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PharmPharmticals Ireland Limited成員Swtx:AssetPurchaseAndExclusiveLicenseAgreementMember2020-10-012020-10-310001773427SWTX：Jazz PharmPharmticals Ireland Limited成員SRT：最大成員數Swtx:AssetPurchaseAndExclusiveLicenseAgreementMember2020-10-310001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APReferredStockMembers2019-06-012019-06-300001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APReferredStockMembers2019-06-300001773427美國-GAAP：系列APReferredStockMembers2020-06-012020-06-300001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APReferredStockMembers2020-06-300001773427SWTX：MapkureMember美國-美國公認會計準則：系列BPferredStockMember2022-06-012022-06-300001773427美國公認會計準則：次要事件成員SWTX：MapkureMember美國-美國公認會計準則：系列BPferredStockMember2023-01-012023-01-310001773427美國公認會計準則：次要事件成員SWTX：MapkureMember美國-美國公認會計準則：系列BPferredStockMember2023-01-310001773427SWTX：MapkureMember美國-GAAP：系列APReferredStockMembers2022-12-310001773427SWTX：MapkureMember2022-01-012022-12-310001773427SWTX：MapkureMember2022-12-310001773427美國-公認會計準則：州和地方法律法規成員2022-12-310001773427SWTX：城市成員2022-12-310001773427美國-美國公認會計準則：普通股成員2022-01-012022-12-310001773427美國-美國公認會計準則：普通股成員2021-01-012021-12-310001773427美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2022-01-012022-12-310001773427美國-GAAP：受限股票單位RSU成員2021-01-012021-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2022-01-012022-12-310001773427美國-公認會計準則：受限的股票成員2021-01-012021-12-31
美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
| | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
委託文件編號： 001-39044
斯普林格沃克斯治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | 83-4066827 |
| (成立為法團或組織的其他司法管轄區的國家) | (國際税務局僱主身分證號碼) |
| |
| 華盛頓大道100號 | 斯坦福德 | CT | 06902 |
| (主要執行辦公室地址) | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(203) 883-9490
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 每個交易所的名稱 在其上註冊的 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | SWTX | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。
是x不是¨
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。
是¨ 不是x
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是x不是¨
用複選標記表示註冊人是否以電子方式提交；在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每一份交互數據文件。是x不是¨
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ | 非加速文件服務器 | ☐ | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | | | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。◻
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何高管在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。◻
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是x
根據2022年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為$906,368,657.
截至2023年2月22日，註冊人普通股的流通股數量為62,498,784.
引用成立為法團的文件
註冊人關於年度股東大會的最終委託書將在註冊人截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會，並在本文所述的範圍內通過引用併入第三部分.
SpringWorks治療公司
表格10-K的年報
目錄表
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 4 |
第1A項。 | 風險因素 | 46 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 99 |
第二項。 | 屬性 | 99 |
第三項。 | 法律訴訟 | 99 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 99 |
| | |
第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 100 |
第六項。 | [已保留] | 101 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 101 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 114 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 115 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 141 |
第9A項。 | 控制和程序 | 141 |
項目9B。 | 其他信息 | 144 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 144 |
| | |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 145 |
第11項。 | 高管薪酬 | 145 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 145 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 145 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 145 |
| | |
第四部分 | | |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 146 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 146 |
關於前瞻性陳述的特別説明
本年度報告以Form 10-K或年度報告的形式包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，這些前瞻性陳述可以通過使用諸如“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定詞來識別。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們的產品開發活動和臨牀試驗的成功、成本和時間，包括我們正在進行的米達米尼2b期臨牀試驗的時間安排以及任何其他臨牀試驗和相關準備工作的啟動和完成時間、我們臨牀試驗結果可用的預期時間、尼格列司他3期臨牀試驗的註冊性質以及米達米尼2b期臨牀試驗的潛在註冊性質；
•我們臨牀研究的背線或中期數據可能不能預測此類研究的最終或更詳細的結果，或其他正在進行或未來研究的結果；
•我們的候選產品的潛在屬性和優勢；
•我們計劃將任何單獨或與其他公司合作獲得批准的候選產品商業化；
•我們有能力為我們的運營獲得資金，包括完成我們候選產品的進一步開發所需的資金，如果獲得批准，還將實現商業化；
•我們預計現有現金、現金等價物和有價證券的期限將足以支付我們的運營費用和資本支出要求；
•我們業務發展努力的潛力，以最大限度地發揮我們投資組合的潛在價值；
•我們識別、授權或獲取其他候選產品的能力；
•我們的第三方合作伙伴繼續與我們的候選產品相關的研究和開發活動的能力和意願，包括那些正在開發的聯合療法；
•我們有能力獲得並保持對我們的候選產品的監管批准，以及獲得批准的候選產品標籤上的任何相關限制、限制或警告；
•我們計劃的監管提交和互動的時間，包括計劃在2024年上半年提交的米達美替尼的新藥申請或NDA，美國食品和藥物管理局或FDA做出決定的時間和結果，包括FDA於2023年2月接受並獲得分配的處方藥用户費用法案(PDUFA)優先審查的關於尼羅西司他的NDA申請的決定，目標行動日期為2023年8月27日，以及其他監管機構、臨牀試驗地點的調查審查委員會和出版物審查機構的決定；
•對於可能獲得一個或多個這些指定的我們的任何其他候選產品，指定孤兒藥、快速通道指定和突破性治療指定的潛在好處；
•我們有能力與目前營銷或參與開發硬纖維瘤、NF1-PN和其他腫瘤學和罕見疾病適應症的治療方法的公司競爭；
•我們對獲得和維護產品候選產品的知識產權保護或市場排他性的能力以及此類保護的持續時間的期望；
•我們有能力和潛力成功地製造我們的候選產品，用於臨牀前研究、臨牀試驗和(如果獲得批准)用於商業用途，以及我們現有的合同製造組織(CMO)支持候選產品的臨牀供應和商業規模生產的能力，以及我們未來可能選擇尋求更多CMO來製造藥物物質和成品的能力；
•我們候選產品的市場規模和增長潛力，以及我們單獨或與其他公司合作服務這些市場的能力；
•如果獲得批准，我們的候選產品的市場接受率和程度；
•美國或美國以及其他國家的監管動態；
•我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力以及他們充分履行合同的能力；
•已上市或可能上市的競爭產品的成功；
•與正在進行的新冠肺炎大流行相關的風險，這可能對我們的業務、運營、臨牀前研究、臨牀試驗、供應鏈、戰略、目標和預期時間表產生不利影響；
•我們吸引和留住關鍵的科學、醫學、商業和管理人才的能力；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•我們的財務表現；以及
•與我們的競爭對手或我們的行業相關的發展和預測。
本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件和未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括，除其他外，在本年度報告第1A項風險因素和其他部分中描述的那些因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。
我們可能會不時提供有關我們的行業、一般商業環境和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括對這些市場的潛在規模和某些疾病的估計發病率和流行率的估計。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就受到不確定性的影響，實際事件、情況或數字，包括實際的疾病患病率和市場規模，可能與所提供的信息大不相同。除非另有明確説明，否則我們從市場研究公司和其他第三方、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源準備的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得本行業信息、商業信息、市場數據、流行信息和其他數據，在每種情況下，我們都從我們認為可靠的來源獲得這些信息，並且在某些情況下應用我們自己的假設和分析，這些假設和分析在未來可能被證明不準確。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，應用精確醫學方法為遭受毀滅性罕見疾病和癌症的未得到充分服務的患者羣體獲取、開發和商業化改變生活的藥物。我們有一個差異化的小分子靶向腫瘤學候選產品組合，並正在推進兩項針對罕見腫瘤類型的晚期臨牀試驗，一項登記和一項潛在登記，以及其他幾個針對高度流行的基因定義癌症的計劃。我們在研究、轉化科學和臨牀開發方面的戰略方法和卓越的運營使我們能夠將我們的兩個領先候選產品迅速推進到後期臨牀試驗，使其中一個候選產品能夠在2023年2月獲得批准，同時與行業領先者建立多個共享價值的合作伙伴關係，以擴大我們的產品組合。在此基礎上，我們繼續打造一家差異化的、全面整合的生物製藥公司，專注於瞭解患者及其疾病，以開發和提供變革性的靶向藥物。
我們最先進的候選產品niroacestat是一種正在研究的口服小分子伽瑪分泌酶抑制劑或GSI，正在開發中，作為治療硬纖維瘤的單一療法。硬纖維瘤是一種罕見的、經常使人衰弱和毀容的軟組織腫瘤，目前尚無美國食品和藥物管理局(FDA)批准的治療方法。2022年12月，我們向FDA提交了一份用於治療成人硬纖維瘤的新諾塞特的NDA。2023年2月27日，我們宣佈FDA接受NDA備案並給予優先審查。FDA已將處方藥使用費法案(PDUFA)的目標行動日期定為2023年8月27日。此外，FDA表示，目前不打算召開諮詢委員會會議討論這一申請。提交的NDA正在根據FDA的實時腫瘤學審查(RTOR)計劃進行審查，並得到了3期DEFI試驗的積極數據的支持，這是一項針對患有韌帶樣瘤的成年患者的全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。2022年5月，我們宣佈了DEFI試驗的陽性背線試驗結果，並在2022年9月的歐洲醫學腫瘤學會大會(ESMO)上公佈了DEFI試驗的更多數據。DIFI試驗達到了改善無進展生存期(PFS)的主要終點，顯示出與安慰劑相比，尼洛西他組在統計學上有顯著改善，疾病進展的風險降低了71%(危險比(HR)=0.29(95%CI：0.15，0.55)；p
我們正在積極地進行商業準備，以支持美國可能推出的治療成人硬纖維瘤的尼羅西汀，如果獲得批准的話。我們還預計於2024年向歐盟的歐洲藥品管理局提交營銷授權申請或MAA。
我們還在評估新諾昔特治療卵巢顆粒細胞瘤，或卵巢顆粒細胞瘤，卵巢癌的一個亞型。2022年9月，我們宣佈在正在進行的第二階段試驗中，第一名患者已經接受了藥物治療，該試驗評估了奈洛昔特作為複發性卵巢GCT患者的單一療法。
我們的第二個候選產品是米達美替尼，這是一種正在研究的口服小分子MEK抑制劑，目前正在開發中，用於治療神經纖維瘤病1型相關叢狀神經纖維瘤，或NF1-PN，這是一種罕見的周圍神經鞘腫瘤，會導致嚴重的疼痛和毀容。我們相信，與其他MEK抑制劑相比，米達米尼有潛力提供一流的配置文件，以便能夠對這類患者進行所需的長期治療。FDA已經批准了NF1-PN的米達米尼孤兒藥物指定和快速通道指定，歐盟委員會已經批准了NF1的米達米替尼孤兒藥物指定。2021年11月，我們宣佈全面招募ReNeu試驗，這是一項可能註冊的2b期臨牀試驗，用於患有NF1-PN的兒童和成人患者，我們預計將在2023年下半年報告ReNeu試驗的背線數據。
在惡性血液病中，我們正在評估新藥聯合B細胞成熟抗原(BCMA)治療多發性骨髓瘤的新方案。我們已經與行業合作伙伴簽訂了幾項臨牀合作協議，以評估與幾種不同的BCMA指導的治療相結合的尼羅西坦。除了我們的行業合作外，我們還與弗雷德·哈欽森癌症研究中心和
作為贊助研究協議的一部分，Dana-Farber癌症研究所將進一步探索尼羅卡司他加強BCMA指導治療的能力。
在基因定義的轉移性實體瘤中，我們目前的臨牀階段的努力集中在絲裂原活化蛋白激酶或MAPK途徑上。我們正在評估米達米尼在單一療法和聯合療法中對含有MAPK異常的實體腫瘤的治療作用。我們正在與百濟神州或百濟神州合作，探索米達米尼與百濟神州的利非非尼聯合治療RAS突變和其他MAPK基因突變的癌症。此外，我們正在探索通過MapKure、LLC或MapKure(我們和百濟神州共同擁有的實體)在一組獨特的基因定義的BRAF突變腫瘤中使用BGB3245。2022年6月，我們公佈了正在進行的評估米達米尼聯合利非拉非尼治療具有MAPK激活突變的晚期實體腫瘤患者的1/2階段試驗的初步臨牀數據，以及正在進行的評估BGB-3245治療具有BRAF或RAS突變的晚期實體腫瘤患者的第一階段試驗的初步臨牀數據，為每個方案具有MAPK激活突變的各種實體腫瘤類型提供了可管理的安全性和臨牀活性的證據。我們預計將在2023年上半年的一次醫學會議上公佈正在進行的1/2期試驗中關於米達米尼與利非拉非尼聯合使用的更多數據，以及正在進行的1期試驗中的額外BGB-3245單一療法數據。2023年2月，第一位患者接受了1/2a期開放標籤、劑量遞增和擴大試驗，評估米達米尼與BGB-3245聯合治療具有MAPK突變的晚期實體腫瘤患者的療效。在SpringWorks支持的學術贊助的研究中，米達米尼正在接受評估，用於治療兒童和年輕人的低級別膠質瘤以及其他攜帶各種MAPK激活突變的晚期實體腫瘤。
此外，我們打算繼續利用具有強大生物學基礎和經過驗證的作用機制的資產來建立我們的投資組合，例如我們從Katholieke University Leuven或KU Leuven和弗蘭德斯生物技術研究所獲得許可的TEA領域或TEAD抑制劑計劃，以及我們從Dana-Farber癌症研究所獲得許可的表皮生長因子受體小分子抑制劑組合。在2022年第四季度，我們提名了TEAD抑制劑開發候選者SW-682，並計劃在2023年為SW-682提交研究性新藥申請。我們繼續投資於我們的研發基礎設施，以支持我們的藥物發現能力和我們用於開發計劃的轉化醫學活動。
我們計劃繼續使用共享價值合作伙伴關係，以最大限度地發揮我們的治療方法為患者服務的潛力。我們在建立領先的臨牀前、臨牀、醫療和商業能力方面進行了投資，並專注於構建創新的合作伙伴關係，尋求為參與各方調整激勵措施並優化業務成果。我們相信，這一方法將繼續使我們能夠擴大與創新者的合作關係，最大限度地發揮我們現有和未來投資組合的潛力，並支持建立一個可擴展和可持續的業務，專注於高效地推進候選產品並將其商業化，這些候選產品具有改變腫瘤患者生活的潛力。
我們的戰略
我們的目標是通過收購、開發和商業化針對服務不足的患者羣體的變革性藥物，繼續打造一家差異化的全球生物製藥公司。我們的目標是成為罕見疾病和靶向腫瘤學領域的行業領先者。
我們戰略的主要內容包括：
•在目前正在開發的罕見腫瘤學適應症中，有效地推動我們的主要候選產品niroacestat和mirdametinib獲得市場批准。我們相信，我們領先的藥物開發能力將使我們能夠繼續有效地推動我們的候選產品獲得上市批准，我們將在可能的情況下利用加速的監管途徑。自2017年8月成立以來，我們在推動兩款候選產品獲得上市批准方面取得了快速進展。我們的第一個候選產品niRogacestat被FDA授予治療硬纖維瘤的孤兒藥物稱號、快速通道稱號和突破性治療稱號，並被歐盟委員會授予治療軟組織肉瘤的孤兒藥物稱號。2022年5月，我們宣佈了3期DEFI試驗的陽性結果，並在2022年9月的歐洲醫學腫瘤學會大會上公佈了DEFI試驗的更多數據。2022年12月，我們向FDA提交了一份用於治療成人硬纖維瘤的新諾塞特的NDA。2023年2月，FDA接受了NDA申請，並批准了優先審查，分配給PDUFA的目標行動日期為2023年8月27日。我們的第二個候選產品米達米替尼獲得了FDA和歐盟委員會的孤兒藥物指定用於治療NF1，並獲得了FDA用於治療NF1-PN的快速通道指定。米達米替尼目前正在接受潛在的註冊ReNeu試驗的評估；2021年6月，參加2b期ReNeu試驗的第一批20名成年患者的中期臨牀數據在兒童腫瘤基金會NF會議上公佈。2021年11月，我們宣佈ReNeu試驗全面招募，我們預計將在2023年下半年報告TOPLINE結果。
•將新諾昔特確立為多發性骨髓瘤BCMA靶向治療的基石，並將我們的精確腫瘤學方法應用於高度流行的轉移性實體腫瘤的生物標誌物定義的亞組的治療。我們已經簽訂了幾項臨牀合作協議，以評估尼羅西汀與BCMA靶向治療多種方式的聯合治療，包括抗體-藥物結合物、CAR T細胞療法、雙特異性抗體和單抗，用於治療多發性骨髓瘤患者。我們相信，與單獨使用BCMA靶向治療相比，尼洛西特聯合BCMA靶向治療有可能改善多發性骨髓瘤患者的臨牀結果。我們繼續使用精確醫學方法來確定和開發針對基因定義癌症患者的潛在治療方法。我們在臨牀階段的努力集中於開發針對攜帶MAPK異常的實體腫瘤的單一療法和聯合療法。
•通過戰略合作伙伴關係最大限度地發揮我們產品組合的潛力，並部署我們以價值為導向的方法來識別、收購和開發新藥，以進一步擴大我們的產品組合。我們已經建立了戰略合作伙伴關係，以開發創新的聯合療法，利用對驅動癌症的基本機制的新見解。我們的戰略是通過為選定的合作項目分擔開發成本和下游經濟來協調各方的激勵措施。通過執行這一戰略，我們相信，我們可以獲得整個生物製藥行業正在開發的有前途的療法，這些療法有科學和臨牀理由與我們現有的候選產品相結合。我們已經宣佈與幾個行業和學術合作伙伴進行合作，並打算在未來執行更多的戰略合作伙伴關係。
•如果我們的候選產品獲得批准，無論是單獨還是與其他公司合作，將其商業化，以便使用有重點和有效的方法將新藥帶給服務不足的患者羣體。如果我們的候選產品獲得批准，我們打算單獨或與其他公司合作，在美國和選定的國際市場營銷和商業化我們的候選產品。我們正在完成我們的商業準備活動，預計我們將在美國進行第一次商業發射，包括繼續建設我們的醫療組織和商業基礎設施。我們繼續採取集中和高效的方法進行這些努力，以適合相關產品機會的有針對性的方式初步建立市場準入、銷售和營銷能力。我們相信，這種方法將使我們能夠有效地接觸到我們為其開發產品候選產品的患者和醫生，並最大限度地發揮我們產品組合的商業潛力。
•繼續培育由患者倡導團體、關鍵意見領袖、研究機構和醫療保健提供者組成的緊密整合的網絡，為我們開發能夠改變患者及其家人生活的治療方法提供信息。我們認為，為了以高效和有影響力的方式發展我們的投資組合，必須培養一個關鍵利益攸關方網絡。整合來自這些利益相關者的經驗和見解，包括硬纖維瘤研究基金會、兒童腫瘤基金會和領先的學術醫生和研究人員，繼續指導我們開發能夠改變患有毀滅性罕見疾病和癌症的患者及其家人的生活的方法。
•通過我們對保持多元化、包容性和專業卓越的文化的堅定承諾，吸引、留住和支持最優秀的人才。我們致力於建立一種以患者為中心的使命和組織力量支持的文化，這種文化由經驗和視角的多樣性驅動。
我們的候選產品
我們的銷售渠道彙總在下面的圖表中。
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*獲得孤兒藥物、快速通道和突破性治療稱號。
†獲得了孤兒藥物和快速通道稱號。
(1)由我們和百濟神州共同擁有的實體MapKure開發。
在本報告中，當我們在這裏指的是“潛在註冊試驗”時，我們指的是評估候選產品的有效性和安全性的臨牀試驗，以潛在地支持向適用的監管機構提交該候選產品的營銷申請。這種試驗有時也被稱為2/3期或3期臨牀試驗或關鍵試驗。
尼羅卡司他
概述
我們最先進的候選產品Niroacestat是一種研究中的口服、選擇性GSI，我們正在開發用於治療幾種腫瘤學適應症的藥物，包括韌帶樣瘤、卵巢顆粒細胞瘤和多發性骨髓瘤，儘管目前有治療方法，但這些疾病仍然存在重大的未得到滿足的醫療需求。伽馬分泌酶是一種酶複合體，可以分解許多跨膜蛋白，包括澱粉樣前體蛋白，或APP，Notch，HER4，E-cadherin，N-cadherin，BCMA和CD44。這些跨膜蛋白被伽馬分泌酶切割，導致各種信號事件，這些信號事件是這些蛋白的細胞質結構域解鎖的結果。伽馬分泌酶的幾種底物與多種疾病有關，包括阿爾茨海默病的APP和癌症的BCMA和Notch，形成了將伽瑪分泌酶作為治療靶點的理論基礎。
2018年6月，FDA批准了用於治療硬纖維瘤的尼羅卡司他的孤兒藥物稱號，並於2018年11月批准了尼羅卡司他快速通道的稱號，用於治療進展性、不可切除、復發或難治性硬纖維樣瘤或深層纖維瘤病的成年患者。2019年8月，FDA批准新諾卡司他突破療法指定用於治療進展性、不可切除、復發或難治性硬纖維樣瘤或深部纖維瘤病的成人患者。此外，2019年9月，歐盟委員會批准了治療軟組織肉瘤的尼羅卡司他孤兒藥物名稱。
基於第一階段和第二階段臨牀試驗在硬纖維瘤患者中令人鼓舞的結果，2019年5月，我們宣佈啟動DEFI試驗，這是一項註冊的第三階段全球隨機雙盲安慰劑對照臨牀試驗，並於2020年7月宣佈全面招募試驗。2022年5月，我們宣佈了DEFI試驗的陽性TOPLINE結果，並在2022年9月的歐洲醫學腫瘤學大會上公佈了DEFI試驗的更多數據，在這些試驗中，與安慰劑相比，尼羅卡司他在所有主要和次要療效和生活質量終點方面都顯示出統計上顯著的和臨牀上有意義的改善。
2022年12月，我們向FDA提交了一份用於治療成人硬纖維瘤的新諾塞特的NDA。2023年2月27日，我們宣佈FDA接受NDA備案並給予優先審查。FDA已將PDUFA的目標行動日期定為2023年8月27日。此外，FDA表示，目前不打算召開諮詢委員會會議討論這一申請。
我們還在評估新諾昔特治療卵巢顆粒細胞瘤的療效，這是卵巢癌的一種亞型。2022年9月，我們宣佈第一名患者已經在第二階段試驗中接受劑量，評估硝氯西汀作為複發性卵巢顆粒細胞瘤患者的單一療法。
除了我們的單一療法開發努力外，我們還在評估作為一種與BCMA靶向治療相結合的藥物來治療多發性骨髓瘤的藥物。GSIS已被證明可以減少多發性骨髓瘤細胞上膜結合的BCMA的切割，從而提高BCMA靶向治療的活性。我們正在通過與幾個行業合作伙伴的臨牀合作，在BCMA目標模式中評估這種新的聯合治療方法。
尼羅卡司他治療硬纖維瘤
疾病背景
硬纖維瘤，也被稱為侵襲性纖維瘤病或硬纖維樣型纖維瘤病，是一種罕見的非轉移性軟組織腫瘤，可發生在兒童和成人中。這些腫瘤的特點是生長模式可以侵犯周圍的健康組織，包括關節、肌肉和內臟。根據腫瘤的大小、生長方式和部位的侵襲性，硬纖維瘤可導致嚴重的疾病，如疼痛、毀容、內出血和運動範圍的衰弱障礙。一項對在兩個丹麥肉瘤中心--奧胡斯大學醫院和哥本哈根大學醫院--治療的179名硬纖維瘤患者進行的流行病學研究表明，在確診為硬纖維瘤後，患者的醫療資源利用率在大約3年內顯著提高，部分原因是住院和門診就診次數增加以及住院天數增加，這突顯了這種疾病導致的發病率的重要性。
硬纖維瘤通常發生在15歲到60歲之間的患者，更常見的是在生命的第三和四十年被診斷出來，女性的患病率高出兩到三倍。據估計，在美國，每年有1,000到1,650名新確診的硬纖維瘤患者。大多數硬纖維瘤病例是自發發生的，與以下幾種突變之一有關CTNNB1基因，編碼β-連環蛋白。與普通人羣相比，有家族性腺瘤性息肉病家族史或FAP家族史的患者發生硬纖維瘤的風險約高850倍。患有韌帶樣瘤的FAP患者的腫瘤通常可歸因於裝甲運兵車該基因編碼一種參與β-連環蛋白降解的蛋白質。什麼時候裝甲運兵車或CTNNB1如果存在突變，組織創傷，包括手術、懷孕或軟組織損傷，可導致韌帶樣腫瘤的形成。
硬纖維瘤的臨牀病程因患者羣體而異。在任何給定的患者中，韌帶樣腫瘤可以在快速生長和穩定時期之間交替，在多年的隨訪期中，大約有5%-10%的患者觀察到自發消退。韌帶樣瘤在形態和放射學表現上可能有很大差異，但通常是常規診斷。硬纖維瘤通常在體檢或使用各種成像技術，如超聲、計算機斷層掃描或CT、磁共振成像或MRI時首次發現。組織學上，硬纖維樣瘤表現為不同的膠原沉積，邊界不清。確診依賴於免疫組織化學染色對β-連環蛋白的核定位。診斷也可以通過篩查基因突變來確認CTNNB1和裝甲運兵車基因。
韌帶樣腫瘤儘管病態很強，但對死亡率的影響通常是有限的。由於這種對整體壽命的有限影響和目前糟糕的治療選擇，我們認為有相當大的韌帶樣瘤患者流行池。現有的治療韌帶樣瘤的方法成功率往往很低。高達77%的接受手術的患者會復發，這取決於患者的年齡、腫瘤位置和腫瘤大小。此外，根據來自400多名管理韌帶瘤患者的醫生的反饋的市場調查研究，我們認為，大約50%接受特定系統治療(如化療或酪氨酸激酶抑制劑)或局部幹預(如手術)的患者不會有令人滿意的治療結果，需要對他們的韌帶瘤進行後續治療。基於多項市場研究，我們相信多達90%或更多的患者最終將接受積極幹預，我們估計，在未來十年的任何一年，大約有5,500至7,000名硬纖維瘤患者將在美國積極接受治療。
韌帶樣瘤的治療現狀
目前還沒有FDA批准的治療韌帶樣瘤的方法。在歷史上，韌帶樣瘤是通過手術切除來治療的，但由於越來越多的證據顯示出後硬膜瘤的存在，這種方法變得不那麼受歡迎了。
外科腫瘤複發率高達77%，這可能會增加疾病負擔，需要額外的幹預。除了複發率高之外，手術本身也有併發症的風險，而且可能非常病態，偶爾需要截肢。考慮到手術的潛在發病率，以及其益處的大小和持久性不確定，醫生現在通常會對歷史上可能是手術對象的患者採取積極的監測方法。儘管手術有其侷限性，但當硬纖維瘤存在顯著的發病率或死亡率風險時，仍可使用手術，例如發生在頭和頸部的腫瘤。放射治療也可以單獨使用或與手術聯合使用，但考慮到報告的發生繼發性腫瘤的風險，通常不是首選。
除了這些局部治療外，系統療法還被用於標籤外，具有不同程度的活性和耐受性。這些療法包括化療藥物，如脂質體阿黴素和長春花鹼/甲氨蝶呤，非類固醇抗炎藥，抗激素療法和酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、伊馬替尼和帕佐帕尼。在這些藥物中，只有索拉非尼在纖維樣瘤患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗中進行了研究；這項3期臨牀試驗是由研究者發起的，沒有生物製藥行業的贊助商。儘管與安慰劑相比，索拉非尼在PFS方面有統計上的顯著改善，但耐受性是一個重大問題；20%的接受治療的患者因不良事件而停用，另外22%的接受治療的患者撤回了同意。在27個月的中位隨訪時間中，接受索拉非尼治療的患者中有61%停止了治療。總體而言，我們認為現有的非標籤系統療法不太適合於硬纖維瘤的治療，並且沒有在這一人羣中表現出可接受的安全性和活動度的平衡。因此，我們認為對於韌帶樣瘤的治療存在着重大的未得到滿足的醫療需求。
作用機制
尼羅卡司他是一種口服的、有效的、選擇性的、可逆的、非競爭性的伽瑪分泌酶小分子抑制劑，它是一種完整的蛋白酶複合體，可以裂解包括Notch在內的許多具有重要功能的跨膜蛋白。伽瑪分泌酶對Notch的裂解導致Notch胞內域或NICD的釋放，NICD穿梭於細胞核中，激活下游靶基因的轉錄。Notch信號是細胞增殖的調節器，它的失調與許多形式的癌症有關。在韌帶樣腫瘤細胞系中，已經觀察到尼羅西汀顯著減少NICD的釋放，降低Notch信號通路的下游活性，減少腫瘤細胞的遷移、侵襲和生長。
尼洛西特治療硬纖維瘤的臨牀研究進展
在3期DEFI試驗開始之前，在兩項招募成年韌帶瘤患者的臨牀試驗中觀察到了尼洛西司他的臨牀活性。其中第一項是輝瑞公司在實體腫瘤患者中進行的一期劑量遞增臨牀試驗，其中一組患者被診斷為韌帶樣瘤。在7名可評估的韌帶樣腫瘤患者中，5名患者通過RECIST v1.0獲得了部分緩解(PR)，導致客觀緩解率(ORR)為71%，疾病控制率為100%。考慮到在這項第一階段臨牀試驗中接受治療的硬纖維瘤患者中的硝氯西汀的活性，NCI對進展中的硬纖維瘤患者進行了一項第二階段臨牀試驗，該試驗評估了尼洛西特每天兩次150毫克，或BID，與我們的DEFI試驗中使用的相同劑量。在NCI贊助的第二階段試驗中，在參加研究的17名硬纖維瘤患者中，有5名患者通過RECIST V1.1確認PR，結果ORR為29%，沒有進展性疾病。尼羅卡司他在兩個臨牀試驗中耐受性良好，在2022年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上報告的治療時間中值超過4年。在這些針對硬纖維瘤患者的1期和2期臨牀試驗中，尼羅西特顯示出良好的臨牀活性和安全性，支持啟動3期DEFI試驗。
2020年8月，明尼蘇達大學和Dana-Farber癌症研究所的研究人員發表了數據，在我們的擴大准入計劃下，觀察到了四名兒童和年輕成人硬纖維瘤患者使用尼洛西特治療的臨牀益處。這4例患者的臨牀活動中，1例完全緩解，2例部分緩解，1例病情穩定，無3級或4級不良事件報道。我們對這四名兒童和年輕成人患者的數據感到鼓舞，並相信這項第二階段臨牀試驗支持進一步評估尼洛西特在年輕韌帶瘤患者中的潛在益處。2020年9月，與兒童腫瘤學小組(COG)合作啟動了一項2期臨牀試驗，以評估尼洛西特對患有進展性、無法手術切除的硬纖維瘤的兒童和青少年的治療效果。在2022年第四季度，這項試驗達到了應計目標。
硬纖維瘤的3期DEFI試驗
根據在第一階段和第二階段臨牀試驗中觀察到的硬纖維瘤患者的臨牀受益程度，以及我們與FDA的討論，我們於2019年5月啟動了DEFI試驗，並於2020年7月宣佈全面納入。
DEFI試驗是一項註冊的第三階段全球雙盲隨機安慰劑對照臨牀試驗，在北美和歐洲的37個臨牀地點進行。
DIFI試驗旨在評估與安慰劑相比，尼洛西特對進展性硬纖維瘤患者的有效性、安全性和耐受性。我們招募了142名經組織學證實有進展性疾病的硬纖維瘤患者(根據RECIST v1.1測量，定義為在過去12個月內腫瘤生長)，並且要麼是治療幼稚的不可手術的硬纖維瘤，要麼是有難治或復發的疾病(在≥1系列治療之後)。
試驗包括兩個階段：雙盲階段和可選的開放標籤擴展或OLE階段。患者按1：1的比例隨機接受每天150毫克的尼羅卡司他或安慰劑的治療，共28天。患者接受尼洛西特或安慰劑治療，直到他們出現臨牀或放射學疾病進展，經歷不可接受的毒性或撤回同意。試驗中確診疾病進展的符合條件的患者可以進入可選的OLE階段，接受150毫克的尼洛西汀治療，每天2次。
主要終點是無進展生存，或PFS，定義為從隨機化到任何原因的進展或死亡的評估日期為止的時間。進展通過使用RECIST V1.1進行放射學檢查或通過臨牀盲法、獨立、中心放射學或臨牀回顧來確定。次要和探索性終點包括安全性和耐受性測量、客觀應答率或ORR、反應持續時間、磁共振成像評估的腫瘤體積變化以及患者報告的結果，包括疼痛、症狀負擔、身體/角色功能和總體生活質量的測量。
2022年5月，我們宣佈了DEFI試驗的陽性結果，並在2022年9月的歐洲醫學腫瘤學會大會上公佈了DEFI試驗的更多數據。
DIFI試驗達到了改善無進展生存期(PFS)的主要終點，顯示出與安慰劑相比，尼洛西他組在統計學上有顯著改善，疾病進展的風險降低了71%(危險比(HR)=0.29(95%CI：0.15，0.55)；p
在以下患者報告的結果中，預先指定的次級療效終點被確認為客觀有效(定義為完全有效或部分有效的參與者的比例)，並在第10週期患者報告的結果中發生較基線的變化，或優點：簡明疼痛問卷簡表(BPI-SF)平均最差疼痛強度；Gounder/硬纖維樣腫瘤研究基金會硬纖維樣症狀/影響量表(GONDESS)硬纖維樣腫瘤症狀量表(DTSS)總症狀評分；女神硬纖維樣腫瘤影響量表(DTIS)身體功能領域評分；以及歐洲癌症研究和治療組織生活質量問卷-CORE 30[EORTC QLQ-C30]全球健康狀況/生活質量、身體功能和角色功能量表得分。
確認的客觀有效率(完全緩解+部分緩解)尼洛西坦組為41%，安慰劑組為8%(p
尼羅卡司他在PROS方面顯示出顯著的統計學意義和臨牀意義的改善。具體地説，尼羅卡司他顯著減輕疼痛(p
NIROGACEAT在DEFI試驗中表現出了可管理的安全性，95%的TEAE報告為1級或2級。下表列出了所有TEAE(以及相應的≥3級TEAE)，報告在兩組患者中均超過25%。與安慰劑組相比，接受尼洛西他治療的參與者中最常見的TEAE是腹瀉、噁心和疲勞。在服用尼羅卡司他組的患者中，有42%的患者因服用TEAES而需要減少劑量，而服用安慰劑組的患者中，這一比例為0%；服用尼羅卡司他組的患者中，有20%的患者因服用TEAEs而停止治療，而服用安慰劑組的患者中，這一比例為1%。研究人員報告的閉經、絕經、絕經和卵巢衰竭事件定義為卵巢功能障礙，75%(27/36)的有生育潛力的婦女接受尼洛西特治療。這些事件在74%(20/27)的受影響參與者中得到解決，其中64%(9/14)的參與者仍在接受尼羅西特治療，100%(11/11)的參與者因任何原因停止治療。
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| 安全人口，n(%) | 尼羅卡司他(n=69) | 安慰劑(n=72) |
| 研究藥物暴露持續時間、中位數(範圍)、月 | 20.6 (0.3, 33.6) | 11.4 (0.2, 32.5) |
| 劑量強度，中位數(範圍)，毫克/天 | 288.3 (169, 300) | 300.0 (239, 300) |
| 任何年級 | ≥3級 | 任何年級 | ≥3級 |
任何TEAE | 69 (100) | 39 (57) | 69 (96) | 12 (16) |
報告的任何年級的TEAE兩臂均有25%的≥患者 |
| 腹瀉 | 58 (84) | 11 (16) | 25 (35) | 1 (1) |
| 噁心 | 37 (54) | 1 (1) | 28 (39) | 0 |
| 疲乏 | 35 (51) | 2 (3) | 26 (36) | 0 |
| 低磷血癥 | 29 (42) | 2 (3) | 5 (7) | 0 |
| 皮疹、斑丘疹 | 22 (32) | 4 (6) | 4 (6) | 0 |
| 頭痛 | 20 (29) | 0 | 11 (15) | 0 |
| 口腔炎 | 20 (29) | 3 (4) | 3 (4) | 0 |
TEAE導致死亡 | 0 | 1 (1)a |
是否因TEAE而減少 | 29 (42) | 0 |
因TEAE導致的停職 | 14 (20)b | 1 (1)b |
______________________________
A)因敗血癥死亡。
B)導致≥1患者停止使用藥物的TEAE包括胃腸道疾病(n=5[4%]卵巢功能不全(n=4)[3%])，丙氨酸轉氨酶升高(n=3[2%])，天冬氨酸氨基轉移酶升高(n=2[1%])和代謝/營養障礙(n=2[1%]).
