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美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
_________________________________
表格10-K
_________________________________
(標記一)
| | | | | |
| x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
| | | | | |
| o | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
關於從到的過渡期
佣金文件編號001-40502
_________________________________
萊爾免疫公司。
_________________________________
(註冊人的確切姓名載於其章程) | | | | | |
特拉華州 | 83-1300510 |
(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區) | (國際税務局僱主身分證號碼) |
| 哈斯金路201號 | |
南舊金山, 加利福尼亞 | 94080 |
(主要行政辦公室地址) | (郵政編碼) |
(650) 695-0677
註冊人的電話號碼，包括區號
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
每個班級的標題 | | 交易代碼 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
普通股，每股面值0.0001美元 | | 萊爾 | | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。
是x不是o
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是o 不是x
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | |
大型加速文件服務器 | x | 加速文件管理器 | o |
非加速文件服務器 | o | 規模較小的報告公司 | o |
| | 新興成長型公司 | o |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。x
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。o
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。o
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是o不是x
在2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$1.110億美元，基於納斯達克全球精選市場報告的該日期的收盤價。
註冊人有突出的表現249,609,247截至2023年2月24日的普通股。
以引用方式併入的文件
註冊人在2023年股東年會上的委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告的第III部分，表格10-K在本文所述範圍內。此類委託書將在註冊人截至2022年12月31日的財政年度的120天內提交給美國證券交易委員會。
萊爾免疫公司。
表格10-K的2022年年報
目錄表
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
關於前瞻性陳述的特別説明 | 1 |
風險因素摘要 | 2 |
| 第一部分 | |
第1項。 | 業務 | 5 |
第1A項。 | 風險因素 | 35 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 70 |
第二項。 | 屬性 | 70 |
第三項。 | 法律訴訟 | 70 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 70 |
| 第II部 | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 71 |
第六項。 | [已保留] | 72 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 73 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 83 |
項目8. | 財務報表和補充數據 | 85 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 115 |
第9A項。 | 控制和程序 | 115 |
項目9B。 | 其他信息 | 117 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 117 |
| 第三部分 | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 118 |
第11項。 | 高管薪酬 | 118 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 118 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 118 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 118 |
| 第四部分 | |
項目15. | 展示和財務報表明細表 | 119 |
項目16. | 表格10-K摘要 | 121 |
| | |
簽名 | 122 |
關於前瞻性陳述的特別説明
這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的聲明外，本新聞稿中包含的所有其他聲明，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、候選產品、計劃中的非臨牀研究和臨牀試驗、非臨牀研究和臨牀試驗的結果、研發成本、計劃中的監管提交、監管批准和成功的時間和可能性以及未來運營的管理計劃和目標的聲明，均屬前瞻性聲明。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。
在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“將會”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：
•現有現金是否足以支付未來的營運開支和資本開支需求；
•我們對費用、收入機會、資本要求和額外融資需求的估計的準確性和時機；
•開發LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品以及進行非臨牀研究和臨牀試驗(包括LYL797、LYL845和LYL119)的範圍、進度、結果和成本；
•獲得和維護LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品的監管批准所涉及的時間和成本，以及監管申請和批准的時間或可能性，包括為我們的產品候選尋求針對各種疾病的特殊指定的任何預期；
•我們關於LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品的商業化計劃(如果獲得批准)，包括重點關注的地理區域和我們發展銷售隊伍的能力；
•LYL797、LYL845、LYL119或我們可能針對每種疾病開發的任何其他候選產品的市場機會的大小；
•我們依賴第三方對LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品進行非臨牀研究活動；
•LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品的特點、安全性、療效和治療效果；
•我們對美國患有我們目標疾病的患者數量和將納入我們臨牀試驗的受試者數量的估計；
•我們當前和計劃的候選產品臨牀試驗的進展和重點，以及這些試驗的數據報告，包括時間安排；
•我們的臨牀試驗能夠證明LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品的安全性和有效性，以及其他積極的結果；
•已有或可能獲得的競爭性療法的成功；
•與我們的競爭對手和我們的行業相關的發展，包括任何現有或未來競爭的候選產品和療法；
•我們關於進一步開發和製造LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品的計劃，包括我們可能追求的其他指標；
•美國和其他司法管轄區的現有法規和法規發展；
•我們成功製造和供應LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的用於臨牀試驗和商業用途的任何其他候選產品(如果獲得批准)的潛力和能力；
•LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品的市場接受率和程度，以及LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品的定價和報銷(如果獲得批准)；
•我們繼續依賴第三方對LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品進行額外的臨牀試驗，並用於生產我們的候選產品；
•我們能夠建立和維護的知識產權保護範圍，包括LYL797、LYL845、LYL119或我們可能開發的任何其他候選產品；
•我們有能力保留我們的關鍵人員的繼續服務，並確定、聘用和保留更多的合格人員；
•我們對新冠肺炎疫情對我們業務和運營的影響的預期，包括臨牀試驗、製造供應商、合作者、合同研究機構(CRO)和員工的使用；
•我們對通脹、宏觀經濟狀況和地緣政治衝突對我們的業務和運營的影響的預期，包括對我們的製造供應商、合作者、CRO和員工的影響；以及
•我們對現有現金、現金等價物和有價證券的預期使用。
這些前瞻性陳述主要基於我們目前對我們的業務、我們經營的行業以及我們認為可能影響我們的業務、財務狀況、經營結果和前景的財務趨勢的預期和預測，這些前瞻性陳述不是對未來業績或發展的保證。這些前瞻性陳述僅在本10-K表格年度報告發表之日發表，可能會受到本10-K表格年度報告第I部分第1A項“風險因素”下所述的一系列風險、不確定因素和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與這些前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除非適用法律要求，我們沒有義務公開更新或補充任何前瞻性陳述，或更新或補充實際結果可能與這些前瞻性陳述中預測的結果大不相同的原因，即使未來有新的信息可用。
此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本年度報告10-K表格之日向我們提供的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。
風險因素摘要
以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，這一總結沒有涉及我們面臨的所有風險和不確定因素。關於本風險因素摘要中概述的風險和不確定因素以及我們面臨的其他風險和不確定因素的更多討論可在本年度報告表格10-K第一部分第1A項的“風險因素”項下找到。由於對這種風險和不確定因素進行了更全面的討論，本摘要的整體內容受到了限制。在評估對我們普通股的投資時，您應仔細考慮本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中“風險因素”項下描述的風險和不確定性。
•我們是一家早期臨牀階段的生物製藥公司，自成立以來已經發生了大量虧損，預計在可預見的未來，我們將繼續遭受大量且不斷增加的淨虧損。
•我們在一個快速發展的領域運營，而且運營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功和評估我們未來的生存能力。
•我們目前沒有批准銷售的產品，也從未從產品銷售中獲得收入。我們可能永遠不會從產品銷售中獲得收入，也不會實現盈利。
•我們將需要大量的額外資本來實現我們的目標，如果在需要時未能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。
•我們在Success付款協議中的Success付款義務可能會導致對我們股東的稀釋，或者可能會耗盡我們履行付款義務的現金資源。
•我們的研究和開發工作還處於早期階段，我們的候選產品才剛剛開始臨牀開發。如果我們不能成功地開發和商業化候選產品，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到損害。
•我們的候選產品和技術平臺基於未經驗證的新技術，可能不會產生可批准或適銷對路的產品，這使我們面臨不可預見的風險，使我們難以預測產品開發的時間和成本以及監管批准的潛力，我們使用和擴展我們的技術平臺來構建候選產品管道的努力可能不會成功。
•我們目前沒有營銷、銷售或分銷基礎設施，我們打算要麼建立一個銷售和營銷基礎設施，要麼將這一職能外包給第三方。這兩種商業化戰略都給我們帶來了巨大的風險。
•在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、潛在臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區，我們的業務可能繼續受到衞生流行病的影響，包括新冠肺炎大流行。
•我們打算自己製造至少一部分候選產品。延遲我們的製造設施和候選產品的進一步資格認證或獲得監管批准可能會推遲我們的開發計劃，從而限制我們創造產品收入的能力。
•細胞療法的製造非常複雜。我們面臨着大量的製造風險，包括與患者材料相關的供應鏈複雜性相關的風險，任何一種風險都可能大幅增加我們的成本，推遲我們的計劃或限制我們候選產品的供應。
•如果我們唯一的臨牀或商業製造設施或我們的合同製造組織被損壞或摧毀，或者這些設施的生產因其他原因中斷，我們的業務將受到負面影響。
•如果我們無法開發或擴大我們自己的製造，我們可能不得不依賴第三方來製造我們的候選產品，這將使我們面臨風險，並可能延遲或阻止我們對我們候選產品的開發和/或商業化(如果獲得批准)。
•基於細胞的治療依賴於特殊原材料的可用性，這些原材料可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。
•我們打算依賴第三方為我們的候選產品進行、監督和監督我們的研究、非臨牀研究和臨牀試驗的很大一部分，如果這些第三方沒有成功履行其合同職責、遵守法規要求或以其他方式令人滿意地執行，我們可能無法獲得監管批准或將候選產品商業化，或者此類批准或商業化可能會推遲，我們的業務可能會受到實質性損害。
•我們過去有，將來可能會建立或尋求合作或戰略聯盟，或在未來達成額外的許可安排，而我們可能沒有意識到這種聯盟或許可安排的好處。
•對於我們的候選產品，我們依賴於當前和計劃的臨牀試驗中患者的登記和保留情況。如果我們在臨牀試驗中招募或留住患者時遇到延誤或困難，我們的研發工作以及業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。
•我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
•我們的細胞治療候選產品代表了新的治療方法，可能導致加強監管審查、臨牀開發延遲或我們無法實現監管批准、商業化或付款人覆蓋我們的候選產品。
•研究、非臨牀研究或早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們進入臨牀試驗的任何候選產品可能在後來的臨牀試驗中不會有有利的結果，也不會獲得監管部門的批准。
•臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。
•我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線或初步數據可能會隨着更多患者數據的出現或我們對生產流程的更改而發生變化，並受到可能導致最終數據發生重大變化的審計和驗證程序的約束。
•不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。
•如果我們不能為我們的候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們成功地將我們的候選產品商業化和有效競爭的能力可能會受到不利影響。
•我們已經從我們的合作伙伴那裏獲得了相當大一部分知識產權的許可。如果我們違反了與這些合作伙伴的任何許可協議，我們可能會失去繼續開發和潛在商業化我們的一個或多個候選產品的能力。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，利用我們的專利為實體腫瘤患者開發一系列候選產品離體遺傳和表觀遺傳T細胞重新編程技術。我們的研究療法使用患者自己的細胞作為起點，以產生高度腫瘤反應、持續時間更長的功能T細胞，從而增強戰勝實體腫瘤的能力。我們創新的重新編程技術解決了我們認為限制實體腫瘤T細胞治療持續和持久反應的主要障礙：T細胞耗盡和缺乏持久的幹細胞。我們的技術旨在生成具有持續和自我更新能力的T細胞，同時驅動持久的腫瘤細胞毒性，即使在免疫抑制的腫瘤微環境中也是如此。我們的目標是為患者提供足夠強大和持久的T細胞，以實現持久的抗腫瘤反應。 此外，我們的技術可以以靶標不可知的方式應用於多種T細胞模式，包括嵌合抗原受體(CAR)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)和T細胞受體(TCR)治療。
我們應用我們的技術，旨在開發具有更好的持久臨牀結果的T細胞療法。我們不斷增加的有前途的候選細胞產品以具有大量未得到滿足的需求的實體腫瘤適應症為目標，這些需求共同導致了美國每年約180,000人死亡。我們的每一項計劃都提供了擴大到超出我們最初目標的患者羣體的更多適應症的機會。我們的候選產品彙總在下表1中：
表1：萊爾的管道
我們的戰略
我們的目標是基於我們專有的T細胞重新編程技術，為實體腫瘤患者開發創新的治療方法，這些技術可以產生與腫瘤反應的、持久的功能性T細胞，這些T細胞可以抵抗衰竭，並保持自我更新和持續驅動持久的腫瘤細胞毒性的能力。
我們實現這一目標的業務戰略的關鍵組成部分包括：
•有效地推進我們多樣化的候選產品線-我們相信，我們的自體T細胞療法將為實體瘤患者帶來更好、更持久的臨牀結果。我們有兩種全資擁有的候選產品，兩種不同的T細胞形式，CAR T細胞和TIL，目前處於第一階段開發，目標是在巨大的商業機會中滿足未得到滿足的醫療需求的適應症。我們預計在2024年獲得這兩個項目的初步臨牀數據，並提交新的研究新藥(IND)申請 2024年上半年我們的第三個全資候選產品。
•利用我們專有的細胞重新編程技術平臺，創造高度腫瘤反應性、持續時間更長的功能性T細胞，增強戰勝實體腫瘤的能力-我們尋求開發T細胞療法，通過解決實體腫瘤細胞治療成功的主要障礙來擊敗實體腫瘤，包括克服T細胞的耗竭和創造具有持久幹細胞特性的T細胞羣體。我們的候選治療方案包括旨在利用我們專有的、可堆疊的遺傳和表觀遺傳學T細胞重新編程技術延長和根除實體瘤的計劃：C-Jun過表達、NR4A3基因敲除、Epi-RTM和STIM-RTM.
•不斷創新，開發和推進細胞治療的新的、突破性的技術-我們致力於繼續發現、開發和推進顛覆性技術，這些技術有可能徹底改變細胞療法，並承諾改善實體腫瘤患者的生活。例如，我們新的NR4A3基因敲除和STIM-R重新編程技術旨在進一步提高T細胞的效力和持久性。除了c-jun過度表達和Epi-R外，我們新的CAR候選T細胞產品LYL119正在使用這些新技術，目標是為癌症患者創造更大的好處。
•維護專有的最先進的基礎設施和能力，以控制電池產品製造的各個方面-我們已經並將繼續投資於製造，目標是為患者可靠地生產最高質量的細胞治療產品。這是通過實施一致的流程和降低風險來實現的，包括因管理生產、供應鏈、患者標本保管鏈和質量方面的挑戰而產生的風險。我們已經建立並運營了全資製造設施LYFE™，這是一個能夠生產質粒、慢病毒載體和細胞產品的多產品製造中心。LYFE已被委託並符合美國食品和藥物管理局當前的良好製造規範(CGMP)，並正在為我們的臨牀試驗生產細胞產品。我們希望維護我們自己的製造設施，不僅使我們能夠實施一致的流程和管理風險，而且還能夠保護我們重新編程技術的專有方面，支持研發和製造過程中的無縫協作，獲取更詳細和及時的產品表徵信息，並迅速納入新的創新。我們的技術基礎設施能夠實時監控我們的製造過程，並能夠將洞察力融入我們的研究、製造和臨牀開發工作。
•在我們的差異化技術平臺和候選產品上生成、保護和保護知識產權-我們通過內部研究工作、許可協議和合作，開發並保護了知識產權，包括專有技術。我們不斷地嚴格分析、歸檔和保護我們的知識產權。
我們的重新編程技術
細胞治療在一些患有血液系統惡性腫瘤的患者中取得了深遠的效果，但實體腫瘤更加複雜，並進化出多種機制來逃避並最終抵抗免疫系統的清除。這限制了細胞療法在實體腫瘤中的應用。根據臨牀數據和其他科學證據，我們認為T細胞耗竭和缺乏耐用的莖包括T細胞的持續和自我更新能力，以驅動持久的腫瘤細胞毒作用，是限制實體瘤細胞治療效果的兩個頂端障礙。
我們已經開發了專有的、可堆疊的遺傳和表觀遺傳重新編程技術來解決這兩個主要障礙。我們的重新編程技術旨在生成具有持久細胞毒性功能的強大T細胞，無論是以CAR、TIL還是TCR療法的形式提供，無論目標是什麼，也無論它們是作為CAR、TIL還是TCR療法提供的。我們已經產生了T細胞，這些T細胞在非臨牀研究中證明瞭在實體瘤的小鼠模型中維持癌細胞殺傷的能力，並增強了維持幹細胞的能力以驅動更持久的腫瘤細胞毒。
T細胞耗竭描述一種功能失調的細胞狀態，其特徵是細胞表面標誌物如PD-1、TIM-3和LAG-3的表達增加，重要的是功能上無法對抗原做出反應和清除靶細胞。我們的創始人之一，醫學博士，Burke O‘Reilly家族免疫治療捐贈主席Fred Hutchinson癌症中心免疫學教授Stanley Riddell之前進行的一項臨牀研究闡明瞭CAR T細胞在實體瘤和血液系統惡性腫瘤中的不同命運，並確定T細胞耗盡是在實體瘤微環境中成功進行細胞治療的關鍵障礙。在這項研究中，概念上如圖1所示，注入慢性淋巴細胞白血病患者體內的自體ROR1靶向CAR T細胞經歷了快速擴增，並保留了T細胞效應功能，導致腫瘤細胞清除和臨牀反應。然而，當用同樣的方法產生的CAR T細胞被注入諸如三陰性乳腺癌(TNBC)或非小細胞肺癌(NSCLC)等實體腫瘤的患者中時，這些T細胞往往無法充分、快速地擴張和發育
細胞表面標誌物的T細胞耗竭，並呈功能失調狀態。這些研究的結果清楚地表明，T細胞耗盡是實體瘤細胞治療成功的主要障礙。
圖1：實體瘤會使T細胞走上耗盡的道路。
耐用的莖描述了T細胞羣體的質量，以持續通過自我更新，以及產生分化的效應細胞後代，以提供持久的腫瘤細胞毒性。新出現的研究表明，有效的免疫治療需要具有幹細胞樣特徵的T細胞羣才能產生臨牀反應，其中幹細胞樣T細胞的存在與實體瘤免疫治療的實體瘤反應相關，包括TIL和免疫檢查點阻斷治療(Sade-Feldman等人，細胞，2018年11月；Krishna等人，科學, Dec. 2020)
遺傳重編程技術:我們的兩家專有公司離體基因重編程技術是c-jun過表達和NR4A3基因敲除。C-jun和NR4A3參與了激活蛋白1(AP-1)轉錄因子途徑的調節，該途徑在T細胞效應功能中起着關鍵作用。這些互補的重新編程技術在這一關鍵的生物途徑中發揮作用，賦予對T細胞耗竭的抵抗力。
C-jun的過度表達是基於萊爾聯合創始人、斯坦福大學歐內斯特和阿米莉亞·加洛家族兒科學和醫學教授、斯坦福大學癌症細胞治療中心的董事創始人克里斯托弗·麥考爾醫學博士的工作。麥考爾博士發現，精疲力竭的T細胞在AP-1轉錄因子家族中存在失衡，通過過度表達c-jun來糾正這種失衡，使T細胞能夠抵抗精疲力竭，滲透到實體瘤中，並保持其功能和效力。 這項工作在一篇自然界2019年出版(Lynn等人，自然界, Dec. 2019).
我們的第二項遺傳重編程技術，NR4A3基因敲除，建立在AP-1轉錄因子途徑重編程的方法上，以延遲疲勞和改善抗腫瘤功能。我們和其他人以前觀察到，NR4A轉錄因子家族在耗竭的T細胞中上調，可能部分通過限制AP-1的活性而導致T細胞耗竭。我們假設，破壞NR4A3的表達，以及c-jun的過度表達，可以進一步釋放c-jun的最大活性，並賦予更大的抗力竭功能。我們的非臨牀數據表明，NR4A3基因敲除和c-jun過表達這兩項技術的結合可以互補的方式發揮作用，並有可能進一步提高我們汽車療法的效力和持久性。
表觀遺傳重編程技術： 我們的兩家專有公司離體表觀遺傳重編程技術有Epi-R和STIM-R。 這些新的製造技術產生了具有更多幹細胞樣細胞的候選產品，並在離體T細胞擴增。
EPI-R是我們的專利離體表觀遺傳重編程技術，有目的地、可重複地產生具有持久乾性的T細胞羣體。具有持久幹細胞特性的T細胞具有更強的自我更新能力，並持續驅動持久的腫瘤細胞毒作用。這項技術建立在國家癌症研究所(NCI)進行的開創性科學基礎上，在那裏證明瞭通過改變細胞在擴增過程中的代謝狀態可以獲得具有更多幹細胞樣和功能的T細胞的產品
(Vodnala等人，科學，2019年3月)。進行這項研究的NCI關鍵科學家隨後加入了萊爾公司，在那裏他們大幅推進了這項研究，以創建Epi-R製造方案，該方案有意生產具有理想的幹細胞樣特性的T細胞羣，這些特性可以在表型和功能上進行測量。這一新穎的Epi-R協議包括專利介質、明確定義的細胞激活和擴展過程以及定製的細胞因子組合。Lyell的Epi-R方案使T細胞治療候選產品的製造成為可能，這些產品對癌細胞具有高度效力，但也保留了幹細胞特性，這已在臨牀上與有效的抗腫瘤免疫療法有關(圖2)。此外，與TIL特別相關的是，Epi-R的應用產生了高度多克隆性的T細胞羣，即保留了廣泛的TCR克隆型，可以對更廣泛的腫瘤抗原產生反應，從而提高了我們的TIL治療的潛力，以抵消實體瘤的異質性。此外，我們能夠可靠和可重複地從各種實體腫瘤中生產我們的TIL產品，包括那些傳統上難以製造的腫瘤，如檢查點難治性惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌和結直腸癌(CRC)。
圖2：萊爾公司專有的Epi-R協議產生了具有長壽命幹細胞樣特徵的T細胞羣。該方案用於我們的LYL797汽車T細胞候選產品和我們的LYL845 TIL產品候選產品，如下所示。
我們的第二項表觀遺傳重編程技術，STIM-R，是一種專利的合成細胞模擬物，在製造過程中調節更精確和自然的T細胞激活。目前的製造平臺通常利用幾十年前開發的抗體偶聯珠子來擴增T細胞。這種標準方法不能精確控制驅動T細胞擴增的信號強度或持續時間離體。我們的STIM-R平臺使用可降解的脂塗層硅棒來優化T細胞激活期間的信號參數，這種硅棒可以更接近地模擬自然的T細胞刺激來調節細胞激活。這項技術可以更好地控制細胞擴增和製造過程中傳遞的信號的持續時間、強度和類型，從而產生更強大的T細胞產品。
T細胞年輕化技術： 我們和其他人記錄了衰老對T細胞功能的影響，T細胞功能在青春期後開始下降，並在65歲後以越來越快的速度下降。癌症的發病率和死亡率也隨着年齡的增長而增加。因此，我們正在努力推進另一種新的重編程技術，專注於抗腫瘤T細胞的復興。我們正在開發一種方法，在保持T細胞特性的同時降低細胞的表觀遺傳年齡。這項技術目前還處於研究階段。我們已經生成的數據表明，在一個稱為細胞復興的過程中，能夠在不改變T細胞的身份的情況下，像在誘導多能幹細胞來源的T細胞的設置中發生的那樣，使表觀遺傳時鐘倒轉。
我們的臨牀項目
我們正在推進CAR T細胞和TIL候選產品的多樣化管道，其中結合了我們的可堆疊重新編程技術，旨在生成具有持久細胞毒性功能的強大T細胞，無論它們是作為CAR T、TIL還是TCR T療法提供。我們的每個項目目前的目標都是
癌症有大量未得到滿足的需求，並提供了擴大到更多適應症的機會。我們已通過以下方式將我們的技術部署在我們的管道中，以提供快速的臨牀概念驗證(表1)：
•LYL797結合了我們的c-Jun和Epi-R技術，正在進行一項第一階段臨牀試驗，招募復發/難治性TNBC或非小細胞肺癌患者。
•LYL119結合了我們的c-Jun、NR4A3、Epi-R和STIM-R技術，目前處於臨牀前開發階段。
•LYL845採用了我們的Epi-R技術，目前正在進行一期臨牀試驗，包括晚期黑色素瘤、復發/難治性非小細胞肺癌或結直腸癌患者。
LYL797：一種經過基因和表觀遺傳重新編程的ROR1汽車T細胞候選產品，旨在針對多種實體腫瘤適應症提供差異化的效力和耐用性。
我們正在將我們的c-Jun和Epi-R技術應用於我們的主要CAR T細胞產品候選LYL797，預計它將是一種靜脈注射的CAR T細胞產品，靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)蛋白。ROR1是一種在胚胎髮育過程中表達的胎兒蛋白，被認為在細胞遷移、極性和生存中起重要作用。它在幾種癌症類型中都有表達，包括TNBC、NSCLC、卵巢癌和慢性淋巴細胞白血病，通常與預後不良有關。LYL797(圖3)含有一個含有4-1BB/CD3ROR1胞內區、跨膜區、優化間隔區和來自R12兔單抗的單鏈可變區(ScFv)的CAR，該單鏈可變區可識別和結合高特異性的人ζ。LYL797還整合了c-jun和人類EGFR(EGFR)的專有優化截斷版本選項)用於跟蹤治療後外周血中的CAR T細胞，如果需要，也可以作為一種安全措施與西妥昔單抗一起使用。LYL797是利用我們的專利EPI-R技術製造的。
圖3：LYL797構建。
第一階段臨牀試驗
我們的1期臨牀試驗(NCT05274451)旨在評估LYL797在ROR1陽性的TNBC或NSCLC患者中的安全性和抗腫瘤活性。
這項試驗被設計為一項開放標籤、劑量遞增和擴大試驗，適用於至少兩種治療失敗的復發/難治性TNBC患者和至少一種治療失敗的復發/難治性非小細胞肺癌患者。根據方案，至少15名TNBC患者和15名非小細胞肺癌患者預計將在劑量遞增過程中按照推薦劑量進行劑量擴展。主要結果指標評估LYL797的安全性和耐受性。患者將接受細胞因子釋放綜合徵(CRS)和免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵的監測，以及ROR1表達器官的組織特異性毒性。次要結果指標包括根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)標準評估的抗腫瘤活性的臨牀活性，以及LYL797的藥代動力學特徵。T細胞功能的探索性生物標誌物--耗竭和乾性--也將被評估。
我們計劃在有相當數量的患者和臨牀效果的跡象時分享試驗的初步數據，我們預計這將在2024年上半年發生。
靶向適應症
我們最初正在開發LYL797，用於治療ROR1陽性的TNBC和非小細胞肺癌。常見癌症患者中有相當一部分表達ROR1，包括TNBC(~60%)和NSCLC(~40%)，這是兩種表達ROR1最高的實體腫瘤指徵。如果成功，我們可能會擴展到其他ROR1表達較低的陽性癌症，包括潛在的激素受體陽性的乳腺癌、卵巢癌和其他實體腫瘤。
乳腺癌是美國女性第二常見的癌症。目前，美國女性患乳腺癌的平均風險約為13%。雌激素受體和孕激素受體缺失以及HER2不過表達的乳腺癌稱為TNBC。大約10%-15%的乳腺癌患者患有TNBC，三重陰性狀態在40歲以下的非裔美國人或BRCA1突變的女性中更常見。TNBCs有很高的轉移傾向，與其他分子類型相比，患者復發的風險更高。TNBCs與其他類型的浸潤性乳腺癌的不同之處在於，TNBC腫瘤生長和擴散更快，治療選擇有限，預後更差。在美國，每年大約有40,000例新的TNBC病例，大約22%的乳腺癌死亡來自TNBC。一旦TNBC擴散到身體的遠處，儘管目前有治療方案可供選擇，但5年存活率僅為11.5%。可用的治療方法包括手術、新輔助和輔助化療，如卡培他濱或吉西他濱，紫杉烷，蒽環類藥物和埃布林，檢查點抑制劑，如pembrolizumab，以及聚ADP核糖聚合酶或PARP抑制劑，如olaparib和talazoparib。復發時，可開出抗體-藥物結合物Sacituzumab Gregitecan-hziy。
肺癌是第二大常見癌症，也是全球癌症死亡的主要原因。非小細胞肺癌是指除小細胞肺癌以外的任何類型的上皮性肺癌，約佔所有肺癌的84%。2016年，非小細胞肺癌的發病率差異很大，在非洲和北美分別為3/10萬到57/10萬，全球確診病例約200萬例。據估計，2022年美國有11萬人死於這種疾病。對於侷限型非小細胞肺癌患者，總的5年生存率約為61%。對於地區性非小細胞肺癌，5年生存率約為35%。根據目前的數據，當癌症轉移時，儘管進行了手術、放療和目前批准的多種治療方法，包括化療、免疫治療和靶向藥物治療，但5年存活率仍為6%。
非臨牀數據
我們已經進行了廣泛的非臨牀體外培養和體內支持LYL797開發的研究。對過度表達c-jun的ROR1CAR T細胞的非臨牀研究表明，在侵襲性的NSCLC同基因動物模型中，腫瘤減少、細胞因子產生增加和腫瘤浸潤(圖4)。使用我們的Epi-R製造方案生成的CAR T細胞表現出更強的耐久性和細胞毒性(圖5)。此外，在非臨牀異種移植瘤模型中，結合c-jun過度表達和Epi-R，LYL797在異種移植NSCLC動物模型中顯示出存活時間延長(圖6)。在過去的一年裏，我們在科學和醫學會議上公佈了這些和其他非臨牀發現，包括在4月份的美國癌症研究協會年會上。
我們的科學聯合創始人，醫學博士Stanley Riddell，首先在NSCLC的嚴格實體腫瘤模型中測試了過表達c-jun可以改善T細胞功能的假設(圖4)。Riddell和他的同事利用了一種轉基因小鼠模型，該模型具有可誘導的致癌基因突變KrasG12D和p53缺失。一旦觸發，這些小鼠就會患上腫瘤從頭開始這概括了一個免疫抑制的腫瘤微環境，類似於人類非小細胞肺癌。此前的研究表明，這種侵襲性腫瘤模型對化療或PD-L1免疫治療沒有反應。在我們的研究中，我們觀察到這種侵襲性腫瘤模型也對ROR1CAR T細胞的治療具有抵抗力，就像用ROR1CAR T細胞治療人類NSCLC一樣。相比之下，接受過表達c-jun的ROR1car T細胞治療的荷瘤小鼠表現出更多的T細胞對腫瘤的滲透，這些T細胞的功能增強，50%的小鼠腫瘤消退或穩定，而接受不過表達c-jun的ROR1car治療的小鼠的腫瘤進展為100%。
圖4：在侵襲性NSCLC模型中，c-jun過表達ROR1CAR T細胞顯示了非臨牀療效。
我們還在一項實驗中證明瞭由Epi-R產生的CAR T細胞能夠隨着時間的推移殺死腫瘤細胞，在該實驗中，CAR T細胞被反覆挑戰以在多輪中殺死腫瘤細胞(圖5)。在本實驗中，CAR T細胞與ROR1陽性的腫瘤細胞共培養，通過熒光減弱的測量可以評估和定量腫瘤細胞的殺傷。CAR T細胞與腫瘤細胞在多輪重複攻擊，以評估腫瘤細胞殺傷的持久性。通過標準擴增方案產生的細胞在第三輪時逐漸失去功能，並在第四輪腫瘤細胞殺傷中顯著降低殺死腫瘤細胞的效率。相比之下，使用Epi-R方案產生的細胞繼續殺死腫瘤細胞。重要的是，Epi-R細胞不再處於Epi-R方案中，這表明源於表觀遺傳重新編程的幹細胞屬性在製造方案之後和實驗期間保持不變。
圖5：Epi-R方案產生具有持久細胞毒性的T細胞羣體。
今年5月，在美國基因和細胞治療學會年會上，我們提交了一項研究，評估了體內在已建立的人ROR1陽性H1975小鼠異種移植模型中，LYL797(帶有c-jun和Epi-R的ROR1CAR T細胞)與傳統ROR1CAR細胞的功能活性進行了比較。在這項研究中，LYL797在荷瘤動物的外周血液中表現出更好的擴張性，並控制了腫瘤的生長，從而延長了生存期(圖6)。
綜上所述，這些非臨牀數據描述了LYL797的特徵，並表明以ROR1為靶點的CAR細胞用c-jun和Epi-R重新編程可以克服T細胞耗盡和缺乏持久幹細胞的障礙。
圖6：LYL797延長NSCLC(H1975)異種移植模型的存活時間。
LYL845：一種新的表觀遺傳學重新編程的TIL候選產品，專為針對多種實體腫瘤適應症的差異化效力和持久性而設計。
我們正在應用我們的表觀遺傳學重編程技術Epi-R來開發LYL845，它有望成為一種靜脈注射的自體TIL療法，用於治療多發性實體瘤。我們的EPI-R協議包括專利介質、優化的細胞因子組成以及在我們的製造過程中使用的明確定義的細胞激活和擴展協議。
TIL此前已在晚期黑色素瘤和其他具有高突變負擔的實體腫瘤患者中顯示出臨牀益處。來自第三方TIL試驗的公佈數據表明，用TIL治療轉移性黑色素瘤患者可以產生完全和持久的反應。與晚期黑色素瘤患者相比，肺癌、結直腸腫瘤和乳腺等其他晚期實體腫瘤患者對TIL治療的應答率要低得多。 廣泛的TIL療效受到腫瘤反應性T細胞的貧乏和擴增的T細胞的質量差和生長潛力有限的限制。由於實體腫瘤固有的異質性，在生產過程中未能保持TIL的多克隆性也可能限制它們根除癌細胞的能力。LYL845採用了我們的Epi-R技術，該技術在非臨牀實驗中顯示出在增強T細胞潛能、抗腫瘤活性和增加TIL的多克隆性方面有希望的改進。
第一階段臨牀試驗
我們的第一階段臨牀試驗(NCT05573035)旨在評估LYL845在晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和結直腸癌患者中的安全性和抗腫瘤活性。如果成功，我們預計將擴大到更多的適應症。
該試驗被設計為一項針對復發和/或難治性轉移或局部晚期實體腫瘤患者的開放標籤、劑量遞增和擴大試驗。根據方案，至少15名晚期黑色素瘤患者、15名非小細胞肺癌患者和15名結直腸癌患者將按劑量遞增過程中確定的推薦劑量進行劑量擴展。主要結果指標評估LYL845的安全性和耐受性。次要結果指標包括根據RECIST標準評估的抗腫瘤活性的臨牀活性和LYL845的藥代動力學特徵。還將評估T細胞的擴增、表型、克隆多樣性和持久性。患者將接受CRS和自身免疫監測。
我們計劃當我們有足夠多的患者和臨牀效果的跡象時，分享試驗的初始數據，我們預計這將在2024年發生。
靶向適應症
我們最初正在開發LYL845，用於治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和結直腸癌。基於我們在這些方面的成功，我們計劃納入其他實體腫瘤的患者，可能包括頭頸癌、宮頸癌、乳腺癌和胰腺癌。雖然這些癌症患者最初可能受益於放射治療、化療、手術和更先進的替代方案，如檢查點治療、免疫治療或靶向治療，但大多數這些類型的癌症患者最終會復發。在對最初的治療路線產生抵抗力後，患者只能接受姑息治療、臨牀試驗中的實驗性療法或往往毒性很高、基本上無效的化療方案。總體而言，儘管最近在治療開發方面取得了進展，但對於大多數被診斷為晚期實體瘤的患者來説，長期存活率仍然很低。
皮膚黑色素瘤是美國最常見的癌症之一，僅次於乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結直腸癌。它是年輕人，尤其是年輕女性最常見的癌症之一。據估計，美國每年新診斷的黑色素瘤病例超過10萬例。黑色素瘤是由黑素細胞的基因突變引起的，黑素細胞是產生色素的細胞，可在皮膚、眼睛、內耳和軟腦膜中發現，並代表
最具侵襲性和最致命的皮膚癌。儘管黑色素瘤只佔所有皮膚科癌症的1%，但它卻導致了皮膚癌死亡的80%。只有大約14%的晚期黑色素瘤患者能存活五年。可用的治療選擇包括手術、放射治療、免疫治療(PD-1抑制劑)、化療和靶向治療(MEK和BRAF抑制劑)。
非小細胞肺癌的描述可以在上面描述LYL797的第一階段臨牀試驗的章節中找到。
在美國，結直腸癌是導致男性和女性癌症相關死亡的第三大原因。大多數結直腸癌是一種被稱為腺癌的腫瘤，這是一種排列在結腸和直腸內部組織中的細胞癌。2022年，據估計，美國每年約有150,000例新的CRC病例，死亡原因估計約為53,000人。對於被診斷為轉移性疾病的患者，5年存活率為14%。大約25%的患者在確診時有轉移性疾病，大約50%的結直腸癌患者最終會發展為轉移。超過35%的新診斷為結直腸癌的患者將在五年內死亡。目前可用的治療方法包括手術、放射治療、化療、免疫治療和靶向治療(血管內皮生長因子、表皮生長因子受體、BRAF、NTRK、HER2和激酶抑制劑)。
非臨牀數據
我們已經進行了支持LYL845開發的非臨牀研究。這些研究表明，在已發表的文獻和保存的多克隆腫瘤反應細胞中，利用我們的Epi-R技術產生的TIL具有與臨牀反應相關的表型(幹細胞標記和細胞毒性T細胞)。此外，利用Epi-R，我們不僅可以將TIL擴大到免疫熱點的腫瘤，如黑色素瘤，也可以擴大免疫冷的腫瘤，如非小細胞肺癌和結直腸癌。在過去的一年裏，我們在科學和醫學會議上公佈了這些發現。這些演示文稿摘要如下：
11月，在癌症免疫治療學會(SITC)2022年年會上，我們提交了數據，證明瞭與標準(對照)過程相比，我們的Epi-R技術能夠成功且可靠地將TIL擴展到三種腫瘤類型。在這項研究中，使用Epi-R技術擴展TIL的成功率為100%(至少10B細胞)，而對照組為58%，包括從檢查點抑制難治性黑色素瘤、非小細胞肺癌和結直腸癌患者收集的12個較難擴展的腫瘤樣本(圖7)。此外，在這項研究中，Epi-R技術產生了一種產品(LYL845)，其質量與抗腫瘤功能和先前TIL臨牀試驗中改善的結果有關，包括更高比例的CD8+細胞毒性T細胞和具有幹細胞特徵的T細胞的濃縮(圖8)，以及與對照TIL相比更好的代謝適應性。
圖7：我們的Epi-R方案與標準的擴增過程相比，更一致地成功地從免疫寒冷的實體腫瘤中擴增TIL。
圖8：LYL845富含具有與改善臨牀結果相關的特徵的細胞(Krishna等人，科學， Dec. 2020).
