美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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對於財政年度告一段落12月31日, 2022

或

的過渡期_____至_____

委託文件編號：000-29959

木薯 科學， Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

6801德克薩斯州首府駭維金屬加工, 1號樓；套房300, 奧斯汀, TX 78731

(512) 501-2444

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼)和

電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是þ不是¨

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是¨不是þ

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是þ不是¨

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是þ不是¨.

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。¨

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估(15 USC。7262(B))，由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所提供。þ

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，用勾號表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正.  ◻

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析. ◻

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是¨不是þ

非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。1.12022年6月30日，註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，參考納斯達克資本市場報告的最後銷售價格28.12億美元計算。註冊人的普通股於2023年2月23日的流通股數目為每股面值0.001美元。41,735,557.

以引用方式併入的文件

註冊人2023年年度股東大會委託書的一部分(“委託書”)，將在註冊人註冊後120天內提交給美國證券交易委員會’截至2022年12月31日的財政年度，通過引用本年度報告的Form 10-K第III部分併入。 

木薯科學公司

表格10-K

索引

簽名

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第一部分

前瞻性陳述

本年度報告以Form 10-K和通過引用併入的文件包含符合1995年《私人證券改革法》的前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。我們打算讓這些聲明受到由此創造的避風港的保護。前瞻性陳述涉及預期、信念、預測、未來計劃和戰略、預期事件或趨勢以及與非歷史事實有關的類似表述。在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“應該”、“將”和“將”等術語或這些術語或其他類似術語的否定來識別前瞻性陳述。

前瞻性陳述基於我們對我們未來業績的信念、假設和預期，並考慮到我們目前掌握的所有信息。前瞻性陳述涉及風險和不確定性，我們的實際結果和事件的時間可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。此類前瞻性陳述和我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在投資我們公司之前應該考慮這些風險和不確定因素。這些風險在“風險因素”一節中有更詳細的描述。因此，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。此類前瞻性陳述的例子包括但不限於關於以下方面的陳述：

我們希望在我們正在進行的第三階段研究中登記的阿爾茨海默病患者的數量，這些研究的登記率，完成我們研究的患者登記的時間長度，以及預期的阿爾茨海默病患者的安全概況或治療益處;

我們依賴第三方承包商進行臨牀試驗併為我們的第三階段臨牀計劃大規模供應藥物，或他們有能力按時或按預算這樣做；

與完全完成的隨機對照研究設計的療效結果相比，我們長期開放研究結果的數據解釋存在侷限性；

在我們的阿爾茨海默病試驗中，臨牀量表評估認知或健康的能力；

我們可能或預期對我們正在進行的阿爾茨海默病患者西莫菲侖研究的任何設計進行的任何重大改變；

我們有能力啟動、實施或分析針對阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的候選產品的額外臨牀和非臨牀研究；

臨牀前研究結果對我們開發候選產品的能力的影響；

對我們的臨牀前或早期臨牀研究的結果進行解釋，例如第一階段和第二階段研究；

我們的計劃是進一步發展SavaDx，我們基於血液的研究性診斷，並評估SavaDx的非抗體方法；

我們有能力或願意將西莫菲侖的治療適應症擴展到阿爾茨海默病之外；

我們候選產品的安全性、有效性或潛在的治療益處；

我們有能力為我們的候選產品申請並獲得監管部門的批准；

我們的戰略和能力，以建立一個基礎設施，以商業化任何候選產品，如果批准；

如果我們的產品獲得批准並商業化，我們候選產品的潛在未來收入；

我們的候選產品的市場接受度，如果獲得批准並商業化；

如果我們的候選產品獲得批准並商業化，其定價和報銷；

保護的效用，或我們知識產權的充分性；

我們治療阿爾茨海默病的潛在競爭對手或競爭產品；

我們需要不時籌集新資本以繼續我們的業務或擴大我們的業務；

我們使用多個第三方供應商，包括臨牀研究組織(CRO)，對我們的主要候選產品進行臨牀研究；

對商業祕密、技術創新、許可協議和某些業務職能外包的期望；

由於通貨膨脹，我們的費用增加了出乎意料的數額；

財務或經營業績的波動；

我們的經營虧損、預期的經營和資本支出以及法律費用；

根據股權薪酬獎勵向員工或董事發行普通股、期權或其他股權的預期，扣除就業税後的淨額；

發展和維護我們的內部信息系統和基礎設施；

我們需要僱用更多的人員，以及我們吸引和留住這些人員的能力；

美國和我們開展業務的其他司法管轄區的現有法規和法規發展；

我們計劃擴大業務的規模和範圍；

我們現有資源是否足以繼續為我們的業務提供資金；

未來可能與第三方就我們的候選產品商業化達成協議；

我們對費用、資本需求和額外融資需求的估計的準確性；

我們披露股票薪酬時使用的假設和估計；

未決或未來訴訟或其他法律程序和索賠的費用、時間和結果，包括美國政府的調查及

針對我們或我們的合作者的指控可能引發的訴訟、索賠或其他不確定性。

藥物開發和商業化涉及很高的風險，只有少數研究和開發計劃導致監管部門批准並隨後將產品商業化。我們早期臨牀試驗的臨牀結果可能不能預示後期或更大規模臨牀試驗的未來結果，也不能確保監管部門的批准。您不應過度依賴這些聲明或我們提供或發佈的任何科學數據。

我們不能向您保證我們將實現我們期望或預期的結果或發展，或者即使實現了實質性的結果或發展，也不能保證它們將以我們預期的方式影響我們或我們的運營。本年度報告中的Form 10-K中包含的前瞻性陳述僅在本報告發布之日作出。除非法律要求，否則我們不承擔因新信息、未來事件或其他原因而公開更新或修改任何前瞻性陳述的義務。

此外，條款比如“我們相信，”“可能”“預期”“可能”“預期”“將”“預測”“打算”“計劃”“可能”潛在的“以及其他意思相似的詞語和術語反映我們在使用這些詞語和術語時對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

我們在神經變性方面的研究項目得益於國家科學和財政委員會的長期科學和資金支持研究所衞生部(NIH)。本年度報告的內容完全由我們負責，不代表NIH的任何觀點、衞生與公眾服務部或美國政府.

Item 1. 業務

概述

卡薩瓦科學公司是一家臨牀階段的生物技術公司，總部設在德克薩斯州奧斯汀。我們的使命是檢測和治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。我們的新科學是基於穩定--但不是去除--大腦中的一種關鍵蛋白質。我們的主要候選治療藥物Simufilam正在進行第三階段臨牀研究，以評估擬用於治療阿爾茨海默病痴呆的藥物。

在過去的10年裏，我們將最先進的技術與神經生物學的新見解相結合，為阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病開發了新的解決方案。我們的戰略是利用我們獨特的科學/臨牀平臺為治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病.

我們目前有兩個生物製藥正在開發的資產：

我們的主要候選治療產品，稱為Simufilam，是一種治療阿爾茨海默病痴呆症的新型口服療法；

我們的領先研究診斷產品候選產品SavaDx是一種從小樣本血液中檢測阿爾茨海默病存在的新方法。

我們治療阿爾茨海默病的科學方法尋求同時抑制兩者都有神經退行性變和神經炎症。我們相信，我們改善大腦多種重要功能的能力代表瞭解決阿爾茨海默氏症的一種新的、不同的和關鍵的方法。

我們的主要候選產品Simufilam是一種專利小分子(口服)藥物。Simufilam針對的是阿爾茨海默病患者大腦中一種名為細絲A(Flna)的蛋白質的改變形式。已發表的研究表明，改變後的形式的

FLNA會導致神經元功能障礙、神經元變性和神經炎症。我們目前正在對輕到中度阿爾茨海默病痴呆症患者進行Simufilam的第三階段計劃。

我們認為西莫非蘭通過將改變的FLNA恢復到其天然的、健康的構象來改善大腦健康，從而抵消改變的FLNA的下游毒性效應。我們已經產生並發表了使用Simufiam改善大腦健康的實驗和臨牀證據。重要的是西穆菲拉姆並不依賴於清除大腦中的澱粉樣蛋白。%s由於西莫非侖具有獨特的作用機制，我們認為其潛在的治療效果可能與其他旨在治療神經退行性變的候選治療藥物相加或協同。

Simufilam已經在疾病的動物模型中證明瞭多種治療效果，包括使神經傳遞正常化，減少神經炎症，抑制神經退行性變，恢復記憶和認知。

2a期研究

2019年，我們在美國完成了一項小型、首例住院、臨牀概念驗證、開放標籤的SIMUFILAM 2a階段研究，並得到了國家老齡問題研究所(NIA)，NIH的一個部門。西莫非侖治療28天后，阿爾茨海默病病理、神經變性和神經炎症的某些關鍵生物標誌物顯著改善(p. 所有患者的腦脊液(CSF)和血漿中都有生物標誌物效應。

第二期乙研究

2020年9月，我們宣佈決賽西莫菲侖治療阿爾茨海默病的2b期研究結果。在這項由美國國立衞生研究院資助的臨牀研究中，阿爾茨海默病病人 西莫非侖50 mg和100 mg每日2次治療28天，差異有統計學意義(P疾病病理、神經退行性變和神經炎症，與 阿爾茨海默氏症服用安慰劑的患者.此外，阿爾茨海默病病人 在情景記憶和空間工作記憶的驗證測試中，Simufiam的治療顯示出改善， 與服用安慰劑的患者進行比較。認知能力的改善與P-tau181水平的下降密切相關，P-tau181是一種探索性的、只使用與安全無關的生物標記物，它表明阿爾茨海默病患者的大腦發生了變化。

開放標籤學習策略

我們的開放標籤研究的大部分價值在於支持Simufilam在患者中的長期安全性。我們相信，一項精心設計的、長期的、開放標籤的研究是一項審慎風險管理的練習。臨牀結果是一種工具，可以幫助告知和管理藥物開發的內在風險和不確定性，以進行大規模、昂貴的第三階段臨牀測試計劃。

開放標籤研究最重要的結果

2020年3月，我們發起了這是一項長期的開放式研究，旨在評估我們的主要候選藥物Simufilam在阿爾茨海默病患者中的應用。這項研究的部分資金來自美國國立衞生研究院的研究撥款。這項研究旨在評估Simufilam 100 mg，每天兩次，持續12個月或更長時間的長期安全性和耐受性。另一項研究目標是評估探索性療效終點，如認知和生物標誌物的變化。

2023年1月，我們宣佈了開放標籤研究第二階段的正面結果。這項研究招募了200多名輕至中度阿爾茨海默病患者(MMSE 16-26)。在基線(研究開始時)和12個月時測量終點。

頂線結果-平均分數，基線至第12個月(越低越好，但MMSE除外):

Adas-Cog11分數從19.1 (±9.2) 至19.6 (±13.3)

MMSE分數更改自21.5 (±3.6) 至20.2 (±6.4)

NPI10得分從3.2(±4.6)分變為2.9(±4.6)分

GDS分數從1.8 (±1.8) 至1.4 (±1.9)

阿爾茨海默氏症是一種大腦退行性疾病。隨着時間的推移，在阿爾茨海默氏症的輕到中度階段，隨着疾病的損害，認知能力逐漸惡化。在一年內變化最小(或提高)的ADAS-Cog分數是一個非常令人嚮往的結果在一項關於慢性阻塞性肺疾病患者的臨牀研究中輕至中度阿爾茨海默病。

迴應分析--第12個月的基準

47%的患者ADAS-Cog評分有所改善；這組患者的平均變化為-4.7(±3.8)分(越低越好)。

在另外23%的患者中，ADAS-Cog下降不到5分；這組患者的平均變化為2.5(±1.4)分。

NPI10評分為0的患者從42%增加到54%，這表明服用Simufilam 1年後，與痴呆相關的神經精神症狀有所減少。

藥效終點分析

療效結果由Suzanne Hendrix博士領導的一家獨立的外部生物統計諮詢公司分析。預先指定的主要療效終點是ADAS-Cog11基線的變化，ADAS-Cog11是一種廣泛用於阿爾茨海默病臨牀研究的認知量表。探索性終點包括通過認知障礙評估疾病階段的簡易精神狀態檢查(MMSE)；評估痴呆症相關行為的神經精神病學問卷(NPI10)；以及老年抑鬱量表(GDS)。使用全分析集(FAS)總體(N=216)對療效終點進行統計分析。

阿爾茨海默氏症是一種進行性疾病。疾病的嚴重程度通常通過MMSE評分來評估。在本研究中，輕度患者為MMSE 21-26；中度患者為MMSE 16-20。輕度和中度亞組在ADAS-Cog平均得分、基線到12個月的變化方面顯示出顯著差異(越低越好)：

在温和子組，ADAS-Cog得分提高，從15.0 (±6.3) 至12.6 (±7.8)

在適度子組，ADAS-Cog得分惡化，來自25.7 (±9.2) 至30.1 (±13.1)

我們認為，服用西莫非侖的輕度患者一年多來ADAS-Cog的改善遠遠超出了許多其他研究的歷史安慰劑下降率的預期範圍。圖1顯示了早期疾病(MCI+輕度)和輕度疾病中ADAS-Cog的歷史下降模型。

圖1：早期疾病和輕度疾病患者ADAS-Cog中Simufilam與歷史1年安慰劑下降的統計模型.¹

安全數據

在這項開放標籤研究中，Simufilam 100 mg，每天兩次，總體上是安全的，耐受性良好。未發生與藥物有關的嚴重不良反應。7%或更多的患者發生了三種與治療相關的不良事件(TEAE)：新冠肺炎(12%)、尿路感染(10%)和頭痛(9%)。報道的TEAE是基於所有接受至少一劑藥物的研究患者。患者中止的前三位原因是撤回知情同意(N=14)、不良事件(N=13)和患者不依從性(N=7)。

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¹ 圖1：森林圖模型由彭塔拉公司提供。數據來源於非隨機化研究(即ADNI)和隨機對照試驗由其他贊助商對患有早期(即MCI+輕度)和輕度阿爾茨海默病。

生物標誌物數據

在這項開放式研究中，25名患者同意在基線和治療6個月後再次接受腰椎穿刺術，從腦脊液(CSF)中收集探索性生物標記物進行分析。我們在紐約城市大學的學術合作者對腦脊液樣本進行了盲法分析。所有的腦脊液生物標記物都是“僅供研究使用”、與安全無關的探索性生物標記物。我們之前在日期為2021年7月29日的新聞稿中宣佈了這項生物分析的結果。

以下顯示的P值是通過配對t檢驗得出的基線水平與6個月水平：

腦脊液病理生物標誌物t-tau和p-tau181分別下降38%和18%(P

腦脊液中神經退行性變的生物標誌物神經顆粒素和神經細絲輕鏈分別下降了72%和55%(P

腦脊液中神經炎症的生物標誌物sTREM2和YKL-40分別下降了65%和44%(P

在提供6個月腦脊液樣本的25名患者中，24名隨後完成了開放標籤西莫菲侖一年的治療。從基線到12個月，這一亞組患者的ADAS-Cog平均得分為4.96分(越低越好；臨時內部進行的分析)。在開放標籤研究中，我們沒有進行進一步的腦脊液樣本分析。

開放標籤研究的侷限性和主要結果

我們的開放標籤安全性研究的數據結果不構成，也不應被解釋為西莫非蘭治療阿爾茨海默病的安全性或有效性的監管證據。藥物安全性和有效性的嚴格證據來自一項或多項大型、隨機、安慰劑對照研究。這項研究的開放標籤設計和大小可能會引入臨牀或統計偏差，或者可能產生不能完全區分藥物效應和隨機變異的結果。對同一研究的臨牀數據進行不同的統計分析可能會導致客觀上不同的數值結果。這些以及我們開放標籤研究的其他統計和臨牀特徵增加了數據解釋的複雜性或侷限性。此外，“頂級數據”是在完成對臨牀數據庫的全面和最終審核或質量控制之前的臨牀數據的摘要。我們傳達了最重要的數據，以便利益相關者在收到最終數據集之前及時獲得研究結果的摘要。最終數據可能會與最初的營收數據發生變化。

認知維持研究

2021年5月，我們啟動了一項認知維持研究(CMS)。CMS是一項隨機、撤退研究設計。ICH²將此類型的研究設計定義如下：在隨機停藥試驗中，在特定時間內接受測試治療的受試者被隨機分配到繼續接受測試治療或服用安慰劑(即停用主動治療)。 ……..繼續治療組和隨機服用安慰劑組之間出現的任何差異都將證明積極治療的效果。.”

CMS研究設計的目的是評估Simufiam對繼續藥物治療的阿爾茨海默病患者與停止藥物治療的患者的認知和健康結果的影響。這是一項對輕至中度阿爾茨海默病患者進行的雙盲、隨機、安慰劑對照研究。研究患者被隨機(1：1)服用西莫非侖或安慰劑，為期6個月。要參加這項研究，患者必須先前已經完成了12個月或更長時間的西莫非侖開放標籤治療。圖2。

圖2.認知維護研究設計

這項研究的患者登記已關閉。截至2023年2月17日，已有110多名患者完成了這項研究。在這項研究的隨機部分，一小部分登記的患者仍在接受治療。所有隨機的臨牀數據仍然是盲目的。我們的目標是在2023年第三季度左右宣佈CMS的頂級臨牀結果。

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² 國際人用藥品技術要求協調理事會，專題E10，臨牀試驗中對照小組的選擇。

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第二階段結束(EOP2)與FDA的會議

2021年1月，我們與美國食品和藥物管理局(FDA)舉行了Simufilam第二階段末(EOP2)會議。這次EOP2會議的目的是就治療阿爾茨海默病痴呆症的關鍵階段3計劃的關鍵要素達成普遍一致。食品和藥物管理局的與會者包括董事臨牀科學副中心和新藥辦公室高級顧問羅伯特·坦普爾醫學博士，董事神經科學辦公室醫學博士比利·鄧恩，董事神經內科醫學博士埃裏克·巴斯廷斯和其他人。

2021年2月，我們宣佈成功完成我們的EOP2會議。官方會議紀要證實，我們和FDA在Simufilam第三階段臨牀計劃的關鍵要素上是一致的。FDA同意，已完成的第二階段計劃，以及正在進行的明確定義的第三階段臨牀計劃，足以證明西莫非蘭治療阿爾茨海默病的臨牀療效。也有人同意使用單獨的臨牀量表來評估認知(ADAS-COG¹)和功能(ADCS-ADL²)是適當的共同主要療效終點。一種結合認知和功能的臨牀量表，如iADRS³與NPI一起，是次要的療效終點。

¹Adas-Cog=阿爾茨海默病評估量表-認知分量表，一種認知測量

²ADDC-ADL=阿爾茨海默病合作研究-日常生活活動，健康功能的衡量標準

³IADRS=綜合阿爾茨海默病評定量表，是認知和健康功能的綜合衡量標準

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特別議定書評估

2021年8月，我們宣佈已與FDA在一項特別協議評估(SPA)下就兩項第三階段研究達成協議。這些SPA協議文件表明，FDA已經審查並同意了我們用於治療阿爾茨海默病患者的Simufilam第三階段研究方案的關鍵設計特徵。

SPA協議表明FDA同意總體方案設計的特定關鍵要素(例如，進入標準、劑量選擇、終點等)的充分性和可接受性。這些因素對於確保我們計劃的治療阿爾茨海默病的Simufilam的第三階段研究可以被認為是充分和受控的研究，以支持未來的監管提交和營銷應用，是至關重要的。

SPA下的第一個臨牀研究方案名為“一項為期52周的3期隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，評估單劑西莫非侖治療輕中度阿爾茨海默病患者的安全性和有效性.”

SPA下的第二項臨牀研究方案名為“一項為期76周的3期隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，評估兩種劑量的西莫非侖治療輕中度阿爾茨海默病的安全性和有效性.”

第三階段藥品供應

我們之前宣佈，我們已經與Evonik Industries AG達成了Simufilam的藥品供應協議。根據協議，Evonik預計將向我們提供大規模、臨牀級數量的Simufilam。Evonik是世界上最大的藥物配料合同開發和製造組織之一。其他供應商提供輔料、成品劑型(即西莫非侖片劑)、藥品包裝、包裝標籤和第三階段藥品供應供應鏈中的其他關鍵步驟。

第三階段臨牀計劃概述

我們的第三階段計劃包括兩項大型、雙盲、隨機、安慰劑對照的西莫非侖治療輕至中度阿爾茨海默病痴呆患者的研究。圖3總結了這一臨牀計劃的亮點。2021年6月，我們宣佈選擇Premier Research International作為我們的CRO，以幫助實施我們的第三階段臨牀計劃。

圖3.我們的第三階段臨牀計劃摘要

重新思考-ALZ和重新聚焦-ALZ

2021年秋季，我們宣佈啟動我們的兩項第三階段研究分別為SIMUFILAM. 截至2023年2月28日，共有1,000多名患者參加了我們的第三階段計劃。第三階段計劃的目標患者登記人數超過1750人。我們預計在2023年年底之前完成我們兩個階段3研究的患者登記。患者繼續在美國、加拿大、波多黎各、澳大利亞和韓國的臨牀試驗地點進行篩查。

第一階段研究名為ReThink-ALZ，旨在評估口服西莫非侖100 mg在52周內增強認知、減緩認知和功能衰退的安全性和有效性。次要目標包括評估西莫非侖對神經精神症狀和照顧者負擔的影響。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究計劃招募大約750名輕至中度阿爾茨海默病患者。

REThink-ALZ第三階段研究的細節包括：

大約750名輕到中度阿爾茨海默病患者將被納入研究。

患者被隨機(1：1)分成兩組，每日兩次服用西莫非侖100毫克或安慰劑。

患者接受12個月的治療。

共同的主要療效終點是ADAS-Cog12¹、認知量表和ADCS-ADL²，一種功能量表；兩者都是阿爾茨海默病試驗的標準臨牀工具。

次要療效終點是iADRS³，這是阿爾茨海默病試驗的標準臨牀工具，結合了ADAS-Cog和ADCS-ADL的認知和功能評分。

其他次要終點包括疾病和NPI的血漿生物標誌物⁴，一種評估痴呆症相關行為的存在和嚴重程度的臨牀工具。

2021年11月，我們宣佈啟動一項第二階段3研究，稱為重新聚焦-ALZ，旨在評估76周口服西莫非侖100 mg和50 mg的安全性和有效性。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究計劃招募大約1000名輕至中度阿爾茨海默病患者。

ReFocus-ALZ第三階段研究的細節包括：

大約1000名輕到中度阿爾茨海默病患者將被納入研究。

患者被隨機(1：1：1)分為西莫非侖100 mg、50 mg或安慰劑2次。

患者將接受76周的治療。

共同的主要療效終點是ADAS-Cog¹、認知量表和ADCS-ADL²，一種功能量表；兩者都是阿爾茨海默病試驗中廣泛使用的臨牀工具。

次要療效終點是iADRS³，這是阿爾茨海默病試驗中廣泛使用的臨牀工具，它結合了ADAS-Cog和ADCS-ADL的認知和功能評分。

其他次要終點包括腦脊液、血漿和疾病和NPI的成像生物標記物⁴，一種評估痴呆症相關行為的存在和嚴重程度的臨牀工具。

第三階段進入標準包括磷酸化牛磺酸的血漿分析(p-Tau)

我們認為，血漿ptau蛋白水平可以為阿爾茨海默氏病的神經病理提供獨立的證實。REThink-ALZ和REFocus-ALZ研究使用了一種“僅供研究使用”、與安全性無關的探索性P-tau181血漿分析方法來鑑定輕度至中度阿爾茨海默病患者。在15^這是阿爾茨海默病臨牀試驗國際會議 (CTAD)2022年，海報演示文稿顯示，在22個屍檢確認的樣本中，30 ng/L的臨界點對阿爾茨海默氏症診斷的敏感性為100%，特異性為88%。⁵。我們使用的血漿分析不依賴於年齡、APOE基因狀態或複雜的算法來提供結果。

三期工程開放標籤延伸研究

2022年10月，我們宣佈啟動我們第三階段計劃的開放標籤擴展研究。這項研究旨在為成功完成Simufilam第三階段研究的阿爾茨海默病患者提供為期一年的免費使用Simufilam的機會。

這項開放標籤擴展研究預計將在52周內每天兩次產生(口服)Simufilam 100 mg的長期安全性和耐受性數據。患者或醫生沒有義務參與開放標籤延伸研究。 每個臨牀研究地點和每個患者選擇是否參與這項開放標籤擴展研究。這項研究的患者登記從2022年11月開始。

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¹Adas-Cog=阿爾茨海默病評估量表-認知分量表，一種認知測量

²ADDC-ADL=阿爾茨海默病合作研究-日常生活活動，健康功能的衡量標準

³IADRS=綜合阿爾茨海默病評定量表，是認知和健康功能的綜合衡量標準

⁴神經精神病量表(NPI)

⁵資料來源：在輕至中度阿爾茨海默病的REThink-ALZ和REFocus-ALZ試驗中，作為納入標準的pTau181血漿生物標記物的表現，Mammel等人，CTAD 2022

