美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區,20549
表格
(標記一)
截至本財政年度止
或
佣金文件編號
(註冊人的確切姓名載於其章程)
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
(税務局僱主 識別號碼) |
(主要執行辦公室地址) |
(郵政編碼) |
註冊人的電話號碼,包括區號:(
根據該法第12(B)條登記的證券:
每個班級的標題 |
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交易 符號 |
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註冊的每個交易所的名稱 |
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根據該法第12(G)條登記的證券:無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人,請用複選標記表示。是☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐
用複選標記表示註冊人是否:(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器 |
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加速文件管理器 |
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規模較小的報告公司 |
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新興成長型公司 |
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如果是一家新興的成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編,第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估,該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。
如果證券是根據該法第12(B)條登記的,應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是
截至2022年6月30日,也就是登記人最近完成的第二財季的最後一個工作日,根據登記人的非關聯公司持有的普通股在納斯達克全球市場2022年6月30日的收盤價,登記人持有的普通股總市值約為1美元
截至2023年3月2日,註冊人的已發行普通股數量為
以引用方式併入的文件
登記人打算在登記人截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內,根據第14A條提交與2022年股東年會有關的最終委託書。該最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分,範圍在本文所述範圍內。
目錄表
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頁面 |
第一部分 |
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第1項。 |
業務 |
1 |
第1A項。 |
風險因素 |
48 |
項目1B。 |
未解決的員工意見 |
91 |
第二項。 |
屬性 |
91 |
第三項。 |
法律訴訟 |
91 |
第四項。 |
煤礦安全信息披露 |
91 |
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第II部 |
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第五項。 |
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 |
92 |
第六項。 |
已保留 |
92 |
第7項。 |
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 |
93 |
第7A項。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
104 |
第八項。 |
財務報表和補充數據 |
105 |
第九項。 |
會計與財務信息披露的變更與分歧 |
105 |
第9A項。 |
控制和程序 |
105 |
項目9B。 |
其他信息 |
106 |
項目9C。 |
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 |
106 |
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第三部分 |
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第10項。 |
董事、高管與公司治理 |
107 |
第11項。 |
高管薪酬 |
107 |
第12項。 |
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 |
107 |
第13項。 |
某些關係和相關交易,以及董事的獨立性 |
107 |
第14項。 |
首席會計師費用及服務 |
107 |
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第四部分 |
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第15項。 |
展品和財務報表附表 |
108 |
第16項。 |
表格10-K摘要 |
108 |
在這份Form 10-K年度報告中,除非另有説明或上下文另有要求,否則所提及的“Fulcrum”、“Fulcrum Treateutics”、“The Company”、“We”、“Us”、“Our”以及類似的提法均指Fulcrum Treateutics,Inc.及其合併子公司。Fulcrum Treateutics標識、FulcrumSeek以及Fulcrum Treateutics,Inc.在本Form 10-K年度報告中出現的其他商標或服務標誌是Fulcrum Treateutics,Inc.的財產。本Form 10-K年度報告還包含其他公司的註冊商標、商標和商品名稱。本文中出現的所有其他商標、註冊標記和商號均為其各自所有者的財產。
有關前瞻性陳述的警示説明
這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述,這些陳述反映了我們目前對我們的運營和財務業績等方面的看法。除本Form 10-K年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外,包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“展望”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將會”,這些詞語的否定版本和其他類似表述旨在識別前瞻性陳述。雖然並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語,但除其他陳述外,還包括以下陳述:
i
我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期,您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份10-K表格年度報告中的警示聲明中包含了重要因素,特別是在“風險因素”部分,我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。
您應完整閲讀本Form 10-K年度報告和我們作為Form 10-K年度報告證物提交的文件,並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中的Form 10-K中包含的前瞻性陳述是在本年度報告中的Form 10-K中做出的,除非適用法律要求,否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。
這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和研究、由第三方進行的調查和研究中獲得的統計和其他行業和市場數據,以及我們自己對潛在市場機會的估計。本年度報告中使用的Form 10-K中的所有市場數據都涉及多個假設和限制,請注意不要過度重視此類數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明,它們的信息是從據信可靠的來源獲得的,儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設,這些調查可能基於小樣本,可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的,但沒有獨立消息來源證實這些假設。
彙總風險因素
我們的業務受到許多風險的影響,如果實現這些風險,可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和流動性產生重大影響。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。我們的主要風險包括以下幾點:
II
三、
標準桿T I
項目1.BU天真的。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於改善高度未得到滿足的醫療需求地區遺傳定義的罕見疾病患者的生活。我們最先進的臨牀候選產品losmapimod正在開發中,可能用於治療面肩肩周肌營養不良症(FSHD)。我們的另一個臨牀候選產品是FTX-6058,它正在開發中,用於潛在地治療某些血紅蛋白疾病,包括鐮狀細胞病或SCD。我們 Initiated REACH是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多國家的洛莫帕莫特3期臨牀試驗,將於2022年第二季度進行,並計劃在2023年下半年完成招募。2023年1月,我們宣佈了FTX-6058在SCD的臨牀試驗的1b階段數據。我們已經完成了6毫克和2毫克劑量隊列的登記,我們不打算在這些隊列中招收更多的科目。儘管我們開始了12毫克劑量隊列的登記,但在2023年2月23日,FDA全面暫停了用於SCD的FTX-6058的IND臨牀試驗。我們已經暫停了FTX-6058 1b期試驗的登記和劑量,撤回了我們針對貝塔地中海貧血的FTX-6058單獨的IND,並打算與FDA勤奮合作,儘快解決暫停問題。
我們已經開發了一種專利產品引擎FulcrumSeek,我們使用它來系統地識別和驗證細胞藥物靶點,這些靶點可以潛在地調節基因表達,以治療已知的基因定義疾病的根本原因。我們的產品引擎集成了患者來源的組織和疾病相關細胞模型,我們使用我們的藥物多樣性和高度註釋的小分子化合物庫以及定製的CRISPR和RNAi庫進行查詢。這些屏幕產生數以千萬計的數據點和高內容圖像。然後,我們應用計算生物學和分析來識別具有特異性和選擇性的目標,並伴隨着顯著加快開發的全面數據集。這一方法導致了用於FSHD的losmapimod和用於血紅蛋白疾病的FTX-6058的識別,以及一個強大的發現管道。
我們最先進的候選產品losmapimod是我們從葛蘭素史克或葛蘭素史克的附屬公司獲得許可的一種小分子藥物,正在為治療FSHD而開發,FSHD是一種罕見的進展性和致殘性疾病,其特徵是肌肉退化和脂肪滲透。疾病的發展導致殘疾的積累,許多患者最終變得依賴輪椅並失去獨立性,因為他們進行日常生活活動的能力下降。Losmapimod選擇性靶向p38α/?有絲分裂原激活蛋白激酶,或p38?α/?我們利用我們的產品引擎發現,抑制p38α/?降低了DUX4FSHD患者肌細胞中的基因。該基因的異常表達DUX4基因是已知的FSHD的根本原因。目前還沒有批准的治療FSHD的方法,FSHD是最常見的肌肉營養不良之一,據估計,美國的患者人數為1.6萬至3.8萬人,全球為30萬至78萬人。Losmapimod已獲得FDA和歐洲藥品管理局(EMA)的孤兒藥物指定,用於治療FSHD,並於2021年5月獲得FDA的快速通道指定。
我們進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、國際2b期臨牀試驗,稱為ReDUX4,在80名FSHD患者中評估洛莫帕莫特。在這項2b期臨牀試驗中,主要終點是DUX4基因表達,一種實驗性的分子生物標記物。次要終點包括評估安全性和耐受性、血液中的藥代動力學或PK,以及肌肉健康、結構和功能的測量,包括肌肉脂肪滲透(MFI)、可到達的工作空間(RW)和患者報告的結果。同時,我們啟動了一項單中心開放標籤第二階段臨牀試驗,以調查洛斯帕莫特對FSHD患者慢性治療的安全性和耐受性。在正在進行的開放標籤試驗的擴展中,我們還在評估肌肉功能、肌肉力量和患者報告的生活質量的指標。
我們展示了2021年6月ReDUX4試驗48周的數據。雖然沒有達到主要終點,但結果顯示,在48周時,與安慰劑相比,在肌肉健康和功能的多項指標以及患者報告的結果方面,與安慰劑相比,臨牀相關的好處。洛斯帕莫特治療的參與者在中間肌肉中測量到的MFI進展較慢,這些肌肉已經受到疾病的影響,最有可能顯示出疾病進展的跡象。與安慰劑組相比,洛斯拉帕莫組的正常肌肉似乎得到了保護。洛斯帕莫特的治療被證明減緩了RWS的下降速度和改善了RWS的可接近表面積,這是一種評估上肢活動範圍的功能指標,已被證明是衡量獨立性的重要指標。此外,通過患者全球變化印象(PGIC)評估,患者報告稱,與安慰劑相比,使用losmapimod治療時感覺更好。PGIC是一種自我報告的患者感覺和功能變化的指標。洛斯帕莫特的耐受性一般良好,沒有與藥物有關的嚴重不良反應報告。
1
基於ReDUX4的數據,我們與包括FDA在內的美國和歐盟監管機構進行了接觸,並在3期試驗設計的關鍵方面取得了一致。我們在2022年第二季度啟動了我們的第三階段試驗REACH,並計劃在2023年下半年完成註冊。REACH是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多國試驗,旨在評估洛莫帕莫特治療FSHD的療效和安全性。這項試驗預計將招募大約230名患有FSHD的成年人。患者被隨機分成1:1接受洛斯帕莫特(每天兩次口服15毫克片劑)或安慰劑,並在48周的治療期內進行評估。研究的主要終點是RWS與基線的絕對變化。次要終點包括MFI、PGIC和上肢神經性疾病的生活質量,或神經QOL UE。該試驗還包括以患者為中心的醫療保健利用評估。
2022年10月,我們公佈了ReDUX4開放標籤擴展部分96周的數據。提供的數據顯示,在最初的治療組中,繼續接受洛司帕莫特治療的患者經歷了96周的療效維持,根據RWS與基線的平均變化來衡量。此外,在最初48周的試驗期後,從安慰劑轉向洛莫帕莫德的患者顯示出疾病進展的改善和減緩,這是通過RWS的平均變化來衡量的。洛斯莫特繼續表現出令人鼓舞的安全狀況,並繼續總體上耐受性良好。
我們的另一個候選產品FTX-6058是一種正在研究的口服胎兒血紅蛋白或HBF誘導劑,正在開發中,可能用於治療SCD和其他某些血紅蛋白疾病。FTX-6058旨在與胚胎外胚層發育(EED)結合,並抑制多梳抑制複合體2(PRC2)的轉錄沉默活性。抑制EED導致包括BCL11A在內的關鍵胎兒珠蛋白抑制因子的有效下調,從而導致HbF增加。EED是PRC2複合體的成員,PRC2複合體也包括EZH2。EZH2類藥物中有經批准的產品,其經批准的標籤概述了安全風險,包括患惡性腫瘤的風險增加。
SCD是一種遺傳性血液疾病,由ç亞單位基因突變引起,或HBB吉恩。這種突變會導致異常血紅蛋白或HBS的形成,導致紅細胞從圓形變成鐮刀狀,從而顯著損害其功能。我們設計的FTX-6058通過誘導兩個γ-珠蛋白基因的表達來彌補這些血紅蛋白疾病的根本原因,HBG1/2他的表情通常在出生後不久就會沉默。這個HBG1/2編碼γ-珠蛋白的基因是HBF的一種成分,已知它可以修復SCD中異常的紅細胞形狀,並補償SCD中HBS的存在。我們觀察到體外培養和體內激活HBG1/2FTX-6058臨牀前研究中的基因。我們還觀察到FTX-6058表現出強勁的HbF升高水平,對重要的細胞健康標記物沒有不良影響。我們對CD34+來源的細胞進行了額外的臨牀前分析,並觀察到FTX-6058治療使HbF水平增加到總血紅蛋白的30%左右,這一點通過質譜學、高效液相色譜法和快速蛋白質液相色譜技術進行了測量。在細胞模型中,HbF的升高明顯大於我們觀察到的羥基脲。
我們的FTX-6058在SCD(服用和不服用羥基脲)受試者中的1b期試驗目前正處於全面臨牀暫停狀態。儘管我們在2023年1月宣佈了SCD患者接受6毫克FTX-6058治療的數據,以及完成了6毫克和2毫克劑量隊列的登記,並開始登記12毫克劑量隊列,但在2023年2月,FDA全面暫停了SCD FTX-6058的IND臨牀試驗。因此,我們已經暫停了FTX-6058 1b期試驗的登記和劑量,並打算與FDA共同努力,儘快解決暫停問題。
來自可評估受試者的1b期數據截至2022年12月21日,在6毫克劑量隊列(n=10)中的數據截止值顯示,HbF比基線增加了9.5%;數據表明,服用羥基尿素(n=3)和不服用羥基尿素(n=7)的受試者的反應沒有差異。我們還觀察到,在劑量為6毫克的可評估受試者中,溶血的生物標誌物有所改善。下圖顯示了在6毫克劑量隊列中,可評估受試者(n=7)的高效液相色譜測定的HbF增加的百分比和HbF變化的絕對百分比(帶有星號的受試者服用羥基尿素)。
2
我們已經完成了6毫克和2毫克劑量隊列的登記,在我們能夠解決臨牀擱置之前,我們不打算在這些隊列或任何其他隊列中招募更多的受試者。來自2毫克劑量隊列的受試者(n=2)的數據顯示,HbF比基線增加了4.6%。
3
由於1b期試驗處於臨牀擱置狀態,12毫克劑量隊列(包括服用和不服用羥基脲的受試者)的登記和劑量目前暫停。在試驗暫停之前,來自12毫克劑量隊列(n=3)的受試者的數據顯示,在治療42天后,HBF的絕對值比基線增加了10.0%。帶有星號的受試者服用羥基脲。
4
HbF的增加已被證明可以降低一系列SCD症狀的頻率或嚴重程度,包括血管閉塞危象或VOC、貧血、疼痛、感染、中風和其他。根據大量的遺傳、臨牀和觀察證據,表明更高水平的HBF對SCD患者的影響,HBF的誘導比基線高5-10%可能與減輕疾病負擔和改善臨牀結果相關。我們相信,這些初步數據顯示,FTX-6058使HbF水平提高了9.5%,如果獲得批准,它將成為SCD患者的變革性療法。
截至2023年3月3日數據截止日期,FTX-6058總體上可以接受。到目前為止,已經報告了14種治療緊急不良反應,其中兩種可能與研究藥物(頭痛、嘴脣麻木)有關,這兩種藥物都不嚴重,也不被認為是不嚴重的。目前還沒有因TEAE而停產的情況。在14個TEAE中,有3個被表徵為VOCs,並被認為與FTX-6058無關,其中一個被報告為嚴重不良事件或SAE,在一名未依從性受試者中伴有急性胸部綜合徵。
2022年12月,我們從FDA獲得了治療SCD的FTX-6058的快速跟蹤指定。
根據美國國立衞生研究院(NIH)的數據,大約有7000種罕見的、由基因定義的人類疾病,其中許多沒有足夠的或沒有得到批准的治療方法。我們目前的藥物靶標識別和開發工作集中在罕見的肌肉、血液和神經疾病上。我們還預期利用FulcrumSeek在其他治療領域和其他疾病中發現針對基因定義疾病的藥物靶點。除了我們優先考慮用於國內開發的藥物目標外,我們還可能確定我們將考慮通過夥伴關係進行開發的其他藥物目標。例如,根據我們與百時美施貴寶公司的全資子公司MyoKardia的合作和許可協議,我們正在利用FulcrumSeek發現潛在治療某些遺傳性心肌疾病的藥物靶點。
5
我們的管道
使用FulcrumSeek,我們已經產生了一系列潛在的疾病修改療法,這些療法解決了罕見遺傳病的已知根本原因。下面的圖表總結了有關我們的臨牀階段和臨牀前計劃的關鍵信息。
我們的戰略
我們正在利用我們專利產品引擎的廣泛適用性來發現和開發小分子療法,這些療法可以調節基因表達,以解決高度未得到滿足的醫療需求領域中基因定義的罕見疾病的已知根本原因。我們相信,我們最初用於治療FSHD和SCD的候選產品可能具有治療這些虛弱疾病的患者的潛力,在某些情況下,還可能危及生命。我們戰略的主要組成部分包括:
6
我們的主要候選產品
我們已經使用我們的專有產品引擎和篩選工作來確定我們的主要候選產品的藥物靶標。我們有兩種候選產品正在進行臨牀試驗。下表彙總了有關這些主要候選產品的關鍵信息。
洛斯馬普特
面肩肱骨肌營養不良症綜述
面肩臂肌營養不良症是一種罕見的進行性和致殘性疾病,目前還沒有批准的治療方法。FSHD是最常見的肌肉營養不良形式之一,男女患者影響均等,通常發病於青少年和年輕人。FSHD的特徵是進行性骨骼肌喪失,最初導致面部、肩部、手臂和軀幹的肌肉無力,並進展到下肢和骨盆腰帶的肌肉無力。骨骼肌無力導致嚴重的身體限制,包括逐漸喪失獨立性,包括對面部肌肉的衝擊,可能導致溝通問題,難以使用手臂進行日常生活活動,以及難以下牀,許多患者最終變得依賴於使用輪椅進行日常活動。大多數FSHD患者也報告經歷了慢性疼痛、焦慮和抑鬱。FSHD患者的診斷和治療通常由神經科醫生進行。
FSH協會估計,FSHD在美國的患病率約為每20,000人中就有1人。最近在荷蘭進行的一項研究報告説,患病率更高,每8,333人中就有1人。根據這些估計和美國3.2億人口,我們估計美國的患者人數在16,000到38,000人之間。我們認為,可能還有更多的患者沒有被正式診斷,因為人們認為很難獲得診斷,而且沒有批准的治療方法。大約三分之二的病例是常染色體顯性遺傳的家族性遺傳,三分之一的病例是零星的。FSHD影響所有民族,其發病率和流行率相似。
目前還沒有批准的治療FSHD的方法。目前的治療僅限於對症治療,包括物理/職業治療,根據患者的虛弱分佈量身定做的低強度有氧運動,以及一般的疼痛治療,這些可能提供有限的有益效果。肩帶活動範圍受限可能源於肩周肌無力導致肩胛翼,在這種情況下,手術肩胛骨固定術可以為某些患者帶來一些功能改善。
洛斯帕莫特在FSHD患者的開發中可能面臨來自其他治療方法的競爭。羅氏正在評估一種肌肉生長抑制素抑制劑RO7204239,在成人FSHD的第二階段試驗中。親和力正在評估AOC 1020,一種siRNA抗體-寡核苷酸複合體,在成人FSHD的1/2期臨牀試驗中。我們目前還不知道FSHD的臨牀開發中是否有與洛司帕米具有相同作用機制的候選產品。
7
FSHD生物學
FSHD是由FSHD的異常表達引起的DUX4在骨骼肌中導致不適當的存在DUX4蛋白質,一種導致其他基因表達的轉錄因子。正常情況下,DUX4驅動的基因表達僅限於早期胚胎髮育,之後DUX4吉恩沉默了。在FSHD患者中,異常產生的DUX4骨骼肌中的蛋白質調節其他編碼蛋白質的基因,其中一些對肌肉是有毒的。反常的結果DUX4FSHD的表達是肌肉死亡,並被脂肪取代,導致骨骼肌無力和進行性殘疾。我們認為,減少對DUX4基因及其下游轉錄程序可能為FSHD的治本治療提供一條新的治療途徑。已公佈的臨牀前和人類數據,除了體外培養我們已經進行的實驗表明,任何減少DUX4表達可能對患者有益。在臨牀前研究中,我們已經證明瞭肌肉細胞死亡(細胞凋亡)與DUX4表達,並減少了DUX4導致隨之而來的細胞凋亡減少。如下圖所示,在動物模型中,DUX4在骨骼肌中,隨着激素水平的增加,觀察到相應的功能喪失DUX4表情。在這些低水平的動物模型中DUX4在活動性評估中,這些動物的表現與健康動物相似,這表明DUX4減税不是功能性福利的必要條件。來自人類肌肉活組織檢查的數據同樣表明,DUX4活動與肌肉病理惡化有關。
在所有FSHD患者中,DUX4由於兩種不同類型的基因改變中的一種,導致FSHD1或FSHD2,基因未被沉默或解除抑制。大約95%的患者患有FSHD1,大約5%的患者患有FSHD2。FSHD1是由一組被稱為D4Z4重複的DNA從10個以上的重複單位收縮到9個或更少的單位引起的。這種收縮導致了對DUX4。患有FSHD2的患者沒有有意義的D4Z4重複收縮,但有一種名為Smchd1基因,這通常有助於抑制DUX4基因通過DNA甲基化。
Fulcrum Seek確定FSHD的藥物靶點
我們利用患者來源的FSHD1肌肉細胞,即肌管,並用我們的小分子探針庫對它們進行篩選,以確定減少DUX4表情。我們確定了幾個潛在的藥物靶點,然而,大多數靶點的調節對肌肉細胞的健康或分化產生了不利影響。我們從篩選工作中確定的一個藥物靶點是p38α/?,它曾在其他疾病中進行過廣泛研究,但尚未有報道與其有關。DUX4表達或FSHD,直到我們進行篩選工作。我們評估了多種小分子p38α/?抑制劑,並觀察到兩者的持續減少。DUX4表達和DUX4驅動的基因轉錄本與每個p38α/ç抑制劑。我們進行了進一步的驗證實驗,以證實使用小幹擾RNA和CRISPR單引導RNA等遺傳方法抑制p38α也會導致DUX4表情。此外,聖路易斯大學的研究人員獨立發表了一項研究的結果,該研究得出結論,包括losmapimod在內的p38α/?抑制劑抑制了DUX4在細胞和動物FSHD模型中的表達。
洛斯帕莫特概述
在確定p38α/?作為一個潛在的藥物靶點後,我們評估了多種p38?α/?的小分子抑制劑。這些抑制劑中的每一種都曾在治療各種疾病的臨牀試驗中進行過評估,但從未在肌肉疾病中進行過評估。作為我們評估的結果,相對於其他p38α/ç抑制劑,我們根據大量和有吸引力的臨牀前和臨牀數據確定洛姆帕莫特是首選的開發候選藥物,這些數據涉及安全性、pk和靶點。
8
抑制力及其發展的高級階段。洛斯帕莫特最初是由葛蘭素史克在多個國家和地區進行的多個適應症的臨牀試驗中對近3500名受試者進行評估的。葛蘭素史克沒有評估洛斯帕米在FSHD或任何其他肌肉疾病中的療效。儘管葛蘭素史克沒有在評估的適應症上尋求監管部門的批准,洛斯帕莫特表現出了誘人的PK、PD、安全性和耐受性,包括在慢性劑量方面。此外,我們在使用洛斯帕莫特的臨牀前研究中觀察到,對p38α/?通路的抑制減少了。DUX4表達和下游基因表達。在鑑定了losmapimod之後,我們從葛蘭素史克那裏獲得了這種分子的許可,因為我們相信它的安全性和藥理學歷史將大大加快我們的開發計劃,並增強我們未來的監管提交。
2021年6月,我們報告了隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心國際2b期臨牀試驗(ReDUX4)的全部數據。儘管沒有達到主要終點,但與安慰劑相比,我們發現洛司帕莫特治療的FSHD患者的疾病進展緩慢,功能改善。2022年10月,我們公佈了ReDUX4開放標籤延長部分96周的數據,數據顯示,在最初治療的ARM中,繼續接受losmapimod治療的患者經歷了96周的療效維持,以RWS平均值與基線的變化衡量。此外,在最初的48周試驗期後,從安慰劑轉向洛莫帕莫德的患者顯示出疾病進展的改善和減緩,這是通過RWS的平均變化來衡量的。
在2022年第二季度,我們啟動了REACH,這是一項為期48周的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗,以評估洛姆帕莫特治療FSHD的療效,並計劃在2023年下半年完成登記。
2020年1月,FDA批准洛斯帕莫特用於治療FSHD的孤兒藥物指定。2020年3月,EMA批准losmapimod治療FSHD的孤兒藥物指定。2021年5月,FDA批准losmapimod治療FSHD的快速通道指定。
臨牀試驗:2b期(ReDUX4)
2021年6月,在FSHD國際研究大會上,我們展示了我們的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心國際2b期臨牀試驗ReDUX4試驗的完整數據,該試驗對80名FSHD1患者進行了研究,臨牀嚴重程度評分在Ricci量表上從2到4。在這項試驗中,我們評估了在24周或48週期間每天兩次服用15毫克洛斯帕莫特或安慰劑的治療。招生工作於2020年2月完成。患者被隨機分為治療組和安慰劑組,比例為1:1。FDA於2019年6月接受了losmapimod的IND,我們也在2019年不同日期提交了CTA,在歐洲和加拿大進行了試驗,所有這些都被接受了。我們在2020年8月提供了預先指定的中期分析數據。我們於2021年1月完成了ReDUX4試驗,並於2021年6月24日在FSHD國際研究大會上展示了試驗的完整數據。
主要終結點是DUX4在16周或36周時,受影響的骨骼肌中驅動的基因表達,作為實驗生物標記物。除了安全性、目標參與度和PK數據外,該試驗還旨在捕獲與FSHD進展相關的廣泛數據。次要終點是對FSHD患者的安全性和耐受性的評估,血液中的PK,骨骼肌活檢中洛莫帕莫特的濃度,血液和肌肉活檢中的靶點參與度,以及基於全身骨骼肌MRI生物標記物的療效。全身MRI掃描評估了MFI、肌肉脂肪分數和瘦肉體積的變化。試驗中評估的肌肉被歸類為外觀正常(不受疾病影響)、中等(明顯受疾病影響,但不至於嚴重脂肪替代而喪失所有功能)或終末期(嚴重脂肪替代,如果不是全部失去功能的話)。研究終點包括RWS,Timed Up and Go,或TUG試驗,FSHD或FSHD TUG的優化Timed Up and Go試驗,通過手持測力儀測量肌力,其他肌肉功能測量和患者報告的結果。
ReDUX4的最初設計包括在24周的治療期間在第16周進行肌肉活組織檢查,然後延長開放標籤。在試驗的80名受試者中,有16人完成了24周的治療期,並轉入試驗的開放標籤擴展部分。由於持續的新冠肺炎大流行,我們通過修改方案將ReDUX4的治療期從24周延長到48周,以確保受試者的安全,並允許在第16周和第36周進行活組織檢查。在試驗的隨機部分,大約64名沒有完成最初24周治療期的受試者繼續接受48周的治療期。從24周延長到48周還允許在安慰劑對照設計中對骨骼肌MRI次要終點和各種探索性臨牀終點進行更長時間的評估,例如RWS、優化的FSHD TUG測試、肌肉功能測量和患者報告的結果。
2020年8月,我們宣佈了對ReDUX4試驗主要終點的預先指定中期分析的結果,這是從基線DUX4在受試者接受洛司帕米或安慰劑治療後,受影響的骨骼肌中驅動的基因表達。次要和探索性終點沒有作為這項分析的一部分進行評估。前29名隨機受試者的中期分析結果表明,DUX4在16周時,由基因表達驅動的基因表達沒有顯示出與安慰劑的分離。然而,在預先指定的敏感度分析中,那些預處理最高的
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DUX4在他們的肌肉活檢樣本中驅動的基因表達顯示,DUX4洛斯帕莫特與安慰劑治療後基因表達的比較。最高表達的肌肉活檢代表了根據基線評估的活檢的最高四分之一DUX4基因表達驅動。
中期結果包括對完成16周活組織檢查的前29名受試者的分析。對PK、人口統計學和主要終點進行評估。中期分析沒有統計意義,也不包括個別患者水平的數據。受試者被隨機分成兩組,每天兩次口服洛司他莫特15 mg(n=15)或安慰劑(n=14)。雖然結果顯示,DUX4在基線活檢顯示最高水平的肌肉活檢中的基因表達DUX4基因表達(洛斯帕莫特減少38倍,n=3,安慰劑減少5.4倍,n=5),種羣水平數據分析DUX4所有29名受試者的基因表達都沒有顯示出洛斯帕莫特與安慰劑的分離(洛斯帕莫特增加3.7倍,n=15,安慰劑增加2.8倍,n=14)。結果表明,肌肉活檢在較高的範圍內DUX4可能需要在基線時驅動基因表達才能觀察到減少。
2021年6月,我們報告了ReDUX4的完整結果。試驗未達到主要終結點,與中的基線不同DUX4在第16周或第36周時,受影響的骨骼肌中的基因表達。在結構和功能FSHD進展和患者報告的48周結果的多項指標上,洛莫帕莫特治療組與安慰劑組相比,次級和探查終點顯示出臨牀相關和名義上的統計學顯着益處。由於沒有達到主要終點,所有比較分析都用名義統計p值進行報告。
在48周時,衡量疾病進展和功能的其他次級和探索性終點顯示,洛斯馬普特和安慰劑之間存在差異。在一項特別的分析中,衡量肌肉力量的測力法顯示,與安慰劑相比,洛莫帕莫特組的參與者表現出進展較慢的非統計學意義的趨勢,以及雙側肩外展肌和腳踝背屈肌的力量有意義的改善(12%-27%),這兩個肌肉組在FSHD中受到特別影響。功能評分包括RWS和TUG顯示肢體功能的改善與測功結果一致。最近設計的兩個量表(FSHD TUG和FSHD Health Index)都沒有顯示出兩組患者基線的變化,也沒有顯示洛斯帕莫組和安慰劑組之間的差異,這表明這些測試對48周內的變化不敏感。運動功能測試也顯示,在48周內,兩組中的任何一組都沒有變化,也沒有組間的差異。在48周的中間肌肉中,洛斯帕米特組和安慰劑組之間的肌肉脂肪分數或瘦肉肌體積沒有差異。
安全性和耐受性數據與之前報道的結果一致,沒有報告與藥物相關的SAE。洛斯帕莫特一般耐受性良好,研究人員認為大多數TEAE不太可能與研究藥物有關或無關。在losmapimod組的兩名參與者中,報告了三種SAE(術後傷口感染、酒精中毒和自殺未遂),每一種都被評估為與losmapimod無關。沒有人死亡或
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因不良事件而中止的。洛斯帕莫特現在已經在包括FSHD在內的多個適應症的臨牀試驗中在3600多名受試者中進行了評估。
REACH,第三階段註冊試驗
我們在2022年第二季度啟動了REACH,這是FSHD的losmapimod的第三階段試驗,並計劃在2023年下半年完成登記。基於ReDUX4階段2b研究的數據,我們與包括FDA在內的美國和歐盟監管機構進行了接觸,並在旨在支持完全註冊批准的第三階段試驗設計的關鍵方面取得了一致。REACH是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多國試驗,旨在評估洛莫帕莫特治療FSHD的療效和安全性。這項試驗預計將招募大約230名患有FSHD的成年人。患者將以1:1的比例隨機接受洛斯帕莫特(每天兩次口服15毫克片劑)或安慰劑,並在48周的治療期內進行評估。研究的主要終點是RWS與基線的絕對變化。次要終端包括MFI、PGIC和Neuro QOL UE。該試驗還將包括以患者為中心的醫療保健利用評估。
臨牀試驗:ReDUX4開放標籤擴展
2020年2月,我們啟動了ReDUX4試驗的開放標籤延長,以使在ReDUX4中使用losmapimod或安慰劑完成24周或48周治療期的患者能夠接受losmapimod的長期治療。這一開放標籤擴展包括每三個月進行一次安全性和有效性的臨牀評估,每六個月進行一次全身肌肉骨骼核磁共振檢查,以及在頭96周內,在治療六個月後進行一次肌肉針刺活組織檢查。在第96周之後,只會監測患者的安全性和耐受性。我們預計,這項試驗將持續到藥物獲得批准並投入商業使用,或者洛斯帕莫特在FSHD中的臨牀開發終止為止。
2022年10月,我們公佈了ReDUX4開放標籤擴展部分96周的數據。提供的數據顯示,在最初的治療組中,繼續接受洛莫帕莫特治療的患者經歷了96周的療效維持,根據RWS與基線的平均變化來衡量。此外,在最初48周的試驗期後,從安慰劑轉向洛莫帕莫德的患者顯示出疾病進展的改善和減緩,這是通過RWS的平均變化來衡量的。洛斯莫特繼續顯示出令人鼓舞的安全狀況,並且總體上耐受性良好。在最初的48周研究中,97%的參與者在96周時仍留在開放標籤擴展中。下圖顯示了500克重量的主要和非主要可達表面積(RSA)的百分比變化。
臨牀試驗:第二階段開放標籤研究試驗
在ReDUX4 2b期臨牀試驗的同時,我們還於2019年8月啟動了洛司帕莫特的開放式標籤單中心2期臨牀試驗,涉及多達16名FSHD患者,臨牀嚴重程度評分在Ricci量表上為2至4分。在試驗的第一部分,患者每天兩次接受含有15毫克洛斯帕莫特的片劑,持續時間長達52周。治療前進行為期8周的治療前評估,以建立肌肉骨骼MRI生物標記物和臨牀結果評估的基線。我們還使用可穿戴傳感器進行了門診移動性評估。在52周的治療期後,參與者可以選擇繼續延長研究,這項研究正在進行中。我們在荷蘭的一箇中心進行試驗。
主要目的是研究洛司帕莫特用於FSHD患者慢性給藥的安全性和耐受性。主要終點是評估52週期間的安全性和耐受性。次要端點就是更改
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從基線的PHSP27以及血液和肌肉中PHSP27與總HSP27的比率來評估在給藥期間對p38α/?的抑制作用。此試驗還旨在提供有關以下方面變化的初始數據DUX4由基因表達驅動、核磁共振生物標誌物、客觀的臨牀結果評估和患者報告的結果,這些結果可能發生在洛斯帕莫特開始治療後相對於治療前的不同時間。我們打算利用這些數據來進一步指導我們在FSHD中應用洛斯帕莫特的臨牀開發策略。
在52周的治療期間,我們測量了DUX4在治療前和治療期間,使用肌肉針組織活檢在受影響的肌肉中驅動基因表達。所有患者都接受了治療前的活組織檢查,我們將在治療4或8周後對每個患者進行第二次肌肉針刺活組織檢查。最初的試驗設計包括48周慢性治療期間的額外活檢,但我們從試驗方案中刪除了這一評估,因為ReDUX4的開放標籤擴展包括慢性治療期間的活檢。
與2b期臨牀試驗中的評估類似,我們測量洛斯莫特治療對肩部和上臂功能和活動/步行的潛在影響,以及對肌肉力量和功能、生活質量和日常生活能力的影響。臨牀結果評估是RWS、FSHD-TUG、肌肉力量、運動功能能力以及通用的和特定於FSHD的患者生活質量和日常生活能力報告。其他探索性評估包括六分鐘步行試驗、肺活量測定和肌肉超聲波。此外,還使用可穿戴傳感器對日常移動性進行了評估。
解決自然歷史研究
臨牀試驗就緒以解決FSHD中的藥物開發障礙,或RESOLE研究,是一項由美國國立衞生研究院資助的持續自然歷史研究,旨在幫助確定未來FSHD藥物試驗的患者羣體、療效生物標記物和臨牀結果評估。這項研究由羅切斯特大學和堪薩斯大學醫學中心協調,並於2018年4月招收了第一個受試者。這項研究將在由8個美國臨牀中心組成的網絡中對160名受試者進行為期24個月的跟蹤調查,並將評估可能適合臨牀試驗的多個生物標記物和臨牀結果評估,並將根據遺傳、人口統計學或臨牀特徵評估患者選擇標準。歐盟的三個站點已經加入了RESOLE方案,並將對60名受試者進行24個月的跟蹤調查。我們相信,這項自然歷史研究的結果將為臨牀試驗的設計和實施提供信息,並將為與監管機構的討論提供信息。我們還認為,這項研究可能為在缺乏治療的情況下FSHD的疾病進展和功能變化的時間表提供有價值的見解。
在RESOLE研究中,我們資助增加了臨牀結果評估,我們稱之為RWS。RWS是一種評估上肢活動範圍的功能指標。具體地説,它利用3D運動傳感器技術評估肩部和近端手臂的整體活動能力。根據RWS的評估,保存功能對於保持自理能力和其他直接影響生活質量的日常生活活動能力至關重要。根據已公佈的結果,RWS是衡量獨立性的重要指標。RWS評估由中央閲讀器分析。我們提供了標準化的硬件、軟件和測試條件,以評估美國RESOLE研究的八個站點和歐洲的三個站點的RWS。此外,RWS評估已在美國、加拿大和歐洲註冊為醫療設備。
最近的一項第三方研究評估了18名FSHD患者長達五年的RWS變化。如下圖所示,研究得出結論,RWS測量能夠在FSHD受試者早在1年內檢測到上肢功能的緩慢下降。研究還發現,最顯著的RWS下降出現在肩上水平象限,而下象限沒有明顯變化,如果受試者手腕上佩戴500克體重,RWS下降更明顯。
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上圖顯示了四個象限中的RW。優化的RWS包括一個額外的背部區域,如下圖所示。
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葛蘭素史克治療洛莫帕米的臨牀研究進展
葛蘭素史克進行了多項洛司帕莫特的1期和2期臨牀試驗以及1項3期臨牀試驗,包括用於慢性阻塞性肺疾病、COPD、急性冠脈綜合徵和其他心血管疾病、神經性疼痛、嚴重抑鬱障礙、局灶性節段性腎小球硬化和類風濕性關節炎的患者。在24個試驗中,近3500名受試者服用洛斯帕莫特,單次劑量高達60毫克,重複口服劑量高達15毫克,每天兩次,持續長達52周。我們在治療FSHD的臨牀試驗中使用了15毫克的劑量,每天兩次。葛蘭素史克沒有對患有FSHD或任何其他肌肉疾病的患者進行洛斯帕莫特的臨牀試驗。
在葛蘭素史克進行的洛斯帕莫特臨牀試驗中,服用洛司帕莫特的受試者和服用安慰劑的受試者在不良事件或不良反應的頻率上沒有顯著差異。葛蘭素史克觀察到服用洛司帕莫特的患者和服用安慰劑的患者發生嚴重不良事件或SAE以及死亡的頻率大致相同。這些試驗包括對洛司他莫特心血管風險概況的廣泛評估,包括完成對延長校正QT的潛力的評估。葛蘭素史克報告稱,與安慰劑相比,洛司帕莫特與安慰劑相比,基線後心電圖異常或生命體徵的發生在臨牀上沒有相關差異。在所有這些試驗中,葛蘭素史克都沒有發現洛斯帕莫特的安全信號。在這24項洛斯帕莫特的臨牀試驗中,有14項沒有SAE的報道。
葛蘭素史克進行的最大規模的安慰劑對照臨牀試驗是治療心臟病發作後急性冠脈綜合徵的3期臨牀試驗,1700多名患者每天服用7.5毫克的洛斯帕莫特或安慰劑,持續12周,然後再隨訪12周。在這項試驗中,葛蘭素史克觀察到安慰劑組與losmapimod組的不良反應和SAE的比例相似。
在安慰劑組中也有10個死亡SAE,在losmapimod組中有13個死亡SAE。在安慰劑組中,致死性SAE分別為感染和感染(2例)、全身疾病和管理部位疾病(2例)、呼吸系統、胸部和縱隔疾病(3例)、心臟疾病(1例)、胃腸道疾病(1例)和腫瘤(1例)。在losmapimod組中,死亡原因依次為感染和感染(4例)、全身疾病和管理部位疾病(3例)、呼吸系統、胸部和縱隔疾病(2例)、心臟疾病(1例)、損傷中毒和操作併發症(1例)、胃腸道疾病(1例)和腫瘤(1例)。
在洛司帕莫特1期和2期安慰劑對照臨牀試驗的14項試驗中(服用洛司帕莫特的N=1327例;服用安慰劑的N=735例),服用洛司帕莫特的受試者和服用安慰劑的受試者的SAE分佈相似。最常見的SAE是心臟疾病(2%的安慰劑;3%的洛斯帕莫德)和呼吸系統、胸部和縱隔疾病(1%的安慰劑;2%的洛斯帕莫德)。在這14個試驗中,有11個試驗報告了SAE;3個試驗報告沒有SAE。
除了葛蘭素史克進行的24項試驗外,另一家贊助商還進行了洛司帕莫特的安慰劑對照第二階段臨牀試驗,73名有心血管症狀的COPD患者服用7.5毫克洛司帕莫特或安慰劑,為期16周。洛司帕莫組有36名受試者,安慰劑組有37名受試者。在這項試驗中,洛莫帕莫特組共有6例(17%)SAE,包括COPD和肺炎的加重,而安慰劑組有1例(3%)SAE。
FTX-6058
血紅蛋白病是一種遺傳性疾病,會影響紅細胞的重要組成部分--血紅蛋白。血紅蛋白的功能是將氧氣輸送到組織中:當紅細胞在肺部循環時,血紅蛋白吸收氧氣,然後將氧氣排到組織中,以便它們可以正常運作。血紅蛋白疾病導致異常的(突變的)血紅蛋白或低水平的血紅蛋白,而這兩種情況都與顯著的發病率和死亡風險有關。我們正在開發FTX-6058,它旨在提高HBF水平,用於治療包括SCD在內的某些血紅蛋白疾病。我們還認為,患有某些類型的β-地中海貧血的人可能會從FTX-6058的治療中受益。
鐮狀細胞病概述
鐮狀細胞病是一種遺傳性紅細胞疾病。SCD的根本原因是一種在低氧條件下聚合的突變血紅蛋白。這種聚合會產生異常的、拉長的或鐮刀狀的紅細胞,最終導致溶血和血管損傷,導致嚴重的疾病,並顯著限制SCD患者的壽命。SCD患者通常會遭受嚴重的臨牀後果,可能包括血管閉塞危象、貧血、疼痛、感染、中風、心臟病、肺高壓、腎功能衰竭、肝病和預期壽命縮短。根據美國醫學會發表的一項研究,大約32.5%的成人SCD患者每年因疼痛危機住院三次或更多次。據報道,SCD會使預期壽命縮短約20至30歲。SCD患者主要由血液科醫生治療。
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在美國,新生兒SCD篩查是強制性的,估計患病率約為10萬人。在歐洲,估計患病率約為5萬人。根據世界衞生組織的數據,全球每年的發病率估計約為30萬名新生兒。小兒麻痺症在非洲和中東最為流行。
已批准的SCD藥物治療主要集中在管理和減少痛苦的血管閉塞危象,以及改善溶血性貧血。美國批准的四種藥物治療是羥基脲、Voxelotor、Crizanlizumab和L-谷氨醯胺。羥基脲被批准用於治療SCD,以減少痛苦危象的頻率和減少輸血的需要。羥基脲有一個黑匣子,警告骨髓抑制和惡性腫瘤。一般來説,它受到其不良副作用、反應不一致以及對藥物細胞毒作用的擔憂的限制。由輝瑞公司銷售的Voxelotor被加速批准為一種用於增加血紅蛋白的血紅蛋白聚合抑制劑。這種方法通過保持更長時間的氧氣來維持或增加HBS的總量,HBS是SCD中的突變血紅蛋白。克里贊利珠單抗是諾華製藥或諾華公司銷售的一種全人型單抗P-選擇素抑制劑,已被批准用於減少血管閉塞危象的頻率。L-谷氨醯胺被批准用於減少這種疾病的急性併發症。
目前唯一被批准用於治療嚴重SCD的潛在治療方法是造血幹細胞移植(HSCT)。然而,HSCT更常見的是提供給有可用的HLA匹配同胞捐贈者的兒科個體。在這個年輕的SCD人羣中,5年存活率相當高,但對於年齡較大的人(>16歲),存活率可能會低得多。與造血幹細胞移植相關的風險也很大,包括不孕不育和移植物抗宿主病。
雖然治療SCD的多種實驗方法正在臨牀試驗中探索,但大多數方法都集中在症狀緩解或隨着最後一線基因治療的臨近。正在研究的對症方法旨在影響與細胞黏附、鐮狀、血栓形成和鐵穩態相關的問題。我們預計,一種新型的口服HBF誘導劑,通過抑制突變的血紅蛋白引起的病理聚合來影響SCD的根本原因,可能成為SCD的標準護理。諾華公司和輝瑞公司已經批准了旨在緩解SCD的特定成分(分別是低血紅蛋白和VOCs)的療法。治療SCD的幾種基因治療方法主要集中在提高HBF,但尚無基因治療SCD的方法被批准,其有效性、安全性和持久性尚未確定。基因治療需要通過造血幹細胞移植在住院過程中實施。作為移植過程的一部分,患者接受清髓化療,殺死骨髓中的細胞,以支持基因治療。儘管正在努力開發SCD的基因療法,但我們認為,仍有一個高度未得到滿足的需求,可以通過一種小分子口服療法通過增加HBF來更好地治療這種疾病。
SCD生物學
SCD是由基因突變引起的HBB吉恩。這個基因編碼一種蛋白質,它是血紅蛋白的關鍵成分,血紅蛋白是一種蛋白質複合體,其功能是在體內輸送氧氣。成人的血紅蛋白是由四種蛋白質組成的複合體,包括兩個血紅蛋白亞基和兩個血紅蛋白α亞基。在系統性紅斑狼瘡患者中,血紅蛋白由兩個突變的B亞基和兩個α亞基組成,其結果是形成HBs。突變的結果是氧氣運輸效率降低,形成具有鐮刀形狀的紅細胞。這些鐮刀狀的細胞比健康細胞柔韌性差得多,會阻塞血管(血管閉塞)或破裂細胞(溶解),導致疼痛、貧血、不可逆轉的器官損害甚至死亡。
在胎兒發育過程中,血紅蛋白的主要形式是HbF。與成人的血紅蛋白相似,HbF也是由四種蛋白質、兩個α亞基和兩個γ亞基組成的複合體。出生後不久,編碼γ亞單位的基因HBG1和HBG2基因是沉默的,而HBB基因被激活了。如上所述,SCD是由HBB該基因可產生突變的?亞基。
由於遺傳了額外的基因突變,一小部分帶有鐮狀細胞突變的人繼續產生高水平的HBF,這被稱為HBF的遺傳性持久性,或HPFH。HbF升高的個體表現出輕微的SCD臨牀表現。在沒有HPFH的個體中,由於治療幹預或其他遺傳特徵的遺傳,HbF水平低至基線水平的3%,可導致該病臨牀表現的減少。
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我們解決SCD根本原因的方法
我們解決SCD根本原因的策略是確定一種誘導HBF表達的藥物機制。我們認為FTX-6058可能通過這一作用機制解決SCD的根本原因。
概述ß-地中海貧血
地貧是一種罕見的血液疾病,與構成成人血紅蛋白的兩種蛋白質之一--珠蛋白的缺失或產生減少有關。這會導致血紅蛋白水平異常低,以及導致紅細胞破壞的α-珠蛋白鏈過剩。表型的嚴重程度與α-和非α-珠蛋白鏈合成的不平衡程度有關。貝珠蛋白的缺失是由於HBB基因缺失被稱為0地中海貧血。其他HBB基因的改變可以產生一些貝珠蛋白,但數量會減少。一種減少的礦化球蛋白稱為+地中海貧血。由於低血紅蛋白水平引起的嚴重貧血,許多患者需要長期輸血,這被稱為輸血依賴患者。據估計,全世界每年有40,000名嬰兒出生時患有β-地中海貧血,其中25,000名嬰兒需要輸血。貝氏地中海貧血患者主要由血液科醫生治療。
貝氏地中海貧血根據疾病的嚴重程度分為三種類型:重型、中間型和輕型型。最嚴重的一種形式是重度地貧(也稱為庫利氏貧血),通常在出生後不久被診斷出來,患者患有危及生命的貧血。兒科患者不會以典型的速度生長和體重增加,而且經常有肝臟、心臟和骨骼的問題。許多地貧患者需要頻繁輸血以預防嚴重貧血,這種治療本身就會因為體內鐵的積聚而導致長期的問題。中間地中海貧血是一種不太嚴重的疾病,會導致輕度到中度的貧血。這些患者有時需要輸血,具體取決於症狀的嚴重程度。輕度地貧患者患有非常輕微的貧血,一般不需要治療。擁有以下任一個0 or ß+地中海貧血並不一定預示着臨牀疾病的嚴重程度,因為這兩種類型的人都被診斷出患有重型地中海貧血和中間型地中海貧血。
目前對許多輸血依賴型貝氏地中海貧血患者的護理標準是頻繁輸血以治療貧血。這些頻繁的輸血可能會導致鐵超載的併發症,這必須用鐵螯合療法來治療。雖然異基因造血幹細胞移植是一種潛在的治療ç地中海貧血的方法,但這種幹預措施的使用受到限制,因為存在併發症的風險,包括死亡,以及尋找合適的HLA匹配同胞捐贈者的困難。2019年6月,歐盟委員會批准了ZYNTEGLO的有條件營銷授權,ZYNTEGLO是藍鳥生物公司(Bluebird Bio,Inc.)開發的一種基因療法,用於在歐洲治療患有輸血依賴型β-地中海貧血和某些基因類型的成人和青少年患者。然而,2021年8月,藍鳥宣佈計劃結束在歐洲的商業運營,並決定將重點放在美國市場。ZYNTEGLO於2022年8月被FDA批准用於治療需要定期輸血的成人和兒童β地中海貧血患者。Reblozyl(Luspatercept)是一種紅系成熟劑,被批准用於治療成年患者,這些患者患有與伯-地中海貧血相關的貧血,需要頻繁輸血。儘管最近批准了這些基因療法和小分子,但我們認為仍然有很高的需求尚未得到滿足,可以通過小分子口服療法通過增加HBF來治療疾病。
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貝型地中海貧血的生物學研究
β-地中海貧血是由基因突變引起的HBB吉恩。這些突變幹擾了礦化珠蛋白的生產。一些突變會導致不產生貝珠蛋白,而另一些突變則會導致貝珠蛋白的產生減少。
我們解決貝型地中海貧血根本原因的方法
我們認為,某些類型的β-地中海貧血可以通過一種上調HBF的療法來治療。由於血液中含有HBF,出生時罹患重型地中海貧血的嬰兒通常在出生後不久就不會出現任何症狀。隨着出生後HbF水平的下降和β-珠蛋白的未能增加,就會出現貧血,患有?地中海貧血的嬰兒開始出現疾病的症狀。HbF水平高的中間地中海貧血患者的症狀比HbF水平低的患者要少。我們認為FTX-6058可能適合於臨牀開發,用於治療非患者。0而是依賴輸血的人。
Fulcrum Seek確定了某些血紅蛋白疾病的藥物靶點
應用FulcrumSeek,我們以人臍帶血來源的紅系祖細胞2(HUDEP2)為模型進行了靶標識別和驗證活動,以研究HBF的再激活。HUDEP2細胞是未成熟的紅細胞。通過篩選我們的小分子探針庫和CRISPR文庫,我們確定了幾個激活HBG1/2基因,並導致HbF升高。每種篩選方法都確定了相同的蛋白質複合體,我們認為這些蛋白質複合體在負責產生HBF的基因的表達中發揮着重要作用。我們進行了額外的驗證實驗,在實驗中,我們觀察到抑制該複合體的幾個成分會導致所需的HbF升高。我們還觀察到,抑制這些成分並不會對重要的細胞健康標記物產生負面影響。
在評估了這種蛋白質複合體作為藥物靶點的可操作性後,我們選擇了這種蛋白質複合體的一個成員進行藥物發現活動,我們稱之為HBF藥物靶點。HBF藥物靶點的正常生理作用是促進翻譯後蛋白質修飾,我們藥物化學計劃的目標是優化HBF藥物靶點的抑制劑。我們開發了體外培養和體內靶結合分析以及使能的X射線結晶學,以發現和開發FTX-6058,一種新型的HBF藥物靶標的小分子抑制劑。
FTX-6058
FTX-6058是一種口服HBF誘導劑,正在開發中,用於某些血紅蛋白疾病,包括SCD。FTX-6058被設計用來結合EED並抑制PRC2的轉錄沉默活性。抑制EED導致包括BCL11A在內的關鍵胎兒珠蛋白抑制因子的有效下調,從而導致HbF增加。EED是PRC2複合體的成員,PRC2複合體也包括EZH2。EZH2類藥物中有經批准的產品,其經批准的標籤概述了安全風險,包括患惡性腫瘤的風險增加。我們在2021年第四季度啟動了FTX-6058在SCD患者中的1b期臨牀試驗。2022年2月,FDA批准FTX-6058為治療SCD的孤兒藥物。2022年12月,FDA批准FTX-6058用於SCD的快速通道。2023年2月23日,FDA將FTX-6058用於SCD潛在治療的IND全面臨牀擱置。因此,我們暫停了FTX-6058的1b期試驗的登記和劑量,並取消了針對貝塔地中海貧血的FTX-6058的單獨IND。FDA的臨牀擱置參考了我們在2022年4月、10月和12月提交給IND的老鼠和狗的毒理學研究數據,以及我們在2023年2月中旬提交的對FDA 2023年2月初關於這些毒理學研究的信息請求的迴應。
作為我們FTX-6058開發計劃的一部分,我們進行了許多非臨牀毒理學研究,包括在良好實驗室實踐(GLP)下進行的研究。這些毒理學研究包括重複劑量最大耐受量和劑量範圍發現研究;大鼠28天、13周、17周和26周研究;以及狗28天、13周和39周研究。關於臨牀試驗,FDA指出,在FTX-6058的毒理學研究中觀察到的血液惡性腫瘤的特徵與使用其他PRC2抑制劑觀察到的相似,臨牀上已經報告了使用其他PRC2抑制劑的血液惡性腫瘤。我們打算勤奮工作,儘快提供FDA解決臨牀擱置所需的信息。
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臨牀試驗:1b期
2023年1月,我們宣佈了6毫克劑量隊列中受試者的1b階段數據,以及6毫克和2毫克劑量隊列的登記完成,並開始登記12毫克劑量隊列。在被臨牀擱置之前,1b期試驗是對服用和不服用羥基脲的受試者進行評估。
來自6毫克劑量隊列(n=10)受試者的1b期數據顯示,HbF的絕對值比基線增加了9.5%。這些數據表明,在服用羥基脲(n=3)和不服用羥基脲(n=7)的受試者中,反應沒有差異。我們還觀察到,在劑量為6毫克的可評估受試者中,溶血的生物標誌物有所改善。下圖顯示了在6毫克劑量隊列中,可評估受試者(n=7)的高效液相色譜測定的HbF增加的百分比和HbF較基線的絕對百分比變化。
我們已經完成了6毫克和2毫克劑量隊列的登記和劑量分配,如果我們能夠解決臨牀擱置問題,我們不打算在這些隊列中登記或劑量更多的受試者。來自2毫克劑量隊列的受試者(n=2)的數據顯示,HbF比基線增加了4.6%。
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在12毫克劑量隊列中的額外受試者(包括服用和不服用羥基脲的受試者)的登記和劑量目前被擱置。在試驗暫停之前,來自12毫克劑量隊列(n=3)的受試者的數據顯示,在治療42天后,HBF的絕對值比基線增加了10.0%。帶有星號的受試者服用羥基脲。
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HbF的增加已被證明可以降低一系列SCD症狀的頻率或嚴重程度,包括VOC、貧血、疼痛、感染、中風和其他。根據大量的遺傳、臨牀和觀察證據,表明更高水平的HBF對SCD患者的影響,HBF的誘導比基線高5-10%可能與減輕疾病負擔和改善臨牀結果相關。我們相信,這些初步數據表明,FTX-6058使HBF水平提高了9.5%,這支持了它成為SCD患者的變革性療法的潛力。
截至2023年3月3日數據截止日期,FTX-6058的耐受性總體良好。到目前為止,已有14例TEAE報告,其中兩例被報告可能與研究藥物(頭痛、嘴脣麻木)有關,這兩種情況都不嚴重,也被認為不嚴重。目前還沒有因TEAE而停產的情況。在14個TEAE中,有3個被表徵為VOCs,並被認為與FTX-6058無關,其中一個被報告為嚴重不良事件或SAE,在一名未依從性受試者中伴有急性胸部綜合徵。
目前,我們不確定何時能夠恢復1b階段試驗,如果可以的話。
臨牀試驗:第一階段健康志願者
2020年第四季度,我們啟動了FTX-6058在健康成年志願者身上的一期臨牀試驗。第一階段隨機、雙盲、安慰劑對照試驗旨在評估FTX-6058遞增劑量的安全性、耐受性和PK。在SAD隊列中,健康志願者接受了一劑安慰劑或2、4、10、20、30、40或60毫克的FTX-6058。在瘋狂的隊列中,健康志願者每天服用一次安慰劑,或連續14天服用2、6、10、20或30毫克的FTX-6058。每個瘋狂的隊列中有六名受試者服用藥物,兩名服用安慰劑。食物效應也在單獨的20毫克劑量隊列中進行了研究。在MAD隊列中包括探索性措施,以評估靶參與、HBG mRNA和含HBF的網織紅細胞(F網織紅細胞)的變化。
我們報告了2021年8月健康志願者2、4、10、20、30和40 mg SAD隊列以及2、6和10 mg MAD隊列的數據,我們報告了健康志願者60 mg SAD隊列和20和30 mg MAD隊列的數據,以及2021年12月評估食物效果的20 mg隊列數據。
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FTX-6058總體耐受性良好,沒有SAE報告,也沒有因所有SAD和MAD隊列中的TEAE而停用。數據繼續顯示劑量成比例的PK,在MAD隊列中的平均半衰期約為6-7小時,支持每天一次給藥,FTX-6058沒有觀察到食物效應。來自MAD隊列的數據繼續顯示出強勁的靶向參與,在治療14天后,H3K27me3的水平比基線下降了大約75%-95%。根據我們的臨牀前研究,這種水平的靶參與預計會導致強有力的誘導HBG1/2並隨後增加HBF的產量。
來自MAD隊列的數據還顯示了時間和劑量依賴的HBG mRNA誘導,如下圖所示,證明瞭生物學證據。治療後觀察HBG mRNA持續誘導7~10d。在FTX-6058的臨牀前研究中,HBG mRNA的增加一直轉化為HBF蛋白的相同倍數的增加。值得注意的是,人類遺傳學顯示,在SCD患者中,HbF比典型基線水平(5-10%HbF)增加2-3倍與顯著改善預後,甚至是功能性治癒有關。。
FTX-6058與安慰劑相比HBG mRNA的平均摺疊誘導
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2毫克* |
6毫克* |
10毫克* |
20毫克 |
30毫克 |
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平均摺疊感應法 |
P值 |
平均摺疊感應法 |
P值 |
平均摺疊感應法 |
P值 |
平均摺疊感應法 |
P值 |
平均摺疊感應法 |
P值 |
第7天 |
1.28 |
0.3494 |
1.94 |
0.0135 |
2.08 |
0.0063 |
2.06 |
0.0072 |
2.29 |
0.0025 |
第14天 |
1.20 |
0.5122 |
2.45 |
0.0025 |
3.54 |
5.63 |
6.15 |
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安全跟進(第21-24天) |
1.21 |
0.3736 |
2.75 |
3.22 |
6.45 |
6.13 |
FTX-6058活性在臨牀前研究中
我們觀察到體外培養和體內激活HBG1/2FTX-6058臨牀前研究中的基因。我們觀察到FTX-6058提高了HBF水平,對重要的細胞健康標記物的不良影響最小。如下圖所示,我們還觀察到體外培養經7天藥物治療後,原代人CD34+細胞HbF表達上調,其中包括9例健康供者、4例SCD供者和1例鐮狀細胞特性供者。FTX-6058顯示,在這14個供體細胞系中,每一個的HBF都顯著高於基線水平。我們還對CD34+來源的細胞進行了額外的臨牀前分析,並觀察到FTX-6058治療使HbF水平增加到總血紅蛋白的30%左右,這一點通過質譜學、高效液相色譜法和快速蛋白質液相色譜技術進行了測量。值得注意的是,基於對其他機制數據的回顧,CD34+細胞中HBF摺疊的誘導已可靠地應用於臨牀。
FTX-6058治療效果觀察
在分化的原代人CD34+細胞中
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此外,我們還比較了FTX-6058與羥基脲在CD34+細胞中的作用。我們觀察到羥基尿素對HbF升高的影響很小,而我們觀察到FTX-6058顯著升高HbF。在FTX-6058和羥基脲聯合處理的細胞中,我們觀察到相對於其中任何一種化合物單獨作用的增強效應。
此外,我們還研究了FTX-6058在SCD小鼠模型中的作用,該模型被稱為Townes小鼠模型。在這個模型中,老鼠的珠蛋白基因已經被人類的珠蛋白基因取代,從而可以研究可能調節人類血紅蛋白基因表達的機制。Townes小鼠模型已被廣泛用於研究SCD的潛在治療方法。如下圖所示,我們觀察到FTX-6058在每天1次5 mg/kg的劑量下給藥13天后,HbF表達細胞和HbF蛋白水平顯著增加,而羥基尿素導致F細胞和HbF略有增加。
Townes小鼠體內F細胞的百分率 用FTX-6058治療 |
Townes小鼠體內HBF蛋白水平的研究 用FTX-6058治療 |
