目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

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截至本財政年度止2022年12月31日

或

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佣金文件編號001-36792

CytoSorbents公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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學院東路305號, 普林斯頓, 新澤西08540

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號(732) 329-8885

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。☐是þ 不是

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。☐是þ 不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

þ 是 ☐不是

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交和張貼的每個交互數據文件。

是 þ不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司，還是較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 þ

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。

☐是þ不是

截至2022年12月31日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為#美元。61,461,000基於納斯達克資本市場報告的該日期的收盤價。截至2023年3月7日，有未償還的43,663,009註冊人普通股的股份。

通過引用併入的文件：

根據第14A條在註冊人的財政年度結束後120天內提交的註冊人最終委託書的部分內容通過引用併入本表格10-K的第III部分，某些文件通過引用併入本表格10-K的第IV部分。

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目錄表

CytoSorbents公司

表格10-K的年報

目錄

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有關前瞻性陳述的警示説明

本10-K表格年度報告或本報告包含《1933年證券法》(經修訂)第27A節或《證券法》和《1934年證券交易法》第21E節(或《交易法》)所指的“前瞻性陳述”。前瞻性陳述討論的事項不是歷史事實。因為前瞻性陳述討論的是未來的事件或條件，所以前瞻性陳述可能包括“預期”、“相信”、“估計”、“打算”、“可能”、“應該”、“將會”、“可能”、“尋求”、“計劃”、“可能”、“將會”、“預期”、“預測”、“項目”、“預測”、“潛在”、“繼續”等詞語，或類似的表述。這些前瞻性陳述在整個報告中隨處可見，包括有關我們的經營可能或假設的未來結果的信息；業務戰略；未來現金流量；融資計劃；管理計劃和目標；任何其他關於未來經營、未來現金需求、業務計劃和未來財務結果的陳述，以及任何其他非歷史事實的陳述。除非另有説明，否則術語“CytoSorbents”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指CytoSorbents Corporation。

前瞻性陳述還不時出現在我們的10-Q和8-K表格的其他定期報告中、我們的新聞稿中、我們的演示文稿中、我們的網站上以及向公眾發佈的其他材料中。本報告以及我們所作的任何其他報告或公開聲明中的任何或所有前瞻性陳述都不能保證未來的業績，而且可能被證明是不準確的。這些前瞻性陳述代表我們對未來事件的意圖、計劃、預期、假設和信念，受風險、不確定性和其他因素的影響。其中許多因素不在我們的控制範圍之內，可能導致實際結果與這些前瞻性陳述明示或暗示的結果大相徑庭。鑑於這些風險、不確定性和假設，前瞻性陳述中描述的事件可能不會發生，或者可能發生的程度或時間與我們所描述的不同。告誡您不要過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅説明適用報告或公開聲明的日期。關於本報告或公開聲明中涉及的其他事項的所有後續書面和口頭前瞻性聲明，以及歸因於我們或代表我們行事的任何人的所有前瞻性聲明，均明確地受到本報告所載或提及的警示聲明的限制。

除非法律要求，否則我們沒有義務更新或修改任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件、事件、條件、情況或假設的變化，還是其他原因。關於我們認為可能導致我們的實際結果與預期和歷史結果大相徑庭的因素的討論，請參閲下面的“第1A項--風險因素”。

商標

本報告包括我們的商標和商品名稱，如“CytoSorb”、“CytoSorb XL”、“ECOS-300CY”、“BetaSorb”、“ContrastSorb”、“DrugSorb”、“HemoDefend-RBC”、“HemoDefend-BGA”、“K+ontrol”和“VetResQ”，這些商標和商品名稱受適用的知識產權法保護，屬於CytoSorbents Corporation及其子公司的財產。本報告還包含其他公司的商標、商號和服務標誌，這些都是它們各自所有者的財產。僅為方便起見，本報告中提及的商標、商標名和服務標記可能不帶™、®或^SM但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標、商號和服務標記的權利。我們不打算使用或展示其他方的商標、商號或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方的關係、或對我們的背書或贊助。

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是重症監護病房(“ICU”)和心臟手術領域的領先企業，通過我們專有的聚合物吸附技術使用血液淨化技術治療危及生命的疾病。我們有許多產品已經商業化，並正在基於這個技術平臺進行開發。我們的旗艦產品CytoSorb®已經商業化，正被用於減少世界各地住院患者的致命失控炎症和危險物質，目的是預防或治療多器官衰竭、出血和其他潛在的致命併發症。器官衰竭是ICU中近一半死亡的原因，幾乎沒有改善臨牀結果的情況。CytoSorb被歐盟(“EU”)批准為一種有效的體外細胞因子吸收劑，旨在減少“細胞因子風暴”或“細胞因子釋放綜合徵”，否則可能會在常見危重疾病中導致大規模炎症、器官衰竭和死亡，如膿毒症、燒傷、創傷、肺損傷、癌症免疫治療引起的細胞因子釋放綜合徵和胰腺炎。在這些情況下，死亡率極高，但幾乎沒有有效的治療方法。2018年5月，我們收到了CytoSorb的標籤擴展，涵蓋了該設備在肝病和創傷治療中分別用於清除膽紅素和肌紅蛋白。2020年1月，我們收到了CytoSorb的CE-Mark標籤擴展，涵蓋了在需要體外循環的手術患者中使用抗血小板藥物替卡格雷的裝置。2020年4月，美國食品和藥物管理局(FDA)授予CytoSorb突破性設備稱號，用於在緊急和緊急的心胸手術期間移除體外循環迴路中的替卡格雷。2020年4月, 我們宣佈，美國FDA已批准CytoSorb在美國緊急使用授權，用於患有新冠肺炎感染和呼吸衰竭的危重患者。2020年5月，我們收到了CytoSorb的CE-Mark標籤擴展，用於在需要體外循環的心胸手術中移除利伐沙班。2021年8月，該公司宣佈其DrugSorb-ATR抗血栓清除系統獲得FDA授予的第二個突破性設備稱號，用於清除直接口服抗凝劑利伐沙班和阿皮沙班。該公司已經在美國啟動了兩項臨牀試驗，評估在心胸外科手術中使用DrugSorb-ATR來去除替卡格雷、阿皮沙班和利伐沙班，以預防或減少圍手術期出血併發症，以尋求美國FDA的上市批准。第一項臨牀試驗STAR-T正在進行中，目前正在招募患者。我們目前預計，之前被推遲的第二項臨牀試驗STAR-D將在STAR-T試驗完成後恢復患者登記。我們相信CytoSorb有潛力用於許多其他炎症條件，包括治療自身免疫性疾病紅斑，以及其他癌症應用，如癌症惡病質。截至2022年12月31日，全球已累計使用超過19.5萬台CytoSorb設備用於危重疾病和心臟手術。

我們的淨化技術基於生物相容、高度多孔的聚合物微珠，可以通過捕獲毛孔和表面吸附來主動去除血液和其他體液中的有毒物質。該技術受到18項已頒發的美國專利和多項國際專利的保護，這些專利在美國和國際上都在等待申請。基於這種獨特的血液淨化技術，我們有許多候選產品正在開發中，包括CytoSorb XL、HemoDefend、ContrastSorb、DrugSorb、DrugSorb-ATR等。

2011年3月，CytoSorb在歐盟被評為一種體外細胞因子吸附劑，被指定用於細胞因子升高的臨牀情況，從而實現商業營銷。CE標誌表明已經進行了符合性評估，產品符合醫療器械指令。CytoSorb的目標是通過減少細胞因子風暴和膿毒症、創傷、燒傷、急性呼吸窘迫綜合徵、胰腺炎、肝功能衰竭等疾病中潛在的致命全身炎症反應綜合徵(SIRS)來預防或治療器官衰竭。器官衰竭是ICU的主要死亡原因，仍然是一個主要的未得到滿足的醫療需求，只有支持性護理治療(例如，機械通氣、透析、血管升壓劑、液體支持等)。作為治療選擇。通過潛在地預防或治療器官衰竭，CytoSorb可能會改善臨牀結果，包括存活率，同時減少對昂貴的ICU治療的需求，從而有可能節省大量的醫療成本。

我們的CE標誌使CytoSorb能夠在整個歐盟和歐洲經濟區的成員國銷售。此外，歐盟以外的許多國家接受醫療器械的CE標誌，但也可能要求在進行或不進行額外臨牀研究的情況下注冊。CytoSorb被CE標記的廣泛適應症允許它用於細胞因子升高的疾病，包括但不限於如上所述的危重疾病、自身免疫性疾病紅斑、癌症惡病質以及許多其他細胞因子誘導的炎症起有害作用的情況。

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細胞因子是一種小蛋白質，通常可以刺激和調節免疫反應。然而，在某些疾病中，特別是在ICU中常見的危及生命的情況下，如膿毒症和感染、創傷、急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)、嚴重燒傷、肝功能衰竭和急性胰腺炎，細胞因子通常會大量產生--這種情況被稱為細胞因子風暴。如果不加以控制，這種細胞因子風暴可能會導致嚴重的適應不良SIRS，進而導致細胞死亡、多器官功能障礙綜合徵和多器官衰竭。心臟、肺和腎臟等重要器官衰竭佔ICU所有死亡人數的近一半，儘管廣泛可用的支持性護理療法或“生命支持”，如透析、機械通風、體外膜氧合和血管加壓劑。通過替換衰竭器官的功能，這些支持性護理療法最初可以幫助患者存活，但並不能幫助患者更快恢復，而且在許多情況下可能會增加危險併發症的風險。與這些支持性護理療法不同，CytoSorb細胞因子吸附器的目標是通過減少細胞因子風暴和減少適應不良的SIRS反應來主動預防或治療器官衰竭。通過這樣做，CytoSorb的目標是降低患者疾病的嚴重性和對重症監護的需求，同時潛在地改善臨牀結果並節省醫療成本。

作為CE標誌批准過程的一部分，我們於2011年在德國的14個試驗點完成了我們的隨機對照歐洲膿毒症試驗，登記了100名膿毒症和呼吸衰竭患者。這項試驗證實，CytoSorb在這一危重人羣中足夠安全，並且能夠廣泛降低這些患者血液中的關鍵細胞因子。

除了CE標誌，我們還通過了國際標準化組織13485：2003年全面質量體系認證，這是一個國際公認的質量標準，旨在確保醫療器械製造商擁有必要的全面管理體系，以在歐盟安全地設計、開發、製造和分銷醫療器械。過去，我們在新澤西州的舊制造廠生產CytoSorb，用於海外商業銷售和其他臨牀研究。在2018年6月擴建工廠後，我們的製造能力翻了兩番，並完成了從ISO 13485：2003認證到ISO 13485：2016認證的審核升級。

2012年6月底，我們成立了歐洲子公司CytoSorbents Europe GmbH，這是CytoSorbents Corporation的全資運營子公司，我們開始在德國推出CytoSorb的商業服務。2012年第四季度是直銷的第一季度，銷售團隊全面到位。在此期間，我們擴大了直銷努力，將奧地利和瑞士都包括在內。

2013財年是CytoSorb商業化的第一個全年。我們將直銷重點放在了德國、奧地利和瑞士。

2016年3月，我們成立了CytoSorbents Swiss GmbH，這是CytoSorbents Europe GmbH的全資子公司，在瑞士進行營銷和直接銷售。這家子公司於2016年第二季度開始運營。2017年，我們進一步擴大了在比利時和盧森堡的直銷力度。

2018年5月，CytoSorb在歐盟的批准用途擴大到包括在肝病中去除膽紅素，在創傷中去除肌紅蛋白。

2019年3月5日，該公司宣佈擴大CytoSorb的直銷範圍，適用於波蘭和荷蘭的所有應用，以及瑞典、丹麥和挪威的重症監護應用。2021年，該公司擴大了直接銷售，包括瑞典、丹麥和挪威的所有適應症。作為這一努力的一部分，該公司成立了CytoSorbents波蘭公司。Z.O.O.是CytoSorbents Europe GmbH的全資子公司。

2019年第三季度，我們成立了CytoSorbents UK Limited，這是CytoSorbents Medical，Inc.的全資子公司，以管理我們在英國的臨牀試驗活動。

2019年8月，我們宣佈CytoSorb獲得了歐盟CE標誌的續簽至2024年5月，其製造設施獲得了ISO 13485：2016年全面質量保證體系認證至2022年9月。

2020年1月，我們收到了CE-Mark標籤擴展，批准在需要體外循環的手術中使用CytoSorb來移除心臟患者的抗血小板藥物替卡格雷。

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2020年4月，該公司宣佈，食品和藥物管理局批准Cytosorb用於治療感染新冠肺炎的危重患者。根據歐盟協議，該公司可以通過商業銷售向美國所有醫院提供CytoSorb，供18歲或以上確診為新冠肺炎感染、住進重症監護病房並確診或即將發生呼吸衰竭的患者使用，這些患者有早期急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合徵、嚴重疾病或導致呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障礙或衰竭的危及生命的疾病。CytoSorb設備尚未獲得批准，也未被批准用於治療新冠肺炎感染患者。EUA將一直有效，直到宣佈EUA的正當情況已經終止或被FDA撤銷。

2020年4月，該公司還宣佈，FDA已向CytoSorb授予突破性設備名稱，用於在緊急和緊急的心胸手術期間移除體外循環迴路中的替卡格雷。突破設備計劃為危及生命或不可逆轉的衰弱疾病或狀況提供了更有效的治療，在這種情況下，需要在緊急或緊急心臟手術中逆轉替卡格雷的效果，否則可能導致嚴重或危及生命的高風險出血。通過突破性指定，FDA打算與CytoSorbents合作，加快公司專有聚合物吸附技術的開發、評估和監管審查，以去除替卡格雷，同時保持監管批准的法定標準(例如，510(K)，從頭開始510(K)或上市前批准)符合FDA保護和促進公眾健康的使命。2021年7月，該公司的研究設備豁免(“IDE”)獲得FDA的全面批准，可以在美國對多達120名患者進行關鍵的STAR-T(安全及時的抗血栓藥物清除-替卡格雷)雙盲隨機對照試驗(“RCT”)，以支持FDA對DrugSorb-ATR的上市批准，該藥物基於與CytoSorb相同的專利聚合物技術。

2020年5月，我們獲得CE-Mark標籤擴展批准在需要體外循環的心胸手術中使用CytoSorb去除利伐沙班，利伐沙班是一種廣泛使用的凝血因子Xa抑制劑和新型口服抗凝劑。隨着這一消息的宣佈，以及歐盟於2020年1月批准停用替卡格雷，針對同樣的適應症，CytoSorb為心臟外科醫生和灌注者提供了一種易於使用和快速的新治療方案，以幫助降低這兩種藥物在不同類別的血液稀釋劑中導致嚴重和潛在致命圍術期出血併發症的風險。

2020年10月，我們宣佈歐盟批准ECOS-300CY濾芯用於在離體根據CE標誌指定的器官灌流，目的是幫助保存或改善將要移植的實體器官的健康和質量。CytoSorbents還宣佈與Aferetica srl建立合作伙伴關係，以獨家商標PerSorb™提供ECOS-300CY墨盒，該墨盒與Aferetica的PerLife™兼容離體器官灌流系統，最近也在歐盟獲得批准。2021年，Persorb™和Aferetica的PerLife™商業化離體器官灌流系統始於意大利。

2021年6月，在租賃了位於新澤西州普林斯頓的48,500平方英尺的綜合用途設施後，我們開始建設公司新的全球總部和最先進的製造設施。新的生產設施旨在支持高達4億美元的年銷售額，同時提高產品毛利率，併為未來的產品線擴展留出空間。新的生產設施於2022年初順利通過了歐盟通知機構的審核，並於2022年9月獲得了歐盟通知機構的ISO 13485認證，為在該地點全面生產CytoSorb、DrugSorb-ATR、ECOS-300CY掃清了道路。

2021年8月，該公司宣佈其DrugSorb-ATR抗血栓清除系統獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的第二個突破設備稱號。這一突破性的設備設計涵蓋了在體外循環迴路中去除直接口服抗凝劑(DOAC)、阿皮沙班和利伐沙班，以減少緊急心胸手術期間嚴重圍手術期出血的可能性。2021年10月，該公司還獲得了FDA對一項IDE申請的完全批准，該申請將在美國對多達120名患者進行雙盲、隨機、對照臨牀研究，標題為“安全及時的抗血栓藥物去除--直接口服抗凝劑(STAR-D)”，以支持FDA的上市批准。這項試驗目前暫停，直到STAR-T試驗預期完成。

如果FDA批准移除替卡格雷或直接口服抗凝劑適應症，該設備將在美國以DrugSorb-ATR的名稱銷售。DrugSorb-ATR抗血栓清除系統基於與CytoSorb相同的聚合物技術。

2022年5月，該公司宣佈與德國私營醫院網絡Asklepios簽訂了一份為期3年的優先供應商協議，使Asklepios在德國14個州運營的大約170家醫療機構都可以不受限制地使用CytoSorb。這包括德國漢堡的Asklepios Klinik St.Georg公司，該公司率先使用CytoSorb在心胸手術中去除抗血栓藥物，並因在高出血風險患者的緊急心臟手術中使用CytoSorb的開創性文章而聞名。

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2022年6月，該公司宣佈，在三個國家進行了成功的試點計劃後，公司與尼基索歐洲有限公司(“尼基索”)簽署了一項擴大的非獨家協議，在總共14個國家和地區分銷尼基索的PureADJUST獨立血液灌流泵和配件。除了獲得在德國、奧地利和盧森堡銷售日興的獨立泵和配件的權利外，該公司還與日興簽訂了一項擴展的多國經銷商協議，涵蓋以下國家：比利時、波斯尼亞和黑塞哥維那、克羅地亞、芬蘭、法國、冰島、利希滕斯坦、波蘭、塞爾維亞、斯洛文尼亞和瑞士。該公司將在這些國家和地區提供現場支持服務。

2022年8月，公司與Fresenius Medical Care Deutschland GmbH(“Fresenius”)簽訂了營銷協議(“營銷協議”)，通過建立一個多階段的全球合作來對抗危重護理中危及生命的疾病，擴大了公司與Fresenius的戰略夥伴關係。營銷協議規定，費森尤斯的全球營銷機構在美國以外的地區對CytoSorb和Fresenius的危重護理產品進行聯合營銷和推廣。營銷協議的初始期限為三年，在初始期限結束時可自動續期兩年，但須由任何一方提前終止(“期限”)。與雙方之前的聯合營銷協議相比，營銷協議旨在增加雙方的承諾，並確保專門圍繞CytoSorb的持續和一致的營銷和促銷活動，費森尤斯將在其重症護理平臺上積極營銷和推廣CytoSorb，將其作為去除細胞因子、膽紅素和肌紅蛋白的特色血液淨化療法。具體來説，營銷協議規定，由費森尤斯牽頭的各種面對面、虛擬、社交媒體和基於網絡的營銷計劃和活動將以CytoSorb療法為特色，並強調兩家公司在任期內在危重護理領域的合作。 為了幫助支持擴大合作所增加的營銷和推廣工作，CytoSorbents已同意通過向費森尤斯醫療保健公司支付基於費森尤斯醫療保健平臺(不包括美國)重症監護病房的CytoSorb銷售的特許權使用費來補貼部分營銷成本。除了加強和擴大CytoSorb的全球營銷外，該公司還計劃與費森尤斯合作，為市場帶來新的創新解決方案。營銷協議還包括對CytoSorb在費森尤斯目前的重症監護平臺上使用的兼容性進行認證。某些初步活動已經完成，預計該方案將在2023年的某個時候正式啟動。

此外，還有許多由研究人員發起和公司贊助的試驗，目前正在歐洲和國外其他國家計劃、招募或完成，這些試驗使用我們的血液淨化技術，可能提供有關該設備在不同條件下的治療方面的有價值的信息，如敗血癥、體外循環手術、肝功能衰竭、新冠肺炎、器官移植和許多其他情況。如果成功，這些研究可能有助於推動我們的血液淨化技術的更多使用和採用。

我們通過向分銷商和/或戰略企業合作伙伴銷售來補充我們的直銷努力。有關我們的分銷商和戰略合作伙伴的更多信息，請參閲本報告第1項中的銷售和營銷部分。

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總體而言，我們已經在全球75個以上的國家和地區建立了CytoSorb的直銷或分銷(通過分銷商或戰略合作伙伴)。在這些國家中的每個國家，在積極商業化之前，通常都需要註冊CytoSorb。有了CE標誌的批准，在歐盟國家，這通常可以在幾個月內實現。在歐盟以外，由於對文件和臨牀數據的不同要求，這一過程的變化性更大，可能需要幾個月到一年多的時間。註冊時間的變化影響了這些國家積極商業化的啟動，從而影響了預期的CytoSorb銷售時間。我們在產品註冊過程中積極支持我們的所有分銷商和戰略合作伙伴。我們一般不能預測這些註冊的時間，也不能保證我們最終會在我們已經建立分銷的國家實現註冊。在歐盟以外，CytoSorb已在土耳其、印度、斯里蘭卡、澳大利亞、新西蘭、俄羅斯、塞爾維亞、越南、馬來西亞、香港、智利、巴拿馬、哥斯達黎加、哥倫比亞、巴西、墨西哥、阿根廷、珀羅、危地馬拉、厄瓜多爾、玻利維亞、多米尼加共和國、薩爾瓦多、冰島、以色列、阿聯酋、伊朗、沙特阿拉伯等中東國家和韓國銷售。由於市場採用和報銷等其他因素，我們不能保證我們將在我們建立註冊的國家產生有意義的銷售。我們不斷評估其他國家/地區接受CE標誌認證的其他潛在分銷商和戰略合作伙伴網絡。

2020年2月，我們宣佈與中國醫療系統控股有限公司(“CMS”)達成協議，將把CytoSorb引入中國內地中國，治療患有新冠肺炎冠狀病毒感染的危重患者。根據協議條款，CytoSorbents和CMS同意合作，獲得監管部門的批准，根據國家醫藥品監督管理局為應對2019年新型冠狀病毒(新冠肺炎)大流行而建立的快車道審查程序，將CytoSorb進口到中國體內。CytoSorbents捐贈了最初的CytoSorb設備，併為CMS提供產品、培訓和支持，使其最初將CytoSorb引入中國武漢地區的四家醫院。該療法用於全身炎症反應的嚴重新冠肺炎冠狀病毒患者，接受連續性腎臟替代治療或體外膜肺氧合治療。使用CytoSorb治療嚴重新冠肺炎冠狀病毒感染的患者在中國被認為是探索性的，目前在大陸中國還沒有被批准用於商業目的。

除了我們的直接和分銷商商業渠道外，我們還有許多戰略合作伙伴來營銷和/或分銷CytoSorb。這些合作伙伴包括Biocon Biologics Limited、Fresenius Medical Care AG、B.Braun Avitum AG、Aferetica s.r.l.和Terumo心血管集團。關於這些夥伴關係的詳細信息，見本報告項目1“商業和研究夥伴”一節。

CytoSorb的市場重點是在危及生命的情況下預防或治療器官衰竭，包括ICU中常見的疾病，如感染和敗血癥、創傷、燒傷、ARDS等。嚴重敗血癥和感染性休克是對嚴重感染的一種潛在威脅生命的全身性炎症反應，約佔所有ICU入院人數的10%至20%，估計全球每五例死亡中就有一例是由嚴重敗血癥和感染性休克引起的。膿毒症是CytoSorb最大的目標市場之一。敗血癥是一種主要的未得到滿足的醫療需求，在美國或歐洲還沒有獲得批准的產品來治療它。與其他危重病一樣，多器官衰竭是膿毒症死亡的主要原因。當與包括抗生素在內的標準護理療法一起使用時，CytoSorb在膿毒症中的目標是減少過量的細胞因子和其他炎性毒素，幫助減少SIRS反應，預防或治療器官衰竭。

除了膿毒症的適應症外，我們還打算在敗血癥、心臟手術和其他可使用CytoSorb的危重疾病方面進行或支持更多的臨牀研究，例如ARDS、創傷、嚴重燒傷、急性胰腺炎，以及其他可能受益於血液中細胞因子減少的急性疾病。一些例子包括預防心臟手術(體外循環手術)的術後併發症，以及在器官獲取之前對捐贈用於移植的器官造成損害。我們打算產生更多的臨牀數據，以擴大臨牀經驗的範圍，用於營銷目的，增加接受治療的患者數量，並支持未來潛在的出版物和監管提交。

2014年，我們在德國完成了一項單臂劑量範圍試驗，在幾個臨牀試驗地點中評估CytoSorb在每天24小時使用7天、每天使用一種新設備時的安全性和有效性。這些額外的劑量數據用於支持標籤擴展，將治療時間從最初批准的6小時增加到24小時。這項研究還為CytoSorb提供了更多的治療選擇，幫助支持了我們的第一個歐洲膿毒症試驗的陽性臨牀數據，並幫助形成了關鍵膿毒症研究的試驗方案。

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除了敗血癥和其他重症監護應用外，心臟手術是CytoSorb在歐洲市場的重要應用。在美國和歐盟，每年大約有100萬例心臟外科手術，包括冠狀動脈搭橋術、瓣膜置換術、心臟和肺移植、先天性心臟病修復、主動脈重建和左心室輔助裝置(“LVAD”)植入。心臟手術可導致炎症和高水平炎症介質的產生，如細胞因子、激活的補體和溶血釋放的有毒血漿遊離血紅蛋白。這可能會導致術後併發症，如呼吸衰竭、循環衰竭和急性腎損傷。CytoSorb擁有獨特的競爭優勢，因為它是唯一可以在手術過程中使用的細胞因子和遊離血紅蛋白去除技術，並且可以輕鬆安裝在心肺機的旁路電路中，而不需要額外的泵。使用CytoSorb直接去除細胞因子和血紅蛋白使其能夠取代心臟手術中以前的白細胞減少過濾器市場，後者試圖通過捕獲產生細胞因子的白細胞來間接減少細胞因子-這是一種低效且不太理想的方法。最近的一個應用是在心胸外科手術中使用CytoSorb，通過去除血液稀釋劑、替卡格雷和利伐沙班來預防或減少圍手術期出血。

該公司目前正在進行以下臨牀試驗：

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有關我們臨牀試驗策略的更多詳細信息，請參閲本報告第1項題為“臨牀研究”的章節。

即使我們已經獲得了CytoSorb的CE標誌批准，但我們不能保證或保證我們的CytoSorb產品將按預期工作，或者我們將能夠獲得FDA批准在美國銷售CytoSorb或在任何其他國家或司法管轄區獲得批准。

我們已經成功地從多個美國政府機構獲得了技術開發合同，如美國國立衞生研究院和美國國防部，包括國防高級研究計劃局(DARPA)、美國陸軍、美國空軍、特種作戰司令部和聯合項目執行辦公室(JPEO)。關於具體補助金的情況，見本報告第1項題為“政府研究補助金”的部分。

2023年，我們的目標是成功完成STAR-T試驗，完成我們的數據分析，並提交美國FDA和加拿大衞生部的監管批准。我們正在為DrugSorb-ATR在美國的商業化做準備。此外，我們看到市場狀況有所改善，我們專注於恢復現有市場的銷售增長。

企業歷史

我們最初是特拉華州的一家有限責任公司，成立於1997年8月，名稱為Advanced Renal Technologies，LLC。我們於1998年11月更名為RenalTech International，LLC，並於2003年10月更名為MedaSorb Technologies，LLC。2005年12月，MedaSorb Technologies，LLC從一家有限責任公司轉變為一家名為MedaSorb Technologies，Inc.的公司。另外，Gilder Enterprise，Inc.於2002年4月25日在內華達州成立，最初從事安裝和運營提供高速互聯網接入的計算機網絡的業務。2006年6月30日，Gilder Enterprise，Inc.出售了其原始業務，並根據一項協議和合並計劃，通過合併收購了MedaSorb Technologies，Inc.的全部股票，MedaSorb Technologies，Inc.的業務成為其業務。合併後，2006年7月，我們更名為MedaSorb技術公司。2008年11月，我們將運營子公司的名稱從MedaSorb Technologies，Inc.更名為CytoSorbents，Inc.。2010年5月，我們最終將MedaSorb Technologies Corporation更名為CytoSorbents Corporation。2014年10月28日，我們將運營子公司的名稱從CytoSorbents，Inc.改為CytoSorbents Medical，Inc.。

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2014年12月3日，我們實現了25比1(25：1)的普通股反向拆分。由於這次反向股票拆分，我們已發行普通股的股票減少了約96%。股票反向拆分後，根據2014年12月3日的合併協議和計劃，我們立即將公司註冊狀態從內華達州更改為特拉華州，據此我們與我們全資擁有的特拉華州子公司合併。在合併生效時，(I)我們與我們的特拉華州子公司合併，(Ii)我們在內華達州的獨立公司不復存在，(Iii)特拉華州子公司成為尚存的公司，(Iv)經修訂和重述的公司註冊證書，特拉華州子公司的章程成為我們的公司註冊證書和章程，(V)在緊接生效時間之前已發行的普通股每股被轉換為作為特拉華州公司的一股繳足股款和不可評估的普通股。反向股票拆分、合併以及合併協議和計劃得到了我們的董事會和代表我們當時已發行普通股的大多數股東的批准。在2014年12月3日或之後，凡提及“我們”、“我們”或本公司時，均指特拉華州的CytoSorbents公司。CytoSorbents公司於2014年12月23日在納斯達克資本市場上市並開始交易。

我們的行政辦公室位於新澤西州普林斯頓大學路東305號，郵編：08540，電話號碼是(732)3298885。我們的網站地址是http://www.cytosorbents.com。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。我們以電子方式存檔材料或將其提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前的Form 8-K報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的報告的修訂版。同樣，我們也在我們的網站上免費提供我們的高管、董事和10%的股東根據交易所法案第16條提交給我們的報告，在他們向我們提供這些文件的副本後，在合理的可行範圍內儘快這些報告。我們不包括以下地址所包含的信息http://www.cytosorbents.com，或任何其他網站地址，作為本10-K表格年度報告的一部分，或以引用方式併入本年度報告。

我們一直致力於研發和產品商業化，截至2022年12月31日已從投資者那裏籌集了約2.15億美元。這些收益用於資助多種產品應用的開發，進行臨牀研究，建立滿足商業和臨牀測試需求的內部製造能力，通過額外的專利擴大我們的知識產權，開發與我們產品相關的廣泛專有技術，並將我們的產品在國際上商業化。

我們通過發行可轉換票據、股權交易和定期貸款等多種方式籌集資金。我們最新的融資交易如下所述。

2020年7月24日提供

2020年7月24日，公司以每股9.50美元的公開發行價完成了6,052,631股普通股的包銷公開發行(以下簡稱“公開發行”)。本公司根據一份日期為2020年7月21日的包銷協議的條款，由本公司與考恩公司、有限責任公司及SVB Leerink LLC作為承銷商的代表完成發售。公司從此次發行中獲得了約5750萬美元的總收益，扣除與此次發行相關的承銷折扣和佣金以及公司應支付的費用和開支後，公司獲得了約5380萬美元的淨收益。

貨架登記

2021年7月14日，本公司向美國證券交易委員會備案了S-3表格登記説明書，2021年7月20日修訂，2021年7月27日美國證券交易委員會宣佈生效(修改後為《2021年貨架》)。2021年貨架使公司能夠在一次或多次發售中提供和出售普通股、優先股、優先或次級債務證券、認股權證和單位的任何組合，總金額高達1.5億美元。

與Jefferies LLC達成公開市場銷售協議

於2021年12月30日，本公司與Jefferies LLC(“代理”)訂立公開市場銷售協議(“銷售協議”)，根據該協議，本公司可隨時選擇透過代理作為本公司的銷售代理，出售合共發行價高達2,500萬美元的本公司普通股。根據出售協議發售或出售的所有本公司普通股股份，將根據本公司的2021年貨架，以大宗交易或本公司指定的非公開協商交易的方式，以大宗交易或本公司指定的非公開協商交易的方式發行和出售，按1933年證券法(經修訂)頒佈的第415(A)(4)條規定的“按市場發售”的方式發行和出售。

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在銷售協議條款的規限下，代理商須根據本公司的指示(包括任何價格、時間或規模限制或本公司可能施加的其他慣常參數或條件)，以符合其正常銷售及交易慣例的商業合理努力，不時出售本公司普通股股份。該公司需要向代理商支付最高3.0%的佣金，該佣金最高為出售根據該條款出售的公司普通股股份所得毛收入的3.0%。截至二零二二年十二月三十一日及二零二一年十二月三十一日止年度內，並無根據銷售協議進行銷售。

研究與開發

我們從一開始就致力於研究和開發。自2012年以來，我們已從以下機構獲得總計約4,030萬美元的贈款、合同和其他非稀釋性資金：DARPA(5年380萬美元)、美國陸軍(100K第一階段SBIR；50K第一階段選項、803K第二階段SBIR、44.3K第二階段增強)、美國空軍300萬美元快速創新基金、國會指導的醫學研究計劃辦公室(CDMRP，718K美元)、國家心臟、肺和血液研究所和USSOCOM(203K第一階段SBIR；150萬美元第二階段SBIR；30萬美元的Bridge SBIR)、聯合項目執行辦公室--化學和生物防禦(JPEO-CBD)(15萬美元的第一階段和第一階段選項，100萬美元)、美國陸軍腹膜透析/網狀填充治療高鉀血癥(15萬美元的第一階段SBIR、100萬美元的第二階段、150萬美元的連續第二階段)、通用血漿(15萬美元的第一階段和1.0萬美元的第二階段STTR；290萬美元的美國陸軍和CDMRP快速創新基金；440萬美元的CDMRP；110萬美元的美國陸軍順序第二階段；200萬美元的DMRDP；此外，我們還將繼續投入資金430萬美元(JWMRP)、膿毒症(美國國家普通醫學科學研究院)的脂多糖吸附項目(2.82萬美元)、美國空軍項目(7.5萬美元)、新澤西州科技企業税收證書項目(670萬美元)以及其他項目，分別用於進一步開發我們的敗血癥、創傷和燒傷以及輸血治療技術。一些付款是基於實現某些技術里程碑的。

技術、產品和應用

在過去的大約半個世紀裏，血液淨化領域一直專注於血液透析，這是一種成熟的、被廣泛接受的醫療技術，主要用於維持腎功能永久或暫時喪失的患者的生命。醫學界普遍認為，透析有其固有的侷限性，因為它能夠隨着毒素的增加而急劇減少血液中的有毒物質。我們的血液相容吸附技術通過去除透析技術基本未觸及的毒素和有毒化合物來幫助解決這一缺點。

