目錄表

​

​

​

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

​

表格10-K

​

(標記一)

​

​

截至本財政年度止12月31日, 2022

​

​

交易期間由_

​

委託文件編號：001-36860

​

IOVANCE生物治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

​

​

​

​

(650) 260-7120

(註冊人的電話號碼，包括區號)

​

根據該法第12(B)條登記的證券：

​

​

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

​

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是  ⌧ No ◻

​

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是◻  不是  ⌧

​

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ⌧ No ◻

​

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405要求提交和張貼的每個交互數據文件。是  ⌧ No ◻

​

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

​

​

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

​

用複選標記表示註冊人是否已提交其管理層的報告和證明’根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制有效性的評估，由編寫或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行。⌧

​

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。¨

​

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。¨

​

​

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

​

根據該法第12(B)條登記的證券：

​

​

在2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$1.6十億美元。董事和管理人員以及任何10%或更多的股東及其各自的關聯公司持有的普通股股份不包括在此計算範圍內，因為這些股東可能被視為註冊人的“關聯公司”。這不一定決定其他目的的附屬公司地位。截至2023年2月21日，有224,238,882註冊人已發行普通股的股份。

​

引用成立為法團的文件

註冊人的委託書中關於註冊人2023年股東年會的部分(“委託書”)將根據第14A條提交給證券交易委員會，不遲於註冊人的財政年度結束後120天，通過引用併入本年度報告的第三部分的Form 10-K。除非通過引用明確包含在本10-K表格年度報告中的信息，否則委託書不被視為作為本10-K表格年度報告的一部分提交。

​

​

目錄表

目錄

​

​

​

2

目錄表

前瞻性陳述和市場數據

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述基於管理層的信念和假設以及管理層目前掌握的信息。本報告中除有關歷史事實的陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述：“可能”、“將”、“可能”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“繼續”、“正在進行”、“目標”、““預測”、“指引”、“展望”或這些術語的否定或其他類似表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些詞語。

這些表述涉及風險、不確定因素和其他因素，可能導致實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們認為本報告中的每一項前瞻性陳述都有合理的依據，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預測，而我們不能確定這些事實和因素。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

​

​

​

3

目錄表

由於我們業務中固有的風險和不確定性，實際結果可能與本Form 10-K年度報告中陳述的結果不同，包括但不限於：FDA可能不同意我們對其臨牀試驗結果的解釋；與FDA的後續發展可能與已完成的FDA會議不一致；正在進行的第二階段和第三階段臨牀試驗的初步臨牀結果，包括療效和安全性結果，可能不會反映在這些臨牀試驗的最終分析中，包括這些臨牀試驗中的新隊列；我們正在進行的臨牀試驗中獲得的結果，例如本年度報告中提到的10-K表格中的研究和臨牀試驗，可能不表明在未來的臨牀試驗中獲得的結果或支持產品批准；監管機構可能會推遲FDA或其他監管機構批准我們的候選產品的時間，或對我們的候選產品採取其他行動，具體而言，我們對FDA相互作用的描述受FDA的解釋以及FDA要求新的或更多信息的權限的影響；我們可能無法獲得或維持FDA或其他監管機構對其候選產品的批准；我們有能力滿足與我們的臨牀計劃和註冊計劃相關的FDA或其他監管機構的要求，這些要求包括但不限於臨牀和安全要求以及製造和控制要求；與我們加速的FDA審查指定相關的風險；我們獲得和維護與我們的產品流水線相關的知識產權的能力；以及市場對我們的候選產品的接受程度和付款人可能報銷的金額(如果獲得批准)。

​

我們提醒您，上述風險、不確定性和其他因素可能不包含對您重要的所有風險、不確定性和其他因素。此外，我們不能保證未來的結果、活動水平、績效或成就。我們在本Form 10-K年度報告中所作的任何前瞻性陳述僅限於本Form 10-K年度報告的日期或截止日期。除非法律另有要求，否則我們沒有義務在本Form 10-K年度報告發布之日之後公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。

​

除文意另有所指外，在本報告中，術語“Iovance”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Iovance BioTreateutics，Inc.。

​

​

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，通過利用人類免疫系統識別和摧毀不同癌細胞的能力，利用針對每個患者的個性化治療，開創了一種治療癌症的變革性方法。我們正在準備美國監管機構可能批准的第一種自體T細胞療法，並將其商業化，以解決實體瘤癌症。我們的使命是成為創新、開發和提供腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)治療實體瘤患者的全球領先者。我們的自體TIL治療平臺使用集中、可擴展和專有的22天製造工藝來培養每個患者獨特的多克隆T細胞，併產生冷凍保存的個性化治療。我們已經在實體腫瘤的臨牀試驗中應用了多種TIL治療方式，包括針對在標準治療後或之後進展的晚期疾病患者的TIL單一治療，以及對早期患者使用TIL與標準治療相結合的治療，以潛在地改善與當前治療標準相比的結果。

​

我們的主要候選產品lifileucel正在開發用於晚期、轉移性或無法切除的黑色素瘤以及其他適應症。Lifileucel在抗PD-1治療後的晚期黑色素瘤患者的臨牀試驗中進行了連續兩個隊列的研究，包括在一個前瞻性確定的關鍵隊列中。這些患者在標準護理治療(免疫檢查點抑制劑或ICIS)以及適當的靶向BRAF/MEK抑制劑治療後都取得了進展。基於這些隊列的積極結果，我們於2022年8月向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了滾動的生物製品許可證申請(BLA)，以獲得lifileucel。我們預計在2023年第一季度完成這份滾動提交的BLA。我們的Lifileucel聯合Pembrolizumab，TILVANCE-301的第三階段臨牀試驗旨在註冊治療一線晚期黑色素瘤，並作為一項驗證性臨牀試驗，以支持Lifileucel單一療法在抗PD-1黑色素瘤後的完全批准。

​

我們還在為晚期宮頸癌的脂肪細胞和轉移性非小細胞肺癌的TIL療法LN-145尋求註冊策略。為了不斷創新並保持我們在該領域的全球領先地位，我們正在研究優化TIL產品、製造工藝和治療方案的下一代方法，包括我們的鉛轉基因TIL療法IOV-4001的首個人類臨牀試驗。我們還在探索一項為期16天的製造

4

目錄表

TIL治療過程、通過核心活檢獲取腫瘤組織、其他轉基因TIL療法，包括多個免疫檢查點基因編輯和細胞因子拴系TIL療法，以及一種名為IOV-3001的新型白細胞介素2或IL-2類似物，作為改善整個TIL治療過程和治療方案中涉及的製造時間表、樣本收集和支持治療的潛在途徑。

​

我們目前的開發流程的要點如下圖所示：​

​

平臺技術與製造

​

我們基於T細胞的免疫治療技術平臺可能適用於許多實體腫瘤類型和血癌。每個平臺都專注於利用患者特定的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的不同癌細胞。與作用於特定腫瘤常見的單一或少量共同抗原靶點的細胞療法不同，我們的多克隆T細胞是針對患者或腫瘤特有的各種新抗原的個性化療法。大多數固體腫瘤免疫靶點是患者特有的，只有不到1%的患者共享。TIL治療是我們在多種晚期實體腫瘤中基於T細胞的免疫治療的領先平臺。對於血癌，我們的外周血淋巴細胞或PBL治療平臺是基於從患者血液樣本中收集的多克隆T細胞，然後進行擴增和活化。

​

TIL在晚期、轉移性或不可切除實體瘤中的臨牀研究進展

​

基於之前在包括國家癌症研究所(NCI)在內的單個學術中心進行的TIL治療臨牀試驗，我們研究了TIL治療晚期黑色素瘤、宮頸癌、NSCLC和頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的全球多中心2期臨牀試驗。關於我們的臨牀試驗的更多信息彙總如下。

​

在抗PD-1晚期黑色素瘤後，我們正在我們的C-144-01臨牀試驗中研究Lifileucel，該臨牀試驗支持我們提交的BLA申請，並可能批准Lifileucel用於抗PD-1晚期黑色素瘤後的治療。

​

在對抗PD-1治療不感興趣的一線晚期黑色素瘤患者中，我們正在IOV-COM-202臨牀試驗和TILVANCE-301第三階段臨牀試驗中研究Lifieucel與Pembrolizumab的聯合應用。TILVANCE-301是一項隨機的3期臨牀試驗，旨在支持晚期一線黑色素瘤的註冊，以及作為完全批准晚期抗PD-1黑色素瘤後黑色素瘤的確證試驗。

5

目錄表

​

我們還在執行晚期宮頸癌患者脂肪細胞的註冊策略。C-145-04是一項多中心的2期臨牀試驗，目前正在招募一個關鍵隊列，以支持化療和Pembrolizumab進展後宮頸癌的血乳酸。

​

在非小細胞肺癌，我們正在研究我們的TIL療法，LN-145，在幾個有顯著未滿足需求的非小細胞肺癌患者羣體中進行兩項臨牀試驗。IOV-LUN-202是LN-145在化療和抗PD-1治療後進展的晚期NSCLC患者中的臨牀試驗。IOV-COM-202還包括接受LN-145單一療法和聯合療法治療的非小細胞肺癌患者隊列。

​

2022年，我們的第一個轉基因PD-1滅活TIL療法IOV-4001進入了第一個人類1/2期臨牀試驗IOV-GM1-201，用於以前治療過的晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌患者。IOV-4001利用從Cellectis S.A.或Cellectis獲得許可的基因編輯TALEN®技術，使程序化細胞死亡蛋白-1(PD-1)的編碼基因失活。

​

除了我們的Iovance贊助的臨牀試驗外，我們還與領先的癌症研究中心進行學術合作，研究TIL療法，包括在其他癌症和治療環境中的下一代過程和技術。

​

下一代治療和製造方法

​

我們目前的下一代技術平臺旨在通過四項關鍵舉措來優化TIL療法：基因改造、效力、製造工藝和治療方案。有關我們下一代方法的更多信息包含在本年度報告的Form 10-K中的下一代產品候選部分。

​

知識產權

​

我們已經建立了一個領先的知識產權組合，由內部開發並從第三方獲得許可。我們目前擁有60多項與TIL療法相關的美國專利，包括針對多種癌症的治療和製造的成分和方法的專利。正在申請和批准的專利涉及TIL療法、骨髓浸潤性淋巴細胞或MIL療法和PBL療法等領域。我們還授權使用與我們的平臺相關的各種技術。有關我們知識產權組合的更多詳細信息包含在這份10-K表格的年度報告中。

​

企業戰略

成為創新、開發和提供TIL療法的全球領導者

我們的使命是成為為癌症患者創新、開發和提供TIL療法的全球領先者。我們正在率先採用這種變革性的方法來治療癌症，方法是利用人類免疫系統識別和摧毀每個患者不同的癌細胞的能力。我們致力於不斷創新，開發TIL細胞療法，優化TIL治療方案，以延長和改善癌症患者的生命。

獲得監管部門的批准，併成功地將我們的主要候選產品lifileucel商業化，用於治療抗PD-1後的晚期黑色素瘤​

我們的當務之急是加快我們的主要候選產品lifileucel的監管批准和商業化，用於治療抗PD-1後晚期黑色素瘤患者。我們在2022年8月啟動了針對抗PD-1晚期黑色素瘤患者脂細胞的滾動BLA，並計劃在2023年第一季度完成BLA提交。

我們的醫療團隊在現場培訓關鍵意見領袖或KOL，並展示和發佈我們的臨牀結果。如果獲得批准，我們的美國商業領導團隊正準備在2023年推出lifileucel。我們擁有經驗豐富的營銷、支付者接入和分銷團隊，我們正在為推出建立一支專業的腫瘤學銷售隊伍。超過一半的團隊以前有過細胞治療經驗。

我們推出前工作的五個主要領域包括：

6

目錄表

為商業生產做好準備，以滿足預測的需求

我們相信，我們是美國唯一一家擁有集中的、演示的和商業上可行的TIL製造工藝的公司。到目前為止，已有600多名患者接受了Iovance TIL療法的治療，這些療法使用我們的專有工藝、由合同製造組織或CMO製造，以及由我們自己的製造工廠Iovance細胞治療中心或iCTC。

這個iCTC目前正在為我們正在進行的臨牀試驗製造TIL，並準備在潛在的BLA批准後提供商業供應。我們開始建造iCTC將於2019年在賓夕法尼亞州費城舉行，以控制製造能力、產品質量、管理供應和交付方面的物流、實施流程改進並實現我們可能開發或商業化的TIL療法的潛在成本效益。我們打算謹慎地管理我們的成本結構，並降低我們產品的長期製造成本，儘管不能保證我們能夠將我們的製造成本降低到具有商業吸引力的水平。我們正在建設每年治療數千名癌症患者的能力，可以靈活地在現有的外殼空間內進行擴展，並可以選擇在鄰近的地塊上進行建設，以支持未來的增長。我們預計iCTC將在推出時提供我們大部分的商業TIL療法，CMO將根據各種製造服務協議或MSA補充我們的內部製造能力。相關協議的詳細信息請參閲本年度報告的Form 10-K中的研究、開發、製造和許可協議部分。

繼續改進我們的瓷磚製造工藝和技術

2018年，我們首次使用名為Gen 2的TIL製造工藝，將TIL製造時間從5-6周減少到22天，同時生產低温保存的TIL產品，以便於管理和處理。我們打算建立第二代作為我們最初的TIL療法的可行的商業製造工藝。Gen 2在我們的C-144-01臨牀試驗的2和4隊列中的所有患者中都被使用，並且是註冊的製造過程和lifileucel的BLA提交。Gen 2也被用於我們正在進行的大多數TIL臨牀開發計劃。我們還繼續開發和評估未來潛在的TIL製造工藝，包括我們16天的第三代TIL工藝，以及轉基因和其他下一代TIL產品的工藝。

發展和擴大我們的多克隆T細胞治療渠道

我們尋求與政府、學術研究機構和企業合作伙伴合作，以改進TIL的製造，並開發和探索下一代方法以及TIL治療的新適應症。我們與國家衞生研究院(NIH)和國家癌症研究所(NCI)簽訂了合作研究與開發協議(CRADA)。我們還與H.Lee Moffitt癌症中心(Moffitt)、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心(MDACC)、耶魯大學、俄亥俄州立大學、Cellectis、諾華製藥股份公司或Novartis、澳大利亞黑色素瘤研究所(MIA)和貝絲以色列女執事醫療中心(BIDMC)簽訂了持續的許可協議並進行合作。其中一些合作和相關協議的描述在本年度報告的Form 10-K中的新腫瘤類型和治療設置合作部分提供。

Iovance贊助的臨牀試驗

TIL治療晚期實體瘤的臨牀研究

Lifileucel治療晚期黑素瘤

黑色素瘤是一種常見的皮膚癌類型，根據監測、流行病學和最終結果計劃(SEER)的數據，2022年美國估計有99,780名患者被診斷為黑色素瘤，7,650人死亡。我們正在開發脂肪細胞來治療晚期黑色素瘤。我們的第二階段臨牀試驗C-144-01是一項前瞻性的臨牀試驗，評估在之前的抗PD-1治療中或在治療後進展的晚期黑色素瘤患者以及在BRAF或BRAF/MEK抑制劑治療後出現BRAF突變的晚期黑色素瘤患者中使用lifileucel的情況。在抗PD-1治療後，沒有FDA批准的這種治療環境下的晚期黑色素瘤的治療方法。

7

目錄表

基於抗PD-1晚期黑色素瘤後未得到滿足的需求以及最初的臨牀數據，lifileucel於2018年獲得了FDA的再生醫學高級治療(RMAT)稱號。

在C-144-01試驗中，我們的第一代或第一代產品的製造工藝在Cohort 1中使用，該產品於2017年接近註冊。我們的第二代冷凍保存產品被用於隨後在隊列2和隊列4中登記的患者。隊列2於2018年底結束登記。隊列3是可選的再治療隊列。

Cohort 4是一個關鍵的隊列，在2018年第三季度與FDA舉行的第二階段會議結束並於2020年1月完成劑量後，於2019年增加。隊列4建立在隊列2的基礎上，結果是相同的患者羣體，並使用相同的資格標準、治療和製造過程。隊列4旨在評估由獨立審查委員會或IRC讀取的客觀應答率(ORR)，使用RECIST v1.1作為預期定義的主要終點。

隊列2的結果，包括研究人員評估的ORR，自2018年以來在幾次醫學會議上提交，並於2021年5月發表在臨牀腫瘤學雜誌上。我們報告了廣泛年齡範圍的轉移性黑色素瘤患者的持久反應，這些患者之前接受過抗CTLA-4和BRAF靶向治療，無論BRAF突變狀態如何，以及PD-L1高和低狀態的患者。2022年5月，我們宣佈TOPLINE IRC從來自Cohort 4的C-144-01臨牀試驗讀取數據，該數據滿足臨牀試驗的主要終點ORR。此外，我們報告了來自隊列2和集合隊列2和4的更新數據。

我們在2022年11月的癌症免疫治療學會(SITC)年會上公佈了來自C-144-01隊列2和4的其他數據。SITC 2022報告包括IRC讀取的彙集療效數據和153名晚期黑色素瘤患者的安全性數據，其中66名患者登記在隊列2中，87名患者登記在隊列4中，研究隨訪中值為36.5個月，數據截止日期為2022年7月15日。在這兩個隊列中，患者接受過3種先前治療的中位數，包括100%的患者接受抗PD-1治療和81.7%的患者接受抗CTLA-4治療，53.6%的患者先前接受聯合抗PD-1和抗CTLA-4治療。隊列2和隊列4的基線疾病特徵基本相似。然而，隊列4的患者表現出更高的疾病負擔和更高比例的乳酸脱氫酶(LDH)升高的患者，這是眾所周知的黑色素瘤的負面預後因素。IRC使用RECIST V1.1評估ORR為31.4%，其中9個完全應答，39個部分應答。從注射脂肪細胞到最佳反應的中位時間為1.5個月，並且隨着時間的推移，反應加深。卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)或KM方法估計的中位應答持續時間(MDOR)沒有達到。41.7%的應答者持續24個月或以上，包括隊列2中47.8%的應答者和隊列4中36.0%的應答者。在首次評估6周時達到應答的患者中，中位總生存期(MOS)未達到，所有患者的MOS為13.9個月。與治療相關的不良事件(TEAE)概況與潛在的晚期疾病以及淋巴枯竭和IL-2方案的安全性概況大體一致。2022年12月，我們在癌症免疫治療雜誌(JITC)上發表了C-144-01的更多細節。

基於C-144-01臨牀試驗的結果，我們在2022年7月與FDA舉行了一次BLA前會議，並於2022年8月啟動了轉移性黑色素瘤脂細胞的滾動BLA。BLA提交包括來自Pivotal Cohort 4和Support Cohort 2的C-144-01數據。我們計劃在2023年第一季度完成滾動BLA提交。

我們還在尋求lifileucel聯合pembrolizumab治療一線晚期黑色素瘤的註冊路徑。我們的策略是基於IOV-COM-202臨牀試驗隊列1A的臨牀結果，以及先前發表的抗PD-1單純黑色素瘤患者TIL單一療法的NCI數據。我們在美國臨牀腫瘤學會(ASCO)2021年6月和SITC 2021年11月的年會上報告了正在進行的IOV-COM-202臨牀試驗的隊列1A的初步結果和更新。到目前為止，第1A組的研究結果已經證明，Lifileucel可以安全地與Pembrolizumab結合。在我們於2021年11月在SITC舉行的最近一次醫學會議上，來自10名患者的最新結果顯示ORR為60%。10名患者中有6名患者的客觀反應得到確認，包括3名完全反應和3名部分反應。TEAE譜與潛在的晚期疾病和已知的培溴利珠單抗、淋巴枯竭和IL-2方案的不良事件譜是一致的。

在2022年4月的公司公告中，我們提供了最新數據，顯示在隊列1A的12名患者中有67%的ORR。根據RECIST V1.1，8名患者有確認的客觀應答，包括3名完全應答和5名部分應答。在最後一次數據切斷時，8名應答者中有6名有持續反應，5名應答者的反應持續時間超過一年。在2023年1月的公司新聞稿中，我們披露了在隊列1A治療的近20名患者的最新療效和安全性結果，與之前報道的隊列1A數據保持一致，並繼續支持我們對一線晚期黑色素瘤的策略。

8

目錄表

在2022年第四季度，我們與FDA達成了協議，並開始了治療一線晚期黑色素瘤的多中心、開放標籤、隨機、平行小組的3期臨牀試驗TILVANCE-301的啟動活動。TILVANCE-301試驗，或NCT05727904，將隨機選擇670名患者，在試驗組與對照組單用Pembrolizumab進行比較，研究Lifieucel聯合Pembrolizumab治療。這項臨牀試驗將招募患有無法切除或轉移性黑色素瘤的參與者，這些人以前沒有接受過轉移性疾病的治療。如果在進展為轉移性疾病之前至少6個月完成，則允許使用單一的BRAF靶向治療、PD-1抑制劑或CTLA-4抑制劑進行輔助/新輔助治療。在實驗臂中，從每個患者身上切除一個腫瘤樣本，用於製造脂肪細胞。患者在Lifieucel方案前後每6周接受一次培布羅利珠單抗治療，直至病情進展。在對照組中，每6周給予一次pembrolizumab單一治療，直到疾病進展，如果患者符合資格標準，經盲目獨立審查委員會(BIRC)核實的進展性疾病確認後，有一個可選的交接期到lifieucel單一治療。FDA同意ORR的雙重主要終點，以支持加速批准和無進展生存，或PFS，以支持Lifileucel在一線晚期黑色素瘤中的完全批准。TILVANCE-301還被設計為一項驗證性臨牀試驗，以支持Lifileucel在抗PD-1晚期黑色素瘤後的完全批准。雙主終端將由BIRC使用RECIST v1.1進行驗證。

生命力尤賽爾治療宮頸癌

根據SEER項目的估計，到2022年，大約14,100名婦女將被診斷為宮頸癌，美國將發生大約4,280例與宮頸癌相關的死亡。

我們正在單獨開發lifileucel，並與培溴利珠單抗聯合用於治療晚期、不能切除或轉移性宮頸癌。Lifileucel for進階宮頸癌的前身是LN-145。C-145-04是正在進行的第二階段多中心關鍵臨牀試驗。2019年3月，修改了這項臨牀試驗的方案，將主要終點從研究人員的ORR修改為基於IRC評估的ORR。2019年6月，ASCO報告了C-145-04臨牀試驗的初步結果。

考慮到形勢的變化，我們在2019年11月將C-145-04臨牀試驗的方案從單一隊列設計修改為多隊列研究。隊列1被定義為包括在不包括ICI的全身化療期間或之後進展的患者。隊列2是新增加的，包括在全身化療之外，在接受抗PD-1/-L1檢查點抑制劑治療期間或治療後進展的患者。增加了隊列3以招募以前沒有接受過系統治療的患者，以研究聯合使用培溴利珠單抗的利福平。來自14名初始患者的隊列3結果作為2021年11月在SITC的口頭陳述的一部分被包括在內。總有效率為57.1%，其中客觀緩解8例，其中完全緩解1例，部分緩解6例，未證實部分緩解1例。TEAE譜與潛在的晚期疾病和已知的培溴利珠單抗、淋巴枯竭和IL-2方案的不良事件譜是一致的。

​

在C-145-04試驗中，我們在2020年完成了隊列1,2021年完成了隊列2,2022年完成了隊列3。在2022年期間，FDA討論並反饋了一項註冊戰略，以解決FDA批准在一線宮頸癌環境中使用Pembrolizumab後護理標準的轉變，我們重新開放了Cohort 2以招募更多患者，併成為支持化療和Pembrolizumab進展後宮頸癌BLA的關鍵隊列。我們預計將在2023年繼續招收第二批學生。

​

LN-145用於晚期、轉移性或不可切除的非小細胞肺癌

根據SEER項目的估計，到2022年，美國將有大約236,740人被診斷出患有肺癌和支氣管癌，大約130,180人將死於這些癌症。

我們正在開發我們的TIL療法LN-145，並與IOV-LUN-202和IOV-COM-202臨牀試驗中批准的治療晚期NSCLC相結合。IOV-LUN-202正在研究LN-145單一療法在轉移性非小細胞肺癌患者中的應用，這些患者以前在三個隊列中接受了批准的聯合或順序ICI和化療的系統治療。在患者開始一線治療時，患者的程序性死亡配體1或PD-L1、腫瘤比例評分或TPS在隊列1中的患者中小於1%或未知，在隊列2中的患者大於或等於1%。在隊列3中，我們正在探索使用從核心活檢中提取並使用我們的Gen 3流程製造的TIL的治療方法。

​

9

目錄表

2021年6月，首例患者在IOV-LUN-202臨牀試驗中接受治療。在2022年4月美國癌症研究協會(AACR)年會上關於IOV-Lun-202的海報中，我們展示了方案更新，包括更改資格標準，以及預進展腫瘤收穫選項，以擴大登記範圍，以反映NSCLC未得到滿足的需求。我們在2022年招募了患者，並打算在2023年繼續招募。

IOV-COM-202是一項臨牀試驗，在復發或轉移性非小細胞肺癌患者中包括2個有效隊列和1個先前完成的隊列如下：

我們已經在IOV-COM-202研究中報告了3B隊列的完整結果和3A隊列的初步結果。

隊列3B結果於2021年6月報告，並於2021年11月在SITC上公佈。在分析人羣中28名患者的完整隊列中，ORR為21.4%，包括1例完全緩解和5例部分緩解。所有患者都曾接受過抗PD-1/-L1治療，所有6名有反應的患者也都曾接受過化療。TEAE譜與潛在疾病和已知的非清髓性淋巴枯竭和IL-2的不良事件譜相一致。截至公司幻燈片中提供的2022年11月的數據摘錄，在使用LN-145治療37個月後，仍有一項完整的反應正在進行。

在2023年1月的新聞稿中，我們分享了來自3A隊列的17名患者的初步TOPLINE結果，該隊列包括抗PD-1樸素患者的三個不同的臨牀亞組：1)治療-單純治療，2)化療後，以及3)先前接受TKI治療後的估計腎小球濾過率或EGFR-突變。經RECIST v1.1確認的ORR為47%，在LN-145與培溴利珠單抗聯合治療的8名患者中觀察到客觀反應。無論PD-L1狀態如何，均觀察到反應。兩名患者獲得完全緩解並仍在研究中，包括一名化療後和抗PD-1初治的患者，以及一名先前接受TKI治療後EGFR突變的患者。安全性與Iovance TIL療法與Pembrolizumab聯合使用的其他研究一致。學習報名仍在進行中。觀察到的患者亞組之間的差異正在為後續潛在登記研究的設計提供信息。詳細的臨牀結果將在未來的醫學會議上分享。

我們計劃在2023年繼續與FDA討論LN-145的註冊策略。根據Cohort 3A的初步結果，我們計劃在2023年與FDA會面，討論Cohort 3A的結果和lifileucel在一線晚期非小細胞肺癌中的潛在註冊臨牀試驗。

IOV-4001治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌

我們領先的轉基因TIL療法IOV-4001利用Cellectis授權的基因編輯TALEN®技術來滅活PD-1的編碼基因。全球獨家許可使我們能夠使用某些TALEN®技術來處理幾種癌症適應症中的多個基因靶點，以開發經過基因編輯並可能更有效的TIL療法。我們正在進行IOV-GM1-201多中心人類首個1/2期臨牀試驗，研究IOV-4001的安全性和有效性。這些患者以前治療過的晚期黑色素瘤患者，在接受抗PD-1/PD-L1阻斷抗體治療後有進展，對於BRAF突變患者，在隊列1接受BRAF/MEK抑制劑治療後，或者在隊列2接受過不超過三種先前治療路線的轉移性非小細胞肺癌患者中，我們在2022年第三季度治療了第一例IOV-4001患者。我們發佈了海報，突出了2022年11月在SITC進行的IOV-GM1-201試驗和2022年4月AACR年會上IOV-4001抗腫瘤活性的臨牀前結果。

​

非小細胞肺癌的TIL治療

在轉移性頭頸部癌鱗狀細胞癌或HNSCC中，我們正在評估LN-145作為單一療法和聯合培溴利珠單抗治療的效果。第二階段C-145-03試驗於2017年6月開始，在達到預先指定的登記目標後於2021年1月結束，以使用各種製造工藝調查LN-145。IOV-COM-202中的隊列2A正在評估

10

目錄表

LN-145聯合培溴利珠單抗治療對抗PD-1治療不敏感的HNSCC患者初步和更新的第2A組結果分別在2020年11月和2021年的SITC年會上公佈。

PBL療法在血癌治療中的應用

在血癌方面，我們的臨牀試驗IOV-CLL-01是1/2期臨牀試驗，評估我們的多克隆PBL療法IOV-2001在接受IOV-2001治療的複發性或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)和小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)患者中的安全性和有效性。

下一代候選產品

我們致力於創新個性化的T細胞療法，這種療法可以識別多種不同的患者特有的癌細胞。我們目前的下一代技術平臺旨在通過四個關鍵舉措來優化TIL治療：基因修改、效力、流程優化和新的治療方案。

針對新的腫瘤類型和治療設置的合作

我們與領先的癌症研究中心以及政府和企業合作伙伴正在進行的學術合作正在探索TIL療法在其他腫瘤類型和治療環境中的潛力，例如在以下示例研究中：

11

目錄表

免疫系統與癌症監測

免疫系統識別危險信號，並在細胞水平上對威脅做出反應。適應性免疫反應的細胞方面最重要的成分是T細胞，或T淋巴細胞，之所以被稱為T細胞，是因為它們在胸腺中成熟，不同於在骨髓中成熟的B細胞。通過T細胞表面存在的T細胞受體可以將T細胞與其他白細胞區分開來。這些受體通過幫助T細胞識別感染細胞和癌細胞，有助於腫瘤監測。T細胞既參與感知和殺死感染細胞或癌細胞，也參與協調免疫反應中其他細胞的激活。

癌症免疫治療面臨的挑戰

儘管在過去幾十年中取得了進展，但由於幾個原因，實體腫瘤的有效治療仍然具有挑戰性，包括：(1)瘤內異質性，(2)大量突變和腫瘤新抗原，

利用我們的腫瘤浸潤性淋巴細胞技術平臺推進免疫腫瘤學

我們基於T細胞的免疫治療技術平臺可能適用於許多實體腫瘤類型和血癌。每個平臺都專注於利用患者特定的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的不同癌細胞。與作用於特定腫瘤常見的單一或少量共同抗原靶點的細胞療法不同，我們的多克隆T細胞是針對患者或腫瘤特有的各種新抗原的個性化療法. 我們認為，過繼細胞療法，特別是使用人類多克隆TIL細胞重新結合免疫系統，可能是癌症治療的重大進步。