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在左邊的圖表中,我們量化了三種治療條件下小鼠血液中的F細胞佔總細胞的百分比(%F細胞),顯示為單獨使用賦形劑治療的SCD小鼠的百分比。在右邊的圖表中,我們測定了三種處理條件下人類HbF蛋白的水平,量化了HbF蛋白佔總血紅蛋白的百分比。每個值代表治療13天后每個治療組8只小鼠的平均值。在這些研究中,我們使用了一種傳統的評估統計顯著性的方法,稱為單向方差分析,或稱ANOVA。在兩項研究中,FTX-6058的p值都小於0.001,右側研究中的羥基尿素的p值小於0.01%。
我們的探索平臺
FulcrumSeek是我們的高通量發現平臺,我們設計該平臺來識別和驗證我們的罕見疾病組合的藥物靶點。根據美國國立衞生研究院(NIH)的數據,大約有7000種罕見的、由基因定義的人類疾病,其中許多沒有足夠的或沒有得到批准的治療方法。在我們的方法中,我們獲得患者來源的組織相關細胞系或其他疾病相關細胞系,我們對其進行分化,以概括和詢問目標疾病的病理。
這些細胞系被大規模詢問,使用我們專有的自動化系統來研究化學和基因組擾動對疾病表型或轉錄組的影響。我們應用我們高度註釋的、專有的小分子化合物化學基因組探針文庫,旨在優化生物多樣性。與其他優化化學多樣性的小分子篩選方法不同,我們高度註釋的文庫能夠快速識別和驗證目標,以及調節這些目標的潛在先導分子。
我們還使用計算生物學,如機器學習算法,來指導藥物靶標的選擇。我們的迭代和系統方法使我們能夠探索具有較少定義的遺傳聯繫的疾病,並相反地篩選調節根本原因生物學的靶標。因此,我們相信,我們可以極大地擴大我們可以用FulcrumSeek潛在地詢問的疾病的數量。
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發現篩選計劃
我們利用FulcrumSeek發現了我們正在為FSHD和SCD尋找的小分子目標。我們正在利用FulcrumSeek的廣泛適用性,為肌肉、血液和神經疾病中其他罕見的、基因定義的疾病發現藥物靶點。
我們的目標識別戰略和方法繼續發展。除了進行篩選以識別調節單個根本原因基因表達的靶點外,我們還能夠同時詢問多個(約10個)根本原因基因,並在單個篩查中監控對細胞健康的影響(I.e.、多路傳輸篩選)。我們相信,這種新的方法在生產率方面提供了顯著的效率,並允許我們並行測試多個假設。重要的是,FulcrumSeek的擴展使用了高含量的分子圖譜,包括RNAseq和細胞成像,使我們能夠同時測量8,000-10,000個基因的表達,並集成與細胞健康和生物學相關的關鍵測量,這使我們能夠擴展我們的篩查能力和生產率。通過使用我們的小分子探針庫和我們的功能基因組學能力,我們的目標是在顯著增加的規模和成本效益下進行靶標識別。此外,我們正在假設檢驗模式和假設生成模式下使用我們的產品引擎,我們預計這將增加在我們的投資組合中或與合作伙伴合作時確定有吸引力的目標的可能性。
許可協議和協作
與葛蘭素史克簽訂的參考權和許可協議
2019年2月,我們與葛蘭素史克的聯屬公司簽訂了參考權利和許可協議,該協議於2020年9月修訂,根據該協議,GSK授予我們參考向FDA提交併由GSK或其聯營公司控制的某些與losmapimod有關的IND的權利,並根據與losmapimod相關的某些專利權授予我們獨家的全球許可。該協議還向我們提供了GSK某些有關losmapimod的臨牀前和臨牀數據的全球獨家許可。作為參考權利和根據協議授予的許可的部分對價,我們在簽訂參考和許可協議時向GSK發行了12,500,000股B系列優先股。該協議規定,我們有義務使用商業上合理的努力,開發用於治療FSHD的許可產品並將其商業化。
根據許可專利權和數據權,該協議授予我們獨家、可再許可的許可,以研究、開發和商業化losmapimod或任何含有losmapimod的產品作為原料藥,我們將其稱為許可產品,用於治療人類疾病。葛蘭素史克保留在許可專利和數據權利下進行非臨牀研究的權利,但沒有授予再許可的權利,並且在我們的同意下,GSK可以從事與使用與特定預防用途相關的許可產品的某些開發活動。葛蘭素史克還同意並已將其現有的洛司帕定生產供應移交給我們。
根據該協議,吾等將有責任於首個首次達到該等里程碑的獲授權產品達到指定的開發及監管里程碑時,向GSK支付最高3,750萬美元的里程碑付款,包括於截至2022年12月31日REACH 3期臨牀試驗開始時向GSK支付500萬美元的里程碑付款,以及於截至2019年12月31日啟動ReDUX4的年度內向GSK支付250萬美元的里程碑付款,以及在首次達到授權產品的一次性年度全球淨銷售總和里程碑時向GSK支付最高6,000萬美元。我們也有義務支付版税
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從中等個位數的百分比到較低的兩位數但不到十幾歲的百分比,基於我們和我們的任何關聯公司和分許可證持有人的授權產品的年淨銷售額。特許權使用費是按許可產品和國家/地區支付的,在特定情況下可能會減少。
我們支付特許權使用費的義務適用於一個國家/地區的許可產品,直至該許可產品的仿製版本獲得該國家/地區適用的監管機構的批准,或該許可產品在該國家/地區首次商業銷售的十週年(我們稱之為特許權使用費條款)之前。在監管機構為每個國家/地區的任何許可產品授予的任何獨家營銷權或數據獨佔權(專利權除外)到期後,在該國家/地區適用的版税費率將會降低。此外,如果我們或我們的關聯公司或分被許可人確定需要根據任何專利權從第三方獲得許可,才能在國家/地區使用許可產品,則我們可以從在該國家/地區應支付給GSK的使用費中扣除該第三方許可項下我們應支付給第三方的許可費的某個百分比。
除非協議根據其條款提前終止,否則協議將繼續按國家/地區和許可產品/許可產品的基礎繼續,直至每個國家/地區的許可使用費期限屆滿,屆時協議在該國家/地區的該許可產品的協議到期,並且我們將擁有關於該國家/地區的該許可產品的許可專利權和數據權利的全額繳足、免版税和永久許可。如果另一方在履行協議項下的義務時嚴重違約,而這種違約在適用的補救期限內仍未得到糾正,則任何一方都有權終止協議。
與百時美施貴寶公司的全資子公司MyoKardia達成合作和許可協議
2020年7月,我們與MyoKardia簽訂了一項合作和許可協議,以確定能夠調節與某些基因定義的心肌病相關的感興趣基因的生物靶點。根據協議條款,我們在某些知識產權下授予MyoKardia全球獨家許可,允許其研究、開發、製造、製造、使用、使用、銷售、出售、出售、要約出售、進口、進口、出口、出口、分銷、分銷、營銷、推廣、推廣或以其他方式開發針對我們確定的特定生物靶點的產品,這些產品能夠調節與某些基因定義的心肌病相關的特定基因。
根據雙方商定的研究計劃,我們將進行化驗篩選和相關研究活動,以確定和驗證最多特定數量的潛在心肌病基因靶點,或已確定的靶點,以供MyoKardia進一步研究、開發、製造和商業化。我們和MyoKardia將共同努力,確定如何在研究計劃下的研究活動的每個階段取得最佳進展,並確定哪些已確定的目標(如果有的話)符合研究計劃或候選心肌病目標中規定的標準。研究計劃完成後,雙方將共同準備最終的數據包,MyoKardia可能會根據協議為MyoKardia的進一步開發指定某些心肌病目標候選,或心肌病目標。如果MyoKardia在指定的期間內沒有指定任何心肌病目標,則協議將自動終止。如果MyoKardia指定了一個或多個心肌病目標,那麼MyoKardia將有義務使用商業上合理的努力,尋求監管部門的批准,並在某些指定的國家/地區針對確定的目標將一種產品商業化。
在我們根據研究計劃或研究期限進行研究活動的期間,以及在研究期限之後的特定時間內,如果MyoKardia指定了心肌病目標,我們只能根據協議將此類研究活動產生的數據用於MyoKardia。在研究期間及之後的一段特定時間內,我們不得研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式開發以下任何化合物或產品:(A)根據協議,針對心肌病目標候選對象進行治療、預防或診斷的化合物或產品;或(B)用於治療任何基因定義的心肌病的化合物或產品,這些基因被證明與特定的受心肌病目標調控的特定基因有關。
根據協議,MyoKardia在2020年7月向我們支付了1000萬美元的預付款和250萬美元的預付研究資金。MyoKardia還將向我們報銷未被預付研究資金覆蓋的研究活動的費用,最高限額為研究資金總額(包括預付研究資金)。在實現特定的臨牀前、開發和基於銷售的里程碑後,對於某些已確定的目標,我們將有權獲得臨牀前里程碑付款、開發里程碑付款和基於銷售的里程碑付款,對於某些已確定的目標,我們將有權獲得每個目標的總計高達2.985億美元,對於某些其他已確定的目標,我們將有權獲得每個目標的總計1.5億美元。到目前為止,我們已經達到了指定的250萬美元的臨牀前里程碑。MyoKardia還將根據MyoKardia及其任何附屬公司和分許可證持有人根據協議向我們支付產品的年度全球淨銷售額的分級使用費,從中間的個位數百分比到較低的兩位數百分比不等
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目標。特許權使用費在指定的特許權使用費期限內逐個產品支付,在特定情況下可能會減少。
該協議在逐個國家和逐個產品的基礎上繼續進行,直到產品的最後一個特許權使用費期限到期為止,此時該產品在該國家的協議即告終止,除非該協議按照其條款提前終止。如果另一方在履行其義務時嚴重違約,而這種違約在適用的補救期限內仍未得到糾正,則任何一方都有權終止協議。MyoKardia還有權在事先書面通知我們的情況下,為方便起見,完全終止協議,或逐個目標、逐個產品或逐個分子終止協議。
知識產權
我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進,包括尋求、維護和捍衞專利權,無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在我們領域的專有地位。
我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們的能力:獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護;捍衞和執行我們的知識產權,特別是我們的專利權;對我們的商業祕密保密;以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。
像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的,可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈,或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護,使其不受競爭對手的影響。我們也不能確保我們或我們的許可人將來可能提交的任何專利申請都會頒發專利,我們也不能確保我們擁有或許可的任何專利或未來的專利將在保護我們的候選產品和製造這些專利的方法方面具有商業用途。此外,專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈前可能會大幅縮小,其範圍在專利發佈後可以重新解釋,甚至可以挑戰。因此,我們不能保證我們的任何產品都將受到可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。此外,我們持有的任何專利都可能受到第三方的挑戰、規避或無效。有關與我們知識產權有關的風險的更全面説明,請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。
我們通常針對我們的關鍵計劃提交專利申請,以努力確保我們在這些計劃方面的知識產權地位。截至2023年3月2日,我們擁有或正在許可11項美國專利,7項美國未決的非臨時專利申請和相關的未決外國專利申請,以及3項未決的美國臨時專利申請。
截至2023年3月2日,我們最先進的計劃的知識產權組合摘要如下。起訴是一個漫長的過程,在此期間,最初由美國專利商標局提交審查的權利要求的範圍可能會在發佈之前大幅縮小,如果真的發佈的話。我們預計下面提到的一些未決專利申請可能會出現這種情況。
洛斯馬普特
關於losmapimod,我們擁有一項美國專利,涉及使用losmapimod治療FSHD患者的方法,以及兩項美國專利,涉及使用其他臨牀階段的p38抑制劑治療FSHD患者,每一項專利預計將於2038年到期,以及加拿大和墨西哥、歐洲、非洲、澳大利亞和新西蘭、南美和亞洲的相關專利和正在申請的專利,其有效期將於2038年到期。我們還擁有三項相關的美國未決非臨時申請,一項未決的PCT申請和一項未決的美國臨時申請,涉及使用losmapimod治療FSHD和其他疾病的方法,如果產生已頒發的專利,預計將在2038年至2043年之間到期。葛蘭素史克授權的losmapimod作為物質組合物和藥物組合物的專利已經到期。
FTX-6058
目前,我們與FTX-6058相關的專利組合包括兩項針對物質組成的已頒發專利(預計將於2040年到期)、兩項美國非臨時申請和加拿大的相關未決專利申請
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以及墨西哥、歐洲、非洲、澳大利亞和新西蘭、南美和亞洲,如果發行,預計將在2039年至2040年之間到期。我們還擁有三項未決的PCT申請和兩項針對FTX-6058使用方法和配方的未決的美國臨時申請,如果產生已頒發的專利,預計將在2042年至2043年之間到期。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家,專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。
在美國,在某些情況下,根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》,涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格延長,作為對FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。延展期最長可達五年,但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中,只有一項專利可以延期,而且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定,以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。已頒發的涉及洛斯帕莫特使用的美國專利和來自我們知識產權的產品可能有權獲得專利期延長。如果我們對候選藥物的使用或候選藥物本身獲得FDA批准,我們打算申請延長專利期限(如果有),以延長涵蓋經批准的用途或候選藥物的專利期限。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長,然而,不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的長度的評估。
除了專利保護外,我們還依靠非專利的商業祕密和機密技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而,商業祕密和機密技術很難保護。我們尋求保護我們的專有信息,部分使用與任何合作者、科學顧問、員工和顧問的保密協議,以及與我們員工的發明分配協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了要求分配發明的協議。這些協議可能不會提供有意義的保護。這些協議也可能被違反,而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。此外,我們的商業祕密和/或機密技術可能會被第三方知道或獨立開發,或被我們向其披露此類信息的任何合作者濫用。儘管採取了任何措施來保護我們的知識產權,但未經授權的各方可能會試圖複製我們產品的某些方面,或獲取或使用我們認為是專有的信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息,但第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息或以其他方式訪問我們的專有信息。因此,我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們知識產權有關的風險的更全面説明,請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。
製造業
我們沒有任何生產設施。我們已經從一家合同製造機構獲得了足夠數量的洛斯帕莫特,以完成我們正在進行的FSHD第三階段臨牀試驗。
我們已經從一家合同製造機構獲得了足夠數量的FTX-6058,以完成我們目前處於臨牀擱置的1b期臨牀試驗。
我們預計將繼續依賴第三方生產FTX-6058進行任何未來的臨牀試驗,並生產任何用於臨牀前和臨牀試驗的未來候選產品,以及在我們的候選產品獲得市場批准的情況下用於商業生產。我們的主要候選產品是小分子,可以通過可靠的、可重複使用的合成工藝從現成的原料中生產出來。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以高成本效益生產的候選產品。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速,競爭激烈,並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢,但我們面臨着來自許多不同來源的競爭,包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。
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與我們相比,我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
如果我們的所有候選治療產品獲得批准,影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、伴隨診斷在指導相關療法使用方面的有效性、仿製藥競爭的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管部門的批准或產品的緊急使用授權,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外,在許多情況下,我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。如果我們的候選產品獲得市場批准,我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。
如果我們的主要候選產品被批准用於我們目前正在進行的臨牀試驗的適應症,它們將與下文討論的療法和目前上市的藥物競爭。
FSHD
目前還沒有批准的治療FSHD的方法。目前的治療僅限於對症治療,包括物理/職業治療,根據患者的虛弱分佈量身定做的低強度有氧運動,以及一般的疼痛治療,這些可能提供有限的有益效果。肩帶活動範圍受限可能源於肩周肌無力導致肩胛翼,在這種情況下,手術肩胛骨固定術可以為某些患者帶來一些功能改善。
洛斯帕莫特在FSHD患者的開發中可能面臨來自其他治療方法的競爭。羅氏正在對肌肉生長抑制素抑制劑RO7204239進行評估,這是一項針對成人FSHD的2期研究。親和力正在評估AOC 1020,一種siRNA抗體-寡核苷酸複合體,在成人FSHD的5.2期臨牀試驗中。我們目前還不知道FSHD的臨牀開發中是否有與洛司帕米具有相同作用機制的候選產品。
SCD
已批准的SCD藥物治療主要集中在管理和減少痛苦的血管閉塞危象,以及改善溶血性貧血。美國批准的四種藥物治療是羥基脲、Voxelotor、Crizanlizumab和L-谷氨醯胺。羥基脲被批准用於治療SCD,以減少痛苦危象的頻率,並減少輸血的需要。羥基脲有仿製藥和品牌藥兩種,包括百時美施貴寶公司生產的DROXIA和AddMedica公司生產的Siklos。由輝瑞銷售的Voxelotor,商標名OXBRYTA,已被加速批准為一種用於增加血紅蛋白的血紅蛋白聚合抑制劑。Crizanlizumab是諾華公司銷售的一種全人型單抗p-選擇素抑制劑,已被批准用於減少VOCs的頻率。L-谷氨醯胺,品牌名ENDARI,由Emmaus生命科學公司銷售,已被批准用於減少這種疾病的急性併發症。
治療SCD的一種支持性護理選擇是紅細胞輸注,但這可能會因同種異體免疫、輸血反應和鐵超載而變得複雜。
目前批准用於嚴重SCD人羣的唯一潛在治癒方法是造血幹細胞移植。然而,HSCT更常見的是提供給有可用的HLA匹配同胞捐贈者的兒科個體。在這個年輕羣體中,5年存活率相當高,但對於年齡較大的個體(>16歲),存活率可能會低得多。與造血幹細胞移植相關的風險也很大,包括不孕不育和移植物抗宿主病。
FTX-6058可能面臨來自許多不同治療方法的競爭,這些方法正在為SCD患者開發。諾和諾德A/S公司正在評估ndec(地西他濱-四氫尿苷),這是一種旨在增加HBF產量的小分子藥物,該試驗於2022年夏天開始進行第二階段臨牀試驗。Novo也在評估依託匹特,
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一種PKR激動劑,處於2/3期臨牀試驗。Agios製藥公司正在對PKR激動劑Mitapivat進行2/3期臨牀試驗,用於SCD患者。輝瑞公司正在評估HBS聚合抑制劑GBT-601,預計將於2023年啟動第三階段臨牀試驗,正在兩個第三階段臨牀試驗中評估P-選擇素抑制劑Clacumab,以及在第一階段臨牀試驗中評估抗E-選擇素抑制劑PF-07209326。武田製藥有限公司正在評估TAK-755,這是一種重組ADAMTS13蛋白,在基線健康的SCD和SCD合併急性VOCs的參與者中進行第一階段臨牀試驗。Vertex製藥公司,或稱Vertex,預計將在2023年第一季度完成一份滾動提交的關於exagamlobgene autemcel(EXA-cel)的BLA,這是一種潛在治療SCD的基因療法。Vertex公司宣佈,他們打算將最初的商業化努力集中在美國和歐盟的3.2萬名患有嚴重SCD和ç-地中海貧血的患者身上。Sangamo治療公司(Sangamo Treateutics Inc.)正在開發SAR445136,這是一種基因編輯細胞療法,可以修改細胞,使用HBF產生功能性紅細胞,進行1/2期臨牀試驗。藍鳥正在評估一種名為lovo-cel的基因療法,正在進行3期臨牀試驗,預計將在2023年第一季度提交BLA。Intellia Treateutics,Inc.(與諾華公司合作)、Editas Medicine,Inc.、Graphite Bio和Beam Treeutics也正在評估其他幾種基因編輯方法。
貝氏-地中海貧血
目前對許多輸血依賴型貝氏地中海貧血患者的護理標準是頻繁輸血以治療貧血。這些頻繁的輸血可能會導致鐵超載的併發症,這必須用鐵螯合療法來治療。雖然異基因造血幹細胞移植是一種潛在的治療貝氏地中海貧血的方法,但這種幹預措施的使用受到限制,因為存在併發症的風險,包括死亡,以及識別HLA匹配的同胞的困難。2019年6月,歐盟委員會批准了ZYNTEGLO的有條件營銷授權,ZYNTEGLO是藍鳥公司開發的一種基因療法,用於在歐洲治療患有輸血依賴型β-地中海貧血和某些基因類型的成人和青少年患者。然而,2021年8月,藍鳥宣佈計劃結束在歐洲的商業運營,並決定將重點放在美國市場。ZYNTEGLO於2022年8月被FDA批准用於治療需要定期輸血的成人和兒童β地中海貧血患者。Reblozyl(Luspatercept)是一種紅系成熟劑,被批准用於治療成年患者,這些患者患有與伯-地中海貧血相關的貧血,需要頻繁輸血。儘管最近批准了這些基因療法和小分子,但我們認為仍然有很高的需求尚未得到滿足,可以通過小分子口服療法通過增加HBF來治療疾病。
FTX-6058可能會面臨來自許多不同治療方法的競爭,這些方法正在開發中,用於治療輸血依賴型ç-地中海貧血患者。Agios製藥公司正在對PKR激動劑Mitapivat進行評估,該藥在兩個階段的3期臨牀試驗中用於非輸血依賴型和輸血依賴型?地中海貧血患者。Novo正在對PKR激動劑etavopivat進行評估,這是一項針對非輸血和輸血依賴型β-地中海貧血的2期臨牀試驗。愛奧尼斯製藥公司正在評估Sapablursen(前Ionis TMPRSS6-LRx),這是一種針對TMPRSS6的ASO療法,用於非輸血依賴型β-地中海貧血中間型的第二階段臨牀試驗。Disk Medicine正在開發一種抗TMPRSS6的單抗MWTX-003,並計劃在2023年下半年啟動一期臨牀試驗。Silent Treeutics正在一項健康志願者研究中調查SLN124,一種針對TMPRSS6的siRNA療法。Vertex預計將在2023年第一季度完成一份滾動的關於exagamlobgene autemcel(exa-cel)的BLA提交,這是一種潛在的治療輸血依賴型β-地中海貧血的基因療法
政府監管和產品審批
除其他事項外,美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的程序,以及遵守適用的法律和法規以及其他監管機構,都需要花費大量的時間和財力。
美國的藥品審批和監管
在美國,藥品受《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)以及適用的實施條例和指南的監管。如果申請人未能在產品開發過程中的任何時間遵守適用的法規要求,包括非臨牀測試、臨牀測試、審批過程或審批後流程,可能會導致研究、監管審查和批准和/或行政或司法制裁的進行延遲。
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尋求批准在美國銷售和分銷新藥的申請人通常必須滿意地完成以下每個步驟,然後候選產品才能獲得FDA的批准:
臨牀前研究
在申請者開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前,候選產品進入臨牀前測試階段,包括體外培養和動物研究,以評估藥物的安全性和活性,用於在人類身上進行初步測試,並建立治療使用的理論基礎。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估,以及其他評估候選產品毒性的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求,包括GLP法規和標準。臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA作為IND的一部分。在IND提交後,一些長期的臨牀前試驗,如生殖不良事件和致癌性的動物試驗和長期毒性研究可能會繼續進行。
IND和IRB流程
臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品,其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供自願知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的,其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分,必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。
IND是FDCA的一項豁免,允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究,並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的候選產品之前,必須獲得這種授權。為了支持IND申請,申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案,任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期,然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND,以確定人類研究對象是否會受到
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不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候,FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題,並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這些情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。
在IND下的臨牀試驗開始後,FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在臨牀、非臨牀和/或化學、製造和控制領域的新數據、新發現或新發展可能導致患者安全問題時,FDA都會強制實施臨牀暫停。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令,要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如,特定協議或協議的一部分可能不被允許繼續,而其他協議可能被允許。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天,FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後,只有在FDA通知贊助商之後,臨牀試驗才能恢復。FDA將根據贊助商提供的糾正先前引用的缺陷的信息或以其他方式使FDA滿意臨牀試驗可以繼續進行來確定這一決定。
贊助商可以選擇,但不是必需的,在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時,除非放棄,否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的,贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求,包括GCP要求,以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護,以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。
除上述IND要求外,代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃,並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外,IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求、規程或其他要求進行,或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關,IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。
此外,一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督,該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問,授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。
在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發可能有多種原因,包括FDA、IRB、數據安全監測委員會,或者我們確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境等因素提出暫停或終止的其他原因。
有關臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH,以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。發佈臨牀試驗信息的類似要求也存在於歐洲聯盟(EudraCT)網站:https://eudract.ema.europa.eu/和其他國家。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用,有時被稱為“同情使用”,是在註冊臨牀試驗之外使用研究新藥產品,在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下,治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入有關的規則和條例旨在改善患者獲得研究藥物的機會,這些患者可能受益於與註冊試驗不衝突的研究療法。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物,用於以下治療目的:個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請);中等規模的患者羣體;以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。
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在審議IND申請擴大獲得研究產品時,FDA將在下列所有標準均適用的情況下確定其適宜性:患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況,並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況;潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的,並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理;對於所要求的治療,擴大研究藥物的使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成,或以其他方式損害產品的潛在開發。
贊助商沒有義務將其藥物產品提供給更廣泛的使用;但是,贊助商必須在2期或3期臨牀試驗啟動的較早時間,或在藥物或生物製劑被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天,公開其擴大准入政策。
支持NDA的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者提供候選研究產品,其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的,其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行,但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。
階段1臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行的,以測試候選產品的安全性,包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、在健康人或患者中的分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間,可以獲得有關研究藥物產品的PK和藥理作用的信息,以允許設計科學有效的第二階段臨牀試驗。
第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行,以確定可能的不良反應和安全風險,評估候選產品對特定靶向適應症的療效,並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗,以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。2期臨牀試驗得到了很好的控制和密切監測,並在有限的患者羣體中進行。
第三階段如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的一定劑量範圍潛在有效,並具有可接受的安全性,則臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的,以進一步評估劑量,提供臨牀療效的實質性證據,並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗被稱為“關鍵”,旨在提供監管機構將用來決定是否批准以及如果獲得批准,如何適當地為藥物貼標籤的數據。
在某些情況下,FDA可能會批准候選產品的保密協議,但要求贊助商進行額外的臨牀試驗,以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外的經驗。
詳細説明臨牀試驗結果的IND年度報告必須提交給FDA,IND安全性報告必須提交給FDA以下任何一項:嚴重和意外的可疑不良反應;其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試;以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比,在嚴重疑似不良反應的情況下出現任何臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成,或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點,以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。
在臨牀試驗的同時,公司通常會完成額外的動物研究。他們還必須開發關於藥物的化學和物理特性的更多信息,並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次,尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。
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兒科研究
根據2003年《兒科研究公平法》或PREA,NDA或其附錄必須包含足夠的數據,以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性,並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須提交兒科研究計劃,其中包含擬議的兒科研究或申請者計劃進行的研究的大綱,包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。然後,申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息,相互協商,並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。
FDA可以主動或應申請人的要求,批准推遲提交部分或全部兒科數據,直到批准該產品用於成人,或批准完全或部分豁免兒科數據要求。FDA保留了一份豁免PREA要求的疾病清單,因為兒童人口中的疾病患病率較低,獲得孤兒藥物指定的候選產品通常不受PREA要求的限制,儘管用於治療某些分子靶向癌症適應症的孤兒指定藥物沒有資格獲得豁免。
審查和批准保密協議
為了獲得在美國上市的批准,必須向FDA提交營銷申請,提供足夠的數據證明擬議藥物產品的安全性和有效性,以確定其預期的適應症。該申請包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據,包括陰性或不明確的結果以及陽性結果,以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗,旨在測試一種產品的安全性和有效性,也可以來自許多替代來源,包括由獨立調查人員發起的研究。為了支持上市審批,提交的數據必須在質量和數量上足夠,以確定藥物產品的安全性、純度和效力,使FDA滿意。
NDA是一種工具,申請者通過它正式建議FDA批准一種新藥產品在美國上市和銷售,以獲得一個或多個適應症。每一種新的非生物藥物候選產品在可以在美國商業化之前,都必須是批准的NDA的對象。BLAS用於生物製品的審批。根據聯邦法律,大多數NDA的提交需要繳納申請使用費,2023財年,需要臨牀數據的申請的使用費為3,242,026美元。獲得批准的保密協議的贊助商還需繳納年度計劃費,2023財年的年費為393,933美元。其中一些費用有特定的例外和豁免,例如,具有孤兒指定的產品的申請費例外,當計劃在特定財政年度內不從事藥物生產時,計劃費用例外,以及某些小企業的豁免。
FDA對申請進行初步審查,一般在收到申請後60個日曆日內,並努力在74天內通知贊助商申請是否足夠完整,可以進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息,而不是接受備案申請。在這種情況下,申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。在某些情況下,FDA可能會認定申請不夠完整,不允許進行實質性審查,並將發出拒絕提交函。一旦提交的申請被接受,FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。根據該協議,90%的尋求批准新分子實體(NME)的申請將在FDA接受申請之日起10個月內進行審查,90%已被指定為優先審查的NME申請將在提交日起6個月內進行審查。FDA可以延長審查過程和處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期,以考慮申請人提供的新信息或澄清,以解決FDA在原始提交中發現的不足之處,或出於其他原因。
在批准申請之前,FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施,包括零部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外,在批准NDA之前,FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點,以確保符合GCP。
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FDA可能會將一種新產品的申請提交給諮詢委員會,或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常,諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組,負責審查、評估申請並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但FDA在做出決定時會仔細考慮這些建議。
快車道、突破性療法、優先回顧
FDA有一些旨在加快候選產品的開發和審查的計劃,這些候選產品旨在解決在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生醫學高級治療指定。贊助商必須在開發過程中的適當時刻要求指定這些名稱。
FDA可以指定一種產品進行快速通道審查,如果該產品打算單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況的未滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品,贊助商可能會與FDA有更多的互動,FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查,這一過程稱為滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表,並且必須得到FDA的批准,並且贊助商必須支付適用的使用費。然而,FDA審查快速通道申請的PDUFA目標直到申請的最後一部分提交後才開始。此外,如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據或其他原因的支持,則可能會撤回該指定。
如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且初步臨牀證據表明,該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果,則該產品可被指定為突破性療法。獲得突破性治療認證的產品有資格獲得快速通道認證的所有功能,此外還有資格在整個開發過程中獲得密集指導,並承諾有高級員工參與。
FDA可以指定一種產品進行優先審查,如果該產品治療嚴重疾病,如果獲得批准,將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定,與其他可用的療法相比,建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明:疾病治療的有效性增加,限制治療的產物反應的消除或大幅減少,有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善,以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。指定優先審查的目的是將總體注意力和資源引導到對此類申請的評估上,並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。
加速審批途徑
FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品,該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢,其基礎是確定該產品對替代終點有影響,而根據流行病學、治療學、病理生理學或其他證據,該終點合理地可能預測臨牀益處。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響,並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下,合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時,FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。
為了加速審批,替代終點是一種標記物,如實驗室測量、放射成像、體徵、療效生物標記物或其他被認為可預測臨牀益處但本身不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。
加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中,即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。加速審批的好處在於,對於具有臨牀或生存終點的試驗,可能會更快地獲得基於替代終點的批准,而不是像優先級審查那樣,通過任何明確縮短FDA的審批時間表來獲得批准。
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加速批准的途徑取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究,以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此,在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求,包括完成4期或批准後臨牀試驗,以確認對臨牀終點的影響。根據2022年食品和藥物綜合改革法案,FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准之日後的特定時間段內進行。根據FDORA,FDA增加了加快程序的權力,例如,如果驗證性試驗未能驗證該產品的預期臨牀益處,則可以撤回對該產品的批准。此外,除非該機構另行通知,否則FDA通常要求預先批准促銷材料,這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。
FDA關於保密協議的決定
根據FDA對申請的評估和附帶的信息,包括對製造設施的檢查結果,FDA可能會發出批准函或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處,並可能需要大量額外的測試或信息,以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時,這些不足之處得到了FDA滿意的解決,FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請,具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息,FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。
如果FDA批准了一種新產品,它可能會限制該產品的批准適應症,要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施,或者要求進行批准後的研究,包括第四階段臨牀試驗,以進一步評估批准後該藥物的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控,或施加其他條件,包括分銷限制或其他風險管理機制,包括風險評估和緩解策略(REMS),以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS計劃可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素,或ETASU。ETASU可以包括但不限於關於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果,阻止或限制產品的進一步營銷。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險,它可能會要求在批准之前或之後進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。批准後,批准產品的許多類型的更改,如增加新的適應症、改變製造工藝和增加標籤聲明,都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
審批後規例
獲得監管機構批准的新產品上市或現有產品的新適應症的贊助商,將受到許多審批後監管要求的約束。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和製造問題,提供最新的安全性和有效性信息,遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求,並提交NDA年度報告。製造商及其某些分包商,包括那些提供產品、配料和組件的分包商,必須向FDA和某些州機構登記其工廠,並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查,以確保其遵守持續的法規要求,包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。對製造工藝的更改受到嚴格監管,通常需要FDA事先批准才能實施。因此,贊助商及其第三方製造商必須繼續花費時間、金錢和精力來保持對cGMP法規和其他法規要求的遵守。
如果沒有遵守監管要求,或者產品上市後出現問題,FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或生產工藝,可能導致修訂批准的標籤,以添加新的安全信息、上市後研究或臨牀試驗的要求以評估安全風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果可能包括:
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FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外,這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前,禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後,藥品一般不得用於未經FDA批准的用途,這反映在該產品的處方信息中。在美國,醫療保健專業人員通常被允許為藥品標籤中沒有描述的此類用途開藥,即所謂的標籤外用途,因為FDA不監管藥品的使用。然而,FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制,禁止推廣標籤外的使用。在非常特殊的情況下,可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播,例如分發科學或醫學期刊信息。
如果一家公司被發現促進了標籤外的使用,它可能會受到FDA、司法部、美國司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰,包括民事和刑事罰款,以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款,並要求公司簽訂同意法令或永久禁令,根據這些法令或永久禁令,改變或限制特定的促銷行為。
此外,處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方必須遵守產品跟蹤和追蹤要求,並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。
第505(B)(2)條新發展區
大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究,這兩項研究必須包含擬議使用的擬議新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而,根據FDCA第505(B)(2)條,FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的申請允許申請人在一定程度上依賴於FDA以前對先前批准的藥物產品(也稱為上市藥物)的安全性和有效性的發現或文獻。具體而言,第505(B)(2)條適用於為證明藥物是否安全有效而進行的某些調查“不是由申請人或為申請人進行的,而且申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利”的情況。
根據第505(B)(2)條提交的國家藥品監督管理局為先前批准的產品的新的或改進的配方或新用途提供了另一種可能更快捷的途徑來獲得FDA的批准。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA先前的批准在科學上是適當的,申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量,以支持從批准的產品進行更改。然後,FDA可以批准上市藥物已獲批准的所有或部分標籤適應症的候選新藥,但須遵守上市藥物的任何監管排他性或專利(如下所述),以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症或用途。
仿製藥的縮寫新藥申請
1984年,隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過,國會建立了一個簡短的監管計劃,授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDA批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥,稱為參考上市藥物,或RLD。簡寫新藥申請,或ANDA,通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反,申請者必須提供信息和數據,表明其擬議的仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、強度和使用條件方面與RLD相同。FDA還必須確定仿製藥是否與RLD具有生物等效性。根據該法規,如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異,則該仿製藥在生物上等同於RLD。在ANDA獲得批准後,FDA表示是否
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仿製藥在治療上與RLD在其出版物“具有治療等效性評估的批准藥物產品”中的“治療等效性”,也被稱為“橙書”。根據州法律,被發現在治療上等效的仿製藥可以由配藥藥劑師自動取代RLD的處方,而不需要處方人員的幹預。
根據Hatch-Waxman修正案,FDA可能不會批准ANDA,直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言,新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已經授予這種NCE排他性的情況下,ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交,除非提交的文件附有第四款證明,在這種情況下,申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。
Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留
在NDA或其附錄獲得批准後,NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利,並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時,申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利,但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴對已獲批准的產品進行的研究,則申請人必須以與ANDA申請人相同的方式,向FDA證明橙皮書中所列獲批准產品的任何相關專利。
具體而言,申請人必須就每項專利證明:
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出質疑,則在所有要求參考產品的所列專利(涉及申請人未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)到期之前,該申請將不會被批准。
如果ANDA或第505(B)(2)條的NDA申請人已經向FDA提供了第四款認證,一旦FDA接受申請備案,申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後,國家專利局和專利持有人可以針對第四款通知的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申請,直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月的較早者。
因此,條款505(B)(2)NDA或ANDA的批准可能會被推遲,直到要求參考產品的所有列出的專利到期,直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利排他性,例如獲得新化學實體的批准的排他性已經過期,或者在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下,直到訴訟或侵權案件中對申請人有利的裁決的較早30個月達成和解。
兒科排他性
兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性,如果獲得批准,可以在現有監管排他性或某些專利的期限上額外提供六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求,則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效;相反,如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求,就會獲得額外的保護。
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孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》,如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病,FDA可以將其指定為“孤兒藥物”,這通常意味着它在美國影響的個人少於20萬人,或者在沒有合理預期的情況下,如果在美國開發和生產用於治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回,則該藥物產品可被指定為“孤兒藥物”。在提交候選產品的保密協議之前,公司必須尋求孤兒藥物指定。如果這一請求被批准,FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短PDUFA監管審查和批准過程的目標日期,儘管它確實傳達了某些優勢,如税收優惠和免除PDUFA申請費。
