美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從

佣金文件編號001-38792

Alector，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

牡蠣點大道131號, 600套房

南舊金山, 加利福尼亞 94080

(主要執行機構地址，包括郵政編碼)

(415) 231-5660
(註冊人的電話號碼，包括區號)

不適用

(前姓名或前地址，如自上次報告以來有所更改)

根據《交易法》第12(B)條登記的證券：

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 不是 

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是  不是 

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是  不是 

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  不是 

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)條)第404(B)條對編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所的財務報告內部控制的有效性進行了評估

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。¨

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。¨

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是  不是 

截至2022年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$627.1根據納斯達克全球精選市場2022年6月30日報道的註冊人普通股的收盤價，為每股10.16美元。

截至2023年2月21日，註冊人的已發行普通股數量為83,027,910.

註冊人的最終委託書中與註冊人2023年股東年會有關的部分通過引用併入本年度報告的10-K表格第三部分(如有説明)。此類最終委託書將在註冊人2022財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會2022年12月31日.

Alector，Inc.

表格10-K的年報

目錄

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、候選產品、計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗、臨牀試驗的結果、研發成本、監管批准、成功的時機和可能性，以及未來運營的管理計劃和目標的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“將會”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

1

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對我們的業務、我們經營的行業以及我們認為可能影響我們的業務、財務狀況、經營結果和前景的財務趨勢的預期和預測，這些前瞻性陳述不是對未來業績或發展的保證。這些前瞻性陳述僅代表截至本報告發表之日的情況，可能會受到“風險因素”一節和本報告其他部分所述的一些風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件或其他原因。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

2

第一部分

項目1.BU天真的。

概述

我們的使命是開發增強免疫系統能力的療法，以治癒神經退行性變和其他疾病。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，開創了免疫神經學的先河，這是一種治療神經退行性變的新療法。免疫神經學的目標是將免疫功能障礙作為多種病理的根本原因，這些病理是退行性大腦疾病的驅動因素。我們正在開發治療方法，旨在通過恢復大腦健康的免疫功能來同時對抗這些病理變化。我們的研究和藥物發現平臺支持我們的科學方法，使我們能夠推進經過人類遺傳學驗證的廣泛候選產品組合，我們相信這將在更短的開發時間內提高技術成功的可能性。因此，我們已經確定了100多個免疫系統靶點。三種候選產品，latozinemab(也稱為AL001)、AL002和AL101正在臨牀開發中，我們正在繼續開發我們的臨牀前和研究流水線。我們最近完成了一項優先順序審查，將我們的開發資源集中在PROGROGIN和TREM2計劃上，並將我們的現金跑道延長到2025年。我們正在利用我們現有的資源並與我們的合作伙伴--葛蘭素史克(葛蘭素史克)和艾伯維生物技術有限公司(AbbVie)的子公司葛蘭素史克英國有限公司合作，推進我們的臨牀候選產品和研究流水線。

2021年7月1日，我們與葛蘭素史克簽訂了一項合作和許可協議(GSK協議)，在全球範圍內合作開發和商業化提升前顆粒蛋白的單抗，包括latozinemab和AL101。根據GSK協議的條款，我們收到了7億美元的預付款，其中5億美元在2021年第三季度收到，2億美元在2022年第一季度收到。與葛蘭素史克一起，我們正在尋求額顳部痴呆(FTD)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病和肌萎縮側索硬化症(ALS)的候選治療藥物。

Latozinemab調節原顆粒(PGRN)，這是大腦中免疫活動的關鍵調節因子，與多種神經退行性疾病有遺傳聯繫。Latozinemab正在開發中，用於治療FTD，這是一種嚴重的、進展迅速的神經退行性疾病，在美國影響5萬至6萬人，在歐盟影響大約11萬人。

Latozinemab目前正在進行一項全球關鍵的3期試驗，FERRONT-3，用於潛在治療因原顆粒基因突變(FTD-1)而有FTD風險或有症狀的成年人。GRN)。我們正準備在2023年年中與監管部門接觸。會議的目的是討論基於該領域新出現的知識的統計分析計劃，這些計劃可能使我們能夠以更少的患者和/或更短的療程完成關鍵的FRONT-3臨牀試驗。該公司的目標是在2025年初讀出INFRONT-3試驗的數據，等待監管機構的反饋。在先前的臨牀研究中，latozinemab成功地將原顆粒水平提高到正常範圍，並鼓勵生物標記物和臨牀活動的早期信號。在我們的1a期、1b期和2期臨牀試驗中，Latozinemab在健康志願者和FTD患者中耐受性良好。

2021年，我們公佈了正在進行的開放標籤第二階段臨牀試驗FRONT-2在FTD患者中使用的拉託津單抗的數據。GRN。FORONT-2的設計目的是確定長期服用治療性劑量的latozinemab的安全性和耐受性，並測量疾病和臨牀結果的生物標記物。拉託津單抗治療耐受性良好，在治療期間，血漿和腦脊液(CSF)中的PGRN恢復到健康志願者年齡匹配對照組的水平。與基線和年齡匹配的對照組相比，與疾病相關的溶酶體、炎症和星形膠質細胞增多症生物標誌物在12個月內趨於正常，血漿和腦脊液神經絲輕鏈(NFL)的平均水平在12個月內保持穩定。容量磁共振成像顯示，與遺傳FTD倡議(GENFI2)患者登記中匹配的歷史對照隊列參與者相比，接受latozinemab治療的患者腦室擴大和腦萎縮的速度放緩。使用CDR®和NACC FTLD-SB量表進行的臨牀結果評估發現，與GENFI2匹配的對照隊列相比，拉託津單抗治療減緩了48%的臨牀進展。

在2022年3月，我們公佈了在FTD患者中應用拉託津單抗進行的FRONT-2試驗的額外數據。C9ORF72基因突變(FTD-C9ORF72)，以FTD患者的結果為基礎-GRN。使用CDR®+NACC FTLD-SB量表進行的臨牀結果評估發現，治療FTD-C9ORF72患有疾病的患者

3

與ALLFTD聯盟的匹配對照隊列相比，Latozinemab導致了疾病年化進展延遲約54%的趨勢。此外，Latozinemab治療耐受性良好，導致腦脊液(CSF)和血漿中的原顆粒蛋白分別比生理水平增加兩到三倍，神經退行性生物標記物GFAP減少。我們打算提供有關FTD的更多數據更新-C9ORF722023年下半年的隊列。

2021年9月，我們啟動了一項針對C9orf72突變的ALS患者的Latozinemab的第二階段研究。然而，鑑於肌萎縮側索硬化症的發展前景，我們關閉了這項研究，以增加登記人數。我們和葛蘭素史克目前正在評估在肌萎縮側索硬化症中開發latozinemab的計劃。

AL101是我們PGRN產品組合中的第二個候選產品，旨在提高原顆粒蛋白水平，類似於latozinemab，用於治療包括阿爾茨海默病和帕金森病在內的更大適應症。適度降低PGRN表達水平的突變與患阿爾茨海默病和帕金森病的風險增加有關。在動物模型中，增加PGRN水平已被證明對這些疾病具有保護作用。2021年，我們公佈了我們的第一階段臨牀試驗的中期數據，測試了單劑AL101靜脈或皮下給藥的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和生物利用度。AL101使外周和大腦中的原顆粒水平升高，持續一個月。AL101在所有劑量下的耐受性都很好。我們完成了額外隊列的登記，以測試靜脈內和皮下注射的多劑量AL101。

2022年11月，我們公佈了來自第一階段研究的多劑量隊列的數據。我們證明AL101耐受性良好，並以劑量依賴的方式增加血漿和腦脊液中的PGRN水平。AL101的藥代動力學和藥效學特徵支持AD和PD等更大適應症的未來發展。我們和葛蘭素史克計劃在2023年推進AL101計劃，啟動一項亞洲藥代動力學(PK)過渡研究，隨後在AD早期進行全球第二階段臨牀試驗。

我們的AL002候選產品針對觸發髓樣細胞上表達的受體2(TREM2)，以增加TREM2信號轉導的功能，並增強小膠質細胞的激活。我們目前正在與AbbVie合作開發用於治療阿爾茨海默病的AL002。

在我們的第一階段臨牀試驗中，AL002在健康志願者的中樞神經系統中顯示出耐受性、靶向性和機制驗證。2021年1月，我們啟動了Invoke-2，這是一項AL002的隨機對照第二階段臨牀試驗，我們最初的目標是招募大約265名患有早期阿爾茨海默病的參與者。我們現在計劃在正在進行的Invoke-2試驗中增加多達64名參與者，以取代研究中中斷的參與者，包括APOE e4/e4參與者，如下所述。2023年1月，第一名患者參加了我們的Invoke-2階段2臨牀試驗的長期延長(LTE)。2023年2月，我們和AbbVie修改了AbbVie協議，這將導致我們收到1780萬美元的里程碑式付款，用於LTE研究中的第一名患者的劑量。

在我們正在進行的AD的Invoke-2階段2臨牀試驗中觀察到了澱粉樣蛋白相關成像異常(ARIA)。ARIA的MRI表現提示血管源性水腫或含鐵血黃素沉積。阿爾茨海默病的某些治療藥物，即抗β-澱粉樣抗體的使用，表明阿爾茨海默病患者的ARIA發生率增加。在我們的Invoke-2階段2臨牀試驗中，大多數ARIA病例都是無症狀和非嚴重的。然而，正如先前報道的那樣，少數與ARIA相關的嚴重不良反應幾乎完全發生在APOE e4/e4基因型的患者中。為了降低與ARIA相關的風險，在我們的Invoke-2階段2臨牀試驗中，我們自願停止了APOE e4/e4參與者的劑量和登記。在這些變化之後，少量與ARIA相關的嚴重不良事件發生在APOE e4等位基因非純合子的患者中。我們繼續實施早期的MRI監測，與最近發佈的ARIA監測和管理指南保持一致。我們在獨立數據監測委員會(IDMC)的指導下進行這項研究，該委員會被允許審查非盲目數據並提出試驗建議。

AL044針對跨膜的4結構域亞家族A(MS4A)，這是阿爾茨海默病的一個主要風險部位。MS4A基因家族成員編碼一種跨膜受體蛋白，該蛋白選擇性地在大腦中的髓系細胞上表達，與小膠質細胞功能的控制相關，並可能與小膠質細胞的活性有關。2022年9月，我們開始了AL044的第一個人類階段試驗，目的是開發阿爾茨海默病和潛在的孤兒跡象的候選藥物。基於初始PK和耐受性數據，我們決定結束試驗。我們正在積極推行一項後備MS4A計劃，以開發一種可用於IND的候選藥物，其劑量和耐受性可能會有所改善。

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大腦的神經免疫系統是人體先天免疫系統的一部分，基於我們在免疫神經學方面的開創性工作，我們已經確定了我們的幾個治療計劃在腫瘤學上的潛在應用。我們相信，專注於天然免疫生物學的產品可以補充和擴大目前針對適應性免疫系統的免疫腫瘤學藥物的療效。

AL009，是我們的天然免疫腫瘤候選產品之一。AL009是一種多信號抑制物，旨在通過阻斷驅動免疫抑制的關鍵糖鏈檢查點途徑來增強先天和獲得性免疫系統對腫瘤的反應。我們繼續在AL009上進行臨牀前研究和技術活動。我們擁有AL009的全球轉播權。

AL008是我們的另一種天然免疫腫瘤候選產品。AL008是一種抗體，旨在抑制CD47Sirp-α(Sirpα)途徑，這是腫瘤為逃避免疫系統而選擇的一種有效的免疫檢查點途徑。AL008與SIRP-α結合，具有抑制免疫抑制和促進免疫刺激的雙重作用機制。我們於2020年與InnoventBiologics(Innovent.)簽訂了一項許可協議，根據該協議，Innovent將在中國開發和商業化AL008，而Alector將保留在世界其他地區的開發權和商業化權利。Innovent將不會繼續開發AL008，我們打算重新獲得授予Innoventt用於AL008的開發和商業化的權利。Innoent向中國監管部門提交了IND，Alector正在從Innovent.獲得相關材料和信息。Alector計劃評估該IND申請的數據和文檔，以潛在地支持IND在美國的提交。

作為我們通過臨牀開發推進我們的計劃並執行題為“業務-我們的戰略”一節中概述的戰略方法的努力的一部分，Alector可能會不時與其他生物製藥公司建立合作伙伴關係。到目前為止，我們已經為我們正在籌備中的某些項目簽署了三項許可、共同商業化或共同開發協議。

免疫系統是神經變性的中樞

由於細胞老化或調節關鍵免疫細胞的基因突變，大腦中健康的免疫功能喪失，是多種神經退行性疾病發生和發展的基礎。基因組分析表明，易導致神經退化的基因突變與免疫系統功能障礙之間存在很強的相關性。由於這些基因突變，大腦的免疫功能會惡化，隨後將無法進行關鍵活動，其中包括：

我們認為，恢復免疫系統在大腦中執行所有這些重要功能的能力對於解決神經退行性變至關重要，因為過去專注於單一退行性病變的方法對疾病進展的影響有限或沒有影響。

作為正常生物衰老的一部分，或由於與神經退化有關並與大腦免疫細胞加速衰老有關的有害基因突變，大腦免疫系統的功能特徵會逐漸惡化。基於我們對基因突變在神經退行性變中作用的理解，我們設計了我們的候選產品，針對與神經退行性變相關的突變基因，目標是減緩或逆轉大腦免疫細胞的退化，以實現治療效果。通過恢復大腦中健康的免疫功能，我們相信我們可以同時對抗導致神經退化的多種獨立病理。

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我們的戰略

我們的目標是開發利用免疫系統對抗神經退行性疾病的療法。我們為實現這一目標而制定的業務戰略的主要原則包括：

我們的方法

先天免疫系統和小膠質細胞在神經變性中的作用

過去十年的重要證據表明，神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森氏病、FTD和ALS，與大腦免疫系統功能失調有關。與更廣泛的人類免疫系統所特有的雙重適應性和先天成分不同，大腦的免疫系統主要由被稱為小膠質細胞的先天免疫細胞組成。這些駐留在大腦中的巨噬細胞佔大腦內所有細胞的10%到15%，負責大腦健康和維護的許多方面。小膠質細胞作為大腦中關鍵的先天免疫細胞，對感染和損傷做出反應，清除細胞碎片和病理蛋白，培養神經元和腦支持細胞，控制神經元間連接的數量和功能。小膠質細胞一直是我們關注的焦點，新的科學進步使我們有可能瞭解大腦中這些關鍵的先天性免疫細胞是如何代表潛在治療或預防神經退行性疾病的關鍵焦點的。

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圖1.我們的臨牀階段神經退行性疾病計劃

重要的科學數據支持我們的假設

在我們看來，瞭解大腦的免疫細胞在正常和疾病狀態下如何影響其結構和功能，是理解許多神經疾病的關鍵。人類遺傳證據支持了大腦和先天免疫系統之間相互作用的重要性。例如，通過遺傳連鎖研究、候選基因分析、全基因組關聯研究(Gwas)以及全基因組或全外顯子組測序確定的大多數阿爾茨海默病最高風險基因都調節大腦的免疫功能。其中許多危險基因主要在小膠質細胞中表達，並控制這些細胞的功能。

小膠質細胞已被證明是大腦整體維護、健康和功能的關鍵細胞，是大腦免疫防禦的第一道防線。這些與生俱來的免疫細胞帶有“小膠質感覺體”，使它們能夠不斷地觀察腦細胞，以識別病理或功能障礙的細微跡象並做出反應。小膠質細胞清除大腦中有毒的錯誤摺疊的蛋白質、細胞碎片、受損或不必要的神經細胞、功能失調或老化的突觸以及感染性病原體。此外，小膠質細胞支持新神經元和突觸的生成，並重塑神經元迴路。小膠質細胞還控制星形膠質細胞和少突膠質細胞的生存和功能，這兩種細胞是控制大腦新陳代謝和血液供應的主要腦支持細胞，並在損傷後補充老化或受損的神經纖維。此外，小膠質細胞已被證明可以調節血腦屏障的通透性，使其能夠接觸到外周免疫細胞，以幫助抵禦感染或損傷。小膠質細胞還可以改變其形態、功能和數量，以響應不斷變化的腦環境。

對正常和疾病腦內小膠質細胞在單細胞水平上的基因轉錄分析表明，小膠質細胞存在多種亞型，它們可能對大腦中特定的疾病病理做出反應。我們的候選產品旨在通過靶向控制小膠質細胞存活、增殖、遷移和功能的小膠質細胞檢查點蛋白來招募小膠質細胞亞型。這使我們能夠根據需要不同地調節小膠質細胞的活動，以對抗給定的退行性大腦疾病。

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人類遺傳學、免疫學和神經科學領域的研究結果表明，由於正常衰老或基因突變，小膠質細胞的有益功能退化，導致神經元連接功能障礙，神經元大量死亡和神經變性。

我們相信，我們專注於利用小膠質細胞的力量的治療方法可能會改善神經退行性疾病的結果，無論是單獨治療還是與抗澱粉樣β蛋白靶向治療聯合使用。抗澱粉樣β抗體標記錯誤摺疊的聚集體，並招募小膠質細胞將其移除。我們的療法，包括我們的原顆粒系列的療法，預計將增強小膠質細胞移除錯誤摺疊的蛋白質的能力，並結合標記這些蛋白質的抗澱粉樣β抗體。

圖2.我們的檢查點療法預計將獨立起作用和聯合起作用

我們的研究和發現平臺

我們的研究和藥物發現平臺利用人類基因數據集、生物信息學和成像方面的先進工具以及神經退行性疾病和免疫學方面的見解：(1)確定在多種神經退行性疾病的發展過程中扮演關鍵角色的免疫系統靶點，並快速開發針對這些靶點的抗體療法；(2)使用生物標記物和相關的專有分析及臨牀前模型對這些靶點進行詢問並確定其活性的優先順序；(3)對候選臨牀測試產品進行測試，包括在可能對治療最有反應的基因定義的患者羣體中進行測試。我們相信，這些平臺能力為我們提供了工具，以解決與開發神經變性候選藥物相關的概念和技術挑戰。

我們依靠專有的免疫神經學生物信息學算法和方法來分析來自疾病和健康個體的大型基因數據集，基於大腦的基因表達譜和蛋白質組學，以及人類病理學。這些專利功能使我們能夠快速識別與導致神經退化的免疫功能異常相關的易處理靶點、藥效生物標誌物和患者羣體。具體地説，我們平臺工作的優先事項是：

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我們使用基因表達譜、蛋白質組學、腦成像和疾病病理數據以及我們自己的臨牀前和臨牀數據來不斷完善我們專有的免疫神經學算法和方法。使用我們的藥物發現平臺能力來確定經過人類遺傳學、疾病生物標記物和反應靈敏的患者羣體驗證的靶標，我們相信，相對於神經退行性變歷史藥物開發，我們在更有效的時間表上定位於更大的技術成功概率。

我們的渠道計劃

圖3.下表重點介紹了我們的臨牀計劃、臨牀前和研究計劃、BBB技術和知識產權組合。

我們的臨牀方案包括Latozinemab、AL101和AL002。此外，我們繼續推進一些臨牀前和研究計劃，以尋找阿爾茨海默病、帕金森氏病和腫瘤學等適應症。

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我們的原顆粒計劃

我們的第一個開發計劃專注於調節PGRN的水平，PGRN是大腦中小膠質細胞功能的關鍵調節因子，與FTD和其他神經退行性疾病有密切的遺傳聯繫。個體攜帶兩個拷貝的PGRN基因，它們共同發揮作用，在全身產生健康水平的PGRN。PGRN基因兩個拷貝的突變會導致一種名為神經元蠟樣脂褐素沉着症的神經退行性疾病，以兒童痴呆、視力喪失、癲癇和死亡為典型症狀。PGRN基因的單拷貝突變會導致PGRN水平下降50%-70%，從而導致75歲時FTD的發生，外顯率約為90%。此外，大規模的人類遺傳學研究表明，PGRN基因的調節性突變會導致PGRN水平略有下降，從而增加阿爾茨海默病和帕金森病的風險，使PGRN也成為這些疾病的重要風險基因。

健康的PGRN水平與許多細胞過程有關，包括正常的小膠質細胞活動、神經元存活和溶酶體功能。PGRN缺乏通過功能障礙的小膠質細胞釋放細胞毒性細胞因子和補體因子，破壞腦內小膠質細胞-神經元的動態平衡，促進神經退變。此外，這些小膠質細胞激活星形膠質細胞，進而損害神經元。因此，缺乏PGRN會導致神經元和小膠質細胞的健康和功能受損，如果不糾正，會導致迅速的神經退化。

圖4.PGRN缺乏會破壞小膠質細胞和神經元之間的動態平衡，並在衰老過程中促進神經退化。

SORT1控制體內的PGRN水平

人類和小鼠的遺傳學研究發現，神經營養因子PGRN降解受體Sortilin(SORT1)是血漿和腦中PGRN水平的主要負調節因子。SORT1是細胞表面和細胞內內質網高爾基體上的分選受體。SORT1與血漿和腦中的胞外PGRN結合，並將其轉運到細胞內，由溶酶體降解，導致胞外PGRN水平下降。在小鼠模型中，SORT1缺乏會使PGRN血漿和腦中的水平增加兩到三倍，而在人類中，SORT1表達略有降低的變體會增加PGRN的水平。

此外，在小鼠中，SORT1的遺傳缺失不會導致與PGRN遺傳缺失相關的不良影響，並且在缺少SORT1的情況下，PGRN繼續發揮預期的功能。這些研究和其他研究向我們表明，用藥理學藥物阻斷SORT1可能是一種安全有效的方法，可以提高大腦中功能性PGRN的水平。

我們已經開發了兩種針對SORT1的不同候選產品，latozinemab和AL101，旨在提高患者大腦中的PGRN水平，以抵消由於神經退行性疾病中低水平的PGRN所造成的損害。我們的第一個候選產品latozinemab旨在治療孤兒疾病，包括遺傳形式的FTD，例如缺少PGRN基因功能副本的患者(FTD-GRN)。我們的第二個候選PGRN產品AL101旨在治療廣泛流行的神經退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病，以及FTD。我們已經與葛蘭素史克合作

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開發和商業化我們的PGRN候選產品。有關我們與葛蘭素史克合作的更多信息，請參閲標題為“與葛蘭素史克的業務戰略聯盟”的章節。

Latozinemab和AL101獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)指定用於治療FTD的孤兒藥物，以及用於治療FTD-GRN患者的Fast Track指定。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有此類名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物排他性。這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他NDA或BLA申請，在同一適應症下銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔地位的產品的臨牀優勢，如果FDA撤銷了孤兒藥物的指定，或者FDA發現孤兒獨家藥物的持有人沒有確保有足夠數量的孤兒產品來滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。儘管FDA已經批准了治療FTD的Latozinemab和AL101的孤兒藥物，但FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的藥物用於治療FTD。此外，孤兒藥物的獨佔性並不阻止FDA在孤兒獨佔期到期之前批准同一藥物產品的另一種不同適應症的營銷申請。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。快速通道指定旨在促進治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的療法的開發和加快審查。具有快速通道指定的計劃可能受益於與FDA的早期和頻繁溝通、潛在的優先審查，以及滾動提交營銷申請。