利用我們領先的TIL免疫治療平臺，我們的初步戰略是為晚期實體腫瘤患者提供基於多克隆T細胞的治療。輸注後，TIL可以潛在地滲透到腫瘤中消除癌細胞，進一步在體內增殖，並有可能克服內源性T細胞可能由於免疫抑制的腫瘤微環境而容易逃脱的幾種腫瘤逃逸機制。

對於早期幹預，我們正在研究TIL療法與一種名為ICIS的免疫療法藥物相結合的可能性，這種藥物尋求克服癌症的主要逃逸機制之一，使其免受免疫系統的攻擊。TIL治療和ICIS可能會協同作用，靶向和攻擊癌細胞，同時打破免疫系統的障礙，使其產生反應。

12

目錄表

TIL治療過程中有三個關鍵步驟。

​

​

​

轉移性黑色素瘤其他TIL治療的歷史臨牀結果

到目前為止，已有600多名患者接受了使用我們專有工藝製造的TIL療法的治療。在我們的臨牀試驗之前，數百名晚期黑色素瘤患者在美國、歐洲、加拿大和以色列的不同學術機構和醫院使用不同的製造方法使用當地生產的TIL療法進行治療。

在NCI，在抗PD-1治療成為黑色素瘤患者可用的治療標準之前進行的幾項針對抗PD-1幼稚黑色素瘤患者的TIL治療試驗的臨牀反應相對一致。超過50%的患者達到了客觀反應，根據RECIST v1.1標準，大約有22%-24%的患者有完全反應。大多數完全有效的患者在3-7年的隨訪中仍保持有效。

2021年8月，由美國國家癌症研究所外科分部的Steven Rosenberg博士領導的Seitter等人在《臨牀癌症研究》雜誌上發表了在226名轉移性黑色素瘤患者隊列中使用TIL治療20年的患者結果。ORR為51%，完全緩解率為22%。獲得完全緩解的49名患者的黑色素瘤特異性10年存活率為96%。在192名之前沒有接受過抗PD-1治療的患者中，ORR為56%，特定於黑色素瘤的中位生存期為28.5個月。在43名沒有接觸抗PD-1的抗CTLA-4治療無效的患者中，60%的應答率與那些單純接受任何免疫檢查點治療的55%的應答率沒有差異。基線人口學特徵，包括BRAF狀態，不影響結果。暴露於以前的治療，包括對抗PD-1和BRAF/MEK抑制劑的無效，影響了預後。在與我們的C-144-01試驗的第2和第4隊列最相似的人羣中，34名報告的患者對抗PD-1治療無效，ORR為24%，黑色素瘤特異性中位生存期為11.6個月。在對BRAF/MEK抑制劑無效的患者中，黑色素瘤特異性存活率降低，無論以前是否接觸過抗PD-1。抗PD-1無效的患者的中位生存期為8.7個月，而天真的抗PD-1的患者的中位生存期為12.1個月。

2022年12月，來自荷蘭癌症研究所和哥本哈根大學醫院腫瘤科國家癌症免疫治療中心的一個團隊在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一項多中心開放標籤3期臨牀試驗的結果，該試驗對168名無法切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者進行了隨機1：1的TIL或單一藥物ipilimumab。這項研究始於2014年。研究中的患者最多接受過一種先前的治療，其中86%對抗PD-1治療無效。中位隨訪期為33.0個月，TIL的中位PFS為7.2個月，而ipilimumab為3.1個月。TIL的ORR為49%，完全緩解率為20%，而ipilimumab的完全緩解率為7%，ORR率為21%。TIL的MOS為25.8個月，而ipilimumab為18.9個月。在所有TIL患者和57%的ipilimumab患者中，3級和更高級別的治療相關不良事件發生。

製造工藝

Iovance成立的目的是通過以下方式為癌症患者提供廣泛的TIL治療機會進行多中心臨牀試驗和開發集中化、可擴展的製造流程，以實現監管批准和商業推出。NCI和其他學術中心歷史上曾出於研究目的製造TIL療法。到目前為止，這些特定部位的流程還沒有被擴展或標準化，以服務於相當大的患者羣體。

13

目錄表

我們的第一代瓷磚製造工藝改進了NCI最初的瓷磚製造和加工，以便它可以在當前良好的製造實踐或cGMP環境中複製。TIL的膨脹發生在5到6周的時間內，併產生了一種非冷凍保存的產品。

我們的內部研究和工藝開發團隊開發了我們專有的第二代技術，以提高製造和物流效率，旨在進一步優化治療和簡化分銷流程。考慮到低温保存的產品，第二代製造需要22天。我們目前在幾乎所有的Iovance臨牀試驗中使用第二代產品註冊和我們的BLA提交。我們還在繼續開發新的工藝。我們開發了一種更短的、16天的第三代製造流程AS以及下一代製造方法，以對TIL進行基因修飾併為潛在更有效的TIL進行選擇。

第二代製造流程

​

在第二代過程中，TIL在體外呈指數級擴張，產生數十億或100⁹ – 10¹¹直到。這一過程始於通過手術活檢收集患者的腫瘤，並將其送往中央製造設施。腫瘤是碎片化的，以便於TIL離開腫瘤組織的清晰路徑，並放置在優化TIL而不是其他細胞類型的生長的培養基中。最初，從第0天到第11天，細胞在快速擴增前或複製前階段生長緩慢。在Pre-rep階段之後，細胞被轉移到更大的生物反應器中，飼養細胞被引入以進一步激活TIL，以在11-22天的快速擴張或REP階段期間增殖。在REP階段，在第16天，在保持封閉系統的同時採集TIL，然後對它們進行計數，並將它們放入多個生物反應器中，最後一次孵化到第22天。在第22天，TIL經過過濾、洗滌、濃縮，最後用冷凍保存介質配製，然後放入最多四個最終產品袋中，具體取決於細胞總數。最終產品被運回中心，在那裏可以給患者服用。下圖説明瞭我們的第二代瓷磚製造工藝。

​

14

目錄表

我們的Iovance細胞治療中心，或ICTC，用於大規模集中製造

我們的iCTC是第一個集中式和可擴展的cGMP製造設施，致力於生產TIL作為實體瘤患者的潛在治療方法。佔地13.6萬平方英尺，iCTC是現有的最大的細胞治療製造設施之一。該公司目前為Iovance臨牀試驗提供研究性TIL療法，預計在初步產品批准後開始商業生產。距離最近的地方i多個機場的CTC促進了TIL療法向治療中心的交付，iCTC預計將涵蓋TIL療法在北美和歐洲的物流和交付。這個位置還可以在賓夕法尼亞州的Keystone機會改善區(KOIZ)下提供未來的税收節省。

臨牀製造

在2021年，我們完成了投產活動i併成功啟動了Lifileucel和LN-145臨牀批次的生產。此外，我們還與無錫先進療法有限公司和莫菲特簽訂了MSA協議，根據協議，他們同意與我們的員工密切合作，為我們的TIL產品製造、包裝、運輸和處理某些臨牀試驗的質量保證和質量控制。未來，我們可能會依賴他們或其他第三方，或我們自己的製造能力，為我們的臨牀試驗製造和加工基於TIL的候選產品。

商業製造準備

為了滿足預計的商業數量需求，我們繼續為發射做好準備，並擴大活動規模，以在潛在的BLA批准後供應商業TIL。我們希望主要依靠我們自己i商業供應的CTC設施，可以靈活地使用CMO來滿足預期的臨牀試驗和商業需求(如果獲得批准)。例如，如果根據需求需要，我們預計能夠在費城無錫使用兩套臨牀或商業製造套件。如果我們自己的商業製造設施無法滿足製造能力和需求，我們可能需要依賴CMO，包括當前和替代供應商，以確保有足夠的產能用於商業目的。我們的CMO關係在本年度報告的Form 10-K中的研究、開發、製造和許可協議部分有更詳細的描述。

細胞加工活動在cGMP規定的所有設施中進行，使用合格的設備和材料。我們相信，在最終TIL產品的生產中使用的所有材料和組件都可以從合格的供應商處隨時獲得。

知識產權

我們的目標是通過建立和擴大我們專有的TIL技術平臺的專利權，在基於T細胞的免疫療法領域處於領先地位。TIL技術平臺是我們內部開發的，並從第三方獲得許可。知識產權在我們的領域和整個生物技術領域都很重要。我們通過尋求、維護和捍衞專利權，尋求保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還計劃依靠通過孤兒藥物指定或奇怪的、可用的監管排他性和專利期延長提供的監管保護。為了達到這一目標，我們的戰略重點一直是發展自己的知識產權，同時也從提供保護的第三方識別和授權專利，並作為一個最佳平臺來加強我們的知識產權和技術基礎。我們預計將進一步發展我們的專利組合，作為2023年的戰略重點。

我們目前擁有60多項與TIL療法有關的美國專利，其中包括針對多種癌症的組合物和治療方法的專利，例如美國專利號10,130,659；10,166,257；10,272,113；10,363,273；10,398,734；10,420,799；10,463,697；10,517,894；10,537,595；10,639,330；10,646,517；10,656,517；10,653,723；10,695,372；10,894,063；10,905,718；11,918,666；10,925,900；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10,933,046；10,953,047；11,007,894；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,040,0372；11,925,900；10,933,094,045；10,953,046；10,953,047；11,007,926,226；11,013,770；11,026,974；11,040,0672；10,894,718；11,918,666；10,925,900；10,933,094；10,943,046,044；10,946,045；10,933,046；10,953,047；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,401,0372；10,894,063,718；11,918,666；10,925,900；10,933,094；10,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,794；11,007,226 6；11,013,770；11,026,97411,311,578；11,337,998；11,344,579；11,344,580；11,344,581；11,351,197；11,351,198；11,351,199；11,364,266；11,369,637；11,384,637；1,433,097；11,529,372；和11,541,077。其中超過35項專利與我們的第二代TIL製造工藝有關，我們預計這些專利的期限將延長至2038年1月，這還不包括任何可能的專利期限延長或調整。我們擁有和授權的知識產權組合還包括與TIL、MIL和PBL療法有關的專利和專利申請；基於腫瘤的冷凍TIL技術；殘留TIL和消化TIL的成分、方法和過程；TIL、MIL和PBL療法的製造方法；共刺激分子和T細胞調節分子在TIL療法和製造中的使用；穩定和瞬時的轉基因TIL療法，包括免疫的基因敲除

15

目錄表

檢查站；細胞因子拴系的TIL療法；ICIS與TIL療法結合使用的方法；TIL選擇技術；以及治療患者亞羣的方法。

研究、開發、製造和許可協議

無錫先進療法有限公司。

製造業和服務業協議

2016年11月，我們與無錫簽訂了一項為期三年的製造服務協議，即第一個無錫MSA，根據該協議，無錫同意提供製造和其他服務，自那以來，該協議已被修訂並分配給我們的子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC。根據第一份無錫MSA，我們簽署了兩份工作説明書，由無錫為我們運營兩個cGMP製造套件。其中一份工作説明的期限延長至2022年12月。

2022年10月，艾萬斯生物治療製造有限公司與無錫及其母公司藥明康德股份有限公司簽訂了另外一份為期三年的MSA，即第二份無錫MSA。第二份無錫MSA及其相關工作説明書將取代第一份無錫MSA下關於現有兩個製造套件的商業和臨牀製造的工作説明書。預計這兩套套房都能夠用於我們產品的商業生產。

美國國立衞生研究院和國家癌症研究所

合作研究與開發協議

我們與NCI簽訂了CRADA協議，以開發多種實體腫瘤類型的過繼細胞免疫療法，包括未經修飾的TIL作為單獨治療或聯合治療，改進的產生和選擇具有抗腫瘤反應性的TIL的方法，以及更有效的TIL的策略。

2011年8月，我們與NCI簽署了為期五年的CRADA，致力於開發旨在摧毀轉移性黑色素瘤細胞的過繼細胞免疫療法。CRADA在2015年和2016年進行了修訂，除其他外，將CRADA的期限延長至2023年8月，包括膀胱癌、肺癌、三陰性乳房和人乳頭狀瘤病毒(HPV)相關癌症等新適應症，並修改了對未經修改的TIL作為單獨治療或聯合治療的開發重點。締約方繼續開發改進的方法，以產生和選擇具有抗腫瘤活性的TIL，用於轉移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和HPV相關癌症。

2021年8月，第三修正案將CRADA的任期延長了三年，至2024年8月等。第三修正案中的研究計劃包括在臨牀試驗中評估開發更有效的TIL的策略，例如選擇CD39/69雙陰性細胞，以及在TIL擴增培養中使用某些抑制劑或其他試劑。

根據修訂後的CRADA條款，我們需要每季度向NCI支付50萬美元，以支持研究活動。只要我們許可與基於TIL的候選產品相關的專利權，我們將負責過去和未來與專利相關的所有費用和費用。此外，我們可能會被要求提供某些測試品，包括在當前良好製造或cGMP條件下生長和加工的TIL，適合用於臨牀試驗。吾等或NCI可隨時以任何理由或無故單方面終止CRADA，方法是在預期終止日期前至少60天發出書面通知。

與TIL療法的開發和製造有關的專利許可協議

我們從美國國立衞生研究院獲得了獨家、聯合和非獨家許可，授權某些與自體腫瘤浸潤性淋巴細胞過繼細胞治療產品相關的技術。

我們於2011年與美國國家衞生研究院簽訂了獨家專利許可協議，或稱專利許可協議，該協議於2015年修訂。根據修訂後的專利許可協議，NIH向我們授予了與自體腫瘤浸潤性淋巴細胞過繼細胞治療產品相關的某些技術的許可，包括獨家、共同和非獨家許可，用於治療轉移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和HPV陽性癌症。

16

目錄表

2021年5月，我們與美國國立衞生研究院簽訂了修訂和重新簽署的專利許可協議，其中包括授予IL-15和IL-21細胞因子依賴的TIL技術適應症的額外獨家全球專利權，並將非獨家全球使用領域擴大到所有癌症。自2022年8月1日起，我們與美國國立衞生研究院簽訂了第二份修訂和重新簽署的專利許可協議，其中包括表達白細胞介素12的TIL產品的額外獨家全球專利權、先前根據下文獨家專利許可協議許可的TIL選擇技術的擴展權利，以及與增強TIL效力相關的某些技術的額外非獨家全球專利權。

第二次修訂和重新簽署的專利許可協議要求我們根據存在專利權的司法管轄區淨銷售額的百分比支付使用費，根據某些事件(包括權利的排他性)，該百分比可能會下降到不到1%到個位數的中位數，因此我們預計總使用費支付會更低。我們還同意為NIH根據第二次修訂和重新修訂的專利許可協議所產生的每個適應症和其他直接成本，為實現某些臨牀、監管和商業銷售里程碑支付潛在的里程碑付款。我們預計將進行里程碑式的付款，包括從數十萬美元到中位數的數百萬美元不等的付款，以及某些開發里程碑、BLA或其國外等價物的批准，或我們第二次修訂和重新修訂的專利許可協議涵蓋的任何候選產品的首次美國和外國商業銷售。第二個修訂和重新簽署的專利許可協議的有效期一直持續到根據該協議許可的最後到期的專利權到期為止，並且該協議包含標準終止條款。

與TIL選擇相關的獨家專利許可協議

2015年2月，我們與美國國立衞生研究院簽訂了獨家專利許可協議或獨家專利許可協議，根據該協議，我們獲得了選定TIL專利的全球獨家許可。本許可已被第二次修訂和重新簽署的專利許可協議所取代。

H·李·莫菲特癌症中心

贊助研究協議

2016年6月，我們與莫菲特簽訂了一項贊助研究協議，該協議於2019年12月到期。2020年6月，我們與Moffitt簽訂了一項新的贊助研究協議，協議的期限將在完成研究或於2022年7月1日結束時結束，以較早的日期為準。2022年6月，該協議被延長至2022年12月19日晚些時候或雙方都能接受的研究協議完成日期，目前預計在2023年年中完成。

臨牀補助協議

2016年12月，我們與Moffitt達成了一項臨牀贈款協議，以支持Moffitt正在進行的一項臨牀試驗，該試驗將TIL療法與nivolumab相結合，用於治療轉移性黑色素瘤患者。2017年6月，我們與Moffitt簽訂了第二份臨牀贈款協議，以支持Moffitt的一項新的臨牀試驗，該試驗將TIL療法與nivolumab相結合，用於治療非小細胞肺癌患者，根據該協議，我們獲得了在執行協議時做出的任何新Moffitt發明的非獨家、免版税許可。根據與Moffit達成的兩項臨牀贈款協議，我們擁有各自臨牀試驗產生的臨牀數據的非獨家權利。

獨家許可協議

我們擁有Moffitt正在申請專利的技術的獨家許可協議，這些技術涉及使用Toll樣受體或TLR激動劑改進TIL用於採用細胞治療的方法，將4-1BB激動劑與TIL製造工藝和療法結合使用，以及將腫瘤消化與TIL製造工藝和療法結合使用。

我們與Moffitt簽訂了許可協議，即第一個Moffitt許可，自2014年6月28日起生效，根據該協議，我們獲得了Moffitt正在申請專利的技術的全球許可，這些技術與使用TLR激動劑改進TIL用於採用細胞治療的方法有關。除非在較早時間終止，否則許可的有效期將延長至與許可技術有關的最後頒發的專利到期或許可協議生效日期後20年的較早者。

根據第一個Moffitt許可證，我們支付了預付許可費，根據第一個Moffitt許可證，我們還將在發佈第一個涵蓋該主題技術的美國專利時支付專利發行費。此外，我們同意支付

17

目錄表

完成指定里程碑時的里程碑許可費、基於指定淨銷售額百分比的慣例使用費(該百分比為較低的個位數)、分許可付款(如果適用)以及從首次銷售基於許可技術的產品開始的年度最低使用費，最低使用費將從該年應支付的使用費百分比中扣除。我們還將負責與準備、提交、維護和起訴專利申請以及第一個莫菲特許可證所涵蓋的專利相關的所有費用，這些專利涉及在美國、歐洲和日本以及我們與莫菲特達成協議指定的其他國家的任何癌症的治療。

2018年5月，我們與Moffitt簽訂了第二個許可協議，即第二個Moffitt許可，根據該協議，我們獲得了Moffitt與TIL製造工藝和療法相結合使用4-1BB激動劑相關正在申請專利的技術的獨家許可。根據第二個Moffitt許可證，我們預先支付了許可費，從生效日期的一週年開始，我們還需要支付每年的許可證維護費。我們還同意為首次銷售的每個適應症支付年度商業用途付款。

隨後，我們行使了獨家許可Moffitt使用與TIL製造工藝和療法相關的正在申請專利的技術的權利的選擇權，並於2021年10月簽訂了修訂和重述的第二Moffitt許可證，或修訂和重新聲明的第二Moffit許可證，以包括這些權利。根據修訂和重新發布的第二個莫菲特許可證，我們在2021年預付了許可費。我們還同意為許可證涵蓋的與4-1BB激動劑的使用相關的產品和與腫瘤消化劑的使用相關的產品的每個首次銷售的適應症支付年度商業使用費。

德克薩斯大學安德森癌症中心

戰略聯盟協議

2017年4月，我們與MDACC達成了一項戰略聯盟協議，根據該協議，我們和MDACC同意開展臨牀和臨牀前研究。我們在SAA中同意為SAA下的多年研究提供總額不超過1,420萬美元的資金。作為回報，我們獲得了研究產生的發明的所有權利，並被授予MDACC合理必要的特定背景知識產權的非獨家、可分許可、免版税和永久許可，包括其商業化。我們還被授予了在SAA下進行的臨牀試驗之外MDACC產生的臨牀數據的某些權利。SAA的有效期將持續到SAA成立四週年或完成或終止研究並收到MDACC根據該協議應交付的所有可交付成果之時為止。

​

Cellectis S.A.

研究合作和獨家全球許可協議

2019年12月，我們達成了一項研究合作和獨家全球許可協議，根據該協議，我們將許可臨牀階段生物製藥公司Cellectis的基因編輯技術，以開發經過基因編輯的TIL療法，包括我們稱為IOV-4001的PD-1滅活產品。許可證的財務條款包括年度許可證付款和開發、我們向Cellectis支付的監管和銷售里程碑付款，以及基於TALEN®改良TIL產品淨銷售額的特許權使用費付款。

諾華製藥公司

許可協議

2020年1月，我們獲得了諾華公司的許可，可以開發和商業化一種抗體細胞因子植入蛋白，我們稱之為IOV-3001。根據協議，我們已經向諾華公司支付了預付款，並可能支付與在IOV-3001臨牀開發的不同階段啟動患者劑量以及該產品在美國、歐盟或歐盟和日本獲得批准有關的未來里程碑。諾華還有權從該產品的商業銷售中獲得中低個位數百分比的版税。

18

目錄表

監管指定

FDA已批准lifileucel在美國用於治療IIB-IV期惡性黑色素瘤和治療腫瘤直徑大於2 cm的宮頸癌；lifileucel用於治療晚期轉移性黑色素瘤的Fast Track和RMAT指定；lifileucel用於治療轉移性宮頸癌的Fast Track和突破性治療指定(BTD)；以及lifileucel聯合培溴珠單抗治療ICI幼稚轉移性黑色素瘤的Fast Track指定。

孤兒藥物名稱

2015年，我們在美國收到了用於治療IIB-IV期惡性黑色素瘤的Lifileucel的ODD，2018年，我們收到了用於治療腫瘤直徑大於2釐米的宮頸癌的Lifileucel的ODD。如果獲得批准，ODD在美國提供了七年的市場排他性，但有某些有限的例外情況。然而，ODD不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。ODD的好處和侷限性在本Form 10-K年度報告的政府法規一節中有更多描述。

快速通道指定

2017年8月，我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療晚期轉移性黑色素瘤的快速通道指定。2019年2月，我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性宮頸癌的Fast Track稱號。此外，在2021年11月，我們宣佈FDA批准lifileucel與培溴利珠單抗聯合治療ICI幼稚轉移性黑色素瘤的快速追蹤指定。FDA的快速通道程序旨在促進治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的開發和加快審查。快速通道指定允許與FDA更頻繁的會議和溝通，以討論該藥物的開發計劃和審查過程。快速通道的指定還允許FDA對BLA進行滾動審查，在此情況下，FDA可以考慮在完整提交之前開始審查營銷申請的部分，如果滿足某些加速批准的標準，還可以考慮潛在的資格。

再生醫學高級治療指定

2018年10月，我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性黑色素瘤患者的RMAT指定。RMAT的指定是基於我們C-144-01試驗提供給FDA的數據。RMAT被授予再生藥物的稱號，並允許在開發期間增加獲得FDA的機會。根據這一指定，可以使用代理終端來獲得產品的批准，可以批准加速批准，並可以允許FDA對BLA進行滾動審查。

突破性治療指定

2019年5月，我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性宮頸癌患者的BTD。BTD是根據我們C-145-04臨牀試驗提供給FDA的數據授予的。根據BTD，FDA可能會採取行動，幫助加快候選產品申請的開發和審查，包括尋求在開發期間向贊助商提供及時的建議和互動溝通，並提供密集的指導，以幫助贊助商設計和實施更有效的開發計劃。具有BTD的候選產品在科學上合適的情況下可能適合於替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的臨牀試驗或需要更少時間完成的更有效的臨牀試驗。BTD還允許贊助商持續提交《BLA》的部分內容，以供滾動審查。此外，BTD狀態允許在提交BLA時請求優先審查我們的BLA(如果有臨牀數據支持)。支持突破性指定所需的臨牀證據是初步的，如果候選產品不再符合資格標準，FDA有權撤銷BTD。

競爭

生物技術和製藥行業投入了大量資源來開發治療癌症的新型專利療法。我們與已經開發和正在開發免疫腫瘤學療法的多個實體競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構，以及開發新型癌症靶向療法的公司。美國和歐洲的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。例如，3期M14TIL臨牀

19

目錄表

在轉移性黑色素瘤患者中比較TIL和標準ipilimumab的試驗目前正在歐洲由荷蘭癌症研究所、赫勒夫哥本哈根大學醫院和曼徹斯特大學進行。M14TIL臨牀試驗的結果於2022年9月在歐洲醫學腫瘤學會大會上公佈，並於2022年12月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上，如本年度報告Form 10-K中的其他TIL療法在轉移性黑色素瘤的歷史臨牀結果部分中所述。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標，但它們可能會開發專有技術，導致其他FDA批准的療法或我們開發技術和產品可能需要的可靠專利保護。

由於競爭療法在臨牀探索性試驗中具有良好的臨牀治療效果，我們預計將有來自其他組織的強大直接競爭，這些組織正在開發針對先前接受過抗PD-1/-L1療法的患者的先進T細胞療法。特別是，我們預計將與其他公司開發的新療法競爭我們的領先適應症，這些公司包括Agenus、萬春醫藥、百時美施貴寶、默克、Nektar治療公司、Checkmate製藥公司、Daiichi Sankyo、衞材、Exelixis、Moderna、Mirati治療公司、OncoSec Medical、Replimune、Regeneron製藥公司、Seagen和Genmab。我們還可能與Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treateutics、GRIT Biotech、Lyell免疫學、Ccell Biomedine Group等公司開發的其他TIL療法競爭。我們還可能與基於基因工程T細胞受體的療法以及針對新抗原而設計的TIL療法競爭，前者在給藥前對腫瘤相關抗原產生反應，包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Intima Bioscience、Marker Treateutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司開發的產品。到目前為止，這些技術主要適用於惡性血液病，但它們在實體腫瘤適應症上的應用可能會與我們產生競爭。我們還可能面臨來自安進、阿斯利康、百時美施貴寶、默克、輝瑞、Regeneron製藥、羅氏和BioNTech等公司提供的免疫療法的競爭。我們還可能面臨來自Alkermes、Werewolf、Nektar Treeutics、Merck、Sanofi正在開發的新型IL-2療法的競爭, Neoleukin Treateutics和其他。這些公司中的許多公司以及我們現有和潛在的其他競爭對手都比我們擁有更強大的研發能力以及財務、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手都有幾種已經開發、批准併成功商業化的治療產品，或者正在獲得美國和國際監管機構的批准。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准，這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們的主要候選產品lifileucel是一種TIL療法，用於治療晚期黑色素瘤和晚期宮頸癌。目前，有許多公司正在開發各種黑色素瘤和宮頸癌的替代治療方法，包括之前使用檢查點抑制劑和化療取得進展的患者。因此，lifileucel在黑色素瘤和宮頸癌治療領域面臨着來自多家公司的激烈競爭。即使我們獲得了lifileucel的監管批准，我們競爭對手的產品的可獲得性和價格也可能限制我們對我們療法的需求和價格。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面，這些各方與我們展開競爭。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。

20

目錄表

我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

政府規章

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求對我們候選產品的批准或許可的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准以及批准後的要求。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

生物產品由FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和公共衞生服務法案(PHSA)以及FDA的實施條例進行監管。不遵守監管要求可能會導致重大的監管行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或標籤、提供糾正信息、施加上市後要求，包括需要額外檢測、根據風險評估和緩解戰略或REMS實施分銷或其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、企業誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新訂單，排除參加聯邦和州醫療保健計劃、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，以及不良宣傳，以及其他不利後果。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的產品候選產品。在開始新的臨牀試驗之前

21

目錄表

產品候選，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在最初的30天內對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題。在這種情況下，IND可能被臨牀擱置，IND贊助商，FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。出於安全考慮或不遵守規定，FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間強制實施臨牀暫停。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

人類免疫治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證臨牀試驗期的長度、FDA為確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和效力而需要納入臨牀試驗的患者數量，也不能保證這些臨牀試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

臨牀試驗涉及根據cGCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準以及統計分析計劃的情況下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供某些信息，以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。

此外，提議進行臨牀試驗或集中進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點臨牀試驗開始之前和臨牀試驗方案修改後審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其知情同意文件和流程以及任何受試者通信，並且必須監督臨牀試驗直到完成。IRB考慮的因素包括：參與臨牀試驗的個人面臨的風險是否降至最低，相對於預期的益處是否合理，以及計劃中的人體受試者保護是否足夠。在參與臨牀試驗之前，必須得到每個臨牀試驗受試者的知情同意。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告也必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息，則更頻繁地提交進度報告。

監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗未按照法規或IRB的要求進行，或臨牀試驗不太可能達到其聲明的目標。贊助商也可能因為許多原因而停止學習或發展計劃，包括改變業務目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對臨牀試驗的某些數據的訪問，就臨牀試驗是否應該在指定的檢查點進行提供建議和評估。經過dsmb的審查後，如果受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，如未能證明療效，臨牀試驗可能會暫停。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。例如，我們被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上，並在我們提交FDA申請時向FDA證明我們遵守了這些要求。未能提交所需的ClinicalTrials.gov，向ClinicalTrials.gov提交虛假或誤導性信息，或向FDA提供虛假證明，可能會導致執法行動，包括民事罰款和不利宣傳。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。雖然這些都是進展的典型階段和臨牀開發計劃各階段的特點，但某些加速計劃允許基於替代終點、中間臨牀終點或單臂試驗的營銷應用的變化，而不是對照或安慰劑對照研究。

22

目錄表

其他類型的數據也可能有助於支持BLA，例如真實世界證據和患者體驗數據。第一階段、第二階段和第三階段以及第四階段測試(如果適用)可能無法在指定的時間內成功完成，並且不能保證收集的數據將支持FDA對產品的批准或許可。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質，並且必須驗證製造工藝。

用於進行人體臨牀試驗的研究用生物製品的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的調查性生物製品和活性成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，調查產品在美國以外的出口受到進口國的監管要求以及美國根據FDCA的出口要求的約束。美國和外國的其他法律法規也可能適用於包括組織樣本在內的生物材料的處理、進口、出口和運輸。

在新療法的開發過程中，贊助商可以申請特殊協議評估或SPA，其目的是與FDA就第三階段臨牀試驗方案設計和分析達成協議，這將成為產品批准和療效聲明的主要基礎，以及臨牀前致癌試驗和穩定性研究。只有在得到FDA和臨牀試驗贊助商的同意，或者FDA審查部門的董事確定在測試開始後發現了對確定產品的安全性或有效性至關重要的重大科學問題的情況下，才能修改SPA。SPA旨在提供保證，在臨牀試驗的情況下，如果遵循商定的臨牀試驗方案，達到臨牀試驗終點，並且存在有利的風險-收益概況，則數據可作為支持BLA的療效聲明的主要基礎。然而，SPA協議並不保證對候選產品的批准或關於候選產品的任何可允許的聲明。特別是，如果在臨牀試驗的執行過程中出現了以前未被認識到的公共衞生問題，出現了關於候選產品的安全性或有效性的其他新的科學問題，或者如果贊助公司未能遵守商定的臨牀試驗方案，則SPA對FDA沒有約束力。

