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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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截至本財政年度止2022年12月31日

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或

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由_至_的過渡期。

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委託文件編號：001-40925

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西利奧治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 524-2466

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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依據第12(G)條登記的證券該法案的內容如下：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐

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用複選標記表示註冊人是否以電子方式提交；在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)根據S-T規則第405條(本章232.0405節)要求提交的每一份交互數據文件。是 ☒ No ☐

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根據S-K條例第405項(本章第232.405節)披露違法者的信息是否未包含在本文中，並且據註冊人所知，不會包含在通過引用併入本表格10-K第三部分或對本表格10-K的任何修正的最終委託書或信息聲明中。☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

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複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對登記人的任何執行幹事根據第240.10D-1(B)節在相關恢復期間收到的基於獎勵的補償進行恢復分析。☐

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用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

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截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一天，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$70.4基於註冊人普通股在2022年6月30日的收盤價。

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截至2023年2月24日，註冊人的已發行普通股數量為27,471,740.

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引用成立為法團的文件

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登記人打算在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的登記人2023年股東年會的最終委託書的部分內容，通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K。

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對西利奧的引用

除非另有説明，本Form 10-K年度報告中提及的“我們”、“希利奧”、“希利奧治療公司”、“本公司”以及類似的名稱均指希利奧治療公司及其合併子公司。希利奧治療公司及其相關標識是希利奧治療公司的註冊商標。本年度報告Form 10-K中包含的其他品牌、名稱和商標是其各自所有者的財產。

有關前瞻性陳述的注意事項

這份Form 10-K年度報告包含符合1995年美國私人證券訴訟改革法的前瞻性陳述，這些陳述涉及重大風險和不確定性。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中的10-K表格所包含的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“目標”、“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將，“或這些詞語的否定或其他類似術語，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些風險、不確定性和其他重要因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在本10-K年度報告中包含的警示性聲明中包含了重要因素，特別是本10-K年度報告第I部分第1A項中“風險因素摘要”和“風險因素”部分中描述的那些因素，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在此Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、業績或成就可能與我們預期的大不相同。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景產生實質性的不利影響。這些風險在第一部分第1A項中有更充分的討論。本年度報告表格10-K中的“風險因素”。這些風險包括但不限於以下風險：

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，正在發現和開發腫瘤激活免疫腫瘤學(I-O)療法，目標是顯著改善癌症患者的預後，而不會出現當前I-O療法的全身副作用。我們正在利用我們專有的地理精確解決方案或GPS平臺來構建一系列新型的腫瘤激活分子，包括細胞因子和其他生物製劑，旨在通過在腫瘤微環境中定位抗腫瘤活性來優化其治療指數。目前的I-O療法對癌症患者具有治療潛力；然而，由於治療分子在腫瘤微環境外的活性而產生的全身毒性顯著降低了它們的潛力。我們的分子被設計成在腫瘤微環境中定位活性，並將全身影響降至最低，從而實現增強抗腫瘤活性的潛力，並增加有資格接受我們藥物治療的患者人數。我們最先進的腫瘤激活的臨牀階段候選產品是XTX202，一種白細胞介素2或IL-2療法，XTX301，一種白介素12，或IL-12療法，以及XTX101，一種FC增強的抗CTLA-4單抗，或單抗。除了我們的臨牀階段候選產品外，我們還在繼續利用我們的GPS平臺和在開發腫瘤激活I-O療法方面的專業知識，同時我們尋求擴大我們的發現階段計劃流水線，並開發更多的腫瘤激活免疫療法，包括具有一系列腫瘤靶向方法的候選產品。

XTX202是一種研究中的腫瘤激活的β-伽馬偏向(非阿爾法)，工程的IL-2分子，旨在有效地刺激CD8+效應T細胞和自然殺傷細胞，或NK細胞，當在腫瘤微環境中激活(未掩蔽)時，不伴隨調節性T細胞的刺激。我們目前正在對晚期實體腫瘤患者進行1期臨牀試驗，對XTX202進行評估。1期試驗是一項人類首例、多中心、開放標籤試驗，旨在評估多次遞增劑量XTX202的安全性和耐受性，目的是建立XTX202作為晚期實體腫瘤患者單一療法的推薦2期劑量或RP2D。我們最近完成了1毫克/公斤劑量水平(劑量水平4)的患者劑量，目前正在臨牀試驗的單一治療劑量遞增(第1A部分)中招募1.4毫克/公斤劑量水平(劑量水平5)的患者。重要的是，到目前為止，還沒有在患者中觀察到血管滲漏綜合徵或VLS的跡象，包括低血壓或白蛋白減少(VLS的早期跡象)或血流動力學損害。第一階段臨牀試驗的單一療法劑量擴展(1B部分)開放登記，我們計劃於2023年4月開始在第二階段臨牀試驗中招募患者，評估XTX202作為單一療法治療無法切除或轉移性黑色素瘤和轉移性腎細胞癌(RCC)的患者。此外，我們計劃在2023年第三季度報告1/2期臨牀試驗的初步抗腫瘤活性、安全性、藥代動力學或PK以及藥效學或PD數據，我們預計將包括1/2期臨牀試驗中所有隊列中以1 mg/kg或更高劑量治療的一系列實體腫瘤中約15-20名患者。

XTX301是一種研究中的腫瘤激活的工程化IL-12分子，旨在有效地刺激抗腫瘤免疫，並將免疫原性低的“冷”腫瘤的腫瘤微環境重新編程為炎症或“熱”狀態。2022年11月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)批准了我們的研究性新藥申請(IND)，XTX301用於晚期實體腫瘤患者的評估。我們最近開設了臨牀試驗站點，並正在積極篩選初始劑量為5.0μg/kg(0.005 mg/kg)的患者參加我們的第一階段臨牀試驗，以評估XTX301在晚期實體瘤患者中的安全性和耐受性。我們預計在2023年第四季度報告第一階段臨牀試驗的初步安全數據，至少達到第三劑量水平。

XTX101是一種研究中的FC增強的、腫瘤激活的抗CTLA-4單抗，設計用於在腫瘤微環境中激活(未掩蔽)時耗盡調節性T細胞，並改善現有抗CTLA-4療法的治療指數。我們目前正在進行一項針對晚期實體瘤患者的1期臨牀試驗，評估XTX101。第一階段臨牀試驗是第一次人體內、多中心、開放標籤試驗，旨在評估XTX101治療晚期實體腫瘤成人患者的安全性和耐受性。我們最近完成了第一階段試驗的單一療法劑量遞增(第1A部分)的登記，而第一階段試驗的單一療法劑量擴大(第1B部分)的登記正在進行中。此外，我們已經測定了每六週一次的RP2D 150 mg，或Q6W。我們

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預計將於2023年第二季度報告第一階段臨牀試驗的初步安全性、PK、PD和抗腫瘤活性數據。正如之前宣佈的那樣，我們計劃繼續探索戰略機會，與合作伙伴一起推動XTX101在目前的第一階段臨牀試驗之後取得進展。

除了我們最先進的候選產品外，我們相信我們的專有GPS平臺有潛力開發更多的候選產品，使用一系列方法來實現腫瘤激活，並在治療指數方面取得臨牀上有意義的改善。

我們目前擁有所有候選產品的全球開發權和商業化權利。

我們的方法--提高I-O療法的治療指數

我們的重點是改進I-O的兩個基本機制：細胞因子和檢查點抑制物。自20世紀80年代以來，細胞因子一直被探索作為一種癌症治療方法，因為它們能夠在細胞之間傳遞信息，並作為身體對炎症和免疫攻擊的反應的主要調節因子。儘管細胞因子在某些腫瘤中顯示出令人信服的臨牀療效，包括在部分患者身上產生持續完全應答(CRS)的能力，但它們的使用受到嚴重的全身毒性的限制。與細胞因子類似，檢查點抑制劑也有可能顯著提高癌症患者的存活率，但除了針對免疫蛋白PD(L)-1的治療方法外，這些治療方法的使用也在很大程度上受到毒性的限制。

我們的目標是通過開發具有更高療效毒性比或治療指數的產品來克服目前I-O療法的侷限性。細胞因子和檢查點抑制劑的毒性源於它們在腫瘤微環境外的活性。我們的GPS平臺旨在通過創建腫瘤激活分子並在腫瘤微環境中釋放細胞因子和檢查點抑制物的活性來克服這些全身毒性。這些分子被認為是無效的，直到它們到達腫瘤微環境，在那裏它們被激活，導致局部的臨牀活動，劑量限制毒性最小。為了實現這種腫瘤選擇性，我們應用了我們的GPS平臺，其中包括工程功能和專有的蛋白質掩蔽技術，使我們的分子在到達腫瘤之前處於不活躍狀態。我們的GPS平臺還實現了PK和蛋白水解酶依賴的激活，導致了地理上的局部抗腫瘤活性。精心設計的功能旨在確保我們的候選產品是穩定的分子，具有易於理解的特性和可重複的製造方法。

利用我們的GPS平臺，我們打算使用一系列腫瘤靶向方法開發一些額外的候選產品，目標是在治療指數方面實現臨牀上有意義的改進。我們還計劃評估更好的耐受性和更有效的聯合療法的機會，使用我們所有產品組合中的候選產品和其他癌症療法，以增加腫瘤學治療方案的潛力。除了腫瘤學，我們還計劃將我們的GPS平臺應用於免疫系統調節失調的其他疾病領域，如自身免疫性疾病和炎症性疾病。

我們的戰略

我們的願景是通過利用高度有效的、對腫瘤具有選擇性的I-O療法的力量來改變癌症患者的生活，這些療法提供深度和持久的臨牀反應。通過利用我們的GPS平臺，我們的目標是發現、開發並最終實現I-O療法的商業化，這些療法克服了當今方法的已知侷限性，併為患者及其醫生提供有效、耐受和持久的治療選擇。

為了實現這些目標，我們的戰略的關鍵要素是：

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關於I-O

免疫療法在癌症治療中的作用是在100多年前發現的，當時威廉·科利用加熱過的細菌毒素治療患者，導致其中一些患者產生了深刻的抗腫瘤效果。I-O中最重要的兩種機制是細胞因子和檢查點抑制劑，細胞因子療法在20世紀80年代推出，檢查點抑制劑在2011年後推出，當時第一種此類產品獲得批准。這兩種治療方法在臨牀反應和腫瘤縮小方面都是已知的有效方法。然而，毒副作用限制了這些療法的應用，導致需要減少劑量、中斷劑量或停止許多患者的治療。免疫檢查點抑制劑與免疫相關的不良事件有關，這些不良事件可能會影響任何器官系統，並可能危及患者的生命或致命。尤其是細胞因子與可能是致命的大範圍多器官毒性有關，並限制了這類潛在療法的發展。抗PD-1/PD-L1檢查點抑制劑得到了廣泛的應用，因為它們通常能在最大有效劑量下達到最低的全身毒性效果。抗PD-1/PD-L1療法已成為腫瘤學中使用最廣泛的免疫療法，FDA批准了十幾種不同的腫瘤類型，2020年全球銷售額為270億美元。我們的使命是克服細胞因子療法和檢查點抑制劑(如抗CTLA-4)的侷限性，使抗PD-1/PD-L1治療以外的免疫療法對癌症患者更容易獲得、更有效和更安全。

細胞因子的前景和侷限性

細胞因子是一種小的信號蛋白，是人體對炎症和免疫攻擊反應的主要調節器。有多種細胞因子，包括IL-2，在一系列腫瘤學和非腫瘤學適應症中得到批准。阿爾地洛是一種大劑量的IL-2療法，於1992年首次被批准為治療慢性阻塞性肺疾病患者的單一療法。

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黑色素瘤和腎細胞癌。此外，細胞因子已顯示出超越腫瘤學的潛力，批准用於治療多發性硬化症患者，導致細胞因子成為一系列疾病的關鍵治療選擇。然而，細胞因子在廣大患者中並未取得治療成功，因為它們的使用受到嚴重毒性的限制，包括致命後果。我們相信，我們的腫瘤激活IL-2候選產品XTX202和我們的腫瘤激活IL-12候選產品XTX301都有潛力克服這些限制，提供具有低系統毒性和實現廣泛治療指數的治療劑量。

檢查點抑制劑的前景和侷限性

自2011年FDA批准抗CTLA-4療法ipilimumab以來，檢查點抑制劑已成為癌症治療的中流砥柱。與細胞因子類似，檢查點抑制劑已顯示出為癌症患者提供有意義的生存改善的潛力，但這些治療方法的使用在很大程度上受到毒性的限制。這些毒性可能危及生命或致命，導致需要減少劑量、中斷劑量或停止許多患者的治療。到目前為止，抗PD-1/PD-L1檢查點抑制劑已經得到了廣泛的應用，因為它們能夠在最大有效劑量下實現療效和最小的全身毒性。相比之下，儘管CTLA-4阻斷對癌症患者的臨牀益處是確鑿的，但目前CTLA-4療法的療效受到全身免疫激活引起的劑量限制毒性的影響。這減少了抗CTLA-4單抗作為單一療法和聯合療法的使用。我們相信，我們的FC增強的、腫瘤激活的抗CTLA-4抗體XTX101有潛力克服這些限制，在沒有現有CTLA-4治療相關劑量限制性毒性的情況下，提供抗CTLA-4機制的全部臨牀益處。

I-O組合

結合腫瘤藥物的能力一直是開發有效的癌症治療方案的重要一步。在單一藥物療效有限且不被認為是治癒的情況下，聯合化療可以治癒。與I-O藥劑相關的實質性劑量限制毒性阻礙了這些藥劑的有效結合。I-O對患者的最終承諾取決於開發I-O製劑的能力，這些I-O製劑可以在最佳劑量下結合在一起，而不會危及生命。IL-2的嚴重毒性限制了在不影響給藥劑量的情況下將IL-2與其他癌症治療相結合的能力。同樣，來自第三方臨牀試驗的數據表明，抗CTLA-4療法ipilimumab與靶向免疫檢查點蛋白PD-1的nivolumab的聯合使用與改善臨牀結果有關，但它受到以下因素的限制：所有級別和高度免疫相關不良反應的風險顯著增加，如瘙癢、皮疹、腹瀉、結腸炎、肝酶丙氨酸轉氨酶升高，如ALT、甲狀腺機能亢進、垂體炎和肺炎。重要的是，聯合治療一般需要使用小劑量的1 mg/kg的ipilimumab，而不是更有效的10 mg/kg劑量。即使在較低劑量下，ipilimumab聯合治療的耐受性也很差，不良反應導致高達80%的患者停止治療，高達50%的患者需要急診室就診，高達36%的患者需要住院治療。我們的腫瘤激活分子將I-O的全身毒性降至最低的潛力，可以使我們能夠結合I-O藥物，在更廣泛的腫瘤類型中有效地提高存活率。

我們的解決方案：我們的GPS平臺使腫瘤激活的I-O分子能夠優化其治療指數

I-O療法對癌症患者具有治癒潛力。然而，到目前為止，由於治療分子在腫瘤微環境外的活性導致的劑量限制毒性，這種潛力已顯著降低。我們相信，I-O製劑對腫瘤微環境的活性的地理定位可以克服這些劑量限制性毒性，並使患者獲得最大的治療益處。腫瘤選擇性激活可以通過利用腫瘤微環境的獨特特徵來局部激活治療分子來實現，這些治療分子在腫瘤微環境之外具有最低或不可檢測的活動水平。

基質金屬蛋白酶，或MMPs，是參與蛋白質降解的酶，對腫瘤的生長和轉移至關重要，因為它們調節腫瘤微環境中的關鍵過程，包括腫瘤的生長、血管生成、侵襲和轉移。MMPs在腫瘤微環境中的調節失調，導致MMPs在腫瘤微環境中的活性優於非腫瘤、健康組織。因此，我們相信我們的GPS平臺，

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它旨在利用腫瘤基質金屬蛋白酶的活性，可以在腫瘤微環境內選擇性地激活我們的分子，同時保持腫瘤微環境外的最低或不可檢測的活動水平。

我們的GPS平臺使我們能夠設計一系列免疫調節分子，包括細胞因子、抗體和多功能分子，這些分子包含掩蔽域，旨在將它們在腫瘤微環境外的活性降至最低，並在腫瘤微環境中選擇性地打開，在那裏它們優先被腫瘤MMPs激活。具體地説，MMPs酶切結合在連接掩蔽蛋白結構域和活性試劑的多肽連接物中的蛋白酶裂解位點。這將掩膜與活性試劑分開，使未掩蔽的試劑能夠在腫瘤微環境中促進抗腫瘤反應。

我們的腫瘤激活分子的關鍵功能例證了支撐我們GPS平臺的工程方法。每個特徵都有助於分子的多種特徵，這些特徵旨在實現腫瘤選擇性生物活性和腫瘤生長抑制，同時將腫瘤微環境外的毒性降至最低。我們每個腫瘤激活分子的一般結構是：

精心設計的功能旨在確保我們的候選產品是穩定的分子，具有易於理解的特性和可重複的製造方法。在臨牀前研究中，我們成功地將我們的GPS平臺應用於細胞因子、調節免疫檢查點的抗體和多功能分子，以促進局部抗腫瘤免疫反應，同時避免與全身免疫反應相關的劑量限制性毒性。

下圖顯示了XTX202，我們的腫瘤激活的IL-2，它包含一個通過蛋白酶裂解釋放的掩蔽域。當含有蛋白酶裂解位點的連接物序列被蛋白酶切割時，掩蔽域被釋放，允許細胞因子與靶受體結合。在被腫瘤微環境中的基質金屬蛋白酶切割之前，工程細胞因子在腫瘤微環境外的活性水平很低或檢測不到。具體地説，該分子不與靶受體結合，在腫瘤微環境外有很長的半衰期。在腫瘤微環境中裂解後，工程細胞因子被局部激活，半衰期相對較短。

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西利奧腫瘤活性細胞因子的主要特徵

我們相信，我們的GPS平臺的上述特點實現了以下主要優勢：

我們已經展示了我們的GPS平臺開發腫瘤激活的細胞因子和抗體的能力的臨牀前驗證和有希望的早期臨牀證據。在臨牀前研究中，我們的每一種最先進的候選產品都顯示出腫瘤激活的生物活性、腫瘤生長抑制以及腫瘤微環境外的最小或零毒性。這些臨牀前數據的重複性突出了我們的GPS平臺應用於多種結構不同的細胞因子、抗體和多功能分子的潛在廣度。在我們的XTX202(我們的腫瘤激活的IL-2)的第一階段試驗中，我們展示了我們的GPS平臺的初步臨牀驗證，兩名接受XTX202治療的患者的初步腫瘤內PD數據證明瞭這一點，這兩名患者都有可選的治療中腫瘤活檢，並且是截至2023年3月1日僅有的兩名獲得腫瘤活檢分析的患者。對於每個患者，腫瘤樣本的特徵是間質腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)數量增加，這些TIL中CD8+效應T細胞的頻率增加。在腫瘤樣本時，這些變化發生在每個患者沒有CD8+效應T細胞外周變化的情況下，證明瞭腫瘤選擇性激活的初步證據。我們相信我們的GPS平臺可以應用於許多分子，這些分子具有治療癌症的潛力，但需要在腫瘤微環境內進行局部活動，以克服因腫瘤微環境外活動而產生的劑量限制性毒性。

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我們的管道

利用我們的GPS平臺，我們正在建立一系列腫瘤激活的細胞因子、檢查點抑制劑和多功能免疫療法來治療癌症。我們的目標是通過開發具有改進的治療指數的產品來克服當前I-O療法的侷限性。與這一目標一致，我們選擇了事先經過臨牀驗證證明有治療益處的分子，但這些分子受到我們認為可以通過我們的方法解決的重大毒性的限制。我們目前擁有所有候選產品的全球開發權和商業化權利。

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我們的臨牀階段、腫瘤激活的細胞因子候選產品的開發戰略側重於以下幾個方面：

假設我們在最初的臨牀試驗中成功地實現了改善的治療指數，我們計劃繼續進行一系列廣泛的能夠註冊的臨牀試驗，涉及一系列腫瘤類型。

細胞因子程序

我們細胞因子計劃的主要重點是開發具有典範臨牀活性和耐受性的腫瘤激活細胞因子。這些細胞因子計劃包括我們的臨牀階段、腫瘤激活的候選產品XTX202(IL-2)和XTX301(IL-12)，以及腫瘤學和自身免疫性疾病的發現階段計劃。

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XTX202，我們的臨牀分期、腫瘤激活的IL-2候選產品

XTX202是一種研究中的腫瘤激活的β-伽馬偏向(非阿爾法)，設計的IL-2分子，旨在有效地刺激CD8+效應T細胞和NK細胞，當在腫瘤微環境中激活(未掩蔽)時，不伴隨調節性T細胞的刺激。我們目前正在評估XTX202作為一種單一療法，用於晚期實體腫瘤患者的正在進行的第一階段臨牀試驗。有關更多信息，請參閲下面標題為“-XTX202的臨牀開發計劃”和“-XTX202的第一階段臨牀試驗”的章節。

關於IL-2的背景知識

IL-2：細胞因子前景和侷限性的廣泛臨牀證據

如下圖所示，大劑量的IL-2已導致部分獲得CR的患者長期存活。我們認為，在接受大劑量IL-2治療時出現CR的患者很有可能實現長期持久的反應或治癒。

大劑量IL-2治療獲得完全緩解的患者的存活率

IL-2在癌症中的使用歷史上一直伴隨着嚴重的毒性

IL-2的威力是有希望的，但由於毒副作用，它已經大大減少了。當局部給藥時，IL-2已被證明在臨牀上是活躍的，耐受性良好，縮小了局部癌症病變，減少了惡性積液。然而，當全身給藥時，IL-2治療已被證明會導致嚴重的毒性反應，包括VLS、心肌梗死或心臟病發作、急性腎功能衰竭和免疫介導的神經病。這種毒性極大地限制了它目前的使用。

為了定位IL-2，許多小組已經嘗試將IL-2與腫瘤靶向單抗聯繫起來，創造融合蛋白。這些融合蛋白可以在腫瘤中積聚，並在局部產生較高的IL-2濃度。然而，細胞因子融合蛋白的使用並沒有防止全身毒性，因為抗體融合的循環半衰期長，以及IL-2從抗體區域意外切割，在某些情況下導致了全身高水平的IL-2。

與早期IL-2治療相關的毒性，如白蛋白，被假設部分與免疫細胞或血管內皮細胞上高親和力αβγIL-2受體的結合和信號傳遞有關。此外，αβγIL-2受體在抑制免疫反應的調節性T細胞上高水平表達，而中等親和力的βγIL-2受體在促進免疫反應的細胞上表達，包括CD8+效應T細胞和NK細胞。

對臨牀前動物腫瘤模型中IL-2活性的建模以及對患者劑量和劑量-頻率數據的評估表明，IL-2具有陡峭的劑量-活性曲線，減少暴露會影響療效和毒性。IL-2的抗腫瘤活性和毒性均依賴於IL-2的用量。因此，為了

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為了給患者提供最大的益處，我們的目標是設計一種形式的IL-2，它可以將全身影響降至最低，同時控制和引導對腫瘤微環境的活動。

非阿爾法IL-2的理論基礎

細胞因子在治療癌症中的應用與這些信號分子在體內進化所起的作用相吻合。包括IL-2在內的許多關鍵細胞因子調節免疫系統，現已認識到存在免疫刺激性細胞因子、免疫抑制性細胞因子和在不同靶細胞類型上具有多重活性的細胞因子。IL-2是免疫反應的主要調節因子，作為一種潛在的抗癌免疫療法已被廣泛研究。IL-2支持T細胞的功能、存活和增殖，包括與抗腫瘤免疫關係最密切的T細胞亞羣CD8+效應T細胞。

IL-2的活性由兩類受體複合體驅動，它們存在於不同的T細胞亞羣上。高親和力αβγ受體主要存在於樹突狀細胞，中等親和力βγ受體主要存在於CD8+效應T細胞和NK細胞。與野生型IL-2相比，XTX202不結合IL-2受體的α亞基，因此不誘導對Treg的優先活性，從而限制了野生型IL-2的免疫激活作用。XTX202被設計用於有效地刺激表達βγ受體的CD8+效應T細胞和NK細胞。

