022年6月6日，我們與3i，LP簽訂了《容忍協議及豁免第一修正案》(以下簡稱《修訂》)，以根據《容忍協議》第2節第5款將容忍期限 日期延長至2022年4月27日(“原協議”) ，從2022年6月4日延長至2022年6月20日。此外，雙方同意，2022年6月20日的忍耐期也可以再延長 天至2022年7月5日，前提是公司將於2022年6月20日取消3i，LP根據日期為2022年5月2日和3i的轉換通知發行的441,005股公司普通股的限制性圖例，該普通股是與3i，LP根據2022年5月2日和3i的轉換通知而發行的A系列優先股的某些股票(轉換 股)。根據美國證券交易委員會規則第144(B)(1)(I)條，有限責任公司可以在不受限制(包括數量限制)的情況下 出售轉換股份。

2022年12月9日，本公司與3i，LP簽訂了一項書面協議，該協議規定，根據A系列優先股指定證書的第8(G)節，訂約方同意將兑換價格(定義見指定證書) 修訂為：(I)緊接兑換日期(定義見指定證書)前交易日的收市價(定義見指定證書)及(Ii)緊接兑換日期前五個交易日普通股的平均收市價(定義見指定證書)，直至本公司及3i同意終止該定義為止。

過橋貸款

於2022年11月22日，本公司與3i，LP訂立有抵押票據購買協議(“有抵押票據購買協議”) ，以提供過渡性貸款以將本公司的現金流失延長至2022年12月31日以後，以便本公司有更多時間 完成修訂其註冊證書以增加其法定股本及建議拆分反向股票以促進額外資本投資(“過渡性貸款”)。根據擔保票據購買協議，公司 已授權出售和發行三張3i本票，第一張本金總額為350,000美元的票據將於成交時發行(於2022年11月收到)；第二張本金為1,666,640美元的票據將於成交時發行 ，該票據代表向3i，LP支付1,666,640美元的款項，其金額如 指定證書所界定，於2022年7月14日開始產生；本金總額為650,000美元的第三筆票據，涉及一筆新貸款，將在本公司向美國證券交易委員會提交與已登記發售相關的登記聲明後獲得資金。截至2022年12月31日，所有票據均已發行並未償還。每張3i期票於2024年1月1日到期，年利率為5%，並根據擔保協議以公司的所有資產為抵押。此外，如果3i，LP在3i本票到期日或其他償還日期之前完成未來的股權融資，則3i，LP可以 將3i本票交換為公司普通股或其他股權證券，交換價格相當於出售給其他購買者的股權證券的最低每股價格，向下舍入到最接近的整股。此外, 本公司可選擇贖回每張3i本票及其賺取的利息，或在本公司在一次融資中獲得至少500萬美元的毛收入 ，金額不超過融資毛收入的35%的情況下，持有人可要求贖回。

修改A系列優先股指定證書

2022年11月22日， 公司修改了A系列優先股指定證書第12節，規定了投票權。根據9.99%的受益所有權限制，A系列優先股的持有者有權就提交給 股東批准的所有事項進行投票，與普通股一起作為一個單一類別進行投票，在“轉換後” 基礎上使用“轉換價格”(在任何調整前最初為每股9.9061美元)(向下舍入到最接近的整數，並使用記錄日期來確定有資格就此類事項投票的公司股東)，除非法律要求 (包括但不限於，公司註冊證書或A系列優先股指定證書另有明文規定。上述投票權於2023年2月28日到期。

修改A系列優先股的轉換價格

2022年12月9日，本公司與A系列優先股流通股持有人3i，LP簽訂了一項書面協議 ，該協議規定，根據指定證書第8(G)節，雙方同意將轉換價格(定義見該指定證書)修改為：(I)緊接轉換日期(定義見指定證書)前一個交易日的收盤價(定義見指定證書) 及(Ii)緊接轉換日期前五個交易日普通股的平均收市價，截至2023年1月19日(包括該交易日)(定義見指定證書)。於2023年1月23日，本公司與3i，LP修訂了提供條款換股價的函件協議，該協議將一直有效，直至本公司與3i，LP終止為止。

B系列優先股的設立

2022年11月22日，公司董事會設立了B系列優先股，每股面值0.0001美元(“B系列優先股”)。 B系列優先股每股有400票，受某些贖回權和投票權的限制。見圖中標題為“股本説明--B系列優先股。”

發行B系列優先股股息

自2022年12月5日起，公司向截至2022年12月5日收盤時登記在冊的股東發放股息如下：(1)每股已發行普通股換0.016股B系列優先股；(2)每1股A系列優先股換1.744股B系列優先股。總計發行190,786股B系列優先股作為股票股息

年度股東大會和贖回B系列優先股

2023年2月3日，我們召開了之前休會的股東年會(“年會”)。向我們的股東提交了九項提案，供股東在年會上表決，其中包括增加授權股份數量的提案和實施反向股票拆分的提案 。於股東周年大會結束時，所有190,786股B系列優先股自動贖回，而B系列優先股持有人只有權收取贖回收購價，即每股B系列優先股每股0.01美元。此外，增加授權股份數目和進行反向股票拆分的建議未能在股東周年大會上獲得必要的股東投票通過。鑑於我們的融資需求以及我們作為A系列優先股和PIPE認股權證持有人對3i，L.P.的責任，我們進行了私募發行，據此我們發行了50,000股C系列優先股。

建立C系列優先股和出售C系列優先股

2023年2月24日，該公司向特拉華州國務卿提交了C系列可轉換可贖回優先股的指定優先股、權利和限制證書(C系列COD)，將50,000股其授權和未發行的優先股 指定為C系列優先股，聲明價值為每股27.00美元。2023年2月28日，本公司提交了C系列COD(“COD修正案”)修訂證書，以澄清基於C系列COD(“COD修正案”，連同C系列COD，“COD”)中提供的定義的轉換價格和最低價格的條款。B系列優先股 每股有620個投票權，並受某些贖回權和投票限制的限制。見圖中標題為“股本説明 --C系列優先股。”

2023年2月28日，我們與3i，L.P.簽訂了一份證券購買協議，購買和出售50,000股C系列可轉換優先股，面值為每股0.0001美元的C系列優先股，收購價為每股24美元， 應收認購總額相當於120萬美元的購買價格(“C系列發售”)。 這些股票可轉換為公司普通股，以貨到付款條款為準。C系列優先股的轉換價格最初等於以下較低者：(I)0.182美元，即普通股在緊接原始發行日期 日期(定義於交易成本)之前的交易日在納斯達克全球市場(反映在納斯達克網站上)的官方收盤價；和(Ii)以下兩者中較低的一個：(X)緊接轉換日期或其他決定日期前一個交易日，納斯達克全球市場普通股的官方收市價(如納斯達克反映的)；以及(Y)納斯達克全球市場普通股的正式收盤價(如納斯達克網站所示)在緊接轉換日期(定義見化學需氧量計算)或該等其他釐定日期前五(5)個交易日的平均 (“轉換價格”)，轉換價格不低於0.0370美元(“底價”)。如果在轉換日期的轉換價格低於適用的底價(如果不是在前一句話中)，則公司將在轉換日期向持有人支付現金, 根據持有者以書面形式向公司提交的電匯指示，以電匯方式從合法和立即可用的資金中交付，等於(A)乘以(A)(I)普通股在緊接該轉換日期之前的交易日的最高交易價格與(Ii)適用的轉換價格和(B)減去(I)在適用的股票交割日已交付(或將交付)給C系列優先股的普通股的數量減去(Ii)(X)持有人擁有的適用的轉換金額所得的商數所得的乘積選擇 作為C系列優先股適用轉換的標的，通過(Y)適用的轉換價格，但不影響該定義的第(X)款。此次發行於2023年2月28日結束。

關於C系列發售，在進行SPA的同時，本公司與3i，L.P.(“RRA”) 訂立了一項登記權協議，根據該協議，本公司須向美國證券交易委員會提交登記聲明，登記因潛在股份轉換而發行的普通股 ，以供轉售。根據RRA的條款，如果吾等未能在其提交日期(RRA中的定義)或之前提交初始註冊聲明 (定義見RRA)，或未能維持註冊聲明的有效性超過RRA中規定的定義允許寬限期，我們將產生某些註冊延遲付款，以現金和 作為部分違約金，而不是作為罰款，相當於3i，L.P.根據SPA認購股票金額的2.0%。此外，如果我們未能在付款日期後七(7)天內全額支付任何部分違約金，我們將有 支付18.0%的年利率利息，從該部分違約金到期之日起每天累加，直至該等金額及其所有利息全額支付為止。該公司還同意支付與RRA業績相關的所有費用和開支，但任何經紀人或類似佣金除外。關於C系列發售，本公司與3i，L.P.訂立了一份有限豁免協議，根據該協議，3i，L.P.確認，出售及發行股份不會產生或觸發任何終止、違約、修訂、反攤薄或類似的調整、加速或註銷權利。

股東特別大會

根據美國證券交易委員會於2023年3月6日左右提交的委託書(簡稱“委託書”)，本公司將於2023年3月20日在網上召開股東特別大會(“股東特別大會”)。在2023年3月3日(“記錄日期”)登記在冊的我們普通股和C系列優先股的股東將有權在特別會議以及特別會議上可能舉行的任何休會、延期或延期 上投票。普通股和C系列優先股的股東將 就以下建議進行投票：(1)批准經修訂的公司註冊證書修正案，將授權股票的數量從30,500,000增加到750,500,000，並將我們的普通股數量從30,000,000股增加到750,000,000股，基本上與作為附錄A的委託書所附表格(“增持建議”)相同；及(2)根據本公司董事會(“董事會”)的酌情決定權，批准對本公司註冊證書的修訂，修訂後的形式大體上與委託書附錄B所附的形式相同，以20股1股和35股1股之間的比例(“範圍”)對公司已發行和已發行普通股進行反向股票拆分，每股面值0.0001美元， 該範圍內的比率由董事會酌情釐定(“反向股票分拆建議”)及 刊載於公告內。根據C系列優先股的條款，其持有人只能就提案1(股份增持提案)和提案2(反向股票拆分提案)投票，不得就其他事項投票。持有C系列優先股1股的每位股東有權獲得620(620)票，相當於31,000股, 假設50,000股C系列優先股已發行，總計5,000票。

我們的治療候選人

我們最先進的治療候選藥物dovitinib(前身為TKI258)被設計為第二代“PAN”酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，能夠抑制多種類型的腫瘤驅動酪氨酸激酶(受體和內部)，包括FGFR、VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3和CSF-1。許多泛TKI被批准並用於癌症的治療，包括索拉非尼(Nexar^®、拜耳)、Lenvatinib(LENVIMA^®和Tivozanib(FOTIVDA^®Aveo Oncology)，這類藥物與免疫腫瘤藥物(包括檢查點抑制劑)結合使用越來越顯示出希望。多維替尼之前是由諾華公司在56項臨牀試驗和3期臨牀試驗中開發的，在第三階段臨牀試驗中，它顯示出與拜耳的索拉非尼在第三次治療mRCC方面的療效相當(具有相似的不良事件記錄)，但未能證明它在統計學上顯著優於索拉非尼。多維替尼此前還顯示了令人鼓舞的2期臨牀試驗結果，用於治療胃腸道間質瘤(GIST)、子宮內膜癌、乳腺癌和肝癌。我們已經追溯驗證了我們的DRP^® 使用該候選治療方案的前2期和3期臨牀試驗的基因表達數據(來自患者活檢)，對多維替尼進行伴隨診斷。在對腎細胞癌的回顧性分析中，我們選擇了接受多維替尼-DRP治療的患者^®與DRP相比，觀察到的中位總存活率提高了50%(50%^®陰性患者。我們計劃在未來的臨牀試驗中將多維替尼與我們的候選治療藥物司多帕利聯合應用於轉移性卵巢癌的二線或以後的臨牀試驗中，使用我們的多維替尼特異性DRP^®伴隨診斷以選擇和治療可能的響應者。我們相信，如果獲得批准，多維替尼可能會得到廣泛應用，並在泛TKI市場獲得市場份額，因為它也是其他適應症的聯合治療產品。如上所述，由於FDA認定我們於2021年12月21日提交的保密協議不夠完整，不足以進行實質性審查，因此未被接受備案， 我們預計我們將需要進行更多的前瞻性臨牀試驗，以支持我們對之前臨牀試驗的回顧分析，並已決定在未來的臨牀試驗中將多維替尼與我們的候選治療藥物斯通帕利或另一種批准的藥物聯合使用。我們決定將多維替尼作為一種聯合療法而不是單一療法加以推廣，這是基於我們的信念，即腫瘤療法的科學和市場都已轉向聯合療法，而不是針對多種癌症適應症的單一療法。我們進一步認為，我們的DRP^®-多維替尼的伴隨診斷是腫瘤不可知的，我們對諾華臨牀研究中產生的臨牀數據的回顧分析也將支持多維替尼在二線或以後轉移性卵巢癌治療中的伴隨診斷。

