美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

關於從到的過渡期

委託文件編號：000-31615

DURECT公司演講

(註冊人的確切姓名載於其章程)

Bubb路10260號

庫比蒂諾, 鈣 95014

(主要執行機構地址，包括郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號：(408) 777-1417

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在短於註冊人提交此類報告的時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權股票的總市值約為 $107,820,564截至2022年6月30日，基於納斯達克全球市場報告的該日期的收盤價。每位高級職員和董事以及可能被視為關聯公司的每位人士持有的普通股已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

有幾個24,484,867截至2023年3月3日註冊人發行和發行的普通股.

以引用方式併入的文件

DURECT公司

表格10-K的年報

截至2022年12月31日的財政年度

目錄

項目1.業務

概述

我們是一家生物製藥公司，正在推進從我們的表觀遺傳調節程序派生出來的新穎和潛在的挽救生命的研究療法。拉索甾醇(也稱為“DUR-928”)，是臨牀開發中的一種新的化學實體，是我們表觀遺傳調節計劃的主要候選者。一種內源性的口服生物可利用的小分子，乳糖甾醇已經在這兩種情況下被顯示出來。體外培養和體內研究在脂代謝、應激和炎症反應以及細胞死亡和存活方面發揮重要的調節作用。我們正在開發一種治療酒精相關性肝炎(也稱為“酒精性肝炎”或“AH”)的乳糖甾醇，這是一種威脅生命的急性肝病，沒有批准的治療方法，28天和90天的歷史死亡率分別為20%-26%和29%-31%。在完成了一項2a期試驗，在這項試驗中，100%接受拉索類固醇治療的AH患者在28天的研究期內存活了下來，我們現在正在進行一項約300名患者的、雙盲、安慰劑對照的2b期臨牀試驗，名為AHFIRM(試驗在阿評估SaF安全和效果I洛杉磯的凱西R蔗糖甾醇治療MENTER)。通過我們的AHFIRM試驗，我們正在根據研究人員的判斷，與使用或不使用類固醇的安慰劑相比，評估拉索類固醇降低死亡率或肝移植的潛力。目前，我們預計AHFIRM試驗中的最後一名患者將在2023年第二季度給藥，這應該能夠在2023年下半年報告主要結果。如果AHFIRM試驗成功，它可能會支持新藥申請(“NDA”)申請，我們可能會決定建立自己的商業、銷售和營銷組織。我們還研究了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的乳糖醇，在1b期臨牀試驗中取得了令人鼓舞的結果，並正在考慮進一步開發乳糖醇用於這一適應症和其他適應症。

除了我們的表觀遺傳調節計劃外，我們還開發了一種名為POSIMIR的新型專利手術後疼痛產品，該產品利用我們創新的軍刀平臺技術，使布比卡因-一種非阿片類局部止痛劑-在成人體內連續持續給藥三天。2021年2月，POSIMIR獲得了美國FDA的批准，可用於關節鏡下肩峯下減壓術後長達72小時的術後疼痛緩解。2021年12月，我們與Innocoll PharmPharmticals Limited(“Innocoll”)簽訂了一項許可協議(“Innocoll協議”)，根據該協議，公司向Innocoll授予了在美國開發、製造和商業化POSIMIR的獨家、特許權使用費、可再許可的權利和許可。

注：POSIMIR®是Innocoll PharmPharmticals，Ltd.在美國的商標，是DURECT Corporation在美國以外的商標®、雲™、ORADUR™ 和ALZET®是DURECT公司的商標。所指的其他商標屬於其各自的所有者。POSIMIR的完整處方信息，包括盒裝警告和藥物指南，可在www.posmir.com上找到。PERSERIS的完整處方信息，包括盒裝警告和藥物指南，可在www.perseris.com上找到。

作為轉讓某些專利權的結果，我們還從InDior UK Limited(“InDior”)的PERSERIS在美國的淨銷售額中獲得個位數的銷售收入™東方醫藥股份有限公司(“Orient Pharma”)治療精神分裂症的利培酮(Risperidone)藥物和治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的美度度緩釋膠囊(“美度度”)在臺灣的淨銷售額為個位數的版税。我們還製造和銷售ALZET®實驗室研究中使用的滲透泵。

表觀遺傳調控計劃與新的化學實體

表觀遺傳調控通過沉默或啟動基因活性來影響基因的表達，而不改變DNA序列。例如，在DNA甲基轉移酶(DNMT)的促進下，DNA啟動子區胞嘧啶核苷酸的甲基化(甲基的化學結合)通常會導致基因表達下調，而去甲基化(甲基的去除)通常會導致基因表達上調。因此，DNA甲基化/去甲基化可以調節相關基因的表達，特別是進一步調節關鍵細胞活動的主基因簇。

1

我們的表觀遺傳調節計劃涉及與弗吉尼亞聯邦大學(VCU)內科系、VCU醫學中心和McGuire VA醫學中心的多年合作。支持這一項目的知識庫是VCU醫學中心內科教授任順林30多年來脂質研究的結果。這個項目中的先導化合物是一種內源性的硫化氧化甾醇，它起着表觀遺傳調節的作用。根據與VCU的許可，我們擁有在全球範圍內開發和商業化該項目中發現的乳甾醇和相關分子的獨家特許權。

2021年3月，《脂質研究雜誌》發表了一篇關於拉索甾醇作用機制的同行評議研究論文。研究表明，乳糖甾醇(在論文中稱為“25HC3S”)結合並抑制DNMT1、3a和3b的活性，這些酶將甲基添加到DNA上(這一過程被稱為“DNA甲基化”)，以及減少DNA的超甲基化。已有研究表明，DNMT1和DNMT3a在重症急性肝炎患者的肝臟中過度表達。因此，通過抑制Dnmts 1和3a的活性，Larsuosterol可能會抑制DNA的超甲基化，從而調節與關鍵細胞活動有關的基因和途徑的表達，包括與細胞死亡、應激反應和脂質生物合成相關的基因和途徑。這些調節可能導致改善細胞存活率，減少脂肪堆積或脂肪毒性，最大限度地減少炎症，並增強肝再生，正如在各種不同的體內動物模型和我們在AH和NASH患者中完成的臨牀試驗的結果。

在涉及三種動物的十幾種不同的動物疾病模型中，已經證明瞭乳糖甾醇的生物活性。這些模型有的表現為急性器官損傷(如內毒素休克、藥物誘導的急性氧化應激損傷、缺血再灌注所致的腎和腦損傷)，有的表現為慢性代謝紊亂(如NASH)。

下表描述了我們在拉索甾醇方面的主要產品研發工作：

在小鼠、大鼠、兔子、狗、小型豬和猴子身上進行的藥代動力學(“PK”)和毒理學研究中，迄今為止測試的所有給藥途徑都發現，乳糖甾醇具有良好的耐受性和安全性。這些結果支持在已完成和正在進行的人體安全性、PK、概念驗證和療效試驗中使用拉索甾醇。在一項為期6個月的大鼠口服研究和一項為期9個月的狗口服研究中，進一步評估了拉索甾醇的慢性毒性。這些研究支持在長期的人體試驗中使用拉索甾醇。

2

注射用拉索甾醇的急性器官損傷方案

市場機會。啊，這是一種與酒精相關的急性肝病，與長期大量飲酒有關，通常發生在最近一段時間酒精攝入量增加後。急性酒精性肝炎的典型特徵是近期發病的黃疸和肝功能衰竭。終末期肝病模型(MELD)評分是評估急性肝炎患者病情嚴重程度和預後的常用評分系統。根據2020年公佈的現有數據，AH與大約15.8萬例美國住院有關。對1971年至2016年發表的77項研究進行了回顧分析，其中包括總共8184名患者的數據，結果顯示，28天時急性肝炎的總死亡率為26%，90天時為29%，180天時為44%。隨後於2021年12月發表的一項全球研究，包括三大洲11個國家的85個三級中心，前瞻性地招募了2581名AH患者，中位MELD評分為23.5，28天和90天的死亡率分別約為20%和31%。

目前還沒有FDA批准的治療AH的方法，停止飲酒是必要的，但對於許多中、重度患者來説，往往不足以恢復。皮質類固醇不能提高90天或一年的存活率，而且已經顯示出感染風險的增加。此外，只有不到50%的急性肝炎患者有資格使用皮質類固醇。根據最近的一項研究，與治療住院的AH患者相關的醫療費用和他們的住院時間是相當可觀的。

近年來，接受肝移植的急性肝炎患者的比例有所增加，儘管此類移植的總數仍然相對較少。肝移植的平均費用超過87.5萬美元，患者需要終身免疫抑制治療來防止器官排斥反應。

臨牀計劃。2019年，我們完成了一項2a期臨牀試驗，評估靜脈輸注拉索甾醇(“IV”)治療中重度AH的安全性和PK。急性腦出血的嚴重程度由MELD評分確定，中度定義為MELD 11-20，重度定義為MELD 21-30。這是一項開放標籤、劑量遞增(30毫克、90毫克和150毫克)的多中心美國研究，設計分兩個連續部分進行。A組包括中度急性胰腺炎患者，B組包括重度急性胰腺炎患者。

在這項2a期試驗中，劑量遞增委員會審查了先前劑量水平的安全性和PK結果後，允許劑量遞增。這項研究的目標患者數量為每個劑量組4人。最終的登記包括19名中度(7/19)和重度(12/19)的急性肝炎患者，他們接受了30 mg、90 mg或150 mg的靜脈注射。8名患者(4名中度和4名重度)服用30毫克，7名患者(3名中度和4名重度)服用90毫克，4名患者(均為重度)服用150毫克。在第2天出院後，1名患者沒有按預定的第7天和第28天進行後續訪問；因此，下文報告的LILL、膽紅素和MELD數據基於18名患者。這項研究的目標包括評估安全性、PK和藥效學信號，包括肝臟生化、生物標記物和預後評分，包括Lille評分。

3

2019年11月，拉索甾醇治療急性肝炎的2a期臨牀試驗的結果作為最新的口頭報告在肝臟會議上公佈®。研究總結結果也被選為酒精相關肝病類別的“最佳肝臟會議”的演示文稿。

在這項試驗中，所有19名接受拉索甾醇治療的患者都在28天的隨訪期內存活下來，沒有發生與藥物相關的嚴重不良反應。使用另一種衡量急性腦出血嚴重程度的指標MELD，即Maddrey辨別函數(“DF”)，19名患者中有15名的DF評分為32或更高，表明他們患有嚴重的急性腦出血。服用拉索甾醇的患者在第7天和第28天的膽紅素水平和第28天的MELD水平均顯著低於基線水平。Lille評分，如下所述，在統計上也顯著低於當代試驗和幾個已發表的歷史對照中匹配良好的患者組。74%接受拉索甾醇治療的患者和67%的重度AH患者在接受單劑拉索甾醇治療後4天內出院。

裏爾

臨牀實踐中使用Lille評分來幫助判斷治療7天后AH患者的預後和反應。Lille評分越低，預後越好。治療應答者的Lille評分低於0.45的患者的六個月存活率為85%，而Lille評分高於0.45的患者的六個月存活率僅為25%。下面的圖表顯示了接受拉索甾醇治療的個別AH患者的LILL評分，該圖表是作為他們的基線MELD評分的函數。在我們的研究中，接受拉索甾醇治療的患者的Lille評分中位數為0.10。在路易斯維爾大學(“UL”)接受標準護理治療的16名患者的中位Lille評分 為0.41(顯示為歷史對照)。

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如下表所示，根據Lille評分，30 mg和90 mg組的所有患者都是治療應答者，無論疾病嚴重程度如何，根據DF、MELD或基線血清膽紅素水平。根據LILL，89%的拉索甾醇患者(16/18)是治療應答者。DF定義的嚴重急性呼吸綜合徵患者≥32或MELD 21-30，以及基線血清膽紅素高於8 mg/dL時，對拉索甾醇治療的應答率同樣很高。

在這項試驗中，接受拉索甾醇治療的患者的Lille評分也顯著低於幾項選定的已發表的歷史研究(Hepatology 2007, 45:1348-1354; Gut 2011, 60:255-260)患者的基線膽紅素、白蛋白、肌酐、凝血酶原時間和DF評分相似，並接受使用或不使用皮質類固醇的標準護理。由於這些研究的歷史性質，應該謹慎地解釋這種比較。

5

在UL的一項同期研究中，對30 mg和90 mg劑量組(n=8)的重度AH患者與匹配良好的接受皮質類固醇治療28天的重度AH患者(n=13)進行了亞組分析。下表所示的UL類固醇組患者的平均基線MELD為24.46，平均基線Maddrey‘s DF評分為62.98。拉索類固醇組8例患者的基線MELD平均值為24.50，基線Maddrey‘s DF評分平均值為61.25。所有接受拉索類固醇治療的患者都在28天的隨訪期內存活下來，而UL類固醇組的13名患者中有3名(23%)在最初的28天內死亡。

上圖中的類固醇組包括7名接受來自UL組的類固醇治療的重度AH患者，這些患者來自上面的MELD VS LILL圖表所示的UL組，外加隨後在UL研究中接受治療的另外6名嚴重AH患者。

膽紅素

膽紅素是由體內的紅細胞分解形成的。血液中總膽紅素的水平是肝臟功能的一個指標。膽紅素水平升高通常意味着肝功能障礙和疾病。在這項試驗中(如下圖所示)，服用拉索類固醇治療的患者在第7天時膽紅素水平較基線有顯著下降。基線時膽紅素水平升高較多(血清膽紅素>8毫克/分升)的患者在第7天時較基線水平下降25%，到第28天時下降48%。

*p

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如上所述，MELD是另一種常用的評分系統，用於評估AH患者的嚴重程度和預後。MELD評分11~20分為中度急性腦出血，21~30分為重度急性腦出血。與Lille評分一樣，MELD評分越低，AH患者的預後越好。在這項試驗中(如下圖所示)，所有接受拉索甾醇治療的患者的MELD較基線水平的中位數下降了>2點，而基線膽紅素水平>8 mg/dL的患者到第28天時下降了5點。

*p

MELD是根據(A)膽紅素、(B)血清肌酐(Scr)和(C)國際標準化比率(INR)來計算的，INR是凝血酶原時間的衡量標準。

安全性和藥代動力學

在2a期研究中，拉索甾醇在所有受試劑量下耐受性良好。未發生與藥物相關的嚴重不良事件，僅有3例可能或可能與拉索類固醇有關：1例出現中度全身瘙癢，1例出現輕度皮疹，1例出現2級鹼性磷酸酶升高。沒有因不良事件而中止、提前撤回或終止研究藥物或參與研究的病例。所有接受拉索甾醇治療的患者都在28天的隨訪期內存活下來。藥物暴露是劑量成比例的，不受疾病嚴重程度的影響。

2020年12月，我們宣佈FDA已批准拉索甾醇快速通道指定用於治療AH。FDA批准快速通道指定，以促進開發和加快審查有可能治療嚴重疾病的治療方法，其中有未得到滿足的醫療需求。獲得Fast Track稱號的治療師除了滾動提交營銷申請外，還可能受益於與該機構的早期和頻繁溝通，目的是更快地將重要的新療法提供給患者。

2021年1月，我們宣佈了2b期AHFIRM研究中的第一個重症急性肝炎患者的劑量。AHFIRM是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際性、多中心的2b期研究，目的是評估拉索甾醇在大約300名嚴重急性肝炎患者中的安全性和有效性。這項研究由三組藥物組成，每組針對大約100名患者：(1)安慰劑加支持性治療，使用或不使用甲基強的鬆龍膠囊，由研究人員自行決定；(2)乳糖醇(30毫克)；(3)乳糖醇(90毫克)。服用類固醇的患者在沒有類固醇的情況下接受同樣的支持性護理。為了保持失明，如果研究人員開出類固醇，兩個活躍手臂的患者會得到匹配的安慰劑膠囊。患者在第一天接受靜脈注射拉索類固醇或安慰劑(無菌水)，如果仍在住院，則在第四天接受第二次相同劑量的靜脈注射。主要的結果衡量標準是90天的死亡率或肝臟發病率

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接受拉索類固醇治療的患者與接受安慰劑治療的患者進行移植的比較。次要終點包括服用拉索類固醇的患者與服用安慰劑的患者之間90天死亡率的差異，服用拉索類固醇的患者與服用安慰劑的患者之間的28天死亡率或肝移植的差異，以及服用拉索類固醇的患者與服用安慰劑的患者之間的死亡率差異。我們現在在美國、英國、歐盟和澳大利亞擁有60多個臨牀試驗地點。我們目前預計在2023年第二季度招募最後一名患者參加AHFIRM試驗，這應該能夠在2023年下半年報告主要結果。

通過注射給藥的1期試驗支持了乳甾醇在急性肝炎中的發展。健康受試者的初始階段1試驗是一項單地點、隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量研究，評估肌肉注射拉索甾醇(“IM”)的安全性、耐受性和PK。這項有24名受試者參加的研究(16名健康志願者服用拉索甾醇，8名服用安慰劑)，四個劑量水平的遞增導致了拉索甾醇全身暴露的劑量比例。拉索甾醇在所有劑量水平下耐受性良好，沒有報告與治療相關的嚴重不良事件。我們還進行了一項涉及10名健康受試者的多劑量研究，受試者連續5天肌注拉索類固醇(8名受試者服用拉索類固醇，2名服用安慰劑)，使用單劑量研究中倒數第二大劑量。沒有報告與治療相關的嚴重不良事件，沒有受試者退出研究，重複給藥觀察到血漿濃度沒有積累，疼痛評分和注射部位反應最小。我們還對16名健康受試者進行了單次遞增靜脈滴注研究，沒有觀察到與治療相關的嚴重不良反應。靜脈注射後全身暴露與劑量成正比。

在健康受試者中進行的一項藥物-藥物相互作用的第一階段研究表明，無論是口服還是靜脈注射測試劑量的拉索甾醇都不影響咪達唑侖的安全性和PK，咪達唑侖是一種由CYP3A4代謝的藥物，是與臨牀相關的藥物相互作用相關的重要酶之一。

我們還對腎功能受損的患者(慢性腎臟病(CKD)3期和4期)和年齡、體重和性別匹配、腎功能正常的匹配對照組(MCS)進行了一項1b期研究。這項研究是一項單部位、開放標籤、單劑量遞增的研究，在兩個連續的隊列中(先是低劑量30毫克，然後是高劑量120毫克)評估肌注拉索甾醇的安全性和PK。低劑量組包括6例CKD患者和3例MCS，高劑量組包括5例CKD患者和3例MCS。在這項試驗中，所有受試者對乳糖甾醇的耐受性良好，腎功能受損患者與MCS之間的PK參數具有可比性。

口服拉索甾醇治療慢性肝病

市場機會。非酒精性脂肪肝是兒童和成人最常見的慢性肝病。據估計，在美國，大約30%至40%的成年人和10%的兒童會受到NAFLD的影響。NASH是一種更嚴重和進展性的NAFLD，是全球最常見的慢性肝病之一，估計全球患病率為3%-5%。目前還沒有藥物被批准用於治療NAFLD或NASH。除了這些肝病，還有一些孤兒肝病，我們可能會尋求開發拉索甾醇。

臨牀計劃。2020年，我們在美國完成了一項1b期的隨機、多中心、開放標籤的臨牀研究，以評估1-3期纖維化的NASH患者使用拉索甾醇的安全性、PK和生物活性信號。口服拉索甾醇(50 mg，qd，150 mg，qd，300 mg，2次/d)，共28天，每劑量組20例或以上，共65例。關鍵終點包括安全性和PK，以及臨牀化學/療效信號，例如肝酶(例如，ALT、AST和GGT(定義如下))、血脂(例如，甘油三酯)、生物標誌物(例如，CK-18s、炎症細胞因子)和胰島素抵抗(即，HOMA-IR)，以及通過成像(例如，MRI-PDFF(定義如下)和FibroScan)檢測肝臟脂肪含量和肝臟硬度®).

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在第28天，50毫克和600毫克劑量組的血清丙氨酸氨基轉移酶(“ALT”)水平的中位數分別為-16%和-17%，差異有統計學意義。在第28天，600毫克劑量組的血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)(-18%)和伽馬-谷氨酰轉移酶(“GGT”)(-8%)的中位數也比基線顯著降低，而50毫克劑量組在第28天纖維掃描測量的肝臟硬度比基線顯著降低® (-10%).

