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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
_________________________________
表格10-K
_________________________________
(標記一)
☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
關於從到的過渡期
佣金文件編號001-38693
_________________________________
同種異體基因治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_________________________________ | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 82-3562771 |
(國家或其他司法管轄區
指公司或組織) | | (税務局僱主
識別號碼) |
東格蘭德大道210號, 南舊金山, 加利福尼亞94080
(主要執行機構地址，包括郵政編碼)
註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 457-2700
_________________________________
根據該法第12(B)條登記的證券： | | | | | | | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易代碼 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.001美元 | | 別名 | | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 小型報告公司 | ☐ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。¨
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。¨
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
截至2022年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$1,009根據納斯達克全球精選市場的報道，註冊人的普通股在2022年6月30日的收盤價為每股11.4美元.
截至2023年2月24日，註冊人已發行普通股的數量為144,497,383.
以引用方式併入的文件
註冊人將於2023年5月1日或之前向美國證券交易委員會提交的與2023年股東年會有關的最終委託書的部分內容通過引用納入本報告的第三部分。
目錄表 | | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 3 |
第1A項。 | 風險因素 | 40 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 77 |
第二項。 | 屬性 | 77 |
第三項。 | 法律訴訟 | 78 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 78 |
| | |
第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 79 |
第六項。 | [已保留] | 80 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 80 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 91 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 92 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 125 |
第9A項。 | 控制和程序 | 125 |
項目9B。 | 其他信息 | 126 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 126 |
| | |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 128 |
第11項。 | 高管薪酬 | 131 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 131 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 131 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 131 |
| | |
第四部分 | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | 132 |
項目16 | 表格10-K摘要 | 132 |
除文意另有所指外，本報告中提及的“異體基因”、“我們”、“我們”和“我們”指的是異體基因治療公司，而本報告中提及的“Servier”統稱為Les實驗室Servier SAS和Institut de Recherches International Servier SAS。
關於前瞻性陳述的特別説明
這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。前瞻性陳述主要包含在題為“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分。這些陳述與未來事件或我們未來的財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定因素和其他因素可能會導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的未來結果、表現或成就大不相同。前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們產品開發活動和臨牀試驗的成功、成本、時機和潛在適應症；
•在美國和外國啟動、登記和完成計劃中的臨牀試驗的時間；
•我們有能力在我們計劃開發的任何適應症中獲得並保持對我們的候選產品的監管批准，以及獲得批准的候選產品標籤上的任何相關限制、限制和/或警告；
•我們能夠為我們的運營獲得資金，包括完成我們任何候選產品的臨牀試驗所需的資金；
•我們與Servier的爭端的最終結果，包括與開發成本分擔以及在Servier根據我們的獨家許可和合作協議停止參與所有CD19產品的開發之後，我們有權選擇美國以外CD19產品的許可的時間範圍的分歧；
•我們研究、開發、製造和商業化我們的候選產品的能力和計劃；
•我們有能力吸引和留住具有開發、監管和商業化專業知識的合作者；
•我們候選產品的市場規模，以及我們為這些市場提供服務的能力；
•我們成功地將我們的候選產品商業化的能力；
•我們的候選產品的市場接受率和程度；
•我們有能力發展和保持銷售和營銷能力，無論是單獨還是與潛在的未來合作伙伴；
•美國和其他國家的監管動態；
•我們與我們和我們的合作者的第三方供應商和製造商簽訂合同的能力和表現；
•我們有能力開發和成功運營我們自己的製造設施；
•已有或已有的競爭性療法的成功；
•我們吸引和留住關鍵科學或管理人員的能力；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計的準確性；
•我們對現金和其他資源的使用；以及
•我們對我們為候選產品獲得和維護知識產權保護的能力的期望，以及我們在不侵犯他人知識產權的情況下運營業務的能力。
在某些情況下，您可以通過諸如“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語的否定以及表達對未來事件或結果的不確定性的類似表達來識別這些陳述。這些前瞻性陳述反映了我們管理層對未來事件的信念和看法，是基於截至本報告日期的估計和假設，受到風險和不確定因素的影響。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。我們在本報告的“風險因素”標題下更詳細地討論了與前瞻性陳述相關的許多風險。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。
您應仔細閲讀本報告以及我們在本報告中引用並作為附件提交給10-K表格的文件，本報告是該表格的一部分，並應完全瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們用這些警告性陳述來限定本報告中的所有前瞻性陳述。
除非法律要求，否則我們沒有義務公開更新這些前瞻性陳述，或更新實際結果可能與任何前瞻性陳述中預期的結果大不相同的原因，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。
商標和商品名稱
這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可在沒有®或商標符號，但這些引用並不意味着它們各自的所有者不會根據適用法律最大限度地主張他們對此的權利。我們無意使用或展示其他公司的商號或商標，以暗示與任何其他公司建立關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。
風險因素摘要
以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的重要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在本年度報告第I部分第1A項下的“風險因素”標題下找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應與本年度報告中的其他信息一起仔細考慮這些風險。
•自我們成立以來，我們在每一個時期都發生了淨虧損，並預計我們未來將出現大量淨虧損。
•我們設計的同種異體T細胞候選產品代表了一種治療癌症的新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。
•基因編輯是一項相對較新的技術，如果我們無法在我們預期的產品候選中使用這項技術，我們的收入機會將受到實質性的限制。
•我們嚴重依賴我們的合作伙伴獲得TALEN基因編輯技術，以製造和開發我們的候選產品。
•Servier停止參與CD19產品的開發以及我們與Servier的糾紛可能會產生不利的後果。
•我們的候選產品基於新技術，這使得很難預測產品候選開發和獲得監管批准的時間和成本。
•我們的業務高度依賴於我們主要候選產品的成功。如果我們不能推進臨牀開發、獲得批准併成功地將我們的主要候選產品商業化，用於治療具有批准適應症的患者，我們的業務將受到嚴重損害。
•我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他已停止並可能在未來停止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的特性。
•我們的臨牀試驗可能無法證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。
•我們臨牀試驗的第一階段數據是有限的，可能會隨着更多的患者數據的獲得而改變。
•我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延誤，或者可能無法在我們預期的時間線上進行試驗。
•如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
•新冠肺炎一直在對我們的業務產生不利影響，未來的任何健康疫情或流行病都可能對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。
•我們可能無法成功地製造我們的候選產品、運營我們自己的製造設施或從我們的製造設施獲得使用或商業化的監管批准，這可能會對我們的臨牀試驗和我們候選產品的商業可行性產生不利影響。
•我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
•我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。
•我們將需要大量的額外資金來開發我們的產品和實施我們的運營計劃。如果我們不能獲得額外的融資，我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化。
•我們依靠並將繼續依靠第三方進行臨牀試驗，並生產我們的候選產品和關鍵原材料。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。
•我們依靠來自健康捐贈者的T細胞和其他特殊原材料來製造我們的候選產品，如果我們不能從合格捐贈者或其他原材料那裏獲得足夠的T細胞供應，這些候選產品的開發將受到不利影響。
•FDA可能不同意我們的監管計劃，我們可能無法獲得監管部門對我們的CAR T細胞候選產品的批准。
•我們依賴從第三方授權的知識產權，終止這些授權中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
•如果我們保護與我們的技術相關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的免疫腫瘤學公司，率先開發用於癌症治療的基因工程同種異體T細胞產品。我們正在開發一種現成的候選T細胞產品的流水線，旨在靶向並殺死癌細胞。我們設計的T細胞是同種異體的，這意味着它們來自健康捐贈者，供任何患者使用，而不是來自單個患者，供該患者使用，就像自體T細胞一樣。我們相信，這一關鍵差異將使我們能夠更快、更可靠、更大規模地向更多患者提供現成的治療方法。
嵌合抗原受體(CAR)T細胞治療是癌症免疫治療的一種形式，已成為包括難治性癌症在內的血液病患者的一種革命性和潛在的治療方法。2017年，由諾華國際公司(Novartis International AG)開發的首批兩種自體抗CD19 CAR T細胞療法Kymriah和由Kite Pharma，Inc.(Kite)開發的Yescarta獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療復發/難治性(R/R)B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)(Kymriah)和R/R大B細胞淋巴瘤(Yescarta)。自體CAR T細胞療法是通過在體外修改患者自身的T細胞，使T細胞表達CARS，為患者單獨製造的。整個製造過程取決於每個患者T細胞的活性，大約需要兩到四周的時間。獲得一個生產槽，收集患者細胞，並安排時間，可以將治療時間延長幾周。正如Kymriah和Yescarta的註冊試驗所看到的那樣，多達31%的預期患者最終沒有接受治療，主要是因為在提供治療或製造失敗之前，潛在疾病的間歇性併發症。
我們的同種異體方法涉及設計健康的捐贈者T細胞，我們相信這將允許創建一個現成產品的庫存，可以交付給世界各地更大比例的符合條件的患者。這些潛在的好處促使我們的執行主席Arie Belldes run醫學博士和我們的總裁兼首席執行官David醫學博士和首席執行官David博士(前Kite首席醫療官兼研發執行副總裁總裁)成立了我們的公司，旨在加快同種異體CAR T細胞療法的發展。
我們正在進行多項臨牀試驗，並有一條深入的管道，以進一步研究和開發用於血液惡性腫瘤和實體瘤的同種異體CAR T細胞候選產品。我們相信，我們的技術平臺與我們的管理團隊在免疫腫瘤學方面的經驗相結合，特別是在CAR T細胞療法方面的經驗，將有助於推動針對侵襲性癌症患者的潛在治癒療法的快速開發和商業化。
我們的方法
我們的同種異體T細胞開發策略有四個關鍵支柱：(1)設計候選產品，以最大限度地降低移植物抗宿主病(GvHD)的風險，(GvHD)是指同種異體T細胞可以識別患者的正常組織為異物並造成損害，(2)創建一個持久性窗口，使同種異體T細胞能夠擴大並根除患者體內的癌細胞，(3)建立一個領先的製造平臺，以實現一致和高質量的生產，(4)利用下一代技術來改善同種異體CAR T細胞的功能。
我們使用Cellectis，S.A.(Cellectis)，TALEN基因編輯技術來限制GvHD的風險，方法是改造T細胞，使其缺乏功能性T細胞受體(TCR)，不再能夠識別患者的正常組織為異體組織。為了增強我們設計的同種異體T細胞的擴增和持久性，我們使用TALEN來滅活供體T細胞中的CD52基因，並使用抗CD52單抗來耗盡患者中表達CD52的T細胞，同時保留治療性同種異體T細胞。我們認為，這為輸注的同種異體T細胞主動靶向和摧毀癌細胞提供了一個持久的窗口。我們還在開發我們自己的抗CD52單抗Allo-647，它是
設計用於在輸注我們的其他候選產品作為淋巴衰竭方案的一部分之前使用。我們的現成方法依賴於最先進的製造工藝，我們正在繼續建立一個擁有臨牀和商業工程T細胞製造方面完全集成的內部專業知識的技術運營組織。
我們已經在加利福尼亞州紐瓦克建立了自己的良好製造規範(CGMP)製造工廠，我們稱之為單元鍛造1(CF1)。我們目前正在評估CF1生產的候選產品。
最後，我們計劃利用下一代技術，例如開發更有效的候選產品和開發候選產品，以克服患者免疫系統對同種異體CAR T細胞的過早排斥。我們相信，下一代技術還將使我們能夠開發同種異體T細胞療法來治療實體腫瘤，到目前為止，由於缺乏有效的靶點和可能損害T細胞活性的腫瘤微環境，實體腫瘤一直難以治療。
我們的管道
我們目前正在利用蛋白質工程、基因編輯、基因插入和先進的專有T細胞製造技術開發多種同種異體CAR T細胞候選產品的流水線。我們最先進的候選產品Allo-501和Allo-501a是針對CD19的同種異體CAR T細胞候選產品，CD19是一種表達在B細胞表面的蛋白質，是B細胞驅動的血液惡性腫瘤的有效靶點。我們還在開發用於多發性骨髓瘤、腎透明細胞癌(CcRCC)以及其他血癌和實體瘤的工程同種異體CAR T細胞產品。我們的渠道如下圖所示。
1如果階段2是註冊的，則階段3可能不是必需的；2ALLO-647旨在實現同種異體CAR T候選產品的擴展和持久性；3渦輪增壓™
我們的主要候選產品包括：
•Allo-501。我們正在贊助Allo-501的一期臨牀試驗(Alpha試驗)，用於最常見的R/R非霍奇金淋巴瘤(NHL)亞型患者，包括R/R大B細胞淋巴瘤(LBCL)和R/R濾泡性淋巴瘤(FL)。我們在2021年完成了Alpha試驗中的Acggal，並正在跟蹤患者作為長期隨訪的一部分。
•Allo-501a。我們已經在我們的第二代版本Allo-501(稱為Allo-501a)中刪除了利妥昔單抗識別結構域，我們相信這將潛在地促進更多患者的治療，因為利妥昔單抗是NHL患者治療方案的典型組成部分。我們在2020年第二季度啟動了Allo-501a(Alpha2試驗)的1/2期臨牀試驗。Alpha2試驗的第一階段旨在評估Allo-501a在R/R LBCL或轉化FL患者中劑量增加時的安全性和耐受性。Alpha試驗和Alpha2試驗的最新結果在我們2022年11月的研發展示會上公佈。見“-產品
流水線和開發戰略-抗CD19開發計劃-第一階段Allo-501 Alpha試驗和第一階段Allo-501a Alpha2試驗的結果“瞭解有關結果的信息。在2022年第四季度，我們進入了成人R/R LBCL患者的Alpha2期試驗的第二階段。我們預計在2024年上半年完成Alpha2試驗的第二階段部分的登記工作。根據進一步的患者隨訪和FDA的討論，我們計劃在2024年上半年啟動Allo-501a的3期臨牀試驗，作為LBCL的早期治療方案。
•Allo-715。我們正在贊助Allo-715的一期臨牀試驗(全球試驗)，Allo-715是一種針對B細胞成熟抗原(BCMA)的同種異體CAR T細胞候選產品，用於成人R/R多發性骨髓瘤患者。我們在2022年11月的研發展示會上以及2022年12月的美國血液學會年會上展示了普遍試驗的最新結果。有關結果的信息，請參閲“-產品流水線和開發戰略-反BCMA開發計劃-第一階段ALLO-715普遍試驗的結果”。
•Allo-605。我們正在贊助Allo-605的一期臨牀試驗(IGNITE試驗)，Allo-605是一種針對BCMA的同種異體CAR T細胞候選產品，用於成人R/R多發性骨髓瘤患者。Allo-605是我們第一個採用TurboCAR技術的候選產品。TurboCAR技術允許有選擇地將細胞因子信號工程化為CAR T細胞，並已顯示出在臨牀前模型中提高細胞的效力和持久性以及延緩細胞耗盡的能力。我們目前正在審查和優化我們的BCMA計劃的製造流程，目前還沒有招募患者參加通用試驗和INIGET試驗。
•等位基因-316。我們正在贊助Allo-316的一期臨牀試驗(TraVerse試驗)，Allo-316是一種靶向CD70的同種異體CAR T細胞候選產品，用於晚期或轉移性腎細胞癌的成年患者。我們在2022年11月的研發展示會上展示了TraVerse試驗的初步結果。有關結果的信息，請參閲“-產品流水線和開發戰略-抗CD70開發計劃-第一階段ALLO-316導線試驗的結果”。根據TraVerse試驗正在進行的結果，我們打算在2023年完成計劃的劑量探索並啟動擴大隊列登記。我們還可以研究Allo-316用於其他表達CD70的實體瘤和血液學適應症，或與其他抗癌治療相結合，如免疫檢查點抑制劑。
•Allo-647。我們正在開發一種抗CD52的單抗Allo-647，這是我們淋巴枯竭療法的一種成分。Allo-647可能能夠在足夠長的時間內降低患者免疫系統排斥工程同種異體T細胞的可能性，以實現一段持續時間，在此期間，我們的工程同種異體T細胞可以主動靶向並摧毀癌細胞。我們目前正在評估我們所有臨牀試驗中的Allo-647，並正在啟動單獨的第二階段試驗(Expand試驗)，以評估Allo-647及其對Allo-501a淋巴耗竭方案的總體益處/風險比的貢獻。我們預計擴大試驗將在2023年第二季度初開始招生。作為這項潛在的註冊試驗的一部分，患者將被隨機分成兩組，接受Alpha2試驗中相同劑量的Allo-501a，以及使用氟達拉濱和環磷酰胺進行淋巴去除(對照組)或Alpha2試驗的淋巴去除方案(包括Allo-647(有效組))。
我們的歷史和團隊
我們相信，我們已經在同種異體T細胞治療方面確立了領先地位。2018年4月，我們從輝瑞(輝瑞)手中收購了某些資產，包括戰略許可和合作協議以及其他與用於治療癌症的同種異體CAR T細胞的開發和管理相關的知識產權。我們與Servier簽署了獨家許可和合作協議(Servier協議)，以開發和商業化Allo-501和Allo-501a，我們擁有這些候選產品在美國的商業權。我們還擁有Cellectis的TALEN基因編輯技術的全球獨家許可證，用於開發針對15種不同癌症抗原的同種異體T細胞候選產品。Servier協議為我們提供了針對Allo-501和Allo-501a的TALEN基因編輯技術。
我們世界級的管理團隊在免疫腫瘤學以及從早期研究到臨牀試驗，最終到監管批准和商業化的產品開發方面擁有豐富的經驗。特別是，Belldesrun博士和Chang博士都領導了Kite的Yescarta的開發和批准。此外，我們負責研發的執行副總裁總裁博士也在Yescarta多適應症臨牀試驗的開發和執行中發揮了重要作用，他最近擔任了細胞治療公司Instil Bio的首席醫療官，領導了臨牀和臨牀前項目的開發。我們的首席技術官艾莉森·摩爾
博士，擁有超過25年的生物技術經驗，之前是高級副總裁，安進的過程開發，在那裏她領導了大約80種多模式資產的製造的開發、部署和監督。
我們的戰略
我們的目標是保持和鞏固我們在同種異體T細胞治療方面的領導地位。我們計劃迅速開發同種異體T細胞產品，並在獲得批准後將其商業化，用於癌症的治療比自體T細胞療法更快、更可靠、規模更大。我們相信，實現這一目標可以使異基因T細胞療法成為癌症治療的標準護理，並使我們能夠使世界各地更多的患者更容易獲得潛在的根治療法。我們戰略的關鍵要素包括：
•利用經過驗證的目標和我們在工程同種異體抗CD19汽車T細胞候選產品方面的領先地位。自體抗CD19 CAR T細胞療法，如Kymriah和Yescarta，已成為治療B細胞淋巴瘤和白血病的潛在療法。我們相信，開發針對CD19的同種異體CAR T細胞候選產品是提供針對B細胞淋巴瘤和白血病的潛在治療方法的下一個前沿。我們專注於推進Allo-501a，目標是在2024年上半年完成R/R LBCL的第二階段Alpha2試驗。我們還計劃在2024年上半年啟動Allo-501a的3期試驗，作為LBCL的早期治療方案。
•擴大我們在血液病適應症領域的領導地位.除了Allo-501a外，我們還計劃針對仍有很高需求未得到滿足的其他血液學目標推進我們的近期管道。例如，我們認為BCMA是一個有希望的目標，因為普遍試驗的初步結果顯示出令人鼓舞的療效和可控的安全性。我們還計劃開發更多針對血液惡性腫瘤中發現的其他抗原的同種異體T細胞產品候選，包括針對CD70的Allo-316，它可能適用於多種血液惡性腫瘤，以及針對Flt3的AML治療的Allo-819。
•建立最先進的基因工程和細胞製造能力.製造同種異體T細胞候選產品涉及一系列複雜而精確的步驟。我們相信，我們成功的一個關鍵組成部分將是利用和擴大我們專有的製造技術、專業知識和能力。例如，對於我們的主要候選產品Allo-501a，我們能夠確定並選擇一種與第一階段強大的臨牀表現相關的製造工藝。我們將該工藝稱為合金，並正在使用合金工藝為Alpha2生產Allo-501a並擴大試驗。我們計劃繼續優化其他候選產品的製造，並計劃在CF1生產產品，CF1是我們位於加利福尼亞州紐瓦克的最先進的細胞療法制造工廠。我們相信，建立我們自己的完全集成的製造運營和基礎設施將使我們能夠不斷改進製造流程，限制我們對合同製造組織(CMO)的依賴，並更快地推進我們任何獲得監管批准的候選產品的商業化。
•擴展到具有高度未滿足需求的實體腫瘤適應症，並利用下一代技術來推進我們的平臺。我們計劃繼續推進針對一系列固體腫瘤靶點的候選產品的研究和開發，包括用於治療ccRCC的CD70，用於治療小細胞肺癌和其他侵襲性神經內分泌腫瘤的DLL3，以及用於治療胃癌和胰腺癌的Claudin 18.2。我們還計劃利用下一代技術來製造更強大的同種異體CAR T細胞，並改進我們候選產品的特性。此外，我們正在研究下一代技術，以控制患者免疫系統對同種異體CAR T細胞的排斥反應，例如我們的匕首技術，它利用抗CD70 CAR來殺死同種異體反應宿主T細胞。我們還在改進技術，以提高CAR T活性的特異性，以避免與某些固體腫瘤靶點相關的潛在正常組織毒性。我們不斷調查科學和行業格局，尋找許可、合作或獲取技術的機會，這些技術可能有助於我們推進當前或新的細胞療法，使患者受益。
•加快跨地域開發我們的候選產品。我們正在為自己定位，以在世界各地的更多市場上追求候選產品的臨牀開發。根據我們在美國的臨牀進展情況，我們計劃在歐洲、加拿大和澳大利亞等地啟動臨牀試驗。此外，在2020年12月，我們聯合成立了異源基因陸上生物醫藥(CY)有限公司，以開發、製造我們針對中國、臺灣、韓國和新加坡的BCMA、CD70、Flt3和DLL3的某些候選產品並將其商業化。異體基因覆蓋已經完成了在中國的細胞製造設施的建設，並開始在臨牀試驗評估之前進行產品製造。我們可能會有選擇地與其他第三方合作，在其他國家/地區開發我們的候選產品並將其商業化。
同種異體T細胞治療
免疫系統與癌症
白血球是免疫系統的一個組成部分，負責防禦身體免受傳染性病原體和其他外來物質的侵襲。T細胞是一種白細胞，參與感知和殺死感染或異常細胞，包括癌細胞，以及協調免疫反應中其他細胞的激活。
通過T細胞表面存在的T細胞受體可以將T細胞與其他白細胞區分開來。這些受體通過引導T細胞識別和摧毀癌細胞，有助於腫瘤監測。當帶有癌症特異性受體的T細胞缺失、數量較少、質量較差或由於抑制機制而變得不活躍時，癌症可能會生長和擴散。此外，標準的護理治療，如化療方案，以及疾病特有的因素，都會損害患者的免疫系統，從而抑制T細胞殺死癌症的能力。
工程化T細胞療法
工程T細胞療法是一種免疫療法，通過將人類T細胞從體內移除並經工程處理後表達CARS，當將CARS注入患者體內時，可能會允許以有針對性的方式識別和破壞癌細胞。
嵌合抗原受體(CARS)
CARS是經過改造的分子，當存在於T細胞表面時，使T細胞能夠識別存在於其他細胞表面的特定蛋白質或抗原。我們候選產品中的汽車由單鏈蛋白質組成，包含以下元素：
•目標綁定域：在CAR的一端是靶抗原特異的靶向結合域。這個結構域延伸到工程T細胞的表面，在那裏它可以識別目標抗原。靶結合結構域由抗體的單鏈可變區(ScFv)組成，該單鏈可變區由短接頭連接的重鏈和輕鏈的可變區組成。
•跨膜結構域和鉸鏈：CAR的中間部分將scFv靶標結合域與細胞內的激活元件連接起來。這種跨膜結構域將CAR“錨定”在細胞膜上。此外，跨膜結構域還可能與其他增強CAR功能的跨膜蛋白相互作用。鉸鏈結構域延伸到細胞外部，將跨膜結構域連接到ScFv，並提供結構靈活性，以促進ScFv與癌細胞表面的靶抗原的最佳結合。
•激活域：跨膜區的另一端，在T細胞內，連接到兩個相鄰的結構域，負責在CAR與靶細胞結合時激活T細胞。CD3 Zeta結構域在T細胞內提供基本的主要信號，41BB結構域提供額外的共刺激信號。這些信號共同觸發T細胞激活，導致CAR T細胞的增殖和癌細胞的殺傷。此外，激活的CAR T細胞刺激局部分泌細胞因子和其他分子，這些分子可以招募和激活額外的免疫細胞，以增強對癌細胞的殺傷力。
除上述結構域外，Allo-715在單鏈抗體和鉸鏈之間還具有兩個利妥昔單抗識別結構域，使其能夠被利妥昔單抗識別和消除。Allo-501在與CAR共表達的名為RQR8的單獨多肽中具有利妥昔單抗識別結構域。我們已經移除了Allo-501a中的利妥昔單抗識別結構域，我們相信這將潛在地促進更多患者的治療，因為利妥昔單抗是NHL患者治療方案的典型組成部分。下圖顯示了支持我們在臨牀開發中的領先候選產品：Allo-501、Allo-501a和Allo-715的結構。
同種異體T細胞療法：下一次革命
工程T細胞治療主要有兩種方法：自體和同種異體。自體療法使用來自個體患者的工程T細胞，而同種異體療法使用來自無關健康捐贈者的工程T細胞。
由諾華和Kite首創的自體方法在設計患者免疫系統以對抗癌症，特別是表達CD19和BCMA的癌症方面取得了巨大成功，導致了顯著的緩解率。自體產品是通過首先收集患者的白細胞，通過一種稱為白細胞分離的過程，從患者的血液樣本中分離T細胞並增殖分離出來的T細胞來製造的。在細胞增殖後，CAR結構被病毒轉導到T細胞中，然後工程T細胞被繁殖，直到有足夠數量的細胞可用於輸入患者。最後，工程T細胞被冷凍，然後運回臨牀中心給患者服用。從白細胞分離到運送到臨牀中心的過程大約需要兩到四周的時間。獲得一個生產槽，收集患者細胞，並安排時間，可以將治療時間延長幾周。
雖然自體方法是革命性的，在許多患者中顯示出令人信服的療效，但它受到以下關鍵限制的限制：
•送貨時間長。由於個性化的製造過程，患者可能會等待數週才能接受他們的工程細胞治療。因此，在Yescarta和Kymriah的註冊試驗中，多達31%的預期患者最終沒有接受治療，主要是因為在提供治療或製造失敗之前，潛在疾病的間歇性併發症。此外，某些正在接受自體候選產品治療的患者在等待他們的T細胞生產時需要橋接治療。橋接療法控制疾病可能會增加患者的一些累積或協同毒性。考慮到漫長的等待時間和有限的製造槽，其他進展迅速的患者可能不被認為是自體CAR T的候選患者。
•可變效力。在某些情況下，患者的T細胞可能因之前的化療或造血幹細胞移植而受損或減弱。受損的T細胞在製造過程中可能不能很好地增殖，或者可能產生效力不足的細胞，無法用於患者治療，導致製造失敗，或者可能顯示患者的擴張和活性較差。此外，自體制造的個體化性質，加上患者T細胞的變異性，可能導致製造的T細胞的效力不同，這種變異性可能導致不可預測的治療結果。
•製造失敗.自體細胞製造有時會遇到生產故障。這可能意味着患者從未接受過治療，因為可能沒有額外的患者起始材料，或者患者可能由於晚期疾病而不再符合條件。此外，由於可用的患者起始材料供應有限，再次治療可能很困難。
•生產成本高。由於製造的個人化性質，自體T細胞療法的交付是複雜的，這使得每次生產只允許治療一名患者，並且需要專用的基礎設施來維持嚴格的監護鏈和患者對患者的材料收集、製造和交付的身份鏈。複雜的物流大大增加了這一過程的成本，並限制了規模化能力。此外，通過白細胞分離從每個患者身上收集T細胞會導致自體過程中一個耗時且昂貴的步驟。在一定程度上，由於這些物流，自體治療目前只在選定的中心可用。
同種異體T細胞的製造方式與自體類似，但我們的製造有兩個關鍵區別：(1)我們的同種異體T細胞來自健康捐贈者，而不是癌症患者；(2)我們的同種異體T細胞經過基因改造，可最大限度地降低GvHD的風險，並使患者能夠持續存在。
我們的方法旨在提供與自體治療相同的預期療效，同時提供以下潛在的關鍵優勢：
•可用性和訪問權限。從健康捐獻者的T細胞開始，我們相信我們可以大規模生產大約100劑同種異體產品，可以用於任何符合條件的患者。因為我們的同種異體候選產品被設計成冷凍的，並且可以現成供應，所以它們可能很容易運輸和給患者使用。我們相信，擁有現成的同種異體T細胞產品的庫存也可以促進隨着時間的推移向患者提供多個產品劑量。
•加快到患者的速度。許多患有侵襲性癌症或進展迅速的癌症的患者可能沒有數週的時間等待自體T細胞治療。我們的同種異體療法有可能創建現成的產品庫存，這可能使患者在決定治療後的幾天內給藥。這將顯著減少患者的等待時間，潛在地消除了任何搭橋治療的需要，並允許治療那些病情嚴重而無法等待自體治療的患者，並可能改善患者的預後。
•增強了細胞一致性和效率。我們的製造流程從精選、篩選和測試的健康捐贈者那裏生產療法。與之前接受過化療或造血幹細胞移植的患者的T細胞相比，健康捐贈者的T細胞在工程細胞治療方面具有潛在的優勢，後者可能會破壞或削弱T細胞。此外，產品的更大一致性可能會產生更可預測的治療結果。
•簡化製造和成本效益。我們正在建立一個高效和可擴展的製造流程和組織。異體移植方法利用健康的供者T細胞，我們認為這提供了增強的可擴展性，降低了工程化T細胞治療的成本，並降低了醫療系統的成本，因為我們的同種移植方法不需要我們收集和跟蹤每個患者的T細胞。
製造同種異體T細胞
異體T細胞和自體T細胞的製造過程既有相似之處，也有關鍵的區別，如下圖所示。
創造我們的工程同種異體CAR T細胞的三個主要步驟是：(1)收集和轉導，(2)基因編輯，(3)純化、配製和儲存。
步驟1.收集和轉送
我們的同種異體T細胞產品的起始材料是來自健康捐贈者的白細胞，這些白細胞是通過標準的血庫程序採集的，稱為白細胞分離。然後，收集的細胞經過篩選、測試，並運往中央處理設施，在那裏分離並冷凍存儲T細胞，創建一份用於製造的開始健康供體細胞的庫存。
製造過程首先解凍冷凍的健康捐贈者T細胞，然後刺激它們增殖，並用病毒載體轉導，將CAR序列整合到T細胞基因組中。CAR序列指導細胞表面CAR蛋白的表達，允許轉導的T細胞識別並結合存在於癌細胞上的靶分子。
我們可以同時將額外的基因添加到這些細胞中，賦予特定的特性。例如，我們可以通過表達使T細胞對某些藥物敏感的蛋白質來增加開關，例如抗CD20單抗，並使我們能夠在需要時通過給患者服用此類藥物來耗盡我們的工程T細胞。我們還可以在CAR T細胞中引入細胞因子激活信號，旨在增強細胞的增殖潛力、遷移行為和殺傷活性。我們正在研究多種結構，旨在有選擇地模仿CAR T細胞內的細胞因子信號，這是一種我們稱之為“渦輪車”的技術平臺。 我們還在探索使用基因工程來控制同種異體CAR T細胞的免疫排斥反應，例如使用抗CD70 CAR，我們稱之為匕首，識別並摧毀同種反應性宿主免疫細胞，否則這些細胞將能夠排斥同種異體CAR T細胞。
步驟2.基因編輯
接下來，我們使用Cellectis的電穿孔和TALEN技術對T細胞進行基因編輯。TALENS是一類DNA切割酶，通過將核酸酶的DNA切割結構域與轉錄激活物樣效應器(TALE)的DNA結合結構域融合而成。故事中的DNA結合域可以被定製為專門識別獨特的DNA序列。這些融合蛋白可以作為基因組工程應用的易於靶向的“DNA剪刀”，從而能夠進行靶向的基因組修改。
電穿孔允許TALEN mRNA進入細胞，在那裏它被翻譯成一種核酸酶，可以切割DNA並使特定的目標基因失活。基因失活，如TCRCD52和α，旨在降低移植物抗宿主病的風險，並允許同種異體T細胞在患者體內擴張和持續存在。我們相信，其他靶基因的失活可以被整合到未來的候選產品中，目標是增強T細胞功能，包括提高對實體瘤的效力。
下圖説明瞭我們如何利用Cellectis的TALEN和電穿孔技術來滅活UCART19的同種異體T細胞中編碼TCRCD52和α的基因。
我們相信TALEN技術的主要好處是：
•精密度。有可能設計一種TALEN，它將切割任何基因中的任何選定區域，使我們能夠利用任何基因實現所需的遺傳結果。
•專一性和選擇性。Talen可能被設計成將其DNA切割限制在所需的序列上，並降低在基因組其他地方切割的風險。這個參數是必不可少的，特別是對於治療應用，因為不想要的基因組修改可能會導致對患者的有害影響。此外，基因編輯只需要TALEN的短暫存在，從而保持T細胞基因組的完整性和功能性。
•效率。在處理完成後，經核酸酶處理的細胞中有很大比例具有所需的基因組修飾。我們相信TALEN編輯的效率有助於提高我們的製造產量。
TCRα淘汰賽： 未經修飾的同種異體T細胞攜帶有功能的TCR，如果注射到患者體內，可能會識別患者的組織為異物並損害它。這種被稱為GvHD的反應是由同種異體T細胞上完整的TCR介導的。為了降低GvHD的風險，我們所有的候選產品都經歷了編碼GvHD的基因的失活
TCRα是TCR的關鍵部件。缺乏功能性TCR的工程化T細胞不再能夠識別主要組織相容性複合體蛋白上的多肽抗原，因此無法攻擊患者的正常組織。這可以減少GvHD的風險，當同種異體TCR陽性T細胞被注入與健康捐贈者無關的患者時，如下圖所示。
CD52基因敲除：患者的免疫系統預計會識別同種異體T細胞為外來細胞，並摧毀或排斥它們。為了延緩這一排斥反應，我們使用抗CD52抗體來耗盡患者的淋巴細胞，包括T細胞。抗CD52抗體識別許多免疫細胞上表達的CD52蛋白，包括T細胞。CD52蛋白在供者和患者免疫細胞中均有表達。為了選擇性地清除患者的免疫細胞，同時保留治療性同種異體T細胞，我們使用TALEN基因編輯來滅活同種異體T細胞中的CD52基因，從而保護同種異體T細胞免受抗CD52抗體介導的同種異體T細胞的耗竭。
如下圖所示，通過在注入我們的候選產品之前注射抗CD52抗體，我們相信我們可以降低患者免疫系統在足夠長的時間內排斥工程同種異體T細胞的可能性，從而使我們的工程同種異體T細胞能夠在這段時間內擴張並主動靶向和摧毀癌細胞。我們也相信我們的方法是獨特的和差異化的。為了利用這種分化並確保我們自己的抗CD52單抗的來源，我們正在開發Allo-647。我們目前正在評估我們所有臨牀試驗中的Allo-647，並正在啟動Allo-647的潛在關鍵階段2試驗，作為Allo-501a淋巴耗竭方案的一部分。
步驟3.提純、配製和儲存
一旦同種異體T細胞被用CARS和基因編輯來去除編碼TCRCD52和α的基因，它們就會被培養幾天以增加細胞數量，然後收穫。然後，同種異體細胞經歷純化步驟，以移除未經歷TcRα基因編輯的剩餘TcR陽性細胞。我們認為這一純化步驟是必不可少的，因為目前可用的基因編輯核酸酶在滅活目標基因方面都不是100%有效的。經過一夜的恢復後，細胞在低温保存介質中配製，並填充到封閉的、堵塞的小瓶中，然後控制速率冷凍並在液氮的氣相中長期儲存。這些庫存被安全地儲存起來，然後根據需要運往腫瘤學中心。
下圖説明瞭我們設計的同種異體汽車T候選產品在生產運行中的步驟。
產品流水線與發展戰略
利用我們專有的同種異體T細胞平臺，我們正在研究和開發多種候選產品，用於治療血癌和實體瘤。我們的候選產品是同種異體T細胞，設計用於任何特定癌症類型的患者的現成治療。每個候選產品都針對腫瘤細胞上表達的特定抗原，並具有特定的工程屬性。
我們的產品線如下圖所示：
1如果階段2是註冊的，則階段3可能不是必需的；2ALLO-647旨在實現同種異體CAR T候選產品的擴展和持久性；3渦輪增壓™
2021年10月，FDA暫停了我們的臨牀試驗。在我們向FDA通報了一例Alpha2研究患者的染色體異常後，我們進行了臨牀擱置，這一異常是在為評估全血細胞減少而進行的骨髓活檢中發現的。研究認為，染色體異常與TALEN基因編輯或我們的製造工藝無關，沒有臨牀意義。調查還確定，在我們生產的任何候選產品中或在使用相同批次的Allo-501a治療的任何其他患者中都沒有檢測到異常。這種異常發生在患者服用細胞產品後，涉及T細胞受體和免疫球蛋白基因的區域，這些基因在T細胞或B細胞成熟過程中進行重排。FDA發現，我們令人滿意地解決了所有臨牀擱置問題，並於2022年1月取消了擱置。我們已經恢復了我們的研究，下面將進一步詳細討論。
抗CD19發展計劃
CD19是一種表達在B細胞表面的抗原，包括惡性B細胞。B細胞被認為是非必要的組織，因為它們不是患者生存所必需的。我們相信CD19是治療B細胞白血病和淋巴瘤的有效靶點。多種針對CD19的自體抗CD19靶向CAR T療法已顯示出令人振奮的結果，並已被FDA批准用於包括R/R LBCL在內的多種血癌的治療，如下文“競爭”部分進一步描述的那樣。
我們的第一個抗CD19候選產品UCART19是與領導製造和臨牀開發的Servier一起提出的。UCART19是為表達一種針對CD19的汽車而製造的，該汽車經過基因編輯後缺失TCRCD19和CD52，以最大限度地降低移植物抗宿主病的風險，並使患者能夠持續一段時間。此外，UCART19細胞被設計成在細胞表面表達一種名為RQR8的小蛋白，該蛋白由兩個利妥昔單抗識別結構域組成。這允許在需要沉默CAR T細胞活性的情況下識別和消除細胞。
Servier贊助了UCART19在R/R CD19陽性B細胞ALL患者中的兩項第一階段臨牀試驗，一項針對成人患者(CAMET試驗)，另一項針對兒童患者(PAL試驗)。Servier贊助的試驗於2020年完成，Servier確定不會招募新的患者。這兩項研究的患者都在按計劃繼續進行長期隨訪。隨着我們數據的成熟，以及我們評估可用於提高所有結果的潛在下一代技術，我們正在審查我們面向所有人的發展戰略。
Allo-501和Allo-501a是我們針對CD19的其他同種異體CAR T細胞候選產品，CD19也是Servier協議的一部分。我們負責製造Allo-501和Allo-501a。我們還領導臨牀開發計劃，並贊助Allo-501的Alpha試驗和Allo-501a的Alpha2試驗，分別用於R/R NHL患者。
Allo-501在分子設計上與UCART19相同，但我們對Allo-501的製造工藝進行了幾處修改。這些改進旨在為ALLO-501所針對的更大的患者羣體更有效地擴大製造規模。與UCART19一樣，Allo-501也在細胞表面共表達一種名為RQR8的小蛋白，它由兩個利妥昔單抗識別結構域組成。這允許利妥昔單抗破壞T車。
之前使用利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤患者是典型的，根據利妥昔單抗給藥和計劃中的Allo-501輸注之間的滯後時間，預先給藥可能會干擾Allo-501。因此，我們在下一代Allo-501(稱為Allo-501a)中刪除了RQR8。我們相信Allo-501a將有潛力促進最近接受利妥昔單抗治療的患者的治療。
導聯靶標：非霍奇金淋巴瘤(NHL)
非霍奇金淋巴瘤是一種起源於惡性淋巴細胞的血液病。它是美國最常見的血液系統惡性腫瘤，根據美國癌症協會的數據，2023年估計有80,550例新診斷病例和20,180例死亡。目前已鑑定出60多種NHL亞型，每種亞型代表不同的腫瘤淋巴樣細胞(T、B或NK細胞)，它們在不同的分化階段停滯。根據美國癌症協會的數據，B細胞淋巴瘤約佔美國NHL病例的85%。
B細胞NHL本身代表了一組不同的腫瘤，不僅在病理上不同，而且對治療和預後的反應也不同。NHL可以快速生長(侵襲性)，如大B細胞淋巴瘤，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，也可以生長緩慢，或緩慢，如FL。
21世紀初推出的R-CHOP化療組合(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼和潑尼鬆)仍然是新診斷的DLBCL的標準治療方案，五年存活率可達55%-60%。不幸的是，大約30%的DLBCL復發，需要二線治療。對於FIT患者的後續治療通常是大劑量治療，然後是自體幹細胞治療或自體抗CD19 CAR治療。最近的兩項隨機對照試驗評估了抗CD19 CAR T細胞療法Yescarta和Breyanzi，並與大劑量化療和自體幹細胞拯救進行了比較。與幹細胞移植相比，Yescarta和Breyanzi提高了無事件存活率(8.3個月比2.0個月，10.1個月比2.3個月)。這些隨機試驗的總體存活率尚未確定；然而，對沒有接受自體CAR T治療的R/R DLBCL患者的回顧分析發現，這一人羣的結果很差，客觀緩解率為26%(完全緩解(CR)：7%，部分緩解：18%)，中位總生存期為6.3個月。
儘管有多種有效藥物、高應答率和一線治療的長期無進展生存期，FL仍然是一種不治之症。今天接受治療的大多數患者最終會復發，隨後的反應和反應持續時間越來越短。最終，患者對化療免疫療法產生抗藥性，臨牀定義為12個月內復發。在這些患者中，毒性通常超過了化療的好處。
自體CAR T療法在解決R/R非霍奇金淋巴瘤方面取得了重大進展，並已轉向更早的治療路線，如下文“競爭”部分進一步描述的那樣。
第一階段Allo-501 Alpha試驗和第一階段Allo-501a Alpha2試驗的結果
2022年11月29日，我們與Servier合作，在我們的研發展會上宣佈了Allo-501的第一階段Alpha試驗和Allo-501a在R/R LBCL中的第一階段Alpha2試驗的結果。我們進行了廣泛的第一階段計劃，旨在評估和優化我們的主要候選產品的所有方面，包括Allo-501a和Allo-647的劑量和時間表。此外，在審查了第一階段計劃之後，我們確定我們的合金製造工藝與穩健的性能相關。正在進行的第二階段Alpha2試驗中正在部署該合金。
一次CAR+細胞輸注方案包括氟達拉濱(30 mg/m2/d×3天)和環磷酰胺(300 mg/m2/d×3天)(標準Flu/Cy)加90 mg Allo-647(單劑FCA90)，比兩次CAR+細胞輸注(鞏固方案)更可取。在鞏固方案中，在第一次和第二次輸注CAR+細胞之前，Allo-647劑量分為60 mg和30 mg。這一發現強調了在同種異體細胞治療中優化淋巴去除的重要性。
來自Allo-501和Allo-501a的第一階段試驗的數據支持單次注射CAR T細胞產生深度和持久反應的能力。截至2022年10月25日數據截止點，33例自體LBCL患者接受了合金材料治療。92%(92%)的所有入選患者接受了研究產品，其中100%的輸液產品是按照產品規格生產和釋放的。患者能夠在登記後兩天內開始治療。
阿爾法試驗的反應總體上是持久的。在接受合金材料治療的9名患者中，6個月後完全緩解(CR)的患者中，8名仍處於緩解狀態，截至數據截止時，最長的CR持續時間為26個月以上。
單劑FCA90方案治療的12例患者中，總有效率(ORR)為67%，其中58%達到CRS。在單劑FCA90隊列中有機會隨訪6個月或更長時間的8名患者中，4名(50%)在6個月和12個月時都處於CR狀態。
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| | 合金化工藝 |
| 所有LBCL
(n = 48) | 全合金
(n=33) | 鞏固方案(n=15) | 單劑FCA90
(n=12) |
| 總體響應率(ORR)，n(%) | 23 (48) | 19 (58) | 8 (53) | 8 (67) |
| 完全回覆(CR)，n(%) | 14 (29) | 14 (42) | 6 (40) | 7 (58) |
| 6個月CR率，n(%) | 9 (23) | 9 (31) | 5 (33) | 4 (50) |
| 12個月CR率，n(%) | 8 (21) | 8 (28) | 4 (27) | 4 (50) |
阿爾法1期試驗證明瞭一種可管理的安全性。沒有觀察到劑量限制毒性(DLTS)或移植物抗宿主病(GvHD)。在接受單劑FCA90治療的患者中，沒有3級+細胞因子
釋放綜合徵(CRS)或神經毒性。1名患者(8%)經歷了3級+感染，2名(17%)經歷了長期的3級+細胞減少。正如之前報道的那樣，發生了一起5年級的事件。沒有新的五年級事件發生。
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| | 合金化工藝 |
| 所有LBCL
(n=48) | 全合金
(n=33) | 鞏固療法
(n=15) | 單劑
(n=12) |
| 感興趣的不良事件 | 所有GR
n (%) | GR 3+
n (%) | 所有GR
n (%) | GR 3+
n (%) | 所有GR
n (%) | GR 3+
n (%) | 所有GR
n (%) | GR 3+
n (%) |
| CRS | 11 (23) | 0 | 8 (24) | 0 | 3 (20) | 0 | 4 (33) | 0 |
| 神經毒性 | 15 (31) | 3 (6) | 12 (36) | 2 (6) | 6 (40) | 2 (13) | 4 (33) | 0 |
| ICANS | 1 (2) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| GVHD | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 感染 | 25 (52) | 9 (19) | 19 (58) | 5 (15) | 8 (53) | 3 (20) | 8 (67) | 1 (8) |
| 長期Gr3+細胞減少症 | — | 9 (19) | — | 4 (12) | — | 2 (13) | — | 2 (17) |
臨牀發展計劃
Alpha試驗是一項開放標籤、1期、單臂、多中心臨牀試驗，評估Allo-501在成人R/R LBCL(包括DLBCL或FL)患者中的安全性和耐受性。我們在2021年完成了Alpha試驗中的Acggal，並正在跟蹤患者作為長期隨訪的一部分。
Alpha2試驗是一項開放標籤、1/2期、單臂、多中心臨牀試驗，評估Allo-501A在成人R/R大B細胞淋巴瘤(包括DLBCL或轉化FL)患者中的安全性和有效性。 Allo-501a的細胞動力學和藥效學分別被評估為次要目標和探索性目標。Alpha2試驗的第一階段旨在評估增加劑量水平的Allo-501a和鞏固的Allo-501a劑量的安全性和耐受性，以便確定在試驗的第二階段使用的Allo-501a和淋巴清除方案的推薦劑量和時間表。
在2022年第四季度，我們在R/R LBCL患者中啟動了Alpha2期試驗的第二階段。單臂2期Alpha2試驗使用單劑Allo-501a(1.2億個CAR+細胞)和FCA90淋巴濾除方案。Alpha2試驗將招募大約100名患者，他們至少接受過兩種先前的治療，並且以前沒有接受過抗CD19治療。這項試驗的主要終點是ORR，關鍵的次要終點是反應持續時間。我們預計在2024年上半年完成試驗的登記工作。我們還在準備Allo-501a的3期試驗，這是治療LBCL的早期系列藥物，預計將於2024年上半年啟動。
我們還在推進Allo-647的擴大試驗，預計將招募大約70名R/R LBCL患者，並旨在證明Allo-647對Allo-501a淋巴淨化方案的益處/風險比的總體貢獻。患者將隨機接受與Alpha2試驗中相同的1.2億CAR+細胞劑量的Allo-501a，以及Alpha2試驗中使用氟達拉濱和環磷酰胺的淋巴淨化方案(對照組)或Alpha2試驗的淋巴淨化方案，包括Allo-647(有效組)。我們預計擴大試驗將在2023年第二季度初開始招生。
假設結果良好，並取決於FDA的討論，我們計劃在Alpha2試驗和Expand Combent試驗的基礎上尋求FDA批准Allo-501a和Allo-647。
反BCMA發展計劃
BCMA是腫瘤壞死因子受體家族的成員，選擇性地表達在產生免疫球蛋白的漿細胞上，包括惡性漿細胞(骨髓瘤細胞)。我們認為BCMA是治療多發性骨髓瘤的合適靶點。自體抗BCMA靶向CAR T療法已在臨牀試驗中顯示出良好的結果，並已被FDA批准用於成人R/R多發性骨髓瘤患者，如下文“競爭”部分進一步描述的那樣。
Allo-715是我們第一個在臨牀上評估的抗BCMA同種異體CAR T細胞候選產品。Allo-715是為表達一種針對bcma的汽車而製造的，基因編輯後缺乏tcr、α和CD52，以最大限度地降低移植物抗宿主病的風險，並在與allo-647聯合服藥時使患者有一個持久的窗口。此外，利妥昔單抗
識別結構域作為開關，被結合在單鏈抗體和連接器域之間。我們正在進行Allo-715在成人R/R多發性骨髓瘤患者中的一期臨牀試驗(普遍試驗)。
我們的下一代版本Allo-715被稱為Allo-605，它結合了我們的TurboCAR技術，允許有選擇地將細胞因子信號工程到CAR T細胞中。在臨牀前模型中，渦輪儀已經顯示出能夠提高CAR T細胞的效力和持久性，並延緩CAR T細胞的耗竭。Allo-605使用構成細胞因子信號域和利妥昔單抗介導的關閉開關，如下所示。我們在2021年年中啟動了Allo-605的一期臨牀試驗(IGNITE試驗)。
靶向適應症：多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤是一種以骨髓漿細胞不受控制的擴張為特徵的血液系統惡性腫瘤。根據美國癌症協會的數據，2023年美國多發性骨髓瘤新增病例估計為35730例，多發性骨髓瘤死亡病例為12590例。多發性骨髓瘤主要影響老年人，65歲及以上確診的患者比65歲以下確診的患者多14倍。
對於70歲以下無合併症的患者，自體幹細胞治療是提供持久反應的首選選擇。對於不符合移植條件的患者，免疫調節藥物(Revlimid、Pomalyst、Thalomid)和蛋白酶體抑制劑(VELCADE、Kirprolis、NINLARO)經常聯合使用，已取代舊的細胞毒藥物成為主要治療藥物。最近，幾種具有新機制的新藥(Darzalex，Empliciti，Farydak，Xpovio)已被批准用於多發性骨髓瘤，但這些新療法都不被認為是治癒的。
儘管引入了新的治療方法，但大多數患者預計會復發，R/R骨髓瘤患者的需求仍未得到滿足。在接觸了所有五類非細胞毒性療法後發展為進展性疾病的患者，選擇有限。含有細胞毒性化療的方案是為適合的患者保留的，以連續輸液的形式給予，並且與顯著的毒性和通常有限的療效有關。單一藥物塞萊西諾(Xpovio)已被作為單一藥物用於對所有五類新藥無效的患者，與18%的患者的ORR為26%，中位反應持續時間為4.4個月，以及需要停止治療的毒性有關。抗BCMA療法的試驗，包括雙特異性抗體和自體CAR T細胞療法，在多發性骨髓瘤中顯示出顯著的前景，據報道，R/R骨髓瘤患者的CR率顯著高於R/R骨髓瘤患者。目前有兩種自體CAR T細胞療法和一種雙特異性抗體可以商業化。
第一階段Allo-715普遍試驗的結果
2022年11月29日，我們宣佈了Allo-715在R/R多發性骨髓瘤患者中的第一階段普遍試驗結果。由單劑Allo-715(3.2億個CAR+細胞)和FCA39淋巴耗竭(標準Flu/Cy加39毫克Allo-647)或FCA60淋巴耗竭(標準Flu/Cy加60 mg Allo-647)組成的劑量擴展隊列顯示出實質性和持久的反應。重要的是，92%的登記患者接受了調查
100%按產品規格製造和放行的輸液產品。患者能夠在登記後5天內開始治療，不需要橋接治療。
截至2022年10月11日數據截止日，經過14.8個月的中位隨訪，FCA60隊列中的ORR為67%，非常好的部分應答或更好的比率(VGPR+)為42%。所有VGPR+的微小殘留病(MRD)均為陰性。中位有效時間為9.2個月，持續有效時間最長為24個月。
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| 擴展隊列 |
| LD方案 | 總計
(n=23*) | FCA39
(n=11) | FCA60
(n=12) |
| ORR*, n (%) | 15 (65) | 7 (64) | 8 (67) |
| VGPR+率，n(%) | 11(48) | 6 (54) | 5 (42) |
| CR/SCR比率，n(%) | 5 (22) | 3 (27) | 2 (17) |
| 中位數DOR | 8.3 | 8.3 | 9.2 |
*由於隨訪有限，5名反應最好的患者沒有包括在內，這些患者的反應從穩定到部分有效。
安全性可控，低級別和可逆神經毒性，無移植物抗宿主病。在擴展隊列中，tocilizumab(32%)和類固醇(25%)的使用率較低。8名患者(29%)經歷了3級+感染和延長的3級+細胞減少症。如前所述，在擴大隊列中發生了一起5級事件，沒有發生新的5級事件。
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| 擴展隊列
(N=28) |
| 感興趣的不良事件 | 所有年級
n (%) | 3級以上
n (%) |
| CRS | 19 (68) | 1 (4) |
| 神經毒性 | 17 (61) | 0 |
| ICANS | 1 (4) | 0 |
| GVHD | 0 | 0 |
| 感染 | 19 (68) | 8 (29) |
| 長期Gr3+細胞減少症 | — | 8 (29) |
臨牀發展計劃
通用試驗和IGNITE試驗是開放標籤、1期、單臂、多中心臨牀試驗，分別評估Allo-715和Allo-605在成人R/R多發性骨髓瘤患者中的安全性和耐受性。Allo-647的安全性、細胞動力學、藥效學和療效被作為次要目標進行評估。2021年上半年，普遍試驗啟動了Allo-715與尼羅格司他聯合的評估。我們給聯合隊列中最初的一組患者服用藥物，並決定不將Allo-715與奈羅卡司他聯合應用到劑量擴展隊列中。我們目前正在審查和優化我們的BCMA計劃的製造流程，以改進和獲得更一致的臨牀結果，目前不招募患者參加通用試驗和INIGET試驗。
抗CD70發展計劃
CD70是一種選擇性表達於多種腫瘤細胞上的抗原，在腎細胞癌中強表達，在癌旁表達有限。CD70在其他實體腫瘤和血癌中有選擇性地表達。雖然CD70可以表達在激活的T細胞上，但在臨牀前研究中，Allo-316與最少或沒有殺傷性藥物有關，這意味着Allo-316細胞不介導對其他Allo-316細胞的靶向殺傷。因此，我們相信，針對CD70的同種異體CAR T細胞療法在實體腫瘤適應症和血液系統惡性腫瘤中可能是有前景的。
Allo-316是為表達一種針對CD70的汽車而製造的，該汽車經過基因編輯後缺乏TCRα和CD52，以最大限度地降低移植物抗宿主病的風險，並在與Allo-647聯合服藥時在患者體內實現持續時間窗口。此外，利妥昔單抗和CD34識別結構域被結合在單鏈抗體和連接器域之間，如
如下所示。利妥昔單抗識別區域允許在需要沉默CAR T細胞活性的情況下使用利妥昔單抗消除細胞。CD34結構域可被抗CD34抗體識別，並可作為流式細胞術監測患者Allo-316的表面標誌。
2021年上半年，我們啟動了Allo-316在晚期或轉移性腎細胞癌成人患者中的一期臨牀試驗(TRAVERS試驗)。
先導靶標：腎透明細胞癌
腎細胞癌是腎癌最常見的亞型。根據美國癌症協會的數據，美國估計有大約81800例新的腎癌病例被診斷出來，2023年估計有14890人死亡。晚期腎癌患者的五年生存率不到15%。
全身治療(包括免疫治療和分子靶向藥物)、手術和放射治療都可能在治療範例中發揮作用，這取決於疾病的程度、受累部位和患者特有的因素。雖然血管內皮生長因子(VEGF)指導的療法(如孫尼替尼)代表一線標準已有十多年，但這些療法已迅速被以PD-1免疫檢查點抑制為骨幹的聯合療法所取代。
血管內皮生長因子聯合免疫檢查點抑制劑，如axitinib和pembrolizumab，通常用於一線治療，中位無進展生存期為15.1個月，ORR為59.3%，CR率為5.8%。在基於免疫檢查點的聯合療法方面取得進展的患者可以使用包括Cabozantinib、Lenvatinib和everolimus或其他療法在內的藥物進行治療。
第一階段Allo-316導線試驗的結果
2022年11月29日，我們宣佈了Allo-316在晚期或轉移性腎癌患者中的第一階段橫向試驗的初步結果，這些患者已經進展或對標準治療不耐受，包括免疫檢查點抑制劑和血管內皮生長因子靶向治療。這項試驗的初步數據表明，同種異體CAR T產品候選有望用Allo-316誘導抗腫瘤活性來治療CD70表達的腎癌。觀察到的抗腫瘤活性很大程度上僅限於CD70表達腫瘤的患者。