我們的聚合物吸附技術可以從全血和生理液體中去除許多不同的物質，包括藥物、生物活性脂類、炎症介質(如細胞因子、遊離血紅蛋白)和細菌毒素、免疫球蛋白、膽紅素和肌紅蛋白，具體取決於聚合物結構。該技術已被廣泛用於各種急性醫療保健應用，包括但不限於：膿毒症的輔助治療和/或預防；其他危重疾病的治療，如嚴重燒傷、創傷、急性呼吸窘迫綜合徵、肝功能衰竭和胰腺炎；預防體外循環手術的術後併發症；癌症免疫治療中細胞因子釋放綜合徵的治療；防止器官採集前腦死亡供者捐贈的器官受損；清除輸血產品中的非傳染性污染物；治療藥物過量，以及在心胸外科手術期間去除可能導致圍手術期嚴重出血的抗血栓藥物。這些應用因病因和複雜性以及嚴重程度的不同而不同，但有一個共同的特徵，即循環血液中含有高濃度的炎症介質、毒素或藥物。

我們的旗艦產品CytoSorb、針對動物的VetResQ、DrugSorb-ATR、ECOS-300CY以及其他正在開發的候選產品，包括CytoSorb XL、BetaSorb、ContrastSorb、DrugSorb、HemoDefend-RBC、HemoDefend-BGA、K⁺控制裝置和其他裝置由一個裝有吸附劑、多孔聚合物珠的墨盒組成，儘管這些裝置使用的聚合物在物理上是不同的。這些濾芯在設備的兩端都採用了行業標準的連接器，這些連接器與作為獨立設備的透析器串聯在一起，直接連接到體外電路(血統)。體外循環由塑料血管、含有吸附聚合物珠的血液濾芯、壓力監測儀和維持血液流動的血泵組成。病人的血液是通過插入他或她的靜脈的導管進入的。導管連接到體外循環，血泵從患者身上抽出血液，通過藥筒泵出，然後在閉合系統中將其返回給患者。所有這些設備預計都將與醫院常用的標準血泵或血液透析機兼容，因此不需要醫院購買額外的昂貴設備，而且只需要最低限度的培訓。

為HemoDefend平臺設計的聚合物珠子旨在以多種配置使用，包括血袋和患者之間的輸血點在線過濾器，以及正在申請專利的“袋中珠子”配置，即珠子直接放入血液儲存袋中。

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市場

CytoSorb通過其結合調節炎症的介質的能力，是一種以危重護理為重點的免疫療法。重症監護醫學包括治療患有嚴重或危及生命的患者，他們需要在ICU接受全面護理，擁有高技能的醫生和護士，以及支持關鍵器官功能的先進技術，以維持患者的生命。這種情況的例子包括嚴重膿毒症和感染性休克、嚴重燒傷、創傷、急性呼吸窘迫綜合徵、急性肝病和嚴重急性胰腺炎。在美國，估計每年有1,100億美元，相當於美國國內生產總值(GDP)的0.7%用於重症監護醫療。在較大的醫院，重症監護治療佔醫院總預算的20%，往往會導致醫院的經濟損失。

在許多危重病中，死亡率往往高於30%。死亡的一個主要原因是多器官衰竭，即肺、腎、心臟和肝臟等重要器官受損，不再正常運作。這些患者通過支持性護理療法或“生命支持”，如機械通氣、透析、體外肝臟支持和血管加壓藥治療來維持生命，旨在防止患者死亡，同時使用仔細的患者管理，隨着時間的推移使平衡趨於逐漸恢復。不幸的是，大多數支持性護理療法只能通過支持器官功能來幫助患者存活，但無助於扭轉器官衰竭的根本原因，也無法幫助患者更快地康復。正因為如此，治療過程往往定義不清，變數很大，導致ICU住院時間較長，醫院獲得性感染、醫療差錯和其他因素造成不良後果的風險更高，以及高昂的費用。迫切需要更有效的“主動”療法，以幫助逆轉或預防器官衰竭。我們的主要產品CytoSorb是一種獨特的細胞因子吸附器，旨在通過減少“細胞因子風暴”並努力減少隨後可能導致器官衰竭和死亡的致命炎症來解決這一空白。2018年5月，歐盟批准使用CytoSorb的適應症擴大到包括在肝病中去除膽紅素，在創傷中去除肌紅蛋白。2020年，該公司獲得了用於CytoSorb的CE-Mark標籤擴展，用於在體外循環心臟手術患者中去除抗血小板藥物替卡格雷和直接口服抗凝劑利伐沙班。

除了重症監護，CytoSorb還用於許多與心臟手術相關的應用。在手術中，CytoSorb用於幫助患有感染性心內膜炎等嚴重疾病的患者穩定病情，或預防手術後併發症，如急性腎損傷、血管麻痺、呼吸衰竭、感染等。CytoSorb還用於術中清除血液稀釋劑，以防止或減少心胸手術期間的出血和相關併發症。術後，在重症監護室使用CytoSorb治療術後全身炎症反應綜合徵(術後SIRS)、膿毒症和其他併發症。

使用CytoSorb的這些眾多危重護理和心臟手術應用程序在全球的潛在市場總額估計超過300億美元。

膿毒症

膿毒症的特徵是由嚴重感染引發的全身性炎症反應。它在ICU中很常見，約佔所有ICU入院人數的10%至20%。然而，目前在美國或歐盟還沒有獲得批准的產品可用於治療膿毒症。發表在《柳葉刀》雜誌上的一項2020年的研究估計，全球有4900萬新的膿毒症病例，每年導致1100萬人死亡。研究人員估計，全世界每5例死亡中就有1例是由敗血癥引起的。醫療成本和利用項目(H-CUP)發佈的數據顯示，美國每年約有160萬例膿毒症病例。根據疾控中心的數據，在過去10年中，美國嚴重感染和膿毒症的發病率翻了一番。膿毒症發病率的主要驅動因素是老齡化人口，特別是65歲以上的患者，他們更容易受到感染，現在佔因膿毒症住院的患者的三分之二，並佔膿毒症死亡的大部分。其他導致敗血癥發病率上升的因素包括耐抗生素金黃色葡萄球菌(“MRSA”)的蔓延，艾滋病毒、癌症、肥胖和糖尿病等增加感染風險的並存疾病，容易被細菌定植的植入式設備的越來越多，以及常見病原體的新的高毒力或傳染性菌株的出現，如H3N2或H1N1流感、新冠肺炎冠狀病毒等。

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膿毒症一般有三種類型，包括輕到中度膿毒症、嚴重敗血癥和感染性休克。輕度至中度敗血癥通常發生在對抗生素或抗病毒藥物有反應的感染中。一個例子是患有自限性流感或可治療的社區獲得性肺炎的患者。死亡率通常很低。嚴重膿毒症是指有器官功能障礙的敗血癥。例如，一名患者因嚴重肺炎而出現呼吸衰竭，需要在ICU進行機械呼吸。儘管使用了抗生素和最高水平的護理，嚴重膿毒症的死亡率約為20%至25%。感染性休克，或對液體復甦無效的嚴重低血壓膿毒症，是最嚴重的膿毒症形式，預計死亡率超過40%至50%，如果對血管增壓劑和其他治療方法無效，死亡率高達80%至100%。

在膿毒症中，有兩個主要問題：感染和身體對感染的免疫反應。抗生素是治療觸發感染的主要療法，儘管抗生素耐藥性正在增長，但感染往往最終得到控制。然而，正是身體對這種感染的免疫反應往往會導致最具破壞性的損害。認識到這一點，2016年3個^研發國際共識定義工作組將膿毒症重新定義為“由於宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙”。人體的免疫系統通常會產生大量的炎性介質，稱為細胞因子，以幫助刺激和調節感染期間的免疫反應。然而，在嚴重感染中，許多人會遭受大量、不受控制的細胞因子過度生產的困擾，通常被稱為“細胞因子風暴”，可以殺死細胞並損害器官，導致多器官功能障礙綜合徵和多器官衰竭，在許多情況下甚至死亡。直到最近，美國或歐盟還沒有可用的治療方法來控制異常的免疫反應和細胞因子風暴。我們的CytoSorb設備是一流的、經過臨牀驗證的廣譜體外細胞因子吸附器，目前已獲準在歐盟銷售。CytoSorb的目標是通過減少細胞因子風暴和控制“失控”的免疫反應來預防或治療器官衰竭，而抗生素則起到控制實際感染的作用。CytoSorb已經在德國的100名以感染性休克和急性呼吸窘迫綜合徵或急性肺損傷為主的患者的隨機對照歐洲膿毒症試驗中進行了評估。CytoSorb證明瞭降低危重患者血液中多種細胞因子的能力。在一項事後分析中，這與兩個高危患者羣體的臨牀結果的改善有關--那些細胞因子水平非常高的患者和65歲及以上的患者。我們已經在德國的幾個臨牀試驗地點完成了後續劑量研究，支持持續治療的安全性，每天更換一個新設備，最長可達7天。

在美國或歐盟，唯一被批准用於治療膿毒症的藥物是禮來公司的Xgris。出於對成本、療效有限和潛在危險副作用的擔憂，包括高危人羣發生致命出血事件(如顱內出血)的風險增加，以及報銷問題，Xgris的全球銷售額從2009年的1.6億美元降至2010年的1.04億美元。2011年10月，在其PROCESS休克試驗顯示對感染性休克患者的死亡率沒有好處後，禮來公司自願將Xgris從全球所有市場撤出，不再作為一種治療方法。

許多實驗性療法的開發已經停止，包括Eisai公司的厄立特里亞藥物、BTG/Astra Zeneca公司的CytoFab、Agennix公司的Talactoferrin、領先生物科學公司的換血酸、CytoPheryx公司的選擇性細胞分離術等。

有關我們競爭對手的更多信息，請參閲本報告第1項中題為“競爭”的一節。

嚴重敗血癥和感染性休克患者是醫院治療最困難和最昂貴的患者之一。因此，我們認為，醫院的成本節約和/或臨牀療效，而不是治療本身的成本，將是採用CytoSorb治療膿毒症的決定性因素。CytoSorb在歐盟獲得批准，並通過我們自己的直銷團隊直接在德國、奧地利、瑞士、比利時、盧森堡、波蘭、挪威、丹麥、瑞典、英國和荷蘭銷售。2016年12月，我們宣佈在德國實現了針對CytoSorb療法的專用報銷程序代碼，規定在歐洲最大的醫療器械市場提供特定和增強的報銷。我們已經與世界上最大的透析公司費森尤斯醫療保健公司建立了戰略合作伙伴關係，在法國、芬蘭、捷克共和國、哥倫比亞、厄瓜多爾、墨西哥和韓國分銷用於危重護理應用的CytoSorb，並與最大的心臟手術一次性用品公司Terumo心血管公司建立了戰略合作伙伴關係，在法國獨家分銷CytoSorb體外循環試劑盒。我們還與印度最大的生物製藥公司Biocon Biologics Limited合作，在印度、斯里蘭卡和其他精選的新興市場獨家經銷CytoSorb。2021年3月，我們宣佈與B.Braun Avitum AG建立戰略合作伙伴關係, 並與B.Braun最新的OMNI®持續血液淨化平臺和OMNIset®Plus血系SET(SET 3.0或更高版本)啟動全球聯合營銷協議，以推廣CytoSorb的使用。我們正在與潛在的企業合作伙伴和獨立分銷商進行談判，以便在其他精選的歐盟國家和接受CE標誌批准的歐盟以外的其他國家銷售CytoSorb。我們已經在全球大約75個國家和地區建立了CytoSorb的直接銷售或分銷。

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我們估計CytoSorb在歐洲的市場潛力比在美國更大。例如，在美國，估計每年有160萬例膿毒症病例，而歐洲敗血癥聯盟估計，歐洲每年有340萬人患上敗血癥。根據敗血癥控制和護理中心的數據，僅在德國，每年就有大約17.5萬例嚴重膿毒症病例。德國是歐洲最大、世界第三大的醫療器械市場。

膿毒症患者在ICU平均治療12至18天，在醫院總共治療20至25天。在美國，不使用CytoSorb的典型嚴重敗血癥或感染性休克患者的治療費用約為4.5萬至6萬美元。根據治療次數的不同，CytoSorb治療敗血癥的費用通常在1,000美元到5,000美元之間。治療的目標不僅是改善臨牀結果，而且還減少疾病的嚴重程度和對昂貴的ICU護理的需求(據估計，美國ICU每天的費用約為4300美元)。CytoSorb療法的成本只佔目前用於治療敗血癥患者的費用的一小部分，如果它將ICU停留時間減少一到兩天，將是具有成本效益的。根據這一價格點，CytoSorb在美國和歐盟用於治療膿毒症的潛在市場總額約為60億至80億美元。

心臟外科

在美國，每年大約有50萬例心臟外科手術在體外循環下進行，在歐盟，每年大約有50萬例心臟外科手術，全世界每年大約有150萬例。這些手術包括相對常見的手術，包括冠狀動脈搭橋術、瓣膜置換手術、心臟和肺移植、主動脈重建、先天性心臟缺陷修復，以及用於治療心力衰竭的左冠狀動脈旁路移植術。心臟手術會導致炎症和高水平的炎性細胞因子的產生，激活補體，以及溶血，導致遊離血紅蛋白的釋放。這可能會導致術後併發症，包括感染、肺、腎和神經功能障礙。併發症導致ICU恢復時間和住院時間更長，發病率和死亡率增加，成本更高。在美國，一次冠狀動脈搭橋手術的平均成本已經達到3.6萬美元左右，而且沒有併發症。根據美國國家移植基金會的數據，在美國，心臟和肺移植加上第一年的費用總計120萬美元。感染性心內膜炎的瓣膜置換手術得到的報銷很低，在美國可能高達15萬至25萬美元。在手術過程中和之後使用CytoSorb來減少細胞因子和其他炎症介質可能會預防或減輕這些手術後的併發症。在這個過程中，CytoSorb吸附器可以很容易地集成到心肺機電路中，而不需要單獨的泵，這是相對於其他技術的獨特競爭優勢。手術後, CytoSorb可以繼續使用，類似於對術後出現嚴重炎症反應並出現血流動力學不穩定的患者進行透析。在心臟手術的體外循環結束後，有時會使用改良超濾來去除多餘的液體和炎性物質，但效果喜憂參半。在美國和歐盟，CytoSorb在心胸外科手術中的圍手術期總潛在市場估計為5億至10億美元。

心臟病人體外循環手術中抗血栓藥物的撤除

抗血栓藥在心血管醫學中的作用正在不斷增長，這一類別包括抗血小板藥物和抗凝血藥物。抗血小板藥物通常用於動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，如冠心病、血管疾病或中風。在這些患者的急性治療中，特別是當他們需要介入操作，如支架放置時，使用兩種抗血小板藥物(雙重抗血小板治療-DAPT)來升級治療。替卡格雷(Astra Zeneca-Brilinta^®、Brilique^®)被認為是同類藥物中最好的，是最常用的抗血小板藥物之一，可降低有心臟病發作病史的患者或因急性冠狀動脈綜合徵或心臟病發作而積極接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)並植入支架的患者的心臟死亡、心臟病發作和中風的風險。另一方面，患有房顫或靜脈血栓的患者需要長期抗凝。一種名為直接口服抗凝劑(DOAC)的新藥物現在成為新的護理標準，數千萬患者依賴它們提供終身保護。類別中的兩位領先者，apixaban(百時美施貴寶-Eiquis^®)和利伐沙班(Janssen和Bayer-Xarelto^®)預計到2026年銷售額將達到400億美元。

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當服用這些抗血栓藥物的患者由於非常高的出血風險而需要接受手術時，顯然存在大量未得到滿足的醫療需求。具體地説，在需要緊急心臟手術或緊急心臟手術的患者中，據報道，重大致命/危及生命的出血的風險高達65%。這種情況在表現為急性冠脈綜合徵(ACS)的患者中最為常見。僅在美國，每年就有大約110萬人因ACS入院。CytoSorb能夠非常有效地去除血液中的替卡格雷和DOAC，並被歐盟批准用於在需要體外循環的心胸手術中去除替卡格雷和利伐沙班。在一項里程碑式的觀察性研究中，在接受替卡格雷或利伐沙班的患者的緊急冠狀動脈旁路手術(CABG)中使用CytoSorb顯著減少了圍手術期出血併發症，並預計每個患者可節省約5000美元的成本，包括設備成本。在美國和加拿大，該公司目前正在進行關鍵的隨機對照STAR-T試驗，以評估DrugSorb-ATR抗血栓清除系統的潛在能力，該系統使用與CytoSorb相當的聚合物技術，在替卡格雷在場的情況下降低心胸手術患者的圍手術期出血風險。該公司預計將恢復STAR-D試驗，目標是在STAR-T試驗完成後，通過去除直接口服抗凝劑阿皮沙班和利伐沙班來降低心胸外科手術圍術期出血風險。STAR-T試驗和STAR-D試驗(如果恢復)如果成功，每個試驗都旨在獨立支持美國FDA對DrugSorb-ATR或直接口服抗凝劑阿皮沙班和利伐沙班的營銷批准, 分別進行了分析。該公司預計在STAR-T試驗完成後恢復STAR-D試驗。STAR-T試驗和STAR-D試驗(如果恢復)都旨在獨立支持美國FDA對DrugSorb-ATR的這一適應症的營銷批准。在美國，心胸外科手術期間移除這些藥物的最初年度潛在市場估計在5億至7.5億美元之間。

急性呼吸窘迫綜合徵

急性肺損傷(“Ali”)和急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)是呼吸衰竭連續性中最嚴重的兩種情況，當雙肺因炎症和液體滲透而受損時，嚴重損害了它們為血液供氧和清除體內產生的二氧化碳的能力。據估計，美國每年有16.5萬例急性呼吸窘迫綜合徵病例，歐盟的病例甚至更多。在2020-2021年新冠肺炎大流行期間，Ali和急性呼吸窘迫綜合徵僅在美國就導致或造成了超過90萬人死亡。Ali和急性呼吸窘迫綜合徵患者通常需要機械通氣，如果肺部病變嚴重，機械通氣失敗，有時還需要體外膜氧合治療，以幫助實現足夠的血液氧合。使用機械通氣的患者持續發生呼吸機誘導的肺損傷、氧中毒、氣壓創傷、呼吸機獲得性肺炎和其他醫院獲得性感染的風險很高，其結果在很大程度上取決於是否存在其他器官功能障礙以及合併疾病，如既有肺部疾病(如肺氣腫或慢性阻塞性肺疾病)和年齡。正因為如此，即使使用現代醫學和通風技術，死亡率也很高(16%-33%)。Ali和ARDS可由肺炎和其他感染、燒傷和煙霧吸入性損傷、吸入、再灌注損傷和休克等多種情況誘發。細胞因子損傷通過呼吸道內皮細胞緊密連接破壞，導致毛細血管滲漏綜合徵等多種因素，在肺血管損害和細胞介導的肺損傷中發揮重要作用。降低細胞因子水平可以預防或減輕肺損傷，使患者更快擺脱機械通氣和ECMO。, 潛在地減少了許多後遺症，如感染、氣胸和呼吸肌脱條件，並允許更快的ICU出院，從而潛在地節省成本。在我們的歐洲膿毒症試驗中，對Ali或急性呼吸窘迫綜合徵膿毒症患者的CytoSorb治療是我們歐洲膿毒症試驗的主題，在對細胞因子水平非常高的患者進行的後期分析中，我們觀察到CytoSorb治療的患者撤機速度更快，並顯示出統計學上的受益趨勢。2021年12月，我們在醫學雜誌《醫學前沿》(Frontiers In Medicine)上發表了我們的美國細胞吸附療法在新冠肺炎(CTC)上的登記結果，結果顯示，在來自美國5個ECMO中心的52名連續患者中，未能通過機械通氣並根據FDA緊急使用授權使用ECMO和Cytosorb治療的新冠肺炎危重患者的90天存活率為73%。CTC註冊中心完成了100名患者的登記，確認了74%的90天存活率。作為參考，在新冠肺炎體外生命支持註冊中心的北美隊列中，超過7300名成年患者的90天存活率為53%(截至2022年12月)。未來，需要進行更大規模的前瞻性研究來證實這些發現。雖然已經嘗試了許多治療方法，如一氧化氮、表面活性物質治療等，但只有皮質類固醇類藥物，如地塞米松或甲基強的鬆龍，顯示出對ARDS患者的死亡率有好處。例如，在接受機械通氣的新冠肺炎危重患者中，康復研究表明，每天使用一次地塞米松使死亡率從對照組的41.4%降至治療的29.3%。總體而言, 在恢復研究中研究的患者並不像在CTC登記中使用CytoSorb和ECMO治療難治性呼吸衰竭的患者那樣嚴重。還在使用改善通風和減少持續肺損傷的技術。例如，在ARDSNet試驗中，低潮氣量通氣量已被證明可以提高該患者羣體的死亡率(31.0%比39.8%)。在重症ARDS患者中也使用俯卧位，或將患者胸部朝下，以重新分配重力依賴型肺水腫，並允許塌陷或肺不張的肺泡進行通風，以下研究表明有好處，包括PROSEVA試驗(16%對32.8%在對照組)。然而，即使採取了這些幹預措施，我們認為死亡率仍然高得令人無法接受。CytoSorb在歐盟治療急性呼吸窘迫綜合徵和Ali的潛在市場總額估計在5億至12.5億美元之間，美國和歐盟的市場總額約為20億美元。

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嚴重燒傷

在美國，每年約有240萬人因燒傷而受傷，其中65萬人由專業醫療人員治療，約75000人需要住院治療。對燒傷進行積極的現代治療，包括清創、皮膚移植、抗微生物敷料以及煙霧和化學吸入性損傷的機械通風，顯著提高了主要燒傷中心的燒傷存活率，平均約為95%。然而，仍然需要更好的治療方法，以降低大面積燒傷和吸入性損傷患者的死亡率，並減少燒傷併發症和所有患者的住院時間。根據國家燒傷資料庫的數據，燒傷患者的平均住院時間與燒傷的總體表面積百分比(“TBSA”)直接相關。燒傷面積每增加1%，就相當於多住院約1天。一名燒傷面積超過30%的患者存活後，平均住院30天，治療費用約為20萬美元。嚴重燒傷和煙霧吸入傷後死亡的主要原因是多器官衰竭(血液動力學休克、呼吸衰竭、急性腎功能衰竭)和膿毒症，尤其是燒傷面積超過30%的患者。燒傷和吸入性損傷會導致嚴重的全身性和侷限性肺部炎症、體液丟失和細胞因子的過度產生。這種“細胞因子風暴”導致了許多問題，包括：低血容量性休克和重要器官的氧氣和血液流動不足，ARDS阻止血液的充分氧合，毛細血管滲漏導致組織水腫和血管內衰竭，高代謝導致大量蛋白質降解和分解代謝，還與感染風險增加、癒合受阻、嚴重虛弱和恢復延遲有關。, 免疫功能障礙導致繼發性感染(傷口感染、肺炎)和膿毒症的風險較高，並直接導致細胞凋亡和細胞介導的殺傷，導致器官損傷。多達三分之一的嚴重燒傷住院患者會出現多器官衰竭和膿毒症，這往往會導致複雜的、延長的醫院療程，甚至死亡。廣泛減少細胞因子風暴以前是不可行的，它代表了一種限制或逆轉器官衰竭的新方法，可能使更快的機械通氣脱機，防止休克，逆轉高代謝狀態，鼓勵更快的癒合和患者恢復，降低醫院成本，並潛在地提高存活率。在歐盟，CytoSorb用於治療燒傷和煙霧吸入損傷的潛在市場總額估計為1.5億至3.5億美元，美國和歐盟的市場總額高達6億美元。

創傷

根據美國國家衞生統計中心的數據，在美國，每年有3100多萬人去醫院急診室就診，190萬人住院，16.7萬人因傷死亡。受傷的主要原因是機動車事故、被物體或其他人撞擊和摔倒造成的創傷。眾所周知，創傷是免疫反應和細胞因子產生激增或細胞因子風暴的觸發因素。在創傷中，細胞因子風暴導致全身炎症反應綜合徵，觸發一系列事件，導致細胞死亡、器官損傷、器官衰竭，甚至經常死亡。細胞因子風暴在許多方面加劇了身體創傷。例如，創傷可因失血引起低血容量性休克，而細胞因子風暴會導致毛細血管滲漏和血管內容量損失，並觸發一氧化氮的產生，從而導致心臟抑制和外周擴張。休克會導致重要器官的氧合血液不足，導致器官損傷。嚴重的全身炎症和細胞因子風暴可導致Ali和急性呼吸窘迫綜合徵，這在嚴重出血損傷後的缺血再灌注損傷中常見。子彈、彈片和刀具造成的穿透傷可導致感染和敗血癥，這是創傷中器官衰竭的另一個重要原因。更復雜的問題是，鈍性創傷導致受損的骨骼肌或橫紋肌溶解分解，導致肌紅蛋白大量釋放到血液中，並在腎臟結晶，導致急性腎臟損傷和腎功能衰竭。創傷中的腎功能衰竭與預期死亡率的顯著增加有關。通過CytoSorb和相關技術減少細胞因子和肌紅蛋白可能在創傷中受益，潛在地改善臨牀結果。2018年5月, 歐盟批准使用CytoSorb的適應症擴大到包括在創傷中去除肌紅蛋白。在美國和歐盟，用於治療創傷的CytoSorb的總潛在市場估計為15億至20億美元。

服用抗血栓藥物的創傷患者是一個特別具有挑戰性的羣體，因為任何必要的手術都會與非常高的出血風險相關。CytoSorb能夠有效地去除一些最受歡迎的抗血栓藥物，這可能是改善創傷患者臨牀結果的另一種有益模式。

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急性肝病

由於病毒性肝炎感染、酗酒和非酒精性脂肪性肝炎(NASH或“脂肪肝”)的流行，全球估計有8.5億人患有慢性肝病，佔世界人口的11%。慢性肝病每年造成近100萬人死亡，另有100萬人死於肝癌和急性肝炎。在美國，肝臟疾病是消化系統疾病的第二大致死原因，排名前10位的^這是導致男性死亡的主要原因。許多晚期慢性肝病患者會出現疾病的急性加重或失代償(“急性-慢性”)，伴隨相關的炎症和細胞因子升高，通常需要住院治療。此外，許多患者會出現由病毒感染或酒精引發的急性肝炎。根據病情的嚴重程度，一系列症狀包括黃疸(高膽紅素)、靜脈曲張出血、認知功能障礙和肝性腦病、腹水、凝血功能障礙、腎功能衰竭、肝功能衰竭等。膽紅素等肝臟毒素的體外血液淨化已被用於幫助患者治療，通常被稱為“肝臟透析”。目前的肝透析療法包括MARS(分子吸附再循環系統；Baxter)、普羅米修斯(Fresenius)、SPAD(單程白蛋白透析)等。然而，這些療法都不能消除細胞因子，細胞因子是急性-慢性惡化和急性肝炎病例的關鍵因素。CytoSorb代表了一種潛在的更好的肝臟透析療法，因為它可以清除肝臟毒素，如膽紅素和膽鹽，以及細胞因子。2018年5月，歐盟批准使用CytoSorb的適應症擴大到包括清除肝病中的膽紅素。據估計，CytoSorb用於治療慢性急性肝病、急性肝炎和急性肝功能衰竭的潛在市場總額在全球超過150億美元。

重症急性胰腺炎

急性胰腺炎是胰腺的炎症，導致消化酶和化學物質的局部釋放，導致胰腺和局部組織的嚴重炎症、壞死和出血。美國每年約有21萬人因急性胰腺炎住院，其中約20%需要ICU護理。它最常見的原因是膽結石、癌症、高脂血症或過度飲酒導致的胰管或膽管阻塞。重症急性胰腺炎的特徵是嚴重的腹痛、炎症和腹水，以及進行性全身炎症、全身性浮腫和多器官衰竭，這與血液中高水平的細胞因子和消化酶有關。目前治療重症急性胰腺炎的方法很少，除了使用內窺鏡技術的胰管減壓術、支持性護理療法、疼痛控制、腸內管餵養和液體支持。ICU住院時間通常以周為單位，儘管ICU總死亡率約為10%，但多器官衰竭患者的死亡風險要高得多。CytoSorb通過從血液中清除一系列不同的毒素和細胞因子，可能對急性胰腺炎發作的總體結果有利。在美國和歐盟，用於治療重症急性胰腺炎的CytoSorb的潛在市場總額估計在4億至6億美元之間。

癌症惡病質與癌症免疫治療

癌症惡病質是一種進行性消瘦綜合徵，其特徵是體重迅速減輕、食慾不振和身體虛弱，這在許多癌症患者中顯著地導致死亡。癌症惡病質是一種全身性炎症狀態，由過度的促炎細胞因子和其他因素驅動，削弱了患者對抗癌症的身體和免疫儲備。儘管全世界每年有數百萬患者受到影響，但目前還沒有有效的已獲批准的癌症惡病質治療方法，只有對症治療方法可用。隨着時間的推移，CytoSorb血液淨化可以通過廣泛減少細胞因子和其他炎症介質來阻止或逆轉癌症惡病質。例如，CytoSorb可以有效地清除腫瘤壞死因子-α(最初在癌症惡病質患者中分離時稱為“cachectin”或“cachexin”)和其他可能導致惡病質的主要促炎細胞因子，包括IL-1、IL-6和伽馬乾擾素。這種廣泛的免疫治療方法可能會在減少患者痛苦的同時改善臨牀結果。

CytoSorb也可能是激活的CAR-T細胞癌免疫治療中的一種搶救或挽救療法，在這種情況下，細胞因子釋放綜合徵(即CRS或細胞因子風暴)很常見，並可能導致某些患者的器官衰竭和死亡。在CRS文獻中，研究人員將其與巨噬細胞激活綜合徵和繼發性噬血細胞淋巴組織細胞增多症(HLH)相提並論，後者產生了類似的臨牀表現和細胞因子風暴特徵。CytoSorb已成功地應用於許多繼發性HLH的治療。2017年3月，CAR T細胞免疫療法的先驅、賓夕法尼亞大學的卡爾·瓊博士加入了我們的科學顧問委員會。2017年，來自賓夕法尼亞大學和諾華公司的Kymriah，以及來自Kite Pharma和Gilead Sciences的Yescarta，都獲得了FDA對某些血液病癌症的治療批准。2020年初，首兩例成功應用CytoSorb輔助治療CRS的病例報告發表。

在美國和歐盟，CytoSorb用於治療癌症惡病質和癌症的潛在市場總額估計超過40億美元。

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器官移植與腦死亡器官捐贈者

美國每年有6000多名腦死亡器官捐贈者；在世界範圍內，這些器官捐贈者的數量估計至少是美國腦死亡器官捐贈者人數的兩倍。捐獻器官嚴重短缺。目前，美國有超過10萬人在等待移植。細胞因子風暴在這些器官捐贈者中很常見，導致潛在捐贈者器官的存活率降低。使用CytoSorb血液灌流控制腦死亡器官捐贈者的細胞因子風暴可能會增加從捐贈者池中獲得的存活器官的數量，並提高移植器官的存活率。一項使用我們的技術在人腦死亡捐贈者身上進行的概念驗證初步研究已經發表。此外，在豬腦死亡動物模型中，CytoSorb治療與未經治療的對照組相比，顯示出細胞因子的減少以及心功能的保護。

2020年10月，CytoSorbents宣佈歐盟批准了ECOS-300CY墨盒，用於在離體器官灌流，目的是保護健康器官的器官功能，或恢復原本會被丟棄的功能失調的器官。我們相信ECOS-300CY墨盒有潛力擴大器官捐贈者的人才庫。根據歐洲移植組織的數據，去年歐洲大約有6400例來自已故捐贈者的移植手術，大約1.4萬名患者在等待器官移植。在美國，UNOS列舉了2020年超過4.1萬例器官移植，約有10.6萬名患者在等待名單上。這代表着ECOS-300CY設備在美國和歐洲的總潛在市場價值約為4億至6億美元。

輸血

HemoDefend平臺是一項開發階段的技術，旨在成為一種實用、低成本和有效的方式來保障血液供應的質量和安全。僅在美國，每年就有1500萬例紅細胞(“pRBC”)輸血和1500萬例其他血液製品(如血小板、血漿和冷沉澱物)輸血，平均佔美國所有需要輸血的住院患者的10%。不僅在美國，而且在世界範圍內，大量輸血使維持安全可靠的血液供應這一本已困難的任務變得更加複雜。創傷、侵入性手術、重症護理疾病、癌症支持性護理、軍事使用和遺傳性血液疾病只是輸血使用的部分驅動因素。在戰爭中，創傷出血是可預防死亡的主要原因，估計佔所有死亡人數的30%至40%。例如，在伊拉克自由行動中，由於穿透傷的發生率很高，高達8%的入院患者需要大量輸血，定義為在最初24小時內輸血10個單位或更多。顯然需要一個穩定和安全的血液產品來源。然而，血液短缺是很常見的，血液的有限壽命加劇了這種情況。根據紅十字會的説法，pRBC的冷藏壽命為42天。然而，許多醫學專家認為，一旦儲存血齡超過兩週，感染和輸血反應的風險就會增加。輸血相關的急性肺損傷是非溶血性輸血相關的發病率和死亡率的主要原因，發病率為千分之一。, 000例輸血，死亡率高達10%。與輸血相關的急性肺損傷的致死病例與在捐贈者的輸血中發現的抗人類白細胞抗原或抗粒細胞抗體關係最密切。其他早期輸血反應，如輸液相關性呼吸困難、發熱和過敏反應，在所有輸血中會發生3%至5%，其嚴重程度可能會因患者的情況而異。這些疾病是由細胞因子、生物活性脂類、遊離血紅蛋白、毒素、外來抗原和一些其他炎症介質引起的，這些物質在儲存過程中積累在輸血產品中。白細胞減少術可以去除大多數能產生新細胞因子的白細胞，但不能消除血液中已有的細胞因子，也不能去除其他致病因素，如遊離血紅蛋白和抗體。自動洗滌紅細胞是有效的，但由於洗滌每個單位血液的時間、成本和後勤方面的原因，這是不切實際的。HemoDefend平臺是這些方法淨化輸血產品的潛在優勢替代方案。僅pRBC一項，HemoDefend的潛在市場總額就超過5億美元。CytoSorbents還獲得了贈款和合同資金，用於開發HemoDefend平臺，通過減少抗A和抗B血型抗體，實現通用血漿和新鮮全血輸注。今天，血漿和全血產品必須仔細配型，以防止因意外服用不匹配的血液產品而導致的接受者潛在的致命溶血性輸血反應。減少抗-A和抗-B抗體可能會減少或消除這種風險，允許更廣泛的可用捐贈者，並簡化輸血過程。根據美國紅十字會的數據，近10個, 在美國，每天需要1000個單位的血漿，或每年超過350萬個單位。世界衞生組織(WHO)報告稱，全球每1000人的血漿輸注率為2.2-18.9個單位(中位數7.7個單位)。僅在擁有15億人口的西化國家，每年就有大約1200萬個單位的血漿注射。僅在西化國家，HemoDefend-BGA在輸血藥物領域的潛在市場總額估計就在4億至6億美元之間，只佔全球市場的一小部分。