我們的第二優先治療候選藥物斯通帕利是關鍵DNA損傷修復酶多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的選擇性抑制劑，在臨牀相關劑量中，它還具有對另一組重要的DNA損傷修復酶Tankyrase的獨特抑制作用。DNA損傷修復機制對哺乳動物細胞的生存和複製至關重要，因此抑制關鍵的DNA損傷修復酶，如PARP，已被臨牀證明在治療癌症方面是有益的。Tankyrase是細胞複製過程中參與穩定和維持端粒(染色體DNA末端)的酶，因此Tankyrase的破壞被認為提供了另一種阻礙癌細胞生長的機制。目前有四種PARP抑制劑被批准並用於癌症的治療，主要是卵巢癌和乳腺癌。這些已批准的PARP抑制劑大多使用編碼另一種重要DNA損傷修復酶的BRCA基因突變作為患者對PARP抑制劑是否有效的生物標誌物。其理論是，在BRCA中已經有缺陷的腫瘤，然後用PARP抑制劑治療，將遭受比BRCA活躍的腫瘤更高的細胞/腫瘤死亡，這有效地導致了多個DNA損傷修復途徑的協同抑制。與競爭對手的PARP抑制劑相比，Stenoparib表現出了更好的治療和毒性特徵，如果獲得批准，它有可能成為一種有益的藥物。 除了Stenoparib的雙重PARP和tankyrase抑制活性外，我們認為Stenoparib可能會跨越血腦屏障(BBB)--可能導致治療原發腦癌和身體其他部位腫瘤腦轉移的機會。, 與其他批准的PARP抑制劑相比，顯示出更低的骨髓毒性。

此外，我們已經開發並追溯驗證了我們的Stenoparib-DRP^®使用該候選治療方案的前一階段臨牀試驗的臨牀試驗活組織切片進行伴隨診斷。在這項試驗的回顧分析中，我們觀察到，選擇使用我們的Stenoparib-DRP的患者^®與DRP相比，總體存活率提高了四倍^® 陰性 名患者。我們推定的Stenoparib-DRP^®與單獨使用包括BRCA突變在內的單一生物標記物相比，伴隨診斷確定了更廣泛的應答患者亞組 ，從而潛在地使更多患者能夠接受治療。我們計劃使用我們的Stenoparib-DRP，在美國為治療晚期卵巢癌申請司諾帕利的初步市場批准^®選擇和治療可能有反應的患者的伴隨診斷，或作為我們的候選治療藥物多維替尼的聯合療法。 我們目前正在推進斯通帕利治療晚期卵巢癌的第二階段臨牀試驗，該試驗在美國和歐洲的試驗地點進行，以及Stenoparib特異性DRP^®配套診斷，FDA此前已批准了調查設備豁免(IDE)申請。在資金到位的情況下，我們預計將開始一項聯合多維替尼治療轉移性卵巢癌和/或其他實體瘤的二線或更晚的1b/2期臨牀試驗。

我們的第三優先治療候選藥物Ixempra^®(Ixabpione)，是一種選擇性微管抑制劑，通過有絲分裂停滯幹擾癌細胞分裂，導致細胞死亡。微管是結構蛋白微管的聚合物，構成細胞骨架的一部分，為哺乳動物細胞提供結構和形狀。它們參與形成有絲分裂紡錘體，確保複製的染色體在細胞分裂過程中正確地分離到子細胞中。Ixempra^®以前由百時美施貴寶(百時美施貴寶)開發並推向市場，目前由R-Pharm US LLC在美國營銷和銷售，用於治療轉移性乳腺癌，在此之前接受兩種或兩種以上化療。目前有許多微管抑制劑被批准並用於治療許多癌症，如卵巢癌和乳腺癌，包括Halaven^®(甲磺酸淫羊藿素)，泰索帝^® (多西紫杉醇)和阿布拉沙星^®(納米粒白蛋白結合紫杉醇)。目前上市的微管抑制劑在過去幾年中產生了巨大的銷售額。例如，Halaven的銷售^®僅Eisai在2019年就達到了約4億美元。 我們之前已經開發並回溯驗證了我們的Ixabpione-DRP^®使用臨牀試驗的配對診斷 來自Ixempra先前第二階段臨牀試驗的基因表達數據^®由BMS提供。在這項試驗的回顧分析中，選擇了服用我們推定的Ixabpione-DRP的患者^®與隨機選擇的接受伊克沙比隆治療的患者相比，伴隨診斷的完全緩解率增加了58%。我們目前正在推進Ixempra^®，以及它的DRP^®在轉移性乳腺癌的歐洲第二階段臨牀試驗中，採用兩種或兩種以上先前的化療方案進行配對診斷，目標是最終向歐洲市場的EMA提交上市批准。R-Pharm US，LLC持有該資產的第一個回購選擇權。

我們還通過外部夥伴關係和對外許可安排，開發了幾個第二優先治療候選方案，包括DRP^® LiPlaCI的配套診斷^®和Irofulven與Irofulven特定的DRP相結合^®配對 診斷，通過選擇和治療對每種藥物最有可能有反應的患者來提高治療效益和患者結果。LiPlaCis^®是一種先進的順鉑靶向脂質體制劑。雖然我們之前從LiPlaome Pharma APS獲得了開發該藥物的獨家許可，但在2022年3月28日，我們同意將我們的獨家開發權轉讓給Smerud Medical Research International AS的附屬公司Chosa APS，並已超過我們的DRP許可^®LiPlaCI的配套診斷程序 ^®敬喬薩。具體的LiPlaCis^®製劑利用專有的磷脂酶A (sPLA2-IIA)裂解底物，在腫瘤細胞存在的情況下控制、選擇性地水解、破壞和釋放藥物有效載荷。這種給藥載體可能直接導致藥物在腫瘤部位蓄積，從而潛在地增加了針對腫瘤的藥物靶向性，並減少了眾所周知的順鉑的負面、偏離目標的藥物效應和毒性。我們之前已開發並 回溯驗證了DRP^®順鉑的伴隨診斷特異性，我們認為它使我們能夠識別和治療最有可能對該治療候選藥物有反應的患者。

我們的治療候選藥物2X-111是一種先進的、靶向的阿黴素脂質體配方，它仍然是世界上使用最廣泛的化療藥物之一。 我們從2BBB Medicines B.V.獨家授權了這種治療候選藥物。這種特殊的2X-111配方利用谷胱甘肽 增強型聚乙二醇脂質體遞送系統，我們相信可能允許2X-111穿過血腦屏障(BBB)，從而潛在地使 治療原發腦腫瘤，如多形性膠質母細胞瘤(GBM)，以及源於腦外癌症的繼發性腦腫瘤，如轉移性乳腺癌。這類腦瘤的治療在癌症護理中是一個重要的未得到滿足的需求，因為患有原發腦瘤和轉移瘤的患者幾乎沒有有意義的治療選擇。我們之前已開發並追溯 驗證了DRP^®配對診斷對錶柔比星具有特異性，這可能使我們能夠識別和治療最有可能對該候選治療方案有反應的患者。2X-111之前在第二階段試驗中顯示了令人鼓舞的結果(未使用DRP^®伴隨診斷)，用於治療基底膜和腦轉移的MBC。2020年6月，我們將此計劃的許可授予了我們在歐洲的長期CRO合作伙伴Smerud Medical Research International，該合作伙伴隨後於2022年3月28日終止了與我們的DRP的外部許可相關的許可^®LiPlaCis的配套診斷^®致Chosa，上面討論了 。我們目前正在與Smerud討論一項修訂後的協議，根據該協議，Smerud將與原始藥物所有者2BBB Medicines，B.V.一起獲得贈款資金，以推進這一計劃，並與DRP合作^®來自我們的同伴診斷支持。

Irofulven(6-羥甲基酰基富烯)， 是一種獨特的DNA損傷劑，是從香菇中分離出來的天然毒素Irofulven S的半合成倍半萜衍生物。白紋伊蚊)。直到2021年7月23日，我們獨家授權了Lantern Pharma公司的這種候選治療藥物。Irofulven有兩個主要的抗腫瘤作用機制：第一，它產生巨大的單鏈DNA加合物，只能通過轉錄耦合核苷酸切除修復(TC-NER)途徑修復；第二，它阻止RNA聚合酶II導致轉錄、細胞週期停滯和細胞凋亡。該候選藥物是在1995至2007年間在41個不同的臨牀試驗中開發的，包括通過第三階段臨牀試驗，這些試驗證明瞭Irofulven的單一藥物在一系列適應症中的活性， 包括去勢抵抗前列腺癌(CRPC)、卵巢癌、肝癌和胰腺癌，以及針對CRPC、結直腸癌和甲狀腺癌的聯合治療 的臨牀活性。我們之前已經開發了一種推定的DRP並獲得了專利^®Irofulven特有的配對診斷 ，我們認為這使我們能夠識別和治療最有可能對該候選治療方案有反應的患者 ，儘管我們尚未向FDA提交該配對診斷的PMA。為了將更多的開發資源 用於我們優先治療的候選藥物，我們於2021年7月23日終止了針對Irofulven的藥物開發協議，並將我們的API庫存、我們的臨牀數據和記錄以及與Irofulven相關的技術訣竅出售給Lantern Pharma，並授予 Lantern Pharma使用我們推定的DRP的非獨家許可^®Irofulven的配套診斷專用，以換取100萬美元和未來 額外的里程碑和版税。儘管如果Lantern Pharma推進Irofulven的開發(無論是否使用我們推定的DRP)，我們可能有權獲得未來的里程碑式付款和特許權使用費^®作為Irofulven專用的配套診斷產品，我們將不再 投入任何開發資源來推進這一候選治療方案。

我們保留除Ixempra以外的所有候選治療藥物的全球獨家權利^®我們擁有歐洲獨家權利和我們推定的DRP^®專用於Irofulven的配套診斷程序，我們已將其授權給Lantern Pharma， Inc.和我們的DRP^®LiPlaCis的配套診斷^®我們已將其授權給Chosa。我們擁有廣泛的 知識產權組合，其中包括超過17個授權的DRP^®專利涉及70種不同的抗癌藥物，另外還有27種DRP^®正在申請專利，涉及另外兩種抗癌藥物。我們的滾動專利策略允許我們的DRP^®出現在批准標籤上的藥物的專利將列在FDA的橙色手冊中。我們還控制多維替尼和司託帕利的剩餘物質成分、配方和使用方法，根據相關專利，專利覆蓋範圍將延長至2028年或2032年。

戰略

我們致力於通過開發潛在的突破性療法，以及我們專有的DRP，為在腫瘤學方面有嚴重未滿足醫療需求的患者提供有意義的 好處^®伴隨診斷，以個性化的醫療方法。我們戰略的核心要素包括：