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SavaDx

我們的研究產品候選產品SavaDx是一項早期計劃，專注於從一小部分血液樣本中檢測阿爾茨海默病的存在。出於業務、技術和人員原因，我們繼續優先開發我們的新藥候選藥物Simufilam，而不是我們的新診斷候選藥物SavaDx。SavaDx是一種僅供研究使用、與安全無關的探索性生物標記物。

SavaDx的調控途徑最終可能包括正式的分析性驗證研究和臨牀研究，這些研究支持各種健康和疾病患者羣體的敏感性、特異性和其他變量的證據。我們還沒有進行過這樣的研究，預計2023年也不會進行這樣的研究。

SavaDx目前被設計為一種基於抗體的改變細絲素A(FLNA)的檢測系統。與第三方合作，我們正在評估使用質譜儀檢測FLNA的探索性使用，即不使用抗體。

關於阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種進行性神經退行性疾病，影響認知、功能和行為。截至2021年，全球約有5500萬痴呆症患者，根據外部消息來源，預計到2050年，這一數字將增加到1.39億。根據慈善組織阿爾茨海默病國際組織的數據，全球每年因痴呆症付出的代價超過1萬億美元。

我們的科學方法是不同的

在過去的十年裏，我們開發了一種新的、有前途的科學方法來治療和診斷神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。重要的是，我們並不尋求清除大腦中的澱粉樣蛋白。相反，我們尋求穩定大腦中一種具有許多下游影響的關鍵蛋白質。

我們的科學方法是通過靶向一種名為Flna的改變形式的支架蛋白來治療神經退行性變。通過多年的基礎研究，我們和我們的學術合作者確定FLNA是一種結構改變的蛋白質，可以在阿爾茨海默病的大腦中實現神經退變和神經炎症途徑。我們已經證明，改變形式的FLNA在阿爾茨海默病患者的大腦中普遍存在，在健康對照組的大腦中檢測不到。

利用科學洞察力和實驗室技術，我們相信我們已經闡明瞭這種蛋白質功能障礙。通過這項工作，我們產生了實驗證據，表明改變的FLNA在阿爾茨海默病中起着關鍵作用。我們設計了一系列高親和力的小分子來靶向這種結構改變的蛋白質，並恢復其正常的形狀和功能。這個小分子家族，包括我們的主要治療候選藥物Simufilam，是我們內部設計的，並由我們的學術合作者表徵。

我們的主要候選治療產品Simufilam是一種具有新作用機制的小分子(口服)藥物。Simufilam的靶標是改變的FLNA，這是我們尋求穩定的大腦蛋白質。重要的是，由於西莫非侖具有獨特的作用機制，我們認為其潛在的治療效果可能是與其他旨在治療神經變性的候選治療藥物相加或協同作用的。我們目前正在對輕到中度阿爾茨海默病痴呆症患者進行Simufilam的第三階段計劃。

鑑於生物製藥行業具有挑戰性的記錄在阿爾茨海默氏症的研究中，我們認為迫切需要考慮採用創新的方法來抗擊這種疾病。我們相信我們的科學方法可能會擴大可能的範圍治療治療這種複雜疾病的方法。

我們的科學是基於穩定大腦中的一種關鍵蛋白質

蛋白質對細胞的功能至關重要，因為它們幾乎參與了每一個生物過程。如果蛋白質功能受損，其健康後果可能是毀滅性的。醫學上的技術進步和生活方式的改善正在延長我們的壽命。但隨着年齡的增長，基因突變和其他因素共同對健康細胞不利，導致蛋白質發生變化。有時，細胞可以去除改變後的蛋白質。然而，當疾病改變了大腦的形態和功能時危急關頭蛋白質，多個下游過程受損。在許多臨牀情況下，蛋白質結構發生改變，損害細胞、組織和器官的正常功能，從而導致疾病。相反，將改變的蛋白質恢復到健康狀態--稱為蛋白質平衡--是臨牀醫學中被廣泛接受的治療策略。

100多年來，科學家們將各種神經退行性疾病歸因於蛋白質的錯誤摺疊並使其病理性。在阿爾茨海默病中，某些蛋白質，如澱粉樣蛋白和tau蛋白，會失去正常的形狀和功能。這種錯誤摺疊的蛋白質可以分解或聚集成團塊，並在大腦中形成斑塊或纏結。神經元毀損術

突觸、加速的神經細胞死亡和大腦支持細胞的功能障礙，都被廣泛認為是蛋白質錯誤摺疊的直接後果。

Flna是一種支架蛋白，在大腦中含量很高。一個健康的支架蛋白將多種蛋白質聚集在一起，協調它們之間的相互作用。然而，在阿爾茨海默病患者的大腦中發現了一種改變形式的Flna蛋白。我們的實驗證據表明，改變的FLNA蛋白通過擾亂神經元的正常功能，導致神經退化和腦部炎症，從而導致阿爾茨海默病。我們的候選產品Simufilam旨在對抗大腦中改變的和有毒的Flna形式，從而恢復這種關鍵蛋白質的正常功能。我們的新科學是基於穩定--但不是去除--大腦中的一種關鍵蛋白質。

一藥多效

Simufilam以非常高的親和力與改變後的FLNA結合。這種藥物效應恢復了FLNA的正常形狀和關鍵大腦受體的正常功能，包括：α-7煙鹼型乙酰膽鹼受體；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體；以及胰島素受體。這些受體在腦細胞存活、認知和記憶中起着關鍵作用。

在動物模型中，西莫非侖治療導致大腦健康顯著改善，例如減少澱粉樣蛋白和tau沉積，改善受體信號轉導，改善學習和記憶。此外，西莫非侖還有另一個有益的治療效果，即顯著減少大腦中的炎性細胞因子。在疾病的動物模型中，西莫非侖治療顯著降低了IL-6的水平，並將腫瘤壞死因子-α和IL-1β的水平分別抑制了86%和80%，表明了強大的抗神經炎作用。

通過恢復多個受體的功能併發揮強大的抗炎作用，我們相信我們的方法有可能減緩患者神經變性的進展。因此，我們設計了Simufilam來減緩，甚至有可能逆轉腦細胞的退化。

我們的科學發表在多個同行評議的期刊上。此外，我們的研究還得到了美國國立衞生研究院多項研究撥款的支持。每一筆贈款都是經過深入的同行-評議由該領域的外部專家小組對我們的科學和技術價值方法進行評估。來自NIH的強有力的長期支持使我們能夠將我們的兩種神經變性候選產品Simufilam和SavaDx推進到臨牀開發中。

目前市場上銷售的藥物療法阿爾茨海默病的治療效果有限

我們認為，自2003年以來，FDA沒有批准過任何治療阿爾茨海默病的新藥，但以下情況除外：

2021年6月，aducanumab(市場名稱為Aduhelm)^®)獲得了FDA對使用加速批准途徑治療阿爾茨海默病的上市批准。根據藥物對替代終點的影響，合理地很可能預測患者的臨牀益處，並進行所需的批准後試驗，以驗證該藥物提供預期的臨牀益處“阿杜卡努單抗每月輸注一次。它是生物製藥公司Biogen，Inc.的專利藥物。根據生物遺傳公司的説法，該藥物在美國的上市價格約為每位患者每年56,000美元。2021年12月，生物遺傳公司將價格降至約28,200美元。2022年5月，生物遺傳公司宣佈將大幅縮減基礎設施，以生產Aduhelm，以應對有限的保險覆蓋範圍。

2023年1月，lecanemab(上市名稱為Leqembi)^®)獲得了FDA對使用加速批准途徑治療阿爾茨海默病的上市批准。基於藥物對替代終點的影響，該終點合理地可能預測患者的臨牀益處”. Lecanemab通過每兩週一次的輸液給藥。它是衞材研發管理有限公司和生物遺傳株式會社的專利藥物。根據衞材，截至2023年1月，該藥在美國的上市價格約為每位患者每年26,500美元。

所有FDA批准的治療阿爾茨海默病的抗澱粉樣抗體目前都沒有醫療保險。在……裏面在美國，聯邦醫療保險的承保範圍僅限於聯邦機構聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)認定的治療疾病所需的“合理和必要的”藥物。截至2023年2月，CMS拒絕為以下人員提供醫療保險FDA批准了針對澱粉樣蛋白的單抗用於治療阿爾茨海默病。

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目前市場上銷售的藥物稱為膽鹼酯酶抑制劑，僅專注於治療症狀，主要用於輕至中度阿爾茨海默病患者。阿爾茨海默病的大腦有一種叫做乙酰膽鹼的神經遞質水平很低。C荷林酯酶抑制劑防止發生酶在大腦中，被稱為乙酰膽鹼酯酶，不能分解乙酰膽鹼。目前市場上銷售的膽鹼酯酶抑制劑包括多奈哌齊(由衞材株式會社和輝瑞公司銷售，名稱為Aricept^®)、利瓦斯明(諾華製藥以愛克斯隆銷售^®)和加蘭他明(由Janssen製藥公司以Razadyne的名稱銷售^®)。膽鹼酯酶抑制劑可能會讓一些患者受益幾個月，之後靶向的大腦受體就會脱敏，藥物就會失去效力。另一種被批准用於治療阿爾茨海默病的藥物是美金剛，一種NMDA受體的非競爭性拮抗劑(Lundbeck以Namenda的名稱銷售^®).

Simufilam是我們治療阿爾茨海默病的候選專利藥物。

我們已經產生並發表了通過使用我們的主要候選治療產品Simufilam恢復改變的FLNA來改善大腦健康的實驗證據。Simufilam是一種專利小分子(口服)藥物，代表了治療神經退行性變的一種全新的科學方法。已發表的研究表明，Simufilam針對的是一種名為Flna的改變形式的蛋白質，這種蛋白質無處不在在阿爾茨海默氏症的大腦中。改變的FLNA會導致神經元功能障礙、神經元變性和神經炎症。我們相信，我們的主要候選藥物Simufilam可以通過將改變的FLNA恢復到其天然的、健康的構象來改善大腦健康，從而對抗改變的FLNA的下游毒性效應。重要的是西穆菲拉姆並不依賴於清除大腦中的澱粉樣蛋白。不時地，我們的科學研究包括使用探索性生物標記物，通常標記為“僅供研究使用”。據瞭解，這些是指處於開發研究階段的研究診斷產品，尚未被FDA證明有效或與特定適應症有關。

以下是有關以下內容的其他詳細信息西穆菲拉姆的藥物開發計劃。

IND向FDA提交

在過去的十年裏，我們成功地進行了基礎研究、體外研究和臨牀前研究，以支持向FDA提交Simufilam的研究性新藥(IND)，包括圍繞安全藥理學、毒理學、遺傳毒性和生物分析方法的必要研究。2017年，我們向FDA提交了Simufilam的IND申請。

臨牀西莫非侖在1期臨牀研究中的安全性

在FDA於2017年接受我們的IND後，我們調查了西莫非侖在健康人羣中的安全性、劑量和藥代動力學人類志願者。我們的第一個人類第一階段研究的設計是基於監管反饋、臨牀和科學基礎以及之前進行的臨牀前研究的觀察。和在體外研究中。

在第一階段的研究中，在美國的一個地點對24名健康的人類志願者進行了Simufilam的安全性、耐受性和藥代動力學評估。研究對象單次口服50、100或200毫克的西莫非侖。所有受試者對藥物的耐受性良好。重要的是，西莫非蘭沒有顯示與治療相關的不良反應，也沒有劑量限制的安全發現。藥代動力學測量表明，西莫非侖這種小分子藥物吸收迅速。在50到200毫克的全劑量範圍內觀察到劑量比例。

PTI-125平均血藥濃度(ng/mL)0 500 100 1500 0 4 8 12 16 g 200 mg時間(

考慮到在第一階段研究中健康成年人中沒有任何可觀察到的劑量限制效應，一個強有力的科學基礎，以及多個經過同行評審的出版物和研究撥款，我們相信這項計劃為開發Simufilam治療阿爾茨海默病提供了有利的原則證明。

2a期臨牀研究

2019年，我們完成了Simufilam的首個住院患者的臨牀概念驗證研究在美國，我們的階段 2a 是一種西莫菲侖的開放標籤、多中心、安全性和藥動學研究。13(13)名年齡在50-85歲的輕中度阿爾茨海默病患者每天兩次口服100毫克西莫非侖，為期28天。阿爾茨海默病的診斷是通過簡易智力狀態檢查≥16和≤24和ac腦脊液T-tau/Aβ₄₂ Ratio≥為0.30.對安全性進行評估通過心電圖、臨牀實驗室、不良事件監測和體檢。在開始給藥前和連續給藥28天后從患者身上提取腦脊液。然後分析腦脊液樣本以尋找阿爾茨海默病病理的探索性生物標誌物(T-tau，P-tau，Aβ₄₂)；神經退行性變(神經營養因子、神經顆粒素)；神經炎症(YKL-40、IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子α)。所有腦脊液生物標誌物“僅供研究使用”，與安全無關的探索性生物標誌物。 A諮詢 生物統計學家進行了一次獨立的 對數據集的分析。

我們2a期研究的一個關鍵目標是測量大腦中探索性腦脊液生物標誌物的水平。。這項研究的主要結果包括(圖4):

總牛磺酸(T-tau)下降20%(p

磷酸化tau(P-tau)下降34%(p

神經退行性變的標誌物神經絲輕鏈(NFL)減少了22%(p

神經顆粒素，認知功能下降的標誌，下降了32%(p

作為小膠質細胞活化指標的神經炎性標誌物YKL-40下降了9%(p

前炎性白介素6(IL-6)下降14%(P

前炎性白細胞介素1β(IL-1β)下降11%(p

促炎性腫瘤壞死因子α下降5%(p

腦脊液中P-tau與A的比值β₄₂，一個被廣泛接受的阿爾茨海默病的生化值，在所有患者中都有改善(p

圖4：在2a期研究中，Simufilam治療降低了阿爾茨海默病患者探索性腦脊液生物標記物的水平。

神經顆粒素*NFL*T-tau+P-tau181*YKL40*IL-6*IL-1β*腫瘤壞死因子α+ -32% -22% -20% -34% -9% -14% -11% -5%

用酶聯免疫吸附試驗測定腦脊液生物標誌物與基線的百分比變化。阿爾茨海默病患者的8個腦脊液生物標記物在西莫菲侖治療後顯著降低。*第t將第28天與服藥前基線進行比較。

與10多年的基礎研究和臨牀前數據一致，我們認為我們的2a期研究顯示了Simufiam的作用機制和藥物靶標結合的臨牀證據，包括：

提高腦脊液、血漿和淋巴細胞中阿爾茨海默病生物標誌物的排卵；

腦脊液、血漿和淋巴細胞中生物標記物改善的一致性；

大幅削減(p

有證據表明，每個患者對西莫非侖都有生物標誌物反應；

有證據表明，西莫菲蘭逆轉了淋巴細胞中改變的細絲蛋白A的形狀；

有證據表明，西莫非侖降低了淋巴細胞中與α7尼古丁受體結合的澱粉樣蛋白水平；

藥物靶點-改變的細絲素A-作為澱粉樣β蛋白與神經炎症和tau病理之間的促進蛋白的早期臨牀驗證。

2b期臨牀研究

2020年3月，我們宣佈完成一項西莫菲侖的雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心臨牀研究。64名輕至中度阿爾茨海默病患者，年齡50-85歲，隨機(1：1：1)服用100 mg或50 mg西莫非侖或匹配的安慰劑。每天治療兩次，共28天。九個美國研究網站招募了患者。臨牀診斷經簡易腦脊液≥16和≤26及腦脊液T-tau/Aβ證實₄₂Ratio≥為0.28.安全性通過心電圖、臨牀實驗室、不良事件監測和體格檢查進行評估。 這項研究主要由美國國立衞生研究院授予的研究經費資助。

2b期臨牀研究旨在評估西莫非蘭對阿爾茨海默病探索性生物標記物的安全性、耐受性和藥物效果。主要終點是從基線到第28天阿爾茨海默病的生物標記物的改善。在開始給藥前和連續給藥28天后從患者身上提取腦脊液。然後對腦脊液樣本進行阿爾茨海默病病理生物標誌物(T-tau，P-tau，Aβ)的分析₄₂)；神經變性(NFL、神經顆粒素)；以及神經炎症(YKL-40、IL-6、STREM2、HMGB1)和BBB完整性(免疫球蛋白、白蛋白)。所有腦脊液生物標誌物“僅供研究使用”，與安全無關的探索性生物標誌物。 A諮詢 生物統計學家進行了一次獨立的 對數據集的分析。

2020年5月，我們宣佈，一家我們之前沒有工作經驗的外部實驗室對我們2b期研究的腦脊液樣本進行了生物分析。這一初始生物分析的數據集顯示出異常高的變異性和其他問題。總體而言，我們認為來自初始生物分析的數據可以被解釋為異常和極不可能的。由於其有效性受到質疑，我們認為最初的生物分析沒有任何有用的目的。備份的腦脊液樣本隨後被送往紐約城市大學進行生物分析。所有的生物分析都是在盲目條件下進行的，以消除任何偏倚的可能性。



2020年9月，我們報告了最終陽性的2b期臨牀研究結果。在這項研究中，Simufilam是安全的，耐受性良好。西莫菲拉姆與對照組比較差異有統計學意義(P

據我們所知，沒有一種候選藥物能夠減少阿爾茨海默病患者的整個疾病生物標誌物。出於這個原因，我們在2a期和2b期研究中產生的臨牀數據可能無法直接與我們的競爭對手產生的結果相比較。

關鍵的探索性生物標誌物結果包括(所有p值與安慰劑)(圖5):

阿爾茨海默病病理的核心標誌是總tau(T-tau)、磷酸化tau(P-tau181)和澱粉樣β42(Aβ₄₂)。在阿爾茨海默病患者中，tau和p-tau水平升高，Aβ₄₂是低的。

oT-tau下降15%(p

oT-tau下降18%(p

oP-tau下降8%(p

oP-tau下降11%(p

oAβ₄₂增長17%(p

oAβ₄₂增長14%(p

腦脊液中神經顆粒素(Ng)和神經細絲輕鏈(NFL)兩種蛋白質水平升高表明神經變性。

oNG下降36%(p

oNG下降43%(p

oNFL下降28%(p

oNFL下降34%(p

前炎性白介素6(IL-6)是對組織應激和損傷的反應。

oIL-6下降10%(p

oIL-6下降11%(p

神經炎性標誌物水平升高YKL-40説明小膠質細胞激活了。

oYKL-40下降10%(p

oYKL-40下降12%(p

STREM2是一種神經炎症生物標記物，最近引起了研究人員的大量關注 因為它在阿爾茨海默氏症和額顳部痴呆中扮演的角色。

oSTREM2下降43%(p 對於50毫克藥物組的患者。

oSTREM2 下降46%(P 入院的病人100 mg組。

西莫非侖可顯著降低腦脊液中HMGB1的水平。

oHMGB1下降33%(p

oHMGB1下降32%(p

Simufilam顯著改善血腦屏障(BBB)的完整性。

o腦脊液免疫球蛋白下降30%(p

o腦脊液免疫球蛋白下降30%(p

o腦脊液白蛋白下降15%(p

o腦脊液白蛋白下降28%(p

Simufiam改善白蛋白比率，這是血腦屏障(BBB)通透性的測試：

o臨牀上可以通過比較腦脊液和血漿中的白蛋白水平來評估血腦屏障的通透性。白蛋白比率是血腦屏障通透性的測試，因為白蛋白不是在腦脊液中合成的。因此，腦脊液中的白蛋白必然通過血腦屏障來自血漿。在痴呆症和其他各種疾病的患者中，白蛋白比率經常升高。

o在2b期研究中，服用安慰劑的阿爾茨海默病患者的白蛋白比率沒有變化。在28天內，接受50毫克和100毫克西莫非侖治療的患者的白蛋白比率分別提高了約5和7個百分點。

治療組白蛋白比率的變化

圖5。 在2b期研究中，Simufilam改善了阿爾茨海默病患者探索性腦脊液生物標記物的水平。

%將基線更改為第28天-55%-45%-35%-25%-15%-5%5%15%25%A42 T-tau P-tau181 NFL YKL-40 IL-6 sTREM2 HMGB1白蛋白IgG安慰劑50 mg 100 mg+p

圖6。研究響應率，定義為服用Simufilam的研究參與者在生物標誌物方面表現出改善的比例。

對腦脊液生物市場有反應的患者百分比Tau/p-Tau生物標記物98%神經炎症生物標記物98%神經變性生物標記物98%血腦屏障完整性生物標記物95%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%

這項研究的另一個目標是測量藥物對認知的影響。 患者在基線時進行測試，並在第28天再次測試。情景記憶和空間工作記憶的變化在CanAB上進行了評估，這是一組經過驗證的基於計算機的測試。CANTAB旨在測量認知技能，而不考慮受試者的語言技能、速度、性別或教育程度。

由於研究規模的限制(N=64)，只觀察到記憶改善的方向性趨勢。圖7所示的最終數據分析排除了我們後來瞭解到的三名患者，他們的血漿中沒有檢測到西莫非侖水平，以及兩名患者沒有達到預期劑量的25%或更多。此外，錯誤最多和最少的離羣值受試者(根據基線分數截止點)被從情節記憶的最終分析中剔除(圖7):

與服用安慰劑的患者相比，兩組藥物治療28天后的阿爾茨海默氏症患者在情景記憶和空間記憶測試中顯示出方向性的改善。

服用50毫克藥物的阿爾茨海默病患者的情景記憶改善了-5.7分(得分越低越好)，而服用安慰劑的患者為-1.5分。

服用100毫克藥物的阿爾茨海默病患者的情景記憶改善了-4.5分(得分越低越好)，而服用安慰劑的患者為-1.5分。

服用50毫克藥物的阿爾茨海默病患者的空間記憶改善了-2.31分(得分越低越好)，而服用安慰劑的患者空間記憶改善為-0.4分。

服用100毫克藥物的阿爾茨海默病患者的空間記憶改善了-3.35分(得分越低越好)，而服用安慰劑的患者空間記憶改善為-0.4分。

認知能力的改善與腦脊液中P-tau181的降低密切相關(統計R=0.5)，後者是一種生物標記物，當升高時，會導致大腦的糾纏。與安慰劑相比，Simufilam使ptau-181的大腦水平降低了8-11%。

圖7。情景記憶和空間工作記憶的改進

Change in Errors Baseline to Day 28 -6.0 -5.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 0.0 Placebo -1.5 50 mg -5.7 100 mg -4.5 37% Effect Size 2% Effect Size -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 Placebo -0.41 50 mg -1.65 100 mg -3.33

SavaDx

我們的研究性診斷產品候選產品名為SavaDx，是一個早期項目，專注於從一小部分血液樣本中檢測阿爾茨海默病的存在。出於業務、技術和人員原因，我們繼續優先開發我們的新藥候選藥物Simufilam，而不是我們的新診斷候選藥物SavaDx。SavaDx目前是“僅供研究使用”，與安全無關的探索性生物標誌物。

SavaDx的調控途徑最終可能包括正式的分析驗證研究和臨牀研究，支持各種健康和疾病患者羣體的敏感性、特異性和其他變量的證據。我們還沒有進行過這樣的研究，預計2023年也不會進行這樣的研究。

SavaDx目前被設計為一種基於抗體的改變細絲素A(FLNA)的檢測系統。與第三方合作，我們正在評估使用質譜學來檢測FLNA，即不使用抗體。

在過去的十年裏，我們發現FLNA的改變是阿爾茨海默病患者腦病理的一個標誌性特徵。我們相信SavaDx可能會揭示這種疾病的早期痕跡，甚至可能在記憶力喪失等疾病症狀明顯出現之前。

診斷測試通常測量一個或多個生物標記物，這些生物標記物是疾病的生物學指標。需要對疾病的生物學有深入的瞭解，才能確定和制定診斷方法。有效的診斷具有一定的基線特徵，可以發揮作用，並對臨牀實踐有用。它必須檢測患者的疾病，反之，不檢測健康受試者的疾病；它最好是定量的，給出一些疾病嚴重程度或階段的指示。總體而言，選擇性地檢測疾病指標的能力對於提供診斷信息(即，檢測疾病)或預後信息(即，預測疾病或其未來進程)是有用的。

目前，診斷阿爾茨海默病最確定的方法是通過死後屍檢，這並不是特別有幫助。要檢測的方法阿爾茨海默病在其病程中可以要昂貴、有侵犯性、主觀、有風險和/或不舒服。重要的是，由於當前的費用和侵入性測試,大多數人直到表現出明顯的認知能力下降時才會接受測試。

目前診斷阿爾茨海默病的方法包括測量澱粉樣蛋白β(具體地説，β₄₂)、腦脊液或血漿中總tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)水平；結構性神經成像技術，包括磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT)；腦澱粉樣蛋白(AMYVID)的正電子發射斷層掃描(PET)成像^®)；以及一連串的認知測試。通常，需要一種以上檢測的組合才能提供有效的診斷。當這些測試和技術一起使用時，所有的數據對於檢測阿爾茨海默病來説都是敏感和特異的。然而，在實踐中，這種測試和技術只有在出現明顯的記憶力受損症狀後才會使用。

我們認為，阿爾茨海默病的血液診斷測試是非常有必要的。一種快速、簡單、廉價的測試可能會在許多方面讓醫學界受益。好處可能包括，當生活方式的改變和潛在的治療方法可能產生最大影響時，更早確認阿爾茨海默病的存在，或者相反，在這樣的早期階段排除阿爾茨海默病的存在。其他潛在好處包括將阿爾茨海默病與其他導致痴呆的原因區分開來；幫助確定阿爾茨海默病的不同階段；選擇合適的患者並將其納入候選實驗產品的臨牀研究；以及更好地將患者的具體診斷與有針對性的治療相結合。

人們普遍認為，在阿爾茨海默病中，大腦的病理變化至少在臨牀之前10-15年就發生了症狀出現。這些“症狀前”的變化包括大腦中某些錯誤摺疊或受損的蛋白質的沉積。我們的長期目標使用SavaDx是找出某人的身份阿爾茨海默病，潛在的遠在臨牀症狀出現之前。及早發現可能是任何干預措施在為時已晚之前停止--或者至少減緩--腦損傷的關鍵。重要的是，在出現明顯症狀之前，可以對潛在的阿爾茨海默病進行非侵入性篩查，作為一種一般的健康篩查，而不僅僅是在有家族病史的風險患者或已經表現出認知障礙的患者中。一旦找到了治療疾病的方法，及早發現很可能是至關重要的。及早發現和治療可能也是確定這樣一種改善疾病的治療方法的關鍵，因為許多人認為阿爾茨海默病臨牀研究失敗的一個原因是，治療在疾病過程中通常開始得太晚，無法產生任何影響。

此外，w隨着時間的推移進行重複測量，SavaDx可能會提供認知能力下降或疾病進展的可能性。即使SavaDx沒有為阿爾茨海默病，我們認為這可能是重要的合併來自SavaDx的數據納入神經退行性變的整體診斷框架，以及尤其是阿爾茨海默病。就像任何疾病的診斷一樣，一些人可能在臨牀症狀出現之前很久就接受了一種檢測阿爾茨海默病的方法，而另一些人可能更願意不知道--至少在找到治療方法之前是這樣.