我們還在2022年的SITC會議上介紹了對我們的LYL845候選產品中的轉錄圖譜、多克隆和腫瘤反應性T細胞克隆的預測的全面分析。特別是，我們的生物信息學分析表明，在臨牀規模上使用Epi-R技術擴展的LYL845產品是高度多克隆的，並保留了約94%的預測腫瘤反應克隆(圖9)。此外，與來自標準工藝的TIL產品相比，在LYL845產品中保留的假定的腫瘤反應性克隆增加了莖幹並減少了與衰竭相關的基因。此外，在腫瘤細胞特異性共培養實驗中，LYL845的抗腫瘤細胞殺傷活性和細胞因子的分泌被證實為腫瘤特異性反應性。
圖9：LYL845 TIL保留了約94%的預測腫瘤反應性克隆，以實現對異質實體腫瘤的靶向。
LYL119：一種創新的ROR1汽車T細胞候選產品，旨在增強細胞毒性。
我們戰略的一個關鍵支柱是不斷創新，開發和推進新的、突破性的技術，以解決實體腫瘤細胞治療成功的關鍵障礙。我們提出了一種新的基因重新編程
NR4A3基因敲除技術和新的表觀遺傳重編程技術STIM-R正在我們的新汽車T細胞候選產品LYL119中應用。這些技術是c-jun和Epi-R的可堆疊和補充，旨在進一步提高T細胞的抗腫瘤效力和持久性。LYL119正在進行改進，其目標是為ROR1陽性實體腫瘤患者創造更大的好處。預計將在2024年上半年提交LYL119的IND申請。
非臨牀數據
在11月的SITC 2022會議上，我們提交了非臨牀數據，表明我們的NR4A3基因敲除和STIM-R技術進一步提高了存活率體內在降低CAR T細胞劑量的H1975小鼠異種移植瘤模型中。我們提供的數據表明，我們的兩種基因重編程技術NR4A3基因敲除和c-jun過表達相結合，增強了ROR1CAR T細胞的功能活性，表現為更高水平的細胞因子產生，增加CAR T細胞的持久性，以及重複抗原刺激後抑制受體表面表達的減少，以及在腫瘤控制方面的顯著改善體內(圖10)。在另一個單獨的摘要中，我們還提供了非臨牀數據，證明瞭STIM-R產生了強大的CAR T細胞產物，增加了細胞的增殖和持久性體內以及改進的腫瘤控制(圖11)。
圖10：結合c-jun過表達和NR4A3基因敲除，T細胞能夠進一步抵抗疲勞，延長生存時間。
圖11：STIM-R ROR1 CAR CAR T細胞表現出更高的效力和延長生存時間。
我們的製造能力
我們認為，擁有、控制和持續監控細胞療法制造過程的所有方面，以降低風險，包括管理生產、供應鏈、患者標本保管鏈和質量控制方面的挑戰，是至關重要的。我們做出了投資建設自己的製造設施的戰略決定，以控制我們的供應鏈，最大限度地提高電池產品生產時間的效率，優化成本和質量，並有能力迅速整合顛覆性的進步和新的創新。控制製造還使我們能夠保護我們重新編程技術的專有方面。我們將我們的製造團隊和能力視為重要的競爭優勢。
我們的LYFE製造中心位於華盛頓州Bothell，佔地約73,000平方英尺，由製造套房、實驗室和辦公室組成。LYFE的委託和設計符合美國和歐盟的cGMP標準，並具有靈活和模塊化的設計，使CAR T細胞、TIL、TCR T細胞和GMP病毒載體的生產能夠控制和降低供應鏈主要組件的製造順序和時間。擁有我們自己的設施鼓勵在研究、工藝開發和製造方面進行無縫協作，以實現生產規模的高質量重現性。
我們目前正在為我們在LYFE的第一階段試驗生產臨牀用品。在全員配備和產能的情況下，我們預計根據候選產品組合，每年能夠生產約500支輸液器。目前，我們相信這一能力足以支持我們的流水線項目進入關鍵試驗，如果獲得批准，還可以早日商業化。
競爭
由於技術的迅速進步，製藥業競爭激烈，充滿活力。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有的治療方法和未來可能出現的新治療方法競爭。此外，在開發期間，我們的候選產品可能會與其他實驗療法競爭，無論是細胞療法還是其他方式，用於某些組織學患者或表達某些感興趣抗原靶點的腫瘤患者。
我們知道有很多公司在使用離體治療實體腫瘤的細胞療法。其中一些公司可能比我們擁有更多的財政和其他資源，例如更多的研發人員和成熟的營銷和銷售隊伍，或者可能在將產品推向市場的證據標準要求較低的司法管轄區運營。
許多公司正在開發用於治療實體腫瘤的T細胞療法，包括但不限於Adaptimmune Treateutics Plc、ArsenalBio、阿斯利康、百時美施貴寶公司、
吉利德科學、免疫核心控股有限公司、艾萬斯生物治療公司、強生、南京傳奇生物、諾華製藥的揚森製藥公司、紐瑞克斯治療公司、普睿司登公司和特斯通生物公司。我們還知道，其他公司也在開發治療方法，如針對表達ROR1的癌症的單抗和抗體藥物結合物，如默克公司。
在為實體腫瘤開發細胞療法的公司中，我們相信我們的重新編程技術、知識、經驗、科學人員和強大的知識產權組合使我們脱穎而出。我們相信，影響我們任何候選產品成功的關鍵競爭因素將包括功效、安全性、可獲得性、價格和製造成本。
許可、協作和成功付款協議
弗雷德·哈奇許可協議和成功付款協議
2018年12月，我們與弗雷德·哈欽森癌症中心(Fred Hutch)簽訂了一項許可協議(經2019年6月、2019年9月、2020年1月和2020年8月修訂)，授予我們某些專利權(獨家)和某些技術(非獨家)下的全球可再許可許可，以研究、開發和商業化利用汽車和/或TCR的所有領域的產品和工藝。我們向弗雷德·哈奇支付了15萬美元的預付款。關於許可協議，我們與Fred Hutch簽訂了一項書面協議，根據該協議，我們向Fred Hutch發行了1,075,000股我們的普通股。
許可協議將以逐個產品和國家/地區為基礎，在(A)涵蓋該產品的專利權在該國家/地區的有效權利主張最後到期之日和(B)該產品在該國家/地區首次商業銷售之日十(10)年後到期。我們可以隨意終止協議的全部內容或任何專利。如果我們的違約未得到糾正，弗雷德·哈奇有權終止協議。
我們還於2018年12月與Fred Hutch達成了一項書面協議，根據該協議，我們同意向Fred Hutch支付成功付款，支付方式為現金或公開交易股權，由我們酌情決定。這些成功付款基於成功付款期間普通股每股公允市值的增加(因為我們所有的A系列可轉換優先股在首次公開募股結束時轉換為相當數量的普通股)，成功付款期間從我們與Fred Hutch的信函協議日期開始，並在以下兩個日期中較早的日期結束：(A)該日期九週年和(B)(I)我們出售、租賃、將我們的全部或幾乎所有資產轉讓或獨家許可給另一家公司，以及(Ii)我們與另一實體合併或合併為另一實體的日期(合併前我們的股東擁有尚存實體的大部分股份的合併除外)。Success Payment期間，根據以下估值日期對我們普通股的價值進行計量後，將被拖欠(如果適用)：(1)我們首次公開募股一週年的日期；(2)該日期的兩週年；(3)此後每兩年(即，該日期的四週年、六週年等)；(4)我們將我們的所有或基本上所有資產出售、租賃、轉讓或獨家許可給另一家公司的日期；(5)我們與其他實體合併或合併的日期(合併前我們的股東持有尚存實體的多數股份的合併除外)；及(6)九年期間的最後一天。任何成功付款一般會在適用的估值日期後45天內支付。, 但在合併或出售我公司所有資產的情況下，成功付款將在90年代中的較早者支付這是交易的次日或交易收益支付給我們的任何股東的第一天。在(1)、(2)和(3)的情況下，我們普通股的價值將由我們普通股股票在成功付款日期之前連續90天內的平均交易價格確定；如果是合併或股票出售，則價值將由交易中為我們股票或收購實體(或其母公司或附屬公司)的股票支付的對價確定。成功支付的金額是根據我們普通股的價值是否達到或超過某些特定的門檻值來確定的，這些門檻值從每股18.29美元上升到每股91.44美元，在每種情況下，都要根據任何股票股息、股票拆分、股票組合或其他類似事件進行調整。每個門檻都與一筆成功付款相關聯，從每股18.29美元的1,000萬美元增加到每股91.44美元的累計2億美元，如果達到這樣的門檻，就可以支付。之前向Fred Hutch支付的任何Success付款都將計入截至任何估值日期所欠的Success付款，因此Fred Hutch不會收到與同一門檻相關的多筆Success付款。支付給弗雷德·哈奇的成功付款總額不超過2億美元，只有在普通股價值達到每股91.44美元時才會欠下這筆錢。到目前為止，由於我們普通股的每股公允價值低於支付所需的價格，因此沒有產生任何成功付款。
斯坦福許可協議和成功付款協議
2019年1月，我們與利蘭·斯坦福初級大學(Stanford)董事會簽訂了一項許可協議，授予我們某些專利權(獨家)和某些其他專利權和技術(非獨家)下的全球可再許可許可，以研究、開發和商業化利用汽車和/或TCR的所有使用領域的產品和工藝。我們還有權增加斯坦福大學的某些專利申請，涵蓋某些發明，這些發明是對現有專利和專利申請的改進，以及其他專利申請的第一次談判權，這些專利申請涉及主要研究人員實驗室做出的與使用汽車和/或TCR相關且必要或有用的發明。
我們向斯坦福大學支付了40萬美元的預付款。關於許可協議，我們於2019年1月與斯坦福大學達成了一項書面協議，根據該協議，我們向斯坦福大學發行了910,000股普通股。我們被要求在簽訂本協議的兩週年時向斯坦福大學支付每年數萬美元的維護費，此後每年向斯坦福大學支付維護費，直到授權產品的第一次商業銷售之日。我們有義務在實現某些特定的臨牀和監管里程碑時，向斯坦福大學支付每個目標最高370萬美元。我們還有義務在我們實現特定的商業里程碑後，為所有授權產品共同向斯坦福大學支付250萬美元。此外，許可協議規定，我們需要根據我們和我們的分被許可人許可產品的年淨銷售額向斯坦福大學支付較低的個位數分級版税。如果我們試圖挑戰任何許可專利的有效性，在該訴訟懸而未決期間，我們的使用費費率將會增加，如果此類挑戰的結果發現專利既有效又被侵犯，我們的使用費費率將進一步增加。我們還被要求向Stanford支付(A)我們從Stanford獨家許可給我們的權利的再被許可人那裏收到的付款的十五分之一左右的使用費，或(B)再許可費，如果與其他知識產權一起分級，最高可達300,000美元。
許可協議將在每個許可產品和每個國家/地區的許可產品的基礎上，在該國家/地區的該許可產品的許可專利權的有效主張最後一個到期時到期。我們可以隨意終止協議的全部內容或任何許可的專利。斯坦福大學有權終止協議，如果我們的違約未得到糾正。
我們還在2020年10月與斯坦福大學達成了一項書面協議，根據協議，我們同意向斯坦福大學支付Success付款，支付方式為現金或公開交易的股票，由我們自行決定。這些成功付款是基於成功付款期間普通股每股公允市值的增加(因為我們所有的A系列可轉換優先股在首次公開募股結束時轉換為相當數量的普通股)，成功付款期間從我們與斯坦福達成書面協議的日期開始，並在以下日期中較早的日期結束：(A)該日期九週年和(B)(I)我們出售、租賃、將我們的全部或幾乎所有資產轉讓或獨家許可給另一家公司，以及(Ii)我們與另一實體合併或合併為另一實體的日期(合併前我們的股東擁有尚存實體的大部分股份的合併除外)。Success Payment期間，根據以下估值日期對我們普通股的價值進行計量後，將被拖欠(如果適用)：(1)我們首次公開募股一週年的日期；(2)該日期的兩週年；(3)此後每兩年(即，該日期的四週年、六週年等)；(4)我們將我們的所有或基本上所有資產出售、租賃、轉讓或獨家許可給另一家公司的日期；(5)我們與其他實體合併或合併的日期(合併前我們的股東持有尚存實體的多數股份的合併除外)；及(6)九年期間的最後一天。任何成功付款一般會在適用的估值日期後45天內支付。, 但在合併或出售我公司所有資產的情況下，成功付款將在90年代中的較早者支付這是交易的次日或交易收益支付給我們的任何股東的第一天。在(1)、(2)和(3)的情況下，我們普通股的價值將由我們普通股股票在成功付款日期之前連續90天內的平均交易價格確定；如果是合併或股票出售，則價值將由交易中為我們股票或收購實體(或其母公司或附屬公司)的股票支付的對價確定。成功支付的金額是根據我們普通股的價值是否達到或超過某些特定的門檻值來確定的，這些門檻值從每股18.29美元上升到每股91.44美元，在每種情況下，都要根據任何股票股息、股票拆分、股票組合或其他類似事件進行調整。每個門檻都與一筆成功付款相關聯，從每股18.29美元的1,000萬美元增加到每股91.44美元的累計2億美元，如果達到這樣的門檻，就可以支付。之前向斯坦福大學支付的任何成功付款都將計入截至任何估值日期的成功付款，因此斯坦福大學不會收到與同一門檻相關的多筆成功付款。支付給斯坦福大學的Success付款總額不超過2億美元，只有在普通股價值達到每股91.44美元時才會欠下這筆錢。到目前為止，由於我們普通股的每股公允價值低於支付所需的價格，因此沒有產生任何成功付款。
葛蘭素史克協作和許可協議
2019年，我們與葛蘭素史克(GSK)簽訂了合作和許可協議，該協議於2019年7月7日生效，並於2020年6月和2021年12月修訂(GSK協議)，用於潛在的T細胞療法，這些T細胞療法在不同的合作計劃下應用我們的平臺技術和T細胞受體(TCR)或嵌合抗原受體(CARS)的細胞治療創新。葛蘭素史克協議定義了兩個初步合作目標CD19和NY-ESO-1，並允許葛蘭素史克在2024年7月之前提名7個額外目標。在就這些目標的計劃達成一致後，我們將為每個商定的計劃提供研發服務，直到指定的時間點(GSK Option Point)，屆時GSK將決定是否行使選擇權從我們那裏獲得許可(許可選擇權)，並接管未來的開發和商業化。對於LYL331程序(帶有c-jun的NY-ESO-1 TCR)，葛蘭素史克於2021年4月行使了許可證選擇權，並自費承擔了該計劃未來的開發和商業化的全部責任。沒有向美國食品和藥物管理局(FDA)提交LYL331的IND。對於LYL132計劃(NY-ESO-1TCR與Epi-R)，我們提交了IND申請，該申請於2022年1月獲得批准，儘管沒有患者得到治療。針對CD19的計劃是一項研究工作。在葛蘭素史克協議的期限內，沒有指定額外的目標。葛蘭素史克於2022年12月24日終止與葛蘭素史克的協議萊爾已經停止了這些項目的任何進一步工作。
根據GSK協議，我們收到了一筆不可退還的4500萬美元的預付款。關於GSK協議，於2019年5月，吾等亦與GSK訂立購股協議，據此，吾等同意以每股6.78美元的價格出售30,253,189股AA系列可轉換優先股，高於發行日估計的每股4.84美元的公允價值。每股價值之間的差額導致額外的5860萬美元的被視為對價，使GSK協議的預付款總額達到1.036億美元。
知識產權
我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專利技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和授權機會來發展、加強和保持我們在細胞和基因治療領域的專利地位。我們還計劃依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可用)，如果合適，可能會尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們的商業成功在一定程度上可能取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他專有保護；對我們的商業祕密保密；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利；以及在不侵犯有效和可執行的專利以及第三方其他專有權利的情況下運營。
我們已經授權、採購和提交了大量專利申請，其中包括針對成分、使用方法、工藝、劑量和配方的權利要求，並擁有與我們的細胞工程技術平臺和相關產品候選產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和協議。我們的知識產權戰略旨在為我們的T-cell重編程技術提供多層保護，包括但不限於c-Jun、NR4A3、Epi-R和STIM-R，以及我們候選產品的各個方面。對於所有專利申請，我們將根據具體情況確定權利要求策略。我們可以提交專利申請，要求保護我們專有技術平臺和任何產品的所有有用應用，以及我們為現有技術平臺和產品發現的新應用和/或用途。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及未決和已發佈的專利權利要求，以確保我們的工藝和成分獲得最大的覆蓋範圍和價值。此外，在專利訴訟期間，索賠可能會被修改，以滿足我們的知識產權和業務需求。儘管我們做出了這些努力，但我們不能確保我們已經許可或提交的任何專利申請或未來可能許可或提交的任何專利都會被授予任何專利，我們也不能確保我們已經許可的任何專利或未來可能被許可或授予的專利不會受到挑戰、無效或規避，或者這些專利將在商業上用於保護我們的技術。
截至2023年2月1日，我們的授權和擁有專利組合包括40多項已授權專利和135多項待批專利申請，以及我們擁有的100多項待定專利申請。我們的投資組合
涵蓋我們T細胞重新編程技術的各個方面，包括c-Jun、NR4A3、Epi-R和STIM-R，以及我們的候選產品。我們產品組合中的專利和專利申請主要在美國、歐洲、加拿大、日本和澳大利亞。有關我們的許可內知識產權的相關信息，請參閲“-許可、協作和成功支付協議”下的小節。
個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，在美國申請的專利自最早的非臨時申請之日起20年內有效。在美國，專利有效期可以通過專利期限調整(PTA)來延長，專利期限調整(PTA)可以補償專利權人在審查和批准專利時的行政拖延，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。此外，在某些情況下，涵蓋FDA批准的藥物的美國專利的專利期限也可能有資格延長，以重新獲得因臨牀試驗和FDA監管審查期限而實際上丟失的部分期限，這種延長稱為專利期限延長。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。歐洲和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。然而，不能保證包括美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延期以及如果批准了此類延期的期限的評估。美國以外的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的非臨時申請日期起20年。專利提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、覆蓋範圍, 與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。
截至2023年2月1日，我們的註冊商標組合目前包含超過165個註冊商標和未決商標申請，其中包括在美國的大約9個未決商標申請，以及在阿根廷、巴西、加拿大、中國、香港、印度、以色列、墨西哥、阿曼、韓國、俄羅斯、新加坡、南非、阿拉伯聯合酋長國和委內瑞拉的80多個外國未決商標申請；在以下國家和地區，通過國家備案獲得了超過75項商標註冊：澳大利亞、巴西、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、歐盟、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、阿曼、俄羅斯、韓國、瑞士、阿拉伯聯合酋長國、英國和委內瑞拉。
在某些情況下，我們也可能依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的技術和候選產品，部分是通過與能夠訪問我們機密信息的人簽訂保密協議，包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。有關與我們的專有技術、發明、改進和候選產品有關的這一風險和更全面的風險，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”的小節。
銷售和市場營銷
鑑於我們的發展階段，我們還沒有建立商業組織或分銷能力。我們打算建立一個商業基礎設施來支持任何經批准的產品的銷售，或者將這一功能外包給第三方。我們打算評估與合作伙伴合作的機會，以增強我們在LYL797、LYL845、LYL119和我們可能開發的任何其他候選產品的開發和商業化方面的能力。此外，如果我們的候選產品獲得批准，我們打算單獨或與合作伙伴在關鍵市場將其商業化，以最大限度地擴大我們計劃的全球商業潛力。
政府監管
FDA和其他聯邦、州和地方以及外國的監管機構，除其他外，對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們，一起
與第三方承包商合作，將被要求滿足我們希望進行試驗或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種非臨牀、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。
美國生物製品法規
在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據FDA的良好實驗室實踐要求(GLP)完成非臨牀實驗室測試和動物研究；
•向FDA提交IND申請，該申請必須在臨牀試驗開始前生效；
•在試驗開始前，每個臨牀地點的機構審查委員會(IRB)或倫理委員會的批准；
•根據FDA的法規(通常稱為GCP)、法規和保護人體研究對象及其健康信息的任何附加要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議生物產品候選產品的安全性、純度和效力，以達到其預期目的；
•在完成所有關鍵臨牀試驗後，準備並向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)；
•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
•FDA在收到BLA後60天內決定提交複審申請；
•令人滿意地完成FDA對生產建議產品的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估對cGMP的遵從性，並確保設施、方法和控制足以保持生物製品的持續安全性、純度和效力，如果適用，評估對FDA目前使用人類細胞和組織產品的良好組織實踐(CGTP)要求的遵從性，以及對選定的臨牀調查地點的遵從性，以評估對GCP的遵從性；
•FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀試驗地點進行審計；以及
•FDA審查和批准BLA，以允許在美國使用的特定適應症的產品的商業營銷。
在人體上測試任何候選生物製品之前，候選產品進入非臨牀測試階段。非臨牀試驗，也稱為臨牀前研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。非臨牀試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。
在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBC)的監督，這一點符合美國國立衞生研究院(NIH)關於涉及重組DNA分子的研究指南(NIH指南)。具體地説，根據美國國立衞生研究院的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督
在該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。
臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。
為了批准BLA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：
•階段1-研究產品最初引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者。這些試驗旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和排泄，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
•第二階段-研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。
•第三階段-研究產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計上有意義的證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比率，併為產品批准提供充分的基礎。
在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關預期治療適應症的產品的更多信息，特別是為了長期安全隨訪。這些所謂的第四階段試驗也可能成為批准BLA的一個條件。
在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA
假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從非臨牀和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試該產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的試驗。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。
在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該申請。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及細胞和組織產品(HCT/Ps)的方法以及使用的設施和控制措施，這些產品是人類細胞或組織，旨在植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定從臨牀試驗地點收集的應用程序、製造工藝或製造設施或數據不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。
在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會簽發批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。
如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會使用REMS批准BLA，以確保產品的好處大於其風險，或者以其他方式限制任何批准的範圍。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一個或多個第4階段上市後試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。
加快發展和審查計劃
FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。具體地説，如果新的生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新生物的贊助商可以要求FDA將該生物指定為
快速跟蹤產品在臨牀開發期間的任何時間的產品。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。
打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則候選產品有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新生物製品的申請，以努力促進審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。
此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點、可合理預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行度以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。
2017年，FDA設立了新的再生醫學高級療法(RMAT)稱號，旨在促進任何符合以下標準的藥物或生物的有效開發計劃，並加快審查：(I)該藥物或生物符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外情況；(Ii)該藥物或生物旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到更多地點而獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足其批准後要求。快速通道指定、突破性治療指定、優先審查, 加速審批和RMAT指定不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病的特定藥物或生物製劑的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同適應症的相同生物製劑，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。
審批後要求
生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。涉及經批准的生物製品的生產和分銷的生物製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性。對製造工藝或設施的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•罰款、警告信或無標題信；
•臨牀堅持臨牀試驗；
•FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；
•強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；
•發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。在他們獨立的醫學判斷中，醫生們可能相信，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。
生物仿製藥與參考產品排他性
2010年患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育協調法案(統稱為ACA)修訂，包括一個副標題，稱為生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。
生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構以及製造此類產品的工藝相關的複雜性，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。
根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，自參考產品首次獲得許可之日起十二(12)年後，FDA才能批准生物相似產品。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，該競爭產品包含申請人自己的非臨牀數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。
生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。BPCIA是複雜的，並繼續被解釋
並由FDA實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、執行和影響受到重大不確定性的影響。
美國以外的政府監管
除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。
例如，在歐盟，臨牀試驗申請(CTA)必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦CTA根據適用的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。指導進行臨牀試驗的要求和程序在很大程度上在歐洲聯盟一級是統一的，但可能因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。當臨牀試驗條例(歐盟)536/2014於2022年1月生效時，歐盟進行臨牀試驗的方式發生了重大變化。該條例通過臨牀試驗信息系統協調整個歐盟的臨牀試驗評估和監督程序，該系統將包含一個集中的歐盟門户和數據庫。
要在歐盟監管制度下獲得監管機構對研究用生物製品的批准，我們必須提交營銷授權申請。在美國用來提交《BLA》的申請與在歐洲聯盟要求的類似，但除其他外，是針對具體國家的文件要求。針對未得到滿足的醫療需求的創新產品可能有資格在歐盟獲得一些加速開發和審查計劃，例如Prime計劃，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性療法指定。這類產品一般有資格進行加速評估，也可能受益於不同類型的快速審批，例如有條件的上市授權，或在特殊情況下根據不全面的臨牀數據授予的上市授權(分別是在贊助商在商定的時間範圍內提供此類數據的可能性，或在授權後仍無法獲得全面數據的情況下)。
歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，新的化學品實體通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟的兒科試驗中獲得額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書的延期不得以孤兒症狀的兒科試驗為基礎。
歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得經濟獎勵，如降低費用或免除費用，並在批准營銷時
授權，有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨家經營權。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：
•第二個申請人可以證明，其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越；
•申請人同意第二次申請孤兒藥品的；或
•申請人不能提供足夠的孤兒藥品。
我們正在開發的以基因、細胞或組織為基礎的藥物產品，如果符合定義高級治療藥物產品(ATMP)的科學標準，在歐盟可能被視為高級治療藥物產品(ATMP)。上述藥品立法的原則適用於非專利藥品。所有ATMP必須獲得EMA的營銷授權，並通過集中授權程序進行監管。(EC)第1394/2007號條例(ATMP條例)為加速此類產品的開發提供了具體的激勵措施，包括降低科學諮詢費用、ATMP分類程序(適用於所有開發商)以及質量和非臨牀數據的認證程序(僅適用於中小企業)。
如果組織和細胞被用作醫藥產品的原料，我們可能還需要遵守指令2004/23/EC(歐洲組織和細胞指令)的要求，該指令涉及人體組織和細胞的捐贈、採購和測試、加工、保存、儲存和分配的標準，以及其技術實施指令；以及關於驗證進口組織和細胞的同等質量和安全標準的程序的指令2015/566。
在歐盟，創新藥物的早期獲取機制(如體恤使用計劃和指定的患者用品)、定價和報銷以及促銷和廣告都受到國家法規和國家主管當局的監督，因此各國之間存在很大差異。
對不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事處罰，一般在國家一級確定和執行。然而，根據歐盟的金融處罰制度，EMA可以調查和報告中央授權醫藥產品的營銷授權持有人涉嫌違反歐盟藥品規則的行為，歐盟委員會可以通過決定，對侵權的營銷授權持有人施加重大罰款。
英國於2020年1月31日(脱歐)脱離歐盟。在2020年12月31日結束的過渡期之後，英國退歐可能會在未來幾年對我們的候選產品在英國的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生重大影響。
對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。
其他醫保法
製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束，並可能
約束財務安排和關係，我們通過這些安排和關係來研究、銷售、營銷和分銷我們獲得市場批准的任何產品。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全、價格報告以及醫生和其他醫療保健提供者透明度的法律和法規。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。
除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港是狹義的，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，則可能受到審查，但例外和安全港是狹義的，需要嚴格遵守，以提供保護。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。
此外，ACA修訂了《反回扣法規》下的意圖標準和聯邦《1996年健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)下的醫療欺詐刑事法規，使之達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA編纂了判例法，即根據聯邦虛假申報法(FCA)(下文討論)，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
除其他事項外，FCA禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假付款或批准的虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司被控向客户免費提供產品，期望客户為產品向聯邦計劃開具賬單，並因公司營銷產品用於未經批准的、因此不包括在內的用途而導致提交虛假聲明。
HIPAA還制定了新的聯邦刑法，禁止故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。
此外，ACA範圍內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院以及這些醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益進行的某些付款或其他價值轉移有關的信息。
我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《促進經濟和臨牀健康的衞生信息技術法案》(HITECH)及其實施條例修訂後，對承保實體提出了要求，包括某些醫療保健提供者、健康計劃、醫療信息交換所及其各自的業務夥伴，這些實體創建、接收、
為或代表承保實體及其承保分包商維護或傳輸與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的個人可識別健康信息。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。
為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商進行登記，在某些州，包括將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露向醫生和其他醫療保健提供者支付的銷售、營銷、定價、跟蹤和報告禮物、薪酬和其他報酬、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。
如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響
承保和報銷
任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定一種產品是安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；具有成本效益；得到同行評審的醫學期刊的支持；包括在臨牀實踐指南中；以及既不是美容產品，也不是實驗產品，也不是研究產品。第三方付款人也可以要求在報銷我們的治療之前完成或失敗某些系列的治療。關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，該中心是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些產品和程序，並建立報銷級別。即使第三方付款人覆蓋特定的產品或程序，由此產生的報銷付款率也可能不夠高。這些第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的承保和報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制, 對覆蓋範圍和報銷的限制，以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。
醫療改革
在美國，ACA於2010年3月頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含了一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。例如，ACA：
•將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從平均製造商價格的15.1%提高到23.1%；
•對醫療補助管理保健組織支付的藥品要求收取回扣；
•要求製造商參加保險缺口折扣計劃，根據該計劃，他們必須同意在保險缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；
•對向指定的聯邦政府項目銷售“品牌處方藥”的藥品製造商或進口商徵收不可扣除的年費；
•擴大公共衞生服務藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體；以及
•創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金。
ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，頒佈了税法，其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(愛爾蘭共和軍)，使之成為法律，其中包括, 將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長到2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府的任何此類額外挑戰和醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法等內容包括，從2013年開始，每財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少2%，並將一直有效到2031年。然而，新冠肺炎的救濟立法暫停了從2020年5月1日到2022年3月31日的2%的聯邦醫療保險自動減支。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
最近，政府對製藥公司為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查和擬議的聯邦立法，以及州政府的努力，這些努力旨在提高產品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但它可能會對製藥業產生重大影響。
此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS在九十(90)天內提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
我們預計，這些新法律將導致我們獲得批准的任何產品的覆蓋範圍和價格面臨額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化(如果獲得批准)。此外，可能會有進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。例如，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。
其他隱私和安全法律
我們可能會在我們設立的司法管轄區或我們銷售或營銷我們的產品或進行臨牀試驗的司法管轄區受到隱私法的約束。例如，在歐洲，我們在收集、控制、處理和以其他方式使用個人數據(即與可識別的活着的個人有關的數據)方面可能需要遵守(EU)2016/679號條例，即一般數據保護條例(GDPR)。GDPR直接適用於每個歐盟成員國，但它規定，歐盟成員國可以引入進一步的條件，包括可能限制我們收集、使用和共享個人數據(包括健康和醫療信息)的能力的限制，或者可能導致我們的合規成本增加，最終對我們的業務產生不利影響。
GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保持其數據處理的記錄，並作為其授權的隱私治理框架的一部分實施政策。它還要求數據控制人透明，並向數據當事人披露(以簡潔、易懂和容易獲取的形式)如何使用他們的個人信息，對保留個人數據施加限制；定義假名(即按鍵編碼)數據；引入強制性數據泄露通知要求；以及為數據控制人設定更高的標準，以證明他們已就某些數據處理活動獲得有效同意。在我們成立或受GDPR約束的那些歐盟司法管轄區，我們受當地數據保護當局的監督。對違反GDPR的某些行為的罰款數額很大：最高可達2000萬歐元或全球年營業額總額的4%。此外，在聯合王國於2020年1月31日退出歐盟後，根據聯合王國和歐盟之間商定的過渡安排，我們將必須遵守GDPR和在聯合王國實施的GDPR，每個制度都有能力處以最高2000萬歐元/GB 1700萬歐元或全球營業額的4%的罰款。聯合王國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，包括如何對待歐盟成員國和聯合王國之間的數據轉移。這些變化可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的總體風險。除上述外，違反GDPR或其他適用的隱私和數據保護法律和法規可能會導致監管調查, 聲譽損害、停止/改變我們使用數據的命令、執行通知或潛在的民事索賠，包括集體訴訟類型的訴訟。
此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。由於歐盟的法律程序，GDPR下的跨境數據傳輸的某些方面是不確定的，包括歐盟法院最近的一項裁決，該裁決宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效，並在某種程度上質疑使用標準合同條款的有效性和合法性。這可能會增加跨境轉移個人數據的複雜性。GDPR將增加我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。我們還受歐盟關於將個人數據跨境轉移出歐盟和歐洲經濟區(EEA)的規則的約束。歐盟最近的法律發展造成了將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的複雜性和不確定性。2020年7月16日，歐洲聯盟(CJEU)法院宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架(Privacy Shield)無效，根據該框架，個人數據可以從歐洲經濟局轉移到根據隱私盾牌計劃自我認證的美國實體。雖然CJEU堅持標準合同條款(經歐盟委員會批准為適當的個人數據傳輸機制的標準合同形式)在某些條件下的充分性，但未來的監管指導可能會導致標準合同條款的使用發生變化。隨着監管部門發佈進一步的個人指導意見
數據輸出機制，包括無法使用標準合同條款和/或開始採取執法行動的情況，我們可能遭受額外成本、投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人數據，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。
此外，英國投票支持退出歐盟，也就是英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。具體地説，雖然《2018年數據保護法》於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但英國的數據保護方面，如將數據從歐洲經濟區轉移到英國，仍然不確定。在“過渡期”期間(即至2020年12月31日)，歐盟法律將繼續適用於聯合王國，包括GDPR，之後GDPR將被轉換為聯合王國法律。從2021年開始，英國將成為GDPR框架下的第三個國家。
此外，加州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭某些個人數據的實體施加了更多隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關此類公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行為的私人訴權。這種私人訴權可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險。CCPA於2020年1月1日生效，(I)允許加州總檢察長執行，每次違規(即，每人)罰款2500美元，或每次故意違規罰款7500美元，(Ii)授權私人訴訟，以追回某些數據泄露的法定損害賠償。此外，美國所有50個州的法律都要求企業向個人信息因數據泄露而被泄露的消費者提供通知。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果它獲得通過，我們將受到該法的約束。CCPA可能會影響我們的業務活動，並表明我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(CPRA)。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序, 對數據使用的限制，對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分條款於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。
美國《反海外腐敗法》
美國1977年《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。
員工與人力資本管理
我們的使命
我們是一家臨牀階段T細胞重新編程公司，致力於開發新的細胞療法，以改善實體瘤癌症患者的生活。我們努力創造一個環境，讓每個人都能做好自己的工作，做好自己，在個人和職業上茁壯成長。我們的文化植根於創新的科學，要求卓越。患者正在等待更好的治療方法，正是這種需求驅使我們實現重要使命的緊迫感。
我們的價值觀
我們相信，當我們和我們的員工將我們的核心價值觀與我們的使命相一致時，成功就會到來，我們的使命是將我們的突破性科學轉化為有可能改變患者生活的藥物。我們的核心價值觀是：
• 科學：我們專注於並執行最重要的關鍵努力。
• 勇氣：我們大膽並願意以不同的方式思考和行動。
• 敬重：我們尋求直接、透明和誠實地理解和溝通。
• 協作：我們跨團隊合作，解決我們最具挑戰性的問題，不斷改進和學習。
我們的員工
我們視員工為履行使命的寶貴資產。我們在競爭激烈的生物技術行業競爭，吸引、留住和培養一批有才華的員工對我們的戰略和我們有效競爭的能力至關重要。我們需要擴大我們組織的規模，以便支持我們目前的研究、產品開發和製造努力，以及我們未來將候選產品商業化的計劃(如果獲得批准)。這種增長對我們的成功至關重要。目前缺乏具有發現、開發和製造細胞療法藥物的豐富經驗的熟練個人，這種情況可能會持續下去。我們還在數據捕獲和分析、機器學習和人工智能等領域開展業務。因此，對人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。我們面臨着眾多生物製藥公司和學術機構以及技術公司之間爭奪擁有這些技能的個人的激烈競爭。
截至2022年12月31日，我們擁有274名員工，其中超過75%從事研發活動、技術運營和過程科學。我們的員工技能很高，許多人擁有高級學位。我們的許多員工都有開發細胞療法的經驗。我們幾乎所有的員工都位於加利福尼亞州和華盛頓州。我們的員工不受集體談判協議的約束，也不受工會的代表。我們認為我們與員工的關係很好。
發展員工很重要，我們專注於提供培訓以及發展和晉升的機會。學習和發展、培訓和職業發展是留住員工不可或缺的一部分。我們定期舉行人才討論，其中包括跨職能和角色級別的晉升週期。2022年，我們創建了全面的人才管理框架，包括角色定位、能力、按角色層次和能力培養以及發展規劃。
自成立以來，我們的員工流動率一直低於美國生命科學行業以及位於加利福尼亞州北部和太平洋西北部的生命科學公司的平均水平。鑑於我們不斷擴大的業務和進一步增加員工數量以支持我們的業務，我們不斷評估員工流動率、招聘計劃、薪酬和福利計劃、執行關鍵實驗室工作的安全性、多樣性和其他與人力資本管理相關的事項，並定期與董事會一起審查結果。
我們的薪酬和福利
鑑於我們行業的高度競爭性以及招聘和留住員工對我們的成功的重要性，我們努力為我們的員工提供我們認為是具有競爭力的、全面的薪酬、福利和服務一攬子獎勵方案。這一一攬子計劃包括具有競爭力的市場薪酬、員工和家庭成員的醫療福利、靈活的支出賬户、帶薪假期福利、探親假、靈活的工作時間、靈活的工作地點、401(K)匹配、員工援助計劃和新的健康計劃。此外，我們通過授予股票期權和限制性股票單位為員工提供公司股權所有權的好處。我們的員工還有資格參加員工股票購買計劃，該計劃提供了以15%的折扣購買我們的普通股的機會。
我們對多樣性、歸屬感、包容性和公平的承諾