如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准,或者它被指定為針對罕見疾病或狀況的適應症或用途,該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商對相同疾病的同一藥物的上市申請,除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙同一種罕見疾病或疾病對不同產品的批准,也不會阻止同一產品對不同情況的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准,其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣,它可能沒有資格獲得排他性。
在某些特定情況下,孤兒藥物獨佔性也不能阻止另一種產品的批准,包括如果在相同情況下使用相同藥物的後續產品被證明在臨牀上更好於批准的產品,因為它具有更好的療效或安全性,或者對患者護理做出了重大貢獻,或者如果擁有孤兒藥物獨佔性的公司無法滿足市場需求。
專利期限的恢復和延長
根據哈奇-瓦克斯曼法案,聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長,該法案允許在FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。涵蓋產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和申請提交日期之間的時間的一半,加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限,從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期,並且只有那些涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。此外,延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後,審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。
醫療保健法和法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規進行的限制包括:
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此外,一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南,此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。此外,一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。
州法律還管理個人信息的隱私和安全,包括健康信息。許多州的法律在很大程度上各不相同,從而使合規工作複雜化。例如,加州消費者保護法(CCPA)為位於加州的個人確立了數據隱私權,並對企業如何收集和使用此類個人的個人信息提出了某些要求。2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)對立法涵蓋的公司施加了額外的義務,並對CCPA進行了重大修改,包括擴大了消費者對某些敏感個人信息的權利,並建立了一個有權執行CCPA的州機構。CCPA(經CPRA修訂)已促使其他州頒佈類似的全面隱私和數據保護立法。例如,弗吉尼亞州於2021年3月頒佈了消費者數據保護法(CDPA),並於2023年1月1日生效。2021年7月,科羅拉多州通過了《科羅拉多州隱私法案》(簡稱CPA),該法案將於2023年7月1日生效。此外,猶他州於2022年3月頒佈了《猶他州消費者隱私法》(UCPA),該法案將於2023年12月31日生效。此外,2022年5月,康涅狄格州簽署了康涅狄格州數據隱私法案(CTDPA),該法案將於2023年7月1日生效。此外,美國其他一些州也提出了類似的隱私和數據保護立法,其中某些提案有可能獲得通過。儘管許多現有的州隱私法免除了HIPAA管轄的臨牀試驗信息和健康信息,但未來的隱私和數據保護法的範圍可能會更廣。進一步, 外國司法管轄區的數據隱私和安全法律法規可能會對個人信息的收集、使用和其他處理施加額外的義務,這些義務可能比美國的義務更嚴格或不同,例如歐盟的一般數據保護條例或GDPR,以及英國對該條例的實施。
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醫藥保險覆蓋面與醫療改革
在美國和其他國家的市場上,根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此,即使候選產品獲得批准,該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人,包括美國的政府醫療計劃,如Medicare和Medicaid,商業健康保險公司和管理型醫療保健組織,為該產品提供保險和建立足夠的補償水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格,審查醫療必要性,審查醫療產品和服務的成本效益,並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品,也稱為配方表,該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷,公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明該產品的醫療必要性和成本效益,以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此,候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准,第三方付款人做出的不承保產品的決定可能會降低醫生的利用率,並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外,付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外,一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷,而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。
控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項,產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施,以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策,可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態,未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
過去幾年裏,聯邦和州政府提出了多項提案,涉及藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品、生物製品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷範圍、政府控制以及美國醫療保健體系的其他改革。
2010年,美國國會頒佈了ACA,其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在產品候選產品具有重要意義的條款包括:
自ACA頒佈以來,美國還提出並通過了其他立法修改。2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案為國會削減開支制定了措施。這包括每一財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%。隨後的立法將2%的有效期延長至2030年。2012年的《美國納税人救濟法》進一步將醫療保險支出減少到
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幾種類型的提供者,並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格,或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
2022年《降低通貨膨脹率法案》(IRA)中的幾項條款可能會對我們的業務產生不同程度的影響,其中包括從2025年起將聯邦醫療保險D部分受益人的自付上限降低至2,000美元;對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任;允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的B部分和D部分價格上限進行談判,而不存在仿製藥或生物相似競爭;要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣,以及推遲限制藥房福利經理可以收取費用的回扣規則。此外,根據IRA,孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響,但前提是它們有一種罕見疾病的名稱,並且唯一批准的適應症是針對該疾病或條件的。如果一種產品獲得了多個罕見疾病的指定或有多個批准的適應症,它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。
在美國,處方藥的成本也一直是相當大的討論話題。到目前為止,美國國會最近進行了幾次調查,並提出並頒佈了聯邦和州立法,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,降低聯邦醫療保險下藥品的成本,並改革政府對藥品的計劃報銷方法。總裁·拜登已經發布了多項行政命令,試圖降低處方藥成本。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效,拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施,但拜登政府和國會都表示,他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
在州一級,各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外,地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准,可能會降低對我們產品的最終需求,或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施,其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額,這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
歐盟對醫藥產品的審查和批准
為了在美國境外營銷任何產品,公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准,申請人都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准,然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異,可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同,甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准,但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。然而,具體地説,歐盟(European Union)對醫藥產品的審批流程與美國大體相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗,以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向相關主管當局提交營銷授權申請,或MAA,並由這些主管部門授予營銷授權,然後產品才能在歐盟銷售和銷售。
臨牀試驗批准
2014年4月,歐盟通過了新的臨牀試驗條例,(EU)第536/2014號,於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。臨牀試驗條例直接適用於所有歐盟成員國,這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法。新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。 根據新的臨牀試驗批准協調程序,臨牀試驗的發起人必須提交一份臨牀試驗批准申請。
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通過歐盟門户網站向提交報告的歐盟成員國進行審判。無論臨牀試驗是在一個歐盟成員國還是在多個歐盟成員國進行,提交程序都是相同的。
歐盟的頂級稱號
2016年3月,EMA發起了一項倡議,以促進開發適應症的候選產品,這些適應症往往很罕見,目前幾乎沒有療法。優先藥品計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發,並對代表重大創新的產品提供加速評估,在這些產品中,上市授權申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的條件(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法,或者,如果有,新藥將帶來重大的治療優勢),並且它們必須展示出滿足未滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處,包括但不限於,及早與EMA進行積極主動的監管對話,頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素,以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是,人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命,以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係,幷包括EMA的一個多學科專家團隊,以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中,如果一種藥物不再符合資格標準,可撤銷Prime計劃下的資助。
營銷授權
要在歐盟監管制度下獲得產品的營銷授權,申請人必須提交MAA,要麼是根據EMA管理的中央程序,要麼是歐盟成員國主管部門管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互認可程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。(EC)第1901/2006號條例規定,在獲得歐盟上市授權之前,申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施,除非EMA已批准(1)特定產品豁免、(2)類別豁免或(3)推遲PIP中包括的一項或多項措施。
中央程序規定由歐盟委員會授予在整個歐盟以及在歐洲經濟區的其他成員國冰島、列支敦士登和挪威有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例,對於特定產品,包括通過某些生物技術生產的藥物,被指定為孤兒藥物的產品,高級治療藥物產品(基因治療,體細胞治療或組織工程藥物),以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的新活性物質的產品,必須強制執行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品,或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品,集中程序是可選的。我們預計,對於我們正在開發的候選產品,集中化程序將是強制性的。
在中央程序下,CHMP負責對產品進行初步評估,並負責幾項授權後和維護活動,例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐盟的中央程序,環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天,不包括計時停頓,屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息,以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架,使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見,它會將意見和支持文件一起提供給歐盟委員會,後者將在收到EMA的建議後67天內發出營銷授權的最終決定。在特殊情況下,如果從公共衞生的角度,特別是從治療創新的角度,預期某一醫藥產品具有重大利益,則可由CHMP批准加速評估。如果CHMP接受這一請求,210天的時限將減少到150天,不包括時鐘停止,但如果CHMP認為不再適合進行加速評估,也可以恢復到中央程序的標準時限。
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歐盟委員會可能會批准所謂的“特殊情況下的營銷授權”。此類授權適用於申請人能夠證明在正常使用條件下無法提供有關療效和安全性的全面數據的產品,因為有關產品的適應症非常罕見,無法合理地期望申請人提供全面的證據,或者在目前的科學知識狀態下,無法提供全面的信息,或者收集此類信息將違反公認的醫學道德原則。因此,在特殊情況下,可在某些特定義務的約束下批准營銷授權,這些義務可能包括:
在特殊情況下,上市授權須接受年度審查,以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關,負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而,在特殊情況下,醫藥產品的上市授權的續期遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此,在特殊情況下的營銷授權最初為五年,之後授權將無限期地生效,除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。
歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前,批准所謂的“有條件營銷授權”。如果(I)候選產品的風險-效益平衡是積極的,(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供所需的全面臨牀試驗數據,(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求,以及(Iv)相關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據所固有的風險,則可對擬用於治療、預防或診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病(包括被指定為孤兒藥品的藥物)的候選產品授予此類有條件營銷授權。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務,包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年,如果風險-收益平衡保持為正,並在評估了附加或修改的條件和/或特定義務的必要性後,可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。一旦上市授權持有人履行了規定的義務,並且完整的數據證實藥品的益處繼續大於其風險,有條件的營銷授權就可以轉換為標準的集中營銷授權(不再受特定義務的約束)。
歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法,禁止©限制銷售、供應或使用任何含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞的醫療產品,如胚胎幹細胞。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞,但某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將產品商業化,即使它們已獲得歐盟營銷授權。
與集中授權程序不同,分散營銷授權程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請,並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國,這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公眾健康的潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料,爭議內容可提交歐盟委員會,其決定對所有歐盟成員國具有約束力。
相互承認程序的基礎同樣是歐盟成員國的主管當局接受歐盟其他成員國的主管當局對某一醫藥產品的銷售授權。這個
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國家營銷授權的持有者可以向歐盟成員國的主管當局提交申請,要求該主管部門承認另一個歐盟成員國的主管當局提供的營銷授權。
數據和市場排他性
在歐盟,根據2001/83/EC指令,根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。第(EC)726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據排他性防止這些創新產品的仿製藥或生物仿製藥的授權申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥營銷授權時,在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內,參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內,可以提交和授權仿製藥或生物相似的MAA,並可以參考創新者的數據,但在市場排他性到期之前,任何仿製藥或生物相似的藥品都不能投放歐盟市場。如果在這十年的頭八年中,營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權,那麼整個十年的期限將延長到最多11年,而在授權之前的科學評估中,這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品,而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是創新的醫藥產品,從而創新者獲得了規定的數據獨佔期, 然而,另一家公司也可以銷售該產品的另一個版本,如果該公司獲得了基於MAA的營銷授權,該MAA具有完整的獨立數據包,包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗。
授權期和續期
上市授權書的初始有效期原則上為五年。營銷授權可在五年後根據歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局對國家授權產品的風險-收益平衡進行重新評估而續簽。一旦隨後最終續簽,上市授權應無限期有效,除非歐盟委員會或國家主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後,如果沒有在授權失效後三年內將醫藥產品實際投放到歐盟市場(在集中程序的情況下)或授權歐盟成員國的國家授權產品的市場上,則該授權無效(所謂的日落條款)。
兒科研究和排他性
在獲得歐盟的營銷授權之前,申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣子集的PIP中包括的所有措施,除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有銷售授權程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例,即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時,這一要求也適用。EMA的兒科委員會,或PDCO,可能會批准推遲某些藥物的開發,允許公司推遲兒童藥物的開發,直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時,PDCO也可以給予豁免,例如針對隻影響老年人口的疾病。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前,EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。如果申請人獲得了在所有歐盟成員國的銷售授權,或獲得了歐盟委員會在集中程序中授予的銷售授權,並且關於該藥物種羣的研究結果包括在產品信息中,即使在否定的情況下,該藥物也有資格通過延長補充保護證書或SPC的期限額外獲得6個月的合格專利保護期,前提是在提交該產品的SPC申請的同時,或在SPC到期前的任何時候, 即使試驗結果是陰性的。在孤兒藥品的情況下,孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約,在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。
孤兒藥物的指定和排他性
在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性,在此期間,不得向市場投放“類似的醫藥產品”。“類似醫藥產品”的定義是含有與授權的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品,並且是
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用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性,在歐盟,兒科研究的商定兒科調查計劃已得到遵守。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。
通過(EC)第847/2000號條例實施的(EC)第141/2000號條例規定,如果一種藥物的贊助商能夠證明:(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病,則該藥物可被歐洲委員會指定為孤兒藥物;(2)(A)提出申請時,此類疾病在歐盟每萬(10,000)人中影響不超過五(5)人,或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處,該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報,從而證明其開發所需的投資是合理的;(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售,或者,如果存在這種方法,該產品將對受該疾病影響的人產生重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵,如降低費用或免除費用。在申請上市許可之前,必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准,申請人將獲得MAA費用減免,但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中,則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
但是,在十年內,經原孤兒藥品銷售授權人同意,或者原孤兒藥品生產企業不能供應足夠數量的,可以對具有相同孤兒適應症的同類藥品批准上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品也可獲準上市,如果該產品比原始孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好。此外,如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準,例如,如果該產品的利潤足夠高,不足以證明維持市場排他性是合理的,則市場排他性期限可縮短至六年。
獲得營銷授權後的監管要求
如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權,營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括:
上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。
一般資料保障規例
收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據,包括個人健康數據,受歐盟GDPR的約束,該GDPR於2018年5月25日生效。在英國退出歐盟或脱歐後,歐盟GDPR已被納入英國法律,或英國GDPR(與歐盟GDPR,GDPR一起)。GDPR的範圍很廣,對處理個人數據的公司提出了許多要求,包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據違規行為的通知、確保採取某些問責措施以及在使用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向歐盟和英國以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規則,並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款,包括可能高達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球年收入的4%的罰款,以金額較大者為準。這個
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GDPR還賦予對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利,可以向監管當局提出投訴,尋求司法補救,並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程,可能會增加做生意的成本,或者要求公司改變其商業做法,以確保完全遵守。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日正式脱離歐盟,歐盟與英國締結貿易與合作協定,簡稱TCA,自2021年1月1日起臨時適用,自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款,其中包括相互承認GMP,檢查藥品的製造設施和發佈的GMP文件,但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前,英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》,歐盟監管框架繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此,除新的歐盟臨牀試驗規例外,英國的規管制度目前大致上與歐盟的規管制度一致,但由於英國的規管制度獨立於歐盟,而《藥物管制法》亦沒有就英國和歐盟的藥劑業法例相互承認作出規定,因此這些制度日後可能會有更大的分別。
儘管英國退歐,但歐盟和英國GDPR基本上保持一致。目前,最具影響力的分歧點與轉移機制(即歐盟/英國公司向包括美國在內的第三國轉移個人信息的能力)有關,因為它要求我們實施歐盟或英國監管機構批准的各種不同的合同條款。今後可能會有進一步的分歧,包括在行政負擔方面。英國在其數據改革法案中宣佈了改革該國數據保護法律框架的計劃,這將引入歐盟GDPR的重大變化。
批准產品的定價決策
在歐盟,不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定,只有在商定了補償價格之後,才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究,將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較,以獲得報銷或定價批准。例如,歐盟成員國可以選擇限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍,並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格,也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格,但監測和控制處方量,並向醫生發佈指導以限制處方。最近,歐盟許多國家增加了藥品要求的折扣金額,隨着各國試圖管理醫療支出,這些努力可能會繼續下去,特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上,醫療保健成本,特別是處方藥的下行壓力變得很大。
因此,對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化,在獲得補償後,定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考價格,以及平行貿易,即在低價和高價的歐盟成員國之間進行套利,可以進一步降低價格。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。與任何藥物一樣,將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制,這些限制同樣可能因國家而異。此外,可能適用基於成果的報銷規則。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家,如果在這些國家獲得批准,將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。
在歐盟提供醫療服務,包括建立和運營醫療服務,以及藥品的定價和報銷,幾乎完全是國家法律和政策的問題,而不是歐盟的法律和政策。在這方面,各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。然而,總的來説,大多數歐盟成員國的醫療保健預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品的定價和報銷進行限制。
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人力資本管理
我們的使命和我們的員工
我們啟動了一個大膽的願景,通過從根本上治療基因定義的疾病來改變它們的進程。我們的藥物發現方法產生了對疾病生物學的重大見解,並使我們能夠創造性地思考調節和平衡基因表達的最佳方式。我們以患者為中心的產品引擎FulcrumSeek旨在系統地識別和驗證細胞藥物靶點,這些靶點可以調節基因表達,以治療已知的基因定義疾病的根本原因。作為有目的的患者合作伙伴,我們感到非常自豪,他們不僅為患者做這項工作,而且為患者做這項工作。
我們視員工為履行使命的最有價值的資產之一。我們相信,我們未來的成功取決於吸引、激勵和留住有才華的員工。我們重視員工及其家人的健康和健康。我們的目標是創造一個公平、包容和賦權的工作環境,讓我們的員工能夠在其中成長和提升他們的職業生涯,總體目標是發展、擴大和留住我們的員工隊伍,以支持我們目前的渠道和未來的業務目標。我們的成功還取決於我們吸引、吸引和留住不同員工羣體的能力。
我們的行為支持我們的使命
我們相信,當我們和我們的員工與我們的使命保持一致時,成功就會到來,我們的使命是在高度未得到滿足的醫療需求領域改善基因定義的罕見疾病患者的生活。我們是團結在這些支柱周圍的FULCrew:
我國的人力資本管理
為了有效地利用和管理我們的員工,我們確保我們的招聘需求與我們的戰略直接一致,我們在Fulcrum期間投資於專注於他們的發展和旅程的員工,最重要的是,我們確定我們的關鍵人才,以確保我們專注於留住他們。我們在內部跟蹤和報告關鍵人才指標,包括重點關注總人數和職能、招聘指標、職業發展(晉升等)、離職趨勢和員工人口統計(包括種族、性別、民族)。我們的高級管理人員使用這些指標圍繞員工做出深思熟慮的決定,包括資源規劃、招聘和留住計劃以及薪酬和福利計劃的設計。我們每季度與高級管理人員和董事會分享這些指標,以幫助其履行以下職責:(A)建立我們的企業薪酬理念,(B)管理我們的薪酬計劃,(C)評估我們高管和關鍵員工的表現,以及(D)審查和監督管理層發展和繼任計劃。
截至2023年3月2日,我們有89名全職員工,其中包括36名擁有醫學博士學位的員工。在這些全職員工中,有52名員工從事研發工作。我們的員工中沒有一個是工會代表,也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。
我們對多元化、公平和包容性的承諾
我們堅信,在一個多元化的工作場所,我們所有的員工都能在一個包容的環境中茁壯成長,沒有歧視、騷擾、偏見和偏見。我們的目標是尊重和尊重所有人,為所有員工提供平等的機會和基於優點的公平待遇。通過擁抱多樣性和包容性,我們創建了一個致力於合作開發創新解決方案的組織,以支持我們的使命,與我們的價值觀保持一致。我們培育了一種文化和環境,在這種環境中,不同的背景和觀點不僅得到尊重和傾聽,而且得到擁抱和慶祝。多樣化、公平和包容的心態和文化不僅對一個積極參與和盡職盡責的工作場所至關重要,而且對於瞭解和滿足我們尋求幫助的患者的藥物需求也是至關重要的。
隨着我們的成長和成熟,我們期待着建立支持多樣性、公平性、包容性和歸屬感的計劃/指標。我們將專注於繼續為Fulcrum帶來更多多樣化的人才,通過創造知名度(演講者等)來創造一個包容的環境。並確保我們代表性不足的員工獲得正確的職業機會。
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截至2023年3月2日,女性約佔我們全職員工的60%。截至2023年3月2日,我們的員工記錄顯示,大約38%的全職美國員工認為是非白人。
我們的薪酬和福利
鑑於我們行業的高度競爭性質以及招聘和留住員工對我們的成功的重要性,我們努力為我們的員工提供我們認為非常有競爭力的全面薪酬方案,包括薪酬、福利和服務。這一方案包括競爭性薪酬,包括股權薪酬, 和全面福利計劃,提供資源,幫助員工管理他們的健康和福祉、財務和工作外生活(促進靈活性),包括醫療保險和牙科護理、視力保險、殘疾保險、帶薪病假、帶薪探親假、401(K)計劃的匹配繳費、員工股票購買計劃、帶薪假期(包括假期、節假日、焦點日)和員工援助服務。
我們為應對新冠肺炎疫情所做的努力
員工的安全和福祉在任何一年對我們來説都是至關重要的,鑑於目前的新冠肺炎疫情,2021年的員工安全和福祉尤其受到關注。為應對疫情,我們通過安全、溝通和投資支持員工遏制新冠肺炎疫情,其中包括:
此外,在大流行期間,我們不時制定額外的計劃來支持我們的員工。我們利用每週的公司會議讓我們的員工瞭解疫情期間發生的事情(管理預期和傾聽他們的需求),並建立員工聯繫(本着建立關係/聯繫的精神進行有趣的突破)。我們還為家庭辦公室的設置提供了補貼,靈活地確定工作地點/時間,並加強了我們的員工援助服務(全面的心理健康、工作生活和管理服務)。
企業信息
我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州坎布里奇蘭德頓街26號,郵編:02139,電話號碼是6176518851。我們的互聯網網址是www.fulcrumtx.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。
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第1A項。RISK因子。
由於下面描述的風險和不確定性,我們未來的經營業績可能與本10-K表格年度報告中描述的結果大不相同。在評估我們的業務時,您應該仔細考慮以下有關風險的信息。如果實際發生以下任何風險,我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下,我們普通股的市場價格可能會下跌。此外,我們不能向投資者保證我們的假設和預期將被證明是正確的。重要因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中表明或暗示的結果大不相同。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論,請參閲本年度報告(Form 10-K)第一頁上的“關於前瞻性陳述的告誡”。可能導致或促成這種差異的因素包括下文討論的那些因素。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來,我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損,可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來,我們發生了重大的運營虧損。截至2022年12月31日的年度,我們的淨虧損為1.099億美元,截至2021年12月31日的年度,淨虧損為8080萬美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為4.123億美元。到目前為止,我們的運營資金主要來自出售我們的股本股份以及根據我們的合作和許可協議收到的預付款。我們把幾乎所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上,包括臨牀試驗和臨牀前研究。我們仍處於候選產品開發的早期階段,尚未完成任何候選產品的開發。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計我們的費用將大幅增加,因為我們:
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為了成為並保持盈利,我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的一個或多個產品商業化。要取得這一成功,我們將需要在一系列具有挑戰性的活動中發揮作用,包括完成我們候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗,發現更多候選產品,獲得這些候選產品的監管批准,以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功,即使我們成功了,也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性,我們無法準確預測增加費用的時間或金額,或者我們何時或是否能夠實現盈利。除其他事項外,我們的支出將會增加:
即使我們確實實現了盈利,我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利,將會降低公司的價值,並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化,甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。
我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們預計將投入大量財政資源用於我們正在進行和計劃中的活動,特別是在我們繼續正在進行和計劃中的洛斯帕莫特和FTX-6058的臨牀試驗、繼續研發這些和其他候選產品的臨牀試驗並尋求監管機構批准的情況下。我們預計,與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加,特別是在我們推進臨牀前活動和臨牀試驗的時候。此外,如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准,我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。因此,我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。鑑於目前資本市場的不確定性和其他因素,此類融資可能不會以對我們有利的條款提供,甚至根本不會。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。
我們未來的資本需求將取決於許多因素,包括:
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截至2022年12月31日,我們擁有約2.029億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信,我們截至2022年12月31日的現金、現金等價物和有價證券,加上2023年1月完成的公開募股的淨收益,將使我們能夠為2025年年中之前的運營費用和資本支出需求提供資金。然而,我們的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設,我們的運營計劃可能會因許多目前我們未知的因素而發生變化。因此,我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源。
確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程,需要數年時間才能完成,而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外,我們的候選產品如果獲得批准,可能不會獲得商業成功。商業收入,如果有的話,將不會獲得,除非我們能夠實現產品的銷售,而我們在很多年內都不會預期這一點,如果根本沒有的話。因此,我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資,或者根本不能獲得足夠的額外融資,而且由於利率上升以及當前美國資本市場和整個生物技術行業的低迷,可能會變得更加困難。此外,由於有利的市場條件或戰略考慮,我們可能會尋求額外的資本,即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。如果我們不能及時獲得足夠的資金,我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的一個或多個候選產品或發現階段計劃的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動,或者推遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或其他可能是將我們的候選產品商業化所必需的活動。我們還可能選擇進一步調整我們的業務,以實現比我們最近宣佈的戰略調整更高的運營效率。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋,限制我們的運營,或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前,如果我們能夠產生可觀的產品收入,我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下,我們股東的所有權權益將被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他優惠,對我們作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約,例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出或宣佈股息。
如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金,我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力,或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
過去,我們在一定程度上依賴於通過市場上的自動取款機發售普通股。股權證券,特別是我們的普通股的市場價格的波動增加和下降,可能會對我們通過ATM發售計劃繼續出售我們的普通股的意願和/或能力產生不利影響。這些銷售額的減少可能會影響股權資本的成本或可獲得性,進而可能對我們的業務產生不利影響,包括當前的運營、未來的增長、收入、淨收入和我們普通股的市場價格。
2022年5月,我們建立了一個新的ATM發行計劃,以出售我們普通股的股票,總髮行價不時高達5000萬美元。2023年1月,就在我們開始承銷的普通股公開發行之前,我們暫停使用並終止了與ATM機發行計劃相關的招股説明書補充部分。除非我們提交新的招股説明書附錄,否則我們不會根據自動櫃員機發售計劃進行任何證券銷售。然而,鑑於資本市場的整體波動,即使新的招股説明書補充
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一旦提交申請,我們可能不願或無法繼續通過我們的自動取款機發行計劃籌集股本。因此,我們可能需要轉向其他資金來源,這些資金來源的條款可能對我們不利,或者由於資本限制而減少我們的業務運營。
替代融資安排可能涉及發行一種或多種證券,包括普通股、優先股、可轉換債券、收購普通股或其他證券的認股權證。這些證券的發行價可以等於或低於當時我們普通股的現行市場價格。此外,如果我們發行債務證券,在本金、應計利息和未付利息以及任何溢價或補償支付完畢之前,債務持有人對我們資產的權利將高於股東的權利。此外,若吾等透過附屬公司借入資金及/或發行債務證券,該等債務證券的貸款人及/或持有人將有權獲得實際上優先於吾等於附屬公司的權益所有權的付款,這將對吾等權益證券持有人及(如有)吾等債務及債務證券持有人的權利造成不利影響。
任何新發行的債務證券和/或新發生的借款的利息將增加我們的運營成本,減少我們的淨收入,這些影響可能是實質性的。如果新證券的發行導致我們普通股持有者的權利減少,我們普通股的市場價格可能會受到實質性的不利影響。如果我們需要時無法獲得維持營運資金需求所需的融資,或融資成本高得令人望而卻步,其後果可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。
我們有限的經營歷史可能會使股東難以評估我們業務迄今的成功程度,也難以評估我們未來的生存能力。
我們於2015年開始活動,是一家臨牀階段的生物技術公司。到目前為止,我們的業務僅限於組織和為我們的公司配備人員,業務規劃,籌集資金,建立我們的知識產權,建立我們的發現平臺,確定藥物目標和潛在的候選產品,授權資產,生產用於臨牀試驗的藥物物質和藥物產品材料,以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們尚未證明我們有能力成功開發任何候選產品、獲得監管批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做,或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此,如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化產品的歷史,股東對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
此外,隨着業務的發展,我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中,我們可能不會成功。
我們預計,由於各種因素,我們的財務狀況和經營業績將在季度之間和年度之間大幅波動,其中許多因素是我們無法控制的。因此,股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
我們的業務受到了持續的新冠肺炎疫情的負面影響,未來可能會受到任何未來疫情的影響。此外,這場大流行可能會繼續,未來的任何大流行都可能對世界各地的經濟造成不利影響,這可能會對我們的業務和運營造成不利影響。
由於新冠肺炎疫情,我們的ReDUX4臨牀試驗的臨牀試驗地點暫時推遲了與試驗相關的活動,因此我們遇到了ReDUX4臨牀試驗的登記延遲。我們還看到,由於我們劍橋研究機構的勞動力暫時減少,其他業務活動也出現了暫時中斷。儘管我們的員工已經重返工作崗位,有一些疫苗可用,許多限制已經取消,但對於新冠肺炎對我們業務的整體影響,以及它對全球經濟的持續影響,仍然存在不確定性。未來可能會出現流行病,它們像新冠肺炎一樣,可能會影響我們的公司、我們的CMO和合同研究組織(CRO),造成中斷,影響我們啟動和完成臨牀前研究或臨牀試驗的能力,擾亂我們研發活動的供應鏈,並出於各種原因擾亂當時計劃中的或正在進行的臨牀試驗。任何未來的大流行都可能同樣影響臨牀試驗的患者招募或留住,或者導致資源被重新分配,從而對我們推進監管批准和保護我們的知識產權的能力產生不利影響。此外,與新冠肺炎大流行一樣,我們可能面臨監管會議和批准的障礙,因為建議的安全措施旨在限制未來任何大流行中的面對面互動。
正在進行的新冠肺炎大流行已經對金融市場造成了重大幹擾,它可能會繼續,未來的任何大流行都可能同樣造成這種幹擾,這可能會影響我們籌集更多資金的能力
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通過公開發行股票,還可能影響我們股票價格和股票交易的波動性。我們不能確定正在發生的新冠肺炎大流行或未來的任何大流行將對我們的業務產生什麼整體影響。新冠肺炎疫情和未來的任何疫情對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景的影響程度將取決於不確定的未來發展。
税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力),包括關於淨營業虧損和研發税收抵免的變化,可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來,這樣的變化已經發生了許多,而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。我們敦促投資者就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。
我們使用淨營業虧損和研發税收抵免結轉來抵消未來應納税收入的能力可能會受到一定的限制。
截至2022年12月31日,我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為2.751億美元和2.726億美元,將於2036年到期。大約2.515億美元的聯邦淨運營虧損可以無限期結轉。截至2022年12月31日,我們還有1460萬美元的聯邦孤兒藥物抵免,這些抵免將於2040年開始到期。截至2022年12月31日,我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為690萬美元和400萬美元,分別於2035年和2030年開始到期。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用,無法用於抵消未來的所得税負債。
一般而言,根據修訂後的《1986年美國國税法》第382條或該法典以及州法律的相應條款,一家公司在三年期間經歷的“所有權變更”,通常被定義為某些股東的股權在價值上的變化超過50%,其利用變更前淨營業虧損和研發税收結轉抵銷未來應納税收入的能力受到限制。我們根據第382條進行了一項分析,以確定截至2021年12月31日的所有權歷史變化是否會限制或以其他方式限制我們利用變更前淨營業虧損和研發税收結轉來抵消未來應税收入的能力。由於分析的結果,我們不認為我們利用我們的淨營業虧損和研發税收抵免結轉來抵消未來應納税收入的能力存在任何重大限制。然而,我們未來可能會經歷這樣的所有權變化(這可能不是我們所能控制的)。因此,如果我們賺取應課税收入淨額,我們使用變動前淨營業虧損和研發税收結轉抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。根據州法律,我們的淨營業虧損或信貸也可能減值。
我們有累計虧損的歷史,預計在可預見的未來我們將繼續產生重大虧損;因此,我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入,以利用我們的淨運營虧損或研發税收抵免結轉。
與我們的候選產品的發現和開發相關的風險
我們的開發工作還處於早期階段,我們只有兩個臨牀階段的候選產品。如果我們無法將我們的候選產品商業化,或者在這樣做的過程中遇到重大延誤,我們的業務將受到實質性的損害。
我們的開發工作處於早期階段,我們只有兩種候選產品進入臨牀試驗,即用於治療FSHD的losmapimod和用於治療SCD的FTX-6058,儘管後一項計劃目前處於臨牀擱置狀態。我們已將幾乎所有的努力和財力投入到我們的專有產品引擎上,以識別和驗證細胞藥物靶點,這些靶點可能調節基因表達,以解決基因定義的罕見疾病的根本原因。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素:
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如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個,我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化,這將對我們的業務造成嚴重損害。
我們可能不會成功地使用我們的產品引擎來建立一個候選產品渠道。
我們戰略的一個關鍵要素是使用我們的專利產品引擎來識別和驗證細胞藥物靶點,這些靶點可以潛在地調節基因表達,以解決基因定義的罕見疾病的根本原因,最初的重點是識別識別的細胞靶點的小分子。即使我們成功地確定了藥物靶標和潛在的候選產品,我們確定的這些候選藥物也可能不適合臨牀開發,包括因為被證明具有有害的副作用或其他特徵,表明它們不太可能獲得上市批准和獲得市場認可。確定、開發、獲得更多候選產品的監管批准並將其商業化將需要大量額外資金,並容易出現產品開發固有的失敗風險。我們不能向股東保證我們將能夠用我們的產品引擎成功識別其他候選產品,包括我們與MyoKardia的合作,在開發過程中推進任何其他候選產品,或成功地將任何此類其他候選產品商業化。監管當局在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,可能會導致批准或拒絕申請的延遲。由於這些因素,我們很難預測產品候選開發的時間和成本。不能保證我們未來遇到的與我們的專有產品引擎或我們的任何研發計劃相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本,也不能保證此類開發問題能夠得到解決。如果我們不能成功地識別,開發, 如果根據我們的技術方法獲得監管機構對候選產品的批准並將其商業化,我們將無法產生產品收入。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。
我們在臨牀開發中有兩種候選產品。我們每個候選產品的失敗風險都很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全,或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前,我們必須完成臨牀前開發,然後進行廣泛的臨牀試驗,以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。我們還沒有完成任何候選產品的關鍵臨牀試驗。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的,並對指定用途有效。例如,我們治療SCD的臨牀試驗階段候選藥物FTX-6058是一種EEDI。EED是PRC2複合體的成員,PRC2複合體也包括EZH2。EZH2類藥物中有經批准的產品,其經批准的標籤概述了安全風險,包括患惡性腫瘤的風險增加。如果FTX-6058與其他PRC2藥物具有類似的安全風險,這可能會影響其接受度。即使臨牀試驗成功,開發期間上市審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化,或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化,都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。
