美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

佣金文件編號000-50549

Onctal Treeutics，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

12230 El Camino Real, 套房230
聖地亞哥, 鈣 92130
(858) 434-1113

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒.

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒.

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b條所界定)。是☐ No ☒

截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$52.7百萬美元，基於註冊人普通股2022年6月30日在納斯達克資本市場的收盤價每股1.11美元。

截至2023年3月3日，註冊人普通股的流通股數量為58,711,451.

以引用方式併入的文件

Onctal Treeutics，Inc.

表格10-K-年度報告

截至2022年12月31日的財政年度

目錄

1

部分 I

有關前瞻性陳述的注意事項

這份Form 10-K年度報告或本年度報告，包括題為“摘要”、“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及“業務”的章節，包含前瞻性陳述。在某些情況下，我們可以使用諸如“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語的否定以及表達對未來事件或結果的不確定性的類似表述來識別這些前瞻性表述。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

這些前瞻性陳述反映了我們管理層對未來事件的信念和看法，是基於截至本年度報告日期的估計和假設，受風險和不確定性的影響。我們在“風險因素”一節中更詳細地討論了其中的許多風險。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。對我們來説這是不可能的

2

我們不能讓管理層預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，也不能評估任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

我們通過這些警告性聲明對本年度報告中的所有前瞻性聲明進行限定。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

風險因素摘要

投資我們的普通股受到許多風險和不確定因素的影響，包括本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中描述的風險和不確定因素。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

3

本年度報告中引用的我們的商標、商號和服務標記包括®，它受知識產權法保護，是我們的財產。所有其他商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標、商標名和服務標記®️, TM，或SM但這種提及不應被解釋為它們各自的所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何跡象。我們使用或展示其他方的商標、商業外觀或產品，不是為了也不暗示商標或商業外觀所有者與我們的關係、或對我們的背書或贊助。

第1項。 B有用處。

概述

Onctal Treateutics，Inc.是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發新的腫瘤學療法，用於治療有嚴重未滿足醫療需求的癌症患者。Onctal將藥物開發的重點放在有希望的、但尚未開發的與癌症發生或進展有關的生物途徑上。下表彙總了我們當前的開發計劃：

4

ZiloverTamab

ZiloverTamab是一種研究中的、人源化的、可能是一流的單抗，旨在：(I)與受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)的特定功能重要表位結合，ROR1是一種生長因子受體，廣泛表達於許多腫瘤上，激活導致腫瘤增殖、侵襲力和耐藥性增加的途徑，以及(Ii)抑制ROR1功能。ROR1是癌症治療的一個有吸引力的靶點，因為它是一種癌胚抗原，一種通常在胚胎發生期間表達的蛋白質，當重新激活並由腫瘤細胞表達時，可能會帶來生存和健康優勢。在多種腫瘤類型，包括套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、邊緣帶淋巴瘤(MZL)、前列腺癌和乳腺癌中，ROR1過表達，其表達與更具侵襲性的疾病、耐藥和較短的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)相關。在臨牀前模型中，抑制ROR1已顯示出抗腫瘤活性，我們認為當與靶向治療(如Bruton酪氨酸激酶抑制劑或BTK)或化療相結合時，這可能具有相加或協同作用。

臨牀前研究表明，ZiloverTamab與ROR1具有高親和力和特異性，可以省去健康的非癌症組織。當ZiloverTamab與ROR1結合後，可阻斷生長因子Wnt5a信號轉導，抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和存活，並誘導CLL腫瘤細胞分化。ZiloverTamab是在我們的科學顧問之一Thomas Kipps教授的實驗室開發的，他是醫學博士，特聘教授，董事，新型治療中心和董事聯合研究員，加州大學聖地亞哥分校血液惡性腫瘤項目，或加州大學聖地亞哥分校摩爾斯癌症中心，得到加州再生醫學研究所或CIRM的支持。我們擁有加州大學聖地亞哥分校的獨家全球許可證，可以開發用於某些治療用途的ZiloverTamab。2020年，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了ziloverTamab的孤兒藥物名稱，用於治療MCL和CLL/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者。其他臨牀前活動正在進行中，以評估齊洛弗單抗在其他癌症類型中的應用，包括血液病和實體惡性腫瘤。

我們正在啟動ZILO-301研究，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的全球3期註冊研究，評估ZiloverTamab與伊布魯替尼聯合治療復發或難治性MCL的療效。在伊布魯替尼單一治療的開放標籤試驗中，部分緩解(PR)或病情穩定(SD)的患者被隨機分為兩組，接受ziloverTamab或安慰劑治療，同時繼續接受ibrutinib治療。ZILO-301研究的主要終點是PFS，關鍵的次要終點包括客觀緩解率(ORR)、應答持續時間(DOR)、完全緩解率(CR)、緩解率(OS)和安全性，包括經歷3級或4級中性粒細胞計數下降的患者的比例。ZILO-301研究設計包括一項可能支持提交BLA的中期分析，該BLA尋求FDA的加速批准，主要終點為ORR，關鍵次要終點為DOR。

我們還在進行CIRM-0001研究，這是一項1/2期臨牀試驗，評估ziloverTamab與ibrutinib聯合治療MCL或CLL患者，以及最近公佈的MZL患者隊列。

此外，我們正在支持加州大學聖地亞哥分校正在進行的兩項由研究人員贊助的研究：(I)針對轉移性去勢抵抗前列腺癌研究的1b期臨牀試驗，包括對已批准的雄激素抑制劑具有耐藥性的患者；以及(Ii)ZiloverTamab與Bcl2抑制劑ventoclax聯合用於復發/難治性CLL患者的第二階段臨牀試驗。這兩項研究都開放招生。

ROR1細胞治療

ONCT-808是我們的領先細胞治療候選產品，是一種針對ROR1的自體嵌合抗原受體或CAR、T細胞或CAR T治療，ROR1是多種實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的高表達靶點，賦予腫瘤細胞侵襲性表型和生存優勢。

5

ONCT-808正在進入臨牀開發，作為一種潛在的治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤的藥物。ONCT-808已經根據與卡羅林斯卡研究所的協議進行了臨牀前評估，並根據與Lentigen Technology，Inc.或Lentigen(慢病毒製造)和Miltenyi Biotec B.V.&Co.Kg.或Miltenyi(細胞處理)的合作協議進行了開發。2022年10月，我們宣佈收到FDA關於我們的研究新藥申請(IND)的研究進展函，ONCT-808-101是ONCT-808的1/2期劑量遞增臨牀試驗，用於治療復發或難治性侵襲性B細胞淋巴瘤，包括先前CD19 CAR T治療失敗的患者。

我們來自卡羅林斯卡研究所的合作者進行了一系列臨牀前研究，評估了T細胞以及自然殺傷細胞或NK細胞，這些細胞表達了我們的ROR1CAR，其中包含ZiloverTamab的抗原結合區。當表達在T細胞或嵌合抗原受體自然殺傷細胞或CAR-NK細胞中時，ROR1CAR介導靶向識別和細胞激活。此外，ROR1CAR T細胞在MCL小鼠模型中表現出劑量依賴性的抗腫瘤活性。

此外，我們的ROR1細胞治療策略包括下一代細胞治療的潛在開發，其中可能包括表達CAR的免疫細胞具有克服腫瘤微環境中的障礙的額外功能。以實體瘤中表達ROR1的癌細胞為目標，我們正在評估“現成”或表達同種異體CAR的免疫細胞，如CAR-NK細胞療法。我們希望夥伴關係和合作對實施我們的下一代ROR1細胞治療戰略至關重要。

ONCT-534雙作用雄激素受體抑制劑或DAARI

ONCT-534是我們領先的雙作用雄激素受體抑制劑，或DAARI，候選產品，正在進行臨牀前開發，可能用於治療晚期去勢抵抗前列腺癌(CRPC)和其他雄激素受體(AR)驅動的疾病。DAARIs與AR的N末端結構域(NTD)和配體結合結構域(LBD)相互作用，抑制細胞生長並誘導AR降解，並已在耐藥AR靶向治療的前列腺癌腫瘤模型中顯示出臨牀前活性。我們相信ONCT-534有潛力解決與重要的腫瘤耐藥機制相關的重大未得到滿足的需求，包括LBD突變、AR剪接變異導致的LBD丟失和AR擴增。

2022年，我們在兩個相關動物模型和GMP生產活動中啟動了GLP毒理學IND使能研究。2022年12月，我們從FDA收到了有益的IND前會議反饋。

ONCT-216

我們之前的計劃活動包括ONCT-216，一種旨在抑制Ets或E26轉換特異性癌蛋白家族的研究性小分子，臨牀前研究表明，ONCT-216可以改變基因轉錄和RNA處理，從而導致細胞增殖和侵襲減少。2022年4月，我們取消了ONCT-216的開發，並停止了對復發或難治性尤文肉瘤患者進行1/2期臨牀試驗的患者登記，同時在贈款支持下繼續研究其機制和配方。

我們隊

我們組建了一支在成功開發腫瘤學和孤兒疾病治療藥物並將其商業化方面擁有豐富經驗的管理團隊、董事會和科學創始人，他們曾在安進公司、巴伐利亞北歐公司(被Bristol Meyers Squibb Company收購的主要癌症資產)、Baxalta Inc.(被Shire PLC收購)、Bristol Meyers Squibb、Cadence PharmPharmticals，Inc.(被Mallinckrodt plc收購)、Checkmate PharmPharmticals(被Regeneron收購)、Dyavax Technologies Corporation、Elan Corporation(被Perrigo收購)、Eli Lilly and Company、Gilead Sciences，Inc.、Invomedics(被Gilead Science，Inc.收購)、Innocrin PharmPharmticals、Cadence PharmPharmticals，Inc.(被Regeneron收購)、Dyavax Technologies Corporation、Elan Corporation(被Perrigo收購)、Eli Lilly and Company、Gilead Sciences，Inc.公司，強生，

6

默克公司，或Merck，Micromet，Inc.(被安進公司收購)、輝瑞公司、Precision治療公司、羅氏控股公司、Sorrento治療公司、Teva製藥工業有限公司、Tracon製藥公司、VelosBio，Inc.(被默克公司收購)和Zavante治療公司(被Nabriva治療公司收購)。

我們的戰略

我們的使命是打造一家領先的腫瘤學公司，為有重大未得到滿足的醫療需求的各種腫瘤學適應症創造新穎和變革性的治療方法。我們相信，我們的研究試劑針對的是新的癌症途徑，並具有獨特的作用機制。我們目前的渠道源於我們識別產生了有希望的晚期臨牀前結果或臨牀數據的候選治療藥物，並授權它們進行進一步開發。我們特別關注那些有遺傳或蛋白質生物標記物的治療方法，這些生物標記物可以用來識別最有可能反應的患者羣體。我們優先選擇我們認為有可能改變難以治療的癌症的治療範式的目標，無論是單一藥物還是聯合治療。正如許多腫瘤學產品的情況一樣，我們認為，一個適應症的潛在療效表明，它也有可能應用於其他具有相同靶點的適應症。我們的重點是血液系統惡性腫瘤和前列腺癌，因為我們相信我們的產品線可以在解決這些疾病患者未得到滿足的需求方面產生最大的影響。

我們戰略的主要內容如下：

我們希望夥伴關係和合作對實施我們的戰略至關重要。

新冠肺炎相關商業動態

新冠肺炎大流行給公共衞生和經濟帶來了巨大挑戰，並繼續影響世界各地的經濟、金融市場和商業運營。大流行可能會繼續直接或間接影響我們的製造活動、計劃的監管提交和臨牀試驗的時間表，包括我們對ziloverTamab的全球第三階段研究。新冠肺炎大流行將在多大程度上繼續直接或間接影響我們的運營結果和財務狀況，將取決於高度不確定的未來發展，包括可能出現的關於新冠肺炎和採取的控制或治療措施的新信息，全球正在進行的疫苗接種計劃的成功或失敗，新冠肺炎其他變種的出現和傳播，以及對當地、地區、國家和國際市場的經濟影響。

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我們的候選產品

ZiloverTamab-靶向ROR1的單抗

ZiloverTamab科學背景：抑制ROR1作為癌症治療策略

ROR1是一種對正常胎兒發育至關重要的癌胚蛋白，其表達在出生時被抑制，除非被許多不同的癌症作為生存因子重新激活。ROR1的激活與腫瘤去分化的一般過程是一致的，在去分化的過程中，正常細胞失去了高度分化的功能，恢復到更原始的狀態，表現出極大的侵襲、轉移和耐藥能力。這種去分化與一些正常情況下僅限於胎兒發育的基因的表達有關，其中之一是ROR1。具有最高自我更新潛力的癌細胞有時被稱為腫瘤啟動細胞或癌症幹細胞，能夠侵襲其他組織或轉移，在體內較遠的位置形成腫瘤。這些腫瘤啟動細胞也是被發現對包括化療和放射治療在內的標準癌症治療最具抵抗力的細胞。過表達ROR1的癌細胞已被證明具有更高的存活率、遷移性和對化療的耐藥性。

對350多個人類腫瘤樣本的組織學染色表明，大多數人表達ROR1，包括90%或更多的子宮癌、淋巴瘤和前列腺癌。ROR1在多種血液病和實體瘤中的過度表達已有報道，如下表所示(Zhang 2012)：

在多種癌症中，患者腫瘤細胞上ROR1的高表達與腫瘤轉移和治療後早期復發有關。患者腫瘤細胞上ROR1的表達水平在更晚期或低分化的癌症中更高。例如，1級或2級卵巢腫瘤的ROR1陽性率為21%，而3級或4級卵巢腫瘤的ROR1陽性率為62%。在多種腫瘤類型中，ROR1的高表達與更具侵襲性的疾病和更短的患者生存時間有關，包括CLL、乳腺癌和卵巢癌。

在包括乳腺癌、卵巢癌和膠質母細胞瘤在內的多種臨牀前癌症模型中，抑制ROR1信號或沉默ROR1的表達與抑制腫瘤啟動細胞特有的基因表達和抑制腫瘤的遷移和轉移有關。臨牀前模型還表明，抑制ROR1或阻斷Wnt5a誘導的信號轉導，可以抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和存活，並誘導腫瘤細胞的分化--從而減少轉移並提高生存率。

在臨牀前模型中，抑制ROR1已被證明與化療藥物如紫杉醇以及靶向治療藥物如伊布魯替尼和文尼替克相加或協同作用。此外，抑制ROR1已被證明可以提高癌細胞對厄洛替尼等藥物靶向治療的敏感性，並可能增加細胞凋亡和抑制增殖。

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總而言之，除了我們的研究CIRM-0001階段1/2臨牀試驗結果如下所述，我們認為ROR1是一個有吸引力的腫瘤學治療靶點，原因有很多：

2020年有兩筆值得注意的收購涉及開發針對ROR1的候選產品：默克收購了VelosBio，Inc.及其針對ROR1的ADC(最初是在Onctal開發的)，勃林格-英格爾海姆收購了NBE Treeutics及其針對ROR1的ADC。

ZiloverTamab在MCL和CLL中的發展

MCL疾病概述

MCL是一種侵襲性的非霍奇金淋巴瘤。在美國，每年大約有4200例新的MCL病例，平均確診年齡在60歲左右。MCL是一種侵襲性淋巴瘤，預後很差，中位生存期約為兩到五年。10年存活率只有5-10%左右。

雖然有幾種治療方案可用於治療復發或難治性MCL患者，但我們認為這些方案都不能提供療效，大多數患者在20個月內復發。布魯頓酪氨酸激酶或BTK的抑制劑，如伊布魯替尼(Imbrovica)，正在成為其他治療失敗的患者的標準護理。大多數患者在BTK抑制劑單一治療1-2年後進展(Rule等人2017年)。因此，我們認為存在對更有效和更好耐受性治療的重大未得到滿足的需求。

CLL疾病概述

慢性淋巴細胞性白血病是成人中最常見的白血病，佔美國所有白血病的25%-30%。根據監測、流行病學和最終結果(SEER)計劃，預計2022年美國將出現20,160例新的慢性淋巴細胞性白血病病例，2019年美國慢性淋巴細胞性白血病的患病率估計為200,766人。慢性淋巴細胞性白血病主要是老年人的疾病。確診時的中位年齡為71歲。當檢測到淋巴細胞水平升高時，大多數患者被診斷為常規血液檢查的結果。

BTK抑制劑治療已成為慢性淋巴細胞性白血病的標準治療方法，並被國家綜合癌症網絡(NCCN)指南推薦為一線治療方法。CLL患者可以經歷一段相當長的疾病控制期，但疾病最終會復發，而且以前接受CLL治療的患者更有可能復發。在一項現實世界的分析中顯示了不良事件，以限制近一半患者的伊布魯替尼治療持續時間。對於年齡較大且可能合併多種疾病的慢性淋巴細胞性白血病患者來説，可接受的安全性描述可能尤為重要。

根據評估製藥公司的數據，2022年全球CLL療法的市場估計為71億美元，主要由靶向療法推動，包括ibrutinib、ventoclax和acalabrutinib。我們認為，CLL的某些亞羣代表着ziloverTamab特別有吸引力的初始臨牀和商業機會。

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ZiloverTamab在MCL和CLL中的臨牀前總結

ROR1是一種潛在的有吸引力的癌症治療靶點，因為它是一種癌胚抗原，是一種在胚胎髮育過程中典型表達的蛋白質，當腫瘤細胞重新激活和表達時，可能會帶來生存和健康優勢。ROR1在許多不同的癌症中過表達，包括MCL、CLL、乳腺癌和前列腺癌，據報道與更具侵襲性的疾病、對治療的抵抗和較短的PFS或OS有關。在臨牀前模型中，抑制ROR1已顯示出抗腫瘤活性，我們相信當與靶向治療或化療相結合時，可能具有相加或協同作用。

ZiloverTamab是一種研究中的人源化單抗，旨在與ROR1的特定功能重要表位結合。在血液系統惡性腫瘤中，ROR1的配體是Wnt5a，這是一種分泌的糖蛋白，在胚胎和胎兒發育中起關鍵作用。加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員發現，針對ROR1上的一個關鍵表位是抑制Wnt5a激活的關鍵，特別是針對表達ROR1的腫瘤。這導致了ziloverTamab的開發，它結合了ROR1的這個關鍵表位。臨牀前研究表明，ZiloverTamab與ROR1具有高親和力和特異性，可以省去健康的非癌症組織。在良好的實驗室操作規範或GLP組織交叉反應研究中，沒有觀察到ZiloverTamab與正常的成人組織結合。

臨牀前研究表明，在CLL動物模型中，腫瘤細胞上ROR1的表達加速了白血病的發生和發展，並且Wnt5a以一種ROR1依賴的方式促進了CLL細胞的存活、遷移和增殖。CLL細胞上ROR1水平高的患者患有更具侵襲性的疾病，存活率顯著降低。對MCL和CLL患者樣本的分析表明，MCL和CLL患者的ROR1表面表達以及分泌的Wnt5a水平是相似的。

臨牀前研究還表明，當ZiloverTamab與ROR1結合時，它可以阻斷生長因子Wnt5a信號轉導，抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和存活，並誘導CLL腫瘤細胞分化。ZiloverTamab的臨牀前研究表明，用ZiloverTamab和ibrutinib聯合治療MCL或CLL患者的腫瘤細胞會導致增殖減少。進一步的體外研究表明，ZiloverTamab和BTK抑制劑的組合在某些對BTK抑制劑變得不敏感的MCL細胞中仍然有效。活體內 在人類CLL小鼠模型中進行的研究表明，ibrutinib和ziloverTamab通過獨立的途徑發揮抗腫瘤活性；即ibrutinib抑制BTK不會改變ROR1信號，也不會削弱ziloverTamab阻止ROR1信號的速度。這兩種藥物的組合減少了這些小鼠的脾的大小，以及這些脾中的CLL細胞的數量。進一步的臨牀前研究表明，齊洛弗他單抗在體外與萬乃馨有協同作用。

ZiloverTamab在MCL、CLL和MZL中的臨牀研究進展

ZiloverTamab在慢性淋巴細胞白血病患者中的1期臨牀試驗

ZiloverTamab的一期劑量遞增臨牀試驗，主要由Onctal和CIRM資助，在26名復發或難治性疾病的積極進展的CLL患者中進行。患者接受每兩週一次的四劑齊洛瓦單抗治療，每組三人，患者接受的遞增劑量從0.15到20 mg/kg/劑量不等。ZiloverTamab的輸注總體上耐受性良好。沒有劑量限制的毒性，沒有嚴重的不良事件，也沒有與不良事件相關的停藥。最常見的不良反應包括貧血、血小板減少和中性粒細胞減少，這主要歸因於潛在的CLL。藥代動力學數據顯示，在四種劑量的齊洛弗他單抗16 mg/kg後，血漿半衰期約為32天。

在這項臨牀試驗中，22名患者可以進行療效評估；4名早期停止使用齊洛他單抗但沒有達到進展性疾病標準的患者不被認為是可評估的。在這個短暫的治療後，沒有患者達到完全或部分緩解的標準。在22名可評估的患者中，有17名患者病情穩定，即SD。5名患者有進展性疾病。大多數患者的白血病淋巴細胞計數減少，能夠將進一步治療的開始時間平均推遲262天，在這一點上，無法檢測到ZiloverTamab的血漿水平。儘管ZiloverTamab治療被限制為四次劑量，但一名接受20 mg/kg ZiloverTamab治療的患者的淋巴病變減少了50%以上。這些患者治療前的血液樣本分析顯示，與治療前相比，其血漿Wnt5a水平顯著升高

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健康的配對對照組。患者的CLL細胞上也有高水平的ROR1表達。此外，與基線相比，ziloverTamab治療患者的細胞顯示出一組與幹細胞和致癌去分化高度相關的基因表達減少。這些結果與臨牀前的觀察一致，即ZiloverTamab誘導的ROR1抑制可能會使細胞遠離幹細胞樣圖譜。

ZiloverTamab研究CIRM-0001聯合伊布魯替尼治療MCL、CLL和MZL

Onctal和加州大學聖地亞哥分校正在進行研究CIRM-0001，這是一項正在進行的1/2期臨牀試驗，ziloverTamab與ibrutinib聯合治療復發/難治性MCL、CLL或MZL的患者。這項臨牀試驗旨在評估齊洛弗他單抗與伊布魯替尼聯合應用於有足夠表現狀態和器官功能的成人患者的安全性、藥代動力學或PK、藥效學、免疫原性和抗腫瘤活性。這項研究包括三個部分：

第1部分 劑量發現這是一項1b階段的開放標籤、序貫分配、劑量發現評估，對MCL或CLL患者順序給予齊洛他單抗治療4周，然後是齊洛他單抗加伊布魯替尼治療。

第二部分 擴展是一項第二階段的開放標籤評估，使用源自第一部分的推薦劑量方案，對患有MCL、CLL或MZL的患者同時給予ziloverTamab和ibrutinib。

