美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件編號001-39866

效應器治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 925-8215

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則. ☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

截至2022年6月30日，註冊人非關聯公司持有的普通股總市值，基於普通股在納斯達克資本市場的收盤價每股1.42美元，大約是$47.7百萬.

註冊人發行的普通股數量為o2023年2月28日是42,401,219.

目錄表

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有關前瞻性陳述和市場數據的警示説明

這份10-K表格年度報告(“年度報告”)包含符合1934年證券交易法(“交易法”)第21E節和1933年證券法(“證券法”)第27A條(“證券法”)含義的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果或財務狀況、研發計劃、我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的預期時間、成本、設計和進行的聲明、我們候選產品的監管備案和批准的時間和可能性、我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)、新冠肺炎大流行對我們業務的影響、開發未來候選產品的潛力、戰略合作的潛在好處、成功的時機和可能性。未來運營的管理計劃和目標，以及預期的產品開發工作的未來結果，都是前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“預期”、“打算”、“目標”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述只是預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，受許多風險、不確定性和假設的影響。, 包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的那些因素。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。所有前瞻性陳述都是根據1995年《私人證券訴訟改革法》的安全港條款作出的這一警示性聲明。

本年度報告包括屬於其他組織財產的商標、商號和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名不帶®和？符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或者適用所有人不會主張其權利。

本年度報告還包含行業、市場和競爭地位數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及來自獨立市場研究、行業和一般出版物和調查、政府機構和公開可獲得的信息。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。此外，雖然我們認為本報告中包含的行業、市場和競爭狀況數據是可靠的，並基於合理的假設，但此類數據包含風險和不確定因素，可能會根據各種因素而發生變化，包括在題為“風險因素”的章節中討論的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立當事方或我們所作估計中的結果大相徑庭。

II

第一部分

它EM1.商務。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開創一種我們稱為選擇性翻譯調節抑制劑(STRI)的新型腫瘤學藥物的開發。翻譯是細胞中蛋白質的合成由遺傳序列中包含的信息指導的過程。我們利用我們專有的選擇性翻譯調控技術平臺，在內部發現了一系列小分子STRI候選產品。我們的候選產品針對eIF4F複合體及其激活激酶MNK。EIF4F複合體是癌症中突變最頻繁的兩個信號通路--PI3K-AKT和Ras-MEK通路的中心節點，它們匯聚在一起，激活選擇信使RNA(“mRNA”)到蛋白質的翻譯，而蛋白質是關鍵疾病驅動過程中經常發生的罪魁禍首。抑制這些靶點同時下調多個疾病驅動蛋白，然後再合成它們。我們的每一種候選產品都旨在作用於一種單一的蛋白質，該蛋白質可以驅動多種功能相關的蛋白質的表達，包括癌蛋白(其異常功能可能導致癌症的蛋白質)、T細胞中的免疫抑制蛋白質以及已知的驅動耐藥性的蛋白質，這些蛋白質共同控制腫瘤的生長、存活和免疫逃避。

我們的主要候選產品Tomivosertib是一種MNK的抑制劑，目前正在與KEYTRUDA®(也稱為Pembrolizumab)聯合進行評估，KEYTRUDA是FDA批准的程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)的抑制劑，用於轉移性非小細胞肺癌患者的2b期隨機臨牀試驗。我們的第二個候選產品佐替芬是eIF4A的抑制劑，eIF4F複合體的一種成分，目前正在某些實體腫瘤患者的1/2期臨牀試驗中進行評估。我們已經完成了這項試驗的初始劑量遞增部分，目前正在評估佐替芬與弗維斯特和阿貝西利聯合應用於ER+乳腺癌患者的2a期開放標籤擴展隊列。鑑於到目前為止在1/2期臨牀試驗中觀察到的良好的安全性結果，我們還恢復了佐替芬與富維司瓊聯合治療ER+乳腺癌患者的劑量遞增，以確定是否可以在未來的臨牀研究中使用更高劑量的佐替芬。我們還完成了1b期臨牀試驗，評估佐他芬作為抗SARS-CoV-2的抗病毒藥物。我們已經與輝瑞公司就我們最早的階段計劃eIF4E抑制劑簽訂了全球合作和許可協議，輝瑞公司目前正在為該計劃進行研究性新藥應用(IND)研究。我們相信，我們的每一種候選產品都有潛力改善患者的預後，並擴大癌症治療的效用，如檢查點抑制劑和靶向治療。

下表總結了我們當前的計劃：

圖1：我們的渠道

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靶向eIF4F複合體和MNK

EIF4F複合體在某些促進細胞生長和分裂的蛋白質的產生中起着關鍵作用。在正常的細胞功能中，細胞外因子如生長因子或抗原與細胞表面受體如受體酪氨酸激酶(RTK)和T細胞受體(TCR)結合，後者通過PI3K-AKT和RAS-MEK途徑啟動信號以刺激生長。在正常情況下，RTK和TCR只有在需要細胞生長和增殖時才會受到短暫的刺激。然而，當eIF4F過度和持續激活時，無論是由於激活PI3K-AKT和RAS-MEK通路的癌基因突變，還是由於腫瘤中TCR抗原的持續遞呈，這都會導致蛋白質合成的持續上調。這種持續的上調會導致腫瘤細胞的不受控制的生長和T細胞的耗盡，從而導致T細胞成為不那麼有效的癌症戰士。EIF4F複合體中的抑制靶點在合成疾病驅動蛋白之前下調它們的產生。受eIF4F複合體控制的腫瘤細胞中的蛋白質包括：(1)目前靶向治療所針對的多種癌蛋白，例如RTK和KRAS；(2)目前沒有靶向治療可用的癌蛋白，例如MYC和Cyclin D1；以及(3)某些在靶向治療作為耐藥機制時經常上調的蛋白質，例如Cyclin D1、CDK4/6、RTKs和KRAS。在T細胞中，MNK控制多種免疫抑制因子的產生，包括PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3和IL-10，這些因子用於耗盡T細胞並減弱免疫反應。

我們認為，瞄準MNK和eIF4F複合體有幾個潛在的優勢。首先，我們可以同時致力於抑制腫瘤細胞為生長、增殖和生存而劫持的多種關鍵疾病驅動蛋白的產生。我們的每個候選產品都旨在下調通常在癌細胞中共同產生的多個目標癌蛋白，或在激活的T細胞中產生的多個免疫抑制因子，而不是抑制單一的靶標癌蛋白。此外，我們的候選產品旨在下調許多經常由反饋途徑過度產生的蛋白質，這些蛋白質是導致腫瘤對靶向治療反應較差的耐藥機制。此外，我們的候選產品旨在下調的一些疾病驅動蛋白，如MYC和Cyclin D1，由於這些靶點的細胞位置和複雜形狀，目前無法被任何現有的市場代理解決。最後，我們的候選產品旨在保護正常細胞功能的同時，增強腫瘤細胞的殺傷力，因為這些過度生產的致病蛋白依賴於MNK和eIF4F複合體的產生，與正常細胞相比，它們對腫瘤細胞的生長和存活更為關鍵。

一種高效、高選擇性的MNK抑制劑托米夫瑟替

我們的主要候選產品Tomivosertib是一種口服MNK小分子抑制劑，我們正在與PD-1和程序化細胞死亡配體1(PD-L1)的抑制劑結合開發，統稱為抗PD-(L)1療法，用於實體腫瘤患者的治療。MNK是一種通過酶促添加磷酸化學基團來磷酸化或修飾的激酶，磷酸化學基團是eIF4F複合體中的關鍵蛋白質。通過抑制MNK，Tomivosertib旨在下調多種免疫抑制蛋白的產生，並重新編程T細胞以延緩衰竭和功能障礙，增強它們對抗腫瘤細胞的能力。在臨牀前研究中，Tomivosertib已被證明下調多種免疫抑制蛋白的產生，包括PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3和IL-10。MNK在許多腫瘤的發展中起着至關重要的作用，包括以協調的方式控制多種因子的表達，從而減弱免疫反應。免疫減弱是一種正常的生物過程，可以防止對免疫系統的過度刺激。然而，腫瘤經常利用衰減過程來逃避免疫控制。在臨牀前研究中，托米夫瑟替布抑制MNK，增強免疫系統攻擊腫瘤的能力。免疫檢查點，如PD-1、PD-L1、TIM3和LAG3，是表達在免疫和腫瘤細胞上的信號分子，可以激活多種機制來減弱抗腫瘤免疫反應。在過去的幾年裏，一類被稱為檢查點抑制劑的藥物，主要是抗PD-(L)1療法，已經成為治療癌症的一類重要的新療法，能夠阻斷這些免疫檢查點途徑。2022年，抗PD-(L)1療法的全球市場價值超過350億美元, 其中近一半用於治療轉移性非小細胞肺癌患者。雖然檢查點抑制劑治療對各種癌症患者非常有效，但這些藥物通常不能治癒，大多數患者最終都是如此。

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他們的檢查點抑制劑治療的進展，強調需要新的一線聯合治療，這可能會增加經歷長期持久受益的患者的比例，並延緩其他患者的進展。我們 目前正在使用大於或等於50%的PD-L1表達水平(“PD-L1≥50%”)作為生物標記物來招募患者參加正在進行的托米夫瑟替布的KickStart 2b期臨牀試驗。據估計，美國每年有27,000名新的轉移性非小細胞肺癌患者的PD-L1≥為50%，我們估計這在美國代表着40億美元的市場機會。我們還相信Tomivosertib可以用於治療PD-L1表達水平為1-49%的患者，我們估計這在美國代表着另一個50億美元的市場機會。

基於我們2a期臨牀試驗的令人鼓舞的結果，我們目前正在登記KickStart，這是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的2b期試驗，Tomivosertib聯合培布羅珠單抗治療PD-L1≥為50%的轉移性非小細胞肺癌患者。Pembrolizumab由默克公司擁有並營銷，用於一線非小細胞肺癌和其他幾種適應症。我們在2021年第二季度啟動了這項試驗，並預計在2023年下半年報告KickStart試驗的背線數據。

在我們完成的2a階段CPI-A臨牀試驗中，對17名轉移性非小細胞肺癌患者進行了Tomivosertib聯合抗PD-(L)1治療的評估，Tomivosertib顯著延長了中位無進展生存期(“MPFS”)，即患者存活且沒有疾病進展的持續時間，定義為他們的腫瘤評估增加了20%以上或出現新的損傷，這些患者以前對他們的抗PD-(L)1治療無效。此外，截至2020年9月研究完成時，這17名患者中有兩名(12%)已確認部分緩解，或腫瘤評估較基線水平下降30%以上(“PR”)，其中一名患者繼續實現確認的完全緩解，或無可檢測到的腫瘤病變(“CR”)，第三名患者腫瘤消退28%。在這項臨牀試驗中，托米夫瑟替布的耐受性一般良好。在這17例患者中，一旦在抗PD-(L)1治療中加入托米夫瑟替而沒有任何變化或中斷，則有20周的MPFS。在這項試驗中，PD-L1表達陽性的患者的MPFS為53周，而PD-L1陰性患者的MPFS為9周。PD-L1表達是T細胞滲透到腫瘤的生物標誌物，通過對他們治療期間進行的診斷分析的現有數據進行特別分析確定。Tomivosertib已經在完成的研究中在200多名患者中進行了測試，其中包括大約80名與Checkpoint抑制劑聯合使用的患者，作為單一藥物和與Checkpoint抑制劑聯合使用，Tomivosertib都顯示出良好的不良事件特徵。

我們正在招募非小細胞肺癌患者參加KickStart，PD-L1≥為50%。在一線環境下，PD-L1≥為50%的患者對培溴利珠單抗治療最敏感。在這種情況下，pembrolizumab單一療法是一種標準護理，而pembrolizumab是最廣泛使用的檢查點治療。除了這一初步啟動的患者羣體，我們計劃繼續對PD-L1表達為1-49%的Tomivosertib非小細胞肺癌患者進行更多的臨牀試驗，並在其他以抗PD-(L)1治療為標準治療的適應症中進行試驗，包括其他PD-(L)1治療被批准的癌症，如腎癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌或具有高微衞星不穩定性(“MSI-H”)的腫瘤。

我們的臨牀前研究表明，托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療可以克服對檢查點抑制劑的耐藥機制，從而增強和持久的敏感性。此外，我們的臨牀前數據表明，托米夫瑟替無論是作為單一藥物還是與抗PD-1治療聯合使用，都能促進在停止藥物治療後持續存在的抗腫瘤免疫。我們認為，我們的方法的一個關鍵優勢是，通過抑制MNK，Tomivosertib旨在以協調的方式下調多個免疫檢查點和免疫抑制細胞因子蛋白的產生，以激活對腫瘤的免疫反應。我們的臨牀前數據表明，Tomivosertib的活性通過以下方式解決了檢查點抑制劑耐藥的關鍵機制：

總而言之，這些作用可以通過增加腫瘤識別、恢復免疫反應、提高反應的持久性和保護抗腫瘤免疫來補充檢查點抑制劑。

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佐替芬--一種高效、選擇性的eIF4A解旋酶抑制劑

我們的第二個候選產品佐他芬是一種旨在抑制eIF4A的小分子，目前正在實體瘤患者的1/2期臨牀試驗中進行評估。EIF4A是一種解旋酶，負責解開復雜的二級結構，發現於某些mRNA的5‘非翻譯區(“UTR”)。這種解離是一個調節控制步驟，導致重要蛋白質的有效刺激產生，使正常細胞對生長信號做出反應，並在腫瘤細胞中上調。腫瘤細胞中受eIF4A控制的蛋白質包括目前由靶向治療解決的多種癌蛋白，目前沒有靶向治療可用的癌蛋白，以及作為耐藥機制的靶向治療經常上調的某些蛋白。這些癌蛋白中的幾個可以在垂直信號通路中協同作用，推動腫瘤的生長、增殖和癌症的生存，包括某些乳腺癌和非小細胞肺癌。在我們的臨牀前研究中，我們發現大多數被佐替芬抑制的蛋白質在其識別的mRNA5‘端非編碼區有共同的不同的翻譯起始調控元件。我們的臨牀前數據顯示，體外生理濃度的佐他芬抑制隻影響細胞中大約5%的mRNAs的翻譯。此外，由於這些翻譯起始調控元件位於決定蛋白質合成中所含氨基酸的編碼序列之前的mRNA中，並且獨立於編碼序列，因此它們的抑制獨立於蛋白質突變變體。我們已經在ER+乳腺癌、FGFR+乳腺癌和KRAS突變NSCLC中啟動了多個2a期擴展隊列，佐替芬既作為單一藥物，也與靶向藥物聯合使用, 目前專注於ER+乳腺癌的聯合治療。總之，我們相信，在美國，符合我們2a期擴展隊列登記標準的乳腺癌和非小細胞肺癌患者的估計目標人口總數約為82,000人。

佐他芬作為新冠肺炎的抗病毒藥物

與加州大學舊金山分校的定量生物科學研究所(“QBI”)合作，該研究所獲得了由美國國防部下屬研發機構DARPA贊助的500萬美元的合作協議，我們評估了佐他芬作為一種潛在的宿主導向抗病毒療法用於輕中度新冠肺炎患者的可能性。佐替芬可抑制eIF4A依賴的選擇信使核糖核酸向蛋白質的翻譯。EIF4A需要解開冠狀病毒和其他RNA病毒5‘非編碼區內的複雜二級結構，翻譯病毒RNA並進行復制。紐約西奈山醫院和巴黎巴斯德研究所的獨立組織對佐他芬進行了體外抗病毒活性測試，評估了69種化合物對導致新冠肺炎的嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒(SARS CoV-2)的體外抗病毒活性。這項研究結果發表在2020年4月的《自然》雜誌上，研究結果顯示，在所有測試的化合物中，佐他芬是最有效的抗SARS-CoV-2藥物之一。在隨後使用正常人支氣管上皮細胞進行的研究中，佐塔替芬顯示出對SARS-CoV-2和中東呼吸綜合徵冠狀病毒(MERS-CoV)的有效抑制。總體而言，這些研究表明，佐替芬的效力大約是瑞拜韋或尼馬瑞韋的10倍，這兩種藥物是FDA授權用於治療感染SARS-CoV-2患者的兩種藥物。我們已經完成了由DARPA資助的針對非住院輕中度新冠肺炎患者的1b期雙盲隨機劑量遞增試驗，試驗對象為大約36名患者，評估三種不同劑量的佐替芬。在這項試驗中，佐他芬被發現是安全的，耐受性良好, 與安慰劑相比，在幾項病毒清除評估中顯示出有利的趨勢。這項試驗開始使用目前在我們的癌症試驗中使用的相同的靜脈注射製劑，但在最後34名入選的患者中改用新開發的皮下製劑。藥代動力學結果顯示，隨着時間的推移，藥物在血液中的濃度與IV製劑幾乎相同，這表明更方便的皮下製劑可用於未來的COVID或癌症試驗。截至2022年12月31日，我們已經用完了與加州大學舊金山分校達成的協議規定的500萬美元的全部允許成本。

EIF4E-與輝瑞的全球合作

我們的第三個項目專注於開發eIF4E的抑制劑，目前正在由輝瑞根據輝瑞協議進行開發。輝瑞目前正在為主要候選產品進行IND啟用研究。到目前為止，根據輝瑞協議，我們已經收到了4200萬美元，未來可能會再收到4.65億美元的里程碑式付款以及潛在的銷售特許權使用費。

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我們專有的STRI-使用我們的翻譯規範技術平臺發明

我們使用我們專有的選擇性翻譯監管技術平臺發現了我們的候選產品。此外，我們組建了一個創始人和合作者團隊，他們是eIF4F複雜和依賴增長的翻譯控制方面的專家。翻譯調控在疾病中的重要性已經在製藥行業得到越來越多的認識，我們相信我們仍然處於開發以STRI為重點的癌症治療方法的前沿。利用我們專有的選擇性翻譯調控技術平臺，我們開發了對多種腫瘤類型和其他疾病中翻譯上調的基因的理解。這使我們能夠確定可能具有有意義的臨牀效果的治療幹預點，並確定最有可能對在這些幹預點起作用的候選產品做出反應的患者羣體。我們相信，我們對翻譯調控生物學的深入瞭解，再加上我們複雜而專注的基於結構的設計和藥物化學的計算化學方法，使我們在翻譯調控療法這一新興領域的先鋒領域獲得了關鍵優勢，並創造了巨大的進入壁壘。我們目前計劃將我們的資源集中在我們現有候選產品的臨牀開發上。

我們擁有強大的物質構成和其他知識產權頭寸，涵蓋我們的候選產品及其用途，並努力通過全球主要市場的知識產權保護我們的候選產品和我們的技術平臺。

戰略

我們的目標是繼續開拓STRI的開發，並最終將其商業化，用於治療多種類型的癌症。為了實現我們的目標，我們打算採取以下戰略：

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我們公司的起源和團隊

我們於2012年在Davide Ruggero博士和Kevin Shokat博士實驗室的開創性研究基礎上成立了我們的公司，並隨後獲得了加州大學舊金山分校翻譯剖析技術的專有應用許可。我們的科學創始人和管理團隊由業內資深人士組成，他們在腫瘤和其他疾病領域的已上市小分子藥物、單抗療法和細胞療法的發現和開發中發揮了重要作用，包括Adcetris、阿瓦斯丁、Cabometyx、Cellcept、Cotellic、Inlyta、Tecentriq、Toradol和Viracept。

翻譯調控和eIF4F複合體在腫瘤中的作用

圖2：基因表達的過程。

人類基因組中包含的信息通過一個稱為基因表達的過程來指導細胞行為，在這個過程中，RNA中編碼的指令被用來指導蛋白質的合成。基因表達的兩個關鍵步驟是轉錄和翻譯(見上圖2)。轉錄是將DNA序列複製到信使核糖核酸中，而翻譯是隨後利用信使核糖核酸序列來指導蛋白質合成。自從60多年前，從DNA到RNA再到蛋白質的信息單向流動被弗朗西斯·克里克命名為分子生物學的中心教條以來，生物學家一直將轉錄作為基因表達調控的主要點。最近，我們和我們的科學創始人已經證明，翻譯是細胞中一小部分蛋白質過度生產的關鍵調控步驟，並適用於藥物開發。翻譯調控通常控制功能相關蛋白的表達，這些蛋白可以對細胞生理產生深遠影響，包括對驅動細胞生長、分裂和免疫細胞功能的細胞外和細胞內信號的反應。破壞這些效應蛋白表達的翻譯調控可導致許多疾病的發生和發展。

在癌症中，通過eIF4F複合體的異常激活，某些受到嚴格控制的mRNA的翻譯經常變得失調，導致致癌蛋白的產生，從而導致以不受控制的生長、免疫逃避和轉移為特徵的惡性腫瘤。我們相信我們的治療方法可以

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恢復對腫瘤為了自身利益而劫持的過程的翻譯控制，同時保持正常的細胞功能。翻譯調控的過程發生在腫瘤細胞和T細胞中，對腫瘤的生存和生長至關重要，包括逃避身體的免疫系統。通過作用於腫瘤細胞和/或T細胞，我們的候選產品可以調節許多推動癌症進展的蛋白質的產生，從而有可能在單一治療劑中結合多種靶向治療和/或免疫治療的好處。

我們已經發現，負責減弱免疫反應的多個過程，包括上調檢查點蛋白和下調抗原提呈蛋白，是通過翻譯調節來控制的。在健康的組織中，為了在免疫激活後保持平衡、非自毀的基調，減弱免疫反應的能力是重要的，但也可以使腫瘤逃脱免疫檢測和破壞。通過重新編程T細胞並阻止使腫瘤逃脱免疫介導的破壞的因子的翻譯，我們相信我們可以釋放患者的免疫系統，以更有效地攻擊腫瘤。

EIF4F複合體是癌症中兩個最頻繁突變的信號通路--PI3K-AKT和Ras-MEK通路--的中心連接點，代表着一箇中央節點，負責將SELECT mRNA翻譯成蛋白質，而蛋白質是關鍵疾病驅動過程中經常發生的罪魁禍首(見下圖3)。此外，T細胞中MNK和eIF4F複合體的持續激活會導致衰竭和功能障礙。我們專有的選擇性翻譯調控技術平臺已經證明，某些疾病狀態，如癌症，會導致MNK和eIF4F複合體大幅上調，它們共同激活多種推動腫瘤生長和增殖的癌蛋白的產生，以及導致T細胞衰竭和功能障礙的免疫抑制蛋白的產生。這些致病蛋白受關鍵的翻譯調控因子控制，包括我們的三個靶點：MNK、eIF4A和eIF4E。MNK是一種在信號和生存中發揮重要作用的激酶，它調節已知的減少或下調腫瘤免疫反應的基因。MNK是磷酸化eIF4E的末端激酶，eIF4E是負責翻譯起始的複合體的關鍵成分，而eIF4A負責在翻譯前解開mRNA結構。我們發現，MNK、eIF4A和eIF4E每個都選擇性地調節一個很大程度上獨特的mRNA子集的翻譯，從而為我們投資組合中的每個目標提供影響腫瘤生物學和疾病亞集的不同方面的機會。