在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前,我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究,以支持我們計劃在美國和國外提交的IND和其他監管文件。我們不能肯定
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我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果無法預測FDA或其他監管機構是否會接受我們建議的臨牀計劃,或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們當前或未來候選產品的進一步開發。因此,我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前計劃申請,我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始或繼續。2023年2月23日,FDA對我們在SCD中使用FTX-6058的IND進行了臨牀暫停。雖然我們打算努力盡快解決擱置問題,但不能保證FDA會允許試驗及時恢復或根本不恢復。此外,候選產品將接受持續的臨牀前安全性研究,這些研究可能與我們的臨牀測試同時進行。這些安全性研究的結果可能會推遲未來臨牀試驗的啟動或登記,並可能影響我們繼續進行臨牀試驗的能力。
臨牀測試費用昂貴,難以設計和實施,可能需要數年時間才能完成,而且結果還不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或按計劃完成,或者根本不能保證。例如,我們的FTX-6058臨牀試驗目前被擱置,何時恢復不確定,如果真的恢復的話。一項或多項臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段,這可能是由多種因素造成的,包括但不限於研究設計的缺陷、劑量選擇問題、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功,臨牀試驗的初步或中期結果也不一定能預測最終結果。例如,我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性,儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果,或者已經成功地通過了初步臨牀試驗。缺乏臨牀益處可能是由於劑量不足或其他原因。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折,即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果,我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得其產品的營銷批准。更有甚者, 如果我們的任何候選產品在任何臨牀試驗中未能證明安全性和有效性,可能會對我們其他候選產品的觀感產生負面影響,和/或導致FDA或其他監管機構在批准我們的任何候選產品之前要求進行額外的測試。
正如本年度報告Form 10-K中的第1項“業務-許可和合作--與葛蘭素史克的參考權和許可協議”所述,我們已與GSK的關聯公司簽訂了經修訂的參考權和許可協議。儘管葛蘭素史克最初在近3,600名受試者中評估了洛姆帕莫特,但葛蘭素史克沒有評估洛斯拉帕莫特在FSHD或任何其他肌肉營養不良症中的治療效果,這些試驗中的大多數受試者給予的劑量低於我們每天兩次15毫克的計劃劑量。因此,葛蘭素史克洛斯帕莫特臨牀試驗產生的安全性數據可能不能預測或指示我們的臨牀試驗結果。同樣,儘管我們認為葛蘭素史克臨牀試驗的安全性數據可能在一定程度上支持losmapimod的安全性數據庫,但葛蘭素史克每天兩次評估有限數量的受試者,劑量為15毫克。
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中,我們可能會遇到許多不可預見的事件,這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化,包括:
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例如,為了應對持續的新冠肺炎疫情,我們ReDUX4試驗的臨牀試驗地點暫時推遲了與試驗相關的活動,影響了我們的臨牀試驗執行計劃,我們不能確定我們未來不會面臨其他推遲或類似的困難。此外,2023年2月23日,FDA對我們在SCD中使用FTX-6058的IND進行了臨牀暫停。
如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試,如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試,如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性,或者如果存在安全問題,我們可能會:
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如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤,我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始,是否需要重組,或是否會如期完成,或者根本不知道。我們還可能決定更改一個或多個臨牀試驗的設計或方案,包括增加更多的患者或手臂,這可能會導致成本和費用的增加和/或延遲。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限,或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場,並削弱我們成功將候選產品商業化的能力,並可能損害我們的業務和運營結果。
由於我們正在開發一些用於治療臨牀經驗有限的疾病的候選產品,在某些情況下,使用新的終點或方法,FDA或其他監管機構可能不會考慮我們臨牀試驗的終點來預測或提供臨牀上有意義的結果。
目前還沒有批准用於治療FSHD的療法,也可能沒有批准用於治療我們試圖解決或未來可能解決的疾病的根本原因的治療方法。因此,作為治療這些疾病的新穎性的一部分,設計和進行用於治療這些疾病的一種或多種候選產品的臨牀試驗可能需要更長的時間、更高的成本或效率較低。在某些情況下,我們可能會使用新的或新的端點或方法,例如RWS,據我們所知,這些端點或方法尚未被證明可以註冊。FDA和其他監管機構已表示支持將RWS作為主要終點,並從次要終點獲得其他適當的支持性數據。然而,這樣的監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點來提供臨牀上有意義的結果,即使我們認為這樣的結果在臨牀上有意義。例如,雖然我們已經與監管機構會面,討論了用於FSHD的洛司帕莫德的REACH試驗設計和註冊策略,包括我們為REACH建議的終點,但監管機構可能需要額外的數據來支持RWS功能主要終點,以批准用於FSHD的洛斯帕莫德。
即使FDA確實發現我們的主要終點得到了充分的驗證和臨牀意義,在我們可能為我們的候選產品進行的任何關鍵或其他臨牀試驗中,我們也可能無法達到預先指定的終點的規模、持續時間或統計意義程度。即使我們確實達到了主要終點,我們的試驗也可能產生不可預測的結果,或者與試驗中其他更傳統的療效終點的結果不一致。FDA還可以在解釋臨牀試驗數據時將相當大的權重賦予其他療效終點,這樣即使我們在主要終點上取得了統計上顯著的結果,FDA也可能會認為未能顯示出對我們的次要療效終點有統計上顯著的影響,這就是對藥物療效的質疑。FDA還會權衡產品的益處和風險,FDA可能會在安全性的背景下將療效結果視為不支持批准。歐洲和其他國家的其他監管機構可能會對這些終端做出類似的結論。
如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難,我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
確定並使患者有資格參與並完成我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者留在試驗中,直到試驗結束。例如,在我們的FTX-6058 1b期試驗(目前處於臨牀擱置狀態)中,儘管我們在初始隊列中招募了6名受試者,但截至初始數據截止日期,只有3名受試者仍可進行評估。隨後,我們修改了研究方案以監測受試者的依從性。然而,如果這樣的方案在試驗恢復後不能提高遵從性和遵從性(如果真的話),我們可能無法產生有意義的數據。此外,如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參加FDA或美國以外類似監管機構所要求的這些試驗,我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。由於我們主要關注基因定義的罕見疾病,我們可能難以招募足夠數量的合格患者。
患者入選受到各種其他因素的影響,包括:
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我們無法找到並招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗,將導致重大延誤,可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗,並可能推遲或阻止我們獲得必要的監管批准。
我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加,這將導致我們公司的價值下降,並限制我們獲得額外融資的能力。
如果在我們的候選產品的開發過程中發現了嚴重的不良事件或不可接受的副作用,我們可能需要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。
如果我們的候選產品與臨牀試驗中的嚴重不良事件或不良副作用有關,或者具有臨牀試驗或臨牀前測試中意想不到的特徵,我們可能需要放棄它們的開發,或者將其開發限制在更狹窄的用途或子羣中,在這些人羣中,從風險效益的角度來看,嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。
例如,2023年2月23日,FDA根據非臨牀毒理學研究中觀察到的血液惡性腫瘤,將我們對FTX-6058的IND置於臨牀擱置。雖然我們打算儘可能努力地解決FDA的關切,包括FDA要求提供有關具有FTX-6058進一步臨牀開發的適當益處-風險概況的SCD患者羣體的信息,以及FDA要求提供信息以確定可能在健康志願者身上進行的任何進一步研究的潛在風險,但不能保證FDA將允許我們恢復FTX-6058的臨牀開發。即使FDA解除了臨牀限制,並允許恢復FTX-6058的臨牀研究,我們也不能保證接受FTX-6058治療的患者未來不會發展為血液系統惡性腫瘤或其他不良事件。我們也不能保證在惡性血液病的臨牀前研究中不會出現額外的觀察結果或其他不良事件。如果出現這種額外的不良事件,我們的臨牀研究的進一步進展可能會停止或推遲,我們可能無法獲得監管部門對FTX-6058的批准。即使我們獲得監管部門對FTX-6058的批准,我們的標籤可能會受到限制和/或市場對我們產品的接受度可能會降低,我們FTX-6058計劃的商業潛力可能會受到實質性的負面影響。
在藥物開發中,許多在早期或臨牀試驗中最初顯示出希望的化合物後來被發現會引起副作用,延緩或阻止化合物的進一步發展。
此外,如果我們的臨牀試驗結果顯示不可接受的副作用,我們、FDA或我們研究機構的IRBs可以暫停或終止我們的臨牀試驗,或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或入選患者完成任何臨牀試驗的能力。如果我們選擇或被迫暫停或終止我們候選產品的任何臨牀試驗,該候選產品的商業前景將受到損害,我們從該候選產品產生產品收入的能力將被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。
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如果我們的任何候選產品獲得了上市批准,而我們或其他人後來發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效,或者導致了以前沒有發現的不良副作用,我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。
我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者子集中進行的。因此,我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話),或者無法識別不良副作用。如果我們的一個或多個候選產品獲得了監管部門的批准,而我們或其他人後來發現它們的效果不如之前認為的那樣有效,或者造成了不良的副作用,可能會導致許多潛在的重大負面後果,包括:
這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度,如果獲得批准,可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限,我們正專注於罕見的神經肌肉、肌肉、血液和中樞神經系統疾病的研究和開發。因此,我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場,我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利,而在這種情況下,保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。如果不能成功地配置資源或利用戰略,將對我們的業務產生不利影響。
我們正在歐洲、英國和加拿大對FSHD患者進行洛斯帕莫特的臨牀試驗,目前計劃在美國以外的地點為我們的候選產品進行更多的臨牀試驗,FDA可能不接受在這些地點進行的試驗數據。
我們目前正在進行3期臨牀試驗,我們的2b期臨牀試驗的開放標籤擴展,以及我們在歐洲、英國和加拿大進行的洛斯帕莫特在FSHD患者中的第二階段開放標籤臨牀試驗的開放標籤擴展。我們還可能在美國以外進行更多的臨牀試驗。儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據,但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如,臨牀試驗必須精心設計和進行,並由合格的研究人員按照道德原則進行。試驗人羣還必須充分代表美國人口,數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外,雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律,但FDA是否接受數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規,包括良好的臨牀實踐,以及FDA驗證數據的能力。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據
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如果是在美國,這可能會導致需要更多的試驗,這將是昂貴和耗時的,並可能推遲或永久停止我們對適用的候選產品的開發。
與我們的候選產品商業化相關的風險
即使我們的任何候選產品獲得市場批准,也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度,而且我們任何候選產品的市場機會,如果獲得批准,可能比我們估計的要小。
如果我們的任何候選產品獲得市場批准,它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源,而且可能不會成功。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度,我們可能不會產生顯著的產品收入,我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售,市場對其的接受程度將取決於許多因素,包括:
我們對候選產品的潛在市場機會的評估是基於我們從行業出版物和研究、調查和第三方進行的研究中獲得的行業和市場數據,其中一項是我們委託進行的。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明,它們的信息是從據信可靠的來源獲得的,儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的,但我們沒有獨立核實這些數據。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物和第三方研究、調查和研究的幾個關鍵假設,這些假設可能基於小樣本,未能準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的,但沒有獨立消息來源證實這些假設。如果我們的任何假設或估計,或這些出版物、研究、調查或研究被證明是不準確的,那麼我們任何候選產品的實際市場可能比我們預期的要小,因此我們的產品收入可能會受到限制,我們可能更難實現或保持盈利。
如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力,或與第三方達成銷售、營銷和分銷協議,如果我們的候選產品獲得批准,我們可能無法成功將其商業化。
我們沒有銷售或營銷基礎設施,也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們已獲得上市批准的任何產品取得商業成功,我們需要建立一個銷售、營銷和分銷組織,要麼是我們自己,要麼是通過與第三方的合作或其他安排。
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未來,如果我們的一些候選產品獲得批准,我們希望建立一個專注的、專業的銷售和營銷基礎設施,以便在美國營銷這些產品。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如,招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時,可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生,我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂,如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員,我們的投資將會損失。
可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括:
如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力,而我們與第三方達成協議來提供這些服務,我們的產品收入和我們的盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。此外,我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排,或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權,他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力,無論是我們自己還是與第三方合作,我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。
我們面臨着激烈的競爭,這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭,未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品,或正在開發用於治療我們正在開發產品候選的許多疾病適應症的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法,而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織,這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。
例如,我們知道臨牀開發中的幾種候選產品可能與我們可能成功開發和商業化的候選產品具有競爭力。請參閲本年度報告中表格10-K的第1項“商務競爭”。
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如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外,在許多情況下,我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。如果我們的候選產品獲得市場批准,我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。
與我們相比,我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。
製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小,我們的收入可能會受到不利影響,我們的業務可能會受到影響。由於我們候選產品的某些目標患者羣體很小,而可尋址的患者羣體甚至更少,我們必須能夠成功識別患者並佔據相當大的市場份額,以實現盈利和增長。
我們的研究和產品開發主要集中在基因定義的罕見疾病的治療上。鑑於患有我們目標的罕見疾病的患者數量很少,我們繼續成功地識別患有這些罕見疾病的患者,這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源,包括科學文獻、診所調查、患者基金會或我們進行的市場研究,可能被證明是不正確的或包含錯誤。新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段,我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外,我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限,或者可能無法接受我們的候選產品的治療,新患者可能變得越來越難以識別或接觸,這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外,即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額,因為我們正在評估的許多指標的潛在目標人羣非常少,儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額,我們也可能永遠不會實現盈利。
我們正在評估的一些適應症的目標患者人羣相對較少,目前還沒有針對我們的一些目標適應症的護理治療標準,如FSHD。因此,我們候選產品的定價和報銷如果獲得批准,將是不確定的,但必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平,我們成功營銷和銷售我們的候選產品的能力將受到不利影響。
我們依賴,並預計將繼續依賴CMO來生產我們的候選產品。如果我們無法達成預期的安排,或者如果這些組織不能滿足我們的供應要求,我們候選產品的開發和/或商業化可能會被推遲。
我們沒有任何製造設施,並依賴,並預計將繼續依賴第三方生產我們候選產品的臨牀用品,如果獲得適用的監管機構批准上市,我們預計將依賴第三方生產我們產品的商業用品,以及包裝、滅菌、儲存、分銷和其他生產物流。如果我們無法按照我們預期的條款或時間表達成此類安排,我們候選產品的開發和/或商業化可能會被推遲。
如果這些第三方未能按照法規要求成功履行其合同職責、在預期期限內完成或製造我們的候選產品,如果我們與此等各方之間存在分歧,或者如果此等各方無法擴展能力以支持我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化,則我們可能無法滿足或可能延遲生產足夠的候選產品以滿足我們的供應要求,或者我們可能被迫自己製造材料,而我們可能沒有能力或資源,或與其他製造商達成協議,而我們可能無法以合理的條款做到這一點。如果真的有的話。在任何一種情況下,我們的臨牀試驗供應都可能顯著延遲,因為我們建立了替代方案
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供應來源。在某些情況下,製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始製造商獨有的或專有的,我們可能會遇到困難,或者可能存在合同限制,禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商,或者我們可能根本無法轉讓此類技能。
此外,如果我們因任何原因被要求更換製造商,我們將被要求核實新制造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證,例如通過製造可比性研究,任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外,製造商可以擁有該製造商獨立擁有的與我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些製造商的依賴,或要求我們從這些製造商那裏獲得許可證,以便讓另一家制造商生產我們的候選產品。此外,製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化,這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性,這可能需要進行額外的臨牀試驗。這些設施還可能受到自然災害的影響,如洪水或火災,以及公共衞生問題(例如,新冠肺炎等傳染病的爆發),或者此類設施可能面臨製造問題,如污染或在對此類設施進行監管檢查後的監管擔憂。
我們的第三方製造商將接受FDA的檢查和批准,然後我們才能開始製造和銷售我們的任何候選產品,之後將不時接受FDA的檢查。如果我們的第三方製造商未能通過此類檢查並以其他方式圓滿完成FDA對我們候選產品的批准方案,可能會導致監管行動,如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷運營許可證。
由於產能限制或原料或原料藥市場的延遲或中斷,包括我們的競爭對手或其他公司購買此類原料或原料藥所導致的短缺,我們或我們的第三方製造商可能還會遇到生產我們的候選產品所需的原材料或原料藥的短缺,這些原料或原料藥的數量需要我們的臨牀試驗所需的數量,或者,如果我們的候選產品獲得批准,足夠的數量用於商業化或滿足需求的增加。如果我們或我們的第三方製造商未能獲得生產足夠數量的我們候選產品所需的原材料或原料藥,可能會對我們的業務產生重大不利影響。
我們對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險,這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們沒有任何生產設施。儘管我們相信我們已經從葛蘭素史克獲得了足夠的losmapimod片劑來完成我們正在進行的用於治療FSHD的losmapimod的臨牀試驗,但我們不能確定我們正確地估計了我們的藥物產品和原料藥的需求,或者該藥物產品或原料藥在我們想要使用之前不會過期。我們還聘請了CMO來準備我們自己的原料藥,並生產洛斯帕莫片。儘管我們相信我們已經生產了足夠的洛斯帕莫片來完成我們計劃的第三階段註冊試驗,但我們不能確定我們正確地估計了我們的藥物產品和原料藥的需求,或者這些藥物產品或原料藥在我們想要使用之前不會過期。此外,儘管我們相信,如果我們能夠解決臨牀擱置問題,我們已經從CMO那裏獲得了足夠數量的FTX-6058,用於完成我們的SCD 1b期臨牀試驗,但我們不能確保正確估計了我們的藥物產品需求,這可能會推遲、阻止或損害我們的開發努力。
我們預計未來任何臨牀試驗以及臨牀前和臨牀試驗候選產品的生產都將依賴第三方生產FTX-6058。 我們還希望依賴第三方製造商或第三方合作伙伴來生產我們或我們的合作伙伴獲得市場批准的任何其他候選產品的商業供應。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險,這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限,可能有能力為我們製造產品。
我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有多餘供應的安排,也沒有大量毒品物質的來源。如果我們未來的合同製造商不能按約定履行合同,我們可能會被要求更換這些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品,但在確定和鑑定任何此類替代產品時,我們可能會產生額外的成本和延遲。
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我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。
即使我們能夠將任何候選產品商業化,這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險或報銷做法或醫療改革舉措的約束,這可能會損害我們的業務。
管理新藥產品上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求,這可能會涉及額外的成本,並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家,定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場,處方藥定價即使在獲得初步批准後,仍然受到政府的持續控制。因此,我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲我們的產品的商業發佈,可能會推遲很長時間,並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力,即使我們的候選產品獲得了市場批准。見本年度報告表格10-K中的第1項“企業-政府監管和產品審批--藥品保險覆蓋範圍和醫療保健改革”。
我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人,如私人健康保險公司和健康維護組織,決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣,並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷,即使有,報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷,或者報銷僅限於有限的級別,我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素,包括第三方付款人對產品使用情況的確定:
對於新批准的藥物,在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤,而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外,有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用,或支付我們的成本,包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用,新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本,並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同,可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平,也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣,以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率,這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
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不能保證我們的候選產品,即使它們被批准在美國或其他國家/地區銷售,也不能保證我們的候選產品在醫學上是合理的,對於特定的適應症或第三方付款人來説是必要的,也不能保證第三方付款人提供的保險範圍和足夠的報銷水平,或者第三方付款人的報銷政策不會對我們銷售我們的候選產品的盈利能力產生不利影響。
我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入海外市場的能力,在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響,如果這些風險和不確定性成為現實,可能會損害我們的業務。
我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們在美國和歐盟以外的市場上將我們的候選產品商業化的能力。如果我們將我們的候選產品在國外市場商業化,我們將面臨額外的風險和不確定因素,包括:
如果與這些不確定性中的任何一個相關的風險成為現實,可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源,並可能導致我們承擔重大責任,並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有的臨牀試驗和產品責任暴露的風險,如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售,我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有被批准用於商業銷售的產品,但我們目前和未來在臨牀試驗中使用的候選產品,以及未來任何經批准的產品的銷售,可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護,我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果,賠償責任可能導致:
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我們目前總共持有1,000萬美元的臨牀試驗責任保險,每個事件的上限為1,000萬美元,這可能不足以支付我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化,我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍,以應付可能出現的任何責任。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出,我們的資產可能不足以支付此類索賠,我們的業務運營可能會受到損害。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗,這些第三方的表現可能不令人滿意,包括無法在截止日期前完成此類試驗,這可能會損害我們的業務。
我們目前依靠第三方合同CRO進行臨牀試驗。我們計劃依靠第三方CRO或第三方研究協作來進行任何未來的臨牀試驗。我們不打算對我們的其他候選產品進行獨立的臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方,如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的臨牀試驗。這些協議可能會因各種原因而終止,包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排,我們的產品開發活動可能會被推遲。
我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制,但不會減輕我們的責任。
如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗,我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准,並且我們將無法或可能延誤我們成功開發和商業化我們候選產品的努力。此外,這些第三方也可能與其他實體有關係,其中一些可能是我們的競爭對手。
我們還依賴,並預計將繼續依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准,或者我們產品的商業化,產生額外的損失,並剝奪我們潛在的產品收入。
我們已經並可能在未來與第三方合作,以發現、開發或商業化我們的候選產品。如果我們的合作不成功,我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力,我們的業務可能會受到不利影響。
我們與MyoKardia有合作和許可協議(針對某些基因定義的心肌病)。請參閲本年度報告中表格10-K的項目1“商業許可協議和協作”。雖然我們保留了當前候選產品的所有權利,並正在自行開發,但我們未來可能會與第三方就我們現有或未來的候選產品達成開發、分銷或營銷安排。我們在任何此類銷售、營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排方面可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。如果我們未來與任何第三方達成任何此類安排,我們很可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。
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我們參與的合作,包括我們與MyoKardia的合作,可能不會成功,任何成功都將在很大程度上取決於這些合作者的努力和活動。協作會帶來許多風險,包括以下風險:
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協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化,或者根本不會。如果我們進行的任何合作沒有導致產品的成功開發和商業化,或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議,我們可能不會根據該合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金,我們候選產品的開發可能會被推遲,我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此處描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動。
此外,在其對我們的合同義務的約束下,如果我們的合作者參與業務合併,則該合作者可能會淡化或終止經我們許可的任何候選產品的開發或商業化。例如,2020年11月,在我們簽訂MyoKardia合作協議後,MyoKardia被百時美施貴寶公司收購。百時美施貴寶公司可能決定重新確定MyoKardia的開發計劃的優先順序,從而停止努力開發我們的計劃和/或導致MyoKardia與我們之間的協議終止。如果我們的合作者終止了與我們的協議,我們可能會發現更難吸引新的合作者,我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。
如果我們不能建立或維持合作,我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃,我們的業務可能會受到不利影響。
對於我們的一些候選產品,我們可能會決定與製藥或生物技術公司合作,開發這些候選產品並進行潛在的商業化。例如,2020年7月,我們與MyoKardia達成了一項合作和許可協議,以確定和驗證潛在的生物靶點,用於某些基因定義的心肌病的潛在治療。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭,一些更成熟的公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。這些老牌公司由於其規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力,可能比我們具有競爭優勢。此外,將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議,除其他外,將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果,FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性,候選研究產品的潛在市場,製造和向患者提供此類候選產品的成本和複雜性,競爭產品的潛力,我們對技術所有權的不確定性,如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰,就可能存在不確定性, 以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術,以獲得類似的可供協作的指示,以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。
根據現有或未來的許可協議,我們也可能受到限制,不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。例如,根據我們目前與GSK的許可協議,我們受到GSK第一談判權的限制,我們與Acceleron的合作也受到限制。在我們與MyoKardia的合作下,我們被限制研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式利用以下任何化合物或產品:(A)協議中針對我們在進行治療、預防或診斷任何適應症的研究活動中確定的特定目標的化合物或產品;或(B)用於治療任何基因定義的心肌病的藥物,這些基因被證明與MyoKardia根據我們的合作選擇的目標調控的特定特定基因有關,在每種情況下,當我們按照研究計劃進行研究活動時,以及之後的一段指定時間內。
協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外,最近大型製藥和生物技術公司之間的業務合併數量很大,導致未來潛在合作伙伴的數量減少。
如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議,我們可能不得不縮減候選產品的開發,減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃,推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍,或者增加我們的支出,並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動,我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本,而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作,並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動,我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場或繼續開發我們的產品引擎。
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與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們的技術和候選產品獲得、維護、執行和保護專利保護,或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛,我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品,我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力就我們開發的任何專有技術和候選產品獲得並保持對我們可能單獨和與他人共同擁有的知識產權的保護,或者可能從其他人那裏獲得許可,特別是在美國和其他國家/地區的專利。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的業務重要的候選產品相關的專利申請,以及通過授權與我們的技術和候選產品相關的知識產權來保護我們的專有地位。如果我們無法獲得或保持對任何專有技術或候選產品的專利保護,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。
專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜,我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、辯護或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前,無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外,在某些情況下,我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴,或維護、執行和捍衞專利,包括我們從第三方許可的技術。因此,這些許可內的專利和申請不得以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、辯護和執行。
製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定,涉及複雜的法律和事實問題,近年來一直是許多訴訟的主題。此外,美國以外的專利保護範圍是不確定的,外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利,反之亦然。例如,與美國法律相比,歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。對於擁有的和許可內的專利權,我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈,或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護,使其免受競爭對手的影響。此外,我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。此外,科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表,或者在某些情況下根本不發表。因此,我們或我們的許可人都不能肯定地知道,我們或我們的許可人是第一個在我們現在或將來擁有或許可中的專利和專利申請中提出要求的發明的,或者是我們或我們的許可人第一個為該等發明申請專利保護的。因此,我們擁有和未授權的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外,我們擁有的和未獲許可的待決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利,以保護我們的技術和候選產品,全部或部分, 或者有效地阻止其他人將有競爭力的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值以及我們獲得、保護、維護、捍衞和執行我們專利權的能力,縮小我們專利保護的範圍,更廣泛地説,可能會影響或縮小我們專利權的價值或範圍。有關我們專利組合的信息,請參閲本年度報告表格10-K中的第1項“商業-知識產權”。
此外,我們或我們的許可人可能受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局(USPTO)的第三方預發行,或者參與反對、派生、撤銷、重新審查、各方之間的審查、授予後審查或挑戰我們的專利權或其他人的專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效,允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭,而無需向我們付款,或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅,無論結果如何,它都可能阻止公司與我們合作,授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。例如,雖然我們認為我們的美國專利中包含的特定和通用聲明為使用losmapimod治療FSHD的方法提供了保護,並且我們也認為我們已發佈和未決的美國非臨時和臨時申請中包含的特定和通用聲明為FTX-6058的藥物成分和使用方法提供了保護,但第三方仍可以對此類聲明提出質疑。如果任何此類索賠因任何原因被宣佈無效或無法執行,我們將失去寶貴的知識產權,我們阻止他人與我們競爭的能力也將受到損害。
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此外,專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小,其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們擁有和授權的專利申請以專利的形式發佈,它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護,阻止競爭對手與我們競爭,或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的,我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由,或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行,從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力,或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利,此類訴訟也可能導致鉅額成本,並需要我們的管理層和員工花費大量時間。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外,我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或授權的專利。因此,我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利,以排除其他公司將與我們的任何候選技術和產品相似或相同的技術和產品商業化。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的壽命是有限的。在美國,如果及時支付所有維護費,專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期,但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利,一旦專利有效期到期,我們可能會面臨來自競爭產品的競爭,包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此,我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利,以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。例如,由葛蘭素史克授權的涵蓋losmapimod的物質組合物專利已經過期,不再是我們其他專利和專利申請未涵蓋的任何新用途的進入障礙。
如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可證,或未能履行此類協議下的義務,我們的業務可能會受到損害。
我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化,在這種情況下,我們將被要求從這些第三方獲得許可。如果我們無法許可此類技術,或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術,我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可,我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品,這可能會對我們的業務造成實質性損害,擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令或我們方面支付版税和/或其他形式賠償的義務。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。
如果我們無法獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權,我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法,或者開發或許可替代技術,所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點,我們可能無法開發或商業化受影響的技術和候選產品,這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
此外,如果我們未能履行許可協議下的義務,我們的交易對手可能有權終止這些協議,在這種情況下,我們可能無法開發、製造或營銷,或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品,或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利,或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利,可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議,導致我們失去這些協議下的權利,包括我們對重要知識產權或技術的權利,或阻礙或延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。
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根據我們目前的許可協議,我們可能沒有最終或唯一的決定權,決定我們是否能夠從最近成立的歐盟統一專利法院(UPC)中選擇退出我們的某些授權內的歐洲專利和專利申請,該法院預計將於2023年全面批准。我們的許可方可能決定不選擇退出UPC,這將使我們在許可範圍內的歐洲專利和專利申請受到UPC的管轄。此外,即使我們的許可方決定退出UPC,我們也不能保證我們的許可方將遵守適當選擇退出UPC的法律手續和要求。因此,我們不能確定我們的授權內的歐洲專利和專利申請不會屬於UPC的管轄範圍。根據UPC,一項歐洲專利將在許多歐洲國家有效並可強制執行。如果根據UPC對歐洲專利的有效性提出挑戰,如果成功,可能會導致許多歐洲國家失去專利保護,這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或授權的能力產生重大不利影響。
如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的立法獲得專利期延長,我們的業務可能會受到實質性的損害。
在美國,涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格在專利到期後有限延長至多五年。除其他因素外,專利展期的長短與藥物接受監管審查的時間長短有關,但這種專利展期不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年,並且只能延長一項符合條件的專利。歐洲和美國以外的某些其他司法管轄區也有類似的規定。如果我們的候選產品獲得FDA批准,我們預計將在適用的情況下申請專利期限延長,但不能保證適用的政府當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的長度的評估。我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可,例如,由於未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。如果我們無法獲得任何專利期的延長,或者任何此類延長的期限比我們要求的要短,我們的競爭對手可能會在我們的專利權到期後獲得競爭產品的批准,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大損害。
此外,對於我們的許可專利,我們可能無權控制起訴,包括向美國專利商標局提交延長專利期的請願書。因此,如果我們的一項許可專利有資格延長專利期,我們可能無法控制是否向美國專利商標局提交或獲得延長專利期的請願書。
有關於專利的詳細規則和要求,這些專利可能會提交給FDA,以便在橙書中列出。我們可能無法獲得涵蓋我們的候選產品的專利,這些候選產品包含一項或多項滿足橙皮書中上市要求的權利要求。即使我們提交了一項專利在橙皮書中上市,FDA可能會拒絕列出該專利,或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果我們的候選產品之一獲得批准,並且涵蓋該候選產品的專利沒有列在橙色手冊中,ANDA申請人將不必向我們提供有關該專利的通知。有關專利法和專利保護的其他信息,請參閲本年度報告中表格10-K中的第1項“商業-知識產權”。
如果在法庭或美國專利商標局提出質疑,涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。
我們的歐洲專利和專利申請可能會在預計將於2023年全面批准的UPC中受到挑戰。我們可能會決定將我們的歐洲專利和專利申請從UPC中剔除。然而,如果不滿足某些手續和要求,我們的歐洲專利和專利申請可能會因不符合規定而受到質疑,並被置於UPC的管轄範圍內。如果我們決定退出UPC,我們不能確定我們的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。根據UPC,授予的歐洲專利將在許多歐洲國家有效並可強制執行。雖然這種專利權將適用於許多歐洲國家,但根據UPC對歐洲專利的成功挑戰可能會導致許多歐洲國家失去專利保護。因此,根據《統一商標法》對歐洲專利的有效性和侵權問題進行的單一訴訟可能會導致許多歐洲國家的專利保護喪失,而不是在每個經過驗證的國家單獨進行,因為此類專利總是被裁決的。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。
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美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值,從而削弱我們保護產品的能力。