我們的伴侶診斷

我們的DRP概述^®配套的 診斷平臺

我們的專利DRP^® Platform是一項專有技術，可以開發特定於藥物的配套診斷方法，用於識別最有可能對特定癌症治療有效的患者 。雖然我們的策略是使用我們的DRP^®推動我們自己的候選治療方案的平臺，我們相信我們的DRP^®Platform可以被許多其他抗癌藥物用於臨牀開發和市場上的藥物。

與之配套的診斷是體外培養為安全有效地使用相應的治療產品提供必要信息的診斷設備或測試。在FDA批准使用伴隨診斷後，在伴隨診斷和相應的治療性產品的標籤使用説明中規定了使用經過批准的治療產品的伴隨診斷。

在癌症治療中，個性化藥物，也稱為精準醫學，旨在將治療產品與那些對該治療產品有積極反應的患者(且僅限於那些患者)相匹配，以最大限度地提高所收到的治療產品的益處，並將風險降至最低。因此，腫瘤學領域的個性化醫學取決於(1)瞭解癌症的分子病理生理學和(2)伴隨診斷人員準確可靠地檢測和測量分子生物標記物的能力。因此，這些伴隨診斷為候選治療方案的臨牀開發和治療產品的批准使用提供了信息。

我們的DRP^®平臺 通過解決以下關鍵事實來促進癌症患者的個性化醫療：患者體內的特定癌症腫瘤生物學決定患者對特定抗癌藥物是否有效在很大程度上是該患者所特有的：

我們相信我們的DRP^® Platform解決了癌症的巨大複雜性，與經典或競爭性方法有着根本的不同，因為我們 讓腫瘤告訴我們，哪些細胞機制對其對給定抗癌藥物的反應(或耐藥性)具有重要作用：

我們的DRP^®Platform 是一個強大的生物信息引擎，基於先進的系統生物學和轉錄組學，這意味着它分析 轉錄的所有基因(I.e。在腫瘤中以RNA和/或microRNA的形式表達)，以及這些轉錄的基因在用特定批准的藥物或治療候選藥物治療腫瘤(或癌細胞)時是否受到影響。我們的方法與簡單的基因測試有很大不同，例如針對單個基因的關鍵突變的基因測試，並提供了更深層次的洞察，以瞭解腫瘤對特定批准的藥物或治療候選藥物有效的可能性，這可能不是簡單地查看患者的DNA序列信息所能觀察到的。

當我們創建新的、特定於藥物的DRP時^®使用我們的DRP進行配套診斷^®在這一平臺上，我們從已建立的已用抗癌藥物或候選治療藥物治療的癌細胞株 小組開始，將 對藥物或候選治療藥物敏感或耐藥的細胞系的基因表達譜關聯起來。在開發配套診斷時，我們通常使用國家癌症研究所著名的60個人類腫瘤細胞株的集合，稱為“NCI-60”小組，但我們也使用專有的癌症細胞系小組。癌細胞系的基因表達譜來自微陣列(商業可獲得的Affymetrix基因芯片)，以量化從這些細胞中的基因轉錄而來的mRNA和/或microRNA的水平。高級生物信息學算法是我們DRP的核心^®然後，Platform從所有的信使核糖核酸中確定與藥物或治療候選藥物的反應或耐藥性相關的特定基因，這些生物標誌物的集合成為對該藥物或治療候選藥物的反應(或耐藥性)的“指紋”。我們的DRP^®然後，Platform應用我們認為是 獨特的“生物相關性過濾器”--通過分析來自多種癌症類型以及癌症藥物和治療候選類型的3,000多個人類臨牀 試驗的實際活檢樣本而創建--去除與腫瘤的實際臨牀反應(來自患者)無關的生物標記物，從而減少我們觀察到的背景噪音。此過程 生成推定的DRP^®配對診斷，特定於藥物或治療候選藥物，確定最有可能對藥物或治療候選藥物有反應的癌症患者的亞羣。通常，50至400個生物標記物(I.e. 表達的基因)包含一個假定的DRP^®針對特定藥物或治療候選藥物的伴隨診斷。

但是，在我們可以放心地使用DRP之前^®無論是在候選治療藥物的臨牀試驗中，還是在批准上市的藥物的臨牀試驗中，我們都必須回顧驗證DRP的預測能力。^®通過訪問該藥物或治療候選藥物的先前臨牀試驗中的腫瘤活檢(或此類活檢的基因表達數據)，然後回顧預測哪些患者會對該藥物或治療候選藥物有反應，來確定該藥物或治療候選藥物的療效。在可能的情況下，我們以“盲目”的方式進行分析，這意味着我們無法訪問患者信息以及他們是否對藥物或候選藥物有反應 。使用此分析方案，我們相信我們能夠追溯驗證我們推定的DRP^®伴隨診斷將正確地識別那些對藥物或治療候選藥物有反應的患者。在此階段，我們還為假定的DRP建立了一個截止分數^®配對診斷，以便捕獲大多數有反應的患者，同時排除測試人羣中的大多數無反應的患者。通常，我們會設置DRP^® 給定抗癌藥物的截止分數為50%，儘管我們可能會對某些癌症類型或藥物使用更嚴格的截止分數。

下圖顯示了用於創建我們的dovitinib-DRP的示例性流程^®配套診斷：

如果我們成功地完成了最後的追溯驗證步驟，那麼我們推定的DRP^®配套診斷已準備好作為IDE提交給FDA ，如果獲得批准，將用於臨牀試驗中的實際患者。根據我們臨牀試驗的結果，可能會向FDA和我們的DRP(如果獲得批准)提出售前授權(PMA)申請^®在癌症治療中，配對診斷可與批准的藥物一起使用。下圖顯示瞭如何使用藥物特定的DRP^®伴隨診斷，在實踐中，測試患者對給定的抗癌藥物是否有反應：

例如，我們可能會在我們的診斷實驗室(或合作診斷實驗室)收到患者正在接受治療的醫院或癌症中心的活檢樣本。通常，這種活檢樣本是福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)。一般來説，我們更喜歡近期的活檢，而不是較早的活檢 (E.g。診斷)活組織檢查，因為腫瘤可能在分子生物學水平上隨着每一輪治療而發生變化 。以與上述細胞系相同的方式確定來自活檢的腫瘤細胞中的基因表達。 相關生物標記物的表達水平(構成DRP^®伴隨診斷)與DRP進行比較^®參考文獻，以評估患者的生物標記物表達水平與參考文獻的匹配程度。然後我們應用相關的DRP^®該藥物的評分臨界值(例如50%)，以確定患者是否有足夠高的DRP^®被確定為可能的藥物應答者的分數。

我們的DRP^®平臺 已由我們使用由其他公司進行或贊助的35項臨牀試驗的回溯性觀察性研究進行了回顧性驗證。FDA認為，回溯性觀察性研究是指研究確定人羣並根據歷史數據(即研究開始前產生的數據)確定暴露/治療，以及在研究設計時確定感興趣的變量和結果。參見FDA真實世界證據計劃的框架，第6頁(2018年12月 )，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我們的追溯驗證，以支持兩個IDE應用程序進行臨牀試驗，其中一個針對LiPlaCis^®另一種是關於司多帕利布的。我們相信我們的DRP^® 平臺已成功生成特定於藥物的推定DRP^®對多種癌症藥物和具有不同作用機制的候選治療藥物(例如，激酶抑制劑、化療藥物、HDAC抑制劑、PARP 抑制劑、激素受體抑制劑等)進行伴隨診斷。以及實體癌和血液癌。儘管我們推定的DRP^® 伴隨診斷尚未獲得FDA批准上市，下圖説明瞭我們進行的一些回顧驗證(強烈的臨牀影響表明使用推定的DRP^®伴隨診斷可能會使DRP的治療效益增加3倍至5倍^®-選定的患者，雖然適度的臨牀影響表明DRP^®伴隨診斷可將治療效益提高2倍)：

雖然這些回顧的觀察研究驗證了DRP的能力^®作為預測可能的應答者的平臺，這些回顧性研究中很少有符合FDA要求的有效性和安全性證明標準的。通常，FDA要求在PMA獲得批准之前進行足夠強大的III期臨牀試驗。

儘管我們相信我們的DRP^® 平臺非常強大且經過追溯驗證，我們在發現推定的DRP時並不總是成功^®伴侶 在所有情況下均可診斷。一般來説，我們遇到的失敗次數有限的癌症藥物的作用機制 是不直接細胞毒性(即它直接作用於癌細胞(導致細胞死亡)，如干擾腫瘤新血管發育的血管生成抑制劑。此外，我們在開發假定的DRP方面遇到了一些失敗^® 當活檢材料太舊，或者從最初的活檢時間到當前治療期間進行了太多的介入治療時，針對給定藥物或候選治療的伴隨診斷 。

我們的DRP^®伴侶診斷技術已獲得專利，可用於70多種抗癌藥物，涵蓋範圍廣泛的抗癌藥物。涉及我們的DRP的研究^® 平臺和由此產生的推定DRP^®伴隨的診斷學，也被廣泛發表在同行評議文獻中，並在主要腫瘤學會議上發表。

與其他生物標記方法相比的優勢

個性化藥物在癌症護理中的實現一直受到阻礙，部分原因是普遍缺乏FDA批准的配套診斷方法來選擇和治療最有可能對給定藥物有反應的癌症患者(同時避免治療那些可能無反應的患者)。我們認為，缺乏合適的伴隨診斷在很大程度上是由於對癌症的一種過時和過於簡單化的觀點，這種觀點未能 充分解決單個腫瘤對給定藥物或候選藥物的巨大複雜性，並且完全依賴於腫瘤學社區對癌症生物學的瞭解，而不考慮我們所不知道的更大範圍。因此，歷史上和競爭激烈的伴隨診斷方法主要依賴於一種“知識驅動”的方法，這種方法只關注單一的生物標誌物，而不是更具信息量和可靠性的、複雜的生物標誌物簽名，這些簽名很少在臨牀上站得住腳，或者在市場上用於實際患者。

具有競爭力的方法和技術及其缺點的示例包括：

與其他替代診斷技術相比，我們相信我們的DRP^®平臺擁有幾個獨特的競爭優勢：

我們的優先治療計劃

多維替尼(PAN-TKI)概述

我們最先進的治療候選藥物多維替尼(以前的TKI258)是一種針對多種酪氨酸激酶的有效和選擇性小分子抑制劑。它抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等。在臨牀開發過程中，由於多維替尼獨特的藥理學特性，最初的重點是FGFR驅動的疾病，以及多維替尼額外的抗血管生成特性將提供治療優勢的那些疾病。正如本報告中描述我們的治療候選藥物多維替尼的這一部分所使用的那樣，關於使用我們專有的DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^®平臺或我們的觀察，即我們的候選治療藥物多維替尼可能具有抗癌或抗腫瘤活性，或者在患者羣體中觀察到耐受性良好 不應被理解為我們已經解決了我們的候選治療藥物多維替尼或我們推定的多維替尼-DRP的所有安全性和/或有效性問題。^®伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

多維替尼表現出雙重作用機制，包括通過其抗增殖活性和抗血管生成活性而產生的抗腫瘤作用。多維替尼是一種對成纖維細胞生長因子1(IC50為8 nm)、成纖維細胞生長因子R2(IC50為40 nM)和成纖維細胞生長因子受體3(IC50為9 nM)，以及對血管內皮生長因子受體1、2和3、PDGFFRβ、c-Kit、Ret、TrkA、CSF1R和Flt3的有效抑制劑，IC50小於40 nM。幹細胞因子(SCF)，又稱KIT配體或鋼鐵因子，已被證明可調節腫瘤血管生成。在培養的人內皮細胞和表達c-Kit的癌細胞中，觀察到多維替尼抑制血管內皮生長因子和幹細胞因子刺激的有絲分裂；在由成纖維細胞生長因子-2驅動的第二個血管生成模型中，觀察到多維替尼有效地抑制Matrigel的新生血管。^®體內平均有效劑量(50%抑制)(ED50)為3 mg/kg。對內皮細胞的影響表明多維替尼可能具有強大的抗血管生成活性。FGFR和PDGFR也被認為在某些腫瘤細胞和支持基質細胞的增殖中發揮作用。由於多維替尼對靶受體酪氨酸激酶(RTK)的抑制，其他配體刺激的細胞功能被阻斷，包括激活下游信號分子，細胞增殖和存活。因此，該藥物的抗腫瘤作用可能次於抗血管生成、抗腫瘤細胞增殖和抗間質活性。