拉託津單抗治療FTD的臨牀研究

我們的第一個候選產品latozinemab是一種人類重組單抗，可以增加FTD患者大腦中的PGRN水平-GRN病人。通過靜脈外周輸注，Latozinemab通過阻斷PGRN的SORT1降解機制和增加腦內功能性PGRN的循環半衰期發揮作用。我們最初正在開發Latozinemab，用於治療由於前顆粒蛋白基因突變引起的症狀性FTD。

FTD概述

FTD是一種進展迅速、嚴重退行性的腦部疾病，目前尚無批准的治療方法。FTD是一種痴呆症，在確診時最常見於65歲以下的人。FTD患者表現出一系列與個性有關的症狀，包括強迫行為、缺乏約束、冷漠、焦慮以及語言和行為問題。FTD的疾病進展速度比阿爾茨海默病更快。FTD患者的平均預期壽命為症狀開始後7至10年。FTD症狀具有潛伏性發病，臨牀症狀通常出現在45歲至65歲之間，平均年齡58歲。因此，與晚發性阿爾茨海默病相比，FTD被認為是一種早發性痴呆症，在60歲以下的早發性痴呆症中比阿爾茨海默病更常見。

圖5.FTD患者額葉和顳葉萎縮的MRI表現。

儘管人們對FTD知之甚少，而且被認為是罕見的，但在過去的十年裏，科學界已經獲得了關於FTD生物學的知識以及對疾病流行的認識。FTD在美國大約影響5萬到6萬人，在歐盟大約影響11萬人。確實有

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多種可遺傳形式的FTD；到目前為止，研究人員已經確定了70多個導致FTD的PGRN遺傳性功能缺失突變。FTD-GRN患者佔所有FTD患者的5%到10%。

圖6.單個PGRN拷貝的突變會導致PGRN水平下降50%或更多，並導致發生FTD的可能性超過90%。(1)Rhinn H，Tatton N，McCeh S，Kurnellas M，Rosenthal A.prograin作為神經退行性疾病的治療靶點。藥理學的發展趨勢。2022年8月；43(8)：641-652。DOI：10.1016/j.tips.2021.11.015.35039149。(2)Dement Geriatr Cogn Disord Extra 2016；6：330-340
 

在FTD中-GRN患者，通過latozinemab抑制SORT1是一種潛在的機制，可以補償超過50%的PGRN減少。Latozinemab旨在降低SORT1與PGRN結合和降解的能力，通過延長其循環半衰期來導致PGRN水平的增加。我們已經在各種動物模型、健康志願者和FTD中測試了我們的PGRN程序抗體。GRN在靜脈給藥後，患者的腦部PGRN水平顯著升高，持續時間較長。

圖7.我們的PGRN程序的操作機制。Latozinemab與SORT1結合，防止PGRN的降解，顯著增加其循環半衰期。類似的作用機制也適用於AL101。

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到目前為止，我們的PGRN候選產品開發計劃和臨牀試驗結果

Latozinemab目前正在進行一項全球關鍵階段的3期試驗，研究對象包括有FTD風險和症狀的參與者-GRN，命名為FORENT-3。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗目前計劃招募多達180名FTD-GRN突變攜帶者遍佈美國、加拿大、歐洲和澳大利亞的大約50個臨牀地點。有症狀和有風險的參與者將被隨機分成兩組，每四周接受一次拉託津單抗或安慰劑靜脈注射。參與者還可以選擇繼續接受開放標籤擴展(OLE)研究中的治療。2022年6月，FORONT-3試驗的第一位參與者參加了可選的OLE，該試驗旨在評估在FORONT-3試驗中完成96周的參與者服用Latozinemab的長期安全性、耐受性和有效性，並且繼續參加OLE。我們關鍵的3期試驗的主要終點是通過使用CDR®+NACC FTLD-SB評估來衡量Latozinemab對臨牀下降的影響，該評估評估了試驗參與者在行為、語言、記憶、判斷和功能活動方面的臨牀損害。此外，我們的第三階段試驗將評估二級臨牀終點、多個生物標誌物和安全性。我們正準備在2023年年中與監管部門接觸。會議的目的是討論基於該領域新出現的知識的統計分析計劃，這些計劃可能使我們能夠以更少的患者和/或更短的療程完成關鍵的FRONT-3臨牀試驗。該公司的目標是在2025年初讀出INFRONT-3試驗的數據，等待監管機構的反饋。

2021年，我們公佈了正在進行的開放標籤2期FRONT-2臨牀試驗中的Latozinemab數據。FORONT-2的設計目的是確定長期服用治療劑量的latozinemab的安全性和耐受性，該研究還測量了疾病和臨牀結果的生物標記物。多達12個症狀性FTD的結果-GRN在一項開放標籤研究中，患者接受了超過12個月的治療，結果顯示拉託津單抗耐受性良好。在治療期間，拉託津單抗使血漿和腦脊液中的PGRN恢復到與年齡匹配的健康志願者對照組的水平。

圖8：Latozinemab使血漿和腦脊液中的PGRN恢復到與年齡匹配的健康志願者對照組的水平

除了評估血漿和腦脊液中的PGRN水平外，我們還評估了與疾病相關的蛋白，包括溶酶體(如CTSD、LAMP1)、補體(C1QB)、星形膠質細胞增生症(GFAP)以及NFL。在我們於2021年公佈的第二階段試驗結果中，與基線和年齡匹配的對照組相比，在12個月的治療中，溶酶體功能、補體激活、星形膠質細胞增生症和神經元健康的許多與疾病相關的生物標誌物趨於正常化或保持穩定。

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圖9.Latozinemab治療使腦脊液症狀性FTD患者的溶酶體和補體生物標記物正常化GRN患者參加了我們的第二階段試驗。(1)控制組包括N=44個年齡匹配的獲得對照樣本，(2)基線N=11個FTD-GRN參與者，(3)在6個月時使用Latozinemab N=9個FTD-GRN參與者，以及(4)在12個月時使用Latozinemab N=10個FTD-GRN參與者

圖10.Latozinemab治療使無症狀FTD患者血漿和腦脊液中的膠質纖維酸性蛋白(GFAP)水平降至正常水平GRN參與者參加了我們的第二階段試驗，這表明星形膠質細胞增多症的減少。

圖11.在拉託津單抗治療的症狀性FTD患者中，血漿和腦脊液中的NFL水平在12個月內保持穩定GRN參與者登記參加了我們的第二階段試驗。

為了提供在開放標籤INFRONT-2試驗中觀察到的臨牀結果的背景，匹配的對照隊列為10個FTD-2。GRN來自GENFI2聯盟的參與者是使用傾向分數匹配技術創建的。這10名GENFI2患者是根據CDR®NACCFTLD SB在基線和進一步

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根據年齡、NFL水平和基線的臨牀診斷進行匹配，所有這些都是在盲目基礎上進行的，沒有獲得縱向結果。

使用容量磁共振成像，我們發現使用拉託津單抗治療的FTD-FTD的萎縮率降低了10%以上。GRN對全腦和額顳葉皮質的患者羣體進行測量，與匹配對照的FTD-GENFI2隊列相比，腦室擴大的比率降低了約50%。GRN.

圖12.vMRI數據顯示，在拉託津單抗治療的FTD患者中，腦室擴大和腦萎縮的速度減緩。GRN患者參加了我們的第二階段試驗。

在我們的第二階段試驗中，我們還使用CDR®和NACC FTLD-SB量表評估了臨牀結果。CDR®Plus NACC FTLD-SB是為FTD患者開發的臨牀痴呆評定量表加國家阿爾茨海默病協調中心額顳葉變性總和評定量表。據估計，在12個月後，拉託津單抗治療可以使12名患者的疾病進展速度減緩48%。

圖13.拉託津單抗治療顯示FTD的臨牀進展緩慢--GRN參加我們的2期試驗的患者與匹配的GENFI2對照組相比。包括基線在內的重複測量的隨機係數模型&所有可用的基線後測量，最長可達12個月。

在先前的臨牀試驗中，Latozinemab耐受性良好，並證明瞭其作用機制。在我們在健康志願者中進行的1a期試驗(n=50)中，拉託津單抗耐受性良好。在我們的試驗階段1b部分(n=14)中，FTD-GRN在預先指定的隨訪時間點，與混合安慰劑相比，患者血漿和腦脊液中的PGRN水平相對於基線有統計學上的顯著升高。此外，這些研究的結果

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第一階段研究表明，拉託津單抗總體耐受性良好，試驗中沒有報告與藥物有關的嚴重不良事件或劑量限制不良事件。

圖14.Latozinemab可恢復有症狀和無症狀FTD患者的PGRN水平GRN患者恢復到健康志願者的正常範圍。

我們的PGRN計劃潛在的其他應用

為了用latozinemab治療任何其他神經退行性疾病和更廣泛的FTD患者羣體，我們將被要求進行額外的臨牀研究，以獲得適用於特定患者羣體的批准。我們招募了額外的FTD患者的遺傳子集(FTD-C9ORF72)在我們的拉託津單抗開放標籤第二階段臨牀試驗中，並可能在未來擴大到更多的適應症。

2022年3月，我們公佈了在患有C9orf72基因突變(FTD-FTD)的FTD患者中使用Latozinemab進行的FRONT-2試驗的額外數據。C9ORF72)，以FTD患者的結果為基礎-GRN。使用CDR®+NACC FTLD-SB量表進行的臨牀結果評估發現，治療FTD-C9ORF72服用latozinemab的患者與來自ALLFTD聯盟的匹配對照隊列相比，導致疾病年化進展延遲約54%。

圖15.拉託津單抗治療顯示FTD的臨牀進展緩慢--C9ORF72參加我們的第二階段試驗的患者與匹配的ALLFTD對照組相比。ALLFTD-基線後的一個時間點，大約12個月。

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圖16.Latozinemab治療使FTD患者血漿和腦脊液中GFAP水平降至正常水平C9ORF72參與者登記參加了我們的第二階段試驗。

前顆粒蛋白水平下降和9號染色體開放閲讀框72(C9ORF72)基因與TAR DNA結合蛋白43(TDP-43)的異常積聚有關。TDP-43在腦細胞中的過度聚集被認為會導致神經細胞死亡，並與多種神經退行性疾病有關，包括FTD-43-C9ORF72和肌萎縮側索硬化症

2021年，我們啟動了一項第二階段臨牀試驗，評估了拉託津單抗在ALS患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。C9ORF72突變。在使用多種急性和慢性神經變性模型的臨牀前研究中，文獻表明，增加原顆粒水平可以逆轉TDP-43的病理變化，並對其具有保護作用。鑑於肌萎縮側索硬化症的發展前景，我們關閉了這項研究，以增加註冊人數。我們和葛蘭素史克目前正在評估在肌萎縮側索硬化症中開發latozinemab的計劃。

肌萎縮側索硬化概述

肌萎縮側索硬化症是一種毀滅性的、致命的、進行性神經退行性疾病。在肌萎縮側索硬化症中，大腦和脊髓中的運動神經元死亡，導致虛弱、肌肉萎縮、癱瘓，並經常導致認知障礙，然後導致呼吸衰竭死亡。美國每年有超過5,000人被診斷出患有肌萎縮側索硬化症，美國估計有31,000名患者患有這種疾病。多個基因內的突變，包括C9ORF72基因，被認為是導致這種疾病的原因。這種突變可以導致TDP-43在細胞中積累，導致神經元死亡，估計95%的ALS病例與TDP-43的病理有關。大約40-50%的家族性肌萎縮側索硬化症和高達10%的散發性肌萎縮側索硬化症病例可歸因於C9ORF72突變。目前批准的治療肌萎縮側索硬化症的藥物只能帶來適度的生存益處，迫切需要新的治療方案。

AL101治療阿爾茨海默病和帕金森病

我們正在開發PGRN計劃中的第二個候選產品AL101，這是一種人類重組單抗，也針對SORT1，旨在提高與latozinemab類似的原顆粒蛋白水平。我們正在開發AL101，以治療阿爾茨海默病和帕金森病等大型慢性神經退行性疾病。

適度降低PGRN表達水平的多態突變已被證明會增加患阿爾茨海默病和帕金森病的風險，並且在動物模型中，增加PGRN水平已被證明對這些疾病具有保護作用。

2022年，我們公佈了我們的第一階段臨牀試驗的中期數據，測試了單劑AL101靜脈或皮下給藥的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和生物利用度。AL101使外周和大腦中的原顆粒水平升高，持續一個月。AL101在所有劑量下的耐受性都很好。我們完成了額外隊列的登記，以測試靜脈內和皮下注射的多劑量AL101。AL101耐受性良好，血漿和腦脊液中PGRN水平呈劑量依賴性升高。在兩次多次給藥中

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(MD)隊列，27名健康志願者接受AL101 30 mg/kg靜脈注射，每4周(Q4w)，共4次[n=11]或AL101 300毫克，每兩週皮下注射(Q2W)，共7劑[n=13]。三名志願者接受了MD IV安慰劑。在MD IV(Q4W)和SC(Q2W)給藥後，AL101被發現總體耐受性良好。與先前公佈的單次劑量後的數據一致，AL101在多次靜脈注射和SC劑量後的腦脊液中可被測量。給藥後血漿和腦脊液中PGRN水平升高，AL101 30 mg/kg MD IV組升高幅度高於AL101 300 mg MD SC組。多次靜脈注射30 mg/kg的AL101可增加和保持血漿中PGRN水平約為基線的160%至200%(2.6至3倍)，以及腦脊液中約80%(1.8倍)的基線水平。單次和多次靜脈注射後AL101的PK和PD譜支持AD和PD等慢性神經退行性疾病的未來發展。

圖17：在我們的第一階段試驗中，AL101治療增加了健康志願者的PGRN水平。

阿爾茨海默病概述

阿爾茨海默病是一種慢性神經退行性疾病，通常在65歲以上的人中起病緩慢，並隨着時間的推移而惡化。它是導致痴呆症的最常見原因，佔所有病例的60%至70%。阿爾茨海默病最常見的早期症狀是難以記住最近發生的事情。隨着疾病的發展，症狀可能包括語言問題、定向障礙、情緒波動、失去動力、無法管理自我照顧和行為問題。當一個人的病情下降時，他們往往會遠離家庭和社會。漸漸地，身體功能喪失，導致死亡。儘管進展速度可能不同，但確診後的典型預期壽命為8至10年。

雖然對阿爾茨海默病患病率的估計各不相同，但阿爾茨海默氏症協會估計，2022年，65歲及以上的美國人中有超過650萬人患有阿爾茨海默病，預計到2060年，這一數字將增加近兩倍。阿爾茨海默病是美國第六大死因，也是65歲及以上人羣的第五大死因。

阿爾茨海默病除了對患者的認知和日常功能造成削弱外，還給醫療保健系統帶來了重大負擔。根據阿爾茨海默氏症協會的數據，2022年美國阿爾茨海默病和其他類型痴呆症患者的總護理成本估計為3210億美元，其中近三分之二由聯邦醫療保險系統承擔。到2050年，美國為阿爾茨海默氏症和其他痴呆症患者提供的醫療保健、長期護理和臨終關懷的總支出預計將增加到1.1萬億美元以上。

帕金森氏病綜述

帕金森氏症是一種長期的中樞神經系統退行性疾病，主要影響運動系統。在疾病早期，最明顯的症狀是顫抖、僵硬、行動遲緩和行走困難。認知和行為問題也可能發生。痴呆症在疾病的晚期變得常見。抑鬱和焦慮也很常見，超過三分之一的帕金森氏症患者會發生抑鬱和焦慮。其他症狀包括感覺、睡眠和情緒問題。帕金森氏病

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通常發生在60歲以上的人羣中。確診後的平均預期壽命在症狀出現後三到十年之間。

目前還沒有針對帕金森氏症的疾病修飾療法，患者的選擇僅限於改善症狀的治療。最初的治療通常是抗帕金森氏症藥物左旋多巴，一旦左旋多巴變得不那麼有效，就使用多巴胺激動劑。隨着疾病的發展和神經元的不斷丟失，這些藥物的效果變得越來越差，同時它們會產生以不自主扭動為標誌的併發症。

根據帕金森基金會的數據，全球有超過1000萬人患有帕金森氏症。每年約有9萬美國人被診斷出患有帕金森氏症，到2030年，估計將有120萬美國人患有帕金森氏症。根據帕金森基金會的數據，僅在美國，帕金森症的直接和間接成本，包括治療、社保支付和收入損失，估計每年近520億美元，到2037年，美國每年的成本估計約為800億美元。

我們的TREM2計劃

TREM2是一種跨膜受體蛋白，表達於一部分天然免疫細胞上，並選擇性地表達於大腦中的小膠質細胞上。小膠質細胞上的TREM2被認為促進了細胞向損傷部位的遷移，提高了細胞存活率，增加了吞噬功能，並促進了細胞增殖。具有純合TREM2突變或兩個染色體副本突變的罕見個體可能在40歲前發展為神經退行性變，確診後平均壽命為10年。研究發現，TREM2兩個副本之一的基因變異會使阿爾茨海默病的風險增加三倍。單拷貝TREM2的突變不僅會顯著增加阿爾茨海默病的風險，而且與沒有TREM2突變的人相比，具有TREM2突變的阿爾茨海默病患者出現症狀的時間提前三年，腦體積損失率增加。證據還表明，功能突變的獲得導致TREM2表達增加，從而為阿爾茨海默病提供了一種保護性表型。

2013年發現TREM2與阿爾茨海默病存在強烈的遺傳關聯，這是第一批使用大規模基因組分析來識別一種罕見的基因變異並將其與晚發性阿爾茨海默病風險增加聯繫起來的例子之一。

TREM2與通常在大腦中發現的載脂蛋白E(ApoE)等膜脂和脂蛋白結合。ApoE基因的多態也被認為會顯著增加患阿爾茨海默病的風險，是阿爾茨海默病的單一最高風險因素。

治療阿爾茨海默病的AL002

我們的候選產品AL002是一種人源化的、激活TREM2的單抗，旨在通過靜脈和外周輸液輸送。AL002是一種調節TREM2受體的小膠質細胞調節因子 並正在與AbbVie合作開發用於治療阿爾茨海默病的藥物。有關我們與AbbVie合作的更多信息，請參閲標題為“與AbbVie的業務-戰略聯盟”的部分。

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圖18.我們的TREM2激活候選產品AL002的作用機制。

目前還沒有治療阿爾茨海默氏症的方法。FDA已經批准了兩種針對疾病潛在病理的治療方法，有證據表明，澱粉樣β蛋白斑塊減少，並有潛在的臨牀益處。其他被批准的治療類別包括對症治療，包括乙酰膽鹼酯酶抑制劑和穀氨酸能調節劑。這些藥物旨在幫助保存神經元通訊，但只提供暫時的好處，不會減緩或阻止神經元死亡。此外，抗抑鬱藥和抗精神病藥物經常在標籤外開出，用於治療患有躁動、攻擊性行為、精神病和抑鬱的患者的嚴重阿爾茨海默病症狀。

最近正在開發的治療阿爾茨海默病的候選藥物包括那些專注於阻斷合成、增強大腦中錯誤摺疊的澱粉樣β蛋白或tau蛋白的清除或解聚、逆轉慢性炎症、修復血管功能障礙、代謝失調以及神經毒性的藥物。幾乎所有這些候選藥物都是針對多種阿爾茨海默病病理中的一種而設計的，到目前為止，這些候選藥物中的大多數都沒有顯示出顯著的益處。

儘管大腦中的澱粉樣β斑塊和tau蛋白代表了這種疾病的物理病理，並被認為會導致大腦中神經元連接的喪失和神經元的死亡，但最近的科學數據描繪了一幅更復雜的圖景。我們認為，更有效的治療可能需要解決多種病理問題，包括與小膠質細胞衰竭相關的問題。

我們的TREM2臨牀計劃

2021年1月，我們在阿爾茨海默病早期患者中啟動了我們的第二階段試驗。這項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍大小的多中心第二階段試驗的目的是在全球多達90個地點招募大約265名患有早期AD的參與者，我們現在計劃在正在進行的Invoke-2試驗中增加多達64名參與者，以取代研究中的中斷，包括APOE e4/e4參與者。我們第二階段試驗的主要終點將使用臨牀痴呆症分級總和(CDR-SB)來衡量疾病進展。該試驗還將測量多個液體和成像生物標記物，並評估幾個二級臨牀、藥代動力學和藥效學終點，以及生成支持關鍵第三階段研究的數據的安全性。2023年1月，Invoke-2研究的第一名參與者在我們第二階段臨牀試驗的LTE中登記並服用藥物。我們計劃在2023年第三季度完成Invoke-2試註冊，預計2024年第四季度會有頂線數據。

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在我們正在進行的AD的Invoke-2階段2臨牀試驗中觀察到了ARIA。ARIA的MRI表現提示血管源性水腫或含鐵血黃素沉積。阿爾茨海默病的某些治療藥物，即抗β-澱粉樣抗體的使用，表明阿爾茨海默病患者的ARIA發生率增加。在我們的Invoke-2階段2臨牀試驗中，大多數ARIA病例都是無症狀和非嚴重的。然而，正如先前報道的那樣，少數與ARIA相關的嚴重不良反應幾乎完全發生在APOE e4/e4基因型的患者中。為了降低與ARIA相關的風險，在我們的Invoke-2階段2臨牀試驗中，我們自願停止了APOE e4/e4參與者的劑量和登記。在這些變化之後，少量與ARIA相關的嚴重不良事件發生在APOE e4等位基因非純合子的患者中。我們繼續實施早期的MRI監測，與最近發佈的ARIA監測和管理指南保持一致。我們在IDMC的指導下進行這項研究，IDMC被允許審查非盲目數據並提出試驗建議。

2019年，我們在患有AL002的健康志願者身上完成了1a階段臨牀試驗(n=56)。在我們的第一階段試驗中，AL002在單次遞增劑量部分耐受性良好。此外，在治療過程中觀察到了腦脊液中可溶性TREM2(STREM2)和小膠質細胞功能下游生物標誌物的劑量依賴性和統計學意義上的顯著變化，這表明在健康志願者中既有靶點參與，又有機制驗證。基於我們的第一階段健康志願者試驗中觀察到的耐受性，以及令人鼓舞的生物標記物數據，我們在阿爾茨海默病患者中使用AL002啟動了試驗的1b階段。然而，基於到目前為止在臨牀前研究以及在健康志願者中收集的數據，並與我們的合作伙伴AbbVie保持一致，我們結束了受新冠肺炎大流行影響的1b階段試驗的登記，並轉向啟動我們的第二階段試驗。在我們的第一階段臨牀試驗中，AL002在健康志願者和阿爾茨海默病患者的中樞神經系統中顯示了耐受性、靶向性和機制證明。

圖19.在我們的AL002期臨牀試驗中，在健康志願者中，觀察到sTREM2的劑量依賴性降低和CSF-1R的增加，這是小膠質細胞激活的生物標誌物。腦脊液樣本取自五個最高劑量的隊列。所顯示的數據來自對34名健康志願者的腦脊液樣本的分析(*表示p