50毫克或150毫克劑量組的患者在第28天的血清甘油三酯(50毫克組-13%)或低密度脂蛋白-C(150毫克組-11%)的中位數也有統計學意義的下降。在所有劑量組中，基線甘油三酯升高(≥200 mg/dL；n=16)的患者在第28天的中位數比基線降低了-24%(P

在第28天，根據磁共振成像質子密度脂肪分數(“MRI-PDFF”)的測量，所有三個劑量組中有43%的患者肝臟脂肪比基線減少了10%或以上。在這一亞組中，肝臟脂肪含量的中位數較基線顯著降低(50毫克組、150毫克組和600毫克組分別為-18%、-19%和-23%)。肝臟脂肪含量的降低伴隨着血清ALT的中位數顯著下降(50 mg、150 mg和600 mg組分別為-21%、-19%和-32%)，以及50 mg和600 mg組的CK-18、M30和M65(定義如下)。

在評估的所有三種劑量下，拉索甾醇耐受性都很好。在研究期間沒有報告嚴重的不良事件，也沒有因不良事件而中斷、提前停藥或終止研究藥物或參與研究的情況。重複給藥後的PK參數與單次給藥後的PK參數相當(來自先前的研究)，表明重複給藥後藥物沒有累積。

我們已經在健康受試者中完成了口服拉索甾醇的多個1期試驗。這些研究包括單次遞增劑量和多次遞增劑量研究，以及食物效應研究。在所有這些研究中，拉索甾醇在所有劑量水平下耐受性良好，沒有報告與治療相關的嚴重不良事件。觀察到與劑量相關的血漿濃度增加，重複給藥沒有觀察到血漿濃度累積或食物效應。

我們還在肝硬變和非肝硬變NASH患者以及MCS(年齡、體重指數和性別匹配，肝功能正常)中進行了一項1b期試驗，使用口服拉舒固醇。這是一項在澳大利亞進行的開放標籤、單劑量遞增的安全性和PK研究，在兩個連續的劑量隊列中進行(首先是50毫克的低劑量，然後是200毫克的高劑量)。兩組均由10例NASH患者和6例MCS組成。這項研究的數據於2017年4月在阿姆斯特丹由歐洲肝臟研究協會(EASL)組織的2017年國際肝臟大會上公佈。所有患者和本研究中的MCS對拉索甾醇耐受性良好。高劑量組中有一名患者(有心律失常和持續的病毒感染病史)經歷了嚴重的不良事件(即呼吸急促)，沒有發生異常的生化變化，在沒有幹預的情況下得到了緩解，但由於其與劑量的暫時關聯，醫生認為可能與治療有關。在低劑量和高劑量隊列中，NASH患者和MCS之間的PK參數是相似的。此外，低劑量和高劑量的拉索甾醇引起的全身暴露具有劑量依賴性。

雖然這項研究不是為了評估療效，但我們觀察到，在兩種劑量的乳糖甾醇治療後，幾個生物標記物的水平在統計學上顯著下降。在這些受試者中，單次口服拉索甾醇顯著降低了全長(M65)和裂解(M30)細胞角蛋白-18(“CK-18”)、膽紅素、hsCRP和IL-18水平。在測量的最有效時間點(給藥後12小時)，全長CK-18(一種廣義細胞死亡標誌物)的平均下降在低劑量隊列中為33%，在高劑量隊列中為41%。在測定的最有效時間點(給藥後12小時)，細胞凋亡標誌物CK-18的平均降幅在低劑量組為37%，在高劑量組為47%。在測量的最有效時間點(服藥後12小時)，總膽紅素(肝功能指標)的平均降幅在低劑量隊列中為27%，在高劑量隊列中為31%。在最有效的時間點(服藥後24小時)，hsCRP(炎症標誌物)的平均下降率為8%。

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劑量隊列和高劑量隊列中的13%。在測量的最有效時間點(給藥後8小時)，IL-18(一種炎症介質)的平均降幅在低劑量組為4%，在高劑量組為8%。

我們還進行了一項1b期開放的多中心美國研究，以評估在中度(Child-Pugh B評分，n=10)和重度(Child-Pugh C評分，n=7)肝功能受損(“HI”)和MCS(n=10)肝功能正常的受試者中，拉索類固醇的安全性、耐受性和PK。每個受試者都接受了單劑量200毫克的乳糖甾醇口服。這項研究的結果在2021年國際肝臟會議(EASL)上公佈。在整個研究過程中，所有中度和重度HI受試者都能安全、耐受性良好，沒有不良事件和劑量限制毒性的報道。正如預期的那樣，與肝功能正常的MCS相比，HI患者對乳糖甾醇的清除減少，導致HI患者的藥物暴露(Cmax和AUC)增加4-10倍。此外，在HI受試者中，單次口服200毫克的拉索甾醇在服藥後12小時導致細胞凋亡生物標記物M30(CCK-18)的中位數比基線顯著降低。

總的來説，在NASH和HI患者中觀察到的生物信號，加上我們的動物模型和細胞培養研究的結果表明，乳糖甾醇對肝病患者具有潛在的治療活性。然而，還需要更多的研究來評估拉索甾醇的安全性和有效性，並且不能保證這些生物標記物、臨牀化學和肝臟成像效果將與臨牀相關的益處相關，或者在我們正在進行的或未來的試驗中，拉索甾醇將證明其在治療肝病方面的安全性或有效性。

經批准的藥品和商業藥品

POSIMIR® (布比卡因溶液)

POSIMIR(布比卡因溶液)用於滲透 USE是一種新穎的專利產品，將660毫克布比卡因基座的強度與創新的軍刀平臺技術相結合，能夠在成人體內連續持續提供三天以上的非阿片類局部止痛劑，我們認為這恰逢大多數患者最需要術後疼痛控制的時期。POSIMIR比任何其他批准的單劑量緩釋布比卡因含有更多的布比卡因

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產品。在手術結束時，POSIMIR在關節鏡下直接可視化下進入肩峯下間隙，在那裏它持續釋放布比卡因72小時或更長時間。

2021年2月，FDA批准POSIMIR用於成人滲透，用於在關節鏡下直接可視化下向肩峯下間隙給藥，以在關節鏡下肩峯下減壓後產生長達72小時的術後止痛。

2021年12月，我們簽署了Innocoll協議，根據該協議，我們向Innocoll授予了獨家的、承擔版税的、可再許可的權利和許可，可以在美國開發、製造POSIMIR並將其商業化，涉及人類的所有用途和應用。Innocoll協議規定將我們與一家合同製造組織的供應協議轉讓給Innocoll，並使Innocoll有權在美國境內擴大POSIMIR的批准適應症。在美國以外，我們保留POSIMIR的所有全球權利。Innocoll向我們支付了400萬美元的初始不可退還的預付費用，以及130萬美元的費用，主要用於支付根據Innocoll協議的條款轉移給Innocoll的製造用品和輔料和某些設備，以及雙方談判為Innocoll償還的某些最近發生的DURECT費用。在2021年第四季度，我們確認了410萬美元的協作研發和其他收入，110萬美元的產品收入，以及10萬美元的淨設備減少。截至2021年12月31日，我們在資產負債表上計入了Innocoll應收賬款中的530萬美元；這些資金是在2022年1月收到的。2022年8月，我們獲得了美國專利商標局頒發的一項新專利，將POSIMIR在美國的專利覆蓋範圍擴大到至少2041年，導致Innocoll向公司支付了800萬美元的里程碑式付款。2022年9月，Innocoll在美國推出了POSIMIR，觸發了向公司支付200萬美元的里程碑式付款，用於POSIMIR的首次商業銷售。隨着POSIMIR商業發佈的進展，我們還將獲得分層, POSIMIR在美國的產品淨銷售額從兩位數到十幾歲的低使用費。我們可能會獲得總計高達1.22億美元的額外里程碑付款，這取決於與POSIMIR相關的某些商業、監管和知識產權里程碑的成就。根據Innocoll協議的條款，除非Innocoll協議另有明確規定，Innocoll應負責與POSIMIR在美國的製造、開發和商業化相關的費用。

PerSERIS™ (利培酮)

2017年9月，我們與InDior達成了一項協議，根據該協議，我們將某些專利轉讓給InDior，這些專利可能會為PerSERIS提供進一步的知識產權保護，PERSERIS是InDior治療成人精神分裂症的緩釋注射混懸劑。作為對這種轉讓的補償，InDior向DURECT支付了總計1,750萬美元的不可退還的預付款和里程碑付款。此外，根據與InDior的協議條款，DURECT將獲得基於2026年之前PERSERIS在美國淨銷售額的個位數百分比的季度收益付款。InDivior於2019年2月在美國商業推出了PERSERIS。

ORADUR®-ADHD計劃

我們與總部設在臺灣的多元化跨國製藥、保健和消費品公司東方醫藥合作，開發了一種治療ADHD的專利藥物產品，名為甲硫磷。我們已經在全球範圍內向東方醫藥授權了甲硫磷，他們於2020年9月在臺灣推出了甲硫磷的商業產品。東方醫藥可能會在世界各地尋找商業化合作夥伴，包括中國和美國。我們從東方醫藥或其商業化合作夥伴銷售甲硫磷的交易中獲得個位數的特許權使用費，以及潛在的里程碑和轉授許可費。

藥物輸送技術和程序

我們的藥物輸送技術旨在將正確的藥物輸送到正確的地點、正確的數量和正確的時間，以治療各種慢性、急性和發作性疾病和狀況。我們的目標是通過控制給藥的速度和持續時間來改善對特定疾病或患者羣體的治療。此外，如果對治療有利，我們的技術可以將藥物靶向其預期的作用部位。

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我們的技術適合提供長期藥物治療，因為它們通常可以小體積儲存高度集中、穩定的藥物，並保護藥物不被人體降解。這與持續提供所需劑量的藥物的能力相結合，可以擴大各種藥物的治療價值，在某些情況下，包括那些原本無效、太不穩定、太有效或造成不良副作用的藥物。在某些情況下，直接將藥物輸送到預期的作用部位可以提高療效，同時將身體其他部位的不良副作用降至最低，這可能會限制許多藥物的長期使用。因此，我們的技術可以取代多次注射療法或口服療法，為慢性病或某些需要或有利的急性疾病提供更好的治療方法，從而提高藥物療效、減少副作用並確保服藥合規性。因此，我們的技術可能會通過消除更多重複治療，減少對照顧者的依賴，並允許患者過上更獨立的生活，從而提高患者的生活質量。

我們目前將藥物輸送技術的努力集中在我們的軍刀上®和雲？可生物侵蝕注射劑倉庫系統。Saber使用高粘度的基本成分，如蔗糖醋酸異丁酸酯(SAIB)，以提供藥物的受控釋放。當高粘度的SAIB與藥物、生物相容輔料和其他添加劑一起配製時，所得到的配方很容易用標準的注射器和針頭注射。注射軍刀製劑後，輔料隨時間擴散，留下一個粘性儲存庫，提供受控的藥物緩釋。CLOUD是一種生物可降解注射庫技術，它通常不含SAIB，但包括各種其他釋放速率調節劑和/或生物可降解聚合物，以實現從一次注射到幾天到幾個月的藥物輸送。

SABER技術是POSIMIR(如上所述)的基礎。

我們的戰略

我們的目標是開發多種藥物產品，以滿足重大的未得到滿足的醫療需求，並提高患者的生活質量。為了實現這一目標，我們的戰略包括以下關鍵要素：

完成臨牀研究並尋求拉索甾醇治療急性肝炎的監管批准。我們目前正在登記我們的2b期臨牀試驗(AHFIRM)。我們預計在2023年第二季度完成招生，並在2023年下半年報告TOPLINE結果。如果AHFIRM試驗成功，我們打算與FDA和類似的外國監管機構會面，討論註冊事宜。

最大限度地發揮拉索甾醇在AH中的商業潛力。如果獲得批准，我們打算建立一個高度專業化的商業組織，以支持拉索甾醇在美國的商業化。我們相信，通過一箇中等規模的商業組織，包括一支專注於醫院的、專注於醫院的銷售隊伍，這個市場可以有效地得到滿足。我們還可能尋求戰略合作，在美國以外的地方將拉索甾醇商業化。

將我們的藥物開發專業知識應用於來自我們的表觀遺傳調節程序的新化學實體。我們已經組建了一支在藥物開發方面擁有豐富經驗的核心員工團隊，我們的意圖是通過利用我們表觀遺傳調節計劃的專業知識來開發候選產品，從而利用他們的能力。我們可以自己開發這些新的化學物質，也可以與合作伙伴一起開發。

通過為關注高需求未得到滿足的條件的表觀遺傳調節程序確定潛在的新適應症來擴大開發管道。我們相信，我們的表觀遺傳調節程序有潛力解決許多對醫學構成巨大挑戰的疾病和障礙，包括急性器官損傷、代謝紊亂和其他急性和慢性疾病。我們目前的努力集中在開發我們的表觀遺傳調節計劃，通過該計劃，我們已經確定了新的化學實體，包括我們的先導化合物Larsuosterol，它可能在急性器官損傷(包括AH)和慢性代謝/血脂紊亂(包括NASH)等條件下具有實用價值。

通過戰略協議實現產品開發。我們相信，與我們的產品開發計劃和技術有關的選擇性戰略合作和其他安排可以提高我們產品開發和商業化的成功，利用和利用我們知識產權組合的價值，降低我們的風險，使我們能夠

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更好地管理我們的運營成本。此外，這樣的合作和安排使我們能夠利用第三方的投資，減少我們的淨現金消耗，同時保留重要的經濟權利。

戰略協議

我們達成了以下戰略協作和其他關鍵協議：

諾科爾藥業有限公司。2021年12月，我們簽訂了Innocoll協議，根據該協議，我們向Innocoll授予了獨家的、承擔版税的、可再許可的權利和許可，可以在美國開發、製造和商業化POSIMIR，涉及人類的所有用途和應用。Innocoll協議規定將我們與一家合同製造組織的供應協議轉讓給Innocoll，並使Innocoll有權在美國境內擴大POSIMIR的批准適應症。在美國以外，我們保留POSIMIR的所有全球權利。Innocoll向我們支付了400萬美元的初始不可退還的預付費用，以及130萬美元的費用，主要用於支付根據Innocoll協議的條款轉移給Innocoll的製造用品和輔料和某些設備，以及雙方談判為Innocoll償還的某些最近發生的DURECT費用。在2021年第四季度，我們確認了410萬美元的協作研發和其他收入，110萬美元的產品收入，以及10萬美元的淨設備減少。截至2021年12月31日，我們在資產負債表上計入了Innocoll應收賬款中的530萬美元；這些資金是在2022年1月收到的。2022年8月，我們獲得了美國專利商標局頒發的一項新專利，將POSIMIR在美國的專利覆蓋範圍擴大到至少2041年，導致Innocoll向公司支付了800萬美元的里程碑式付款。2022年9月，Innocoll在美國推出了POSIMIR，觸發了向公司支付200萬美元的里程碑式付款，用於POSIMIR的首次商業銷售。隨着POSIMIR商業發佈的進展，我們將收到Tiered, POSIMIR在美國的產品淨銷售額從兩位數到十幾歲的低使用費。我們可能會獲得總計高達1.22億美元的額外里程碑付款，這取決於與POSIMIR相關的某些商業、監管和知識產權里程碑的成就。因此，在截至2022年12月31日的12個月中，我們根據與Innocoll的協議確認了1000萬美元的里程碑式收入。

根據Innocoll協議的條款，除Innocoll協議另有明確規定外，Innocoll負責與POSIMIR在美國的製造、開發和商業化相關的費用。Innocoll協議包括代表我們和Innocoll的慣例陳述和保證，包括關於許可知識產權、監管事項和遵守適用法律的陳述。Innocoll協議還規定了對違反陳述、保證和契約的某些相互賠償。

弗吉尼亞聯邦大學知識產權基金會。2012年12月，我們與弗吉尼亞聯邦大學知識產權基金會就正在通過我們的表觀遺傳調節計劃開發的某些新化學實體簽訂了獨家許可內協議和研發協議，包括拉索甾醇。根據這項授權安排，我們同意作出某些努力，將授權產品推向市場，支付相關專利的訴訟費用，並向VCU報告進展情況。此外，我們有義務為授權產品的淨銷售額支付較低的個位數百分比專利使用費，但須支付年度最低付款和額外的里程碑付款。該許可包括對十個專利系列的權利。我們可以隨時通過書面通知終止本協議，如果存在未治癒的重大違約，VCU可以書面通知終止本協議。

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InDivior UK Ltd.。2017年9月，我們與InDior達成了一項協議，根據該協議，我們將某些專利轉讓給InDior，這些專利可能會為PerSERIS提供進一步的知識產權保護，PERSERIS是InDior治療成人精神分裂症的緩釋注射混懸劑。作為對這種轉讓的補償，InDior向DURECT支付了總計1,750萬美元的不可退還的預付款和里程碑付款。此外，根據與InDior達成的協議條款，DURECT將獲得基於2026年之前PERSERIS美國淨銷售額的個位數百分比的季度收益付款。InDivior於2019年2月在美國商業推出了PERSERIS。根據所分配的專利，我們還獲得了開發和商業化某些含有利培酮的產品和不含利培酮或丁丙諾啡的產品的非排他性權利。該協議包含雙方的慣常陳述、擔保和賠償。

商業產品線

ALZET

ALZET產品線包括用於在小鼠、大鼠和其他實驗動物身上進行研究的微型植入式滲透泵和附件。這些泵既不經批准，也不打算供人類使用。ALZET泵以受控速度持續輸送藥物、激素和其他測試試劑，從一天到六週不等，無需外部連接、頻繁操作或重複給藥。在實驗室研究中，這些輸液泵在植入皮膚或體內時可用於全身給藥。它們可以連接到導管上，用於靜脈、腦內或動脈內輸液，或用於靶向輸送，其中藥物或測試劑的效果侷限於特定的組織或器官。ALZET產品線的廣泛使用和應用被現有的21,000多篇科學參考文獻所證明。

拉克特爾®可吸收聚合物

2020年12月31日，我們與Evonik Corporation(Evonik)簽署了一項資產購買協議，根據該協議，Evonik購買了與我們的Lactel可吸收聚合物產品系列相關的某些資產。根據資產購買協議的條款，Evonik向我們支付了約1,510萬美元，並同意承擔與轉移的資產和組裝的勞動力有關的某些債務。

市場營銷和銷售

從歷史上看，我們已經為我們的候選產品建立了戰略分銷和營銷聯盟，以利用某些製藥公司在我們目標市場的成熟銷售組織。未來，我們可能會選擇建立自己的商業、銷售和營銷能力，以便從我們可能開發的某些產品中獲得更多的經濟價值。如果我們選擇第三方合作將我們的候選藥品商業化，我們未來可能會在允許我們參與這些產品的銷售和營銷的情況下加入這些聯盟。我們將繼續與我們的戰略保持一致，不斷尋求戰略聯盟和合作夥伴，以利用第三方合作伙伴現有的銷售組織。

我們通過在美國的直銷團隊和美國以外的分銷商網絡來營銷和銷售我們的ALZET產品系列。

供應商

我們從第三方製造商那裏購買拉索甾醇類藥物，從另一家第三方製造商那裏購買拉索甾醇臨牀試驗材料。根據需要，我們購買蔗糖醋酸異丁酸酯，這是我們基於軍刀的製藥系統的原材料，包括甲硫磷、POSIMIR和ORADUR。我們預計，在可預見的未來，我們將能夠繼續獲得足夠的這些原材料供應，以滿足我們的需求。然而，我們並沒有與我們的任何候選藥品的所有組件簽訂長期供應協議，並面臨着我們可能無法在可接受的時間範圍內或以合理的成本採購足夠數量、質量可接受的所有必需組件的風險。

顧客

我們的產品收入主要來自向學術界和製藥業研究人員銷售ALZET產品線，以及銷售POSIMIR、甲硫磷緩釋膠囊和其他產品中包含的某些關鍵輔料。直到我們能夠

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將我們的候選藥品推向市場，如果有的話，我們預計這些將是我們產品收入的主要來源。我們還從與第三方合作者的合作研發安排中獲得收入，並從我們的專利購買協議中獲得收入。2022年，Innocoll佔我們總收入的52%。2021年，Innocoll佔我們總收入的37%。

製造業

我們的候選藥品的製造過程技術複雜，需要特殊技能，並且必須在合格的設施中進行。我們已經與第三方簽訂了製造拉索甾醇和POSIMIR(現已分配給Innocoll)的開發和商業製造協議。此外，我們在加利福尼亞州有一個小型的多學科製造工廠，用於生產我們的幾種候選藥物的研究和臨牀用品，這些產品符合良好的製造規範(GMP)，包括拉索甾醇劑型和POSIMIR。未來，我們可能會通過與第三方製造商簽訂合同，並可能在我們目前位於加州的工廠建造額外的製造空間，為我們的候選藥品和組件開發額外的製造能力，以滿足我們和我們第三方合作伙伴的需求。我們在加州的一家工廠為POSIMIR和甲硫磷生產ALZET產品線和某些關鍵部件.

專利和專有權利

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得專利、保護商業祕密、在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力，以及防止他人侵犯我們專有權的能力。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括提交與我們的專有分子和技術、發明和改進相關的美國和外國專利申請，這些對我們的業務發展非常重要。截至2023年3月3日，我們擁有或獨家授權了超過25項未到期的已發行美國專利和170多項未到期的已發行外國專利(包括已授予的已在歐盟多個成員國驗證的歐洲專利權)。此外，我們在歐洲、澳大利亞、日本、加拿大和其他國家還有30多項美國專利申請和190多項外國申請正在申請中。

我們最先進的候選藥物的專利狀態如下：

我們的表觀遺傳調節器計劃包括十個授權內專利家族和十個由我們獨家擁有的專利家族。七個專利家族每個都包括至少一項授權專利，可以分別提供至少到2026年、2032年、2033年、2034年、2035年、2037年和2037年的保護。其他專利家族包括未決的專利申請，如果獲得批准，可能會導致專利至少提供到2037年至2043年的保護。專利條款可能會受到終止免責聲明以及專利期限調整和延長的影響。在表觀遺傳調節器計劃中涉及乳甾醇和/或其他分子的20個專利家族中，有兩個只在美國提交了申請，另外18個已經或可能會在美國和國際上提交。由於落葉鬆甾醇是一種內源性分子，根據Myriad Genetics和其他最近的法院裁決，針對落葉鬆甾醇物質成分的專利主張在美國可能更難維持或執行。Myriad Genetics之前頒發的一項美國專利，以及Myriad Genetics之後頒發的九項拉索甾醇美國專利。在美國，被批准的索賠既包括物質組成，也包括治療方法索賠。不能保證未決的專利申請會被批准。此外，不能保證VCU不會試圖終止他們對我們的許可，終止許可可能會導致我們失去對這些專利家族的權利。

在美國，POSIMIR由四個專利家族涵蓋。三個專利系列包括授予的專利，這些專利可以分別提供到2025年、2026年和2041年的保護。另一個專利系列包括一項未決的專利申請，如果獲得批准，可能導致一項專利在2042年到期。在歐洲，POSIMIR由兩項授權專利涵蓋，其中一項可能會在2025年到期，另一項可能會在2026年到期。可以分別提供至少到2041年和2042年的保護的家庭，要麼已經在歐洲提交了申請，要麼可能會提交申請。

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與我們計劃和潛在產品相關的專有權將受到保護，不會被第三方未經授權使用，前提是它們受到有效和可強制執行的專利的保護，或有效地作為商業祕密保留。我們擁有或授權給我們的專利可能不提供針對競爭對手的保護，我們現在或以後提交或授權給我們的未決專利申請可能不會導致專利被頒發。此外，某些國家的法律可能不會像美國法律那樣保護我們的知識產權。

生物製藥公司的專利地位涉及複雜的法律和事實問題，因此，無法確切地預測其可執行性。我們的專利或專利申請或授權給我們的專利或專利申請，如果頒發給我們，可能會受到挑戰、無效或規避，根據這些專利或專利申請授予的權利可能不會為我們提供專有保護或競爭優勢，以對抗具有類似技術的競爭對手。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術或複製我們開發的任何技術。由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們的任何產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內失效或繼續存在，從而削弱專利的任何優勢，這可能會對我們保護未來產品開發的能力以及我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。

由於美國的專利申請通常在申請後至少18個月內保密，而且科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現，我們不能確定我們是第一個創造發明或為保護我們的專利或專利申請中的發明而提出申請的公司。