截至2022年11月17日數據提取日期，在9例已知表達CD70的腫瘤患者中，疾病控制率(DCR)為100%，其中3例患者部分緩解(PR)(2例確診，1例未確診，最長應答持續到第8個月)。CD70陽性疾病患者的細胞擴增很強勁，CD70高表達患者的腫瘤有更大縮小的趨勢。
| | | | | | | | |
| 所有患者
(n=17) | CD70+患者
(n=9) |
| 或，n(%) | 3 (18) | 3 (33) |
| Dcr，n(%) | 14 (82) | 9 (100) |
| PR, n (%) | 3 (18) | 3 (33) |
Allo-316已經證明瞭在沒有GvHD的情況下，總體上可以管理的安全配置文件。自身免疫性肝炎的一次劑量限制性毒性發生在第二劑量水平。3例(18%)患者出現3級以上的長期細胞減少。CRS除1例為3級外，其餘均為低度惡性。神經毒性為輕度、可逆性，3例(18%)出現神經毒性。沒有發生5級事件。
| | | | | | | | |
| 所有患者
(n=17) |
| 所有年級
n (%) | GR 3+
n (%) |
| CRS | 11 (65) | 1 (6) |
| 神經毒性 | 3 (18) | 0 |
| ICANS | 0 | 0 |
| GVHD | 0 | 0 |
| 感染 | 9 (53) | 5 (30) |
| 長期Gr3+細胞減少症 | — | 3 (18) |
臨牀發展計劃
該試驗是一項開放標籤、1期、單臂、多中心臨牀試驗，評估Allo-316在晚期或轉移性腎細胞癌成人患者中的安全性和耐受性。抗腫瘤活性、細胞動力學、藥效學以及預後與腫瘤CD70表達的相關性被作為次要目標進行評估。
我們已經開發了一種體外伴隨診斷(IVD)的研究性試驗，旨在用於在TRALESS中確定CD70的表達水平以供患者選擇。該試驗現在正在部署IVD檢測，以確定最有可能受益於Allo-316的患者。Traverse將繼續探索不同的細胞劑量和淋巴淨化方案，包括對CD70陽性腎癌患者進行FC和FCA治療。
根據TraVerse試驗正在進行的結果，我們打算在2023年完成計劃的劑量探索並啟動擴大隊列登記。我們還可以研究Allo-316用於其他表達CD70的實體瘤和血液學適應症，或與其他抗癌治療相結合，如免疫檢查點抑制劑。
未來的機遇
展望未來，我們計劃利用我們的同種異體平臺來追求更多感興趣的目標。這些目標包括目前正在籌備中的其他目標，以及今後可能予以確認的其他目標。例如，我們正在開發針對Flt3的同種異體CAR T細胞候選產品，用於治療AML(Allo-819)，DLL3用於治療小細胞肺癌，Claudin 18.2用於治療胃癌和胰腺癌。我們還計劃研究使用下一代技術來增強我們平臺的潛力，如渦輪車、可再生細胞來源、特定地點整合、多特定CARS和其他與增強特異性和避免免疫排斥相關的技術。
•下一代反拒收技術：除了我們現有的抗CD52抗體技術外，我們正在研究其他方法，以防止患者過早地對我們的同種異體CAR T細胞進行免疫排斥。我們正在探索改造同種異體CAR T細胞以逃避患者免疫系統檢測的方法，例如通過我們與Antion Biosciences SA(Antion)的研究合作。我們還在探索設計同種異體CAR T細胞的機制，以攻擊某些患者的免疫細胞，否則會導致排斥反應。例如，基於TraVerse試驗的初始數據顯示患者中CAR T細胞的高增殖，我們正在探索利用一種抗CD70 CAR，我們稱之為Dagger，來識別和摧毀同種異體反應的宿主免疫細胞，否則這些細胞將能夠排斥同種異體CAR T細胞，這可能會增強同種異體CAR T細胞的持久性。
•渦輪車。我們正在研究多種結構，旨在有選擇地模仿CAR T細胞內的細胞因子信號，這是一種我們稱之為“渦輪車”的技術平臺。在CAR T細胞內模擬細胞因子信號可以增強細胞的增殖能力、遷移行為、激活狀態和殺傷活性。這種調節可能會增強CAR T細胞的抗腫瘤活性和持久性，而不會影響非工程免疫細胞。我們
相信渦輪機還可以減少CAR T細胞劑量需求，並在克服實體腫瘤環境中的疲憊方面產生更大的影響。
•可再生細胞來源。2019年11月，我們與Notch Treateutics Inc.(NOTCH)簽訂了合作與許可協議(Notch Collaboration協議)，根據該協議，Notch向我們授予了Notch某些知識產權的全球獨家許可，用於開發和商業化針對特定CAR靶點的誘導多能幹細胞(IPSCs)的基因編輯T細胞和/或自然殺傷細胞產品，用於NHL、ALL和多發性骨髓瘤的初步應用。我們相信，IPSCs可以為我們的同種異體CAR T細胞候選產品提供可再生的起始材料，從而提高基因編輯的效率、更大的供應可擴展性、產品同質性和更精簡的製造。
•站點特定的集成。利用基因編輯技術和同源重組技術的結合，我們有可能將表達DNA的CAR整合到T細胞DNA中的特定靶基因中。這種定點整合可能允許CAR或其他轉基因以更均勻的方式引入T細胞，允許蛋白質更均勻和更可控的表達，目標是產生行為更一致和可預測的CAR T細胞產品。它還可能允許將更長的DNA序列插入T細胞，從而允許表達原本不可能通過基於病毒的基因插入的基因。
•多用途汽車。我們正在研究針對多種抗原的單細胞產品的效用。這可以通過在編碼CAR的單個多肽中包括兩個不同特異性的抗原結合域，或者在兩個分別編碼具有不同抗原特異性的CAR的單獨多肽中實現。
•提高靶點的腫瘤特異性：我們正在研究將同種異體CAR T細胞的活性定位於腫瘤微環境的技術，以努力擴大CAR T細胞的特異性，從而提高其安全性。我們認為，這種方法對於在正常組織上也有表達的實體腫瘤靶點可能特別有希望。
此外，我們不斷調查科學和行業格局，尋找許可、合作或獲取技術的機會，這些技術可能有助於我們推進現有或新的T細胞療法，使患者受益。
我們的製造戰略
我們投入了資源來優化我們的製造流程，包括開發改進的分析方法和儀器。我們計劃繼續在工藝科學、產品表徵和製造方面進行投資，以隨着時間的推移不斷提高我們的製造工藝、生產和供應鏈能力。
我們的候選產品是通過由定義的單元操作和技術組成的平臺設計和製造的。這一過程是從小到大逐步發展的，納入了創造cGMP條件的合規程序。雖然我們有基於平臺的製造模式，但每種產品都是獨一無二的，對於每一種新的候選產品，都需要一個開發階段來單獨定製每個工程步驟，並創建一個健壯的程序，該程序稍後可以在cGMP環境中實施，以確保臨牀批次的生產。這項工作是在我們的研發環境中進行的，以評估和評估工藝每一步的可變性，以確定最可靠的生產條件。
我們基於電池的候選產品目前由CMO在美國生產，我們管理供應的所有其他方面，包括計劃、CMO監督、處置和分銷物流。製造我們臨牀用品的CMO必須遵守cGMP要求，使用合格的設備和材料。我們還利用不同的第三方承包商生產cGMP原材料，用於生產我們的候選產品，例如用於將適用的CAR基因輸送到T細胞的病毒載體。我們相信，用於生產細胞系、病毒載體和最終T細胞產品的所有材料和組件都可以從合格的供應商那裏獲得，並適合進行關鍵工藝開發，為註冊和商業化做好準備。
此外，2019年2月，我們簽訂了一份約118,000平方英尺的租約，用於在加利福尼亞州紐瓦克開發一家最先進的細胞治療製造工廠，我們稱之為Cell Forge 1(CF1)。我們正在分階段擴建CF1，並於2020年底完成了大部分設施的擴建。
我們於2021年在CF1啟動了沒有使用合金工藝的cGMP製造Allo-501a。在回顧了2022年的第一階段計劃和數據後，我們確定合金製造工藝與強勁的臨牀表現相關。我們目前正在使用我們CMO的合金工藝生產Allo-501a。我們目前正在評估CF1生產的候選產品。將CF1生產的產品引入正在進行的臨牀試驗將需要我們滿足某些監管條件，例如建立與我們CMO生產的候選產品的可比性，而我們無法滿足這些條件將導致額外的資源投資和臨牀試驗時間表的延遲。
我們預計將繼續依賴我們的CMO，並可能在未來依賴CMO和其他第三方來製造和加工我們的候選產品。我們還利用美國的CMO來製造和供應Allo-647，我們計劃繼續依賴CMO來生產Allo-647。我們相信，對我們的第一批候選臨牀產品使用合同製造和測試，使我們能夠根據我們的開發計劃快速準備臨牀試驗。我們預計第三方製造商將能夠提供和加工足夠數量的我們的候選產品，以滿足預期的臨牀試驗需求。
我們計劃創建一個強大的供應鏈，擁有由內部和外部基礎設施組成的宂餘供應來源。
戰略協議
於2020年12月14日，我們根據一份日期為2020年12月14日的股份購買協議，與我們與Overland PharmPharmticals(CY)Inc.成立的合資企業--異地生物醫藥(CY)有限公司簽訂許可協議，目的是為大中華區中國、臺灣、韓國和新加坡的患者開發、製造和商業化同種異體CAR T細胞療法。
我們還簽署了多項其他戰略協議和合作，包括與輝瑞的資產貢獻協議(輝瑞協議)、與Cellectis的許可協議(Cellectis協議)、Servier協議、Notch合作協議以及與Antion的許可和合作協議。
有關我們重要協議的更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的綜合財務報表附註7。
知識產權
我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品獲得和維護專利保護的能力，以及新發現、產品開發技術和訣竅。我們的商業成功在一定程度上還取決於我們在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力，以及防止他人侵犯我們的所有權的能力。我們的政策是通過與我們的技術、發明和改進相關的、對我們業務的發展和實施至關重要的美國和外國專利和申請進行申請或授權，來發展和保持對我們的專有地位的保護。
我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續技術創新、保密協議和發明轉讓協議來發展和維護我們的專有地位。保密協議旨在保護我們的專有信息，發明轉讓協議旨在授予我們對由我們的員工、顧問或其他第三方為我們開發的技術的所有權。我們通過維護我們辦公場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全，力求保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對我們的協議和安全措施有信心，但其中任何一項都可能被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。
對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品以及使用和製造這些專利的方法方面具有商業用途。
我們正在積極建立我們的知識產權組合，圍繞我們的候選產品和我們的發現計劃，基於我們自己的知識產權以及授權的知識產權。在簽署輝瑞協議後，我們是美國和世界各地多項專利和專利申請的所有者、共同所有者或被許可人。這些許可資產包括Cellectis TALEN的權利®基因編輯技術改造缺乏功能性TCR的T細胞，並使供體細胞中的CD52基因失活。我們擁有這些專利的全球獨家權利
某些抗原靶標，包括BCMA、CD70、Flt3、DLL3和Claudin 18.2，並擁有CD19這些專利的美國權利。我們還擁有Cellectis美國公司的一項技術專利，該專利涵蓋了一種工程T細胞療法，該療法將CD52基因敲除與針對某些抗原靶標的某些產品的抗CD52抗體相結合。 對於我們的Lead計劃，我們的專利權通常由我們獨資擁有、與Servier共同擁有、與Cellectis共同擁有、從輝瑞獨家許可、從Servier獨家許可、或從Cellectis獨家許可的專利和未決專利申請組成。
我們的專利組合包括對我們的臨牀階段候選產品Allo-501、Allo-501a、Allo-715、Allo-605和Allo-316以及我們的研究階段候選產品的保護。關於Allo-501和Allo-501a，我們從Servier獲得了在美國的獨家專利權許可，涵蓋了Allo-501和Allo-501a的成分及其製造和使用方法。關於Allo-715、Allo-605和Allo-316，我們擁有輝瑞在美國和外國司法管轄區的獨家許可，擁有涵蓋Allo-715、Allo-605和Allo-316的專利權。這些權利涵蓋Allo-715、Allo-605和Allo-316的物質組成及其製造和使用方法。我們還擁有我們獨家擁有的TurboCAR™技術的專利權，包括涵蓋ALLO-605中的TurboCAR結構的技術。更廣泛地説，我們的專利組合和申請策略旨在通過針對以下方面的索賠提供多層保護：(1)針對我們候選產品目標的抗原結合域；(2)我們候選產品中使用的汽車構造；(3)治療適應症的治療方法；(4)製造工藝、預處理方法和給藥方案；以及(5)免疫逃避和其他基因和細胞工程技術。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期一般為自第一份要求優先權的非臨時申請提交之日起20年。在美國，可以通過專利期限調整來延長專利期限，這種調整可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。在美國，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格延長至多五年，該法案旨在彌補FDA監管審查過程中失去的專利期限。專利期限延長的長度涉及基於監管審查所需時間長度的複雜計算。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長的專利期不得超過自產品批准之日起計的14年，而且只能延長一項適用於經批准藥物的專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。
競爭
腫瘤學是一個競爭激烈的藥物開發市場。如果開發成功，我們的產品將與生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構已經開發或正在開發的療法展開競爭。我們預計來自現有的和新的基於細胞的療法的競爭日益激烈，包括本質上既是自體的又是同種異體的產品。我們還預計來自其他治療方式的競爭，包括抗體、雙特異性T細胞結合物、抗體藥物結合物和小分子療法。
針對CD19的自體T細胞療法已經被諾華公司、Kite/Gilead和百時美施貴寶公司(BMS)商業化，並正在見證市場上越來越多的人採用。2017年8月，諾華獲得FDA批准，將Kymriah商業化，用於治療難治性或至少復發兩次的B細胞ALL兒童和年輕人。2018年5月，Kymriah獲得FDA批准，適用於患有某些類型的LBCL的成年人，這些人至少對其他兩種類型的系統治療沒有反應或復發(3研發-LBCL)。2017年10月，Kite/Gilead獲得FDA批准將Yescarta商業化，用於治療3例成人患者研發-LINE LBCL。緊隨其後的是2021年3月批准Yescarta用於R/R FL和批准2發送-LINE LBCL，2022年4月。Kite還獲得了FDA的批准，第二種由CD19指導的自體T細胞療法Tecartus用於R/R套細胞淋巴瘤患者和成人R/R B細胞ALL患者。2021年2月，BMS獲得FDA批准其抗CD19自體T細胞療法，Breyanzi用於治療成人3研發-LINE LBCL。佈雷揚茲的標籤被延長到2發送-LBCL於2022年6月上線。
針對BCMA的自體細胞療法已經由BMS和強生旗下的揚森公司商業化。2021年3月，BMS和Partner 270 Bio，Inc.獲得了FDA的批准，Abecma是一種抗BCMA自體T細胞療法，用於治療先前至少接受過四種療法的多發性骨髓瘤成人患者。Jannsen和合作夥伴Legend Bio獲得了Carvykti的批准，Carvykti是一種抗BCMA自體T細胞療法，在
2022年2月。Abecma和Carvykti都在R/R骨髓瘤的早期系列中成功地進行了關鍵試驗，並有望獲得進入該市場的標籤延期。
其他一些公司正在開發自體T細胞療法，這些公司包括但不限於270生物公司、Adaptimmune治療公司、ALaunos治療公司、Arcell公司、阿森納生物科學公司、Autolus治療公司、尤里卡治療公司、吉列德科學公司、亙喜生物公司、IMMPACT生物公司、Instil生物公司、Iovance生物治療公司、傳奇生物公司、野馬生物公司、諾華國際公司、Pact Pharma公司、TCR²治療公司、Tessa治療公司、Triuma免疫病毒公司和TScan治療公司。
同種異體T細胞療法尚未獲得FDA的批准，儘管開發同種異體候選產品的公司數量很多。這些公司包括阿斯利康、阿斯利康、阿塔拉生物治療公司、光束治療公司、Cariou生物科學公司、CRISPR治療公司、Editas Medicine公司、Fate治療公司、吉列德科學公司、亙喜生物公司、Intellia治療公司、傳奇生物公司、波塞達治療公司、精密生物科學公司、薩那生物技術公司和Tessa治療公司。一些正在開發中的候選同種異體T細胞針對的抗原與我們臨牀流水線中的部分抗原相同，如CD19、BCMA和CD70。此外，Cellectis擁有幾個全資擁有的同種異體汽車項目，這些項目可能會與我們與Cellectis達成協議之外的項目展開競爭。
也有正在開發的細胞療法，它基於我們所使用的常見T細胞類型之外的細胞類型，被稱為α/βT細胞。這些包括來自自然殺傷細胞、自然殺傷T細胞、伽馬/德爾塔T細胞和巨噬細胞的候選產品。開發這種療法的公司包括Adicet Bio，Inc.，Artiva BioTreateutics，Inc.，Carisma Treateutics，Inc.，Cytovia Treateutics，Inc.，Forresse Biotech，Inc.，Celularity，Inc.，Century Treateutics，Inc.，Gamida Cell Ltd.，Fate Treateutics，Inc.，In8Bio，Inc.，Kuur Treateutics Inc.，Lyell Ciphma，Inc.，Nkarta，Inc.，Shoreline Bio，Inc.和武田製藥有限公司。
競爭也可能來自非細胞免疫腫瘤學平臺。例如，我們可能會遇到來自公司的競爭，如AbbVie，Inc.，安進，BMS，Compass Treateutics，Inc.，F.Hoffmann-La Roche AG，Genmab A/S，葛蘭素史克，Harpoon Treateutics，Inc.，免疫核心控股公司，強生，MacroGenics，Inc.，Merus N.V.，輝瑞，Regeneron PharmPharmticals，Inc.和Xencor Inc.，這些公司都在追求針對癌症抗原和T細胞受體的雙特異性T細胞激活劑，從而使癌細胞和T細胞更接近，以最大限度地提高對癌細胞的免疫反應的可能性。針對骨髓瘤的BCMA和淋巴瘤的CD20的多種雙特異性T細胞活躍劑的開發進展迅速，每一類別的第一批產品於2022年獲得FDA批准。此外，ADC治療公司、安進公司、第一三共株式會社、吉列德科學公司、葛蘭素史克公司、免疫基因公司、西雅圖遺傳公司、銀背治療公司和Sutro Biophma公司等公司正在開發抗體藥物結合物，這種藥物利用抗體的靶向能力將細胞殺傷劑直接輸送到癌細胞。
我們的許多競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、臨牀前測試、臨牀試驗、製造和營銷方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。未來的合作和併購可能會導致資源進一步集中在數量較少的競爭對手中。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更耐受、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發變得更加複雜。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性、便利性和製造成本。
這些競爭對手還可能爭奪類似的合格科學和管理人才庫、臨牀試驗地點和患者羣體、投資者資本，以及與我們的計劃互補或必要的技術。
政府管制與產品審批
作為一家在美國運營的生物製藥公司，我們受到廣泛的監管。我們的細胞產品將作為生物製品受到監管。有了這一分類，我們產品的商業生產將需要在註冊的設施中進行，符合生物製品的cGMP。FDA將基於人體細胞或組織的產品歸類為最低限度操縱或超過最低限度操縱，並已確定，超過最低限度操縱的產品需要進行臨牀試驗以證明產品的安全性和有效性，並提交BLA以獲得上市授權。我們的產品被認為不僅僅是最小限度的操縱，在我們可以上市之前，需要在臨牀試驗中進行評估，並提交和批准BLA。
美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家的政府當局對我們正在開發的生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。我們的候選產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法上市，並得到適當的外國監管機構的批准，才能在國外合法上市。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲監管的一些重要方面是集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然是必不可少的。獲得監管營銷批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。
美國產品開發流程
在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)、《公共衞生服務法》(PHSA)及其實施條例對藥品和生物製品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。我們之前曾被臨牀扣留，未來任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據良好實驗室操作規範(GLP)和適用的實驗動物人道使用要求或其他適用法規完成非臨牀實驗室測試和動物研究；
•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在試驗開始前，每個臨牀地點的獨立機構審查委員會(IRB)或倫理委員會的批准；
•根據FDA通常稱為良好臨牀實踐(GCP)的規定和保護人類研究患者及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議生物製品用於其預期用途的安全性和有效性；
•向FDA提交供上市批准的BLA，其中包括來自非臨牀測試和臨牀試驗結果的安全性、純度和有效性的實質性證據，並經FDA驗證為完整，供FDA審查；
•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
•令人滿意地完成FDA對生產生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估對cGMP的遵從性，以確保設施、方法和控制足以保持生物製品的特性、強度、質量和純度，並在適用的情況下，保持FDA目前使用人類細胞和組織產品的良好組織規範(GTP)；
•FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀研究和臨牀試驗地點進行審計；以及
•FDA對BLA的審查和批准，或許可證。
在人體上測試任何生物候選產品，包括我們的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，
除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物製品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。
臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下給患者服用生物製品候選藥物，通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究患者提供知情同意。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的每個機構的獨立IRB審查和批准，或為其提供服務。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。某些涉及人類基因轉移研究的臨牀試驗還必須由機構生物安全委員會(IBC)監督，IBC是一個常設委員會，負責對涉及重組DNA分子的研究計劃、程序、人員培訓和環境風險的安全性進行同行審查。IBC通常被指派與重組DNA分子的使用有關的某些審查責任, 包括審查潛在的環境風險，評估遏制水平，評估設施的充分性，人員培訓，以及對國家衞生研究院指南的遵守情況。我們也可以聘請臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組，稱為數據安全監測委員會，根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，則可以停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段。生物製品最初被引入健康的人體受試者，並進行安全性測試。在一些針對嚴重或危及生命的疾病的產品的情況下，特別是當產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。
•第二階段。生物產品在有限的患者羣體中進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。
•第三階段。臨牀試驗是為了在地理上分散的臨牀試驗地點擴大患者羣體中進一步評估劑量、臨牀療效、效力和安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險與收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。
在最初的上市批准之後，可能需要對所有獲得上市產品和批准後臨牀試驗(有時稱為4期臨牀試驗)的患者進行長期隨訪。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA，以及嚴重和意外不良事件的調查人員，其他研究的任何發現，實驗室動物或體外培養表明人類患者存在重大風險的測試，或與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重疑似不良反應發生率在臨牀上的任何重要增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險，包括從其他無關免疫療法試驗中推斷的風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。
美國審查和審批流程
在完成生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。提交的BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體試驗、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。
根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對生物製品徵收年度計劃費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。
在提交申請後的60或74天內，FDA審查提交的BLA，以確定在該機構接受其提交之前是否基本上完成了該申請。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品是否安全、有效和/或對其預期用途有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(REMS)來確保生物製品的安全使用。REMS是一種安全策略，用於管理已知的或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理這些藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括用藥指南、醫生溝通計劃, 或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於免疫療法產品，如果製造商在適用的範圍內不符合GTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規和指導文件，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法和設施和控制，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、GTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。
儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果該機構決定不在其
在目前的表格中，FDA將發佈一封完整的回覆信，描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。
如果產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。
此外，根據《兒科研究公平法》(PREA)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。
如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。
FDA批准Allo-715和Allo-605為治療多發性骨髓瘤的孤兒藥物。
加快發展和審查計劃
FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。對於快速通道產品而言，FDA可以考慮在提交完整的申請之前滾動審查BLA的部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。
任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能提供安全有效的治療，那麼它就有資格接受優先審查
與市場上銷售的產品相比，在疾病的治療、診斷或預防方面存在令人滿意的替代療法或顯著改進。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新產品的申請，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可能獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。
再生醫學高級療法(RMAT)稱號是由FDA設立的，目的是促進任何符合以下標準的藥物的有效開發計劃，並加快對其的審查：(1)它符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外情況；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。指定RMAT提供了潛在的好處，包括與FDA舉行更頻繁的會議，討論候選產品的開發計劃，以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。一旦獲得批准，在適當的時候，FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)，通過收集更大的驗證性數據集，或通過在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，來允許在加速批准下滿足批准後的要求。
突破性的治療指定也旨在加快治療嚴重或危及生命的疾病的產品的開發和審查。FDA的指定需要初步的臨牀證據，證明一種候選產品單獨或與其他藥物和生物製品聯合使用，在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前可用的療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。突破性的治療指定伴隨着快速通道指定的所有好處，這意味着如果滿足某些條件，贊助商可以滾動提交BLA的部分進行審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA啟動審查之前支付適用的使用費。
快速通道指定、優先審查、RMAT和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。
我們已經收到了Allo-715和Allo-501a的RMAT名稱，以及Allo-605和Allo-316的快速通道名稱。
審批後要求
我們獲得FDA批准的任何產品都必須受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括，除其他外，直接面向消費者的廣告標準、限制推廣產品用於或在患者羣體中推廣未在產品批准用途中描述的產品(稱為“非標籤使用”)、對行業贊助的科學和教育活動的限制、以及涉及互聯網的促銷活動的要求。儘管醫生可以開出合法的產品用於非標籤用途，但如果醫生認為這種產品在他/她的專業醫學判斷中是合適的，製造商不得銷售或推廣標籤外用途。然而，在某些情況下，允許分享與產品批准的標籤一致的真實且不具誤導性的信息。
此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的長期穩定性。CGMP條例除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並
接受FDA和某些州機構對cGMP和其他法律的定期突擊檢查。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或經批准的BLA持有人的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。批准產品的其他類型的變化，如增加新的適應症和聲明，也需要FDA進一步審查和批准。
FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試，並進行監測，以監測批准的產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。
美國營銷排他性
生物製品價格競爭和創新法(BPCIA)修訂了PHSA，授權FDA批准類似版本的創新生物製品，通常稱為生物仿製藥。尋求批准生物相似物的競爭對手必須提交申請，證明其分子與經批准的創新者生物高度相似，以及其他要求。然而，BPCIA禁止FDA在創新者生物製品獲得初步營銷批准後12年內批准生物相似申請。如果FDA要求創新者公司對該產品進行兒科臨牀研究，這12年的數據獨佔期可能會延長6個月，總共12.5年。
根據FDA批准我們候選產品使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利如果獲得批准，可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為《哈奇-瓦克斯曼法案》)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在專利期滿之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。
兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專有權，從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以在自願完成#年兒科試驗的基礎上授予。
根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”。
其他美國醫保法和合規性要求
在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(例如，監察長辦公室、美國司法部(DOJ)和司法部內的個別美國檢察官辦公室，以及州和地方政府)。例如，我們的商業行為，包括我們的任何研究和未來的銷售、營銷和科學/教育資助計劃，可能需要遵守《社會保障法》的反欺詐和濫用條款、虛假申報法、《健康保險可攜帶性和責任法》(HIPAA)的患者數據隱私和安全條款、透明度要求以及類似的州、地方和外國法律(均已修訂)。
除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品、商品、設施或服務的回報。報酬一詞已被解釋為
廣義地説，包括任何有價值的東西。聯邦反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方經理和其他個人和實體之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港是狹義的，需要嚴格遵守才能提供保護。涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。
此外，2010年的《患者保護和平價醫療法案》修訂了聯邦《反回扣法令》規定的意圖標準，該法案經2010年《保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解聯邦《反回扣法令》或有違反該法令的具體意圖即可實施違規行為。相反，如果薪酬的“一個目的”是為了誘導推薦，那麼聯邦反回扣法規就被違反了。此外，《平價醫療法》編纂了判例法，即就聯邦民事虛假申報法(下文討論)而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，被確定已向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠，而此人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的醫療或其他項目或服務，或虛假或欺詐性的。
除其他事項外，聯邦民事虛假索賠法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。 例如，製藥和其他醫療保健公司一直並將繼續受到這些法律的調查或起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，期望客户會為產品向聯邦計劃開具賬單，並因公司營銷產品用於未經批准的用途而導致提交虛假聲明，因此是不可報銷的。
HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述來偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的信息。
此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。
我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂的HIPAA對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於作為承保實體的獨立承包商或代理的商業夥伴，這些承保實體接收或獲取與代表承保實體提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。
此外，《平價醫療法案》中的《聯邦醫生支付陽光法案》及其實施條例要求某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士)支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，這些藥品、器械、生物和醫療用品可根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)獲得付款
醫生和教學醫院)和教學醫院，或應醫生和教學醫院的要求或代表醫生和教學醫院指定的實體或個人，以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。
為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。
如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府計劃之外、拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
承保範圍、定價和報銷
對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管機構批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單上的特定產品，或也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。進一步, 一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。
其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。
如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所增加，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
醫療改革
在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響以盈利方式銷售獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。
例如，《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式。除上述條款外，《平價醫療法》中對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：
•對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體，根據其在一些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤，制定了不可扣除的年度費用；
•將醫療補助藥品退税計劃下製造商必須支付的法定最低退税金額提高到大多數品牌和仿製藥平均製造商價格的23.1%和13%，並將創新藥物的總退税金額限制在平均製造商價格(AMP)的100%；
•創建了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供70%的銷售點折扣，超出適用品牌藥品的談判價格，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；
•將製造商的醫療補助回扣責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品；
•擴大了醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於聯邦貧困水平133%的個人增加了新的強制性資格類別，從而潛在地增加了製造商的醫療補助退税責任；
•擴大了340B藥品折扣計劃下有資格享受折扣的實體；
•創建了一個以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；
•擴大了醫療欺詐和濫用法律，包括反回扣法規和反海外腐敗法(FCPA)，賦予了政府新的調查權力，並加強了對違規行為的懲罰；
•創建了一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣；
•要求報告與醫生和教學醫院的某些財務安排；
•要求每年報告製造商和分銷商向醫生提供的某些藥品樣本的信息；以及
•在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。
《平價醫療法案》的某些方面受到了法律和政治上的挑戰。例如，總裁·特朗普簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆《平價醫療法案》要求的某些要求。2017年12月，國會廢除了對個人未能維持《平價醫療法案》規定的醫療保險的税收處罰，通常被稱為“個人強制醫保”，這是2017年頒佈的非正式名稱為《2017年減税和就業法案》(Tax Act)的立法的一部分。此外，2020年聯邦支出計劃永久取消，從2020年1月1日起生效，《平價醫療法案》規定對高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，從2021年1月1日起，也取消了醫療保險公司税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為國會廢除了《個人強制令》。
此外，還有一些醫療改革舉措對《平價醫療法案》產生了影響。例如，2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了2019年1月1日生效的《平價醫療法案》，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”。2018年12月，CMS發佈了一項最終規則，允許對某些符合條件的平價醫療法案進行進一步的收款和付款
根據《平價醫療法案》風險調整計劃的健康計劃和健康保險發行商，以迴應聯邦地區法院關於CMS用來確定這一風險調整的方法的訴訟結果。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在平價醫療法案市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和任何額外的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》。
可能會通過進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，總裁·奧巴馬簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。赤字削減聯合特別委員會沒有實現2012至2021財年至少1.2萬億美元的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，從2013年4月1日開始生效，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查以及聯邦和州立法活動，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍除其他事項外，(I)指示衞生與公眾服務部就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS報告如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。 美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
我們預計，這些和其他醫療改革努力將繼續導致我們獲得批准的任何產品的承保範圍和價格面臨額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。
《反海外腐敗法》
《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。FCPA還要求其證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求公司保持準確和公平地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括
為國際業務制定和維持適當的內部會計控制制度。
附加法規
除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。
歐洲/世界其他地區的政府監管
除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，臨牀試驗申請必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦臨牀試驗申請按照國家要求獲得批准，就可以進行臨牀試驗開發。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。
指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。
要獲得歐盟監管制度下的研究藥物或生物製品的監管批准，我們必須提交MAA。在美國用於提交《BLA》的申請與在歐盟要求的類似，但除其他外，具體國家的文件要求除外。
對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。
如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。
歐盟一般數據保護條例
除了與我們產品的批准和商業化相關的歐盟法規外，我們還可能受歐盟的一般數據保護法規(EU GDPR)的約束。歐盟GDPR對歐盟個人數據的控制者和處理者施加了嚴格的要求，例如，包括向個人披露更嚴格的信息和加強個人數據權制度、縮短數據泄露通知的時間、對保留信息的限制、增加與特殊類別數據(如健康數據)有關的要求，以及當我們與第三方處理者簽訂與個人數據處理相關的合同時承擔額外義務。歐盟GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國和其他第三國實施了嚴格的規則。此外，歐盟GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。
歐盟GDPR適用於治外法權，我們可能會受到歐盟GDPR的約束，因為我們的數據處理活動涉及位於歐盟的個人數據，例如與我們的歐盟臨牀試驗有關的數據。不遵守歐盟GDPR的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法可能會導致高達20,000,000歐元的罰款，或高達前一項全球年營業額的4%
在本財政年度內，以較高者為準，由獲法律授權代表其利益的各類資料當事人或消費者保障組織提出與處理個人資料有關的私人訴訟，以及其他行政處罰。歐盟GDPR法規可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守新的數據保護規則。
《加州消費者隱私法案》
加州消費者隱私法(CCPA)為消費者創造了新的個人隱私權(該詞在法律中有廣泛的定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，賦予加州居民與其個人數據相關的某些權利，包括選擇退出某些個人數據銷售的權利，並允許針對某些數據泄露行為提出新的訴訟理由。此外，2023年1月1日生效的2020年加州隱私權法案(CPRA)擴大了CCPA。CPRA賦予加州居民限制使用某些敏感個人數據的能力，建立了對個人數據保留的限制，擴大了受CCPA私人訴訟權利約束的數據泄露類型，並建立了一個新的加州隱私保護局來實施和執行新法律。隨着我們業務的發展，CCPA和CPRA可能會變得適用，並對我們的業務活動產生(可能顯著)影響，並體現出我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。
人力資本
截至2023年2月1日，我們共有361名員工，其中359名為全職員工。在我們的全職員工中，81人擁有博士和/或醫學博士學位，279人從事研究、開發和技術運營。我們的大部分員工位於舊金山南部和加利福尼亞州紐瓦克。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們相信我們的員工士氣是健康的，並認為我們與員工的關係很好。
我們相信我們的員工隊伍是阿羅基因成功的關鍵，我們積極關注人力資本的以下核心要素：(1)我們的“一種異基因”文化，(2)多樣性、公平和包容性，以及(3)招聘、發展和保留。自新冠肺炎出現以來，我們還努力創造安全的工作環境，並增加了現場存在。
一種同種異體基因培養
我們在“一個異體基因”的框架下表達我們的文化：
一個同種異體基因
我們只有作為一個團隊才能成功。
當我們作為一個異基因社區團結在一起時，我們共同取得的成就比作為個人取得的更多。
我們堅韌不拔，因為我們努力拯救癌症患者的生命。
儘管面臨挑戰或不確定性，但我們帶着目標、勇氣和靈活性走到了一起，因為每個潛在的患者都是某人的伴侶、父母、孩子、兄弟姐妹或朋友。
我們追求卓越，全力以赴。
我們追求科學創新，注重質量和誠信，我們所做的一切都是為了永遠改變癌症的治療方式。
我們擁有所有權，把事情做好。
我們是領導者，我們擁抱緊迫感、主動性並堅持到底，謙虛地知道我們每個人都是使Allocar T療法成為現實的關鍵。
我們對彼此都很好。
我們重視思想、背景和專業知識的多樣性，我們贏得了彼此的信任，並在合作幫助患者時假定有良好的意圖。
我們正在創造一場科學革命。
我們是同種異體基因
我們文化的這些核心要素旨在定義我們如何以及為什麼要做生意。此外，我們的協作、領導、創新和專注的核心價值觀有助於推動我們的文化和行為，並融入我們的績效考核，以便我們能夠對自己和員工負責。
多樣性、公平性和包容性
我們致力於培育、培育和保護多樣性、公平和包容的文化(DEI)。我們通過尊重、合作和開放溝通，營造包容的環境。我們歡迎並鼓勵在年齡、膚色、殘疾、種族、家庭或婚姻狀況、性別認同或表達、語言、國籍、文化或習俗、身體和精神能力、政治背景、種族、宗教、性取向、社會經濟地位、退伍軍人身份和其他使我們的員工獨一無二的特徵方面的差異。我們也接受不同的經歷和背景，並歡迎在做出決定時意見和思想的多樣性。
截至2023年2月1日，我們的員工自我報告為52%的女性。在我們董事級別及以上的員工中，45%自稱是女性。
此外，截至2023年2月1日，美國67%的員工自稱是少數族裔或少數族裔，其中52%是亞裔，1%是黑人或非裔美國人，7%是西班牙裔或拉丁裔，7%是其他少數族裔或兩個或兩個以上種族。在董事級別及以上的員工中，48%的人自稱是美國的少數族裔，其中37%是亞裔，2%是黑人或非裔美國人，5%是西班牙裔或拉丁裔，4%是其他少數族裔或兩個或兩個以上種族。
儘管我們對我們迄今的努力和指標感到自豪，但我們正專注於擴大我們的外聯範圍，並增加對少數族裔的機會，包括在少數族裔社區加大招聘力度，在多元化招聘的頂級招聘委員會上公佈我們的空缺職位，參加以多元化為重點的招聘會，並在小學、初中和高中等服務不足的社區舉辦基於科學、技術、工程和數學(STEM)的外聯活動。我們已經並將繼續進行無意識偏見培訓，並就最佳做法提供指導，重點是為面試者提供Dei。我們的招聘人員和招聘經理也被鼓勵考慮來自代表人數不足的羣體的候選人，並設立多樣化的面試小組。此外，我們還有一項員工推薦獎金計劃，獎勵從最終被錄用的代表不足的羣體中推薦候選人的員工。
我們的Dei計劃適用於我們的做法和政策，如招聘、薪酬和專業發展方面的做法和政策。我們還在不斷髮展包容各方的工作環境，鼓勵：
•尊重員工之間的溝通與合作。
•重視並徵求相關員工的意見、反饋和意見。
•團隊合作和員工參與，允許代表員工的觀點。
•僱主和僱員為我們服務的社區做出貢獻，以促進對多樣性的更大理解和尊重。
為了支持我們在這一領域的努力，我們建立了一個治理結構，併成立了一個經社部委員會和一個相關的經社部諮詢委員會，每個委員會都由不同級別、部門和背景的員工組成。Dei委員會正式制定了Dei使命聲明，並提出了Dei政策，闡述了我們對Dei重要性的承諾，以及我們員工堅持我們政策的責任，包括在任何時候都以尊嚴和尊重對待他人。根據我們的Dei政策，我們還鼓勵所有員工參加並完成年度多樣性意識培訓，以增強他們的知識，以履行這一責任。Dei委員會和Dei諮詢委員會繼續努力找出差距，迴應同行提供的反饋，並就我們的做法和政策提出建議，以鼓勵和執行一個讓所有員工都感到被納入並有權實現最佳業績的環境。
我們相信同工同酬。我們根據市場和基準數據確定薪酬的組成部分和範圍。在這種情況下，我們努力在合理的範圍內公平地支付所有員工的薪酬，並考慮到諸如角色、市場數據、內部公平、工作地點、相關經驗以及個人、部門和公司表現等因素。我們還定期審查我們的薪酬做法，並至少每年分析我們對個別員工和整個員工的薪酬決定。在2020年、2021年和2022年，我們進行了一項薪酬公平分析，我們認為這表明我們的薪酬做法和結構是公平的。如果我們發現員工有不合理的薪酬差距，我們會審查並採取適當的行動，以確保我們所陳述的理念和行動之間的忠誠度。
我們計劃繼續尋求Dei委員會、Dei諮詢委員會和我們所有員工的反饋，以幫助我們充分發揮潛力。
招聘、發展和留用
我們戰略的成功執行有賴於吸引、發展和留住我們的員工。我們相信，我們在異基因細胞治療領域的領先地位和我們的文化使我們能夠招聘到一支有才華的員工隊伍。2022年，我們招聘了100多名新員工。我們的平均招聘時間不到90天，超過80%的應聘者接受了我們的邀請。
我們相信，我們的整體薪酬方案也有助於招聘和留住我們的員工。我們努力提供具有市場競爭力的薪酬、福利和服務，並創造激勵機制來吸引和留住員工。我們的薪酬方案包括具有市場競爭力的薪酬、基礎廣泛的股票贈與、醫療保健和401(K)計劃福利、帶薪休假和探親假等。我們還提供與公司業績和個人業績掛鈎的年度獎勵獎金機會，以培養按業績支付薪酬的文化。
發展我們的員工很重要，我們專注於提供培訓機會和晉升機會。學習和發展、培訓和其他資源是留住我們的員工和在Allgene內部創建學習和領導文化的不可或缺的一部分。例如，我們每年都有一項強制性的經理培訓，讓經理們學習和練習基本的管理技能，使他們成為更有效的經理。我們還就重要的環境健康和安全主題對我們團隊的相關成員進行培訓，以幫助確保我們在運營業務時保護我們的員工和環境。我們鼓勵員工參與並利用各種學習和發展資源，包括基於個人需求的在線商業技能課程、專業發展活動和外部培訓計劃。我們還每六個月積極審查員工的表現和業務需求，為員工提供跨部門和跨級別的晉升機會。
雖然我們的自願流失率在2022年下降到不到15%，但我們相信我們將繼續面臨生命科學人才的激烈競爭。
員工安全
我們的同種異體基因文化的一個關鍵方面是“我們追求卓越並全力以赴”的原則，這包括優先考慮安全。根深蒂固的理念是遵循所有健康和安全政策和程序，並將我們團隊的安全放在首位。
為了維護安全和健康的工作場所，我們有一個全面的環境、健康和安全計劃，重點是識別、評估和糾正危險的關鍵風險緩解計劃。我們也有一個基於任務的安全培訓計劃，旨在為員工分配適當的培訓，以瞭解如何安全地履行他們的職責。
企業信息
我們於2017年11月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州舊金山南部格蘭德大道210East Grand Avenue，郵編：94080，電話號碼是(6504572700)。我們的公司網站地址是www.allgene.com。我們在我們的網站上免費提供 我們的年度報告Form 10-K、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的任何修訂，在向美國證券交易委員會提交報告後，應在合理可行的情況下儘快提交。或者，你也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上閲讀這些報道。本報告中包含或可通過本網站獲取的信息不是本報告的一部分，本報告中包含本網站地址僅為非主動的文本參考。
第1A項。風險因素
風險因素
投資我們普通股的股票涉及很高的風險。我們已經確定了以下使我們普通股投資具有投機性或風險性的重要因素。 您應仔細考慮以下風險因素以及本年度報告中的其他信息。以下任何風險的發生都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景，或導致我們的實際結果與我們在本年度報告中所作的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。
與我們的商業和工業有關的風險