我們堅信，在一個多元化的工作場所，所有員工都能在沒有歧視、騷擾、偏見和偏見的包容環境中茁壯成長。我們的目標是尊重和尊重所有人，為所有員工提供平等的機會和公平的待遇。通過擁抱多樣性和包容性，我們尋求創建一個致力於合作開發符合我們的價值觀的創新解決方案並支持完成我們的使命的組織。多樣化、公平和包容的心態和文化不僅對一個積極參與和盡職盡責的工作場所至關重要，而且對於瞭解和滿足我們尋求幫助的患者的藥物需求也是至關重要的。
在我們行政領導團隊的支持下，我們於2020年召集了一個多元化、歸屬感、包容性和公平性(DBIE)工作組，由一羣不同的員工組成，負責設計和實施具體的倡議，以促進萊爾更大的多樣性、歸屬感、包容性和公平性。我們還聘請了一位經驗豐富的DBIE顧問，根據專業知識和外部基準，就DBIE新舉措的設計和規劃提供建議。DBIE工作組正式確定了DBIE的聲明、框架和戰術計劃，並推進了對DBIE重要性的承諾。2022年，我們提供了幾個DBIE演講者活動，推出了包容性@Lyell
此外，該中心還舉辦了培訓課程，利用Textio減少了角色説明和職位發佈中的性別偏見，並嘗試了幾個新的徵聘來源，以進一步使應聘者人才庫多樣化。儘管我們對迄今取得的進展感到自豪，但我們已經並將繼續進行相關培訓，並就類似情況的公司的最佳做法提供指導。
截至2022年12月31日，我們的員工自我報告約49.3%為女性，47.4%的員工自我報告為種族或種族多元化，其中33.6%是亞裔，4.0%是黑人或非裔美國人，6.2%是西班牙裔或拉丁裔，3.6%是其他少數羣體或兩個或兩個以上種族。
我們相信公平的薪酬做法，我們的薪酬做法和理念也會定期得到審查。我們根據市場和基準數據確定薪酬的組成部分和範圍。在這一背景下，我們努力在合理的範圍內公平地支付所有員工的薪酬，並考慮到諸如角色、市場數據、內部公平、工作地點、相關經驗以及個人和公司業績等因素。我們至少每年審查和分析我們對個別員工和整個員工的薪酬決定。2022年，我們聘請了一家獨立的外部公司進行薪酬公平分析，我們認為分析結果表明，我們的薪酬做法和結構是公平的。如果我們發現有不合理的薪酬差距與我們的薪酬理念不符，我們會審查並採取適當的行動，以確保我們所述的理念和行動之間的忠誠度。
員工安全與新冠肺炎
員工的安全和福祉在任何一年都對我們至關重要，鑑於新冠肺炎疫情的不斷演變和持續影響，自2020年以來一直是我們特別關注的問題。為了應對疫情，我們通過安全、溝通和投資支持我們的員工和政府為遏制新冠肺炎疫情所做的努力。
我們的首要任務之一是保護我們員工、合作伙伴和社區的健康和福祉。雖然我們的員工已經以靈活的方式返回我們的辦公室工作，但所有員工和幾乎所有其他來到現場的第三方都被要求全面接種疫苗。我們繼續保持嚴格的程序，以應對實際和疑似新冠肺炎病例以及潛在的風險暴露，包括增加高接觸區域的清潔，提供手部消毒站，並根據需要有限地進行現場合同追蹤，我們預計在不久的將來將繼續採取此類措施。
我們繼續密切監測新冠肺炎疫情，並努力遵循建議的遏制和緩解措施，包括世界衞生組織疾病控制和預防中心(美國疾病控制與預防中心)、職業安全與健康管理局(OSHA)、加利福尼亞州和華盛頓州(包括其州OSHA計劃)和適用的縣。
可用信息
我們的網站地址是www.lyell.com。我們提交Form 10-K的年度報告、Form 10-Q的季度報告、Form 8-K的當前報告，以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。美國證券交易委員會在www.sec.gov上有一個網站，其中包含我們以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。我們還可以在我們向美國證券交易委員會提交或提供此類材料後，在合理可行的情況下儘快通過我們網站上的投資者關係頁面免費獲取我們關於Form 10-K、Form 10-Q、Form 8-K的報告以及對這些報告的修正。
我們還使用我們網站上的投資者關係頁面作為分發重要公司信息的渠道。重要信息，包括新聞稿、分析師演示文稿和有關我們的財務信息，以及公司治理信息，都會定期發佈在我們網站的投資者關係頁面上，並可供訪問。我們網站上的信息或可通過我們網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，包括我們的網站地址只是一種非主動的文本參考。
第1A項。風險因素
我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。您應仔細考慮以下描述的風險以及本Form 10-K年度報告中包含的其他信息，包括我們已審計的綜合財務報表和未經審計的綜合財務報表以及相關説明和題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。
與我們的財務狀況、有限的經營歷史和額外資本需求有關的風險
我們是一家早期臨牀階段的生物製藥公司，自成立以來已經發生了大量虧損，預計在可預見的未來，我們將繼續遭受大量且不斷增加的淨虧損。
對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，以及候選產品無法證明有效、無法獲得監管批准或無法在商業上可行的重大風險。我們是一家早期臨牀階段的生物製藥公司，我們沒有任何產品獲得監管部門的批准，並且已經產生了與我們持續運營相關的鉅額研究、開發和其他費用，並預計將繼續產生此類費用。自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，併發生了重大的淨虧損。自成立以來，我們幾乎所有的淨虧損都是由我們的研發計劃以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為7.675億美元。
在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，隨着我們繼續研究、開發和尋求監管機構對我們的候選產品的批准，擴大我們的製造能力，獲得許可或獲得更多技術，並可能開始將可能獲得監管機構批准的候選產品商業化，這些損失將會增加。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率以及我們創造收入的能力。此外，我們的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行期間比較可能不是我們未來業績的良好指示。如果我們的任何候選產品在研發或臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，未能獲得市場認可，我們可能永遠不會盈利。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。
我們預計，在可預見的未來，我們的費用和運營虧損將大幅增加。費用的預期增長將在很大程度上由我們正在進行的活動推動，如果我們：
•繼續我們當前和未來候選產品的非臨牀開發，並啟動其他非臨牀研究；
•開始並繼續對我們當前和未來的候選產品進行臨牀試驗；
•推進我們的遺傳和表觀遺傳重新編程技術以及其他研究和開發努力；
•吸引、聘用和留住人才；
•尋求監管部門對我們當前和未來的候選產品的批准；
•擴大我們的製造和工藝開發能力；
•擴大我們的運營、財務和管理系統；
•收購和許可技術或技術平臺；
•繼續發展、保護和捍衞我們的知識產權組合；以及
•在運營我們的業務時產生額外的法律、會計或其他費用，包括與上市公司運營相關的額外成本。
我們在一個快速發展的領域運營，而且運營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功和評估我們未來的生存能力。
我們在一個快速發展的領域運營，自2018年6月開始運營以來，運營歷史有限，這使得評估我們的業務和前景變得困難。到目前為止，我們的主要活動包括開發T細胞療法，進行研究和開發，獲取技術，達成戰略合作和許可協議，支持和執行支持我們候選產品開發工作的製造活動，組織和配備公司人員，業務規劃，建立我們的知識產權組合，提交監管文件和其他準備工作，以啟動臨牀試驗，籌集資金，併為這些活動提供一般和行政支持。對我們未來的成功、業績或生存能力的任何預測，都可能不像我們有更長的運營歷史或市場上獲得批准的產品那樣準確。
此外，我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。我們期待我們的
由於各種因素，財務狀況和經營業績將繼續在季度間和年度間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的任何季度或年度業績都不能預示未來的經營業績。
我們目前沒有批准銷售的產品，也從未從產品銷售中獲得收入。我們可能永遠不會從產品銷售中獲得收入，也不會實現盈利。
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力將取決於我們成功開發我們的候選產品並隨後獲得監管部門批准並將其商業化的能力。我們創造收入和實現盈利的能力還取決於許多其他因素，包括我們的能力：
•成功完成我們的研究活動，以確定可在臨牀試驗中進一步研究的技術和產品；
•成功完成開發活動，包括必要的臨牀試驗；
•完成並向FDA、歐洲藥品管理局(EMA)或其他機構提交監管意見書，並獲得監管部門對有商業市場的適應症的批准；
•從包括政府和私人付款人在內的第三方獲得保險和適當的補償；
•為我們的產品設定商業上可行的價格(如果有的話)；
•為我們的候選產品開發製造和分銷流程；
•以可接受的成本水平大量生產我們的產品；
•保持足夠的候選產品供應，包括所需的起始材料和試劑；
•以符合全球法律要求的方式或在必要的程度上維護我們的候選產品的供應；
•與可靠的第三方建立和維護生產關係；
•使我們的產品獲得市場認可(如果有的話)；
•吸引、聘用和留住人才；
•保護我們在知識產權組合中的權利；
•建立一個商業組織，能夠銷售、營銷和分銷我們打算在我們自己選擇商業化的市場上銷售的任何產品；以及
•尋找合適的分銷合作伙伴，幫助我們在其他市場營銷、銷售和分銷我們批准的產品。
我們獲得監管批准的任何產品的收入將部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。此外，我們預計與任何批准的產品商業化相關的成本都會很高。因此，即使我們從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並可能被迫減少運營。
我們將需要大量的額外資本來實現我們的目標，如果在需要時未能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。
我們希望在可預見的未來花費大量資源來推進和擴大我們的研究渠道，進行非臨牀研究，並致力於我們候選產品的臨牀開發和製造。我們還預計將繼續為我們的技術平臺的發展投入資源。這些支出將包括與研發相關的成本，可能獲得或許可新技術，進行非臨牀研究和臨牀試驗，可能獲得監管部門的批准和製造產品，以及營銷和銷售獲準銷售的產品(如果有的話)。我們還需要投入大量資金來發展一個能夠銷售、營銷和分銷任何產品的商業組織，如果有的話，我們打算在我們選擇商業化的市場上銷售自己。此外，根據我們的許可和協作協議，我們可能需要支付與我們的Success付款協議和其他或有對價付款相關的大量款項。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們不能合理地
估計成功完成我們潛在候選產品的發現、開發和商業化所需的實際金額，可能會產生其他意想不到的成本。
截至2022年12月31日，我們擁有約7.103億美元的現金、現金等價物和有價證券。作為支出時機以及勤勉的支出管理的結果，我們相信我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們到2026年的營運資本和資本支出需求。然而，我們未來的資本需求和我們現有資源支持我們運營的時間可能與我們預期的有很大差異，無論如何，我們都將需要額外的資本來完成我們目前任何項目的臨牀開發。
我們沒有任何承諾的外部資金來源。當我們需要額外資金時，我們可能無法以我們可以接受的條款，或者根本沒有額外資金，並且我們籌集額外資金的能力可能受到潛在惡化的全球經濟狀況或市場生物技術領域條件的不利影響，這些條件包括“新冠肺炎”大流行及其影響導致美國和全球信貸與金融市場中斷或波動、利率和經濟通脹的實際或預期變化，以及當前或預期的地緣政治不穩定影響。如果我們不能及時獲得足夠的資金，包括根據股權分配協議，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們候選產品的非臨牀研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者推遲、限制、減少或終止我們建立銷售、營銷和分銷能力或其他將我們候選產品商業化所必需的活動。
我們在Success付款協議中的Success付款義務可能會導致對我們股東的稀釋，或者可能會耗盡我們履行付款義務的現金資源。
根據我們與弗雷德·哈奇和斯坦福的成功付款協議，我們同意以現金或普通股公開交易股票的形式支付Success付款。在每個合同規定的計量日期，我們可能被要求根據普通股每股公允價值的增加支付成功付款。我們可能有義務支付的Success付款總額目前為4.0億美元，由於我們現有的Success付款協議的修改，未來可能會增加。有關我們的成功付款義務的信息，請參見附註3，許可、協作和成功付款協議載於本年度報告表格10-K第II部分第8項內的經審計綜合財務報表附註。
為了履行我們支付這些成功付款的義務，如果觸發，我們可能會發行股權或可轉換債務證券，可能會對我們的股東造成稀釋，或者我們可能會使用現有現金以現金支付成功付款義務，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。此外，這些成功付款可能會阻礙我們在未來公開發行債券或股權證券或獲得第三方信用額度時籌集資金的能力。
Success付款協議可能會導致經營業績在每個季度和每年大幅波動，這可能會降低我們合併財務報表的有用性。
我們的成功付款義務作為負債記錄在我們的綜合資產負債表上。根據美國公認會計原則(GAAP)，我們需要估計這些負債在每個季度末的公允價值，估計公允價值的變化計入合作協議服務期內的研發費用。可能導致這一負債的估計公允價值增加或減少的因素包括普通股價值的變化、波動性的變化和無風險利率的變化。因此，我們的經營業績和GAAP報告的財務狀況可能會在每個季度和每年大幅波動，可能會降低我們的GAAP合併財務報表的有用性。見注3，許可、協作和成功付款協議，請參閲本年度報告表格10-K第二部分第8項所載的經審計綜合財務報表附註，以獲取更多資料。
與我們的商業和工業有關的風險
我們的研究和開發工作還處於早期階段，我們的候選產品才剛剛開始臨牀開發。如果我們不能成功地開發和商業化候選產品，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到損害。
我們的研究和開發工作還處於早期階段，我們的候選產品才剛剛開始臨牀開發。除了處於第一階段臨牀開發的LYL797和LYL845外，我們的其他候選專利產品目前處於非臨牀開發階段。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗(包括任何3期臨牀試驗或其他關鍵臨牀試驗)，獲得監管部門的批准，製造商業
擴大產品規模或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。我們投入了大量資源來開發我們的技術平臺和候選產品，進行非臨牀研究，開始臨牀試驗，並建立我們的製造設施和能力，每一項都需要在任何監管批准和商業化之前。我們從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於一種或多種候選產品的成功研發和最終商業化。我們預計這種情況在幾年內都不會發生。我們確定和開發候選產品的努力能否成功將取決於許多因素，包括以下因素：
•及時和成功地完成我們的非臨牀研究和研究活動，以確定和開發用於臨牀試驗的候選產品；
•向FDA提交IND以進行臨牀試驗，或向外國監管機構提交類似的申請，以啟動我們計劃的候選產品臨牀試驗；
•符合GCP要求的臨牀試驗的成功登記和完成，結果為陽性；
•與我們的候選產品一起觀察到的功效水平；
•我們的任何候選產品所經歷的不良事件的流行率和嚴重性；
•為我們的候選產品成功開發或與第三方安排製造和分銷流程，以及為獲得監管批准的任何我們的候選產品進行商業製造和分銷；
•及時收到適用當局對我們的產品候選產品的預期用途的監管批准；
•在我們的知識產權組合中保護我們的權利，包括通過獲得和維護專利和商業祕密保護以及對我們的候選產品的監管排他性；
•建立能力和基礎設施，以獲得開發所需的腫瘤組織，如果成功，則將批准的產品商業化；
•以可接受的成本製造我們的候選產品；
•單獨或與他人合作，如果獲得適用監管機構的批准，開展我們產品的商業銷售；
•如果獲得相關監管部門的批准，患者和醫學界可以接受我們的產品；
•獲得並維持第三方支付者(包括政府支付者)對我們產品的承保和適當補償(如果獲得適用監管機構的批准)；
•有效地與其他市場上的療法競爭；
•保持遵守法規要求，包括cGMP要求；
•在批准後保持產品的持續可接受的利益/風險概況；以及
•維護和發展一個由科學家和功能專家組成的組織，他們可以開發我們的產品和技術並將其商業化。
如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這可能會損害我們的業務。如果我們開發的任何候選產品都沒有獲得營銷批准，我們可能無法繼續運營。
我們的候選產品和技術平臺基於未經驗證的新技術，可能不會產生可批准或適銷對路的產品，這使我們面臨不可預見的風險，使我們難以預測產品開發的時間和成本以及監管批准的潛力，我們使用和擴展我們的技術平臺來構建候選產品管道的努力可能不會成功。
我們正在尋求利用我們的專有技術平臺確定和開發一系列廣泛的候選產品。構成我們利用我們的技術平臺開發候選產品的基礎的科學研究仍在進行中。我們不知道FDA批准的任何使用類似技術的療法。此外，支持基於我們的技術平臺開發治療方法的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。此外，儘管LYL797和LYL845處於一期臨牀開發階段，但我們目前的
臨牀數據有限，來自小鼠腫瘤模型和體外培養用腫瘤細胞株進行的實驗可能不會轉化為人類，或者可能不能準確預測我們的候選產品在人類身上的安全性和有效性。因此，我們面臨許多不可預見的風險，很難預測我們在開發候選產品期間可能遇到的挑戰和風險的類型。
鑑於我們技術平臺的新穎性，我們打算與FDA和可比的外國監管機構密切合作，對我們的方法進行必要的科學分析和評估，以獲得我們的候選產品的監管批准；然而，由於缺乏相關經驗，與FDA和可比的監管機構的監管途徑可能比其他更知名的療法更復雜和耗時。即使我們獲取人類數據來支持我們的候選產品，FDA或類似的外國監管機構也可能缺乏評估使用我們的技術平臺開發的候選產品的安全性和有效性的經驗，這可能會導致監管審查過程比預期的更長，增加我們的預期開發成本，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。驗證過程需要時間和資源，可能需要獨立的第三方分析，並且可能不會被FDA和類似的外國監管機構接受或批准。不能保證臨牀開發的時間長短，FDA可能要求參加臨牀試驗的患者數量，以確定我們候選產品的安全性、純度和有效性，或者FDA對這些臨牀試驗中產生的支持上市批准的數據的接受度。我們不能確定我們的方法將導致單獨或與其他療法結合開發出可批准的或可銷售的產品。
我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。
我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、製造、科學和醫療人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。我們幾乎所有的業務都在舊金山、西雅圖和博塞爾大都會地區的設施中進行。這些地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。這些市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。例如，2022年，我們的前首席執行官因個人原因辭職，我們的前總法律顧問辭職，到其他地方尋找機會。考慮到生物技術行業對人才的激烈競爭，特別是在舊金山和西雅圖大都市地區，未來我們可能會遇到更多其他高管和員工的辭職。
為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨時間推移而授予的股權。隨着時間的推移，股權激勵對員工的價值可能會受到我們無法控制的因素的顯著影響，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。
任何訴訟或對抗性訴訟的辯護都可能是昂貴和耗時的。
我們已經並可能在未來受到正常業務過程中出現的法律程序和索賠的影響，例如我們或第三方就我們現任或前任員工提出的商業糾紛或僱傭索賠提出的索賠。訴訟或對抗性訴訟可能會導致鉅額費用，並可能分散管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、聲譽、整體財務狀況和經營業績。例如，在2021年2月，我們提交了一份仲裁請求，其中包括要求撤銷我們與PACT Pharma，Inc.(PACT)簽訂的聯合開發協議(PACT承諾協議)和股票購買協議(PACT SPA)，並追回根據該協議支付的對價。2022年10月，我們與PACT達成和解協議，以解決懸而未決的法律糾紛。見第一部分，第3項，法律訴訟有關我們與PACT的仲裁結果的更多細節，請參閲本年度報告10-K表。保險可能不包括此類索賠，可能無法提供足夠的款項來支付解決一項或多項此類索賠的所有費用，並且可能無法繼續以我們可以接受的條款提供保險。任何由我們或對我們提出的未投保或投保不足的索賠都可能導致意想不到的成本，從而損害我們的業務。
如果我們不能在成長過程中保持我們的公司文化，我們的成功和我們的業務可能會受到損害。
我們相信，到目前為止，我們的文化一直是我們成功的關鍵因素。任何未能保護我們的文化都可能對我們留住和招聘人員的能力產生負面影響，這對我們的發展至關重要，並有效地專注於和追求我們的目標。隨着我們的成長，並被要求實施更復雜的組織管理結構，我們可能會發現，保持我們文化的有益方面越來越困難。如果我們不能保持我們的公司文化，我們的業務可能會受到不利影響。
我們目前沒有營銷、銷售或分銷基礎設施，我們打算要麼建立一個銷售和營銷基礎設施，要麼將這一職能外包給第三方。這兩種商業化戰略都給我們帶來了巨大的風險。
我們目前沒有營銷、銷售和分銷能力。為了支持我們任何完成臨牀開發並獲得批准的候選產品的商業營銷和分銷，我們將建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織，以合法合規的方式將我們的候選產品商業化，或者將這一職能外包給第三方。如果我們決定建立自己的銷售和營銷能力，或者與第三方達成安排來提供這些服務，就會涉及風險。就我們就營銷、銷售或分銷達成的合作協議而言，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何經批准的產品。與合作伙伴的這種合作安排可能會使我們的產品商業化不受我們的控制，並使我們面臨許多風險，包括我們可能無法控制我們的合作伙伴在我們的產品上投入的資源的數量或時間，或者我們的協作者履行其義務的意願或能力，以及我們在我們安排下的義務可能會受到業務合併或我們的協作者業務戰略的重大變化的不利影響。
如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們不能成功地將任何批准的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會產生重大的額外損失，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、潛在臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區，我們的業務可能繼續受到衞生流行病的影響，包括新冠肺炎大流行。
在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、集中潛在臨牀試驗地點或其他業務運營的地區，我們的業務可能繼續受到衞生流行病的不利影響，包括新冠肺炎大流行及其影響。例如，新冠肺炎大流行在世界各地構成了巨大的公共衞生和經濟挑戰，正在影響員工、患者、社區和企業運營，以及美國和國際經濟和金融市場。在這方面，新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施對商業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為與商業相關的活動大幅減少，供應鏈中斷，製造和臨牀開發活動受到影響。
與新冠肺炎疫情相關的遠程工作政策、隔離、就地避難和類似的政府命令、關閉或其他對業務運營的限制可能會對我們的運營產生實質性的不利影響。根據聯邦、州和地方當局的指導，我們之前已經實施了限制可以在現場工作的員工的數量和性質的政策，未來可能會再次考慮此類政策。我們還在我們的設施實施了預防措施，包括要求進入設施的每一名員工或承包商都要接種疫苗。此外，我們鼓勵現場所有人員遵守經常洗手和其他預防措施的建議。對於這些和未來可能採取的措施，我們可能會受到基於、引起或與新冠肺炎疫情有關的索賠以及我們對此採取的行動和應對措施的影響，包括我們已經和未來可能就我們的現場運營做出的任何決定。此外，當前和未來的政府限制以及我們的遠程工作政策可能會對生產率產生實質性的不利影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的非臨牀研究和臨牀試驗計劃，其嚴重程度將部分取決於這些限制的長度和嚴重程度，以及對我們在正常過程中開展業務的能力的其他限制。我們繼續評估新冠肺炎疫情可能對我們按計劃有效開展業務運營的能力產生的影響。 然而，我們不能保證我們將能夠避免新冠肺炎大流行不斷演變的影響帶來的實質性不利影響。新冠肺炎大流行可能會繼續對醫療保健和醫院資源產生負面影響，包括一線和行政人員，這可能會推遲我們目前和計劃中的臨牀試驗的登記。一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案
由於潛在的隔離、缺乏醫療支持或醫療服務可能中斷，我們可能無法獲取血液樣本進行檢測。
新冠肺炎疫情對我們的業務、運營和發展時間表及計劃的影響程度仍不確定，將取決於目前無法預測的未來事態發展。這些動態包括奧密克戎變種和亞變種在美國和其他國家和地區的持續傳播，可能出現其他可能被證明具有特別傳染性或毒性的SARS-CoV-2變種，大流行的最終持續時間和由此對我們的臨牀試驗計劃、CRO、合同製造組織和其他與我們有業務往來的第三方的影響，以及它對監管機構和我們的關鍵科學和管理人員的影響，以及全球採取的控制和治療疾病的行動的有效性，包括提供疫苗或加強劑的比率，接種疫苗或加強免疫的人口百分比以及針對奧密克戎、其亞變種或其他SARS-CoV-2變種的疫苗或增強劑的有效性。我們還不知道對我們的業務、我們計劃的非臨牀研究或臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。上述情況以及新冠肺炎疫情不斷演變的影響對我們業務造成的其他持續幹擾，可能會對我們的業務、運營業績、財務狀況和現金流產生實質性的不利影響。此外，新冠肺炎大流行的影響可能會增加本文描述的某些其他風險因素的風險。
不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。
全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和中斷(包括新冠肺炎疫情以及利率和經濟通脹實際或預期的變化)，其中包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、高通脹、經濟穩定性的不確定性以及失業率的波動。目前或預期的軍事衝突、恐怖主義行為或其他地緣政治事件的影響也可能對金融市場和全球經濟產生不利影響。美國和其他國家為應對包括烏克蘭衝突在內的此類衝突而實施的制裁，也可能繼續對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續的不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響，包括我們正在進行的試驗中的註冊中斷以及我們以可接受的條件購買必要供應的能力(如果有的話)。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商, 製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。
與製造業相關的風險
我們打算自己製造每種候選產品的大部分。延遲我們的製造設施和候選產品的資格或獲得監管部門的批准可能會推遲我們的開發計劃，從而限制我們創造產品收入的能力。
我們已經在華盛頓州的博塞爾建立了自己的製造工廠。該設施旨在支持非臨牀和開發候選產品的生產和產品的早期商業化，並需要持續的設施和設備資格來支持臨牀生產。如果我們無法獲得工廠的資格，或者工廠的適當監管審批被推遲，我們可能無法生產足夠數量的候選產品，這將限制我們的開發活動和我們的增長機會。
此外，我們的製造設施將接受FDA、EMA或其他適用監管機構的持續定期檢查，以確保符合cGMP和cGTP。我們未能遵守並記錄我們對這些法規或其他法規要求的遵守情況，可能會導致臨牀或未來用於商業用途的產品供應出現重大延誤。這可能導致臨牀試驗的終止或暫停，或者可能延遲或阻止我們候選產品的商業營銷申請的提交或批准。我們還可能在以下方面遇到問題：
•以一致和可接受的生產產量和成本獲得符合監管機構標準或規範的足夠或臨牀級別的材料；
•維持與製造業有關的主要電子系統的連貫性；
•缺乏合格的人員、原材料或主要承包商；以及
•持續遵守cGMP法規和FDA、EMA或其他類似監管機構的其他要求。
不遵守適用的法規也可能導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、要求暫停或擱置我們的一項或多項臨牀試驗、監管機構未能批准我們的候選產品上市、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品、運營限制和刑事起訴，所有這些都可能損害我們的業務。
為了充分利用我們的設施，需要開發先進的製造技術和過程控制。如果沒有進一步的投資，製造技術的進步可能會使我們的設施和設備不足或過時。我們還可能需要進一步投資，以建設更多的製造設施或擴大現有設施的產能。
細胞療法的製造非常複雜。我們面臨着大量的製造風險，其中任何一項都可能大幅增加我們的成本、推遲我們的計劃或限制我們候選產品的供應。
為細胞療法開發商業上可行的製造工藝是一項困難和不確定的任務，需要大量的專業知識和資本投資。我們正在為我們的候選產品開發和實施製造工藝。特別是，對於自體細胞療法，起始材料是患者自己的細胞，這固有地增加了製造過程的複雜性和變異性。此外，我們始終如一地可靠地生產我們的候選細胞療法產品的能力對我們的成功至關重要，而且與擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平相關的風險，包括成本超支、工藝擴大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、試劑或原材料的一致性和及時性。此外，我們的製造流程可能嚴重依賴第三方，這將給我們的製造能力帶來額外的風險。此外，我們還沒有足夠的信息來可靠地估計我們候選產品的商業製造和加工成本，而製造和加工我們候選產品的實際成本可能會對我們候選產品的商業可行性產生重大不利影響。因此，我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。
除上述因素外，細胞療法的整個製造過程極易因細胞存活率低、污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤而導致產品損失。對於我們的任何候選產品，即使與正常製造和分銷流程的微小偏差都可能導致生產良率下降、對關鍵產品質量屬性的影響以及其他供應中斷。產品缺陷也可能意外發生。這些偏差和中斷可能會推遲我們的計劃。如果我們不能很好地管理這種複雜性和變異性，我們及時和成功地向患者提供我們的候選產品的能力可能會被推遲。此外，利用患者自己的細胞作為起始材料的複雜性要求我們有合適的細胞能夠產生可行的細胞治療產品，這對於免疫嚴重受損或嚴重預治療的患者來説可能是不可能的。
成功地製造用於臨牀測試和商業化的產品的過程可能特別具有挑戰性，即使這些產品在其他方面被證明是安全和有效的。這些候選產品的製造涉及複雜的工藝。其中一些過程需要專門的設備和高技能和訓練有素的人員。考慮到需要在整個製造過程中保持無菌條件，這些候選產品的製造過程將容易受到額外風險的影響。供體材料或製造過程中使用的材料中的微生物、病毒或其他病原體的污染，或微生物材料在過程中的任何時刻進入，都可能導致受污染的、無法使用的產品，或需要關閉製造設施很長一段時間，以便我們能夠調查和補救污染。這些類型的污染可能會導致產品製造的延遲，這可能會導致我們候選產品的開發延遲。這些污染物還可能增加不良副作用的風險。
任何影響我們候選產品生產運營的不利發展都可能導致批次故障、庫存短缺、發貨延遲、產品撤回或召回或其他可能延誤我們候選產品開發的供應中斷。如果我們無法獲得足夠的候選產品供應，無論是由於生產短缺，還是由於新冠肺炎疫情的持續影響或其他原因導致的其他供應中斷，我們的臨牀試驗或監管批准可能會被推遲。我們還可能不得不註銷庫存，因供應不符合規格的產品而產生其他費用和支出，採取代價高昂的補救措施，或尋求成本更高的製造替代方案。此外，供應鏈的一部分可能有很長的交付期，或者可能來自少數供應商。如果我們不能適當地管理我們的供應鏈，我們有能力
成功生產我們的候選產品可能會被推遲或受到損害。無法滿足對我們候選產品的需求可能會損害我們的聲譽以及我們產品在醫生、醫療保健付款人、患者或支持我們產品開發努力的醫療社區(包括醫院和門診診所)中的聲譽。
此外，我們候選產品的製造設施可能會受到地震和其他自然災害、設備故障、勞動力短缺、電力故障、衞生流行病和許多其他因素的不利影響。如果這些事件中的任何一個發生並影響我們的製造設施，我們的業務將受到實質性和不利的影響。
如果我們唯一的臨牀或商業製造設施或我們的合同製造組織被損壞或摧毀，或者這些設施的生產因其他原因中斷，我們的業務將受到負面影響。
如果我們製造網絡中的任何製造設施或這些設施中的設備被損壞或摧毀，我們可能無法迅速或廉價地更換我們的製造能力，如果我們能夠更換它的話。如果設施或其設備發生臨時或長期損失，我們可能無法在維持供應所需的時間內將生產轉移給第三方。即使我們可以將生產轉移給第三方，轉移也可能是昂貴和耗時的，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管要求，或者在銷售在該工廠生產的任何產品之前可能需要監管部門的批准。這樣的活動可能會大大推遲我們的臨牀試驗或我們候選產品的商業化。
目前，我們為我們的財產損失提供保險，並支付業務中斷和研發恢復費用。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。如果我們當前的製造設施或工藝發生災難性事件或故障，我們可能無法滿足我們對候選產品的要求。
如果我們無法開發或擴大我們自己的製造，我們可能不得不依賴第三方來製造我們的候選產品，這將使我們面臨風險，並可能延遲或阻止我們對我們候選產品的開發和/或商業化(如果獲得批准)。
如果我們無法為我們的候選產品開發或擴展我們自己的製造能力，我們將依賴第三方來生產我們的候選產品。我們可能無法為我們的候選產品或以可接受的條件開發細胞療法所需的材料確定製造商，或者根本無法確定，因為潛在製造商的數量有限。聘請第三方製造商將需要測試和監管互動，新制造商必須在收到FDA的問題(如果有)後接受我們產品的生產方面的培訓，或開發基本上相同的流程。這些潛在的第三方製造商可能無法及時制定和製造我們的產品或生產所需的數量和質量，以滿足我們的臨牀和商業需求，如果有的話。
此外，製造商使用的設施受到FDA和相應州機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守政府法規和相應的外國標準，我們無法控制第三方製造商在生產我們的候選產品時是否遵守cGMP。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，我們將無法獲得和/或保持在這些工廠生產的我們的候選產品獲得監管部門的批准。此外，我們無法控制我們的第三方製造商是否有能力保持足夠的控制、質量保證和合格的人員，以滿足我們的臨牀和商業需求。如果FDA或類似的外國監管機構不批准在這些工廠生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。此外，任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的情況都可能使我們面臨風險，即我們可能不得不暫停生產我們的候選產品，或者我們獲得的任何批准可能被撤銷，這將對我們的業務和聲譽造成不利影響。
我們可能不擁有或可能必須共享第三方製造商在我們產品的製造過程中所做的任何改進的知識產權。此外，我們的第三方製造商可能會因為他們自己的財務困難或業務優先事項而違反或終止與我們的協議，而此時對我們來説代價高昂或不便。如果我們不能及時找到足夠的替代品或另一個可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。
此外，如上所述，我們的第三方製造商在發展我們自己的製造能力時也將面臨同樣的風險。這些風險中的每一個都可能推遲我們的臨牀試驗、FDA對我們候選產品的批准(如果有的話)或我們候選產品的商業化，或者導致更高的成本或剝奪我們潛在的產品收入。
基於細胞的治療依賴於特殊原材料的可用性，這些原材料可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。
我們的候選產品需要許多特殊的原材料。因此，我們可能需要將製造業供應鏈的各個方面外包出去。許多特殊原材料可能是由資源和經驗有限的小公司製造的，無法支持商業產品，供應商可能無法提供符合我們規格的原材料。在這種情況下，尋找和聘用替代供應商或製造商可能會導致延誤，我們可能無法以可接受的條件找到其他可接受的供應商或製造商，或者根本找不到。更換供應商或製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。如果我們為了商業生產而更換供應商或製造商，適用的監管機構可能會要求我們進行額外的研究或試驗。如果失去關鍵供應商或製造商，或者如果材料供應減少或停止供應，我們可能無法以及時和具有競爭力的方式開發、製造和營銷我們的候選產品，甚至根本無法。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於許多問題，包括影響供應商的監管行動或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響，這可能對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。
此外，這些供應商可能沒有能力支持生物製藥公司生產的商業產品。供應商可能沒有足夠的裝備來支持我們的需求，特別是在非常規情況下，如FDA的檢查，或醫療危機，如廣泛的污染。我們可能無法以可接受的條款或根本不能與這些公司簽訂合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業生產的關鍵原材料方面遇到延誤。此外，一些原材料目前可以從單一供應商或少數幾家供應商獲得。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。這些因素可能會導致我們開發的候選產品的研究或試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們招致更高的成本，並阻止我們成功地將我們的候選產品商業化。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們打算依賴第三方為我們的候選產品進行、監督和監督我們的研究、非臨牀研究和臨牀試驗的很大一部分，如果這些第三方沒有成功履行其合同職責、遵守法規要求或以其他方式令人滿意地執行，我們可能無法獲得監管批准或將候選產品商業化，或者此類批准或商業化可能會推遲，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們打算依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，正確和及時地對我們的候選產品進行符合GCP的臨牀試驗。例如，我們依賴CRO進行LYL797第一階段臨牀試驗的重要部分。與CRO和研究站點談判預算和合同可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。更換或增加CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，我們進行試驗的CRO和其他第三方的性能也可能由於新冠肺炎大流行的持續影響而中斷或延遲，包括由於CRO、臨牀站點或其他供應商的人員短缺或由於大流行而導致的資源重新分配。
此外，進行我們的臨牀試驗或非臨牀研究的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的計劃投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗或非臨牀研究可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准或將我們的候選產品成功商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們創造收入的能力可能會顯著推遲。
我們依賴這些方來執行我們的非臨牀研究和臨牀試驗，通常不控制他們的活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方，包括試驗地點，未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用在cGMP條件下生產的產品。我們不遵守這些規定可能需要我們增加患者或重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。
如果我們與我們目前使用或將來可能使用的第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成協議，以商業上合理的條款這樣做。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足預期研究和臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。
我們正在並將繼續或打算依靠外部科學家和臨牀試驗研究人員及其第三方研究機構對我們的候選產品進行研發和早期臨牀測試。這些科學家、調查人員和機構可能有其他承諾或利益衝突，這可能會限制我們獲得他們的專業知識，並損害我們利用我們技術平臺的能力。
我們的一些研究能力依賴於我們的第三方研究機構合作者。然而，我們資助的研究只佔每個研究機構整體研究的一小部分。這些機構正在進行的其他研究有時可能比我們資助的項目的研究獲得更高的優先級。與員工領導的活動相比，我們通常對研究、臨牀試驗方案和患者招募的控制較少。
進行研究和開發的外部科學家和臨牀試驗研究人員並不是我們的員工；相反，他們要麼是獨立的承包商，要麼是我們與他們贊助的學術或研究機構簽訂的研究合作協議下的主要研究人員。這樣的科學家和合作者可能有其他承諾，這將限制我們獲得他們的機會。儘管我們的科學顧問通常同意不做相互競爭的工作，但如果他們為我們所做的工作與他們為另一實體所做的工作之間出現實際或潛在的利益衝突，我們可能會失去他們的服務。這些因素可能會對臨牀試驗的時間、臨牀數據的接收和報告時間、我們提交IND的時間以及我們進行當前和計劃中的臨牀試驗的能力產生不利影響。如果這些科學顧問違反了與我們的保密協議，我們的一些有價值的專有知識也可能會通過這些科學顧問公之於眾，這將對我們的業務造成競爭損害併產生不利影響。
我們過去有，將來可能會建立或尋求合作或戰略聯盟，或在未來達成額外的許可安排，而我們可能沒有意識到這種聯盟或許可安排的好處。
我們在過去已經達成了研發合作，未來可能會達成額外的許可和合作安排。我們達成的任何合作安排都面臨許多風險，其中可能包括以下風險：
•協作者在確定他們將應用於協作下的計劃或產品候選的工作和資源方面有很大的自由裁量權；
•合作伙伴可能不會對我們的候選產品進行開發和商業化，也可能會基於臨牀試驗結果、因收購競爭產品而導致其戰略重點的變化、資金的可用性或其他外部因素(例如轉移資源或創造競爭優先權的業務合併)而選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；
•合作者可以推遲或暫停臨牀試驗，為臨牀試驗提供足夠的資金，優先招募患者參加不測試我們的候選產品的臨牀試驗的一部分，停止臨牀試驗，放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試；
•合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品；
•合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷我們的產品；
•合作者可能沒有正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的知識產權或專有信息，從而導致實際或威脅的訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨潛在的責任；
•我們和合作者之間可能會發生糾紛，導致我們候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；
•合作可以終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發適用的候選產品或將其商業化；以及
•合作者可能擁有或共同擁有我們與其合作產生的產品候選產品的知識產權，在這種情況下，我們沒有將此類知識產權商業化的獨家權利。
特別是，任何協作者未能履行其在我們的協作協議下的義務，或在開發協作產品和將其商業化方面做出足夠的努力，可能會對我們的業務、財務狀況和我們的運營結果產生不利影響。
例如，我們之前參與了與葛蘭素史克就我們的NY-ESO-1計劃和其他潛在產品機會進行的研發合作，從2022年12月起，GSK終止了協議，並停止了針對NY-ESO-1的候選產品的開發，包括採用了我們的遺傳和表觀遺傳重新編程技術(LYL132和LYL331)的第二代候選產品。
我們可能會組成或尋求進一步的戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於候選產品、研究和任何未來候選產品的開發和商業化努力。這樣的聯盟將面臨上述許多風險。此外，這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。
由於這些風險，我們可能無法實現現有合作或任何未來合作或我們可能簽訂的許可協議的好處。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
我們可能沒有意識到未來潛在的合作、許可、產品收購或其他戰略交易的好處。
我們已經達成，並可能希望在未來達成合作、許可或其他戰略交易，以獲得產品或商業機會，在每一種情況下，我們相信此類安排將補充或擴大我們現有的業務。這些關係或交易，或類似的，可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，降低作為關係主題的產品的潛在盈利能力，或擾亂我們的管理和業務。例如，我們在2020年6月與PACT簽訂了合作協議和股票購買協議，並在2021年2月提交了仲裁請求，尋求撤銷與PACT的協議並收回根據協議支付的對價。2022年10月，我們與PACT達成和解協議，以解決懸而未決的法律糾紛。見第一部分，第3項，法律訴訟，以獲取有關PACT仲裁和和解協議的更多信息。此外，我們在尋求適當的戰略聯盟和交易方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜，即使我們希望這樣做，也不能保證我們能夠達成任何一項交易。此外，我們為未來的候選產品和計劃建立戰略聯盟或其他替代安排的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品或計劃可能被認為處於協作努力的早期開發階段，第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有展示積極收益/風險概況所需的潛力。與我們的候選產品相關的新戰略聯盟協議的任何延遲都可能
也會推遲我們候選產品的開發和商業化，降低它們的競爭力，即使它們進入市場。
如果我們許可產品或收購業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現這些交易的好處。這些交易還涉及其他風險和不確定性，包括與收購的知識產權、產品或公司相關的意外責任，以及此類交易導致我們與合作者或供應商的關係中斷。我們不能確定，在收購或許可之後，我們是否會實現證明這筆交易合理的財務或戰略結果。
對於我們的候選產品，我們依賴於當前和計劃的臨牀試驗中患者的登記和保留情況。如果我們在臨牀試驗中招募或留住患者時遇到延誤或困難，我們的研發工作以及業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。
臨牀試驗的成功和及時完成需要我們招募和保留足夠數量的候選患者。我們進行的任何臨牀試驗都可能會因各種原因而延遲，包括患者登記時間比預期長、生產失敗導致患者無法接受治療、患者撤回或不良事件。 這些類型的發展可能會導致我們推遲試驗或停止進一步的開發。例如，LYL797的第一階段試驗的登記速度比預期的要慢，我們現在預計我們最初的LYL797臨牀數據將在2024年上半年提交。
我們的臨牀試驗與與我們的候選產品在相同治療領域的其他臨牀試驗競爭，這種競爭減少了我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。此外，將患者納入有經批准的護理標準的疾病的臨牀試驗是具有挑戰性的，因為患者將首先接受適用的護理標準。許多對護理標準反應積極的患者沒有參加臨牀試驗。這可能會限制能夠登記參加我們的臨牀試驗的合格患者的數量，這些患者有可能從我們的候選產品中受益，並可能延長開發時間表或增加這些計劃的成本。對護理治療標準反應不佳的患者將有資格進行未經批准的候選藥物的臨牀試驗。然而，這些先前的治療方案可能會使我們的療法在臨牀試驗中效果不佳。
由於合格的臨牀研究人員和臨牀試驗地點的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。
患者入選取決於許多因素，包括：
•患者羣體的大小和性質；
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•試驗的資格標準；
•患者與臨牀地點的距離；
•臨牀方案的設計；
•獲得和維護患者同意的能力；
•接受評估的候選產品的感知風險和收益，包括與轉基因候選產品相關的任何感知風險；
•招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力；
•參加臨牀試驗的患者在我們的產品候選藥物或試驗完成前退出試驗的風險；
•競爭性臨牀試驗的可用性；
•新冠肺炎大流行期間此類患者的可獲得性；
•根據臨牀試驗正在調查的適應症批准的新藥的供應情況；以及
•臨牀醫生和患者對正在研究的藥物相對於其他現有療法的潛在優勢的看法。
這些因素可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗。延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗都會增加我們的成本，減緩
降低我們的候選產品開發和審批流程，並延遲或潛在地危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的一些因素，最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
我們面臨着來自眾多製藥和生物技術企業的競爭，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的產品，我們登記臨牀試驗的能力或我們的商業機會將會減少或消失。此外，如果新的上游產品或治療方案的改變降低了我們當前或未來目標疾病的總體發病率或流行率，我們的商業機會將減少或消失。如果獲得相關監管機構的批准，競爭可能會減少我們候選產品的銷售和定價壓力。此外，我們候選產品開發的重大延誤可能會使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並削弱我們候選產品的任何商業化能力。
與監管和法律合規相關的風險
我們的候選產品的臨牀開發才剛剛開始，我們未來的成功取決於我們候選產品的成功開發和監管批准。
我們目前還沒有被批准商業化銷售的產品，我們的候選產品的臨牀開發才剛剛開始。除了處於第一階段臨牀開發的LYL797和LYL845外，我們的其他候選專利產品目前處於非臨牀開發階段。我們業務未來的成功在很大程度上取決於我們能否為我們尋求的適應症獲得監管機構對我們的候選產品的批准，以及如果獲得批准，是否能夠及時成功地將一個或多個候選產品商業化。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個項目和候選產品都需要臨牀開發、監管批准、獲得製造供應、能力和專業知識、建立商業組織或成功地外包商業化、大量投資和重大營銷努力。我們沒有任何被批准用於商業銷售的產品，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。
我們不能在美國將候選產品商業化，除非首先獲得FDA對該產品的監管批准；同樣，如果沒有獲得可比的外國監管機構的監管批准，我們也不能在美國以外的地方將候選產品商業化。在獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過FDA和外國監管當局提供並令其滿意的大量證據，證明該候選產品是安全、純淨和有效的，可用於該目標適應症，並且與該候選產品相關的製造設施、工藝和控制足以確保安全性、純度和效力。
獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在非臨牀研究和臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或任何未來的候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。此外，新產品候選的監管審批過程，如T細胞候選產品和下一代T細胞計劃，可能比其他更知名或更廣泛研究的候選藥物或其他產品更復雜，因此更昂貴，所需時間更長。
即使候選產品成功地獲得了FDA和類似的外國監管機構的批准，任何批准都可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症有關的重大限制，或者可能受到繁重的批准後研究或風險管理要求的影響。如果我們無法在一個或多個司法管轄區獲得對我們的候選產品之一的監管批准，或者任何批准包含重大限制，我們可能無法獲得足夠的資金來繼續開發該產品或產生可歸因於該候選產品的收入。此外，對我們當前或未來候選產品的任何監管批准，一旦獲得，可能會被撤回。
我們的細胞治療候選產品代表了新的治療方法，可能導致加強監管審查、臨牀開發延遲或我們無法實現監管批准、商業化或付款人覆蓋我們的候選產品。
我們未來的成功取決於我們細胞療法的成功開發，特別是我們的開發產品候選。由於這些計劃代表了一種治療癌症的新方法，開發我們的候選產品並在獲得批准後將其商業化，使我們面臨許多挑戰。此外，我們不能確保與我們的細胞治療候選產品相關的製造工藝將產生足夠的安全、純淨和有效、可擴展或有利可圖的令人滿意的產品供應。
除了FDA和IRBs根據NIH頒佈的指南進行監督外，基因治療臨牀試驗還受到IBC的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。儘管FDA決定是否可以繼續進行涉及基因工程的細胞療法的試驗，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。
實際或感知的安全問題，包括採用新的治療方法或新的治療方法，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果得到適用的監管機構的批准，醫生可能會對採用新的治療機制的意願產生不利影響。FDA或其他適用的監管機構可以要求具體的上市後要求，在監管批准之前或之後的任何時候都可能出現告知我們產品的好處或風險的其他信息。
醫生、醫院和第三方付款人在採用需要額外前期成本和培訓的新產品、技術和治療實踐方面往往行動遲緩。醫生可能不願意接受採用這種新療法的培訓，可能會認為該療法太複雜，不能在沒有適當培訓的情況下采用，或者不符合成本效益，並可能選擇不實施該療法。基於這些和其他因素，醫院和付款人可能會決定這種新療法的好處不會或不會超過其成本。
研究結果，非臨牀 研究或早期的臨牀試驗不一定能預測未來的結果。我們進入臨牀試驗的任何候選產品可能在後來的臨牀試驗中不會有有利的結果，也不會獲得監管部門的批准。
研究、非臨牀研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗會產生類似的結果，也不能提供足夠的數據來證明研究產品的有效性和安全性。同樣，製藥和生物技術行業的一些公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的非臨牀研究或臨牀試驗中看到了有希望的結果。因此，即使我們最初的研究和非臨牀活動的結果看起來是積極的，我們也不知道我們可能進行的後續後期臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，從而導致監管部門批准任何候選產品上市。
此外，最終研究結果可能與中期研究結果不一致。如果後期臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們為任何候選產品獲得監管批准的能力可能會受到不利影響。即使我們認為我們有足夠的數據支持監管批准申請將我們的任何候選產品推向市場，FDA或其他監管機構也可能不同意，並可能要求我們進行額外的臨牀試驗。
臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。
我們的候選產品才剛剛開始臨牀開發。除了處於第一階段臨牀開發的LYL797和LYL845外，我們的其他候選專利產品目前處於非臨牀開發階段。我們的候選產品失敗的風險很高。我們候選產品的臨牀試驗和製造，以及我們產品的製造和營銷，如果獲得批准，將受到美國和我們打算測試和營銷我們候選產品的其他國家和地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。特別是，由於我們的候選產品作為生物製品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。
我們選擇推進的任何候選產品所需的臨牀測試都是昂貴的，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。即使我們目前和計劃中的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定它們的結果將支持我們的候選產品的安全性和有效性，或者支持此類候選產品的繼續臨牀開發。儘管在非臨牀和臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。
此外，即使這些試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交我們的候選產品供批准之前，可能需要進行更多的試驗。此外，一個法域可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個法域的監管批准。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。
到目前為止，我們還沒有完全招募或完成任何臨牀試驗，以批准我們的候選產品。我們可能會在啟動、登記或進行目前和計劃中的臨牀試驗方面遇到延誤，我們不知道臨牀試驗是否會按時開始或登記受試者，是否需要重新設計，是否會達到預期的登記率，或者是否會如期完成，如果有的話。例如，LYL797第一階段試驗的註冊速度比預期的要慢。此外，在我們計劃的LYL845多實體腫瘤適應症的第一階段臨牀試驗中，需要獲得足夠的和特定的腫瘤組織。我們無法及時或根本無法獲得特定的腫瘤組織或足夠數量的腫瘤組織，可能會推遲或排除我們啟動計劃中的臨牀試驗的能力。不能保證FDA或類似的外國監管機構不會在未來暫停我們任何候選產品的臨牀試驗。臨牀試驗可因各種原因而延遲、暫停或終止，其中包括：
•不能產生足夠的非臨牀、毒理學或其他體內或體外培養支持啟動臨牀試驗的數據；
•在充分開發、表徵或控制適用於高級臨牀試驗的製造工藝方面出現延誤；
•延遲與FDA或其他監管機構就我們臨牀試驗的設計或實施達成協議；
•獲得開始臨牀試驗的監管授權；
•與臨牀試驗地點或未來的CRO就可接受的條款達成協議，其條款可以進行廣泛的談判，並可能在不同的臨牀試驗地點之間存在顯著差異；
•在每個試驗地點獲得IRB或道德委員會的批准；
•招募合適的患者參加臨牀試驗；
•使患者完成臨牀試驗或返回進行治療後隨訪；
•由適用的監管機構檢查臨牀試驗地點或操作，或實施臨牀暫停；
•臨牀站點、CRO或其他偏離試驗方案或退出試驗的第三方；
•不符合適用的法規要求，包括FDA的GCP要求，或其他國家/地區的適用法規要求；
•解決試驗過程中出現的患者安全問題，包括與候選產品相關的不良事件的發生，這些不良事件被認為超過了其潛在的好處；
•增加足夠數量的臨牀試驗點；
•生產足夠數量的候選產品以供臨牀試驗使用；或
•由於包括上述因素在內的一系列因素，IRBs暫停或終止正在進行此類試驗的機構、數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構進行此類試驗。
此外，由於許多因素，包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構檢查臨牀試驗操作或試驗地點導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗，臨牀試驗可能被我們、正在進行此類試驗的機構的機構審查委員會、此類試驗的數據監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止。
我們不能肯定地預測我們是否或何時可能完成給定的臨牀試驗，如果可以的話。如果我們在進行、完成或終止我們的候選產品的任何臨牀試驗時遇到延遲或質量問題，則該候選產品的批准和商業前景將受到損害，我們從該候選產品獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。
我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在任何監管批准後導致重大負面後果的特性。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。
我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他類似外國監管機構的監管批准。由於我們在臨牀試驗中可能遇到的安全或毒性問題，我們可能不會繼續開發任何候選產品，也不會獲得銷售任何候選產品的批准，這可能會阻止我們創造產品收入或實現盈利。例如，以前利用CAR T細胞治療血液腫瘤的臨牀試驗表明，細胞因子釋放綜合徵和免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵的風險增加。不良事件也可能與細胞療法中使用的淋巴濾除方案有關。此外，ROR1在許多正常組織中都有表達。因此，ROR1可引起靶點上、腫瘤外的毒性。C-jun也是一種潛在的癌基因，可能會導致健康細胞轉化為惡性細胞。我們的試驗結果可能會顯示出不可接受的嚴重程度和副作用發生率，或者副作用超過了我們候選產品的好處。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。所經歷的副作用可能會影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。
如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良或不可接受的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可能會撤回或限制對此類產品的批准，並要求我們將批准的產品退出市場；
•監管機構可以要求向醫生和藥店添加標籤聲明、具體警告、禁忌症或現場警報，或發佈包含警告或其他產品安全信息的其他通信；
•監管機構可能需要一份藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者，或者我們實施風險評估和緩解戰略(REMS)計劃，以確保該產品的好處大於其風險；
•我們可能會被要求改變產品的劑量或給藥方式，進行額外的臨牀試驗或改變產品的標籤；
•我們可能在如何推廣或製造產品方面受到限制；
•該產品的銷量可能大幅下降；
•我們可能受到訴訟或產品責任索賠的影響；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們潛在的未來合作伙伴實現或保持市場對受影響產品的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，進而可能推遲或阻止我們從任何產品的銷售中獲得大量收入。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線或初步數據可能會隨着更多患者數據的出現或我們對生產流程的更改而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們的非臨牀研究和臨牀試驗的中期、主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。此外，對我們用於治療的製造工藝的修改或改進可能會導致候選產品的特性或行為發生變化，這可能會導致我們的候選產品表現不同，並影響我們正在進行的臨牀試驗的結果。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。
有時，我們也可能會披露我們的非臨牀研究和臨牀試驗的初步或中期數據。臨牀試驗的初步或中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露初步或中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。
此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得任何潛在候選產品並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
FDA的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們不能獲得所需的監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務將受到嚴重損害。
我們預計，我們候選產品的新穎性將給獲得監管部門批准帶來挑戰。例如，FDA在癌症T細胞療法的商業開發方面經驗有限。因此，我們候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，可能無法獲得批准。
在獲得批准在美國或國外將任何候選藥物產品商業化之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或外國監管機構滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全、純淨和有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們的臨牀開發計劃的要素。
我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：
•FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明候選產品對於其建議的適應症是安全和有效的；
•臨牀試驗結果可能不符合美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；
•我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
•FDA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；以及
•FDA或類似外國機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的審批程序，並已商業化。漫長的審批和營銷授權過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准和營銷授權來營銷我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果醫生在招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗而不是開出已建立安全性和有效性檔案的現有治療方案時，遇到未解決的倫理問題，我們也可能遇到延誤。此外，由於許多因素，包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構檢查臨牀試驗操作或試驗地點導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗，臨牀試驗可能被我們、正在進行此類試驗的機構的機構審查委員會、此類試驗的數據監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗站點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們提交的營銷申請延遲或被拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止或延遲我們當前或未來的候選產品商業化。
如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們也將受到持續的義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。
如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，產品的製造工藝、測試、標籤、包裝、分銷、進口、出口、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗繼續遵守cGMP，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們將此類產品商業化的能力。此外，我們為候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測候選產品的安全性和有效性的監測。
製造商和製造商的設施必須符合FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規，以及對於我們的某些候選產品的生產，FDA關於使用人類細胞和組織產品以防止引入、傳播或傳播傳染病的cGTP。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP、cGTP的遵守情況，以及對任何批准的營銷申請中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有監管合規領域投入時間、金錢和精力，包括製造、質量控制和分銷。
如果法律或法規政策的應用發生變化，或者如果發現產品或我們的產品製造存在問題，或者如果我們或我們的分銷商、被許可人或合作營銷者之一未能遵守
監管要求，監管機構可以採取各種行動。這些措施包括髮出警告信或無標題信，對我們處以罰款，對產品或其製造施加限制，並要求我們從市場上召回或下架該產品。監管機構還可以暫停或撤回我們的營銷授權，要求我們進行更多的臨牀試驗，改變我們的產品標籤，或提交更多的營銷授權申請。如果發生任何此類事件，我們銷售此類產品的能力可能會受損，我們可能會產生大量額外費用來遵守監管要求，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
此外，如果我們有任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。在美國，FDA和聯邦貿易委員會(FTC)對有關藥品的促銷聲明進行嚴格監管，以確保有關此類產品的任何聲明與監管部門的批准一致，不以任何特定方式誤導或虛假，並由臨牀數據充分證實。以虛假、誤導、未經證實或用於未經批准(或標籤外)用途的方式宣傳藥品，可能會導致FDA、FTC和其他監管機構發出執行函、進行詢問和調查，並實施民事和刑事制裁。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止促進非標籤用途的法律和法規，被發現不當促進非標籤用途的公司可能受到重大制裁，並可能根據聯邦和州法規導致虛假索賠訴訟，這可能導致同意法令、民事罰款、恢復原狀、刑事罰款和監禁，以及被排除在參加聯邦醫療保險之外, 醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。政府還要求公司簽訂同意法令和/或實施永久禁令，根據這些禁令改變或限制特定的促銷行為。
如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，該監管機構可以對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可能會採取其他措施：
•發出警告信；
•發佈或要求我們發佈與安全相關的通信，例如安全警報、現場警報、致醫療保健專業人員的“尊敬的醫生”信函或輸入警報；
•施加民事或者刑事處罰的；
•暫停、限制或撤回監管審批；
•暫停我們的任何非臨牀研究和臨牀試驗；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•對我們的業務施加限制，包括關閉我們和我們的合同製造商的工廠；或
•扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口，或要求我們進行產品召回。
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為，如果獲得批准，都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。
此外，FDA和類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，在特朗普政府期間，採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這些行政命令對FDA參與常規監督活動的能力造成了重大負擔，或以其他方式推遲了這一能力，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來執行法規。很難預測它是如何
類似的命令將在未來實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果採取行政行動，限制FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。此外，如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。
我們可能會受到適用的欺詐和濫用，包括反回扣和虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律。如果不遵守這些法律，可能會受到重大處罰。
我們可能受到廣泛適用的醫療法律和法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們進行研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。可能影響我們的醫保法包括：聯邦欺詐和濫用法，包括聯邦反回扣法，以及虛假索賠和民事罰款法；聯邦數據隱私和安全法，包括經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的《健康保險可攜帶性和責任法》；與所有權和投資權益以及向醫生(包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士)和教學醫院支付或持有的其他價值轉移有關的聯邦透明度法律，以及關於醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息。此外，許多州都有類似的法律法規，可能在很大程度上不同於其他州和聯邦法律，從而使合規工作複雜化。此外，幾個州要求生物製藥公司遵守生物製藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區登記生物藥品銷售代表。
確保我們的運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，其中一些人因提供諮詢服務而以股票期權的形式獲得補償，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和/或監督(如果簽署了公司誠信協議或類似協議來解決有關違反這些法律的指控以及削減或重組業務)。此外，違規行為還可能導致聲譽受損、利潤減少和未來收入下降。有關可能影響我們業務的醫療保健法的更多詳細信息，請參閲截至2022年12月31日的本年度報告10-K表中商業部分的“其他醫療保健法”。
醫療保健政策、法律和法規的變化可能會影響我們獲得批准或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)的能力。
在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續對醫療保健制度進行幾次立法和監管改革，並提出改革建議，以努力控制成本、提高質量和擴大獲得醫療服務的機會。在美國，已經並將繼續有許多與醫療保健相關的立法倡議，以及對現有醫療保健法律的行政、司法和國會挑戰，這些法律已經並可能繼續顯著影響醫療保健行業。例如，已經努力廢除、大幅修改或廢除2010年《患者保護和平價醫療法案》的部分或全部條款，該法案經2010年《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂，其中一些條款取得了成功。儘管美國最高法院在2021年6月駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA完全違憲，因為國會廢除了“個人授權”，允許ACA以目前的形式繼續有效，但此類努力可能會繼續下去。
此外，政府繼續加強對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾項美國總統行政命令、國會調查以及旨在提高藥品定價透明度、降低政府支付者計劃下的處方藥成本以及審查定價與製造商患者計劃之間的關係的聯邦和州立法。例如，總裁·拜登在2021年7月發佈了一項行政命令，支持立法實施藥品定價改革，作為迴應，美國衞生與公眾服務部
美國衞生與公眾服務部(HHS)於2021年9月發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中包含國會可以制定的具體立法和行政政策，以幫助提高處方藥的可負擔性和可獲得性。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《通貨膨脹率降低法案》(IRA)，其中包括：(I)指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商進行民事罰款和潛在的消費税，以及(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。此外，愛爾蘭共和軍還將延長對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼，直至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令, 指示HHS在九十(90)天內提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。有關可能影響我們業務的醫療改革的更多詳細信息，請參閲我們截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K中的業務部分的“醫療改革”。
我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的保險範圍、報銷水平和定價政策的程度。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
如果FDA批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們能否實現政府當局、私人健康保險公司和其他組織對產品的承保和報銷水平，將影響我們成功將我們的候選產品商業化的能力。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。然而，關於應提供的補償範圍和金額的決定是在逐個付款人的基礎上作出的。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定一種程序是安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；具有成本效益；得到同行評審的醫學雜誌的支持；包括在臨牀實踐指南中；以及既不是美容的、實驗的，也不是研究的。假設我們通過第三方付款人為我們的候選產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。我們不能確定我們的候選產品或我們可能開發的任何產品是否可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。另外, 我們或我們的合作者可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，除了我們可能為我們的產品候選人尋求的保險和報銷之外。
同樣，醫療保健行業的一個重要趨勢是成本控制。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。因此，成本控制改革努力可能會對我們的運營產生不利影響。為我們的候選產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下給藥的價格往往較高。同樣，由於我們的候選產品將由醫生管理，因此產品本身的單獨報銷可能會也可能不會。相反，管理醫生可能會或可能不會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。
由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化，以及FDA僱用和保留關鍵
並接受可能影響FDA履行日常職能的能力的使用費和其他事件的支付。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新生物製品或修改被批准或批准生物製品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的員工休假，並停止關鍵活動。
另外，為了應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，美國食品和藥物管理局也暫時推遲了對國內製造設施的例行監督檢查。2022年2月，FDA恢復了對國內製造設施的現場檢查，遵守基於風險的優先制度。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定在特定地理區域內可能發生的監管活動類別，從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。此外，2021年4月，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究地點進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，FDA打算在面對面檢查不被優先考慮或被視為關鍵任務的情況下，或者在直接檢查受到旅行限制的情況下，但FDA確定遠程評估仍然合適的情況下，要求進行這種遠程互動評估。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能為我們的候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們成功地將我們的候選產品商業化和有效競爭的能力可能會受到不利影響。
我們依靠專利、商標、商業祕密和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。我們擁有或擁有某些知識產權，而其他知識產權由我們的合作伙伴擁有或擁有，並被授權給我們。當我們提到我們的技術、發明、專利、專利申請或其他知識產權時，我們指的是我們擁有或擁有的權利以及我們許可的權利，其中許多對我們的知識產權保護和我們的業務至關重要。如果我們所依賴的知識產權沒有得到充分的保護，競爭對手可能會使用我們的技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢。
發明的可專利性以及生物技術領域專利的有效性、可執行性和範圍是不確定的，因為它涉及複雜的法律、科學和事實考慮，而且近年來一直是重大訴訟的主題。此外，美國專利商標局(USPTO)和非美國專利局在授予專利時應用的標準並不總是統一或可預測的。也不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術為我們所知，或在進行搜索的情況下已經找到。我們可能不知道現有技術可以用來使已發佈的專利無效或阻止未決的專利申請作為專利發佈。也可能存在我們知道但我們不認為會影響我們其中一項專利或專利申請的權利要求的有效性、可執行性或專利性的現有技術，但最終可能會被發現影響該權利要求的有效性、可執行性或專利性。由於這些和其他因素，我們的專利申請可能無法導致頒發的專利涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。
即使專利已經或確實從專利申請中成功發佈，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致這些專利被縮小、無效或被認定為不可執行。不能保證如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行。即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請或其他知識產權也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。存在這樣一種可能性：其他人將在獨立的基礎上開發與我們的候選產品具有相同效果且不侵犯我們的專利或其他知識產權的產品，或者其他人將圍繞我們已經發布的涵蓋我們的候選產品的專利的權利要求進行設計。如果我們的專利和專利申請在以下方面提供保護的廣度或強度
如果我們的候選產品受到威脅，可能會危及我們將候選產品商業化的能力，並勸阻公司與我們合作。
我們還可能希望向擁有或擁有知識產權的第三方尋求許可，這些知識產權可能有助於為我們的候選產品提供排他性，或提供以不受限制的方式開發候選產品和將其商業化的能力。不能保證我們能夠以商業上合理的條款從第三方獲得此類許可，或者根本不能保證。
此外，美國專利商標局和各種外國政府或政府間專利機構要求在專利申請過程中和之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用的規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部、不可逆轉的喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
包含或在任何時間包含在2013年3月16日之前無權享有優先權日期的權利要求的美國專利申請，須受《美國發明法》(2011)實施的“最先提交”制度的約束。首先是申請制度，要求我們認識到從發明到專利申請提交的時間。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們或我們的合作伙伴是第一個提交與候選產品相關的專利申請的公司。
此外，我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們認為這些商標和商品名稱對於在我們感興趣的市場中建立潛在合作伙伴和客户的知名度很有價值。有時，競爭對手或其他第三方採用或可能採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂和/或訴訟。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行、保護或捍衞我們與商標相關的專有權利的努力可能是無效的，可能會導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們專利的生命期可能不足以有效地保護我們的產品和業務。
專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是其第一個非臨時性有效申請日期後20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。此外，雖然在美國頒發專利時，由於USPTO造成的某些延遲，專利的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。雖然某些專利的專利期限也可以針對特定產品延長，以奪回在臨牀試驗和FDA監管審查中損失的時間，但專利的壽命也可以通過對先前提交的專利或專利申請的終止免責聲明而縮短。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務和經營結果將受到不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
對我們在世界各國的所有候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用將高得令人望而卻步。我們在美國以外的某些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，某些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們和我們的合作伙伴可能無法阻止第三方在美國以外的國家實施我們的發明，或在其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的侵權產品。競爭對手可以在我們尚未獲得專利保護或我們在相關專利下沒有獨家權利的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並且可能向我們和我們的合作伙伴擁有專利保護但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些侵權產品可能會在我們或我們的合作伙伴沒有頒發專利或我們在相關專利下沒有獨家權利的司法管轄區與我們的候選產品競爭，或者我們的專利主張和其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們進行競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能會使我們和我們的合作伙伴難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們知識產權的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們或我們的合作伙伴提出索賠。我們或我們的合作伙伴可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，即使我們或我們的許可人勝訴，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，我們或我們的合作伙伴可能擁有有限的補救措施，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的合作伙伴被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
如果我們因侵犯或挪用第三方的知識產權而被起訴，由此產生的訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作伙伴不侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟和其他對抗性訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟、幹擾或派生訴訟、異議以及在美國專利商標局和非美國專利局進行的當事人之間和授權後審查程序。在我們正在開發和可能開發的候選產品領域，存在着大量美國和非美國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加，因為包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品、製造方法或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的或可預測的。
第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權或挪用索賠，聲稱我們未經授權使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法，但我們未能識別這些專利或專利申請。例如，涉及我們候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的，因為這些申請通常在提交日期後的一段時間內保持保密。即使是已經公佈的未決專利申請，包括我們知道的一些專利申請，也可能在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或其使用或製造。此外，我們可能已經分析了我們認為與我們的活動相關的第三方專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的任何候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會獲得已發佈的索賠，包括我們認為無關的專利，這可能會阻礙我們的努力，或可能導致我們的任何候選產品或我們的活動侵犯他們的索賠。
如果我們或我們的合作伙伴因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品和方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明一項專利是無效的是困難的，即使我們在相關訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們的管理人員和科學人員的時間和注意力可能會從其他活動中轉移出來。如果有管轄權的法院持有任何已頒發的第三方專利的一個或多個權利要求，以涵蓋我們的材料、配方、製造方法或治療方法的各個方面，我們可能會被迫(包括通過法院命令)停止開發、製造或商業化相關候選產品，直到相關專利到期。或者，我們可能希望或被要求獲得該第三方的許可，以便使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可證，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得獲得許可的相同知識產權的訪問權。如果我們不能以商業上合理的條款獲得必要的許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
我們可能面臨挪用第三方機密信息或商業祕密的指控。如果我們被發現盜用了第三方的商業祕密，我們可能會被阻止進一步使用這些商業祕密，這可能會限制我們開發我們的候選產品的能力。
對知識產權主張進行辯護，無論其是非曲直，無論結果如何，都可能代價高昂且耗時。因此，即使我們最終勝訴，或在最終判決之前達成和解，任何訴訟都可能給我們帶來大量意想不到的費用。此外，訴訟或威脅訴訟可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成極大的要求，分散他們對公司其他業務的追求。在任何知識產權訴訟過程中，可能會公開宣佈聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序，這些宣佈可能會對我們的候選產品、程序或知識產權的感知價值產生負面影響。如果針對我們的知識產權索賠成功，我們可能不得不支付鉅額損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費(如果我們被發現故意侵犯專利)，或者重新設計我們的侵權產品候選產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。除了支付金錢賠償外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，對我們提出索賠的當事人可能會獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會對我們的業務行為施加限制。我們也可以選擇簽訂許可協議，以便在訴訟之前解決專利侵權索賠，這些許可協議中的任何一項都可能要求我們支付版税和其他可能高額的費用。由於上述所有原因，任何實際的或受到威脅的知識產權索賠都可能阻止我們開發或商業化候選產品，或迫使我們停止某些方面的業務運營。
我們已經從我們的合作伙伴那裏獲得了相當大一部分知識產權的許可。如果我們違反了與這些合作伙伴的任何許可協議，我們可能會失去繼續開發和潛在商業化我們的一個或多個候選產品的能力。
根據與合作伙伴的許可協議，我們擁有權利。我們的發現和開發技術平臺在一定程度上是圍繞着我們從合作伙伴那裏獲得許可的知識產權而建立的。根據我們現有的許可協議，我們有多種義務，其中可能包括與開發和商業化活動有關的盡職義務、在實現某些里程碑時的付款義務以及產品銷售的版税。如果我們與我們的交易對手之間就我們在這些許可協議下的權利或義務存在任何衝突、爭議、分歧或不履行的問題，包括由於我們未能履行盡職調查或付款義務而引起的任何衝突、爭議或分歧，我們可能需要支付損害賠償金，我們的交易對手可能有權終止受影響的許可。終止與我們其中一個合作伙伴的任何許可協議可能會對我們在發現和開發工作中使用受該許可協議約束的知識產權的能力、我們對一個或多個受影響的候選產品達成未來合作、許可和/或營銷協議的能力以及我們將受影響的候選產品商業化的能力產生不利影響。此外，這些許可協議中的任何一項下都可能出現分歧，包括與以下內容相關的內容：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上可能侵犯不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們根據合作開發關係將專利和其他權利再許可給第三方的權利；以及
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。
這些分歧可能會損害我們與合作伙伴的關係，這可能會對我們業務的其他方面產生負面影響。
我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。
目前，我們擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可證和我們擁有或將擁有的專利申請，開發我們的候選產品。由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。
我們的候選產品可能還需要特定的配方、製造方法或技術才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項；這種失敗將損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問
同樣的技術被授權給我們。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的成分或方法。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。
通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們已經獲得或獲得許可，或在未來可能需要通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外, 美國政府要求，任何包含上述任何一項發明的產品，或通過使用任何這些發明而生產的產品，都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功產生不利影響。
第三方可能侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。我們的專利申請不能針對實踐這些申請中所要求的技術的第三方執行，除非和直到專利從申請中頒發，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。在未來，我們或我們的合作伙伴可以選擇啟動法律程序，以強制或捍衞我們或我們合作伙伴的知識產權，保護我們或我們合作伙伴的商業祕密，或確定我們知識產權的有效性或範圍。我們或我們的合作伙伴對被認為侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們或我們的合作伙伴提出反訴，聲稱我們或我們的合作伙伴侵犯了他們的知識產權或我們的知識產權無效。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利不侵權、無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利不侵權、無效或不可強制執行。根據不侵權、不可專利、無效和不可執行的法律主張，結果是不可預測的。例如，關於專利權的有效性，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在不可專利性、無效性和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
由第三方引起、由我們或我們的合作伙伴提起、或由美國專利商標局或任何非美國專利機構提起的幹擾、派生或反對程序，對於確定與我們的專利或專利申請有關的發明或庫存事項的優先權可能是必要的。我們或我們的合作伙伴也可能參與美國專利商標局或其外國同行中與我們的知識產權或他人知識產權有關的其他程序，例如複審或異議程序、當事各方之間的審查、授權後審查或其他授權前或授權後程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋和保護我們的候選產品。這些訴訟中的任何不利結果都可能要求我們或我們的合作伙伴停止使用相關技術並將我們的候選產品商業化，或試圖從勝利方那裏獲得許可權利。如果勝利方不提供我們或我們的產品，我們的業務可能會受到損害
如果提供任何許可，合作伙伴將以商業合理的條款獲得許可。即使我們或我們的許可方獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問許可給我們或我們的許可方的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
任何知識產權訴訟都可能既昂貴又耗時。與我們或我們的合作伙伴相比，我們或我們合作伙伴在這些訴訟中的對手可能有能力投入更多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們或我們的合作伙伴做出了努力，但我們或我們的合作伙伴可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權，特別是在法律可能沒有像美國那樣充分保護我們權利的國家。即使我們在相關訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們管理人員和科學人員的時間和注意力可能會從其他活動中分流出來。此外，在侵權訴訟中，法院可以判定我們的一項或多項專利全部或部分無效或不可強制執行，可以以我們的專利不涵蓋相關技術和/或可能要求我們支付對方律師費為由，拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。
我們未來可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
如果我們不能保護我們的商業祕密和其他專有信息的機密性，我們的技術價值可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到損害。
除了尋求專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的方法以及我們技術、發現和開發過程中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的其他要素。第三方對我們機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，包括使他們能夠開發與我們的候選產品基本相似或具有競爭力的產品並將其商業化，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。
商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問和外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議，來保護我們的專有、保密的技術和工藝。這些協議旨在保護我們的專有信息。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商或外部科學顧問可能會有意或無意地將我們的商業祕密或機密、專有信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。如果我們的任何機密專有信息由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。
強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，某些國家/地區的法律對商業祕密等專有權利的保護程度或方式與美國法律不同。挪用或未經授權向第三方披露我們的商業祕密可能會損害我們在市場上的競爭優勢，並可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商違反競業禁止或非徵求義務和/或錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。
我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會被指控我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式違反了與這些個人的前僱主有關的競業禁止或非徵求義務，或者使用或披露了這些第三方或這些個人的前僱主的機密信息。處理此類索賠並與潛在索賠人談判可能會導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。此外，可能需要訴訟來抗辯這些索賠，即使我們成功地抗辯這些索賠，此類訴訟可能會給我們帶來進一步的成本，並分散我們管理層和員工的注意力。
與我們普通股所有權相關的風險