我們計劃或潛在的產品可能受到第三方專利或其他知識產權的保護，在這種情況下，我們需要獲得許可證才能繼續開發或營銷這些產品。我們可能無法以可接受的條款獲得任何所需的許可證(如果有的話)。如果我們沒有獲得任何所需的許可證，當我們試圖繞過這些專利進行設計時，我們可能會遇到產品推出的延遲，或者可能會發現需要這些許可證的產品的開發、製造或銷售被取消了抵押品贖回權。訴訟可能是必要的，以對抗或主張此類侵權索賠，強制執行向我們頒發的專利，保護我們擁有的商業祕密或專有技術，或確定他人專有權利的範圍和有效性。此外，在我們的專利和專利申請中，可能需要幹擾、派生、授予後的異議和類似的程序來確定發明權。訴訟或類似的訴訟程序可能會導致我們的大量成本和轉移我們的努力，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。我們的這些努力可能不會成功。

在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與我們的員工和某些承包商簽訂保密協議。我們不能保證這些協議不會被違反，不能保證我們對任何違反的行為有足夠的補救措施，也不能保證我們的商業祕密不會被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，也可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及外國的類似監管機構對藥品的開發、製造和營銷提出了大量要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管研究和開發活動，尤其是我們產品的測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告和推廣。我們相信，我們正在開發的產品將作為藥品受到FDA的監管，而不是作為生物製品或設備。

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美國藥物開發進程

根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(簡稱FDCA)的新藥條款，FDA要求我們的研發產品在美國上市前的標準流程通常包括以下內容：

FDCA第505條規定了三種類型的新發展區：(1)載有安全和有效性調查的完整報告的申請(第505(B)(1)條)；(2)載有安全和有效性調查的完整報告的申請，但至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權(第505(B)(2)條)；以及(3)包含信息的申請書，表明建議的候選藥品在有效成分、劑型、濃度、給藥途徑、標籤、質量、性能特徵和預期用途等方面與先前批准的產品相同(第505(J)條)。我們預計，在根據第505(B)(1)條提交保密協議後，我們從表觀遺傳調節器計劃衍生的候選藥物將接受評估以獲得批准。

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准任何批准。候選藥物的臨牀前開發可能需要幾年時間才能完成，但不能保證基於這些研究的IND將變得有效，甚至允許臨牀測試開始。儘管我們的幾個候選藥品使用了在美國以其他劑型商業銷售的活性藥物成分，但我們需要在我們正在開發的配方和劑型中確定這些活性成分的安全性和有效性。

臨牀前試驗包括對候選產品的實驗室評估、化學、配方和穩定性，以及評估候選藥物的潛在安全性和有效性的動物研究。然後，我們將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起提交給FDA，作為IND的一部分，IND必須在我們開始人類臨牀試驗之前生效。隨後的每個新的臨牀方案也必須根據IND提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天期限內對試驗的進行提出關注或問題，如

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在IND中概述，並實施臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。我們提交的IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。在產品開發期間進行的每一項後續臨牀試驗都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個醫學中心的獨立IRB必須審查和批准任何臨牀研究以及相關的知情同意書和授權表，以允許我們使用研究參與者的個人可識別健康信息。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊：

對於慢性疼痛等嚴重疾病或癌症等危及生命的疾病的候選產品，最初的人體測試通常是在具有目標疾病或條件的患者身上進行，而不是在健康的志願者身上。由於這些患者已經患有目標疾病或狀況，這些研究可能提供傳統上在第二階段試驗中獲得療效的初步證據，因此這些試驗經常被稱為第一/第二階段臨牀試驗或第一階段b試驗。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。我們不能確定我們是否會在任何特定的時間段內成功完成我們正在開發的候選藥物的第一階段、第二階段或第三階段的臨牀試驗。此外，FDA或IRB或贊助商可以隨時出於各種原因暫停臨牀試驗，包括髮現受試者或患者暴露在不可接受的健康風險中。在候選產品的臨牀開發過程中，贊助商經常與FDA會面並諮詢，以確保他們的研究設計可能會為以後的監管審查提供充分和相關的數據；然而，FDA不能保證批准。

保密協議審查和批准流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有測試，產品開發、臨牀前研究和臨牀研究的結果將作為保密協議的一部分提交給FDA，以批准產品的上市和商業發貨。提交保密協議可能需要向FDA支付一筆可觀的使用費，儘管FDA已經為迴應贊助商申請的時間定義了用户費用目標，但不能保證FDA會在任何特定的時間框架內採取行動。如果適用的監管標準未得到滿足，或可能要求進行額外的臨牀試驗，FDA可能會拒絕批准NDA。即使提交了這樣的數據，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。根據風險評估和緩解戰略，NDA可能會在標籤、營銷和分銷方面受到重大限制，或者可能會限制產品的商業應用或實施與產品商業化或使用相關的代價高昂的程序。一旦發佈，如果持續的監管標準沒有得到維持，或者如果產品上市後出現安全問題，FDA可能會撤回產品批准。對額外的第4階段研究(批准後的市場研究)的要求，以確認在更廣泛的商業使用人羣中的安全性和有效性，可作為上市批准的條件。此外，FDA可能會要求測試和監督計劃，以監測已商業化的經批准產品的效果，FDA有權要求改變

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根據這些上市後計劃的結果，貼上標籤或防止產品進一步營銷。任何將一種產品與其他劑型或競爭產品進行比較的聲明通常都需要兩項充分且控制良好的臨牀試驗的支持。

滿足FDA要求或國家、地方和外國監管機構的類似要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會有很大差異，具體取決於藥品和疾病的類型、複雜性和新穎性。政府監管可能會在相當長一段時間內推遲或阻止潛在產品的銷售，並對我們的活動施加代價高昂的程序。我們不能確定FDA或任何其他監管機構是否會及時批准我們正在開發的任何藥品，如果真的批准的話。臨牀前或早期臨牀試驗的成功並不能保證後期臨牀試驗的成功。確定的目標和路徑體外培養可能被確定為在臨牀研究中相關性較小，並且動物模型研究的結果可能不能預測人類的臨牀結果。此外，從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。不斷髮展的安全問題可能導致對昂貴和耗時的測試施加新的要求，例如QT間期心臟毒性測試。即使一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准也可能明顯限於特定的適應症。此外，即使在獲得監管部門批准後，與產品有關的任何問題都可能導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。我們可能開發和獲得批准的任何藥物產品也將受到有效藥物成分以不同劑型和配方銷售的不良結果的影響。延遲獲得或未能獲得監管部門的批准將對我們的業務產生實質性的不利影響。在海外銷售我們的藥品將需要類似的監管批准，並面臨類似的風險。此外，我們無法預測未來美國或外國政府的行動可能會產生哪些不利的政府監管。

加快發展和審查計劃

FDA有幾個項目旨在幫助促進符合某些標準的新藥的開發。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。在新藥的臨牀開發期間，新藥的贊助商可以隨時要求FDA將該藥物指定為快速跟蹤產品。在快速通道指定下，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。

如果候選產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則候選產品有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後的6個月內進行審查，而標準審查為10個月。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

此外，正在研究治療嚴重或危及生命的疾病的安全性和有效性並提供比現有治療方法有意義的治療益處的候選產品可能會獲得加速批准，這意味着它可能會基於充分和受控的臨牀試驗，確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對除存活率或不可逆轉發病率以外的中間臨牀終點的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可獲得性或缺乏。作為批准的一項條件，fda可以要求加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。 通過盡職調查，並根據食品和藥物

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根據《2022年綜合改革法案》(“FDORA”)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。此外，對於正在考慮加速批准的產品，除非FDA另有通知，FDA通常要求所有打算在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料在批准前審查期內提交給該機構進行審查，並且在上市批准後120天后，所有廣告和促銷材料必須在最初發布或發佈的預定時間至少30天前提交。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

根據食品和藥物管理局安全與創新法案(“FDASIA”)的規定，一種產品也有資格獲得突破性療法指定。突破性療法的指定是為了加快FDA對一種治療嚴重或危及生命的疾病的潛在新藥的審查，在這些疾病中，“初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。”將一種藥物指定為突破性療法提供了與快速通道計劃下提供的相同的好處，以及FDA對該產品開發計劃的密集指導。如果一種藥物被指定為突破性療法，FDA將對藥物開發計劃提供更深入的指導，並加快審查。快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但它們可能會加快開發或批准過程。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人的疾病或疾病，在美國影響20萬人或200,000人或更多人，並且沒有合理的預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病或情況的批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請以相同的適應症銷售相同的藥物，除非是在有限的情況下。這些情況是無法提供足夠數量的藥物，或者是孤兒藥物的新配方顯示出了卓越的安全性或有效性，或者對病人護理做出了重大貢獻。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這可能會在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手提前獲得FDA定義的同一產品的批准，我們正在尋求批准的同一適應症，孤立藥物獨家也可能在七年內阻止我們的一種產品獲得批准, 或者如果我們的產品被確定包含在競爭對手的產品範圍內，出現相同的適應症或疾病。如果我們尋求上市批准的適應症比我們獲得的孤兒藥物指定更廣泛，我們可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。歐洲聯盟(“歐盟”)的孤兒藥物地位有類似但不完全相同的要求和好處。

審批後規例

我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥品都受到FDA的普遍和持續的監管，包括記錄保存要求和報告與產品或產品的有效藥物成分或其他成分有關的不良經歷。FDA還可能要求批准後的臨牀或非臨牀試驗。藥效

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製造商及其分包商必須向FDA和州政府機構登記他們的工廠，並接受FDA和州政府機構的定期突擊檢查，以確保符合良好的製造實踐，這對我們和我們的第三方製造商提出了程序和文件要求。我們不能確定我們或我們現在或未來的供應商是否能夠遵守GMP法規和FDA的其他法規要求。

FDCA嚴格監管藥品營銷，禁止製造商銷售藥品用於標籤外用途，並監管藥品樣品的分配。FDA積極執行禁止銷售未經批准用途的產品的法規，聯邦和州當局也積極根據各種欺詐、濫用和虛假索賠法案法規，對宣傳其藥物用於未經批准用途的贊助商提起訴訟。我們和我們的產品在我們產品正在或將要銷售的州或地區也受到各種州法律和法規的約束。任何適用的州或地方法規可能會阻礙我們在這些州或地區銷售我們的產品的能力。我們還受到許多聯邦、州和地方法律的約束，這些法律涉及安全工作條件、製造實踐、環境保護、火災危險控制和危險或潛在危險物質的處置。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止或推遲對我們候選產品的監管批准。此外，在美國和國外市場對控制醫療成本的關注增加可能會導致新的政府法規，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的不利政府監管的可能性、性質或程度。

藥品監督管理局(DEA)將化合物作為附表I、II、III、IV或V物質進行監管，其中附表I物質被認為是藥物濫用的最高風險，而附表V物質被認為是最低風險。根據1970年《受控物質法》，DEA將ORADUR-哌酸甲酯中的某些有效成分列為附表II。因此，它們的製造、研究、運輸、儲存、銷售和使用都受到高度的監督和管制。例如，所有附表二的藥物處方必須由醫生簽署，並親自提交給藥劑師，並且在沒有新處方的情況下不得重新配藥。此外，我們可獲得用於臨牀試驗和商業分銷的附表II物質的數量受到DEA的限制，我們的配額可能不足以完成臨牀試驗或滿足商業需求。DEA法規可能會干擾我們臨牀試驗中使用的藥物的供應，並在未來幹擾我們生產和分銷滿足商業需求所需數量的產品的能力，這可能會對我們和我們的合作者產生負面影響。

其他醫保法

除了FDA和DEA對藥品營銷的限制外，其他外國、聯邦和州醫療監管法律也限制製藥行業的商業行為。這些法律包括但不限於聯邦和州反回扣、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生支付和藥品定價透明度的法律。

除其他事項外，美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、或安排或推薦根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何商品、設施、物品或服務的購買、租賃或訂單。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品和醫療器械製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及可能被指控旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合法定或監管例外或安全港的要求，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求

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根據美國聯邦反回扣法規，這一行為本身並不違法。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，根據聯邦民事虛假索賠法，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。大多數州也有反回扣法，該法規定了類似的禁令，在某些情況下，可能適用於由包括商業保險公司在內的任何第三方付款人報銷的物品或服務。

聯邦虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或故意做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向美國聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據《民事虛假申報法》提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府名義提起訴訟。此外，根據聯邦民事虛假索賠法，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可獲得支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商，除具體的例外情況外，每年向Medicare&Medicaid服務中心(CMMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎指壓師)、某些非醫生提供者(醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊註冊護士麻醉師和麻醉師助理、以及註冊護士助產士)和教學醫院支付或其他“價值轉移”有關的信息，以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

有聯邦價格報告法，要求製造商計算並向政府計劃報告複雜的定價指標，這些報告的價格可用於計算經批准的產品的報銷和/或折扣。

類似的州和地方法律和法規也可能限制製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州法律法規，要求藥品製造商提交與定價信息和營銷支出有關的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健專業人員和實體的禮物、薪酬和其他報酬及價值項目；以及州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊。最後，《醫生自我轉介(“Stark”)法》禁止醫生將Medicare或Medicaid患者轉介給與醫生或醫生直系親屬有所有權利益或補償安排的“指定健康服務”提供者，除非適用法律或法規例外。

違反這些法律和其他適用的醫療欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和民事制裁，包括罰款和民事罰款，可能被排除在聯邦醫療計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外，返還和公司誠信協議，這些協議對公司施加了嚴格的運營和監督要求。這類公司的行政人員和僱員也可受到類似的制裁和處罰，以及監禁。

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承保和報銷

任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對此類產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。在美國，第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，關於提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的償還率的過程分開。

第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單(也稱為處方清單)上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品，或者將產品放置在某些處方水平，從而導致較低的報銷水平和對患者施加的更高的成本分擔義務。一個第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務並不能確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保，而且不同付款人的承保水平和報銷水平可能會有很大差異。因此，承保範圍確定過程通常需要我們為每個付款人單獨使用我們的產品提供科學和臨牀支持，這可能是一個耗時的過程，無法保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。

此外，作為參加某些聯邦醫療保健計劃並將產品納入其中的條件，例如聯邦醫療保險和聯邦醫療補助，我們可能會受到聯邦法律和法規的約束，這些聯邦法律和法規要求製藥商計算並向政府報告某些價格報告指標，如聯邦醫療補助平均製造商價格(“AMP”)，以及向退伍軍人事務部報告的最佳價格、聯邦醫療保險平均銷售價格、340B上限價格和非聯邦AMP，以及關於聯邦醫療補助，對醫療補助受益人使用製造商的產品支付法定回扣。遵守這些法律和法規需要大量資源，任何不遵守的發現都可能對我們的收入產生實質性的不利影響。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。例如，在美國，2010年3月，美國頒佈了經《醫療保健教育和和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》。《平價醫療法案》的條款對我們潛在的候選產品具有重要意義，其中包括《平價醫療法案》：對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體設立不可扣除的年度費用；擴大醫療補助計劃的資格標準；提高製造商根據醫療補助藥物返點計劃必須支付的法定最低迴扣；創建聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在醫療保險和醫療補助服務中心建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

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《平價醫療法案》的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2017年的減税和就業法案包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除了《平價醫療法案》對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，平價醫療法案整體違憲，因為國會廢除了個人強制令。因此，《平價醫療法案》將以目前的形式繼續有效。然而，《平價醫療法案》可能會在未來受到更多的司法或國會挑戰。

此外，《平價醫療法案》還受到各種醫療改革措施的制約。例如，在美國最高法院做出裁決之前，拜登政府於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的參保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《2022年通脹降低法案》(下稱《愛爾蘭共和軍》)，其中包括將對在《平價醫療法案》市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年，幷包括幾項旨在降低處方藥成本和相關醫療改革的措施。具體地説，愛爾蘭共和軍授權並指示衞生與公眾服務部為某些高成本的Medicare B部分和D部分合格藥物設定藥品價格上限，最初的藥品清單將於2023年9月1日之前選定，最高價格適用性的第一年將於2026年開始。愛爾蘭共和軍還授權衞生與公眾服務部懲罰某些Medicare B部分和D部分藥品的價格上漲速度快於通貨膨脹率的製藥商。最後，IRA對聯邦醫療保險D部分福利的設計進行了重大改變，將D部分受益人的年度自付支出上限定為2,000美元，並消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”, 兩者都從2025年開始，通過新建立的製造商折扣計劃大幅降低受益者的最大自付成本。實施政府強制的成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。目前尚不清楚任何此類挑戰和其他訴訟，以及現任美國總統政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括，除非採取額外的國會行動，否則向提供商支付的醫療保險付款將在每財年減少至多2%，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效，但在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停支付，以及因新冠肺炎大流行而從2022年4月1日至2022年6月30日限制削減1%，並於2022年7月1日恢復2%的支付減少。在恢復自動減支後，根據現行立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的最高4%不等。此外，2012年的《美國納税人救濟法》，除其他外，進一步減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。

此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的補償方法。例如，該公司產品的營銷、定價和銷售受到監管、調查和法律行動，包括根據《平價醫療法案》的醫療補助藥品回扣計劃，該計劃增加了製造商根據該計劃必須支付的法定最低迴扣，以及一種新的方法，即對符合以下條件的藥品進行回扣

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吸入、注入、灌輸、植入或注射。我們還必須遵守聯邦和州的虛假申報法，以及聯邦和州的反壟斷和消費者保護法。近年來，美國政府機構和州總檢察長加強了對醫療保健行業商業行為的審查，以及由此引發的任何調查和起訴，都有可能受到重大的民事和刑事處罰，包括但不限於禁止參與此類政府醫療保健計劃。

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施法規，以控制藥品和醫療器械的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定要購買哪些藥品和醫療器械，以及哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

我們預計，平價醫療法案以及已經通過和未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法，並對我們收到的任何批准或批准的產品和候選產品的價格產生額外的下行壓力，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們的合作伙伴緩慢或無法適應新的要求或政策，或者如果我們或我們的合作伙伴無法保持監管合規性，我們的產品和候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，這將降低我們實現或維持盈利或能夠達成有吸引力的合作協議的可能性，這將對我們的業務產生不利影響。

外國監管

在美國以外，我們營銷產品的能力取決於獲得適當監管機構的營銷授權。指導臨牀試驗、營銷授權、定價和報銷的要求因國家而異。目前，外國營銷授權是在國家一級申請的，儘管在歐盟內部，希望在一個以上歐盟成員國銷售產品的公司可以使用區域註冊程序。如果主管監管當局認為已經提出了足夠的安全、質量和療效證據，則可批准上市。這一外國監管審批過程涉及與上文討論的FDA審批相關的所有風險，還可能包括其他風險。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在非美國國家的監管機構開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家有一個流程，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請(“CTA”)，這與IND很相似。在歐盟，每次試驗的CTA必須提交給主管衞生當局和獨立的倫理委員會，對於單一國家試驗，必須通過國家程序，或者對於跨國研究，必須通過EMA提交門户網站臨牀試驗信息系統提交。一旦CTA根據相關國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以在這些國家進行，並根據GCP和其他適用的法規要求進行。

根據歐盟監管制度，要獲得研究藥物的監管批准，我們必須提交上市授權申請(MAA)。這一申請類似於美國的保密協議，但除其他外，還有地區和/或特定國家的文件要求。在歐盟，藥品可以通過使用以下所述的集中、互認、分散或國家授權程序進行授權。

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歐洲藥品管理局實施了人類藥物的集中審批程序，以促進在整個歐盟範圍內有效的上市授權。這一程序產生了歐盟委員會授予的在整個歐盟有效的單一營銷授權。在中央程序下，環保局對一份MAA進行評估的最長時限為210天(不包括人用藥品委員會(“CHMP”)要求申請人提供更多書面或口頭信息的停機時間)。然後，CHMP對MAA的積極意見需要在大約67天內得到歐盟委員會的認可。在特殊情況下，可由CHMP批准加速評估，在這種情況下，環境管理協會確保在150天內(不包括計時器停止)完成對CHMP意見的評估，並在此後發佈意見。

批准人類藥物的互認程序(“MRP”)是促進歐盟內個別國家上市授權的另一種方法。MRP可適用於所有不強制執行集中程序的人類藥物。MRP基於歐盟成員國對其各自的國家營銷授權相互承認的原則。根據參考成員國的營銷授權，申請人可以在其他成員國申請營銷授權。在這種情況下，參考成員國應更新其關於該藥物的現有評估報告。評估完成後，將向所有成員國發送報告的副本，以及經批准的產品特性摘要、標籤和包裝傳單。有關成員國隨後承認參考成員國的決定以及產品特性、標籤和包裝傳單的摘要。國家營銷授權應在確認協議後30天內授予。

如果任何成員國拒絕承認參考成員國的銷售授權，成員國應盡一切努力達成共識。如果失敗，程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。EMA委員會的意見隨後被轉交給委員會，以便開始決策過程。正如在集中程序中一樣，這一過程需要酌情諮詢歐盟委員會各總幹事和人類藥品或獸藥產品常設委員會。

在美國以外的其他國家，包括歐盟，也制定了類似於《孤兒藥物法》的立法。歐盟的孤兒立法可用於治療每10,000人中有5人或以下的疾病、危及生命或長期虛弱的疾病，以及沒有授權對其進行令人滿意的治療。市場排他性期限為十年，但如果在第五年結束時，現有證據表明該產品不能證明維持市場排他性是合理的，則該期限可縮短至六年。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、中東、拉丁美洲、日本或亞洲其他國家的非歐盟國家，進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求各不相同。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP和其他適用的法規要求進行的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

競爭

我們可能會在許多行業面臨來自其他公司的競爭，包括製藥、醫療器械和藥品遞送。

如果批准，對拉索甾醇的競爭將取決於拉索甾醇被批准用於的具體適應症。Akaza生物科學有限公司、Aldeyra治療公司、勃林格-英格爾海姆國際有限公司、ImMuron有限公司、Intercept製藥公司、Mallinckrodt公司、諾華製藥股份公司、PharmaKing有限公司、Surrozen公司和其他公司都有治療AH的產品的開發計劃。我們現有的和潛在的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護或將產品商業化。其中許多實體擁有比我們更強大的研發能力，以及更多的營銷、製造、財務和管理資源。這些實體對我們來説代表着巨大的競爭。大公司對相互競爭的製藥或生物技術公司的收購或投資可能會增加這些競爭對手的財務、營銷、製造和其他資源。

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對我們ALZET產品線的競爭主要包括客户選擇使用滲透泵以外的輸送方法進行研究項目。我們還面臨着來自其他公司的競爭，包括低成本的外國競爭對手。