尼羅卡司他治療卵巢顆粒細胞瘤
卵巢顆粒細胞瘤是性索間質腫瘤中最常見的一種，約佔所有卵巢癌的5%。這些腫瘤可以分為兩種亞型：成人GCT和青少年GCT，它們發生在患者身上
年齡在30歲以下。大約95%的確診GCT是成人GCT。這兩種亞型的特點都是生長遲緩，大多數成人GCT在早期就被診斷出來。GCT的症狀包括腹痛和異常陰道出血，一些病例還可能出現月經過多、月經不調或育齡婦女閉經。目前還沒有FDA批准的GCT治療方法。手術是主要的治療選擇，旨在實現組織學診斷、適當的分期和疾病的完全清除。在疾病早期和育齡的患者中，單側輸卵管卵巢切除加腹膜分期是可行的。對於絕經後婦女和疾病較晚期的婦女，典型的外科治療方法是經腹全子宮切除，雙側輸卵管卵巢切除，腹膜活檢，切除所有可見的疾病。以鉑為基礎的化療和/或放射治療用於晚期或無法切除的疾病，儘管益處不大。然而，成人GCT患者復發的可能性很高，大約40%，通常發生在確診的前10年內。因此，對於復發的疾病，需要額外的治療選擇。在美國，GCT患者的年發病率約為1500至2000名患者。
多種細胞信號通路，如轉化生長因子-β、Notch、PI3K/AKT等參與了成人巨噬細胞癌的發生發展。大約97%的GCT是由C124W突變驅動的FOXL2編碼FOXL2蛋白的基因，FOXL2是顆粒細胞發育和功能所需的轉錄因子。臨牀前數據表明，Notch系統作為一條生存途徑在FOXL2-突變顆粒瘤細胞系，誘導顆粒瘤細胞增殖，減少細胞凋亡。伽瑪分泌酶抑制劑已被證明是Notch信號通路的抑制劑。臨牀前，伽瑪分泌酶抑制劑抑制Notch通路可降低細胞的增殖和存活率。FOXL2-突變的顆粒瘤細胞系。基於這一理論基礎，我們正在臨牀上評估尼羅卡司他作為GCT患者治療的潛力。2022年9月，我們宣佈，第一名患者已經在第二階段試驗中接受了劑量，評估了作為單一療法治療復發的成人GCT患者的尼羅西汀。
尼羅卡司他與BCMA靶向藥物聯合應用
BCMA是一種廣泛表達於多發性骨髓瘤(MM)細胞上的細胞表面蛋白，BCMA靶向治療藥物的臨牀活性已在該適應症中得到證實。GSIS可增加MM細胞上BCMA的表達。這種結合機制的活性已經在多個臨牀前模型中觀察到，這些模型使用BCMA指導的治療與GSI相結合，以及在最初的臨牀數據中。我們相信，與單用BCMA指導的療法相比，這種組合可能會通過提高應答率、延長臨牀受益時間或通過以較低劑量給藥來減少副作用，從而為MM患者提供有意義的臨牀益處。
我們正在通過與幾個行業合作伙伴的臨牀合作來評估這種新的聯合治療方法。2019年6月，我們與葛蘭素史克進行了一項臨牀合作，以探索尼洛西特與他們的BCMA靶向ADC Belamaf在復發或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)患者中的聯合應用。我們認為，BCMA指導的治療，包括belamaf，可以通過添加GSI，如尼洛西特來增強臨牀活性。2020年6月，我們宣佈了評估該組合的適應性1b期臨牀試驗的第一名患者的劑量。該試驗的初步臨牀數據預計將於2022年年中公佈。2021年10月，我們宣佈在第一個聯合劑量水平的基礎上啟動擴大的第二階段隊列，根據在第一階段隊列中觀察到的令人鼓舞的初步數據，每三週評估一次貝拉馬伕和新諾昔特的0.95 mg/kg劑量。我們還宣佈增加了兩個新的子研究，將探索貝拉馬伕聯合尼羅西特、泊馬度胺和地塞米松以及聯合來那度胺+地塞米松治療RRMM患者。葛蘭素史克負責試驗的進行和費用，試驗由一個由各方平等代表的聯合開發委員會管理。
2022年9月，我們與葛蘭素史克簽訂了一項擴大的全球非獨家許可和合作協議，將尼羅西汀與belantamab mafodotin(Belamaf)聯合用於多發性骨髓瘤患者。擴大後的協議包括在早期的治療系列中繼續開發貝拉馬伕和尼羅卡司他的組合並將其商業化的潛力，包括用於新診斷的多發性骨髓瘤患者。我們繼續保留NIOROCASTAT的全部商業權。此外，我們將繼續為未來的貝拉馬伕臨牀試驗供應尼羅西塔，並將尋求使尼羅西塔在葛蘭素史克已尋求批准與貝拉馬伕聯合使用的市場上商業化。葛蘭素史克為與聯合療法研究有關的所有開發費用提供資金，但與尼洛西特供應有關的費用和與知識產權有關的某些費用除外。作為聯合療法的一部分，我們負責將尼羅卡司他商業化的費用。
我們已經與幾個行業合作伙伴達成了其他單獨的非排他性臨牀合作，每個合作伙伴都在開發一種或多種BCMA靶向療法。每個合作伙伴都負責臨牀試驗的進行和費用，以評估尼洛西特與其各自的BCMA藥劑在RRMM中的組合。
除了我們的臨牀合作外，2020年9月，我們與Fred Hutch簽訂了一項贊助研究協議，以進一步探索由Fred Hutch的研究人員開發的各種臨牀前和患者來源的多發性骨髓瘤模型中，尼羅卡司他調節BCMA和增強BCMA靶向治療的能力；2021年8月，我們與Dana-Farber簽訂了一項贊助研究合作，以進一步研究在各種臨牀前多發性骨髓瘤模型中使用BCMA靶向治療的Nagacestat。
疾病背景-多發性骨髓瘤
MM是一種漿細胞腫瘤，發病率和死亡率都很高，是美國第二常見的血液系統惡性腫瘤，約佔所有血液系統腫瘤的10%。NCI監測、流行病學和最終結果計劃估計，2016年美國約有13萬名MM患者。其中約3萬人復發或對目前可用的治療方法無效，這意味着患者羣體幾乎沒有治療選擇，因此有很大的未得到滿足的醫療需求。據估計，2022年美國約有13,000人死於多發性骨髓瘤。
MM的特點是惡性漿細胞在骨髓中擴張和異常聚集，擾亂正常的骨髓功能，隨着時間的推移可導致貧血、高鈣血癥、血小板減少、骨痛、疲勞和體重減輕。隨着疾病的發展，它會破壞周圍的骨髓，並可能導致腎功能衰竭、感染易感性增加、骨骼退化和神經系統疾病。
多發性骨髓瘤的治療現狀
多發性骨髓瘤的治療在過去十年中有了顯着的進步，這是由於對疾病過程的更深入的理解和順序或多藥聯用的方法。新診斷的多發性骨髓瘤患者要麼接受幹細胞移植，要麼接受多種治療藥物的單獨或聯合治療，以試圖控制他們的疾病進展。這些藥物包括蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib，免疫調節藥物，如來那度胺，單抗，如daratumumab，組蛋白去乙酰酶抑制劑，如Panobinostat，烷化劑，如馬法蘭，抗炎藥，如地塞米松，以及化療藥物，如阿黴素。儘管目前有這些選擇，但臨牀反應和益處的持久性往往是短暫的。由於目前還沒有被認為是治癒的治療方法，幾乎所有在最初治療中倖存下來的患者最終都被認為對可用的治療方法具有抵抗力或頑固性，他們的疾病仍在繼續發展。當這些經過大量預處理的患者達到這種晚期狀態時，他們通常會被引導到臨牀試驗中，用實驗試劑進行治療。由於這些患者病情晚期，其疾病的頑固性以及以前的治療對他們的健康造成的損失，對治療的反應通常很差。
由於BCMA僅在漿母細胞和分化的漿細胞表面表達的限制，BCMA導向的藥物已成為治療RRMM患者的一種潛在的有前途的方法，在過去的幾年中，幾種此類藥物已獲得監管部門的批准。我們知道，在臨牀前和臨牀開發中，至少有20個針對BCMA的不同計劃；這些計劃代表了各種治療模式，包括ADDC、單抗、雙特異性抗體、自體CAR T細胞和同種異體CAR T細胞。
我們也知道其他人將GSI和BCMA導向的藥物結合起來治療RRMM的努力。百時美施貴寶公司的子公司Celgene目前正在評估BCMA指導的ADC CC-99712與2017年12月從禮來公司獲得許可的GSI Crenigacestat的組合；該組合目前處於第一階段臨牀測試。Celgene還在評估Crenigacestat與其批准的自體BCMA指導的CAR T細胞療法ABECMA(ide-cel)聯合進行的1/2期臨牀試驗。
煙曲司他與BCMA靶向治療的聯合應用
我們相信，以BCMA為靶向的療法將在未來的MM治療模式中發揮重要作用，我們的每個合作伙伴在正在研究的以BCMA為靶向的治療方法中都具有獨特的優勢。ADC和雙特異性抗體具有幾個吸引人的特徵，包括傳統的輸液程序和標準的藥物製造、儲存和給藥過程。此外，在整個治療過程中，ADC和雙特異性抗體的劑量可以很容易地改變。同種異體CAR T細胞療法的好處是，通過一次性輸注“現成”的細胞療法產品，可能會產生深遠的臨牀益處。醫生和患者對給定的BCMA靶向治療方式的偏好可能取決於患者接受護理的治療環境、給定患者的臨牀特徵以及治療的有效性和耐受性。
鑑於我們的臨牀經驗以及其耐受性特徵，我們認為在基於臨牀前MM模型的BCMA靶向治療的基礎上，與BCMA靶向治療相結合，NIOROCASTAT將是一種活躍的劑量，我們相信NIOROCASTAT可能是一種引人注目的差異化GSI，可與BCMA靶向治療結合使用。我們相信，與BCMA靶向治療相比，NIOROCASTAT通過維持MM細胞表面BCMA的高水平表達，並通過減少脱落的可溶性BCMA胞外區(ECD)導致的外周抗原沉着，具有改善臨牀結果的潛力。特別是，我們認為這種組合有可能提高應答率，延長臨牀受益持續時間，或通過使BCMA靶向治療能夠以較低劑量與尼洛西特聯合使用來減少副作用。
組合作用機制
已有研究表明，伽瑪分泌酶能直接裂解結合在細胞膜上的BCMA，導致BCMA ECD從細胞表面釋放。通過抑制γ分泌酶，膜結合的BCMA可以被保留，增加靶密度，同時降低可溶性BCMA ECD的水平，這可能是誘餌受體。在多發性骨髓瘤的多個臨牀前模型中觀察到了尼羅卡司他增強BCMA指導治療活性的能力，該模型於2019年12月在61屆ST我們的合作者葛蘭素史克與belantamab mafodotin(Belamaf)聯合在美國血液學會年會上發表的初步臨牀數據，以及我們的合作者精密生物科學公司在2021年12月美國血液學會年會上提交的初步臨牀數據，以及我們的合作者葛蘭素史克在2022年ASCO年會上提交的初步臨牀數據。
BCMA導向的抗體-藥物結合物對錶達BCMA的MM細胞的活性歸因於四種可能的機制：(1)靶向傳遞其細胞毒性有效載荷，(2)抗體依賴的細胞毒性，(3)由於阻斷配體結合而抑制BCMA受體的信號轉導，以及(4)免疫原性細胞死亡。同種異體CAR T細胞治療對錶達BCMA的MM細胞的活性是由T細胞直接介導的對錶達BCMA的MM細胞的殺傷所驅動的。BCMAxCD3雙特異性抗體的活性由T細胞的募集和激活來驅動，以殺傷表達BCMA的MM細胞。針對BCMA的單抗的活性是由於阻斷了BCMA介導的促生存和增殖信號，介導了抗體依賴的細胞吞噬作用，並增強了抗體依賴的細胞毒性。
下圖顯示了GSI(與BCMA定向ADC結合顯示)在減少伽馬分泌酶介導的膜結合BCMA切割，導致癌細胞上靶向密度(BCMA)增加和誘騙受體(可溶性BCMA ECD)水平降低方面的效果。
米達美替尼
概述
米達米尼是一種正在研究的口服小分子MEK1和MEK2抑制劑。MEK蛋白在MAPK通路中佔有關鍵地位，MAPK通路是調節細胞生長和生存的關鍵信號網絡，在多種腫瘤學和罕見疾病適應症中發揮核心作用。
我們最初正在研究米達米尼作為一種單一療法治療NF1-PN患者，這是一種罕見的疾病，其特徵是MAPK通路突變導致周圍神經鞘瘤生長，導致嚴重疼痛、毀容和發病率。2018年10月和2019年7月，FDA和歐盟委員會分別授予治療NF1的米達米尼孤兒藥物稱號，2019年5月，FDA授予治療NF1-PN的米達米尼快速通道稱號。
神經纖維瘤病臨牀試驗聯盟進行了2期臨牀試驗，評估了19名NF1-PN患者的米達美替尼。在這項臨牀試驗中，42%的患者在12個月的治療中經歷了客觀反應(定義為他們的目標PN腫瘤體積至少減少了20%)。基於這些數據和我們與FDA的互動，我們於2019年10月啟動了米達米尼在NF1-PN患者中的潛在註冊單臂開放標籤2b期ReNeu臨牀試驗。ReNeu試驗的主要終點是ORR，客觀反應被定義為根據體積MRI評估確定的腫瘤體積比基線至少減少20%。如果臨牀試驗結果良好，我們計劃在美國申請米達米尼的上市批准，並選擇國際市場，儘管具體國家尚未最終確定。
除了我們在NF1-PN中的單一治療計劃外，我們相信米達美替尼有望用於腫瘤學的多靶向聯合治療以及其他基因定義的腫瘤的治療。我們的第一項工作是評估米達米尼與百濟神州的RAF二聚體抑制劑利非拉非尼(BGB-283)的聯合應用。2019年5月，我們宣佈啟動由百濟神州進行的這種組合的適應性1b/2期臨牀試驗。這項試驗目前正在招募美國和澳大利亞的晚期或難治性實體腫瘤患者，這些患者在MAPK途徑中存在相關的基因突變，我們在2022年6月由公司贊助的研發日上報告了這項試驗的初步臨牀數據。此外，在由紀念斯隆·凱特琳癌症中心贊助、SpringWorks支持的正在進行的1b/2a期臨牀試驗中，我們正在評估米達米尼與fulvestrant聯合用於雌激素受體陽性轉移性乳腺癌患者，以及作為單一療法用於存在MEK1或MEK2激活突變的實體腫瘤患者。與聖裘德兒童研究醫院合作，我們正在進行一項1/2期臨牀試驗，評估米達米尼治療兒童和年輕低級別膠質瘤患者的療效。
米達美替尼治療NF1-PN
疾病背景
NF1是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腫瘤易感性疾病，由NF1該基因編碼神經纖維蛋白，它是MAPK途徑的關鍵負調控因子。NF1是最常見的神經纖維瘤病，據估計，全球出生發病率約為每3000人中就有1人。我們估計在美國大約有100,000名NF1患者。NF1具有臨牀異質性，表現為許多器官系統的各種症狀，包括異常色素沉着、骨骼畸形、腫瘤生長和神經併發症，如認知功能障礙。與普通人羣相比，NF1患者的平均預期壽命縮短了15年。
NF1患者患叢狀神經纖維瘤或PN的終生風險約為30%至50%，PN是一種沿着周圍神經鞘以浸潤性模式生長的腫瘤，可導致嚴重的毀容、疼痛和功能障礙；在極少數情況下，NF1-PN可能是致命的。NF1-PN最常見的診斷是在生命的前20年，可以用常規的成像技術來確認。這些腫瘤的特點是侵襲性生長，通常在兒童時期生長得更快。NF1-PN通常不會自發迴歸。
雖然NF1-PN是良性的，但這些腫瘤可能會發生惡性轉化，導致惡性周圍神經鞘瘤，或MPNST。NF1患者患MPNST的終生風險為8%至15%，診斷結果顯示其12個月存活率低於50%。除了MPNST，NF1患者患其他惡性腫瘤的風險增加，包括乳腺癌和膠質瘤。
NF1-PN的治療現狀
MEK抑制劑Koselugo(Selumetinib)於2020年4月被FDA批准用於治療兩歲及以上患有有症狀、無法手術的PN的NF1兒童患者，目前還在進行一項正在進行的第三階段臨牀試驗，用於治療有症狀、無法手術的成年NF1患者。雖然手術切除是NF1-PN患者的另一種治療選擇，但切除腫瘤需要較寬的切緣，這是NF1-PN患者很少能達到的結果。這是因為NF1-PN起源於神經細胞並以浸潤性模式生長，這使得成功切除腫瘤而不會出現永久性神經損傷和毀容等嚴重併發症具有挑戰性。不符合手術條件的患者或術後復發的患者通常採用
各種各樣的標籤外療法。在這些標籤外的療法中，有各種全身療法，如化療和免疫療法，但尚未顯示出持續的臨牀益處。
手術的不足突顯了改進系統療法的必要性。鑑於NF1-PN是由MAPK通路的過度激活驅動的，MEK抑制劑已成為一類有望治療NF1-PN的療法，我們相信MEK抑制劑有可能成為治療的標準。
除了Koselugo，我們知道至少還有另外兩種MEK抑制劑正在進行研究人員贊助的這一適應症的第二階段臨牀試驗，包括一種被批准用於其他腫瘤學適應症的MEK抑制劑，有時在NF1-PN患者的標籤外使用。鑑於NF1-PN的終身性和破壞性，以及需要從年輕時開始治療患者，我們認為最佳的MEK抑制劑將具有適合長期給藥的耐受性特徵，同時阻止或逆轉腫瘤生長。
米達美替尼治療NF1-PN
米達米尼是一種正在研究的口服MEK1和MEK2的小分子抑制劑，我們正在開發它作為NF1-PN的單一療法。根據先前臨牀試驗的結果，我們認為，與其他MEK抑制劑相比，使用NF1-PN第二階段臨牀試驗的劑量和時間表的米達米尼有可能提供潛在的同類最佳概況，以便能夠對這一患者羣體進行所需的長期治療。考慮到在之前的NF1-PN臨牀試驗中觀察到的米達米尼的臨牀活性和耐受性，並在與FDA討論後，我們設計了正在進行的潛在註冊2b期臨牀試驗或ReNeu試驗，我們相信這種方式可以產生足夠的數據來支持兒童和成人NF1-PN患者的批准。如果ReNeu試驗的結果有利，我們計劃在美國申請米達米尼的上市批准，並選擇國際市場，儘管具體國家尚未最終確定。
作用機制
神經纖維蛋白是RAS信號的關鍵阻滯物，在突變的NF1基因，導致MAPK通路的結構性激活。MEK抑制劑可以降低MAPK通路的活性，從而阻止或逆轉NF1-PN的生長，這一點已經在臨牀上觀察到，包括米達米尼在內的幾種MEK抑制劑。
米達美替尼治療NF1-PN的臨牀研究進展
米達米尼在神經纖維瘤病臨牀試驗聯盟進行的前一項第二階段臨牀試驗中顯示出臨牀活性，該試驗招募了19名青少年和成人NF1-PN患者，該臨牀試驗的數據發表在2021年的《臨牀腫瘤學雜誌》上。患者接受了2毫克/米的口服劑量2 BID，最大劑量為4毫克，BID(不考慮食物)，四周為一個週期，三週開始，一週休息。8名患者(42%)在第12週期達到了客觀反應，預期定義為目標PN容量減少至少20%，10名患者(53%)病情穩定。在這項試驗中，米達米替尼的耐受性一般良好，沒有4級或5級不良反應的報道。報告了發生在同一患者身上的兩個與治療相關的3級事件。任何級別最常見的不良反應是痤瘡樣皮疹(95%)、疲勞(58%)和噁心(53%)。鑑於米達米尼在這項臨牀試驗中的活性和耐受性，我們在潛在的註冊2b期ReNeu試驗中使用相同的劑量和時間表。此外，根據與FDA的討論，除了青少年和成人患者外，我們還招募了兒童NF1-PN患者。
米達米尼已經在廣泛的劑量範圍(從1 mg qd到30 mg bid)的單一療法臨牀試驗中進行了測試，最大耐受量(MTD)被確定為15 mg bid，推薦的第二階段劑量被確定為10 mg bid，分五天、兩天休班。
到目前為止，米達米尼在劑量低於10毫克，2次/d的晚期癌症患者中使用間歇療法的安全性特點是毒性大多可控和可逆，而且觀察到米達米尼總體耐受性良好。這些不良反應中最常見的是皮疹、噁心、嘔吐、腹瀉和疲勞。
NF1-PN的2b期ReNeu試驗
鑑於在之前的米達米尼第二階段臨牀試驗中觀察到的NF1-PN患者的臨牀受益程度，並從我們與FDA的討論中得知，我們在2019年第四季度啟動了可能註冊的ReNeu臨牀試驗。ReNeu試驗是一項2b期縱向開放標籤臨牀試驗，旨在評估米達米尼在至少兩歲的NF1-PN患者中的有效性、安全性和耐受性，該患者的NF1-PN無法手術，導致明顯的發病率
或嚴重畸形。ReNeu試驗正在北美的臨牀地點進行。與之前對NF1-PN患者進行的第二階段臨牀試驗一樣，米達米尼的口服速度為2 mg/m2 BID劑量，最大劑量為4毫克，BID(不考慮食物)。給藥週期為四周，每三週開始，一週結束。幹預期將持續長達24個週期。與之前的2期臨牀試驗不同，我們設計了ReNeu試驗，我們認為幹預期間是優化的，以展示米達米尼在NF1-PN患者中的全面抗腫瘤活性。
2021年11月，我們宣佈2b期ReNeu試驗全面登記，有50多名成年人和50多名患有NF1-PN的兒科患者參加。主要終點是使用三維MRI體積分析測量ORR，並通過盲法獨立中央審查(BICR)進行評估。與之前的2期臨牀試驗一樣，客觀反應被定義為通過BICR使靶NF1-PN中的腫瘤體積減少至少20%。關鍵的次要終點包括反應持續時間和與健康相關的生活質量測量。我們預計將在2023年下半年報告ReNeu試驗的背線數據。
中期臨牀數據
2021年2月，我們報告了參加2b期ReNeu試驗的第一批20名成年患者的中期臨牀數據，2021年6月，我們在兒童腫瘤基金會NF會議上公佈了這20名患者的最新數據。這些患者的人口統計數據和基線特徵見下表。
| | | | | |
| 特點 | n (%) |
| 登記的患者 | 20 |
| 入學時的中位年齡[量程]-年 | 33.5 [19 – 69] |
性 男性 女性 |
4 (20)
16 (80) |
靶神經纖維瘤的定位 頭部和頸部 四肢 胸壁 脊椎旁 上肢 其他 |
9 (45)
6 (30)
1 (5)
1 (5)
1 (5)
2 (10) |
神經纖維瘤相關併發症的類型 疼痛 重大畸形 運動功能障礙/虛弱 下肢 上肢 入院時PN的進展 視神經膠質瘤 呼吸道功能障礙 其他 |
20 (100)
10 (50)
10 (50)
7 (35)
3 (15)
6 (30)
2 (10)
1 (5)
3 (15) |
截至2021年3月23日的數據截止日期，這20名患者中有10名(50%)實現了客觀緩解，通過BICR評估，腫瘤體積至少減少了20%。下面的圖表顯示了前20名成人患者腫瘤體積與基線相比的最佳百分比變化。在10名取得初步客觀反應的患者中，有7人確認了部分反應。
______________________________
PD：進展性疾病；PR：部分緩解(定義為≥腫瘤體積縮小20%)；CPR：確診部分緩解；UPR：未確診部分緩解；SD：穩定期
接受評估的20名患者的療程如下表所示。截至2021年3月23日的數據截止日，16名患者(80%)仍在接受治療，4名患者停止治療，其中1名患者由於疾病進展，1名患者出現1級腹瀉的不良事件，1名患者做出決定，1名患者因非治療相關的脊柱側彎惡化而植入鈦棒而無法接受所需的MRI成像。在數據截斷時，這20名患者的中位治療時間為13個週期(約12個月)，所有10名取得客觀反應的患者仍在接受治療。
______________________________
PR：部分緩解(定義為≥腫瘤體積減少20%)；SD：病情穩定
截至2021年3月23日數據截止日，米達美替尼繼續總體耐受性良好。大多數與治療相關的不良事件(TRAE)為1級或2級，僅報告了一次3級皮疹；沒有4級或5級不良事件的報告。一名患者因出現3級皮疹而需要減少劑量。下表顯示了最常見的TEAE，在20名接受評估的患者中有15%發生在≥，以及截至數據截止日期的3級TEAE和TRAE。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 治療--急診AEs(≥佔患者的15%) | 與治療相關的不良反應 |
| 所有年級 n (%) | 三年級 n (%) | 四年級 n (%) | 三年級 n (%) | 四年級 n (%) |
不良事件 |
至少1個AE | 20 (100) | 3 (15) | — | 1 (5) | — |
痤瘡皮炎/皮疹/ 斑丘性皮疹 | 18 (90) | 1 (5) | — | 1 (5) | — |
噁心 | 12 (60) | — | — | — | — |
腹瀉 | 10 (50) | — | — | — | — |
疲乏 | 6 (30) | — | — | — | — |
腹痛 | 6 (30) | — | — | — | — |
嘔吐 | 5 (25) | — | — | — | — |
皮膚乾燥 | 4 (20) | — | — | — | — |
射血分數降低 | 4 (20) | — | — | — | — |
便祕 | 3 (15) | — | — | — | — |
呼吸困難 | 3 (15) | 1 (5) | — | — | — |
胃食道反流病 | 3 (15) | — | — | — | — |
關節痛 | 3 (15) | — | — | — | — |
耳朵痛 | 3 (15) | — | — | — | — |
尿路感染 | 3 (15) | — | — | — | — |
冠狀病毒感染 | — | 1 (5) | — | — | — |
冠狀病毒試驗呈陽性 | — | 1 (5) | — | — | — |
頭痛 | — | 1 (5) | — | — | — |
非心源性胸痛 | — | 1 (5) | — | — | — |
脊柱側彎 | — | 1 (5) | — | — | — |
MAPK途徑計劃
概述
我們有幾種單一療法和聯合療法正在開發中，用於治療MAPK途徑突變的實體腫瘤。這些方法包括將米達米尼與百濟神州的RAF二聚體抑制劑利非拉非尼聯合使用，以及與BGB-3245的單一治療方法，BGB-3245是一種研究中的口服選擇性小分子激活單體和二聚體抑制劑BRAF通過我們和百濟神州共同擁有的MapKure進行突變治療實體瘤患者RAS或皇家空軍突變。
我們還在與學術機構合作評估米達米尼對含有其他MAPK異常的實體腫瘤的治療作用。由SpringWorks支持的正在進行的學術贊助試驗包括由聖裘德兒童研究醫院贊助的針對患有低級別膠質瘤的兒童和年輕人的1/2期臨牀試驗，以及由紀念斯隆·凱特琳癌症中心贊助的1b/2a期平臺研究，有兩個患者隊列：第一個評估米達米尼聯合Fulvestrant的臨牀試驗：第一個評價米達米尼聯合Fulvestrant，這是一種選擇性雌激素受體降解劑，用於雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌MAPK改變(特別是MAPK基因突變失活)NF1)，以及第二項評價米達美替尼作為單一療法治療具有致瘤性的晚期實體瘤MEK1或MEK2突變。
疾病背景
MAPK信號通路的研究進展
MAPK通路依賴於RAS-RAF-MEK-ERK信號通路下跌，在所有人類細胞中代表着一條中央生物通路，負責幫助調節細胞的轉錄、增殖和生存。該通路的總體結構由一個小的GTP酶RAS和三個下游的蛋白激酶RAF、MEK和ERK組成。此外，在RAS的水平上，該途徑受到幾種蛋白質的負調控，包括神經纖維蛋白，該蛋白由NF1吉恩。由於它直接調節ERK，而ERK通過MAPK通路直接控制下游信號，所以MEK在這個信號轉導通路中佔有舉足輕重的地位，並代表着一個合理的治療靶點，用於處理MAPK通路過度激活與疾病發生和/或進展密切相關的適應症。
據報道，在大約25%的人類癌症中，MAPK通路被結構性激活，包括結腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和腎癌。途徑激活的原因是多種多樣的，而且是組織特有的，但由以下一種或多種機制驅動，每一種機制如下圖所示：(I)一個或多個受體酪氨酸激酶的上游激活，如EGFR，(Ii)RAS異構體，如KRAS以及(Iii)該途徑內的其他突變或異常，例如BRAF和NF1.
我們相信，通過垂直抑制MAPK通路的兩個關鍵的相鄰成分，米達米尼和RAF抑制劑，如lifirafenib或BGB-3245的組合，可能會解決抵抗機制和反饋環，這些機制和反饋環阻止了許多攜帶MAPK通路基因突變的破壞性癌症的治療開發，例如在RAS, 皇家空軍和NF1.
目前批准的RAF抑制劑被設計用於治療腫瘤，其生長依賴於通過單體形式的BRAF的信號，例如BRAFV600突變，轉移性黑色素瘤中常見的MAPK異常的一個子集。在這種情況下，在BRAF V600抑制劑的基礎上添加MEK抑制劑，顯示出比單一治療BRAF抑制更顯著的臨牀活性。通過靶向RAF的單體和二聚體形式，RAF二聚體抑制劑，如利非拉非尼，被設計用於治療腫瘤，而不僅僅是那些包含BRAFV600突變，因此具有潛在的
以解決更廣泛的遺傳定義的患者羣體。這包括RAS-突變癌症，主要通過異源和同源二聚體RAF發出信號；這兩種構象都有可能被lifirafenib解決。
RAS突變
RAS突變是人類癌症中發現的最常見的遺傳異常之一，這些驅動突變在所有實體腫瘤中約佔25%，相當於每年在美國新診斷的20多萬名患者。RAS蛋白由KRAS、HRAS和NRAS三種亞型組成，在受體酪氨酸激酶信號轉導中起中心作用，並導致MAPK通路中典型的RAF-MEK-ERK信號下跌的下游激活。
我們相信，有效的治療方法可以幫助患者RAS突變代表着重要的臨牀需求。到目前為止，作為單一療法使用的MEK或RAF抑制劑在腫瘤患者中通常只顯示出有限的臨牀活性。RAS突變。這些腫瘤對靶向治療的反應一般很差，RAS突變通常會帶來不良的預後，儘管不同的癌症類型的結果可能不同RAS突變。
RAF突變
皇家空軍據報道，在所有實體腫瘤中，有高達7%的腫瘤存在突變，其中最廣泛描述的是BRAFV600突變，通常在轉移性黑色素瘤患者中發現。雖然已經有批准的MEK-RAF靶向聯合療法用於BRAFV600突變，患者最終在這些治療上取得進展，代表着重大的未得到滿足的臨牀需求。
此外，還有許多非V600BRAF所描述的突變對目前批准的治療沒有反應，而現有治療的使用已被證明矛盾地增加了腫瘤細胞與這些非V600的能力BRAF突變就會擴散。
其他MAPK像差
MAPK通路中存在突變和異常的患者RAS和皇家空軍由於缺乏已獲批准的治療方法，突變還代表着大量未得到滿足的臨牀需求。這類腫瘤包括由NF1突變，如MPNST。
當前的治療景觀
目前有兩種已獲批准的治療實體腫瘤的方法，其中包括一種特殊的RAS-突變。2021年5月，安進的LUMAKRAS(索托拉西布)，一種RAS GTP酶家族抑制劑，獲得了美國食品和藥物管理局的加速批准，用於治療成年患者KRASG12C突變為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，這些患者之前至少接受過一次系統治療。2022年12月，Mirati治療公司的Ras GTPase家族抑制劑KRAZATI(Adagrasib)獲得了FDA的加速批准，用於治療患有KRASG12C突變為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，這些患者之前至少接受過一次系統治療。除了LUMAKRAS和KRAZATI之外，目前還有多個項目正在為RAS-突變實體腫瘤，正在評估各種作用機制並針對特定的RAS突變。
為皇家空軍突變，我們不知道目前FDA批准了任何療法來治療攜帶非V600病毒的患者BRAF突變。有幾種批准的治療方法在以下情況下適用皇家空軍突變是頻繁的，儘管沒有一個是為了解決皇家空軍除了那些靶向治療外的突變BRAFV600突變，即使是對這些突變，也存在未得到滿足的醫療需求，因為患者最終會在這些治療方法上取得進展。
對於腫瘤有其他MAPK異常的患者，我們不知道目前FDA批准了任何治療方法。在我們認為這種MAPK通路異常頻繁的適應症中，有幾種被批准的治療方法，儘管這些治療方法並不是專門為解決這些異常而設計的。
米達美替尼聯合利非拉非尼治療MAPK突變實體瘤
米達米尼和利非拉非尼聯合應用顯示抗腫瘤活性的臨牀前數據RAS突變癌症模型在2015年美國癌症研究協會(AACR)會議上公佈。在這項臨牀前研究中，評價了多種MEK抑制劑與利非拉非尼的聯合應用，觀察到米達米尼是協同作用最強、抗腫瘤活性最強的MEK抑制劑之一。更多臨牀前數據
在2020年AACR虛擬年會上公佈的米達米尼與利非拉非尼聯合應用的研究顯示，在體外和體內的一組癌症模型中，米達米尼和利非拉非尼具有有效和協同的活性，該模型含有多種RAS突變。百濟神州的利非非尼在一項已完成的一期臨牀試驗中顯示出抗腫瘤活性RAS和皇家空軍突變的實體瘤，觀察到一般耐受性良好。
2019年5月，我們宣佈啟動適應性1b/2期臨牀試驗，評估米達米尼和利非拉非尼的組合。這項臨牀試驗招募了在MAPK途徑中存在相關基因突變的晚期或難治性實體腫瘤患者。這項臨牀試驗是由百濟神州與我們在美國和澳大利亞合作進行的。臨牀試驗分為兩個階段。在第一階段，我們打算確定聯合治療的MTD和推薦的第二階段劑量。在第二階段，該試驗預計將納入由具有感興趣的腫瘤類型和突變背景的患者組成的擴大隊列，其中可能包括非小細胞肺癌和子宮內膜癌。KRAS突變，以評估推薦的第二階段劑量的聯合治療的抗腫瘤有效性、安全性和耐受性。正在進行的試驗的初步臨牀數據在2022年6月我們公司贊助的研發日上公佈，展示了概念驗證。
BGB-3245在基因界定的BRAF突變型實體瘤中的作用
2019年6月，我們宣佈成立由我們和百濟神州共同擁有的MapKure。百濟神州向MapKure授予了BGB-3245的獨家使用權，BGB-3245是一種新型、試驗性口服、選擇性單體和二聚體激活形式的小分子抑制劑BRAF突變，包括V600BRAF突變、非V600 BRAF突變和RAF融合。MapKure正在通過對實體腫瘤患者的臨牀開發來推進BGB-3245BRAF驅動因素突變和BRAF在臨牀前研究中觀察到對該化合物敏感的融合。2020年2月，MapKure、百濟神州和SpringWorks宣佈啟動一項第一階段劑量遞增和擴展臨牀試驗，評估BGB-3245在成年晚期或難治性實體腫瘤患者中的應用，這些腫瘤具有特定的基因突變，根據臨牀前的結果，這些突變預計對BGB-3245治療敏感。正在進行的試驗的初步臨牀數據在2022年6月我們公司贊助的研發日上公佈，展示了概念驗證。我們預計將在2023年上半年的一次醫學會議上公佈更多來自1期試驗的單一療法數據。2023年2月，第一名患者在1/2a期開放標籤、劑量遞增和擴大試驗中接受劑量治療，評估米達米尼與BGB-3245聯合治療含有MAPK激活突變的晚期實體腫瘤患者的療效。
除了我們在MapKure的重要但非控股的股權外，我們在MapKure的聯合指導委員會和董事會中各有一個席位。我們還通過與MapKure的服務協議為BGB-3245的臨牀開發和其他業務活動做出貢獻。
根據臨牀前數據，我們認為BGB-3245在其BRAF結合和解離特性方面可能是獨一無二的，與其他已知的RAF抑制劑相比，可能具有差異化的抗腫瘤活性。我們相信，這可能會使BGB-3245更好地定位於臨牀開發，作為特定生物標記物定義的患者羣體的單一療法。這些生物標誌物包括從頭開始的第二類BRAF突變，從頭開始BRAF融合和BRAF用BRAF V600抑制劑治療後的耐藥性突變。
到目前為止，大約有200個獨特的突變體BRAF已經在人類腫瘤中發現了等位基因。正在激活BRAF突變分為三類：1類突變體，由構成活性單體組成，如V600E突變；2類突變體，由構成活性二聚體組成；3類突變體，它是激酶受損或死亡的。今天，只有1類BRAF突變具有已獲批准的靶向治療方案，如用於治療BRAF V600E/K突變的轉移性黑色素瘤的維莫拉非尼、達普拉非尼和恩可拉非尼。下表總結了截至2017年科學文獻中描述的BRAF突變的分佈。
儘管批准的BRAF抑制劑在1類患者中具有臨牀活性BRAF突變，新出現的證據表明，耐藥性通常是通過突變而形成的，這些突變通過蛋白質的二聚化來實現配體無關的信號傳遞，例如p61。BRAFV600E和BRAFV600E/L514V，這代表了一個未得到滿足的醫療需求領域。BGB-3245已經證明瞭抗這些突變的臨牀前活性。
此外，BRAF融合蛋白最近被描述為癌細胞生長的驅動力，現在可以在臨牀環境中對患者進行這種融合篩選。最近的文獻表明，這些突變可能佔所有人類癌症的0.3%，目前在12種不同的腫瘤類型中發現了20種新的BRAF融合，並在特定的癌症中豐富。我們認為，BGB-3245也可能適用於這些BRAF融合的患者。
米達美替尼治療其他MAPK異常實體瘤
我們還在評估米達米尼對存在其他MAPK異常的實體腫瘤的治療，包括單一療法和聯合療法。2021年6月，我們宣佈啟動米達米尼治療兒童和年輕人低級別膠質瘤的1/2期臨牀試驗。這項研究由聖猶大兒童研究醫院贊助，SpringWorks提供支持。第一階段劑量遞增研究的初始數據在2022年兒科神經腫瘤學國際研討會上公佈。2021年8月，我們宣佈了由紀念斯隆·凱特琳癌症中心贊助、SpringWorks支持的1b/2a期平臺研究中對米達米尼的評估，以探索該化合物作為單一療法和聯合療法治療含有MAPK激活突變的晚期實體腫瘤。這項試驗於2021年第三季度啟動，初步探索了米達米尼在兩個患者隊列中的應用：第一個聯合用藥fulvestrant，一種選擇性雌激素受體降解劑，用於雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌MAPK改變(特別是失活突變)。NF1)，第二種作為一種單一療法治療晚期致癌實體腫瘤MEK1或MEK2突變。
許可和協作協議
輝瑞許可協議
我們最初是由輝瑞公司構思的，作為一種創新的方式來推進可能對服務不足的患者具有重大希望的研究療法。輝瑞最初進行了股權投資，還提供了帶有特許權使用費和里程碑意義的產品許可證，包括我們的兩個主要候選產品--尼羅卡司他和米達美替尼。
Niroacestat許可協議
2017年8月，我們與輝瑞公司簽訂了一項許可協議，或者説尼羅西坦許可協議，據此，我們獲得了(包括輝瑞公司)用於治療、診斷和預防所有疾病的研究、開發和生產以及用於治療、診斷和預防除阿爾茨海默病、乳腺癌和前列腺癌以外的所有疾病的尼羅西汀的全球獨家可再許可權。此外，輝瑞公司同意，在十年內，它將不會對一種治療韌帶樣瘤的伽馬分泌酶抑制劑進行臨牀試驗。輝瑞公司保留了將治療阿爾茨海默病、乳腺癌和前列腺癌的尼羅西汀商業化的權利。隨後，我們於2019年7月修訂了與知識產權相關的某些條款的《尼羅卡西塔許可協議》。
根據修訂後的NiRogacestat許可協議，我們有義務以商業上合理的努力在美國開發並尋求至少一種產品的監管批准，如果獲得監管批准，我們有義務在美國將該產品商業化。如果在美國獲得監管批准後，我們合理地預期該產品將在某些國家/地區獲得一定程度的補償，則我們有義務在該國家/地區為該產品開發和尋求監管批准，如果獲得監管批准，我們有義務在該國家/地區將該產品商業化。
我們被要求在完成某些商業里程碑事件後向輝瑞支付總計2.325億美元。
我們將向輝瑞按中位數個位數到20多位數的百分比支付輝瑞分級特許權使用費，這可能會受到有效索賠到期、第三方許可到期金額和仿製藥競爭的扣除。
除非提前終止，否則尼羅卡斯特許可協議將在所有版税義務到期時失效。專利權使用費期限將在以下較晚的時間(I)自第一次商業銷售起十年、(Ii)所有法規或數據排他性到期以及(Iii)最後到期的有效專利權利要求到期時到期。在適用於某個國家/地區的版税期限到期後，我們將繼續向在該國家/地區的版税期限內獲得許可的所有知識產權授予永久的、全額支付的非獨家許可。為方便起見，我們有權提前三十(30)天書面通知終止Niroacestat許可協議。輝瑞可能不會為了方便而終止協議。如果另一方嚴重違反協議，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或輝瑞均可終止NiRogacestat許可協議。此外，在發生涉及另一方的特定破產事件時，我們或輝瑞均可終止Niogue acestat許可協議。如果輝瑞因我們未治癒的重大違約或我們的破產而終止協議，輝瑞將保留其對已行使選擇權的目標的許可證(除非輝瑞另有選擇)，但付款義務減少。
米達美替尼許可協議
2017年8月，我們與輝瑞簽訂了許可協議或Mirdametinib許可協議，根據該協議，我們獲得了用於治療所有疾病的米達米尼的全球獨家再許可權(包括輝瑞)。此外，輝瑞公司同意，在十年內，它將不會對NF1進行MEK抑制劑的臨牀試驗，但不包括由收購或被輝瑞收購的第三方擁有或控制的MEK抑制劑。我們隨後在2019年8月修訂了MirDametinib許可協議，涉及與知識產權相關的某些條款。
根據修訂後的《米達米替尼許可協議》，我們有義務在美國至少為一種產品開發並尋求監管部門的批准，如果獲得監管部門批准，我們有義務在美國將該產品商業化。如果在美國獲得監管部門批准後，我們合理預期該產品將在某些國家獲得一定程度的報銷，則我們將盡商業上合理的努力在該國家/地區開發並尋求該產品的監管部門批准，如果獲得監管部門批准，我們將在該國家/地區將該產品商業化。
我們被要求在完成某些商業里程碑事件後向輝瑞支付總計2.298億美元。
我們將為銷售米達美替尼向輝瑞支付分級特許權使用費，百分比從中位數到個位數，可能會受到有效索賠到期、第三方許可到期金額和仿製藥競爭的扣除。
除非提前終止，否則Mirdametinib許可協議將在所有版税義務到期時失效。專利權使用費期限將在以下較晚的時間(I)自第一次商業銷售起十年、(Ii)所有法規或數據排他性到期以及(Iii)最後到期的有效專利權利要求到期時到期。在適用於某個國家/地區的版税期限到期後，我們將繼續向在該國家/地區的版税期限內獲得許可的所有知識產權授予永久的、全額支付的非獨家許可。為方便起見，我們有權提前三十(30)天書面通知終止Mirdametinib許可協議。輝瑞可能不會為了方便而終止協議。如果另一方嚴重違反協議，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或輝瑞均可終止Mirdametinib許可協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或輝瑞均可終止Mirdametinib許可協議。如果輝瑞因我們未治癒的重大違約或我們的破產而終止協議，輝瑞將保留其對已行使選擇權的目標的許可證(除非輝瑞另有選擇)，但付款義務減少。
百濟神州臨牀協作協議
2018年8月，我們與百濟神州簽訂了臨牀合作協議，即百濟神州合作協議，以評估百濟神州正在研究的RAF二聚體抑制劑利非非尼(BGB-283)和米達米尼聯合用於晚期或難治性實體腫瘤患者的1b期臨牀試驗的安全性、耐受性和初步療效。
我們和百濟神州有義務以商業上合理的努力完成我們各自的臨牀試驗活動。百濟神州負責管理臨牀試驗，我們負責執行固定劑量處方活動，費用由我們承擔。每一方都將單獨負責與臨牀試驗所用化合物的製造和供應相關的成本。在臨牀試驗完成後，如果雙方同意某些預先定義的標準已得到滿足，雙方將真誠地談判一項最終協議，以規定擴大臨牀合作和基於特定原則的商業關係，前提是雙方均無義務達成此類最終協議。
我們將與百濟神州平分與臨牀試驗相關的費用。合作由我們和百濟神州組成的平等代表的聯合指導委員會管理。
在指定的排他期內，任何一方都不得開發或商業化對方的化合物。此外，在協議生效日期後的一段時間內，任何一方均不得臨牀開發(或準備臨牀開發)或商業化任何形式的某些抑制劑的組合或含有任何此類組合的任何產品，但百濟神州合作協議允許的除外。
除非提前終止，否則百濟神州合作協議將於百濟神州向我們提供臨牀試驗最終臨牀試驗報告之日起一週年時終止。任何一方均可按以下方式終止百濟神州合作協議：(I)任何一方完全停止其化合物的所有開發；(Ii)任何一方合理地得出結論認為存在患者安全問題；或(Iii)如果監管機構撤回對任何一方的化合物或臨牀試驗的批准。如果另一方存在實質性違約，並且在指定的治癒期限內未得到治癒，則任何一方也可以終止百濟神州合作協議。
葛蘭素史克臨牀協作協議和修正案
2019年6月，我們與葛蘭素史克簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，即GSK合作協議，以評估在RRMM患者的適應性1b期臨牀試驗中，尼羅西坦與GSK的BCMA ADC belantamab mafodotin(Belamaf)的聯合使用。
2021年10月，我們修改了葛蘭素史克合作協議，在正在進行的臨牀試驗中增加了額外的劑量方案，以評估尼羅卡司他和貝拉馬伕的組合，併合作進行額外的試驗，評估與其他藥物的組合治療復發和難治性多發性骨髓瘤。通過這項修訂，我們宣佈從第一個組合劑量水平開始擴大第二階段隊列，根據在第一階段隊列中觀察到的令人鼓舞的初步數據，評估0.95 mg/kg Q3W貝拉馬伕加硝唑西特。與2.5 mg/kg的Q3W Belamaf單一治療對照組相比，擴大的2期隊列正在進一步探索安全性和有效性概況，這與FDA批准的Belamaf單一治療劑量和時間表相同。我們還宣佈增加了兩個新的子研究，將探索貝拉馬伕聯合尼羅西特、泊馬度胺和地塞米松以及聯合來那度胺+地塞米松治療RRMM患者。我們相信，來自這些子研究的數據可能會使未來的多發性骨髓瘤早期臨牀試驗成為可能。修正案沒有修改或修改締約方的業務或財務責任。
2022年9月，我們擴大了葛蘭素史克合作協議，包括在早期治療系列中繼續開發貝拉馬伕和尼格列司他的組合並將其商業化的潛力，包括用於新診斷的多發性骨髓瘤患者。根據擴大後的協議，我們繼續保留尼羅卡司他的全部商業權。此外，我們將繼續為未來的貝拉馬伕臨牀試驗供應尼羅西塔，並將尋求使尼羅西塔在葛蘭素史克已尋求批准與貝拉馬伕聯合使用的市場上商業化。葛蘭素史克為與聯合療法研究有關的所有開發費用提供資金，但與尼洛西特供應有關的費用和與知識產權有關的某些費用除外。作為聯合療法的一部分，我們負責將尼羅卡司他商業化的費用。
其他臨牀合作協議，涉及尼羅卡司他和BCMA指導的聯合治療開發
除了葛蘭素史克的合作協議外，我們還與行業合作伙伴簽訂了其他幾項臨牀試驗合作和供應協議，以評估尼洛西坦與BCMA指導的各種方式的治療，包括CAR T細胞治療、雙特異性抗體和單抗在RRMM患者中的聯合治療。
每個合作伙伴都負責管理臨牀試驗，以評估其與硝氯西他聯合使用的BCMA指導療法，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應尼羅西特以及某些與知識產權有關的費用除外。每一次合作都由我們的代表和各自合作伙伴的代表組成的聯合委員會管理。
除非提前終止，否則每項合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後失效。我們或各自的交易對手均可因協作協議中規定的其他原因終止協作協議。
Jazz PharmPharmticals資產購買和獨家許可協議
2020年10月，我們宣佈與Jazz PharmPharmticals愛爾蘭有限公司達成資產購買和獨家許可協議，即Jazz協議，根據該協議，Jazz收購了我們的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑計劃，包括PF-04457845。Jazz向我們預付了3500萬美元，根據某些臨牀開發、監管和商業里程碑的實現，未來可能會支付高達3.75億美元。此外，爵士有義務在未來PF-04457845的淨銷售額上向我們支付基於銷售的版税。
根據Jazz協議，Jazz有義務使用商業上合理的努力在美國開發至少一種產品並尋求監管部門的批准，如果獲得監管部門的批准，Jazz有義務在美國將此類產品商業化。
除非提前終止，否則Jazz協議將按產品和國家/地區保持有效，直至Jazz協議中定義的該產品在該國的版税期限屆滿。如果任何一方違反爵士樂協議，並且在一定時間內沒有得到糾正，任何一方都可以終止爵士協議。Jazz可以以任何理由終止Jazz協議，只要Jazz按照該協議的規定提前書面通知我們即可。
TEAD抑制劑組合許可協議
2021年5月，我們宣佈與魯汶大學和佛蘭德斯生物技術研究所達成全球獨家許可協議，根據協議，我們獲得了轉錄因子家族TEA結構域或TEAD家族的一系列新型小分子抑制劑的許可，旨在潛在地治療由河馬通路異常信號驅動的生物標誌物定義的實體腫瘤。根據協議條款，我們向KU魯汶和VIB預付了1100萬美元。根據協議條款，KU魯汶和VIB還有資格獲得高達2.85億美元的開發、監管和商業里程碑，以及基於基於許可內技術開發的產品未來任何淨銷售額的個位數分級百分比特許權使用費。
EGFR抑制劑組合許可協議和贊助研究協議
2021年10月，我們宣佈與Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber)達成獨家全球許可協議，根據該協議，我們獲得了用於治療EGFR突變肺癌的新型表皮生長因子受體(EGFR)小分子抑制劑組合的許可。根據協議條款，我們向Dana-Farber支付了一筆預付款。根據協議條款，Dana-Farber還有資格獲得開發和商業里程碑以及基於基於許可內技術開發的產品未來的任何淨銷售額的特許權使用費。
在此許可協議的同時，我們與斯坦福醫學簽訂了一項多年贊助的研究協議，為斯坦福醫學的實驗室以及達納-法伯的合作實驗室的持續研究和開發提供資金。這項贊助的研究協議旨在支持在EGFR抑制劑組合朝着開發候選提名邁進的過程中進行的領先優化和轉化生物學努力。
製造業
我們依賴第三方來製造我們所有的資產。我們已經與合同製造組織(CMO)達成協議，為尼羅卡司他、米達美替尼和TEAD計劃生產藥物物質和藥物產品。我們要求我們所有的CMO按照現行的良好製造規範或cGMP要求進行生產活動。我們目前完全依靠這些CMO進行放大和工藝開發工作，並生產足夠數量的我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計這些CMO將有能力支持臨牀供應和商業規模的生產。我們已簽訂協議，以商業方式供應硝氯西汀、藥物物質和成品。我們打算根據預期的商業需要，及時作出這類安排，包括可能為後備供應來源作出安排。
銷售和市場營銷
如果我們的任何候選產品獲得批准，我們打算單獨或與其他公司合作，在美國營銷和商業化這些產品，並選擇國際市場。
許多韌帶樣瘤和NF1-PN患者由專業醫生管理，包括腫瘤學家、醫學遺傳學家和神經科醫生，因此我們相信可以通過有針對性的銷售隊伍來實現。
對於我們正在與其他代理商聯合開發的候選產品或高度流行的疾病，我們打算在接近潛在的營銷批准時，與我們的合作伙伴合作，為每個候選產品制定商業化戰略，並將以考慮我們各自的商業基礎設施、能力和特定國家/地區的專業知識的方式分擔責任。
教育和患者倡議
我們通過一系列倡議與硬纖維瘤和NF1-PN成員積極合作，包括參與患者會議和教育倡議。這些成分的例子包括硬纖維瘤研究基金會、COG和兒童腫瘤基金會。我們開展這些活動是為了更好地瞭解這些患者面臨的負擔和未得到滿足的需求，以便我們能夠更有效地幫助他們獲得我們的產品候選產品(如果獲得批准)。在每一個疾病領域，我們將通過提供信息、提高醫生意識和創建更有效的轉診途徑，支持對已確定患者的疾病認識和診斷以及隨後的治療。為了推進這些目標，我們發起了一項廣泛的多渠道公司贊助的針對硬纖維瘤的疾病教育活動，以支持患者、醫生和護理人員。
競爭
製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈。雖然我們相信我們的候選產品、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。
我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與批准的治療方案競爭，包括標籤外療法和未來可能推出的新療法。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵因素包括我們產品的有效性、安全性、給藥方法、成本、促銷活動水平和知識產權保護。許多我們可能競爭的公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。
尼羅西司他治療硬纖維瘤
目前還沒有FDA批准的治療韌帶樣瘤的方法。我們知道其他公司正在或可能正在開發這種適應症的產品，包括但不限於Ayala PharmPharmticals，Inc.，Bayer Corporation，Cellstia Biotech AG和Iterion Treateutics，Inc.。我們還知道幾種療法，其中一些是
仿製藥，用於標籤外的硬纖維瘤治療。這些療法包括化療藥物，如脂質體阿黴素和長春花鹼/甲氨蝶呤，非類固醇抗炎藥，抗激素療法和酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、伊馬替尼和帕佐帕尼。
NF1-PN中的米達美替尼
阿斯利康的Koselugo是目前FDA批准的唯一治療NF1-PN的方法。我們知道，其他公司正在開發或可能正在開發用於這一適應症的產品，包括但不限於陣列生物製藥公司(輝瑞公司的子公司)、第一三共株式會社、Exelixis公司、Infix ion Bioscience公司、NFlect治療公司、諾華國際股份公司、帕西西亞治療公司和復星醫藥(集團)有限公司。我們還知道有幾種非專利藥被用於非處方治療NF1-PN。這些療法包括放射治療和各種全身治療，如化療和免疫療法。
多發性骨髓瘤的BCMA靶向治療和GSI聯合治療
對於多發性骨髓瘤的治療，我們知道其他公司正在或可能正在開發其他伽瑪分泌酶抑制劑與BCMA靶向治療相結合的藥物。這包括但不限於百時美施貴寶公司。
米達美替尼和BGB-3245在MAPK異常癌中的作用
對於我們的生物標記物定義的實體腫瘤產品組合，我們知道其他公司正在或可能正在開發用於治療具有特定突變或異常的實體腫瘤的產品，這些產品是我們計劃的目標。多個產品正在開發目標中RAS突變，皇家空軍突變和其他MAPK異常，包括但不限於安進、阿斯利康、黑鑽石治療公司、勃林格-英格爾海姆國際公司、中外製藥公司、第一天生物製藥公司、禮來公司、Erasca公司、F.霍夫曼-拉羅氏有限公司、Fore BioTreateutics公司、韓米制藥公司、Kinnate Biophma公司、默克公司、Mirati治療公司、Moderna、諾華國際公司、輝瑞公司、革命藥物公司和WellSpring Biosciences公司可能還有其他公司擁有適合於解決這些患者羣體的計劃，這些公司可能與我們的努力具有競爭力，但尚未披露具體的臨牀開發計劃。
TEAD抑制程序
我們知道其他處於早期開發階段的Tead棕櫚酰化抑制劑，包括但不限於Cedilla Treeutics、Ikena Oncology，Invenva S.A.、Kyowa Kirin Co.，Ltd.、Genentech，Inc.和Vivace Treeutics，Inc.的候選產品。
規模較小或處於早期階段的公司，包括專注於腫瘤學的治療公司，也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還可能在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地、招募患者參加臨牀試驗以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。
政府和私人付款人的報銷也將對我們產品的定價和競爭力產生重大影響。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠將我們的候選產品商業化之前建立強大的市場地位。
知識產權
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、製造和加工發現以及其他專有技術獲得和維護專有保護，在不侵犯他人專有權的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權。我們計劃使用各種方法來保護我們的專有地位，其中包括申請與專有技術、發明和改進相關的美國和外國專利申請，例如我們認為對我們業務的發展和實施非常重要的物質成分和使用方法。例如，我們、我們的許可方或我們的合作者目前擁有或正在申請涵蓋我們候選產品的物質組成的專利，我們計劃普遍尋求涵蓋一個或多個臨牀項目使用方法的專利保護。我們還依靠商業祕密、商標、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和保持我們的專有地位。
專利
在我們於2017年8月成立時，我們與輝瑞就我們的領先候選產品簽訂了許可協議，根據該協議，我們獲得了輝瑞專利和專有技術的全球獨家權利，以開發、製造和商業化我們的領先候選產品。
根據《尼羅卡司他許可協議》，我們在美國和許多外國司法管轄區擁有與尼羅卡司他相關的專利權的獨家許可。根據Niroacestat許可協議授予的專利權包括在美國授予的六項專利(協議最初涵蓋三項此類專利，以及隨後在我們進行的工作並經輝瑞同意後授予的另外三項專利)，以及在澳大利亞、加拿大、中國、法國、德國、西班牙、英國和日本等外國司法管轄區授予的超過25項專利。涵蓋物質組合物的美國專利的法定到期日為2025年，涵蓋多晶型尼羅西坦的美國專利將於2039年到期，包括正在臨牀開發的形式的美國專利將於2039年到期，涵蓋藥物組合物的美國專利將於2042年到期，這兩種情況下都不包括專利期限調整或任何監管延長，外國同行正在等待。如果我們成功地獲得了用於治療硬纖維瘤的新諾卡司他的監管批准，我們預計將依靠孤兒藥物獨佔性，這通常會在美國授予7年的市場獨家經營權，在歐洲給予10年的市場獨佔權。有關我們在NiRogacestat許可協議下的權利的其他信息，請參閲上面的“許可和協作協議-輝瑞許可協議”。Niroacestat在美國獲得了治療硬纖維瘤的孤兒藥物稱號，並獲得了歐盟委員會的軟組織肉瘤治療稱號。
根據米達米替尼許可協議，我們擁有在美國和許多外國司法管轄區與米達米替尼相關的專利權的獨家許可。根據MirDametinib許可協議獲得許可的專利權包括基於我們和輝瑞進行的工作而授予的專利，幷包括四項美國專利，涵蓋多晶型的米達米尼，包括目前正在臨牀開發的形式，多晶型的治療方法，以及一項涵蓋藥物組合物的美國專利，每種情況下都不包括任何監管延長，外國同行正在等待。如果我們成功地獲得了用於治療NF1的米達米尼的監管批准，我們預計將依靠孤兒藥物獨家，這通常給予在美國7年的市場獨家和在歐洲10年的市場獨家。有關我們在Mirdametinib許可協議下的權利的其他信息，請參閲上面的“許可和協作協議-輝瑞許可協議”。FDA已經批准了NF1-PN的米達米尼孤兒藥物名稱，歐盟委員會已經批准了NF1的米達米替尼孤兒藥物名稱。
對於涉及尼羅西坦或米達美替尼的聯合療法，可能會有機會增強我們的專利地位，我們將進行探索。不能保證這些努力中的任何一項都會頒發專利。
商業祕密
除了專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。我們通常依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴建立保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密和專有技術。這些協議一般規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後必須保密。這些協議還一般規定，為我們履行的工作或與我們的業務有關的所有發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有發明，應為我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。
承保範圍、定價和報銷
新藥產品的成功商業化在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私營健康保險公司和其他組織對這些藥品的報銷程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥品買單，並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起藥品的關鍵。藥品的銷售在很大程度上取決於國內外藥品費用由健康維護、管理保健、藥房福利和類似的醫療管理組織支付的程度，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷的程度。
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在……裏面
在許多國家，藥品價格作為國家衞生系統的一部分，受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格大大低於美國。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監測和控制公司的利潤。因此，在美國以外的市場，藥品的報銷金額可能會低於美國。在美國，有關新藥產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥產品是否以及在多大程度上將根據某些聯邦政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險)覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策，不同付款人之間的藥品保險和報銷水平可能有很大差異。在美國，確定第三方付款人是否將為生物製品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲批後付款人將為產品支付的償還率的過程分開。關於生物製品，第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品，或者將產品放置在某些處方水平，從而導致較低的報銷水平和較高的成本分擔義務強加給患者。如果第三方付款人決定不承保我們的候選產品，可能會減少醫生對產品的使用。更有甚者, 第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使製造商能夠維持足夠的價格水平，以實現其產品開發投資的適當回報。此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保某一特定醫療產品，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。因此，承保範圍的確定過程通常需要製造商為其產品的使用分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，這是一個耗時的過程。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，檢查醫療必要性，審查藥品的成本效益。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在FDA批准後覆蓋該產品，或者，如果他們這樣做了，支付水平可能不足以讓製造商銷售其產品以盈利。
此外，在許多外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響產品價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥物產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷以及進出口等藥品進行廣泛監管，包括尼羅格司他、米達美替尼和我們的其他候選產品。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，將其組織成每個監管機構特有的格式，並提交監管機構審查和批准。
臨牀試驗
臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據良好臨牀實踐(GCP)向健康志願者或患者提供研究產品，通常是未受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗都必須由進行臨牀試驗的每個機構的機構審查委員會(IRB)進行審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人面臨的風險降至最低，並且相對於預期的益處是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。有關大多數臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。與產品、患者羣體、調查階段相關的信息, 作為臨牀試驗註冊的一部分，臨牀試驗的試驗地點和調查人員以及其他方面都是公開的。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲到審判完成之日後長達兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：
•第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者，他們最初接觸單劑，然後接觸多劑候選產品。這些臨牀試驗的主要目的是評估藥物的代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性。
•第二階段臨牀試驗涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，識別可能的不良反應和安全風險，並進行初步療效評估。