診斷開發計劃。

診斷開發在許多重要方面不同於藥物開發。因此，診斷開發需要在規劃、研究設計和研究執行方面有很大的不同。

診斷開發與藥物開發的一些不同之處包括：

我們可能需要在更廣泛的監管途徑中進行選擇，以批准SavaDx，這取決於諸如預期用途和用户、試驗類型和複雜性以及在患者護理決策中的作用等因素；

藥物研究通常主要涉及FDA內部的一個辦公室，但SavaDx的監管途徑可能需要我們考慮多個聯邦或州監管機構和辦公室的政策；

與藥物計劃不同，SavaDx的統計分析不關注療效和安全終點。相反，SavaDx的研究終點將側重於敏感性(真陽性)、特異性(真陰性)、陽性預測值(已知陽性病例正確陽性診斷的百分比)和陰性預測值(已知陰性病例正確陰性診斷的百分比)。

SavaDx是一種研究診斷產品候選產品，尚未經過FDA的審查。臨牀測試包括在有限的範圍內收集血液樣本，以使用抗體測試和驗證SavaDx。我們測試這類樣本的能力取決於多種因素，其中許多因素是我們無法控制的。例如，最佳樣品採集取決於樣品退化的風險、保存樣品的儲存要求、樣品儲存的成本以及實際與預測的化驗驗證時間。

我們已經使用SavaDx進行了四次早期驗證測試。在對測試樣本的三項盲法研究中，SavaDx檢測到阿爾茨海默氏症患者和正常健康對照受試者(N=232個測試樣本)之間的差距超過10倍。在這三項概念驗證研究中，SavaDx顯示了近100%的準確性和特異性。這三項研究使用了一種由外部供應商製造的研究級抗體。

對SavaDx進行的第四項盲法研究未能產生有意義的診斷數據。我們認為，第四項研究使用了來自外部供應商的有缺陷的研究抗體。商業上可獲得的研究抗體可能存在某些技術缺陷，如不正確的驗證、批次之間的顯著差異或存儲不一致，其中任何一種都可能危及研究和實驗的結果。出於這些原因，並且為了提高質量、可靠性和可用性的一致性，我們已嘗試開發和驗證專有的，適用於SavaDx的專用單抗系統。這一努力仍在進行中。

2021年7月，我們宣佈了SavaDx的陽性臨牀數據，該數據用於測量阿爾茨海默病患者在西莫菲侖治療前後血漿細絲蛋白A的變化水平。在一項由美國國立衞生研究院(NIH)贊助的2b期隨機對照試驗中，西莫非蘭顯著降低了治療28天的阿爾茨海默病患者的血漿細絲蛋白A標記物的含量。在這些患者中，p-tau181的血漿水平也顯著下降。

圍繞診斷方法的知識產權法律制度高度複雜和不確定。在美國，專利法院一直在努力定義現代診斷專利資格的明確方式。一般而言，涉及血液檢測結果與患者健康之間的相關性的簡單過程不符合專利要求，因為這種過程包含“自然規律”。然而，不同法院的不同結果，包括聯邦巡迴法院、地區法院和專利審判和上訴委員會的裁決，繼續為確定診斷方法專利權利要求的資格創造了一個有時含糊或相互衝突的法律框架。因此，我們不能確定SavaDx如何適應美國當前的法律框架，以獲得有效的專利主張。此外，診斷方法的索賠可能很難執行。

我們目前在美國沒有獲得SavaDx的專利。

將我們的科學擴展到其他適應症。

眾所周知，蛋白質錯誤摺疊發生在各種各樣的生物過程和疾病中。我們可以利用我們在神經退行性變和神經炎症方面的科學見解，以及分子生物學、生物化學和成像方面的先進工具，將我們的科學擴展到其他疾病。新的適應症和新藥開發方法可能會補充我們最初對阿爾茨海默病的關注。

臨牀前項目總是有遠見的，有時是創新的，而且往往具有很高的生物醫學潛力。然而，根據定義，這樣的項目是探索性的，也是有風險的。此外，大多數臨牀前項目由於科學或其他原因而失敗，無論這些項目投入了多少精力或資源。出於這些原因，我們一般不打算披露我們的臨牀前計劃，直到它們成為我們候選產品管道的關鍵。

我們擁有我們的神經退行性變計劃的全球權利。

我們在美國和其他國家擁有知識產權，包括專利、專利申請、技術、商業祕密和專有技術。保護我們擁有或許可的專利、外觀設計、商標和其他專有權利對我們的成功和競爭地位至關重要。我們認為全面保護我們的專利和其他知識產權具有實質性價值，並採取行動保護這些權利不受侵犯。

我們尋求通過提交和起訴美國和外國專利和專利等方法來保護我們的技術應用關於我們的技術和產品及其用途。我們專利戰略的重點是保護和維護我們的神經退行性變項目技術的知識產權。

Simufilam是我們內部發現和設計的，我們的學術合作者在大約2008年至今的研究活動中對其進行了表徵。SavaDx正在與外部合作者內部開發。我們擁有藥物和診斷資產及相關技術在全球範圍內的獨家權利，對任何第三方沒有版税義務。我們關於Simufilam和將Simufilam用於阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的專利保護目前一直持續到2039年，其中包括7項已頒發的美國專利。此外，我們還擁有西莫非蘭的專利保護，用於治療某些癌症，一直持續到2034年。我們的專利權還包括相關化合物和治療的專利和專利申請。每一份美國申請都有相應的外國申請。

我們的開發團隊

我們的產品開發團隊由經驗豐富的專業人士領導，他們在藥物發現和開發方面擁有成熟的創新記錄，並擁有豐富的商業專業知識。

我們的創始人兼首席執行官Remi Barbier擁有超過25年的生物製藥行業經驗，並領導團隊負責開創幾項藥物創新，包括濫用威懾藥物；多種止痛藥的臨牀開發；癌症的創新抗體計劃；以及神經科學以及其他治療領域。在創立木薯科學公司之前，他擔任過領導職務，並是四家生命科學公司的創始人或聯合創始人，其中三家現在已經上市或被收購。

我們的首席醫療官James Kupiec醫學博士之前有兩次FDA藥物批准，之前曾在輝瑞公司擔任過帕金森氏病全球臨牀負責人、神經科學研究部臨牀負責人。庫皮奇博士還曾在賽諾菲和Ciba-Geigy製藥公司擔任領導職務，在此之前，他是一名執業神經科醫生。

神經科學博士、高級副總裁林賽·伯恩斯在Neurex(被Elan PharmPharmticals收購)和Abgenix(被安進收購)工作期間，致力於神經科學和其他治療領域的幾個候選產品的開發。

Michael Zamloot，技術運營高級副總裁，擁有四次FDA藥物批准，並曾在Boehringer Mannheim(被羅氏診斷公司收購)、Athena NeuroScience(被Elan製藥公司收購)和Ciba-Geigy(被諾華收購)的藥品運營和供應鏈管理方面工作過。

Michael Marsman，製藥D，監管事務高級副總裁，之前曾在Impax實驗室、Millennium PharmPharmticals和Syntex擔任高級職位，在那裏他共同負責幾種備受矚目的藥物的監管批准。他之前還在我們公司領導了近十年的監管事務，直到2019年。

喬治(本)桑頓博士，技術高級副總裁，曾領導強生的研發團隊，並在GeneMedicine和Apovia等生物技術初創公司將基礎科學轉化為臨牀環境。

我們的管理層團隊得到了該領域領先專家的科學顧問的進一步支持，並與我們一樣致力於推進新的治療方法神經退行性疾病，包括阿爾茨海默氏症。

我們的戰略

我們的目標是開發候選產品來診斷和治療神經退行性變，如阿爾茨海默病。我們實現這一使命的業務戰略的關鍵要素包括：

打造一家精幹的公司，狹隘地專注於開發治療阿爾茨海默病和其他神經變性領域的創新產品；

通過競爭性研究撥款驗證我們獨特的科學方法，並在同行評議的期刊上發表我們的科學數據；

應用我們的開發能力，通過臨牀概念驗證研究和其他方面推進我們的候選產品；

利用我們的專業知識和經驗，繼續專注於發現新的適應症和候選產品，並通過實驗證據和該領域的領先專家進行驗證；以及

繼續外判臨牀前研究、臨牀研究和配方開發活動，以便更有效地調配資源

我們還與學術界和其他合作伙伴合作進行基礎研究和開發。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我們的研發費用分別為6800萬美元、2480萬美元和310萬美元。這些數額是扣除從NIH收到的重大補償後的淨額。看見“項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析瞭解有關我們的研究和開發活動的更多細節。

競爭

藥物發現和開發行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，市場競爭力強。強調在專有產品上。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品，如Simufilam或SavaDx，都可能與現有療法和未來可能推出的新療法競爭。

從歷史上看，製藥業曾試圖通過開發阻止合成或刪除或者解聚，β澱粉樣蛋白，以及最近大腦中另一種名為tau的蛋白質。從本質上講，流行的學説認為澱粉樣蛋白(或tau)必須從大腦中清除出去。這種被稱為澱粉樣假説的科學方法已經在我們的競爭對手的晚期臨牀研究中反覆測試，使用的是各種抗體骨架、表位、靶標構象、生物標記物和疾病的不同階段。阿爾茨海默氏症研究的最新競爭對手

專注於調節大腦中具有抗炎或其他特性的蛋白質，這種方法被稱為免疫療法。

相比之下，我們的科學方法尋求同時改善神經退行性變和神經炎症。我們認為，改善大腦的多種重要功能是解決阿爾茨海默病的一種新的、不同的和關鍵的方法。

不管科學方法如何，認知和健康功能的改善仍然是阿爾茨海默病新藥的關鍵標準獲得FDA的全面、無條件的上市批准，這是一個障礙，到目前為止，還沒有候選藥物遇到明確和令人信服的臨牀數據在近二十年裏.

我們的競爭對手可能擁有更多的財政資源，在市場上站穩腳跟，在研究和專業知識方面發展、製造、臨牀前和臨牀試驗、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品。這些競爭對手在招聘和留住合格的科學和技術人員方面與我們展開競爭技術為臨牀研究建立臨牀研究場地和患者登記，以及獲取或開發與我們的計劃互補或必要的技術。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果獲得批准，影響Simufilam以及我們開發的用於治療神經退行性疾病的任何其他候選產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平、患者和醫生的接受度以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們的商業機會可能是減縮如果我們的競爭對手開發和商業化更有效、更少或更不嚴重的產品，我們就會被淘汰效果，比我們可能開發的產品更方便或更便宜。

我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA對其產品的批准。例如，2021年6月，FDA批准了aducanumab(人類單抗；Biogen，Inc.)用於使用加速批准途徑治療阿爾茨海默病。阿杜卡努單抗的安全性和有效性是複雜的，也是有爭議的。自2021年獲批以來，由於成本高、缺乏廣泛報銷等原因，阿杜卡努單抗的臨牀應用有限。2023年1月，FDA批准lecanumab(人源化版本的鼠單抗；衞材股份有限公司)使用加速批准途徑治療阿爾茨海默病。這兩種藥物都是通過輸液輸送的。

近年來，我們觀察到世界各地都在加緊努力，旨在開發基於血液的技術來檢測和監測阿爾茨海默病。影響SavaDx成功的關鍵競爭因素，以及任何其他候選產品我們如果獲得批准，開發用於診斷神經變性的藥物很可能是其準確性的衡量標準，例如特異性和敏感性，以及它們的便利性、患者接受度、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們在診斷領域的競爭對手是製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。儘管加大了研究力度，但由於缺乏重複性，以及如何將學術發現轉化為臨牀應用的道路不明確，該領域普遍受到阻礙。

除了基於血液的技術來檢測阿爾茨海默氏症，競爭對手正在研究使用新型示蹤劑和成像技術來繪製神經退化的過程。2012年，FDA批准了AMYVID^®(禮來製藥)，這是一種用於澱粉樣斑塊腦成像的放射性診斷劑。阿米維德可以排除阿爾茨海默氏症，但不能證實它的存在。也就是説，陰性掃描意味着斑塊很少或根本不存在；然而，陽性掃描掃描並不一定表明患有阿爾茨海默氏症。此外，AMYVID不能用於阿爾茨海默病的分期，因為一些人在澱粉樣斑塊形成後需要數年時間才能表現出認知能力下降，而另一些人則在幾個月內迅速發展為晚期阿爾茨海默病。自2012年獲得批准以來，由於成本高、缺乏廣泛的報銷和需要專門的培訓，AMYVID的臨牀使用量不大。

製造業

Simufilam必須按照cGMP規定生產用於臨牀試驗。這些規定廣泛、嚴格和複雜，可能包括有關人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封口的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品的要求。我們的製造廠商必須有設備嚴格遵守cGMP要求和FDA或類似的外國監管機構的滿意來生產Simufilam。我們的第三方供應商還可能接受FDA和其他外國當局對其各自設施的定期檢查，以確保其cGMP總體合規性。這些

檢查可包括審查用於測試和製造西莫非蘭的程序和操作，以評估對適用法規的遵守情況。如果不遵守法律和監管要求，製造商將面臨可能的法律或監管行動，包括警告信、產品的扣押或召回、禁令、對製造業務施加重大限制或暫停的同意法令，以及民事和刑事處罰。合同製造商經常遇到生產產量、質量控制和質量保證方面的困難，以及缺乏合格人員。這些行動或事件中的任何一項都可能對Simufilam的可用性產生實質性影響。我們的供應商如果不符合政府法規和標準，可能會被迫停止生產、儲存、運輸或測試Simufilam。

我們不擁有或租賃任何製造設施。我們將配方、製造和相關活動外包給第三方。在可預見的未來，我們將繼續依賴第三方對我們的候選產品進行一定的質量控制和保證測試、運輸或儲存。

我們目前依靠一個非附屬合同開發和製造組織(CDMO)來製造Simufilam，並預計將繼續這樣做。

我們相信，我們的生產戰略將繼續確保第三階段計劃有足夠的藥物供應，包括藥物物質(即有效成分)和藥物產品(即口服片劑)。2021年3月，我們與Evonik Corporation簽訂了一項協議，為Simufiam提供大規模、臨牀級的藥物物質。其目標是確保全球藥品供應鏈的完整性，符合FDA的標準。我們相信，我們藥品的原材料可以很容易地從可靠的來源獲得。

我們的供應商必須遵守現行良好製造規範(CGMP)由FDA和其他政府機構執行。我們的供應商受到監管機構的突擊檢查，包括FDA的批准前檢查，以確保它們嚴格遵守政府法規和標準。我們的供應商如果我們的藥品不符合政府法規和標準，可能會被迫停止生產、儲存、運輸或測試我們的藥品。

我們對供應商遵守或不遵守影響我們公司的眾多法規和標準的控制有限或沒有控制藥物 產品。我們不能控制我們的供應商的決定，這些決定影響他們繼續以可接受的條件供應我們的能力或意願，或者根本不能。

政府監管

我們的業務在美國和我們開展業務的其他國家，包括加拿大、韓國和澳大利亞，都受到不同程度的政府控制和監管。我們試圖在我們的運營行為中遵守所有法律要求，並採用我們認為在我們運營的情況下是審慎的商業做法。美國(聯邦、州和地方)、加拿大、韓國、澳大利亞和其他國家的政府當局除其他外，對研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、晉升、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷和藥品進出口以及診斷性產品。通常，在新藥或診斷藥物可以上市之前，必須獲得大量數據，證明其質量、安全性、有效性和/或特異性，組織成每個監管機構特定的格式，提交審查並由每個監管機構批准。

美國藥物開發

在美國，FDA根據《食品、藥物和化粧品法》(FDCA)對藥品進行監管。藥物和診斷也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、無標題或警告信、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

候選產品必須獲得FDA的批准，才能在美國商業化。藥品審批流程通常涉及以下幾個方面：

按照適用法規完成廣泛的臨牀前研究，包括按照良好的實驗室做法進行的研究；

向FDA提交IND，該IND必須在人類臨牀研究開始之前生效；

在啟動每項研究之前，由獨立的機構審查委員會(IRB)或倫理委員會批准；

根據適用的IND法規、良好臨牀操作規範(CGCP)、要求和其他臨牀試驗相關法規進行充分和受控的人體臨牀研究，以確定研究產品對每個建議適應症的安全性和有效性；

向FDA提交保密協議；

FDA在收到保密協議後60天內決定接受申請複審；

令人滿意地完成FDA對將生產藥物的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估符合cGMP的要求，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度；

FDA對臨牀前研究和/或臨牀研究站點的潛在審計，這些站點產生了支持NDA的數據；

在藥物在美國進行任何商業營銷或銷售之前，FDA對NDA的審查和批准，包括考慮FDA任何諮詢委員會的意見；以及

遵守任何審批後要求，包括進行審批後研究的潛在要求。

支持NDA所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：臨牀前和臨牀。這個臨牀前臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定未來任何候選產品的任何批准都將及時獲得批准，或者根本不能。

臨牀前研究和IND

臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。作為贊助商，我們必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人類臨牀研究開始之前生效。

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及 體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括CGCP關於安全/毒理學研究的規定。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前測試，如長期毒性測試、生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對該計劃的任何方面提出了擔憂或問題。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。

臨牀研究

這個臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據CGCP要求向健康志願者或患者提供研究產品，通常是不受研究贊助商僱用或在研究贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀研究是根據協議進行的，其中包括詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修正都必須提交給FDA。此外，每項臨牀研究必須由進行臨牀研究的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀研究的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀研究受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監測臨牀研究，直到

完成。也有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和已完成的臨牀研究結果的要求。

A 贊助商希望在美國境外進行臨牀研究的人可以(但不需要)獲得FDA的授權，以IND的名義進行臨牀研究。如果國外的臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀研究的數據，以支持NDA。如果研究是根據CGCP要求進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證數據，FDA可以接受不是在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀研究。我們目前在美國以外的加拿大、波多黎各、韓國和澳大利亞設有診所。

在美國，臨牀研究通常分三個階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

第一階段臨牀研究通常涉及少數健康志願者或受疾病影響的患者，他們最初接觸單劑，然後接觸多劑候選產品。這些臨牀研究的主要目的是評估候選藥物的新陳代謝、藥理作用、耐受性和安全性。

第二階段臨牀研究涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的適當劑量。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，識別可能的不良反應和安全風險，並可能觀察到初步的療效評估。

第三階段臨牀研究通常涉及在多個地點招募許多患者，旨在提供必要的數據，以證明該產品對其預期用途的有效性，其使用安全性，並建立該產品的總體益處/風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。這些研究可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷期間的實際使用。

批准後研究，有時被稱為4期臨牀研究，可能在最初的市場批准之後進行。這些研究是使用從預期的治療適應症患者的治療中獲得更多的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀研究，作為批准NDA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀研究結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。成文安全報告和嚴重和意想不到的不良事件的調查人員，或任何其他表明暴露在藥物中的人有重大風險的發現，必須提交給FDA。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀研究可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀研究，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀研究不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物是在其機構進行的，IRB可以暫停或終止對該臨牀研究的批准有會對患者造成意想不到的嚴重傷害。此外，一些臨牀研究由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀研究的同時，公司通常會完成額外的動物研究，必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，除其他外，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明我們的候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

保密協議審查流程

在臨牀研究完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀研究的結果隨後提交給FDA，作為一個NDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA是對一種或多種特定適應症的藥物上市的批准請求，必須包含藥物純度和效力的安全性和有效性證明。應用可能包括臨牀前研究和臨牀研究的陰性和模稜兩可的結果，以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀研究，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自幾個替代來源，

包括由調查人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物可以在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每份保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA的2023財年收費時間表，截至2023年9月30日，需要臨牀數據的應用程序(如NDA)的使用費約為320萬美元。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受保密協議的申請。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA根據PDUFA商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對新的分子實體NDA的初步審查並回應申請人，以及自指定用於優先審查的新的分子實體NDA的提交日期起6個月。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

在批准NDA之前，FDA可以對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能審計臨牀研究的數據，以確保符合CGCP要求。此外，FDA可以將提出安全性或有效性難題的新產品候選申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀研究數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA對保密協議進行評估後，將簽發批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明FDA對該申請的審查已經完成，該申請不能以目前的形式獲得批准。CRL通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷。CRL可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵階段3期臨牀試驗和/或與臨牀研究、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，申請人可以重新提交保密協議, 解決CRL中發現的所有不足之處，或撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA不符合批准標準。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

商業化計劃

我們的候選產品尚未獲得FDA的上市批准，我們預計短期內不會有任何獲得批准的候選產品。我們目前在藥品營銷方面沒有公司經驗，在銷售、營銷、第三方付款人計劃或商業產品分銷方面也沒有人員、能力或基礎設施。當我們的任何候選產品被批准商業化時，我們將需要為美國以及可能在其他某些關鍵市場的任何此類產品開發商業化基礎設施。作為戰略問題，我們還可能依靠與更大的生物製藥公司的合作或合作來提供商業化基礎設施，如銷售和營銷以及商業分銷。

廣告與促銷

Fda和其他聯邦監管機構密切監管藥品的營銷和推廣，特別是通過直接-至-消費者廣告、有關未經批准的用途的傳播、行業-贊助科教活動，互聯網宣傳活動。在獲得FDA批准之前，我們的候選產品都不能進行商業推廣。經批准後，產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫療保健提供者被允許開“休息期”的藥物-標籤“用途--即沒有得到FDA批准的用途，因此沒有在藥物標籤中描述--因為FDA不管理藥品的實踐。然而，FDA的規定對製造商關於OFF的溝通施加了嚴格的限制-標籤用途。如果不遵守FDA在這一領域的適用要求和限制，我們可能會受到FDA、美國農業部

司法部，或衞生和公共服務監察長辦公室，以及國家當局。這可能會使我們受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制我們宣傳或分銷候選產品的方式的協議。

郵政-審批要求

候選產品在獲得監管部門批准後，通常會受到FDA的普遍和持續的監管，包括除其他外，與藥品上市和註冊、記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、不良事件報告和廣告、營銷和促銷限制有關的要求。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求-市場測試，也就是所謂的第四階段測試，或FDA可能會在批准時附加條件，限制產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後必須繼續符合cGMP。藥品製造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。註冊可能導致FDA或這些州機構進行定期宣佈或未宣佈的檢查，在此期間，該機構檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。此外，還可採取其他監管行動，除其他外，包括髮出警告信、扣押產品、禁制令、對生產作業進行重大限制或暫停的同意法令、拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請、民事處罰和刑事起訴。

FDA可能會要求-批准臨牀研究，以幫助確保批准藥物的持續安全性或有效性。FDA還可能要求更改標籤，如果它意識到新的安全信息，它認為應該包括在藥物的標籤中。

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國眾多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部其他部門、司法部、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局、平價醫療法案(ACA)以及州和地方政府。

例如，在美國，銷售、營銷以及科學和教育項目也必須遵守州和聯邦的欺詐和濫用法律。這些法律包括聯邦反回扣法規，該法規規定，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)在內的任何人，在知情和故意的情況下，索取、接受、提供或支付任何旨在誘導或獎勵轉介的報酬，包括購買、推薦、訂購或開出特定藥物的處方，都是非法的，這些報酬可能是根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付的。違反這項法律的人將受到監禁、刑事罰款、行政民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。此外，《反回扣法》規定，政府可以主張，根據《虛假申報法》的規定，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