圖3：效應器的靶點位於致癌信號通路和它們產生的蛋白質之間的關鍵節點。

胞外信號

我們看到了通過靶向eIF4F複合體中的關鍵翻譯調節因子來治療癌症來改善治療結果的高潛力。我們相信，以這些翻譯調節因子為靶點治療癌症，將使我們的候選產品相對於旨在抑制單一翻譯蛋白活性的計劃，對腫瘤產生更廣泛的治療影響。通過調節一組驅動腫瘤生長和身體對腫瘤的反應的功能相關蛋白質的表達，我們的候選產品旨在對腫瘤和免疫細胞產生影響，我們相信這些影響可以解決當前靶向或免疫療法的許多侷限性。

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我們的發展計劃

我們正在開發一系列針對eIF4F複合體的選擇性小分子STRI，我們相信這些複合體有可能克服目前治療有限或不可用的一些重要癌症類型的當前靶向或免疫療法的一些侷限性。

主要候選產品：高效、高選擇性的MNK抑制劑Tomivosertib

Tomivosertib概述

Tomivosertib是一種口服小分子MNK抑制劑，正在開發中，用於與抗PD-(L)1聯合治療實體瘤患者。MNK激活eIF4F複合體，控制T細胞產生多種免疫抑制因子，包括PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3和IL-10。通過抑制MNK，Tomivosertib被設計為重新編程T細胞，以延遲衰竭和功能障礙，提供更強的對抗腫瘤細胞的能力。在我們完成的2a階段CPI-A臨牀試驗中，對17名非小細胞肺癌患者進行了托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療的評估，證明瞭在之前抗PD-(L)1治療無效的患者中，Tomivosertib能夠顯著延長MPFS。此外，截至2020年9月研究完成，這17名患者中有兩名(12%)已確認PR，其中一名患者隨後獲得確認的CR，第三名患者腫瘤消退28%。在這項臨牀試驗中，托米夫瑟替布的耐受性一般良好。基於這些結果，我們在2021年第二季度啟動了KickStart的患者登記，這是一項托米夫瑟替聯合培布羅利單抗治療轉移性非小細胞肺癌患者的雙盲、隨機、安慰劑對照的2b期試驗。我們預計將在2023年下半年報告KickStart試驗的背線數據。

市場機遇

肺癌是美國第二常見的癌症(不包括皮膚癌)，也是癌症死亡的主要原因。國家癌症研究所估計，2022年新增肺癌病例超過23.7萬例。非小細胞肺癌是最常見的肺癌亞型，佔所有肺癌診斷的82%。目前，大約75%的NSCLC患者的腫瘤缺乏特定的可操作突變，這種突變可能有助於批准的突變特異性靶向治療，但這些患者可能有資格接受抗PD-(L)1作為轉移性NSCLC的一線治療。2022年，抗PD-(L)1療法的全球市場價值超過350億美元，其中近一半用於治療轉移性非小細胞肺癌患者。雖然檢查點抑制劑治療對各種癌症患者非常有效，但這些藥物通常不能治癒，絕大多數患者最終在檢查點抑制劑治療方面取得進展，強調需要新的一線聯合治療，這可能會增加獲得長期持久益處的患者的比例，並延緩其他患者的進展。據估計，美國大約有27,000名轉移性非小細胞肺癌患者的PD-L1表達≥為50%，我們估計這在美國代表着40億美元的市場機會。我們還相信Tomivosertib可以用於治療PD-L1表達水平為1-49%的患者，我們估計這在美國代表着另一個50億美元的市場機會。

我們相信，PD-L1≥50%的設置在美國和全球提供了一個巨大的市場機會，並且有許多機會擴大Tomivosertib的開發，包括其他檢查點敏感癌症，如膀胱癌、腎細胞癌或MSI-H癌症。

高選擇性MNK抑制劑Tomivosertib的發明綜述

我們進行了廣泛的藥物化學研究，結合了基於結構的藥物設計，並確定托米夫瑟替布為我們的主要候選產品。Tomivosertib在酶分析中對MNK亞型MNK1和MNK2顯示出高效和選擇性的MNK抑制作用，其半數抑制濃度(IC50)為1-2納摩爾(每升十億分之一摩爾)，並通過可逆的ATP競爭作用機制抑制該激酶。TOMIVOSERTIB處理腫瘤細胞後，eIF4E絲氨酸209位的磷酸化水平呈劑量依賴性降低(IC50=1.4-21.5 nM)，與以前的研究結果一致

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研究發現，該位點的磷酸化完全依賴於MNK。此外，在體外試驗中，托米夫瑟替布被證明是一種對MNK具有高度選擇性的抑制劑，其對MNK的效力比它對兩種蛋白激酶CLK4和DRAK1的效力高約100倍，比它對其餘412個被測試的激酶靶標的效力高1000倍以上。

Tomivosertib的設計目的是抑制MNK，從而阻止T細胞中eIF4E的磷酸化和MAPK信號下游eIF4F複合體的激活，並選擇性地調節特定mRNAs的蛋白翻譯。我們在多種腫瘤細胞系和免疫細胞類型中進行了一項全面和定量的檢測托米夫瑟替布抑制對錶達的mRNA翻譯的影響。在這項研究中，MNK通過控制已知的關鍵免疫檢查點蛋白和細胞因子的表達，在調節抗腫瘤免疫反應中發揮重要作用，這些蛋白和細胞因子創造了免疫抑制的腫瘤微環境，共同限制了免疫細胞的功能。

我們還在多個體內腫瘤模型中測試了Tomivosertib，包括在免疫能力強的小鼠中進行的同基因小鼠模型和基因工程小鼠癌症模型，以及包括人類腫瘤細胞的多個異種移植模型，這些模型包括植入免疫系統已受損的小鼠以允許人類細胞生長的多個異種移植模型。通過這一組體內臨牀前試驗，我們證明瞭托米夫瑟替作為單一藥物治療在免疫活性小鼠模型中觸發了廣泛的抗腫瘤免疫反應，包括誘導在托米索替布劑量停止後持續的抗腫瘤免疫。

Tomivosertib的作用機制：刺激免疫系統增強腫瘤殺傷力

到目前為止，我們收集的臨牀前和臨牀數據表明，Tomivosertib與抗PD-(L)1抑制劑聯合使用可以克服對檢查點抑制劑的耐藥機制，從而提高對檢查點抑制劑的敏感性。我們的臨牀前研究表明，抑制MNK在體內和體外都能廣泛增強T細胞效應器反應。通過其通過阻斷關鍵的細胞內信號通路來重新編程T細胞的機制，Tomivosertib已被證明：

在臨牀前研究中，臨牀相關濃度的托米夫瑟替被證明同時下調多種免疫抑制蛋白，包括PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3和IL-10，如下面的圖4所示。特別是，與激活的原代人類T細胞孵育濃度增加的托米夫瑟替對與T細胞耗竭相關的多個檢查點顯示出劑量依賴性的抑制，達到統計學意義(p

圖4：Tomivosertib下調多個檢查點蛋白和免疫抑制IL-10。

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為了探索下調的分子機制，我們進行了一項研究，將LAG35‘UTR序列置於熒光素酶報告基因分析中，並在Tomivosertib增加的情況下評估T細胞中熒光素酶的表達，結果表明，熒光素酶蛋白水平隨着Tomivosertib濃度的增加而降低，達到統計學意義(p

圖5：Tomivosertib下調熒光素酶的蛋白質生產，熒光素酶是一種報告基因，位於LAG3 5‘UTR下游。

為了瞭解Tomivosertib對T細胞功能的影響，我們利用小鼠或人類T細胞羣體，分別識別SIINFEKL，一種從卵清蛋白中提取的多肽，或人類蛋白CD19，如下面的圖6所示。在小鼠中，以高表達CD44和CD62L的細胞為標誌，在增加托米夫瑟替布濃度的情況下刺激由工程T細胞組成的脾細胞，可增加T細胞的中央記憶，並增加對攜帶卵白蛋白多肽的靶細胞的殺傷。同樣，以CD19為靶點的人類工程T細胞在增加托米夫瑟替布濃度的情況下刺激，會導致幹細胞記憶T細胞池增加，這是由人類表面標誌CD45RA+CD27+定義的，並增加了對錶達CD19的靶細胞的殺傷。

圖6：Tomivosertib增加中央記憶和幹細胞記憶T細胞庫，並增強靶細胞殺傷。

小白鼠

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人類

* p

因此，托米夫瑟替布的治療被證明可以抑制導致T細胞衰竭和功能障礙的多種蛋白質和因子的產生，增加記憶T細胞池，並增加T細胞對靶細胞的殺傷。

在臨牀前模型中，Tomivosertib已被證明作為單一藥物觸發免疫記憶並增強抗PD-1活性

為了證明Tomivosertib的免疫增強特性可以導致抗腫瘤活性，我們在免疫系統完整的小鼠身上進行了一項臨牀前研究，並將同基因腫瘤CT26植入它們體內。這些荷瘤小鼠隨後被給予托米夫瑟替，一種小鼠版本的抗PD-1抗體，或兩種藥物的組合(見下圖7)。給藥時間均為2周。這些實驗表明，與對照未治療的小鼠相比，單獨使用托米夫瑟替布或抗PD-1治療的小鼠腫瘤減少了約50%，而兩者的結合導致所有接受治療的小鼠的腫瘤完全消退。為了證明免疫記憶的作用，在沒有任何進一步藥物治療的情況下，每個顯示腫瘤消退的隊列中的小鼠被再次挑戰，在對側側翼注射額外的CT-26腫瘤細胞。結果表明，這些小鼠，包括用單一托米夫瑟替b預處理的小鼠，以及托米夫瑟替b與抗PD-L1聯合治療的小鼠，能夠抵抗隨後的腫瘤攻擊，這表明免疫記憶的增強能夠阻止新移植的腫瘤的生長。CT26模型中進一步的藥效學生物標誌物顯示，托米夫瑟替治療還導致腫瘤內效應CD8+細胞毒性T細胞與免疫抑制調節性T細胞FOXP3+的比率增加，並導致腫瘤內免疫抑制M2巨噬細胞減少。總而言之，這些數據表明托米夫瑟替布增強了免疫系統，並導致了對腫瘤生長的持久抑制。最近

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麥吉爾大學的獨立研究人員發表的論文還顯示，阻斷MNK通過進一步激活T細胞和其他免疫細胞，在幾種黑色素瘤小鼠模型中導致強勁的免疫激活和腫瘤消退(JCI，2021)。

圖7：臨牀前研究表明，托米夫瑟替布加抗PD-1抑制劑可導致所有動物的退化，並在腫瘤再次攻擊時保持免疫記憶，即使作為單一藥物也是如此。

Tomivosertib作用於多種類型的細胞，推動免疫反應

我們的數據以及來自麥吉爾大學的最新數據表明，阻斷多種免疫細胞類型上的MNK廣泛地參與免疫系統殺死癌細胞(見下圖8)。這些促進免疫活性的機制包括：(1)下調T細胞上的多個檢查點蛋白和免疫抑制細胞因子；(2)增加樹突狀細胞的抗原提呈；(3)增強CD8+T細胞的細胞毒功能，阻止T細胞耗竭/功能障礙；(4)擴大T細胞記憶池。總而言之，這些作用可以通過增加腫瘤識別、恢復免疫反應、提高反應的持久性和保持免疫持久性來補充檢查點抑制劑。

圖8：Tomivosertib旨在作用於多種細胞類型，推動免疫反應。

基於這些發現，我們認為托米夫瑟替有可能通過擴大患者使用檢查點抑制劑的益處，並恢復對檢查點抑制劑已停止反應的患者的益處，來改善目前的癌症免疫治療。

癌症患者第1期劑量遞增試驗和健康志願者的食物效應研究

我們分別在實體瘤和淋巴瘤中進行了兩個獨立的第一階段劑量遞增臨牀試驗，以評估托米夫瑟替布的安全性、藥動學、藥效學和腫瘤控制。每個試驗的主要終點是建立MTD並確定推薦的2期劑量(“RP2D”)。

在我們的實體瘤第一階段劑量遞增試驗中，我們招募了任何在標準護理治療方面取得進展的轉移性實體腫瘤患者。從這項試驗中，我們確定RP2D為200毫克，每天兩次(BID)，在

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一種膠囊製劑，在禁食時服用，我們隨後使用這種劑量方案進行了2a期CPI-A研究。我們還發現，在這類患者中，托米夫司替布單一療法的耐受性一般都很好。最常見的急診不良反應是噁心、嘔吐、乏力、便祕、消化不良和震顫。當劑量超過RP2D時，這些AEs的發生率和嚴重性更高。總體藥代動力學暴露隨劑量的增加而增加，半衰期約為12小時，支持BID方案。

在我們的淋巴瘤第一階段劑量遞增試驗中，我們招募了B細胞惡性腫瘤患者，主要是淋巴瘤患者，他們在標準護理治療方面取得了進展。這項試驗最初測試了兩個劑量水平的安全性，每天300毫克或450毫克(QD)和200毫克BID或300毫克BID，然後在RP2D，200 mg BID膠囊中進行有限擴張。在本研究中，我們建立了MTD為200 mg Bid膠囊禁食。在RP2D擴展隊列中，患者經歷的最常見的不良反應是噁心、嘔吐、高鈣血癥和疲勞。一名接受200毫克BID膠囊製劑的患者獲得了確認的PR，即根據淋巴瘤的盧加諾標準，與之前的掃描相比，治療後的掃描確定了腫瘤大小至少減少了50%(見下文圖9)。這位患者之前經歷過R-CHOP(美羅華、環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼和強的鬆的化療聯合方案)和自體幹細胞移植的放射學進展。8名患者病情穩定，這意味着他們的腫瘤評估保持在淋巴瘤較基線水平+/-50%的既定界限內，沒有出現新的病變，其中幾名患者最初顯示出腫瘤體積縮小。在入選的19名患者中，13名患者至少進行了一次治療掃描，可以進行放射學評估。他們的總體最佳響應如下面的圖9所示。

圖9：第一階段劑量遞增試驗包括多名腫瘤消退的患者。

此外，在外周血單核細胞以及治療前和治療中的腫瘤活檢組織中的藥效學結果表明，MNK抑制的標誌物磷酸化eIF4E在RP2D處被有效抑制。在RP2D，我們觀察到治療前和治療中的活組織標本(見下圖10)的磷酸化eIF4E免疫組織化學(“IHC”)對MNK靶點的抑制程度為90%到100%。

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圖10：從患者的活檢樣本顯示，MNK激活的標誌物在腫瘤中下調

我們還在健康志願者中完成了兩項健康志願者食物效應研究，以評估托米夫瑟替布在禁食和進食條件下的藥代動力學分佈。這些是單劑量交叉研究，評估同一患者在兩種不同劑量的托米夫瑟替布(100毫克或200毫克)中的藥物暴露情況，每種劑量都與食物一起服用或不與食物一起服用。這些研究的結果確定，食物使托米夫瑟替布的血液暴露濃度增加了大約兩倍，表明與食物一起服用100毫克的托米夫瑟替布暴露與不食物服用的200毫克相當。為了方便患者，在我們的2b期KickStart試驗中，托米夫瑟替布的RP2D劑量將為100毫克，BID與食物一起服用。

Tomivosertib聯合檢查點抑制劑的2a期試驗

我們進行了一項2a期CPI-A試驗，評估托米夫瑟替布在開始抗PD-(L)1單一療法但沒有反應的受試者中的作用，也就是根據RECIST的治療標準，即要麼發展為進行性疾病(PD)，要麼目標腫瘤大小增加了20%以上，或者接受了≥12周的抗PD-(L)1療法，但沒有PR或CR的證據。我們在這項試驗中招募了39名患者，他們患有不同的腫瘤類型，並根據FDA批准的適應症進行了任何先前的抗PD-(L)1治療。在這些患者中，有17名患者在接受抗PD-(L)1治療時，有17名原發癌症類型的NSCLC患者患有晚期轉移疾病，其中16名患者在加入Tomivosertib之前符合RECIST的PD標準。根據我們的方案，受試者根據他們的包裝插入物繼續他們的抗PD-(L)1治療，不中斷治療計劃，然後在他們下一次預定的抗PD-(L)1治療前7天開始服用托米夫瑟替200 mg，每天2次，禁食7天。這項試驗的主要目標是評估安全性和抗腫瘤活性，通過PFS和ORR來衡量。總體而言，托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療總體耐受性良好。發生的不良反應與托米夫瑟替和抗PD-(L)1單藥治療的AE值基本一致。最常見的不良反應是噁心、乏力、震顫、嘔吐，以及天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸氨基轉移酶升高，這兩種代謝酶在血液中的水平被追蹤為肝功能的衡量標準。這些AEs的嚴重程度一般為1級或2級。

在2a階段研究中，87%(39人中的34人)的受試者經歷了可能與托米夫瑟替有關的不良事件。最常見的不良事件發生在>20%的受試者中，與托米索司替有關的不良事件包括：噁心，16(41.0%)受試者；15(38.5%)受試者震顫；11(28.2%)受試者疲勞，9(23.1%)受試者嘔吐。在2a階段研究中，28%的研究對象經歷了可能與托米夫瑟替有關的3級不良事件。沒有發生與托米索司替有關的3級以上的特定不良事件。兩名患者經歷了以下可能與托米夫瑟替有關的3級不良事件：丙氨酸轉氨酶升高、血肌酸磷酸激酶(一種代謝酶，其血液水平被評估為對肌肉組織的藥物作用的潛在指標)增加，以及皮疹。

在總共登記的39名患者中，有3名患者(7.7%)根據RECIST 1.1標準確認PR，或腫瘤評估減少大於或等於30%。在確診的PR患者中，兩名患者患有非小細胞肺癌，一名患者患有腎癌。此外，只有一名患者登記為胃癌患者，該患者在加入托米夫瑟替布後，其靶點病變減少了66%。登記為腎癌的5名患者中有1名(20%)確診為PR。在17名非小細胞肺癌患者中，托米夫色替布大大延長了先前在抗PD-(L)1治療中取得進展的患者的MPFS。此外，截至2020年9月研究完成，17名非小細胞肺癌患者中有兩名(12%)已確認PR，其中一名患者在研究完成後繼續獲得確認的CR，第三名患者腫瘤消退28%。NSCLC患者在開始研究之前通常接受過多種治療，中位數為之前的兩種治療，16

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在17名(94%)NSCLC患者中，在加入托米夫瑟替之前，PD-(L)1發生了RECIST進展，另一名患者的腫瘤大小增加了13%，不被歸類為RECIST進展。17例非小細胞肺癌患者的MPFS為20周(見下圖11)。此外，已知PD-L1表達水平大於1%(PD-L1>1%)的患者的MPFS為53周，提示為免疫反應性腫瘤。從我們的數據庫中，患者的特徵是Pd-L1=0，Pd-L1>1%或Pd-L1未知。作為對比，在導致FDA批准PD-L1的抑制劑阿特唑珠單抗作為二線加治療非小細胞肺癌患者的3期OAK試驗中，超過初始RECIST進展並繼續使用阿特唑單抗治療的患者(n=168)的平均受益時間約為7周。因此，在非小細胞肺癌患者中加入托米夫瑟替布後觀察到的益處幾乎是歷史對照患者的三倍。此外，當針對另一種免疫抑制檢查點蛋白TIGIT的Vibostolimab加入到服用Pembrolizumab的患者的Pembrolizumab中時，觀察到9周的MPFS。然而，由於托米夫瑟替布沒有在與這些藥物進行的面對面臨牀試驗中進行研究，因此由於研究方案、條件和患者羣體的不同，這些數據可能無法直接進行比較。

圖11.游泳者的曲線圖顯示了托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療非小細胞肺癌的時間長度。

Tomivosertib在P2A試驗中的活性的一個重要方面是，它被證明有能力改變在添加Tomivosertib之前已經在進行抗PD-(L)1治療的患者的腫瘤生長軌跡。如下面的圖12所示，大多數患者在加入托米夫瑟替布後目標腫瘤病變要麼穩定下來，要麼消退，17名患者中有9名(53%)經歷了至少6個月的PFS延長，這通常被認為是有臨牀意義的。

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圖12：蜘蛛圖顯示了在托米夫瑟替布加入抗PD(L)1單藥治療後靶腫瘤病變的軌跡。

如下面的圖13所示，我們的一位NSCLC患者在我們的P2A試驗中經歷了大約80周的確認PR，試驗結束前。這位患者在試驗結束後繼續接受託米夫瑟替布和培布羅利單抗的聯合治療，試驗結束後，根據研究人員發起的同情使用方案，患者隨後經歷了確認的CR，這意味着在總共大約24個月的聯合治療後，兩次掃描證實完全緩解。本患者PD-L1>50%。

圖13：在聯合治療兩年後，托米夫瑟替布和培布羅利單抗聯合治療完全緩解的患者的腫瘤軌跡。

在我們的2a期試驗中，已知有腫瘤表達生物標記物PD-L1的患者比已知有腫瘤無PD-L1表達的患者顯示出優先的治療反應。為了評估PD-L1狀態對非小細胞肺癌患者抗PD-(L)1治療敏感性的影響，我們對PD-L1陽性患者和PD-L1陰性患者進行了卡普蘭-邁耶(KM)後分析。17名患者中有14名患者的PD-L1狀態可用。KM分析顯示，PD-L1陽性患者在加入

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Tomivosertib與PD-L1陰性患者的比較(見下圖14)。我們認為這種相關性與托米奧司替逆轉T細胞耗竭和重新激活免疫系統的機制是一致的，我們將PD-L1陰性患者排除在我們的2b期KickStart試驗之外。與PD-L1狀態對Tomivosertib治療的影響不同，在Atezolizumab單一療法的OAK研究的超越進展隊列中，PD-L1狀態與療效無關，這表明在我們的2b期KickStart試驗中，排除PD-L1陰性患者可能會與安慰劑+培溴利珠單抗相比，顯著增強Tomivosertib+Pembrolizumab組的療效。

圖14：在我們的P2A試驗中，顯示PD-L1陽性和PD-L1陰性患者之間差異的Kaplan Meier曲線。

KickStart-評估PD-L1的隨機2b期試驗≥50%

我們目前正在招募轉移性非小細胞肺癌患者參加KickStart，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨牀試驗，如下圖15所示。我們正在進行這項試驗，以評估在一線培溴利珠單抗治療PD-L1≥為50%的非小細胞肺癌患者的基礎上加用托米夫瑟替的療效和安全性。在KickStart試驗中，沒有接受過轉移性非小細胞肺癌治療的患者，包括沒有接受過抗PD-(L)1治療的患者，將被隨機以1：1的比例接受託米夫瑟替布加培溴利珠單抗或安慰劑加培布羅利單抗。此前，我們還登記了一線擴展隊列，治療在培溴利珠單抗治療和維持隊列中取得進展的患者，治療PD-L1>1%的患者，這些患者在完成基於鉑的一線治療階段(4-6個週期)後立即開始使用培布羅利單抗聯合鉑類化療對進行一線治療，而沒有疾病進展。我們停止了對一線擴展隊列的登記，部分是因為我們相信，使用單一免疫療法藥物(如培溴利珠單抗)的一線治療在未來將會減少，再加上加入該隊列的速度比預期的慢。招募速度慢於預期，部分原因是醫生不願在患者最初進展到繼續使用培溴利珠單抗治療的對照組後暴露患者，部分原因是新冠肺炎對臨牀站點操作的影響。此外，由於臨牀站點的人員配備問題導致的登記速度慢於預期，來自其他試驗的競爭，以及患者不願在完成化療後立即登記參加臨牀試驗，我們停止了對維持隊列的登記。