第3部分這是一項2：1隨機、2期開放標籤、對照、雙臂平行小組試驗，評價齊洛弗他單抗聯合伊布魯替尼與單用伊布魯替尼治療慢性淋巴細胞性白血病的臨牀活性和安全性。

我們已經在CIRM-0001研究的所有部分完成了CLL和MCL患者的登記，這些患者要麼已經完成治療，要麼正在接受長期隨訪。在對第一部分的安全性和PK數據進行評估後，第二部分的推薦劑量方案或RDR被確定為每兩週靜脈注射600毫克，共三次，然後每四周給藥一次，直到疾病進展或出現不耐受。這種ziloverTamab方案被設計並選擇與560 mg的ibrutinib聯合使用，用於MCL患者，或420 mg的ibrutinib，用於CLL患者，這是FDA在這些適應症中批准的ibrutinib劑量。

2022年12月，我們在ASH 2022年會上公佈了CIRM-0001研究中關於MCL和CLL患者的最新中期臨牀數據。截至2022年10月11日資料截止日，在第1部分和第2部分登記的33名復發/難治性MCL患者中，28名患者的療效可評估，所有34名CLL患者在第1部分和第2部分登記的療效均可評估。在研究的第三部分，31名慢性淋巴細胞性白血病患者中有23人的療效可評估，其中16人接受齊洛他單抗聯合伊布魯替尼治療，7人單獨接受伊布魯替尼治療。

ZiloverTamab研究MCL的CIRM-0001中期臨牀數據

可評估的復發/難治性惡性淋巴瘤患者有高危因素並在研究開始時接受了大量的預治療，52%的患者具有高Ki-67增殖指數(≥30%)，47%的患者具有tp53突變，46%的患者具有中等或高度簡化的惡性惡性淋巴瘤國際預後影響評分(SMIPI)。報告的28名可評估患者的臨牀結果令人鼓舞：(I)25名(89%)總體有效(CR或PR)，(Ii)12名(43%)在26個月時達到CR，而3個月時有5名(18%)，(Iii)13名(46%)達到PR，(Iv)1名(4%)可持續發展，截至數據截止日期，總的臨牀受益率(CR、PR、SD)為93%。腫瘤反應迅速(圖1)。ORR和中位反應持續時間在具有與難以治療的疾病相關的高危特徵的患者中令人鼓舞。高Ki-67(≥30%)患者的有效率為86%，中位有效時間為30.5個月(95%可信區間(CI)2.9月-不可評估，或NE)。5名患者之前接受了伊布魯替尼的治療，其中3名患者獲得CRS，2名患者獲得PR，ORR為100%。中位隨訪期19.5個月(95%可信區間19.5個月至28.5個月)，中位數PFS未達到(95%CI 33.2個月-NE)，24個月達到標誌性PFS超過70%(圖2)。無論治療狀態如何，聯合治療都顯示出穩健和一致的療效結果，因為PFS為33.2個月

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(95%CI 17.3個月至NE)和未達到(95%CI 4.3個月至NE)，分別接受1個和2個或2個以上系統治療的患者(圖3)。同樣，不同預後sMIPI評分的PFS令人鼓舞，並與總體人羣一致(圖4)。

我們認為，這些結果表明ziloverTamab和ibrutinib的聯合應用具有協同作用，並有可能顯著改善臨牀結果，因為它們與已發表的單劑ibrutinib的歷史數據相比是有利的。這項合併分析對來自三個臨牀試驗的370名復發/難治性MCL患者進行了合併分析，這些患者之前接受過兩種治療的中位數，顯示ORR為66%，CR率為20%，中位PFS為12.8個月(95%可信區間8.5-16.6個月)。對這項合併分析進行了長達10年的長期隨訪(Dreyling等人，2022年)，結果相似，ORR為69%，CR率為27%，中位PFS為12.5個月(95%可信區間為9.8-16.6個月)。然而，以上提供的信息以及以下第三方研究提供的其他數據僅用於説明目的，並不是基於逐一比較。研究或試驗設計與受試者特徵之間存在差異，在比較不同研究的數據時應謹慎行事。

在CIRM-0001研究中，大多數與藥物相關的治療緊急不良事件(TEAE)以及所有3級或更高的TEAE被研究人員認為與伊布魯替尼有關。沒有劑量限制的毒性，也沒有嚴重的不良反應歸因於齊洛弗他單抗。在包括CLL或MCL患者在內的整個安全人羣(85名患者)中，只有9.4%的患者觀察到心房顫動，1.2%的患者出現發熱性中性粒細胞減少。沒有3級或更高的TEAE被認為與齊洛弗他單抗有關，也沒有新的事件被認為是聯合治療的獨有事件。與已發表的文獻和單藥伊布魯替尼的處方信息相比，伊布魯替尼聯合齊洛弗他單抗的不良事件情況與已發表的文獻和處方信息一致或略有改善。與骨髓抑制相關的鼓舞人心的TEAE似乎低於伊布魯替尼治療的預期，因此對MCL的完整血細胞計數數據進行了定量分析。與伊布魯替尼MCL註冊研究報告的29%的3級或更高的中性粒細胞減少和17%的血小板減少相比，ziloverTamab加ibrutinib的3級或更大程度的中性粒細胞減少和9.1%的血小板減少似乎是定性的。這可能與觀察到伊布魯替尼治療過程中殘留的腫瘤細胞表達ROR1，並被其配體Wnt5a激活，導致包括JAK/STAT在內的炎症途徑的交叉激活以及包括IL6和幹擾素-γ在內的炎性趨化因子和細胞因子的分泌有關。齊洛弗他單抗已被證明能抑制這種炎症活性。

對可評估的MCL患者羣體的療效結果如下圖所示，以及單藥伊布魯替尼的相關文獻結果。

圖1.研究CIRM-0001。MCL患者的累積最佳腫瘤反應

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圖2.研究CIRM-0001。MCL患者的無進展生存

圖3.研究CIRM-0001。MCL患者在接受系統治療前的無進展生存

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圖4.研究CIRM-0001。SMIPI亞型對MCL患者無進展生存的影響

ZiloverTamab研究CIRM-0001 2022年12月CLL中期臨牀數據

在第一部分和第二部分中的34名可評估的CLL患者和第三部分中的16名可評估的患者中，截至數據截止日期，接受ziloverTamab和ibrutinib聯合治療的20名患者中，有20名患者治療單純，30名患者復發/難治性CLL。在可評估的患者中，有10名患者患有帶有17p缺失和/或TP53突變的CLL，其中包括5名治療後未治療的CLL患者和5名復發/難治性CLL患者。
 

在接受ZiloverTamab和ibrutinib聯合治療的初治和復發/難治性TP53/del(17P)患者中，42個月和40個月的標誌性PFS和OS分別為100%。阿爾卑斯研究對TP53/Del(17P)患者的最新數據更新顯示，扎努布魯替尼單藥治療24個月的標誌性有效率為77.6%，伊布魯替尼單藥治療24個月的有效率為55.7%(Brown 2022，ASH)。TP53突變是包括血液系統惡性腫瘤在內的癌症中最常見的獲得性突變之一，與生存率下降有關，並預測治療反應不足。

在研究的第一部分和第二部分中，所有接受ziloverTamab和ibrutinib聯合治療的復發/難治性CLL患者在24個月時具有里程碑意義的PFS為95%。阿爾卑斯研究對復發/難治性慢性淋巴細胞性白血病患者的最新數據更新顯示，24個月的標誌性PFS為79.5%的扎努布魯替尼和67.3%的ibrutinib單藥治療(Brown 2022，ASH)。

研究第三部分的數據繼續成熟，在ziloverTamab、ibrutinib和ibrutinib聯合治療的中位隨訪時間分別為29個月和30個月後，截至2022年10月11日截止日期，兩組患者的中位PFS尚未達到。

對可評估的慢性淋巴細胞性白血病患者羣體的療效結果如下圖所示，在某些情況下，以及單藥伊布魯替尼和扎努布魯替尼的相關公佈結果。

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圖5.研究CIRM-0001。慢性淋巴細胞性白血病患者治療狀態的無進展生存期(第一部分和第二部分)

圖6.研究CIRM-0001。R/R慢性淋巴細胞性白血病患者經系統治療後的無進展生存期(第1部分和第2部分)

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圖7.研究CIRM-0001。慢性淋巴細胞性白血病患者TP53突變/del(17p)亞羣的無進展生存(第1、2、3部分)

圖8.研究CIRM-0001。慢性淋巴細胞性白血病患者TP53突變/del(17p)亞羣的總體生存(第1、2、3部分)

ZiloverTamab 3期研究ZILO-301治療復發/難治性MCL

2022年下半年，我們宣佈啟動我們的ZiloverTamab全球註冊試驗3期，研究ZILO-301，用於治療復發/難治性MCL患者。名為“ZiloverTamab(A ROR1抗體)+Ibrutinib+Ibrutinib+安慰劑在複發性或難治性Mantle細胞淋巴瘤患者中的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心研究”(NCT05431179)的第三階段臨牀試驗將評估ZiloverTamab對僅經歷過SD或AD的患者的潛在益處。

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PR在研究的開放標籤引入階段接受了四個月的伊布魯替尼口服治療後。反應不佳(PR或SD)的患者將被隨機(1：1)接受齊洛弗他單抗(每2周靜脈注射600毫克，持續3次，此後每4周給藥一次)或安慰劑，同時繼續服用伊布魯替尼。在50-100個國際中心，這項研究的目標是招募365名患者，並在4個月的先導期後隨機選擇大約250名患者。

將根據ORR的主要終點和DOR的關鍵次要終點進行中期分析，旨在支持提交生物製品許可證申請或BLA，以尋求FDA的加速批准。最終分析旨在支持FDA的常規批准，將基於PFS的主要終點。次要療效終點包括ORR、DOR、CR率、OS和經歷3級或4級中性粒細胞減少的患者比例。

根據FDA的積極反饋，我們還在考慮進行ZLO-302研究，這是一項研究ZLO-301的開放標籤伴行臨牀試驗。根據ZILO-301研究，在伊布魯替尼單一治療的最初四個月內有進展性疾病的患者可以被納入ZiloverTamab加ibrutinib治療，以確定抑制ROR1是否可以使患者對ibrutinib治療敏感。

ZiloverTamab在前列腺癌中的研究進展

前列腺癌疾病概述

根據美國癌症協會的數據，前列腺癌是美國男性中第二常見的癌症，僅次於皮膚癌。根據SEER計劃數據庫，雖然侷限性前列腺癌患者的5年生存率接近100%，但轉移性前列腺癌患者的預後要糟糕得多，估計5年生存率為30%。這些死亡很大程度上歸因於去勢抵抗疾病，在這種疾病中，儘管雄激素被剝奪或受到抑制，惡性腫瘤仍具有發展的能力。在去勢抵抗狀態下，這種疾病的特點是生活質量受損，存活率下降。目前的治療策略包括激素和細胞毒療法。雖然這些批准的治療藥物略微延長了這種疾病患者的生存時間，但反應並不持久，幾乎所有患者都產生了耐藥性。此外，許多這些療法沒有針對性，在細胞毒性療法的情況下，與毒性和較差的耐受性有關。儘管人們對與前列腺癌生長相關的分子信號有了越來越多的瞭解，但在前列腺癌的治療中仍然缺乏靶向治療。

大約90%的前列腺癌表達ROR1，在接受AR抑制劑治療的進展期前列腺癌患者中，Wnt5a信號通路被激活。用AR抑制劑處理前列腺癌細胞系可增加Wnt5a的表達，加入Wnt5a可減弱AR抑制的抗增殖作用。Wnt5a在mCRPC患者腫瘤中的表達與OS不良有關。值得注意的是，在某些前列腺癌細胞株上也顯示了ROR1的表達，這些細胞株已經失去了對AR信號通路的依賴，AR信號通路是晚期前列腺癌耐藥發展的重要機制。我們正在與學術研究人員合作，調查ZiloverTamab對這種疾病的潛在影響。

齊洛弗他單抗治療前列腺癌的臨牀研究進展

一項由研究人員贊助的前瞻性、開放標籤、非隨機、單臂1b期研究正在加州大學聖地亞哥分校招募患者，該研究旨在評估多西紫杉醇與齊洛弗他單抗聯合治療mCRPC患者的安全性和有效性，並確定推薦的2期劑量或RP2D。在治療期間，ZiloverTamab和多西紫杉醇將在門診基礎上靜脈滴注。最初，在第1週期的第1天、第15天和第29天，ZiloverTamab作為一系列負荷量，每兩週靜脈滴注一次。之後，ZiloverTamab將與多西紫杉醇(週期2至6，取決於對多西紫杉醇的耐受性)同時給予，每個週期將持續21天。患者將接受最多6個週期的聯合治療。多西紫杉醇完成或停用後，週期為28天，齊洛弗他單抗為

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從第八週期開始每28天週期的第一天(或更早，視耐受性而定)。ZiloverTamab將在週期的第一天靜脈注射。

ZiloverTamab在乳腺癌中的研究進展

ZiloverTamab在一項由研究人員贊助的單臂開放標籤1b期試驗中進行了評估，該試驗將ZiloverTamab與紫杉醇聯合用於局部晚期、無法切除或HER2陰性的轉移性乳腺癌患者。這項試驗的主要目的是確定固定劑量ziloverTamab與每週標準護理標準紫杉醇聯合應用於轉移性或局部晚期不可切除乳腺癌患者的安全性和耐受性。治療方案為齊洛單抗600 mg，在第1週期的第1天和第15天，然後在隨後的每個28天週期的第1天，紫杉醇每週80 mg/m2。這項研究由加州大學聖地亞哥分校完成，並基於2021年8月12日的數據截止點進行了分析。23名患者接受了篩查，16名患者接受了紫杉醇和齊洛弗他單抗治療。不良反應與已知的單獨使用紫杉醇的安全性相一致。沒有劑量限制毒性，沒有中斷，也沒有嚴重的不良反應歸因於齊洛弗他單抗。可能與ziloverTamab有關的不良事件包括噁心、中性粒細胞計數下降和軀體症狀。在有意治療的16例患者中，6例接受PR治療，ORR為37.5%(95%CI 15.2%~64.6%)，最佳有效率(包括SD)為75.0%(95%CI 47.6%~92.7%)。

ZiloverTamab在其他實體腫瘤中的其他潛在臨牀機會

肺癌。在大約77%到93%的肺癌中都有ROR1的表達。在肺腺癌中，高水平的ROR1表達與疾病的晚期和陽性的淋巴結轉移有關。此外，Kaplan-Meier生存分析表明，在肺腺癌患者中，ROR1的高表達與較差的OS有關。已有研究表明，ROR1在肺癌中的表達與其他負面預後因素的存在相關，如磷酸化AKT或p-AKT，或磷酸化CREB，或p-CREB。抑制肺癌細胞株中的ROR1誘導細胞凋亡和細胞週期停滯，並導致p-CREB和p-AKT水平降低。值得注意的是，最近的一項臨牀前研究表明，下調ROR1的表達會使耐藥的肺癌細胞對EGFR抑制劑藥物重新敏感。

卵巢癌。大約54%的卵巢癌表達ROR1，卵巢癌是全世界女性中最致命的婦科惡性腫瘤。卵巢癌組織中ROR1的表達分析顯示，高表達的卵巢癌患者的無瘤生存率和OS率明顯低於低表達或不表達ROR1的患者。在一項臨牀前研究中，研究表明，一種ROR1抗體在體外抑制卵巢癌細胞系的生長，並在小鼠模型中減緩腫瘤生長。ZiloverTamab在體外也顯示了對某些卵巢和子宮內膜癌細胞株的抗增殖作用。

胰腺癌。在大約83%的胰腺癌中，ROR1表達。最近的一項臨牀前研究表明，阻斷ROR1會導致細胞凋亡，當與一組胰腺癌細胞株進行試驗時，與厄洛替尼和伊布魯替尼等化療藥物聯合使用時，這種情況會進一步增強。

ROR1車內T細胞治療

我們正在開發基於ZiloverTamab的ROR1結合域的CAR T細胞治療候選方案，用於治療血液系統惡性腫瘤或實體瘤患者。我們認為，ROR1在許多腫瘤細胞上的選擇性表達和在正常細胞上的缺失使其成為CAR T細胞治療的理想靶點。此外，我們認為在ROR1CAR T細胞治療後，ROR1陰性復發的可能性較小，因為ROR1相關活動賦予癌細胞的生存益處可能會限制ROR1陰性腫瘤的發展，因此丟失或突變ROR1以逃避CAR T細胞治療的腫瘤細胞可能沒有親本細胞那麼具侵襲性。在2022年末，我們收到了FDA關於ONCT-808的1/2期劑量遞增臨牀研究的研究進展函，ONCT-808是一種針對ROR1的自體CAR治療候選藥物，用於侵襲性B NHL患者，包括那些之前CD19 CAR治療失敗的患者。我們正在為我們的ROR1CAR T細胞治療項目尋求雙管齊下的發展戰略。該戰略的第一部分是評估我們的ROR1 CAR T細胞療法在人類中的安全性和臨牀活性的證據，同時使用已建立的自體CAR T方法並針對已知的血液學指徵

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對CAR T細胞治療敏感。該戰略的第二部分將獨立評估自體療法的進展，並通過引入更先進的細胞治療技術來開發針對ROR1的下一代細胞療法，其中可能包括具有克服實體腫瘤微環境的附加特徵的CAR T細胞，以及“現成”或同種異體CAR T細胞或CAR-NK細胞療法。

我們希望合作伙伴關係和協作對實施我們的下一代戰略至關重要。2021年1月，我們宣佈與卡羅林斯卡研究所開展研發合作，研究專注於CAR T細胞和CAR-NK的新型優化ROR1靶向細胞療法。2022年4月，我們與Dana-Farber癌症研究所簽訂了一項臨牀製造協議，以進行cGMP細胞製備和製造活動，用於我們針對ROR1的CAR T細胞治療候選ONCT-808的首次人體研究。2021年9月，我們宣佈與Celulality Inc.或Celularity進行研究合作，以評估針對ROR1的胎盤衍生細胞療法。作為合作的一部分，Celularity在臨牀前研究中探索了：(I)將ziloverTamab與Celularity的自然殺傷細胞結合使用，以及(Ii)在Celularity的CYNK自然殺傷細胞和CyCAR-T細胞平臺上進行鍼對ROR1的CAR基因修飾。Celularity合作中產生的數據支持可能進行進一步研究。

我們還通過其美國子公司上海醫藥(美國)有限公司(SPH USA)與上海醫藥控股有限公司合作開展我們的CAR T細胞治療計劃。SPH USA與我們簽訂了SPH USA許可協議，在大中國地區開發針對ROR1的CAR T細胞治療候選產品。SPH USA的一家中國附屬公司打算在中國的醫院對獲得許可的ROR1CAR T細胞治療候選藥物進行一項或多項初步臨牀試驗，這些醫院在處理細胞免疫治療材料和進行CAR T細胞治療臨牀試驗方面有經驗。

科學背景：CAR T細胞療法概述

免疫腫瘤學治療癌症的方法包括改變免疫系統的支柱之一適應性免疫系統的方向，以便它特異性和有效地識別以前可能逃脱免疫識別的癌細胞。適應性免疫反應中的一個關鍵因素是T細胞，它可以識別和殺死感染的和異常的細胞。T細胞也會向其他免疫細胞發出信號，讓它們對威脅做出反應。T細胞識別它們的目標是因為它們是以一種允許它們識別其他細胞表面上的外來抗原的方式被選擇的。

基於幾個特徵，T細胞非常適合應用於免疫腫瘤學。他們已經進化成精緻、具體和狂熱的殺手。一個T細胞就可以消滅大量的靶細胞。T細胞是非常特異的，能夠識別並殺死癌細胞，而忽略幾乎相同的健康細胞。T細胞被認為時刻保持警惕，在癌細胞形成腫瘤之前將它們從體內清除。然而，腫瘤細胞有時會通過激活一些抑制T細胞功能的途徑來進化以逃避T細胞的殺傷。正在開發的過繼T細胞療法，特別是CAR T細胞，提供了產生大量T細胞的方法，這些T細胞能夠特異性地識別和殺傷腫瘤細胞，而不考慮腫瘤抑制機制。

CAR T細胞是通過分離患者的T細胞並對其進行修飾以識別腫瘤上的特定抗原而產生的。T細胞具有強大的細胞殺傷活性，靶細胞是表達在T細胞表面的特定T細胞受體或TCR識別的靶細胞。雖然一些T細胞具有能夠識別癌細胞的TCR，從而導致它們被殺死，但強大的T細胞並不是針對所有的腫瘤靶點而形成的。在某些情況下，潛在的癌細胞靶點也是一種在其他組織或其他發育階段具有重要作用的蛋白質，識別這些靶點的TCR在正常的T細胞發育過程中被消除。

CAR T細胞療法已經成為一種使T細胞識別特定靶點的方法，例如那些在癌細胞上選擇性表達的靶點。構建了一種編碼嵌合蛋白的基因，該基因包含特異性識別目標的抗體的單個抗原結合域，該抗體與T細胞共刺激結構域和T細胞受體的一部分偶聯。

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CAR T細胞療法通常是從患者自己的T細胞中產生的，這些T細胞是通過白細胞分離法分離出來的。然後用嵌合抗原基因結構對這些細胞進行基因修飾，這種嵌合抗原基因結構可以通過各種機制傳遞，例如慢病毒基因傳遞載體。然後將轉導細胞進行擴增並進行質量測試，然後再將其引入同一患者體內。這種方法也被稱為自體CAR T細胞療法。

圖9.CAR T生產和患者治療

DAARI計劃

ONCT-534是我們領先的雙作用雄激素受體抑制劑，或DAARI計劃候選藥物，是一種新型的研究、可能是一流的、口服生物可用的AR雙作用抑制劑，用於治療mCRPC和其他AR驅動的疾病。基於臨牀前研究，我們相信ONCT-534有可能成為晚期前列腺癌患者的一種新的治療選擇。根據一項獨家的全球許可協議，我們從田納西大學研究基金會(UTRF)獲得了ONCT-534和某些其他DAARI計劃權利。