我們開發的任何藥品都將在競爭激烈的市場上競爭。我們在這些市場的許多潛在競爭對手擁有比我們更大的開發、財務、製造、營銷和銷售資源，我們不能確定他們在開發將使我們的技術和產品過時或缺乏競爭力的產品或技術方面不會成功。此外，許多潛在的競爭對手在各自的領域比我們擁有更多的經驗。

公司歷史、總部和網站信息

我們於1998年2月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加州庫比蒂諾Bubb路10260號，郵編：95014。我們的電話號碼是(408)777-1417，網址是www.durect.com。本公司網站所載資料並非本Form 10-K年報的一部分，本Form 10-K年報所載本公司網站地址僅供參考。我們在向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交報告後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前報告以及對這些報告的修訂。美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。獲取所有這些信息的美國證券交易委員會網站是www.sec.gov。我們的道德準則可以在我們的網站上找到。

我們也使用我們的網站，包括我們網站的投資者關係部分來宣佈關於我們的重要信息和其他事項，以便向公眾廣泛、非排他性地分發信息。我們鼓勵投資者和其他人審查我們在這些地點公開的信息，因為這些信息可能被視為重要信息。我們網站上包含或可通過我們的網站訪問的信息不是本報告的一部分，本報告中的所有網站地址僅供非活躍的文本參考。

人力資本

我們對人力資本資源管理的方法始於我們的使命，即推進源自我們的表觀遺傳調節程序的新穎且可能挽救生命的研究療法。我們的行業存在於複雜的監管環境中。我們行業的獨特需求，以及經營一家專注於創新藥物的發現、開發、製造和商業化的企業所面臨的挑戰，需要受過高等教育和/或具有豐富行業經驗的人才。此外，對於某些關鍵功能，我們需要特定的科學專業知識來監督和執行生物製藥產品的研發活動和複雜的製造要求。

生物製藥行業競爭激烈，招聘和留住員工對我們業務的持續成功至關重要。我們是一個機會均等的僱主，我們從根本上致力於創造和維護一個尊重和尊重員工的工作環境。與僱用、晉升、補償、福利和解僱有關的所有人力資源政策、做法和行動都是按照平等就業機會的原則管理的，這意味着，這些政策、做法和行動是以個人技能、知識、能力、工作表現和其他合法標準為基礎的，而不考慮種族、膚色、宗教、性別、性取向、性別表達或身份、族裔、民族血統、血統、年齡、智力或身體殘疾、遺傳信息、任何退伍軍人身份、任何軍事身份或兵役申請、或適用法律保護的任何其他類別的成員資格。通過專注於員工留住和敬業度，我們還提高了支持我們的臨牀試驗、我們的流水線、我們的平臺技術、業務和運營的能力，並保護了我們股東的長期利益。我們的成功還取決於我們吸引、吸引和留住不同員工羣體的能力。

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我們的基本工資計劃旨在根據管理層和工作人員的角色貢獻價值對他們進行補償，這考慮到了履行每個職位所需的技能、知識和能力，以及為工作帶來的經驗。我們還提供年度激勵計劃，以獎勵我們的管理團隊和員工，以實現公司範圍內的目標，這些目標是每年制定的，旨在推動我們戰略優先事項的各個方面，以支持和推進我們整個公司的戰略。根據我們的長期激勵計劃，我們的管理團隊和員工有資格獲得股權獎勵，該計劃旨在使這些員工的經驗與我們股東的經驗保持一致。所有管理團隊和工作人員還參加定期的業績衡量程序，將薪酬與業績掛鈎，並通過該程序收到業績和發展反饋。

我們的福利計劃通常也是廣泛的，促進健康和整體福祉，並強調為退休儲蓄。所有管理團隊和正式工作人員都有資格參加相同的核心保健、福利和退休儲蓄計劃。其他員工福利包括員工股票購買計劃、醫療計劃、牙科計劃、假期和病假工資計劃、員工援助計劃、靈活的支出賬户、人壽保險和意外保險以及短期和長期殘疾福利。

我們的薪酬委員會對我們的薪酬計劃、政策和計劃進行監督。

截至2023年3月3日，我們擁有79名員工，其中研發人員43人，製造人員10人，銷售、一般和行政人員26人。我們的員工中至少有37人擁有某種高級學位(例如，MD、PhD、DVM、JD、MBA)。該公司致力於在整個組織內實現性別多樣性和性別以外的多樣性。在我們的員工中，35%是男性，65%是女性。我們還不時聘請獨立承包商來支持我們的研究、開發和行政組織。我們的員工中沒有一個是由集體談判單位代表的，我們也從未經歷過停工。我們認為我們與員工的關係很好。

註冊人的行政人員

我們的高管及其截至2023年3月3日的年齡如下：

James E.Brown，D.V.M.於1998年2月與他人共同創立了DURECT，並自1998年6月以來一直擔任我們的首席執行官總裁和董事的一名員工。1995年6月至1998年6月，他在ALZA公司擔任生物製藥和植入物研發部門的總裁副主任。在此之前，布朗博士曾在製藥公司Syntex Corporation擔任過各種職務，包括1994年5月至1995年5月擔任董事業務開發部，1992年4月至1995年5月擔任發現研究合資企業的董事，並於1985年10月至1992年3月擔任過包括Syntex研發董事計劃在內的多個職位。布朗博士擁有聖何塞州立大學的學士學位和加州大學戴維斯分校的獸醫學位，並在那裏從事藥理學和毒理學的研究生工作。

工商管理碩士Timothy M.Papp於2022年7月加入DURECT，擔任首席財務官，併為DURECT帶來了超過25年的企業財務經驗，其中包括在Biophma部門的15年。在加入DURECT之前，他於2020年至2021年擔任加拿大皇家銀行資本市場有限責任公司醫療保健投資銀行業務董事董事總經理。在此之前，他是Stifel，Nicolaus&Company，Inc.(簡稱Stifel)醫療保健投資銀行業務的董事董事總經理，從2010年到2020年在那裏工作。在加入Stifel之前，他是考恩有限責任公司(“考恩”)醫療保健投資銀行部的總裁副總裁，2007年至2010年在那裏工作。帕普還曾在KeyBanc Capital擔任過職務

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Markets Inc.和Rodman&Renshaw LLC在加入考恩之前。帕普先生畢業於杜克大學，獲得經濟學學士學位，並在沃頓商學院獲得工商管理碩士學位，主修金融。

諾曼·L·薩斯曼，醫學博士，FAASLD，於2020年11月加入DURECT，擔任首席醫療官。他在肝病領域擁有豐富的臨牀經驗和專業知識，並在學術界和工業界擁有30多年的臨牀研究和開發經驗。在加入DURECT之前，他是貝勒醫學院內外科副教授，自1985年以來斷斷續續地擔任貝勒醫學院教員。在此期間，他擔任了專注於急性肝功能衰竭和人工肝支持評估和管理的研究的首席研究員。蘇斯曼博士於1995年至2003年擔任文昌魚細胞技術公司的創始人兼副總裁總裁，並於1993年至1995年擔任海普提克斯公司的創始人和副總裁，在行業中獲得了領導經驗。最近，他還擔任貝勒學院參議院成員和貝勒聖盧克醫療中心遠程醫療項目ECHO®項目的董事高級領導職務。薩斯曼博士在南非約翰內斯堡的威特沃特斯蘭德大學獲得了碩士學位。然後，他完成了在聖路易斯大學醫院的住院醫生生涯和華盛頓大學的博士後研究。他是內科、胃腸病學和移植肝病的董事會認證醫生。薩斯曼博士也是美國肝病研究協會的會員，這一稱號認可了他在肝病領域的卓越專業成就。

Judy·R·喬伊斯自2014年3月起擔任運營和企業質量保證部高級副總裁，自2011年4月起擔任運營和企業質量保證部副總裁。在此之前，Joice女士自2008年7月起擔任企業質量保證部總裁副總裁，並於2007年7月至2008年7月擔任董事質量保證部主管。她在製藥行業擁有30多年的經驗，供職於Nektar治療公司、奧裏德公司、羅氏製藥公司和Syntex Research公司。在她的職業生涯中，Joice女士在CMC開發活動中獲得了廣泛的經驗，包括新型輔料、新化學實體、裝置和組合產品。她開發、實施和管理了從藥物開發到商業製造的全公司質量體系和合規職能的方方面面。喬伊斯女士擁有加州州立大學海沃德分校的化學學士學位。

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第1A項。RiSK因素。

除了這份Form 10-K年度報告中的其他信息外，許多因素可能會影響我們的業務和前景。這些因素包括但不限於以下因素，您在評估我們的業務和前景時應仔細考慮這些因素。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景都可能受到重大不利影響。

摘要

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與我們的業務相關的風險

我們依賴於拉索甾醇的成功，而獲得監管批准的道路是不確定的；我們不能確定它是否會獲得監管批准或商業化

我們的業務在很大程度上依賴於Larsuosterol的成功開發，該公司已經完成了多項臨牀試驗，包括NASH的1b期臨牀試驗和AH的2a期臨牀試驗，並正在繼續招募患者參加針對嚴重AH患者的2b期臨牀試驗(AHFIRM)，並預計在2023年第二季度招募最後一名患者參加AHFIRM試驗，頂級結果將在2023年下半年報告。在AH和NASH，目前還沒有批准的藥物。正在進行的和未來的臨牀試驗將需要建立具有臨牀和統計意義的有效性證據，以及足夠的安全性證據，以支持申請監管批准和/或額外的臨牀試驗，並最終獲得監管批准。Larsuosterol將需要更多的開發，包括完成正在進行的AHFIRM臨牀試驗和潛在的額外臨牀試驗，以及可能進一步的臨牀前研究和其他非臨牀參數，以獲得監管部門的批准，然後才能商業化。我們將不得不就臨牀開發計劃的重要方面與FDA和其他監管機構進行互動，可能包括臨牀試驗的規模和設計、臨牀試驗的特定主要和次要終點、納入和排除標準、停止規則、隨訪持續時間、安全數據庫的大小, 統計分析計劃等事項。在早期開發期間取得的積極成果並不一定意味着以後的開發將會成功，或者將獲得監管部門的批准或批准。對我們臨牀試驗設計的任何這些方面的改變都可能導致要求進行額外的試驗，或者推遲拉索甾醇的開發和批准。由於幾個原因，我們的藥物開發努力可能不會導致商業藥物的出現，例如，如果未能證明拉索甾醇是安全有效的，或者如果我們沒有足夠的財政或其他資源來通過臨牀開發和批准程序推進拉索甾醇。我們認為乳糖甾醇是我們的主要資產，也是最重要的資產。如果在任何時間或在開發的任何階段，拉索甾醇未能證明其安全性或有效性，我們可能會遇到潛在的重大延誤，或被要求放棄拉索甾醇的開發，這將對我們的業務造成實質性損害。即使2b期AHFIRM試驗成功證明死亡率或肝移植的死亡率低於安慰劑加標準護理，(1)可能需要額外的臨牀試驗來支持NDA申請，並最終支持FDA和/或其他監管機構的批准；以及(2)可能沒有加速監管途徑(如FDA優先審查指定)。

我們預計，在幾年內，如果真的有的話，海龍甾醇將不會有資格獲得FDA或類似的外國當局的監管批准並開始商業化。這種不確定性可能會導致很難預測獲得監管部門批准所需的時間或費用。我們還可能需要在試驗開始或完成後修改我們的臨牀開發計劃，這可能會增加與拉索甾醇臨牀開發相關的時間和費用。如果我們無法與FDA或其他監管機構就拉索甾醇的臨牀開發計劃達成協議，我們可能會縮減或限制我們對該候選產品的開發活動。即使我們最終獲得監管部門的批准，我們或我們未來的潛在合作伙伴，如果有的話，也可能因為各種原因而無法成功地將其商業化。例如，這些問題包括替代療法的可獲得性、可能更好或更便宜的療法、缺乏成本效益、缺乏有利的機會和/或商業定價、在商業規模生產產品的成本或技術挑戰以及與其他療法的競爭。落葉鬆甾醇的成功也可能受到包括死亡率在內的任何不良副作用的流行和嚴重程度的限制。如果我們不能獲得監管部門的批准併成功地將拉索甾醇商業化，我們可能無法籌集足夠的資本或產生足夠的收入來實現或保持盈利，我們的財務狀況和股票價格可能會下降。

我們將需要，並可能在未來有困難或不成功地籌集所需的資金，以繼續作為一家持續經營的企業運營

我們的業務目前沒有產生足夠的收入來滿足我們的資本要求，我們預計不會在不久的將來做到這一點。我們已經並將繼續花費大量資金對我們的候選產品進行研究、開發、製造和臨牀測試，資助並建立更多的臨牀和商業規模的製造

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安排和設施，併為與我們的產品和候選產品的營銷、銷售和分銷相關的商業前和商業活動做好準備。

目前，我們沒有足夠的現金資源來滿足我們從發佈這些財務報表開始的未來12個月的計劃。我們不斷出現的運營虧損、負現金流以及對額外資本的需求，令人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。因此，我們的獨立註冊會計師事務所在其截至2022年12月31日的財務報表報告中包含了一段解釋性段落。我們將需要額外的資金來為我們的運營提供資金，否則我們將不得不大幅削減我們的運營，以節省我們的資本資源。我們可能無法按可接受的條款獲得額外資金，這將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的，包括一般資本市場狀況以及投資者對我們的前景和估值的看法。此外，投資者認為我們有能力繼續經營下去，這可能會使我們更難獲得融資，或者迫使我們以更有利於投資者的條款獲得融資，並可能導致投資者、供應商和員工失去信心。我們的持續運營取決於我們是否有能力達成新的合作協議，籌集更多資本，並在未來的運營中獲得融資和成功。如果我們不能獲得足夠的額外資金或其他資本來源來滿足我們的營運資金需求，我們將不得不大幅削減我們的運營和業務計劃，從而延遲產生未來的收入。

我們的實際資本需求將取決於許多因素，包括：

我們可能會比目前預期的更快地消耗可用資源，從而需要額外的資金。我們可能尋求通過股權或債務融資、可轉換債券融資、與公司合作者的合作安排或其他來源來籌集額外資金，在每一種情況下，這都可能稀釋現有股東的股權，並可能導致我們普通股的價格

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股票將會下跌。此外，如果通過與合作者或其他來源的安排獲得額外資金，我們可能不得不放棄一些我們本來尋求開發或商業化的技術、產品或候選產品的權利。

FDA對拉索甾醇的快速指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准

FDA授予那些被認為能夠解決未得到滿足的醫療需求並具有治療嚴重或危及生命的疾病的潛力的療法快速通道指定，以促進其發展並加快審查程序。儘管拉索甾醇已經獲得了治療AH的快速通道指定，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，或者根本不會獲得FDA的批准，無論是在該適應症還是在任何其他方面。快速通道指定不會更改審批標準。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它也可能撤銷該指定。

此外，定義藥品和生物製品批准的時間表和標準的法規可能會被美國國會和負責的行政機構改變。例如，《處方藥使用費法案》授權FDA收取費用，並將其用於審查人類藥物申請，並規定了此類申請的審查時間目標。PDUFA目前的立法授權將於2027年9月到期。然後，將需要新的立法，要求FDA在未來財政年度繼續收取處方藥使用者的費用，並要求製造商明確FDA在給予監管批准之前將花費在審查上的時間。如果PDUFA的重新授權在未來沒有完成，像拉索甾醇這樣的新藥的審查和批准時間可能會比目前預期的要長得多，這可能會推遲潛在的上市批准和上市。

在未來的試驗中，來自已完成的1期和2期臨牀試驗的安全數據和活性指徵可能無法預測安全性、活性或治療效果

已完成的1期和2期臨牀試驗的安全性數據和活性指徵可能最終與相關疾病的治療或改善無關，而且有可能在AHFIRM等較大的安慰劑對照試驗中不顯示療效。在一個適應症中未能顯示出療效，可能會對其在其他適應症中的感知價值產生負面影響，並且在正在進行的或未來的臨牀試驗中出現安全信號將嚴重損害我們的業務。

拉索甾醇在NASH和AH中的開放標籤試驗有固有的侷限性

最近完成的拉索甾醇的NASH和AH試驗都是開放標籤試驗，沒有對照組。開放標籤試驗存在固有的偏見風險，因為患者和醫生知道患者接受了積極的研究藥物，這可能會導致安慰劑效果。沒有對照組的試驗有內在的風險，因為用於確定研究藥物的療效和副作用概況的比較是基於與基線(治療前)水平(血液化學和生物標記物終點)和/或與歷史對照的比較，而歷史對照可能沒有在足夠相似的條件下進行，無法進行準確的比較和/或從這些比較中得出準確的結論。此外，還需要進行更大規模的安慰劑對照臨牀試驗，以評估拉索甾醇治療包括AH和NASH在內的任何適應症的安全性和有效性。不能保證正在進行的或未來的研究將以具有統計學意義或臨牀意義的方式證明拉舒固醇的安全性或有效性。

正在進行的和未來的拉索甾醇臨牀試驗可能會被推遲，可能不會證明有效性或安全性

AHFIRM 2b期AHFIRM試驗可能會延遲應用於AH患者。例如，新冠肺炎的不確定性已經並可能在未來影響我們在美國、英國、歐盟和澳大利亞的臨牀試驗基地，這就影響了這項試驗頂級數據的可預測性和可獲得性。不能保證試驗是否會如預期那樣完成登記，而且登記的延遲可能會增加試驗的成本和費用，並損害我們的業務。也不能保證在以前的動物疾病模型或早期的臨牀試驗中顯示的生物活性也會出現在正在進行的試驗或未來的臨牀試驗中，或者任何

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將觀察與臨牀相關的生物活性，或者註冊率將是有利的，或者這些額外的試驗將不會發現安全問題。如果AHFIRM試驗未能在預期時間內達到預期結果，將對我們的業務和籌集額外資金的能力產生負面影響。

我們可能會在完成候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或者最終無法完成

我們可能會在完成臨牀前研究和啟動或完成臨牀試驗方面遇到延遲，並且在我們可能進行的任何未來臨牀試驗期間或由於可能會延遲或阻止我們獲得市場批准或將我們的候選產品商業化的能力，我們可能會遇到許多不利的事件，包括：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。這些主管部門可能會因一系列因素而實施暫停、終止或臨牀擱置，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、臨牀試驗設計的改變、安全性

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問題或不良副作用，未能證明使用產品的益處，政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在審查和評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

如果我們在測試或監管審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按計劃開始，也不知道我們目前或未來的臨牀試驗是否需要重組，或者是否會如期完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲，也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的任何期限，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。我們正在進行的或未來的臨牀前或臨牀開發計劃中的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

落葉鬆甾醇的關鍵成分由數量有限的供應商提供，這些供應商的供應短缺或失去供應可能導致供應延誤或中斷或成本增加

雖然我們已經與多家供應商簽訂了拉索甾醇的合同製造協議，但我們目前有一家第三方獨家供應拉索甾醇的GMP供應商。該第三方是該候選藥物開發和商業化所需的藥物產品的唯一來源。

依賴單一或有限數量的供應商可能會導致：

不能保證我們將獲得足夠數量的拉索甾醇，以開始和進行我們正在計劃的非臨牀試驗、臨牀試驗和CMC活動，供應的延誤可能會推遲拉索甾醇的開發。此外，我們的某些第三方製造商和供應商可能因新冠肺炎疫情而出現延誤，或在提供他們的商品和服務方面遇到延誤。因此，我們可能無法生產用於臨牀試驗的候選產品，無法進行其他研究和開發操作，也無法維持當前的臨牀和臨牀前時間表。此外，如果我們供應鏈中更多的第三方受到疫情造成的限制的不利影響，包括人員短缺、原材料短缺、生產放緩和/或交付系統中斷，我們的供應鏈可能會以其他方式中斷，進一步限制我們生產用於臨牀試驗的產品和進行研發運營的能力。

我們已經為我們產品的某些組件和候選產品簽訂了供應協議，但沒有關於我們任何產品或候選產品的所有組件的長期供應協議。因此，在未經DURECT同意的情況下，可隨時終止某一特定部件的供應，而不會對供應商造成懲罰。此外，我們可能無法以商業上合理的數量、質量、成本和時間從第三方供應商那裏採購所需的組件或藥物。此外，我們的某些供應商可能因新冠肺炎疫情而出現延誤，或在提供服務方面遇到延誤。單一來源成分(包括活性藥物成分、賦形劑或小瓶、塞子、過濾器等)、產品或候選產品供應的任何中斷，都可能導致我們尋找替代供應來源或嘗試在可行的情況下在內部製造這些物品。此外，在某些情況下，我們依賴我們的第三方合作伙伴來採購必要的零部件供應。如果我們產品或候選產品的任何組件供應中斷，

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替代供應商的組件可能無法在所需的時間範圍內以足夠的數量或可接受的質量水平供應，以滿足我們或我們的第三方合作伙伴的需求。這可能會推遲我們獲得商業產品供應或完成開發以及獲得我們候選產品的商業化和營銷批准的能力，導致我們損失銷售，產生額外成本，推遲新產品的推出，並可能損害我們的聲譽，使獲得資金變得更加困難、昂貴或不可能。供應鏈中斷已經並可能繼續影響全球商品的製造和運輸。在我們的產品或候選產品中使用的成分和藥物的生產或交付因任何原因而延遲，包括由於努力限制新冠肺炎傳播而導致供應商工廠延長關閉，都可能對我們的業務造成不利影響，並阻礙我們的增長。

宏觀經濟的不確定性過去曾影響並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括對進行臨牀試驗構成挑戰。

全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的宏觀經濟不確定性，包括勞動力短缺和供應鏈中斷、通脹和貨幣供應變化，以及經濟衰退風險，這些風險可能會持續很長一段時間，可能會對許多國家的經濟和金融市場產生不利影響，導致嚴重而長期的全球經濟低迷，可能會繼續影響對我們ALZET產品線的需求，並可能對我們的業務運營和財務狀況產生不利影響。此外，這種宏觀經濟的不確定性也可能對我們籌集額外資本的能力產生不利影響，以提供足夠的資金來繼續我們的產品開發努力，包括臨牀試驗，這將使我們這樣的公司更難獲得資本。例如，全球新冠肺炎疫情推遲了我們的AHFIRM 2b期臨牀試驗的啟動，以評估Larsuosterol治療重症AH患者的安全性和有效性，並推遲了，甚至未來可能會推遲參加這項試驗和其他臨牀試驗的步伐。