此外，根據兒科研究公平法或PREA，針對新的活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥路線的BLA或補充BLA必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。此外，根據從2020年開始的2017年FDA重新授權法案，贊助商提交用於治療成人癌症的候選產品的申請，如果FDA認為這些候選產品針對的分子靶點與兒科癌症的生長或進展密切相關，則贊助商必須在提交申請時提交分子靶向兒科癌症研究的報告，該報告旨在使用適當的配方產生具有臨牀意義的兒科臨牀試驗數據，以便為潛在的兒科標籤提供信息。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的限制。

23

目錄表

FDA還可能要求提交REMS，以確保生物的好處大於風險。REMS計劃可能包括用藥指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。還必須每隔一段時間對可再生能源管理系統進行評估。在產品批准後，如果發現新的安全信息，FDA也可能要求進行REMS，並且FDA確定有必要進行REMS，以確保生物的好處大於風險。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。根據《處方藥使用費法案》，提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的使用費，獲得批准的BLA的贊助商也需要繳納年度計劃費用。這些費用通常每年都會增加。在某些有限的情況下，可以獲得用户費用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA有60天的時間來決定是否接受申請。如果FDA確定申請基本上完成，可以進行實質性審查，它就會接受申請。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受BLA的備案。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。

FDA的目標是在接受申請後10個月內對申請進行審查，或者，如果申請涉及嚴重或危及生命的適應症，如果獲得批准，該產品將在安全性和有效性方面提供顯著改善，在FDA接受申請後6個月內，這被稱為優先審查。如果FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程通常會大大延長。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。有許多FDA人員被指派審查BLA的不同方面，他們在審查過程中行使判斷力和酌處權的能力可能會帶來不確定性。制定和提供FDA在審查BLA期間要求的額外數據和信息可能既耗時又昂貴。

FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准一種新的生物製品之前，FDA必須將該生物製品提交給外部諮詢委員會，或者在行動信中提供一份FDA沒有將候選產品提交給諮詢委員會的原因摘要。諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，他們審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下進行一致的商業生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位，以確保符合CGCP。

如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交中列出不足之處，並經常要求在完整的回覆信或CRL中提供額外的測試、臨牀試驗、應用修改或信息。CRL表示該申請的審查週期已完成，並且該申請尚未準備好審批。如果發出了CRL，申請人可以：重新提交BLA，解決信件中發現的所有不足之處；撤回申請；或請求有機會進行聽證。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA可能會以不同的方式解釋數據，就像申請者解釋相同的數據一樣。

24

目錄表

如果FDA發現BLA是可批准的，FDA可能會發出批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。然而，即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估產品的安全性和有效性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括在REMS下的分銷限制或其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA也可能不批准成功商業化和營銷所必需的標籤聲明。

如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA也可能撤回產品批准。此外，如果出現新的安全信息，可能需要額外的測試、產品標籤或FDA通知。

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求其產品候選的批准。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道指定，如果符合相關標準，FDA可能會在提交完整申請之前考慮對BLA的部分進行滾動審查。快速通道指定的產品也有資格更頻繁地與FDA互動。快速通道指定的候選產品也有資格接受優先審查，根據優先審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時，給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速審批計劃，FDA可以根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，批准BLA，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。要獲得加速批准的資格，該產品必須用於治療嚴重疾病，並且通常必須提供比現有療法更有意義的優勢。上市後研究或在上市批准後完成正在進行的研究需要驗證生物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。如果沒有進行臨牀試驗，如果未能驗證其益處，如果其他證據表明該產品不安全、不純或不有效，或者如果申請人傳播虛假或誤導性的宣傳材料，FDA可能會迅速撤回對該申請的批准。在加速審批途徑下的產品的贊助商在傳播之前必須進一步向FDA提交宣傳材料。

此外，2012年頒佈並簽署成為法律的《食品和藥物管理局安全與創新法案》(Food and Drug Administration Safe and Innovation Act，簡稱FDASIA)設立了新的BTD。贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果該候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。贊助商可以要求FDA在提交IND時或之後的任何時間指定一種突破療法，最好是在與FDA的第二階段會議結束之前。如果FDA指定了一種突破性療法，它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查，其中可能包括在整個療法的開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作的跨學科審查；為FDA審查小組指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並作為審查小組和贊助商之間的科學聯絡人；並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計, 這可能會導致較小的臨牀試驗或更有效的臨牀試驗，這些試驗需要更少的時間來完成，並可能最大限度地減少接受潛在較低有效治療的患者數量。BTD還允許贊助商在滾動的基礎上提交BLA的部分進行審查。

25

目錄表

通過21世紀治療法案，國會還建立了另一個快速計劃，稱為RMAT指定。治療法案指示FDA促進有效的RMATs開發計劃並加快審查。要符合這一計劃，產品必須是細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或這些產品的組合，而不是僅被監管為人類細胞和組織產品的產品。該產品必須用於治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明該產品具有解決此類疾病或狀況未得到滿足的需求的潛力。RMAT指定的優勢包括快速通道和突破性治療指定計劃的所有好處，包括與FDA的早期互動。這些早期交互可用於討論潛在的代理或中間端點，以支持加速審批。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予ODD，該疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於20萬人，或患者人數在美國超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。此外，如果FDA已經批准了一種用於相同適應症的產品，並且FDA認為該產品與已經批准的產品相同，則贊助商必須提出臨牀優勢的可信假設才能獲得ODD。必須證明這種臨牀優勢假説才能獲得孤兒排他性。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果一種具有ODD的產品隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤立的產品排他性，即七年的市場排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，以銷售FDA法規中定義的相同的生物，在七年內相同的適應症，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括某些研究的税收抵免，某些研究撥款的機會，以及免除BLA申請費。然而，由於國會的税收改革努力，税收抵免最近受到了限制。儘管有這些好處，但ODD在監管審查或批准過程中並沒有傳達任何優勢，也沒有縮短監管審查或批准過程的持續時間。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。FDA還可以批准被認為與批准的孤兒產品相同的產品用於相同的孤兒適應症，儘管有排他性時期，如果新產品被證明在臨牀上優於以前的產品。

我們計劃在特定的孤兒適應症中為我們的一些或所有其他候選產品尋找奇數，在這些特定的孤兒適應症中，有醫學上可信的基礎來使用此類產品。

市場和數據獨佔性與生物仿製藥

雖然根據2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)，FDA最終可能會許可與我們的任何候選產品獲得批准的生物相似的產品，如下所述，但我們的產品可能會獲得監管排他期，與那些有優勢的產品的孤立藥物排他性分開，從而提供額外的保護，使其免受某些形式的競爭。例如，我們的產品可能獲得12年的參考產品獨家經營權，從第一次獲得許可時開始運行。在這12年的時間段內，即市場獨佔期，FDA可能不會使生物相似產品的批准生效。此外，FDA可能不會接受生物相似的申請，直到第一次獲得許可之日起四年後，也就是數據排他期。然而，經批准的BLA的某些更改和補充，以及由同一贊助商、製造商、許可方、利益的前任或其他相關實體提交的後續申請不符合排他期的條件。PHSA還包括管理針對參考產品的專利訴訟的條款。生物相似產品發起人和參考產品發起人可以但不需要交換某些專利和產品信息，以談判和確定專利訴訟的範圍，包括擬主張的專利和

26

目錄表

挑戰。根據圍繞交換的信息的談判結果，參考產品贊助商可以對生物相似產品贊助商提起專利侵權訴訟和禁令訴訟。在某些情況下，生物相似申請人也可以提起訴訟，要求對專利作出宣告性判決。

BPCIA為被證明與FDA許可的參考生物製品高度相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。因此，如果我們獲得FDA的許可，我們可能面臨來自生物相似產品的競爭。生物相似性足以參考先前FDA批准的產品，要求與參考產品高度相似，儘管臨牀非活性成分有微小差異，並且生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。生物相似性必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀試驗來證明，無需FDA的豁免。參比產品和生物相似產品在使用條件、給藥途徑、劑型和強度上必須沒有差別。此外，如果生物相似產品滿足了證明其可產生與參考產品相同的臨牀結果的較高障礙，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參考生物，而不會增加相對於獨家使用參考生物的安全風險或降低療效的風險，則生物相似產品可被視為可與先前批准的產品互換。

兒科專有性與專利期延長

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將在任何現有監管排他性條款的基礎上額外提供六個月的營銷保護。根據兒童最佳藥品法案，如果贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可能會授予六個月的排他性。FDA可以主動或應贊助商的要求發出此類書面請求。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告提交給FDA並得到FDA的接受，則已經涵蓋該產品的任何監管排他性期限都將延長六個月。因此，兒科排他性是一種“附加”排他性，在FDA提供的各種監管排他性中是獨一無二的。FDA還可以要求在新藥申請中提交的藥物的兒科研究，如果FDA確定該產品可能用於相當數量的兒科患者，或者如果該產品將在兒科人羣中提供比現有治療更有意義的好處。在某些情況下可以免除這一要求，例如，在兒科人羣中沒有出現適應症或不是高度預防的情況。

如果獲得批准，生物製品也可能有資格獲得美國專利期的恢復。如果獲得批准，專利期限恢復將延長之前未延長的單一未到期專利的專利壽命，最長可達五年。延期產品的專利總壽命自產品批准之日起不得超過14年。根據先前的限制，延長期限的計算方法是從IND生效日期到首次提交營銷申請的時間的一半，以及從提交營銷申請到批准的所有時間。這一期限也可以縮短申請人沒有盡職調查的任何時間。我們的任何候選產品是否有資格恢復專利期目前尚不清楚。即使我們的任何候選產品被發現有資格獲得專利期保護，相關當局隨後也可能確定我們沒有資格獲得此類恢復期。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都受到FDA持續監管的約束，其中包括記錄保存要求、產品不良體驗和偏差的報告、年度報告和監測並向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分發要求、某些電子記錄和簽名要求、履行上市後臨牀試驗和REMS承諾，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準。對未在產品批准用途或FDA批准的產品標籤中描述的用於或在患者羣體中推廣產品的限制(稱為“標籤外使用”)，對行業贊助的科學和教育活動的限制，關於向付款人和處方庫傳達有關生物製藥產品的醫療保健經濟信息的規則，以及涉及互聯網的促銷活動的要求。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外使用，但如果他們認為這種用途在他們的專業醫學判斷中是適當的，製造商不得營銷或推廣這種標籤外用途。在過去的幾年裏，根據第一修正案的考慮，某些法院裁決影響了FDA關於標籤外推廣的執法活動；然而，這一領域仍然存在重大風險，部分原因是可能出現虛假聲明法案。

27

目錄表

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的長期穩定性。CGMP條例除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須在FDA和某些州機構登記其工廠並列出其產品，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他適用法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或經批准的BLA持有人的限制，其中包括撤回批准、召回或從市場上撤回該產品。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准或通知才能實施。對批准的產品的其他類型的更改，如在產品標籤上增加新的適應症和聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

商業產品必須符合《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)的要求，該法案規定了處方生物藥品製造商進行商業分銷的義務，規範了產品在聯邦一級的分銷，併為供應鏈中的實體(包括製造商和分包商、批發分銷商、第三方物流提供商和分銷商)的聯邦或州註冊和合規設定了某些標準。DSCSA先發制人，違反了之前頒佈的州法律和《處方藥營銷法》(PDMA)的血統要求。藥品供應鏈中的貿易夥伴現在必須確保滿足某些產品跟蹤要求，即他們正在與其他授權的貿易夥伴做生意；他們必須交換交易信息、交易歷史和交易對賬單。產品標識信息是產品跟蹤方案的一個方面，是必需的。美國食品藥品監督管理局的要求、標準的制定和產品追溯系統已經並將繼續在一段時間內分階段實施，美國食品和藥物管理局表示，由於新冠肺炎疫情，它將允許某些豁免和排除，並對法律的某些方面行使執法自由裁量權，儘管這種情況可能會繼續發展。產品樣品的分配繼續受到PDMA的監管，一些州還對藥品樣品的分配實施了規定。

如前所述，FDA還可能要求進行第四階段測試和監測，以監測批准產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，並可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

額外的生物學要求

為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

在BLA獲得批准後，作為批准的條件，該產品也可能受到正式批次發佈的影響。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示製造商對該批次進行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可能對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次供製造商分銷。

此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。生物製品獲得批准後，製造商必須解決出現的任何安全問題，召回或暫停生產，並在獲得批准後接受定期檢查。

28

目錄表

其他醫療保健法律和合規性要求

我們的產品批准後的銷售、促銷、醫療教育和其他活動將受到美國眾多監管和執法機構的監管，除FDA外，這些實體可能包括聯邦貿易委員會、司法部、醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部的其他部門以及州和地方政府。我們的宣傳和科學/教育項目必須符合聯邦反回扣法規(AKS)、反海外腐敗法(FCPA)、虛假申報法(FCA)、退伍軍人醫療保健法、醫生支付透明法、隱私法、安全法以及類似上述的其他州法律。

除其他事項外，聯邦AKS禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接收任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。聯邦AKS被廣泛地解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。“報酬”一詞包括回扣、賄賂或回扣，也被廣泛解釋為包括任何有價值的東西，例如，包括禮物、折扣、免除付款、所有權權益和以低於其公平市場價值提供的任何東西。此外，聯邦AKS下的意圖標準規定，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，根據聯邦民事虛假索賠法案，包括因違反聯邦AKS而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見活動免受起訴或其他監管制裁。例外情況和安全港是狹義的，涉及可能被指控旨在誘導處方的報酬的做法, 如果購買或推薦不符合例外或安全港的條件，則可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據AKS，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。安全港可能會通過立法和監管行動發生變化，我們可能會決定調整我們的商業做法，或者因此受到更嚴格的審查。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，被確定已提交或導致提交對聯邦醫療保健計劃的付款或批准索賠，而此人知道或應該知道是針對未按索賠提供的項目或服務或虛假或欺詐性的項目或服務。

FCA規定，除其他事項外，故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性付款申請或批准的人，或故意向聯邦政府提出或使用虛假陳述或記錄材料向聯邦政府提出索賠的人，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的人，將承擔責任。索賠包括對直接或間接提交給聯邦政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。民事FCA已經或可以被用來主張基於回扣和其他不正當推薦、不正確報告的政府定價指標(如最佳價格和製造商平均價格)、在藥品標籤上不當宣傳未經FDA明確批准的用途、與政府撥款相關的虛假陳述、關於所提供服務的失實陳述的指控，以及不準確或欺詐性的付款索賠，即未按聲稱提供的服務或非醫療必要的服務的付款索賠。FCA的索賠可能是基於不遵守隱含認證理論下的監管要求，如果對政府購買或支付藥物的決定具有重要意義。根據民事FCA，欺詐意圖不是確定責任的必要條件。對於因少報退税金額而在發現多付款項後60天內未退還的聯邦醫療保險或醫療補助多付款項，即使多付款項不是由虛假或欺詐性行為造成的，也可能被施加民事FCA責任。根據《反海外腐敗法》提起的訴訟可以由政府提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。如果政府出面幹預，並取得勝利, Qui Tam原告將分享損害賠償和罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預，Qui Tam原告可以單獨起訴。違反FCA可能會導致鉅額罰款和三倍的損害賠償。政府可以根據刑事FCA進一步起訴行為，該法案禁止在明知索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠。與民事FCA不同，定罪需要提交虛假索賠的意圖證據。此外，聯邦AKS違規行為(可能基於某些營銷做法，包括標籤外促銷的指控)牽涉到FCA。

29

目錄表

合規和執法情況以及相關風險由政府訴訟和和解先例、諮詢意見和特別欺詐警報提供信息。我們的遵從性方法可能會隨着時間的推移而根據這些類型的發展而演變。

此外，《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人直接或間接向外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權不正當的付款或其他有價值的物品，以獲取或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和禁止獲得政府合同。我們不能向您保證，我們的內部控制政策和程序將保護我們免受員工、未來的分銷商、合作伙伴、合作者或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律或對此類違規行為的指控可能會導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

通過Medicaid或Medicare支付或報銷處方藥要求藥品製造商向Medicare和Medicaid服務中心(CMS)提交定價信息。醫療補助藥品回扣法規要求製造商計算和報告價格點，這些價格點用於確定各州和聯邦政府之間分享的醫療補助回扣付款，以及藥品的醫療補助支付率。對於根據聯邦醫療保險B部分支付的藥品，製造商還必須計算和報告他們的平均銷售價格或ASP，該價格用於確定藥品的聯邦醫療保險B部分支付率。根據BLA或新藥申請(NDA)批准的藥品，包括505(B)(2)藥品，將受到額外的通脹懲罰，這可能會大幅增加退税支付。此外，對於BLA和NDA藥物，退伍軍人健康護理法案(VHCA)要求製造商計算並向退伍軍人管理局(VA)報告一個不同的價格，稱為非聯邦平均製造價格，用於確定可以向某些聯邦機構收取的最高價格，稱為聯邦最高價格，或FCP。與醫療補助退税金額一樣，FCP也包括通脹處罰。國防部的一項規定要求製造商在由TRICARE計劃支付費用時，對零售藥店分發的藥品提供這種折扣。所有這些價格報告要求都會帶來向政府提交虛假信息的風險，並可能導致FCA承擔責任。

VHCA還要求參與醫療補助計劃的承保藥品製造商與退伍軍人管理局簽訂聯邦供應時間表合同，通過這些合同，他們的承保藥品必須銷售給FCP的某些聯邦機構，並報告定價信息。這需要遵守適用的聯邦採購法律和法規，並使我們受到合同補救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求參與醫療補助的製造商同意向某些公共衞生服務受資助者和其他安全網醫院和診所提供不同的強制性折扣。

1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，施加了刑事和民事處罰，除其他行動外，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以欺詐或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人是公共或私人第三方，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健罪行的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞、或以任何詭計或手段掩蓋與醫療保健事宜有關的醫療福利、物品或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。個人或實體不需要實際瞭解法規，也不需要具有違反法規的具體意圖，即可實施違規行為。

我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法律和法規的約束。HIPAA經《健康信息技術和臨牀健康法案》(HITECH)及其各自的實施條例修訂，包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則，對覆蓋實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。雖然我們不是HIPAA下的“承保實體”，但我們可能會簽訂一項服務或業務安排，使我們成為“業務夥伴”，其定義為執行某些職能或活動的個人或實體，這些職能或活動涉及使用或披露受保護的健康信息，涉及為或代表承保實體提供服務，或向承保實體提供服務。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能還有其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力來提起民事訴訟

30

目錄表

在聯邦法院提起損害賠償訴訟或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。衞生與公眾服務部民權辦公室(OCR)加大了對合規的關注，並繼續為執法目的培訓州總檢察長。

根據美國聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的説法，即使對於不被視為HIPAA下的“涵蓋實體”或“商業夥伴”的實體，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，也構成了違反聯邦貿易委員會法案第5(A)節或FTCA，美國聯邦貿易委員會第15章第45(A)節的不公平行為或行為或影響商業的行為。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。醫療數據被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指導與HIPAA安全規則所要求的類似。

除了上面討論的法律，我們可能會在2021年及以後看到州和聯邦隱私立法更加嚴格，因為疫情期間網絡攻擊的增加已經提高了美國和其他司法管轄區對數據隱私和安全的關注。我們無法預測在哪裏可能會出現新的立法，這些立法的範圍，或對我們的業務和運營的潛在影響。

支付給醫生和其他醫療保健提供者以及其他經濟利益，一直是一系列聯邦和州法律的主題。聯邦醫生支付透明度要求，有時被稱為醫生支付陽光法案，或陽光法案，是根據ACA創建的。除其他事項外，《陽光法案》對藥品製造商向醫生和教學醫院支付款項或以其他方式轉移價值，以及醫生、其他醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益提出了報告要求。未能提交所需信息可能會導致每年高達150,000美元的民事罰款，以及對於所有未及時、準確和完整地在年度提交中報告的付款、價值轉移或所有權或投資利益，如果“明知失敗”，則每年額外罰款高達100萬美元。修改了陽光法案，要求適用的製造商在2021年開始跟蹤向醫生助理、護士從業者和其他中層醫生以及醫生支付和轉移價值的情況，有關這些中層從業者的報告將於2022年首次提交。此外，某些州還強制執行商業合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，和/或要求跟蹤和報告向醫生和其他HCP支付的禮物、補償和其他報酬。

類似的州法律法規，如州反回扣和虛假申報法，以及涉及製藥和醫療保健行業的其他州法律，這些法律可能適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務，在某些情況下，無論付款人如何，即即使沒有報銷，也可能適用。一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南，即所謂的《PhRMA規範》，以及聯邦政府頒佈的相關合規項目指南，此外還要求藥品製造商報告定價和營銷信息，其中包括與向醫生和其他醫療保健提供者支付的禮物、付款或其他報酬或營銷支出有關的信息，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及管理健康信息的隱私和安全以及在某些情況下使用處方者身份數據的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。從而使合規工作複雜化。例如，加利福尼亞州頒佈了加州消費者隱私法，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，以及 最近被2020年11月3日通過的加州隱私權法案(CPRA)修訂和擴大。雖然CPRA的大部分實質性條款要到2023年1月1日才會生效，但CPRA擴大了“知情權”，影響了在2022年1月1日或之後收集的個人信息。在CPRA生效之前，公司仍必須在漸進期內遵守CCPA。CCPA和CPRA等法案為承保公司創造了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還創建了對某些數據泄露具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。目前尚不清楚加州立法機構將對CPRA做出哪些額外修改，或者將如何解釋。因此，CCPA和CPRA的影響是重大的，可能需要我們修改我們的數據處理做法，並可能導致我們產生大量成本和費用來遵守。

31

目錄表

如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，例如，可能包括適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、公司合規計劃的實施以及向HCP報告付款或價值轉移。

由於這些法律的範圍很廣，而這些法律規定的法定例外情況和避風港的範圍很窄，因此，某些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保與第三方的業務安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散管理層對業務的注意力。

如果我們的業務被發現違反了上述任何此類衞生監管法律或適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、行政和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、削減或重組我們的業務、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃和個人監禁、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。

承保和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方付款人包括聯邦和州一級的聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府計劃、管理式醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人決定他們將代表受益人支付哪些藥物，並建立醫療保健的報銷水平。雖然我們目前相信第三方付款人將為我們的候選產品提供保險和報銷，但如果獲得批准，這些第三方付款人正在越來越多地挑戰價格並審查醫療產品和服務的成本效益，最近的重點是優先考慮“同等”、更便宜的替代方案(如果有)。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的臨牀試驗，以證明我們產品的相對成本效益。我們開發的候選產品可能不被認為具有成本效益。我們向第三方付款人尋求承保和報銷既耗時又昂貴。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率，特別是對於像我們這樣的候選產品，這些產品用於住院設置，通常不會導致藥品單獨報銷。由於其他外圍政策影響到政府和私人支付者的償還，定價方面存在額外的壓力。非健康特定政策可能會對私人保險補償決策產生下游影響。考慮到這些眾多因素, 報銷可能無法或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。

Medicare是由聯邦政府資助的計劃，由CMS通過當地承包商管理，管理向老年人和殘疾人提供的某些醫療項目和服務的覆蓋範圍和報銷。聯邦醫療保險A部分涵蓋住院治療，聯邦醫療保險B部分涵蓋門診醫療服務。聯邦法律和法規規定了藥品和生物製品的醫療保險覆蓋範圍以及向提供者支付的費率。醫療補助是為某些類別的低收入患者提供的保險計劃，這些患者本來沒有保險，由聯邦和州政府資助並由各州管理。聯邦政府為醫療補助制定了一般指導方針，並要求門診藥物和生物製品退款，包括那些由醫生管理的藥品，如果費用單獨計費的話。每個州都制定了管理其個人計劃的具體規定，包括補充回扣計劃，優先覆蓋州首選藥物清單上的藥物。政府法律法規還對提供醫療保健的政府機構以及某些由聯邦政府資助的醫院門診部和診所購買的處方藥進行價格控制。在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險或醫療補助計劃為這些產品和服務提供補償的水平來為這些產品和服務提供補償。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。此外，像醫療補助這樣的政府計劃包括對商業價格高於通貨膨脹率的大幅罰款，這可能會影響變現和投資回報。進一步, 一些利益攸關方最近質疑，處方藥的市場價格是否可能由於政府回扣模式賦予的內在成本而被抬高，這種模式通常是間接談判的，以換取覆蓋範圍的確定或相關的處方安排。

32

目錄表

在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和私人第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往會導致平均售價低於正常情況下的銷售價格。製造商經常必須將處方價格的一部分返還給第三方付款人作為承保條件，這可能會極大地減少銷售的變現。除了安全性和有效性之外，第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，並正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。他們可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品，或者他們可能會通過要求事先授權或在覆蓋某些產品之前施加其他限制來控制成本，特別是對於新的昂貴療法，或者他們可能會根據實現的績效指標來調整付款條件。根據政府計劃，改革醫療保健或降低成本的立法提案可能會導致我們的候選產品獲得更低的報銷，或者將我們的候選產品排除在保險範圍之外。

實現良好的CMS覆蓋和報銷通常是成功推出新產品的一個重要門檻問題，因為Medicare和Medicaid可以代表相當大的市場份額，而且因為私人支付者在提供承保和報銷決定時往往依賴政府支付者的領導。此外，美國對受控醫療保健以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視可能會給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、治療類別內的競爭、仿製藥的可用性、與Medicare、Medicaid和醫療改革相關的司法裁決和政府法律法規、藥品覆蓋和報銷政策，以及總體定價。接受處方治療的患者和提供規定服務的患者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理式醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構(如Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人)報銷。

因此，除了獲得FDA批准所需的費用外，我們可能還需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，以確保接受和使用我們的產品和候選產品，或使我們能夠保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法和監管提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷金額較低，或者將我們的產品和候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能顯著減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能保證我們將能夠獲得並維持第三方保險，或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的補償。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議，以改變醫療保健系統，以影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州重大立法倡議的重大影響。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法和監管方面的修改。這些變化包括從2013年開始，向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額從2013年開始減少2%，除非國會採取進一步行動，否則這一措施將一直有效到2025年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，將政府追回向醫療服務提供者支付的多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2017年，CMS頒佈了一項規定，將根據340B計劃購買的藥品對醫院的聯邦醫療保險B部分報銷減少30%。儘管醫院行業協會對這項規定提起了訴訟，但最終的規定現在已經生效。

33

目錄表

近年來，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制這些成本，更廣泛地説，改革美國的醫療保健體系。其中某些建議可能會限制我們能夠為我們的產品收取的價格或可用於我們產品的報銷金額。這些法律和未來的法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們的候選產品客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的極大興趣，各國已開始採取行動，通過強制性報告要求提高藥品定價的透明度。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、管理型醫療保健組織越來越大的影響力以及其他立法提案，製藥業將面臨定價壓力。我們的運營結果可能會受到當前和未來醫療改革的不利影響。雖然我們無法預測未來是否會採用或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但宣佈或採用這些建議可能會對我們為候選產品獲得足夠價格和盈利運營的能力產生重大不利影響。

外國監管

除了美國的法規外，只要我們選擇在美國以外的國家開發或銷售任何產品，我們還將受到有關我們產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。審批過程因國家而異，時間可能比獲得FDA批准所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。

在歐盟和英國，成員國在開始臨牀試驗之前，既需要獲得國家主管當局的監管批准，也需要獲得倫理委員會的支持意見。在歐盟監管制度下，營銷授權申請可以通過中央程序提交，也可以通過分散程序提交。集中化程序規定授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於通過某些生物技術過程生產的藥物來説，這是強制性的。因為我們的產品是以這種方式生產的，所以我們將受到集中處理的影響。在集中程序下，製藥公司向歐洲藥品管理局提交單一的營銷授權申請。一旦獲得歐盟委員會的批准，集中營銷授權在所有歐盟成員國以及歐洲經濟區國家都有效。根據法律，一家公司只有在獲得營銷授權後才能開始銷售藥品。

員工與人力資本管理

截至2022年12月31日，我們擁有503名員工，其中379人從事研發活動，124人從事一般和行政支持活動。我們的所有員工都不受集體談判協議的約束。我們的員工技能很高，許多人擁有高級學位。我們的大多數員工都有開發細胞療法的經驗。我們認為我們與員工的關係很好。我們未來的業績在很大程度上取決於我們關鍵的科學、技術和高級管理人員的持續服務，以及我們吸引和留住高技能員工的持續能力。我們為我們的員工提供有競爭力的工資和獎金，擁有股權的機會，支持持續學習和增長的發展計劃，以及促進他們生活方方面面福祉的強勁就業方案。除了工資外，這些計劃還包括潛在的年度可自由支配獎金、股票獎勵、員工股票購買計劃、401(K)計劃、醫療和保險福利、健康儲蓄和靈活支出賬户、帶薪假期、探親假和靈活工作時間安排，以及其他福利。在新冠肺炎疫情期間，我們採取了積極、積極的行動來保護員工的健康和安全。我們預計將繼續實施這些措施，直到我們確定新冠肺炎大流行就我們的業務而言得到了充分的控制。我們可能會根據所有適當的政府法規，採取我們認為最符合員工利益的進一步行動。

34

目錄表

可用信息

我們在www.iovance.com上設有一個網站，並在提交後，在合理可行的範圍內儘快免費提供我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的定期報告。美國證券交易委員會保留了一個網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關我們等以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的信息。

​

第1A項。風險因素

下面描述的風險可能並不是與我們公司有關的唯一風險。我們目前認為無關緊要的額外風險也可能損害我們的業務運營。我們的業務、財務狀況和未來前景以及我們普通股的交易價格都可能因任何這些風險而受到損害。投資者還應參考本Form 10-K年度報告中包含或以引用方式併入的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及我們不時提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括下面詳細討論的那些風險。這些風險包括以下簡要列出的我們的主要風險因素列表，這些因素使得對我們公司的投資具有投機性或風險性。我們鼓勵您仔細閲讀我們對與業務投資相關的重大風險因素的全面討論，以下是我們列出的主要風險因素的簡要項目符號列表：

​

與我們的業務相關的風險：

35

目錄表

​

與政府監管相關的風險：

36

目錄表

​

上述風險因素摘要應與以下標題為“風險因素以及本10-K表格年度報告中列出的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的信息。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