定價和返點計劃必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助返點要求以及ACA最近的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。視情況而定，不符合適用的監管要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、要求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地防禦了它，都可能導致我們招致重大損失

法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：改變我們的製造安排；如果獲得批准，對產品標籤進行補充或修改；召回或停產我們的產品；或額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

《艙口》-瓦克斯曼修正案

橙色圖書清單

在通過保密協議為我們的候選產品尋求批准時，我們將被要求向FDA列出其索賠蓋上藥品。一旦獲得監管部門的批准，該藥物申請中列出的每一項專利都將在FDA批准的帶有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為“橙皮書”。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准縮寫的NDA或ANDA。ANDA規定銷售的藥物產品具有與所列藥物相同強度和劑型的相同活性成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與所列藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者無需進行臨牀前或臨牀測試或提交結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開出的處方進行替代。

ANDA申請者被要求就FDA橙皮書中列出的批准產品的任何專利向FDA提供某些證明。具體地説，申請人必須證明：(I)所要求的專利信息尚未提交；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將於特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交第VIII條聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或雕刻)任何關於專利方法的語言-的-使用而不是進行與所列方法相關的認證-的-使用專利。如果申請人沒有挑戰所列專利，ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款證明，申請人一旦FDA接受ANDA備案，還必須向NDA和專利持有人發送關於第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，會自動阻止FDA在30天前批准ANDA月份、專利到期、訴訟和解或者侵權案件中有利於ANDA申請人的決定。ANDA申請也不會獲得批准，直到任何適用的非-橙色手冊中列出的引用產品的專利獨佔權已過期。

臨牀研究信息的披露

FDA臨牀研究贊助商-包括藥品在內的受監管產品需要註冊和披露某些臨牀研究信息。與產品、患者羣體、調查階段、臨牀研究地點和研究人員以及臨牀研究的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後發佈關於其臨牀研究結果的某些信息。這些研究結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

其他監管要求

我們可能受到聯邦、州和地方環境法律法規的約束，包括《環境保護法》和《清潔空氣法》。儘管我們相信我們處理和處置受控材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料可能會發生意外污染或傷害。如果發生這種情況，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。

我們還可能受到其他聯邦、州和地方法律的監管，包括《職業安全與健康法》、國家對技術轉讓的限制以及進出口和海關法規。我們運營所依據的監管框架的任何部分都可能發生變化，這種變化可能會對我們目前和預期的運營產生負面影響。不遵守這些要求可能會導致監管批准、召回、禁令或民事或刑事制裁等暫停。

第三-甲方付款人承保和報銷

我們候選產品的商業成功，如果獲得批准，將在一定程度上取決於第三方的承保範圍和足夠的補償-聯邦、州和私人各級的政黨支付者。第三-政黨付款人包括政府項目，如聯邦醫療保險或醫療補助、私人保險計劃和管理保健計劃。這三分之一-如果政黨付款人確定我們的候選產品在醫學上不合適或不必要，他們可以拒絕為我們的候選產品提供全部或部分保險或報銷。此外，第三方付款人試圖通過使用公式和其他成本限制覆蓋範圍來控制成本-遏制機制和特定程序或藥物治療的報銷金額。

大約三分之一-黨的支付者也需要預先-在批准新的或創新的設備或藥物療法的覆蓋範圍後，他們將向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。雖然我們無法預測是否有任何擬議的成本-如果未來將採取或以其他方式實施遏制措施，這些要求或任何宣佈或採用此類建議可能會對我們獲得足夠價格以供我們批准的候選產品盈利運營的能力產生重大不利影響。

人力資本

我們的人力資本資源管理方法始於我們的使命，即檢測和治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。我們的行業存在於複雜的監管環境中。我們行業的獨特需求，以及經營一家專注於創新藥物的發現、開發、製造和商業化的企業所面臨的挑戰，需要受過高等教育和/或具有豐富行業經驗的人才。此外，對於某些關鍵功能，我們需要特定的科學專業知識來監督和執行生物製藥產品的研發活動和複雜的製造要求。

我們認為，我們招聘、留住和激勵員工的能力對我們的成功至關重要。我們是一個機會均等的僱主，我們從根本上致力於創造和維護一個尊重和尊重員工的工作環境。與僱用、晉升、補償、福利和解僱有關的所有人力資源政策、做法和行動都是按照平等就業機會的原則管理的，這意味着，這些政策、做法和行動是以個人技能、知識、能力、工作表現和其他合法標準為基礎的，而不考慮種族、膚色、宗教、性別、性取向、性別表達或身份、族裔、民族血統、血統、年齡、智力或身體殘疾、遺傳信息、任何退伍軍人身份、任何軍事身份或兵役申請、或適用法律保護的任何其他類別的成員資格。通過專注於員工留任和敬業度，我們還提高了支持我們的臨牀試驗、流水線、業務和運營的能力，並保護了我們股東的長期利益。我們的成功還取決於我們吸引、吸引和留住不同員工羣體的能力。

我們的基本工資計劃旨在根據管理層和工作人員的角色貢獻價值對他們進行補償，這考慮到了履行每個職位所需的技能、知識和能力，以及為工作帶來的經驗。我們還提供現金獎勵計劃，以獎勵我們的管理團隊和員工，以實現公司範圍內的目標，這些目標旨在推動我們戰略優先事項的各個方面，以支持和推進我們整個公司的戰略。根據我們的長期激勵計劃，我們的管理團隊和員工有資格獲得股權獎勵，該計劃旨在使他們的長期利益與我們股東的利益保持一致。

我們的福利計劃通常也是廣泛的，促進健康和整體福祉，並強調為退休儲蓄。所有管理團隊和正式工作人員都有資格參加相同的核心保健、福利和退休儲蓄計劃。其他員工福利可能包括醫療計劃、牙科計劃、假期和病假工資計劃、靈活的支出賬户、人壽保險和意外保險以及短期和長期殘疾福利。

我們的薪酬委員會對我們的高管薪酬計劃、政策和計劃進行監督。

截至2022年12月31日，我們有26名全職員工。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們還聘請了大量的顧問，按定金、按日或按小時提供服務。

對“短而曲解”活動肇事者的訴訟

2022年11月3日，我們宣佈，我們已向聯邦法院提起訴訟，指控某些人對木薯科學公司發起了一場“簡短而扭曲”的運動。這份長達150多頁的起訴書稱，被告的造謠運動導致木薯科學公司的股價暴跌，市值縮水數十億美元，並推遲了該公司開發治療阿爾茨海默病的藥物的工作。起訴書指出，被告在提交給美國食品和藥物管理局的材料中，以及被告在網上或社交媒體上發佈的“報告”和演示文稿中，作出了1000多項虛假和誹謗陳述。這件事正在紐約南區的聯邦地區法院待決。

出版物更正

勘誤或更正是對已發表的文本的更正，通常是人為的、作品的或作者的錯誤，在校對中沒有發現。此類錯誤一般不會影響數據結論。我們在已出版的作品中注意到以下更正。

2021年7月，我們將SavaDx的臨牀數據放在一個標題為檢測阿爾茨海默病的新型血漿生物標誌物SavaDx證實了Simufilam的作用機制” 在科羅拉多州丹佛市舉行的阿爾茨海默氏症協會國際會議(AAIC)上。出版更正：AAIC數據和數據分析是正確的，但公司於2021年9月披露了打樣中未發現的視覺錯誤。此錯誤不會影響數據結論。

2017年，我們在《衰老的神經生物學》上發表了一篇文章，題為《PTI-125結合並逆轉細絲蛋白A的改變構象以減少阿爾茨海默病的發病“(第55卷，2017年7月，第99-114頁)。發佈更正：圖12包含一張顯示12個控制帶的圖像。應顯示13條。數據分析基於所有13條對照條帶。本出版物中的其他人為錯誤已被注意到，並預計將被更正和發佈。這些錯誤不會影響數據結論。

2012年，我們在神經科學雜誌的一篇文章，題為《通過靶向細絲蛋白A的小分子降低澱粉樣蛋白相關阿爾茨海默病的發病機制》(JNeurosci 2012;32:9773-9784). 出版物更正：文章的圖8B中顯示了一個重複的面板。此錯誤不影響數據結論，出版商打印了更正。

企業信息

我們於1998年5月成立為特拉華州公司，名為疼痛治療公司。2019年3月，我們將公司名稱改為木薯科學公司。我們的主要辦事處位於德克薩斯州駭維金屬加工首府1號樓6801N；Suite300，德克薩斯州奧斯汀，德克薩斯州，78731。我們的電話號碼是512-501-2444。我們的網站地址是www.CasavaScience。本公司網站所載資料並非本Form 10-K年報的一部分，本Form 10-K年報所載本公司網站地址僅供參考。

我們使用Cassava Sciences、Cassava Sciences徽標、Artwork和其他標誌作為在美國和其他國家的商標。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能在沒有^®或商標符號，但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商品名稱的權利。我們不打算使用或展示其他實體的商號、商標或服務標誌，以暗示與任何其他實體的關係，或由任何其他實體背書或贊助我們。

根據經修訂的1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節，我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和8-K表格當前報告。美國證券交易委員會擁有一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。該網站的地址為http://www.sec.gov.

您可以在我們的網站上免費獲取我們提交給美國證券交易委員會的年度報告10-K表、季度報告10-Q表和當前報告8-K表以及這些報告的修正案http://www.cassavasciences.com，請致電512-501-2450聯繫我們的公司辦公室或發送電子郵件至郵箱：ir@Casavasciences.com.

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第1A項。     風險因素

風險影響因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及標題為“管理層的討論和分析”的章節金融在決定是否投資於我們的普通股之前。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。其他內容風險和我們目前不知道的或我們目前認為無關緊要的不確定性也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

自2017年以來，我們將相當大一部分研發努力集中在阿爾茨海默病的治療上，這是一個失敗率很高的研究領域。此外，我們的候選產品基於新的科學方法和新技術，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本以及成功的可能性。

我們在很大程度上依賴於SIMUFIAM的成功，這是我們的候選產品，仍在開發中。如果這一候選產品得不到監管部門的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到損害。

我們在針對阿爾茨海默氏症的業務中的運營歷史有限，也沒有商業銷售的產品批准歷史，這可能會使我們難以評估目前的業務並預測我們未來的成功和生存能力。

我們不能保證我們將為我們的任何候選產品申請監管批准，或者如果我們申請批准，我們的產品候選將獲得監管批准，這在它們可以商業化之前是必要的。

不能保證使用Simufilam的較小的1期和2期臨牀試驗或開放標籤研究的結果將在我們的大型3期研究中重現，這些研究需要證明安全性和有效性，才有可能獲得監管部門的批准。

在我們使用西莫非侖的開放標籤研究中觀察到的臨牀結果並不是藥物安全性或有效性的規範性證據。

我們可能會在臨牀研究中遇到很大的延誤，或者可能無法在我們預期的時間線上進行或完成我們的臨牀研究，如果有的話。

如果醫生和患者不接受和使用我們的藥物，我們將無法實現足夠的產品收入，我們的業務將受到影響。

與政府監管和其他法律合規事項有關的風險

我們的財務狀況和經營業績可能會受到法律程序、政府調查或指控和其他索賠的不利結果的不利影響。

如果我們最終無法為我們的候選產品申請並獲得監管部門的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

我們營銷和推廣候選產品的能力將受到FDA批准的標籤的決定和限制。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

如果我們未能遵守或繼續遵守適用於我們業務的一套複雜的聯邦、州、當地和外國法律法規，我們可能會遭受嚴重後果，可能會對我們的經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

政府機構可能會制定和公佈可能限制我們候選產品使用的使用指南。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何候選產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

圍繞診斷方法的美國知識產權是一個複雜、不斷髮展的法律領域，我們在美國可能無法獲得針對我們的研究診斷產品候選產品SavaDx的有效專利主張。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們的候選產品和其他技術的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到實質性的損害。

與我們的業務和運營相關的風險

我們的聲譽和業務可能會受到指控的不利影響，無論其是非曲直。

我們能否在不出現任何重大中斷的情況下繼續運營，在一定程度上將取決於我們通過產品供應鏈採購材料和臨牀用品的能力。

我們依賴第三方為我們的候選產品提供和製造材料，存在這樣的風險，即我們將無法獲得足夠質量或數量的此類材料或候選產品，或者我們無法以可接受的成本獲得此類供應，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們預計我們組織的規模和能力將大幅增長，在有效管理這種增長方面可能會遇到困難。

我們公司總部的所有權和向第三方租賃物業都受到許多風險和不確定因素的影響。

我們的內部計算機系統或我們依賴的第三方使用的計算機系統可能會出現故障或遭受其他故障、網絡攻擊或信息安全漏洞，這些可能會危及此類系統和數據的機密性、完整性和可用性，導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，導致機密、財務或專有信息的風險披露，並影響我們的聲譽。

我們的業務涉及環境風險，可能會導致我們承擔責任。

業務中斷和缺乏適當水平的商業保險可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

社交媒體平臺極大地改變了企業溝通的動態，帶來了風險和挑戰，其中一些是我們未知的，而且可能繼續是未知的。

風險相關對財務狀況和資本要求的要求

我們自我們成立以來，我們在每個時期都發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續出現淨虧損。

我們在使用任何融資交易的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權，並且可能不會有效地使用它們。小莉。

我們沒有產品收入，也可能永遠不會實現基於產品收入的收入或盈利。

與我們普通股所有權相關的風險

我們做了O不知道我們的普通股是否會繼續形成足夠的市場，或者我們的普通股的市場價格將是多少，因此，投資者可能很難出售我們的普通股。

我們普通股的市場價格歷來波動很大，我們預計它將繼續波動，這可能會導致購買我們股票的投資者遭受重大損失。

如果我們不能保持有效的內部控制，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會阻止或推遲現任管理層的撤職或控制權的變更。

變化我們的所有權可能會限制我們利用淨營業虧損結轉的能力。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

自2017年以來，我們將相當大一部分研發努力集中在阿爾茨海默病的治療上，這是一個失敗率很高的研究領域。此外，我們的候選產品基於新的科學方法和新技術，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本以及成功的可能性。

自2017年以來，我們將相當大一部分研發工作集中在治療阿爾茨海默病的實驗方法上。生物製藥公司之前為阿爾茨海默病開發新療法的努力，臨牀成功非常有限。儘管到目前為止存在這些重大挑戰，但我們尋求通過解決阿爾茨海默病的神經退行性變和神經炎症成分來改善大腦健康。我們治療阿爾茨海默病的主要候選藥物是基於一種穩定-但不是去除-大腦中一種關鍵蛋白質的新方法。我們不能確定我們的新技術將導致一種可批准的或可銷售的產品。此外，由於FDA評估我們的主要候選藥物的比較器有限，我們可能會經歷比預期更長的監管審查過程，並增加開發成本。

我們在很大程度上依賴於SIMUFIAM的成功，這是我們的候選產品，仍在開發中。如果這個候選產品沒有獲得監管部門的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務可能會受到損害。

自成立以來，我們一直沒有成功地獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們可能永遠也不會這樣做。近年來，我們投入了大量的精力和財力來發展Simufilam和SavaDx，程度要小得多，分別用於治療和檢測阿爾茨海默病。我們未來的成功在很大程度上取決於我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對Simufilam的批准的能力，而這可能永遠不會發生。我們預計，今後幾年我們的大部分努力和支出將致力於Simufilam和SavaDx，程度要小得多。這將需要更多的臨牀開發、臨牀和製造活動的管理、一個或多個國家司法管轄區的監管批准，以及獲得商業規模的製造供應。我們將需要大量的投資和大量的努力，才能從我們候選產品的任何商業銷售中產生任何收入。我們不能肯定我們將能夠成功完成這些活動中的任何一項。

我們有我們的業務針對阿爾茨海默氏症的運營歷史有限，沒有商業銷售的產品批准歷史，這可能會使我們難以評估當前的業務並預測我們未來的成功和生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。在……裏面我們的業務目標阿爾茨海默病。自1998年開始運營以來，我們沒有任何候選產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們還沒有完成阿爾茨海默病的關鍵的3期臨牀研究，也沒有獲得任何營銷批准產品應聘者，或從事成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。作為一家沒有產品收入的公司，我們長期的運營歷史使我們對未來成功和生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。

我們將繼續遇到臨牀期生物製藥公司在快速發展中經常遇到的風險和困難進化菲爾茲。我們還沒有證明有能力成功地克服這些風險和

困難。如果我們不能成功地解決這些風險和困難，我們的業務、經營結果和財務狀況將受到實質性的影響。

我們不能保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准，這在它們可以商業化之前是必要的。

到目前為止，我們已經投入了大量的精力和財力來識別、獲取知識產權並開發我們的神經變性項目，包括對我們的候選產品Simufilam和SavaDx進行臨牀前和臨牀研究，併為這些操作提供一般和行政支持。我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管機構批准，然後成功將我們的候選產品商業化的能力，我們可能會因為許多原因而無法做到這一點，包括以下原因： 

我們的候選產品可能無法成功完成臨牀前研究或臨牀研究；

在進一步的研究中，候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能是安全或有效的，或者不符合適用的監管標準；

我們的競爭對手開發的產品可能會使我們的候選產品過時或吸引力降低；

我們開發的候選產品可能沒有得到足夠的知識產權保護；

我們開發的候選產品可能會受到第三方專利或其他知識產權或專有權的挑戰；

我們候選產品的市場可能會發生變化，因此候選產品的持續開發不再合理或不再具有商業吸引力；

我們的候選產品可能不能以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本不能；

如果候選產品獲得監管機構的批准，我們可能無法建立銷售和營銷能力，或無法成功營銷該獲批准的候選產品，以獲得市場認可；以及

如果適用，候選產品可能不會被患者、醫學界或第三方付款人接受為安全、有效或有用的產品。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。

我們可能不會成功地進一步開發我們的候選產品。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。SavaDx正處於開發的早期階段。我們的後期候選產品Simufilam將需要大量額外的臨牀開發、臨牀前、臨牀和製造活動的管理、監管批准、充足的製造供應、商業組織和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。

我們從來沒有完成過神經退行性變的產品開發計劃。此外，我們不能確定我們的任何候選產品將在臨牀研究中取得成功。我們未來可能會將候選產品推進到臨牀研究中，並在完成之前終止此類研究。

如果我們的任何候選產品成功完成臨牀研究，我們可能會尋求監管部門的批准，在美國、日本、加拿大、英國或歐盟以及我們認為有可行商業機會的其他國家銷售我們的候選產品。我們可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在任何地方銷售任何候選產品，即使這些候選產品成功完成了臨牀研究，這將對我們的生存能力產生不利影響。為了在美國以外的國家獲得監管批准，我們需要遵守這些國家和地區在安全性、有效性、製造和控制、臨牀研究、商業銷售、定價和分銷等方面的眾多不同的監管要求。即使我們成功地在一個司法管轄區獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。如果我們的候選產品無法在多個司法管轄區獲得批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到負面影響。

即使我們獲得監管部門的批准，將我們的任何候選產品推向市場，無論是用於治療或診斷神經退行性疾病或其他疾病，我們也不能保證任何此類候選產品將

成功商業化，在市場上被廣泛接受，或者比其他商業上可用的替代品更有效。

對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何候選產品都無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們不能保證我們將能夠成功地將我們的任何候選產品推進到開發過程中，或者，如果獲得批准，我們的任何候選產品將成功商業化。

不能保證使用Simufilam的較小的1期和2期臨牀試驗或開放標籤研究的結果將在我們的大型3期研究中重現，這些研究需要證明安全性和有效性，才有可能獲得監管部門的批准。

我們對Simufilam進行的1期、2期和開放標籤安全性研究的結果並不能預測3期臨牀試驗的結果。Simufilam可能無法在3期臨牀試驗中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了成功。許多生物製藥公司在3期臨牀試驗中由於缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。此外，基於第一階段和第二階段臨牀研究分析數據和開放標籤結果的結論在大型、控制良好的隨機臨牀試驗中實施時可能不會重現。即使我們的Simufilam臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定他們的結果將支持足夠的安全性和有效性，以獲得監管部門的批准。

在我們使用西莫非侖的開放標籤研究中觀察到的臨牀結果並不是藥物安全性或有效性的規範性證據。

我們的開放標籤安全性研究的數據結果不構成，也不應被解釋為西莫非蘭治療阿爾茨海默病的安全性或有效性的監管證據。藥物安全性和有效性的嚴格證據來自一項或多項大型、隨機、安慰劑對照研究。這項研究的開放標籤設計和大小可能會引入臨牀或統計偏差，或者可能產生不能完全區分藥物效應和隨機變異的結果。對同一研究的臨牀數據進行不同的統計分析可能會導致客觀上不同的數值結果。這些以及我們開放標籤研究的其他統計和臨牀特徵增加了數據解釋的複雜性或侷限性。

我們可能會在臨牀研究中遇到很大的延誤，或者可能無法在我們預期的時間線上進行或完成我們的臨牀研究，如果有的話。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行，按計劃招募患者，或按計劃完成。此外，即使在我們的研究開始後，也可能會出現安全或其他問題，可能會暫停或終止此類臨牀研究。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀研究的事件包括：

無法生成足夠或必要的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據，以支持臨牀研究的啟動或繼續，或支持提交新藥申請西莫菲蘭；

延遲確認目標參與、患者選擇或用於臨牀前和臨牀候選產品開發的其他相關生物標記物；

延遲與監管機構就研究設計達成共識；

延遲與預期和臨牀研究地點就可接受的條款達成協議，其條款可以進行廣泛的談判，並且可能在不同的臨牀研究地點之間存在顯著差異；

在確定和招募合適的臨牀研究人員方面出現延誤；

延遲獲得每個臨牀研究地點所需的IRB批准；

給臨牀研究參與者帶來不合理風險的新安全發現；

檢查我們的CRO、臨牀研究操作或研究地點後發現的陰性結果；或

發現調查方案或計劃不足以實現其所述目標；

延遲確定、招募和招募合適的患者參與我們的臨牀研究，以及因患者退出臨牀研究或未能回來進行治療後隨訪而造成的延遲；

因疫病或大流行導致的延誤，如新冠肺炎；

難以與患者團體和調查人員合作；

我們的CRO或其他第三方，或我們未能遵守臨牀研究要求；

不符合FDA或任何其他監管機構的良好臨牀實踐守則(GCP)要求，或其他國家/地區的其他監管指南；

與候選產品相關的不良事件的發生，被認為超過了其潛在的好處；

需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化；

臨牀開發計劃所依據的護理標準的變化，這可能需要新的或額外的研究；

我們候選產品的臨牀研究成本比我們預期的要高；

對我們的候選產品進行的臨牀研究產生否定或不確定的結果，這可能導致我們決定或監管機構要求我們進行額外的臨牀研究或放棄產品開發計劃；以及

延遲生產、測試、發佈、驗證或進口/出口足夠穩定數量的我們用於臨牀研究的候選產品，或無法執行上述任何操作。

任何無法成功啟動或完成臨牀研究的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀研究延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

我們未來可能會將候選產品推進到臨牀研究中，並在完成之前終止此類研究，這可能會對我們的業務產生不利影響。

延遲完成我們候選產品的任何臨牀研究將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲，或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀研究延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

FDA或其他監管機構可能會暫停我們的臨牀研究，我們的業務將受到影響。

臨牀暫停是FDA或其他監管機構發佈的暫停正在進行的臨牀試驗的命令，通常是由於我們的研究或候選藥物新發現的缺陷。例如，我們知道，在2022年，FDA對來自兩家競爭對手Cortexzyme Inc.和Denali Treateutics Inc.的阿爾茨海默病候選藥物實施了臨牀擱置。實施臨牀擱置的理由複雜、可變，而且有點武斷。如果FDA對我們施加臨牀擱置，則不能招收新的患者，並且可能會將已在研究中的研究患者從我們的候選藥物中刪除，除非FDA出於患者安全的考慮特別允許進行治療。如果我們收到臨牀暫緩令，FDA將要求我們解決所提到的不足之處，並提交詳細的書面答覆。臨牀擱置可能需要我們在數月內花費大量資源來解決FDA擔憂的根本原因。我們可能無法找到併成功解決這些根本原因，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們的反應可能不足以解除這種臨牀擱置，或者我們可能不同意FDA對缺陷的評估。如果我們的臨牀擱置一年或更長時間，FDA可能會考慮我們的

SIMUFILAM的IND進入停用狀態，這可能導致SIMUFILAM的臨牀計劃終止。TO如果我們未能成功解除FDA的臨牀控制，我們的運營和業務結果將受到實質性的不利影響。

如果醫生和患者不接受和使用我們的藥物，我們將無法實現足夠的產品收入，我們的業務將受到影響。

即使FDA批准了我們的藥物，醫生和患者也可能不接受和使用它們。我們的藥物是否被接受和使用將取決於許多因素，包括：

藥品何時投放市場及相關競爭；

經批准的標籤索賠；

醫療界成員，包括醫生，對我們藥物的安全性和有效性的看法；

醫生對我們候選產品的成本效益的看法；

已發表的研究表明，與競爭產品相比，我們的藥物具有成本效益；

我們的產品是否可以從政府或醫療保健支付者那裏獲得補償；

我們和其他被許可方和分銷商的營銷和分銷努力的有效性。

由於我們預計在可預見的未來，我們幾乎所有的收入都將依賴於我們目前的主要候選產品產生的銷售額，因此這些藥物中的任何一種未能獲得市場接受將損害我們的業務，並可能要求我們尋求額外的融資。