美國專利法或專利法解釋的變化,包括專利改革立法,如《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》,可能會增加圍繞我們擁有的和授權內的專利申請的起訴以及維護、執行或保護我們擁有的和授權內的已授權專利的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款,重新定義現有技術,為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來質疑專利的有效性,並允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術,以及在美國專利商標局管理的授予後程序中攻擊專利有效性的附加程序,包括授予後審查,各方間審查和派生程序。假設可專利性的其他要求得到滿足,在2013年3月之前,在美國,首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利,而在美國以外,第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後,根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act),美國過渡到先提交申請的制度,在這種制度下,假設對可專利性的其他法定要求得到滿足,第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利,無論第三方是否是第一個發明該發明的人。因此,Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本,所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
此外,公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍,並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動,管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化,可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。
儘管我們或我們的許可人目前沒有參與任何訴訟,但我們可能會捲入保護或執行我們的專利或其他知識產權的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手和其他第三方可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們的許可方頒發的專利或其他知識產權。因此,我們或我們的許可人可能需要提起侵權、挪用或其他與知識產權相關的索賠,這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使此類當事人對我們提出反訴,聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。此外,在專利侵權訴訟中,此類當事人可以反訴我們或我們的許可人聲稱的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中,被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項,包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是,與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息,或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出此類索賠,即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查、幹擾訴訟、派生訴訟,以及在外國司法管轄區的同等訴訟(例如:,反對程序)。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。
任何此類訴訟的不利結果可能會使我們擁有或許可的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險,並可能使我們擁有或許可的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險。法院也可以拒絕阻止第三方在訴訟中使用有爭議的技術,理由是我們擁有的或許可內的專利不包括此類技術。此外,由於知識產權訴訟需要大量的披露,在這類訴訟中,我們的一些機密信息或商業祕密可能會因披露而被泄露。上述任何條款都可能允許第三方開發和商業化競爭技術和產品,並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術,或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可,或者根本不向我們提供許可,或者如果提供了非獨家許可,而我們的競爭對手獲得了相同的技術,我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹預或派生訴訟的辯護可能會失敗,即使成功,也可能導致鉅額成本,並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外,與訴訟相關的不確定性可能會產生實質性的不利影響
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這將影響我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將候選產品推向市場的能力。
此外,由於知識產權訴訟需要大量的披露,在這類訴訟期間,我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。
第三方可能會提起法律訴訟,指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權,其結果將是不確定的,並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利的能力。在製藥和生物技術行業,有相當多的專利和其他知識產權訴訟。我們可能會參與或威脅與我們的技術和產品候選產品的知識產權相關的對抗訴訟或訴訟,包括幹擾訴訟、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及外國司法管轄區的類似程序,如歐洲專利局的反對意見。在我們正在尋求開發候選者的領域中,存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發,我們可能確定的技術或產品候選可能會受到第三方專利權侵犯的指控的風險增加。
提起訴訟或有爭議的訴訟程序的法律門檻很低,因此,即使勝訴概率較低的訴訟或訴訟程序也可能被提起,需要大量資源進行辯護。訴訟和有爭議的訴訟程序也可能是昂貴和耗時的,而我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。如果我們的產品候選產品接近商業化,並且隨着我們獲得與上市公司相關的更大知名度,捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠,而不考慮是非曲直。我們可能不知道可能與我們的技術和產品候選及其用途相關的所有此類知識產權,或者我們可能錯誤地得出第三方知識產權無效或我們的活動和產品候選沒有侵犯此類知識產權的錯誤結論。因此,我們不能肯定地知道,我們的技術和產品候選,或我們的開發和商業化,沒有也不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。
第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與我們可能確定或與我們的技術相關的候選產品的發現、使用或製造相關的第三方專利或專利申請,這些專利或專利申請要求材料、配方或方法,如製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈,因此可能存在當前正在處理的專利申請,這些申請可能會導致我們可能確定的候選產品可能侵犯的已頒發專利。此外,第三方可能會在未來獲得專利,並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外,如上所述,可能存在我們不知道的現有專利,或我們錯誤地得出的無效或未被我們的活動侵犯的專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利,例如涵蓋我們可能識別的候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身,則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力,除非我們根據適用專利獲得了許可證,或直到該等專利到期。
對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟,這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們可能確定的候選產品的能力。對這些索賠的辯護,無論其是非曲直,都將涉及鉅額訴訟費用,並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功,我們可能必須支付大量損害賠償,包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可,這可能是不可能的,或者需要大量的時間和金錢支出。
我們可以選擇接受許可,或者,如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知識產權,我們也可能被要求從該第三方獲得許可,以繼續開發、製造和營銷我們的技術和候選產品。但是,我們可能無法獲得所需的任何
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以商業上合理的條款或根本不存在的條件獲得許可。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術,並可能要求我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫,包括通過法院命令,停止開發、製造和商業化侵權技術或產品。此外,如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權,並可能被迫賠償我們的客户或合作者,我們可能被判對重大金錢損害負責,包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化,或者迫使我們停止一些業務運營,這可能會對我們的業務造成實質性損害。此外,我們可能被迫重新設計我們的候選產品,尋求新的監管批准,並根據合同協議賠償第三方。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密,可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。
知識產權訴訟或其他與知識產權有關的法律程序可能會導致我們花費大量資源,並分散我們的人員對其正常職責的注意力。
即使解決方案對我們有利,與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用,並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外,可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果,如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損,並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用,因為他們有更多的財政資源,而且由於他們更成熟和發展的知識產權組合,他們在這類訴訟中也可能具有優勢。知識產權訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力。
獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求,如果不符合這些要求,我們的專利保護可能會減少或取消。
在我們擁有和授權的專利和專利申請的有效期內,必須分幾個階段或每年向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護、續展和年金費用以及任何已頒發和待處理的專利申請的各種其他政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下,我們依賴我們的許可合作伙伴向相關專利代理機構支付這些費用,或遵守其程序和文件規則。關於我們的專利,我們依靠年金服務、外部公司和外部律師來提醒我們到期日,並在我們指示他們這樣做後支付費用。雖然在許多情況下,可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效,但在某些情況下,不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效,從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下,潛在的競爭對手可能能夠以類似或相同的產品或技術進入市場。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請,將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們未能履行我們在知識產權許可和與第三方的融資安排中的義務,或者我們與許可方的業務關係受到幹擾,我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。
我們是許可和融資協議的一方,例如我們與GSK的協議,我們可能會與第三方簽訂額外的許可和融資安排,將勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。根據我們現有的許可和資助協議,我們有義務為候選產品或相關技術的產品淨銷售額支付協議涵蓋的範圍內的版税。如果我們未能履行當前或未來許可和融資協議下的此類義務,我們的交易對手可能有權終止這些協議或要求我們授予他們某些權利。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的任何候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或消除我們在這些協議下的權利可能
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這可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議,或導致我們失去這些協議下的權利,包括我們對重要知識產權或技術的權利,這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。我們還擁有用於我們產品引擎的某些技術的許可證和協議,所有這些都是非獨家的。雖然我們仍然面臨與這些協議有關的所有風險,但我們不能阻止第三方也訪問這些技術。此外,我們的執照可能會對我們未來的商業機會施加限制。例如,根據我們與葛蘭素史克的許可,如果我們希望將GSK許可的任何專利或數據權利再許可給第三方在美國以外使用,GSK擁有某些優先談判權。這可能會阻止或推遲某些交易,這可能會對losmapimod的開發和商業化以及我們的業務產生不利影響。
根據許可協議,可能會發生關於知識產權的爭議,包括:
此外,我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜,此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍,或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務,這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外,如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力,我們可能無法成功開發和商業化受影響的技術和候選產品,這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們當前或未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金,因此我們的許可方不是我們許可的專利和專利申請的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們許可的專利或專利申請的所有權,他們可能能夠將這些專利許可給我們的競爭對手,而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
儘管我們盡了最大努力,但我們的許可方可能會得出結論,我們嚴重違反了許可協議,因此可能會終止許可協議,從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的候選產品和技術。如果這些許可內被終止,或者如果基礎知識產權未能提供預期的排他性,競爭對手將有權尋求監管部門的批准,並將與我們相同的產品和技術推向市場。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
在世界上所有國家對候選產品申請、起訴和捍衞專利的費用都高得令人望而卻步,而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。此外,一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律,即使名義上有這種保護,也可能缺乏對這種知識產權的司法和政府執法。因此,我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明,或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品,此外,還可以向我們擁有專利保護或許可證但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。
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各州。這些產品可能會與我們的產品競爭,而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度,特別是某些發展中國家和俄羅斯的法律制度,不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護,特別是與生物技術產品有關的保護,這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。此外,某些司法管轄區並不對構成新治療方法的發明給予同等程度或完全的保護。
在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本,並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去,可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險,可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此,我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法,根據這些法律,專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外,許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家,專利權人的補救措施可能是有限的,這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可,我們的競爭地位可能會受到損害,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如,我們或我們的許可方可能因參與開發我們的候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟,以對抗這些或其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有的或授權內的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權,例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
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我們可能會受到第三方的索賠,聲稱我們的員工、顧問或承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息,或者我們錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密,或者聲稱我們挪用了他們的知識產權,或者聲稱我們對我們自己的知識產權擁有所有權。
我們的許多員工、顧問和承包商以前受僱於大學或其他製藥或生物技術公司,包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術,但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權,包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。
此外,儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議,將此類知識產權轉讓給我們,但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們與他們的知識產權轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反,我們可能會被迫向第三方提出索賠,或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護,以確定我們認為是我們知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們未能起訴或辯護任何此類索賠,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員,這可能對我們的競爭業務地位和前景產生實質性的不利影響。此類知識產權可以授予第三方,我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化,該許可可能無法以商業上合理的條款獲得,或者根本不存在,或者該許可可能是非排他性的。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散我們管理層和員工的注意力。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性,我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的候選產品申請專利外,我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息,以保持我們的競爭地位,包括我們專有產品引擎的某些方面。我們尋求保護我們的商業祕密和其他專有技術,部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議,例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議,但我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方簽訂了此類協議。儘管做出了這些努力,但任何一方都可能違反協議,泄露我們的專有信息,包括我們的商業祕密,而我們可能無法獲得足夠的補救措施。偵測商業祕密的泄露或挪用,並要求當事人非法披露或挪用商業祕密,這是困難、昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的,我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方,或由競爭對手或其他第三方獨立開發,我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。
知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的,因為知識產權具有侷限性,可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如:
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一旦這些事件發生,它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
與我們候選產品的監管審批和其他法律合規性問題相關的風險
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗,上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的,我們可能無法獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得所需的監管批准,或者如果在獲得監管批准方面出現延誤,我們將無法將我們的候選產品商業化,我們創造收入的能力將受到實質性損害。
藥品在美國的上市審批需要向FDA提交新藥申請或NDA,在獲得NDA批准之前,我們不被允許在美國銷售任何候選藥物。NDA必須由大量的臨牀和臨牀前數據以及關於藥理學、化學、製造和控制的大量信息來支持。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區為我們的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。
我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面經驗有限,預計將依賴第三方臨牀研究組織或其他第三方顧問或供應商在這一過程中幫助我們。為了獲得上市批准,需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息,包括生產信息,以確定候選產品的安全性和有效性。我們的候選產品可能沒有效果,可能只有中等效果,或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵,這些可能會阻止我們獲得上市批准,或者阻止或限制商業用途。如果我們的任何候選產品獲得上市批准,附帶的標籤可能會限制我們藥物的批准使用,這可能會限制該產品的銷售。
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無論是在美國還是在國外,獲得市場批准的過程都是昂貴的,如果獲得批准的話,可能需要很多年的時間,而且可能會根據各種因素而有很大的不同,包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化,附加法規或法規的變化,或對每個提交的產品申請的監管審查的變化,都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,可以拒絕接受任何申請,也可以決定我們的數據不足以獲得批准,需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外,對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的,或者受到限制或批准後的承諾,從而使批准的產品在商業上不可行。
FDA和其他機構的中斷可能會延長審查監管提交文件和/或必要的政府機構批准新藥所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。例如,在過去的幾年裏,美國政府已經關閉了幾次,某些監管機構,如FDA,不得不讓關鍵員工休假,並停止關鍵活動。如果政府長期停擺,可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
此外,自2020年3月以來,美國食品藥品監督管理局一直在努力恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。當時,由於新冠肺炎疫情,國內外對設施的檢查基本上被擱置。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准,並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查,並且FDA認為遠程交互評估不夠充分,該機構已表示,根據情況,它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動,直到檢查可以完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間,由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查,多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行,並可能會在監管活動中遇到延誤。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤,或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准,我們候選產品的商業前景可能會受到損害,我們創造收入的能力將受到實質性損害。
我們可能無法獲得或保持我們候選產品的孤立藥物稱號或排他性,即使我們這樣做了,這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。FDA和EMA已經授予洛斯帕莫德治療FSHD的孤兒藥物稱號。我們可能會為我們目前和未來的其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。
一般來説,如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准,該產品有權享有一段市場排他期,這將阻止FDA或EMA在特定時間段內批准同一藥物的另一項上市授權申請。適用期限在美國為七年,在歐盟為十年。如果一種藥物不再符合指定孤兒藥物的標準,包括如果該藥物足夠有利可圖,從而使市場排他性不再合理,則在第五年結束時,歐洲聯盟的專營期可縮短至六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求,則可能會失去孤兒藥物的排他性。
即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性,這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭,因為含有不同活性成分的競爭藥物可以被批准用於相同的條件。此外,如果FDA得出結論認為,後一種藥物在臨牀上優於第一種獲得孤兒藥物排他性的藥物,因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻,則FDA隨後可以批准相同的藥物用於相同的疾病。此外,如果我們尋求並獲得對同一產品的另一種適應症的批准,而我們無權獲得或沒有孤兒藥物排他性,我們的孤兒排他期不會阻止第三方獲得含有相同有效成分的競爭藥物的批准,用於這一其他非孤兒適應症。如果發生這種情況,我們從孤兒排他性獲得的保護可能會受到不利影響。
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FDA的特殊指定,如快速通道或突破性療法,可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
FDA批准了用於治療FSHD的losmapimod和用於治療SCD的FTX-6058的快速通道指定,我們可能會為我們的一些其他候選產品尋求快速通道指定,以及突破性的治療指定,包括losmapimod。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病,並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力,藥物贊助商可以申請FDA快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權,是否授予這一稱號,因此,即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號,我們也不能向股東保證FDA會決定授予它。即使有了快速通道指定,與傳統的FDA程序相比,我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定,它可能會撤回該指定。
突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物,初步臨牀證據表明,該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。
指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此,即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準,FDA也可能不同意,而是決定不做出這樣的指定。即使我們獲得突破性的治療指定,與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比,收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准,也不能確保FDA最終批准。此外,即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件,FDA也可能稍後決定這些產品不再符合資格條件,或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
即使FDA同意我們可以尋求加速批准NDA提交,也不能保證NDA的批准,也不能保證提交加速批准NDA也不能確保候選產品將有更快的開發或監管審查過程。
如果適用,我們可以使用FDA的加速審批程序尋求對我們的候選產品的批准。如果一種產品治療了嚴重的疾病,通常提供了比現有療法更有意義的優勢,並證明瞭它對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響,或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響,則該產品可能有資格獲得加速批准,該產品合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響(即,中間臨牀終點)。
在尋求加速批准之前,我們將徵求FDA的反饋,並以其他方式評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。
不能保證,在FDA反饋後,我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准,即使我們最初決定這樣做。此外,如果我們決定提交加速審批或其他快速監管指定的申請,則不能保證此類提交或申請將被接受,或任何快速審查或批准將被及時批准,或根本不能保證。
此外,作為加速批准的條件,FDA可能會要求我們進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗,以確認該產品的臨牀益處。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA),FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准的產品獲得批准的日期後的特定時間段內,進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態,包括實現登記目標的進展,FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力,如果贊助商未能及時進行此類研究,將必要的更新發送給FDA,或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處,FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA,FDA有權採取行動,如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外,FDA通常要求對正在考慮加速批准的產品的促銷材料進行預先批准,這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。因此,即使我們尋求對候選產品使用加速審批途徑,我們也可能不會體驗到更快的開發或監管審查或審批
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該產品的流程。此外,獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。
如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准,我們的候選產品將無法在海外銷售。
為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的產品,我們或我們潛在的第三方合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准,並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異,可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外,在美國以外的許多國家,要求產品在獲準在該國銷售之前,必須獲得報銷批准。我們或我們的潛在第三方合作者可能無法及時從美國以外的監管機構獲得批准,包括有條件授權,如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准,美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而,在一個國家未能或拖延獲得監管批准,可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准,也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。
此外,由於英國不再是歐盟的一部分,我們的產品將需要單獨的申請和程序才能獲得英國和歐盟的監管批准。在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤都可能阻止我們在英國和/或歐盟將任何候選產品商業化,並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。
我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到上市後限制或退出市場,如果我們沒有遵守監管要求,或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題,當其中任何產品獲得批准時,我們可能會受到重大處罰。
我們獲得上市批准的任何候選產品,以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動,都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。即使批准了候選產品的上市,批准也可能受到對產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制,包括實施可再生能源管理系統的要求。如果我們的任何候選產品獲得上市批准,附帶的標籤可能會限制我們藥物的批准使用,這可能會限制該產品的銷售。
FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測,以監測產品的安全性或有效性,包括採用和實施REMS。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監測藥品批准後的營銷和促銷,以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定銷售和分銷藥物。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規,包括《虛假索賠法》,可能會導致調查和執法行動,指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。
此外,後來發現我們的產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題,或未能遵守監管要求,可能會產生各種後果,包括:
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不遵守歐洲聯盟關於安全監測或藥物警戒的要求,以及與為兒科人羣開發產品有關的要求,也可能導致重大經濟處罰。同樣,不遵守歐盟或聯合王國關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。
此外,經批准的產品的製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求,包括確保質量控制和製造程序符合適用於藥品製造商的cGMP。此外,根據FDORA,經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供六個月的通知,例如撤回藥物,如果不這樣做,FDA可能會將該產品列入停產產品名單,這將取消該產品的上市能力。我們還將遵守其他法規要求,包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、向臨牀醫生分發樣本的要求以及記錄保存。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律和法規的約束,如果發生違規行為,我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少。
如果我們獲得監管部門的批准並將任何產品商業化,醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規,這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。此外,我們可能受到美國聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。見本年度報告表格10-K中的第1項“企業--政府監管和產品審批--保健法律和監管”。
醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例,包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求,以防止未經授權銷售醫藥產品。
這些法律的範圍和執行都是不確定的,在當前的醫療改革環境下,特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下,可能會發生迅速的變化。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論,我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的業務,包括預期由我們的銷售團隊進行的活動,被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外,以及削減或重組我們的業務。如果任何一位醫生或其他人
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如果我們預計與之有業務往來的醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律,他們可能會受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外。
遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任,或抑制我們在全球收集和處理數據的能力,而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰,這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
世界各地收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理信息的立法和監管框架正在迅速演變,在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內,我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架,我們必須遵守這些框架。例如,收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據,包括個人健康數據,受歐盟的一般數據保護條例或歐盟GDPR的約束,該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。隨着英國退出歐盟或脱歐,歐盟GDPR已被納入英國法律,並與歐盟GDPR一起被納入英國法律。儘管英國退歐,但歐盟和英國GDPR基本上保持一致。目前,最具影響力的分歧點涉及轉移機制(即歐盟或英國的公司向包括美國在內的第三國轉移個人信息的能力),因為它要求我們實施歐盟或英國監管機構批准的各種不同的合同條款。這種複雜性和額外的合同負擔增加了我們的總體風險敞口。今後可能會有進一步的分歧,包括在行政負擔方面。英國在其數據改革法案中宣佈了改革該國數據保護法律框架的計劃,這將引入歐盟GDPR的重大變化。這可能會導致額外的合規成本,並可能增加我們的總體風險敞口,因為我們可能不再能夠在整個歐盟和聯合王國採取統一的方法, 我們將需要修改我們的流程和程序,以與新的框架保持一致。
類似的數據保護法律在美國要麼已經到位,要麼正在實施中。有多種數據保護和安全法律法規可能適用於我們管理與健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的活動(例如,包括州數據泄露通知法、健康信息和/或遺傳隱私法以及聯邦和州消費者保護法,包括聯邦貿易委員會法案第5條、HIPAA和加州消費者保護法或CCPA)。州和聯邦兩級的廣泛執法機構,可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如,在加利福尼亞州,2020年1月生效的CCPA對數據的使用、共享和透明度提出了某些要求,併為加州居民提供了關於其個人信息的某些權利,其他許多州已經出臺或正在考慮制定類似的立法。有關GDPR、CCPA和其他法規的更多信息,請參閲本年度報告10-K表格中的第1項“企業-政府法規和產品審批”。
鑑於隱私、數據保護和消費者保護義務變化的廣度和深度,準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的,需要大量資源,並需要審查我們的技術、系統和實踐,以及代表我們存儲、處理或傳輸個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和實踐。這些法律中的許多在很大程度上彼此不同,在解釋和適用方面可能因司法管轄區不同而不一致,從而使遵約工作複雜化。遵守GDPR和其他與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的類似法律或法規,例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息,可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制,可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動,並增加我們的業務成本。如果我們未能或被認為未能遵守此類法律和法規,可能會導致政府執法行動、私人訴訟以及對我們的鉅額罰款和處罰,並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。此外,還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律,政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源,併產生負面宣傳,這可能會損害我們的聲譽和業務。
最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本,並影響我們可能獲得的在美國或外國司法管轄區獲得批准的任何產品的價格。
在美國和一些外國司法管轄區,有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批,限制或監管審批後的活動,並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。製藥業一直是這些努力的特別焦點,並已顯著
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受立法倡議的影響。現行法律,以及未來可能採取的其他醫療改革措施,可能會導致更嚴格的覆蓋標準,並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格構成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限,我們的業務可能會受到實質性的損害。見本年度報告表格10-K中的第1項“企業-政府監管和產品審批--藥品保險覆蓋範圍和醫療保健改革”。
2022年8月通過了《2022年通脹降低法案》,其中允許醫療保險和醫療補助服務中心就根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判,從2026年的部分高成本藥物開始。這項立法規定,藥品製造商如果提供的價格不等於或低於法律規定的談判價格,或者漲價幅度超過通脹,將面臨民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。此外,該立法將聯邦醫療保險受益人每年的自付藥品費用上限定為2,000美元。《2022年通脹削減法案》對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。
我們預計,這些醫療改革,以及未來可能採取的其他醫療改革措施,可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,更嚴格的覆蓋標準,新的支付方法,以及我們為任何批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。
美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制,這可能會對我們的收入產生不利影響,如果有的話。
在美國以外的國家,特別是歐盟國家,處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家,在收到產品上市許可後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准,我們可能需要進行一項臨牀試驗,將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價設定在不令人滿意的水平,我們的業務可能會受到損害,可能是實質性的。
如果我們或我們現在或將來僱傭的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規,我們可能會受到罰款或處罰,或者產生可能損害我們業務的成本或責任。
我們和我們現在從事的第三方製造商,以及我們未來可能從事的任何第三方製造商,都將受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束,包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料,包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同,處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害,我們可能要對由此造成的任何損害負責,任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據管理危險材料釋放和清理的某些環境法,責任是連帶的,可以在不考慮過錯的情況下施加。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用,或者因未能遵守此類法律和法規而受到限制或禁止我們活動的禁令的約束。
雖然我們維持一般責任保險和工人補償保險,以支付因使用危險材料而導致員工受傷的成本和開支,但這種保險可能不足以應對潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。
此外,為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規,我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
此外,對於我們當前和未來任何第三方合同製造商的運營,如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物,我們可能要對由此產生的任何損害、聲譽損害或我們候選產品或產品的製造和供應中斷承擔責任。此外,如果我們的任何第三方合同製造商因不遵守環境、健康和安全法律法規而受到禁令或其他制裁,我們的供應鏈可能會受到不利影響。
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我們必須遵守反腐敗法,以及出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律,我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用,被禁止在美國以外開發製造和銷售某些產品,或者被要求制定和實施代價高昂的合規計劃,這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們的業務必須遵守反腐敗法,包括英國《2010年反賄賂法》、美國《反海外腐敗法》,以及適用於我們開展業務和未來可能開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中間人向政府官員或其他人行賄、被行賄或向其他人支付其他被禁止的款項,以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。遵守《反海外腐敗法》尤其昂貴和困難,特別是在腐敗是公認問題的國家。此外,《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰,因為在許多國家,醫院由政府運營,醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項,並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
我們未來可能在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的高風險司法管轄區開展業務,我們可能會參與與第三方的合作和關係,這些第三方的行為可能使我們承擔《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法所規定的責任。此外,我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響,我們的國際業務可能受到這些要求的約束,也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區,我們將需要投入額外的資源,以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。
我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規,包括由英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規,包括適用的出口管制法規、對國家和人員的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規,統稱為貿易管制法。此外,各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播,或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息,以及某些產品和與這些產品有關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務,將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律,這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品,這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。
不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律,包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求,包括貿易控制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易控制法,我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施,以及法律費用,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。英國、美國或其他當局對任何可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易控制法的調查,也可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們的員工、獨立承包商、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易,這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨着員工、獨立承包商、顧問和供應商的欺詐或其他不當行為的風險。這些合作伙伴的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似法規、向FDA或可比外國監管機構提供準確信息、遵守制造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息,這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律,以及包括歐盟GDPR在內的非美國司法管轄區的要求。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人違反內幕交易的風險。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為,我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為準則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動,而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利,這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響,包括施加鉅額罰款或其他制裁。
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我們的內部計算機和信息技術系統和基礎設施,或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統和基礎設施,可能會出現故障或遭受安全威脅或漏洞,這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