•第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的大量患者，旨在提供必要的數據，以證明該產品對其預期用途的有效性、使用中的安全性，並建立該產品的總體益處/風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。這些試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷期間的實際使用。
註冊試驗是一種臨牀試驗，它充分滿足監管機構對候選藥物的療效和安全性的評估要求，從而可以用來證明該藥物的批准是合理的。一般來説，註冊試驗是第三階段試驗，但如果試驗設計提供了對臨牀益處的可靠評估，特別是在存在未得到滿足的醫療需求的情況下，則可能是第二階段試驗。
批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗被用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期的安全隨訪。在某些情況下，FDA可以強制要求進行第四階段臨牀試驗，作為批准生物製品許可證申請或BLA的條件。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。FDA或贊助商可以隨時暫停或終止臨牀試驗，或者FDA可以基於各種理由施加其他制裁，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，則該委員會可暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。對某些臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的登記和報告也有相關要求。
美國-FDA法規
審批流程
在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。《聯邦食品、藥品和化粧品法》或《聯邦藥品和化粧品法》以及其他聯邦和州的法規和條例對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口等進行管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請或NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
在美國，針對新產品或批准產品的某些更改的藥物產品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗、向FDA提交IND(必須在臨牀試驗開始前生效)以及充分和受控的臨牀試驗，以確定該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。
臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。
在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。
臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供研究用新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合GCP，這是一個旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。
如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的試驗方案和知情同意信息也必須提交給IRB批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，即最初將藥物引入健康的人體受試者或患者時，對藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗，以獲得關於更多患者的臨牀有效性和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估該藥物的總體效益-風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下, FDA需要兩個充分且受控良好的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。在少數情況下，如果試驗是展示內部一致性的大型多中心試驗，並且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義，並具有潛在的嚴重後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上不可能，則具有其他確鑿證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。
根據2016年12月13日頒佈的《21世紀治療法》，治療嚴重或危及生命的疾病的研究藥物的製造商必須提供，例如通過在其網站上發佈其評估政策
以及響應對擴展訪問的請求。這一要求適用於研究藥物頒佈之日或首次啟動2期或3期試驗之日起60天后。在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在該產品開始在美國市場銷售之前，需要FDA批准該產品。該NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與該產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本是巨大的。大多數NDA的提交還需繳納高額的申請使用費，目前為2023財年的3,242,026美元，而已批准的NDA下的製造商和/或贊助商也需要為符合條件的產品繳納年度計劃費，目前為2023財年的393,933美元。
FDA自收到NDA之日起有60天的時間根據該機構的門檻確定申請是否被接受備案，該機構認為申請足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已經同意了新藥申請審查中的某些績效目標。大多數此類標準審查藥物產品的申請在10至12個月內審查；大多數優先審查藥物的申請在6至8個月內審查。優先審查可以適用於FDA確定在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。
FDA還可以將新藥產品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給諮詢委員會--通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組--進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA將不會批准該產品，除非符合cGMP令人滿意，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的。
在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或何時，在重新提交NDA時，這些缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型。
批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。
對批准申請中確定的一些條件進行更改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。
排他性
一旦NDA批准了新的化學實體或NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能接受尋求批准該藥物的仿製藥的任何縮寫新藥申請(ANDA)。藥物的某些變化，如在包裝插入中增加新的適應症，與三年的排他期有關，在此期間，FDA不能批准包括這種變化的仿製藥的ANDA。
如果提交了第四款認證，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。如果Orange Book中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期到期之前，不能提交ANDA。
專利期延長
在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以為一項專利申請最多五年的專利延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半-IND和NDA提交之間的時間-以及所有審查階段-NDA提交和批准之間的時間，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期自批准之日起不得超過14年。
對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每批准一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在申請專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。未提交保密協議的藥物不能獲得臨時專利延期。
孤兒藥物
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號。孤兒藥物通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，在美國沒有合理的預期將從美國的銷售中收回藥物或治療性生物製劑的成本。在提交保密協議之前，必須申請孤兒藥物稱號。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的用於治療特定疾病的特定活性成分的NDA申請者，具有FDA孤兒藥物稱號，有權在美國為該產品的該適應症提供七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性的持有者沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒產品來滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。在某些情況下，FDA也可以撤銷這樣的指定, 例如，如果機構發現申請人的指定請求遺漏了《孤兒藥品法》及其實施條例所要求的重要信息。
快速審批指定和加速審批
FDA被要求為用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發提供便利，並加快審查，這些藥物或條件沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據快速通道計劃，候選新藥的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND備案的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定。
除了能夠與FDA進行更頻繁的互動等其他好處外，FDA還可以在申請完成之前啟動對Fast Track藥物的NDA部分的審查。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。
根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。
在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選藥物必須經過嚴格的上市後審查。
合規性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響，根據2022年食品和藥物綜合改革法案，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上撤回，根據FDORA，FDA有更大的權力進行快速程序這樣做。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。
突破性治療指定
FDA的突破性療法指定為FDA高級員工提供了更廣泛的開發諮詢機會，允許滾動審查藥物的批准申請，並表明，如果提交申請時打算治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的臨牀數據支持，該產品可能有資格獲得優先審查，而初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。根據突破性療法計劃，新藥候選的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選藥物是否有資格獲得突破療法指定。
臨牀試驗信息的披露
FDA監管產品(包括藥品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開，作為臨牀試驗註冊的一部分。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。
審批後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷、報告產品不良經歷以及遵守適用的跟蹤和追蹤要求有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於任何市場產品，都有持續的、每年的使用費要求。
FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。
FDA的規定要求產品在特定的設施中生產，並符合cGMP規定，該規定要求除其他外，質量控制和質量保證、記錄和文件的維護以及調查和糾正與cGMP的任何偏差的義務。此外，藥品製造商和其他參與批准藥品的製造和分銷的實體，以及那些提供其產品、成分和成分的實體，必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
一旦一種藥物獲得批准，如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或實施分銷或其他
RMS計劃下的限制。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•拒絕FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或撤回產品批准；
•扣押或扣留產品，或拒絕允許進口或出口產品；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。製造商和代表製造商行事的任何第三方只能針對經批准的適應症並以與產品經批准的標籤一致的方式推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
歐盟法規
在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。
與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。
2014年4月，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號獲得通過，並於2022年1月31日生效，廢除了臨牀試驗指令2001/20/EC。臨牀試驗條例直接適用於所有歐盟成員國，這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法。新的臨牀試驗條例的暫時性條款規定，先前根據該指令授權的正在進行的臨牀試驗可以保留在該指令下，或者它們可以過渡到該條例。到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到新規定。
新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)通過單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；臨牀試驗申請評估的協調程序分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。
為了獲得一種藥物在歐盟的上市授權，我們可以在所謂的集中式或國家授權程序下提交MAAS。
集中程序
集中化程序規定，根據歐洲藥品管理局(EMA)的有利意見，授予在所有歐盟成員國以及歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。對於通過特定生物技術工藝生產的藥物、被指定為孤兒藥物的產品、先進治療藥物(如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)和具有新活性的產品，集中程序是強制性的。
用於治療特定疾病的物質，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病以及其他免疫功能障礙和病毒性疾病。對於含有被指控用於其他疾病的新活性物質的產品，或者代表重大治療、科學或技術創新的產品，或者其授權將有利於公眾健康的產品，集中程序是可選的。根據集中程序，環保局對MAA進行評估的最長時限為210天，不包括計時器，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答人用藥品委員會或CHMP提出的問題。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當預計一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括時鐘停頓。
國家授權程序
在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的途徑來授權醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：
•分散的程序。使用分散程序，申請人可以在一個以上的歐盟國家申請同時授權尚未在任何歐盟國家獲得授權的藥品，並且不屬於集中程序的強制範圍。
•互認程序。在互認程序中，根據一個歐盟成員國的國家程序，一種藥物首先在該國獲得授權。在此之後，可以在有關國家同意承認原始的國家營銷授權的程序中向其他歐盟國家尋求進一步的營銷授權。
根據上述程序，在授予銷售授權之前，歐盟市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。
歐盟監管排他性
在歐盟，被授權上市的新產品(即參考產品)在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據獨佔期防止仿製藥申請人在歐盟申請仿製藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場排他期禁止成功的仿製藥申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的十年後。如果在十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則十年的市場專營期最多可以延長到十一年。
歐盟孤兒指定和排他性
在歐盟，指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，如果一種藥品用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則可將其指定為孤兒；(Ii)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒身份的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報以證明投資是合理的；以及(Iii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000法規定義的受這種疾病影響的人產生重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果該產品足夠有利可圖而沒有理由證明，則在歐盟的十年市場獨佔權可以減少到六年。
維護市場排他性。此外，在下列情況下，可隨時對與授權孤兒產品具有相同適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：
•第二個申請人可以證明，其產品雖然相似，但比授權的孤兒產品更安全、更有效或在臨牀上更好；
•被授權的孤兒產品的銷售授權人同意第二次申請孤兒藥品；或
•授權孤兒產品的銷售授權人不能供應足夠的孤兒藥品。
上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。
歐盟兒科調查計劃
在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會或PDCO就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非EMA已就PIP中包括的一項或多項措施批准了特定於產品的豁免、類別豁免或延期。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品(即使結果是否定的)有資格獲得六個月的補充保護證書延期，前提是在提交SPC產品申請的同時，或在SPC到期前兩年的任何時候申請延期。在孤兒醫藥產品的情況下, 孤兒市場的獨佔權可能會延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。
審批後控制
上市許可持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並指定一名有資格擔任藥物警戒的個人，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。
所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管部門也可以規定特定的義務作為上市授權的條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。
產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。儘管歐盟指令規定了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。
其他法規--世界其他地區
對於歐盟和美國以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因司法管轄區而異。此外，臨牀試驗必須按照CGCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。
其他醫保法
製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及責任個人可能被監禁。
除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國許多監管機構的監管，包括CMS、HHS監察長辦公室和HHS民權辦公室、HHS的其他部門和司法部。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。
美國聯邦反回扣法規(AKS)禁止任何個人或實體故意或故意直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、安排或推薦購買、租賃或訂購任何商品、設施、物品或服務的回報，這些商品、設施、物品或服務在Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃下可全部或部分報銷。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。AKS被解釋為適用於一方面是藥品和醫療器械製造商與另一方面是處方者、購買者、處方經理和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據AKS，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，根據聯邦民事虛假索賠法，包括因違反AKS而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
儘管我們不會直接向付款人提交索賠，但根據聯邦虛假索賠法案，藥品製造商可能會被追究責任，該法案對個人或實體(包括製造商)施加民事處罰，包括通過民事舉報人或準訴訟，原因包括故意向聯邦計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)提交或導致向聯邦計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)提交虛假或欺詐性的物品或服務索賠、未按索賠提供的物品或服務的索賠，或醫療上不必要的物品或服務的索賠。政府可能會認為製造商通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外宣傳產品等方式，“導致”提交虛假或欺詐性索賠。幾家生物製藥、醫療器械和其他醫療保健公司已被聯邦虛假索賠和民事罰款法律起訴，原因包括涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為該產品向聯邦計劃收費。其他公司則因銷售未經批准(例如，或標籤外)的產品，從而導致提交虛假聲明而被起訴。此外，民事罰款法規對任何被確定向或導致向聯邦健康計劃提出索賠的人施加處罰，該人知道或應該知道是為了沒有按照索賠提供的項目或服務或者是虛假或欺詐性的項目或服務。
我們未來的營銷和與報告批發商或我們產品的估計零售價有關的活動(如果獲得批准)、用於計算醫療補助返點信息的價格報告和其他影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的信息，以及我們候選產品的銷售和營銷，都受到這些法律的審查。
1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，除其他行動外，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式，詐騙或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或控制或保管的任何金錢或財產，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保險違法行為的刑事調查，明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重要事實，或做出任何重大虛假、虛假的與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的虛構或欺詐性陳述。與AKS類似，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。
此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生和某些其他醫療保健提供者的費用的監管。除其他事項外，《平價醫療法案》(簡稱ACA)通過《醫生支付陽光法案》，對為醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院提供的某些付款和“價值轉移”，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，規定了新的年度報告要求。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員進行的價值轉移。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資利益所需的信息，可能會導致民事罰款。涵蓋的製造商必須在隨後每個日曆年的第90天之前提交報告，報告的信息將在可搜索的網站上公開提供。
我們可能會受到聯邦政府價格報告法以及聯邦消費者保護法和不正當競爭法的約束，聯邦政府價格報告法要求我們準確、及時地計算複雜的定價指標並將其報告給政府項目，聯邦消費者保護法和不正當競爭法廣泛監管市場活動和可能損害消費者的活動。
我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日發佈的最終HIPAA綜合規則，對承保實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，即在為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務時創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的獨立承包商或代理，儘管尚不清楚我們在正常業務過程中是否會被視為“商業夥伴”。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。有關歐盟數據隱私和安全法規的討論，請參閲下面的“歐洲數據收集”。
例如，加利福尼亞州的《消費者隱私法》(Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)於2020年1月生效，此後加州總檢察長頒佈了最終法規。該法律為加州消費者提供了收集和使用其個人信息的廣泛權利，並對某些企業施加了數據保護義務。雖然CCPA不適用於受HIPAA約束的受保護健康信息或聯邦法律定義的在研究中收集、使用或披露的個人信息，但CCPA仍可能影響我們的商業活動。此外，2020年11月3日，加州選民在一項投票倡議下通過了加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA修改了現有的CCPA，加入了新的消費者權利和額外的數據保護義務。CPRA下的新數據保護要求適用於在2022年1月1日或之後收集的信息。隨着最終法規的頒佈，加利福尼亞州總檢察長已開始對違反CCPA的人採取執法行動。圍繞實施CCPA和CPRA修正案的不確定性表明，我們的業務易受與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。加利福尼亞州的法律進一步擴大了對隱私和流程增強的需求，並承諾投入資源支持合規。此外，去年有十多個州提出了與CCPA和CPRA類似的條款的法案。很有可能
其他州將在不久的將來通過類似於CCPA和CPRA的法律，聯邦數據保護法也可能即將出台。
類似的州和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。這類法律一般是寬泛的，由各種國家機構和私人行動執行。此外，除了根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，其範圍可能更廣，可能適用於無論付款人如何。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和相關的聯邦政府合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、營銷支出或藥品定價有關的信息。
為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的業務被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益、監禁、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。確保業務安排符合適用的醫保法, 除了迴應政府當局可能進行的調查外，還可能耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。
歐洲數據收集
在歐盟境內或從歐盟產生的個人健康數據的收集和使用受數據保護指令和一般數據保護法規(GDPR)的規定管轄。該指令對與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、向主管國家數據保護機構通知數據處理義務以及個人數據的安全和保密提出了幾項要求。數據保護指令和GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則。違反數據保護指令、GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求可能會導致罰款和其他行政處罰。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR法規可能會對我們處理的個人數據(包括臨牀試驗)施加額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
當前和未來的立法
在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格施加額外的下行壓力。
無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，經2010年《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》(或統稱為《ACA》)頒佈，除其他事項外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物回扣計劃計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的回扣；增加了大多數製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣；將醫療補助藥品回扣計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織登記的個人的處方；要求製造商對某些品牌處方藥支付新的年度費用和税收；創建了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。
自頒佈以來，《反腐敗法》的某些方面受到了司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施：
•2011年的《預算控制法案》除其他內容外，還包括每一財年向提供者支付的醫療保險總減幅為2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但因新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日的臨時暫停除外。暫停後，自2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，並將於2022年7月1日恢復2%的付款減免。
•2012年的《美國納税人救濟法》減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
•2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，賦予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。
•2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。
•2019年5月23日，CMS發佈了一項最終規則，允許 Advantage計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用階梯療法。
•2019年12月20日，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。
•2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。
•2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《2022年通貨膨脹率降低法案》，其中包括幾項旨在降低處方藥成本的措施和相關的醫療改革。這些提案、建議和法規包括對現行所得税框架的改變，以及新類型的非所得税(如按收入的百分比徵税或適用於數字服務的税收)。
此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。 具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。 在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了實施最惠國待遇的臨時最終規則，即最惠國待遇, 在這種模式下，某些藥品和生物製品的醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商獲得的最低價格計算。 然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。
美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從
其他國家和大宗採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。
人力資本
截至2022年12月31日，我們擁有227名全職員工，其中113人專注於推動研發計劃，36人專注於商業運營，78人提供戰略業務發展、財務和其他技術專長以及一般和行政服務。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。 我們預計，在可預見的未來，員工人數將繼續增長，特別是在我們繼續開發產品和商業化能力的情況下。
我們相信，員工是我們公司最重要的資產之一，是實現我們的目標和期望的關鍵。因此，我們非常重視吸引和留住人才。我們的管理團隊和職能負責人定期審查員工敬業度和滿意度調查，並監控員工流失率。
薪酬和福利
我們提供有競爭力的薪酬來吸引和留住最優秀的人才。我們的總薪酬方案包括具有市場競爭力的工資、獎金和股權。我們在全職員工受聘時提供股權，並通過可自由支配的年度股權授予，因為我們希望他們擁有公司的所有權股份，並致力於我們的長期成功。我們提供廣泛的福利，涵蓋醫療、家庭、金融、社區和帶薪休假等領域，包括醫療保健和健康福利、401(K)計劃、獲得法律服務的機會和育兒假。
多樣性和包容性
多樣性和包容性是我們文化的重要組成部分。我們的重點是瞭解我們的多樣性和包容性的優勢和機會，並執行一項支持進一步進步的戰略。我們創建了許多員工資源小組，以促進圍繞多樣性方面的對話和參與，例如性別、種族、性取向或其他共同屬性，我們認為這些屬性有助於建立社區並帶來發展機會。我們繼續專注於建立人才管道，為工作場所多樣化創造更多機會，並支持公司內部更大的代表性。
公司歷史和信息
我們最初於2017年8月在特拉華州成立，直到2019年3月29日，我們通過特拉華州的有限責任公司SpringWorks Treateutics，LLC開展業務。根據2019年3月29日完成的公司重組和合並的條款，SpringWorks Treateutics，LLC的所有股權被交換為SpringWorks Treateutics，Inc.新發行的相同數量和類別的證券，因此，SpringWorks Treateutics，LLC成為SpringWorks Treateutics，Inc.的全資子公司。
2019年9月17日，我們完成了首次公開募股(IPO)，據此，我們發行和出售了10,350,000股普通股，包括承銷商全面行使他們的選擇權，以每股18.00美元的公開發行價購買1,350,000股額外的普通股，扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，淨收益為1.697億美元。首次公開招股結束時，我們的已發行可轉換優先股自動轉換為普通股。
2020年10月13日，我們完成了後續發行，據此我們發行和出售了5,637,254股普通股，包括承銷商全面行使他們的選擇權，以每股51.00美元的公開發行價購買735,294股額外的普通股，扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，淨收益為2.695億美元。
在截至2022年12月31日的12個月中，我們根據市場發行計劃或自動取款機計劃出售了2247,500股普通股，總收益為6970萬美元，減去佣金和其他費用190萬美元，淨收益為6780萬美元。截至2022年12月31日，ATM計劃下仍有約1.303億美元可用。
2022年9月6日，我們與葛蘭素史克公司(前身為葛蘭素史克，或葛蘭素史克)簽訂了一項擴大的全球非獨家許可與合作協議，將niroacestat與belantamab mafodotin(Belamaf)結合使用。在執行該協議的同時，我們與葛蘭素史克的關聯公司葛蘭素史克、葛蘭素史克集團有限公司或GGL簽訂了股票購買協議，根據該協議，GGL同意以私募交易的方式從我們手中購買2,050,819股我們的普通股，總購買價約為7,500萬美元，或每股36.57美元。
於2022年9月7日，吾等與若干認可投資者或投資者訂立證券購買協議，根據該協議，吾等同意以私募交易或私募方式向投資者出售及發行合共8,650,520股本公司普通股，收購價為每股26.01美元。在定向增發方面，我們獲得了大約2.25億美元的總收益，扣除佣金和發行成本後，淨收益約為2.168億美元。
我們擁有各種美國聯邦商標申請和未註冊商標，包括我們的公司名稱和徽標。本年度報告中提及的所有其他商標或商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書附錄中提及的商標和商品名稱沒有使用符號®和™，但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大程度地主張其權利的任何指示。
關於上述交易的更多信息，見第二部分--項目7--管理層對財務狀況和業務成果的討論和分析，以及第二部分--項目8所列合併財務報表附註1。
我們的主要執行辦公室位於康涅狄格州斯坦福德華盛頓大道100號，郵編：06902，電話號碼是(2038839490)。我們的網站地址是http://www.springworkstx.com.本公司網站所載或可從本公司網站取得的資料並未納入本年度報告內，閣下不應將其視為本年度報告的一部分。
可用信息
我們的互聯網地址是www.springworkstx.com。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式將材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為http://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。
新冠肺炎大流行
2019年12月，在武漢發現一種新的冠狀病毒株--嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2型，簡稱SARS-CoV-2，中國。2020年3月11日，世界衞生組織將與SARS-CoV-2相關的疾病新冠肺炎的爆發列為全球大流行。這種疾病，包括新出現的新冠肺炎變異株，繼續在我們開展業務的地區傳播。為緩解新冠肺炎的蔓延，世界各國政府和企業採取了前所未有的行動，包括但不限於就地避難令、隔離措施、對旅行的重大限制，以及禁止許多員工上班的限制。從新冠肺炎疫情爆發開始，我們啟動了一系列業務連續性措施，以減少對我們業務的潛在中斷，並保持我們研發計劃的完整性。在新冠肺炎疫情期間，我們的應對措施發生了變化，我們基本上恢復了正常運營。到目前為止，我們還沒有經歷過目前正在進行的研發活動的任何實質性中斷；但是，由於新冠肺炎大流行或新出現的新冠肺炎變異株的任何影響，我們可能會經歷可能影響我們的研發、商業化時間表和結果的中斷。我們將繼續評估正在進行的新冠肺炎疫情以及新興變種對我們業務的影響。雖然目前的新冠肺炎大流行對我們未來結果的影響程度將取決於未來的發展，但大流行及其相關影響，包括大流行的持續時間、傳播和強度(包括任何復發)、新冠肺炎病毒新變異株的影響以及新冠肺炎疫苗的推出, 所有這些都仍然是不確定和難以預測的，可能會對我們的業務、前景、未來的財務狀況、運營結果和現金流產生實質性影響。
第1A項。風險因素
在評估公司和我們的業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。下面描述的風險並不是詳盡無遺的，也不是該公司面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。
公司特有的重大風險因素摘要
我們已經包括了我們認為特定於SpringWorks的重大風險的摘要。該摘要不包括與我們的業務相關的所有重大風險，也不是對我們的風險因素的決定性排名或優先順序。此外，將其中某些風險置於摘要部分，而不是其他風險，並不構成在考慮投資我們的證券時，摘要中包含的風險因素是唯一需要考慮的重大風險的指導意見。我們相信，這份10-K表格年度報告中列出的所有風險因素對於瞭解我們的公司都很重要，應該給予仔細的考慮。此外，對特定於公司的重大風險的概述不包括充分了解這些風險所需的適當詳細程度，而隨後相應的風險因素提供了充分了解和理解與我們業務相關的這些特定於公司的風險所必需的必要細節和背景。
與我們的研發相關的風險
•我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品niroacestat和mirdametinib的成功，以及我們正在開發的其他候選產品。如果我們無法成功完成候選產品的臨牀開發、獲得監管部門的批准或將其商業化，或者如果我們在這方面遇到延誤，我們的業務將受到實質性損害。
•我們沒有參與我們主要候選產品的早期開發，也沒有參與與我們的候選產品一起開發的第三方代理的開發；因此，我們依賴於準確地為我們的候選產品生成、收集、解釋和報告某些臨牀前和臨牀試驗數據的第三方。
•如果我們的臨牀試驗未能複製我們或第三方進行的早期臨牀前研究或臨牀試驗的陽性結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化。
•我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“背線”和初步數據可能會隨着更多數據的獲得而發生變化，不一定預測已完成研究的最終結果或其他正在進行或未來研究的結果，並受到可能導致重大變化的審計和驗證程序的約束。
•雖然我們已經成功地完成了我們的DEFI試驗的雙盲部分，這是一個註冊階段3，全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，其開放標籤擴展部分仍在進行中，但我們完成註冊臨牀試驗的經驗有限，我們可能無法為我們可能開發的其他候選產品這樣做。
•我們預計將與其他療法結合開發新諾昔特和米達美替尼，以及未來可能的候選產品，而聯合使用產品的安全或供應問題可能會推遲或阻止此類候選產品的開發和批准。
•如果我們在任何臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
•用於治療硬纖維瘤的尼羅西坦和用於治療NF1-PN的米達美替尼的目標患者人數很少，並且尚未最終確定，如果我們對可治療患者數量的估計低於預期，我們候選產品的銷售潛在收入(如果獲得批准)將受到影響，我們實現盈利的能力也將受到影響。
與我們依賴第三方相關的風險
•我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。
•由於我們依賴第三方製造和供應合作伙伴，我們的臨牀前和臨牀開發材料的供應可能會變得有限或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
•儘管簽訂了與供應尼格西司他的有效藥物成分和成品藥物有關的商業製造和供應協議，但我們還沒有投入商業生產
我們也沒有就我們的其他候選產品達成商業供應安排，如果獲得批准，我們預計將依賴第三方生產和加工我們候選產品的商業批量。
•我們依賴少數幾家供應商提供一些用於生產我們的候選產品的材料，並依賴一家公司為我們的每一種候選產品生產活性藥物成分。
•我們現有的和未來的合作對我們的業務非常重要。如果我們無法維持現有的協作或進入新的協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。此外，我們的合作者在執行協作活動的許多方面擁有廣泛的自由裁量權，他們可能會採取我們不同意的行動。
與我們的知識產權有關的風險
•我們的主要候選產品依賴於從第三方(包括輝瑞或輝瑞)獲得的知識產權許可，終止這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
•如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。
與政府監管相關的風險
•我們已經獲得了硝樂西坦和米達美替尼的孤兒藥物稱號，並可能為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能無法獲得或保持此類稱號，或與此類稱號相關的好處，包括潛在的市場排他性，這可能會對我們的財務業績產生負面影響。
•我們主要候選產品的一部分在中國生產，額外的產能來自印度，通過第三方製造商。如果這些製造商的運營受到嚴重幹擾，貿易戰或政治動盪可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
與管理我們的業務和運營相關的風險
•我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。
•我們沒有商業化銷售產品的歷史，我們還沒有實施我們的商業化運作。我們正在通過投入大量時間和金錢來建設這些能力，為商業化做準備。不能保證我們會成功地建立我們的商業化能力。
•我們目前沒有獨立發現新候選產品所需的內部研究能力，我們計劃執行我們的增長戰略，在一定程度上通過識別和授權或獲得其他已發現和最初開發的候選產品來實現。我們可能不會成功地執行我們的增長戰略，或者這樣的增長戰略可能不會產生預期的結果。
•我們目前的業務集中在兩個地點，我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，包括可能與氣候變化有關的災害或其他不可預見或無法控制的事件，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險
•自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計我們未來將出現淨虧損。
•我們的運營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們的前景和成功的可能性。
•我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，如果我們無法獲得必要的資本，我們將無法完成我們候選產品的開發和商業化。
•籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
與我們普通股相關的風險
•我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
•我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。
•我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。
•我們的章程指定某些特定的法院作為我們與股東之間某些糾紛的唯一和排他性法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
特定於公司的重大風險因素
與我們的研發相關的風險
我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品niroacestat和mirdametinib的成功，以及我們正在開發的其他候選產品。如果我們無法成功完成候選產品的臨牀開發、獲得監管部門的批准或將其商業化，或者如果我們在這方面遇到延誤，我們的業務將受到實質性損害。
我們未來的成功和從我們的候選產品中產生收入的能力(我們預計幾年內不會發生)取決於我們成功開發、獲得監管部門批准並將一個或多個候選產品商業化的能力。2020年7月，我們宣佈完全登記我們的尼羅西坦3期臨牀試驗，並於2019年10月宣佈啟動米達美替尼可能的2b期臨牀試驗。2022年5月，我們宣佈了我們的新諾卡司他的3期臨牀試驗的陽性結果，並在2022年9月，我們在歐洲醫學腫瘤學會大會上公佈了3期試驗的更多數據。2022年12月，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了新藥申請，即新藥申請(NDA)。2023年2月，FDA接受了NDA申請，並授予優先審查，分配了處方藥用户費用行動(PDUFA)，目標行動日期為2023年8月27日。如果我們的任何一個主要候選產品遇到安全或療效問題、開發延遲或監管問題或其他問題，包括持續的新冠肺炎疫情，我們的發展計劃和業務將受到嚴重損害。
我們所有其他候選產品都處於早期開發階段，將需要大量額外投資，用於一個或多個司法管轄區的臨牀前開發、臨牀開發、監管審查和批准。
如果我們遇到任何延遲或阻礙監管機構批准我們的候選產品或將其商業化的問題，我們可能沒有財力繼續開發候選產品，或修改現有候選產品或與其進行新的合作，包括：
•我們無法向FDA或類似的外國監管機構證明我們的候選產品是安全有效的；
•我們建立商業製造流程和產品供應安排的能力；
•我們的財政和其他資源不足，無法完成必要的臨牀前研究和臨牀試驗；
•我們的臨牀前研究、臨牀試驗或其他與我們相似的候選產品的臨牀試驗的陰性或不確定的結果，導致決定或要求進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗或放棄計劃；
•我們的臨牀試驗中的受試者或使用與我們的候選產品相似的藥物或治療性生物製劑的個人經歷的與產品相關的不良事件；
•延遲提交新藥研究申請或IND或類似的外國申請，或延遲或未能獲得監管機構必要的批准以開始臨牀試驗，或在臨牀試驗開始後暫停或終止臨牀試驗；
•FDA、歐洲藥品管理局或EMA或類似的外國監管機構就我們臨牀試驗的範圍或設計施加的條件；
•我們的候選產品在臨牀試驗期間效果不佳；
•對照組的表現好於預期，例如安慰劑組，這可能導致臨牀試驗的陰性或不確定的結果；
•延遲招募受試者參加臨牀試驗；
•臨牀試驗受試者輟學率高；
•臨牀試驗所需的候選產品或其他材料的供應或質量不足；
•高於預期的臨牀試驗或製造成本；
•不利於FDA、EMA或類似的監管機構對臨牀試驗場地進行檢查和審查；
•我們的第三方承包商或調查人員未能及時或根本不遵守監管要求或履行其合同義務；
•監管要求、政策和指南的延遲和變更，包括對一般臨牀測試或特別是針對我們的療法施加額外的監管監督；或
•FDA、EMA和類似的外國監管機構對數據的不同解釋。
我們沒有參與我們主要候選產品的早期開發，也沒有參與與我們的候選產品一起開發的第三方代理的開發；因此，我們依賴於準確地為我們的候選產品生成、收集、解釋和報告某些臨牀前和臨牀試驗數據的第三方。
我們沒有參與或控制我們的任何主要候選產品或正在與我們的候選產品組合開發的第三方代理的初始臨牀前和臨牀開發。我們依賴於第三方根據適用的協議和法律、法規和科學標準進行研究和開發；準確報告與該等候選產品有關的所有臨牀前研究和臨牀試驗的結果；並正確收集和解釋來自這些試驗的數據。如果這些活動不符合、不準確或不正確，我們候選產品的臨牀開發、監管批准或商業化將受到不利影響。
如果我們的臨牀試驗未能複製我們或第三方進行的早期臨牀前研究或臨牀試驗的陽性結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化。
我們對候選產品進行的臨牀前研究或早期臨牀試驗，無論是由我們還是第三方進行的，都不一定能預測我們進行的後續臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠完成我們的候選產品的計劃臨牀試驗，這些臨牀試驗的積極結果也可能不會在我們隨後的臨牀前研究或臨牀試驗中複製。
製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。此外，FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准，這可能會導致FDA、EMA或類似的外國監管機構推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“背線”和初步數據可能會隨着更多數據的獲得而發生變化，不一定預測已完成研究的最終結果或其他正在進行或未來研究的結果，並受到可能導致重大變化的審計和驗證程序的約束。
我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的臨時TOPLINE或初步數據，例如ReNeu試驗中成年患者的中期數據更新、2021年2月和2021年6月宣佈的我們的米達米替尼2b期臨牀試驗、DEFI試驗雙盲部分的TOPLINE陽性結果以及DEFI試驗的額外數據，這些數據已在2022年9月的歐洲醫學腫瘤學會大會上公佈。臨時更新基於對當時可獲得的數據的初步分析，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，數據以及相關的結論和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的任何背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。例如，我們的ReNeu試驗的臨時數據反映了參加試驗的第一批成年患者的結果，但我們尚未報告所有患者的這項試驗的最終數據，這些結果可能與我們在成人中的數據有很大不同。臨時數據或初步數據仍需遵守審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期背線或初步數據。此外, 我們可能只報告某些終端的中期分析，而不是所有終端的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。因此，中期數據可能不能預測同一研究的最終結果，也不能預測正在進行或未來研究的結果。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定的要包含在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的臨時或初步數據與後期、最終或實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們有能力獲得
對正在研究的候選產品或我們任何其他候選產品的批准和商業化可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
儘管我們已經成功地完成了我們的DEFI試驗的雙盲部分，其開放標籤擴展部分仍在進行中，但我們完成註冊臨牀試驗的經驗有限，而且我們可能無法為我們可能開發的其他候選產品這樣做。
我們需要成功完成註冊臨牀試驗，才能獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准，才能銷售任何候選產品。開展臨牀試驗，包括後期註冊臨牀試驗，是一個複雜的過程。儘管我們於2022年5月在歐洲醫學腫瘤學會大會上報告了來自DEFI雙盲部分的陽性背線試驗數據和2022年9月在歐洲醫學腫瘤學大會上進行的DEFI試驗的額外數據，這些數據支持我們在2022年12月提交的針對niroacestat的NDA申請，該申請於2023年2月被FDA接受並獲得優先審查，分配的PDUFA目標作用日期為2023年8月27日，但作為一個組織，我們完成註冊臨牀試驗的經驗有限。我們將需要繼續建設和擴大我們的臨牀開發和監管能力，而我們可能無法招聘和培訓合格的人員。我們還預計將繼續依賴第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交NDA並批准我們的候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。
我們預計將與其他療法結合開發新諾昔特和米達美替尼，以及未來可能的候選產品，而聯合使用產品的安全或供應問題可能會推遲或阻止此類候選產品的開發和批准。
我們打算開發尼羅西特和米達美替尼，並可能開發其他未來的候選產品，與一種或多種其他已批准或未批准的合理療法相結合，用於治療癌症或其他疾病。例如，我們目前正在通過與開發此類療法的行業領先者的合作，評估米達米尼與利非拉非尼、百濟神州有限公司的或百濟神州的、RAF二聚體抑制劑、以及尼羅西特與幾種BCMA指導的療法的聯合治療。
如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售尼羅西坦、米達美替尼或我們開發的任何與未經批准的合理療法聯合治療癌症的候選產品。此外，對於我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品，未經批准的癌症療法面臨與其他地方相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA的批准。
即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA、EMA或美國以外的類似外國監管機構可能會撤銷與我們產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法中的任何一種可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。如果我們與候選產品結合使用的療法被替換為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。
如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或銷售。
如果我們在任何臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，包括：
•協議中規定的患者資格和排除標準；
•分析臨牀試驗的主要終點所需的患者人數；
•我們的研究項目或臨牀供應鏈因與新冠肺炎疫情相關的因素而延遲；
•患者與臨牀試驗地點的距離；
•臨牀試驗的設計；
•我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力，以及這些研究人員識別和招募合適患者的能力；
•對我們的候選產品的安全狀況的感知；
•我們取得和維持病人同意的能力；以及
•參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險。