我們在開發神經退行性變候選產品方面可能不會成功。

我們的神經變性候選產品仍在開發中，還需要幾年時間才能開發出來，必須經過廣泛的臨牀和科學驗證。 連如果我們通過臨牀和科學驗證成功開發了我們的任何候選產品，我們可能無法開發出一種藥物或診斷方法，以：

及時或完全符合適用的監管標準；

成功地與其他技術和測試競爭；

避免侵犯他人的財產權；

由第三方付款人充分報銷；

能夠以商業水平或以合理的成本進行；或

可以成功地推向市場。

在一定程度上，我們在開發神經退行性變候選新產品方面不成功，我們的運營和業務結果將受到實質性的不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據集發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的“一線”或初步數據。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。隨着更多的研究數據可用，臨牀試驗的這些數據可能會發生實質性的變化。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看初步的頂線數據。初步或頂線數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

此外，包括監管機構在內的其他各方可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，以及我們決定不披露的任何信息

可能最終被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的初步或背線數據與後期、最終或實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們正在為我們的主要候選產品在美國以外進行第三階段臨牀試驗，FDA和適用的外國監管機構可能不接受來自美國以外的此類試驗數據。

我們正在招募患者參加我們的3期臨牀試驗，部分是在美國以外。FDA或適用的外國監管機構在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗數據的接受可能會受到某些條件或限制的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA不得根據外國數據批准申請，除非(I)數據通常適用於美國人口和醫療實踐，以及(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合CGCP規定。不能保證FDA或任何適用的外國監管機構會接受來自美國境外參加我們的第三階段計劃的患者的數據。如果FDA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，可能會導致需要進行額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並會延誤我們業務計劃的某些方面，並可能導致我們的主要候選產品無法獲得在美國或其他地方商業化的批准或許可。

我們目前沒有內部能力來製造或商業化我們的候選產品我們依賴第三方商業藥物製造商提供臨牀藥物供應。如果我們無法發展自己的製造、銷售、營銷和分銷能力，或者如果我們沒有成功地以有利的條款與第三方簽訂這些服務的合同，或者根本沒有，我們的產品收入可能會受到不利影響。

我們依賴於各種第三方來製造、填充、貼標籤、存儲、測試和運輸我們的候選產品。我們計劃繼續外包配方、製造和相關活動。這些供應商必須遵守FDA和其他政府機構執行的cGMP法規，並接受持續的定期突擊檢查，包括FDA和相應州和外國政府機構的審批前檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他標準。這些製造商可能會因不遵守聯邦、州或地方法規而被禁止生產、製造、灌裝、貼標籤、儲存、測試和運輸我們的候選產品。我們無法控制我們的供應商是否遵守這些法規和標準，我們也不能控制我們的供應商的決定，這些決定影響他們繼續以可接受的條件供應我們的能力或意願，或者根本不能。

過去曾與這些第三方中的一些人就履行某些條件和義務發生過爭端。不能保證今後不會再次發生此類爭端，這可能會導致協議終止。如果協議終止，我們將無法將我們的候選產品商業化，直到確定了另一家制造商，並與該製造商簽訂了製造協議。我們可能無法以商業上合理的條款取代商業供應商，或者根本不能。更換我們的任何商業供應商都將是昂貴和耗時的。如果我們的任何供應商未能按預期表現，可能會在很長一段時間內推遲或阻止我們候選產品的商業化或潛在的監管批准，導致短缺、成本超支或其他問題，並將對我們的業務造成實質性損害。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力。我們還沒有為我們的任何候選產品制定商業戰略。為了將我們的產品商業化，如果FDA批准了任何產品，我們將不得不在內部開發這種能力，或者與能夠為我們提供這些服務的第三方合作。

如果我們決定自己將我們的任何藥物商業化，我們可能無法

聘用和保留必要的有經驗的人員；

以具有成本效益的方式建立能夠成功推出新藥的銷售、營銷和分銷業務；

獲得足夠數量的醫生為我們開出產品的處方；或

產生足夠的產品收入。

此外，我們自己建立這樣的業務將需要時間和大量的費用。如果我們的商業運作缺乏配套產品，我們可能無法以具成本效益的方式與有更多產品可供銷售的競爭對手競爭。如果我們聘請第三方協作者進行任何商業運營，我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些協作者的表現。

如果我們決定與第三方達成新的聯合推廣或其他許可安排，我們可能無法找到可接受的合作者，因為潛在合作者的數量有限，而且因為其他人對類似聯盟的競爭。即使我們能夠確定一個或多個可接受的新合作者，我們也可能無法以有利的條件達成任何合作安排，或者根本無法達成任何合作安排。

此外，由於我們候選產品的市場性質，我們可能有必要將我們所有或基本上所有候選產品授權給單個合作伙伴，從而失去了我們將這些其他產品獨立商業化的機會。如果我們達成任何這樣的新合作安排，我們的收入可能會低於我們自己營銷和銷售產品的收入。

此外，我們獲得的任何收入都將取決於我們的合作者的努力，而由於缺乏關注或資源承諾、管理層更替、戰略重點的改變、業務合併或其他我們無法控制的因素，這些努力可能不夠充分。根據我們的合作條款，我們針對表現不佳的合作者所採取的補救措施可能是有限的。如果我們終止關係，可能很難或不可能以可接受的條件找到替代合作者，或者根本不可能。

阿爾茨海默病的三期研究中的大多數都失敗了。

儘管美國國立衞生研究院和生物製藥行業在研究項目上投入了數十億美元，以開發阿爾茨海默病的新療法，FDA尚未批准任何治療阿爾茨海默氏症的新藥疾病自2003年以來，但在2021年6月除外，Aducanumab(Biogen，Inc)和lecanumab(Eisai PharmPharmticals)在2023年1月都獲得了FDA的批准，用於使用加速批准路徑治療阿爾茨海默病。自2003年以來，許多新的類型和類別的藥物被開發和試驗用於治療阿爾茨海默病，包括單抗、伽馬分泌酶調節劑和抑制劑、β位點澱粉樣前體蛋白裂解酶抑制劑、晚期糖基化終產物受體(RAGE)抑制劑、煙鹼部分激動劑和變構調節劑、5-羥色胺受體(5HT6)拮抗劑等。幾乎所有這些科學項目都在第三階段測試或更早的測試中失敗。

我們在其他適應症上擴展我們的技術或候選產品的努力可能不會成功。

我們的藥物開發戰略是對我們的阿爾茨海默病痴呆症候選產品進行臨牀測試並尋求監管部門的批准，這是我們的主要適應症。我們可以將我們的研究努力擴展到這個主要適應症之外，並基於與主要適應症的遺傳、生物或機制重疊而進入臨牀醫學的其他領域。為我們的候選產品進行更多適應症的臨牀研究將需要大量的技術、財政和人力資源，並且容易出現藥物開發失敗的固有風險。即使我們的阿爾茨海默病候選產品獲得批准，我們也不能保證我們在擴大我們的技術或我們的候選產品在更多適應症方面的努力是否成功。

如果我們不能成功地識別和開發更多的候選產品，我們的商業機會將僅限於阿爾茨海默病或其他神經退行性變。

確定、開發、獲得更多候選產品的監管批准並將其商業化需要大量的專業知識和資金，而且容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們不能保證我們能夠成功識別或獲得其他候選產品，在開發過程中推進任何其他候選產品，或彙集足夠的資源來識別、獲取或開發其他候選產品。如果我們不能成功地識別、獲得、開發和商業化更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制。

我們的小型臨牀研究的安全性和耐受性的早期跡象可能不能預測後來的研究結果。

我們的小型“人類首例”第一階段試驗的結果是為了評估西莫非侖在健康人類志願者身上的初步安全特性，這項研究不是為了評估患者使用西莫非蘭的安全性、耐受性和有效性。還需要進行更多的大型、控制良好的多劑量研究，以評估Simufilam治療包括阿爾茨海默病在內的任何適應症患者的安全性、耐受性和有效性。不能保證未來的這類研究將證明西莫非侖的安全性、耐受性或有效性。

我們用西莫非侖進行的第二階段臨牀試驗旨在評估西莫非侖在患者中的安全性。我們的第二階段計劃不是為了評估大規模或長期的安全性、耐受性和有效性

患者中的西莫菲侖。還需要進行更多的大型、控制良好的多劑量研究，以評估Simufilam治療包括阿爾茨海默病在內的任何適應症患者的安全性、耐受性和有效性。不能保證未來的這類研究將證明西莫非侖的安全性、耐受性或有效性。如果Simufilam未能在未來的任何臨牀研究中顯示出安全性、耐受性或有效性，將嚴重損害我們的業務。

我們從未獲得FDA對診斷測試的批准，我們可能無法及時或根本無法獲得這種批准。

我們正在開發一種基於血液的阿爾茨海默病研究診斷測試，名為SavaDx，在商業化之前需要FDA的批准。我們的診斷產品候選、營銷、銷售和開發活動以及製造過程都受到FDA根據FDCA、外國類似機構以及其他監管機構和管理機構的廣泛和嚴格的監管。根據FDCA，診斷產品必須獲得FDA的批准或批准，才能在美國上市。從FDA或外國類似機構獲得新產品的營銷批准或許可的過程可能：

需要很長一段時間；

需要花費大量的資源；

包括嚴格的臨牀前測試，以及加強上市後監測；

要求對產品進行更改；以及

導致對產品的指定用途的限制。

如果我們不能有效地與科學和商業競爭對手競爭，我們可能無法成功地開發出我們的阿爾茨海默病診斷測試。

臨牀實驗室檢測領域競爭激烈。已開發的診斷測試的特點是技術變化迅速。我們在美國和國外的競爭對手不計其數，其中包括大型診斷公司、參考實驗室、分子診斷公司、大學和其他研究機構。我們的大多數潛在競爭對手擁有比我們大得多的財政、技術、營銷和其他資源，這可能使這些競爭對手能夠在我們之前發現重要的生物標記並確定它們的功能。如果我們不發現蛋白質或生物標記物並確定其功能，根據這些發現開發診斷、製藥和臨牀服務，獲得所需的監管和其他批准，並在競爭對手之前推出這些測試及其相關服務，我們可能會受到不利影響。我們還預計在我們可能開發或商業化的任何診斷測試方面都會遇到激烈的競爭。那些在我們之前將新的診斷測試推向市場的公司可能會在營銷和商業化測試方面獲得顯著的競爭優勢。我們可能無法成功開發額外的診斷測試，並且我們可能無法獲得或執行涵蓋這些測試的專利(如果有)，這些測試提供了保護我們的競爭對手的保護。此外，我們的競爭對手可能會成功開發出繞過我們的技術或測試的診斷測試。更有甚者, 我們的競爭對手可能會成功地開發出比我們開發的技術或測試更有效或成本更低的技術或測試，或者使我們的技術或測試更具競爭力或過時。我們預計，隨着這些領域的技術進步和廣為人知，以及知識產權法的變化對我們的知識產權地位構成挑戰，我們所涉及的領域的競爭將會加劇。

我們將需要開發我們自己的專有抗體，或者找到不涉及抗體的替代方法來推進我們的SavaDx和我們的診斷程序。

到目前為止，我們對SavaDx的大多數測試都依賴於商業上可用的抗體的使用，這種抗體是可以識別和結合預期蛋白質的複雜分子。商業上可用的抗體存在某些技術缺陷，如不正確的驗證、批次之間的顯著差異或存儲不一致，任何這些都可能危及我們的研究和實驗。由於抗體表現不佳可能會嚴重耗費時間和資源，我們試圖開發和驗證我們自己的、適合用於SavaDx的抗體。這個開發我們自己的抗體的複雜性引發了許多具有挑戰性的技術問題，我們不能確定我們是否能夠成功完成這些活動中的任何一項，在這種情況下，我們的程序可能會受到損害。我們還在評估一種不涉及抗體的檢測阿爾茨海默病的替代方法。這個這種替代辦法的複雜性也引起了許多具有挑戰性的技術問題。我們不能確定我們是否能夠成功地完成阿爾茨海默病檢測系統的開發，該系統是否涉及抗體。

我們將很大一部分研究和開發努力集中在阿爾茨海默病的治療和檢測上，這是一個失敗率很高的研究領域。此外，我們的候選產品基於新的科學方法和新技術，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本。

我們幾乎所有的研究和開發努力都集中在解決神經退行性疾病上，例如阿爾茨海默病。總的來説，生物製藥公司在神經退行性疾病領域的努力在藥物開發方面經歷了許多失敗和有限的成功。我們未來的成功高度依賴於我們治療阿爾茨海默病的候選產品的成功開發。我們用於治療阿爾茨海默病的候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)給我們帶來了許多挑戰，包括獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些監管機構只有有限的先例可供依賴。我們不能確定我們的方法將產生安全有效、可擴展或有利可圖的令人滿意的治療產品。

我們在阿爾茨海默病患者中使用Simufilam進行的第二階段臨牀研究通常不是為了顯示接受安慰劑治療的患者和接受藥物治療的患者在認知或其他健康功能方面的統計意義上的差異。

臨牀研究數據通常用統計概率(p值)來分析，以解決臨牀觀察是否與治療效果、隨機效果或其他因素有關的問題。這反過來需要一項臨牀研究，以納入足夠大的樣本患者羣體，以推斷適當的統計分析。根據設計，我們使用Simufilam的第二階段臨牀研究通常不包括足夠大的患者羣體，以產生關於認知或其他健康功能測量的統計概率。這一特徵可能會使投資者難以正確解釋在使用Simufilam的那些第二階段研究中的臨牀觀察是重要的還是有意義的。相反，我們的臨牀研究可能會產生統計上有意義的數據(即p

在我們的開放式研究中，我們觀察到不同疾病階段的治療效果明顯不同。這些觀察結果可能會在我們隨後的任何臨牀研究中重複，也可能不會。

阿爾茨海默氏症是一種進行性、退化性疾病。疾病的嚴重程度通常由疾病發展階段來評估，疾病發展階段是一個連續的整體，範圍大致從輕度認知障礙(MCI)到早期、輕度、中度，最後到嚴重疾病。隨着時間的推移，在阿爾茨海默氏症的輕到中度階段，隨着疾病的損害，認知能力逐漸惡化。然而，我們並不清楚我們的候選藥物Simufilam對疾病階段的患者有什麼影響，如果有影響的話。例如，在我們的開放標籤研究中，我們觀察到不同疾病階段的治療效果明顯不同。這些觀察結果可能會在我們隨後的任何臨牀研究中重複，也可能不會。

我們可能會遇到在臨牀研究中招募患者的困難，因此我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據他們的方案及時完成臨牀研究，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀研究中遇到患者登記的困難，包括：

患者羣體中疾病的大小和嚴重程度；

協議中定義的患者資格標準，包括生物標記物驅動的識別和/或某些與疾病進展階段相關的高度特異性標準，這可能會在更大程度上限制符合我們臨牀研究條件的患者羣體，而不是沒有生物標記物驅動的患者資格標準的競爭臨牀研究；

分析試驗的主要終點所需的研究總體規模；

我們的學習方案的設計；

我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀研究調查員；

類似療法的競爭性臨牀研究或針對符合我們的患者資格標準的患者羣體；

臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用的治療方法和候選產品的潛在優勢和副作用的看法；

我們獲得和維護患者同意的能力；

醫生轉診病人的做法不受我們的控制；

我們在治療期間和治療後充分監測患者及其照顧者的能力；以及

參加臨牀研究的患者出於任何原因無法完成此類研究的風險。

我們的臨牀研究可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。

在我們的任何候選產品獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前實驗和臨牀研究證明，我們的候選產品對於目標人羣的使用既安全又有效。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀研究過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究結果可能不能預測早期或後期臨牀研究的結果，我們候選產品的早期臨牀研究結果可能不能預測後期臨牀研究的結果。在一組患者或疾病適應症中的臨牀研究結果可能不能預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀研究之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的研究程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案的變化和對劑量方案的遵守，以及其他臨牀研究方案和臨牀研究參與者的退學率。開放標籤延伸研究也可能大大延長臨牀研究的時間和成本。儘管在臨牀前研究和初步臨牀研究中取得了進展，但臨牀研究後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的許多公司由於缺乏療效或不可接受的安全性問題，在高級臨牀研究中遭受了重大挫折，儘管在早期的研究中取得了良好的結果。這在神經退行性疾病中尤其如此，包括阿爾茨海默病，歷史上失敗率一直高於許多其他疾病領域。大多數開始臨牀研究的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。

我們在設計神經退行性變的臨牀研究方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀研究來支持上市批准。我們不能確定我們目前的臨牀研究或任何其他未來的臨牀研究是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀研究中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

此外，即使這樣的臨牀研究成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多研究。如果研究結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源，進行額外的研究，以支持我們候選產品的潛在批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准的條款可能會限制我們候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

如果我們的候選藥物在批准之前或之後導致或導致死亡或嚴重傷害，我們將受到醫療報告法規的約束，這可能導致自願糾正行動或機構執法行動。

我們治療阿爾茨海默病的候選藥物針對的是患有痴呆症的老年患者，他們中的一些人可能由於高齡或潛在的健康問題而虛弱。根據FDA的醫療報告規定，我們必須向FDA報告我們的候選藥物已經或可能導致或促成了死亡或嚴重傷害的信息。任何涉及我們藥物的嚴重不良事件都可能導致FDA未來採取行動，如檢查、執法行動或警告，或者在更嚴重的情況下，完全關閉我們的臨牀計劃。在我們正在進行的臨牀試驗中，我們根據適用的國家和地方法規向FDA報告不良事件。應對任何嚴重不良事件所需的任何糾正措施，無論是自願還是非自願的，無論是上市前還是上市後，都需要我們投入時間和資金，分散管理層對業務運營的注意力，並可能損害我們的聲譽和財務業績。

如果獲得批准，Simufilam和SavaDx的市場機會可能比我們預期的要小。

如果我們的臨牀開發計劃成功，我們預計將尋求監管部門批准Simufilam和SavaDx用於阿爾茨海默病患者。我們對阿爾茨海默病患者數量的預測是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種外部來源，包括科學文獻、患者基礎和市場研究，可能被證明是不正確的。實際的患者人數可能會低於預期。此外，我們當前計劃或未來產品候選的潛在患者羣體可能是有限的。即使我們獲得了監管部門的批准，併為任何候選產品奪得了相當大的市場份額，潛在的目標人羣可能比預期的要少，如果不獲得額外適應症的營銷批准，我們可能永遠不會實現盈利。

在技術和科學快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，更多的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這些都可能損害我們的業務運營。

藥物發現和開發競爭激烈。此外，神經退行性疾病領域的特點是激烈和日益激烈的競爭，以及對知識產權的強烈重視。我們可能會在未來尋求開發或商業化的任何候選產品方面面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

除了Biogen、Eisai和Eli Lilly之外，幾家大型製藥和生物技術公司目前正在致力於開發治療神經退行性疾病的產品，包括阿爾茨海默病。許多現有或潛在的競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀研究、獲得監管批准和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。

如果其他競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。此外，目前批准的產品可能被發現應用於治療神經退行性疾病的適應症，這可能使此類產品相對於我們的任何候選產品具有顯著優勢。Biogen以外的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

此外，我們可能面臨與我們的競爭對手的產品相關的專利的範圍、所有權、有效性和/或可執行性的訴訟或其他訴訟，我們的競爭對手可能會聲稱我們的產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

與政府監管和其他法律合規事項有關的風險

我們的財務狀況和經營業績可能會受到法律程序、政府調查或指控和其他索賠的不利結果的不利影響。

我們現在是，將來也可能是，受到各種調查和法律程序。

近年來，有一種趨勢是，政府對在我們行業經營的公司和高管進行的調查、法律訴訟和執法活動有所增加，包括那些由美國證券交易委員會和美國司法部以及美國司法部實施的舉報人計劃引起的調查、法律訴訟和執法活動魁擔虛假申報法的條款。例如，我們目前正在管理來自美國政府機構的查詢，以及根據聯邦和州法律提出的與我們的候選產品研究和開發有關和/或產生的民事索賠，包括撥款申請、證券披露和我們業務的其他方面。未來可能會出現新的索賠或查詢。

為了迴應政府的文件要求和其他針對我們的索賠，我們制定了一項全面的文件保留政策，嚴格管理我們如何處理、存儲和保護我們的文件和數據。如果不遵守我們的文件保留政策，我們將面臨適用法律下的執法行動和處罰的風險。

關於法律程序的補充資料，見“項目8.財務資料--8.A.合併報表和其他財務資料--法律程序”。

法律程序本質上是不可預測的，有時會出現重大判決或處罰。因此，我們未來可能會招致可能涉及大筆現金支付的判決或處罰，包括可能償還據稱不正當獲得的金額和其他處罰，包括增加損害賠償。此外，此類訴訟可能會影響我們的聲譽，造成可能被排除在政府報銷或撥款計劃之外的風險，並可能導致額外的民事訴訟。因此，在考慮了所有相關因素後，我們未來可能會就此類索賠達成和解，而不將它們提交法院或其他此類機構進行最終法律裁決，儘管我們可能對它們有重要的防禦措施，以限制它們對我們的業務和聲譽構成的風險。這樣的和解可能需要我們支付大量資金，並簽訂公司誠信或類似協議，以在一段時間內規範公司行為，在這些協議下運營成本可能會很高。

任何此類判決或和解，以及我們可能就潛在判決或和解採取的任何應計項目，都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果以及我們的聲譽產生重大不利影響。

雖然我們對某些類型的索賠保持保險範圍，但這種保險範圍可能不足以涵蓋可能出現的所有損失或所有類型的索賠。即使是毫無根據的索賠，也可能使我們受到負面宣傳，阻礙我們未來獲得保險，或者要求我們招致鉅額法律費用。因此，我們作為一方的重大索賠或法律程序可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

未來針對我們的額外訴訟可能會耗費大量資金和時間進行辯護。

創新藥物開發非常容易引起訴訟，我們可能會不時受到在正常業務過程中或根據政府或監管執法活動而出現的額外法律程序、索賠和指控的影響。無論是非曲直，任何針對我們的訴訟，無論是單獨的還是整體的，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或現金流產生實質性的不利影響。此外，我們隨後加入的任何訴訟都可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力、時間和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流。我們的保單可能不涵蓋此類索賠，可能無法提供足夠的款項來支付解決一項或多項此類索賠的所有費用，並且可能無法繼續以我們可以接受的條款提供服務。特別是，如果索賠超出了我們與第三方合作伙伴簽訂的賠償協議的範圍，或者我們的第三方合作伙伴沒有按要求遵守賠償協議，或者賠償責任超過了任何適用的賠償限額或可用的保險範圍，任何索賠都可能導致我們承擔潛在的責任。對我們提出的未投保或投保不足的索賠可能會導致意想不到的成本，並可能對我們的財務狀況、運營結果、現金流或聲譽產生重大不利影響。

如果我們最終無法為我們的候選產品申請並獲得監管部門的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀研究開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們還沒有獲得任何候選產品的監管批准，包括我們針對阿爾茨海默氏症的候選產品，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。

我們候選產品的申請可能由於許多原因而無法在初始或後續指示中獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀研究的設計、實施或結果；

FDA或類似的外國監管機構可能會確定我們的候選產品不安全有效、只有適度有效或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途；

臨牀計劃中研究的人羣可能不夠廣泛或具有代表性，不足以確保我們尋求批准的全部人羣的有效性和安全性；

我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明，與護理標準相比，候選產品的風險/收益比率是可接受的；

FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀研究數據的解釋；

從我們候選產品的臨牀研究中收集的數據可能不足以支持提交新藥申請(NDA)或其他提交，或獲得美國或其他地方的監管批准；

FDA或類似的外國監管機構可能無法批准我們與其簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝、測試程序和規格或設施；以及

FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

這一漫長的審批過程，以及臨牀研究結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和增長前景。

我們營銷和推廣候選產品的能力將受到FDA批准的標籤的決定和限制。

我們候選產品的商業成功將取決於我們是否有能力獲得FDA批准的描述其特徵的標籤。如果我們未能獲得FDA對包含此類信息的產品標籤的批准，我們將無法宣傳和推廣我們候選產品的關鍵功能，以便將它們與其他類似產品區分開來。這會降低我們的產品在市場上的競爭力。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，未能：

遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律；

向FDA和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；

遵守我們制定的製造標準；

遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律；或

準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。

受法律約束的活動還涉及不正當使用在招募患者進行臨牀研究的過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。此外，並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們未能遵守或繼續遵守適用於我們業務的一套複雜的聯邦、州、當地和外國法律法規，我們可能會遭受嚴重後果，可能會對我們的經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們有義務遵守我們開展業務的所有國家和司法管轄區的法律。這些法律涵蓋的活動範圍非常廣泛，而且範圍越來越廣。這樣的法律要求可能因國家而異，而且新的