​

與我們的業務相關的風險

我們有運營虧損的歷史；我們預計會繼續虧損，而且可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於新型癌症免疫療法產品的開發和商業化，旨在利用患者自身免疫系統的力量來根除癌症。我們沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從運營中產生收入。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為16億美元。此外，在截至2022年12月31日的年度內，我們發生了3.959億美元的淨虧損。自我們成立以來，我們沒有從運營中獲得任何收入。如果獲得批准，我們正在為我們的產品在2023年的商業發佈做準備。在我們的產品獲得批准之前，我們預計不會產生任何有意義的產品銷售或版税收入。隨着我們擴大我們的開發和臨牀試驗活動，以支持展示我們產品的有效性，我們預計未來將產生重大的額外運營虧損。

我們實現長期盈利的能力取決於獲得監管機構對我們產品的批准，併成功地將我們的產品單獨或與第三方商業化。然而，即使我們正在開發的任何產品成功開發和生產並隨後商業化，我們的業務也可能無利可圖。

我們目前的業務線，以及我們經營的生物技術行業，使得評估我們的商業計劃和前景變得困難。

在我們目前的業務範圍內，我們只有有限的運營歷史，可以根據這些歷史做出投資我們公司的決定。我們公司的未來目前取決於我們執行業務計劃的能力，因為該業務計劃可能會不時被我們的管理層和董事會修改。雖然我們相信我們有合理的業務計劃和研發戰略，但我們只有有限的運營歷史來檢驗我們的計劃和假設，因此投資者無法評估我們成功的可能性。

我們面臨着與商業前生物技術公司通常相關的問題、費用、困難、複雜和延誤，其中許多是我們無法控制的。因此，我們的前景應該考慮到在一個具有多個市場進入者和激烈競爭的行業中建立一個開發技術的新業務時經常遇到的風險、費用和困難。由於我們的規模和有限的資源，我們可能沒有能力成功地克服快速發展的免疫治療領域中的商業前公司經常遇到的許多風險和不確定性。如果我們的研究和開發努力取得成功，我們還可能面臨從開發到基於創新技術的新產品商業化的相關風險。不能保證我們會成功地發展我們的業務。

我們在很大程度上依賴於我們候選產品的成功，不能保證這些候選產品將成功完成開發、獲得監管批准或成功商業化。

我們目前還沒有獲準商業銷售的產品。我們已經投入了大量的精力和財力來開發我們目前的候選產品，包括Lifileucel、LN-145、IOV-4001、IOV-2001和IOV-3001，並預計我們將繼續在我們當前的候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品上投入大量資金。我們的業務完全依賴於我們候選產品的成功開發和商業化，而這可能永遠不會發生。我們未來創造收入的能力在很大程度上取決於我們開發、獲得監管部門批准，然後成功地將我們的候選產品商業化的能力。我們目前沒有從銷售任何產品中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們的候選產品將需要額外的臨牀和非臨牀開發、監管批准、商業製造安排、建立商業組織、重大營銷努力和進一步投資

37

目錄表

我們從產品銷售中獲得任何收入。我們不能向您保證，我們將遵守當前或未來臨牀試驗的時間表，這些試驗可能會因多種原因而推遲或未完成，包括新冠肺炎大流行的負面影響。

在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，並且我們可能永遠不會獲得對我們的任何候選產品的監管批准或使我們能夠成功地將我們的候選產品商業化的監管批准。如果我們沒有獲得FDA的批准，不具備成功商業化的必要條件，然後成功地將我們的候選產品商業化，那麼在可預見的未來，我們將無法在美國從這些候選產品中獲得收入，甚至根本無法獲得收入。在我們的候選產品獲得批准和商業化方面的任何重大延誤都將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在我們啟動lifileucel的滾動BLA之前，我們之前沒有向FDA提交過任何候選產品的BLA，或向可比外國當局提交過類似的營銷申請，我們不能確定我們目前或未來的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，儘管我們沒有提交我們的BLA與現有或更成熟的治療方法進行比較，同樣也不希望FDA將產品批准的決定建立在此類比較的基礎上，但FDA可能會將這些比較因素納入其是否批准我們的TIL治療方案的決定中，包括用於轉移性黑色素瘤的脂細胞。FDA還可能考慮其對競爭產品的批准，這可能會在他們審查我們的BLA文件的同時改變治療格局，並可能導致FDA審查要求的變化，這些要求之前已經傳達給我們和我們的解釋，包括對臨牀數據或臨牀試驗設計要求的變化。這樣的變化可能會推遲批准或有必要撤回我們的BLA備案文件。

我們的候選產品容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括出現意想不到的不良事件或未能在臨牀試驗中達到主要終點。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。

如果獲得相關監管機構的批准，我們從候選產品中獲得收入的能力將取決於我們的能力：

​

38

目錄表

由於需要依賴第三方，包括臨牀試驗地點，我們可能面臨風險。

我們嚴重依賴第三方進行臨牀試驗。我們進行臨牀試驗的歷史有限，作為一家公司，我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交針對每個治療適應症的廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定候選產品對該適應症的安全性、純度和效力。確保上市批准還需要向適用的監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由適用的監管機構檢查製造設施和臨牀試驗地點。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。由於新冠肺炎大流行，目前正在進行臨牀試驗的機構和研究站點可能在一段時間內無法恢復正常的臨牀試驗運行，或者未來可能不再選擇參與研究。此外，臨牀試驗可能會被推遲，或者在未來可能更難執行。

我們招募了一支在臨牀試驗和開發轉化為臨牀試驗的臨牀前資產方面具有經驗的團隊；然而，作為一家公司，我們完成細胞治療產品的關鍵臨牀試驗或開發臨牀前免疫治療產品的經驗有限。部分由於缺乏經驗，我們不能確定我們正在進行的關鍵臨牀試驗是否會按時完成，是否會根據我們的計劃或預期取得進展，或者我們計劃中的臨牀試驗是否會及時啟動或啟動，根據我們的計劃或預期取得進展，或者是否按時完成(如果完成的話)。

大規模臨牀試驗需要大量的財務和管理資源，並依賴於第三方臨牀研究人員、合同研究組織或CRO、合同製造組織或CMO或顧問。依靠第三方臨牀研究人員，CRO或CMO可能會迫使我們遇到我們無法控制的延誤和挑戰。除了在TIL上製造TILiCTC，我們依靠美國和歐洲的CMO生產TIL，用於我們的臨牀試驗和批准後用於商業用途。我們可能無法證明在不同設施生產的產品之間有足夠的可比性，以允許在我們的產品註冊中包含使用這些不同設施的產品或我們自己的製造設施治療的患者的臨牀結果。此外，我們的CMO可能無法生產TIL或以其他方式履行其對我們的義務，因為他們的業務中斷，包括失去關鍵員工或原材料供應中斷。

我們依靠第三方CRO和臨牀試驗站點來進行、監督和監控我們的候選產品的臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、獨立審查組織和臨牀調查人員來進行我們的臨牀試驗。雖然我們對他們的活動有協議，但我們對他們的實際表現影響有限，只能控制他們活動的某些方面。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期期限內完成，可能會嚴重損害我們的業務，因為我們可能會延遲完成或無法完成支持我們的候選產品未來審批所需的臨牀試驗，或者我們可能無法及時或根本無法獲得候選產品的營銷批准或商業化。此外，這些協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動，並對我們的業務產生不利影響。

我們在發展活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行，我們對CRO、臨牀試驗地點和其他第三方的依賴不會免除我們的這些監督責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗按照臨牀試驗的一般研究計劃和方案進行，並確保我們的臨牀前研究按照適當的良好實驗室實踐或GLP進行。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對臨牀試驗贊助商、臨牀研究人員、臨牀試驗地點和包括CMO在內的某些第三方進行定期檢查(包括向FDA提交BLA後的批准前檢查)來執行這些要求。如果我們、我們的CRO、臨牀試驗地點或其他第三方未能遵守良好臨牀實踐、適用的GCP或其他監管要求，我們或他們可能會受到強制執行或其他法律行動的影響，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。

39

目錄表

此外，如果我們的第三方調查人員的某些財務利益超過某些財務門檻或滿足其他標準，我們將被要求報告這些利益。FDA或類似的外國監管機構可能會質疑那些由調查人員進行的臨牀試驗數據的完整性，這些試驗被確定存在利益衝突。

此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的候選產品進行。我們未能遵守或我們的CMO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做，可能會導致執法行動和負面宣傳。

我們的CRO、臨牀試驗站點和其他第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他治療開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，這些第三方不是我們的員工，除了根據我們與他們的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前計劃中。如果這些第三方未能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，如果它們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的規程、法規要求或其他原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會重複、延長、延遲或終止，我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延遲我們的候選產品成功商業化的努力。或者我們或他們可能會受到監管執法行動的影響。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法達成替代安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多承包商涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們謹慎地管理與第三方服務提供商的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況以及運營前景或結果產生重大不利影響。

我們還依賴其他第三方為我們進行的臨牀試驗製造和運輸我們的產品。這些第三方的任何表現失敗都可能推遲我們候選產品或任何其他候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者如果獲得批准，則可能推遲我們候選產品的商業化，從而造成額外的損失並剝奪我們潛在的產品收入。

我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延遲，或者可能無法進行我們的 在我們預期的時間表上進行臨牀試驗，我們可能被要求進行額外的臨牀試驗，或者根據我們從FDA收到的反饋修改當前或未來的臨牀試驗。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證任何當前或未來的臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，或者我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准。我們與第三方合作，啟動了轉移性黑色素瘤、頸部、頭頸部和非小細胞肺癌患者的臨牀試驗，以及其他適應症的臨牀試驗。我們已經完成了黑色素瘤關鍵臨牀試驗C-144-01的登記。2022年6月，我們宣佈，獨立審查委員會(IRC)讀取的初始Cohort 4數據達到了這項臨牀試驗的主要終點。我們計劃在新的適應症和現有的臨牀試驗中啟動新的臨牀試驗。即使隨着這些臨牀試驗的進展，可能會出現要求我們暫停或終止此類臨牀試驗的問題，或者可能導致一個隊列的結果與之前的隊列不同。例如，我們的關鍵臨牀試驗的登記速度可能比預期慢，這可能會推遲我們的BLA申請時間表，或者允許競爭對手獲得可能改變我們BLA申請戰略的批准。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀開發或產品審批的事件包括：

​

40

目錄表

41

目錄表

我們還可以與其他學術、製藥、生物技術和生物製藥實體合作進行臨牀和臨牀前研究，在這些實體中，我們將我們的技術與我們的合作者的技術相結合。由於臨牀試驗的管理、合同談判、需要獲得多方同意，以及聯合臨牀試驗中使用的治療藥物需要獲得額外批准，此類合作可能會受到額外的延誤。這些聯合療法將需要額外的測試和臨牀試驗將需要額外的FDA監管批准，並將增加我們未來的費用成本。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。這些變化可能需要FDA的批准或通知，可能不會產生預期的效果，或者FDA可能不接受該產品以前版本的數據來支持應用程序，從而推遲我們的臨牀試驗或計劃，或者需要進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。例如，雖然我們第一次提交的BLA包括我們的Gen 2製造工藝，但未來我們可能會尋求將其他製造工藝商業化，例如我們的Gen 3製造工藝或我們的PD-1選定TIL製造工藝。我們可能會發現，這些製造工藝的商業化具有意想不到的後果，需要額外的開發和製造工作或額外的臨牀試驗和臨牀前研究，或者導致拒絕提交或不批准BLA。

臨牀試驗延遲可能會縮短我們的產品獲得專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。監管批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型也因候選產品、候選產品針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選產品的法規而異。批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠無法獲得我們或任何未來合作伙伴開始產品銷售所需的適當監管批准。任何延遲完成開發、獲得或未能獲得所需批准也可能對我們或我們的任何合作者從任何此類候選產品獲得收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

完成我們的臨牀試驗可能需要更長的時間和更多的成本，或者我們可能根本無法完成。

出於預算和規劃的目的，我們預測了未來臨牀試驗的開始日期，以及我們正在進行的臨牀試驗的繼續和完成日期。然而，一些因素，包括與參與臨牀醫生和臨牀機構的日程安排衝突，在確定和招募符合臨牀試驗資格的患者方面存在困難

42

目錄表

標準，以及正在進行的新冠肺炎大流行，可能會導致重大延誤。我們可能不會按計劃開始或完成涉及我們任何產品的臨牀試驗，或者可能不會成功地進行這些試驗。

我們目前正在招募六項由公司贊助的臨牀試驗，以評估Iovance TIL單一療法和TIL聯合療法在晚期和早期治療環境中對黑色素瘤、宮頸癌、頭頸部和肺癌患者的總體安全性和有效性，以及我們的轉基因TIL療法IOV-4001和我們的外周血淋巴細胞(PBL)技術用於血液惡性腫瘤的療效。然而，由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。我們在其他研究中招募或治療患者的能力，或這些研究的持續時間或成本，可能會受到多種因素的影響，包括初步臨牀結果，其中可能包括我們正在進行的第二階段研究的有效性和安全性結果，但可能不會反映在這些臨牀試驗的最終分析中。

例如，我們目前的臨牀試驗採用“開放標籤”試驗設計。開放標籤試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受測試物品，或者是現有的批准藥物或安慰劑，這可能會在研究人員中造成選擇偏見。在我們的第二階段開放標籤研究中，研究人員對患者參與者的選擇有很大的自由裁量權。儘管某些臨牀試驗的初步數據總體上是積極的，但這些數據不一定代表中期或最終結果，因為新患者需要通過適用的治療方案進行循環。隨着臨牀試驗的繼續，研究人員可能會根據初始人羣的成功或感知成功，優先選擇比初始患者羣體進展更快的癌症患者。癌症進展較快的患者可能對治療反應較差，因此，中期療效數據可能顯示患者響應率或其他評估指標下降。隨着試驗的繼續，研究人員可能會將他們的方法轉向患者羣體，這可能最終導致初步數據中的中期和最終療效數據都下降，或者相反，隨着進展較快的癌症患者被臨牀試驗淘汰，取而代之的是較不晚期的癌症患者，中期療效數據下降後最終療效數據會增加。在我們的臨牀試驗中，由於開放標籤設計而導致的研究人員選擇偏差的機會可能得不到充分的處理，並可能導致我們初步結果的臨牀試驗數據下降或扭曲。取決於我們開放標籤研究的結果, 我們可能需要進行一項或多項後續研究或支持性研究，才能成功開發我們的產品供FDA批准。生物技術、製藥和醫療器械行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨這樣的挫折。

此外，根據臨牀試驗規程及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們招募足夠數量的患者直至臨牀試驗結束的能力，包括我們或我們的合作者在新冠肺炎大流行的限制下進行臨牀試驗的能力。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。因此，我們不能保證臨牀試驗將按計劃或按計劃進行。患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些臨牀試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們希望依靠醫療機構、學術機構或CRO來進行、監督或監測涉及我們產品的臨牀試驗的某些或全部方面。與完全靠我們自己進行臨牀試驗相比，我們對這些臨牀試驗的時間和其他方面的控制將會更少。如果我們未能開始或完成任何計劃中的臨牀試驗，或遇到延誤，我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力可能會受到損害。

我們目前預計，我們將不得不依賴我們的CMO來補充iCTC生產我們用於臨牀試驗的過繼細胞療法和生物製品。如果他們未能開始或完成，或在生產我們的採用細胞療法和其他生物產品方面遇到延誤，我們計劃的臨牀試驗將被推遲，這將對我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力產生不利影響。

臨牀試驗昂貴、耗時且難以設計和實施，我們的臨牀試驗成本可能高於更傳統的治療技術或藥物產品。

臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。由於我們的候選產品包括基於新的細胞治療技術的候選產品，並針對不同的患者生產，我們預計它們將需要廣泛的研究和開發，並具有可觀的製造成本。此外，治療復發/難治性癌症患者以及治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。一些臨牀試驗站點可能不會向聯邦醫療保險、醫療補助或其他醫療保險支付費用，也不會從這些網站獲得保險

43

目錄表

第三方支付參加我們臨牀試驗的患者的部分或全部費用，我們可能會被這些臨牀試驗站點要求支付此類費用。因此，我們每名患者的臨牀試驗成本可能比更傳統的治療技術或藥物產品高得多。此外，我們建議的個性化產品候選涉及幾個複雜且成本高昂的製造和加工步驟，其成本將由我們承擔。我們還負責為可能接受腫瘤切除但最終沒有接受輸液的患者支付產品的製造成本。根據我們最終篩選和納入臨牀試驗的患者數量，以及我們可能需要進行的臨牀試驗數量，我們的總體臨牀試驗成本可能高於更傳統的治療方法。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們候選產品的安全性和有效性，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

我們候選產品的臨牀試驗，以及我們產品的製造和營銷，都將受到美國和其他國家政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，在這些國家和地區，我們打算測試和營銷我們的候選產品。在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。由於我們的候選產品作為生物藥物產品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。產品許可所需的風險/收益情況將因這些因素而異，可能不僅包括顯示腫瘤縮小的能力，還包括足夠的反應持續時間、疾病進展的延遲和/或生存的改善。例如，使用我們的候選產品的響應率可能不足以獲得監管部門的批准，除非我們還能證明足夠的響應持續時間。監管機構可能最終不同意我們選擇的終點，或者可能發現我們的研究或臨牀試驗結果不支持產品批准。臨牀測試費用昂貴，可能需要很多年才能完成, 其結果本質上是不確定的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。患者人數較少的我們的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果，也不能預測適用的臨牀試驗完成後的結果。來自臨牀試驗的初步、單一隊列或頂線結果可能不能代表最終的臨牀試驗結果。在一組患者或一系列治療中的研究結果可能不能預測在另一組患者或治療路線中獲得的結果，科學和醫學文獻中報告的各種人類臨牀試驗的結果可能不能指示我們在臨牀試驗中獲得的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。臨牀前研究也可能揭示不利的候選產品特徵，包括安全性問題。

我們預計，像我們的候選產品預期的那樣，以患者為基礎處理和管理的產品的結果可能會比像許多其他藥物一樣的現成產品的結果有更大的變異性。通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。儘管在早期的臨牀試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不可接受的安全性問題，生物製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和對臨牀試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。我們目前和未來的臨牀試驗結果可能不會成功。此外，如果臨牀試驗中存在缺陷，可能要到臨牀試驗進展良好時才會變得明顯。此外，由於我們目前計劃測試我們的候選產品與其他腫瘤學產品一起使用，因此設計、實施和解釋上市批准所需的臨牀試驗可能比我們單獨開發我們的候選產品要複雜得多。

此外，即使這樣的臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多的臨牀試驗。如果臨牀試驗的結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的臨牀試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

我們已經報告了我們的候選產品的臨牀試驗的初步結果，包括用於治療轉移性黑色素瘤、宮頸癌和頭頸癌的TIL。這些初步結果包括對療效的評估，例如

44

目錄表

由於樣本量小，ORR有很大的變化風險，隨着患者評估或更多患者參加這些臨牀試驗，這些風險可能會發生變化。這些結果可能是不利的，與我們早先的報告背道而馳，和/或推遲或阻止我們的候選產品獲得監管部門的批准或商業化，包括我們報告了初步療效結果的候選產品。在預期分階段擴大的臨牀試驗中，例如使用西蒙氏兩階段設計的研究，這些結果可能導致未能達到第一階段的初始療效閾值。此外，這些臨牀試驗和候選產品的其他療效衡量標準可能並不那麼有利。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者，或從第二階段臨牀試驗到關鍵計劃的類似患者，他們將一直留在臨牀試驗中，直到臨牀試驗結束。我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難或延遲，原因有很多，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在與競爭對手相同的臨牀試驗地點進行一些臨牀試驗，這將減少在此類臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療和批准的免疫療法，而不是讓患者參加任何未來的臨牀試驗。此外，潛在的參與者可能會選擇參加其他臨牀試驗，因為從他們的腫瘤切除到TIL重新注入患者之間的時間長度。

45

目錄表

我們臨牀方案的修改可能會影響我們試驗的登記或結果，包括我們為進一步定義要研究的患者羣體而做出的修改。

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者登記的延遲或人口規模較小可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些臨牀試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們、IRBs、DSMB或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構推遲或拒絕監管批准。即使我們獲得產品批准，這種批准也可能取決於我們的產品標籤中是否包含不利信息，例如對產品可能上市或分銷的使用適應症的限制、帶有重大安全警告(包括盒裝警告、禁忌症和預防措施)的標籤、沒有成功商業化所必需或需要的聲明的標籤，或者成本高昂的上市後測試和監控要求，或其他要求，包括風險評估和緩解策略或REMS，以監控產品的安全性或有效性，進而阻止我們將當前或未來的候選產品商業化並從銷售中獲得收入。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒副作用，我們、IRB、DSMB或FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，命令我們的臨牀試驗暫停臨牀，或拒絕批准我們的產品候選用於任何或所有目標適應症。如果出現不可接受的毒性，FDA或類似的外國監管機構也可能要求額外的數據、臨牀或臨牀前研究。我們可能需要放棄開發或將該候選產品的開發限制在某些用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險/收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與我們的臨牀試驗和產品相關的毒性也可能對我們在更大的患者羣體中使用TIL療法進行臨牀試驗的能力產生負面影響，例如在尚未用其他療法治療或尚未在其他療法上取得進展的患者中。

與治療相關的副作用也可能影響患者招募或登記受試者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。TIL療法(包括聯合療法)可能引起的此類毒性包括，例如，血小板減少症、寒戰、貧血、發熱、發熱、中性粒細胞減少症、腹瀉、中性粒細胞減少症、嘔吐、低血壓和呼吸困難。例如，2018年10月C-144-01臨牀試驗的更新包括兩個5級治療緊急不良事件。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用和死亡，因為個性化細胞療法引起的毒性通常不會出現在普通患者羣體和醫務人員身上。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發、質量控制或擴大我們的製造能力方面。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供候選產品或為患者提供產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

我們的候選產品是生物製品，我們產品的製造過程複雜，受到嚴格監管，並受到多重風險的影響。我們候選產品的生產涉及複雜的過程，包括從患者身上採集腫瘤碎片，從腫瘤碎片中分離T細胞，增殖T細胞以獲得所需的劑量，最後將T細胞重新注入患者體內。由於複雜性，生物製品的製造成本一般比傳統的小分子化合物高，而且製造工藝更不可靠，更難複製。我們的製造過程將容易受到產品損失或故障的影響，原因是與從患者那裏收集腫瘤碎片或原始材料、將此類材料運送到製造地點、將最終產品運回患者和向患者輸注產品的物流相關的問題、與患者初始材料差異相關的製造問題、製造過程中的中斷、污染、設備故障、檢測失敗、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、細胞生長不一致、滿足預先指定的釋放標準以及產品特性的多變性。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因，我們丟失了患者的起始材料或後來開發的產品，或者如果有任何產品不符合適用的規格，則該患者的製造過程將需要重新啟動，包括

46

目錄表

切除適量的腫瘤碎片和由此導致的延遲可能會對患者的預後產生不利影響。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒、環境或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。

因為我們的候選產品是專門為每個患者製造的，所以我們將被要求在患者的腫瘤從患者移動到製造設施、通過製造過程再返回患者的過程中保持與患者相關的身份鏈。維護這樣的身份鏈既困難又複雜，如果做不到這一點，可能會導致患者的不良後果、產品損失或監管行動，包括將我們的產品撤出市場。此外，隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗以獲得批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在優化過程和結果的過程中進行更改是常見的。此類更改可能無法實現這些預期目標，並且這些更改中的任何更改都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果，或以其他方式需要進行額外的研究。

目前，我們的候選產品是使用由我們或我們的第三方研究機構合作者開發或修改的工藝生產的，我們可能不打算將其用於更高級的臨牀試驗或商業化。我們選擇了第二代作為產品註冊的製造流程，以及所有正在進行和未來由公司贊助的臨牀試驗。儘管我們相信第二代技術在商業上是可行的，但擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平也存在風險，其中包括成本超支、過程放大的潛在問題、過程的重複性、穩定性問題、批次一致性和原材料的及時可獲得性。這包括與FDA不符合我們的驗證數據的所有細節或我們的效力分析的其他方面或C-144-01臨牀試驗的隊列4的分析相關的潛在風險。例如，在2020年10月5日，我們宣佈，我們和FDA未能就完全定義我們的TIL療法所需的效力分析達成一致，這是BLA提交的一部分，由於這些發展，我們的BLA提交預計不會在2020年底之前提交，而是預計在2021年提交。之前，我們向FDA報告了檢測數據的提交，並在2021年5月18日宣佈，我們收到了FDA關於我們的脂肪細胞效力分析的監管反饋。根據FDA對脂肪細胞效力分析的反饋，我們繼續開發和驗證我們的效力分析，並在2021年下半年和2022年第一季度與FDA進行了討論。根據從這些討論中收到的反饋意見，我們於2022年7月舉行了一次BLA前會議。我們在2022年8月啟動了轉移性黑色素瘤脂肪細胞的滾動BLA, 我們計劃在2023年第一季度完成。此外，正如之前披露的那樣，我們已經在2022年底開始了lifileucel與pembrolizumab聯合治療前線轉移性黑色素瘤的驗證性3期臨牀試驗，我們預計將利用大量的製造能力。

由於這些挑戰，我們可能會在臨牀開發和/或商業化計劃方面遇到延誤。此外，我們最終可能無法將我們候選產品的商品成本降低到這樣的水平，即如果這些候選產品商業化，將允許獲得誘人的投資回報。

2019年5月，我們簽訂了一項租賃協議，建設一個商業規模的製造設施，i位於賓夕法尼亞州費城的CTC，用於商業和臨牀生產自體TIL產品，包括我們的候選產品lifileucel。這個iCTC目前正在為我們正在進行的臨牀試驗製造TIL，並準備在潛在的BLA批准後提供商業供應；截至2021年底，我們已經完成了iCTC併成功啟動了臨牀批次的Lifileucel和LN-145的生產，這是我們的第一個內部製造的TIL產品，因為我們將繼續我們的投放準備活動，在潛在的BLA批准後提供商業TIL。我們預計，我們的製造設施將為我們提供對臨牀試驗和商業市場材料供應的加強控制，使工藝更改能夠更快地實施，並允許更好的長期利潤率。我們正在建設每年治療數千名癌症患者的能力。然而，我們可能不會成功地最終確定我們自己的製造設施或能力的發展。隨着我們將商業足跡擴展到多個地區，我們可能會建立多個製造設施，這可能會導致監管延遲或被證明是代價高昂的。即使我們成功了，我們的製造能力也可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

細胞治療產品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大初步生產方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制方面的困難，包括候選產品的穩定性和質量保證測試，合格人員的短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州、地方和外國法規。

47

目錄表

我們目前的製造策略包括使用CMO來補充iCTC。目前，我們的候選產品也是無錫和莫菲特製造的。我們或我們的CMOS在準備候選產品或組件的商業化生產過程中遇到的任何問題或延遲都可能導致FDA對候選產品的審批延遲，或者可能會削弱我們以可接受的成本生產商業批量或此類數量的能力，這可能會導致我們候選產品的臨牀開發和商業化的延遲、阻止或損害，並可能對我們的業務產生不利影響。此外，如果我們或我們的商業製造商不能以合理的成本及時交付我們候選產品所需的商業數量，我們很可能無法滿足對我們產品的需求，我們將損失潛在的收入。

此外，如果我們繼續使用CMO，我們可能無法成功地維持與現有CMO的關係，或與其他或替代CMO建立關係。我們的候選產品可能會與其他產品和候選產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，它們都有能力為我們製造產品，並願意這樣做。如果我們的CMO停止為我們生產，我們將在獲得足夠數量的候選產品用於臨牀試驗和商業供應(如果獲得批准)方面遇到延誤。此外，我們的CMO可能會違反、終止或不續簽這些協議。如果我們需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力，如果獲得批准的話。任何新安排的商業條款可能不如我們現有的安排優惠，與轉讓必要技術和工藝有關的費用可能會很高。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

此外，我們可能開發的任何產品的製造工藝和設施iCTC和/或我們的CMO要接受FDA和外國監管機構的審批流程，我們或我們的CMO需要持續滿足所有適用的FDA和外國監管機構的要求，包括cGMP。CGMP要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。FDA和其他監管機構通過檢查設施來執行這些要求。製造設施必須接受FDA的預先批准檢查，這些檢查將在我們向FDA提交我們的營銷申請(包括BLAS)後進行。製造商還受到FDA和其他監管機構的持續監管，包括上市批准後的檢查。此外，我們必須與我們的CMO合作，及時提供所有必要的化學、製造和控制文件，以進行批准前檢查，以支持BLA。不能保證我們或我們的CMO能夠成功通過FDA或其他外國監管機構的審批前檢查的所有方面。

我們或我們CMO的生產設施可能無法符合我們的規範、cGMP以及其他FDA、州和外國法規要求。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或在無意中改變候選產品的性能或穩定性，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA或其他監管機構可接受的規格的產品，或根據嚴格的監管要求，我們可能無法獲得或保持我們將此類產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。如果偏離製造要求，可能還需要採取補救措施，這些措施對我們或第三方的實施來説可能是昂貴和/或耗時的，可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

48

目錄表

即使在我們使用並繼續使用CMO的範圍內，我們對我們的產品和候選產品的製造也負有最終責任。未能遵守這些要求可能會導致對我們的製造商或我們採取監管執法行動，包括罰款和民事及刑事處罰，這可能導致監禁、暫停或限制生產、禁令、推遲或拒絕批准產品或批准產品的補充劑、臨牀持有或終止臨牀試驗、警告或無題信件、監管當局就生物安全問題警告公眾的通訊、拒絕允許產品進出口、產品扣押、扣留或召回、經營限制、根據民事虛假聲明法提起的訴訟、公司誠信協議、同意法令或撤回產品批准。

這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

基於細胞的療法和生物製劑依賴於試劑、專門設備和其他特殊材料的可用性，這些可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。對於這些試劑、設備和材料，我們依賴或可能依賴獨家供應商或數量有限的供應商，這可能會削弱我們製造和供應產品的能力。

製造我們的候選產品需要許多試劑，這些試劑是在我們的製造過程中用來引起化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製品生產。我們目前依賴有限數量的供應商提供用於製造我們候選產品的某些材料和設備。其中一些供應商可能沒有能力支持生物製藥公司在cGMP下生產的臨牀試驗和商業產品，或者可能裝備不足，無法支持我們的需求。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同，可能無法以可接受的條件或根本無法獲得供應合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業製造的關鍵材料和設備方面遇到延誤。

對於這些試劑、設備和材料中的一些，我們依賴於，並且在未來可能依賴於獨家來源的供應商或有限數量的供應商。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於許多問題，包括影響供應商的監管行動或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響，這可能對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造過程，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，以作為這一過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得這些材料的權利，如果我們無法以商業上可行的方式改變我們的工藝以避免使用此類材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備，這種改變也可能導致我們的臨牀開發和/或商業化計劃的延遲。如果已經處於臨牀測試中的候選產品發生這樣的更改，則更改可能需要我們同時執行這兩項操作離體在進行更高級的臨牀試驗之前，進行可比性研究並從患者那裏收集更多數據。