例如，我們正在開發用於治療硬纖維瘤的新諾西汀和用於治療NF1-PN的米達美替尼，這兩種疾病都是罕見的疾病，患者人數較少。因此，儘管我們已經完成了DEFI和ReNeu試驗的登記，但我們可能會在為這些候選產品招募受試者的其他臨牀試驗中遇到困難，部分原因是這些患者人數較少。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可在此類臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，在米達米尼的情況下，由於醫生或患者對不良耐受性的感知，我們可能會面臨登記困難。
患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能影響我們臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。
用於治療硬纖維瘤的尼羅西坦和用於治療NF1-PN的米達美替尼的目標患者人數很少，並且尚未最終確定，如果我們對可治療患者數量的估計低於預期，我們候選產品的銷售潛在收入(如果獲得批准)將受到影響，我們實現盈利的能力也將受到影響。
我們對患有我們目標疾病的患者數量以及這些疾病患者子集的估計(如果獲得批准)都是基於我們的信念和估計，這些估計可能被證明是不正確的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、治療我們目標疾病患者的醫生的意見、患者基金會和二級市場研究數據庫。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率，我們可能獲得的任何候選產品的監管批准可能包括限制使用或禁忌症，從而減少可尋址的患者人數。因此，目標患者人數可能會低於預期，在這種情況下，如果我們的候選產品獲得批准，潛在的銷售收入將低於預期。
與我們依賴第三方相關的風險
我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。
我們依賴第三方進行臨牀前研究的某些方面，並依賴包括獨立研究人員在內的第三方根據與大學、醫療機構、合同研究組織或CRO、戰略合作伙伴等達成的協議進行臨牀試驗。我們預計將與這些第三方談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表被推遲，並增加成本。
我們於2017年8月開始運營，並繼續建設基礎設施並招聘執行運營計劃所需的人員。在我們的臨牀試驗過程中，我們尤其嚴重依賴第三方，因此，可能對臨牀研究人員的控制有限，對他們的日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案的情況。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐或GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查臨牀試驗贊助商、臨牀研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們暫停或終止這些要求
在批准我們的營銷申請之前，您可以先進行臨牀試驗或進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據當前良好生產規範或cGMP要求生產的產品進行，可能需要大量患者。
我們的失敗或這些第三方未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到不利影響。
執行我們臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀前研究和臨牀計劃投入了足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的開發時間表，包括臨牀開發時間表，可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們的候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲或完全被排除在外。
如果我們與這些第三方合同研究機構或CRO或其他機構的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO或其他第三方達成安排，或以商業合理的條款這樣做。
更換或增加額外的CRO涉及額外的成本，需要管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的開發時間表的能力產生重大影響。持續的新冠肺炎大流行和政府採取的應對措施也對我們的CRO產生了重大影響，我們預計由於新冠肺炎及其新出現的變異株的死灰復燃、最近新冠肺炎更易傳播的變異株在我們業務所在地區的加速傳播、疫苗接種率停滯不前及相關因素，我們的CRO可能面臨進一步的中斷，這些因素可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
由於我們依賴第三方製造和供應合作伙伴，我們的臨牀前和臨牀開發材料的供應可能會變得有限或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們依賴第三方合同製造商生產我們所有的臨牀前和臨牀試驗產品供應。我們沒有生產任何產品供應的製造設施。不能保證我們的臨牀前和臨牀開發產品供應不會受到限制、中斷、質量令人滿意或繼續以可接受的價格供應。特別是，我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。
候選產品的製造過程要接受FDA、EMA和類似的外國監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP。如果我們的任何製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的零部件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能被迫自己製造材料，而我們目前沒有能力或資源，或者與其他第三方達成協議，而我們可能根本無法以合理的條款這樣做。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能或技術轉讓給另一方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對這些製造商的依賴，或要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們的開發能力產生負面影響
及時或在預算範圍內提供候選產品。此外，製造商可以擁有該製造商獨立擁有的與我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些製造商的依賴，或要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一家制造商生產我們的候選產品。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在以前的臨牀供應和任何新制造商的供應之間進行過渡研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。
如果我們或第三方未能執行我們的製造要求並遵守cGMP，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：
•無法啟動或繼續開發中的候選產品的臨牀試驗；
•延遲提交監管申請或接受監管部門對候選產品的批准；
•失去現有或未來合作者的合作；
•讓第三方製造設施接受監管機構的額外檢查；
•要求停止分銷或召回我們的候選產品批次；以及
•在批准將候選產品推向市場和商業化的情況下，無法滿足我們產品的商業需求。
此外，我們還與具有適當專業知識、設施和規模的包裝供應商簽訂合同，以滿足我們的需求。未能維持cGMP可能會導致承包商受到FDA的制裁，這可能會影響我們的運營能力或導致臨牀開發計劃的延遲。我們相信我們目前的包裝承包商按照cGMP運作，但我們不能保證FDA、EMA或類似的外國監管機構不會得出缺乏合規性的結論。此外，包裝服務合同的任何延遲，或合同製造商未能按需履行服務，都可能推遲臨牀試驗、註冊和發佈，這可能會對我們的業務產生負面影響。當前的新冠肺炎大流行在多大程度上影響到我們獲得臨牀前和臨牀試驗產品供應的能力，將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間(及其新出現的變異株，最近新冠肺炎更易傳播的變異株在我們運營的地區加速傳播，以及疫苗接種率停滯不前)，以及為控制新冠肺炎或其影響而採取的行動，並可能導致延遲。如果我們目前的第三方合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換他們。我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們的候選產品和我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選產品和藥物競爭生產設施。我們不能保證我們能夠與其他根據cGMP法規運營並可能有能力為我們生產的製造商達成類似的商業安排。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。
儘管已經簽訂了與供應尼羅卡司他的活性藥物成分和成品藥物產品有關的商業製造和供應協議，但我們還沒有進行商業規模的生產，我們也沒有就我們的其他候選產品達成商業供應安排，如果獲得批准，我們預計將依賴第三方生產和加工我們的候選產品的商業批量。*
如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商。對於我們的候選產品，我們只有有限的製造和供應協議。雖然我們有協議為尼羅卡司他的活性藥物成分和成品提供商業供應，但我們對其他候選產品的供應安排僅限於非商業性的、開發階段的製造和供應。因此，我們還沒有關於這些其他候選產品的長期供應安排。只要我們與第三方就我們的候選產品的商業供應達成未來的製造安排，如果獲得批准，我們將依賴這些第三方以符合合同和法規要求的方式及時履行其義務，包括與質量控制和保證相關的要求。
我們現有的或未來的第三方製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發、市場批准或商業供應，包括與尼洛西坦有關的問題。如果我們目前的供應商或未來的第三方製造商不能按約定履行協議，或者如果這些合同製造商選擇終止與我們的協議，我們將被要求更換這些製造商。我們在確定和鑑定任何此類替代製造商或與任何此類替代製造商達成協議時，可能會產生額外的成本、延誤和困難。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新供應商是否會根據之前提交給FDA、EMA或其他類似監管機構的規格生產我們的候選產品或產品。在……裏面
此外，供應商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的以前的臨牀供應與任何新供應商的供應之間進行過渡研究。與驗證新供應商或新制造工藝的可比性相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。
我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施還必須經過FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA、EMA或類似的外國監管機構提交申請後進行。我們不直接控制我們的合同製造夥伴的製造過程，並且將完全依賴於我們的候選產品的製造符合cGMP要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA、EMA或類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力，如果獲得批准。
我們依賴少數幾家供應商提供一些用於生產我們的候選產品的材料，並依賴一家公司為我們的每一種候選產品生產活性藥物成分。
我們目前依賴少數幾家供應商提供我們的候選產品所使用的一些材料和開發所需的工藝。我們不能確保這些供應商或服務提供商將繼續經營，或有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保它們不會被我們的競爭對手或其他對繼續與我們合作感興趣的公司購買。我們使用少量供應商使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。一般來説，替代材料的替代供應來源相對較少。我們目前的供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。尋找合適的替代供應商、材料和工藝可能需要大量時間，而且可能很難建立符合監管要求的替代供應商。供應的任何中斷或延遲都可能損害我們對候選產品進行開發和最終商業化的能力。
我們現有的和未來的合作對我們的業務非常重要。如果我們無法維持現有的協作或進入新的協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。此外，我們的合作者在執行協作活動的許多方面擁有廣泛的自由裁量權，他們可能會採取我們不同意的行動。
我們戰略的一個重要部分是評估，並在被認為合適的情況下，延長我們目前的合作伙伴關係，或在未來建立更多的合作伙伴關係，包括可能與主要生物製藥公司建立的合作伙伴關係。我們的產品開發能力有限，目前正在建設我們的臨牀前研發和商業能力。因此，我們已經與其他公司達成合作，為我們提供重要的技術，以便更全面地開發我們的候選產品，我們也可能與其他公司達成合作，為我們的計劃提供重要的技術或資金。
我們當前或未來可能擴展或加入的任何合作都可能帶來許多風險，包括以下風險：
•合作者在決定他們將應用的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
•合作者可能未按預期履行其義務；
•協作者不得對獲得監管部門批准的任何候選產品進行開發和商業化，也不得基於臨牀試驗結果、協作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(例如可能轉移資源或創建競爭優先級的戰略交易)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃或許可安排；
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀試驗候選產品的新配方；
•合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品和候選產品競爭的產品，前提是合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們的更具經濟吸引力的條款商業化；
•對於涉及尚未一起測試的聯合療法的合作，治療緊急不良事件可能是不可預見的，並可能對我們候選產品的單一療法開發產生負面影響；
•與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化；
•合作者可能無法遵守有關候選產品或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求；
•對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分發權並獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品；
•與合作者的分歧，包括在專利權、合同解釋或首選開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
•合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而引發訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨潛在的訴訟；
•合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；以及
•合作可由協作者終止，如果終止，我們可能會失去對適用候選產品的許可權，或者可能需要籌集額外資金以進一步開發或商業化適用候選產品。
根據我們與百濟神州的合作協議，米達米尼和利非拉非尼的組合正在進行1b/2期臨牀試驗。此外，根據我們與業界領先的BCMA導向療法開發商達成的各種合作協議，正在對復發或難治性多發性骨髓瘤患者聯合使用尼羅卡司他和每個此類開發商的BCMA導向療法進行評估。根據這些現有的合作安排，在完成相關的臨牀試驗後，我們和我們的合作伙伴將有機會真誠地進行談判，為擴大各自的臨牀合作和可能建立的商業關係做好準備。然而，我們的合作伙伴沒有義務繼續開發聯合產品，無論適用的臨牀試驗結果如何。我們還與百濟神州共同成立了MapKure，LLC或MapKure，用於開發BGB3245，儘管我們為臨牀開發和其他業務活動做出了貢獻，並在MapKure的董事會和聯合指導委員會中擁有代表，但我們不能控制開發過程。MapKure可能會追求與我們的預期不同的發展計劃，這可能會成功，也可能不會成功。
如果我們的合作沒有成功地發現、開發和商業化候選產品，或者如果我們的一個協作者選擇不簽訂合作協議來追求未來的發展，我們可能不會收到此類合作下的任何未來資金、里程碑或版税付款。與本報告中描述的產品開發、監管批准和商業化相關的風險也可能適用於我們的合作者的活動。
此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。
此外，我們在為我們的候選產品尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。為了使我們能夠成功地與我們的候選產品合作，潛在合作伙伴必須根據我們正在尋求的條款以及其他可供其他公司授權的產品，認為我們的候選產品在他們認為有吸引力的市場上具有經濟價值。此外，最近大型生物製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們無法及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動或規劃的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得更多的專業知識或資本，這些可能是我們無法接受的條件，或者根本不能獲得。如果我們未能達成合作，或者沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品, 將它們推向市場並從藥品銷售中獲得收入，或者繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。即使我們成功地建立了新的戰略合作伙伴關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法維持這種戰略合作伙伴關係。如有任何延誤
與我們的候選產品簽訂新的戰略合作伙伴協議可能會推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。
與我們的知識產權有關的風險
我們的主要候選產品依賴於包括輝瑞在內的第三方許可的知識產權，終止這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。產品許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並將對我們將候選產品商業化的能力造成實質性的不利損害。
根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
•與我們的候選產品的開發和商業化有關的使用許可技術的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；以及
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。
如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們通常還面臨與保護我們擁有的知識產權相同的所有風險，就像我們為我們許可的知識產權所面臨的風險一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們將產品商業化的能力可能會受到嚴重影響。
如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。
我們是許可協議的一方，根據這些協議，我們為我們的候選產品提供關鍵專利的許可。在我們於2017年8月開始運營時，我們與輝瑞簽訂了四項許可協議，其中三項仍然有效，包括我們的每個主要候選產品niroacestat和mirdametinib的許可協議，這兩項協議都在2019年進行了修改和重述。此外，2021年，我們與魯汶大學和佛蘭德斯生物技術研究所簽署了TEAD抑制劑計劃的許可證，並與Dana-Farber癌症研究所簽署了表皮生長因子受體小分子抑制劑組合的許可證。我們現有的每個許可證都對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。雖然我們在2020年10月向Jazz PharmPharmticals愛爾蘭有限公司或Jazz轉讓了涵蓋我們FAAH抑制劑計劃的輝瑞許可協議，但不能保證Jazz將遵守此類許可的條款，這可能導致其終止，我們無法追回該資產，以彌補Jazz與此類出售相關的潛在實質性違反對我們的義務。
我們可能對這些許可內的權利、活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的維護和起訴擁有有限的控制權。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟或為授權給我們的某些知識產權進行辯護的方式擁有有限的控制權。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不會像我們自己進行的那樣活躍。
與政府監管相關的風險
我們已經獲得了硝樂西坦和米達美替尼的孤兒藥物稱號，並可能為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能無法獲得或保持此類稱號，或與此類稱號相關的好處，包括潛在的市場排他性，這可能會對我們的財務業績產生負面影響。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物和治療性生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或治療生物製劑是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或治療生物製劑，則FDA可將其指定為孤兒藥物，通常定義為在美國每年患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，且在美國無法合理預期開發藥物或治療生物藥物的成本將從美國的銷售中收回。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，在某些情況下，FDA可能會撤銷這種指定，例如，如果FDA發現申請人的指定請求遺漏了《孤兒藥品法》及其實施條例所要求的重要信息。如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有此類指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA或生物製品許可證申請或BLA，在七年內以相同的適應症銷售相同的產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。
2018年6月，FDA批准了治療硬纖維瘤的尼羅卡司他的孤兒藥物名稱，2019年9月，歐盟委員會批准了治療軟組織肉瘤的尼羅卡司他的孤兒藥物名稱。2018年10月，FDA批准了治療NF1的米達米尼的孤兒藥物名稱，2019年7月，歐盟委員會批准了治療NF1的米達米尼孤兒藥物名稱。我們可能會為其他適應症或我們的其他候選產品尋求尼洛西坦和米達美替尼的孤兒藥物名稱。不能保證我們將能夠獲得這樣的稱號。
即使我們獲得了未來任何特定適應症候選產品的孤兒藥物指定，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得上市批准的用於孤兒指定適應症的尼羅卡司他、米達美替尼或任何其他此類候選產品。此外，如果我們尋求批准一個比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。
此外，即使我們在美國獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物或治療性生物製品可以被批准用於相同的疾病。即使在孤兒產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物或治療生物更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA隨後可以批准具有相同活性部分的相同藥物或治療生物製劑用於相同的疾病。在歐洲，如果一種類似的醫藥產品因我們正在尋求的相同適應症而獲得孤兒藥物稱號，我們可能會被阻止銷售我們的產品。一旦獲得批准，除少數例外情況外，歐盟成員國、歐洲藥品管理局或歐盟委員會的主管當局均不得接受具有相同治療適應症的其他類似醫藥產品的申請或給予營銷授權。如果具有相同孤兒適應症的類似藥品比原來的孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以批准其上市。
涵蓋物質組合物的美國專利的法定到期日為2025年，涵蓋多晶型尼羅西坦的美國專利將於2039年到期，包括目前正在臨牀開發的形式的專利將於2039年到期，涵蓋藥物組合物的美國專利將於2042年到期，這兩種情況下都不包括專利期限調整或任何監管延長，外國同行正在等待。涵蓋多晶型米達米尼的四項美國專利，包括目前正在臨牀開發的形式，多晶型的治療方法，以及一項涵蓋藥物組合物的美國專利將於2041年到期，每一項專利都不包括任何監管延長，外國同行正在等待。儘管專利有效期預期，但如果孤兒藥物的獨佔性不能保護這些產品免受競爭，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。孤兒藥物指定既不會縮短藥物或治療生物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物或治療生物帶來任何優勢。此外，雖然我們可能會為未來的候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。
我們主要候選產品的一部分在中國生產，額外的產能來自印度，通過第三方製造商。如果這些製造商的運營受到嚴重幹擾，貿易戰或政治動盪可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們目前將製造業務外包給第三方，我們的主要候選產品的臨牀數量是由這些美國以外的第三方生產的，包括在中國，額外的產能來自印度。我們預計將繼續使用此類第三方製造商作為候選產品。無論是由於自然災害還是其他原因，這些國家/地區的製造商的任何生產中斷或無法生產足夠數量的產品來滿足我們的需求，都可能損害我們日常運營業務和繼續開發我們的候選產品的能力。此外，由於這些製造商中的一些位於中國，如果美國或中國政府的政策改變、政治動盪或中國的經濟狀況不穩定，我們可能會受到產品供應中斷和成本增加的影響。例如，貿易戰可能導致對我們使用的中國製造的化學中間體徵收關税。這些事項中的任何一項都可能對我們的業務和經營結果產生實質性的不利影響。對臨牀試驗中使用的我們候選產品的任何生產批次或類似行動的任何召回都可能推遲試驗，或損害試驗數據的完整性及其在未來監管申報文件中的潛在用途。此外，這些製造商中的任何一家的生產中斷或未能遵守監管要求可能會顯著推遲潛在產品的臨牀開發，並降低第三方或臨牀研究人員對擬議試驗的興趣和支持。這些中斷或故障還可能阻礙我們候選產品的商業化，並損害我們的競爭地位。進一步, 我們可能會受到中國和印度當地貨幣價值波動的影響。未來當地貨幣的升值可能會增加我們的成本。此外，我們的勞動力成本可能會繼續上升，因為這些國家對熟練勞動力的需求增加，而熟練勞動力的可獲得性下降，導致工資率上升。
與管理我們的業務和運營相關的風險
我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。
截至2022年12月31日，我們有227名全職員工。隨着我們的臨牀開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計我們將需要更多的管理、臨牀、製造、醫療、監管、銷售、營銷、財務、法律和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
•招聘、整合、留住和激勵更多員工；
•有效管理我們的開發工作，包括對我們的候選產品的臨牀、製造和質量審查過程，同時遵守我們對承包商、合作伙伴和其他第三方的合同義務；以及
•改進我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序。
我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。
目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於第三方，包括獨立組織、顧問和顧問，以提供某些服務來支持和執行我們的業務。我們不能保證這些第三方的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果提供的服務的質量、準確性或數量因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被推遲或終止，我們可能無法獲得或可能在獲得監管機構批准我們的候選產品或以其他方式推進我們的業務方面出現重大延誤。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問公司，或找到其他合適的外間承辦商和顧問公司，或根本不能。
如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的開發和商業化目標。
我們沒有商業化銷售產品的歷史，我們還沒有實施我們的商業化運作。我們正在通過投入大量時間和金錢來建設這些能力，為商業化做準備。不能保證我們會成功地建立我們的商業化能力。
我們目前正在建設我們的商業化能力，使我們能夠銷售我們的候選產品，如果獲得批准，無論是單獨或與其他公司組合。建立商業化能力將需要大量的時間和金錢投入，並可能轉移大量的管理重點和資源。此外，我們將與更大的生物製藥和生物技術公司競爭，這些公司具有成熟的商業化和營銷能力，我們尋求招聘合適的人員。因此，不能保證我們建立商業化能力的努力一定會成功。
我們目前沒有獨立發現新候選產品所需的內部研究能力，我們計劃執行我們的增長戰略，在一定程度上通過識別和授權或獲得其他已發現和最初開發的候選產品來實現。我們可能不會成功地執行我們的增長戰略，或者這樣的增長戰略可能不會產生預期的結果。
雖然我們目前正在建立內部發現和臨牀前研發能力，但不能保證我們將成功地實現獨立發現和初步開發新產品候選產品的能力。我們還計劃通過內部許可或從其他公司、學術機構或其他資產發起者那裏收購新的候選產品，包括那些可能與我們現有的候選產品互補的候選產品。如果我們無法識別、授權或收購和整合候選產品，我們實施增長戰略的能力將受到限制。
確定新產品候選產品的研究計劃和業務開發工作需要大量的技術、財政和人力資源，而我們目前的內部藥物發現和臨牀前研究和開發能力有限。許可內和獲取候選產品或開發計劃通常需要支付大量款項和費用，可能會消耗寶貴的資源。除了為我們現有的候選產品進行開發和商業化之外，我們還需要投入大量的時間和人員來開發和商業化任何獲得許可或獲得的技術或產品候選。我們的業務開發努力或收購或許可嘗試可能無法為臨牀開發和商業化產生更多補充或成功的候選產品，原因包括：
•我們的識別或業務開發方法或搜索標準和流程可能無法成功識別開發進展中成功機率很高的潛在候選產品；
•我們可能不能或不願意聚集足夠的資源或專業知識來識別和許可或獲得更多候選產品；
•對於我們尋求許可或收購的候選產品，我們可能無法與這些候選產品的許可方或所有者達成可接受的條款；
•我們授權或獲得的任何候選產品可能不會在臨牀前研究或臨牀試驗中成功；
•我們可能不會成功地制定或開發此類未獲許可或已獲得的候選產品；
•這些未獲許可或已獲得許可的候選產品可能被證明具有有害的副作用，或可能具有其他特徵，使產品不太可能獲得監管部門的批准或在獲得批准後無法銷售；
•競爭對手可能會開發替代產品，使這些獲得許可的候選產品過時或吸引力下降；
•未授權或已獲得的候選產品可能受第三方專利或我們可能無法訪問的其他獨家權利的保護；
•我們開發的未授權或已獲得的候選產品可能無法使我們像目前預期的那樣最好地利用我們的專業知識以及我們的開發和商業基礎設施；
•在我們開發候選產品的過程中，我們授權或獲得的候選產品的市場可能會發生變化，因此該候選產品可能會變得不合理，無法繼續開發；
•我們授權或獲得的候選產品可能無法以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本無法生產；以及
•我們授權或獲得的候選產品可能不會被患者、醫學界或第三方付款人接受為安全有效。
如果這些事件中的任何一個發生，我們可能無法成功地執行我們的增長戰略，或者我們的增長戰略可能無法產生預期的結果。
我們目前的業務集中在兩個地點，我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，包括可能與氣候變化有關的災害或其他不可預見或無法控制的事件，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
我們目前的總部設在康涅狄格州的斯坦福德。我們的開發業務目前位於北卡羅來納州的達勒姆。我們目前將我們的製造業務外包給第三方，我們的臨牀批量候選產品是由美國以外的這些第三方生產的，包括在加拿大、中國、法國和印度。任何
意外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們第三方合同製造商的製造設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。
無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。地震或其他自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部或我們的開發業務，損壞關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，災難恢復和業務連續性計劃可能被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理方法的一部分，我們將保險覆蓋範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的工廠或我們第三方合同製造商的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險
自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計我們未來將出現淨虧損。
自我們成立以來，我們在每個報告期都發生了重大的淨虧損。到目前為止，我們主要通過股權融資為我們的運營提供資金。我們所有的收入和遞延收入都來自根據Jazz資產購買和許可協議以及與葛蘭素史克的非獨家許可和合作協議收到的不可退還的預付款。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售或經常性收入來源。如果我們的候選產品沒有成功開發和批准，我們可能永遠不會從這些產品中獲得任何收入。我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來在每個年度期間都發生了虧損。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為2.774億美元、1.739億美元和4560萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的累計赤字分別為5.699億美元和2.925億美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品，尋求監管部門的批准，併為其商業化做準備，我們預計這些損失將會增加，包括我們的主要候選產品尼羅卡司他和米達美替尼，以及任何未來的候選產品。
我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：
•通過後期臨牀試驗，包括註冊臨牀試驗和可能用於其他適應症的臨牀試驗，推動我們的主要候選產品尼羅西特和米達美替尼的開發；
•通過臨牀開發推進我們的其他候選產品的開發計劃，並進入後期臨牀開發；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•投資或許可用於進一步臨牀前和臨牀開發的其他技術或產品候選；
•聘請更多人員，包括臨牀、質量控制、科學、醫療、業務發展和財務人員，並繼續建設我們的基礎設施；
•擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；以及
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得營銷批准並打算單獨或與第三方聯合進行商業化的任何產品商業化。
為了成為並保持盈利，我們或任何潛在的未來合作伙伴必須開發並最終將具有巨大市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選產品的上市批准，製造，獲得報銷批准，營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品，並滿足任何後-
市場需求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致股東損失全部或部分投資。新冠肺炎疫情或其他因素導致的市場波動也可能對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。
即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發、註冊和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
我們的運營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們的前景和成功的可能性。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們成立於2017年8月，到目前為止，我們的運營一直專注於為我們的候選產品準備和執行臨牀試驗，建設我們的基礎設施，籌集資金和執行合作伙伴關係。因此，我們用於評估業務的運營有限，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥物產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的活動或可接受的安全狀況，無法獲得監管批准，無法確保市場準入和報銷，並無法在商業上可行。
儘管我們於2022年5月宣佈了諾羅卡司他的註冊3期臨牀試驗-DEFI試驗的TOPLINE結果，並於2022年9月在歐洲醫學腫瘤學會大會上提交了來自DEFI試驗的更多數據，這些數據支持我們2022年12月提交的NDA申請，該申請於2023年2月被FDA接受並獲得優先審查，分配的PDUFA目標行動日期為2023年8月27日，但我們尚未證明有能力成功獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們還沒有產品獲準商業化銷售，我們到目前為止還沒有從產品銷售中產生任何收入。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到早期生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知因素和風險，或者其他已知或未知的因素和風險，這些因素和風險可能是罕見或獨特的。
此外，我們正在建設商業化能力，以便從一家專注於發展的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司，在這種過渡中可能不會成功。
我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，如果我們無法獲得必要的資本，我們將無法完成我們候選產品的開發和商業化。
自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量現金對我們的候選產品進行進一步的研發和臨牀試驗，以尋求監管機構對我們候選產品的批准，並推出我們獲得監管批准的任何產品並將其商業化。截至2022年12月31日，我們擁有5.97億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金、現金等價物和有價證券將足以支付我們到2026年的運營費用和資本支出要求。然而，我們未來的資本需求和我們現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的有很大差異，我們無論如何都將需要額外的資本來完成臨牀開發並獲得監管機構對我們候選產品的批准。我們每月的支出水平將根據新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。由於與我們的候選產品開發相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發以及任何經批准的營銷和商業化活動。
我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：
•我們候選產品的臨牀試驗的啟動、進度、時間、成本和結果；包括由於持續的新冠肺炎大流行、俄羅斯和烏克蘭衝突或其他原因導致的臨牀試驗延遲可能導致的任何不可預見的成本；
•我們為這些候選產品制定的臨牀和臨牀前開發和製造計劃；
•我們開發或授權的候選產品的數量和特徵；
•確定和評估潛在的候選產品以獲得或許可的成本，包括臨牀前活動或臨牀活動的成本；
•我們可能選擇簽訂的任何合作或許可協議的條款；
•滿足FDA、EMA和其他類似外國監管機構制定的監管要求的結果、時間和成本；
•提交、起訴、辯護和執行我們的專利主張和其他知識產權的成本；
•知識產權糾紛的辯護成本，包括第三方對我們或我們的候選產品提起的專利侵權訴訟；
•競爭的技術和市場發展的影響；
•完成商業規模的外包製造活動的成本和時間；
•在我們選擇單獨或與第三方合作將我們的產品商業化的地區，為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力；以及
•在成功完成候選產品的開發和監管審批活動後取得的商業成功程度。
如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
對於我們的發展努力，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外的資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，現有股東的所有權權益可能會被稀釋。此外，任何債務融資都可能使我們承擔固定支付義務和契約，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求為我們的主導產品或任何未來的候選產品提前尋找商業或開發合作伙伴，或者放棄我們對候選產品或技術的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。
與我們普通股相關的風險
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的債務或其他融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息數額的條款。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。
截至2022年12月31日，我們的高管、董事及其附屬公司和超過5%的普通股持有者實益持有我們已發行有表決權股票的62.8%。因此，這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止
或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，這些提議或要約是股東可能認為最符合他們作為我們股東之一的利益的。
我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。
我們修訂和重述的公司註冊證書或公司註冊證書，以及經進一步修訂的修訂和重述的章程或章程，包含可能延遲或阻止我們公司控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更的條款。其中一些規定包括：
•董事會分為三個級別，交錯任期三年，不是所有的董事會成員都是一次選舉產生的；
•禁止股東通過書面同意採取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；
•要求股東特別會議只能由董事會主席、首席執行官或授權董事總數的過半數召開；
•股東提名和提名進入董事會的事先通知要求；
•要求我們的股東不得罷免我們的董事會成員，除非是出於法律規定的任何其他投票的原因，而且是在當時有權在董事選舉中投票的有投票權股票中不少於三分之二的流通股獲得批准的情況下；以及
•要求批准不少於三分之二的有表決權股票的全部流通股，以股東行動修訂任何章程或修訂公司註冊證書的具體條款；董事會有權在未經股東批准的情況下按董事會決定的條款發行可轉換優先股，其中可轉換優先股可能包括高於普通股持有人權利的權利。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們公司註冊證書和章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得對我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使股東更難選舉他們選擇的董事，或導致我們採取他們希望採取的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。
我們的章程指定某些特定的法院作為我們與股東之間某些糾紛的唯一和排他性法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們的章程規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院或衡平法院將是州法律索賠的唯一和獨家法院，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱違反我們任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們股東的受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟，(Iv)任何解釋訴訟，適用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性，或(V)任何主張受內部事務原則或特拉華論壇條款管轄的索賠的訴訟。特拉華論壇條款不適用於根據1933年《證券法》(經修訂)、《證券法》、《1934年證券交易法》(經修訂)或《交易法》產生的任何訴訟因由。我們的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國康涅狄格州地區法院將是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。我們的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體被視為已通知並同意前述特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。
特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會使股東在提出上述索賠時承擔額外的訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或康涅狄格州或其附近。此外，特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力。
這可能會阻止此類訴訟。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果發現聯邦論壇的規定在訴訟中不可執行，我們可能會產生與解決此類訴訟相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。衡平法院或美國康涅狄格州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能比我們的股東更有利或更不利。
一般風險因素
與研發和生物製藥行業相關的風險
臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。
為了獲得將任何候選產品商業化所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明該候選產品對人體安全有效。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們可能無法建立適用的監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。
早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。此外，我們正在進行並計劃進行一些開放標籤試驗，在這些試驗中，患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的情況是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。. 開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能會誇大任何治療效果，因為這些試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。如果一項隨機、安慰劑對照的臨牀試驗被設計為允許登記的受試者交叉到治療組，則可能存在在交叉之前受試者無意中失明的風險，這可能限制這些數據的臨牀意義，並可能需要進行額外的臨牀試驗。因此，開放標籤試驗的結果可能不能預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括開放標籤臨牀試驗。
成功完成臨牀試驗是向FDA提交NDA、向EMA提交營銷授權申請或MAA以及向類似的外國監管機構提交每個候選產品的類似營銷申請，從而最終批准任何候選產品並進行商業營銷的先決條件。
我們不知道我們正在進行的或計劃中的任何臨牀試驗，包括使用尼羅西司他和米達美替尼的聯合療法的試驗，是否會如期完成，如果有的話，或者在某些情況下，這樣的臨牀試驗是否會開始。
我們可能會在啟動或完成臨牀試驗以及準備監管提交方面遇到延誤。在我們可能進行的任何未來臨牀試驗期間或作為結果，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們當前的候選產品或任何未來候選產品商業化的能力，包括：
•我們的臨牀試驗和臨牀前計劃因與新冠肺炎疫情相關的因素而延遲；
•為應對俄羅斯-烏克蘭衝突而實施的制裁和其他措施，或衝突造成的全球商業中斷，可能對收入和供應鏈產生的影響；
•監管機構、機構審查委員會或倫理委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•我們可能會在與預期的臨牀試驗地點和預期的CRO就可接受的條款達成協議方面遇到延誤或無法達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和臨牀試驗地點之間存在顯著差異；
•任何候選產品的臨牀試驗可能無法顯示出可接受的安全性或有效性，或產生陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品開發計劃；
•任何候選產品的臨牀試驗所需的受試者數量可能比我們預期的多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者受試者可能退出這些臨牀試驗或未能以高於我們預期的速度返回進行治療後隨訪；
•我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行他們對我們的合同義務，或者根本不遵守，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或調查人員；
•我們可以選擇，或監管機構、IRBs或道德委員會可能要求，我們或我們的調查人員因各種原因暫停或終止臨牀研究或試驗，包括不遵守監管要求或發現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
•任何候選產品的臨牀試驗成本都可能比我們預期的要高；
•我們候選產品的供應或質量，或對我們候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料，可能不足以啟動或完成給定的臨牀試驗；
•我們的候選產品可能有不良副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的調查人員、監管機構、IRBs或倫理委員會暫停或終止臨牀試驗；
•其他療法的臨牀測試報告可能會引起對我們候選產品的安全性或有效性的擔憂；以及
•FDA、EMA或類似的監管機構可能會要求我們提交額外的數據，如長期毒理學研究，或在允許我們啟動臨牀試驗之前施加其他要求。
如果臨牀試驗由我們、正在進行臨牀試驗的機構的IRBs、FDA、EMA或類似的監管機構暫停或終止，或者由數據安全監測委員會或數據安全監測委員會建議暫停或終止，我們也可能遇到延遲。暫停或終止臨牀試驗可能是由於多種因素造成的，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA或類似的外國監管機構檢查臨牀試驗操作或臨牀試驗地點導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療有好處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政行動的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。
如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重新分配，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。我們的合作伙伴贊助的臨牀試驗與我們的候選產品以及我們合作伙伴的療法相結合，構成了同樣的開發風險。
生物製藥的成功開發具有很大的不確定性。
生物製藥的成功開發是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的。在開發早期階段看起來很有前途的候選產品可能無法進入市場，原因包括：
•臨牀試驗結果可能顯示候選產品的有效性低於預期(例如，臨牀試驗可能無法滿足其主要或關鍵的次要終點)或具有不可接受的副作用或毒性；
•未能獲得必要的監管批准或延遲獲得此類批准。除其他因素外，這種延遲可能是由於患者未能通過試驗篩查過程、臨牀試驗登記緩慢、患者退出試驗、患者失去隨訪；
•達到試驗終點的時間長度、數據分析或NDA準備的額外時間要求、與FDA的討論、FDA要求額外的臨牀前或臨牀數據(如長期毒理學研究)或意外的安全或製造問題；
•臨牀前研究結果可能顯示候選產品不如預期的有效或有有害的副作用；
•供應問題、製造成本和配方問題，包括我們無法將我們的候選產品與其他療法成功結合；
•上市後的審批要求；以及
•他人及其競爭產品和技術的專有權，可能會阻止我們的候選產品商業化。
完成臨牀試驗和為監管機構的最終決定提交上市批准申請所需的時間長度因候選產品的不同和國家的不同而有很大差異，可能很難預測。
即使我們成功地獲得了市場批准，任何獲得批准的產品的商業成功在很大程度上也將取決於第三方付款人的承保範圍和足夠的補償，第三方付款人包括政府付款人，如Medicare和Medicaid計劃，以及美國的管理式醫療組織或外國的特定國家的政府組織，這些組織可能會受到現有和未來旨在降低醫療成本的醫療改革措施的影響。第三方付款人可能要求我們進行其他研究，包括與產品成本效益相關的上市後研究，才有資格獲得報銷，這可能代價高昂，並轉移我們的資源。如果政府和其他醫療保健支付者一旦獲得批准，不為我們的產品提供保險和足夠的補償，市場接受度和商業成功將會降低。
此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們將在提交安全和其他上市後信息和報告以及註冊方面受到重大監管義務，並將需要繼續遵守(或確保我們的第三方提供商遵守)我們在批准後進行的任何臨牀試驗的cGMP和GCP。此外，我們、監管機構或第三方始終存在這樣的風險，即我們、監管機構或第三方可能在產品審批後發現以前未知的問題，如意外嚴重或頻率較高的不良事件。遵守這些要求的成本很高，如果我們的候選產品在審批後未能遵守或出現其他問題，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
由於我們的資源和獲得額外資金的渠道有限，我們必須優先開發某些計劃和候選產品；這些決定可能被證明是錯誤的，並可能對我們的業務產生不利影響。
由於一些原因，我們可能無法通過購買或許可來識別和獲得可行的臨牀開發候選新產品。如果我們不能識別和獲得更多的候選產品，我們的業務可能會受到實質性的損害。
無論最終是否成功，確定和追求新的候選產品和疾病目標的努力都需要大量的技術、財政和人力資源。我們目前依賴第三方，包括目前和未來的合作者，來執行我們的所有研究和臨牀前活動。方案最初可能在臨牀前研究中顯示出希望，但在臨牀開發過程中未能產生積極結果，原因有多種，包括：
•所使用的方法可能不能成功識別潛在的適應症和/或候選產品；或
•經過進一步研究，候選產品可能被證明具有有害的不良影響或其他特徵，表明它們不太可能是有效的產品。
由於我們的財力和人力資源有限，我們打算最初將重點放在有限適應症的計劃和產品候選上。因此，我們可能放棄或推遲尋求其他候選產品的機會，或尋求我們現有候選產品的其他跡象，這些產品稍後可能被證明具有更大的商業潛力或更大的成功可能性。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。
我們未來的臨牀試驗或我們未來合作伙伴的臨牀試驗可能會揭示出以前的臨牀前研究或臨牀試驗中未曾見過的重大不良事件，並可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選產品。
如果在我們的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加我們的臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求放棄試驗或我們的開發。
一個或多個候選產品的共同努力。例如，先前的米達米尼的2期臨牀試驗被終止，1/2期臨牀試驗的2期部分的登記由於觀察到每日兩次15毫克或更高劑量的米達米尼使用間歇和連續給藥計劃的不良事件而被暫停。這些不良事件包括眼部疾病(視力障礙、視力模糊和視網膜靜脈阻塞)、神經系統疾病(意識障礙、思維遲緩、説話含糊和幻覺)、肌肉骨骼和結締組織疾病(全身無力和頸部肌肉無力，並伴有肌酸磷酸激酶輕度和中度升高)和心臟疾病(左心室射血分數降低和充血性心力衰竭)。儘管這些劑量明顯高於我們正在進行的NF1-PN中米達米尼的2b期臨牀試驗中允許的最大劑量4毫克，但我們計劃在這項試驗中治療患者長達24個月，這將比之前試驗中任何受試者接受米達米尼治療的時間都要長。在我們正在進行的2b期臨牀試驗中，由於潛在的治療時間延長或其他因素，我們可能會觀察到與先前臨牀試驗中較高劑量的米達美替尼相似的不良事件。此外，這項試驗的登記對象還包括NF1-PN兒科患者。米達米尼在16歲以下兒童中的安全性數據有限，在這一患者羣體中可能會觀察到意想不到的不良事件。
如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們開發的任何候選產品的臨牀試驗，這些候選產品的商業前景將受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力將被推遲或取消。臨牀試驗中觀察到的嚴重不良事件或其他不良事件，以及耐受性問題，可能會阻礙或阻止市場接受有爭議的候選產品。
我們、FDA、EMA或類似的外國監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不妨礙候選產品獲得或保持上市批准，也可以對批准施加限制，或者批准的產品可能受到框警告，這是FDA關於安全問題最突出的警告，由於批准產品的耐受性高於其他療法，不良副作用可能會阻礙市場接受批准的產品。
增加對我們候選產品的同情使用的需求可能會對我們的聲譽造成負面影響，並損害我們的業務。
我們正在開發候選產品，用於治療目前有限或沒有可用的治療選擇的適應症。個人或團體可能會以公司為目標，通過顛覆性的社交媒體活動，與請求為有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在擴大訪問權限政策下決定提供或不提供任何當前或未來候選產品的訪問權限，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害。
最近媒體對個別患者擴大准入請求的關注導致了地方和國家層面的立法被稱為“試用權利”法律的引入和頒佈，例如2018年5月30日簽署成為法律的2017年聯邦審判權利法案，該法案旨在允許患者比傳統的擴大准入計劃更早獲得未經批准的治療。這一領域的激進主義和立法的一個可能後果可能是，我們需要啟動一個意想不到的擴大准入計劃，或者比預期更早地讓我們的產品候選產品更廣泛地提供。