自我們成立以來，我們在每一個時期都發生了淨虧損，並預計我們未來將出現大量淨虧損。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們正在推進一個主要是早期候選產品的同種異體汽車T平臺，目前還沒有產品獲準商業銷售，到目前為止還沒有從產品銷售中產生任何收入，我們將繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了淨虧損。在截至2022年12月31日的一年中，我們報告淨虧損3.326億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為12.36億美元。
我們預計在可預見的未來將產生鉅額支出，隨着我們繼續研發基於我們設計的同種異體T細胞平臺的候選產品並尋求監管部門的批准，這些支出將會增加。因為我們的同種異體T細胞候選產品基於新技術，需要建立大規模生產的現成產品的庫存，它們將需要廣泛的研究和開發，並具有可觀的製造和加工成本。此外，治療復發或難治性癌症患者以及治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。
我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。例如，FDA在2021年10月暫停了我們的臨牀試驗，在2022年1月暫停臨牀試驗之前暫停了我們的臨牀項目。即使我們成功地推進了我們的臨牀試驗，並將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研究和開發以及其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
我們設計的同種異體T細胞候選產品代表了一種治療癌症的新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。
我們正在開發一種候選同種異體T細胞產品的管道，這些產品是從健康的捐贈者T細胞中設計出來的，用於表達CARS，旨在用於任何患有某些癌症的患者。推出這些新的候選產品給我們帶來了巨大的挑戰，包括：
•生產我們的候選產品，以符合我們的或法規規範，並及時支持我們的臨牀試驗，如果獲得批准，還將實現商業化；
•為生產我們的候選產品所用的原材料採購臨牀用品和商業用品；
•瞭解和解決捐贈者T細胞質量的差異，這最終可能影響我們以可靠和一致的方式生產產品和治療某些患者的能力；
•對醫務人員進行培訓，使他們瞭解我們的候選產品的潛在副作用，如與細胞因子釋放綜合徵(CRS)、神經毒性、移植物抗宿主病(GvHD)、長期細胞減少症、再生障礙性貧血和中性粒細胞減少症有關的潛在副作用；
•使用藥物先發制人或管理我們的候選產品的不良副作用，此類藥物可能難以獲得或昂貴，或可能無法充分控制副作用和/或可能具有其他安全風險或對治療效果產生不利影響；
•在使用我們的候選產品之前，使用化療和Allo-647或其他淋巴清除劑對患者進行調理，這可能難以獲得、昂貴或增加感染風險和其他不良副作用；
•獲得監管批准，因為FDA和其他監管機構在開發用於癌症的同種異體T細胞療法方面經驗有限；以及
•在獲得任何監管批准後建立銷售和營銷能力，以獲得市場對新療法的接受。
基因編輯是一項相對較新的技術，如果我們無法在我們預期的產品候選中使用這項技術，我們的收入機會將受到實質性的限制。
Cellectis的TALEN技術涉及一種相對較新的基因編輯方法，使用序列特定的DNA切割酶或核酸酶對活細胞和生物體的DNA進行精確而穩定的修改。儘管Cellectis已經為許多特定的基因序列產生了核酸酶，但它並沒有為我們可能尋求目標的所有基因序列產生核酸酶，並且Cellectis可能不同意或難以為我們可能尋求目標的其他基因序列產生核酸酶，這可能會限制這項技術的用途。這項技術在Cellectis、我們或其他Cellectis技術許可方可能進行的臨牀研究中也可能不會被證明是有效的，或者可能與可能對我們的開發計劃產生負面影響的安全問題有關。例如，基因編輯可能會對DNA造成意想不到的變化，如非靶點基因編輯、大片段缺失或DNA易位，其中任何一種都可能導致腫瘤發生。在我們的Alpha2試驗中，我們觀察到了染色體異常，FDA在觀察到這一現象後暫停了我們的臨牀試驗。雖然我們的調查得出結論，基因編輯不是染色體異常的原因，並且Hold得到了解決，但我們可能會發現未來由基因編輯或其他影響我們發展計劃的因素造成的異常。我們候選產品的基因編輯也可能不能成功地限制患者GvHD或過早排斥的風險。
此外，基因編輯行業正在迅速發展，我們的競爭對手可能會引入新技術，使我們的技術過時或吸引力下降。在我們候選產品的開發週期中的任何時間點都可能出現新技術。隨着競爭對手使用或開發新技術，此類技術的任何失敗都可能對我們的計劃產生不利影響。我們也可能處於競爭劣勢，競爭壓力可能會迫使我們以高昂的成本實施新技術。此外，我們的競爭對手可能擁有更大的財力、技術和人力資源，使他們能夠享受技術優勢，並可能在未來允許他們在我們之前實施新技術。我們不能確定我們是否能夠及時或以我們可以接受的成本實施技術。如果我們不能保持符合行業標準的技術進步，我們的運營和財務狀況可能會受到不利影響。
我們嚴重依賴我們的合作伙伴獲得TALEN基因編輯技術，以製造和開發我們的候選產品。
製造同種異體T細胞候選產品的一個關鍵方面涉及對健康捐贈者的T細胞進行基因編輯，以努力避免GvHD並限制患者的免疫系統攻擊同種異體T細胞。當同種異體T細胞開始識別患者的正常組織為異體時，就會導致移植物抗宿主病。我們使用Cellectis的TALEN基因編輯技術來滅活T細胞天然抗原受體的關鍵組成部分TcRα的編碼基因，以使工程T細胞無法識別外來抗原。因此，當注射到患者體內時，目的是讓工程T細胞不識別患者的組織為異物，從而避免攻擊患者的組織。此外，我們使用TALEN基因編輯來滅活供體T細胞中的CD52基因，該基因編碼抗CD52單抗的靶標。抗CD52單抗耗盡患者中表達CD52的T細胞，同時保留缺乏CD52的治療同種異體T細胞。通過在注入我們的候選產品之前注射抗CD52抗體，我們相信我們有可能降低患者免疫系統在足夠的時間內排斥工程同種異體T細胞的可能性，以便在此期間工程同種異體T細胞能夠主動靶向並摧毀癌細胞。然而，抗體可能沒有我們預期的好處，可能會有不良影響。
我們依靠與Cellectis達成的一項協議，有權將TALEN技術用於15個選定的癌症靶點，包括BCMA、Flt3、CD70、DLL3、Claudin 18.2和我們正在籌備中的其他靶點。我們還通過與Servier的協議，依賴Cellectis獲得UCART19、Allo-501和Allo-501a的權利。用於研究和開發針對我們與Cellectis和Servier現有協議未涵蓋的目標的候選產品的任何其他基因編輯技術
將需要大量的投資和時間才能取得進步。此外，Cellectis的基因編輯技術可能無法產生可行的候選產品。
此外，Servier和Cellectis均可在發生重大違約或某些破產事件時終止我們各自的協議。Cellectis已經並可能在未來挑戰Servier的某些表現，例如它開發的所有產品都是根據Cellectis-Servier協議授權的，而這些各方未能解決此類問題可能會對我們產生不利影響。如果我們的協議被終止，或者我們需要其他基因編輯技術，我們可能無法以合理的條款獲得這樣的許可證或技術，或者根本無法獲得，而推進其他基因編輯技術將需要大量資源。
Servier停止參與CD19產品的開發以及我們與Servier的糾紛可能會產生不利的後果。
2022年9月15日，Servier發出通知，根據Servier協議，停止參與所有CD19產品的開發。儘管根據Servier協議的條款，我們沒有義務這樣做，但Servier認為，我們必須在有限的時間範圍內行使美國以外的選擇權。Servier還通知我們，它認為在我們行使Ex-US選擇權之前，它不必在停產通知後90天內支付開發成本。我們不同意這些關於維持美國以外選項以及在我們考慮美國以外選項期間對開發成本的貢獻的斷言。Servier的任何未能履行其義務可能對我們有害，雖然我們打算積極追求我們的權利和補救措施來執行我們的合同權利，但此類執法行動的任何法律結果本質上都是不確定的，將增加我們的成本並轉移管理時間。
Servier還授權Cellectis的CD19產品的某些權利，並將這些權利再許可給我們。Cellectis對Servier的某些表現提出了挑戰，並對Servier授予全球範圍內的再許可的能力提出了挑戰。Servier的終止和任何後續行動可能會進一步加劇Servier和Cellectis之間的關係，以及我們和Cellectis之間的關係。任何未能解決Cellectis挑戰的問題都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。
此外，在2022年12月，由於我們聲稱拒絕根據我們的成本分攤安排允許對某些製造成本進行審計，Servier向我們發送了一份重大違約通知。雖然我們不相信Servier有這樣的審核權，但我們目前正在與Servier一起進行此類審計，以追回Servier欠我們的未償還製造成本。我們無法預測此類審計或相關糾紛的結果，也無法預測我們是否會成功收回未償還的成本。
我們的候選產品基於新技術，這使得很難預測產品候選開發和獲得監管批准的時間和成本。
我們將我們的研究、開發和製造努力集中在我們的工程同種異體T細胞療法上，我們未來的成功取決於這種治療方法的成功開發。我們正處於開發我們平臺的早期階段，我們經歷了重大的開發挑戰，例如FDA之前的臨牀測試，不能保證我們現在或未來遇到的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題可以克服。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移到商業設施或合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀研究或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。例如，將任何產品製造轉移到CF1併為我們的BCMA計劃優化製造將需要額外的時間和費用，如果我們無法滿足監管條件，每一項都可能進一步推遲。
此外，由於我們處於臨牀開發的早期階段，我們不知道將在關鍵試驗中評估的所有劑量，如果獲得批准，也不知道將用於商業的所有劑量。為我們的細胞治療候選產品以及Allo-647找到合適的劑量可能會推遲我們預期的臨牀開發時間表。此外，隨着我們開發候選產品並瞭解這些關鍵因素，我們對可擴展性和製造成本的期望可能會有很大差異。
我們還在針對未開發的目標和新技術推進候選產品。例如，我們正在開發針對CD70的Allo-316靶點，該靶點尚未被任何自體CAR T療法驗證。Allo-316的療效可能有限，即使考慮到CD70陽性腫瘤患者的選擇，或者有非靶向毒性。由於CD70存在於激活的T細胞上，Allo-316也可能導致同種異體316細胞的喪失或耗盡宿主T細胞，從而增加感染的風險。
FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，是根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場來確定的。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更復雜，因此成本更高，所需時間更長。我們在獲得監管部門對Allo-647的批准方面面臨着額外的挑戰，我們將Allo-647用作淋巴淨化方案的一部分，我們將尋求在批准CAR T細胞產品候選的同時獲得批准。EMA和FDA對現有自體CAR T療法的批准，如Kymriah和Yescarta，可能並不表明這些監管機構可能需要批准我們的療法。此外，雖然我們預計我們的候選產品與自體產品相比變異性較小，但我們沒有重要的臨牀數據支持較低變異性的任何好處，使用健康的捐贈者材料可能會給我們帶來單獨的變異性挑戰。
更廣泛地説，任何監管機構的批准可能不表明任何其他監管機構可能需要批准什麼，或者這些監管機構可能需要批准與新產品候選有關的什麼。此外，我們的候選產品可能在臨牀試驗中表現不佳，或者可能與不良事件相關，這些不良事件將它們與先前批准的自體CAR T療法區分開來。例如，同種異體候選產品可能導致GvHD或染色體異常，而自體產品沒有經歷過。此外，任何第二階段的試驗結果，例如在Alpha2試驗中，可能不代表第一階段的結果，因為第一階段的結果是基於有限的患者。即使我們收集了我們候選產品的有希望的初始臨牀數據，長期數據可能會揭示新的不良事件或反應不持久。意想不到的臨牀結果將對我們的業務產生重大影響。
我們的業務高度依賴於我們主要候選產品的成功。如果我們不能推進臨牀開發、獲得批准併成功地將我們的主要候選產品商業化，用於治療具有批准適應症的患者，我們的業務將受到嚴重損害。
我們的業務和未來的成功取決於我們推進臨牀開發的能力，獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的主要候選產品商業化。由於Allo-501a、Allo-316和我們的BCMA候選計劃是首批在臨牀上接受評估的同種異體產品，任何此類候選產品的失敗，或其他同種異體T細胞療法的失敗，包括由於安全性、有效性或耐用性的原因，可能會阻礙我們開發候選產品的能力，並極大地影響醫生和監管機構對我們整個同種異體T細胞療法流水線可行性的意見。例如，由於在Alpha2試驗中觀察到，我們所有的臨牀試驗之前都被臨牀擱置。雖然臨牀擱置已經解決，但由於意外觀察、不利的患者結局或其他問題，我們未來可能會受到臨牀擱置的影響。
我們所有的候選產品，包括我們的主要候選產品，將需要額外的臨牀和非臨牀開發、多個司法管轄區的監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，由於我們的其他候選產品基於與我們的領先候選產品類似的技術，如果任何領先候選產品遇到額外的安全問題、功效問題、製造問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務將受到嚴重損害。
我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他已停止並可能在未來停止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的特性。
未來，我們的候選產品所引起的不良或不可接受的副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。已批准的和正在開發的自體CAR T療法顯示出CRS、神經毒性、嚴重感染、長期細胞減少和低丙種球蛋白血癥的發生率，不良反應已導致患者死亡。我們預計同種異體CAR T候選產品也會出現類似的不良反應。隨着時間的推移，自體CAR T療法中也可能出現其他不良事件。例如，接受自體抗BCMA CAR T細胞治療的患者經歷了神經認知和運動能力低下的障礙，這些障礙在治療幾個月後出現，可能是由於BCMA在大腦中的表達。我們的抗BCMA候選產品有導致類似不良事件的風險。
我們的同種異體CAR T細胞候選產品也可能導致與供者和患者之間的差異有關的獨特不良事件，如GvHD或輸液反應。此外，我們使用淋巴淨化方案，通常包括氟達拉濱、環磷酰胺和Allo-647，這可能會導致嚴重的不良事件。例如，由於該方案會導致短暫的、有時是長期的免疫抑制，患者感染的風險將增加，
如給新冠肺炎，可能無法被患者清除，最終導致其他嚴重不良事件或死亡。我們的淋巴濾除療法已經並可能導致長期的細胞減少和再生障礙性貧血。我們還在臨牀試驗中探索淋巴枯竭的各種劑量策略，例如Allo-647與氟達拉濱和/或環磷酰胺聯合使用的高劑量和低劑量，這可能會增加嚴重不良事件的風險。
在我們和Servier對同種異體CAR T候選產品的臨牀試驗中，最常見的嚴重或危及生命的不良事件是細胞因子釋放綜合徵、嚴重感染、發熱性中性粒細胞減少、持續的紅細胞減少，包括長期的全血細胞減少、吞血性淋巴組織細胞增多症、低鉀血癥、多器官功能障礙綜合徵、中性粒細胞減少症和再生障礙性貧血。據報道，已有患者死於不良事件，未來的患者還可能經歷導致死亡的毒性。有關更多安全數據，請參閲我們年報中的“業務--產品管道和發展戰略”。
隨着我們在臨牀試驗中使用我們的候選產品治療和重新治療更多的患者，新的不太常見的副作用也可能出現。例如，我們觀察到一種染色體異常，導致我們的臨牀試驗之前被擱置。雖然我們的調查得出結論，染色體異常沒有臨牀意義，也與我們的製造工藝無關，但我們的製造工藝包括使用慢病毒和TALEN核酸酶進行基因工程，這些基因工程可能在未來導致插入、缺失或染色體易位，可能導致同種異體CAR T細胞無法控制的增殖和不良事件。此外，在我們的試驗中，我們觀察到了肝酶的升高。
我們還可以將我們的候選產品與可能導致單獨的不良事件或與組合相關的事件的其他研究療法結合使用。
如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒性，我們可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，或者拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。任何數據安全監測委員會也可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險，包括從其他無關的免疫療法試驗中推斷的風險。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用，因為T細胞療法引起的毒性通常不會出現在普通患者羣體和醫務人員中。我們已經並預計必須培訓使用CAR T細胞候選產品的醫務人員，以瞭解我們的臨牀試驗和任何候選產品商業化時我們候選產品的副作用情況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能會導致患者死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
我們的臨牀試驗可能無法證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。
在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，包括任何批准後研究的結果。
通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，原因是缺乏療效、療效持久性不足或不可接受的安全性問題，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。
此外，對於任何可能完成的試驗，我們不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交產品候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。如果FDA或外國監管機構不滿意試驗結果以支持營銷申請，我們候選產品的批准可能會大大推遲，或者我們可能需要花費大量額外資源來進行額外試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。
我們臨牀試驗的第一階段數據是有限的，可能會隨着更多的患者數據的出現而發生變化，或者可能無法在任何未來或高級臨牀試驗中得到驗證。
我們可能完成的臨牀試驗數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。第一階段的結果是初步的，不應被視為最終成功的預測。這樣的結果可能不會在我們的候選產品的任何臨牀試驗中繼續或重複。例如，我們的2期Alpha2試驗設計基於使用不同劑量的Allo-501或使用合金工藝生產的Allo-501a治療的有限數量的患者的數據，而較大的2期Alpha2試驗可能不會重複1期結果。此外，我們在CD19和BCMA項目上的經驗表明，製造可以影響臨牀結果。我們在診所完成和測試的生產運行在我們的候選產品中是有限的，任何影響臨牀結果的製造變異性都將嚴重損害我們的業務和前景。我們也可能無法為我們的任何計劃開發任何優化的製造工藝。最終，如果我們不能製造具有一致和可重複的產品特徵的候選產品，我們開發和商業化任何候選產品的能力將受到重大影響。
初步數據仍需接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初始、中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
我們可能無法提交IND在我們預期的時間內開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。
我們計劃在未來為更多的候選產品提交IND。我們不能確定提交IND或IND修正案將導致FDA允許測試和臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類臨牀試驗的問題。同種異體CAR T細胞療法的製造仍然是一個新興和不斷髮展的領域。因此，我們預計CMC相關主題，包括產品規格，將成為IND審查的重點，這可能會推遲IND或IND修正案的批准。例如，如果我們對候選產品的製造進行更改，監管機構可能需要額外的研究或臨牀數據來支持這些更改，這可能會推遲我們的臨牀試驗時間表。此外，即使這些監管機構同意IND、IND修正案或臨牀試驗申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。
此外，我們提交了Allo-647的獨立交叉參考IND，它在我們所有的臨牀試驗中都被用作淋巴枯竭的一部分。雖然我們的IND已被接受，但我們必須為任何新的IND或與我們的同種異體CAR T細胞候選產品相關的IND修正案更新IND。任何與審查我們的Allo-647 IND更新或開發Allo-647相關的監管問題都可能推遲我們的同種異體汽車T細胞候選產品的開發，並對我們的業務產生重大影響。
我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延誤，或者可能無法在我們預期的時間線上進行試驗。
臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，如果有的話。即使我們的試驗按計劃開始，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：
•無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據來支持臨牀研究的啟動；
•在充分開發、表徵、控制或優化適用於臨牀試驗的製造工藝方面出現延誤，包括驗證和部署釋放化驗；
•難以找到足夠質量和數量的健康捐贈者材料來滿足我們的發展需要；
•在開發適當的分析方法以篩選某些候選產品的患者試驗資格方面出現延誤；
•延遲與監管機構就研究設計達成共識；
•延遲與預期的合同研究組織(CRO)和臨牀研究地點就可接受的條款達成協議，其條款可以進行廣泛的談判，並且在不同的CRO和臨牀研究地點之間可能有很大差異；
•在每個臨牀研究地點延遲獲得所需的機構審查委員會(IRB)批准；
•監管機構出於一系列原因實施臨時或永久臨牀暫停，包括在對IND申請或修正案或同等申請或修正案進行審查後；由於新的安全發現對臨牀試驗參與者構成不合理的風險；對我們的臨牀研究操作或研究地點進行檢查的否定發現；競爭對手進行的相關技術試驗的進展引起FDA對該技術對患者風險的廣泛擔憂；或者FDA發現研究方案或計劃明顯不足，無法實現其聲明的目標；
•延遲招募合適的患者參與我們的臨牀研究；
•難以與患者團體和調查人員合作；
•我們的CRO、其他第三方或我們未能遵守臨牀研究要求；
•未能按照FDA的良好臨牀實踐(GCP)要求或其他國家/地區適用的監管指南進行操作；
•向任何CMO或我們自己的製造設施或任何其他開發或商業化合作夥伴轉移製造候選產品的製造過程的延遲或失敗；
•延遲讓患者完全參與一項研究或返回治療後隨訪；
•患者退出研究；
•與候選產品相關的不良事件的發生，被認為超過了其潛在的好處；
•需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化；
•臨牀開發計劃所依據的護理標準的變化，這可能需要新的或額外的試驗；
•我們候選產品的臨牀研究成本比我們預期的要高；
•對我們候選產品的臨牀研究產生否定或不確定的結果，這可能導致我們決定或監管機構要求我們進行額外的臨牀研究或放棄產品開發計劃；
•延遲或未能與合適的原材料供應商達成供應協議，或供應商未能滿足我們對必要原材料的數量或質量要求，包括供應商優先考慮針對新冠肺炎或其他公共衞生危機的特定治療方法或疫苗；以及
•延遲生產、測試、發佈、驗證或進出口足夠穩定數量的候選產品以用於臨牀研究，或無法執行上述任何操作，包括由於我們的CMO或其他供應商優先考慮針對新冠肺炎或其他公共衞生危機的特定治療方法或疫苗。
新冠肺炎的大流行、流行或未來死灰復燃也可能增加上述某些事件的風險，並推遲我們的發展時間表。任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，為了將我們某些候選產品的生產從我們的CMO轉移到我們的製造設施，我們將被要求滿足某些監管條件，例如建立與我們CMO生產的候選產品的可比性，而我們無法滿足這些條件將導致額外的資源投資，延遲使用我們的製造設施進行生產，並延長我們的臨牀試驗時間表。如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，也可能適用類似的條件。臨牀研究延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
監測和管理接受我們候選產品的患者的毒性是具有挑戰性的，這可能會對我們獲得監管批准和商業化的能力產生不利影響。
對於我們的候選產品的臨牀試驗，我們與學術醫學中心和在臨牀試驗期間產生的毒性評估和管理方面經驗豐富的醫院簽約。儘管如此，這些中心
醫院可能難以觀察患者和治療毒性，這可能由於人員變動、缺乏經驗、輪班、內部工作人員覆蓋或相關問題而更具挑戰性。這可能導致更嚴重或更長時間的毒性甚至患者死亡，這可能會導致我們或FDA推遲、暫停或終止我們的一項或多項臨牀試驗，並可能危及監管部門的批准。我們還預計，使用我們的候選產品的中心，如果獲得批准，在商業基礎上可能會在管理不良事件方面遇到類似的困難。中心用來幫助管理我們候選產品的不良副作用的藥物可能無法充分控制副作用和/或可能對治療效果產生不利影響。隨着新的醫生和中心管理我們的候選產品，這些藥物的使用可能會增加。
如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。例如，隨着我們進行alpha2和擴大試驗，我們可能面臨招募挑戰，包括站點不願意參與、排除具有某些疾病特徵的患者或不符合先前接受了繼續獲得採用的自體CAR T療法的患者的資格。此外，由於一些臨牀試驗站點拒絕參與隨機設計，因此可能很難登記擴大試驗。根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。新冠肺炎大流行，包括政府當局為應對大流行而實施的旅行和商業限制，導致了新冠肺炎或未來流行病或大流行的死灰復燃，並可能導致登記人數減少，相關臨牀試驗活動面臨挑戰。患者的登記可能會更加困難，例如由於之前的臨牀擱置而對我們的臨牀試驗的安全性的看法，並將取決於許多因素，包括：
•方案中規定的患者資格標準；
•分析試驗的主要終點所需的患者羣體大小；
•患者與研究地點的距離；
•試驗的設計；
•我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•我們獲得和維護患者同意的能力；
•在其他臨牀試驗中來自已獲批准產品和候選產品的競爭；以及
•參加臨牀試驗的患者在輸注我們的候選產品或試驗完成之前退出試驗的風險。
由於我們只需要進行有限數量的生產運行來產生臨牀供應，因此我們供應的多樣性在臨牀試驗期間是有限的。因此，一些患者可能有針對某些捐贈者特定抗原的抗體，這些抗體可能與我們的候選產品相互作用，這將使患者沒有資格接受治療。此外，我們在TRAVERS試驗中引入了IVD檢測來篩選CD70+腫瘤患者，這限制了符合試驗條件的患者數量。
我們的臨牀試驗還將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們的一些臨牀試驗地點也被我們的一些競爭對手使用，這可能會減少該臨牀試驗地點可用於我們臨牀試驗的患者數量。
由於我們的臨牀試驗需要對患者進行化療，包括環磷酰胺和氟達拉濱等藥物，而醫生則預防性使用其他藥物或管理不良事件，我們的登記能力可能會受到此類藥物或藥物短缺的影響。例如，FDA報告了氟達拉濱短缺，我們或我們的臨牀試驗地點在獲得足夠數量的氟達拉濱方面的任何失敗或延誤都可能推遲我們招募和治療患者參加臨牀試驗的能力。
此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療、單抗、造血細胞移植以及自體CAR T細胞療法，而不是讓患者參加我們的
臨牀試驗，包括如果我們的候選產品具有或被認為具有額外的安全性或有效性風險，或者如果使用我們的候選產品可能會影響傳統療法的保險範圍。例如，自體CAR T細胞療法的開發繼續快速發展，包括進入治療LBCL和R/R多發性骨髓瘤的早期系列，如我們年度報告中“商業-競爭”一節所述。我們還可能經歷與一種新的治療方法相關的風險，雙特異性抗體已被批准用於多發性骨髓瘤和LBCL。令人信服的結果和相關批准影響了我們招募R/R多發性骨髓瘤或R/R LBCL患者參加臨牀試驗的能力。此外，有資格接受同種異體CAR T細胞療法，但由於侵襲性癌症和無法等待自體CAR T細胞療法而不符合自體CAR T細胞療法資格的患者，可能面臨更大的併發症和治療死亡風險。
患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能影響我們臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。
新冠肺炎一直在對我們的業務產生不利影響，未來的任何健康疫情或流行病都可能對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。
流行病、流行病或其他疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。由於新冠肺炎大流行或新冠肺炎的死灰復燃，或類似的流行病或大流行，以及政府對此類公共衞生威脅的反應，我們已經並可能在未來經歷可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：
•暫停或暫停參加我們的臨牀試驗；
•在我們的臨牀試驗中延遲或難以招募和留住患者；
•由於聯邦、州或地方政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制或臨牀試驗受試者訪問中斷，中斷關鍵臨牀試驗活動，如獲取用於收集患者樣本的實驗室材料、臨牀試驗現場數據監測和有效性、安全性和轉譯數據收集、處理和分析，或中斷臨牀試驗受試者訪問，這可能影響主題數據和臨牀研究終點的收集和完整性；
•啟動或擴大臨牀試驗的延遲或困難，包括臨牀站點啟動和招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的延遲或困難；
•在我們的臨牀試驗中，由於新冠肺炎或其他傳染病感染而導致的不良事件和死亡增加，這可能會由於我們的淋巴枯竭方案的免疫抑制而導致更多的併發症；
•在登記後，由於感染傳染病(如新冠肺炎)或被迫隔離而退出我們臨牀試驗的患者比例增加；
•醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移，或臨牀試驗地點無法僱用和留住工作人員，包括作為我們的臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員的轉移；
•由於現場工作人員的限制以及合同研究機構和供應商的不可預見的情況，臨牀前試驗和研究性新藥應用研究的延遲或中斷；
•食品和藥物管理局及類似外國監管機構的運作中斷或延遲；
•由於人員短缺、生產減速或停工以及交付系統中斷，或由於優先生產特定療法或疫苗以應對公共健康危機，導致從供應商和合同製造組織(CMO)獲得我們的原材料或候選產品的供應中斷或延遲；
•員工資源受到限制，否則將專注於推進我們的業務，包括員工或他們的家人生病，包括高管和其他關鍵員工，員工希望避免與大量人羣接觸，更多地依賴在家工作或公共交通中斷；以及
•其他對員工工作效率的幹擾，例如由於面對面接觸有限和員工士氣下降。
州和地方政府對衞生流行病或大流行的應對措施包括，未來也可能包括“庇護所就位”、“待在家裏”和類似類型的命令，這些命令以前限制，將來也可能限制我們所在地區的旅行和商業運營，我們臨牀試驗地點的位置，以及關鍵供應商的位置。
新冠肺炎或未來的另一場健康大流行或流行病可能在多大程度上影響我們的業務、臨牀前研究、臨牀試驗和金融市場，將取決於未來的事態發展，這些事態具有高度的不確定性，無法自信地預測，例如公共衞生危機的持續時間，可能更具傳染性和毒性的新變種或亞變種的出現，旅行限制和控制疾病傳播或治療其影響的行動，例如在美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖，企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。
我們候選產品的市場機會可能僅限於那些不符合或未能通過先前治療的患者，而且可能很小。
FDA通常最初只批准對R/R轉移性疾病患者使用的新療法。我們希望在這種情況下，我們的候選產品最初會獲得批准。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品，如果有的話，我們預計會在較早的治療路線中尋求批准。不能保證，即使我們的候選產品獲得批准，也會被批准用於早期的治療方法，在獲得任何此類批准之前，我們將不得不進行額外的臨牀試驗，包括可能與已批准的療法進行比較試驗。我們還瞄準了與自體CAR T產品候選相似的患者羣體，包括批准的自體CAR T產品。我們的療法可能不像自體CAR T療法那樣安全有效，並且可能只被批准用於不符合自體CAR T療法資格的患者。
我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及這些癌症患者中能夠接受二線或更晚治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的患者子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的，例如由於對患者進行捐贈者特定抗體或特定癌症抗原水平的篩查，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。例如，我們預計Allo-501a最初的目標是患有R/R NHL的一小部分患者。即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。
我們的開發戰略依賴於在輸入同種異體CAR T細胞候選產品之前，將抗CD52單抗納入淋巴淨化預適應方案。
我們利用抗CD52單抗作為淋巴淨化方案的一部分，在輸注我們的候選產品之前進行輸注。雖然我們相信，抗CD52抗體可能能夠降低患者免疫系統在足夠長的時間內排斥工程同種異體T細胞的可能性，以實現一段持續時間，在此期間，這些工程同種異體T細胞可以主動靶向並摧毀癌細胞，但抗體可能沒有我們預期的好處，可能會產生不良影響。例如，我們的淋巴淨化方案，包括使用抗CD52抗體，將導致短暫的、有時是長期的免疫抑制，這與感染風險的增加有關，例如新冠肺炎，患者可能無法清除這種抑制，並最終導致其他嚴重的不良事件或死亡。
在之前的Calm and Pall試驗中，使用了一種商業上可以買到的結合CD52的單抗alemtuzumab。已知alemtuzumab有導致某些不良事件的風險。2020年，在有免疫介導的疾病和影響心臟和血管的問題(包括死亡病例)的報告之後，EMA在多發性硬化症治療的背景下完成了對Alemtuzumab的藥物警戒審查。EMA建議，alemtuzumab不應用於某些心臟、循環或出血障礙患者，或患有多發性硬化症以外的自身免疫性疾病的患者。EMA還建議，只有在可以隨時獲得重症監護設施和能夠管理嚴重不良反應的專家的醫院才能使用alemtuzumab。根據這些建議，我們在某些臨牀試驗文件中增加了相關的新安全信息，包括知情同意書。我們的候選產品還將繼續在專門的中心進行管理，這些中心在管理晚期惡性腫瘤患者以及與免疫調節治療相關的毒性方面經驗豐富。我們將繼續監測將報告或添加到alemtuzumab產品標籤上的任何新的安全信息。如果EMA或其他監管機構進一步限制alemtuzumab或抗CD52抗體的使用，我們的臨牀計劃將受到不利影響。
為了確保我們自己的抗CD52抗體的現成來源，我們正在開發我們自己的抗CD52單抗Allo-647，我們在臨牀試驗中使用它。Allo-647可能會導致阿倫珠單抗可能導致的嚴重不良事件，包括致命性不良事件、免疫性血小板減少症、腎小球腎病、甲狀腺疾病、自身免疫性細胞減少症、自身免疫性肝炎、噬血細胞淋巴組織細胞增多症、獲得性血友病和感染、中風和進行性多灶性白質腦病。此外，在我們的臨牀試驗中，我們正在探索各種淋巴枯竭的劑量策略，例如Allo-647與氟達拉濱和環磷酰胺聯合使用的高劑量和低劑量，這可能會增加嚴重不良事件的風險。有關安全事件的信息，請參閲我們年度報告中的“業務--產品渠道和發展戰略”。
如果我們不能在我們預期的時間框架內成功開發和製造Allo-647，或者根本不能成功地開發和製造Allo-647，例如如果監管機構不同意我們選擇的劑量或批准將Allo-647與我們的同種異體T細胞候選產品結合使用，我們的臨牀試驗時間表和將我們的任何候選產品商業化的能力將大大推遲。
我們可能無法成功地製造我們的候選產品、運營我們自己的製造設施或從我們的製造設施獲得使用或商業化的監管批准，這可能會對我們的臨牀試驗和我們候選產品的商業可行性產生不利影響。
我們自己或在CMO可能無法實現臨牀或商業製造和細胞處理，包括批量生產現成產品，以滿足我們任何候選產品的需求。雖然我們相信製造和加工方法適合支持我們的臨牀產品開發，但我們在管理同種異體T細胞工程過程方面的經驗有限，而且我們的同種異體過程可能比我們競爭對手採取的方法更困難或更昂貴。我們不能確定我們採用的製造工藝或我們為製造而採用的技術將導致安全有效的持續T細胞生產。
2019年2月，我們簽訂了一份約118,000平方英尺的租約，用於在加利福尼亞州紐瓦克開發一家最先進的細胞治療製造工廠。我們決定啟動Allo-501a的第二階段試驗，使用的是我們CMO使用合金工藝製造的材料，而不是我們製造工廠製造的不使用合金工藝的材料。將我們製造廠生產的任何產品引入正在進行的臨牀試驗將受到FDA的審查，並可能導致進行此類試驗、提交生物製品許可證申請(BLA)或獲得FDA批准的成本增加和延誤。如果我們對候選產品進行製造或配方更改，也可能適用類似的條件，正如我們計劃為BCMA計劃所做的那樣。此外，任何工藝或原材料的更改都可能帶來不可接受的產品變異性，並影響我們在一致和可重複的基礎上進行生產的能力。最終，在我們的CMO或我們自己的製造工廠對我們的候選產品進行製造和資格鑑定時的任何失敗或延誤都會推遲我們的臨牀試驗。
我們也沒有足夠的信息來可靠地估計我們候選產品的臨牀和商業製造和加工成本，而製造和加工我們候選產品的實際成本可能會對我們候選產品的商業可行性產生重大不利影響。此外，最終的臨牀和任何商業劑量和治療方案都將影響我們的規模能力和每劑的成本。例如，由於我們的抗BCMA候選產品可能需要比Allo-501a更高的劑量，因此可能更難規模化生產我們的抗BCMA候選產品以滿足任何需求。因此，我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。我們建造的商業製造設施還需要FDA的批准，而我們可能永遠不會獲得批准。即使獲得批准，我們也將受到FDA、藥品監督管理局和相應州機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規。
生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識，包括開發先進的製造技術和工藝控制。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大規模和驗證初始生產以及確保沒有污染方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括產品的穩定性，操作員錯誤，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。應用新的法規指南或參數，例如與放行測試相關的指南或參數，也可能對我們製造候選產品的能力產生不利影響。此外，如果在我們的候選產品供應中或在製造設施中發現污染物，則可能不得不丟棄此類供應，我們的製造設施可能需要關閉較長時間以調查和補救污染。我們不能向您保證未來不會發生與我們候選產品的製造有關的任何穩定性或其他問題。
我們或我們的任何供應商可能無法管理儲存和運輸我們的原材料和候選產品的物流。存儲故障、發貨延遲以及由我們、我們的供應商或我們無法控制的其他因素引起的問題，例如天氣，可能會導致無法生產產品、丟失可用產品或阻止或延遲向患者交付候選產品。
我們還可能由於資源限制或勞動力中斷而遇到製造困難，例如未來的新冠肺炎爆發或爭端。如果我們遇到這些困難中的任何一個，我們向患者提供我們的候選產品的能力將受到威脅。
作為一家公司，我們沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生產品收入。
作為一家公司，我們沒有營銷產品的經驗。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。
如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將尋求與我們產品的銷售和營銷有關的合作安排；然而，不能保證我們能夠建立或保持這種合作安排，或者如果我們能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售隊伍或處於有利的條件。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動，我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。
不能保證我們能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，以便將在美國或其他市場獲得監管批准的任何產品商業化。
與在國外進行研究和臨牀試驗以及在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們計劃在全球範圍內開發我們的候選產品。此外，我們對Allo-501a的登記時間表取決於在美國以外的臨牀試驗地點的啟動。因此，我們預計我們將面臨與在國外經營有關的額外風險，包括：
•國外不同的監管要求；
•關税、貿易壁壘、價格和外匯管制等監管要求的意外變化；
•進行臨牀試驗的不同標準和隱私要求；
•管理在美國生產的候選產品的儲存和運輸以及將候選產品運送到國外的物流和運輸增加了困難；
•進出口要求和限制；
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•外國税，包括預扣工資税；
•外匯波動，這可能導致經營費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
•海外業務人員配備和管理困難；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•不同的付款人報銷制度、政府付款人或患者自付制度以及價格控制；
•根據1977年《反海外腐敗法》或類似的外國法規可能承擔的責任；
•挑戰執行我們的合同和知識產權，特別是在那些不像美國那樣尊重和保護知識產權的外國；
•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；
•在進行任何研究之前，在獲取某些本地臨牀試驗站點所要求的與我們的候選產品一起使用的任何本地供應的藥物或代理方面遇到的挑戰；以及
•新冠肺炎疫情復發或未來的衞生疫情或流行病，或自然災害或人為災害，包括地震、海嘯、火災或其他醫學疫情，或地緣政治行動，包括戰爭和恐怖主義，導致業務中斷。
與我們與法國的Servier和Cellectis的合作、我們與加拿大諾奇治療公司(NOTCH)的合作以及我們在中國、臺灣、韓國和新加坡與Overland PharmPharmticals(CY)Inc.的合資企業相關的這些和其他風險，可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。
我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
生物製藥行業，特別是免疫腫瘤學行業，競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學等研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，以及完善的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或獲得專利保護。
具體地説，工程T細胞面臨着來自多家公司的激烈競爭。其他療法的成功可能會影響我們的監管戰略，並推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品。即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。有關我們競爭的更多信息，請參閲我們年度報告中的“項目1.商業競爭”。
我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。
我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理層、科學和醫療人員，包括我們的執行主席、總裁兼首席執行官、我們的首席財務官、我們的研發執行副總裁總裁、我們的首席技術官和我們的總法律顧問。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。
我們幾乎所有的業務都在舊金山灣區的設施中進行。該地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。自然減員可能會導致更高的招聘和留住成本，將管理時間轉移到解決留住問題上，並擾亂業務。
為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了股票期權和限制性股票單位(RSU)獎勵，這些獎勵隨着時間的推移而授予。隨着時間的推移，股票期權和RSU獎勵對員工的價值受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，
可能在任何時候都不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。雖然我們在2022年7月完成了一項期權交換計劃，以緩解大量陷入困境的員工期權，但該計劃排除了某些高級管理人員，根據該計劃授予的新期權只有在我們的股價隨着時間的推移而上漲的情況下才會對員工產生價值。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。
我們發展迅速，需要繼續擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。
截至2023年2月1日，我們擁有359名全職員工。隨着我們的開發、製造和商業化計劃和戰略的發展，我們迅速擴大了員工基礎，並預計將增加管理、運營、銷售、研發、市場營銷、財務和其他人員。當前和未來的增長要求管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
•識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；
•有效管理我們的內部開發工作，包括對我們的候選產品的臨牀和FDA審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及
•改進我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序。
我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理我們增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。
目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。如果我們錯誤地將員工歸類為顧問，我們也可能受到處罰或其他責任。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能保證。
如果我們不能通過僱傭和留住員工以及擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發、製造和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發、製造和商業化目標。相反，如果我們在業務進展之前進行擴張，我們可能會承擔不必要的成本。
我們可能會在未來形成或尋求更多的戰略聯盟或達成更多的許可安排，而我們可能沒有意識到這種聯盟或許可安排的好處。
我們可能會結成或尋求其他戰略聯盟，創建合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性的必要潛力。與我們的候選產品相關的新戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們在某些地區的候選產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
如果我們許可產品或新技術或收購業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。例如，我們與Cellectis、Servier、Notch和Antion的協議需要大量的研究和開發，這可能不會導致候選產品的開發和商業化。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明此類交易合理的結果、收入或特定淨收入。
我們可能沒有意識到收購資產或其他戰略交易的好處。
我們在持續的基礎上積極評估各種戰略交易。我們可以收購其他業務、產品或技術，並在互補業務中尋求合資或投資。我們戰略交易的成功，包括我們從輝瑞收購CAR T細胞資產，與Cellectis、Servier、Notch、Antion的許可，與Overland PharmPharmticals(CY)Inc.的合資企業，以及未來的任何戰略交易取決於涉及的風險和不確定性，包括：
•與被收購公司或合資企業有關的意外負債；
•難以將收購的人員、技術和運營整合到我們現有的業務中；
•留住關鍵員工；
•將管理時間和重點從經營我們的業務轉移到管理戰略聯盟或合資企業或收購整合挑戰；
•與管理與任何戰略夥伴的爭端有關的成本和不確定性；
•增加我們的費用，減少我們可用於運營和其他用途的現金；
•我們的戰略合作伙伴無法獲得適當的資本；
•由於此類交易，我們與合作者或供應商的關係中斷或終止；以及
•可能與被收購企業或合資企業相關的註銷或減值費用。
如果發生上述任何風險或不確定性，我們可能無法實現任何收購或戰略交易的預期收益。
此外，外國收購和合資企業還面臨其他風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、匯率風險、海外業務可能產生的不利税收後果，以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。例如，我們與Overland PharmPharmticals(CY)Inc.的合資企業可能會面臨制造困難，例如由於當地法規導致的原材料或工藝變化，或者在中國、臺灣、韓國或新加坡交付我們的許可候選產品，這可能會阻礙我們的許可候選產品在該地區的任何開發或商業化。合資企業未來還將需要我們或第三方提供大量的運營和財務支持，未來合資企業的任何融資都將增加我們的費用或稀釋我們在合資企業中的所有權。由於支持我們的合資企業，我們還可能面臨未知的責任，例如，由於任何濫用供應給我們合資企業的材料。
未來的收購或處置可能導致我們股權證券的潛在稀釋發行，債務、或有負債或攤銷費用或商譽的沖銷，任何這些都可能損害我們的財務狀況。
我們將需要大量的額外資金來開發我們的產品和實施我們的運營計劃。如果我們不能獲得額外的融資，我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化。
我們預計將花費大量資金開發和製造我們的候選產品。我們將需要大量的額外資金來開發我們的產品和實施我們的運營計劃。特別是，我們將需要大量額外資金，以使我們的產品能夠進行商業生產，並在多個地區啟動和完成多種產品的註冊試驗。此外，如果獲得批准，我們將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化。
截至2022年12月31日，我們擁有5.765億美元的現金及現金等價物和投資。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的錢。我們可能還需要籌集額外的資本
如果我們選擇以比目前計劃更快的速度擴張，我們將比目前預期的更快。無論如何，我們將需要額外的資金來進一步開發我們的候選產品並將其商業化，包括為我們的內部製造能力提供資金。
我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。我們沒有確定的額外資本來源，我們的股價也面臨着極大的波動。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。如果我們無法履行協議規定的付款義務，我們的許可協議也可能被終止。我們可能會被要求在比其他情況更可取的更早階段為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他方式更不利的條款為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們對我們的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。
上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。
如果我們的安全措施或我們的CRO、CMO、合作者、承包商、顧問或我們所依賴的其他第三方的安全措施受到損害，或者我們的信息技術、軟件、服務、網絡、通信或數據的安全性、保密性、完整性或可用性受到損害、限制或故障，我們可能會經歷重大的不利影響。
在我們的正常業務過程中，我們可能會收集、處理、接收、存儲、使用、生成、傳輸、披露、訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(集體處理)專有、機密和敏感信息，包括由我們自己或其他方擁有或控制的個人數據(包括健康信息)、知識產權、商業祕密和專有商業信息。我們還可能與我們的合作伙伴、CRO、CMO或其他第三方共享或接收敏感信息。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們也可能會經歷不利的後果。
我們的內部計算機系統以及我們的CRO、CMO、合作者、承包商、顧問或其他第三方的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡安全威脅以及電信和電氣故障的破壞。此外，由於我們的許多員工至少有部分時間在家工作，並在我們的辦公場所之外使用網絡連接，這對我們的信息技術系統和數據構成了更大的風險。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動以及線上和線下欺詐普遍存在，其頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難以檢測。這些威脅來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅參與者、威脅參與者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們以及我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產和分銷我們候選產品的能力。 我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷變化的威脅，包括社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續性威脅入侵的結果)、拒絕服務(如憑據填充)、憑據獲取、社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、病毒、勒索軟件、供應鏈攻擊、人員不當行為或錯誤以及其他類似威脅。我們還可能受到軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據丟失或其他信息技術資產、廣告軟件、電信故障或其他類似問題的影響。特別是，勒索軟件攻擊正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營嚴重中斷、延遲或中斷，我們的臨牀試驗中斷，數據(包括與臨牀試驗相關的數據)丟失，恢復數據或系統的鉅額費用，聲譽損失和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性也在增加，我們不能保證我們供應鏈中的第三方和基礎設施沒有受到危害，或者它們不包含可能導致我們的信息技術系統或支持我們和我們的服務的第三方信息技術系統被破壞的可利用的缺陷或錯誤。未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能會使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞, 因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對此類收購或
整合的實體，可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。
任何先前確定的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷。安全事件或其他中斷可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)製造或交付我們的候選產品的能力。
我們可能會花費大量資源，或修改我們的業務活動和運營，包括我們的臨牀試驗活動，以努力防止安全事故。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施，或使用行業標準或合理的安全措施來保護我們的信息技術系統和敏感信息。
雖然我們已經實施了旨在防止發生安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們經歷過破壞我們的信息技術系統或以其他方式造成安全事件的企圖，但據我們所知，這種企圖沒有成功。此外，我們的供應商會不時向我們通報安全事件。到目前為止，我們對報告給我們的這類事件的審查沒有揭示丟失的重要信息、特定於異基因的安全漏洞，也沒有提供任何有用的信息或對我們的系統或環境的洞察。然而，我們可能並不掌握與此類事件相關的所有信息，未來的事件可能會對我們的業務產生不利影響。
我們可能無法發現我們的信息技術系統中的漏洞，因為這些威脅和技術經常變化，性質往往很複雜，可能要在安全事件發生後才能檢測到。儘管我們努力識別和補救我們的信息技術系統中可利用的關鍵漏洞，但我們的努力可能不會成功。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。由於我們在某些地點與其他租户共享辦公空間，我們還可能面臨更高的物理和信息技術風險。任何未能預防或緩解安全事件或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致州、聯邦和國際法規定的重大責任，並可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們進行臨牀試驗的能力，並可能擾亂我們的業務。