此外，通貨膨脹可能會增加我們的整體成本結構，從而對我們的流動性、業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。經濟中通貨膨脹的存在已經並可能繼續導致更高的利率和資本成本、供應短缺、勞動力成本增加、製造成本和臨牀試驗成本增加、匯率疲軟和其他類似的影響。由於通貨膨脹，我們已經並可能繼續經歷成本上升。

這種宏觀經濟不確定性對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法有把握地預測。其結果是，購買用於製造拉索甾醇的組件和供應品所需的交貨期已經並可能繼續延長，對用於科學和臨牀前研究的我們的ALZET產品的需求也出現了一段時間的下降。我們可能會繼續遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：

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臨牀試驗受試者登記的延遲或困難可能會增加我們的整體開發費用，並延誤臨牀試驗數據和收到必要的監管批准

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們在合理的時間內招募足夠數量的受試者和/或患者。招募是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、我們招募臨牀站點的能力以及臨牀站點成功招募受試者參與臨牀試驗的能力。許多臨牀試驗的發起和登記已經並在未來可能會受到新冠肺炎的不利影響，它有時會導致一些機構停止招募患者，創建了大量臨牀試驗提案供潛在的臨牀試驗地點審查和考慮，並導致許多人避免與醫院或其他醫療保健提供者接觸。此外，我們臨牀試驗中的一些患者，包括AH患者，都是住院患者，對暴露於新冠肺炎的擔憂限制了臨牀試驗人員接觸患者、患者與工作人員互動的頻率、獲取血樣和其他生物樣本採集的能力，並可能限制將樣本運送到外部實驗室進行分析的能力。在受新冠肺炎影響嚴重的地區，可用於臨牀試驗活動的醫院工作人員可能有限，因為工作人員被感染或臨牀試驗活動的優先順序被打亂。由於患者登記的時間比預期的長或患者撤回，試驗可能會受到延遲的影響。如果我們不能簽署和維持足夠的臨牀站點，我們可能不能啟動或繼續進行拉索甾醇的臨牀試驗, 根據FDA或其他監管機構的要求，或者如果我們無法收集和分析試驗終點所需的生物樣本，請找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗。納入和排除這些試驗的患者的標準或與新冠肺炎相關的問題可能會使試驗更難進行，或者可能會顯著延長登記所需的時間和這些試驗的成本。

我們無法預測我們在招募患者參加臨牀試驗方面會有多成功。招生受多種因素影響，包括：

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我們無法註冊和維護足夠的臨牀試驗站點和/或招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選藥物的開發成本增加，或者監管文件和審批的延遲，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

FDA或其他監管機構可能要求我們的候選產品提供更多信息或進行臨牀研究，而我們的候選產品可能永遠不會獲得批准

未能充分證明正在開發的候選藥品的安全性和有效性，令FDA和其他監管機構滿意，將導致我們候選產品的監管審批延遲或不可審批，並可能對我們的業務造成實質性損害。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品獲得必要的監管批准所需的足夠的安全性和有效性水平，或者可能需要如此大量的患者或額外的成本，從而使滿足監管機構的要求不切實際，因此我們的候選產品可能不被批准上市。在審查過程中，FDA或其他監管機構可能要求提供有關我們候選產品的有效性或安全性的額外信息，提供此類附加信息可能需要大量額外工作和費用，並花費大量時間，從而導致審批的重大延遲或未能獲得批准，或導致我們公司放棄該候選產品的開發。在審查過程中，FDA或其他監管機構還可能要求提供與我們的候選產品相關的化學、製造或控制方面的更多信息，回答這些問題可能需要大量的額外工作和費用，並需要大量的時間，從而導致審批的重大延誤或未能獲得批准或放棄候選產品。此外，即使我們的候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准，監管機構也可能要求我們在獲得批准後進行額外的臨牀或非臨牀研究，限制在適用標籤上使用我們的產品，要求在風險評估和緩解策略計劃下進行營銷, 在批准的產品標籤中包含商業上不具吸引力的語言、推遲批准銷售我們的產品或限制我們產品的指示使用，這可能會損害我們的業務和運營結果。

我們有一大筆債務。履行還款義務和其他契約可能很困難，如果我們不履行適用貸款協議下的義務，可能會導致我們的還款義務加速。

於二零一六年七月，吾等與Oxford Finance LLC(“Oxford Finance”)訂立貸款及擔保協議(經修訂，“貸款協議”)，據此，Oxford Finance向吾等提供一筆2,000萬美元有擔保的一次性定期貸款，初始到期日為2020年8月1日。這筆定期貸款已在收盤時全部提取，所得款項可用於營運資金和一般業務需求。定期貸款償還時間表最初規定前18個月只支付利息，隨後從2018年3月1日開始連續按月支付拖欠本金和利息，一直持續到2020年8月1日到期日。在五項修訂後，我們根據修訂後的貸款協議只支付利息，直至2023年6月1日，貸款的最終到期日為2025年9月1日。貸款協議規定浮動利率(最初為7.95%，截至2022年12月31日為11.45%)，基於指數利率加上利差和相當於定期貸款本金10%的額外付款，定期貸款在定期貸款到期或預付貸款時到期。當前利率的任何上調都可能增加我們的

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貸款協議項下的費用。如果我們選擇提前償還貸款，根據提前還款的時間，還需要支付定期貸款本金的0.75%至2.5%的預付款費用。根據經修訂的貸款協議，我們的債務償還義務可能會在到期時對我們的公司造成負擔，特別是在僅限利息期限到期後。計劃於2023年6月之後開始的更高的付款要求將增加我們的現金支出，並要求我們籌集額外資本或重新談判或為貸款協議再融資。我們不能保證將以可接受的條件獲得額外資本(如果有的話)，也不能保證我們能夠以可接受的條件成功地重新談判貸款協議或為其再融資。如果我們的債務償還增加，我們可能會被要求縮減開發計劃或其他業務，這可能會對我們的業務產生不利影響。

貸款協議包含慣常的違約事件，包括(但不限於)吾等未能履行吾等在貸款協議下的若干義務及吾等的業務、營運或狀況(財務或其他方面)出現重大不利變化、償還貸款任何部分的前景出現重大減損、未能在貸款協議規定的期限內提交無保留審計報告及董事會批准的財務預測，或貸款人對抵押品或該等抵押品的留置權或抵押品價值的完善或優先權出現重大減損。倘若吾等根據貸款協議違約，貸款人將有權行使其根據貸款協議作出的補救，包括加速償還債務的權利，吾等可能被要求償還貸款協議下所有當時未清償的款項，這可能會損害吾等的業務、營運及財務狀況。

此外，定期貸款以我們的所有資產為抵押，但抵押品不包括我們公司的任何股權、任何知識產權(包括與之相關的所有許可、合作和類似協議)以及某些其他被排除在外的資產。貸款協議包含吾等的慣常陳述、保證及契諾，該等契諾限制吾等轉讓、出售、租賃、轉讓、轉讓或以其他方式處置吾等的某些資產的能力；從事吾等目前所從事或與之合理相關的業務以外的任何業務；清算或解散；作出某些管理層變動；經歷某些控制權變動；產生、招致、承擔或對某些債務承擔責任；授予某些留置權；支付股息及作出某些其他受限制的付款；作出某些投資；支付任何次級債務；並在正常業務過程之外與我們的任何關聯公司進行交易，或允許我們的子公司這樣做。遵守這些公約可能會使我們更難成功地執行我們的商業戰略。

我們不能控制POSIMIR、PERSERIS或甲硫磷的商業化

我們依賴Innocoll來實現POSIMIR的商業化。目前批准的POSIMIR的標籤是有限的，Innocoll負責完成上市後的非臨牀研究和FDA要求的任何額外研究，這些研究的負面結果可能會對POSIMIR的商業化產生不利影響。Innocoll還負責製造POSIMIR。如果Innocoll沒有成功地增加POSIMIR的銷售額，根據我們與他們的協議，我們收到的版税付款將是有限的，我們可能不會從他們那裏獲得額外的里程碑付款。我們依靠InDior將PERSERIS商業化。不能保證PERSERIS的銷售額將保持目前的水平或大幅增長。如果Indior沒有成功地增加PERSERIS的銷售額，根據我們與他們的協議，我們未來收到的收益付款將是有限的。POSIMIR和PERSERIS都受到盒裝警告的影響，這可能會使它們更難商業化。我們依靠東方醫藥實現甲硫磷的商業化。如果Orient Pharma不能成功地增加甲硫磷的銷售額，根據我們與他們的協議，我們收到的特許權使用費將受到限制。此外，這些產品的銷售可能會受到具有挑戰性的宏觀經濟狀況的負面影響。

對於我們的某些候選產品，我們在很大程度上依賴於第三方合作伙伴，我們對他們的開發、銷售、分發和披露這些候選產品的控制權有限或沒有控制權

對於我們的某些候選產品，我們的表現在很大程度上取決於我們的第三方合作伙伴成功開發和獲得監管批准的能力。我們已經簽訂了

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根據與Innocoll、InDior和Orient Pharma達成的協議，我們授予這些第三方開發、申請監管批准、營銷、推廣或分銷某些產品或候選產品的權利，但須以產品使用費、收益和其他付款的形式向我們支付。我們對任何合作者可能致力於這些候選產品的開發、臨牀試驗策略、監管批准、營銷或銷售或其活動時間的專業知識或資源的控制有限或沒有控制權。我們現在或未來的任何合作者可能不會按預期履行他們的義務。這些協作者可能會違反或終止他們與我們的協議，或以其他方式無法成功和及時地開展他們的合作活動。在另一方違約的情況下執行這些協議中的任何一項都可能需要花費大量的資源，並消耗大量的管理時間和注意力。我們的合作者也可能以與我們推薦或選擇的方式不同的方式進行活動，如果我們自己開發這些候選產品的話。此外，我們的合作伙伴可能會選擇不開發或商業化因我們的合作安排而產生的候選產品，或不將足夠的資源用於這些候選產品的開發、臨牀試驗、監管批准、製造、營銷或銷售。如果發生上述任何事件，我們可能不會確認基於此類合作將我們的候選產品商業化所帶來的收入。此外，這些第三方可能擁有與他們與我們合作或與我們的競爭對手建立關係的產品類似或具有競爭力的產品, 這可能會降低他們開發或銷售我們的產品或候選產品的興趣。我們可能無法控制我們的一些第三方合作者的公開披露，這可能會對我們的股價產生負面影響。

取消第三方協作可能會對潛在的經濟效益產生不利影響

第三方協作協議通常允許第三方通過提供通知來隨意終止協議(或協議中的特定計劃)。終止可能是由於合作未能達到預期的里程碑、另一方的戰略變化或其他原因。在這些情況下，產品權利將恢復給我們，或者合作伙伴使用我們專有技術的某些權利被終止。如果根據此類協議支付的款項隨着時間的推移而得到確認，終止此類協議(或計劃)可能會導致我們報告的收入在短期內增加，原因是立即確認了此類付款的餘額。終止協議剝奪了我們在此類協議下未來的潛在經濟利益，並可能使我們更難、更不具吸引力或不可能與其他第三方就使用受終止協議約束的資產和/或技術達成協議。例如，終止我們與Innocoll或Orient Pharma的協議可能會對我們的公司產生負面影響。

如果我們不簽訂新的協作協議，我們的收入和/或現金流將比上一時期減少

我們的收入在很大程度上是基於與第三方的合作安排，根據這些安排，我們根據這些協議中規定的研發活動的表現獲得付款。例如，我們2019年總收入的約58%來自我們與Gilead的合作協議。2020年6月，Gilead通知我們，他們將終止這項合作，從而加速確認了與不可退還的預付許可費和之前收到的總計3,500萬美元的里程碑付款相關的2,270萬美元遞延收入。此外，我們還看到與我們的其他協作協議相關的收入出現週期性波動，這反映了受這些協議約束的候選產品的當前開發階段，以及我們的合作者對我們服務的需求。我們協作收入的長期增長要求我們簽訂新的協作協議，而且不能保證我們會這樣做。即使我們簽訂了新的合作協議，我們也可能無法履行我們的義務或實現任何特定協議中規定的里程碑，這可能會導致我們的收入和/或現金流波動或低於預期，並可能使我們承擔違約責任。此外，這些協議可能要求我們投入大量時間和資源與這些合作者溝通和管理我們的關係，並解決可能出現的合同解釋問題，這些問題可能會減少我們管理層原本用於管理我們運營的時間。這類協議通常很複雜，而且包含可能引發法律糾紛的條款, 包括關於知識產權所有權的潛在糾紛。此類糾紛可能會拖延或阻礙潛在新產品候選產品的開發，或者可能導致

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宂長、昂貴的訴訟或仲裁。一般而言，我們的合作協議可由另一方隨意終止或根據指定的條件終止，例如，如果我們未能滿足指定的績效里程碑或如果我們違反協議條款。收購我們的合作者或對我們的合作者進行戰略更改或重新組織或重新確定優先順序可能會導致計劃人員的離職、收購方對開發計劃和戰略的審查，以及可能擾亂計劃的其他事件，從而導致計劃延遲或中斷。

如果我們不簽訂新的合作協議，我們的預期收入和/或現金流將相對於協作研發收入增加的時期而減少，例如2020年的情況。

我們的現金流可能與我們報告的收入和收益不同

我們的收入和收益可能與我們來自創收活動的現金流不同。在簽訂合作協議時收到的預付款可記為遞延收入，在這種情況下，這些預付款將根據適用的協議在履行與第三方協作者的相關履約義務期間予以確認。履約義務期也可以在預期的基礎上加以修訂。截至2022年12月31日，我們確認了812,000美元的收入，這些收入之前被歸類為遞延收入，這導致我們報告的收入大於我們持續創收活動的現金流。在每個會計期間審查與一段時間內提供的履約債務收入確認有關的假設，並在本期記錄變化。在某些情況下，隨着時間的推移，與衡量履行義務進展情況有關的假設發生變化，可能導致某一會計期間的收入為負或加速增長。

我們的業務戰略包括依賴第三方來支持我們的產品和候選產品的開發、臨牀測試、製造和商業化。

我們目前的業務戰略包括依賴第三方CRO、顧問、服務提供商和供應商提供關鍵服務，以支持我們產品和候選產品的開發、臨牀測試和製造，包括但不限於拉索甾醇等。例如，我們目前依賴第三方供應商來管理和監控我們的大多數臨牀試驗。我們依賴第三方來製造或執行與我們的產品、候選產品和組件相關的製造步驟。我們預計，我們將繼續依賴這些承包商和其他第三方承包商來支持我們的產品和候選產品的開發、臨牀測試和製造。第三方可能無法按照其對我們的合同義務、適用的法律和法規或以及時或具有成本效益的方式勝任地履行其責任和任務。如果這些承包商不能以稱職或及時的方式或以合理的商業條款提供所需的服務，可能會嚴重拖延我們候選產品的開發和批准或我們產品的商業化，增加我們的費用，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和獲得資金造成重大損害。

不遵守政府規定可能會對我們的業務造成實質性損害

藥物的開發、製造、營銷或推廣都受到非常嚴格的法規和控制。此外，批准或批准可能意味着對上市後研究或監督的持續要求。藥品的製造和營銷受到FDA和外國監管機構的持續審查，並要求我們更新監管備案文件。後來發現產品、製造商或設施存在以前未知的問題，或者我們未能更新監管文件，可能會導致限制，包括將產品從市場上撤回。如果發生下列或其他類似事件，可能會延遲或阻止我們進一步開發、營銷或實現我們的產品或候選產品的全部商業價值，這反過來又會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害：

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藥品製造商必須遵守適用的FDA GMP法規，其中包括生產設計控制、測試、質量控制和質量保證要求以及相應的記錄和文件維護。遵守現行的GMP法規是困難和昂貴的。製造設施受到FDA和相應州的持續定期檢查，在某些情況下，還接受外國機構的定期檢查，包括未經宣佈的檢查，在用於我們的產品和候選產品的商業生產之前，必須獲得許可。我們和/或我們現在或將來的供應商和分銷商可能無法遵守適用的GMP法規和其他FDA和/或外國法規要求。如果我們、我們的第三方合作伙伴或我們各自的供應商未能使我們或他們製造的產品或候選產品達到合規性，FDA或國外同等機構可能會拒絕或撤回上市許可或批准，暫停我們或我們合作伙伴的臨牀試驗，撤回或拒絕調查NDA或要求召回產品，這可能會導致我們的產品和候選產品的開發、製造和銷售中斷或延遲。

我們有運營虧損的歷史，預計將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利，我們可能無法在不同的商業週期中成功管理公司

自1998年成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損，截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為5.614億美元。由於研發、臨牀試驗、製造、銷售以及一般和行政職能方面的巨大成本，我們預計未來幾年將繼續出現重大運營虧損。我們實現盈利的能力取決於我們單獨或與他人合作成功完成我們推薦的候選產品的開發、獲得所需的監管許可、製造和營銷我們推薦的候選產品以及成功將我們批准的產品商業化的能力。開發候選藥品的成本很高，需要大量投資。此外，我們可以選擇從第三方獲得特定藥物或其他適當技術和/或知識產權的許可權，以便在我們的產品和候選產品中使用。許可費以及使用或開發這些技術或權利的運營成本將增加我們的產品和候選產品的成本，以及我們的運營成本。

我們目前的收入來自Innocoll與ALZET產品線POSIMIR相關的里程碑和特許權使用費，來自某些賦形劑銷售的收入，來自InDior與PERSERIS銷售相關的收益，來自Orient Pharma與在臺灣銷售Methydur相關的特許權使用費，以及來自與第三方合作研發協議下的付款。我們預計我們的收入在不久的將來會減少，我們預計在不久的將來我們的收入不會超過我們的運營費用。我們預計我們的產品和候選產品在不久的將來不會從商業化和營銷中獲得有意義的收入，在產品實現有意義的銷售(如果有的話)之前，我們不會期望在短期內收到額外的里程碑付款或從POSIMIR獲得有意義的版税，因此也不希望在不久的將來產生足夠的收入來支付費用或實現盈利。

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我們的成功將取決於在一定程度上由商業環境變化引起的增長和收縮週期中適當調整公司規模，這給我們的管理層以及我們的行政、運營和財務資源帶來了巨大的壓力。例如，在新冠肺炎疫情中，我們要求大部分人員，包括所有行政人員，遠程工作，將現場人員限制為強制人員，在現場實施社交距離，並暫時關閉了部分辦公室。我們對遠程工作人員的依賴增加，使我們更容易受到工作效率下降、中斷、延誤和其他對我們業務的不利影響。此外，這種模式可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響，任何通信中斷都可能對我們的業務運營產生不利影響，或推遲與FDA、製造地點、研究或臨牀試驗地點的必要互動。為了減少未來的週期，我們可能會擴大或收縮我們的設施、我們的運營、財務和管理系統以及我們的人員。如果我們不能有效地管理增長和收縮，我們的業務將受到損害。

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。例如，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《美國救援計劃法案》，其中包括延長根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全(CARE)法案可退還的員工留任抵免，以及對高管薪酬的限制，從2026年後的納税年度開始生效。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們可能會發展自己的銷售隊伍和商業團隊來營銷未來的產品，但我們的銷售和營銷經驗有限，可能無法有效地做到這一點

我們有一個小型的銷售和營銷小組，專注於我們的ALZET產品線。如果獲得批准，我們可以選擇發展自己的銷售隊伍和商業團體來銷售拉索甾醇，或者我們未來可能開發的其他產品。發展一支銷售隊伍和商業集團將需要大量支出和僱用合格人員。我們的銷售和營銷經驗有限，可能無法有效地招聘、培訓或留住銷售和營銷人員。如果我們不能為我們正在開發的產品建立適當的銷售隊伍和商業團隊，併為該商業團隊提供足夠的財政和其他資源，我們可能無法有效地推出這些或任何其他產品或將其商業化。如果獲得批准，我們可能無法有效地銷售我們的產品和候選產品，如果我們不這樣做，可能會限制或實質性損害我們的業務。

我們和我們的第三方合作伙伴可能無法有效地銷售我們的候選產品

我們和我們的第三方合作伙伴(包括Innocoll、InDior和Orient Pharma)與許多其他公司競爭，這些公司目前擁有廣泛且資金充足的營銷和銷售業務。我們的營銷和銷售努力以及我們的第三方合作伙伴可能無法成功地與這些其他公司競爭。如果適用，我們和我們的第三方協作者可能無法及時建立足夠的銷售和營銷組織(如果有的話)。如果適用，我們和我們的第三方合作伙伴可能無法聘用合格的總代理商。即使參與，這些協作者和總代理商也可能：

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如果我們或我們的第三方合作伙伴未能有效開發、獲得監管批准、銷售、製造和營銷我們的產品和候選產品，將損害我們的業務、前景和財務業績，並可能影響我們獲得資本的途徑。

與商譽、長期資產、庫存和其他非現金費用的減值有關的註銷可能對盈利能力產生不利影響，並導致現金流與報告的收益不同

我們可能會產生與減值減值相關的重大非現金費用，包括商譽。我們被要求至少每年對我們的商譽進行定期減值審查。截至2022年12月31日，我們資產負債表上的商譽賬面價值為620萬美元。如果該等審核得出結論認為，我們的業務活動產生的預期未來現金流量不足以收回我們長期資產的成本，我們將被要求計量和記錄減值費用，以將這些資產減記至其可變現價值。我們在2022年第四季度完成了最後一次審查，並確定截至2022年12月31日商譽沒有減損。然而，不能保證在完成後續審查後不會記錄重大減值費用。如果未來的定期審查確定我們的資產減值，需要減記，這將對我們的盈利能力產生不利影響或推遲。

庫存部分包括銷售給客户幷包含在產品中的某些輔料和正在開發的候選產品。這些存貨的資本化是根據管理層對其到期日之前可能出售的判斷，而到期日的判斷主要是基於管理層的內部估計。存貨的估價要求我們估計在使用前可能過期的存貨的價值。當我們的判斷髮生變化時，我們可能被要求支付以前資本化的庫存成本，原因包括必要的監管機構拒絕或推遲批准產品，產品開發時間表的變化，或其他表明庫存將無法銷售的信息。