我們的解決方案：XTX202，一種腫瘤激活的IL-2

發展IL-2療法的關鍵挑戰是在不降低療效的情況下提高患者的耐受性。部署了全球定位系統平臺的關鍵結構組件，我們設計了具有三個關鍵功能的XTX202，旨在克服這一點：(1)避免與IL-2α受體亞單位CD25結合，以減少抑制免疫反應的Treg細胞的激活，同時維持促進抗腫瘤免疫反應的CD8+和NK細胞的有效激活；(2)利用半衰期延長域克服本地細胞因子的短暫循環半衰期；以及(3)可拆卸的蛋白酶可裂解蛋白質面具，防止XTX202結合和信號傳遞，直到面具被優先在腫瘤微環境中具有活性的MMP移除為止。

這些關鍵功能旨在確保XTX202在腫瘤微環境中優先釋放和激活，在那裏它被設計為與淋巴細胞結合。在腫瘤微環境中，XTX202被設計為無遮蓋並與IL-2βγ受體結合，該受體在CD8+效應T細胞和NK細胞上大量表達，激活這些細胞。局部活化的T細胞和NK細胞具有很強的抗腫瘤細胞毒活性。未被屏蔽的XTX202隨後迅速被這些淋巴細胞內化，縮短了活性(未被屏蔽的)分子的系統半衰期，並將其對腫瘤的活性定位。

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臨牀前研究和數據綜述

我們已經進行了廣泛的臨牀前研究，以證明XTX202的兩個關鍵特徵：(1)抗腫瘤活性和(2)很少或沒有全身毒性的證據。為了評估這一點，我們將XTX202與ALDIL和非掩蔽版本的分子進行了比較，我們稱之為XTX200，它是一種非αIL-2，具有相同的半衰期延長結構域特徵，但沒有掩膜系統地阻斷IL-2的功能。XTX200也可以作為目前正在研究的其他非αIL-2分子的替代品。這樣做是為了評估我們的掩蔽技術的活性，並將XTX202與高劑量IL-2進行比較。我們相信，由於XTX202依賴於腫瘤微環境的激活，這些研究共同提供了臨牀前概念驗證和改善的治療指數，如果在臨牀試驗中複製，可能會對各種癌症類型的患者產生顯著的好處。我們的XTX202臨牀前研究的主要發現如下：

然後，我們使用同基因小鼠腫瘤模型來評估XTX202的活性體內。在這些小鼠腫瘤模型中，我們觀察到XTX202的腫瘤激活PD效應和對已建立的腫瘤的強大的單一治療活性。重要的是，這些實驗是用XTX202進行的，而不是用小鼠替代。

我們檢查了已證實的B16F10黑色素瘤XTX202活性的PD證據，並將結果與系統觀察到的活性進行了比較。這些數據與非掩蔽對照XTX200和車輛處理的陰性對照進行了比較。實驗動物在第0天和第3天分別給予XTX202 10 mg/kg或XTX200 0.36 mg/kg，作為非掩蔽對照。

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CD8+效應T細胞的存在被用來作為免疫激活的衡量標準。下圖左側為B16F10黑色素瘤，右側為外周免疫器官--脾。我們觀察到，與賦形劑對照組相比，XTX202和XTX200都能誘導腫瘤中CD8+效應T細胞的增加，而在脾中，XTX202組與未掩蔽的XTX200組相比，觀察到的擴張是有限的，這導致了脾CD8+效應T細胞的顯著擴張。

XTX202對B16F10荷瘤小鼠的腫瘤選擇性

在另一項單獨的實驗中，我們比較了aldesil和XTX202對腫瘤生長的影響，以及腫瘤內CD8+效應T細胞、NK細胞和Treg細胞的水平。MC38荷瘤小鼠分別給予賦形劑、白蛋白(3 mg/kg，2次/d)或血栓素202(10 mg/kg，每5天1次，q5d)治療，於治療後第5天檢測腫瘤體積和瘤內免疫細胞浸潤情況。

如下圖所示，與賦形劑相比，XTX202和ALDILEL治療組腫瘤生長受到抑制，CD8+效應T細胞和NK細胞的浸潤增加。與aldesil相比，XTX202治療並未導致與賦形劑相比顯著增加腫瘤內Treg頻率。

在另一項單獨的實驗中，我們比較了XTX202、XTX200和aldesil對小鼠已建立的MC38結腸癌腫瘤生長的抑制能力。先前的實驗已經證明，0.5 mg/kg的XTX200每三天給藥一次，或q3d，以及3 mg/kg的aldesil bid，連續五天是小鼠的最大耐受量，或MTDS。

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對於這些分子。以前的實驗也證明，XTX202在小鼠體內的耐受性最高可達25 mg/kg，劑量為Q3d，可逆性，體重輕微下降，無死亡，10 mg/kg體重無下降。在這項研究中，動物在第0天注射XTX202 10 mg/kg，這是該分子的良好耐受量，或XTX200在第0天和第3天的MTD為0.5 mg/kg，或ALDIL在第0天至第4天的MTD劑量為3 mg/kg，bid。如下圖所示，在給藥後第5天，耐受性良好的XTX202在MTDS上顯示出與aldesil或非掩蔽IL-2相當的活性。

XTX202對腫瘤生長的抑制作用與非掩蔽對照XTX200和Aldesil相當

我們還在第二個同基因腫瘤模型中進行了臨牀前研究，使用的是已建立的MB49膀胱癌腫瘤的小鼠。在第0天，小鼠每兩天注射2 mg/kg的XTX202或0.4 mg/kg的系統活性非掩蔽性XTX200。每日2次，劑量為3 mg/kg，連續給藥3d。由於一隻小鼠因死亡或不可接受的體重減輕而從研究隊列中移除，該隊列的腫瘤進展曲線已被審查。如下圖左圖所示，耐受性良好的XTX202劑量為2毫克/公斤，其MTD為0.4毫克/公斤時，其活性與未遮蓋的IL-2相似。如右圖所示，與接受車輛控制的動物相比，XTX202 2 mg/kg對體重增加沒有觀察到的影響。相比之下，0.4毫克/公斤的非遮蓋分子可以顯著減輕體重。在這項研究中，與XTX202活性匹配所需的ALDIL劑量是不能容忍的，並導致動物在第五天死亡。2 mg/kg劑量的XTX202對腫瘤生長的抑制作用與非掩蔽工程IL-2替代物的MTD相當，但ALDIL組體重減輕和死亡率下降，活性無法有效測定。

XTX202對MB49荷瘤小鼠的抑瘤作用及體重的影響

在同一項MB49腫瘤研究中，在觀察到有效抑制腫瘤生長的動物中，在第五天採集了所有存活動物的血液樣本。這些樣本通過熒光激活細胞分類來評估血液中免疫細胞羣的變化。XTX202未引起外周血CD8+效應T細胞、NK細胞和Tregs的增加。XTX200可增加CD8+和NK細胞的數量，但對Tregs無影響，而ALDIL對三種細胞均有不同程度的刺激作用。

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XTX202不影響外周免疫細胞

這些臨牀前數據共同支持XTX202活性僅限於腫瘤微環境的假設。外周血中CD8+T細胞、NK細胞或Treg細胞羣沒有擴張，這表明XTX202在腫瘤微環境之外沒有表現出活性的證據，但卻實現了腫瘤生長抑制。相比之下，非掩蔽分子XTX200和白介素A均顯示血液中免疫細胞數量顯著增加，表明這兩種分子都活躍在腫瘤微環境之外。在膀胱癌腫瘤模型中對動物健康的測量進一步支持了這一結論。

如下圖所示，我們沒有觀察到XTX202引起脾腫大，而在XTX200或aldesil治療的動物中觀察到脾大小顯著增加。同樣，XTX202在治療的小鼠中沒有導致VLS，如右圖所示，沒有肺水腫。相比之下，XTX200或ALDILEL給藥導致血管滲漏和肺水腫。

小鼠脾腫大和肺水腫的觀察

ALDEIL和非掩蔽XTX200，但不使用XTX202

在NHP研究中還評估了XTX202和XTX200的耐受性。所有動物均單次靜脈注射XTX200(0.73 mg/kg)或XTX202類似物(1.0 mg/kg)。給藥後4周監測外周血淋巴細胞計數和血清白蛋白水平。數據顯示，在摩爾等量劑量下，被掩蔽的分子不會導致淋巴細胞增多或低白蛋白血癥，這是由相同的非阿爾法分子(XTX200)的未掩蔽版本引起的。

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XTX202克服非掩蔽XTX200對NHP的毒性

XTX202在NHP的重複劑量毒理學研究中進行了評估，符合FDA的良好實驗室實踐，即GLP。這項研究評估了賦形劑以及1、10和25 mg/kg劑量的XTX202每週靜脈注射一次。如下圖所示，XTX202給藥後，我們觀察到了劑量依賴性的淋巴細胞擴張，1 mg/kg組沒有全身擴張。這些結果進一步得到了循環白蛋白分析的支持。血清白蛋白水平下降是VLS的一個指徵。血清白蛋白在1 mg/kg和10 mg/kg劑量組保持在正常範圍內，表明在這兩個劑量組中沒有發生全身擴張，XTX202的全身毒性很小或沒有。在NHP中重複給藥的GLP毒理學研究結果表明，XTX202耐受性良好，每週給藥一次，連續四周，最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)為10 mg/kg。

GLP NHP研究中的XTX202毒理學研究顯示出良好的耐受性

在一項初步的NHP研究中，評估了掩蔽的XTX202和非掩蔽的對照細胞因子的循環半衰期和PK特性。在單次靜脈注射1 mg/kg的XTX202或摩爾當量的XTX200(0.7 mg/kg)後，用定製的酶聯免疫吸附試驗測定藥物濃度。PK參數的計算採用非隔室分析。如下表所示，XTX202的半衰期為5.3天，而非掩蔽型XTX200的半衰期較短，為1天。XTX202的半衰期延長和IL-2的掩蔽導致靶向性的降低導致XTX202的半衰期延長。這些數據支持從每三週一次靜脈給藥的劑量計劃開始，或Q3W。

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單劑量NHP研究中測量的PK參數

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基於這些數據，我們認為，在腫瘤內有臨牀意義的激活(非掩蔽)XTX202濃度下，循環中隱藏的XTX202水平可以達到，並且任何到達全身循環的未掩蔽的XTX202細胞因子都將在沒有全身不良反應的情況下被迅速清除。

我們認為，我們的臨牀前數據支持XTX202的臨牀開發，用於治療一系列癌症適應症，無論是作為單一療法還是與其他藥物聯合使用。在頭對頭臨牀前腫瘤模型研究中，XTX202在2-10 mg/kg劑量的Q3d達到了與aldesil在3 mg/kg劑量Bid相當的活性。在NHP中，XTX202在四周內重複給藥的耐受性最高可達10 mg/kg，而已發表的NHP中ALDIL的MTD為每天25微克/公斤，持續28天。因此，在我們的臨牀前研究中，XTX202顯示出與aldeil相比，總體治療指數有計算出的改善。雖然不能保證這些結果將在臨牀試驗中複製，但我們相信這些臨牀前數據表明XTX202具有選擇性地向腫瘤輸送高濃度IL-2的潛力，同時將外周毒性降至最低。我們預計這將允許劑量遞增，以達到足夠高的腫瘤內細胞因子水平，以誘導局部T細胞和NK細胞的激活、增殖和抗腫瘤細胞毒性。

除了XTX202的單一治療潛力外，我們相信XTX202與其他藥物的結合，包括在一系列實體腫瘤中廣泛使用的抗PD-1/PD-L1藥物，最終有可能導致XTX202在癌症患者中得到最廣泛的使用。根據臨牀前數據，我們相信XTX202與抗PD-1/PD-L1聯合使用時具有增強抗腫瘤活性的潛力。如下圖所示，在臨牀前研究中，XTX202聯合抗PD-1/PD-L1在臨牀前環境中誘導完全應答，其中XTX202和抗PD-1/PD-L1作為單一療法都不能達到完全應答。在這些臨牀前研究中，完全反應的小鼠拒絕了腫瘤的再激發，這表明記憶反應的發展。

以hFcRn Tg32轉基因小鼠為模型，評價了XTX202單藥和聯合抗MPD-1的抗腫瘤活性。XTX202聯合抗MPD-1可進一步提高抗腫瘤活性，第13天的TGI為92%(數據以均值±掃描、雙因素方差分析和後Dunnett‘s檢驗表示，*P

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XTX202的臨牀發展計劃

我們目前正在對XTX202進行一項正在進行的針對晚期實體腫瘤患者的1期臨牀試驗，評估XTX202的單一治療劑量遞增(第1A部分)，單一治療劑量擴展(第1B部分)開放註冊。1期試驗是一項人類首例、多中心、開放標籤試驗，旨在評估多次遞增劑量XTX202的安全性和耐受性，目的是建立XTX202作為晚期實體腫瘤患者單一療法的推薦2期劑量或RP2D。我們計劃在2023年4月開始進行第二階段臨牀試驗，評估XTX202作為單一療法治療無法切除或轉移性黑色素瘤和轉移性腎癌的患者。計劃中的XTX202第二階段臨牀試驗是一項多中心的開放標籤試驗，旨在評估XTX202作為單一療法在無法切除或轉移性黑色素瘤和RP2D轉移性腎細胞癌患者中的安全性和抗腫瘤活性。

此外，我們計劃在2023年第三季度報告1/2期臨牀試驗的初步抗腫瘤活性、安全性、PK和PD數據，我們預計將包括1/2期臨牀試驗中所有隊列中以1 mg/kg或更高劑量治療的一系列實體腫瘤中約15-20名患者。根據這些中期試驗結果並建立XTX202的初步臨牀概念驗證，我們計劃完成評估XTX202作為腎癌和黑色素瘤患者單一療法的第二階段試驗，目標是確定進行XTX202單一療法註冊試驗的可能性。在完成計劃的2期單一療法試驗的同時，我們計劃啟動1/2期試驗，評估XTX202與抗PD-1/PD-L1聯合治療非小細胞肺癌患者的療效。根據這項聯合研究的結果，我們預計將啟動XTX202與抗PD-1/PD-L1聯合用於非小細胞肺癌患者的註冊臨牀試驗。我們還計劃探索XTX202與其他療法的結合潛力，包括與XTX301、我們的腫瘤激活的IL-12的結合，以及與細胞療法或抗癌疫苗的潛在合作。

下圖顯示了XTX202在腎癌、黑色素瘤和其他適應症中的1/2期試驗設計，以評估其作為單一療法和與其他藥物聯合使用的活性。

XTX202的一期臨牀試驗

我們最近完成了1毫克/公斤劑量水平(劑量水平4)的患者劑量分配，目前正在為我們的第一階段臨牀試驗招募劑量水平為1.4毫克/公斤(劑量水平5)的患者進行一次治療劑量遞增(第1A部分)。截至2023年3月1日，共有16名患者在門診環境中接受了XTX202的治療，劑量水平從0.27 mg/kg到1.4 mg/kg Q3W的第1A部分，第1階段臨牀試驗，1B部分開放招募。沒有VLS的跡象，包括低血壓或白蛋白減少(VLS的早期跡象)或血流動力學損害

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到目前為止在患者中觀察到的。最大耐受劑量尚未確定，臨牀試驗的第1A部分和第1B部分的登記正在進行中。

此外，我們最近報告了兩名接受XTX202治療的患者的初步臨牀腫瘤內PD數據，這兩名患者各自都進行了可選的治療中腫瘤活檢，這是截至2023年3月1日僅有的兩名患者的腫瘤活檢分析。第一例為0.38 mg/kg劑量XTX202治療的黑色素瘤患者，第二例為0.53 mg/kg劑量XTX202治療的腎癌患者。對於每個患者，如下圖所示，腫瘤活檢顯示這些TIL中間質TIL的數量增加，CD8+效應T細胞的頻率增加。重要的是，在每個患者中，在腫瘤活檢時，這些變化發生在沒有CD8+效應T細胞外周變化的情況下，這表明了腫瘤選擇性激活的初步證據。

腎癌(RCC)綜述

腎癌每年佔全球癌症診斷和死亡的2%，而且全球發病率還在上升。大多數腎癌是在影像上偶然發現的，大約三分之一的病例在診斷時是晚期或轉移性的。生存率高度依賴於確診時的階段，轉移性疾病的五年存活率只有15%。腎癌是美國第九大最常見的癌症，2022年估計有約79,000例新病例，2022年約有13,920人死亡。治療方案的格局已經迅速演變，即使在轉移的環境中，治療的目標也是治癒患者或確保他們的長期生存。全身性一線治療方案現在包括檢查點抑制劑和TKI的組合，如pembrolizumab和axitinib，nivolumab和ipilimumab，以及avelumab和axitinib。儘管最近獲得了批准，但仍迫切需要確定新的治療目標和有效的治療方法，因為絕大多數患者仍在經歷復發和進展，並最終死於癌症。因此，通常不能治癒，例如培溴利珠單抗聯合血管內皮生長因子受體靶向TKI。如下圖所示，大多數轉移性腎癌患者即使在接受了舒尼替尼或培溴利珠單抗和阿西替尼的治療後，最終仍會復發，因為無進展生存的中位時間分別為11.1個月和15.1個月。

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Pembrolizumab+Axitinib可提高轉移性腎癌的總存活率，

但大多數患者在18個月內仍會復發

與上面顯示的TKI和抗PD-1/PD-L1聯合治療相比，IL-2指導的治療提供了持久的反應和治癒的機會，正如歷史上的白血球治療數據所看到的那樣。在接受大劑量IL-2治療的腎癌患者中，只有15%的患者獲得了客觀緩解，但其中大約一半，即所有接受治療的患者中，有7%達到了CR。大劑量IL-2的獨特之處在於，在獲得CR的腎癌患者中，約90%的患者永久無病且未接受治療。

假設成功的第一階段劑量遞增試驗並確定了RP2D，我們計劃在RCC中進行快速第二階段概念驗證臨牀試驗，這是一種重組IL-2產生積極臨牀反應的適應症，但其使用因毒性而受到限制。我們相信，XTX202的特性可以克服這些限制，解決RCC中未得到滿足的需求。

IL-2類藥物治療轉移性黑色素瘤

在評估重組IL-2治療轉移性黑色素瘤的臨牀試驗中，重組IL-2在6%的患者中產生了16%的ORR，產生了CRS和功能性治癒。然而，重組IL-2的使用受到劑量限制毒性的阻礙。

雖然針對PD-1和CTLA-4的治療已經成為轉移性黑色素瘤治療的主導，但許多患者沒有反應，復發很常見，轉移性黑色素瘤的五年存活率約為50%。我們相信，一種安全有效的IL-2形式在加入檢查點抑制劑治療時可能會改善初始應答率和臨牀結果，並可能維持因檢查點抑制劑治療而復發的黑色素瘤患者的反應。重要的是，大劑量的IL-2顯示了一種應答率，包括在黑色素瘤患者中的CRS，儘管這些患者在之前的抗PD-1/PD-L1治療中取得了進展，這表明IL-2機制在以前接受抗PD-1/PD-L1治療的患者中具有基於作用的療效的潛在機制。

與我們的RCC開發計劃類似，假設第一階段劑量遞增試驗成功，我們計劃迅速開展黑色素瘤的第二階段概念驗證臨牀試驗，在該試驗中，重組IL-2已顯示出臨牀反應，但由於毒性而歷來受到限制。我們的臨牀發展計劃包括對以前接受過抗PD-1/PD-L1治療的黑色素瘤患者進行評估，以展示臨牀概念驗證。

潛在的未來適應症

除了腎細胞癌和黑色素瘤，我們打算探索XTX202在其他實體腫瘤適應症中的應用，這些適應症有重大的醫學需求，而且IL-2以前已經證明對這些適應症有效。這些適應症可能包括非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌或HNSCC、膀胱癌和卵巢癌。

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ALDIL已在多種腫瘤類型中進行了研究。劑量限制毒性使大多數癌症患者無法獲得全身療效所需的高劑量。多項臨牀試驗已經評估了局部給藥可能的IL-2。在這些試驗中，IL-2在卵巢癌患者腹膜內給藥、膀胱癌患者直接膀胱內給藥以及非小細胞肺癌和間皮瘤患者胸腔內給藥時均有客觀反應。在一項隨機試驗中，在可切除的HNSCC患者中，圍手術期在腫瘤附近的淋巴結中應用IL-2可以增加存活率。這些數據提供了證據，表明如果能獲得高水平的局部暴露，多種腫瘤類型可能對IL-2敏感。

此外，我們相信XTX202的新設計和迄今觀察到的臨牀前和臨牀數據支持XTX202與其他藥物聯合治療的潛力，這些藥物可能需要腫瘤激活才能與IL-2結合，包括：單抗、其他促炎細胞因子如IL-12和IL-18、細胞療法如CAR-T和CAR-NK以及癌症疫苗。

XTX301，我們的臨牀分期、腫瘤激活的IL-12候選產品

XTX301是一種研究中的腫瘤激活的工程化IL-12分子，旨在有效地刺激抗腫瘤免疫，並將免疫原性低的“冷”腫瘤的腫瘤微環境重新編程為炎症或“熱”狀態。2022年11月，我們宣佈FDA批准我們的IND使用XTX301用於晚期實體瘤患者的評估。我們最近開設了臨牀試驗站點，並正在積極篩選初始劑量為5.0μg/kg(0.005 mg/kg)的患者參加我們的第一階段臨牀試驗，以評估XTX301在晚期實體瘤患者中的安全性和耐受性。有關更多信息，請參閲下面標題為“-XTX301的臨牀開發計劃”的小節。

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關於IL-12的背景知識

IL-12是由樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞等抗原提呈細胞產生的一種有效的促炎細胞因子。IL-12有兩個亞基，p35和p40，它們一起形成異源二聚體蛋白。IL-12是機體對病原體感染做出反應的關鍵細胞因子，向T細胞等發送信號。IL-12與多種免疫細胞相互作用，包括CD4+T細胞、CD8+效應T細胞、NK細胞、單核細胞和巨噬細胞。IL-12廣泛的促炎功能表明，它在控制抗癌免疫方面可能具有很高的效力。IL-12已在臨牀前研究中被證明對許多類型的惡性腫瘤具有強大的抗腫瘤作用，並已在臨牀試驗中用於多種人類癌症。重組人IL-12已經在臨牀試驗中進行了評估，並在一系列腫瘤類型的少數患者中觀察到了抗腫瘤效果。

不幸的是，系統性IL-12治療歷史上曾導致癌症患者出現嚴重的不良反應。在之前的IL-12療法的早期開發中，發現了危及生命的肝損傷，稱為肝毒性，這嚴重限制了IL-12的可用劑量，因此，由於毒性，進一步的試驗以次佳劑量評估療效。在重組IL-12的早期2期試驗中，每天0.5μg/kg的MTD對70%的患者或17名患者中的12名患者產生了嚴重的副作用，其中兩名患者分別死於胃腸道出血和多器官功能衰竭。嚴重的毒副作用表明，重組IL-12由於細胞因子幹擾素-γ、腫瘤壞死因子-α和IL-6的迅速增加而不能全身性應用，從而導致以全身炎症、多器官功能障礙和免疫性細胞減少為特徵的細胞因子風暴綜合徵。克服這些系統性風險的努力包括替代給藥方法，如瘤內給藥，編碼IL-12的DNA疫苗或給藥表達IL-12的溶瘤病毒。儘管個別病變活躍，但癌症是一種全身性疾病，一旦達到晚期，就不能用局部治療治癒。因此，為了在大多數晚期或轉移性癌症患者中釋放IL-12的潛力，需要一種可以全身給藥但局部作用於腫瘤部位的IL-12。

系統性IL-12未能誘導有意義的抗腫瘤效果通常歸因於耐受性，這限制了劑量，結果是在腫瘤微環境中達到治療濃度的能力。因此，最大化到達腫瘤的IL-12的量，同時最小化非腫瘤組織的暴露，對於安全有效的抗腫瘤反應可能是至關重要的。因此，腫瘤選擇性激活是一種理想的治療方案。