隨着政府和公眾對可接受的公司行為的期望發生變化，以及執法當局修改對法律和監管條款的解釋並改變執法優先事項，可能會不時對我們施加要求。此外，我們依賴眾多合夥人、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商，如果他們從事或被指控從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，違反此類法律和公眾期望，可能會使我們的業務和運營面臨實質性損害的風險。

管理我們業務的法律和法規包括：

1988年的臨牀實驗室改進修正案(CLIA)是美國聯邦監管標準，適用於在美國對人類進行的所有臨牀實驗室測試，要求實驗室獲得聯邦政府的認證和州許可證法；

FDA法律和法規，包括與非標籤營銷相關的法律和法規；

《健康保險可攜帶性和責任法》(HIPAA)，規定了關於受保護健康信息的隱私和安全的全面聯邦標準，以及對使用某些標準化電子交易的要求，包括對違規者的處罰、州總檢察長的執法權力和違反通知的要求；

管理檢測和保護檢測結果隱私的州法律，以及保護健康信息和個人數據的隱私和安全的州法律，並要求向受影響的個人和州監管機構報告違規行為；

聯邦反回扣法，或《反回扣法令》，禁止直接或間接故意提供、支付、招攬、接受或提供報酬，以換取或誘使個人推薦，或提供、安排或推薦可由聯邦醫療保健計劃全部或部分報銷的項目或服務；

聯邦虛假索賠法案(FCA)，規定任何個人或實體除其他事項外，故意提出或導致提交虛假或欺詐性的向聯邦政府付款的索賠，並根據其魁擔該條款允許私人訴訟當事人(稱為“親屬”)代表政府提出加蓋印章的索賠，並獲得由此獲得的一定比例的賠償；

聯邦民事貨幣處罰法，除其他事項外，禁止向聯邦醫療保險或州醫療保健計劃受益人提供或轉移報酬，如果此人知道或應該知道這可能會影響受益人對聯邦醫療保險或州醫療保健計劃可報銷服務的特定提供者、從業者或提供者的選擇，除非有例外情況；

其他聯邦和州欺詐和濫用法律，如反回扣法、禁止自我推薦和虛假索賠法案，這些法律可能擴展到可由任何第三方付款人，包括私人保險公司償還的服務；

《反海外腐敗法》(FCPA)和其他世界範圍的反賄賂法律，包括那些禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務而向政府官員或其他第三方支付不正當款項的法律，以及禁止商業賄賂的法律；

美國和其他地方的進出口管制和經濟制裁法律法規；

聯邦證券法，包括《交易法》和《多德-弗蘭克法案》的條款，根據這些條款，舉報不法行為的舉報人可以獲得高達30%的相關賠償；

聯邦醫生支付陽光法案，要求製造商跟蹤並向聯邦政府報告向醫生和教學醫院支付的某些款項和其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的所有權或投資權益；

聯邦《2014年醫療保險保護法》(PAMA)第216條，要求適用的實驗室每三年(在某些情況下每年)及時準確地報告私人支付者數據；

實施報告和其他合規相關要求的州法律；以及

類似的外國法律法規將適用於我們在未來可能選擇在其中運營的外國。

政府機構可能會制定和公佈可能限制我們候選產品使用的使用指南。

政府機構、專業和醫學會以及其他團體可能會制定適用於我們的候選產品的使用指南。這些指南可以解決諸如用法和劑量等因素。此類指南的應用可能會限制我們候選產品的臨牀應用或商業吸引力。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

在進行臨牀試驗期間，研究參與者向醫生報告他們健康的變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定我們的候選產品是否導致了這些情況。監管機構可能會得出不同的結論，並可能要求我們暫停臨牀試驗或要求額外的測試來確認這些確定，如果它們發生了。此外，我們還沒有完成Simufilam的長期安全性研究，以確定該候選產品對人類是否安全。Simufilam引起的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀研究，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或被拒絕。與藥物相關的副作用可能會影響患者的招募，入選患者完成研究的能力，和/或導致潛在的索賠。

我們可能要承擔與臨牀試驗相關的法律責任。

我們的業務要求我們在美國和國外的志願者和患者身上進行臨牀研究。在某些情況下，我們臨牀試驗的參與者可能會向我們施加責任。例如，參與我們其中一項研究的臨牀研究人員可能有意或無意地偏離臨牀方案，對臨牀試驗參與者造成傷害，或者臨牀試驗參與者可能試圖迫使我們在研究完成後但在FDA批准之前繼續向他們供應藥物。

根據研究的性質，可能會因疏忽、違約、傷害、傷害或死亡或其他法律理論而對我們提出索賠。臨牀試驗責任是一個複雜且有些不確定的法律領域，可能會因我們進行臨牀研究的州和國家而異。此外，在臨牀研究完成很久之後，臨牀研究人員、臨牀試驗參與者或與臨牀研究相關的另一方可能會對我們提出索賠。對此類行動的辯護是一個事實密集型過程，可能代價高昂，涉及我們管理層和其他資源的大量時間和注意力，可能導致金錢責任或處罰，並可能要求我們以不利的方式改變我們的業務。

我們的保險單可能不夠充分，有可能使我們面臨無法挽回的風險。

雖然我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們都需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險的可獲得性、承保條款和定價繼續隨着市場狀況的變化而變化。我們努力為我們確定的可保風險獲得適當的保險範圍；但是，我們可能無法正確預測或量化可保風險，我們可能無法獲得適當的保險範圍，並且保險公司可能無法做出迴應，因為我們打算承保可能發生的可保險事件。與傳統公司保險幾乎所有領域相關的保險市場狀況迅速變化，可能導致更高的保費成本、更高的保單免賠額和更低的承保限額。對於某些風險，由於成本或可獲得性的原因，我們可能沒有或沒有保險覆蓋範圍。

根據我們的某些開發和商業化協議，我們現在和將來都必須維持產品責任保險。我們可能不能以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會對我們的運營、業務和聲譽產生不利影響。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致我們的商業聲譽受損、臨牀研究參與者退出、相關訴訟造成的成本、管理層對我們主要業務的注意力分散、監管機構發起調查、患者或其他索賠人獲得鉅額金錢獎勵、無法將我們的候選產品商業化，以及如果獲準用於商業銷售，對我們候選產品的需求減少。

如果我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們和我們的合作者將受到持續的FDA義務和持續的監管審查，例如持續的安全報告要求，我們和我們的合作者也可能主題額外的FDA上市後義務或新法規，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們和我們的合作者將我們的潛在藥物商業化的能力。

我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該藥物可能上市的指定用途的限制，或者包含可能代價高昂的上市後後續研究的要求。此外，如果FDA批准我們的任何候選產品，該藥物的標籤、包裝、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛的監管要求。隨後發現該藥物以前未知的問題，包括但不限於預料不到的嚴重或頻率的不良事件，或發現以前在臨牀前研究或臨牀研究中觀察到的被認為輕微的不良事件實際上構成了更嚴重的問題，可能導致該藥物的營銷受到限制，並可能包括將該藥物從市場上召回。

FDA的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，阻止或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的不利政府監管的可能性、性質或程度。如果我們不能保持監管合規，我們可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴。任何這些事件都可能阻止我們營銷我們的產品，我們的業務可能會受到影響。

頒佈和未來的立法可能會增加我們將候選產品商業化的難度和成本，並可能降低我們能夠為候選產品獲得的價格。

有關醫療保健系統的法律和法規變化以及未來的變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，或者影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改善和現代化法案》(《聯邦醫療保險現代化法案》)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，並授權限制該計劃下任何治療類別所涵蓋的藥物數量。聯邦醫療保險現代化法案，包括其降低成本的舉措，可能會限制我們獲得批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷率。私人支付者在設置自己的報銷費率時可能會遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，從而導致私人支付者的支付限制類似。

經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》，除其他外，對生產或進口品牌候選處方藥的公司徵收高額年費。它還包含大量條款，旨在拓寬醫療保險的獲取渠道，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求，並實施額外的醫療政策改革，任何這些改革都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。許多條款尚未生效或最近才生效，但《平價醫療法案》可能會給藥品定價帶來下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。

平價醫療法案以及已經採取和可能在未來採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的保險標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會損害我們創造收入、實現盈利或產品商業化的能力。

《平價醫療法案》是一項高度複雜的立法，而且還在繼續演變。我們不瞭解也不能理解或預測《平價醫療法案》對我們的業務或我們的藥品的全部影響和潛在影響。

我們與客户和付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度和其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少。

醫療保健提供者、醫生和付款人在推薦和處方我們可能獲得市場批准的任何候選產品時扮演着主要角色。我們目前或未來與付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們可能獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。適用的聯邦、州和外國醫療法律法規的限制可能會影響我們的運營能力並使我們暴露在風險領域，包括：

聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止故意直接或間接以現金或實物形式索要、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；

FCA對故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款要求或通過虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或刑事訴訟。此外，政府可以斷言，就《反回扣法》而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品和服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

HIPAA，它對執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療保健事項有關的虛假陳述施加刑事和民事責任。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要對法規有實際瞭解，即可欺詐任何醫療福利計劃或違反該計劃的具體意圖，即可實施違規行為；

經2009年《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》及其實施條例修訂的《HIPAA》，其中還規定，在保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸方面，某些涉及使用或披露個人可識別的健康信息的服務，包括強制性合同條款，對某些受覆蓋的實體醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其業務夥伴施加義務；

聯邦法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者進行的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權或投資權益，包括根據聯邦公開支付計劃，通常被稱為陽光法案，以及其他監管營銷活動的州和外國法律；以及

上述法律的州和外國對應法律，包括州反回扣和虛假索賠法，它可能適用於銷售或營銷安排和涉及由包括私營保險公司在內的非政府付款人償還的醫療項目或服務的索賠；州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者支付費用；以及管理某些情況下健康信息的隱私和安全的州和外國法律，其中許多法律在重大方面相互不同，而且HIPAA往往沒有先發制人，從而使合規工作複雜化。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。儘管如此，政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的運營。

聯邦法院的一項裁決可能會強制要求對十多年前的臨牀數據提出新的重大披露要求，這可能會導致代價高昂或負擔沉重的披露。

聯邦法院的一項裁決可能要求所有臨牀研究贊助商向聯邦政府報告價值十年的先前豁免的臨牀研究數據，以便在ClinicalTrials.gov上發佈。2020年，美國紐約南區地區法院宣佈NIH法規的先前解釋無效，該法規免除了2007至2017年間進行的許多臨牀研究對《食品和藥物管理局修正案法》要求的報告要求。如果這項法院裁決在沒有上訴的情況下生效，或者如果它在上訴中得到維持，它可能會要求我們向聯邦政府提交大量舊的臨牀數據。在許多情況下，我們是生成此類臨牀數據的責任方，但由於我們在2019年從止痛藥開發的戰略轉移，這些先前的數據對我們來説可能很難或不可行。我們可能不再控制或訪問以前的臨牀數據，而我們可能在未來被法律要求向NIH報告。此外，目前尚不清楚這種新的披露要求是否適用於不活躍、失敗或放棄的藥物開發項目。由於這些不確定性，政府的裁決可能會讓我們陷入衝突的境地，或者不符合新的披露要求。我們目前不能也無法理解或預測這一法院裁決對我們業務的全部影響和潛在影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為任何候選產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，這些保護涉及我們的專利候選產品和我們可能開發的其他技術。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的核心計劃和候選產品以及對我們業務重要的其他技術相關的專利申請來保護我們的專有地位。鑑於我們的候選產品處於早期或臨牀開發階段，我們在候選產品的某些方面的知識產權組合也處於早期階段。例如，我們已經或打算就我們的技術和核心產品候選方面提交專利申請；然而，不能保證任何此類專利申請將作為授權專利頒發。此外，在某些情況下，我們只就我們的技術和產品候選的某些方面提交了臨時專利申請，並且這些臨時專利申請中的每一項都沒有資格成為已頒發的專利，直到我們在適用的臨時專利申請提交之日起12個月內提交了非臨時專利申請。任何未能在此時間內提交非臨時專利申請的行為都可能導致我們失去對相關臨時專利申請中披露的發明進行專利保護的能力。

此外，在某些情況下，我們可能無法獲得與我們的核心程序和候選產品以及其他對我們的業務重要的技術相關的組合的已發佈索賠，而可能需要提交專利申請，其中包含保護此類核心程序、候選產品和其他技術的使用方法和/或製造方法。不能保證任何這類專利申請將作為授權專利頒發，即使他們確實頒發了專利申請，這些專利主張也可能不足以阻止第三方，如我們的競爭對手，使用我們的技術。任何未能獲得或保持與我們的核心計劃和候選產品相關的專利保護都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。

圍繞診斷方法的美國知識產權是一個複雜、不斷髮展的法律領域，我們在美國可能無法獲得針對我們的研究診斷產品候選產品SavaDx的有效專利主張。

圍繞診斷方法的知識產權法律制度非常複雜，仍然不確定，而且還在繼續發展。在美國，專利法院一直在努力定義現代診斷專利資格的明確方式。美國最高法院的判例法解釋在以下領域留下了某些重要的科學進步診斷學如果沒有有效的專利主張。2012年，最高法院裁定，一個涉及血液檢測結果與患者健康之間相關性的簡單過程不符合專利要求，因為這種過程包含“自然規律”。從那時起，不同法院的不同結果，包括聯邦巡迴法院、地區法院和專利審判和上訴委員會的裁決，繼續創造了一個有時含糊或相互衝突的法律框架，以確定診斷方法專利權利主張的資格。因此，我們不能確定SavaDx如何適應當前的美國法律框架，以獲得有效的專利保護。我們目前沒有SavaDx在美國的專利或專利申請，我們認為它在美國可能只受商業祕密、技術訣竅和其他專有權利技術的保護。此外，診斷方法的索賠可能很難執行。為了使專利侵權與受保護的診斷一起發生，專利方法通常必須由一個人全部執行，或者由多方共同執行

在一方的控制或指導下。因此，即使為SavaDx發佈了有效的專利主張，執行潛在的侵權主張也可能是不切實際的、不可能的，甚至是不可取的。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們的候選產品和其他技術的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品或其他技術的專利，被告可以反訴所聲稱的專利無效或不可強制執行。在美國和其他司法管轄區的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴司空見慣。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑我們專利的有效性或可執行性的索賠，即使在訴訟範圍外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、各方間 審查程序、幹預程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品或其他技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方贏得了無效或不可強制執行的法律主張，我們將失去對我們的候選產品或其他技術的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。在某些外國國家和地區，例如在歐洲，根據補充專利證書，也可以獲得類似的延長，作為對在監管審查過程中失去的專利期的補償。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法在美國和/或其他國家和地區獲得延期許可。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到實質性損害。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品和其他技術申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的主要來源之一。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們希望隨着時間的推移，我們的商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及人員從學術職位轉移到行業科學職位在行業內傳播。

我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CDMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，並培訓我們的員工不要將前僱主的專有信息或技術帶到我們或他們的工作中，並在前員工離職時提醒他們保密義務。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管我們做出了努力，但任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的

商業祕密，而我們可能無法為此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

如果我們的任何專利申請沒有在任何司法管轄區作為專利頒發，我們可能無法有效競爭。

專利法或其在美國和其他國家/地區的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們關於候選產品的專利的範圍。關於我們與我們的候選產品相關的知識產權，我們無法預測我們目前正在申請的專利申請是否將在任何特定司法管轄區作為專利頒發，或者任何已頒發專利的權利主張是否將提供足夠的保護，使其免受競爭對手或其他第三方的攻擊。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持或執行所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、CDMO、顧問、顧問和其他第三方等能夠訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明獲得專利。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的任何專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的技術和候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或其他技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或未來擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有權利的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道候選產品或其他技術是否會受到有效和可執行專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能受到第三方向美國專利商標局(USPTO)提交現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授權後和各方間 審查、幹擾程序或其他挑戰我們專利權的類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小此類專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品或其他技術商業化，並在不向我們付款的情況下直接與我們競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參加美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如在外國專利局的反對意見中，挑戰我們的發明優先權或關於以下方面的其他可專利性特徵

我們的專利和專利申請。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的候選產品和其他技術的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。如果我們在任何此類訴訟或其他優先權或發明權糾紛中敗訴，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可證，包括參與任何此類幹擾訴訟或其他優先權或發貨權糾紛的各方。此類許可可能不按商業合理條款提供，或者根本不提供，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。失去排他性或縮小我們擁有和許可的專利主張可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在世界各地對我們的候選產品和其他技術申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。

因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，而且還可以向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴和已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(I)提交與我們的候選產品或其他技術有關的專利申請或(Ii)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序，各方間 審查和派生程序。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院的各種裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、科學合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因員工、顧問或其他參與開發我們的候選產品或其他技術的人員的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰我們的專利、商業祕密或其他知識產權的庫存或所有權的索賠。如果任何此類索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如對我們的產品候選產品和其他技術至關重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。

我們可能無法成功獲得我們的候選產品或其他技術的必要權利。

許多在神經變性治療領域與我們競爭的製藥公司、生物技術公司和學術機構可能已經申請了專利，並可能提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權所有者那裏獲得此類專利的許可是必要的或謹慎的。我們還可能需要來自第三方的某些技術許可證，才能與未來的候選產品一起使用。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能希望獲得該共同所有人對該等專利的利益的許可。但是，我們可能無法獲得此類許可或以其他方式從第三方獲得任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權

我們為我們未來的候選產品確定必要的條件。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權，這可能會阻礙或推遲我們候選產品的開發。

開發神經退行性疾病的創新領域競爭激烈，充滿活力。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司正在進行重點研究和開發，該領域的知識產權格局正在變化，未來可能仍然不確定。此外，目前還沒有利用我們底層科學技術的產品進入市場。因此，未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們和其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。

我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手和潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們開發的任何候選產品的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專利和其他知識產權的情況下使用我們的專有技術的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局的幹擾、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。我們可能會成為此類行動的一方，或在未來受到此類行動的威脅，無論其是非曲直。如上所述，最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，新的程序包括各方間已經實施了審查和贈款後審查。如上所述，這一改革增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性。

在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品和其他技術可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。儘管我們相信我們沒有侵犯任何第三方的專利或其他知識產權，但我們不能向您保證我們的候選產品和我們已經開發、正在開發或未來可能開發的其他技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。我們可能不知道已經頒發的專利至第三方，比如我們正在開發候選產品的領域的競爭對手，誰可能會斷言侵犯其可能持有的專利對於我們當前或未來的候選產品或其他技術，包括對涵蓋我們候選產品或其他技術的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的索賠。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們的候選產品或其他技術侵犯。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，目前可能存在

待定的專利申請可能會導致我們的候選產品或其他技術可能會侵犯的已頒發專利。

參與訴訟以對抗第三方指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的專利或其他知識產權是非常昂貴的，特別是對我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。發起和繼續針對我們的專利訴訟或其他訴訟所產生的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利或我們許可合作伙伴的專利，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。此外，我們的專利或我們許可合作伙伴的專利也可能捲入庫存、優先權或有效性糾紛。反擊或抗辯此類指控可能既昂貴又耗時。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有利益的專利無效或不可強制執行，另一方對我們專利技術的使用屬於專利侵權的安全港，或者可以以我們的專利不包括相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的產品，或者使用類似的技術，但這些產品不在我們可能擁有的專利權利要求的範圍內；

我們可能不是第一個做出我們現在或將來擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；

我們可能不是第一個提交專利申請的人，這些申請涵蓋了我們的某些發明；

其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有的知識產權；

我們目前或未來正在處理的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；

我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方的法律挑戰；

我們的競爭對手或其他第三方可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

他人的專利可能會損害我們的業務；以及

為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

與我們的業務和運營相關的風險

我們的聲譽和業務可能會受到指控的不利影響，無論其是非曲直。

我們相信，我們的聲譽對我們業務的成功做出了重大貢獻。我們還相信，保持和提高我們的聲譽對我們的許多核心業務至關重要，例如進行研究、與外部供應商合作、聘用合格的員工、董事會成員或科學合作者、為未來的業務籌集資金，或與潛在的行業和政府合作者合作。維持和提高我們的聲譽將在很大程度上取決於我們開發創新藥物產品、繼續產生可信的科學數據和適當迴應批評我們的能力，而這可能不會成功。

我們的聲譽可能會受到發佈的虛假陳述的損害，這些虛假陳述可能是事實，或者是代表我們證券價格下跌的投資者(“賣空者”)做出的敵對行動或由他們支付的敵對行動。此類指控和聲明可能會在我們無法控制的互聯網論壇(如社交媒體)上發佈，並可能被髮表了我們的研究的科學或技術期刊的編輯採用，從而可能導致期刊撤回或表達關切。無論是非曲直，指控和虛假陳述可能會迅速傳播，並侵蝕人們對我們聲譽的信心。維護和提高我們的聲譽可能需要我們在法律行動或其他活動上進行大量投資，這些投資可能是昂貴、耗時和不成功的。如果我們不能成功地維護我們的聲譽，或者如果我們在這一努力中產生了過高的費用，我們的業務、運營、未來前景、現金流和財務狀況可能會受到不利影響。

我們能否在不出現任何重大中斷的情況下繼續運營，在一定程度上將取決於我們通過產品供應鏈採購材料和臨牀用品的能力。

近年來新冠肺炎的廣泛爆發總體上沒有對我們獲得材料和臨牀用品的能力造成重大影響。然而，我們普遍意識到，在某些市場，一些普遍的供應鏈中斷主要是由於員工流動的限制，在北美，由於勞動力短缺、供應鏈中斷、通脹意外上升和運輸限制。此外，有關新冠病毒新突變或變種出現的不確定性、陽性病例死灰復燃的可能性、實施或強制實施治療和疫苗的速度以及政府應對大流行的行動可能會對我們的業務造成意想不到的幹擾。此外，o我們進行臨牀試驗的能力需要使用大量關鍵的輔助用品。臨牀輔助用品是一般消耗品或一次性產品，如樣本採集管、乳膠手套、儀器和其他在醫學或臨牀研究環境中常規使用的產品。我們依賴全球獨立供應商為我們或我們的臨牀合作者提供輔助用品。全球輔助用品供應鏈中的任何中斷、缺口或短缺都可能增加我們供應鏈管理的成本或複雜性，並推遲我們第三階段臨牀計劃的完成。

我們無法合理地預測我們整個產品供應鏈的中斷、缺口或短缺。在長期中斷的情況下，可能會對我們的業務、臨牀運營、未來前景、現金流和財務狀況產生實質性的不利影響。如果我們不能及時獲得關鍵材料和臨牀用品，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們目前對單一來源供應商的藥物物質和藥物產品的依賴可能會對我們生產候選產品的能力產生實質性的不利影響，並大幅增加我們的成本。

我們依賴單一來源供應商提供對我們的主要候選產品Simufilam的製造至關重要的材料。這種依賴使我們面臨與我們可能無法獲得足夠的所需材料供應有關的風險。如果我們不能及時獲得足夠的SIMUFILAM供應，或者如果由於通貨膨脹或其他因素導致成本大幅增加，我們的經營業績可能會受到重大不利影響。

此外，如果我們需要為Simufilam尋找替代供應商，可能會導致生產和交貨延遲，這可能會導致我們臨牀試驗的延遲，並對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

FDA和其他政府機構的資金變化，或FDA行業指導的變化，可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止我們的候選產品被及時開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

我們依賴FDA來幫助我們開發我們的候選產品。FDA審查和批准新藥產品的能力可能會受到我們控制之外的各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA行業指南是FDA不時發佈的非約束性政策文件，以幫助贊助商開發候選藥物。儘管這種指導文件沒有制定法律標準或提出具有約束力的要求，但包括我們在內的提案國廣泛遵循這些文件。此外，如果指導文件後來被相互衝突的指導文件取代，則真誠遵守先前指導文件的發起人不能保證不會採取執法行動。我們在很大程度上依賴於目前FDA的指導來推動西莫菲蘭在藥物開發過程中的發展。FDA現有的阿爾茨海默病行業指南的任何未來變化都可能對我們的業務產生實質性的不利影響，可能會為我們的Simufilam藥物開發計劃增加大量的時間、成本或複雜性，或者可能導致我們停止或推遲部分或所有候選產品的開發。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩我們的候選產品接受必要的政府機構審查和/或潛在批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在最近的歷史中，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果FDA審查和批准新產品的時間被推遲，我們藥物開發計劃的估計時間可能會被推遲，這將大幅增加藥物開發成本，並損害我們的運營或業務。

我們依賴第三方為我們的候選產品提供和製造材料，存在這樣的風險，即我們將無法獲得足夠質量或數量的此類材料或候選產品，或者我們無法以可接受的成本獲得此類供應，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有任何生產設施。我們目前所有用於臨牀前研究和臨牀研究的材料的生產都依賴於CDMO，並預計將繼續這樣做，用於臨牀前研究、臨牀研究和我們可能開發的任何候選產品的商業供應。我們目前已經與幾家CDMO建立了合作關係，以製造我們的候選產品。我們可能無法與CDMO建立任何進一步的協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴CDMO也會帶來額外的風險，包括：