圖10.雄激素受體的臨牀相關結構域示意圖

我們選擇AR拮抗和降解作為我們的靶向作用機制，因為AR信號是前列腺癌的主要驅動力，這是有充分證據的生物學證據。ONCT-534已經在AR過度表達、AR LBD突變以及AR剪接變體的臨牀前模型中證明瞭活性，所有這些都是晚期前列腺癌對當前標準護理藥物耐藥的常見機制。ONCT-534有一個潛在的新穎而獨特的作用機制：與AR的NTD和LBD相互作用，抑制AR功能，並誘導AR蛋白降解。我們認為，這種NTD結合與ONCT-534對錶達AR剪接變體的腫瘤的活性有關--AR剪接變體不包含LBD。目前標準的治療方案，如苯扎魯胺或阿帕魯胺，僅與AR的LBD結合，這可能解釋了它們在AR-SV表達的腫瘤患者中療效降低的原因，因為這些AR變體缺乏LBD。我們相信，ONCT-534的差異化雙作用藥理作用有可能轉化為比目前標準的護理藥劑更好的臨牀結果。

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前列腺癌概述

在所有前列腺癌患者中，大約三分之一的人在接受局部疾病治療後，血清前列腺特異性抗原(PSA)水平會上升，這是疾病復發的跡象，無論有沒有發生遠處轉移。PSA升高表明疾病復發的患者通常接受雄激素剝奪治療，或稱ADT。雖然這些患者中的大多數最初對ADT有反應，但許多人經歷了腫瘤的復發，儘管睾酮水平降低到了去勢水平，在這一點上被認為是去勢抵抗型前列腺癌，或CRPC。CRPC確診後，患者通常接受抗雄激素治療，這些藥物競爭性地阻斷雄激素(達魯他胺、苯扎魯胺、阿帕魯胺或比卡魯胺)與AR的結合，導致AR信號通路的功能抑制，或抑制雄激素的合成(阿比特龍)。最近，通過使用這種最新一代的抗雄激素並結合疾病自然病程早期的ADT，如激素敏感型前列腺癌(HSPC)和非轉移性CRPC(NmCRPC)，PFS和OS已獲得顯著改善。

前列腺癌的生長在很大程度上是由激活的AR途徑介導的。一般來説，有三種激活AR的方法。首先，雄激素，如雙氫睾酮，可以通過與其LBD結合來激活AR。其次，CRPC可以由缺乏LBD的AR變體驅動，這些變體是結構性激活的，因此不需要雄激素來激活。第三種機制可能涉及某些信號通路，激活AR而不依賴於雄激素的活性。一般來説，目前用於治療前列腺癌的藥物直接抑制AR途徑的激活：(I)幹擾雄激素的產生，或(Ii)阻止雄激素與LBD結合。隨着時間的推移，這些方法最終將由於抗性機制而失敗，這些機制涉及受體的LBD末端，無論是通過AR擴增在DNA水平上，還是通過LBD突變，或者通過AR剪接變異體的出現在RNA水平上。關於AR激活的替代途徑機制的發展，腫瘤也可能對抗雄激素活性不敏感。最後，在接受各種抗雄激素治療多年的患者中，基因組變化可能導致額外的非AR相關致癌驅動因素，也對AR途徑生物學的抑制不敏感。

行動機制

作為一種DAARI，ONCT-534有一個潛在的新穎和獨特的作用機制：它與AR的NTD和LBD相互作用(如上圖10)，抑制AR功能並導致AR蛋白降解。我們認為，這種NTD結合與ONCT-534通過阻止AR激活來對抗表達AR剪接變異體的腫瘤的活性有關。在這方面，ONCT-534旨在從機械上不同於幹擾雄激素合成的經典非類固醇抗雄激素，如阿比特龍，並不同於目前的護理治療選擇，如達魯他胺、苯扎魯胺或阿帕魯胺，後者僅與AR的LBD結合，這可能解釋了它們在AR-SV表達腫瘤患者中療效降低的原因，因為這些AR變體缺乏LBD的某些部分。我們相信，ONCT-534潛在的差異化雙作用藥理作用有可能轉化為顯著改善臨牀結果，而不是目前的護理藥物標準。

我們相信，我們的作用機制為DAARI治療其他AR驅動的疾病提供了潛力，例如管腔AR陽性的三陰性乳腺癌，或LAR-TNBC，以及非腫瘤學適應症，如脊髓球肌萎縮，或SBMA。

前列腺癌ONCT-534的研究進展

我們正在評估ONCT-534作為晚期CRPC和其他AR驅動疾病患者的潛在治療方法。

在臨牀前研究中，ONCT-534顯示了對全長AR、突變的LBD AR和AR剪接變異體的拮抗和降解。此外，ONCT-534還在對苯扎魯胺等AR拮抗劑耐藥的去勢和完整動物的前列腺癌模型中顯示了很強的體內活性，如下所述。

為了評估ONCT-534治療苯扎魯胺耐藥前列腺癌的能力，我們在苯扎魯胺耐藥的MDVR VCaP細胞系異種移植模型中進行了體內研究。這種治療耐藥性可以在下面的去勢和完整動物身上看到(圖11和圖12)，因為服用苯扎魯胺的小鼠的腫瘤生長速度幾乎與只服用藥物載體的小鼠的腫瘤生長速度相同，這一對照與服用安慰劑的小鼠相似。口服ONCT-534實質上抑制了這些對苯扎魯胺耐藥的MDVR腫瘤的腫瘤生長，描述為腫瘤生長抑制，或TGI。

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圖11.DAARIs在耐Enza的CRPC臨牀前模型中顯示出AR特異性的抗腫瘤活性

在完整動物體內的人前列腺癌小鼠異種移植模型中，ONCT-534顯著抑制了過表達AR(LNCaP-AR)的LNCaP人前列腺癌細胞的腫瘤生長，如下圖所示。

圖12.DAARIs在AR過度表達的臨牀前模型中顯示出AR特異性的抗腫瘤活性

AR-V7是AR的剪接變異體，缺失LBD和鉸鏈區，表達於22Rv1細胞，22Rv1細胞是人前列腺癌上皮細胞，來源於異種移植，在去勢誘導親代雄激素依賴的異種移植退化和復發後，在小鼠體內連續繁殖。如下面的圖13所示，苯扎魯胺對這些缺乏LBD的腫瘤無效。然而，使用ONCT-534治療後，腫瘤生長受到抑制，在該模型中PSA顯著降低，顯示出NTD的活性。

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圖13.DAARIs在AR剪接變異的臨牀前模型中顯示出抗腫瘤活性

ONCT-534的臨牀前IND使能活動正在進行中。我們還在評估潛在的1/2期臨牀試驗設計，以評估安全性、確定RP2D和評估療效，包括ONCT-534在復發或難治性mCRPC患者中對患者PSA水平的影響，無論他們的突變狀態如何。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，技術進步迅速。我們的潛在競爭對手包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司，以及政府、學術和其他研究機構。與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員以及獲取與我們的項目互補的技術方面與我們展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的類似產品，我們的商業機會可能會減少或消失。

特別是，我們與其他正在開發癌症患者治療方法並將其商業化的公司展開競爭。相互競爭的療法包括化療、靶向療法和免疫療法，並可能代表各種治療方式，包括小分子、抗體、細胞療法、基因療法和癌症疫苗。這些公司可能會與我們爭奪臨牀試驗地點和合格的患者羣體、科學和管理人才、外包製造能力和商業階段產品的醫療預算。

ZiloverTamab

有幾種治療方案可用於治療復發或難治性MCL，包括BTK抑制劑，例如：(I)伊布魯替尼(Imbrovica)，最初於2013年獲得FDA批准，由AbbVie，Inc.或AbbVie強生公司銷售；(Ii)阿卡拉布替尼(Calquence)，最初於2017年獲得FDA批准，由阿斯利康或阿斯利康銷售；(Iii)扎努布替尼(Brukinsa)，最初於2019年獲得FDA批准，由美國百濟神州公司或百濟神州銷售。這些療法持續給予較長的時間，使用它們可能會產生嚴重的毒性。大多數MCL患者年齡較大，緩解不持久，大多數患者在20個月內復發。有一些治療方法被批准用於在使用BTK抑制劑進行系統治療後進展的患者，包括吡託布魯替尼(Jaypirca)，這是FDA於2022年批准的一種非共價BTK抑制劑，用於治療在至少兩線系統治療後復發或難治性MCL的患者，包括一種BTK抑制劑。我們認為，更有效和更好的耐受性治療代表着一個重要的未得到滿足的需求。

已經批准了三類靶向治療CLL患者：(I)BTK抑制劑，B細胞細胞信號轉導的關鍵成分，如艾伯維和強生銷售的伊布魯替尼；阿卡布魯替尼(Calquence)由阿斯利康銷售，扎努布魯替尼(Brukinsa)由百濟神州銷售；(Ii)B細胞淋巴瘤-2蛋白的抑制劑，如萬托克拉克斯(Venclexta和Venclyxto)由AbbVie和羅氏/基因泰克銷售；和(Iii)磷脂酰肌醇3-激酶或PI3K的抑制劑，包括由Gilead Sciences，Inc.銷售的名為Zydelg的idelalisib和營銷為

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這些靶向療法現在是推薦的一線和復發或難治性慢性淋巴細胞性白血病患者治療方案的核心。

雖然目前還沒有針對ROR1受體的批准產品，但我們知道臨牀開發中針對ROR1的療法，包括MK-2140，默克公司正在開發的ADC，NBE-Treateutics正在開發的ADC(2020年被Boehringer Inglheim收購)，以及Lyell免疫公司正在開發的ROR1 CAR T療法。MK-2140最初由Onctal設計和開發，與ROR1上的相同表位結合，並利用ziloverTamab靶向ROR1。

有許多公司正在開發或銷售針對我們ZiloverTamab計劃目標的相同腫瘤學適應症的治療方法。已批准或正在臨牀開發中的用於治療初治或復發/難治性CLL和復發/難治性MCL患者的療法包括BTK抑制劑、Bcl2抑制劑、PI3K抑制劑、抗CD20抗體，以及由艾伯維、阿斯利康、百濟神州、禮來公司、吉列德科學公司、強生、美製藥、默克、諾華製藥公司、羅氏控股公司的基因泰克子公司TG治療公司和Verastem，Inc.等公司正在銷售或開發的細胞療法。

ROR1 CAR T

雖然目前還沒有被批准的針對ROR1受體的細胞治療產品，但我們知道有一種針對ROR1的自體CAR T細胞治療臨牀計劃，該計劃由萊爾免疫公司贊助，用於實體腫瘤患者。Precigen公司宣佈計劃啟動PRGN-3007的1/1b期臨牀試驗，PRGN-3007是一種針對ROR1的自體CAR T細胞療法，用於血液惡性腫瘤和實體瘤患者。馴鹿生物科學公司宣佈計劃開發一種誘導多能幹細胞(IPSC)來源的同種異體抗ROR1CAR-NK細胞療法。

有許多公司為我們的ROR1CAR T計劃可能針對相同的腫瘤適應症開發或銷售細胞療法，包括AbbVie、Adicet、allgene Treeutics、Atara BioTreateutics，Inc.、Bluebird Bio，Inc.、百時美施貴寶、Cariou Treateutics、Fate Treeutics、Gilead Science，Inc.、強生、傳奇生物、默克、NantKWest、Nkarta Treeutics、諾華製藥公司、波塞達治療公司、羅氏控股公司等。FDA已經批准了六種CAR T細胞療法，Yescarta和Tecartus由Gilead Sciences，Inc.銷售，Kymriah由諾華製藥公司銷售，Abcema和Breyanzi由百時美施貴寶公司銷售，Carvykti由強生公司銷售。Yescarta、Tecartus、Kymriah和Breyanzi針對的是CD19蛋白，這是一種在大多數B細胞表面表達的蛋白質，包括B細胞腫瘤細胞。

ONCT-534

雖然目前還沒有批准的藥物與我們的DAARI計劃ONCT-534具有類似的作用機制，但晚期前列腺癌市場的競爭非常激烈。幾種療法已經獲得批准，更多的療法目前正在開發中。第二代抗雄激素包括Xtandi(Astellas和輝瑞)、Zytiga/ErLeada(強生)和Nubeqa(拜耳)已成為該適應症一線治療的首選方案。其他治療方式，如檢查點抑制劑，正在與抗雄激素或化療相結合進行評估。針對前列腺特異性成員抗原的雙特異性抗體和CAR T療法也處於早期開發階段。幹擾AR信號的其他方法包括如下策略：(I)如ESSA Pharma，Inc.所追求的那樣，通過NTD結合來阻斷AR的激活，以及(Ii)如Arvinas，Inc.所追求的那樣，降解AR蛋白。

許可證和協作關係

加州大學聖地亞哥分校

2016年3月，我們與加州大學或以加州大學聖地亞哥分校為代表的董事訂立了一項許可協議，該協議於2018年8月進行了修訂和重述，之後又進行了修訂(“董事許可協議”)，關於裸體抗體的開發、製造和分發權，包括ZiloverTamab和基因工程細胞治療產品，包括CAR T產品，該產品受所有適應症中所有人類治療、診斷和預防應用的許可專利覆蓋。這個

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麗晶許可協議要求我們為每個產品支付總計2,010萬美元至2,450萬美元的某些開發和監管里程碑、基於實現總計7,500萬美元的分級收入水平的某些全球銷售里程碑、較低的個位數特許權使用費，包括每個產品未來淨銷售額的潛在最低年特許權使用費、某些年度專利成本和年度許可維護費。除非提前終止，否則麗晶許可協議將於最長有效期專利權的到期日或特許產品首次商業銷售15週年的較晚日期到期。

加州大學聖地亞哥分校可能會終止攝政許可協議，如果我們的重大違規行為沒有在合理的時間內得到糾正，我們提出索賠，聲稱許可的專利權無效或不可強制執行，或者我們申請破產。我們可以在至少60天的書面通知的情況下隨時終止協議。

2016年7月，經修訂並於2018年8月重述的Regents許可協議修訂後，我們與Regents就ROR1治療開發計劃的研究簽訂了研究協議。根據這份於2021年6月到期的五年協議，加州大學聖地亞哥分校總共獲得了360萬美元的報酬。自2022年1月1日起，該公司與麗晶公司簽訂了一項研究協議(“研究協議”)，以進一步研究ROR1治療開發計劃。根據這份將於2025年12月31日到期的四年協議，董事會將收到總計160萬美元的付款，其中2022年的季度付款為12.5萬美元，2023年為131,250美元，2024年為137,813美元。該等成本可作為本公司根據麗晶許可協議承擔的年度盡職責任的一部分計入。

CIRM

2017年8月，根據2020年12月的修訂和重申，加州再生醫學研究所(CIRM)向加州大學聖地亞哥分校的研究人員撥款1830萬美元，以推進CIRM-0001研究。本公司：(I)正在與加州大學聖地亞哥分校合作進行這項研究，(Ii)在2017年10月1日至2022年3月31日的獎勵項目期間，根據研究分獎協議收到了1,450萬美元的開發里程碑，(Iii)承諾滿足某些共同資助要求，以及(Iv)被要求在整個獲獎期間向加州大學聖地亞哥分校提供進度和財務最新報告。分獎不承擔版税支付承諾，也不以其他方式退還分獎。截至2022年12月31日，我們相信我們已經履行並完成了CIRM獎和加州大學聖地亞哥分校分獎項下的義務。

CELULATION

2021年9月，我們與Celulality進行了一項研究合作，以評估針對ROR1的胎盤衍生細胞療法。在合作下，Celularity在臨牀前研究中進行了探索：(I)將ziloverTamab與Celularity的NK細胞或CYNK-101結合使用，這是一種胎盤衍生的同種異體NK細胞療法，經過基因工程，可與治療性抗體協同作用，以及(Ii)在Celularity的CYNK自然殺傷細胞和CyCART細胞平臺上進行鍼對ROR1的CAR基因修飾。截至2022年12月31日，我們相信我們已經履行了本協議項下的所有義務。

喬治敦大學

2014年3月，我們與喬治城大學或喬治敦大學簽訂了獨家許可協議或喬治敦許可協議，根據該協議，我們獲得了針對EWS-FLI1作為治療、診斷或研究工具抗腫瘤療法的特定候選產品的開發和商業化的全球獨家專利和技術權利。根據喬治敦許可協議，我們單獨負責在我們各自領土內的所有開發和商業化活動和成本，並負責與許可專利權的申請、起訴和維護相關的所有成本。我們還有義務向喬治城大學支付年度許可證維護費，直到首次商業銷售發生，在實現某些監管里程碑時，我們有義務支付總計20萬美元的里程碑付款，並將被要求根據年產品淨銷售額支付較低的個位數特許權使用費。喬治城許可協議的有效期一直持續到產品專利權範圍內的最後一個有效權利要求到期為止，但可由任何一方在發生重大違約時終止，或由我們對一個或多個國家/地區發出90天的書面終止通知。此外，如果我們未能支付任何款項並未能在收到通知後30天內糾正此類違約，喬治敦大學可能會終止協議。

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獲得和維持保險的義務，以及在收到通知或宣佈破產或破產後60天內未對這種違約行為進行補救。我們可以在至少60天的書面通知的情況下隨時終止協議。截至2022年12月31日，公司尚未根據喬治敦許可協議觸發或支付任何里程碑式的付款。

上海醫藥(美國)有限公司(“上海藥業(美國)”)

於2018年11月，並於2020年8月經修訂後，吾等與SPH USA訂立許可協議，或SPH USA許可協議，據此，吾等授予SPH USA在人民解放軍Republic of China、香港、澳門及臺灣(“SPH USA屬地”或“大中國”)製造、開發、營銷、分銷及銷售的獨家權利，以及根據喬治敦許可協議及加州大學聖地亞哥許可協議，我們的候選產品。根據許可與開發協議，SPH美國公司單獨負責：(A)為獲得大中國地區監管機構對該等候選產品的批准所需的所有臨牀前和臨牀開發活動；(B)喬治敦許可協議和攝政許可協議項下所欠的任何第三方許可里程碑或特許權使用費；以及(C)就該地區的淨銷售額向公司支付較低的個位數特許權使用費。SPH美國許可協議將在自第一次商業銷售之日起十年後，或在該國家/地區不再有涵蓋該許可產品的有效專利主張時，按許可產品和國家/地區的許可產品到期。

SPH USA可在協議生效一週年後180天內發出書面通知，以國家/地區、國家/地區或產品為基礎終止SPH USA許可協議，或隨時以產品為基礎終止此類產品的安全問題。如果重大違約在90天內未得到補救，任何一方都可以全部終止《SPH美國許可協議》，或在另一方破產或進入破產程序的情況下，按許可產品逐個終止《SPH美國許可協議》。如果SPH USA或其關聯公司或再被許可人開始挑戰任何許可專利的有效性或可執行性，我們可以在60天內發出書面通知終止協議，或者如果SPH USA未能擁有SPH USA許可協議任何受讓人至少20%的有投票權證券，我們可以在10天內發出書面通知終止協議。在協議因任何原因終止時，根據協議授予SPH USA的所有權利和許可都將終止，如果由於我們的重大違約以外的原因終止，SPH USA將授予我們由SPH USA或其附屬公司控制的任何知識產權的非獨家、免版税、全球許可，以在SPH USA區域內使用終止的計劃。

田納西大學研究基金會(UTRF)

於2015年3月，以及於2022年3月及2022年8月經修訂及重述後，吾等與UTRF訂立許可協議(“DAARI許可協議”)，據此，本公司獲授予UTRF擁有或控制的所有現有DAARI技術，包括其所有改進的全球獨家權利。根據DAARI許可協議，該公司有義務採取積極、勤奮的努力，為DAARI計劃開展臨牀前研究和開發活動，以推動一種或多種先導化合物進入臨牀開發。我們有義務為授權產品的總淨銷售額支付UTRF年許可證維護費中位數的五位數和較低的個位數版税。我們還有義務支付UTRF分級使用費，範圍從我們的再許可受讓人收到的對價的較低個位數百分比到較低的兩位數百分比不等，不包括使用費，該百分比取決於候選臨牀產品在獲得再許可時的開發階段。我們支付UTRF特許權使用費的義務是根據每個國家/地區和每個許可產品的許可產品在該國家/地區涵蓋此類許可產品的許可專利的最後一個有效專利主張到期的。截至2022年12月31日，本公司相信已履行其在DAARI許可協議下的義務。

除非提前終止，否則DAARI許可協議的期限將以國家/地區為基礎繼續有效，直到涵蓋該國家/地區的許可產品的任何許可專利的最後一個有效主張到期為止。任何一方均可因另一方未治癒的實質性違約行為而終止DAARI許可協議，但須遵守一定的通知和補救期限。UTRF可能會因我們的破產或無力償債而終止DAARI許可協議。我們可以提前書面通知UTRF終止修訂和重新簽署的UTRF協議，前提是我們在終止之前已經履行了我們對UTRF的付款義務。

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製造業

我們採取了與第三方簽訂合同，按照現行良好製造規範(CGMP)生產原料藥、藥物物質和藥物產品的製造策略，並使用更多的製造商來標記、包裝和分銷研究用藥物產品。這一戰略使我們能夠保持更靈活的基礎設施，同時將我們的專業知識集中在我們的產品開發上。

我們預計將繼續依賴第三方進行所有候選產品和相關試劑的臨牀和商業批量的生產、表徵和釋放測試。例如，我們正在與Lentigen合作製造慢病毒，與Miltenyi合作進行細胞處理，與Dana-Farber癌症研究所合作進行cGMP細胞的製備和製造活動，以用於我們針對ROR1的CAR T細胞治療候選ONCT-808的首次人體研究。在ZiloverTamab、ONCT-808或ONCT-534的製造過程中，不需要異常複雜的生化或設備，我們認為這允許潛在的製造靈活性和成本以及靜脈到靜脈的時間效率。

我們已經建立了質量控制和質量保證計劃，其中包括一套標準操作程序和規範，旨在確保我們的產品按照cGMP和其他適用的國內外法規生產。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的，還是從第三方獲得或許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術、發明和改進相關的專利申請，這些專利、發明和改進對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術、持續創新以及收購和許可內機會相關的商業祕密和技術訣竅來發展、加強和保持我們在癌症治療領域的專有地位。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們的能力：(I)獲得和維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護，(Ii)對我們的商業祕密保密，(Iii)捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利，以及(Iv)在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。

我們開發、授權和獲得了大量專利和專利申請，並擁有與保健產品和服務的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密。截至2023年2月4日，我們擁有和授權的專利組合包括與我們的某些專有技術、發明和改進相關的大約46項已頒發的美國專利和26項未決的美國專利申請，以及美國以外司法管轄區的90項已頒發專利和131項未決專利申請。

ROR1計劃

我們擁有針對所有治療適應症的ROR1抗體和CAR T療法的一系列專利和專利申請的獨家、商業、全球可轉讓的許可證。這一投資組合獲得了加州大學董事會的許可。我們擁有與治療癌症的物質的成分、治療癌症的方法、篩選用於治療癌症的物質的額外成分以及調節ROR1信號的額外抗體和分子有關的技術訣竅和商業祕密。我們還開發了某些專利和針對基於ROR1的療法的專利申請，這些專利和專利應用是Onctal擁有的。