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我們的解決方案：XTX301，一種腫瘤激活的IL-12

我們的IL-12計劃的目標是創造一種腫瘤激活、延長半衰期、外周影響最小的IL-12療法。我們正在使用我們的GPS平臺和專有方法來實現腫瘤激活的IL-12的系統輸送，我們相信這種藥物將有潛力作為單一療法並與其他療法結合使用。

我們隱蔽的IL-12細胞因子分子的設計與我們的隱蔽IL-2細胞因子分子的設計密切相關，這表明了我們細胞因子工程方法的靈活性和健壯性。掩蔽域的設計是為了防止與細胞表面的IL-12受體結合，除非包含蛋白酶位點的連接子被腫瘤微環境中優先活躍的蛋白酶切割。半衰期延長結構域旨在克服天然細胞因子的短暫循環半衰期，而整個分子的設計旨在提高製造效率。

臨牀前研究和數據綜述

我們已經進行了廣泛的臨牀前研究，證明瞭XTX301具有誘導強大的抗腫瘤活性和PD變化的能力，這與已知的IL-12生物學一致。重要的是，這些對腫瘤的影響是在沒有伴隨的全身毒性的情況下觀察到的，這提供了證據，證明掩蔽設計正在按照臨牀前研究的預期進行。在小鼠臨牀前模型中，我們使用了XTX301的小鼠替代物，我們稱之為mXTX301，它包括小鼠的IL-12序列和掩蔽域，取代了XTX301中存在的人類序列，因為人的IL-12不會激活小鼠的IL-12受體。MXTX301在結構上類似於XTX301，並與XTX301共享相同的半衰期延伸域和蛋白酶連接子。

總的來説，我們的臨牀前數據顯示：

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在含有mXTX301的臨牀前模型中，觀察到黑色素瘤和膀胱癌模型中沒有AEs的腫瘤生長受到抑制。攜帶已建立腫瘤的小鼠接受單次劑量為0.039 mg/kg、0.13 mg/kg或0.39 mg/kg的mXTX301，或接受0.038 mg/kg的非掩蔽小鼠IL-12細胞因子，並隨時間測量腫瘤生長。

如下圖所示，mXTX301在測試的所有劑量中都顯示出抗腫瘤活性，包括在0.13 mg/kg和0.39 mg/kg劑量水平下的完全迴歸。雖然非掩蔽的小鼠IL-12細胞因子也導致完全退化，但觀察到嚴重的體重減輕和死亡，而mXTX301治療的所有小鼠在不同劑量水平下都沒有觀察到毒性。

MC38型：S.C.0.5×106細胞，第0天單次靜脈注射mXTX301和mXTX302。腫瘤生長數據以均值±掃描電子顯微鏡表示。腫瘤體積數據在第11天通過雙因素方差分析和Bonferroni後檢驗進行評估，並與賦形劑治療的動物進行比較。*p

其他實驗證實了mXTX301在包括MC38、CT26和B16F10在內的一系列小鼠模型中的抗腫瘤活性。如下圖所示，單劑mXTX301治療在所有模型中都有顯著的抗腫瘤活性，包括MC38或CT26腫瘤動物亞羣的完全消退和B16F10腫瘤小鼠的一過性消退，這些小鼠的腫瘤微環境“冷”而不發炎。

為了更深入地瞭解XTX301的作用機制，我們在MC38模型上進行了一系列實驗，重點測量了mXTX301治療對腫瘤微環境的影響。這些實驗的結果如下圖所示。

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與已知的IL-12生物學一致，mXTX301治療導致CD8+效應T細胞在腫瘤中的滲透增加。此外，mXTX301誘導的基因表達變化表明腫瘤中存在廣泛的免疫激活，包括與多種免疫細胞亞型的滲透、幹擾素伽馬信號和抗原提呈增強有關的變化。

此外，XTX301的臨牀前數據支持實現廣泛治療指數的潛力。如下圖所示，在臨牀前研究中，mXTX301在單次劑量為0.13 mg/kg的mXTX301誘導小鼠模型腫瘤消退，而XTX301的耐受量高達2.0 mg/kg，每週給藥一次，或Q1W，在NHP中四次。

單劑量NHP研究中測量的PK參數

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XTX301的臨牀發展計劃

2022年11月，我們宣佈FDA批准我們的IND使用XTX301用於晚期實體瘤患者的評估。我們最近開設了臨牀試驗站點，並正在積極篩選初始劑量為5.0μg/kg(0.005 mg/kg)的患者參加我們的第一階段臨牀試驗，以評估XTX301在晚期實體瘤患者中的安全性和耐受性。我們預計在2023年第四季度報告第一階段臨牀試驗的初步安全數據，至少達到第三劑量水平。我們的XTX301臨牀開發計劃最初將專注於實體瘤患者的單一治療劑量遞增。隨着單一療法劑量遞增的成功完成，我們預計將評估專注於對I-O藥物治療敏感的腫瘤類型的患者隊列中的初始PD和抗腫瘤活性數據，以及歷史上對I-O藥物治療不敏感的腫瘤類型患者的單獨隊列。在評估了在選定的腫瘤類型中作為單一療法的抗腫瘤效果後，我們還計劃在啟動註冊臨牀試驗之前，探索XTX301與抗PD-1/PD-L1和我們的腫瘤激活IL-2候選產品XTX202的聯合潛力。隨着顯示XTX301與其他I-O藥物結合的能力以及在“冷”腫瘤中激活免疫的試驗的成功完成，我們將計劃探索在“熱”腫瘤(如頭頸癌和非小細胞肺癌)以及“冷”腫瘤(如MSS CRC和胰腺癌)中潛在的能夠註冊的試驗。

下圖顯示了我們計劃的XTX301的1/2期試驗設計，以實現在熱和冷固體腫瘤中進行多種單一治療和聯合擴張的機會。

XTX101，我們的臨牀分期、FC增強的腫瘤活性抗CTLA-4候選產品

XTX101是一種研究中的FC增強的、腫瘤激活的抗CTLA-4單抗，設計用於在腫瘤微環境中激活(未掩蔽)時耗盡調節性T細胞，並改善現有抗CTLA-4療法的治療指數。我們目前正在進行一項針對晚期實體瘤患者的1期臨牀試驗，評估XTX101。有關更多信息，請參閲下面標題為“-XTX101的臨牀開發計劃”的小節。正如之前宣佈的那樣，我們計劃繼續探索戰略機會，與合作伙伴一起推動XTX101在目前的第一階段臨牀試驗之後取得進展。

關於CTLA-4的背景

CTLA-4是一種免疫檢查點蛋白，被公認為在腫瘤的發展中發揮核心作用。導致CTLA-4療法早期發展的科學洞察力歸功於研究人員認識到CTLA-4是T細胞上的一種蛋白質，它對T細胞激活起到剎車的作用。通過移除這一剎車，T細胞被釋放到

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抗擊癌症。這項工作導致了ipilimumab的開發和FDA的批准，這是一種CTLA-4單抗，用於治療無法切除或轉移性黑色素瘤，劑量為3 mg/kg，並在隨後幾年獲得更多適應症。

雖然抗CTLA-4療法，如ipilimumab，已經在一系列腫瘤類型中顯示出有意義的療效，但自身免疫毒性嚴重限制了它們的使用。臨牀試驗表明，接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者中，20%的患者至少存活三年，部分患者存活10年或更長時間。對於這些患者來説，ipilimumab仍然是最有效的藥物之一；然而，由於ipilimumab的毒性，受益於ipilimumab治療的患者數量仍然有限。對黑色素瘤患者的兩項第三方臨牀試驗的劑量反應調查表明，較高劑量的ipilimumab可能會增加受益患者的比例；然而，增加劑量也會導致大多數患者無法接受的毒性情況。在百時美施貴寶公司進行的ipilimumab第二階段試驗中，測試了0.3 mg/kg至10 mg/kg的劑量範圍，並通過應答率和臨牀結果來衡量療效。10 mg/kg的有效率和中位總生存期(MOS)均高於3 mg/kg，0.3 mg/kg的劑量被確定為無效。重度不良反應發生率，10 mg/kg組為25%，3 mg/kg組為7%，0.3 mg/kg組為0。同樣，如下表所示，在百時美施貴寶公司進行的3期試驗中，10毫克/公斤劑量的MOS含量較高，但導致大多數患者無法接受的毒性。因此，我們認為，實現治療指數的三倍增長將是變革性的。

大劑量伊匹單抗可提高存活率，但導致不可接受的毒性

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Ipilimumab已經顯示出在其目前批准的適應症之外的一系列腫瘤類型中具有良好的抗腫瘤活性的初步證據，但由於其毒性，成功的額外批准一直受到限制。例如，已觀察到ipilimumab與抗PD-1/PD-L1抗體nivolumab聯合使用時活性更高。然而，與單獨使用ipilimumab或nivolumab治療相比，ipilimumab和nivolumab的組合已被證明導致免疫相關毒性的發生率大大增加。表達高親和力FcγR多態的患者的臨牀結果顯示，對ipilimumab的反應有所改善，但提高抗體效力的努力受到感知的毒性風險的限制。仍然迫切需要開發安全有效的抗CTLA-4單抗，以在腫瘤微環境中實現有效劑量。

我們的解決方案：XTX101，一種FC增強的腫瘤激活的抗CTLA-4

XTX101是一種臨牀分期、FC增強、腫瘤激活的抗CTLA-4單抗，旨在通過克服效力和耐受性限制來改善現有抗CTLA-4療法的治療指數。我們的目標是證明一種改進的安全性，使腫瘤中有更高的抗CTLA-4暴露，從而導致療效的提高。在臨牀前研究中，我們觀察到XTX101的耐受性和活性特徵如下：

XTX101旨在增強抗CTLA-4抗體的理想特性，同時緩解抗CTLA-4抗體因毒性而已知的侷限性。我們預計這一特點的結合將導致治療指數的增加。

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臨牀前研究和數據綜述

我們已經在幾項臨牀前和使能IND的研究中檢查了XTX101，我們相信這些研究已經證明瞭XTX101與ipilimumab相比具有增強活性和改善耐受性的潛力。如下所述，我們相信，由於XTX101依賴於腫瘤微環境的激活，我們認為這些研究共同提供了臨牀前概念驗證和改善的治療指數，如果在臨牀試驗中重複使用，可能會對患有各種不同實體腫瘤的患者產生顯著好處。

我們使用SPR實驗觀察了XTX101對蛋白水解性切割的依賴性，以實現結合，該方法測量抗體與目標蛋白結合的開啟和關閉速度，從而能夠準確地評估結合。數據表明，XTX101與CTLA-4的結合受到嚴格的控制，並完全依賴於基質金屬蛋白酶的活性。下圖顯示了XTX101依賴於蛋白酶的激活體外培養使用生物物理測試。左圖顯示了非掩蔽的抗CTLA-4單抗XTX100與包被在SPR芯片上的CTLA-4的結合。結合由以共振單位(RU)衡量的積極反應表示。中間的面板顯示，在相同的條件下，未掩蔽的抗CTLA-4單抗XTX101的結合量最低。右邊的面板顯示，用MMPs處理掩蔽的XTX101可以在SPR檢測中恢復與CTLA-4的結合。

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蛋白水解物激活後，XTX101完全結合

在……裏面體內在膀胱癌腫瘤生長模型中，XTX101的活性優於ipilimumab類似物。將MB49細胞接種於C57BL/6-huCTLA-4小鼠皮下。當腫瘤達到約150mm3時，小鼠接受單次靜脈注射或靜脈注射每個分子的劑量，劑量如圖所示。XTX101為0.3 mg/kg或1.0 mg/kg，而我們為進行這些研究而生產的ipilimumab類似物為0.3 mg/kg、1.0 mg/kg和3.0 mg/kg。如下圖所示，在MB49膀胱癌模型中，我們觀察到XTX101比ipilimumab類似物更具臨牀活性。左圖顯示了不同劑量的XTX101對腫瘤生長的影響，其中2個CRS的劑量為0.3 mg/kg，5個CRS的劑量為1.0 mg/kg。右圖顯示了不同劑量的ipilimumab類似物對腫瘤生長的影響，0.3或1.0 mg/kg的劑量沒有達到CRS。與ipilimumab類似物相比，XTX101對腫瘤生長的抑制作用更強。需要3 mg/kg的ipilimumab類似物才能達到與0.3 mg/kg的XTX101相似的活性和CR率，這表明XTX101的效力是ipilimumab類似物的10倍。

XTX101及其類似物對MB49荷瘤小鼠的臨牀活性

此外，如下圖所示，我們觀察到XTX101誘導了腫瘤內CD8+效應T細胞的增加(如左圖所示)和腫瘤內Tregs的減少(如中圖所示)。我們觀察到，XTX101即使在3 mg/kg時也沒有促進血液中CD4+T細胞的增加，儘管在0.3 mg/kg時取得了完全反應，這表明XTX101具有腫瘤激活活性。我們進一步觀察到，ipilimumab類似物在有效抑制血液中腫瘤生長所需的3 mg/kg劑量下促進血液中CD4+T細胞的增加，如右圖所示，表明ipilimumab類似物在腫瘤微環境外活性所需的劑量。

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XTX101顯示腫瘤激活的PD和Treg耗竭

在另一項臨牀前研究中，將XTX101與抗PD-1/PD-L1抗體聯合應用於雌性C57BL/6-huCTLA-4小鼠皮下移植MC38細胞。當腫瘤長到大約150毫米時³第0天靜脈注射對照抗體10 mg/kg、血栓素101 0.3 mg/kg或抗PD-1/PD-L1 10 mg/kg。

如下圖和下表所示，XTX101和抗PD(L)-1抗體作為單一療法顯示出有限的活性。然而，XTX101與抗PD(L)-1抗體的結合顯示出82%的腫瘤生長抑制，包括8只動物中的2只實現了CR。在單一治療或聯合治療的動物中觀察到最小的毒性，這表明XTX101可以有效地與抗PD-1/PD-L1抗體結合，而不會增加毒性。

XTX101與抗MUPD-1單劑聯合應用促進腫瘤生長

對體重無影響的生長抑制

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在NHP完成的GLP毒理學研究中，XTX101顯示出最高的非嚴重毒性劑量(HNSTD)為3 mg/kg，支持XTX101在1-3 mg/kg患者中的目標臨牀劑量。此外，在NHP的單劑量研究中，XTX101的半衰期為92至208小時，支持每三週給藥一次的可能性。

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XTX101的臨牀發展計劃

2021年9月，我們啟動了第一個人體內、多中心、開放標籤的第一階段試驗，旨在評估XTX101治療晚期實體腫瘤成人患者的安全性和耐受性。截至2023年3月1日，已有24名患者在1期試驗中接受了XTX101的治療。第一階段試驗的單一療法劑量遞增(第1A部分)的登記已經完成，單一療法劑量擴大(第1B部分)的登記正在進行中。此外，我們還測定了RP2D為150 mg Q6W。我們預計將在2023年第二季度報告第一階段臨牀試驗的初步安全性、PK、PD和抗腫瘤活性數據。正如之前宣佈的那樣，我們計劃繼續探索戰略機會，與合作伙伴一起推動XTX101在目前的第一階段臨牀試驗之後取得進展。

下圖顯示了我們針對XTX101的第一階段試驗設計。

利用我們的GPS平臺進行腫瘤激活和腫瘤靶向的未來發現機會

我們根據其他臨牀試驗確定的治療活性，優先努力開發新型細胞因子、檢查點抑制劑和多功能分子，同時認識到它們的益處歷來受到顯著毒性、生物利用度差以及細胞因子半衰期短的問題的阻礙。通過利用我們GPS平臺的洞察力和能力，我們的目標是系統地創造新的細胞因子、檢查點抑制劑和多功能分子來克服這些挑戰，以便安全地將它們的有效活性定位於腫瘤微環境。

我們相信，我們的專有GPS平臺有潛力開發更多的候選產品，使用一系列方法來實現腫瘤選擇性激活，並在治療指數方面獲得臨牀上有意義的改善。我們打算進一步推進我們的腫瘤激活治療平臺，將我們的掩蔽方法與主動的、抗體導向的腫瘤靶向相結合，創建多功能的掩蔽分子，旨在提高向下到細胞水平的選擇性，並協同調節多條免疫途徑。來自臨牀前研究的初步數據表明了這種方法的前景，因為與沒有靶向的相同的掩蔽細胞因子相比，向腫瘤激活的掩蔽細胞因子添加靶向結構域顯示了更好的腫瘤生長抑制和腫瘤特異性PD活性。此外，在這些臨牀前研究中，與相同靶向細胞因子的非掩蔽版本相比，掩蔽靶向細胞因子顯示出更好的安全性。

我們計劃評估更好的耐受性和更有效的聯合療法的機會，使用我們所有產品組合中的候選產品和其他癌症療法，以增加腫瘤學治療方案的潛力。除了腫瘤學，我們還計劃將我們的GPS平臺應用於免疫系統調節失調的其他疾病領域，如自身免疫性疾病和炎症性疾病。

競爭

我們相信，在尋求開發新的、高效的癌症治療方法方面，我們新穎而專有的GPS平臺和掩蔽方法代表着一種有意義的競爭優勢。然而，生物技術和生物製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，注重智力

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財產。我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們的一些競爭對手，無論是獨立的還是與戰略合作伙伴合作的，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。此外，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管機構對治療的批准以及獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能會導致資源集中在我們的少數競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

除了專門針對IL-2、IL-12和抗CTLA-4的競爭對手外，我們還面臨更廣泛的腫瘤學市場競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何此類治療的組合。除了這些治療方法外，我們還可能面臨來自其他方法的競爭，包括溶瘤病毒和癌症疫苗。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用其他藥物的影響。影響我們可能開發的任何產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格和報銷的可用性。

細胞因子程序

關於我們最先進的候選細胞因子產品XTX202，如果獲得批准，它可能面臨來自其他基於IL-2的癌症療法的競爭。例如，一種與IL-2非常相似的合成蛋白質--前白素(Aldesil)被批准用於治療轉移性腎細胞癌和黑色素瘤，並已上市。此外，我們知道有幾家公司已經修改或正在開發用於癌症治療的低劑量IL-2計劃，包括Alkermes plc、Anaveon AG、Ascendis Pharma A/S、Asher BioTreateutics，Inc.、Aulos Bioscience，Inc.、Bright Peak Treateeutics、Cue Bioscima，Inc.、Cugene Inc.、Egle Treateutics SAS、GI Innovation、Iovance BioTreateutics，Inc.、Medicenna Treeutics Corp.、Medikine，Inc.、Modelate Treateutics，Inc.、Neoleukin Treateutics，Inc.、Philogen S.p.A.、Roche AG、Sanofi、Selecxine、Syntheine，Inc.、Trutino Biosciences Inc.、Werolf Treateutics、GI Innovation、Iovance BioTreatetics，Inc.、Medicenna Treateutics Corp.、Neoleukin Treateutics，Inc.、Philogen S.p.A.、Roche AG、Sanofi、Selecxine、Syntheine，Inc.、Trutino Biosciences Inc.、Werolf Treateutics、GI Innovation、Iovance BioTreateutics Inc.、Medicenna ena Treeutics Corp.、Medikine，Inc.、Modelate Treateutics，Inc.、Neoleukin Treateutics，Inc.、Philogen en S.p.A.、Roche AG、Sanofi、Selecxine、Syntheine，Inc.、Trutino Biosciences Inc.、Werolf Treutics、GI Innovation、Iovance BioTreateutics Inc.、Medicena Treutics Corp.Inc.、XOMA公司和Zydus Cadila。

關於XTX301，目前市場上還沒有被批准的用於治療癌症的IL-12療法；但是，我們知道還有其他幾家公司已經修改了IL-12或腫瘤內遞送IL-12計劃，用於治療正在開發中的癌症，包括Amunix製藥公司、阿斯利康/Moderna公司、庫利南管理公司、蜻蜓治療公司、免疫生物公司、PDS生物技術公司、Philogen S.p.A.、Sonnet生物治療公司、Werewolf治療公司、Xencor公司和Zymeworks公司。

抗CTLA-4治療

我們知道有一些公司正在開發抗CTLA-4療法作為免疫療法。關於XTX101，如果獲得批准，我們可能面臨來自其他抗CTLA-4療法的競爭。例如，伊爾沃伊(Ipilimumab)，一種抗CTLA-4的藥物，被批准用於治療黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌和某些結腸癌。在……裏面

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此外，我們知道有幾家公司正在開發抗CTLA-4的計劃，包括天演藥業公司、Agenus公司、阿斯利康公司、BioAtla公司、百時美施貴寶公司、CytomX治療公司和MacroGenics公司。

知識產權

我們努力保護我們的專有技術、發明、改進和平臺，包括我們認為對我們的業務重要的候選產品的物質組成、使用方法和製造工藝，包括在美國和某些外國司法管轄區獲得、維護、捍衞和執行上述專利和其他知識產權。我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的機密信息和專有技術以及我們業務的其他方面，這些方面不符合或我們認為不適合專利保護。

我們的成功在一定程度上取決於我們有能力：

專利組合

截至2023年2月15日，我們擁有、共同擁有或獨家許可與我們的業務相關的16項專利申請系列，包括4項正在申請的專利合作條約，15項正在申請的美國非臨時專利，2項已發佈的美國專利，3項在印度尼西亞、日本和韓國已發佈的專利，以及144項在歐洲、日本、中國、澳大利亞、巴西、加拿大、歐亞大陸、香港、印度尼西亞、以色列、印度、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡、南非和臺灣正在申請的專利申請，其中包括5項允許的專利申請。此外，我們在優先年內擁有四項美國臨時專利申請。我們擁有的、共同擁有的或獨家許可的專利申請涵蓋了我們計劃和技術的各個方面，包括物質的組成和使用方法，如下所述。從我們擁有的、共同擁有的或獨家許可的PCT專利申請的國家階段備案中頒發的任何美國或外國專利，以及我們可能提交的與我們的臨時專利申請相關的非臨時申請頒發的任何美國專利，都將具有2037至2043年的法定到期日，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

Xilio的腫瘤激活I-O分子GPS平臺

我們專有的工程GPS平臺使腫瘤激活的I-O分子能夠影響腫瘤激活的免疫治療，同時將全身毒性降至最低。通過掩蓋細胞因子、抗體和多功能分子等生物製劑，我們的GPS平臺可以用於治療不同癌症的治療效果與毒性脱鈎。截至2023年2月15日，我們擁有一個涵蓋細胞因子領域GPS平臺的專利家族，包括歐洲、日本、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、香港、印度尼西亞、以色列、印度、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡和南非的5項正在申請的美國專利和相應的外國申請。我們獨家授權了兩個與GPS平臺技術以及我們的細胞因子和抗體程序相關的專利系列。這兩個專利家族中的一個是在腫瘤學領域獨家授權的

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來自Askgene Pharma，Inc.或Askgene，並涵蓋用於細胞因子的GPS平臺技術。這些擁有和獨家許可的專利家族的法定到期日將從2039年到2041年，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

此外，我們擁有兩個專利系列，涵蓋在我們的技術中使用或可以使用的各種連接件設計，包括在美國、PCT和臺灣正在申請的專利。

細胞因子程序

我們的細胞因子系列包括我們的臨牀階段、腫瘤激活的候選產品XTX202(IL-2)和XTX301(IL-12)。

檢查點抑制程序

截至2023年2月15日，我們擁有、共同擁有或獨家許可了三個與遮蓋抗CTLA-4抗體構造和序列相關的專利家族，包括XTX101，以及物質組成和使用方法權利要求書。第一個專利系列由藥明生物(上海)有限公司獨家授權，針對抗CTLA-4抗體。該家族包括一項允許的美國申請和一項已頒發的美國專利，涵蓋某些互補決定區域和抗CTLA-4抗體的可變區序列，包括XTX101。在中國、歐亞大陸、印度尼西亞、日本、韓國和臺灣地區頒發並允許相應的外國申請，在臺灣、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織、歐洲專利局、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡和南非等待申請。第二個專利家族擁有並針對抗CTLA-4抗體，經過改進，提高了抗體依賴的細胞毒性，其中包括一項正在申請的美國專利。澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織、歐洲專利局、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡和南非正在等待相應的外國申請。第三個專利家族是共同擁有的，針對的是蒙面抗CTLA-4抗體，其中包括一項正在申請中的美國專利。澳大利亞、巴西、加拿大、歐亞專利組織、歐洲專利局、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡、南非和臺灣正在等待相應的外國申請。此外，我們擁有兩項針對使用掩蔽或非掩蔽的抗CTLA-4抗體的聯合療法的專利申請, 包括XTX101和PD-1/PD-L1抗體。這些家庭目前正在等待PCT和臺灣的申請。這些擁有、共同擁有和許可的專利家族的法定到期日從2037年到2042年不等，無需採取