適用的數據保護法、隱私政策和數據保護義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們也可能會經歷不利的後果。這些後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。
我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。
我們不能確定我們的保險覆蓋範圍是否足夠或足以保護我們免受因我們的隱私和安全做法而產生的責任或充分減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，或者此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。
食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構資金的變化可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策的變化，以及業務中斷，例如新冠肺炎疫情造成的中斷。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。
業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
除上述新冠肺炎疫情或網絡安全攻擊造成的業務中斷外，我們的業務以及我們的CMO、CRO、臨牀試驗地點以及其他承包商和諮詢人的業務可能受到其他幹擾，包括地震、電力短缺、電信故障、供水短缺、洪水、颶風、海嘯、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病、未來新冠肺炎的死灰復燃、戰爭和其他地緣政治衝突(如俄羅斯對烏克蘭的軍事行動)以及其他自然災害或人為災害或業務中斷，我們主要為這些情況進行自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
如果我們或我們供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們生產候選產品的能力可能會受到影響。我們的公司總部和製造工廠位於加利福尼亞州，靠近主要的地震斷層和火災和洪泛區。位於主要地震斷層和火災洪泛區附近，並在某些地理區域進行整合對我們、我們的主要供應商和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災、洪水或其他自然災害，我們的運營和財務狀況可能會受到影響。
我們與客户、醫生和第三方付款人的關係直接或間接受到聯邦、州、地方和外國醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商違反這些法律，我們可能面臨鉅額處罰。
這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及我們計劃和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可以限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵等業務安排。我們還可能受到管理可識別患者信息的隱私和安全、價格報告、虛假聲明和提供商透明度的聯邦、州和外國法律的約束。如果我們的運營被發現違反了適用於我們的任何這些法律，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。
我們受到嚴格且不斷變化的隱私法律、法規和標準以及與數據隱私和安全相關的政策、合同和其他義務的約束。我們實際或認為未能履行此類義務可能會導致強制執行或訴訟(可能導致罰款或處罰)、中斷臨牀試驗或產品商業化、聲譽損害或其他不利的業務影響。
在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、使用、生成、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處理、傳輸和共享(集體處理)個人數據和其他敏感信息，包括但不限於專有和機密的商業信息、商業祕密、知識產權以及我們收集的與臨牀試驗相關的患者信息。因此，我們正在或可能受到眾多聯邦、州、地方和國際數據隱私和安全法律、法規、指導方針和行業標準的約束，以及適用於我們處理個人數據和代表我們處理個人數據的外部和內部隱私和安全政策、合同和其他義務。
在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法和其他類似法律(例如，竊聽法)。例如，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH)及其各自的實施條例修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法》(HIPAA)對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH通過其實施條例確保HIPAA的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴，定義為個人或組織，而不是
承保實體的工作人員，為承保實體或代表承保實體為HIPAA及其承保分包商監管的職能或活動創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息。
此外，加州消費者隱私法(CCPA)適用於消費者、商業代表和員工的個人信息，並創建了個人隱私權 並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定更多的隱私和安全義務。 CCPA要求覆蓋的公司向加州消費者提供信息披露，賦予加州居民與其個人數據相關的某些權利，包括選擇退出某些個人數據銷售的權利，並允許針對某些數據泄露行為提出新的訴訟理由。儘管CCPA對臨牀試驗數據有有限的豁免，但隨着我們業務的發展，CCPA可能會變得適用並對我們的業務活動產生重大影響，並表明我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。 此外，2023年1月1日生效的2020年加州隱私權法案(CPRA)擴大了CCPA的要求，包括適用於商業代表和員工的個人信息，並建立一個新的監管機構來實施和執法該法律。 此外，弗吉尼亞州和科羅拉多州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。雖然這些州和CCPA一樣，也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些事態發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。此外，幾個州和地方已經頒佈了禁止或限制收集生物識別信息的法規。此外，近年來在聯邦、州和地方各級提出了數據隱私和安全法律，這可能會使合規工作進一步複雜化。
在美國以外，有關隱私、數據保護、信息安全和跨境個人數據傳輸的法律、法規和行業標準越來越多。例如，歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)、英國的GDPR(UK GDPR)、中國的個人信息保護法(PIPL)對處理個人數據提出了嚴格的要求。不遵守歐盟GDPR的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法，可能導致高達20,000,000歐元的罰款或高達上一財政年度全球年營業額的4%(以較高者為準)、其他行政處罰，以及由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟。如果我們不能為跨境數據傳輸實施有效的合規機制，我們可能面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理或傳輸來自歐洲或其他外國司法管轄區的個人數據的禁令。無法將個人數據導入美國可能會對我們的業務運營產生重大和負面影響，包括限制我們在歐洲和其他地方進行臨牀試驗活動的能力；限制我們與受此類跨境數據轉移或本地化法律約束的各方合作的能力；或者要求我們以鉅額費用增加在外國司法管轄區的個人數據處理能力和基礎設施。由於涉嫌違反GDPR的跨境數據傳輸限制，歐洲監管機構還下令某些公司暫停或永久停止將某些數據轉移出歐洲。
此外，隱私權倡導者和行業團體已經提出，並可能提出我們在法律或合同上必須遵守的標準。我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。如果我們的任何隱私政策或相關材料或聲明被發現存在缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或對我們的做法進行虛假陳述，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。
我們與數據隱私和安全相關的義務正在以越來越嚴格的方式迅速變化，這給未來有效的法律框架帶來了一些不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。因此，準備和履行這些義務需要大量資源，可能需要更改我們的信息技術、系統和實踐，以及代表我們處理個人數據的任何第三方協作者、服務提供商、承包商、顧問或其他第三方的信息技術、系統和實踐。
儘管我們努力遵守所有適用的隱私和安全義務，但我們有時可能無法這樣做，或者可能被認為沒有這樣做。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的員工、第三方協作者、服務提供商、承包商或顧問未能遵守此類義務，我們可能無法成功實現合規，這可能會對我們的業務運營和合規狀態產生負面影響。例如，第三方服務提供商未能遵守適用的法律、法規或合同義務可能會導致不利影響，包括無法或中斷我們的業務運營能力，以及政府實體或其他人對我們提起的訴訟。如果我們未能或被認為未能處理或遵守與數據隱私和安全義務相關的義務，我們可能面臨嚴重後果。這些後果可能包括但不限於政府強制執行。
行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查以及類似)；訴訟(包括與階級有關的索賠)；額外的報告要求和/或監督；暫時或永久禁止處理所有或部分個人數據；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司官員。這些事件中的任何一個都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生實質性的不利影響。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：
•對我們的候選產品的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•由監管機構發起調查；
•相關訴訟的辯護費用；
•轉移管理層的時間和資源；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
•收入損失；
•耗盡所有可用的保險和我們的資本資源；
•無法將任何候選產品商業化；以及
•我們的股價下跌了。
我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。雖然我們已經並期望為我們的臨牀試驗獲得臨牀試驗保險，但我們可能不得不支付法院裁決的或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。
我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
根據現行法律，在2017年12月31日之後的納税年度發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但此類聯邦淨營業虧損的扣除額不得超過應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守聯邦税法。根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在三年的滾動期間內某些股東的股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司利用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性抵銷變更後收入或税款的能力可能受到限制。由於我們在2018年10月進行了首次公開募股，以及自我們成立以來發生的私募和其他交易，我們可能經歷了一次“所有權變更”。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化。我們預計在可預見的未來將產生重大的額外淨虧損，我們利用與任何此類虧損相關的淨營業虧損結轉來抵消未來應納税收入的能力可能受到我們未來所有權變更的程度的限制。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。結果,
我們可能無法使用我們的淨營業虧損結轉和其他税收屬性的全部或重要部分，這可能對我們未來的現金流產生不利影響。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴並將繼續依賴第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。
我們依賴並將繼續依賴獨立的研究人員和合作者，如大學、醫療機構、CRO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行我們的臨牀前和臨牀試驗。
我們與CRO和學習網站談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐(GCP)，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMPs下生產的生物製品進行，需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。更有甚者, 如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假聲明法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到影響。
進行我們臨牀試驗的任何第三方都是我們的員工，也不會是我們的員工，除了根據我們與這些第三方達成的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目中。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀研究或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
如果我們與試驗地點或我們未來可能使用的任何CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代試驗地點或CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗涉及大量成本，需要大量的管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。
我們依賴第三方來製造和存儲我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們可能不得不依賴第三方來生產和加工我們的候選產品。
我們的候選產品由我們的CMO在美國製造，我們管理供應的所有其他方面，包括計劃、CMO監督、處置和分銷物流。例如，在過去，Servier負責UCART19的製造，並經歷了UCART19的供應問題，限制了其招募新患者的能力。不能保證我們未來不會遇到供應或製造問題。
我們沒有與CMO就我們的細胞療法或Allo-647的製造達成長期協議。如果我們不能以可接受的條款或根本不能與CMO簽訂合同，我們的臨牀開發計劃將被推遲，我們的業務將受到嚴重損害。
雖然我們已經建立了自己的細胞療法制造設施，但將生產轉移到我們自己的設施將需要大量投資，並且我們滿足某些監管條件，這可能會推遲或延長我們的臨牀試驗時間表。我們決定啟動Allo-501a的第二階段試驗，使用的是我們CMO使用合金工藝製造的材料，而不是我們製造工廠製造的不使用合金工藝的材料。重新聘請我們的CMO來製造合金材料成本很高，而且CMO可能會在製造過程中失敗，例如由於CMO最近在製造合金材料方面的經驗有限。
我們還沒有使我們的候選產品進行商業規模的製造或加工，可能無法實現製造和加工，也可能無法創建批量生產的現成產品庫存，以滿足對我們任何候選產品的需求。我們的臨牀供應也限於少量，在我們的供應中發現的任何潛在缺陷都可能顯著推遲我們的開發時間表。
此外，我們對有限數量的第三方製造商的實際和潛在的未來依賴使我們面臨以下風險：
•我們可能無法以可接受的條款確定製造商，或者根本無法確定製造商，因為潛在製造商的數量有限，而且FDA可能對任何替代承包商有疑問。這可能需要新的測試和監管互動。此外，在收到FDA的問題後，新的製造商必須接受我們產品的生產方面的培訓，或開發基本上相同的工藝。
•我們的第三方製造商可能無法及時制定和製造我們的產品或生產所需的數量和質量，以滿足我們的臨牀和商業需求，如果有的話。
•合同製造商可能無法正確執行我們的製造程序。
•製造商正在接受FDA、藥品監督管理局和相應州機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規以及相應的外國標準。我們無法控制第三方製造商是否遵守這些法規和標準。
•我們可能不擁有或可能必須共享第三方製造商在我們產品的製造過程中所做的任何改進的知識產權。
•我們未來的合同製造商可能不會按照約定履行合同製造業務，或者可能不會在合同製造業務中持續供應我們的臨牀試驗或成功生產、存儲和分銷我們的產品所需的時間。
•我們的第三方製造商可能會違反或終止與我們的協議。
如上所述，我們的合同製造商在發展我們自己的製造能力時也將面臨同樣的風險。我們現在和未來潛在的CMO也可能被要求關閉，以應對新冠肺炎或其他衞生流行病或流行病的傳播，或者他們可能會優先生產新冠肺炎或其他疾病的療法或疫苗。此外，我們的CMO對原材料的儲存負有一定的責任，並且在過去丟失或未能充分儲存我們的原材料。我們還依賴第三方來存儲我們發佈的候選產品，任何未能充分存儲我們候選產品的情況都可能導致我們的開發時間表顯著延遲。原材料或候選產品的任何額外或未來的損壞或損失都可能對我們製造和供應候選產品的能力造成實質性影響。這些風險中的每一個都可能推遲我們的臨牀試驗、FDA對我們候選產品的批准或我們候選產品的商業化，或者導致更高的成本或剝奪我們潛在的產品收入。
此外，在交付給患者之前，我們依賴第三方對我們的候選產品進行釋放測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險。
我們依賴健康捐贈者的T細胞來製造我們的候選產品，如果我們不能從合格的捐贈者那裏獲得足夠的T細胞供應，這些候選產品的開發可能會受到不利影響。
與自體汽車T公司不同，我們依賴健康的捐贈者材料來製造我們的候選產品。健康供者T細胞的類型和質量各不相同，這種變異使生產標準化候選產品變得更加困難，並使這些候選產品的開發和商業化道路更加不確定。我們開發了一種篩選流程，旨在提高汽車候選T細胞產品生產中使用的T細胞的質量和一致性，但我們已經完成並在臨牀上測試的生產運行僅限於我們的候選產品。隨着經驗的積累，我們可能會發現我們的篩選過程無法確定合適的捐贈者材料，並且
在生產後，我們可能會發現材料有不可接受的變異性。我們還可能不得不更新我們的規範，以應對可能出現的新風險，例如篩查新病毒或染色體異常。
我們對捐贈者材料有嚴格的規格，其中包括監管機構要求的規格。如果我們無法識別和獲得符合規格的供體材料，無法與監管機構就適當的規格達成一致，或無法解決供體T細胞的變異性，則我們生產的候選產品可能存在不一致，或者我們可能無法在預期的時間內啟動或繼續臨牀試驗，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務和前景產生不利影響。
此外，供應商在獲得捐助材料方面已經並正在面臨挑戰，包括由於新冠肺炎的挑戰。雖然我們手頭有捐贈者材料，但如果我們的供應商無法獲得捐贈者材料，我們可能不再有足夠的捐贈者材料來生產我們的候選產品。
基於細胞的治療依賴於特殊原材料的可用性，這些原材料可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。
我們的候選產品需要許多特殊的原材料，包括提供CAR序列的病毒載體和電穿孔技術，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造的，無法支持商業產品，供應商可能無法提供符合我們規格的原材料。我們與許多供應商沒有合同，我們可能無法以可接受的條件與他們簽訂合同，或者根本不能。許多供應商在新冠肺炎疫情期間縮減了業務，將業務重點放在支持新冠肺炎療法和疫苗上，或者面臨更高的自然流失率，我們和我們供應商的原材料採購能力受到了影響。因此，我們可能會遇到更高的成本或延遲接收，或無法完全確保支持臨牀或商業製造的關鍵原材料。某些原材料也需要第三方檢測，一些檢測服務公司可能沒有能力或無法進行我們要求的檢測。
此外，我們的許多供應商通常支持以血液為基礎的醫院業務，通常沒有能力支持生物製藥公司根據cGMP生產的商業產品。供應商可能沒有足夠的設備來支持我們的需求，包括生成BLA所需的數據，以及在非常規情況下，如FDA檢查或醫療危機，如廣泛的污染。
我們還面臨着來自其他細胞治療公司的供應競爭。這種競爭可能使我們難以以商業上合理的條件或以及時的方式獲得原材料或對此類材料進行測試。
一些原材料目前可以從單一供應商或少數幾家供應商獲得。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。此外，與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果我們必須切換到新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延誤。對於我們的某些原材料，我們正在從現有供應商那裏獲得新的供應商或新的製造基地的資格，這需要滿足此類資格的監管要求，並可能導致額外的成本、延誤、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都將對我們的運營結果產生負面影響。此外，我們可能無法以商業上合理的條款與新供應商達成協議，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
如果我們或我們的第三方供應商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險、非危險、生物或其他材料，我們可能要承擔損害賠償責任。
我們的研究和開發活動涉及對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們和我們的供應商在使用、製造、儲存、搬運和處置醫療和危險材料時，必須遵守美國聯邦、州和當地的法律和法規。儘管我們相信我們和我們的供應商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們和我們的供應商不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。例如，我們已經並可能繼續收到我們製造設施違反環境規定的通知。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。此外，我們已開始向我們與Overland PharmPharmticals(CY)Inc.在中國的合資企業發運某些材料，如果我們的合資企業違反了外國法律規定的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們可能會承擔額外的責任。
遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。
與政府監管相關的風險
FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。
包括生物製品在內的藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和美國其他監管機構的廣泛監管。在獲得FDA的BLA批准之前，我們不被允許在美國銷售任何生物藥物產品。我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向類似的外國當局提交過類似的批准文件。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性和有效性。BLA還必須包括有關產品CMC事項的重要信息，在生成此類數據以滿足不斷變化的CMC監管要求方面的任何延遲或失敗都將推遲任何BLA申請。
我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。例如，FDA在癌症同種異體T細胞療法的商業開發方面經驗有限。我們還可能要求啟動臨牀試驗或按目標對未來的汽車候選產品進行監管批准，而無論癌症類型或來源，FDA可能難以接受這一要求。FDA還可能要求一個專家小組，稱為諮詢委員會，審議支持許可的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗獲得候選產品許可證的能力產生重大影響，因為FDA經常遵守諮詢委員會的建議。因此，我們候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，可能無法獲得批准。
我們之前曾因臨牀擱置而延遲臨牀試驗，未來可能會因為各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括與以下相關的延遲：
•在適用的情況下，獲得開始試驗的監管授權；
•是否有財政資源來開始和完成計劃中的審判；
•與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可以進行廣泛的談判，不同的CRO和試驗地點的條款可能會有很大差異；
•在每個臨牀試驗地點獲得一個獨立的IRB的批准；
•獲得監管和其他批准，以修改臨牀試驗的進行；
•招募合適的患者參與試驗；
•讓患者完成試驗，包括在臨牀試驗中登記的患者在治療前退出試驗，或在治療後返回進行隨訪；
•臨牀試驗地點偏離試驗方案或者退出試驗的；
•解決試驗過程中出現的任何患者安全問題；
•增加新的臨牀試驗地點；或
•根據cGMP製造足夠數量的合格材料，按照規範發佈產品，並交付用於臨牀試驗的候選產品。
如果醫生在招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗而不是開出已建立安全性和有效性檔案的現有治療方案時，遇到尚未解決的倫理問題，我們還可能遇到未來的延誤。此外，由於一系列因素，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗，FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀暫停或終止，臨牀試驗可能由我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs或FDA或其他監管機構暫停或終止，不可預見的安全問題或
不良副作用，未能證明使用候選產品的好處，政府法規或行政行動的變化，缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗，或基於任何數據安全監測委員會的建議。FDA對我們的臨牀試驗數據的審查可能還會導致我們的一項或多項臨牀試驗的延遲、暫停或終止，這也會推遲或阻止我們其他計劃中的臨牀試驗的啟動。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。
管理我們的候選產品的監管環境尚不確定；與更成熟的基因療法和細胞療法產品相關的法規仍在制定中，法規要求的變化可能會導致我們候選產品的開發延遲或中斷，或者在獲得監管批准時產生意外成本。
由於我們正在開發獨特的生物實體的新型CAR T細胞免疫治療產品候選產品，我們將受到的監管要求並不完全明確。即使是屬於基因療法或細胞療法類別的更成熟的產品，監管格局仍在發展中，監管當局的指導方針未來可能會繼續變化。
此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。例如，在美國，FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室(OTAT)，前身為細胞、組織和基因治療辦公室(OCTGT)，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查工作向CBER提供建議。基因治療臨牀試驗也受到機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在參與臨牀試驗的機構進行的基礎和臨牀研究。儘管FDA決定是否可以繼續進行單獨的基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀研究的啟動，即使FDA已經審查了該研究並批准了其啟動。相反，FDA可以將IND申請擱置在臨牀上，即使其他實體提供了有利的審查。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的每個機構的獨立IRB審查和批准，或為其提供服務。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管機構改變對我們任何候選產品的批准要求。
在其他司法管轄區存在複雜的監管環境，我們可能會考慮為我們的候選產品尋求監管批准，從而使監管環境進一步複雜化。例如，在歐盟，根據關於高級治療藥物(ATMP)的第1394/2007號條例(EC)，在EMA內設立了一個名為高級治療委員會(CAT)的特別委員會，以評估ATMP的質量、安全性和有效性，並跟蹤該領域的科學發展。ATMP包括基因治療產品以及體細胞治療產品和組織工程產品。在這方面，2014年5月28日，EMA發佈了一項建議，根據關於ATMP的(EC)第1394/2007號條例，將UCART19視為基因治療產品。我們相信我們的其他候選產品可能會收到類似的推薦。
這些不同的監管審查委員會和諮詢小組以及他們不時公佈的新的或修訂的指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。由於我們的汽車T細胞免疫治療候選產品的監管環境是新的，我們可能面臨比基因治療產品和細胞治療產品更繁瑣和複雜的監管。此外，即使我們的候選產品獲得了所需的監管批准，這些批准也可能在以後因法規的變化或適用的監管機構對法規的解釋而被撤回。
延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。
FDA可能不同意我們的監管計劃，我們可能無法獲得監管部門對我們的CAR T細胞候選產品的批准。
FDA批准一種新的生物或藥物的一般方法是，贊助商提供相關患者羣體中相關生物或藥物的兩項良好控制的第三階段臨牀研究的處置數據。3期臨牀研究通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。我們期待FDA對我們的試驗不斷提供反饋，其中一些可能會導致試驗的變化，這可能會導致我們的試驗未來推遲。此外，即使我們認為結果足夠令人信服，例如Alpha2試驗和Expansion試驗，FDA最終也可能要求更長期的後續結果、來自我們臨牀試驗的額外數據或可能推遲或阻止我們首次提交BLA的額外試驗。FDA可能會要求我們對一種批准的療法進行比較試驗，其中可能包括一種批准的自體T細胞療法，這將顯著推遲我們的開發時間表，並需要大量的資源。此外，FDA可能只允許我們評估失敗或不符合自體治療資格的患者，這些患者是極難治療的患者和晚期侵襲性癌症患者，我們的候選產品可能無法改善此類患者的預後。
FDA可以加速批准我們的候選產品，作為加速批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果，並且該藥物或生物可能受到FDA的撤藥程序的影響，其速度比可用於常規批准的程序更快。我們認為，考慮到R/R癌症患者的選擇有限，我們的加速批准策略是合理的，但FDA最終可能要求在批准之前進行3期臨牀試驗，特別是因為我們的候選產品代表了一種新的治療方法。此外，護理標準可能會隨着新產品的批准而發生變化，這些產品與我們正在研究的適應症相同。這可能會導致FDA或其他監管機構要求進行額外的研究，以證明我們的候選產品優於新產品。
我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准。此外，我們的候選產品可能會因多種原因而延遲獲得批准或未能獲得監管部門的批准，其中包括：
•無法解決任何未來的臨牀擱置；
•FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明我們的候選產品對於他們建議的任何適應症都是安全有效的；
•臨牀試驗的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構要求批准的統計意義水平，包括由於患者羣體的異質性；
•我們可能無法證明我們的候選產品的臨牀和其他益處超過了它們的安全風險；
•FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以令FDA或類似的外國監管機構滿意，不足以支持在外國司法管轄區提交BLA或其他類似提交，或在美國或其他地方獲得監管批准；
•FDA或類似的外國監管機構將審查廣泛的CMC數據、我們的製造過程並檢查相關的商業製造設施，並可能不批准我們的製造過程或設施；
•FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准；以及
•在提交任何BLA申請之前，我們可能無法與監管機構就任何必要的兒科調查計劃達成一致。
我們可能無法及時或根本無法獲得監管部門對Allo-647的批准，這可能會推遲我們的同種異體T細胞候選產品的任何批准或商業化。
當我們同時開發Allo-647作為我們的同種異體CAR候選T細胞產品淋巴去除方案的一部分時，繪製出雙重批准Allo-647和我們的任何CAR T細胞產品候選的共同開發路徑，並協調與FDA不同部門的同時審查，為我們帶來額外的監管不確定性，並可能推遲我們候選產品的開發。我們希望藥物評價中心和
FDA的研究部將對Allo-647的監管批准行使權力，而CBER部門將監督我們的同種異體汽車T細胞候選產品的監管批准。
此外，FDA要求我們證明Allo-647對Allo-501a淋巴耗竭方案的益處/風險比的總體貢獻。我們計劃在另一個潛在的註冊試驗-Expand試驗中評估Allo-647，我們計劃在2023年第二季度初開放註冊。一些臨牀試驗站點已經選擇不參與，我們不能確定何時或是否能夠及時成功啟動和登記Expand試驗，或者這項研究的結果將支持FDA的批准。例如，納入兩項針對相同適應症的研究Alpha2和Expand可能會推遲登記完成，而試驗之間的數據差異將引入其他監管審查併發症，從而對兩項試驗產生不利影響。Allo-647批准的任何延遲都可能推遲我們的同種異體汽車T細胞候選產品的任何批准或商業化。
再生醫學高級療法指定和快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們已獲得Allo-715和Allo-501a的再生醫學高級治療(RMAT)稱號，以及Allo-605和Allo-316的快速通道稱號(FTD)。不能保證我們的任何其他候選產品都能獲得RMAT認證或FTD。RMAT指定和FTD不會改變FDA的產品批准標準，也不能保證這樣的指定會加速審查或批准，也不能保證批准的適應症不會比指定所涵蓋的適應症窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，則可以撤銷RMAT指定和FTD。
我們計劃為我們的部分或所有候選產品尋求各種適應症的孤兒藥物稱號，但我們可能無法獲得此類稱號或維持與孤兒藥物稱號相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物的美國銷售中收回。為了獲得孤兒藥物指定，必須在提交BLA之前提出申請。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有此類名稱的疾病的特定產品的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，包括BLA，以銷售相同適應症的相同生物(即具有相同主要分子結構特徵的產品)。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤兒排他性，FDA仍然可以批准其他不具有相同主要分子結構特徵的生物製品在排他期內用於治療相同的適應症或疾病，或針對不同的適應症或疾病使用相同的生物製劑。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，或者如果隨後的申請者證明瞭我們的產品比我們的產品更具臨牀優勢，FDA可以放棄孤兒排他性。
FDA批准Allo-605和Allo-715為治療多發性骨髓瘤的孤兒藥物。我們計劃為在特定的孤兒適應症中有醫學上可信的使用這些產品的基礎的其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但可能永遠不會獲得這樣的指定。我們的一些候選產品針對的是非孤立適應症。此外，即使是指定孤兒藥物，如果我們尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果後續申請者證明其臨牀優勢超過我們的產品(如果獲得批准)，則可能會失去獨家營銷權。
對涉及基因編輯的基因研究和療法的負面輿論和加強的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。
我們使用的基因編輯技術是新奇的。公眾的認知可能會受到基因編輯不安全的説法的影響，而包含基因編輯的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。鑑於之前的臨牀保留涉及染色體異常，我們的製造或基因編輯可能會被進一步審查或被視為不安全，即使我們的調查發現該異常與我們的製造或基因編輯無關。特別是，我們的成功將取決於專門研究我們目標疾病的醫生將我們的候選產品作為替代或補充現有的、更熟悉的治療方法的處方，這些治療方法可能有更多的臨牀數據可用。對基因編輯的任何負面看法的增加都可能導致更少的醫生開出我們的治療方法，或者可能降低患者使用我們的治療方法或參與我們的候選產品的臨牀試驗的意願。
此外，鑑於基因編輯和細胞治療技術的新穎性，各國政府可能會對進口、出口或其他方面進行限制，以保持對這些技術的控制或限制其使用。例如，對向中國出口我們的某些技術的任何限制都可能對我們和Overland PharmPharmticals(CY)Inc.成立的合資企業Allgene Overland Biopharm(CY)Limited(Allgene Overland)產生不利影響。美國或國際上越來越多的負面輿論或更嚴格的政府法規，將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能推遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對此類候選產品的需求。
我們預計，我們開發的候選產品將作為生物製品或生物製品受到監管，因此它們可能會比預期的更早受到競爭。
2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)作為患者保護和平價醫療法案的一部分而頒佈，該法案經2010年醫療保健和教育協調法案修訂(統稱為 《負擔得起的醫療法案》，為批准生物相似和可互換的生物製品建立了一條簡短的途徑。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在參考產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，並可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。
我們認為，我們開發的任何根據BLA在美國被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。
即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受。
使用工程T細胞作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。 我們希望大型骨髓移植中心的醫生對市場接受我們的產品特別重要，我們可能因為許多原因無法教育他們使用我們的候選產品的好處。例如，我們將開發的某些候選產品針對的是癌細胞和非癌細胞上可能存在的細胞表面標記。我們的候選產品可能會殺死這些非癌症細胞，這可能會導致不可接受的副作用，包括死亡。其他因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，包括：
•我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症；
•醫生、醫院、癌症治療中心和患者認為我們的產品候選是安全有效的治療方法；
•我們的候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•FDA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求；
•FDA批准的標籤中包含的限制或警告；
•我們的候選產品和競爭產品的上市時機；
•與替代治療相關的治療費用；
•第三方付款人和政府當局提供的保險和適當的補償；
•在第三方付款人和政府當局沒有保險和適當補償的情況下，患者願意自付費用；
•相對方便和易於管理，包括與替代療法和競爭性療法相比；以及
•我們的銷售和營銷努力的有效性。
如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。
我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們很難在獲得批准的情況下銷售我們的候選產品，從而實現盈利。
我們候選產品的成功銷售，如果獲得批准，取決於第三方付款人的承保範圍和足夠的補償，包括政府醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助、管理式醫療組織和商業付款人等。對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。此外，由於我們的候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計我們候選產品的潛在收入。
為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償對新產品的接受度至關重要。
如果政府和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。我們預計藥品價格下行壓力將持續。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
醫療改革的推進可能會對我們銷售我們的候選產品的能力產生負面影響，如果獲得批准，就會有利可圖。
外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
我們的業務可能會受到環境、社會和公司治理(ESG)事項或我們對此類事項的報告的負面影響。
某些投資者、員工、合作伙伴和其他利益相關者越來越關注ESG問題。雖然我們有針對ESG事項的內部努力，併為未來任何需要增加的披露做準備，但我們可能被視為在這些事項上沒有負責任地行事，這可能會對我們產生負面影響。此外，美國證券交易委員會最近提出，並可能繼續提出某些強制性的ESG報告要求，例如
美國證券交易委員會擬議的規則旨在加強和規範與氣候相關的披露，如果最終獲得批准，將大幅增加我們的合規和報告成本，還可能導致某些投資者或其他利益相關者認為的披露對我們的聲譽產生負面影響或損害我們的股價。此外，我們目前沒有報告我們的環境排放，如果沒有報告，可能會導致某些投資者拒絕投資我們的普通股。
與我們的知識產權有關的風險
我們依賴從第三方授權的知識產權，終止這些授權中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。我們在很大程度上依賴於我們與輝瑞、Servier和Cellectis的許可協議。這些許可證可能會在某些條件下終止。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。例如，我們依賴於Cellectis的許可證來獲得基因編輯技術，這是生產我們的工程T細胞所必需的。此外，我們依賴於塞萊克蒂斯公司的Servier In-許可，他們授權給我們的一些知識產權，包括與Allo-501和Allo-501a相關的某些知識產權。如果這些許可方未能履行其許可協議規定的義務(我們無法控制)，我們可能會失去與這些許可方簽訂的許可協議的好處。例如，Cellectis對Servier的某些表現提出了質疑，未來也可能對其提出質疑，例如它開發了根據Cellectis-Servier協議獲得許可的產品，而這些各方未能解決此類問題可能會對我們產生不利影響。未來，我們還可能簽訂對我們的候選產品開發至關重要的其他許可協議。
根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括與以下事項相關的糾紛：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上可能侵犯不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
•與我們的候選產品的開發和商業化有關的使用許可技術的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；以及
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。
如果圍繞我們已經許可或未來許可的知識產權的糾紛阻礙或削弱我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。
如果我們保護與我們的技術相關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。
我們依靠專利、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的技術相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。
根據Servier協議，我們擁有開發和商業化某些抗CD19同種異體T細胞候選產品的獨家許可證，包括Allo-501a，我們擁有這些候選產品在美國的商業權。我們還擁有Cellectis的TALEN基因編輯技術的全球獨家許可證，用於開發針對15種不同癌症抗原的同種異體T細胞候選產品。Servier協議允許我們訪問該協議下所有候選產品的TALEN基因編輯技術。這些協議涵蓋的某些知識產權可能是在美國政府的資助下開發的。如果是這樣的話，我們在這一知識產權上的權利可能受到政府的某些研究和其他權利的制約。
已經提交了更多的專利申請，我們預計將酌情在美國和其他國家提交更多的專利申請。然而，我們不能預測：
•專利是否會發放以及何時會發放；
•任何已頒發的專利將為我們提供的針對競爭對手的保護程度和範圍，包括第三方是否會找到方法使我們的專利無效或以其他方式規避我們的專利；
•其他人是否會獲得要求與我們的專利和專利申請所涵蓋的方面類似的專利；或
•我們是否需要提起訴訟或行政訴訟，無論我們是贏是輸，都可能代價高昂。
物質構成--生物和醫藥產品的專利，例如以汽車為基礎的候選產品，往往為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。我們不能確定美國專利商標局(USPTO)或外國專利局是否會將我們待決的專利申請中涉及候選產品成分的權利要求視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求是否將被美國或外國法院視為有效並可強制執行。使用方法專利保護使用特定方法的產品。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯使用方法專利，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。
生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可以質疑專利的可專利性、有效性、可執行性或範圍，例如通過當事人間審查(IPR)、授權後審查或在美國專利商標局進行的單方面複審，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序，這可能導致此類專利被取消、縮小、無效或不可執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人設計他們的產品以避免被我們的索賠涵蓋。如果我們持有的專利和專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。包含或在任何時間包含在2013年3月16日之前無權享有優先權日期的權利要求的美國專利申請，須受《美國發明法》(2011)實施的“最先提交”制度的約束。
這個首先提交文件的系統將要求我們認識到從發明到專利申請提交的時間。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。對於在2013年3月16日之前沒有優先權利要求的美國申請，由於《美國發明法》的通過，專利法中的不確定性更大，這使美國專利法發生了重大變化，包括對專利申請和已頒發專利提出質疑的新程序。
與員工、allgene Overland和第三方簽訂的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。
除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，並要求我們所有能夠訪問我們專有技術、信息或技術的員工和關鍵顧問簽訂保密協議，但我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律
外國對所有權的保護程度或方式不同於美國的法律。例如，我們計劃將技術轉讓給在某些發展中國家的Allgene Overland或其附屬公司，我們不能確定我們或allgene Overland或其任何附屬公司是否能夠保護或執行這些國家的任何專有權利。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作，以及我們將候選產品商業化的能力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。
第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利或以其他方式未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。我們知道第三方持有的幾項美國專利可能會被這些第三方視為與基於細胞的療法相關。一般來説，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動不被視為侵權行為。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行他們的專利。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“清晰和令人信服”的情況下，才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。我們可能無法在訴訟中證明對我們強制實施的任何專利都是無效的。
此外，可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能被指控侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品、在製造過程中使用或形成的結構或分子的製造過程，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到該等專利到期或最終確定它們未被侵犯、不可專利、無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或直到該專利到期或最終被確定為未被侵犯、不可專利、無效或不可強制執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲。, 這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
可能對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們指控的任何侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。
目前，我們通過來自第三方的許可和我們擁有或將擁有的專利申請，擁有知識產權的權利，我們相信這些權利將促進我們候選產品的開發。因為我們的節目可能
涉及可能需要使用第三方持有的專有權的其他候選產品，我們業務的增長很可能在一定程度上取決於我們獲取、許可或使用這些專有權的能力。
我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得此類權利或任何此類許可證，這將損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的成分或方法。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹義解釋的風險，並可能使我們一項或多項未決的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。
由第三方挑起或由美國專利商標局提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們專利的生命期可能不足以有效地保護我們的產品和業務。
專利的壽命是有限的。在美國，一項專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後的20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。此外，雖然在美國頒發專利時，由於USPTO造成的某些延遲，專利的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務和經營結果將受到不利影響。
我們或我們的許可人可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權的索賠。
我們或我們的許可人未來可能會受到前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們或我們的許可方成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涵蓋我們候選產品的已頒發專利可能被發現為不可申請專利、無效或不可強制執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括美國的知識產權、單方面複審和授權後審查，以及在外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋和保護我們的候選產品。不可專利性、無效性和不可執行性的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在不可專利性、無效性和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在2013年的案件中，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
我們可能無法在美國以外保護我們的知識產權。在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方完全實踐我們的發明。
美國以外的國家，或在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家/地區的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品相關的保護，這可能會使我們或allgene Overland或其任何附屬公司難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。
我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。
與我們普通股所有權相關的風險
我們的股票價格一直並可能繼續波動，你可能會損失你的全部或部分投資。
我們普通股在2018年10月首次公開募股後的交易價格一直並可能繼續高度波動，並可能受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除“風險因素”一節中討論的因素外，這些因素還包括：
•我們候選產品的臨牀試驗的開始、登記或結果，或我們可能進行的任何未來臨牀試驗，或我們候選產品的開發狀態的變化；
•我們決定啟動臨牀試驗，不啟動臨牀試驗或終止現有的臨牀試驗；
•臨牀試驗出現不良結果或延誤的；
•我們對候選產品的監管備案的任何延誤，以及與適用監管機構對此類備案的審查相關的任何不利發展或被認為不利的事態發展，包括但不限於FDA發出的“拒絕備案”信函或要求提供更多信息的請求；
•我們未能將我們的候選產品商業化；
•不利的監管決定；
•適用於我們產品的法律或法規的變化，包括但不限於臨牀試驗審批要求；
•與我們的候選產品的製造或供應有關的不利發展；
•我們無法為任何經批准的產品獲得足夠的產品供應，或無法以可接受的價格這樣做；
•我們無法在需要時建立合作關係；
•關鍵科學技術人員或管理人員的增減；
•與免疫腫瘤學相關或與使用我們的候選產品或預調節療法相關的意外嚴重安全問題；
•介紹我們或我們的競爭對手提供的新產品或服務；
•更改我們的一個或多個許可或合作協議的狀態，包括任何重大爭議、修改或終止；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•我們有能力有效地管理我們的增長；
•我們最初的癌症目標市場的規模和增長；
•我們成功治療其他類型或處於不同階段的癌症的能力；
•季度經營業績的實際或預期變化；
•我們的現金頭寸；
•未能達到投資界的估計和預測，或我們本來可能向公眾提供的估計和預測；
•發表關於我們或我們所在行業的研究報告，特別是免疫療法，或證券分析師的正面或負面建議或撤回研究報道；
•同類公司的市場估值變化；
•股票市場的整體表現；
•我們或我們的股東將來出售我們的普通股；
•本公司普通股成交量；
•會計慣例的變化；
•我們的披露控制或內部控制無效；
•與我們的審計師意見不合或終止審計師合約；
•與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•衞生流行病或流行病，或天災人禍造成的重大業務中斷；
•一般政治和經濟條件；以及
•其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。
此外，整個股市，特別是納斯達克全球精選市場和生物製藥公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。
我們未能建立和維持對財務報告的有效內部控制，可能會導致我們的財務報表出現重大錯報，我們無法履行報告義務，並導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這反過來可能導致我們普通股的交易價格下跌。.