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放射造影劑去除

ContrastSorb是一種開發階段的血液淨化技術，正在優化以從血液中去除IV造影劑，以防止造影劑誘導的腎病(CIN)。CIN是指靜脈注射造影劑後48小時內的急性腎功能喪失。靜脈造影劑廣泛應用於接受CT掃描的患者，以增強圖像並使其更容易識別解剖結構。在腦、心臟、四肢和身體其他部位的侵入性和介入性心血管手術中也會進行IV造影劑，以診斷和治療動脈粥樣硬化(由於膽固醇沉積導致的血管狹窄)、血管損傷、動脈瘤等。例如，全球每年估計有1000萬例冠狀動脈造影術通過放置冠狀動脈支架、執行球囊血管成形術或動脈粥樣硬化切除術(移除動脈中的斑塊)來診斷和治療冠狀動脈疾病。總體而言，全世界每年估計有8000萬劑靜脈注射造影劑，包括大約6500萬次增強CT掃描、1000萬次冠狀動脈造影和500萬次常規血管造影。據估計，僅在美國，每年就有3000萬劑疫苗注射。據報道，接受增強CT掃描的患者發生CIN的風險為2%至13%。對於冠狀動脈介入治療，據估計，在既有腎功能不全、長期糖尿病、高血壓、充血性心力衰竭和老年的高危患者中，風險高達20%至30%。在一些臨牀研究中，使用低滲靜脈注射造影劑、術前患者水化、口服N-乙酰半胱氨酸和其他藥物預防CIN的效果不明顯，但在許多情況下, 所有研究的結果都是模稜兩可和不一致的。在高危患者中，使用ContrastSorb直接從血液中去除靜脈造影劑以預防CIN是一種潛在的更有效的替代方案。ContrastSorb在這一高風險羣體中的全球市場機會約為10億至20億美元。

毒品清除

DrugSorb是一種開發階段的血液淨化技術，能夠從血液中去除各種藥物和化學品，作為治療藥物過量、藥物毒性、有毒化學物質暴露、用於高劑量區域化療和其他應用的潛在療法。它已經顯示出極高的單程去除效率，許多不同的藥物超過了血液透析或其他過濾技術的提取能力。它在作用上類似於已上市多年的活性炭血灌流盒，但具有固有的生物相容性和血液相容性的優勢，無需塗層，並且可以很容易地為特定的試劑定製。

慢性腎功能衰竭

國家腎臟基金會估計，超過2000萬美國人患有慢性腎臟疾病。如果不進行治療，慢性腎臟疾病最終會導致慢性腎功能衰竭，這需要進行腎移植或慢性透析(通常每週三次)才能維持生命。美國目前約有500,000名患者正在接受慢性透析，全球有超過300萬名患者。大約66%的慢性腎臟疾病患者接受血液透析治療。標準高通量透析的問題之一是清除某些中分子毒素(如β)的能力有限₂-微球蛋白。隨着時間的推移，β₂-微球蛋白可在關節和肌肉骨骼系統的其他部位積聚並導致澱粉樣變性，導致疼痛和殘疾。我們的BetaSorb設備旨在與標準透析結合使用時，清除這些中分子毒素。標準的透析護理通常包括每週三次，平均每年約150次。

產品

我們產品中使用的聚合物吸附技術可以從血液和生理液體中去除中分子毒素，如細胞因子。下文描述的所有潛在應用(即輔助治療和/或預防敗血癥；輔助治療和/或預防其他危重情況，如急性呼吸窘迫綜合徵、燒傷、創傷和胰腺炎；防止腦死亡供者在器官獲取前捐贈的器官受損；防止體外循環手術的術後併發症；預防靜脈注射造影劑造成的腎臟損傷；以及治療慢性腎功能衰竭)在循環血液中具有共同的高濃度毒素。然而，由於我們迄今進行的研究有限，我們面臨着重大風險，即我們的技術對任何這些適應症的治療幾乎沒有影響。2011年，我們完成了我們的CytoSorb設備在歐洲的膿毒症試驗。這項研究是一項隨機、開放、對照的臨牀研究，在德國的14個地點進行，對100名以感染性休克和呼吸衰竭為主的危重患者進行研究。這項試驗成功地證明瞭CytoSorb能夠降低接受治療的患者全血中關鍵細胞因子的水平，並且對這些患有多器官衰竭的危重患者的治療是安全的。我們與我們的通知機構完成了CytoSorb技術文件審查，CytoSorb隨後根據CE Mark獲得歐盟監管部門的批准，作為一種體外細胞因子吸附器，被指定用於任何細胞因子升高的臨牀情況。如果有充足和及時的財政資源，我們打算繼續在歐洲商業化，並對我們的產品進行更多的臨牀研究。然而，, 我們不能保證任何其他設備都能獲得監管部門的批准，也不能保證CytoSorb設備能帶來可觀的銷量。

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我們在位於新澤西州普林斯頓的工廠生產CytoSorb設備。我們從主要位於美國的多家供應商那裏購買我們的原材料。我們相信，由於使用多個供應商和替代供應商的存在，我們的原材料供應中斷的風險是最小的。我們沒有合同規定的最低成品庫存要求，但我們的做法是保持最低庫存水平，足以提供未來三個月的產品供應。

CytoSorb設備(重症監護)

輔助療法在膿毒症治療中的應用

膿毒症是一種潛在的威脅生命的疾病，其定義是“由於宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙”。膿毒症是由細胞因子等高水平的炎症介質介導的，這些炎症介質作為身體對嚴重感染或損傷的免疫反應的一部分被釋放到血液中。這些介質的濃度過高會導致嚴重的炎症和損害健康的組織，這可能導致器官功能障礙和衰竭。器官衰竭是ICU的主要死亡原因。膿毒症的治療費用非常昂貴，而且死亡率很高。

潛在優勢：只要我們的吸附血液淨化技術能夠防止或減少細胞因子、毒素或其他炎症介質在循環血液中的積累，我們相信我們的產品可能能夠預防或減輕膿毒症患者的嚴重炎症、器官功能障礙和衰竭。作為一種輔助治療，治療目標包括改善臨牀結果，減少ICU和總住院時間，以及降低醫院成本。

背景和理由：我們相信，有效治療膿毒症是我們技術的最大市場。嚴重膿毒症(膿毒症伴器官功能障礙)和感染性休克(嚴重膿毒症，儘管液體復甦仍持續低血壓)的死亡率在20%至80%之間。死亡可能在幾小時或幾天內發生，這取決於許多變量，包括原因、嚴重程度、患者年齡和合並症。美國每年約有160萬新的膿毒症病例；根據最近的2020年《柳葉刀》研究，全球每年的發病率估計為4900萬例，佔全球每5例死亡中的1例。敗血癥的發病率也在上升，原因是：

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僅在美國，膿毒症的治療每年就要花費近200億美元。根據美國疾病控制與預防中心的數據，膿毒症是美國十大死因之一。膿毒症的發病率被認為是被低估的主要感染(即肺炎、腎盂腎炎等)。經常被認為是死因。

膿毒症的有效治療方法一直難以找到。製藥公司一直在努力開發治療這種疾病的藥物療法。除了西格里斯^®禮來公司還沒有其他產品在美國或歐洲被批准用於治療膿毒症。2011年，在完成食品和藥物管理局要求的後續研究後，隨後確定XIGRIS®在統計上沒有顯著的死亡率收益，禮來公司將XIGRIS®從全球所有市場召回。

許多醫學專業人士認為，血液淨化治療膿毒症前景廣闊。使用透析和血液濾過技術的研究一直令人鼓舞，但對膿毒症患者的益處有限。其原因似乎源於透析技術本身的一個主要限制：標準透析無法有效和高效地從循環血液中清除大量較大的毒素，如細胞因子。在我們的歐洲膿毒症試驗中，CytoSorb已經證明瞭安全地降低膿毒症患者血液中關鍵細胞因子的能力。

通過國際標準化組織10993測試，證明瞭CytoSorb與血液安全相互作用的能力(血液相容性)，其中包括血液相容性、生物相容性、細胞毒性、遺傳毒性、急性敏感性和補體激活測試。截至2022年12月31日，超過19.5萬台設備使用了CytoSorb，這被認為是安全和耐受性良好的。

CytoSorb的設計目的是實現促炎症和抗炎細胞因子的廣譜去除，防止或減少高濃度在血液中的積累。它還可以清除多種炎症介質，如激活的補體、細菌毒素、肌紅蛋白、遊離血紅蛋白、膽紅素等。這種方法的目的是在不損害免疫系統的情況下調節免疫反應。

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預計時間線：2011年，根據CE標誌，CytoSorb吸附器獲得了歐盟監管部門的批准，成為一種用於細胞因子升高的臨牀情況的體外細胞因子吸附器。我們的美國製造工廠還通過了國際標準化組織13485：2003年全面質量體系認證，這是一項國際公認的質量標準，旨在確保醫療器械製造商擁有必要的全面管理體系，以便在歐盟安全地設計、開發、製造和分銷醫療器械。我們目前正在生產我們的CytoSorb設備，用於在歐盟進行商業銷售。我們目前在德國、奧地利、瑞士、比利時、盧森堡、波蘭、挪威、芬蘭、瑞典、丹麥、英國和荷蘭有直銷隊伍銷售CytoSorb。根據其CE標誌批准，CytoSorb還可以在歐盟所有27個國家、英國和歐盟以外接受歐洲監管批准並註冊的國家銷售。總體而言，我們已經在全球75個以上的國家和地區建立了CytoSorb的直銷或分銷(通過分銷商或戰略合作伙伴)。在這些國家中的每個國家，在積極商業化之前，通常都需要註冊CytoSorb。有了CE標誌的批准，在歐盟國家，這通常可以在幾個月內實現。在歐盟以外，由於對文件和臨牀數據的不同要求，這一過程的變化性更大，可能需要幾個月到一年多的時間。註冊時間的變化影響了這些國家積極商業化的啟動，從而影響了預期的CytoSorb銷售時間。我們在產品註冊過程中積極支持我們的所有分銷商和戰略合作伙伴。在歐盟以外，CytoSorb已在土耳其、印度、斯里蘭卡、澳大利亞、新西蘭、俄羅斯、塞爾維亞、越南銷售, 馬來西亞、香港、智利、巴拿馬、哥斯達黎加、哥倫比亞、巴西、墨西哥、阿根廷, Perú, 危地馬拉, 厄瓜多爾, 玻利維亞vt.的.多米尼加共和國, 薩爾瓦多, 冰島、以色列、阿聯酋、伊朗、沙特阿拉伯等中東國家，以及韓國。我們一般不能預測這些註冊的時間，也不能保證我們最終會在我們已經建立分銷的國家實現註冊。由於市場採用和報銷等其他因素，我們也不能保證我們將在我們建立註冊的國家產生有意義的銷售。我們目前正在積極評估其他主要國家/地區接受CE標誌認證的其他潛在分銷商和戰略合作伙伴網絡。有了充足的資源和持續的積極的臨牀數據，假設有足夠和及時的資金可用，以及我們的臨牀研究繼續取得積極的結果，我們打算繼續我們的產品在全球的商業化計劃。

應用：輔助治療在其他危重護理中的應用

潛在優勢：細胞因子介導的器官損傷和免疫抑制會增加常見危重疾病患者的死亡和感染風險，如急性呼吸窘迫綜合徵、嚴重燒傷、創傷和胰腺炎。通過減少促炎和抗炎細胞因子，CytoSorb有可能減少全身炎症反應，並：

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背景和理由：ICU中看到的許多危及生命的疾病的一個共同特徵是嚴重的炎症(膿毒症或全身炎症反應綜合徵)，這是由於免疫系統過度反應和高水平的細胞因子，可能導致或促成器官功能障礙、器官衰竭和患者死亡。這種情況的例子包括嚴重燒傷、創傷、急性呼吸窘迫綜合徵和嚴重急性胰腺炎。在這些疾病中，MODS和MOF是常見的死亡原因，死亡率與涉及的器官數量直接相關。目前，幾乎沒有有效的治療方法來預防或治療MODS或MOF。如果CytoSorb能夠減少器官直接或間接的細胞因子損傷，可能會減輕MODS或MOF，改善患者的整體預後，降低治療成本。此外，繼發性感染，如呼吸機獲得性肺炎、尿路感染或導管相關的線路感染，是所有在ICU接受治療的患者的發病率和死亡率的另一個主要原因，隨着ICU停留時間的延長，發病率和死亡率都會增加。長期疾病、營養不良、年齡、多次介入手術以及接觸抗生素耐藥病原體只是功能性免疫抑制和感染的許多風險因素中的一部分。在膿毒症和全身炎症反應綜合徵中，促炎性細胞因子的過度表達也可通過細胞凋亡等途徑導致免疫效應細胞的耗竭，而抗炎性細胞因子可導致免疫抑制，這兩個因素都是感染的主要危險因素。

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預計時間線：歐盟CE標誌批准CytoSorb作為體外細胞因子吸附器，其廣泛的批准適應症可用於任何細胞因子升高的臨牀情況，允許其“標籤”用於重症監護應用，如急性呼吸窘迫綜合徵、嚴重燒傷、創傷、肝功能衰竭和胰腺炎，以及其他細胞因子風暴、膿毒症和/或全身炎症反應綜合徵在疾病病理中起重要作用的情況。此外，擴大的使用適應症標籤現在包括降低膽紅素和降低肌紅蛋白，進一步加強了該技術分別用於治療肝病和嚴重創傷的標籤上的使用。我們的目標是利用我們的設備為這些應用刺激研究人員發起的臨牀研究。目前，我們有許多由研究人員發起或公司贊助的研究正在計劃、登記或完成。我們一直在推進一個項目，通過在美國進行更多的調查性動物研究和潛在的人類試點研究，進一步瞭解CytoSorb血液吸附在這些條件下的潛在好處，這些研究由我們直接資助、通過贈款或通過第三方資助。這些和其他正式研究的開始取決於是否有足夠的資金，以及就美國人體研究而言，FDA IDE是否批准了各自的人體試驗方案。

應用：預防和治療體外循環手術圍術期併發症

潛在優勢：如果CytoSorb能夠防止或減少高水平的細胞因子、遊離血紅蛋白和其他炎症介質在心臟手術期間和之後在血液中積聚，我們預計體外循環手術後的併發症可能能夠預防或減輕。此外，在需要緊急或緊急手術的患者的體外循環期間，CytoSorb可以去除某些抗血栓藥物，如替卡格雷和利伐沙班。這些應用程序的主要目標是：

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背景和理由：由於體外循環手術的高度侵襲性，人體會產生高水平的細胞因子，引發嚴重的炎症。此外，紅細胞經常發生溶血，導致遊離血紅蛋白釋放到血液中。這些炎症介質可能會導致術後併發症。CytoSorb是歐盟批准的唯一一項細胞因子減少技術，可以在體外循環期間在心肺機的旁路電路中使用，而不需要另一臺機器。如果我們的產品能夠防止或減少細胞因子或遊離血紅蛋白在患者血液中的積聚，我們可能能夠預防或減輕因手術引起的過度或長期炎症反應而導致的術後併發症。我們的主要市場之一是術中使用CytoSorb治療心臟手術高危患者，如感染性心內膜炎、主動脈夾層或心臟或肺移植患者，這些患者術後併發症的風險最高。在術後使用CytoSorb治療術後SIRS是該技術的另一種應用。

2020年，CytoSorb通過擴展其CE標誌的標籤，獲準在涉及體外循環的心臟手術期間移除抗血小板藥物替卡格雷。替卡格雷(Brilinta®，Astra Zeneca)是一種廣泛使用的抗血小板藥物，用於降低已知心臟病或心臟病發作史患者的心血管風險和中風風險。在接受經皮冠狀動脈介入治療和支架置入術的急性冠狀動脈綜合徵患者的雙重抗血小板治療中，它也被廣泛使用。然而，當服用替卡格雷的患者需要緊急或緊急心臟手術時，高達65%的患者將出現嚴重或大量的圍手術期出血併發症，這將導致高死亡風險和醫療保健系統的重大成本。CytoSorb已經證明瞭從人類血液中快速有效地去除替卡格雷的能力體外培養。與此同時，德國漢堡Asklepios Klinik St.Georg的臨牀醫生報告了一系列關於在緊急心臟手術中使用CytoSorb逆轉替卡格雷影響的回顧性病例系列，結果表明，在英國的一項研究中，每個患者使用CytoSorb逆轉替卡格雷效應的出血併發症風險和再次手術的必要性大大降低，外推顯示每個患者預計可節省3982 GB或約5000美元的成本。

CytoSorb還被批准用於在需要體外循環的心胸手術中通過擴展其CE標記來去除利伐沙班，利伐沙班是一種廣泛使用的凝血因子Xa抑制劑和新型口服抗凝劑。這種被稱為直接口服抗凝劑(DOAC)的新藥物類別現在是新的護理標準，數千萬患者依賴它們來獲得長期的、通常是終身的保護。這一類別中的兩位領先者是apixaban(百時美施貴寶-Eiquis^®)和利伐沙班(Janssen和Bayer-Xarelto^®).

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預計時間線：德國、奧地利和其他國家的心臟外科醫生、心臟灌注師和心胸ICU重症監護室專家現在已經在心臟手術患者的術中和術後使用CytoSorb進行了50,000多種治療。這一應用也是美國DrugSorb-ATR和歐洲CytoSorb的許多計劃和招募公司贊助和研究人員發起的研究的重點。

2021年7月，我們獲得了FDA對一項研究設備豁免(IDE)申請的完全批准，該申請將在美國對120名患者進行雙盲、隨機、對照臨牀研究，標題為“安全及時的抗血栓藥物清除-替卡格雷(STAR-T)”，以支持FDA的上市批准。這是根據此前宣佈的FDA突破性設備指定，授予在體外循環迴路中移除替卡格雷，以減少緊急心臟手術期間嚴重圍手術期出血的可能性。2021年10月，第一名患者入選，STAR-T研究目前正在美國多個地點積極招募。2022年11月，第一個里程碑完成，第一個三分之一的患者參加了登記，觸發了第一次數據安全監測委員會(DSMB)會議。Dsmb建議按計劃繼續這項研究，不做任何修改。2022年，我們還獲得了FDA的批准，將研究擴展到加拿大，隨後獲得加拿大衞生部的批准，允許在2023年1月將加拿大站點納入STAR-T試驗。註冊預計將於2023年夏季完成。

2021年10月，我們還獲得了FDA對一項研究設備豁免(IDE)申請的完全批准，該申請將在美國對多達120名患者進行雙盲、隨機、對照臨牀研究，標題為“安全及時的抗血栓藥物去除-直接口服抗凝劑(STAR-D)”，以支持FDA的上市批准。這是根據先前宣佈的2^發送FDA為我們的DrugSorb-ATR抗血栓清除系統授予突破性設備稱號。這一突破性的設備設計涵蓋了在體外循環迴路中去除直接口服抗凝劑(DOAC)、阿皮沙班和利伐沙班，以減少緊急心臟手術期間嚴重圍手術期出血的可能性。由於商業原因，這項研究於2022年11月暫時擱置，計劃在STAR-T試驗完成後恢復登記。

有關我們臨牀試驗策略的更多詳細信息，請參閲本報告第1項題為“臨牀研究”的章節。

應用：維持或提高從捐贈者身上獲取的用於器官移植的固體器官的質量

潛在優勢：

Ecos-300CY：實體器官移植的成本非常高，移植的成功在很大程度上取決於收穫的器官的健康和質量。ECos-300CY的設計目的是在移植前保持或提高這些器官的質量離體這可能有利於改善器官移植的結果，還可以通過修復原本會被丟棄的器官來增加器官的可用性。

CytoSorb：通過防止或減少高水平的細胞因子在腦死亡器官捐贈者的血液中積聚，我們相信CytoSorb可能能夠緩解腦死亡後嚴重炎症引起的器官功能障礙和衰竭。此應用程序的主要目標是：

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背景和理由：當腦死亡發生時，身體通過產生大量炎性細胞因子來做出反應。這一過程類似於全身炎症反應綜合徵和膿毒症。由於這種反應，很高比例的捐贈器官從未被移植，這會損害健康的器官，阻止移植。此外，供者體內的炎症可能會損害所獲取的器官，並降低移植後移植物存活的可能性。在豬腦死亡動物模型中，CytoSorb治療與未治療的對照組相比，顯示出細胞因子的減少以及心功能的保護。

世界範圍內捐贈的器官短缺，目前僅在美國就有超過10萬人在等待器官移植。由於捐贈的器官數量不足以滿足需求，因此最大限度地增加可移植器官的數量，並優化移植後器官存活的可能性是至關重要的。

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預計時間線：ECOS-300CY：ECOS-300CY在歐盟獲得批准，用於在離體2020年CE標誌指定的器官灌流。CytoSorbents宣佈與Aferetica srl合作，提供獨家商標為Persorb™的ECOS-300CY墨盒，該墨盒與Aferetica的PerLife™兼容離體器官灌流系統，最近也在歐盟獲得批准。2021年，Persorb™和Aferetica的PerLife™商業化離體器官灌流系統始於意大利。

腦死亡器官捐贈者的CytoSorb：這項研究是在美國衞生與公眾服務部下屬的衞生資源與服務管理局(HRSA)提供的100萬美元贈款下進行的。匹茲堡大學醫學中心和德克薩斯大學休斯頓醫學中心的研究人員已經完成了該項目的觀察和劑量階段。這一結果發表在2008年1月的《重症監護醫學》雜誌上。

VetResQ設備(動物健康危重護理)

應用：輔助療法在動物膿毒症、胰腺炎等危重病治療中的應用

潛在的好處和基本原理：2017年1月，VetResQ設備開始在美國獸醫市場上市。VetResQ是一種廣譜血液淨化吸附器，基於與CytoSorb類似的底層技術，已配置為3種大小(50、150和300毫升大小的墨盒)，以適用於貓、狗等小、中、大型動物以及馬駒和馬駒等高價值動物的治療。VetResQ兼容標準血液透析、連續性腎臟替代療法(“CRRT”)和血液灌流血泵。與CytoSorb一樣，VetResQ旨在幫助治療(通過對細胞因子、細菌毒素和其他炎症介質的血液吸附)患有感染性休克、中毒性休克綜合徵、毒素介導的疾病、胰腺炎、創傷、肝功能衰竭、藥物中毒、中暑和肺損傷等危重疾病的動物的致命性炎症和毒性損傷。動物的危重疾病與人類的危重疾病相似。根據累積研究，VetResQ能夠減少一系列過量的炎症介質和毒素，否則可能導致直接組織損傷或嚴重的全身炎症，後者可能迅速導致不穩定、器官衰竭和死亡。VetResQ在美國僅供獸醫使用，不供人類使用。

計劃的時間軸：VetResQ在美國可用於動物保健應用的商業購買。FDA在2016年接到了推出的通知，我們已經向FDA提供了相關的使用説明和營銷手冊。

CytoSorb-XL設備(重症監護)

應用：輔助療法在膿毒症等危重病治療中的應用

潛在的好處和基本原理：CytoSorb-XL設備是正在進行高級開發的下一代多孔聚合物，目標市場與CytoSorb相同。通過正在申請專利的新型化學物質，CytoSorb-XL增加了減少革蘭氏陰性細菌內毒素(脂多糖)的能力，以去除廣譜細胞因子、外毒素和其他炎症介質。與CytoSorb-XL相比，CytoSorb-XL清除了相當數量的內毒素體外培養針對領先的獨立內毒素過濾器東麗(日本東麗)。這可能會增加CytoSorb在由革蘭氏陰性菌引起的敗血癥和感染性休克中的有效性。

計劃的時間軸：CytoSorb-XL處於高級臨牀前開發階段，有望成為CytoSorb的下一代聚合物。預計它將遵循與CytoSorb類似的獲得歐盟批准的道路，預計將在4至5年內獲得批准。

血液淨化技術平臺(急危重症)

應用：減少血液供應中可能導致輸血反應或疾病的污染物，為患者提供血液和血液產品。

潛在優勢：HemoDefend RBC血液淨化技術平臺旨在減少血液供應中可能導致輸血反應或疾病的污染物。這是一項尚未在任何市場獲得批准的開發階段技術，但由我們高度先進的、生物兼容的聚合物珠子技術組成。如果這項技術被成功開發，然後被納入監管部門批准的產品中，它可能會帶來許多重要的好處，包括：

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背景和理由：HemoDefend技術平臺建立在我們在設計和製造可去除細胞因子的多孔聚合物珠方面的成功基礎上。我們已經擴展了這項技術，能夠從血液中去除小到藥物和生物活性脂類的物質，到大到抗體的蛋白質，這些物質可以引起輸血反應和疾病。儘管這些反應的頻率相對較低(約3%至5%)，但輸血的絕對數量如此之大，以至於從輕微到危及生命的輸血反應的數量很大，每年從數十萬到數百萬不等。在危重患者中，輸血反應的風險明顯高於普通人羣，並可能增加死亡風險，因為他們的潛在疾病已經耗盡了保護機制，並使他們的身體對與輸血相關的侮辱做出了更有力的反應。

一些回溯性研究也表明，與最近採集的血液相比，使用較老的血液會導致不良事件增加，甚至死亡率增加。生物學研究表明，紅細胞儲存損傷會損害紅細胞的功能和結構完整性，還表明在血液儲存過程中，遊離血紅蛋白、生物活性脂類、鉀等物質的積累可能會導致輸血反應。設計了三項成人、前瞻性、隨機、對照研究，以評估心血管手術患者(休息期)和危重患者(能夠和輸血)的發病率和死亡率，這些患者接受“新血、新鮮血”或“舊血”治療。休息期試驗是一項隨機對照試驗，共有1,098名接受複雜心臟手術的可評估患者接受新鮮血液(出生10天的≤)與年齡較大的血液(出生21天的≥)進行比較。總體結論是，血液年齡對進展為器官功能障礙(以多器官功能障礙綜合徵評分衡量)或死亡沒有統計學意義的影響。然而，肝膽相關嚴重不良事件的顯著增加(5%新鮮vs9%老年，p=0.02)與高膽紅素血癥有關，可能是由老年血液中溶血和釋放遊離血紅蛋白引起的。新血型和舊血型的嚴重不良事件發生率都約為50%，這對這類患者來説被認為是很高的。有許多細節和亞組分析沒有討論，特別是對那些接受比平均單位更多的血液的患者的分析，因為不良事件的風險是累積的。CABLE試驗是一項隨機對照試驗，對2,430名接受新鮮血液(≤7天)或標準發行血液的危重患者進行試驗。兩組的90天死亡率沒有差異。輸血試驗是在澳大利亞進行的一項大規模隨機對照試驗，評估去白細胞紅細胞的年齡(短期儲存：平均11.8天，N=2,457，平均輸入4.1單位；長期儲存：平均22.4天，N=2,462)對危重患者90天死亡率的影響。短期保存組的死亡率為24.8%，長期保存組的死亡率為24.1%，但非溶血性輸血反應的發生率明顯高於短期保存組(n=123；5%vs n=88；長期保存組為3.6%)。此外，APACHE III短期儲存血液>21.5%(中位風險)的患者死亡率較高(37.7%對34%，p=0.05)。這些試驗的結果並沒有改變目前迫切需要更好的解決方案來淨化輸血產品，特別是在24小時內接受大量輸血的患者、長期輸血的患者和兒科患者，以減少與輸血相關的不良事件並改善臨牀結果，但這表明血液年齡不是關鍵因素。

預計時間線：HemoDefend平臺是基於我們先進的聚合物技術的開發階段產品。基礎聚合物符合國際標準化組織10993生物相容性標準，符合生物兼容性、血液相容性、細胞毒性、遺傳毒性、急性敏感性和補體激活標準。HemoDefend已經展示了體外培養從血液中清除許多不同的物質，如抗體、遊離血紅蛋白、鉀、細胞因子和生物活性脂類。我們還製作了HemoDefend技術的一些不同實現的原型，包括“袋中裝珠”血液治療血液存儲袋和標準直插式血液過濾器。這項技術得到了美國國家衞生研究院下屬部門NHLBI的支持，包括一期SBIR、價值150萬美元的二期SBIR合同(由NHLBI和美國特種作戰司令部(USSOCOM)提供資金)，以及最近由NHLBI資助的價值300萬美元的多年期IIB橋樑合同。除非新冠肺炎疫情造成更多延誤，包括全國範圍內的血液短缺，否則我們預計在未來12-18個月內將在線過濾器提前到人體測試。

應用：去除新鮮全血和血漿中的抗A、抗B血型抗體

潛在優勢：HemoDefend-BGA血液淨化技術平臺旨在降低血漿和全血中的抗A和抗B抗體。其目標是要麼實現通用血漿的生產，要麼實現新鮮温暖的全血輸注。如果這項技術被成功開發，然後被納入監管部門批准的產品中，它可能會帶來許多重要的好處，包括：

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背景和理由：血漿是全血中稻草色的無細胞部分。它含有廣泛的重要物質，如電解質、激素、白蛋白等蛋白質、凝血因子和抗體。輸注血漿或血漿衍生產品被廣泛用於幫助挽救創傷和出血受害者、敗血癥患者和其他危重患者的生命，以及患有危及生命的凝血和自身免疫性疾病的患者。僅在美國，每年就有大約400萬個單位的血漿被輸注。除了相對不常見的AB型血漿外，大多數血漿都含有血型特異性抗體，必須提前與預期的接受者交叉配型，否則有發生嚴重輸血反應的風險。通過減少這些血型特異性抗體，目標是創造一種具有成本效益、可靠和擴大的“通用”血漿來源，可以在廣泛的緊急和非緊急情況下立即注射，而不需要血型鑑定。

預計時間線：HemoDefend-BGA平臺是基於我們先進的血液淨化技術開發的階段性產品。一家政府機構對原型過濾設備進行了評估，結果顯示抗-A和抗-B抗體都得到了極好的去除。正在繼續將這些原型推進到臨牀研究準備設備上。美國陸軍醫學研究採購活動(USAMRAA)、美國陸軍醫學研究和物資司令部(USAMRMC)、國防衞生局、CDMRP、DMRDP和JWMRP為這項工作提供了第一階段和第二階段小企業技術轉讓(STTR)資金，累計資金約為1590萬美元。

K⁺管制(急症及危重護理)

應用：治療嚴重的高鉀血癥，如創傷、燒傷、腎功能衰竭、腫瘤溶解綜合徵等危及生命的患者，以及無法進行透析的患者。

潛在優勢： K⁺CONTROL被開發用於通過減少血液中的鉀來快速治療嚴重的高鉀血癥。雖然血液透析仍然是治療嚴重高鉀血癥的最終方法，但K⁺控制代表了一種更簡單、更靈活的替代方案。此應用程序的主要目標是：

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背景和理由：鉀是體內一種重要的電解質，以高濃度存在於細胞內，血液中的含量受到嚴格控制。在創傷、燒傷、缺血或細胞毒性藥物對細胞造成損傷後，這些細胞會不斷地將高水平的鉀泄漏到血液中，導致高鉀血癥。腎臟通常會從血液中排出過量的鉀，但當受到損害時，比如患有腎衰竭的危重患者或患有終末期腎臟疾病的慢性透析患者，血鉀水平可能會迅速上升，而且不會減弱。當血鉀水平超過6.0 mm o l/L(正常3.6~5.2 m o l/L)時，心律失常和心臟性猝死的風險顯著增加。口服Kayexalate®(賽諾菲-安萬特)和Veltassa®(Relypsa)僅推薦用於輕度至中度高鉀血癥的非緊急降低，而在嚴重高鉀血癥時使用胰島素和葡萄糖將鉀驅動到細胞內只是一種臨時策略。透析一直是嚴重高鉀血癥的最終治療方法，但需要大型透析機、電力、透析液袋、熟練的技師，以及延長治療時間，這些在某些情況下是不切實際的，例如在偏遠地區、在戰鬥中的長期野戰護理期間、在缺乏現代醫療設施的地區，或者在受害者人數超過現有透析設備和用品的情況下。正因為如此，需要一種簡單而有效的方法來快速治療嚴重的高鉀血癥。

高鉀血癥是一種常見的問題，許多研究報告稱，1.7-5.2%的住院患者會出現高鉀血癥。自第二次世界大戰以來，它也被認為是戰傷的嚴重併發症，當時高鉀血癥和急性腎損傷與90%的死亡率有關，在朝鮮戰爭中，它是導致創傷後死亡的主要原因，直到透析療法的出現。在伊拉克和阿富汗戰爭中，估計有5.8%的戰鬥傷亡人員在受傷後48小時內出現高鉀血癥。即使在非擠壓傷中，也有約20%的患者出現嚴重的高鉀血癥(>6 mmol/L)。在地震等自然災害的受害者中，約有16%的人也出現了高鉀血癥，因為在地震中，擠壓傷很常見。

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預計時間線： K⁺ONTROL已經證明瞭在幾種高鉀血癥動物模型中減少鉀的能力，目前正在進行優化，根據一期和二期SBIR合同，美國陸軍和國防衞生局提供資金支持，總計150萬美元，以及美國空軍物資司令部頒發的300萬美元快速創新基金(RIF)獎。我們目前正在討論K的潛在臨牀發展計劃⁺與FDA進行控制。

ContrastSorb(放射學和介入放射學)

應用：在CT成像、血管造影術或血管介入放射學過程中去除血液中的IV造影劑，以降低造影劑引起的腎病的風險。

潛在優勢：在易感患者中，靜脈造影劑可導致CIN。風險因素包括由年齡、糖尿病、充血性心力衰竭、長期高血壓和其他並存疾病引起的慢性腎臟疾病和腎功能不全。CIN可能導致患者發病率和死亡率的增加。通過ContrastSorb去除IV對比度可能：