入學挑戰在PD-L1≥50%的隊列中持續存在，我們最近將預期的背線數據更新到2023年下半年。我們認為，導致登記緩慢的因素包括新冠肺炎對現場操作的影響，以及化療與培布羅單抗作為一線治療的使用超出預期，特別是在某些可能並不總是在開始治療之前評估PD-L1狀態的地點。我們已經採取了幾項措施來緩解這些因素，包括增加招募和患者識別活動，優化地點的數量，並繼續強調PD-L1測試的重要性，以選擇最佳一線治療，特別是對於PD-L1≥為50%的患者，他們可能不會面臨化療的挑戰。我們相信，這些努力與我們的患者和醫生外展活動相結合，將增加註冊人數。

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我們計劃招募大約60名患者參加KickStart試驗，主要終點是PFS。此外，OS和ORR將被評估為次要端點。如果我們從這項2b期臨牀試驗中獲得積極的結果，我們計劃在這項試驗之後進行後續的3期註冊試驗。

圖15：非小細胞肺癌一線治療適應症中正在進行的KickStart P2b試驗示意圖。

SU2C乳腺癌試驗

在麥吉爾大學Nahum Sonenberg博士領導的一項研究中，Tomivosertib還在轉移性乳腺癌合併化療的2a期單臂臨牀試驗中進行了測試。我們為這項試驗提供了托米索瑟替布膠囊，所有其他費用都是通過加拿大抗癌協會(SU2C)的贈款全額資助的。該組織最初計劃招募多達40名轉移性乳腺癌患者，這些患者獲得批准和可用的治療方法在控制癌症方面無效。Tomivosertib與紫杉醇或NaB-紫杉醇聯合使用。這項試驗的主要目的是評估托米夫瑟替作為單一療法和與紫杉醇聯合使用的安全性和耐受性，並評估作為托米索治療生物活性指標的藥效學效應。該小組選擇只招募19名患者，調查人員認為這將足以報告積極的藥效學數據。

Tomivosertib在實體腫瘤中的額外探索性試驗

在我們的CPI-A和KickStart試驗之前，Tomivosertib在幾個額外的2a期試驗中進行了評估。2019年，我們通過與輝瑞和默克KGaA的臨牀試驗合作和供應協議，完成了PD-L1抑制劑Avelumab在微衞星穩定型結直腸癌(MSS CRC)患者中的聯合試驗。多發性硬化症結直腸癌對免疫學藥物一般無反應。我們在這項試驗中招募了55名患者，其中包括最初的10名患者，其中托米夫瑟替聯合Avelumab的標準護理劑量，15名最初接受Tomivosertib作為單一治療的患者，並被允許交叉使用Tomivosertib和Avelumab的組合，以及30名接受Tomivosertib和Avelumab組合的患者。托米夫瑟替布與阿維盧單抗聯合應用的耐受性良好，劑量為200 mg，每日2次，禁食，作為RP2D。我們觀察到一例確診的PR，在這一典型的免疫難治患者羣體中，25%的患者繼續研究超過12周。然而，基於Tomivosertib的作用機制，我們選擇將Tomivosertib的未來開發重點放在更具免疫反應性的癌症上。在這項試驗之前，我們招募了16名患者參加抗去勢前列腺癌(CRPC)的單一治療試驗。在這項CRPC試驗中，我們沒有觀察到PR或CRS，16名患者中有7名(44%)出現了SD。由於活性有限，我們停止了這項試驗，並將重點放在結合檢查點抑制劑的進一步開發上。

佐替芬--一種高效、選擇性的eIF4A解旋酶抑制劑

佐他芬概述

我們在臨牀開發中的第二個候選產品佐替芬是eIF4A的小分子抑制劑，eIF4F複合體的一個亞單位，調節細胞增殖蛋白的翻譯，這可能是致癌的驅動因素

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在癌症中。EIF4A是一種解旋酶，負責解開SELECT mRNA 5‘端非編碼區中的複雜mRNA二級結構，允許有效的核糖體結合，並隨後將mRNA翻譯成重要的蛋白質。佐替芬旨在下調多種癌蛋白，其中幾種癌蛋白上調是特徵良好的反饋途徑的一部分，導致對特定靶向治療的耐藥。我們的臨牀前實驗表明，佐他芬既可以作為單一藥物發揮作用，也可以與幾種靶向治療相結合來防止耐藥性，包括用於幾種乳腺癌腫瘤類型和KRAS突變的NSCLC等重要適應症。我們目前正在實體瘤患者的1/2期臨牀試驗中評估佐替芬。我們目前正在評估生物標記物陽性患者的多個開放標籤擴展隊列中的患者，這些患者的腫瘤由多種蛋白驅動，在我們的臨牀前研究中顯示佐替芬下調了這些蛋白的表達。到目前為止，我們已經報告了包括ER+乳腺癌患者在內的四個隊列的初步數據，這些數據表明佐他芬似乎是安全的，耐受性良好，並顯示出活性信號，包括在接受大量預處理的ER+乳腺癌患者中的部分反應。我們預計將報告來自ER+乳腺癌隊列之一的更多數據，該隊列在2023年上半年從7名患者擴大到18名患者。此外，根據到目前為止產生的安全結果和目標參與數據，我們已經恢復了劑量升級。試驗劑量遞增部分的數據預計將在2023年下半年公佈。

市場機遇

國家癌症研究所估計，2022年美國發生了超過28.7萬例浸潤性乳腺癌和超過23.7萬例肺癌新病例。ER+乳腺癌約佔所有乳腺癌的60%或更多，非小細胞肺癌是最常見的肺癌亞型，佔所有肺癌診斷的82%。據估計，KRAS突變肺癌約佔非小細胞肺癌的25%。在轉移性ER+乳腺癌中，目前患者通常使用雌激素受體(ER)和CDK4/6的抑制劑進行治療，但大多數患者最終都會進步。因此，有必要改進治療方法。在KRAS突變肺癌中，針對KRAS G12C突變亞型的選擇性抑制劑，已有兩種藥物獲得FDA批准，但出現了耐藥性，該藥物對其他KRAS突變亞型如G12A、G12D或G12V無效。

我們目前正在關注佐他芬在ER+轉移性乳腺癌中的研究進展。根據我們的臨牀前研究，我們認為佐替芬與ER抑制劑(如fulvestrant)的組合可能能夠治療ER+乳腺癌患者，在美國每年約有4.2萬名患者。fulvestrant是一種仿製藥，由包括阿斯利康在內的幾家公司銷售，後者以Faslodex的品牌銷售，用於治療乳腺癌。此外，我們認為佐替芬、富維斯特朗和CDK4/6抑制劑的三重組合可能會提供更好的活性。目前市場上銷售的CDK4/6抑制劑包括阿貝西利(Verenzio)、Palbociclib(Ibrance)和核糖核酸庫(KISQALI)。我們還認為佐他芬在乳腺癌的其他亞羣中也是活躍的，包括FGFR+和HER2+亞羣。FGFR2和HER2是RTK，是推動癌症的重要蛋白質。目前市場上有多種RTK的抑制劑，如HER2、EGFR和FGFR的抑制劑。然而，通過突變或上調RTK和/或下游效應蛋白的產生來對單個RTK抑制劑產生緊急耐藥性仍然是一個挑戰。基於臨牀前數據，佐塔替芬對某些ER+乳腺癌具有單一藥物活性，這些乳腺癌也存在HER2或FGFR突變，我們估計總共約有17,000名患者。

在NSCLC中，我們計劃開發Zotatifin KRAS突變NSCLC作為單一藥物或與靶向藥物聯合使用，如那些抑制KRAS G12C的藥物。大約25%的NSCLC患者會發生KRAS激活突變，可用於治療這些患者的藥物有限。KRAS有多種激活突變亞型，包括G12A、G12C、G12D和G12V，我們估計美國有2.8萬名KRAS突變的NSCLC患者。

佐替芬的發明概述--將天然產物作為設計的持久化學努力

元素

導致佐他芬被確定為臨牀候選藥物的發現過程始於在西維斯特和洛格拉姆A(“ROC A”)中發現的一個核心藥效團，這兩種天然產品顯示出有趣的生物活性，但缺乏某些類似藥物的特性。我們對現有信息進行了複雜和全面的計算分析，包括與eIF4A和RNA結合的ROC A的晶體結構。此外，我們使用突變分析來確定eIF4A中結合所需的關鍵氨基酸，以及我們早期程序化合物之間的結構-活性關係，以確定某些特定的優先取向。

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核心藥效團上的取代基。這些見解使我們能夠進行有效的過程，從而將合成和測試限制在與eIF4A保持強烈親和力的高機會的化合物上。這使我們能夠將我們的資源集中在一個持久的發現計劃上，該計劃賦予成熟的程序化合物類似藥物的特性。

佐替芬的作用機制：一丸中下調多種致病蛋白

EIF4A是eIF4F複合體的一個催化亞單位，它調節細胞增殖蛋白的翻譯，而細胞增殖蛋白可能是癌症的致癌驅動因素。EIF4A是一種解旋酶，負責解開SELECT基因5‘非編碼區中的複雜二級結構。這種解離是一個調節控制步驟，導致重要蛋白質的有效產生，使正常細胞能夠對生長信號做出反應，並在腫瘤細胞中上調。

如下圖16所示，eIF4A位於兩條重要的細胞生長和增殖途徑PI3K-AKT和RAS-MEK途徑交匯處的中心節點，以激活選擇信使mRNA到蛋白質的翻譯，而蛋白質是關鍵疾病驅動過程中經常發生的罪魁禍首。EIF4A調節多種生長相關蛋白的產生，參與細胞的生長、增殖和存活。這些蛋白中的許多都是致癌的驅動因素，在癌症中經常上調。腫瘤細胞中受eIF4A控制的蛋白質包括：

(1)FDA批准了ER、HER2、FGFR和KRAS G12C等靶向治療的多種癌蛋白；

(2)目前尚無靶向治療方法的癌蛋白，如MYC和Cyclin D1；以及

(3)作為耐藥機制的靶向治療經常上調的某些蛋白，如Cyclin D1、CDK4/6、RTK和KRAS。

這些癌蛋白中的幾個可以在垂直信號通路中協同作用，推動腫瘤的生長、增殖和癌症的生存，包括某些乳腺癌和非小細胞肺癌。同時抑制一個或多個垂直信號通路和/或一組協同通路中的多個癌蛋白已被公認為一種可推廣的癌症治療方法。由於佐替芬同時調節同一垂直信號通路中的多個癌蛋白，以及一組協同作用的通路，這可能會導致單一的藥物活性。此外，通過與作用於同一途徑的另一種靶向治療相結合，佐替芬有可能增強對多個致癌驅動因素的抑制，以加深或擴大對佐替芬和補充藥物的反應。對這些靶向治療的耐藥性可以通過上調靶向蛋白以及其他也受eIF4A調控的途徑蛋白來發生。

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圖16：eIF4A是一個關鍵節點，由多個RTK和KRAS激活，控制着許多癌症驅動蛋白的產生。

如下面的圖17所示，我們發現大多數被佐替芬抑制的蛋白質在mRNA的5‘UTR中具有共同的不同的翻譯起始調控元件，這些元件是佐替芬識別的。這些共同的調控元件存在於多種導致癌症的關鍵癌蛋白的信使核糖核酸中。此外，這些蛋白中的許多在靶向治療中過度表達，導致耐藥性。重要的是，我們的臨牀前數據顯示，體外生理濃度的佐他芬抑制隻影響細胞中大約5%的mRNAs的翻譯，表明在這些濃度下，全球蛋白質合成沒有受到影響。此外，由於這些翻譯起始調控元件位於決定蛋白質合成中所含氨基酸的編碼序列之前的mRNA中，並且獨立於編碼序列，因此它們的抑制獨立於蛋白質突變變體。例如，在臨牀前研究中，佐塔替芬由於其共同的翻譯啟動調節元件而抑制多種激活突變亞型如G12C、G12V和G12D中KRAS的產生。

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圖17：佐替芬對驅動腫瘤生長和耐藥性的蛋白質具有選擇性。

佐他芬的臨牀前研究

臨牀前實驗表明，在有兩個或更多選擇致癌驅動因素的模型中，佐替芬最活躍，這些致癌驅動因素直接被佐替芬下調。此外，臨牀前模型也顯示了佐他芬與在相同垂直通路中針對特定蛋白質的藥物(如HER2、FGFR、AKT或PI3K的抑制劑)或與針對由這些通路激活的靶點(如ER和CDK4/6)的藥物聯合使用時的腫瘤生長抑制活性。目前還沒有直接針對Cyclin D1或MYC的藥物，我們相信佐他芬可能是由這些蛋白質驅動的癌症的有吸引力的候選藥物。

我們認為，佐替芬可能下調多種與特定乳腺癌腫瘤類型有關的疾病驅動蛋白，包括ER、Cyclin D1、CDK4/6 FGFR和HER2，這可能為這些腫瘤類型的患者提供重要的治療選擇。在我們的臨牀前研究中，佐塔替芬在幾種乳腺癌小鼠模型中顯示了療效。例如，在乳腺癌模型的MDA-MB-361，ER+HER2+PIK3CA突變體中，用佐替芬或CDK4/6的抑制劑Palbociclib治療，結果是相似的療效。有趣的是，同時使用佐他芬和帕波西利的聯合治療顯示出很強的聯合活性，在停止聯合給藥後，腫瘤消退持續超過40天(見下圖18)。在多種臨牀前模型中，佐塔替芬下調細胞週期蛋白D1的表達。已有研究表明，上調遊離Cyclin D1可增強對CDK4/6抑制的耐藥性，因此，我們認為佐替芬與CDK4/6抑制劑的聯合應用有可能成為ER+轉移性乳腺癌患者的一種有前途的治療選擇。

圖18：在乳腺癌的臨牀前模型中，佐他芬顯示出與帕波西利相當的單藥活性，並與帕波西利聯合應用，令人信服的腫瘤消退。

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在評估的大約100個細胞系中，佐他替芬治療導致許多具有激活KRAS突變的細胞系發生凋亡。此外，在細胞增殖和凋亡分析中，佐塔替芬與安進公司生產的KRAS G12C抑制劑AMG510或sotorasib聯合使用顯示出很強的活性，該藥最近獲得了監管部門的批准。我們認為，佐塔替芬可能通過下調Cyclin D1和某些RTK，以及抑制從頭KRAS蛋白的產生，來克服KRAS G12C抑制劑的耐藥機制。我們的臨牀前研究表明，在NCI-H1792 KRAS G12C突變型NSCLC模型中，佐他芬具有與AMG510相似的腫瘤生長抑制活性。這一臨牀前數據還表明，佐他芬和AMG510的組合導致幾乎所有受試動物的腫瘤消退(見下圖19)。在KRAS突變腫瘤的臨牀前模型中，佐塔替芬下調KRAS、Cyclin D1和幾個RTK的表達。這些蛋白的上調已被證明可以提高對KRAS抑制的抵抗力，因此，我們相信佐他芬與KRAS抑制劑的結合有可能成為KRASG12C非小細胞肺癌患者的一種有前途的治療選擇。

圖19：在KRASG12C非小細胞肺癌的臨牀前模型中，佐塔替芬顯示出與KRAS G12C抑制劑AMG510相當的單藥活性，並與AMG510聯合應用，顯著降低腫瘤消退率。

1/2期臨牀試驗觀察和計劃

我們正在對佐替芬進行1/2期臨牀試驗，用於某些實體瘤患者。我們完成了這項試驗最初計劃的劑量遞增部分，目前正在評估實體腫瘤患者中多個開放標籤擴展隊列中的患者，這些患者由我們的臨牀前研究中顯示的可被佐替芬下調的多種蛋白質驅動。試驗第一階段的主要目標包括評估安全性和選擇靜脈給藥的RP2D佐他芬(“IV”)。在試驗的第一階段劑量遞增部分，我們招募了37名患者，劑量從每週0.005毫克/公斤靜脈注射到每週0.1毫克/公斤靜脈注射，包括治療兩週後停藥一週的改進方案。在劑量遞增的過程中，我們觀察到三個DLT，包括一個2級血小板減少的DLT，它阻止了在每週0.035 mg/kg靜脈注射隊列中觀察到的整個DLT窗口內繼續治療的完成，以及兩個DLT在每週注射0.1 mg/kg靜脈注射後兩週和一週後觀察到。一名患者經歷了3級貧血的DLT，另一名患者在2級血小板減少的情況下經歷了3級胃腸道出血。根據這一數據，我們得出結論，0.1 mg/kg劑量超過了MTD。所有劑量水平的總體不良反應主要包括1級和2級噁心、嘔吐和貧血。佐他芬呈現劑量比例的藥動學暴露，半衰期相對較長，約為4天。在劑量為0.035毫克/公斤及以上時，佐他芬在人體血液中的暴露劑量與小鼠研究中導致臨牀前活動的水平相當。

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2021年6月，根據我們的1/2期臨牀試驗的1期劑量遞增部分的數據評估，我們選擇在21天週期的第1天和第8天給藥0.07 mg/kg，這是我們沒有觀察到DLT的劑量和時間表，作為RP2D。

我們在2a期適應症特定擴展隊列中啟動了對佐他芬的臨牀評估。2a期隊列的主要目標是進一步確定安全性，並在生物標記物特定的患者羣體中確定最初的療效信號。我們發起了四個擴展隊列，三個在MBC，一個在NSCLC。具體地説，我們啟動了評價佐他芬作為ER+/FGFR+MBC的單一療法、與FDA批准的ER抑制劑fulvestrant在ER+MBC中的聯合治療、與FDA批准的CDK4/6抑制劑abemaciclib在ER+/HER2-MBC中的聯合治療、以及與FDA批准的KRAS抑制劑sotorasib在KRAS G12C NSCLC中的聯合治療的隊列。我們的每個2a期擴展隊列都按照西蒙的兩階段設計進行結構設計，其中7名患者將在第一階段試驗中登記，並在進入第二階段試驗之前進行活動評估。

2022年6月，我們報告了四個正在進行的2a階段擴展隊列的中期數據。截至2022年3月4日的截止日期，中期結果顯示，佐他芬在0.07公斤/毫克劑量下總體耐受性良好，與佐他芬相關的緊急不良反應(“TEAE”)大多輕微、易於控制和可逆，包括疲勞、貧血、腹瀉、嘔吐和噁心。在接受推薦的第二階段劑量的25名患者中，沒有人出現與佐他替芬相關的3級、4級或5級TEAE。在ER+乳腺癌隊列評估佐他芬和黃腐胺(ECBF)隊列中，我們報告了7例部分緩解中的1例和7例穩定期患者中的3例，這使得患者總數從7人擴大到18人。在ER+/FGFR擴增的乳腺癌隊列中，將佐他芬作為單一療法進行評估，每七名患者中就有一名患者病情穩定，這不足以擴大隊列的規模。在KRAS G12C非小細胞肺癌隊列中評估佐他芬聯合索托拉西布，有一名患者在臨時數據截止日登記，並報告病情穩定。在ER+乳腺癌隊列中評估佐他芬、富維司瓊和阿貝西利(ECBF+A隊列)，兩名患者在中期數據截止日入選，其中一名報告部分緩解。

2023年1月，我們報告了ECBF和ECBF+A隊列的最新中期數據。截至2022年12月15日截止日期，佐他替芬繼續總體耐受性良好，ECBF隊列中有4個3級+TEAE(n=18)，ECBF+A隊列中有4個3+TEAE(n=7)。ECBF隊列中報告了1例部分緩解和1例長期穩定的患者，ECBF+A隊列中報告了2例部分緩解和1例長期穩定的患者。(見圖20)ECBF+A隊列中其餘11名患者的TOPLINE數據預計將於2023年上半年提供。此外，根據到目前為止建立的安全概況和生成的目標參與數據，我們宣佈恢復劑量升級。試驗劑量遞增部分的數據預計將在2023年下半年公佈。我們還宣佈，我們將推遲啟動先前計劃的Cyclin D1擴增ER+乳腺癌患者隊列，並將暫停登記KRAS G12C肺癌隊列，直到完成劑量升級。

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圖20：游泳者的曲線圖顯示了佐替芬加氟維斯特(ECBF隊列)和氟維斯特加阿貝西利(ECBF+A隊列)的時間長度。

*數據庫鎖定前正在進行的試驗的初步結果。數據截止日期為2022年12月15日。

如果佐替芬繼續顯示出足夠的安全性和足夠的活性信號，我們計劃繼續佐替芬的臨牀開發，可能作為與相關對照對照組的隨機試驗的組合，或者可能在2a期擴展隊列中證明適當的ORR之後進行單臂單一治療試驗。

佐他芬作為新冠肺炎的抗病毒藥物

佐替芬被設計用來抑制eIF4A依賴的選擇信使核糖核酸到蛋白質的翻譯。EIF4A需要解開包括新冠肺炎在內的冠狀病毒和其他核糖核酸病毒5‘端非編碼區的複雜二級結構，以翻譯病毒核糖核酸並複製。紐約西奈山醫院和巴黎巴斯德研究所的獨立組織評估了佐塔芬作為69種化合物之一的體外抗SARS CoV-2活性。SARS CoV-2是導致新冠肺炎的病毒。該研究的結果發表在2020年4月的《自然》雜誌上，結果表明，在所有測試的化合物中，佐他芬是最有效的抗SARS-CoV-2藥物之一。在隨後使用正常人支氣管上皮細胞進行的研究中，佐塔替芬顯示出對SARS-CoV-2以及包括MERS-CoV在內的其他冠狀病毒的有效抑制作用。此外，佐他替芬最近被測試用於對抗許多COVID分離株和其他冠狀病毒，其效力是FDA授權用於治療COVID的幾種藥物的10-100倍，這是基於在基於細胞的檢測中實現類似的病毒產量減少和保護免受病毒誘導的細胞病變效應所需的濃度。(請參見下面圖21中的圖表)。

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圖21：佐他芬抑制其他SARS-CoV-2變種的複製，其效力高於其他抗病毒藥物。

我們與加州大學舊金山分校的QBI合作，在防禦性高級研究計劃局的贊助下，進行了一項1b期臨牀試驗，將佐他芬作為一種潛在的宿主導向抗病毒療法，用於治療輕中度新冠肺炎患者。我們還利用這筆資金支持某些藥物製造活動的啟動和進一步開發皮下製劑，以更方便地給藥。我們最近完成了對輕中度新冠肺炎患者的1b期試驗。這項試驗是一項雙盲隨機劑量遞增試驗，佐塔芬在36名輕中度新冠肺炎患者的非住院患者中進行，評估三種不同劑量的佐替芬。在這項試驗中，佐他芬被發現是安全和耐受性良好的，並在幾項病毒清除評估中顯示出與安慰劑相比的有利趨勢(見下面圖22和23中的圖表)。這項試驗開始使用目前用於癌症試驗的相同的靜脈製劑，但為最後34名入選的患者改用新開發的皮下製劑。藥代動力學結果顯示，隨着時間的推移，藥物在血液中的濃度與IV製劑幾乎相同，這表明更方便的皮下製劑可用於未來的COVID或癌症試驗。截至2022年12月31日，我們已經用完了與加州大學舊金山分校達成的協議規定的500萬美元的全部允許成本。

圖22：病毒載量動力學：聯合隊列中隨時間的絕對變化(平均值+掃描電子顯微鏡)

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圖23：鼻拭子和唾液：聯合隊列中病毒載量無法檢測的時間(VLU)