特拉華州的法律和我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，因此，壓低我們普通股的交易價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變化，包括您可能因持有我們普通股而獲得溢價的交易。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東更換或撤換我們管理層的企圖。因此，這些規定可能會對我們普通股的價格產生不利影響。除其他事項外，我們的組織文件：
•確定我們的董事會分為三級，I級、II級和III級，每一級交錯任職三年；
•規定我們的董事只有在有理由的情況下才能被免職；
•規定我們董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補，即使不到法定人數；
•取消董事選舉中的累積投票權；
•授權我們的董事會發行優先股，並決定這些股票的價格和其他條款，包括優先股和投票權，無需股東批准；
•只允許股東在正式召開的年度會議或特別會議上採取行動，而不是獲得一致的書面同意；
•禁止股東召開股東特別會議；
•要求股東提前通知提名董事或提交建議供股東大會審議；
•以多數票授權本公司董事會修改附例的某些條款；以及
•需要至少66 2/3%或以上的普通股流通股的贊成票才能修訂上述許多條款。
此外，特拉華州一般公司法(DGCL)第203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東進行業務合併，除非該業務合併是以規定的方式批准的，該股東通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人。
我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或防止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們股本中的股份獲得溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東獲得有利的司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或程序的獨家法院：
•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•任何聲稱違反本公司任何董事、高級管理人員或其他員工或股東對本公司或本公司股東的受託責任的訴訟；
•根據本公司或本公司經修訂及重述的公司註冊證書及附例的任何條文而提出的申索的任何訴訟；及
•任何主張受內政原則管轄的主張的行為。
此外，為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據修訂後的1933年證券法(證券法)提出的任何訴因的獨家論壇。然而，這些規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。任何購買或以其他方式取得或持有本公司股本股份任何權益的人士，均被視為已收到上述條文的通知並同意上述條文。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為更有利於與我們或我們的董事、高級管理人員、其他員工或代理人或我們的其他股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和這些其他人的此類訴訟，或者可能導致尋求向我們提出索賠的股東的額外費用。或者，如果法院發現這一選擇的法院條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類事項相關的額外費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們過去曾發現，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。如果我們在未來發現更多的重大弱點或未能保持對財務報告的有效內部控制，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或運營結果，這可能會嚴重損害我們的業務和我們普通股的價值。
作為一家上市公司，我們被要求對財務報告保持內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404節(第404節)要求我們評估和確定我們對財務報告的內部控制的有效性。這項評估需要包括披露此類內部控制中的任何重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。
關於截至2019年12月31日及截至本年度的綜合財務報表的最終定稿，我們和我們的獨立審計師得出結論，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，涉及為結算部分負債而審查技術會計。具體地説，與我們2019年的A系列優先股融資相關，我們在最初將A系列優先股負債的金額記錄為視為股息後，記錄了一項更正調整，以增加A系列優先股負債公允價值變化的其他營業外費用。在這項負債於2019年2月結清後，不存在也不存在其他部分負債。
儘管我們相信，我們已經通過聘請更多的會計和財務報告人員來彌補這一重大弱點，並且沒有發現與截至2022年12月31日的年度的合併財務報表定稿有關的任何重大弱點，但我們不能向您保證，我們未來不會發現其他重大弱點。
此外，我們可能沒有發現所有重大弱點，我們目前的控制和我們開發的任何新控制可能會因為人員或業務條件的變化或其他原因而變得不夠充分。因此，我們不能向您保證，未來的任何重大缺陷不會導致我們的綜合財務報表的重大錯報和/或我們未能履行我們的公開報告義務。此外，如果我們和/或我們的獨立註冊會計師事務所不能得出結論，我們對財務報告的內部控制是
從未來開始，投資者對我們合併財務報表的準確性和完整性的信心將受到不利影響，這可能會嚴重損害我們的業務和我們普通股的價值。
一般風險因素
如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的綜合財務報表的能力可能會受到損害。
根據第404條，從向美國證券交易委員會提交Form 10-K年度報告開始，我們的管理層將被要求報告我們財務報告內部控制的有效性，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們財務報告內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們將需要實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序，並聘請額外的會計和財務人員。
我們不能向您保證，未來我們對財務報告的內部控制不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克股票市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們必須遵守交易所法案的定期報告要求，我們必須維持披露控制和程序，旨在合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能按要求披露關聯交易或發現潛在的利益衝突。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會給投資者帶來重大損失。
我們普通股的市場價格可能會波動，可能會因為各種因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。下面列出了可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素，以及這一“風險因素”部分描述的其他因素：
•我們候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗的時間和結果；
•我們的任何產品開發和研究計劃失敗或中斷；
•現有或新的有競爭力的候選產品或技術的成功；
•我們競爭對手的臨牀試驗結果或監管批准；
•開始或終止我們產品開發和研究項目的合作；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•關鍵人員的招聘或離職；
•發展或糾紛，包括專利申請、已頒發的專利或其他專有權利方面的發展或糾紛；
•新冠肺炎疫情對我們的業務和全球經濟狀況的影響；
•勞工不和或中斷，地緣政治事件，社會動盪，戰爭，包括最近俄羅斯和烏克蘭之間軍事衝突的影響，美國和中國關係的緊張，恐怖主義，政治不穩定，公共暴力行為，抵制，敵對行動和社會動盪以及其他衞生流行病；
•與我們的任何研究計劃或臨牀開發計劃相關的費用水平；
•關於我們的財務結果或開發時間表的估計的實際或預期變化；
•我們的財務業績、預測和發展時間表是否符合證券分析師或投資者的預期；
•宣佈或預期將作出額外的融資努力；
•我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
•證券分析師的估計或建議(如果有)的變化，涵蓋我們的股票；
•醫療保健部門的市場狀況；
•非我們所能控制的一般經濟、工業和市場情況，例如通脹壓力、其他宏觀經濟因素和相關的經濟衰退；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
近年來，股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了重大的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票正在經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素已經並可能嚴重影響我們普通股的市場價格。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表負面或中性的評估，我們的股票價格可能會下跌。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的一名或多名分析師以中性評級或賣出評級開始報道，或下調他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。
現有股東出售相當數量的普通股可能會導致我們普通股的價格下降。
在任何時候，我們的普通股都可能在公開市場上出售，或者市場上可能會有一種看法，認為持有大量普通股的人打算出售股票，而任何這樣的事件都可能降低我們普通股的市場價格。截至2022年12月31日，我們有249,567,343股已發行普通股，沒有受歸屬要求約束的已發行限制性股票獎勵。根據我們的股權激勵計劃，根據我們的股權激勵計劃，在適用證券法限制的情況下，我們已發行的普通股和因行使已發行股票期權而發行的股票(不包括仍未歸屬的限制性股票)基本上都可以在公開市場上出售。
此外，我們普通股的持有者將有權在有條件的情況下要求我們向美國證券交易委員會提交其股票的登記聲明，或將其股票納入我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或產品的權利。
我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。我們，以及間接地，我們的股東，將承擔在任何此類交易中發行和償還證券的費用。由於我們在任何未來發行中發行債券或股權證券的決定將取決於市場狀況和其他我們無法控制的因素，我們無法預測或估計任何未來發行的金額、時間或性質。2022年8月，我們達成了一項股權分配協議，根據該協議，我們可以不時發行和出售最多2.0億美元的普通股。發送到
如果我們通過出售股權或債務證券籌集額外資本，包括根據股權分配協議，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務的產生將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，我們與第三方達成的任何未來合作都可能在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。如果我們通過戰略合作伙伴關係、聯盟或與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。上述某些交易可能需要我們獲得股東的批准，而我們可能無法獲得批准。
我們不再是“新興成長型公司”，適用於“新興成長型公司”的降低報告要求將不再適用，這將增加我們作為上市公司的成本和對管理的要求。
自2022年12月31日起，我們不再被歸類為《就業法案》所定義的“新興成長型公司”。因此，我們將產生大量額外費用，這些費用是我們以前在遵守薩班斯-奧克斯利法案和美國證券交易委員會實施的規則時沒有發生的。例如，遵守第404條的成本已經並將繼續要求我們在實施額外的公司治理實踐和遵守報告要求時產生大量會計費用，並在與合規相關的問題上花費大量管理時間，這可能會分散管理層的注意力，並對我們的業務、運營業績和財務狀況產生不利影響。此外，如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所發現我們的財務報告內部控制存在被認為是重大弱點的缺陷，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。
此外，如果未來發現重大弱點，投資者對我們公司的看法可能會受到影響，這可能會導致我們股票的市場價格下降。無論是否遵守第404條，我們對財務報告的任何內部控制的失敗都可能對我們公佈的經營業績產生實質性影響。如果我們不能有效或高效地實施這些變化，可能會損害我們的運營、財務報告或財務結果，並可能導致我們的獨立註冊會計師事務所對內部控制持負面看法。
此外，作為一個“大型加速申報機構”，我們將被要求在2023年年度股東大會上舉行薪酬話語權投票和頻率話語權投票。因此，我們預計我們將要求管理層對我們的披露給予更多關注，並將產生更多成本，其中可能包括更高的法律費用、會計費、諮詢費和與投資者關係活動相關的費用等，因此，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。
未來的收購、戰略投資、合作或聯盟可能難以識別和整合，轉移管理層的注意力，擾亂我們的業務，稀釋股東價值，並對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。
我們未來可能尋求收購或投資於我們認為可以補充或擴大我們的技術平臺、增強我們的技術能力或提供增長機會的業務、產品或技術。追求潛在的收購或戰略投資可能會轉移管理層的注意力，並導致我們在確定、調查和尋求合適的收購或投資時產生各種費用，無論此類交易是否完成。此外，我們在收購或投資其他業務方面的經驗有限，我們可能無法成功確定理想的目標，或者如果我們收購更多業務，我們可能無法在收購後有效地整合這些業務。收購還可能導致股權證券的稀釋發行或債務的產生，以及不利的會計處理和第三方索賠和糾紛的風險敞口，包括知識產權索賠。我們也可能無法產生足夠的財務回報來抵消與任何收購相關的成本和支出。此外，如果被收購的企業未能達到我們的預期，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到影響。
作為一家上市公司的要求要求我們的管理層將大量時間投入到合規倡議和公司治理實踐中，這可能會分散管理層的注意力，使我們的資源緊張。
作為一家上市公司，我們招致並將繼續招致大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有招致的。第404節、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克股票市場有限責任公司的上市要求和規則(納斯達克上市規則)以及其他適用的美國規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們繼續需要僱傭額外的會計人員，
財務和其他人員與我們努力遵守上市公司的要求有關，我們的管理層和其他人員將繼續需要投入大量時間來維持這些要求的遵守。這些要求已經並將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，適用於我們作為上市公司的規章制度使我們獲得董事和高級管理人員責任保險的成本更高。我們不能預測或估計我們可能產生的額外成本的金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)修訂的2017年減税和就業法案(税法)，我們在2017年12月31日之後的納税年度產生的淨營業虧損(NOL)可以無限期結轉，但此類聯邦NOL在2020年12月31日之後的納税年度的扣除額限制為應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法或CARE法。此外，根據修訂後的《1986年美國國税法》(簡稱《國税法》)第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常被定義為某一股東在三年期間的股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，那麼該公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵銷變更後的收入或税收的能力可能會受到限制。我們過去可能經歷過所有權變化，包括首次公開募股的結果，未來可能會因為我們股票所有權的變化而經歷未來的所有權變化(其中一些可能不在我們的控制範圍之內)。因此，我們使用變動前的NOL和税收抵免來抵消變動後的應税收入(如果有的話)的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。例如，加利福尼亞州最近對加利福尼亞州NOL的可用性和税收抵免施加了限制，以在2019年12月31日之後至2022年1月1日之前的納税年度抵消加州的應税收入。因此，即使我們實現了盈利, 我們可能無法使用我們的NOL和税收抵免的一大部分。
如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營將受到影響。
我們的內部計算機系統以及我們合作伙伴的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。我們很少或根本不控制這些第三方，這增加了我們在他們的系統出現問題時的脆弱性。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲，我們的業務可能會受到其他不利影響。
雖然我們迄今尚未經歷任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但我們不能向您保證，我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統發生重大故障、數據泄露、入侵或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響的網絡事件。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃發生實質性中斷，我們候選產品的開發可能會被推遲。此外，我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的營銷審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們內部信息技術系統的重大中斷或安全漏洞可能會導致機密信息(包括商業祕密或其他知識產權、專有商業信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括與我們的臨牀試驗對象或員工有關的個人信息)的事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，迫使我們採取強制糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。
各種協議中的賠償條款可能會使我們面臨知識產權侵權、數據保護和其他損失的重大責任。
我們與第三方的協議可能包括賠償條款，根據這些條款，我們同意賠償他們因知識產權侵權索賠或與以下各項有關的其他責任而遭受或發生的損失
或產生於我們的合同義務。鉅額賠償可能會損害我們的業務和財務狀況。雖然我們通常在合同上限制我們對此類義務的責任，但我們仍可能招致重大責任。與第三方就此類義務發生的任何糾紛都可能對我們與該第三方的關係以及與其他現有或新的合作伙伴的關係產生不利影響，從而損害我們的業務。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
加利福尼亞
我們目前的公司總部位於加利福尼亞州舊金山南部，根據2020年2月開始至2031年3月到期的租賃協議，我們在那裏租賃了約108,000平方英尺的辦公和實驗室空間。
華盛頓
根據一份於2019年1月開始至2028年12月到期的租賃協議，我們在華盛頓州西雅圖租賃了約34,000平方英尺的辦公和實驗室空間。根據2020年2月開始至2030年5月到期的租賃協議，我們在華盛頓州博瑟爾租賃了約73,000平方英尺的製造、辦公和實驗室空間。
我們相信，這些現有設施將足以滿足我們近期的需要。如有需要，我們相信日後會以商業上合理的條款，提供合適的額外或另類用地。
項目3.法律訴訟
有時，我們已經或可能會捲入重大法律程序，或在我們的正常業務過程中受到索賠。例如，雖然對我們的業務不是實質性的，但我們在2021年2月提出了仲裁要求，其中包括尋求廢除我們在2020年6月與PACT達成的協議，並收回根據該協議支付的對價。仲裁聽證會於2022年3月和2022年4月舉行。2022年10月，我們與PACT簽訂了一項和解協議，以解決懸而未決的法律糾紛，我們還就發行PACT的D系列可轉換優先股簽訂了股票購買協議，以換取之前收購的PACT C-1系列可轉換優先股的投標和仲裁的解決。收購PACT的D系列可轉換優先股是無投票權的，具有有限的轉換權和沒有董事委任權，導致我們的持股增加到約80%的PACT的完全稀釋的流通股。和解協議還包括終止Pact承諾協議，共同開發針對實體腫瘤的下一代抗癌T細胞療法。
我們目前並不參與任何對我們的業務有重大影響的法律程序，或我們的任何財產為標的的法律程序，我們也不知道政府當局正在考慮進行任何此類程序。
無論結果如何，任何此類訴訟或索賠都會受到內在不確定性的影響，並可能因為辯護和和解成本、資源轉移和其他因素而對我們產生不利影響，而且不能保證會獲得有利的結果。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
我們的普通股自2021年6月17日起在納斯達克全球精選市場以LYEL為代碼進行交易。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。
持有者
2023年2月24日，共有63名普通股持有者登記在冊。記錄持有人的數量是根據在該日期登記在我們賬簿上的實際持有人人數計算的，不包括“街道名稱”股票的持有人或由存託信託公司維護的證券頭寸名單中確定的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。
分紅
自成立以來，我們一直沒有支付普通股的股息。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，用於我們的業務，目前不打算在可預見的未來支付任何現金股息。未來是否派發股息將由我們的董事會自行決定。
股票表現圖表
以下股票表現圖表比較了從2021年6月17日(我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日)至2022年12月31日期間(I)我們的普通股、(Ii)納斯達克綜合指數和(Iii)納斯達克生物技術指數的投資價值。下面的數字假設以2021年6月17日的收盤價投資我們的普通股100美元，以及2021年6月17日的納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，並將任何股息再投資於普通股。然而，到目前為止，我們的普通股還沒有宣佈分紅。表中的比較是美國證券交易委員會要求的，並不是為了預測我們普通股未來可能的表現，也不是為了表明這一點。
上述股票表現圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為向美國證券交易委員會“備案”，也不應通過引用將此類信息納入任何
未來根據《證券法》或《交易法》(均經修訂)提交的文件，除非我們通過引用明確地將其納入此類文件。
股權證券的未登記銷售
沒有。
股票證券的回購
沒有。
我們首次公開發行普通股所得款項的使用
2021年6月，我們完成了首次公開募股(IPO)，根據IPO，我們以每股17.00美元的價格向公眾發行和出售了25,000,000股普通股。這些股票是根據S-1表格(第333-256470號文件)的登記聲明進行登記的，該聲明於2021年6月16日宣佈生效。作為IPO的結果，在扣除2980萬美元的承銷折扣和佣金以及340萬美元的發售費用後，我們總共籌集了約3.918億美元的淨收益。高盛、美國銀行證券、摩根大通和摩根士丹利擔任此次IPO的聯合簿記管理人。收到後，我們首次公開募股的淨收益以現金、現金等價物和投資的形式持有。除在正常業務過程中向高級職員及非僱員董事支付薪金及向非僱員董事支付酬金外，吾等並無直接或間接向高級職員或董事、擁有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或任何聯營公司支付任何款項。我們以貨幣市場基金和短期投資的形式持有此次發行淨收益的很大一部分。
首次公開募股所得資金用於持續運營，包括開發我們的候選產品以及我們的臨牀試驗和研究計劃，以及用於營運資金和一般企業用途。與2021年6月21日根據證券法第424(B)(4)條提交給美國證券交易委員會的招股説明書(招股説明書)中所述的用途相比，首次公開募股所得資金的計劃用途並無重大變化。我們無法肯定地預測IPO所得淨收益的所有特定用途，或我們將在招股説明書及以上所述用途上實際支出的金額。我們實際使用淨收益的金額和時間將取決於許多因素，包括我們獲得額外融資的能力、我們研究、非臨牀和臨牀開發計劃的相對成功和成本，以及我們是否能夠達成未來的合作和許可安排。因此，我們的管理層將繼續在淨收益的應用方面擁有廣泛的酌情權，投資者將依賴我們對首次公開募股淨收益的應用的判斷。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們經審計的綜合財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。本討論和分析以及本Form 10-K年度報告的其他部分包含前瞻性陳述，這些陳述基於與未來事件和我們未來財務表現相關的當前信念、計劃和預期，涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們對業務的意圖、計劃、目標和預期的陳述。由於幾個因素，我們的實際結果和選定事件的時間可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的情況大不相同，這些因素包括本年度報告10-K表格第I部分第1A項中“風險因素”一節所闡述的因素。另見標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的一節。
這一部分是管理層對財務問題的討論和分析《業務狀況和結果》一般討論2022年和2021年的項目，以及2022年和2021年的同比比較。在截至2021年12月31日的財政年度的Form 10-K年度報告中，題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節中，可以找到本年度報告中未包括的2020年項目的討論以及2021年與2020年之間的年度比較。
概述
我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，利用我們的專利為實體腫瘤患者開發一系列候選產品離體遺傳和表觀遺傳T細胞重新編程技術。我們的研究療法使用患者自己的細胞作為起點，以產生高度腫瘤反應、持續時間更長的功能T細胞，從而增強戰勝實體腫瘤的能力。我們創新的重新編程技術解決了我們認為限制實體腫瘤T細胞治療持續和持久反應的主要障礙：T細胞耗盡和缺乏持久的幹細胞。我們的技術旨在生成具有持續和自我更新能力的T細胞，同時驅動持久的腫瘤細胞毒性，即使在免疫抑制的腫瘤微環境中也是如此。我們的目標是為患者提供足夠強大和持久的T細胞，以實現持久的抗腫瘤反應。 此外，我們的技術可以以靶標不可知的方式應用於多種T細胞模式，包括嵌合抗原受體(CAR)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)和T細胞受體(TCR)治療。
我們應用我們的技術，旨在開發具有更好的持久臨牀結果的T細胞療法。我們不斷增加的有前途的候選細胞產品以具有大量未得到滿足的需求的實體腫瘤適應症為目標，這些需求共同導致了美國每年約180,000人死亡。我們的每一項計劃都提供了擴大到超出我們最初目標的患者羣體的更多適應症的機會。
有關本公司業務的其他資料，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1項中的“業務”。
流水線計劃和運營更新
我們正在推進四個全資擁有的候選產品；兩個候選產品LYL797和LYL845處於第一階段臨牀開發，另外兩個候選產品LYL119和融合了新的遺傳和表觀遺傳重新編程技術的TIL候選產品處於臨牀前開發階段。
LYL797-A ROR1汽車候選T細胞產品使用c-jun進行遺傳重新編程，並使用我們專有的Epi-R製造協議進行表觀重新編程，旨在實現差異化的效力和耐用性
•LYL797的1期臨牀試驗的登記工作正在進行中。LYL797第一階段試驗的初步臨牀數據預計將於2024年上半年公佈。
•在美國癌症研究協會2022年年會上提交的非臨牀數據表徵了LYL797，並展示了我們的c-jun過表達和Epi-R重新編程技術可以克服T細胞耗盡和缺乏持久幹細胞的障礙，使用一組體外培養和體內模型，包括侵襲性同基因小鼠腫瘤模型和異種移植肺癌模型。
•在美國基因與細胞治療學會年會上公佈的非臨牀數據顯示，在已建立的人ROR1陽性H1975小鼠異種移植模型中，LYL797顯示出比傳統ROR1汽車T細胞更好的擴增和抗腫瘤活性，並延長了生存時間。
LYL119-一種創新的ROR1汽車T細胞產品，旨在增強細胞毒性
•LYL119採用了我們的四項可堆疊重新編程技術，其中包括兩項新技術--NR4A3和STIM-R的基因敲除。這些技術是對c-jun和Epi-R的補充，旨在進一步提高T細胞的抗腫瘤效力和持久性。
•LYL119的IND預計將於2024年上半年提交。
•提供的非臨牀數據表明，NR4A3基因敲除和c-jun過表達這兩種基因重編程技術的結合，增強了ROR1CAR T細胞的功能活性，表現為更高水平的細胞因子產生，增加CAR T細胞的持久性，以及重複抗原刺激後抑制受體表面表達的減少，以及在腫瘤控制方面的顯著改善體內在癌症免疫治療學會2022年年會(SITC 2022)上。
•在SITC 2022上展示的非臨牀數據表明，我們專有的STIM-R表觀遺傳重編程技術能夠在T細胞生產過程中精確控制和優化激活分子的傳遞，產生具有增強細胞增殖和持久性以及改善腫瘤控制的強有力的CAR T細胞候選產品體內.
LYL845--一種新的表觀遺傳重組TIL候選產品，旨在實現差異化效力和耐用性
•2022年10月宣佈批准LYL845的IND；LYL845的第一階段臨牀試驗正在進行中。LYL845的第一階段試驗的初步臨牀數據預計將於2024年公佈。
•在SITC 2022上公佈的非臨牀數據表明，萊爾的Epi-R技術能夠成功地將TIL擴展到冷熱腫瘤中，並保留與抗腫瘤功能相關的品質，並在之前的TIL臨牀試驗中改善結果。與對照TIL相比，我們的Epi-R TIL具有更高比例的CD8+T細胞、豐富的幹細胞樣T細胞、更好的新陳代謝適應性和保存的多克隆特性。
•介紹了生物信息學分析，包括在SITC 2022上對我們的LYL845候選產品進行的轉錄圖譜、多克隆和腫瘤反應性T細胞克隆的全面分析。這些分析表明，使用Epi-R技術在臨牀規模上擴展的LYL845保持了高度的多克隆，並保留了大約94%的預測的腫瘤反應克隆。此外，與來自標準工藝的TIL產品相比，LYL845中保存的預測腫瘤反應克隆增加了莖幹並減少了與衰竭相關的基因。
公司和運營最新情況
•去年12月，林恩·西利醫學博士被任命為總裁兼首席執行官。西利自2021年5月起擔任公司董事會成員，曾任總裁和Myovant Sciences的首席執行官。Seely博士擁有豐富的生物製藥領導經驗，在腫瘤學和婦女健康領域建立公司和開發新藥方面取得了成功。
•9月，拉赫桑·W·湯普森(Rahsaan W.Thompson)被任命為首席法律官。湯普森先生是生物製藥行業的資深人士，在發展階段和商業公司方面擁有20多年的經驗。
•今年1月，加里·李博士被任命為首席科學官。李博士是一位經驗豐富的生物技術領導者，擁有十多年領導轉化細胞和基因治療項目的經驗。
宏觀經濟環境
我們的業務和運營可能會受到全球經濟狀況的影響，而全球宏觀經濟挑戰可能會繼續受到影響，例如烏克蘭持續的地緣政治衝突、美國和中國關係的緊張局勢、新冠肺炎疫情、市場的不確定性和通脹趨勢的影響。2022財年市場存在重大不確定性，通脹壓力加大，供應受限，以及新冠肺炎疫情的持續影響。這些市場動態可能會持續到2023年，這些和類似的不利市場狀況可能會對我們的業務產生負面影響。
特別是，隨着全球新冠肺炎疫情及其影響的持續發展，新冠肺炎大流行對我們的業務、運營和發展時間表及計劃的影響程度仍然不確定，而且將繼續取決於某些事態發展，包括疫情的持續時間和蔓延、其他下一級影響、對我們的CRO、代工組織、臨牀站點和其他與我們有業務往來的第三方的影響，以及對監管機構和我們關鍵的科學和管理人員的影響。
我們不能保證我們將能夠避免新冠肺炎大流行的影響帶來的實質性不利影響。新冠肺炎大流行的影響可能會繼續對醫療保健和醫院資源產生負面影響，包括一線和行政人員，這可能會推遲我們目前和計劃中的臨牀試驗的登記。由於潛在的隔離、缺乏醫療支持或醫療服務可能中斷，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案，我們可能無法獲取血液樣本進行檢測。例如，合作機構對腫瘤患者手術日程的限制或修改限制了並可能繼續限制我們在研究中使用的患者腫瘤樣本的供應。
有關可能影響我們經營業績的趨勢、不確定性和其他因素的進一步討論，請參閲本年度報告第I部分的表格10-K第1A項中題為“風險因素”的章節。
許可、協作和成功付款協議
有關我們的許可、協作和成功付款協議的詳細説明，請參閲標題為商業-許可證、協作和成功付款協議“在本年度報告的第I部分，表格10-K的第1項，以及本公司經審計的綜合財務報表的附註2和3，載於本年度報告的表格10-K的第II部分，第8項。
經營成果的構成部分
收入
我們沒有批准銷售的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。
我們的收入主要來自確認GSK協議下的預付款，該協議於2019年簽訂，並於2020年6月和2021年12月與GSK修訂。葛蘭素史克從2022年12月起終止了與葛蘭素史克的協議，我們預計合作不會帶來更多收入。見注3，許可、協作和成功付款協議，在隨附的附註中本年度報告表格10-K第II部分第8項所載經審計的綜合財務報表有關終止葛蘭素史克協議的其他詳情。
在未來，我們可能會從其他合作、戰略聯盟、許可協議、產品銷售或這些組合中獲得額外的收入。
運營費用
研究與開發
到目前為止，研發費用包括我們為發現和開發我們的技術平臺和候選產品而產生的成本，幷包括與戰略合作相關的成本、技術許可成本、人員相關成本(包括股票薪酬支出)、設施和技術相關成本、研究和實驗室費用，以及包括諮詢費和其他成本在內的其他費用。向與技術平臺相關的第三方支付的預付款和里程碑，如尚未達到技術可行性，且未來沒有替代用途，則計入已發生的費用。
研發費用還包括與估計變動有關的非現金費用與我們的成功付款相關的負債的配對公允價值弗雷德·哈奇和斯坦福大學。見標題為“關鍵會計政策和估計”的小節成功付款“下面。與我們的成功付款負債相關的研究和開發費用是不可預測的，由於我們在計算中使用的假設發生了變化，這些費用可能會因季度之間和年度之間的變化而有很大差異。
我們在多個研發項目中部署員工和基礎設施資源，以確定和開發候選產品並建立製造能力。由於開發階段和正在進行的計劃的數量，以及我們在多個計劃中使用資源的能力，我們的大部分研發成本不會按計劃進行記錄。這些費用包括人員、實驗室和其他間接設施的費用以及運營費用。
研發活動佔我們運營費用的很大一部分。我們預計，在可預見的未來，隨着我們擴大研發努力，包括完成非臨牀研究、開始計劃的臨牀試驗、進行和完成當前和計劃的臨牀試驗、尋求監管機構批准我們的候選產品、確定新的候選產品以及產生獲取和許可技術平臺的成本，我們的研發費用將會增加。這些變量的任何一個結果的變化都可能意味着與我們的產品開發相關的成本和時間的重大變化
候選人。由於我們的研究和開發工作還處於早期階段，並開始對我們的候選產品進行臨牀開發，這些努力的結果還不確定，因此我們無法估計成功完成候選產品的非臨牀開發、臨牀開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。
根據以下因素，我們的研發費用可能會有很大差異：
•非臨牀和支持IND的研究的數量和範圍；
•每名患者的試驗成本；
•批准所需的試驗次數；
•包括在試驗中的地點數目；
•在哪些國家進行試驗；
•登記符合條件的患者所需的時間長度；
•參與試驗的患者數量；
•患者的輟學率或中途停用率；
•監管機構要求的潛在額外安全監測；
•患者參與試驗和隨訪的持續時間；
•製造我們的候選產品的成本和時機；
•我們的產品候選開發階段；
•我們候選產品的有效性和安全性；
•我們建立額外協作或許可協議的程度；以及
•我們是否選擇與我們的任何候選產品合作以及這種合作關係的條款。
與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。我們可能會從我們的非臨牀研究和臨牀試驗中獲得意想不到的結果。
一般和行政
一般和行政費用包括與人事有關的費用，包括行政、法律、財務和其他行政職能人員的股票薪酬費用、法律費用、與合作和許可協議有關的交易費用，以及支付的會計和税務服務費用、諮詢費和未列入研究和開發費用的設施費用。法律費用包括與公司、糾紛和專利事宜有關的費用。
我們預計，在可預見的未來，為了支持我們的持續研發活動、總體運營、未來業務發展機會、諮詢費，以及作為上市公司運營成本的增加，我們的一般和行政費用將會增加，這些成本包括與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本、董事和高管保險成本以及投資者和公關成本。
其他營業收入，淨額
其他營業收入，淨額主要包括與轉租相關的服務費和佔用費，以及財產和設備的退役。
利息收入，淨額
利息收入，淨額主要由現金、現金等價物和有價證券產生的利息組成餘額。
其他收入(費用)，淨額
其他收入(支出)，淨額主要包括記錄PACT D系列可轉換優先股的收益，以及所持權證投資的公允價值變化。
其他投資減值準備
其他投資的減值包括某些其他投資價值的減少。
回購可轉換優先股時的視為股息
回購可轉換優先股時的視為股息包括回購可轉換優先股所支付的現金超過該可轉換優先股賬面價值的金額。在IPO結束時，我們所有的可轉換優先股都轉換為我們的普通股。
經營成果
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度
下表彙總了本報告所述期間的業務結果(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 vs 2021 | | 2021 vs 2020 |
收入 | $ | 84,683 | | | $ | 10,650 | | | $ | 7,756 | | | $ | 74,033 | | | $ | 2,894 | |
運營費用： | | | | | | | | | |
研發 | 159,188 | | | 138,693 | | | 182,243 | | | 20,495 | | | (43,550) | |
一般和行政 | 117,307 | | | 89,057 | | | 46,881 | | | 28,250 | | | 42,176 | |
其他營業收入，淨額 | (4,754) | | | (2,324) | | | (9,431) | | | (2,430) | | | 7,107 | |
總運營費用 | 271,741 | | | 225,426 | | | 219,693 | | | 46,315 | | | 5,733 | |
運營虧損 | (187,058) | | | (214,776) | | | (211,937) | | | 27,718 | | | (2,839) | |
利息收入，淨額 | 7,053 | | | 1,165 | | | 5,939 | | | 5,888 | | | (4,774) | |
其他收入(費用)，淨額 | 1,887 | | | (161) | | | 1,526 | | | 2,048 | | | (1,687) | |
| 其他投資減值 | (5,000) | | | (36,447) | | | — | | | 31,447 | | | (36,447) | |
| 其他收入(虧損)合計，淨額 | 3,940 | | | (35,443) | | | 7,465 | | | 39,383 | | | (42,908) | |
淨虧損 | (183,118) | | | (250,219) | | | (204,472) | | | 67,101 | | | (45,747) | |
回購可轉換優先股時的當作股息 | — | | | — | | | (3,582) | | | — | | | 3,582 | |
歸屬於普通股股東的淨虧損 | $ | (183,118) | | | $ | (250,219) | | | $ | (208,054) | | | $ | 67,101 | | | $ | (42,165) | |
收入
雷文於截至2022年及2021年12月31日止年度的總使用費分別為8,470萬美元及1,070萬美元，主要與根據葛蘭素史克協議預付許可費的確認部分有關。增加7,400萬美元主要是由於與葛蘭素史克達成協議於2022年6月完成若干研究活動以及葛蘭素史克隨後終止《葛蘭素史克協議》(自2022年12月起生效)所帶動的收入調整8,360萬美元，兩者均導致比例累計業績衡量標準發生變化。收入增加被減少960萬美元所抵銷，這主要是由於GSK協議項下的研究和開發活動減少截至2022年12月31日的年度。見注3，許可、協作和成功付款協議有關終止葛蘭素史克協議的其他資料，請參閲本年度報告10-K表格第II部分第8項所載的經審核綜合財務報表附註。
研究和開發費用
下表彙總了所列期間我們的研發費用的組成部分(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 vs 2021 | | 2021 vs 2020 |
人員 | $ | 70,483 | | | $ | 60,499 | | | $ | 54,112 | | | $ | 9,984 | | | $ | 6,387 | |
設施和技術 | 52,153 | | | 39,092 | | | 24,560 | | | 13,061 | | | 14,532 | |
協作、研究活動和外部服務 | 41,682 | | | 35,389 | | | 98,234 | | | 6,293 | | | (62,845) | |
成功付款 | (5,130) | | | 3,713 | | | 5,337 | | | (8,843) | | | (1,624) | |
研發費用總額 | $ | 159,188 | | | $ | 138,693 | | | $ | 182,243 | | | $ | 20,495 | | | $ | (43,550) | |
研究和開發截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，ENT支出分別為1.592億美元和1.387億美元。增加2,050萬美元的主要原因是增加1,310萬美元N設施和技術成本，主要與增加基礎設施以支持我們在研發、製造能力和相關員工方面的擴張有關增長；增加1,000萬美元N與人事相關的費用，即主要是由於增加了員工人數以擴大我們的研發和製造能力；合作、研究活動和外部服務增加了630萬美元，主要是由於臨牀試驗增加了510萬美元的研究和實驗室成本；專業服務增加了330萬美元，但減少了220萬美元的協作和許可費；與弗雷德·哈奇和斯坦福相關的成功付款費用減少了880萬美元，部分抵消了這一增加研發成功付款負債，主要是由於我們普通股每股公允價值的下降。
一般和行政費用
一般和行政費用w截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為1.173億美元和8910萬美元。增加2,830萬美元的主要原因是增加了1,830萬美元在以股票為基礎的薪酬支出中，主要涉及獎勵修改和新授予的獎勵。 A另一方面，外部服務增加510萬美元，主要原因是法律費用增加和公司費用增加390萬美元，主要是由於與上市公司運營相關的成本。
其他營業收入，淨額
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，其他營業收入淨額分別為480萬美元和230萬美元。增加240萬美元主要是由於我們的轉租收入和與轉租相關的運營費用。
利息收入，淨額
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，淨利息收入分別為710萬美元和120萬美元。增加590萬美元的主要原因是2022年利率上升。
其他收入(費用)，淨額
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額分別為190萬美元和20萬美元。增加了200萬美元包括主要是用於記錄收購的PACT系列D可轉換優先股的估計公允價值的290萬美元的收益，但被持有的權證投資的公允價值為110萬美元。
其他投資減值準備
在截至2022年12月31日的年度內，其他投資的500萬美元減值包括我們一項其他投資的全部減值。在截至2021年12月31日的年度內，其他投資的3640萬美元減值包括我們對PACT系列C-1可轉換優先股投資的全部減值。見注5，其他投資，請參閲本年度報告(表格10-K)第二部分第8項所載經審計綜合財務報表附註，以獲取更多資料。
流動性與資本資源
流動資金來源
自我們成立以來，我們主要通過出售和發行可轉換優先股、出售與我們的IPO和業務發展活動相關的普通股來為我們的運營提供資金。截至2022年12月31日，我們擁有D$7.103億元的核證機關現金等價物和有價證券。自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們還沒有將任何候選產品商業化，我們預計在未來幾年內不會從任何候選產品的銷售中獲得收入，如果有的話。我們有一個累積的赤字為7.675億美元截至2022年12月31日。從2018年6月29日(成立)到2022年12月31日，我們總共籌集了14.057億美元出售我們的可轉換優先股和首次公開募股的總收益。
2022年8月4日，我們與高盛有限責任公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和美國銀行證券公司(BofA Securities，Inc.)(以及高盛的代理人)就在市場上發行計劃達成了股權分配協議(股權分配協議)。根據股權分派協議的條款，吾等可不時透過代理人發售及出售合共發售金額最高達2億美元的普通股股份(配售股份)。配售股份(如有)將按出售時納斯達克上的現行市價或與代理人達成的其他協議，以法律允許的任何被視為證券法第415條所界定的“市場發售”的方式進行。我們將向代理人支付根據股權分派協議出售配售股份所得毛收入的最高3.0%的佣金，並向代理人報銷某些費用。吾等及其代理人並無責任出售任何股份，而截至目前為止，吾等並無根據股權分派協議作出任何出售。
未來的資金需求
我們預計在可預見的未來，隨着我們進行和擴大我們的研究和開發努力，包括進行非臨牀研究和臨牀試驗，開發新的候選產品，建立內部製造能力，併為我們的運營提供資金，我們將遭受更多損失。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們到2026年的營運資本和資本支出需求。然而，我們預計，我們未來將需要籌集更多資金來支持我們的運營，包括進一步開發我們的候選產品，以及將任何經批准的候選產品商業化。此外，我們會定期考慮集資機會，並可能根據各種因素，包括市場情況及我們的營運計劃，不時決定籌集額外資本，包括根據股權分派協議。我們受制於通常與新產品開發相關的風險，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們當前和未來候選產品的發現、非臨牀開發和臨牀試驗的範圍、時間、進度、成本和結果；
•監管部門批准我們當前和未來的候選產品所需的臨牀試驗數量；
•對我們當前和未來的任何候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•生產我們當前和未來候選產品的臨牀和商業用品的成本；
•未來商業化活動的成本和時間，包括製造、營銷、銷售和分銷，對於我們獲得市場批准的任何候選產品；
•進一步投資建設更多的製造設施或擴大現有設施的產能；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；
•我們有能力維持現有和建立新的合作、許可、產品收購或其他戰略交易，並履行我們在任何此類協議下的財務義務，包括根據任何此類協議應支付的任何成功付款、未來或有付款、里程碑付款、特許權使用費或其他付款的時間和金額；
•我們獲得上市許可的候選產品的商業銷售收入(如果有的話)；
•吸引、聘用和留住技術人員的費用；
•作為一家上市公司的運營成本；
•應對與新冠肺炎大流行相關的因素可能造成的任何中斷或延誤；
•處理或迴應任何潛在的糾紛或訴訟；以及
•我們收購或投資於企業、產品和技術平臺的程度。
在我們完成非臨牀和臨牀開發並獲得監管機構對我們候選產品的批准並能夠從產品銷售中產生大量收入之前，我們預計將通過出售額外的股權或債務融資或以戰略合作、許可或其他安排的形式提供的其他資本來為我們的運營提供資金。如果需要額外的資本，我們可能無法以我們可以接受的條件籌集資金，或者根本無法籌集。如果我們通過發行股權或可轉換債務證券(包括根據股權分配協議)籌集額外資金，可能會稀釋我們現有股東的權益。債務融資或優先股權融資，如果可行，可能會導致固定支付義務的增加，以及具有優先於我們普通股的權利的證券的存在。如果我們負債累累，我們可能會受到限制我們業務的契約的約束。如果我們通過戰略合作、許可或其他安排籌集資金，我們可能會放棄重大權利或以對我們不利的條款授予許可。我們籌集額外資金的能力可能會受到以下因素的不利影響：潛在的全球經濟狀況惡化，以及最近美國和全球信貸和金融市場因新冠肺炎疫情而受到的幹擾和波動，利率和經濟通脹的實際或預期變化，以及其他因素。如果我們不能按要求籌集額外資本，我們的業務、經營業績和財務狀況將受到不利影響。
材料現金需求
我們不斷評估我們的流動性和資本資源，以確保我們能夠充分和有效地為我們的運營提供資金。自.起2022年12月31日，我們的主要現金需求主要包括支付工資和福利、管理臨牀試驗、進行研究、提高我們的製造能力、提供支持我們運營所需的技術和設施、為運營租賃義務提供資金以及與我們的合作協議相關的其他付款。見注3，許可、協作和成功付款協議，和注9，租契，請參閲本年度報告(表格10-K)第二部分第8項所載經審計綜合財務報表附註，以獲取更多資料。
現金流
下表彙總了所示期間的現金流(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | | | | |
提供的現金淨額(用於)： | | | | | | | | | |
經營活動 | $ | (169,555) | | | $ | (126,249) | | | $ | (160,874) | | | | | |
投資活動 | (11,540) | | | (121,573) | | | (273,516) | | | | | |
融資活動 | 10,635 | | | 401,244 | | | 476,790 | | | | | |
現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | $ | (170,460) | | | $ | 153,422 | | | $ | 42,400 | | | | | |
經營活動
在截至2022年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為1.696億新元，主要反映本公司淨虧損1.831億美元，營運資產及負債淨額減少82,000,000美元，主要原因是已確認非現金收入導致遞延收入減少8,470萬美元，以及預付開支、其他流動資產及其他資產減少2,000,000美元，但主要因收取租户改善津貼而導致經營租賃負債增加4,900,000美元抵銷。這些減少額被非現金支出9560萬美元部分抵消，非現金支出主要與8190萬美元的基於股票的薪酬、1800萬美元的折舊和攤銷以及500萬美元的其他投資減值有關。此外，我們確認成功付款負債公允價值變動減少了510萬美元，其他投資收益的非現金調整減少了290萬美元。
在夜色中AR截至2021年12月31日，經營活動中使用的現金淨額為1.262億美元，主要包括我們的淨虧損2.502億美元，由某些非現金項目部分抵消，如基於股票的薪酬費用6220萬美元，其他投資減值3,640萬美元，折舊和攤銷費用1,360萬美元及成功付款負債的公允價值變動370萬美元。此外，淨營業資產
債務也增加了400萬美元，其中包括因收到租户改善津貼而增加的經營租賃負債。1,330萬美元被確認為1050萬美元以前記錄為遞延收入的收入。
積極投資城市
在截至2022年12月31日的年度內，用於投資活動的現金為1,150萬美元，包括購買財產和設備2,430萬美元，被淨到期日、銷售和購買有價證券1,270萬美元所抵消。於截至2021年12月31日止年度內，投資活動所用現金為1.216億美元，包括淨買入以下有價證券5610萬美元和資本支出6550萬美元.