我們的TREM2臨牀前數據

AL002與小膠質細胞表面的TREM2結合，旨在通過脾相關酪氨酸激酶(Syk)的磷酸化來優化小膠質細胞的活性。與著名的學術合作者一起，我們證明瞭AL002S，一種在功能上與AL002相似但與小鼠TREM2交叉反應的抗體，可以使與阿爾茨海默病相關的基因表達特徵正常化，並在阿爾茨海默病小鼠模型中減少病理。此外，AL002c，一種帶有小鼠Fc區的AL002，被證明在表達人類TREM2的正常或遺傳風險變體的嚴重澱粉樣鼠模型中可以誘導小膠質細胞增殖，澱粉樣斑塊緻密，並減少與受損神經元相關的營養不良軸突。

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圖20.AL002在統計學上顯著改善了阿爾茨海默病小鼠模型的認知缺陷。(*表示p

我們的MS4A計劃

MS4A是晚發性阿爾茨海默病最突出的遺傳風險基因之一。的風險變種MS4A基因座與阿爾茨海默病患病率的增加和發病年齡的降低有關。MS4A基因家族成員編碼一種跨膜受體蛋白，該蛋白選擇性地在大腦中的小膠質細胞中表達，與小膠質細胞功能的控制相關，並可能與小膠質細胞的活性有關。我們的AL044候選產品旨在抵消MS4A基因家族並從功能上轉換該基因的風險變體MS4A基因家族的保護性變異。2022年9月，我們開始了AL044的第一個人類階段試驗，目的是開發阿爾茨海默病和潛在的孤兒跡象的候選藥物。基於初始PK和耐受性數據，我們決定結束試驗。我們正在積極推行一項後備MS4A計劃，以開發一種可用於IND的候選藥物，其劑量和耐受性可能會有所改善。

Alector的新興天然免疫腫瘤學管道

免疫腫瘤學

我們還將我們的發現平臺擴展到其他適應症，如免疫腫瘤學領域。我們相信，專注於天然免疫生物學的產品將補充和擴大目前針對適應性免疫系統的免疫腫瘤學藥物的療效。小膠質細胞的基因表達和功能與外周或非大腦的先天免疫系統的細胞相似。這些外周天然免疫細胞，如巨噬細胞、單核細胞、NK細胞等，可能在包括癌症、炎症和自身免疫性疾病在內的多種慢性疾病中發揮重要作用。我們正在利用我們在先天免疫系統方面的專業知識來開發其他以先天免疫檢查點為重點的計劃，包括針對SIRP蛋白家族和Siglec蛋白家族的計劃，以治療外周疾病，特別是癌症。

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圖21。神經退行性變和癌症匯聚在先天免疫系統。我們認為腫瘤相關的巨噬細胞和小膠質細胞之間存在大量的功能重疊。

AL009，我們的多符號計劃

AL009，是我們的天然免疫腫瘤候選產品之一。AL009是一種多信號抑制物，旨在通過阻斷驅動免疫抑制的關鍵糖鏈檢查點途徑來增強先天和獲得性免疫系統對腫瘤的反應。AL009是一種靶向唾液酸陷阱，旨在優先阻斷先天免疫細胞上的Siglec抑制信號，以便在腫瘤學適應症中提供治療益處。我們繼續在AL009上進行臨牀前研究和技術活動。我們擁有AL009的全球轉播權。

AL008，我們的SIRP-Alpha程序

AL008是一種抑制SIRP-α的單抗。AL008的雙重作用機制通過誘導巨噬細胞上抑制受體的內化和降解來解除免疫抑制(關閉“不要吃我信號”)，同時還與Fc伽馬受體結合來促進免疫刺激通路，從而非競爭性地拮抗CD47-SIRP-α途徑，從而推動抗腫瘤免疫。通過靶向主要表達於髓系細胞的SIRP-α受體，我們相信AL008可能能夠避免某些CD47靶向藥物所觀察到的抗原下沉和靶向不良反應。此外，AL008被設計成選擇性地與SIRP-α結合，而不與其他SIRP家族成員，如SIRP-Gamma發生交叉反應。這種特異性使AL008能夠拮抗抑制性CD47-SIRP-α途徑，同時保留激活CD47-SIRP-伽馬途徑的T細胞。我們於2020年與Innovent簽訂了一項許可協議，根據該協議，Innovent將在中國開發和商業化AL008，而Alector將保留在世界其他地區的開發權和商業化權利。Innovent將不會繼續開發AL008，我們打算重新獲得授予Innoventt用於AL008的開發和商業化的權利。Innoent向中國監管部門提交了IND，Alector正在從Innovent.獲得相關材料和信息。Alector計劃評估該IND申請的數據和文檔，以潛在地支持IND在美國的提交。

綜合療法

我們的療法也可能相互作用，或者與其他旨在去除病理性蛋白質的實驗藥物一起發揮作用。針對澱粉樣β蛋白、tau細絲或錯誤摺疊的α-突觸核蛋白的抗體等療法旨在標記病理性蛋白質，並招募小膠質細胞來處理藥物/病理性蛋白質複合體。衰老的小膠質細胞不太可能有效地執行這一功能，我們的免疫神經學療法可以改善這一缺陷。我們打算探索臨牀前模型中的各種組合策略，並將在未來考慮根據臨牀前模型的結果將這一策略應用於臨牀。

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與葛蘭素史克的戰略聯盟

概述

2021年7月，我們與葛蘭素史克簽署了一項合作和許可協議，根據該協議，我們和葛蘭素史克將在全球範圍內合作開發和商業化提升前顆粒蛋白的單抗，包括latozinemab和AL101。葛蘭素史克協議於2021年8月17日生效。

根據GSK協議的條款，我們收到了7億美元的預付款，其中5億美元是在2021年8月收到的，2億美元是在2022年1月收到的。此外，我們可能有資格獲得高達15億美元的額外臨牀開發、監管和與商業發佈相關的里程碑付款。在美國，各方將平分Latozinemab和AL101商業化的利潤和損失。在美國以外，我們將有資格獲得兩位數的分級版税。

雙方將聯合開發latozinemab和AL101，葛蘭素史克將進行阿爾茨海默病、帕金森病和其他非孤兒適應症的第三階段臨牀試驗。開發成本將由葛蘭素史克分擔60%，我們分擔40%，但我們將獨自承擔開發計劃下的初始二期臨牀試驗的開發成本，雙方將平均分擔製造開發成本。

在美國，雙方將共同負責Latozinemab和AL101的商業化，我們領導孤兒適應症的商業化，葛蘭素史克領導阿爾茨海默病、帕金森氏病和其他非孤兒適應症的商業化。在美國以外，葛蘭素史克將獨自負責所有適應症的Latozinemab和AL101的商業化。我們可以選擇不在逐個產品的基礎上分擔開發成本和在美國商業化的盈虧。在這種情況下，我們將不再對該產品進行開發或商業化，公司將根據在美國的淨銷售額獲得分級特許權使用費，而不是分享利潤或虧損。葛蘭素史克可以隨時提前180天通知終止協議，但公司不需要償還所收到的任何部分付款。

治理。合作由一個聯合指導委員會(JSC)管理。司法人員敍用委員會可設立額外的小組委員會，以監督特定項目或活動。在符合《GSK協議》規定的限制的情況下，如果適用的管治委員會不能以協商一致方式作出決定，且各方不能通過將問題上報給各方指定的高級管理人員來解決問題，則該問題將升級為替代爭端解決方案，但受各方保留的最終決策權的限制。

排他性。於GSK協議有效期內，Alector及GSK均須遵守排他性規定，禁止GSK協議以外的某些活動指向GSK協議下的目標。

知識產權。根據《葛蘭素史克協定》設立的知識產權的所有權一般是根據庫存情況確定的。一般來説，我們有權控制在美國境內對許可專利的起訴和維護，包括我們單獨開發或雙方共同開發的專利，而葛蘭素史克擁有在美國境外控制此類專利的起訴和維護的優先權利。葛蘭素史克擁有起訴某些第三方產品侵犯此類專利的優先權利。雙方應共同商定哪一方應控制針對根據作為GSK協議標的的任一計劃開發的產品侵犯第三方知識產權的索賠的抗辯，在雙方未達成此類協議的情況下，提出此類索賠的一方有權優先抗辯。

任期和解約期。在葛蘭素史克協議期限內的任何時候，為方便起見，葛蘭素史克可在指定的通知期後隨時終止整個葛蘭素史克協議。此外，GSK或我們可以因另一方嚴重違反GSK協議而終止GSK協議，而該協議在指定的一段時間內仍未治癒。

與艾伯維的戰略聯盟

概述

2017年10月，我們與艾伯維簽署了共同開發和期權協議。我們與AbbVie的全球戰略合作的主要目標是共同開發治療阿爾茨海默氏症和其他神經退行性疾病的療法並將其商業化。

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根據AbbVie協議，我們為我們的TREM2和Siglec 3項目授予了AbbVie全球開發和商業化的獨家選擇權。AbbVie協議的條款包括2.05億美元的初始預付款和2000萬美元的股票出售。我們負責設計和執行第一階段和第二階段研究，利用我們在運行阿爾茨海默病臨牀試驗方面的重要內部專業知識。2022年6月，AbbVie提供了關於Siglec 3計劃的終止通知。2023年2月，我們和AbbVie修改了AbbVie協議，這將導致我們收到1780萬美元的里程碑式付款，用於長期延長研究中的第一名患者的劑量。如果AbbVie行使TREM2計劃的選擇權，我們將獲得2.5億美元。此外，根據AbbVie協議的條款，我們將有資格獲得高達2.25億美元的額外里程碑付款，這與監管部門對最多三種適應症的批准有關。在AbbVie對TREM2計劃行使選擇權之後，我們可能會選擇不分享開發成本和利潤，或者改為獲得產品銷售的分級版税。在AbbVie行使TREM2計劃的選擇權後，AbbVie將利用其全球臨牀試驗專業知識和商業化網絡，負責某些開發活動和全球商業化。通過這一夥伴關係，我們的目標是有效地利用兩個組織的優勢，最好地實現預期的結果。

行使期權。AbbVie可以隨時行使其對TREM2計劃的選擇權，直到選擇權期限屆滿。期權期限在AbbVie在完成第二階段臨牀試驗後收到數據包後的一段固定時間後結束，其中包括與TREM2計劃的研究和開發活動有關的某些信息。如果AbbVie未能在候選產品的期權期限內行使其期權，我們將保留TREM2計劃的所有權利。如果AbbVie行使其TREM2計劃的選擇權，那麼AbbVie將領導全球的開發和商業化活動。一旦AbbVie選擇了某一候選產品，AbbVie必須在商業上做出合理努力，在全球範圍內開發相應的產品並將其商業化。

治理。合作由一個聯合指導委員會(JSC)管理。司法人員敍用委員會可設立額外的小組委員會，以監督特定項目或活動。在符合《AbbVie協定》規定的限制的情況下，如果適用的治理委員會不能以協商一致方式作出決定，並且各方不能通過將問題上報給各方指定的高級執行幹事來解決問題，則該問題將升級為替代爭端解決辦法，但須遵守各方保留的最終決策權。

排他性。在AbbVie協議期限內，我們和AbbVie須遵守排他性要求，禁止AbbVie協議以外針對AbbVie協議下目標的某些活動。

知識產權。根據《AbbVie協定》設定的知識產權的所有權一般是根據庫存情況確定的。一般來説，每一方都有優先起訴和維護自己的專利的權利。在AbbVie對與此類專利相關的計劃行使選擇權之前，我們通常有權起訴和維護聯合專利，AbbVie在行使這種選擇權後有權起訴和維護聯合專利。AbbVie有權對根據AbbVie協議開發的共同持有的專利以及根據AbbVie協議許可的我們的專利的任何侵權行為提起訴訟。此外，AbbVie有權起訴自己的專利。AbbVie有權對根據TREM2計劃開發的產品侵犯第三方知識產權的指控進行抗辯，該產品是AbbVie協議的主題。

任期和解約期。在AbbVie協議期間的任何時候，包括在研究、開發和臨牀試驗過程中，AbbVie可以完全終止AbbVie協議，或為了方便起見，終止AbbVie協議下的TREM2計劃。在這種情況下，與TREM2計劃相關的所有權利都歸我們所有。此外，AbbVie或我們可以因另一方實質性違反AbbVie協議而終止AbbVie協議，而該協議在指定的一段時間內仍未治癒。

Adimab合作協議

概述-2014年Adimab協作協議(2014 Adimab協議)

2014年，我們簽訂了2014年Adimab合作協議(2014 Adimab協議)。根據2014年的Adimab協議，我們需要提供資金，我們和Adimab LLC(Adimab)必須使用商業上合理的努力來進行某些研究，以發現和優化針對

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我們選擇的目標。我們正在開發Adimab在我們的Latozinemab和AL101候選產品中發現的抗體，我們正在開發一種由Adimab優化的抗體在我們的AL002產品候選中。

治理。我們與Adimab的合作由一個研究委員會管理，該委員會由雙方至少兩名代表組成。研究委員會在研究計劃中確定優先順序，並準備和敲定新的擬議研究計劃，以及其他活動。如果研究委員會不能以協商一致的方式作出決定，並且各方不能通過將問題升級到各方指定的高級行政人員來解決問題，則任何一方都可以尋求仲裁。

排他性。根據2014年Adimab協定，每一方使用合作範圍以外的另一方提供的信息或材料的能力受到限制。

知識產權。研究產生的知識產權的所有權一般歸發明或創造適用知識產權的當事人所有，儘管某些類別的知識產權是專門轉讓給一方或另一方的。例如，在研究過程中發明的與改進Adimab的後臺平臺技術有關的專利權被轉讓給Adimab。在我們行使下述選擇權之前，我們和Adimab各自向對方授予我們擁有的相關知識產權的非排他性許可，以允許雙方履行其與研究相關的權利和義務；除Adimab保留的繼續使用和許可其自己的庫的權利外，雙方同意不為履行其與研究相關的權利和義務以外的任何目的實踐或許可其擁有的研究產生的專利。一般來説，每一方都有義務起訴、維護、捍衞和強制執行自己的專利，但我們起訴、實踐和許可我們在研究中產生的某些專利的能力受到某些合同限制。一旦我們對這類專利行使下文所述的選擇權，這些限制就會取消。

行使期權。2014年的Adimab協議授予我們獨家選擇權，可以獲得與Adimab發現或優化的特定數量的抗體相關的特定權利，這些抗體針對我們選擇的目標。選擇權擴展到專利權，具體涵蓋此類抗體的序列，並有權根據Adimab擁有或開發的某些技術獲得全球範圍內的、收取版税的、可再許可的許可證，以研究、開發、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、進口和出口基於此類抗體的產品，用於所有人類治療、預防和診斷用途。這些許可證是排他性的，除了Adimab的背景和平臺技術以及Adimab保留的繼續使用和許可自己的庫的權利外，這些許可證是非排他性的。我們已經向Adimab書面確認，我們申請的與AbbVie合作的程序相關的關鍵專利要求我們獨家擁有的發明，不包括Adimab的任何此類背景或平臺技術。我們根據2014年Adimab協議的所有選擇權要麼已經到期，要麼正在行使中，或者關於多個目標和數百種抗體(包括與AbbVie合作的目標計劃)，已經行使。在我們對目標行使選擇權時，我們有義務投入商業上合理的努力，利用對該目標的選擇權將產品商業化。我們從這些期權實踐中獲得的轉讓和許可的專利權在上面標題為“商業-知識產權”的部分中有更詳細的描述。

財務條款。我們根據2014年Adimab協議中描述的條款和限制，為Adimab與我們的合作相關的研究提供資金。我們還為使用抗體的每個項目支付潛在的里程碑式付款，併為含有此類抗體的產品的商業銷售支付低至中個位數的版税。然而，如果我們進行任何授予發明權利的交易或銷售因與第三方合作而創造的產品，我們可以選擇支付由此產生的收入的一部分，而不是此類銷售的版税。

任期和解約期。我們可以在提前三個月書面通知Adimab的情況下，完全終止2014年Adimab協議，或終止針對特定目標的產品或抗體。此外，任何一方都可以完全終止2014年的Adimab協議，或者在某些限制的情況下，對於在向違約方發出90天通知後仍未得到糾正的重大違約行為，終止特定的選擇權。在2014年Adimab協議到期前終止的情況下，我們將對Adimab承擔某些持續付款義務，或將被要求遵守有關合作成果的某些限制。2014年《阿迪瑪布協定》將在合作下創造的產品按產品和國別進行首次商業銷售的12週年時到期。我們和Adimab相互授予的許可證不會繼續存在，但受到某些限制。

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概述-2019 Adimab協作協議(2019 Adimab協議)

2019年，我們達成了另一項Adimab合作協議(2019 Adimab協議)。根據2019年Adimab協議，我們需要資助，我們和Adimab必須使用商業上合理的努力進行某些研究，以發現和優化針對我們選擇的目標的抗體。我們還沒有確定2019年Adimab協議下的任何研究項目。

治理。我們與Adimab的合作由一個研究委員會管理，該委員會由雙方至少兩名代表組成。研究委員會根據2019年Adimab協定促進研究方面的溝通，並擁有有限的權力修改研究計劃，其方式不會對締約方所需的資源造成實質性影響。如果研究委員會不能以協商一致的方式做出決定，將不會做出任何決定。

排他性。根據2019年Adimab協議，每一方使用合作範圍以外的另一方提供的信息或材料的能力受到限制。

知識產權。研究產生的知識產權的所有權一般歸發明或創造適用知識產權的當事人所有，儘管某些類別的知識產權是專門轉讓給一方或另一方的。與Adimab的後臺平臺技術相關的某些知識產權，包括在研究過程中發明的對這些技術的任何改進，都被轉讓給Adimab。涵蓋合作標的抗體的專利歸我們所有；然而，在我們行使下述選擇權之前，除履行我們根據2019年ADIMAB協議規定的研究義務外，我們不得出於任何目的行使此類專利。在下文所述的選擇權期限屆滿後，如果我們選擇不對抗體行使選擇權，則此類專利的所有權將轉讓給Adimab。在我們行使下述選擇權之前，我們和Adimab各自向對方授予我們擁有的相關知識產權的非獨家許可，以允許每一方履行其與研究相關的權利和義務。一般來説，每一方都有義務起訴、維護、捍衞和強制執行自己的專利，但我們起訴、實踐和許可我們在研究中產生的某些專利的能力受到某些合同限制。一旦我們對這類專利行使下文所述的選擇權，這些限制就會取消。

行使期權。2019年Adimab協議授予我們獨家選擇權，可以獲得與Adimab發現或優化的特定數量的抗體相關的特定權利，這些抗體針對我們選擇的目標。該選擇權延伸到適用的可選抗體的所有權，以及根據Adimab擁有或開發的某些技術獲得全球範圍內、收取版税、可再許可的非獨家許可的權利，以研究、開發、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、進口和出口基於此類抗體的產品，用於所有人類治療、預防和診斷用途。在我們對目標行使選擇權時，我們有義務投入商業上合理的努力，利用對該目標的選擇權將產品商業化。

財務條款。我們根據2019年Adimab協議中描述的條款和限制，為Adimab與我們的合作相關的研究提供資金。我們還負責某些開發費用，如果我們行使期權，我們有義務支付期權費用。我們還對使用抗體的每種產品進行潛在的里程碑式付款，但對任何給定目標的總付款有一定的限制，並對含有此類抗體的產品的商業銷售支付低至個位數的版税。

任期和解約期。我們可以在提前60天書面通知Adimab後，完全終止2019年Adimab協議，或終止針對特定目標的產品或抗體。此外，對於在向違約方發出90天通知後仍未得到糾正的重大違規行為，任何一方都可以完全終止2019年Adimab協議。在2019年Adimab協議到期前終止的情況下，我們將被禁止使用合作成果。2019年Adimab協議在逐個產品和國家的基礎上到期，以此類產品在該國首次商業銷售12週年和涵蓋該產品的最後一項專利在該國到期的較晚者為準，或者，如果根據2019年Adimab協議沒有選擇任何產品，則在最後一個期權期滿時到期。到期後，Adimab授予我們的關於我們已行使選擇權的產品的許可將在非獨家、免版税的基礎上繼續存在。

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概述-2021年Adimab協作協議(2021年Adimab協議)

2021年，我們達成了另一項Adimab合作協議(2021年Adimab協議)。根據2021年ADIMAb協議，我們被要求為我們選擇的靶點的抗體工程研究計劃提供資金。2021年Adimab協議還授予我們獲得特定數量的工程序列的獨家選擇權，這些序列是由Adimab發現或優化的，針對我們選擇的目標。我們選擇了一個目標，這是各方進行的一項研究計劃的主題。我們沒有行使獲得與該研究計劃相關的任何工程序列的選擇權，也沒有為其他研究計劃提名任何額外的目標。2021年Adimab協議在進行的研究計劃的選擇期結束時到期。

製造業

我們必須按照cGMP規定生產用於臨牀試驗的候選產品。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。我們候選產品的製造設施必須滿足cGMP要求和FDA或類似的外國監管機構的滿意，才能批准任何產品用於臨牀試驗。我們的第三方製造商還將接受FDA和其他外國當局對其各自工廠的cGMP一般合規性的定期檢查。這些檢查可能包括審查用於測試和製造我們產品的程序和操作，以評估是否符合適用的法規。

我們目前沒有基礎設施或內部能力來生產我們的候選產品，用於臨牀試驗和商業化。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方cGMP製造商或我們的合作伙伴生產我們的用於人體臨牀試驗的產品，符合FDA和其他外國機構對此類產品的規定。我們依賴CDMO製造和供應我們的臨牀前和臨牀材料，用於我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。作為我們廣泛的製造戰略的一部分，以加快我們候選產品的製造並將製造風險降至最低，我們目前已與幾家CDMO建立了生產我們的候選藥物或產品的關係。

我們沒有長期供應協議，我們通過開發製造服務協議購買所需的藥物產品。我們希望繼續依賴第三方製造商或我們的合作伙伴，為我們獲得營銷批准的任何候選產品提供商業供應。我們擁有豐富的技術、製造、分析、質量、監管(包括cGMP)和項目管理經驗的人員來監督我們的第三方製造商，並管理製造和質量數據和信息，以達到法規合規的目的。

如果不遵守法律和監管要求，製造商將面臨可能的法律或監管行動，包括警告信、產品的扣押或召回、禁令、對製造業務施加重大限制或暫停的同意法令，以及民事和刑事處罰。合同製造商經常遇到生產產量、質量控制和質量保證方面的困難，以及缺乏合格人員。這些行動或事件中的任何一項都可能對我們產品的供應產生實質性影響。

商業化計劃

我們目前沒有任何批准的藥物，我們預計短期內也不會有任何批准的藥物。因此，我們沒有銷售、營銷或商業產品分銷的能力，也沒有作為一家公司營銷藥品的經驗。當我們的任何候選產品被批准商業化時，我們打算為這些產品在美國、歐洲、亞洲以及可能在某些其他關鍵市場開發商業化基礎設施。我們還可以依靠合作伙伴關係，如艾伯維和葛蘭素史克的合作，提供商業化基礎設施，包括銷售和營銷以及商業分銷。