受體酪氨酸激酶(RTK)，如VEGFR1，2，3，FGFR1，2，3和PDGFRβ已被證明在腫瘤血管生成中發揮重要作用(DVORAK 2003)。血管內皮生長因子是由宿主細胞和癌細胞產生的，血管內皮生長因子直接作用於內皮細胞，導致其增殖、遷移、侵襲和生長(Nagy等人2002)。舒尼替尼和索拉非尼都是針對血管內皮生長因子途徑的多酪氨酸激酶抑制劑， 已成為晚期腎癌患者的標準護理。隨後，其他抗血管生成藥物，包括與幹擾素α、帕佐帕尼、阿西替尼和卡波贊替尼聯合使用的貝伐單抗也被FDA批准用於晚期腎癌。

MTOR通路已被證明通過調節HIF和控制細胞增殖的蛋白質，如c-myc和細胞週期蛋白D1的合成，在血管生成中發揮重要作用。(蔣寶華、劉連志。MTOR在抗癌耐藥性中的作用：改進藥物治療的前景。 藥物耐藥性更新2008；11(3)：63-76。DOI：10.1016/j.drap.2008.03.001)。基於有利的風險效益比，FDA已經批准了mTOR抑制劑，如替西羅莫司和伊維洛莫斯，用於晚期腎癌，這些藥物通過對HIF的作用和停止細胞週期調節因子的產生而顯示出抗血管生成和抗腫瘤活性。所有這些靶向治療都已被確定為晚期腎癌患者首選的一線或二線治療方法，中位總生存期長達26個月，儘管索拉非尼，最初的原型受體酪氨酸激酶抑制劑(Rtki)已被降級為3^研發血管內皮生長因子和mTOR通路靶向失敗後的行設置。

多維替尼之前是由諾華公司通過3期試驗開發的，在第三階段試驗中，它顯示出與拜耳的索拉非尼治療三線腎癌的療效相同(具有相似的不良事件概況)，但未能達到其主要抗癌活性終點(優於索拉非尼)的無進展 生存期(PFS)。此前，在諾華贊助的治療胃腸道間質瘤(GIST)、子宮內膜癌、乳腺癌和肝癌的研究中，多維替尼也顯示出了令人振奮的2期結果。

臨牀前研究

多維替尼已在許多體外和體內模型中顯示出活性。它能有效抑制多種受體酪氨酸激酶(RTK)的活性，包括PDGFRβ、CSF1R、KIT、Flt3、VEGFR1-3、TrkA、Ret和FGFR(IC_(50)=1-40 nM)。抑制這些RTK通過不同的機制阻礙腫瘤的生長和進展，包括直接的抗腫瘤作用和對宿主組織的作用，如內皮細胞和支持基質細胞，這對腫瘤細胞的增殖和轉移是必不可少的。

多維替尼的體內效應被證明是其直接抗腫瘤作用和抗血管生成作用的結果。RTK對腫瘤細胞(PDGFRβ、Flt3和FGFR3)的直接激活被證實是通過減少這些靶向RTK的磷酸化以及腫瘤移植瘤中的信號轉導通路成分(ERK、STAT5和AKT)來證實的。在單次大劑量多維替尼後，靶點抑制可持續長達24小時。抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡，與多維替尼的抗血管生成作用相結合，具有顯著的抗腫瘤活性。多維替尼的靶向RTK譜通過對內皮細胞和腫瘤細胞的作用，預測了在許多不同類型的固體和血液腫瘤模型中的活性。在測試的人類腫瘤異種移植模型中，包括結腸癌、前列腺癌、骨髓瘤、AML、乳腺和卵巢，多維替尼對已建立的小腫瘤和大腫瘤異種移植瘤均有抗腫瘤作用。

基於RIP-Tag的實驗性腫瘤模型的研究表明，在抗VEGF治療下，腫瘤血管生成可以從VEGFR依賴轉換為FGFR依賴。 這種逃避機制可以解釋針對單個血管生成靶點的藥物治療失敗的原因。多維替尼結合了強大的抗VEGFR2和FGFR1-3活性，這表明與僅針對血管內皮生長因子的藥物相比，在腎臟腫瘤中有可能增強反應或反應持續時間。

在小鼠腎細胞癌Renca模型中評價多維替尼。Renca細胞(1×106個/只)皮下移植。進入Balb/c小鼠的右側 ，當平均腫瘤體積為~70mm3時開始治療。多維替尼還在兩種人類透明細胞腎癌模型中進行了評估：Caki-1，VHLWT和786-O，VHL基因缺失，並與舒尼替尼和索拉非尼進行比較。在這兩種人類腎癌模型中，多維替尼在MTDS中至少與兩種臨牀批准的抑制劑一樣有效。

先前的臨牀試驗

在之前的56項臨牀試驗中對多維替尼進行了研究，其中23項由諾華公司贊助，33項由研究人員發起。下表總結了贊助商發起的試驗 ：

我們相信，這些試驗中的臨牀數據證明瞭多維替尼在胃腸道間質瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、腎癌和肝細胞癌(肝細胞癌或肝癌)的進一步臨牀試驗的合理性。

腎透明細胞癌A2302和A2107的研究分別是多維替尼NDA和PD02-044、多維替尼-DRP的關鍵和支持研究^®驗證性研究。NDA的適應症是治療經過兩次或兩次以上系統治療的晚期腎癌患者，這些患者選擇接受多維替尼-DRP治療。^®伴隨診斷。如上所述 ，基於RTF信函中給出的原因以及隨後於2022年5月31日與FDA召開的C型會議，我們預計FDA將需要進行預期的3期臨牀試驗以及額外的劑量優化研究，才能獲得監管部門批准將多維替尼及其配套診斷藥物多維替尼-DRP用於治療三線腎癌。

A2107是一項I/II期研究 ，對對標準療法無效的經過深度預治療的晚期腎癌患者進行為期5天的為期2天的治療計劃。在I期治療的20例患者中，多維替尼500 mg(N=15)或600 mg(N=5)的MTD定義為500 mg。觀察到多維替尼耐受性良好，在使用血管內皮生長因子和mTOR抑制劑後，觀察到了抗腫瘤活性。在這項研究的第二階段中，67名經過嚴格預治療的患者入選，每隔5天/2天接受500 mg的多維替尼治療，這些患者可測量、組織學或細胞學證實為進展性進展期或轉移性腎癌，且組織學以透明細胞組織學為主。35名患者以前接受了至少2種先前的血管內皮生長因子抑制劑(最常見的是舒尼替尼和索拉非尼)和一種mTOR抑制劑(最常見的是伊維莫司)的治療，55名患者接受了至少一種血管內皮生長因子和一種mTOR抑制劑的治療。根據獨立的中心評價和地方評價，ORR為3%(90%CI 0.5-9.1)，疾病控制率(DCR；CR、PR和SD)為55.2%，中位無進展生存期為3.7(95%CI 3.0-5.6)個月。

在RCC進行了進一步的第三階段登記試驗CTKI258A2302(研究A2302)，也稱為黃金試驗。關鍵的III期試驗是一項開放標籤、隨機、多中心研究，目的是比較多維替尼和索拉非尼在抗血管生成(血管內皮生長因子靶向和mTOR抑制劑)抗血管生成治療失敗後轉移性腎癌患者(N=570)中的耐受性和抗癌活性。來自I/II期 劑量遞增最大耐受劑量(MTD)和劑量擴展研究CTKI258A2107(研究2107)在晚期或轉移性腎癌(N=82,500 mg)患者中的支持性數據被納入我們的NDA。

最初，研究人員對多維替尼進行了連續的每日給藥計劃。然而，初步的PK數據表明，每天服用可能會出現過度比例的藥物蓄積。因此，研究A2107提出了5天開/2天停藥的給藥時間表。在500 mg和600 mg的受試劑量水平下，連續給藥5天/停藥2天的第15天(穩態)未觀察到超比例的藥物蓄積。兩名患者的劑量限制毒性為600毫克，MTD被確定為500毫克。因此，諾華公司選擇了500 mg 5天服用/2天休息方案，用於晚期RCC適應症的第三階段註冊試驗(研究A2302)。

根據在試驗A2107中觀察到的多維替尼對晚期腎癌的抗腫瘤作用，諾華公司進入了第三階段登記試驗，旨在證明其優於索拉非尼。A2302是第三階段註冊試驗，也稱為黃金試驗。這項關鍵的III期試驗是一項開放標籤、隨機、多中心研究，目的是比較多維替尼和索拉非尼在抗血管生成藥物(一種以血管內皮生長因子為靶點的藥物和一種mTOR抑制劑)和其他療法失敗後轉移性腎癌患者(N=570)的耐受性和抗癌活性。隨機化：多維替尼500 mg/天，5天/2天，與索拉非尼400 mg，2次/日的隨機化比率為1：1。該試驗未能通過中心放射學評估確定其主要抗癌活性(優於索拉非尼)無進展生存期(PFS)(多維替尼和索拉非尼組的PFS中位數分別為3.7個月和3.6個月，HR為0.86(95%CI：0.72，1.04))。多維替尼組和索拉非尼組的中位總生存期分別為11.9個月和11.2個月(HR：0.95；95%CI：0.78，1.15)。這項研究發表在《柳葉刀》腫瘤學2014年的結論是“多維替尼顯示了活性，但在腎癌患者中，這並不比索拉非尼更好，因為這些患者在以前的血管內皮生長因子靶向治療和mTOR抑制劑方面取得了進展。”

A2302試驗旨在顯示多維替尼優於索拉非尼，在PFS和OS方面觀察到的優勢在統計學上並不顯著。 後來，諾華公司沒有進行進一步的開發。然而，我們認為試驗確定多維替尼在PFS和OS方面不遜於索拉非尼。非劣質是一個統計學術語，描述的是一種藥物顯示出與其對照藥物同等的治療效果。然而，在評估我們的NDA時，FDA確定我們的應用程序不能基於諾華公司設計的第三階段臨牀試驗，該試驗旨在證明多維替尼 優於未能通過其設計終點的索拉非尼。

非劣勢方法的兩個關鍵要求是：(I)關鍵研究的化驗靈敏度的存在，這一發現在A2302研究中很容易得到證明，以及(Ii)非劣勢邊緣的選擇，基於腎癌-亞專業從業者提供他們的臨牀觀點的統計推理和臨牀判斷 在特定的惡性腫瘤和特定的疾病背景下被認為是“有效的”幹預所需的有效性的保留。風險比的非劣勢邊際，即1.153，是使用全部為3期的隨機對照試驗(RCT)確定的，其中索拉非尼作為二線、三線或四線治療。如上所述，在A2302研究中，PFS的危險比的點估計為0.86，其雙側95%可信區間為(0.72，1.04)。由於在PFS的非分層分析中95%可信區間的上限為1.04，我們認為多維替尼與索拉非尼的非劣勢是因為上限(1.04)小於估計的1.153的上限。PFS的亞組和敏感性分析與初步分析一致，證明瞭多維替尼在該患者羣體中的有效性。多維替尼組≥-90評分的中位PFS(中位數18.4個月，95%CI：12.9，不可評估)高於索拉非尼組(中位數13.9，95%CI：10.7，15.5)。

使用風險比(OS上的HR；多維替尼/索拉非尼作為次要終點)對OS進行非劣勢後分析，邊際為1.153， 與PFS相同的假設。多維替尼和索拉非尼治療組的OS風險比為0.9495%CI：0.779，1.146%。由於危險比的雙邊95%可信區間的上界是