截至2023年2月4日，我們的許可專利組合包括與我們的ziloverTamab臨牀候選藥物相關的專利，目前正在進行1/2期和3期臨牀試驗。ZiloverTamab是一種人源化的單抗，能與ROR1受體特異性結合。我們有兩項針對物質的ziloverTamab成分的美國專利：U.S.Pat。9,217,040號，專利期不會在2032年前到期；以及美國專利9,758,591號，專利期限不會在2033年3月之前到期。我們在美國頒發了一項針對方法的專利

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關於使用ziloverTamab治療癌症，美國專利第10,344,096號，專利期不會在2033年3月之前到期。我們在美國有一項專利，涉及來自ziloverTamab的單鏈可變區片段，專利期不會在2033年3月之前到期。我們還在澳大利亞、中國、歐洲、以色列、日本、韓國、澳門、加拿大、巴西、印度、菲律賓、馬來西亞和墨西哥頒發了針對ZiloverTamab物質組合物的專利。在歐洲，針對ziloverTamab物質組合物的專利已在法國、德國、意大利、英國、西班牙、土耳其、比利時、波蘭、荷蘭、希臘、瑞士、瑞典、奧地利、丹麥和愛爾蘭等司法管轄區獲得驗證。我們在外國司法管轄區還有與ZiloverTamab物質組成和治療癌症的使用方法有關的申請，包括澳大利亞、中國、歐洲、日本、墨西哥和泰國。如果這些待決的外國申請獲得專利，專利將不會在2033年前到期。我們頒發的一項歐洲專利EP專利號3604339的有效性正在反對程序中受到質疑。這項專利針對的是使用與ziloverTamab結合的表位結合的抗體治療癌症的方法。我們相信，我們有針對反對派的出色防禦。

截至2023年2月4日，我們在美國和美國以外的司法管轄區有大約31項與使用ZiloverTamab和小分子化療藥物相結合治療癌症的方法相關的許可專利申請正在審批中。我們有一項已頒發的專利，美國專利第10,688,181號，針對使用ZiloverTamab和BTK抑制劑的組合治療癌症的方法。如果通過這些未決的非臨時申請頒發專利，專利將不會在2037年至2041年之間到期。

截至2023年2月4日，我們擁有其他ROR1結合抗體、多肽、嵌合抗原受體和編碼這些非ZiloverTamab ROR1結合抗體、多肽和嵌合抗原受體的核酸的許可專利和專利申請。我們擁有八項針對非ZiloverTamab ROR1結合抗體、多肽、嵌合抗原受體和編碼此類非ZiloverTamab ROR1結合抗體、多肽和嵌合抗原受體的核酸的美國專利：U.S.PAT。8,212,009號專利，專利期限不到2026年11月；美國專利9,242,014號，專利期限不到2031年6月；美國專利9,938,350號，專利期限不到2031年6月前；美國專利9,217,040號，專利期限不到2032年1月前；美國專利10,627,409號，專利期限不到2032年1月前；美國專利10,900,973號，專利期限不到2032年1月；專利期不會在2031年6月前到期的美國專利號11,548,953；專利期不會在2032年1月之前到期的美國專利號11,536,727。我們在美國還有兩項與其他非ZiloverTamab ROR1結合抗體、多肽、嵌合抗原受體和編碼此類非ZiloverTamab ROR1結合抗體、多肽和嵌合抗原受體的核酸有關的專利申請正在申請中，如果發佈，其專利期將不會在2031年至2032年之前到期。我們還在歐洲和加拿大頒發了針對額外的ROR1結合抗體的專利。我們在歐洲有一項專利申請正在申請中，該專利與其他針對ROR1的ROR1結合抗體有關。這項懸而未決的外國申請頒發的任何專利都不會在2032年前到期。

截至2023年2月4日，我們擁有與篩選與ROR1特異結合的抗體的方法相關的許可專利和專利申請。我們有兩項已頒發的美國專利，美國專利。專利期不會在2032年1月前到期的9,523,695和9,933,434號專利針對與ROR1特異性結合的抗體的篩選方法。此外，我們還有一項美國專利和在日本和澳大利亞頒發的專利申請，涉及篩選ROR1信令調製器的方法；此外，我們在美國、加拿大、中國、香港和歐洲還有針對ROR1信令調製器篩選方法的申請正在審批中。

截至2023年2月4日，我們還擁有一項根據專利合作條約提交的專利申請，該申請涉及使用ZiloverTamab和小分子癌症化療藥物的組合治療癌症的方法。

DAARI計劃

我們擁有用於治療的雙作用雄激素受體抑制劑或DAARI化合物的一系列專利和專利申請的全球獨家權利。我們持有與DAARI相關並與UTRF共同擁有的一系列專利和專利申請，其中包括11項針對DAARI配體及其使用方法的美國專利：U.S.PAT。編號9,814,698，美國專利編號10,017,471，美國專利編號10,035,763，美國專利編號10,441,570，美國專利編號10,865,184，美國專利編號9,815,776，美國專利9,834,507號，

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美國帕特。編號100,093,613，美國專利編號10,597,354，美國專利編號10,806,720和美國專利專利申請編號11，73,147以及在澳大利亞、日本、中國、歐洲(在英國、法國和德國驗證)、印度和俄羅斯的7項已頒發專利，以及4項正在申請的美國專利和6項在美國以外的正在申請的專利，每項專利的期限都不會在2036年4月前到期。我們還擁有從UTRF獲得許可的一系列專利和專利申請，其中包括五項針對DAARI配體及其使用方法的已頒發的美國專利：U.S.PAT。編號10,314,797，美國專利編號10,654,809，美國專利編號10,806,719，美國專利11,230,523號，美國專利11,230,531號，5項已在澳大利亞、日本、以色列、韓國和墨西哥頒發的專利，2項未決的美國專利申請和13項美國以外的專利申請，每項專利的潛在期限都不會在2037年6月之前到期。DAARI計劃的第三個組合包括從UTRF獲得許可的大約47項專利申請，其中包括8項在美國的未決專利申請和39項在美國以外的未決專利申請。

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，在美國申請的專利自最早生效和非臨時申請之日起20年內有效。專利期限可以調整，以補償因專利局或對專利局訴訟勝訴而造成的延遲專利發佈。這次專利期限調整沒有限制。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得由於FDA監管審查期間而實際上丟失的期限的一部分。延長的恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過自FDA批准適用藥物產品之日起14年。美國以外的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早生效的非臨時申請日期起20年。我們頒發的專利將在2036-2037年間到期。如果我們的未決專利申請獲得專利，那麼由此產生的專利將在2036-2042年間到期。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與管理有關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性。, 以及專利的有效性和可執行性。大多數國家要求專利所有人支付維護費或年金，以便將專利延長到其完整的期限。如果不及時支付這些費用和年金，我們的專利將在到期日之前到期。

ONCT-216計劃

我們擁有一系列與小分子相關的專利和專利申請的全球獨家權利，包括ONCT-216，目標是用於治療學和伴隨診斷的EWS-FLI1。我們持有與ONCT-216相關的專利和專利申請組合，即與ONCT-216相關的Onctal組合、其類似物及其用途，以及從喬治敦大學獲得許可的喬治敦許可組合。

截至2023年2月4日，針對新的化學實體ONCT-216的Onctal產品組合包含大約8項美國已頒發專利和在美國的兩項待決申請，以及在美國以外司法管轄區的約14項專利和約21項未決專利申請。截至2023年2月4日，我們擁有兩項針對ONCT-216的美國專利：U.S.PAT。9,604,927號，專利期不會在2035年10月之前到期，以及美國專利9,987,251號，專利期不會在2035年10月之前到期。我們還有一項專利，聲稱是針對抑制過度表達ETS基因或包含ETS融合基因的細胞的增殖，或抑制或殺死腫瘤細胞的方法：U.S.PAT。9,895,352號，專利期不會在2035年10月之前到期。我們在美國有大約一項待處理的申請，在美國以外的司法管轄區，包括澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、以色列、日本、韓國、澳門、墨西哥、新西蘭和臺灣，大約有19項專利或正在處理的申請。這些專利的專利期不會在2035年10月之前到期，如果專利是從這些申請中發出的，也不會在2035年10月之前到期。我們還擁有一項專利，權利要求涵蓋ONCT-216與萬乃馨聯合使用的組合物以及相關的誘導AML和DLBCL細胞凋亡的方法：U.S.PAT。第10,159,660號，專利期不會在2037年7月之前到期，一項專利涵蓋ONCT-216與來那度胺和相關方法相結合，用於誘導套細胞淋巴瘤產生的淋巴細胞的凋亡：美國專利。第10,646,470號，專利期不會在2037年7月之前到期，以及一項涵蓋ONCT-216與bortezomib，idelalisib，vincristine，bendamustine，lidelalisib，PQR309，或

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Selinexor和相關方法，用於誘導急性髓系白血病產生的成髓細胞或瀰漫性大B細胞淋巴瘤產生的淋巴細胞的凋亡：美國專利。11,285,132號，專利期不會在2037年7月之前到期。我們有大約1份在美國待審的申請和大約15份在美國以外的司法管轄區提交的針對ONCT-216聯合療法的待決申請，這些司法管轄區包括加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國、墨西哥、新加坡和臺灣。如果專利是從這些申請中頒發的，那麼它們將不會在2037年7月之前到期。Onctal產品組合還包括與吲哚類化合物相關的其他專利和未決申請，這些化合物是ONCT-216的類似物。我們有兩項針對抑制表達ETS基因或包含ETS融合基因的細胞增殖的化合物和方法的美國專利：U.S.PAT。專利期不會在2037年3月之前到期的9,822,122號，以及美國專利第10,351,569號，專利期不會在2037年3月之前到期。我們還有一項已頒發的美國專利，聲稱可以殺死或抑制腫瘤細胞的生長，以及通過實施ONCT-216的類似物：U.S.PAT來治療特定癌症的方法。10,711,008號，專利期不會在2037年3月之前到期。在美國以外，中國、歐洲(包括在奧地利、比利時、丹麥、法國、德國、英國、愛爾蘭、意大利、西班牙、瑞典和瑞士驗證的一項歐洲專利)、日本、韓國和臺灣地區也有大約8項專利或申請正在申請中。如果專利是從這些申請中頒發的，那麼它們將不會在2037年3月之前到期。

截至2023年2月4日，喬治敦大學許可的產品組合包含針對其他EWS-FLI1抑制劑化合物的專利。我們有三項針對治療尤文肉瘤或胰腺癌的化合物和方法的美國專利：美國專利。8,232,310號，專利期不會在2028年11月前到期，美國專利專利期不會在2028年8月之前到期的9,045,415號，以及美國專利9,758,481號，專利期不會在2027年12月之前到期。我們在美國以外的司法管轄區擁有四項已頒發的專利，包括澳大利亞、加拿大、歐洲(在德國、法國和英國有效)和香港。這些專利不會在2027年12月之前到期。我們有兩項針對治療胰腺癌或尤文肉瘤的化合物和方法的美國專利：美國專利。9,290,449號，專利期不會在2033年4月之前到期，以及美國專利9,714,222號，專利期不會在2033年4月之前到期。在美國以外的澳大利亞、加拿大、中國、歐洲(在英國、法國和德國驗證)、香港、印度、以色列、日本、韓國、澳門、墨西哥和新西蘭約有17項專利。這些專利的專利期不會在203年4月之前到期。喬治敦大學許可的產品組合包含與治療癌症的方法相關的額外專利。我們有一項針對肺癌或多形性膠質母細胞瘤治療方法的美國專利：U.S.Pat。9,511,050號，專利期2034年10月前不會到期。大約有兩項專利是在美國以外的中國和日本頒發的。這些專利的專利期不會在2034年10月之前到期。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。新藥必須通過新藥申請或NDA程序獲得FDA的批准，新生物必須通過BLA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。在其他國家，上市授權也需要類似的程序。對於所有歐洲聯盟(EU)國家，生物製品和任何治療癌症患者的產品的營銷授權都是在泛歐盟的基礎上進行評估和批准的。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)監管藥品，對於生物製品，也根據公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例進行監管。我們與第三方承包商一起，需要滿足各種非臨牀、臨牀、製造和商業審批要求和指南。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

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FDA通常要求以下步驟才能在美國上市藥物或生物製劑：

臨牀前研究通常包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND，這是FDA授權給人類使用試驗性新藥產品的請求。美國IND提交的文件包含總體研究計劃、臨牀方案、方案和臨牀前研究的結果，評估產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵、化學、製造和控制或CMC、信息和任何可用人類數據或文獻，以支持研究產品的使用。FDA將審查IND，如果信息充足，IND將生效，人類臨牀試驗可能會開始。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA需要額外的信息，如果數據不充分，可能會導致臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間，出於安全考慮或不符合規定的原因，對任何候選藥物或生物製品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀擱置，一項或多項試驗可能不會重新開始或繼續進行，除非FDA授權與FDA和贊助商之間商定的條款或更改相關。

除了向FDA提交IND外，對某些人類基因轉移試驗的監督也可能需要機構生物安全委員會或IBC的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種評估可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。

臨牀試驗涉及在合格調查人員的監督下給健康志願者或患者服用候選產品，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀研究的目標、給藥程序、患者選擇和排除標準以及用於監測患者安全性的參數的協議下進行的，其中包括確保在發生某些不良事件時停止臨牀研究的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA的規定進行和監測，包括GCP要求，包括

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要求所有研究患者提供知情同意。此外，每項臨牀研究必須由進行臨牀研究的每個機構的獨立IRB審查和批准，或為其提供服務。FDA、IRBs或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險，或者如果試驗不太可能達到其聲明的目標。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

上市後要求和承諾是指贊助商在FDA批准後進行的研究和臨牀試驗，以收集有關產品安全性、有效性或最佳使用的額外信息。一些研究和臨牀試驗，有時被稱為4期研究，可能是一個或多個法律法規要求的；其他可能是贊助商承諾進行的研究或臨牀試驗。上市後承諾是贊助商同意進行的研究或臨牀試驗，但不是法規或法規要求的。

在新藥或生物藥物的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些會議可能在提交IND之前、在第一階段或第二階段結束時、在提交NDA或BLA之前，或者在其他對候選產品開發很重要的時候。這些會議可以為贊助商提供一個機會，讓贊助商分享有關迄今為止收集的臨牀、臨牀前或CMC數據的信息，讓FDA提供建議，並讓贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥或生物批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態並獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交一份進度報告，其中概述自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究的結果以及其他信息，並且必須向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，以發現嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露在相同或類似藥物下的人類有重大風險、來自動物或動物的研究結果體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。與產品、患者羣體、研究階段、試驗地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息

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然後作為註冊的一部分向公眾公佈。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。

美國審查和批准流程

產品開發、臨牀前和其他臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。NDA或BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的CMC和建議的標籤有關的詳細信息等。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自幾個替代來源，包括由研究人員發起和贊助的研究。提交保密協議或BLA必須支付使用費；在某些有限的情況下(例如，具有孤兒藥物指定的產品或提交其第一次保密協議的小企業的指示)，可以獲得此類費用的豁免。

在提交申請後的60天內，FDA審查所有提交的NDA和BLA，以確保它們在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議或BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

一旦提交的申請被接受，FDA將確定審查的類型(標準或優先)，並開始深入的實質性審查。FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或保持的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可以將NDA或BLA提交給FDA諮詢委員會，以便提供獨立的建議，為FDA的決策做出貢獻，併為審查過程提供可信度。FDA不受FDA諮詢委員會的建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准NDA或BLA之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA對NDA或BLA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，它將發佈批准信或完整的響應信，或CRL。批准函授權該藥物的商業營銷，並附有批准的美國處方信息，或USPI。CRL表明NDA或BLA的審查週期已經完成，申請將不會根據贊助商提供的信息獲得批准。CRL通常描述FDA確定的NDA或BLA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商必須重新提交NDA或BLA，以解決CRL中發現的所有缺陷。由於重新提交NDA和BLA可以解決所有缺陷，因此不能保證FDA會在情況發生變化時批准NDA或BLA。

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如果一種產品獲得了FDA對上市授權的批准，批准可能會明顯限於特定的疾病亞組，劑量或使用可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商要求上市後信息，包括某些試驗的額外信息，執行旨在NDA或BLA批准後進一步評估產品安全性和有效性的第四階段臨牀試驗，可能需要測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性，額外的CMC信息或臨牀前研究。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解策略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS計劃。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS計劃的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不遵守監管要求或在最初的營銷後出現問題，營銷批准可能會被撤回。

FDA安全和創新法案(FDASIA)使兒科研究公平法案(PREA)成為永久性法案，該法案要求贊助商對大多數藥物和生物製品進行兒科臨牀試驗，以獲得新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始的NDA、BLAS及其補充物必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物的孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則沒有合理的期望在美國開發和製造治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議或BLA之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物或生物藥物的指定還使締約方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准，或者對於同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同適應症獲得批准。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了幾個快速開發和審查計劃。例如，FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查新的

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符合一定標準的藥品。具體地説，如果新藥或生物製品用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。未得到滿足的醫療需求是指其治療或診斷沒有通過現有的治療方法得到充分解決的情況。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會更頻繁地與FDA審查團隊會面，一旦提交了保密協議或BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。對於快速通道候選產品，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮審查NDA或BLA的部分，如果贊助商提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何必要的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破療法指定(BTD)，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得BTD。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的候選產品，包括具有快速通道指定或突破療法指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果候選產品的BLA或NDA有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面比市場上銷售的產品有顯著改進，則有資格優先審查該候選產品。嚴重疾病或狀況是一種與發病率相關的疾病或狀況，對日常功能有重大影響。短期和自我限制的發病率通常是不夠的，但如果是持續性或複發性的，發病率不一定是不可逆轉的。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的BLA或NDA，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後六個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其標準審查目標，審查原始BLAS和新分子實體NDA的時間為十個月。

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物和生物製品在確定候選產品對替代終點、實驗室測量、放射成像、體徵或其他被認為可預測臨牀益處的指標、或可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點有合理可能預測不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響的情況下，有資格獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後確認臨牀試驗。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則使用加速審批途徑的產品審批可能會受到快速撤回程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品的商業推出產生不利影響。

2017年，FDA設立了再生醫學高級療法，簡稱RMAT，作為其實施21世紀治療法案的一部分。RMAT指定計劃旨在滿足21世紀治療法案的要求，即FDA促進任何藥物或生物的有效開發計劃，並加快審查。用於治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病的再生醫學療法有資格獲得FDA的快速計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、加速批准和優先審查指定，前提是它們符合此類計劃的標準。符合下列標準：(I)藥物或生物符合rmat的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用這些產品的任何組合產品。

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(2)藥物或生物製劑旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症；(3)初步臨牀證據表明，藥物或生物藥劑有可能滿足此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求。

快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一名候選產品有資格參加其中一項或多項計劃，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

罕見兒科疾病優先審查代金券計劃

2012年，美國國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。該計劃旨在鼓勵新藥和生物製品的開發，以預防和治療某些罕見的兒科疾病。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請進行優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

在本計劃中，“罕見兒科疾病”是指(A)嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段；以及(B)《孤兒藥物法》所指的罕見疾病或狀況。2020年12月27日，兒科罕見病優先審查代金券計劃延期。根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只有在贊助商有罕見兒科疾病藥物指定，並且該指定是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能為批准的罕見兒科疾病產品申請頒發代金券。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見兒科疾病優先審查券。

審批後要求

一旦批准上市授權，如果沒有保持符合監管標準或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品以前未知的問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，將受到FDA的進一步審查和批准。藥品和生物製品製造商以及其他參與生產和分銷經批准的藥品和生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

我們或我們的合作伙伴根據FDA上市授權批准生產或分銷的任何藥品都將受到FDA的持續監管，無論生產國家/地區，其中包括記錄保存要求、藥物不良反應的報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、藥品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格管理上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息，並對藥品和生物製品製造商施加要求和限制，如

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與消費者廣告有關的直接問題，禁止在產品批准的標籤中未描述的產品用途或在患者羣體中宣傳產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。一家公司只能提出那些與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明，這些聲明必須得到FDA的批准，並與批准的標籤的規定一致。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商關於其產品標籤外使用的溝通。

發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准未決的申請或對已批准申請的補充、撤回批准、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制改正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

藥品營銷排他性

根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。例如，FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利市場獨家經營期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的另一種藥物基於相同活性部分提交的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科排他性是美國提供的另一種類型的營銷排他性。如果贊助商應FDA的書面請求在兒童身上進行臨牀試驗，則兒科排他性規定在另一段獨佔期內附加額外六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

生物仿製藥與排他性

平價醫療法案包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為生物相似或

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可與FDA許可的參考生物製品互換。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構以及製造此類產品的工藝相關的複雜性，對FDA仍在解決的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品還可以獲得美國兒科市場的獨家專利權。如果獲得兒科獨家專利權，將把現有的獨家專利期和專利條款增加6個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

FDA對陪伴者的監管 診斷

我們的候選產品可能需要使用體外培養診斷以確定合適的患者羣體。這些診斷通常被稱為伴隨診斷，作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面受FDCA及其實施條例和其他聯邦和州法規和條例的管轄。除非適用豁免，否則配套診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是上市前通知，也稱為510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。

如果伴隨診斷的使用對於藥物或生物製品的安全有效使用是必不可少的，那麼FDA通常會要求在批准治療產品的同時批准或批准診斷。2014年8月6日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了以下項目的開發和審批流程：離體配套診斷設備。“根據指南，對於像我們的產品候選產品這樣的新候選產品，配套診斷設備及其對應的藥物或生物候選設備應同時獲得FDA的批准或批准，以用於治療產品標籤中指示的用途。該指南還解釋説，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已被批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。2016年7月，FDA發佈了一份指導文件草案，旨在進一步幫助治療產品的贊助商和體外培養關於與這些產品的共同開發相關的問題的配套診斷設備。

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FDA通常要求配套診斷旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以便在批准治療的同時獲得對該診斷的PMA批准。對這些問題的回顧體外培養伴隨診斷與我們正在開發的那些候選治療方法的審查一起涉及FDA藥物評估和研究中心以及FDA設備和放射健康中心的審查協調。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請也需要繳納申請費。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明，當同一樣本由多個實驗室的多個用户多次測試時，該診斷產生可重現的結果。此外，作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含確保PMA最終批准所必須滿足的幾個條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在初步營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

美國境外的審批流程

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗、營銷授權、上市後要求以及我們候選產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。此外，對基因編輯技術、基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律方面的擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能想要使用的過程。

無論我們是否獲得fda對候選產品的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或產品上市前獲得國外監管機構的必要批准。

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這些國家的候選人。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等處罰。

歐盟藥品銷售授權條例

臨牀前研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟(EU)的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