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背景和理由：造影劑腎病是指靜脈注射造影劑後48小時內腎功能的急性喪失。靜脈造影劑廣泛應用於接受CT掃描的患者，以增強圖像並使其更容易識別解剖結構。在血管介入性放射學程序和腦血管、心臟、四肢和身體其他部位的血管造影術中也進行靜脈造影劑，以診斷和治療動脈粥樣硬化(由於膽固醇沉積導致的血管狹窄)、血管損傷、動脈瘤等。據報道，接受增強CT掃描的CIN的風險為2%至13%。對於冠狀動脈介入治療，已有腎功能不全的高危患者以及其他危險因素的風險估計高達20%至30%。在一些臨牀研究中，使用低滲透壓靜脈造影劑、術前患者水化、口服N-乙酰半胱氨酸和其他藥物預防CIN顯示出一定的益處，但在許多情況下，跨研究的結果是模稜兩可和不一致的。在高危患者中，使用ContrastSorb直接從血液中去除靜脈造影劑以預防CIN是一種潛在的更有效的替代方案。

預計時間線：ContrastSorb已經證明瞭高效率的單次消除IV對比劑，並正在進行優化。底層聚合物由與CytoSorb相同的國際標準化組織10993生物相容性聚合物製成，但具有不同的結構特徵。ContrastSorb設備是一種血液灌流設備，在結構上類似於CytoSorb和BetaSorb。假設ContrastSorb聚合物成功優化，則需要在人類臨牀研究中確定去除IV造影劑的安全性和有效性。我們尋求將這項技術授權給潛在的戰略合作伙伴。

BetaSorb設備(慢性護理)

應用：防治慢性腎功能衰竭患者代謝毒素蓄積引起的健康併發症

潛在優勢：如果BetaSorb能夠防止或減少高水平的代謝廢物在長期透析患者的血液和組織中積聚，我們預計這些患者特有的某些健康併發症可以預防或減輕。此應用程序的主要目標是：

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背景和理由：我們的BetaSorb設備旨在用於依賴長期透析治療維持生命的慢性腎功能衰竭患者。由於公認的透析無法從血液中去除較大的蛋白質，代謝廢物，如貝塔₂-微球蛋白，累積到中毒水平，並沉積在患者的關節和組織中。已知在這些患者體內積累的特定毒素與他們嚴重的健康併發症、增加的醫療費用和降低的生活質量有關。

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研究人員還認為，毒素的積累可能是透析患者預期壽命大幅縮短的重要原因。在美國，透析患者的平均預期壽命為五年。行業研究已經確定了其中許多毒素與不良患者預後之間的聯繫。如果我們的BetaSorb設備能夠在透析過程中定期清除這些毒素，並防止或減少它們的積累，我們預計我們的BetaSorb設備從長遠來看可以維持或改善患者的健康。我們相信，通過減少健康併發症的發生率，每年患者護理的成本將會降低，預期壽命將會增加。

貝塔經歷的健康狀況不佳₂-微球蛋白患者的例證是，根據美國腎臟數據系統，僅在美國，每年用於護理這一患者羣體的資金就超過330億美元，每個患者每年的成本約為8.8萬美元。

預計時間線：我們為這一應用程序的開發收集了大量的經驗數據。作為這項技術的開發者，我們不得不進行廣泛的研究，因為沒有類似的技術可供參考。我們已經完成了四項人體試驗研究，其中包括在加利福尼亞州對六名患者進行的長達24周的臨牀試驗，在這項試驗中，我們的BetaSorb設備去除了目標毒素Beta₂-微球蛋白，不出所料。總體而言，我們贊助了使用我們的BetaSorb設備對20名患者進行的臨牀研究，總共涉及大約345次治療。每項研究都是由診所或醫院人員進行的，我們根據要求提供技術援助。

如上所述，出於實際和經濟考慮，我們正集中精力和資源將我們的CytoSorb設備商業化，用於重症監護和心臟手術應用。隨着CytoSorb設備的商業推出，並有足夠的額外資源，我們可能會繼續開發BetaSorb樹脂，並可能使用BetaSorb設備進行更多的臨牀研究，以治療終末期腎病患者。

商業和研究合作伙伴

博康生物製品有限公司

2013年9月，我們與印度最大的生物製藥公司Biocon Biologics Limited(“Biocon”)簽訂了一項分銷協議，根據該協議，Biocon獲得了CytoSorb療法在印度和部分新興市場的獨家商業化權利，最初專注於膿毒症。Biocon承諾每年最低購買量，以保持排他性。2014年10月，Biocon夥伴關係擴大到包括所有重症護理應用和心臟手術。此外，Biocon承諾提高CytoSorb的年度最低購買量，以保持分銷排他性，並承諾進行和公佈多個研究人員發起的研究和患者案例研究的結果。根據擴大的夥伴關係條款，分銷協議的期限延長至2022年12月。我們目前正在就進一步延長這項協議進行談判。2020年5月27日，Biocon宣佈，CytoSorb已獲得印度藥品監督管理局的批准，可在某些情況下治療新冠肺炎患者。

費森尤斯醫療保健公司

2014年12月，我們與費森尤斯醫療保健股份公司(Fresenius Medical Care AG&Co KGaA)(及其附屬公司，視情況而定)建立了多國戰略合作伙伴關係，將CytoSorb療法商業化。根據反映合作條款的協議，Fresenius被授予在法國、波蘭、瑞典、丹麥、挪威和芬蘭獨家分銷用於危重護理應用的CytoSorb的權利。這一合作關係使Fresenius能夠提供一種創新和簡單的方法，使用血液淨化療法來消除在ICU接受治療的患者的細胞因子。為了促進CytoSorb的成功，Fresenius還同意參與該產品的正在進行的臨牀開發。這包括支持和發佈一些小型病例系列和患者病例報告，以及未來進行更大規模臨牀合作的可能性。2016年5月，費森尤斯在其獲得獨家經銷權的六個國家推出了該產品。2017年1月，根據修訂後的三年協議，擴大了費森尤斯夥伴關係。修訂後的協議條款將Fresenius對其現有領土內所有重症護理應用程序的CytoSorb獨家經銷延長至2019年，幷包括保證的最低季度訂單和付款，每一年半進行評估。

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與此同時，我們與費森尤斯達成了一項全面的聯合營銷協議。根據聯合營銷協議的條款，CytoSorbents和Fresenius同意在CytoSorb正在積極商業化的所有國家和地區，聯合向Fresenius的重症護理客户羣銷售CytoSorb。CytoSorb繼續由我們的直銷團隊或通過我們的國際分銷商和合作夥伴網絡銷售，而Fresenius向他們的客户銷售所有輔助產品。費森尤斯還提供了CytoSorb的書面支持，用於我們和我們的分銷合作伙伴可以使用的MultiFiltrate和MultiFiltratePRO急性護理透析機，以在全球推廣CytoSorb。這一聯合營銷計劃的培訓和準備工作於2017年在最初的五個國家開始，目前仍在繼續，未來計劃在更多國家實施聯合營銷計劃。

2018年12月，對2014年12月簽署的費森尤斯協議進行了修改，授予費森尤斯在捷克共和國和芬蘭的獨家分銷權，並授予法國所有重症監護藥物和ICU應用於透析或ECMO機器的權利。此外，2019年，波蘭、瑞典、丹麥和挪威過渡到聯合營銷計劃，同時取消了保證的最低季度購買量和付款要求。2022年1月，我們將與法國、芬蘭和捷克共和國的費森尤斯協議轉換為非排他性協議。

此外，同樣在2018年12月，我們達成協議，將與費森尤斯的合作伙伴關係擴大到韓國和墨西哥。根據這些協議的條款，費森尤斯公司擁有在韓國和墨西哥獨家經銷用於急診護理和其他醫院應用的CytoSorb的權利。登記許可分別於2021年和2020年從韓國和墨西哥衞生當局獲得。這些多年協議包括初始庫存訂單，並受CytoSorb年度最低購買量的限制，以保持排他性。這些協議於2019年1月1日開始生效，初始期限為三年，除非任何一方終止，否則將自動續簽兩年。

2020年，我們達成協議，將與費森尤斯的夥伴關係擴大到哥倫比亞和厄瓜多爾。

2022年8月，公司與費森尤斯簽署了營銷協議(“營銷協議”)，通過建立一個多階段的全球協作來對抗危重護理中危及生命的疾病，擴大了公司與費森尤斯目前的戰略合作伙伴關係。營銷協議規定，費森尤斯的全球營銷機構在美國以外的地區對CytoSorb和Fresenius的危重護理產品進行聯合營銷和推廣。營銷協議的初始期限為三年，在初始期限結束時可自動續期兩年，但須由任何一方提前終止(“期限”)。與雙方之前的聯合營銷協議相比，營銷協議旨在增加雙方的承諾，並確保專門圍繞CytoSorb的持續和一致的營銷和促銷活動，費森尤斯將在其重症護理平臺上積極營銷和推廣CytoSorb，將其作為去除細胞因子、膽紅素和肌紅蛋白的特色血液淨化療法。具體來説，營銷協議規定，由費森尤斯牽頭的各種面對面、虛擬、社交媒體和基於網絡的營銷計劃和活動將以CytoSorb療法為特色，並強調兩家公司在任期內在危重護理領域的合作。為了幫助支持擴大合作所增加的營銷和推廣工作，CytoSorbents已同意通過向費森尤斯醫療保健公司支付基於費森尤斯醫療保健平臺(不包括美國)重症監護病房的CytoSorb銷售的特許權使用費來補貼部分營銷成本。除了加強和擴大CytoSorb的全球營銷, 該公司和費森尤斯還計劃合作，為市場帶來新的創新解決方案。營銷協議還包括對CytoSorb在費森尤斯目前的重症監護平臺上使用的兼容性進行認證。某些初步活動已經完成，該方案預計將在2023年的某個時候正式啟動。

Aferetica s.r.l.

2015年，我們與Aferetica s.r.l.簽訂了一項分銷協議，Aferetica s.r.l.是一家總部位於意大利博洛尼亞的分銷商，專門銷售某些醫療產品和設備，特別是體外治療，在重症監護、心臟手術和肝病市場(“Aferetica”)。根據協議條款，我們授予Aferetica在意大利、聖馬力諾和梵蒂岡獨家經銷CytoSorb的權利，以應用於CRRT(連續性腎臟替代療法)、透析和血液灌流機運行治療，如協議所述。在授予經銷權方面，Aferetica同意某些最低購買量和庫存要求。Aferetica進一步同意不在意大利、聖馬力諾和梵蒂岡營銷或銷售與CytoSorb競爭的產品。該協議續簽至2023年。

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此外，2017年9月，我們宣佈與Aferetica建立合作伙伴關係，為Aferetica專有的PerLife™體外器官灌流系統提供專用的品牌吸附墨盒，目標是恢復或保留最終移植的固體器官的功能。2018年7月，Aferetica和CytoSorbents首次亮相PerLife™系統，用於器官保存^這是國際移植學會大會。2020年第四季度，Aferetica宣佈PerLife系統註冊CE標誌。與此同時，CytoSorbents公司宣佈CE標誌批准了ECOS-300CY濾芯，用於在離體已被指定為Persorb™，這是PerLife系統的獨家商標。2021年8月，我們宣佈PerSorb(TM)和Aferetica的PerLife(TM)商業化離體器官灌流系統在歐洲多個國家開始使用。

Terumo心血管集團

2016年9月，我們與Terumo心血管集團(“Terumo”)達成多國戰略合作伙伴關係，將CytoSorb商業化用於心臟手術應用。根據協議條款，Terumo擁有在法國、瑞典、丹麥、挪威、芬蘭和冰島經銷CytoSorb CPB程序包的獨家權利，用於心臟手術期間的術中使用。Terumo於2016年12月在其六個獨家國家推出了CytoSorb。2021年，該協議在瑞典、丹麥、挪威和冰島被修訂為非排他性合作協議。這項協議允許該公司直接向這些國家和地區的客户銷售心臟手術應用。由與Terumo的營銷和促銷活動提供支持。該協議的財務條款尚未披露。該協議於2022年3月31日到期。

2023年1月1日，我們對2016年10月起的原分銷協議進行了修改和重述。根據修訂和重述的協議條款，Terumo將在法國擁有非獨家經銷權，在法國特別指定的醫院推廣和銷售CytoSorb CPB程序包，用於心臟手術期間的術中使用。修改和重述的協議允許該公司直接向法國的其他醫院客户銷售心臟手術應用。該協議的財務條款尚未披露。該協議將於2023年12月31日終止。

2020年8月，我們宣佈與Terumo達成初步合作，將CytoSorb獨家銷售給美國十個新冠肺炎熱點州的醫院，包括阿拉巴馬州、亞利桑那州、加利福尼亞州、佐治亞州、路易斯安那州、密西西比州、新墨西哥州、俄勒岡州、德克薩斯州和華盛頓州。CytoSorb此前獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，可用於患有即將或確診呼吸衰竭的成年危重新冠肺炎患者。

B.Braun Avitum股份公司

2021年3月，我們宣佈啟動與B.Braun Avitum AG的全球合作營銷協議，B.Braun Avitum AG是世界領先的醫療器械和醫藥產品及服務製造商之一，以推廣CytoSorb的使用^®使用B.Braun的最新Omni^®連續血液淨化平臺和OMNIset^®外加血統設置(設置版本3.0或更高版本)。CytoSorb^®吸塵器用於重症監護，用於體外清除血液中的細胞因子和炎症介質，並可與B.Braun Omni一起操作^®急性透析機。B.布勞恩將向市場供應Omni^®和OMNIset^®此外，雖然CytoSorbents及其直銷網絡、戰略合作伙伴和分銷商將繼續向市場供應CytoSorb^®。這項全球聯合營銷協議適用於兩種產品註冊的國家/地區(特別不包括美國市場)。該協議的財務條款尚未披露。

日興歐洲有限公司

2022年6月，該公司宣佈，在三個國家進行了成功的試點計劃後，公司與尼基索歐洲有限公司(“尼基索”)簽署了一項擴大的非獨家協議，在總共14個國家和地區分銷尼基索的PureADJUST獨立血液灌流泵和配件。除了獲得在德國、奧地利和盧森堡銷售日興的獨立泵和配件的權利外，該公司還與日興簽訂了一項擴展的多國經銷商協議，涵蓋以下國家：比利時、波斯尼亞和黑塞哥維那、克羅地亞、芬蘭、法國、冰島、利希滕斯坦、波蘭、塞爾維亞、斯洛文尼亞和瑞士。該公司還將能夠在這些國家提供現場支持服務。

匹茲堡大學醫學中心

美國國立衞生研究院(“NIH”)和美國衞生與公眾服務部向匹茲堡大學的研究人員頒發了兩項政府研究撥款，以探索吸附聚合物在膿毒症治療和器官移植保存中的應用。根據與匹茲堡大學的“分獎協議”，我們開發了用於這些研究的聚合物。

目錄表

2003年，匹茲堡大學醫學中心獲得了100萬美元的贈款。該項目尋求通過使用CytoSorb為捐贈者的血液解毒來提高捐贈器官的數量和生存能力。這項研究的觀察和劑量階段已經完成，分別涉及30名可行的捐贈者和8名不可行的捐贈者。這項研究的下一階段，即治療階段，計劃讓有生存能力的捐贈者參與。然而，我們目前並沒有將重點放在將CytoSorb商業化應用於器官捐贈者身上。

2005年9月，匹茲堡大學醫學中心從美國國立衞生研究院獲得了一筆約700萬美元的贈款，題為“膿毒症(膿毒症)的系統工程幹預”，用於研究我們的吸附聚合物技術在治療嚴重膿毒症中的使用。這項研究於2005年9月開始，總共持續了五年。根據分獎協議，我們與匹茲堡大學重症監護醫學系的研究人員合作。我們認為，這項研究中使用的唯一聚合物是我們專門為研究使用而開發的聚合物，與我們設備中使用的聚合物類似。根據分包協議，由於我們在2006年至2010年期間為支持贈款所做的努力，我們獲得了約402,000美元。

約翰·凱勒姆博士，自1994年以來一直是UPMC教職員工，是我們膿毒症諮詢委員會的主席。2021年3月1日，Kellum博士成為加拿大多倫多Spectral Medical，Inc.的首席醫療官。在他被任命為Spectral公司的同時，Kellum博士正式辭去了我們顧問委員會的職務。

顧問委員會

我們的管理層不時與科學顧問會面，聽取有關基礎科學、重症監護醫學和心臟手術的專家意見。我們根據公平的市場價值向所有SAB成員支付薪酬，並在他們親自出席會議時報銷他們的旅費。

版税協議

2003年8月，為了促使當時的RenalTech International LLC的主要成員Guillermina Vega Montiel向RenalTech International LLC投資400萬美元，Montiel女士獲得了相當於我們在敗血癥、體外循環手術、器官捐贈者、化療和炎症控制應用中銷售CytoSorb所獲得毛收入的3%的永久特許權使用費(以下簡稱特許權使用費)。此外，Montiel女士的投資還獲得了RenalTech International，LLC的1230,770個會員單位。在2006年6月30日的合併之後，這些會員單位最終被轉換為我們普通股的7,420股。2017年2月，皇室的所有權利、所有權和利益被轉讓給羅伯特·希普利生活信託基金。2022年11月，皇室的所有權利、所有權和利益被轉讓給Rokk，LLC。在截至2022年12月31日的一年中，我們記錄的特許權使用費成本約為849,000美元。

2022年8月1日，該公司與費森尤斯簽署了營銷協議，通過建立一個多階段的全球協作來對抗危重護理中危及生命的疾病，擴大了公司與費森尤斯的戰略合作伙伴關係。營銷協議的初始期限為三年，在初始期限結束時可自動續簽兩年，但須由任何一方提前終止(“期限”)。為幫助支持擴大合作所增加的營銷和推廣工作，公司已同意通過向費森尤斯支付特許權使用費來補貼部分營銷成本。最初，營銷協議規定支付相當於該公司在此期間所作CytoSorb產品淨銷售額的0.9%的特許權使用費(不包括在美國的淨銷售額)。這一初始特許權使用費費率是根據公司銷售的CytoSorb產品的百分比確定的，這些產品與美國境外重症監護病房的Fresenius重症監護平臺一起使用，但如果公司確定基本假設發生了重大變化，則可能會進行調整。在截至2022年12月31日的年度內，由於費森尤斯沒有按照協議的定義開展任何營銷活動，公司沒有記錄與本協議相關的任何費用。

許可協議

2003年，Purolite對我們提起訴訟，指控我們共同擁有和共同擁有我們的某些專利。2006年9月1日，美國賓夕法尼亞州東區地區法院批准了一項規定的命令和和解協議，根據該協議，我們和Purolite同意就訴訟達成和解。和解協議為我們提供了在18年內獨家使用我們與吸附聚合物相關的專利技術和專有技術的權利。特別是，和解協議涉及我們的幾項已頒發專利和幾項未決專利申請，涉及我們的生物相容性聚合物樹脂、我們生產這些聚合物的方法，以及使用這些聚合物從血液等生理液體中去除雜質的方法。

目錄表

根據和解協議的條款，我們同意就我們產品的銷售支付2.5%至5%的Purolite版税，如果這些產品用於商業銷售，則這些產品直接與血液接觸，或者在某些情況下，與血液以外的生理液體直接接觸。和解協議規定的特許權使用費將適用於我們目前設想的CytoSorb、VetResQ和BetaSorb產品。在截至2022年12月31日的年度內，根據許可協議的條款，我們已記錄的特許權使用費成本約為1,416,000美元。

在和解協議的18年期限屆滿後，根據現行專利法，作為和解協議標的的專利和專利申請應該已經到期，其中所要求的技術將向公眾開放。然而，除了本和解協議中的那些專利外，我們還有其他已頒發的專利，以及可能延長我們核心技術專利保護的全球正在申請的專利。我們還將繼續獨家擁有任何機密和專有技術。

產品付款和報銷

CytoSorb

德國

自2017年1月1日起，我們在德國實現了專用報銷代碼，為我們的CytoSorb設備提供特定和增強的報銷。我們相信，在大多數情況下，這種專用報銷代碼為我們在德國的客户提供的報銷不僅包括設備成本，還包括程序成本。報銷也可以由標準的“診斷相關組”(“DRG”)急性護理報銷涵蓋。根據這一制度，醫院將購買CytoSorb，並根據患者的診斷從付款人向醫院支付的預定一次性付款中減去費用。

瑞士

2019年，CytoSorb從瑞士聯邦統計局獲得了一個程序代碼，該辦公室是瑞士聯邦內政部的一個部門，分類為“細胞因子和白介素類的吸附”。2020年期間，這一代碼類別被題為“特定物質的體外吸附”的新類別所取代。使用此代碼使瑞士醫院能夠收集與CytoSorb治療相關的成本數據。2021年，SwissDRG進行了CytoSorb的第一次成本分析。這項分析表明，針對相關的DRG使用CytoSorb沒有額外的治療成本，這表明CytoSorb在所有適應症中可能是成本中性的，甚至是節省成本的。該公司正在與這些瑞士醫院合作發佈這份分析報告。

歐洲(不包括德國和瑞士)

我們為患有危及生命的疾病的患者支付的CytoSorb設備費用取決於歐洲國家。大多數歐洲市場只為標準療法發放報銷，即相關治療指南中推薦的那些。該公司目前正在進行隨機對照試驗(RCT)，以在所有主要適應症中實現這一目標。與此同時，我們正在所有主要地區與我們的合作伙伴和當地銷售團隊，如法國、英國、意大利、西班牙、俄羅斯、比利時、荷蘭、盧森堡、波蘭、瑞典、挪威、丹麥和芬蘭，利用衞生經濟學、本地數據生成和KOL管理。

在聯合王國，藥品、醫療器械和診斷的市場準入和報銷在很大程度上依賴於國家健康與護理卓越研究所(NICE)發佈的指導意見。2021年，NICE在MedTech創新簡報(MIB)上發表了關於CytoSorb用於在心臟手術急症患者中移除替卡格雷的報告，該報告的標題為《CytoSorb for Reducing Risk Of心臟手術出血》。MIB強調了CytoSorb在這一適應症中的安全性和有效性，以及它的創新性質和CytoSorb產生的大量成本節約，並有助於在英國的採用。

其他市場

CytoSorb目前在全球75個以上的國家和地區銷售和分銷。它通常通過標準DRG(診斷相關組)付款、專用報銷代碼、投標訂單、私人保險和/或自付來支付。我們正在積極尋求在我們目前服務的許多國家/地區生成新的程序代碼。在所有國家，我們正在通過使用衞生經濟學、本地數據生成和有針對性的KOL管理來減少財務障礙。

目錄表

2022年8月，我們披露，以色列衞生部(MoH)已批准CytoSorb在某些心臟手術適應症上的國家補償，包括使用替卡格雷或利伐沙班治療的緊急或緊急心臟手術的術中治療，急性感染性心內膜炎患者的術中治療，以及主動脈夾層矯正術中的術中治療。同月，我們宣佈土耳其衞生部已經批准了CytoSorb的國家報銷，它現在是土耳其國家供應辦公室門户網站的報銷目錄產品，可以不受限制地直接由醫院和醫生購買。

美國

重症監護應用，如我們的CytoSorb設備針對的應用，死亡率高，住院時間長，再加上極其昂貴的ICU時間。鑑於這些高成本和高死亡率，我們相信重症監護從業者和醫院管理人員對我們的專利技術的接受將主要取決於安全和療效因素，而不是僅僅基於成本。

CytoSorb尚未在美國獲得批准，但已於2020年4月獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，用於患有即將或確診呼吸衰竭的成年危重新冠肺炎患者。目前，美國沒有針對CytoSorb的具體報銷。我們的CytoSorb設備在美國對此應用的付款屬於DRG預期還款制度，這是目前美國主要的住院醫院報銷方法，作為CARE法案的一部分，針對新冠肺炎申請增加了這一制度。在這一制度下，醫院的報銷通常是基於特定診斷(例如感染性休克合併呼吸衰竭)的預先確定的金額，而不考慮患者在住院期間提供的服務數量。如果CytoSorb能夠改善結果，減少ICU治療的成本和住院時間，它可能會為醫院節省大量資金。

2021年1月，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)宣佈了創新技術(MCIT)路徑的聯邦醫療保險覆蓋範圍，該路徑將最早在FDA對突破性指定醫療設備的市場授權的同一天提供全國聯邦醫療保險覆蓋，覆蓋期限為4年。儘管該計劃於2021年11月被CMS廢除，但該計劃的立法版本目前包含在CARE 2.0法案中，儘管尚未獲得批准。此外，CMS還宣佈了一項名為“新興技術過渡覆蓋”(TCET)的新倡議，作為MCIT的潛在替代品，計劃在2023年4月提供更多細節。如果獲得通過，這兩項計劃中的任何一項都可能適用於DrugSorb-ATR，前提是它能夠獲得美國批准，在緊急或緊急的心胸手術期間去除替卡格雷和直接口服抗凝劑(DOAC)阿皮沙班和利伐沙班。這些適應症分別於2020年4月和2021年8月獲得FDA突破性指定。

競爭

一般信息

我們的核心吸附樹脂多孔聚合物微珠技術用於我們的市場產品，如CytoSorb、ECOS-300CY和VetResQ墨盒，以及其他處於高級開發階段的產品，如CytoSorb XL和DrugSorb-ATR。我們相信，這些產品代表了一種獨特的治療疾病狀態和健康併發症的方法，這些併發症與血液中存在較大毒素(通常稱為中分子毒素)和透析性差的藥物有關，包括敗血癥、急性呼吸窘迫綜合徵、創傷、嚴重燒傷、胰腺炎、心臟手術後併發症、器官採集前捐贈用於移植的器官受損、腎臟疾病和藥物中毒。例如，研究人員探索了使用標準的基於膜的透析技術治療膿毒症患者的潛力。這些技術無法有效地去除中等分子量的毒素。我們已經證明瞭CytoSorb能夠降低以感染性休克和急性呼吸窘迫綜合徵為主的人類患者血液中的關鍵細胞因子。在我們的歐洲膿毒症試驗的一項特殊分組分析中，我們還證明瞭高死亡風險患者的死亡率在統計上有顯著改善，包括細胞因子水平非常高的患者或65歲以上的患者，這兩種患者的預測死亡率都很高。需要更大規模的研究來證實這些初步數據。

血液淨化有三種常見形式，包括血液透析、血液濾過和血液灌流。所有模式通常由標準血液透析機支持。它們都將血液排出體外，以清除血液中的毒素和不需要的物質，並利用體外循環和血泵。透析和血液過濾分別通過半透膜擴散和超濾去除血液中的物質，允許某些大小的分子通過膜，但阻止其他更大的分子通過。血液灌流利用固體或多孔吸着劑，基於孔捕獲和表面吸附來去除物質，而不是過濾。

目錄表

CytoSorb是一種血液灌流盒，使用指定孔徑的吸附劑，它可以控制可以進入吸附劑的分子的大小，並極大地增加可用於表面吸附的面積。當血液流過我們的聚合物吸附劑時，中間分子，如細胞因子，會流入聚合物吸附劑並被吸附。我們的設備不使用半透膜或透析液。此外，我們的設備不會像血液透析或血液過濾那樣從血液中去除液體。因此，我們相信，與傳統的透析技術相比，我們的技術具有顯著的優勢，包括易用性。

我們的HemoDefend平臺是一項開發階段的技術，利用專利多孔聚合物珠的混合物，目標是去除可能導致輸血反應或導致接受輸血產品的患者疾病的污染物。HemoDefend珠子可以在多種配置中使用，包括血袋和患者之間的通用在線過濾器，以及一種獨特的、正在申請專利的“袋裝珠子”治療配置，即珠子直接放入血液儲存袋中。

膿毒症

研究人員探索了使用現有的基於膜的透析技術治療膿毒症患者的潛力。這些技術無法有效地清除中分子毒素，主要研究人員已經證明，中分子毒素會導致膿毒症並使其複雜化。這些專家認為，能有效去除或顯著降低循環中此類毒素濃度的血液淨化技術可能代表着一種成功的治療選擇。CytoSorb已證明能夠以統計意義上的方式從循環血液中清除中分子毒素，如細胞因子。

在過去的二十年裏，醫學研究的重點是藥物幹預，目的是通過化學手段阻斷或抑制一種或兩種炎症介質的功能。事後看來，一些研究人員現在認為，由於複雜的途徑和多種化學因素在起作用，這種方法幾乎不可能顯著改善患者的預後。這些藥物療法的臨牀研究在很大程度上沒有成功。禮來公司的一種藥物，西格里斯®，於2001年11月獲得美國食品和藥物管理局的批准，是第一種也是唯一一種被批准用於治療嚴重膿毒症的藥物。臨牀研究表明，在最嚴重的膿毒症患者中，使用XIGRIS®可使28天的死亡率平均絕對降低6%，28天的死亡率絕對降低13%。這種藥物存在爭議，與受益患者的百分比相比，被認為是昂貴的。2011年，在完成FDA要求的後續研究後，隨後確定XIGRIS®在統計上沒有顯著的死亡率優勢，2011年10月，禮來公司將XIGRIS®從全球所有市場召回。

許多實驗性療法的開發已經停止，包括Eisai公司的厄立特里亞藥物、BTG/Astra Zeneca公司的CytoFab、Agennix公司的Talactoferrin、領先生物科學公司的換血酸、CytoPheryx公司的選擇性細胞分離術等。

在2020年和2021年，新冠肺炎擾亂了許多臨牀研究。值得注意的膿毒症活躍的第三階段試驗包括：

2012年11月啟動了800名患者的第三期隨機對照猩紅試驗，用於治療伴有凝血障礙的膿毒症患者的重組人血栓調節蛋白(ART 123，Artisan/Asahi Kasei)。2019年，這項研究的結果發表在《美國醫學會雜誌》上，表明對28天的全原因死亡率沒有好處。這項800名患者的III期猩紅-2隨機對照試驗，評估了膿毒症和凝血障礙患者的重新調節蛋白，原定於2019年7月開始，但在猩紅試驗結果出來後被撤回以進行修訂。審判的情況尚不清楚。

Atox Bio是一家處於開發階段的公司，正在進行多肽療法的臨牀研究，這些多肽療法旨在防止某些毒素(如中毒性休克綜合徵毒素)引起的免疫反應過度激活。它目前的重點是壞死性軟組織感染。研究多肽AB103或Reltecimod與CD28共刺激受體結合，試圖恢復宿主對嚴重感染的適當免疫反應，並在ACUTE試驗中進行了評估，這是一項第三階段隨機對照試驗，在美國60個研究地點進行，涉及290名壞死性軟組織感染患者。研究的主要終點基於對主要複合終點的改良意向治療(MITT)分析，其定義為：第28天活着，≤3清創，首次手術後沒有截肢，第14天≤1的≥減少3點(器官功能障礙緩解)。一項預先指定的按方案(PP)分析排除了17名在解盲前有嚴重違反方案的患者。兩組患者28天的死亡率均為15%，沒有差異，研究沒有達到預先確定的手套人羣中主要終點的顯著改善。然而，在排除17名患者的PP分析中，該公司聲稱臨牀複合終點治療成功率為54.3%，對照組為40.3%。2020年12月，Atox Bio宣佈，他們已根據FDA加速批准計劃提交了一份保密協議，PDUFA日期為2021年9月30日。到目前為止，還沒有提供公開可用的更新。

目錄表

Spectral Medical，Inc.與東麗公司合作進行幼發拉底河試驗，將內毒素檢測與東麗公司的體外清除內毒素相結合，東麗公司是一種固定了多粘菌素-B的聚苯乙烯纖維盒。這項研究始於2010年6月，2016年6月完成了450名患者的招募。內毒素血癥是革蘭氏陰性敗血癥的結果，僅佔敗血癥病例的45%。它是細胞因子風暴的有力刺激物。然而，到目前為止，所有的抗內毒素策略都未能通過關鍵研究，人們認為這是由於對膿毒症下跌幹預太晚的結果。2016年10月，Spectral宣佈了該試驗的主要結果，即該試驗沒有達到絕對降低28天全因死亡率的主要目標，但重申了治療的安全性和對病情最嚴重的患者(多器官功能障礙評分>9)的潛在好處。一項對感染性休克和高循環內毒素活性患者亞羣的二次分析也未能證明託萊黴素對膿毒症患者28天死亡率的有利影響，然而，一項探索性的事後分析表明，平均動脈壓和無呼吸機天數的變化有改善的趨勢。2019年2月，Spectral宣佈對最初的幼發拉底河試驗進行修訂，在底格里斯擴展計劃下再招募150名感染性休克患者，患者的MODS評分>9分，EAA水平在0.60至0.90之間，並將使用貝葉斯統計方法分析這兩項試驗的合併數據。根據來自幼發拉底河試驗的179名患者，接受治療的患者的死亡率為38%(N=90)，而對照組的死亡率為48%(N=89)，但沒有統計學意義。Tgris研究將只在美國的地點進行，隨機(2：1)，開放標籤試驗，還將增加150名新患者(100名接受治療，50名對照)。截至2023年1月12日, 150名目標患者中的50名患者已經入選，試驗地點擴大到總共25個，目前有15個正在進行中。

Enlivex已經開發出一種基於細胞的研究療法，稱為Allocetra，它是一種輸注已被化學誘導為凋亡的捐贈者單個核細胞。一旦輸注，患者的巨噬細胞和樹突狀細胞就會吞噬這些凋亡細胞，據稱這會導致它們減少炎症信號，從而導致免疫調節。2021年9月，Enlivex宣佈開始使用Allocetra對患有急性呼吸窘迫綜合徵的嚴重和危重新冠肺炎患者進行IIb期研究。2021年11月，Enlivex報道，Allocetra正在肺炎相關膿毒症患者的隨機對照第二階段多中心試驗中進行評估。預計它將招募120-160名患者，分佈在4個不同劑量的Allocetra或安慰劑隊列中。試驗的主要終點是安全性和28天時SOFA評分與基線的變化。截至2023年2月，招生人數尚未披露。

2017年，發表了一項單中心、回顧性、非隨機、前後無盲的臨牀研究，評估氫化可的鬆、靜脈注射維生素C和硫胺素對94例嚴重膿毒症和感染性休克患者的療效，結果顯示，住院死亡率顯著下降8.5%(47例治療中4例)，而死亡率40.4%(47例對照中19例)，p

使用醫療設備治療膿毒症仍然是一種相對新穎的治療方法。東麗工業目前在歐洲、日本和其他16個國家銷售一種名為東麗™的內毒素去除藥盒，用於治療膿毒症，但尚未在美國獲得批准。東麗黴素不會直接減少細胞因子。SPECTRUM醫療公司已經獲得了東麗黴素在美國的獨家開發權和商業權，並計劃結合使用其內毒素活性分析來創造一種治療藥物。斯派克與東麗在幼發拉底河試驗上進行了合作。如上所述，幼發拉底河審判未能證明其主要終點。SPECTRUM現在正在尋求對幼發拉底河審判進行修正案，稱為底格里斯。現在已經有幾項大規模的研究未能證明東麗黴素對膿毒症患者28天的死亡率有好處。東麗黴素代表了一種競爭性的、但具有潛在互補性的CytoSorb治療方法。