全球信貸和金融市場狀況可能會對我們的投資價值產生負面影響

我們的現金和現金等價物在購買時剩餘期限為90天或更短的高流動性投資中保持不變。我們的短期投資主要包括原始到期日自購買之日起90天以上但剩餘到期日自資產負債表日起不到一年的可隨時出售的債務證券。我們的長期投資主要包括從資產負債表日起一年或更長時間到期的可隨時出售的債務證券。不能保證全球信貸和金融市場狀況的惡化不會對我們目前的現金等價物、短期投資或長期投資組合或我們實現融資目標的能力產生負面影響。

我們依賴於可能隨時終止聘用的關鍵人員，我們可能無法及時吸引和留住足夠的合格人員，如果有的話

我們的成功在很大程度上將取決於關鍵管理人員、技術和科學人員的持續服務。此外，我們的成功將取決於我們吸引和留住其他高技能人才的能力，特別是在我們開發和擴大我們的表觀遺傳調節計劃的時候。對合格人才的競爭非常激烈，僱用和整合這些合格人員的過程往往很漫長。舊金山灣區的人才市場競爭非常激烈，我們可能無法及時招聘到這類人員，如果有的話。我們的管理層和其他員工可以隨時自願終止與我們的僱傭關係。此外，在2021年和2022年，美國勞動力市場經歷了工人離職人數的大幅增加(通常被稱為“大辭職”)，這使得市場上取代這些人的人具有競爭力，並導致針對勞動力短缺的工資大幅上漲。在大辭職期間，我們面臨並可能繼續面臨更多的員工吸引力和

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留存。失去關鍵人員的服務，或無法吸引和留住更多合格的人員，可能會導致產品開發或審批的延誤、銷售損失和管理資源的轉移，以及難以或無法籌集足夠的資本為公司的運營提供資金。

網絡攻擊或電信或信息技術系統的其他故障可能導致信息被盜、數據損壞和我們的業務運營嚴重中斷

我們利用信息技術、系統和網絡來處理、傳輸和存儲與我們的業務活動相關的電子信息。隨着數字技術的使用越來越多，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡，其頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對我們的系統和網絡的安全以及我們的數據的機密性、可用性和完整性構成了風險，並可能導致我們的運營中斷，損害我們的聲譽，導致我們在數據被感染或以其他方式受到勒索軟件攻擊時付費檢索我們的數據，並增加我們的股票交易風險。不能保證我們將成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。同樣，不能保證我們的第三方合作者、分銷商和其他承包商和顧問將成功保護存儲在他們系統上的我們的臨牀和其他數據。任何網絡攻擊、數據破壞或丟失都可能對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。此外，我們可能因網絡攻擊或其他數據安全漏洞而遭受聲譽損害或面臨訴訟或不利的監管行動，並可能因實施進一步的數據保護措施而招致重大額外費用。

我們的公司總部、某些生產設施和人員位於靠近野火區的地震活躍地區。

我們的公司總部、某些製造設施和人員位於一個以地震活動和地震、野火和相關停電或電力短缺而聞名的地理區域。如果發生這樣的自然災害或停電或電力短缺，我們開展業務的能力可能會受到嚴重限制，我們的業務和資產，包括我們的研發和製造努力的成果，可能會受到損害或摧毀。

我們的業務涉及環境風險和與處理受管制物質有關的風險

關於我們的研發活動以及材料、產品和候選產品的製造，我們受聯邦、州和地方法律、法規和政策的約束，這些法律、法規和政策涉及某些材料、生物標本和廢物的使用、生產、製造、儲存、空氣排放、污水排放、處理和處置。儘管我們相信我們在所有實質性方面都遵守了適用的法律、法規和政策，並且沒有被要求糾正任何重大違規行為，但我們可能會被要求在未來遵守環境、健康和安全法規而產生鉅額成本。我們的研究和開發涉及危險材料的使用、產生和處置，包括但不限於某些危險化學品、溶劑、製劑和生物危險材料。儘管我們相信我們儲存、搬運和處置此類材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但我們不能完全消除這些材料造成意外污染或傷害的風險。我們目前與第三方簽訂了處置由我們產生的這些物質的合同，我們依賴這些第三方按照適用的法律和法規妥善處置這些物質。如果這些第三方沒有按照適用的法律法規妥善處置這些物質，我們可能會因不當處置這些物質而受到政府機構或私人的法律訴訟。為這類行動辯護的費用和這類行動可能造成的責任往往非常大。如果我們受到此類法律訴訟，或者我們未能遵守有關危險材料和化學品的使用、產生和處置的適用法律和法規, 我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。

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作為一家非加速申報機構，我們不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案的審計師認證要求，因此，一些投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降

我們是交易法規則12b-2所定義的非加速申報機構，因此，我們不需要提供審計師證明管理層對財務報告的內部控制評估，而根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條，通常要求美國證券交易委員會報告公司提供審計師證明。因此，我們對財務報告的內部控制將不會得到與發行人年度報告中的核數師認證相關的程序所提供的審查水平，這些程序受到核數師認證要求的約束。由於我們不需要我們的審計師提供我們管理層對財務報告的內部控制評估的證明，內部控制的重大缺陷可能會在更長的一段時間內保持不被發現。此外，投資者可能會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們不需要遵守審計師的認證要求。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們普通股的交易價格以及我們籌集資金的能力可能會受到負面影響。

如果我們尋求批准將我們目前或未來的候選藥物在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會損害我們的業務

如果我們尋求批准我們目前或未來在美國以外的候選藥物，我們預計我們將面臨額外的風險，包括：

我們以前在這些領域沒有經驗。此外，歐洲內外的許多國家都提出了複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求，我們需要遵守這些要求。許多生物製藥公司發現，在國外推銷自己的產品的過程非常具有挑戰性。

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與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法保護、維護或執行我們的知識產權或獲得第三方知識產權的權利，我們可能會損失寶貴的資產、失去市場份額或引發代價高昂的訴訟，或者我們的第三方合作者可能選擇終止與我們的協議。

我們對產品進行商業開發的能力將在很大程度上取決於我們獲得和維護專利、維護商業祕密保護以及在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。

截至2023年3月3日，我們擁有或獨家授權了超過25項未到期的已發行美國專利和170多項未到期的已發行外國專利(包括已授予的已在歐盟多個成員國驗證的歐洲專利權)。此外，我們在歐洲、澳大利亞、日本、加拿大等國還有30多項美國專利申請和190多項外國申請正在申請中.

不能保證未決的專利申請會被批准。此外，不能保證VCU不會試圖終止他們對我們的許可，終止許可可能導致我們失去對這些專利家族中的某些專利系列的權利。

包括我們在內的製藥公司的專利地位是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。此外，在專利頒發之前，專利申請中要求的覆蓋範圍可以大大減少。因此，我們的專利申請或授權給我們的專利申請不得授予專利，任何已頒發的專利可能無法提供針對競爭技術的保護，或者可能在受到挑戰時被認定為無效。我們的競爭對手也可能獨立開發與我們類似的產品，或圍繞我們的設計或以其他方式繞過向我們發放或許可的專利。此外，一些外國的法律可能不會像美國法律那樣保護我們的專有權利，如果有的話。

我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們要求我們的員工、顧問、顧問和合作者與我們簽署保密協議和發明轉讓協議。這些協議通常規定，在個人與我們的關係過程中開發或向個人披露的所有材料和機密信息均應保密，除非在特定情況下不向第三方披露，而因個人與我們的關係而產生的所有發明將是我們的專有財產。這些協議可能會被違反，在某些情況下，我們可能沒有適當的補救措施來解決違反協議的問題。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發基本相同的專有信息和技術，對我們的信息和技術進行反向工程，或以其他方式獲得我們的專有技術。

我們可能無法有意義地保護我們在商業祕密、技術訣竅和其他非專利技術方面的權利。我們可能不得不訴諸訴訟或仲裁來保護我們的知識產權，或確定其範圍、有效性或可執行性。此外，在我們的專利和專利申請中，可能需要幹擾、派生、授予後的異議和類似的程序來確定發明權。執行或捍衞我們的專有權代價高昂，可能導致我們的資源被轉移，而且可能不會成功。任何未能執行或保護我們的權利都可能導致我們失去排除他人使用我們的技術開發或銷售競爭產品的能力。此外，在某些情況下，我們的合作者有權向第三方侵權者強制執行我們的專利，而這些合作者可能不會充分或成功地或以我們自己會執行的方式強制執行此類權利要求。

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我們的合作協議可能取決於我們的知識產權

我們與Innocoll和Orient Pharma等公司簽訂了合作協議。我們的第三方合作伙伴基於我們的知識產權賦予正在開發的產品的排他性而簽訂了這些協議。我們知識產權的損失或減損可能會導致我們的第三方合作伙伴決定終止與我們的協議。此外，這些協議通常很複雜，包含可能引起法律糾紛的條款，包括關於知識產權所有權和合作數據的潛在糾紛。此類糾紛可能導致漫長、昂貴的訴訟或仲裁，要求我們將管理時間和資源投入到此類糾紛中，否則我們將花費在我們的業務上。

我們可能會被第三方起訴，聲稱我們的產品或候選產品侵犯了他們的知識產權，特別是因為生物製藥專利的有效性和廣度存在很大的不確定性。

我們或我們的合作者可能會因我們的產品、候選產品或活動侵犯他人知識產權而面臨第三方未來的訴訟。我們還可能面臨聲稱我們、我們的合作者、我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主的所謂商業機密的索賠，或者聲稱我們認為是我們自己知識產權的所有權的索賠。醫療技術、製藥和生物技術專利所涵蓋權利的有效性和廣度以及商業祕密保護的廣度和範圍涉及複雜的法律和事實問題，這些問題的重要法律原則尚未得到解決，這一事實加劇了這些風險。任何針對我們或我們的合作者的訴訟或索賠，無論是否有效，都可能導致鉅額成本，可能會給我們的財務資源帶來巨大壓力，並可能損害我們的聲譽和業務前景。我們也可能沒有足夠的資金提起訴訟，特別是對擁有更多資源的當事人。此外，根據我們的合作協議，我們向我們的合作者提供了在特定情況下針對侵犯第三方知識產權的任何索賠進行抗辯的權利，此類合作者可能無法充分或成功地或以我們自己採取的方式對此類索賠進行抗辯。知識產權訴訟或索賠可能迫使我們或我們的合作者執行以下一項或多項操作，其中任何一項都可能損害我們的業務或財務業績：

與我們的行業相關的風險

我們的醫藥產品、候選產品和ALZET產品線的市場正在迅速變化和競爭，其他人開發的新產品或技術可能會削弱我們建立、維持或發展業務和保持競爭力的能力

製藥業受到快速而實質性的技術變革的影響。其他人的開發可能會使我們的產品、正在開發的候選產品或技術失去競爭力或過時，或者我們可能無法跟上技術發展或其他市場因素的步伐。來自制藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他多元化進入該領域的公司在該行業的技術競爭非常激烈，預計還會加劇。

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我們可能會在許多行業面臨來自其他公司的競爭，包括製藥、生物技術、醫療器械和藥物輸送。如果批准，對拉索甾醇的競爭將取決於拉索甾醇被批准用於的具體適應症。阿卡扎生物科學有限公司，Aldeyra治療公司，勃林格英格爾海姆國際有限公司，ImMuron有限公司，Intercept製藥公司，Mallinckrodt plc，諾華製藥股份公司，PharmaKing有限公司，Surrozen，Inc.， 而其他公司則有治療AH的產品開發計劃。

對我們ALZET產品線的競爭主要包括客户選擇使用滲透泵以外的輸送方法進行研究項目。我們的ALZET產品線也面臨着來自其他公司的競爭，包括低成本的外國競爭對手。

我們致力於開發新的治療技術。我們的資源有限，我們可能會遇到這些新技術所固有的技術挑戰。競爭對手已經或正在開發技術，這些技術是或未來可能成為有競爭力的產品的基礎。其中一些產品可能具有與我們的產品和候選產品完全不同的方法或方法來實現類似的治療效果。我們的競爭對手可能會開發比我們的產品和候選產品更安全、更有效或成本更低的產品，因此對我們的候選產品和產品構成嚴重的競爭威脅。

作為我們的替代品的療法被廣泛接受，如果商業化，可能會限制市場對我們的產品和候選產品的接受。例如，手術後疼痛目前正在通過口服藥物、透皮給藥系統(如貼片)、長效和短效注射產品以及植入式給藥裝置來治療，這些產品和候選產品與我們的產品和候選產品具有競爭力。其中許多治療方法被醫學界廣泛接受，並有很長的使用歷史。這些競爭產品的既定用途可能會限制我們的產品和候選產品在商業化後獲得廣泛接受的潛力。

我們與醫生、患者和第三方付款人的關係受到反回扣、欺詐和濫用、隱私和其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在POSIMIR和我們獲得市場批准的任何其他候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人和客户的未來安排可能會使我們和我們的合作伙伴面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們和我們的合作伙伴營銷、銷售和分銷我們的產品的業務或財務安排和關係。作為一家制藥公司，即使我們沒有也可能不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人開具賬單，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。這些規例包括：

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健和隱私法律法規的努力確實並將在未來涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健或隱私法律法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及我們的業務削減或重組。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

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醫療改革措施可能阻礙或阻止我們的候選產品取得商業成功

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續面臨多項立法和監管改革，包括可能減少或限制新藥承保範圍和報銷的成本控制措施，這些措施可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品或候選產品的能力，以及我們未來的收入和盈利能力，以及我們的合作者或潛在合作者的未來收入和盈利能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。有關醫療改革措施的例子，見上文“第一部分，第1項.企業-政府監管--醫療改革”。

我們可能會面臨重大的產品責任索賠，這可能會耗費時間和成本進行辯護，分散管理層的注意力，並對我們獲得和維持保險範圍的能力產生不利影響

我們的產品和候選產品的測試、臨牀開發、製造、營銷和銷售涉及到針對我們的產品責任索賠的內在風險。我們目前的產品責任保險可能不夠充分，可能不能完全覆蓋我們可能需要支付的任何索賠或任何最終損害賠償的費用。產品責任索賠或與我們的產品和候選產品相關的其他索賠，無論其結果如何，都可能要求我們在訴訟中花費大量時間和金錢，或支付鉅額損害賠償。任何成功的產品責任索賠可能會阻止我們在未來以商業上合意或合理的條款獲得足夠的產品責任保險。此外，產品責任保險可能不再有足夠的金額或可接受的費用。無法以可接受的成本獲得足夠的保險範圍或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，可能會阻止或阻礙我們的產品或候選產品的商業化，如果獲得批准。產品責任索賠還可能嚴重損害我們的聲譽，延遲或阻止市場接受我們的產品和候選產品。

我們的產品或候選產品的市場接受度和市場機會是不確定的，如果不能獲得市場認可，將推遲我們創造或增長收入的能力

我們未來的財務業績將取決於我們的產品或我們授權給其他公司的產品的成功推出和客户接受度，如果獲得批准，包括Larsuosterol，Innocoll‘s POSIMIR，InDior’s PERSERIS和Orient Pharma‘s Methydur。即使獲準上市，這些產品和候選產品也可能無法獲得市場認可，或者我們當前和潛在的未來候選產品的市場機會可能比我們預期的要小，這可能會對我們未來的產品收入產生不利影響，並可能導致我們的業務受到影響。市場的接受程度將取決於多個因素，包括：

醫生、患者、付款人或醫學界一般可能不願接受、使用或推薦我們開發的任何產品。如果這些產品不能獲得廣泛的市場接受，我們就不會獲得有意義的收入。

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如果我們產品的用户無法從第三方付款人那裏獲得足夠的補償，無法使用我們的產品，或者如果通過了新的限制性法規，市場對我們產品的接受度可能會受到限制，我們可能無法實現有意義的收入或盈利

政府和保險公司、醫療保健組織和其他醫療成本支付者控制或降低醫療成本的持續努力，可能會影響我們未來的收入和盈利能力，以及我們潛在客户、供應商和第三方合作伙伴的未來收入和盈利能力，以及資本的可用性。例如，在某些外國市場，處方藥的定價、獲取和/或盈利能力受到政府的控制。在美國，聯邦和州政府最近的舉措旨在降低醫療保健的總成本，美國國會和州立法機構可能會繼續關注醫療保健改革、處方藥成本以及聯邦醫療保險和醫療補助制度的改革。雖然我們無法預測是否會採用任何此類立法或監管建議，但宣佈或採用此類建議可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大損害。

我們當前和未來產品的成功商業化將在一定程度上取決於從政府當局、私人健康保險公司和其他組織(如健康維護組織)獲得適當的產品和相關治療費用補償水平的程度。第三方付款人往往限制醫療產品和服務的使用、付款和/或報銷。此外，美國管理式醫療保健的趨勢，以及可能控制或顯著影響醫療保健服務和產品購買的衞生保健組織等組織的同時增長，以及改革醫療保健或減少政府保險計劃的立法建議，可能會限制我們產品的獲取、報銷或付款。醫療保健支付者和提供者正在制定的成本控制措施以及任何醫療改革的影響都可能嚴重損害我們盈利運營和獲得資本的能力。

如果我們或我們的第三方合作伙伴無法培訓醫生使用我們的產品和產品候選來治療患者的疾病或醫療狀況，我們可能無法實現市場對我們的產品的接受

廣泛使用我們的某些產品或非授權產品，如POSIMIR，將需要對眾多醫生進行廣泛的培訓，瞭解其正確和安全的使用。培訓醫生所需的時間可能會推遲我們產品的採用，並對市場對我們產品的接受度產生不利影響。我們或銷售我們產品的第三方可能無法快速培訓足夠數量的醫生來產生對我們產品的足夠需求。培訓方面的任何延誤都將嚴重延遲對我們產品的需求，並損害我們的業務和財務業績。此外，在訂購我們的產品之前，我們或我們的合作伙伴可能會在此類培訓上花費大量資金，這將增加我們的費用並損害我們的財務業績。

與美國和外國政府的貿易行動有關的風險可能會對我們公司的經營業績和財務狀況產生不利影響

上屆政府領導下的美國政府表示，它打算採取一種新的貿易政策方法，在某些情況下，重新談判或可能終止某些現有的雙邊或多邊貿易協定。它還開始對某些外國產品徵收關税。美國貿易政策的變化已經並可能繼續導致一個或多個美國貿易夥伴採取響應性的貿易政策，使我們向這些國家出口產品變得更加困難或成本更高。這些措施還可能導致進口到美國的商品成本增加。這反過來可能要求我們提高對客户的價格，這可能會減少需求，或者，如果我們無法提高價格，就會導致我們銷售產品的利潤率下降。

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還有一種擔憂是，美國加徵額外關税可能會導致其他國家採取額外關税。一場潛在的貿易戰可能會對世界貿易和世界經濟產生重大不利影響。我們無法預測未來的貿易政策或任何重新談判的貿易協定的條款及其對我們業務的影響。採取和擴大貿易限制，發生貿易戰，或與關税或貿易協議或政策相關的其他政府行動，可能會對對我們產品的需求、我們的成本、我們的客户、我們的供應商和美國經濟產生不利影響，進而可能對我們的業務、財務狀況、獲得資本的機會和運營結果產生不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們的股價已經過去了，未來可能達不到繼續在納斯達克上市的最低買入價。如果我們從納斯達克退市，我們繼續運營或公開或私下出售股權證券的能力以及我們普通股的流動性可能會受到不利影響

在過去的幾次事件中，包括最近的2022年2月9日，我們收到了納斯達克的書面通知，通知我們，由於我們的普通股連續30個交易日的收盤價低於1.00美元(“最低收盤價要求”)，我們的股票不再符合納斯達克市場規則下繼續在納斯達克上市的最低收盤價要求。每一次，我們都獲得了自通知之日起180天的期限，在一次情況下，我們還獲得了額外的180天期限來重新遵守納斯達克的上市要求，即我們普通股在納斯達克上市的收盤價在至少連續10個交易日至少為1美元。

雖然我們在過去的適用期限內重新獲得合規，但如果我們的股票再次不再符合納斯達克資本市場規則第5550(A)(2)條規定的繼續在納斯達克資本市場上市的最低收盤價要求，並且我們沒有在適用的180天期限內重新獲得合規，納斯達克將通知我們，我們的證券將被退市。在這種情況下重新獲得合規的一種策略是實施反向股票拆分。例如，當我們在2022年12月5日完成10股1股的反向股票拆分(股票拆分)時，我們實施了這樣一種戰略，以重新遵守最低收盤價要求。我們還可以就納斯達克決定將我們的證券退市一事向聽證會小組提出上訴。在任何上訴過程中，我們的普通股將繼續在納斯達克資本市場交易。

我們不能保證我們將繼續遵守我們的普通股在納斯達克資本市場上市的要求。根據我們與牛津大學的貸款安排，從納斯達克退市將構成違約事件，使牛津有權加快我們在此類安排下的義務，以及採取其他行動。在這種情況下，我們可能被要求重新談判貸款工具的償還條款，條款不會像我們目前的條款那樣對我們公司有利，或者我們可能被要求採取其他行動，如停止部分或全部業務、出售資產或其他行動。退市還可能對我們通過公開或非公開出售股權證券籌集額外資本的能力產生不利影響，將顯著影響投資者交易我們證券的能力，並將對我們普通股的價值和流動性產生負面影響。退市還可能帶來其他負面結果，包括員工可能失去信心、機構投資者興趣喪失以及業務發展機會減少。

此外，不能保證股票拆分將導致每股市場價格符合最低收盤價要求，吸引機構投資者或投資基金，或該股價將滿足機構投資者或投資基金的投資指導。因此，我們普通股的交易流動性可能不會改善。此外，如果我們普通股的市場價格下跌，百分比跌幅可能會比沒有反向股票拆分時的跌幅更大。

我們的經營歷史使評估我們的股票變得困難

我們的季度和年度運營業績在歷史上一直存在波動，我們預計在可預見的未來將繼續波動。我們認為，不應依賴對我們經營業績的逐期比較來預測未來的業績。我們的前景必須考慮到有限數量的公司所遇到的風險、費用和困難

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批准的醫藥產品，特別是製藥和生物技術等新的和快速發展的市場中的公司。為了應對這些風險，我們必須為我們的候選產品獲得監管部門的批准並將其商業化，但這可能不會發生。我們可能不會成功地解決這些風險和困難。我們預計需要更多的資金來完成拉索甾醇或我們的其他候選產品的開發，併為未來幾年將發生的運營虧損提供資金。