臨牀前研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。臨牀前研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的GLP原則進行。特別是，臨牀前研究，兩者體外培養和體內必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和臨牀前研究的條件規定了一套規則和標準。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提出臨牀試驗申請或CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。

與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交一份單獨的CTA，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案副本和一份調查藥品檔案，該檔案包含有關被調查藥品的生產和質量的信息。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

在歐盟，根據歐盟監管制度，要獲得對研究用化學或生物製品的監管批准，必須提交營銷授權申請或MAA。候選醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能投放市場。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。

“集中MA”是歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(EMA)人用醫療產品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序發佈的，在整個歐盟範圍內有效。集中程序對某些類型的藥物是強制性的，例如：(1)來自生物技術過程的藥物產品，如基因工程，(2)

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含有指示用於治療某些疾病的新活性物質的醫藥產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病；(Iii)指定的孤兒藥物；以及(Iv)高級治療藥物產品，或ATMP，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。在某些其他情況下，應申請人的請求，也可使用集中程序。集中化程序很可能適用於我們正在開發的產品。

高級治療委員會，或CAT，與CHMP一起負責ATMP的評估。禁止酷刑委員會主要負責對非專利藥品管理計劃進行科學評價，並就提交MAA的每個非專利藥品管理計劃的質量、安全性和有效性起草意見草案。然後，在考慮到所確定的利益和風險的平衡情況下，CHMP在給出關於產品授權的最終建議時，將考慮禁止酷刑委員會的意見。儘管禁止酷刑委員會的意見草案提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，併發布了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在上市授權申請中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。

根據集中程序，在特殊情況下，CHMP可以在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對MA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一系列快速開發和審查計劃，例如Prime計劃，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性治療指定。2016年3月，EMA啟動了一項倡議，即優先藥物計劃，或Prime計劃，這是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這不是保證。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有條件為止。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成為一種“標準”的MA。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足這些條件，MA將停止續簽。此外，在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則MA也可被批准。當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一MA接近於有條件MA，因為它保留用於待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，並且申請人不持有授予MA所需的合法完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請者不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

MA的初始期限為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期。

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數據和營銷排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。在獲得MA後，參比藥品通常有資格獲得八年的數據獨佔性和另外兩年的市場獨佔性。如果獲得批准，數據排他性將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥/生物相似MA，並可以參考創新者的數據，但在參考產品在歐盟首次獲得授權後10年內，任何仿製藥/生物相似產品都不能上市。如果在十年的頭八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個十年的市場專營期可能延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

孤兒醫藥產品

歐盟指定“孤兒醫療產品”的標準原則上與美國相似。如果贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5%，或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不會在歐盟產生足夠的回報以證明投資是合理的，則該產品可被指定為孤兒產品。以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。

在申請MA之前，必須提交孤兒藥物指定申請。孤兒藥物指定使一方當事人有權獲得財政獎勵，如減少費用或免除費用，並有權使用集中程序。一旦獲得批准，孤兒藥品有權獲得批准的治療適應症的十年市場排他性。在十年的市場專營期內，主管當局不能就類似的醫藥產品接受MAA，或批准MA，或接受延長MA的申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交MAA時該指定仍在等待中，則不會。對於也符合商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，或者如果疾病的流行率超過了門檻，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時為同一適應症的類似產品批准MA：(1)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(2)申請人同意第二次申請孤兒藥品；或(3)申請人不能供應足夠數量的孤兒藥品。一家公司可以自願將一種產品從孤兒登記冊中刪除。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，即EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可以包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產，

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分銷、製造或臨牀試驗、運營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

歐盟對伴隨性診斷的監管

在歐盟，體外培養診斷醫療器械受到指令98/79/EC或IVDD的監管，該指令規定了投放市場、CE標誌、基本要求、合格評估程序、製造商和設備的註冊義務以及警戒程序。離體診斷性醫療設備必須符合指令中規定的要求，以及在國家一級實施的進一步要求(視情況而定)。

自體外診斷醫療器械法規2017/746或IVDR於2022年5月26日生效以來，對伴隨診斷的監管受到進一步要求的制約。IVDR將於2022年5月26日全面適用，但將有一個分級系統，延長許多設備的寬限期(取決於它們的風險分類)，然後它們必須完全符合該法規。

IVDR引入了一種新的伴隨診斷分類系統，現在專門定義為通過識別適合或不適合治療的患者來支持特定醫療產品的安全和有效使用的診斷測試。配套診斷必須接受通知機構的符合性評估。在頒發CE證書之前，被通知機構必須就以下情況徵求環境管理協會的科學意見：該藥品完全屬於藥品集中授權程序的範圍，或該藥品已通過中央程序授權，或該藥品的MAA已通過中央程序提交。對於其他物質，被通知機構可向國家主管當局或環境管理機構徵求意見。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據歐盟-英國退出協議的條款，在過渡期內，現有的歐盟醫藥產品立法繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在貿易與合作協議(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括對藥品生產設施的GMP檢查和發佈的GMP文件的相互承認，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將大規模相互承認。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，歐盟CTR等新立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。

自2021年1月1日起，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，包括大不列顛或GB；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。MHRA發佈了一份指導意見，説明在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在英國和北愛爾蘭運作。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國參與藥物研究、開發或商業化的任何企業相關。新的指南

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已透過《人類藥物規例(修訂等)規例》生效《2019年歐盟退出條例》，或《退出條例》。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，在英國退歐後，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中化程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了獲得英國MA將產品在英國商業化，申請者必須在英國建立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一。MHRA在決定GB授權的申請時，可以依賴歐盟委員會關於批准新的(集中程序)MA的決定；或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國(或冰島、列支敦士登、挪威)批准的MA能夠以GB授予。

國外有關藥品銷售許可的其他規定

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

其他醫療保健法律和合規性要求

製藥公司受到美國聯邦和州政府以及它們開展業務所在外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束，並可能限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全，以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。違反這些法律或其他政府法規可能會受到懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和業務削減或重組的指控。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付方的承保和報銷可能會有很大差異。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要公司分別為每個付款人提供產品使用的科學和臨牀支持。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。最後，配套診斷測試要求保險和報銷分開，並且不包括以下方面的保險和報銷

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與其配套的藥品或生物製品。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋範圍和報銷限制以及非專利(或生物相似)產品的替代要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了幾項改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

2010年3月，《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於，管理聯邦醫療保健計劃登記的條款，根據醫療補助藥品回扣計劃計算製造商根據醫療補助藥品回扣計劃欠下的回扣的新方法，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算年費。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政部門的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括從2020年5月1日至2022年3月31日暫停向提供者支付的聯邦醫療保險每財年總計2%的削減，以及減少對幾種類型的醫療保險提供者的支付。此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，歐盟一般數據保護條例(GDPR)對處理歐洲經濟區(EEA)內個人數據提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨着更多的合規義務和風險，包括更穩健

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監管機構強制執行數據保護要求，並可能對違規公司處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，保留了英國的GDPR或英國的國內法律。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

人力資本

截至2023年3月3日，我們有30名全職員工、兩名兼職員工和幾名顧問，其中大部分從事研發活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住和激勵我們的管理團隊以及我們的臨牀、科學和其他員工和顧問。我們股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵員工，使我們的利益和我們股東的利益與我們員工和顧問的利益保持一致。

設施

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，目前我們在那裏轉租了3748平方英尺的辦公空間，可用於公司、研發、臨牀、監管、製造和質量職能。

企業信息與併購

我們於1997年9月在田納西州以基因療法公司的名義註冊成立。我們於2001年更名為GTx，Inc.，並於2003年在特拉華州重新註冊。2019年3月6日，我們，當時以GTx，Inc.或GTx的身份運營，與私人持股的Onctal Treateutics，Inc.或Private Onctal以及我們的全資子公司Grizzly Merge Sub，Inc.或Merge Sub，Inc.簽訂了經修訂的合併和重組協議和計劃。根據合併協議，Merge Sub與Private Onctal合併並併入Private Onctal，Private Onctal作為吾等的全資附屬公司繼續存在(“合併”)。2019年6月7日，合併完成。GTX更名為Oncent Treateutics，Inc.，而仍然是我們全資子公司的Private Onctal更名為Oncent Oncology，Inc.。2019年6月10日，合併後公司的普通股開始在納斯達克資本市場交易，股票代碼為“ONCT”。

我們的主要執行辦公室位於12230 El Camino Real，Suite230，San Diego，CA 92130，我們的電話號碼是(858)4341113。我們的網站地址是www.oncternal.com。

我們根據修訂後的1934年證券交易法第13(A)或15(D)節，以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和8-K表格當前報告。我們在我們的網站上提供Www.oncternal.com在我們以電子方式將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們將在合理可行的範圍內儘快免費提供這些報告的副本。美國證券交易委員會建立了一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。該網站地址為Www.sec.gov。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。此外，我們對這些網站的URL的引用僅用於非活動文本引用。

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第1A項。RISK因子。

在決定購買或出售我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。我們不能向您保證以下風險因素中討論的任何事件都不會發生。如果實際發生以下任何事件，我們的業務、經營業績、前景或財務狀況都可能受到重大不利影響。這可能會導致我們普通股的交易價格下跌，您可能會損失全部或部分投資。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能影響我們的業務運營或財務狀況。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。到目前為止，我們主要專注於我們公司的人員配備、業務規劃、籌集資金、確定、收購和授權我們的候選產品，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們的ROR1 CAR T細胞療法ZiloverTamab和ONCT-808正在臨牀開發中，而我們的DAARI和後續CAR T項目正在臨牀前開發中。我們尚未證明有能力成功獲得營銷授權批准、製造商業規模的產品、或最終確定第三方代表我們這樣做的計劃、或開展成功的上市後授權產品商業化所需的銷售和營銷活動，也尚未為我們的候選產品開發任何配套的診斷測試(如有必要)。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何收入。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為4420萬美元和3130萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.583億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，並預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構對我們的任何候選產品的批准並可能將其商業化，以及尋求識別、評估、收購、授權或開發其他候選產品，這些損失將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，獲得這些候選產品的營銷授權批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些商業化活動的早期階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使我們的候選產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致股東損失全部或部分投資。

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我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件或根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加，特別是在我們進行正在進行的和計劃中的ZiloverTamab和ONCT-808臨牀試驗、繼續研發和啟動我們的其他開發計劃的臨牀試驗時，包括我們的臨牀前ROR1 CAR T和DAARI計劃，以及尋求監管部門批准我們當前的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化過程中取得進展，我們將需要向許可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我們從這些許可方和其他第三方那裏獲得或獲得了我們的候選產品，包括ZiloverTamab，以及我們ROR1 CAR T和DAARI計劃的任何候選產品。如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用，並且我們將需要向許可人和/或我們從其獲得產品候選產品的其他第三方支付版税。

由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過股權融資、債務融資、政府資金或其他資本來源的組合，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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進行臨牀試驗和臨牀前研究是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。

2021年4月，我們的表格S-3貨架登記聲明生效。未來根據S-3表格進行的銷售(如果有的話)將取決於各種因素，包括但不限於S-3表格的有效性、當時的市場狀況、我們普通股的交易價格、我們的公眾流通股以及我們的資本需求。2021年12月，我們簽訂了公開市場銷售協議SM，或與Jefferies LLC或銷售代理簽訂的銷售協議，根據該協議，根據S-3註冊表，我們可以發售總髮行價高達5,000萬美元的普通股。不能保證銷售代理將根據當時的市場條件或我們認為合適的數量或價格成功完成未來的銷售。此外，根據美國證券交易委員會的現行規定，截至提交本年度報告10-K表格時，我們的公眾持股量少於7,500萬美元，根據美國證券交易委員會的規定，只要我們的公眾持股量仍然低於7,500萬美元，我們在任何12個月期間使用擱置登記聲明通過首次公開發行證券籌集的資金不得超過我們公眾持有量的三分之一，這被稱為嬰兒擱置規則。截至2023年3月3日，我們的公開流通股約為5000萬美元，基於非關聯公司持有的53,955,099股已發行普通股，每股價格為0.93美元，這是我們普通股在2023年3月3日最後一次在納斯達克資本市場公佈的銷售價格。由於我們的公開流通股低於7500萬美元，我們將受到嬰兒貨架規則的限制，直到我們的公開流通股超過7500萬美元，這意味着我們在任何12個月期間只能根據貨架登記聲明出售最多三分之一的公開流通股。截至2023年3月3日，根據銷售協議，我們有能力增發最多約4180萬美元的普通股。我們將繼續受到我們S-3貨架登記聲明中嬰兒貨架規則的限制，直到我們的公眾流動資金超過7500萬美元，屆時, 我們可以根據表格S-3註冊聲明出售的證券數量將不再受到嬰兒貨架規則的限制。

截至2022年12月31日，我們的管理層和我們的獨立註冊會計師事務所在截至2022年12月31日的財政年度和截至2022年12月31日的財政年度的財務報表中得出結論，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。
 

我們截至2022年12月31日的年度經審計財務報表是在假設我們將作為一家持續經營的企業繼續存在的情況下編制的。持續經營業務列報基準假設我們將在可預見的未來繼續經營，並將能夠在正常業務過程中變現我們的資產和償還我們的負債，不包括任何調整，以反映我們無法作為持續經營業務繼續經營可能對資產或金額的可回收性和分類以及負債分類可能產生的未來影響。截至2022年12月31日，我們的管理層得出結論，基於預期的運營虧損和負現金流，我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業在該日期後的12個月內繼續經營存在很大的疑問

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財務報表已經發布。我們繼續經營下去的能力取決於我們通過股權發行或債務融資籌集額外資本的能力，包括根據自動取款機銷售協議未來可能出售普通股的能力。然而，我們可能無法及時或以優惠的條件獲得額外的融資，如果真的有的話。如果我們不能繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，並可能獲得低於這些資產在我們財務報表上的價值，很可能我們的股東可能會損失他們在我們身上的部分或全部投資。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的商業活動，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款或根本不願意提供額外的資金。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、政府資金或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對股東作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資(如果可用)可能有抵押品要求，或可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。

與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的候選產品的成功，這些候選產品處於臨牀或臨牀前開發階段。如果我們無法在臨牀開發中推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的臨牀階段候選產品ziloverTamab正在與伊布魯替尼聯合進行評估，這是一項針對復發或難治性MCL患者的3期註冊臨牀研究，以及針對CLL、MCL和MZL患者的1/2期臨牀研究。我們已經完成了1/2期臨牀研究中CLL和MCL患者的入選。此外，加州大學聖地亞哥分校正在進行的兩項由研究人員贊助的研究正在對ziloverTamab進行評估，目前正在招募患者：(I)與多西紫杉醇聯合治療轉移性去勢耐受前列腺癌的1b期臨牀試驗，以評估其安全性和有效性，並確定RP2D；以及(Ii)ziloverTamab與一種Bcl-2抑制劑venotclax聯合治療復發/難治性CLL患者的第二階段臨牀試驗。此外，我們正在開發ONCT-808，這是一種CAR T候選療法，將ROR1作為治療血液病和實體瘤的潛在療法，用於治療復發或難治性侵襲性B細胞淋巴瘤患者，包括以前CD19 CAR T治療失敗的患者。我們的研究還包括ONCT-534，一種研究中的雙作用雄激素受體抑制劑，正處於臨牀前開發的最後階段，可能用於治療去勢抵抗前列腺癌和其他雄激素受體依賴型疾病。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於各種因素，包括：成功啟動和完成臨牀前和臨牀研究，並取得良好結果；

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上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。如果我們無法開發我們的候選產品，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的候選產品可能在臨牀試驗中沒有有利的結果，或者如果有的話，也不會及時獲得監管部門的批准。

藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行或如期完成，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時間都可能失敗。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。

候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測該候選產品後來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。特別是，雖然ziloverTamab耐受性良好，並在1/2期臨牀試驗中顯示出良好的結果，以及在早期臨牀試驗中抑制ROR1信號，但我們不知道ziloverTamab在我們正在進行的臨牀試驗中的表現如何，包括第三階段全球註冊臨牀試驗，以及隨着患者登記參加此類試驗，一個或多個已報告的臨牀結果可能會發生實質性變化，並且這些結果可能不會在未來的任何其他臨牀試驗中複製，包括由於目標人羣的任何差異、藥物相互作用或我們試驗設計中的其他差異。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。此外，這些和任何未來的臨牀前和臨牀數據可能會受到不同的解釋和分析的影響。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。例如，在2022年4月，我們取消了ONCT-216的開發，並停止了對復發或難治性尤文肉瘤患者進行1/2期臨牀試驗的患者登記，儘管早期開發階段的結果很有希望。更有甚者, 我們不能向您保證，我們將能夠成功地將我們的臨牀前計劃從候選對象確定到第一階段臨牀開發。

由於上述原因，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。到2023年1月，贊助商可以向任何歐盟成員國提交臨牀試驗授權或CTA申請，以便在該成員國進行臨牀試驗。例如，歐盟(EU)與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或CTR，於2014年4月通過，並廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效，所有CTA申請必須在2023年1月31日之後使用這一程序。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的CTA，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制各不相同。

(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。2022年1月17日，英國藥品和保健品監管機構(MHRA)就重新制定英國臨牀試驗立法展開了為期8周的諮詢。諮詢於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與CTR保持一致，還是與之背道而馳，以保持監管靈活性。英國決定不將其法規與歐盟採用的新方法緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗在歐盟尋求營銷授權。

如果我們進展緩慢或無法適應現有要求的變化或採用管理臨牀試驗的新要求或政策，我們的發展計劃可能會受到影響。

我們的業務受到流行病風險的影響，例如新冠肺炎大流行。

新冠肺炎大流行繼續影響全球經濟活動。大流行，包括新冠肺炎或其他公共衞生流行病，可能導致我們或我們的員工、承包商，包括我們的CRO、供應商和其他合作伙伴無限期地被阻止開展業務活動，包括由於疾病在這些組織內傳播或政府當局可能要求或強制關閉。我們預計，新冠肺炎的預防措施可能會繼續直接或間接影響我們的臨牀試驗的時間表，包括我們對ZiloverTamab的全球3期研究。MCL或CLL患者如果因高齡和/或免疫抑制而患新冠肺炎，則他們患嚴重疾病的風險可能會增加，因此可能不願前往我們的研究中心參加我們的臨牀試驗。

雖然目前無法估計新冠肺炎可能對我們的業務產生的全部影響，但新冠肺炎新變種的持續傳播以及受影響國家/地區政府採取的措施，除了可能擾亂我們的臨牀試驗外，還可能擾亂供應鏈以及用於我們臨牀試驗或商業分銷的候選產品的製造或運輸，這可能會推遲我們正在進行的臨牀試驗，增加開發成本，或者削弱我們在獲得任何監管批准後將我們的候選產品成功商業化的能力，在任何一種情況下，都會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。目前，我們相信我們有足夠數量的ZiloverTamab臨牀

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試驗材料，以繼續治療我們臨牀試驗中的患者，至少到2024年底。然而，如果我們的第三方製造商，包括那些位於中國的製造商，由於新冠肺炎疫情或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境或其他突發公共衞生事件而遇到額外的製造困難，我們向臨牀試驗中的患者提供我們的候選產品或在獲得批准的情況下為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

新冠肺炎疫情和緩解措施也對全球經濟狀況產生了不利影響，可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時籌集資金的能力。新冠肺炎大流行或任何其他流行病的爆發對我們結果的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來事態發展，包括可能出現的關於病毒嚴重程度的新信息以及控制其影響的行動。此外，如果新冠肺炎大流行或任何其他流行病的爆發對我們的業務和財務業績產生不利影響，它也可能具有加劇本節描述的許多其他風險的效果。

我們當前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。我們正在進行ziloverTamab與ibrutinib聯合的兩個臨牀試驗：(I)治療復發或難治性MCL患者的3期全球註冊研究，以及(Ii)治療包括MCL、CLL在內的B細胞淋巴系統惡性腫瘤患者的1/2階段臨牀試驗，以及最近開放的MZL患者隊列試驗。對於我們計劃推進臨牀開發的其他臨牀前候選產品，我們將必須遵循相同的程序，如果我們決定在美國以外啟動臨牀試驗，還將被要求向外國監管機構提交監管文件。

我們不知道我們計劃中的試驗或研究是否會按時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗和臨牀前研究的開始、數據讀出和完成可因多種原因而推遲，包括與以下方面有關的延誤：

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此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果我們、進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會、FDA或類似的外國監管機構暫停或終止我們的臨牀試驗，我們也可能遇到延遲。監管機構可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或適用的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，如果我們決定在國外對我們的候選產品進行臨牀試驗，可能會出現額外的風險，可能會推遲這些臨牀試驗的完成。這些風險包括在其他國家登記的患者由於醫療實踐或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與其他國家監管制度相關的額外行政負擔，以及與其他國家相關的政治和經濟風險。根據我們與SPH USA簽訂的許可和開發協議，SPH USA有權在北京、香港、澳門、臺灣或中國地區生產、開發、營銷、分銷和銷售我們的ZiloverTamab、ROR1CAR T和ONCT-216候選產品，並有義務為該等候選產品在中國地區獲得監管部門的批准而進行所有臨牀前和臨牀開發活動。如果SPH USA對我們的候選產品進行的臨牀前研究或臨牀試驗引發了新的安全性或有效性問題，我們候選產品在美國和其他國家獲得監管機構批准的前景以及我們的業務可能會受到不利影響。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能

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被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

如果我們的候選產品的臨牀試驗延遲完成或終止，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品獲得產品收入的能力可能會被推遲。此外，延遲完成我們的臨牀試驗可能會增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

此外，許多導致或導致臨牀試驗終止、暫停或延遲開始或完成的因素也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。如果我們對候選產品進行配方或生產更改，或修改候選產品的給藥路線或劑量方案，我們可能需要進行額外的臨牀前或臨牀研究，以將修改後的候選產品與早期版本連接起來，或將新的劑量方案與臨牀試驗中使用的劑量方案連接起來。需要進行額外的臨牀前或臨牀研究可能會導致我們候選產品的審批或商業化延遲，這可能會縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並使我們的競爭對手能夠在我們之前將產品推向市場。在這種情況下，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能按照FDA或美國境外類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者來參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們的候選產品的臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、競爭臨牀試驗的可用性以及臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥以及任何正在開發的藥物。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的患者。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。例如，受CLL、MCL和MZL影響的患者數量有限，這些都是我們對ziloverTamab的初始目標適應症。我們還可能在識別和招募符合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的患者時遇到困難。如果我們無法找到足夠數量的符合條件的患者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。