目錄表

2017年9月，百特在歐盟重新推出了Oxiris，這是一種塗有聚乙烯亞胺(PEI)的中空纖維丙烯腈和甲烷磺酸鹽(AN69)膜血液過濾器，最初由Gambro於2008年推出用於血液透析，作為一種在減少內毒素的同時治療急性腎損傷和革蘭氏陰性敗血癥休克的策略。過濾器本身並沒有改變。然而，Baxter已經擴展了標籤，現在包括基於一組體外培養評估兩小時內循環血漿中細胞因子減少的實驗。截至2022年2月，Clinicaltrials.gov目前列出了12項招募小規模研究，評估Oxiris在膿毒症和心臟手術領域的應用。2020年，Oxiris獲得了FDA的緊急使用授權，可用於即將發生或確診為呼吸衰竭的成年危重新冠肺炎患者。2020年10月，來自4家醫院37名患者的結果發表在《危重護理》雜誌上。在入院14天后接受Oxiris治療的患者的死亡率為66.6%，早期使用的死亡率為47.4%。此外，百特還在美國以外推出Theranova中分子量截止型或高截留期(HRO)血液透析膜，以提高血液透析的效率，並聲稱改進了中分子物質的去除。Oxiris和Theranova在美國都沒有被批准用於治療膿毒症或呼吸衰竭。

下列技術中的每一項都聲稱可以去除細胞因子等炎症介質，或治療膿毒症，並代表着CytoSorb的潛在競爭替代品。然而，據我們所知，這些技術都沒有在美國獲得批准，也沒有在歐盟獲得減少細胞因子的批准。

東麗公司在日本銷售其HemoFeel CH1.0聚甲基丙烯酸甲酯薄膜(“PMMA”)，它已被用於治療敗血癥、急性呼吸窘迫綜合徵和胰腺炎患者的幾個非受控或歷史受控的臨牀或案例研究。我們不知道在膿毒症患者中使用這種PMMA血液濾器的任何前瞻性隨機對照研究。如果沒有這樣的研究，就很難評估這項技術在這些條件下的真正影響。Gambro AB於2009年8月推出了Prismaflex eXeed系統，並在歐洲推出了SepteX高分子截止式血液透析器，旨在治療急性腎功能衰竭患者和清除血液中的炎症介質。金寶還推出了基於AN69 CRRT膜的Oxiris透析器，以結合內毒素。如上所述，巴克斯特於2013年收購了Gambro。作為對SepteX的迴應，費森尤斯推出了一種名為超通量EMiC2的高分子量截流過濾器。據我們所知，目前還缺乏使用這些設備治療敗血癥的公開數據。2016年2月被美敦力收購的Bellco S.R.L也在歐洲銷售CPFA(耦合血漿過濾和吸附)系統。這是一種使用吸附劑從血漿中去除細胞因子的方法。然而，由於這種吸附劑不能直接處理血液，它需要額外的血漿分離器來處理血液，成本和複雜性都很高。2018年4月，美敦力發佈了現場安全通知，通知CPFA的所有用户，在感染性休克患者中使用CPFA的COMPACT-2研究提前終止，因為觀察到接受CPFA治療的感染性休克患者的死亡率高於接受標準護理的患者。我們認為，CytoSorb可以直接治療全血，它可以與世界各地醫院已經找到的標準血液透析泵一起工作, 與這些多筒吸着劑系統相比，具有顯著的競爭優勢。

卡內卡公司目前銷售Lixelle™，一種改良的多孔纖維素珠，用於去除Beta₂-日本血液透析過程中的微球蛋白。據我們所知，還沒有大規模的隨機對照試驗使用利賽樂作為敗血癥的治療方法。卡內卡於2015年3月為Lixelle獲得了美國人道主義設備豁免，但僅限於治療慢性透析患者的澱粉樣變性。據我們所知，以下技術沒有一項在美國獲得批准，也沒有一項在歐盟被批准用於減少細胞因子或作為治療膿毒症的方法。傑富龍生物醫療是中國的一家綜合性透析上市公司，銷售透析機、血液透析和血液灌流盒，其中包含中性微孔吸附樹脂，用於淨化血液中肝功能衰竭、危重疾病、中毒和自身免疫性疾病中的毒素。根據Clinicaltrials.gov的數據，有5項由研究人員發起的研究評估了Jafron在治療敗血癥、心臟和呼吸衰竭以及肝臟疾病方面的技術。捷富龍目前正在招募144名患者進行中國使用其CA330試劑盒降低膿毒症患者IL-6的療效和安全性研究。自2019年2月以來，審判的狀態一直沒有更新。另一名研究人員發起的隨機對照試驗(RCT)於2021年11月在泰國開始，並仍在招募中。該試驗在200名患有去甲腎上腺素抵抗性感染性休克(CLESE)的患者中評估了HA-330設備。佛山百星醫療科技有限公司和百合醫療科技有限公司銷售BioSky品牌的血液灌流盒，包括聲稱降低細胞因子的MG系列和降低膽紅素的DX系列。ExThera醫療公司是一傢俬人持股公司，該公司已經開發了由肝素塗層的固體聚氨酯珠子組成的SERAPH™(由Apheresis選擇性去除)平臺。肝素有能力結合一些但不是所有的病毒、細菌、毒素和細胞因子。在使用1毫升人類敗血癥血液的體外研究中, IL-6或幹擾素-γ水平與對照組相比無統計學差異，但可使腫瘤壞死因子-α水平降低約50%。這種不能清除多種細胞因子的情況可能會限制其作為膿毒症治療藥物的療效。它已將SERAPH™重新定位為一種病原體去除技術，並已在德國完成了15名患者CE標誌註冊試驗，以評估從血液中去除細菌的安全性和有效性。它於2019年7月獲得歐盟CE-Mark批准，並在德國、意大利和比荷盧建立了分銷機構。2020年，Seraph獲得了FDA的緊急使用授權，可用於成年危重新冠肺炎患者，以減少血液中的病原體和炎症介質。2021年和2022年，Exthera擴大了分銷範圍，在選定的歐洲國家和墨西哥銷售Seraph，使用Fresenius清除透析期間的某些細菌和病毒病原體。我們相信，與其他公司的系統相比，我們的CytoSorb墨盒具有顯著的競爭、技術和/或經濟優勢。

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急性呼吸窘迫綜合徵

ARDS的治療主要是使用補充氧氣的支持性護理，仔細的液體管理，結合低潮氣量、通氣機和俯卧位概念的多種呼吸機模式，以及體外膜氧合(ECMO)。雖然已經嘗試了一些藥物治療，如一氧化氮、表面活性物質治療等，但只有皮質類固醇類藥物，如地塞米松或甲基強的鬆龍，顯示出對ARDS患者的死亡益處。例如，在接受機械通氣的新冠肺炎危重患者中，康復研究表明，每天使用一次地塞米松使死亡率從對照組的41.4%降至治療的29.3%。

更詳細的討論見上面的“市場：急性呼吸窘迫綜合症”。

嚴重燒傷

嚴重燒傷患者的現代治療包括多種治療方法的結合。從燒傷的角度來看，患者接受燒傷的主動切痂和清創，使用皮膚移植和替代品，抗微生物敷料和負壓敷料。嚴格的液體控制、營養、預防體温過低和感染也是優先事項。燒傷患者的煙霧和化學物質吸入性損傷也很常見，並且在嚴重燒傷中成為死亡原因之一，而且還在增加。一氧化碳和氰化物中毒也是一個問題。補充氧氣、機械通氣和體外反搏通常是必需的，也是支持性護理治療的主要手段。最近，連續性腎臟替代療法已經被用於治療急性腎損傷患者，與歷史對照隊列相比，患者的存活率有所改善。我們相信CytoSorb療法可能會產生更好的結果。我們不知道有任何特定的產品被批准直接治療嚴重燒傷患者的吸入性肺損傷或多器官衰竭。

創傷

創傷處理最初涉及患者的呼吸、血流動力學和身體穩定。然而，在接下來的幾天到幾周裏，重點轉向預防或治療器官衰竭和預防或治療感染。我們不知道有任何特定的療法來預防或治療創傷中的多器官功能障礙或多器官衰竭。橫紋肌溶解，或由於擠壓傷或其他方式導致的肌肉纖維分解，發生在創傷中，可導致急性腎損傷或腎功能衰竭。積極的水合作用、尿液鹼化和強迫利尿是預防腎損傷的主要治療方法。使用超高通量膜的連續性血液透析濾過顯示了適度的肌紅蛋白清除，但與白蛋白丟失有關。然而，總的來説，大多數體外療法並不適合去除肌紅蛋白。CytoSorb可降低肌紅蛋白和其他正在開發的聚合物，降低肌紅蛋白，其中一些不會造成白蛋白的顯著損失。

重症急性胰腺炎

重症急性胰腺炎的治療主要是支持性護理，重點是積極的水化、腸內營養和疼痛控制。機械通氣、血液透析和血管升壓藥的使用在多器官衰竭的病例中很常見。如果膽石症或其他梗阻是胰腺炎的根本原因，可以使用內窺鏡逆行胰管造影術和/或支架置入術來解除梗阻。抗生素通常是用來預防或治療感染的。手術有時需要切除或引流胰腺的壞死或感染部分。據我們所知，目前還沒有其他特定的治療方法被批准用於治療由全身炎症引起的重症急性胰腺炎或多器官衰竭。

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體外循環手術

此前，Pall公司、Terumo醫療公司和其他公司銷售的白細胞減少過濾器用於體外循環電路，以減少血液中產生細胞因子的白細胞。它們沒有直接清除細胞因子、遊離血紅蛋白或激活補體，許多人認為它們不是減少這些物質的有效解決方案。除了血液兼容的吸附劑技術，我們還不知道有任何實用的競爭性方法可以在心臟手術期間接受體外循環的患者中清除細胞因子、遊離血紅蛋白、活化補體和廣泛的其他炎症介質。據我們所知，CytoSorb是領先的細胞因子減少療法，能夠直接放置到心肺機的旁路電路中，並在體外循環中使用，而不需要另一個泵。在心臟手術的體外循環結束後，有時會使用改良超濾來去除多餘的液體和炎性物質，但有好壞參半的效果。收集和清洗心包流出的血液的細胞保存機是一種潛在的替代方案，但通常是分批完成的，而不是手術期間的實時過濾器。替代療法如“非體外循環”手術是可行的，但“搭橋後”綜合徵和細胞因子的產生在這種侵入性較小但技術上更具挑戰性的手術中仍然是一個問題。CytoSorb已經在泵上和泵外程序中使用。CytoSorb還與透析機一起用於治療心臟手術後全身炎症反應綜合徵的發展，這是心內直視手術的一種致命併發症，如果不治療，可能會導致多器官功能障礙綜合徵、多器官衰竭，甚至可能死亡。

放射造影劑去除

ContrastSorb已經證明瞭快速、高效的單次去除靜脈造影劑。在一些臨牀研究中，使用低滲靜脈注射造影劑、口服N-乙酰半胱氨酸和其他藥物預防CIN顯示出一定的益處，但在許多情況下，跨研究的結果是模稜兩可和不一致的。高危患者術前水化是護理的標準，但療效有限。PLC醫療系統公司，現在是RenalGuard解決方案公司，其RenalGuard系統於2007年獲得CE標誌批准。RenalGuard通過給接受環狀利尿劑的患者進行與尿量相匹配的靜脈水合作用，鼓勵靜脈造影劑的排泄和CIN的減少。血液透析可以消除靜脈造影劑，但對於缺乏正常腎臟清除的慢性腎功能衰竭患者來説，透析相對較慢(1小時46%，2小時65%，3小時75%)。在高危患者中，使用ContrastSorb快速直接從血液中去除靜脈造影劑以預防CIN是一種潛在的更有效的替代方案。

藥物中毒

對藥物過量患者的治療通常涉及一些藥物治療和機械幹預，以使患者解毒和穩定下來。機械幹預措施包括洗胃、活性碳、全腸灌洗和體外血液淨化。每種方法都有自己的侷限性，其中許多都與過量服藥後的給藥時機有關。使用治療性血漿交換、高通量透析器或Gambro、Fresenius、Nephros等公司的活性炭盒進行血液淨化，通常可以有效地去除不與蛋白質結合的親水性藥物。然而，它們在去除大量分佈的藥物或疏水性或親脂性藥物方面效率低下。許多服藥過量的藥物都屬於這一類。使用脂肪乳劑，如Intralipid，已經成功地創建了一個親脂藥物儲存庫。基於樹脂的血液灌流裝置已被用於去除與蛋白質結合的親脂性藥物，但歷史上一直存在生物兼容性問題。DrugSorb是一種高度生物相容性的基於樹脂的血液灌流設備，可以去除多種過量藥物體外培養速度非常快，具有很高的單程去除能力。

慢性透析

儘管標準透析治療能有效地去除血流中的尿素和肌酐(通常由功能正常的腎臟過濾)，但標準透析並不能有效地去除β細胞。₂-慢性腎功能衰竭患者血液中的微球蛋白毒素。Baxter、Fresenius、Nephros和其他公司的高通量透析器和中高分子量截流過濾器能夠去除一些Beta₂-微球蛋白。然而，我們相信我們的技術將顯著改善這種毒素和其他毒素的清除。卡內卡在美國以外的市場銷售Lixelle™，一種纖維素樹脂，以去除Beta₂-透析患者的微球蛋白。2015年3月，Lixelle在美國獲得人道主義設備豁免(HDE)批准，用於治療β-澱粉樣變性和去除β-澱粉樣變性₂-微球蛋白，慢性透析的併發症。HDE批准適用於美國每年發病率低於8000例的疾病的治療。除了上面提到的那些和血液兼容的吸收劑，我們知道沒有其他被認為與我們的技術直接競爭的設備、藥物或治療方法。

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在器官移植中的應用前活人器官灌流系統或在腦死亡器官供者器官功能障礙的治療

我們不知道有任何直接競爭的產品來解決應用我們的技術來緩解腦死亡後嚴重炎症引起的器官功能障礙和衰竭，或在體外器官灌流過程中清除炎症介質

體外循環心臟手術中替卡格雷和直接口服抗凝藥物的清除

全球抗血栓藥物的年銷售額超過200億美元，如P2Y¹²血小板抑制劑(如氯吡格雷、替卡格雷、普拉格雷)，以及由直接凝血酶抑制劑(達比加蘭)和凝血因子Xa抑制劑(如apixaban、rivaroxaban、edoxaban)組成的直接口服抗凝劑(DOAC)。這些藥物通常用於在廣泛的應用中減少血栓栓子事件，包括經皮冠狀動脈介入治療和支架置入中的雙重抗血小板治療、心肌梗死、中風、外周動脈疾病、心房顫動、深靜脈血栓形成、肺血栓等。例如，替卡格雷(Brilinta®，Astra Zeneca)是一種廣泛使用的抗血小板藥物，用於降低有急性冠狀動脈綜合徵或既往心臟病發作史的患者的心血管風險。在接受經皮冠狀動脈介入治療和支架置入術的患者中，作為雙重抗血小板治療方案的一部分，它也被廣泛使用。然而，當服用替卡格雷的患者需要緊急或緊急心臟手術時，高達65%的患者將出現嚴重或大量的圍手術期出血併發症，這將導致高發病率和死亡率，並給醫療系統帶來重大成本。

據我們所知，在緊急或緊急體外循環期間，Cytosorb是唯一被批准用於在歐洲體外循環期間去除替卡格雷和利伐沙班(Xarelto®，Janssen，Bayer)的治療方法。唯一推薦的替代方案是等待3至5天，以便在手術前清除和沖洗天然藥物。

CytoSorb已經證明瞭從人類血液中快速有效地去除替卡格雷的能力體外培養。與此同時，德國漢堡Asklepios Klinik St.Georg的臨牀醫生報告的一系列回顧性病例表明，在緊急心臟手術期間使用CytoSorb逆轉替卡格雷和凝血因子Xa抑制劑利伐沙班的效果的研究表明，出血併發症的風險大大降低，需要再次手術來探索出血的來源。對臨牀收益的外推顯示，在英國的一項經濟學研究中，預計每個患者節省的成本為3982 GB，約合5000美元。2020年，CytoSorb獲得了歐盟CE標誌的標籤擴展，通過其CE標誌的標籤擴展，在涉及體外循環的心臟手術期間移除替卡格雷和利伐沙班。2021年，我們還開始註冊STAR(安全和及時的抗血栓清除)國際註冊，在這一申請中收集現實世界的證據。

在美國，我們目前正在進行美國STAR-T(安全和及時的抗血栓藥物去除替卡格雷)的關鍵隨機對照臨牀試驗，旨在支持美國FDA對DrugSorb-ATR抗血栓去除系統的營銷批准，該系統使用與CytoSorb相同的聚合物技術。^®(CSL Behring；四因子凝血酶原複合體濃縮物；逆轉華法林抗凝)，Andexxa^®(重組Xa因子；阿斯利康；利伐沙班和阿普沙班逆轉)，Praxind^®(idarucizumab，Boeringer Inglheim；Dabigatran的逆轉劑)和其他幹預措施在體外循環中逆轉抗血栓藥物方面要麼沒有顯示出一致的益處，要麼出於潛在的安全考慮而沒有使用。我們預計在STAR-T試驗完成後，將恢復STAR-D(安全及時的抗血栓藥物去除DOAC)試驗。

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PhaseBio是一家現已倒閉的臨牀階段生物製藥公司，該公司已從阿斯利康的子公司Medimmune獲得了靜脈注射的一種名為bentracimab(PB2452)的抗替卡雷爾高親和力逆轉劑的單抗片段的許可。PhaseBio向阿斯利康支付了10萬美元的預付款，其中6800萬美元用於未來的潛在里程碑。阿斯利康持有PhaseBio約5%的股份。FDA於2019年4月批准了PB2452的突破療法指定。PhaseBio公司正在進行其美國Reverse-IT(快速和持續逆轉替卡格雷-幹預試驗)研究，這是一項3期前瞻性、多中心、開放標籤、單臂試驗，旨在研究替卡格雷與bentracimab聯合治療出現無法控制的大出血或危及生命的出血，或在需要緊急手術或侵入性程序以防止出血的患者預防性使用替卡格雷的抗血小板作用的逆轉作用。2021年11月，PhaseBio公佈了該研究中期分析的主要數據，招募了142名需要緊急手術或侵入性手術的患者，以及8名大出血無法控制或危及生命的患者。在終點分析中，129名患者有可分析的血小板數據，122名患者有判定止血的數據。研究人員報告説，兩個亞組的抗血小板活性都迅速逆轉。在手術患者中，66.4%的患者圍手術期有輕度胃酸出血(全球使用開放閉塞冠狀動脈出血的策略)，33.6%的患者有中度胃酸出血。92.7%的入選患者報告了與治療相關的不良事件(即在治療開始之前沒有出現的不良事件，或者在暴露於治療之後已經出現的在強度或頻率上惡化的事件)。死亡4例(2.8%)：2例為感染性休克, 還有兩個是心源性休克。在150名患者中，8名患者(5.3%)發生血栓事件，包括2例缺血性中風，1例短暫性腦缺血發作，3例心肌梗死，2例右下肢動脈血栓栓塞症。FDA建議對大約100名患者進行中期分析，每組約50名患者，以支持提交生物製品許可證申請(BLA)以加速批准bentracimab。2021年11月，PhaseBio宣佈繼續招募更多的患者加入這項研究的不受控制的主要或危及生命的出血臂，並打算在2022年夏季之前提交這兩個亞組的BLA。然而，2022年10月，PhaseBio申請破產保護。Bentracimab資產於2022年12月轉移給PhaseBio的債權人SFJ製藥公司，預計將在2023年年中提交BLA。

同時，Andexxa是一種FXa類似物，它競爭與FXa抑制劑的結合。由於作用時間短、促血栓形成作用、對肝素抗凝的幹擾以及非常昂貴的費用，它不能減少心臟手術圍手術期出血的風險。CytoSorb已經證明非常有效地去除了今天臨牀使用的所有DOAc類別的主要藥物，包括利伐沙班(Xarelto®；拜耳，揚森)、阿皮沙班(Eiquis®，百時美施貴寶)、依多沙班(Savaysa®，Daiichi-Sankyo)和達比加蘭(Pradaxa®，勃林格-英格爾海姆)。

我們相信，與這些生物替代品相比，CytoSorb和DrugSorb-ATR如果在美國獲得FDA的上市批准，將代表着一種更具成本效益、更容易獲得和更容易實施的心臟手術替卡格雷或DOAC逆轉的解決方案。

輸血製品血液淨化技術平臺

只有少數幾種直接競爭批准的產品可以解決血液和血液產品中可能導致輸血反應的物質的去除問題。白細胞減少法(血液學、Terumo-BCT、Hmerus Corporation等)在輸血醫學中被廣泛使用，可以去除大多數能夠產生新的細胞因子但無法消除血液中已有的細胞因子的白細胞，也無法去除其他致病因素。全自動洗滌紅細胞在清除血液中的污染物方面非常有效，但由於洗滌每個單位血液的時間、成本、材料和後勤方面的原因而不切實際，並未得到廣泛應用。利用親和技術的血液過濾器正在開發中，以去除血液中的某些物質，如抗體，但還有其他問題，如成本和對親和技術的穩定性或可滲出性的擔憂。與這些方法相比，HemoDefend平臺是一種潛在的更好的替代方法，因為它可以全面去除各種可能引發輸血反應的污染物，而不需要清洗血液，不需要額外的設備、能源或操作，並且可以直接裝入儲血袋或用作在線血液過濾器。

臨牀研究

我們專注於我們公司贊助的臨牀研究工作，致力於我們技術的危重護理和心臟外科應用。

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重症監護

2011年，根據CE標誌，CytoSorb獲得了歐盟監管部門的批准，成為一種用於細胞因子升高的臨牀情況的體外細胞因子吸附器。作為CE Mark過程的一部分，2011年，我們在德國的14個試驗點完成了我們的隨機對照歐洲膿毒症試驗，登記了100名膿毒症和呼吸衰竭患者。試驗證實，CytoSorb耐受性好，安全性好，沒有嚴重的設備相關不良事件報告。該試驗還證明瞭CytoSorb能夠減少敗血癥患者血液中的細胞因子，如IL-6。

2020年4月，我們獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，用於治療確診或即將發生呼吸衰竭的成年危重新冠肺炎患者。啟動了美國新冠肺炎細胞索氏療法註冊中心，以收集來自多個美國參與中心的結果和設備使用模式。在美國參與中心，使用CytoSorb進行體外膜氧合治療的新冠肺炎危重患者的初步結果顯示，與國際基準的體外生命支持組織登記相比，存活率(73%)更高。來自美國五個ECMO中心的第一批52名危重患者的初步CTC結果於2021年8月在比利時布魯塞爾舉行的國際重症監護醫學研討會上公佈，並發表在同行評議期刊《醫學前沿》上。CTC註冊中心完成了來自五個中心的100名患者的登記，最終結果反映了先前分析中看到的高存活率(74%)，並已提交發表。

評估CytoSorb恢復難治性感染性休克患者血流動力學穩定性能力的德國PROCYSS多中心隨機對照試驗現在正在積極招募中。由於新冠肺炎相關院校研究人員短缺，招生速度仍不確定，但我們預計2023年下半年情況將有所改善，這應有助於招生進入中期分析的下一個里程碑，在招生人數50%之後。

國際COSMOS註冊表旨在收集多種重症監護適應症的真實世界結果和設備使用模式，包括但不限於膿毒症、急性呼吸衰竭、術後血管麻痺、急性肝功能衰竭和急性胰腺炎。書記官處正在西班牙和德國積極招生，計劃2023年在更多國家擴大規模。書記官處的目的是在國際會議上報告結果，並隨着登記工作的進展滾動提交結果以供公佈。

心臟外科

2020年1月，CytoSorb獲得歐盟CE Mark標籤擴展，包括在接受心胸手術的患者體外循環期間移除替卡格雷。2020年5月，CytoSorb還獲得了歐盟CE Mark的標籤擴展，將利伐沙班的去除包括在內，用於相同的適應症。國際安全和及時的抗血栓藥物清除(STAR)註冊旨在通過術中抗血栓藥物清除來獲取真實的臨牀和健康經濟結果。書記官處正在英國、德國、奧地利和瑞典積極招聘，並計劃在2023年擴大到更多的國家。書記官處的目的是在國際會議上報告結果，並在登記進展時滾動提交結果供公佈，預計2023年將首次讀出數據。

2021年7月，我們獲得了FDA對一項研究設備豁免(IDE)申請的完全批准，該申請將在美國對120名患者進行雙盲、隨機、對照臨牀研究，標題為“安全及時的抗血栓藥物清除-替卡格雷(STAR-T)”，以支持FDA的上市批准。這是根據此前宣佈的FDA突破性設備指定，授予在體外循環迴路中移除替卡格雷，以減少緊急心臟手術期間嚴重圍手術期出血的可能性。2021年10月，第一名患者入選，STAR-T研究目前正在美國多個地點積極招募。2022年11月，第一個里程碑完成，第一個三分之一的患者參加了登記，觸發了第一次數據安全監測委員會(DSMB)會議。Dsmb建議按計劃繼續這項研究，不做任何修改。2022年，我們還獲得了FDA的批准，將研究擴展到加拿大，隨後獲得加拿大衞生部的批准，允許在2023年1月將加拿大站點納入STAR-T試驗。2023年初，該研究的註冊人數超過50%，預計將達到2%^發送2023年春季67%的註冊人數達到里程碑，引發了另一次DSMB安全審查。這項研究預計在2023年夏天的某個時候達到100%的入學率。根據與中期分析相關的加速入學率和預期評估期，我們正在考慮放棄中期分析，並繼續進行研究完成和最終分析。如果我們選擇放棄中期分析，我們將被要求通知FDA。

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2021年10月，我們還獲得了FDA對一項研究設備豁免(IDE)申請的完全批准，該申請將在美國對多達120名患者進行雙盲、隨機、對照臨牀研究，標題為“安全及時的抗血栓藥物去除-直接口服抗凝劑(STAR-D)”，以支持FDA的上市批准。這是根據先前宣佈的2^發送FDA為我們的DrugSorb-ATR抗血栓清除系統授予突破性設備稱號。這一突破性的設備設計涵蓋了在體外循環迴路中去除直接口服抗凝劑(DOAC)、阿皮沙班和利伐沙班，以減少緊急心臟手術期間嚴重圍手術期出血的可能性。由於業務原因，研究登記於2022年11月暫停，計劃在STAR-T試驗完成後恢復。

新冠肺炎商業動態

新冠肺炎患者會出現危及生命的併發症，如急性呼吸窘迫綜合徵、休克(即可能致命的血壓下降)、腎衰竭、急性心臟損傷、血栓和栓子以及繼發性細菌感染。這些併發症的根本原因通常是大規模的全身性炎症反應，導致重要器官如肺、心臟和腎臟的損害，最終在許多情況下導致多器官衰竭和死亡。炎症引發的高凝狀態以及由此引發的血栓栓子事件，如肺血栓和血栓性微血管病變，在新冠肺炎感染的病理生理和疾病嚴重程度中扮演着另一個關鍵角色。

意大利、中國、德國和法國於2020年3月開始在新冠肺炎感染者中使用CytoSorb。截至2022年12月31日，CytoSorb已被30多個國家和地區的7650多名新冠肺炎患者用於治療危險的炎症和相關的危及生命的併發症。根據最初的數據和治療這些併發症的內科醫生的報告，使用CytoSorb通常與顯著減少細胞因子風暴和炎症、改善肺功能、脱離機械通氣、拔除體外膜氧合(ECMO)和逆轉休克有關。在意大利佈雷西亞腎臟冠狀病毒特別工作組指南中，CytoSorb被特別推薦用於持續腎臟替代療法治療嚴重新冠肺炎感染和3期腎功能衰竭的患者。巴拿馬的《成年新冠肺炎患者國家治療指南》還建議，如果患者有頑固性休克或嚴重或難治性呼吸衰竭，需要高呼吸機支持或體外膜氧合，則建議使用Cytosorb。CytoSorb已經獲得印度藥品監督管理局的批准，可以在某些情況下治療新冠肺炎患者。CytoSorb還獲得了以色列衞生部(AMAR)的批准，可用於治療新冠肺炎患者。2021年1月，加拿大衞生部批准了住院新冠肺炎患者進口、銷售和緊急使用CytoSorb的醫療器械授權。

美國FDA尚未批准CytoSorb的使用。然而，在某些情況下，根據FDA的擴大准入計劃(“EAP”)，尚未獲得FDA批准的研究用醫療設備可能會在美國緊急使用。2020年4月13日，我們宣佈，FDA根據與EAP不同的計劃，批准美國緊急使用授權(EUA)將Cytosorb用於成年危重新冠肺炎患者。根據歐盟協議，CytoSorbents可以通過商業銷售向美國所有醫院提供CytoSorb，供18歲或以上、確診為新冠肺炎感染、住進重症監護病房並已確診或即將發生呼吸衰竭、早期有急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合徵、嚴重疾病或導致呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障礙或衰竭的生命危險疾病的患者使用。根據歐盟協議，CytoSorb設備已獲得FDA的授權。它既沒有被批准也沒有被批准用於治療新冠肺炎感染的患者。EUA將一直有效，直到宣佈EUA的正當情況已經終止或被FDA撤銷。

啟動了美國新冠肺炎細胞索氏療法註冊中心，以收集來自多個美國參與中心的結果和設備使用模式。2021年9月在比利時布魯塞爾舉行的重症監護醫學國際研討會會議上公佈了根據FDA EUA標準接受Cytosorb治療的需要體外膜氧合的新冠肺炎急性呼吸窘迫綜合徵患者重症監護病房死亡率的初步結果。2021年12月，我們在同行評議期刊上宣佈了這些結果醫學前沿。CTC註冊中心已經完成註冊，最終結果確認高存活率(74%)已在2022年10月舉行的歐洲重症監護醫學會會議上公佈，並已提交發表。

政府研究補助金

我們歷來成功地從美國國立衞生研究院和美國國防部等政府機構獲得技術開發合同，這些政府機構包括國防高級研究計劃局(DARPA)、美國陸軍、美國特種作戰司令部(USSOCOM)、美國空軍、空軍物資司令部(USAF/AFMC)等。目前，我們有正在進行的項目，部分資金來自美國陸軍醫學研究採購活動(“USAMRAA”)、NHLBI和美國空軍/AFMC。

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2017年1月，我們獲得了第二期SBIR合同，繼續開發用於真菌真菌毒素血液淨化的CytoSorb。本節目重點展示了CytoSorb對真菌毒素的吸附能力體內並提高動物的存活率。這份合同W911QY-17-C-0007規定在兩年內最高供資999,996美元。該計劃由聯合計劃執行辦公室-化學和生物防禦(“CBD”)SBIR計劃資助。根據這份合同，我們收到了999,996美元的資金，根據這份合同，沒有其他資金了。我們在這份合同下的工作已經完成。

2017年5月，該公司獲得了國會指導的醫學研究計劃(CDMRP)第一階段合同，旨在通過新型血液吸附和水化療法改善嚴重燒傷的延遲後送和延長現場護理。這項工作由USAMRAA根據合同號W81WH-17-2-0013提供資金。該合同規定在四年內最多提供719,000美元的資金。截至2022年12月31日，我們收到了719,000美元，本合同下沒有剩餘的資金。

於2017年9月，本公司因其名為“研究一種用於治療創傷及急性腎損傷所致高鉀血癥的吸附劑”的發展項目而獲SBIR第二期合約。這份合同的目的是繼續開發兩種新的和獨特的治療危及生命的高鉀血癥的選擇。這項工作由USAMRAA根據合同W81XWH-17-C-0142提供資金，最高經費為999,871美元。截至2022年12月31日，我們收到了999,871美元，本合同下沒有剩餘的資金。

2018年8月，該公司獲得NHLBI授予的IIB Bridge SBIR階段合同，以促進和加快我們用於淨化pRBC輸血的HemoDefend血液淨化技術的商業化。這份題為“用血液相容的多孔聚合物微珠去除pRBC污染物”的合同(授標號2R44HL141928-03)規定，在三年期間，最高資金約為2,971,000美元。截至2022年12月31日，我們根據該合同獲得了約2,386,000美元的資金，並根據該合同剩餘了約585,000美元。根據這份合同的條款，我們必須提供相當於根據合同授予的資金的相應捐款。

2019年9月，該公司獲得美國空軍/AFMC授予的快速創新基金合同，開發一種簡單、易用的腎臟支持系統來治療嚴重的高血鉀。該合同題為“K+控制腎臟支持系統減少高鉀血癥”(授標號FA8650-19-C-6065)，規定在兩年內最多提供約2,960,000美元的資金。截至2022年12月31日，我們根據該合同獲得了約2,396,000美元的資金，並根據該合同剩餘了約564,000美元。

2020年6月，該公司獲得了一份為期兩年的國防衞生局小型企業技術轉讓(STTR)第三階段合同，將其HemoDefend-BGA血漿和全血吸附器推進到人體臨牀試驗。(獲獎號碼W81XWH20C0050)，規定在兩年期間最多提供約2 897 000美元的資金。截至2022年12月31日，我們根據本合同獲得了約2,472,000美元的資金，本合同下的剩餘資金約為425,000美元。

2020年7月，作為同行評議醫學研究計劃技術/治療發展獎的一部分，該公司獲得了國防部負責衞生事務的助理部長批准的為期三年的合同，作為同行評審醫學研究計劃技術/治療發展獎的一部分，以完成HemoDefend™-BGA血漿和全血吸附器的臨牀前開發(獲獎號W81XWH2010712)。這項獎勵規定在三年期間最多提供約4422,000美元的資金。截至2022年12月31日，我們根據該合同收到了大約1,825,000美元的資金，根據該合同還有大約2,596,000美元的剩餘資金。

2020年10月，該公司獲得了美國陸軍醫學研究收購活動授予的為期兩年的SBIR序列第二階段合同，以優化HemoDefend-BGA™吸附器的開發(獲獎號為W81XWH20C0087)。這項獎勵規定在兩年內最多提供大約1,100,000美元的資金。截至2022年12月31日，我們根據該合同收到了大約840,000美元的資金，根據該合同還有大約260,000美元的剩餘資金。