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知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和專有技術獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們的戰略是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利保護，這些專利技術、發明、改進和產品候選對我們業務的發展和實施至關重要。我們的專利組合旨在涵蓋我們的候選產品和相關組件、它們的使用方法和製造工藝、我們的專有試劑和分析以及對我們的業務具有重要商業意義的任何其他發明。我們還依賴商標以及商業祕密來保護與我們的專有技術、平臺和候選產品相關的機密信息和專有技術。我們相信，我們擁有與我們的候選技術和產品相關的大量技術訣竅和商業祕密。

截至2022年12月31日，我們的專利組合包含50多個系列，其中包括42項已發佈專利和500多項未決專利申請，涉及20多個不同的目標和/或技術，這些專利是我們獨家擁有的或我們有權獲得獨家許可的。對於我們的候選產品，我們通常尋求多層次的專利保護，涵蓋基於候選產品與目標蛋白質的結合表位的物質組成、候選產品的功能特徵、候選產品的退化序列和/或候選產品的特定序列。除了物質的構成範圍外，我們通常還針對候選產品的製造方法、核酸、配方和使用方法提出索賠。該使用方法權利要求還包括針對患者選擇標準、生物標記物、疾病亞組、藥效學和臨牀終點以及劑量方案的權利要求。如下所述，我們打算通過更多的專利申請來加強對我們的候選產品和技術的專利保護。

PGRN計劃

我們擁有針對我們的PGRN計劃的6個專利系列，Latozinemab和AL101，其中包括7項已頒發的美國專利，涵蓋我們的PGRN計劃候選產品的組成和用途。前兩個專利家族預計將於2036年到期，第三專利家族預計將於2039年到期，第四專利家族預計將於2040年到期，第五專利家族預計將於2041年到期，第六專利家族預計將於2042年到期，在所有情況下，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。

TREM2計劃

我們擁有七個針對TREM2計劃的專利系列，其中包括兩項已頒發的美國專利，涵蓋我們的TREM2計劃候選產品的組成和用途。第一專利家族預計將於2035年到期，第二專利家族預計將於2036年到期，第三專利家族預計將於2038年到期，第四專利家族預計將於2040年到期，第五和第六專利家族預計將於2041年到期，第七專利家族，假設必要的非臨時專利申請及時提交，並滿足美國臨時專利申請的所有其他適用要求，預計將於2043年到期，在所有情況下，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。

MS4A計劃

我們擁有兩個專利系列，直接針對MS4A涵蓋我們的潛力的構成和用途的計劃MS4A計劃產品候選。第一個專利家族預計將於2039年到期，第二個專利家族預計將於2040年到期。

個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄，並且到期日期較早，則專利期限可能會縮短。1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman Act)允許在美國專利到期後將專利期限延長最多五年，作為對專利生效期間藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。一項專利

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延長專利的剩餘期限不能超過自產品批准之日起總共14年的時間，每個監管審查期限只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。

歐盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限。以上提及的到期日與我們可能獲得的潛在專利期延長或其他市場排他性無關。

在某些情況下，我們還依賴商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。

競爭

生物技術和製藥行業，包括神經退行性疾病領域的生物技術和製藥行業，其特點是技術迅速進步、競爭激烈和重視知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。一些製藥和生物技術公司目前正在開發用於治療神經退行性疾病適應症的產品，我們對這些適應症進行了研究，包括FTD、阿爾茨海默病、帕金森病和ALS，其中包括擁有大量資金的大公司，如生物遺傳公司、禮來公司、默克公司和羅氏控股公司。其中一些公司正在尋找與我們的適應症相同或相似的候選產品，在某些情況下，根據相同的目標或通過類似的行動機制採取行動。我們相信，影響我們任何候選產品成功的關鍵競爭因素將包括有效性、安全性、管理方法、成本、上市時間、促銷活動水平和知識產權保護。

我們預計，我們的候選產品將與已批准用於治療神經退行性疾病症狀的療法以及已批准或正在進行的旨在阻止或減緩神經退行性疾病進展的臨牀研究中的療法競爭，這些療法正在由多家公司和機構開發。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局除其他外，對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管。一般來説，在一種新藥或生物製劑上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特有的格式，提交審查並得到監管機構的批准。

美國藥物開發

在美國，FDA根據《食品、藥物和化粧品法》(FDCA)監管藥品，根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)監管生物製品。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、無標題或警告信、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

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任何未來的候選產品必須通過生物製品許可證申請(BLA)或新藥申請(NDA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：

支持NDA或BLA所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：臨牀前和臨牀。臨牀前和臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定未來任何候選產品的任何批准是否會及時或根本不會獲得批准。

臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

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批准治療神經退行性疾病的療法的監管要求正在演變。例如，兩種新的藥物aducanumab和lecanemab最近獲得了FDA的加速批准，這是基於替代終點，即減少大腦中的澱粉樣β斑塊。根據FDA的加速批准途徑，合理地有可能預測患者臨牀受益的替代終點可能作為加速批准的基礎，這取決於後續的驗證性研究。相比之下，FDA拒絕加速批准AD中的另一種產品Donanemab，理由是至少有12個月藥物暴露的患者數量不足。FDA最近還批准加速批准苯丁酸鈉/牛磺酸二醇治療ALS，這是基於一項為期24周的第二階段研究的療效數據。投票贊成批准的FDA諮詢委員會在該第二階段研究中獲得了該藥物的生存數據，並在另一項AD第二階段研究中獲得了該藥物的生物標記物數據。此外，最近發表的關於包括FTD-GRN在內的遺傳形式的FTD的疾病進展模型，可能有助於基於對樣本量的更準確估計以及將生物標記物用作替代終點以減少樣本量的此類FTD的臨牀試驗的設計。我們正在評估這些開發對我們臨牀項目的適用性，並在此評估的基礎上，我們可能會與監管機構接觸，討論我們候選產品的審批途徑。

臨牀試驗

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求向健康志願者或患者提供研究產品，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA。如果試驗是根據GCP要求進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證數據，FDA將接受不是在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗。

美國的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

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批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意外的可疑不良事件，來自其他研究的結果表明暴露於藥物或生物中的人類存在重大風險，來自動物或生物的發現體外培養測試表明對人類志願者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，其中，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明我們的候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

由於新冠肺炎大流行的後果，美國食品藥品監督管理局發佈了各種適用於生物製藥製造商和臨牀試驗贊助商的新冠肺炎相關指導文件。例如，在2020年3月，FDA發佈了關於在疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，該指導意見隨後進行了更新，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮因素，包括要求在臨牀試驗報告中包括為管理臨牀試驗而實施的應急措施、因新冠肺炎大流行而導致的臨牀試驗中斷、以及已實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對報告的臨牀試驗的安全性和有效性結果的影響等。在2020年和2021年，FDA發佈了一系列行業指導文件，包括對之前指導意見的更新，涉及良好製造規範、對藥品製造和生物研究監測設施的遠程互動評估，以及藥品製造和供應鏈檢查等。這些和未來的指導文件和監管要求，包括未來的立法，可能要求我們制定和實施新的政策和程序，對我們的臨牀試驗進行重大調整，或者增加合規所需的時間和資源，這可能會影響我們的臨牀開發計劃和時間表。新冠肺炎突發公共衞生事件對我們的業務(包括非臨牀研究和臨牀試驗)的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。

NDA/BLA審查流程

在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA或BLA是為一個或多個指定適應症銷售藥物或生物製劑的批准請求，必須包含藥物的安全性和有效性或生物製劑的安全性、純度和效力的證據。應用可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為支持上市審批，提交的數據必須在

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質量和數量，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物或生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個NDA或BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA於2022年10月1日生效並將持續到2023年9月30日的2023年處方藥使用費時間表，需要臨牀數據的應用程序(如NDA或BLA)的使用費約為320萬美元。PDUFA還對每一種上市的人類藥物或生物產品徵收年度計劃費(2022年為369,413美元)，並對用於生產處方藥和生物製品的設施徵收年度建造費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA或BLA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前會對它們進行審查，並可能要求提供額外的信息，而不是接受NDA或BLA的提交。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA或BLA提交申請。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對新的分子實體NDA或原始BLA的初步審查並回應申請人，以及自指定用於優先審查的新分子實體NDA或原始BLA的提交日期起6個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA或BLA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對NDA或BLA進行評估後，它將發佈批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵階段3期臨牀試驗和/或其他與臨牀試驗相關的重要且耗時的要求, 臨牀前研究或生產。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，以解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途由

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美國食品和藥物管理局。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有此類名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物排他性。這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他NDA或BLA申請，在同一適應症下銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔地位的產品的臨牀優勢，如果FDA撤銷了孤兒藥物的指定，或者FDA發現孤兒獨家藥物的持有人沒有確保有足夠數量的孤兒產品來滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。儘管FDA已經批准了治療FTD的Latozinemab和AL101的孤兒藥物，但FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的藥物用於治療FTD。此外，孤兒藥物的獨佔性並不阻止FDA在孤兒獨佔期到期之前批准同一藥物產品的另一種不同適應症的營銷申請。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，即我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果某個候選產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們的一種被指定為孤兒藥物的產品獲得了某一適應症的上市批准，而該適應症尚未被授予孤兒藥物稱號，則該產品在該非孤兒適應症中將不具有孤兒藥物排他性。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是相同的。

在2021年的訴訟中，一家法院不同意FDA的長期立場，即孤兒藥物排他性僅適用於符合條件的疾病內的批准用途或適應症，而不適用於整個指定疾病或條件內的所有用途或適應症。這一上訴法院的裁決在孤兒藥物排他性的應用中造成了不確定性。2023年1月，FDA在《聯邦紀事報》上發佈了一份通知，澄清説，儘管該機構遵守了適用的法院裁決。FDA打算繼續將孤兒藥物排他性的範圍與一種藥物被批准的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在尚未批准的同一孤兒指定疾病或狀況下，獲得對一種藥物的新用途或適應症的批准。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物專有的範圍。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。贊助商可以在獲得NDA或BLA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於NDA前或BLA前的會議。

任何提交FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。任何治療嚴重或危及生命的疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與現有療法相比，它將在安全性和有效性方面提供顯著改善。

如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它也有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆發病率或死亡率(IMM)更早測量的臨牀終點的影響，後者合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果FDA得出結論，被證明有效的藥物或生物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，它可能會要求進行其認為必要的上市後限制，以確保該產品的安全使用。

此外，如果一種藥物或生物製劑打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物或生物製劑可能有資格被指定為突破性療法。突破帶來的好處

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治療指定包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

生物相似或可互換生物製品的簡明許可途徑

2010年簽署成為法律的患者保護和平價醫療法案(ACA)包括BPCIA，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品高度相似的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。BPCIA試圖最大限度地減少重複測試，從而降低開發成本，增加患者獲得負擔得起的治療的機會。除非FDA另有決定，生物相似產品的許可申請必須包括基於以下內容的證明生物相似性的信息：

生物相似性是指生物製品與參比產品高度相似，儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異；就產品的安全性、純度和效力而言，生物製品和參比產品之間沒有臨牀上有意義的差異。此外，法律規定了參考產品和生物相似產品之間的“可互換性”，從而可以用生物相似產品替代參考產品，而無需處方參考產品的醫療保健提供者的幹預。更高的互換性標準必須通過足夠的信息來證明，以表明：

在生物類似物在美國上市之前，需要FDA的批准。然而，與生物製品龐大而複雜的結構以及製造此類產品的工藝相關的複雜性，對FDA實施這項仍在制定中的法律構成了重大障礙。例如，FDA對證明與特許生物製品生物相似所需的科學證據的種類和數量--實驗室、臨牀前和/或臨牀--擁有自由裁量權。

FDA打算考慮贊助商提供的全部證據來支持生物相似性的證明，並建議贊助商在開發其生物相似性時使用循序漸進的方法。

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產品。因此，生物相似產品的應用可能不需要重複用於確定參考產品潛在安全性和有效性的整個臨牀前和臨牀試驗。然而，如果沒有足夠的信息來證明有效成分相同或證明有效成分中的任何雜質或差異不影響生物相似產品的安全性、純度或效力，FDA可以拒絕批准生物相似產品的申請。此外，與BLAS一樣，生物相似產品的申請將不會獲得批准，除非該產品是在旨在確保和保持生物製品的安全性、純度和效力的設施中生產的。

提交生物相似申請並不保證FDA會接受申請的備案和審查，因為FDA可能會拒絕接受它認為不夠完整的申請。如果除其他原因外，根據2012年《生物相似使用者費用法案》評估的任何適用的使用費尚未支付，FDA將視生物相似申請或補充劑為不完整。此外，FDA可以接受申請，但拒絕批准，理由是贊助商沒有證明生物相似性，在這種情況下，贊助商可以選擇進行進一步的分析、臨牀前或臨牀研究，並提交BLA作為新的生物製品獲得許可。

FDA最終批准生物相似產品用於商業分銷的時間取決於各種因素，包括品牌產品的製造商是否有權享有一個或多個法定排他期，在此期間，FDA被禁止批准任何與品牌產品生物相似的產品。自參考產品首次獲得許可之日起12年內，FDA不能批准生物相似申請。此外，生物相似產品贊助商自參考產品首次獲得許可之日起四年內不得提交申請。根據其他法律規定，參考產品也有權享有排他性。例如，指定用於罕見疾病或疾病的參考產品(孤兒藥物)可能有權享有七年的排他性，在這種情況下，在生物相似性法規規定的十二年期限結束或七年孤兒藥物排他期結束之前，任何與參考產品生物相似的產品都不能獲得批准，兩者中以較晚發生的為準。在某些情況下，監管排他期可能會超過專利的有效期，從而阻止生物相似性申請在專利到期日或之後獲得批准。此外，在某些情況下，如果FDA要求製造商對其產品對兒童的影響進行研究，即所謂的兒科延長，FDA可以將參考產品的專有期再延長6個月。

被確定為在任何使用條件下可與品牌產品互換的第一個生物製品也有權享有一段排他期，在此期間，FDA不得確定另一種產品可在任何使用條件下與參考產品互換。這一專有期延長至以下較早者：第一個可更換產品的首次商業營銷一年後；提交第一個可更換產品申請的申請人的專利侵權問題得到解決後18個月，基於法院關於訴訟中所有專利的最終裁決或駁回訴訟(不論是否造成損害)；批准第一個可更換產品後42個月，如果針對提交第一個可更換產品申請的申請人的專利侵權訴訟仍在進行中；或如果提交第一個可更換產品申請的申請人尚未被起訴，則為批准第一個可更換產品18個月。

審批後要求

在新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄保存要求、報告不良體驗的要求以及遵守宣傳和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物，即所謂的“標籤外使用”，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外的用途，但製造商可能不會銷售或推廣此類用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果對藥物或生物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA/BLA或NDA/BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA還可能在批准時附加其他條件，包括對REMS的要求，以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。任何一項

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這些對批准或營銷的限制可能會限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品和生物製品只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

其他美國監管事項

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國許多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

例如，在美國，銷售、營銷以及科學和教育項目也必須遵守州和聯邦的欺詐和濫用法律。這些法律包括聯邦反回扣法規，該法規規定，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)在內的任何人，在知情和故意的情況下，索取、接受、提供或支付任何旨在誘導或獎勵轉介的報酬，包括購買、推薦、訂購或開出特定藥物的處方，都是非法的，這些報酬可能是根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付的。違反這項法律的人最高可被判處五年監禁、刑事罰款、行政民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外。此外，《反回扣法》規定，政府可以主張，根據《虛假申報法》的規定，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

定價和返點計劃必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助返點要求以及ACA最近的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

生物和醫藥產品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

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如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。視情況而定，不符合適用的監管要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、要求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：改變我們的製造安排；增加或修改產品標籤；召回或停產我們的產品；或額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

美國專利期限恢復和市場排他性

根據FDA批准未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法案獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許恢復最長五年的專利期，作為在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期與NDA或BLA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA的提交日期與該申請獲得批准之間的時間的一半，但在申請人未進行盡職調查期間，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局(USPTO)與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議或BLA的提交所涉及的其他因素。

FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

參考生物製品被授予自該產品首次獲得許可之日起12年的數據獨佔權，FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次獲得許可的日期不包括生物製品獲得許可的日期(並且新的專有期不適用於)，如果許可是為了補充生物製品，或者是為了生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)隨後申請改變(不包括對生物製品結構的修改)，從而導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、遞送系統、遞送裝置或強度或

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對生物製品結構的改變，但不會導致安全性、純度或效力的改變。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

歐盟藥物開發

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)。根據現行制度，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的會員國的國家藥品管理局和歐洲藥品監督管理局報告。

歐盟536/2014號臨牀試驗法規取代了《臨牀試驗指令》，並於2022年1月31日生效，旨在簡化目前的臨牀試驗授權規則，旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督，並增加其透明度。

歐盟藥品審查和批准

在由歐洲聯盟27個成員國(包括挪威，不包括克羅地亞)、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

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根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

承保和報銷

我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和託管醫療機構。在美國，對藥品或生物製品的保險和報銷沒有統一的政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，ACA包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人進行強制性折扣以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費來降低藥品的盈利能力。採取一般控制和措施，再加上在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。

醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA對醫療補助藥品退税計劃做出了幾項改變，包括增加製藥商的退税責任，將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%，並增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)的新退税計算，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。醫療保險和醫療補助服務中心也提議將醫療補助退税責任擴大到美國領土。

2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。

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美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣越來越大，包括美國國會的調查和擬議的聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，在特朗普政府的領導下，HHS和CMS發佈了各種規則，預計這些規則將影響D部分下藥品製造商對計劃贊助商的降價，藥房福利經理和製造商之間的費用安排，醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括影響受藥房福利經理累加器計劃和與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告的製造商贊助的患者援助計劃的規定。針對HHS的多起訴訟已經對這些新規則的各個方面提出了挑戰。拜登政府和HHS推遲了實施，或者公佈了取消特朗普時代的一些政策的規定。

根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售批准產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。此外，國會正在考慮一項立法，如果獲得通過，可能會對聯邦醫療保險覆蓋的處方藥的價格產生重大影響，包括限制藥品價格上漲，並允許聯邦醫療保險就某些覆蓋藥品的定價進行談判。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

此外，許多州提出或頒佈了旨在間接或直接規範藥品定價的立法，例如要求生物製藥製造商公開報告專有定價信息，或對國家機構購買的藥品設定最高價格上限。例如，許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。這些舉措和立法可能會影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者如果獲得批准，對任何此類候選產品的需求。

如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。美國對成本控制措施的日益重視已經增加，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

此外，在大多數外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

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科學顧問委員會

我們組建了一個高素質的科學顧問委員會，由顧問組成，他們共同擁有神經退行性疾病、基因組學、蛋白質工程、藥物開發和藥物發現以及轉化醫學方面的深厚專業知識。我們的科學家與這些顧問合作，確定新的疾病靶點，開發生物標記物戰略，並加快發現和開發。

員工與人力資本

截至2022年12月31日，我們擁有273名全職員工，其中超過78%從事研發活動。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。在過去的幾年裏，美國的就業市場一直受到競爭激烈的招聘和薪酬環境的影響，這反過來又導致了某些員工的流失。

為了應對新冠肺炎疫情及隨後的變種，我們將健康和安全工作的重點放在了保護員工及其家人上。我們實施了我們認為最符合員工和我們所在社區利益的變化，這些變化與疾病控制和預防中心的指導一致，並符合適用的州和地方法規。這包括讓我們的一些員工在家工作，同時為繼續進行關鍵現場工作的員工實施額外的安全措施。

企業信息

我們最初於2013年5月在特拉華州成立為有限責任公司，名稱為Alector LLC，並於2017年10月完成重組，成為特拉華州的一家公司，名稱為Alector，Inc.。我們的主要執行辦公室位於Oyster Point Boulevard 131 Oyster Point Boulevard，Suit600，Suite600，California 94080。我們的電話號碼是415-231-5660。我們的網站地址是www.alector.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息，不會以引用的方式納入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他文件中。

根據經修訂的1934年證券交易法(交易法)，我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們向美國證券交易委員會提交的某些報告和對這些報告的修正。

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這些報告包括我們關於Form 10-K的年度報告、我們關於Form 10-Q的季度報告以及我們目前關於Form 8-K的報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修正。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供這些信息。

我們使用Alector、Alector徽標和其他標誌作為在美國和其他國家/地區的商標。本報告包含對我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記的引用。僅為方便起見，本報告中提及的商標和商品名稱，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能在沒有®或商標符號，但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商品名稱的權利。我們不打算使用或展示其他實體的商號、商標或服務標誌，以暗示與任何其他實體的關係，或由任何其他實體背書或贊助我們。

信息披露的渠道

投資者和其他人應該注意，我們可能會通過我們的投資者關係網站(https://investors.alector.com)，美國證券交易委員會)向我們的投資者宣佈重要的商業和金融信息，包括我們的網站上提供的文件、網絡廣播、新聞稿、公司介紹和電話會議。我們使用這些媒體，包括我們的網站，與我們的成員和公眾就我們的公司、我們的產品和其他問題進行交流。我們提供的信息可能被視為重要信息。因此，我們鼓勵我們的投資者和其他對我們公司感興趣的人查看我們在網站上提供的信息。
 

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第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在評估我們的業務時，您應仔細考慮以下描述的風險，以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”的部分，以及我們其他公開申報文件中的其他信息。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在投資我們公司之前應該考慮這些風險和不確定性，如下所述。使投資我們公司具有風險的主要因素和不確定性包括：

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與我們的業務、財務狀況和資本要求相關的風險

我們正處於藥物開發的不同階段，運營歷史有限，沒有獲準商業銷售的產品，這可能會使我們難以評估目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，主要專注於開發治療神經退行性疾病的藥物，包括FTD、阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化症，以及專注於先天性免疫生物學的腫瘤學治療。我們於2013年5月開始運營。到目前為止，我們主要通過出售股權證券和與艾伯維和葛蘭素史克的合作安排收到的預付款來為我們的業務提供資金。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。我們正在進行候選產品latozinemab的第二階段和第三階段臨牀試驗，正在進行候選產品AL002的第二階段臨牀試驗，我們已經完成了AL101的第一階段臨牀試驗。基於初始PK和耐受性數據，我們決定結束我們的AL044候選產品的第一階段臨牀試驗。此外，在AbbVie和Alector合作審查了根據該計劃開發的資產AL003的後續步驟並得出結論認為沒有必要進一步開發AL003後，AbbVie決定終止CD33協作計劃。到目前為止，我們還沒有完成關鍵的臨牀試驗，沒有獲得任何候選產品的營銷批准，沒有製造商業規模的產品，也沒有安排第三方代表我們這樣做，也沒有進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。作為一家公司，我們有限的經營歷史使我們對未來成功和生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。

我們將遇到臨牀階段生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的風險和困難，而我們還沒有表現出成功克服這些風險和困難的能力。如果我們不成功應對這些風險和困難，我們的業務將受到影響。