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考慮到任何可能的專利期調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續期、年金和其他政府費用。

商標組合

截至2023年2月15日，我們在美國擁有兩個XILIO和XILIO Treateutics(第42類)的聯邦商標註冊，在美國擁有一項XILIO(第5類)的未決聯邦商標申請，該申請已獲得批准並已公佈供反對。

專利訴訟

PCT專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在PCT申請的優先日期後30個月、31個月或32個月內提交一項或多項國家階段專利申請，這取決於我們尋求專利保護的國家/地區的司法管轄區。如果我們沒有及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去關於我們的PCT專利申請的優先日期，以及該PCT專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。此外，臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利。臨時專利申請可以作為非臨時專利申請的優先申請，我們在此類臨時專利申請的12個月內提交。如果我們不及時提交非臨時專利申請，我們可能會失去關於我們現有臨時專利申請的優先權日期，以及我們臨時專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。

雖然我們打算及時提交額外的臨時專利申請以及與我們的PCT專利申請相關的國家階段和非臨時專利申請，但我們無法預測我們的任何專利申請是否會導致專利頒發。如果我們沒有成功地獲得專利保護，或者如果我們或我們的許可人就我們的候選產品、GPS平臺或技術獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們將無法阻止其他人使用我們的技術，或開發或商業化與我們或其他類似競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。我們是否有能力阻止第三方直接或間接地製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何技術、發明和改進商業化，這在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、維護、辯護和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。專利提供的保護因產品而異，因管轄範圍而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、專利期調整和與管理有關的專利期延長的可用性、特定管轄區的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。此外，美國以外不同司法管轄區的專利法和相關執法是不確定的，可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。美國和其他司法管轄區專利法律和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決還是監管解釋，都可能會削弱我們保護我們的發明以及獲得、維護、捍衞和執行我們的專利權的能力，並因此可能影響我們的業務價值。

生物技術中的專利和其他知識產權領域正在發展，存在許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將我們的平臺和候選產品商業化以及實踐我們的專有技術的專利和其他知識產權。我們的專利權可能會受到挑戰、縮小、規避、無效或裁定為不可執行，這可能會限制我們阻止第三方營銷和商業化相關平臺或候選產品的能力，或者限制覆蓋我們平臺和候選產品的專利的期限。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供針對具有類似技術的第三方的保護或競爭優勢，第三方可以獨立開發類似的技術。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱專利提供的任何競爭優勢。有關上述與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選產品以及知識產權有關的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

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專利期限延長

個別專利的期限取決於獲得這些專利的司法管轄區的法律。在我們提交申請的大多數司法管轄區，專利期是自專利要求優先的第一個非臨時專利申請的最早提交日期起20年。但是，由於遵守FDA要求或因美國專利商標局或USPTO在起訴過程中遇到的延遲而導致的延遲，美國專利的有效期可能會延長或調整。例如，在美國，根據1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法》，要求一種新的生物製品、其使用方法或其製造方法的專利有資格獲得有限的專利期延長，最長可超過專利的正常到期日五年。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。有關專利期限延長的更多信息，請參閲“企業-政府監管和產品審批-專利期限恢復和延長”。未來，如果我們可能開發的任何候選產品獲得FDA批准，我們預計將為涵蓋這些候選產品的已頒發專利申請延長專利期限。此外，我們打算在任何司法管轄區為我們頒發的任何專利尋求專利期限的調整和延長，只要有這樣的調整和延長就可以。然而，, 不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類調整和延期，以及即使批准了此類調整和延期的期限的評估。

商業祕密

除了專利保護，我們還依靠商業祕密、專有技術、非專利技術等專有信息來加強我們的競爭地位。我們採取措施保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息，並防止未經授權披露上述信息，包括在與我們的僱傭、諮詢或其他關係開始時，與能夠接觸到我們的商業祕密或其他機密和專有信息的各方，如員工、顧問、外部科學合作者、合同研究和製造組織、贊助研究人員和其他顧問，簽訂保密和發明轉讓協議。此外，我們亦採取其他適當的預防措施，例如維持我們物業的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以防止第三方盜用或未經授權披露我們的商業祕密及其他機密和專有資料。

儘管有這些努力，第三方仍可獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或其他機密或專有信息。此外，我們不能保證上述所有保密協議和發明轉讓協議均已正式執行，此類協議的任何對手方都可能違反這些協議，泄露我們的商業祕密和其他機密和專有信息。儘管我們對我們為保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息而採取的措施有信心，但這些措施可能不夠充分，我們的協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對此類違規行為。此外，如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就我們在此類工作中產生的任何專有技術或發明的權利產生爭議。有關詳情，請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”一節。

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許可協議

我們是許可協議的一方，根據這些協議，我們從第三方獲得專利、專利申請和其他知識產權的許可。這些許可證對我們施加了各種勤勉和財務付款義務。我們預計未來將繼續簽訂這些類型的許可協議。我們認為以下許可協議對我們的業務至關重要。

與Askgene的交叉許可協議

2020年12月，我們的子公司Xilio Development與Askgene Pharma，Inc.或Askgene簽訂了一項交叉許可協議，根據該協議，Askgene向我們授予了與腫瘤學領域非抗原結合IL-2產品相關的Askgene專利權的某些獨家許可，以及與所有領域的抗原結合IL-2產品相關的Askgene專利權的某些共同獨家許可。根據協議，Askgene保留在新加坡、泰國、馬來西亞、越南、中國人民解放軍Republic of China、臺灣、澳門、香港、韓國和印度的Askgene專利權的權利，我們稱之為Askgene領域，並向我們授予Askgene全球專利權的許可證，不包括Askgene領域，我們稱為Xilio領域。

根據協議，我們向Askgene支付了600萬美元的預付款，對於任何獲得許可的IL-2產品，我們有義務在達到指定的監管里程碑後，向Askgene支付總計1300萬美元。此外，在特定條件下，對於任何IL-2許可產品，我們有義務在適用的特許權使用費期限內，就IL-2許可產品在西利奧地區的年總淨銷售額向Askgene支付個位數至中位數的百分比版税。

此外，我們向Askgene授予了與免疫學領域非抗原結合IL-2產品相關的特定Xilio專利權以及與所有領域與抗原結合IL-2產品相關的特定Xilio專利權的非獨家、免版税、不可轉讓的全球許可。根據協議條款，在規定的時間內，我們還向Askgene授予了在Askgene領域獲得許可的選擇權，以開發我們的IL-2許可產品並將其商業化。如果Askgene行使其在Askgene地區開發和商業化我們的IL-2許可產品的選擇權，則雙方將就Askgene在Askgene地區獨家開發和商業化此類產品進行談判並達成許可協議，Askgene將有義務向我們支付此類許可產品在Askgene地區的年總淨銷售額的個位數中位數百分比的版税。

在協議期限內，Askgene已同意不在西利奧地區的腫瘤學領域開發任何由特定掩蔽技術組成的非抗原結合IL-2產品。

在協議條款的約束下，雙方支付許可使用費的義務在特定情況下可能會有所調整，並延伸到許可產品在該國首次商業銷售時，直至(I)涵蓋該許可產品的任何許可專利權在該國家/地區的最後一次有效主張到期，(Ii)該許可產品在該國家/地區的監管排他性(如果有)到期，以及(Iii)該許可產品在該國家/地區首次商業銷售後的一段指定時間內。

該協議以逐個產品和國家/地區為基礎繼續進行，直到每個國家/地區適用的專利費期限屆滿，此時該產品在該國家/地區的協議到期，被許可方獲得在該國家/地區被許可的專利權的永久、不可撤銷、全額支付和免版税的許可。如果另一方嚴重違反協議，並且未能在規定的補救期限內糾正這種違約行為，或者在另一方破產或申請破產的情況下，任何一方都有權終止協議。除與特定國家/地區的特定產品的協議到期外，任何終止後，雙方授予的許可將終止，任何一方都無權實踐另一方的專利權。

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修改並重新簽署了與希望之城的獨家許可協議

2016年8月，我們的子公司喜力發展與希望之城簽訂了經修訂並重申的獨家許可協議，根據該協議，希望之城向我們授予了與我們的抗CTLA-4單抗項目相關的特定專利權的全球獨家許可。

對於實現特定開發和監管里程碑的前三個許可產品或許可服務，我們有義務為每個許可產品或許可服務向希望之城支付總計1,030萬美元。在符合特定條件的情況下，我們有義務按每個國家/地區的許可產品或許可服務的年總淨銷售額向希望之城支付較低個位數的分級使用費，直至該國家/地區適用的許可產品或許可服務的最後一個到期專利或專利申請到期為止。我們還有義務向希望之城支付根據協議授予再許可而收到的任何代價的一部分，範圍從此類代價的低至中兩位數百分比，受我們在授予任何此類再許可時該協議下的特定條件的限制。此外，我們還為IPO的結束向希望之城支付了50萬美元。

該協議在逐個國家的基礎上繼續進行，直到該國許可專利權的最後一個到期為止。為方便起見，我們有權提前30天書面通知希望之城，隨時終止協議。如果另一方嚴重違反協議，並且未能在規定的補救期限內糾正這種違反，任何一方都有權終止協議。如果我們或我們的任何附屬公司或再被許可人就許可的專利向希望之城提出特定的專利挑戰，或者如果我們協助他人對希望之城提出專利挑戰，希望之城可以終止協議。然而，希望之城不會因為專利挑戰而終止，而是可以選擇將我們的付款義務增加一個特定的百分比，追溯到專利挑戰開始時。

與藥明生物簽訂的CTLA-4單抗許可協議

2016年9月，我們與藥明生物(香港)有限公司或藥明生物簽訂了經2017年12月修訂的許可協議，據此，藥明生物授予我們獨家全球許可，包括向藥明生物控制的特定單抗授予多層再許可的權利，以及專利權和專有技術，包括與我們的抗CTLA-4mAb計劃相關的某些專利權。

對於每個包含使用協議下許可的權利進行修改的許可抗體的產品，我們有義務為特定的開發和監管里程碑向藥明生物支付總計約2,580萬美元。此外，根據特定條件，我們有義務在適用的特許權使用費期限內，根據許可產品的全球年淨銷售額向藥明生物支付低至中個位數的分級特許權使用費，並可能在特定情況下提前到期或進行調整。我們支付許可使用費的義務延伸到一個國家/地區的許可產品，直至藥明生物許可的涵蓋該國適用許可產品的最後一期到期的專利或專利申請到期，或在該許可產品首次商業銷售後的一段特定時間內。在符合協議規定的特定條件的情況下，我們也有某些義務與藥明生物簽訂合同，提供與許可產品的開發或製造相關的特定服務。

除非協議根據其條款提前終止，否則該協議將繼續有效，直到許可產品的最後一個版税期限到期。為方便起見，我方有權提前至少90天書面通知藥明生物，隨時終止本協議。任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約而終止協議。除因我方因方便而終止合同或藥明生物因我方重大違約而終止合同外，在一個國家/地區許可產品的適用版税期限到期後，我們將收到在該國家/地區使用該許可產品的已付清且免版税的許可。

製造業

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和正在進行的臨牀試驗，我們打算與一個或多個第三方簽訂合同，用於未來的臨牀前研究和臨牀試驗。我們有

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我們沒有擁有或運營用於生產我們候選產品的製造設施，我們目前也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們的製造要求。我們的第三方製造商已同意提供符合當前良好製造規範或cGMP要求的臨牀材料，並提供足夠數量的材料來滿足預期的臨牀試驗需求。為了滿足我們對商業製造的預期需求，我們現有的第三方製造商將需要擴大其生產規模，否則我們將需要獲得一個或多個替代供應商。我們相信，有其他製造商可以滿足我們預期的臨牀和商業需求，儘管我們不能確定，如果有必要，確定並與這些製造商建立關係不會導致重大延誤或重大額外成本。

儘管我們預計將依賴一個或多個第三方合同製造商來生產我們當前和未來的候選產品，但我們擁有在生物治療蛋白質製造方面具有豐富技術、製造、分析和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商關係。我們與第三方製造商合作，為我們的腫瘤激活的臨牀階段候選產品XTX202(IL-2)、XTX301(IL-12)和XTX101(抗CTLA-4)的臨牀試驗生產了cGMP臨牀用品。隨着我們為每一種候選產品擴大臨牀和商業生產規模，我們打算繼續擴大和加強我們的合同製造商網絡，以包括全球多家供應商。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟或歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局，除其他事項外，對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、定價、報銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

美國對藥品和生物製品的審查和批准

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和相關法規批准和監管藥品。生物製品或生物製品根據公共衞生服務法(PHSA)獲得銷售許可，並受FDCA和相關法規的監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。尋求批准在美國銷售和分銷新藥或生物製品的贊助商通常必須確保以下事項：

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臨牀前研究

在贊助商開始測試一種具有潛在治療價值的化合物在人體上之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括對製成物質或活性藥物成分和配方產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估該產品的安全性和活性，用於在人體上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗，如生殖AEs和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDA授權給人類使用研究候選產品的請求。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議或BLA的對象的新藥或生物之前獲得。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象和患者是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA審查IND的主要目標是確保患者的安全和權利，並幫助確保調查的質量足以對藥物的有效性和安全性以及生物製品的安全性、純度和效力進行評估。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀暫停是FDA對患者安全的擔憂，可能是臨牀、非臨牀和/或化學、製造和對照或CMC方面的新數據、發現或發展的結果。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。

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贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作支持IND或在美國申請上市批准的研究。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准試驗。IRB必須審查和批准向試驗對象提供的試驗方案和知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據只有小組維護的對試驗可用數據的訪問權限，授權試驗是否可以在指定的檢查點繼續進行。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。暫停或終止的其他原因可能基於不斷變化的業務目標和/或競爭環境。

支持NDA或BLA的人類臨牀研究

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面試驗方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

研究用藥物或生物製品的臨牀研究一般分為四個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。調查的四個階段如下：

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一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，以便可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是1期或2期試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的AEs，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該藥物的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，在嚴重疑似不良反應的情況下出現任何臨牀上重要的增加。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

2022年3月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發》的最終指南，其中概述了開發人員如何在腫瘤學生物產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可以潛在地提高生物製品開發的效率，減少開發成本和時間。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。儘管由於衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施規定方面存在很長時間的拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但自2021年4月以來，FDA已經向製造商發佈了幾份不符合規定的通知。根據FDCA，未能向Clinicaltrials.gov提交所需的臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

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擴展的訪問

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。FDA的法規允許贊助商或治療醫生為治療目的逐一獲得IND項下的研究產品，用於以下情況：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

沒有要求贊助商提供更多獲得研究產品的機會。然而，如果贊助商決定將其研究產品用於擴大准入，FDA將審查擴大准入的請求，並確定是否可以繼續治療。當下列所有標準都適用時，擴大准入可能是合適的：患者患有嚴重或立即威脅生命的疾病或狀況，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的情況下並不是不合理的；所請求的治療的研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

一種或多種用於治療嚴重疾病或病情的研究產品的贊助商必須公開提供其評估和迴應個別患者擴大准入請求的政策。贊助商必須在2期或3期試驗啟動較早的時候，或在研究藥物或生物藥物被指定為突破療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為患有危及生命的疾病的患者提供了額外的機制，這些患者已經用盡了批准的治療方法，無法參與臨牀試驗，以獲得某些研究產品，這些產品已經完成了第一階段試驗，是活躍的IND的對象，正在接受調查，等待FDA的批准。與上述擴大的准入框架不同，試用Path的權利不要求FDA審查或批准使用研究產品的請求。根據《試用權法案》，製造商沒有義務向符合條件的患者提供其研究產品。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》，申請或補充的數據必須足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現該產品在兒科試驗完成之前準備好在成人身上批准使用，或者在兒科試驗完成之前需要收集額外的安全性或有效性數據

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審判開始了。現在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。

與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序包含在食品和藥物管理局安全和創新法案(FDASIA)中。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。2017年，隨着2017年FDA重新授權法案的通過，國會建立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。在該法規頒佈三年後提交申請的任何公司，如果該產品旨在用於治療成人癌症，並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須在申請中提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。

FDA提交和審查NDA或BLA

為了獲得在美國上市的藥物或生物製品的批准，必須向FDA提交營銷申請，提供數據證明擬議的藥物產品對於擬議的適應症的安全性和有效性，以及生物製品的安全性、純度和有效性。該申請包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，以及生物製品的安全性、純度和效力，以使FDA滿意。

申請是贊助商正式建議FDA批准一種新產品在美國上市和銷售的一個或多個適應症的工具。每種候選新產品在美國商業化之前，都必須是批准的保密協議或BLA的主題。根據聯邦法律，大多數申請的提交都要繳納申請使用費。獲得批准的申請的發起人還需繳納項目年費。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。如果申請在FDA接受申請之前被撤回，這些費用的75%可能會退還給贊助商。如果申請在提交後被撤回，在某些情況下，這些費用的較低部分可能會退還。目前，提交和審查2023年聯邦財政年度申請所需的費用約為325萬美元，獲得批准的申請的發起人還需繳納年度計劃費，目前超過394,000美元。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向申請人發出拒絕提交或RTF決定。通常，RTF的依據是行政不完整，例如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學上的不完整，例如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、呈現或組織不充分，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。FDA已同意在NDA和BLAS的審查過程中設定具體的績效目標。根據該協議，90%尋求批准新分子實體(NME)的申請將在

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自FDA接受NDA提交之日起10個月，90%已被指定為“優先審查”的NME申請將在提交之日起6個月內進行審查。FDA可以將審查過程和處方藥使用費法案的目標日期再延長三個月，以考慮贊助商提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在審查申請時，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA或BLA提交相關的所有設施，包括藥物成分製造(例如，活性藥物成分)、成品藥物製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。

此外，作為批准的條件，FDA可能會要求贊助商開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在的不良反應的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。根據FDARA，FDA必須實施一項協議，以加快對與某些應用有關的檢查報告的答覆的審查，包括對短缺產品的申請，或那些批准取決於檢查報告中確定的條件的補救的申請。

FDA可能會將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA關於NDA或BLA的決定

FDA審查申請，除其他事項外，確定產品是否安全，以及是否有效用於其預期用途，後一確定是基於大量證據。根據美國食品藥品監督管理局的規定，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或所表示的效果。”FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈批准信或完整的回覆信，或CRL。要發出批准信，FDA必須確定該藥物有效，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由關於產品安全性和有效性的大量證據在NDA或BLA中提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。

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CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，其中包含FDA批准的標籤中描述的特定適應症的具體處方信息。根據需要解決的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗，包括第4階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或可能對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的REMS下的其他風險管理機制。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥和生物製品後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥和生物製品的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

快速通道、突破性治療和優先審查指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。這些加速項目都沒有改變審批標準，但它們可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指派一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟幫助贊助商高效地設計臨牀試驗。

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第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有基礎得出結論，治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀益處。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。因此，加速審批的好處在於，對於具有臨牀或生存終點的試驗，可能會更快地獲得基於替代終點的批准，而不是像優先審查那樣，從FDA審批時間表的任何明確縮短中獲得批准。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第4階段或批准後試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA啟動快速程序，撤回對該產品的批准。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)，並在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。

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審批後規例

根據FDA批准生產或分銷的藥品和生物製品受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，參與生產和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和州機構登記其工廠，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現以前未知的產品問題，包括意料之外的嚴重程度或頻率的不良反應，或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。2021年9月，FDA公佈了最終規定，描述了FDA在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，根據FDA的指導，此類通信是允許的

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但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關正在開發的產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。

生物仿製藥與監管排他性

2010年3月23日簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，第一個可互換的生物相似產品於2021年7月獲得批准，第二個以前被批准為生物相似的產品於2021年10月被指定為可互換的。FDA還發布了許多指導文件，概述了其根據PHSA審查和許可生物仿製藥和可互換生物仿製藥的方法。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品都在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的個人少於20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，如果沒有合理的預期，在美國開發和製造用於治療這種疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回，則該藥物產品可被指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交候選產品的NDA或BLA之前申請孤兒藥物指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短《處方藥使用費法案》(PDUFA)監管審查和審批過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商針對同一適應症的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙同一種罕見疾病或疾病對不同產品的批准，也不會阻止同一產品對不同適應症的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物或生物藥物最終獲得了上市批准，其適應症的範圍比其孤兒藥物申請中指定的適應症更廣泛，則它可能無權獲得排他性。在某些情況下，孤兒專利不會阻止另一種產品的批准，包括如果一家擁有孤兒藥品專利的公司無法滿足市場需求，以及在以下情況下

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具有相同適應症的相同藥物或生物製劑的後續產品被證明在臨牀上優於批准的產品，因為它具有更好的療效或安全性，或者對患者護理做出了重大貢獻。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，要求後續產品表現出臨牀優勢，以打破前一產品的孤兒藥物排他性，適用於在2017年FDARA頒佈前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

此外，2021年9月，針對11人的上訴法院^這是巡迴法院認為，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或用途”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科排他性

兒科排他性是美國另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，可以額外附加六個月的現有監管排他性。對於藥品，六個月的排他性可以附加到任何現有專利或監管排他性的期限中。對於生物製品，六個月的期限可以附加到任何現有的監管排他性，但不附加到任何專利條款。如果NDA或BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，無論是藥物和生物製品的非專利專有權的法定或監管期限，還是涵蓋藥物產品的專利保護期限，都將延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼修正案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得長達五年的專利恢復。涵蓋一項產品的專利授予的恢復期通常是IND批准生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。

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第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

從第三方付款人那裏尋求保險和補償既耗時又昂貴。為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人決定不為候選產品提供保險可能會減少醫生的使用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大的不同。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規的約束。

適用的聯邦和州衞生保健法律和法規下的限制包括聯邦反回扣法規，其中禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦衞生保健計劃進行全部或部分付款；聯邦民事和刑事虛假申報法、虛假陳述和民事罰款法律，包括《民事虛假申報法》，其中禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；除了適用於醫療保健提供者和其他實體的隱私保護外，《健康保險可攜帶性和責任法》(HIPAA)禁止執行欺詐任何醫療福利計劃或在醫療保健事務方面做出虛假陳述的計劃；聯邦法律要求製藥商向政府報告某些計算出的產品價格，或向政府當局或私人實體提供某些折扣或回扣，通常作為政府醫療保健計劃報銷的條件；類似的州法律和法規，包括州反回扣和虛假索賠法；以及被稱為聯邦醫生支付陽光法案的聯邦透明度要求，其中要求某些藥品、器械製造商, 生物製劑和醫療用品每年向美國衞生與公眾服務部醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告，該實體向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付款項和以其他方式轉移價值的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些聯邦透明度報告義務將擴大到包括前一年向醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士進行的價值轉移。此外，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA對某些承保醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其各自的業務夥伴及其承保分包商進行了限制，這些服務涉及使用或披露涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸。

此外，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息，或限制製藥公司和醫療保健提供者之間的財務互動。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。

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在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。特別是，許多聯邦和州法律和法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。

此外，我們可能會受到禁止賄賂和腐敗的法律法規的約束，如《反海外腐敗法》，它禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾支付不正當款項，以及聯邦消費者保護和不正當競爭法，這些法律廣泛監管市場活動和可能損害消費者的活動。

違反上述法律或任何其他政府法律和法規可能會導致重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、縮減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、交還、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、監禁，以及額外的報告要求和監督，如果製造商受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控。此外，確保商業活動和商業安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能代價高昂。

歐盟和其他司法管轄區也有類似的醫療法律和法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求，以及管理個人信息隱私和安全的法律