此外，一些患者在獲得商業批准之前通過慈悲使用、擴大獲得計劃或嘗試獲得藥物的權利獲得藥物，他們患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中，發生嚴重不良事件的風險很高，如果我們向這些患者提供這些產品，可能會對我們候選產品的安全性產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將我們的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們在擴大准入計劃下向患者提供我們的任何候選產品，我們未來可能需要因各種原因重組或暫停任何同情使用和/或擴大准入計劃，這可能會引發與此類計劃的現有或潛在參與者相關的負面宣傳或其他中斷。
我們面臨着來自其他生物製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學等研究機構。我們的許多競爭對手在財務、技術和其他方面都有很大的優勢
資源，如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發治療疾病的新方法時，我們的候選產品也專注於治療。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或獲得專利保護。我們相信，將影響我們候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。
即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。
即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
如果我們開發的任何未來的候選產品獲得了市場批准，無論是作為單一代理還是與其他療法聯合使用，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。任何候選產品如果被批准用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括：
•與其他治療方法相比的療效和潛在優勢；
•有能力提供我們的產品，如果獲得批准，以具有競爭力的價格銷售；
•與其他治療方法相比，給藥的便利性和簡易性；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•有實力的營銷和分銷支持；
•能夠獲得足夠的第三方覆蓋、市場準入和適當的補償；以及
•任何副作用的流行率和嚴重程度。
更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。
隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中進行更改以努力優化過程和結果，這是很常見的。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一項都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。此類變更還可能需要額外的測試，包括橋接或可比性測試，以證明在生產變更、FDA通知或FDA批准後在臨牀試驗中獲得的臨牀數據的有效性。
由於之前所有的尼羅西特和米達美替尼的臨牀試驗都是由第三方進行的，我們將需要進行分析和其他測試，以證明任何新的藥物產品材料在所有方面，包括效力，都與這些早期臨牀試驗中使用的產品相當。我們不能保證任何此類產品將通過所需的可比性測試，不能保證我們聘請的任何未來第三方製造商將成功生產我們的候選產品，也不能保證我們聘請的任何第三方製造商生產的任何材料對患者具有我們迄今觀察到的與我們在先前臨牀試驗中使用的材料相同的效果。
所有上述情況可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲對我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。
此外，我們還沒有商業規模的製造或加工，如果獲得批准，可能無法為我們的任何候選產品這樣做。我們可能會在努力優化我們的製造工藝時做出改變，但我們不能確保即使是對我們工藝的微小改變也能產生安全、有效並經批准用於商業銷售的療法。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
由於在臨牀試驗中測試我們的候選產品，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀試驗、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：
•無法將候選產品推向市場；
•對我們產品的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者退出，不能繼續進行臨牀試驗；
•由監管機構發起調查；
•相關訴訟的辯護費用；
•轉移管理層的時間和資源；
•對臨牀試驗參與者或接受批准產品的患者給予鉅額金錢獎勵；
•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
•收入損失；
•耗盡所有可用的保險和我們的資本資源；
•如果獲得批准，不能將任何候選產品商業化；以及
•我們的股票價格下跌。
我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的產品的商業化。即使我們與任何當前或未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。雖然我們目前承保臨牀試驗保險，但我們承保的保險金額可能不足夠，而且在未來，我們可能無法維持這一保險範圍，或者我們可能無法以合理的費用獲得額外或替代保險(如果有的話)。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能必須支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。
有關知識產權的風險
我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力，而專利條款可能不足以保護我們的競爭地位。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。
我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護對我們的專利技術和我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力受到我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行專利的權利的程度的影響。如果我們的專利到期，或者我們無法確保和維持對我們開發的任何產品或技術的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們可能開發的任何候選產品的商業化能力可能會受到不利影響。專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。專利期限調整和/或延長等各種延長可能是可用的，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。我們目前的物質成分專利包括尼羅卡司他和米達美替尼，這些專利是輝瑞公司與我們公司的成立相關的許可。將尼羅西坦作為物質組合物的美國專利的法定到期日為
2025年，涵蓋多晶型尼羅西坦的美國專利將於2039年到期，包括目前正在臨牀開發的形式，涵蓋藥物組合物的美國專利將於2042年到期，這兩種情況下都不包括專利期調整或任何監管延長，外國同行正在等待。涵蓋多晶型米達米尼的四項美國專利，包括目前正在臨牀開發的形式，多晶型的治療方法，以及一項涵蓋藥物組合物的美國專利將於2041年到期，每一項專利都不包括任何監管延長，外國同行正在等待。我們最早的專利可能在候選產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。在現有專利到期後，我們目前打算依靠孤兒藥物的獨家經營權來銷售我們的主導產品。一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。涵蓋我們主要候選產品的專利到期，以及我們無法獲得額外的專利保護，也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方獲得許可或許可給第三方並依賴於我們的許可人或被許可人的技術。
生物製藥領域專利的強度涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們現在或將來擁有或許可的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，涵蓋我們候選產品的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。
由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，因此不確定與候選產品相關的任何專利申請是否是第一個提交的。此外，對於至少有一項權利要求在2013年3月16日之前享有優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序，或由美國專利商標局(USPTO)提起訴訟，以確定誰最先發明瞭申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。
我們不能確定我們是第一個發明任何未決專利申請所涵蓋的發明的公司，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這阻礙了我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。其他公司可能會在獨立的基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，而這些產品不會侵犯我們的專利或其他知識產權，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。此外, 我們的一些專利申請和專利可能涵蓋我們和我們的合作者共同擁有的發明。不能保證我們和我們的合作者將就執行有效的專利戰略所需的專利申請和起訴戰略相關的事項達成一致，也不能保證我們的合作者所做的決定將與我們保護我們獨有知識產權的目標一致。
最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。根據2013年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱《美國發明法》)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明家
ACT包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞任何專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：
•其他人可能能夠製造或使用與我們候選產品的成分相似但不在我們專利權利要求範圍內的化合物；
•我們目前候選產品中的活性成分最終將在仿製藥產品中商業化，並且可能沒有關於配方或使用方法的專利保護；
•一家公司或其許可人(視情況而定)可能未能履行其對美國政府的任何授權內專利和由美國政府撥款資助的專利申請的義務，導致專利權的喪失；
•該公司或其許可人(視情況而定)可能不是第一個為這些發明申請專利的公司；
•其他公司可以獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何技術；
•一項未決專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•我們的或我們的許可人的專利(視情況而定)或我們或他們的部分專利可能會因事先的公開披露而失效；
•其他人可能會繞過我們擁有的或授權的專利；
•有可能有未公佈的申請或專利申請被保密，以後可能會提出涉及我們類似於我們的產品或技術的權利要求；
•外國法律可能不會像美國法律一樣保護我們或我們的許可人的專有權利；
•我們擁有或未授權的已授權專利或專利申請的權利要求，如果和當被髮布時，可能不包括我們的候選產品；
•我們擁有的或未授權的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，可能會縮小範圍，或因第三方的法律挑戰而被認定為無效或不可執行；
•擁有或許可中的專利或專利申請的發明人可能與競爭對手打交道，開發圍繞我們的專利進行設計的產品或方法，或者對我們或他們被指定為發明人的專利或專利申請懷有敵意；
•擁有或許可中的專利或專利申請可能遺漏了應被列為發明人的個人或包括不應被列為發明人的個人，這可能導致這些專利或從這些專利申請中頒發的專利被認定為無效或不可強制執行；
•我們過去參與了科學合作，未來也將繼續這樣做。這樣的合作者可能會開發與我們相鄰或競爭的產品，而這些產品不在我們的專利範圍之內；
•不得開發可以獲得專利保護的其他專有技術；
•我們開發的候選產品可能受到第三方專利或其他專有權的保護；或
•他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除專利保護外，我們嚴重依賴專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或無法獲得的情況下。除了合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，此類措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們進行法律追索的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被泄露或
如果任何此類信息被盜用，或者任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。
此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。
因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。
第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、當事各方之間的審查、授權後複審和在美國專利商標局的複審程序，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方的未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。
如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：
•侵權和其他知識產權索賠，無論案情如何，提起訴訟可能既昂貴又耗時，並可能轉移我們管理層對核心業務的注意力；
•侵權的實質性損害賠償，如果法院裁定爭議產品或技術侵犯或侵犯第三方的權利，我們可能不得不支付，如果法院發現侵權是故意的，我們可能被勒令支付三倍損害賠償金和專利權人的律師費；
•法院禁止我們開發、製造、營銷或銷售我們的候選產品，或使用我們的專有技術，除非第三方將其產品權利許可給我們，而第三方並不需要這樣做；
•如果從第三方獲得許可，我們可能需要支付大量使用費、預付費用和其他金額，和/或為我們產品的知識產權授予交叉許可；以及
•重新設計我們的候選產品或流程，使它們不會侵權，這可能是不可能的，或者可能需要大量的金錢支出和時間。
我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般而言，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動受《美國法典》第35篇第271節規定的安全港豁免保護。如果我們的任何候選產品獲得了fda的批准，第三方可以通過提交
針對我們的專利侵權訴訟。雖然我們不相信任何可能對我們候選產品的商業化產生實質性不利影響的專利主張(如果獲得批准)是有效和可執行的，但我們可能對這種看法是不正確的，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“明確和令人信服”的情況下，才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的候選產品、在製造過程中使用或形成的結構或分子的製造過程，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利由有管轄權的法院持有，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面, 任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利和任何專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們或我們的許可人可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
第三方可能聲稱我們的員工、顧問、合作者或合作伙伴錯誤地使用或泄露機密信息或挪用商業祕密。
就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物製藥或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，, 這可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
我們可能無法成功地獲得或保持必要的權利，以便以可接受的條款開發任何未來的候選產品。
由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。
我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能會開發含有我們的化合物和現有藥物化合物的產品。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這可能會損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。
此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨無效、無法強制執行或狹隘解釋的風險，並可能使任何專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。
我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間審查或授權後審查程序中審查專利權利要求，來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他外國專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。
此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就已頒發專利或任何未決申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或許可方(如果適用)是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手也可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利或任何專利申請，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。如果另一方就類似於由我們擁有或向我們授權的發明提交了美國專利申請，我們或，在授權的情況下
如果我們使用的是專利技術，許可人可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的一名許可人是幹擾程序的一方，涉及我們擁有或許可給我們的發明的美國專利申請，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間，並花費其他資源。
由第三方發起或由美國專利商標局提起的幹擾程序可能是必要的，以確定關於我們的專利或任何專利申請或我們許可人的發明的優先權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、贈款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性，例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張獲勝，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。
美國和前美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了專利的範圍
在某些情況下可獲得保護，在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。我們無法預測這些裁決或法院、美國國會或美國專利商標局未來的任何裁決將如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在全球所有國家申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用都很高。雖然我們的某些許可專利，包括我們主要候選產品的專利，已經在主要市場和其他國家頒發，但我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品相關的保護，這可能會使我們或我們的許可人難以阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方發起訴訟以挑戰我們專利權在外國司法管轄區的範圍或有效性可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，任何專利申請都可能面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們或我們的許可人提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。
與政府監管相關的風險
我們在美國、歐盟和其他司法管轄區對我們候選產品的監管審批過程目前還不確定，而且將是漫長、耗時和內在不可預測的，我們可能會在我們候選產品的臨牀開發和監管審批(如果有的話)方面遇到重大延誤。
藥品的研究、測試、生產、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到美國FDA、歐盟EMA或歐盟以及類似外國監管機構的廣泛監管。在獲得相應監管機構的營銷批准之前，我們不允許在任何司法管轄區銷售任何產品。除了我們於2022年12月向FDA提交的用於治療成人硬纖維瘤的nda，並於2023年2月被FDA接受並獲得優先審查並指定PDUFA目標行動日期為2023年8月27日的NDA外，我們以前從未向FDA提交過nda，向EMA提交過MAA或向可比的外國監管機構提交過類似的營銷申請。在美國，NDA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對於每個所需的適應症都是安全、純淨和有效的。保密協議還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須完成成功的預批准檢查。
FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。
此外，臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：
•如果適用，獲得開始臨牀試驗的監管授權；
•是否有財政資源來開始和完成計劃中的試驗；
•與未來的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可以進行廣泛的談判，不同的CRO和臨牀試驗地點的條款可能會有很大差異；
•在每個臨牀試驗地點獲得獨立的IRB或倫理委員會的批准；
•及時招募合適的患者參加臨牀試驗；
•使患者完成臨牀試驗或返回進行治療後隨訪；
•臨牀試驗場地偏離臨牀試驗方案、不符合GCP要求或者退出試驗的；
•由於俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突以及由此導致的來自美國的更嚴厲的經濟制裁，我們可能面臨臨牀試驗所需產品的材料或製造槽的可用性；我們可能面臨美國、歐盟和其他司法管轄區候選產品的更高成本或更少的供應、材料、組件或服務；
•解決臨牀試驗過程中出現的任何患者安全問題；
•解決與新的或現有的法律或法規的任何衝突；
•增加新的臨牀試驗地點；或
•根據cGMP法規生產用於臨牀試驗的合格材料。
患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，受到許多因素的影響。此外，臨牀試驗可能由我們、正在進行此類臨牀試驗的機構的IRBs、FDA、EMA或類似的外國監管機構暫停或終止，或由於許多因素而被dsmb建議暫停或終止，這些因素包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或臨牀試驗地點的檢查導致實施臨牀擱置、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的好處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成任何臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。新冠肺炎突發公共衞生事件期間，多家
的公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。
FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對我們的候選產品的監管計劃。
FDA批准新藥的一般方法是在相關患者羣體中對候選產品進行一個或多個受控良好的3期臨牀試驗。3期臨牀試驗通常涉及大量患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。
我們的臨牀試驗結果可能不支持我們的候選產品獲得批准。此外，我們的候選產品可能無法獲得監管批准，或者監管批准可能被推遲，原因有很多，包括以下幾個原因：
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的劑量方案、設計或實施；
•我們可能無法向FDA、EMA或類似的外國監管機構證明我們的候選產品對於其建議的任何適應症都是安全有效的；
•我們可能會遇到持續的新冠肺炎疫情帶來的安全或療效問題；
•臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；
•我們可能無法證明我們的候選產品的臨牀和其他益處超過了它們的安全風險；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以令FDA、EMA或類似的外國監管機構滿意，不足以支持在外國司法管轄區提交保密協議或其他類似提交，或在美國或其他地方獲得監管批准；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；以及
•FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
我們可能會根據對註冊試驗進行的中期分析，尋求監管機構批准我們的候選產品，特別是如果中期分析對主要終點具有統計意義，並且安全數據顯示出可接受的安全性和耐受性概況。任何此類中期分析的結果將在NDA前會議上與FDA討論，以評估數據是否足以支持提交NDA；但是，如果FDA不同意中期分析為監管批准提供了足夠的基礎，我們將在此類註冊試驗結束之前不會提交NDA。
FDA的突破性治療指定或快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
FDA已批准新諾西特用於治療患有進展性、不可切除、復發或難治性硬纖維樣瘤或深層纖維瘤病的成人患者的快速通道指定和突破性療法指定，並已批准米達米尼用於治療至少兩歲的與NF1相關的不可手術PN的快速通道指定，這些患者正在進展或導致顯著的發病率。我們可能會為我們的其他候選產品尋求突破性治療認證或快速通道認證。
如果一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們相信我們的某個候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。
突破性療法被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，如
在臨牀發展早期觀察到治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。
指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使一種候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，並撤銷突破性療法的指定。
在美國以外的臨牀試驗地點進行的臨牀試驗的結果可能不會被FDA接受，在外國司法管轄區以外開發的數據同樣可能不會被這樣的外國監管機構接受。
我們的候選產品之前的一些臨牀試驗是在美國以外進行的，我們打算在美國以外進行更多的臨牀試驗。儘管FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會接受在相關司法管轄區以外進行的臨牀試驗數據，但這些數據的接受取決於某些條件。例如，FDA要求臨牀試驗必須由合格的研究人員根據倫理原則(如IRB或倫理委員會的批准和知情同意)進行和實施，試驗人羣必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗的進行是否符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗數據，作為對營銷應用的充分支持。同樣，我們還必須確保提交給外國監管機構的任何數據都符合其臨牀試驗的標準和要求，也不能保證類似的外國監管機構會接受來自其管轄範圍外進行的試驗的數據。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。
美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和開出藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能會使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，包括但不限於聯邦反回扣法規(AKS)和聯邦虛假索賠法案(FCA)，這些可能會限制此類公司銷售、營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。特別是，我們候選產品的研究，以及醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不限於：
•AKS禁止明知和故意索取、接受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式誘使或作為回報，轉介個人，或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，以根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)進行全部或部分付款。在不實際瞭解法規或違反法規的具體意圖的情況下，一個人或實體可能被判違反法規罪。違規行為將被處以民事和刑事罰款，每一次違規行為都將受到懲罰，外加最高三倍的薪酬、監禁和被排除在政府醫療保健計劃之外。此外，包括因違反AKS而產生的物品或服務的索賠，就FCA而言，構成虛假或欺詐性索賠；
•聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事罰款法，包括FCA，其中禁止個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的付款申請，或由Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃批准，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或報表，對虛假或欺詐性索賠或向聯邦政府支付或轉移資金的義務具有重要意義，或故意隱瞞或明知而不正當地避免或減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。製造商可能被追究責任
在FCA下，即使他們沒有直接向政府付款人提交索賠，如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠。政府可能會認為製造商通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外宣傳產品等方式，“導致”提交虛假或欺詐性索賠。FCA還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反FCA的行為，並分享任何金錢追回。當實體被確定違反了FCA時，政府可以處以民事罰款和罰款，外加三倍的損害賠償，並將該實體及其產品排除在參加聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外；
•1996年的聯邦《健康保險攜帶和責任法案》，或HIPAA，它制定了額外的聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，並故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋任何詭計或裝置，或作出任何與醫療福利的交付或付款有關的重大虛假陳述，與醫療保健事項有關的項目或服務。與AKS類似，一個人或實體在沒有實際瞭解法規或違反法規的具體意圖的情況下，可被判違反HIPAA罪；
•經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，除其他外，對某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所(稱為承保實體)及其各自的業務夥伴、為承保實體提供服務的獨立承包商提出了要求，這些服務涉及使用或披露涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸個人可識別健康信息。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，可能還有其他聯邦、州和非美國法律在某些情況下管理健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化；以及
•根據修訂後的患者保護和平價醫療法案(ACA)創建的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例，要求一些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部(HHS)的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)和教學醫院支付或進行其他價值轉移有關的信息。以及由醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括對某些非醫生提供者的價值轉移，如醫生助理和護士從業人員(醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和麻醉師助理以及註冊護士助產士)。
此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州都採用了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表註冊。國家法律和外國法律，包括2018年5月生效的歐洲聯盟一般數據保護條例，也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。此外, 一些州已經通過了法律，要求醫療器械公司遵守HHS監察長辦公室和先進醫療技術協會發布的指導意見。
醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。
製藥公司還可能受到聯邦消費者保護和不正當競爭法的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構繼續密切審查醫療保健公司和醫療保健提供者之間的互動，這導致了醫療保健行業的一些調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。
政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外、合同損害和削減或限制我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。任何違反這些法律的行為，即使成功地得到辯護，也可能導致生物製藥製造商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，EMA或類似的外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。
我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。
即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。
如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全、療效和其他上市後信息，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求。此外，對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，我們將繼續遵守cGMP和GCP要求。
製造商和製造商的工廠必須遵守FDA、EMA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和追蹤要求。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況以及對任何保密協議中承諾的遵守情況；
BLA或其他營銷申請以及之前對檢查意見的響應。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括監控候選產品的安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監測。此外，根據FDORA，經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供6個月的通知，例如撤回藥物，如果不這樣做，FDA可能會將該產品列入停產產品名單，這將取消該產品的上市能力。FDA還可能要求將風險評估和緩解策略或REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對患者的長期隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、EMA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守包括提交安全和其他上市後信息、報告和註冊在內的要求。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會強制實施同意法令或撤回批准。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重性或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制我們產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制召回產品；
•罰款、警告函或暫停臨牀試驗的；
•FDA拒絕批准待處理的申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷許可證批准；
•扣押或扣留產品，或拒絕允許進口或出口我們的候選產品；以及
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。我們希望在任何經批准的產品標籤中包含的某些終點數據也可能不會出現在此類標籤中，包括探索性或次要終點數據，如患者報告的結果測量，這可能會影響我們推廣獲得批准的產品的能力。FDA、EMA和類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。
如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售任何候選產品。
如果我們的候選產品獲得批准，其成功與否取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。我們不能確保我們的候選產品將獲得承保和報銷，或準確估計我們候選產品的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品都將獲得承保和報銷。
為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。覆蓋範圍和來自政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠補償對於新產品的接受度至關重要。
政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得承保和足夠的報銷。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。此外，一旦獲得批准，第三方付款人可能不會覆蓋使用候選產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者一旦獲得批准，就不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付他們的大部分費用。與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。
支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，2012年的《中產階級減税和創造就業法案》要求負責管理聯邦醫療保險計劃的CMS在2013年將聯邦醫療保險臨牀實驗室費用表減少2%，這是2014年及以後幾年的基礎。此外，自2014年1月1日起，CMS還開始捆綁患者在醫院門診接受服務時訂購的某些實驗室測試的聯邦醫療保險付款。預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對某些藥品的需求減少或額外的定價壓力。
藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多藥品製造商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均製造商價格、平均銷售價格和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。
此外，美國和海外的政府和其他第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥物定價做法的立法和執法興趣一直在增加。
具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力、成本控制舉措和額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。
此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據美國哥倫比亞特區地區法院的一項命令，根據聯邦醫療保險D部分，規則中取消與從製造商向計劃發起人銷售或購買藥品相關的某些回扣的安全港保護的部分已被推遲到2023年1月1日。2020年12月31日，CMS發佈了一項新規則，從2023年1月1日起生效，要求製造商確保自付援助的全部價值被轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算(“醫療補助累加器規則”)。5月17日，
2022年，美國哥倫比亞特區地區法院批准了美國製藥研究和製造商(PhRMA)的動議，要求即決判決無效醫療補助累加器規則。此外，拜登政府目前正在審查這一變化的實施情況，以及為處方藥產品和藥房福利經理服務費的銷售點降價提供新的安全港，並可能予以修訂或廢除。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但國會已經表示，它將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，還執行旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的法規。
我們預計，未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格產生額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准或許可(如果有)可能會產生什麼影響。
此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。
此外，2017年的《試用權利法案》等內容為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以使用某些已完成第一階段臨牀試驗並正在接受調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據2017年的《試用權法案》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。
正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，經2010年《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》(或統稱為《ACA》)頒佈，除其他事項外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物回扣計劃計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的回扣；增加了大多數製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣；將醫療補助藥品回扣計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織登記的個人的處方；要求製造商為某些品牌處方藥支付新的年度費用和税收；創建了新的Medicare Part D保險覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意在覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%，自2019年1月1日起生效)的銷售點折扣
醫療保險D部分涵蓋的門診藥物；併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。
在拜登政府之前，2017年10月13日，前總裁·特朗普簽署了一項行政命令，終止了根據ACA向保險公司報銷的成本分擔補貼。前特朗普政府得出的結論是，ACA要求向保險公司支付的成本分擔削減或CSR尚未收到國會的必要撥款，並宣佈將立即停止支付這些款項，直到這些撥款到位。幾個州的總檢察長提起訴訟，要求阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。2020年8月14日，美國聯邦巡迴上訴法院在兩個不同的案件中裁定，聯邦政府對之前幾年(包括2017年)未支付的CSR負有全額責任。對於健康保險公司在2018年及以後提出的企業社會責任索賠，將需要進一步的訴訟來確定到期金額(如果有的話)。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府無需向第三方付款人支付超過120億美元的ACA風險走廊付款，這些付款人辯稱這些付款是欠他們的。2020年4月27日，美國最高法院推翻了美國聯邦巡迴上訴法院的裁決，將案件發回美國聯邦索賠法院，結論是政府有義務根據相關公式支付這些風險走廊付款。目前尚不清楚這些裁決將對我們的業務產生什麼影響。
此外，CMS發佈了一項最終規則，從2020年起，各州在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面將有更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。
•2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法對幾個政府項目的自動削減，包括每財年向醫療保險提供者支付的總計2%的削減。
•2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
•2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，賦予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。
•2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。
•2019年5月23日，CMS發佈了一項最終規則，允許 Advantage計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用階梯療法。
•2019年12月20日，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。
•2021年的綜合撥款法案將暫停期限延長至2021年3月31日。一項防止全面直接削減開支及其他目的的法案於2021年4月14日簽署成為法律，將暫停期限延長至2021年12月31日。
如上所述，美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣越來越大。請參閲-如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售任何候選產品。在聯邦層面，前特朗普政府的2021財年預算提案包括1350億美元的津貼，以支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本以及增加患者獲得低成本仿製藥和生物相似藥物的立法提案。2020年3月10日，前特朗普政府向國會提交了藥品定價的《原則》，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。此外，前特朗普政府此前還發布了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》，其中包含了增加製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。衞生和公眾服務部已經開始就其中一些措施徵求反饋意見，同時，正在根據其現有權力立即實施其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會挑戰、逆轉, 撤銷或以其他方式修改這些執行和行政操作。
此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了2019財年和2018財年特定承保門診藥物的報銷公式。法院裁定，這一變化不是部長酌情決定的“調整”，而是補償計算的根本變化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提起重審EN Banc(即向全體法院)的請願書，於2020年10月16日被駁回。原告-被上訴人於2021年2月10日向最高法院提交了移審令的請願書，並於2021年7月2日批准了請願書。2022年6月15日，最高法院一致推翻了上訴法院的裁決，認為HHS 2018年和2019年對340B醫院的報銷費率違反了法規，是非法的。我們繼續審查影響340B計劃的發展。
2020年，前總裁·特朗普宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施前政府的幾項提議。作為迴應，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，該規則於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。最惠國待遇示範條例要求確定的B部分提供者參與，並將適用於美國所有州和地區，從2021年1月1日起至2027年12月31日止的七年內。然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。
2021年7月9日，總裁·拜登簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。
此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項規定，直接或通過藥房福利經理，從藥品製造商向D部分下的計劃發起人取消對降價的安全港保護，除非
降價是法律規定的。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨《更安全社區法案》推遲到2027年1月1日。2022年的通脹削減法案進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。
2022年8月16日通過了《2022年通脹削減法案》，其中允許CMS就某些根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，首先是從2026年開始由聯邦醫療保險D部分支付的10種高成本藥物，然後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物。 這項立法要求製藥商受到民事罰款和潛在的消費税，原因是它們未能遵守這項立法，提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者漲價幅度超過通脹。 該法案還將聯邦醫療保險受益人的年度自付藥品費用上限定為2000美元。《2022年通脹削減法案》對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。
我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：
•對我們候選產品的需求，如果我們獲得監管部門的批准；
•我們有能力為我們批准的產品設定一個我們認為公平的價格；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；
•我們須繳交的税項水平；及
•資金的可得性。
聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
此外，2020年12月31日，CMS發佈了一項新規定，自2023年1月1日起生效，要求製造商確保自付援助的全部價值轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算。2022年5月17日，美國哥倫比亞特區地區法院批准了美國藥物研究和製造商(PhRMA)的簡易判決動議，宣佈累加器調整規則無效。
美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。請參閲-如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售任何候選產品。
這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
在標籤外使用或誤用我們的產品可能會損害我們在市場上的聲譽或導致傷害，從而導致代價高昂的產品責任訴訟。
我們正在開發用於治療硬纖維瘤的新洛西汀和用於治療NF1-PN的米達米尼。如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們只能針對其特別批准的適應症並以與批准的標籤一致的方式宣傳或營銷我們的候選產品。我們將培訓我們的營銷和銷售隊伍，防止宣傳我們的產品在批准的使用適應症之外的候選用途，即所謂的“非標籤用途”。然而，我們不能阻止醫生在標籤外使用我們的產品，如果醫生認為他或她獨立的專業醫學判斷是合適的。此外，將我們的產品用於FDA批准的以外的適應症可能無法有效治療此類疾病。對我們候選產品的任何這種標籤外使用都可能損害我們在醫生和患者中的市場聲譽。如果醫生試圖將我們的產品用於任何標籤外的用途，也可能會增加患者受傷的風險，這可能會導致產品責任訴訟，這可能需要大量資金
和管理資源，這可能會損害我們的聲譽。此外，FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們的合作者沒有以與批准的標籤一致的方式推廣我們的產品，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反《聯邦食品、藥物和化粧品法》和其他與處方藥推廣和廣告有關的法規，包括FCA，可能會導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。
食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康擔憂而造成的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或完全商業化開發、批准或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。在正在進行的新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品和藥物管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到了完整的回覆信。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府關閉或延誤可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地將我們的業務資本化並繼續運營。
歐盟藥品營銷和報銷法規可能會對我們在歐洲成員國的產品營銷和承保能力產生重大影響。
我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受到政府控制和其他市場監管，這可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。
與美國的AKS禁令非常相似，向醫生提供福利或優勢以誘導或鼓勵處方、建議、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品在歐盟也是被禁止的。向醫生提供福利或利益受歐盟成員國的國家反賄賂法律和其他法律管轄，在聯合王國的業務將受聯合王國相關法律的約束，包括聯合王國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。
在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
此外，在大多數外國國家，包括歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)，藥物的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。多個歐盟成員國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價格之間進行套利-
定價的成員國，可以進一步降價。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。在某些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。不能保證任何對生物製藥產品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果定價設置在不令人滿意的水平，或者如果我們的產品無法報銷或範圍或金額有限，我們的銷售收入以及我們任何候選產品在這些國家/地區的潛在盈利能力都將受到負面影響。此外，如果目前俄羅斯和烏克蘭之間的衝突擴大到該地區，我們可能會面臨成本上升或歐盟和其他司法管轄區候選產品的原材料或製造槽減少的問題。
我們在努力遵守不斷變化的全球數據保護法律和法規的過程中可能會產生鉅額成本，而我們未能或被認為未能遵守此類法律和法規可能會損害我們的業務和運營。
我們收集、存儲、處理和傳輸敏感數據，包括受法律保護的健康信息或PHI、個人身份信息、知識產權和專有業務信息。隨着我們尋求擴大我們的業務，我們正在並將越來越多地受到許多州、聯邦和外國法律、法規和標準以及合同義務的約束，這些法律、法規和標準涉及我們所在司法管轄區內敏感和個人信息的收集、使用、保留、安全、披露、轉移和其他處理。在許多情況下，這些法律、法規和標準不僅適用於第三方交易，也適用於我們、我們的子公司和與我們有商業關係的其他方之間的信息傳輸。這些法律、法規和標準可能會隨着時間的推移和司法管轄區的不同而被不同地解釋和應用，而且它們的解釋和應用可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。全球數據隱私、數據安全和數據傳輸的監管框架正在迅速演變，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務，因此，在可預見的未來，解釋和實施標準以及執法做法可能仍然不確定。不遵守這些法律和法規可能會導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人要求損害賠償、損害我們的聲譽和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