自我們成立以來，我們每年都發生重大的淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續出現淨虧損。

自成立以來，我們幾乎在每個報告期都出現了淨虧損。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日，我們的淨虧損分別為1.333億美元、3630萬美元和1.902億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為5.797億美元。

我們在研發活動上投入了大量的財政資源，包括我們的臨牀前和臨牀候選產品。我們預計在幾年內不會從產品銷售中產生收入，如果有的話。我們目前從與艾伯維和葛蘭素史克的合作安排中獲得的收入是可變的，金額有限。對於我們與艾伯維和葛蘭素史克的合作，我們通過衡量完全履行義務的進度來確認協作收入，這是根據計劃成本衡量的。我們未來的淨虧損數額將部分取決於我們未來的支出和收入水平。此外，我們的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。

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2021年7月1日，我們與葛蘭素史克達成協議，在全球範圍內合作開發和商業化提升前顆粒蛋白的單抗，包括latozinemab和AL101。根據GSK協議的條款，我們收到了7億美元的預付款，其中5億美元是在2021年8月收到的，2億美元是在2022年1月收到的。此外，我們將有資格獲得與Latozinemab和AL101的臨牀開發、監管和商業推出相關的里程碑付款，最高可額外獲得15億美元。

開發我們的候選產品是昂貴的，我們預計將繼續花費大量資金，因為我們為我們的早期研究項目提供資金，並通過臨牀前和臨牀開發繼續推進我們的計劃。即使我們成功地開發了我們的候選產品，獲得監管部門的批准以及推出任何候選產品並將其商業化，也需要大量的額外資金。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和越來越高的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。

我們沒有獲準商業銷售的產品。為了從我們的候選產品的銷售中獲得收入，這些產品的規模大到足以實現盈利，我們必須取得成功，無論是單獨還是與第三方合作。

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締約方在開發、獲得監管批准、製造和營銷療法方面取得了重大的商業成功。我們創造收入和實現盈利的能力取決於許多因素，包括：

到目前為止，我們兩個候選產品的臨牀開發已經終止。在AbbVie和Alector合作審查了AL003的後續步驟後，AbbVie決定終止CD33協作計劃，AL003是根據該計劃開發的資產，並得出結論認為沒有必要進一步開發AL003。此外，根據初始PK和耐受性數據，我們決定結束我們的AL044候選產品的第一階段臨牀試驗。由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們支出的時間或金額，也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入，或者實現或保持盈利。此外，如果FDA或外國監管機構要求我們在我們目前預期的研究之外進行研究，或者如果我們或我們當前或未來的合作者的任何臨牀試驗或我們的任何候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會增加到超出我們目前的預期。即使我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品的推出和商業化以及持續的合規努力相關的鉅額成本。

我們將需要獲得大量的額外資金來完成我們的候選產品的開發和任何商業化，如果在需要時未能以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的商業化努力、產品開發或其他運營。

自成立以來，我們的業務一直需要大量現金，我們預計在可預見的未來，我們的支出將大幅增加。到目前為止，我們主要通過出售股權證券和收到與AbbVie合作安排相關的預付款來為我們的業務提供資金

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和葛蘭素史克。開發我們的候選產品並進行治療神經退行性疾病的臨牀試驗，包括FTD、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化症和帕金森病以及腫瘤學，將需要大量資金。我們還需要大量資金來進一步開發我們的候選產品，如果這些候選產品中的任何一個獲得批准，我們將需要大量資金將任何獲得批准的產品商業化。

截至2022年12月31日，我們擁有7.129億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們計劃到2025年的運營提供資金。我們對現有現金、現金等價物和有價證券將在多長時間內可用於為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是不準確的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。此外，不斷變化的環境，包括通貨膨脹率上升的時期，可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的錢。如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，我們可能需要比預期更快地籌集額外資金。

全球市場最近經歷了波動和不穩定，原因是通脹加劇、供應鏈和新冠肺炎疫情的其他經濟影響以及包括俄羅斯入侵烏克蘭在內的地緣政治事件等導致的宏觀經濟衰退。此外，生物技術公司的公開市場和股價在過去幾年裏經歷了顯著的下滑。由於這些因素，在可預見的未來，我們在公開市場籌集資金的能力可能會受到嚴重影響。當我們需要時，我們可能無法獲得額外的資本，條件是我們可以接受的，或者根本沒有。如果我們不能及時獲得足夠的資本，我們可能被要求大幅推遲、縮減或停止我們的研發計劃或任何候選產品的商業化(如果獲得批准)，或者無法繼續或擴大我們的業務，或以其他方式利用我們的商機，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大影響，並導致我們的普通股價格下跌。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能是不利的條款，包括利率，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與製藥合作伙伴的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。

由於我們的候選產品開發需要大量資源，並且根據我們獲得資金的能力，我們必須優先開發某些候選產品。此外，我們可能會將有限的資源用於不會產生成功的候選產品的計劃，或者無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們已經確定了100多個免疫系統靶點。我們的三種候選產品Latozinemab、AL002和AL101正在進行臨牀開發，我們正在繼續開發我們的研究流水線。我們的候選產品之一AL003的開發已於2022年6月終止。總而言之，開發這些項目和候選產品需要大量的資本投資。由於我們的計劃和候選產品的開發需要大量資源，我們必須將我們的計劃和候選產品集中在特定的疾病和疾病途徑上，並決定要追求和推進哪些候選產品以及分配給每個候選產品的資源量。我們的藥物開發戰略是對我們的候選產品進行臨牀測試，並在我們認為有最多證據表明我們將能夠快速生成概念驗證數據的適應症上尋求監管批准。然後，我們打算擴展到臨牀試驗，並根據與主要適應症的遺傳和機制重疊，尋求對其他神經退行性適應症的監管批准。

然而，即使我們的候選產品能夠在一個適應症中獲得監管批准，也不能保證我們能夠在其他適應症中獲得批准，我們可能會花費大量資源尋求此類批准。此外，我們可能會將資源集中在尋求神經退行性變以外的適應症上，這與我們在決定將重點放在哪個發現項目上時所使用的遺傳和機制原理相同。我們關於分配研究、開發、協作、管理和

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用於特定候選產品或治療領域的財政資源可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。例如，Innovent將不會繼續開發AL008，我們打算重新獲得授予Innoventt用於AL008的開發和商業化的權利。Innoent向中國監管部門提交了IND，Alector正在從Innovent.獲得相關材料和信息。Alector計劃評估該IND申請中的數據和文檔，以潛在地支持IND在美國的提交。類似地，我們就某些項目推遲、終止或與第三方合作的潛在決定也可能隨後被證明是次優的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對我們的任何計劃或候選產品的可行性或市場潛力做出了錯誤的判斷，或者誤讀了生物製藥行業的趨勢，特別是對於神經退行性疾病，此類事件可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求與其他候選產品或其他疾病和疾病途徑的機會，這些疾病和疾病途徑後來可能被證明具有比我們選擇的更大的商業潛力，或者通過合作、許可向這些產品候選產品放棄寶貴的權利。, 或其他特許權使用費安排，在這種情況下，投資額外資源以保留獨家開發和商業化權利將是有利的。我們依賴基因篩查和使用生物標記物來使患者風險特徵與定向幹預相一致，最終可能需要我們開發和使用配套診斷方法，這可能會影響產品開發成本和時間表，具體取決於特定的診斷方法和任何需要滿足其使用所需的適用法規要求。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

生物製藥產品的研發本身就存在風險。我們的業務在很大程度上依賴於我們候選產品的成功開發，這些候選產品處於臨牀前和臨牀開發的不同階段。我們不能保證我們的任何候選產品將獲得監管，包括營銷和批准，這是它們可以商業化之前所必需的。

我們目前計劃中的許多候選產品都處於臨牀開發階段。到目前為止，我們已經投入了大量的努力和財政資源來確定、獲取知識產權，並開發我們的計劃和候選產品，併為這些業務提供一般和行政支持。我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管機構批准，然後成功將我們的候選產品商業化的能力，我們可能會因為許多原因而無法做到這一點，包括以下原因：

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如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。例如，在完成了AL003的第一階段試驗並與我們一起審查了協作計劃後，AbbVie決定終止正在開發AL003的CD33協作計劃。

我們可能不會成功地進一步開發我們目前的候選產品。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。我們的大多數候選產品都處於早期開發階段，在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，都需要大量的額外臨牀開發、臨牀前、臨牀和製造活動的管理、監管批准、充足的製造供應、商業組織和重大營銷努力。

我們從未完成過臨牀開發計劃。我們正在進行候選產品latozinemab的第二階段和第三階段臨牀試驗，正在進行候選產品AL002的第二階段臨牀開發，我們已經完成了AL101的第一階段臨牀試驗。此外，我們不能確定我們的任何候選產品在臨牀試驗中都會成功。對於我們已進入臨牀試驗的任何候選產品，我們可能會在其完成之前終止此類試驗或臨牀計劃。

如果我們的任何候選產品成功完成臨牀試驗，我們通常計劃尋求監管部門的批准，在美國、歐盟和其他我們認為有可行商業機會的國家銷售我們的候選產品。我們從未開始、編制或提交申請，尋求監管部門批准銷售任何候選產品。我們可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以銷售任何候選產品，即使這些候選產品成功完成了臨牀試驗，這將對我們的生存能力產生不利影響。為了在美國以外的國家獲得監管批准，我們必須遵守這些國家/地區關於我們候選產品的安全性、有效性、製造和控制、臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷的眾多不同的監管要求。我們還可能依賴我們的合作者或合作伙伴進行所需的活動，以支持我們的一個或多個候選產品的監管批准申請，並尋求批准。我們不能確定我們的合作者或合作伙伴會在我們希望的時間範圍內開展這些活動。即使我們(或我們的合作者或合作伙伴)在一個司法管轄區成功獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。如果我們的候選產品無法在多個司法管轄區獲得批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到負面影響。

即使我們獲得了監管部門的批准，可以銷售我們的任何候選產品，無論是用於治療神經退行性疾病還是其他疾病，我們也不能保證任何此類候選產品將成功商業化，被市場廣泛接受，或者比其他商業上可用的替代產品更有效。

對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何候選產品都無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們不能保證我們將能夠成功地將我們的任何候選產品推進到開發過程中，或者，如果獲得批准，我們的任何候選產品將成功商業化。

我們繼續從我們的研究和藥物發現平臺創建候選產品管道或開發商業上成功的產品的努力可能不會成功。如果我們不能從我們的研究和藥物發現平臺上成功地識別和開發更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制。

我們的戰略之一是確定和追求更多候選產品的臨牀開發。用於治療神經退行性疾病和其他疾病的額外候選產品的確定、開發、獲得監管批准和商業化將需要大量額外資金，並容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們不能保證我們能夠成功地識別或獲得其他候選產品、在開發過程中推進這些其他候選產品中的任何一個、成功地將任何此類候選產品商業化(如果獲得批准)，或者彙集足夠的資源來識別、獲取、開發或(如果獲得批准)將其他候選產品商業化。如果我們

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如果我們無法成功地識別、獲得、開發和商業化其他候選產品，我們的商業機會可能會受到限制。

我們可能無法成功地為我們已批准的候選產品獲得額外或擴大適應症的批准。

我們的藥物開發戰略是對我們的候選產品進行臨牀測試，並在我們認為有最多證據表明我們將能夠快速生成概念驗證數據的適應症上尋求監管批准。然後，我們打算擴展到臨牀試驗，並根據與主要適應症的遺傳和機制重疊，尋求對其他神經退行性適應症的監管批准。為我們的候選產品進行更多適應症的臨牀試驗需要大量的技術、財政和人力資本資源，而且容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們不能保證，即使我們獲得了初步適應症的批准，我們也不能保證我們將努力成功地獲得監管部門對我們候選產品的額外適應症的批准。

我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

我們將很大一部分研究和開發努力集中在神經退行性疾病的治療上，這是一個在藥物開發方面取得有限成功的領域。此外，我們的候選產品基於新方法和新技術，我們必須識別和開發新的生物標記物，這些生物標記物是疾病或狀況的跡象，可以衡量我們候選產品對疾病進展的影響，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們將相當一部分的研究和開發努力集中在解決神經退行性疾病上。總的來説，生物製藥公司在神經退行性疾病領域的努力在藥物開發方面取得的成功有限。目前可用於FTD、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化症和其他神經退行性疾病患者的治療選擇有限。我們未來的成功高度依賴於我們治療神經退行性疾病的候選產品的成功開發。開發候選產品，並在獲得批准後將我們用於治療神經退行性疾病的產品商業化，使我們面臨許多挑戰，包括在目標組織中獲得疾病修改活性和有效劑量，以及獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些監管機構只有有限的一組先例可依賴。

我們治療神經退行性疾病的方法旨在識別和選擇富含小膠質細胞和其他髓系免疫細胞的靶點，這些細胞與神經退行性疾病的遺傳相關。我們識別和開發能夠以足夠的數量和效力跨越血腦屏障的候選產品，以實現在大腦中的有效劑量並實現預期的靶點，並且我們必須能夠識別和開發生物標記物和生物標記物分析，這些生物標記物和生物標記物分析可以準確地識別疾病或狀況的跡象，幫助我們選擇合適的患者羣體，並展示目標參與、途徑參與以及測量我們的候選產品對疾病進展的影響。這種策略可能不會被證明是成功的。我們不能確定我們的方法將產生安全有效、可擴展或有利可圖的令人滿意的治療產品。

我們可能會在臨牀試驗中遇到重大延誤，或者可能無法在我們預期的時間內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。我們不能確定提交IND或臨牀試驗申請(CTA)將導致FDA或EMA(如果適用)允許臨牀試驗及時開始(如果有的話)。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：

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任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

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例如，我們一直在使用AbbVie開發AL003來治療阿爾茨海默病患者，但在2022年6月30日，AbbVie向我們提供了書面通知，正式決定終止CD33協作計劃,AL003就是在這個框架下開發的。此外，Innovent將不會繼續開發AL008，我們打算重新獲得授予Innoventt用於AL008的開發和商業化的權利。Innoent向中國監管部門提交了IND，Alector正在從Innovent.獲得相關材料和信息。Alector計劃評估該IND應用程序的數據和文檔，以潛在地支持在美國提交IND。此外，我們決定根據初始PK和耐受性數據結束我們的AL044候選產品的第一階段臨牀試驗。

如果臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會或FDA、EMA或任何其他監管機構暫停或終止，或者如果進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與，我們也可能遇到延誤。此類主管機構可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品帶來的好處、政府法規或行政措施的變化、缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗、新冠肺炎大流行及後續變異的影響。

我們未來可能會將候選產品提前進入臨牀試驗，並在完成之前終止此類試驗，這可能會對我們的業務產生不利影響。

延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲，或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

我們可能會遇到在臨牀試驗中招募患者的困難，因此我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。我們繼續採取措施，登記我們的第三階段前-3和第二階段Invoke-2試驗。例如，我們正在開設更多的臨牀試驗站點，並擴大招募工作，以招募INFRONT-3試驗。然而，由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，包括：

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由於新冠肺炎大流行和後續變種的影響，我們臨牀試驗中招募患者和在我們正在進行的臨牀試驗中維持患者的工作已經並可能繼續受到延遲或限制。此外，如果出現更多的新冠肺炎擔憂或限制，包括任何新的新冠肺炎變體，患者可能無法或不願意訪問臨牀試驗站點進行劑量或數據收集目的，原因是旅行的額外限制，聯邦或州政府強加或建議的新的物理距離，或疾病流行期間患者不願訪問臨牀試驗站點。雖然新冠肺炎大流行的影響正在減輕，但新冠肺炎大流行和後續變種造成的影響可能會繼續推遲或阻止我們的臨牀試驗進行預期的讀數。

我們的臨牀試驗可能會顯示出嚴重的不良事件、毒性或其他副作用，並且可能無法證明我們候選產品的安全性和有效性的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。

在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。對於那些作為生物藥物產品受到監管的候選產品，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究結果可能不能預測早期或後期臨牀試驗的結果，我們候選產品的早期臨牀試驗結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在健康志願者或一組患者或疾病適應症中進行的臨牀試驗結果可能不能預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案的變化和對給藥方案的遵守、以及臨牀試驗參與者中的其他臨牀試驗方案要素和輟學率。開放標籤或長期擴展研究也可能大幅延長臨牀計劃的時間和成本。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全性問題。在神經退行性疾病中尤其如此，從歷史上看，這些疾病的失敗率高於許多其他疾病領域。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。

例如，在我們正在進行的針對阿爾茨海默病的Invoke-2階段2臨牀試驗中，觀察到了ARIA病例。ARIA的MRI表現提示血管源性水腫或含鐵血黃素沉積。阿爾茨海默病的某些治療藥物，即抗β-澱粉樣抗體的使用，表明阿爾茨海默病患者的ARIA發生率增加。在我們的Invoke-2階段2臨牀試驗中，大多數ARIA病例都是無症狀和非嚴重的。然而，正如先前報道的那樣，少數與ARIA相關的嚴重不良反應幾乎完全發生在APOE e4/e4基因型的患者中。為了降低與ARIA相關的風險，在我們的Invoke-2階段2臨牀試驗中，我們自願停止了APOE e4/e4參與者的劑量和登記。在這些變化之後，少量與ARIA相關的嚴重不良事件發生在APOE e4等位基因非純合子的患者中。我們繼續實施早期的MRI監測，與最近發佈的ARIA監測和管理指南保持一致。我們在IDMC的指導下進行這項研究，IDMC被允許審查非盲目數據並提出試驗建議。

我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持上市批准。我們不能確定我們目前的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

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此外，即使這樣的臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費

我們可能無法獲得的大量資源，用於進行額外的試驗，以支持我們的候選產品可能獲得批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准的條款可能會限制我們候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

我們的業務和財務業績可能會受到新冠肺炎疫情及其在美國和世界其他地區的後續變異的影響。

新冠肺炎大流行，包括最近蔓延到世界各地的變種疫情，對全球商業活動產生了不利影響。儘管新冠肺炎疫情的影響正在減弱，但此類事件已導致金融市場大幅波動和不穩定，包括通脹率上升。新冠肺炎疫情和政府應對措施擾亂了全球供應鏈，對許多行業產生了不利影響。大流行可能繼續對經濟和市場狀況產生實質性不利影響，包括通貨膨脹率繼續快速上升，並導致全球經濟進一步放緩。我們繼續密切關注新冠肺炎大流行的影響。新冠肺炎疫情將在多大程度上影響我們的運營或財務業績尚不確定。

新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施也對商業產生了直接和間接的重大影響，例如勞動力短缺；供應鏈問題和中斷；設施和生產暫停；通貨膨脹率上升；以及對某些商品和服務的需求激增，如醫療服務和用品。雖然新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績的影響程度尚不確定，但持續和曠日持久的公共衞生危機，如新冠肺炎疫情，可能會對我們的業務、財務狀況和運營業績產生實質性的不利影響。如果由於全球新冠肺炎大流行和後來可能出現的任何新變種，我們可能會經歷中斷，特別是供應鏈中斷，這可能會對我們的業務和臨牀試驗產生嚴重影響，例如：

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我們可能需要制定、實施和維護額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響，這可能會推遲我們預期的臨牀研究和監管批准時間表，並增加我們的臨牀研究成本。例如，2020年3月，FDA發佈了一份關於在大流行期間進行臨牀試驗的指導意見，該指導意見隨後進行了更新，其中描述了受大流行影響的臨牀試驗贊助商應考慮的一些事項。2020年和2021年，美國食品藥品監督管理局發佈了關於應對藥品和生物製品製造業員工新冠肺炎感染、藥品製造和生物研究監測設施的遠程互動評估以及製造、供應鏈以及藥品和生物製品檢驗等良好製造實踐注意事項的指導意見。鑑於新冠肺炎變體的傳播，美國食品和藥物管理局、美國食品和藥物管理局以及類似的外國監管機構可能會發布其他指導和政策，這些指導和政策可能會對我們的業務和臨牀開發時間表產生實質性影響。對現有政策和法規的進一步變化可能會增加我們的合規成本或推遲我們的臨牀計劃。如果我們的臨牀研究因新冠肺炎相關因素而延遲或我們的臨牀研究數據受到影響，我們可能需要花費額外的資源進行更多研究和/或招募更多參與者，這可能會對我們的業務運營產生不利影響，並推遲監管部門的批准。

新冠肺炎疫情仍在繼續發展，可能對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗產生影響的程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法自信地預測，例如疫情持續時間、旅行限制、美國和其他國家的社會疏遠、企業關閉或商業中斷、美國和其他國家為控制和治療該疾病採取的行動的有效性，以及出現新變種的可能性。如果新冠肺炎病毒及其變種在未來繼續發展並在任何特定國家或地區捲土重來，我們也可能遭受上述任何一種幹擾。

新冠肺炎及其後續變體的傳播促使我們修改了業務做法，包括僱傭更多遠程員工，以及在混合工作模式下運營。此外，我們可能會根據政府當局和法規的要求或我們認為最符合我們的員工、客户、合作伙伴和供應商利益的行為採取行動。我們的許多員工繼續遠程工作。我們執行關鍵功能的能力可能會受到損害。我們可能會產生與遠程員工的差旅相關的增量費用，我們將繼續監測這一情況；此類費用可能會對我們的運營結果產生不利影響。

此外，某些與我們有業務往來的第三方，包括我們的合作者、合同組織、第三方製造商、供應商、臨牀試驗地點、監管機構和其他與我們有業務往來的第三方，也同樣根據新冠肺炎疫情和後續變異的影響調整了運營並評估了各自的能力。如果這些第三方遭遇關閉或業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性和負面影響。

例如，我們的某些臨牀試驗站點經歷了臨牀試驗訪問延遲，我們意識到，在一段時間內，我們當時正在進行的試驗的一些參與者沒有按時收到預定劑量或評估。這些事件可能會對我們臨牀試驗數據的完整性、可靠性或穩健性產生負面影響。我們和我們的CRO根據FDA發佈的指導意見對此類試驗的操作進行了某些調整，以努力確保患者的監測和安全，並將大流行期間試驗完整性的風險降至最低，未來可能會由於新冠肺炎的死灰復燃而被要求做出進一步調整。

如果持續的新冠肺炎大流行或其他疾病爆發對我們的運營和財務業績產生不利影響，它還可能具有增加本“風險因素”部分描述的許多其他風險的效果。

在技術和科學快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力產生負面影響，並最終損害我們的財務狀況。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，神經退行性疾病領域的特點是競爭激烈且日益激烈，並強烈強調知識產權。我們可能會在未來尋求開發或商業化的任何候選產品方面面臨來自主要製藥公司、專業製藥公司和

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世界各地的生物技術公司。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