我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們建立調查性臨牀試驗地點和招募患者參與我們試驗的速度，以及完成所需的隨訪期。對於我們的某些候選產品，包括ziloverTamab，我們目前計劃評估的情況是孤兒或罕見疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。我們臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願參與我們的臨牀試驗，包括存在針對類似患者羣體的並行臨牀試驗或獲得批准的治療方法，或者如果我們難以招募足夠數量的患者，則招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間表可能會推遲。我們無法為我們的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗站點來確保適當和及時地進行我們的臨牀試驗和臨牀前研究，雖然我們已經簽訂了管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

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我們不能向股東保證，我們在確定預期臨牀試驗時間表時使用的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他屬性或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制候選產品的標籤的商業形象，或導致其他嚴重的負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與腫瘤藥物的一般情況一樣，可能會有與使用我們的候選產品相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示出嚴重且不可接受的嚴重程度和流行率，或副作用的意外特徵。例如，我們正在進行的ziloverTamab與伊布魯替尼聯合使用的臨牀試驗，以及正在進行的由研究人員發起的ziloverTamab與其他療法聯合使用的臨牀試驗，可能會揭示基於正在評估的聯合療法的不良事件。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀試驗，導致候選產品的標籤更具限制性，或者推遲或導致FDA或類似的外國監管機構拒絕監管機構對候選產品的批准。與藥物相關的副作用也可能影響我們臨牀試驗的患者招募，或登記患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能會選擇放棄它們的開發，或將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業前景。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的未來研究計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

當我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，隨着它們的使用變得更加廣泛，患者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

56

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們可能無法為我們的某些候選產品保留孤兒藥物名稱，並且可能無法保持與孤兒藥物名稱相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒產品，這種罕見疾病或疾病通常被定義為在美國少於20萬人的患者羣體，或者在美國超過20萬人的患者羣體，但沒有合理的期望在美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，孤兒藥物指定由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)的科學意見批准。孤兒藥品委員會。如果贊助商能夠證明：(I)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)當提出申請時，此類疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，或者(B)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(Iii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者如果存在這種方法，藥品將對受這種疾病影響的人有重大好處。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。2020年6月, 我們宣佈，我們已經在美國獲得了治療MCL和CLL/小淋巴細胞性淋巴瘤的ZiloverTamab的孤兒藥物名稱。我們可能會為ZiloverTamab或我們的某些其他候選產品尋求額外的孤兒藥物名稱。不能保證FDA或歐盟委員會會為我們申請的任何適應症授予孤兒稱號，也不能保證我們能夠保持這樣的稱謂。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA或BLA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。在歐盟，適用的專營期為十年，但如果在第五年結束時，確定該產品不再符合其獲得孤兒指定的標準，包括證明該產品足夠有利可圖而不足以證明維持市場排他性是合理的，或者該疾病的流行率已超過門檻，則該專營期可縮短至六年。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病，前提是監管機構得出結論，如果後者被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則後者在臨牀上更優越。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

我們或我們的合作者將適用於基因療法或基於細胞的治療產品候選開發的監管環境是嚴格、複雜、不確定的，並可能發生變化。

57

導致此類候選產品的開發延遲或終止，或在獲得監管部門批准時的意外成本。

對涉及基因治療的產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。一個監管機構的批准可能並不代表任何其他監管機構可能需要批准什麼，負責監管基因治療產品、細胞治療產品和其他用基因組編輯技術創造的產品的人之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。例如，除了向FDA提交IND外，在美國啟動臨牀試驗之前，某些細胞治療產品和基因治療的人體臨牀試驗必須遵守美國國立衞生研究院涉及重組DNA分子的研究指南，或NIH指南。NIH的指導方針要求對人類基因轉移試驗進行監督，包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。因此，我們將受到FDA的嚴格監管，除了政府監管機構外，我們或我們的合作者對我們的候選產品進行臨牀試驗的每個機構適用的IBC和IRB，或者如果適當的話，中央IRB, 將需要審查和批准擬議的臨牀試驗。

類似的要求也適用於歐盟。EMA有一個高級治療委員會(CAT)，負責評估高級治療藥物產品(ATMP)的質量、安全性和有效性。ATMP包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物。CAT的作用是為提交給EMA的基因治療候選藥物的上市授權申請準備一份意見稿。在歐盟，基因治療藥物產品的開發和評估必須在相關歐盟指南的背景下進行考慮。EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。同樣，在其他司法管轄區也存在複雜的監管環境，在這些環境中，我們可能會考慮為我們的候選產品尋求監管批准，從而使監管環境進一步複雜化。因此，適用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們的任何候選基因治療產品，如CAR T，但目前仍不確定。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求，以及這些監管機構用來評估候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。涉及基因療法的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的候選產品和技術的審批過程更長、更嚴格、更昂貴。由於我們正在為疾病開發新的治療方法，而在這些疾病中，幾乎沒有使用新的終點和方法的臨牀經驗，因此FDA、EMA或類似的監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供具有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。對於許多基因定義的疾病來説，這可能是一個特別大的風險，由於這些疾病的患者人數較少，我們可能會單獨或與合作伙伴開發產品候選，並且設計和執行具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比針對患者人數較多的疾病更困難。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下生產和銷售利用基因療法的產品。即使我們的候選產品獲得了所需的監管批准，這些批准也可能在以後因法規的變化或適用的監管機構對法規的解釋而被撤回。

此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改對我們可能開發的任何候選產品的審批要求，或限制使用基因治療產品，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或當前或未來候選產品的開發或商業化的費用增加、延誤或其他障礙。

延遲或未能獲得將候選產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠的產品收入以維持業務的能力。

58

我們的候選產品要受到廣泛的監管和合規，這既昂貴又耗時，這樣的監管可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。

我們候選產品的臨牀開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不被允許銷售我們的候選產品。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。審批政策或法規可能會發生變化，FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA的BLA或NDA批准之前，我們不被允許在美國銷售我們的任何候選產品。類似的風險也存在於外國司法管轄區。

在獲得在美國或國外將候選產品商業化的批准之前，我們必須通過充分和良好控制的臨牀試驗的大量證據，並令FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，此類候選產品對其預期用途是安全有效的，對於生物製品，此類候選產品是安全、純淨和有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

59

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市藥品安全性的質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤，都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選產品商業化。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們最終完成臨牀試驗，並獲得我們候選產品的BLA、NDA或類似的外國營銷申請的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗的表現而批准，包括第四階段臨牀試驗，和/或實施REMS或類似的風險管理措施，這可能是必需的，因為FDA或類似的外國監管機構認為有必要確保批准後該藥物的安全使用。FDA或類似的外國監管機構也可能批准比我們最初要求的更有限的適應症或患者人數的候選產品，而FDA或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、適應症和開發計劃。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他適應症或其他候選產品的機會，這些產品可能具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不能準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可以通過合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品的寶貴權利，而保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利可能對我們更有利。

FDA對任何候選產品的快速指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為ZiloverTamab或我們的其他候選產品尋求快速通道認證。Fast Track計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品候選產品的過程。具體地説，如果新藥旨在單獨或與一種或多種藥物結合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。有了快速通道候選產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA或BLA的部分，如果贊助商提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

獲得快速通道認證不會改變產品審批的標準，但可能會加快開發或審批流程。即使FDA批准了這種指定，它實際上也可能不會導致更快的臨牀開發或監管審查或批准。此外，這樣的指定不會增加任何可能獲得Fast Track指定的候選產品在美國獲得營銷批准的可能性。

60

我們可能會通過EMA或歐盟的其他指定、計劃或工具尋求Prime指定，包括對我們的一個或多個候選產品進行有條件的營銷授權或在特殊情況下的營銷授權，而我們可能無法獲得這些授權。這樣的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得營銷授權的可能性。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求EMA Prime(優先藥品)指定或其他指定、計劃或工具。在歐盟，針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如Prime計劃，該計劃提供類似於美國突破性療法指定的激勵措施。Prime是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。指定Prime的好處包括在提交營銷授權申請之前任命一名報告員，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程更早的時候對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

即使我們認為我們的某個候選產品有資格獲得Prime，EMA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。EMA Prime方案或其他方案、指定或工具，即使獲得或用於我們的任何候選產品，也可能不會比根據傳統程序考慮批准的療法帶來更快的開發、監管審查或批准過程，也不能確保最終獲得批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格參加Prime計劃，EMA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定不縮短審查或批准的時間段。

受益於Prime認證的產品開發商可能有資格獲得加速評估(在150天內，而不是210天內)，從公共衞生角度來看，可能會對主要感興趣的醫藥產品或針對未得到滿足的醫療需求的產品授予加速評估，但這不能得到保證。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”上市授權。A有條件的營銷授權取決於生成缺失數據或確保增加安全措施所需滿足的條件。有條件營銷授權的有效期為一年，必須每年續簽一次，直到滿足所有相關條件。一旦提供了適用的待定研究，有條件的營銷授權就可以成為“標準”營銷授權。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足條件，營銷授權將停止續簽。此外，“在特殊情況下”，如果申請人能夠證明其在正常使用條件下，即使在產品獲得授權並須採用特定程序後，也不能提供有關其有效性和安全性的全面數據，則也可批准上市。當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這種類型的營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是針對將被批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而申請人並不持有授予營銷授權所需的法定完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不必提供丟失的數據，而且永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的上市許可是明確的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，則可能會撤回營銷授權。

歐盟的主管監管機構擁有廣泛的自由裁量權，在特殊情況下是否授予此類加速評估、有條件營銷授權或營銷授權，即使批准了此類評估或授權，我們也可能不會經歷比傳統程序更快的開發過程、審查或授權。此外，取消或威脅取消此類指定或營銷授權可能會給我們的候選產品的臨牀開發帶來不確定性或延遲，並威脅到我們候選產品的商業化前景。此類事件可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

61

我們可能在美國以外為我們的候選產品進行某些或部分臨牀試驗，FDA可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們未來可能會選擇在美國境外為我們的候選產品進行一項或多項臨牀試驗或部分臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國境外或其他司法管轄區進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據, 這將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化批准。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公開披露我們的臨牀研究和臨牀前研究的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析。在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，這種初步或基本的結果以及相關的發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的初步或背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據也仍然受到審計和核實程序的限制，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據或背線數據存在實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步數據或背線數據。

有時，我們也可能披露我們臨牀研究的中期數據。本次臨牀試驗和我們可能完成的未來臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣一個風險的影響，即隨着患者登記的繼續進行，在對數據進行更全面的審查之後，以及隨着更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。背線、初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們對其候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗數據的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定候選產品的價值、候選產品的批准或商業化前景，或我們公司的整體。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，股東和其他人可能不同意我們確定的重大信息或其他適當的信息包括在我們的披露中。我們決定不披露的信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們披露的中期、主要或初步數據與實際結果不同，或者其他人，包括監管機構，不同意我們基於對這些數據的分析得出的結論，我們獲得批准並將我們的

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候選產品可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們可能從FDA為我們的候選產品獲得的任何突破療法指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性治療稱號，包括ZiloverTamab。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。對於被指定為突破性療法的藥物或生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。該指定還包括與快速通道指定相同的計劃功能，包括對提交的保密協議或BLA進行滾動審查的資格。FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的資格，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件，並撤銷該稱號。

63

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行許多臨牀前研究和臨牀試驗。如果第三方未能按照GLP、GCP和其他要求及時進行臨牀試驗，可能會延誤或阻礙我們為候選產品尋求或獲得監管批准或將其商業化的能力。

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗和臨牀前研究，包括我們正在進行的ZiloverTamab臨牀試驗，以及我們的ROR1細胞療法和DAARI計劃的臨牀前研究。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和適用的法規要求進行臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們有協議管理我們的第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保其每一項臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，並且我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外, 我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規或美國以外的類似外國要求生產的產品進行。我們未能遵守這些法規可能需要我們重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

不能保證任何此類CRO、調查人員或其他第三方會為此類試驗投入足夠的時間和資源，或按合同要求履行職責。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們提交給FDA的任何BLA或NDA被推遲或拒絕。在我們決定進行臨牀試驗的外國司法管轄區也可能存在類似的風險。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產我們的臨牀和臨牀前開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品以及用於臨牀和臨牀前開發以及商業應用的相關原材料。

64

如果我們的任何候選產品獲得了市場批准，都可以進行製造。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA或其他監管機構的批准，檢查將在我們向FDA或類似機構提交BLA或NDA後進行。我們不控制第三方製造商的生產過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP或類似的國外要求來生產我們的藥品。如果這些第三方製造商不能成功地製造符合我們的規範和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，包括與製造高效力純化合物或其他產品相關的要求，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果監管機構未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴。, 其中任何一項都可能對我們產品的供應產生重大和不利的影響。

如果我們或第三方不執行我們的製造要求，不按商業上合理的條款執行，或不遵守cGMP或類似的外國要求，可能會在許多方面對我們的業務產生不利影響，包括：

此外，我們與任何第三方製造商沒有任何長期承諾或供應協議。我們可能無法與第三方製造商建立任何長期供應協議，或無法以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

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我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP或外國法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們目前的第三方製造商不能按協議履行，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換他們。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴第三方生產我們的候選產品並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、顧問和承包商簽訂保密協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們已經達成並可能尋求達成其他合作、許可和其他類似安排，但我們可能不會成功這樣做，我們可能沒有意識到此類關係的好處。

除了我們與上海醫藥控股有限公司、SPH美國公司和Celulity Inc.的合作外，由於開發或商業化產品候選產品所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求就我們候選產品的開發或商業化達成合作、合資企業、許可和其他類似安排。我們可能無法成功地為我們的候選產品建立此類合作，因為我們的研發管道可能不足，我們的候選產品可能被認為處於合作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為我們的候選產品具有證明安全性和有效性或重大商業機會所需的潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。我們不能肯定，在戰略交易或許可證之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

2018年4月，並於2019年8月修訂後，我們與AbbVie公司旗下的Pharmacclics，LLC簽訂了一項臨牀試驗和供應協議，為研究CIRM-0001提供ibrutinib。2022年6月，我們與Pharmacclics LLC簽訂了一項臨牀試驗和供應協議，為我們的全球研究Zilo-301第三階段研究提供伊布魯替尼。此類協議不要求我們支付任何預付成本、庫存採購成本、里程碑或特許權使用費承諾或其他財務義務。伊布魯替尼是B細胞中細胞信號的關鍵成分佈魯頓酪氨酸激酶的抑制劑，由Pharmacclics公司銷售，用於治療CLL和MCL患者。

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根據這兩項協議，Pharmacclics將為我們的每項研究免費提供最大總量的ibrutinib。根據與Pharmacclics的臨牀試驗和供應協議，我們被要求向Pharmacclics提供定期報告，包括安全數據報告，並就與監管機構關於ibrutinib的任何互動與Pharmacclics進行合作。如果臨牀供應協議終止，我們可能會產生大量額外成本，以便從Pharmacclics以外的來源獲得和購買ibrutinib，臨牀試驗可能會被推遲。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

在我們的任何候選產品可能獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴且耗時的審批後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監控產品的安全性和有效性。FDA或類似的外國監管機構也可能要求REMS或類似的風險管理措施，或作為我們候選產品的批准條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP或類似的外國要求和GCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括未預料到的類型、嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。FDA和類似的外國監管機構嚴格監管可能對藥品進行促銷的聲明。特別是，一個

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產品不得用於未經FDA或類似的外國監管機構批准的用途，如產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策的變化、FDA和類似的外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA和類似的外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和可比外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構(如EMA)在遷至阿姆斯特丹後發生的中斷以及隨之而來的人員變動，也可能會減緩新藥和生物製品或已批准藥品和生物製品的修改需要由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工及其監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰復燃或新變種的出現可能會導致進一步的檢查延誤。

針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制措施或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

我們的候選產品可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

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如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

我們候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且可能規模較小或與我們的估計不同。

癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療，包括靶向治療、免疫治療、化療、激素治療、手術或這些療法的組合被證明不成功時，可以進行二線治療。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。在擁有批准療法的市場上，不能保證我們的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於二線或一線療法。這可能會限制我們潛在的市場機會。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受晚期治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，如果沒有獲得監管部門對其他適應症的批准，包括用作一線或二線療法，我們可能永遠不會實現盈利。

我們打算尋求批准作為生物製品的任何候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

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ACA包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分且受控良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。類似的風險可能存在於外國司法管轄區。

我們相信，我們未來的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物在多大程度上可以替代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現或被指控不正當地推廣非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方藥提出的促銷聲明，如果獲得批准，我們的候選產品也將如此。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理促銷並避免對我們的候選產品進行標籤外促銷，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

第三方付款人越來越多地對藥品和服務的價格提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。

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與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

此外，我們或我們的合作者可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試，因為我們針對特定的特定人羣進行治療。一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，而不是為我們的候選產品尋求保險和報銷。雖然我們或我們的合作伙伴尚未為我們的候選產品開發任何配套的診斷測試，但如果我們開發了，出於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得批准、覆蓋範圍和足夠補償的能力存在重大不確定性。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准的產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發技術或產品候選比我們更快，或者他們的技術更有效，我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。特別是，免疫學、炎症和腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和其他研究機構可能在我們的目標指標上表現活躍，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗地點、招募患者參加臨牀試驗方面面臨競爭

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以及在識別和許可新產品候選方面。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的任何候選產品在腫瘤適應症方面獲得批准，如CLL、MCL或MZL，它們將與已批准或正在開發的旨在治療與我們目標相同的癌症的小分子療法、生物製品、基於細胞的療法和疫苗展開競爭，包括通過可能被證明更有效、副作用更少、製造成本更低、更便於管理或與我們開發的任何候選產品相比具有其他優勢的方法。除了與針對類似適應症的其他療法競爭外，還有許多其他公司和學術機構專注於與我們的候選產品相似的靶點和/或治療相同適應症的不同科學方法。我們面臨着來自這些公司的競爭，在尋求任何未來的潛在合作以合作我們的候選產品時，以及在任何批准的產品的潛在商業競爭中。

自2014年靶向治療和FDA批准伊布魯替尼治療CLL以來，CLL的治療取得了重大進展。目前已批准了三類靶向治療CLL患者：BTK的抑制劑，B細胞細胞信號轉導的關鍵成分，如艾伯維和強生銷售的伊布魯替尼，以及阿卡拉布替尼，阿斯利康銷售的Calquence；B細胞淋巴瘤-2蛋白的抑制劑，如艾伯維銷售的Venotclax和Venclyxto，以及羅氏/基因泰克；以及磷脂酰肌醇3-激酶或PI3K的抑制劑，其中包括由Gilead Sciences，Inc.銷售的idelalisib，Zydelg，和由Verastem，Inc.銷售的，名為Copiktra的duvelisib。這些靶向療法現在是推薦的一線和復發或難治性CLL患者治療方案的核心，已經實現了85%-90%的客觀應答率，65%-90%的兩年PFS，以及75%-95%的兩年總存活率。對於有特定預後因素的患者，結果更差，例如17p或11q染色體缺失；對於使用伊布魯替尼治療的復發或難治性CLL患者，報告的PFS為50%-75%。雖然CLL是可以治療的，但它通常仍然是不可治癒的，患有CLL的患者通常會經歷癌症的復發。此外，臨牀醫生正在通過多項臨牀試驗研究他們在早期疾病中的潛力。

有幾種治療方案可用於治療MCL。新診斷的患者通常用利妥昔單抗聯合稱為CHOP的化療方案進行治療，CHOP方案由環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼和強的鬆組成。替代化療方案包括波特佐米或苯達莫司汀。臨牀上對化療有反應的患者可能會成為另一種治療方法的候選對象，即自體幹細胞移植，在這種方法中，使用放射和/或化療來消除患者的免疫細胞，包括殘留的MCL細胞。最近，ibrutinib被FDA加速批准用於治療復發的MCL。此外，另外兩種BTK抑制劑acalabrutinib(Calquence)和zanubrutinib(Brukinsa)已被FDA批准用於治療復發的MCL患者。這些療法持續給予較長的時間，使用它們可能會產生嚴重的毒性。

在美國，目前治療侷限性尤文肉瘤患者的標準療法是聯合化療藥物，包括長春新鹼、阿黴素和環磷酰胺，並交替使用異環磷酰胺和依託泊苷-這種療法被稱為VDC/IE。對該療法有反應的患者可能是腫瘤切除和持續治療的候選對象，總共14至17個週期。然而，這種治療方案與顯著的毒副作用有關。轉移性疾病的患者通常採用VDC/IE或該療法的變種，並採用更高或更高的壓縮劑量。此外，還可以輔以局部放射治療或全身放射治療，然後進行自體造血幹細胞移植。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或在我們收回開發和

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將我們的候選產品商業化。如果我們不能有效地競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會，如果獲得批准，可能會受到不利影響。

如果我們產品的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們致力於通過我們的產品候選解決所有情況的確切發病率和流行率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數、具有我們認為將是批准的適應症的特定指示階段或治療歷史的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。我們所有候選產品的總潛在市場最終將取決於監管機構批准的適應症和我們每個獲準銷售的候選產品的最終標籤中包含的診斷標準、替代療法的可用性以及我們候選產品相對於這些替代療法的安全性、便利性、成本和有效性、醫學界和患者的接受度、藥品定價和報銷。美國、其他主要市場和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為我們的一些潛在目標人羣非常少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或取代我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來完成這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們的產品不能成功地商業化, 無論是我們自己，還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在大多數其他國家/地區獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及監管臨牀試驗、商業銷售、製造、定價和分銷

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候選產品。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，包括：

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

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這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們依賴管理層的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理層或其他關鍵人員，我們的業務將受到影響。

我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是我們的首席執行官，以及我們高級管理團隊的其他成員。這些人中的任何一個失去服務都可能延遲或阻止我們產品流水線的成功開發、我們計劃中的運營的開始或完成、計劃中的臨牀試驗或我們候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們目前不為任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理人員以及科學和臨牀人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

截至2023年3月3日，我們有30名全職員工和2名兼職員工。隨着我們繼續研究和開發活動，追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、研究、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為公司提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的

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產品候選和有效競爭在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們受到各種外國、聯邦和州醫療保健法律法規的約束，如果我們不遵守這些法律法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：

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確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務做法，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的諮詢安排，其中一些人獲得了股票期權作為所提供服務的補償，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，利潤減少以及我們業務的縮減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰。, 包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們有利可圖地銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經《醫療保健和教育和解法案》(Healthcare And Education Conciliation Act)修訂，統稱為ACA。在ACA的條款中，ACA對我們的潛在產品候選人具有重要意義：對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立了不可抵扣的年費；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了公共衞生計劃下有資格享受折扣的實體；提高了製造商根據聯邦醫療補助藥品返點計劃必須支付的法定最低退税；創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是從2021年2月15日到2021年8月15日通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及

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對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，其中包括減少向提供者支付的醫療保險，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法規的後續立法修訂，該法案將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，鑑於處方藥成本不斷上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限是藥品製造商平均價格的100%。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，ACA、這些新法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