如果我們的試驗不成功，我們的產品將無法商業化。

除了lifileucel目前正在進行晚期黑色素瘤、宮頸癌和轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的人體臨牀試驗外，我們的研發項目正處於臨牀開發的不同階段，包括早期階段的幾個階段。我們必須通過廣泛的臨牀測試來證明我們的產品在人體上的安全性和有效性。在測試過程中或測試過程中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們產品的商業化，包括但不限於：

49

目錄表

臨牀測試非常昂貴，可能需要很多年，結果也不確定。我們可能需要長達12個月或更長的時間才能從我們的TIL過繼細胞療法的臨牀試驗中瞭解到結果。從我們的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持FDA批准我們基於TIL的產品候選用於實體腫瘤的治療。我們正在開發的產品的臨牀試驗可能無法如期完成，FDA可能最終不會批准我們的任何候選產品用於商業銷售。如果我們未能充分證明任何正在開發的候選產品的安全性和有效性，我們可能無法獲得監管部門對這些產品的批准，這將阻止我們創造收入或實現盈利。

即使我們的主導產品lifileucel獲得批准並商業化，我們也可能無法盈利。

我們的主導產品lifileucel最初針對的是一小部分患有轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌的難治性患者。即使FDA批准了這些新療法，即使我們為每一種候選產品獲得了相當大的市場份額，因為難治性患者脂細胞的潛在目標人羣可能很小，如果沒有獲得監管部門對額外適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。FDA通常最初只批准對復發或難治性轉移性疾病患者使用的新療法。我們預計最初將在這種情況下尋求我們的候選產品的批准，目前正在對這些患者羣體進行臨牀試驗。

我們與政府、學術和企業合作伙伴合作，針對與其他療法結合使用的新適應症改進和開發TIL療法，並評估新的TIL製造方法，由於製造過程不在我們的控制範圍內，結果可能是不正確或不可靠的。

除了我們自己的研究和工藝開發努力外，我們還尋求與政府、學術研究機構和企業合作伙伴合作，以改進TIL的製造併為新的適應症開發TIL療法。在2017-2020年，我們宣佈繼續與Moffitt、MDACC和俄亥俄州立大學合作，在臨牀試驗和臨牀前研究中評估幾種用於TIL治療的新的實體腫瘤和血液學適應症，在某些情況下，還評估新的TIL製造方法。這些合作的結果可能被用來支持我們向FDA提交的IND文件，以對我們的候選產品進行更高級的臨牀試驗，或者以其他方式分析或做出關於我們當前或未來的候選產品的預測或決定。然而，由於我們的大多數合作都是在外部實驗室進行的，並且我們無法完全控制如何進行或報告研究，或無法完全控制用於製造TIL產品的製造方法，因此，我們可能會將此類研究的結果用作我們對當前或未來候選產品的結論、預測或決策的基礎，這些研究結果可能是不正確或不可靠的，或者如果將此類研究結果歸因於我們的產品或建議的適應症，可能會對我們產生負面影響，即使此類歸因於不當。例如，我們已經與Moffitt和MDACC合作，使用與我們的產品不同的TIL產品進行臨牀試驗，但如果這些臨牀試驗的結果是否定的，可能會對我們的股票價格和我們的產品開發計劃產生不利影響。此外，我們可能會使用第三方數據對我們的候選產品進行分析、得出結論或做出可能不完整、不準確或不可靠的預測或決定。

我們可能需要額外的資金來為我們的運營提供資金，並完成我們各種候選產品的開發和商業化，如果我們無法獲得此類融資，我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化。籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。從我們成立到2022年12月31日，我們累積了16億美元的赤字。此外，我們的研發和運營成本也很高，預計還會增加。例如，2018年10月，我們完成了普通股的承銷公開發行。扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的其他發售開支後，是次發行所得款項淨額為2.367億元。2020年6月，我們完成了另一次普通股的承銷發行。扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的其他發售開支後，是次發售所得款項淨額為5.67億元。2021年2月，我們與Jefferies LLC簽訂了公開市場銷售協議，即第一份銷售協議，其中規定不時出售我們高達3.5億美元的普通股，隨後在

50

目錄表

2022年11月與Jefferies LLC簽署最新的公開市場銷售協議或第二銷售協議。截至2022年12月31日，我們擁有4.783億美元的現金、現金等價物和投資(2.317億美元的現金和現金等價物，2.401億美元的短期投資，以及640萬美元的限制性現金)。

因此，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資將足以在本Form 10-K年度報告發布之日起至少12個月內為我們的運營提供資金。然而，為了完成我們當前候選產品的開發，併為了影響我們的業務計劃，包括建立我們自己的製造設施，我們預計我們將不得不花費比目前可用資金更多的資金。此外，不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要額外的資金來進一步開發和商業化我們的候選產品，如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，可能需要更早地籌集額外資金。此外，我們的固定費用，如租金、對合同製造商的最低付款，以及其他合同承諾，包括我們的研究合作，都是巨大的，預計未來還會增加。

我們將需要獲得額外的資金來資助我們未來的運營，包括完成我們候選產品的開發和商業化。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

除非我們能夠產生足夠的收入，否則我們可能會通過公開或私募股權發行、許可協議、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。當我們需要額外的資金時，我們可能無法以我們可以接受的條款獲得這些資金，或者根本沒有。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法以我們可以接受的條件或足夠的金額籌集額外資本，我們可能被要求推遲或縮小我們的一個或多個研究或開發計劃或我們的商業化努力。如果我們無法履行這些協議下的付款義務，我們當前的許可和協作協議也可能被終止。因此，我們可能會在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場，即使那時我們並不迫切需要額外的資本。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。出現債務將導致固定支付義務增加，並可能涉及某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

51

目錄表

根據董事會批准的各種支出水平，我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權，使用我們籌集資本的淨收益，包括我們2020年6月、2018年10月和2018年1月的公開募股以及根據我們與Jefferies LLC的“按市場”銷售協議銷售的收益，並且可能不會有效地使用這些資金。

我們的管理層將酌情運用我們的融資淨收益，包括我們2020年6月、2018年10月和2018年1月的公開發行，以及根據與Jefferies LLC的第一份銷售協議不時出售我們最多3.5億美元普通股的銷售收益，隨後在與Jefferies LLC執行第二份銷售協議時，這一淨收益在2022年11月增加到5.0億美元，我們的股東將沒有機會作為他們投資決策的一部分來評估我們的融資所得淨額是否得到了適當的使用。您可能不同意我們的決定，我們使用我們的融資收益可能不會給股東帶來任何回報。由於決定我們使用募集資金淨額的因素的數量和變化性，它們的最終用途可能與目前的預期用途有很大不同。我們未能有效地運用我們的資本籌集淨收益，可能會損害我們實施增長戰略的能力，而且我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報(如果有的話)。股東將沒有機會影響我們關於如何使用我們籌集資本的淨收益的決定。在使用之前，我們可以將募資所得的淨收益投資於利息和無息現金賬户、短期、投資級、計息工具和美國政府證券。這些臨時性投資不太可能產生顯著回報。

我們的淨營業虧損結轉和研究税收抵免的使用可能是有限的。

我們的淨營業虧損結轉和任何未來的研究和開發税收抵免可能到期而不被使用。截至2022年12月31日，我們結轉的美國聯邦淨運營虧損約為10億美元。我們在截至2017年12月31日或之前的納税年度產生的淨營業虧損結轉，如果我們在此之前沒有使用過，將於2027年開始到期。在截至2017年12月31日的課税年度內結轉的淨營業虧損，根據修訂後的1986年國內税法或該準則不再到期。此外，根據守則第382條和第383條，如果我們在三年內的所有權累計變動超過50%，我們未來使用任何淨營業虧損和信用結轉分別抵銷應納税收入或税款的能力將受到限制。

在2022年12月31日之前，我們經歷了多次所有權變更。因此，與淨營業虧損和信貸遞延税項資產相關的聯邦和州結轉減去了估計在各自結轉期內到期的税項屬性金額。此外，由於我們將需要籌集大量額外資金來資助我們的運營，我們未來可能會經歷進一步的所有權變更。任何此類年度限制都可能大大減少結轉和研究税收抵免到期前淨營業虧損的使用率。根據我們未來的税務狀況，我們在繳納所得税的州使用淨營業虧損結轉的能力受到限制，可能會對我們的運營業績和財務狀況產生不利影響。

美國最近頒佈的税改立法、現行税法的變化或對我們税收狀況的挑戰可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

近年來，各種税收立法相繼簽署成為法律。2017年12月22日，2017年減税和就業法案或税法簽署成為法律，對美國國税法進行了重大修改。

2020年3月27日，為應對新冠肺炎疫情，美國頒佈了《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》。CARE法的某些條款修訂或暫停税法的某些條款。例如，《關注法》規定的企業減税措施包括五年淨營業虧損結轉、暫停年度扣減限制在2017年12月31日之後的納税年度中產生的淨營業虧損所產生的應税收入的80%，利息扣除的變化，加快替代最低税收抵免退款，工資税減免，以及允許加速扣除符合條件的改善性房產的技術更正。2020年6月15日，加利福尼亞州通過了議會第85號法案，該法案暫停使用淨營業虧損，並限制某些公司使用信貸。現有聯邦和州税法的變化可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響，因為最近税法的影響尚不確定。

52

目錄表

此外，美國聯邦、州和地方税法極其複雜，受到不同解釋的影響。儘管我們相信我們的税收估計和立場是合理的，包括我們決定建立我們的i位於費城海軍造船廠的CTC設施，為了利用該場地被指定為Keystone Opportunity Zone、Keystone Opportunity Expansion Zone或Keystone Opportunity Improvation Zone，或統稱為Koz，允許激勵業務發展，以及賓夕法尼亞州聯邦、費城市政府和費城工業發展公司提供的某些其他財政激勵措施，不能保證我們的納税狀況不會受到相關税務機關的質疑，或我們將在任何此類挑戰中取得成功。此外，對該網站被指定為Koz的挑戰或對賓夕法尼亞州KOZ計劃的更廣泛挑戰可能導致該網站被指定為Koz以及與此相關的税收優惠。如果我們在這樣的挑戰中失敗，或者如果網站的KOZ地位被撤銷，相關税務機關可能會評估額外的税收，這可能會導致調整或影響應税收入、扣除或其他税收分配的時間或金額，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們受到廣泛的監管，這可能是昂貴的，耗時的，並可能使我們受到意想不到的延遲；即使我們的一些產品獲得監管批准，這些產品仍可能面臨監管困難。

我們的潛在產品、細胞加工和製造活動受到美國FDA和其他國家類似機構的全面監管。獲得FDA和其他所需的監管批准(包括外國批准)的過程成本高昂，通常需要多年時間，而且可能會因所涉及產品的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。此外，監管機構可能對我們的技術和產品缺乏經驗，這可能會延長監管審查過程，增加我們的開發成本，並推遲或阻止它們的商業化。

FDA還沒有批准使用TIL的領養細胞療法上市。因此，基於我們技術的產品成功商業化是沒有先例的。此外，我們在提交和處理獲得監管批准所需的申請方面的經驗有限，這可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力，如果有的話。我們已經啟動了FDA批准一種採用細胞療法產品的程序。在獲得FDA批准之前，我們將無法將我們的任何潛在產品商業化，因此，任何拖延獲得FDA批准或無法獲得FDA批准的情況都將損害我們的業務。

如果我們在獲得上市批准之前或之後的任何階段未能遵守監管要求，我們可能面臨一系列監管後果，包括拒絕批准待定申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告函、無標題信函、修改宣傳材料或標籤、提供更正信息、施加上市後要求(包括需要進行額外測試、根據REMS實施分銷或其他限制)、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、公司誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新命令、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，以及不利的宣傳，以及其他不利後果。此外，我們可能無法獲得宣傳我們產品所需或所需的標籤聲明。我們還可能被要求進行上市後試驗。此外，如果我們或其他人在我們的任何採用細胞療法上市後發現副作用，或者如果出現製造問題，可能會撤回監管批准，並可能需要重新配製我們的產品。

我們可能無法從第三方獲得新技術的許可。

我們知識產權組合的一個要素是從包括NIH和其他機構在內的第三方獲得額外的權利和技術許可。我們無法授權我們已經確定或將來可能確定的權利和技術，可能會對我們完成產品開發或開發其他產品的能力產生重大不利影響。不能保證我們將成功地從包括NIH和其他機構在內的第三方獲得任何額外的權利或技術的許可。如果不能獲得更多權利和許可，可能會對我們開發其他候選產品的計劃產生不利影響，並可能增加成本，延長與我們開發此類其他產品相關的時間線。

53

目錄表

我們對候選產品的市場機會的預測可能不準確，我們產品的實際市場可能比我們估計的要小。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受二線或三線治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或第三方的市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究或新療法的批准可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們候選產品的潛在潛在患者羣體可能有限，或可能無法接受我們候選產品的治療，還可能受到我們治療成本以及第三方付款人對這些治療成本的報銷的限制。例如，我們預計lifileucel最初針對的是患有轉移性黑色素瘤的一小部分患者。即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。

根據我們與NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis的許可協議，我們需要支付大量的版税和一次性基準付款，我們必須達到某些里程碑才能維護我們的許可權。

根據我們與NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis就我們的採用細胞療法和免疫療法技術達成的許可協議，我們目前需要向該機構支付大量基準付款和特許權使用費，這是基於我們利用許可技術銷售產品的收入。這些付款可能會對我們根據這些許可協議尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis許可協議下的許可權，在開發我們的候選產品時，我們需要滿足某些特定的里程碑，並遵守某些治癒條款。不能保證我們將及時或根本不能成功地實現這些里程碑。

由於我們目前的產品代表着疾病治療的新方法，而我們其他潛在的候選產品將代表治療疾病的新方法，因此關於我們候選產品的開發、市場接受度、第三方報銷覆蓋範圍和商業潛力存在許多不確定性。

人類免疫治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，我們的候選產品在開發、營銷、報銷和商業潛力方面存在許多不確定性。不能保證臨牀試驗期的長度、FDA為確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和效力而要求參加臨牀試驗的患者數量，也不能保證這些臨牀試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更長的時間來對我們提交的任何BLA做出決定，並可能最終確定我們的候選產品沒有足夠的數據、信息或經驗來支持批准決定。FDA還可能要求我們進行額外的上市後研究或實施風險管理計劃，如REMS，直到獲得與我們的候選產品更多的經驗。最後，在增加使用後，我們可能會發現我們的候選產品沒有預期的效果或具有意想不到的副作用，可能會危及最初或持續的監管批准和商業前景。

我們還可能發現，我們的候選產品的製造比預期的更困難，導致無法生產足夠數量的我們的候選產品用於我們的臨牀試驗或商業供應(如果獲得批准)。此外，由於我們製造工藝的複雜性和新穎性，有能力生產我們的候選產品的製造商數量有限。如果我們的任何合同製造商不再生產我們的候選產品，如果我們能夠找到替代品，我們可能需要大量的時間來尋找替代品。

不能保證我們的產品提供的方法會得到醫生或患者的廣泛接受，也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選產品提供報銷保險。此外，我們沒有關於我們候選產品的潛在商業市場規模的可核實的內部營銷數據，也沒有獲得當前的獨立營銷調查來核實我們當前候選產品或任何未來候選產品的商業市場的潛在規模。由於我們目前的候選產品和未來的任何候選產品都將代表着治療各種疾病的新方法，因此無論如何，可能很難準確估計這些候選產品的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖為商業市場不確定的候選產品獲得批准。我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。

54

目錄表

我們還沒有足夠的信息來可靠地估計將商業製造我們目前的候選產品的成本，而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大和不利的影響。我們的目標是降低製造和提供我們療法的成本。然而，除非我們能夠將這些成本降低到可以接受的水平，否則我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。如果我們不根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化，或為生產我們產品的材料找到合適和經濟的來源，我們將無法盈利，這將對我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

我們的TIL療法和我們的其他療法可能會與第三方提供的其他藥物一起提供給患者。這種聯合治療的費用可能會增加治療的總成本，並可能導致我們的治療與其他代理之間的報銷分配問題，所有這些都可能影響我們從政府或私人第三方醫療保險公司獲得聯合治療的報銷範圍的能力。

我們不能保證我們選擇的第二代製造工藝將符合FDA，更有效率，並降低製造TIL產品的成本。

根據CRADA，並與我們的合同製造商和潛在的其他製造商合作，我們已經並正在開發改進的產生和選擇自體TIL的方法，以及符合當前cGMP程序的大規模生產自體TIL的方法。我們已經開發了一種新的、更高效的TIL製造工藝，我們相信這種工藝比以前的工藝更高效、更具成本效益，而且自動化程度更高。我們產品的物理和/或化學屬性在cGMP設施中的生產和控制受到許多不確定性和困難的影響。我們從來沒有在商業規模上生產過我們的採用細胞療法候選產品，我們的合作伙伴也是如此。因此，我們不能保證第二代工藝或我們選擇的任何未來工藝將是能夠以使產品在商業上可行所需的成本或數量生產符合適用法規要求的製造工藝。此外，我們和我們的第三方製造商將不得不繼續遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的現行cGMP法規。如果我們的工廠或這些製造商的任何工廠在審批前檢查中不能證明符合FDA標準的充分保證，將不會批准FDA批准我們的產品。為了遵守cGMP和國外法規的要求，我們和我們的任何第三方製造商都有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保我們的產品符合適用的規格和其他要求。如果我們或我們的任何第三方製造商未能遵守這些要求, 我們可能會受到監管行動的影響。我們不能保證我們將能夠開發這樣的製造工藝，或者我們的合作伙伴此後將能夠建立和運營這樣的生產設施。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。在基於治療學的集體訴訟中也做出了大量判決，這些訴訟具有意想不到的副作用。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

55

目錄表

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。雖然我們已經為我們的第二階段臨牀試驗獲得了臨牀試驗保險，但我們可能不得不支付法院裁決的或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司以及非營利性機構的激烈競爭。

癌症治療領域的競爭是激烈的，技術發展的快速步伐加劇了競爭。其他人的研究和發現可能會導致突破，這可能會使我們的產品在產生任何收入之前就過時了。有一些產品已經獲得批准，目前正在開發中，這些產品可能會與我們正在開發的產品競爭。我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的研發能力和審批、製造、營銷、財務和管理資源和經驗。我們的競爭對手可能：

由於競爭療法在臨牀探索性試驗中具有良好的臨牀治療效果，我們預計將面臨來自其他組織的強大直接競爭，這些組織正在開發針對先前接受過抗PD-1/PD-L1療法的患者的先進T細胞療法。特別是，我們預計將與其他公司開發的新療法競爭我們的領先適應症，這些公司包括Agenus、萬春醫藥、百時美施貴寶、默克、Nektar治療公司、Checkmate製藥公司、Daiichi Sankyo、衞材、Exelixis、Moderna、Mirati治療公司、OncoSec Medical、Replimune、Regeneron製藥公司、Seagen和Genmab。我們還可能與Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treateutics、GRIT Biotech、Lyell免疫學、Ccell Biomedine Group等公司開發的其他TIL療法競爭。我們還可能與基於基因工程T細胞受體的療法以及針對新抗原而設計的TIL療法競爭，前者在給藥前對腫瘤相關抗原產生反應，包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Intima Bioscience、Marker Treateutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司開發的產品。到目前為止，這些技術主要適用於惡性血液病，但它們在實體腫瘤適應症上的應用可能會與我們產生競爭。我們還可能面臨來自安進、阿斯利康、百時美施貴寶、默克、輝瑞、Regeneron製藥、羅氏和BioNTech等公司提供的免疫療法的競爭。我們還可能面臨來自Alkermes、Werewolf、Nektar Treeutics、Merck、Sanofi正在開發的新型IL-2療法的競爭, Neoleukin Treateutics和其他。這些公司中的許多公司以及我們現有和潛在的其他競爭對手都比我們擁有更強大的研發能力以及財務、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手都有幾種已經開發、批准併成功商業化的治療產品，或者正在獲得美國和國際監管機構的批准。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准，這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

美國和歐洲的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。例如，荷蘭癌症研究所、哥本哈根赫列夫大學醫院和曼徹斯特大學正在進行一項3期M14TIL臨牀試驗，比較TIL和標準ipilimumab在轉移性黑色素瘤患者中的療效。M14TIL臨牀試驗的結果於2022年9月在歐洲醫學腫瘤學學會大會上公佈。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標，但它們可能會開發專有技術，導致FDA批准的其他療法或我們開發技術和產品可能需要的可靠專利保護。

56

目錄表

我們的主要候選產品lifileucel是一種治療轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌的藥物。目前，有許多公司正在開發各種黑色素瘤和宮頸癌的替代治療方法，包括之前使用檢查點抑制劑和化療取得進展的患者。因此，lifileucel在黑色素瘤和宮頸癌治療領域面臨着來自多家公司的激烈競爭。即使我們獲得了lifileucel的監管批准，我們競爭對手的產品的可獲得性和價格也可能限制我們對我們療法的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從其他治療方法轉向我們的產品，或者如果醫生轉向其他新療法、藥物或生物製品，或選擇將我們的產品保留為在有限情況下使用，我們可能無法實施我們的業務計劃。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。

我們依賴第三方來支持我們的研究、開發和製造活動，因此，受制於這些方的努力和我們與這些第三方成功合作的能力。

由於我們目前將大部分製造業務外包出去的戰略，我們非常依賴第三方來為我們進行臨牀試驗產品的製造。我們還從其他公司獲得部分技術許可。我們打算依靠我們的合同製造商生產大量臨牀試驗所需的材料，並有可能實現產品商業化。第三方製造商可能在時間、數量或質量方面無法滿足我們的需求。如果我們無法以可接受的條款簽訂合同以獲得足夠的所需材料供應，或者如果我們在與製造商的關係中遇到延遲或困難，我們的臨牀測試可能會被推遲，從而推遲提交產品供監管部門批准或我們產品的上市和隨後的銷售。任何這樣的延遲都可能降低我們的收入和潛在的盈利能力。

此外，為了補充我們改進TIL製造和在臨牀試驗的新適應症中開發TIL療法的努力，我們目前與政府和學術研究機構、醫療機構以及NCI、Moffitt、Cellectis、耶魯大學、俄亥俄州立大學和諾華公司等企業合作伙伴開展合作。我們還打算在未來繼續簽訂更多的第三方合作協議。然而，我們可能無法成功談判任何額外的合作安排。如果建立了這些關係，這些關係可能不會在科學上或商業上取得成功，或者可能無法招募患者，這在我們之前的一次合作中就發生了。這些和未來的合作和聯合開發安排的成功可能會受到許多風險和不確定性的影響，包括我們的合作伙伴不能或不願意以預期的方式或程度執行，還可能受到關於我們的許可和開發協議下的交易對手的權利、利益和表現的分歧的影響。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致適用候選產品的開發過程或商業化進程的延遲，在某些情況下，還會終止合作安排。如果合作協議中的任何一方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。

關於未來的合作努力，我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些相似或獨特因素的評估。

與生物製藥公司和其他第三方的合作經常被另一方終止或允許終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。任何協作都可能帶來許多風險，包括以下風險：

57

目錄表

如果任何第三方協作者違反或終止與我們的協議，或未能及時開展其活動，我們正在開發的產品的商業化可能會被推遲或完全阻止。我們的合作者可能會改變他們的戰略重點，尋求替代技術或開發替代產品，無論是他們自己還是與他人合作，作為開發我們合作計劃所針對的疾病的治療方法的一種手段。我們的合作者在營銷我們的產品方面的有效性也將影響我們的收入和收益。

我們的合作者還將被要求遵守適用的法規要求，因此面臨與我們相同的風險。如果他們沒有或不能遵守這些要求，我們可能無法使用通過他們的研究產生的數據來支持我們未來的研究或營銷應用。合作者不遵守規定也可能使他們和我們面臨監管執法行動。

不能保證我們能夠像預期的那樣成功地與我們的合作伙伴合作，我們目前或未來的合作和臨牀試驗將按預期完成，不能支持我們當前候選產品的監管批准，也不能保證我們能產生任何可行的其他候選產品。例如，如果這些合作者使用與我們不同的製造工藝或與我們不同的產品進行研究，則他們的研究產生的結果可能不會在我們當前或未來採用我們的製造工藝的研究中看到，他們的研究產生的結果可能不支持對我們的候選產品的批准。

如果我們不能及時地以可接受的條款獲得或保持合適的合作伙伴，或者根本不能，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。

58

目錄表

與開發作為單一試劑使用的候選產品相比，開發與已獲批准的產品結合使用的候選產品可能會帶來更多或不同的挑戰。

我們目前正在開發脂肪細胞，作為使用IL-2的方案的一部分。我們和我們的合作者還在臨牀試驗TIL療法以及其他產品，如Pembrolizumab，ipilimumab和nivolumab。與另一種產品結合使用的候選產品的開發可能會帶來挑戰。例如，FDA可能要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這些臨牀試驗的結果可能表明，任何積極的結果都歸因於已經批准的產品。此外，在產品批准後，FDA可能會要求相互結合使用的產品必須交叉標記以供聯合使用。此外，對於組合產品，FDA的審查過程可能會更加複雜，並可能導致延遲，特別是如果涉及複雜的治療方法。如果我們對已經批准的產品沒有權利，這可能需要我們與另一家公司合作來滿足這一要求。此外，如果我們獲得市場批准，與已經批准的產品相關的開發可能會影響我們對該組合的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括更改批准產品的安全性或有效性簡介，更改批准產品的可用性，以及更改護理標準。

快速通道產品指定、突破性療法指定或其他促進候選產品開發的指定可能不會帶來更快的開發或更快的監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們被FDA批准用於轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌的Lifileucel，以及用於晚期黑色素瘤的Lifileucel和Pembrolizumab的聯合應用。我們獲得了BTD，用於治療轉移性宮頸癌的脂肪細胞和再生醫學先進療法，或RMAT，用於晚期黑色素瘤的脂肪細胞。我們可能會為當前或未來的其他候選產品尋求快速通道或突破性認證。FDA有權決定是否接受促進候選產品開發的指定。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合指定標準，FDA也可能不同意。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准上市。此外，FDA可能會在晚些時候決定這些產品不再符合指定條件。

雖然lifileucel已經獲得了針對黑色素瘤IIB-IV期和腫瘤大於2釐米的宮頸癌患者的孤兒藥物指定或ODD，但不能保證我們將能夠保持這一指定，獲得我們任何其他候選產品的這些指定，或獲得或維持任何相應的福利，包括排他期。

我們在美國收到了用於治療惡性黑色素瘤IIB-IV期和腫瘤大於2釐米的宮頸癌患者的Lifileucel的ODD。我們也可能在適當的時候為我們的其他候選產品尋求ODD。然而，如果我們為其開發我們指定的候選產品的指示不符合孤立標準，可能會丟失奇怪的東西。此外，在產品批准後，如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則孤兒排他性可能會喪失。即使我們獲得了孤立的排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的產品可以在相同的條件下獲得批准，而同一產品可以在不同的條件下獲得批准。即使在孤兒產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為，包含相同主要分子特徵的產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准包含相同主要分子特徵的產品。

此外，FDA可能會為同一適應症的多個相同產品授予賠率。如果另一個贊助商在我們之前獲得了FDA對與我們的候選產品相同的指定產品的批准，並打算用於相同的適應症，我們將被禁止在至少7年的時間內在美國推出該適應症的產品。

作為對法院關於《孤兒藥品法》排他性條款明確含義的裁決的迴應，FDA可能會對其孤兒藥物法規和政策的各個方面進行重新評估。我們不知道FDA是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

59

目錄表

作為批准的條件，FDA可能會要求我們實施各種上市後要求和進行上市後研究，任何這些都需要投入大量的時間、精力和金錢，這可能會限制我們的商業前景。

作為生物許可的一項條件，FDA有權要求獲得批准的BLAS的贊助商執行各種上市後要求，包括REMS和第4階段研究。例如，我們與FDA達成了一項驗證性試驗，以支持Lifileucel在抗PD-1晚期黑色素瘤後的完全批准，我們稱之為TILVANCE-301。我們在2022年第四季度開始了隨機第三階段TILVANCE-301試驗的啟動活動。如果我們的候選產品獲得批准，FDA可能會決定需要類似或額外的審批後要求，以確保我們的候選產品是安全、純淨和有效的。在要求我們建立和實施任何審批後要求的程度上，我們可能需要投入大量的時間、精力和金錢。這種審批後的要求也可能限制我們候選產品的商業前景。

如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法建立有效的營銷和銷售能力，或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，因此，我們可能無法產生產品收入。

我們目前有一個專注於商業戰略的小型商業團隊，但我們沒有營銷、銷售和分銷生物製藥產品的商業基礎設施。如果獲得批准，為了將我們的產品商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售和分銷能力，或者與第三方安排執行這些服務，這將需要時間和鉅額財務支出，而且我們可能無法成功做到這一點。即使我們能夠有效地建立一支銷售隊伍並建立營銷和銷售基礎設施，我們的銷售隊伍和營銷團隊也可能無法成功地將我們當前或未來的候選產品商業化。在一定程度上，我們依賴第三方將我們獲得監管批准的任何產品商業化，我們對他們的銷售活動的控制將較少，如果他們未能遵守適用的法律或監管要求，我們可能會被追究責任。

我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，商業基礎設施的建設和管理涉及重大風險。建立和開發商業能力，包括全面的醫療合規計劃，以營銷我們可能開發的任何產品，將是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈，而我們可能無法成功開發這一能力。我們或我們的合作者將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓、管理和留住營銷、銷售和商業支持人員。如果我們無法開發商業基礎設施，我們可能無法將當前或未來的候選產品商業化，這將限制我們創造產品收入的能力。可能阻礙我們將當前或未來的候選產品商業化併產生產品收入的因素包括：

60

目錄表

如果我們的候選產品不能獲得廣泛的市場接受，我們從他們的銷售中產生的收入將是有限的。

我們從未將任何候選產品商業化過。即使我們的候選產品被適當的監管機構批准用於營銷和銷售，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能無法產生顯著的產品收入或實現盈利。醫學界、患者和第三方付款人對我們候選產品的市場接受度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，醫生通常不願更換患者，患者可能也不願從現有療法中切換，即使新的、可能更有效或更安全的療法進入市場也是如此。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，也可能無法盈利。我們的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。即使醫學界接受我們的候選產品對其批准的適應症是安全有效的，醫生和患者也可能不會立即接受這些候選產品，可能會很慢地將其作為批准適應症的接受治療。如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，但在醫生、患者和第三方付款人中沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從我們的候選產品中產生有意義的收入，我們也可能無法盈利。