美國的醫療改革和醫療法律的潛在變化

任何生物製藥產品的銷售，如果獲得FDA或美國以外類似機構的批准，將在很大程度上取決於產品是否有第三方保險和足夠的報銷。

醫療改革一直是美國醫療行業和其他地方的一個重要趨勢。特別是，政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在前特朗普政府執政期間，曾努力廢除或修改之前的醫療改革立法和法規，並實施新的醫療改革措施，包括與政府醫療保健計劃下的藥品支付相關的措施。然而，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為“個人授權”被國會廢除。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。拜登新政府的醫療改革的性質和範圍仍然不確定，但早期的行動已經採取，並可能繼續下去，包括進一步的醫療改革，其表示的追求某些政策舉措以降低藥品價格的意圖，以及對特朗普政府採取的行動的挑戰。

近年來，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了聯邦和州立法的提出和通過，這些立法旨在提高產品定價的透明度，並改革藥品和生物產品的政府計劃補償方法。例如，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人，允許他們選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

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具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取更多的聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。

數據私隱監管

美國隱私法

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們在美國和其他國家的業務活動，我們在這些國家或地區進行試驗，或在未來可能進行試驗或開展業務。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。例如，在醫療保健行業，根據HIPAA，美國衞生與公眾服務部發布了法規，以保護特定涵蓋實體使用或披露的受保護健康信息的隱私和安全，這些實體包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受聯邦保護人類受試者政策的監管，該政策也被稱為共同規則，其中還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外, 州總檢察長(以及私人原告)已經提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。此外，未來還可能通過有關隱私和安全的新法律法規。

近年來，在美國州數據隱私法方面有了幾個發展。2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》中的要求相似，包括要求

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企業向數據當事人提供關於收集到的有關其自身的信息以及如何使用和共享此類信息的通知，並向數據當事人提供請求獲取此類個人信息以及在某些情況下請求刪除此類個人信息的權利。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州在內的其他州已經通過了州隱私法。弗吉尼亞州的隱私法也於2023年1月1日生效，其他三個州的法律也將在今年晚些時候生效。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們對研究對象的確定, 與業務合作伙伴的關係，最終是我們產品的營銷和分銷。

一般數據保護法規

美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。關於位於歐洲經濟區的個人的個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理，包括個人健康數據，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，受2018年5月25日生效的GDPR的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、任命數據保護幹事、就數據違規事件提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還授予對數據當事人和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救, 並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。CJEU的這一決定可能會導致對從歐盟到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會(EC)於2022年12月啟動了為歐盟-美國數據隱私框架通過充分性決定的進程。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。

與其他與英國退歐相關的問題一樣，個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，都存在懸而未決的問題。在撤軍後

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與歐盟相比，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國2018年的《數據保護法》已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但根據《歐盟一般數據保護條例》，將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然是合法的仍是合法的。英國政府已經確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，聯合王國在將數據從歐盟轉移到聯合王國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何最終銷售和分銷商業產品的能力。

員工與人力資本資源

截至2023年2月15日，我們有89名全職員工，其中36名擁有醫學博士、藥學博士或博士學位。在這些全職僱員中，65人從事研究和開發活動，24人從事一般和行政活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和發展我們現有和更多的員工。我們致力於在組織的所有方面實現多樣性、公平性和包容性，包括在我們的招聘、晉升和發展實踐中。每年，我們都會審查員工人口統計信息，以評估我們在公司所有職能和級別上的多元化努力。我們對每位員工進行年度績效和發展評估，討論個人的優勢和發展機會、職業發展目標和績效目標。我們還定期對員工進行調查，以評估員工的敬業度和滿意度。此外，還向每位正式全職員工提供津貼和時間，讓他們參加適當的工作相關培訓和其他專業發展課程、研討會、會議和類似的會議。

我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。我們重視我們的員工，並定期將我們提供的總薪酬(如短期和長期薪酬、401(K)繳費、學費報銷、健康、福利和生活質量福利、帶薪休假和個人假期)與行業同行進行比較，以確保我們保持競爭力和對潛在新員工的吸引力。

關於新冠肺炎大流行的説明

新冠肺炎大流行對全球社會、經濟、金融市場、供應鏈和商業慣例的影響繼續廣泛、快速演變和不可預測。新冠肺炎大流行，包括新冠肺炎病毒的變種，對我們的業務、運營以及臨牀開發時間表和計劃的影響程度仍不確定。關於與新冠肺炎疫情的影響相關的風險和不確定因素及其對我們業務和財務業績的潛在影響的討論，請參閲我們在本年度報告第I部分的10-K表格第1A項中的“風險因素”。

企業信息

我們是特拉華州的一家公司，於2020年6月18日以Xilio Treateutics，Inc.的名義成立。我們在以下地址維護一個網站：www.xiliotx.com。本公司網站上包含的信息或可通過本公司網站訪問的信息，不會以引用的方式併入本10-K表格年度報告或我們已提交或可能提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的任何其他報告或文件中，且對本公司網站地址的任何提及僅是非主動的文字參考。

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我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年證券交易法(修訂後的證券交易法)或交易法向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修正。這些報告包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K的當前報告。我們在合理可行的情況下儘快在我們的網站上提供這些信息(在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後儘快免費提供)。此外，我們經常在我們網站的“投資者和媒體”頁面上發佈投資者和科學演示文稿、美國證券交易委員會備案文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播以及其他關於我們的業務和經營結果的聲明，其中一些可能包含對投資者而言具有重大意義的信息。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件、公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注我們網站的這些部分，以及我們的社交媒體渠道(我們的推特(@xiliotx)和LinkedIn)。這份渠道列表可能會在我們的投資者關係網站上不時更新，並可能包括上述以外的其他社交媒體渠道。我們網站或這些頻道的內容，或可從我們的網站或這些頻道訪問的任何其他網站的內容，不應被視為通過引用納入1933年證券法修訂後的任何文件中。

美國證券交易委員會設有一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，網址為：http://www.sec.gov.

第1A項。風險因素

以下信息闡述了可能導致我們的實際結果與我們在本Form 10-K年度報告中所做的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中所包含的風險因素。除了本Form 10-K年度報告和我們的其他公開申報文件中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下描述的風險。我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到任何這些風險的損害。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能損害我們的業務運營。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損，尚未產生任何收入。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何收入。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8820萬美元和7580萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.491億美元。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售優先股和可轉換優先股的收益、債務融資和我們的首次公開募股(IPO)。我們幾乎把所有的財政資源和努力都投入到了研究和開發上。我們的候選產品仍處於開發的早期階段，我們尚未完成臨牀階段的腫瘤激活產品候選產品XTX202(IL-2)、XTX301(IL-12)或XTX101(抗CTLA-4)的臨牀開發，我們還沒有開始我們任何其他候選產品的臨牀開發。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的運營費用和淨虧損可能會在不同季度和年度之間大幅波動。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們：

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即使我們成功地完成了臨牀試驗，並獲得了監管部門對我們的一個或多個候選產品的批准，我們的候選產品也可能不會在商業上成功。此外，我們將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。在產生產品銷售之後，我們可能不會很快實現盈利，如果有的話。如果我們無法創造收入，我們就不會盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

到目前為止，我們還沒有從我們的產品候選或產品銷售中獲得任何收入，我們預計在未來幾年內不會從產品銷售中獲得任何收入，而且我們可能永遠不會從產品銷售中獲得收入。我們創造產品收入的能力取決於許多因素，包括我們實現以下目標的能力：

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由於與生物製藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法在產生產品收入之前準確預測與這些活動相關的費用的時間或金額。此外，我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們將需要獲得大量的額外資本來為我們的運營提供資金，並完成任何當前或未來候選產品的開發和任何商業化。如果我們無法在需要時籌集到這筆資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的一個或多個研發計劃或其他業務。

我們預計在未來幾年內，與我們正在進行的研究和開發活動相關的費用和運營虧損將會增加，特別是我們正在進行候選產品的臨牀開發，擴大與我們其他現有計劃和發現平臺相關的研究努力和臨牀前活動，並繼續實施支持我們作為一家公共報告公司運營所需的額外基礎設施。我們的收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在幾年內不能商業化的產品，如果根本沒有的話。如果我們目前或將來開發的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、分銷和製造相關的鉅額商業化費用。其中一些費用可能是在上市批准之前發生的，可能是鉅額的。

截至2022年12月31日，我們擁有1.204億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以使我們能夠為2024年第二季度的運營費用和資本支出需求提供資金。

我們現有的現金和現金等價物將不足以完成任何當前或未來候選產品的開發。因此，我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務、合作、許可安排或其他來源獲得更多資金。按可接受的條款，我們可能無法獲得足夠的額外資本，或者根本沒有。如果我們不能在需要時按有吸引力的條款或根本不籌集資金，將對我們的財務狀況以及我們開發和商業化我們當前和未來的候選產品的能力產生負面影響，否則我們可能會追求我們的商業戰略，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

此外，我們的現金預測是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們的可用資本資源。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外的資本。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

我們未來的短期及長期資本需求，將視乎多項因素而定，包括：

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我們目前沒有任何承諾的外部資金來源，而且我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資本，或者根本沒有。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到美國國內外潛在惡化經濟狀況的不利影響，包括但不限於通脹加劇、資本市場波動、利率和貨幣匯率波動、任何潛在的經濟放緩或衰退、新冠肺炎大流行(包括新冠肺炎的變體)以及地緣政治事件，包括貿易戰或內亂或政治動盪。我們不能保證我們將能夠獲得額外的資金來支持我們的運營，或者如果我們有這樣的資金，我們不能保證這些額外的資金將足以滿足我們的需求。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對產品候選產品或我們的技術的權利。

除非我們能夠產生大量的產品收入，否則我們預計將通過公開或私人股本發行、債務、合作、許可安排或其他來源的組合來尋求額外資本。我們發行額外的證券，無論是股權或債務，或這種發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下降，我們的股東可能不同意我們的額外資本計劃或此類資本的條款。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東的權利產生不利影響。如果我們承擔了額外的債務，我們將有義務支付貸款餘額並支付利息。產生任何額外的債務將導致額外的付款義務。根據我們與太平洋西部銀行的貸款和擔保協議，我們必須遵守某些限制性契約，例如我們產生額外債務的能力的限制、我們宣佈股息的能力的限制、我們出售或處置我們的業務或財產的任何部分的能力的限制以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他經營限制，以及任何關於我們可能產生的任何其他債務的協議可能要求我們遵守其他契約。如果我們通過與第三方的合作和許可安排籌集資金，我們可能不得不部分或全部放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。此外, 獲得額外資本將需要我們管理層投入大量時間和注意力，可能會將他們不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

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我們有限的經營歷史可能會使投資者難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限，投資者可以根據這些歷史來評估我們的業務和前景。自成立以來，我們將幾乎所有的財力和努力都投入到了研發活動中。我們使用GPS平臺發現和開發候選腫瘤激活產品的方法未經驗證，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的批准產品。此外，我們的每個候選產品要麼處於早期臨牀開發階段，要麼處於臨牀前開發階段，我們所有其他開發計劃仍處於發現階段。我們尚未證明有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得監管批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

在我們的歷史上，我們遭受了巨大的損失。截至2022年12月31日，我們的聯邦和州淨運營虧損(NOL)分別為1.775億美元和1.466億美元。我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得收入，我們也不知道我們是否或何時會產生使用我們的NOL所需的應税收入。

一般而言，根據經修訂的1986年《國內税法》第382條或該法典以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在三年期間，某些股東對其股權的所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力受到限制。我們尚未完成根據《守則》第382條開始至今的所有權變更活動的詳細研究。由於我們之前的優先股和可轉換優先股的私募、我們的首次公開募股或其他交易，我們過去可能經歷過這種所有權變化，我們未來可能會因為我們股票所有權的變化而經歷這種所有權變化，其中一些是我們無法控制的。因此，如果我們賺取應課税收入淨額，我們利用變動前淨營業虧損結轉和其他變動前税項屬性抵銷該等應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的税務負擔增加，並可能對我們未來的經營業績產生不利影響。

還有一種風險是，由於法規變化，如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，我們現有的NOL可能到期或以其他方式無法抵消未來的所得税債務。如下文“與普通股所有權相關的風險-税法或其實施或解釋中的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響”中所述，2017年減税和就業法案，或經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂的税法，包括美國聯邦税率和NOL結轉管理規則的變化，這些變化可能會顯著影響我們未來利用NOL抵消應税收入的能力。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

與我們的候選產品的發現和開發相關的風險

我們的業務高度依賴於我們目前候選產品的成功，這些候選產品處於開發的早期階段，需要大量額外的臨牀前和臨牀開發，然後我們才能尋求監管機構對產品的批准並將其商業化推出。

我們的業務和未來的成功在很大程度上取決於我們能否獲得監管部門的批准，如果獲得批准，我們當前的候選產品將成功推出和商業化，包括我們的臨牀階段腫瘤激活產品候選產品：XTX202(IL-2)、XTX301(IL-12)和XTX101(抗CTLA-4)。我們目前正在進行的第一階段臨牀試驗中評估XTX101和XTX202。我們最近開設了臨牀試驗站點，並正在積極篩選患者登記，起始劑量為5.0μg/kg(0.005 mg/kg)，用於我們的第一階段臨牀試驗的單藥劑量遞增

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XTX301治療晚期實體瘤的安全性和耐受性評價此外，我們有一個項目組合，這些項目處於臨牀前開發的早期階段，可能永遠不會進入臨牀階段的開發

在美國開始臨牀試驗取決於FDA對IND的接受，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，我們的臨牀試驗的開始可能會推遲。即使我們收到並納入了這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐盟國家，也有同樣的程序和風險適用於臨牀試驗申請。

到目前為止，我們只與FDA就我們的臨牀開發計劃進行了有限的互動。我們可能會遇到與初步試驗執行有關的問題，例如FDA延遲接受任何未來的IND、試驗設計的修訂和試驗方案的最終確定、患者招募和登記的困難、臨牀用品的質量和提供，或早期安全信號。

我們不被允許在美國銷售任何生物製品，直到我們從FDA獲得生物製品許可證申請或BLA的批准。我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的營銷申請。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個所需適應症都是安全、純淨和有效的。BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須成功完成許可證前檢查。

FDA對BLA的批准並不是有保證的，審查和批准過程昂貴、不確定，可能需要幾年時間。FDA在審批過程中也有很大的自由裁量權。BLA批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型因候選產品、疾病或候選產品設計用於治療的條件以及適用於任何特定候選產品的法規而異。儘管與臨牀前研究和臨牀試驗相關的時間和費用都很高，但失敗在任何階段都可能發生。

FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。

一般來説，公眾對生物製藥產品安全性的擔憂可能會推遲或限制我們獲得監管部門批准的能力，導致我們的標籤中包含不利信息，或者要求我們進行其他可能產生額外成本的活動。我們還沒有獲得FDA對任何產品的批准。這種經驗的缺乏可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力，如果有的話，對於任何當前或未來的候選產品。

我們業務的成功，包括我們為公司融資並在未來創造任何收入的能力，將主要取決於我們當前和任何未來候選產品的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生。然而，考慮到我們的早期開發階段，我們將需要數年時間才能證明一種治療方法的安全性和有效性足以保證其商業化，而且我們可能永遠無法做到這一點。如果我們無法開發，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們目前或任何未來的候選產品都無法成功商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

臨牀前發展是不確定的。我們的臨牀前計劃可能會延遲或永遠不會進入臨牀試驗，這將對我們及時或根本無法獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響，這將對我們的業務產生不利影響。

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我們所有的候選產品仍處於早期臨牀階段或臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們在美國計劃的IND或在其他司法管轄區的類似應用。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究的及時完成或結果，我們也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前試驗和研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間線上為我們當前或未來的臨牀前計劃提交IND或類似的申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、耗時、難以設計和實施的，而且涉及不確定的結果。此外，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

對於我們目前和未來的任何候選產品來説，失敗的風險都很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會成功完成臨牀前研究或臨牀試驗，評估其安全性和有效性，或者最終獲得監管部門的批准。為了獲得上市和銷售我們的任何候選產品所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在人體上用於每個目標適應症都是安全有效的。臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。失敗可能在臨牀前或臨牀試驗過程中的任何時候發生。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。特別是，雖然我們已經為我們的每個臨牀階段候選產品進行了某些臨牀前研究，但我們不知道這些候選產品在我們的臨牀試驗中是否會像它們在之前的臨牀前研究中那樣表現。例如，在臨牀前小鼠模型中，我們觀察到XTX101具有比ipilimumab類似物更好的腫瘤選擇活性和腫瘤生長抑制，並且XTX202具有與aldesil和非掩蔽IL-2類似的腫瘤生長抑制作用，XTX101和XTX202都避免了死亡率和體重下降。然而，不能保證這些臨牀前結果會在臨牀試驗中複製。同樣，不能保證中期或初步臨牀數據或結果，包括但不限於報告的兩名接受XTX202治療的患者的初步腫瘤內藥效學數據, 將對未來的臨牀數據或結果進行預測。生物製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察，包括以前未報告的不良事件或不良反應引起的。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對給藥方案和其他臨牀試驗方案的堅持，以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們在計劃和正在進行的臨牀前研究或臨牀試驗中未能產生積極的結果，或者如果我們的臨牀數據或結果發生重大變化，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務、財務狀況和運營結果將受到實質性和不利的影響。

我們可能會在臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停方面遇到重大延誤，這可能會導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品對其預期適應症的安全性和有效性。我們不能保證任何臨牀試驗，包括我們的XTX202的第一階段臨牀試驗和計劃的第二階段臨牀試驗，我們的XTX101的第一階段臨牀試驗或XTX301的第一階段臨牀試驗將按計劃進行或完成

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如期進行，如果可以的話。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

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如果我們被要求在我們預期的臨牀試驗和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成對我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些臨牀試驗或測試的結果不利或僅略有有利，或者如果任何候選產品存在安全問題，我們可能會：

在國外進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能導致我們的營銷申請被推遲批准或被拒絕

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FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，並可能最終導致拒絕我們的一個或多個候選產品的上市批准。

除了上述因素外，我們可能會對我們的候選產品進行配方或製造方面的更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，以將我們的修改後的候選產品與早期版本連接起來，這可能是昂貴、耗時的，而且可能根本不會成功。

如果我們未能成功啟動和完成候選產品的臨牀試驗，以及未能證明獲得監管機構批准將任何候選產品推向市場所需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務。我們不能保證我們的臨牀試驗將按計劃開始或如期完成，或者我們將不需要重組我們的臨牀試驗。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的任何時間，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，這可能會損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素最終可能導致我們的候選產品被拒絕監管批准。

如果我們在臨牀試驗中遇到患者登記的延遲或困難，我們的臨牀開發活動可能會推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。患者的登記取決於許多因素，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品處於相同治療領域的產品，而這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為

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一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。

我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，減慢或停止我們候選產品的開發和審批過程，並危及我們尋求和獲得開始產品銷售和創造收入所需的營銷批准的能力，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們在必要時獲得額外資本的能力。

我們的候選產品可能會導致不良或意想不到的嚴重副作用，可能會推遲或阻止其監管部門的批准，限制經批准的標籤的商業形象，或在上市批准後導致重大負面後果(如果有的話)。

我們的候選產品引起的不良或意想不到的嚴重副作用可能會導致我們中斷、推遲或停止臨牀前研究，或者可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。傳統的細胞因子療法和檢查點抑制劑長期以來一直與嚴重的毒性有關，這些毒性可能危及生命或致命，導致需要減少劑量、中斷劑量並停止許多患者的治療。就像傳統的I-O癌症治療方法一樣，使用我們目前或未來的候選產品可能會有副作用。我們的臨牀試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的臨牀試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，臨牀試驗依賴於潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和接觸時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在更多的患者接觸候選產品時才會被發現。如果我們的候選產品獲得上市批准，而我們或其他人在獲得批准後發現此類候選產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時頂線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“最重要”數據仍須接受審計和核實程序，這可能導致最終數據與以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們預計將與第三方藥物聯合開發我們的某些候選產品，我們將對此類藥物的安全性、供應、監管狀態或監管批准進行有限或根本沒有控制。

我們打算開發我們的臨牀階段候選產品，並可能開發其他未來的候選產品，與可能獲得批准或未經批准的第三方癌症藥物相結合。例如，作為我們正在進行的XTX202 1/2期臨牀試驗的一部分，我們計劃評估XTX202作為單一療法以及與其他藥物(可能包括但不限於抗PD-1/PD-L1藥物或酪氨酸激酶抑制劑)聯合治療實體腫瘤的療效。我們是否有能力開發和最終商業化我們當前的候選產品以及與第三方藥物結合使用的任何未來候選產品，將取決於我們以商業合理的條款獲得此類藥物進行臨牀試驗的能力，以及如果獲得批准，這些藥物可與我們的商業化產品一起使用的能力。我們不能確定當前或潛在的未來商業關係是否會以商業上合理的條件或根本不為我們提供穩定的此類藥物供應。任何未能維持或建立新的成功商業關係，或在市場上購買此類第三方藥物的費用，都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將當前候選產品和任何未來候選產品開發為商業可行療法的能力。如果發生其中任何一種情況，我們的業務、財務狀況、經營業績或前景可能會受到實質性損害。

此外，開發與另一種產品或候選產品結合使用的候選產品可能會帶來單一代理候選產品所不面臨的挑戰。例如，我們計劃與其他藥物聯合評估當前或未來的候選產品，可能會導致基於聯合療法的不良反應，這可能會對臨牀試驗中報道的單一療法的安全性產生負面影響。此外，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這類試驗的結果可能會顯示，之前任何積極的試驗結果都應歸因於第三方藥物，而不是我們的候選產品。如果我們獲得監管部門的批准，與第三方藥物相關的發展也可能影響我們的聯合療法臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括改變第三方藥物的安全性或療效，改變第三方藥物的可獲得性、質量，以及與第三方藥物有關的製造和供應問題。

如果我們能夠獲得上市批准，FDA或類似的外國監管機構可能會要求相互使用的產品交叉標記聯合使用。如果我們沒有第三方藥物的權利，這可能需要我們與第三方合作來滿足這一要求。我們還將繼續面臨FDA或類似的外國監管機構可能撤銷對與我們的候選產品組合使用的第三方藥物的批准，或者此類藥物可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。同樣，如果我們與候選產品結合使用的第三方藥物被取代，作為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA或類似的

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外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

我們可能不會成功地利用我們的GPS平臺來開發一系列腫瘤激活的候選產品。

我們戰略的一個關鍵要素是使用我們新的GPS平臺來設計和開發具有觸發抗腫瘤免疫的潛力的腫瘤激活分子，並將全身毒性降至最低，以建立一個候選產品管道。我們可能無法繼續識別和開發新的免疫腫瘤學療法。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。例如，潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能或不會是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們沒有基於我們的GPS平臺方法成功地開發和商業化候選產品，或者花費的時間比預期的更長，我們將無法或可能無法在未來期間獲得藥品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。

我們在確定或發現其他候選產品的努力可能不會成功。

雖然我們打算探索除我們目前正在開發的候選產品之外的其他治療機會，但由於多種原因，我們可能無法確定或發現可行的臨牀開發新產品候選。如果我們不能發現更多潛在的候選產品，我們的業務可能會受到實質性的損害。

為了開發我們現有的和計劃中的其他適應症候選產品，並確定新的候選產品和疾病靶點，研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論它們最終是否成功。我們未來可能會依賴第三方進行某些研究，我們不會完全控制他們的表現和成功開發候選產品的能力。我們的研究計劃最初可能在確定潛在適應症和/或候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

因此，不能保證我們將能夠為我們當前的候選產品確定更多的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的其他候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。

我們基於我們的技術方法來發現和開發候選產品的方法是未經證實的，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的技術方法發現、開發和商業化產品的能力。雖然我們已經有了與我們的臨牀階段候選產品相關的有利的臨牀前研究結果，但我們還沒有、也可能不會成功地在當前或未來的臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在之後獲得上市批准。我們依賴基質金屬蛋白酶或MMPs來激活腫瘤微環境中的分子。如果人類腫瘤中的基質金屬蛋白酶活性不足以切割掩蔽蛋白結構域，我們候選產品的潛在療效將是有限的。我們不能保證我們的候選產品將成功地從臨牀前研究進展到臨牀開發，並最終獲得市場批准。我們投入了幾乎所有的努力和財力