在包括歐盟在內的外國司法管轄區，如果獲得批准，類似的發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。例如，2021年12月，通過了關於衞生技術評估或HTA的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。該規定於2022年1月生效，將於2025年1月12日起適用，旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的歐盟層面的聯合臨牀評估提供合作基礎。該法規預計有三年的過渡期，並將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新醫療技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發商可以向HTA當局尋求建議，確定新興醫療技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。

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個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人數據的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與美國和國外臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的運營、財務業績和業務產生實質性的不利影響。

隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告等方面實施了某些標準。大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA修訂後頒佈的隱私和安全法規的約束。任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接起訴，也可以根據協助教唆或共謀原則起訴。因此，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。此外，我們可能會保留在整個臨牀試驗過程中、在我們的研究合作過程中以及直接從參加我們的患者援助計劃的個人(或他們的醫療保健提供者)那裏獲得的與健康相關的敏感信息或其他個人信息。因此，我們可能會受到州法律的約束，要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。

某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。例如，加州消費者隱私法案，或CCPA，於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任，聯邦一級和其他州也提出了許多類似的法律。此外，加州隱私權法案，或CPRA，被加州居民投票通過成為法律，並對CCPA進行了重大修訂。它對在加州做生意的覆蓋範圍內的公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序，以及選擇退出敏感數據的某些使用。它還創建了一個新的加州數據保護機構，專門負責執法，這可能會導致在數據保護和安全領域對加州企業進行更嚴格的監管審查。受CPRA約束的企業的實質性要求於2023年1月1日生效，並將於2023年7月1日起執行。弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州也通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律, 反映了美國更嚴格的隱私立法的趨勢。此類法律的頒佈可能會有潛在的衝突要求，這將使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

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在歐盟，GDPR於2018年5月生效，對處理歐洲經濟區(EEA)內個人數據提出了嚴格要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到尚未被發現為此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，目前歐盟和美國之間的轉移機制的有效性和持久性仍不確定。例如，歐盟法院或CJEU限制組織如何合法地將個人數據從EEA轉移到美國，方法是使為國際轉移目的而從歐盟轉移到美國的數據的商定框架(稱為隱私盾牌)無效，並對標準合同條款的使用施加進一步限制。2022年3月，美國和歐盟宣佈了一項新的監管制度，旨在取代無效的法規；然而，除了總裁·拜登於2022年10月7日簽署的關於加強對美國信號情報活動的保障的行政命令之外，這一新的歐盟-美國數據隱私框架尚未得到實施。在CJEU裁決後，歐洲法院和監管機構的裁決對國際數據傳輸採取了限制性做法。在監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引的情況下，我們不能在我們經營或擬經營的地區之間轉移個人資料, 包括無法使用標準合同條款和/或開始採取執法行動的情況，它可能會影響我們的運營方式，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，自2021年1月1日以來，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的2018年英國數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，可能會在不同的司法管轄區以不一致的方式修改、解釋和應用，並可能與彼此或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。如果我們或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問未能遵守適用的聯邦、州或地方監管要求，我們可能會受到一系列監管行動的影響，這些監管行動可能會影響我們或我們的承包商開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會損害或阻止我們能夠商業化的任何受影響產品的銷售，或者可能會大幅增加我們產品的開發、商業化和營銷的成本和支出。任何威脅或實際的政府執法行動也可能產生負面宣傳，並要求我們投入大量資源，否則這些資源可以用於我們業務的其他方面。越來越多地使用社交媒體可能會導致責任、數據安全遭到破壞或聲譽受損。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商將使用生物材料、有效的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品和生物製劑以及可能對人類健康和環境安全構成危險的化合物。我們的歷史業務以及我們第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

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此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們目前總共擁有1,000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們和我們未來的任何潛在合作伙伴將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，而任何不這樣做將導致制裁，這將對我們的業務造成實質性損害。

如果我們和我們任何潛在的未來合作伙伴成功地將我們的產品商業化，fda和外國監管機構將要求我們和我們任何潛在的未來合作伙伴報告某些

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有關不良醫療事件的信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們任何潛在的未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或我們未來的任何潛在合作伙伴或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。

我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來的潛在合作伙伴的計算機系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

美國聯邦、各州和外國政府已經通過或提議了關於收集、分發、使用、安全和存儲與健康相關的個人信息和其他個人信息的要求，聯邦和州消費者保護法正在適用於執行與在線收集、使用和傳播數據相關的法規。儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO和其他承包商、顧問和合作者的計算機系統很容易受到計算機病毒、網絡安全威脅、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或導致未經授權披露或訪問個人或其他機密信息，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷, 無論是由於我們商業機密的丟失還是其他類似的中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。即使我們與此類供應商、承包商或其他組織有合同保護，但與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們產生包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因違反某些隱私和安全法律而面臨鉅額罰款、處罰或責任。

如果發生信息技術系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷，我們的業務和運營可能會受到影響。

我們收集和維護開展業務所需的數字形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量的機密信息，包括客户、我們的員工和承包商的知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。

儘管實施了安全措施，但我們的信息技術系統以及我們當前和未來的任何CRO和其他承包商、顧問和合作者的信息技術系統很容易受到計算機病毒和惡意軟件(例如勒索軟件)、惡意代碼、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或服務降級攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者或組織內部人員或有權訪問組織內部系統的人員的未經授權訪問或使用的攻擊、中斷和損壞。我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要地震斷層和火區，而位於主要地震斷層和火區附近並被鞏固在某個地理區域對我們的最終影響尚不清楚。自然災害造成的任何業務中斷都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。此外，對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專門知識廣泛的複雜、有組織的團體和個人實施的。因新冠肺炎而生

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在大流行期間，由於我們對互聯網技術的依賴和我們遠程工作的員工數量增加，我們還可能面臨更多的網絡安全風險，這可能會為網絡罪犯利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們認為到目前為止，我們沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或者導致未經授權泄露或訪問個人或其他機密信息，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業機密丟失還是其他類似的中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。即使我們與此類供應商、承包商或其他組織有合同保護，但與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們產生包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任。, 我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反某些隱私和安全法律的行為而受到鉅額罰款、處罰或責任。我們維持網絡責任保險；然而，該保險可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或被破壞而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(1)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括那些要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(2)製造標準，包括cGMP和類似的外國要求；(3)美國和國外的聯邦、州和外國數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(4)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利, 這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於，施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減我們的業務。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

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我們受制於出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法、以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當付款或任何其他有價值的公共或私營部門收受款項。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理商、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失出口或進口特權、取消資格、重新評税、違約和欺詐訴訟。, 名譽損害和其他後果。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略交易，如收購公司、資產購買和知識產權、產品或技術的外部許可或內部許可，類似於我們在內部許可和獲得當前候選產品方面的方法。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。如果我們不能保護我們的知識產權，或者如果我們的知識產權不足以滿足我們的技術或我們的候選產品，我們的競爭地位可能會受到損害。我們通常尋求通過在美國和海外授權或提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利申請對我們的業務非常重要。我們或我們的許可人的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非且直到此類申請頒發專利，且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍內。我們不能保證我們或我們許可人的專利申請將導致專利被頒發，或者已頒發的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證專利一旦頒發，將不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這些不確定性和/或

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限制我們適當保護與我們的候選產品相關的知識產權的能力，可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

儘管我們在美國和其他國家擁有並許可已頒發的專利，但我們不能確定我們或我們的許可人的其他美國未決專利申請、相應的國際專利申請和某些國家的專利申請中的權利要求將被美國專利商標局或美國專利商標局或外國的專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定如果受到挑戰，我們或我們的許可人已頒發的專利中的權利要求不會被認定為無效或不可執行。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們、我們的許可人或我們未來的任何潛在合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，如果我們未能遵守針對我們從第三方許可的技術的運營活動來控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，我們就沒有權利這樣做。我們也可能需要許可方的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。我們不能確定我們的許可人的專利起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去我們許可的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問、被許可人、合作伙伴和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但任何這些方都可能違反此類協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

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如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，包括ZiloverTamab、ONCT-808和ONCT-534，或者我們與許可方的業務關係發生中斷，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們是幾個許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務重要的知識產權權利，我們未來可能會簽訂其他許可協議。例如，我們授權知識產權開發和商業化ZiloverTamab和基因工程細胞治療產品，包括來自加州大學董事會的ONCT-808。我們還授權知識產權來開發和商業化我們DAARI計劃中的候選產品，包括田納西大學研究基金會的ONCT-534。

我們的許可協議規定，我們預計未來任何許可知識產權的許可協議都將要求我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或版税和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到與破產相關的訴訟，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。

我們可能需要從第三方獲得許可以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們不能保證不存在第三方專利，如果沒有這樣的許可，可能會對我們的候選產品強制執行。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或就我們的銷售而言，我們一方有義務支付版税和/或其他形式的賠償。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們和我們許可方的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們和我們的許可方的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。

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此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來擁有或許可的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有或許可的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可執行專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們或我們許可方的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們和我們許可方的專利可能不包括我們的候選產品，或者可能在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們和我們的許可人的專利可能受到第三方向美國專利商標局提交現有技術的第三方發行前的提交，或捲入反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查或PGR、各方之間的審查或IPR，或在USPTO或外國專利局挑戰我們或我們的許可人的專利權的其他類似程序。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如，我們不能確定沒有無效的在先技術，而我們或我們的前輩或我們的許可人和專利審查員在起訴期間沒有意識到這一點。不能保證與我們的專利和專利申請或我們的許可人的專利和專利申請相關的所有潛在先前技術都已找到。也不能保證沒有我們、我們的前輩或許可人知道的、但我們不相信會影響我們的專利和專利申請或許可人的專利或專利申請中的權利要求的有效性或可執行性的先前技術，儘管如此，最終可能會被發現影響權利要求的有效性或可執行性。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們或我們許可人的專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款。這種專利權的喪失、排他性的喪失或專利權利要求的縮小, 無效或不可強制執行可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們或我們的許可方的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

我們或我們的許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。因此，我們或我們的許可人可能會錯過加強我們專利地位的潛在機會。我們或我們的許可人的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式缺陷，例如在適當的優先權權利要求、庫存、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我方或我方許可方的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。如果我們或我們的許可人，無論是現在的還是將來的，未能建立、維護或保護我們的專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或取消。如果我們的許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

作為第三方的被許可方，我們依賴第三方提交和起訴專利申請，維護專利，並根據我們的一些許可協議保護被許可的知識產權。對於我們的某些專利或專利申請和其他知識產權，我們過去沒有也沒有對這些活動擁有主要控制權。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可的專利的執行或對任何聲稱以下內容無效的索賠進行抗辯

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即使我們被允許執行或保護這些專利，我們也將需要我們許可方的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。如果我們的任何許可人或我們未來的任何許可人或未來的合作者未能適當地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，即使我們有權控制對我們從第三方獲得或許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的前輩或許可人及其律師在我們控制專利起訴之前的行為或不作為的不利影響或損害。

我們從各種第三方獲取或許可的技術可能會受到保留權利的約束。我們的前輩或許可人通常根據他們與我們的協議保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途的權利，發表與該技術相關的研究的一般科學發現的權利，以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的前輩或許可人是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

如果我們利用已獲得或許可的技術的能力受到限制，或者如果我們失去了關鍵的許可內技術的權利，我們可能無法成功地開發、超出許可、營銷和銷售我們的產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的業務戰略有賴於成功地將授權和收購的技術開發成商業產品。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、獲得許可或營銷和銷售我們的候選產品的能力。

我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對總部位於美國的公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們已經獲得或獲得許可或未來可能獲得或許可的一些知識產權可能是通過使用美國政府資金產生的，因此可能受到某些聯邦法規的約束。例如，ZiloverTamab和ONCT-216的一些研究和開發工作是由政府研究補助金資助的。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求，或(Iii)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含這些發明的產品或通過使用任何這些發明生產的產品基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可很可能在美國大量製造，或者在這種情況下國內製造在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構可以放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們未來的任何知識產權也是通過使用美國政府資金產生的，那麼《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。關於州資助，特別是通過加州再生醫學研究所(CIRM)提供的資金，該研究所已為#年ZiloverTamab的研究提供資金

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與伊布魯替尼和一種新型的抗癌幹細胞靶向治療相結合，受贈者有一定的義務，國家或CIRM有一定的權利。例如，受贈人有義務分享知識產權，包括由CIRM資助的研究產生的研究成果，用於加州的研究。此外，如果加州政府確定有必要採取行動，因為我們或受贈人未能實現CIRM資助的技術的實際應用，因為我們未能遵守商定的獲取和定價要求，或者因為有必要採取行動應對加州州長宣佈的公共衞生緊急狀態，則加州政府可以行使遊行權利。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們依賴於被許可方關係，與我們合作伙伴的任何糾紛或訴訟，或者任何相關協議的終止或違約都可能減少我們可用的財務資源，包括里程碑付款和未來的特許權使用費收入。

我們現有的合作可能不會繼續或成功，我們可能無法達成未來的合作安排，以開發我們未合作的資產並將其商業化。如果我們的任何合作伙伴違反或終止了他們與我們的協議，或者以其他方式未能成功地開展他們的合作活動，我們根據這些協議進行的產品開發將被推遲或終止。與我們的合作者(與我們和/或與一個或多個第三方)也可能發生糾紛或訴訟，包括與我們的合作者一起開發的知識產權、專有技術或技術的所有權問題。此類糾紛或訴訟可能對我們的一個或多個候選產品的權利產生不利影響，並可能延遲、中斷或終止某些潛在產品的合作研究、開發和商業化，造成知識產權所有權的不確定性，或者可能導致訴訟或仲裁。此外，我們的合作伙伴或合作伙伴的業務或財務狀況大幅下滑或惡化可能會導致預期收入和我們預期的投資回報的損失。任何這些問題的發生都可能既耗時又昂貴，並可能對我們的業務產生不利影響。

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我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。但是，我們或我們的被許可人的研究、開發和商業化活動可能會受到指控，即我們或我們的被許可人侵犯或以其他方式侵犯了第三方擁有或控制的專利或其他知識產權。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們或我們的被許可人制造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請稍後可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至2022年12月31日，沒有第三方對我們提出專利侵權索賠，但其他人可能持有專有權利，可能會阻止我們的候選產品上市。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝有關的活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或開發我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝，或者這些專利中任何一項所需的許可是否會在商業上合理的情況下提供

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條件，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或工藝，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們和/或我們的許可人可能被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們的任何許可人或未來的潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品的專利，被告可以反訴我們或我們的許可人的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請或我們的許可方提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我方有利，與我方或我方許可方知識產權有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我方產生鉅額費用，並可能分散我方技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們或我們的許可方可能沒有足夠的財務或其他資源來充分開展或參與此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能比我們或我們的許可方更有效地承擔此類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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派生或幹擾程序可能是確定發明優先權所必需的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得權利許可。

為了確定發明在我們或我們的許可人的專利或專利申請方面的優先權，可能需要由第三方發起的、由我們或我們的許可人提起的、或由美國專利商標局或外國專利局宣佈的派生或幹擾程序或類似的程序。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們或我們的許可方對此類訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在該制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。在2013年3月之後但在我們可以因此被授予涵蓋我們的發明的專利之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，即使我們在該第三方做出該發明之前做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可方是第一個(1)提交與我們的候選產品相關的專利申請或(2)發明我們或我們的許可方的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交也不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們或我們的許可人的專利主張無效，如果第三方首先作為地區法院訴訟中的被告提出質疑，這些權利主張就不會無效。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人已頒發的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們或我們的許可方的專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度

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第三方專利。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們和我們的許可方在未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合還造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、USPTO或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們或我們的許可人獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們的候選產品相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期限延長，我們的業務可能會受到損害。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和細節，我們或我們的許可方的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們或我們的許可人的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

雖然我們和我們的許可人已經在美國和某些其他國家頒發了專利和待處理的專利申請，但在世界各地提交、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們或我們的許可方沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步出口

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這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們和我們許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們或我們的許可方可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們或我們的許可方在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的許可方被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們和我們的許可人的專利和/或申請的有效期內，定期維護費、續期費、年費和各種其他政府專利和/或應用費用將在不同的時間點支付給美國專利商標局和各個外國專利局。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依賴第三方在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

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在生物製藥行業，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在生物製藥行業是很常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他生物製藥公司，或以前可能曾向其他生物製藥公司提供或目前可能正在向其他生物製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的交易價格可能波動很大，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動性，投資者可能無法以高於或高於買入價的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，包括：

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此外，在過去，在生物製藥公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

我們的股東在公開市場上出售相當數量的普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。截至2022年12月31日，我們的已發行普通股中有52,799,710股可以在公開市場上自由交易，不受限制，除非它們被我們的附屬公司之一購買。

截至2022年12月31日，根據我們的股權激勵計劃，受已發行認股權證、期權或為未來發行而保留的普通股多達14,165,424股，將有資格在各種歸屬時間表的規定和1933年證券法(修訂後)或證券法下的第144條和第701條允許的範圍內在公開市場上出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

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我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

我們修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將成為我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司章程規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟、或任何針對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟的獨家法院。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。然而，通過同意這一條款，股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的章程中選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們使用淨營業虧損或NOL、結轉和其他税務屬性的能力可能會受到限制

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期(如果有的話)。截至2022年12月31日，我們的聯邦和州NOL結轉分別約為9910萬美元和1.016億美元。約7280萬美元和20萬美元的NOL分別不會到期，剩餘的聯邦和州NOL結轉將分別於2033年和2029年開始到期，除非以前使用過。截至2022年12月31日，我們的聯邦和州研發信貸結轉金額分別約為290萬美元和220萬美元。聯邦研發信貸

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結轉將於2034年開始到期，除非以前使用過。國家研發信用額度不會到期。
 

根據税法，在2017年12月31日之後的應納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2017年12月31日之後的應税年度產生的聯邦NOL每年只能用於抵消我們應税收入的80%。根據守則第382及383條，如果重要股東的所有權權益在三年期間累計變動超過50個百分點，我們的NOL及研發税收抵免結轉可能會受到年度限制。我們利用NOL結轉和其他税收屬性來抵消未來應税收入或税收負債的能力可能會受到所有權變化的影響，包括我們合併後產生的變化，如下文所述。我們尚未確定合併或其他交易導致我們所有權的累計變化金額，或因此而對我們利用NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的任何限制。如果我們賺取應税收入，這些限制可能會導致我們未來的納税義務增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已經記錄了與我們的NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值準備金。

我們在合併前持有或有價值權(CVR)的股東可能不會收到CVR的任何付款，否則CVR可能到期時毫無價值。

2019年6月7日，關於合併，我們簽訂了CVR協議，該協議隨後於2021年11月1日進行了修訂。根據CVR協議，我們在緊接合並前登記在冊的股東，在緊接合並前持有的普通股中，每持有一股CVR即可獲得一份CVR。

經於2021年11月1日修訂後，CVR協議使CVR持有人有權獲得：(I)我們在合併完成後15年期間或CVR期限內從導致向第三方授予、銷售或轉讓DAARI技術的交易(如有)中獲得某些淨收益的50%；以及(Ii)我們在CVR期限內採用DAARI技術的產品淨銷售額的5%。截至2022年12月31日，未發生任何與DAARI技術相關的交易或淨銷售額。

CVR不可轉讓，不會有任何投票權或股息權，並且不會就CVR可能應付的任何金額產生利息。因此，於緊接合並前登記在冊的任何股東收取有關CVR的任何未來付款或從中獲取任何價值的權利，將完全視乎CVR協議所指定的時間段內是否發生上述事件而定，如該等事件在CVR協議所指定的時間段內因任何原因未能實現，則將不會根據CVR支付任何款項，而CVR將會毫無價值地到期。此外，我們(作為GTx的利益繼承者)已同意僅使用商業上合理的努力來開發DAARI產品，但有一定的限制，這允許在確定我們需要使用哪些努力來開發DAARI產品時考慮各種因素，並且我們沒有被要求採取所有可能的行動來繼續努力開發DAARI產品。因此，在某些情況下，我們可能不需要繼續努力開發DAARI產品，或可能將資源分配給其他項目，這將對CVR的價值(如果有的話)產生不利影響。此外，CVR將是本公司的無擔保債務，CVR項下的所有付款、CVR協議和CVR項下的所有其他債務以及與此相關的任何權利或索賠將從屬於我們所有當前或未來優先債務的全額優先付款。最後，美國聯邦政府對CVR的所得税待遇尚不清楚。沒有法律機構直接處理美國聯邦所得税對CVR收付款的處理，也不能保證美國國税局不會斷言，或者法院不會維持, 這一立場可能會給CVR的持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

一般風險因素

我們未能滿足納斯達克資本市場的持續上市要求，可能會導致我們的普通股被摘牌。

如果我們不能滿足納斯達克資本市場或納斯達克的持續上市要求，如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，

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當您想出售或購買我們的普通股時，會削弱您的能力。如果發生退市事件，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動會允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性、防止我們的普通股跌至納斯達克最低買入價要求以下，或者防止未來不符合納斯達克的上市要求。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議上。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。我們必須遵守交易法的報告要求，其中包括我們必須向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案條款而採納的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了其他規則和規定，例如適用於我們的強制性“薪酬話語權”投票要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

適用於上市公司的規則和條例大幅增加，並可能繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，這些規則和條例使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量費用來維持相同或類似的承保範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者如果我們未能滿足一位或多位分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。此外，我們的獨立註冊會計師事務所必須證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們被要求升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；以及僱用額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師不能得出結論，我們對財務的內部控制

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報告是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們未來可能會捲入證券集體訴訟，這可能會轉移管理層的注意力，對我們的業務產生不利影響，並使我們承擔重大責任。

在過去，證券集體訴訟經常是由於證券市場價格的波動而對公司提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了顯著的股價波動。

我們未來可能參與的任何訴訟都受到內在不確定性的影響，調查、辯護和解決可能會花費高昂和時間，並將分散我們管理層的注意力以及財政和其他資源。訴訟的結果必然是不確定的，我們可能會被迫花費大量資源來為未來的訴訟辯護，我們可能不會獲勝。我們可能參與的任何訴訟都可能導致繁重或不利的判決，上訴或支付鉅額金錢損害賠償或罰款後可能無法逆轉，或者我們可能決定以同樣不利的條款提起訴訟，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或股票價格產生不利影響。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場最近經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、通貨膨脹、失業率上升以及經濟穩定性的不確定性。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對此類衝突而實施的制裁，包括烏克蘭的衝突，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家和其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

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項目1B。未解決教育署工作人員評論。

不適用。

項目2.新聞歌劇。

我們的主要行政辦公室位於加利福尼亞州聖地亞哥，我們在那裏轉租了3748平方英尺的辦公空間，主要用於公司、研發、臨牀、監管、製造和質量職能。這種轉租將於2023年7月31日到期。

項目3.法律程序NGS。

不適用。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

101

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

市場信息。

我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌上市，股票代碼為“ONCT”。截至2023年3月3日，我們的普通股約有112名登記持有者。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀人和其他受託人的名義持有的。

股利政策。

我們從未宣佈或支付過我們普通股的任何股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。

最近出售的未註冊證券。

沒有。

第六項。[R已保存].