目前有許多大型製藥和生物技術公司正在開發治療神經退行性疾病的產品，包括FTD、阿爾茨海默病、帕金森病和ALS，以及癌症的治療。許多現有或潛在的競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。例如，2023年1月，FDA批准了lecanemab，這是一種由衞材公司(Eisai Co.，Eisai)和生物遺傳公司(Biogen)開發的用於治療阿爾濟默氏病的抗澱粉樣β原纖維抗體。衞材還在日本和歐洲提交了營銷授權申請。此外，2022年7月，Biogen宣佈FDA接受了tofersen的NDA，這是一種治療與超氧化物歧化酶1(SOD1)突變相關的ALS的藥物。2022年9月，Amylyx製藥公司宣佈FDA批准RELYVRIO®(苯丁酸鈉和牛磺酸二醇)用於治療成人ALS。其他競爭對手正在追逐符合相同目標或通過類似行動機制的候選產品。

此外，製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。此外，目前批准的產品可能被發現應用於治療神經退行性疾病的適應症，這可能使此類產品與我們的任何候選產品相比具有顯著的監管和市場時機優勢。我們的競爭對手還可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，並可能因我們的候選產品針對的跡象而從FDA獲得孤立藥物獨家經營權，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

此外，我們可能面臨與我們的競爭對手的產品相關的專利的範圍、所有權、有效性和/或可執行性的訴訟或其他訴訟，我們的競爭對手可能會聲稱我們的產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

我們的候選產品製造複雜，在生產中可能會遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，或未能達到嚴格執行的監管標準，我們為臨牀試驗或患者提供我們的候選產品或產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

製造我們的候選產品所涉及的過程複雜、昂貴、監管嚴格，並受到多重風險的影響。此外，隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在努力優化過程和結果的過程中進行更改是很常見的。這些變化有可能無法實現這些預期目標，而這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。

為了對我們的候選產品進行臨牀試驗，或者提供商業產品，如果獲得批准，我們將需要大量生產這些產品。我們的CDMO可能無法及時或具有成本效益地成功提高我們的任何候選產品的製造能力，或者根本無法。此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果我們的CDMO無法成功擴展

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如果以足夠的質量和數量生產我們的候選產品，該候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或變得不可行，任何最終產品的監管批准或商業發佈可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。如果我們未來決定建立內部製造能力，同樣的風險也將適用於我們的內部製造設施。此外，建設內部製造能力將帶來重大風險，因為它無法規劃、設計和執行一個複雜的項目，從而以及時和具有成本效益的方式建立製造設施。

此外，我們可能開發的任何產品的製造過程都受到FDA、EMA和外國監管機構的批准程序和持續監督，我們將需要與符合所有適用的FDA、EMA和外國監管機構要求的製造商簽訂合同，包括持續遵守當前的良好製造規範(CGMP)。如果我們或我們的第三方製造商不能可靠地生產出符合FDA、EMA或其他監管機構可接受的規格的產品，包括FDA最近關於應對藥品和生物製品生產員工中新冠肺炎感染的良好製造規範的指導意見，以及任何未來的指導和法規，我們可能無法獲得或維持我們將此類產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的CDMO能夠按照FDA、EMA或其他監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，從而生產出足夠數量的產品，以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選產品，如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。未來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會選擇構建集中的銷售、營銷和商業支持基礎設施，以銷售我們的一些候選產品，或與我們的合作者一起參與商業活動。

建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的商業化人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將任何經批准的產品商業化的因素包括：

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如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成將我們的候選產品商業化的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們沒有成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，如果我們的候選產品獲得批准，我們就不會成功地將其商業化。

即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

我們任何產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場對該產品的接受程度將取決於多個因素，包括：

如果我們開發的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。

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我們商業化的任何產品都可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的或未來可能出臺的立法可能會顯著改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

我們是否有能力成功地將我們可能開發的任何產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局目前對某些患者羣體實施強制性折扣，如醫療保險、醫療補助和退伍軍人事務部醫院，並可能隨時尋求增加此類折扣。如果獲得批准，未來的監管可能會對我們產品的價格產生負面影響。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明，與標準護理藥物相比，患者使用我們的產品具有更好的治療結果，包括價格較低的標準護理藥物的仿製藥。如果無法獲得報銷或僅限量報銷, 我們可能無法成功地將任何獲得市場批准的候選產品商業化。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA、EMA或其他類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集將候選產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

目前和未來CMS對包括我們候選產品的藥物類別的限制，包括我們治療阿爾茨海默病的候選藥物，如果獲得批准，可能會對我們將候選產品商業化、創造收入和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。目前尚不清楚未來的CMS覆蓋決定和政策將如何影響我們的業務。

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我們打算尋求批准的候選產品可能會比預期的更早面臨生物相似的競爭。

即使我們成功地在競爭對手之前獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，我們的候選產品也可能面臨來自生物相似產品的競爭。在美國，我們的候選產品作為生物製品受到FDA的監管，我們打算根據BLA途徑尋求這些候選產品的批准。2009年《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡化的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性，可能將其指定為“可互換”的生物相似物。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可能完全採用這些旨在實施BPCIA的流程，但任何此類流程都可能對我們候選產品的未來商業前景產生重大不利影響。

我們認為，我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。此外，一旦獲得批准，生物相似產品將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於傳統的非生物產品的非生物仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。此外，競爭對手可以決定放棄生物相似的批准程序，在完成自己的臨牀前研究和臨牀試驗後提交完整的BLA。在這種情況下，根據BPCIA我們可能有資格獲得的任何排他性不會阻止競爭對手在其產品獲得批准後立即銷售其產品。

在歐洲，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套關於生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了幾種生物相似產品的營銷授權。在歐洲，競爭對手可以參考支持批准創新生物產品的數據，但要在創新產品獲得批准後10年才能將其推向市場。如果在這10年中的前8年，營銷授權持有者獲得批准，批准一種或多種新的治療適應症，與現有療法相比，帶來顯著的臨牀益處，則這10年的市場排他期將延長至11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物相似產品，如果獲得批准，這些產品可能會與我們的產品競爭。

如果競爭對手能夠獲得參考我們候選產品的生物仿製藥的營銷批准，如果獲得批准，此類產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。這些有競爭力的產品可能會在我們的候選產品可能獲得批准的每一項指標上立即與我們競爭。

任何涉及或針對我們的法律程序或索賠都可能是昂貴和耗時的辯護，並可能損害我們的聲譽，無論結果如何。

我們未來可能會受到法律訴訟和在正常業務過程中產生的索賠的影響，包括知識產權、數據隱私、產品責任、僱傭、集體訴訟或衍生產品、舉報人和其他訴訟索賠，以及政府和其他監管調查和訴訟程序。這類事情可能會耗費時間，分散管理層的注意力和資源，導致我們產生鉅額費用或責任，或者要求我們改變我們的業務做法。此外，訴訟費用和這筆費用的時間逐期很難估計，可能會發生變化，可能會對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。由於訴訟的潛在風險、費用和不確定性，我們可能會不時地通過同意和解協議來解決糾紛，即使我們有正當的索賠或抗辯。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

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如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨固有的產品責任風險，當我們將任何產品商業化時，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致巨大的責任，或者被要求限制對我們的候選產品進行測試和商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、EMA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們還沒有為任何候選產品提交或獲得監管部門的批准，我們現有的產品候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。

此外，我們候選產品的開發和/或監管審批可能會因我們無法控制的原因而被推遲。例如，美國聯邦政府已經經歷並可能在未來經歷停擺

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或預算自動減支，這可能導致FDA的預算、員工和運營大幅減少，這可能導致響應時間更慢、審查期更長，可能會影響我們推進候選產品開發或獲得監管部門對候選產品的批准的能力。如果FDA和其他監管機構在監管批准之前審查我們的監管申請或會議和/或指導請求以及在監管批准之前檢查製造設施方面遇到任何延誤或資源有限，由於新冠肺炎大流行的影響或其他原因，我們可能會在臨牀研究和/或尋求監管批准的預期時間表方面遇到重大延誤，這可能會對我們的業務產生不利影響。

我們候選產品的申請可能由於許多原因而無法在初始或後續指示中獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和增長前景。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的候選產品引起的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA、EMA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或拒絕。

與藥物相關的副作用可能會影響患者招募、入選患者完成研究的能力，和/或導致潛在的產品責任索賠。根據我們的某些開發和商業化協議，我們被要求維持產品責任保險。我們可能不能以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會對我們的運營、業務和

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聲譽。此外，無論是非曲直或最終結果，產品責任索賠可能會導致我們的商業聲譽受損、臨牀試驗參與者退出、相關訴訟造成的成本、管理層對我們主要業務的注意力分散、監管機構發起調查、患者或其他索賠人獲得鉅額金錢獎勵、無法將我們的候選產品商業化，以及如果獲得批准用於商業銷售，對我們候選產品的需求減少。

在我們正在進行的AD的Invoke-2階段2臨牀試驗中觀察到了ARIA。ARIA的MRI表現提示血管源性水腫或含鐵血黃素沉積。阿爾茨海默病的某些治療藥物，即抗β-澱粉樣抗體的使用，表明阿爾茨海默病患者的ARIA發生率增加。在我們的Invoke-2階段2臨牀試驗中，大多數ARIA病例都是無症狀和非嚴重的。然而，正如先前報道的那樣，少數與ARIA相關的嚴重不良反應幾乎完全發生在APOE e4/e4基因型的患者中。為了降低與ARIA相關的風險，在我們的Invoke-2階段2臨牀試驗中，我們自願停止了APOE e4/e4參與者的劑量和登記。在這些變化之後，少量與ARIA相關的嚴重不良事件發生在APOE e4等位基因非純合子的患者中。我們繼續實施早期的MRI監測，與最近發佈的ARIA監測和管理指南保持一致。我們在IDMC的指導下進行這項研究，IDMC被允許審查非盲目數據並提出試驗建議。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。

我們目前正在並可能在未來繼續在美國境外為我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA、EMA和適用的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們目前正在並可能在未來繼續選擇在美國以外的地區進行一項或多項臨牀試驗，包括在歐洲、拉丁美洲、亞洲或澳大利亞。FDA、EMA或適用的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；以及(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合CGCP規定。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA、EMA或任何適用的外國監管機構將接受來自在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗的數據，因為不同司法管轄區的監管機構可能會對批准施加不同的要求，

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包括關於試驗設計或試驗多樣性的要求。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選產品在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。我們對基因篩查和生物標記物的依賴，以使患者的風險特徵與有針對性的幹預相一致，最終可能需要我們開發和使用配套的診斷方法，這可能導致需要滿足額外的監管要求才能使用它。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA或EMA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到監管部門的批准。

獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或與我們合作的任何合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

即使我們獲得了監管機構對候選產品的批准，我們的產品仍將受到廣泛的上市後要求和監管審查。

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息方面的持續法規要求，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠被要求遵守FDA、EMA和類似的外國監管機構施加的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況以及對任何NDA、BLA或營銷授權申請(MAA)中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有法規遵從性領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將受到產品可能用於營銷和推廣的已批准指示用途的限制或批准條件(包括實施風險評估和緩解戰略的任何要求)，或包含可能代價高昂的上市後測試要求。我們將被要求向FDA、EMA和類似的外國監管機構報告某些不良反應和生產問題。任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保僅為批准的適應症並根據批准的標籤的規定製造、銷售和分銷產品。我們必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們可能不會將我們的產品用於未經批准的適應症或用途。經批准的保密協議、BLA或MAA的持有人必須提交新的或

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補充申請，並獲得批准的產品、產品標籤或製造工藝的某些更改的批准。我們還可以被要求進行上市後臨牀試驗，以驗證我們產品在一般或特定患者亞組中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通過加速審批途徑獲得的，我們可能需要進行成功的上市後臨牀試驗，以確認我們的產品的臨牀療效。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致撤回上市批准。

如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，該監管機構可以對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可能會採取其他措施：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

我們已經從FDA獲得了治療FTD的拉託津單抗和AL101的孤兒藥物指定，並可能為我們的一些其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定或保持與孤兒藥物狀態相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物的美國銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。雖然我們已經從FDA獲得了治療FTD的拉託津單抗和AL101的孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得與孤兒藥物狀態相關的好處。此外，我們計劃在未來為我們的一些其他候選產品尋求孤兒藥物名稱，但可能無法為任何其他候選產品獲得孤兒藥物名稱。

如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有此類名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物排他性。這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他NDA或BLA申請，在同一適應症下銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔地位的產品的臨牀優勢，如果FDA撤銷了孤兒藥物的指定，或者FDA發現孤兒獨家藥物的持有人沒有確保有足夠數量的孤兒產品來滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。即使美國食品和藥物管理局

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儘管拉託津單抗和AL101被批准為治療FTD的孤兒藥物，但FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的藥物用於治療FTD。此外，孤兒藥物的獨佔性並不阻止FDA在孤兒獨佔期到期之前批准同一藥物產品的另一種不同適應症的營銷申請。

如上所述，在2021年的訴訟中，一家法院不同意FDA的長期立場，即孤兒藥物排他性僅適用於符合條件的疾病內的批准用途或適應症，而不適用於整個指定疾病或條件內的所有用途或適應症。這一上訴法院的裁決在孤兒藥物排他性的應用中造成了不確定性。2023年1月，FDA在《聯邦登記冊》上發佈了一份通知，澄清説，雖然該機構遵守了適用的法院裁決。FDA打算繼續將孤兒藥物排他性的範圍與一種藥物被批准的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在尚未批准的同一孤兒指定疾病或狀況下，獲得對一種藥物的新用途或適應症的批准。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物專有的範圍。

我們已經從FDA獲得了針對Latozinemab的Fast Track指定，以及用於治療攜帶顆粒蛋白基因特定基因突變的FTD患者的AL101，但我們可能無法獲得或保持與Fast Track指定相關的益處。

快速通道指定旨在促進治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的療法的開發和加快審查。具有快速通道指定的項目可能受益於與FDA的早期和頻繁溝通、潛在的優先審查，以及提交滾動申請以進行監管審查的能力。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。

2019年12月，FDA批准了latozinemab的Fast Track稱號，2020年1月，FDA批准了AL101的Fast Track稱號，每種藥物都用於治療攜帶顆粒蛋白基因特定基因突變的FTD患者。如果我們的臨牀開發計劃不能繼續滿足Fast Track指定標準，或者如果我們的臨牀試驗因意外的不良事件或臨牀供應問題而暫停或終止，或臨牀擱置，我們可能無法實現與Fast Track計劃相關的所有好處。此外，指定快速通道不會更改審批標準。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統發生了許多立法和監管變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。

特別是，2010年頒佈了患者保護和平價醫療法案(ACA)，其中除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，解決了一種新的方法，即對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下所欠的退税，增加了醫療補助藥物退税計劃下大多數製造商所欠的最低醫療補助退税，將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的醫療機構註冊的個人的處方，製造商對某些品牌的處方藥徵收新的年費和税，併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供了激勵措施。2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，駁回了該案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚最高法院的這一裁決、未來的訴訟或拜登政府頒佈的醫療措施將如何影響我們的業務、財務狀況和運營結果。遵守任何新的立法或醫療保健法規的變化可能會耗費大量時間和成本，從而對我們的業務產生實質性的不利影響。

根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能要求製藥商支付比銷售批准的

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產品，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格進行談判，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則有限的例外，以及重新設計聯邦醫療保險D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

許多州都提出或頒佈了旨在間接或直接規範藥品定價的立法，例如要求生物製藥製造商公開報告專有定價信息，或對國家機構購買的藥品設定最高價格上限。例如，許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。此類舉措和立法可能會影響我們可能獲得或要求的任何候選產品的價格，我們可能會獲得監管部門的批准。

此外，在2022年4月，CMS發佈了一項國家政策，涵蓋阿杜卡努單抗和FDA批准的任何未來針對澱粉樣蛋白的單抗，並指出了用於治療阿爾茨海默病的適應症。CMS在2023年1月就lecanemab的批准重申了這一政策。根據由兩部分組成的國家保險確定計劃(NCD)，聯邦醫療保險將涵蓋針對澱粉樣蛋白(或斑塊)的單抗，用於治療阿爾茨海默病，當根據下文證據開發保險項下指定的覆蓋標準提供時，這些抗體將獲得FDA的傳統批准。CMS還將為參與CMS批准的研究的醫療保險患者提供更好的機會和覆蓋範圍，例如通過常規臨牀實踐或登記收集數據。此外，對於FDA尚未確定顯示出臨牀益處或獲得加速批准的藥物，聯邦醫療保險將在FDA或美國國立衞生研究院批准的臨牀試驗中提供保險。當前和未來CMS對包含我們候選產品的藥物類別的覆蓋限制可能會對我們將候選產品商業化、產生收入和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。目前尚不清楚未來的CMS覆蓋決定和政策將如何影響我們的業務.

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。

我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療保健成本。這些以及法律或監管框架的任何進一步變化，減少了我們的收入或增加了我們的成本，也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大和不利的影響。

政府、保險公司、管理醫療組織和醫療保健服務的其他付款人繼續努力控制或降低醫療保健成本和/或實施價格控制可能會產生不利影響：

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我們預計，上述醫療改革措施以及未來可能採取的其他措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷，以及新的支付方法。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。這可能會降低我們收到的任何經批准的產品的價格。拜登政府和各州可能會通過進一步的立法和法規，旨在控制藥品和生物製品的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施。任何拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會阻止我們能夠產生足夠的收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，未能：

如果我們獲得FDA對我們的任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。特別是，醫療保健行業的研究、銷售、營銷、教育和其他商業安排都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。我們已經通過了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守醫保法，我們可能面臨鉅額處罰，我們的業務、運營和財務狀況可能會受到不利影響。

如果我們的任何候選產品獲得FDA批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的運營將受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束。可能影響我們運營的法律包括：

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由於這些法律的範圍很廣，而法定例外情況和可用避風港的範圍很窄，儘管我們努力遵守這些法律，但我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、返還、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務削減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款，或產生可能對我們的業務產生重大不利影響的成本。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、產品開發和製造努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的業務受到與安全、隱私和數據保護相關的複雜和不斷變化的美國和外國法律法規的約束。這些法律和法規可能會發生變化和不確定的解釋，可能會導致索賠、改變我們的業務做法或罰款，否則可能會損害我們的業務。

各種各樣的國家、國家和國際法律和法規適用於安全和網絡安全要求以及個人數據的收集、使用、保留、保護、披露、傳輸和其他處理。這些安全和數據保護以及與隱私相關的法律和法規正在演變，可能會導致監管和公共審查不斷加強，執法和制裁水平不斷升級。我們正在繼續努力遵守這些法律，我們預計需要投入大量額外資源來滿足我們的合規努力。新立法可能會對類似的問題施加新的義務和要求

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這些法律的解釋和適用可能因司法管轄區的不同而不一致，或與我們當前的政策和做法不一致。我們實際或被認為未能充分遵守與安全、隱私和數據保護相關的適用法律和法規，或未能保護我們處理或維護的系統、個人數據和其他數據，可能會導致監管罰款、調查和執法行動、處罰和其他責任、受影響的個人要求損害賠償，以及我們的聲譽受損，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響。

FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。過去，美國政府經歷過預算停擺，FDA等某些監管機構不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。

我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》(FCPA)、類似的反賄賂和反腐敗法律以及其他法規的約束。

我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國《反賄賂法》。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，從事我們的臨牀試驗或開出藥品的醫療保健提供者受僱於他們的政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些調查人員、處方者和購買者的交易受到《反海外腐敗法》的監管。

最近，美國證券交易委員會和司法部增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。我們不能確定我們的所有員工、代理商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉我們的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為都可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

我們希望依靠與第三方的合作來研究、開發我們可能開發的某些候選產品並將其商業化。如果任何這樣的合作都不成功，我們可能無法實現這些候選產品的市場潛力。

我們目前使用並預計將繼續使用第三方合作伙伴對我們可能開發的某些候選產品進行研究、開發和商業化，包括我們與AbbVie、GSK和Adimab的安排。

我們任何其他合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司、生物技術公司和學術機構。與任何第三方的此類安排通常為我們提供共享或有限的控制，控制我們的合作者致力於開發或潛在商業化我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的資源的數量和時間。我們從與商業實體的這些安排中獲得收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們目前的合作或我們可能進入的任何合作的成功。

涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作會給我們帶來以下風險：

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例如，AbbVie在與我們一起審查了CD33協作計劃後，決定終止正在開發AL003的CD33協作計劃。此外，創新者將不會在中國進行AL008第一次人體研究，創新者將不會繼續開發AL008，我們打算重新獲得授予創新者的權利，用於AL008的開發和商業化。Innoent向中國監管部門提交了IND，Alector正在從Innovent.獲得相關材料和信息。Alector計劃評估該IND申請的數據和文檔，以潛在地支持IND在美國的提交。

在尋求適當的合作方面，我們可能會面臨激烈的競爭。例如，生物技術和製藥公司之間的業務合併導致潛在合作者的數量減少。此外，談判過程既耗時又複雜，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而我們可能無法獲得這些資本。

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在可接受的條件下，或者根本不接受。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

如果我們或我們的協作者選擇不行使協議授予的權利，或者如果我們或我們的協作者無法成功地將候選產品整合到現有運營和公司文化中，我們可能無法實現協作的好處。此外，如果我們與我們的任何合作者的協議終止，我們對該合作者授權給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會推遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發我們的候選產品，或者要求我們完全停止開發這些候選產品。我們也可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本“風險因素”一節中描述的許多與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動，對我們的合作者的任何負面影響都可能對我們產生不利影響。

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的研究、臨牀前測試和臨牀試驗的某些方面。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係，或無法履行其合同義務。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守cGCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信、可重複和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。如果我們的合同第三方從事與不當使用我們臨牀試驗的患者招募過程中獲得的信息、CGCP不符合或適用隱私法下的不符合規定相關的活動，我們也可能面臨額外的責任，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽和業務運營造成嚴重損害。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能推遲我們的藥物成功商業化的努力。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們的分銷商的任何業績失誤，包括任何藥品供應的發貨，都可能延誤我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們的藥品商業化，造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們與第三方簽訂合同，為我們的研究計劃、臨牀前研究、臨牀試驗製造材料，並將我們可能開發的任何候選產品商業化。此外，根據各自的協議，葛蘭素史克和艾伯維擁有一定的產品製造權。這種對第三方的依賴帶來並可能增加風險，即我們將沒有足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何藥物，或者我們無法以可接受的成本獲得此類供應，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴CDMO來製造我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的材料，並預計將繼續這樣做，用於臨牀前研究、臨牀試驗和我們可能開發的任何候選產品的商業供應。我們目前已經與幾家CDMO建立了關係，為我們的每個候選產品的製造，以及與葛蘭素史克,和

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AbbVie，用於Latozinemab和AL101,和AL002。我們可能無法與CDMO建立任何進一步的協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴CDMO也會帶來額外的風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們的失敗，或我們的CDMO或合作伙伴未能遵守適用的法規，可能會導致臨牀暫停我們的試驗，對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們的藥品供應產生重大不利影響，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有的或未來的第三方製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或營銷批准。如果我們現有合同製造商中的任何一家不能按約定履行合同，我們可能會被要求更換該製造商，並可能在確定和鑑定任何此類替代產品時產生額外成本和延遲。此外，確保和保留與合同製造商的產能可能會導致巨大的成本。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們可能開發的任何候選產品或藥物，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。

我們以及我們所依賴的CDMO合作伙伴依賴第三方供應商提供我們製造過程中使用的關鍵原材料，而這些第三方供應商的流失或他們無法向我們提供足夠的原材料，無論是由於新冠肺炎疫情的影響還是其他原因，都可能損害我們的業務。