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在開發我們最初的候選產品時，我們未來的成功高度依賴於我們技術和候選產品的持續成功開發。

此外，FDA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準可能會因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有所不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，所需時間也更長。因此，與基於更成熟技術的候選產品相比，我們可能面臨更大的監管負擔，即啟動臨牀試驗或獲得我們候選產品的監管批准。此外，我們可能獲得上市批准的任何候選產品都可能受到廣泛的批准後監管要求，包括與製造、分銷和促銷有關的要求。我們可能需要投入大量時間和資源來遵守這些要求。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們已經選擇了初步開發我們的每一種臨牀階段候選產品，用於治療各種實體腫瘤類型。然而，我們的開發努力將僅限於少數癌症類型，我們可能會放棄或推遲尋找其他可能被證明具有更大潛力的癌症類型的機會。同樣，我們可能會放棄或推遲對其他可能被證明具有更大商業潛力的潛在候選產品的機會的追求。

此外，我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何可行的候選產品。同樣，如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會在保留候選產品的獨家開發和商業化權利更有利的情況下，通過合作、許可或其他類似安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的候選產品時，還是在商業銷售之後，我們可能獲得的任何產品責任保險可能不包括此類索賠的所有損害。

我們面臨着潛在的產品責任風險，這些風險存在於生物製藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用中。我們在臨牀試驗中使用候選產品，以及未來任何經批准的產品的銷售，都可能使我們面臨責任索賠。例如，如果我們的候選產品在臨牀試驗、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或批准後引起不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何警告，以確定已知的潛在不良反應和患者誰不應該使用我們的產品候選。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致鉅額責任，或者被要求限制或停止我們的候選產品或我們可能已獲得營銷批准的任何產品的開發或商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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儘管我們將尋求購買和維護產品責任保險，但我們可能無法獲得此類保險，並且我們獲得的任何保險範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們可能都需要增加我們的保險覆蓋範圍。由於保險範圍的費用在增加，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額來維持保險範圍，以滿足可能出現的任何責任。如果一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的未投保負債或超過投保負債的索賠，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到實質性損害。

與製造和供應相關的風險

製造生物製品是複雜的，我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲。

生物製品的製造是複雜而困難的，我們可能會遇到生產問題或候選產品的中斷，包括原料或原料在質量、細胞系活力、生產率或穩定性方面的不確定性、任何類型的短缺、運輸、分銷、儲存和供應鏈故障、生長介質污染、設備故障、操作員錯誤、設施污染、勞工問題、自然災害、公用事業服務中斷、恐怖活動或超出我們控制或我們的合同製造商或CMO控制的天災。

鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料可能很難獲得，可能會受到污染或召回。

製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批次故障、產品召回、產品責任索賠、庫存不足或可能延誤我們可能開發的任何候選產品的臨牀前或臨牀開發進度。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠的數量和質量，以滿足FDA、歐洲藥品管理局或EMA或其他類似的適用外國標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。擴大我們的製造規模並將製造過程保持在我們目前正在製造的相同質量和效率水平的能力尚未得到測試。如果我們或我們的第三方CMO無法在相同的質量和效率水平下擴大生產規模，我們可能無法為臨牀試驗或商業供應提供所需數量的劑量。材料短缺，

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我們可能開發的任何候選產品的製造過程中的污染或製造故障，或商業製造或臨牀材料生產中的其他不利影響或中斷，都可能對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

我們面臨着與依賴我們現在和未來的CMO相關的風險。例如，我們和我們的CMO在生產我們的產品方面受到嚴格的監管。我們所依賴的CMO的製造設施可能無法繼續滿足監管要求、產能有限或供應中斷，其中任何一項都可能對我們的候選產品的開發和商業化計劃產生不利影響。所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們可能開發的任何候選產品的任何CMO，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照臨牀良好製造規範或cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的CMO必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的當前良好實驗室規範和當前良好製造規範法規。我們的設施和質量體系以及我們CMO的設施和質量體系必須通過批准前的檢查，以符合適用的法規，作為監管部門批准我們可能開發的任何候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外, 監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准這些產品。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們的製造設施或我們的CMO的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或與我們簽訂生產和供應合同的任何CMO未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

目前，我們依賴一家制造商提供開發我們的候選產品所需的製造工藝。我們不能保證這家制造商將繼續經營，或有足夠的能力或供應來滿足我們的需求。我們使用一家制造商使我們面臨幾個風險，包括價格上漲或生產延遲，超出我們的控制。該首席營銷官在中國有大量業務，這給我們帶來了額外的風險，包括與美國出口管制法律相關的風險。此外，依賴第三方製造商通常會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

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這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，就像我們目前的CMO的情況一樣，可能會出現嚴重的供應中斷。雖然我們相信有其他製造商可以提供開發我們的候選產品所需的製造工藝，但如果我們不得不更換製造商，候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。此外，替代製造商可能需要修改開發我們的候選產品所需的製造流程，並需要通過額外的監管申報獲得資格，這可能會導致進一步的延誤和鉅額成本。如果依賴新的製造商進行臨牀或商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究或試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將我們的產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

如果我們或我們僱傭的任何CMO和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們僱傭的任何CMO和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全的法律、法規和要求。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，我們可能會產生鉅額費用。這些現行或未來的法律、法規和許可要求可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或業務中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們僱用的任何第三方CMO和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們希望依賴第三方來進行、監督和監督啟用IND的研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務、聲譽和運營結果。

我們希望依靠CRO以及研究和臨牀試驗站點來確保我們的IND使能研究和臨牀試驗能夠正確和及時地進行，我們預計未來將依靠CRO進行更多的研究計劃。雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們將只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保每一項研究都按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。

我們和我們的CRO將被要求遵守FDA的良好臨牀實踐(GCP)，以進行、記錄和報告啟用IND的研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA通過定期檢查研究贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的研究中產生的臨牀前和臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准任何營銷申請之前進行額外的研究。在檢查後，FDA可能會確定我們的研究不符合GCP。

我們的CRO不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否為我們的臨牀和非臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的協議或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的研究可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們可能開發的任何候選產品的批准，也可能無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們可能會與第三方達成合作、許可或類似的安排，對我們當前或未來的某些候選產品進行研究、開發和商業化。如果任何這樣的安排不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們當前或未來的某些候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴或許可方。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的研究計劃或任何候選產品的合作、許可或類似安排給我們帶來了許多風險，包括以下風險：

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如果我們達成合作、許可或類似交易，而此類安排並未導致候選產品的成功開發和商業化，或者如果我們的其中一位合作者或許可人終止了與我們的協議，我們可能不會根據該協議獲得任何未來的研究資金或里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或許可人，或者我們更難吸引新的合作者或許可人，我們的開發計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本Form 10-K年度報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險均適用於我們的合作者或許可人的活動。

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這些關係，或類似的關係，可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終合作或許可協議的能力將取決於我們對該第三方合作者或許可方的資源和專業知識的評估，以及建議的合作或許可的條款和條件。此外，如果我們授權使用我們或我們的合作者可能開發的任何候選產品，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發和研究計劃以及我們可能開發的任何候選產品的潛在商業化都將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們可能開發的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作開發這些候選產品，並將其商業化。例如，我們計劃繼續探索與合作伙伴共同推進XTX101的戰略機會，使其超越目前的第一階段臨牀試驗。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的跡象，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們自己在適用產品候選開發上的支出。

我們的某些研發和製造活動是通過第三方CRO、合作者或製造商在中國進行的。如果這些CRO、合作者或製造商的運營出現重大中斷，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們依賴位於中國的某些第三方來製造和供應我們的候選產品所使用的某些原材料，我們預計將繼續使用這些第三方製造商來實現此目的。自然災害、流行病或大流行，包括最近的新冠肺炎大流行、貿易戰、政治動盪、經濟狀況、法律的變化，包括2021年4月15日生效的人民Republic of China生物安全法的通過和中國未來可能通過的後續立法，或者中國的其他事件，都可能擾亂我們現在或將來與我們有業務往來的CRO、合作者、製造商或其他第三方的業務或運營。中國的任何中斷都會嚴重影響此類第三方，包括CRO為我們的研發計劃提供的服務，或我們的製造商生產足夠數量的原材料以滿足我們的需求的能力，都可能削弱我們的日常業務運營能力，並阻礙、延遲、限制或阻止我們當前及未來產品或候選產品的研究、開發或商業化。此外，對於在中國進行的任何活動，我們都面臨着產品供應中斷和成本增加的可能性。

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如果美國或中國政府的政策發生變化，政治動盪或經濟狀況不穩定，包括對中國的制裁或美國出口法的變化，我們可能會受到中國當地貨幣商品和服務價值波動的影響。這些服務或活動的成本也可能會因為未來中國當地貨幣的升值而增加，或者如果中國對熟練勞動力的需求增加和/或熟練勞動力的可獲得性下降，那麼我們的勞動力成本就會增加。

與商業化相關的風險

我們從來沒有將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功將任何獲得監管批准的產品商業化，無論是我們自己還是與合作伙伴一起。

我們從未將候選產品商業化。我們目前沒有銷售隊伍，也沒有營銷或分銷能力。為了使我們的候選產品在商業上取得成功，如果有任何產品獲得批准，我們將不得不發展我們自己的銷售、營銷和供應能力，或者將這些活動外包給一個或多個第三方。可能影響我們將候選產品商業化的因素包括我們招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員以及接觸或説服足夠數量的醫生為我們的候選產品開處方的能力，以及我們可能因創建獨立的銷售和營銷組織而產生的任何不可預見的成本。發展銷售和營銷組織需要我們的管理層投入大量資金和大量時間和精力，可能會將他們的注意力從日常活動上轉移到不成比例的地方，這可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法在美國、歐盟或其他關鍵的全球市場建立一個有效的銷售和營銷組織。在我們需要依賴一個或多個第三方的程度上，我們可能對這些第三方的營銷和銷售活動幾乎沒有控制權，我們的產品銷售收入可能比我們自己將候選產品商業化的收入要低。我們還將面臨任何尋找第三方的競爭，以幫助我們為候選產品進行銷售和營銷努力。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能難以從這些產品中獲得收入。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

新產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨競爭，競爭來自主要製藥、專業製藥和生物技術公司等。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場開發用於治療癌症的免疫療法。還有其他公司致力於開發治療癌症的免疫療法，包括不同規模的製藥和生物技術公司的部門。這些競爭性療法中的一些基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們正在開發我們目前用於治療癌症的候選產品，但尚未完成臨牀階段腫瘤激活產品XTX202(IL-2)、XTX301(IL-12)或XTX101(抗CTLA-4)的臨牀開發，我們還沒有開始對我們的任何其他候選產品進行臨牀開發，也沒有獲得我們的任何候選產品的上市批准。市場上已經有多種癌症治療方法，目前批准的一些療法是品牌療法，受專利保護，其他療法是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的療法中有許多是公認的，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。這可能使我們很難實現我們的商業戰略，即將我們的候選產品與現有療法結合使用，或用我們的候選產品取代現有療法。隨着技術商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。

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目錄表

XTX202如果獲得批准，可能會面臨來自其他基於IL-2的癌症療法的競爭。例如，一種與IL-2非常相似的合成蛋白質--前白素(Aldesil)被批准用於治療轉移性腎細胞癌和黑色素瘤，並已上市。此外，我們知道其他一些公司已經修改或正在開發用於癌症治療的低劑量IL-2計劃，包括Alkermes plc、Anaveon AG、Ascendis Pharma A/S、Asher BioTreateutics，Inc.、Aulos Bioscience，Inc.、Bright Peak Treeutics、Cue Biopma，Inc.、Cugene Inc.、Cullinan Management Inc.、Egle Treateeutics SAS、GI Innovation、Iovance BioTreateutics，Inc.、Kymab Ltd.、Medicenna Treateutics Corp.、Medikine，Inc.、modate Treateutics，Inc.、Neolkin Treeutics，Inc.、Philogen S.A.、Proviva Treateeutics，Inc.、Roche AG、Sanofi、Iovance BioTreateutics，Inc.、Kymab Ltd.、Medicenna Treateutics Corp.、Medikine，Inc.、modate Treateutics，Inc.、Neolkin Treeutics，Inc.、Philogen P.A.Selecxine，Synthekine，Inc.，Trutino Biosciences Inc.，Werewolf Treateutics，Inc.，XOMA Corporation和Zydus Cadila。

關於XTX301，目前市場上還沒有被批准的用於治療癌症的IL-12療法；但是，我們知道還有其他幾家公司已經修改了IL-12或腫瘤內遞送IL-12計劃，用於治療正在開發中的癌症，包括Amunix製藥公司、阿斯利康/Moderna公司、庫利南管理公司、蜻蜓治療公司、免疫生物公司、PDS生物技術公司、Philogen S.p.A.、Sonnet生物治療公司、Werewolf治療公司、Xencor公司和Zymeworks公司。

XTX101如果獲得批准，可能面臨來自其他抗CTLA-4療法的競爭。例如，伊爾沃伊(Ipilimumab)，一種抗CTLA-4的藥物，被批准用於治療黑色素瘤、腎細胞癌和某些大腸癌，而Imjuo(Temlimumab)被批准為治療不能切除的肝細胞癌的綜合療法。此外，我們知道有幾家公司正在開發抗CTLA-4的計劃，包括天演藥業公司、Agenus公司、阿斯利康、百濟神州有限公司、百時美施貴寶公司、CytomX治療公司和宏基公司。

我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或授權比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品。我們還在建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及招聘和保留合格的科學和管理人員方面與這些組織競爭，這可能會對我們的專業知識水平和我們執行業務計劃的能力產生負面影響。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。老牌製藥公司可能會投入巨資加快新候選產品的發現和開發，或者授權可能會降低我們的候選產品競爭力或使其過時的新候選產品。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，包括通過與大型和成熟公司的合作安排。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。競爭產品的供應可能會限制我們對商業化候選產品的需求和價格(如果有的話)。無法與現有或隨後推出的產品競爭將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間範圍內實現預期的開發和商業化目標，我們的任何候選產品的商業化都可能被推遲，我們的業務可能會受到損害。

出於計劃的目的，我們有時會估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間。這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究和臨牀試驗、提交監管文件或商業化目標的期望。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀試驗、收到監管部門的批准或產品的商業發佈。其中許多里程碑的實現可能不是我們所能控制的。所有這些里程碑都是基於各種假設，這些假設可能會導致里程碑的實現時間與我們的估計相差很大，包括：

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如果我們不能在我們預期的時間框架內實現宣佈的里程碑，我們的任何候選產品的商業化可能會被推遲，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到不利影響。

如果獲得批准，我們作為生物製品或生物製品獲得許可和監管的候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，作為患者保護和平價醫療法案的一部分，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂，或統稱為ACA，為批准生物相似產品建立一個簡短的途徑，並可與FDA許可的參考生物製品互換。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，參考生物製品被授予自產品首次獲得許可之日起12年的非專利數據排他性，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要他們的BLA不依賴參考產品或贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，FDA採取的任何新政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大不利影響。

我們認為，我們開發的任何根據BLA在美國被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。由於競爭加劇和定價壓力加大，批准我們候選產品的生物相似可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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目錄表

如果競爭對手能夠獲得參照我們候選產品的生物仿製藥的監管批准，我們的候選產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的競爭壓力和後果。

我們候選產品的潛在市場規模很難估計，如果我們的任何假設不準確，我們候選產品的實際市場可能比我們估計的要小。

我們候選產品的潛在市場機會很難估計，如果我們的候選產品獲得批准，最終將取決於我們候選產品獲準銷售的適應症、與我們候選產品聯合管理的任何產品、競爭療法和治療方法的成功、醫學界的接受程度、患者准入、產品定價、報銷，以及我們為患者、處方者和付款人創造有意義的價值主張的能力。我們對候選產品的潛在市場機會的估計基於許多假設，其中可能包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，其合理性尚未得到獨立消息來源的評估。如果任何假設被證明是不準確的，我們候選產品的實際市場可能比我們對潛在市場機會的估計要小。

我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於我們在多大程度上獲得並維持有利的保險覆蓋範圍、足夠的報銷水平和與第三方付款人的具有成本效益的定價政策。

如果獲得批准，第三方付款人(包括聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃、管理型醫療保健組織和私人健康保險公司)的承保範圍和報銷範圍的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對產品的可接受覆蓋範圍和報銷水平，將影響我們將候選產品成功商業化的能力。我們不能確保我們的候選產品或我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，而且未來可能會減少或取消任何報銷。

第三方付款人越來越多地挑戰藥品和服務的價格，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物或生物製品提供保險和報銷，因為有同等的仿製藥、生物相似或更便宜的療法可用。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們對我們的候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性，現有第三方療法的定價可能會限制我們對我們的候選產品收取的費用。這些付款人可能拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，如果獲得批准，我們在候選產品上的投資將無法實現適當的回報。即使我們的候選產品獲得批准，並由第三方付款人為我們的候選產品提供保險，這些產品也可能不被認為具有成本效益，和/或由此產生的報銷付款率可能不足，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，藥品的淨價格可能會降低。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化, 並且可能無法從我們的候選產品中獲得滿意的財務回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。管理新藥上市審批、定價和報銷的法規因國家而異。在美國，第三方付款人在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。在美國，聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作第三方付款人如何制定藥品和生物製品的保險和報銷政策的典範。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才能報銷

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使用這種療法的醫療保健提供者。我們目前無法預測，如果獲得批准，第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，因此產品的承保和報銷因付款人而異，一個支付者的承保和報銷並不保證另一個支付者的承保和報銷。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。我們有能力向這些第三方付款人證明，我們批准的任何候選產品為患者、處方者和付款人創造了有意義的價值主張，這對於獲得市場準入和報銷將是重要的，但不能保證我們會成功做到這一點。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人和醫學界其他人取得商業成功所需的市場接受度。

如果我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，無論是作為單一代理還是與其他療法聯合使用，它可能仍無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，化療、放射治療和某些現有的免疫療法等癌症療法在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些療法。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。

任何產品如果獲準用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括：

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如果我們獲得了產品的上市批准，但該產品沒有達到足夠的市場接受度，我們可能無法從該產品中產生或獲得重大收入，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何候選產品或我們可能開發的其他專有技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們的候選產品和技術相似或相同的產品和技術，以及我們成功將我們開發的任何候選產品商業化的能力，我們的技術可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，這些專利涉及我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務至關重要的治療和開發方法。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請，這些專利對我們的業務非常重要；我們還許可，並可能在未來許可或購買其他人提交的其他專利和專利申請。如果我們不能確保或保持對我們的候選產品以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

我們不能保證我們的任何專利，或我們任何成熟為已發行專利的未決專利申請將包括足以保護我們當前和未來候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。具體地説，我們的專利和未決的專利申請，如果已經發布，可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以非侵權的方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的專利。例如，第三方可能開發一種競爭性療法，該療法提供與我們的一個或多個候選產品類似的益處，但使用不同的遮蓋部分，不在我們的專利保護範圍內。如果我們就候選產品持有或許可的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。美國專利商標局(USPTO)和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。如果我們或我們的許可人在專利過程中未能遵守所有這些規定，可能會導致我們擁有或許可的專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場並與我們競爭。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。此外，就我們未來許可知識產權的程度而言，我們不能保證這些許可將繼續有效。

生命科學公司的專利地位可能不確定，涉及複雜的事實和法律問題，近年來一直是許多訴訟的主題。在美國，還沒有出現一致的政策來管理工程治療性蛋白質領域允許的索賠範圍。美國以外司法管轄區的專利保護範圍也是不確定的。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區，專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利和我們可能許可的任何專利的範圍。根據2011年頒佈的《美國發明法》(American Invents Act，簡稱AIA)，美國在2013年初轉向了先申請制度(假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的人有權獲得專利)，而不是以前的制度，即第一個提出權利要求的發明

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有權獲得這項專利。科學和學術文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個對我們的專利或未決專利申請中所要求的發明申請專利保護的公司。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。我們不能確定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。

專利起訴過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。我們可能無法以商業上合理的成本或及時地提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利權。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們可能無法及時確定我們的研究和開發工作中重要的可申請專利的方面，以獲得適當的或任何專利保護。雖然我們與能夠訪問我們研發工作的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如，包括我們的員工、外部學術科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議，在提交專利申請之前披露我們的機密或專有信息，從而危及我們尋求專利保護的能力。

我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。未決的專利申請不能對第三方強制執行，除非和直到專利申請從這些申請中頒發，然後只有在所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍內。不能保證我們的專利申請或我們未來可能許可的任何專利申請將導致專利頒發。此外，專利申請中要求保護的發明的範圍在專利頒發之前可以顯著縮小，該範圍在專利頒發後可以重新解釋。即使我們目前擁有或將來可能許可的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供足夠的保護，以防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供競爭優勢。最終頒發的任何專利都可能受到第三方的挑戰、縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的任何候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利權的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能會通過開發與我們的候選產品相似的新產品、候選產品的生物仿製藥或以非侵權方式替代技術或產品來規避我們的專利權。

專利的頒發或授予在發明性、範圍、有效性或可執行性方面並非無可辯駁，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。在未來，我們可能會受到第三方現有技術的發行前提交、發行前或發行後的反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方之間的審查，或幹擾程序和其他類似程序的約束，這些程序在美國專利商標局、USPTO或其他外國專利局挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們的專利權範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化，並直接與我們競爭，而無需向我們付款。

此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，第三方可能在我們擁有和許可的一些專利和專利申請中擁有一定的所有權權益。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們擁有的和許可內的專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對

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第三方，此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

我們的一些專利申請已經或可能在未來獲得批准或允許。我們不能確定允許的專利申請將成為已頒發的專利。可能存在可能導致撤回對專利申請的許可的事件。例如，在專利申請被允許之後，但在發佈之前，可能與專利性相關的材料可能會被識別出來。在這種情況下，主辦方可以將申請從津貼中撤回，以便美國專利商標局根據新材料審查申請。鑑於新的材料，我們不能確定美國專利商標局是否會重新允許該申請。此外，任何已頒發專利的定期維持費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們依賴我們的外部法律顧問和其他專業人員或我們的許可合作伙伴根據美國專利商標局和非美國政府專利機構支付這些費用，並幫助我們遵守其他程序、文件和其他類似要求，我們還依賴我們的許可人採取必要的行動，就我們獲得許可的知識產權遵守這些要求。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式來治癒，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效。, 致使專利權在有關司法管轄區部分或全部喪失的。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涉及我們候選產品或技術的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

儘管我們採取了措施來獲得和維護與我們的候選產品相關的專利和其他知識產權，但我們的知識產權可能會受到挑戰或無效。如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品或技術之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品或技術(如果適用)的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、當事各方之間的審查、授予後審查和在外國法域的同等程序(例如反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品或技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張獲勝，或者如果我們以其他方式不能充分保護我們的權利，我們將至少失去部分，甚至可能是全部。, 對我們的候選產品或技術的專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國繼續適應從2012年開始生效的範圍廣泛的專利改革立法。此外，最近美國最高法院

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法院的裁決在某些情況下縮小了專利保護的範圍，在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據新的立法和聯邦法院以及美國專利商標局的裁決，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。例如，儘管目前正在接受美國最高法院的審查，但在此案中安進訴賽諾菲，聯邦巡迴法院認為，廣泛的功能抗體主張是無效的，因為缺乏使能。此外，在朱諾訴風箏案，聯邦巡迴法院持有廣泛的抗體和嵌合抗原受體主張，支持的例子很少，因為缺乏書面描述而無效。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這些裁決而被認定為無效，但我們無法預測法院、國會或USPTO未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的改變可能會對我們獲得並有效執行我們的專利權的能力產生不利影響，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們已經在美國獲得了被允許的專利，我們認為這些專利對我們的某些候選產品很重要，但是，我們在美國以外的知識產權可能不那麼強大，尤其是，我們可能無法在美國以外的地方對我們的候選產品進行仿製藥覆蓋。在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。我們的大多數專利組合都處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。許多國家還限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。