下圖顯示了A2302階段3試驗的無進展和總存活率)：

PD02-044研究旨在確定A2302研究中更有可能從多維替尼治療中獲益的患者，從而驗證多維替尼-DRP^®135名接受多維替尼治療的患者的腎活檢組織構成了“多維替尼DRP研究”的研究分支。在這135名患者中，有49名患者接受了多維替尼DRP研究。^®得分>50%。比較了49例腫瘤DRP患者的PFS、OS和ORR的關鍵臨牀結果^®評分>50%，索拉非尼對照組286例患者。《多維替尼DRP臨牀表現評估研究》的方案是與PMA一起提交的。 療效結果測量結果顯示DRP的中位PFS為3.75個月^®-選擇接受多維替尼治療的患者與接受索拉非尼治療的患者3.6個月的中位PFS進行比較，結果是未調整HR為0.714(95%可信區間0.5051，1.0103；P=0.0572)。我們認為這些結果顯示DRP的中位數PFS有輕微和非顯著的改善^®-選擇接受多維替尼治療的患者 。(請參閲下面的圖1。)

圖1：Kaplan Meier圖-PFS的摘要，可評估療效的人羣

對另一種療效結果測量OS的“多維替尼DRP研究”的結果顯示，結果是有利的。它顯示DRP選擇的多維替尼治療的患者的中位OS為14.95個月，而索拉非尼治療的患者的中位OS為11.20個月。這些中位數的比較產生了一個未調整比率為0.685(95%可信區間0.4736，0.9897；p=0.0439)，其中95%可信區間上限不是統一的，因此在統計學上顯示選擇多維替尼治療的患者的中位數OS顯著改善。(請參閲下面的圖2)。

圖2：Kaplan Meier圖-OS、療效可評估人羣的摘要

在對增加DRP的影響的探索性分析中^®對臨牀結果的評分閾值，顯示作為DRP的^®閾值 增加，PFS和OS的臨牀結果也增加。具體來説，當DRP^®得分閾值從50分增加到67分，主要療效終點的結果PFS進一步提高到DRP的5.7個月中位PFS^®-選擇接受多維替尼治療的患者，而接受索拉非尼治療的患者的中位PFS為3.6個月。中位數PFS值(由於DRP閾值分數的增加而產生)的比較結果為未調整HR為0.420(95%CI 0.2054，0.8585；p=0.0174)，並顯示出DRP的中位數PFS有統計學意義的改善^®-選擇服用多維替尼的患者在接受DRP治療時^®分數閾值提高了 。(請參閲下面的圖3)。然而，在評估我們的NDA時，FDA確定，我們的應用程序不能基於諾華公司的3期臨牀試驗，該試驗旨在證明 多維替尼優於未能通過其設計終點的索拉非尼。

圖3：Kaplan Meier圖-PFS彙總，截止67%，可評估療效的人羣

下表總結了在RCC之前的3期試驗中觀察到的不良事件：

MedDRA系統器官類別和首選術語中最常見的不良反應：

注：所有百分比 均基於人口和治療組(N)的受試者數量。

注：所有百分比 均基於人口和治療組(N)的受試者數量。

腎細胞癌的研究概況

在全球範圍內，腎癌的發病率因區域而異，北美的發病率最高。2020年，全球約有431,000例新確診腎癌病例，179,000名患者死於這種惡性腫瘤。在美國，每年約有79,000例新病例和近14,000人死於RCC。在歐洲，2020年大約有130,000例腎癌病例和54,000例死於腎癌。

腎細胞癌起源於近端輸卵管上皮。腎細胞癌也稱為透明細胞癌或腎腺癌，其特徵是光鏡下可見明顯的透明或顆粒狀細胞。

透明細胞腎細胞癌最常見的分子異常是Von Hippel-Lindau(VHL)缺失，約50-70%的散發性腎細胞癌患者有VHL基因缺失。散發性體細胞和遺傳性生殖細胞突變導致VHL蛋白9Pvhl0的丟失，VHL負調控低氧誘導基因，如編碼低氧誘導因子(HIF 1)-α、血管內皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)的基因和葡萄糖轉運蛋白GLUT-1。

大約25%的患者在確診時患有晚期疾病，包括局部浸潤性或轉移性腎細胞癌，而接受根治性手術的患者中有50%預計會在遠處復發。轉移性疾病患者的中位生存期約為2年，總生存期為5年。

在過去的15年裏，腎癌的治療已經從主要基於細胞因子的治療演變為以針對血管內皮生長因子和PDGF的藥物、針對雷帕黴素(MTOR)通路的哺乳動物靶點和免疫治療為基礎的治療。

在腎細胞癌中靶向多個激酶的基本原理

在晚期腎癌的一線治療方案中，已確立的治療方案包括可抑制血管內皮生長因子途徑的藥物(例如，舒尼替尼、帕佐帕尼和卡波贊替尼)、mTOR途徑抑制藥(伊維洛莫斯、泰西莫司)、大劑量白介素2，但最近，這已轉向免疫腫瘤學藥物的組合或免疫治療與酪氨酸激酶抑制劑的組合。

在二線方案中， 在一線方案出現疾病進展或對一線方案不耐受後，再次有許多潛在的治療方案，包括靶向藥物，如Axitinib、Cabozantinib、lenvatinib與依維莫司聯合使用，以及檢查點抑制劑 nivolumab和iplimumab。最佳治療順序仍然是一個積極研究的領域，部分源於這樣的觀察，即腎細胞癌是一種異質性疾病，其特徵是對初始和後續治療的自然病史和反應各不相同。

在第三行RCC設置中，存在未滿足的配套診斷需求，如dovitinib-drp^®，以幫助指導該患者組的治療選擇和決定 。直到最近，在這種環境下還沒有新批准的藥物。然而，tivozanib最近於2021年3月被批准作為三線RCC設置的治療選項。

儘管這些新批准的靶向藥物在治療晚期腎癌方面取得了重大進展，但大多數晚期腎癌患者對這些治療方案產生了耐藥性或難治性。儘管接受了血管內皮生長因子和mTOR抑制劑和免疫療法的治療，但癌症進展的患者仍有大量和重要的醫療需求未得到滿足。因此，開發新的治療方法，特別是將其與預測性生物標記物相結合，是三線晚期腎癌尚未滿足的醫學需求。

目前，只有一種新的療法適用於之前兩種系統療法失敗的患者，即最近批准的TKI tivozanib。在一項對34名患者的回顧性分析中，三線索拉非尼在一線舒尼替尼和二線埃維莫司或替西羅莫斯之後，在mRCC中似乎是有效的和耐受性良好的。此外，最近批准用於二線晚期RCC的藥物axitinib也是基於比較axitinib與sorafenib的第三階段試驗。在抗血管內皮生長因子和mTOR治療均失敗的患者中，索拉非尼被選為多維替尼III期試驗(A2302)的適當活性比較劑。

現有的泛將軍澳和我們的機會

眾多泛TKI，包括Nexavar^®(索拉非尼)，薩坦特^®(Sunitinib)，Votrient^®(Pazopanib)和Lenvima^® (Lenvatintib)目前用於治療腎癌和許多其他適應症。福蒂維達^®(Tivozanib)最近被批准為腎癌的三線治療藥物，但其臨牀應用尚未確定。2019年全球激酶抑制劑市場約為330億美元，根據Leerink引用的共識估計，該市場有望以每年約13%的速度增長，到2022年將超過500億美元。泛TKI的銷售極大地促進了整個市場的發展。例如，Sutent的銷售^®2018年為10億美元，而Nexavar的銷售額^®和Votrient^®在那一年，每個人大約有8億美元。此外，銷售某些泛TKI，如Lenvima^®，越來越多地受到免疫檢查點抑制劑的聯合治療，如PD-1抑制劑(例如默克公司的Keytruda^®)。在RCC設置中，Nexavar的銷售^®例如，僅2019年一年就達到了1.25億美元。2016年，全球腎癌藥物市場規模為44億美元，預計2022年將增長至63億美元。

下表列出了被批准用於治療腎癌的泛TKI和其他藥物的治療益處：

目前可用的晚期腎癌治療方法的療效和MOA-FDA批准

在過去的15年裏，泛靶向激酶抑制劑的商業成功導致了七種酪氨酸激酶的開發和FDA的批准，用於治療腎癌。這類藥物的3-4級不良反應包括高血壓、肝臟毒性、胃腸道問題(噁心、嘔吐、腹瀉)、貧血、淋巴細胞減少、血小板減少和疲勞。其他常見的不良反應包括食慾減退、粘膜炎、腹痛、掌底紅腫和皮疹。這些不良事件在批准用於腎癌的不同酪氨酸激酶中的頻率和嚴重程度各不相同。

此外，大多數患者 通過多種機制(即基因改變、激活其他信號通路)對PAN-TKI產生耐藥性，或者對給定的PAN-TKI無反應。因此，仍然需要開發和批准額外的新的泛TKI，用於腎癌和其他適應症的治療。

我們認為我們的泛TKI， dovitinib，連同它的DRP^®伴隨診斷-使我們能夠選擇和治療最有可能對該藥物有反應的患者(同時排除那些不會對該藥物有反應的患者)，獨一無二地克服了當前泛TKIs的許多限制，並且一旦 它的DRP獲得批准^®通過FDA的配對診斷，有可能成為一種獨特的藥物，可以在眾多癌症適應症的市場上取得成功並進行競爭。如果FDA批准，治療腫瘤學家將擁有一種新的診斷工具，多維替尼-DRP^®，以評估癌症患者對多維替尼和 治療的反應的可能性，從而個性化該藥物相對於其他治療方案對患者的風險/益處。

多維替尼的未來機遇和發展計劃

我們已經決定，將多維替尼作為mRCC的單一療法進行這些研究的成本、風險和潛在好處不再是通向商業成功的最佳途徑。我們繼續在mRCC領域和其他適應症中評估多維替尼與其他批准藥物聯合使用的其他潛在的1b/2期臨牀試驗。例如，在獲得資金的情況下，我們預計將開始對轉移性卵巢癌和/或其他實體瘤進行二線或更晚的治療，並在聯合應用多維替尼的1b/2期臨牀試驗。我們決定將多維替尼作為一種聯合療法而不是單一療法加以推廣是基於我們的信念，即腫瘤學療法的科學和市場都已轉向聯合療法，而不是針對多種癌症適應症的單一療法。我們進一步相信，我們的drp®-多維替尼輔助診斷是腫瘤不可知的，我們對諾華腎細胞癌臨牀研究中產生的臨牀數據的回顧分析也將支持多維替尼在轉移性卵巢癌二線或以後治療中的輔助診斷，以及其他適應症。此外，多維替尼的作用機制之一是阻止為腫瘤提供營養和氧氣的新血管的形成(即抑制血管生成)。這會導致癌症進入同源重組缺陷的狀態。同源重組在DNA雙鏈斷裂和摺疊複製的修復中起着至關重要的作用。缺乏同源重組的癌細胞對單鏈斷裂非常敏感，如果不修復單鏈斷裂，會導致雙鏈斷裂。PARP1對於單鏈斷裂的修復是必不可少的，而PARP1可被斯奈帕利抑制。因此, 聯合使用抗血管生成劑和PARP抑制劑可能會導致合成致死，這是一種遺傳交互作用，兩種遺傳事件的組合會導致細胞死亡。由於我們擁有多維替尼和斯通帕利的獨家全球商業權，我們相信我們可以有效地啟動臨牀試驗，研究聯合使用多維替尼和斯通帕利可能達到的協同作用。