第三方可能違反制造協議；

第三方可能在代價高昂或給我們帶來不便的時間終止或不續訂協議；

在法規遵從性、質量保證、安全性、藥物警戒和相關報告方面依賴第三方；以及

不能及時生產所需的數量並達到質量標準。

第三方製造商可能無法遵守美國境外的cGMP法規或類似的法規要求。我們或我們的CDMO未能遵守適用的法規可能會導致我們的研究在臨牀上受阻，對我們施加的制裁包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回審批、扣押或召回候選產品或候選產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。

我們可能開發的任何候選產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有的或未來的第三方製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或營銷批准。如果我們現有合同製造商中的任何一家不能按約定履行合同，我們可能會被要求更換該製造商，並可能在確定和鑑定任何此類替代產品時產生額外成本和延遲。此外，確保和保留與合同製造商的產能可能會導致巨大的成本。

我們還依賴第三方提供生產我們的候選產品所需的原材料，我們預計將繼續依賴第三方製造商為我們獲得上市批准的任何候選產品提供商業供應。我們目前和預期未來依賴他人生產我們可能開發的任何候選產品，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。

我們的員工、主要調查人員、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和供應商的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意失誤、魯莽和/或疏忽的行為或未經授權的活動，違反(I)FDA和其他監管機構的法律和法規，包括要求向該等機構報告真實、完整和準確信息的法律，(Ii)製造標準，(Iii)聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和國外的其他醫療保健法律法規，以及(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，生物技術和保健行業的臨牀和商業安排受到旨在制定的廣泛法律法規的約束。防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規限制或禁止廣泛的財務安排、激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用個人可識別信息，包括但不限於在進行臨牀試驗時獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造欺詐性數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提供的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能是由於簡單的錯誤或人為錯誤而發生的。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果不遵守有關數據隱私的法律，我們可能會面臨執法行動的風險，並受到此類法律的懲罰。

在我們運營、獲取或存儲個人身份信息的各個司法管轄區，我們可能會受到隱私和安全法律的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。我們為遵守不斷變化的法律和法規所作的持續努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。我們或我們的合作伙伴或服務提供商如果不遵守有關數據保護的法律，我們將面臨執法行動的風險，並受到此類法律的懲罰。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

在美國國內，有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。例如，在聯邦一級，經修訂的1996年《健康保險可攜帶性和問責法》(HIPAA)及其實施條例確立了隱私和安全標準，限制使用和披露個人可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物理和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私。雖然我們已經確定我們既不是直接受HIPAA約束的“承保實體”，也不是直接受HIPAA約束的“商業夥伴”，但與我們互動的許多美國醫療保健提供者都受到HIPAA的約束，我們可能承擔了與保護個人信息隱私相關的義務。各國對個人信息的隱私和安全進行了越來越多的監管。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法案(CCPA)賦予加州消費者(定義為包括所有加州居民)某些權利，包括要求覆蓋公司披露收集的個人信息類型、收集此類信息的來源類別、收集或銷售消費者個人信息的商業目的、覆蓋公司與其共享個人信息的第三方類別, 以及由被覆蓋公司收集的特定信息。CCPA對所涵蓋的公司施加了幾項義務，即向加州消費者提供關於其數據處理活動的通知。CCPA還賦予加州消費者要求覆蓋公司刪除消費者個人信息的權利，並對覆蓋公司銷售個人信息的能力進行了限制，包括允許消費者選擇不銷售其個人信息。此外，2023年生效的加州隱私權法案(CPRA)對CCPA進行了重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利，並創建了一個新的州機構，有權實施和執行CCPA和CPRA。弗吉尼亞州消費者數據保護法(CDPA)於2023年1月1日生效。CDPA為消費者提供了新的權利，可以訪問、更正、刪除和獲取所涵蓋企業持有的有關他們的個人信息的副本，以及選擇退出某些數據處理活動。

由於我們正在開發治療阿爾茨海默病的主要候選產品，最近沒有新藥分子獲得FDA的完全批准，而我們的試驗使用的終點或方法可能被認為是主觀的，因此FDA或其他監管機構可能不會將我們的臨牀試驗或臨牀試驗的終點視為具有臨牀意義的結果的證據，或者我們的臨牀結果可能難以分析，因此存在更高的風險。

如果我們的候選產品通過FDA的審查程序，我們將需要確定成功標準和終點，以便FDA能夠確定我們候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們正在開發一種治療阿爾茨海默病的新方法，在這種情況下，新藥批准的例子很少，而我們的試驗使用的終點或方法可能被認為是主觀的，因此FDA或其他監管機構可能不會將我們的臨牀試驗或臨牀試驗的終點視為對患者具有臨牀意義的結果的證據的風險增加。此外，由此產生的臨牀數據和結果可能很難分析。即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法將預先指定的終點達到具有統計意義的閾值(即p值

如果我們的一項或兩項第三階段試驗的數據不能充分證明我們的主要候選產品的安全性或有效性，則在我們努力滿足批准要求時，對此類候選產品的監管批准可能會顯著延遲，或者，如果我們無法滿足這些要求，此類批准可能會被拒絕。

我們正在進行的第三階段試驗中評估兩種劑量(50毫克和100毫克)的西莫非侖。如果我們第三階段試驗中一個劑量的數據不能充分證明安全性或有效性，另一個劑量的監管批准可能是

由於我們努力滿足審批要求而大大延遲，或者，如果我們不能滿足這些要求，可能會拒絕批准。

我們預計我們組織的規模和能力將大幅增長，在有效管理這種增長方面可能會遇到困難。

隨着我們發展計劃和戰略的發展，我們預計將增加大量額外的管理、運營、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

識別、招聘、整合、留住和激勵更多的員工；

增加員工人數；

有效管理我們的內部開發工作，包括對我們當前和未來候選產品的臨牀和FDA審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；

擴大我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序；以及

管理日益增加的運營和管理複雜性。

我們未來的財務業績以及我們繼續開發我們的候選產品並在獲得批准後將其商業化的能力，將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為了管理這些增長活動，我們的管理層可能還不得不將過多的注意力從日常活動中轉移出來。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀研究可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式促進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們公司總部的所有權和物業租賃受到許多風險和不確定因素的影響。

2021年8月，我們以全現金購買了德克薩斯州奧斯汀的一個辦公綜合體，其中一部分作為我們的公司總部。這處房產的所有權由奧斯汀創新園有限責任公司持有，該公司是一家德克薩斯州的有限責任公司，由木薯科學公司全資擁有。這筆收購需要大量的前期現金投資，並可能需要我們未來進一步投入資源。我們已經承擔或與獨立第三方就我們的辦公綜合體的部分部分作出出租人承諾，並將在未來繼續這樣做。商業物業所有權及相關租賃活動受許多因素影響，這些因素構成重大財務風險及不明朗因素，包括租户違約或租户未能支付租賃責任。宏觀經濟或其他我們無法控制的因素可能會對我們所在地的租賃辦公空間的需求產生不利影響，或者可能導致我們公司總部的市場價值下降。如果我們不能以優惠的價格租賃空置的辦公空間，或者如果我們在這一努力中產生了過高的費用，或者產生了過多的租賃改善或物業擁有費用，我們的業務、運營、未來前景、現金流和財務狀況可能會受到不利影響。此外，我們的酒店位於得克薩斯州奧斯汀的半鄉村林區，易受極端天氣條件等自然災害的影響，包括但不限於洪水、龍捲風、野火、冬季風暴、雷電、熱浪和乾旱。這樣的自然災害可能會損壞、摧毀或削弱我們物業的價值，或者減少願意或能夠繼續租用我們物業中的辦公空間的租户數量。由於我們的物業暴露在自然災害中，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

有關氣候變化以及環境、社會和治理(ESG)問題的新的美國證券交易委員會指導意見或待定或擬議的指導意見，可能會導致我們的發展計劃和業務運營產生實質性成本、複雜性和變化，或者可能對我們的聲譽產生負面影響，或者可能影響我們吸引尋求可持續投資的投資者的能力。

氣候變化和可持續發展問題等社會問題繼續受到公眾、美國證券交易委員會和機構投資者的高度關注。例如，2022年3月，美國證券交易委員會提出了可能需要

我們有權在提交給美國證券交易委員會的“美國證券交易委員會”文件中廣泛披露與氣候有關的信息，包括但不限於短期、中期和長期氣候過渡風險的實質性影響及其對我們上下游業務的影響；我們的財務報表中的氣候相關指標；與氣候變化有關的訴訟風險；可持續性報告；包括獨立來源認證報告在內的温室氣體排放；等等。我們目前不知道如何根據我們這樣的規模和業務範圍量身定製與環境或ESG事項相關的披露。我們目前不知道如何識別、衡量氣候變化風險因素，或將氣候變化風險因素納入我們的業務運營，也不知道如何使這些風險因素與擬議的美國證券交易委員會報告任務保持一致。不能保證我們將成功地遵守與氣候變化和ESG事項有關的任何懸而未決或擬議的指導和披露任務。不遵守此類指導和披露可能會對我們的業務和運營造成不利影響，這可能會對我們造成財務、法律、業務或聲譽損害，或者可能影響我們吸引機構投資者的能力，對這些機構投資者來説，可持續投資是一項關鍵的投資標準。

我們的內部計算機系統或我們所依賴的第三方使用的計算機系統可能會出現故障或遭受其他故障、網絡攻擊或信息安全漏洞，這些可能會危及此類系統和數據的機密性、完整性和可用性，導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，導致機密、財務或專有信息的風險披露，並影響我們的聲譽。

在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。我們使用現場系統以及大量基於雲的應用程序和數據存儲來管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵信息，包括研發信息、商業信息以及商業和金融信息。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們目前或未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統可能容易受到計算機病毒和未經授權訪問的破壞。隨着網絡威脅格局的演變，這些攻擊在頻率、複雜性和強度上都在增長，並且越來越難以檢測。此類攻擊可能包括使用按鍵記錄器或其他有害和致命的惡意軟件，包括勒索軟件或其他拒絕服務，並可以通過惡意網站、使用社會工程和/或其他手段進行部署。如果發生故障、網絡攻擊或其他信息安全漏洞，並導致我們的運營中斷，可能會導致機密信息被挪用，包括我們的知識產權或財務信息，並對我們的開發計劃和業務運營造成實質性中斷。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀研究中的臨牀研究數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，, 我們依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依靠其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀研究，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、財務或專有信息，包括與我們人員相關的數據，我們可能會招致機密、財務或專有信息的責任或風險披露，並且我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。不能保證我們和我們的業務對手方能夠成功地檢測、防止或完全恢復系統或數據，避免可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感數據丟失的所有故障、服務中斷、攻擊或系統漏洞，這可能會對我們造成財務、法律、業務或聲譽損害。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的專有信息，這增加了競爭對手發現這些信息或我們的專有信息被挪用或無意中披露的可能性。

我們對第三方供應商的依賴要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加競爭對手發現這些信息或我們的專有信息在我們無意的情況下被挪用或披露的風險。如果這些事件中的任何一個發生，那麼我們獲得專利保護或其他知識產權的能力可能會受到不可挽回的威脅，並可能隨之而來的是代價高昂、分散注意力的訴訟。此外，如果這些第三方供應商停止運營，我們無法快速找到替代供應商，或者我們丟失了與我們的產品或候選產品相關的信息或項目，我們的開發計劃可能會被推遲。儘管我們謹慎地管理與第三方合作伙伴和CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、臨牀運營、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們的業務涉及環境風險，可能會導致我們承擔責任。

在我們的研究和開發活動中，我們以及我們的合作者和供應商受到聯邦、州和地方法律、規則、法規和政策的約束，這些法律、規則、法規和政策涉及使用、生產、製造、儲存、空氣排放、廢水

排放、搬運和處置某些材料、生物標本、化學品和廢物。儘管我們相信我們在所有重大方面都遵守這些適用的法律、法規和政策，並且沒有被要求糾正任何重大不符合規定，但我們未來可能會因遵守環境、健康和安全法規而產生鉅額成本。儘管我們相信我們處理和處置受控材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料可能會發生意外污染或傷害。如果發生這種情況，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。

業務中斷和缺乏適當水平的商業保險可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、CDMO、供應商以及其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、疾病流行或流行病(如新冠肺炎)以及其他自然災害或人為災害或業務中斷的影響，我們對這些情況沒有部分或全部保險。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依靠第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

我們的日常運營位於德克薩斯州奧斯汀的一個辦公設施內。公司、開發或研究設施的損壞或長時間中斷可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。在這種情況下，我們的保險可能無法承保損失，我們的業務可能會因這種延誤和中斷而受到嚴重損害。

社交媒體平臺極大地改變了企業溝通的動態，並帶來了風險和挑戰，其中一些是我們未知的，而且可能繼續是未知的。

隨着社交媒體的持續擴張，它也給我們帶來了新的挑戰。在媒體平臺上不當或未經授權使用我們的機密信息可能會導致品牌受損或信息泄露，這將為我們帶來法律或監管問題。此外，社交媒體網站上關於我們或我們的候選產品的負面、不適當或不準確的帖子或評論可能會迅速和不可逆轉地損害我們的聲譽、形象和商譽。此外，我們的員工或其他人通過媒體渠道意外或故意泄露非公開的敏感信息可能會導致信息丟失，或者可能會給我們帶來法律或監管問題。此外，存在欺詐性第三方在我們不知情的情況下劫持我們的信息技術系統的風險，以訪問我們的機密文件或未經授權使用我們的公司名稱、徽標或品牌。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會招致責任、面臨限制性監管行動或導致我們的業務受到其他損害和成本。

我們預計將依賴第三方進行我們的研究和某些方面的研究，而這些第三方的表現可能不令人滿意，這可能會延誤或損害我們的學習、研究和測試。

我們在很大程度上依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的研究、臨牀前測試和臨牀研究的某些方面。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係，或無法履行其合同義務。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的所有臨牀研究都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀研究結果的良好臨牀實踐(GCP)規範，以確保數據和報告的結果是可信、可重複和準確的，並保護研究參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求登記正在進行的臨牀研究，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀研究的結果發佈在政府贊助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

如果我們的第三方供應商沒有成功地履行他們的合同職責，在預期的最後期限內完成，或者根據法規要求或我們規定的協議進行研究，我們將無法獲得或可能被延遲

在獲得我們可能開發的任何候選產品的營銷批准時，我們將無法或可能推遲我們的候選產品成功商業化的努力。例如，我們的一家供應商在其研究設施中未能完全遵守某些良好實驗室規範(GLP)，這要求我們在不同的研究地點重複進行實驗室研究。

我們還依賴其他第三方為我們的臨牀研究貼標籤、儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤，包括任何藥品供應的發貨，都可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或將我們的候選產品商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們沒有任何製造設施，我們依賴第三方商業藥物製造商臨牀毒品供應。

我們沒有任何製造設施。我們計劃繼續外包配方、製造和相關活動。我們依賴數量有限的第三方供應商來制定、製造、灌裝、貼標籤、運輸或儲存我們所有的候選產品。這些供應商必須遵守當前cGMP由fda和其他政府機構執行的法規，並接受持續的定期突擊檢查，包括fda和相應的州和外國政府機構的批准前檢查，以確保嚴格遵守cGMP以及其他政府法規和相應的國外標準。這些製造商隨後可能會因不遵守聯邦、州或地方法規而被禁止生產、儲存、運輸或測試我們的藥品。我們無法控制我們的供應商是否遵守這些法規和標準。我們不能控制我們的供應商的決定，這些決定影響他們繼續以可接受的條件供應我們的能力或意願，或者根本不能。我們可能無法以商業上合理的條款取代商業供應商，或者根本不能。更換我們的任何商業供應商都將是昂貴和耗時的。如果我們的任何供應商未能按預期執行，可能會延遲或阻止我們候選產品的商業化，或導致短缺、成本超支或其他問題，並將對我們的業務造成實質性損害。

我們是一家員工人數有限的小公司。我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭的能力取決於我們吸引、激勵和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理層，特別是我們的總裁兼首席執行官雷米·巴比爾和我們的科學技術人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問提供的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致我們候選產品的開發延遲，並損害我們的業務。

對技術人才的競爭非常激烈，流失率可能很高，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。我們預計，我們可能需要在德克薩斯州奧斯汀從我們所在地區以外的地區招聘人才，這樣做可能既昂貴又困難。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨時間推移授予的股權和/或現金獎金計劃。這些隨着時間推移授予的股權獎勵或現金紅利計劃對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，隨時可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。如果我們不能以可接受的條件吸引和激勵高素質的員工，或者根本不能，這可能會導致我們的業務和運營業績受到影響。

如果我們無法吸引和留住關鍵人員，我們可能需要停止我們的業務。

我們致力於開發早期技術，並將在可預見的未來繼續這樣做。與大型組織不同，我們依靠極少數高技能和受歡迎的員工來繼續推進我們的開發階段技術。我們關鍵員工貢獻的知識和技能可能是不可替代的，失去一名關鍵員工可能會對我們的業務造成重大的財務、運營和科學方面的負面影響。例如，NIH的任何研究撥款在一定程度上取決於某些關鍵員工的持續參與，這些員工被稱為首席調查員。失去首席調查員可能會導致失去NIH頒發的一項或多項研究資助，這將對我們繼續進行、完成或資助我們的阿爾茨海默病研究計劃的能力產生重大不利影響。同樣，旨在保護的知識產權

我們的開發階段技術仍在發展中，它的發展仍然高度依賴於擁有特定專業知識的少數員工。失去一名關鍵員工可能會危及我們現有的或待處理的知識產權，或者可能會阻止我們獲取擴大我們的知識產權組合所需的技術信息和知識。此外，我們認為，失去關鍵員工的參與可能造成的不利影響，不能用任何特定的保險政策來補償，例如“關鍵人物”或“商業人壽保險”。如果我們不能成功留住關鍵員工，我們的業務和財務狀況將受到影響，我們可能需要停止運營。

如果我們目前的研究合作者或科學顧問終止與我們的關係或與競爭對手發展關係，我們繼續業務運營的能力可能會受到不利影響。

我們與學術和其他機構的獨立研究合作者建立了關係，這些合作者應我們的要求進行研究。這些研究合作者不是我們的員工。因此，我們對他們的活動的控制有限，除非我們的合作協議另有要求，否則他們只能將有限的時間專門用於我們的活動。我們發現與人類疾病有關的藥物和生物標記物以及驗證診斷測試並將其商業化的能力，將部分取決於這些合作的持續。如果這些協作中的任何一個被終止，我們可能無法進入其他可接受的協作。此外，我們現有的合作可能不會成功。我們的研究合作者和科學顧問可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。我們的研究合作者和科學顧問簽署協議，對我們的專有信息和應我們的要求進行的研究結果保密。然而，我們可能無法對我們的技術和與所有合作相關的其他機密信息保密。我們的機密信息的傳播可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的業務可能會受到政治事件、戰爭、恐怖主義、業務中斷和其他地緣政治事件以及我們無法控制的不確定性的影響。

戰爭、恐怖主義、地緣政治不確定性和其他業務中斷可能會對我們在全球或地區範圍內進行的臨牀研究造成損害、中斷或取消，這可能會對我們的業務、臨牀地點或與我們有業務往來的供應商產生實質性的不利影響。此類事件還可能減少患者登記參加我們臨牀研究的需求，或者使我們難以或不可能向我們的臨牀研究地點提供產品和服務。此外，領土入侵可能導致對我們這樣遠離衝突地區的科技公司進行網絡安全攻擊。如果由於地緣政治事件導致業務中斷時間延長，我們可能會蒙受重大損失，需要大量的恢復時間並經歷鉅額支出才能恢復我們的業務或臨牀運營。我們在俄羅斯或烏克蘭沒有業務，但我們不知道也不能知道這些地緣政治地區目前的不確定性是否會升級，導致廣泛的經濟和安全條件或醫療用品配給，這可能會限制我們在美國以外進行臨牀試驗的能力，或對我們的業務造成實質性影響。此外，我們的保險單通常包含某種形式的戰爭免責條款，我們不知道如果發生據稱是由地緣政治不確定性造成的損失，我們的保險公司可能會如何應對。

風險相關對財務狀況和資本要求的要求

自我們成立以來，我們在每個時期都發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受淨虧損。

自成立以來，我們在每個報告期都發生了淨虧損，包括截至2022年12月31日的年度淨虧損7620萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.836億美元。

我們在候選產品的研發活動上投入了大量的財政資源。我們預計在幾年內不會從產品銷售中產生收入，如果有的話。我們未來的淨虧損額將部分取決於級別我們未來的支出和收入。此外，我們的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指標。

我們期望在可預見的未來，繼續產生鉅額費用和更高的運營虧損。我們預計我們的支出將保持可觀，因為我們： 

繼續我們的研究和發現活動；

通過臨牀前和臨牀開發提升我們當前和未來的候選產品；

為我們的候選產品發起並進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究；

與我們的CDMO合作，為我們的候選產品擴大製造工藝；

為我們的候選產品尋求監管批准和營銷授權；

獲取、維護、保護、捍衞和執行我們的知識產權組合；

吸引、聘用和留住人才；

提供額外的內部基礎設施，以支持我們持續的研發運營和未來任何計劃的商業化努力；

遇到任何延誤或遇到與我們的運營相關的其他問題；

符合上市公司的要求和要求；以及

針對針對我們或我們的合作者的指控可能引發的訴訟、索賠或其他不確定性進行辯護。

我們的前輩損失預計未來的虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。在任何一個季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

我們有廣泛的自由裁量權來使用淨收益我們的任何融資交易並且可能不能有效地使用它們。

我們在運用我們的融資交易的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權，投資者將沒有機會評估淨收益是否得到適當的使用。我們可以用與預期用途有很大不同的方式使用發行所得的淨收益，不會改善我們的運營結果，也不會提高我們普通股的價值。如果我們不能有效地利用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會將融資交易的淨收益以不產生收入或貶值的方式進行投資。

我們沒有產品收入，也可能永遠不會實現基於產品收入的收入或盈利。

我們沒有獲準商業銷售的產品。為了從我們的候選產品的銷售中獲得重要或足夠大的收入以實現盈利，我們必須單獨或與第三方合作，成功地開發、獲得監管部門批准的、製造和營銷具有重大商業價值的候選產品。這是一項重要的努力，很少有處於早期階段的生物製藥公司能夠成功實現。我們創造收入和實現盈利的能力取決於許多因素，包括：

完成我們的候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；

為我們成功完成臨牀開發的候選產品獲得監管批准和營銷授權；

為我們的候選產品開發可持續和可擴展的製造流程，並與第三方建立和維護商業上可行的供應關係，這些第三方可以提供足夠的產品和服務來支持我們候選產品的臨牀活動和商業需求；

確定、評估、獲取和/或開發新的候選產品；

在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件；

應對任何相互競爭的技術和市場發展；

維護、保護、擴大和執行我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；以及

吸引、聘用和留住合格人才。

由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們支出的時間或金額，也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入，或者實現或保持盈利。此外，如果FDA或外國公司要求，我們的費用可能會增加到超出我們目前的預期

如果我們的任何臨牀研究或我們的任何候選產品的開發出現任何延遲，監管機構將在我們目前預期的研究之外進行研究。

我們可能需要額外的資金來為我們的運營提供資金，並完成我們候選產品的開發。如果不能以可接受的條款或根本不能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的商業化努力、產品開發或其他運營。

自成立以來，我們的業務一直需要大量現金，我們預計在可預見的未來，我們的支出仍將相當可觀。到目前為止，我們主要通過出售股權證券、研究資助和從之前的第三方合作中收到的付款來為我們的運營提供資金。開發我們的候選產品並進行治療神經退行性疾病(包括阿爾茨海默病)的臨牀研究將需要大量資金。我們還將需要大量資金來將任何經批准的產品商業化。

截至2022年12月31日，我們擁有2.01億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和現金等價物將足以為我們預計的至少未來12個月的運營提供資金。我們預計現有現金和現金等價物將在多長時間內可用於為我們的運營提供資金，這是基於可能被證明是不準確的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。此外，不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的錢。如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，我們可能需要比預期更快地籌集額外資金。

我們可能需要額外的資金來進一步開發我們的候選產品。在我們需要的時候，或者在我們可以接受的條件下，或者根本就沒有額外的資本。我們沒有確定的額外資金來源。如果我們不能及時獲得足夠的資本，我們可能被要求大幅推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或候選產品的商業化(如果獲得批准)，或者無法繼續或擴大我們的業務，或以其他方式利用我們的商機，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大影響，並導致我們的普通股價格下跌。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與製藥合作伙伴的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。

全球信貸和金融市場狀況以及通貨膨脹可能會對我們的現金等價物組合的價值以及我們實現融資目標的能力產生負面影響。

我們的現金和現金等價物通常在購買時原始到期日為90天或更短的高流動性投資中保持。儘管截至本文件提交之日，我們並不知道自2022年12月31日以來我們的現金等價物的公允價值有任何下調、重大損失或其他重大惡化，但不能保證全球信貸和金融市場狀況的惡化，包括通脹壓力，不會對我們目前的現金等價物組合或我們實現融資目標的能力產生負面影響。

我們的業務受到上升影響的影響通貨膨脹率.