融資活動
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金為1060萬美元，其中包括行使股票期權的960萬美元收益和員工股票購買計劃的150萬美元收益，部分被與股權獎勵的股票淨結算相關的50萬美元税款所抵消。在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金為4.012億美元，其中包括在首次公開募股中出售我們的普通股的3.918億美元淨收益和行使股票期權的940萬美元收益。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們經審計的綜合財務報表是根據美國公認會計準則編制的。在編制這些綜合財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在經審計的綜合財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告收入和費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格第II部分第8項內的經審核綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及涉及管理層判斷和估計的更重要領域。
收入確認
我們一般在提供服務時確認研究服務的收入，而不可退還的預付費用的收入則通過使用投入方法衡量履行相關履約義務的進展情況(即累計實際成本相對於總估計成本)隨着時間的推移確認。
估計進展情況是複雜的，涉及重大判斷，並受到我們對完成履行義務所需總費用的估計的影響，包括將發生的內部人員費用和外部費用總額。這些估計的變化可能會對我們的收入確認產生實質性影響。
有關我們收入確認的進一步説明，請參見附註2，列報基礎和重要會計政策，在本年度報告“Form 10-K”第二部分第8項所載的經審計綜合財務報表附註中。
成功付款
我們被要求根據普通股每股市值的增加向弗雷德·哈奇和斯坦福支付Success付款，普通股以現金或現金等價物支付，或根據我們的判斷，以普通股的公開交易股票支付。成功付款在會計準則編碼(ASC)718項下記賬，薪酬--股票薪酬，並初步按公允價值記錄，並計入相應的研發費用。負債在每個資產負債表日按市價計價，所有價值變動均在綜合經營報表和全面損失表中確認的研發費用中確認。一旦他們的服務期結束，成功付款將記入ASC 815項下，衍生工具和套期保值，公允價值變動將計入其他收入(費用)，淨額。我們將繼續調整公允價值變動的負債，直到成功付款義務實現或到期的較早者。為了確定成功付款的估計公允價值，我們使用了蒙特卡洛模擬模型，該模型根據需要判斷的幾個關鍵變量對負債價值進行建模，這些變量包括我們普通股的預期公允價值和波動性、估計期限和估值計量日期的數量。
基於股票的薪酬
以股票為基礎的薪酬成本確認為限制性股票獎勵(“RSA”)、限制性股票單位(“RSU”)、與員工購股計劃相關的員工股票購買和股票期權。基於股票的薪酬成本在授予日以獎勵的公允價值為基礎進行計量。股票獎勵的公允價值在必要的服務期間被確認為直線基礎上的費用，並在發生沒收時予以確認。
我們使用布萊克-斯科爾斯模型來確定期權的公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用假設，包括股票價格波動性、股票期權的預期壽命、無風險利率和授予日標的普通股的公允價值。我們的限制性股票獎勵和限制性股票單位是根據授予日獎勵的公平市場價值進行估值的。
在我們的首次公開募股結束之前，我們的董事會在每個授予日使用重大判斷來估計我們普通股的公允價值，包括考慮我們的發展階段；我們的研發工作的進展；我們的可轉換優先股相對於我們的普通股的權利、優先和特權；影響可比上市公司的股票市場狀況；以及我們的普通股缺乏可銷售性。
其他投資的估值
我們有非流通股投資，這些投資是使用計量替代方案入賬的。根據計量替代方案，賬面值按成本減去任何減值，加上或減去因同一發行人的相同或類似投資的有序交易中可見的價格變動而產生的變動而計量。要確定觀察到的交易是否類似於我們投資組合中的證券，需要根據投資的權利和義務進行判斷。由於可觀察到的價格變化而對我們的股權投資的賬面價值進行向上和向下的調整，需要使用各種估值方法對我們的投資的公允價值進行量化評估，並涉及使用估計。
我們在每項安排開始時決定一項投資或其他權益是否被視為可變利益實體(VIE)。如果投資或其他利益被確定為VIE，我們將評估我們是否被視為主要受益人。VIE的主要受益人是滿足以下兩個標準的一方：(I)有權指導對VIE的經濟表現影響最大的活動；(Ii)有義務承擔VIE的損失或有權從VIE獲得利益。對於我們被視為主要受益人的VIE的任何投資，VIE的資產、負債和經營結果將包括在我們的合併財務報表中。截至2022年和2021年12月31日，有沒有VIE我們是其主要受益者。
非流通股投資也要接受定期減值審查。我們的季度減值分析同時考慮了可能對投資公允價值產生重大影響的定性和定量因素。考慮的定性因素包括公司的財務和流動資金狀況、獲得資本資源的渠道以及自上次調整到公允價值以來的時間等。當存在減值指標時，我們使用市場和收益方法對我們的股權投資的公允價值進行量化評估，這需要判斷和使用估計，包括貼現率、被投資公司的收入和成本，以及合理可用的私人和上市公司的可比市場數據等。當我們的評估表明存在減值時，我們將投資減記為其公允價值。
我們對2022年的潛在減值指標進行了定性評估，並確定了我們的一項賬面金額為500萬美元的其他投資的指標。雖然沒有單一事件或因素，但我們考慮了標的公司下一年的運營現金流需求和為這些需求提供資金的流動資產餘額，以及作為減值指標的標的公司籌資能力的不確定性。由於這些指標，我們評估了投資的估值，並確定公允價值微不足道，減值是非臨時性的。因此，我們在截至2022年12月31日止年度的投資錄得500萬美元減值支出，該減值支出計入綜合經營業績表及全面虧損表中其他投資的減值及綜合資產負債表中其他投資的減值。
在編制我們2021年的財務報表時，我們對潛在的減值指標進行了定性評估，並確定了我們對PACT系列C-1可轉換優先股3640萬美元的投資指標。雖然沒有單一事件或因素，但我們考慮了PACT下一年的運營現金流要求和為這些要求提供資金的流動資產餘額，以及他們無法籌集資金作為減值指標。由於這些指標，我們評估了我們在PACT的投資估值，截至
2021年12月31日並確定公允價值可以忽略不計，減值不是暫時性的。因此，我們在2021年第四季度對我們的協議投資記錄了3640萬美元的減值。減值費用計入綜合經營及全面虧損表內其他投資的減值內，以及綜合資產負債表內其他投資的減值內。
最近採用和最近採用的會計公告
見注2，列報基礎和重要會計政策， 在隨附的附註中本年度報告以10-K表格形式載於本公司經審核綜合財務報表第二部分第8項，以獲取有關近期會計聲明的資料、採用這些聲明的時間，以及我們對其對本公司財務狀況或經營業績的潛在影響的評估(如我們已作出評估)。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。我們的主要風險包括利率敏感性。
利率風險
我們有現金等價物每年1.078億美元S，2022年12月31日，由貨幣市場基金和購買的高流動性投資組成，原始到期日為自購買日起三個月或以下。我們還擁有適銷對路的證券為5.867億元2022年12月31日。我們投資活動的主要目標是保存資本，為我們的運營提供資金，目前我們不對衝利率風險敞口。由於我們的有價證券在存續期上主要是短期的，我們認為我們對利率風險的風險敞口並不大，假設利率在任何期間的相對變動10%都不會對我們的審計綜合財務報表產生實質性影響，這些財務報表包括在本年度報告Form 10-K第II部分第8項中。截至2022年12月31日，我們沒有未償債務。
外幣兑換風險
我們的所有員工和業務目前都位於美國，我們的費用通常以美元計價。因此，我們目前沒有受到與外幣匯率變化相關的重大市場風險的影響。然而，我們已經並可能繼續與非美國供應商簽訂合同，我們可能會用他們的當地貨幣付款。我們的業務未來可能會受到外幣匯率波動的影響。到目前為止，外幣交易損益對我們的合併財務報表並不重要，我們也沒有正式的外幣對衝計劃。我們相信，在所述任何期間，假設的1%的匯率變動都不會對本年度報告(Form 10-K)第二部分第8項所列的綜合財務報表產生實質性影響。
通貨膨脹的影響
通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們認為，通貨膨脹並未對本年度報告10-K表第二部分第8項所列經審計的綜合財務報表產生實質性影響。
項目8.財務報表和補充數據
萊爾IMMUN PHARMA，Inc.
合併財務報表索引
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度
目錄
| | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | 86 |
| 經審計的合併財務報表： | |
合併資產負債表 | 88 |
合併經營報表和全面虧損 | 89 |
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損) | 90 |
合併現金流量表 | 91 |
合併財務報表附註 | 92 |
獨立註冊會計師事務所報告
致萊爾免疫公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了隨附的萊爾免疫公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營表和全面虧損、可轉換優先股和股東權益(赤字)和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，以及我們#年的報告，審計了公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制。2023年2月28日對此發表了毫無保留的意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表整體的意見，而吾等亦不會透過傳達下述關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供獨立意見。
PACT交易的VIE會計考慮
| | | | | |
有關事項的描述 | 如綜合財務報表附註2、3、5和6所述，2022年10月，本公司與PACT Pharma，Inc.(PACT)達成和解協議，以解決他們懸而未決的法律糾紛。關於和解協議，雙方簽訂了一項股票購買協議，根據該協議，PACT向公司發行了PACT的D系列可轉換優先股，約佔PACT完全稀釋股份的80%，以換取公司投標其PACT C-1系列可轉換優先股並解決仲裁。
本公司合併一個可變利益實體(VIE)，如果它擁有可變利益，並且它是主要受益人。VIE的主要受益人既有：(I)指導VIE活動的權力，這些活動對VIE的經濟表現有最重大的影響；(Ii)VIE有義務吸收可能對VIE有潛在重大影響的損失，或有權從VIE獲得可能對VIE有重大影響的利益。如果本公司不是VIE的主要受益人，它將根據投資的性質，根據其他適用的GAAP核算其權益。
我們將PACT D系列可轉換優先股的初始會計確定為關鍵審計事項，因為在評估本公司是否為主要受益人時，管理層存在重大複雜性和判斷力。這反過來又導致審計師在執行程序和評估與此評估相關的審計證據方面具有高度的判斷力、主觀性和努力。 |
我們是如何在審計中解決這個問題的 | 為了測試本公司在PACT中的權益，我們與管理層就PACT的治理進行了討論，並檢查了交易文件，包括和解協議、優先股購買協議、修訂和重述的投票權協議以及PACT的修訂和重述的公司證書，評估管理層關於主要受益人確定的判斷和結論，以及評估與管理層評估相關的控制的有效性。 |
/s/ 安永律師事務所
自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖馬特奧
2023年2月28日
萊爾免疫公司。
合併資產負債表
(以千為單位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
資產 | | | |
流動資產： | | | |
現金和現金等價物 | $ | 123,554 | | | $ | 293,828 | |
有價證券 | 516,598 | | | 320,966 | |
預付費用和其他流動資產 | 11,143 | | | 11,492 | |
流動資產總額 | 651,295 | | | 626,286 | |
受限現金 | 280 | | | 466 | |
非流通有價證券 | 70,117 | | | 283,531 | |
其他投資 | 44,924 | | | 47,001 | |
財產和設備，淨額 | 123,023 | | | 120,098 | |
經營性租賃使用權資產 | 43,242 | | | 46,541 | |
其他非流動資產 | 4,680 | | | 3,483 | |
總資產 | $ | 937,561 | | | $ | 1,127,406 | |
| | | |
負債和股東權益 | | | |
流動負債： | | | |
應付帳款 | $ | 3,917 | | | $ | 3,207 | |
應計負債和其他流動負債 | 28,755 | | | 29,057 | |
成功付款負債 | 4,356 | | | 9,486 | |
遞延收入(1) | — | | | 4,988 | |
流動負債總額 | 37,028 | | | 46,738 | |
非流動經營租賃負債 | 63,168 | | | 66,650 | |
遞延收入，非流動(2) | — | | | 79,665 | |
其他非流動負債 | 4,113 | | | 4,566 | |
總負債 | 104,309 | | | 197,619 | |
承付款和或有事項(附註16) | | | |
股東權益： | | | |
優先股，$0.0001票面價值；10,000分別於2022年12月31日和2021年12月31日授權的股票；零於2022年12月31日及2021年12月31日發行及發行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.0001票面價值；500,000分別於2022年12月31日和2021年12月31日授權的股票；249,567和242,738分別於2022年12月31日及2021年12月31日發行及發行的股份 | 25 | | | 24 | |
額外實收資本 | 1,608,306 | | | 1,515,748 | |
累計其他綜合損失 | (7,599) | | | (1,623) | |
累計赤字 | (767,480) | | | (584,362) | |
股東權益總額 | 833,252 | | | 929,787 | |
總負債和股東權益 | $ | 937,561 | | | $ | 1,127,406 | |
(1) 包括來自以下關聯方的金額零及$4,988分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。
(2) 包括來自以下關聯方的金額零及$79,665分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。
附註是這些合併財務報表的組成部分。
萊爾免疫公司。
合併經營報表和全面虧損
(以千為單位，每股除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
收入(1) | $ | 84,683 | | | $ | 10,650 | | | $ | 7,756 | |
運營費用： | | | | | |
研發 | 159,188 | | | 138,693 | | | 182,243 | |
一般和行政 | 117,307 | | | 89,057 | | | 46,881 | |
其他營業收入，淨額 | (4,754) | | | (2,324) | | | (9,431) | |
總運營費用 | 271,741 | | | 225,426 | | | 219,693 | |
運營虧損 | (187,058) | | | (214,776) | | | (211,937) | |
利息收入，淨額 | 7,053 | | | 1,165 | | | 5,939 | |
其他收入(費用)，淨額 | 1,887 | | | (161) | | | 1,526 | |
| 其他投資減值 | (5,000) | | | (36,447) | | | — | |
| 其他收入(虧損)合計，淨額 | 3,940 | | | (35,443) | | | 7,465 | |
淨虧損 | (183,118) | | | (250,219) | | | (204,472) | |
其他全面虧損： | | | | | |
有價證券未實現淨虧損 | (5,976) | | | (1,879) | | | (198) | |
綜合損失 | $ | (189,094) | | | $ | (252,098) | | | $ | (204,670) | |
普通股股東的淨虧損： | | | | | |
淨虧損 | $ | (183,118) | | | $ | (250,219) | | | $ | (204,472) | |
回購可轉換優先股時的當作股息 | — | | | — | | | (3,582) | |
歸屬於普通股股東的淨虧損 | $ | (183,118) | | | $ | (250,219) | | | $ | (208,054) | |
| | | | | |
每股普通股基本虧損和攤薄後淨虧損 | $ | (0.74) | | | $ | (1.84) | | | $ | (15.69) | |
加權平均股數，用於計算基本和稀釋後的每股普通股淨虧損 | 247,080 | | | 135,918 | | | 13,258 | |
(1) 包括關聯方收入$84,653, $10,509及$7,756截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度。
附註是這些合併財務報表的組成部分。
萊爾免疫公司。
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損)
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可轉換優先股 | | | 普通股 | | 其他內容 已繳費 資本 | | 累計 其他 全面 收入(虧損) | | 累計 赤字 | | 股東合計 (赤字)權益 |
| 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | | | |
截至2019年12月31日的餘額 | 152,116 | | | $ | 519,163 | | | | 11,181 | | | $ | 1 | | | $ | 18,108 | | | $ | 454 | | | $ | (129,671) | | | $ | (111,108) | |
發行C系列可轉換優先股，淨額為$533在發行成本方面 | 42,905 | | | 492,467 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 向戰略合作伙伴發行普通股 | — | | | — | | | | 275 | | | — | | | 1,004 | | | — | | | — | | | 1,004 | |
| 發行普通股用於資產收購 | — | | | — | | | | 688 | | | — | | | 4,000 | | | — | | | — | | | 4,000 | |
| 行使股票期權時發行普通股 | — | | | — | | | | 113 | | | — | | | 373 | | | — | | | — | | | 373 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | | 5,345 | | | 1 | | | 33,260 | | | — | | | — | | | 33,261 | |
| 回購可轉換優先股 | (547) | | | (662) | | | | — | | | — | | | (3,582) | | | — | | | — | | | (3,582) | |
| 普通股回購 | — | | | — | | | | (2,032) | | | — | | | (11,806) | | | — | | | — | | | (11,806) | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (198) | | | — | | | (198) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (204,472) | | | (204,472) | |
2020年12月31日的餘額 | 194,474 | | | $ | 1,010,968 | | | | 15,570 | | | $ | 2 | | | $ | 41,357 | | | $ | 256 | | | $ | (334,143) | | | $ | (292,528) | |
首次公開發行的收益，淨額為$33,198在發行成本方面 | — | | | — | | | | 25,000 | | | 2 | | | 391,800 | | | — | | | — | | | 391,802 | |
| 將可轉換優先股轉換為普通股 | (194,474) | | | (1,010,968) | | | | 194,474 | | | 20 | | | 1,010,948 | | | — | | | — | | | 1,010,968 | |
| 行使股票期權時發行普通股 | — | | | — | | | | 2,750 | | | — | | | 9,442 | | | — | | | — | | | 9,442 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | | 4,944 | | | — | | | 62,201 | | | — | | | — | | | 62,201 | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (1,879) | | | — | | | (1,879) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (250,219) | | | (250,219) | |
截至2021年12月31日的餘額 | — | | | $ | — | | | | 242,738 | | | $ | 24 | | | $ | 1,515,748 | | | $ | (1,623) | | | $ | (584,362) | | | $ | 929,787 | |
行使股票期權時發行普通股 | — | | | — | | | | 3,601 | | | 1 | | | 9,576 | | | — | | | — | | | 9,577 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | — | | | — | | | | 475 | | | — | | | 1,519 | | | — | | | — | | | 1,519 | |
| 發行與限制性股票單位有關的普通股，税後淨額 | — | | | — | | | — | | 153 | | | — | | | (461) | | | — | | | — | | | (461) | |
基於股票的薪酬 | — | | | — | | | | 2,600 | | | — | | | 81,924 | | | — | | | — | | | 81,924 | |
其他綜合損失 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (5,976) | | | — | | | (5,976) | |
淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (183,118) | | | (183,118) | |
截至2022年12月31日的餘額 | — | | | $ | — | | | | 249,567 | | | $ | 25 | | | $ | 1,608,306 | | | $ | (7,599) | | | $ | (767,480) | | | $ | 833,252 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
萊爾免疫公司。
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
經營活動的現金流 | | | | | |
淨虧損 | $ | (183,118) | | | $ | (250,219) | | | $ | (204,472) | |
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
基於股票的薪酬費用 | 81,924 | | | 62,201 | | | 33,261 | |
折舊及攤銷費用 | 18,020 | | | 13,624 | | | 4,294 | |
| 其他投資減值 | 5,000 | | | 36,447 | | | — | |
成功付款負債的公允價值變動 | (5,130) | | | 3,713 | | | 5,337 | |
| 從其他投資中獲得收益 | (2,923) | | | — | | | — | |
租賃費用，扣除租賃重新計量收益後的淨額 | (1,553) | | | 911 | | | 3,181 | |
權證公允價值變動 | 1,067 | | | 256 | | | (1,323) | |
有價證券的淨攤銷和增值 | (930) | | | 1,901 | | | 539 | |
| 財產和設備處置損失(收益)淨額 | 103 | | | 1,210 | | | (4,884) | |
與資產購置有關的費用 | — | | | — | | | 3,529 | |
| 淨營業租賃負債處置收益 | — | | | (308) | | | — | |
經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
預付費用、其他流動資產和其他資產 | (1,968) | | | (6,987) | | | (1,388) | |
應付帳款 | 667 | | | 91 | | | (278) | |
應計負債和其他流動負債 | (463) | | | 4,542 | | | 6,120 | |
遞延收入 | (84,653) | | | (10,508) | | | (7,756) | |
| 非流動經營租賃負債 | 4,855 | | | 13,202 | | | 2,966 | |
| 其他非流動負債 | (453) | | | 3,675 | | | — | |
用於經營活動的現金淨額 | (169,555) | | | (126,249) | | | (160,874) | |
投資活動產生的現金流 | | | | | |
購置財產和設備 | (24,276) | | | (65,504) | | | (51,481) | |
購買有價證券 | (406,316) | | | (673,465) | | | (864,909) | |
有價證券的出售和到期日 | 419,052 | | | 617,396 | | | 686,322 | |
購買其他投資 | — | | | — | | | (43,448) | |
用於投資活動的現金淨額 | (11,540) | | | (121,573) | | | (273,516) | |
融資活動產生的現金流 | | | | | |
行使股票期權所得收益 | 9,577 | | | 9,442 | | | 373 | |
| 員工購股計劃的收益 | 1,519 | | | — | | | — | |
| 與股權獎勵的股份淨額結算有關的已支付税款 | (461) | | | — | | | — | |
| 首次公開募股的收益，扣除發行成本 | — | | | 391,802 | | | — | |
發行可轉換優先股所得款項，扣除發行成本 | — | | | — | | | 492,467 | |
普通股回購付款 | — | | | — | | | (11,806) | |
回購可轉換優先股的付款 | — | | | — | | | (4,244) | |
融資活動提供的現金淨額 | 10,635 | | | 401,244 | | | 476,790 | |
現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | (170,460) | | | 153,422 | | | 42,400 | |
期初現金、現金等價物和限制性現金 | 294,294 | | | 140,872 | | | 98,472 | |
期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 123,834 | | | $ | 294,294 | | | $ | 140,872 | |
| 由以下人員代表： | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 123,554 | | | $ | 293,828 | | | $ | 140,406 | |
| 受限現金 | 280 | | | 466 | | | 466 | |
| 總計 | $ | 123,834 | | | $ | 294,294 | | | $ | 140,872 | |
補充現金流量信息 | | | | | |
收到與租户改善津貼有關的現金 | $ | 4,761 | | | $ | 13,295 | | | $ | 2,966 | |
為計入租賃負債的金額支付的現金 | $ | 10,870 | | | $ | 8,546 | | | $ | 5,147 | |
| 非現金投資和融資活動： | | | | | |
應付賬款和應計負債中所列財產和設備的購置 | $ | 1,325 | | | $ | 4,605 | | | $ | 12,740 | |
租賃變更對經營性租賃使用權資產的重新計量 | $ | 31 | | | $ | 3,873 | | | $ | (8,958) | |
| 收購PACT D系列可轉換優先股 | $ | 2,923 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 首次公開發行結束時可轉換優先股轉換為普通股 | $ | — | | | $ | 1,010,968 | | | $ | — | |
經營性租賃以租賃義務換取的使用權資產 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 30,475 | |
為出售資產而收到的其他投資 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 6,000 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
1. 組織
萊爾免疫公司(“公司”)於2018年6月在特拉華州註冊成立。該公司是一家臨牀階段的細胞治療公司，利用我們的專利為實體腫瘤患者推進一系列治療方案離體遺傳和表觀遺傳T細胞重新編程技術。自公司成立以來，公司的主要活動是開發T細胞療法、進行研究和開發、達成戰略合作和許可安排、建立製造能力、支持其產品候選開發努力的製造活動、獲取技術、組織公司併為公司配備員工、進行業務規劃、建立知識產權組合、籌集資本併為這些活動提供一般和行政支持。
首次公開募股
2021年6月，公司成功完成了普通股的首次公開募股(IPO)。關於首次公開募股，該公司發行並出售了25,000,000普通股，IPO價格為$17.00每股。該公司收到了$391.8扣除承保折扣和佣金#美元后的淨收益29.8百萬美元，並提供費用為$3.4百萬美元。首次公開募股結束後，194,474,431可轉換優先股的股份，然後轉換為同等數量的普通股。經轉換的優先股的相關賬面價值為$1.010億美元被重新歸類為普通股和額外的實收資本。
2. 列報依據和重大會計政策
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制的。合併財務報表包括本公司及其全資子公司的賬目。所有重大的公司間交易和餘額在合併中都會被沖銷。合併財務報表和附註中的某些上期金額已重新分類，以符合本期的列報方式。
流動性與管理計劃
該公司目前正在開發涉及實驗技術的長期候選產品。候選產品可能需要幾年時間和大量支出才能完成，最終可能不會成功。該公司計劃用可用的現金資源或通過發行股票或債務證券為業務提供資金。該公司相信，截至2022年12月31日，其可用現金、現金等價物和有價證券至少在這些合併財務報表發佈之日起的未來12個月內將足以為其運營提供資金。
重要會計政策摘要
預算的使用
按照公認會計原則編制公司的綜合財務報表要求管理層作出影響報告金額和相關披露的判斷、估計和假設。需要管理層估計的具體賬户包括但不限於基於股票的薪酬、成功報酬的估值、其他投資的估值、收入確認和應計費用。管理層根據過往經驗及各種其他被認為在當時情況下屬合理的假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。實際結果可能與這些估計大相徑庭。
於2022年6月，本公司錄得與與葛蘭素史克知識產權(第5號)有限公司及葛蘭素史克集團有限公司(合稱“GSK”)於2019年訂立並於2020年6月及2021年12月修訂的合作及許可協議(“GSK協議”)的估計變動有關的收入調整。這些估計的變化是由於雙方同意在2022年6月完成某些研究活動，以及葛蘭素史克終止了2022年12月24日生效的GSK協議，這兩個因素都導致了比例累積業績衡量標準的變化。這些調整使收入增加了美元。83.6百萬美元，淨虧損減少$83.6百萬美元，併產生了$0.34本公司截至年度的每股普通股基本及攤薄淨虧損減少2022年12月31日.
綜合損失
綜合虧損包括淨虧損和不包括在淨虧損之外的股東權益的某些變動。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度這包括該公司有價證券的未實現淨收益和淨虧損。
現金、現金等價物和限制性現金
本公司將自購買之日起三個月或以下的原始到期日購買的所有高流動性投資視為現金等價物。現金等價物主要包括投資於商業票據和貨幣市場賬户的金額。
限制性現金是銀行賬户中持有的現金，用作與公司租賃協議一起簽發的信用證的抵押品，以及與公司的公司信用卡計劃相關的抵押品。
有價證券
該公司通常將其多餘的現金投資於投資級短期至中期固定收益證券。這類投資被歸類為可供出售，並按公允價值列賬，並帶有未實現的收益和損失回購。作為綜合損失的組成部分的應計費用。可供出售證券的已實現損益計入其他收入(費用)、淨額。出售投資的成本是基於特定的識別方法。該公司對符合以下條件的投資進行分類不需要在目前的業務中使用，並且在12個月後到期，作為隨附的綜合資產負債表中的非流動有價證券。
在每個報告期內，公司都會評估公允價值低於賬面價值的下降是否由於預期的信貸損失，以及公司持有投資的能力和意圖，直到預期的復甦發生。預期的信貸損失將重新計入作為通過其他收入(費用)的津貼，淨額。
其他投資的估值
本公司於每項安排開始時決定一項投資或其他權益是否被視為可變權益實體(“VIE”)。如果投資或其他權益被確定為VIE，公司將評估其是否被視為主要受益人。VIE的主要受益人是滿足以下兩個標準的一方：(I)有權指導對VIE的經濟表現影響最大的活動；(Ii)有義務承擔VIE的損失或有權從VIE獲得利益。對於本公司被視為主要受益人的VIE的任何投資，VIE的資產、負債和經營業績將包括在其綜合財務報表中。截至2022年和2021年12月31日，有沒有VIE該公司是該公司的主要受益人。
本公司的戰略股權為普通股和-蘇根據會計準則編纂(“ASC”)321，不能對其施加重大影響的非上市公司的普通股，投資--股票證券(“ASC 321”)。收購時，這些投資按成本計量，成本代表當時的公允價值。根據美國會計準則第321條，本公司可選擇其後按初始成本減去減值及因同一發行人相同或類似投資的有序交易中可見價格變動而產生的任何變動(“計量替代方案”)計量投資。必須為每項投資單獨進行此選擇。本公司已選擇這一類別的所有投資，並將繼續使用該方法計量這些投資，直到它們不再符合按照該方法計量的資格為止。其他投資的賬面價值變動通過淨虧損確認。在每個報告期內，公司都會進行一次定性評估，以評估投資是否減值。該公司的評估包括對最近的經營結果和趨勢、最近對被投資公司證券的出售/收購以及其他引起對被投資公司是否有能力繼續經營下去的擔憂的因素的審查。若投資減值，則按投資賬面金額超過投資估計公允價值的金額確認減值費用，減值費用通過淨虧損確認。見注5，其他投資，瞭解截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度確認的投資減值詳情。
此外，該公司持有一項股權證投資，使其有權收購非上市公司的股票。權證投資按估計公允價值計入其他資產，並確認損益。在其他收入(費用)中，淨額。 截至2022年12月31日止年度，連同本公司一項其他投資的減值，相關認股權證投資的公允價值為
被認定為微不足道的。公司將權證投資的公允價值降至零截至2022年12月31日的年度。見附註6，公允價值計量，瞭解有關權證投資的更多細節。
財產和設備，淨額
財產和設備主要包括實驗室設備、計算機設備和軟件、傢俱和固定裝置以及租賃改進。財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷列報。棄用折舊是以相關資產的估計使用年限為基礎，使用直線法計算的，一般為三至五年. F或租賃改進時，攤銷以使用年限或租賃期限中較短的為準，採用直線法計算。當資產報廢或以其他方式處置時，成本和相關的累計折舊和攤銷從資產負債表中扣除，由此產生的收益或損失計入其他收入(費用)，淨額他在那個時期意識到。維護費和維修費在發生時計入。每當事件或情況變化顯示某項資產的賬面金額可能無法收回時，本公司便會審核其物業及設備的減值情況。
長壽資產的估值
長壽資產於每個報告期內或當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時進行審核，這可能需要對賬面價值或估計可用年限作出調整。回收能力是通過將資產組的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流量進行比較來衡量的。如果某一資產組的賬面金額超過其估計的未來現金流量，則在該資產組的賬面金額超過該資產組的公允價值的金額中確認減值費用。如該等資產被視為減值，應確認的減值按該資產的賬面金額超過該資產產生的預計貼現未來現金流量淨額的金額計量。已經有了不是列報的任何期間的長期資產減值。
收購
本公司評估收購資產及其他類似交易，以評估交易是否應計入業務合併或資產收購，方法是首先應用篩選以確定收購的總資產的公允價值是否基本上全部集中在單一可識別資產或一組類似可識別資產中。如果符合條件，這筆交易將作為資產收購入賬。如未能符合要求，則需要進一步確定本公司是否已收購有能力產生符合業務要求的產出的投入及程序，在此情況下，交易將採用收購會計方法入賬，其中要求收購的資產及承擔的負債須按收購日期的估計公允價值確認，並將收購的無形資產的公允價值記錄在資產負債表上。交易成本在發生時計入費用。收購價格超過所收購淨資產的分配公允價值的任何部分都計入商譽。如果本公司確定一項收購不符合收購會計方法下企業合併的定義，則該交易將作為資產收購入賬。
在資產收購中，如果確定未來沒有其他用途，分配給正在進行的研究和開發(“IPR&D”)的預付款將記錄在研究和開發費用中，當尚未達到產品可行性的技術實現時，後續里程碑付款將記錄在研究和開發費用中。
租契
該公司租用某些辦公、實驗室和製造空間。除了最低租金外，租約還需要支付房地產税、保險、公共區域維護費和其他執行費用。在訂立合約時，本公司會根據該安排所載的獨特事實及情況，決定該安排是否為租約或是否包含租約。對於所有租賃，公司確定租賃的類別為經營性或融資性。截至2022年和2021年12月31日，該公司的所有租約都被歸類為經營租約.