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下討論應與本年度報告其他部分的綜合財務報表和相關附註及其他財務信息一併閲讀。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們對業務和未來財務業績的計劃和戰略有關的信息，包括基於當前信念、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定因素和假設。您應閲讀本年度報告的“風險因素”部分，討論可能導致我們的實際結果和選定事件的時間與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的情況大不相同的重要因素。另請參閲本年度報告第一部分題為“有關前瞻性陳述的告誡”一節。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於為有嚴重醫療需求的癌症開發新的腫瘤學療法。我們的開發努力集中在與癌症發生或進展有關的有希望的、但尚未開發的生物學途徑上。我們的渠道包括：

ZiloverTamab是一種研究中的、人源化的、可能是一流的單抗，旨在：(I)與受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)的特定功能重要表位結合，ROR1是一種生長因子受體，廣泛表達於許多腫瘤上，激活導致腫瘤增殖、侵襲力和耐藥性增加的途徑，以及(Ii)抑制ROR1功能。

我們開始了ZILO-301研究，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的全球3期註冊研究，評估ZiloverTamab與伊布魯替尼聯合治療複發性或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的療效。在接受伊布魯替尼單一治療的開放標籤試驗中，部分緩解或病情穩定的患者被隨機分為兩組，分別接受ziloverTamab或安慰劑治療，同時繼續接受ibrutinib治療。ZILO-301研究的主要終點是無進展生存，關鍵的次要終點包括客觀應答率、應答期、完全應答率、總生存率和經歷3級或4級中性粒細胞減少的受試者的比例。ZILO-301研究設計包括一項中期分析，可能支持提交一份尋求美國食品和藥物管理局(FDA)加速批准的BLA，主要終點為客觀應答率，關鍵次要終點為反應持續時間。

我們還在進行CIRM-0001研究，這是一項正在進行的1/2期臨牀研究，評估ziloverTamab與ibrutinib聯合治療B細胞淋巴系統惡性腫瘤患者，包括MCL、慢性淋巴細胞性白血病或邊緣地帶淋巴瘤。2022年第一季度，我們完成了研究CIRM-0001中MCL和CLL患者的登記，這些患者正在完成治療或正在進行長期隨訪。

我們的領先細胞治療產品候選產品ONCT-808是一種針對ROR1的自體嵌合抗原受體T細胞或CAR T治療，ROR1是多個實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的高表達靶點，賦予腫瘤細胞侵襲性表型和生存優勢。ONCT-808正在進入1/2期臨牀試驗，作為治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛在藥物。ONCT-808正在與卡羅林斯卡研究所合作開發，並根據與Lentigen Technology，Inc.(慢病毒製造)，Miltenyi Biotec B.V.&Co.Kg的協議進行開發。(細胞加工)和Dana-Farber癌症研究所(cGMP細胞製備和製造活動)，用於我們針對ROR1的CAR T細胞療法的首次人體研究。2022年10月，我們宣佈收到FDA關於ONCT-808用於治療復發或難治性侵襲性B細胞淋巴瘤患者(包括之前CD19 CAR T治療失敗的患者)的研究性新藥申請或IND的研究進展函。

ONCT-534是一種雙重作用雄激素受體抑制劑，或DAARI，臨牀前開發的候選產品，用於治療晚期去勢抵抗前列腺癌。我們於2022年在兩個相關的動物模型和GMP生產活動中啟動了GLP毒理學研究。

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自2013年成立以來，我們將大部分資源用於組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、收購候選產品和保護相關知識產權，推進我們的ZiloverTamab和ONCT-216臨牀開發計劃以及我們的ONCT-808和ONCT-534臨牀前計劃。根據我們與加州大學聖地亞哥分校之間的研究分獎勵協議，在2017年10月1日至2022年3月31日的獎勵項目期間，我們獲得了1450萬美元的開發里程碑。截至2022年12月31日，我們的運營資金主要來自：(I)發行普通股的毛收入1.35億美元，(Ii)發行隨後轉換為普通股的可轉換優先股的毛收入4900萬美元，(Iii)從加州大學聖地亞哥分校收到的1,450萬美元獎金以及從美國國立衞生研究院(NIH)收到的120萬美元，以及(Iv)與2019年6月完成與GTx，Inc.的合併或GTx合併相關的1830萬美元的現金收益。截至2022年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資6370萬美元，沒有債務。

自成立以來，我們每年都出現淨虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2022年12月31日的一年中，我們的淨虧損為4420萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.583億美元。我們幾乎所有的淨虧損都來自與以下方面相關的成本：(I)推進我們的研發計劃，(Ii)與我們的運營相關的一般和行政成本，包括與上市公司運營相關的成本，以及(Iii)與GTX合併相關的正在進行的研發成本。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本資金需求將大幅增加，特別是如果我們：

除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則我們不會產生產品銷售收入。如果我們對我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，而沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。

因此，我們認為我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的業務戰略。在我們能夠產生可觀的產品銷售收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資、政府融資或其他來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條件籌集額外資金或達成其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、減少或取消我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們在許可或收購方面的潛力追求。

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由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止部分或全部業務。

管理層得出結論，現金、現金等價物和短期投資的餘額可能不足以為我們的計劃支出提供資金，並在財務報表發佈日期後至少12個月內履行我們的義務，而不是在沒有達成一項或多項合作或籌集額外資金或改變運營計劃或計劃以減少支出的情況下履行我們的義務。因此，在截至2022年12月31日的綜合財務報表發佈日期後，我們作為一家持續經營的企業繼續經營12個月的能力受到了極大的懷疑。我們相信，我們的現金、現金等價物和短期投資提供了足夠的現金，以滿足我們到2024年第一季度的預計運營需求。

新冠肺炎相關商業動態

新冠肺炎全球大流行給公共衞生和經濟帶來了巨大挑戰，並繼續影響世界各地的經濟、金融市場和商業運營。大流行可能會繼續直接或間接影響我們的製造活動、計劃的IND提交和臨牀試驗的時間表，包括我們的全球第三階段研究。新冠肺炎大流行將在多大程度上繼續直接或間接地影響我們的業務業績和財務狀況，這將取決於非常不確定的未來發展，包括可能出現的關於新冠肺炎和採取的控制或治療措施的新信息，全球正在進行的疫苗接種計劃的成功或失敗，新冠肺炎其他變種的出現和傳播，以及對當地、地區、國內和國際市場的經濟影響。

經營成果的構成部分

贈款收入

我們的贈款收入來自加州再生醫學研究所(CIRM)、加州大學聖地亞哥分校的補助金和美國國立衞生研究院的研發補助金。

2017年8月，CIRM向加州大學聖地亞哥分校的研究人員授予1,830萬美元贈款，以推進我們的1/2期臨牀試驗，評估ziloverTamab與ibrutinib聯合治療包括MCL和CLL在內的B細胞淋巴系統惡性腫瘤患者。Onctal與加州大學聖地亞哥分校合作進行了這項研究，在2017年10月1日至2022年3月31日的整個獲獎項目期間，根據研究分獎協議獲得了1450萬美元的開發里程碑。此外，我們承諾遵守某些共同資助要求，並在整個獲獎項目期間向加州大學聖地亞哥分校提供進度和財務最新報告。在截至2022年和2021年12月31日的年度內，我們分別收到了70萬美元和220萬美元的次級獎勵付款。截至2022年12月31日，我們相信我們已經履行了CIRM獎和加州大學聖地亞哥分校分獎下的義務，我們沒有進一步的義務。

2021年8月，美國國立衞生研究院授予該公司兩筆高達220萬美元的研究和開發贈款，用於支持該公司的ONCT-216和ONCT-534項目的臨牀前活動，其中包括支付給未獲獎者的70萬美元。根據贈款獎勵的條款，該公司有權獲得拖欠的允許支出的補償。NIH賺取的資金是不退還的，公司需要提供定期的進度業績報告。在截至2022年12月31日的一年中，公司從國家衞生研究院獲得了120萬美元的獎勵付款，錄得110萬美元的贈款收入，截至2022年12月31日有10萬美元的未開賬單應收賬款，這些款項已計入預付資產和其他資產。

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運營費用

研究與開發

研發費用主要包括我們的候選產品ZiloverTamab、ONCT-808、ONCT-534和ONCT-216的臨牀前和臨牀開發費用，其中包括：

我們在發生研發費用的期間應計所有研究和開發費用。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商、合作者和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。將在未來期間收到用於研究和發展活動的貨物或服務的預付款延期支付，然後在交付有關貨物和提供服務時計入費用。任何未賺取的預付款在知道後將被退還。

我們預計，在可預見的未來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們：(I)繼續投資於臨牀前開發我們的候選產品，將臨牀前資產推進到臨牀，以及我們開始進行更大規模的全球臨牀試驗，以及(Ii)投資於更多的運營人員，以支持我們計劃的產品開發努力。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加，特別是對於全球研究。

我們的直接研發費用由候選產品跟蹤，主要包括外部成本，例如根據第三方許可協議支付的費用，以及與我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動相關的外部顧問、合同研究組織或CRO、合同製造組織和研究實驗室的費用。我們不會將員工成本和與我們的發現工作、實驗室用品和設施相關的成本(包括其他間接成本)分配給特定的候選產品，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不是單獨分類的。我們主要使用內部資源進行研究以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。這些員工在多個計劃中工作，因此，我們不會按候選產品跟蹤我們的成本，除非我們可以將它們包括在子獎勵成本中。

我們不能確定我們候選產品當前或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本，因為臨牀前和臨牀開發的固有不可預測性，包括部分基於持續的臨牀成功和新冠肺炎大流行的潛在影響，在原始方案之外的任何潛在的擴大劑量。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。此外，我們無法預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

一般和行政

一般和行政費用主要包括與人事有關的費用、保險費用、設施費用以及法律、專利、諮詢、投資者和公共關係、會計和審計服務的專業費用。

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與人事有關的費用包括薪金、福利和股票薪酬。我們預計我們的一般和行政費用將大幅增加，因為我們：(I)產生與上市公司相關的額外成本，包括與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務，董事和高級管理人員保險費，以及投資者關係成本，(Ii)僱用更多人員，以及(Iii)保護我們的知識產權。

其他收入

利息收入

利息收入包括從我們的現金等價物和短期投資中賺取的利息和股息，這些投資主要包括貨幣市場基金和美國國債。在利率顯著上升的環境下，我們投資餘額的利息收入預計將隨着利率的上升而增加。從歷史上看，由於投資餘額的利息收入較低，我們的利息收入並不顯著。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

贈款收入

截至2022年12月31日的年度，贈款收入為150萬美元，而截至2021年12月31日的年度，贈款收入為430萬美元。減少280萬美元的主要原因是，由於2022年第一季度完成了分獎，CIRM分獎收入減少了380萬美元，但NIH獎項下的收入增加了100萬美元，抵消了這一減少額。

研究和開發費用

下表彙總了我們在指定時期的研發費用(以千為單位)：

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截至2022年和2021年12月31日止年度的研發費用分別為3,300萬美元和2,410萬美元，增加890萬美元。增加的原因是：(I)候選產品直接成本淨增加540萬美元，以及(Ii)未分配的研究和開發費用增加350萬美元。

在截至2022年12月31日的一年中，與截至2021年12月31日的年度相比，ziloverTamab的直接費用增加了110萬美元，這主要是由於以下部分抵消的因素：(I)臨牀試驗成本增加了280萬美元，主要與我們開始的第三階段臨牀研究Zilo-301和我們正在進行的1/2階段臨牀試驗有關，這兩項試驗都評估了ziloverTamab與ibrutinib的聯合使用，以及(Ii)與臨牀藥物產品供應相關的製造開發成本減少了190萬美元。

與截至2021年12月31日的年度相比，在截至2022年12月31日的一年中，ONCT-534的直接支出增加了190萬美元，這主要是由於：(I)臨牀前IND支持研究和其他活動增加了120萬美元，(Ii)製造開發成本增加了40萬美元，以及(Iii)與許可證相關的成本增加了30萬美元。

在截至2022年12月31日的一年中，ONCT-808的直接費用與截至2021年12月31日的年度相比增加了300萬美元，這主要是由於：(I)製造開發成本增加了120萬美元，(Ii)由於我們開始了1/2期臨牀試驗的啟動活動，臨牀試驗成本增加了60萬美元，以及(Iii)合作和許可相關成本增加了100萬美元。

在截至2022年12月31日的一年中，ONCT-216的直接費用比截至2021年12月31日的一年減少了70萬美元，這主要是由於與2022年取消該計劃優先順序相關的臨牀試驗活動和製造成本降低所致。

與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度未分配支出增加了350萬美元，這主要是由於人員成本增加，包括基於非現金份額的薪酬支出增加了90萬美元。

一般和行政費用

截至2022年和2021年12月31日止年度的一般和行政費用分別為1,350萬美元和1,160萬美元，增加190萬美元。增加的主要原因是：(1)與人事和專業有關的費用為140萬美元，包括60萬美元的非現金股份薪酬支出增加；(2)專業服務和其他費用為40萬美元。

流動性與資本資源

自成立以來，我們的運營出現了虧損和負現金流。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.583億美元，預計在可預見的未來我們將繼續出現淨虧損。截至2022年12月31日，我們擁有6370萬美元的現金、現金等價物和短期投資，沒有債務。我們認為，現金、現金等價物和短期投資的餘額可能不足以滿足我們預計的運營需求，並在財務報表發佈之日後至少12個月內履行我們的義務，而不是在沒有達成一項或多項合作或籌集額外資金或對我們的運營計劃或計劃進行更改以減少開支的情況下履行義務。因此，在截至2022年12月31日的綜合財務報表發佈日期後，我們作為一家持續經營的企業繼續經營12個月的能力受到了極大的懷疑。然而，我們相信我們的現金、現金等價物和短期投資提供了足夠的現金來滿足我們到2024年第一季度的預計運營需求。我們未來的資本需求和可用資金的充足性將取決於許多因素，包括“風險因素”中描述的那些因素。

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現金流

下表彙總了所列每個期間的淨現金流活動(以千為單位)：

經營活動

在截至2022年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金淨額為3670萬美元，淨虧損4420萬美元，主要與股票薪酬和租賃費用有關的非現金費用淨額750萬美元抵消了虧損淨額。淨虧損4,420萬美元主要是由於我們正在進行的臨牀、臨牀前和製造開發活動被贈款收入部分抵消。此外，業務資產和負債淨變化10萬美元，主要包括以下抵銷活動：(1)預付和其他資產及經營租賃負債增加230萬美元，(2)應付賬款和應計支出增加220萬美元。

在截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額為2660萬美元，原因是我們的淨虧損3130萬美元以及我們的運營資產和負債的變化130萬美元，但與股票薪酬和租賃費用相關的600萬美元的非現金費用淨額部分抵消了這一數字。淨虧損3,130萬美元是由我們正在進行的臨牀開發活動推動的，部分被贈款收入抵消。業務資產和負債130萬美元的變化主要包括以下部分抵消活動：(1)遞延收入減少160萬美元，(2)預付和其他資產及經營租賃負債增加90萬美元，(3)應付帳款和應計支出增加120萬美元。

投資活動

在截至2022年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為2650萬美元，其中包括可供出售證券的淨購買量。截至2021年12月31日止年度，投資活動並無使用或提供現金。

融資活動

融資活動為截至2022年12月31日的年度提供了960萬美元的淨現金，其中主要包括根據市場交易(ATM)計劃發行普通股的淨收益，被為與歸屬受限股票單位相關的預扣税義務而回購的股票所抵消。

融資活動在截至2021年12月31日的一年中提供了60萬美元的現金淨額，其中主要包括行使普通股期權和認股權證的淨收益。

營運資本要求

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續蒙受虧損，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，以及進行更多的研究和開發活動，我們預計虧損將會增加。我們的候選產品尚未獲得監管部門的批准，我們可能無法成功實現我們候選產品的商業化。

我們認為，我們現有的現金、現金等價物和短期投資可能不足以在本報告發布之日起至少12個月內為我們的運營提供資金，除非我們達成一項或多項合作，或籌集額外資金，或對我們的運營計劃或計劃進行更改以減少開支。

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我們將需要額外的資金來研究和開發我們的候選產品，我們可能會被迫比預期更早地尋求額外的資金來繼續我們的研究和開發活動。我們預計，在可預見的未來，我們將通過出售公共或私人股本或債務證券、政府資金或其他來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為我們的資本需求提供資金。我們不能保證我們將能夠以可接受的條件獲得任何資金來源，或者根本不能。在一定程度上，我們可以通過發行股權證券來籌集額外資金，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。任何債務融資，如果可行，可能涉及限制性契約，可能會影響我們開展業務的能力。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、運營、財務狀況和前景。

我們將需要額外的資金來研究和開發我們的候選產品，我們可能會被迫比預期更早地尋求額外的資金來繼續我們的研究和開發活動。我們預計，在可預見的未來，我們將通過出售公共或私人股本或債務證券、政府資金或其他來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為我們的資本需求提供資金。我們不能保證我們將能夠以可接受的條件獲得任何資金來源，或者根本不能。在一定程度上，我們可以通過發行股權證券來籌集額外資金，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。任何債務融資，如果可行，可能涉及限制性契約，可能會影響我們開展業務的能力。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、運營、財務狀況和前景。

我們對現有現金、現金等價物和短期投資將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。我們的預測基於可能被證明是錯誤的假設，實際結果可能與我們的預期大不相同，這可能會對我們的資本資源和流動性產生不利影響。我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。今後所需資金的數額和時間，無論是近期還是長期，將取決於許多因素，包括但不限於：

如果我們因為缺乏足夠的資本而不能繼續或擴大我們的研發業務，或以其他方式利用我們的商機，我們的業務、運營、財務狀況和前景可能會受到實質性的不利影響。

110

2021年12月，我們簽訂了自動櫃員機銷售協議，根據該協議，我們能夠不時發售我們普通股的股份，總髮行價最高可達5,000萬美元。吾等並無義務根據銷售協議出售任何股份，並可隨時暫停銷售協議項下的招股及要約。截至2022年12月31日，我們已根據銷售協議出售了8,031,355股。

根據目前的美國證券交易委員會法規，如果在任何時候我們的公開募集資金低於7,500萬美元，並且只要我們的公開募集資金仍然低於7,500萬美元，我們可以使用擱置登記聲明在任何12個月期間通過首次公開發行證券籌集的資金不得超過我們公開募集資金的三分之一，這被稱為嬰兒擱板規則。截至2022年12月31日，我們計算的公開流通股不到7500萬美元。2021年4月，我們的S-3表格登記聲明生效。我們普通股的未來銷售(如果有的話)將取決於各種因素，包括但不限於實現關鍵里程碑的預期時間，包括啟動、完成和宣佈ziloverTamab的臨牀試驗結果，以及宣佈針對目前處於臨牀前開發階段的ROR-1的CAR T候選產品首次人體劑量、當前的市場狀況、我們普通股的交易價格和我們的資本需求。不能保證我們將根據當時的市場狀況或我們認為適當的數量或價格成功完成未來的證券銷售。

合同義務和承諾

我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們有付款義務，這些義務取決於未來的事件，例如我們是否實現了指定的開發、監管和商業里程碑，並被要求支付與根據這些協議開發的產品的銷售相關的版税。截至2022年12月31日，我們無法估計實現里程碑或進行未來產品銷售的時間或可能性。有關這些協議的説明，請參閲本年度報告其他部分所載的綜合財務報表附註4和附註5。

我們在正常業務過程中與臨牀試驗地點和臨牀用品製造商以及臨牀前研究、研究用品和用於運營目的的其他服務和產品的供應商簽訂合同。這些合同一般規定在通知期後終止，因此是可撤銷的合同。

關鍵會計估計

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些財務報表是按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制財務報表時，我們需要作出估計和判斷，以影響在財務報表之日報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的報告費用。

我們的估計是基於我們的歷史趨勢和我們認為在這種情況下是合理的其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值做出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看不是很明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

研究與開發費用和應計項目

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查報價單和合同，確定已為我們提供的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下，估計所提供的服務水平和服務產生的相關成本。某些服務提供商向我們收取所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。預計應計研究和開發費用的例子包括支付給：(I)與臨牀研究和臨牀前開發活動相關的CRO和其他第三方；(Ii)與臨牀研究相關的研究地點；以及(Iii)與產品製造、開發和臨牀用品分銷相關的第三方。

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我們根據我們與代表我們進行研究和開發的CRO的報價和合同對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與CRO相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。

第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。

根據《交易法》第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本條款所要求的信息。

項目8.財務報表和O其他補充信息。

本年度報告第15項介紹了本項目所要求的Onctal Treateutics，Inc.的合併財務報表和補充數據，並從F-1頁開始介紹。

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《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所

股東和董事會

Onctal Treeutics，Inc.

加利福尼亞州聖地亞哥

對合並財務報表的幾點看法

我們審計了Onctal Treateutics，Inc.(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表，截至該年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。吾等認為，綜合財務報表在各重大方面均公平地反映本公司於2022年12月31日及2021年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營業績及現金流量。,符合美利堅合眾國普遍接受的會計原則。

持續經營的不確定性

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，公司自成立以來一直遭受經常性虧損和運營現金流為負。這些因素使人對該公司作為一家持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達下述關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供單獨意見。

臨牀試驗應計費用

F-1

如綜合財務報表附註1及附註2所述，截至2022年12月31日，公司已就已發生但尚未開具帳單或支付的估計成本，記錄了90萬美元的應計臨牀試驗費用。當相關合同下的付款條款與所發生的成本模式不一致時，本公司須對截至期末的未償債務進行估計。在評估應計臨牀試驗負債的充分性時，該公司分析服務的進展，包括事件的階段或完成、收到的發票和合同成本，這些可能涉及重大判斷、估計和專業知識。

我們確定臨牀試驗應計費用是一個重要的審計事項，因為對截至年底提供的服務的估計採用了重大的管理判斷。具體地説，確認的應計臨牀試驗費用金額對做出估計的信息的可用性很敏感，包括對臨牀試驗進展的估計和所花費的努力水平，包括截至資產負債表日期的患者登記和後續活動以及此類服務的相關成本。由於處理這些事項的審計證據的性質，審計涉及這些要素，特別是審計師的主觀判斷。

我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序包括：

/s/ BDO USA，LLP

自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

March 9, 2023

F-2

Onctal Treeutics，Inc.

Consolida泰德資產負債表

(單位為千，面值除外)

請參閲隨附的説明。

F-3

Onctal Treeutics，Inc.

合併經營報表和全面虧損

(千，不包括每股數據)