美國最近經歷了歷史上最高的通脹水平。根據美國勞工部的數據，在截至2022年12月31日的12個月裏，美國的年通貨膨脹率約為6.50%，而2021年的通貨膨脹率超過了7.0%。如果通貨膨脹率繼續上升，例如由於勞動力和用品成本的增加，它可能會影響我們的支出，如員工薪酬和研發費用。研發費用佔我們運營費用的很大一部分。此外，美國正經歷着嚴重的勞動力短缺，這反過來又創造了一個非常有競爭力的工資環境，可能會增加我們的運營成本。如果通脹導致進一步加息並對市場產生其他不利影響，通脹可能會對我們的綜合財務狀況和經營業績或業務前景產生不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們不知道我們的普通股是否會繼續形成足夠的市場，也不知道我們普通股的市場價格將是多少，因此，投資者可能很難出售我們普通股的股票。

如果我們普通股的市場不能持續，我們普通股的股票可能很難以有吸引力的價格出售，或者根本就很難出售。我們無法預測我們普通股的交易價格。有可能在未來的一個或多個時期，我們的運營結果和我們產品線的進展可能不符合公開市場分析師和投資者的預期，因此，由於這些和其他因素，我們的普通股價格可能會下降。

我們普通股的市場價格歷來波動很大，我們預計它將繼續波動，這可能會導致購買我們股票的投資者遭受重大損失。

例如，在本年度報告10-K表格提交日期之前的12個月裏，我們普通股的收盤價從16.33美元的低點波動到51.06美元的高點。可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

現有或新的有競爭力的產品或技術的成功；

我們目前的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的臨牀研究的時間和結果；

我們的任何產品開發和研究計劃失敗或中斷；

競爭對手候選產品的臨牀前研究、臨牀研究或監管批准的結果，或競爭對手新研究項目或候選產品的公告；

美國和其他國家的法規或法律發展；

與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者糾紛；

關鍵人員的招聘或離職；

與我們可能開發的任何研究計劃、臨牀開發計劃或候選產品相關的費用水平；

我們努力開發更多候選產品或產品的結果；

關於財務結果或發展時間表的估計的實際或預期變化；

宣佈或預期將作出額外的融資努力；

我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；

我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；

證券分析師的估計或建議(如果有)的變化，涵蓋我們的股票；

製藥和生物技術部門的市場狀況；

一般經濟、行業和市場狀況；以及

證券訴訟，不論是非曲直。

近年來，股票市場納斯達克以及初創公司和製藥和生物技術公司的市場經歷了重大的價格和成交量波動，這些波動往往與股票正在經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績變化無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們現在是，未來也可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者我們成為負面宣傳的對象，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們不能控制這些分析師。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了對我們公司或股票不準確或不利的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止報道我們的公司，或未能定期發佈有關我們公司的報告，我們的股票可能會在市場上失去知名度，這可能會導致我們的股價下跌。此外，如果我們成為負面宣傳的對象，無論是來自分析師、學術、社交媒體、行業團體還是普通或財經媒體，我們的股價都可能下跌。

一般風險因素

如果我們不能保持有效的內部控制，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

作為一家上市公司，我們必須遵守《交易法》規定的報告和其他義務，包括第404(A)節的要求薩班斯-奧克斯利法案(《薩班斯-奧克斯利法案》)，這要求管理層對我們財務報告內部控制的有效性進行年度評估。SOX第404(B)條還要求我們的獨立審計師證明並報告：我國財務報告內部控制的有效性.

管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大缺陷或缺陷，而這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在SOX規定的最後期限內完成。這些報告和其他義務對我們的管理、行政和業務資源，包括會計資源，提出了極大的要求。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在根據美國公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制合併財務報表提供合理保證的過程。任何未能保持有效內部控制的情況，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所不能證明我們對財務報告的內部控制的有效性，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會阻止或推遲現任管理層的撤職或控制權的變更。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程和特拉華州法律中的反收購條款可能會阻止或推遲我們的股東罷免或更換管理層、參與代理權競爭和實現控制權變更的嘗試。我們憲章文件的規定包括：

一個分類董事會，我們董事會中的三個級別的董事(“董事會”)每年只選出一位；

取消董事選舉中的累積投票權；

預先通知股東提名和提議的程序；

董事會有能力在沒有股東批准的情況下修改我們的章程；以及

董事會有能力根據董事會可能決定的條款和條件以及權利、特權和優惠，在沒有股東批准的情況下發行最多10,000,000股優先股。

此外，作為一家特拉華州公司，我們受特拉華州法律的約束，包括特拉華州公司法第203條。一般而言，第203條禁止特拉華州公司在股東成為利益股東之日起三年內與任何有利害關係的股東進行任何業務合併，除非符合第203條規定的某些具體要求。

這些規定單獨或聯合起來，可能會對現任管理層的變動、代理權競爭或控制權變動產生威懾或拖延作用。

我們修訂和重述的章程規定，美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決根據1933年證券法提出的任何申訴的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的附例規定，美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決根據1933年證券法提出的訴因的任何投訴的獨家論壇。

雖然特拉華州法院已確定這種選擇的法院條款具有事實效力，但股東仍可尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們希望大力主張我們修訂和重述的章程中的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。此外，在其他公司的公司註冊證書或章程中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的章程中包含的專屬論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生更多重大額外費用，所有這些都可能損害我們的業務。

我們所有權的變化可能會限制我們利用淨營業虧損結轉的能力。

截至2022年12月31日，我們結轉的聯邦淨營業虧損總額約為1.334億美元，這些虧損將於2029年到期。根據修訂後的1986年《國內税法》第382條，我們所有權的變化可能會限制我們每年可用於抵消我們未來應納税所得額的淨營業虧損結轉金額。這一限制一般適用於我們公司在三年滾動期間內所有權累計變化超過50%的情況。任何此類限制都可能顯著降低我們利用淨營業虧損結轉和税收抵免結轉的能力。任何此類限制，無論是由於過去的發行、我們現有股東出售我們的普通股，還是我們未來額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。我們尚未完成評估第382條規定的所有權變更是否已經發生的研究，或自我們成立以來是否發生了多次所有權變更的研究，也不打算這樣做，因為與此類研究相關的重大成本和複雜性。

我們可能會出售額外的股權或債務證券來為我們的運營提供資金，併為我們的普通股持有可行使的未償還證券，這可能會導致我們的股東被稀釋，並對我們的業務施加限制。

為了籌集額外資本以支持我們的運營，我們可能會出售我們普通股的額外股份或其他可轉換為我們普通股或可交換為我們普通股的證券，這可能會導致稀釋我們的股東。

我們不能向您保證，我們將能夠以等於或高於投資者在先前發行時支付的每股價格出售任何其他發行的股票或其他證券，並且未來購買我們的股票或其他證券的投資者可能擁有高於現有股東的權利。在未來的交易中，我們出售額外普通股或可轉換為或可交換為我們普通股的證券的每股價格可能高於或低於先前發行的每股價格。在2022年12月31日行使已發行股票期權，以每股12.13美元的加權平均價購買2,529,448股我們的普通股，以及未來根據我們的2018年綜合激勵計劃授權發行最多4,070,688股補償性股權獎勵，以及根據我們的員工股票購買計劃最多可能出售58,017股股票時，您的股權也可能被稀釋。

我們在編制合併財務報表時所作的估計和判斷，或我們所依賴的假設，可能被證明是不準確的。

我們的綜合財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制這些綜合財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們資產、負債和費用的報告金額、我們應計的費用金額以及或有資產和負債的相關披露。此類估計和判斷包括開發費用、基於股票的獎勵的估值和所得税。我們的估計是基於我們已知的歷史經驗、事實和情況以及我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們不能保證我們的估計或其背後的假設不會隨着時間的推移而改變或證明是不準確的。如果是這樣的話，我們

可能需要重述我們的合併財務報表，這反過來可能使我們受到證券集體訴訟的影響。對與重述我們的合併財務報表有關的潛在訴訟進行辯護將是昂貴的，並需要我們管理層的大量關注和資源。此外，我們對任何此類訴訟的最終解決義務所提供的保險可能不夠充分。由於這些因素，任何此類潛在的訴訟都可能對我們的財務業績產生重大不利影響，並導致我們的股價下跌，進而可能使我們受到證券集體訴訟的影響。

項目1B。     未解決的員工意見

沒有。

Item 2. 屬性

我們在得克薩斯州奧斯汀擁有一座辦公樓，其中一部分是我們的公司總部。這處物業旨在滿足我們在未來幾年預期的業務增長和擴張。維護、實物設施、租賃、物業管理和其他與物業所有權相關的關鍵職責被外包給專業的房地產經理。辦公綜合體的面積約為9萬平方英尺。截至2022年12月31日，該房產的出租率超過60%。截至2022年12月31日，我們還佔據了大約25%的房產。

Item 3. 法律訴訟

我們可能會不時參與訴訟或其他法律程序和索賠，包括向FDA提交的美國政府調查、調查和公民請願書，並可能在未來接受政府當局關於正常業務過程中出現的事項的詢問。這些訴訟的結果本質上是不確定的。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移和其他因素，法律程序可能會對我們產生不利影響。目前，無法評估他們可能的結果，也不能評估結果對我們是否重要。並無資料顯示於綜合財務報表日期可能已發生或可合理估計虧損，因此，綜合財務報表內並無就該等事項計入應計項目。

政府調查

2021年11月15日，我們披露，某些政府機構要求我們向他們提供企業信息和文件。這些都是保密的要求。我們一直在自願合作，並將繼續與政府當局合作。沒有任何政府機構通知我們，它發現了研究不端行為的證據。沒有任何政府機構通知我們任何一方發生了任何不當行為。沒有任何政府機構對我們或與我們有關聯的任何人提出任何指控。我們無法預測任何這些正在進行的事情的結果或影響，包括政府機構是否可能對我們或其他人採取執法行動。

FDA公民請願書

2021年8月，一名代表匿名客户的律師向FDA提交了一份公民請願書。這份公民請願書要求FDA專員立即停止Simufilam的臨牀開發，Simufilam是我們治療阿爾茨海默病的候選藥物。律師隨後透露，他的客户是賣空者，即從我們股價下跌中獲利的投資者。2021年9月，同一律師提交了另一份公民請願書，要求FDA專員立即撤銷之前為我們的Simufilam第三階段臨牀計劃授予的特別協議評估(SPA)。FDA沒有停止SIMUFILAM的臨牀開發，也沒有取消我們的SPA。

2022年2月，FDA拒絕了公民請願及其補充劑。截至2023年1月17日，美國食品和藥物管理局的否認信可在以下網址找到：https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-P-0930-0228.

證券集體訴訟與股東派生訴訟

在2021年8月27日至2021年10月26日期間，四起可能的集體訴訟被提起，指控我們和某些被點名的官員違反了聯邦證券法。這些申訴依賴於提交給FDA的公民請願書中所載的指控，並聲稱被告關於Simufilam的各種陳述被認為是實質性的虛假和誤導性的。公民請願書後來都被FDA拒絕了。這些訴訟是在美國德克薩斯州西區地區法院提起的。這些申訴代表所謂的一類購買者尋求未指明的補償性損害賠償和其他救濟。

2022年6月30日，一名聯邦法官將四起集體訴訟合併為一個案件，並任命了一名首席原告和一名首席律師。主原告於2022年8月18日代表2020年9月14日至2022年7月26日期間購買我們證券的假定類別的購買者提交了一份經修訂的合併起訴書。被告駁回動議的簡報已於2023年1月23日完成。我們認為這些指控是沒有根據的，並打算對這些訴訟進行有力的辯護。我們無法估計與這些訴訟相關的可能損失或損失範圍(如果有的話)。

2021年11月4日，美國德克薩斯州西區地區法院提起了據稱代表公司的相關股東派生訴訟，根據美國證券法和州受託責任法，對某些被點名的高管和公司董事會成員提出了索賠。這項申訴基於公民請願書中提出的指控，這些請願書提交給(隨後被拒絕)美國食品和藥物管理局。起訴書稱，除其他事項外，個別被告導致公司做出重大虛假和誤導性陳述，違反了美國證券法，並違反了他們對公司的受託責任，從而使公司面臨未指明的損害賠償和證券法責任。除其他事項外，衍生品案件尋求代表公司追討因個別被告被指控的不當行為而產生的未指明的補償性損害賠償。雖然本衍生品案件的原告沒有向本公司尋求救濟，但本公司對個別被告負有一定的賠償義務。自2021年11月4日以來，又提起了三起股東衍生品訴訟，指控實質上類似的索賠，其中兩起在美國德克薩斯州西區地區法院，一起在德克薩斯州法院(特拉維斯縣地區法院)。所有這四個動作都有在證券集體訴訟中，一直在等待解散動議的解決。2022年7月5日，三項聯邦法院訴訟合併為一項訴訟。

2022年8月19日，特拉華州衡平法院提起了據稱代表公司的股東派生訴訟，聲稱根據州受託責任法對公司某些被點名的高管和董事會成員提出了索賠。起訴書稱，除其他事項外，個別被告在2020年8月批准了2020年現金激勵獎金計劃，違反了他們的受託責任。這些投訴尋求未指明的補償性損害賠償和其他救濟。2023年1月6日，原告提交了修改後的起訴書。雖然本衍生品案件的原告並不針對本公司尋求救濟，但本公司對個別被告負有一定的賠償義務。

我們無法估計與這些訴訟相關的可能損失或損失範圍(如果有的話)。

第四項。     煤礦安全信息披露

不適用。

第II部

第五項。    註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股報價是在納斯達克，在符號“Sava”下

持有者

截至2023年2月20日，我們普通股的登記持有人約有25人。我們相信它實際的股東人數超過了這一記錄持有人的人數，包括作為實益所有人但其股票以街頭名義由經紀人和其他被提名者持有的股東。

出售非註冊證券

沒有。

發行人購買股權證券

沒有。

股利政策

我們目前希望保留未來的收益，如果有的話，用於我們業務的運營和擴展，

儘管我們在2012年12月(普通股每股0.75美元，總計3,400萬美元)和2010年12月(普通股每股2美元，總計8,570萬美元)進行了特別非股息分配，但我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。

股票表現圖表

下圖比較了我們普通股的累計股東回報相對於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。假設在2018年1月1日對我們的普通股和每個指數進行了100美元的投資，並跟蹤其相對錶現至2022年12月31日。根據美國證券交易委員會適用的規則，所有價值都假定對所有股息進行全額再投資，但到目前為止，我們的普通股還沒有宣佈股息。以下圖表所示的股東回報是基於歷史結果，並不一定代表未來的業績，我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。

第六項。    [已保留]

‎

第7項。    管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

本討論和分析 我們的財務狀況和經營結果應與我們的合併財務報表和附註一起閲讀，這些附註包括在本年度報告的其他地方的Form 10-K。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如基於我們管理層的信念對我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。經營業績不一定代表未來期間可能出現的結果。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於在本年度報告10-K表格的“風險因素”部分討論的那些因素。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，總部設在德克薩斯州奧斯汀。我們的使命是檢測和治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。我們的新科學是基於穩定--但不是去除--大腦中的一種關鍵蛋白質。我們的主要候選治療藥物Simufilam正在進行第三階段臨牀研究，以評估擬用於治療阿爾茨海默病痴呆的藥物。

在過去的10年裏，我們將最先進的技術與神經生物學的新見解相結合，為阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病開發了新的解決方案。我們的戰略是利用我們獨特的科學/臨牀平臺為治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病.

我們目前有兩個生物製藥正在開發的資產：

我們的主要候選治療產品，稱為Simufilam，是一種治療阿爾茨海默病痴呆症的新型口服療法；

我們的領先研究診斷產品候選產品SavaDx是一種從小樣本血液中檢測阿爾茨海默病存在的新方法。

我們治療阿爾茨海默病的科學方法尋求同時抑制兩者都有神經退行性變和神經炎症。我們相信，我們改善大腦多種重要功能的能力代表瞭解決阿爾茨海默氏症的一種新的、不同的和關鍵的方法。

我們的主要候選產品Simufilam是一種專利小分子(口服)藥物。Simufilam針對的是阿爾茨海默病患者大腦中一種改變形式的FLNA。已發表的研究表明，改變形式的FLNA會導致神經元功能障礙、神經元變性和神經炎症。我們目前正在對輕到中度阿爾茨海默病痴呆症患者進行Simufilam的第三階段計劃。我們目前正在對輕到中度阿爾茨海默病痴呆症患者進行Simufilam的第三階段計劃。

我們認為西莫非蘭通過將改變的FLNA恢復到其天然的、健康的構象來改善大腦健康，從而抵消改變的FLNA的下游毒性效應。我們已經產生並發表了使用Simufiam改善大腦健康的實驗和臨牀證據。重要的是西穆菲拉姆並不依賴於清除大腦中的澱粉樣蛋白。%s由於西莫非侖具有獨特的作用機制，我們認為其潛在的治療效果可能與其他旨在治療神經退行性變的候選治療藥物相加或協同。

2021年秋季，我們宣佈啟動我們的兩項第三階段研究西莫菲拉姆. 截至2023年2月28日，共有1000多名患者參加了第三階段計劃。患者目前正在美國、加拿大、波多黎各、澳大利亞和韓國的臨牀試驗地點進行篩查。

第一階段研究名為ReThink-ALZ，旨在評估口服西莫非侖100 mg在52周內增強認知、減緩認知和功能衰退的安全性和有效性。次要目標包括評估西莫非侖對神經精神症狀和照顧者負擔的影響。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究計劃招募大約750名輕至中度阿爾茨海默氏症患者。

這個第二階段3研究，稱為重新聚焦-ALZ，IS旨在評估76周口服西莫非侖100 mg和50 mg的安全性和有效性。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究計劃招募大約1000名輕至中度阿爾茨海默病患者。

我們的研究性診斷產品候選產品名為SavaDx，是一個早期項目，專注於從一小部分血液樣本中檢測阿爾茨海默病的存在。T他的目標是讓阿爾茨海默氏症的檢測變得像驗血一樣簡單。

財務概述

我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.836億美元。這些損失主要是由於與研究和開發活動有關的費用、工資和其他與人員有關的費用以及一般公司費用造成的。研究和開發活動包括臨牀前和臨牀研究以及與我們的候選產品相關的臨牀用品的成本。薪金和其他與人事有關的費用包括與給予僱員和非僱員的期權和其他股權獎勵相關的基於股票的報酬。我們的經營結果可能會因臨牀前活動的時間安排、我們候選產品的臨牀研究註冊率以及我們對臨牀用品的需求而在不同時期之間有很大波動。

我們相信，我們在2022年12月31日的現金和現金等價物將使我們能夠為至少未來12個月的運營費用提供資金。此外，我們未來可能會尋求通過更多的公共或私人股本或債務融資或其他來源為我們的業務提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們無法獲得融資或實現盈利，相關的流動性缺乏將對我們的運營和未來前景產生實質性的不利影響，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的主要候選藥物Simufilam的開發和商業化，或者推遲我們擴大產品線的努力。

我們預計在未來幾年將繼續在我們的業務中使用大量現金資源。我們未來對運營活動和資本支出的現金需求可能會增加，因為我們：

繼續我們正在進行的SIMUFIAM第三階段計劃；

生產大型西姆菲拉姆耗材；

為我們的候選產品進行其他臨牀前和臨牀研究；

為我們的候選產品尋求監管部門的批准；

開發、制定、製造和商業化我們的候選產品；

實施更多的內部系統和開發新的基礎設施；

獲取或許可其他產品或技術，或擴大我們技術的使用；

維護、捍衞和擴大我們的知識產權範圍；

產生與以下項目相關的成本法律程序和索賠，包括美國政府的調查；以及

僱傭更多的人員。

產品收入將取決於我們獲得監管部門批准併成功營銷我們的候選產品的能力。如果我們的開發工作獲得了監管機構的批准併成功地將我們的候選產品商業化，我們預計將通過直接銷售我們的藥物和/或如果我們將我們的藥物許可給未來的合作伙伴，從獲得許可費和銷售許可產品的版税中獲得收入。我們通過內部和協作計劃相結合的方式進行我們的研究和開發計劃。我們的很大一部分產品開發工作依賴於與大學、某些合作者、CDMO、CRO和臨牀研究網站的安排。

經營成果的構成部分

運營費用

研究和開發費用

我們幾乎所有的研究和開發努力都集中在神經學領域的研究和開發上。下表按類別彙總了用於研究和開發工作的費用(單位：千)：

研究和開發費用包括補償、承包商費用和用品以及分攤的共同成本。承包者的費用和用品一般包括臨牀研究和臨牀前研究的費用以及配方和製造活動的費用。其他共同成本包括分攤設施等共同成本。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的幾年裏，我們分別從美國國立衞生研究院獲得了90萬美元、390萬美元和420萬美元的研究資助。這些報銷被記錄為我們研發費用的減少。

我們的技術已經應用於我們的某些候選產品組合。數據、技術訣竅、人員、臨牀結果、研究結果以及與我們任何一個候選產品的研究和開發相關的其他事項也與我們其他候選產品的開發相關。因此，由於前述規定的交叉應用，分配給特定候選產品的成本可能不一定反映該候選產品研發的實際成本。

估計我們候選產品的臨牀開發完成日期和完成開發的成本將是高度投機性、主觀性和潛在的誤導性。醫藥產品的研究、開發和商業化需要大量的時間。僅開發一種新藥的臨牀研究部分通常需要幾年時間。我們預計，隨着我們尋求在臨牀開發過程中推進我們的候選產品，並可能尋求監管機構對Simufilam的批准，我們的研發費用在2023年及以後將會增加。我們預計將根據我們對當前研發活動獲得的數據的審查，重新評估我們未來的研發計劃。我們未來研發活動的成本和進度是聯繫在一起的，可能會發生變化.

關鍵會計估計

根據美國公認會計原則編制我們的合併財務報表時，我們需要做出影響合併財務報表和附註中報告的資產、負債、收入、費用和利息收入金額的估計和假設。我們持續評估我們的評估，包括與協議和研究合作相關的評估。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下屬合理的各種其他假設作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

我們的重要會計政策載於本年度報告10-K表其他部分的綜合財務報表附註2，我們相信下文討論的會計政策涉及最大程度的複雜性，以及管理層作出重大判斷和估計的最大程度。我們在應用我們的會計政策時使用的方法、估計和判斷對我們的經營結果有重大影響，因此，我們認為下述政策對於瞭解和評估我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的。

研究合同、預付費用和應計費用。我們已經與研究機構和其他第三方供應商簽訂了各種研發合同。相關付款在發生時計入研究和開發費用。我們記錄預付和應計費用，用於估計正在進行的研究成本。在評估應計負債的充分性時，我們分析研究的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期結束時的預付餘額和應計餘額時，會作出某些判斷和估計。實際結果可能與我們的估計不同。我們的歷史預付和應計估計與實際成本沒有實質性差異。

法律和其他或有事項。該公司面臨有關Simufilam和SavaDx的訴訟、索賠、指控和調查。該公司認為這些指控是沒有根據的，並打算積極抗辯這些訴訟。本公司無法估計與這些訴訟相關的可能損失或損失範圍(如果有的話)。然而，訴訟受到內在不確定性的影響，可能會出現不利的裁決。如果出現不利的裁決，可能會對裁決發生期間或未來期間的運營結果、現金流或財務狀況造成重大不利影響。有關或有事項的進一步資料，請參閲合併財務報表附註12。

2020年現金激勵獎金計劃。我2020年，我們制定了2020年現金激勵獎金計劃(以下簡稱計劃)，以激勵計劃參與者。本計劃下的獎勵被記為ASC 718下的責任獎勵，“以股票為基礎的薪酬”。每個潛在計劃獎勵的公允價值將在授予日期確定後確定，並將在每個報告期重新計量。將確認與該計劃關聯的薪酬費用

在每個計劃獎勵的預期實現期間，當認為可能滿足某一績效條件時。

該計劃旨在通過創建“風險”現金獎金計劃來促進公司的長期成功，該計劃將與我們的市值顯著增加同步地向計劃參與者提供額外的現金補償。該計劃被認為是“有風險的”，因為計劃參與者不會獲得現金紅利，除非我們的市值大幅增加，並且(1)我們完成了一項構成出售公司或其資產所有權的合併或收購交易(合併交易)或(2)董事會的薪酬委員會(薪酬委員會)確定公司手頭有足夠的現金來支付(每一項都是“業績條件”)，這兩種情況都不可能發生。由於這些要求固有的自由裁量權和不確定性，我們得出的結論是，截至2022年12月31日，尚未出現計劃授予日期。截至2022年12月31日，根據該計劃，沒有授權或向參與者支付任何實際現金。

基於股票的薪酬。我們確認所有股票期權和其他基於股票的獎勵的公允價值的非現金支出。本文采用Black-Scholes期權定價模型計算股票期權的公允價值，分別採用單一期權獎勵法和直線歸因法。在確定布萊克-斯科爾斯期權估值模型的投入時，會做出重要的判斷和估計。有關基於股票的薪酬的重大假設，請參閲我們的合併財務報表附註7。

近期會計公告

請參閲註釋2。 主要會計政策摘要，載於本年度報告(Form 10-K)第二部分第8項綜合財務報表附註，以全面描述近期的會計聲明，包括預期採用日期及估計對財務狀況及經營結果的影響，併入本文以供參考。

業務成果--截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較