本公司於租賃開始日按租期內未來租賃付款的現值確認使用權(“ROU”)資產及租賃負債。由於本公司的租約並無提供隱含利率，因此在每個租約開始日期採用遞增借款利率以釐定未來租約付款的現值。遞增借款利率是本公司借入等值資金所支付的利率
於租賃開始日以抵押品方式計算。為了估計遞增借款利率，由於本公司目前沒有評級機構的信用評級，因此使用綜合信用評級分析來估計適用於本公司的信用評級。ROU資產包括在租賃開始日之前支付的任何租賃付款，並因收到或被視為應支付給本公司的任何租賃激勵而減少。租賃期限可包括在合理確定將行使租賃選擇權時延長或終止租賃的選擇權。租賃費用在綜合經營和全面虧損報表中的營業費用內按租賃期按直線確認。
本公司已選擇實際權宜之計，不將房地產租賃的租賃和非租賃部分分開。此外，本公司已為所有短期租賃選擇短期租賃確認豁免，因此，租賃負債和淨資產不包括在初始期限為12個月或以下的租賃的綜合資產負債表中。
公允價值計量
本公司須披露所有按公允價值報告的資產及負債的資料，以便評估在釐定所報告的公允價值時使用的投入。公允價值層次結構根據這些投入的可觀察性質確定這些投入的優先順序。公允價值分級只適用於確定投資報告公允價值時使用的估值投入，而不是投資信貸質量的衡量標準。該層次結構定義了三個評估輸入級別：
第1級-相同資產或負債在活躍市場的報價。
第2級-第1級中的報價以外的可直接或間接觀察到的資產或負債的投入。
第三級-無法觀察到的輸入，反映公司自己對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設的假設。
本公司的金融工具，除附註6所列的金融工具外，公允價值計量，包括現金、限制性現金、其他投資、應付賬款和應計負債以及其他流動負債。由於這些工具的短期性質，現金、限制性現金、應付賬款和應計負債以及其他流動負債的賬面價值接近公允價值。如注5所述，其他投資，其他投資按成本減去減值以及因同一發行人相同或類似投資的有序交易中可觀察到的價格變化而產生的任何變化(正負)計入。
回購可轉換優先股時的視為股息
2020年3月，546,806公司以當時估計的公允價值$回購了公司A系列可轉換優先股的股份。7.76每股，高於這些股票的賬面價值。見附註10，可轉換優先股。因此，公司記錄了被視為股息#美元。3.6在截至2020年12月31日的一年中，這筆交易使可轉換優先股減少了#美元。0.7100萬美元，並減少了額外的實收資本3.6百萬美元。被視為股息使普通股股東的淨虧損增加了#美元。3.6百萬美元。
收入確認
當其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，公司確認收入，其數額反映了公司預期從這些商品或服務的交換中獲得的對價。為了確定ASC 606範圍內的安排的收入確認，與客户簽訂合同的收入, (“ASC 606”)公司執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在履約義務得到履行時確認收入。
在應用ASC 606框架時，公司必須運用判斷來確定收入合同中承諾的性質，以及這些承諾是否代表不同的履約義務。在確定交易價格時，本公司不包括受不確定因素影響的金額，除非不確定因素得到解決後，累積收入很可能不會發生重大逆轉。本公司可能獲得的里程碑和其他形式的可變對價受到研發相關成就的重大不確定性的影響，這些成就通常被認為在這些里程碑實際實現之前是不可能的。對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被視為
就特許權使用費所涉及的主要項目而言，本公司於(I)相關銷售發生時或(Ii)已獲分配部分或全部特許權使用費的履約義務已履行(或部分履行)時(以較遲者為準)確認收入。此外，公司還制定了一些假設，這些假設需要判斷，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。然後，本公司根據每項履約義務的估計獨立銷售價格將總交易價格分配給每項履約義務，並在履行履約義務時確認收入。在隨後的每個報告期結束時，本公司重新評估可變對價和任何相關限制，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的。
根據公司的許可協議，公司向客户授予轉讓時存在的許可，許可的性質是使用轉讓時公司知識產權的權利。如果對公司知識產權的許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，公司確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，公司利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行。
研發費用
本公司將研發費用計入已發生的費用。研發費用包括本公司為發現和開發其技術平臺和候選產品而產生的成本，幷包括與戰略合作有關的成本、技術許可成本、人員相關成本(包括股票薪酬支出)、設施和技術相關成本、研究和實驗室費用以及包括諮詢費和其他成本在內的其他費用。向與技術平臺相關的第三方支付的預付款和里程碑，如尚未達到技術可行性，且未來沒有替代用途，則計入已發生的費用。
一般和行政費用
一般及行政費用於已發生時計入，包括與人事有關的開支，包括行政、法律、財務及其他行政職能人員的股票薪酬開支、法律費用、與合作及許可協議有關的交易費用，以及支付的會計及税務服務費用、顧問費及其他未計入研究及發展開支的設施費用。法律費用包括與公司、糾紛和專利事宜有關的費用。
成功付款
根據該公司與弗雷德·哈欽森癌症中心(“弗雷德·哈奇”)和利蘭·斯坦福初級大學(“斯坦福”)董事會簽訂的研究和合作協議條款，該公司獲得了Success付款的權利。根據這些協議的條款，在每個合同規定的計量日期，公司可能被要求根據公司普通股每股公允價值估計的增長支付成功付款。見注3，許可、協作和成功付款協議。成功付款記在A項下SC 718, 薪酬--股票薪酬，費用記入研發費用。一旦服務週期結束，儀器將按ASC 815入賬，衍生工具和套期保值，並在每個報告期繼續重新計量，所有價值變動立即在其他收入(費用)淨額中確認。
Success付款負債在開始時和隨後的每個報告期按公允價值估計，費用在研究和合作協議的服務期內累加。為了確定Success支付的估計公允價值，該公司使用蒙特卡洛模擬方法，該方法根據幾個關鍵變量以及對控制股票價格行為的過程的經驗知識，對股票價格的未來走勢進行建模。以下變量被納入成功付款負債的估計公允價值：公司普通股的估計公允價值、預期波動率、無風險利率以及可能觸發付款的估值計量日期的估計數量和時間。預期波動率的計算是基於與預期期限假設相符的一段時間內類似上市公司股票的歷史波動性的現有信息來估計的。
信用風險和表外風險的集中度
該公司與高質量、經認可的金融機構保持其現金、現金等價物和限制性現金。這些金額有時可能會超過聯邦保險的限額。該公司還對貨幣市場基金、美國國債、美國政府機構證券和公司債務證券進行短期投資，這些證券可能會受到一定的信用風險。然而，本公司通過投資於高級別工具、限制對任何一家發行人或任何類型投資的敞口以及監控金融機構和發行人的持續信譽來降低風險。本公司在該等賬户中並未出現任何信貸損失並不認為它在這些基金上面臨重大風險。本公司沒有資產負債表外集中的信用風險，例如外幣兑換合約、期權合約或其他對衝安排。
索賠和或有事項
本公司可能不時捲入與正常業務過程中產生的索賠有關的訴訟和法律程序。如果不利結果的可能性是可能的，並且金額是可以估計的，則公司應承擔責任。如果不利結果的可能性僅是合理可能的(而不是可能的)，或者如果估計無法確定，公司將披露重大索賠或或有事項。
基於股票的薪酬
根據ASC 718，公司根據授予日授予的獎勵的公允價值計量和確認限制性股票獎勵(“RSA”)、限制性股票單位(“RSU”)、與員工股票購買計劃相關的員工股票購買以及授予員工、董事和顧問的股票期權的費用。股票期權的公允價值是使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來估計的。布萊克-斯科爾斯期權定價模型需要基於某些主觀假設的投入，這些假設包括：股票價格波動性、股票期權的預期期限、無風險利率、預期股息以及授予日標的普通股的公允價值。
預期波動率是基於本公司行業內類似實體股票在與本公司預期期限假設相稱的期間內的歷史波動性。股票期權授予的預期期限代表期權預計將保持未償還的期限，並基於“簡化”方法，其中預期期限是每個期權的歸屬日期和合同期限結束之間的中點。本公司使用了適用於相關股票期權行使活動歷史有限的實體的適用指南中規定的簡化方法。該公司的無風險利率以授予時有效的美國國庫券的應付利率為基礎，期限與假定的預期期權期限相稱。就預期股息率假設而言，本公司過往並無派發股息，預期在可見將來亦不會派發股息。
在首次公開募股結束之前，該公司在為財務報告目的確定其普通股的公允價值時使用了大量的估計和假設。本公司在考慮管理層的意見和獨立的第三方估值分析後，並根據美國註冊會計師協會(AICPA)會計和估值指南，以不低於董事會確定的普通股估計公允市值的價格記錄RSA和股票期權的費用。作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值。首次公開發售完成後，本公司普通股的公允價值以其於授出日在納斯達克全球精選市場公佈的收市價為基礎。
RSA、RSU和股票期權的基於股票的補償費用在必要的服務期內以直線方式確認，該服務期通常是相應獎勵的獲得期。本公司對發生的沒收行為進行核算。
該公司還向某些關鍵員工授予了股票期權，這些期權與某些業績條件相結合。在每個報告日期，公司都被要求評估是否有可能達到業績條件。補償費用是根據公司對完成各項績效規定的評估，在適當的服務期內記錄的。
所得税
本公司根據資產和負債的財務報告和計税基礎之間的差異來確定其遞延税項資產和負債。遞延税項資產及負債按預期差額撥回時生效的已制定税率計量。估值免税額在超過
遞延税項資產很可能無法收回。本公司在確定財務報表確認和計量納税申報單中已採取或預期採取的納税頭寸時適用判斷。本公司確認與所得税支出中未確認的税收優惠相關的任何實質性利息和罰款。
細分市場
經營分部被確認為企業的組成部分，其獨立的離散財務信息可供首席經營決策者在作出有關資源分配的決策和評估業績時進行評估。公司在以下方面查看其運營和管理業務一運營部門和一可報告的部分。
近期會計公告
沒有。
3. 許可、協作和成功付款協議
弗雷德·哈奇
許可協議-2018年，該公司與Fred Hutch簽訂了一項許可協議，授予該公司某些專利權(獨家)和某些技術(非獨家)下的全球可再許可許可，以研究、開發和商業化用於治療人類癌症的所有治療用途的產品和工藝。
該公司還被要求向Fred Hutch支付每年#美元的許可證維護費50,000在生效日期的兩週年，以及此後生效日期的每一週年，直至許可產品的第一次商業銷售。
協作-2018年，公司與弗雷德·哈奇簽訂了一項研究和合作協議(“弗雷德·哈奇合作協議”)，專注於癌症免疫治療產品的研究和開發。該公司為弗雷德·哈奇進行的總體研究提供了$12.0根據弗雷德·哈奇合作協議，這項研究是根據雙方批准的研究計劃和預算進行的。弗雷德·哈奇合作協議有一個六年制學期。2021年期間，Success Payment服務期限所依據的研究計劃之一從2022年1月31日延長至2022年12月31日。公司招致$1.7百萬， $4.2百萬美元和美元4.1分別於截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度與弗雷德·哈奇合作協議有關的開支百萬元。
成功付款-2018年，根據弗雷德·哈奇合作協議的條款，本公司授予弗雷德·哈奇獲得某些成功付款的權利。弗雷德·哈奇成功付款的潛在付款是基於增加的價值的倍數，範圍為10X到50X基於公司普通股(A系列可轉換優先股的所有股票在IPO結束時轉換為同等數量的普通股)相對於其原始美元的每股公允市值的比較1.83每股發行價。付給弗雷德·哈奇的成功付款總額不得超過$200.0百萬美元，這隻會發生在50倍數增值。每個門檻都與成功付款相關聯，從$開始遞增10.0百萬美元18.29每股減至$200.0百萬美元91.44每股，如果在測量期內達到這樣的門檻，則應支付。之前支付的任何Success付款將計入截至任何估值日期的Success付款，因此Fred Hutch不會收到與同一門檻相關的多筆Success付款。成功付款協議的期限於下列情況中較早的發生時終止：九年制協議日期的週年紀念日和(2)控制權交易的變更。
下表彙總了以現金或現金等價物或由公司酌情決定支付給弗雷德·哈奇的公司普通股公開交易股票的潛在成功付款總額：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
發行時初始股本價值的倍數 | 10x | | 20x | | 30x | | 40x | | 50x |
支付所需的每股普通股價格 | $ | 18.29 | | | $ | 36.58 | | | $ | 54.86 | | | $ | 73.15 | | | $ | 91.44 | |
累計成功付款(以百萬為單位) | $ | 10 | | | $ | 40 | | | $ | 90 | | | $ | 140 | | | $ | 200 | |
成功付款將被拖欠，如果每股公平價值公司的在成功付款協議期限內，合同規定的估值計量日期的普通股等於或超過
以上列出的倍數。估值計量日期由以下事件觸發：一年制公司週年紀念’的首次公開募股和各自兩年制公司週年紀念’於首次公開招股後、控制權變更交易結束及成功付款協議期限的最後一日，除非該期限因控制權變更交易的完成而終止。自.起2022年12月31日，不是由於公司普通股的每股公允價值低於支付所需的價格，因此產生了成功付款。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，向弗雷德·哈奇支付的成功付款的估計公允價值為$2.5百萬aND$8.5分別為100萬美元。成功付款負債在開始時和隨後的每個報告期按公允價值估計，費用在弗雷德·哈奇合夥的服務期內累加。《協議》。成功付款負債為#美元。2.5百萬美元和美元6.4分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。關於弗雷德·哈奇合作協議的成功付款義務，公司確認了#美元的收益。3.9百萬截至2022年12月31日止的年度，以及成功付款費用$1.2百萬美元和美元4.8截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
史丹福
許可協議 -2019年，該公司與斯坦福大學簽訂了一項許可協議，以許可特定的專利權。該公司還被要求支付斯坦福大學每年#美元的許可證維護費。50,000自生效之日起兩週年，以及自生效之日起至許可產品首次商業銷售之日止的每一週年。
向斯坦福大學支付的里程碑付款，最高可達$3.7在實現某些特定的臨牀和法規里程碑時，每一目標支付100萬美元。該公司還有義務向斯坦福大學支付#美元2.5在達到某一商業里程碑時，所有授權產品的合計費用為100萬美元。此外，根據授權產品的年淨銷售額計算的較低個位數分級版税應支付給斯坦福大學。
協作協議 -2020年10月，本公司與斯坦福大學簽訂了一項研究與合作協議(“斯坦福合作協議”)，專注於細胞免疫療法產品的研究和開發。斯坦福大學合作協議有一個四年制學期。該公司致力於資助斯坦福大學進行的總計#美元的研究12.0根據斯坦福大學合作協議，這項研究將根據雙方批准的研究計劃和預算進行。公司招致$3.0百萬，$3.0百萬美元和美元0.8截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度與斯坦福合作協議相關的支出分別為100萬英鎊。
成功付款-2020年10月，根據斯坦福合作協議的條款，本公司授予斯坦福大學獲得某些成功付款的權利。斯坦福合作協議成功付款的潛在付款基於增加價值的倍數，範圍為10X到50X基於公司普通股(A系列可轉換優先股的所有股票在IPO結束時轉換為同等數量的普通股)相對於其原始美元的每股公允市值的比較1.83每股發行價。向斯坦福大學支付的成功款項總額不得超過$200.0百萬美元，這隻會發生在50倍數增值。每個門檻都與成功付款相關聯，從$開始遞增10.0百萬美元18.29每股減至$200.0百萬美元91.44每股，如果在測量期內達到這樣的門檻，則應支付。之前支付的任何成功付款都將計入截至任何估值日期的成功付款，因此斯坦福大學不會收到與同一門檻相關的多筆成功付款。每項成功付款協議的期限於下列情況中較早者終止：九年協議日期的週年紀念日和(2)控制權交易的變更。
下表彙總了以現金或現金等價物或由公司酌情決定以公司普通股公開交易股票的形式支付給斯坦福大學的潛在成功付款總額：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
發行時初始股本價值的倍數 | 10x | | 20x | | 30x | | 40x | | 50x |
支付所需的每股普通股價格 | $ | 18.29 | | | $ | 36.58 | | | $ | 54.86 | | | $ | 73.15 | | | $ | 91.44 | |
累計成功付款(以百萬為單位) | $ | 10 | | | $ | 40 | | | $ | 90 | | | $ | 140 | | | $ | 200 | |
成功付款將被拖欠，如果每股公平價值公司的在成功付款協議期限內，按合同規定的估值計量日期計算的普通股等於或超過上述倍數。估值計量日期由以下事件觸發：一年制公司週年紀念’的首次公開募股和各自兩年制公司週年紀念’之後，控制權變更交易的完成和成功付款協議期限的最後一天，除非期限已因
完成控制權變更交易。自.起2022年12月31日，不是由於公司普通股的每股公允價值低於支付所需的價格，因此產生了成功付款。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，向斯坦福大學支付成功款項的估計公允價值為 $3.3百萬及$9.9分別為100萬美元。Success付款負債按開始時和隨後每個報告期的公允價值估計，費用在斯坦福合作協議的服務期內累加。Success付款責任為$1.9百萬及$3.1分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。關於斯坦福合作協議成功付款義務，該公司確認了一項收益共$1.2截至該年度的百萬2022年12月31日，以及成功付款費用$2.5百萬美元和美元0.6百萬分別截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度。
葛蘭素史克
2019年，該公司與葛蘭素史克就潛在的T細胞療法簽訂了GSK協議，在不同的合作計劃下，這些T細胞療法將應用公司的平臺技術和T細胞受體(TCR)或嵌合抗原受體(CARS)的細胞治療創新。GSK協議定義了兩個初步合作目標LYL331和LYL132，並允許GSK在2024年7月之前提名七個額外的目標，並指出在GSK協議的有效期內沒有額外的目標被提名。預計公司將為每個選定的目標提供研究和開發服務，直至指定的時間點(“GSK選擇點”)，屆時GSK將決定是否行使選擇權以獲得公司的許可(“許可選擇權”)並接管未來的開發和商業化。2021年4月，葛蘭素史克在LYL331(NY-ESO-1 TCR與c-Jun)上行使了許可證選擇權，並自費承擔了該計劃未來的開發和商業化的全部責任。LYL132的IND申請於2022年1月獲得批准，儘管沒有患者得到治療，LYL331的IND也沒有提交給美國食品和藥物管理局。葛蘭素史克於2022年12月24日終止與葛蘭素史克的協議萊爾已經停止了這些項目的任何進一步工作。與葛蘭素史克協議不存在任何未來的履約義務。
公司收到了一筆不可退還的預付款#45.0根據葛蘭素史克協議，關於GSK協議，本公司亦於2019年5月與GSK訂立購股協議(“GSK購股協議”)，據此，本公司同意出售30,253,189AA系列可轉換優先股，價格為$6.78每股，高於發行日估計公允價值$4.84每股。每股價值之間的差異導致了$58.6額外的被視為對價，使GSK協議的預付對價總額達到$103.6百萬美元。
葛蘭素史克協議被認為屬於ASC 606的範圍，因為葛蘭素史克最初委託該公司提供研究和開發服務，這些服務是其持續活動的成果，以換取對價。截至年底止年度2022年12月31日，公司記錄了與完成GSK協議下的業績義務的估計變化相關的收入調整。這些估計數的變化是由於雙方同意在2022年6月完成某些研究活動，以及《葛蘭素史克協議》於2022年12月24日生效，這兩個因素都導致了比例累積業績衡量標準的變化。這些調整使收入增加了美元。83.6百萬美元，淨虧損減少$83.6百萬美元，併產生了$0.34本公司截至年度的每股普通股基本及攤薄淨虧損減少2022年12月31日.
該公司確認與研究和開發服務有關的收入，這兩個初步目標是$84.7百萬, $10.5百萬美元和美元7.8截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。不是在截至2022年12月31日的年度確認了許可證收入。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司已遞延收入零及$84.7分別與葛蘭素史克協議有關的資金為100萬美元。截至2022年12月31日，有不是與許可合同有關的合同資產或合同負債。
協定
2020年6月，本公司與PACT簽訂了一項承諾協議(“PACT承諾協議”)，共同開發和測試針對實體瘤的下一代個性化抗癌T細胞療法。公司向Pact支付了一筆不可退還的預付款#美元50.0在執行《公約承諾協議》時，將有100萬美元。2020年11月，雙方同意暫停《協定承諾協定》下的研究和開發活動，只要雙方繼續真誠談判，以解決雙方之間出現的與《協定承諾協定》有關的問題，任何一方都不需要在發展計劃下開展任何進一步的工作(包括製造開發)，也不會產生任何本來可能產生的財政義務(包括里程碑付款)。
於2020年6月，就訂立PACT承諾協議，本公司亦與PACT訂立股票購買協議(“PACT SPA”)，據此，本公司購買17,806,901PACT系列C-1可轉換優先股的股票，收購價為$2.81每股。截至購買日，C-1系列可轉換優先股的估計公允價值為#美元。2.05每股，以及優先股截至收購日的估計公允價值與收購價格$之間的差額。13.6100萬美元被視為《協定承諾協議》的額外考慮因素，並確認為研究和開發費用。因此，與《協定承諾協定》有關的預付總代價為#美元。63.6100萬美元，並計入研發費用。剩餘的$36.4與PACT系列C-1可轉換優先股相關的100萬股記錄在其他投資中。2021年第四季度，公司全額減值剩餘餘額#美元36.4百萬美元。見注5，其他投資，瞭解有關協議投資減值的更多細節。
2021年2月，本公司提出仲裁要求，其中包括要求撤銷《公約承諾協議》和《公約SPA》，並追回根據其支付的對價。仲裁聽證會於2022年3月和4月舉行。
2022年10月1日，本公司與PACT達成和解協議，根據該協議，雙方同意解決他們懸而未決的法律糾紛。關於和解協議，雙方還簽訂了一項股票購買協議，根據該協議，PACT向公司發行了PACT的D系列可轉換優先股，以換取公司投標其PACT C-1系列可轉換優先股並解決仲裁。發行PACT的D系列可轉換優先股，沒有投票權，轉換權有限，沒有董事委任權，導致公司的所有權增加到大約80帕特公司全部稀釋後的流通股的百分比。和解協議還包括終止Pact承諾協議，共同開發針對實體腫瘤的下一代抗癌T細胞療法。該公司錄得收益#美元。2.92022年10月1日，作為和解協議的一部分收到的PACT D系列可轉換優先股的估計公允價值為100萬美元。PACT D系列可轉換優先股以結算日的估計公允價值入賬，並計入公司綜合資產負債表中的其他投資。
4. 現金等價物和有價證券
按主要證券類型分列的現金等價物和有價證券的公允價值和攤餘成本如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 攤銷
成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 |
貨幣市場基金 | $ | 67,970 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 67,970 | |
美國國債 | 277,056 | | | — | | | (5,257) | | | 271,799 | |
美國政府機構證券 | 135,460 | | | 1 | | | (1,416) | | | 134,045 | |
公司債務證券 | 221,608 | | | 3 | | | (930) | | | 220,681 | |
現金等價物和有價證券總額 | $ | 702,094 | | | $ | 4 | | | $ | (7,603) | | | $ | 694,495 | |
| | | | | |
| 分類為： | 公允價值 |
現金等價物 | $ | 107,780 | |
有價證券 | 516,598 | |
非流通有價證券 | 70,117 | |
現金等價物和有價證券總額 | $ | 694,495 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 攤銷
成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 |
貨幣市場基金 | $ | 206,245 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 206,245 | |
美國國債 | 290,909 | | | 2 | | | (1,205) | | | 289,706 | |
美國政府機構證券 | 93,864 | | | 2 | | | (240) | | | 93,626 | |
公司債務證券 | 285,338 | | | — | | | (182) | | | 285,156 | |
現金等價物和有價證券總額 | $ | 876,356 | | | $ | 4 | | | $ | (1,627) | | | $ | 874,733 | |
| | | | | |
| 分類為： | 公允價值 |
現金等價物 | $ | 270,236 | |
有價證券 | 320,966 | |
非流通有價證券 | 283,531 | |
現金等價物和有價證券總額 | $ | 874,733 | |
本公司持有的證券的公允價值未實現虧損頭寸少於12個月是$287.8百萬及$602.9分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。本公司持有的未實現持續虧損超過12個月的證券的公允價值為$278.7百萬和零分別截至2022年和2021年12月31日。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司所有有價證券的到期日均為兩年或更少，可供使用，並被歸類為可供出售。本公司不打算出售這些證券，也不認為需要在收回其攤銷成本基礎之前出售這些證券。本公司認定，上述投資於截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的信用風險並無重大變化。因此，信貸損失撥備沒有得到確認。已實現損益總額為極小的截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，因此，從累積的其他理解中重新分類的金額VE損失為截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度也是極小的。見附註6，公允價值計量，瞭解有關現金等價物和有價證券的更多信息。
5. 其他投資
公司不時進行少數股權戰略投資。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司對非上市公司的戰略投資的賬面價值總額為$44.9百萬美元和美元47.0百萬，分別為。這些投資按初始成本減去減值(如有)以及同一發行人相同或類似投資的有序交易中可見的價格變化所產生的正負變化來計量。
在編制2022年財務報表時，公司對潛在的減值指標進行了定性評估，並確定了公司賬面金額為#美元的一項其他投資的指標。5.0百萬美元。雖然並無單一事件或因素，但本公司考慮了標的公司下一年的營運現金流需求、為該等需求提供資金的流動資產結餘，以及標的公司無法籌集資金作為減值指標。由於這些指標，本公司對投資的估值進行了評估，並確定公允價值微不足道，減值是非臨時性的。因此，該公司記錄了一美元5.0投資截至年度的減值費用百萬元2022年12月31日在綜合經營及全面損益表的其他投資減值內記錄，並在綜合資產負債表內的其他投資內的投資餘額減值內記錄。截至本年度止年度並無任何其他投資減值2022年12月31日.
2022年10月，本公司根據與PACT達成的和解協議收到了無投票權優先股(見附註3，許可、協作和成功付款協議)。該公司確定該協議是VIE，因為協議沒有足夠的風險股本。本公司評估其是否為PACT的主要受益者，包括本公司的持續權利和責任，以評估本公司是否有權指導PACT的活動。該公司唯一參與PACT的是其D系列可轉換優先股投資，這些投資沒有投票權，轉換權有限，也沒有任命董事的權利。基於上述因素，本公司確定其不是主要受益者，不合並PACT，因為它沒有權力指導對PACT的經濟表現產生最重大影響的活動。這個
公司不會有能力對PACT和説明其在衡量替代方案下對PACT優先股的投資。該公司確認其對PACT優先股的投資，其估計公允價值為#美元。2.92022年10月1日，這筆錢計入公司合併資產負債表中的其他投資。該公司因PACT而面臨的最大損失僅限於其投資於PACT優先股的賬面價值。
在編制2021年財務報表時，該公司對潛在的減值指標進行了定性評估，並確定了其#美元的指標。36.4在協議中投資百萬美元C-1系列可轉換優先股. 雖然沒有單一事件或因素，但公司考慮了PACT下一年的運營現金流需求和為這些需求提供資金的流動資產餘額，以及PACT無法籌集資金作為減值指標。由於這些指標，本公司對截至2021年12月31日的PACT投資估值進行了評估，並確定公允價值微不足道，減值是非臨時性的。因此，該公司記錄了一美元36.4協議投資於2021年第四季度的減值支出，計入綜合經營及全面虧損表內其他投資的減值內，以及綜合資產負債表內其他投資內投資餘額的減值。除對PACT的投資外，截至2021年12月31日的年度內，其他投資均無減損。
2020年11月，公司進行了一項戰略股權投資，投資金額為13.0在戰略投資時，代表少數股權的私人持股公司OutPace Bio，Inc.(“OutPace”)擁有100萬美元的股份。OutPace從事蛋白質和細胞技術平臺的研究和開發，並通過發行優先股為其活動提供資金。本公司認定，Expace是一家VIE，風險股權持有人作為一個羣體，缺乏控股權的特徵。本公司沒有多數投票權，在OutPace董事會中沒有代表權，也沒有權力指導該實體的活動，因此它不是主要受益者天主之靈。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司對ExPace的投資的賬面價值為$13.0100萬美元，這筆錢記錄在其他投資中。
6. 公允價值計量
下表列出了公司金融資產和負債的公允價值，這些資產和負債以公允價值按公允價值在三級公允價值體系的基礎上進行經常性計量(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
金融資產： | | | | | | | |
貨幣市場基金 | $ | 67,970 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 67,970 | |
美國國債 | — | | | 271,799 | | | — | | | 271,799 | |
美國政府機構證券 | — | | | 134,045 | | | — | | | 134,045 | |
公司債務證券 | — | | | 220,681 | | | — | | | 220,681 | |
金融資產總額 | $ | 67,970 | | | $ | 626,525 | | | $ | — | | | $ | 694,495 | |
財務負債： | | | | | | | |
成功付款負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 4,356 | | | $ | 4,356 | |
財務負債總額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 4,356 | | | $ | 4,356 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
金融資產： | | | | | | | |
貨幣市場基金 | $ | 206,245 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 206,245 | |
美國國債 | — | | | 289,706 | | | — | | | 289,706 | |
美國政府機構證券 | — | | | 93,626 | | | — | | | 93,626 | |
公司債務證券 | — | | | 285,156 | | | — | | | 285,156 | |
| 權證投資 | — | | | — | | | 1,067 | | | 1,067 | |
金融資產總額 | $ | 206,245 | | | $ | 668,488 | | | $ | 1,067 | | | $ | 875,800 | |
財務負債： | | | | | | | |
成功付款負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 9,486 | | | $ | 9,486 | |
財務負債總額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 9,486 | | | $ | 9,486 | |
本公司根據相同資產或負債在活躍市場的報價來計量貨幣市場基金的公允價值。二級可交易證券包括美國國債、美國政府機構證券和公司債務證券。該公司的二級證券使用第三方定價來源進行估值。定價服務採用了行業標準的估值模型。使用的投入包括基於相同或類似證券的實時交易數據的市場定價，以及源自可觀察到的市場數據或得到可觀察市場數據證實的其他重要投入。
3級金融工具包括權證投資和成功兑付負債。在截至2022年12月31日的年度內，連同本公司一項其他投資的減值，相關認股權證投資的公允價值在2022年12月31日被確定為可以忽略不計。公司將權證投資的公允價值從1美元降至1美元。1.1截至2021年12月31日零截至2022年12月31日。見注5，其他投資，瞭解有關其他投資減值的更多細節。公司的3級金融工具採用估值模型進行估值，其中包括對股權權證投資進行估值的布萊克-斯科爾斯模型和對成功支付負債進行蒙特卡洛模擬的模型。為了確定Success Payment負債的估計公允價值，該公司使用蒙特卡洛模擬方法，根據幾個關鍵變量以及對控制股票價格行為的過程的經驗知識，對股票價格的未來走勢進行建模。以下變量已納入成功付款負債的估計公允價值：公司的公允價值’預期波動率、無風險利率，以及估值計量日期的估計數目和時間，據此可觸發付款。預期波動率的計算是基於與預期期限假設相符的一段時間內類似上市公司股票的歷史波動性的現有信息來估計的。
在計算弗雷德·哈奇成功付款負債的估計公允價值時，納入了以下假設：
| | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | |
普通股公允價值 | $ | 3.47 | | $ | 7.74 | | |
無風險利率 | 3.58% - 4.65% | | 0.19% - 1.88% | | |
預期波動率 | 80.0 | % | | 75.0 | % | | |
預期期限(以年為單位) | 0.46 - 4.97 | | 0.46 - 5.97 | | |
在計算斯坦福成功付款負債的估計公允價值時，納入了以下假設：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
普通股公允價值 | $ | 3.47 | | $ | 7.74 |
無風險利率 | 3.58% - 4.65% | | 0.19% - 1.88% |
預期波動率 | 80.0 | % | | 75.0 | % |
預期期限(以年為單位) | 0.46 - 6.75 | | 0.46 - 7.75 |
本公司利用估計和假設來確定估計的成功付款負債和相關費用。公司普通股估值的一個小變化可能會對成功付款負債和相關費用的估計公允價值產生相對較大的變化。
下表概述了該公司第三級金融資產和負債的公允價值變化(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 股權證
投資 | | 成功付款
負債 |
2020年12月31日餘額 | $ | 1,323 | | | $ | 5,773 | |
公允價值變動(1) | (256) | | | 3,713 | |
2021年12月31日的餘額 | 1,067 | | | 9,486 | |
公允價值變動(1) | (1,067) | | | (5,130) | |
2022年12月31日的餘額 | $ | — | | | $ | 4,356 | |
__________
(1)與所持認股權證投資有關的公允價值變動記錄於其他收入(費用)，淨額，而與成功付款負債有關的公允價值變動記於研發費用.