我們和我們依賴的CDMO合作伙伴依賴第三方供應商提供生產我們的候選產品所需的原材料，我們預計將繼續依賴第三方製造商為我們獲得上市批准的任何候選產品提供商業供應。對這些第三方供應商的依賴以及在獲得充足的原材料供應方面面臨的挑戰涉及幾個風險，包括新冠肺炎疫情影響造成的供應鏈問題、對定價、此類材料的可獲得性、此類材料的質量以及交貨時間表的控制有限。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們沒有長期供應協議，我們根據開發製造服務協議或採購訂單購買所需的藥物產品。我們不能確定供應商是否會繼續提供所需數量的這些原材料，或滿足預期的規格和質量要求。任何有限或獨家來源原材料的供應中斷，包括由新冠肺炎疫情和後續變異造成的供應中斷，都可能實質性地損害我們生產候選產品的能力，直到找到新的供應來源(如果有的話)並獲得資格認證。在這種情況下，我們可能無法在合理的時間內或在商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。供應商方面的任何表現不佳都可能推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

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與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何候選產品獲得並保持專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們的專利候選產品和我們可能開發的其他技術的專利保護。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的核心計劃和候選產品以及對我們業務重要的其他技術相關的專利申請來保護我們的專有地位。隨着我們的候選產品進入臨牀開發階段並取得進展，我們將繼續對這些候選產品的某些方面進行知識產權保護。例如，我們已經或打算就我們的技術和核心產品候選方面提交專利申請；然而，不能保證任何此類專利申請將作為授權專利頒發。此外，在我們只就我們的技術和產品候選的某些方面提交臨時專利申請的情況下，這些臨時專利申請中的每一項都沒有資格成為已頒發的專利，直到我們在適用的臨時專利申請提交之日起12個月內提交了非臨時專利申請。任何未能在此時間內提交非臨時專利申請的行為都可能導致我們失去對相關臨時專利申請中披露的發明進行專利保護的能力。此外，在某些情況下，我們可能無法獲得與我們的核心程序和候選產品以及其他對我們的業務重要的技術有關的組合的已發佈聲明，而可能需要提交專利申請，其中包含保護此類核心程序、候選產品的使用方法和/或製造方法的聲明, 和其他技術。不能保證任何這類專利申請將作為授權專利頒發，即使他們確實頒發了專利申請，這些專利主張也可能不足以阻止第三方，如我們的競爭對手，使用我們的技術。任何未能獲得或保持與我們的核心計劃和候選產品相關的專利保護都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們的任何專利申請或我們的合作者的專利申請沒有在任何司法管轄區作為專利頒發，我們可能無法有效競爭。

美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，或者縮小我們或我們的合作者關於我們的候選產品的專利的範圍。關於我們和我們的合作者與我們的候選產品相關的知識產權，我們無法預測我們和我們的合作者目前正在尋求的專利申請是否將作為專利在任何特定司法管轄區頒發，或者任何已頒發專利的權利主張是否將提供足夠的保護，使其不受競爭對手或其他第三方的影響。

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們或我們的合作者可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或理想的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CDMO、顧問、顧問和其他第三方等有權訪問我們研發成果的機密或可申請專利的方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的合作者是第一個為此類發明申請專利保護的人。

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如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的技術和候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們或我們的合作者的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或其他技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們或我們的合作者當前或將來許可或擁有的專利申請作為專利發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們或我們的合作者擁有權利的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或宣佈無效。因此，我們不知道候選產品或其他技術是否會受到有效和可執行專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們或我們的合作者可能被第三方預先向美國專利商標局(USPTO)或外國專利局提交現有技術，或捲入反對、派生、撤銷、重新審查、授權後和各方之間的審查、發明權糾紛、幹擾訴訟或其他挑戰我們或我們的合作者專利權的類似訴訟。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小此類專利權的範圍，或使其無效或使其無法執行，從而允許第三方將我們的候選產品或其他技術商業化，並直接與我們競爭，而無需向我們付款。此外，我們或我們的任何一個合作者可能不得不參與授權後的挑戰程序，例如在外國專利局的異議中，第三方對我們或我們的合作者的專利和專利申請的可專利性特徵提出質疑。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的候選產品和其他技術的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。如果我們或我們的合作者在任何此類訴訟或其他發明權糾紛中敗訴, 我們可能需要從第三方獲得並維護許可證。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。失去排他性或縮小我們擁有和許可的專利主張可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能不會為我們提供在足夠長的時間內排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化的權利。

我們的一些專利和專利申請可能與第三方共同擁有。此外，合作者或未來的許可人可能會與我們沒有直接關係的其他第三方共同擁有他們的專利和專利申請。我們對某些專利和專利申請的權利可能在一定程度上依賴於這些專利和專利申請的共同所有人之間的機構間或其他運營協議，他們不是我們許可協議的一方。如果我們的合作者或未來的許可人在任何第三方共同所有人對此類專利或專利申請的權益下沒有獨家許可授予控制權，或者我們無法以其他方式獲得此類獨家權利，則這些共同所有人可能能夠將其權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，並且我們的競爭對手可以在我們的知識產權不涵蓋的範圍內銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要

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任何此類專利共同所有人之間的合作，以便向第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們的開發和商業化權利在一定程度上受制於與他人達成的協議的條款和條件，包括有關知識產權的條款和條件。

我們依賴於第三方的某些專利權和專有技術，這些專利權和專有技術對我們的候選產品的開發非常重要或必要，我們候選產品的開發和商業化受與第三方的某些合作協議的條款和條件的約束。例如，2014年，我們與Adimab簽訂了Adimab合作協議。根據2014年的Adimab合作協議，我們正在開發Adimab在我們的latozinemab和AL101候選產品中發現的抗體，我們正在開發一種由Adimab優化的抗體，用於我們的AL002產品候選。2019年8月，我們與Adimab簽訂了一項新的合作協議，開發用於未來項目的抗體。2021年，我們與Adimab簽訂了另一項合作協議，該協議授予我們獲得指定數量的工程序列的獨家選擇權.由Adimab發現或優化，並針對我們選擇的目標。此外，2017年10月，我們與AbbVie達成協議，與AbbVie共同開發和商業化治療阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的藥物。2021年7月，我們達成了葛蘭素史克協議，在全球範圍內合作開發和商業化提升前顆粒蛋白的單抗Latozinemab和AL101。

我們與Adimab、AbbVie、GSK的協議以及我們未來達成的其他協議可能不會提供獨家權利，在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有地區使用合作者保留的某些知識產權和技術。因此，我們可能無法阻止競爭對手或其他第三方開發使用此類合作者保留的技術的競爭性產品並將其商業化，只要此類產品不在我們的知識產權範圍內。

此外，根據任何此類協議的條款，我們可能無權控制準備、提交、起訴和維護，也可能無權控制與我們的開發候選產品相關或影響的某些專利和專利申請的強制執行和辯護。此外，葛蘭素史克協議還賦予葛蘭素史克在某些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護方面的某些權利。

我們不能確定專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行或辯護是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護。如果我們的合作者未能起訴、維護、強制執行和保護這些專利，或失去這些專利或專利申請的權利，我們對這些專利的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化任何受此類權利約束的候選產品的權利可能會受到不利影響，我們可能會降低阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品的能力。此外，即使我們有權控制我們向合作者或從合作者那裏獲得許可的專利申請的起訴，我們仍可能受到在我們控制專利起訴之日之前發生的合作者的行動或不作為的不利影響或損害。

此外，我們或我們的合作者的專利可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，我們獲得了國家衞生研究所頒發的獎項，以支持我們對針對神經營養因子PGRN降解受體SORT1的新型治療性抗體的生產和表徵的研究。因此，美國政府可能對由此產生的知識產權擁有某些權利。當在美國政府資助下開發新技術時，美國政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權美國政府使用該發明或讓其他人代表其使用該發明的非獨家許可。美國政府的權利還可能允許其向第三方披露受資助的發明和技術，並行使使用或允許第三方使用使用美國政府資金開發的技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，或者因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，為了滿足聯邦法規的要求，或者為了優先考慮美國工業，那麼它可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到某些要求的約束，即在美國的某些設施中製造體現此類發明的產品

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如果不放棄這一要求，則不適用於任何情況。美國政府或任何第三方對此類權利的任何行使都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行協議中的義務，即我們向我們的合作者或未來的許可人選擇或許可知識產權，或者我們與我們的合作者或未來的許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的知識產權。

我們已經與我們的合作者簽訂了協議，以選擇或許可某些知識產權，可能需要從其他人那裏獲得額外的知識產權，以推進我們的研究或允許我們可能開發的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條件獲得額外的知識產權，如果有的話。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在第三方專利，這些專利可能會對我們當前的技術、製造方法、候選產品或未來的方法或產品強制執行，從而導致禁止我們的製造或未來銷售，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

此外，我們與合作者的每一份協議都會，我們預計我們未來的協議將把各種經濟、開發、勤奮、商業化和其他義務強加給我們。我們的某些合作協議還要求我們遵守開發時間表，或做出商業上合理的努力來開發和商業化授權的產品。儘管我們做出了努力，但我們的合作者可能會得出結論，認為我們嚴重違反了此類協議規定的義務，因此可能終止或尋求協議項下的損害賠償，從而取消或限制我們開發和商業化這些協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果終止這些協議導致我們失去某些專利或其他知識產權的權利，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可以自由尋求監管部門的批准，並銷售與我們相似或相同的產品，我們可能被要求停止我們的某些候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。

此外，根據合作協議，可能會出現關於知識產權的爭端，包括：

此外，我們目前有權從第三方選擇或許可知識產權或技術的協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。此外，如果我們選擇或許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以商業上可接受的條款維持目前安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化

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受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在世界所有國家對我們的候選產品和其他技術申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。

因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出反訴。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們、我們的合作者或我們未來的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有或授權的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將由美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付。在某些情況下，我們依賴我們的合作者或許可合作伙伴向美國和非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的合作者或許可人採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突，包括針對俄羅斯的制裁，可能會干擾俄羅斯、烏克蘭和歐亞專利局提交專利申請、起訴申請和維護已頒發的專利。例如，衝突和制裁可能會干擾申請費、延期費和年金的支付。衝突和制裁還可能幹擾在俄羅斯、烏克蘭以及通過歐亞專利局頒發的專利的執行或保護。衝突和相關制裁可能

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因此，增加了圍繞起訴我們的專利申請以及執行或保護未來頒發的任何專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。例如，根據《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，第一個在美國提交專利申請的發明人有權獲得一項發明的專利，無論另一方是否最先發明所要求保護的發明。因此，在2013年3月之後，但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這種可能性要求我們認識到從發明到專利申請的時間。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品或其他技術相關的專利申請的公司。

根據美國發明法，美國專利商標局的某些程序可能會影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序，各方間審查和派生程序。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利主張無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO訴訟中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果第三方在地區法院訴訟中作為被告提出質疑，我們的專利主張不會被無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們候選產品和其他技術的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品或其他技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑我們專利的有效性或可執行性的索賠，即使在訴訟範圍外也是如此。這類機制包括重新審查、授予後複審、當事各方之間複審、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品或其他技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果是第三個

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如果一方在法律上主張無效或不可強制執行，我們將失去對我們的候選產品或其他技術的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。在某些外國國家和地區，例如在歐洲，根據補充保護證書，也可以獲得類似的延長，作為對監管審查過程中失去的專利期的補償。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法在美國和/或其他國家和地區獲得延期許可。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到實質性損害。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因員工、顧問或其他參與開發我們的候選產品或其他技術的人員的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰我們的專利、商業祕密或其他知識產權的庫存或所有權的索賠。如果任何此類索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如對我們的產品候選產品和其他技術至關重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品和其他技術申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的主要來源之一。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們希望隨着時間的推移，我們的商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及人員從學術職位轉移到行業科學職位在行業內傳播。

我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司和學術合作者、外部科學合作者、CRO、CDMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，培訓我們的員工不要將前僱主的專有信息或技術帶到我們或他們的工作中，並在前員工離職時提醒他們保密義務。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管我們做出了努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法

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為此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們可能無法通過收購或其他方式獲得我們的候選產品或其他技術的必要權利。

許多在神經變性治療領域與我們競爭的製藥公司、生物技術公司和學術機構可能擁有專利，並已經提交併可能提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權所有者那裏獲得此類專利的許可是必要的或謹慎的。我們還可能需要來自第三方的某些技術許可證，才能與未來的候選產品一起使用。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能希望獲得許可，以滿足這些共同所有人對該等專利的利益。但是，我們可能無法獲得此類許可或以其他方式從第三方獲得我們認為對我們未來的候選產品來説是必要的成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或獲取是一個競爭領域，更多老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或獲取戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序或候選產品的開發, 這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手和潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

針對我們或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方索賠可能會阻止或推遲我們的候選產品和其他技術的開發和商業化。

發現神經退行性疾病的治療方法領域競爭激烈，充滿活力。由於包括我們和我們的競爭對手在內的多家公司正在進行這一領域的重點研究和開發，知識產權格局正在變化，未來可能仍然不確定。此外，

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我們的候選產品中使用的技術仍在開發中，還沒有使用類似技術的產品進入市場。因此，未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們和其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們開發的任何候選產品的能力，以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，我們未來可能會受到此類訴訟的影響，或受到此類訴訟的威脅，無論其是非曲直。此外，我們可能會因挑戰第三方專利而提起代價高昂的行政訴訟，包括在美國專利商標局進行的授予後、派生和複審程序，或在外國司法管轄區進行的異議和其他類似訴訟。

在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品和其他技術可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的候選產品和我們已經開發、正在開發或未來可能開發的其他技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。我們可能不知道已經頒發的專利，以及第三方，例如我們正在開發候選產品領域的競爭對手，以及可能聲稱的其他技術被我們當前或未來的候選產品或其他技術侵犯，包括對涵蓋我們候選產品或其他技術的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的索賠。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們的候選產品或其他技術侵犯。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品或其他技術可能會侵犯已頒發的專利。

第三方可能擁有專利或在未來獲得專利，並聲稱制造、使用或銷售我們的候選產品或其他技術侵犯了這些專利。如果有任何第三方-一方聲稱我們侵犯了他們的專利，或我們未經授權使用了他們的專有技術，並對我們提起訴訟，即使我們認為此類索賠沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定此類專利有效、可強制執行，並被我們的候選產品或其他技術侵犯。在這種情況下，這些專利的持有者可能能夠阻止我們製造或商業化適用的候選產品或技術，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的候選產品或其他技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。在針對我們的侵權索賠成功的情況下，我們可能被禁止進一步開發或商業化我們的侵權候選產品或其他技術。此外，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税，和/或重新設計我們的侵權產品候選產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品或其他技術，這可能會嚴重損害我們的業務。

參與訴訟以對抗第三方指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的專利或其他知識產權是非常昂貴的，特別是對我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。啟動和啟動過程中產生的不確定性

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繼續對我們提起專利訴訟或其他訴訟可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，或針對專利侵權指控進行辯護，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利或我們許可合作伙伴的專利，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。此外，我們的專利或我們許可合作伙伴的專利也可能捲入庫存或有效性糾紛。反擊或抗辯此類指控可能既昂貴又耗時。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們有利害關係的專利無效或不可強制執行，另一方對我們專利技術的使用屬於《美國法典》第35篇第271(E)(1)節規定的專利侵權的安全港，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

與我們的運營相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人員，特別是在競爭激烈的招聘和薪酬環境下，我們可能無法成功實施我們的業務戰略。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭的能力取決於我們吸引、激勵和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的領導層，包括首席執行官阿農·羅森塔爾博士。失去任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫學顧問提供的服務，以及我們無法在此類損失情況下找到合適的替代者或吸引高級管理人員填補空缺職位，尤其是在競爭激烈的招聘和工資環境下，可能會導致我們候選產品的開發延遲，並損害我們的業務。

我們在加利福尼亞州舊金山南部的工廠開展業務，該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部所在地。對技術人才的競爭非常激烈，離職率可能很高，特別是在最近競爭激烈的招聘和工資環境下，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力。我們預計，我們可能需要從我們區域以外的地方招聘人才，這樣做可能既昂貴又困難。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們已經並將繼續提供限制性股票、股票期權授予和其他隨着時間推移而授予的股權獎勵。隨着時間的推移，這些股權授予給員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。如果我們不能以可接受的條件吸引和激勵高素質的員工，或者根本不能，這可能會導致我們的業務和運營業績受到影響。

我們需要有效地管理我們組織的規模和能力。

截至2022年12月31日，我們有273名全職員工。隨着我們發展計劃和戰略的發展，我們將需要增加管理、運營、財務和其他人員。我們將需要

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通過管理層成員的重大責任，有效管理我們組織的規模和能力以及未來的任何增長，包括：

我們未來的財務業績以及我們繼續開發我們的候選產品並在獲得批准後將其商業化的能力，將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為了管理這些增長活動，我們的管理層可能還不得不將過多的注意力從日常活動中轉移出來。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發我們的候選產品所需的任務，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們已經進行了戰略合作，並可能在未來進行收購、合作或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們過去曾進行過戰略合作，例如我們與AbbVie、Innoent和GSK的戰略合作，未來我們可能會進行各種收購、合作和戰略合作，包括許可或獲得互補的產品、知識產權、技術或業務。任何收購、協作或戰略合作伙伴關係都可能帶來許多風險，包括：

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此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。

我們的內部計算機系統，或由我們的第三方研究機構合作者、CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭受其他故障、網絡攻擊或信息安全漏洞，這些可能會危及此類系統和數據的機密性、完整性和可用性，導致我們的開發計劃和業務運營嚴重中斷，機密、財務或專有信息的風險披露，並影響我們的聲譽。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統和我們未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統可能容易受到計算機病毒和未經授權訪問的破壞。隨着網絡威脅格局的演變，特別是我們的某些員工因新冠肺炎大流行或在此之後從事遠程或混合工作，這些攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，並且變得越來越難以檢測。此類攻擊可能包括使用按鍵記錄器或其他有害和致命的惡意軟件，包括勒索軟件或其他拒絕服務，並可以通過惡意網站、使用社會工程和/或其他手段進行部署。如果發生故障、網絡攻擊或其他信息安全漏洞，並導致我們的運營中斷，可能會導致機密信息被挪用，包括我們的知識產權或財務信息，並對我們的開發計劃和業務運營造成實質性中斷。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方研究機構合作者和CRO來研究和開發我們的候選產品，並依賴其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。任何中斷或安全漏洞將導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、財務或專有信息，包括與我們的人員相關的數據, 我們可能會招致機密、財務或專有信息的責任或風險披露，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。不能保證我們和我們的業務對手方能夠成功地檢測、防止或完全恢復系統或數據，避免可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感數據丟失的所有故障、服務中斷、攻擊或系統漏洞，這可能會對我們造成財務、法律、業務或聲譽損害。

業務中斷，包括全球疫情的結果，可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的合作者、CRO、CDMO、供應商和其他承包商和顧問的業務，可能會受到大流行事件和其他我們無法控制的事件的影響，例如疾病的傳播、地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病、政治動盪，包括俄羅斯-烏克蘭衝突和其他自然或人為災難或業務中斷，我們或完全或部分沒有為這些事件投保。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害、全球流行病或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品臨牀供應的能力可能會中斷。

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我們的大部分業務，包括我們的公司總部，都位於加利福尼亞州舊金山南部的一個設施中。由於火災、自然災害、全球流行病、斷電、通信故障、未經授權進入、地震或其他事件，公司、開發或研究設施的損壞或長時間中斷可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。雖然我們對這些設施維持財產損失和業務中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能無法涵蓋所有損失，我們的業務可能會因此類延誤和中斷而受到嚴重損害。

我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。例如，我們的一些CDMO和臨牀試驗地點位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

與我們計劃的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現盈利業務的能力產生重大不利影響。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

截至2022年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損(NOL)結轉分別約為4030萬美元和2.035億美元。聯邦NOL結轉有無限期，扣除額不能超過應税收入的80%。根據美國國税法第382和383條，如果所有權在三年內累計變動超過50%，公司淨營業虧損和研發信貸結轉的年度使用可能受到限制。作為我們首次公開的結果

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2019年2月的首次公開募股和2020年1月的後續公開募股，以及自我們成立以來發生的其他交易，我們可能已經經歷了這樣的所有權變更。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些是我們無法控制的。因此，我們利用變動前淨營業虧損結轉及其他變動前税項屬性抵銷變動後應課税收入或税項的能力可能會受到限制。此外，經2020年冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)修訂的通常被稱為2017年減税和就業法案(TCJA)的立法還規定，從2017年12月31日之後開始的納税年度的NOL，在2022年12月31日之後的應税年度，每年可以抵消不超過當前應納税所得額的80%。我們的NOL也可能受到州法律的限制。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

根據聯邦、州和地方司法管轄區以及我們開展業務的某些外國司法管轄區，我們正在或可能在美國繳納所得税和非所得税。這些司法管轄區的税務法律、法規和行政慣例可能會在事先通知或不事先通知的情況下發生重大變化。例如，2022年1月1日，TCJA的一項條款生效，該條款取消了在發生的年份扣除國內研發成本的選項，而是要求納税人在五年內為國內成本攤銷此類成本，為外國成本在15年內攤銷此類成本。該公司目前正在評估潛在的影響。此外，美國最近頒佈了《降低通脹法案》，對賬面收入徵收15%的最低税率，對股票回購徵收1%的消費税。税法(包括降低通貨膨脹法案的規定)、法規或裁決的變化、對現有法律法規解釋的變化或會計原則的變化可能會對我們的財務狀況、現金流和經營結果產生負面或實質性的影響。

一般風險因素

我們普通股的市場價格可能會繼續波動，這可能會給投資者帶來重大損失。

雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，但我們的股票市場表現出不同程度的交易活躍。我們普通股的交易價格一直並可能繼續高度波動，可能會受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。我們無法預測我們普通股的交易價格。有可能在未來的一個或多個時期，我們的運營結果和我們產品線的進展可能不符合公開市場分析師和投資者的預期，因此，由於這些和其他因素，我們的普通股價格可能會下降。可能導致我們普通股市場價格波動或下跌的一些因素包括：

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近年來，整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了重大的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素，如對通脹的擔憂，可能會嚴重影響我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果一個或多個負責我們業務的分析師停止跟蹤我們或下調他們對我們股票的評估，或者如果我們無法達到他們對我們的經營業績估計，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售大量我們的普通股，或者認為可能會發生這種出售，可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東在公開市場上出售我們的普通股，或者市場認為我們的股東打算出售大量的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

根據條件，我們普通股的某些股東有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。根據證券法註冊這些股票將導致這些股票可以在公開市場上自由交易，但我們的關聯公司受到第144條的限制。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排的組合來尋求額外資本。我們，以及間接的，我們的股東，將承擔