此外，我們正在開發用於DRP的協議^®-多維替尼治療兒童骨肉瘤的指導下的2期試驗。在此之前，將對年齡大於等於2歲的兒童實體腫瘤患者進行1B期劑量遞增研究。美國食品和藥物管理局目前的法規要求，根據 《兒童競賽法案》(標題V，美國證券交易委員會。504，FDA重新授權法案(FDARA)，2017年8月18日頒佈)，作為一種藥物的NDA提交的一部分，伴隨而來的是至少一種兒科癌症藥物的臨牀開發計劃的提交。我們計劃對兒童骨肉瘤進行的研究是基於之前進行的多維替尼的臨牀前動物模型研究，顯示該藥物在這一兒科適應症中具有良好的活性，這是兒童和年輕人最常見的原發惡性骨腫瘤。這些臨牀前研究是與伊利諾伊大學(美國伊利諾伊州香檳)合作進行的。OncoHeroes Biosciences將推進用於兒童適應症的多維替尼的臨牀開發，我們於2022年1月3日與該公司宣佈了開發許可證並建立了合作伙伴關係。 2022年9月23日，OncoHeroes宣佈它已獲得美國FDA的罕見兒科疾病指定(RPDD)，用於開發用於治療兒童骨肉瘤的多維替尼。此RPDD使OncoHeroes有資格在多維替尼用於兒童癌症適應症的上市批准時獲得快速通道審查和優先 審查憑證(PRV)。我們將繼續支持OncoHeroes 參與這一兒科癌症開發合作伙伴關係。

臨牀前研究的目的是研究單用多維替尼的能力，並結合特定的檢查點抑制策略(抗PD-1)，在骨肉瘤動物模型中減緩實驗性肺轉移的進展。在使用K7M2細胞系的小鼠實驗性肺肉瘤轉移的同基因小鼠模型中，同時進行了兩項獨立的研究，得出了以下關鍵結果：

此外，還發現在所研究的劑量和給藥程序下，單劑抗PD-1抗體處理的小鼠沒有明顯的抗腫瘤活性。此外，在小鼠骨肉瘤模型中，多維替尼和抗PD-1抗體的組合沒有產生等於或大於多維替尼單獨觀察到的相加或協同抗腫瘤活性。

DRP^®多維替尼的配對診斷

我們正在與DRP一起開發dovitinib{br^®配套診斷，我們相信這將使我們能夠在臨牀試驗中選擇最有可能對該藥物有反應的患者。我們的dovitinib-DRP的上市前批准(PMA)申請^®配套診斷已於2021年4月1日提交給FDA。2022年2月15日，我們收到了多維替尼NDA和DRP的RTF信件^®-dovitinib 伴隨診斷PMA。FDA聲稱，我們的NDA或PMA都不符合監管要求，無法保證機構進行全面審查 。FDA斷言的主要拒絕理由涉及我們使用諾華公司 在針對索拉非尼(拜耳)的“優勢”終點研究中生成的先前3期臨牀試驗數據，以支持與DRP有關的“非劣勢”終點 ^®-多維替尼配對診斷。我國PMA用於DRP的RTF的主要依據^®-dovitinib 伴隨診斷是我們對多維替尼的NDA的RTF，我們的PMA與之相關。Allarity預計，可能有必要進行一項新的預期3期研究，以獲得多維替尼在美國的批准。

多維替尼-DRP^®包括58個表達基因的伴隨診斷最初是使用NCI60小組中的細胞系測試開發的。測定了60株細胞對多維替尼的敏感性。在60個細胞系中，觀察到的敏感性差異與觀察到的基線基因 的表達有關，58個基因被鑑定為正相關或負相關。

推定的多維替尼-DRP^® 通過我們的DRP開發的配套診斷^®使用來自癌細胞系測試數據的基因表達數據平臺， 使用2010年至2015年在全球範圍內進行的由 諾華製藥贊助的5項藥物2期試驗和1項3期試驗的活檢材料(臨牀試驗.gov編號NCT01223027、NCT01379534、NCT01232296、NCT01478373、 NCT00958971、NCT01528345)呈陽性觀察。

下表分別顯示了我們使用DRP進行分析時的主端點和次要端點^®50%的分水嶺是諾華製藥主辦的單期3期試驗。所有觀察到的指標都顯示DRP有所改善^®服用多維替尼的患者與服用索拉非尼的患者進行比較：

188名患者同意服用多維替尼，其中135人通過了已建立的生物標記物質量標準。DRP-dovitinib將患者分為兩組，敏感組(n=49，DRP評分>50%)或耐藥組(n=86，DRP評分

接受多維替尼-DRP治療的患者總存活率有統計學意義的改善^®與接受索拉非尼治療的患者相比，接受多維替尼治療的患者被認為是一個強有力的論據，支持監管部門批准多維替尼及其輔助診斷藥物多維替尼-DRP作為單一療法^®。然而，我們預計，在監管機構批准多維替尼作為單一療法及其伴隨診斷藥物多維替尼-DRP之前，fda將要求進行預期的3期臨牀試驗和額外的劑量研究。

我們還觀察到， 正如預期的那樣，多維替尼-DRP^®在3期RCC研究中，不選擇PFS或OS較長的應答者或患者。這表明，DRP^®是高度藥物特異性的，因此多維替尼-DRP^®不能使用 選擇索拉非尼的響應者。我們的dovitinib-drp的某些細節^®在2021年6月9日至6月12日舉行的歐洲癌症研究協會(EACR)2021年虛擬大會和2021年9月16日至9月21日舉行的歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)2021年虛擬大會上以電子海報的形式發佈。

我們進一步測試了多維替尼-DRP的預測能力^®已獲得治療前或診斷性活組織檢查的其他2期研究隊列中的伴隨診斷如下：

在GIST試驗IC02(二線多維替尼，N=16次活檢)和乳腺癌試驗A2202(1-3次轉移治療，N=57次活組織檢查，其中19次符合QC)的隊列中，臨牀結果與DRP之間沒有正相關^®-多維替尼預測。但OS和PFS風險比的95%可信區間包括了在其他隊列和RCC III期隊列中觀察到的風險比。

總而言之，基於這些研究，我們認為我們推定的多維替尼-DRP^®伴隨診斷準確可靠地識別出對該候選治療有效的患者 (患有腎細胞癌、肝細胞癌、乳腺癌(ER陽性)和子宮內膜癌)，我們計劃使用此DRP^® 為我們所有的臨牀項目提供配套診斷，以推進包括mRCC在內的這些適應症的多維替尼的臨牀開發。 如上所述，基於RTF信函中給出的原因和隨後於2022年5月31日與FDA舉行的C型會議，我們預計FDA將需要進行前瞻性的3期臨牀試驗以及額外的劑量優化研究，然後監管部門才能批准將多維替尼作為單一療法及其用於治療三線mRCC的配套診斷多維替尼-DRP。雖然我們 已經確定，將多維替尼作為mRCC的單一療法進行這些研究的成本、風險和潛在收益不再是通向商業成功的最佳途徑，但我們仍在繼續評估多維替尼與其他已批准藥物在mRCC領域和其他適應症中聯合使用的其他潛在的1b/2期臨牀試驗。例如，在獲得資金的情況下，我們預計將開始一項針對轉移性卵巢癌和/或其他實體腫瘤的二線或更晚治療的狹窄泛素和多維替尼1b/2期臨牀試驗。我們決定將多維替尼作為一種聯合療法而不是單一療法加以推廣，這是基於我們的信念，即科學和腫瘤學療法的市場都已轉向聯合療法，而不是針對多種癌症適應症的單一療法。我們進一步認為，我們的DRP^®-多維替尼的伴隨診斷是腫瘤不可知的，我們對諾華mRCC臨牀研究中產生的臨牀數據的回顧分析也將支持多維替尼在二線或以後轉移性卵巢癌治療中的伴隨診斷，以及其他適應症。

Stenoparib(PARP抑制劑)綜述

行動機制

PARP是40多年前發現的一種酶，它能從NAD產生大的、支鏈的聚(ADP)核糖(PAR)。在人類中，有17個PARP基因家族成員，但大多數都沒有得到很好的描述。在17個PARP家族成員中，僅有PARP1和PARP 2參與DNA修復。PARP是一種含量豐富的核酶，可被DNA鏈斷裂激活，從NAD合成多聚ADP-核糖。PARP的主要功能是通過BER途徑促進DNA修復，從而維持基因組的完整性。BER是癌細胞抵消細胞毒劑或輻射引起的DNA損傷，從而對化療或放射治療產生抵抗力的一種機制。抑制PARP可能為難治性腫瘤的化療和放療增敏提供了一種新的機制。

PARP抑制在同源DNA修復缺陷腫瘤中顯示出抗腫瘤活性，例如具有BRCA1和BRCA2突變的腫瘤。此外，眾所周知，缺乏同源重組的細胞對DNA交聯劑特別敏感，包括鉑鹽(順鉑和卡鉑)；它們對BRCA的選擇作用與PARP抑制劑的機制相似。因此，由於鉑鹽經常用於卵巢癌的治療，包括一些BRCA1或BRCA2突變的個體，與PARP抑制劑和DNA試劑的組合是一個有趣的組合，應該在臨牀試驗中探索。

正如在本報告的這一部分中所使用的，描述我們的候選治療藥物司多帕利布，關於使用我們專有的DRP的聲明^®附帶的診斷程序或我們專有的DRP^®平臺或我們觀察到的我們的候選治療藥物Stenoparib可能具有抗癌或抗腫瘤活性，或者在患者羣體中觀察到耐受性良好，不應被解釋為我們已經解決了我們的候選治療藥物Stenoparib或我們推定的Stenoparib-DRP的所有安全性和/或有效性問題^®伴侶 診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

Stenoparib是PARP1和PARP2酶的有效抑制劑，這兩種酶都證明瞭這一點體外培養和體內研究。臨牀前研究支持將司諾帕利作為單用藥和聯合用藥。Stenoparib抑制來自各種腫瘤的細胞系面板中的細胞亞羣的增殖。Stenoparib作為一種單一療法，在包括BRCA突變乳腺癌在內的具有潛在DNA修復缺陷的腫瘤的幾個動物模型中顯示出強大的腫瘤生長抑制作用。此外，錫諾帕利還展示了 體內在B細胞淋巴瘤和AML模型中作為單一藥物的活性。

除了是一種有效的PARP1/2抑制劑外，Statoparib還抑制PARP5a/5b，也被稱為tankyrase1和2(TNKS1和2)，這是規範的Wnt/Beta-catenin信號和維持染色體端粒酶完整性的重要調節因子。因此，在結腸癌細胞系中，斯通帕利布可能通過抑制TNKS而抑制Wnt/Beta-catenin信號轉導。與這種可能性一致的是，錫諾帕利穩定了Axin和TNKS蛋白 ，導致β-catenin去穩定，並顯著改變了Wnt靶基因的表達。這表明Wnt/Beta-catenin信號的異常激活可能是癌症發生和腫瘤進展的一部分，這表明有可能治療幾種癌症。

替莫唑胺(TMZ)是一種化療藥物，其活性可通過抑制PARP而增強。抑制PARP也被證明可以克服細胞對TMZ的耐藥性。在黑色素瘤和膠質母細胞瘤的原位模型中觀察到TMZ活性的增強。在異種移植模型中，通過使用PARP藥效學測定PAR水平，在腫瘤組織中觀察到狹窄的PARP抑制。

預測生物標記物共濟失調-毛細血管擴張突變(ATM)被選擇用於B細胞淋巴瘤，因為在這些細胞中，ATM缺失會增加狹窄抗體的敏感性。已知某些血液學適應症上調P-糖蛋白(P-gp)，P-gp與多藥耐藥的發展有關，導致治療失敗和不良結局。Stenoparib的活性不受P-gp過表達的影響，因此在臨牀上提供了潛在的優勢。

臨牀前研究

PARP利用煙酰胺基腺嘌呤二核苷酸(NAD)為底物，催化聚腺苷二磷酸核糖(PAR)聚合和轉移到受體蛋白上。通過添加PAR的翻譯後修飾導致靶蛋白功能的調節。Stenoparib是一種模擬煙酰胺的競爭性PARP抑制劑，可同等地抑制PARP1和PARP2。

在以細胞為基礎的分析中，斯通帕利布有效地抑制了BRCA1突變的人乳腺癌細胞系MDA-MB-436的增殖。此外，在人的血液細胞系：SR(B細胞淋巴瘤)和MV-4-11-LUC2/AcGFP(急性髓系白血病)中，斯奈帕利布抑制增殖。在小鼠白血病細胞系P388中，P-糖蛋白(P-gp)的過表達對司多巴抑制細胞增殖的影響很小。