我們的內部計算機和信息技術系統和基礎設施,以及我們業務所依賴的CRO、合作者和其他承包商或顧問的系統和基礎設施,容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡罪犯、系統故障、自然災害(包括颶風和地震)、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞或破壞。此類系統和基礎設施也容易受到我們的員工、CRO或其他第三方供應商、承包商、顧問和/或業務合作伙伴或其他第三方的疏忽或故意行為造成的服務中斷或安全危害或破壞,或受到惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加,而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括內部員工或供應商的不法行為、敵對的外國政府、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐或網絡攻擊,包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、網絡釣魚攻擊和社會工程、商業電子郵件泄露,以及其他影響服務可靠性和威脅信息保密性、完整性和可用性的手段。因此,如果我們或我們的服務提供商的網絡安全措施不能防止未經授權的訪問、攻擊、危害或我們的員工或承包商對數據的不當處理,那麼我們的聲譽、客户信任、業務, 運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。由於可能試圖滲透和破壞我們的計算機系統或我們的合作者或其他承包商或顧問的計算機系統的威脅參與者使用的技術經常變化,並且可能在對目標發起攻擊之前無法識別,因此我們可能無法預測這些技術。例如,我們廣泛使用基於雲的存儲系統,2018年10月,我們經歷了一個這樣的系統被攻破。雖然這一漏洞沒有導致我們的任何關鍵信息永久丟失或被盜或造成任何其他重大後果,但它可能會造成這種後果,雖然我們採取了補救措施,如建立多因素身份驗證和對我們的數據安全協議進行改進,但我們不能保證我們迄今採取的措施以及我們未來可能採取的行動足以補救任何未來的違規行為。
雖然到目前為止,我們還沒有遇到任何重大的系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞,但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷,可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷,無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失,還是由於其他類似的中斷。例如,已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全危害或漏洞導致我們的數據、系統、基礎設施或應用程序的丟失、損壞、未經授權的訪問或濫用,或不適當地披露機密或專有信息,我們可能會招致責任(包括與訴訟或政府調查和執法行動相關或由其導致的),我們的競爭地位可能會受到損害,我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲,我們的業務可能會受到其他不利影響。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力,以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴我們的高管以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀、財務、運營和其他業務專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了聘書,但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、會計、法律以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。
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我們最近進行了高管換屆,包括首席執行官、研發部門的總裁、首席科學官和首席醫療官。我們無法預測未來高管領導層換屆的可能性、時機或影響。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現,並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外,更換高管和關鍵員工可能很困難,而且可能需要很長一段時間,因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈,鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭,我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外,我們依靠顧問和顧問,包括科學和臨牀顧問,幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。2022年8月,我們宣佈對研發部門進行裁員, 這可能會使我們的僱主對未來的求職者不那麼有吸引力。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主,並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾,這可能會限制我們獲得他們的機會。作為一家上市公司,我們的成功還取決於實施和維護內部控制以及我們財務報告的準確性和及時性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才,我們推行增長戰略的能力將受到限制。
我們預計將擴大我們的開發和監管能力,並可能實施銷售、營銷和分銷能力,因此,我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長,特別是在藥物開發、臨牀、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長,我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統,擴大我們的設施,並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限,以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限,我們可能無法有效地管理我們業務的擴張,或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本,並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
與我們普通股相關的風險
如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動,他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。
截至2023年3月2日,我們的高管和董事以及持有我們已發行普通股超過5%的股東實益所有的股票總數約佔我們股本的57.1%。因此,如果這些股東選擇共同行動,他們將能夠控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項,以及我們的管理和事務。例如,如果這些人選擇一起行動,他們將控制董事的選舉和對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。
所有權控制的這種集中可能:
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我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難,這可能對我們的股東有利,並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事和管理層成員。
公司註冊證書和公司章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更,包括股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格,從而壓低我們普通股的市場價格。此外,由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員,這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外,這些條款包括:
此外,由於我們是在特拉華州註冊成立的,我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄,該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併,除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
如果證券分析師不發表或停止發表研究報告,或發表關於我們業務的誤導性、不準確或不利的研究報告,或者如果他們發表對我們股票的負面評價,我們股票的價格和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。不能保證現有的分析師將繼續跟蹤我們,也不能保證新的分析師將開始跟蹤我們。也不能保證任何覆蓋分析師會提供有利的報道。儘管我們已經獲得了分析師的報道,但如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估,或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告,或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議,我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票,我們可能會失去我們股票在市場上的可見度,這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。
我們普通股的價格可能會波動很大,這可能會給我們的股東帶來重大損失。
我們普通股的交易價格一直是,而且很可能繼續波動,並可能受到各種因素的廣泛波動,其中一些因素是我們無法控制的。總的來説,股票市場,特別是小型生物製藥公司的市場經歷了極端的波動,這種波動往往與
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特定公司的經營業績。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響,包括:
在過去,在一家公司的證券市場價格出現波動之後,經常會對該公司提起證券集體訴訟。我們作為一方的任何訴訟,無論有無正當理由,都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的產品或業務實踐產生不利影響。這類訴訟還可能導致我們產生其他鉅額費用來為此類索賠辯護,並轉移管理層的注意力和資源。此外,對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展結果的負面公開公告可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。
我們總流通股的很大一部分有資格在市場上出售,這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降,即使我們的業務表現良好。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票,或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票,可能會降低我們普通股的市場價格。在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份。如果這些人在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股,我們普通股的交易價格可能會下降。
此外,我們已提交或打算提交通用貨架登記聲明(允許我們根據出售時確定的價格和條款根據一項或多項產品不時提供和出售證券),以及登記根據我們的股權補償計劃或根據股權補償計劃以外的新聘員工獲得的股權獎勵可能發行的所有普通股的註冊聲明。該等登記股份一經發行即可在公開市場自由出售,但須受聯屬公司適用的數量限制所限。
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我們是一家“新興成長型公司”,降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
我們是一家“新興成長型公司”,或EGC,根據2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義。我們可能會一直是EGC,直到2024年12月31日,儘管如果在此之前的任何6月30日,非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元,或者如果我們在任何財年的年毛收入達到或超過12.35億美元,我們將從適用年度的12月31日起停止成為EGC。如果我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券,我們也將不再是EGC。只要我們仍然是EGC,我們就被允許並打算依賴於適用於其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括:
我們可以選擇利用部分或全部可用的豁免。我們無法預測,如果我們依賴這些豁免,投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降,我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場,我們的股價可能會更加波動。
此外,《就業法案》允許EGC利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則,直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”延長的過渡期,這意味着當一項標準發佈或修訂時,如果它對公共或私人公司具有不同的應用日期,我們將在私人公司採用新的或修訂的標準時採用新的或修訂的標準,並將一直這樣做,直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合EGC的資格。
作為一家上市公司,我們已經並將繼續增加成本,我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司,我們已經發生了,特別是在我們不再是EGC之後,我們將繼續產生大量的法律、會計和其他費用,這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求,包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外,這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本,特別是在我們僱用額外的財務和會計員工以滿足上市公司內部控制和財務報告要求的情況下,並將使一些活動更加耗時和成本更高。例如,我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴,這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。
我們正在評估這些規則和條例,不能預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋,在許多情況下是因為它們缺乏特殊性,因此,隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見,它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性,以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
89
根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條,我們必須提交一份關於我們財務報告內部控制的管理層報告。然而,儘管我們仍然是一家EGC或收入低於1億美元的較小報告公司,我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的期限內遵守第404條的規定,我們每年都會進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制,這既昂貴又具有挑戰性。在這方面,我們需要繼續提供內部資源,包括僱用更多的財務和會計人員,可能聘請外部諮詢人,並通過詳細的工作計劃,以評估和記錄財務報告內部控制的充分性,繼續酌情采取步驟改進控制程序,通過測試驗證控制措施是否按照文件規定的方式運作,並實施持續的報告和改進財務報告內部控制程序。儘管我們做出了努力,但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論,即我們對財務報告的內部控制是有效的,符合第404條的要求。如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在一個或多個重大弱點,可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息,因此資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益,如果有的話,為我們業務的增長和發展提供資金。因此,我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。
我們的公司註冊證書指定特拉華州的州法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇,這可能會阻止針對公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。
我們的公司註冊證書規定,除非我們書面同意選擇另一個論壇,否則特拉華州衡平法院(或者,如果特拉華州衡平法院沒有管轄權,特拉華州聯邦地區法院)將是(1)代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序,(2)任何聲稱違反我們任何董事、高級管理人員、員工或股東對我們公司或我們股東的受託責任的索賠的唯一和獨家論壇,(3)根據本公司註冊證書或附例(在每宗個案中,均可不時修訂)的任何條文所引起的申索的任何訴訟,或(4)根據本公司的公司註冊證書或附例(在每宗個案中,均可不時修訂)的任何條文所產生的申索的任何訴訟,或(4)任何聲稱根據本公司的公司註冊證書或附例的任何條文而產生的申索的訴訟,或(4)任何聲稱根據本公司的公司註冊證書或附例的任何條文而產生的申索的訴訟。這一排他性法庭條款不適用於根據證券法或1934年修訂的《證券交易法》提起的訴訟。
這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法法院提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力,這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。或者,如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行,我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用,這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
90
項目1B。取消解析D工作人員評論。
不適用。
項目2.專業人員佩爾特斯。
我們的主要設施包括辦公室和實驗室。根據一份目前將於2028年6月到期的租約,我們在馬薩諸塞州劍橋市擁有約28,731平方英尺的辦公空間。
項目3.法律法律程序。
我們目前不是任何實質性法律程序的一方。
項目4.地雷安全安全披露。
不適用。
91
部分第二部分:
項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要,發行者購買股票證券。
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球市場交易代碼為FULC,自2019年7月18日起公開交易。在此之前,我們的普通股沒有公開市場。
我們普通股持有者
截至2023年3月2日,約有17名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。
分紅
我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益,用於我們的業務運營,並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈派息的任何決定將由我們的董事會酌情決定,並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況和我們的董事會可能認為相關的其他因素。
股權證券的未登記銷售
沒有。
項目6.Re上菜了。
不適用。
92
項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。
以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告末尾以Form 10-K格式顯示的合併財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息,包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息,包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響,包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素,我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於改善高度未得到滿足的醫療需求地區遺傳定義的罕見疾病患者的生活。我們最先進的臨牀候選產品losmapimod正在開發中,用於潛在的FSHD治療。我們的另一個臨牀候選產品是FTX-6058,它正在開發中,用於潛在地治療某些血紅蛋白疾病,包括SCD。我們 Initiated REACH是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多國家的洛莫帕莫特3期臨牀試驗,將於2022年第二季度進行,並計劃在2023年下半年完成招募。2023年1月,我們宣佈了FTX-6058在SCD的臨牀試驗的1b階段數據。我們已經完成了6毫克和2毫克劑量隊列的登記,我們不打算在這些隊列中招收更多的科目。儘管我們開始了12毫克劑量隊列的登記,但在2023年2月23日,FDA全面暫停了用於SCD的FTX-6058的IND臨牀試驗。我們已經暫停了FTX-6058 1b期試驗的登記和劑量,撤回了我們針對貝塔地中海貧血的FTX-6058單獨的IND,並打算與FDA勤奮合作,儘快解決暫停問題。
我們已經開發了一種專利產品引擎FulcrumSeek,我們使用它來系統地識別和驗證細胞藥物靶點,這些靶點可以潛在地調節基因表達,以治療已知的基因定義疾病的根本原因。我們的產品引擎集成了患者來源的組織和疾病相關細胞模型,我們使用我們的藥物多樣性和高度註釋的小分子化合物庫以及定製的CRISPR和RNAi庫進行查詢。這些屏幕產生數以千萬計的數據點和高內容圖像。然後,我們應用計算生物學和分析來識別具有特異性和選擇性的目標,並伴隨着顯著加快開發的全面數據集。這一方法導致了用於FSHD的losmapimod和用於血紅蛋白疾病的FTX-6058的識別,以及一個強大的發現管道。
自成立以來,我們的業務重點是組織和配備我們的公司,制定業務計劃,籌集資金,建立我們的知識產權,建立我們的發現平臺,包括我們的專有化合物庫和產品引擎,識別藥物靶標和潛在的候選產品,授權資產,生產用於臨牀試驗的藥物物質和藥物產品材料,以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。到目前為止,我們的運營資金主要來自出售我們的股本股份以及根據我們的合作和許可協議收到的預付款。
2022年8月,我們以每股7.82美元的公開發行價公開發行和出售了11,029,410股我們的普通股,其中包括承銷商全面行使以公開發行價購買額外股份的選擇權時發行的1,438,618股,減去承銷折扣和佣金。扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後,是次發行的淨收益為8,080萬美元。
2023年1月,我們以每股13.00美元的公開發行價發行並出售了9,615,384股普通股,減去承銷折扣和佣金。扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後,是次發行的淨收益為1.173億美元。
93
自我們成立以來,我們已經發生了重大的運營虧損,我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的運營虧損。我們創造足以實現盈利的產品收入的能力,如果有的話,將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,我們的淨虧損分別為1.099億美元和8080萬美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為4.123億美元。我們預計未來幾年與我們持續活動相關的費用和運營虧損將大幅增加,因為我們:
因此,我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前,如果有的話,我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排,或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成協議,我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化,或者授予開發和營銷我們候選產品的權利,即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。
由於與藥物開發相關的許多風險和不確定性,我們無法預測增加費用的時間或金額,也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售,我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利,那麼我們可能無法繼續按計劃運營,並被迫減少或終止我們的運營。
截至2022年12月31日,我們擁有2.029億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信,我們現有的現金、現金等價物和有價證券,加上2023年1月在公開募股中出售我們的普通股的淨收益,將使我們能夠為2025年年中之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計,我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見“--流動性和資本資源”。
94
經營成果的構成部分
收入
我們沒有從產品銷售中獲得任何收入,也不希望在幾年內從產品銷售中獲得收入,如果有的話。如果我們對當前或未來候選產品的開發工作取得成功,並獲得市場批准,我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上將從我們的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。
2019年12月,我們與Acceleron簽訂了一項合作和許可協議,以確定生物靶點,以調節與肺部疾病領域中的靶向適應症相關的特定途徑。該協議於2022年10月1日終止,此前Acceleron於2022年6月通知其為方便起見決定終止協議。
在截至2022年和2021年12月31日的年度中,我們根據Acceleron協作協議分別確認了100萬美元和960萬美元的協作收入。截至2022年12月31日,我們沒有記錄與Acceleron協作協議相關的遞延收入。截至2021年12月31日,我們已經記錄了與Acceleron協作協議相關的60萬美元遞延收入,根據收入預期確認的期間,這筆收入在我們的綜合資產負債表中被歸類為當前部分或當前部分的淨額。截至2022年12月31日,我們已收到490萬美元的成本報銷付款和200萬美元的Acceleron協作協議里程碑付款。截至2022年12月31日,我們沒有記錄與Acceleron合作協議下的可報銷研發成本相關的未開賬單應收賬款。
2020年7月20日,我們與MyoKardia簽訂了合作和許可協議,根據該協議,我們根據某些知識產權向MyoKardia授予了全球獨家許可,允許其研究、開發、製造、製造、使用、使用、銷售、出售、要約出售、提供銷售、進口、進口、出口、出口、分銷、營銷、營銷、推廣、推廣或以其他方式開發針對我們確定的特定生物靶點的產品,這些產品能夠調節與某些基因定義的心肌病相關的特定數量的感興趣基因。MyoKardia隨後於2020年11月被百時美施貴寶公司收購。合作的主要目標是確定和驗證進一步研究的潛在生物靶點,以支持MyoKardia公司潛在治療某些遺傳性心肌病的候選產品的開發、製造和商業化。
根據MyoKardia合作協議的條款,我們在2020年7月收到了1000萬美元的預付款和250萬美元的預付研究資金。MyoKardia還將向我們報銷未被預付研究資金覆蓋的研究活動的費用,最高限額為研究資金總額(包括預付研究資金)。在實現特定的臨牀前、開發和銷售里程碑後,對於某些潛在的心肌病基因目標,我們將有權獲得每個目標總計2.985億美元的臨牀前里程碑付款、開發里程碑付款和銷售里程碑付款,對於某些其他潛在心肌病基因目標,我們將有權獲得每個目標的總計高達1.5億美元的付款。到目前為止,我們已經達到了指定的250萬美元的臨牀前里程碑。MyoKardia還將向我們支付根據MyoKardia合作協議針對任何確定目標的產品的年度全球淨銷售額MyoKardia及其任何附屬公司和分被許可人的分階段使用費,從中等個位數百分比到低兩位數百分比不等。特許權使用費在指定的特許權使用費期限內逐個產品支付,在特定情況下可能會減少。
在截至2022年和2021年12月31日的年度中,我們根據MyoKardia合作協議分別確認了530萬美元和960萬美元的合作收入。截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們分別記錄了90萬美元和410萬美元與MyoKardia合作協議相關的遞延收入,根據收入預期確認的期間,該協議被歸類為當前或非當前,在我們的綜合資產負債表中扣除當前部分。截至2022年12月31日,根據MyoKardia合作協議,我們已收到560萬美元的成本償還付款和250萬美元的里程碑付款。截至2022年12月31日,我們記錄了與MyoKardia合作協議下的可償還研發成本相關的未開賬單應收賬款20萬美元,用於截至2022年12月31日的三個月內開展的活動。
在未來,我們將確認與1000萬美元的預付款和2021年12月實現的250萬美元臨牀前里程碑相關的額外收入,因為我們履行了我們的業績義務,以及根據MyoKardia合作協議產生的成本的報銷。未來,我們還可能從以下方面獲得額外收入
95
MyoKardia合作協議下的里程碑和特許權使用費支付。我們預計,我們的收入將根據我們在MyoKardia合作協議下的表現模式,以及根據MyoKardia合作協議產生的里程碑和成本報銷的時間、金額和實現情況,在季度與季度和年度與年度之間波動。
我們還可能在未來為我們的候選產品或知識產權簽訂額外的許可或合作協議,並且我們未來可能會從此類許可或合作協議所產生的付款中獲得收入。
運營費用
研究和開發費用
研發費用是指我們為發現、開發和製造我們的候選產品而產生的成本,包括:
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據使用患者登記或供應商提供給我們的其他信息等數據對完成特定任務的進度進行評估,來確認某些開發活動的費用,如臨牀試驗和製造。這些活動的付款依據個別協議的條款,這些條款可能與所發生的費用模式不同。將來收到的用於研究和發展活動的貨物或服務的預付款不能退還,記為預付費用。這些數額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用,或直至不再預期貨物將交付或提供服務為止。
外部成本佔我們研發費用的很大一部分,我們在提名開發候選人後逐個計劃對其進行跟蹤。我們的內部研發費用主要是與人員有關的費用,包括基於股票的薪酬費用。我們不按計劃跟蹤內部研發費用,因為資源部署在多個項目中。
下表彙總了我們在被提名為開發候選者後,在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內按計劃劃分的外部研發費用。預研候選人費用、未分配費用和內部研發費用單獨歸類。在截至2022年12月31日的年度內,losmapimod的外部費用包括在2022年第二季度啟動REACH試驗後,根據我們與GSK的參考權和許可協議實現的500萬美元的里程碑。
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|
截至的年度 |
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(單位:千) |
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2022 |
|
|
2021 |
|
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Losmapimod外部費用 |
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$ |
26,260 |
|
|
$ |
19,128 |
|
FTX-6058外部費用 |
|
|
15,133 |
|
|
|
14,041 |
|
開發前候選人費用和未分配費用 |
|
|
14,964 |
|
|
|
16,100 |
|
內部研發費用 |
|
|
20,425 |
|
|
|
20,432 |
|
研發費用總額 |
|
$ |
76,782 |
|
|
$ |
69,701 |
|
96
我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。目前,我們不能合理地估計或知道完成我們候選產品的剩餘開發所必需的工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測,如果我們的候選產品獲得批准,何時(如果有的話)將開始大量現金淨流入。這是由於與開發我們的候選產品相關的許多風險和不確定性,包括與以下方面相關的不確定性:
與我們的任何候選產品的開發有關的這些變量中的任何一個的結果的變化,都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間,並可能改變與其他候選產品的開發相關的時間和成本。
97
研發活動佔我們運營費用的很大一部分。隨着我們繼續實施我們的業務戰略,我們預計未來我們的研發費用將大幅增加,其中包括推進用於治療FSHD的losmapimod,如果我們能夠解決目前的臨牀問題,推進用於治療某些血紅蛋白疾病(包括SCD)的FTX-6058,擴大我們的研發努力,包括聘請更多人員支持我們的研發努力,以及為成功完成臨牀試驗的我們的候選產品尋求監管批准。此外,處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品產生更高的開發成本,這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此,隨着我們的候選產品進入臨牀開發的後期階段,我們預計我們的研究和開發費用將會增加。然而,我們認為目前不可能通過商業化來準確預測特定計劃的總費用。與我們的任何候選產品的成功商業化相關的因素有很多,包括未來的試驗設計和各種法規要求,其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。
一般和行政費用
一般及行政開支包括與人事有關的成本,包括行政、財務及會計、人力資源、業務營運及其他行政職能人員的薪金、福利及股票薪酬開支、與專利、知識產權及公司事務有關的法律費用、會計及税務服務費用、諮詢費及未計入研發開支的設施相關費用。
我們預計,在可預見的未來,我們的一般和行政費用將增加,以支持我們擴大的基礎設施,以及擴大我們的業務和作為上市公司運營的成本增加。這些增加可能包括與會計、審計、法律、監管和税務相關的費用增加,與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的費用,董事和高級職員保險費,以及與上市公司運營相關的投資者關係成本。
重組費用
2022年8月,我們宣佈實施一項戰略計劃,重新調整內部投資和運營,以確定我們的兩個臨牀項目的優先順序。與這一決定相關的是,我們宣佈裁員25%,裁員計劃於2022年8月完成。重組費用包括遣散費和其他與員工相關的成本。
其他收入,淨額
除其他收入外,淨額主要包括與現金等價物和有價證券投資有關的利息收入。
經營成果
2022年和2021年12月31日終了年度比較
以下是我們截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的經營業績摘要,以及這些項目的美元變動:
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截至的年度 |
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|
變化 |
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(單位:千) |
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2022 |
|
|
2021 |
|
|
$ |
|
|||
協作收入 |
|
$ |
6,342 |
|
|
$ |
19,163 |
|
|
$ |
(12,821 |
) |
運營費用: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
研發 |
|
|
76,782 |
|
|
|
69,701 |
|
|
|
7,081 |
|
一般和行政 |
|
|
41,694 |
|
|
|
30,516 |
|
|
|
11,178 |
|
重組費用 |
|
|
427 |
|
|
|
— |
|
|
|
427 |
|
總運營費用 |
|
|
118,903 |
|
|
|
100,217 |
|
|
|
18,686 |
|
運營虧損 |
|
|
(112,561 |
) |
|
|
(81,054 |
) |
|
|
(31,507 |
) |
其他收入,淨額 |
|
|
2,690 |
|
|
|
207 |
|
|
|
2,483 |
|
淨虧損 |
|
$ |
(109,871 |
) |
|
$ |
(80,847 |
) |
|
$ |
(29,024 |
) |
98
協作收入
協作收入減少了1280萬美元,從截至2021年12月31日的1,920萬美元降至截至2022年12月31日的630萬美元。我們確認Acceleron和MyoKardia合作協議下的每一項收入是基於我們與各自確定的績效義務相關的績效模式,這是我們將根據每項協議提供研究服務的期限。在截至2022年和2021年12月31日的年度內,我們根據Acceleron協作協議分別確認了100萬美元和960萬美元的協作收入,根據MyoKardia協作協議分別確認了530萬美元和960萬美元的協作收入。
研究和開發費用
下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度研發費用:
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截至的年度 |
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|
變化 |
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(單位:千) |
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2022 |
|
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2021 |
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$ |
|
|||
外部研發 |
|
$ |
44,944 |
|
|
$ |
36,934 |
|
|
$ |
8,010 |
|
員工薪酬 |
|
|
20,425 |
|
|
|
20,432 |
|
|
|
(7 |
) |
實驗室用品 |
|
|
4,242 |
|
|
|
5,115 |
|
|
|
(873 |
) |
設施成本 |
|
|
5,593 |
|
|
|
5,552 |
|
|
|
41 |
|
其他 |
|
|
1,578 |
|
|
|
1,668 |
|
|
|
(90 |
) |
研發費用總額 |
|
$ |
76,782 |
|
|
$ |
69,701 |
|
|
$ |
7,081 |
|
研發支出增加了710萬美元,從截至2021年12月31日的6970萬美元增加到截至2022年12月31日的7680萬美元。研究和開發費用增加的主要原因如下:
一般和行政費用
下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的一般和行政費用:
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|
截至的年度 |
|
|
變化 |
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||||||
(單位:千) |
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
$ |
|
|||
員工薪酬 |
|
$ |
23,488 |
|
|
$ |
14,801 |
|
|
$ |
8,687 |
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專業服務 |
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13,278 |
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12,488 |
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790 |
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設施成本 |
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2,206 |
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960 |
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1,246 |
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其他 |
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2,722 |
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2,267 |
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455 |
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一般和行政費用總額 |
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$ |
41,694 |
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$ |
30,516 |
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$ |
11,178 |
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一般及行政開支由截至2021年12月31日的3,050萬美元增加至截至2022年12月31日的4,170萬美元,增幅為1,120萬美元。一般費用和行政費用增加的主要原因如下:
99
重組費用
截至2022年12月31日的一年,重組費用為40萬美元,而截至2021年12月31日的一年,重組費用為零。2022年8月,我們宣佈實施一項戰略計劃,重新調整內部投資和運營,以確定我們的兩個臨牀項目的優先順序。與這一決定相關的是,我們宣佈裁員25%,裁員計劃於2022年8月完成。
其他收入,淨額
其他收入淨額增加250萬美元,從截至2021年12月31日的年度的20萬美元增加到截至2022年12月31日的年度的270萬美元。其他收入淨額增加的主要原因是回報率增加。
流動性與資本資源
流動資金來源
自成立以來,我們已經發生了重大的運營虧損,預計在可預見的未來將繼續出現重大的運營虧損,而且可能永遠不會盈利。我們還沒有將我們的任何候選產品商業化,這些產品正處於臨牀前和臨牀開發的不同階段,我們預計在幾年內不會從任何產品的銷售中產生收入,如果有的話。截至2022年12月31日,我們的運營資金主要來自出售我們的股本股份以及根據我們的合作和許可協議收到的預付款所得的總計5.875億美元的毛收入。截至2022年12月31日,我們擁有2.029億美元的現金、現金等價物和有價證券。
2022年8月,我們完成了普通股的公開發行,以每股7.82美元的公開發行價發行和出售了11,029,410股普通股,扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後的淨收益為8,080萬美元。
2023年1月,我們完成了普通股的公開發行,以每股13.00美元的公開發行價發行和出售了9,615,384股普通股,扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後,淨收益為1.173億美元。
現金流
下表提供了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度我們的現金流信息:
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截至的年度 |
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(單位:千) |
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2022 |
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2021 |
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用於經營活動的現金淨額 |
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$ |
(97,050 |
) |
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$ |
(78,478 |
) |
投資活動提供(用於)的現金淨額 |
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12,413 |
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(129,669 |
) |
融資活動提供的現金淨額 |
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84,323 |
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186,507 |
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現金、現金等價物和限制性現金淨減少 |
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$ |
(314 |
) |
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$ |
(21,640 |
) |
經營活動中使用的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中,用於經營活動的現金淨額為9710萬美元,而在截至2021年12月31日的一年中,用於經營活動的現金淨額為7850萬美元。用於經營活動的現金淨額增加1,860萬美元,主要是因為隨着我們繼續推進我們的領先計劃,外部研發成本增加,員工薪酬成本增加,以及支持我們組織增長的一般和行政成本增加。
由投資活動提供(用於)的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中,投資活動提供的淨現金為1240萬美元,而在截至2021年12月31日的一年中,用於投資活動的現金淨額為1.297億美元。投資活動提供的現金淨額增加1.42億美元,主要是由於在截至2022年12月31日的一年中,可銷售證券的淨到期日,而在截至2021年12月31日的一年中,可銷售證券的淨購買量。
100
融資活動提供的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中,融資活動提供的現金淨額為8430萬美元,而在截至2021年12月31日的一年中,融資活動提供的現金淨額為1.865億美元。在截至2022年12月31日的一年中,融資活動提供的淨現金主要包括2022年8月我們的普通股公開發售所得的淨收益8080萬美元。在截至2021年12月31日的一年中,融資活動提供的現金淨額主要包括2021年1月和2021年8月完成普通股公開發行所得的1.829億美元淨收益。
資金需求
我們預計,與我們正在進行的研發活動相關的費用將大幅增加,特別是在我們繼續研發、啟動臨牀試驗並尋求對我們的候選產品進行營銷批准的情況下。此外,我們預計還會產生額外的成本來支持我們組織的發展。因此,我們預計在可預見的未來將出現鉅額運營虧損和負運營現金流。
根據我們目前的運營計劃,我們相信,截至2022年12月31日的現有現金、現金等價物和有價證券,加上2023年1月在公開募股中出售我們的普通股的淨收益,將使我們能夠為2025年年中之前的運營費用和資本支出需求提供資金。然而,我們的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設,我們可能會比預期更早耗盡我們的資本資源。
我們的資金需求以及運營支出的時間和數額將在很大程度上取決於:
與我們的任何候選產品的開發相關的任何這些或其他變量的結果發生變化,都可能顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。
除上述變數外,如果我們的任何候選產品成功完成開發,除了其他商業成本外,我們還將產生與監管備案、營銷批准、上市後要求、維護我們的知識產權和監管保護相關的大量額外成本。目前我們無法合理地估計這些成本。
101
在此之前,如果我們能夠產生可觀的產品收入,我們預計將通過股權發行、債務融資、合作安排、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有信貸安排,也沒有承諾的資金來源。如果我們未來通過出售股權證券籌集更多資本,我們股東的所有權權益將被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他優惠,對我們現有普通股股東的權利產生不利影響。如果我們通過發行債務證券籌集更多資金,這些證券可能會包含限制我們運營的契約。我們可能需要比我們目前預期的金額更多的額外資本,而額外的資本可能無法以合理的條款獲得,或者根本沒有。如果我們未來通過協作安排、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金,我們可能需要推遲、限制、減少或終止開發或未來的商業化努力,或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
關鍵會計政策和估算
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表,這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時,我們需要作出判斷和估計,以影響報告期間報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。我們的估計是基於我們的歷史經驗、已知趨勢和事件,以及我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素,這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值以及從其他來源不易看出的已確認費用金額作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下,實際結果可能與這些估計值不同。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。如估計有重大修訂,其影響將自估計變動之日起在合併財務報表中預期反映。
我們認為,以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要,因為這些政策涉及涉及管理層判斷和估計的最重要領域。有關我們的其他重要會計政策的説明,請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的合併財務報表的附註2。
收入確認
我們根據財務會計準則委員會會計準則編纂或ASC,606,與客户簽訂合同的收入。當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時,我們根據ASC 606確認收入,該金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。
在合同開始時,一旦合同被確定在ASC 606的範圍內,我們就評估合同中承諾的商品或服務,並確定那些是履行義務。然後我們確定交易價格,並將其分配給已確定的履約義務。作為這些安排的會計處理的一部分,我們必須使用重大判斷來確定履約義務的數量和交易價格,包括確定是否應將里程碑或其他可變對價計入交易價格。
我們使用判斷來確定是否應該在交易價格中包括里程碑或其他可變對價。作為管理層對交易價格評估的一部分,我們考慮了許多因素,包括里程碑的實現是否超出了我們的控制,取決於其他人的努力,還是受到成功風險的影響。如果我們得出結論,很可能不會發生重大的收入逆轉,則相關的里程碑付款包括在交易價格中。基於我們無法控制的事件(如監管審批)發生的里程碑付款通常在基礎事件發生或相關審批收到之前不被認為是有可能實現的。於每一報告期結束時,吾等會重新評估交易價格所包含的估計變動對價及任何相關限制,並於必要時調整整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕的方式記錄的。變動對價限制的變化可能會對當期確認的收入數額產生實質性影響。
如果合同包含單一履行義務,則將整個交易價格分配給該單一履行義務。包含多項履約義務的合同要求在相對獨立的銷售價格基礎上將交易價格分配給每項履約義務,但符合將全部分配給單一履約義務或構成單一履約義務一部分的不同服務的任何可變對價除外。
102
我們確認在履行義務時(或作為履行義務)分配給各自履行義務的交易價格的金額為收入,無論是在某個時間點還是在一段時間內。如果履行義務隨着時間的推移得到履行,我們將根據產出或投入方法的使用確認收入。估計進展情況是複雜的,涉及重大判斷,並受到我們對完成履行義務所需總費用的估計的影響,包括將發生的內部人員費用和外部費用總額。這些估計的變化可能會對我們的收入確認產生實質性影響。如果實體在一段時間內沒有履行履行義務,則在某個時間點通過將承諾的貨物或服務的控制權轉移給客户來履行相關的履行義務。
有關我們收入確認政策的進一步説明,請參閲本年度報告Form 10-K中其他部分包括的經審計綜合財務報表的附註2“重要會計政策摘要-收入確認”。有關ASC 606適用於Acceleron和MyoKardia合作協議的更多信息,請參閲本年度報告10-K表格中其他部分包括的我們經審計的合併財務報表的附註10,“合作和許可協議”。
應計研究與開發費用
作為編制合併財務報表過程的一部分,我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單,與我們的人員溝通,以確定代表我們執行的服務,並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時,估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況,對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性,並在必要時進行調整。我們的應計研究和開發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研究和開發活動相關的服務所產生的成本,但我們尚未收到發票。
我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同,對收到的服務和花費的努力的估計,來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待談判,不同的合同各不相同,可能導致付款不均衡。在某些情況下,向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平,並導致研發費用的預付款。在應計服務費時,我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同,我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款不能退還,在活動進行時或收到貨物時而不是付款時計入費用。
儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異,但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同,這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止,我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。
基於股票的薪酬
我們根據授予日獎勵的公允價值來衡量與所有限制性股票獎勵、限制性股票單位和股票期權相關的基於股票的薪酬支出。我們確認這些獎勵在必要的服務期內的補償費用,這通常是相應獎勵的歸屬期。一般來説,我們只頒發基於服務的授予條件的獎勵,並使用直線方法記錄這些獎勵的費用。我們還授予了某些基於業績的授予條件的股票獎勵。當管理層確定績效條件有可能實現時,我們使用加速歸因法確認剩餘服務期內基於績效歸屬條件的獎勵的補償費用。在每個報告日期,我們根據對績效條件的預期滿意度來評估是否有可能實現基於績效的里程碑。
103