我們依賴與我們的候選產品相關的專利權的許可內協議，並可能在未來獲得或許可我們可能同樣依賴的額外的第三方知識產權。我們面臨着與這種依賴有關的風險，包括如果我們不遵守規定，我們可能會失去對我們的業務至關重要的這些權利的風險

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目錄表

我們在這些許可下的義務，或我們可能無法獲取或許可對我們的業務運營可能必要或重要的第三方知識產權。

我們依賴第三方許可協議，根據該協議，我們對納入我們的開發計劃和候選產品的技術擁有非獨家和獨家權利。例如，根據我們與Askgene的交叉許可協議，我們擁有與我們的IL-2計劃相關的獨家內部許可專利權。此外，根據我們與希望之城的許可協議，我們已經獨家許可了涵蓋我們的抗CTLA-4抗體的某些專利權。我們還與藥明生物(香港)有限公司或藥明生物簽訂了許可協議，根據該協議，我們獲得了藥明生物控制的特定單抗的全球獨家許可以及專利權和專有技術，包括與我們的抗CTLA-4單抗計劃相關的某些專利權。這些許可協議將勤奮、里程碑付款、特許權使用費支付和其他義務強加給我們。

此外，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用額外第三方知識產權的能力。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們的候選產品或技術的開發和商業化可能需要的額外第三方知識產權、技術、流程和材料的許可可能根本無法獲得，也可能無法以商業合理的條款提供。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造流程，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化我們未來的候選產品或技術，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景造成實質性損害。

此外，雖然我們目前不能確定如果我們在許可內第三方知識產權的情況下銷售未來產品(如果有的話)需要支付的版税義務的金額，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

根據我們與希望之城的協議，我們對某些勤奮里程碑的實現負有責任，如果我們不能及時實現這些里程碑，可能會導致希望之城終止協議或將我們在許可專利下的獨家許可轉換為非獨家許可。如果希望之城因我們未能達到這些努力里程碑而終止協議或將我們的許可證轉換為非獨家許可證，那麼我們將包含抗CTLA-4抗體的產品商業化的能力可能會受到損害，或者我們可能會在抗CTLA-4抗體產品的商業化過程中面臨更激烈的競爭。此外，我們與City of Hope的協議受一個或多個第三方(包括許可方)保留權利的約束，我們預計我們未來的許可協議也可能受此約束。

根據我們與Askgene達成的協議，Askgene保留了開發與抗原結合的IL-2和IL-15產品的共同排他權。因此，Askgene可以比我們更及時地開發和商業化一種或多種與抗原結合的IL-2或IL-15產品，如果我們開發這樣的產品，或者比我們可能開發的產品更有效或更商業成功的產品。此外，Askgene負責起訴和維護根據協議獲得許可的專利，我們可能向其授權專利權的任何未來第三方也可能同樣負責起訴和維護此類專利。我們對Askgene負責的活動的控制有限，對任何未來許可方負責的活動的控制也有限，Askgene或任何未來許可方對許可專利的起訴和維護可能不像我們自己進行此類活動那樣積極。

根據我們當前或任何未來的許可協議，可能會出現有關知識產權的爭議，包括：

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目錄表

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。就我們許可的知識產權保護而言，我們通常還面臨本Form 10-K年度報告中描述的所有風險，與我們擁有的知識產權保護風險相同。如果我們或我們的許可方不能充分獲得或保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們當前和任何潛在的未來許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止相關許可協議，從而喪失我們開發和商業化此類許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果我們當前或未來的任何入站許可協議終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將此類許可協議和基礎專利涵蓋的產品推向市場，這些產品或專利可能與我們的產品或候選產品相同或相似。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。如果任何當前或未來的許可人未能遵守許可條款，或未能針對侵權第三方強制執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務也將受到影響。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。

我們的任何許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此該許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們在保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權方面的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

總的來説，生物技術和製藥公司，尤其是我們，在一個擁擠的競爭空間中競爭，其特點是快速發展的技術和激進的知識產權開發。

我們依靠專利、保密協議、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就和候選產品，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法識別在

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目錄表

在它們獲得專利保護之前，它的開發和商業化活動的過程就已經太晚了。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或在未來可能出現形式上的缺陷，例如，在適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們不能確定我們已頒發的任何專利中的權利要求是否會被美國或其他國家的法院視為有效。第三方可以對其有效性、可執行性或範圍提出質疑。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。各種授權後審查程序，如雙方之間的審查、授權後審查和派生程序，都可以使用，並可由USPTO中的任何感興趣的第三方提起訴訟，以質疑向我們或我們的許可人發出的專利權利要求的專利性。不能保證任何此類贈款後審查程序的結果。如果我們持有的專利和專利申請對我們的候選產品或技術提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這阻礙了我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。另一方面，存在這樣一種可能性，即其他公司將在不侵犯我們的專利或其他知識產權的獨立基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，2013年3月實施的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Inventents Act)，將美國從“最先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及建立美國專利商標局管理的授權後審查制度，這已經影響了專利訴訟。美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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目錄表

我們的專利地位取決於製造、配方或使用方法專利，這可能不會阻止競爭對手或其他第三方圍繞同一候選產品進行設計或將其用於其他用途。

生物和醫藥產品的物質組成專利通常被認為是對這些類型產品的最強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何製造方法或使用方法無關。然而，我們不能確定我們未決的專利申請中的權利要求，包括那些涉及我們候選產品的物質組成的權利要求，將被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們任何已經發布或可能發佈的專利中的權利要求將被視為可申請專利。

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目錄表

被美國或其他國家的法院視為有效並可強制執行。此外，在某些情況下，我們可能無法獲得與我們的候選產品相關的物質組成的已發佈聲明，而可能需要依賴第二級知識產權，包括專利或權利要求涵蓋配方、使用方法和/或製造方法的專利申請。使用方法專利保護特定的產品使用方法，例如治療特定醫學適應症的方法。這類專利只能通過間接侵權，即誘使侵權或幫助侵權來對抗競爭對手，而間接侵權比直接侵權更難證明。競爭對手或許能夠通過貼標籤來規避這種類型的專利。此外，這種類型的專利並不阻止競爭對手為超出專利方法範圍的指示而製造和銷售與我們的產品相同的產品。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會為我們的使用方法專利涵蓋的那些用途開出這些產品的“標籤外”。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權很難通過執行專利權或其他方式來防止。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議、許可和其他協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。例如，我們候選產品的重要元素，包括樣品製備、製造方法、細胞培養條件和相關工藝方面，都是基於未公開披露的未獲專利的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。我們還制定了政策並進行了培訓，為我們在保護商業祕密方面的期望提供指導，並就最佳做法提供建議。然而，, 我們不能保證我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問不會違反這些協議和政策，也不能保證我們的商業祕密和其他專有和機密信息不會向公眾或競爭對手披露。我們不能確定競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。

此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的商業祕密和其他機密的專有技術、信息或技術方面遇到重大問題，無論是在美國還是在國外。如果我們無法阻止未經授權將我們的商業祕密和其他機密信息泄露給第三方，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。

第三方對知識產權侵權或違規行為的索賠可能會阻礙或推遲我們的發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯專利和侵犯第三方的其他專有權利。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局或反對意見和其他類似案件中的幹擾、複審和授權後審查程序。

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目錄表

在外國司法管轄區的法律程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方的未來訴訟或其他對抗性訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚最終會頒發哪些專利，因為許多專利申請涵蓋了各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般來説，在美國進行臨牀前和臨牀試驗以及其他開發活動不被視為侵權行為。如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，那麼第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行其專利。雖然我們不相信任何可能會對我們候選產品的商業化產生實質性不利影響的聲明是有效和可執行的，但我們可能不正確地相信這一點，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服的”證據才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析是完整的，包括識別相關專利或專利申請、待審或已發佈的專利權利要求的範圍或相關專利的到期時間，也不能確保我們已識別出與我們候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必需的、在美國和國外的每一項第三方專利和待定申請。可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關的第三方專利，或錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或過期，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。

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目錄表

如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的候選產品、在製造過程中使用或形成的結構或分子的製造過程，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會以商業合理的條款獲得任何此類許可證，或者根本不能。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

目前，我們在與我們的候選產品相關的專利和專利申請項下擁有或根據我們的入站許可協議擁有或有權擁有某些知識產權。我們開發其他候選產品可能需要使用第三方持有的專有權，而我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。

我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，而這種配方技術的權利可能由其他人持有。同樣，高效生產或交付我們的候選產品也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能由第三方擁有。此外，將與我們的候選產品一起使用的特定組件，如接頭和抗體片段，可能會被其他公司的知識產權所涵蓋。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、配方、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

此外，我們可能會與學術機構合作或贊助學術機構的研究，以根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構可能會為我們提供一個選項，讓我們可以就合作或贊助所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可以將知識產權提供給其他人，

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目錄表

可能會阻礙我們繼續我們計劃的能力。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提起訴訟，提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

第三方可以發起授權後訴訟，美國專利商標局的專利審判和上訴委員會可以提起此類訴訟，以確定關於我們的專利或專利申請或我們許可人的發明的有效性或優先權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，或者根本不提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或贈款後訴訟程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止侵犯我們的專利或挪用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就這種所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。如果我們面臨一場挑戰我們在專利或其他知識產權上或對其權利的糾紛，這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。如果我們失敗了，我們可能會失去我們認為屬於自己的寶貴的知識產權權利。

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目錄表

如果我們或我們的員工錯誤地使用或披露了競爭對手的機密信息，或違反了與競爭對手的競業禁止或競標協議，我們可能會受到損害賠償。

我們的許多員工、顧問和顧問之前曾受僱於其他製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，在某些情況下，直到最近。其中一些僱員、顧問、顧問和管理層成員簽署了與以前的僱用有關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們採取措施確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或我們的員工、顧問、顧問和管理層成員無意或以其他方式使用或泄露了這些前僱主或競爭對手的商業祕密或其他機密信息。此外，我們未來可能會受到導致員工違反競業禁止或競業禁止協議條款的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

未來，我們可能會授權通過政府資助的項目發現的知識產權，因此可能會受到聯邦法規的約束，並優先選擇總部位於美國的公司。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們已經許可或未來可能許可的任何知識產權，以及通過使用美國政府資金產生的任何知識產權，都受某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。美國政府在政府資助的計劃下開發的某些發明的這些權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可，通常被稱為“進行權”。據我們所知，我們目前的候選產品都不受遊行權利的限制。然而，我們未來許可的知識產權可能會受到這樣的限制。如果我們或適用的許可方未能向政府披露該發明，並且未能在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權取得此類知識產權的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。我們不能確定我們當前或未來的許可方將始終遵守《貝赫-多爾法案》的披露或報告要求，或者能夠糾正在遵守這些要求方面的任何失誤。

此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或使用該主題發明生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人發放許可證，或在這種情況下，國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

如果我們當前或未來的任何候選產品沒有獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們當前或未來候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利延期最多五年，作為對FDA期間失去的專利期的補償

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監管審查流程。專利期延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘專利期，每一次上市批准只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。我們的商標依賴於註冊和普通法保護。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局對我們商標註冊的反對行動。雖然我們將有機會對這些反對意見作出迴應，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權，無論是擁有的還是許可的，未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能不能充分保護我們的業務，提供進入我們的競爭對手或潛在競爭對手的障礙，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。可能限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢的因素包括：

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如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務和運營結果。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品商業化的批准。因此，我們無法預測何時、是否以及在哪些地區，我們將獲得將候選產品商業化的營銷批准。

藥品和生物製品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷都受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。在我們獲得FDA的NDA或BLA批准或美國以外相關監管機構的營銷批准之前，我們不允許在美國或其他國家/地區銷售我們的候選產品。我們的候選產品處於不同的開發階段，並受到開發過程中固有的失敗風險的影響。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區為我們的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。作為一家公司，我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面沒有經驗，預計在這一過程中將依賴第三方CRO來幫助我們。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。FDA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效、只有適度有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。

此外，開發期間市場審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，對臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

因此，任何延遲獲得或未能獲得所需批准都可能對我們或任何未來合作伙伴從特定候選產品創造收入的能力產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

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由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及可能影響FDA履行常規職能的能力的法律、法規和政策變化以及其他事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。截至2022年初，FDA已恢復對國內外設施的檢查，以確保及時審查醫療產品申請。然而，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或臨牀地點檢查的情況。此外，2023年1月30日，拜登政府宣佈，將於2023年5月11日終止與新冠肺炎相關的公共衞生緊急聲明。2023年1月31日，美國食品藥品監督管理局表示，將很快發佈聯邦登記公告，描述突發公共衞生事件的終止將如何影響該機構的新冠肺炎相關指導。目前，尚不清楚這些發展將如何影響我們開發和商業化我們的候選產品的努力。美國以外的監管機構已經或可能採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能在監管活動中遇到延誤。

如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准，我們的任何候選產品如果可能被批准在外國司法管轄區上市，都將面臨與外國業務相關的風險。

為了在歐盟和其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能會申請營銷批准，但不會獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。

在美國以外的許多國家，候選產品也必須獲得報銷批准，才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。獲得非美國監管部門的批准並遵守非美國監管要求可能會導致

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重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區的推出。此外，如果我們未能獲得在美國境外銷售我們的候選產品所需的非美國批准，或者如果我們未能遵守適用的非美國監管要求，我們的目標市場將會減少，我們實現我們候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。經過漫長的談判，聯合王國於2020年1月31日脱離歐盟，並設立了到2020年12月31日的過渡期，以允許聯合王國和歐盟就聯合王國的退出進行談判。因此，自2021年1月1日起，英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。英國和歐盟於2020年12月簽署了合作協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，2021年5月1日生效。該協議涉及貿易、經濟安排、執法、司法合作和包括爭端解決程序在內的治理框架等問題。隨着雙方繼續努力制定執行規則，各方之間關係的確切條款與撤出前的條款有何不同，在政治和經濟上仍存在重大不確定性。

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國在《貿易與合作協定》或《貿易與合作協定》中就新的夥伴關係達成協議，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。《貿易總協定》主要關注自由貿易，確保對包括醫藥產品等保健品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，TC協議尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭則繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將在英國退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍營銷授權的集中程序的覆蓋。在2023年12月31日之前，MHRA可以依賴歐盟委員會通過集中程序批准新的營銷授權的決定。

由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

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我們可能無法為我們的候選產品獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准競爭產品。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。一般來説，具有孤兒藥物名稱的產品只有在其具有孤兒藥物名稱的適應症獲得第一次上市批准時才有權獲得孤兒藥物獨家經營權，在這種情況下，FDA或EMA將被禁止在適用的專營期內批准針對該適應症的同一產品的另一種營銷申請。適用的專營期在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。

我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物名稱，但可能無法獲得此類名稱。即使我們確實確保了一種產品的此類指定和孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可能會被批准用於相同的條件。此外，如果FDA得出結論認為後者在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA隨後可以批准相同的藥物治療相同的疾病。最後，如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，該機構不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品都受到持續的監管，並可能受到限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，當我們的任何候選產品獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。此外，批准可能受限於對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件，或包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測該藥物的安全性或有效性，包括實施風險評估和緩解戰略的要求。因此，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，我們將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不遵守這些要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，為我們的任何候選產品，我們獲得了市場批准。與處方產品有關的促銷信息受多種因素的影響

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法律和法規的限制，並且必須與產品批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品批准後的營銷和促銷，以確保產品僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售和分銷。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

如果不遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

不遵守歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品有關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。此外，授權藥品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或普通公眾的廣告，在歐盟受到嚴格監管，特別是在修訂後的2001/83EC指令下，並受歐盟成員國法律的約束。在整個歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。

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我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括在美國的突破性治療、快速通道和優先審查指定以及在歐盟的優質指定，但我們可能不會收到此類指定，即使我們收到了，此類指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。

FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。

這些指定是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並能夠加快對具有解決未滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃專注於針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這樣的方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。Prime僅限於正在開發且未在歐盟獲得授權的藥品，申請人打算通過集中程序申請初始上市授權申請。要被接受為Prime，候選產品必須符合其主要公共健康利益和治療創新方面的資格標準，該標準基於能夠證實聲明的信息。Prime指定的好處包括任命一名CHMP報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着減少審查時間，以便在申請過程中更早發佈關於批准程度的意見。PRIME使申請者能夠同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。進一步, 獲得優質稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

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當前和未來的立法可能會增加我們獲得任何獲得上市批准的候選產品的報銷的難度和成本。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們可能收到的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經《醫療和教育負擔能力協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據CARE法案，向提供者支付的聯邦醫療保險付款每財年總計減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。然而，根據隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支削減被減少並暫停到2022年6月底，此後恢復2%的全部削減。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到8月15日, 2021年。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚廢除或取代ACA或拜登政府的醫療改革措施的其他挑戰將如何影響ACA或我們的業務。

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目錄表

當前和未來的立法努力可能會限制我們產品的價格，如果它們獲得營銷許可的話，這可能會對我們創造收入的能力產生實質性影響。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施推遲到2026年1月1日，原因是基礎設施投資和就業法案。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着通脹削減法案的通過，國會將其推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生與公眾服務部(HHS)在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》，或稱愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人，允許他們選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和社會服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。本規定適用於批准滿9年的藥品和已批准滿9年的生物製品。

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許可13年，但不適用於已被批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度保險限額和低於災難性時期的服務的個人必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

因此，雖然目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但我們無法肯定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

最後，在美國以外的一些國家，包括歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們可能會受到某些醫療保健法律和法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、罰款、交還、被排除在政府醫療保健計劃之外、削減或限制我們的業務，以及未來利潤和收益的減少(如果有的話)。

醫療保健提供者、第三方付款人和其他人將在我們獲得營銷批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者和第三方付款人之間的安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們進行研究以及營銷、銷售和

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分銷任何我們已獲得市場批准的產品。可能適用的美國聯邦和州醫療保健法律法規包括：

在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管的專業組織和/或

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歐盟個別成員國的監管機構。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害和聲譽損害，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，這些法律法規對個人信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。世界各地的司法管轄區隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。如未能遵守任何此等法律及法規，可能會對本公司採取執法行動，包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失，而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露單獨可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，以及賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民以下權利

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選擇不出售他們的個人信息。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州在內的其他州已經通過了州隱私法。弗吉尼亞州的隱私法也於2023年1月1日生效，其他三個州的法律也將在今年晚些時候生效。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區或歐洲經濟區的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並對在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面施加義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟尚未發現有足夠數據保護立法的國家(如美國)進行了限制。人們持續關注公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護機制(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的決定還質疑了從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據轉移方式--標準合同條款--的長期可行性。雖然我們沒有根據隱私盾自我認證，但CJEU的這一決定可能會導致對從歐洲經濟區向美國轉移數據的更嚴格審查，並增加我們遵守數據隱私法的成本。以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會(EC)於2022年12月啟動了為歐盟-美國數據隱私框架通過充分性決定的進程。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。

隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。關於數據傳輸，英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR。這些充分性決策的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和商業產品的銷售和分銷。

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雖然我們繼續處理最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險，如果我們被發現違反法律，可能會受到重大處罰。同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會受到此類法律的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變我們的做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

關於我們的業務，我們受到美國和某些外國出口管制、進口、制裁、反腐敗和反洗錢法律和法規的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們遵守出口管制和進口法律及法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、或FCPA、美國聯邦法典第18篇第202節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴和合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當的付款或福利給公共或私營部門的接受者。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能要為這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。

不遵守上述法律和法規可能使我們面臨舉報人投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票、調查或其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會讓我們任命一個獨立的合規監督員，這可能會導致額外的成本和行政負擔。

美國和國際貿易政策的變化，特別是與中國有關的政策變化，可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。

美國政府最近發表的聲明和採取的某些行動可能會導致美國和國際貿易政策的潛在變化，包括對中國製造的某些產品徵收幾輪關税和出口管制限制。2018年3月，特朗普政府宣佈對進入美國的鋼鐵和鋁徵收關税，2018年6月，宣佈針對從中國進口的商品進一步徵收關税。最近，中國和美國都各自徵收了關税，表明可能會出現更多的貿易壁壘，包括美國商務部將大量中國實體添加到其“未經核實的名單”中，這要求美國出口商在向此類實體出口商品之前要經過更多的程序。目前尚不清楚是否以及在多大程度上

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新的關税、出口管制或其他新的法律或法規將被採用，或者任何此類行動將對我們或我們的行業產生的影響，目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施或採取類似的政策舉措。雖然我們尚未開始候選藥物的商業化，但政府在國際貿易方面的任何不利政策，例如出口管制、資本管制或關税，都可能影響對我們藥物產品的需求、候選產品的競爭地位，以及我們臨牀前研究和臨牀試驗中使用的候選原料和製成品的進出口，尤其是關於我們從中國進口的候選製成品，包括根據我們與藥明生物(香港)有限公司的製造安排和許可協議。如果實施任何新的關税、出口管制、立法和/或法規，或者如果重新談判現有的貿易協定，或者特別是如果美國政府因最近的美中國貿易緊張局勢而採取報復性貿易行動，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們的員工、獨立承包商、CRO、顧問、商業合作伙伴、供應商和主要調查人員可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、CRO、顧問、商業合作伙伴、供應商以及我們的主要研究人員(如果我們開始臨牀試驗)的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。

此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。即使有了適當的政策和程序，也不可能總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律或法規而引起的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地進行辯護

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無論是我們自己，還是維護我們的權利，這些行動都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴我們的高管以及我們科學和臨牀團隊的其他成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。雖然我們有聘用邀請函，列出了與我們每一位高管的聘用條款，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。因此，這些聘書並不能保證我們在任何時間內都能留住我們的高管。此外，保險範圍越來越昂貴，包括董事和高級管理人員責任保險或D&O保險。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持D&O保險，以滿足可能出現的任何責任。無法獲得和維護D&O保險可能會使我們難以留住和吸引有才華和技能的董事和高級管理人員為我們的公司服務，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們不為我們的任何員工提供“關鍵人物”保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，以及如果我們成功地為我們的候選產品獲得市場批准，銷售和營銷人員是並將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙、推遲或阻止我們實現研發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和其他關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需技能和經驗的個人數量有限，特別是我們的候選產品。我們的總部設在馬薩諸塞州，該州擁有許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭人員，我們可能會受到指控，稱他們被不正當地索要，或他們泄露了專有或其他機密信息，或他們的前僱主擁有他們的研究成果。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定研發戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，美國正在經歷勞動力短缺, 這反過來又創造了一個有競爭力的工資環境，這可能會進一步加劇上述風險，並可能影響我們留住高管或其他關鍵員工的能力。如果我們無法繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們希望擴大我們的組織，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年2月15日，我們有89名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、法規事務、金融以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將時間投入到管理這些增長活動上。為了管理這些增長活動，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們無法有效地管理我們的業務擴張，可能會導致我們的基礎設施薄弱，並可能導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失和剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要顯著的

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資本支出，並可能從其他項目，如開發更多的候選產品，轉移財政資源。如果我們的管理層不能有效地管理我們的預期增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們潛在的創收能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。

我們依賴我們的信息技術系統和相關的第三方服務提供商，這些系統的任何故障都可能損害我們的業務。安全漏洞、數據丟失、無法訪問系統和其他中斷可能會危及與我們的業務相關的敏感信息，或者阻止我們訪問關鍵信息並使我們承擔責任，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們收集和維護開展業務所需的數字和其他形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量的機密信息，包括知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的隱私、安全、機密性、可用性和完整性。我們的內部信息技術系統和基礎設施，以及我們所依賴的承包商、顧問、供應商、服務提供商和其他第三方的系統和基礎設施，容易受到計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、拒絕或降級服務攻擊、勒索軟件、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊、電子郵件附件、組織內部人員或有權訪問組織內部系統的人員的故意或意外行為或入侵造成的損害或未經授權的訪問或使用。

隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或中斷或數據丟失的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、供應鏈攻擊、外國政府和網絡恐怖分子。此外，獲取機密信息的移動設備的普遍使用增加了設備丟失或被盜、安全事件和數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息或其他知識產權的損失。我們還可能面臨更大的安全漏洞或中斷風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡罪犯利用漏洞創造更多機會。我們緩解網絡安全問題、錯誤、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序和安全漏洞的成本可能很高，雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、延遲、服務停止、負面宣傳和對我們的業務和競爭地位的其他損害。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷。