此外，我們運營的許多州都有法律保護敏感和個人信息的隱私和安全。某些州的法律在敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或範圍更廣，或者提供更多的個人權利，而且這些法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。在州法律比HIPAA更具保護性的地方，除了HIPAA之外，我們還必須遵守我們所受的州法律。在某些情況下，可能需要修改我們計劃的操作和程序，以符合這些更嚴格的州法律。此外，在我們處理來自多個州的個人的敏感和個人信息的某些情況下，我們可能會發現有必要遵守適用於任何信息的最嚴格的州法律。加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長於2020年6月2日提交最終法規供審查，這些法規最終敲定，現已生效。加利福尼亞州總檢察長已於2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA於2023年1月1日生效, 在處理和存儲個人信息方面產生了額外的義務。我們將繼續監測與CPRA相關的發展，並預計與CPRA合規相關的額外成本和費用。其他四個州已經通過了全面的隱私法，美國其他州也在考慮制定綜合性隱私立法。雖然CCPA和CPRA包含HIPAA下涉及公共衞生設施的某些活動的例外情況，但我們還不能確定CCPA、CPRA或其他此類未來法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響。
除了我們在美國的業務可能受到醫療保健和其他與健康信息和其他個人信息的隱私和安全相關的法律的約束外，我們還可能尋求在EEA進行臨牀試驗，並可能受到額外的歐洲數據隱私法律、法規和指南的約束。如果我們決定進行臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護法規(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括要求
與處理健康和其他敏感數據有關，徵得個人數據相關個人的同意，向個人提供有關數據處理活動的信息，實施保護個人數據安全和機密性的保障措施，提供數據泄露的通知，以及在使用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR[可能]增加[d]我們的責任和責任與我們處理的個人數據有關，如果此類處理受到GDPR的約束，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國決定脱離歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。特別是，目前還不清楚，既然英國已經離開歐盟，進出英國的數據傳輸將如何受到監管。
特別是，歐盟成員國的國家法律正在進行調整，以適應GDPR的要求，從而實施可能部分偏離GDPR的國家法律，並對不同國家施加不同的義務，因此我們預計歐洲經濟區不會在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。此外，英國將於2020年1月31日正式退出歐盟，這對英國的影響是不確定的，目前也無法預測。
如果我們在歐洲經濟區開始臨牀試驗，我們還必須確保我們保持足夠的保障措施，以便能夠按照歐洲數據保護法將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地方，特別是轉移到美國。我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們遵守歐洲隱私法規定的任何義務的努力是否足夠。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護當局的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或生物製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或生物製藥合作伙伴猶豫、不願或拒絕繼續使用我們的產品和解決方案，這是由於某些數據保護機構在解釋現行法律(包括GDPR)時強加給他們的當前(尤其是未來)數據保護義務造成的潛在風險。這些客户或生物製藥合作伙伴也可能認為任何合規的替代方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或其他方面令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性損害。
管理國際業務的額外法律法規可能會對我們的業務產生負面影響或限制。
如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。美國《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響任何外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播出於國家安全目的而保密的信息以及某些產品和與這些產品有關的技術數據，或與某些非美國國民共享。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力，並增加我們的開發成本。
如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。
我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。違反任何此類法律法規，我們都將面臨嚴重後果。
除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，即使我們沒有明確授權或事先知道我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動，我們也可能被要求承擔責任。
與管理業務和運營相關的風險
公共衞生爆發、流行病和流行病，如正在進行的新冠肺炎大流行，可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。
公共衞生暴發、流行病和流行病可能會對我們的業務產生不利影響。例如，2019年12月在武漢發現的新型冠狀病毒株嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2型，或稱SARS-CoV-2，由中國於2019年12月發現，由此引發的疾病已成為一種全球大流行。這種疾病，包括最近加速傳播的更易傳播的新冠肺炎變種，繼續在我們開展業務的地區傳播。疫情和政府採取的應對措施直接和間接地對世界各地的商業和商業產生了重大影響：工人短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。雖然截至本報告日期，我們目前正在進行的研發活動還沒有受到此次疫情的任何實質性影響，包括新出現的新冠肺炎變異株的影響，包括最近更易傳播的變異株在我們業務所在地區的傳播速度加快，以及新冠肺炎疫苗的供應和使用，以及未來的任何流行病，所有這些都仍然不確定和難以預測，但我們可能會繼續遭受幹擾，嚴重影響研發、商業化時間表和結果，包括但不限於：
•延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；
•臨牀站點啟動的延遲或困難，包括在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面的困難；
•將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出來，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；
•由於聯邦、州或外國政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制或臨牀試驗受試者訪問和研究程序的中斷(如根據法律、法規或機構政策被認為不必要的程序)，可能影響受試者數據和臨牀研究終點的完整性以及患者無法前往試驗地點或完成預定的研究訪問，導致關鍵臨牀試驗活動中斷，如臨牀試驗地點數據監測；
•FDA或其他監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響審查和批准時間表；
•因人員短缺、生產減速或停工以及交付系統中斷而中斷或延遲從我們的合同製造組織接收我們的候選產品的供應；
•由於我們簽約的研究機構的限制或有限的操作而中斷臨牀前研究；
•我們可能由於持續的新冠肺炎大流行的影響而招致的不可預見的成本，包括緩解工作的成本；
•全球信貸和金融市場惡化，這可能限制我們獲得外部融資為我們的業務和資本支出提供資金的能力；
•與投資有關的風險，包括由於目前的市場狀況和不利的投資業績而難以清算投資；
•對員工資源的限制，否則將專注於我們的研發活動，包括員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；以及
•影響我們的服務提供商和合作夥伴的上述類型的中斷或限制，包括運行臨牀試驗的合同研究組織和贊助我們提供候選產品或以其他方式參與的臨牀試驗的合作伙伴。
自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的幾種疫苗已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一些疫苗後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。此外，由於新冠肺炎疫情的影響，其他生物製藥公司普通股的交易價格也出現了高度波動。新冠肺炎疫情在繼續演變，包括最近新冠肺炎更具傳播性的變種在我們開展業務的地區加速傳播，其持續和長期影響難以預測。雖然大流行的負面影響似乎正在減輕，疫苗已經在美國廣泛分發並繼續分發，但許多其他國家根本沒有或在廣泛的基礎上開發或分發疫苗，因此可能會繼續看到新冠肺炎病毒的廣泛影響。對一般經濟體的負面經濟影響、由此導致的股票市場波動以及對許多行業、勞動力和零售商的負面影響仍在繼續。此外，已經出現了許多新冠肺炎病毒的變異株，我們現有的疫苗有可能無法抵禦這些變異株，以及對疫苗接種率停滯不前的擔憂，最近新冠肺炎病毒更易傳播的變異株在我們運營的地區加速傳播, 以及繼續阻礙恢復大流行前活動和消費者信心水平的進展的相關因素。當前的大流行以及未來任何潛在的復發或爆發對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法自信地預測，例如疾病的最終地理傳播和分佈、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷、旨在對抗新冠肺炎病毒的治療和疫苗的成功以及美國和其他國家為診斷、控制和治療疾病採取的其他行動的有效性。如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務和發展活動的能力可能會受到實質性和負面影響。不能保證任何此類中斷或延誤不會對我們的業務、運營結果、財務資源的獲取和我們的財務狀況產生實質性的不利影響。
如果我們失去關鍵的管理人員，或者如果我們不能招聘更多的高技能人員，我們執行業務戰略的能力將受到損害，可能導致失去市場或市場份額，並可能降低我們的競爭力。
我們在競爭激烈的生物製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理人員、科學人員和醫務人員，包括首席執行官薩奇布·伊斯拉姆、首席財務官弗蘭克·佩裏爾、首席商務官Bhavesh Ashar、首席運營官Badreddin Edris、首席開發官L.Mary Smith和首席醫療官James Cassidy。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法為這些人找到合適的替代者，可能會損害我們的業務。
我們行業對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件及時或根本無法聘用和留住高素質人才的能力。為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股權激勵獎勵，我們會根據當時的公司情況和市場狀況不時考慮其他形式的激勵。隨着時間的推移，受限股票單位以及獎勵和股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員是隨意的員工，他們可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。考慮到我們計劃的階段性和擴大業務的計劃，我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵整個組織的高技能初級、中級和高級人員。
我們的業務可能會受到網絡安全威脅的負面影響。
網絡攻擊或類似事件可能會導致信息被盜、數據損壞、運營中斷、我們的聲譽受損或經濟損失。我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施，包括
移動技術，以運營我們的業務。我們的技術、系統、網絡或其他專有信息，以及我們的供應商、供應商和其他業務合作伙伴的技術、系統、網絡或其他專有信息可能成為網絡攻擊或信息安全漏洞的目標，這些攻擊或信息安全漏洞可能導致未經授權發佈、收集、監控、誤用、丟失或破壞專有信息和其他信息，或以其他方式導致我們的業務運營中斷。網絡攻擊正變得越來越複雜，某些網絡事件，如監控，可能在很長一段時間內未被發現，並可能導致關鍵系統中斷或未經授權發佈機密或其他受保護的信息。這些事件可能會因補救措施、業務損失、運營中斷、聲譽受損或潛在責任而導致財務損失。我們防範網絡安全風險的系統和保險覆蓋範圍可能還不夠。此外，隨着網絡攻擊的繼續發展，我們可能需要花費大量額外資源來繼續修改或加強我們的保護措施，或調查和補救任何易受網絡攻擊的漏洞。
我們越來越依賴關鍵、複雜和相互依賴的信息技術(IT)系統和數據來運營我們的業務。該技術的任何故障、不足、中斷或安全漏洞，包括安全攻擊、事件和/或漏洞，都可能損害我們有效運營業務的能力。
我們已將IT和業務基礎設施的重要部分外包給第三方提供商，目前我們使用這些提供商為我們提供關鍵的IT和業務服務。因此，我們很容易受到相關網絡和系統的網絡安全攻擊和事件，無論它們是由我們直接管理還是由與我們簽約的第三方管理，我們已經並可能在未來經歷這種網絡安全威脅和攻擊。在新冠肺炎大流行的背景下，隨着虛擬和遠程工作得到更廣泛的使用，以及在安全性較低的家庭環境中工作的員工訪問敏感數據，此類威脅和攻擊的風險增加。我們的工作方式繼續擁有並可能繼續在業務的大部分方面包含重要的遠程組件，我們將繼續將這一因素納入我們的網絡安全風險管理戰略。此外，由於我們對第三方提供商的依賴，我們已經並可能在未來經歷與IT服務可用性相關的中斷、延遲或中斷，這些中斷、延遲或中斷是由於我們無法控制的各種因素造成的，包括這些第三方提供商經歷或導致的技術故障、自然災害、欺詐或安全攻擊。這些第三方提供商提供的服務中斷可能會影響我們執行關鍵任務的能力。
作為一家全球製藥公司，我們的系統經常受到網絡攻擊。由於其中一些攻擊的性質，它們可能會在一段時間內保持不被檢測到的風險。雖然我們在保護數據和信息技術方面進行了投資，但我們的努力可能無法防止服務中斷或安全漏洞(例如，勒索軟件攻擊)。對我們系統的任何此類中斷或破壞都可能對我們的業務運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感機密信息或知識產權的丟失，並可能對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害。我們維持網絡責任保險；但是，此保險可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或破壞而可能導致的財務、法律、業務或聲譽損失。
儘管實施了安全技術和組織措施，我們的內部計算機系統以及與我們簽約的第三方的計算機系統仍容易受到安全事件、入侵和/或攻擊(例如，勒索軟件、計算機病毒、蠕蟲和其他破壞性或破壞性軟件)、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。系統故障、事故或安全攻擊和/或我們系統的破壞可能會導致運營中斷和/或我們的臨牀和商業化活動以及業務運營的實質性中斷，此外還可能需要花費大量資源進行補救。臨牀試驗數據的丟失或完整性可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何系統中斷、安全事件或安全漏洞導致我們的數據或應用程序的丟失、損壞或完整性受損，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的產品研究、開發和商業化努力可能會中斷或延遲。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來賠償與此類事件相關的任何損失。
我們可能面臨挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外披露或丟失公司信息系統和網絡中維護的信息(包括我們員工的個人信息)所造成的風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們或我們供應商的系統，或欺詐性地誘使我們的人員或供應商的人員披露敏感信息以訪問我們的數據。像其他公司一樣，我們的數據和系統有時會受到威脅，包括惡意代碼和病毒，以及其他安全事件、入侵和攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。儘管我們經歷了上述一些事件，但到目前為止，它們還沒有對我們的運營產生實質性影響。儘管如此，未來發生上述任何事件都可能擾亂我們的業務運營，並導致執法行動或責任，包括可能的罰款和處罰、損害索賠和股東訴訟。
安全事件還可能包括供應鏈攻擊，如果成功，可能會導致我們的產品或候選藥物的生產延遲。我們的主要業務合作伙伴面臨着類似的風險，他們的系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。此外，我們越來越多地使用雲技術可能會增加這些和其他運營風險，而云技術服務提供商未能充分保護其系統和防止網絡攻擊，可能會擾亂我們的運營，並導致挪用、腐敗或丟失機密或專有信息。
最後，隨着我們增加商業活動，我們的品牌變得更加廣為人知和認可，我們可能會成為惡意第三方更具吸引力的目標。如果我們或我們的第三方供應商的安全受到重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們可能會失去業務，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息資產和/或信息系統。我們還可能被要求以高昂的成本更換第三方提供商和/或產品。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。因第三方行為、員工疏忽和/或錯誤、瀆職、缺陷或損害我們數據的機密性、完整性或可用性而違反我們的安全措施可能會導致：
•嚴重損害我們的聲譽或品牌，或對我們為保護信息的機密性、完整性和可用性而採取的技術和組織措施的整體市場認知造成重大不利影響；
•個人和/或集體訴訟，這可能導致對我們不利的經濟判決，可能導致我們招致法律費用和費用；
•法律或監管執法行動，可能導致罰款和/或處罰，並導致我們產生法律費用和成本；和/或
•與應對業務中斷或安全事件和/或違規相關的額外成本，例如調查和補救成本、向個人和/或數據所有者提供違規通知的成本、法律費用、任何額外欺詐或網絡檢測活動的成本，或長期系統中斷或關閉的成本。
這些事件中的任何一項都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
我們的員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，未能遵守FDA、EMA和類似的外國監管機構的法律，向FDA、EMA和類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。我們已經通過了商業行為和道德規範，但並非總是能夠識別和阻止我們的員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會導致施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償和罰款。, 如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們的業務縮減，則可能會被監禁、交還、可能被排除在參與政府醫療保健計劃之外、額外的報告義務和監督。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些關於處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的法律和法規。我們的開發活動涉及使用生物和危險材料，並可能產生危險廢物產品。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，導致昂貴的清理工作的環境破壞，以及管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規規定的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。
此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他與工作有關的傷害而可能產生的費用和支出，但該保險可能不足以應對潛在的責任。我們不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和傷亡及一般責任保險，包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。
税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。股東應就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。
我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。
截至2022年12月31日，我們的聯邦、州和城市淨營業虧損結轉分別為3.683億美元、2.609億美元和370萬美元，可用於減少未來的應税收入。2018年至2022年產生的聯邦淨營業虧損3.64億美元將在一段時間內被限制為抵消80%的應税收入，直到完全利用。2017年報告的聯邦淨運營虧損為430萬美元，州和市淨運營虧損結轉將在不同日期到期，直至2040年。我們還有2270萬美元的聯邦税收抵免，可以用來抵消未來的税收負擔。這些税收抵免結轉將在2038年開始的不同日期到期。
根據1986年國税法或經修訂的國税法第382和383條，我們所有權的變化可能會限制我們每年可用於抵消我們未來應納税所得額的淨營業虧損結轉和税收抵免結轉的金額。這一限制一般適用於我們公司所有權在三年內累計變化超過50%的情況。任何此類限制都可能大大降低我們在淨營業虧損結轉和税收抵免結轉到期前利用它們的能力。根據守則第382及383條，自本公司成立以來發生的私募及其他交易，以及本公司的首次公開招股，可能會觸發此類所有權變更。任何此類限制，無論是由於首次公開募股、先前的私募、我們現有股東出售我們的普通股或我們額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。一般來説，根據現行法律，2017年12月31日之後產生的聯邦淨營業虧損不受到期的影響，也不能追溯到之前的納税年度。然而，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，暫停了2018年、2019年和2020年產生的淨營業虧損的80%應納税所得額限制，前提是這些虧損在特殊的五年結轉期間或2018、2019或2020納税年度耗盡。此外，如上所述，對於2020年12月31日之後的納税年度，CARE法案的條款不再適用，此類聯邦淨營業虧損的扣除額限制在我們未來任何納税年度應納税所得額的80%。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。我們未來的部分臨牀試驗可能會在美國以外的地方進行，不利的經濟條件導致美元走弱，這將使這些臨牀試驗的操作成本更高。此外，關於目前的俄羅斯-烏克蘭衝突，雖然我們在烏克蘭或俄羅斯沒有任何臨牀試驗地點或業務，但如果目前的衝突繼續擴展到該地區，導致美國和國際社會加大經濟制裁，再加上環境法規，可能會限制我們為臨牀試驗所需的產品採購或使用某些材料或製造老虎機的能力，這可能會導致這些試驗的延遲。此外，最近的全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷，近幾個月來，我們觀察到美國和國外的經濟不確定性增加。嚴重或長期的經濟低迷(包括通貨膨脹或政治暴力和混亂造成的不確定性)可能會給我們的業務帶來各種風險，包括在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力降低(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟或國際貿易爭端也可能給我們的供應商帶來壓力，其中一些供應商位於美國以外，可能導致供應中斷，包括缺乏續訂。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
日益嚴格的審查和政府對環境、社會和治理或ESG、政策和實踐的期望的變化可能會導致我們產生額外的成本或使我們面臨額外的風險。
投資者、政府和非政府組織對企業ESG做法的公眾關注和審查越來越多。我們的ESG實踐可能並不符合我們所有股東的標準，倡導團體可能會發起運動，要求進一步改變。未能或被認為未能對相關預期做出迴應，可能會對我們的業務和聲譽造成損害，並對我們證券的市場價格產生負面影響。新的政府條例可能導致新的條例和新的或更嚴格的ESG監督和披露形式，這可能導致可持續發展倡議的支出增加。
與公司財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們未來的虧損數額是不確定的，我們的季度和年度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。
我們的季度和年度經營業績未來可能會因各種因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：
•我們候選產品或競爭候選產品的臨牀試驗的時機和成功或失敗，或行業競爭格局中的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合；
•我們成功招募和留住臨牀試驗受試者的能力，以及因此類努力中的困難而造成的任何延誤；
•我們為我們的候選產品獲得市場批准的能力，以及我們可能獲得任何此類批准的時間和範圍；
•與我們的候選產品相關的研究和開發活動的時間、成本和投資水平，這可能會不時發生變化；
•製造我們的候選產品的成本，這可能會根據生產數量和我們與製造商協議的條款而變化；
•我們吸引、聘用和留住合格人才的能力；
•我們將會或可能發生的用於開發更多候選產品的支出；
•如果我們的候選產品獲得批准，對他們的需求水平可能會有很大的差異；
•在獲得監管批准之前和之後，對支持候選產品的商業化努力進行投資的時間和水平；
•與我們的候選產品有關的風險/收益概況、成本和補償政策(如果獲得批准)，以及與我們的候選產品競爭的現有和潛在的未來療法；以及
•未來的會計聲明或我們會計政策的變化。
這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。
普通股相關風險
我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。
我們的普通股於2019年9月13日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響我們股東出售股票的能力。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。
我們的股票價格正在並可能繼續波動，股東可能會損失他們的全部或部分投資。
我們普通股的交易價格一直並可能繼續高度波動，可能會受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的，往往與我們的財務表現無關或不成比例，包括有限的交易量。除了本“風險因素”一節和本報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：
•我們正在進行的尼羅卡司他的註冊臨牀試驗的完成，以及我們潛在的米達米替尼的註冊臨牀試驗的開始、登記或結果；
•我們對候選產品的監管備案的任何延誤，以及與適用監管機構對此類備案的審查相關的任何不利發展或被認為不利的事態發展，包括但不限於FDA發出的“拒絕備案”信函或要求提供更多信息的請求；
•未來臨牀試驗的不良結果或延遲；
•我們決定啟動臨牀試驗，不啟動臨牀試驗或終止現有的臨牀試驗；
•不利的監管決定，包括未能獲得我們的產品候選或任何未來產品候選的監管批准；
•適用於我們的候選產品或任何未來候選產品的法律或法規的變化，包括但不限於審批的臨牀試驗要求；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•有關我們製造商的不利發展；
•我們無法為任何經批准的產品獲得足夠的產品供應，或無法以可接受的價格這樣做；
•如果需要，我們無法建立合作或夥伴關係；
•如果獲得批准，我們的候選產品未能實現商業化；
•重要的醫療、科學或管理人員的增減；
•與使用我們的候選產品相關的出乎意料的嚴重安全問題；
•介紹我們或我們的競爭對手提供的新產品或服務；
•可與我們的候選產品競爭的其他候選產品的臨牀試驗結果；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•我們有能力有效地管理我們的增長；
•季度經營業績的實際或預期變化；
•我們的現金頭寸；
•未能達到投資界的估計和預測，或我們本來可能向公眾提供的估計和預測；
•發佈關於我們或我們所在行業的研究報告，或特定的產品候選報告，或證券分析師的正面或負面推薦或撤回研究報道；
•同類公司的市場估值變化；
•股票市場的整體表現；
•我們或我們的股東將來出售我們的普通股；
•本公司普通股成交量；
•會計慣例的變化；
•內部控制不力；
•與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•一般政治和經濟條件；以及
•其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。
此外，由於持續的新冠肺炎疫情和其他宏觀經濟因素(包括俄羅斯-烏克蘭衝突)，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，而且往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們普通股的市場價格不超過股東的購買價格，該股東在我們的投資可能無法實現任何回報，並可能損失部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。
作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的和現有的合規舉措。
作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。我們必須遵守交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交關於我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，或稱《多德-弗蘭克法案》。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，如“薪酬話語權”和代理訪問。
股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。
我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。
如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。截至2022年12月31日，我們有62,423,129股已發行普通股，其中893,713股為限制性股票，有待未來歸屬。
截至2022年12月31日，大約62.8%的普通股由董事、高管和持有超過5%的普通股的持有人實益持有，並將受到證券法第144條的某些限制。
此外，根據我們現有的股權補償計劃，在各種歸屬時間表和證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，根據我們現有的股權補償計劃，受未償還期權限制或為未來發行而預留的普通股股票將有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。此外，根據2019年股票期權和股權激勵計劃為發行預留的普通股數量將於每年1月1日自動增加，其中2020年1月1日是首次增加，並將持續到2030年1月1日(包括2030年1月1日)，增加前一歷年12月31日已發行股本總數的5%，或董事會決定的較少數量的股票。除非我們的董事會每年選擇不增加可供未來授予的股票數量，否則我們的股東可能會經歷額外的稀釋。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條以及美國證券交易委員會和美國上市公司會計監督委員會的相關規則和規定進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能揭示我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現其他需要進一步關注或改進的領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。
我們將被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層將被要求每年評估這些控制的有效性。
根據第404條，我們的獨立註冊會計師事務所必須證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層評估沒有發現的問題，並可能導致更多發現，可能包括重大弱點。我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能導致我們的財務報表重述，並要求我們產生補救費用。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們的總部位於康涅狄格州斯坦福德，根據2028年4月到期的租約，我們在那裏租賃了約24,000平方英尺的辦公空間，有兩個五年續訂選項或一個十年續訂選項。我們的開發業務總部設在北卡羅來納州的達勒姆，根據2023年到期的租約，我們已在那裏租賃了約10,350平方英尺的辦公空間，並有兩個五年期續約選項。我們相信，我們現有和計劃中的設施足以滿足我們在可預見的未來的需求，如果需要，我們將提供適當的額外空間，以滿足我們業務的任何此類擴展。
項目3.法律訴訟
我們目前不是任何實質性法律程序的一方。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股自2019年9月13日起在納斯達克全球精選市場掛牌上市，交易代碼為SWTX。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。
我們普通股持有者
截至2023年2月22日，我們普通股的登記股東約有168人。
股利政策
我們從未為普通股支付過現金股息，在可預見的未來也不會支付任何現金股息。
股票表現圖表
本業績圖表不應被視為根據《交易法》第18條的規定進行了“備案”，也不應以引用的方式併入我們根據《證券法》或《交易法》提交的任何備案文件中，除非此類備案文件中明確規定了這一點。
下圖顯示了從2019年9月13日，也就是我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日起，到2022年12月31日，100美元對我們的普通股、標準普爾500指數、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資價值。業績圖中顯示的我們普通股的歷史股價表現並不一定預示着未來的股價表現。
股權補償計劃
表格10-K第5項所要求的有關股權補償計劃的信息，通過引用本年度報告表格10-K第三部分第12項的方式併入本報告。
最近出售的未註冊證券
沒有。
購買股權證券
沒有。
項目6.保留
第7項。 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
您應閲讀以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告Form 10-K或年度報告其他部分中標題為“選定的財務數據”的部分以及合併財務報表和相關注釋。 除文意另有所指外，凡提及“我們”、“SpringWorks”或“公司”，均指SpringWorks Treateutics，Inc.及其子公司。本討論和分析包含基於當前預期的前瞻性陳述，涉及風險和不確定性。我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況和流動性，以及我們經營的業務和行業的發展，可能與本年度報告中包含的前瞻性陳述中討論或預測的結果存在實質性差異。我們在本年度報告的其他部分討論我們認為可能導致或促成這些潛在差異的風險和其他因素，包括在第1A項下。在“風險因素”和“關於前瞻性陳述的特別説明”下。此外，即使我們的經營業績、財務狀況和流動性，以及我們的業務和我們經營的行業的發展與本年度報告中包含的前瞻性陳述一致，它們也可能不能預測未來的結果或發展。我們提醒讀者，不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，這些陳述只反映了它們發表之日的情況。我們不承擔任何義務，除非法律和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的規則明確要求我們公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明可能基於的事件、條件或情況的任何變化，或者可能影響實際結果與前瞻性聲明中闡述的那些內容的可能性。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，應用精確醫學方法為遭受毀滅性罕見疾病和癌症的未得到充分服務的患者羣體獲取、開發和商業化改變生活的藥物。我們有一個差異化的小分子靶向腫瘤學候選產品組合，並正在推進兩項針對罕見腫瘤類型的晚期臨牀試驗，一項登記和一項潛在登記，以及其他幾個針對高度流行的基因定義癌症的計劃。我們在研究、轉化科學和臨牀開發方面的戰略方法和卓越的運營使我們能夠將我們的兩個領先候選產品迅速推進到後期臨牀試驗，使其中一個候選產品能夠在2022年12月提交新藥申請(NDA)，該申請於2023年2月被FDA接受，並獲得優先審查，指定的處方藥使用費法案(PDUFA)的目標行動日期為2023年8月27日，同時與行業領導者建立了多個共享價值的合作伙伴關係，以擴大我們的產品組合。在此基礎上，我們繼續打造一家差異化的全集成生物製藥公司，專注於瞭解患者及其疾病，以開發變革性的靶向藥物。
如第一部分第1項所述。“商業”，我們目前在臨牀開發中有三種候選產品。請參閲第一部分第1項。《商業》，獲取我們臨牀計劃的摘要。
於2022年9月7日，吾等與若干認可投資者或投資者訂立一項證券購買協議，根據該協議，吾等同意以私募交易或私募方式向投資者出售及發行合共8,650,520股本公司普通股，每股面值0.0001美元，收購價為每股26.01美元。私募完成時，我們獲得約2.25億美元的總收益，扣除佣金和發售成本後，淨收益約為2.168億美元。關於私募配售，吾等與投資者亦訂立登記權協議，就登記轉售本公司普通股作出規定。
股票。這些股票是根據我們於2020年10月6日提交給美國證券交易委員會的S-3表格登記聲明或註冊聲明，以及2022年9月26日提交給美國證券交易委員會的招股説明書補編進行登記轉售的。
2022年9月6日，我們與葛蘭素史克簽訂了一項擴大的全球非獨家許可與合作協議，或GSK許可協議，將尼羅卡司他與belantamab mafodotin(Belamaf)或任何其他針對B細胞成熟抗原的細胞毒性抗體-藥物結合物(BCMA)聯合使用，BCMA由GSK控制的belantamab衍生，單獨作為聯合療法，或與其他藥物聯合使用。在執行葛蘭素史克許可協議的同時，吾等與葛蘭素史克、葛蘭素史克或GGL的聯屬公司訂立了股票購買協議，根據該協議，GGL以私募交易的方式購買了2,050,819股我們的普通股，每股面值0.0001美元，總購買價約為7,500萬美元，或每股36.57美元。該等股份於訂立購股協議前一特定30天期間以較普通股成交量加權平均股價溢價25%的價格出售。我們還有資格在達到某些開發和商業里程碑的基礎上獲得高達5.5億美元的額外付款。我們保留了NIOROCASTAT的全部商業權。此外，我們將繼續為未來的貝拉馬伕臨牀試驗供應尼羅西塔，並將尋求使尼洛西塔在葛蘭素史克已尋求批准與貝拉馬伕聯合使用的市場上商業化。葛蘭素史克將繼續為所有開發成本提供資金，但與硝唑西他供應有關的費用和與知識產權有關的某些費用除外。
2021年2月25日，我們與Cowen and Company，LLC或Cowen簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以通過Cowen作為我們的銷售代理不時發行和出售總髮售收益高達2億美元的普通股或股票。在發出配售通知後，在符合銷售協議的條款和條件的情況下，考恩可以通過法律允許的任何方法出售股票，該方法被視為根據修訂後的1933年《證券法》頒佈的第415(A)(4)條規則所界定的“市場發售”。吾等可根據銷售協議的條款及條件，按吾等不時釐定的金額及時間出售股份，但吾等並無義務根據銷售協議出售任何股份。吾等或考恩可在通知另一方後暫停或終止股份發售，並受其他條件限制。2022年8月，我們根據這個在市場上發行計劃或自動取款機計劃出售了224.75萬股普通股，總收益為6970萬美元，減去190萬美元的佣金，淨收益為6780萬美元。截至2022年12月31日，ATM計劃下仍有約1.303億美元可用。
2020年10月13日，我們完成了普通股的後續公開發行。在此次發行中，我們以每股51.00美元的價格向公眾發行和出售了5637,254股普通股。扣除1720萬美元的承銷折扣和佣金以及約80萬美元的發售費用後，此次發行的淨收益為2.695億美元。
自2017年8月成立以來，我們將幾乎所有資源投入到為我們的候選產品進行研究和開發活動、執行我們的業務發展戰略、建立我們的知識產權組合、組織和配備我們的公司、建立商業化能力、業務規劃、籌集資金以及為這些活動提供一般和行政支持。
到目前為止，我們所有的收入和遞延收入都來自我們根據與Jazz PharmPharmticals愛爾蘭有限公司或Jazz達成的資產購買和獨家許可協議收到的不可退還的預付款、Jazz協議以及GSK許可協議。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售或經常性收入來源。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們分別擁有5.97億美元和4.327億美元的現金、現金等價物和可供出售的有價證券。自成立以來，我們的運營資金主要來自出售證券的收益，包括2020年10月後續融資的淨收益2.695億美元，2022年8月自動取款機計劃的淨收益6780萬美元，2022年9月與GSK許可協議同時簽訂的股票購買協議的總收益約7500萬美元，以及2022年9月的私募淨收益2.168億美元。我們相信，我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2026年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。
自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.774億美元、1.739億美元和4560萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的累計赤字分別為5.699億美元和2.925億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。此外，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，因為我們：
•通過後期臨牀試驗，包括註冊臨牀試驗和可能用於其他適應症的臨牀試驗，推動我們的主要候選產品尼羅西特和米達美替尼的開發；
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准並打算單獨或與第三方聯合進行商業化的任何產品商業化；
•推進我們其他候選產品的開發計劃，通過臨牀前和臨牀開發，並進入後期臨牀開發；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•投資或許可用於進一步臨牀前和臨牀開發的其他技術或產品候選；
•聘請更多人員，包括臨牀、質量控制、科學、醫療、業務發展、財務和其他技術人員，並繼續建設我們的基礎設施；
•擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造、業務發展和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合。
除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。此外，如果我們獲得監管部門對尼羅西特或米達美替尼的批准，我們預計將產生與開發我們的商業化能力相關的鉅額費用，以支持產品銷售、營銷和分銷活動，無論是單獨還是與其他公司合作。
我們的許可和協作協議
輝瑞許可協議
2017年8月，我們與輝瑞公司簽訂了一項許可協議，即NIOROGACEAT許可協議，根據該協議，我們獲得了NIOROCASTAT的全球獨家使用權。隨後，我們在2019年7月修訂了與知識產權相關的某些條款的Niroacestat許可協議。根據修訂後的NiRogacestat許可協議，我們需要在完成某些商業里程碑事件時向輝瑞支付總計2.325億美元的款項。我們將按中位數-個位數到20%以下的百分比向輝瑞公司支付銷售硝樂西汀的分級特許權使用費，這可能會受到有效索賠到期、第三方許可到期金額和仿製藥競爭的扣除。
2017年8月，我們與輝瑞簽訂了一項許可協議，或Mirdametinib許可協議，統稱為“輝瑞許可協議”，根據該協議，我們獲得了Mirdametinib的全球獨家使用權。我們隨後在2019年8月修訂了MirDametinib許可協議，涉及與知識產權相關的某些條款。根據修訂後的Mirdametinib許可協議，我們需要在完成某些商業里程碑事件時向輝瑞支付總計2.298億美元。我們將為銷售米達美替尼向輝瑞支付分級特許權使用費，百分比從中位數到個位數，可能會受到有效索賠到期、第三方許可到期金額和仿製藥競爭的扣除。
Tead許可協議
2021年5月，我們與Katholieke University Leuven(KU Luuven)和佛蘭德斯生物技術研究所(VIB)簽訂了全球獨家許可協議，根據協議，我們獲得了TEA結構域(TEAD)家族轉錄因子的新型小分子抑制劑組合的許可，旨在潛在地治療由河馬通路異常信號驅動的生物標記物定義的實體腫瘤。根據協議條款，我們向KU魯汶和VIB預付了1100萬美元。根據協議條款，KU魯汶和VIB還有資格獲得高達2.85億美元的開發、監管和商業里程碑，以及基於基於許可內技術開發的產品未來任何淨銷售額的個位數分級百分比特許權使用費。
EGFR許可協議
2021年10月，我們與Dana-Farber簽署了獨家全球許可協議，並與Stanford Medicine或Stanford簽署了一項贊助研究協議，用於治療EGFR突變癌症的新型表皮生長因子受體(EGFR)小分子抑制劑組合。根據與戴納的許可協議條款-
我們向Dana-Farber支付了預付款，Dana-Farber將有資格獲得基於許可內技術產生的任何未來淨銷售額的開發和商業里程碑以及特許權使用費。
在與Dana-Farber簽署許可協議的同時，我們與斯坦福大學達成了一項多年贊助的研究協議，為斯坦福醫學的一個實驗室以及Dana-Farber的合作實驗室的持續研究和開發提供資金。與斯坦福大學達成的贊助研究協議旨在支持領先的優化和轉化生物學努力，因為EGFR抑制劑組合朝着開發候選提名邁進。根據贊助研究協議，我們已被授予談判許可進一步知識產權的選擇權，這些許可可能產生於贊助研究的表現。
百濟神州臨牀協作協議
2018年8月，我們與百濟神州有限公司或百濟神州簽訂了一項臨牀合作協議，以評估利非非尼和米達美替尼聯合用於晚期或難治性實體腫瘤患者的1b期臨牀試驗的安全性、耐受性和初步療效。根據協議，每一方單獨負責與臨牀試驗所用化合物的製造和供應相關的成本。我們和百濟神州平分與臨牀試驗相關的其他費用。
葛蘭素史克擴大非獨家許可和合作協議
2022年9月，我們宣佈擴大與葛蘭素史克正在進行的非排他性臨牀合作，最初於2019年6月開始。該公告恰逢我們與葛蘭素史克簽訂許可協議，可能會繼續開發和商業化與葛蘭素史克的抗體-藥物結合物belamaf或ADC，靶向BCMA或任何其他針對由GSK控制的belantamab衍生的BCMA的細胞毒性ADC，單獨作為一種聯合療法，或與其他藥物製劑一起使用。
根據葛蘭素史克許可協議的條款，並在簽署該協議的同時，吾等訂立了股票購買協議，根據該協議，GGL以私募交易的方式購買了2,050,819股我們的普通股，總購買價約為7500萬美元，或每股36.57美元。在訂立購股協議前的特定30天期間，該等股份以較本公司普通股成交量加權平均股價溢價25%的價格出售。
根據葛蘭素史克許可協議的條款，如果達到某些開發和商業里程碑，我們還有資格獲得高達5.5億美元的額外付款。我們繼續保留NIOROCASTAT的全部商業權。此外，SpringWorks將為未來的belamaf臨牀試驗提供niRogacestat，並將尋求在GSK已尋求批准與belamaf合併的市場上銷售niRogacestat。葛蘭素史克將繼續為所有開發成本提供資金，但與硝唑西他供應有關的費用和與知識產權有關的某些費用除外。
其他臨牀合作協議，涉及尼羅卡司他和BCMA指導的聯合治療開發
除了葛蘭素史克的合作協議外，我們還與行業合作伙伴簽訂了其他幾項臨牀試驗合作和供應協議，以評估尼洛西坦與BCMA指導的各種療法的聯合治療，包括CAR T細胞療法、雙特異性抗體和單抗，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者。
每個合作伙伴都負責管理臨牀試驗，以評估其與硝氯西他聯合使用的BCMA指導療法，並負責與直接進行臨牀試驗相關的所有費用，但生產和供應尼羅西特以及某些與知識產權有關的費用除外。每一次合作都由我們和各自合作伙伴組成的聯合委員會管理。
除非提前終止，否則每項合作協議將在臨牀試驗預期的分析完成後失效。我們或雙方均可因合作協議中規定的其他原因終止合作協議。
爵士樂 製藥公司資產購買和獨家許可協議
2020年10月，我們和Jazz宣佈了Jazz協議，根據該協議，Jazz收購了我們的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑計劃，包括PF-04457845。Jazz向我們預付了3500萬美元，根據某些臨牀開發、監管和商業里程碑的實現，未來可能會支付高達3.75億美元。此外，爵士有義務在未來PF-04457845的淨銷售額上向我們支付基於銷售的版税。
有關我們的許可和協作協議的更多信息，請參閲“業務-許可和協作協議”。
新冠肺炎帶來的影響
2019年12月，在武漢發現一種新的冠狀病毒株--嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2型，簡稱SARS-CoV-2，中國。2020年3月11日，世界衞生組織將與SARS-CoV-2相關的疾病新冠肺炎的爆發列為全球大流行。這種疾病，包括新出現的新冠肺炎變異株，繼續在我們開展業務的地區傳播。為緩解新冠肺炎的蔓延，世界各國政府和企業採取了前所未有的行動，包括但不限於就地避難令、隔離措施、對旅行的重大限制，以及禁止許多員工上班的限制。從新冠肺炎疫情爆發開始，我們啟動了一系列業務連續性措施，以減少對我們業務的潛在中斷，並保持我們研發計劃的完整性。在新冠肺炎疫情期間，我們的應對措施發生了變化，我們基本上恢復了正常運營。到目前為止，我們還沒有經歷過任何實質性的中斷，我們目前正在進行的研究和開發活動；但是，由於新冠肺炎大流行的結果，或新出現的新冠肺炎病毒變異株的任何影響，疫苗接種率停滯不前和相關因素，我們可能會經歷中斷，可能會影響我們的研發和商業化 時間表和結果。我們將繼續評估正在進行的新冠肺炎疫情以及新興變種對我們業務的影響。雖然目前的新冠肺炎大流行對我們未來業績的影響程度將取決於未來的發展，但此次大流行及相關影響，包括大流行的持續時間、擴散和強度(包括任何復發)、新冠肺炎病毒新變異株的影響以及新冠肺炎疫苗的推出，所有這些都仍不確定和難以預測，可能會對我們的業務、前景、未來財務狀況、運營結果和現金流造成實質性影響。
我們運營結果的組成部分
收入
到目前為止，我們所有的收入和遞延收入都來自根據Jazz協議和GSK許可協議收到的不可退還的預付款。我們沒有從銷售產品中獲得任何商業收入。如果我們為當前候選產品或未來可能開發的其他候選產品所做的開發工作取得成功並可以商業化，我們未來可能會從銷售經批准的產品中獲得收入。此外，我們可能會不時簽訂合作和許可協議，規定應向我們支付的某些款項。因此，我們未來可能會從此類協作或許可協議中獲得收入。
研發費用
我們的研發費用包括與我們的候選產品開發相關的費用。這些費用包括：
•與員工相關的費用，包括研發人員的工資、福利和股票薪酬；
•支付給顧問的與我們的研發計劃直接相關的服務費用；
•根據與代表我們或與我們合作進行研究和開發活動的第三方合同研究機構或CRO、調查性臨牀試驗地點、學術機構和顧問達成的協議而產生的費用；
•與臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用；
•與生產用於臨牀前試驗和臨牀試驗的藥物物質和成品有關的成本；
•與技術和知識產權許可證相關的成本；以及
•設施和設施相關費用的分攤部分，包括租金和其他設施相關費用和其他用品的費用。
研發費用的外部成本是在逐個計劃的基礎上進行跟蹤的。臨牀開發支出，包括與我們的候選產品相關的預付許可費和里程碑付款，將計入
已發生的研究和開發費用。這些費用包括進行開發活動所產生的費用，包括工資和福利、材料和用品、臨牀前費用、臨牀試驗和相關臨牀製造費用、設備折舊、合同服務和其他外部費用。某些開發活動的成本，如製造和臨牀試驗，是基於對完成特定任務的進度的評估，使用基於時間的衡量標準或數據，如我們的供應商向我們提供的關於實際完成的活動或產生的成本的信息。
我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續投資於與開發我們的候選產品和臨牀前計劃相關的活動，以及某些候選產品進入後期開發階段，我們的研究和開發費用將會增加，包括我們於2022年12月提交的保密協議Niroacestat，以及我們可能註冊的米達米尼2b期臨牀試驗ReNeu試驗。進行必要的臨牀試驗以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括行政、財務、公司、商業、業務發展和行政職能人員的薪金和相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用；保險費；行政差旅費用；與設施有關的費用，其中包括直接折舊成本、設施租金和維護分配費用以及其他運營成本。
我們預計，隨着我們增加員工以支持候選產品的持續開發並擴大運營以支持組織(包括商業化)，未來我們的一般和管理費用將會增加。
利息和其他收入
利息和其他收入主要由利息收入組成。利息收入包括從我們的現金、現金等價物和可供出售的有價證券中賺取的利息。
股權投資虧損
股權投資損失代表我們在MapKure投資損失中的份額，採用股權會計方法進行核算。
所得税
所得税採用資產負債法核算。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面金額及其各自的計税基礎與營業虧損及税項抵免結轉之間的差異而產生的未來税務後果予以確認。遞延税項資產及負債以制定税率計量，預期適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間確認為收入。遞延税項資產和負債的變動計入所得税準備。
我們確認遞延税項資產的程度是，我們認為這些資產更有可能變現。在作出這一決定時，管理層將考慮所有可用的正面和負面證據，包括現有應税暫時性差異的未來沖銷、預計未來的應税收入、税務籌劃戰略和最近業務的結果。如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則計入估值免税額。如果管理層確定我們未來能夠實現我們的遞延税項資產超過我們的淨記錄金額，管理層將對遞延税項資產估值準備進行調整，這將減少所得税撥備。
我們根據會計準則編纂或ASC主題740記錄不確定的税務頭寸，這是一個分兩步進行的過程，其中(1)管理層根據頭寸的技術優點確定是否更有可能維持税務頭寸，以及(2)對於符合更有可能確認的税務頭寸
在最低起徵點，管理層確認最終與相關税務機關達成和解後可能實現的最大税收優惠金額超過50%。
我們為與不確定的税收狀況相關的各種税務機關的潛在納税準備。這些準備金是基於我們在其提交的文件或頭寸中所獲得的税收優惠是否以及有多少更有可能在解決與税收優惠相關的任何潛在或有事項後實現的決定。與少繳所得税有關的潛在利息將被歸類為所得税費用的一個組成部分，任何相關的處罰將被歸類為經營報表中的所得税費用。
截至2022年12月31日，我們有聯邦、州和城市的淨運營虧損分別為3.683億美元、2.609億美元和370萬美元，可用於減少未來的應税收入。2018年至2022年產生的聯邦淨營業虧損3.64億美元，將在一段時間內無限期抵消80%的應税收入，直到完全利用。2017年報告的聯邦淨運營虧損為430萬美元，州和市淨運營虧損結轉將在不同日期到期，直至2040年。我們還有2270萬美元的聯邦税收抵免，可以用來抵消未來的税收負擔。這些税收抵免結轉將在2038年開始的不同日期到期。
行動的結果
截至2022年12月31日與2021年12月31日止年度的比較
下表總結了我們在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內的運營結果。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | | | |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 |
| 運營費用： | | | | | | | | |
| 研發 | | $ | 146,122 | | | $ | 101,676 | | | $ | 44,446 | | | 44 | % |
| 一般和行政 | | 134,552 | | | 71,792 | | | 62,760 | | | 87 | % |
| 總運營費用 | | 280,674 | | | 173,468 | | | 107,206 | | | 62 | % |
| 運營虧損 | | (280,674) | | | (173,468) | | | (107,206) | | | 62 | % |
| 利息和其他(費用)收入： | | | | | | | | |
| 其他(費用)收入，淨額 | | (138) | | | (152) | | | 14 | | | (9) | % |
| 利息收入，淨額 | | 6,285 | | | 698 | | | 5,587 | | | 800 | % |
| 利息和其他收入總額 | | 6,147 | | | 546 | | | 5,601 | | | 1026 | % |
| 股權投資虧損 | | (2,890) | | | (988) | | | (1,902) | | | 193 | % |
| 淨虧損 | | $ | (277,417) | | | $ | (173,910) | | | $ | (103,507) | | | 60 | % |
研發費用
在截至2022年12月31日的一年中，研發支出增加了4440萬美元，從截至2021年12月31日的1.017億美元增加到1.461億美元，增幅為44%。
我們的研發費用匯總如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 | | $Change |
| 與人員相關的 | | $ | 70,876 | | | $ | 39,102 | | | $ | 31,774 | |
| 許可、試驗和藥物製造 | | 66,447 | | | 57,181 | | | 9,266 | |
| 與設施相關的和其他 | | 8,799 | | | 5,393 | | | 3,406 | |
| 研發費用總額 | | $ | 146,122 | | | $ | 101,676 | | | $ | 44,446 | |
研究和開發費用增加的主要原因是內部成本增加3180萬美元，原因是與人員數量增加相關的僱員成本增加，包括基於庫存的增加
薪酬支出增加2260萬美元，與藥物製造、臨牀試驗和其他研究相關的外部成本增加2260萬美元，但與2021年5月因TEAD抑制劑計劃的內部許可而向KU魯汶和VIB支付的不可退還的預付款相關的許可成本減少1100萬美元部分抵消了這一增加。
一般和行政費用
2022年12月31日終了年度的一般費用和行政費用分別為1.346億美元和7180萬美元，2021年12月31日終了年度的一般費用和行政費用如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 | | $Change |