我們的候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

BPCIA的頒佈為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡短的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性，可能將其指定為“可互換”的生物相似物。根據BPCIA，FDA不能批准生物相似產品的申請，直到最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能生效。但是，由同一贊助商、製造商、許可方、利益的前身或其他相關實體提交的某些變更和對批准的BLA的補充，以及隨後提交的申請不符合12年的排他期。

61

目錄表

我們的候選產品可能有資格獲得BPCIA的12年專營期。然而，FDA有可能不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，這段監管排他期並不阻止公司通過自己的傳統BLA尋求監管批准，而不是通過簡化的途徑。作為未來立法的結果，也可能對這一排他性期限作出改變，因為一直在努力縮短排他性期限。即使我們第一個獲得許可的產品獲得了BPCIA的一段時間的獨家專利期，如果後續產品沒有對產品結構進行影響安全性、純度或效力的修改，我們也可能不會獲得這些產品的額外獨家經營期。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。聯邦醫療保險B部分通過向提供商支付參考產品的相同百分比、平均銷售價格或ASP作為加價，鼓勵使用生物仿製藥，無論哪種產品得到報銷。也有可能的是，在沒有互換性確定的情況下，付款人甚至會優先考慮生物仿製藥而不是參考生物製品。

我們需要獲得FDA對任何擬議的專有品牌產品名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

無論我們是否獲得了美國專利商標局(USPTO)的正式商標註冊，我們打算為我們的候選產品使用的任何名稱都需要獲得FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為某個產品名稱不適當地暗示了醫學主張或導致誇大了療效，它也可能反對該產品名稱。如果FDA反對我們提議的任何專有產品名稱，我們可能會被要求為我們的候選產品採用替代名稱。如果我們採用替代名稱，我們將失去該候選產品的任何現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品名稱。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們將候選產品商業化的能力。

我們的內部計算機系統，或我們的合同研究組織或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們合同研究組織和其他承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權和授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃中斷。例如，候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，任何候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們依賴於信息技術、系統、基礎設施和數據。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據。我們的計算機系統的多樣性和複雜性使它們天生就容易受到服務中斷或破壞、惡意入侵和隨機攻擊。同樣，第三方、員工、承包商或其他人的數據隱私或網絡安全漏洞可能會導致敏感數據，包括我們的知識產權、商業祕密或員工、患者或其他業務合作伙伴的個人信息，可能會暴露給未經授權的人或公眾。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加。俄烏衝突還可能在全球範圍內增加網絡安全風險。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務、勒索軟件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅數據的機密性、隱私、完整性和可用性。我們的業務和技術合作夥伴面臨類似的風險，他們系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但不能保證我們或我們的合作伙伴和供應商的努力將防止服務中斷，或識別我們系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感信息丟失的漏洞，這可能會對我們造成財務、法律、商業或聲譽損害。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他網絡安全相關漏洞相關的索賠。

62

目錄表

我們的業務可能會受到衞生流行病的影響，包括新冠肺炎大流行在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區的持續傳播。新冠肺炎疫情可能對我們的業務產生實質性影響，包括我們在加利福尼亞州聖卡洛斯的總部、賓夕法尼亞州費城的製造工廠和臨牀試驗地點，以及我們的其他製造商、CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營。

我們的業務可能會在我們設有辦事處、製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區受到衞生流行病的不利影響，並可能導致我們所依賴的臨牀試驗地點、第三方製造商和CRO的運營嚴重中斷。例如，從2019年12月開始，據報道，一種新型冠狀病毒株(新冠肺炎)在武漢出現，中國，並已傳播到多個國家，包括美國和幾個歐洲國家。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎為全球疫情，美國宣佈新冠肺炎疫情為國家緊急狀態。同樣，在此期間，加利福尼亞州宣佈與新冠肺炎疫情蔓延有關的緊急狀態，舊金山灣區6個縣的衞生官員發佈了就地避難命令，其中包括我們聖卡洛斯總部所在的聖馬特奧縣。此外，2020年3月19日，加利福尼亞州州長、州公共衞生官員和加州公共衞生部董事下令，所有居住在加利福尼亞州的個人在其居住地無限期停留(受某些例外情況限制，以便於授權的必要活動)，以減輕新冠肺炎大流行的影響。在2020年和2021年，州和地方政府都發布了類似的行政命令，全美大部分司法管轄區都宣佈進入緊急狀態。就在2022年4月，上海的港口和機場因新冠肺炎的再次爆發而關閉，導致該市封鎖，進出口活動中斷。然而，在美國，這些行政命令中的許多已經被撤銷, 該公司保持警惕，並繼續密切監測正在發生的新冠肺炎疫情，以確定是否需要採取更多行動。

由於新冠肺炎疫情或其他傳染性疾病可能會影響美國和其他國家/地區的第三方製造工廠的人員，或者材料的可用性或成本可能會中斷我們的供應鏈，因此可能會發生與隔離、就地避難或類似的政府命令有關的問題，或認為可能會發生此類命令、關閉或其他業務運營限制的情況。此外，我們的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，臨牀站點啟動、患者登記和患者監測可能會延遲。一些網站可能不再提供給患者進行臨牀試驗的機會。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。在我們的臨牀試驗期間，患者在接受我們的治療後也可能錯過預期的後續訪問，這可能會也可能不會在未來的患者訪問中得到糾正，這可能會導致此類患者的數據被排除在臨牀試驗數據之外。同樣，我們有能力招募和留住患者、主要研究人員和現場工作人員，他們作為醫療保健提供者，可能增加了對導致新冠肺炎大流行的病毒的暴露，並對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。新冠肺炎疫情還可能會影響我們招募未經治療的患者參加臨牀試驗的能力，因為這些患者可能更有可能尋求當地治療中心提供的標準護理療法，而不是在更大的醫院參加臨牀試驗。

我們繼續監測新冠肺炎疫情對我們當前和未來業務的影響(如果有的話)，包括我們的監管申報時間表和戰略以及我們為商業推出做準備的情況。儘管新冠肺炎疫苗隨處可得，但目前尚不清楚新冠肺炎大流行(包括未來的變種)將在多大程度上影響我們的業務、運營結果、財務狀況和我們未來的戰略計劃，因為疫情的未來發展高度不確定，也無法預測。有關新冠肺炎的嚴重性以及遏制新冠肺炎或應對其影響的行動等方面的新信息不斷湧現。隨着新冠肺炎疫情持續很長一段時間，以及我們或我們的承包商(包括我們的CMO)不允許或嚴重限制的旅行、面對面互動和資源，我們的監管戰略、BLA備案時間表或商業發佈準備可能會受到負面影響。新冠肺炎疫情還可能影響美國食品和藥物管理局及其及時審查我們的監管備案文件和進行最終批准BLA所需的批准前檢查的能力。我們目前無法預測FDA的運作是否以及如何在我們計劃的監管提交的相關時間受到影響。

63

目錄表

我們不遵守國際數據保護法律和法規可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，並對我們的經營業績產生不利影響。

歐盟、成員國和其他外國司法管轄區，包括瑞士、英國和加拿大，已經通過了數據保護法律和法規，對我們施加了重大的合規義務。此外，歐盟個人健康數據的收集和使用，以前由歐盟數據保護指令的條款管理，於2018年5月被歐盟一般數據保護條例或GDPR取代。GDPR的範圍很廣，對與個人數據有關的個人的同意、提供給個人的信息、個人數據的安全和保密、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器等方面提出了幾項要求。

GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規定，提供了執法機構，並對違規行為施加了鉅額處罰，包括可能被處以最高2000萬歐元的罰款或違規公司全球年收入的4%，以金額較大者為準。GDPR的要求不僅適用於第三方交易，也適用於我們與子公司之間的信息傳輸。GDPR的實施增加了我們在處理包括臨牀試驗在內的個人數據方面的責任和責任，我們未來可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，這可能會分散管理層的注意力並增加我們的業務成本。此外，有關數據隱私和安全的新法規或立法行動(連同適用的行業標準)可能會增加我們的業務成本。如果我們未能遵守任何歐盟成員國或其他司法管轄區的數據保護法，該國家或其他司法管轄區的數據保護當局除罰款外，還可對我們實施制裁，其中可能包括禁止我們在制裁當局確定的期限內從該國家或其他司法管轄區轉移和/或處理數據當事人的個人數據。我們無法傳輸和/或處理數據對象的個人數據，這可能會阻止我們在制裁期間在歐盟成員國或其他司法管轄區對我們的產品進行臨牀試驗。在制裁期間，我們無法在歐盟成員國或其他司法管轄區進行臨牀試驗，可能會推遲並增加我們產品的開發成本，對我們的業務產生實質性的不利影響。在這方面，, 我們預計美國、歐盟和其他司法管轄區將繼續有與隱私和數據保護相關的新的擬議法律、法規和行業標準，我們無法確定這些未來的法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響。

我們不遵守州和/或國家數據保護法律法規可能會導致政府對我們採取執法行動並處以重罰，並對我們的經營業績產生不利影響。

在聯邦和州一級還有許多其他法律以及立法和監管舉措來解決隱私和安全問題，一些州的隱私法適用範圍比《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)和相關法規更廣泛。例如，加利福尼亞州最近頒佈了立法《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，最近又被將於2023年1月1日生效的《加州隱私權法案》(California Privacy Rights Act，簡稱CPRA)修訂和擴大。CCPA和CPRA等法案為承保公司創造了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還創建了對某些數據泄露具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。

儘管法律包括有限的例外，包括法律規定的作為臨牀試驗一部分收集的某些信息，但它可能會根據情況規範或影響我們對個人信息的處理。目前尚不清楚加州立法機構將對CPRA做出哪些額外修改，或者將如何解釋。因此，CCPA和CPRA的影響是重大的，可能需要我們修改我們的數據處理做法，並可能導致我們產生大量成本和費用來遵守。

我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

我們的運營依賴於我們的高管和從事研發的員工的服務。失去高管或高級研究人員的服務可能會推遲我們的產品開發計劃和研發工作。為了根據我們的業務計劃發展我們的業務，我們將不得不招聘更多的合格人員，包括研究、製造、臨牀試驗管理、監管事務以及銷售和營銷方面的人員。我們正在繼續努力招聘和聘用必要的員工，以支持我們近期計劃的運營。

64

目錄表

例如，我們繼續招聘新的首席執行官。然而，生物技術和生物製藥行業的公司之間對合格員工的競爭非常激烈，無法保證我們能夠吸引、聘用、留住和激勵我們所需要的高技能員工。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量、合規性或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此，我們可能無法及時或根本無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

根據未來戰略收購的規模和性質，我們可能會收購需要我們籌集額外資本的資產或業務，或者經營或管理我們經驗有限的業務。進行更大規模的收購需要我們籌集額外資本來為收購提供資金，這將使我們面臨與融資活動相關的風險。收購併隨後運營更大的新業務也將增加我們的管理、運營和報告成本和負擔。此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。此外，即使我們能夠追求某些戰略收購機會，

65

目錄表

例如預期中的收購Proil®，我們不能保證此類收購可以及時完成(如果有的話)，也不能保證完成此類交易所需的所有條件都將得到滿足，包括收到所有必要的監管批准。

我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，地緣政治不穩定、俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突以及創紀錄的通脹對此產生了重大影響.烏克蘭衝突、地緣政治緊張局勢或創紀錄的通脹對全球經濟和資本市場造成的任何負面影響，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

隨着地緣政治緊張局勢的升級以及俄羅斯和烏克蘭之間軍事衝突的開始，美國和全球市場正在經歷動盪和混亂。2022年2月24日，俄羅斯軍隊全面軍事入侵烏克蘭的消息傳出。儘管正在進行的軍事衝突的持續時間和影響非常不可預測，但烏克蘭衝突可能導致市場混亂，包括大宗商品價格、信貸和資本市場的大幅波動，以及導致全球通脹創紀錄的供應鏈中斷。我們正在繼續監測通脹、烏克蘭局勢和全球資本市場，並評估對我們業務的潛在影響。

俄羅斯入侵烏克蘭對全球經濟造成了負面影響，而且可能會繼續受到影響。由於俄羅斯入侵烏克蘭，美國、歐盟、英國和其他G7國家等國對俄羅斯的某些行業和政黨實施了實質性的金融和經濟制裁。對俄羅斯的出口也受到了廣泛的限制。這些措施包括：(I)對俄羅斯主要銀行的全面金融制裁；(Ii)額外指認有重大商業利益和政府關係的俄羅斯個人；(Iii)指認參與俄羅斯軍事活動的個人和實體；(Iv)加強出口管制和貿易制裁，限制俄羅斯進口各種商品的能力。俄羅斯的軍事行動和隨之而來的制裁可能會繼續對全球經濟和金融市場造成不利影響，並導致資本市場不穩定和缺乏流動性，可能會使我們更難獲得更多資金。此外，目前與中國之間存在地緣政治緊張關係。最近，拜登政府簽署了多項針對中國的行政命令。2022年9月12日簽署的一項名為《推進生物技術和生物製造創新，構建可持續、安全和可靠的美國生物經濟》的行政命令可能會影響製藥業，鼓勵美國國內製造藥品。對中國的任何額外行政命令或潛在制裁都可能對我們目前的製造合作伙伴產生實質性影響。

儘管到目前為止，我們的業務沒有受到俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突、地緣政治緊張局勢或創紀錄的通脹的實質性影響，但我們無法預測我們的業務或我們的供應商和製造商的業務在短期和長期內將受到多大程度的影響，或者衝突可能以何種方式影響我們的業務。烏克蘭衝突的程度和持續時間、地緣政治緊張局勢、創紀錄的通脹、制裁以及隨之而來的市場混亂是無法預測的，但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大本文描述的其他風險的影響。

我們可能會依賴第三方為我們商業化的任何產品提供許多基本服務，包括與分銷、政府價格報告、客户服務、應收賬款管理、現金催收和不良事件報告相關的服務。如果這些第三方的表現不符合預期或不遵守法律和法規要求，我們當前或未來候選產品的商業化能力將受到重大影響，我們可能會受到監管制裁。

我們可能會保留第三方服務提供商，以執行與我們當前或未來候選產品的銷售和分銷相關的各種功能，這些功能的關鍵方面將不受我們的直接控制。這些服務提供商可以提供與分銷、客户服務、應收賬款管理和現金收款相關的關鍵服務。如果我們保留一家服務提供商，我們將在很大程度上依賴它以及其他為我們提供服務的第三方提供商，包括將我們的產品庫存委託給他們照顧和處理。如果這些第三方服務提供商未能遵守適用的法律法規、未能在預期的最後期限前完成、或未履行其對我們的合同義務、或在其設施遭遇有形或自然損害，我們交付產品以滿足商業需求的能力將受到嚴重損害，我們可能會受到監管執法行動的影響。

此外，我們可能會聘請第三方為我們提供與不良事件報告、安全數據庫管理、滿足有關我們候選產品的醫療信息請求以及相關服務相關的各種其他服務。如果這些服務提供商維護的數據的質量或準確性不足，或者這些第三方未能遵守與不良事件報告相關的監管要求，我們可能會受到監管制裁。

66

目錄表

此外，我們可能會與第三方簽訂合同，計算和報告各種政府計劃規定的定價信息。如果第三方未能按要求及時報告或調整價格，或在根據我們財務記錄中的交易數據計算政府定價信息時出錯，可能會影響我們的折扣和回扣責任，並可能使我們受到監管制裁或虛假索賠法案的訴訟。

氣候變化或應對氣候變化的法律、法規或市場措施可能會對我們的業務、運營結果、現金流和前景產生負面影響。

我們認為，氣候變化有可能對我們的業務和運營結果、現金流和前景產生負面影響。我們面臨着物理風險(如極端天氣條件或海平面上升)、向低碳經濟過渡的風險(如額外的法律或法規要求、技術變化、市場風險和聲譽風險)以及與氣候變化有關的社會和人類影響(如人口流離失所和對健康和福祉的損害)。這些風險既可以是急性的(短期)，也可以是慢性的(長期)。

氣候變化的不利影響包括自然災害和極端天氣事件的頻率和嚴重性增加，如颶風、龍捲風、野火(因乾旱而加劇)、洪水和酷熱。極端天氣和海平面上升對我們的設施以及我們供應商的設施都構成了物理風險。此類風險包括因設施實際損壞、庫存損失或損壞以及此類自然災害和極端天氣事件造成的業務中斷而造成的損失。氣候變化造成的其他潛在物理影響包括某些地區獲得優質水的機會減少以及生物多樣性的喪失，這可能會影響未來的產品開發。這些風險可能會擾亂我們的運營及其供應鏈，這可能會導致成本增加。

可以頒佈新的法律或法規要求，以防止、減輕或適應氣候變化的影響及其對環境的影響。這些法規在不同的司法管轄區可能會有所不同，可能會導致我們受到新的或擴大的碳定價或税收、增加的合規成本、對温室氣體排放的限制、對新技術的投資、增加的碳披露和透明度、設施升級以滿足新的建築規範以及公用事業系統的重新設計，這可能會增加我們的運營成本，包括我們使用的電力和能源成本。我們的供應鏈可能會受到同樣的過渡性風險的影響，並可能將任何增加的成本轉嫁給我們。

環境、社會和治理問題可能會影響我們的業務和聲譽。

政府當局、非政府組織、客户、投資者、外部利益攸關方和僱員對環境、社會和治理或ESG問題日益敏感，如多樣性和包容性、氣候變化、用水、包裝的可回收性或可回收性以及塑料垃圾。這種對ESG問題的關注可能會導致新的要求，這可能會導致與開發、製造和分銷我們的產品相關的成本增加。我們的競爭能力也可能受到客户偏好和要求變化的影響，例如對更環保的產品、包裝或供應商做法的需求不斷增長，或者無法滿足客户的期望或需求。在我們努力改善ESG業績的同時，如果我們不負責任地行事，或者如果我們被認為在關鍵ESG領域沒有負責任地行事，包括公平獲得藥品和疫苗、產品質量和安全、多樣性和包容性、環境管理、對當地社區的支持、公司治理和透明度，以及解決我們運營中的人力資本因素，我們可能會面臨股東的負面反應，包括代理諮詢服務，以及我們的品牌和聲譽受到損害。如果我們沒有達到投資者、客户和其他利益相關者對ESG的期望，我們可能會經歷對我們產品的需求減少、客户流失，以及對我們的業務和運營結果的其他負面影響。

與政府監管相關的風險

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。

我們最近已經開始在2022年8月向FDA提交第一份滾動BLA以進行lifileucel，預計在2023年第一季度完成BLA提交。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性和有效性。我們提交的用於治療轉移性黑色素瘤的lifileucel候選產品的BLA和當前預期時間表是基於我們對迄今為止從FDA收到的關於該候選產品的通信的解釋，如果收到FDA的更多通信，可能會進行修訂。

67

目錄表

在我們於2019年6月結束與FDA的第二階段會議後，我們增加了正在進行的TIL療法lifileucel C-145-04臨牀試驗的隊列1的登記人數，至少有75名適當人羣的患者，以滿足預計在2021年提交BLA的預期樣本量。此外，根據與FDA的討論，患者羣體被定義為在對復發或轉移性疾病進行初步系統治療後進展的患者，其中包括迄今為止登記的許多更晚期的患者。2021年1月，我們宣佈C-145-04臨牀試驗的Cohort 2已經完成登記，由於FDA最近批准Pembrolizumab用於宮頸癌一線治療，宮頸癌患者的護理格局發生了變化。2022年8月，我們宣佈，根據FDA關於註冊戰略的討論和反饋，以解決一線護理標準的轉變，我們重新啟動了正在進行的C-145-04臨牀試驗的隊列2，以招募更多患者。擴大的隊列2旨在支持宮頸癌患者在化療和PD-1治療進展後提交血乳酸。我們目前對轉移性宮頸癌候選脂細胞產品註冊途徑的看法是基於我們對迄今為止與FDA溝通的解釋以及我們為解決此類溝通所做的努力，這可能是不正確的。我們關於臨牀試驗可能支持BLA提交的聲明也假設我們的調整後的臨牀試驗已經滿足了FDA的額外要求和反饋。此外，可能需要根據FDA未來的反饋、競爭環境的變化來進一步調整參加這項臨牀試驗的人數, 或其他監管機構的意見。議定書的修訂可能會對迄今報告的結果產生不利影響。這項臨牀試驗的數據最終可能不支持產品批准，所有這些都可能導致我們目前預期的候選lifileucel產品的開發和批准時間表出現重大延遲，或者阻止其治療宮頸癌的批准。

BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。例如，FDA在癌症細胞療法的商業開發方面經驗有限。我們也可能不能成功地利用我們分別收到的轉移性宮頸癌和晚期黑色素瘤的BTD或RMAT名稱來成功完成lifileucel的開發和商業化。我們可能無法與FDA就我們會議的結果達成一致，包括我們與FDA就我們的C-145-04和C-144-01臨牀試驗舉行的會議以及未來的會議。例如，2020年10月5日，我們向FDA提交了額外的效價分析數據，同時我們還宣佈，我們已與FDA就第4隊列的最短隨訪持續時間達成協議，以支持我們提交的lifileucel治療轉移性黑色素瘤的BLA。2021年5月，我們宣佈，我們收到了FDA關於我們的脂肪細胞效力分析的監管反饋。根據FDA的反饋，我們繼續開發和驗證我們的效力分析，並在2021年下半年和2022年第一季度與FDA進行了討論。根據FDA從這些討論中得到的反饋，我們在2022年7月舉行了一次BLA前會議，並於2022年8月啟動了轉移性黑色素瘤脂蛋白的滾動BLA，我們計劃在2023年第一季度完成。此外，如前所述，, Iovance計劃在2022年底啟動lifileucel與pembrolizumab聯合治療一線轉移性黑色素瘤的驗證性3期臨牀試驗。FDA之前批准了lifileucel與pembrolizumab聯合用於治療免疫檢查點抑制劑幼稚轉移性黑色素瘤的快速跟蹤指定。然而，我們候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，可能無法獲得批准。

由於各種原因，我們在完成計劃的臨牀試驗時也可能會遇到延誤，包括因需要增加登記而造成的延誤，包括與以下方面相關的延誤：

68

目錄表

如果醫生招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗，而不是開出已建立安全性和有效性檔案的現有治療方案，如果存在尚未解決的倫理問題，我們也可能遇到延誤。此外，臨牀試驗可能由我們、FDA或其他監管機構正在進行此類臨牀試驗的機構的IRBs暫停或終止，或由DSMB建議暫停或終止，原因包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或臨牀試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停，包括由於基因編輯方法、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的好處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

為了在美國境外營銷和銷售我們的產品，我們或我們的第三方合作伙伴可能需要獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。審批政策和要求可能因司法管轄區而異。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。我們或我們的合作者可能無法在國際司法管轄區為我們的候選產品申請監管批准，或者無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

如果我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們將繼續遵守持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的產品候選問題，我們可能會受到懲罰。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將需要持續的監督，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求REMS批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能要求進行批准後的4期研究。此外，FDA和類似的外國監管機構將繼續密切監測任何產品的安全狀況，即使在批准之後。如果FDA或類似的外國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，他們可能會撤回批准，要求更改標籤或建立REMS或類似戰略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。任何此類限制都可能限制該產品的銷售。

此外，我們、我們的承包商和我們的合作者將繼續負責FDA的合規性，包括與產品設計、測試、臨牀試驗和臨牀前研究批准、製造過程和質量、標籤、包裝、分銷、不良事件和偏差報告、儲存、廣告、營銷、促銷、銷售、進口、出口、提交安全和其他上市後信息以及報告相關的要求，例如我們候選產品的偏差報告、企業註冊、產品上市、年度用户費用和記錄保存。

69

目錄表

我們和我們的任何合作伙伴，包括我們的合同製造商，可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保遵守監管要求。申請持有人必須進一步通知FDA，並根據變更的性質，獲得FDA對產品和製造變更的預先批准。遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，產品不如之前想象的有效，我們的第三方製造商或製造工藝出現問題，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

這些事件中的任何一項都可能進一步對我們的運營和業務產生其他重大和不利的影響，並可能對我們的股票價格產生不利影響，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，受到其他監管執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

如果我們不遵守聯邦和州醫療保健和促進法律，包括欺詐和濫用以及信息隱私和安全法律，我們可能面臨重大處罰，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能受到不利影響。

作為一家生物製藥公司，我們必須遵守許多聯邦和州醫療法律，包括聯邦AKS、聯邦民事和刑事FCA、民事罰款法令、醫療補助藥品返點法令和其他價格報告要求、1992年的退伍軍人醫療法案、1996年的聯邦醫療保險攜帶和責任法案(經醫療信息技術經濟學和臨牀健康法案修訂)、1977年的《反海外腐敗法》、2010年的《患者保護和平價醫療法案》以及類似的州法律。即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費，某些與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。如果我們不遵守所有適用的欺詐和濫用法律，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的強制執行。

法律法規要求計算和報告複雜的處方藥定價信息，合規將要求我們投資大量資源並開發價格報告基礎設施，或依賴第三方計算和報告我們的藥品定價。向CMS報告的定價必須經過認證。不合規的活動使我們面臨FCA風險，如果它們導致向代理機構收取過高的費用、向代理機構支付過低的回扣或導致機構向提供商支付過高的費用。

70

目錄表

如果我們或我們的業務被發現違反了任何聯邦或州醫療保健法或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、剝奪政府合同資格、拒絕現有合同下的訂單、禁止參與美國聯邦或州醫療保健計劃、公司誠信協議以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括但不限於被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生重大影響。

特別是，如果我們被發現非法推廣我們的任何候選產品，我們可能會面臨重大責任和政府罰款。我們和我們的任何合作伙伴必須遵守有關我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與治療學有關的宣傳溝通受到各種法律和法規的限制，並受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的持續審查。當FDA或類似的外國監管機構發佈對候選產品的監管批准時，監管批准僅限於產品被批准用於的特定用途和適應症。如果我們的產品和候選產品的預期用途或適應症無法獲得FDA的批准，我們可能不會營銷或推廣我們的產品用於這些適應症和用途，稱為非標籤用途，我們的業務可能會受到不利影響。此外，我們還必須能夠充分證明我們對我們產品的任何聲明，包括將我們的產品與其他公司的產品進行比較的聲明，並必須遵守FDA關於促銷和廣告內容的嚴格要求。

雖然醫生可以選擇為產品標籤中未描述的用途以及不同於在臨牀試驗中測試並經監管機構批准的用途開出產品處方，但我們被禁止為未經FDA特別批准的適應症和用途營銷和推廣產品。這些非標籤用途在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對某些患者的適當治療。美國的監管機構通常不會限制或規範醫生在醫療實踐中選擇治療的行為。然而，監管機構確實限制了生物製藥公司關於標籤外使用的溝通。

FDA和其他機構積極執行有關產品推廣的法律法規，特別是那些禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣產品的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂永久禁令的同意法令，根據這些法令，特定的促銷行為將被改變或限制。因此，我們和我們的任何合作伙伴將不能推廣我們開發的任何產品，用於未經批准的適應症或用途。

在美國，根據聯邦和州法規，在獲得批准後，從事不允許的產品推廣用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假聲明和其他訴訟，包括欺詐、濫用和消費者保護法，這可能導致民事和刑事處罰和罰款，與政府當局達成的協議，這些協議通過公司誠信協議等對我們推廣或分銷治療產品和開展業務的方式進行實質性限制，暫停或排除參與聯邦和州醫療保健計劃，以及禁止政府合同和拒絕根據現有合同未來的訂單。這些虛假索賠法規包括聯邦民事虛假索賠法案，該法案允許任何個人代表聯邦政府對生物製藥公司提起訴訟，指控其提交虛假或欺詐性索賠，或導致他人提交此類虛假或欺詐性索賠，由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦計劃支付。如果政府決定介入並在訴訟中獲勝，個人將分享任何罰款或和解資金的收益。如果政府拒絕幹預，個人可能會單獨起訴。這些虛假索賠法案針對藥品和生物製品製造商的訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾起涉及某些銷售行為和促進標籤外用途的重大民事和刑事和解，金額高達30億美元。此外，虛假索賠法案的訴訟可能會使製造商面臨私人付款人基於欺詐性營銷做法的後續索賠。訴訟的增加增加了生物製藥公司不得不為虛假索賠訴訟辯護、支付和解罰款或賠償以及刑事和民事處罰的風險。, 同意遵守繁重的報告和合規義務，並被排除在聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦和州醫療保健計劃之外。如果我們或我們未來的合作伙伴不合法地推廣我們批准的產品(如果有的話)，我們可能會受到此類訴訟，如果我們不能成功地對抗此類訴訟，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

71

目錄表

儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。此外，實現和維持對適用的聯邦和州欺詐法律的遵守可能被證明是代價高昂的。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品。

在國內外市場，如果我們的候選產品獲得批准，其銷售取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。此類第三方付款人包括政府健康計劃，如Medicare和Medicaid，管理型醫療保健提供者，私人健康保險公司和其他組織。此外，由於我們的候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計我們候選產品的潛在收入。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。從政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者那裏獲得保險和足夠的補償對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們的候選產品可能在競爭中處於劣勢，而我們或我們的合作者可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們或我們的合作者建立或保持足夠的市場份額，以實現我們或他們的投資的足夠回報。或者，為了獲得有利的補償條款，我們可能需要在定價上做出妥協，並阻止我們實現相對於成本的足夠利潤率。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。此外，上述因素仍然是政策和監管辯論的焦點，到目前為止，這些因素表明有可能走向永久性的政策變化；這一趨勢很容易繼續下去，並可能對定價產生或多或少的有利影響。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，而且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。

藥物的價格也因交易類別的不同而不同。向政府客户收取的價格受到價格管制，包括最高限額，私人機構通過團購組織獲得折扣。政府醫療保健計劃和私人支付者要求的強制性折扣或回扣可能會進一步降低藥品的淨價。市場情況下，對同一單位的不同客户提供多重摺扣的情況也並不少見，例如對機構護理提供者的購買折扣和向他們支付費用的健康計劃的回扣，這減少了原始銷售的淨變現。

72

目錄表

此外，聯邦計劃對以NDA或BLA銷售的藥品製造商施加懲罰，如果商業價格的增長速度超過消費者物價指數-Urban，則以強制性額外回扣和/或折扣的形式進行處罰，這些回扣和/或折扣可能會很大，可能會影響我們提高商業價格的能力。監管機構和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或我們的合作者銷售我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益，並且我們的客户或我們的合作伙伴可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制計劃可能會導致我們或我們的合作伙伴降低、折扣或回扣我們或他們可能為產品制定的價格的一部分，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的實際價格(如果有的話)下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供足夠的保險或補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。此外，最近和正在進行的一系列與藥品定價有關的國會聽證會引起了對生物製藥行業的高度關注，造成了政治和公眾壓力的可能性，而由此導致的立法或政策變化的可能性帶來了不確定性。