對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制對於我們編制可靠的財務報表是必要的。根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須提交一份由管理層提交的報告，其中包括我們對財務報告的內部控制的有效性。我們還被要求讓我們的審計師根據第404條每年正式證明我們對財務報告的內部控制的有效性。遵守第404條需要嚴格的合規程序以及充足的時間和資源。我們可能無法在以下時間內完成內部控制評估、測試和任何必要的補救
及時的時尚。此外，如果我們或我們的審計師發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點，我們將無法斷言我們的內部控制是有效的。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。
2021年，我們實施了新的企業資源規劃(ERP)系統，這需要投入大量的財力和人力資源。我們計劃繼續實施新的企業資源規劃模塊，我們還預計這將需要大量資源。任何未能維護或實施與我們的ERP系統相關的新的或改進的內部控制或其他方面都可能導致重大弱點，導致我們的綜合財務報表出現重大錯報，並導致我們無法履行我們的報告義務。這可能會導致我們失去公眾信心，並可能導致我們普通股的交易價格下跌。
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留任何未來的現金流或收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。
我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：
•董事會分為三個級別，交錯任期三年，不是所有的董事會成員都是一次選舉產生的；
•禁止股東通過書面同意採取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；
•要求股東特別會議只能由董事會主席、首席執行官或授權董事總數的過半數召開；
•股東提名和提名進入董事會的事先通知要求；
•要求我們的股東不得罷免我們的董事會成員，除非是出於法律要求的任何其他投票，並獲得當時有權在董事選舉中投票的我們有表決權股票中不少於三分之二的流通股的批准；
•以股東行動修訂任何附例或修訂本公司公司註冊證書的特定條文，須獲本公司不少於三分之二的已發行股份批准；及
•董事會在未經股東批准的情況下，按照董事會決定的條款發行優先股的權力，優先股可以包括高於普通股持有人權利的權利。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。
一般風險因素
不穩定的市場、經濟和地緣政治條件可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。
全球信貸和金融市場過去曾經歷過極端的波動和破壞。這些幹擾已經造成並可能繼續導致流動性和信貸供應嚴重減少、高通脹、消費者信心下降、經濟增長下降以及經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境、更高的通脹或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。我們的公司和政府債券投資組合也將受到不利影響。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的運營、增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟低迷或通脹上升，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。
其他國際和地緣政治事件也可能對我們的業務產生嚴重的不利影響。例如，2022年2月，俄羅斯對烏克蘭發動了軍事行動。 作為迴應，美國和其他某些國家 對俄羅斯實施重大制裁和貿易行動，並可能實施進一步的制裁、貿易限制和其他報復性行動。雖然我們無法預測更廣泛的後果，但衝突以及報復性和反報復行動可能會對全球貿易、貨幣匯率、通貨膨脹、地區經濟和全球經濟產生實質性的不利影響，進而可能增加我們的成本，擾亂我們的供應鏈，削弱我們在需要時以可接受的條件籌集或獲得額外資本的能力(如果有的話)，或者以其他方式對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能發生，包括我們的任何董事、高級管理人員或更大的股東，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。
如果證券或行業分析師對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場可能會受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
項目1B。未解決的員工評論。
沒有。
項目2.財產
我們的公司總部位於加利福尼亞州舊金山南部，辦公和實驗室面積約為68,072平方英尺。我們對總部空間的租賃於2019年3月1日開始。2021年12月10日，我們修改了租約，增加了47,566平方英尺的辦公和實驗室空間，作為我們總部大樓的一部分。與擴建物業有關的租約於2022年4月1日開始生效。現有和擴建物業的租約將於2032年3月31日到期。
我們於2018年10月在舊金山南部總部附近簽訂了約14,943平方英尺的辦公和實驗室空間的額外租約。2021年12月10日，我們修改了租約，延長了租約期限，使之與我們總部的租約同時終止。
2019年2月，我們簽訂了一份約118,000平方英尺的租約，用於在加利福尼亞州紐瓦克開發一家最先進的細胞治療製造工廠。租賃於2020年11月開始，初始租期為15年零8個月。
我們相信，我們現有的設施和其他可用的物業將足以滿足我們在可預見的未來的需求。
項目3.法律訴訟
有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
我們的普通股自2018年10月11日起在納斯達克全球精選市場掛牌上市，交易代碼為ALLO。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。
普通股持有者
截至2023年2月28日，我們的普通股約有57名登記持有者。
股票表現圖表
本業績圖表不應被視為根據《交易法》第18條的規定進行了“備案”，也不應以引用的方式併入我們根據《證券法》或《交易法》提交的任何備案文件中，除非此類備案文件中明確規定了這一點。
下圖顯示了從2018年10月11日(我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日)到2022年12月31日，我們對我們的普通股、標準普爾500指數、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的100美元投資價值。業績圖中顯示的我們普通股的歷史股價表現並不一定預示着未來的股價表現。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 累計總退貨日期結束 |
| 10/11/2018 | | 12/31/2018 | | | 12/31/2019 | | | 12/31/2020 | | 12/31/2021 | | 12/31/2022 |
| 同種異體基因治療公司 | $ | 100.00 | | | $ | 122.41 | | | | $ | 118.09 | | | | $ | 114.73 | | | $ | 67.82 | | | $ | 28.59 | |
| S&P 500 | $ | 100.00 | | | $ | 90.28 | | | | $ | 116.35 | | | | $ | 135.26 | | | $ | 171.64 | | | $ | 138.27 | |
| 納斯達克生物科技 | $ | 100.00 | | | $ | 87.25 | | | | $ | 108.54 | | | | $ | 136.42 | | | $ | 135.56 | | | $ | 120.77 | |
| 納斯達克複合體 | $ | 100.00 | | | $ | 89.81 | | | | $ | 121.45 | | | | $ | 174.45 | | | $ | 211.76 | | | $ | 141.67 | |
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。任何與我們的股息有關的未來決定
政策將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。
發行人及關聯購買人購買股權證券
沒有。
未登記的股權證券銷售和收益的使用
沒有。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下討論包含管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，應與“財務報表和補充數據”中包含的歷史綜合財務報表及其附註一起閲讀。本討論包含前瞻性陳述，反映我們的計劃、估計和信念，涉及許多風險和不確定因素，包括但不限於本年度報告“風險因素”部分所述的風險和不確定性。實際結果可能與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同。你應該仔細閲讀“關於前瞻性陳述的特別説明”和“風險因素”。
概述
我們是一家臨牀階段的免疫腫瘤學公司，率先開發用於癌症治療的基因工程同種異體T細胞產品。我們正在開發一種現成的候選T細胞產品的流水線，旨在靶向並殺死癌細胞。我們設計的T細胞是同種異體的，這意味着它們來自健康捐贈者，供任何患者使用，而不是來自單個患者，供該患者使用，就像自體T細胞一樣。我們相信，這一關鍵差異將使我們能夠更快、更可靠、更大規模地向更多患者提供現成的治療方法。
我們有一條深層次的同種異體嵌合抗原受體(CAR)T細胞候選產品管道，目標是在一系列血液系統惡性腫瘤和實體瘤中靶向多種有希望的抗原。根據我們與Servier的獨家合作和許可協議(Servier協議)，我們在美國擁有針對CD19的候選CAR T細胞產品Allo-501和Allo-501a的獨家權利。Allo-501和Allo-501a使用Cellectis S.A.(Cellectis)技術，根據該技術，Servier擁有Cellectis的獨家全球許可證。
我們正在對復發或難治性(R/R)非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者進行Allo-501的1期臨牀試驗(Alpha試驗)的長期隨訪。我們還在開發Allo-501的第二代版本，即Allo-501a。我們已經移除了Allo-501a中的利妥昔單抗識別結構域，我們相信這將潛在地促進更多患者的治療，因為利妥昔單抗是NHL患者治療方案的典型組成部分。
在2022年第四季度，我們啟動了Allo-501A(Alpha2試驗)治療R/R大B細胞淋巴瘤(LBCL)的第二階段臨牀試驗。單臂Alpha2試驗將在1.2億個CAR+細胞中使用單一劑量的Allo-501a，淋巴淨化方案包括氟達拉濱(30 mg/m2/天×3天)和環磷酰胺(300 mg/m2/天×3天)+Allo-647(90 Mg)。我們計劃招募大約100名患者，他們至少接受過兩種先前的治療，並且沒有接受過任何先前的抗CD19治療，包括CAR T治療。主要終點是客觀應答率(ORR)，關鍵次要終點是反應持續時間(DOR)。
我們還在啟動Expand試驗，預計將招募大約70名R/R LBCL患者，旨在證明Allo-647對Allo-501a淋巴清除方案的益處/風險比的總體貢獻。患者將隨機接受與Alpha2試驗中相同的1.2億CAR+細胞劑量的Allo-501a，以及Alpha2試驗中使用氟達拉濱和環磷酰胺的淋巴淨化方案(控制組)或Alpha2試驗的淋巴淨化方案(主動組)。這項試驗的主要終點是無進展生存，關鍵的次要終點是ORR、DOR和Allo-647的安全性。假設結果良好，並受制於
FDA討論後，我們計劃在Alpha2試驗和Expand伴隨試驗的基礎上尋求FDA批准Allo-501a和Allo-647。
我們正在贊助兩個針對成人R/R多發性骨髓瘤患者的臨牀試驗，一個是Allo-715的第一階段臨牀試驗(通用試驗)，另一個是Allo-605的第一階段臨牀試驗(IGNITE試驗)，這是我們第一個採用我們的TurboCAR技術的候選產品。TurboCAR技術允許有選擇地將細胞因子信號工程化為CAR T細胞，並已顯示出在臨牀前模型中提高細胞的效力和持久性以及延緩細胞耗盡的能力。我們目前正在審查和優化我們的BCMA計劃的製造流程，目前還沒有招募患者參加通用試驗和INIGET試驗。
我們還繼續推進針對CD70的同種異體CAR T細胞候選產品Allo-316在晚期或轉移性腎透明細胞癌(CcRCC)成人患者中的第一階段臨牀試驗(TRAVERS試驗)。根據橫斷面試驗的結果，我們可能會研究Allo-316在其他實體腫瘤和血液學適應症中的使用。根據TraVerse試驗正在進行的結果，我們打算在2023年完成計劃的劑量探索並啟動擴大隊列登記。我們還可以研究Allo-316來尋找其他表達CD70的實體瘤和血液學指徵。
自成立以來，我們一直存在嚴重的運營虧損。截至2022年12月31日的一年中，我們的淨虧損為3.326億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為12億美元。截至2022年12月31日，我們擁有5.765億美元的現金及現金等價物和投資。我們預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損，我們預計我們的研發費用以及一般和行政費用將繼續增加。
我們的研發和許可協議
與輝瑞達成的資產出資協議
2018年4月，我們與輝瑞簽訂了資產貢獻協議(輝瑞協議)，據此，我們向輝瑞收購了某些資產並承擔了某些債務，包括與Cellectis和Servier的協議如下所述，以及開發和管理用於治療癌症的CAR T細胞的其他知識產權。有關輝瑞協議的進一步描述，請參閲本報告其他部分包括的我們合併財務報表的附註6。
與Cellectis的研究合作和許可協議
2014年6月，輝瑞與Cellectis簽訂了研究合作和許可協議。2018年4月，輝瑞根據輝瑞協議將該協議轉讓給我們。2019年3月，我們終止了與Cellectis的協議，並與Cellectis簽訂了新的許可協議。有關與Cellectis之前的協議和與Cellectis的新許可協議的進一步説明，請參閲本報告其他部分包括的我們綜合財務報表的附註6。
與Servier簽訂獨家許可和協作協議
2015年10月，輝瑞與Servier簽訂了獨家許可和合作協議(Servier協議)，在美國開發、製造和商業化某些同種異體抗CD19汽車產品，包括UCART19，並有權獲得針對另一個目標的某些額外的同種抗CD19汽車候選產品和同種異體汽車T細胞候選產品的權利。2018年4月，輝瑞根據輝瑞協議將該協議轉讓給我們。2019年10月，我們同意放棄對額外一個目標的權利。
2022年9月15日，Servier根據Servier協議發出了一份停止(停止)其參與針對CD19的所有許可產品開發的通知，包括UCART19、Allo-501和Allo-501a(統稱為CD19產品)。Servier的終止為我們提供了選擇CD19產品在美國以外地區的許可的權利(美國除外)，並且不影響我們目前在美國開發和商業化CD19產品的獨家許可。一旦我們行使美國以外的選擇權，我們關於Allo-501a的潛在里程碑付款將針對第二階段的任何首次劑量、第三階段的首次劑量和總計4600萬歐元的監管批准而增加。此外，一旦行使了美國以外的選擇權，Servier向我們償還CD19產品開發成本40%的義務將停止。然而，Servier對中斷的影響提出了異議，即開發成本貢獻是否繼續，以及我們有權選擇CD19產品在美國以外地區的許可證的時間框架。此外，在2022年12月，Servier向我們發送了一份重大違約通知，原因是我們聲稱拒絕允許對以下條款下的某些製造成本進行審計
我們的成本分攤協議。雖然我們不相信Servier有這樣的審核權，但我們目前正在與Servier一起進行此類審計，以追回Servier欠我們的未償還製造成本。欲瞭解更多信息，請參閲《風險因素--Servier停止參與CD19產品開發以及我們與Servier的糾紛可能會產生不良後果》。
有關Servier協定的進一步説明，請參閲本報告其他部分所載本公司合併財務報表附註6。
與Notch的協作和許可協議
2019年11月1日，我們與Notch Treateutics Inc.(NOTCH)簽訂了合作和許可協議(Notch協議)，根據Notch的某些知識產權，Notch向我們授予了獨家的、全球範圍內的、收取版税的、可再許可的許可，以開發、製造、使用、銷售、進口和以其他方式商業化針對特定CAR靶標的治療性基因編輯T細胞和/或自然殺傷細胞產品，用於NHL、ALL和多發性骨髓瘤的初步應用。此外，Notch還授予我們將某些特定目標添加到我們的獨家許可中的選擇權，以換取商定的按目標選擇權費用。
Notch協議包括一項研究合作，以進行研究和臨牀前開發活動，以產生針對我們獨家目標的工程細胞，這將在聯合開發委員會的監督下，根據商定的研究計劃和預算進行。關於Notch協議的執行，我們向Notch支付了1,000萬美元的預付款。此外，我們對Notch的系列種子可轉換優先股進行了500萬美元的投資，使我們在投資後立即在完全稀釋的基礎上擁有Notch已發行股本的25%的所有權。2021年2月，我們又對Notch的A系列優先股投資了1,590萬美元。2021年10月，我們又對諾奇的普通股進行了180萬美元的投資。在這筆交易完成後，我們在Notch的股份以投票權計算為23.0%。有關Notch協議的進一步説明，請參閲本報告其他部分的綜合財務報表附註6。
與德克薩斯大學MD安德森癌症中心的戰略聯盟
2020年10月6日，我們與德克薩斯大學MD Anderson癌症中心(MD Anderson)達成了一項為期五年的戰略性合作協議，對同種異體CAR T細胞產品候選進行臨牀前和臨牀研究。有關與MD Anderson的協議的進一步説明，請參閲本報告其他部分包含的我們合併財務報表的附註6。
與異源基因陸上生物醫藥(CY)有限公司達成許可協議
於2020年12月14日，吾等根據一份日期為2020年12月14日的股份購買協議，與我們與Overland PharmPharmticals(CY)Inc.(Overland)成立的合資企業allgene Overland Biopharm(CY)Limited(Allgene Overland)訂立許可協議，目的是為大中華區中國、臺灣、韓國及新加坡(合營地區)的患者開發、製造及商業化若干同種異體CAR T細胞療法。Pargene Overland其後將許可協議轉讓予全資附屬公司allgene Overland BioPharm(HK)Limited(Allgene Overland HK)。2022年4月1日，Allgene Overland HK將許可協議轉讓給Allgene Overland生物醫藥(中國)有限公司。有關與allgene Overland的許可協議及股份購買協議的進一步説明，請參閲本報告其他部分所載我們綜合財務報表的附註6。
與Antion的協作和許可協議
2022年1月5日，我們與Antion Biosciences SA(Antion)就Antion的miRNA技術(Micar)達成了獨家合作和全球許可協議(Antion協議)，以推進多重基因沉默作為開發下一代同種異體CAR T產品的額外工具。根據協議，Antion將在一段規定的時間內與我們在腫瘤學產品方面進行獨家合作。我們還將擁有全球獨家權利，將合作期間開發的採用Antion技術的產品商業化。有關Antion協議的進一步説明，請參閲本報告其他部分所載我們的綜合財務報表附註6。
經營成果的構成部分
收入
截至2022年12月31日，我們的收入完全來自我們與阿羅吉恩·奧蘭德生物醫藥(中國)有限公司的合作和許可協議。見本公司合併財務報表附註1和附註6
本年度報告的其他部分，以獲取更多與我們的收入確認和異源基因Overland生物製藥(中國)有限公司協議相關的信息。
未來，我們可能會從產品銷售、政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或這些方法的組合中獲得收入。我們預計，由於許可費、里程碑和其他付款的時間和金額，以及我們在銷售產品時收到的付款金額和金額，如果產品成功商業化，我們產生的任何收入都將隨季度波動。如果我們不能及時完成我們候選產品的開發或獲得監管部門的批准，我們未來創造收入的能力以及我們的運營業績和財務狀況將受到實質性的不利影響。
運營費用
研究與開發
到目前為止，我們的研究和開發費用主要與發現工作、臨牀前和臨牀開發以及我們候選產品的製造有關。截至2022年12月31日的年度研究和開發費用包括與我們的臨牀和臨牀前階段候選產品相關的成本以及對新技術的研究。最重要的研究和開發費用與我們最先進的候選產品的開發成本有關，包括：
•根據與我們的合作伙伴和第三方合同組織、代表我們進行研究和開發活動的調查性臨牀試驗地點以及顧問的協議而產生的費用；
•與臨牀材料生產有關的費用，包括為原材料和合同製造商支付的費用；
•與執行臨牀前和臨牀試驗有關的實驗室和供應商費用；
•與員工有關的費用，包括工資、福利和股票薪酬；
•設施和其他費用，包括設施租金和維修費、折舊和攤銷費用以及用品費用；
•其他重大研發成本，包括間接費用。
我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。我們通過監測項目狀態和從外部服務提供商收到的發票來累計提供服務時發生的費用。當實際成本已知時，我們調整應計項目。如果根據研發安排或許可協議，或有里程碑付款應支付給第三方，則里程碑付款義務將在實現里程碑結果時支出。
我們已經報銷了Servier與UCART19先前開發相關的60%的費用，包括對UCART19的CAME and Pall臨牀試驗中患者的長期隨訪費用。我們通過監測臨牀試驗的狀態和從Servier收到的發票而產生的費用應計。當實際成本已知時，我們調整應計項目。我們認為Servier需要賠償我們與開發Allo-501和Allo-501a相關的費用的40%。協作費用和成本報銷在我們的綜合經營報表和全面虧損中以淨額為基礎記錄為研發費用。
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，隨着我們臨牀項目的進展以及我們尋求啟動更多候選產品的臨牀試驗，我們的研發費用在未來將會增加。改進製造工藝的成本以及生產臨牀試驗候選產品的成本都包括在我們的研發費用中。我們還預計，隨着我們有選擇地尋找和開發更多的候選產品，研究和開發費用將會增加。然而，很難確定我們目前或未來的臨牀前計劃和候選產品的臨牀試驗的持續時間和完成成本。
我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括但不限於以下因素：
•每名患者的試驗成本；
•生物標誌物分析成本；
•試驗的製造成本和時間安排；
•參與試驗的患者數量；
•包括在試驗中的地點數目；
•在哪些國家進行試驗；
•登記符合條件的患者所需的時間長度；
•患者接受的細胞總數；
•患者的輟學率或中途停用率；
•監管機構要求的潛在額外安全監測或其他研究，包括解決任何未來的臨牀擱置；
•病人的跟進時間為何；及
•候選產品的療效和安全性。
此外，每種候選產品的成功概率將取決於許多因素，包括安全性、有效性、競爭力、製造能力和商業可行性。我們將根據每個候選產品在科學和臨牀上的成功，以及對每個候選產品的商業潛力的評估，確定要追求哪些項目，以及為每個項目提供多少資金。
由於我們的候選產品仍處於臨牀和臨牀前開發階段，這些努力的結果尚不確定，因此我們無法估計成功完成候選產品的開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。
一般和行政
一般和行政費用主要包括薪金和其他與工作人員有關的費用，包括授予的期權和限制性股票單位的基於股票的補償。其他重大成本包括與設施和管理費用相關的成本、與公司和專利事務相關的法律費用、保險、投資者關係成本、會計和諮詢服務費用、信息技術、董事會和董事會委員會的成本和支持，以及其他一般和行政成本。一般和行政成本按已發生的費用計入，我們通過監測所提供服務的狀態和接受我們的服務提供商的估計，並在實際成本已知時調整我們的應計項目，為第三方提供的與上述費用相關的服務應計。
我們預計未來幾年我們的一般和行政費用將增加，以支持我們持續的研發活動、製造活動、我們候選產品的潛在商業化以及作為上市公司的運營。預計這些增長將包括與增聘人員相關的成本、發展商業基礎設施、外部顧問、律師和會計師的費用以及與上市公司相關的成本，例如與保持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求相關的服務費用、遵守和推進環境、社會和治理事項相關的費用，以及保險和投資者關係成本。
其他收入(費用)，淨額：
利息和其他收入，淨額
利息和其他收入，淨額包括我們的現金和現金等價物和投資賺取的利息，以及期內確認的投資收益和虧損。
其他費用
其他費用包括非營業費用，包括我們在該期間股權投資淨虧損中的份額。
經營成果
2022年、2021年和2020年12月31日終了年度比較
以下是我們截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的經營業績(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 vs 2021 | | 2021 vs 2020 |
| 協作收入關聯方 | $ | 243 | | | $ | 38,489 | | | $ | — | | | $ | (38,246) | | | $ | 38,489 | |
| 運營費用： | | | | | | | | | |
| 研發 | 256,387 | | | 220,176 | | | 192,987 | | | 36,211 | | | 27,189 | |
| 一般和行政 | 79,305 | | | 74,105 | | | 65,256 | | | 5,200 | | | 8,849 | |
| 總運營費用 | 335,692 | | | 294,281 | | | 258,243 | | | 41,411 | | | 36,038 | |
| 運營虧損 | (335,449) | | | (255,792) | | | (258,243) | | | (79,657) | | | 2,451 | |
| 其他收入(費用)，淨額： | | | | | | | | | |
| 利息和其他收入，淨額 | 4,566 | | | 1,714 | | | 9,164 | | | 2,852 | | | (7,450) | |
| 其他費用 | (1,749) | | | (2,927) | | | (1,142) | | | 1,178 | | | (1,785) | |
| 其他收入(費用)合計，淨額 | 2,817 | | | (1,213) | | | 8,022 | | | 4,030 | | | (9,235) | |
| 淨虧損 | $ | (332,632) | | | $ | (257,005) | | | $ | (250,221) | | | $ | (75,627) | | | $ | (6,784) | |
協作收入關聯方
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，協作收入分別為20萬美元和3850萬美元。減少3,820萬美元是由於根據2020年12月與allgene Overland簽訂的許可協議，與知識產權許可和交付專有技術履約義務有關的確認收入主要於2021年第一季度交付。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，協作收入分別為3850萬美元和零。於截至2021年12月31日止年度確認的收入與授予許可及根據2020年12月與allgene Overland訂立的許可協議履行專有技術責任有關。
研究和開發費用
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，研發費用分別為2.564億美元和2.202億美元。淨增3,620萬美元主要是由於建築租金和設施成本增加1,570萬美元，人員相關成本增加1,530萬美元，其中290萬美元是基於股票的薪酬支出增加，以及由於工藝開發活動和生產運行的時間安排，與我們的候選產品預付款相關的外部成本增加220萬美元。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研發費用分別為2.202億美元和1.93億美元。淨增2,720萬美元主要是由於與人事相關的成本增加2,310萬美元，其中830萬美元是基於股票的薪酬支出增加，分配的建築物租金和設施成本增加1,080萬美元，但由於工藝開發活動和生產運行的時間安排，與我們的候選產品提前相關的外部成本減少了940萬美元，這一增幅被抵消。
一般和行政費用
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，一般和行政費用分別為7930萬美元和7410萬美元。淨增加520萬美元的主要原因是，與人事有關的費用增加470萬美元，與公司通信有關的費用增加280萬美元，但因商務和諮詢費減少150萬美元而被部分抵銷。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政費用分別為7,410萬美元和6,530萬美元。淨增880萬美元的主要原因是與人事有關的費用增加100美元
其中730萬美元是按股票計算的薪酬支出增加，但因分配的房租和設施費用減少190萬美元而被部分抵銷。
利息和其他收入，淨額
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，利息和其他收入淨額分別為460萬美元和170萬美元。290萬美元的增長是由於收益增加以及我們的現金、現金等價物和投資賺取的利息相應增加。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，利息和其他收入淨額分別為170萬美元和920萬美元。750萬美元的減少是由於整體投資餘額下降、收益率下降以及我們的現金、現金等價物和投資賺取的利息相應減少。
流動性與資本資源
到目前為止，我們已經發生了大量的淨虧損和來自運營的負現金流。截至2022年12月31日，我們擁有5.765億美元的現金、現金等價物和投資。我們相信，自美國證券交易委員會提交10-K表格年度報告之日起，我們目前可用於運營的現金、現金等價物和投資的總和將足以為至少未來12個月的運營提供資金。
我們的運營資金主要來自出售和發行我們的可轉換優先股、發行可轉換本票、我們的首次公開募股、我們的市場(ATM)發行、我們的2020年6月承銷的公開發行的淨收益，以及根據我們與allgene Overland的許可協議於2020年12月收到的4,000萬美元的預付現金。在2018年的首次公開招股中，我們以每股18.00美元的價格出售了總計20,700,000股普通股(包括根據授予承銷商的超額配售選擇權的2,700,000股普通股)，並獲得了約3.433億美元的淨收益。2019年11月，我們與Cowen and Company，LLC(Cowen)簽訂了一項銷售協議，該協議於2022年11月2日修訂，根據該協議，我們可以不時通過Cowen在ATM發行中發行和出售我們的普通股，總髮行價最高可達2.5億美元。在截至2020年12月31日的年度內，我們在自動櫃員機發行中出售了總計848,663股普通股，淨收益為2620萬美元。截至2022年12月31日，根據與考恩的銷售協議，仍有1.673億美元可供出售。
於2020年6月，我們以每股47.00美元的價格出售了13,457,447股普通股，其中包括根據承銷商全面行使認購額外股份選擇權而出售的1,755,319股普通股，扣除承銷折扣和佣金及其他費用後，淨收益約為5.957億美元。
資本資源
我們的現金主要用於運營支出，主要包括與我們的主要候選產品相關的臨牀製造和研發支出，其他研究努力，以及較小程度的一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款、應計費用和其他流動負債的變化中。
我們的候選產品仍處於臨牀和臨牀前開發的早期階段，這些努力的結果尚不確定。因此，我們無法估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權或債務融資以及合作和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。如果我們確實通過公開或私人股本發行籌集了額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將需要推遲、減少或終止計劃中的活動，以降低成本。這樣做可能會損害我們執行商業計劃的能力。
現金流
下表彙總了所示期間的現金流： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| (單位：千) |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | | | |
| 經營活動 | $ | (220,519) | | | $ | (184,812) | | | $ | (115,093) | |
| 投資活動 | 106,159 | | | 163,655 | | | (505,123) | |
| 融資活動 | 2,950 | | | 11,963 | | | 633,591 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | $ | (111,410) | | | $ | (9,194) | | | $ | 13,375 | |
經營活動
在截至2022年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金為2.205億美元，歸因於淨虧損3.326億美元，但被1.084億美元的非現金費用和370萬美元的淨運營資產和負債淨變化大大抵消。非現金費用主要包括8360萬美元的股票補償、1430萬美元的折舊和攤銷、520萬美元的權益法投資損失份額、290萬美元的投資證券淨攤銷和增值以及240萬美元的非現金租金支出。營業資產和負債的淨變化主要是由於應付帳款增加490萬美元，預付費用和其他流動資產減少250萬美元，應計負債和其他流動負債增加170萬美元，流動負債中的遞延收入增加50萬美元，但被其他長期資產增加330萬美元和其他長期負債減少260萬美元所抵消。
在截至2021年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金為1.848億美元，歸因於淨虧損2.57億美元，但被1.043億美元的非現金費用和淨運營資產和負債淨變化3210萬美元大大抵消。非現金費用主要包括8080萬美元的股票補償、1050萬美元的折舊和攤銷、700萬美元的投資證券淨攤銷和增值、340萬美元的權益法投資虧損份額和260萬美元的非現金租金支出。營業資產和負債的淨變化主要是由於流動負債中的遞延收入減少3860萬美元，應計和其他流動負債增加370萬美元，應付帳款減少80萬美元，其他長期資產增加60萬美元，但被預付費用和其他流動資產減少320萬美元和其他長期負債增加100萬美元所抵消。
在截至2020年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金為1.151億美元，歸因於淨虧損2.502億美元，但非現金費用8120萬美元以及淨營業資產和負債淨變化5390萬美元大大抵消了這一虧損。非現金費用主要包括6530萬美元的股票補償、740萬美元的折舊和攤銷、400萬美元的非現金租金支出以及330萬美元的投資證券淨攤銷和增值。營業資產和負債的淨變化主要是由於流動負債中的遞延收入增加了3900萬美元，應計負債和其他流動負債增加了1870萬美元，應付賬款增加了60萬美元，但被預付費用和其他流動資產增加320萬美元和其他長期負債減少130萬美元所抵銷。
投資活動
在截至2022年12月31日的年度內，投資活動提供的現金淨額為1.062億美元，與3.595億美元的投資到期現金流入有關，但被2.481億美元的投資購買和520萬美元的房地產和設備購買所抵消。
在截至2021年12月31日的年度內，投資活動提供的現金淨額為1.637億美元，與7.284億美元投資到期日的現金流入有關，但被購買投資5.256億美元、購買物業和設備2140萬美元以及以權益法投資購買股票1770萬美元所抵銷。
在截至2020年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為5.051億美元，與購買10億美元的投資和購買6,600萬美元的財產和設備有關，但被5.936億美元的投資到期現金流入和480萬美元的投資銷售現金流入所抵消。
融資活動
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為300萬美元，與員工股票購買計劃的收益250萬美元和行使股票期權後發行普通股的收益50萬美元有關。
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1200萬美元，與行使股票期權時發行普通股的收益830萬美元和員工購股計劃的收益360萬美元有關。
在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為6.336億美元，包括自動櫃員機發行普通股和承銷公開發行的淨收益6.219億美元，行使股票期權後發行普通股的收益880萬美元，以及員工購股計劃的收益280萬美元。
合同義務和承諾
材料現金承諾和需求
我們的承諾主要包括我們與輝瑞、Cellectis、Servier和Notch協議下的義務。根據這些協議，我們需要在成功完成某些監管和銷售里程碑後，逐個目標和逐個國家支付里程碑式的付款。許可協議下的付款義務取決於未來事件，例如我們是否實現了指定的開發、監管和商業里程碑，我們將被要求支付與根據這些協議開發的產品的銷售相關的開發里程碑付款和特許權使用費。截至2022年12月31日，我們無法估計實現里程碑或進行未來產品銷售的時間或可能性。有關我們協議的更多信息，請參閲本報告其他部分包括的我們綜合財務報表的附註6。
我們的經營租賃義務主要包括對我們在加利福尼亞州舊金山南部的研究、實驗室和辦公設施的租賃費，以及對我們在加利福尼亞州紐瓦克的電池製造設施的租賃費。有關我們的租賃義務的更多信息，請參閲本報告其他部分的綜合財務報表附註7。
此外，我們已與第三方合同製造商簽訂協議，以製造和加工我們的某些候選產品用於臨牀試驗，我們已經並將在正常業務過程中與臨牀試驗合同研究機構和其他供應商簽訂其他合同，以提供用於運營目的的其他服務和產品。這些協議一般規定終止或取消，但不包括已經發生的費用。截至2022年12月31日，該公司有30萬美元的不可撤銷購買承諾。
2020年10月6日，我們宣佈與MD Anderson達成了一項為期五年的戰略性合作協議，對同種異體CAR T細胞產品候選進行臨牀前和臨牀研究。我們和MD Anderson正在聯合指導委員會的監督下，在臨牀前和臨牀研究的設計和實施上進行合作。根據協議條款，我們承諾在協議期限內提供高達1,500萬美元的資金。這筆資金的支付取決於雙方同意研究訂單，以便將任何研究納入聯盟。在截至2020年12月31日的財年，我們向MD Anderson預付了300萬美元。我們有義務每年在協議生效之日起通過協議期限向MD Anderson支付進一步的款項。協議的任何一方可以因另一方的實質性違約而終止。個別研究可因重大違規、健康和安全問題等原因而終止，或者機構審查委員會(臨牀現場負責監督臨牀研究的審查委員會)要求終止任何研究。如果任何法律或監管授權最終被撤回或終止，相關研究也將自動終止。
2020年7月，我們簽訂了一項太陽能採購和能源服務協議，在我們位於加利福尼亞州紐瓦克的製造工廠安裝和運營太陽能光伏發電系統和電池儲能系統。該協議的期限為20年，於2022年9月開始生效。我們有義務在協議期限內按商定的費率支付系統產生的電費。我方終止協議將導致約430萬美元的解約金到期。關於這項協議，我們保留了一份金額為430萬美元的信用證，用於服務提供商的利益。
我們還更改了控制和服務計劃，如果發生某些事件，如控制更改和無故終止僱傭，需要為特定的付款提供資金。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。
我們認為，與應計研發支出、收入確認、研發支出、基於股票的薪酬和租賃相關的假設和估計對我們的合併財務報表具有最重大的影響。因此，我們認為這些是我們的關鍵會計政策和估計。
應計研究和開發成本
我們為我們的合作伙伴和第三方服務提供商開展的研發活動的估計成本承擔責任，其中包括進行臨牀前和臨牀研究以及合同製造活動。我們根據已提供但尚未開具發票的服務的估計金額來記錄研發活動的估計成本，並將這些成本計入合併資產負債表的應計負債和其他流動負債，並計入綜合經營報表和全面虧損的研發費用。
我們根據與我們的協作夥伴和第三方服務提供商達成的協議所完成的工作估計等因素來累計這些成本。我們在確定每個報告期的應計負債餘額時進行估計。隨着實際成本的瞭解，我們對其應計負債進行了調整。自我們成立以來，我們沒有經歷過應計成本和實際成本之間的任何重大差異。
收入確認
我們的收入來自協作研究和許可協議。這些協議的條款可能包含多個可交付成果，其中可能包括(I)授予許可證、(Ii)轉讓技術、(Iii)研究和開發活動、(Iii)臨牀製造和(Iv)產品供應。這些協議的支付條款可能包括不可退還的預付費用、研發活動的付款、基於某些里程碑的實現的付款、基於合作產品銷售的特許權使用費付款，以及提供產品的付款。
我們分析我們的協作安排，以評估它們是否在ASC 808《協作安排》(ASC 808)的範圍內，以確定此類安排是否涉及雙方進行的聯合經營活動，這些各方都是活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，具體取決於此類活動的商業成功。這項評估是在安排的整個生命週期內根據安排各方責任的變化進行的。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素被認為在ASC 808的範圍內，以及哪些元素更能反映供應商-客户關係，並因此在主題606-來自與客户的合同的收入(ASC 606)的範圍內。對於根據ASC 808説明的協作安排的元素，通常通過類比主題606來一致地確定和應用適當的識別方法。
對於我們確定應根據ASC 606進行核算的那些安排的要素，我們評估我們的協作協議中的哪些活動是應單獨核算的履約義務，並確定該安排的交易價格，其中包括評估實現未來里程碑的概率和其他潛在考慮因素。履約義務代表合同中將獨特的商品或服務轉讓給客户的承諾，這代表了根據ASC 606的會計單位。如果履約義務單獨或與客户隨時可以獲得並在合同中單獨確定的其他資源一起向客户提供利益，則認為履約義務有別於合同中的其他義務。一旦我們將商品或服務的控制權轉移給客户，我們就認為履行義務已經履行，這意味着客户有能力使用並獲得商品或服務的好處。應將一部分對價分配給每一項不同的履約義務，並在履行履約義務時確認為收入。我們期望為交換我們的產品而收取的總對價是一個估計，可能是固定的，也可能是可變的。我們限制了估計的
可變考慮我們評估時，確認的累計收入很可能會在未來期間發生重大逆轉。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，交易價格被重新評估，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。交易價格的分配是基於獨立的銷售價格，而獨立銷售價格是基於如果單獨出售我們將為履約義務收取的估計金額。收入在合同中的履約義務得到履行時確認，金額反映了從轉移給客户的貨物或服務中獲得的預期對價。預先收到的資金記為遞延收入，並在履行相關履約義務時予以確認。
研究和開發費用
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。如果在付款時，所收購的無形資產正在開發中、未經FDA或其他監管機構批准上市、尚未達到技術可行性或沒有可預見的未來替代用途，則收購的無形資產將計入研究和開發成本。
研究和開發費用還包括內部和贊助以及合作研究和開發活動的費用。研發成本包括工資和福利，包括相關的股票薪酬、實驗室用品和設施成本，以及支付給代表我們進行某些研發活動的其他實體的費用。與根據各種許可和合作協議執行的共同開發活動相關的成本，包括已實現的里程碑，計入研究和開發費用。
基於股票的薪酬
我們確認與授予員工和董事的基於股票的獎勵相關的補償成本，包括股票期權，基於授予日獎勵的估計公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型或格子期權定價模型來估計授予日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的補償，無論是哪一個為我們提供了更準確的贈與公允價值。GR基於股票的獎勵的日期公允價值一般在必要的服務期內以直線基礎確認，而必要的服務期通常是各個獎勵的歸屬期間。
布萊克-斯科爾斯期權定價模型和格子期權定價模型要求使用主觀假設來確定基於股票的獎勵的公允價值。這些假設包括：
-普通股公允價值-對於2018年10月之前的授予，當時我們是私人的，我們的普通股沒有公開市場，我們的董事會在每個授予日估計基於股票的獎勵的普通股的公允價值。為了確定我們普通股基礎期權授予的公允價值，除其他外，我們的董事會考慮了由無關的第三方估值公司根據美國註冊會計師協會實踐指南提供的指導對我們普通股的估值。作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值。對於我們在2018年10月首次公開募股後的所有授予，普通股的公允價值是通過每股納斯達克普通股的收盤價來確定的。