我們根據授予日我們普通股的估計公允價值減去任何適用的購買價格來確定限制性股票獎勵和限制性股票單位的公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計授予的股票期權的公允價值。使用期權定價模型確定股票期權授予日期的公允價值主要受我們普通股的估計公允價值的影響,並要求管理層做出許多其他假設,包括期權的預期期限、標的股票的估計波動率、無風險利率和預期股息。在確定授予日期時使用的假設股票期權的公允價值代表了管理層在計量時的最佳估計。鑑於我們的普通股在首次公開募股結束前缺乏公開市場,以及缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率數據,我們基於一組具有代表性的上市公司的歷史波動率(可獲得歷史信息)來估計預期波動率。歷史波動率是根據與預期期限所用假設相稱的一段時間計算的。我們使用簡化的方法來計算所有股票期權的預期期限。我們使用這種方法,是因為我們沒有足夠的歷史演練數據來提供一個合理的基礎來估計預期期限。無風險利率是基於一種美國國債工具,其期限與股票期權的預期期限一致。預期股息收益率假設為零,因為我們從未支付過股息,目前也沒有計劃支付普通股的任何股息。
在未來,我們預計基於股票的薪酬支出將會增加,部分原因是我們現有的未確認的基於股票的薪酬支出,以及我們授予額外的基於股票的獎勵,以繼續吸引和留住我們的員工。
所得税
我們採用資產負債法對所得税進行會計處理,該方法要求確認已在合併財務報表或我們的納税申報表中確認的事件的預期未來税務後果的遞延税項資產和負債。根據此方法,遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與資產及負債的課税基礎之間的差額,採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的權重,部分或全部遞延税項資產很可能無法變現,則應計入遞延税項資產的估值準備。評估收回遞延税項資產的潛力時會考慮多項因素,包括估計未來預期的應課税溢利、估計現有應課税暫時性差額的未來沖銷、考慮結轉期間的應課税溢利,以及考慮審慎及可行的税務籌劃策略。
我們使用一個更有可能的門檻來確認和解決不確定的税收狀況,來考慮不確定的税收狀況。對不確定税務狀況的評估基於多種因素,包括但不限於法律的變化、對納税申報表中已採取或預期採取的税收狀況的衡量、應審計事項的有效解決、新的審計活動以及與税收狀況相關的事實或情況的變化。截至每個資產負債表日期,我們沒有任何不確定的税務頭寸。
近期發佈的會計公告
對最近發佈的可能影響我們財務狀況和經營結果的會計聲明的描述,在本年度報告10-K表格中其他地方的經審計綜合財務報表的附註2中披露。
新興成長型公司的地位
2012年的JumpStart Our Business Startups Act允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長的過渡期來遵守適用於上市公司的新的或修訂的會計準則,直到這些準則適用於非上市公司。我們已選擇不“選擇退出”延長的過渡期,這意味着當一項標準發佈或修訂時,如果它對上市公司或私人公司有不同的應用日期,我們將在私人公司採用新的或修訂的標準時採用新的或修訂的標準,並將一直這樣做,直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。
第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。
我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性,利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響,特別是因為我們的現金等價物是以貨幣市場基金的形式投資於美國國債,我們的投資是短期有價證券,如公司債券和商業票據。截至2022年12月31日,我們擁有2.029億美元的現金、現金等價物和有價證券。利息收入
104
我們對一般利率水平的變動非常敏感;然而,由於這些投資的性質,利率立即變動10%不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。
我們還面臨與外幣匯率變化相關的市場風險。我們與美國以外的供應商簽訂合同,某些發票是以外幣計價的。我們會受到與這些安排相關的外幣匯率波動的影響。我們目前沒有對衝我們的外幣匯率風險。截至2022年12月31日,我們以外幣計價的債務微乎其微,甚至沒有。
通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們認為,在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內,通脹不會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。
項目8.財務報表S和補充數據。
我們的綜合財務報表以及獨立註冊會計師事務所的報告從本年度報告的F-1頁開始,採用Form 10-K格式。
項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。
沒有。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在臨時首席執行官和首席財務官(分別是我們的首席執行官和首席財務官)的參與下,評估了截至2022年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)條規則中定義的“披露控制和程序”一詞,是指公司的控制和其他程序,旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息被積累並傳達給公司管理層,包括其主要高管和主要財務官,或酌情履行類似職能的人員的控制和程序,以便及時做出關於所需披露的決定。我們的管理層認識到,任何控制和程序,無論設計和操作多麼良好,都只能為實現其目標提供合理的保證,我們的管理層必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。根據對我們截至2022年12月31日的披露控制和程序的評估,我們的臨時首席執行官和首席財務官得出結論,截至該日期,我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對公司財務報告的充分內部控制。對財務報告的內部控制在《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條中被定義為一種程序,由公司的主要執行人員和主要財務官或履行類似職能的人員設計或在其監督下進行,並由公司的董事會、管理層和其他人員實施,以根據公認的會計原則對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證,包括下列政策和程序:
105
由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此,即使是那些被確定為有效的系統,也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險,即由於條件的變化,控制可能會變得不充分,或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
在首席執行官和首席財務官的監督和參與下,我們的管理層根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會在內部控制-綜合框架(2013框架)中提出的標準,評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估,管理層得出結論,我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。
由於《就業法案》對“新興成長型公司”的豁免,本10-K表格年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所的認證報告。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的三個月內,我們對財務報告的內部控制(根據《外匯法案》規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
項目9B。其他信息。
沒有。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
106
第三部分
項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。
除下文提供的範圍外,本第10項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中,並通過引用併入本文。
我們在公司網站www.fulcrumtx.com的“投資者關係”部分(ir.fulcrumtx.com)的“公司治理”部分的“公司治理”部分張貼了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的商業行為和道德準則,包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或主計長,或執行類似職能的人員。我們打算在我們的網站上披露根據表格8-K第5.05項的披露要求需要披露的對《商業行為和道德準則》的任何修訂或豁免。
項目11.行政人員E補償。
第11項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中,並通過引用併入本文。
項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。
第12項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中,並通過引用併入本文。
第13條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中,並通過引用併入本文。
第14項.本金賬户律師費和服務費。
第14條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中,並通過引用併入本文。
107
第四部分
項目15.ExhITS和財務報表明細表。
(1)合併財務報表
以下文件包括在本文件所附的F-1至F-31頁上,並作為本年度報告的10-K表格的一部分提交。
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頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告 (PCAOB ID:42) |
F-2 |
合併資產負債表 |
F-3 |
合併經營報表和全面虧損 |
F-4 |
股東權益合併報表 |
F-5 |
合併現金流量表 |
F-6 |
合併財務報表附註 |
F-7 |
(2)財務報表附表
所有財務報表附表都被省略,因為它們不適用、不是必需的,或者所要求的信息顯示在合併財務報表或其附註中。
(3)展品
S-K條例第601項和本年度報告表格10-K第15(B)項所要求的證物列於本年度報告表格10-K簽名頁之前的附件索引中。展品索引中列出的展品以引用的方式併入本文。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
108
合併財務報表索引
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頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID: |
F-2 |
合併資產負債表 |
F-3 |
合併經營報表和全面虧損 |
F-4 |
股東權益合併報表 |
F-5 |
合併現金流量表 |
F-6 |
合併財務報表附註 |
F-7 |
F-1
《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所
致支點治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Fulcrum治療公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表、截至該年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為,綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況,以及截至2022年12月31日和2021年的經營結果和現金流量,符合美國公認會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計,我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分,我們被要求瞭解財務報告的內部控制,但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此,我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/
自2017年以來,我們一直擔任本公司的審計師。
March 9, 2023
F-2
支點治療公司
合併B配額單
(單位為千,不包括每股和每股金額)
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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資產 |
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流動資產: |
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有價證券 |
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應收賬款 |
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未開單應收賬款 |
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流動資產總額 |
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財產和設備,淨額 |
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經營性租賃使用權資產 |
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受限現金 |
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|
|
|
|
||
其他資產 |
|
|
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總資產 |
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$ |
|
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$ |
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負債和股東權益 |
|
|
|
|
|
|
||
流動負債: |
|
|
|
|
|
|
||
應付帳款 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
應計費用和其他流動負債 |
|
|
|
|
|
|
||
遞延收入,本期部分 |
|
|
|
|
|
|
||
經營租賃負債,流動 |
|
|
|
|
|
|
||
延期租賃獎勵,本期部分 |
|
|
|
|
|
|
||
流動負債總額 |
|
|
|
|
|
|
||
經營租賃負債,不包括當期部分 |
|
|
|
|
|
|
||
其他負債,不包括流動部分 |
|
|
|
|
|
|
||
遞延租金,不包括當前部分 |
|
|
|
|
|
|
||
延期租賃激勵,不包括當前部分 |
|
|
|
|
|
|
||
總負債 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
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股東權益: |
|
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優先股,$ |
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普通股,$ |
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庫存股,按成本計算; |
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額外實收資本 |
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|
|
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累計其他綜合損失 |
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( |
) |
|
|
( |
) |
累計赤字 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
股東權益總額 |
|
|
|
|
|
|
||
總負債和股東權益 |
|
$ |
|
|
$ |
|
附註是這些財務報表不可分割的一部分。
F-3
支點治療公司
業務處合併報表損失與全面損失
(單位為千,每股數據除外)
|
|
截至的年度 |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
協作收入 |
|
$ |
|
|
$ |
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運營費用: |
|
|
|
|
|
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研發 |
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一般和行政 |
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重組費用 |
|
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總運營費用 |
|
|
|
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運營虧損 |
|
|
( |
) |
|
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( |
) |
其他收入,淨額 |
|
|
|
|
|
|
||
淨虧損 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
每股基本和稀釋後淨虧損 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋後普通股 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
綜合損失: |
|
|
|
|
|
|
||
淨虧損 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
其他全面虧損: |
|
|
|
|
|
|
||
有價證券未實現虧損 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
其他綜合損失合計 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
綜合損失 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
附註是這些財務報表不可分割的一部分。
F-4
支點治療公司
合併報表股東權益
(單位為千,不包括份額)
F-5
|
|
普通股 |
|
|
庫存股 |
|
|
其他內容 |
|
|
累計 |
|
|
累計 |
|
|
總計 |
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|
股票 |
|
|
金額 |
|
|
股票 |
|
|
金額 |
|
|
資本 |
|
|
損失 |
|
|
赤字 |
|
|
權益 |
|
||||||||
2020年12月31日餘額 |
|
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— |
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|
— |
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( |
) |
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( |
) |
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與公開發行相關的普通股發行,扣除發行成本 |
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|
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— |
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|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
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— |
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根據員工福利計劃發行普通股 |
|
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— |
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— |
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|
|
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|
|
— |
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— |
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限制性股票獎勵的歸屬 |
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回購未歸屬的限制性股票獎勵 |
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— |
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|
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— |
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— |
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|
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— |
|
|
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— |
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|
庫存股的報廢 |
|
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( |
) |
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基於股票的薪酬費用 |
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有價證券未實現虧損 |
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|
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( |
) |
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— |
|
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( |
) |
淨虧損 |
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— |
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|
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— |
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|
|
— |
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( |
) |
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( |
) |
2021年12月31日的餘額 |
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$ |
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— |
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$ |
— |
|
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$ |
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( |
) |
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( |
) |
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與公開發行相關的普通股發行,扣除發行成本 |
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根據員工福利計劃發行普通股 |
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— |
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限制性股票獎勵的歸屬 |
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— |
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基於股票的薪酬費用 |
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— |
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||
有價證券未實現虧損 |
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— |
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— |
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( |
) |
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— |
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( |
) |
淨虧損 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
2022年12月31日的餘額 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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附註是這些財務報表不可分割的一部分。
F-6
支點治療公司
合併狀態現金流淨額
(單位:千)
|
|
截至的年度 |
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2022 |
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2021 |
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經營活動 |
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淨虧損 |
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$ |
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) |
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整: |
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折舊費用 |
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基於股票的薪酬費用 |
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有價證券溢價淨攤銷 |
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經營性資產和負債變動情況: |
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應收賬款 |
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未開單應收賬款 |
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預付費用和其他流動資產 |
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) |
經營租賃資產和負債 |
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( |
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其他資產 |
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應付帳款 |
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應計費用和其他負債 |
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遞延收入 |
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( |
) |
用於經營活動的現金淨額 |
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( |
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$ |
( |
) |
投資活動 |
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購買有價證券 |
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有價證券的到期日 |
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購置財產和設備 |
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( |
) |
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( |
) |
投資活動提供(用於)的現金淨額 |
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( |
) |
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融資活動 |
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與公開發行相關的普通股發行所得收益,扣除發行成本 |
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資本租賃債務的本金支付 |
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) |
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福利計劃項下發行普通股所得款項,淨額 |
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融資活動提供的現金淨額 |
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現金、現金等價物和限制性現金淨減少 |
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) |
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) |
期初現金、現金等價物和限制性現金 |
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現金、現金等價物和受限現金,期末 |
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補充現金流量信息 |
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為經營租賃負債支付的現金 |
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非現金投資和融資活動: |
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期末未支付的財產和設備購置 |
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下表列出了上述每個期間的現金、現金等價物和受限現金餘額的對賬情況:
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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現金和現金等價物 |
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受限現金 |
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現金總額、現金等價物和受限現金 |
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附註是這些財務報表不可分割的一部分。
F-6
支點治療公司
綜合備註財務報表
1.業務性質和列報依據
Fulcrum治療公司(“公司”或“Fulcrum”)於2015年8月18日在特拉華州註冊成立。該公司專注於改善高度未得到滿足的醫療需求地區的遺傳性罕見疾病患者的生活。
該公司面臨着許多與生物技術行業其他公司類似的風險,包括但不限於臨牀前研究和臨牀試驗失敗的風險、對關鍵人員的依賴、對專有技術的保護、對第三方組織的依賴、為其可能開發的任何候選產品獲得監管批准的風險、競爭對手對技術創新的開發、對政府法規的遵守以及獲得額外融資的需要。目前正在開發的候選產品將需要大量的額外研究和開發工作,包括廣泛的臨牀前和臨牀測試,以及在商業化之前獲得監管部門的批准。這些努力需要大量額外資本、充足的人員基礎設施和廣泛的合規報告能力。即使該公司的開發努力取得了成功,該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。
陳述的基礎
所附綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。本附註內對適用指引的任何提及均指財務會計準則委員會(“FASB”)的會計準則編纂(“ASC”)及會計準則更新(“ASU”)所載的權威公認會計原則。
普通股銷售
2021年1月22日,公司完成了普通股的公開發行和出售
2021年8月16日,公司完成了普通股的公開發行和出售
2022年8月,公司完成了普通股的公開發行和出售
2023年1月,公司完成了普通股的公開發行和出售
流動性
自公司成立以來,該公司在運營中出現了經常性虧損和負現金流,其運營資金主要來自出售其股本股份的收益,以及與默克公司(“默克”)和百時美施貴寶公司(Bristol Myers Squibb Company)的全資子公司Acceleron Pharma Inc.(“Acceleron”)和MyoKardia,Inc.(“MyoKardia”)的合作和許可協議收到的預付款。截至2022年12月31日,公司的累計虧損為$
F-7
該公司預計,其現金、現金等價物和有價證券將足以支付自這些財務報表發佈之日起至少12個月的運營費用和資本支出需求。然而,該公司的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設,其運營計劃可能會因許多目前未知的因素而改變。因此,該公司可能會比目前預期的更早耗盡其資本資源。如果公司無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金,則可能需要推遲、限制、減少或終止開發或未來的商業化努力,或授予開發和營銷其原本更願意開發和營銷的候選產品的權利。
2.主要會計政策摘要
合併原則
預算的使用
現金和現金等價物
現金等價物是高流動性的投資,購買時很容易轉換為原始到期日為三個月或更短的現金。現金等價物包括投資於美國國債的貨幣市場基金和商業票據。該公司在主要金融機構維持其銀行賬户。
受限現金
金融工具的公允價值
本公司金融資產及負債的公允價值反映本公司對本應於計量日期在市場參與者之間有序交易中因出售該等資產而收到或因轉移該等負債而支付的金額的估計。在計量其資產和負債的公允價值時,公司尋求最大限度地使用可觀察到的投入(從公司以外的獨立來源獲得的市場數據),並最大限度地減少使用不可觀察到的投入(公司對市場參與者如何為資產和負債定價的假設)。以下公允價值等級用於根據可觀察到的投入和不可觀察到的投入對資產和負債進行分類,以便對資產和負債進行估值:
第1級:相同資產或負債在活躍市場的報價。資產或負債的活躍市場是指資產或負債的交易發生的頻率和數量足以持續提供定價信息的市場。
2級:除1級輸入外的其他可觀察輸入。第二級投入的例子包括活躍市場中類似資產或負債的報價以及非活躍市場中相同資產或負債的報價。
第三級:基於公司對市場參與者將在資產或負債定價中使用的假設的評估,無法觀察到的輸入。
這個公司的現金等價物和有價證券按公允價值列賬,並按上述公允價值等級分類(附註3)。現金等價物和有價證券的初始估值為
F-8
交易記錄在每個報告期結束時,利用第三方定價服務重新估值。定價服務利用行業標準估值模型,包括收入和基於市場的方法來確定公允價值。
有價證券
該公司將購買超過三個月的剩餘到期日的證券歸類為有價證券。截至2022年12月31日,該公司的有價證券包括對美國國債、政府機構證券、公司債券和商業票據的投資。如果有價證券可以轉換為現金為當前業務提供資金,則有價證券在合併資產負債表中被歸類為流動資產。
有價證券按公允價值列賬,未實現損益計入股東權益構成部分的累計其他綜合損失,直至實現該損益。購買時產生的任何溢價在最早的贖回日期期間攤銷為利息支出(其他收入的一部分,淨額),而購買時產生的任何折扣計入票據有效期內的利息收入(其他收入的一部分,淨額)。已實現損益採用特定的確認方法確定,並計入其他收入、淨額。
如果對公允價值的任何調整反映了投資價值的下降,本公司將考慮所有可用證據來評估這種下降的程度,如果是的話,則通過在公司的經營報表和全面損失中計入費用來將投資計入市價。
財產和設備
財產和設備按扣除累計折舊後的成本入賬。如果資產的維護和維修不能改善或延長其使用壽命,則計入運營費用。
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預計使用壽命(年) |
實驗室設備 |
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傢俱和固定裝置 |
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計算機設備 |
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軟件 |
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租賃權改進 |
長期資產減值準備
租契
自2022年1月1日起,本公司通過了ASU 2016-02號,租賃(主題842)(“亞利桑那州立大學2016-02”)。對於在生效日期或之後訂立的合同,在合同開始時,本公司根據安排中存在的獨特事實和情況來確定安排是否為或包含租約。有期限的租約
F-9
超過12個月的資產在資產負債表上確認為使用權資產以及流動和非流動租賃負債(視情況而定)。本公司不確認資產負債表上12個月或以下期限的租賃。除非有合理把握本公司將續訂租約,否則續訂租約的選擇並不包括在本公司最初的租賃期評估內。
租賃分為融資租賃或經營性租賃。如符合下列任何一項準則,租賃即被分類為融資租賃:(I)租賃在租賃期結束時轉讓資產的所有權,(Ii)租賃包含合理地確定將被行使的購買資產的選擇權,(Iii)租賃期限為資產剩餘使用年限的主要部分,或(Iv)租賃付款的現值等於或超過資產的全部公允價值。如果租賃不符合上述任何標準,則被歸類為經營性租賃。
對於所有經營租賃,租賃負債和相應的使用權資產均予以確認。租賃負債是指預期剩餘租賃期內租賃付款的現值,使用租賃隱含的利率貼現,或如該利率無法輕易確定,則貼現本公司的遞增借款利率,該利率反映本公司在類似經濟環境下以抵押基礎借入相同貨幣的租賃付款金額的固定利率。為了估計本公司的增量借款利率,由於本公司沒有基於評級機構的信用評級,因此使用綜合信用評級和收益率曲線分析來估計適用於本公司的信用評級。使用權資產是指租賃資產在租賃期內的使用權。使用權資產最初按成本計量,主要包括租賃負債的初始金額,加上產生的任何初始直接成本(如有),減去收到的任何租賃獎勵。
計入租賃負債計量的租賃付款包括:(I)固定不可撤銷租賃付款;(Ii)合理確定續期將被行使的可選續期的付款;及(Iii)提前終止期權的付款,除非合理確定租約不會提前終止。經營性租賃的租賃費用包括租賃付款加上任何初始直接成本,並在租賃期內按直線原則確認。在租賃費用中計入的是未計入初始租賃負債的期間內產生的任何可變租賃付款,以及初始期限為12個月或以下的任何租賃期間發生的租賃付款。本公司將租賃和非租賃組成部分作為單一租賃組成部分進行會計處理。
收入確認
在ASC 606下,與客户簽訂合同的收入一實體在其客户獲得對承諾的貨物或服務的控制權時確認收入,其數額反映了該實體預期從這些貨物或服務的交換中獲得的對價。在應用ASC 606時,公司執行以下五個步驟:
1)確定與客户的合同
當(I)公司與客户訂立了可強制執行的合同,該合同規定了每一方對要轉讓的商品或服務的權利並確定了相關的支付條款,(Ii)合同具有商業實質,以及(Iii)公司根據客户的意圖和支付承諾的對價的能力,確定可能收取所轉讓的商品和服務的幾乎所有對價時,與客户的合同就存在。
2)確定合同中的承諾和履行義務
合同中承諾的履約義務是根據將轉讓給客户的貨物和服務確定的,這些貨物和服務都能夠是不同的,從而客户可以單獨或與其他隨時可用的資源一起從貨物或服務中受益,並且在合同的上下文中是不同的,因此貨物或服務的轉讓可以與合同中的其他承諾分開識別。如果一份合同包括多個承諾的商品和服務,公司必須適用判斷,以確定承諾的商品和服務是否能夠在合同的背景下區分開來。在評估承諾的商品或服務是否獨特時,公司會考慮客户的研究、製造和商業化能力以及市場上相關專業知識的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時,公司還考慮合同的預期利益。如果不符合這些標準,承諾的貨物和服務將作為綜合履約義務入賬。
F-10
3)確定成交價
交易價格是根據公司將有權獲得的對價確定的,以換取將商品和服務轉移給客户。如果合同中承諾的對價包括可變金額,公司估計它將有權獲得的對價金額,以換取將承諾的貨物或服務轉移給客户。本公司採用期望值法或最大可能值法確定可變對價金額。該公司將不受限制的估計可變對價金額計入交易價格。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。於其後每個報告期結束時,本公司會重新評估交易價格所包含的估計變動代價及任何相關限制,並於必要時調整整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕的方式記錄的。變動對價限制的變化可能會對當期確認的收入數額產生實質性影響。
如果一項安排包括研究和開發里程碑付款,本公司評估里程碑是否被認為有可能達到,並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉,相關的里程碑價值將包括在交易價格中。基於公司無法控制的事件發生的里程碑付款,如監管批准,通常被認為在相關事件發生或相關批准收到之前不太可能實現。
對於知識產權許可安排,包括基於銷售的使用費,包括基於銷售水平的里程碑付款,並且許可被視為與使用費相關的主要項目,本公司在(I)發生相關銷售時,或(Ii)當已分配使用費的履約義務得到履行時,確認使用費收入和基於銷售的里程碑。
在確定交易價格時,如果支付時間為本公司提供了重大的融資利益,則本公司將對貨幣時間價值的影響進行對價調整。該公司評估其創收安排,以確定是否存在重要的融資組成部分。
4)將交易價格分攤到合同中的履約義務
如果合同包含單一履行義務,則將整個交易價格分配給該單一履行義務。包含多項履約義務的合同要求在相對獨立的銷售價格基礎上將交易價格分配給每項履約義務,但符合將全部分配給單一履約義務或構成單一履約義務一部分的不同服務的任何可變對價除外。
5)在公司履行履約義務時或在履行義務時確認收入
根據履約義務的性質,公司可能會隨着時間的推移或在某個時間點履行履約義務。如果客户同時收取和消費實體業績所提供的利益,實體業績在創建或增強資產時創建或增強客户控制的資產,或實體業績沒有創建可替代實體用途的資產,且實體具有可強制執行的支付迄今完成的業績的權利,則收入將隨着時間的推移確認。如果實體在一段時間內沒有履行履行義務,則在某個時間點通過將承諾的貨物或服務的控制權轉移給客户來履行相關的履行義務。
對於公司在一段時間內確認的收入,公司評估投入或產出方法是否是與履行業績義務的履行情況相關的進展的適當衡量標準。在確定衡量進度的適當方法時,公司會考慮其承諾轉讓給客户的商品或服務的性質。產出法是根據對迄今為止轉讓給客户的貨物或服務相對於合同承諾的剩餘貨物或服務的價值的直接計量確認收入的。投入方法根據實體履行履約義務所作的努力或投入確認收入。根據一種投入方法衡量與履行履約義務有關的進展情況所固有的估計數包括履行相關履約義務的估計總費用。
有關ASC 606適用於與Acceleron的協作和許可協議(“Acceleron協作協議”)以及與MyoKardia的協作和許可協議(“MyoKardia協作協議”)的更多信息,請參閲附註10“協作和許可協議”。
F-11
研究和開發費用
研究合同成本和應計項目
專利相關費用
基於股票的薪酬
本公司以授予日的公允價值為基礎計量股票獎勵。與這些賠償金相關的補償費用在必要的服務期內確認,服務期通常是各個賠償金的授權期。一般情況下,公司發放的獎勵只包含基於服務的歸屬條件,並使用直線法記錄這些獎勵的費用。
每個限制性股票獎勵的公允價值是基於授予日公司普通股的公允價值減去任何適用的收購價格。每個股票期權的公允價值在授予日使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型進行估計,該模型需要基於某些主觀假設的投入,包括預期的股價波動、預期的授予期限、無風險利率和預期的股息。預期波動率是根據一組具有代表性的上市公司的報告波動率數據計算的,這些公司有歷史信息。歷史波動率是根據與預期期限所用假設相稱的一段時間計算的。無風險利率是基於授予時有效的美國國債收益率曲線,與預期期限假設相稱。本公司採用簡化方法,將預期期限推定為歸屬日期與合同期限結束之間的中點。由於缺乏歷史行權數據和股票獎勵的簡單性質,本公司採用了這種方法。預期股息收益率假設為
F-12
所得税
本公司採用資產負債法核算所得税,該方法要求確認已在合併財務報表或本公司納税申報表中確認的事件的預期未來税務後果的遞延税項資產和負債。根據此方法,遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與資產及負債的課税基礎之間的差額,採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的權重,部分或全部遞延税項資產很可能無法變現,則應計入遞延税項資產的估值準備。評估收回遞延税項資產的潛力時會考慮多項因素,包括估計未來預期的應課税溢利、估計現有應課税暫時性差額的未來沖銷、考慮結轉期間的應課税溢利,以及考慮審慎及可行的税務籌劃策略。
重組費用
本公司根據會計準則彙編420記錄與退出和處置活動相關的成本和負債。退出或處置費用債務。這類成本是根據負債發生期間的公允價值估計計算的。隨着獲得更多信息,本公司將根據情況的變化對這些成本進行適當的評估和調整。
綜合損失
綜合損失被定義為企業在一段時期內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變化。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,全面虧損由投資淨虧損和未實現虧損組成。
每股淨收益(虧損)
表外風險與信用風險集中度
本公司並無重大表外風險,例如外匯合約、期權合約或其他海外對衝安排。可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物、有價證券和受限現金。公司的現金、現金等價物和限制性現金存放在大型金融機構的賬户中。本公司相信,由於持有現金、現金等價物和受限現金的存款機構的財務實力,本公司不會面臨重大信用風險。該公司維持其貨幣市場基金的現金等價物,這些基金投資於美國國債、美國國債和商業票據。公司的有價證券包括美國國債、公司債券和商業票據,可能使公司面臨集中的信用風險。公司採取了一項投資政策,限制了公司可以投資於任何一種投資類型的金額。本公司並未經歷任何信貸損失,亦不相信其在該等基金上有任何重大信貸風險。
細分市場信息
運營中部門被定義為企業的組成部分,關於這些組成部分的獨立的離散財務信息可供首席運營決策者在做出有關資源分配和
F-13
新興成長型公司的地位
最近的會計公告--將被採納
2016年6月,FASB發佈了ASU第2016-13號,金融工具.信用損失(主題326):金融工具信用損失的測量。該準則要求使用預期損失模型而不是目前使用的已發生損失模型來報告信貸損失,並建立了與信用風險相關的額外披露。對於有未實現損失的可供出售債務證券,本標準要求計入準備,而不是減少投資的攤銷成本。新標準將於2023年1月1日起對本公司生效。該公司目前正在評估這一標準可能對其綜合財務狀況和經營結果產生的潛在影響。
2019年12月,FASB發佈了ASU第2019-12號,所得税--簡化所得税會計核算。該標準消除了與期間內税收分配方法、中期所得税計算方法以及確認外部基差的遞延税項負債有關的某些例外情況。新的指導方針還簡化了特許經營税的會計處理,頒佈了税法或税率的變化,並澄清了導致商譽計税基礎上升的交易的會計處理。新標準將於2023年1月1日起對本公司生效。該公司目前正在評估這一標準可能對其綜合財務狀況和經營結果產生的潛在影響。
F-14
最近的會計公告--通過
2016年2月,FASB ASU 2016-02,經多家機構修訂,隨後發佈華碩。該準則要求承租人將資產負債表上期限超過一年的經營租賃確認為使用權資產和相應的租賃負債,以租賃付款的現值衡量。承租人被要求將租賃分為融資租賃或經營性租賃。如果租賃實際上是承租人融資購買的,則被歸類為融資租賃,否則被歸類為經營性租賃。這一分類將決定租賃費用是基於有效利息法還是基於租賃期限的直線基礎確認。2018年7月,FASB也發佈了ASU 2018-11,租賃(主題842):有針對性的改進其允許實體繼續在ASC 840中應用遺留指導,租契於該實體採用新租賃準則當年呈列的比較期間內,包括其披露要求。根據這一過渡方法,最初適用經修訂的ASU 2016-02年度的累計效果被確認為對包括初次適用日期在內的年度報告期開始時留存收益或累計赤字期初餘額的調整。
因此,公司採用了修訂後的ASU 2016-02允許的過渡方法,從2022年1月1日起生效。在採用新準則時,公司選擇利用某些現有的權宜之計,選擇了ASU 2016-02年度允許的實際權宜之計過渡方案,允許公司不重新評估之前關於安排是否為或包含租約、現有或到期租約的分類以及如何處理根據新準則有資格資本化的先前初始直接成本的會計結論。本公司選擇將實際權宜之計應用於新租約及經修訂租約不分開租約及非租約部分。該公司還作出了一項會計政策選擇,將初始期限不超過12個月的租賃從資產負債表中剔除。
在採用經修訂的ASU 2016-02年度後,公司刪除了以前在ASC 840項下記錄的遺留遞延租金餘額,並建立了#美元的經營租賃使用權資產。
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2022年1月1日 |
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在採用ASU 2016年之前,經修訂 |
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領養的效果 |
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在通過經修訂的ASU 2016-20之後 |
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(單位為千,每股數據除外) |
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經營性租賃使用權資產 |
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經營租賃負債,流動 |
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應計費用和其他流動負債 |
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延期租賃獎勵,本期部分 |
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經營租賃負債,扣除當期部分 |
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遞延租金,不包括當前部分 |
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延期租賃激勵,不包括當前部分 |
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( |
) |
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F-15
採用經修訂的ASU 2016-02年度,對截至2022年12月31日止年度的綜合業務及全面損益表或綜合現金流量表並無重大影響。有關經修訂的ASU 2016-02適用於本公司現有辦公及實驗室空間營運租約的詳情,請參閲附註12,“租賃”。
3.公允價值計量
下表載列本公司按公允價值經常性計量的金融資產的資料,並顯示該等公允價值的分類如下2022年12月31日和2021年12月31日(單位:千):
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按公允價值計量 |
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總計 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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現金等價物: |
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貨幣市場基金 |
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商業票據 |
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有價證券: |
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美國國債 |
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政府機構證券 |
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商業票據 |
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公司債券 |
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總計 |
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按公允價值計量 |
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總計 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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現金等價物: |
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貨幣市場基金 |
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有價證券: |
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商業票據 |
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公司債券 |
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總計 |
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$ |
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有幾個
4.現金等價物和有價證券
現金等價物和有價證券包括以下內容2022年12月31日和2021年12月31日(單位:千):
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按公允價值計量 |
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攤銷 |
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毛收入 |
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毛收入 |
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公允價值 |