在皮下移植的MDA-MB-436模型中，口服斯奈帕利布28天顯著抑制了體內腫瘤的生長，且沒有任何明顯的體重減輕。單劑量給藥後，對移植瘤組織中PARP活性的藥效學效應呈劑量效應關係。PARP活性的下降持續了幾個小時。這些結果表明，在BRCA突變的乳腺癌模型中，斯通帕利布具有單一治療活性。在AML MV-4-11-LUC2/AcGFP生存模型中也觀察到了單劑活性。 通過熒光素酶信號測量，斯通帕利治療導致腫瘤負擔減少，疾病的減少轉化為 顯著的生存益處。

在黑色素瘤(小鼠黑色素瘤B16細胞株)和腦膠質母細胞瘤(人多形性膠質母細胞瘤SJGBM2細胞株)的顱內生存模型中，與單用TMZ相比，在TMZ中加入SIMOPAB後，TMZ的生存收益顯著增加。

先前的臨牀試驗

最初計劃進行的首次人體研究(由衞材公司進行)這是一項開放的、多中心的1期研究，將PARP抑制劑斯諾帕利(以前的E7449) 作為單藥用於晚期實體腫瘤或B細胞惡性腫瘤患者，並聯合TMZ或卡鉑和紫杉醇用於晚期實體腫瘤患者。研究的第一部分(第一階段)於2012年1月31日開始，並於2015年7月14日完成最後一次患者探視。由於下列原因，決定停止臨牀開發，因此停止了進一步的臨牀評估。治療首批28名患者後的初步數據已在2014年ESMO會議上公佈。包括回顧/預期Stenoparib-DRP的最終數據^®評選結果在2018年ASCO大會上公佈。

該研究為1期單藥ARM(ARM 1)，執行標準的3+3劑量遞增。在劑量遞增期間，3至6名受試者(劑量遞增隊列)分別接受50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg和800 mg的遞增劑量(表5-1)。 41名受試者中有33人完成了“治療階段”(接受了第一週期的治療)，8名受試者停止了治療。 32名受試者繼續進入“劑量擴展階段”。在劑量擴展階段，停止研究治療的主要原因是疾病進展(27名受試者因客觀疾病進展，定義為治療完成)。 600 mg劑量組中有兩名受試者因不良反應而停止研究治療，而AE是停止研究的主要原因，從病例報告表(CRF)的處置頁面記錄 。

所有41名受試者都接受了至少1劑量的司他普利，並納入了安全性、PK和藥效學分析。12名受試者在進食和禁食狀態下均接受600 mg劑量的斯通帕利布，對其食物效應進行了分析。

在單次或多次口服後，斯通帕利布在受試者和劑量組之間的Tmax為0.5至4小時，吸收良好。消除半衰期約為8小時，不到1.5%的給藥劑量在尿液中恢復。基於AUC的累積在15天的劑量範圍內是最小的 (不到1.2倍)。

Stenoparib的暴露劑量(Cmax和AUC)在單次或多次口服50 mg至800 mg後似乎與劑量成近似比例，400 mg和600 mg劑量時略有偏差。在600 mg劑量下，食物延遲了狹窄泛影葡胺的吸收，表現為Tmax移動了2小時，Cmax降低了60%，AUC增加了10%。無論有無進食，患者間的藥代動力學變異性都很大。因此，進食的影響隨着Cmax的降低和AUC的增加而降低。

上圖顯示了平均(+SD)E7449血漿濃度與治療、禁食和進食後的名義時間(小時)之間的線性曲線。

通過PAR水平的百分比變化，觀察到對PARP活性的劑量依賴性抑制。對PARP活性的抑制作用在單藥司多巴的MTD劑量(600 Mg)時達到最大。在食物效應隊列中，對司多巴(600 Mg)MTD劑量的PAR水平的評估顯示，PAR水平在服藥後2至4小時出現最大下降，可觀察到高達90%的PAR水平(從基線)。 觀察到持續的PARP抑制，在服藥後24小時，PAR水平下降70%或更多。隨着血藥濃度的增加，PAR水平下降幅度更大，最大的抑制作用對應於第2天和第1週期第15天的峯值血藥濃度。不進食時的PAR水平下降幅度大於進食時的Cmax。尾巴DNA百分含量無明顯變化。

在最終的第1階段研究中， 大多數受試者(35/41；85.4%)接受了最多8個週期的治療，26名受試者(63.4%)接受了最多2個週期(

在已完成的第一階段研究中，報告了以下安全結果：

初步的抗癌活性評估是第一階段的次要目標。在接受單一藥物治療的41名受試者中，有6名受試者未能評估最佳總體應答(BOR)，其中5名受試者在第一次治療後進行腫瘤評估前停止研究治療，1名受試者沒有任何靶點損害(即可測量的疾病)。根據使用RECIST 1.1的調查者評估，35名受試者中沒有一人有CR的BOR。總的客觀有效率(ORR；CR+PR)為4.9%(n=2)，其中PR 2例(均為卵巢癌)，SD為31.7%(13/41)，疾病控制率超過23周為24.4%(CR+PR+SD：n=10)。這兩個PR都是由DRP預測的^®在分析了13名患者的活組織檢查後，對斯通帕利進行了測試。以下是來自安全隊列的35名受試者的個體反應的瀑布圖：

按劑量分組的抗癌活性

整個人羣的PFS為55天。PR(綠線)、SD(橙線)、NE(黃線)和 PD(藍線)受試者的Kaplan Meier無進展生存曲線圖如下：

這項研究發表在2020年的《英國癌症雜誌》上。其結論是，藥物司諾帕利“表現出良好的耐受性、良好的抗腫瘤活性和顯著的濃度依賴性PARP抑制作用”，並且“結果支持進一步的臨牀研究”。然而，衞材決定追求其他優先事項，並出於未披露的原因向我們提供了治療候選藥物，因為我們 已經開發出Stenoparib-DRP。^®我們認為可以識別反應不頻繁的患者的反應預測指標。

DRP^®-指導下的第二階段試驗

我們之前已經進行了一項開放標籤的單臂2期研究，以調查轉移性乳腺癌患者對司諾帕利的耐受性和抗癌活性。患者通過Stenoparib-DRP進行選擇^®得分>80%。Stenoparib每天口服一次，600 mg，21天為一個週期(研究SMR-3475/2X-1001)。這項研究於2018年6月啟動，由於結果不確定，於2020年6月停止。14名患者入選，接受了至少1劑的斯通帕利治療。既往化療次數的中位數為6次。3例患者在接受治療後病情穩定，1例患者病情穩定超過26周。可評價人羣總體CBR為9.1%，PFS為6周，OC為8個月。最常見的AE是乏力(n=11；79%)，其次是食慾減退和噁心(n=8；57%)。5例患者報告8例SAEs，6例無關，1例不太可能相關，1例(尿路感染)可能與治療有關。這項MBC試驗的數據表明，診斷活檢不能用Stenoparib-DRP來預測藥物反應的可能性^®伴隨診斷，在經過大量預治療的MBC患者中，需要新的活組織檢查。通過終止MBC研究，Allarity決定將重點放在成功可能性更高的適應症上，包括卵巢癌和胰腺癌。

我們目前正在進一步進行DRP^®-指導的第二階段，開放標籤，單臂研究，以調查PARP抑制劑斯通帕利布在晚期卵巢癌患者中的耐受性和抗癌活性。該方案(2X-1002)解決了卵巢癌患者未得到滿足的醫療需求，這些患者在以前的PARPI治療中取得了進展，無需重複鉑類治療，並選擇了HR熟練者和HR突變患者/腫瘤，這些患者/腫瘤的反應可能性很高。主要終點是ORR，如RECIST 1.1所確定的。次要 終端是CBR、PFS和OS。這項研究是在蓋伊醫院(英國倫敦)進行的，此外還有美國和歐洲的其他試驗地點。使用Stenoparib-DRP選擇患者^®得分>50%。Stenoparib每天口服一次，劑量為600毫克，28天為一個週期(研究2X-1002)。這項研究於2019年4月啟動，10名受試者需要獨立於DRP進行登記^®SCORE已接受至少1劑司他濱，幷包括在安全SAE報告中。Stenoparib-DRP^®-選定的患者於2021年6月開始登記。註冊延遲 Stenoparib-DRP^®-選定的患者主要是由於新冠肺炎大流行問題。由於目前正在進行第二階段研究，這些研究的抗癌活性數據還為時過早。

卵巢癌綜述

卵巢癌(OC)是一種致命性疾病，晚期OC的5年生存率為20%-30%。它是女性癌症相關死亡的第二大原因。很大一部分OC患者是在腫瘤晚期被診斷出來的。晚期OC化療後的結果變得越來越差，在先前治療的基礎上每進行一次新的治療，結果就會變得越來越差。每年約有14,000名OC患者因疾病進展而死亡。

隨着BRCA1和BRCA2基因在20世紀90年代初被克隆，使得高危個體得以識別，OC(以及乳腺癌)的治療取得了進步。 這些基因編碼了參與DNA同源重組(HR)的蛋白質。攜帶生殖系BRCA1/2突變的患者在每個細胞中都攜帶有缺陷的基因副本，如果剩餘的副本通過體細胞突變或表觀遺傳失活而成為缺陷副本，則會增加癌症發生的可能性。然而，也有其他HR途徑基因有胚系突變的患者，以及沒有遺傳性胚系突變但有散發性HRD突變的腫瘤患者。來自癌症基因組圖譜(TCGA)的數據顯示，大約50%的高級別漿液性卵巢癌在HR修復中存在異常。

流行病學研究表明，胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)突變與卵巢癌(BC)的發生有關，胰腺癌和子宮內膜癌的發生率較低。據估計，被診斷為OC的患者的突變頻率約為15-20%，而被診斷為BC(15)的患者的突變頻率約為5%。最近的一項研究表明，對於BRCA1和BRCA2攜帶者，80歲前患BC的累積風險分別為72%和69%。對於OC，累積風險分別為44%和17%。

BRCA1和BRCA2突變攜帶者的BC發病率高峯分別出現在41-50歲組(28.3/1000人年)和51-60歲組(30.6/1000人年)。BRCA1的OC發病率是BRCA2攜帶者的3.6倍，在61-70歲年齡組的女性中，癌症的發病率最高(29.4/1000)。對於BRCA1和BRCA2攜帶者，乳腺癌的風險隨着患乳腺癌的一級和二級親屬數量的增加而增加。相比之下，OC的風險與這種疾病的家族史無關。涉及BRCA1/2的DNA修復途徑涉及單鏈或雙鏈DNA斷裂，其發生的原因可能是紫外線、活性氧物種的產生、環境或治療性照射、日常複製錯誤或化學暴露。缺乏功能性BRCA1/2的細胞也缺乏HR，並顯示出高度的染色體不穩定性 因為對導致雙鏈斷裂的電離輻射和化療藥物的敏感性增加。

靶向PARP治療卵巢癌的理論基礎

多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPS)是一類依賴DNA的核酶，催化ADP-核糖部分從細胞內的煙酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(NAD+)轉移到多種靶蛋白上。通過催化結構域的序列同源性鑑定出17個PARP家族成員蛋白。PARP1、2和3都與DNA修復有關，其中PARP1含量最高。PARP抑制劑旨在與NAD+競爭與PARP結合的底物並抑制PARP活性。含有功能障礙的BRCA1或BRCA2的細胞已被證明對PARP酶活性的抑制變得非常敏感，導致染色體不穩定、細胞週期停滯和隨後的細胞凋亡。PARP抑制被認為可以誘導合成致死性，這描述了至少兩個單獨不致命的遺傳損傷在同一細胞中結合時變得致命的過程。例如，缺乏HR的細胞本身並不致命，它們對PARP抑制劑降低PARP活性高度敏感。然而，對參與HR DNA修復而不是BRCA的其他蛋白質的幹擾可能會對PARP抑制劑的敏感性產生同樣的影響。