-預期期限-預期期限代表基於股票的獎勵預計將突出的期限。期權授予的預期期限是使用 簡化的方法。簡化方法將期限視為基於股票的獎勵的歸屬時間和合同期限的平均值。
-預期波動率— 我們使用生物技術和製藥行業中被認為代表未來股價趨勢的可比上市公司的平均歷史股價波動率，此外還考慮了我們自己的股價波動性。我們繼續利用可比的上市公司作為這一過程的一部分，因為我們的普通股沒有足夠的交易歷史。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於我們自己股價波動的歷史信息可用。
--無風險利率-無風險利率是根據授予時有效的美國財政部零息發行的，期限與預期期權期限相對應。
-預期股息-我們從未為我們的普通股支付過股息，也沒有計劃為我們的普通股支付股息。因此，我們使用的預期股息收益率為零。
-預期的運動障礙-根據股票期權交換計劃修改的期權假定在歸屬時以及當股票市場價格與行使價格的比率達到2.57或到期時(以較早者為準)行使。有關我們的股票期權交換計劃的更多信息，請參閲本報告其他部分包括的我們的合併財務報表的附註10。
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度中，基於股票的薪酬分別為8360萬美元、8080萬美元和6530萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的未確認股票薪酬總額分別為1.536億美元和1.696億美元。
租契
我們很早就採用了會計準則更新(ASU)2016-02號，租賃日期為2018年1月1日。對於我們的長期經營租賃，我們在綜合資產負債表上確認了使用權資產和租賃負債。租賃負債為未來租賃付款的現值，按我們在租賃開始日以抵押方式借入等值資金所需支付的估計利率釐定。使用權資產以經任何預付或遞延租金調整的負債為基礎。就每份租約而言，於開始日期的租約年期乃根據續期選擇及終止選擇是否獲得合理保證行使而釐定。
經營租賃的租金支出在租賃期內以直線法確認，並計入綜合經營報表和全面虧損的經營費用。可變租賃支付包括租賃運營費用。
我們選擇從綜合資產負債表中剔除12個月或以下租期的租賃(短期租賃)，並選擇不將長期房地產租賃的租賃組成部分和非租賃組成部分分開。
近期會計公告
有關新會計準則和可能影響我們的更新的討論，請參閲我們的合併財務報表附註2。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
利率風險
截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資為5.765億美元，包括銀行存款、貨幣市場基金和可供出售的證券。這種賺取利息的工具帶有一定程度的利率風險；然而，歷史上利息收入的波動對我們來説並不是很大。2022年12月31日生效的利率變化10%不會對我們的現金等價物和可供出售證券的公平市場價值產生實質性影響。
外幣匯率風險
我們與Servier的合作協議要求合作支付分攤的臨牀開發成本以歐元支付，因此我們面臨着以美元以外的貨幣進行交易的外匯風險。由於預期以外幣支付的時間不確定，我們不使用任何遠期外匯合約。所有外國交易均以付款時適用的現滙結算。外匯匯率的不利變動可能會對我們的合作伙伴以及其他外國供應商和許可協議的到期付款和付款產生影響。報告期內適用外匯匯率的10%變動不會對我們的綜合財務報表產生實質性影響。截至2022年12月31日，我們有150萬美元的其他應收賬款和30萬美元的外幣流動負債。
項目8.財務報表和補充數據
合併財務報表索引
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度 | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | 93 |
| |
| 合併財務報表： | |
| |
合併資產負債表 | 94 |
合併經營報表和全面虧損 | 95 |
股東權益合併報表 | 96 |
合併現金流量表 | 97 |
合併財務報表附註 | 98 |
獨立註冊會計師事務所報告
致異體基因治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了隨附的Allgene治療公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2023年2月28日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
關鍵審計事項是指當期對財務報表進行審計而產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。
/s/ 安永律師事務所
自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖馬特奧
2023年2月28日
ALLOGENE治療公司
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 61,904 | | | $ | 173,314 | |
| 短期投資 | 455,416 | | | 283,988 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 11,504 | | | 14,021 | |
| 流動資產總額 | 528,824 | | | 471,323 | |
| 長期投資 | 59,151 | | | 352,179 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 83,592 | | | 58,030 | |
| 財產和設備，淨額 | 112,839 | | | 122,990 | |
| 受限現金 | 10,292 | | | 10,292 | |
| 其他長期資產 | 9,564 | | | 5,815 | |
| 權益法投資 | 12,817 | | | 18,005 | |
| 總資產 | $ | 817,079 | | | $ | 1,038,634 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 13,890 | | | $ | 10,255 | |
| 應計負債和其他流動負債 | 39,743 | | | 37,496 | |
| 遞延收入 | 885 | | | 423 | |
| 流動負債總額 | 54,518 | | | 48,174 | |
| 非流動租賃負債 | 95,122 | | | 69,929 | |
| 其他長期負債 | 1,569 | | | 4,125 | |
| 總負債 | 151,209 | | | 122,228 | |
| 承付款和或有事項(附註6和7) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.001面值：10,000,000授權日期為2022年12月31日和2021年12月31日；不是股票分別於2022年12月31日和2021年12月31日發行和發行 | — | | | — | |
普通股，$0.001面值：400,000,000和200,000,000分別截至2022年12月31日和2021年12月31日的授權股份；144,438,304和142,623,065截至2022年12月31日和2021年12月31日的已發行和已發行股票 | 144 | | | 142 | |
| 額外實收資本 | 1,911,632 | | | 1,822,179 | |
| 累計赤字 | (1,235,980) | | | (903,348) | |
| 累計其他綜合損失 | (9,926) | | | (2,567) | |
| 股東權益總額 | 665,870 | | | 916,406 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 817,079 | | | $ | 1,038,634 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
ALLOGENE治療公司
合併經營報表和全面虧損
(單位為千，不包括每股和每股金額) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 協作收入關聯方 | $ | 243 | | | $ | 38,489 | | | $ | — | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 256,387 | | | 220,176 | | | 192,987 | |
| 一般和行政 | 79,305 | | | 74,105 | | | 65,256 | |
| 總運營費用 | 335,692 | | | 294,281 | | | 258,243 | |
| 運營虧損 | (335,449) | | | (255,792) | | | (258,243) | |
| 其他收入(費用)，淨額： | | | | | |
| 利息和其他收入，淨額 | 4,566 | | | 1,714 | | | 9,164 | |
| 其他費用 | (1,749) | | | (2,927) | | | (1,142) | |
| 其他收入(費用)合計，淨額 | 2,817 | | | (1,213) | | | 8,022 | |
| 淨虧損 | (332,632) | | | (257,005) | | | (250,221) | |
| 其他全面收入： | | | | | |
| 可供出售投資未實現淨虧損 | (7,359) | | | (2,835) | | | (877) | |
| 淨綜合虧損 | $ | (339,991) | | | $ | (259,840) | | | $ | (251,098) | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (2.32) | | | $ | (1.89) | | | $ | (2.08) | |
加權-用於計算每股淨虧損的平均股數
基本股份和稀釋股份 | 143,147,165 | | | 135,820,386 | | | 120,370,177 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
ALLOGENE治療公司
股東權益合併報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
赤字 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 總計
股東的
權益 |
| 股票 | | 金額 | | | | |
| 餘額-2019年12月31日 | 124,267,358 | | | 124 | | | 1,023,876 | | | (396,122) | | | 1,145 | | | 629,023 | |
| 在行使股票期權和歸屬RSU時發行普通股 | 1,725,695 | | | 2 | | | 8,813 | | | — | | | — | | | 8,815 | |
| 早期行使的普通股的歸屬 | — | | | — | | | 2,840 | | | — | | | — | | | 2,840 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 65,261 | | | — | | | — | | | 65,261 | |
| 員工購股計劃 | 175,142 | | | — | | | 2,843 | | | — | | | — | | | 2,843 | |
從公開的自動櫃員機發行普通股，扣除佣金和發行成本為$0.6百萬 | 848,663 | | | 1 | | | 26,202 | | | — | | | — | | | 26,203 | |
從公開發行中發行普通股，扣除佣金和發行成本後為$36.8百萬 | 13,457,447 | | | 13 | | | 595,717 | | | — | | | — | | | 595,730 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (250,221) | | | — | | | (250,221) | |
| 可供出售投資未實現淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (877) | | | (877) | |
| 餘額-2020年12月31日 | 140,474,305 | | | 140 | | | 1,725,552 | | | (646,343) | | | 268 | | | 1,079,617 | |
| 在行使股票期權和歸屬RSU時發行普通股 | 1,961,554 | | | 2 | | | 8,344 | | | — | | | — | | | 8,346 | |
| 早期行使的普通股的歸屬 | — | | | — | | | 3,848 | | | — | | | — | | | 3,848 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 80,818 | | | — | | | — | | | 80,818 | |
| 員工購股計劃 | 187,206 | | | — | | | 3,617 | | | — | | | — | | | 3,617 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (257,005) | | | — | | | (257,005) | |
| 可供出售投資未實現淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (2,835) | | | (2,835) | |
| 餘額-2021年12月31日 | 142,623,065 | | | 142 | | | 1,822,179 | | | (903,348) | | | (2,567) | | | 916,406 | |
在行使股票期權和歸屬RSU時發行普通股 | 1,453,624 | | | 2 | | | 487 | | | — | | | — | | | 489 | |
早期行使的普通股的歸屬 | — | | | — | | | 2,905 | | | — | | | — | | | 2,905 | |
基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 83,600 | | | — | | | — | | | 83,600 | |
員工購股計劃 | 361,615 | | | — | | | 2,461 | | | — | | | — | | | 2,461 | |
淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (332,632) | | | — | | | (332,632) | |
可供出售投資未實現淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (7,359) | | | (7,359) | |
| 餘額-2022年12月31日 | 144,438,304 | | | $ | 144 | | | $ | 1,911,632 | | | $ | (1,235,980) | | | $ | (9,926) | | | $ | 665,870 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
ALLOGENE治療公司
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (332,632) | | | $ | (257,005) | | | $ | (250,221) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 基於股票的薪酬 | 83,600 | | | 80,818 | | | 65,261 | |
| 取得的其他無形資產的攤銷 | — | | | — | | | 151 | |
| 折舊及攤銷 | 14,295 | | | 10,454 | | | 7,435 | |
| 投資證券的淨攤銷/增值 | 2,891 | | | 6,955 | | | 3,250 | |
| 非現金租金費用 | 2,433 | | | 2,611 | | | 3,955 | |
| 權益法投資的虧損份額 | 5,188 | | | 3,444 | | | 1,154 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 2,517 | | | 3,199 | | | (3,177) | |
| 其他長期資產 | (3,334) | | | (646) | | | 34 | |
| 應付帳款 | 4,868 | | | (767) | | | 615 | |
| 應計負債和其他流動負債 | 1,749 | | | 3,652 | | | 18,726 | |
| 遞延收入 | 462 | | | (38,569) | | | 38,992 | |
| 其他長期負債 | (2,556) | | | 1,042 | | | (1,268) | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (220,519) | | | (184,812) | | | (115,093) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購置財產和設備 | (5,191) | | | (21,446) | | | (65,958) | |
| 權益法投資中的股票購買 | — | | | (17,710) | | | — | |
| 出售投資所得收益 | — | | | — | | | 4,799 | |
| 投資到期所得收益 | 359,459 | | | 728,394 | | | 593,627 | |
| 購買投資 | (248,109) | | | (525,583) | | | (1,037,591) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 106,159 | | | 163,655 | | | (505,123) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 自動櫃員機發行普通股所得款項，扣除佣金和發行成本 | — | | | — | | | 26,203 | |
| 從公開發行普通股中獲得的收益，扣除佣金和發行成本 | — | | | — | | | 595,730 | |
| 發行普通股及行使股票期權所得收益 | 489 | | | 8,346 | | | 8,815 | |
| 根據員工購股計劃發行普通股所得款項 | 2,461 | | | 3,617 | | | 2,843 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 2,950 | | | 11,963 | | | 633,591 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | (111,410) | | | (9,194) | | | 13,375 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金--期初 | 183,606 | | | 192,800 | | | 179,425 | |
| 現金、現金等價物和受限現金--期末 | $ | 72,196 | | | $ | 183,606 | | | $ | 192,800 | |
| 非現金經營、投資和融資活動： | | | | | |
| 以租賃負債換取的使用權資產 | $ | 31,361 | | | $ | 20,079 | | | $ | — | |
| 應付賬款、應計賬款和其他流動負債中的財產和設備購置 | $ | 678 | | | $ | 1,725 | | | $ | 8,567 | |
| 計入應付賬款、應計賬款和其他流動負債的資本化雲計算成本 | $ | 415 | | | $ | — | | | $ | 584 | |
| 補充披露： | | | | | |
| 為計入租賃負債的金額支付的現金 | $ | (9,540) | | | $ | (6,013) | | | $ | (6,244) | |
| 從出租人收到的與租户改善津貼有關的現金 | $ | 325 | | | $ | 1,111 | | | $ | 2,809 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
ALLOGENE治療公司
合併財務報表附註
注1。業務説明和重要會計政策摘要
異體基因治療公司(本公司或異體基因)於2017年11月30日在特拉華州註冊成立，總部設在加利福尼亞州南舊金山。Allgene是一家臨牀階段的免疫腫瘤學公司，率先開發用於癌症治療的基因工程同種異體T細胞產品候選產品。該公司正在開發一種現成的T細胞候選產品流水線，旨在靶向並殺死癌細胞。
公開招股
於2019年11月，本公司與Cowen and Company，LLC(Cowen)訂立經2022年11月2日修訂的銷售協議，根據該協議，本公司可不時透過Cowen以市場(ATM)方式發行及出售其普通股股份，總髮行價最高可達$250.0百萬美元。作為公司的銷售代理，支付給考恩的薪酬總額為3.0根據銷售協議通過該公司出售的股份的銷售總價的%。於截至二零二零年十二月三十一日止年度內，本公司共售出848,663自動櫃員機發行的普通股淨收益為$26.2百萬美元。截至2022年12月31日，美元167.3根據與考恩的銷售協議，仍有100萬可供出售。
2020年6月，該公司出售了13,457,447普通股的股份，其中包括1,755,319根據充分行使承銷商購買額外股份的選擇權而出售的股份，以包銷的公開發行價格為$47.00每股，這導致毛收入約為#美元632.5百萬美元。扣除承保折扣和佣金及其他開支後，本公司所得款項淨額約為$595.7百萬美元。
需要額外的資本
該公司已經遭受了運營虧損，並預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。該公司的最終成功取決於其研究和開發活動的結果以及將該公司的候選產品商業化的能力。該公司擁有現金、現金等價物和投資#美元。576.5截至2022年12月31日。自成立以來至2022年12月31日，公司累計淨虧損為$1,236.0百萬美元。管理層預計未來將出現更多虧損，以資助其運營和進行產品研究和開發，並認識到需要籌集額外資本以全面實施其業務計劃。
公司打算通過發行股權證券、債務融資或其他來源籌集額外資本，以進一步實施其業務計劃。然而，如果沒有足夠的資金，該公司將需要重新評估其運營計劃，並可能被要求推遲其候選產品的開發。該公司預計，其現金及現金等價物和投資將足以在公司向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交10-K表格年度報告之日起至少未來12個月內為其運營提供資金。
陳述的基礎
所附合並財務報表是根據美利堅合眾國公認的會計原則編制的。
2020年6月，該公司成立了一家全資子公司，總部設在荷蘭，以幫助準備和協助該公司在歐洲的活動。合併財務報表包括本公司及其全資子公司的賬目。在合併過程中，所有重要的公司間餘額和交易均已沖銷。
預算的使用
按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響截至合併財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內的支出金額。所附綜合財務報表中的重大估計和假設包括但不限於普通股的公允價值、股票期權的公允價值、投資的公允價值、所得税。
不確定因素和某些應計項目。本公司根據歷史經驗和其他因素對其估計和假設進行持續評估，並在事實和情況發生變化時調整這些估計和假設。實際結果可能與這些估計不同。
信貸集中及其他風險和不確定因素
金融工具主要由現金和現金等價物和投資組成，可能使公司面臨相當集中的信用風險。該公司投資組合的主要目標是保存資本和維持流動性。本公司不會為交易或投機目的而進行任何投資交易。
該公司的投資政策將投資限制在某些類型的工具，如存單、商業票據、貨幣市場工具、美國政府和美國政府機構發行的債務以及公司債務證券，並按類型和發行人對期限和集中度進行限制。該公司的現金餘額超過聯邦存款保險公司承保的金額，並集中在有限數量的金融機構中。這些賬户由管理層監督，管理層認為金融機構財務狀況良好，因此，對這些金融機構的信用風險最小。截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，公司在該等賬户或投資中未出現任何信用損失。
該公司面臨一些早期生物製藥公司常見的風險，包括但不限於：實現其候選產品在臨牀或商業上取得成功的能力、獲得監管機構對其候選產品的批准的能力、實現其目標所需的大量額外資金、醫生和患者廣泛採用其批准的產品(如果有的話)的不確定性、激烈的競爭、對該公司合同製造組織的依賴以及製造能力。
細分市場
經營分部被定義為實體的組成部分，可獲得單獨的財務信息，並由首席運營決策者(CODM)在決定如何向單個分部分配資源和評估業績時定期審查。該公司的CODM是其首席執行官。該公司已確定其在單一運營部門運營，並已一可報告的部分。
現金、現金等價物和限制性現金
本公司將自購買之日起三個月或以下的原始到期日購買的所有高流動性投資視為現金等價物。現金等價物主要包括投資於銀行貨幣市場賬户和貨幣市場共同基金的金額。
該公司根據單獨的租賃和其他協議簽發了信用證，這些協議以受限現金為抵押。根據相關協議的條款，這些現金在隨附的綜合資產負債表上被歸類為長期限制性現金。
投資
投資可供出售，並按估計公允價值列賬。該公司對有價證券的估值一般來自獨立定價服務，其依據是類似證券在活躍市場的報價，價格根據收益率和到期天數進行調整，或者基於使用數據輸入的行業模型，例如可以在活躍市場直接觀察或證實的利率和價格。管理層在購買債務證券時和在每個報告期結束時確定其債務證券投資的適當分類。在購買之日原始到期日少於三個月的投資被歸類為現金和現金等價物。原始到期日超過購買日三個月、於綜合資產負債表日起12個月或以下到期的投資被歸類為流動投資。
未實現損益從收益中剔除，並作為其他全面收益的組成部分報告。該公司定期評估其可供出售證券的公允價值低於賬面價值的下降是否是暫時的。這項評估由幾個定性和定量因素組成，涉及未實現虧損的嚴重性和持續時間，以及公司持有可供出售證券的能力和意圖，直到預期的復甦發生。此外，該公司還評估它是否有出售證券的計劃，或者它更有可能被要求在收回其攤銷成本基礎之前出售任何可供出售的證券。已實現收益和
可供出售證券的非暫時性損失和公允價值下降(如果有的話)計入利息和其他收益淨額。出售投資的成本是基於特定的識別方法。投資的利息收入包括利息和其他收入，淨額。
公允價值計量
在綜合資產負債表中按公允價值經常性記錄的資產和負債，根據與用於計量其公允價值的投入相關的判斷水平進行分類。公允價值被定義為一項資產將收到的交換價格或將支付的退出價格，以在計量日在市場參與者之間有序交易中轉移該資產或負債的本金或最有利市場的負債。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。《關於公允價值計量的權威指引》為公允價值計量的披露確立了三級公允價值等級，具體如下：
第1級-可觀察到的投入，例如在計量日期相同資產或負債在活躍市場的未調整報價。
第2級-可直接或間接觀察到資產或負債的投入(第1級所包括的報價除外)。這些報價包括活躍市場中類似資產或負債的報價，以及非活躍市場中相同或類似資產或負債的報價。
第三級-市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，並且對資產或負債的公允價值具有重大意義。
財產和設備，淨額
財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷列報。折舊一般是在相關資產的估計使用年限內按直線計算的。三至七年了。維護和維修費用在發生時計入作業費用。在出售或報廢資產時，成本和相關累計折舊從綜合資產負債表中扣除，由此產生的損益反映在其他費用中。
本公司已確定資產的估計壽命如下：
| | | | | |
| 實驗室設備 | 5年份 |
| 計算機設備和購買的軟件 | 3 - 5年份 |
| 固定裝置和傢俱 | 7年份 |
| 租賃權改進 | 租期或使用年限較短 |
公司採用了會計準則更新(ASU)第2018-15號，無形資產-商譽和其他-內部使用軟件(小主題350-40)在2020年1月1日，預期的基礎上。該公司利用與內部使用雲計算安排相關的實施成本，使其與ASC 350-40內部使用軟件保持一致。在項目前期和實施後階段發生的費用計入已發生的費用。在實施應用程序開發階段產生的成本在綜合資產負債表的其他長期資產中資本化。雲計算安排的資本化實施成本在基於雲的服務安排的期限內攤銷。
租契
公司早期採用ASU 2016-2號，租契2018年1月1日。對於長期經營租賃，本公司在其綜合資產負債表上確認使用權資產和租賃負債。租賃負債為未來租賃付款的現值，按本公司將於租賃開始日按抵押基準借入等值資金所支付的估計利率釐定。使用權資產以經任何預付或遞延租金調整的負債為基礎。開始日的租賃期是根據續期選擇權和終止選擇權是否得到合理保證行使而確定的。
經營租賃的租金支出在租賃期內以直線法確認，並計入綜合經營報表和全面虧損的經營費用。可變租賃支付包括租賃運營費用。
本公司選擇從其綜合資產負債表中剔除為期12個月或以下的租賃(短期租賃)，並選擇不將其長期房地產租賃的租賃組成部分和非租賃組成部分分開。
權益法投資
如果公司的股權投資能夠對被投資方的經營和財務政策施加重大影響，但不具有控制力，則公司採用權益會計方法。公司在這些公司淨收益或虧損中的比例份額計入綜合經營報表中的其他費用。對每一種權益法投資的影響程度的判斷包括考慮我們的所有權權益、在董事會的代表、參與決策和重大購銷交易等關鍵因素。
每當事件或情況變化顯示投資的賬面價值可能無法收回時，本公司便會評估權益法投資的減值。在審核權益法投資減值時考慮的因素包括權益法投資的公允價值低於成本的時間長度(持續時間)和程度(嚴重性)、被投資人的財務狀況和近期前景，以及將投資持有一段足夠長的時間以實現預期回收的意圖和能力。非臨時性減值在確定的期間內確認。
可變利息實體
對於本公司擁有可變權益的實體，本公司通過有權指導對可變權益實體的經濟表現影響最大的活動，並有義務吸收損失或有權從可變權益實體獲得利益，從而重點確定其中一個實體是否為主要受益者。如果公司是可變利益實體的主要受益人，可變利益實體的資產、負債和經營結果將包括在公司的合併財務報表中。由於本公司認定自己不是主要受益人，因此在本報告所述任何期間內，本公司沒有合併任何可變權益實體。
應計研究和開發成本
該公司記錄了合作伙伴和第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，其中包括進行臨牀前研究和臨牀試驗以及合同製造活動。本公司根據提供但尚未開具發票的服務的估計金額記錄研究和開發活動的估計成本，並將這些成本計入合併資產負債表的應計負債和其他流動負債，並計入綜合經營報表和全面虧損的研究和開發費用。
該公司根據已完成工作的估計等因素，並根據與其合作伙伴和第三方服務提供商達成的協議，應計這些費用。本公司在每個報告期末確定應計負債餘額時作出重大判斷和估計。由於實際成本已知，公司對其應計負債進行了調整。自成立以來，本公司的應計成本與實際發生的成本之間沒有任何重大差異。
所得税
所得税按資產負債法核算。根據這一方法，遞延税項資產和負債是根據資產和負債的財務報表和税基之間的差額，使用預期差額將影響應納税所得額的年度的現行税率來確定的。管理層對由此產生的遞延税項資產變現的可能性進行評估。當遞延税項資產的部分或全部很可能無法變現時，提供估值準備。由於公司的歷史經營業績和淨虧損，遞延税項淨資產已完全由估值撥備抵銷。
本公司確認最大數額的不確定所得税頭寸，經相關税務機關審核後，該數額很可能不會持續。如果一個不確定的所得税狀況持續的可能性低於50%，它將不被確認。確認或計量的變化反映在判決發生的期間。該公司的政策是將與少繳所得税有關的利息和罰款確認為所得税撥備的一個組成部分。
基於股票的薪酬
公司根據獎勵的估計公允價值衡量授予員工、顧問和董事的股票獎勵，並確認必要服務期內的薪酬。公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型或格子期權定價模型來估計其股票獎勵的公允價值。基於股票的薪酬是使用直線方法識別的。由於股票薪酬支出是基於最終預期授予的獎勵，因此通過沒收來減少。本公司對發生的沒收行為進行核算。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股數，不考慮潛在的稀釋普通股。由於本公司在報告的所有期間都處於虧損狀態，每股基本淨虧損與稀釋後每股淨虧損相同，因為潛在攤薄證券的影響是反攤薄的。應回購的普通股股份不包括在加權平均股份之外。
綜合損失
綜合虧損包括淨虧損和不包括在淨虧損之外的股東權益的某些變動。在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度，這包括公司投資的未實現收益和税後淨虧損。
長期資產減值準備
長壽資產每年或當事件或環境變化顯示某項資產的賬面價值可能無法收回時，會就減值問題進行檢討。回收能力是通過將資產組的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流量進行比較來衡量的。如該等資產被視為減值，應確認的減值按該資產的賬面金額超過該資產產生的預計貼現未來現金流量淨額的金額計量。與設備處置有關的減值損失不到#美元。0.1截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。有幾個不是截至2020年12月31日的年度與設備處置相關的減值損失。
收入確認
該公司的收入來自合作研究和許可協議。這些協議的條款可能包含多個可交付成果，其中可能包括(I)授予許可證、(Ii)轉讓技術、(Iii)研究和開發活動、(Iii)臨牀製造和(Iv)產品供應。這些協議的支付條款可能包括不可退還的預付費用、研發活動的付款、基於某些里程碑的實現的付款、基於合作產品銷售的特許權使用費付款，以及提供產品的付款。
本公司分析其合作安排，以評估其是否在ASC 808，合作安排(ASC 808)的範圍內，以確定此類安排是否涉及由既是活動的積極參與者，又面臨重大風險和回報的各方進行的聯合經營活動，這取決於此類活動的商業成功。這項評估是在安排的整個生命週期內根據安排各方責任的變化進行的。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，公司首先確定協作的哪些元素被認為在ASC 808的範圍內，以及哪些元素更能反映供應商-客户關係，因此在主題606--來自與客户的合同的收入(ASC 606)的範圍內。對於根據ASC 808説明的協作安排的元素，通常通過類比主題606來一致地確定和應用適當的識別方法。
對於本公司認為應根據ASC 606核算的該等安排的要素，本公司評估合作協議中的哪些活動是應單獨核算的履約義務，並確定安排的交易價格，其中包括評估實現未來里程碑的可能性和其他潛在對價。履約義務代表合同中將獨特的商品或服務轉讓給客户的承諾，這代表了根據ASC 606的會計單位。如果履約義務單獨或與客户隨時可以獲得並在合同中單獨確定的其他資源一起向客户提供利益，則認為履約義務有別於合同中的其他義務。公司認為，一旦公司轉移了對貨物的控制權或
對客户的服務，意味着客户有能力使用並獲得商品或服務的好處。應將一部分對價分配給每一項不同的履約義務，並在履行履約義務時確認為收入。本公司期望用來交換本公司產品的總對價是一個估計數，可能是固定的，也可能是可變的。本公司在評估未來期間確認的累計收入可能出現重大逆轉時，會限制估計的可變對價。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，交易價格被重新評估，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。交易價格的分配是根據獨立銷售價格進行的，獨立銷售價格是基於如果單獨出售該公司將為履行義務收取的估計金額。收入在合同中的履約義務得到履行時確認，金額反映了從轉移給客户的貨物或服務中獲得的預期對價。預先收到的資金記為遞延收入，並在履行相關履約義務時予以確認。
研究和開發費用
研發成本在產生時計入費用，包括工資和福利，包括相關的基於股票的薪酬、實驗室用品和設施成本，以及支付給代表公司進行某些研發活動的其他實體的費用。研究和開發費用還包括內部和贊助的合作研究和開發活動所發生的費用。與根據各種許可和合作協議執行的共同開發活動相關的成本包括在研究和開發費用中。
未來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被資本化，然後在相關貨物交付或提供服務時支出。
注2.最近的會計準則
最近採用的會計公告
沒有發佈或生效的新會計聲明預計會對公司的綜合財務報表產生重大影響。
近期尚未採用的會計公告
本公司繼續關注財務會計準則委員會發布的新會計聲明，並不認為截至本報告日期發佈的任何會計聲明將對本公司的綜合財務報表產生重大影響。
注3.公允價值計量
本公司遵循權威會計準則，其中包括定義公允價值，為計量公允價值建立一致的框架，並擴大以公允價值在經常性或非經常性基礎上計量的每一主要資產和負債類別的披露。公允價值是一種退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售一項資產或支付轉移一項負債所收到的金額。因此，公允價值是一種基於市場的計量，應該根據市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設來確定。
本公司按公允價值計量和報告其現金等價物、限制性現金和投資。
貨幣市場基金按公允價值按公允價值按經常性報價計量，並被歸類為1級。投資按公允價值計量，公允價值基於來自可觀察市場數據的報價以外的投入來計量，並被歸類為2級投入，但對美國國債的投資被歸類為1級。
有幾個不是截至2022年12月31日或2021年12月31日的3級資產或負債。
下表按截至2022年12月31日的主要證券類型列出了按公允價值經常性計量的金融資產以及在這種計量中使用的投入水平：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 公允價值 |
| (單位：千) |
| 金融資產： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金？ | $ | 10,679 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,679 | |
| 商業票據 | — | | | 4,954 | | | — | | | 4,954 | |
| 公司債券 | — | | | 153,256 | | | — | | | 153,256 | |
| 美國國債 | 318,022 | | | — | | | — | | | 318,022 | |
| 美國機構證券 | — | | | 39,416 | | | — | | | 39,416 | |
| 金融資產總額 | $ | 328,701 | | | $ | 197,626 | | | $ | — | | | $ | 526,327 | |
？包括在公司合併資產負債表上的現金和現金等價物中
下表按截至2021年12月31日的主要證券類型列出了按公允價值經常性計量的金融資產以及在這種計量中使用的投入水平：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 公允價值 |
| (單位：千) |
| 金融資產： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金？ | $ | 115,867 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 115,867 | |
| 商業票據 | — | | | 58,976 | | | — | | | 58,976 | |
| 公司債券 | — | | | 223,474 | | | — | | | 223,474 | |
| 美國國債 | 303,016 | | | — | | | — | | | 303,016 | |
| 美國機構證券 | — | | | 50,701 | | | — | | | 50,701 | |
| 金融資產總額 | $ | 418,883 | | | $ | 333,151 | | | $ | — | | | $ | 752,034 | |
？包括在公司合併資產負債表上的現金和現金等價物中
應付賬款和應計負債的賬面金額因其短期到期日而接近其公允價值。該公司的二級證券使用第三方定價來源進行估值。定價服務使用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，對於這些模型，所有重要的投入都可以直接或間接地觀察到。
截至2022年12月31日或2021年12月31日止年度內，公允價值計量水平之間並無資產轉移。
注4.投資
下表列出了截至2022年12月31日按主要證券類型劃分的現金等價物和可供出售證券的公允價值和攤餘成本：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 攤銷成本 | | 未實現收益 | | 未實現虧損 | | 公允價值 |
| (單位：千) |
| 貨幣市場基金 | $ | 10,679 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,679 | |
| 商業票據 | 4,956 | | | — | | | (2) | | | 4,954 | |
| 公司債券 | 156,019 | | | 25 | | | (2,788) | | | 153,256 | |
| 美國國債 | 323,077 | | | 5 | | | (5,060) | | | 318,022 | |
| 美國機構證券 | 41,078 | | | — | | | (1,662) | | | 39,416 | |
| 現金等價物和投資總額 | $ | 535,809 | | | $ | 30 | | | $ | (9,512) | | | $ | 526,327 | |
| | | | | | | |
| 分類為： | | | | | | | |
| 現金等價物 | | | | | | | $ | 11,760 | |
| 短期投資 | | | | | | | 455,416 | |
| 長期投資 | | | | | | | 59,151 | |
| 現金等價物和投資總額 | | | | | | | $ | 526,327 | |
下表列出了截至2021年12月31日按主要證券類型劃分的現金等價物和可供出售證券的公允價值和攤餘成本：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 攤銷成本 | | 未實現收益 | | 未實現虧損 | | 公允價值 |
| (單位：千) |
| 貨幣市場基金 | $ | 115,867 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 115,867 | |
| 商業票據 | 58,981 | | | 2 | | | (7) | | | 58,976 | |
| 公司債券 | 224,092 | | | 29 | | | (647) | | | 223,474 | |
| 美國國債 | 304,142 | | | 2 | | | (1,128) | | | 303,016 | |
| 美國機構證券 | 51,075 | | | — | | | (374) | | | 50,701 | |
| 現金等價物和投資總額 | $ | 754,157 | | | $ | 33 | | | $ | (2,156) | | | $ | 752,034 | |
| | | | | | | |
| 分類為： | | | | | | | |
| 現金等價物 | | | | | | | $ | 115,867 | |
| 短期投資 | | | | | | | 283,988 | |
| 長期投資 | | | | | | | 352,179 | |
| 現金等價物和投資總額 | | | | | | | $ | 752,034 | |
本公司認為，持有未實現虧損頭寸的投資極有可能一直持有到到期，並收到所有利息和本金。本公司並不打算出售該等投資，而在收回其攤銷成本基準前，本公司很可能不會被要求出售該等投資。
截至2022年和2021年12月31日，按合同到期日計算的可供出售債務投資的公允價值如下： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| 在一年或更短的時間內到期 | $ | 456,497 | | | $ | 283,988 | |
| 在1-2年內到期 | 59,151 | | | 314,130 | |