EIF4E-與輝瑞的全球合作伙伴關係

2019年12月，我們簽署了輝瑞協議，根據協議，我們向輝瑞授予了我們最早階段的計劃-eIF4E抑制劑-的全球許可。EIF4E是一種癌基因，其表達在多種人類癌症中表達增加或上調，與不良預後和某些治療耐藥有關。EIF4E整合了多種重要癌基因和腫瘤抑制蛋白的信號，包括BRAF、MYC、mTOR、PI3K、AKT和PTEN，並選擇性地調節一組與MNK和eIF4A不同的靶mRNA的翻譯。這可能會擴大可能受益於選擇性翻譯調節療法的潛在患者羣體。與輝瑞公司合作，我們選擇了我們的主要開發候選者，以進入正在進行的支持IND的研究。輝瑞公司負責該計劃的進一步開發，包括提交IND和啟動一期劑量遞增臨牀試驗。有關輝瑞協議的説明，請參閲下面的“-輝瑞研究合作和eIF4E抑制劑許可協議”。

由Davide Ruggero博士進行並發表在2015年7月《細胞》雜誌上的研究表明，一小部分mRNA對eIF4E水平的降低很敏感。EIF4E敏感的mRNA編碼與腫瘤轉化、腫瘤生長刺激和抑制凋亡通路有關的蛋白質，提示eIF4E是一個有吸引力的癌症治療靶點。此外，我們認為過度表達eIF4E的腫瘤，包括頭頸部鱗狀細胞癌、淋巴瘤和乳腺癌，代表着重要的臨牀機會。

因為eIF4E的天然配體是一種高度帶電的實體，被稱為5‘帽，所以歷史上一直很難確定在細胞內抑制這種蛋白質的候選產品。利用我們專有的基於結構和基於片段的藥物設計專業知識，我們已經發明瞭幾種eIF4E的小分子抑制劑，它們與5‘帽結合在相同的位置，並與之競爭。與輝瑞聯合，我們選擇了一種主要候選產品，在臨牀前模型中顯示該候選產品是一種有效的、選擇性的eIF4E抑制劑。該候選藥物在腫瘤細胞檢測中顯示了活性，並在體內顯示了大量的抗腫瘤活性。

我們繼續與輝瑞合作，設計和分析輝瑞正在進行的臨牀前研究，並支持與輝瑞全額資助的eIF4E抑制劑全球開發活動相關的開發活動。我們將繼續評估eIF4E的主要候選產品抑制劑的開發進度，並根據需要考慮建立銷售和營銷基礎設施，以支持我們行使隨着數據的發展在美國共同推廣和分享利潤的選擇權。

我們專有的翻譯規範技術平臺

我們使用我們專有的選擇性翻譯監管技術平臺發現了我們的候選產品。我們的平臺包括我們的核糖體圖譜技術和最先進的化學設計策略。我們的核糖體圖譜技術能夠全面和定量地測量密度

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核糖體對細胞中表達的mRNA的影響可以預測翻譯的速度，因此，能夠識別在腫瘤中上調的靶點，這些靶點的產生對我們的候選產物的選擇性抑制很敏感。關於哪些信使核糖核酸的翻譯可以被我們的候選產品抑制的信息，是我們選擇臨牀研究的腫瘤類型和患者羣體過程中的重要部分。核糖體是大分子機器，負責根據信使核糖核酸中的指令合成蛋白質。這種圖譜使我們能夠評估mRNA在細胞或組織中的翻譯效率，區分基因表達的轉錄和翻譯調控，並確定治療靶點、生物標記物和藥物敏感性或耐藥性的背景。通過測量各種正常和疾病狀態下的翻譯效率，我們已經能夠確定哪些蛋白質受到翻譯調控，更重要的是，哪些蛋白質在各種疾病狀態下上調。我們整合並增強了從加州大學舊金山分校獲得許可的原始技術，並將其工業化用於我們的內部藥物發現和開發工作。這項技術的應用產生了對在多種腫瘤類型中翻譯失調的基因的專有理解，並使我們能夠確定治療幹預的特定點。

為了開發我們的候選產品，我們對藥物化學進行了一種集中的方法，結合了基於片段和基於結構的設計技術。我們還應用了我們在原子相互作用方面的專業知識，這為強有力的、高度特異的藥物靶標相互作用提供了潛力。我們識別藥物靶標的選擇性和有效抑制劑的方法，部分是基於平衡物理化學性質和高結合親和力。我們將這些藥物設計能力與外部合成化學努力相結合，以提高我們以高效和有效的方式識別有效和選擇性的候選鉛產品的能力。

製造業

我們既不擁有也不運營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產足夠數量的我們的候選產品及其組件原材料，用於我們的臨牀前開發和臨牀試驗，以及未來我們候選產品的任何商業化。我們的第三方製造商負責獲得製造我們的候選產品所需的原材料，我們相信這些原材料可以從不止一個來源獲得。更多的第三方製造商正在並將被用於填充、標籤、包裝和分銷研究藥物產品。這種方法使我們能夠維護更高效的基礎設施，同時使我們能夠將專業知識集中在開發我們的產品上。儘管我們相信我們有多個潛在的潛在來源來生產我們的候選產品和相關的原材料，但我們目前依賴於單一製造商，包括Curia Global(前AMRI)、Catalent和Corden，以獲得Tomivosertib和Zotatifin的不同方面。

商業化計劃

我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力，也沒有將產品商業化的經驗。隨着時間的推移，我們打算建立自己的商業化組織和能力，在北美銷售任何經批准的產品。我們相信，這個商業組織的規模可以是適度的，目標是相對較少的專門從事我們目標市場的腫瘤學家。在北美以外，我們可能會與製藥公司建立合作，以利用它們的商業化能力，最大限度地發揮我們候選產品的潛力。

隨着我們的候選產品在開發階段取得進展，我們的商業計劃可能會改變。臨牀數據、開發計劃的規模、我們目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們的美國、歐洲和世界其他地區的商業化戰略。

我們的協作和許可協議

輝瑞研究合作和eIF4E抑制劑許可協議

2019年12月，我們達成了輝瑞協議，研究和開發靶向eIF4E的小分子。根據輝瑞協議，我們授予輝瑞全球獨家許可，並有權

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根據我們的某些專利、技術和材料，對任何和所有適應症使用、開發、製造、商業化或以其他方式開發以eIF4E為目標的化合物或產品。根據輝瑞協議，輝瑞授予我們一項選擇權，在美國以損益分紅的安排共同出資和共同推廣單一的此類許可產品。該選項可以在第一個患者預計參加臨牀試驗之前的指定時間之前行使，該臨牀試驗旨在支持NDA以獲得上市批准。

根據輝瑞協議，Efftor負責與輝瑞合作的初步研究，輝瑞負責這一資產的所有進一步開發，包括提交IND和進行所有臨牀開發和商業化活動。輝瑞有義務以商業上合理的努力開發許可產品並尋求監管機構的批准，並在輝瑞獲得監管批准的情況下將許可產品在美國和其他某些國家/地區商業化。如果我們行使聯合資助和聯合推廣選項，聯合指導委員會將監督聯合開發產品的開發計劃和預算，我們將負責向醫療保健提供者進行部分產品營銷演示。

根據輝瑞協議，我們從輝瑞收到了一筆1500萬美元的一次性、不可退還、不可貸記的預付款。輝瑞有義務向我們報銷進行研究所產生的費用，最高限額為兩位數的百萬美元。一旦達到特定的早期開發和監管里程碑，輝瑞將有義務向我們支付總計高達8000萬美元的費用。對於其他非早期開發里程碑，輝瑞對我們的付款義務取決於我們是否行使了共同出資和共同推廣選擇權：1)如果我們不行使選擇權，非早期開發付款總額可能高達1.65億美元；2)如果我們行使選擇權，非早期開發付款總額可能高達7000萬美元。在達到指定的銷售里程碑後，輝瑞還有義務支付總計高達2.35億美元的階梯式里程碑付款。在逐個產品的基礎上，輝瑞還將被要求為每種授權產品的年淨銷售額向我們支付高達個位數百分比的版税。如果我們行使我們的聯合促銷和聯合資助選項，版税支付將不包括在美國的銷售，我們將與輝瑞分享在美國銷售相關授權產品的利潤。

除非提前終止，否則輝瑞協議將繼續有效，直到輝瑞的所有付款義務到期。除了在美國，如果我們行使我們的聯合資助和聯合促銷選擇權，在為給定國家/地區的任何許可產品支付版税的義務到期並支付所有到期金額後，輝瑞在該國家/地區對該許可產品的許可將變為全額、永久、不可撤銷和免版税。為方便起見，輝瑞可在書面通知後終止與輝瑞的協議。如果另一方無爭議的實質性違約在規定的期限內沒有得到糾正，或者在另一方因與破產有關的事件而在規定的期限內沒有解除通知時，任何一方都可以終止輝瑞協議。

與加州大學舊金山分校簽訂獨家許可協議

2013年5月，我們與加州大學舊金山分校簽訂了一項協議，向我們提供了加州大學舊金山分校與最初在加州大學舊金山分校開發的翻譯仿形實驗室技術相關的若干發明的獨家專利權(“加州大學舊金山分校翻譯特徵專利權”)，包括我們與加州大學分校共同擁有的某些專利權。根據協議，我們被允許研究、開發、製造和銷售我們利用加州大學舊金山分校翻譯簡檔專利權發現和開發的產品，我們稱為許可產品，並使用某些利用加州大學舊金山分校翻譯簡檔專利權的許可工藝，以及對此類許可產品和工藝進行再許可。我們的排他性受加州大學舊金山分校保留的某些研究權利的約束，並受美國政府的權利(如果有的話)的約束，如《美國法典》第35編第200-212節所述。根據這項法律，美國政府可能已經獲得了非排他性的、不可轉讓的、已付清的許可證，可以在世界各地實踐或已經為美國政府或代表美國政府實踐加州大學舊金山分校翻譯概況專利權中描述的發明。在某些條件下，我們有權就獲得許可的加州大學舊金山分校翻譯簡檔專利權提起具有潛在商業意義的專利侵權索賠。

根據協議，我們須作出商業上合理的努力，以在指定時間內達到與特許產品有關的若干指定發展、監管及商業里程碑。考慮到根據協議授予我們的權利，我們向加州大學舊金山分校支付了50,000美元的一次性許可證發行費現金。2021年7月，我們簽署了一項許可協議修正案，以確認

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根據許可協議，在合併完成後，我們向UCSF一次性支付了約100萬美元的現金。我們還被要求在許可產品的某些臨牀和監管里程碑完成後向UCSF支付現金里程碑付款。

到目前為止，我們已經向加州大學舊金山分校支付了總計40,000美元的現金里程碑付款。剩餘的潛在里程碑付款總額約為375,000美元。此外，我們已同意向UCSF支付不到1%的特許權使用費，這是我們或我們的附屬公司銷售的前兩個許可產品的淨銷售額，每年最低支付15,000美元的特許權使用費(可抵免最低付款當年應支付的特許權使用費)，並在某些情況下進行其他調整。我們對每項許可產品或服務的版税義務持續到涵蓋適用許可產品或服務的最後一項許可專利到期，即2034年2月，沒有任何專利期調整或延長。

如果我們未能履行或違反協議的任何實質性條款，並且未能在收到加州大學舊金山分校通知的60天內或在我們資不抵債的情況下糾正此類不履行或違規行為，UCSF可以終止協議。我們目前遵守了協議的所有實質性條款。

我們可以在向加州大學舊金山分校發出60天的書面通知後終止協議，並可以通過向加州大學舊金山分校發出書面通知，逐個權利要求、逐個專利和逐個國家終止加州大學舊金山分校的翻譯概況專利權。如果不提前終止，該協議將持續到加州大學舊金山分校翻譯概況專利權中包括的最長壽命專利權的到期日。2016年5月，根據加州大學舊金山分校許可協議的條款，我們提供了通知，表示我們選擇終止支付與專利申請有關的專利訴訟費用的義務，該專利申請聲稱通過抑制PRPS-2治療癌症的方法，從而放棄我們對任何未來產品的權利，如果未來產品將侵犯放棄的權利主張的話。在我們做出這一選擇的時候，我們還不知道Efftor或UCSF中沒有這樣的產品。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們擁有與我們的主要候選產品Tomivosertib相關的已頒發專利和專利申請。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交針對我們的專有技術、發明、改進和候選產品的專利申請，這些專利對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新以及許可內機會來發展、加強和保持我們在免疫腫瘤學和eIF4A抑制劑靶向治療領域的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可用)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們的能力：(1)為我們的技術、發明和改進獲得並保持專利和其他專有保護；(2)對我們的商業祕密保密；(3)獲得並維護使用第三方擁有的知識產權的許可證；(4)捍衞和執行我們的專有權，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及(5)在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。

截至2023年2月1日，我們獲得許可、擁有和共同擁有的專利組合針對MNK抑制劑(包括Tomivosertib)、eIF4A mRNA解旋酶抑制劑(包括佐替芬)和我們專有的選擇性翻譯調控平臺的各種應用，以及我們的某些專有技術、發明、改進或其他候選產品。我們還擁有和/或許可與我們的候選產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和技術。

具體地説，我們的專利組合包括以下系列：

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對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算在可能的情況下尋求專利保護，涵蓋成分、使用方法、劑量和配方。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。

已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期以及專利在獲得專利的國家的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供自最早有效申請日期起20年的排他性權利。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限，這稱為專利期限延長。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申請之日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於免疫腫瘤學領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能

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削弱我們保護我們的技術或產品候選產品以及執行我們許可的專利權的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能保證我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或產品製造方面將是商業上有用的。

此外，即使我們許可的已頒發專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將候選產品商業化並實踐我們的專有技術。我們授權的專利和將來可能發佈的專利可能會受到挑戰、失效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在我們擁有的或僅在許可範圍內的任何已頒發專利下授予的權利範圍內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的協作者，都比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。因此，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療批准和獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功，從而使我們的治療方法過時或沒有競爭力。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。我們還面臨着來自這些公司的競爭，在尋找任何未來的潛在合作伙伴來合作我們的候選產品方面。如果我們的競爭對手開發和商業化更有效、更安全、毒性更低的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制, 比我們的同類產品更方便或更便宜。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的功效、安全性、便利性、價格、仿製藥和其他競爭的水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的任何候選產品在非小細胞肺癌或乳腺癌等腫瘤學適應症上獲得批准，它們將與小分子療法、生物製劑、細胞療法和傳統化療或任何此類方法的組合展開競爭。關於托米夫瑟替，我們知道AUM生物科學公司正在開發一種用於實體腫瘤的MNK抑制劑AUM001。此外，FDA批准的PD-1或PD-L1抑制劑的幾種新組合正在NSCLC中開發。這些藥物包括百時美施貴寶公司、吉利德科學公司、葛蘭素史克公司、默克公司、諾華製藥公司和羅氏公司生產的抗TIGIT和抗LAG3藥物。關於佐替芬，我們知道PIC治療公司正在開發針對

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真核翻譯起始因子(EIFs)。此外，目前有幾種治療ER+乳腺癌的上市藥物和候選產品可能與佐替芬競爭，包括阿斯利康銷售的fulvestrant、Menarini銷售的elacestrant、阿斯利康和羅氏公司開發的AKT抑制劑、Arvinas公司、阿斯利康、禮來、衞材股份有限公司、羅氏公司和Zentaris製藥公司開發的口服SERDS等。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交審查並得到監管機構的批准。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。我們與任何第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望對我們的產品和候選產品進行研究或尋求批准的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例對藥物進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前開發階段通常包括藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估該分子在動物身上的毒性的研究，這支持隨後的臨牀測試。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為

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工業在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗，如對生殖和致癌影響的動物試驗，可能會繼續進行。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。出於安全考慮或不符合規定，FDA也可以在研究之前或研究期間的任何時候強制實施臨牀暫停。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

根據GCP，臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下向人類受試者服用研究產品，合格的調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是根據詳細説明研究目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準、用於監測受試者安全性的參數和待評估的有效性標準的方案進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。在IND處於活動狀態且獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，以及必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物對人類有重大風險、動物試驗或體外試驗結果表明對人類有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，任何臨牀重要的嚴重可疑不良反應發生率增加。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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在某些情況下，FDA可能要求，或者贊助商可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的4期研究可能在最初的市場批准之後進行，並可能用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得更多經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

此外，在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受備案之前，在提交後的第一個60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》指南，FDA的目標是自申請之日起10個月內完成對一種新分子實體藥物的NDA的標準審查。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和

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設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

在FDA對NDA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可出具批准函或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(“REMS”)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

此外，《兒科研究公平法》要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，申請可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀顯著終點表現出比現有療法有實質性改善，例如早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療指定。

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臨牀發展。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA有資格獲得優先審查。對於新的分子實體NDA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日期的六個月內對營銷申請採取行動。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的中間臨牀終點、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的中間臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的驗證性臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性研究，或者如果此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的約束。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或狀況的藥物指定為孤兒，這種疾病或狀況通常被定義為以下兩種情況之一的疾病或狀況：(I)在美國的患者人數少於20萬人，或(Ii)在美國的患者人數超過20萬人，並且無法合理預期在美國開發和提供藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或疾病的特定有效成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，以在自批准之日起七年內銷售相同疾病或疾病的相同藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，可能不會獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

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審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

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此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

營銷排他性

根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條(“505(B)(2)NDA”)提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或NDA(“505(B)(2)NDA”)，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症，如果申請人不擁有或沒有合法參照權查閲批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

FDCA還為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充，如果申請者進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

其他醫療保健法律法規

像我們這樣的製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。這樣的監管可能會限制我們研究、開發以及最終銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用以及虛假索賠法律，如聯邦反回扣法規和聯邦民事虛假索賠法案，以及處理藥品定價和藥品製造商向醫生和其他醫療保健提供者進行的付款和其他價值轉移的透明度法律和法規，如聯邦醫生支付陽光法案。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務，以解決違規指控，被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及監禁。

承保範圍、定價和報銷

任何經批准的藥品的銷售在一定程度上取決於該產品將在多大程度上由第三方付款人承保，如聯邦、州和外國政府的醫療保健計劃、商業

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保險和託管醫療機構，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和相關製藥公司服務的承保和報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們可能在一個或多個司法管轄區獲得上市批准的任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

此外，作為參與某些美國聯邦醫療保健計劃並將產品納入其中的條件，例如聯邦醫療保險和聯邦醫療補助，我們可能會受到聯邦法律和法規的約束，這些聯邦法律和法規要求製藥商計算並向政府報告某些價格報告指標，如聯邦醫療補助平均製造商價格(AMP)和最佳價格、聯邦醫療保險平均銷售價格、340B上限價格和向退伍軍人事務部報告的非聯邦AMP，以及關於聯邦醫療補助，就醫療補助受益人使用製造商的產品支付法定回扣。

遵守這些法律和法規將需要大量資源，並可能對我們的收入產生實質性的不利影響。

醫療改革

此外，如前所述，美國醫療保健行業和其他地方的主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。例如，在美國，ACA於2010年3月頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含了一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。作為另一個例子，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修訂，包括要求從2022年1月1日起，所有聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品製造商向聯邦政府報告產品的平均銷售價格，並通過民事罰款強制執行。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改，包括2021年美國救援計劃法案，該法案將取消藥品製造商根據醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)欠下的回扣金額的法定上限，目前，涵蓋的門診藥物的回扣金額上限為AMP的100%。

此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥物的製造商

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在與聯邦醫療保險的價格談判中(從2026年開始)，價格可以協商，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年)；並用新的折扣計劃取代D部分的承保缺口折扣計劃(從2025年開始)。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定預計將導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。

政府也有可能採取行動應對新冠肺炎疫情。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能影響聯邦和州政府以及其他第三方付款人為醫療產品和服務支付的金額。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國的法律規範着個人信息的收集、使用、披露和保護。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

人力資本

截至2023年2月28日，我們有15名全職員工，沒有兼職員工。在這些員工中，3人擁有博士或醫學博士學位，8人從事研發工作。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住和激勵我們的管理團隊以及我們的臨牀、科學和其他員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵員工，以便使我們的利益和股東的利益與我們的員工和顧問的利益保持一致。

企業信息

我們於2020年10月2日根據特拉華州法律成立，名稱為Locust Walk Acquisition Corp(“LWAC”)。效應器治療公司於2012年5月1日根據特拉華州的法律註冊成立。2021年8月25日，我們完成了一項合併，根據這項合併，Locust Walk Acquisition Corp.的一家全資子公司與Efftor Treateutics Operations，Inc.(前身為Efftor Treateutics，Inc.)合併。(“舊效應者”)，效應器治療運營公司成為我們的全資子公司(“業務合併”)。合併完成後，我們更名為Efftor Treateutics，Inc.我們的公司總部目前位於加利福尼亞州索拉納海灘B套房142North Cedros142North Cedros，郵編：92075，電話號碼是(858)925-8215。

除文意另有所指外，本節中提及的“我們”、“我們”、“我們”或“效應者”均指效應者治療公司在業務合併完成之前的業務，這是我們在業務合併完成後的業務。

可用信息

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我們的互聯網地址是www.ffector.com。我們的投資者關係網站位於https://investors.effector.com/.我們在向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或提交此類材料後，在我們的投資者關係網站上的“美國證券交易委員會備案”項下，免費提供我們的年度Form 10-K報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、董事和高級管理人員第16條報告以及對這些報告的任何修訂。它們也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上免費獲得。

我們使用我們的投資者關係網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。

第1A項。風險因素。

在對我們的普通股或認股權證進行投資之前，您應仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”。我們不能向您保證以下風險因素中討論的任何事件都不會發生。這些風險可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股或認股權證的交易價格可能會下降。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營或財務狀況。 在本節中，我們首先概述我們面臨的主要風險和不確定性，然後提供全套風險因素並對其進行更詳細的討論。

風險因素摘要

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與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會從產品銷售中獲得任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2012年開始運營。到目前為止，我們主要專注於籌集資金，確定潛在的候選產品，建立我們的知識產權組合，進行臨牀前研究和臨牀試驗，與第三方就我們的候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些業務提供一般和行政支持。我們基於我們的技術平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發或獲得監管部門對任何具有商業價值的產品的批准。此外，我們在臨牀開發中只有兩種候選產品，托米夫瑟替和佐他芬。我們尚未證明有能力成功完成關鍵臨牀試驗、獲得監管批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像它們所能做到的那樣準確。

除了我們與輝瑞公司的研究合作和許可協議(“輝瑞協議”)產生的收入外，我們自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們沒有任何產品被批准銷售，自成立以來也沒有產生任何產品收入。如果我們不能為我們的候選產品成功開發並獲得必要的批准，我們可能永遠不會從產品銷售中獲得任何收入。截至2021年12月31日的年度，我們的淨收益為1580萬美元，截至2022年12月31日的年度，我們的淨虧損為2270萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.436億美元。我們幾乎所有的運營虧損都來自與我們的候選產品和開發計劃的研究和開發相關的費用，以及與我們的運營相關的一般和行政成本。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將出現虧損，隨着我們繼續開發、尋求監管部門對任何已批准的候選產品進行批准並可能將其商業化，這些虧損將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法

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準確地預測增加費用的時間或金額，或者我們是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會對我們公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使我們的候選產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，如果在需要時未能以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