2021年4月19日，該公司收到通知，它獲得了美國陸軍醫學研究收購活動獎(USAMRAAA)，題為“研究一種鉀吸附器，用於治療由創傷和急性腎損傷引起的高鉀血癥的嚴酷醫學。”USAMRAAA第二階段連續獎被授予該公司，獎金高達1,499,987美元，以繼續開發兩種新的和獨特的治療危及生命的高鉀血癥的選擇。該合同由USAMRAAA提供資金，合同編號：W81XWH21C0045。截至2022年12月31日，我們已根據合同收到871,000美元的資金，合同下的剩餘資金約為629,000美元。

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2022年5月9日，該公司獲得了美國陸軍醫學研究收購活動獎(“USAMRAAA”)，題為“豬通用輸血模型中野戰就緒血型抗體(BGA)吸附器的安全性和有效性的演示”。國防部(DoD)國防醫學研究與發展計劃(DMRDP)聯合計劃委員會6(JPC-6)戰鬥傷亡護理研究計劃(CCCRP)戰場復甦即時穩定戰鬥傷亡獎授予該公司，最高可達1,977,024美元，用於在豬的臨牀前研究中驗證BGA設備的安全性和有效性。該合同由USAMRAAA提供資金，合同編號：W81XWH-22-1-0235。截至2022年12月31日，我們已根據合同收到了12.4萬美元的資金，合同下還有大約1,853,000美元的資金。

2022年8月22日，該公司獲得了美國陸軍醫學研究收購活動獎(“USAMRAAA”)，題為“為戰場和First Responder使用的通用乾燥血漿產品整合異凝素減少”。這份為期三年、價值4,292,641美元的第三階段合同將用於定製HemoDefend-BGA™過濾器的設計，將其無菌集成到冷凍乾燥血漿處理的收集系統中，以產生冷凍乾燥通用血漿。在不需要血型鑑定的情況下，普遍使用的血漿可以在民用和軍用環境中通過更快的緊急治療來幫助拯救生命。該合同由USAMRAAA提供資金，合同編號：W81XWH-22-C0046。截至2022年12月31日，我們已根據合同收到了35,000美元的資金，合同下的剩餘資金約為4,257,000美元。

8月29日。2022年，該公司被美國國立衞生研究院下屬的國家普通醫學科學研究所授予第一階段小型企業創新研究(SBIR)獎，題為“逆轉感染性休克和恢復血流動力學穩定的新型體外療法”。這項為期8個月的合同價值281,835美元，將使CytoSorbents能夠測試其新型和現有聚合物從敗血癥豬血漿中去除細胞因子和內毒素的能力，內毒素是敗血癥和感染性休克的眾所周知的強有力和致命的觸發因素。截至2022年12月31日，我們已根據合同獲得29,000美元的資金，合同下的剩餘資金約為253,000美元。

2022年12月1日，該公司被AFWERX授予第一階段小型企業創新研究(SBIR)獎，AFWERX是美國空軍的一個項目，目的是在服務中培養創新文化。這項為期三個月的合同價值74,955美元，將允許CytoSorbents在空軍部門(DAF)內進行客户發現，並更好地瞭解DAF最終用户的需求，並幫助定義我們的解決方案的產品要求，以預防和治療威脅作戰人員的某些傳染病。截至2022年12月31日，我們已根據合同獲得了18,000美元的資金，合同下的剩餘資金約為57,000美元。

我們的業務可能會受到聯邦開支自動削減的不利影響。2013年3月1日生效的2012年美國納税人救濟法(ATRA)，通常被稱為財政懸崖協議，在接下來的10年裏自動削減近1萬億美元的開支(通常稱為自動減支)，這些都包括在2011年的預算控制法案中。自動減支可能會推遲SBIR贈款協議下的付款，儘管到目前為止還沒有發生重大延誤。

新冠肺炎疫情也減緩了我們資助的贈款和合同項目的執行和開具發票的進度。這是由於我們的實驗室和合作者的設施中的社交距離和遠程工作要求。鑑於新冠肺炎的不確定性，我們無法預測疫情對我們的研發努力和我們對贈款收入的收入確認的未來影響。

這些贈款為我們節省了大量的研究成本，我們相信這表明了醫療和科學界對我們的技術的濃厚興趣。我們還在探索其他幾個政府資助的撥款項目的潛在資格，如果獲得批准，這些項目可能代表着我們研究項目未來的非稀釋資金來源。

監管

我們生產的醫療器械受到眾多監管機構的監管，包括FDA和類似的國際監管機構。這些機構要求醫療器械製造商遵守有關醫療器械的開發、測試、製造、標籤、營銷和分銷的適用法律和法規。設備通常受到不同程度的監管控制，其中最全面的要求在設備獲得商業分銷批准之前進行臨牀評估。

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在歐盟，我們生產的醫療器械必須符合醫療器械指令93/42/EC(“MDD”)，並獲得CE標誌認證才能進入醫療器械市場。CE標誌認證是在獲得獨立通知機構批准後授予的，是歐盟範圍內的國際標誌，表明遵守質量保證標準，並遵守MDD或其他適用的歐洲醫療器械指令。醫療器械的分銷商也可能被要求遵守其他外國法規，如日本厚生勞動福利省的批准。獲得這些外國批准將我們的產品推向市場所需的時間可能比在美國要求的時間長或短，這些批准的要求可能與FDA的要求不同。在歐洲，我們的設備被歸類為IIb類，並符合MDD。截至2021年5月27日，尚未根據MDD獲得CE標誌續簽的設備，或者現有設備或工藝被大幅修改的設備，將需要根據新的歐盟醫療設備法規(MDR)進行認證。然而，已經根據MDD認證的設備可以繼續使用MDD下的CE標誌，直到這些MDD CE證書到期為止，我們在2019年8月宣佈，CytoSorb獲得了歐盟CE標誌的續訂，直到2024年5月。

2011年3月，我們成功地完成了與通知機構的技術文件審查，並獲得批准將CE標誌應用於CytoSorb設備作為體外細胞因子吸附器。我們還通過了國際標準化組織13485：2003年全面質量體系認證，這是一項國際公認的質量標準，旨在確保醫療器械製造商擁有必要的全面管理體系，以在歐盟安全地設計、開發、製造和分銷醫療器械。2015年2月，我們擴大了我們的ISO 13485認證的覆蓋範圍，納入了加拿大質量體系要求，然而，加拿大已經用醫療器械單一審核計劃取代了這一較早的計劃，公司目前正在評估該認證的要求。

自2011年以來，CytoSorbents一直保持有效的ISO13485認證。2018年7月，我們成功完成了從國際標準化組織13485：2003認證到國際標準化組織13485：2016年認證的審核升級，有效期至2019年。隨後的監督和重新認證審核已成功完成，以保持認證。2022年4月，我們成功完成了國際標準化組織13485：2016年的年度監督審計，範圍包括鹿園製造基地和位於新澤西州普林斯頓大學路東305號的新制造工廠。2022年9月，我們獲得了這家新工廠的ISO 13485認證，為從該工廠全面生產CytoSorb、DrugSorb-ATR和ECOS-300C掃清了道路。

在歐盟，就像在其他地區一樣，我們被允許提出與使用我們的設備相關的聲明是有限制的。具體地説，提出的索賠要求包括在我們的臨牀評估報告中，這是由通知機構進行的符合性評估過程的一部分。如果我們的索賠超過評估的索賠，無論是性能還是預期用途，我們可能會受到監管行動的影響，其中可能包括客户通知，甚至產品或文獻(即標籤)召回。

在美國，分銷新設備通常需要獲得FDA的具體許可(即非常低風險的設備除外)，我們預計我們的設備將需要某種形式的營銷授權。營銷授權通常通過以下三種方式之一尋求和獲得。第一個程序要求向FDA提交上市前通知(510(K)提交)，以證明該設備與合法上市的不受上市前批准(PMA)限制的設備一樣安全有效，或者與其“基本等同”。合法銷售的設備是指(I)在1976年5月28日之前合法銷售的設備，(Ii)已從III類重新分類為II類或I類的設備，或(Iii)在提交510(K)申請後被發現與另一種合法銷售的設備基本等同的設備。被等同於的合法市場手段被稱為“謂詞”手段。申請者必須提交描述性數據，如有必要，還必須提交性能數據，以確定該設備基本上等同於謂詞設備。在某些情況下，來自人類臨牀研究的數據也必須提交以支持510(K)提交。如果是這樣的話，收集這些數據的方式必須符合聯邦法規的具體要求，包括調查設備豁免(IDE)和人體受試者保護或“良好臨牀實踐”法規。在提交510(K)申請後，申請人不能銷售該設備，除非FDA發佈“510(K)許可”，認為該設備基本上相同。FDA的510(K)審查過程通常需要三到六個月的時間，但可能需要更長的時間。FDA可能需要更多信息，包括臨牀數據, 就實質等價性作出決定。申請人獲得許可後，通常可以在不額外提交510(K)的情況下對設備進行不會顯著影響安全性或有效性的更改，但評估是否需要新的510(K)是一個複雜的監管問題，必須在持續的基礎上評估更改是否會觸發對新的510(K)或甚至PMA的需求。510(K)許可途徑並不適用於所有設備：它是否是進入市場的合適路徑取決於幾個因素，包括監管分類、設備的預期用途、以及該設備的技術和風險相關問題。如果沒有合適的謂詞裝置，第二條途徑是510(K)de Novo請求。這個從頭開始PATH可用於中等風險的新設備技術，包括以前未被FDA分類且沒有合適的預測設備的新設備更換。要獲得營銷授權，請通過從頭開始路徑，申請人必須證明主題設備可以被重新分類為I類或II類。從頭開始請求路徑通常需要額外的測試數據，其中包括臨牀數據。

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第三個更嚴格的流程要求向FDA提出PMA申請，以證明該設備在製造時是安全和有效的。此審批流程適用於大多數III類設備。PMA提交是FDA最嚴格的設備上市前提交類型，包括有關醫療設備的設計、材料、工作臺和動物試驗以及人類臨牀數據的數據。再説一次，臨牀試驗要受到FDA的廣泛監管。

在完成臨牀試驗後，申請者將提交一份包含所需數據的PMA。在FDA收到PMA後45天內，該機構將通知申請人申請是否已“提交”(這是對申請足夠完整的門檻確定，可以開始深入審查)，然後實質性審查期從提交之日開始。儘管FDA對PMA的審查規定的監管時限為180天，但FDA並不是所有申請都達到了這一目標；審查通常需要至少一年時間，而且可能需要更長的時間。在此審查期內，FDA可要求提供更多信息或澄清已提供的信息。此外，在審查期間，可能會召集一個由FDA以外的專家組成的諮詢小組來審查和評估申請並向FDA提供建議。此外，FDA將對製造設施進行審批前檢查，以評估是否符合FDA的質量體系法規(OSR)，該法規要求製造商實施和遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證和良好的製造實踐程序。

在對PMA進行審查後，FDA將授權商業分銷，如果它確定有合理的保證，該醫療設備是安全和有效的，以其預期的目的。這一決定是基於對打算使用該設備治療的人羣的好處大於風險的考慮。或者，行政機關可以出具“可批准函”或“不可批准書”，指出不同程度的缺陷，或下達拒絕批准的命令。PMA過程比510(K)過程更詳細、更耗時、更昂貴。此外，FDA可能會對PMA的批准施加各種條件。

無論FDA批准或批准的途徑是什麼，無論是在美國市場上的設備商業發佈之前還是之後，我們都將根據FDA的規定承擔持續的責任。FDA審查設計和製造實踐、標籤和記錄保存、投訴處理、製造商要求的不良事件和設備故障報告以及其他信息，以確定市場上銷售的醫療設備的潛在問題。如上所述，我們還將接受FDA的定期檢查，以瞭解是否符合FDA的QSR要求。此外，FDA和其他美國監管機構(包括聯邦貿易委員會、衞生與公眾服務部監察長辦公室、司法部(DoJ)和各州總檢察長)監督我們宣傳和宣傳我們產品的方式。儘管醫生被允許將他們的醫療判斷用於FDA批准或批准以外的其他適應症的醫療器械，但我們被禁止推廣用於此類“標籤外”用途的產品，並且只能將我們的產品用於批准或批准的用途。如果FDA得出結論認為我們沒有遵守適用的法律或法規，或者我們的任何醫療器械無效或構成不合理的健康風險，FDA可以要求我們通知衞生專業人員和其他人這些器械對公眾健康構成嚴重損害的不合理風險；下令召回、維修、更換或退款此類器械，扣留或沒收摻假或品牌錯誤的醫療器械；或禁止此類醫療器械。FDA還可以實施操作限制、禁止和/或限制某些導致違反醫療器械適用法律的行為, 包括暫停批准新設備，直到問題得到滿意的解決，並與美國司法部合作，評估對我們的官員、員工或我們的民事或刑事處罰。導致民事或刑事處罰的行為也可能成為第三方付款人或其他據稱因我們的行為而受到損害的人提起私人民事訴訟的基礎。

2020年4月10日，美國食品和藥物管理局批准CytoSorbents緊急使用CytoSorb治療18歲或18歲以上的患者，確診為新冠肺炎入院ICU，確診或即將發生呼吸衰竭。根據FDA的説法，“緊急使用授權(EUA)授權允許FDA通過促進公共衞生緊急情況下所需醫療對策的獲得和使用，幫助加強國家對化學、生物、輻射和核(CBRN)威脅的公共衞生保護。根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(以下簡稱《法案》)第564條，FDA專員可以允許未經批准的醫療產品或未經批准的醫療產品在緊急情況下使用，以診斷、治療或預防由CBRN威脅劑引起的嚴重或危及生命的疾病或情況，而沒有足夠、批准和可用的替代方案。

EUA是一個範圍有限的授權，並取決於FDA關於EUA持續時間的自由裁量權。帶有EUA的設備既沒有正式批准，也沒有批准用於治療新冠肺炎感染患者的適應症。此類設備僅在根據《美國法典》第21篇《美國法典》第360bbb-3(B)(1)節第564(B)(L)節聲明存在有理由授權緊急使用設備的情況下才被授權，除非授權被提前終止或撤銷。當不再對公眾健康構成威脅時，FDA可以酌情取消EUA批准。

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我們的設備在美國市場的放置將受到美國衞生與公眾服務部以及負責醫療保健項目和服務的報銷和監管的類似州機構的監管。美國的法律和法規主要是與醫療保險和醫療補助計劃以及政府對監管醫療質量和成本的興趣有關的。

當我們或客户提交根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃報銷的項目或服務的索賠時，適用聯邦醫療保健法。主要的聯邦法律包括：(1)《虛假索賠法》，禁止向聯邦資助的醫療保健計劃提交虛假或其他不正當的付款申請；(2)《反回扣條例》，禁止以誘導或獎勵轉介可由聯邦醫療保健計劃報銷的物品或服務為目的，支付或接受任何形式的報酬；(3)斯塔克法律，禁止醫生將聯邦醫療保險或醫療補助患者轉介給提供者，如果醫生(或醫生的直系親屬)與提供者有經濟關係，則該提供者為提供某些指定的醫療服務向這些計劃開具賬單；以及(4)禁止向任何第三方付款人提供虛假陳述和不當索賠的醫療欺詐法規。通常有類似的州虛假索賠、反回扣和反自我轉介和保險法，適用於州政府資助的醫療補助和其他醫療保健計劃和私人第三方付款人，一些州法律適用於無論付款人如何(即，即使在自付情況下)。隨着我們在美國邁向商業化的進程，這些法律和其他法律(例如，包括醫生支付陽光法案和州透明度和合規法)將變得越來越重要。此外，如果醫生或當事人是另一個國家的政府官員，而這種安排違反了該國的法律，那麼美國的《反海外腐敗法》可以被用來起訴在美國的公司與醫生的安排，或美國以外的其他人。

適用於我們的法律可能會發生變化，也會受到不斷變化的解釋的影響。如果政府當局斷定我們沒有遵守適用的法律和法規，我們以及我們的官員和員工可能會受到嚴厲的刑事和民事處罰，包括鉅額罰款和損害賠償，以及被排除在聯邦醫療保險或醫療補助受益人的產品供應商之外。

在我們預計銷售產品的幾乎所有主要市場，獲得產品上市許可或批准的過程都是昂貴和耗時的，並可能推遲我們產品的營銷和銷售。世界各國最近都採取了更嚴格的監管要求，預計這將增加與新產品發佈相關的延遲和不確定性，以及支持這些發佈的臨牀前、臨牀和監管成本。我們不能保證我們的任何其他醫療器械會及時獲得批准(如果有的話)，也不能保證我們的CytoSorb®設備將在其他潛在的醫療應用中獲得MDR下的CE標誌標籤的批准，或者它將在未被CE標誌覆蓋的市場上及時獲得批准吸附細胞因子，或者根本不能。此外，有關醫療器械的開發、製造和銷售的規定可能會在未來發生變化。我們無法預測這些變化可能對我們的業務產生什麼影響(如果有的話)。如果不遵守監管要求，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

關於我們的VetResQ™設備(僅供獸醫使用)，在美國，FDA不要求提交510(K)、PMA或任何其他用於獸藥的設備的上市前審查申請。專門製造或分銷獸醫器械的設備製造商不需要登記他們的機構和獸醫器械清單，並且可以免除一些上市後的報告。FDA確實對獸醫設備進行了監管，並可以採取適當的監管行動。這些物品的製造商和/或經銷商有責任確保這些動物設備是安全、有效和正確標籤的。

出口的設備受設備出口到的每個國家的監管要求的約束。一些國家沒有醫療器械法規，但在大多數外國，醫療器械是有法規的。通常，設備公司可能會選擇在美國申請設備之前，先在外國尋求並獲得監管部門的批准，就像我們所做的那樣，因為監管要求不同。然而，這並不能確保設備在美國獲得批准。

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銷售和市場營銷

2012年，我們成立了我們的歐洲子公司CytoSorbents Europe GmbH，這是CytoSorbents Corporation的全資子公司。在2012年6月下旬完成受控市場釋放後，CytoSorb在德國正式推出，每盒的報銷金額超過500美元。我們聘請了克里斯蒂安·施泰納博士作為我們的銷售和市場部副總裁，並額外聘請了三名銷售代表。2012年第四季度是CytoSorb直接銷售的第一個完整季度，我們的銷售團隊到位了。我們開始向奧地利和瑞士擴張，在那裏，CytoSorb現在可以報銷。2016年3月，我們成立了CytoSorbents Swiss GmbH，這是CytoSorbents Europe GmbH的全資子公司，在瑞士進行營銷和直接銷售。這家子公司於2016年第二季度開始運營。2017年，我們開始在比利時和盧森堡進行直銷。2019年3月5日，該公司宣佈擴大CytoSorb的直銷範圍，適用於波蘭和荷蘭的所有應用，以及瑞典、丹麥和挪威的重症監護應用。2021年，我們擴大了直銷範圍，將瑞典、丹麥和挪威的所有應用程序都包括在內。作為這一努力的一部分，該公司成立了CytoSorbents波蘭公司。Z.O.O.2022年，我們成立了CytoSorbents France SAS，作為CytoSorbents Europe GmbH的全資子公司。從2011年第四季度受控市場發佈開始到2022年12月31日，我們實現了CytoSorb的累計銷售額約1.817億美元。在此期間，CytoSorb設備幾乎代表了我們所有產品的銷售。

我們獲準在歐盟所有27個國家銷售CytoSorb，包括德國、意大利、法國和西班牙以及英國，目前在全球75個以上的國家擁有直銷或分銷商或戰略合作伙伴關係。

在這些國家中，在積極商業化之前，通常都需要註冊CytoSorb，這一過程可能需要幾個月到一年多的時間才能實現。註冊時間的變化影響了這些國家積極商業化的啟動，從而影響了預期的CytoSorb銷售時間。我們一般不能預測這些註冊的時間，也不能保證我們最終會在我們已經建立分銷的國家實現註冊。在歐盟以外，CytoSorb已在土耳其、印度、斯里蘭卡、澳大利亞、新西蘭、俄羅斯、塞爾維亞、越南、馬來西亞、香港、智利、巴拿馬、哥斯達黎加、哥倫比亞、巴西、墨西哥、阿根廷、佩魯、祕魯、危地馬拉、厄瓜多爾、玻利維亞、多米尼加共和國、薩爾瓦多、冰島、以色列、阿聯酋、伊朗、沙特阿拉伯等中東國家和韓國銷售。由於市場採用和報銷等其他因素，我們不能保證我們將在我們建立註冊的國家產生有意義的銷售。我們不斷評估其他國家/地區接受CE標誌認證的其他潛在分銷商和戰略合作伙伴網絡。

除了我們的直接和分銷商商業渠道外，我們還有許多戰略合作伙伴來營銷和分銷CytoSorb。這些合作伙伴包括Biocon Biologics Limited、Fresenius Medical Care AG、B.Braun Avitum AG、Aferetica s.r.l。和Terumo心血管集團。2022年8月，我們將與費森尤斯醫療保健公司的合作伙伴關係擴大到全球營銷合作。關於這些夥伴關係的詳細信息，見本報告項目1“商業和研究夥伴”一節。

我們很大一部分收入來自德國的產品銷售。我們幾乎所有的贈款和其他收入都來自美國的政府機構。

在截至2022年、2021年和2020年的年度內，沒有任何機構、分銷商或直接客户佔公司總收入的10%以上。

從直接客户和分銷商收到的產品訂單在收到後即可完成。因此，我們沒有大量的銷售積壓。

知識產權與專利訴訟

我們主要參與的醫療器械市場在很大程度上是由技術驅動的。因此，知識產權，特別是專利和商業祕密，在產品開發和差異化中發揮着重要作用。然而，為捍衞或創造市場優勢而提起的知識產權訴訟本質上是複雜的、不可預測的，而且進行起來代價高昂。訴訟往往直到上訴程序完成才能最終解決，上訴法院經常推翻下級法院的專利裁決。

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此外，競爭各方經常提起多起訴訟，以利用跨產品線、技術和地域的專利組合，並平衡各方之間的風險和敞口。在某些情況下，幾個競爭者是同一訴訟程序或一系列相關訴訟程序的當事人，或者對單一類別設備的多個功能提起訴訟。這些力量不僅經常推動個別案件的解決，而且還推動一系列懸而未決和可能相關和無關的案件的解決。此外，雖然通常尋求金錢和禁令救濟，但補救辦法一般要到訴訟程序結束時才能確定，而且經常在上訴時修改。因此，個別案件的結果很難計時、預測或量化，往往取決於國內和國際其他論壇上其他案件的結果。

我們依靠專利、商標、商業祕密和保密協議的組合來保護我們的知識產權。截至2023年3月9日，我們的專利組合包括18項已發佈的美國專利以及多項已發佈的外國專利和在美國和國際上正在進行的專利申請，涉及與我們的血液淨化技術相關的各種成分和使用方法，這些專利預計將在2023年至2038年之間到期，如果沒有任何專利期延長的話。管理層認為，任何近期到期的專利都不會對我們正在進行的業務產生重大影響。下表簡要介紹了我們已在美國頒發的專利：

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不能保證正在處理的專利申請將產生已頒發的專利，不能保證向我們發放的專利不會受到競爭對手的挑戰或規避，也不能保證這些專利被發現是有效的或足夠廣泛的，以保護我們的技術或為我們提供競爭優勢。這些專利中的某些也有外國同行。

我們還依賴與員工、顧問和其他各方簽訂的保密和競業禁止協議，以在一定程度上保護商業祕密和其他專有技術。不能保證這些協議不會被違反，不能保證我們對任何違規行為有足夠的補救措施，不能保證其他人不會獨立開發同等的專有信息，也不能保證第三方不會以其他方式獲取我們的商業祕密和專有知識。

我們可能會發現有必要提起訴訟以加強我們的專利權，保護我們的商業祕密或專有技術，並確定他人專有權利的範圍和有效性。專利訴訟可能既昂貴又耗時，而且不能保證我們未來的訴訟費用不會很高，也不能保證訴訟的結果對我們有利。因此，我們可能尋求解決下文所述的部分或全部未決訴訟。和解可能包括對作為訴訟標的的專利和我們的其他知識產權進行交叉許可，並可能涉及向第三方或從第三方支付金錢。

我們目前擁有多個商標，包括CytoSorb^®，ECOS-300CY^®、VetResQ^®、HemoDefend™、BetaSorb™、DrugSorb™和K⁺控制^TM。我們花費了大量的資源註冊商標，並建立了CytoSorb的品牌知名度和資產^®商標名，自2006年以來一直在商業中使用。我們希望盡最大可能維護和捍衞我們的各種商標。

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環境 事務

我們認為，不存在與適用的環境法律和法規相關的合規問題，這些問題不會對我們或我們的業務產生重大不利影響。我們的固體廢物和液體廢物都是我們製造過程中的副產品，因此產生了廢物清除費用。我們利用各種合格承包商的服務來處理這些廢品。在截至2022年12月31日的一年中，這些廢物清除成本約為384,000美元。

員工

截至2023年3月7日，我們擁有198名全職和兼職員工。必要時，我們還使用非我們員工的顧問和臨時服務提供商。我們的員工沒有工會代表，也沒有遵守集體談判協議，我們相信我們與員工的關係很好。

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第1A項。風險因素

與我們的業務和行業相關的風險

我們有虧損的歷史，預計未來會出現鉅額虧損。

自成立以來，我們經歷了大量的運營虧損。截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為253,998,000美元，其中包括截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別淨虧損約32,813,000美元、24,559,000美元和7,837,000美元。我們的虧損主要是由於研究和開發我們的聚合物技術、臨牀研究以及一般和行政費用所產生的成本。我們打算進行更多的重大研究、開發和臨牀研究活動，加上建立製造安排和營銷和分銷存在所產生的費用以及其他一般和行政費用，預計這些活動將在可預見的未來導致持續的淨虧損。未來虧損的數額以及我們何時實現盈利都是不確定的。我們能否實現盈利，除其他因素外，將取決於我們的產品在市場上的持續採用和使用、在CE標誌以外的市場獲得額外的監管批准、與第三方建立銷售和營銷安排、在關鍵地區獲得令人滿意的補償，以及籌集足夠的資金為我們的活動提供資金。我們不能保證我們的產品開發工作將會成功，我們目前的CE標誌將使我們能夠實現盈利，我們將在其他國家獲得更多的監管批准，我們的任何產品將以具有競爭力的成本和可接受的質量生產，我們的報銷將可用或令人滿意，我們將能夠實現盈利，或者如果實現了盈利，我們將能夠保持盈利, 或我們在需要時或在我們可以接受的條件下籌集額外資本的能力。我們在任何或所有這些事項上的失敗將對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們未來可能需要額外的資本來為我們的運營提供資金。

截至2022年12月31日，我們的流動資產約為3380萬美元，包括現金、現金等價物和手頭限制性現金約2380萬美元，流動負債約970萬美元。在截至2022年12月31日的一年中，我們的現金消耗約為3500萬美元，其中包括與我們的新制造設施和公司總部相關的大約630萬美元的資本支出和改善。我們當前和歷史上的現金消耗並不一定預示着我們未來對現金和現金等價物的使用。

我們目前的資本充足，但未來將需要額外的資金，以完成更多的臨牀研究，並支持我們提議的產品的商業化。我們不能保證我們的籌資努力一定會成功。預計所需的長期資本數額將取決於許多因素，包括但不限於：

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我們在美國證券交易委員會擁有日期為2021年7月14日的有效擱置登記聲明，使我們能夠通過發行和銷售股權證券、債務證券、權證和單位的任意組合，在一項或多項產品中籌集至多1.5億美元。所有這些數量都是可用的，因為我們沒有利用現有的貨架。截至2022年12月31日，我們分配給ATM設施的總貨架金額中的2500萬美元全部可用。

2020年7月24日，該公司以每股9.50美元的公開發行價發行了6,052,631股普通股。本公司根據一份日期為2020年7月21日的包銷協議的條款，由本公司與考恩公司、有限責任公司及SVB Leerink LLC作為承銷商的代表完成發售。該公司從此次發行中獲得了大約5750萬美元的毛收入。在扣除承銷折扣和佣金以及公司應支付的與此次發行相關的費用和開支後，公司獲得約5380萬美元的淨收益。

於2021年12月30日，吾等與Jefferies LLC訂立公開市場銷售協議(“銷售協議”)。根據銷售協議，我們可能會不時提出出售我們普通股的股份，最高可達25,000,000美元。截至二零二二年十二月三十一日止年度內，並無根據銷售協議進行銷售。

於2022年1月19日(“第四修正案截止日期”)，本公司完成其與橋銀行經修訂的貸款及擔保協議的第四修正案(“第四修正案”)。根據修正案的條款，公司獲得了橋銀行的承諾，如有需要，將提供高達1,500萬美元的新定期貸款，直至2022年12月31日。2022年12月27日，該公司根據第四修正案的條款提取了C期貸款的第一批500萬美元。

於2022年12月28日(“第五次修訂日期”)，本公司與橋銀行訂立經修訂的貸款及擔保協議第五次修訂。《第五修正案》將《第四修正案》規定的提款期延長至(I)2023年3月1日和(Ii)違約事件發生時較早者。2023年3月9日，本公司簽署了經修訂的貸款和擔保協議第六修正案。第六修正案進一步將抽獎期限延長至2023年3月24日。

儘管如此，我們未來將需要更多的資金。如果我們無法獲得我們需要的融資，或者當我們需要融資時，我們無法接受的條款，後果可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

此外，如果通過與合作伙伴或其他非稀釋性來源的安排獲得額外資金，我們可能不得不放棄我們開發中的一些技術或產品的經濟和/或專有權，否則我們將尋求自行開發或商業化。此類事件可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

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大流行、流行病或傳染病的爆發，如新冠肺炎，可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

新冠肺炎的爆發起源於2019年12月的中國武漢，此後蔓延至全球。2020年3月11日，世界衞生組織宣佈疫情為大流行。新冠肺炎疫情正在影響美國和全球經濟，並可能繼續影響我們的業務和我們依賴的第三方的業務，包括導致我們的全球供應鏈中斷、我們獲得原材料的能力、我們的領先產品CytoSorb的製造和短期需求、CytoSorb的商業化、我們的研發活動以及目前和未來的臨牀試驗。此外，新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響美國食品和藥物管理局和其他衞生當局的運作，這可能會導致審查和批准的延遲，包括與DrugSorb-ATR和我們的候選產品有關的審查和批准。不斷演變的新冠肺炎大流行已經並可能繼續直接或間接影響我們的臨牀試驗，包括但不限於至少在未來幾個月或更長時間內這些試驗的預期完成日期和臨牀試驗的登記速度，因為患者可能避免或無法前往醫療機構和醫生辦公室，除非由於衞生緊急情況，並且臨牀試驗人員不能再前往診所。這些設施和辦公室已經並可能繼續被要求將有限的資源集中在非臨牀試驗事務上，包括治療新冠肺炎患者，並且可能無法全部或部分用於臨牀試驗服務。在PROCYSS和STAR臨牀試驗中，患者登記可能會有新的或進一步的延遲。例如, 2021年4月，由於英國新冠肺炎疫情導致的持續延遲和登記不佳，我們停止了TISORB單臂研究，轉而將這些資源重新定向到美國STAR-T隨機對照試驗，並在2022年11月，出於商業原因暫時暫停了STAR-D試驗。此外，與新冠肺炎疫情相關的員工中斷和遠程工作環境以及聯邦、州和地方對此類病毒的反應，可能會對我們工作和開發候選產品的效率和速度、我們根據政府撥款與合同執行和開具發票的能力以及CytoSorb的製造產生實質性影響。截至本文件提交之日，我們的製造設施仍在運營，我們已經恢復了因新冠肺炎疫情而暫停的研發活動，但我們在招聘必要的員工(包括技術人員)進行研發活動方面已經並可能繼續面臨挑戰。此外，雖然新冠肺炎大流行帶來的潛在經濟影響和持續時間很難評估或預測，但新冠肺炎大流行對全球金融市場的影響可能會降低我們獲得資本的能力，這可能會對我們的短期和長期流動性產生負面影響。此外，在新冠肺炎爆發期間和之後，股市出現了異常波動，這種波動可能會繼續下去。宏觀因素已經並可能繼續對我們的重症監護和心臟手術市場產生負面影響，包括在德國等某些地區。例如, 在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，普遍的人員短缺、醫院牀位供應減少、患者減少、醫院限制增加導致我們的銷售代表無法進入醫院以及與醫生的銷售會議減少導致CytoSorb的銷售額低於預期，這可能是導致CytoSorb未來銷售額低於預期的原因之一。到目前為止，在新冠肺炎大流行的某些時期，我們的股價出現了大幅波動，這種波動很可能會繼續發生。新冠肺炎疫情的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、融資或臨牀試驗活動或對醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的流動性、資本資源、運營和業務以及我們所依賴的第三方的流動性產生實質性影響。該公司估計，在其2022年和2021年的產品銷售額中，分別約有30萬美元和630萬美元與新冠肺炎患者的治療有關。隨着疫情的持續緩解，以及我們用於治療新冠肺炎的收入減少，該公司未來是否能夠取代部分或全部這些收入還不確定。

我們的經營業績會受到季節性波動的影響。

我們的總收入和產品銷售額都受到季節性波動的影響。我們的銷售季節性受到多個因素的影響，包括但不限於醫院預算和購買模式、客户、員工和醫護人員的假期安排、宗教、國家和州假日、科學和醫學會議安排、季節性疾病(如流感)、住院的季節性或天氣相關差異以及保險福利的時間等等。我們正常的季節性週期也受到新冠肺炎疫情及相關事件的影響，這使得預測和確定更一致的季節性趨勢變得更加困難。請參閲“傳染病的大流行、流行或暴發，如新冠肺炎，可能會對我們的業務和運營造成實質性的不利影響。”因此，季節性已經對我們的運營結果產生了影響，我們預計它將繼續產生影響。

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雖然我們在歷史上一直是一家研發公司，但我們正在將我們的產品商業化。不能保證我們會成功地發展和擴大商業運營，或者平衡我們的研發活動和商業化活動。.