假設保險獲得批准，由此產生的報銷付款率可能不夠高。如果付款人要求我們的候選產品支付最高金額或施加限制，使其難以獲得報銷，提供商可能會選擇使用與我們的候選產品相比更便宜的療法。此外，如果付款人要求高額共同賠付，受益人可能會拒絕處方並尋求替代療法。我們可能需要進行上市後研究，以證明任何未來產品的成本效益，使醫院和其他目標客户及其第三方付款人滿意。這樣的研究可能需要我們投入大量的管理時間以及財政和其他資源。我們未來的產品最終可能不會被認為具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。此外，第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的好處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。我們和我們的合作伙伴不能確保我們或他們商業化的任何候選產品都可以獲得保險，如果有的話，報銷率是否足夠。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，藥品的淨報銷可能會進一步減少。如果我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得保險和足夠的付款率，我們獲得上市批准的任何候選產品可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。對於我們的候選產品來説，一個特別的挑戰來自於這樣一個事實，即它們將主要用於住院環境。住院報銷一般依賴於嚴格的包裝規則，這可能意味着我們的候選產品沒有單獨的付款。此外，用於設置住院費用費率的數據通常是幾年前的數據，不會考慮與我們的候選產品管理相關的所有額外治療成本。如果沒有為免疫療法的報銷制定特殊規則，例如我們的候選產品，醫院可能得不到足夠的報銷來支付他們的治療費用，這將對他們採用我們的候選產品產生負面影響。

73

目錄表

我們受制於新的立法、監管建議和醫療保健支付者計劃，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們營銷產品、獲得合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或我們的合作者銷售我們獲得營銷批准的任何產品的盈利能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們的合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

自2010年修訂後的《患者保護和平價醫療法案》(下稱《ACA》)在美國和某些外國司法管轄區頒佈以來，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少2%，自2013年4月1日起生效，並將一直有效到2024年。2015年兩黨預算法案將2%的自動減支延長至2025年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》(American納税人救濟法，簡稱ATRA)獲得批准，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，主要關注醫院的門診設置和輔助服務，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2017年1月20日，新政府簽署了一項行政命令，指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款，因此，一些最終法規尚未生效。2017年12月, 國會廢除了ACA要求的個人醫療保險授權，並可以考慮進一步立法廢除ACA的其他內容。2017年底，CMS頒佈了減少支付給醫院的340B計劃門診藥品支付金額的規定，一些州制定了透明度法律，要求製造商報告藥品價格和漲價信息。2021年6月，最高法院在加利福尼亞州訴德克薩斯州一案中發表意見，支持ACA的合憲性。

未來可能會採取更多的聯邦和州醫療改革措施，這可能會導致更嚴格的覆蓋標準，增加監管負擔和運營成本，減少我們藥品的淨收入，減少我們開發努力的潛在回報，以及我們收到的任何批准藥物的價格更大的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

還可能提出立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市審批可能會產生什麼影響(如果有的話)。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

此外，還有一些旨在改變製藥業的其他政策、立法和監管建議。美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和覆蓋範圍以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。採取政府控制和措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會將我們的候選產品排除或限制在保險範圍之外，並限制對藥品的支付。根據拜登政府的重建更好議程，例如，提議與生物製藥公司就處方藥成本進行聯邦醫療保險談判，以降低處方藥成本。我們繼續監測這些建議和其他建議在聯邦和州一級降低處方藥成本的潛在影響。

74

目錄表

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。ACA以及法律或監管框架的任何進一步變化都可能減少我們的收入或增加我們的成本，也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家不同而有很大差異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐盟和英國的國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不能保證我們的產品會被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證有足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們有利可圖地銷售產品的能力產生不利影響。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律，向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國和類似外國欺詐性不當行為法律的醫療欺詐和濫用法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。

我們已經通過了《行為和道德準則》，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們或我們的員工、顧問、合作者、承包商或供應商的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、退還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、合規協議、撤銷產品審批和削減我們的業務，以及其他任何可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響的因素。此外，我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

75

目錄表

與我們的知識產權有關的風險

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，或者指控我們的產品侵犯專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止製造、使用和營銷我們的產品，或者可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

任何已頒發專利的定期維護費都將在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局(USPTO)和外國專利機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會因與專利和其他知識產權有關的訴訟或其他訴訟而招致鉅額費用。

任何與知識產權有關的訴訟或其他程序給我們帶來的成本，即使解決對我們有利的問題，也可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能更有能力承受複雜的專利訴訟費用，因為他們擁有更多的資源。如果有針對我們的訴訟，我們可能無法繼續運營。

如果第三方提交專利申請或獲得要求我們也使用或主張權利的技術的專利，我們可能需要參與美國專利商標局的干涉程序，以確定發明的優先權。我們可能被要求參與幹擾訴訟，涉及我們已頒發的專利和待處理的申請。由於幹預程序中的不利結果，我們可能會被要求停止使用該技術或從佔優勢的第三方獲得許可權。在這種情況下，勝利方可能不會以商業上可接受的條款向我們提供許可證。

如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、贈款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。例如，2021年11月24日，歐洲專利局對我們的3601533號歐洲專利B1發起了反對程序。這一反對程序或在美國或外國司法管轄區可能出現的任何類似程序，可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告或第三方以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

76

目錄表

如果我們不能保護我們的所有權，我們可能就無法有效競爭或盈利運營。

我們的成功在一定程度上取決於維護和執行我們已經許可和可能開發的專利和其他專有權利，以及我們避免侵犯他人專有權利的能力。我們的某些知識產權是從其他實體獲得許可的，因此，這些專利和專利申請的準備和起訴不是由我們執行的，也不在我們的控制之下。此外，與我們經營的生物技術領域的權利要求範圍有關的專利法仍在發展中，因此，我們行業的專利地位可能不如其他更成熟的領域。生物技術公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其重要的法律原則仍未解決。關於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，到目前為止還沒有出現一致的政策。

專利的頒發對於其有效性或可執行性並不是決定性的，也不確定如果NIH、Moffitt或MDACC中的任何一方或我們試圖強制執行專利和/或如果它們在法庭或其他程序中受到挑戰，可能會在國外司法管轄區提起訴訟以挑戰專利的有效性，我們將在多大程度上保護我們從NIH、Moffitt或MDACC獲得的專利。專利局頒發專利後，第三人可以對其有效性或者可執行性提出異議。競爭對手可能會成功挑戰我們的專利，或者挑戰將導致限制其覆蓋範圍。此外，為維護專利的有效性和防止侵權而提起訴訟的費用可能會很高。如果訴訟結果對我們不利，第三方可能可以使用我們的專利發明，而不需要向我們付款。此外，競爭對手有可能侵犯我們的專利，或通過設計創新成功避開專利技術。要阻止這些活動，我們可能需要提起訴訟。即使我們成功阻止了侵犯專利權的行為，這些訴訟也是昂貴的，而且會消耗時間和其他資源。此外，還有一種風險，即法院可能會裁定我們的專利無效，我們無權阻止對方使用發明。還有一種風險是，即使我們的專利的有效性得到支持，法院也會以對方的活動不在我們的專利範圍內，即不侵犯我們的專利為由，拒絕阻止對方。

如果第三方提交專利申請，或獲得聲稱我們的許可方或我們在未來的任何專利申請中也使用或要求技術的專利，我們可能被要求參與USPTO的幹擾程序，以確定受美國發明權最先法律約束的專利或專利申請的發明優先權，或可能被要求參與USPTO的派生程序，以確定受美國發明人先入法約束的專利或專利申請的派生程序。我們可能被要求參與此類幹擾或派生程序，涉及我們已發佈的專利和待處理的申請。由於幹擾程序或派生程序中的不利結果，我們可能被要求停止使用該技術或從佔優勢的第三方獲得許可權利。在這種情況下，勝利方可能不會以商業上可接受的條款向我們提供許可證。

我們不能阻止其他公司許可我們已經許可的大部分相同的知識產權，或者以其他方式複製我們的商業模式和運營。

我們用來開發基於TIL的癌症治療產品的某些知識產權是由NIH授權給我們的。美國國立衞生研究院授權給我們的已頒發或正在申請的專利是針對黑色素瘤、乳腺癌、人乳頭瘤病毒相關癌、膀胱癌和肺癌的獨家專利。不能保證NIH以前沒有許可，或者NIH此後不會向其他生物技術公司許可我們根據NIH許可協議向我們提供的部分或全部非獨家技術。此外，NIH許可協議中一項未決的美國專利申請並不是NIH獨家擁有的。不能保證NIH許可協議中某些待處理的美國專利申請的共同所有人以前沒有向其他生物技術公司許可，或在此之後共同所有人不會向其他生物技術公司許可我們可用的部分或全部技術。這些知識產權的共同所有權將對我們在法庭上執行知識產權的能力產生問題，並將產生一個實體對另一個實體的問責問題。

由於NCI、Moffitt、MDACC和其他機構已經使用TIL療法治療轉移性黑色素瘤和其他適應症，他們的方法和數據也可供第三方使用，他們可能想要進入我們的業務線並與我們競爭。除第二代製造流程外，我們目前並不擁有我們整個產品組合的任何獨家權利，這些權利可用於防止第三方複製我們的業務計劃或以其他方式與我們直接競爭。雖然根據我們的CRADA可能開發的其他技術可能以獨家方式授權給我們，但不能保證我們現有的獨家權利並將足以防止其他公司與我們競爭並開發實質上類似的產品。

77

目錄表

使用我們的技術可能會潛在地與他人的權利發生衝突。

我們的潛在競爭對手或其他人可能擁有或獲得他們可以對我們強制執行的專利權。如果他們這樣做，那麼我們可能被要求更改我們的產品，支付許可費或停止活動。如果我們的產品與他人的專利權發生衝突，第三方可以對我們或我們的合作者、被許可人、供應商或客户提起法律訴訟，要求賠償損失，並尋求禁止製造、使用和營銷受影響的產品。如果這些法律行動成功，除了任何潛在的損害賠償責任(包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費)，我們可能需要獲得許可證才能繼續製造、推廣或營銷受影響的產品。我們可能不會在任何法律訴訟中獲勝，專利項下所需的許可可能無法以可接受的條款獲得，或者根本無法獲得。

我們對我們的主要候選產品的專利前景進行了廣泛的操作自由(FTO)分析。儘管我們繼續對我們的製造工藝、我們的主要TIL產品以及未來的工藝和產品進行FTO分析，但由於專利申請在18個月內不會公佈，而且專利申請的權利要求可能會隨着時間的推移而發生變化，因此任何FTO分析都不能被認為是詳盡的。此外，生物技術中的專利和其他知識產權仍然是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性。因此，我們可能無法確保我們能夠在不與他人權利衝突的情況下銷售我們的候選產品。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他細胞治療和生物製藥公司一樣，我們的成功依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外擁有有限的知識產權。在世界所有國家/地區申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國國家的法律不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

78

目錄表

我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。

我們從第三方以及我們的員工和承包商那裏收到了機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。訴訟可能是必要的，以抗辯或追查這些索賠。例如，我們目前正在進行的訴訟涉及我們提起的與竊取我們的某些商業機密、違反保密規定和相關反訴有關的反訴。即使我們成功地解決了這些索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

與我們的證券相關的風險

我們的高級管理人員、董事和主要股東擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

我們的高級管理人員、董事和主要股東目前實益擁有我們已發行的有表決權股票的很大一部分。因此，這些股東有能力並可能繼續有能力影響我們的公司決策。鑑於目前的所有權水平，這些股東可能能夠決定需要股東批准的部分或全部事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制或影響董事選舉、公司註冊證書或公司章程的修訂，或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這種程度的控制可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東之一的最佳利益。

我們的股票價格可能會波動，我們的股東對我們股票的投資可能會貶值。

我們普通股的市場價格可能會波動，並可能因許多因素而大幅波動，包括但不限於：

你可能會因為未來的股票發行或其他股票發行而經歷未來的稀釋。

我們未來可能不得不籌集額外的資本。為了籌集額外資本，我們可能會在未來以低於普通股當前每股價格的價格提供額外的普通股或其他可轉換為普通股或可交換為普通股的證券。此外，未來購買股票或其他證券的投資者可能擁有高於現有股東的權利。我們在未來交易中出售額外普通股或可轉換或可交換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於投資者在之前發行時支付的每股價格。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋。

79

目錄表

未來我們的普通股在公開市場上的銷售可能會導致我們的股票價格下跌。

由於大量出售我們普通股的股票或認為這些出售可能發生，我們的股價可能會下跌。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

截至2022年12月31日，我們有187,812,072股普通股流通股。此外，我們還有20,876,978股普通股等價物，如果這些工具被行使或轉換為根據股票期權的歸屬要求或通過購買員工股票購買計劃或轉換優先股而發行的普通股，將增加已發行普通股的數量。發行和隨後出售這些普通股等價物的股票可能會壓低我們普通股的交易價格。2019年6月10日，我們的公司註冊證書被修改，將我們普通股的授權股份數量，面值0.000041666美元，從150,000,000股增加到300,000,000股，這是我們的股東於當日批准的。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股或其他可轉換為普通股的股票或債務證券，用於融資、收購、訴訟和解、員工安排或其他方面。例如，在2020年6月，我們發行了19,475,806股普通股，與承銷的公開發行相關，我們未來可能會根據我們的自動擱置登記聲明提供更多股票。未來的發行可能會導致我們現有股東的大量稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

如果股票或行業分析師不發表關於我們公司的研究或報告，或者如果他們對我們或我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

雖然我們有股票分析師的研究報道，但如果不保持報道，我們股票的市場價格可能會受到不利影響。如果任何跟蹤我們的分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了不利或錯誤的意見，或者如果我們的臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價也可能下跌。如果一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這可能會導致我們的股價或交易量下降，並可能對我們進行未來融資的能力產生不利影響。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果。因此，我們可能會受到監管機構的制裁或調查和/或股東訴訟，這可能會損害我們的業務，並對我們的股價產生不利影響。

作為一家公共報告公司，我們受到各種監管要求的約束，包括2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》，該法案要求我們的管理層評估和報告我們對財務報告的內部控制。然而，在未來幾年，我們的測試或我們獨立註冊會計師事務所隨後的測試可能會揭示我們內部控制中的缺陷，我們將被要求及時補救，以便能夠每年遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求。如果我們每年都不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們可能會受到美國證券交易委員會、納斯達克或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外，我們的內部控制存在重大缺陷，可能會導致投資者對我們的財務報告失去信心。

我們現在是，將來也可能是，受到聯邦或州證券或相關法律行動的影響，這些行動可能會對我們的經營業績和業務產生不利影響。

聯邦和州證券及相關法律行動可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務或影響我們的聲譽。我們可能不能成功地為未來的索賠辯護，並且不能保證保險收益將足以支付此類索賠下的任何成本或責任。

​

例如，2020年12月11日，原告Leo Shumacher向特拉華州衡平法院(“法院”)提出了一項據稱是股東派生訴訟的訴訟，指控我們是名義被告，然後是現任董事，作為被告。起訴書指控違反受託責任和不當得利索賠，涉及對我們某些非執行董事的過度補償，並代表我們公司尋求未指明的損害賠償。各方已同意一項擬議的和解方案，該方案於2022年6月15日提交給法院。雙方繼續為解決問題而努力

80

目錄表

在2022年11月17日的聽證會之後，法院要求各方採取更多步驟，然後才會決定是否最終批准和解。這起訴訟和其他未來訴訟的結果還不確定。

​

我們的董事會可以在沒有股東批准的情況下額外發行一個或多個系列優先股，其效果是稀釋現有股東並損害他們的投票權和其他權利。

經修訂的公司註冊證書授權發行最多50,000,000股“空白支票”優先股(其中只有17,000股作為A系列可轉換優先股發行，11,500,000股作為B系列可轉換優先股發行)，其名稱、權利和優先選項由我們的董事會不時決定。我們的董事會有權在沒有股東批准的情況下發行一系列或多系列優先股，包括股息、清算、轉換、投票權或其他可能稀釋普通股股東利益或損害其投票權的權利。發行一系列優先股可以被用作阻止、推遲或防止控制權變化的一種方法。例如，我們的董事會可能會發行帶有投票權或其他權利或優惠的優先股，這可能會阻礙任何改變我們公司控制權的嘗試的成功。

我們預計在可預見的未來不會支付現金股息，因此，如果投資者希望獲得現金股息，就不應購買我們的股票。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息或分配。我們目前打算保留我們未來的收益，以支持運營和為擴張提供資金，因此，在可預見的未來，我們預計不會為我們的普通股支付任何現金股息。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層，並阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

經修訂、修訂和重述的公司註冊證書中有條款可能使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會有權發行最多38,483,000股額外的優先股，並確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的變更。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

此外，我們受制於特拉華州公司法第203條的反收購條款，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來監管公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們的公司註冊證書經修訂後，指定特拉華州衡平法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

經修訂的公司註冊證書規定，除有限的例外情況外，特拉華州衡平法院應在法律允許的最大範圍內，作為(1)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱違反我們或我們的股東、債權人或其他組成人員的受託責任的訴訟，(3)根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們修訂的章程的任何規定對我們提出索賠的任何訴訟的唯一和獨家論壇，或者(四)受內務主義管轄的其他對我索賠的行為。任何購買或以其他方式取得本公司股本股份權益的人士或實體，應被視為已知悉並同意本公司上述公司註冊證書的規定。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟。此外，這種對法院規定的選擇並不排除或影響根據《證券法》或《交易法》提起的任何訴訟的聯邦專屬管轄權或同時管轄權的範圍。第27條

81

目錄表

《交易法》規定了對所有訴訟的聯邦專屬管轄權，這些訴訟是為了執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的。因此，排他性法庭條款將不適用於為執行《交易法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。因此，專屬法院條款將不適用於為執行《證券法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院和州法院同時擁有管轄權的任何其他索賠。因此，我們的獨家論壇條款不會解除我們遵守聯邦證券法及其下的規則和法規的責任，我們的股東也不會被視為放棄了我們對這些法律、規則和法規的遵守。

如果法院發現經修訂的公司註冊證書中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序，或不能強制執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們修訂和重述的章程中的條款可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出訴因的任何投訴的獨家法院。這一條款限制了我們的股東根據證券法向美國聯邦法院以外的任何法院提出索賠的能力，這最終可能對我們的股東不利或成本高昂。儘管如此，對於法院(特拉華州的州法院除外，最近維持了此類條款的有效性)是否會執行此類條款，以及投資者是否可以放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規，仍存在不確定性。此外，專屬法院規定只適用於根據《證券法》提出的索賠，而不適用於根據《交易法》提起的訴訟，後者已經作為專屬法院受聯邦法院管轄。

如果法院發現我們修訂和重述的法律中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或法律程序，或無法對其執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

​

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

​

項目2.財產

聖卡洛斯新總部租約

2021年2月8日，我們與ARE-San Francisco No.63，LLC或新總部租賃簽訂了一項租賃協議，將在位於加利福尼亞州聖卡洛斯工業路825號的現有建築或大樓的400號套房中建造實驗室和辦公室。根據新總部租約，我們在作為我們總部所在地的大樓中租賃了約49,918平方英尺的可出租空間。新總部租約於2022年1月開始生效，初始租期為120個月。新總部租約包括延長租期60個月的選擇權，可在某些條件下按新總部租約所述的市價行使。

由於租金減免，自租金生效日期後210天開始，我們根據新總部租約支付的每月基本租金約為30萬美元，按年加幅為3%。從2022年開始，我們還負責支付運營費用，如公共區域維護。

新總部租賃在整個租賃期內的最低租金支付總額為3,670萬美元，其中不包括與我們一次性選擇再延長五年有關的租金支付。此外，出租人還提供了

82

目錄表

租户改善津貼，最高可達820萬美元。我們已經收到了與這項租户改善津貼相關的補償，總額為810萬美元。我們預計不會收到與此租户改善津貼相關的任何額外補償。

聖卡洛斯前總部租約

自2016年8月以來，我們已經租用了8733平方英尺的空間，作為我們位於加利福尼亞州聖卡洛斯的前公司總部，即Suite 150 Lease。Suite 150租約的租期為54個月，由開始日期起計。每月租金約為38000美元。

2018年10月19日，我們達成了一項協議，即租賃位於我們位於加利福尼亞州聖卡洛斯的前公司總部旁邊的12,322平方英尺的辦公空間。每月租金約為59,000美元，按年增長3%。

2019年6月19日，我們簽訂了租約的第一修正案，或經修訂的租約，以在我們位於加利福尼亞州聖卡洛斯的公司總部增加空間。根據修訂租約，我們額外租賃了8,110平方英尺，或擴展空間，總空間約為20,432平方英尺。第一年的每月租金約為39000美元，第二年約為40000美元。

2021年2月8日，我們對修訂後的租約和150套房租賃分別進行了兩項修訂，即Suite 100和125第二修正案以及Suite 150第一修正案。根據Suite 100和Suite 125第二修正案，我們將修訂後的租約延長至2021年12月31日。根據《套房100》和《套房125第二修正案》，我們每月的基本租金約為10.3萬美元。我們還負責支付我們那部分的運營費用，包括公共區域維護和房地產税。我們可以自行決定將Suite 100和Suite 125第二修正案的有效期延長一個月或九個月，方法是按照Suite 100和Suite 125第二修正案中的規定發出通知。2021年9月1日，我們達成了一項協議，將租期延長至2022年1月31日，每月租金約為10萬美元。

根據《150套房第一修正案》，我們將同樣於2021年4月30日到期的150套房租約延長至2021年12月31日。根據《套房150第一修正案》，我們每月的基本租金約為44,000美元。我們還負責支付我們那部分的運營費用和房地產税。我們可以選擇將Suite 150第一修正案的有效期延長一個月或九個月，由我們自行決定，方法是提供Suite 150第一修正案中指定的通知。2021年9月1日，我們達成了一項協議，將租期延長至2022年1月31日，每月租金約為46,000美元。截至2022年1月31日，該等租約已到期，而我們已根據上文提及的新總部租約接管總部物業。

商業製造設施協議

2019年5月28日，我們與300 Rouse Boulevard，LLC或商業製造設施租賃公司簽訂了一項租賃協議，購買位於賓夕法尼亞州費城的按需建造的商業製造設施、實驗室和辦公室。根據商業製造設施租賃，我們在賓夕法尼亞州費城Rouse Boulevard 300號的一棟建築中租賃了約136,000平方英尺的空間，該建築被稱為Iovance細胞治療中心，或iCTC。該項目的建設iCTC於2019年7月開始，在2021年第三季度，我們完成了調試活動以及某些租户改進。商業製造設施租賃包括延長租賃期限的選項，方法是在到期日至少18個月前提前向業主發出書面通知，可在商業製造設施租賃中描述的某些條件下行使，即當添加到初始期限時，總期限為359個月。

根據商業製造設施租賃，我們每月的基本租金約為30萬美元，頭十年的年增長率為2%。自此後每個租賃年的第一天開始，在租賃期的剩餘時間內，每月租金的年增幅為十年平均消費物價指數的2%或75%以上。我們還負責支付運營費用，如公共區域維護。

83

目錄表

坦帕租賃公司

我們的研發設施佔地8,673平方英尺，位於佛羅裏達州坦帕市的南佛羅裏達大學研究園區。根據一項協議，這些設施的租賃期至2024年12月，每月約20,500美元。2020年6月，我們修改了租賃協議，將可出租空間進一步增加到13,139平方英尺，並將租期延長至2025年6月5日，每月約34,500美元。2021年12月22日，我們簽署了第二項修正案，將額外租賃2731平方英尺的空間，直到2025年6月5日，與現有的租賃空間同時終止。在租户完成房地改造後，每月的租金約為42500美元。

費城寫字樓租賃

2019年5月2日，我們達成了一項協議，在賓夕法尼亞州費城租賃約1,500平方英尺的辦公空間至2019年7月1日，租金為每月2,000美元，然後以每月11,063美元的初始費率租賃約4,500平方英尺的辦公空間，為期三年，年增長率為2.5%。2021年9月1日，我們簽訂了一項協議，將租期再延長三年至2025年7月31日，每月約11,900美元，自2022年6月1日起生效，但年增長率為2.5%。

2020年8月1日，我們達成了一項協議，以每月約6,500美元的價格租賃賓夕法尼亞州普利茅斯會議的一個約2,965平方英尺的培訓設施空間，為期12個月。

我們相信現有的設施足以應付目前的需要，而日後亦會以商業上合理的條款，提供合適的額外用地。

​

項目3.法律訴訟

本年度報告表格10-K第三部分第15項所載綜合財務報表附註11所載資料，在此併入作為參考。除本表格10-K年度報告所載本公司截至2022年12月31日的綜合財務報表附註11所載併入本項目的事項外，並無其他事項構成本公司作為一方的重大待決法律程序。

​

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

​

第II部

項目5.普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“IOVA”。

股東

截至2022年12月31日，我們的普通股約有17名登記持有者。

分紅

我們從未宣佈或支付我們的普通股或任何其他證券的任何現金股息。我們預計，我們將保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，在可預見的未來不會支付現金股息。未來派發現金股息(如有)將由董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求。

根據我們A系列可轉換優先股的條款，我們不得宣佈、支付或撥備任何類別或系列股本的任何股息(普通股股息除外)，除非

84

目錄表

我們A系列可轉換優先股的持有者首次獲得或同時獲得A系列可轉換優先股每股流通股的等額股息。

根據我們的B系列可轉換優先股的條款，當我們的A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股票支付股息(普通股形式除外)時，持有者將有權獲得相當於我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券股票實際支付的股息(普通股形式的股息除外)的股票的股息(在假設轉換為普通股的基礎上)，並以相同的形式獲得股息。不得對B系列可轉換優先股的股票支付其他股息，除非A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券同時符合前一句話，否則我們不得對A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股票支付股息(普通股除外)。

股權證券的未登記銷售

沒有。

普通股回購

在截至2022年12月31日的年度內，沒有股票回購。

股票表現圖表

下圖顯示了自2017年12月31日以來我們普通股的累計股東總回報與兩個指數的比較：羅素3000指數和納斯達克生物技術指數。下圖所示的股東回報並不一定代表未來的業績，我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。

​

股權薪酬計劃信息

有關我們股權薪酬計劃的信息通過引用納入我們2023年股東年會委託書中的信息，我們將在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。

85

目錄表

Item 6. [已保留]

​

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們的經營結果和財務狀況的討論和分析應與我們的財務報表以及本報告其他部分所列財務報表的附註一併閲讀。我們的討論包括基於當前預期的前瞻性陳述，這些預期涉及風險和不確定因素，如我們的計劃、目標、預期和意圖。由於多種因素的影響，實際結果和事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括“商務”部分和本報告其他部分所述的因素。我們使用“可能”、“將會”、“可能”、“可能”、“將會”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“預期”等詞。 “相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“繼續”、“正在進行”、“目標”、“預測”、“指導”、“展望”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。本報告中包含的所有前瞻性表述均以本報告發布之日我們掌握的信息為基礎，除非法律另有要求，否則我們不承擔更新任何此類前瞻性表述的義務。

​

86

目錄表

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，通過利用人類免疫系統識別和摧毀不同癌細胞的能力，利用針對每個患者的個性化治療，開創了一種治療癌症的變革性方法。我們正在準備美國監管機構可能批准的第一種自體T細胞療法，並將其商業化，以解決實體瘤癌症。我們的使命是成為創新、開發和提供腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)治療實體瘤患者的全球領先者。我們的自體TIL治療平臺使用集中、可擴展和專有的22天製造工藝來培養每個患者獨特的多克隆T細胞，併產生冷凍保存的個性化治療。我們已經在實體腫瘤的臨牀試驗中應用了多種TIL治療方式，包括針對在標準治療後或之後進展的晚期疾病患者的TIL單一治療，以及對早期患者使用TIL與標準治療相結合的治療，以潛在地改善與當前治療標準相比的結果。

​

我們的主要候選產品lifileucel正在開發用於晚期、轉移性或無法切除的黑色素瘤以及其他適應症。Lifileucel在抗PD-1治療後的晚期黑色素瘤患者的臨牀試驗中進行了連續兩個隊列的研究，包括在一個前瞻性確定的關鍵隊列中。這些患者在標準護理治療(免疫檢查點抑制劑或ICIS)和適當的靶向BRAF/MEK抑制劑治療後都取得了進展。基於這些隊列的積極結果，我們於2022年8月向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了滾動的生物製品許可證申請(BLA)，以獲得lifileucel。我們預計在2023年第一季度完成這份滾動提交的BLA。我們的Lifileucel聯合Pembrolizumab，TILVANCE-301的第三階段臨牀試驗旨在註冊治療一線晚期黑色素瘤，並作為一項驗證性臨牀試驗，以支持Lifileucel單一療法在抗PD-1黑色素瘤後的完全批准。

​

我們還在為晚期宮頸癌的脂肪細胞和轉移性非小細胞肺癌的TIL療法LN-145尋求註冊策略。為了不斷創新並保持我們在該領域的全球領先地位，我們正在研究優化TIL產品、製造工藝和治療方案的下一代方法，包括我們的鉛轉基因TIL療法IOV-4001的首個人類臨牀試驗。我們還在探索為期16天的製造工藝、通過核心活檢獲取腫瘤組織、其他轉基因TIL療法，包括多個免疫檢查點基因編輯和細胞因子拴系TIL療法，以及一種名為IOV-3001的新型白細胞介素2或IL-2類似物，作為改善整個TIL療法過程和治療方案中涉及的製造時間表、樣本收集和支持性治療的潛在途徑。

87

目錄表

​

我們目前的開發流程的要點如下圖所示：

​

​

平臺技術與製造

​

我們基於T細胞的免疫治療技術平臺可能適用於許多實體腫瘤類型和血癌。每個平臺都專注於利用患者特定的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的不同癌細胞。與作用於特定腫瘤常見的單一或少量共同抗原靶點的細胞療法不同，我們的多克隆T細胞是針對患者或腫瘤特有的各種新抗原的個性化療法。大多數固體腫瘤免疫靶點是患者特有的，只有不到1%的患者共享。TIL治療是我們在多種晚期實體腫瘤中基於T細胞的免疫治療的領先平臺。對於血癌，我們的外周血淋巴細胞或PBL治療平臺是基於從患者血液樣本中收集的多克隆T細胞，然後進行擴增和活化。