候選藥品的開發是資本密集型的。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們進行正在進行的和計劃的臨牀試驗並尋求監管部門對托米夫瑟替和佐他芬的批准的情況下。此外，儘管輝瑞目前負責我們的eIF4E計劃的開發，但如果我們根據輝瑞協議的條款行使共同資助和共同推廣該計劃的選擇權，我們將產生額外的費用。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠為2024年第一季度的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

2022年1月，我們與林肯公園資本基金有限責任公司(“林肯公園”)簽訂了股權購買協議(“購買協議”)，規定在購買協議的36個月期限內，根據某些條件，我們將向林肯公園出售最多5,000萬美元的普通股，截至2022年12月31日，我們已出售了310萬美元的普通股。然而，截至本報告日期，我們無法根據購買協議出售更多股份，因為我們的股票交易價格低於每股1.00美元，這是我們可以向林肯公園出售股票的最低價格。

於2022年9月，吾等與Cantor Fitzgerald&Co(“Cantor”)訂立受控股權發售銷售協議(“銷售協議”)，根據該協議，吾等可根據吾等的S-3表格登記聲明(“ATM發售計劃”)不時出售總值高達1,500,000美元的普通股。在截至2022年12月31日的一年中，我們總共出售了478,964股普通股，總收益為30萬美元。不能保證銷售代理將根據當時的市場條件或我們認為合適的數量或價格成功完成未來的銷售。此外，根據美國證券交易委員會的現行規定，截至提交本年度報告10-K表格時，我們的公眾持股量少於7,500萬美元，根據美國證券交易委員會的規定，只要我們的公眾持股量仍然低於7,500萬美元，我們在任何12個月期間使用擱置登記聲明通過首次公開發行證券籌集的資金不得超過我們公眾持有量的三分之一，這被稱為嬰兒擱置規則。截至2023年2月28日，我們的公開流通股約為1,720萬美元，基於非關聯公司持有的34,520,253股已發行普通股，價格為每股0.4982美元，這是我們的普通股在2023年2月28日最後一次在納斯達克資本市場公佈的銷售價格。由於我們的公開流通股低於7500萬美元，我們將受到嬰兒貨架規則的限制，直到我們的公開流通股

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超過7500萬美元，這意味着我們只能在任何12個月的時間內根據貨架登記聲明出售不超過三分之一的公開流通股。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

進行臨牀試驗和臨牀前研究是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和將我們的候選產品商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計在許多年內不會有商業用途的產品的銷售。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源來滿足我們的現金需求，包括潛在的額外合作、許可證和其他類似安排。我們沒有任何承諾的外部資金來源，除了根據我們的自動取款機產品計劃或林肯公園購買協議進行的潛在銷售。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。我們與牛津金融有限責任公司(“牛津LSA”)的貸款和擔保協議包括，以及任何未來的債務融資和優先股融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、製造資本

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支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

如果我們通過額外的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。

牛津LSA的條款對我們的運營和財務靈活性施加了限制。如果我們通過債務融資籌集額外資本，任何新債務的條款可能會進一步限制我們運營業務的能力。

截至2022年12月31日，我們在牛津LSA下有一筆本金為2000萬美元的未償還定期貸款。牛津大學LSA允許我們在2023年6月30日或之前實現某些臨牀開發里程碑時額外提取1,000萬美元(“B期貸款”)。由於我們先前於2023年1月宣佈的KickStart試驗中的一個隊列已經終止，我們預計到2023年6月30日無法實現臨牀開發里程碑之一，因此預計無法獲得B期貸款項下的額外1,000萬美元。定期貸款以留置權為抵押，涵蓋我們幾乎所有的個人財產、權利和資產，不包括知識產權，知識產權受負面質押的約束。牛津LSA包含了適用於我們的慣常的肯定和否定的契約和違約事件。這些肯定公約包括要求我們保持政府批准、提交某些財務報告、維持保險覆蓋範圍和保護重大知識產權的公約。負面公約包括對轉讓抵押品、招致額外債務、進行合併或收購、支付現金股息或進行其他分配、進行投資、設立留置權、出售資產和支付次級債務的任何付款的限制，每一種情況均受某些例外情況的限制。牛津法律服務協議的限制性條款可能會導致我們無法追求我們或我們的股東可能認為有益的商業機會。此外，牛津大學可以在發生它認為是牛津LSA定義的重大不利變化的任何事件時宣佈違約。由於我們的決心，我們繼續經營下去的能力存在很大的疑問, 我們已經確定，根據牛津法律服務協議，對是否可能發生重大不利變化的評估不在我們的控制範圍內，這增加了貸款可能被視為違約的風險。如果我們在牛津LSA下違約，牛津可能會加速我們所有的償還義務，並控制我們質押的資產，這可能需要我們重新談判協議中對我們不太有利的條款，或者立即停止運營。此外，如果我們被清算，牛津大學獲得償還的權利將優先於我們普通股持有人從清算中獲得任何收益的權利。牛津對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。如果我們籌集任何額外的債務融資，這些額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。

截至2022年12月31日，我們的管理層和我們的獨立註冊會計師事務所在截至2022年12月31日的財政年度和截至2022年12月31日的財政年度的財務報表中得出結論，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。

我們截至2022年12月31日的財政年度經審計的財務報表是在假設我們將作為一家持續經營的企業繼續存在的情況下編制的。陳述的持續經營基準假設我們將在可預見的未來繼續經營，並將能夠在正常業務過程中變現我們的資產和償還我們的負債，不包括任何調整，以反映我們無法作為持續經營企業繼續經營可能對資產或金額的可回收性和分類以及負債分類可能產生的未來影響。截至2022年12月31日，我們的管理層得出結論，基於預期的運營虧損和負現金流，我們是否有能力在財務報表發佈後的12個月內繼續經營下去，存在很大的疑問。我們繼續經營下去的能力取決於我們通過股權發行或債務融資籌集額外資本的能力，包括根據購買協議未來可能向林肯公園出售普通股，以及根據自動取款機發售計劃出售普通股。截至本報告日期，我們無法根據購買協議出售額外的股票，因為我們的股票交易價格低於每股1.00美元，這是我們可以向林肯公園出售股票的最低價格。

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此外，根據輝瑞協議，我們可能會收到額外的里程碑付款。然而，我們可能無法以及時或優惠的條件獲得額外的融資，如果有的話，也可能得不到任何里程碑式的付款。如果我們不能繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，並可能獲得低於這些資產在我們財務報表上的價值，很可能我們的股東可能會損失他們在我們身上的部分或全部投資。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的商業活動，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款或根本不願意提供額外的資金。

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們在很大程度上依賴於托米夫瑟替和佐替芬的成功，這兩種藥物正處於第二階段的臨牀開發。如果我們或我們的合作者無法成功開發、獲得監管機構對我們的候選產品的批准並將其商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的開發工作還處於早期階段，臨牀開發中只有兩種候選產品--托米夫瑟替布和佐他芬。在我們與輝瑞的合作下，我們另一個專注於eIF4E抑制劑的開發項目仍處於臨牀前階段。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

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上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。如果我們或我們的協作者無法開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們基於我們的技術平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭方法是否會限制我們候選產品的商業價值。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們專有的選擇性翻譯法規技術平臺識別、開發和商業化我們的候選產品的能力。此外，我們的候選產品旨在下調一些疾病驅動蛋白，任何批准的治療方法都沒有充分解決這些問題，我們認為這是由於這些靶點的位置和複雜性。雖然我們相信我們已經觀察到基於我們的技術平臺的與候選產品相關的良好的臨牀前研究和早期臨牀試驗結果，但我們還沒有、也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在獲得FDA或其他監管機構的營銷批准或將該候選產品商業化方面取得成功。任何基於我們專有的選擇性翻譯技術平臺的候選產品可能會被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或者使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。特別是，我們以eIF4F複合體及其激活酶、絲裂原活化蛋白激酶(“MAPK”)相互作用蛋白(“MNK”)的組件為靶點，同時下調多個疾病驅動蛋白的新方法可能會產生意想不到的後果，包括導致我們的候選產品無法成功開發和批准的不良事件。此外，因為我們目前所有的候選產品和開發計劃都集中在eIF4F Complex和MNK上, 與我們的一個候選產品或開發計劃有關的不利發展可能會對我們其他候選產品或開發計劃的實際或感知的成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們能否用我們的科學方法保持競爭地位。如果我們不能站在技術變革的前沿，利用我們的方法創造和開發STRI候選產品，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會使我們的方法過時，或者由於現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發而限制了我們候選產品的商業價值，從而潛在地消除了我們認為從我們的方法中獲得的藥物發現過程中的優勢。相比之下，其他試圖使用類似方法的公司的不利發展可能會對我們候選產品的實際或感知價值和潛力產生不利影響。如果發生上述任何事件，我們可能被迫推遲、修改或放棄針對一個或多個計劃的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀和臨牀前開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的任何候選產品都可能在以後的臨牀試驗中沒有有利的結果，如果有的話，或者及時獲得監管部門的批准(如果有的話)。

臨牀和臨牀前開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行或如期完成，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗，包括由於我們無法控制的因素。此外，我們可能無法滿足臨牀試驗數據讀出的預期時間框架。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。同一類別的候選產品或競爭對手候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測我們候選產品的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。尤其是，當我們

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雖然已經進行了托米夫瑟替布的某些臨牀前研究和早期臨牀試驗，但我們不知道托米索瑟替是否會像在這些先前的研究中那樣在正在進行的和未來的臨牀試驗中發揮作用。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。

由於上述原因，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成過程中的任何困難或延誤，或者任何終止或暫停，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

為了獲得FDA批准上市新藥，我們必須證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，使FDA滿意。為了滿足這些要求，我們將必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。

在我們或我們的合作者可以啟動候選產品的臨牀試驗之前，我們或他們必須向FDA或類似的外國監管機構提交臨牀前研究結果以及其他信息，包括有關候選產品的化學、製造和控制以及建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND或類似監管提交的一部分。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們或我們的合作者對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND或類似的監管提交文件啟動臨牀試驗，這可能會導致我們臨牀前開發計劃的延遲和成本增加。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗的開始或完成的任何延誤，都可能對我們的產品開發時間表和產品開發成本產生重大影響。

我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始、數據讀出和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面相關的延遲：

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臨牀試驗必須根據FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規或指南進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的道德委員會或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，我們在國外進行的臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或生產更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究和/或臨牀試驗，以證明從這些新配方獲得的結果與之前的結果一致。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間表中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模和特徵、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、我們獲得和保持患者同意的能力、醫生的患者轉介做法、在治療期間和治療後充分監測患者的能力，相互競爭的臨牀試驗以及臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新產品以及正在開發的任何候選產品。

我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。我們在確定和招募適合我們正在進行和計劃進行的臨牀試驗的疾病階段的患者以及在治療期間和治療後充分監測這類患者方面也可能遇到困難。同時尋求招募NSCLC和乳腺癌患者以及我們打算評估的其他癌症患者的大量臨牀試驗，可能會導致推遲或難以招募足夠數量的患者，特別是符合我們特定登記標準的患者，並按計劃完成試驗(如果有的話)。如果我們不能找到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程現在是，也可能繼續是昂貴的。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。我們臨牀試驗的資格標準進一步限制了可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願參加我們的試驗，包括存在針對類似患者羣體的並行臨牀試驗、可獲得批准的治療方法或由於新冠肺炎大流行，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募受試者的時間表, 對我們的候選產品進行研究並獲得監管部門批准可能會被推遲。例如，在2023年1月，我們宣佈了由於人員問題和跨臨牀站點的其他試驗的登記挑戰，這些試驗針對我們的托米夫瑟替聯合轉移性非小細胞肺癌患者的KickStart試驗的PD-L1>50%隊列和PD-L1>1%維持隊列。因此，我們已停止在PD-L1>1%的隊列中登記，並將重點放在PD-L1>50%的隊列中。我們預計2023年下半年來自PD-L1>50%隊列的背線數據。雖然我們已經採取措施減輕這些因素的影響，但不能保證這些努力會增加入學人數。此外，由於我們的臨牀試驗可能招募晚期/轉移性癌症患者，這些患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷獨立於我們的候選產品的臨牀疾病進展，這使得他們在臨牀試驗中不可評估，並需要額外的患者登記。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的受試者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的臨牀試驗適當和及時地進行，雖然我們已經簽訂了管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們不能向您保證，我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與腫瘤藥物的一般情況一樣，可能會有與使用我們的候選產品相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。當我們的候選產品單獨使用或與其他批准的藥物或研究試劑聯合使用時，可能會導致我們或

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監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。

在我們的實體腫瘤患者托米夫瑟替1期劑量遞增試驗中，使用膠囊製劑，最常見的與治療相關的不良事件(TRAE)是噁心、嘔吐、疲勞、便祕、消化不良和震顫。當劑量超過我們推薦的第二階段劑量(“RP2D”)時，我們觀察到TRAE的發生率和嚴重性更高。在我們的淋巴瘤患者托米索替布1期劑量遞增試驗中，在RP2D擴展隊列中，患者經歷的最常見的TRAE是噁心、嘔吐、高鈣血癥和疲勞。在我們的2a期聯合抗PD-(L)1藥物的試驗中，最常見的TRAE是噁心、疲勞、震顫、嘔吐、天冬氨酸轉氨酶升高和丙氨酸轉氨酶升高。這些TRAE的嚴重程度一般為1級或2級，但有2例患者的丙氨酸氨基轉移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高和皮疹均為3級。

在我們的1/2期臨牀試驗中，佐塔替芬對具有某些突變的實體腫瘤患者進行了完成的第一階段劑量遞增部分，我們觀察到了三種劑量限制毒性(DLTS)。在每週0.035 mg/kg靜脈注射隊列中觀察到的第一個DLT是一種2級血小板減少症，阻礙了整個DLT窗口內繼續治療的完成。兩週後和一週後，靜脈注射0.1 mg/kg，觀察第二次和第三次DLT。因此，0.1毫克/公斤的劑量超過了最大耐受量(“MTD”)。一名患者經歷了3級貧血的DLT，另一名患者在2級血小板減少的情況下經歷了DLT的3級胃腸道出血。所有劑量水平的總體不良反應(“不良反應”)主要包括1級和2級噁心、嘔吐和貧血。

我們可能需要根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展，或者在更大的患者羣體中，未能顯示出統計上的顯著療效。此外，監管部門可能會得出不同的結論或要求進行額外的測試，以進一步探索不利的安全發現。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案，或者當這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)時，受試者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外，我們正在進行的和計劃中的托米夫瑟替聯合程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性細胞死亡配體1(PD-L1)的抑制劑(統稱為抗PD-(L)1療法)的臨牀試驗可能會導致基於聯合療法的不良事件，這可能會對此類臨牀試驗中報告的不良事件情況產生負面影響。抗PD-(L)1治療已被證明有不良事件，包括肝臟和其他器官系統的免疫相關不良事件，這可能限制我們臨牀試驗的最大劑量，或以其他方式對我們的聯合臨牀試驗產生負面影響。接受我們候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如, 預計在我們的臨牀試驗中登記的一些患者將在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件。

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此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現任何此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一個組織，我們從未完成過關鍵的臨牀試驗，也可能無法完成我們的任何候選產品的臨牀試驗。

我們將需要成功完成我們計劃的臨牀試驗以及後期和關鍵的臨牀試驗，以便獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，將我們的候選產品推向市場。進行後期臨牀試驗和提交成功的NDA是一個複雜的過程。作為一個組織，我們以前沒有進行過任何關鍵的臨牀試驗，在準備和提交營銷申請方面經驗有限，也沒有提交過任何候選產品的保密協議或其他類似的外國監管申請。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管部門提交和批准我們的候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止我們提交NDA並將我們的候選產品商業化。

我們正在開發我們的候選產品，以便與其他療法結合使用，這將使我們面臨更多風險。

我們正在開發托米夫瑟替與一種或多種目前批准的抗PD-(L)1療法和佐替芬聯合使用，以便與ER抑制劑聯合使用，如fulvestrant、HER2抑制劑、Herceptin、KRAS G12C抑制劑和CDK4/6抑制劑abemaciclib。Fulvestrant是一種仿製藥，由包括阿斯利康在內的幾家公司銷售，阿斯利康以Faslodex的品牌銷售，用於治療乳腺癌。赫賽汀由基因泰克擁有並銷售，用於治療乳腺癌和其他癌症。兩種KRAS G12C抑制劑現已被批准用於治療非小細胞肺癌。Abemaciclib由禮來公司以Verzenio的名稱銷售，用於治療ER+/Her2-乳腺癌。因此，即使Tomivosertib或Zotatifin獲得上市批准或商業化用於聯合使用，我們也將繼續承擔FDA或類似的外國監管機構可能分別撤銷對抗PD-(L)1療法或ER、HER2或KRAS G12C抑制劑與Tomivosertib或Zotatifin聯合使用的批准，或者這些聯合治療可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發其他候選產品與其他類別的腫瘤療法結合使用，我們將面臨類似的風險。發展中的組合

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使用已獲批准的抗PD-(L)1療法或ER、HER2和KRAS G12C抑制劑的療法，如我們計劃分別對托米夫瑟替布和佐替芬所做的那樣，也使我們面臨額外的臨牀和開發相關風險，例如我們需要收集數據來證明我們可能開發的任何聯合療法中每個有效成分的安全性和有效性。此外，我們還可能評估托米夫瑟替布、佐他芬或其他候選產品與一種或多種尚未獲得FDA或類似外國監管機構批准上市的其他癌症療法的組合。我們可能無法營銷和銷售我們的候選產品，以便與任何最終無法獲得營銷批准的此類未經批准的癌症療法結合使用。

如果FDA或類似的外國監管機構沒有批准這些其他聯合用藥或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品進行聯合評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得托米索司替、佐替芬或其他候選產品的批准或將其推向市場。

此外，在我們的臨牀試驗中使用一種或多種組合藥物會增加此類臨牀試驗的成本。此外，如果與我們的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本過高，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品和特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。具體地説，我們正在開發專門針對eIF4F複合體及其激活激酶MNK的候選產品，我們正在優先開發對這些目標的抑制敏感的適應症的候選產品。例如，在完成了Tomivosertib和PD-L1抑制劑Avelumab在微衞星穩定型結直腸癌患者中的聯合試驗後，我們選擇將Tomivosertib的未來開發重點放在免疫反應性更強的癌症上。同樣，我們停止了評估托米夫瑟替在去勢耐藥前列腺癌患者中的臨牀試驗，將重點放在托米索與抗PD-(L)1治療相結合的開發上。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、背線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定試驗相關的所有數據進行全面分析後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、背線或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線和初步數據仍須接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看背線和初步數據。

我們還可能披露我們臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即一個或多個臨牀結果可能會隨着患者的變化而發生實質性變化

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登記仍在繼續，更多的患者數據可用。中期數據、背線數據或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們的總體業務。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選產品或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害，我們的業務、經營業績、前景或財務狀況可能會受到損害。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀試驗發展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化安全性、有效性、產量和生產批量，最大限度地降低成本，實現一致的質量和結果。例如，我們完成的針對輕中度新冠肺炎患者的佐他芬1b期試驗開始使用目前用於癌症試驗的相同IV配方，但在最後34名納入試驗的患者中改用新開發的皮下製劑。藥代動力學結果顯示，隨着時間的推移，藥物在血液中的濃度與IV製劑幾乎相同，這表明更方便的皮下製劑可用於未來的COVID或癌症試驗。然而，不能保證這些變化將達到我們預期的目標。這些變化以及我們未來可能對我們的候選產品進行的任何更改也可能導致這些候選產品表現不同，並影響未來臨牀試驗的結果。此類變化或相關的不利臨牀試驗結果可能會推遲額外臨牀試驗的啟動或完成，需要進行銜接研究或臨牀試驗或重複一項或多項研究或臨牀試驗，增加開發成本，推遲或阻止潛在的市場批准，並危及我們的候選產品商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們未來可能會為我們的一個或多個候選產品尋求加速批准。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的驗證性研究，以核實和描述該藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能確認該藥物的臨牀療效或未及時完成，FDA可以迅速撤回對該藥物的批准。此外，在2022年12月，, 總裁簽署了一項綜合性撥款法案，為美國政府提供資金，直至2023財年。綜合撥款法案包括《2022年食品和藥品綜合改革法案》，其中包括

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改革旨在擴大FDA對獲得加速批准的產品的監管能力，包括加強FDA對驗證性試驗進行的監督；然而，這些改革的最終影響尚不清楚。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批或接收申請，則不能保證此類申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長(如果有的話)，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥或已批准藥物的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工及其監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰復燃或新變種的出現可能會導致進一步的檢查延誤。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會為未來的某些候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定，或無法獲得或保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的產品收入(如果有的話)減少。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求孤立的產品指定；但是，我們可能永遠不會收到這樣的指定。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物用於治療罕見疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。罕見疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，開發藥物的成本無法通過在美國的銷售收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政獎勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和申請費減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

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此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證孤兒患者羣體有足夠的產品數量。如果我們或我們的合作者尋求批准比孤立指定適應症更廣泛的適應症，也可能無法獲得在美國的獨家營銷權，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，可能會失去獨家營銷權。

即使我們獲得了孤兒藥物的稱號，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症上市批准的公司。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的藥物。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

如果FDA要求我們在批准我們的任何候選產品時獲得配套診斷測試的批准，而我們沒有獲得或面臨延遲獲得FDA對診斷測試的批准，我們將無法將該候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

如果我們的任何候選產品的安全和有效使用取決於體外培養如果我們的診斷產品沒有其他商業用途，那麼FDA通常會要求在FDA批准我們的候選產品的同時，批准或批准該診斷，也就是所謂的配套診斷。根據FDA的指導，如果FDA確定伴隨診斷測試對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果伴隨診斷沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。如果商業上沒有令人滿意的配套診斷，我們可能被要求開發或獲得受監管部門批准要求的診斷。獲取或創建此類診斷程序的過程既耗時又昂貴。

伴隨診斷是與相關產品的臨牀計劃一起開發的，並作為醫學測試受到FDA和類似監管機構的監管，到目前為止，FDA通常要求癌症治療的伴隨診斷獲得上市前的批准。將伴隨診斷作為治療產品標籤的一部分的批准，將治療產品的使用限制在那些表達伴隨診斷旨在檢測到的特定基因改變的患者。如果FDA或類似的監管機構要求批准我們的任何候選產品，無論是在獲得上市批准之前還是之後，我們和/或未來的合作者在開發和獲得該候選產品的批准時可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發或獲得監管機構批准的配套診斷程序的任何延遲或失敗，都可能推遲或阻止此類候選產品的批准或繼續營銷。我們還可能在為配套診斷開發可持續、可重複和可擴展的製造流程方面遇到延誤，或者在將該流程轉移給商業合作伙伴或談判保險補償計劃方面遇到延誤，所有這些都可能阻止我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，及時或有利可圖。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃以及我們為候選產品尋求或獲得監管部門批准或將其商業化的能力可能會被推遲。

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和

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監管要求。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們已經並將會達成協議，規範我們第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

不能保證我們的任何CRO、調查人員或其他第三方會將足夠的時間和資源投入到此類試驗或研究中，或按照合同要求進行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的開發活動。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何NDA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與替代的第三方達成安排。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產我們的臨牀和臨牀前開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃開發自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀和臨牀前開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA和任何類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議或向外國監管機構提交任何類似的提交之後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP要求生產產品。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規範和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，

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他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