| 與人員相關的 | | $ | 81,441 | | | $ | 44,861 | | | $ | 36,580 | |
| 專業和諮詢費 | | 43,996 | | | 20,923 | | | 23,073 | |
| 與設施相關的和其他 | | 9,115 | | | 6,008 | | | 3,107 | |
| 一般和行政費用總額 | | $ | 134,552 | | | $ | 71,792 | | | $ | 62,760 | |
一般和行政費用的增加主要是由於與人員數量增加相關的員工成本增長所推動的內部成本增加了36.6美元，包括隨着我們繼續擴大業務以支持組織，基於股票的薪酬費用增加，以及隨着我們繼續建立新的能力，包括商業能力，信息技術成本以及諮詢和專業服務，包括法律、法規和合規，增加了2310萬美元。
其他收入
與截至2021年12月31日的年度相比，在截至2022年12月31日的一年中，其他收入的增長是由於利息收入淨額的增加。這一增長歸因於利率的顯著提高，這推動了截至2022年12月31日的全年現金、現金等價物和有價證券的更高回報。
截至2021年12月31日與2020年12月31日的年度比較
下表總結了我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內的運營結果。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | | | |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | $Change | | 更改百分比 |
| 許可收入 | | $ | — | | | $ | 35,000 | | | $ | (35,000) | | | (100) | % |
| 運營費用： | | | | | | | | |
| 研發 | | 101,676 | | | 51,859 | | | 49,817 | | | 96 | % |
| 一般和行政 | | 71,792 | | | 29,465 | | | 42,327 | | | 144 | % |
| 總運營費用 | | 173,468 | | | 81,324 | | | 92,144 | | | 113 | % |
| 運營虧損 | | (173,468) | | | (46,324) | | | (127,144) | | | 274 | % |
| 利息和其他(費用)收入： | | | | | | | | |
| 其他(費用)收入，淨額 | | (152) | | | 25 | | | (177) | | | (708) | % |
| 利息收入，淨額 | | 698 | | | 1,330 | | | (632) | | | 100 | % |
| 利息和其他收入總額 | | 546 | | | 1,355 | | | (809) | | | (60) | % |
| 股權投資虧損 | | (988) | | | (605) | | | (383) | | | 63 | % |
| 淨虧損 | | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | | | $ | (128,336) | | | 282 | % |
收入
我們沒有確認截至2021年12月31日的年度的任何收入。截至2020年12月31日的年度收入為3,500萬美元，歸因於2020年10月Jazz與我們之間的資產購買和獨家許可協議相關的不可退還的預付款。
研發費用
截至2021年12月31日的一年，研發支出增加了4980萬美元，從截至2020年12月31日的5190萬美元增加到1.017億美元，增幅為96%。
研究和開發費用增加的原因是，與許可證、藥品製造和試驗費用有關的外部費用增加了2540萬美元，內部成本增加了2320萬美元，這是由於與人員數量增加和非現金份額薪酬支出相關的僱員成本增加，以及與設施有關的120萬美元和其他雜項部門費用的增加。外部成本的增加是由於與藥品製造和試驗成本相關的外部成本增加了1,440萬美元，以及為TEAD抑制劑計劃的內部許可向KU Leuven和VIB支付的1100萬美元不可退還的預付款。
我們的研發費用匯總如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | $Change |
| 與人員相關的 | | $ | 39,102 | | | $ | 15,900 | | | $ | 23,202 | |
| 試驗和藥物製造 | | 57,181 | | | 31,766 | | | 25,415 | |
| 與設施相關的和其他 | | 5,393 | | | 4,193 | | | 1,200 | |
| 研發費用總額 | | $ | 101,676 | | | $ | 51,859 | | | $ | 49,817 | |
一般和行政費用
截至2021年12月31日和2020年12月31日終了年度的一般費用和行政費用分別為7180萬美元和2950萬美元，詳情如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， | | |
| (單位：千) | | 2021 | | 2020 | | $Change |
| 與人員相關的 | | $ | 44,861 | | | $ | 16,476 | | | $ | 28,385 | |
| 專業和諮詢費 | | 20,923 | | | 10,437 | | | 10,486 | |
| 與設施相關的和其他 | | 6,008 | | | 2,552 | | | 3,456 | |
| 一般和行政費用總額 | | $ | 71,792 | | | $ | 29,465 | | | $ | 42,327 | |
一般和行政費用的增加主要是由於我們在一般和行政職能中僱用了更多的人員，因為我們繼續擴大我們的業務以支持本組織，包括商業化能力，以及基於非現金股份的薪酬費用的增加。此外，一般和行政費用包括增加1050萬美元的信息技術費用以及諮詢和專業服務，包括法律、監管和合規。
其他收入
其他收入的減少是由於截至2021年12月31日的年度與截至2020年12月31日的年度相比利息收入淨額減少所致。這一下降是由於新冠肺炎疫情的經濟影響導致利率大幅下降，導致2020年部分時間和截至2021年12月31日的全年現金、現金等價物和有價證券回報率較低。
流動資金和資本資源
流動資金來源
自成立以來，我們的運營資金主要來自出售證券的收益，包括2020年10月後續融資的淨收益2.695億美元，2022年8月自動取款機計劃的淨收益6780萬美元，簽訂的股票購買協議的總收益約7500萬美元
與2022年9月的葛蘭素史克許可協議同時進行，2022年9月的私募淨收益為2.168億美元。
自成立以來，我們發生了運營虧損，運營現金流為負，預計至少在可預見的未來，我們將繼續虧損。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.774億美元、1.739億美元和4560萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的累計赤字分別為5.699億美元和2.925億美元。
資金需求
我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，包括我們的研發計劃，以及我們的商業化活動和公司運營。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款、應計費用和預付費用的變化中。
我們相信，截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券餘額將足以滿足我們到2026年的運營費用和資本支出要求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。我們的有價證券包括高質量、高流動性的可供出售的債務證券，包括公司債務證券、美國政府證券、非美國政府證券和商業票據。
我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括：
•我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、進度、時間、成本和結果；
•在我們選擇將我們的產品商業化的地區，為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力的成本；
•在成功完成候選產品的開發和監管審批活動後取得的商業成功程度。
•我們為我們的候選產品制定的臨牀開發計劃；
•我們開發的候選產品的數量和特點；
•滿足美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局和其他類似外國監管機構制定的監管要求的結果、時間和成本；
•我們可能選擇簽訂的現有和任何未來許可或合作協議的條款，包括預付款、里程碑和版税義務的金額；
•與新技術許可內相關的其他成本，如研發和人員成本的任何增加；
•提交、起訴、辯護和執行我們的專利主張和其他知識產權的成本；
•知識產權糾紛的辯護成本，包括第三方對我們或我們的候選產品提起的專利侵權訴訟；
•競爭的技術和市場發展的影響；以及
•完成商業規模的外包製造活動的成本和時間；
我們將需要額外的資金，以滿足臨牀試驗、其他研發支出、商業活動和業務發展努力的運營需求和資本要求。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀研究相關的增加的資本支出和運營支出的金額。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們希望通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可的組合來為我們的運營提供資金
安排好了。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，目前的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
現金流
下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 用於經營活動的現金淨額 | | $ | (161,563) | | | $ | (127,877) | | | $ | (32,191) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | | (215,597) | | | 83,592 | | | (418,832) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | 340,702 | | | 1,157 | | | 270,485 | |
| 現金和現金等價物淨減少 | | $ | (36,458) | | | $ | (43,128) | | | $ | (180,538) | |
經營活動中使用的現金流量
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度，經營活動中使用的淨現金分別為1.616億美元、1.279億美元和3220萬美元。
在截至2022年12月31日的年度中，用於經營活動的現金淨額主要是由於本年度的淨虧損2.774億美元，經7780萬美元的非現金費用調整後，以及淨營業資產和負債的淨變化3810萬美元。非現金費用主要包括7300萬美元的基於股權的薪酬支出，110萬美元的非現金運營租賃費用攤銷和290萬美元的與我們在MapKure的投資相關的股權投資損失。我們淨營業資產和負債的變化主要是由於應付帳款和應計費用淨增加1750萬美元，遞延收入增加1950萬美元，預付費用和其他非流動資產增加190萬美元，但由於經營租賃的現金支付，租賃負債減少了90萬美元，部分抵消了這一增長。
在截至2021年12月31日的年度中，經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們本年度的淨虧損1.739億美元，經4090萬美元的非現金費用和510萬美元的淨營業資產和負債變化調整。非現金費用主要包括基於股權的薪酬支出3840萬美元，非現金運營租賃支出攤銷100萬美元，以及與我們在MapKure的投資相關的股權投資損失100萬美元。我們淨營業資產和負債的變化主要是由於應付帳款和應計費用淨增加1200萬美元，但被預付費用和其他非流動資產減少530萬美元和租賃負債減少140萬美元所部分抵消，這是由於經營租賃的現金支付所致。
在截至2020年12月31日的年度中，用於經營活動的現金淨額主要是由於本年度淨虧損4560萬美元，經1200萬美元的非現金費用和130萬美元的淨營業資產和負債變動調整後的淨虧損。非現金費用主要包括基於股權的薪酬支出1,000萬美元，非現金運營租賃支出攤銷100萬美元，以及與我們在MapKure的投資相關的股權投資損失60萬美元。我們淨營業資產和負債的變化主要是由於應付帳款和應計費用淨增加460萬美元，但被預付費用和其他非流動資產增加200萬美元所部分抵消，以及在經營租賃現金支付的推動下租賃負債減少140萬美元。
投資活動產生的現金流
在截至2022年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為2.156億美元，原因是購買了4.811億美元的可供出售債務證券，資本支出為1,020萬美元，我們2022年6月在MapKure的投資為420萬美元，被出售和到期可供出售債務證券的收益279.8美元所抵消
百萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的現金淨額為8360萬美元，這主要是由於可供出售的有價證券的淨銷售額為8560萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為4.188億美元，用於購買4.427億美元的可供出售債務證券，我們2020年6月在MapKure的投資為350萬美元，資本支出為60萬美元，被出售和到期可供出售債務證券的收益2800萬美元所抵消。
融資活動提供的現金流
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為3.407億美元，這是由發行普通股的淨收益3.401億美元推動的。在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為120萬美元，這是行使股票期權的收益的結果。在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為2.705億美元，其中包括普通股發行收益，扣除發行成本2.696億美元，以及行使股票期權90萬美元。
合同義務和其他承諾
我們在正常業務過程中籤訂臨牀試驗、臨牀前研究、製造和其他用於運營目的的服務和產品的合同。這些合同一般規定在通知後的一段時間內終止合同，因此我們認為我們在這些協議下的不可撤銷義務不是實質性的。
截至2022年12月31日，我們沒有為不確定的税收頭寸記錄任何準備金。
關鍵會計政策和估算
管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。
雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註3中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。
收入
我們確認與藥品開發和商業化有關的收入，這些收入是通過各種方式進行的，包括我們內部的開發、與第三方的聯合開發或合作協議、產品權利的出售或對外許可，以及其他。這些安排和協議的條款可能包含多個承諾的貨物和服務，其中可能包括許可證、專有技術、藥品、相關協議和其他可交付成果。根據這些安排向我們支付的款項可能包括以下一項或多項：預付許可費；里程碑付款；以及未來產品銷售的版税。
在ASC 606範圍內的安排，與客户的合同收入
我們根據ASC 606確認收入，這適用於與客户的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如協作安排和租賃。
根據ASC 606，當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映我們確定我們期望收到的這些商品或服務的對價。為了確定我們確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。作為這些安排的會計核算的一部分，我們可能需要做出重大判斷，包括確定合同中的履約義務，估計交易價格中包含的可變對價金額，以及將交易價格分配給每一項履約義務。
一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估合同中承諾的貨物或服務，並確定那些是履行義務。
我們評估每一項承諾的貨物或服務是否不同，以確定合同中的履約義務。這種評估涉及主觀決定，可能要求管理層對個別承諾的貨物或服務作出判斷，以及這些貨物或服務是否可與合同關係的其他方面分開。承諾的貨物和服務被認為是不同的，條件是：(1)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)；(2)實體將貨物或服務轉讓給客户的承諾與合同中的其他承諾是可以分開識別的(即，轉讓貨物或服務的承諾在合同範圍內是不同的)。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，我們會考慮客户的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場上的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時，我們也會考慮合同的預期利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，則要求實體將該商品或服務與其他承諾的商品或服務合併，直到它識別出一包不同的商品或服務。
如果合同中承諾的對價包括可變金額，我們估計我們有權獲得的對價金額，以換取將承諾的商品或服務轉移給客户。我們通過使用期望值方法或最可能數量法來確定變量對價金額。我們將不受限制的估計可變對價金額計入交易價格。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。於其後各報告期結束時，吾等會重新評估交易價格所包含的估計變動對價及任何相關限制，並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕的方式記錄的。
然後，當每項履約義務在某一時間點或一段時間內得到履行時，如果隨着時間的推移，基於一種產出或投入方法的使用，我們將分配給相應履約義務的交易價格的金額確認為收入。
知識產權許可證：我們的許可協議的條款包括功能性知識產權的許可，因為知識產權的功能性預計不會因為我們正在進行的活動而發生實質性變化。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證(即，對於與安排中的其他承諾商品和服務沒有區別的許可證)，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。
預付費用：如果許可協議被確定有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的交易價格的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定許可證是否被視為主要項目，以及合併履行義務是否在一段時間或某個時間點得到履行。
里程碑付款：在每項包括里程碑付款(可變對價)的安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。由於臨牀試驗和獲得監管批准的成功的不確定性，使得在相關事件發生之前，重大收入逆轉不太可能被認為是不可能的，因此，開發和監管批准里程碑付款通常被認為在相關活動完成之前不可能實現。
版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的商業里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。
報銷、費用分攤和利潤分享付款：根據某些安排，我們已獲得部分研發費用的報銷，或參與該等研發費用的成本分擔。這種報銷和費用分擔安排反映為我們的研發費用的減少
綜合業務報表，因為我們不認為提供研發服務報銷是我們正在進行的主要或中央業務的一部分。
應計研究和開發成本
研究與開發費用在發生時計入研究與開發費用。這些費用包括進行開發活動所發生的費用，包括工資和福利、股權補償費用、臨牀前費用、臨牀試驗和相關臨牀製造費用、合同服務和其他外部費用。某些研究和開發活動產生的費用，包括與合同研究組織、臨牀試驗研究地點和合同製造組織執行的特定活動相關的費用，是根據對特定任務的進度或完成情況的評估來確認的，這些評估使用基於時間的衡量標準或數據，例如供應商向我們提供的有關實際發生成本的信息。這些活動的付款依據個別安排的條件，這可能不同於費用確認的模式。進行相關活動的供應商尚未開具發票的研發活動費用在合併財務報表中作為應計費用反映。今後為研究和發展活動收到的貨物或服務的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性差異。在本報告所列期間，我們的應計費用與實際費用之間沒有實質性差異。
最近的會計聲明
有關更多信息，請參閲我們的合併財務報表附註3“重要會計政策摘要--最近發佈的會計公告”。
第7A項。 關於市場風險的定量和定性披露
我們投資活動的主要目標是確保流動性和保存資本。我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險包括利率敏感性。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們分別擁有5.97億美元和4.327億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中包括銀行存款、高流動性貨幣市場基金和對高質量、高流動性可供出售債務證券的投資。利率的歷史波動對我們來説並不是很大。截至2022年12月31日，我們沒有未償債務。由於我們現金等價物的短期到期日，以及我們可供出售的債務可交易證券的高質量、高流動性的性質，利率立即變化一個百分點不會對我們現金等價物的公平市場價值產生實質性影響。為了將未來的風險降至最低，我們打算維持我們在機構市場基金中的現金等價物和有價證券的投資組合，這些基金包括美國財政部和美國財政部支持的回購協議、短期美國國債以及高質量、高流動性的可供出售債務證券投資，包括公司債務證券、政府支持的企業證券和商業票據。我們不認為通脹、利率變化或匯率波動對我們在本文所述任何時期的經營業績產生重大影響。
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。
項目8.財務報表和補充數據
合併財務報表索引
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獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | 116 |
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合併資產負債表 | 118 |
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合併業務報表 | 119 |
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合併全面損失表 | 120 |
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股東權益合併報表/(虧損) | 121 |
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合併現金流量表 | 122 |
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合併財務報表附註 | 123 |
獨立註冊會計師事務所報告
致SpringWorks治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了所附SpringWorks治療公司(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益/(虧損)和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2023年2月28日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。
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| 應計研究和開發成本 |
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有關事項的描述
| 截至2022年12月31日，該公司的研究和開發成本應計總額為1230萬美元。如綜合財務報表附註3所述，若干研發活動所產生的開支，包括與合約研究機構進行的特定活動、與臨牀試驗有關的調查地點及合約製造組織所進行的特定活動有關的開支，乃根據對特定任務的進度或完成情況的評估而確認，該等評估可採用以時間為基礎的計量或數據，例如供應商向本公司提供的實際成本資料。這些活動的付款依據個別安排的條件，可能與所發生的費用模式不同。
審計公司的研發應計項目尤其複雜，因為管理層需要做出重大判斷，估計由於臨牀試驗的數量和第三方服務提供商的使用程度而在每個報告期產生的和尚未計入賬單的成本。此外，由於臨牀試驗的持續時間以及從第三方收到發票的時間，截至審計報告日期，實際發生的金額通常不清楚。 |
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我們是如何在審計中解決這個問題的
| 我們對公司研發成本的內部控制進行了瞭解，評估了設計，並測試了內部控制的操作有效性，包括對應計研發費用的完整性和估值的控制。
為了測試公司的研發應計項目，我們的審計程序包括評估管理層用來估計已記錄應計項目的重要假設，以及測試基礎數據的完整性和準確性。為了驗證重大假設，我們檢查了公司與第三方服務提供商的合同和任何相關修訂，與公司負責監督這些活動的研發人員確認了臨牀試驗和其他研發項目的進展情況，並直接從第三方獲得了信息，包括第三方對迄今發生的成本的估計。我們還測試了後來從第三方收到的發票，以評估記錄的應計項目的完整性。 |
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| 與GSK plc的非獨家許可和合作協議(“GSK協議”)的收入確認 |
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有關事項的描述
| 正如綜合財務報表附註10所述，截至2022年12月31日，該公司確認了與其GSK協議相關的1950萬美元遞延收入。截至2022年12月31日的一年裏，與這項協議相關的收入是微不足道的。
在安排中確定不同的履約義務具有很高的判斷性，需要管理層對承諾的貨物和服務以及這些貨物和服務是否可與合同關係的其他方面分開作出主觀判斷。審計管理層確定不同的履約義務同樣需要審計師的重大判斷。 |
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我們是如何在審計中解決這個問題的
| 為了審計公司對履約義務的確定，我們執行了以下審計程序，其中包括測試與收入確認過程相關的控制的有效性，包括對識別不同的履約義務的控制，閲讀GSK協議以確定承諾的商品和服務，審查公司的會計結論文件，以及評估會計指導的應用。我們還與監督與GSK協議相關活動的公司研發人員以及公司的內部法律顧問證實了我們對合同的理解以及合同中各方的權利和義務。 |
/s/ 安永律師事務所
自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
紐約，紐約
2023年2月28日
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| 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 |
| (以千為單位，不包括共享和每股數據) | | | |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 67,490 | | | $ | 103,961 | |
| 有價證券 | 524,722 | | | 269,540 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 7,548 | | | 9,409 | |
| 流動資產總額 | 599,760 | | | 382,910 | |
| 長期有價證券 | 4,794 | | | 59,230 | |
| 財產和設備，淨額 | 13,571 | | | 3,187 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 4,698 | | | 1,010 | |
| 股權投資 | 4,193 | | | 2,883 | |
| 受限現金 | 578 | | | 565 | |
| 其他資產 | 2,648 | | | 2,709 | |
| 總資產 | $ | 630,242 | | | $ | 452,494 | |
| 負債與股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 8,010 | | | $ | 3,429 | |
| 應計費用 | 39,242 | | | 25,378 | |
| 經營租賃負債，流動 | 483 | | | 1,162 | |
| 遞延收入，當期 | 3,314 | | | — | |
| 流動負債總額 | 51,049 | | | 29,969 | |
| 長期經營租賃負債 | 4,768 | | | 129 | |
| 遞延收入，長期 | 16,233 | | | — | |
| 總負債 | 72,050 | | | 30,098 | |
| 承付款和或有事項 | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股， $0.0001面值， 10,000,000授權股份， 不是已發行或已發行股份 傑出的 在2022年12月31日和2021年12月31日。 | — | | | — | |
普通股，$0.0001面值，150,000,000授權股份，62,453,328和49,247,985已發行及已發行股份62,423,129和49,247,985分別於2022年12月31日和2021年12月31日發行的股票。 | 6 | | | 5 | |
| 額外實收資本 | 1,130,224 | | | 715,216 | |
| 累計赤字 | (569,930) | | | (292,513) | |
庫存股，按成本計算(30,199和0分別為2022年12月31日和2021年12月31日的普通股)。 | (1,341) | | | — | |
| 累計其他綜合損失 | (767) | | | (312) | |
| 股東權益總額 | 558,192 | | | 422,396 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 630,242 | | | $ | 452,494 | |
見合併財務報表附註。
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (以千為單位，不包括共享和每股數據) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 許可收入 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 35,000 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 146,122 | | | 101,676 | | | 51,859 | |
| 一般和行政 | 134,552 | | | 71,792 | | | 29,465 | |
| 總運營費用 | 280,674 | | | 173,468 | | | 81,324 | |
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| 運營虧損 | (280,674) | | | (173,468) | | | (46,324) | |
| 利息和其他(費用)收入： | | | | | |
| 其他(費用)收入，淨額 | (138) | | | (152) | | | 25 | |
| 利息收入，淨額 | 6,285 | | | 698 | | | 1,330 | |
| 利息和其他收入總額 | 6,147 | | | 546 | | | 1,355 | |
| 股權投資虧損 | (2,890) | | | (988) | | | (605) | |
| 淨虧損 | $ | (277,417) | | | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | |
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| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (5.21) | | | $ | (3.59) | | | $ | (1.05) | |
| 加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋後普通股 | 53,290,528 | | | 48,497,790 | | | 43,300,063 | |
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見合併財務報表附註。
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 淨虧損 | $ | (277,417) | | | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | |
| 其他全面收益變動： | | | | | |
| 有價證券未實現(虧損)收益，淨額 | (455) | | | (353) | | | 41 | |
| 其他綜合收益變動總額 | $ | (455) | | | $ | (353) | | | $ | 41 | |
| 綜合損失 | $ | (277,872) | | | $ | (174,263) | | | $ | (45,533) | |
見合併財務報表附註。
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SpringWorks治療公司
股東權益合併報表/(虧損) |
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| | | | | | | | | 截至2020年、2021年和2022年12月31日的年度 |
| | | | | | | | | | | | | | 額外實收資本 | | 累計其他綜合收益 | | 累計赤字 | | 總計 |
| | | | | | 普普通通 | | 財務處 | | | | |
| (以千為單位，共享和單位數據除外) | | | | | | | | | | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | | |
| 2019年12月31日的餘額 | | | | | | | | | | 43,006,077 | | | $ | 4 | | | — | | | $ | — | | | $ | 395,097 | | | $ | — | | | $ | (73,029) | | | $ | 322,072 | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | 10,034 | | | | | | | 10,034 | |
| 在後續發行結束時發行普通股，扣除發行成本 | | | | | | | | | | 5,637,254 | | | 1 | | | | | | | 269,591 | | | | | | | 269,592 | |
| 沒收限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | (14,224) | | | | | | | | | | | | | | | — | |
| 股票期權的行使 | | | | | | | | | | 190,484 | | | | | | | | | 893 | | | | | | | 893 | |
| 其他綜合收益，税後淨額 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 41 | | | | | 41 | |
| 淨虧損 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | (45,574) | | | (45,574) | |
| 2020年12月31日餘額 | | | | | | | | | | 48,819,591 | | | $ | 5 | | | — | | | $ | — | | | $ | 675,615 | | | $ | 41 | | | $ | (118,603) | | | $ | 557,058 | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | 38,444 | | | | | | | 38,444 | |
| 發行限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | 332,226 | | | — | | | | | | | | | | | | | — | |
| 沒收限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | (55,475) | | | — | | | | | | | | | | | | | — | |
| 股票期權的行使 | | | | | | | | | | 151,643 | | | — | | | | | | | 1,157 | | | | | | | 1,157 | |
| 其他綜合虧損，税後淨額 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | (353) | | | | | (353) | |
| 淨虧損 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | (173,910) | | | (173,910) | |
| 2021年12月31日的餘額 | | | | | | | | | | 49,247,985 | | | $ | 5 | | | — | | | $ | — | | | $ | 715,216 | | | $ | (312) | | | $ | (292,513) | | | $ | 422,396 | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | 72,965 | | | | | | | 72,965 | |
| 向葛蘭素史克發行普通股 | | | | | | | | | | 2,050,819 | | | — | | | | | | | 55,454 | | | | | | | 55,454 | |
| 私募發行普通股，扣除發行成本 | | | | | | | | | | 8,650,520 | | | 1 | | | | | | | 216,830 | | | | | | | 216,831 | |
| 按市價發行的普通股的發行，扣除發行成本 | | | | | | | | | | 2,247,500 | | | — | | | | | | | 67,782 | | | | | | | 67,782 | |
| 發行限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | 36,625 | | | — | | | | | | | | | | | | | — | |
| 沒收限制性股票獎勵 | | | | | | | | | | (27,957) | | | — | | | | | | | | | | | | | — | |
| 歸屬的限制性股票單位 | | | | | | | | | | 24,369 | | | — | | | | | | | | | | | | | — | |
| 股票期權的行使 | | | | | | | | | | 223,467 | | | — | | | | | | | 1,977 | | | | | | | 1,977 | |
| 用於履行代扣代繳税款的普通股 | | | | | | | | | | | | | | 30,199 | | | (1,341) | | | | | | | | | (1,341) | |
| 其他綜合收益，税後淨額 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | (455) | | | | | (455) | |
| 淨虧損 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | (277,417) | | | (277,417) | |
| 2022年12月31日的餘額 | | | | | | | | | | 62,453,328 | | | $ | 6 | | | 30,199 | | | $ | (1,341) | | | $ | 1,130,224 | | | $ | (767) | | | $ | (569,930) | | | $ | 558,192 | |
見合併財務報表附註。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營活動 | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (277,417) | | | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 折舊費用 | 765 | | | 490 | | | 349 | |
| 非現金經營租賃費用 | 1,131 | | | 993 | | | 1,049 | |
| 股票補償費用 | 72,965 | | | 38,444 | | | 10,034 | |
| 股權投資虧損 | 2,890 | | | 988 | | | 605 | |
| 經營性資產和負債的變動 | | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 1,861 | | | (4,609) | | | (1,205) | |
| 其他資產 | 61 | | | (707) | | | (843) | |
| 應付帳款 | 4,168 | | | 2,074 | | | (1,304) | |
| 應計費用 | 13,325 | | | 9,912 | | | 5,945 | |
| 租賃責任 | (859) | | | (1,388) | | | (1,411) | |
| 遞延收入 | 19,547 | | | — | | | — | |
| 其他負債 | — | | | (164) | | | 164 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (161,563) | | | $ | (127,877) | | | $ | (32,191) | |
| 投資活動 | | | | | |
| 資本支出 | (10,196) | | | (2,016) | | | (642) | |
| 股權投資 | (4,200) | | | — | | | (3,500) | |
| 購買有價證券 | (481,050) | | | (305,423) | | | (442,690) | |
| 出售和到期債務證券的收益 | 279,849 | | | 391,031 | | | 28,000 | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | $ | (215,597) | | | $ | 83,592 | | | $ | (418,832) | |
| 融資活動 | | | | | |
| 在後續發行結束時發行普通股所得的收益，扣除發行成本 | — | | | — | | | 269,592 | |
| 向GSK發行普通股所得款項 | 55,454 | | | — | | | — | |
| 私募發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 216,830 | | | — | | | — | |
| 按市價發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 67,782 | | | — | | | — | |
| 庫存股 | (1,341) | | | — | | | — | |
| 行使股票期權所得收益 | 1,977 | | | 1,157 | | | 893 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | $ | 340,702 | | | $ | 1,157 | | | $ | 270,485 | |
| 現金和現金等價物淨減少 | (36,458) | | | (43,128) | | | (180,538) | |
| 現金和現金等價物，包括受限現金，期初 | 104,526 | | | 147,654 | | | 328,192 | |
| 現金和現金等價物，包括受限現金，期末 | $ | 68,068 | | | $ | 104,526 | | | $ | 147,654 | |
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| 因採用ASC 842而未包括在上文中的補充非現金項目 | | | | | |
| 經營性租賃使用權資產的初步確認 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,879 | |
| 租賃負債的初步確認 | — | | | — | | | (4,030) | |
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| 非現金投資活動 | | | | | |
| 以經營性租賃義務換取的使用權資產 | $ | 5,580 | | | $ | — | | | $ | 31 | |
見合併財務報表附註。
SpringWorks治療公司
合併財務報表附註
1.運營的性質
SpringWorks治療公司，或稱本公司，於2017年8月18日在特拉華州成立。
該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，應用精確醫學方法為遭受毀滅性罕見疾病和癌症的未得到充分服務的患者羣體獲取、開發和商業化改變生活的藥物。該公司有不同的小分子靶向腫瘤學候選產品組合，並正在推進兩項針對罕見腫瘤類型的晚期臨牀試驗，一項登記和一項潛在登記，以及其他幾個針對高度流行的基因定義癌症的計劃。二這些方案中有晚期臨牀候選產品：尼羅西特和米達美替尼。2022年12月，該公司向美國食品和藥物管理局提交了一份新藥申請，要求其治療成人硬纖維瘤。2023年2月，FDA接受了NDA申請，並批准了優先審查，分配了處方藥用户費用法案(PDUFA)，目標行動日期為2023年8月27日。
私募
於二零二二年九月七日，本公司與若干認可投資者或投資者訂立證券購買協議，據此，本公司同意以私募交易或私募方式向投資者出售及發行合共8,650,520普通股，收購價為$26.01每股。在定向增發方面，該公司收到了大約#美元的毛收入。225100萬美元，扣除佣金和發行成本後，淨收益約為#美元216.8百萬美元。關於定向增發，本公司與投資者還簽訂了一份登記權協議，日期為2022年9月7日，規定登記轉售股份。根據2022年9月26日提交給美國證券交易委員會的與股份有關的登記説明書和招股説明書補編，該等股份登記轉售。
於2022年9月6日，本公司與葛蘭素史克，plc，前葛蘭素史克，或葛蘭素史克就niroacestat與belantamab mafodotin(Belamaf)訂立擴大的全球非獨家許可及合作協議，並於簽署該協議的同時，與葛蘭素史克的關聯公司葛蘭素史克、葛蘭素史克集團有限公司或葛蘭素史克訂立股份購買協議，根據該協議，葛蘭素史克同意以私募交易向本公司收購。2,050,819普通股，總購買價約為$75.0百萬美元，或美元36.57每股。這些股票以低價出售。25本公司普通股成交量加權平均股價溢價百分比30天在簽訂股票購買協議之前的期間。
在市場上提供產品
於2021年2月25日，本公司與Cowen and Company，LLC訂立一項銷售協議，根據該協議，本公司可發行及出售普通股股份，總髮售款項最高可達$200.0萬元不時通過考恩作為我們的銷售代理。在發出配售通知後，在符合銷售協議的條款和條件的情況下，考恩可以通過法律允許的任何方法出售股票，該方法被視為根據修訂後的1933年證券法頒佈的第415(A)(4)條規則所界定的“市場發售”。本公司可根據銷售協議出售普通股股份，出售金額及時間將視乎銷售協議的條款及條件而定，但本公司並無義務根據銷售協議出售任何股份。
在截至2022年12月31日的12個月內，本公司出售了2,247,500自動櫃員機計劃下的普通股，總收益為#美元69.7百萬美元，減去佣金和其他費用$1.9淨收益為百萬美元67.8百萬美元。截至2022年12月31日，大約130.3根據自動取款機計劃，仍有100萬可用。
後續服務
2020年10月13日，公司完成了對5,637,254包銷的公開發行的普通股，包括735,294根據承銷商充分行使其購買額外股份的選擇權出售的普通股，發行價為$51.00每股，為公司帶來淨收益$269.5百萬美元。
新冠肺炎大流行
2020年3月11日，世界衞生組織將與新型冠狀病毒新冠肺炎株有關的疾病爆發定為全球大流行。這種疾病，包括新出現的COVID-19變異株，
繼續在公司運營的地區蔓延。為緩解新冠肺炎的蔓延，世界各國政府和企業採取了前所未有的行動，包括但不限於就地避難令、隔離措施、對旅行的重大限制，以及禁止許多員工上班的限制。從新冠肺炎疫情爆發開始，該公司啟動了一系列業務連續性措施，以減少對其運營的潛在中斷，並保持其研發計劃的完整性。在新冠肺炎疫情期間，公司的應對措施發生了變化，公司已基本恢復正常運營。到目前為止，公司目前正在進行的研發活動尚未受到任何實質性的幹擾；但是，由於新冠肺炎大流行，或者新冠肺炎病毒新出現的變異株的任何影響，疫苗接種率停滯不前以及相關因素，公司可能會經歷可能影響其研發和商業化的中斷 時間表和結果。該公司將繼續評估正在發生的新冠肺炎疫情以及新興變種對其業務的影響。雖然目前的新冠肺炎大流行對本公司未來業績的影響程度將取決於未來的發展，但此次大流行及其相關影響，包括大流行的持續時間、蔓延和強度(包括任何復發)、新冠肺炎病毒新變異株的影響以及新冠肺炎疫苗的推出，所有這些都仍不確定和難以預測，可能會對本公司的業務、前景、未來財務狀況、運營結果和現金流產生實質性影響。
2.風險和流動性
公司自成立以來出現虧損和負經營現金流，累計虧損#美元。569.9百萬美元和美元292.5百萬美元，營運資本為$548.7百萬美元和美元352.9分別為2022年12月31日和2021年12月31日。到目前為止，我們所有的收入和遞延收入都來自根據Jazz協議和GSK許可協議收到的不可退還的預付款。該公司沒有任何獲準用於商業銷售的產品或經常性收入來源。該公司面臨着與任何生物製藥公司相關的風險，這些公司在開發方面有大量支出。不能保證公司的開發項目將會成功，所開發的產品將獲得必要的監管批准，或任何經批准的產品將具有商業可行性。此外，該公司在技術快速變化的環境中運營，在很大程度上依賴於其員工、顧問、顧問和供應商的服務。
公司擁有現金、現金等價物和有價證券#美元。597.0百萬美元和美元432.7分別截至2022年12月31日和2021年12月31日。根據公司在2022年12月31日的現金、現金等價物和有價證券，管理層估計，其目前的流動資金將使其能夠在財務報表發佈之日後至少12個月內支付運營費用。
3.重要會計政策摘要
陳述的基礎
這些合併財務報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。
合併原則
合併財務報表包括SpringWorks治療公司及其子公司(統稱為本公司)的賬目。所有公司間交易和餘額都已在合併中沖銷。對本公司缺乏控制權但確實有能力對經營和財務政策施加重大影響的商業實體的投資，採用權益會計方法入賬。
預算的使用
按照美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表和附註中報告的金額。這些合併財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於應計研究和開發費用以及基於股票的薪酬獎勵的估值。本公司根據過往經驗、已知趨勢及其他其認為在當時情況下屬合理的市場特定或相關因素作出估計。實際結果可能與這些估計不同。在持續的基礎上，管理層評估其估計，並在事實或情況發生變化時調整這些估計和假設。估計的變化被記錄在它們被知道的時間段。
細分市場信息
業務部門被定義為實體的組成部分，關於該實體的單獨離散信息可供首席業務決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估業績時進行評價。公司在以下方面查看其運營和管理業務一運營部門。
現金和現金等價物
本公司將收購時到期日在三個月或以下的所有高流動性票據視為現金等價物。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司的現金和現金等價物為美元67.5百萬美元和美元104.0分別為100萬美元。
有價證券
可出售債務證券按公允價值報告，未實現損益計入累計其他綜合收益。在每個報告期內，公司都會評估公允價值是否出現低於攤銷成本的下降，這些下降是否由於信貸損失，以及公司持有投資直到預期復甦的能力和意圖。如果這兩個標準都符合持有意向或持有能力，則因信貸損失而導致的公允價值下降將通過公司綜合經營報表上的其他收入(費用)計入備抵，但受公允價值小於攤銷成本基礎的金額的限制。如未能符合上述任何一項準則，則任何先前記錄的信貸損失準備及任何超出公允價值的攤銷成本基準，均記入本公司綜合經營報表的其他收入(開支)。於截至2022年12月31日及截至2021年12月31日的年度內，本公司並無就其有價證券的信貸損失或減值撥備。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和可供出售的有價證券。公司維持其現金、現金等價物餘額和有價證券餘額與高質量的金融機構，公司的有價證券投資於高質量、高流動性的債務證券，包括公司債務證券、美國政府證券和商業票據。
財產和設備
財產和設備包括計算機設備、軟件、傢俱和租賃改進，按成本入賬。財產和設備在其估計使用年限內按直線折舊。
收入
該公司確認收到的與藥品開發和商業化有關的對價收入，這是通過各種方式進行的，包括公司內部開發、與第三方聯合開發或合作協議、產品權利的出售或對外許可等。這些安排和協議的條款可能包含多個承諾的貨物和服務，其中可能包括許可證、專有技術、藥品、相關協議和其他可交付成果。根據這些安排向公司支付的款項可能包括以下一項或多項：預付許可費、里程碑付款和未來產品銷售的特許權使用費。
在ASC 606範圍內的安排，與客户的合同收入
該公司根據ASC 606確認收入，這適用於與客户的所有合同，但不包括在其他標準範圍內的合同，如合作安排和租賃。
根據ASC 606，當其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，公司確認收入，其金額反映公司確定其預期用這些商品或服務換取的對價。為了確定公司認定屬於ASC 606範圍內的安排的收入確認，公司執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在公司履行其履約義務時確認收入。作為這些安排的會計工作的一部分，公司可能需要做出重大判斷，包括確定合同中的履約義務、估計交易價格中包含的可變對價金額以及將交易價格分配給每項履約義務。
一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，公司就評估合同中承諾的商品或服務，並確定哪些是履行義務。
為了確定合同中的履約義務，公司評估每一項承諾的貨物或服務是否不同。這種評估涉及主觀決定，可能要求管理層對個別承諾的貨物或服務作出判斷，以及這些貨物或服務是否可與合同關係的其他方面分開。承諾的貨物和服務被認為是不同的，條件是：(1)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)；(2)實體將貨物或服務轉讓給客户的承諾與合同中的其他承諾是可以分開識別的(即，轉讓貨物或服務的承諾在合同範圍內是不同的)。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，公司會考慮客户的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場上的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時，公司還考慮合同的預期利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，則要求實體將該商品或服務與其他承諾的商品或服務合併，直到它識別出一包不同的商品或服務。
如果合同中承諾的對價包括可變金額，公司估計它將有權獲得的對價金額，以換取將承諾的貨物或服務轉移給客户。本公司採用期望值法或最大可能值法確定可變對價金額。該公司將不受限制的估計可變對價金額計入交易價格。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。於其後每個報告期結束時，本公司會重新評估交易價格所包含的估計變動代價及任何相關限制，並於必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕的方式記錄的。
然後，當每項履約義務在某一時間點或一段時間內得到履行，並且如果隨着時間的推移，基於最真實地描述向客户轉移貨物和服務的產出或投入方法的使用，本公司將分配給各個履約義務的交易價格的金額確認為收入。
知識產權許可證：公司許可協議的條款包括功能性知識產權的許可，因為知識產權的功能預計不會因公司正在進行的活動而發生重大變化。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證(即與安排中的其他承諾商品和服務沒有區別的許可證)，本公司利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。
預付費用：如果許可協議被確定有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時，公司確認分配給許可的交易價格的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，公司利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定許可證是否被視為主要項目，以及合併履行義務是否在一段時間或某個時間點得到履行。
里程碑付款：在包括里程碑付款(可變對價)的每項安排開始時，公司評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。由於臨牀試驗和獲得監管批准的成功的不確定性，使得在相關事件發生之前，重大收入逆轉不太可能被認為是不可能的，因此，開發和監管批准里程碑付款通常被認為在相關活動完成之前不可能實現。
版税：對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的商業里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。
報銷、費用分攤和利潤分享付款：根據某些安排，該公司已獲得部分研究和開發費用的補償，或參與這種研究和開發的費用分攤
費用。這種報銷和成本分攤安排已反映在公司綜合經營報表的研究和開發費用中，因為公司不認為進行報銷的研究和開發服務是其持續主要或核心業務的一部分。
研究與開發
根據ASC 730“研究和開發”，臨牀開發支出，包括與尚未獲得美國食品和藥物管理局批准的產品相關的預付許可費和里程碑付款，在發生時計入研究和開發費用。這些費用包括進行開發活動所發生的費用，包括工資和福利、股權補償費用、臨牀前費用、臨牀試驗和相關臨牀製造費用、合同服務和其他外部費用。某些研發活動產生的費用，包括與合同研究機構、與臨牀試驗相關的調查地點和合同製造組織進行的特定活動相關的費用，根據對特定任務的進度或完成情況的評估，或使用基於時間的措施或數據，如供應商向本公司提供的關於實際完成的活動或產生的成本的信息，予以確認。這些活動的付款依據個別安排的條件，這可能不同於費用確認的模式。進行相關活動的供應商尚未開具發票的研發活動費用在合併財務報表中作為應計費用反映。今後為研究和發展活動收到的貨物或服務的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
一般和行政
一般和行政費用主要包括薪金和相關費用，包括行政、財務、公司、商業、業務發展和行政職能人員的股票薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；行政差旅費用；與設施有關的費用，其中包括直接折舊成本以及設施的租金和維護費用以及其他運營費用。
基於股權的薪酬費用
該公司根據ASC 718《薪酬-股票薪酬》對員工股權薪酬進行會計處理，這要求對員工和非員工董事的所有股權薪酬在運營報表中根據授予日期獎勵的公允價值確認為費用。公司的基於股權的獎勵通常授予三或四年.