我們歷史上一直主要從事研發活動，到目前為止產生的收入有限。隨着我們的CytoSorb產品在歐盟和其他地方的推出，我們不能保證我們能夠成功地管理我們的研發業務與我們計劃的商業企業的平衡。潛在投資者應該意識到企業在平衡發展方面經常遇到的問題、延誤、費用和困難，其中包括與測試、產品註冊、產品標籤、合規和製造有關的意想不到的問題，以及商業化，包括市場採用、報銷、營銷問題和額外成本。我們的產品和候選產品將需要大量的額外研究和測試，我們需要在其他國家/地區(如美國)商業化之前克服重大的監管負擔，並持續遵守我們的CE標誌。儘管我們相信我們目前資本充足，但我們需要籌集更多資金來完成更多的臨牀研究，並在其他國家獲得監管批准，然後才能開始在我們的CE標誌未涵蓋的市場銷售我們的產品。不能保證在花費了大量資金和努力後，我們將成功地開發任何產品並將其商業化，創造任何可觀的收入，或實現並保持我們產品的可觀銷售水平。

如果我們產品的用户無法從第三方付款人那裏獲得足夠的報銷，或者如果在特定國家/地區無法獲得報銷，或者如果通過了新的限制性法規，市場對我們產品的接受度可能會受到限制，我們可能無法實現預期的收入。

政府和保險公司、醫療保健組織和其他醫療成本支付者控制或降低醫療成本的持續努力，可能會影響我們未來的收入和盈利能力、我們潛在客户、供應商和合作夥伴的未來收入和盈利能力，以及資本的可用性。例如，在某些外國市場，醫療器械的定價或盈利能力受到政府的控制。在美國，鑑於聯邦和州政府最近旨在降低醫療總成本的舉措，美國國會和州立法機構可能會繼續關注醫療改革、醫療設備成本以及聯邦醫療保險和醫療補助制度的改革。雖然我們無法預測是否會採用任何此類立法或監管建議，但宣佈或採用這些建議可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大損害。

我們將產品商業化的能力在一定程度上將取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織(如健康維護組織(HMO))為我們的產品和相關治療費用獲得適當補償水平的程度。第三方支付者越來越多地對醫療收費提出挑戰。此外，美國管理式醫療保健的趨勢、衞生保健組織等組織的同時增長(這些組織可能控制或顯著影響醫療保健服務和醫療器械的購買)，以及改革醫療保健或減少政府保險計劃的立法建議，都可能導致我們產品的價格較低。醫療保健支付者和提供者正在制定的成本控制措施以及任何醫療改革的影響都可能嚴重損害我們盈利運營的能力。

在美國以外，報銷制度因國家而異。許多外國市場往往既有政府管理的醫療體系，也有私人管理的醫療體系，這些體系管理醫療器械的報銷和相關程序。社會化醫療在歐盟很常見，醫療器械的報銷和定價通常受到政府的控制。在設備通過CE標誌後，報銷申請、後續審批(如果有的話)以及與政府當局進行的定價談判可能需要相當長的時間。私人保險也面臨着類似的挑戰。CytoSorb目前在德國根據政府資助的保險得到報銷，在其他國家或地區可能在診斷相關組(DRG)或“一次性付款”報銷，或其他急性護理醫療產品的普遍報銷下覆蓋。在CytoSorb可用的國家/地區，我們正在不斷努力獲得或改進我們可以獲得的報銷類型和金額，當我們嘗試從現有的報銷平臺轉移到新的報銷平臺時，我們可能會遇到可用於報銷的金額中斷和/或減少的情況。因此，不能保證將獲得新的補償，或現有的補償將繼續，或這種補償將足以支付裝置或治療的費用。因此，任何報銷金額的中斷或減少都可能對我們未來的收入、盈利能力和獲得資本的機會產生負面影響。我們計劃在其他歐盟和非歐盟國家為我們的產品尋求補償，以幫助進一步採用。無法保證這筆額外的補償何時或是否會獲得批准。

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我們依賴關鍵人員，他們可以隨時終止與我們的僱傭關係。

截至2023年3月7日，我們擁有198名全職和兼職員工以及幾名顧問和臨時員工。我們的成功在很大程度上將依賴於我們主要管理團隊和顧問的持續服務，這些顧問包括我們的首席執行官菲利普·陳博士、我們的首席財務官凱瑟琳·P·布洛赫、我們的總裁兼首席運營官文森特·卡波尼和我們的首席醫療官Efthy mios Deliargyris博士。2019年7月30日，我們與其主要高管、首席執行官菲利普·P·陳博士、文森特·卡波尼、總裁和首席運營官以及首席財務官凱瑟琳·P·布洛赫簽訂了修訂和重述的高管聘用協議。每項協議的初始期限均為三年，自2019年1月1日起追溯生效。2020年4月12日，CytoSorbents Corporation與Efthy mios Deliargyris博士簽訂了高管聘用協議，後者於2020年5月1日開始擔任首席醫療官，初始任期至2021年12月31日屆滿。在初始條款到期後，除非任何一方在續簽前至少60天發出書面通知，否則僱傭協議將自動續簽一年的額外期限。上述被點名的行政人員的僱用協議已自動續期一年。2022年9月30日，布洛赫女士通知公司，她打算從3月31日起退休, 2023年。已經開始尋找布洛赫的繼任者。布洛赫女士與本公司預期將訂立一項諮詢安排，根據該安排，布洛赫女士將於退休生效日期後繼續以有限身份向本公司提供服務。不能保證我們的主要管理人員或管理團隊的其他成員和顧問將繼續為我們提供服務。此外，我們的成功將取決於我們吸引和留住其他高技能人才的能力。我們可能無法及時招聘這樣的人員，如果有的話。管理層和其他員工可以隨時自願終止與我們的僱傭關係。此外，對合格人才的需求不斷增加，可能會使我們更難吸引和留住合格的員工。不斷變化的人口結構和勞動力趨勢可能會使我們很難在製造和其他設施中取代即將離職的員工，我們可能會經歷更高的流失率。美國勞動力市場狀況目前具有挑戰性，在新冠肺炎疫情期間和之後，勞動力短缺加劇。這些狀況預計將持續到2023年，並可能導致勞動力成本上升。如果我們不能吸引和留住人才，或者如果我們遇到勞動力短缺，我們可能會經歷更高的成本和其他困難。失去關鍵人員的服務，或無法吸引和留住更多合格的人員，可能會導致我們產品的開發或審批延遲、銷售損失和管理資源轉移。

我們的醫療設備在市場上是否被接受是不確定的，如果不能獲得市場接受，將阻止或推遲我們創造收入的能力。

我們未來的財務業績將至少在一定程度上取決於我們產品的推出和客户接受程度。即使我們的CytoSorb設備獲得CE認證，作為細胞因子吸附器，我們的產品和候選產品也可能無法在認可和接受CE認證的國家獲得市場認可。我們需要獲得其他監管機構(如FDA)的額外批准，才能在CE標誌未涵蓋的國家銷售我們的設備。不能保證我們將能夠獲得額外的監管批准，即使我們這樣做了，我們的產品也可能無法在此類批准所覆蓋的國家獲得市場認可。市場的接受程度將取決於多個因素，包括：

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醫生、患者、付款人或醫學界一般可能不願接受、使用或推薦我們的任何產品。我們的CytoSorb設備被批准為細胞因子吸附器，以及我們在臨牀研究中收集的支持設備在這一適應症中使用的數據，可能不足以被醫學界接受。我們可能還需要進行更多的臨牀研究，以收集更多的數據用於營銷目的。如果我們不能按計劃獲得監管部門的批准或將我們的產品商業化和推向市場，我們可能無法獲得任何市場認可或產生收入。

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如果我們無法為我們的產品和候選產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和候選產品，我們成功將我們的產品和候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們的產品和候選產品的專利保護。我們通過在美國和海外提交與我們的產品和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些產品和候選產品對我們的業務非常重要。我們不能確定是否會就我們的一個或多個產品和候選產品的當前待定申請或我們未來申請的專利頒發或授予專利，或者已頒發或授予的專利不會在以後被發現無效和/或不可強制執行。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。儘管我們與我們的員工、分銷合作伙伴、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

醫療器械公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，即使頒發了專利，這些專利也可能不會有意義地保護我們的產品或候選產品，有效阻止競爭對手和第三方將競爭產品商業化，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代產品來規避我們的專利。

美國和其他國家專利法、實施條例或專利法解釋的變化也可能降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了重大困難。

我們不能確定我們的專利和專利權將有效地保護我們的產品、候選產品和技術。此外，我們現有的專利計劃在2023年至2038年之間到期。未能保護此類資產可能會對我們的業務、運營、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會面臨第三方的訴訟，聲稱我們的產品侵犯了他們的知識產權，或者試圖挑戰我們專利的有效性。

我們未來的成功在一定程度上也取決於我們的知識產權、商業祕密和專門知識的實力，這些都是通過多年的研究和開發而形成的。除了下文討論的先前達成和解的“Purolite”訴訟之外，我們未來還可能面臨第三方的訴訟，這些第三方尋求挑戰我們權利的有效性，理由是我們的技術、產品或活動侵犯了他人的知識產權或無效，或者我們盜用了他人的商業祕密。

自我們成立以來，我們一直尋求與大型老牌製造商簽訂合同，以提供商業批量的我們的吸附聚合物。因此，根據保密協議，我們與潛在製造商披露了我們技術的各個方面。我們認為，這些披露雖然對我們的業務是必要的，但已導致潛在供應商試圖不正當地主張對我們技術的所有權主張，試圖在談判製造權時獲得優勢。

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我們之前曾與Brotech Corporation及其附屬公司Purolite International，Inc.(統稱為“Purolite”)進行過談判，後者對成為我們的聚合物製造商表現出了濃厚的興趣。從1998年12月開始的一段時間裏，Purolite致力於開發和優化生產我們的聚合物產品所需的商業規模的製造工藝。然而，雙方最終決定不繼續進行。2003年，Purolite對我們提起訴訟，指控我們共同擁有和共同擁有我們的某些專利。2006年9月1日，美國賓夕法尼亞州東區地區法院批准了一項規定的命令和和解協議，根據該協議，我們和Purolite同意就訴訟達成和解。和解協議為我們提供了在18年內獨家使用我們與吸附聚合物相關的專利技術和專有技術的權利。根據和解協議的條款，我們同意在2024年之前為我們的某些產品的銷售支付2.5%至5%的Purolite特許權使用費，之後將不會根據本和解協議支付特許權使用費。

專利保護的到期或喪失可能會對我們未來的收入和運營收益產生不利影響。

我們依靠專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護來發現、開發、製造和銷售我們的產品和候選產品。特別是，專利保護對我們的產品和候選產品的開發和最終商業化非常重要。涵蓋我們產品和候選產品的專利通常提供市場排他性，這對於我們的產品和候選產品實現盈利非常重要。

我們現有的專利計劃在2023年至2038年之間到期。雖然我們正在尋求可能保護這些專利背後的技術的額外專利覆蓋範圍，但不能保證將授予此類額外的專利保護，或者如果授予，則不能保證這些專利不會受到侵犯或以其他方式被認為是可強制執行的。即使我們成功地獲得了專利，專利的壽命也是有限的。在美國，實用程序專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們的產品和候選產品沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類方法和設備的仿製版本的競爭。

我們已經開始尋求監管部門對我們的產品和候選產品的批准，但批准過程涉及漫長而昂貴的臨牀研究，在很大程度上不在我們的控制之下。如果我們的產品和候選產品未能在國際或國內獲得政府批准，或未能遵守正在進行的政府法規，可能會阻止、推遲或限制我們產品的推出或銷售，並導致無法實現收入或維持我們的運營。

根據CE標識程序和醫療器械指令，CytoSorb已經在歐盟獲得了營銷授權。它在我們位於新澤西州的製造工廠生產，並通過了國際標準化組織13485全面質量體系認證。我們產品的製造和營銷在歐盟以及美國和其他國家都受到廣泛而嚴格的政府監管。在美國和其他國家，獲得和維護所需的監管批准的過程漫長、昂貴且不確定。不能保證我們將獲得在美國或其他非歐盟國家銷售我們的產品所需的額外批准。即使我們的任何產品最終都獲得了FDA的批准或許可，我們也將受到廣泛的持續監管。雖然我們已經得到通知機構的批准，可以在我們的CytoSorb設備上應用CE標誌，但我們將受到廣泛的持續法規和審計要求的約束，以保持CE標誌。

根據《醫療器械指令》，我們的產品作為醫療器械受到國際監管，一旦我們的MDD下的CE標誌於2024年5月到期，我們將受到新的歐盟醫療器械法規(“MDR”)的約束。在歐洲，我們希望為我們的產品提供初始市場，通知機構和主管當局在適用的情況下管理醫療器械的開發、臨牀研究、標籤、製造、註冊、通知、批准或批准、營銷、分銷、記錄保存和報告要求。根據通知機構如何根據這些法律對我們的產品進行分類，不同的監管要求可能適用於我們的產品。目前的國際法規將我們的CytoSorb設備歸類為IIb設備。即使我們已經獲得了CytoSorb設備的CE標誌認證，也不能保證我們將能夠繼續遵守所需的年度審計要求或其他可能適用的國際法規要求。此外，不能保證適用於我們產品的政府法規或這些法規的解釋不會改變。未來立法或行政行動可能產生的潛在不利政府監管的程度是無法預測的。不能保證會給予補償，也不能保證需要額外的臨牀數據才能確定補償。

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如果我們不能在歐盟保持CE標誌，我們將無法在商業上銷售和營銷CytoSorb。

2011年3月，CytoSorb在歐盟被評為體外細胞因子吸附劑，被歐盟評為CE標誌，被指定用於細胞因子升高的臨牀情況，從而實現商業營銷。CE標誌表明已經進行了符合性評估，產品符合醫療器械指令。2019年4月進行了重新認證審計。根據當前的醫療器械指令(93/42/EEC)，本次審核成功完成後，CytoSorb將獲得CE認證，直至2024年5月。在該證書到期前，我們將根據新的《醫療器械條例》(MDR)申請認證。如果不能根據《醫療器械條例》認證CytoSorb，我們將無法使用CE標誌在歐盟進行商業分銷。我們在2019年8月之後提交CE標誌的任何新產品都必須根據新的醫療器械法規獲得批准。

此外，如果：

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我們可能會為我們的候選產品尋求各種適應症，這些適應症可能會受到不同的FDA上市授權監管途徑的約束，並受到FDA設備評估辦公室內不同FDA審查部門的管轄。

當我們尋求為我們的候選產品確定商業上可行的適應症時，我們可能會考慮尋求各種適應症，這些適應症可能通過幾種不同的FDA監管批准或批准途徑之一獲得批准，並由FDA設備評估辦公室內的不同FDA審查部門管轄。我們預計可供我們使用的途徑將受到FDA對“吸收血液灌流系統”這一類別的監管歷史的影響，我們的選擇也可能受到FDA對這些標準和其他監管標準的解釋以及對我們的候選產品的應用的影響。我們可用的監管途徑可能會影響支持我們的應用程序所需的數據的級別和類型，以及我們和我們的產品將受到的上市後要求。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，影響政府機構是否及時支付此類機構授予的款項，或以其他方式阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新藥和醫療器械的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能減緩新藥和醫療器械被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，並影響我們是否及時收到根據贈款和與政府機構簽訂的合同授予我們的金額，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日到2019年1月25日，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。

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我們的CytoSorb和/或DrugSorb-ATR設備的臨牀研究結果可能不代表我們未來的臨牀研究結果，我們不能向您保證任何臨牀研究結果將導致足夠的結果，以獲得必要的法規批准或產品銷售。此外，臨牀和臨牀前數據容易受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制、減少或阻止額外的監管許可或產品銷售。

到目前為止，我們對CytoSorb和DrugSorb-ATR產品進行了有限的臨牀研究。不能保證我們將成功完成其他臨牀研究，也不能保證我們當前或未來的臨牀研究將導致在CE標誌未涵蓋的市場獲得額外監管批准所需的結果。雖然我們和其他人進行的臨牀研究取得了我們認為令人鼓舞的結果，但已經或未來從臨牀前研究和臨牀研究中獲得的數據並不一定能預測後來的臨牀前研究和臨牀研究將獲得的結果。CytoSorb、DrugSorb-ATR和我們的其他產品和候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管之前的研究結果是積極的，這可能會導致我們的產品和候選產品的銷售下降，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。此外，臨牀前和臨牀數據容易受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止在CE標誌未涵蓋的市場獲得額外的監管批准。醫療器械和製藥行業的許多公司在高級臨牀研究方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。未能充分證明CytoSorb、DrugSorb-ATR或其他正在開發的產品的安全性和有效性可能會推遲或阻止對該設備的監管審批，導致延遲商業化，並可能對我們的業務和運營結果造成實質性損害。儘管我們已經獲得批准將CE標誌應用於我們的CytoSorb設備作為細胞因子吸附器，但不能保證我們將能夠根據MDR獲得批准用於CytoSorb的其他潛在應用, 或者我們將獲得其他目標地區或國家當局的監管許可或上市批准。

我們廣泛依賴各個大學和機構的研究和測試設施，如果我們無法使用這些設施，這可能會對我們產生不利影響。與此同時，與這些個人和實體的關係受到更嚴格的審查，可能會帶來未來醫療保健執法的潛在風險。

雖然我們擁有自己的研究實驗室和臨牀設施，但我們與許多機構、大學和商業實體合作，對我們的產品進行研究和研究。我們目前與這些方面保持着良好的工作關係。然而，如果情況發生變化，建立或定位替代研發設施的成本和時間可能會很大，並會推遲我們的產品、其他候選產品或技術的其他潛在應用獲得CE標誌，和/或FDA批准我們的產品並將其商業化。此外，我們與這些個人和實體的互動、溝通和財務關係帶來了未來的醫療執法風險。

我們現在和將來都將面臨產品責任風險、臨牀和臨牀前責任風險，如果我們被起訴，這可能會給我們帶來巨大的財務負擔。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任和醫療器械測試、製造和營銷中固有的其他責任風險。我們不能保證不會對我們提出索賠。一項成功的責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們不能保證我們將能夠繼續以可接受的條款獲得或維持足夠的產品責任保險，或者該保險將為潛在的責任提供足夠的保險。超過我們可能獲得的任何產品責任保險範圍的索賠或損失可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

某些大學和其他關係對我們的業務很重要，可能會導致利益衝突。

我們與許多與醫療機構相關的重症監護、心臟手術、創傷和其他領域的醫療和臨牀顧問合作。如果他們或這些機構與我們的競爭對手達成諮詢或其他安排，他們現在或將來與這些機構的聯繫可能涉及利益衝突。

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我們的製造經驗和能力有限，我們可能無法以可接受的成本或質量生產足夠數量的產品，或者在不停產或延誤的情況下生產。

2011年3月，我們從我們的通知機構獲得批准，將CE標誌應用於我們的CytoSorb設備，作為細胞因子吸附器進行商業銷售。我們還通過了國際標準化組織13485：2003年全面質量體系認證，並已升級到國際標準化組織13485：2016年全面質量體系認證，這是一個國際公認的質量標準，旨在確保醫療器械製造商擁有必要的全面管理體系，以在歐盟安全地設計、開發、製造和分銷醫療器械。我們在新澤西州的製造工廠生產CytoSorb，用於在歐盟和世界各地銷售，以及用於其他臨牀研究。製造商和製造商的工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合QSR中規定的當前醫療器械良好製造規範(CGMP)。因此，我們將接受持續審查和定期檢查，以評估我們的國際通報機構所要求的cGMP/QSR要求的遵守情況。因此，我們必須繼續在監管合規的所有領域投入時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。我們在建立、監督和進行商業製造方面的經驗有限。如果我們或我們產品的第三方製造商未能充分建立、監督和實施製造過程的所有方面，我們可能無法及時將我們的產品商業化，甚至根本無法商業化。

由於我們有限的營銷、銷售和分銷經驗，我們可能不會成功地銷售我們的產品。

我們希望與第三方就我們產品的商業營銷和分銷達成協議。不能保證我們可能參與營銷和分銷我們產品的各方將：

如果我們參與的任何一方出於任何原因無法或選擇不履行其在我們的營銷和分銷協議下的義務，我們將遇到產品銷售延遲並導致成本增加，這將損害我們的業務和財務業績。

全球經濟疲軟，特別是美國和歐洲的疲軟，可能會對我們的收入和經營業績產生負面影響。

美國、歐洲和其他經濟體可能受到不確定性、波動性、幹擾和其他不利條件的影響，如通貨膨脹或能源成本上升，這些條件已經並可能繼續對企業界和金融市場產生不利影響。不利的經濟和金融市場狀況可能會對我們的市場產生負面影響，從而對我們的收入和經營業績產生負面影響。因此，如果經濟和金融市場狀況減弱或惡化，我們的收入和經營業績，包括我們增長和擴大業務和運營的能力，可能會受到實質性的不利影響。

我們的經營結果可能會受到外匯波動和法規的重大影響。

目前，我們很大一部分收入是以銷售我們產品的外國司法管轄區的當地貨幣計算的。因此，我們受到與貨幣匯率波動有關的風險的影響。未來，特別是隨着我們進一步擴大在國際市場的銷售努力，我們的客户將越來越多地用非美國貨幣付款。外幣匯率波動可能會影響我們的收入、運營成本和運營利潤率。此外，如果我們持有該貨幣的存款，或者如果它降低了我們產品的成本競爭力，貨幣貶值可能會給我們帶來損失。我們無法預測未來匯率波動對我們經營業績的影響。

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如果我們不能説服醫生和其他醫療保健提供者相信我們產品的好處，我們可能會在嘗試建立市場接受度的過程中產生延遲或額外的費用。

廣泛使用我們的產品可能需要醫生和其他醫療保健提供者瞭解我們的產品及其預期的好處，通常有臨牀數據支持。這樣一個教育過程的時間和成本，以及獲得這樣的臨牀數據可能是大量的。不能成功地進行這一教育過程，或無法獲得足夠的積極臨牀數據，可能會對我們的產品的市場接受度產生不利影響。我們可能無法對醫生進行關於我們產品的足夠數量或及時的培訓，以實現我們的營銷計劃或實現產品接受度。醫生教育方面的任何延誤都可能嚴重延遲或減少對我們產品的需求。此外，在對我們的產品產生任何接受或需求之前，我們可能會在醫生教育上花費大量資金，如果有的話。

我們產品的市場瞬息萬變，競爭激烈，其他人可能開發的新設備和藥物可能會削弱我們維持和發展業務並保持競爭力的能力。

醫療器械和製藥行業面臨着快速而實質性的技術變革。其他人的發展可能會使我們的技術和產品失去競爭力或過時。我們也可能無法跟上技術發展和其他市場因素的步伐。來自醫療器械、製藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他多元化進入該領域的技術競爭非常激烈，預計還會增加。其中許多實體比我們擁有更大的研發能力和預算，以及更多的營銷、製造、財務和管理資源。這些實體對我們來説代表着巨大的競爭。

我們的業務可能會受到德國(我們的主要地理市場)不利經濟狀況的損害，或者受到英國退歐、貿易衝突或其他因素導致的歐盟或其他地區的經濟和/或政治不穩定的影響。

在截至2022年12月31日的一年中，我們淨產品銷售額的大部分來自德國的銷售額。儘管歐洲和全球經濟增長温和，但仍有許多經濟和政治問題可能對德國經濟、更廣泛的歐盟經濟以及世界經濟整體產生負面影響。例如，英國退出歐盟的影響的不確定性，一些歐盟成員國的經濟不穩定，以及歐盟和美國政治領導層的變化。德國和其他歐洲國家面臨着本國經濟面臨的額外風險，其中一些風險包括外匯波動、失業、貨幣政策收緊、移民的經濟負擔、流動性和對債務的依賴減少、醫療保健成本上升等因素的影響。此外，德國政府、保險公司、醫療保健組織和其他醫療費用支付者繼續將重點放在醫療改革和控制醫療成本上。我們無法預測德國經濟將繼續與全球整體經濟保持一致的增長或下降，這種下降將對醫療器械和醫療保健技術的總體需求產生負面影響，並導致我們提供的產品支出減少。此外，持續的醫療成本控制努力可能會導致價格下降，並減少或取消我們產品的報銷。由於我們的產品銷售集中在中國，上述任何一項都可能對我們的收入、業務運營和財務狀況產生負面影響。

嚴重的經濟衰退或國際貿易中斷或爭端可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。

我們的大部分業務都在歐洲開展，包括英國、亞洲和其他國際地區。國際關係的中斷，如最近英國退出歐盟，或俄羅斯和烏克蘭之間迅速演變的衝突，以及貿易爭端，如目前美國和中國之間的貿易談判，可能會導致我們的產品和知識產權法規發生變化，我們的製造或商業運營中斷，我們無法及時與俄羅斯和其他受影響地區的客户接觸並收取款項，或者以其他方式影響我們的業務能力。此外，當前的新冠肺炎冠狀病毒大流行和烏克蘭衝突等全球性事件，已經或可能導致全球經濟放緩，擾亂旅行和貿易，並破壞金融市場的穩定，可能會干擾我們籌集資金、銷售和營銷我們的產品、獲得產品報銷和付款的能力，或者降低客户為我們的產品付款的能力。儘管這些全球問題超越了我們的公司，並影響着不同行業和國界的公司，但這些事件和類似事件可能會對我們、我們的業務合作伙伴或客户產生不利影響。

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如果美國和/或我們銷售產品的國家參與戰爭、軍事行動或成為國際恐怖主義的目標，我們的業務可能會受到負面影響。

參與戰爭或其他軍事行動或國際恐怖主義行為可能會對世界各地的商業造成重大破壞。如果此類中斷導致(I)客户訂單延遲或取消，(Ii)消費者在醫療保健技術上的支出普遍減少，(Iii)我們無法在全球有效地營銷和分銷我們的產品，(Iv)我們無法及時與客户接觸並從客户那裏收取款項，或(V)我們無法進入資本市場，我們的業務和運營結果可能會受到實質性和不利的影響。例如，為了應對俄羅斯和烏克蘭之間的衝突，美國已經並可能進一步對俄羅斯的政府和其他實體實施廣泛的制裁或其他限制性行動。CytoSorb目前分佈在俄羅斯。雖然現有的制裁目前沒有禁止在俄羅斯分銷CytoSorb，但未來可能會實施額外的制裁，阻止我們在這個或其他受影響的地區銷售CytoSorb。此外，地緣政治緊張局勢的進一步升級可能會產生更廣泛的影響，延伸到我們開展業務的其他市場。我們無法預測美國和/或我們銷售或分銷產品的國家(包括俄羅斯)的國際恐怖主義行為或參與戰爭或其他軍事行動是否會導致任何長期的商業中斷，或者這種參與或反應是否會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生任何長期的實質性不利影響。

我們可能會受到違反《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律的不利影響。

我們受《反海外腐敗法》(FCPA)的約束，該法案一般禁止公司及其中間人為了獲取或保留業務或獲取任何其他不正當利益而向非美國政府官員支付款項。在我們開展業務的司法管轄區，我們也受到反賄賂法律的約束。雖然我們的政策和程序旨在確保我們、我們的員工和我們的代理遵守FCPA和其他反賄賂法律，但不能保證這些政策或程序將保護我們免受FCPA或其他法律規定的責任，因為我們的代理、員工和中介機構對我們的業務或我們收購的任何業務採取的行動。我們在許多國家開展業務，在這些國家，最近執行了其他公司違反《反海外腐敗法》的規定。如果不遵守《反海外腐敗法》、其他反賄賂法或管理與外國政府實體開展業務的其他法律(包括當地法律)，可能會擾亂我們的業務，並導致嚴厲的刑事和民事處罰，包括監禁、刑事和民事罰款、吊銷我們的出口許可證、暫停我們與聯邦政府的業務往來、拒絕對我們的產品進行政府報銷和/或被排除在政府醫療保健計劃之外。其他補救措施可能包括進一步改變或加強我們的程序、政策和控制措施，以及可能的人事變動和/或紀律處分，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生重大不利影響。我們還可能受到任何有關我們違反此類法律的指控的不利影響。

由於許可證要求，我們受到政府的進出口管制，這可能會削弱我們在國際市場上的競爭能力，如果我們不遵守適用的法律，我們將承擔責任。

我們的產品受出口管制和進口法律、關税和法規的約束，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》以及由美國財政部外國資產管制辦公室執行的各種經濟和貿易制裁條例。我們產品的出口必須符合這些法律、關税和法規。如果我們不遵守這些法律、關税和法規，我們和我們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權；可能會對我們和負責任的員工或經理處以罰款；在極端情況下，可能會監禁負責任的員工或經理。

此外，我們產品的變化或適用的進出口法律、關税和法規的變化可能會導致我們的產品在國際市場上的引入和銷售延遲，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品向某些國家、政府或個人出口或進口。出口或進口法律法規的任何變化，現有法律、關税和法規的執行或範圍的變化，或這些法律、關税和法規所針對的國家、政府、個人、產品或技術的變化，也可能導致對我們產品的使用減少，或我們向現有或潛在客户出口或銷售產品的能力下降。任何對我們產品的使用減少或我們出口或銷售產品的能力受到限制，都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

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網絡攻擊和其他安全漏洞可能會危及我們的專有和機密信息，這可能會損害我們的業務和聲譽。

在我們的正常業務過程中，我們生成、收集和存儲專有信息，包括知識產權和業務信息以及員工個人數據。這些信息的安全存儲、維護、傳輸和訪問對我們的運營、日常業務和我們的聲譽都很重要。安全漏洞在各行各業都變得更加常見。計算機黑客可能試圖侵入我們的計算機系統，如果成功，就會盜用我們的專有和機密信息，包括電子郵件和其他電子通信，以及我們的知識產權和商業數據。此外，與我們有業務往來的員工、承包商或其他第三方可能試圖獲取此類信息，並可能有意或無意地導致涉及此類信息的泄露。此外，儘管我們的許多員工和與我們有業務往來的某些供應商在新冠肺炎疫情期間在遠程工作環境中運營，但網絡安全攻擊的風險增加了，尤其是通過網絡釣魚。我們最近經歷了第三方多次試圖滲透我們的計算機系統。雖然我們已制定了一定的保障措施，以降低和檢測網絡攻擊的風險，並限制專有和機密信息的潛在暴露，包括多層安全保護，但我們的信息技術網絡和基礎設施可能容易受到黑客的未經允許的訪問，或由新的和複雜的技術支持的其他入侵，或者員工的錯誤或瀆職。此外，我們可能不會立即意識到黑客的任何非法訪問或其他違規行為，並且我們可能無法快速有效地補救任何此類違規行為。對我們的數據安全和訪問權限的任何此類損害，或公開披露或丟失, 機密業務或專有信息可能會擾亂我們的運營，損害我們的聲譽，向我們的競爭對手提供有價值的信息，並使我們承擔可能對我們的業務產生不利影響的額外成本。

我們不遵守數據保護法律和法規可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，並對我們的經營業績產生不利影響。

歐盟成員國和包括瑞士在內的其他外國司法管轄區通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。此外，歐盟個人健康數據的收集和使用以前受歐洲聯盟數據保護指令的規定管轄，於2018年5月被歐洲聯盟一般數據保護條例或GDPR取代。GDPR的範圍很廣，對個人數據的處理提出了幾項要求，涉及與個人數據有關的個人的同意、提供給個人的信息、個人數據的安全和保密、數據泄露通知以及使用第三方處理器處理個人數據。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則，提供了執法機構，並對違規行為施加了鉅額處罰，包括可能被處以最高2000萬歐元的罰款或違規公司全球年收入的4%，以金額較大者為準。最近實施的GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和責任，包括在臨牀試驗中，我們未來可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，這可能會轉移管理層的注意力並增加我們的業務成本。此外，有關數據隱私和安全的新法規或立法行動(連同適用的行業標準)可能會增加我們的業務成本。在這方面，我們預計美國、歐洲聯盟和其他司法管轄區將繼續有與隱私和數據保護有關的新擬議法律、法規和行業標準, 我們無法確定這些未來的法律、法規和標準可能對我們的業務產生什麼影響。

在美國，即使不是HIPAA、美國聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會所“涵蓋的實體”或商業夥伴的公司，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，也構成了違反《聯邦貿易委員會法》第5(A)節或《美國聯邦貿易法》第15編第45(A)節的不公平行為或行為或影響商業的做法。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。醫療數據被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指導與HIPAA安全規則所要求的類似。一些州的隱私和安全法律比HIPAA和相關法規適用得更廣泛。例如，加利福尼亞州最近頒佈了立法-加州消費者隱私法，或CCPA-該法案於2020年1月1日生效。CCPA除其他外，為覆蓋的公司創造了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創建了具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。議員們表示，他們打算在CCPA生效之前提出修正案，加州總檢察長將發佈澄清規定。儘管法律包括有限的例外，包括作為法律規定的臨牀試驗的一部分收集的某些信息, 它可能會調節或影響我們對個人信息的處理，具體取決於上下文。目前尚不清楚這項立法將做出什麼修改，如果有修改的話，或者將如何解釋。

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與我們的證券相關的風險

由於將繼續影響我們股票價格的因素，我們普通股的價格一直非常不穩定。

我們的普通股在2022年1月1日至2022年12月31日期間在納斯達克上收盤時最高為4.23美元，最低為每股1.03美元。據納斯達克報道，2023年3月7日，我們普通股的收盤價為3.8美元。從歷史上看，醫療器械公司的證券，如我們的普通股，經歷了極端的價格波動。導致這種波動的一些因素包括但不限於：

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不能保證我們普通股的價格不會繼續波動。

董事、高管和主要股東擁有相當大比例的普通股，這將限制你影響公司事務的能力。

在完全稀釋的基礎上，我們的董事、高管和主要股東共同實益擁有普通股相當大比例的投票控制權。因此，這些股東可能對提交股東批准的任何公司交易或其他事項的結果產生重大影響，包括合併、合併和出售我們的全部或幾乎所有資產，還可能阻止或導致控制權的變化。這些股東的利益可能與我們其他股東的利益不同。由於所有權的集中，第三方可能會被阻止提出收購要約或競購我們。截至2022年12月31日，兩名股東持有我們10.4%的股份，我們的董事和高管在完全稀釋的基礎上持有6.7%的股份。

我們的董事會可以在沒有股東批准的情況下，發行和確定優先股的股份條款，並增發普通股，對普通股持有人的權利造成不利影響。

2014年12月3日，我們實現了25比1(25：1)的普通股反向拆分。股票反向拆分後，我們立即根據2014年12月3日的合併協議和計劃將公司註冊狀態從內華達州更改為特拉華州，根據該協議和計劃，我們與最近成立的全資擁有的特拉華州子公司合併。根據合併協議及合併計劃，吾等採納經修訂及重述的公司註冊證書及特拉華州附屬公司的章程，作為本公司於合併生效時的註冊證書及附例。因此，我們的公司註冊證書經修訂和重述後，授權發行最多5,000,000股“空白支票”優先股，其指定權利和優惠可能由董事會不時決定。目前，經修訂和重述並於2019年6月12日生效的公司註冊證書授權發行最多100,000,000股普通股，其中截至2022年12月31日仍有約56,364,000股可供發行，我們可以在沒有股東批准的情況下發行。