如果我們或第三方未能以商業上合理的條款執行我們的製造要求，並且不遵守cGMP或其他法規要求，可能會在多種方面對我們的業務造成不利影響，包括：

此外，我們與第三方製造商沒有任何長期承諾或供應協議。我們可能無法與我們的第三方製造商建立任何供應協議，或無法以可接受的條款這樣做，這增加了及時獲得足夠數量的候選產品或以可接受的成本獲得此類數量的風險。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，能夠為我們生產的製造商數量有限，特別是由於佐他替芬的高效力。我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們現有的或未來的第三方製造商不能按協議執行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。特別是，我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。此外，我們的某些候選產品和我們自己的專有方法從未在我們公司之外生產或實現，因此我們可能會遇到開發延遲的情況

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如果我們嘗試為這些候選產品或方法建立新的第三方製造安排，則計劃。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴第三方生產我們的候選產品並進行質量測試，而且我們與各種組織和學術機構合作推進我們的某些開發項目，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們依賴輝瑞協議來發現、開發和商業化eIF4E的小分子抑制劑。輝瑞可能會為了方便而單方面終止協議，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

2019年12月，我們就我們最早的階段計劃-eIF4E抑制劑-達成了輝瑞協議，輝瑞目前正在為該計劃進行IND使能研究。根據輝瑞協議，我們負責與輝瑞合作的初步研究，輝瑞負責我們eIF4E開發計劃的所有進一步開發，包括提交IND和進行所有臨牀開發和商業化活動。根據輝瑞協議的條款，輝瑞主要控制開發活動，如果我們對此類活動缺乏控制，可能會導致我們的eIF4E計劃的開發和商業化出現延遲或其他困難。與輝瑞的任何糾紛都可能導致這一計劃的開發或商業化的延遲或終止，並可能導致代價高昂的訴訟，轉移我們管理層對日常活動的注意力和資源，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，輝瑞可以終止輝瑞協議(包括為方便起見)，如果輝瑞終止輝瑞協議，我們將不再有資格根據協議獲得任何開發資金、里程碑付款、特許權使用費和其他福利。此外，輝瑞終止與輝瑞協議的任何決定都可能對公眾對我們候選產品的看法產生負面影響，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們不能就與輝瑞合作的成功提供任何保證。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能尋求加入其他合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能放棄寶貴的權利，可能無法實現此類關係的好處。

由於開發候選產品或將其商業化所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求達成其他合作、合資企業、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。這樣的協作發現努力可能不會為我們的流水線產生額外的開發或產品候選。我們的努力可能不會成功

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為我們的候選產品建立或維護此類合作可能是因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。作為任何此類安排的一部分，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可，此類安排可能會限制我們與其他潛在合作伙伴簽訂額外協議。我們不能肯定，在合作、許可或戰略交易之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。

我們或我們現有的或未來的合作伙伴可能獲得的任何針對我們的候選產品的監管批准將要求向監管機構和監督提交報告，以監控產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和GCP要求。經批准的產品及其設施的製造商將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

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發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將產品商業化和創造收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。政府還要求公司簽署同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們候選產品的商業成功，如果獲得批准，將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

我們的候選產品，如果獲得批准，可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

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如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。因此，我們需要成功地為任何已獲批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，而且未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

第三方付款人越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的價格，當有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。

在第三方付款人覆蓋範圍和新批准的產品以及作為組合添加到現有療法中的產品的報銷方面存在重大不確定性。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，承保範圍和報銷

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不同的付款人的產品可能有很大的不同。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們面臨着來自已經開發或可能開發癌症候選產品的實體的激烈競爭，包括開發新療法和技術平臺的公司。如果我們的競爭對手開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

生物技術和生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝，包括也可能建議與PD-(L)1抑制劑聯合使用的產品。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發的候選產品的適應症。特別是，腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和研究機構可能活躍在腫瘤學研究領域，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的任何候選產品在非小細胞肺癌或乳腺癌等腫瘤學適應症上獲得批准，它們將與小分子療法、生物製劑、細胞療法和傳統化療競爭。除了與針對類似適應症的其他療法競爭外，還有許多其他公司和學術機構專注於與我們的候選產品相似的靶點和/或治療相同適應症的不同科學方法。這些公司包括AUM生物科學公司、勃林格英格爾海姆公司、禮來公司、Exelixis、諾華製藥和塞爾維塔公司，它們的計劃針對的是MNK公司。擁有FDA批准的PD-1或PD-L1抑制劑的公司包括阿斯利康公司、百時美施貴寶公司、默克公司、輝瑞/默克公司、Regeneron製藥公司和羅氏集團/基因技術公司。此外，一些公司正在積極測試檢查點抑制劑與新型免疫調節劑的結合。

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這些藥物包括抗體療法、小分子抑制劑、溶瘤病毒、癌症疫苗和基於細胞的療法。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭產品方法可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

我們候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且可能規模較小或與我們的估計不同。

癌症治療是由治療路線以及治療-幼稚或以前治療狀態的患者來定義的。通常，新療法的最初批准是在較晚的生產線上，而隨後在較早的生產線上的批准可能是不可行的。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療，包括靶向治療、免疫治療、化療、激素治療、手術或這些療法的組合被證明不成功時，可以進行二線治療。二線治療通常包括額外的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。在擁有批准療法的市場上，不能保證我們的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於二線或一線療法。這可能會限制我們潛在的市場機會。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受晚期治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、公開可用的臨牀分子報告、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗或信息可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。美國、其他主要市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為我們的一些潛在目標人羣非常少，我們未來也可能無法實現盈利。

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。在內部銷售、市場營銷和分銷方面的任何失敗或延誤

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這些能力將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。如果我們獲得監管機構對我們的候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

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這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們的成功取決於我們吸引和留住高素質管理人員和其他臨牀和科學人員的能力。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住、管理和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力，我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的資深科學家和管理團隊的其他成員。這些人中的任何一人失去服務都可能延遲或阻止我們產品流水線的成功開發，啟動或完成我們的臨牀試驗和臨牀前研究，或我們候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於生物製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理、臨牀和科學人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到一些限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

截至2022年12月31日，我們有14名全職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要

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擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們與處方者、購買者、第三方付款人和患者的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健和隱私法律法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：

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確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健和隱私法律法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業實踐，包括與以股票或股票期權形式獲得補償的醫生的某些科學顧問委員會安排，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立了不可扣除的年度費用；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了公共衞生服務藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體；根據醫療補助藥品回扣計劃提高了製造商必須支付的法定最低迴扣；創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是從2021年2月15日到2021年8月15日通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年預算控制法》簽署成為法律，除其他外，減少了對醫療保險提供者的醫療保險付款，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後的立法

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該法規的修正案將一直有效到2032年，除非國會採取額外的行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停除外。此外，2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前為藥品製造商平均價格的100%。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管醫療保健和藥品供應鏈中的藥品福利經理(PBM)和其他成員的能力，這一重要決定預計將導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，ACA、這些新法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人信息的收集、使用、披露、保留和安全。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。這些法律中的每一項都受到法院和政府機構的不同解釋，造成了複雜的合規問題。如果我們不遵守適用的法律和法規，我們可能面臨政府調查和/或執法行動、罰款、民事或刑事處罰、私人訴訟或負面宣傳，這些可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。例如，如果我們在知情的情況下從承保實體獲取或披露個人可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰

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未經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》修訂的《健康保險可攜帶性和責任法案》授權或允許的方式，以及根據該法案實施的法規或適用的州法律。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。此外，我們可能會因現有或未來的合作者在開發候選產品方面的行為而承擔責任。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們目前總共擁有大約500萬美元的產品責任保險，沒有每次發生的限制。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險會讓我們承擔大量未投保的責任。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的一些保單包括財產、一般責任、就業福利責任、商務汽車、工人賠償、產品責任、惡意入侵我們的電子系統、臨牀試驗、董事和高級管理人員的僱傭做法和受託責任保險。然而，我們不知道我們是否能夠

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在適當的承保範圍內維持保險。不能保證保險承運人在索賠發生後不會尋求取消或拒絕承保。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這將對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們和我們當前或未來的任何合作伙伴將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，而任何不這樣做將導致制裁，從而對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或我們當前或未來的任何潛在合作者成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和這些合作者報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們任何潛在的未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或任何現有或潛在的合作伙伴或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可以採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。

如果發生信息技術系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷，我們的業務和運營可能會受到影響。

在正常業務過程中，我們收集、存儲、傳輸和以其他方式處理大量數據，包括但不限於專有業務信息和個人信息。儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統(包括基礎設施)以及我們當前和未來的CRO和其他承包商、顧問、第三方服務提供商和合作者的系統仍容易受到計算機病毒、網絡安全威脅(如拒絕服務攻擊、勒索軟件、供應鏈攻擊、網絡攻擊或通過互聯網進行的網絡入侵、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊)、未經授權的訪問或使用、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信和電子故障的攻擊、破壞和中斷。我們的系統還會受到內部威脅的威脅，如盜竊、誤用、未經授權的訪問或員工、供應商和其他合法訪問我們系統的第三方的其他不當或意外行為。第三方還可能試圖欺詐性地誘使我們的員工和承包商泄露敏感信息，如用户名、密碼或其他信息，或以其他方式危害我們的電子系統、網絡和/或物理設施的安全，以便訪問我們的數據。此外，由於新冠肺炎疫情，我們的員工暫時在遠程工作，這可能會帶來額外的數據安全風險。

鑑於信息技術中斷的時間、性質和範圍的不可預測性，無法保證我們或我們的第三方合作伙伴和服務提供商實施的任何安全程序和控制措施將足以防止網絡攻擊的發生。妥協的延遲通常以幾個月來衡量，但也可能是幾年，我們可能無法及時檢測到妥協。在針對目標啟動新技術之前，我們可能無法識別這些技術，並且我們可能無法預測這些技術或檢測事件、評估其嚴重性或影響、及時做出反應或適當反應或實施足夠的預防措施，從而導致潛在的數據丟失或對我們的信息技術系統造成其他損害。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。

雖然我們不認為到目前為止我們經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果安全漏洞發生並導致我們的運營中斷，或導致未經授權泄露或訪問個人身份信息或個人身份健康信息(可能違反某些隱私法)，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業機密丟失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們有戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。任何安全漏洞或其他事件，無論是實際發生的還是感知到的，都可能影響我們的聲譽，導致我們產生重大成本，包括法律費用，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們

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補救成本，或導致我們失去現有客户。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何實際或預期的中斷或安全漏洞影響我們的系統(或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的系統)，或導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理個人身份信息，或損壞我們的數據或應用程序，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反某些隱私和安全法律的行為而受到鉅額罰款、處罰或責任。我們 維護網絡責任保險；但是，此保險可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或破壞而可能導致的財務、法律、業務或聲譽損失。

我們的業務受到新冠肺炎和其他流行病引發的風險的影響。

新冠肺炎全球大流行通過影響我們的員工、患者、醫生和其他醫療保健提供者、社區和商業運營，以及美國和全球經濟和金融市場，提出並可能繼續構成巨大的公共衞生和經濟挑戰。到目前為止，我們的業務運營還沒有遇到實質性的中斷。然而，不能保證新冠肺炎和任何未來的疫情都不會對我們未來的業務產生不利影響。例如，包括新冠肺炎在內的大流行或其他公共衞生流行病可能：擾亂供應鏈以及用於我們的研究、臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品的藥品物質和成品的製造或運輸；推遲、限制或阻止我們的員工和CRO繼續進行研發活動；這可能會阻礙我們臨牀試驗的啟動和招募以及患者繼續進行臨牀試驗的能力，包括在臨牀試驗進行期間登記參加我們臨牀試驗的參與者可能感染新冠肺炎或其他流行病的風險，這可能會影響臨牀試驗的結果，包括增加可觀察到的不良事件的數量；阻礙測試、監測、數據收集和分析及其他相關活動；任何這些風險都可能推遲我們的臨牀前研究和臨牀試驗並增加我們的開發成本，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。新冠肺炎疫情和緩解措施已經並可能繼續對全球經濟狀況產生不利影響，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時籌集資金的能力。進一步, 如果新冠肺炎大流行或任何其他流行病的爆發對我們的業務和財務業績產生不利影響，它還可能具有加劇本節描述的許多其他風險的效果。

我們的業務可能會受到訴訟、政府調查和執法行動的影響。

我們目前在一個高度監管的行業的多個司法管轄區開展業務，我們可能會在美國就各種問題受到訴訟、政府調查和執法行動。或外國司法管轄區，包括但不限於知識產權、監管、產品責任、環境、舉報人、虛假聲明、隱私、反回扣、反賄賂、證券、商業、就業和其他索賠和法律程序。任何認定我們的業務或活動不符合現行法律或法規的行為都可能導致我們被處以罰款、民事和刑事處罰、公平補救措施，包括收回、禁令救濟和/或對我們的其他制裁，而任何此類發現的補救可能會對我們的業務運營產生不利影響。

法律程序、政府調查和執法行動可能既昂貴又耗時。任何此類訴訟、調查或執法行動產生的不利結果可能導致重大損害賠償、罰款、處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、醫療保健禁令、禁令救濟、產品召回、聲譽損害和我們業務做法的修改，這可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

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我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響, 包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律和削減我們業務的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的對外許可或內部許可。我們未來可能考慮的潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略夥伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們管理層投入大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能會因此次發行或其他所有權變更而受到限制。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的範圍內，未使用的損失將結轉來抵消未來的應税收入(如果有)，直到此類未使用的損失到期(儘管在2017年12月31日之後的應税年度產生的聯邦淨營業虧損(NOL)結轉將不受到期的影響)。截至2022年12月31日，我們的聯邦和加州NOL結轉金額分別約為1.816億美元和9280萬美元，聯邦和加州研發信貸結轉金額約為960萬美元，其中包括聯邦孤兒藥品税收抵免結轉金額和430萬美元。

根據守則第382節，如果我們公司所有權發生某些累積變化，我們的聯邦NOL結轉可能會受到年度限制。《所有權變更》依據

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《守則》第382條一般規定，如果一個或多個股東或持有公司股票至少5%的一組股東在三年滾動期間內的持股比例比最低持股百分比高出50個百分點以上，就會發生這種情況。類似的規則可能適用於州税法。我們還沒有正式確定我們所有權的累積變化金額，或者我們利用NOL結轉和其他税收屬性的能力因此受到的任何限制。然而，我們認為，由於所有權的變更，我們利用NOL結轉和其他税收屬性來抵消未來應納税收入或税收負債的能力可能會受到限制。此外，我們的NOL結轉會受到美國國税局和州税務機關的審查和可能的調整。此外，在2017年12月31日之後的應納税年度產生的聯邦NOL結轉通常只能用於抵消2020年12月31日之後的應税年度應納税所得額的80%。如果我們賺取應税收入，這些限制可能會導致我們未來的所得税負擔增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。由於我們的NOL結轉資產和其他遞延税項資產最終實現未來收益的不確定性，我們已經記錄了與該等資產相關的全額估值準備。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方執行，除非和直到此類申請獲得專利，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。不能保證我們的專利申請或我們許可方的專利申請將導致額外的專利發放，或已發放的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證已發放的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們或我們的許可人失去了我們許可的任何專利保護, 我們阻止競爭對手的能力將受到不利影響。未能妥善保護與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。雖然我們在美國擁有針對Tomivosertib和Zotatifin的已授權專利，但我們不能確定在我們其他美國待決的專利申請、相應的國際專利申請和某些外國地區針對Tomivosertib和Zotatifin的專利申請中的權利要求，或者針對我們其他候選產品的任何專利申請，將被美國專利商標局(USPTO)美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定如果受到挑戰，我們已頒發的專利中的權利要求不會被認定為無效或不可執行。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們當前或未來的任何合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：

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專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，包括根據我們與加州大學舊金山分校的許可協議，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護針對我們從第三方許可的技術的專利。我們也可能需要許可方的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。我們不能確定我們的許可方的專利起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去我們許可的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，我們擁有的和許可中的專利權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，根據我們與加州大學舊金山分校的許可協議，產生專利權的研究部分由美國政府資助。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。當用政府資金開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為必須採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府行使這種權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

此外，生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的確鑿結論，如果我們的專利被頒發，或者我們從他人那裏許可的專利權，可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同產品或將其商業化的能力，或限制我們的產品和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

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我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹擾、異議、複審、各方之間的審查程序和向美國專利商標局和/或相應的外國專利局提起的授權後審查(“PGR”)程序。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

隨着生物技術行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請稍後可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。也不能保證沒有我們知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，這些技術最終可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至本年度報告之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了我們的專利，但其他人可能持有可能阻止我們候選產品上市的專有權利。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或營銷我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或工藝，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，

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無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式商業化我們的候選產品和技術。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可方的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能侵犯我們的知識產權或我們許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的或許可中的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們當前或未來的任何合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。

法律聲明無效和不可強制執行後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利或我們許可人的專利無效，或者可能阻止我們的一個或多個未決專利申請頒發專利。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術都已找到。也不能保證不存在我們所知道的、但我們認為不會影響我們專利和專利申請中的權利要求的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響權利要求的有效性或可執行性。此外，即使我們的專利沒有受到挑戰，它們也可能無法充分保護我們的知識產權、為我們的候選產品提供排他性、阻止其他人圍繞我們的主張進行設計或為我們提供競爭優勢。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

法律斷言無效和不可強制執行後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利或我們許可人的專利無效。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹擾或派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立有助於我們將候選產品推向市場的開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手或許能夠承擔這類訴訟的費用

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或訴訟程序比我們更有效，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能擁有阻止我們銷售我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術的專利。我們行使專利權的能力還取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(簡稱《萊希-史密斯法案》)簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，即第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。第三方被允許在美國專利商標局頒發專利之前提交現有技術，並可能參與授權後程序，包括授權後審查、派生、重新審查、各方之間的審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們未來專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請的起訴，以及我們未來頒發的專利或我們當前和未來許可人的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

2012年，歐洲專利包或歐盟專利包法規獲得通過，目標是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。歐盟專利一攬子計劃的實施可能會在2023年上半年進行。根據UPC，所有歐洲專利，包括在批准歐洲專利包之前發佈的專利，默認情況下將自動歸入UPC的管轄範圍。UPC將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了UPC之前任何訴訟的不確定性。根據目前提議的歐盟專利套餐，我們將有權在法院存在的前七年選擇將我們的專利退出UPC，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。此外，決定是否退出單一專利地位將需要與共同申請人協調，如果有的話，這增加了任何此類決定的複雜性。

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如果我們未能履行我們現有許可協議或任何未來許可協議下的任何義務，或與這些協議有關的糾紛發生，可能會對我們的業務和我們的知識產權產生負面影響。

我們是與加州大學舊金山分校簽訂的許可協議的締約方，我們可能會與第三方簽訂額外的許可協議，可能會對我們施加、盡職調查、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。我們使用被許可的知識產權的權利取決於我們對這些協議條款的延續和遵守。關於我們從第三方獲得許可的知識產權的權利，可能會產生爭議，包括但不限於：

如果圍繞我們授權或從第三方獲得的知識產權和其他權利的糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們未能履行當前或未來許可協議下的義務，這些協議可能會被終止，或者我們在這些協議下的權利範圍可能會縮小，我們可能無法開發、製造或銷售根據這些協議獲得許可的任何產品。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在製藥行業，除了我們的員工外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在製藥行業很常見。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國和海外與我們當前和未來的產品和候選產品商業化相關或必要的每一項第三方專利和未決專利申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或未決專利申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品或候選產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方未決的專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的，如果我們不能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(“Hatch-Waxman修正案”)獲得有限的專利期限恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。某些外國司法管轄區也有類似的專利期恢復條款，以補償監管審查造成的商業化延遲，例如在歐洲，根據補充保護證書(SPC)。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，

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可能是物質上的。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。儘管我們有機會對這種拒絕做出迴應，但我們可能無法克服它們。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，這些商標可能無法繼續存在。此外，我們在美國建議與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，努力確定一個符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。

我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

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我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

儘管我們在美國擁有針對Tomivosertib和Zotatifin的已頒發專利，在美國和其他國家擁有針對Tomivosertib、Zotatifin和其他候選產品的未決專利申請，但在世界所有國家提交、起訴和捍衞Tomivosertib、Zotatifin和其他候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的可專利性標準可能比美國更高，例如，包括要求在原始專利申請中要求權利要求具有字面上的支持，以及限制使用原始專利申請中不存在的支持數據。根據這些更高的專利性要求，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護，我們也可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭, 我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、執行或保護的不確定性和成本。例如，與俄羅斯在烏克蘭的衝突有關的美國和外國政府的行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在沒有同意或補償的情況下從美國實施專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。許多國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果

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證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或申請有關的各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請的有效期內的不同時間點向美國專利商標局和各個外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已經採取措施保護我們的

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商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議。儘管我們做出了這些努力，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。我們可能需要與我們當前和未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人或外國行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們的被許可人可能會違反他們與我們簽訂的知識產權許可協議中的條款和條件，而我們可能無法成功地強制他們遵守這些協議。

我們將某些候選產品的專利、專有技術和專有技術權利授權給第三方，以換取預付款、里程碑、版税和其他考慮因素。我們的被許可人可能無法在他們擁有產品權利的國家獲得許可產品的批准，如果許可產品獲得批准，他們可能不會努力將該許可產品商業化。在這種情況下，我們將不會收到版税或版税將減少。我們的被許可人可能會採取行動或不採取行動，導致許可產品在其許可地區內出現安全問題，此類安全問題可能會在許可地區以外的國家/地區對許可產品產生負面影響，無論是由於聲譽損害、許可產品聲譽受損或損害我們的名字，還是由於許可地區以外的當局的直接監管行動。我們的被許可人可能違反許可地區的某些法律和法規，包括與安全、患者和數據隱私、反壟斷、賄賂和腐敗有關的法律和法規，並可能因此而招致鉅額罰款、刑事調查和責任，或導致監管當局將許可產品從市場上移除。如果發生任何此類事件，我們可能無法從我們的受讓人或被許可人那裏收到我們預期的財務代價，我們可能會被點名並牽連到他們的任何違規行為中，我們的受讓人或被許可人可能不會賠償我們的相關損害和責任。如果我們的受讓人或被許可人違反協議，我們可能無法在法庭上或通過商定的爭議解決機制成功執行此類協議的條款和條件，即使我們在任何此類爭議中獲勝。, 這些補救辦法可能不足以補償我們的損失。

未來任何候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

我們可能會依賴第三方提交和起訴專利申請，並根據某些當前和未來的許可協議維護專利或以其他方式保護許可的知識產權。在這種安排下，我們可能不會對某些特許專利或專利申請和其他知識產權的這些活動擁有主要控制權。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。此外，我們目前和未來的許可人可能不會在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們完全合作或不同意，這可能會損害此類專利權。我們未來可能會簽訂許可協議，許可人可能有權控制我們許可專利的實施或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也將需要我們許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。如果我們的任何許可人或任何未來的許可人或當前或未來的合作者未能適當地起訴和維護專利保護，包括

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任何未來的候選產品，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，即使我們有權控制專利申請的起訴或我們從第三方獲得或許可的專利的執行，我們仍可能受到我們的前任或許可人及其律師在我們控制此類活動之前的行為或不作為的不利影響或損害。第三方可能保留對他們許可給我們的技術的某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途的權利、發表與該技術相關的研究的一般科學發現的權利以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的前輩或許可人是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