| 三年後到期 | — | | | 38,049 | |
| 並非在單一到期日到期的票據 | 10,679 | | | 115,867 | |
| 現金等價物和投資總額 | $ | 526,327 | | | $ | 752,034 | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日，可供出售證券的剩餘合同到期日少於三年。在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度內，可供出售證券沒有重大的已實現虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日，可供出售證券的未實現虧損不歸因於信用風險。本公司認為，持有未實現虧損頭寸的投資極有可能一直持有到到期，並收到所有利息和本金。本公司認為，沒有必要計提信貸損失準備金，因為本公司某些可供出售證券的未實現虧損是由市場因素造成的。截至2022年和2021年12月31日，公允價值為美元的證券329.4百萬美元和零，分別處於連續12個月以上的淨未實現虧損狀態。到目前為止，公司還沒有對可供出售的證券計入任何減值費用。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司確認1.8百萬美元和美元1.9年內可供出售證券的應計利息分別為百萬美元預付費用和其他流動資產在合併的資產負債表上。
注5.資產負債表組成部分
財產和設備，淨額 | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| 租賃權改進 | $ | 108,550 | | | $ | 108,353 | |
| 實驗室設備 | 32,601 | | | 29,666 | |
| 計算機設備和購買的軟件 | 4,533 | | | 4,373 | |
| 傢俱和固定裝置 | 4,012 | | | 3,920 | |
| 在建工程 | 28 | | | 39 | |
| 總計 | 149,724 | | | 146,351 | |
| 減去：累計折舊 | (36,885) | | | (23,361) | |
| 財產和設備合計(淨額) | $ | 112,839 | | | $ | 122,990 | |
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度的折舊費用為14.3百萬，$10.5百萬美元和美元7.4分別為100萬美元。處置財產和設備不到#美元。0.1截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度為100萬美元。財產和設備的處置是零截至2020年12月31日的年度。
應計負債
應計負債包括以下內容： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| 應計補償和相關福利 | $ | 17,935 | | | $ | 16,126 | |
| 應計研究與開發費用 | 11,790 | | | 13,521 | |
| 應計租賃負債 | 6,002 | | | 3,200 | |
| 未歸屬股份負債 | 1,898 | | | 2,904 | |
| 其他 | 2,118 | | | 1,745 | |
| 應計負債和其他流動負債總額 | $ | 39,743 | | | $ | 37,496 | |
注6.許可和協作協議
與輝瑞達成的資產出資協議
於2018年4月，本公司與輝瑞訂立資產貢獻協議(輝瑞協議)，據此，本公司收購若干資產，包括開發及管理用於治療癌症的嵌合抗原受體(CAR)T細胞的若干合約及知識產權。該公司被要求在成功完成監管和銷售里程碑後，逐個目標地為輝瑞協議涵蓋的目標支付里程碑式的付款，包括CD19和B細胞成熟抗原(BCMA)。在美國和歐盟成功完成各種監管里程碑後，潛在的里程碑付款總額為$30.0百萬或$60.0百萬美元，視具體目標而定，潛在的監管和發展里程碑總額最高可達美元840.0100萬美元，前提是該公司沒有義務為抗CD19同種異體汽車T細胞產品在歐盟獲得監管批准支付里程碑，前提是Servier對該地區擁有商業權利。在北美、歐洲、亞洲、澳大利亞和大洋洲(領地)達到某些年度淨銷售額門檻後，輝瑞協議涵蓋的一定數量的潛在里程碑付款總額為$325.0每個目標一百萬美元。前述句子中的銷售里程碑將按國家/地區支付，直至該地區內該國家/地區的任何產品的輝瑞專利使用費期限(如下所述)的最後一個到期為止。2019年10月，領土擴大到世界所有國家。不是里程碑或特許權使用費是在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內支付的。
對於輝瑞協議涵蓋的產品或使用某些輝瑞知識產權且在2023年4月6日或之前首次提交IND的產品，輝瑞還有資格獲得按年淨銷售額個位數百分比計算的按產品和國家/地區計算的版税。本公司對某一特定產品在某一國家/地區的專利使用費義務始於該產品在該國家/地區首次銷售時開始，並在(I)任何適用專利的最後一項權利要求到期或(Ii)12從這種產品在這個國家第一次銷售起數年。
與Cellectis的研究合作和許可協議
作為輝瑞協議的一部分，輝瑞向該公司轉讓了與Cellectis S.A.(Cellectis)的研究合作和許可協議(原始Cellectis協議)。於2019年3月8日，本公司與Cellectis訂立許可協議(Cellectis協議)。關於簽署Cellectis協議，於2019年3月8日，本公司與Cellectis亦訂立函件協議(函件協議)，據此，本公司與Cellectis同意終止原Cellectis協議。最初的Cellectis協議包括一項研究合作，以進行發現和臨牀前開發活動，以生成針對雙方選擇的目標的CAR T細胞，該協議於2018年6月完成。
根據Cellectis協議，Cellectis根據Cellectis的某些知識產權，包括其TALEN和電穿孔技術，向該公司授予了一個獨家的、全球範圍的、有版税負擔的許可證，在特定條件下，根據Cellectis的某些知識產權，包括其TALEN和電穿孔技術，製造、使用、銷售、進口和以其他方式開發和商業化針對特定目標的CAR T產品，包括BCMA、CD70、Claudin 18.2、DLL3和Flt3(同種基因目標)，用於人類腫瘤治療、診斷、預防和預後目的。此外，某些Cellectis知識產權由Cellectis根據獨家許可授予公司和Servier，並
由Servier和輝瑞於2018年4月轉讓給公司的、由Servier和輝瑞於2016年10月30日簽署的合作協議將在最初的Cellectis協議終止後繼續生效。
根據Cellectis協議，公司向Cellectis授予了非獨家的、全球範圍的、免版税的、永久的和不可撤銷的許可證，在某些條件下，在公司的某些知識產權下，有權制造、使用、銷售、進口和以其他方式商業化針對某些目標(Cellectis目標)的Car T產品。
Cellectis協議規定，公司將支付開發和銷售里程碑式的款項，最高可達$185.0針對同種異體基因目標的每種產品100萬美元，潛在開發和銷售里程碑付款總額高達2.8十億美元。Cellectis還有資格從公司商業化的任何產品(異種基因產品)的全球年度淨銷售額中獲得分級使用費，這些產品包含或合併、使用根據Cellectis協議許可給公司的Cellectis知識產權(異種基因產品)製造、聲稱或涵蓋，費率為個位數。對於非專利進入和根據第三方專利許可到期的付款，可以在逐個許可產品和逐個國家的基礎上減少此類使用費。根據Cellectis協議，除某些例外情況外，公司必須賠償Cellectis與開發、製造、商業化或使用任何異種基因產品有關的所有第三方索賠，或因公司實質性違反Cellectis協議中規定的陳述、保證或契諾而引起的第三方索賠；除某些例外情況外，Cellectis必須賠償本公司與針對Cellectis目標的Car T產品的開發、製造、商業化或使用有關的所有第三方索賠，或因Cellectis實質性違反Cellectis協議中規定的陳述、保證或契諾而引起的第三方索賠。
使用費按許可產品和國家/地區支付，直至(I)涵蓋該產品的許可專利的最後一次到期之日；(Ii)該產品在該國的監管排他性喪失，以及(Iii)該產品在該國家首次商業銷售之日的十週年；但在任何情況下，不得就特定許可產品支付該產品首次商業銷售二十週年之後的使用費。
根據Cellectis的目標，該公司有權優先拒絕或第一次談判從Cellectis購買或獲得許可，有權開發和銷售符合Cellectis目標的產品。
根據Cellectis協議，公司有一定的盡職義務推進CAR T候選產品的開發，並在公司獲得監管批准的一個主要市場國家/地區將每個異種基因Target的一種CAR T產品商業化。如果本公司實質上違反其任何盡職調查義務，並未能在90天內治癒，則就某些目標而言，該目標將不再是異體基因目標，而將成為Cellectis目標。
除非根據其條款提前終止，否則Cellectis協議將在該國與該許可產品相關的所有版税支付義務到期後，按產品和國家/地區終止。本公司有權在提前60天發出書面通知後隨意終止Cellectis協議，無論是全部終止還是逐個目標終止。任何一方在發生另一方未治癒的實質性違約的情況下，均可提前90天書面通知，完全或逐個目標地終止《Cellectis協議》。在Cellectis破產或資不抵債的情況下，公司也可以隨時發出書面通知，或在Cellectis控制權變更完成後60天內發出書面通知，終止Cellectis協議。
公司與本協議有關的所有成本在綜合經營報表中確認為研究和開發費用。截至2022年12月31日和2020年12月31日的年度，零達到了臨牀發展的里程碑。截至2021年12月31日的年度，$10.0根據這項協議，與實現臨牀開發里程碑有關的成本高達數百萬美元。
與Servier簽訂許可和協作協議
作為輝瑞協議的一部分，輝瑞向該公司分配了一份獨家許可和合作協議(Servier協議)，該協議與Les實驗室Servier SAS和Institut de Recherches International Servier SAS(統稱Servier SAS)在美國開發、製造和商業化某些抗CD19汽車T細胞候選產品，包括UCART19，並有權獲得針對另一個目標的額外抗CD19候選產品和候選同種異體汽車T細胞產品的權利。2019年10月，公司同意放棄對額外一個目標的權利。
根據Servier協議，該公司擁有在美國開發、製造和商業化抗腫瘤過繼免疫療法領域的UCART19、Allo-501和Allo-501a的獨家許可證，並擁有在美國獲得其他候選產品的相同權利的獨家選擇權，如果Servier沒有根據其許可證選擇在美國以外的某些市場對這些候選產品進行開發或商業化，則也可以在美國以外的地方獲得相同的權利。本公司不需要向Servier支付任何額外款項來行使期權。如果本公司選擇其他候選產品，Servier有權獲得該候選產品在美國以外的權利，並分擔該候選產品的開發成本。
根據Servier協議，在針對CD19的抗腫瘤採用免疫療法領域，本公司必須在美國以商業合理的努力開發並獲得市場批准，而在針對公司選定的特定目標的至少一種同種異體適應性T細胞產品的抗腫瘤採用免疫療法領域，Servier必須以商業合理的努力在歐盟以及歐盟和美國以外的一組指定國家中的另一個國家開發並獲得營銷批准。
對於公司與Servier共同開發的候選產品，包括UCART19、Allo-501和Allo-501a，公司負責60指定開發成本的%，其餘部分由Servier負責40適用的全球研發計劃規定的開發成本的%。在受到某些限制的情況下，每一締約方都有權在全球研究和發展計劃之外開展特定於其領土的活動，費用由該締約方承擔。此外，每一方都單獨負責其領土上的商業化活動，費用由該方承擔。
公司被要求在成功完成監管和銷售里程碑後向Servier支付里程碑式的付款。Servier協議規定，公司向Servier支付的潛在款項總額最高可達$137.5在成功完成各種監管里程碑後，公司可能向Servier支付的總金額高達$78.0在成功完成各種銷售里程碑後，銷售收入將達到100萬美元。同樣，Servier被要求在成功完成針對《Servier協議》所涵蓋的同種異體基因目標的產品的監管和銷售里程碑後支付里程碑付款。在成功完成監管和銷售里程碑後，根據Servier協議，Servier有義務向公司支付的潛在付款總額為$42百萬歐元和歐元70.5百萬(美元)75.4百萬)。如果在Servier選擇不追求某些產品的權利後，公司在美國以外的地區獲得了這些權利，上述里程碑可能會受到某些調整。
每一方還有資格從付款方各自領土內國家/地區的任何許可產品的年度淨銷售額中獲得分級特許權使用費，這些許可產品是由該方商業化的，針對的是該方根據《服務商協議》許可的目標。特許權使用費的範圍從低百分之幾十到高百分之十幾。對於可互換的藥品進入、專利權到期和根據第三方專利許可證支付的金額，此類使用費可能會減少。每一方對每一方各自領土內給定國家/地區的特定許可產品的版税義務(Servier Royalty術語)始於該產品在該國家/地區首次商業銷售時開始，並在規定的年數後結束。
除非根據《服務商協議》提前終止，否則服務商協議將按許可產品和國家/地區繼續有效，直至與在該國家/地區銷售此類許可產品有關的服務商版税期限屆滿。
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度，本公司錄得19.9百萬，$17.1百萬美元，以及$8.5根據Servier協定的成本分攤條款，分別收回淨成本100萬美元，以減少研究和開發費用。截至2022年12月31日和2021年12月31日，Servier應支付的金額為$1.5百萬美元和美元4.1100萬美元分別記入隨附的綜合資產負債表中的其他流動資產。截至2022年12月31日的年度，$8.0根據Servier協議，與實現臨牀開發里程碑相關的成本為100萬美元。零值截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度實現了臨牀開發里程碑。
2022年9月15日，Servier根據Servier協議發出了一份停止(停止)其參與針對CD19的所有許可產品開發的通知，包括UCART19、Allo-501和Allo-501a(統稱為CD19產品)。Servier的終止使公司有權選擇CD19產品在美國以外地區的許可證(美國除外)，並且不影響公司目前在美國開發和商業化CD19產品的獨家許可證。然而，Servier對停產的影響提出了異議，即開發成本分攤是否繼續，以及公司有權選擇CD19產品在美國以外地區的許可證的時間框架。
2022年12月，由於公司聲稱拒絕根據成本分攤安排允許審計某些製造成本，Servier向公司發送了一份重大違約通知。雖然本公司並不相信Servier擁有該審核權，但本公司目前正與Servier一起進行該項審計，以收回Servier欠本公司的未償還製造成本。
與諾奇治療公司的研究合作和許可協議
2019年11月1日，本公司與Notch Treateutics Inc.(Notch)簽訂了合作與許可協議(Notch協議)，根據Notch的某些知識產權，Notch向allgene授予了一項獨家的、全球範圍的、收取特許權使用費的、可再許可的許可，以開發、製造、使用、銷售、進口和以其他方式商業化從針對特定CAR靶標的誘導多能幹細胞中獲得的治療性基因編輯T細胞和/或自然殺傷(NK)細胞產品，初步應用於非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤。此外，Notch還向allgene授予了將某些指定目標添加到其獨家許可中的選擇權，以換取商定的每個目標的選擇權費用。
Notch協議包括一項研究合作，以進行研究和臨牀前開發活動，以產生針對allgene公司獨家目標的工程細胞，這將在一個聯合開發委員會的監督下，根據商定的研究計劃和預算進行。Allgene將根據該計劃和預算報銷Notch的費用。研究合作的有效期將在(I)Notch協議簽署五週年之日，(Ii)聯合開發委員會確定Notch已就每個獨家目標達到某些成功標準後，(Ii)在聯合開發委員會確定由於技術上不可行或安全問題而不能合理地針對任何獨家目標進行研究合作後，終止。
關於執行Notch協議，Allgene向Notch預付了#美元。10.0100萬美元，以換取訪問Notch技術的許可證，以便根據Notch協議進行研究。該公司確認的研究和開發費用為#美元10在截至2019年12月31日的年度內，由於許可證沒有可預見的未來替代用途，因此沒有可預見的未來用途。此外，異種基因還賺了一美元5.0在Notch的系列種子可轉換優先股上投資100萬美元，導致allgene擁有25在投資後立即在完全稀釋的基礎上擁有Notch已發行股本的%所有權權益。與這項投資有關的是，一名異種基因公司的代表在Notch董事會任職。2021年2月，該公司又賺了1美元15.9在Notch的A系列優先股上投資了100萬美元。2021年10月，公司又賺了1美元1.8對諾奇普通股的百萬美元投資。這筆交易完成後，該公司在Notch的股份立即為23.0%，在投票權的基礎上。截至2022年12月31日，本公司並不擁有Notch的控股權，並繼續將其對Notch的投資作為權益法投資入賬。
根據Notch協議，Notch將有資格獲得最高$7.25在實現某些商定的研究里程碑後，最高可達100萬美元4.0在實現某些臨牀前開發里程碑時，每個獨家目標為100萬美元，最高可達$283.0在達到某些臨牀、監管和商業里程碑後，每種獨家目標和細胞類型(即T細胞或NK細胞)可獲得百萬美元。Noch還有權就allgene許可產品的銷售收取中高個位數範圍的分級許可使用費，期限為逐個國家和產品，從該產品在該國家的首次商業銷售開始，一直持續到(I)在該銷售國沒有涵蓋該產品的許可專利的有效主張之日，(Ii)在該銷售國的適用數據或其他法規排他性到期之日，或(Iii)自該產品在該國家的首次商業銷售起的一段規定的期間。
Notch協議的條款將繼續按產品和國家/地區進行，直到allgene在這些國家/地區對此類產品的付款義務到期。到期後，Allgene對該產品和國家的許可將是永久的、不可撤銷的、全額支付和免版税的。Allgene可以在提前90天書面通知Notch後，完全或逐個產品地終止合作協議。如果另一方在收到此類通知後的規定期限內未得到糾正，或者在另一方破產的情況下，任何一方也可以在另一方重大違約的情況下書面通知終止合作協議。
截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度，本公司錄得3.8百萬，$4.3百萬美元，以及$3.2百萬美元，分別作為研發費用的協作成本。截至2021年12月31日的年度，$0.3根據這項協議，與實現一個研究里程碑有關的成本高達100萬美元。零值截至2022年12月31日和2020年12月31日的年度實現了里程碑。
與德克薩斯大學MD安德森癌症中心的戰略聯盟
2020年10月6日，公司進入戰略五年制與德克薩斯大學MD Anderson癌症中心(MD Anderson)就同種異體CAR T細胞候選產品的臨牀前和臨牀研究達成合作協議。該公司和MD Anderson正在一個聯合指導委員會的監督下，在臨牀前和臨牀研究的設計和實施方面進行合作。
根據協議條款，該公司已承諾高達15.0在協議期限內提供百萬美元的資金。這筆資金的支付取決於雙方同意研究訂單，以便將任何研究納入聯盟。該公司預付了#美元。3.0在截至2020年12月31日的一年中，向MD Anderson支付了100萬美元。本公司有義務於協議生效之日起至協議期限內，每年向MD Anderson支付進一步款項。當MD Anderson在戰略聯盟下提供服務時，這些成本將用於研發。
協議的任何一方可以因另一方的實質性違約而終止。個別研究可因重大違規、健康和安全問題等原因而終止，或者機構審查委員會(臨牀現場負責監督臨牀研究的審查委員會)要求終止任何研究。如果任何法律或監管授權最終被撤回或終止，相關研究也將自動終止。
截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度，本公司錄得1.4百萬，$1.0百萬美元，以及零，分別作為研究和開發費用在本協議項下的合作成本中。
與異源基因陸上生物醫藥(CY)有限公司的合資企業和許可協議
於二零二零年十二月十四日，本公司根據日期為二零二零年十二月十四日的購股協議，與本公司與陸上醫藥(CY)有限公司(陸上)成立的合營企業異地基因生物醫藥(CY)有限公司(異地基因)訂立許可協議，目的是為大中華區中國、臺灣、韓國及新加坡(合營地區)的患者開發、製造及商業化若干同種異體CAR T細胞療法。
根據股份購買協議，本公司收購了Allgene Overland的種子優先股49%的已發行股份作為許可協議的部分代價，以及Overland收購的種子優先股51%的已發行股票，價格為$117.0100萬美元的預付款和一定的季度現金付款，以支持allgene Overland的運營。截至2022年12月31日，本公司和Overland是allgene Overland的唯一股權持有人。該公司收到了$40100,000,000元作為許可協議的部分代價。
根據許可協議，本公司授予allgene Overland獨家許可，以開發、製造和商業化針對合資企業區域內的四個目標BCMA、CD70、Flt3和DLL3的某些同種異體CAR候選T細胞。作為對價，該公司還將有權獲得高達$的額外監管里程碑付款40.0100萬美元，並在符合某些條件的情況下，按中低個位數分級銷售特許權使用費。於訂立許可協議後，allgene Overland將許可協議轉讓予全資附屬公司allgene Overland BioPharm(HK)Limited。2022年4月1日，Allgene Overland HK將許可協議轉讓給Allgene Overland生物醫藥(中國)有限公司。
該公司在許可協議中達成的承諾是明確的履約義務，包括：(1)知識產權許可和專有技術的交付，(2)製造許可、相關專有技術和支持，(3)未來是否有專有技術開發，以及(4)參與聯合指導委員會。
為了確定交易價格，該公司評估了合同期間收到的所有付款。固定對價以預付款的形式存在。監管里程碑和特許權使用費被認為是可變的考慮因素。本公司在評估未來期間確認的累計收入可能出現重大逆轉時，會限制估計的可變對價。由於研發的不確定性，里程碑費用受到限制，不包括在交易價格中。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，本公司重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。系列種子優先股的股份於合營公司成立時按權益法入賬，因此不計入交易價格。該公司確定，初始交易價格包括預付款#美元。40.0百萬美元。執行交易價格的分配
基於獨立銷售價格，該價格基於公司在單獨出售時將收取的履約義務的估計金額。分配給知識產權許可和專有技術交付的交易價格將在授予許可和交付專有技術時予以確認。分配給(I)製造許可證、相關專有技術和支持服務、(Ii)未來開發的專有技術以及(Iii)參與聯合指導委員會的交易價格將隨着服務的提供而隨着時間的推移而確認。預先收到的資金記為遞延收入，並將在履行履約義務時予以確認。
本公司已確定，於2022年12月31日及2021年12月31日，allgene Overland分別為可變權益實體。本公司無權獨立指導對Allgene Overland的經濟業績影響最大的活動。因此，於截至2022年及2021年12月31日止年度，本公司並無合併allgene Overland，因為本公司確定其並非主要受益人。
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度，本公司確認0.2百萬，$38.5百萬美元和零分別為協作收入，主要與2021年第一季度交付的履行義務有關，該義務包括知識產權許可證和相關技術訣竅。截至2022年12月31日止年度，本公司錄得0.7根據許可協議的條款，淨成本回收百萬美元，作為研發費用的減少。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，本公司記錄零淨成本回收。
與Antion的協作和許可協議
2022年1月5日，該公司與Antion Biosciences SA(Antion)就Antion的miRNA技術(Micar)達成了獨家合作和全球許可協議(Antion Collaboration and許可協議)，以推動多重基因沉默作為開發下一代同種異體CAR T產品的額外工具。根據協議，Antion將在一段規定的時間內與該公司在腫瘤學產品方面進行獨家合作。該公司還將擁有將合作期間開發的採用Antion技術的產品商業化的全球獨家權利。
Antion合作和許可協議包括一項獨家研究合作，在規定的時間內使用Antion的專有技術進行研究和開發，以生產某些產品，這將在聯合指導委員會的監督下根據商定的研究計劃和預算進行。公司將按照該計劃和預算報銷安寧公司發生的費用。
與簽署Antion協作和許可協議有關，公司向Antion預付了#美元3.5100萬美元，以換取訪問Antion技術的許可證，以便根據協議進行研究。預付款被完全確認為研發費用，因為許可證沒有可預見的未來替代用途。此外，該公司還賺取了$3.0對Antion的優先股進行了100萬美元的投資，預計將額外獲得3.0在達成協議的里程碑後，向安亭的優先股投資100萬美元。本公司將其對安亭優先股的投資作為股權投資，按成本減去任何減值計算。與這項投資相關的是，公司的一名代表被任命為安亭的董事會成員。
根據Antion協作和許可協議，Antion將有資格獲得最高$35.3在實現某些開發和監管里程碑後，為四種產品購買100萬美元。對於每增加一款產品，Antion將有資格獲得$2.0在實現監管里程碑後，將達到100萬歐元。安進還有權從該公司銷售特許產品中獲得較低的個位數特許權使用費，但需進行一定的減免。
截至2022年12月31日止年度，本公司錄得5.0與預付款和協作成本相關的研發費用為100萬美元，其中0.5截至2022年12月31日，100萬美元計入應計負債和其他負債。該公司在安亭的總股權投資為#美元。3.0截至2022年12月31日，收入為100萬美元，並在合併資產負債表中的其他長期資產中確認。
注7.承付款和或有事項
租契
於2018年8月，本公司就新辦公室及實驗室訂立營運租賃協議(HQ租賃)，該辦公室及實驗室包括約68,000位於加利福尼亞州舊金山南部的一平方英尺。租期為127從2018年8月至2029年2月，可選擇將期限延長至7沒有合理保證鍛鍊的年份。該公司已對租户進行了某些改善，包括增加了實驗室空間，並已
收到$5.0截至2022年12月31日的租户改善津貼為100萬美元。在經歷了減免期後，租金於2019年3月1日開始支付。2021年12月，公司修改了租賃協議，租賃了一個額外的47,566位於加利福尼亞州舊金山南部的一平方英尺辦公和實驗室空間，作為公司目前總部所在大樓的一部分。租賃期從2022年4月開始，租期為120月份。在減租一段時間後，擴建房舍的租金於2022年8月開始支付。現有物業的租期亦已延長，而現有及擴建物業的租約將於2032年3月31日屆滿，並可選擇延長租期至8不能合理保證鍛鍊的年限。
於2018年10月，本公司訂立辦公及實驗室空間營運租賃協議，包括14,943位於加利福尼亞州舊金山南部的一平方英尺。租期為124從2018年11月至2029年2月，可選擇延長另一期限7沒有合理保證鍛鍊的年份。該公司已對租户進行了某些改善，包括升級現有的辦公和實驗室空間，並提供#美元的租賃獎勵津貼。0.8百萬美元。租金從2018年11月開始支付。於二零二一年十二月，本公司修訂其租賃協議，將租期延長至與總部租約同時終止。租賃期將於2032年3月31日到期，並可選擇將租期延長至8不能合理保證鍛鍊的年限。
於2019年2月，本公司訂立租賃協議，118,000在加利福尼亞州紐瓦克開發一家細胞療法制造工廠。租期為188幾個月，並於2020年11月開始。在某些條件下，該公司已二十年延長租約的選擇，這兩種選擇都不能合理地保證行使。該公司已收到$3.0承租人改善津貼百萬元，用於與公司某些改善工程的設計和施工相關的費用。
本公司為業主的利益保留信用證，在綜合資產負債表中披露為限制性現金。與應付房東的信用證有關的受限現金為#美元。6.0截至2022年12月31日和2021年12月31日。
我們租賃負債的資產負債表分類如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 |
| 經營租賃負債 | | | | |
| 計入應計負債和其他流動負債的流動部分 | | $ | 6,002 | | | $ | 3,200 | |
| 租賃負債的長期部分 | | 95,122 | | | 69,929 | |
| 經營租賃負債總額 | | $ | 101,124 | | | $ | 73,129 | |
在業務費用中確認的經營租賃租賃費用的構成如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營租賃成本 | | $ | 11,664 | | | $ | 7,513 | | | $ | 7,390 | |
| 可變租賃成本 | | 2,139 | | | 1,629 | | | 1,382 | |
| 總租賃成本 | | $ | 13,803 | | | $ | 9,142 | | | $ | 8,772 | |
截至2022年12月31日的年度，計入租賃負債計量的現金為#美元。9.5已計入本公司綜合現金流量表的經營活動所用現金淨額。
截至2022年12月31日，公司經營租賃項下的未貼現的未來不可撤銷租賃付款如下： | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | (單位：千) |
| 2023 | | $ | 12,049 | |
| 2024 | | 12,447 | |
| 2025 | | 12,627 | |
| 2026 | | 12,819 | |
| 2027年及其後 | | 90,492 | |
| 未貼現的租賃付款總額 | | 140,434 | |
| 減去：現值調整 | | (39,310) | |
| 總計 | | $ | 101,124 | |
經營租賃負債以剩餘租賃期內剩餘租賃付款的淨現值為基礎。在確定租賃付款的現值時，該公司使用其估計的增量借款利率。用於確定經營租賃負債的加權平均貼現率為6.20%。截至2022年12月31日，我們經營租賃的加權平均剩餘租期為9.97好幾年了。
短期租賃的租金費用為#美元。0.3百萬，$0.3百萬美元和美元0.2截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
某些租賃協議要求公司在租賃協議終止時將租賃空間的指定區域歸還給原來的狀況。在該等租賃開始時，本公司記錄了一項資產報廢債務和相應的資本資產，金額相當於該債務的估計公允價值。為了確定債務的公允價值，本公司估計了第三方執行修復工作的成本。在隨後的期間，對於每項資產報廢債務，本公司記錄利息支出，以將資產報廢債務負債合計至全額價值，並在相關租賃協議期限內對每項資本化資產報廢債務資產進行折舊。資產報廢債務為$0.6百萬美元和美元0.5分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。
其他承諾
太陽能發電購買和能源服務協議
2020年7月，本公司簽訂了一項太陽能購買和能源服務協議，在本公司位於加利福尼亞州紐瓦克的細胞療法制造工廠安裝和運營太陽能光伏發電系統和電池儲能系統。該協議的期限為20五年，並於2022年9月開始。該公司有義務在協議期限內按商定的費率支付從該系統產生的電力。公司終止協議將導致約#美元的解約金。4.3百萬美元。關於該協議，本公司為服務提供商保留了一份金額為#美元的信用證。4.3截至2022年12月31日和2021年12月31日，在合併資產負債表中列為限制性現金的100萬美元。
知識產權許可協議
該公司簽訂了某些知識產權許可協議，作為其開發和製造過程的一部分。這些協議中的每一項通常都可由本公司取消。這些協議要求支付年度許可費，並可能包括為實現特定研究、臨牀和商業活動而支付的有條件的里程碑付款，以及版税付款。截至2022年12月31日，任何重要的有條件里程碑付款或特許權使用費付款到期的時間和可能性都不太可能。
購買承諾
在正常業務過程中，公司與第三方合同製造商簽訂了各種採購承諾，用於製造和加工我們的候選產品和相關原材料，公司還在正常業務過程中與臨牀試驗合同研究機構和其他供應商簽訂了其他合同，以提供其他服務和運營產品。這些協議一般規定終止或取消，但不包括已經發生的費用。截至2022年12月31日，該公司有不可取消的購買承諾，金額為0.3百萬美元。
或有事件
在正常的業務過程中，公司簽訂合同和協議，其中包含各種陳述和保證，並規定一般賠償。該公司在這些協議下的風險敞口是未知的，因為它涉及未來可能對該公司提出但尚未提出的索賠。當未來可能發生支出並且該等支出可以合理估計時，本公司應就該等事項應計負債。
賠償
根據本公司經修訂及重述的公司註冊證書及經修訂及重述的附例，本公司對其高級管理人員及董事在擔任該等職務期間所發生的某些事件或事故負有賠償責任，但須受某些限制所限。到目前為止還沒有索賠，該公司有一份董事和高級管理人員責任保險單，可以讓它收回為未來索賠支付的任何金額的一部分。
注8.權益法投資
開槽治療學
在簽署Notch協議(見附註6)的同時，本公司亦與本公司訂立股份購買協議，收購Notch的種子系列可轉換優先股股份，總投資成本為$5.1百萬美元，其中包括交易成本$0.1百萬美元，導致25Notch的%所有權權益。2021年2月，該公司盈利1美元15.9在Notch的A系列優先股上投資了100萬美元。這筆交易完成後，該公司在Notch的股份立即為20.7%，在投票權的基礎上。2021年10月，公司又賺了1美元1.8對諾奇普通股的百萬美元投資。這筆交易完成後，該公司在Notch的股份立即為23.0%，在投票權的基礎上。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司對Notch的總股權投資為$12.8百萬美元和美元18.0和本公司的投資分別採用權益會計方法核算。在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，本公司在綜合經營報表的其他費用項下確認了其在Notch淨虧損中的份額。
歐陸生物藥業(CY)有限公司
為履行與allgene Overland的許可協議(見附註6)，本公司亦與合營公司訂立股份購買協議及股東協議，以收購allgene Overland的種子優先股股份，相當於49%所有權權益，以換取簽訂賬面價值為零。本公司將其對allgene Overland的投資作為按賬面價值計算的權益法投資入賬。該公司在Allgene Overland的總股權投資為零截至2022年12月31日。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司對Allgene Overland的股權投資零結轉基數。因此，該公司沒有説明其應承擔的由allgene Overland造成的損失份額。有關詳細信息，請參閲註釋6。
注9.股東權益
優先股
根據於2018年10月15日提交的經修訂及重新提交的公司註冊證書，本公司獲授權發出合共10,000,000優先股，其中不是股票分別於2022年12月31日和2021年12月31日發行和發行。
普通股
根據於2022年6月17日提交的《修訂及重訂公司註冊證書》，本公司獲授權發出合共400,000,000普通股，其中144,438,304和142,623,065股票分別於2022年12月31日和2021年12月31日發行和發行。
如果和當公司董事會宣佈時，普通股股東有權在優先股東優先權利的限制下獲得股息。截至2022年和2021年12月31日，不是公司董事會已經宣佈了普通股的分紅。
注10.基於股票的薪酬
2018年股權激勵計劃
2018年6月，公司通過了2018年股權激勵計劃(之前的2018年計劃)。2018年以前的計劃規定，公司可以根據公司董事會制定的條款和規定，向公司員工、公司董事會成員和顧問出售或發行普通股或限制性普通股，或授予用於購買普通股的激勵性股票期權或非限制性股票期權。2018年9月，董事會通過了新的修訂和重述的2018年股權激勵計劃，作為2018年10月生效的前2018年計劃(2018年計劃)的繼承和延續， 它授權發行額外的股票，並規定根據2018年計劃可發行的股票數量每年自動增加，數額相當於512月31日已發行普通股總數的百分比ST上一歷年的。根據2018年計劃授予的任何股票期權的期限不能超過10好幾年了。該公司一般只在服務條件下授予股票獎勵。授予的期權通常授予四年制期限，但可以授予不同的歸屬條款。授予的限制性股票單位通常每年在四年制期限，但可以授予不同的歸屬條款。期權的行權價格不得低於100公司普通股在授予日的公平市場價值的%。如果個人擁有的財產超過10公司各類股票合計表決權的%，行權價格不得低於110授予之日普通股公允市值的%。這一要求僅適用於激勵性股票期權。
截至2022年和2021年12月31日，有12,932,861和15,801,927公司根據2018年計劃預留的股份，供未來發行股權獎勵之用。
股票期權交易計劃
於2022年6月21日，本公司開始要約以本公司合資格員工持有的若干合資格期權換取新期權(交換要約)。交換要約於2022年7月19日到期。根據交換要約，199合格持有人選擇交換，而公司接受取消，合格期權購買總額為3,666,600公司普通股，相當於大約93.5符合條件的期權所涉及的普通股總股份的百分比。2022年7月19日，在交換要約到期後，公司立即授予了新的購買選擇權3,666,600普通股，根據交換要約和2018年計劃的條款。根據交換要約授予的新期權的行使價為$13.31每股，這是納斯達克全球精選市場普通股在新期權授予日的收盤價。新的選項受新的三年制歸屬時間表，在歸屬期限內以等額的年度分期付款進行歸屬。每個新選項的最長期限為七年了.
出於會計目的，股票期權的交換被視為一種修改。1美元的增量支出5.2使用格子期權定價模型計算了修改後的期權的百萬歐元。截至修改日期，交換期權上剩餘的增量費用和未攤銷費用將在新的三年制服務期限。
股票期權活動
以下是2018年計劃下的選項活動摘要： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 未平倉期權 |
| 數量 選項 | | 加權的- 平均值 行權價格 | | 加權的- 平均值 剩餘 合同 術語 | | 集料 固有的 價值 |
| | | | | (單位：年) | | (單位：千) |
| 平衡，2021年12月31日 | 10,239,167 | | | $ | 21.10 | | | 7.68 | | $ | 26,223 | |
| 授予的期權 | 8,692,928 | | | 9.64 | | | | | |
| 行使的期權 | (195,076) | | | 2.33 | | | | | $ | 1,855 | |
| 被沒收的期權 | (1,167,444) | | | 19.88 | | | | | |
| 根據期權交換取消 | (3,666,600) | | | $ | 26.82 | | | | | |
| 根據期權交易所授予 | 3,666,600 | | | $ | 13.31 | | | | | |
| 平衡，2022年12月31日 | 17,569,575 | | | $ | 12.90 | | | 7.73 | | $ | 6,658 | |
| 可行使，2022年12月31日 | 13,103,885 | | | $ | 12.95 | | | 7.94 | | $ | 6,658 | |
| 已歸屬和預期歸屬，2022年12月31日 | 17,569,575 | | | $ | 12.90 | | | 7.73 | | $ | 6,658 | |
行權行權價與公司普通股於2022年12月31日在納斯達克全球精選市場的收市價之間的差額計算了已行權期權、未償還期權、可行使期權、既有期權和預期歸屬期權的內在價值之和。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度內，已行使期權的內在價值合計為1.9百萬，$21.9百萬美元和美元36.3分別為100萬美元。截至二零二二年、二零二二年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度，已授出之僱員購股權之加權平均授出日公允價值估計為9.97每股，$18.79每股及$13.79分別為每股。截至2022年12月31日和2021年12月31日，83.2百萬美元和美元75.5與未歸屬股票期權有關的未確認的基於股票的薪酬分別為100萬美元，預計將在2年零256天和2年零176天，分別為。
員工、顧問和董事股票期權獎勵的公允價值是在授予之日根據布萊克-斯科爾斯期權定價模型在以下假設下估計的： | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 |
| 普通股公允價值 | $7.08 - $17.28 | | $15.37 - $39.02 |
| 預期期限(以年為單位) | 5.25 - 6.08 | | 5.27 - 6.25 |
| 預期波動率 | 70.82% - 73.39% | | 69.73% - 71.69% |
| 預期無風險利率 | 1.61% - 4.12% | | 0.60% - 1.40% |
| 預期股息 | 0% | | 0% |
根據期權交換計劃授予的新期權的公允價值是在授予之日使用網格期權定價模型在以下假設下估計的：預期波動率73.74%，預期無風險率3.06%，預期股息為0%和預期運動障礙2.57.
布萊克-斯科爾斯期權定價模型和格子期權定價模型要求使用確定股票獎勵公允價值的主觀假設。這些假設包括：
普通股公允價值-對於2018年10月之前的授予，當時公司是私人的，公司的普通股沒有公開市場，公司董事會在每個授予日估計基於股票的獎勵的公司普通股的公允價值。為了確定公司普通股基礎期權授予的公允價值，公司董事會考慮了由一家無關的第三方評估公司根據美國註冊會計師協會實踐指南提供的指導編制的公司普通股估值。作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值。對於公司於2018年10月首次公開募股後的所有授予，普通股的公允價值是通過採用每股納斯達克普通股的收盤價來確定的。
預期期限-預期期限代表基於股票的獎勵預計將突出的期限。期權授予的預期期限是使用簡化方法確定的。簡化方法將期限視為基於股票的獎勵的歸屬時間和合同期限的平均值。
預期波動率— 該公司使用生物技術和製藥行業內可比上市公司的歷史平均股價波動率，這些公司被認為代表未來的股價趨勢，因為該公司的普通股沒有足夠的交易歷史。該公司將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於其股票價格波動的歷史信息可用。
無風險利率-無風險利率是根據授予時有效的美國財政部零息發行的，期限與預期期權期限相對應。
預期股息-該公司從未對其普通股支付過股息，也沒有計劃對其普通股支付股息。因此，該公司使用的預期股息收益率為零.
期望運動障礙-經修改的期權假設在歸屬時以及當股票市場價格與行使價格的比率達到2.57，或過期，以較早者為準。
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度，與股票期權有關的股票薪酬支出總額為42.2百萬，$38.2百萬美元和美元31.8分別為100萬美元。
限制性股票單位活動
以下總結了2018年計劃下的限制性股票單位活動： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 已發行限制性股票單位 |
| 限售股單位 | | 加權平均授予日期每股公允價值 | | 加權平均剩餘歸屬壽命 | | 聚合內在價值 |
| | | | | (單位：年) | | (單位：千) |
| 未歸屬的2021年12月31日 | 4,261,108 | | | $ | 26.37 | | | 1.72 | | $ | 63,576 | |
| 授與 | 3,505,399 | | | 9.75 | | | 1.55 | | |
| 既得 | (1,242,437) | | | 26.38 | | | | | |
| 被沒收 | (1,030,664) | | | 20.49 | | | | | |
| 未歸屬的2022年12月31日 | 5,493,406 | | | $ | 16.86 | | | 1.54 | | $ | 34,554 | |
| 已歸屬和預期歸屬，2022年12月31日 | 5,493,406 | | | $ | 16.86 | | | 1.54 | | $ | 34,554 | |
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度，與限制性股票單位和基於業績的限制性股票單位相關的基於股票的薪酬支出總額為$34.3百萬，$26.6百萬美元和美元17.2分別為百萬美元.截至二零二二年、二零二二年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度，既有限制性股票單位及以業績為基礎的限制性股票單位於授出日期的公允價值總額為$32.8百萬，$18.5百萬美元和美元13.4分別為100萬美元。自.起2022年12月31日和2021年12月31日，70.5百萬美元和美元90.7分別以未確認的股票為基礎的預計將在#年加權平均期間內確認的補償2.55好幾年了。
員工購股計劃
2018年10月，股東批准了2018年員工購股計劃(ESPP)，該計劃最初保留了1,160,000根據董事會制定的條款和規定，供員工購買的公司普通股。自2022年1月1日和2021年1月1日起，根據員工持股計劃授權購買的股票數量增加了1,426,230和1,404,743分別為股份。根據《國税法》第423條的規定，ESPP是一項有資格的“員工股票購買計劃”。根據ESPP採納的當前要約，每個要約期約為24月，通常分為四採購期約為六個月.