投資者的投資可能會被大幅稀釋。

為籌集資本及其他目的，吾等可在未來發售及發行額外普通股或其他可轉換為普通股或可兑換普通股的證券，而在未來交易中，吾等出售額外普通股或其他可轉換為普通股或可交換為普通股的其他證券的每股價格可能高於或低於普通股投資者購買其股份的每股價格。2021年7月，我們提交了2021年註冊聲明，在一次或多次公開發行中不時出售高達2.5億美元的證券，包括通過2021年銷售協議出售高達7500萬美元的普通股。根據2021年銷售協議，我們普通股在公開市場上的任何銷售，無論是根據我們的貨架登記聲明提供的產品還是其他方式，都可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。通過2019至2022年的幾次融資，以及在此期間我們與Cantor Fitzgerald簽訂的2015年銷售協議、2018年銷售協議和2021年銷售協議，我們總共籌集了7950萬美元。此外，在2023年2月3日，我們完成了一項登記的直接發行融資，據此，我們出售了總計1700000股我們的普通股，預融資認股權證，以購買至多30萬股我們的普通股，以及普通權證，以購買至多200萬股我們的普通股。每股普通股及附隨普通權證及每份預籌資權證及附隨普通權證以每股5.00美元的合併發行價與附隨認股權證一併出售，或如屬預籌資權證，則一併出售。, 每份預籌資助權證及隨附的普通權證$4.99999。由於隨後行使未償還認股權證，您的投資可能會大幅稀釋。截至2023年3月3日，根據2021年註冊聲明，我們有多達2.4億美元的證券可供出售，其中7500萬美元的普通股根據2021年銷售協議可供出售。

此外，截至2022年12月31日，我們的普通股在根據我們的股票期權計劃以每股12.97美元的加權平均行權價行使已發行的股票期權時可發行2,843,416股，根據我們的股票期權計劃為未來的潛在發行預留了2,171,128股普通股，根據我們的2000年員工購股計劃為未來的潛在發行預留了總計25,455股普通股。截至2022年12月31日，我們擁有150,000,000股授權普通股，因此，我們有能力在未來發行更多股票和期權，這將導致我們的股東，包括此次發行的投資者的股權大幅稀釋。

我們使用淨營業虧損和某些其他税務屬性的能力是不確定的，可能是有限的

我們利用聯邦和州淨營業虧損抵銷未來潛在應税收入和相關所得税的能力取決於我們在淨營業虧損到期日之前產生的未來應税收入，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們的任何或所有淨營業虧損。此外，根據經修訂的1986年《國税法》(下稱《國税法》)第382和383節的“所有權變更”條款以及類似的國家規定，利用淨營業虧損來抵銷潛在的未來應納税所得額和相關所得税受到年度限制，這可能導致淨營業虧損在未來使用之前到期。一般而言，根據該守則，如果一間公司經歷“所有權變更”，一般定義為其股權在三年期間的變動超過50%(按價值計算)，則該公司使用變動前淨營業虧損及其他變動前税項屬性(例如研究及發展信貸結轉)抵銷變動後應課税收入或税項的能力可能有限。我們的股票發行和股票所有權的其他變化，其中一些不在我們的控制之下，可能已經或可能在未來導致所有權變化。

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如果適用所有權變更限制，我們的淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能在未來期間受到限制，部分結轉可能在可用於減少未來所得税負債之前到期。

因為我們的公司是一家“較小的報告公司”，我們可能會利用我們可以獲得的某些大規模披露，導致我們證券的持有者獲得的公司信息少於他們從一家不是較小的報告公司的上市公司獲得的信息

根據《交易法》的定義，我們是一家“較小的報告公司”。作為一家較小的報告公司，我們可能會利用某些對較小的報告公司可用的大規模披露，並將能夠利用這些大規模披露，只要(I)我們的非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於1億美元，並且我們的非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7億美元。在我們利用任何減少的披露義務的範圍內，這可能會使投資者更難分析我們公司的運營結果和財務招股説明書與其他上市公司相比。

我們普通股的價格可能會波動

一般的股票市場，特別是製藥股市場，都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。這些廣泛的市場波動可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

我們普通股的價格下跌可能是由於一般市場和經濟狀況以及各種其他因素造成的，包括：

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我們普通股的市場價格可能會因我們無法控制的因素而大幅波動。一般來説，股票市場會週期性地經歷極端的價格和成交量波動。例如，新冠肺炎疫情、美聯儲聲明、通脹、俄羅斯和烏克蘭之間爆發的戰爭、油價波動等因素造成了股市和行業的廣泛波動。此外，科技和製藥公司的證券市場價格也非常不穩定，並經歷了往往與這些公司的經營業績無關或不成比例的波動。這些廣泛的市場波動可能導致我們普通股價格的極端波動，這可能導致我們普通股的價值下降。

在過去，在特定公司的證券市場價格波動之後，經常會有針對該公司的訴訟。如果對我們提起這類訴訟，代價可能會非常高昂，特別是如果我們輸掉了訴訟並不得不支付損害賠償金，並分散了管理層的注意力和我們公司的資源。

我們對現金和投資的使用擁有廣泛的自由裁量權，他們的投資並不總是能帶來良好的回報。

我們的管理層對我們的現金和投資如何進行和使用擁有廣泛的自由裁量權。我們可能會不時地以我們的股東可能不同意的方式進行投資，這些方式不會產生良好的回報。

我們的公司註冊證書、我們的章程和特拉華州法律包含可能阻止另一家公司收購我們的條款。

根據特拉華州法律的條款，我們的公司註冊證書和章程可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併或收購，包括您可能從您的股票獲得溢價的交易。這些規定包括：

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我們的章程規定，特拉華州衡平法院是我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東就與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛獲得有利的司法論壇的能力。

我們的章程規定，特拉華州衡平法院是代表我們公司提起的任何派生訴訟或法律程序、任何聲稱我公司任何高管或其他員工違反受託責任的訴訟、任何聲稱根據特拉華州公司法或我們的公司註冊證書或公司章程的任何條款產生的索賠的訴訟、或任何主張受內部事務原則管轄的索賠的訴訟的獨家場所。法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。

或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

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項目1B。未解決教育署工作人員評論。

沒有。

項目2.新聞歌劇。

下表顯示了我們租用的設施、每個設施的位置和大小以及它們的指定用途。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前和可預見的需求，或者會在需要時提供適當的額外或替代空間。

項目3.法律法律程序。

我們不是任何實質性法律程序的一方。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

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部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼是“DRX”。

持有者

截至2023年3月3日，約有79名普通股持有人登記在冊。這不包括通過經紀人將股票存入被提名者或“街頭名人”賬户的人數。

股利政策

我們從未為我們的普通股支付過現金股息。我們目前打算保留未來的任何收益，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們目前預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。[已保留]

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

本管理層對截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況和經營成果的討論和分析應與我們的財務報表一起閲讀，包括財務報表的附註，以及本年度報告10-K表中其他部分的“風險因素”部分。凡提及“公司”、“DURECT”、“我們”、“我們”和“我們”時，指的是DURECT公司。

關於前瞻性陳述的特別説明

本10-K表格包含符合修訂後的1934年證券交易法第21E節和修訂後的1933年證券法第27A節的前瞻性陳述。在本年度報告中或管理層不時在其他地方使用時，“相信”、“預期”、“打算”、“計劃”、“估計”、“預期”、“可能”、“將會”、“可能”以及類似的表述均為前瞻性表述。本文中包含的這些前瞻性陳述是基於當前的預期和信念。由於各種因素，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中討論的大不相同。

本報告中的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

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我們提醒您，上述列表可能不包含本年度報告中以Form 10-K格式做出的所有前瞻性陳述。前瞻性陳述不是對未來業績的保證，涉及風險和不確定性。由於各種因素，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中討論的大不相同。有關此類前瞻性陳述以及可能影響其準確性的潛在風險和不確定因素的更詳細討論，請參閲本管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析的“風險因素”部分和“概述”部分。這些前瞻性陳述僅反映了我們截至本報告日期的觀點。我們不承擔更新任何前瞻性陳述的義務。您還應仔細考慮我們不時提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告或文件中闡述的因素。

本討論和分析一般涉及2022年和2021年的項目，以及2022年和2021年之間的同比比較。關於2020年項目的討論以及2021年與2020年的同比比較，如未包括在本年度報告的10-K表格中，可在“項目”中找到

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7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析“在我們於2022年3月8日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的財政年度10-K表格年度報告中，該報告可在美國證券交易委員會網站www.sec.gov和我們網站的投資者關係部分www.durect.com/Investors/美國證券交易委員會-Filings/免費獲得。這些網站地址僅作為非活動的文本參考。這些網站上的或可通過這些網站訪問的材料都不是本報告的一部分，也沒有通過引用併入本文。除非本章另有規定，在整個章節中，對股份數量、股價和行權價格的引用一般都是為了反映公司於2022年12月5日生效的10股1股反向股票拆分的影響。

概述

我們是一家生物製藥公司，正在推進從我們的表觀遺傳調節程序派生出來的新穎和潛在的挽救生命的研究療法。拉索甾醇(也稱為“DUR-928”)，是臨牀開發中的一種新的化學實體，是我們表觀遺傳調節計劃的主要候選者。一種內源性的口服生物可利用的小分子，乳糖甾醇已經在這兩種情況下被顯示出來。體外培養和體內研究在脂代謝、應激和炎症反應以及細胞死亡和存活方面發揮重要的調節作用。我們正在開發一種治療酒精相關性肝炎(“AH”)的拉索甾醇，這是一種威脅生命的急性肝病，沒有獲得批准的治療方法，28天和90天的歷史死亡率分別為20%-26%和29%-31%。在完成了2a期試驗，在28天的研究期內，服用拉舒固醇的AH患者100%存活後，我們現在正在進行一項約300名患者、雙盲、安慰劑對照的2b期臨牀試驗，名為AHFIRM(評估拉舒固醇治療的安全性和有效性的AH試驗)。通過我們的AHFIRM試驗，我們正在根據研究人員的判斷，與使用或不使用類固醇的安慰劑相比，評估拉索類固醇降低死亡率或肝移植的潛力。目前，我們預計AHFIRM試驗中的最後一名患者將在2023年第二季度給藥。如果AHFIRM試驗成功，它可能會支持新藥申請(“NDA”)申請，我們可能會決定建立自己的商業、銷售和營銷組織。我們還在1b期臨牀試驗中對NASH患者進行了研究，取得了令人鼓舞的結果，並正在考慮進一步開發用於這一適應症和其他適應症的乳甾醇。

除了我們的表觀遺傳調節程序，我們還開發了一種名為POSIMIR的新型專有手術後疼痛產品，它使用了我們創新的軍刀®平臺技術，使布比卡因，一種非阿片類局部止痛劑，能夠在成人體內持續持續給藥三天。2021年2月，POSIMIR獲得了美國FDA的批准，可用於關節鏡下肩峯下減壓術後長達72小時的術後疼痛緩解。2021年12月，我們與Innocoll PharmPharmticals Limited(“Innocoll”)簽訂了一項許可協議(“Innocoll協議”)，根據該協議，公司授予Innocoll獨家的、承擔特許權使用費的、可再許可的權利和許可，以便在美國開發、製造和商業化POSIMIR。2022年9月，Innocoll在美國推出了POSIMIR。

作為轉讓某些專利權的結果，我們還從InDior UK Limited(“InDior”)PERSERISès的美國淨銷售額中獲得個位數的銷售收入 東方醫藥股份有限公司(“Orient Pharma”)治療精神分裂症的利培酮(Risperidone)藥物和治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的甲硫磷緩釋膠囊(“甲硫磷”)在臺灣的淨銷售額為個位數。我們還製造和銷售ALZET®實驗室研究中使用的滲透泵。

注：POSIMIR®是Innocoll PharmPharmticals，Ltd.在美國的商標，是DURECT Corporation在美國以外的商標®、雲™、ORADUR™ 和ALZET®是DURECT公司的商標。所指的其他商標屬於其各自的所有者。POSIMIR的完整處方信息，包括盒裝警告和藥物指南，可在www.posmir.com上找到。PERSERIS的完整處方信息，包括盒裝警告和藥物指南，可在www.perseris.com上找到。

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合作研發和其他收入

合作研發和其他收入包括三大類別：(A)在我們與第三方持續合作期間確認預付許可付款，(B)第三方報銷合格的研究費用，(C)與我們的合作協議相關的里程碑式付款，以及(D)特許權使用費，並從我們與第三方的協議中賺取付款。在過去的兩年裏，我們從與Innocoll和其他公司的合作協議中獲得了合作研發收入。

產品收入

我們目前還通過銷售兩個產品系列獲得產品收入：

由於我們認為我們的核心業務是開發和商業化藥品，我們不打算大幅增加對我們現有產品線的投資或努力銷售或營銷我們的任何現有產品線。然而，我們預計我們將繼續努力，通過延長和擴大我們目前的合作，並通過進入新的合作，增加我們與合作研究和開發相關的收入。

經營業績

自1998年成立以來，我們通常都有運營虧損的歷史。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為5.614億美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3530萬美元和3630萬美元。這些虧損主要是由於研究和開發我們的候選產品所產生的成本，其次是與我們的運營和產品銷售相關的銷售、一般和行政成本。我們預計2023年我們的研發費用將比2022年減少，因為我們預計將完成AHFIRM試驗，並在2023年產生更低的拉索甾醇合同製造成本。我們預計，由於2023年市場研究費用和員工支出增加，2023年我們的銷售、一般和行政費用將比2022年增加。我們預計在可預見的未來，運營將導致持續虧損和負現金流。如“流動資金及資本資源”一節所披露，我們的結論是，自該等財務報表發佈之日起計，我們作為一家持續經營企業至少12個月的持續經營能力存在重大疑問。

最新發展動態

反向拆分股票

2022年12月5日，我們對已發行普通股進行了10股1股的反向股票拆分。股票反向拆分也影響了我們的已發行股票期權、購買權和股權激勵計劃，並導致該等工具的相關股份減少，行權價格按比例增加。

註冊的直銷產品

於2023年2月3日，吾等與兩名機構醫療投資者(“買方”)訂立證券購買協議(“購買協議”)，有關買賣(I)合共1,700,000股本公司普通股(“股份”)，每股面值0.0001美元(“普通股”)，(Ii)購買300,000股普通股的預融資權證，及(Iii)隨附普通權證，以登記直接發售方式購買合共2,000,000股普通股(“發售”)。在扣除配售代理費及DURECT應付的其他估計發售開支及不包括行使於發售中發行的預融資權證及普通權證所得款項(如有)前，吾等從是次發售所得款項總額為1,000萬美元。在扣除配售代理費及本公司應支付的其他估計發售費用後，吾等從是次發售所得款項淨額合共約為880萬元。

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預籌資權證可在發售截止日期後立即行使，期限不限，初始行使價格為每股0.00001美元。普通權證將立即可行使，期限為5年，初始行使價格為每股5美元。合併發行價為每股5美元和隨附的普通權證，或如果是預融資權證，則為每股4.99999美元的預融資權證和隨附的普通權證。持有人(及其聯營公司)不得行使預籌資權證或普通權證的任何部分，條件是持有人在行使權證後立即持有我們已發行普通股的4.99%以上(或在持有人選擇時超過9.99%)。

關鍵會計估計

按照美國公認會計原則編制財務報表，要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和費用的報告金額。我們認為，最重要的會計估計和假設與收入確認、預付和應計臨牀成本、預付和應計製造成本以及基於股票的薪酬有關。我們的估計是基於歷史經驗、當前情況以及管理層認為在這種情況下合理的各種其他假設。在許多情況下，我們可以合理地使用不同的會計估計，在某些情況下，會計估計的變化很可能發生在不同的時期。因此，實際結果可能與我們管理層的估計大不相同。如果我們的估計與實際結果之間存在差異，我們未來的財務報表列報、財務狀況、經營結果和現金流都將受到影響。我們相信，下文討論的關鍵會計估計對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些估計涉及很大程度的估計不確定性，並且已經或合理地可能對註冊人的財務狀況或運營結果產生重大影響。

收入確認

產品收入，淨額

我們製造和銷售用於實驗室研究的ALZET滲透泵，並製造和銷售製藥公司用作其某些產品的原材料的某些輔料，包括動物保健品POSIMIR和甲硫磷。

產品銷售收入在客户獲得對我們產品的控制權時確認，這發生在某個時間點，通常在發貨給客户時。如果我們本應確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短時間，我們將在發生合同時支出獲得合同的增量成本。

貿易折扣和津貼：我們向某些客户提供的折扣在我們的合同中明確規定，並在相關產品收入確認期間記錄為收入減少。

產品退貨：與行業慣例一致，我們通常為客户從我們那裏購買的產品提供有限的退貨權利。我們估計客户可能退還的產品銷售額，並將這一估計記錄為相關產品收入確認期間的收入減少。我們目前主要使用我們自己的歷史銷售信息來估計產品退貨負債。我們預計產品退貨將降至最低。

合作研發和其他收入

我們簽訂許可協議，根據該協議，我們將我們的候選產品或產品的某些權利許可給第三方。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費；我們根據批准的工作計劃產生的開發成本的報銷；開發、監管、知識產權和商業里程碑付款；我們自己或通過合同製造商提供的製造供應服務的付款；以及許可產品淨銷售額的版税。每一筆付款都會導致

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合作研發收入，但特許產品淨銷售額的特許權使用費收入和被歸類為其他收入的盈利收入除外。

在確定我們履行每項協議規定的義務時應確認的適當收入數額時，我們執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的衡量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當我們履行每項履約義務時確認收入。對於被確定包括多個履約義務的安排，我們必須開發需要判斷的假設，以確定每項確定的履約義務的估計獨立銷售價格。這些假設可能包括：預測收入、開發時間表、人員成本償還率、貼現率以及技術和監管成功的概率。我們預計，當收入很可能不會發生重大逆轉時，我們將根據目前受到限制的可變對價確認收入。

知識產權許可證：如果我們的知識產權許可被確定為有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的交易價格的收入。對於由與其他承諾捆綁在一起的許可證組成的履約義務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是否在一段時間或某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，我們應用適當的進度衡量方法，以確認分配的交易價格的相關收入。對於隨時間確認的績效義務，我們評估每個報告期的進展衡量標準，並在累積追趕的基礎上將收入確認為合作研究和開發收入。

里程碑付款：在包括髮展里程碑付款的每項安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每一項履約義務，為此，我們將收入確認為或當合同下的履約義務得到履行時。於其後各報告期結束時，吾等會重新評估達成該等發展里程碑及任何相關限制的可能性，並於有需要時調整對整體交易價格的估計。

製造業供應服務：包括由客户酌情決定未來為臨牀開發或商業供應提供原材料或藥品的承諾的安排通常被視為可選方案。吾等評估該等選擇權是否向客户提供重大權利，如有，則將其作為單獨的履約責任入賬，並根據該重大權利的估計獨立售價分配部分交易價格。如果我們有權在客户行使這些選擇權時獲得額外付款，當客户獲得對商品的控制權時，延遲交易價格和任何額外付款將記錄在合作研發收入中。

特許權使用費和收益：對於包括基於銷售的特許權使用費或收益的安排，包括基於首次商業銷售或銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費或收益分配的履約義務已得到滿足(或部分滿足)時確認收入。迄今為止，我們還沒有認識到

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從我們的合作協議中獲得的重要版税收入或從我們的任何協議中獲得的重要收入。

研究和開發服務：研發服務的收入被確定為代表與根據與我們的第三方合作者的合作安排履行的服務相關的獨特業績義務，隨着時間的推移，相關的研發服務的收入將被確認，因為相關的研發服務是使用適當的進度衡量方法進行的。我們評估每個報告期的進度衡量標準，並在累積追趕的基礎上確認收入為合作研究和開發收入。合作研究和開發協議項下的研究和開發費用一般接近或超過在各自協議期限內根據此類協議確認的收入。如果我們在某一特定時期內，與根據各自協議收到的資金相比，沒有花費所需的努力水平，則可能會產生遞延收入。

我們根據每份合同中確定的開發成本時間表從客户那裏獲得付款。預付款在收到或到期時記為遞延收入，並可能要求將收入確認推遲到未來期間，直到我們履行這些安排下的義務。當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。如果合同開始時的預期是從客户付款到向客户轉移承諾的貨物或服務之間的時間為一年或更短時間，我們不評估合同是否有重要的融資部分。

預付和應計臨牀費用

我們為臨牀前研究、臨牀試驗、合同研究、監管建議和其他與研發相關的服務的第三方顧問和組織產生了鉅額成本。我們被要求根據管理層的估計定期估計提供但未開具賬單的服務的成本。在每個報告期內，通過審查基礎合同的條款和條件、審查未結採購訂單以及與內部臨牀人員和第三方服務提供商就與賬單金額相關的服務的性質和狀況進行詳細討論來確定估計數。未開單服務的成本是通過適用基本合同中適用的費率和費用來估算的。如果這些善意的估計是不準確的，實際發生的費用可能與我們的估計大不相同。

預付和應計製造成本

我們在製造、驗證、測試和其他與研發相關的服務方面產生了與第三方顧問和組織相關的鉅額成本。我們被要求根據管理層的估計定期估計提供但未開具賬單的服務的成本。在每個報告期內，通過審查基礎合同的條款和條件、審查未結定購單以及與內部人員和第三方服務提供商就與賬單金額有關的服務的性質和狀況進行詳細討論，來確定估計數。未開單服務的成本是通過適用基本合同中適用的費率和費用來估算的。如果這些善意的估計是不準確的，實際發生的費用可能與這些估計大不相同。

基於股票的薪酬

基於員工股票的薪酬在授予之日根據員工股票獎勵的公允價值使用Black-Scholes期權定價模型進行估計，並在必要期間按比例確認為費用。

我們根據我們普通股的歷史波動率估計我們普通股在授予之日的波動率。我們在Black-Scholes期權估值模型中使用的無風險利率是基於在授予具有同等剩餘期限的美國國債零息債券的期權時有效的隱含收益率。我們從未為我們的普通股支付過任何現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付任何現金股息。因此，我們在Black-Scholes期權估值模型中使用預期股息收益率為零。我們使用歷史期權經驗來確定預期壽命。在採用ASU 2016-09年度時，我們會在發生沒收時對其進行核算，並僅記錄那些歸屬的獎勵的基於股票的補償費用。我們在直線基礎上攤銷授予的期權的公允價值。所有選項都在必要的服務中攤銷

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授權期，通常是授權期。我們未來可能會選擇使用布萊克-斯科爾斯期權估值模型下的不同假設，這可能會對我們的淨收益或虧損以及每股淨收益或虧損產生重大影響。有關基於股票的薪酬的進一步信息，請參閲我們財務報表的附註9“股東權益”。