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此類證券的發行和服務成本。因為我們在未來的任何發行中發行債券或股票的決定將取決於市場狀況和我們以外的其他因素 控制，我們無法預測或估計任何未來發行的金額、時間或性質。在我們通過出售股權或債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務的產生將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們計劃以表格S-3的形式向美國證券交易委員會提交一份綜合性的貨架登記聲明，該聲明生效後，將允許我們發行高達4億美元的普通股、其他股權證券和/或債務證券。此外，我們與第三方達成的任何未來合作都可能在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2023年2月21日，我們的董事、高管、超過5%的流通股持有人及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的50.2%。因此，如果這些股東一起行動，他們可能會對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括董事選舉和重大公司交易的批准。這種所有權集中可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，而我們的其他股東可能認為這是他們的最佳利益。這反過來可能對我們的股價產生實質性的不利影響，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免董事會或管理層。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生顯著的額外成本，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理做法。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革法案和消費者保護法、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們已經聘請了，預計我們將繼續聘用與我們成為一家上市公司相關的額外會計、財務和其他人員，我們努力遵守上市公司的要求，我們的管理層和其他人員已經並將繼續投入大量時間來保持遵守這些要求。這些要求已經增加，並將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計適用於我們作為上市公司的規章制度可能會使我們維護董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。我們目前正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此, 隨着監管和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

如果我們不能保持有效的內部控制，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

作為一家上市公司，我們必須遵守《交易法》規定的報告和其他義務，包括《薩班斯-奧克斯利法案》第404(A)條的要求，該條款要求管理層對我們財務報告內部控制的有效性進行年度評估。薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條還要求我們的獨立審計師證明並報告這一管理評估。

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管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大弱點或缺陷，而這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》規定的最後期限內完成。這些報告和其他義務對我們的管理、行政和業務資源，包括會計資源，提出了極大的要求。如果我們不能遵守第404條的要求，或者如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所無法證明我們對財務報告的內部控制的有效性，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

我們的業務受到通貨膨脹率上升的影響。

美國最近經歷了歷史上最高的通脹水平。根據美國勞工統計局的數據，在截至2022年12月31日的12個月裏，美國消費者價格指數的年漲幅約為6.5%。如果通貨膨脹率繼續上升，將影響我們的支出，如員工薪酬和研發費用。研發費用佔我們運營費用的很大一部分。在我們將候選產品推向市場期間，這些增加的費用可能無法輕易收回。此外，美國正經歷着嚴重的勞動力短缺，這反過來又創造了一個非常有競爭力的工資環境，可能會增加公司的運營成本。如果通脹導致利率上升並對市場產生其他不利影響，它可能會對我們的綜合財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們預計在可預見的未來不會有任何紅利。投資者可能永遠無法從他們的投資中獲得回報。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們預計，在可預見的未來，我們不會向普通股持有者支付任何股息。相反，我們計劃保留任何收益，以維持和擴大我們現有的業務。此外，任何未來的信貸安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，投資者必須依賴於在價格升值後出售普通股，作為實現投資回報的唯一途徑。因此，尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

特拉華州的法律以及我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變化，包括您可能因持有我們普通股而獲得溢價的交易。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東更換或撤換我們管理層的企圖。因此，這些規定可能會對我們普通股的價格產生不利影響。在其他方面，我們的憲章文件：

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此外，特拉華州一般公司法(DGCL)第203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)進行商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或防止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們股本中的股份獲得溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東就與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的附例規定，特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，則是特拉華州的另一個州法院或特拉華州地區的聯邦地區法院)是下列案件的專屬法院(該法院認定存在不受該法院管轄權管轄的不可或缺的一方(且不可或缺的一方在作出該裁決後10天內不同意該法院的屬人管轄權)的任何索賠除外)，該法院屬於該法院以外的法院或法院的專屬管轄權，或者該法院對該法院沒有標的管轄權的案件除外：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

我們修訂和重述的附例進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意這些規定。法院是否會強制執行這些規定還存在不確定性，其他公司章程文件中類似選擇的法院條款的可執行性在法律程序中受到了質疑。法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行，如果法院發現我們修訂和重述的章程中的排他性法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們

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可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外成本，這可能會嚴重損害我們的業務。

項目1B。未解決員工評論。

沒有。

項目2.新聞歌劇。

我們的公司總部目前位於加利福尼亞州舊金山南部，在那裏我們租用了大約105,000平方英尺的辦公和實驗室空間。租賃協議的期限將於2029年5月到期，並有權將租賃期限再延長10年。租賃協議還為我們提供了優先購買權，可以擴展到大樓內的可用辦公空間。我們於2021年11月轉租了約7132平方英尺的公司總部，租期於2022年12月到期。此外，我們於2022年5月分租了約13,150平方英尺的公司總部，租期將於2023年11月到期。我們還於2023年2月轉租了約9,275平方英尺的公司總部，租期將於2025年1月到期。我們在加利福尼亞州紐瓦克租賃了大約18,700平方英尺的額外辦公和實驗室空間。我們相信，這些設施將足以滿足我們近期的需要。如有需要，我們相信日後會以商業上合理的條款，提供合適的額外或另類用地。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，訴訟或其他法律程序可能會因為法律費用和和解費用、管理資源轉移等因素而對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

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第II部

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

普通股市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“ALEC”。

紀錄持有人

截至2023年2月21日，我們的普通股大約有7個登記在冊的股東。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的人數，包括作為受益者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。

股利政策

自成立以來，我們從未宣佈或支付過任何現金股利。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來派發現金股息(如有)將由我們的董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、當時現有債務工具的要求和合同限制，以及我們董事會認為相關的其他因素。

股票表現圖表

就交易法第18節而言，本圖表並不是“徵求材料”，也不被視為在美國證券交易委員會“存檔”，也不受該節規定的其他責任的約束，並且不應被視為通過引用而併入Alector，Inc.根據1933年證券法(“證券法”)(“證券法”)提交的任何文件，無論該文件是在本文件日期之前或之後作出的，也不管在任何此類文件中使用的任何一般合併語言如何。

下圖比較了我們普通股的累計股東回報相對於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。假設在2019年2月7日(我們普通股交易的第一天)對我們的普通股和每個指數進行了100美元的投資，並跟蹤其相對錶現到2022年12月31日。根據美國證券交易委員會適用的規則，所有價值都假定對所有股息進行全額再投資，但到目前為止，我們的普通股還沒有宣佈股息。以下圖表所示的股東回報是基於歷史結果，並不一定代表未來的業績，我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。

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發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。 [已保留].

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，包括標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”一節中描述的那些陳述。我們的實際結果和選定活動的時間可能與下面討論的大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於以下確定的因素和本報告其他部分“風險因素”部分所列的因素。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，開創了免疫神經學的先河，這是一種治療神經退行性變的新療法。免疫神經學的目標是將免疫功能障礙作為多種病理的根本原因，這些病理是退行性大腦疾病的驅動因素。我們正在開發治療方法，旨在通過恢復大腦健康的免疫功能來同時對抗這些病理變化。我們的研究和藥物發現平臺支持我們的科學方法，使我們能夠推進經過人類遺傳學驗證的廣泛候選產品組合，我們相信這將在更短的開發時間內提高技術成功的可能性。因此，我們已經確定了100多個免疫系統靶點。三種候選產品，latozinemab(也稱為AL001)、AL002和AL101正在臨牀開發中，我們正在繼續開發我們的研究流水線，包括AL009和AL008。我們最近完成了一項優先順序審查，將我們的開發資源集中在PROGROGIN和TREM2計劃上，並將我們的現金跑道延長到2025年。我們正在利用我們現有的資源並與我們的合作伙伴GSK和AbbVie合作，推進我們的臨牀候選產品和研究流水線。

我們的運營資金主要來自與艾伯維和葛蘭素史克的合作，以及在首次公開募股(IPO)和後續發行完成後發行和出售可轉換優先股和普通股。我們於2019年2月完成IPO，扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，淨收益為1.682億美元。我們完成了一個

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在扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，於2020年1月進行了後續發行，淨收益為2.245億美元。

到目前為止，我們還沒有任何產品獲準銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。此外，在我們能夠成功完成其中一款候選產品的開發並獲得市場批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得收入。我們將繼續需要額外的資金來開發我們的候選產品，並在可預見的未來為運營提供資金。自成立以來，我們每年都出現淨虧損，我們預計在可預見的未來還將繼續出現淨虧損。我們創造產品收入的能力將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.333億美元、3630萬美元和1.902億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為5.797億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

經營成果的構成部分

收入

我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，預計在不久的將來也不會這樣做。到目前為止，我們的收入主要與AbbVie協議和GSK協議有關，用於許可和共同開發候選產品。隨着服務的提供，隨着時間的推移，我們確認AbbVie預付款的收入。我們確認葛蘭素史克在獲得開發許可證的時間點以及隨着時間的推移用於研發服務的預付款的收入。研究和開發服務的收入被確認為計劃成本，通過衡量迄今發生的實際成本與履行業績義務所需的總預期成本之比來確定。

根據我們AbbVie協議的條款，除了從AbbVie獲得預付款外，我們還可能有權獲得開發和監管里程碑付款、在AL002概念驗證後繼續開發的選擇加入付款，以及在此類計劃候選產品商業化後通過利潤分享或版税支付的其他未來付款。

根據我們GSK協議的條款，我們收到了7億美元的預付款，其中5億美元是在2021年8月收到的，2億美元是在2022年1月收到的。此外，我們將有資格獲得與Latozinemab和AL101的臨牀開發、監管和商業推出相關的里程碑付款，最高可額外獲得15億美元。Alector和GSK正在聯合開發Latozinemab和AL101。

在美國，Alector和GSK將平分Latozinemab和AL101商業化的利潤和虧損。我們可以選擇不在逐個產品的基礎上分擔開發成本和在美國商業化的盈虧。在這種情況下，我們將不再進行該產品的開發或商業化，我們將獲得該產品在美國的淨銷售額的版税，而不是利潤的一部分。在美國以外，葛蘭素史克將負責所有適應症的Latozinemab和AL101的商業化，我們將有資格獲得兩位數的分級版税。

我們預計未來幾年我們的收入將主要來自艾伯維和葛蘭素史克的協議。截至2022年12月31日，與AbbVie和GSK協議相關的遞延收入餘額為4.916億美元。遞延收入預計將通過AL002的概念驗證和拉託津單抗和AL101的特定適應症的初始第二階段臨牀試驗，在計劃的研究和開發期間確認。

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研究和開發費用

研發費用佔我們運營費用的很大一部分。我們將研究和開發費用記錄為已發生的費用。研發費用主要包括髮現和開發我們的候選產品所產生的成本，其中包括：

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商、合作伙伴和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。將在未來期間收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化的金額隨後在相關貨物交付和提供服務時計入費用。

具體計劃費用包括與開發我們最先進的候選產品相關的費用：Latozinemab正在進行關鍵的3期臨牀試驗，FINRONT-3正在進行2期臨牀試驗；AL002正在進行2期臨牀試驗；以及AL101，我們已經完成了1期臨牀試驗。我們還有與未來候選產品的發現和開發相關的費用，以及與我們預計將退出臨牀前研究進入第一階段臨牀試驗的項目相關的單獨跟蹤費用。這些費用主要用於工資和福利、基於股票的薪酬、包括折舊在內的設施費用和實驗室消耗品。

在我們與協作合作伙伴分擔成本的情況下，例如在我們的GSK協議中，研發費用可能包括我們合作伙伴的費用分攤報銷或付款。

目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的開發並獲得監管部門批准所需努力的性質、時間和估計成本。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續投資於與開發我們的候選產品相關的研究和開發活動，隨着我們的候選產品進入開發的後期階段，隨着我們開始進行更大規模的臨牀試驗，隨着我們尋求監管機構批准任何成功完成臨牀試驗的候選產品，我們的研發費用將大幅增加，併產生與招聘更多人員支持我們的研發工作相關的費用。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、法律、財務和會計、信息技術、人力資源和其他行政職能人員的人事相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用，為會計、審計、諮詢和税務服務支付的專業費用，保險費，以及研究和開發費用中未包括的設施成本。

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其他收入，淨額

其他收入，淨額包括我們的現金等價物和有價證券賺取的利息，以及期內發生的外匯交易收益和虧損。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

收入

截至2022年12月31日的財年，協作收入為1.336億美元，而截至2021年12月31日的財年，協作收入為2.071億美元。7,340萬美元的減少主要是由於Latozinemab FTD確認的1.734億美元的協作收入-GRN2021年作為GSK協議的一部分提供的許可證。這被AbbVie協議項下的協作收入淨增加5580萬美元所抵消，這是由於AL003計劃終止導致履行履行義務的估計成本發生變化，但AL002計劃預期總成本的增加部分抵消了這一增長。這一下降也被葛蘭素史克計劃在最初的第二階段臨牀試驗中確認的4420萬美元的收入增加所抵消。

研究和開發費用

截至2022年12月31日的一年，研發費用為2.104億美元，而截至2021年12月31日的一年，研發費用為1.894億美元。2100萬美元的增長是由於員工人數增加和向員工發放股權贈款導致與人員有關的支出增加了1750萬美元，其中包括股票薪酬。此外，隨着AL002在臨牀試驗中的進一步進展，我們的AL002增加了890萬美元，設施和其他未分配的研發費用增加了590萬美元，原因是額外的租金支出、員工人數和其他間接成本。這被主要由於與葛蘭素史克達成的成本分攤協議而導致的latozinemab減少960萬美元所抵消。

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一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用為6100萬美元，而截至2021年12月31日的一年為5500萬美元。600萬美元的增長是由於員工人數增加和向員工發放股權贈款導致與人員有關的支出增加490萬美元，其中包括股票薪酬。我們還增加了110萬美元，主要與信息技術有關，以支持我們的增長。

其他收入，淨額

截至2022年12月31日的一年，其他收入淨額為780萬美元，而截至2021年12月31日的一年為100萬美元。670萬美元的增長是由於我們有價證券的投資收益比上一年更高。

所得税費用

截至2022年12月31日的一年，所得税支出為330萬美元，而截至2021年12月31日的一年為零。從2022年1月1日開始，TCJA要求納税人對研發費用進行資本化和攤銷，而不是根據美國國税法第174條立即扣除。增加330萬美元的主要原因是這項新法律對從GSK協議收到的現金的影響。

流動性與資本資源

自公司成立至2022年12月31日，我們的運營資金主要來自與艾伯維和葛蘭素史克的合作，以及在完成首次公開募股和後續發行後發行和出售可轉換優先股和普通股。

截至2022年12月31日，我們擁有7.129億美元的現金、現金等價物和有價證券。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為5.797億美元。

未來的資金需求

我們現金的主要用途是為我們的運營提供資金，主要是與我們的計劃相關的研究和開發支出，其次是一般和行政支出。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將繼續增加，特別是隨着我們繼續推進我們的候選產品和發現計劃。此外，我們預計還會產生與上市公司運營相關的額外成本。

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2025年之前的運營和資本支出需求提供資金。我們已經建立了

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這種基於可能被證明是錯誤的假設的估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。我們也可以選擇機會性地尋求額外的融資。我們可能尋求通過公開股權或債務融資、許可協議、與其他公司的合作協議或其他安排、資產出售或其他融資來源來籌集資金。我們預計未來需要為我們的研發活動和持續運營獲得大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有利的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

與我們的任何候選產品的開發相關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足運營需求和與此類運營計劃相關的資本要求。

現金流

下表彙總了所示期間的現金流(以千為單位)：

經營活動

在截至2022年12月31日的一年中，用於經營活動的現金為2,030萬美元。這是由於淨虧損1.333億美元，被遞延收入從2億美元增加6,640萬美元所抵消

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預付款收到的收入較少。此外，我們還有4610萬美元的非現金費用用於股票薪酬。

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動提供的現金為2.986億美元。這是由於淨虧損3630萬美元，被2021年第三季度從GSK收到的5億美元預付款帶來的遞延收入增加2.929億美元所抵消。此外，我們還有4080萬美元的基於股票的薪酬和630萬美元的折舊和攤銷費用的非現金費用。

在截至2020年12月31日的一年中，用於經營活動的現金為1.667億美元。這主要是由於淨虧損1.902億美元和遞延收入減少2110萬美元，因為已確認與AbbVie協定有關的收入。股票薪酬的非現金費用為3050萬美元，折舊和攤銷費用為590萬美元，部分抵消了這一數字。我們的應計負債和應計臨牀用品成本也增加了1,220萬美元，抵消了經營活動中使用的現金。

投資活動

在截至2022年12月31日的一年中，用於投資活動的現金為1.59億美元，主要與4.02億美元的有價證券到期日有關，被5.569億美元的有價證券購買所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，用於投資活動的現金為4970萬美元，主要與2.863億美元的有價證券到期日有關，由3.344億美元的有價證券購買和1070萬美元的有價證券銷售所抵消。

在截至2020年12月31日的年度內，用於投資活動的現金1.051億美元主要用於購買5.068億美元的有價證券，抵銷了4.068億美元的有價證券到期收益。此外，我們還用現金購買了500萬美元的財產和設備。

融資活動

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金450萬美元主要來自購買普通股的期權的行使。

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金3030萬美元主要來自行使購買普通股的期權。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金2.321億美元主要來自在後續公開發行完成後發行9,602,500股普通股的淨收益。此外，我們從行使購買普通股的期權中獲得了630萬美元的現金

關鍵會計政策和估算

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制這些財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露，以及報告期內報告的收入和發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同，任何此類差異都可能是實質性的。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

收入確認

當承諾的商品或服務的控制權轉移給客户時，我們確認收入，金額反映了這些商品或服務預期收到的對價。在決定我們在履行安排下的義務時應確認的適當收入數額時，我們履行

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以下步驟：(1)確定與客户的合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(5)在實體履行履約義務時確認收入。如果確定存在多個履約義務，則在協議開始時根據相對獨立銷售價格(SSP)將交易價格分配給所有已確定的履約義務。如果有外部來源的證據，則使用外部來源的證據來估計每個交付件的相對SSP。如果沒有外部來源的證據，我們將使用我們對可交付產品的SSP的最佳估計。

如果承諾的產品或服務的控制權已轉移到客户手中，我們將在某個時間點確認協作收入。我們通過使用投入衡量指標來衡量完全履行績效義務的進展情況，從而確認隨時間推移的協作收入。為了確認研發期間的收入，我們衡量了到目前為止發生的實際成本與履行業績義務所需的總預期成本的比較。收入在項目成本發生時確認。我們在每個報告期重新評估履行履約義務的預期成本估計數，並對任何重大變化進行調整。臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。隨着時間的推移，我們的預測成本可能會根據方案中規定的臨牀試驗程序的變化、製造成本估計的變化或監管機構對我們臨牀試驗設計或操作的反饋而發生變化。我們對總體預期成本進行了調整，以滿足不同時期的履約義務。在截至2022年12月31日的一年中，我們在AbbVie協議項下的協作收入錄得淨增長，這是由於AL003計劃終止所產生的履行義務的估計成本發生變化，但AL002計劃預期總成本的增加部分抵消了這一增長。

應計研究與開發費用

我們記錄估計的臨牀前研究和臨牀試驗費用的應計費用。估計數是根據與研究機構、與臨牀研究有關的CRO、與臨牀研究有關的研究地點、與臨牀前開發活動有關的供應商以及與生產臨牀試驗材料有關的代工組織簽訂的合同而提供的服務。此外，我們根據相關協議，根據患者的登記和活動水平，應計與臨牀試驗相關的費用。我們在合理可能的範圍內監測患者的登記水平和相關活動，並在確定每個報告期的應計餘額時做出判斷和估計。如果我們低估或高估了所提供服務的水平或這些服務的成本，我們的實際支出可能與我們的估計不同。到目前為止，我們對臨牀前研究和臨牀試驗應計費用的估計沒有發生重大變化。

基於股票的薪酬

基於股票的薪酬在授予之日計算，以獎勵的估計公允價值為基礎，並確認為僱員必需的服務期(通常是歸屬期間)的費用。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計了購買普通股的期權授予日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的補償。

布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用高度主觀的假設來確定股票獎勵的公允價值。這些假設包括：

預期期限-預期期限代表基於股票的獎勵預計將突出的期限。預期期限是使用簡化方法得出的，該方法使用股票獎勵的平均歸屬期限與合同到期日之間的中點。

預期波動率-我們關於我們股票波動性的信息有限，因為在2019年2月7日之前，我們的普通股股票在任何公開市場上都沒有活躍的交易。預期波動率是根據業內同類上市公司的歷史股票波動率計算得出的。這些公司被認為在相當於基於股票的獎勵的預期期限的期間內與我們的業務相媲美。2020年，我們開始在確定預期波動率時考慮我們自己的歷史波動率。

無風險利率-無風險利率以測量日期生效的美國國債收益率曲線為基礎，到期日大致等於預期期限。

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預期股息-預期股息率為零，因為我們在歷史上沒有支付過，也不希望在可預見的未來支付我們的普通股股息。

與RSU相關的基於股票的補償是基於我們普通股在授予日的公允價值，這等於我們普通股在授予日的收盤價。我們確認獎勵授權期內的費用。期權和RSU的費用是按直線確認的。

我們還向某些高管授予了具有市場條件的RSU。利用蒙特卡羅模擬模型估計了具有市場條件的RSU的公允價值。模型中使用的假設和估計包括授權日的股票價格、無風險利率、股息收益率、預期股票波動率和達到市場條件的估計期限。這筆費用是根據參與者的持續就業確認的，而不考慮市場狀況的成就。使用加速歸因法確認與具有市場條件的RSU相關的費用。

我們對所有獎勵發生的沒收進行説明。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

利率風險

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。我們投資活動的主要目標是保存資本，為我們的運營提供資金。我們還尋求在不承擔重大風險的情況下從投資中獲得最大收益。為了實現我們的目標，我們根據我們的政策，對各種信用質量高、期限一般較短的證券進行了投資組合。

截至2022年12月31日，我們擁有7.129億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中主要包括銀行存款、貨幣市場基金和短期政府有價證券。這種賺取利息的工具帶有一定程度的利率風險；然而，歷史上利息收入的波動對我們來説並不是很大。由於我們的現金等價物和有價證券的到期日一般較短，以及有價證券的風險狀況較低，利率立即上升或下降100個基點將導致截至2022年12月31日的公允價值變化約260萬美元。

外幣風險

我們的費用一般是以美元計價的。然而，我們與研究和開發服務供應商簽訂了有限數量的合同，以包括歐元在內的外幣支付。我們在以外幣計價的合同中受到外幣交易收益或損失的影響。到目前為止，外幣交易損益對我們的財務報表並不重要，我們也沒有正式的外幣對衝計劃。當前匯率上升或下降10%不會對我們的財務業績產生實質性影響。

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項目8.財務報表S和補充數據。

ALECTOR，Inc.

財務報表索引

《獨立報》註冊會計師事務所

致Alector，Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Alector，Inc.(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表、截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2023年2月28日發佈的報告對此發表了無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的溝通不會以任何方式改變我們的

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吾等並無就綜合財務報表提供整體意見，而吾等並不會透過傳達下述關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供獨立意見。

收入確認

/s/ 安永律師事務所

自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖馬特奧

2023年2月28日

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A萊克託, INC.

鞏固的基礎噴槍牀單

(以千為單位，不包括每股和每股數據)