任何影響我們、我們的合作伙伴、我們的服務提供商或我們的行業的安全妥協，無論是真實的還是感知的，都可能損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們安全措施有效性的信心，並導致監管審查。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或導致未經授權獲取或訪問個人身份信息或個人身份的健康信息(違反了某些適用的隱私法，如HIPAA、CCPA、HITECH和GDPR)，可能會導致我們的發現和開發計劃以及我們的業務運營發生實質性中斷，無論是由於我們的商業機密丟失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們有戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們還將面臨損失、政府調查或執法、訴訟和潛在責任的風險，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

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如果我們的候選產品獲得批准，與在國際上營銷我們的產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們還計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，如果我們獲得必要的批准，我們預計我們將面臨與在國際司法管轄區經營有關的額外風險，包括進行營銷和銷售活動，包括：

任何這些因素，加上與國際業務相關的其他風險，都可能對我們未來的國際擴張和業務產生重大不利影響，從而影響我們的業務結果。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的對外許可或內部許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得額外的資本，這些資本可能不會以優惠的條件提供，或者根本不會。這些交易可能不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，任何業務的整合

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我們未來可能收購的業務可能會擾亂我們現有的業務，可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠不會意識到收購的任何或所有潛在好處。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

新冠肺炎大流行的影響可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，推遲啟動我們計劃的和未來的任何臨牀試驗，擾亂監管活動，或對我們的業務和運營產生其他不利影響。此外，這場大流行對金融市場造成了重大破壞，並可能對世界各地的經濟造成不利影響，每一次都可能對我們的業務、籌資和運營造成不利影響。

新冠肺炎疫情繼續對企業和商業產生直接和間接的重大影響，包括勞動力短缺和供應鏈中斷。雖然FDA在2020年12月批准了疫苗的緊急使用授權，但新變種的出現限制了它們的整體療效。因此，疫情的未來進展及其對我們的業務和業務的影響仍然不確定。我們和我們的CMO和CRO未來可能會面臨影響我們啟動和完成臨牀前研究或臨牀試驗的能力的中斷，包括招聘和保留關鍵員工，以及在完成製造活動或採購對我們的研發活動至關重要的項目方面的中斷或延誤，例如，我們可能開發的任何候選產品的製造所使用的原材料、我們臨牀前研究中使用的實驗室用品，或者用於臨牀前試驗的動物，這些動物由於應對疫情的持續努力而出現短缺。例如，在2020年，我們的一款候選產品的製造過程中使用的原材料出現了暫時短缺。

由於新冠肺炎疫情的影響或其他原因，我們未來可能會經歷更多的延誤，這可能會推遲我們的產品開發時間表。我們和我們的CMO和CRO還可能面臨與我們未來的IND使能研究和臨牀試驗相關的中斷，原因包括臨牀前研究的延誤、生產中斷、獲得必要的IRB、IBC或其他必要的現場批准的能力，以及臨牀試驗現場的其他延誤。全球對新冠肺炎疫情的反應可能會重新分配監管和知識產權方面的資源，從而可能對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和審批的障礙。新冠肺炎疫情過去曾對金融市場造成重大幹擾，未來也可能造成此類幹擾，這可能會影響我們通過資本市場籌集更多資金的能力，也可能影響我們股票價格和股票交易的波動性。此外，新冠肺炎疫情引發的經濟衰退、蕭條、通貨膨脹或其他持續的不利市場事件，可能直接或間接對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。我們無法確定新冠肺炎疫情對我們業務的整體影響，它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的行動或我們所依賴的第三方的行動可能會受到發生災難性事件的影響，例如恐怖襲擊、戰爭或其他武裝衝突、地緣政治緊張局勢或貿易戰、流行病或自然災害。

我們依賴我們的員工、顧問、CMO、CRO以及監管機構和其他各方來持續運營我們的業務。雖然我們維持災難恢復計劃，但它們可能無法充分保護我們。儘管我們或我們所依賴的任何第三方對災難性事件採取了任何預防措施，包括恐怖襲擊、戰爭或其他武裝衝突、地緣政治緊張局勢或貿易戰、流行病或自然災害，但這些事件可能會對我們的研發、製造、臨牀前研究、臨牀試驗造成重大幹擾，如果獲得批准，最終還會導致我們產品的商業化。由於氣候變化、戰爭或其他武裝衝突(如俄羅斯入侵烏克蘭)的影響、敵對行動的升級、地緣政治緊張局勢或貿易戰、恐怖主義行為或天災，特別是涉及我們或我們所依賴的第三方在其設有辦事處、製造或臨牀試驗地點的地理位置，這些事件對基礎設施造成的長期中斷，如自然災害，正日益頻繁地增加，可能會對我們的業務產生不利影響。儘管我們有業務中斷保險，合同中通常有保護我們的條款

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在某些情況下，我們的承保範圍可能不包括或不足以賠償我們可能發生的所有損失。任何影響我們、我們的CMO、我們的CRO、監管機構或與我們接觸的其他各方的災難性事件都可能對我們的運營和財務業績產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權和我們的上市公司地位相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能不會繼續發展或持續下去。

我們的普通股於2021年10月22日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法繼續發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有繼續發展或持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售他們的股票，或者根本就很難。

我們普通股的價格可能會受到與我們的業務相關或無關的波動的影響，我們普通股的購買者可能會遭受價值下降。

我們普通股的市場價格可能會因眾多因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。一般的股票市場，特別是生物技術和製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，過去，在製藥和生物技術公司股票的市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。這一風險與我們尤其相關，因為生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。

如果證券或行業分析師沒有發佈關於我們公司的研究或報告，或者如果他們發佈了關於我們業務的不利或不準確的研究報告，或者如果他們發佈了對我們股票的負面評價，我們股票的價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。目前，數量有限的證券和行業分析師發表了關於我們公司的研究報告。不能保證現有的分析師將繼續跟蹤我們，也不能保證新的分析師將開始跟蹤我們。也不能保證任何覆蓋分析師會提供有利的報道。儘管我們已經獲得了分析師的報道，但如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況、股票價格和經營業績產生不利影響。

美國國內外的總體經濟狀況，包括但不限於通脹加劇、資本市場波動、利率和貨幣波動、任何潛在的經濟放緩或衰退、新冠肺炎大流行(包括新冠肺炎的變體)以及地緣政治事件，包括貿易戰或國內或政治動盪(如烏克蘭和俄羅斯之間持續的戰爭)，已導致全球金融市場嚴重混亂。如果這種幹擾持續或加深，我們可能會遇到無法籌集額外資本的情況。此外，市場波動、高通脹和利率波動可能會增加我們的融資成本，或者限制我們獲得潛在的未來資金來源。例如，最優惠利率最近超過了我們與PacWest簽訂的貸款和擔保協議規定的4.75%的利率下限，這增加了我們償還未償債務所需的現金金額。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集更多資金，我們的業務、財務狀況、股票價格和運營結果可能會受到不利影響，我們可能會被迫推遲、減少或完全終止一個或多個當前或未來的研發項目。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。更有甚者, 我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和任何普遍的經濟低迷。

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我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的普通股，並對有待股東批准的事項實施重大控制。

截至2023年2月15日，我們的高管、董事、5%或以上的普通股持有人及其各自的關聯公司實益擁有的股票總數佔我們已發行普通股的大部分。由於他們擁有股份，如果他們一起行動，這些股東將有能力影響我們的管理和政策，並將能夠顯著影響需要股東批准的事項的結果，如董事選舉、我們組織文件的修改或任何合併、資產出售或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，因為我們的股東可能認為這符合他們的最佳利益。

這些個人或實體中的一些人或實體的利益可能與我們的非關聯股東不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的戰略。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用它們。

我們的管理層在運用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，並可以在不改善我們的運營結果或提高我們的普通股價值的情況下使用這些資金。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資這些資金。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。未來是否派發股息，將由我們的董事會自行決定。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，或EGC，根據2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義。我們可能會一直是EGC，直到2026年12月31日，儘管如果在此之前的任何6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7.0億美元，或者如果我們在任何財年的年毛收入達到或超過12.35億美元，我們將從適用年度的12月31日起停止成為EGC。如果我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們也將不再是EGC。這麼久了

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由於我們仍然是EGC，我們被允許並打算依賴於適用於其他非EGC的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，我們可能仍然有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括減少有關高管薪酬的披露義務。此外，如果我們是一家年收入低於1億美元的較小的報告公司，我們將不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節或第404節的審計師認證要求。

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

此外，《就業法案》允許EGC利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”延長的過渡期，這意味着當一項準則發佈或修訂時，如果它對上市公司或私人公司有不同的應用日期，我們可以在私人公司採用新的或修訂的準則時採用新的或修訂的準則，並可能一直這樣做，直到我們(1)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(2)不再符合EGC或較小的報告公司的資格。只要允許私營公司提早採用任何新的或修訂的會計準則，我們都可以選擇提早採用。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層已經並將繼續被要求投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理做法。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克上市要求和其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，特別是在我們僱用額外的財務和會計員工以滿足上市公司內部控制和財務報告要求的情況下，並將使一些活動更加耗時和成本更高。

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我們正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

根據第404條，我們必須由我們的管理層提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家EGC或年收入低於1億美元的較小報告公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了遵守第404條，我們正在進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續提供內部資源，包括僱用更多的財務和會計人員，可能聘請外部諮詢人，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按照文件規定的方式運作，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能使我們受到監管機構的審查和制裁，削弱我們增加收入的能力，並導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會損害我們的業務，對我們普通股的交易價格產生負面影響，並對我們的運營業績和財務狀況產生不利影響。

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是一家EGC或年收入低於1億美元的較小報告公司，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們可能會在長達五年的時間裏成為一家新興的成長型公司。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制中未被發現的重大缺陷可能會導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響，並對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

作為一家上市公司，我們必須遵守修訂後的1934年《證券交易法》或《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求我們披露的信息是累積並傳達給

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在美國證券交易委員會規則和表格規定的期限內進行記錄、處理、總結和報告。我們相信，對財務報告的任何披露控制和程序或內部控制，無論構思和操作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。2017年12月22日頒佈的税法，經2020年3月27日頒佈的CARE法案修訂，包含了對公司税的重大變化，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將淨利息支出的減税限制為調整後應税收入的30%(某些小企業除外)，限制對12月31日之後的納税年度產生的NOL的減税，2017年至當前年度應納税所得額的80%(儘管此類NOL可能無限期結轉)，取消2020年12月31日之後的納税年度產生的NOL的結轉，對海外收益徵收一次性減税，無論這些收益是否匯回國內，取消美國對外國收益的徵税(受某些重要例外情況的限制)，允許某些新投資立即扣除，而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免。除了CARE法案，作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年還頒佈了包含税收條款的額外立法。根據《税法》、《CARE法》提供的監管指導，以及此類補充立法正在並將繼續進行。這樣的指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。國會可能會頒佈與新冠肺炎疫情相關的額外立法，由於美國總統行政當局和美國參議院控制權的變化，也可能會頒佈額外的税收立法，這可能會對我們的公司產生影響。此外, 目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法、CARE法案和額外的税收立法。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事和管理層成員。

我們重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

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此外，即使我們收到一些股東可能認為有益的要約，這些條款也將適用。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、高級管理人員和員工的糾紛獲得有利的司法論壇的能力，並增加我們的股東提出此類索賠的成本。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果特拉華州法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或程序的唯一和獨家法院：

這些對法院條款的選擇將不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，證券法第22條賦予聯邦和州法院對所有此類證券法訴訟的同時管轄權，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決根據證券法產生的任何索賠的唯一和獨家法院。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

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這些排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，並增加此類股東提出此類索賠的成本，這兩種情況中的任何一種都可能阻止針對我們及其董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的任何一項獨家法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目2.財產

根據2030年3月到期的租約，我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆擁有約28,000平方英尺的辦公和實驗室空間，並可選擇續簽5年。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律訴訟

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，交易代碼為XLO。在我們完成首次公開募股(IPO)後，我們的普通股於2021年10月22日開始交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有者

截至2023年2月15日，共有58名普通股持有者。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

股利政策

我們從未支付過現金股息，我們預計在可預見的未來也不會對我們的普通股股票支付任何現金股息。我們打算保留未來的任何收益，用於對我們的業務進行再投資。未來是否派發現金股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求以及我們董事會認為相關的其他因素。

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普通股首次公開發行募集資金的使用

2021年10月26日，我們完成了IPO，以每股16.00美元的公開發行價發行和出售了總計7,353,000股普通股，2021年11月1日，由於承銷商部分行使了購買額外股票的選擇權，我們以每股16.00美元的公開發行價額外出售了766,106股普通股。

本次首次公開募股普通股的發售是根據S-1表格登記聲明(第333-259973號文件)根據證券法進行登記的，該聲明於2021年10月21日被美國證券交易委員會宣佈生效。在與承銷商部分行使其選擇權有關的股份出售後，在登記聲明中登記的所有證券全部出售之前，發售終止。摩根士丹利公司、考恩公司和古根海姆證券公司擔任本次首次公開募股的聯合簿記管理人，Raymond James&Associates公司擔任本次首次公開募股的牽頭管理人。

在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的發售費用後，我們從IPO中獲得的總收益總額為1.299億美元，其中包括承銷商行使購買額外股份的選擇權，或淨收益總額為1.164億美元。這些開支均不包括本公司直接或間接向持有本公司普通股10%或以上的董事、高級管理人員或人士，或向他們的聯營公司或向我們的聯屬公司支付的款項。

截至2022年12月31日，我們估計已經使用了IPO淨收益中的約9500萬美元。我們將以現金和現金等價物的形式保留此次發行的未使用淨收益。2022年11月，我們宣佈，我們計劃繼續探索戰略合作機會，以推進XTX101，我們不打算在沒有合作伙伴的情況下，在第一階段臨牀試驗中啟動抗PD-1/PD-L1組合隊列，或啟動XTX101的第二階段臨牀試驗。除上述外，我們首次公開招股所得款項淨額的計劃用途並無重大變化，這已在我們根據證券法第424(B)(4)條於2021年10月22日提交予美國證券交易委員會的最終招股説明書中有所描述。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下討論和分析旨在提供與評估公司財務狀況和運營結果相關的重要信息，包括評估來自運營和外部資源的現金流的數量和不確定性，以便投資者從管理層的角度更好地看待公司。你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。

本討論和分析中包含的或本年度報告10-K表中其他部分所載的一些信息包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告10-K表格第I部分第1A項中“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。您應仔細閲讀本年度報告10-K表格第I部分第1A項中題為“風險因素”的部分，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，正在發現和開發腫瘤激活免疫腫瘤學(I-O)療法，目標是顯著改善癌症患者的預後，而不會出現當前I-O療法的全身副作用。我們正在利用我們專有的地理精確解決方案或GPS平臺來構建一系列新型的腫瘤激活分子，包括細胞因子和其他生物製劑，旨在通過在腫瘤微環境中定位抗腫瘤活性來優化其治療指數。目前的I-O療法有

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癌症患者的治療潛力；然而，由於治療分子在腫瘤微環境外的活動而產生的全身毒性，大大降低了他們的潛力。我們的分子被設計成在腫瘤微環境中定位活性，並將全身影響降至最低，從而實現增強抗腫瘤活性的潛力，並增加有資格接受我們藥物治療的患者人數。我們最先進的腫瘤激活的臨牀階段候選產品是XTX202，一種白細胞介素2或IL-2療法，XTX301，一種白介素12，或IL-12療法，以及XTX101，一種FC增強的抗CTLA-4單抗，或單抗。除了我們的臨牀階段候選產品外，我們還在繼續利用我們的GPS平臺和在開發腫瘤激活I-O療法方面的專業知識，同時我們尋求擴大我們的發現階段計劃流水線，並開發更多的腫瘤激活免疫療法，包括具有一系列腫瘤靶向方法的候選產品。

到目前為止，我們的運營資金主要來自私募優先股和可轉換優先股、債務融資和我們2021年10月首次公開發行(IPO)普通股的收益。截至2022年12月31日，我們已從此類交易中獲得總計3.509億美元的淨收益，包括我們首次公開募股(IPO)的淨收益總計1.164億美元，出售和發行優先股和可轉換優先股的淨收益總計2.245億美元，以及我們與太平洋西部銀行(PacWest)的債務融資淨收益總計1,000萬美元。

我們與Cowen and Company LLC或Cowen簽署了一項銷售協議，根據該協議，我們可以不時地發行和出售我們普通股的股票，總髮行價高達7500萬美元，符合銷售協議的條款和條件。截至2022年12月31日，我們尚未根據銷售協議發行或出售任何普通股，根據銷售協議，仍有7500萬美元的普通股可供出售，如果有的話，將根據我們的S-3表格或2022年貨架通用貨架登記聲明進行銷售。

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，至少在未來幾年內，如果有收入的話，也不會從產品銷售中獲得任何收入。我們的所有項目都處於早期臨牀或臨牀前開發階段。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化(如果獲得批准)。自成立以來，我們發生了重大的運營虧損，包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的淨虧損分別為8820萬美元和7580萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.491億美元。我們預計在可預見的未來將產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將繼續大幅增加，特別是在我們：

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因此，我們將需要大量額外資本來支持我們的持續運營和實施我們的戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股票發行、債務融資和其他資金來源的組合為我們的運營提供資金，例如合作、許可安排或其他戰略交易。當有需要時，我們可能無法以可接受的條件籌集額外資本或達成其他協議或安排，或根本無法。我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

截至2022年12月31日，我們擁有1.204億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以使我們能夠為2024年第二季度的運營費用和資本支出需求提供資金。

關於新冠肺炎大流行的説明

新冠肺炎大流行對全球社會、經濟、金融市場、供應鏈和商業慣例的影響繼續廣泛、快速演變和不可預測。新冠肺炎大流行，包括新冠肺炎病毒的變種，對我們的業務、運營以及臨牀開發時間表和計劃的影響程度仍不確定。關於與新冠肺炎疫情的影響相關的風險和不確定因素及其對我們業務和財務業績的潛在影響的討論，請參閲我們在本年度報告第I部分的10-K表格第1A項中的“風險因素”。

財務運營概述

收入

我們自成立以來沒有產生任何收入，預計至少在未來幾年內不會從產品銷售中產生任何收入，如果有的話。如果我們針對當前或未來候選產品的開發工作取得成功並獲得監管部門的批准，或者如果我們與第三方簽訂了協作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售或第三方協作者或許可方的付款中獲得收入。

運營費用

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的發現努力、研究活動以及我們的計劃和候選產品的開發和測試所產生的成本。這些費用包括：

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我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據供應商向我們提供的信息對完成特定交付成果的進度進行評估，從而確認外部開發成本。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付費用或應計研究和開發費用反映。未來用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將作為資產資本化，即使研究和開發在未來沒有其他用途。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

我們將我們的人員和基礎設施資源用於我們的發現工作，包括推進我們的GPS平臺，開發程序和候選產品，以及管理外部研究工作。我們的研發成本中，有很大一部分一直是外部成本，將來也會是。我們跟蹤這些外部成本，例如支付給CDMO、CRO、臨牀前研究供應商和其他第三方的費用，這些費用與我們的製造和製造流程開發、臨牀試驗、臨牀前研究和其他研究活動相關。由於正在進行的計劃的數量和我們在多個項目中使用資源的能力，我們的研發計劃產生的與人員相關的費用和間接或分擔的運營成本不會逐個計劃地記錄或維護。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們將我們的計劃和候選產品推進到臨牀開發並通過臨牀開發，以及我們繼續開發更多的候選產品，我們的研究和開發費用將繼續增加。我們還預計我們的發現研究工作和相關的人員成本將繼續增加，因此，我們預計我們的研究和開發費用，包括與股權薪酬相關的成本，將繼續高於歷史水平。此外，我們可能會產生與里程碑和特許權使用費相關的額外費用，支付給與我們訂立或可能訂立許可、收購、期權或其他協議以獲得未來產品和候選產品權利的第三方。

目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品或計劃的開發並獲得監管部門批准所需努力的性質、時間和預計成本。這是由於與藥物開發有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

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與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時機和生存能力。我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們可能開發的任何候選產品的批准。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與人事有關的費用，包括執行、財務、法律、業務發展、人力資源和其他行政職能的人員的工資、獎金、福利、招聘和基於公平的薪酬。一般和行政費用還包括與公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務、人力資源和行政諮詢服務的專業和諮詢費；保險費；與設施有關的費用，包括折舊成本和用於租金、設施維護和其他一般行政費用的其他分配費用。這些費用與

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業務和支持但獨立於研發職能和我們的個人發展計劃。保護和保護我們的知識產權的成本在發生時計入費用，並歸類為一般費用和行政費用。

我們預計，隨着我們增加基礎設施以支持我們研發活動的預期增長，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計與上市公司運營相關的費用將繼續增加，包括由於遵守交易所上市標準和美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)的要求而導致的會計、審計、法律、監管和税務相關服務成本的增加，董事和高管保險成本以及投資者和公關成本。

我們還預計在提交專利申請以保護我們的研發活動產生的知識產權時，會產生與知識產權相關的額外費用。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)，淨額主要由我們的現金和現金等價物獲得的利息收入組成。這部分利息收入被利息支出部分抵消，主要是根據我們與PacWest的債務安排應付的票據的利息支出，以及與完成指定交易(包括我們的IPO)相關的或有負債的公允價值變化相關的收益或虧損。當我們於2021年10月完成首次公開招股時，我們對PacWest的或有負債和其他或有衍生負債到期並應付。這些費用是在2021年第四季度支付的，因此，將不再確認與這些或有負債有關的進一步收益或損失。

所得税

自我們成立以來，由於我們不確定從這些項目中實現收益，我們沒有記錄任何針對我們每年發生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免的美國聯邦或州所得税優惠。截至2022年12月31日，我們的聯邦和州淨運營虧損(NOL)分別為1.775億美元和1.466億美元，這些虧損可能會用於抵消未來的應税收入。截至2022年12月31日，1.727億美元的聯邦NOL有一個無限期的結轉期。剩餘的聯邦NOL結轉和我們州的NOL結轉將從2035年開始到期。這些虧損結轉可用於減少未來的聯邦應税收入(如果有的話)。截至2022年12月31日，我們還擁有聯邦和州研發結轉資金，分別約為520萬美元和250萬美元，這些資金可能可用於抵消未來的所得税，這些資金將於2033年開始到期。這些虧損和貸方結轉可能會受到適當税務機關的審查和可能的調整。

我們的NOL結轉和研發信用結轉的使用可能會受到相當大的年度限制，原因是根據1986年《國税法》第382條或第382條以及類似的國家規定，以前發生或未來可能發生的所有權變更限制。這些所有權的變化可能會限制NOL和研發信貸結轉的金額，這些結轉可以分別用於抵消未來的應税收入和税收。一般而言，第382條規定的所有權變更是指在三年內將某些股東或公共團體在公司股票中的所有權增加50%以上的交易。自成立以來，我們曾多次通過發行單位和股本籌集資金。這些融資可能導致了第382條所界定的控制權的變更。到目前為止，我們還沒有完成對我們的初始所有權變更活動的詳細研究。

此外，我們還沒有對我們的研發信用結轉進行研究。這樣的研究可能會導致我們的研究和開發信貸結轉的調整；然而，在研究完成和知道任何調整之前，沒有任何金額作為不確定的税收狀況列報。我們已經為我們的研究和開發信貸提供了全額估值免税額，如果需要進行調整，這一調整將被估值免税額的調整所抵消。因此，如果需要進行調整，不會對資產負債表或業務表和全面損失造成影響。

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所得税按扣除不可抵扣費用、研發税收抵免和其他永久性差異調整後的適用税率確定。我們的所得税撥備可能會因我們估計的變化而受到重大影響。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

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研究和開發費用

下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度研發費用(單位：千)：

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研發費用增加了800萬美元，從截至2021年12月31日的5,120萬美元增加到截至2022年12月31日的5,920萬美元。研究和開發費用增加的主要原因如下：