如果我們利用已獲得或許可的技術的能力受到限制，或者如果我們失去了關鍵的許可內技術的權利，我們可能無法成功地開發、超出許可、營銷和銷售我們的產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的業務戰略有賴於成功地將授權和收購的技術開發成商業產品。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、獲得許可或營銷和銷售我們的候選產品的能力。

我們可能無法成功地通過收購和許可內獲得或維護任何未來候選產品的必要權利。

由於我們的開發計劃未來可能需要使用其他第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為是未來任何候選產品所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該項目的發展，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

與我們普通股和認股權證相關的風險

我們普通股和認股權證的市場價格一直是，而且很可能繼續高度波動，您可能會損失部分或全部投資。

我們普通股和認股權證的市場價格已經並可能繼續高度波動，並可能受到各種因素的廣泛波動，包括以下因素：

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此外，股票市場經歷了極端的價格和成交量波動，影響並繼續影響許多公司股權證券的市場價格。這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素，以及一般的經濟、政治、監管和市場條件，可能會對我們的普通股和認股權證的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。

我們股價的波動可能會讓我們面臨證券集體訴訟。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們未能滿足納斯達克資本市場的持續上市要求，可能導致我們的普通股和認股權證被摘牌。

如果我們未能滿足納斯達克資本市場的持續上市要求，例如最低收盤價、股東權益或批量持有人要求或公司治理要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股和/或認股權證退市。2022年8月29日，我們收到納斯達克工作人員的一封信，信中指出，在過去的30個工作日裏，我們普通股的買入價連續30個工作日收於每股1.00美元以下，這是根據納斯達克上市規則第5550(A)(2)條規定的在納斯達克資本市場繼續上市的最低要求。

根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們獲得180個歷日的初步期限，或至2023年2月27日，以恢復合規。納斯達克的信對我們普通股和權證的上市或交易沒有立竿見影的影響，此類證券繼續在納斯達克資本市場交易。

截至2023年2月27日，我們未能重新遵守納斯達克上市規則，但納斯達克提供了額外的180個日曆天的合規期。2023年2月28日，我們接到納斯達克股票市場工作人員的通知，表示我們已獲準再延長180個歷日，即至2023年8月28日(此期間之後的第一個交易日)，以恢復遵守投標價格要求。

為了重新獲得合規，我們普通股的投標價格必須在180天寬限期內的至少連續10個交易日內以至少每股1.00美元的價格收盤。如果我們不能重新獲得合規，我們的普通股將被摘牌。這樣的退市可能會對我們的普通股和認股權證的價格產生負面影響，並會削弱您在您希望出售或購買我們的證券時這樣做的能力。這樣的退市還可能導致該公司的新聞和分析師報道數量有限；我們未來發行額外證券或獲得額外融資的能力也會降低。在退市的情況下，我們不能保證我們為恢復上市合規而採取的任何行動

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要求將允許我們的證券再次上市，穩定市場價格或提高我們證券的流動性，或防止未來不符合納斯達克的上市要求。

如果證券或行業分析師不發表關於我們的研究或報告，或者發表負面報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股和權證的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果我們的財務業績沒有達到分析師的預期，或者一個或多個跟蹤我們的分析師下調了我們的普通股或權證的評級，或者改變了他們的觀點，我們的普通股和權證的交易價格可能會下降。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，它可能會在金融市場失去可見性，這可能會導致我們的普通股和認股權證的交易價或交易量下降。

由於我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值將是您投資此類股票的唯一收益來源。

我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。

截至2022年12月31日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的58%左右。因此，這些人一起行動，有能力對提交給我們的董事會或股東批准的所有事項產生重大影響，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、任何重大交易的批准，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

我們的公司註冊證書和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們的公司註冊證書和公司章程包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或延遲或阻止未經我們董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

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我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行業務合併，除非持有該股份的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間基本上所有糾紛的獨家論壇，聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟原因的任何投訴的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇，處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工或承銷商的糾紛或任何引起此類索賠的要約。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出索賠的任何訴訟、或任何針對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟的獨家法庭。此外，我們的公司註冊證書還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決任何根據證券法提出的訴因的獨家論壇，包括針對該訴狀中被點名的任何被告所主張的所有訴因。儘管有上述規定，本法院選擇條款不適用於為強制執行《交易法》規定的任何責任或義務而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦地區法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。為免生疑問，本條文旨在使吾等、吾等的高級職員及董事、任何招股承銷商，以及任何其他專業實體(其專業授權該人士或實體所作的聲明，並已準備或證明作為招股基礎的文件的任何部分)受惠，並可強制執行本條文。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟，並導致投資者提出索賠的成本增加。然而，通過同意這一條款，, 股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們公司註冊證書中選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

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我們是一家新興成長型公司和較小的報告公司，我們不能確定降低適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求是否會降低我們的股票對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非“新興成長型公司”的上市公司的各種報告要求的豁免，包括免除遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條下的審計師認證要求，減少關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)首次公開募股(2026年12月31日)結束五週年後，(B)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元這是，以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

此外，根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將不會像其他非新興成長型公司的公眾公司那樣遵守相同的新的或修訂的會計準則。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使在我們不再符合新興成長型公司的資格後，我們仍有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括免除遵守第404條的審計師認證要求，以及減少本年度報告和我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。只要我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7.00億美元，我們就能夠利用這些大規模披露。

我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現其普通股的吸引力降低。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，普通股的交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的市場價格可能會更加波動。

如果你在“無現金的基礎上”行使你的公共認股權證，你從這種行使中獲得的普通股將比你行使這種認股權證換取現金時得到的普通股要少。.

在某些情況下，可以要求或允許在無現金的基礎上行使公共認股權證。如果我們的普通股在任何時候行使未在國家證券交易所上市的認股權證，從而符合證券法第18(B)(1)條下的“擔保證券”的定義，我們可以根據證券法第3(A)(9)條的規定，要求行使其認股權證的公共認股權證持有人在無現金的基礎上這樣做，如果我們這樣選擇，我們將不被要求提交或維護有效的登記聲明，如果我們沒有這樣選擇，在沒有豁免的情況下，我們將盡最大努力根據適用的藍天法律對股票進行登記或資格認證。第三，如果我們要求公眾贖回認股權證，我們的管理層將有權要求所有希望行使認股權證的持有人以無現金方式這樣做。在無現金基礎上行使的情況下，持有者支付認股權證行權價的方式是交出該數量的普通股認股權證，該數目等於認股權證相關普通股股數乘以認股權證行權價格與“公平市價”(定義見下一句)之間的差額再乘以(Y)公平市價所得的商數。“公平市價”是指在認股權證代理人收到行使通知或贖回通知送交認股權證持有人(視何者適用而定)日期前的第三個交易日止的10個交易日內普通股的平均最後銷售價格。因此，與行使認股權證換取現金相比，你從這種行權中獲得的普通股股份將更少。

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在獲得當時至少65%的尚未發行的公共認股權證持有人的批准後，我們可能會以對持有人不利的方式修改公開認股權證的條款。

我們的認股權證是根據作為認股權證代理的大陸股票轉讓信託公司與我們之間的權證協議以登記形式發行的。認股權證協議規定，認股權證的條款可在未經任何持有人同意的情況下修訂，以糾正任何含糊之處或更正任何有缺陷的條文，但須獲得當時至少65%尚未發行的公共認股權證持有人的批准，方可作出任何對公共認股權證註冊持有人的利益造成不利影響的更改。因此，如果當時持有至少65%尚未發行的公共認股權證的持有人同意修改，我們可以不利於持有人的方式修改公共認股權證的條款。雖然我們在獲得當時至少65%的已發行公共認股權證同意的情況下，修訂公開認股權證的條款的能力是無限的，但此類修訂的例子可能包括提高認股權證的行使價格、將認股權證轉換為現金或股票、縮短行使期限或減少在行使認股權證時可購買的普通股數量。

我們可能會在對您不利的時間贖回您的未到期的公共認股權證，從而使公共認股權證變得一文不值。

我們有能力在已發行的公共認股權證變得可行使後和到期前的任何時間，按每權證0.01美元的價格贖回，前提是普通股的最後報告銷售價格(如果我們的普通股在任何特定交易日沒有交易，則為我們普通股的收盤價)在截至我們發出適當贖回通知的日期前的第三個交易日之前的30個交易日內的任何20個交易日內，等於或超過每股18.00美元(經股票拆分、股票股息、重組等調整後)。只要在我們發出贖回通知之日及之後直至我們贖回公共認股權證的整個期間內，我們根據證券法擁有一份有效的登記聲明，涵蓋在行使公共認股權證時可發行的普通股，以及與之相關的最新招股説明書。如果公開認股權證可由我們贖回，我們可以行使贖回權，即使我們無法根據所有適用的州證券法登記標的證券或使其符合出售資格。贖回已發行的公共認股權證可能迫使您：(I)行使公共認股權證，並在可能對您不利的時間為此支付行使價；(Ii)當您希望持有公共認股權證時，以當時的市場價格出售公共認股權證；或(Iii)接受名義贖回價格，在要求贖回未償還公共認股權證時，名義贖回價格可能會大大低於您的公共認股權證的市值。

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們必須遵守交易法的報告要求，其中包括我們必須向美國證券交易委員會提交有關我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案條款而採納的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了額外的規則和規定，例如當我們不再是一家新興成長型公司時，將適用於我們的強制性“薪酬話語權”投票要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或增加

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我們產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，達到加速申報的門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；以及聘請額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法案和其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律在我們開展活動的國家。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其僱員、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受公共或私營部門收款人的不當付款或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。即使我們沒有明確授權或實際瞭解我們的員工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動，我們也可能被追究責任。我們還受制於美國其他有關出口管制的法律和法規，以及對某些國家和個人的經濟制裁和禁運。

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突，美國已經或可能實施的制裁可能會影響我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在未來臨牀試驗地點活動的能力。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈產生不利影響。

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我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商以及當前或潛在的未來合作伙伴將使用生物材料、強有力的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品、生物製劑和化合物，這些可能會對人類健康和環境安全造成危險。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、戰爭、恐怖主義、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州索拉納海灘，靠近主要地震斷層和火區，而位於主要地震斷層和火區附近並被鞏固在某個地理區域對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，利率和通貨膨脹率上升，消費者信心下降，經濟增長下降，失業率上升，經濟穩定不確定。不能保證未來信貸和金融市場的惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對包括烏克蘭衝突在內的此類衝突而實施的制裁，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會

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這可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

美國税法的變化可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，任何這些都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。特別是，美國政府可能會對商業實體的税收進行重大改革，其中包括提高企業所得税税率，並對某些類型的收入徵收最低税率或附加税。這些變化被頒佈或實施的可能性尚不清楚。我們目前無法預測這種變化是否會發生。如果這些變化被頒佈或實施，我們目前無法預測對我們業務的最終影響。我們敦促我們的投資者就税法的任何變化以及投資於我們的普通股的潛在税收後果與他們的法律和税務顧問進行磋商。

它EM 1B。未解決的員工評論。

沒有。

它EM 2.財產。

我們的公司總部位於加利福尼亞州索拉納海灘，佔地1,800平方英尺。我們總部的租約將於2024年10月31日到期，我們可以選擇將租期再延長三年。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們的短期需求。我們相信，日後如有需要，可按商業上合理的條件，提供適當的額外或另類用地。

伊特M3.法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。然而，我們可能會不時地捲入法律程序或在我們的正常業務過程中受到索賠。無論結果如何，此類訴訟或索賠都可能因辯護和和解費用、資源轉移和其他因素而對我們產生不利影響，並且無法保證將獲得有利的結果。

它EM 4.披露礦場安全

不適用。

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第II部

它EM 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

市場信息

自2021年8月25日我們與蝗蟲之行收購公司完成業務合併以來，我們的普通股和權證已在納斯達克資本市場公開交易，代碼分別為“EFTR”和“EFTRW”。

普通股持有者

截至2023年2月28日，我們的普通股約有128名登記持有者。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。有關股息政策的任何未來決定，將由本公司董事會在考慮本公司的財務狀況、經營業績、資本要求、業務前景及董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所載的限制所規限。此外，我們與牛津金融有限責任公司的貸款和擔保協議對我們的債務進行了限制，限制了我們申報和支付現金股息的能力。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們的股權薪酬計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分第12項，通過引用將其併入本文。

性能圖表

不適用。

近期未登記證券的出售和收益的使用

沒有。

發行人回購股權證券

沒有。

它em 6. [已保留]

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伊特管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下討論和分析應與本年度報告中其他部分包括的截至2022年和2021年12月31日以及截至2021年12月31日的經審計綜合財務報表一起閲讀。本討論和分析包含基於我們目前的信念、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設。由於各種因素，包括在“風險因素”或本年度報告其他部分中陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開創一種我們稱為STRI的新型腫瘤學藥物的開發。翻譯是細胞中蛋白質的合成由遺傳序列中包含的信息指導的過程。我們利用我們專有的選擇性翻譯調控技術平臺，在內部發現了一系列小分子STRI候選產品。我們的候選產品針對eIF4F複合體及其激活激酶，即絲裂原激活蛋白相互作用激酶(“MNK”)。EIF4F複合體是癌症中兩個最頻繁突變的信號通路--PI3K-AKT和Ras-MEK通路的中心節點，它們匯聚在一起，激活SELECT mRNA到蛋白質的翻譯，而蛋白質是關鍵疾病驅動過程中經常發生的罪魁禍首。抑制這些靶標中的任何一個都會同時下調多種致病蛋白的表達，然後才能合成它們。我們的每一種候選產品都旨在作用於一種單一的蛋白質，該蛋白質驅動多種功能相關蛋白質網絡的表達，包括癌蛋白(其異常功能可能導致癌症的蛋白質)、T細胞中的免疫抑制蛋白質以及已知的驅動耐藥性的蛋白質，這些蛋白質共同控制腫瘤的生長、存活和免疫逃避。

我們的主要候選產品Tomivosertib是一種口服MNK小分子抑制劑，我們正在與抗PD-(L)1療法的抑制劑聯合開發，用於治療實體瘤患者。在2021年第二季度，我們啟動了KickStart劑量，這是我們的2b期隨機臨牀試驗，評估托米夫瑟替聯合培布羅利珠單抗治療PD-L1表達水平大於或等於50%(PD-L1≥50%)的轉移性非小細胞肺癌患者。Pembrolizumab由默克公司擁有並營銷，用於一線非小細胞肺癌和其他幾種適應症。我們預計將在2023年下半年報告KickStart試驗的背線數據。我們的第二個候選產品佐替芬是eIF4A的抑制劑，eIF4F複合體的一種成分，目前正在某些實體腫瘤患者的1/2期臨牀試驗中進行評估。我們已經完成了這項試驗的初始劑量遞增部分，目前正在評估佐替芬與弗維斯特和阿貝西利聯合應用於ER+乳腺癌患者的2a期開放標籤擴展隊列。鑑於到目前為止在1/2期臨牀試驗中觀察到的良好的安全性結果，我們還恢復了佐替芬與富維司瓊聯合治療ER+乳腺癌患者的劑量遞增，以確定是否可以在未來的臨牀研究中使用更高劑量的佐替芬。到目前為止，我們已經報告了包括ER+乳腺癌患者在內的四個隊列的初步數據，這些數據表明佐他芬似乎是安全的，耐受性良好，並顯示出活性信號，包括在接受大量預處理的ER+乳腺癌患者中的部分反應。我們預計將報告來自ER+乳腺癌隊列之一的更多數據，該隊列在2023年上半年從7名患者擴大到18名患者。此外, 根據到目前為止建立的安全概況和生成的目標參與數據，我們已經恢復了劑量遞增。試驗劑量遞增部分的數據預計將在2023年下半年公佈。我們還完成了1b期臨牀試驗，評估佐他芬作為抗SARS-CoV-2的抗病毒藥物。這項研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，評估了單劑量佐替芬的安全性和抗病毒活性。在這項試驗中，佐他芬被發現是安全和耐受性良好的，並在與安慰劑相比的幾個病毒清除評估中顯示出有利的趨勢。我們已經與輝瑞公司就我們最早的階段計劃eIF4E抑制劑簽訂了全球合作和許可協議，輝瑞公司目前正在為該計劃進行研究性新藥應用(IND)研究。

自2012年成立以來，我們投入了幾乎所有的資源來籌集資金，確定潛在的候選產品，建立我們的知識產權組合，進行臨牀前研究和臨牀試驗，與第三方就我們的候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。截至2022年12月31日，我們總共籌集了3.024億美元用於運營，其中包括出售和發行可轉換優先股的毛收入1.5億美元，發行普通股的毛收入6700萬美元

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與2021年8月的業務合併有關，根據我們與輝瑞公司的研究合作和許可協議(“輝瑞協議”)，合作收入為4,200萬美元，信貸貸款項下的貸款為3,500萬美元，根據與林肯公園資本基金有限責任公司(“林肯公園”)的股權購買協議(“購買協議”)出售普通股所得的毛收入為310萬美元，根據與加州大學董事會(代表其舊金山校區(“加州大學舊金山校區”)的研究分獎協議)項下的贈款收入為500萬美元，以及根據我們與Cantor Fitzgerald&Co(“Cantor”)的受控股權發售銷售協議(“銷售協議”)出售普通股所得的30萬美元(“ATM發售計劃”)。除2020年根據輝瑞協議產生的收入所產生的淨收入以及2021年因盈利負債估值變化而產生的2021年淨收入外，我們自成立以來已發生重大運營虧損。截至2022年12月31日的年度，我們的淨虧損為2,270萬美元，截至2021年12月31日的年度，我們的淨收益為1,580萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為1.436億美元。我們幾乎所有的運營虧損都來自與我們的候選產品和開發計劃的研究和開發相關的費用，以及與我們的運營相關的一般和行政成本。

我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和虧損。我們預計，隨着我們繼續開發、尋求監管部門對任何獲得批准的候選產品的批准並可能將其商業化、僱用更多人員、保護我們的知識產權以及產生與上市公司相關的額外成本，我們的費用將大幅增加。根據我們臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出，我們的淨虧損可能在季度與季度和年度與年度之間波動很大。截至2022年12月31日，我們擁有2630萬美元的現金、現金等價物和短期投資。為了為進一步的運營提供資金，我們將需要籌集額外的資本。我們目前的資本資源將不足以完成我們的任何候選產品的臨牀開發，或者(如果適用)準備將任何可能獲得FDA或類似外國監管機構批准的候選產品商業化。因此，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源的組合來滿足我們的現金需求，包括潛在的額外合作、許可證和其他類似安排。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，如果有的話。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或其他業務，或授予我們開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

企業合併交易

於2021年8月25日，吾等根據LWAC、LWAC合併附屬公司及Old Efftor於2021年5月26日訂立的合併協議及計劃(“合併協議”)完成業務合併。業務合併結束後，合併後的公司更名為Efftor Treateutics，Inc.(“Efftor”)。

根據合併協議的條款，我們的股東以他們於LWAC及Old Enfftor的權益交換Enfftor的普通股。此外，我們現有股權激勵計劃(包括二零一三年計劃)下的獎勵將按先前適用於該等獎勵的相同條款及條件繼續具有十足效力及作用，惟須根據根據合併協議計算的最終交換比率，對行使時可發行的普通股的行使價及股份數目作出調整。

這筆交易的總收益約為6700萬美元，其中包括LWAC信託和經營賬户中持有的資金，以及完成同時進行的管道融資，在該融資中，某些投資者同意認購和購買總計6070萬美元的Efftor普通股。LWAC的股東於2021年8月24日批准了這筆交易。此前，LWAC和Old Efftor的董事會都批准了這筆交易。

根據美國公認會計原則(“GAAP”)，這筆交易被視為“反向資本重組”。在反向資本重組模式下，業務合併被視為LWAC淨資產的舊生效人發行股權，沒有記錄商譽或無形資產。根據這種會計方法，LWAC在財務報告中被視為“被收購”的公司。這一決定主要基於這樣一個事實，即在業務合併之後，生效股東擁有合併後公司的多數投票權，包括合併後實體的所有正在進行的業務，包括合併後公司管理機構的多數成員，以及生效人高級

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管理層包括合併後公司的所有高級管理人員。在業務合併之前，本文中包括的運營報告的結果是Old Efftor的結果。業務合併前與舊生效公司已發行可換股優先股及普通股相關的股份及相應資本金額、購股權及相關每股金額，以及每股虧損已追溯重列，以反映合併協議所確立的交換比率(舊生效公司1股換0.09657股生效公司股份)(“交換比率”)。

合併後的公司在實施這些交易後手頭的現金，連同Old Efftor現有的現金和現金等價物，將用於我們開發計劃的研究和開發，以及營運資金和一般公司用途。我們也可以使用剩餘淨收益的一部分以及我們現有的現金和現金等價物來授權、收購或投資於互補的業務、技術、產品或資產。然而，我們目前沒有這樣做的承諾或義務。

財務運營概述

收入

我們目前沒有批准銷售的產品，所有產生的收入都來自輝瑞協議和贈款收入。未來，我們可能會從已經或可能與我們的候選產品簽訂的協作、授權或許可協議以及任何經批准的產品的產品銷售中獲得額外的收入。我們創造產品收入的能力將取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。如果我們不能及時完成我們候選產品的開發或獲得監管機構對我們候選產品的批准，我們未來創造收入的能力以及我們的運營業績和財務狀況將受到重大不利影響。

輝瑞協議

2019年12月，我們達成了輝瑞協議，研究和開發靶向eIF4E的小分子。根據輝瑞協議，我們授予輝瑞全球獨家許可，有權根據我們的某些專利、技術和材料對任何和所有適應症使用、開發、製造、商業化或以其他方式開發以eIF4E為目標的化合物或產品。根據協議，我們負責與輝瑞合作的初步研究，輝瑞負責這一開發計劃的所有進一步開發，包括提交IND並進行所有臨牀開發和商業化活動。

根據輝瑞協議，我們從輝瑞收到了一筆1500萬美元的一次性、不可退還、不可貸記的預付款。輝瑞有義務向我們報銷進行研究所產生的費用，最高限額為兩位數的百萬美元。在實現特定的開發、監管和銷售里程碑後，輝瑞將有義務向我們支付總計高達4.8億美元的費用，以及每種許可產品的年淨銷售額向我們支付高達個位數百分比的版税。有關本協議的更多信息，包括根據本協議可能向我們支付的款項，請參閲本年度報告中的Form 10-K中包含的“業務-我們的合作和許可協議”。

DARPA分包協議

2021年4月，我們與加州大學舊金山分校簽訂了一項研究分獎協議(“分獎協議”)，根據該協議，與佐他芬相關的臨牀和生產活動可報銷高達500萬美元的新冠肺炎治療費用。根據分包協議的條款，我們有義務定期向加州大學舊金山分校提供財務和技術報告。截至2022年12月31日，我們已經用完了分包協議下允許的500萬美元的全部費用。

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運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發相關的成本。我們的研發費用包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。當服務完成或收到貨物時，將在未來的研發活動中作為費用使用的貨物和服務的預付款是不可退還的。我們在開發計劃和其他計劃特定的基礎上跟蹤外部費用。但是，我們不跟蹤具體計劃的內部成本，因為這些成本主要與人員和設施有關，這些人員和設施部署在多個正在開發的計劃中。