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現金等價物: |
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貨幣市場基金 |
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商業票據 |
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現金等價物合計 |
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有價證券: |
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美國國債 |
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政府機構證券 |
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商業票據 |
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公司債券 |
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有價證券總額 |
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現金等價物和有價證券總額 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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F-16
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按公允價值計量 |
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攤銷 |
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毛收入 |
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毛收入 |
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公允價值 |
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現金等價物: |
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貨幣市場基金 |
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現金等價物合計 |
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有價證券: |
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商業票據 |
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公司債券 |
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有價證券總額 |
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現金等價物和有價證券總額 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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有幾個
該公司確定,它確實做到了
5.財產和設備,淨額
財產和設備,淨值如下(以千計):
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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實驗室設備 |
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傢俱和固定裝置 |
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計算機設備 |
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軟件 |
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租賃權改進 |
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在建工程 |
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總資產和設備 |
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減去:累計折舊 |
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財產和設備,淨額 |
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$ |
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截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的折舊費用是$
6.額外的資產負債表細節
預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千計):
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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預付費用 |
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受制於歸屬條款的預付簽到獎金 |
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應收利息收入 |
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預付費用和其他流動資產總額 |
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$ |
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應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計):
F-17
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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外部研發 |
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工資總額和福利 |
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專業服務 |
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其他 |
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應計費用和其他流動負債總額 |
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7.優先股
截至2022年12月31日和2021年12月31日,
8.普通股
截至2022年12月31日和2021年12月31日,
自.起2022年12月31日和2021年12月31日,公司已預留以下數量的普通股供未來發行:
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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為行使已發行股票期權預留的股份 |
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預留作歸屬受限制股份單位的股份 |
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根據2019年股票激勵計劃為未來發行預留的股份 |
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根據2019年員工購股計劃為未來發行預留的股份 |
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根據2022年激勵股票激勵計劃為未來發行預留的股份 |
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9.基於股票的薪酬費用
2016年度股票激勵計劃
2016年7月,公司通過了2016年度股票激勵計劃(“2016計劃”),規定向公司符合條件的員工、高級管理人員、董事、顧問和顧問授予限制性股票獎勵、限制性股票單位、激勵性股票期權、非法定股票期權和其他基於股票的獎勵。自2019年股票激勵計劃(《2019年計劃》)生效之日起,截至2022年、2021年12月31日,
F-18
2019年股票激勵計劃
2019年7月2日,公司股東批准了2019年計劃,並於2019年7月17日生效。2019年計劃規定向公司高管、員工、董事、顧問和顧問授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位和其他基於股票的獎勵。根據2019年計劃初步預留供發行的股份數目為
本公司根據2016年計劃或2019年計劃到期、終止或以其他方式交出、註銷、沒收或回購的任何獎勵所涉及的普通股股份,將重新計入2019年計劃下可供發行的普通股股份。自2019年7月17日起,2016年度計劃不再給予獎勵。
2022年激勵股票激勵計劃
2022年2月,公司董事會通過了《2022年激勵股票激勵計劃》(以下簡稱《激勵計劃》),公司可根據該計劃授予,在符合激勵計劃和納斯達克規則條款的情況下,非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位等以股票為基礎的獎勵。該公司最初總共保留了
限制性股票獎
如果僱員或非僱員被解僱或終止與本公司的僱傭或服務關係,本公司可按原收購價回購未歸屬的限制性股票獎勵。從員工和非員工手中回購的普通股是指公司庫房持有的股份(“庫存股”)。董事會可酌情授權將庫存股返還給授權但未發行的普通股。
作為限制性股票獎勵基礎的普通股股票通常歸屬於
下表彙總了本公司截至本年度止年度的限制性股票獎勵活動2022年12月31日:
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數量 |
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加權 |
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未歸屬於2021年12月31日 |
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授與 |
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既得 |
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已回購 |
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未歸屬於2022年12月31日 |
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股票期權
公司授予的股票期權通常授予
F-19
股票。除了根據2019年計劃和2016計劃授予的股票期權外,本公司還根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條授予股票期權,作為就業的實質性激勵,該等股票期權是在2019年計劃和2016計劃之外授予的。
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數量 |
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加權 |
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加權 |
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集料 |
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截至2021年12月31日的未償還債務 |
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授與 |
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已鍛鍊 |
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取消 |
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在2022年12月31日未償還 |
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可於2022年12月31日行使 |
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對於行權價格低於公司普通股公允價值的期權,股票期權的內在價值合計計算為股票期權的行權價格與截至資產負債表日的公司普通股公允價值之間的差額。
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度所授股票期權之加權平均授出日期公允價值是$
年內授予的股票期權的公允價值2022年和2021年12月31日終了年度是根據下列加權平均假設在授予日計算得出的:
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年 |
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年 |
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無風險利率 |
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預期期限(年) |
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預期股價波動 |
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限售股單位
該公司還授予了限制性股票單位。作為限制性股票單位基礎的普通股的股票通常在四年內歸屬。普通股的股份在歸屬時計入股東權益。
下表彙總了公司在年內的限制性股票單位活動截至2022年12月31日的年度:
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數量 |
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加權 |
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未歸屬於2021年12月31日 |
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授與 |
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既得 |
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取消 |
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未歸屬於2022年12月31日 |
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截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內所有限制性股票單位及限制性股票獎勵的合計內在價值是$
F-20
基於股票的薪酬費用
在經營報表中確認的總補償成本與公司授予的所有股票補償相關的綜合損失如下(以千為單位):
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截至的年度 |
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2022 |
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2021 |
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一般和行政 |
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研發 |
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基於股票的薪酬總支出 |
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截至2022年12月31日,公司的總金額為$
2019年員工購股計劃
2019年7月2日,公司股東批准了2019年員工購股計劃(ESPP),該計劃於2019年7月17日生效。總計
10.協作和許可協議
Acceleron協作協議
2019年12月20日,本公司簽訂了加速器合作協議,以確定生物靶標,以調節與肺部疾病領域內的靶向適應症(“適應症”)相關的特定途徑。根據Acceleron合作協議的條款,本公司根據某些知識產權授予Acceleron全球獨家許可證,以製造、製造、使用、銷售、銷售、進口、出口、分銷和分銷、銷售、營銷、營銷、推廣、推廣或以其他方式開發針對或表達本公司確定的某些生物靶點的分子和產品,用於治療、預防或診斷適應症。
2022年6月3日,Acceleron通知公司終止了Acceleron便利合作協議,該協議在公司收到通知後120天,即2022年10月1日生效。
根據雙方商定的研究計劃,該公司負責進行化驗篩選和相關研究活動,以確定和驗證進一步研究的潛在生物目標,以支持Acceleron公司候選產品的開發、製造和商業化。在研究活動完成後,該公司向Acceleron提供了一份關於該公司在開展治療、預防或診斷適應症的研究活動中確定的生物靶標的數據包。根據協議開始時的全球獨家許可證規定,Acceleron有權指定本公司確定的特定數量的生物目標,用於Acceleron針對這些目標的產品或分子的研究、開發、製造和商業化,用於治療、預防或診斷適應症(“目標”)。在Acceleron發出終止通知之前,Acceleron沒有指定任何目標。
公司收到了一筆不可退還的預付款#
F-21
會計分析
合同的識別
該公司評估了Acceleron協作協議,並得出結論認為,該協議代表了與ASC 606範圍內的客户的合同。
確定承諾和履行義務
本公司確定,Acceleron合作協議包含以下承諾:(I)某些知識產權項下的全球獨家許可,包括對本公司確定用於治療、預防或診斷肺部疾病領域內的靶向適應症的特定數量生物靶標的權利(“許可”),(Ii)識別和驗證潛在生物靶標的研究服務(“研究服務”),以及(Iii)參與聯合指導委員會(“JSC”)。
本公司對上述承諾進行了評估,並得出結論,鑑於許可證在沒有履行研究服務的情況下具有有限的價值,並且由於研究服務的專業性,研究服務只能由本公司執行,因此許可證不能與研究服務區分開來。因此,該公司得出結論認為,許可證和研究服務是一項單一的綜合履行義務。
該公司還評估了參與JSC的情況,並得出結論,在加速器合作協議的背景下,這一承諾在數量和質量上都是無關緊要的。因此,本公司不把參與JSC視為履行義務。
論成交價格的確定
公司收到了一筆不可退還的預付款#
該公司還在交易價格中包括了研究服務費用的報銷金額。
在收到Acceleron的終止通知之前,本公司在每個報告期結束時以及在不確定事件得到解決或發生其他情況變化時重新評估交易價格,並在必要時調整其對交易價格的估計。曾經有過
交易價格與履約義務的分配
如上所述,該公司確定了與加速器合作協議相關的單一履約義務。因此,公司將交易價格的全部金額分配給已確定的單一履約義務。
收入的確認
隨着研究服務的提供,該公司隨着時間的推移確認了與Acceleron協作協議相關的收入。該公司的結論是,輸入法是根據《加速器合作協定》轉讓服務的代表性描述。在收到Acceleron的終止通知之前,衡量交付服務進展情況的方法,包括實際累計的內部和外部成本相對於預期為履行履約義務而產生的內部和外部總成本。估計總成本的期間反映了公司對其提供研究服務的期間的估計。預計將發生的內部和外部費用總額估計數的變化在變動期內確認為累積追趕調整。
F-22
截至2022年12月31日止年度內,公司確認了$
MyoKardia合作協議
2020年7月20日,本公司簽署了MyoKardia合作協議,根據該協議,本公司根據某些知識產權授予MyoKardia全球獨家許可,允許其研究、開發、製造、製造、使用、使用、銷售、出售、出售、要約出售、進口、進口、出口、出口、分銷、分銷、營銷、營銷、推廣、推廣或以其他方式開發針對本公司確定的某些生物靶點的產品,這些產品能夠調節與某些基因定義的心肌病相關的特定數量的感興趣基因。
根據雙方商定的研究計劃,該公司將進行化驗篩選和相關研究活動,以確定和驗證最多特定數量的潛在心肌病基因靶標(“已確定靶標”),以供MyoKardia進一步研究、開發、製造和商業化。該公司和MyoKardia將共同努力,確定如何在研究計劃下的研究活動的每個階段取得最佳進展,並確定哪些已確定的目標(如果有的話)符合研究計劃中規定的標準(“心肌病目標候選對象”)。研究計劃完成後,雙方將共同準備最終的數據包,MyoKardia可能會根據MyoKardia合作協議(“心肌病目標”)為MyoKardia的進一步開發指定某些心肌病目標候選者。如果MyoKardia在指定的期間內沒有指定任何心肌病目標,則MyoKardia合作協議將自動終止。如果MyoKardia指定了一個或多個心肌病目標,那麼MyoKardia將有義務使用商業上合理的努力,尋求監管部門的批准,並在某些指定的國家/地區針對確定的目標將一種產品商業化。
在公司根據研究計劃進行研究活動的期間(“研究期限”),以及在超過研究期限的特定期間內,如果MyoKardia指定了心肌病目標,公司只能根據MyoKardia合作協議為MyoKardia使用從該研究活動中產生的數據。在研究期間及之後的一段特定時間內,公司不得研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式開發任何化合物或產品,該化合物或產品(A)是MyoKardia合作協議下針對心肌病目標候選進行治療、預防或診斷任何適應症的化合物或產品,或(B)用於治療被證明與心肌病目標調控的特定特定基因相關的任何基因定義的心肌病。
根據MyoKardia合作協議,MyoKardia賺取了$
F-23
根據MyoKardia合作協議針對任何確定的目標,MyoKardia及其任何附屬公司和分許可證持有人的產品在全球範圍內的年淨銷售額的低兩位數百分比。特許權使用費在指定的特許權使用費期限內逐個產品支付,在特定情況下可能會減少。
MyoKardia合作協議繼續在逐個國家和逐個產品的基礎上進行,直到產品的版税期限最後一個到期,此時MyoKardia合作協議在該國家/地區關於該產品的合作協議到期。如果任何一方在履行MyoKardia合作協議項下的義務時嚴重違約,並且在適用的補救期限內未得到糾正,則任何一方都有權終止MyoKardia合作協議。為了方便起見,MyoKardia還有權終止MyoKardia合作協議,或逐個目標、逐個產品或逐個分子地終止。
會計分析
合同的識別
該公司評估了MyoKardia合作協議,並得出結論認為,該協議代表了與ASC 606範圍內的客户的合同。
確定承諾和履行義務
該公司確定,MyoKardia合作協議包含以下承諾:(I)在某些知識產權下的獨家全球許可,包括對公司確定的特定數量的潛在心肌病基因靶標的權利,以進一步研究、開發、製造和商業化安排開始時傳達的某些基因定義的心肌病的治療、預防或診斷(“MyoKardia許可證”),(Ii)識別和驗證潛在生物靶標的研究服務(“MyoKardia研究服務”),以及(Iii)參與聯合指導委員會(“MyoKardia JSC”)。
該公司評估了上述承諾,得出結論認為,MyoKardia許可證不能與MyoKardia研究服務區分開來,因為如果沒有MyoKardia研究服務的履行,MyoKardia許可證的價值有限,而且MyoKardia研究服務由於其專業性,只能由本公司執行。因此,該公司得出結論,MyoKardia許可證和MyoKardia研究服務代表着單一的聯合履行義務。
F-24
該公司還評估了MyoKardia JSC的參與情況,並得出結論,在MyoKardia合作協議的背景下,這一承諾在數量和質量上都是無關緊要的。因此,本公司將參與MyoKardia JSC視為一項履約義務。
論成交價格的確定
公司收到了一筆不可退還的預付款#
該公司還在交易價格中包括了MyoKardia研究服務的預期報銷費用金額,其中包括#美元
本公司於各報告期末及不確定事件解決或情況發生其他變化時重新評估交易價格,並在必要時調整其對交易價格的估計。在截至2022年12月31日的年度內,所約束的可變對價金額沒有變化。
與銷售里程碑付款(包括特許權使用費)相關的任何對價將在相關銷售發生時確認,因為這些金額已被確定主要與授予MyoKardia的許可證有關,因此在相關銷售發生或履行義務時確認。
交易價格與履約義務的分配
如上所述,該公司已經確定了與MyoKardia合作協議相關的單一履約義務。因此,公司將把交易價格的全部金額分配給已確定的單一履約義務。
收入的確認
隨着MyoKardia研究服務的提供,該公司隨着時間的推移確認與MyoKardia合作協議相關的收入。該公司的結論是,輸入法是MyoKardia合作協議下服務轉移的代表性描述。衡量提供服務進展情況的方法包括實際累計的內部和外部費用相對於為履行履約義務而預期發生的內部和外部費用總額。估算總成本的時間段反映了該公司對其提供MyoKardia研究服務的時間段的估計。預計將產生的內部和外部總費用估計數的變化在變動期內確認為累積追趕調整。
截至2022年12月31日止年度內,公司確認了$
F-25
的$
11. 引用權和許可協議
於2019年2月,本公司與葛蘭素史克的附屬公司(統稱“葛蘭素史克”)訂立經修訂的參考權利及許可協議(“GSK協議”),據此,本公司已獲授予開發及商業化洛司帕莫特的全球獨家許可。根據葛蘭素史克協議,該公司還獲得了參考相關法規和生產文件以及葛蘭素史克現有的洛莫帕定藥物物質和產品供應的權利。在滿足某些條件的情況下,公司還有權根據許可協議對其權利進行再許可。該公司有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化losmapimod,並支付其全部費用。本公司還負責與許可專利權的提交和維護相關的費用。
根據GSK協議,該公司發行了
GSK協議可由任何一方因另一方的實質性違約而終止,但須遵守通知和補救條款。除非較早前終止,否則葛蘭素史克協議將繼續有效,直至本公司的特許權使用費義務到期,該等特許權使用費義務將於(I)在該國首次商業銷售後十年或(Ii)適用監管機構批准losmapimod的仿製藥後較晚的時間逐個國家到期。
當基本的意外情況得到解決並支付對價或支付對價時,公司確認臨牀和監管里程碑付款。根據截至確認之日相關資產的性質,對里程碑付款進行資本化或支出。公司將把銷售里程碑付款和特許權使用費記錄為發生相應銷售期間相關產品銷售的額外費用。
12.租契
經營租約
蘭德恩街26號
於二零一七年十一月,本公司就其現有公司總部訂立租賃協議,包括約
根據修訂的ASU 2016-02年度進行的會計
由於採用經修訂的ASU 2016-02,公司於2022年1月1日在綜合資產負債表上記錄了與Landsdown Street 26號租約相關的使用權資產和相應的租賃負債,截至2022年12月31日。由於26 Landsdown Street租約中沒有隱含的費率,該公司估計其增量
F-26
借款基於綜合信用評級和收益率曲線分析的利率。根據這一分析,該公司計算出的貼現率為
根據經修訂的ASU 2016-02,截至2022年12月31日的年度,與本租賃相關的經營租賃費用和可變租賃費用大約是$
與26 Landsdown Street租約相關的未來最低租賃金2022年12月31日,情況如下(單位:千):
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此後 |
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最低租賃付款總額 |
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減去:推定利息 |
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租賃總負債 |
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ASC 840下的會計核算
在採用經修訂的ASU 2016-02年度之前,根據ASC 840中的遺留指導原則,本公司以直線法記錄租金支出至租賃期結束,並在綜合資產負債表上記錄遞延租金。本公司在綜合資產負債表上將租賃改善激勵記為遞延租賃激勵,並通過在租賃期內按比例減少租金支出來攤銷遞延租賃激勵。
根據ASC 840,Re截至2021年12月31日止年度與本租約有關的新臺幣開支大約是$
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此後 |
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最低租賃付款總額 |
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悉尼街125號
於二零二一年十一月,本公司訂立租賃協議,包括約
根據修訂的ASU 2016-02年度進行的會計
由於採用了經修訂的ASU 2016-02,本公司於2022年1月1日在綜合資產負債表上記錄了與悉尼大街125號租賃相關的使用權資產和相應的租賃負債。由於悉尼街125號的租約中沒有隱含利率,該公司估計其增量借款基於綜合信用評級和收益率曲線分析的利率。根據這一分析,該公司計算出的貼現率為
F-27
根據修訂後的ASU 2016-02,與本租賃相關的截至2022年12月31日的年度大約是$
2023 |
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最低租賃付款總額 |
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減去:推定利息 |
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租賃總負債 |
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ASC 840下的會計核算
在採用經修訂的ASU 2016-02年度之前,根據ASC 840中的遺留指導原則,本公司以直線法記錄租金支出至租賃期結束,並在綜合資產負債表上記錄遞延租金。
根據ASC 840,截至2021年12月31日止年度與本租約有關的租金開支大約是$
2022 |
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2024 |
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最低租賃付款總額 |
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13.承付款和或有事項
賠償協議
在正常業務過程中,本公司可就賣方、出租人、業務合作伙伴及其他當事人與本公司之間的關係所產生的某些事項,向賣方、出租人、業務夥伴及其他各方提供不同範圍及條款的賠償。此外,本公司已與董事會成員及高級管理人員訂立彌償協議,要求本公司(其中包括)就他們作為董事或高級管理人員的身份或服務而可能產生的若干法律責任作出彌償。根據這些賠償協議,公司未來可能需要支付的最大潛在金額在許多情況下是無限制的。到目前為止,本公司尚未因該等賠償而產生任何重大成本。該公司不知道有任何賠償安排下的索賠,而且它已經
F-28
法律訴訟
本公司目前並不是任何重大法律程序的一方。於每個報告日期,本公司評估潛在虧損金額或潛在虧損範圍是否根據權威性指引處理或有事項的規定而可能及合理地評估。本公司支付與其法律訴訟相關的費用。
14.所得税
美國聯邦法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下:
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截至的年度 |
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截至的年度 |
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按法定税率徵收的聯邦所得税 |
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州所得税,扣除聯邦福利後的淨額 |
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其他 |
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更改估值免税額 |
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有效所得税率 |
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在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內,該公司發生了賬面和税項虧損,並且由於它對其遞延税淨資產保持了全額估值準備金,因此沒有確認聯邦或州所得税費用或福利。
該公司的遞延税項資產和負債包括以下內容(以千計):
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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遞延税項資產: |
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淨營業虧損結轉 |
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研發信貸結轉 |
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應計費用及其他 |
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經營租賃負債 |
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遞延税項總資產 |
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估值免税額 |
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遞延税項淨資產 |
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遞延税項負債 |
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遞延税項淨資產 |
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本公司已對影響其實現遞延税項淨資產能力的正面和負面證據進行了評估。該公司考慮到其自成立以來累計淨虧損的歷史,以及自成立以來沒有將任何產品商業化的情況,得出的結論是,公司更有可能無法實現遞延税項淨資產的好處。因此,已針對截至2022年12月31日和2021年12月31日的遞延税項淨資產設立了全額估值準備。估值免税額增加#美元。
F-29
本年度淨虧損、資本化研發成本的增加以及研發和孤兒藥品税收抵免的產生結轉。公司在每個報告期重新評估正面和負面證據。
截至2022年12月31日,該公司結轉的聯邦淨營業虧損約為$
截至2022年12月31日,該公司的聯邦孤兒藥物信用額度約為$
由於以前發生或將來可能發生的所有權變更,結轉的淨營業虧損和研發税收抵免結轉可能受到1986年修訂的《國税法》(下稱《國税法》)第382節以及州法律相應條款的年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應納税所得額的結轉金額。一般來説,根據第382條的定義,所有權變更是指在三年內將某些股東或公眾團體在公司股票中的所有權增加50%以上的交易的結果。本公司根據第382條進行了一項分析,以確定截至2021年12月31日的所有權歷史變化是否會限制或以其他方式限制本公司利用其變更前淨營業虧損和研發税收抵免結轉來抵消未來應納税收入的能力。分析結果顯示,本公司並不認為其利用淨營業虧損及研發税項抵免結轉以抵銷未來應課税收入的能力有任何重大限制。自2021年12月31日以來,本公司沒有進行過評估控制權是否發生變更或控制權是否發生多次變更的研究。如果公司在2021年12月31日之後經歷了第382條所定義的控制權變更,則根據第382條的規定,對結轉的淨營業虧損或研發税收結轉抵免的使用將受到第382條規定的年度限制,該限制是通過首先將所有權變更時公司股票的價值乘以適用的長期免税率來確定的, 然後可以根據需要進行額外的調整。任何限制都可能導致結轉的部分淨營業虧損或研發税收抵免在使用前到期。此外,在一項研究完成並知道任何限制之前,沒有任何數額被作為不確定的税收狀況列報。
公司按照其經營所在司法管轄區的税法的規定提交納税申報單。在正常業務過程中,本公司須接受聯邦和州司法管轄區的審查(如適用)。目前沒有懸而未決的税務審查。截至2022年12月31日,公司的納税年度仍根據法規開放,從直到現在。
該公司的政策是將與所得税有關的罰款和利息支出作為所得税撥備的一個組成部分。截至2022年12月31日和2021年12月31日,該公司擁有
15.界定供款計劃
本公司根據《國税法》第401(K)條制定了固定繳款儲蓄計劃。
F-30
16.重組活動
2022年8月,公司宣佈實施戰略計劃,重新調整內部投資和運營,以優先考慮公司的
截至2021年12月31日的應計重組費用 |
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期內產生的重組費用 |
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在該期間內支付的款額 |
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截至2022年12月31日的應計重組費用 |
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17.每股淨虧損
下列普通股等價物不包括在所述期間的稀釋每股淨虧損的計算中,因為計入這些等價物會產生反稀釋效果:
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截至的年度 |
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2022 |
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2021 |
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未償還股票期權 |
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未歸屬的限制性股票單位 |
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總計 |
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F-31
展品索引
展品 數 |
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描述 |
3.1 |
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註冊人的重述註冊證書(通過引用附件3.1併入註冊人於2019年7月22日提交給證券交易委員會的8-K表格的當前報告中)。 |
3.2 |
|
修訂和重新修訂註冊人的附例(參考註冊人於2019年7月22日提交給證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件3.2)。 |
4.1 |
|
證明普通股股份的股票樣本證書(通過參考2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊説明書(第333-232260號文件)的附件4.1併入)。 |
4.2 |
|
根據《交易法》第12條註冊的註冊人證券的説明(通過參考2020年3月5日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告10-K表的附件4.2併入)。 |
10.1 |
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由註冊人與協議其他各方於2018年8月24日修訂和重新簽署的投資者權利協議(通過參考註冊人於2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(第333-232260號文件)附件10.1而併入)。 |
10.2 |
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註冊人及其其他當事人之間於2020年6月9日簽訂的《註冊權協議》(通過引用註冊人於2020年6月10日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件10.2合併而成)。 |
10.3# |
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經修訂的2016年股票激勵計劃(通過參考2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊説明書(第333-232260號文件)附件10.2併入)。 |
10.4# |
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2016年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(參考2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊説明書(第333-232260號文件)附件10.3). |
10.5# |
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2016年股票激勵計劃下的非法定股票期權協議表格(參考2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1註冊説明書(第333-232260號文件)附件10.4)。 |
10.6# |
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2016年股票激勵計劃下的限制性股票協議表格(通過參考2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊説明書(第333-232260號文件)附件10.5併入)。 |
10.7# |
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2019年股票激勵計劃(參考2019年7月8日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊人註冊説明書修正案第1號附件10.6(第333-232260號文件))。 |
10.8# |
|
2019年股票激勵計劃下的股票期權協議表格(通過參考2019年7月8日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊説明書修正案第1號附件10.7(第333-232260號文件)併入)。 |
10.9# |
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誘因股票期權協議表格(參考註冊人於2021年11月4日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.1)。 |
10.10# |
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2019年股票激勵計劃下的限制性股票單位協議表格(通過引用附件10.10併入註冊人於2022年3月3日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告中)。 |
10.11# |
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2019年員工購股計劃(參考2019年7月8日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊人登記聲明修正案第1號附件10.8(第333-232260號文件))。 |
10.12# |
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2022年激勵股票激勵計劃(通過引用附件10.12併入註冊人於2022年3月3日提交給證券交易委員會的10-K表格年度報告中)。 |
10.13*# |
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《2022年股權激勵計劃第一修正案》。 |
10.14# |
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2022年激勵股票激勵計劃下的非法定股票期權協議表格(通過引用附件10.13併入2022年3月3日提交給證券交易委員會的註冊人年度報告Form 10-K中)。 |
10.15# |
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2022年激勵股票激勵計劃下的限制性股票單位協議表格(通過引用附件10.14併入2022年3月3日提交給證券交易委員會的註冊人年度報告Form 10-K中)。 |
10.16*# |
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非員工董事薪酬方案摘要。 |
10.17# |
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高級管理人員聘用協議表格(參考2019年7月8日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書第1號修正案附件10.12(第333-232260號文件))。 |
10.18*# |
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信件協議,日期為2023年1月3日,由登記人和羅伯特·J·古爾德簽署。 |
10.19*# |
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分居協議,日期為2023年1月2日,由註冊人和布萊恩·斯圖爾特簽署。 |
10.20# |
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註冊人和柯蒂斯·奧特曼之間於2020年10月29日簽訂的僱傭協議(通過引用附件10.16併入註冊人於2021年3月4日提交給證券交易委員會的10-K表格年度報告中)。 |
10.21*# |
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登記人和朱迪思·鄧恩之間的分居協議,日期為2022年10月14日。 |
10.22# |
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註冊人和Mel Hayes之間的僱傭協議,日期為2021年9月7日(通過引用2022年11月8日提交給證券交易委員會的註冊人10-Q季度報告的附件10.1納入)。 |
10.23# |
|
註冊人和Esther Rajavelu之間於2022年1月3日簽訂的僱傭協議(通過參考2022年3月3日提交給證券交易委員會的註冊人10-K表格季度報告的附件10.1而併入)。 |
10.24*# |
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登記人和聖地亞哥·阿羅約之間於2022年11月7日簽訂的就業協議。 |
10.25# |
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註冊人與其每名執行人員和董事之間的賠償協議表格(通過參考註冊人於2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊聲明(第333-232260號文件)附件10.15而併入)。 |
10.26 |
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註冊人、葛蘭素史克知識產權(第2號)有限公司、葛蘭素史克有限責任公司和葛蘭素史克集團有限公司之間於2019年2月8日簽署的參考權和許可協議(通過參考2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明(第333-232260號文件)附件10.10而合併)。 |
10.27 |
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註冊人、葛蘭素史克知識產權(第2號)有限公司、葛蘭素史克有限責任公司和葛蘭素史克集團有限公司(通過參考註冊人於2020年11月10日提交給美國證券交易委員會的10-Q季度報告(第001-38978號文件)附件10.2合併而成),於2020年9月23日由註冊人、葛蘭素史克知識產權(第2號)有限公司和葛蘭素史克集團有限公司簽署的《參考權和許可協議第一修正案》。 |
10.28 |
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合作和許可協議,由註冊人和百時美施貴寶公司的全資子公司MyoKardia,Inc.簽訂,日期為2020年7月20日(通過引用註冊人於2020年11月10日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38978)的附件10.1而併入)。 |
10.29 |
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UP 26 Landsdown,LLC和註冊人(通過參考2019年6月21日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1註冊説明書(文件編號333-232260)附件10.11合併而成),日期為2017年11月22日的Landsdown Street 26的租約。 |
10.30 |
|
註冊人和Piper Sandler&Co.之間的股權分配協議,日期為2022年5月9日(通過引用註冊人於2022年5月10日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件1.1併入)。 |
21.1* |
|
註冊人的子公司。 |
23.1* |
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經獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所同意。 |
31.1* |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
31.2* |
|
根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
32.1+ |
|
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 |
32.2+ |
|
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
101.INS |
|
XBRL實例文檔 |
101.SCH |
|
XBRL分類擴展架構文檔 |
101.CAL |
|
XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
101.DEF |
|
XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
101.LAB |
|
XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
101.PRE |
|
XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
104 |
|
封面交互數據文件(格式為內聯XBRL,包含附件101中包含的適用分類擴展信息) |
#表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
*本展覽的某些部分被遺漏,因為登記人已確定它們都不是實質性的,並且是登記人視為私人或機密的信息類型。
*現送交存檔。
+隨函提供。
簽名
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求,登記人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.
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支點治療公司 |
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日期:2023年3月9日 |
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發信人: |
羅伯特·J·古爾德 |
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羅伯特·J·古爾德博士 |
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臨時總裁兼首席執行官 |
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求,本報告已由以下人員以登記人的身份在下列日期簽署。
名字 |
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標題 |
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日期 |
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羅伯特·J·古爾德 |
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臨時總裁兼首席執行官, |
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March 9, 2023 |
羅伯特·J·古爾德博士 |
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董事(首席執行官) |
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/s/Esther Rajavelu |
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首席財務官(首席財務官) |
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March 9, 2023 |
埃斯特·拉賈維魯 |
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/s/Gregory Tourangeau |
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財務總監(首席會計主任) |
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March 9, 2023 |
格雷戈裏·圖蘭戈 |
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凱特·哈維蘭 |
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董事會主席 |
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March 9, 2023 |
凱特·哈維蘭 |
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/s/Sonja Banks |
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董事 |
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March 9, 2023 |
Sonja Banks |
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詹姆斯·J·柯林斯 |
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董事 |
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March 9, 2023 |
詹姆斯·J·柯林斯博士 |
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卡蒂娜·多頓 |
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董事 |
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March 9, 2023 |
卡蒂娜·多頓 |
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/s/艾倫·伊澤科維茨 |
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董事 |
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March 9, 2023 |
艾倫·伊澤科維茨,MBCHB,D.Phil |
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詹姆斯·傑拉蒂 |
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董事 |
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March 9, 2023 |
詹姆斯·傑拉蒂 |
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