2022年10月，本公司根據與PACT達成的和解協議收到了D系列無投票權優先股(見附註3，許可、協作和成功付款協議)。該公司確定，PACT的公允價值只是公司的PACT D系列優先股總清算優先股的一小部分。該公司確定，其投資於PACT優先股的公允價值與PACT業務的公允價值大致相同，因為截至2022年10月1日，本公司是投資於PACT優先股D系列的唯一方，這是PACT發行的最高級股票類別。協定的公允價值估計為#美元。2.9截至2022年10月1日，使用成本法。在這種方法下，一項資產的公允價值是通過用另一項類似效用的資產重組或替換該資產的成本來衡量的。協議的公允價值是通過使用重大的不可觀察的投入來估計的，包括與協議無形資產相關的微不足道的公允價值的估計。因此，本公司將2022年10月1日的PACT優先股的公允價值計量歸類為公允價值等級下的第三級。
7. 財產和設備，淨額
財產和設備淨額由以下部分組成(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
租賃權改進 | $ | 116,930 | | | $ | 95,001 | |
實驗室設備 | 31,982 | | | 27,039 | |
計算機設備和軟件 | 1,630 | | | 1,610 | |
傢俱和固定裝置 | 717 | | | 384 | |
在建工程 | 4,148 | | | 10,577 | |
按成本價計算的財產和設備 | 155,407 | | | 134,611 | |
減去：累計折舊和攤銷 | (32,384) | | | (14,513) | |
財產和設備合計(淨額) | $ | 123,023 | | | $ | 120,098 | |
折舊和攤銷費用為$18.0百萬, $13.5百萬美元和美元4.2截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
8. 應計負債和其他流動負債
應計負債和其他流動負債包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 應計補償和相關福利 | $ | 15,447 | | | $ | 17,296 | |
| 應計財產和設備 | 732 | | | 4,055 | |
| 應計法律性 | 930 | | | 2,619 | |
| 應計研究與開發費用 | 4,760 | | | 2,449 | |
| 流動租賃負債 | 4,534 | | | 1,169 | |
| 其他 | 2,352 | | | 1,469 | |
| 應計負債和其他流動負債總額 | $ | 28,755 | | | $ | 29,057 | |
9. 租契
該公司的租賃組合包括對位於加利福尼亞州舊金山南部和華盛頓州西雅圖和博塞爾的實驗室、辦公室和製造設施的運營租賃，合同期在2028年12月至2031年3月之間到期。除了最低租金外，租約還需要支付房地產税、保險、公共區域維護費和其他執行費用。這些額外費用被認為是可變租賃費用，並在發生費用的期間確認。
於2018年，本公司訂立經營租賃約34,000位於華盛頓州西雅圖的辦公和實驗室空間為平方英尺，初始租賃期將於2028年12月到期。該公司擁有二五年制延長租約的選擇，但沒有合理的保證。
於二零一九年，本公司訂立經營租賃約34,000位於加利福尼亞州舊金山南部的一平方英尺的辦公和實驗室空間。2020年12月，公司行使提前解約權，重新計量合同中的剩餘對價，獲得收益#美元。2.9百萬美元，在其他營業收入中確認，淨額。租賃終止於2021年10月生效，產生收益#美元。0.3在截至2021年12月31日的一年中，在其他營業收入中確認的淨額為100萬英鎊。此外，該公司確認了#美元的損失。0.6由於租賃改善而終止租賃的百萬美元無法轉移到其位於加利福尼亞州舊金山南部的新公司總部，這已在截至2021年12月31日的年度淨營業收入中確認。
2019年，本公司簽訂了二合併後的運營租賃協議大約73,000佔地2平方英尺，開發位於華盛頓州博塞爾的細胞治療製造設施，初步合同將於2030年5月到期。該公司擁有二90-延長租約的月選項，這一點沒有得到合理的保證。
於二零一九年，本公司訂立經營租賃協議約108,000位於加利福尼亞州舊金山南部的辦公和實驗室空間為平方英尺。最初的租賃期將於2031年1月到期，並可選擇延長另一租期10幾年，這一點沒有得到合理的保證。2021年1月，公司修改了租約期限，將租期延長至2031年3月，導致使用權資產和租賃負債增加#美元。4.2百萬美元。
下表彙總了公司截至2022年12月31日的未來最低經營租賃承諾，包括預期將收到的租賃獎勵(以千為單位)：
| | | | | | | | |
截至12月31日的年度： | | |
| 2023 | | $ | 10,101 | |
| 2024 | | 11,347 | |
| 2025 | | 11,859 | |
| 2026 | | 12,209 | |
| 2027 | | 12,569 | |
此後 | | 35,525 | |
未貼現的租賃付款總額 | | 93,610 | |
減去：推定利息 | | (25,908) | |
經營租賃負債總額 | | $ | 67,702 | |
| | |
截至2022年12月31日的報道： | | |
| 租賃負債的短期部分(計入應計負債和其他流動負債) | | $ | 4,534 | |
| 非流動經營租賃負債 | | 63,168 | |
| 總計 | | $ | 67,702 | |
所有經營租賃的經營租賃成本為 $9.3百萬，$9.4百萬美元和美元11.2截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。經營租賃成本和短期租賃的總承諾額為極小的截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日止年度。經營租賃的可變租賃成本為#美元。5.1百萬，$4.1百萬美元和美元2.1截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。營運租約的加權平均剩餘租期為7.8和8.8年分別為2022年12月31日和2021年12月31日。營運租賃的加權平均貼現率為8.5%和8.4分別截至2022年和2021年12月31日的百分比。
於2021年5月，本公司訂立分租合約，據此，本公司同意分租約11,000該公司目前在加利福尼亞州舊金山南部租賃了一平方英尺的空間。轉租被歸類為經營租賃，將於2031年3月到期。本公司確認本次轉租收入為#美元。0.8百萬美元和美元0.4截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。
於2021年9月，本公司與關聯方Sonoma BioTreateutics，Inc.(“Sonoma”)訂立分租協議，據此，本公司同意分租約18,000該公司目前在加利福尼亞州舊金山南部租賃了一平方英尺的空間。見附註17，關聯方交易。作為轉租的一部分，本公司於2021年9月收到一美元4.6百萬租户改善供款，將在分租期內確認。轉租被歸類為經營租賃，將於2031年3月到期。公司確認索諾馬轉租收入為#美元。1.9百萬美元和美元0.6截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。
公司的轉租收入在其他營業收入中確認，淨額在綜合經營報表和全面虧損中確認。
10. 可轉換優先股
2020年3月，該公司出售了42,905,042其系列股票C可轉換優先股，價格為$11.49每股收益$492.5百萬美元，扣除發行成本$0.5百萬美元。
2020年3月，公司回購546,806從關聯方手中購買其A系列可轉換優先股，收購價為美元4.2百萬美元。
首次公開募股結束後，194,474,431可轉換優先股的股份，然後轉換為同等數量的普通股。截至2022年12月31日，不是可轉換優先股的股票已發行。
11. 股東權益
優先股
本公司獲授權發行10.0面值百萬股優先股$0.0001每股。截至2022年和2021年12月31日，不是優先股的股票已發行。
普通股
本公司獲授權發行500.0百萬股普通股，面值為$0.0001每股。截至2022年12月31日和2021年12月31日，e 249,567,343股票和242,738,350本公司已發行普通股的股份，不包括零和2,600,002分別是受歸屬要求限制的已發行RSA的股份。根據可能適用於當時已發行的任何優先股的優先股的優惠，如果公司董事會酌情決定發放股息，並且只能在公司董事會決定的時間和金額發放股息，公司普通股的持有人有權從合法可用資金中獲得股息。
2020年3月，公司回購2,032,166從關聯方獲得的普通股，收購價為$11.8百萬.
2022年8月4日，本公司與高盛有限責任公司(“高盛”)和美國銀行證券公司(“美國銀行”，以及與高盛一起稱為“代理商”)就一項市場發售計劃(“股權分配協議”)訂立了一項股權分配協議。根據股權分派協議的條款，本公司可不時透過代理人發售及出售本公司普通股股份，總髮售金額最高可達$200.0百萬股(“配售股份”)。配售股票的出售(如果有的話)將按照出售時納斯達克上的當前市場價格進行，或者按照與代理人達成的其他協議，通過法律允許的任何被視為1933年證券法(修訂後的證券法)第415條所界定的“市場發行”的方法進行。本公司將向以下代理商支付佣金3.0出售根據股權分派協議售出的配售股份的總收益的%，並向代理人報銷若干開支。本公司及其代理人並無責任出售任何股份，本公司至今並無根據股權分派協議作出任何出售。
12. 基於股票的薪酬
2021年股權激勵計劃
2021年6月，本公司通過了《2021年股權激勵計劃》(以下簡稱《2021年計劃》)，該計劃於與本公司IPO相關的承銷協議之日起生效，初始準備金為26,662,087股份，加上根據2018年股權激勵計劃(“2018計劃”)授予的任何須予獎勵的股份，如在2021年計劃生效當日或之後，在行使或交收之前終止或到期，則不會因獎勵以現金結算而發行，因未能歸屬而被沒收，或因未能滿足預扣税義務或購買或行使價格而被重新收購或扣留(或未發行)。此外，根據2021年計劃為發行保留的股票數量在每年1月1日自動增加，期限為十年，從2022年1月1日開始，一直持續到2031年1月1日，金額等於(1)5前一年12月31日前已發行的公司普通股總數的百分比，或(2)不遲於前一年12月31日公司董事會決定的較少數量的普通股。2022年1月1日，公司額外保留了12,266,917根據2021年計劃發行的普通股，代表5佔截至2021年12月31日已發行普通股總數的百分比。根據2021計劃，公司可授予激勵性股票期權、非法定股票期權、RSA、RSU、股票增值權、業績獎勵和其他基於股票的獎勵。股票獎勵的條款，包括歸屬要求，由公司董事會或公司董事會授權的委員會決定，符合2021年計劃的規定。根據2021年計劃授予的任何股票期權的期限不能超過十年。一般而言，公司授予的獎勵四年，但可授予不同的歸屬條款。在採納2021年計劃的同時，本公司終止了2018年計劃中有關新股權獎勵的規定。
截至2022年12月31日, 20,264,523根據2021年計劃，股票可供未來發行。
2021年員工購股計劃
2021年6月，公司通過了2021年員工購股計劃(“2021年員工購股計劃”)，該計劃在緊接與公司首次公開募股相關的承銷協議簽署前生效，初步準備金為2,470,000股份。2021年ESPP允許符合條件的員工通過工資扣減以折扣價購買公司普通股，最高可達15他們收入的%，受計劃限制。除非公司董事會另有決定，員工可以按以下價格購買股票85公司普通股在發行首日或購買日的公允市值的較低者的百分比。根據2021年特別提款權保留供發行的公司普通股數量於每年1月1日自動增加，期間為十年，自2022年1月1日起至2031年1月1日止，以(1)中較小者為準1前一年12月31日公司已發行普通股總數的百分比；(2)4,940,000股份；但公司董事會可採取行動提供較少增加的股份數量。2022年1月1日，公司額外保留了2,453,383根據2021年ESPP發行的普通股代表1佔截至2021年12月31日已發行普通股總數的百分比。公司可指定產品的持續時間不超過273個月，並可在每次產品中指定較短的購買期限。根據2021年ESPP，475,363和零截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度已發行股票。
自.起2022年12月31日, 4,448,020根據2021年ESPP，股票可供未來發行。
2018年股權激勵計劃
2018年，公司制定了2018年度計劃，規定授予激勵性股票期權、非法定股票期權、RSA、RSU、股票增值權和其他基於股票的獎勵。股票獎勵的條款，包括歸屬要求，由董事會或公司董事會授權的委員會決定，符合2018年計劃的規定。根據2018年計劃授予的任何股票期權的期限不能超過十年。一般而言，公司授予的獎勵四年，但可能會被授予不同的歸屬條款。根據2021年計劃的條款，受最初根據2018年計劃授予的未償還期權限制的任何股份，如因任何原因終止、到期或失效，而沒有向其持有人交付股份，則可根據2021年計劃授予的獎勵進行發行。而當不是根據2018年計劃，股票可供未來發行，該計劃繼續管理根據該計劃授予的未償還股權獎勵。
基於股票的薪酬費用
綜合經營報表和全面損失表中按類別分列的基於股票的補償費用如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
研發 | $ | 16,721 | | | $ | 15,328 | | | $ | 14,977 | |
一般和行政 | 65,203 | | | 46,873 | | | 18,284 | |
基於股票的薪酬總支出 | $ | 81,924 | | | $ | 62,201 | | | $ | 33,261 | |
截至2021年12月31日的年度的基於股票的薪酬支出包括與公司首次公開募股相關的加速獎勵的影響$2.6百萬美元。
股票期權和RSA修改
2022年12月，本公司前首席執行官(“CEO”)辭職。根據離職協議的條款，這位前首席執行官將可以在2024年6月15日之前為公司提供諮詢服務，在該日期之前，既得期權繼續可行使，未歸屬期權繼續授予。該公司的結論是，提供諮詢服務的義務是非實質性的，因此，由於他們的服務水平降低，他們的選擇被修改。由於他們剩餘的服務期被確定為非實質性的，因此增加的全部費用為#美元。3.72022年第四季度確認了與修改相關的100萬美元。
2021年，由於前首席執行官於2021年第四季度辭去執行主席一職的服務水平降低，以及某些獎勵的離職後行使期限增加，本公司進行了修改。2020年，由於前任首席執行官的服務水平降低，公司進行了修改，
更改某些個人的授予時間表，並增加某些獎勵的終止後行使期限。2021年和2020年的修改既影響了既有裁決，也影響了未歸屬裁決。與既有獎勵相關的費用在修改期間確認，與非既有獎勵相關的費用在期權或RSA的剩餘使用期限內確認。
下表顯示了在2022年12月31日、2021年和2020年12月31日、2022年、2021年和2020年發生修改的年份與修改相關的增量庫存報酬費用總額(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
前任CEO-選項(1) | $ | 3,741 | | | $ | — | | | $ | — | |
前任CEO-選項(2) | — | | | 21,948 | | | 15,052 | |
其他-選項(3) | — | | | 1,019 | | | 4,717 | |
前任CEO-RSA(4) | — | | | 10,908 | | | 20,799 | |
其他-RSA(5) | — | | | — | | | 9,029 | |
總計 | $ | 3,741 | | | $ | 33,875 | | | $ | 49,597 | |
__________
(1)對2022年前任首席執行長選項的修改是針對2022年12月辭職的伊麗莎白·霍曼斯。
(2)對2021年和2020年前任CEO選項的修改是針對理查德·克勞斯納博士的，他於2021年10月辭去執行主席一職，現任萊爾董事會主席。
(3)對其他備選方案的修改將在2021年由一名個人代表，在2020年由四名個人代表。
(4)2021年和2020年對前任CEO-RSA的修改是針對Richard Klausner博士的，他於2021年10月辭去執行主席一職，現在是Lyell董事會主席。
(5)對其他區域協定的修改將在2020年由三名個人代表。
截至2022年12月31日，與尚未確認的未歸屬獎勵相關的股票薪酬總成本為#美元98.5，預計將在剩餘的加權平均期間內確認2.86好幾年了。
限制性股票獎
以下是公司RSA活動的摘要：
| | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均
授予日期的價值
每股 |
截至2021年12月31日的未歸屬股份 | 2,600,002 | | | $ | 0.0001 | |
既得 | (2,600,002) | | | $ | 0.0001 | |
截至2022年12月31日的未歸屬股份 | — | | | $ | — | |
在截至2022年12月31日的年度內歸屬的RSA的公允價值， 2021 and 2020 was $15.2百萬，$57.1百萬美元和美元29.4分別為100萬美元。
限售股單位
該公司的RSU活動摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均
授予日期的價值
每股 |
截至2021年12月31日的未授權RSU | 0 | | $ | — | |
| 已批准的RSU | 1,330,962 | | | $ | 5.98 | |
| 歸屬的RSU | (223,200) | | | $ | 5.98 | |
| 被沒收或取消的RSU | (235,685) | | | $ | 5.98 | |
截至2022年12月31日的未授權RSU | 872,077 | | | $ | 5.98 | |
截至2022年12月31日止年度內歸屬的RSU的公允價值為作為$1.5百萬. 不是截至2021年12月31日止年度內歸屬的回購單位 and 2020.
股票期權
該公司的股票期權活動摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量
庫存
選項 | | 加權的- 平均值 鍛鍊 價格 每股 | | 加權的-
平均值
剩餘
合同
生命
(單位：年) | | 集料
固有的
價值(千) |
截至2021年12月31日的未償還期權 | 41,775,179 | | | $ | 5.05 | | | 7.84 | | $ | 142,076 | |
授與 | 18,399,530 | | | $ | 4.89 | | | | | |
已鍛鍊 | (3,600,478) | | | $ | 2.66 | | | | | |
取消或沒收 | (2,725,186) | | | $ | 6.28 | | | | | |
截至2022年12月31日的未償還期權 | 53,849,045 | | | $ | 5.09 | | | 7.84 | | $ | 24,887 | |
截至2022年12月31日可行使的期權 | 28,115,416 | | | $ | 4.43 | | | 6.78 | | $ | 23,462 | |
授予員工、董事和顧問的股票期權的公允價值在授予之日採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計，採用以下加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 無風險利率 | 2.93 | % | | 0.80 | % | | 0.79 | % |
| 預期波動率 | 87.3 | % | | 78.7 | % | | 75.0 | % |
| 預期期限(以年為單位) | 6.03 | | 6.10 | | 6.11 |
| 預期股息收益率 | 0 | % | | 0 | % | | 0 | % |
截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日終了年度授予期權的加權平均授予日期公允價值是$3.60每份額，$6.59每股及$3.36每分別分享。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度內行使的期權的內在價值為13.9百萬，$16.1百萬美元和美元0.3分別為100萬美元。
13. 所得税
該公司報告了所有列報期間的税前營業虧損。本公司的淨虧損完全來自美國境內。本公司並未在隨附的綜合財務報表中反映相應税項淨營業虧損結轉的任何利益。由於遞延税項資產變現的不確定性，本公司已為其遞延税項資產建立了全額估值準備金。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司的美國聯邦淨營業虧損(NOL)結轉約為$383.3百萬及$271.0分別為100萬美元，可用於減少未來的應税收入，並且不會到期。該公司還擁有美國國家NOL結轉$372.5百萬它開始在 2038. 該公司在美國聯邦和州税收抵免總額為$15.8百萬及$9.8截至2022年和2021年12月31日，
分別用於抵消未來的納税義務。聯邦NOL結轉期是無限期的，而税收抵免將於#年開始到期。2039。在重大股東的所有權權益發生某些累積變化的情況下，歸屬結轉可能會受到年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。
使用美國聯邦法定税率計算的所得税與業務中反映的所得税對帳如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
聯邦法定税種 | 21.00 | % | | 21.00 | % | | 21.00 | % |
扣除聯邦福利後的州税 | 5.10 | | | 6.39 | | | 4.71 | |
估值免税額 | (28.89) | | | (22.43) | | | (24.60) | |
協作收入 | 6.72 | | | — | | | — | |
基於股票的薪酬 | (6.11) | | | (5.92) | | | (1.77) | |
税收抵免 | 2.33 | | | 0.99 | | | 0.95 | |
其他 | (0.15) | | | (0.03) | | | (0.29) | |
有效所得税率 | 0.00 | % | | 0.00 | % | | 0.00 | % |
該公司遞延税項淨資產的主要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 |
遞延税項資產： | | | |
淨營業虧損結轉 | $ | 106,530 | | | $ | 70,855 | |
税收抵免結轉 | 14,317 | | | 8,338 | |
應計負債和免税額 | 3,692 | | | 3,879 | |
遞延收入 | 904 | | | 8,224 | |
攤銷 | 4,585 | | | 15,961 | |
| 資本化研究與開發 | 26,199 | | | — | |
投資基差 | 14,235 | | | 13,587 | |
租賃責任 | 17,656 | | | 18,429 | |
基於股票的薪酬 | 7,471 | | | 2,872 | |
其他 | 1,171 | | | 2,613 | |
遞延税項總資產 | 196,760 | | | 144,758 | |
估值免税額 | (180,132) | | | (127,226) | |
遞延税項資產，扣除估值準備後的淨額 | 16,628 | | | 17,532 | |
遞延税項負債： | | | |
經營性租賃使用權資產 | (11,277) | | | (12,647) | |
財產和設備 | (5,351) | | | (4,885) | |
遞延税項負債 | (16,628) | | | (17,532) | |
遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | |
減税和就業法案包含一項條款，要求對從2022年1月1日或之後發生的第174條成本進行資本化。第174款費用是指與產品、工藝、配方、發明、計算機軟件或技術的開發或改進有關的研究和開發費用。這一規定改變了對第174條費用的處理方式，不再允許立即扣除這些支出，而是必須在五年內為國內研究和開發、在十五年內為外國研究和開發進行資本化和攤銷。本公司已計入這一準備金的影響，這導致遞延税項資產約為$26.2百萬截至2022年12月31日。
該公司對其美國遞延税項淨資產維持全額估值津貼。關於是否需要估值免税額的評估在得出結論時考慮了積極和消極證據的評估。
遞延税項資產是否更有可能變現。在作出這一評估時，對能夠客觀核實的證據給予了很大的重視。在其評估中，該公司將其近年來的累計虧損和近期的預測虧損視為重大負面證據。基於對ASC 740內識別的四個收入來源的審查，所得税會計(“ASC 740”)，公司認定負面證據超過正面證據，並將維持對其美國遞延税項淨資產的全額估值撥備。估值準備主要涉及美國遞延税項資產淨額，包括淨營業虧損結轉、研發税收抵免結轉、研發費用資本化和攤銷以計税，但按公認會計原則和股票薪酬扣除。
本公司將繼續評估其遞延税項資產的變現能力，並根據ASC 740的要求調整估值撥備。估價免税額的增加是$52.9百萬及$56.1截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。
本公司評估其不確定税務狀況的依據，是根據其技術優點及經有關所得税機關審核並知悉所有事實，以確定是否更有可能維持該等狀況。本公司在計量其綜合財務報表及報税表中記錄的不確定税務狀況時採用判斷。截至2022年和2021年12月31日，有 不是在合併財務報表中記錄的罰款或應計利息。
在所有存在虧損結轉的納税年度，本公司一般都要接受美國聯邦和地方所得税當局的審查。本公司目前未在任何納税年度接受美國國税局或其他司法管轄區的審查。
以下選項卡Le總結了該公司未確認的税收優惠的變化(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 |
| 期初餘額 | $ | 796 | | | $ | — | |
| 基於與本年度相關的納税狀況的增加 | — | | | 396 | |
| 根據上一年的納税狀況進行調整 | (396) | | | 400 | |
| 期末餘額 | $ | 400 | | | $ | 796 | |
14. 每股淨虧損
歸屬於普通股股東的每股基本和稀釋後淨虧損的計算方法是，將歸屬於普通股股東的淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數量，不考慮普通股等價物。本公司的潛在攤薄股份，包括優先股、未歸屬RSA、未歸屬RSU和購買普通股的期權，被視為普通股等價物，只有在其影響具有攤薄效應時才包括在每股攤薄淨虧損的計算中。受購買普通股、優先股、未歸屬RSA和未歸屬RSU的選擇權限制的股份，由於其反攤薄作用，在計算所有列報期間的稀釋每股淨虧損時均不包括在考慮範圍內。
15. 員工福利計劃
2019年1月，公司通過了覆蓋全體員工的401(K)退休和儲蓄計劃(簡稱401(K)計劃)。401(K)計劃允許員工進行税前和税後繳費，最高可達美國國税局規定的最高允許金額。從2022年開始，公司發起了一項固定繳款儲蓄計劃，根據員工的繳費金額匹配401(K)繳費，但受某些限制。公司代表以下參與者對401(K)計劃作出了相應的貢獻$1.0百萬截至2022年12月31日止的年度及無截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度。
16. 承付款和或有事項
協作和許可協議
本公司已簽訂某些合作和許可協議，包括附註3中確定的協議。許可、協作和成功付款協議與第三方的合作，包括為某些開發、製造和商業化努力提供資金，這些努力有可能成為未來的里程碑和特許權使用費
在實現預先確定的開發、監管和/或商業里程碑之後。公司是否有義務為這些努力提供資金取決於是否繼續參與計劃和/或沒有任何可能導致計劃中斷的不利事件，包括終止此類協議。由於這些協議的性質，未來的潛在付款本身是不確定的，因此，截至2022年12月31日和2021年12月31日，沒有記錄這些目標未來可能實現的金額。
17. 關聯方交易
於2021年9月，本公司與Sonoma訂立轉租協議，本公司與Sonoma擁有擁有董事會席位的普通股股東，據此，本公司同意轉租約18,000該公司目前在加利福尼亞州舊金山南部租賃了一平方英尺的空間。克勞斯納博士是公司董事會主席，也是索諾馬公司的董事會成員。作為轉租的一部分，$4.6Sonoma支付了100萬租户改善繳款，這筆款項在轉租期限內得到確認。截至2022年和2021年12月31日，有應計負債和其他流動負債$0.5百萬和$0.5百萬美元，分別為和其他非當前LIA價值$的能力3.5百萬美元和美元4.0分別為百萬，與索諾馬的轉租有關。國際電信聯盟E共$2.6百萬美元和美元1.8100萬w如在其他營業收入中確認，截至2022年12月31日和分別為2021年，其中美元1.9百萬美元和美元0.6百萬美元歸因於轉租收入或截至2022年12月31日的年度及分別為2021年。見注9，租契，瞭解索諾馬轉租的更多細節。
該公司是GSK協議的一方，GSK是超過10佔公司已發行普通股的%。見注3，許可、協作和成功付款協議。遞延收入 零及$5.0分別截至2022年和2021年12月31日的百萬美元，以及遞延收入，非流動收入零及$79.7截至2022年12月31日和2021年12月31日，分別有100萬美元與GSK協議有關。與葛蘭素史克協議相關的確認收入為1美元84.7百萬，$10.5百萬美元和美元7.8截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。葛蘭素史克於2022年12月24日終止了葛蘭素史克協議。見注3，許可、協作和成功付款協議，有關終止葛蘭素史克協議的更多細節。
2020年3月，公司回購546,806其A系列可轉換優先股和2,032,166從關聯方獲得的普通股。見附註10，可轉換優先股和附註11，股東權益.
18. 資產收購
2020年5月，本公司完成了對100IMMULUS，Inc.(“IMMULUS”)，一家專注於開發技術平臺，使細胞療法的開發和生產成為可能的公司。作為收購的對價，該公司支付了$3.5百萬美元現金，併發行了總計688,463普通股，估計公允價值為#美元4.0百萬美元。該公司還產生了$0.5百萬美元的直接費用，總代價為$8.0百萬美元。
該公司得出的結論是，此次收購不符合企業的會計定義，因為收購了投入，但沒有收購任何流程或產出。因此，該公司將這筆交易作為資產收購進行會計處理，其價值集中在知識產權研發領域。下表彙總了所購入資產的公允價值(單位：千)：
| | | | | |
其他資產 | $ | 487 | |
正在進行的研發(IPR&D) | 7,528 | |
收購的總資產 | $ | 8,015 | |
分配給知識產權研發資產的金額計入截至2020年12月31日止年度的研發開支，因為於收購交易時該資產並無其他未來用途。
此外，該公司還被要求支付高達#美元的里程碑付款。37.0在成功完成指定的開發里程碑後，向Immulus的前股東支付100萬歐元。在收購之日觸發這些里程碑付款被認為是不可能的，和不是截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，這些里程碑的費用已入賬。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
截至2022年12月31日，在我們首席執行官和首席財務官的參與和監督下，管理層已經評估了我們的披露控制和程序，這些控制和程序定義在《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條中。我們的披露控制和程序旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。
任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，而管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時運用其判斷。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序的設計和運營在合理的保證水平下是有效的。
對控制和程序的固有限制
我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露控制和程序以及我們對財務報告的內部控制將防止所有錯誤和所有欺詐。無論控制系統的設計和運作有多好，都只能提供合理的保證，確保控制系統的目標得以實現。控制系統的設計反映了資源的限制；控制的好處必須相對於其成本加以考慮。由於所有控制系統都有固有的侷限性，任何控制評估都不能絕對保證我們公司的所有控制問題和舞弊事件(如果有)已經或將被檢測到。由於這些固有限制是披露和財務報告程序的已知特徵，因此有可能在這些程序中設計保障措施，以減少--儘管不是消除--這些風險。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障發生是因為簡單的錯誤或錯誤。控制也可以通過某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或通過控制的管理優先來規避。任何控制系統的設計在一定程度上都是基於對未來事件可能性的某些假設。雖然我們的披露控制和程序以及我們對財務報告的內部控制旨在為實現其目標提供合理的保證，但不能保證任何設計在所有未來條件下都能成功實現其所述目標。隨着時間的推移，由於條件的變化或對政策或程序的遵守程度的惡化，控制可能變得不充分。由於具有成本效益的控制系統的固有侷限性, 由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責為我們的公司建立和維護充分的財務報告內部控制(該術語在交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義)。我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013年框架)中提出的框架，對我們財務報告的內部控制的有效性進行了評估。根據該框架下的評估，我們的管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平下是有效的。
截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所進行審計，其報告載於本年度報告10-K表第二部分第8項。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響。
獨立註冊會計師事務所報告
致萊爾免疫公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了萊爾免疫公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，萊爾免疫公司(本公司)根據COSO標準，自2022年12月31日起，在所有重要方面對財務報告進行有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表，截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和全面虧損、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量，以及2023年2月28日的相關附註和我們的報告就此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
加利福尼亞州聖馬特奧
2023年2月28日
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的信息是通過參考我們為2023年股東年會提交給美國證券交易委員會的委託書而納入的，該年度股東大會將在截至財年的120天內提交給美國證券交易委員會2022年12月31日.
我們的商業行為和道德準則適用於我們的所有員工、高級管理人員和董事。這包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員。我們的商業行為和道德準則的全文可在我們網站的投資者關係部分https://ir.lyell.com，的“公司治理”下的“治理要點”部分查看。我們打算通過在我們的網站上上述指定的網站地址和位置發佈這些信息，以滿足美國證券交易委員會Form 8-K第5.05項下關於修訂或豁免我們的商業行為和道德準則條款的披露要求。
項目11.高管薪酬
本項目所要求的信息是通過參考我們為2023年股東年會提交給美國證券交易委員會的委託書而納入的，該年度股東大會將在截至財年的120天內提交給美國證券交易委員會2022年12月31日.
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的信息是通過參考我們為2023年股東年會提交給美國證券交易委員會的委託書而納入的，該年度股東大會將在截至財年的120天內提交給美國證券交易委員會2022年12月31日.
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的信息是通過參考我們為2023年股東年會提交給美國證券交易委員會的委託書而納入的，該年度股東大會將在截至財年的120天內提交給美國證券交易委員會2022年12月31日.
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所要求的信息是通過參考我們為2023年股東年會提交給美國證券交易委員會的委託書而納入的，該年度股東大會將在截至財年的120天內提交給美國證券交易委員會2022年12月31日.
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(a)以下文件是作為本報告的一部分提交的：
(1)第二部分第8項包括下列財務報表和獨立註冊會計師事務所的報告：
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告 | | 86 |
合併資產負債表 | | 88 |
合併經營報表和全面虧損 | | 89 |
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損) | | 90 |
合併現金流量表 | | 91 |
合併財務報表附註 | | 92 |
(2)由於合併財務報表附註中的信息不適用或列報，所有財務報表附表均被省略。
(3)以下證據作為本報告的一部分提交。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立為法團 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 表格 | | 文件編號 | | 展品/
附錄
參考 | | 歸檔
日期 | | 已歸檔
特此聲明 |
| 3.1 | | 公司註冊證書的修訂和重訂。 | | S-8 | | 333-257249 | | 4.1 | | 6/21/2021 | | |
| 3.2 | | 修訂及重新編訂附例。 | | S-8 | | 333-257249 | | 4.2 | | 6/21/2021 | | |
| 4.1 | | 普通股證書格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 4.1 | | 6/9/2021 | | |
| 4.2 | | 由註冊人及其某些股東於2020年3月5日修訂和重新簽署的《投資者權利協議》。 | | S-1 | | 333-256470 | | 4.2 | | 5/25/2021 | | |
| 4.3 | | 證券説明 | | | | | | | | | | X |
| 10.1 | | 萊爾免疫公司2018年股權激勵計劃，經修訂。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.1 | | 5/25/2021 | | |
| 10.2 | | 萊爾免疫公司2018年股權激勵計劃下的股票期權授予通知、股票期權協議和行使通知以及限制性股票獎勵協議的格式。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.2 | | 5/25/2021 | | |
| 10.3 | | 萊爾免疫公司2021年股權激勵計劃。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.3 | | 6/9/2021 | | |
| 10.4 | | 股票期權授予通知、股票期權協議和萊爾免疫公司2021年股權激勵計劃下的行使通知的格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.4 | | 6/9/2021 | | |
| 10.5 | | 萊爾免疫公司2021年股權激勵計劃下限制性股票單位授予通知和獎勵協議的格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.5 | | 6/9/2021 | | |
| 10.6 | | 萊爾免疫公司。2021年員工股票購買計劃。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.6 | | 6/9/2021 | | |
| 10.7 | | 萊爾免疫公司2021年非僱員董事薪酬政策。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.7 | | 6/9/2021 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立為法團 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 表格 | | 文件編號 | | 展品/
附錄
參考 | | 歸檔
日期 | | 已歸檔
特此聲明 |
| 10.8 | | 萊爾免疫公司官員服務計劃。 | | 10-K | | 001-40502 | | 10.8 | | 3/29/2022 | | |
| 10.9 | | 註冊人與其董事及行政人員之間的賠償協議格式。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.9 | | 5/25/2021 | | |
| 10.10 | | 註冊人和理查德·克勞斯納之間的修改後的邀請函，日期為2020年7月23日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.10 | | 5/25/2021 | | |
| 10.11 | | 登記人和林恩·西利之間的邀請函，日期為2022年12月14日 | | 8-K | | 001-40502 | | 10.2 | | 12/16/2022 | | |
| 10.12 | | 註冊人和查爾斯·牛頓之間的邀請函，日期為2021年2月3日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.12 | | 5/25/2021 | | |
| 10.13 | | 註冊人和Rahsaan W.Thompson之間的邀請函，日期為2022年9月12日。 | | 10-Q | | 001-40502 | | 10.2 | | 11/8/2022 | | |
| 10.14 | | 註冊人和史蒂芬·希爾之間的邀請函，日期為2019年5月9日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.14 | | 5/25/2021 | | |
| 10.15 | | 註冊人和史蒂芬·希爾之間的遣散費豁免，日期為2022年4月19日。 | | 10-Q | | 001-40502 | | 10.1 | | 5/10/2022 | | |
| 10.16 | | 伊麗莎白·霍曼斯和萊爾免疫公司簽訂的《分離、過渡和全面釋放協議》，日期為2022年12月15日 | | 8-K | | 001-40502 | | 10.1 | | 12/16/2022 | | |
| 10.17 | | 註冊人和利蘭斯坦福初級大學董事會之間的許可協議，日期為2019年1月29日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.16 | | 5/25/2021 | | |
| 10.18 | | 註冊人和利蘭·斯坦福初級大學董事會之間的成功付款協議，日期為2020年10月1日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.17 | | 5/25/2021 | | |
| 10.19 | | 註冊人和弗雷德·哈欽森癌症研究中心之間的成功付款協議，日期為2018年12月19日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.18 | | 5/25/2021 | | |
| 10.20 | | 註冊人和Bre WA Office Owner LLC之間對C號樓的標準辦公室租賃，日期為2019年8月28日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.19 | | 5/25/2021 | | |
| 10.21 | | 註冊人和Bre WA Office Owner LLC之間對E號樓的標準辦公室租賃，日期為2019年8月28日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.20 | | 5/25/2021 | | |
| 10.22 | | 註冊人與BMR-500錦繡大道有限責任公司之間的租約，日期為2018年11月27日，經修訂。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.21 | | 5/25/2021 | | |
| 10.23 | | 註冊人和ARE之間的租賃協議-舊金山第65號有限責任公司，日期為2019年8月15日，經修訂。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.22 | | 5/25/2021 | | |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所的同意。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立為法團 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 表格 | | 文件編號 | | 展品/
附錄
參考 | | 歸檔
日期 | | 已歸檔
特此聲明 |
| 24.1 | | 授權書(包括在簽名頁上)。 | | | | | | | | | | X |
| 31.1 | | 根據第13a-14(A)和15d-14(A)條核證特等執行幹事。 | | | | | | | | | | X |
| 31.2 | | 根據細則13a-14(A)和15d-14(A)核證特等財務幹事。 | | | | | | | | | | X |
| 32.1 | | 根據《美國法典》第18編第1350條頒發首席行政官和首席財務官證書。 | | | | | | | | | | X |
| 101.INS | | XBRL實例文檔。 | | XBRL實例文檔不會顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標籤嵌入在內聯XBRL文檔中。 |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔。 | | | | | | | | | | X |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 | | | | | | | | | | X |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 | | | | | | | | | | X |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 | | | | | | | | | | X |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 | | | | | | | | | | X |
| 104 | | 封面交互數據文件。 | | 格式為內聯XBRL，包含在附件101中。 |
*本展品的部分內容(由[*])被省略，因為登記人已確定信息既不是實質性的，也是登記人視為私人或機密的類型。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年證券法第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本10-K表格年度報告於2023年2月28日在加利福尼亞州南舊金山市由下列經正式授權的簽署人代表其簽署。
| | | | | | | | |
| 萊爾IMMUN PHARMA，Inc. |
| | |
| 發信人： | /s/Lynn Seely |
| 姓名： | 林恩·西利醫學博士 |
| 標題： | 總裁與首席執行官 |
授權委託書
通過此等陳述，我知道所有人，以下簽名的每個人構成並任命Lynn Seely、Charles Newton和Rahsaan Thompson，以及他們中的每一個，作為其真正合法的事實代理人和代理人，具有充分的替代和再代理的權力，以其任何和所有的身份，以他或她的名義、地點和替代，簽署對本Form 10-K年度報告的任何和所有修訂，並將該表格及其所有證物和與此相關的其他文件提交給美國證券交易委員會，授予上述實際代理人和代理人，完全有權作出和執行與此相關的每一項必要和必要的行為和事情，完全出於他或她本人可能或可以親自作出的所有意圖和目的，特此批准並確認所有上述事實代理人和代理人，或他們中的任何一人，或他們的一名或多名替代者，可以合法地作出或導致作出憑藉本條例而作出的一切事情。
根據1934年《證券法》的要求，本表格10-K的年度報告已由以下人員代表註冊人在指定日期以註冊人的身份簽署：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Lynn Seely | | 董事首席執行官總裁 | | 2023年2月28日 |
| 林恩·西利醫學博士 | | (首席行政主任) | | |
| | | | |
| 查爾斯·牛頓 | | 首席財務官 | | 2023年2月28日 |
| 查爾斯·牛頓 | | (首席財務會計官) | | |
| | | | |
| /理查德·D·克勞斯納 | | 董事會主席 | | 2023年2月28日 |
| 理查德·D·克勞斯納醫學博士 | | | | |
| | | | |
| /s/漢斯·畢曉普 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 漢斯·畢曉普 | | | | |
| | | | |
| /s/奧蒂斯·布勞利 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 奧蒂斯·布勞利醫學博士 | | | | |
| | | | |
| 凱瑟琳·弗裏德曼 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 凱瑟琳·弗裏德曼 | | | | |
| | | | |
| /s/伊麗莎白·納貝爾 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 伊麗莎白·納貝爾醫學博士 | | | | |
| | | | |
| /s/羅伯特·尼爾森 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 羅伯特·尼爾森 | | | | |
| | | | |
| /s/William Rieflin | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 威廉·裏弗林 | | | | |