下表彙總了我們在指定時期的研究和開發費用(以千為單位)。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續開發我們的候選產品，特別是當我們進入臨牀開發的後期階段時，我們的研究和開發費用將大幅增加，而臨牀開發的成本通常更高。進行臨牀試驗和臨牀前研究是獲得監管部門批准所必需的，這一過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地使我們的任何候選產品獲得市場批准。目前，我們無法合理估計完成我們任何候選產品的剩餘開發所需的努力的性質、時間或成本，也無法估計這些候選產品的現金淨流入可能開始的時期(如果有的話)。我們預計，我們將根據臨牀和臨牀前結果、法規發展、對每個產品候選和計劃的商業潛力的持續評估以及我們參與合作的能力，持續決定要追求哪些候選產品和計劃，以及持續向每個候選產品和計劃提供多少資金，只要我們確定合作者的資源或專業知識將對給定的候選產品或計劃有利。

根據以下因素，我們的開發成本可能會有很大差異：

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一般和行政費用

一般和行政費用主要包括薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬和福利，以及財務、會計和其他行政職能的諮詢費。其他成本包括與專利和公司事務有關的法律費用、保險和設施成本，否則不包括在研發費用中。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，我們的一般和管理費用將大幅增加。我們亦會因上市公司運作而產生額外開支，包括與遵守美國證券交易委員會規則及納斯達克上市規則有關的開支、額外保險費、投資者關係活動及其他行政及專業服務。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，如果我們選擇自己將這些候選產品商業化，我們預計將產生與建立銷售和營銷團隊相關的費用。

其他收入(費用)

利息收入

利息收入包括從現金等價物和短期投資中賺取的利息。

利息支出

利息支出包括我們未償債務融資的利息。我們於2021年3月與牛津金融有限責任公司(“牛津”)達成債務安排。2022年記錄的利息支出包括應佔牛津定期貸款的金額，2021年記錄的利息支出包括我們當時在硅谷銀行(SVB)的未償還定期貸款以及牛津定期貸款的金額。

債務清償損失

2021年3月，我們用牛津定期貸款的收益償還了SVB定期貸款。吾等錄得與交易有關的債務清償虧損50萬美元，包括清償時未攤銷債務貼現及與尚未清償的SVB定期貸款有關的最後付款，以及10萬美元的預付費用。

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其他收入(費用)

我們發行了與我們的SVB和牛津債務融資相關的優先股權證，並承擔了與業務合併交易相關的私募認股權證，這些權證必須作為負債入賬，並在每個報告日期重新計量為公允價值，公允價值的變化作為其他收入(支出)的組成部分報告。

於2022年1月，吾等與林肯公園訂立購買協議，並在交易中記錄與向林肯公園發行的普通股承諾股有關的其他開支。

收益負債的公允價值變動

吾等確定，向現有舊生效股東發行收益股份的或有債務並未根據會計準則編撰(“ASC”)815-40與我們的股票掛鈎，因此需要在每個報告期作為負債入賬並按公允價值重新計量，公允價值變動作為其他收入(支出)的組成部分報告。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表列出了我們在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的經營成果(單位：千)：

贈款收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，贈款收入分別為360萬美元和140萬美元。贈款收入的增加是由於將第一筆贈款的時間定在2021年4月，以及在截至2022年12月31日的一年中，與開發用於治療新冠肺炎的佐他芬相關的開發活動增加。

研究和開發費用

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，研發費用分別為2330萬美元和2000萬美元。研發費用增加330萬美元 主要是由於與KickStart試驗相關的成本增加，Tomivosertib計劃增加了240萬美元，由於與新冠肺炎和腫瘤學試驗相關的成本增加，以及與藥物產品製造相關的成本增加，佐替芬計劃增加了190萬美元。此外，與2021年相比，2022年的諮詢費增加了40萬美元。這些成本被以下因素部分抵消：許可費用減少100萬美元，原因是與2021年完成業務合併相關，向UCSF一次性支付了100萬美元；與2021年相比，2022年與盈利負債相關的基於股票的薪酬支出減少了30萬美元；與eIF4E計劃相關的費用減少了10萬美元。

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一般和行政費用

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，一般和行政費用分別為1260萬美元和1340萬美元。在此期間一般和行政費用減少80萬美元，主要原因是220萬美元 與2021年相比，2022年與盈利負債相關的基於股票的薪酬支出的人員相關費用減少 與2021年同期相比，2022年專利和公司法律成本減少了50萬美元。這些減少被部分抵消了 與2021年同期相比，2022年主要與保險費有關的費用增加160萬美元，諮詢費增加30萬美元。

其他收入(費用)

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，其他收入分別為970萬美元和4770萬美元。 其他收入減少3800萬美元，主要是由於2022年收益負債和認股權證負債的公允價值變化以及2022年記錄的主要與與林肯公園的股權購買協議有關的120萬美元其他支出的差異，但被2021年記錄的50萬美元債務清償虧損部分抵消。

流動性與資本資源

流動資金來源

從我們成立到2022年12月31日，我們總共籌集了3.024億美元來支持我們的運營，其中包括出售和發行可轉換優先股的毛收入總計1.5億美元，2021年8月與業務合併相關的普通股發行的毛收入6700萬美元，我們與輝瑞研究合作和許可協議下的合作收入4200萬美元，信貸安排下的貸款3500萬美元。根據股權購買協議向林肯公園出售普通股的總收益為310萬美元(截至2022年12月31日，根據股權購買協議仍有4690萬美元可供出售)，根據與加州大學舊金山分校的研究分獎協議獲得的贈款收入為500萬美元，根據自動取款機發售計劃出售普通股的總收益為30萬美元。

在業務合併之前，我們的運營資金主要來自發行可轉換優先股和普通股。在2021年8月完成業務合併後，我們獲得了總計約5290萬美元的淨收益。

截至2022年12月31日，我們的現金和現金等價物以及短期投資總額為2630萬美元。在需要用於我們的業務之前，我們通常將我們的現金投資於高流動性的投資，在購買之日可隨時轉換為原始到期日為1年或更短的現金。我們試圖通過僅在經認可的金融機構的賬户中保持餘額來儘量減少與我們的現金和現金等價物及投資相關的風險，因此，我們不認為我們受到與普通商業銀行關係相關的正常信用風險以外的異常信用風險的影響。

牛津貸款安排

於2021年3月，吾等與牛津訂立貸款及擔保協議(“牛津LSA”)，根據該協議，吾等可借入最多3,000萬美元，可分兩批發行，分別為2,000萬美元(“A期貸款”)及1,000萬美元(“B期貸款”)，統稱為牛津貸款。A期貸款於牛津法律援助協議生效日期起可用，所得款項中1,250萬美元用於償還尚未償還的SVB定期貸款。A期貸款的剩餘淨收益740萬美元，在分發函中指定的具體發行和法律費用生效後，於2021年3月分發。A期貸款有一個只收利息的期限，從借款之日開始，每個月的第一天到期並支付利息。僅付息期最初計劃到2023年5月1日結束，條件是一旦B期貸款獲得資金，結束日期將延長到2024年5月1日。

2022年2月22日，我們對牛津LSA進行了一項修正案，根據該修正案，A期貸款的僅利息期將於2024年3月1日結束，而不是2023年5月1日。與修正案相關，期限A貸款的到期日從2026年3月18日延長至2027年2月1日。到期的本金付款

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由於我們評估牛津貸款項下的重大不利變化條款不在我們的控制範圍內，截至2022年12月31日，牛津貸款項下的重大不利變化條款和相關的應計最終付款已被歸類為流動負債。截至本報告日期，貸款人尚未通知我們違約事件。

B期貸款將在達到某些臨牀開發里程碑時可用，並持續到(I)2023年6月30日、(Ii)該臨牀開發里程碑發生後四十五天和(Iii)違約事件發生後的較早者。由於我們先前於2023年1月宣佈的KickStart試驗中的一個隊列已經終止，我們預計無法在2023年6月30日之前實現臨牀開發里程碑，因此預計無法獲得B期貸款項下的額外1,000萬美元。

我們被要求在到期時支付相當於每一筆資金部分的5.5%的最後付款，這筆款項已被記錄為債務折扣，並在債務安排的期限內攤銷。在牛津LSA方面，我們發行了認股權證，以每股5.33美元的行使價購買總計37,575股C系列優先股。認股權證在2021年8月25日與業務合併完成相關的17,575股普通股自動無現金行使。

DARPA分包協議

2021年4月，我們與加州大學舊金山分校簽訂了一項分獎協議，根據協議，與佐他芬相關的臨牀和生產活動可報銷高達500萬美元的費用，用於治療新冠肺炎。根據研究分獎協議的條款，我們有義務定期向加州大學舊金山分校提供財務和技術報告。如果DARPA暫停或終止其與加州大學舊金山分校的合作協議，則任何一方均可在書面通知下終止分包協議。分獎勵協議的初始授權期於2021年12月結束，2022年4月，我們收到授權期延長至2022年12月，最高補償金額相同的500萬美元。截至2022年12月31日，我們已經用完了分包協議下允許的500萬美元的全部費用。

與林肯公園的股權購買協議

2022年1月24日，我們與林肯公園簽訂了購買協議，規定在購買協議的三十六(36)個月期限內，根據某些條件，向林肯公園出售最多5,000萬美元的普通股。關於購買協議，林肯公園初步購買了300萬美元的普通股，相當於557,610股普通股，我們向林肯公園發行了142,939股普通股，作為與簽訂購買協議相關的承諾費。截至2022年12月31日，我們已根據收購協議以每股平均價格1.74美元的價格額外發行了30,000股股票，總收益為52,000美元。截至本報告日期，我們無法根據購買協議出售額外的股票，因為我們的股票交易價格低於每股1.00美元，這是我們可以向林肯公園出售股票的最低價格。我們不能保證我們將根據購買協議出售任何額外的普通股，或者，如果我們這樣做了，關於我們出售的普通股的價格或金額或該等出售的日期。有關採購協議的資料，請參閲本表格10-K其他部分所載本公司合併財務報表的附註9。

與康託聯合推出的市場銷售計劃

於2022年9月，吾等與Cantor訂立銷售協議，根據該協議，吾等可不時出售總髮行價高達1,500萬美元的普通股(“自動櫃員機發售計劃”)。普通股股票的出售將按出售時的現行市場價格進行，或與康託公司另行商定。我們將向Cantor支付根據銷售協議出售的任何普通股總收益的3.0%的佣金。在截至2022年12月31日的一年中，我們根據自動櫃員機發售計劃，以加權平均價每股0.6美元出售了總計478,964股普通股，總收益約為30萬美元。在截至2022年12月31日的一年中，我們產生了與自動櫃員機發售計劃相關的發售成本，包括佣金在內，約為20萬美元。

此外，根據目前的美國證券交易委員會規定，截至本報告提交時，我們的公眾持有量低於7,500萬美元，根據美國證券交易委員會的規定，只要我們的公眾持有量保持低於7,500萬美元，我們可以使用擱置登記聲明在任何12個月期間通過首次公開發行證券籌集的資金為

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限制在我們的公眾流動資金的三分之一的總和，這被稱為嬰兒貨架規則。截至2023年2月28日，我們的公開流通股約為1,720萬美元，基於非關聯公司持有的34,520,253股已發行普通股，價格為每股0.4982美元，這是我們的普通股在2023年2月28日最後一次在納斯達克資本市場公佈的銷售價格。由於我們的公開流通股低於7500萬美元，我們將受到嬰兒貨架規則的限制，直到我們的公開流通股超過7500萬美元，這意味着我們在任何12個月期間只能根據貨架登記聲明出售最多三分之一的公開流通股。我們將繼續受到S-3表格貨架登記聲明中的嬰兒貨架規則的限制，直到我們的公眾持有量超過7500萬美元為止，屆時，我們可以根據S-3表格註冊聲明出售的證券數量將不再受嬰兒貨架規則的限制。

資金需求

截至2022年12月31日，我們擁有2630萬美元的現金和現金等價物以及短期投資，我們估計這些資金足以為2024年第一季度的運營提供資金。然而，我們已經準備了現金流預測，該預測表明，根據我們預期的運營現金流，在不考慮未來預計現金流入的情況下，我們是否有能力在截至2022年12月31日的年度財務報表發佈後12個月內繼續作為一家持續經營的企業，存在很大的疑問。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。此外，我們的運營計劃可能會改變，我們可能需要比計劃更早的額外資金。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程成本很高，這些試驗的進展時間也不確定。我們未來的資本需求很難預測，並將取決於許多因素，包括但不限於：

除了與林肯公園的購買協議和與康託的自動取款機發售計劃下的潛在未來銷售外，我們沒有其他承諾的資金來源。在我們能夠產生足夠的產品收入來滿足我們的現金需求之前，如果有的話，我們預計主要通過股票發行、債務融資或其他資本來源來滿足我們未來的現金需求，包括潛在的額外合作、許可證和其他類似安排。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資，如果可以的話，可能涉及包括契約在內的協議

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限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的其他合作或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或其他業務，或者授予我們本來更願意自己開發和營銷的第三方開發和營銷候選產品的權利。

公開認股權證及私募認股權證

LWAC於2021年1月於首次公開發售時發行公開認股權證及私募認股權證(統稱“認股權證”)。該等認股權證自2022年1月12日起可行使，即自LWAC首次公開招股結束起計12個月。認股權證只能對整數量的股票行使。於認股權證行使時，不會發行零碎股份。每份完整的認股權證使持有者有權以每股11.50美元的行使價購買一股普通股。

吾等將盡商業上合理的努力，維持吾等的登記聲明及有關於行使認股權證時可發行的普通股的現行招股章程的效力，直至認股權證到期或按本公司與大陸股票轉讓信託公司於2021年1月7日訂立的認股權證協議(“認股權證協議”)所述贖回為止。如果行使權證時的普通股沒有在國家證券交易所上市，我們可以選擇要求行使權證的權證持有者在“無現金的基礎上”這樣做。我們不需要提交或維護實際上的註冊聲明。在任何情況下，本公司均不會被要求以現金淨額結算任何認股權證。

由於該等認股權證現已可予行使，吾等可於最少30天前發出贖回書面通知，並在本公司向認股權證持有人發出贖回通知前30個交易日內的任何20個交易日內，本公司普通股的最後售價等於或超過每股18.00美元的情況下，本公司可按每份認股權證0.01美元的價格贖回全部而非部分尚未贖回的認股權證。

該等私人配售認股權證與公開認股權證相同，惟只要該等認股權證由蝗蟲行保薦人有限責任公司(“保薦人”)或其獲準受讓人持有：(I)該等認股權證不會由;公司贖回；(Ii)該等認股權證可由持有人以無現金基礎;行使；及(Iii)該等認股權證須受登記權規限。

認股權證將於2026年8月25日到期，即業務合併完成五年後，或在贖回或清算時更早到期。

現金流

下表彙總了所示每個期間的現金流量淨額活動(以千計)：

經營活動

在截至2022年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為2590萬美元，這是經運營資產和負債變化以及非現金費用調整後淨虧損2270萬美元的結果。非現金費用和其他調整包括從盈利負債公允價值變化中記錄的收益1210萬美元，基於股票的補償530萬美元，與與林肯公園的購買協議有關的其他支出120萬美元，從負債分類認股權證公允價值變化中記錄的收益60萬美元，以及非現金利息支出30萬美元。 營運資產變動及

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負債包括與預付上市公司保險單攤銷有關的預付費用和其他資產減少180萬美元，以及預付研究和開發餘額減少，應付賬款增加100萬美元。

在截至2021年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為2490萬美元，這是經運營資產和負債變化以及非現金費用調整後的1580萬美元淨收入的結果。非現金費用包括從盈利負債公允價值變化中記錄的收益4890萬美元，從負債分類認股權證公允價值變化中記錄的收益100萬美元，從債務清償中記錄的損失50萬美元，基於股票的補償870萬美元和非現金利息支出30萬美元。經營資產和負債的變化包括與支付上市公司保險單有關的預付費用和其他資產及其他非流動資產增加220萬美元，主要與法律和上市公司會計費用有關的應計費用增加180萬美元，以及應計獎金。

投資活動

在截至2022年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為1790萬美元，這是購買短期投資的結果，但被期內到期資金部分抵消。

在截至2021年12月31日的年度內，投資活動提供的現金淨額為60萬美元，這是與出售實驗室設備有關的收益的結果。

融資活動

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為280萬美元，這是根據購買協議向林肯公園發行普通股的淨收益和同期根據自動取款機發售計劃發行普通股的淨收益的結果。

於截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為5,880萬美元，這是發行牛津A期貸款所得款項淨額1,980萬美元的結果，部分被償還先前尚未償還的SVB A期及B期貸款1,390萬美元所抵銷，以及期內完成業務合併所得款項淨額5,290萬美元所致。

關鍵會計政策和估算

美國證券交易委員會將關鍵會計政策定義為管理層認為對描述我們的財務狀況和經營結果很重要的那些政策，並要求管理層做出判斷。管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是根據公認會計準則編制的。編制這些合併財務報表需要對合並財務報表中資產、負債和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露產生影響的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和基於股份的薪酬相關的估計和判斷。我們根據過往經驗、已知趨勢及事件，以及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註2中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策對於全面瞭解和評估我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的。

臨牀試驗應計費用和臨牀前研究

我們根據與供應商和顧問、CRO和臨牀站點簽訂的合同，記錄與進行臨牀試驗和臨牀前研究相關的義務所產生的費用。這些合同的財務條件需要進行談判，這些談判因合同而異，並可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不符。我們通過將臨牀試驗和臨牀前研究費用與服務和努力支出的時間相匹配，在我們的合併財務報表中反映這些費用。我們根據臨牀進展情況對這些費用進行核算。

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臨牀試驗或臨牀前研究，通過臨牀試驗、臨牀前研究或相關活動的各個方面的時間來衡量。我們通過審查相關合同和準備財務模型，並考慮到與臨牀和其他關鍵人員以及第三方服務提供商就臨牀試驗、臨牀前研究或正在進行的其他服務的進展情況的通信，來確定應計估計。在臨牀試驗或臨牀前研究過程中，如果實際結果與我們的估計不同，我們會調整費用認知率。到目前為止，我們的估計與所發生的金額沒有實質性的差異。然而，由於估計的性質，我們不能向您保證，當我們瞭解到有關我們的臨牀試驗、臨牀前研究或其他研究活動的狀態或進行的更多信息時，我們不會在未來對我們的估計進行更改。

公開認股權證及私募認股權證

於業務合併完成後，我們假設LWAC於2021年1月首次公開發售時發行的公開認股權證及私人配售認股權證，據此公開認股權證及私人配售認股權證的持有人有權收購本公司的普通股。我們的結論是，公開認股權證是股權分類的。由於私募認股權證的結算價值部分取決於交收時誰持有認股權證，因此它們不被視為與公司股票掛鈎，因此被記錄為負債。歸類為負債的權證於發行當日按其估計公允價值入賬，並於其後每個資產負債表日重新估值，公允價值變動於其他收入(支出)、所附綜合經營報表及全面收益(虧損)淨額中確認。我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計這些權證的公允價值。我們股票價格的波動對定價模型得出的價值有最重大的影響。

賺得股

根據合併協議，5,000,000股可於觸發事件發生時或有向舊生效股東及購股權持有人發行，觸發事件於合併協議中定義為在業務合併結束日期後兩年期間內連續30個交易日中，普通股價格在至少20個交易日內等於或超過20.00美元的日期。盈利股份的估計公允價值是採用蒙特卡羅模擬估值模型，並根據盈利期間的每月潛在結果分佈，使用可獲得的最可靠信息確定的。

吾等已確定，向現有舊生效股東發行溢價股份的或有責任並未根據ASC 815-40與本公司的股票掛鈎，因此股權處理被排除在外。決定增發股票發行的觸發事件包括並不完全與我們的普通股掛鈎的條款，因此，需要進行負債分類。歸類為負債的權益掛鈎工具於發行當日按其估計公允價值入賬，並於其後每個資產負債表日重新估值，公允價值變動於其他收入(支出)、所附綜合經營報表及全面收益(虧損)淨額中確認。

我們已經確定，向現有的舊生效人期權持有人發行或有義務屬於ASC 718基於股份的補償的範圍，因為期權持有人被要求繼續提供服務，直到觸發事件發生。期權持有人賺取股份的公允價值在蒙特卡洛模擬估值模型的衍生服務期內記為基於股份的補償，在研發和一般及行政費用中確認，並在隨附的綜合經營報表和全面收益(虧損)中確認。我們股票價格的波動對估值模型得出的價值有最重大的影響。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

業務合併後，根據《就業法案》，我們有資格成為一家新興的成長型公司。因此，我們可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們的合併財務報表可能無法與遵守新的或修訂的會計公告的公司相比，因為上市公司。

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生效日期。我們還打算依靠《就業法案》提供的其他豁免，包括但不限於，不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證要求。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)2026年12月31日；(Ii)財政年度的最後一天，我們的年度總收入至少達到12.35億美元；(Iii)財政年度的最後一天，根據交易法，我們被視為規則12b-2所定義的“大型加速申報公司”，如果截至該年度第二財季最後一個營業日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7000萬美元，就會發生這種情況；或(Iv)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們可能會利用規模較小的報告公司可獲得的某些按比例披露的信息，只要我們的非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，並且非關聯方持有的有投票權和非投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7.00億美元，我們就可以利用這些按比例披露的信息。

近期會計公告

有關近期會計聲明的信息，請參閲本年度報告其他部分所載的綜合財務報表附註2。

第7A項。報價關於市場風險的實質性和定性披露。

利率風險

我們的金融工具和財政狀況所固有的市場風險，代表了利率不利變動所帶來的潛在損失。截至2022年12月31日，我們擁有870萬美元的現金和現金等價物，包括無息運營賬户和計息貨幣市場基金。截至2022年12月31日，我們有1760萬美元的短期投資，其中包括美國國債。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響。由於我們的貨幣市場基金和短期投資都是短期、低風險的，利率立即調整100個基點不會對我們的現金等價物的公平市場價值產生實質性影響。

我們的牛津條款A貸款的浮動利率等於(I)7.7%和(Ii)最優惠利率加4.45%兩者中的較大者。市場利率變動100個基點的影響不會對我們的財務狀況和/或經營業績產生實質性影響。

外幣兑換風險

我們的報告和功能貨幣是美元。我們目前對外幣的敞口不大，因為我們沒有持有外匯合約、期權合約或其他外匯對衝安排。我們的業務未來可能會受到外幣匯率波動的影響。

通貨膨脹的影響

通貨膨脹通常通過增加勞動力和研發成本來影響我們。我們相信，在本報告所述期間，通貨膨脹並未對我們的經營業績產生實質性影響。

伊特M 8.合併財務報表和補充數據。

根據本項目要求編制的合併財務報表載於本年度報告項目15，從F-1頁開始列報。

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它EM 9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。

沒有。

ITEM 9A。控制和程序。

關於披露控制和程序的有效性的結論

我們維持披露控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-收益關係。在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，我們對截至本報告所述期間結束時我們的披露控制和程序(該術語在交易所法案規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義)的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責根據《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維持對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性和根據公認會計準則為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會在其2013年內部控制-綜合框架中提出的標準，評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。

註冊會計師事務所認證報告

由於就業法案對“新興成長型公司”的豁免，本年度報告不包括我們註冊會計師事務所的認證報告。

財務報告內部控制的變化

在截至2022年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息。

沒有。

它EM 9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

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第三部分

它EM10.董事、行政人員和公司治理。

管理層和董事會

以下列出了截至2023年2月15日的某些信息，這些信息涉及擔任我們的高管和董事會成員的人員。