我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會阻止或推遲我們的股東可能支持的交易，並可能阻止股東改變我們業務或管理層的方向。

在我們與特拉華州全資子公司的合併生效後，經修訂和重述的公司註冊證書條款和章程可能會阻止、推遲或阻止我們的股東可能認為有利的合併或收購，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易，也可能會挫敗或阻止股東試圖改變我們的方向或管理層。例如，這些規定：

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遵守不斷變化的公司治理和公開披露法規可能會導致額外的費用。

保持與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準，包括2002年的薩班斯-奧克斯利法案，並與之保持同步，並遵守這些法律、法規和標準，將需要更多的管理層關注和外部資源。我們打算繼續投入所有合理必要的資源來遵守不斷變化的標準，這可能會導致一般和行政費用增加，並將管理時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。

我們的普通股在納斯達克資本市場交易所的交易稀少，因此不能對我們納斯達克的股票表現、流動性或保持上市做出任何保證。

在2014年12月23日之前，我們的普通股在場外交易市場上市，提供的流動性明顯低於證券交易所(如紐約證券交易所或納斯達克股票市場)。2014年12月17日，我們的普通股獲準在納斯達克交易。從2014年12月23日開始，我們的普通股開始在納斯達克上交易，代碼是“CTSO”。雖然目前在納斯達克上市，但不能保證我們會繼續滿足納斯達克或任何其他國家交易所的最低上市要求。此外，不能保證將為我們的普通股創造一個流動性市場。如果我們無法維持在納斯達克的上市，或者如果我們普通股的流動性市場不能發展起來，我們的普通股可能仍然交易清淡。

未來出售我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

於2021年12月30日，吾等與Jefferies LLC訂立公開市場銷售協議(“銷售協議”)。根據銷售協議，我們可能會不時地通過“市場”發售我們的普通股，最高可達25,000,000美元。我們沒有義務進行或繼續出售我們的普通股股票的“在市場上”的發行。儘管根據“按市價”發行的任何證券出售將導致出售的每股股票的現金相應增加，但這可能會導致股東稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

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項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

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項目2.財產

我們目前在新澤西州普林斯頓經營一家工廠，在德國柏林經營兩家工廠，具體如下：

管理層認為，租賃物業已投保，狀況良好，適合開展業務。我們還與許多機構、大學和商業實體合作，他們在自己的設施中對我們的產品進行研究和測試。

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項目3.法律訴訟

我們不時會受到正常業務過程中出現的索賠和訴訟的影響。我們打算對未來的任何索賠和訴訟進行有力的辯護。我們目前不是任何法律程序的一方。

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第4項礦山安全信息披露

不適用。

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第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

從2014年12月23日開始，我們的普通股開始在納斯達克上交易，代碼是“CTSO”。此前，該公司的普通股在場外交易市場公告牌上交易。

股權證券持有者的大約數量

截至2023年2月13日，大約有11,200名登記在冊的股東。由於我們普通股的股票由存託機構、經紀人和其他被提名者持有，因此我們股票的實益持有人人數多於登記在冊的股東人數。

發行人購買證券

截至2022年12月31日止年度內，本公司並無回購證券。

最近出售的未註冊證券

我們在2022年沒有出售未登記的證券，這是之前在Form 8-K的當前報告或Form 10-Q的季度報告中未披露的。

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Item 6. [已保留]

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第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下對截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的財政年度的業務結果和財務狀況的討論和分析應與我們的財務報表以及本報告其他部分包括的財務報表的附註一起閲讀。

概述

我們是重症監護病房(“ICU”)和心臟手術領域的領先企業，通過我們專有的聚合物吸附技術使用血液淨化技術治療危及生命的疾病。我們有許多產品已經商業化，並正在基於這個技術平臺進行開發。我們的旗艦產品CytoSorb®已經商業化，正被用於減少世界各地住院患者的致命失控炎症和危險物質，目的是預防或治療多器官衰竭、出血和其他潛在的致命併發症。器官衰竭是ICU中近一半死亡的原因，幾乎沒有改善臨牀結果的情況。CytoSorb被歐盟(“EU”)批准為一種有效的體外細胞因子吸收劑，旨在減少“細胞因子風暴”或“細胞因子釋放綜合徵”，否則可能會在常見危重疾病中導致大規模炎症、器官衰竭和死亡，如膿毒症、燒傷、創傷、肺損傷、癌症免疫治療引起的細胞因子釋放綜合徵和胰腺炎。在這些情況下，死亡率極高，但幾乎沒有有效的治療方法。2018年5月，我們收到了CytoSorb的標籤擴展，涵蓋了該設備在肝病和創傷治療中分別用於清除膽紅素和肌紅蛋白。2020年1月，我們收到了CytoSorb的CE-Mark標籤擴展，涵蓋了在需要體外循環的手術患者中使用抗血小板藥物替卡格雷的裝置。2020年4月，美國食品和藥物管理局(FDA)授予CytoSorb突破性設備稱號，用於在緊急和緊急的心胸手術期間移除體外循環迴路中的替卡格雷。2020年4月, 我們宣佈，美國FDA已批准CytoSorb在美國緊急使用授權，用於患有新冠肺炎感染和呼吸衰竭的危重患者。2020年5月，我們收到了CytoSorb的CE-Mark標籤擴展，用於在需要體外循環的心胸手術中移除利伐沙班。2021年8月，該公司宣佈其DrugSorb-ATR抗血栓清除系統獲得FDA授予的第二個突破性設備稱號，用於清除直接口服抗凝劑利伐沙班和阿皮沙班。該公司在美國和加拿大啟動了一項關鍵的隨機對照臨牀試驗，稱為STAR-T試驗，評估在心胸外科手術中使用DrugSorb-ATR來去除替卡格雷，以預防或減少圍手術期出血併發症，以尋求美國FDA和加拿大衞生部的上市批准。

CytoSorb在心臟手術期間和術後用於清除炎症介質，如細胞因子、激活的補體和遊離血紅蛋白，這些介質可能導致手術後併發症，如急性腎損傷、肺損傷、休克和中風。我們相信CytoSorb有潛力用於許多其他炎症條件，包括治療自身免疫性疾病發作，癌症免疫治療中的細胞因子釋放綜合徵，以及癌症的其他應用，如癌症惡病質。到目前為止，CytoSorb已在全球超過19.5萬種人類治療危重疾病和心臟手術中使用。CytoSorb已經獲得CE-Mark標籤擴展，用於在心胸外科手術中去除膽紅素(肝臟疾病)、肌紅蛋白(創傷)以及替卡格雷和利伐沙班。CytoSorb還在美國獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，用於在特定情況下治療即將或確診為呼吸衰竭的新冠肺炎危重患者。EUA將一直有效，直到宣佈EUA的正當情況已經終止或被FDA撤銷。到目前為止，CytoSorb已在全球範圍內用於超過7,650例人類對新冠肺炎患者的治療。CytoSorb還獲得了FDA的突破性稱號，用於在緊急和緊急的心胸外科手術期間移除體外循環迴路中的替卡格雷。CytoSorb還被授予FDA第二個突破性設備稱號，用於在體外循環迴路中去除直接口服抗凝劑(DOAC)、阿皮沙班和利伐沙班，以減少緊急心胸手術期間圍手術期嚴重出血的可能性。

我們的淨化技術基於生物相容、高度多孔的聚合物微珠，可以通過捕獲毛孔和表面吸附來主動去除血液和其他體液中的有毒物質。該技術受到18項已頒發的美國專利和多項國際專利的保護，這些專利在美國和國際上都在等待申請。基於這種獨特的血液淨化技術，我們還有許多其他候選產品正在開發中，包括CytoSorb XL，K⁺控制，血液防禦-RBC，血液防禦-BGA，ContrastSorb，DrugSorb，DrugSorb-ATR和其他。

我們的專有聚合物技術構成了廣泛的技術組合的基礎。我們的一些產品和候選產品包括：

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我們已經成功地從國家衞生研究院和美國國防部等政府機構獲得了技術開發合同，其中包括國防高級研究計劃局、美國陸軍、美國空軍、美國特種作戰司令部等。

目錄表

經營成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

收入：

在截至2022年12月31日的年度內，我們產生的總收入(包括產品收入和贈款收入)約為34,689,000美元，而截至2021年12月31日的年度收入約為43,166,000美元，減少了約8,477,000美元，降幅為20%。在截至2022年12月31日的一年中，產品銷售收入約為29,360,000美元，而截至2021年12月31日的一年中，產品銷售收入約為40,109,000美元，減少了約10,749,000美元，降幅為27%。在截至2022年12月31日的一年中，與截至2021年12月31日的年度相比，直接銷售額減少了約8,983,000美元，經銷商銷售額減少了約1,766,000美元。在截至2022年12月31日的一年裏，根據FDA批准的EUA，美國醫院的銷售額約為30萬美元，而2021年的銷售額約為169萬美元。雖然難以量化，但我們估計，在截至2022年12月31日和2021年12月31日的幾年中，約有300,000美元和約6,300,000美元的產品銷售額是由於對CytoSorb治療新冠肺炎患者的需求。此外，由於歐元對美元的平均匯率下降，2022年的產品銷售額受到了大約3,127,000美元的負面影響。在截至2022年12月31日的一年中，歐元對美元的平均匯率為1.05美元，而截至2021年12月31日的一年的平均匯率為1.18美元。

截至2022年12月31日的年度的贈款收入約為5,329,000美元，而截至2021年12月31日的年度的贈款收入約為3,057,000美元，增幅約為2,272,000美元，增幅為74%。在截至2021年12月31日的一年中，我們的研發員工要麼被部署到在家工作，要麼被重新分配到與增加CytoSorb產量相關的活動中。2022年，研發人員主要被分配到資助相關活動。

收入成本：

在截至2022年和2021年12月31日的年度中，收入成本分別約為13,956,000美元和11,047,000美元，增加了約2,909,000美元。這一增長是由於我們的贈款相關項目的收費時間增加，導致贈款收入的贈款成本增加了約2,210,000美元。在截至2022年12月31日的一年中，收入的產品成本與截至2021年12月31日的年度相比增加了約69.8萬美元。這一增長主要是由於我們的新制造設施的製冷設備發生故障，導致(扣除保險收益後)約300,000美元的在製品庫存(見財務報表附註2)的淨註銷，以及由於生產量減少而導致的生產效率低下，以及我們的生產活動轉移到新設施導致的效率低下。截至2022年12月31日的年度，產品毛利率約為70%，截至2021年12月31日的年度，產品毛利率約為80%。

毛利：

截至2022年12月31日的年度毛利約為20,733,000美元，較2021年的毛利32,118,000美元減少約11,385,000美元，降幅為35%。這一下降歸因於銷售額下降、與設備故障相關的庫存沖銷以及如上所述將我們的生產活動轉移到新設施的過程中效率低下。

研發費用：

截至2022年和2021年12月31日止年度，我們的研發成本分別約為15,119,000美元和16,381,000美元，減少約1,262,000美元，降幅為8%。這一減少是由於臨牀試驗相關成本減少了約2,448,000美元，這主要是由於我們在美國的STAR-D臨牀試驗暫停和德國的Hep-on-Fire臨牀試驗停止，與我們的新設施相關的研發租金費用減少了約685,000美元，以及與非贈款相關的研究和開發成本減少了約187,000美元。這些減少被與我們的臨牀試驗活動相關的工資增加了約1,694,000美元所抵消，這是由於僱用了更多的臨牀專業知識，以及與僱用更多的科學專業知識有關的其他研究和開發勞動力成本增加了約364,000美元。

目錄表

法律、財務和其他諮詢費用：

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的法律、財務和其他諮詢成本分別約為2,848,000美元和2,732,000美元，增加了約116,000美元，增幅為4%。這一增長是由於放棄某些已頒發的專利和專利申請而導致的法律費用增加了約685,000美元，以及會計費用增加了約169,000美元。諮詢費減少約396 000美元，僱用費減少約342 000美元，抵消了這些增加。

銷售、一般和行政費用：

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的銷售、一般和管理費用分別約為34,288,000美元和35,750,000美元，減少了約1,462,000美元，降幅為4%。這一減少是由於工資和佣金成本減少了約594,000美元，這是因為銷售額下降導致佣金減少，特許權使用費支出減少了約915,000美元，與授予公司高管的限制性股票單位有關的非現金限制性股票支出減少了約1,771,000美元，非現金股票薪酬支出減少了約597,000美元，其他一般和行政費用減少了約324,000美元。這些減少被銷售和營銷成本(包括廣告和會議出席)增加了約797,000美元，差旅和娛樂成本增加了約53,000美元，以及與我們新制造設施的租金支出相關的佔用成本增加了約1,412,000美元所抵消。

外幣交易損益：

截至2022年12月31日的年度，外幣交易虧損約為2,449,000美元，而截至2021年12月31日的年度外幣交易虧損約為2,578,000美元。2022年的損失與截至2022年12月31日的歐元匯率比2021年12月31日的匯率下降直接相關。2022年12月31日，歐元對美元的匯率為1歐元兑1.07美元，而2021年12月31日為1歐元兑1.14美元。2021年的損失與截至2021年12月31日的歐元匯率比2020年12月31日的匯率下降直接相關。2021年12月31日，歐元對美元的匯率為1歐元兑1.14美元，而2020年12月31日為1歐元兑1.22美元。

受益於所得税：

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們從所得税中獲得的收益分別約為1,093,000美元和736,000美元。這些好處是通過利用新澤西州技術營業税憑證轉讓計劃實現的，根據該計劃，新澤西州允許我們將州淨運營虧損的一部分出售給第三方。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

收入：

在截至2021年12月31日的年度，我們產生的總收入(包括產品收入和贈款收入)約為43,166,000美元，而截至2020年12月31日的年度收入約為41,005,000美元，增長約2,161,000美元，增幅為5%。截至2021年12月31日的年度，產品銷售收入約為40,109,000美元，而截至2020年12月31日的年度，產品銷售收入約為39,453,000美元，增幅約為656,000美元或2%。在截至2021年12月31日的一年中，與截至2020年12月31日的年度相比，直接銷售額增加了約361,000美元，經銷商銷售額增加了約295,000美元。在截至2021年12月31日的一年裏，根據FDA批准的EUA，美國醫院的銷售額約為1,690,000美元，而2020年的銷售額約為1,341,000美元。雖然很難量化，但我們估計，在截至2021年和2020年12月31日的幾年裏，大約630萬美元和940萬美元的產品總銷售額是由於對CytoSorb治療新冠肺炎患者的需求。此外，由於歐元對美元的平均匯率上升，銷售額受到了大約1207000美元的積極影響。在截至2021年12月31日的一年中，歐元對美元的平均匯率為1.18美元，而截至2020年12月31日的一年的平均匯率為1.14美元。

目錄表

收入成本：

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，收入成本分別約為11,047,000美元和11,052,000美元，減少了約5,000美元。在截至2021年12月31日的一年中，收入的產品成本與截至2020年12月31日的年度相比減少了約1,447,000美元。這一下降與截至2020年12月31日的年度內與產量快速增長相關的某些成本有關，而在截至2021年12月31日的年度內沒有再次發生。由於德國海關當局進行了大約732,000美元的審計，與前幾年關税相關的非經常性成本的負面影響以及員工留用税抵免約388,000美元的非經常性積極影響抵消了這些減少，這兩項都記錄在2021年第一季度。截至2021年12月31日的年度的產品毛利率約為80%，截至2020年12月31日的年度的產品毛利率約為76%。

毛利：

截至2021年12月31日止年度的毛利約為32,118,000美元，較2020年的毛利29,952,000美元增加約2,166,000美元或7%。這一增長歸因於上文討論的原因。

研發費用：

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，我們的研發成本分別約為16,381,000元及8,811,000元，增幅約為7,570,000元或86%。這一增長是由於臨牀試驗和相關費用增加了約4,670,000美元，主要是由於我們的STAR-T和STAR-D臨牀試驗在美國和我們在德國的PROCESS和HEP-on-Fire臨牀試驗，與臨牀試驗活動相關的工資增加了約1,620,000美元，原因是僱用了更多的臨牀專業人員，租金支出增加了約943,000美元，這與我們新設施的租金支出有關，其他研發勞動力成本增加了約294,000美元，原因是僱用了更多的科學專業知識，其他研究和開發成本增加了約43,000美元。

法律、財務和其他諮詢費用：

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的法律、財務和其他諮詢成本分別約為2,732,000美元和3,048,000美元，減少了約316,000美元，或10%。減少的原因是，僱用費用減少了約319 000美元，律師費減少了約263 000美元，會計費減少了約28 000美元。這些增加被與某些公司倡議有關的約294,000美元的諮詢費增加所抵消。

銷售、一般和行政費用：

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的銷售、一般和管理費用分別約為35,750,000美元和28,464,000美元，增加了約7,286,000美元，增幅為26%。這一增長是由於工資、佣金和相關成本增加了約4,476,000美元，與授予公司高管的限制性股票單位有關的非現金限制性股票支出增加了約989,000美元，非現金股票期權補償支出增加了約507,000美元，商業保險增加了約280,000美元，銷售和營銷成本增加了約1,152,000美元，差旅和娛樂成本增加了約121,000美元。合同公關費用減少約210 000美元，其他一般和行政費用減少約29 000美元，抵消了這些增加。

利息支出，淨額：

在截至2021年12月31日的一年中，利息收入淨額約為28,000美元，而截至2020年12月31日的一年中，利息支出淨額約為1,201,000美元。淨利息支出減少約1,229,000美元是由於我們在2020年12月償還了橋銀行的未償還定期貸款。

目錄表

外幣交易損益：

截至2021年12月31日的年度，外幣交易虧損約為2,578,000美元，而截至2020年12月31日的年度外幣交易收益約為2,607,000美元。2021年的損失與2021年12月31日的歐元匯率比2020年12月31日的匯率下降直接相關。2021年12月31日，歐元對美元的匯率為1歐元兑1.14美元，而2020年12月31日為1歐元兑1.22美元。2020年的收益與2020年12月31日的歐元匯率與2019年12月31日的歐元匯率上漲直接相關。2019年12月31日，歐元兑美元的匯率為1歐元兑1.22美元，而2019年12月31日為1歐元兑1.12美元。

受益於所得税：

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們從所得税中獲得的收益分別約為736,000美元和1,127,000美元。這些好處是通過利用新澤西州技術營業税憑證轉讓計劃實現的，根據該計劃，新澤西州允許我們將州淨運營虧損的一部分出售給第三方。

流動性與資本資源

自成立以來，我們的業務主要通過私募和公開配售我們的債務和股權證券來籌集資金。截至2022年12月31日，我們的流動資產約為33,760,000美元，包括現金、現金等價物和手頭限制性現金約23,832,000美元，流動負債約為9,715,000美元。截至2022年12月31日，我們分配給ATM設施的總貨架金額中的2500萬美元全部可用。2022年12月27日，根據我們與橋樑銀行修訂後的貸款和擔保協議(見下文)的條款，我們提取了C期貸款的第一批500萬美元。此外，我們預計將在2023年上半年從新澤西州獲得約1,093,000美元的現金，來自批准出售我們的淨運營虧損和研發信用。

截至2022年12月31日，現金、現金等價物和限制性現金為2380萬美元，而截至2021年12月31日為5380萬美元。在計入與債務提取相關的500萬美元后，我們2022年的現金消耗約為3500萬美元。這種現金消耗是由於銷售量低於預期，由於生產量減少而導致的產品毛利率下降，以及與轉移到我們的新制造設施相關的運營效率，與我們的新設施相關的大約630萬美元的資本支出，以及其他因素(例如，由於歐洲的通知期和勞動法導致成本削減延遲實現節省)。產品毛利率從2021年的80%下降到2022年的70%，對我們的現金消耗產生了大約290萬美元的不利影響。我們預計產品毛利率將恢復到以前的水平，因為我們將在今年年底前將生產完全轉移到新工廠，結束我們在Deer Park Drive工廠的租賃，並開始獲得預期的製造效率，這是由於預期市場狀況的改善和產品需求的增加。

我們還在積極管理我們的資源，繼續投資於關鍵領域，如我們的美國臨牀項目。同時推動整個公司的成本削減。2022年第二季度初，我們開始建立更嚴格的成本控制，並在國際上削減了10%的員工(包括全職和兼職員工和顧問)，以減少我們的現金消耗。此外，我們已經將研發人員轉移到資助撥款計劃，截至2022年12月31日，我們在這些計劃中積壓了1150萬美元。由於歐洲的通知期和勞動法，我們因裁員而節省的一些成本尚未體現在我們的業績中，但將反映在我們2023年的運營預算中。與此同時，我們正在努力優先開展我們認為會在短期內獲得投資回報的活動，並推進我們的戰略優先事項，即削減非核心或非必要的活動和支出。我們的目標是，通過推動銷售額和毛利率的增加，以及削減成本的組合，顯著減少我們的現金消耗，並利用我們擁有的資源擴大我們的運營跑道。

基於上述情況，我們相信，自本年度報告10-K表格中其他部分包括的綜合財務報表發佈之日起12個月後，我們有足夠的現金為公司的運營提供資金。

目錄表

貸款和擔保協議

本公司及其全資附屬公司CytoSorbents Medical，Inc.(統稱為“借款人”)是與西聯銀行(“本行”)分支機構Bridge Bank(“本行”)訂立的該若干貸款及保證協議(“原始協議”)的訂約方，該協議最近一次於2022年1月19日(“第四修訂日期”)根據經修訂及重訂的貸款及保證協議(“第四修訂”及經如此修訂的原有協議，“貸款協議”)的若干第四修正案而修訂。根據貸款協議，本行已同意貸出總額為1,500萬美元的一批定期貸款，本公司可於自第四次修訂日期開始至(I)2022年12月31日及(Ii)發生違約事件(定義見貸款協議)(“C期貸款”)期間內任何時間，全權酌情分三批支取每批5,000,000美元的款項。2022年12月27日，該公司根據第四修正案的條款提取了C期貸款的第一批500萬美元。於2022年12月28日(“第五次修訂日期”)，本公司與橋銀行訂立經修訂的貸款及擔保協議第五次修訂。《第五修正案》將《第四修正案》規定的提款期延長至(I)2023年3月1日和(Ii)違約事件發生時較早者。2023年3月9日，本公司簽署了經修訂的貸款和擔保協議第六修正案。第六修正案進一步將抽獎期限延長至2023年3月24日。有關貸款協議和C期貸款的進一步討論，請參閲本年度報告Form 10-K中其他部分的附註7--我們綜合財務報表中的長期債務。

關鍵會計政策和估算

按照美國普遍接受的會計原則編制財務報表，要求管理層作出估計和假設，以影響在財務報表之日報告的資產和負債額、披露或有資產和負債以及報告期內報告的收入和費用。實際結果可能與這些估計不同。我們認為以下關鍵會計政策和估計在編制我們的綜合財務報表方面具有重大影響。

專利

確立專利所產生的法律成本被資本化。當專利頒發時，資本化成本按直線法在相關專利期內攤銷。如果一項專利被放棄，該專利的賬面淨值將被註銷。

收入確認

產品銷售：向直接客户和經銷商/戰略合作伙伴客户銷售產品的收入在控制權移交給客户時根據他們各自的合同條款確認。收入的確認發生在每項履約義務完成時。

贈款收入：贈款收入是根據與美國政府各機構簽訂的合同確定的。有些協議規定報銷費用，另一些協議規定報銷費用和間接費用，有些協議是以業績為基礎的，收入是根據合同所列里程碑的實現情況來賺取的。收入在履行相關業績義務時確認。成本記為已發生的費用。發票金額超過固定價格合同實際產生的成本的金額被歸類為遞延收入，並計入合併資產負債表中的應計費用和其他流動負債。必須由這些贈款償還的費用已反映為收入成本。

研究與開發

所有研究和開發費用、支付給實驗室、研究顧問的費用以及與臨牀試驗和研究有關的費用都在發生時支出。

基於股票的薪酬

我們根據員工和董事股票薪酬會計準則的確認要求對我們的股票薪酬進行會計核算，根據這一要求，授予的每個期權在授予日按公允市場價值計價。根據這些會計準則，每個期權的公允價值在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型進行估計。

目錄表

我們亦遵循權益工具會計準則的指引，該等權益工具是為收購或與出售向顧問發行的權益工具的貨品或服務而向僱員以外的人士發出的。

租賃承諾額

我們目前運營我們在新澤西州普林斯頓的租賃設施和德國柏林的兩個租賃設施，如下所示：

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第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

在正常的業務過程中，我們面臨着一定的市場風險。這些風險主要源於外幣匯率和利率的變化。此外，國際業務還面臨與不同的經濟條件、政治氣候變化、不同的税收結構以及其他法規和限制有關的風險。

到目前為止，我們還沒有使用衍生金融工具或衍生商品工具。在可預見的未來，我們預計不會採用這些或其他策略來對衝市場風險。現金存放在支票、儲蓄和貨幣市場基金中，這些基金的信貸和市場風險最小。我們以美元和歐元的銷售額最為顯著，我們的大部分銷售額都是以歐元計算的，歐元對美元匯率的變化可能會對我們的收入產生積極或消極的影響。另一方面，如果銷售額因歐元兑美元貶值而下降，與我們歐洲子公司相關的費用也將下降。這就產生了一種天然的貨幣對衝。我們認為與這些金融工具相關的市場風險是無關緊要的，儘管不能保證這些市場風險在未來對我們來説是無關緊要的。

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項目8.財務報表和補充數據

我們的財務報表及其附註包含在本年度報告10-K表格的其他部分，並以引用方式併入本文。見第四部分第15項。

第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。

沒有。

第9A項。控制和程序

信息披露控制和程序的評估

根據規則13a-15和15d-15，根據經修訂的1934年證券交易法(“交易法”)，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，對截至本報告所述期間結束時我們的披露控制和程序的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序自2022年12月31日起生效，以確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息：(1)在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告，以及(2)積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時就所需披露做出決定。

目錄表

管理層財務報告內部控制年度報告

本公司管理層關於財務報告程序內部控制的報告(如《交易法》第13a-15(F)條所定義)包括在本年度報告第8項的10-K表格中所反映的財務報表中，並以引用的方式併入本文。

註冊會計師事務所認證報告

審計本公司財務報表的獨立註冊會計師事務所Smith+Brown，PC發佈了一份關於截至2022年12月31日財務報告內部控制有效性的證明報告。本報告包括在本年度報告第8項中的表格10-K中，並以引用方式併入本文。

財務報告內部控制的變化

在截至2022年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

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項目9B。其他信息。

沒有。

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項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

沒有。

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第三部分

項目10.董事、高級管理人員和控制人員

本項目要求披露的有關我們高管的信息包含在這份10-K表格的年度報告中，引用了我們計劃於2023年6月6日舉行的2023年股東年會的最終委託書中題為“高級管理人員和主要員工”的部分，我們打算在本財年結束後120天內提交該聲明。

本項目要求披露的有關本公司董事會的信息包含在這份Form 10-K年度報告中，參考了我們計劃於2023年6月6日舉行的2023年股東年會的最終委託書中題為“董事提名和選舉”的部分，我們打算在本財年結束後120天內提交該委託書。

在需要的範圍內，本項目要求披露的有關本公司董事和高管合規的第16(A)條的信息被納入這份Form 10-K年度報告中，參考了我們計劃於2023年6月6日舉行的2023年股東年會的最終委託書中題為“第16(A)條實益所有權報告合規”的部分，我們打算在本財年結束後120天內提交該報告。

本項目要求披露的有關本公司董事會、本公司董事會審計委員會、本公司審計委員會財務專家、本公司商業行為和道德準則以及其他公司治理事項的信息包含在這份Form 10-K年度報告中，參考了我們計劃於2023年6月6日召開的2023年股東年會的最終委託書中題為“董事會和公司治理事項”的部分，我們打算在本財年結束後120天內提交該委託書。

我們的商業行為和道德準則適用於我們的董事和員工(包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，以及履行類似職能的人員)，該文本發佈在我們網站www.cytosorbents.com的“公司治理”部分。《商業行為和道德準則》副本可在我們的網站上免費獲取。我們打算在我們的網站上披露根據美國證券交易委員會和納斯達克證券市場的規則需要披露的對我們的商業行為和道德準則的任何修訂或豁免。

目錄表

我們網站上提供的信息不是本年度報告Form 10-K的一部分，對我們網站的引用僅作為非活躍的文本參考。

第11項.行政人員薪酬

本項目要求披露的信息包含在這份Form 10-K年度報告中，參考了我們計劃於2023年6月6日舉行的2023年股東年度會議的最終委託書中題為“高管薪酬”、“董事薪酬”和“董事會與公司治理事項”的部分，我們打算在本財年結束後120天內提交該聲明。

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第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。

本項目要求披露的信息包含在這份Form 10-K年度報告中，參考了我們計劃於2023年6月6日舉行的2023年股東年會的最終委託書中題為“主要股東”、“董事的股份所有權、董事的被提名人和高管”以及“股權薪酬計劃信息”的部分，我們打算在本財年結束後120天內提交該聲明。

​

第十三條特定關係及關聯交易和董事獨立性。

本項目要求披露的信息包含在這份Form 10-K年度報告中，參考了我們計劃於2023年6月6日舉行的2023年股東年度會議的最終委託書中題為“某些關係和關聯方交易”和“董事會和公司治理事項”、“高管和董事的薪酬”、“薪酬委員會聯鎖和內部人蔘與”以及“薪酬委員會報告”部分，我們打算在本財年結束後120天內提交該報告。

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第14項主要會計費用及服務

本項目要求披露的這些信息包含在這份Form 10-K年度報告中，引用了我們計劃於2023年6月6日召開的2022年股東年會的最終委託書中題為“審計和其他費用”的部分，我們打算在本財年結束後120天內提交該聲明。

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第四部分

項目15.物證、財務報表附表

(A)財務報表和附表：

1.財務報表

以下是獨立註冊會計師事務所的合併財務報表和報告：

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2.財務報表附表

不適用。

目錄表

3.展品清單

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目錄表

目錄表

根據美國證券交易委員會發布的33-8238號文件，證據32.1和32.2現已提交，未予存檔。

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項目16.表格10-K摘要

沒有。

​

目錄表

簽名

根據《交易法》第13或15(D)條的規定，CytoSorbents公司已於本年9月9日委託下列簽署人代表其簽署了本報告^這是2023年3月1日。

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根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。

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財務報表

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管理層關於財務報告內部控制的報告

管理層負責建立和維持對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。公司對財務報告的內部控制旨在根據美國公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；(2)提供合理保證，即交易被記錄為必要的，以便根據公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產提供合理保證。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，由於條件的變化，財務報告內部控制的有效性可能會隨着時間的推移而變化。管理層在首席執行幹事和首席財務幹事的參與下，與一名外部顧問合作，根據#年的框架對財務報告內部控制的有效性進行了評價。內部控制集成框架由特雷德韋委員會贊助組織委員會於2013年發佈。根據這項評估，管理層得出結論，財務報告的內部控制自2022年12月31日起生效。

WithumSmith+Brown，PC獨立註冊會計師事務所審計了本公司在Form 10-K年報中包含的綜合財務報表，該會計師事務所受聘審計我們對財務報告的內部控制。他們的報告出現在F-3頁。

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獨立註冊會計師事務所報告

董事會和股東們，

CytoSorbents公司：

合併財務報表與財務報告內部控制之我見

本公司已審計所附CytoSorbents Corporation(“貴公司”)截至2022年12月31日及2021年12月31日的綜合資產負債表，以及截至2022年12月31日止三個年度內各年度的相關綜合經營表及全面虧損、股東權益變動及現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們還審計了公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制，根據內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會(“COSO”)發佈。

我們認為，上述綜合財務報表在各重大方面均公平地反映了本公司截至2022年12月31日及2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日止三個年度內各年度的經營業績及現金流量，符合美國公認的會計原則。我們還認為，截至2022年12月31日，本公司在所有實質性方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制--綜合框架(2013)由COSO發佈。

意見基礎

本公司管理層負責編制這些綜合財務報表，對財務報告保持有效的內部控制，並對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在隨附的管理層關於財務報告內部控制的報告中。我們的責任是就公司的合併財務報表發表意見，並根據我們的審計對公司的財務報告內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。

我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

實體對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。一個實體對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映該實體資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理保證，記錄必要的交易，以便能夠根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制財務報表，並且該實體的收入和支出僅根據該實體管理層和董事的授權進行；提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲得、使用或處置實體資產的行為。

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由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達下述關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與該等事項有關的賬目或披露提供單獨意見。

基於股票的薪酬

有關事項的描述

如綜合財務報表附註2及附註11所述，本公司向其員工、董事會及顧問授予股票獎勵，包括股票期權、限制性股票單位及業績獎勵，作為對其服務的補償。在截至2022年12月31日的一年中，該公司記錄了約3,424,000美元的基於股票的薪酬支出。某些獎勵包括只有在滿足這些條件時才授予的績效條件，獲得的獎勵數量可以根據所取得的績效水平而定。2022年，公司授予了2,528,800項此類獎勵，並記錄了與這些績效獎勵相關的基於股票的薪酬支出約180,440美元。

審計公司的股票薪酬會計需要複雜的審計師判斷，因為股權獎勵的數量和種類繁多，用於評估股票獎勵的假設具有主觀性，以及頻繁使用基於業績的歸屬條件。特別是，需要作出判斷，以評價年度業績條件的性質，以及評估業績目標的滿足情況。

我們如何在我們的審計中解決問題

解決這一問題涉及對公司確定基於股票的薪酬費用的過程的控制的瞭解、評估設計和測試的操作有效性，包括測試管理層對基本計算的審查控制、用於評估某些獎勵的重要假設、確定績效條件的條款以及用於確定每個績效條件的結果的關鍵輸入。我們評估了管理層在確定與獎項相關的關鍵假設時所作判斷的適當性。我們測試了用於衡量獎勵的數據的準確性，方法是同意基本輸入，如授予日期、授予價格、績效目標和授予條款等，並返回原始文件，如補償會議紀要或獎勵信函。此外，我們讓我們的內部估值專家評估所使用的估值方法和假設，從而測試了由公司專家準備的有關波動性的估值報告。我們通過審查原始文件、新聞稿和董事會會議紀要，並通過將授予數量乘以授予價格重新計算授予日期公允價值，確定業績目標是否符合合同條件。我們還評估了本公司在附註2和11中就此事披露的基於股票的薪酬披露的充分性。

自2004年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

/s/WithumSmith+Brown，PC

新澤西州東不倫瑞克

March 9, 2023

PCAOB ID號100

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CytoSorbents公司

合併資產負債表

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