PARP抑制作用的另一個重要機制是將PARP1和PARP2酶捕獲在受損的DNA上，導致細胞毒性和細胞死亡。最近的研究揭示了一個更復雜的基本細胞過程網絡，PARP1參與了DNA損傷修復以外的關鍵細胞過程，如染色質重塑和細胞週期的轉錄或調節。

目前有三種PARP抑制劑在許多國家/地區獲得批准，用於單一療法或維持療法或兩者兼而有之，用於晚期OC患者。在BRCA 1和2突變的晚期OC患者中批准了2例，這些患者接受了>3種化療方案(奧拉帕利)或>2種化療方案(Rucaparib)。兩種PARPI(niraparib和olaparib)被批准作為晚期OC患者的維持治療，這些患者對鉑類化療完全或部分有效。

PARP抑制劑作為單一療法或維持療法的有效性顯著提高了OC患者的無進展生存率，並可能有望改善OC患者的總體生存率。PARP抑制劑作為單一藥物或作為引起DNA損傷的細胞毒性藥物的潛在增強劑，如烷基化藥物和化療，已在許多研究中進行了研究，包括奧拉帕利布、魯卡帕利、尼拉帕利布、維利帕利布和他唑帕利布，其中後兩種PARPI仍在開發中。

對於在PARPI治療方面取得進展的OC患者，目前存在尚未滿足的需求 。我們正在進行的卵巢癌二期研究允許登記以前接受PARPI治療的患者。我們打算用我們的Stenoparib-DRP^®從這組患者中選擇對我們的PARPI Stenoparib有很高反應的患者。

Stenoparib的未來機遇和發展計劃

胰腺導管腺癌(PDAC)概述及在PDAC中靶向PARP的基礎

PDAC是美國癌症相關死亡的第三大原因(2018年)。該病的首發表現為典型的轉移，所有階段加起來的總的5年生存率為8%。分子分析揭示了PDAC的四種亞型，使臨牀醫生對這種致命疾病的治療有了進一步的瞭解。一種亞型已被闡明並被稱為“不穩定”，是DNA損傷修復缺陷存在的重要原因，可以成為幾種舊的和新興的治療方法的靶點。可以考慮的一種這樣的治療方法是PARP抑制劑。

已經有報道稱胰腺癌患者對PARP抑制劑有反應，目前有針對這類患者的臨牀試驗(NCT03140670，NCT02184195， NCT01585805)。一種PARPI(Olaparib)於2019年12月被FDA批准用於治療BRCA1/2突變的PDAC。由於PDAC腫瘤中相對常見的DNA修復途徑突變，抑制PARP可能是具有HRD表型的晚期PDAC患者的潛在治療選擇。

PDAC中Stenoparib的發展計劃

這項研究將在多達30名晚期PDAC患者中進行，作為一項開放的、非對照的第二階段研究。在納入使用Stenoparib-DRP的預篩查方案後，預測對司他普利有較高應答的患者^®研究中將包括配套診斷 。在這項研究中，對司諾帕利有較高反應的患者將被定義為接受司託帕利-DRP治療的患者。^® 分數至少為80%或更高。然而，這一DRP^®臨界值可以根據臨牀結果進行修改。

研究將按照Simon兩階段設計(Simon 1989)進行。患者將在首次給藥前2周內進行篩查。患者將接受每天600毫克的斯奈帕利硬膠膠囊，28天為一個週期。治療將繼續進行，直到疾病進展或不可接受的毒性。臨牀終點將是RECIST 1.1確定的客觀應答率(ORR)。

患者將繼續進行治療，直到發生以下情況：(I)病情進展，或(Ii)不可接受的毒性，或(Iii)患者拒絕/撤回同意， 或(Iv)不遵守協議，或(V)醫生決定停止治療，或治療延遲超過2周(除 患者受益的情況外)。停止給藥後，將進行結束的治療訪問。已停止治療的CR、PR或SD患者將每12周通過電話繼續隨訪，直至死亡。

預期臨牀試驗 地點和主要研究人員將包括Dan Von Hoff博士(美國)和黛布·薩克博士(英國)。

開發其他 適應症

我們已經制定了一項方案，用於Stenoparib-DRP選擇的經多西紫杉醇預治療的轉移性去勢耐受前列腺癌(MCRPC)患者的抗腫瘤效果和耐受性的第二階段開放標籤臨牀研究。^®伴隨診斷。在接受AR靶向治療(阿比特龍、苯扎魯胺或研究中的AR靶向藥物)的mCRPC患者和由Stenoparib-DRP選擇的轉移性去勢耐受前列腺癌患者中，患者將在21天的週期中接受600 mg的斯奈帕利作為單一口服藥物。^®伴隨診斷。根據Stenoparib-DRP的測定，多達30名預測對狹窄泛影葡胺有高概率應答的mCRPC患者^®)分數>80%的，將被納入並接受治療。對於可測量疾病的患者，根據RECIST 1.1將其定義為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)或穩定(SD) ，根據PCWG3將其定義為穩定疾病>9周(包括PSA 和骨轉移)。這項第二階段的試驗可能會在美國和歐盟/丹麥設立試驗點。

DRP^®Stenoparib的配對診斷

我們正在開發Naroparib 及其經過驗證的DRP^®配套診斷，使我們能夠在我們的臨牀試驗中選擇對該藥物最有可能有反應的患者。我們的Stenoparib-DRP的調查設備豁免(IDE)^®於2018年被FDA (G180165)批准。Stenoparib-DRP^®，它由414個表達基因組成，最初是使用由61個癌細胞株(由衞材提供)組成的一個小組進行開發的，這些細胞系經過斯的帕利布處理。這一推定的DRP^®包含生物標記物，反映PARP的作用機制和狹義寡核苷酸對tankyrase的抑制，以及捕捉許多未知的腫瘤生物學，並且在很大程度上獨立於BRCA突變。

推定的Stenoparib-DRP^®， 通過我們的DRP開發^®該平臺使用來自癌細胞系測試數據的基因表達數據，使用衞材贊助的該藥物(前身為E7449)第一階段試驗的活檢材料進行了回顧性驗證，該試驗由衞材贊助，於2012-2015年在英國(UK)進行(Clinicaltrial.gov編號NCT01618136)。在參加第一階段研究的41名患者中，35名患者進行了反應評估。其中，2名患者有PR(5%ORR)，13名患者有SD。活檢和BRCA分析是自願的，分別來自16名和7名患者。在16名患者中，有13名在實驗室通過了我們的QC，並在Affymetrix HG-U133Plus2陣列上進行了檢測。

在開始對13個樣本進行狹窄性藥物敏感性的回溯性盲法預測之前，完成了統計分析計劃。

16位一期患者的瀑布圖，其中有活組織檢查

在對Stenoparib I期試驗的混合組織學活檢進行盲法回顧分析之前，有兩個關鍵的選擇：1)使用819例乳腺癌活檢的參考人羣，2)使用1期活檢的人羣中位數作為截止點。事實證明，這兩個選擇都很好， 因為第一階段活組織檢查的總體中位數非常接近乳腺癌參考人羣的總體中位數，並且當應用於第一階段活組織檢查時，兩個中間值都將相同人羣中的樣本分開，在反應和PFS方面有明顯的差異。

已決定將截止值為50%的乳腺癌參考人羣用於擬議的第二階段試驗。這還有一個額外的優勢，即與第一階段試驗的盲法分析所使用的參數完全相同。唯一的區別是DRP已經鎖定，並在I期和擬議的II期之間進行了回顧驗證。下圖顯示了劑量調整後的預測敏感度 與臨牀應答率的非盲法比較(得分最高的SD患者實際上是長期無進展的胰腺癌倖存者(最後一次檢查仍存活406天，最後評估為321天無進展)：

Stenoparib-DRP的臨牀應用^® 在卵巢癌的預先指定的臨界值50

Stenoparib-DRP的臨牀應用^® 所有組織學的預先指定的分界線為50

下圖顯示了兩個人羣的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲線，分別是劑量調整臨界值50以上(N=6)和臨界值50以下(N=7)。風險比為0.26(P=0.04單側)，預測耐藥組(低於臨界值)的中位生存期為208天。在預測的敏感人羣中，超過一半的患者仍然活着。

此外，考慮了BRCA突變 狀態，但僅在試驗中的7名患者(NCT01618136)中可用，其中6名BRCA突變。在這6例中，有1例對司諾帕利有反應，在BRCA突變人羣中的應答率為1/6或16%。這等於通過DRP分析的未選擇的13名患者的應答率^®得分。因此，在這項小規模試驗中，BRCA突變似乎不是反應的預測指標。

總而言之，我們經過回顧驗證的Stenoparib-DRP^®配對診斷可正確識別有反應的患者使用速效普利布，我們計劃使用此DRP^®為我們所有的臨牀項目提供配套診斷，以推進狹窄泛影葡胺，包括我們正在進行的卵巢癌第二階段研究。

現有的PARP抑制劑和我們的機會

多種PARP抑制劑，包括Lynparza^®(Olaparib)，Rubra^®(羅卡帕利)，Zejula^®(Niraparib)和Talzenna^®已被FDA批准用於多種腫瘤適應症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。這些FDA批准的PARP抑制劑在2019年的銷售額約為17億美元，預計2025年將超過70億美元 ，其中Lynparza(Olaparib)在2019年和2025年的總銷售額分別為12億美元和超過40億美元。

儘管PARP抑制劑在商業上取得了成功，但它們的高GI率和骨髓毒性限制了其更廣泛的採用，而GI和骨髓毒性主要是非靶向細胞殺傷的結果。這類藥物的3-4級不良反應包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和脱髮。其他常見的不良反應包括噁心、嘔吐、腹瀉、乏力和食慾下降。

我們認為，Stenoparib在PARP類藥物中的區別在於以下特點和優勢：

此外，我們的Stenoparib-DRP的使用^®配對診斷只識別和治療最有可能對藥物有反應的患者(同時排除最有可能對藥物無反應的患者)，這使我們在提高患者響應率 ，避免患者可能無法從我們的藥物中受益的不良事件，並提供醫療經濟優勢方面具有顯著優勢。

此外，我們的DRP^®與僅評估BRCA 1和2突變狀態以選擇和治療患者的競爭性生物標誌物方法 相比，Naroparib確定了更廣泛的潛在應答者患者羣體。《DRP》^®斯奈帕利布由414個基因組成，包括Wnt-beta-catenin和一些DNA修復途徑，因此比確定一個或兩個BRCA基因的突變更能評估腫瘤對藥物的反應。

Ixempra概述^®(微管 抑制劑)

行動機制

Ixabpione(Ixempra)^®) 是Epothilone B的半合成衍生物，具有更好的體外代謝穩定性。它是一種新型的抗腫瘤藥物，能穩定微管動力學，導致癌細胞在細胞分裂過程中阻斷有絲分裂，導致細胞死亡。伊卡比隆通過激活caspase-2誘導細胞凋亡，而其他微管蛋白藥物，如紫杉烷，則通過caspase-9起作用。對於參與耐藥機制的多藥耐藥相關蛋白(MRP1)和P-糖蛋白(P-gp)等外排轉運體來説，伊克沙比隆是一個很差的底物。Epothilones具有不同於其他微管穩定劑的微管蛋白結合模式。Ixabpione的微管蛋白結合模式對多發性骨髓瘤微管動力學的影響^®-微管蛋白亞型，包括三類異構體^®-微管蛋白(^®-III微管蛋白)，其表達與臨牀紫杉烷耐藥有關。正如本報告的這一部分所使用的，描述我們的治療候選Ixempra^®，有關 使用我們專有DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^®平臺或我們的觀察 我們的治療候選Ixempra^®可能具有抗癌或抗腫瘤活性或在患者羣體中觀察到耐受性良好 不應被解釋為我們已經解決了治療候選Ixempra的所有安全性和/或有效性問題^®或者我們推定的Ixempra^®-DRP^®伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構 確定。