經營成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

收入

協作研發和其他收入

我們確認來自合作研發活動和服務合同的收入。合作研發和其他收入主要是報銷與各種第三方合作協議有關的合格費用，以使用我們的藥物輸送技術研究、開發和商業化潛在產品，以及確認與我們的合作或許可協議相關的預付費用和里程碑付款的收入。

我們預計我們的合作研發和其他收入將在未來一段時間內波動，直到我們努力進入潛在的新合作、我們現有的第三方合作伙伴對研發計劃的承諾和進展，以及從合作伙伴或交易對手那裏確認的任何特許權使用費或賺取的收入。與我們的主要合作者或交易對手相關的協作研發和其他收入如下(以千為單位)：

與2021年相比，2022年合作研發和其他收入的增長主要是由於我們與Innocoll、InDior以及與其他公司的可行性協議確認的收入增加。

Innocoll向我們支付了400萬美元的預付款和130萬美元的付款，主要用於與2021年12月簽署的許可協議相關的製造用品和輔料的銷售。截至2021年12月31日，520萬美元已確認為收入，因為公司沒有剩餘的實質性業績義務要提供給Innocoll。在截至2022年12月31日的12個月內，我們根據與Innocoll的許可協議確認了800萬美元的專利里程碑收入和200萬美元的首次商業銷售里程碑收入。

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截至2022年12月31日，根據我們的合作安排，我們未來可能獲得的潛在里程碑金額高達1.22億美元，其中1,000萬美元是基於開發的里程碑，200萬美元是基於專利的里程碑，1.1億美元是基於銷售的里程碑。在以發展為基礎的里程碑類別中，1,000萬美元與監管批准有關。 2023年1月，我們收到了一筆200萬美元的基於銷售額的里程碑付款，這筆付款於2022年9月實現，用於Innocoll的第一次商業銷售POSIMIR。

產品收入，淨額

我們收入的一部分來自產品銷售，其中包括我們的ALZET滲透泵產品線，以及POSIMIR、甲硫磷和市場上銷售的動物保健品中包含的某些輔料。2022年和2021年的淨產品收入分別為610萬美元和760萬美元。

2022年產品收入下降的主要原因是，與2021年相比，我們ALZET滲透泵產品線的收入下降，原因是銷售單位減少，以及與POSIMIR、甲硫磷和上市動物保健品中包括的製造用品和輔料的銷售相關的產品收入下降。

運營費用

產品收入成本

產品收入成本包括我們的ALZET產品線的產品收入成本，以及POSIMIR、甲硫磷和市場上銷售的動物保健品中包含的某些輔料。2022年和2021年的產品收入成本分別為160萬美元和200萬美元。

2022年產品收入成本下降的主要原因是與2021年相比，與我們的ALZET產品系列相關的銷售成本降低，銷售單位減少，與POSIMIR、甲硫磷和一種上市動物保健品中包含的某些輔料和材料相關的銷售成本降低。

2022年和2021年，與產品收入成本相關的股票薪酬分別為20,000美元和19,000美元。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們有10名製造業員工。

研發

研發費用主要包括與研發人員相關的工資、福利、股票薪酬和其他薪酬成本、管理費用和設施成本、臨牀前和非臨牀開發成本、臨牀試驗和相關臨牀製造成本、合同服務和其他外部成本。2022年和2021年的研發費用分別為3690萬美元和3180萬美元。2022年和2021年，與研發人員相關的確認的基於股票的薪酬分別為120萬美元。

與2021年相比，2022年的研發費用增加了500萬美元。與2021年相比，2022年的增長主要是由於與拉索甾醇和可注射庫項目相關的研發成本上升，但與2021年相比，與POSIMIR和其他研究項目相關的研發成本下降部分抵消了這一增長，下文將更全面地討論這一問題。我們預計2023年我們的研發費用將比2022年減少，因為我們預計將完成AHFIRM試驗，並在2023年產生更低的拉索甾醇合同製造成本。

與我們的主要開發計劃相關的研究和開發費用如下(以千計)：

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乳糖甾醇

與2021年相比，我們用於拉索甾醇的研發費用從2021年的2510萬美元增加到2022年的3400萬美元，這主要是由於與臨牀試驗相關的費用、合同製造費用以及與員工相關的成本更高。

我們繼續評估宏觀經濟不確定性的影響，包括新冠肺炎疫情對我們業務的影響，包括我們用於酒精性肝炎的拉索甾醇2b期試驗；新冠肺炎可能會影響我們在計劃的時間框架內完成包括拉索甾醇試驗在內的臨牀試驗的招募和數據分析的能力。有關這些風險和不確定性的更多信息，請參閲上文“風險因素”。

Depot可注入程序

我們用於倉庫注射計劃的研發費用從2021年的140萬美元增加到2022年的160萬美元，這主要是由於與員工相關的成本增加，但這些計劃的外部費用下降部分抵消了這一點。

POSIMIR

我們用於POSIMIR的研發費用從2021年的420萬美元下降到2022年的52.4萬美元，這主要是由於與員工相關的成本降低以及POSIMIR的諮詢費用減少。

其他DURECT研究項目

我們所有其他研究活動的研發費用從2021年的110萬美元下降到2022年的70.2萬美元，這主要是因為這些計劃產生的與員工相關的成本較低。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的研發員工分別為42人和45人。

我們的研發計劃可能跨越長達十年或更長時間，對完成日期或完成成本的估計具有很高的投機性和主觀性，這是由於與開發藥品相關的大量風險和不確定性所致，這些風險和不確定性包括重大的和不斷變化的政府法規、未來臨牀前和臨牀研究結果的不確定性、與新冠肺炎大流行相關的不確定性、與我們的合作者對計劃的承諾和進展有關的不確定性、以及與工藝開發和製造以及銷售和營銷相關的不確定性。此外，對於受第三方協作約束的我們的開發計劃，完成這些計劃的時間和支出受我們的協作者的控制。因此，我們不能合理地估計完成研究和開發計劃所需努力的時間和成本。有關這些風險和不確定性的更多信息，請參閲上文“風險因素”。

銷售、一般和行政

銷售、一般和管理費用主要包括與財務、法律、業務發展、銷售和營銷(包括我們ALZET產品線的銷售和營銷費用)和其他管理人員相關的工資、福利和基於股票的薪酬、管理費用和設施成本以及其他一般和管理成本。2022年和2021年的銷售、一般和管理費用分別為1590萬美元和1440萬美元。與2021年相比，2022年的銷售、一般和行政費用增加了150萬美元，這主要是因為與2021年相比，2022年的專利費用以及員工費用都有所增加。2022年和2021年，與銷售、一般和行政人員相關的已確認股票薪酬分別為120萬美元和140萬美元。我們預計，由於2023年市場研究和員工支出增加，2023年我們的銷售、一般和管理費用將比2022年增加。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們分別擁有26名和24名銷售、一般和行政人員。

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其他收入(費用)

利息和其他收入

2022年和2021年的利息和其他收入分別為210萬美元和15.6萬美元。與2021年相比，2022年的利息和其他收入增加，主要是因為從前合作者那裏收到了125萬美元的和解款項，以及2022年與我們的現金和投資相關的利率比2021年更高而產生的更高的利息收入。

利息支出

2022年和2021年的利息支出分別為240萬美元和210萬美元。與2021年相比，2022年的利息支出增加的主要原因是與2022年與牛津金融公司的定期貸款相關的利率比2021年更高。

所得税

截至2022年12月31日，我們有大約3.177億美元的聯邦所得税淨營業虧損(“NOL”)結轉，其中約2.452億美元將在2023年至2037年期間到期，根據現行税法，約7250萬美元不會到期。截至2022年12月31日，我們有大約1800萬美元的聯邦研發税收抵免，如果不加以利用，這些抵免將在2023年至2042年的不同日期到期。截至2022年12月31日，我們有大約2.438億美元的NOL結轉用於州所得税目的，將於2023年至2042年到期，還有大約1780萬美元的州研發税收抵免，根據現行税法，這些抵免不會過期。由於聯邦和州所有權變更的限制，NOL的使用可能會受到相當大的年度限制。年度限制可能會導致NOL和信用在使用前過期。

截至2022年和2021年12月31日，我們的遞延税淨資產分別為1.176億美元和1.164億美元。遞延税項資產反映不良貸款和貸記結轉的淨税項影響，以及財務報告資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異。遞延税項資產的變現取決於未來的收益(如果有的話)，而收益的時間和數額是不確定的。因此，遞延税項淨資產已由估值撥備完全抵銷。

由於此類税收優惠的實現還不確定，截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們提供了100%的估值津貼。由於所有權變更的限制，結轉的NOL和R&D積分的使用可能受到相當大的年度限制，這是由於1986年修訂的《國税法》第382和383條以及類似的州和外國條款規定的所有權變更限制，或未來可能發生的限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應税收入和税收的NOL和R&D抵免結轉金額。一般來説，所有權變更被定義為其股權在三年期間的變化超過50%(按價值計算)，公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研究和開發抵免結轉)抵銷變更後的應納税所得額或税款的能力可能有限。自我們成立以來，我們已多次通過發行股本籌集資本，與購買股東隨後處置該等股份相結合，可能已導致第382條所界定的控制權變更，或可能導致未來在後續處置時控制權變更。我們在2003年發行了6000萬美元的可轉換票據，隨後，截至2008年12月31日，所有這些票據都已轉換為約190萬股我們的普通股。2009年9月，我們還通過股權融資向一家機構投資者發行了約44萬股普通股。2012年12月、2013年11月、2016年4月、2019年6月和2021年2月，我們完成了承銷的公開發行，分別出售了約140萬股、82萬股、140萬股、290萬股和200萬股, 根據有效的註冊聲明，我們的普通股。於2016、2017、2018、2019、2020及2021年，我們根據有效註冊聲明，透過與Cantor Fitzgerald簽訂的受控股權發售銷售協議，分別在公開市場發行約520,000、890,000、960,000、230,000、530,000及95,000股普通股。這些交易也可能導致第382條規定的控制權變更，或可能導致未來在隨後出售股份時控制權變更。

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我們目前還沒有完成一項評估控制權是否發生變化或自我們成立以來是否發生了多次控制權變動的研究，這是由於此類研究的巨大複雜性和成本，以及未來可能會有更多變化的事實。如果我們自成立以來的任何時間發生了控制權變更，我們的NOL或研發積分結轉的使用將受到第382和383條規定的年度限制，該限制首先是將我們在所有權變更時的股票價值乘以適用的長期免税率，然後根據需要進行額外的調整。任何限制都可能導致我們在使用前結轉的部分NOL或研發積分到期。2000至2022年的課税年度，仍須視乎我們須繳税的主要税務管轄區日後的審查而定。

流動性與資本資源

截至2022年12月31日，我們擁有總計4360萬美元的現金、現金等價物和投資，其中包括截至2022年12月31日在我們資產負債表上歸類為受限投資的15萬美元有息可售證券，而截至2021年12月31日，現金、現金等價物、託管現金、投資和受限投資總計7000萬美元。

我們的現金和投資政策強調流動性和本金的保存，而不是其他投資組合的考慮。考慮到這兩個限制，我們選擇最大限度地增加利息收入的投資。我們通過將多餘的現金投資於不同期限的證券來滿足流動性要求，以滿足預期的現金需求，並通過在各種高信用質量發行人之間分散投資來限制信用風險的集中。

如下文所述，我們沒有足夠的現金資源為我們計劃的業務、現有的債務和合同承諾以及計劃的資本支出提供資金。我們的審計師已經發布了一份持續經營意見。除非我們獲得額外的股權或債務融資，否則我們可能無法繼續運營。

現金流

在截至2022年和2021年12月31日的年度中，我們在運營活動中分別使用了2630萬美元和3730萬美元的現金。由業務提供或用於業務的現金主要用於業務資金以及週轉資金需求。我們在經營活動中提供或使用的現金不同於我們的淨虧損，部分原因是合作協議下預付款的時機和確認。視乎簽訂合作協議時收到的預付款項的性質而定，該等款項可全數確認為預付收入，或主要記錄為遞延收入，並一般按最能反映我們根據適用協議履行與第三方協作者的履約義務的基準確認。與2021年相比，2022年用於經營活動的現金減少的主要原因是應付賬款、應收賬款、預付費用和其他資產、應計負債以及2022年根據與Innocoll達成的協議收到的1330萬美元。

在截至2022年和2021年12月31日的財年中，我們分別從投資活動中獲得了1980萬美元和1530萬美元的現金。2022年從投資活動收到的現金增加，原因是可供出售證券的淨購買量減少，但與2021年相比，2022年可供出售證券到期收益的減少部分抵消了這一增加。此外，我們在2021年通過出售Lactel產品線獲得了1500萬美元的現金。我們預計未來12個月的資本支出約為10萬美元。這些資本支出的數額和時間將取決於我們的研究和開發活動和需求，以及對設備更換的需求。

在截至2022年和2021年12月31日的財年中，我們分別從融資活動中獲得了8.3萬美元和5050萬美元的現金。融資活動收到的現金減少主要是由於根據我們的擱置登記報表出售的股票淨收益減少，以及與2021年相比，2022年行使股票期權的收益減少。2021年，根據與坎託·菲茨傑拉德的承銷協議，我們完成了2,036,458股普通股的包銷公開發行，價格為每股22.39美元，籌集了約4540萬美元的淨收益。2021年，我們還通過出售95,000美元獲得了約240萬美元的淨收益

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根據2018年註冊聲明(定義見下文)及2015年銷售協議(定義見下文)，本公司普通股於公開市場以加權平均價每股26.00美元出售。

貨架登記表

2021年7月，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格的擱置登記聲明(“2021年登記聲明”)(文件編號333-258333)，該聲明在2021年8月宣佈生效後，終止了我們於2018年8月提交的登記聲明(文件第333-226518號)，並允許我們通過一次或多次公開發行不時提供至多2.5億美元的證券，包括我們可以出售的最多7,500萬美元的普通股，根據2021年7月30日與Cantor Fitzgerald簽訂的銷售協議(“2021年銷售協議”)，我們可以出售受某些限制限制的普通股。2021年的銷售協議取代了之前的2015年銷售協議。

在上述“近期發展”項下的發售完成後，截至2023年3月3日，我們有多達2.4億美元的證券可根據2021年註冊聲明出售，其中7500萬美元的普通股根據2021年銷售協議可供出售。

根據2021年銷售協議或根據2021年註冊聲明，我們普通股在公開市場上的任何重大銷售都可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。

定期貸款

於二零一六年七月，吾等與Oxford Finance LLC(“Oxford Finance”)訂立貸款及擔保協議(經修訂，“貸款協議”)，據此，Oxford Finance向吾等提供一筆2,000萬美元有擔保的一次性定期貸款，初始到期日為2020年8月1日。這筆定期貸款已在收盤時全部提取，所得款項可用於營運資金和一般業務需求。定期貸款償還時間表最初規定前18個月只支付利息，隨後從2018年3月1日開始連續按月支付拖欠本金和利息，一直持續到2020年8月1日到期日。在五項修訂後，我們根據修訂後的貸款協議只支付利息，直至2023年6月1日，貸款的最終到期日為2025年9月1日。貸款協議規定浮動利率(最初為7.95%，截至2022年12月31日為11.45%)，基於指數利率加上利差和相當於定期貸款本金10%的額外付款，定期貸款在定期貸款到期或預付貸款時到期。如果我們選擇提前償還貸款，根據提前還款的時間，還需要支付定期貸款本金的0.75%至2.5%的預付款費用。我們在經修訂的貸款協議下的債務償還義務可能會在到期時對本公司造成負擔，特別是在僅限利息期限到期後。

定期貸款以我們的所有資產為抵押，但抵押品不包括任何知識產權(包括與之相關的許可、合作和類似協議)，以及某些其他被排除在外的資產。貸款協議包含吾等的慣常陳述、保證及契諾，該等契諾限制吾等轉讓、出售、租賃、轉讓、轉讓或以其他方式處置若干資產；從事吾等目前所從事或合理相關業務以外的任何業務；清算或解散；作出若干管理層變動；經歷若干控制權變動；產生、招致、承擔或承擔若干債務；授予若干留置權；支付股息及若干其他受限制付款；作出若干投資；以及就任何次級債務付款。

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貸款協議亦包含慣常的賠償責任及慣常違約事件，包括(其中包括)吾等未能履行2016年貸款協議項下的若干義務，以及發生重大不利變化(定義為吾等業務、營運或狀況(財務或其他)的重大不利變化)、償還貸款任何部分的前景出現重大損害、或貸款人對抵押品或該等抵押品的留置權或抵押品價值的完善或優先次序出現重大損害。倘若吾等根據2016年貸款協議違約，貸款人將有權根據該協議行使其補救措施，包括加快償還債務的權利，吾等可能被要求償還貸款協議項下當時尚未償還的所有款項。因此，由於經常性虧損、流動性問題以及貸款協議中的主觀加速條款，截至2022年12月31日，定期貸款在我們的資產負債表上被重新歸類為流動負債和非流動負債。

持續經營的企業

截至2022年12月31日，我們擁有約4360萬美元的現金、現金等價物和投資。2023年2月，在扣除配售代理費和我們應支付的其他估計發售費用後，我們從登記的直接發售中獲得了880萬美元的淨收益。根據美國會計準則第2014-15號《財務報表-持續經營企業列報》(分專題205-40)，我們的管理層評估是否存在一些條件或事件，從總體上考慮，對我們在財務報表發佈之日起一年內作為持續經營企業繼續經營的能力產生重大懷疑。根據我們的評估，從我們的財務報表發佈之日起，我們作為一家持續經營的企業繼續經營一年的能力存在很大的疑問。

我們經營活動中使用的現金在很大程度上受到新公司合作的時機和結構的影響。雖然我們業務戰略的一個特點是尋求新的企業合作，假設沒有新的合作和里程碑付款，但我們預計運營活動中使用的現金將在短期內增加。2022年，我們的商業承諾和合同義務沒有重大變化。總體而言，我們需要根據我們現有的合同義務支付未來的款項，具體如下(以千計)：

(1)包括本金、利息和最後付款，不承擔加速債務。

目前，我們沒有足夠的現金資源為我們計劃的業務、現有的債務和合同承諾以及至少從這些財務報表發佈起的未來12個月的計劃資本支出提供資金。我們可能會比目前預期的更快地消耗可用資源，從而需要額外的資金。我們預計在可預見的未來，運營將導致持續虧損和負現金流。

根據我們是否在短期內簽訂額外的合作協議，以及我們從我們的合作協議中獲得收入的程度，我們可能決定在短期和長期通過各種來源籌集額外資本，包括：

我們不能保證我們會簽訂額外的合作協議或維持現有的合作協議，不能保證我們會賺取合作收入，也不能保證我們會以優惠的條款獲得額外的資本。如果沒有足夠的資金，我們可能被要求大幅減少或重新集中我們的業務，或者通過可能要求我們放棄某些產品、技術或潛在市場的權利的安排來獲得資金，這兩種安排中的任何一種都可能

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對我們的業務、財務狀況和經營結果有實質性的不利影響。就通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本而言，發行此類證券將導致我們現有股東的所有權稀釋(假設可轉換債務證券已轉換為股票)。這些因素使人們對我們繼續經營下去的能力產生了極大的懷疑。我們無法在不久的將來獲得所需的資金，或者我們無法以有利的條件獲得資金，這將對我們的運營和未來增長的戰略發展計劃產生重大不利影響。如果我們不能成功籌集額外資本和實施我們的戰略發展計劃，我們的流動性、財務狀況和業務前景將受到實質性和不利的影響，我們可能不得不停止運營。

由於我們經常性的運營虧損、運營活動的負現金流以及需要籌集額外資本，我們的獨立註冊會計師事務所在其截至2022年12月31日的年度經審計財務報表報告中加入了一段説明，對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力表示嚴重懷疑。

近期會計公告

見本公司財務報表附註1“主要會計政策摘要”--“近期會計公告”，以全面説明近期會計公告，包括預期採用日期及對財務狀況及經營結果的估計影響，並在此併入作為參考。

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第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。

利率風險

我們因利率變化而面臨的市場風險主要與我們的投資組合和我們的定期貸款有關。由於利率波動，固定利率證券和借款的公平市場價值可能會受到不利影響，而如果利率下降，浮動利率證券產生的收入可能會低於預期，而如果利率上升，浮動利率借款可能會導致額外的利息支出。部分由於這些因素，我們未來的投資收入可能會因為利率的變化而低於預期，或者如果我們被迫出售因利率變化而導致市值下降的證券，我們可能會損失本金。如果利率上升，我們在定期貸款上的利息支出可能會上升。

我們的主要投資目標是在保持本金的同時，在不大幅增加風險的情況下最大化收益。我們的投資組合包括貨幣市場基金、存單、商業票據、公司債券和美國政府機構。我們投資組合的多樣性有助於實現我們的投資目標。截至2022年12月31日，我們100%的投資組合由購買之日起90天內到期的投資組成。

下表列出了我們可能面臨利率風險的現金等價物和投資金額，以及截至2022年12月31日的平均利率(以千美元為單位)：

截至2022年12月31日，我們定期貸款的公允價值估計為2,120萬美元。貸款協議規定在2023年6月1日之前只支付利息，然後從2023年6月1日開始連續每月支付拖欠的本金和利息，一直持續到2025年9月1日定期貸款到期日。貸款協議規定了基於指數利率加利差的浮動利率(最初為7.95%，截至2022年12月31日為11.45%)。此外，當定期貸款到期或貸款預付時，應支付相當於定期貸款本金10%的付款。如果公司選擇提前償還貸款，還將根據提前還款的時間收取定期貸款本金0.75%至2.5%的提前還款費用。定期貸款項下的債務面臨利率風險，因為債務項下的利率可能超過當前利率。

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項目8.財務報表S和補充數據。

DURECT公司

財務報表索引

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《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所

致DURECT公司的股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了DURECT Corporation(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的資產負債表、截至2022年12月31日的三個年度的相關經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述，本公司因經營而蒙受經常性虧損，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大懷疑。附註1還説明瞭管理層對事件和條件的評價以及管理層關於這些事項的計劃。財務報表不包括這種不確定性可能導致的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指當期對財務報表進行審計而產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的溝通

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不會以任何方式改變我們對整個財務報表的意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來提供關於關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露的單獨意見。

自1998年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

/s/ 安永律師事務所


加州舊金山

March 8, 2023

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DURECT公司

餘額牀單

(以千為單位，每股除外)