​

TIL在晚期、轉移性或不可切除實體瘤中的臨牀研究進展

​

在之前在包括國家癌症研究所(NCI)在內的單個學術中心進行的TIL療法臨牀試驗的基礎上，我們研究了TIL療法在晚期黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的全球多中心2期臨牀試驗中的作用。關於我們的臨牀試驗的更多信息彙總如下。

​

在抗PD-1晚期黑色素瘤後，我們正在我們的C-144-01臨牀試驗中研究Lifileucel，該臨牀試驗支持我們提交的BLA申請，並可能批准Lifileucel用於抗PD-1晚期黑色素瘤後的治療。

​

在對抗PD-1治療不感興趣的一線晚期黑色素瘤患者中，我們正在IOV-COM-202臨牀試驗和TILVANCE-301第三階段臨牀試驗中研究Lifieucel與Pembrolizumab的聯合應用。TILVANCE-301是一項隨機的3期臨牀試驗，旨在支持晚期一線黑色素瘤的註冊，以及作為完全批准晚期抗PD-1黑色素瘤後黑色素瘤的確證試驗。

​

我們還在執行晚期宮頸癌患者脂肪細胞的註冊策略。C-145-04是一項多中心的2期臨牀試驗，目前正在招募一個關鍵隊列，以支持化療和Pembrolizumab進展後宮頸癌的血乳酸。

​

88

目錄表

在非小細胞肺癌，我們正在研究我們的TIL療法，LN-145，在幾個有顯著未滿足需求的非小細胞肺癌患者羣體中進行兩項臨牀試驗。IOV-LUN-202是LN-145在化療和抗PD-1治療後進展的晚期NSCLC患者中的臨牀試驗。IOV-COM-202還包括接受LN-145單一療法和聯合療法治療的非小細胞肺癌患者隊列。

​

2022年，我們的第一個轉基因PD-1滅活TIL療法IOV-4001進入了第一個人類1/2期臨牀試驗IOV-GM1-201，用於以前治療過的晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌患者。IOV-4001利用從Cellectis S.A.或Cellectis獲得許可的基因編輯TALEN®技術，使程序化細胞死亡蛋白-1(PD-1)的編碼基因失活。

​

在轉移性頭頸部癌鱗狀細胞癌或HNSCC中，我們正在評估LN-145作為單一療法和聯合培溴利珠單抗治療的效果。第二階段C-145-03試驗於2017年6月開始，在達到預先指定的登記目標後於2021年1月結束，以使用各種製造工藝調查LN-145。IOV-COM-202中的隊列2A正在評估LN-145與培溴利珠單抗聯合治療對抗PD-1治療天真的HNSCC患者的療效。

​

PBL療法在血癌治療中的應用

​

在血癌方面，我們的臨牀試驗IOV-CLL-01是1/2期臨牀試驗，評估我們的多克隆PBL療法IOV-2001在接受IOV-2001治療的複發性或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)和小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)患者中的安全性和有效性。

​

除了我們的Iovance贊助的臨牀試驗外，我們還與領先的癌症研究中心進行學術合作，研究TIL療法，包括在其他癌症和治療環境中的下一代過程和技術。

​

下一代治療和製造方法

​

我們目前的下一代技術平臺旨在優化TIL治療以及TIL治療方案和製造工藝，涉及四個關鍵舉措：基因修改、效力、流程優化和新的治療方案。

​

​

​

​

​

89

目錄表

知識產權

我們已經建立了一個領先的知識產權組合，由內部開發並從第三方獲得許可。我們目前擁有60多項與TIL療法有關的美國專利，包括針對多種癌症的組合物和治療方法的專利，例如美國專利第10,130,659號；10,166,257號；10,272,113號；10,363,273號；10,398,734號；10,420,799號；10,463,697號；10,517,894號；10,537,595號；10,639,330號；10,646,517號；10,653,723號；10,695,372號；10,894,063號；10,905,718；10,918,666；10,925,900；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,040,070；11,052,115；11,052,116；11,058,728；11,083,752；11,123,371；11,141,438 11,168,303；11,168,304；11,179,419；11,202,803；11,202,804；11,241,456；11,254,913；11,266,694；11,273,180；11,273,181；11,291,687；11,304,979；11,304,980；11,311,578；11,337,998；11,344,579；11,344,580；11,344,581；11,351,197；11,351,198；11,351,199；11,364,266；11,369,637；11,384,637；1,433,097；11,529,372；和11,541,077。其中超過35項專利與我們的第二代TIL製造工藝有關，我們預計這些專利的期限將延長至2038年1月，這還不包括任何可能的專利期限延長或調整。我們擁有和獲得許可的知識產權組合還包括以下專利和專利申請：TIL、MIL和PBL療法；冷凍腫瘤TIL技術；殘留TIL和消化TIL成分、方法和流程；TIL、MIL和PBL療法的製造方法；共刺激分子和T細胞調節分子在TIL治療和製造中的使用；穩定和瞬時的轉基因TIL療法，包括免疫檢查點的基因敲除；細胞因子依賴的TIL療法；ICIS與TIL療法聯合使用的方法；TIL選擇技術；以及患者亞羣的治療方法。

“新冠肺炎”對我國企業的影響

運營和流動性

新型冠狀病毒株或新冠肺炎大流行的全面影響尚不清楚，而且還在不斷演變。雖然新冠肺炎大流行帶來的潛在經濟影響可能很難評估或預測，但新冠肺炎大流行已經導致全球金融市場嚴重混亂，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎疫情引發的經濟衰退或市場波動可能會影響我們的業務。在整個新冠肺炎疫情期間，我們採取了積極、積極的行動來保護我們員工的健康和安全，並預計將繼續實施這些措施，直到我們確定新冠肺炎疫情得到了充分的控制，符合我們的業務目標。我們可能會根據政府當局的要求或建議，或我們認為符合員工最佳利益的情況，採取進一步行動。我們認為，新冠肺炎疫情不會對我們截至2022年12月31日的年度的流動性或運營業績產生實質性影響。此外，到目前為止，新冠肺炎大流行還沒有對我們的臨牀試驗招募產生重大影響。鑑於我們對美國政府證券的短期投資的性質和類型，我們認為新冠肺炎疫情不會對我們當前的投資流動性產生實質性影響。

​

展望

儘管近期新冠肺炎疫情對我們未來業績的預期影響存在不確定性，但我們相信，鑑於新冠肺炎疫情，我們目前的現金儲備使我們能夠很好地管理我們的業務。然而，新冠肺炎大流行的影響是廣泛和持續的，與新冠肺炎大流行相關的金融影響仍然不確定。

​

新冠肺炎大流行正在持續，其動態性質，包括與病毒的最終地理傳播、疾病的嚴重性、大流行的持續時間以及政府當局將採取的控制大流行或治療其影響的行動有關的不確定性，使得我們很難預測對我們未來業績的任何影響。

儘管新冠肺炎疫情帶來了經濟不確定性，但我們打算繼續專注於我們候選產品的開發。我們繼續監測迅速變化的局勢和國際和國內當局，包括聯邦、州和地方公共衞生當局的指導，並可能根據他們的建議採取更多行動。在這種情況下，可能會出現我們無法控制的事態發展，需要我們調整運營計劃。因此，鑑於這種情況的動態性質，我們無法合理估計新冠肺炎對我們未來的財務狀況、運營結果或現金流的影響。

​

經營成果的構成部分

​

收入

​

90

目錄表

自我們成立以來，我們還沒有產生任何收入，隨着轉移性黑色素瘤脂膜的滾動BLA的提交，以及我們預計在2023年第一季度完成提交，我們預計在這些財務報表發佈之日起的12個月內從產品銷售中產生收入，然而，這些收入可能不是實質性的。我們未來創造收入的能力將取決於我們完成候選產品開發並獲得監管部門批准的能力。

​

運營費用

​

研究與開發

​

研究和開發費用包括與人員和設施相關的費用、包括臨牀試驗費用、製造和工藝開發費用、研究費用和其他諮詢服務在內的外部合同服務。研究和開發成本在發生時計入費用。將用於或提供用於未來研發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將在貨物交付或提供相關服務期間延期攤銷，但須視可回收程度進行評估。

​

臨牀開發費用是研究和開發費用的重要組成部分。我們有與第三方簽訂合同的歷史，這些第三方代表我們執行與我們候選產品的持續開發相關的各種臨牀試驗活動。這些合同的財務條款有待談判，可能因合同而異，並可能導致付款不均衡。我們根據與合同研究機構和臨牀試驗地點簽訂的協議，根據到目前為止完成的單項試驗的估計工作，為第三方進行的臨牀試驗活動應計和支出成本。我們臨牀試驗和候選產品開發的持續時間、成本和時間將取決於多個因素，包括但不限於登記參加試驗的患者數量、每個患者的試驗成本、試驗包括的地點數量、患者的停用率、患者隨訪的持續時間、候選產品的有效性和安全性，以及招募合格患者所需的時間長度。

​

我們預計，隨着我們為產品的商業生產做準備，並繼續進行其他適應症的臨牀試驗，我們的研究和開發費用將繼續增加。然而，很難確定我們目前或未來的臨牀前計劃和候選產品的臨牀試驗的持續時間和完成成本。

​

一般和行政

​

一般和行政費用主要包括行政、財務、採購、法律、投資者關係、設施、業務發展、營銷、商業、信息技術和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未計入的設施成本、與公司事務和知識產權相關的法律費用、保險、與維持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求有關的上市公司費用、投資者關係成本以及會計和諮詢服務費用。一般及行政成本於發生時計入，而我們就第三方提供的與上述開支相關的服務應計，方法是監察所提供服務的狀況，並從其服務提供者收取估計，並在得知實際成本後調整其應計項目。

​

我們預計，隨着我們繼續為商業化做準備，一般和行政費用將會增加，並支持內部一般和行政團隊的預期增長。

​

利息收入，淨額

​

利息收入，來自我們的計息現金和投資餘額的淨收益。

​

截至2022年和2021年12月31日止年度的經營業績

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。作為一家目前從事新型癌症免疫治療產品開發的臨牀階段公司，自我們成立以來，我們還沒有從我們的生物技術業務或其他方面產生任何收入。我們未來創造收入的能力將取決於我們完成候選產品開發的能力，以及

91

目錄表

為它們獲得監管部門的批准。到目前為止，我們的主要資金來源是各種公開和非公開發行我們的股本證券(普通股和優先股)的收益、行使期權和認股權證以及利息收入。自2017年以來，我們的主要資金來源一直是公開出售我們的普通股。

成本和開支

研發費用(千)

​

​

與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度研發支出增加了3570萬美元，增幅為14%。增加的主要原因是：(I)工資及相關開支增加2,390萬元，以及基於股票的薪酬開支增加940萬元，這兩者都是由於增加僱用研發人員以支持我們正在進行和計劃中的臨牀開發活動；(Ii)與設施有關的開支增加1,620萬元，包括與iCTC和我們新公司總部辦公室的擴建，(Iii)由於支持臨牀前活動的實驗室用品和消耗品支出的增加，研究和研究聯盟活動增加了350萬美元，(Iv)患者宣傳和醫生外展以及差旅增加了270萬美元，以支持我們計劃的商業啟動，以及(V)與擴大我們的信息技術基礎設施以支持我們的臨牀和製造活動相關的240萬美元的許可成本增加iCTC。包括臨牀試驗藥物成本在內的臨牀試驗成本減少1,740萬美元，以及我們臨牀試驗關鍵隊列的登記完成導致製造成本減少500萬美元，部分抵消了這些增長。

一般和行政費用(千)

​

​

截至2022年12月31日的年度，一般及行政開支較截至2021年12月31日的年度增加2,040萬美元，增幅為24%。增長的主要原因是：(I)工資及相關費用增加1,000萬美元，基於股票的薪酬支出增加480萬美元，這兩個原因都是由於員工人數增加，以支持整體業務和相關公司基礎設施的增長；(Ii)與品牌意識相關的營銷、廣告和差旅成本增加340萬美元，以支持我們計劃的商業推出；(Iii)其他成本增加170萬美元，包括專業費用和與擴建新總部和信息技術基礎設施相關的成本，以支持整個公司的持續增長。以及(Iv)與擴建新公司總部相關的折舊費用和設施相關成本增加50萬美元。

利息收入淨額(千)

​

利息收入來自我們的計息現金和投資餘額。淨利息收入增加250萬美元或522%，主要是由於現金和現金等價物以及2022年利率上升帶來的回報與2021年同期相比有所增加。

92

目錄表

淨虧損(以千計)

​

​

截至2022年12月31日的年度淨虧損較截至2021年12月31日的年度增加5360萬美元或16%。我們淨虧損的增加是由於我們的研發活動繼續擴大，以及我們公司基礎設施的整體增長。我們預計，隨着我們進一步投資於我們的研究和開發活動，包括我們的商業準備和臨牀開發，我們未來將繼續出現淨虧損。

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的經營業績

成本和開支

研發費用(千)

​

​

截至2021年12月31日的一年，研發費用比截至2020年12月31日的年度增加了5730萬美元，增幅為28%。增加的主要原因是：(I)工資及相關開支增加2,920萬元，以及以股票為基礎的薪酬開支增加2,110萬元，這兩者都是由於增加僱用研究及開發員工以支持我們持續及計劃中的臨牀開發活動；(Ii)與i(I)臨牀試驗費用增加510萬美元，原因是：(I)繼續參加我們的IOV-COM-202和IOV-Lun-202臨牀試驗以及購買這些臨牀試驗中使用的臨牀試驗藥物；(Iv)差旅和其他費用增加220萬美元，包括與擴展包括信息系統在內的基礎設施相關的分配成本，以進一步支持與我們的臨牀試驗和商業前工作相關的組織和運營的增長。由於諾華公司為進一步開發IOV-3001而支付的一次性許可費(於2020年得到全面認可)導致研究聯盟成本減少1,000萬美元，以及我們關鍵臨牀試驗的完成導致製造成本減少520萬美元，部分抵消了這些增加。

一般和行政費用(千)

​

​

截至2021年12月31日的年度，一般及行政開支較截至2020年12月31日的年度增加2,350萬美元，增幅為39%。這主要是由於(I)工資及相關開支增加980萬美元，以及基於股票的薪酬開支增加780萬美元，兩者均是由於員工人數增加以支持整體業務及相關公司基礎設施的增長所致；(Ii)保險及知識產權申請相關成本增加430萬美元；及(Iii)其他成本增加280萬美元，包括專業費用及與擴建新總部辦公室及資訊科技基礎設施有關的成本，以支持整體公司的持續增長。在截至2021年12月31日的一年中，由於重新確定了公司計劃的優先順序，商業前和營銷成本減少了120萬美元，部分抵消了這些成本。

利息收入，淨額(千

93

目錄表

​

利息收入來自我們的計息現金和投資餘額。淨利息收入減少190萬美元，或81%，主要是由於2021年的利率與2020年同期相比有所下降。

淨虧損(以千計)

​

​

截至2021年12月31日的年度淨虧損較截至2020年12月31日的年度增加8,270萬美元或32%。我們淨虧損的增加是由於我們的研發活動繼續擴大，臨牀試驗增加，以及我們公司基礎設施的整體增長。我們預計，隨着我們進一步投資於我們的研究和開發活動，包括我們的商業準備和臨牀開發，我們未來將繼續出現淨虧損。

流動性與資本資源

自成立以來，我們從運營中蒙受了虧損，產生了負現金流。從歷史上看，我們的運營資金來自各種公開和非公開發行的股本證券，包括普通股和優先股，行使期權和認股權證，以及利息收入。自2017年以來，我們的主要資金來源一直是公開出售我們的普通股。隨着轉移性黑色素瘤脂肪細胞的滾動BLA的提交，以及預計在2023年第一季度完成提交，我們預計在自這些合併財務報表發佈之日起的12個月內從產品銷售中獲得收入，然而這些收入可能不是實質性的。我們預計將繼續產生鉅額開支，以支持我們的研究和開發活動、持續的商業前活動以及完成租户改善工程i2023年剩餘時間及以後的CTC設施。具體地説，我們預計隨着我們增加專業和科學人員並繼續擴大製造活動，臨牀試驗、研究和開發活動的支出將增加，工資支出也會增加，包括iCTC。根據我們截至合併財務報表之日的可用資金，我們相信我們有足夠的資本為我們的預期運營支出和資本支出提供資金，至少在自合併財務報表發佈之日起的未來12個月內按計劃進行。

我們目前預計未來12個月的資本支出總額約為2000萬美元，預計主要包括用於臨牀試驗、研究和製造的設備。iCTC，以及與擴大我們的辦公室製造設施相關的支出。

截至2022年12月31日，我們擁有4.783億美元的現金、現金等價物、投資和限制性現金(2.317億美元的現金和現金等價物，2.401億美元的短期投資和640萬美元的限制性現金)。根據提交本年度報告Form 10-K之日我們的可用資金，我們相信自提交本報告之日起至少12個月，我們有足夠的資本支付我們的預期運營費用和資本支出。

企業資本化

截至2022年12月31日，我們有187,812,072股面值0.000041666美元的普通股，194股面值0.001美元的A系列可轉換優先股，以及2,842,158股面值0.001美元的B系列可轉換優先股。A系列可轉換優先股的流通股目前可轉換為我們普通股的97,000股，而B系列可轉換優先股的流通股目前可轉換為我們普通股的2,842,158股。A系列可轉換優先股和B系列可轉換優先股的股票沒有投票權或應計股息。

2019年9月17日，我們向美國證券交易委員會提交了《2019年貨架登記表》，總髮行額為4億美元，並於2019年9月24日宣佈生效。2019年的貨架

94

目錄表

登記聲明在《2020年自動貨架登記聲明》生效後終止，如下所述。在2019年貨架登記聲明終止之前，沒有出售任何股票。

2020年5月27日，我們向美國證券交易委員會備案了不確定金額的證券發行自動擱置登記書，或2020年自動擱置登記書，並於向美國證券交易委員會備案後立即生效。在提交2020年自動貨架登記聲明後，2019年貨架登記聲明終止。

2020年6月2日，根據2020年自動貨架登記聲明或2020年6月公開發行，我們以每股31.00美元的公開發行價出售了19,475,806股普通股。在扣除承銷折扣和發售費用後，我們從2020年6月的公開發行中獲得了6.037億美元的毛收入和5.67億美元的淨收益。在2020年6月公開發售之後，2020年自動貨架登記聲明仍可用於未來發行數額不定的貨架證券。

2021年2月8日，我們與Jefferies LLC或Jefferies就“在市場”發售計劃簽訂了公開市場銷售協議或第一份銷售協議，根據該計劃，我們可不時全權酌情通過擔任銷售代理的Jefferies發行和出售最高達3.5億美元的普通股。

2022年11月18日，我們與傑富瑞簽訂了新的公開市場銷售協議，即第二個銷售協議，取代了2021年2月8日的第一個銷售協議。根據第二份銷售協議的條款，吾等可不時全權酌情透過傑富瑞作為銷售代理髮行及出售高達5,000,000,000美元的普通股。根據第一份銷售協議及第二份銷售協議發行及出售本公司普通股(如有)，將根據分別於2021年2月8日及2022年11月18日發出的《2020年自動貨架登記聲明》的招股説明書補充文件進行。在截至2022年12月31日的年度內，我們根據第一份銷售協議和第二份銷售協議，通過出售29,788,993股普通股，在扣除承銷折扣和發售費用後，獲得了1.942億美元的毛收入和1.895億美元的淨收入。在截至2021年12月31日的年度內，我們通過根據第一份銷售協議出售6,474,099股我們的普通股，在扣除承銷折扣和發售費用後，獲得了2.079億美元的總收益和2.032億美元的淨收益。

未來，我們可能會定期發售一種或多種此類證券，其金額、價格和條款將在證券發售時和是否發售時公佈。如果2020年《貨架登記聲明》所涵蓋的任何證券被要約出售，屆時將編制招股説明書附錄並向美國證券交易委員會備案，其中包含有關此類發行條款的具體信息。

現金流

經營、投資和融資活動的現金流(千)：

​

​

經營活動

經營活動中使用的現金淨額是指與我們除投資和融資活動以外的所有活動有關的現金支付。營業現金流是通過調整我們的非現金項目淨虧損以及營業資產和負債的變化而得出的。截至2022年12月31日的一年中，用於經營活動的淨現金為2.928億美元，而2021年同期為2.279億美元。用於經營活動的現金增加6,480萬美元，主要是由於研發和商業前活動的成本增加導致淨虧損增加，但被非現金費用增加1,630萬美元部分抵消，非現金費用增加主要是由於基於股票的薪酬支出增加、與辦公室和製造設施相關的運營使用權資產以及嵌入租賃以及折舊費用增加，但投資折扣的增加部分抵消了這一增加。此外，它還反映了資產和負債驅動的現金使用量增加了3140萬美元

95

目錄表

這主要是由於勞動力增加、業務和運營的總體增長以及供應商開具發票和相關付款的時間安排導致應計和應付帳款以及預付資產的變化。這些增長被我們的經營租賃負債淨增加所抵消，這主要是由於我們新的公司總部辦公室的租户改善津貼的收入。

截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的淨現金為2.279億美元，而2020年同期為2.051億美元。經營活動中使用的現金增加2,280萬美元，主要是由於研發和商業前活動成本增加導致淨虧損增加，但被非現金費用增加3,830萬美元部分抵消，非現金費用增加主要是由於基於股票的薪酬支出增加，與辦公和製造設施相關的投資和運營使用權資產的溢價攤銷，以及嵌入租賃，以及折舊費用。此外，與租賃安排付款相關的經營租賃負債減少了560萬美元，但主要與我們增加的勞動力、業務和運營的整體增長以及供應商發票和相關付款的時間安排有關的應計和應付賬款增加了1600萬美元，抵消了這一減少額。

截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的淨現金為2.051億美元，而2019年同期為1.589億美元。用於經營活動的現金增加4620萬美元，主要是因為主要與我們的研究和開發活動有關的淨虧損和應計項目增加，但非現金費用增加2280萬美元部分抵消了這一增加，這主要是由於基於股票的薪酬支出增加和投資溢價的攤銷。

投資活動

淨現金(用於)/由投資活動提供，主要包括購買、投資到期日和資本支出。截至2022年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為2.565億美元，而2021年同期投資活動提供的現金淨額為10萬美元。投資活動提供的現金增加2.564億美元，主要是由於投資的到期日和購買時間以及2022年資本支出減少。

截至2021年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為10萬美元，而2020年同期投資活動所使用的現金淨額為3.179億美元。投資活動提供的現金增加3.18億美元，主要是由於投資的到期日和購買時間以及2021年資本支出減少。

截至2020年12月31日的年度，投資活動中使用的現金淨額為3.179億美元，而2019年同期提供的現金淨額為9000萬美元。用於投資活動的現金淨額增加4.079億美元，主要是由於用2020年6月公開發售所得款項購買投資，以及資本支出增加以支持iCTC擴建。

融資活動

截至2022年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為1.902億美元，而2021年同期提供的現金淨額為2.393億美元。在截至2022年12月30日的一年中，融資活動提供的現金淨額與我們“在市場上”發售的現金淨收益1.895億美元、根據2020年ESPP發行普通股的現金收入170萬美元以及行使股票期權時發行普通股的現金收入160萬美元有關。這被260萬美元的現金用於支付與既得RSU有關的税款所抵消。

截至2021年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為2.393億美元，而2020年同期提供的現金淨額為5.764億美元。在截至2021年12月30日的一年中，融資活動提供的現金淨額與我們“在市場上”發售的2.032億美元現金淨收益和行使股票期權時發行普通股的3350萬美元現金收入相關。在截至2020年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額主要涉及2020年6月公開發行股票時收到的5.67億美元現金淨收益，以及2021年行使股票期權時發行普通股所獲得的970萬美元現金收益。

截至2020年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為5.764億美元，而2019年同期提供的現金淨額為610萬美元。於截至2020年12月31日止年度內於融資活動中提供的現金淨額，主要涉及2020年6月公開發售所得現金淨額5.67億美元及現金970萬美元

96

目錄表

因行使股票期權而發行普通股所得款項。截至2019年12月31日止年度融資活動提供的現金淨額，與行使股票期權時發行普通股所收到的現金收益有關。

合同義務

​

下表彙總了截至2022年12月31日我們的不可撤銷合同債務，以及這些債務預計將對我們未來時期的流動性和現金流產生的影響(以千為單位)：

​

​

​

​

表外安排

截至2022年12月31日，我們沒有，目前也沒有任何表外安排。

關鍵會計估計

我們的會計政策在本年報10-K表格所載的綜合財務報表附註2中有更全面的描述。如附註2所述，在編制我們的綜合財務報表時，我們需要作出影響財務報表和相關披露中報告金額的估計和判斷。我們會持續評估我們的重要會計政策和估計。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種特定市場及其他相關假設作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。估計數在每個期間進行評估並更新，以反映當前的信息。實際結果可能與這些估計不同。我們認為以下討論涉及我們最關鍵的會計政策，這些政策對我們的財務狀況和經營結果的描述是最重要的，需要管理層做出最困難、最主觀和最複雜的判斷。

​

97

目錄表

應計研究和開發成本

​

研究和開發成本在發生時計入費用。臨牀開發成本是研究和開發成本的重要組成部分。我們有與第三方簽訂合同的歷史，其中包括合同研究機構(“CRO”)、獨立臨牀研究人員和合同製造組織(“CMO”)，這些機構代表我們執行與我們候選產品的持續開發相關的各種臨牀試驗活動。這些合同的財務條款有待談判，可能因合同而異，並可能導致付款不均衡。我們根據與CRO、醫院和臨牀研究人員達成的協議，根據到目前為止完成的每項臨牀試驗的工作，為第三方進行的臨牀試驗活動應計和支出成本。CRO和CMO的應計項目是根據根據與CRO、CMO和其他外部服務提供商訂立的協議而收到的服務和花費的努力來記錄的。我們通過與內部臨牀利益相關者和外部服務提供商就臨牀試驗或服務的進度或完成階段以及為此類服務支付的合同費用進行討論來確定我們的成本。

​

我們的臨牀開發成本中包括研究人員成本，這是與根據每個臨牀試驗方案要求在臨牀地點進行治療相關的成本。我們對臨牀研究人員費用和費用確認時間的估計將取決於多個因素，這些因素包括但不限於：(I)每個單獨地點登記參加試驗的患者總數，(Ii)臨牀試驗登記期間的長度，(Iii)患者的中止和完成率，(Iv)患者安全隨訪的持續時間，(V)包括在臨牀試驗中的地點的數量，以及(Vi)臨牀試驗期間每個參與地點的患者治療合同費用，這可能由於幾個原因而有很大差異，包括但不限於，地理區域，醫療中心或醫生成本，以及管理費用。此外，我們對每個患者的試驗成本的估計將根據許多因素而有所不同，這些因素包括但不限於，調查人員可能因患者健康狀況而實施的額外治療的程度，患者成本通過患者保險公司收回的可能性，以及臨牀試驗治療造成的意外傷害成本。由於付款的時間並不總是與臨牀研究人員實施治療的時間相一致，因此我們根據研究人員現場協議的義務應計估計費用。這些估計通常基於合同金額、患者訪問數據、與內部臨牀利益相關者和外部服務提供商的討論，以及對迄今實際付款的歷史回顧分析。

​

我們在確定每個報告期的應計餘額時作出判斷和估計。在向CRO、CMO或其他外部服務提供商預付款的情況下，付款被記錄在預付費用和其他流動資產中，並在相關服務完成後確認為研發費用。隨着實際成本的瞭解，我們調整了我們的估計、負債和資產。我們在確定上述估計時使用的投入可能與實際情況有所不同，這將導致對未來期間的研究和開發費用進行調整。

​

通貨膨脹率

在最近兩個財政年度，通貨膨脹並沒有對我們的業務、財務狀況或經營結果產生實質性影響。

​

​

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

利率風險

我們對市場風險的敞口主要限於利息收入敏感度，這受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的相當大一部分投資是計息現金賬户，包括美國政府發行的短期債務證券。我們投資活動的主要目標是保本。我們堅持一項投資政策，要求我們根據信用評級、到期日、行業組、投資類型和發行人限制證券的投資金額，美國政府發行的證券除外。我們沒有任何衍生金融工具或外幣工具。截至2022年12月31日，我們有3.725億美元投資於到期日不到一年的有價證券。因此，我們認為我們不會面臨任何重大市場風險。如果在截至2022年12月31日的一年中利率變化1%，我們投資組合的公允價值將增加或減少約60萬美元。

98

目錄表

通貨膨脹風險

截至本年度止年度，通貨膨脹並未對本公司的業務、財務狀況或經營業績造成實質影響。

December 31, 2022, 2021, or 2020.

​

項目8.財務報表和補充數據

財務報表在第15項中提及，列在財務報表索引中，作為本年度報告表格10-K的一部分，並通過引用併入本文。

​

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

​

第9A項。控制和程序

(A)對披露控制和程序的評價：

我們維持披露控制和程序，旨在確保在美國證券交易委員會的規則和表格規定的時間內記錄、處理、彙總和報告我們的《交易法》報告中需要披露的信息，並積累這些信息並將其傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時就所需披露做出決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，在達到合理的保證水平時，管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。

截至本Form 10-K年度報告所涉期間結束時，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，對我們的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估。基於上述，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

(B)管理層關於財務報告內部控制的年度報告：

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。在管理層，包括首席執行官和首席財務官的監督和參與下，我們根據以下框架對截至2022年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估內部控制-2013年綜合框架由特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。

獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所發佈了一份關於我們財務報告內部控制的審計報告。財務報告內部控制審計報告載於本年度報告表格10-K。

(C)財務報告內部控制的變化：

在最近一個財政季度，我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這對我們對財務報告的內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響。

​

99

目錄表

項目9B。其他信息

後續事件--獲取前白介素®

根據2023年1月23日達成的特定期權協議或IOVANCE與Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited和Clinigen，Inc.(統稱為Clinigen)之間的期權協議，我們將獲得ProIL®、Aldesil的全球權利，這是一種用於促進TIL輸注後T細胞活性的IL-2產品。

期權協議的重大條款包括預付1.677億英磅(約2,000,000美元)、4,170萬英磅(約5,000,000美元)、首次批准Lifileucel治療晚期黑色素瘤時的里程碑付款，以及基於適用遞延對價期限的交易完成後由Iovance向Clinigen支付的Proil®全球淨銷售額的兩位數遞延對價。

根據期權協議的條款及條件，Clinigen授予吾等認購期權，以購買(I)Clinigen SP Limited(Target)的所有已發行及已發行股份，(Ii)Target及Clinigen的業務，包括製造、供應、商業化及從Proil®權利產生收入，以及(Iii)於期權協議中確定的若干特定資產，吾等授予Clinigen認沽期權以出售該等資產。