如果員工受僱於公司，則有資格參加。根據ESPP，員工可以通過扣除工資來購買普通股，價格相當於85普通股公允市值較低的百分比
每個發行期的第一個交易日或購買日。ESPP提供了連續、重疊的24-一個月的供應期。認購期定於每年3月16日或9月16日或之後的第一個交易日開始，但自2018年10月11日開始的第一個認購期除外，即本公司註冊説明書生效日期後的第一個交易日。ESPP下的供款上限為15員工合格薪酬的%。
根據ESPP授予的權利的公允價值是使用以下假設計算的： | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 |
| 預期期限(以年為單位) | 0.50 – 2.00 | | 0.50 – 2.00 |
| 波動率 | 74.20% - 85.63% | | 59.35% - 80.00% |
| 無風險利率 | 0.86%-3.88% | | 0.05% - 0.23% |
| 股息率 | — | | — |
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度，與ESPP相關的基於股票的薪酬支出總額為3.6百萬，$2.3百萬美元和美元2.5分別為100萬美元。
創業者股票
2018年，本公司創始人同意修改其已發行普通股，以包括需要繼續為本公司服務才能歸屬於該等股份的歸屬條款。當滿足歸屬條件時，對創始人股票確認基於股票的薪酬費用。關於修改，24,230,750截至2018年4月修改日期，創始人股票仍未歸屬。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度，3.4百萬，$13.7百萬美元，以及$13.7確認了與歸屬有關的基於股票的薪酬支出1,514,424, 6,057,695，以及6,057,684分別為創始人的股票。在2021年12月31日，有$3.4未確認的基於股票的薪酬支出1,514,424在以下時間確認的未歸屬創始人股票3月份。在2022年12月31日，有不是未確認的基於股票的薪酬支出。創辦人股票於授出日之加權平均公允價值為$2.27每股。
與股票期權、限制性股票單位、員工股票購買計劃和創始人普通股歸屬有關的股票薪酬支出總額如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| (單位：千) |
| 研發 | $ | 42,497 | | | $ | 39,611 | | | $ | 31,309 | |
| 一般和行政 | 41,103 | | | 41,207 | | | 33,952 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 83,600 | | | $ | 80,818 | | | $ | 65,261 | |
提前行使期權
本公司允許其某些員工和董事在歸屬前行使根據之前的2018年計劃和2018年計劃授予的期權。與提前行使的股票期權有關的股份，在本公司終止受僱或在本公司董事會任職時，以回購時的原始購買價或公平市價中的較低者為依據，受本公司終止回購權利的約束。為了歸屬，持有者必須繼續為公司提供服務。收益最初計入應計負債和其他負債以及非流動部分的其他長期負債。隨着回購權的失效，收益被重新歸類為實收資本。在截至2022年和2021年12月31日的年度內，零和293,594期權分別被提前行使。截至2022年12月31日和2021年12月31日，1.9百萬美元和美元2.9分別記入應計負債和其他負債的百萬美元和#美元0.6百萬美元和美元2.5分別計入與僱員和董事持有的股份有關的其他長期負債，這些股份需要回購。相關股份自行使日期起於綜合財務報表中列示為已發行股份，但須受未來歸屬條件規限的股份並不計入每股盈利計算。
注11.關聯方交易
輝瑞。
PF Equity Holdings 2 B.V.控股22,032,0402021年9月17日提交給美國證券交易委員會的基於附表13D/A的普通股。根據附表13D/A備案文件，PF Equity Holdings 2 B.V.是輝瑞的全資子公司，成立目的是持有輝瑞或其直接或間接子公司擁有或控制的某些資產。根據PF Equity Holdings 2 B.V.於2022年4月4日提交的表格4，輝瑞持有22,032,040截至2022年3月31日的股票。
於截至2022年12月31日及2020年12月31日止年度內，本公司出售零將多餘的原材料提供給輝瑞。在截至2021年12月31日的年度內，公司銷售了0.1向輝瑞提供了100萬美元的過剩原材料。
協作收入
於二零二零年十二月，本公司與合營公司及關聯方allgene Overland訂立許可協議(見附註6)。該許可協議其後轉讓予allgene Overland的全資附屬公司allgene Overland BioPharm(HK)Limited。2022年4月1日，Allgene Overland HK將許可協議轉讓給Allgene Overland生物醫藥(中國)有限公司。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，本公司確認0.2百萬美元和美元38.5在這一安排下，分別獲得百萬美元的協作收入。
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度，本公司錄得0.7百萬，$0.2百萬美元，以及零根據許可協議的條款，淨成本回收分別作為研究和開發費用的減少。
諮詢協議
2018年6月，本公司與本公司總裁關聯公司兩河諮詢有限責任公司(Two River Consulting LLC)以及本公司董事會執行主席兼首席執行官董事訂立服務協議，為本公司提供各項管理、臨牀開發、行政、會計及財務服務。根據本協議提供的服務的費用為#美元。0.7百萬，$0.6百萬美元和美元0.4截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
2018年8月，公司與貝爾科資本有限責任公司(Bellco Capital LLC)達成諮詢協議。根據諮詢協議，Bellco為公司提供某些服務，這些服務由Belldes run博士執行，公司執行主席，和Inc.LUD但不限於，就公司在同種異體CAR T細胞治療領域的業務、業務戰略和潛在機會以及公司可能同意的CAR T細胞治療業務的任何其他方面提供建議和分析。作為這些服務的對價，公司向Bellco支付了#美元。37,000自2020年1月起每月拖欠會費，以及#美元38,583自2021年1月起每月拖欠，以及#美元40,217自2022年1月起每月拖欠會費。公司還可酌情向Bellco支付年度績效獎勵，金額最高可達60在一個日曆年支付給Bellco的總賠償金的%。該公司還向Bellco報銷在履行服務過程中發生的自付費用。根據本諮詢協議提供的服務、獎金和自付費用的費用為#美元。0.8百萬，$0.7百萬美元和美元0.9截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，欠Bellco的金額為$0.3在所附綜合資產負債表中，有100萬美元計入應計負債和其他流動負債。
轉租協議
於2018年12月，本公司與Bellco訂立分租協議，1,293位於加利福尼亞州洛杉磯的一平方英尺寫字樓三年學期。2020年4月1日，Bellco Capital Advisors Inc.從Bellco Capital LLC承擔了轉租協議下的所有權利、所有權、權益和義務。2021年11月，轉租延期至2025年6月30日。對轉租進行了修改，從2022年7月起生效，搬到了附近的位置，辦公空間為737平方英尺。該公司的執行主席Arie Belldesrun，M.D.，FACS是控制Bellco Capital Advisors Inc.的Belldes run家族信託基金的受託人。與本關聯方租賃相關的使用權資產和相關負債總額為$0.2百萬美元和美元0.3分別為2022年12月31日和2021年12月31日。
2019年2月，本公司轉租2,180將其在紐約的辦公空間的一平方英尺出售給ByHeart，Inc.，前身為Second Science，Inc.比心是一家處於發展階段的嬰兒配方奶粉公司。公司的某些董事會成員和高級管理人員在比心公司擁有實益所有權，其中兩人在比心公司的董事會任職。於2019年9月，本公司訂立分租協議修正案，並將分租空間增加至2,907平方英尺。於二零二零年十月，本公司與比心公司之間的分租協議為
被終止了。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的分租收入為零。截至2020年12月31日止年度的分租收入為$0.3100萬美元，並被確認為其他收入。
注12.401(K)計劃
2018年4月，公司開始發起401(K)退休儲蓄計劃，以造福員工。只要符合計劃的要求，所有員工都有資格參加。該公司為符合資格的參與者計劃提供了捐款，並記錄了#美元的繳款費用。2.3百萬，$1.8百萬美元和美元1.4截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
注13.所得税
本公司在呈列的所有期間均出現淨營業虧損。本公司並未在隨附的綜合財務報表中反映該等結轉經營虧損淨額的任何利益。
由於遞延税項資產變現的不確定性，本公司已為其遞延税項資產建立了全額估值準備金。
按法定税率計算的所得税福利與我們的所得税福利的對賬如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| | (單位：千) |
| 按聯邦法定税率享受税收優惠 | $ | (69,853) | | | $ | (53,971) | | | $ | (52,546) | |
| 扣除聯邦福利後的州税 | (34,485) | | | 806 | | | (18,656) | |
| 基於股票的薪酬 | 8,619 | | | 4,534 | | | 997 | |
| 研究税收抵免 | (4,274) | | | (2,942) | | | (2,319) | |
| 更改估值免税額 | 99,865 | | | 52,265 | | | 72,538 | |
| 其他 | 128 | | | (692) | | | (14) | |
| 所得税優惠 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
遞延所得税反映了(A)用於財務報告目的的資產和負債的賬面價值與用於所得税目的的數額之間的暫時性差異以及(B)營業虧損和税收抵免結轉的淨税收影響。
我們遞延税項資產和負債的重要組成部分如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| | (單位：千) |
| 遞延税項資產： | | | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 191,120 | | | $ | 162,996 | | | $ | 115,199 | |
| 税收抵免結轉 | 24,517 | | | 15,595 | | | 8,297 | |
| 無形資產 | 16,966 | | | 14,648 | | | 20,582 | |
| 應計費用 | 4,227 | | | 3,213 | | | 3,888 | |
| 租賃負債 | 28,298 | | | 16,344 | | | 15,050 | |
| 基於股票的薪酬 | 25,731 | | | 15,273 | | | 12,970 | |
| 投資 | 5,443 | | | 1,543 | | | 175 | |
| 資本化R&D | 43,145 | | | — | | | — | |
| 其他 | 765 | | | 358 | | | 12 | |
| 遞延税項資產總額 | 340,212 | | | 229,970 | | | 176,173 | |
| 遞延税項負債： | | | | | |
| 固定資產 | — | | | (219) | | | (172) | |
| 使用權租賃資產 | (23,392) | | | (12,969) | | | (11,556) | |
| 其他 | (244) | | | (71) | | | — | |
| 遞延税項負債總額 | (23,636) | | | (13,259) | | | (11,728) | |
| 遞延税項淨資產 | 316,576 | | | 216,711 | | | 164,445 | |
| 估值免税額 | (316,576) | | | (216,711) | | | (164,445) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
遞延税項資產的變現取決於未來的收益(如果有的話)，而收益的時間和數額是不確定的。由於沒有盈利記錄，遞延税項淨資產已由估值撥備完全抵銷。估值津貼增加了約#美元。99.9百萬，$52.3百萬美元和美元72.5在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度內，分別為100萬美元。
下表列出了該公司截至2022年12月31日的聯邦和州NOL結轉以及聯邦研發税收抵免： | | | | | | | | | | | |
| 金額 | | 期滿 |
| | (單位：千) | | |
| 淨營業虧損，聯邦 | $ | 679,858 | | | 不定 |
| 淨營業虧損，聯邦 | $ | 2 | | | 2037 |
| 淨營業虧損，國家 | $ | 692,331 | | | 2037-2042 |
| 税收抵免，聯邦 | $ | 19,928 | | | 2038-2042 |
| 税收抵免，州 | $ | 16,499 | | | 不定 |
| 加州競爭税收抵免，州 | $ | 6,000 | | | 2026 -2027 |
目前的聯邦和加利福尼亞州税法包括對NOL的使用和在公司所有權變更時的税收抵免結轉的實質性限制。因此，由於這種所有權變更，公司利用NOL和税收抵免結轉的能力可能會受到限制。這樣的限制可能會導致結轉在使用之前過期。
2019年12月，FASB發佈了會計準則更新第2019-12號，所得税(主題740)：簡化所得税會計(ASU 2019-12)，簡化了所得税的會計，消除了ASC 740所得税中的某些例外，並澄清了當前指導方針的某些方面，以促進報告實體之間的一致性。本指引於2021年第一季度對本公司生效，並獲準提早採用。公司根據ASC 250《會計變更和錯誤糾正》，於2020年1月1日起初步採用了這一標準。採用導致該公司不再
需要確定可供出售證券的未實現收益的税收影響，這些收益以前已作為所得税收益在合併經營報表中披露。採用的影響是，綜合經營表和綜合虧損表中的所得税收益為零。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度，本公司錄得税項優惠零.
我們適用美國會計準則第740主題的規定來解釋不確定的所得税狀況。。未確認的税收優惠的期初和期末金額的對賬如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| | (單位：千) |
| 年初餘額： | $ | 9,798 | | | $ | 6,161 | | | $ | 3,148 | |
| 基於與本年度相關的納税頭寸的增加 | 4,772 | | | 3,637 | | | 3,013 | |
| 對上一年税收狀況的補充 | — | | | — | | | — | |
| 對前幾年税收狀況的減少 | — | | | — | | | — | |
| 適用的訴訟時效失效 | — | | | — | | | — | |
| 年終結餘 | $ | 14,570 | | | $ | 9,798 | | | $ | 6,161 | |
公司的政策是在必要時將與所得税有關的罰款和利息支出作為利息和其他收入淨額的組成部分。截至2022年、2021年和2020年12月31日，有不是與不確定的税務狀況相關的應計利息和罰金。只要本公司繼續對其遞延税項資產維持全額估值準備，撤銷不確定的税項優惠將不會影響實際税率。對於在正常業務過程中出現的項目，未確認的税收優惠可能在未來12個月內發生變化。我們自成立以來的所有年份都要接受美國聯邦或州税務當局的審查。
注14.淨虧損和每股淨虧損
下表列出了每股基本淨虧損和攤薄淨虧損的計算方法(單位為千，不包括每股和每股數據)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 分子： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (332,632) | | | $ | (257,005) | | | $ | (250,221) | |
| 分母： | | | | | |
| 加權平均已發行普通股 | 143,147,165 | | | 135,820,386 | | | 120,370,177 | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (2.32) | | | $ | (1.89) | | | $ | (2.08) | |
由於本公司在呈報的所有期間均處於虧損狀態，每股基本淨虧損與稀釋後每股淨虧損相同，因為納入所有潛在的攤薄證券將具有反攤薄作用。未包括在每股攤薄計算中的潛在攤薄證券如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 購買普通股的股票期權 | 17,569,575 | | | 10,239,167 | | | 10,434,034 | |
| 歸屬的限制性股票單位 | 5,493,406 | | | 4,261,108 | | | 2,493,920 | |
| 根據員工購股計劃購買的預期股份 | 1,092,314 | | | 474,966 | | | 312,750 | |
| 方正股份未來歸屬 | — | | | 1,514,424 | | | 7,572,119 | |
| 受未來歸屬限制的早期行使的股票期權 | 138,841 | | | 720,321 | | | 1,737,137 | |
| 總計 | 24,294,136 | | | 17,209,986 | | | 22,549,960 | |
注15.後續事件
沒有。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
沒有。
第9A項。控制和程序。
關於信息披露控制和程序有效性的結論
截至2022年12月31日，管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，對《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估。我們的披露控制和程序旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。
任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，而管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時運用其判斷。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序的設計和運營在合理的保證水平下是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的年度報告
管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)中有定義。我們對財務報告的內部控制旨在為財務報告的可靠性提供合理保證，並根據公認的會計原則為外部目的編制綜合財務報表。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)《內部控制-綜合框架(2013年框架)》提出的框架，評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。根據我們的評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。
我們的財務報告內部控制的有效性已經由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，正如他們在本報告中所述，這份報告對我們截至2022年12月31日的財務報告內部控制的有效性表達了無保留意見。
內部控制的內在侷限性
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能變得不充分，或者對政策或程序的遵守程度可能惡化。
財務報告內部控制的變化
我們定期審查我們的財務報告內部控制系統，並對我們的流程和系統進行更改，以改進控制和提高效率，同時確保我們保持有效的內部控制環境。變化可能包括實施新的、更有效的系統、合併活動和遷移過程等活動。在最近完成的財政季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
獨立註冊會計師事務所報告
致異體基因治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了Allgene Treeutics，Inc.截至2022年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，截至2022年12月31日，allgene治療公司(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司2022年綜合財務報表，我們於2023年2月28日的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/安永律師事務所
加利福尼亞州聖馬特奧
2023年2月28日
項目9B。其他信息。
2023年2月22日，我們的總法律顧問Veer Bhavnagri通知我們，他決定從2023年3月31日起辭職，以尋求其他機會。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
沒有。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本公司於2023年5月1日或之前向美國證券交易委員會提交的2023年股東周年大會的最終委託書(委託書)中將在“董事選舉”和“董事會與公司治理方面的信息”兩個章節中列出本項目所需但未在下文中列出的信息，並將其併入本年度報告中作為參考。
我們的董事會由以下成員組成：
伊麗莎白·巴雷特現年60歲，自2021年7月以來一直擔任本公司董事會成員。巴雷特女士是董事和總裁的合夥人，也是優樂基因製藥有限公司(“優樂基因”)的首席執行官，該公司是一家生物技術公司，致力於開發治療尿路上皮癌和特殊癌症的創新解決方案並將其商業化。在UroGen公司，巴雷特女士帶頭於2020年批准Jelmyto®用於治療低級別上尿路癌。在加入UroGen之前，Barrett女士曾擔任諾華腫瘤學公司的首席執行官，在那裏她管理了自體CAR T療法Kymriah®的開發和推出，並在2018年2月至2018年12月期間擔任諾華腫瘤學公司執行委員會的成員。在此之前，Barrett女士曾在輝瑞(“輝瑞”)擔任過各種職務，最近的職務是腫瘤學全球總裁，在此之前，她自2009年3月以來一直擔任輝瑞美國腫瘤學業務部的區域總裁。在加入輝瑞之前，她是總裁副主任兼腫瘤科總經理。
阿里·貝爾德隆，醫學博士。, 73歲，是allgene的聯合創始人，自2017年11月以來一直擔任我們董事會的執行主席。2014年3月至2017年10月，貝德潤博士擔任風箏製藥有限公司(以下簡稱風箏)總裁兼首席執行官，並於2009年6月至2017年10月擔任董事。貝爾德倫博士自2012年12月以來一直擔任UroGen的主席，自2017年6月以來一直擔任克羅諾斯生物公司的董事長，自2021年9月以來一直擔任銀杏生物公司的董事主席。貝德倫博士還曾在幾家私營公司的董事會任職：自2019年4月以來的突破性財產有限責任公司和突破服務有限責任公司，自2019年10月以來的ByHeart，Inc.，以及自2020年6月以來的IconOVir Bio，Inc.。貝德潤博士自2004年以來一直擔任Bellco Capital LLC主席，自2009年6月以來擔任Two River Group董事長兼合夥人，自2017年11月以來擔任Vida Ventures，LLC高級董事總經理董事。他獲得了美國泌尿外科委員會的認證，是美國泌尿生殖外科醫生協會的會員。貝德倫博士是加州大學洛杉磯分校David格芬醫學院泌尿外科腫瘤研究所的研究教授，現任羅伊和卡羅爾·杜瑪尼泌尿外科腫瘤學教授，現任董事教授。在1988年10月加入加州大學洛杉磯分校之前，他在1985年7月至1988年8月期間在NCI/NIH擔任外科腫瘤學和免疫療法研究員，師從Steven Rosenberg博士。貝爾德倫博士在耶路撒冷的希伯來大學哈大沙醫學院獲得醫學博士學位，之後在魏茨曼科學研究所完成免疫學研究生課程，並在哈佛醫學院完成泌尿外科住院醫師培訓。
David·邦德曼，80歲，自2018年4月以來一直擔任我們的董事會成員。他是成立於1992年的全球另類資產公司TPG的創始合夥人兼董事長。邦德曼目前在上市公司TPG，Inc.的董事會任職。他之前曾在許多上市公司的董事會任職，其中包括：瑞安航空控股公司和大陸航空公司，這兩家公司他都是董事長，杜卡迪汽車控股公司，S.p.A，中金公司有限公司，聯合之星集團，Inc.，通用汽車公司，Kite Pharma，Inc.，Oxford Health Plans，Inc.，Paradyne Networks，Inc.，Seagate Technology Holdings Plc，TPG Pace Tech Opportunities Corp.，TPG Pace Solutions Corp.，TPG Pace Energy Holdings Corp.，TPG Pace Benefit Finance Corp.和Univision Holdings在邦德曼先生的整個職業生涯中，他曾擔任過許多其他公共、私人、諮詢、學術和慈善委員會的董事成員。邦德曼先生以優異的成績獲得了華盛頓大學的文學學士學位，並以優異的成績獲得了哈佛大學法學院的法學博士學位，同時也是《哈佛法律評論》和《謝爾頓研究員》的成員。
David·張，醫學博士，博士。現年63歲的他是艾爾福基因的聯合創始人，自2018年6月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事會成員。張博士曾在兩傢俬營公司的董事會任職：自2020年6月以來擔任IconOVir Bio，Inc.的董事會主席；自2021年6月以來擔任董事1200 Pharma LLC的董事會主席。張博士於2019年11月至2022年3月擔任諾奇治療公司(Notch)董事會成員，該公司是一傢俬人研究階段生物技術公司。在加入我們之前，張博士於2014年6月至2018年3月擔任風箏研發首席醫療官兼常務副總裁總裁。張博士之前曾在生物製藥公司安進(“安進”)擔任高級職位，包括於2006年7月至2014年5月擔任全球發展部副總裁，於2005年7月至2006年6月擔任腫瘤學董事高級職位，並於2002年12月至2005年6月擔任董事醫學科學部門的高級職位。在此之前，他是加州大學洛杉磯分校醫學院的副教授。自2017年11月以來，他還擔任Vida Ventures，LLC的風險合夥人，自2017年10月以來，他一直擔任Two River，LLC的風險投資合夥人。此外，他還是美國癌症研究協會腫瘤學發展基金投資諮詢委員會成員，
加州理工大學鄭氏醫學工程顧問委員會和麻省理工學院公司生物學訪問委員會。張博士在麻省理工學院獲得生物學學士學位，在斯坦福大學獲得醫學博士和博士學位。
約翰·德揚現年60歲，自2018年4月以來一直擔任本公司董事會成員。德揚先生是輝瑞腫瘤事業部全球業務發展副總裁總裁。他是輝瑞腫瘤學領導團隊和全球業務開發領導團隊的成員。DeYoung先生於1991年加入輝瑞公司，曾在財務、市場營銷、商業開發和業務開發方面擔任領導職務。DeYoung先生於1985年在密歇根州立大學獲得商學學士學位，並於1990年在芝加哥大學獲得MBA學位。
弗朗茨·休默博士現年76歲，自2018年4月以來一直擔任本公司董事會成員。休默博士是國際失蹤和受剝削兒童中心董事會成員，也是休默基金會主席。休默博士曾於2020年10月至2023年1月擔任私營研究階段生物技術公司Neogene Treateutics，Inc.的董事會主席，並於2015年9月至2017年10月擔任Kite的董事會成員。2012年至2018年，他還擔任花旗集團的獨立董事董事；2002年至2014年，擔任中外製藥有限公司(日本)的獨立董事；2016年4月至2019年12月，擔任Arix Bioscience plc的獨立董事。2005年至2017年擔任帝亞吉歐主席。2016年5月至2017年12月，他擔任全球上市網絡安全公司WISeKey SA的董事會成員。此外，Humer博士曾於1996年至1998年擔任F.Hoffmann-La Roche Ltd.的製藥部門負責人和首席運營官，之後於1998年至2001年擔任羅氏集團首席執行官，並於2001年至2008年擔任董事長兼首席執行官。他擔任羅氏控股有限公司董事長的任期從2008年延長至2014年。在加入羅氏集團之前，他在葛蘭素史克董事會任職，負責研究、業務開發、製造、商業戰略和所有非美國業務，長達13年之久。1973年，Humer博士加入先靈葆雅公司，在那裏他在拉丁美洲和歐洲擔任過多個一般管理職位。休默博士在因斯布魯克大學獲得法學博士學位，並在楓丹白露的歐洲工商管理學院獲得MBA學位。
約書亞·卡扎姆現年46歲，自2017年11月以來一直擔任本公司董事會成員。卡贊先生於2017年11月至2018年6月擔任我們的總裁。他是風箏的創始人之一，從風箏於2009年6月成立至2017年10月，他一直擔任風箏的董事會成員。2009年6月，卡扎姆與他人共同創立了生命科學諮詢和投資公司Two River，LLC。Kazam先生自2017年6月以來一直擔任Kronos Bio，Inc.的董事會成員，2005年5月至2019年5月擔任Capricor Treateutics，Inc.的董事會成員。他還曾在以下私營公司的董事會任職：自2016年5月以來擔任Vision Path，Inc.(d/b/a哈勃聯繫人)，自2016年11月以來擔任ByHeart，Inc.，自2019年4月以來擔任突破地產有限責任公司和突破服務有限責任公司，自2018年8月以來擔任IconOVir Bio，Inc.。Kazam先生還曾擔任多家空白支票公司的董事會成員，這些公司成立的目的是實現與一家或多家企業的業務合併：尖叫鷹收購公司自2022年1月以來，鐵獅門創新公司II自2021年2月以來，TS Innovation收購公司從2020年11月至2021年6月，飛鷹收購公司從2021年2月至2021年9月，飛鷹收購公司從2020年2月至2020年12月，鑽石鷹收購公司從2019年1月至2020年4月，以及白金鷹收購公司從2018年1月至2019年3月。卡扎姆先生自2016年6月起擔任沙漠花卉基金會總裁。Kazam先生擁有賓夕法尼亞大學沃頓商學院的創業管理學士學位，也是該校本科生執行委員會的成員。
史蒂芬·梅奧博士現年61歲，自2022年7月以來一直擔任本公司董事會成員。自2021年以來，他一直擔任Sarepta治療公司的董事會成員以及研發和審計委員會成員。自2021年以來，梅奧博士一直擔任默克公司的董事會成員以及審計和研究委員會成員。此外，他還在Vida Ventures和Evozyne的科學顧問委員會任職。他是分子模擬公司(現在的Biovia)和Xencor的聯合創始人，Xencor是一家公共抗體工程公司。梅奧博士目前是加州理工學院(加州理工學院)生物和化學系布賴恩教授和默金研究所教授。他於1992年加入加州理工學院，1994年至2007年擔任加州理工大學霍華德·休斯醫學院研究員，2007年至2010年擔任副教務長，2010年至2020年擔任生物和生物工程系主任。2004年，梅奧博士因其在蛋白質設計領域的開創性貢獻而當選為美國國家科學院院士。2010年至2014年，他擔任美國科學促進會的民選董事會成員；2013年至2018年，他被任命為美國國家科學基金會國家科學委員會的主席。梅奧博士擁有賓夕法尼亞州立大學的化學學士學位和加州理工大學的化學博士學位。他分別在加州大學伯克利分校和斯坦福大學醫學院完成了化學和生物化學的博士後工作。
黛博拉·梅西梅爾現年65歲，自2018年9月以來一直擔任本公司董事會成員。梅塞默自2022年1月以來一直擔任德州太平洋集團的董事，並自2019年1月以來擔任貝寶控股公司的首席執行官。Messemer女士是一名註冊會計師，並於1982年加入畢馬威國際的美國會員事務所畢馬威有限責任公司(“畢馬威”)，並獲準進入
1995年的合作伙伴關係。最近，她擔任畢馬威灣區和西北地區的管理合夥人，直到2018年9月退休。Messemer女士職業生涯的大部分時間都是在畢馬威的審計業務中度過的，她是一名審計參與合夥人，為不同行業的公共和私人客户服務。除了運營和審計簽字職責外，她還在美國證券交易委員會備案、盡職調查、首次公開募股、併購和財務報告內部控制方面擁有豐富經驗。梅西默女士獲得了德克薩斯大學阿靈頓分校的會計學學士學位。
Vicki Sato，博士74歲，自2021年7月以來一直擔任本公司董事會成員。2006年9月至2017年7月，她在哈佛商學院擔任管理實踐教授；2005年7月至2015年10月，她在哈佛大學分子與細胞生物學系擔任教授。在此之前，她曾在頂點製藥公司(簡稱頂點公司)擔任總裁，這是一家上市的生物技術公司，她於1992年加入該公司。在成為頂點的總裁之前，她是首席科學官和研發部門的高級副總裁。在加入Vertex公司之前，佐藤博士曾擔任生物遺傳研究公司研究部副主任總裁。佐藤博士是以下上市公司的董事會成員：德納利治療公司和維爾生物技術公司。她之前曾在兩家上市公司阿庫斯公司、百時美施貴寶公司和博格華納公司的董事會任職。佐藤博士在拉德克利夫學院獲得生物學學士學位，在哈佛大學獲得生物學碩士和博士學位。她在加州大學伯克利分校和斯坦福醫學中心從事博士後工作。
託德·西西茨基現年51歲，自2018年4月以來一直擔任本公司董事會成員。Sisitsky先生是TPG，Inc.的董事會成員和總裁，以及TPG Capital的聯席管理合夥人，TPG Capital是TPG在美國和歐洲的規模較大的私募股權業務，並共同領導該公司在醫療服務、製藥和醫療器械行業的投資活動。他還在TPG Holdings的執行委員會任職。他曾在TPG在美國、Adare製藥、Aptalis、Biomet、Exactech、Fenwal、Healthcope、IASIS Healthcare、Immoor、IQVIA控股公司(及其前身公司IMS Health和昆泰)、PAR製藥公司和外科護理附屬公司的投資中發揮過領導作用。西西茨基先生目前在以下其他上市公司擔任董事的職務：Conte Health Solutions，Inc.和IQVIA Holdings，Inc.。在2003年加入TPG之前，Sisitsky先生曾在Forstmann Little&Company和Oak Hill Capital Partners工作。他在斯坦福大學商學院獲得工商管理碩士學位，在那裏他是Arjay Miller學者，並在達特茅斯學院獲得學士學位，在那裏他以優異的成績畢業。塞西茨基目前是達特茅斯醫學院顧問委員會的主席，也是草根足球的董事會成員。
歐文·維特醫學博士73歲，自2018年4月以來一直擔任我們的董事會成員。威特博士此前曾在2017年3月至2017年10月期間擔任Kite的董事會成員。Witte博士於1980年加入加州大學洛杉磯分校，目前是該校微生物學、免疫學和分子遺傳學教授，加州大學洛杉磯分校David·撒克遜總統發育免疫學講座教授，曾擔任ELI和Edythe Bound再生醫學和幹細胞研究中心的董事主任。維特博士被加州大學董事會任命為大學教授，這一榮譽是為具有最高國際聲譽的學者保留的。維特博士是美國國家科學院、美國藝術與科學學院和美國國家醫學院的成員。維特博士目前在幾個編輯和諮詢委員會任職。他之前是美國癌症研究協會的董事會成員。他被總裁·奧巴馬任命為總裁癌症小組的成員。維特博士擁有康奈爾大學的學士學位和斯坦福大學的醫學博士學位。他在麻省理工學院完成了博士後研究。
除張博士外，我們的高管還包括：
Ver Bhavnagri現年40歲的他自2018年5月以來一直擔任我們的總法律顧問，我們的董事會於2020年4月將其提升為執行職位。Bhavnagri先生還擔任公司的合規官。在加入我們之前，Bhavnagri先生於2014年11月至2018年1月擔任Kite公司副法律顧問總裁。在加入Kite之前，Bhavnagri先生是Cooley LLP的高級助理。此前，Bhavnagri先生是Sullivan&Cromwell LLP紐約和悉尼辦事處的合夥人。Bhavnagri先生獲得了密歇根大學法學院頒發的法學博士學位，並以優異成績畢業。他以優異的成績獲得了布朗大學的數學經濟學和政治學學士學位。Bhavnagri先生已獲準在紐約和加利福尼亞州從事法律工作。
艾莉森·摩爾博士現年56歲，自2018年6月以來一直擔任我們的首席技術官。在加入我們之前，她在2013年1月至2018年6月期間擔任安進過程開發部門的高級副總裁。2013年1月至2014年8月，摩爾博士曾在安進運營技術部擔任高級職務；2011年1月至2013年1月，在安進擔任流程和產品工程；2008年8月至2010年12月，在企業製造部門擔任高級職務。在此之前，她在2006年3月至2008年8月期間擔任安進公司加利福尼亞州弗裏蒙特製造廠現場運營副總裁總裁。在2005年至2006年加入安進之前，摩爾博士是基因泰克公司(以下簡稱基因泰克)化學、製造和控制以及監管事務方面的董事專家。在加入基因泰克之前，她是一名
德國呂貝克醫科大學博士後研究員。自2020年6月以來，摩爾博士還一直擔任Codexis，Inc.的董事會成員。摩爾博士擁有英國曼徹斯特大學的藥理學榮譽學士學位和細胞生物學博士學位。
Zachary Roberts，醫學博士，博士。現年45歲，自2023年1月以來一直擔任我們負責研發的常務副總裁。在此之前，羅伯茨博士在2020年3月至2022年11月期間擔任Instil Bio，Instil，Inc.的首席醫療官。在加入Instil之前，他在5年的任期內曾在Kite Pharma，Inc./Gilead Sciences擔任過各種職務，最後的職位是2018年2月至2019年5月擔任臨牀開發部總裁副主任。在加入Kite之前，羅伯茨博士曾在安進擔任過各種職務，他的最後一個職位是2015年1月至2015年7月在安進腫瘤科擔任臨牀研究醫學董事。羅伯茨博士在馬薩諸塞州總醫院和達納·法伯癌症研究所完成了內科和血液學/腫瘤學方面的培訓。他在馬裏蘭大學帕克學院獲得微生物學和免疫學學士學位，並在巴爾的摩馬裏蘭大學獲得免疫學博士和醫學博士學位。
埃裏克·施密特，博士。, 54歲，自2018年6月以來一直擔任我們的首席財務官。在加入我們之前，施密特博士是考恩公司的董事主管和高級研究分析師。他於1998年加入考恩，擔任研究分析師，在那裏他負責生物技術股票，直到2018年6月。他之前是副總裁和瑞銀證券的研究分析師。他還自2019年12月以來一直擔任Relmada治療公司的董事會成員，並自2020年6月以來擔任革命藥物公司的董事會成員。施密特博士在賓夕法尼亞大學獲得化學文學學士學位，在麻省理工學院獲得生物學博士學位，在那裏他擔任生物系訪問委員會成員。
我們為董事、高級管理人員(包括首席執行官、首席財務官和首席會計官)和員工制定了一套道德守則，稱為《商業行為和道德守則》。《商業行為和道德準則》可在我們的網站上查閲，網址為http://www.allogene.com在我們的投資者頁面的治理部分下。我們將在我們的網站上及時披露(I)適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監或執行類似職能的人員的任何政策修訂的性質，以及(Ii)授予這些特定個人的保單條款的任何豁免的性質，包括默示豁免、獲得豁免的人的姓名和豁免的日期。股東可以向我們的合規官員索要一份《商業行為和道德準則》的免費副本，c/o allgene Treateutics，Inc.，地址：加利福尼亞州南舊金山格蘭德大道210號，郵編：94080。
第11項.行政人員薪酬
本項目所需資料將於本公司委託書中“高管薪酬”一節列出，並以參考方式併入本年度報告。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本項目所需資料將於本公司委託書中“若干實益擁有人及管理層的擔保所有權”一節列出，並以參考方式併入本年報。
有關我們的股權薪酬計劃的信息將在我們的委託書中“高管薪酬”一節中闡述，並以參考方式併入本年度報告中。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本項目所需資料將於本公司委託書的“與相關人士的交易”及“有關董事會及公司管治的資料”兩節列出，並以參考方式併入本年報。
第14項主要會計費用及服務
本項目所需資料將於本公司委託書中“批准獨立註冊會計師事務所遴選”一節列述，並以參考方式併入本年報。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
(A)(1)財務報表。
對項目15這一部分的答覆載於上文第二部分第8項。
(A)(2)財務報表附表。
所有附表都被省略，因為它們不是必需的，或者因為上文第8項下的財務報表或附註中提供了所需的資料。
(A)(3)展品。
以下《展品索引》中列出的展品作為本年度報告的一部分存檔或納入作為參考。
展品索引 | | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 |
| | |
| 3.1 | | 修改和重訂的註冊人註冊證書(通過參考2018年10月15日提交給美國證券交易委員會的註冊人當前報告的8-K表格(文件編號001-38693)的附件3.1併入)。 |
| 3.2 | | 經修訂及重新註冊的註冊人註冊證書(於2022年6月17日向美國證券交易委員會提交的註冊人當前報告的8-K表格(文件編號001-38693)的附件3.1)。 |
| 3.3 | | 修訂和重新修訂註冊人章程(通過參考2018年10月15日提交給美國證券交易委員會的註冊人當前報告8-K表(文件編號001-38693)附件3.2併入)。 |
| 4.1 | | 請參考展品。3.1, 3.2和3.3 |
| 4.2 | | 註冊人普通股證書表格(參考註冊人註冊説明書附件4.1併入，經修訂的S-1表格(文件編號333-227333)，於2018年10月2日提交給美國證券交易委員會。 |
| 4.3 | | 普通股説明。 |
| 4.4 | | 註冊人及其某些證券持有人之間於2018年4月6日簽訂的《投資者權利協議》，經2018年9月5日修訂(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格登記聲明(第333-227333號文件)附件4.2併入) |
| 10.1+ | | 註冊人與其董事和高級管理人員之間的賠償協議表格(通過參考註冊人於2018年10月2日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書中經修訂的表格S-1的附件10.1(第333-227333號文件)而併入)。 |
| 10.2+ | | 註冊人與John DeYoung之間於2018年4月6日簽訂的賠償協議(通過參考2018年10月2日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明的附件10.2(第333-227333號文件)而併入)。 |
| 10.3+ | | 異種基因治療公司修訂和重新啟動了2018年股權激勵計劃(先前計劃)及其下的股票期權授予通知、期權協議、行使通知和早期行使股票購買協議的格式，經修訂(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊聲明(第333-227333號文件)附件10.2併入)。 |
| 10.4+ | | 異種基因治療公司修訂和重新發布了2018年股權激勵計劃及其下的股票期權授予通知、期權協議、行使通知、限制性股票單位授予通知和限制性股票單位獎勵協議的格式(通過引用附件99.2併入註冊人於2018年10月24日提交給美國證券交易委員會的S-8表格註冊説明書(第333-227965號文件))。 |
| 10.5+ | | 異種基因治療公司2018年員工股票購買計劃(通過參考2018年10月24日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-8註冊聲明(文件編號333-227965)附件99.3併入)。 |
| 10.6+ | | 同種異體基因治療公司2018年控制計劃和福利計劃的變化(通過參考2018年10月2日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明中經修訂的S-1表格(第333-227333號文件)附件10.6併入)。 |
| 10.7+ | | 董事非僱員薪酬政策(通過引用註冊人截至2020年12月31日的10-K年報(第001-38693號文件)附件10.23併入，該報告於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會)。 |
| | | | | | | | |
| 10.8+ | | 註冊人與David，M.D.，Ph.之間的僱傭協議(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明的第10.12號附件，經修訂的註冊人註冊聲明(第333-227333號文件)而併入)。 |
| 10.9+ | | 註冊人與Eric Schmidt，Ph.之間的僱傭協議(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明中經修訂的S-1表格(第333-227333號文件)附件10.13併入)。 |
| 10.10+ | | 註冊人與Alison Moore，Ph.之間的僱傭協議(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明中經修訂的S-1表格(第333-227333號文件)附件10.14而併入)。 |
| 10.11+ | | 登記人與Rafael G.Amado，M.D.之間於2019年7月29日發出的僱傭協議書(通過參考2020年2月27日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告10-K表的附件10.11(第001-38693號文件)併入)。 |
| 10.12+ | | 註冊人與Veer Bhavnagri之間的僱傭協議書，日期為2018年4月30日(通過參考註冊人於2020年5月6日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38693)附件10.1而併入)。 |
| 10.13+ | | 登記人和Zachary Roberts，M.D.，Ph.D.之間於2022年12月28日簽署的僱傭協議書。 |
| 10.14* | | 註冊人與Cellectis S.A.之間的許可協議，日期為2019年3月8日(通過引用註冊人於2019年5月7日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38693)附件10.2而併入)。 |
| 10.15† | | 獨家許可和合作協議，日期為2015年10月30日，由註冊人(輝瑞的受讓人)簽署。和國際服務實驗室和研究所(通過參考2018年9月17日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明中經修訂的S-1表格(第333-227333號文件)附件10.7併入)。 |
| 10.16† | | 註冊人和輝瑞之間於2018年4月2日簽訂的《資產出資協議》(通過引用2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人登記説明書附件10.8(第333-227333號文件)修訂後的註冊人註冊説明書附件10.8併入)。 |
| 10.17* | | 註冊人和諾奇治療公司之間的合作和許可協議，日期為2019年11月1日(通過參考2020年2月27日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告10-K表中的附件10.15(第001-38693號文件)合併)。 |
| 10.18 | | 登記人與Britannia Pointe Grand Limited Partnership之間簽訂的租約，日期為2018年8月1日(通過參考最初於2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(第333-227333號文件)附件10.11合併而成)。 |
| 10.19 | | 註冊人和Britannia Pointe Grand Limited Partnership於2021年12月10日對2018年8月1日的租約進行了第一修正案，註冊人和Britannia Pointe Grand Limited Partnership之間的租約(通過引用2022年2月23日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K表格年度報告的附件10.18(文件編號001-38693)合併)。 |
| 10.20 | | 註冊人和HCP，Inc.之間於2018年10月25日簽訂的租賃協議(通過引用2019年3月8日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年度報告(文件編號001-38693)附件10.17併入)。 |
| 10.21 | | 註冊人與Healthak Properties，Inc.(前身為HCP，Inc.)於2018年10月25日簽訂的租賃協議的第一修正案，日期為2021年12月10日。(通過引用附件10.20併入註冊人於2022年2月23日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38693))。 |
| 10.22 | | 註冊人與硅谷網關技術中心有限責任公司簽訂的、日期為2019年2月19日的租賃協議(通過引用註冊人於2019年3月8日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38693)附件10.18而併入)。 |
| 10.23 | | 註冊人與硅谷網關技術中心有限責任公司於2019年9月4日對日期為2019年2月19日的租賃協議進行的第一次修訂(通過引用註冊人於2019年11月5日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.1(文件編號001-38693)合併)。 |
| 10.24 | | 註冊人和硅谷網關技術中心有限責任公司於2020年7月15日對日期為2019年2月19日的租賃協議進行了第二次修訂(通過引用註冊人截至2020年6月30日的10-Q表格季度報告的附件10.1(文件編號001-38693，於2020年8月5日提交給美國證券交易委員會)合併)。 |
| 10.25 | | 登記人與考恩有限責任公司之間的銷售協議，日期為2019年11月5日，經修訂(通過參考2022年11月2日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-3表格登記聲明(文件編號333-268117)的附件1.2併入)。 |
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10.26*‡ | | 註冊人與異源基因陸上生物醫藥(CY)有限公司於2020年12月14日簽訂的獨家許可協議(註冊人於2021年2月25日向美國證券交易委員會提交的截至2020年12月31日的10-K表格年報(文件編號001-38693)第10.23號附件)。 |
10.27*‡ | | 於2020年12月14日由註冊人、Overland PharmPharmticals(CY)Inc.及allgene Overland Biopharm(CY)Limited簽訂並由註冊人之間簽訂的購股協議(已於2021年2月25日提交美國證券交易委員會的註冊人截至2020年12月31日止年度的10-K表年報第10.24號文件(文件編號001-38693))。 |
10.28* | | 註冊人、Overland PharmPharmticals(CY)Inc.和allgene Overland Biopharm(CY)Limited於2022年5月11日簽署的股份購買協議第一修正案(通過參考2022年8月9日提交給美國證券交易委員會的註冊人截至2022年6月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-38693)第10.1條而併入)。 |
10.29* | | 註冊人、Overland PharmPharmticals(CY)Inc.和allgene Overland Biopharm(CY)Limited於2020年12月14日簽署的股東協議(通過引用附件10.25併入註冊人截至2020年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-38693)，該表格於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會)。 |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所同意。 |
| 24.1 | | 授權書。請參考此處的簽名頁。 |
| 31.1 | | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
| 31.2 | | 根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
| 32.1 | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 |
| 32.2 | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔 |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
| 104 | | 公司年度報告的10-K表格的封面已採用內聯XBRL格式。 |
__________________________
+表示管理合同或補償計劃。
本展品的某些部分已獲得†保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會
*本展品的某些部分(由“[***]“)被遺漏，因為註冊人已確定(I)遺漏的信息不是實質性的，以及(Ii)遺漏的信息如果公開披露很可能會對註冊人造成損害。
‡ 根據S-K規則第601(A)(5)項，已略去附表。註冊人承諾應要求提供任何遺漏的美國證券交易委員會時間表的補充副本。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已於2023年2月28日在加利福尼亞州舊金山南部正式授權以下籤署人代表註冊人簽署本報告。
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| 同種異體基因治療公司 |
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| 發信人： | David張，醫學博士，博士 |
| David·張，醫學博士，博士。 |
| 首席執行官兼董事會成員總裁 |
| (首席執行幹事) |
授權委託書
通過此等陳述，我知道所有人，每個在下面簽名的人構成並任命David，M.D.，Ph.D.和Eric Schmidt，Ph.D.，以及他們中的每一個人，作為其真正合法的事實代理人和代理人，各自有充分的權力以他或她的名義，地點或替代，以任何和所有的身份，簽署對本Form 10-K年報的任何和所有修正案，並將該年報連同其所有證物和與此相關的其他文件，提交給證券交易委員會，授予上述代理律師和代理人，以及他們每一個人充分的權力和授權，以盡其可能或可以親自作出的一切意圖和目的，作出和執行在該處所內和周圍所必需和必須作出的每項作為和事情，並在此批准和確認所有上述事實代理人和代理人，或他們或他們的替代者，可以合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出的一切行為和事情。
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| David張，醫學博士，博士 | | 首席執行官總裁
和董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| David·張，醫學博士，博士。 | | (首席執行幹事) | | |
| | | | |
| 埃裏克·施密特博士 | | 首席財務官 | | 2023年2月28日 |
| 埃裏克·施密特，博士。 | | (首席財務和會計幹事) | | |
| | | | |
| /s/Arie Belldesrun，M.D.，FACS | | 董事會執行主席 | | 2023年2月28日 |
| Arie Belldes run，醫學博士，FACS | | | | |
| | | | |
| /s/伊麗莎白·巴雷特 | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| 伊麗莎白·巴雷特 | | | | |
| | | | |
| /s/David·邦德曼 | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| David·邦德曼 | | | | |
| | | | |
| /S/John DeYoung | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| 約翰·德揚 | | | | |
| | | | |
| Franz Humer，博士 | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| 弗朗茨·休默博士 | | | | |
| | | | |
| /s/約書亞·卡扎姆 | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| 約書亞·卡扎姆 | | | | |
| | | | |
| /s/Stephen Mayo，博士 | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| 史蒂芬·梅奧博士 | | | | |
| | | | |
| /s/Deborah Messemer | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| 黛博拉·梅西梅爾 | | | | |
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| /s/Vicki Sato博士 | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| Vicki Sato，博士 | | | | |
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| /s/託德·西西茨基 | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| 託德·西西茨基 | | | | |
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| Owen Witte，M.D. | | 董事會成員 | | 2023年2月28日 |
| 醫學博士歐文·維特 | | | | |