股票補償費用以授予日期公允價值為基礎，在獎勵的必要服務期內(通常是歸屬期限)採用直線法確認。
對於受業績條件限制的獎勵，以及同時包含市場和業績條件的獎勵，當管理層確定有可能實現里程碑時，公司將在剩餘的服務期內使用加速確認方法確認股權獎勵補償費用。管理層根據截至報告日期對績效條件的預期滿意度，評估何時可能實現以績效為基礎的里程碑。
本公司根據《會計準則更新指引》(ASU，編號2016-9)的採納，在實際沒收事件發生時確認沒收。
採用蒙特卡洛模擬方法估計按市場條件授予的業績獎勵的授予日期公允價值，該方法納入了截至授予日期業績條件得到滿足的概率。
對於已發行的股票期權，公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計授予日期的公允價值和由此產生的基於股票的補償費用。
布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用確定股票獎勵公允價值的某些主觀假設。布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的投入如下：
•普通股的公允價值，即公司普通股的當前交易價格。
•預期期限 - 預期期限代表基於股權的獎勵預期未償還的期間。由於可供本公司使用的特定於本公司的歷史資料有限，本公司採用簡化方法計算預期期限。
•預期波動率 - 該公司缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此，它主要根據一組上市同行公司的歷史波動率來估計其預期的股票波動率，並預計將繼續這樣做，直到它擁有關於其自身交易股票波動性的足夠歷史數據。
•無風險利率 - 無風險利率是基於授予零息美國國庫券時有效的美國國庫券收益率，其到期日大約等於獎勵的預期期限。
•預期分紅 - 該公司從未對其普通股或股票支付過紅利，也沒有計劃對其普通股支付紅利。因此，預期股息收益率為零.
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行的加權平均股數。稀釋每股淨虧損不包括未歸屬限制性股票和股票期權的潛在影響，因為由於公司的淨虧損，它們的影響將是反攤薄的。由於本公司在報告的每個期間都有淨虧損，所以每股基本淨虧損和稀釋後淨虧損是相同的。
所得税
所得税採用資產負債法核算。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面金額及其各自的計税基礎與營業虧損及税項抵免結轉之間的差異而產生的未來税務後果予以確認。遞延税項資產及負債以制定税率計量，預期適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間確認為收入。遞延税項資產和負債的變動計入所得税準備。
本公司確認遞延税項資產的範圍是，它認為這些資產更有可能變現。在作出這一決定時，管理層將考慮所有可用的正面和負面證據，包括現有應税暫時性差異的未來沖銷、預計未來的應税收入、税務籌劃戰略和最近業務的結果。如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則計入估值免税額。如果管理層確定本公司未來能夠實現超過其記錄淨額的遞延税項資產，管理層將對遞延税項資產估值準備進行調整，這將減少所得税撥備。
本公司根據美國會計準則第740條的規定，按兩步程序記錄不確定的税務倉位，其中(1)管理層根據税務倉位的技術優點決定税務倉位是否更有可能維持，及(2)對於符合極有可能確認門檻的税務倉位，管理層確認最終與相關税務機關達成和解後可能實現的超過50%的最大税務優惠金額。
本公司為與不確定的税務狀況相關的可能向各税務機關支付的税款預留準備金。這些準備金是基於對本公司在其申報文件或頭寸中獲得的税收優惠是否以及有多少更有可能在解決與税收優惠相關的任何潛在或有事項後實現的確定。與少繳所得税有關的潛在利息將被歸類為所得税費用的一個組成部分，任何相關的處罰將被歸類為經營報表中的所得税費用。
最近採用和最近發佈的會計公告
最近採用的會計聲明沒有對公司的財務報表產生重大影響，最近發佈的會計聲明預計也沒有對公司的財務報表產生重大影響。
4.有價證券
下表彙總了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的賬面淨值可供出售的有價證券：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| (單位：千) | 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 估計公允價值 |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 短期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | $ | 232,229 | | | $ | — | | | $ | (690) | | | $ | 231,539 | |
| 非美國政府證券 | 9,388 | | | — | | | (31) | | | 9,357 | |
| 公司債務證券 | 45,710 | | | — | | | (44) | | | 45,666 | |
| 商業票據 | 238,160 | | | — | | | — | | | 238,160 | |
| 長期投資： | | | | | | | |
| 公司債務證券 | 4,796 | | | | | (2) | | | 4,794 | |
| 總計 | $ | 530,283 | | | $ | — | | | $ | (767) | | | $ | 529,516 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 |
| (單位：千) | 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 估計公允價值 |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 短期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | $ | 105,043 | | | $ | 3 | | | $ | (79) | | | $ | 104,967 | |
| 公司債務證券 | 78,729 | | | — | | | (52) | | | 78,677 | |
| 商業票據 | 85,896 | | | — | | | — | | | 85,896 | |
| 長期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 59,414 | | | — | | | (184) | | | 59,230 | |
| 總計 | $ | 329,082 | | | $ | 3 | | | $ | (315) | | | $ | 328,770 | |
該公司的有價證券是可供出售的證券，由高質量、高流動性的債務證券組成，包括公司債務證券、美國政府證券、非美國政府證券和商業票據。
本公司在綜合資產負債表中歸類為短期有價證券的可供出售證券將在資產負債表日起一年或更短時間內到期。自資產負債表日起一年以上到期的有價證券被歸類為長期證券。截至2022年12月31日，本公司未持有任何超過五年的投資。
5.公允價值計量
在經常性基礎上計量的公司金融資產的公允價值根據公允價值等級進行分類，公允價值等級由以下三個級別組成：
第1級-活躍市場的未調整報價，在計量日期可獲得相同的、不受限制的資產或負債的報價。
第2級--在活躍市場中對類似資產和負債的報價，在非活躍市場中的報價，或在基本上整個工具期限內直接或間接可觀察到的投入。
第3級--價格或估值技術需要對公允價值計量有重大意義且不可觀察到的投入(即很少或沒有市場活動的支持)。
公允價值分級是基於用於計量可觀察或不可觀察的公允價值的估值技術的投入。可觀察到的投入反映了市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設
從獨立來源獲得的市場數據，而不可觀察到的投入反映了報告實體根據其自己的市場假設進行的定價。
下表列出了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日在經常性基礎上計量的金融資產和負債的公允價值等級：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| | | 公允價值層次結構 |
| (單位：千) | 總計 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 按公允價值列賬的金融工具(資產頭寸)： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 22,494 | | | $ | 22,494 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 短期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 231,539 | | | 231,539 | | | — | | | — | |
| 非美國政府證券 | 9,357 | | | — | | | 9,357 | | | — | |
| 公司債務證券 | 45,666 | | | — | | | 45,666 | | | — | |
| 商業票據 | 238,160 | | | — | | | 238,160 | | | — | |
| 長期投資： | | | | | | | |
| | | | | | | |
| 公司債務證券 | 4,794 | | | — | | | 4,794 | | | — | |
| 總計 | $ | 552,010 | | | $ | 254,033 | | | $ | 297,977 | | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 |
| | | 公允價值層次結構 |
| (單位：千) | 總計 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 按公允價值列賬的金融工具(資產頭寸)： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 89,905 | | | $ | 89,905 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 短期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 104,967 | | | 104,967 | | | — | | — | |
| 公司債務證券 | 78,677 | | | — | | 78,677 | | | — | |
| 商業票據 | 85,896 | | | — | | 85,896 | | | — | |
| 長期投資： | | | | | | | |
| 美國政府證券 | 59,230 | | | 59,230 | | | — | | | — | |
| 總計 | $ | 418,675 | | | $ | 254,102 | | | $ | 164,573 | | | $ | — | |
該公司的金融資產按公允價值按經常性基礎計量，包括現金等價物，包括貨幣市場基金和有價證券。
該公司的貨幣市場基金可以很容易地轉換為現金，每個基金在本季度最後一天的資產淨值用於確定公允價值。美國政府債券被歸類為1級，並利用市場報價進行估值。該公司的公司債務證券、非美國政府證券和商業票據被歸類為2級，並利用各種市場和行業投入進行估值。
由於現金等價物、應付帳款和應計費用的短期到期日，公司綜合資產負債表中反映的賬面金額接近公允價值。
6.財產和設備
財產和設備，淨額包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 | | 使用壽命 |
| 租賃權改進 | | $ | 826 | | | $ | 1,357 | | | 租期或租期5年，以較短者為準 |
| 計算機設備 | | 368 | | | 157 | | | 3-5年份 |
| 傢俱 | | 437 | | | 360 | | | 5年份 |
| 軟件 | | 6,048 | | | 361 | | | 3-10年份 |
| 在建工程 | | 7,137 | | | 1,971 | | | |
| 財產和設備，毛額 | | 14,816 | | | 4,206 | | | |
| 減去累計折舊 | | (1,245) | | | (1,019) | | | |
| 財產和設備，淨額 | | $ | 13,571 | | | $ | 3,187 | | | |
折舊費用為$765,000, $490,000、和$349,000截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度。
7.租契
經營租約
該公司的經營租賃與房地產有關。
2018年10月，該公司簽訂了位於康涅狄格州斯坦福德的公司總部的租約。該公司收到了$1.5與租約的承擔有關的前租户的百萬美元。該公司設立了#美元的保證金。0.5百萬美元，以信用證的形式。2022年1月，本公司修訂了本租賃協議，將租期延長至2028年4月，二五年制續訂選項或一十年續訂選項。租賃費增加了2.5自2022年12月1日起每一年的百分比。
於2018年8月，本公司訂立五年制在北卡羅來納州達勒姆(公司臨牀開發業務所在地)的運營租賃，二五年制續訂選項。租賃費增加了2.75在隨後的每個四年的五年制經營租賃期。續期期間的租金將按目前的市場價格支付。
本公司綜合經營報表中記錄的租賃成本構成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日的12個月， |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 經營租賃成本 | | | | | | |
| 固定 | | $ | 1,131 | | | $ | 993 | | | $ | 1,049 | |
| 變量 | | 336 | | | 548 | | | 486 | |
| 總租賃成本 | | $ | 1,467 | | | $ | 1,541 | | | $ | 1,535 | |
該公司的租賃包括在其綜合資產負債表中如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | | 截至2022年12月31日 | | 截至2021年12月31日 |
| 經營租約 | | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | | $ | 4,698 | | | $ | 1,010 | |
| 經營租賃資產總額 | | $ | 4,698 | | | $ | 1,010 | |
| | | | |
| 經營租賃負債，流動 | | $ | 483 | | | $ | 1,162 | |
| 長期經營租賃負債 | | 4,768 | | | 129 | |
| 經營租賃負債總額 | | $ | 5,251 | | | $ | 1,291 | |
截至2022年12月31日，公司根據ASC 842規定的經營租賃債務到期日如下：
| | | | | | | | |
| (單位：千) | | 經營租約 |
| 2023 | | $ | 783 | |
| 2024 | | 1,155 | |
| 2025 | | 1,184 | |
| 2026 | | 1,213 | |
| 2027 | | 1,244 | |
| 此後 | | 424 | |
| 租賃付款總額 | | 6,003 | |
| 減去：推定利息 | | (752) | |
| 租賃負債現值 | | $ | 5,251 | |
與本公司租賃有關的加權平均剩餘租期和貼現率如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 | | 截至2021年12月31日 |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | | | | |
| 經營租約 | | 5.2 | | 1.1 |
| 加權平均貼現率 | | | | |
| 經營租約 | | 4.2 | % | | 3.5 | % |
與公司租賃相關的補充現金流量信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | | 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| 為計量租賃負債所包括的金額支付的現金： | | | | | | |
| 來自經營租賃的經營現金流 | | $ | 859 | | | $ | 1,388 | | | $ | 1,411 | |
| 以新的經營租賃負債換取的使用權資產 | | 5,580 | | | — | | | 31 | |
8.應計費用
應計費用包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | 十二月三十一日， |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 |
| 應計專業費用 | | $ | 1,780 | | | $ | 1,108 | |
| 應計薪酬和福利 | | 19,142 | | | 12,081 | |
| 應計研究和開發 | | 12,321 | | | 10,069 | |
| 應計其他 | | 5,999 | | | 2,120 | |
| 應計費用總額 | | $ | 39,242 | | | $ | 25,378 | |
9. 基於權益的薪酬
公司在下列期間記錄了以股權為基礎的薪酬支出總額：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研發 | | $ | 29,373 | | | $ | 14,664 | | | $ | 3,055 | |
| 一般和行政 | | 43,592 | | | 23,780 | | | 6,979 | |
| 股權薪酬費用總額 | | $ | 72,965 | | | $ | 38,444 | | | $ | 10,034 | |
2019年股權激勵計劃
《2019年股權激勵計劃》規定，向公司高管、員工、董事等關鍵人員(含顧問)授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、股票增值權、限制性股票單位、限制性股票獎勵、非限制性股票獎勵和股利等值權利。根據2019年股權激勵計劃可供發行的股票數量在每年1月1日至2030年1月1日(包括2030年1月1日)累計增加5在緊接12月31日之前，公司已發行普通股數量的%或公司薪酬委員會確定的較少數量的股票。截至2022年12月31日，有3,162,205根據2019年股權激勵計劃，可供未來發行的股票。
股票期權和限制性股票獎勵的條款，包括歸屬要求，由董事會或其代表決定，符合2019年股權激勵計劃的規定。公司授予員工的股票期權和限制性股票獎勵一般三或四年，以及公司授予董事的股票期權和限制性股票獎勵一般在一到三年內授予。
2019年員工購股計劃
2019年8月30日，公司股東批准了2019年員工購股計劃，該計劃在緊接2019年9月12日公司與IPO相關的註冊聲明生效之前生效。總計442,153普通股被保留用於根據ESPP發行。此外，根據ESPP可能發行的普通股數量將自動增加每年1月1日至2028年1月1日(包括2028年1月1日)，以下列較小者為準663,229普通股股份，(二)1(三)股東特別提款權管理人釐定的較少股份數目。截至2022年12月31日，有1,852,890根據ESPP為發行保留的股份。截至2022年12月31日，尚未啟動ESPP下的任何認購期。
股票期權
A 在本報告所述期間，公司股票期權的變化摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權平均練習
價格 | | 加權
平均值
剩餘合同
生命
(年) | | 本徵集料
價值 |
| 截至2019年12月31日未償還 | | 3,225,725 | | | $ | 5.08 | | | 9.4 | | $ | 107,771,472 | |
| 授與 | | 1,580,788 | | | 35.90 | | | — | | | — | |
| 已鍛鍊 | | (190,484) | | | 4.69 | | | — | | | — | |
| 被沒收/取消 | | (110,483) | | | 23.49 | | | — | | | — | |
| 截至2020年12月31日未償還 | | 4,505,546 | | | 15.51 | | | 8.7 | | 256,860,405 | |
| 授與 | | 2,547,813 | | | 73.37 | | | — | | | — | |
| 已鍛鍊 | | (151,643) | | | 7.62 | | | — | | | — | |
| 被沒收/取消 | | (188,303) | | | 37.34 | | | — | | | — | |
| 截至2021年12月31日的未償還債務 | | 6,713,413 | | | 37.03 | | | 8.2 | | 196,012,147 | |
| 授與 | | 3,207,347 | | | 43.28 | | | — | | | — | |
| 已鍛鍊 | | (223,467) | | | 8.84 | | | — | | | — | |
| 被沒收/取消 | | (520,478) | | | 68.33 | | | — | | | — | |
| 在2022年12月31日未償還 | | 9,176,815 | | | 38.13 | | | 8.0 | | 53,719,297 | |
| 可於2022年12月31日行使 | | 4,392,905 | | | 28.15 | | | 7.1 | | 48,765,645 | |
總內在價值的計算方法是從公司普通股在成交日的收盤價中減去期權的行權價，再乘以每個期權的股票數量。
在確定2022年授予的股票期權的公允價值時使用的假設包括1.46% – 4.23%，預期股息率為0.00%，預期期限(年數)5.5幾年-6.1年份和預期波動率71.2% - 76.4%.
2019年度CEO業績獎
2019年6月，公司首席執行官獲得176,411股票期權，或2019年CEO業績獎。2019年CEO績效獎可以授予48每月分期付款的依據是四年服務、業績狀況(流動性事件，如IPO)和市場狀況，假設在每個歸屬日期期間繼續僱用和服務。在歸屬期間四年，除非在每個授予日達到市場條件，否則不會獲得2019年CEO績效獎。如果市場狀況不是在歸屬日期達到，而是在未來歸屬日期實現，則在自上次達到該市場狀況的最後日期起的整個期間內獲得獎勵。全部或部分獎勵可以在最初的四年制如果在此之後下一次達到市場狀況，則服務期四年制在服役期間，伊斯拉姆先生仍在繼續任職。公司普通股在美國國家證券交易所上市，並達到60-交易日平均收盤價至少為1美元28.49每股(根據股票拆分、資本重組和類似事件進行調整)。
在截至2022年12月31日的年度內，33,077首席執行官績效獎的期權在對適用於該獎項的市場條件滿意後即可行使。
截至2022年12月31日，與未歸屬股票期權有關的未確認補償支出總額為#美元137.4百萬美元，公司預計將在加權平均剩餘期間內確認約2.58好幾年了。截至2022年12月31日止年度，股票期權的股票薪酬支出總額為$54.3百萬美元。
限制性股票獎
本公司限制性股票獎勵在所述期間的變化摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 數
的股份 | | 加權
平均值
授予日期
公允價值 |
| 截至2019年12月31日未歸屬和未償還 | | | | | | 1,289,437 | | | $ | 1.21 | |
| 既得 | | | | | | (588,345) | | | 1.14 | |
| 被沒收 | | | | | | (14,224) | | | 1.45 | |
| 截至2020年12月31日的未歸屬和未償還 | | | | | | 686,868 | | | 1.26 | |
| 授與 | | | | | | 332,226 | | | 73.31 | |
| 既得 | | | | | | (493,309) | | | 1.19 | |
| 被沒收 | | | | | | (55,475) | | | 13.75 | |
| 截至2021年12月31日的未歸屬和未償還 | | | | | | 470,310 | | | 50.76 | |
| 授與 | | | | | | 36,625 | | | 61.74 | |
| 既得 | | | | | | (257,219) | | | 32.03 | |
| 被沒收 | | | | | | (27,957) | | | 79.25 | |
| 截至2022年12月31日的未歸屬和未償還 | | | | | | 221,759 | | | 70.71 | |
截至2022年12月31日，與未歸屬限制性股票獎勵相關的未確認補償支出總額為#美元10.7百萬美元，公司預計將在加權平均剩餘期間內確認約1.46好幾年了。截至2022年12月31日的年度，限制性股票獎勵補償支出總額為$7.9百萬美元。
限售股單位
下表彙總了截至2022年12月31日的年度限制性股票單位活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 數
的股份 | | 加權
平均值
授予日期
公允價值 |
| 截至2021年12月31日的未歸屬和未償還 | | | | | | — | | | $ | — | |
| 授與 | | | | | | 738,508 | | | 49.77 | |
| 既得 | | | | | | (24,369) | | | 24.62 | |
| 被沒收 | | | | | | (42,185) | | | 58.76 | |
| 截至2022年12月31日的未歸屬和未償還 | | | | | | 671,954 | | | 50.11 | |
截至2022年12月31日，與未歸屬限制性股票單位有關的未確認補償支出總額為#美元。23.6百萬美元，公司預計將在加權平均剩餘期間內確認約2.12好幾年了。截至2022年12月31日的年度，限制性股票單位薪酬支出總額為美元10.7百萬美元。
10.許可和協作協議
輝瑞。
於2017年8月及10月，本公司訂立四與輝瑞或輝瑞就某些技術的權利達成的許可協議，或許可協議。根據許可協議，該公司從輝瑞公司獲得了使用、研究、開發、製造和商業化某些產品的權利，包括尼羅西坦和米達美替尼。關於許可協議，該公司發佈了6,437,500初級系列A可兑換單位優先於輝瑞(見注1)。不是公司收到了這些單位的現金。
該公司被要求向輝瑞里程碑公司支付總額高達$232.5100,000,000,000,000,000,000,000美元229.8在完成某些商業里程碑事件後，每個人將獲得100萬美元的米達米尼。根據每個許可協議，還應根據淨銷售額的特定百分比(從個位數的中位數百分比到較低的20%)支付版税，每個許可協議下的版税支付將持續到適用於該產品的許可專利最後到期時為止，但不低於十年在第一次逐個國家的商業銷售之後。
百濟神州股份有限公司。
2018年8月，該公司與百濟神州有限公司或百濟神州簽訂了一項臨牀合作協議，對米達米尼和指定為利非拉非尼的百濟神州化合物的組合進行臨牀研究。根據協議條款，本公司和百濟神州平分與臨牀研究相關的費用。百濟神州需要提供百濟神州複方，公司需要提供米達美替尼進行臨牀研究。合作由一個聯合指導委員會指導。具體的發展領域需要得到聯合指導委員會所有成員的一致同意。
該公司記錄的費用為#美元。1.1截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度為百萬美元，以及0.9在截至2020年12月31日的年度內，與本合作協議相關的費用為100萬美元，在公司的運營報表中被歸類為研發費用。
TEAD抑制劑組合許可協議
2021年5月，該公司宣佈與魯汶大學和佛蘭德斯生物技術研究所簽署了一項全球獨家許可協議，根據該協議，該公司獲得了轉錄因子家族TEA結構域或TEAD家族的新型小分子抑制劑組合的許可，旨在潛在地治療由河馬通路異常信號驅動的生物標誌物定義的實體腫瘤。根據協議條款，該公司預付了#美元。11向KU魯汶和VIB支付100萬美元，在合併經營報表中作為研發費用入賬。根據協議條款，KU魯汶和VIB也有資格獲得最高$285根據基於許可內技術開發的產品的任何未來淨銷售額，在開發、監管和商業里程碑和分級個位數百分比特許權使用費方面取得百萬美元的收入。
EGFR抑制劑組合許可協議和贊助研究協議
2021年10月，該公司宣佈與Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber)達成獨家全球許可協議，根據該協議，它獲得了用於治療EGFR突變肺癌的新型表皮生長因子受體(EGFR)小分子抑制劑組合的許可。根據協議條款，該公司向Dana-Farber支付了一筆預付款，這筆款項在綜合經營報表中記為研究和開發費用。根據協議條款，Dana-Farber還有資格獲得開發和商業里程碑以及基於基於許可內技術開發的產品未來的任何淨銷售額的特許權使用費。
在簽署這一許可協議的同時，該公司還與斯坦福醫學公司簽訂了一項多年贊助的研究協議，為斯坦福醫學公司的一個實驗室以及達納-法伯的合作實驗室的持續研究和開發提供資金。這項贊助的研究協議旨在支持在EGFR抑制劑組合朝着開發候選提名邁進的過程中進行的領先優化和轉化生物學努力。
葛蘭素史克擴大非獨家許可和合作協議
2022年9月，該公司宣佈擴大與葛蘭素史克正在進行的非排他性臨牀合作，最初於2019年6月開始。該公告恰逢本公司與葛蘭素史克簽訂經修訂及重述的合作及許可協議，或葛蘭素史克許可協議，可能會繼續開發和商業化與貝蘭塔單抗(Belamaf)、葛蘭素史克的抗體藥物結合物(Belamaf)、靶向B細胞成熟抗原或BCMA的ADC，或任何其他針對由GSK控制的belantamab衍生的BCMA的細胞毒性ADC，單獨作為一種聯合療法，或與其他藥物製劑一起使用。
根據GSK許可協議的條款，在簽署該協議的同時，公司與GGL簽訂了一份股票購買協議，GGL根據該協議購買了2,050,819私募交易中的公司普通股，總購買價約為$75.0百萬美元，或美元36.57每股。這些股票以低價出售。25本公司普通股成交量加權平均股價溢價百分比30天在簽訂股票購買協議之前的期間。根據股票購買協議生效日期前一天的普通股收盤價計算的普通股公允價值為$55.5百萬美元，並計入股權。這一美元19.5收到超過普通股公允價值的1,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，該公司記錄了$19.5本公司將於2022年9月將收入確認為遞延收入，並將確認收入，因為相應的履約義務已按與GSK許可協議相關的支出(包括臨牀供應和研發費用)按比例履行。這一年的
截至2022年12月31日，從GSK許可協議收到的與預付代價相關的收入並不重要。
根據葛蘭素史克許可協議的條款，該公司還有資格獲得最高$550.0如果達到某些開發和商業里程碑，將獲得100萬美元的額外付款。該公司繼續保留NIOROGACEAT的全部商業權。此外，在葛蘭素史克尋求批准與belamaf合併的市場上，SpringWorks將尋求使niRogacestat商業化。
Jazz PharmPharmticals資產購買和獨家許可協議
2020年10月，公司和Jazz宣佈了一項資產購買和獨家許可協議，根據該協議，Jazz收購了公司的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑計劃，包括PF-4457845。FAAH抑制劑計劃是該公司在2018年獲得的許可協議的一部分。Jazz預付了$35向公司支付100萬美元，未來潛在付款金額最高可達$375百萬美元，基於某些臨牀開發、監管和商業里程碑的成就。此外，Jazz有義務根據未來PF-4457845在個位數範圍內的淨銷售額向公司支付基於分級銷售的特許權使用費。
根據Jazz協議，Jazz有義務使用商業上合理的努力在美國開發至少一種產品並尋求監管部門的批准，如果獲得監管部門的批准，Jazz有義務在美國將此類產品商業化。
根據爵士協議收到的轉會費
該公司根據ASC 606評估了Jazz協議，並確定存在單一的履行義務，並且許可證是不同商品捆綁中的主要項目。該公司在截至2020年12月31日的期間內轉讓了捆綁商品中的所有物品，包括許可證。許可證是功能性知識產權，鑑於知識產權的功能性預計不會因公司的持續活動而發生重大變化，因此，收入應在某個時間點確認。該公司在截至2020年12月31日的期間將預付款確認為收入。在相關活動實現之前，公司不會確認開發或監管批准的里程碑；特許權使用費，包括基於銷售水平的商業里程碑付款，將在(I)發生相關銷售時，或(Ii)當部分或全部特許權使用費已得到履行(或部分履行)時確認，對於爵士協議而言，這將是相關銷售發生的時間段。
11.投資
MapKure
2019年6月，本公司宣佈成立本公司與百濟神州共同擁有的實體MapKure。百濟神州向MapKure授予了BGB-3245的獨家經營權，BGB-3245是一種試驗性口服小分子選擇性抑制劑，可抑制特定的BRAF驅動程序突變和基因融合。MapKure正在推進BGB-3245的臨牀開發，用於攜帶BRAF驅動程序突變和基因融合的實體腫瘤患者，在臨牀前研究中觀察到這些突變和基因融合對該化合物敏感。除了公司在MapKure的股權外，公司還任命了一名成員加入MapKure的聯合指導委員會和董事會。該公司還通過與MapKure的一項服務協議，為BGB-3245的臨牀開發和其他業務活動做出貢獻。
在2019年6月成立MapKure的同時，公司購買了3,500,000A系列首選的MapKure單位，或25.0%所有權權益，為$3.5百萬美元，並於2020年6月，公司購買了額外的3,500,000A系列MapKure首選單位，售價$3.5百萬，將其所有權權益增加到38.9%，如首輪單位採購協議的條款所要求。
2022年6月，公司對MapKure進行了額外投資，併購買了4,200,000B系列首選MapKure設備，價格為$4.2100萬美元，根據B系列優先單位購買協議的條款。公司有義務購買額外的2,800,000B系列首選MapKure設備，價格為$2.8根據這樣的協議，第二次成交時為100萬美元。截至2022年12月31日，公司在MapKure的所有權權益為38.9%。除了公司在MapKure的股權外，公司還任命了一名成員加入MapKure的聯合指導委員會和董事會。該公司還通過與MapKure的一項服務協議，為BGB-3245的臨牀開發和其他業務活動做出貢獻。
該公司確定MapKure是一個可變利益實體。本公司不是主要受益者，因為本公司沒有權力指導對MapKure的經濟業績影響最大的活動。因此，本公司不合並該實體的財務報表，並使用權益會計方法對這項投資進行會計處理。本公司重申其截至2022年12月31日的評估。根據ASC 323-10-35-6，該公司根據一個季度的滯後時間記錄其在MapKure的收益或虧損部分。
截至2022年12月31日止年度，本公司確認一美元2.9對其在MapKure損失中所佔份額的損失。公司對MapKure的投資包括在綜合資產負債表的“權益法投資”中。截至2022年12月31日，公司因參與MapKure而面臨的最大損失風險為$7.0百萬美元，代表投資的賬面價值#美元4.2百萬美元外加無資金來源的債務#美元2.8百萬美元。
2023年1月，根據B系列優先單位購買協議的條款，本公司購得一項額外的2,800,000B系列首選MapKure設備，價格為$2.8百萬美元。
12.承付款和或有事項
截至2022年12月31日，該公司的債務包括設施的運營租賃。請參閲腳註7：租契以獲取更多信息。
該公司在正常業務過程中就臨牀試驗、臨牀前研究、製造和用於運營目的的其他服務和產品簽訂合同。這些合同一般規定在通知後一段時間後終止，因此公司認為這些協議下的不可撤銷債務不是實質性的。
此外，公司排除了里程碑或特許權使用費付款或其他合同付款義務，因為此類義務的時間和金額未知或不確定。
或有事件
本公司可能不時涉及正常業務過程中出現的糾紛或監管調查。當本公司確定虧損既可能且可合理估計時，如果該金額對整個財務報表具有重大意義，則記錄並披露負債。當發生重大意外損失時，本公司不記錄負債，而是披露索賠的性質和金額，以及損失估計或損失範圍(如果可以合理估計的話)。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，沒有任何訴訟或意外事件至少造成重大損失的合理可能性。
13.所得税
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司沒有當期或遞延所得税支出或福利，因為公司自成立以來發生了虧損。
截至2022年12月31日，該公司的聯邦、州和城市淨營業虧損結轉為$368.3百萬，$260.9百萬美元和美元3.7分別為100萬美元，可用於減少未來的應税收入。2018年至2022年產生的聯邦淨營業虧損為364.0百萬美元，將可用於抵消80應納税所得額的百分比在一段時間內不確定，直到完全使用。聯邦淨營業虧損結轉美元4.32017年報告的淨營業虧損為100萬美元，州和市的淨營業虧損結轉將在不同的日期到期，直至2040年。該公司還享有#美元的聯邦税收抵免。22.7100萬美元，這可用於抵消未來的納税義務。這些税收抵免結轉將在2038年開始的不同日期到期。
淨營業虧損及税項抵免結轉須由美國國税局及國家税務機關審核及可能作出調整。如果主要股東的所有權權益在三年期間累計變動超過50%(分別見《國税法》第382條和第383條以及《國税法》中類似的國家規定和其他規定)，淨營業虧損和税項抵免結轉可能會受到年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。
截至2022年12月31日或2021年12月31日，本公司尚未為不確定的税務狀況記錄任何準備金。本公司已完成截至2021年12月31日的研發信貸結轉研究，尚未對截至2022年12月31日年度的研發信貸結轉進行研究。2022年的研究一旦完成，可能會導致對公司研發信貸結轉的調整。已就本公司的研究及發展信貸撥備全數估值免税額，如需作出調整，該項調整將由估值免税額的調整抵銷。因此，如果需要進行調整，不會對資產負債表或業務表和全面損失造成影響。
與未確認的税收優惠相關的利息和懲罰性費用(如果有)將在隨附的經營報表和全面虧損報表中歸類為所得税費用。截至2022年12月31日，公司擁有不是與不確定的税務狀況相關的應計利息或罰金。
由於本公司處於虧損結轉狀況，因此在所有存在虧損結轉的納税年度，該公司通常都要接受美國聯邦、州和地方所得税當局的審查。本公司目前未在任何納税年度接受美國國税局或任何其他司法管轄區的審查。
遞延税項資產和負債的主要組成部分如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| (單位：千) | | 2022 | | 2021 |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 淨營業虧損結轉 | | $ | 93,032 | | | $ | 63,418 | |
| 研發學分 | | 3,422 | | | 2,581 | |
| 孤兒藥品信貸 | | 19,401 | | | 14,198 | |
| 應計費用 | | 136 | | | 18 | |
| 折舊 | | — | | | 128 | |
| 資本化研究與開發 | | 21,262 | | | — | |
| 股票薪酬 | | 20,286 | | | 8,476 | |
| 經營租賃負債 | | 1,103 | | | 271 | |
| 合夥投資 | | 286 | | | 356 | |
| 遞延税項資產總額 | | 158,928 | | | 89,446 | |
| 遞延税項負債： | | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | | (987) | | | (212) | |
| 折舊 | | (113) | | | — | |
| 其他 | | (2) | | | (2) | |
| 估值免税額 | | (157,826) | | | (89,232) | |
| 遞延税項淨資產 | | $ | — | | | $ | — | |
如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延税項資產很可能不會變現，則ASC 740需要計入估值準備金，以減少報告的遞延税項資產。在考慮了所有積極和消極的證據後，公司在2022年12月31日和2021年12月31日對其遞延税項資產計入了全額估值準備金，因為公司管理層已經確定，這些資產更有可能無法變現。估值免税額增加#美元68.62022年的100萬美元主要涉及該公司發生的淨虧損以及產生的聯邦研究和孤兒藥物抵免。
本公司截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度的實際税率為零百分比。以下是按聯邦法定税率計算的所得税費用與公司有效所得税税率的對賬：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 法定税率 | 21.00 | % | | 21.00 | % | | 21.00 | % |
| 美國州和地方所得税，扣除美國聯邦所得税優惠 | 2.33 | | | 5.15 | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | (0.77) | | | (0.03) | | | 0.55 | |
| 研發信貸 | 0.27 | | | 0.50 | | | 2.12 | |
| 孤兒藥品信貸 | 1.87 | | | 4.99 | | | 11.95 | |
| 其他 | — | | | — | | | 0.02 | |
| 更改估值免税額 | (24.70) | | | (31.61) | | | (35.64) | |
| 實際税率 | — | % | | — | % | | — | % |
14.401(K)計劃
2017年，該公司通過了一項符合税務條件的員工儲蓄和退休計劃，即401(K)計劃，覆蓋其所有21歲以上的全職員工。根據401(K)計劃，參與者可以選擇向401(K)計劃繳納聯邦允許的税前收入最高限額。在2021年1月1日之前，本公司未作出任何配套出資。截至2022年12月31日的年度，等額捐款的費用總額為$1.0100萬美元包括在經營報表中。
15.關聯方交易
本公司於截至2022年12月31日、2021年12月31日或2020年12月31日止年度並無任何關聯方交易。
16.每股淨虧損
每單位和每股的基本和攤薄淨虧損計算如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (以千為單位，不包括共享和每股數據) | | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 分子： | | | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (277,417) | | | $ | (173,910) | | | $ | (45,574) | |
| 普通股股東應佔淨虧損 | | (277,417) | | | (173,910) | | | (45,574) | |
| 分母： | | | | | | |
| 加權平均流通股、基本股和稀釋股 | | 53,290,528 | | | 48,497,790 | | | 43,300,063 | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | | $ | (5.21) | | | $ | (3.59) | | | $ | (1.05) | |
未包括在每股攤薄計算中的潛在攤薄證券如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 已發行和未償還的普通股期權 | 9,176,815 | | | 6,713,413 | |
| 未來歸屬的限制性股票單位 | 671,954 | | | — | |
| 受未來歸屬限制的限制性股票獎勵 | 221,759 | | | 470,310 | |
| 潛在攤薄證券總額 | 10,070,528 | | | 7,183,723 | |
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官(分別是我們的首席執行官和首席財務官)的參與下，對截至本報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估，這些控制和程序的定義見《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條。
根據我們的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序有效，可以合理保證我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息經過積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時就所需披露做出決定。
財務報告的內部控制
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》第13a-15(F)條中定義為由公司主要高管和主要財務官設計或在其監督下，由公司董事會、管理層和其他人員實施的過程。根據公認的會計原則，就財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，幷包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(Ii)提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便根據公認會計原則編制財務報表，並且本公司的收支僅根據公司管理層和董事的授權進行；及(Iii)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置本公司資產提供合理保證。
在編制本年度報告時，我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，根據以下標準評估了截至2022年12月31日財務報告內部控制的有效性內部控制--特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的綜合框架(2013年框架)(“COSO標準”)。根據其評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。
獨立註冊會計師事務所認證報告
截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所進行審計，這一點在本年度報告Form 10-K中其他部分的報告中有所説明。
對控制措施有效性的限制
我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制能夠防止所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論構思和運作得有多好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證所有控制問題和舞弊事件都已被發現。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的第四季度，我們對財務報告的內部控制(定義見《交易法》第13a-15(F)條)與交易法第13a-15條(D)段要求的評估相關，並未發生變化，這對我們對財務報告的內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響。
獨立註冊會計師事務所報告
致SpringWorks治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了SpringWorks Treeutics，Inc.截至2022年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，SpringWorks Treateutics，Inc.(“本公司”)於2022年12月31日在所有重要方面對財務報告保持有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表，截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、綜合虧損、股東權益/(虧損)和現金流量，以及2023年2月28日的相關附註和我們的報告就此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
紐約，紐約
2023年2月28日
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於2023年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目11.高管薪酬
本項目所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於2023年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於2023年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於2023年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目14.主要會計費用和服務
本項目所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於2023年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
財務報表
作為本報告一部分提交的合併財務報表列於第115頁的財務報表索引。
財務報表附表
美國證券交易委員會適用的會計條例中規定的所有附表都不是相關指示所要求的或不適用的，因此已被省略。
陳列品
S-K條例第601項和本年度報告表格10-K第15(B)項所要求的證物列於本年度報告表格10-K簽名頁之前的附件索引中。展品索引中列出的展品以引用的方式併入本文。
項目16.表格10-K摘要
該公司已選擇不包括摘要信息。
展品索引
| | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 |
| 3.1 | | 經修訂及重新印製的註冊人現行有效的註冊證書。(通過引用附件3.1併入註冊人於2019年9月17日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告中)。 |
| 3.2 | | 註冊人現行有效的章程。(通過引用附件3.2併入註冊人於2019年9月17日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告中)。 |
| 3.3 | | 註冊人章程修正案，現行有效。(通過引用附件3.1併入註冊人於2020年5月27日提交給證券交易委員會的8-K表格當前報告中)。 |
| 4.1 | | 證明普通股股份的股票樣本證書(通過參考2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明S-1/A表(第333-233351號文件)附件4.1合併)。 |
| 4.2 | | 修訂和重新簽署了註冊人與其部分股東於2018年8月30日簽訂的《投資者權利協議》(註冊人於2019年9月12日向美國證券交易委員會提交的S-1表格註冊説明書附件4.2(第333-233351號文件)成立為公司)。 |
| 4.3 | | 註冊人證券説明(註冊人於2020年3月12日向美國證券交易委員會提交的截至2019年12月31日的10-K表格年度報告附件4.3註冊成立。) |
| 4.4 | | 修訂和重訂的投資者權利協議，日期為2021年2月25日(通過參考註冊人於2021年2月25日提交給證券交易委員會的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告的附件4.4而成立)。 |
| 10.1 | | 2019年股票期權和激勵計劃及其獎勵協議的格式(通過參考2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明S-1/A表(文件編號333-233351)附件10.1併入)。 |
| 10.2 | | 修訂和重新啟動2019年股票期權和股權激勵計劃及其下的獎勵協議格式(通過參考註冊人於2022年2月24日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告附件10.2併入)。 |
| 10.3 | | 2019年員工購股計劃(參照2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書S-1/A表(文件編號333-233351)附件10.3成立)。 |
| 10.4 | | 高級管理人員現金獎勵獎金計劃(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-233351)附件10.4)。 |
| 10.5 | | 第二次修訂和重新制定的非僱員董事薪酬政策(通過參考註冊人於2022年2月24日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告的附件10.5而成立)。 |
| 10.6 | | 賠償協議表，由註冊人及其每名董事之間提供(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書附件10.6(第333-233351號文件)為法團)。 |
| 10.7 | | 賠償協議表，由註冊人及其每一名高級人員之間填寫(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書(第333-233351號文件)附件10.7為法團)。 |
10.8§ | | 註冊人輝瑞、SpringWorks子公司2，Inc.和輝瑞產品公司於2019年7月31日修訂和重新簽署的許可協議(合併通過參考註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊聲明的附件10.8(文件編號333-233351))。 |
10.9§ | | 註冊人輝瑞、SpringWorks子公司3，Inc.和華納-蘭伯特公司之間於2019年8月7日修訂和重新簽署的許可協議 (通過引用附件10.9併入註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-233351))。 |
10.10§ | | 由SpringWorks子公司3、中國人民銀行和百濟神州有限公司於2018年8月16日簽署的臨牀合作協議(通過參考2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-233351)附件10.10合併)。 |
10.11§ | | 註冊人和葛蘭素史克之間的臨牀試驗合作和供應協議，日期為2019年6月25日(通過參考2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-233351)附件10.11合併)。 |
10.11.1§ | | 2021年10月22日，GlaxoSmithKline LLC與SpringWorks Treateutics，Inc.之間日期為2019年6月25日的臨牀試驗合作和供應協議的第1號修正案(通過引用註冊人於2021年10月27日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件1.1(文件編號001-39044)合併)。 |
10.12§ | | 轉讓和承擔租賃，日期為2018年10月10日，由研發子公司和結構性投資組合管理有限責任公司(註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-233351)附件10.12合併)。 |
| | | | | | | | |
| 10.13# | | 經修訂和重新簽署的就業協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和薩奇布·伊斯拉姆之間簽訂(根據2021年8月4日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-Q季度報告附件10.1成立為公司)。 |
| 10.14# | | 經修訂和重新簽署的就業協議，日期為2021年7月30日，由登記人和小弗朗西斯·I·佩裏爾簽署。(通過引用附件10.2併入註冊人於2021年8月4日提交給證券交易委員會的Form 10-Q季度報告中)。 |
| 10.15# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Badreddin Edris之間的協議(註冊人於2021年8月4日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告附件10.3成立為法團)。 |
| 10.16# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Bhavesh Ashar之間的協議(註冊人於2021年8月4日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告附件10.4成立為法團)。 |
| 10.17# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和L.Mary Smith之間的協議(註冊人於2021年8月4日提交給證券交易委員會的10-Q表格季度報告附件10.6成立為法團)。 |
| 10.18# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Daniel J.Pichl之間簽訂(註冊人於2021年8月4日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告附件10.7成立為法團)。 |
| 10.19# | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2021年7月30日，由註冊人和Herschel S.Weinstein之間的協議(註冊人於2021年8月4日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告附件10.8合併)。 |
| 10.20#* | | 登記人和詹姆斯·卡西迪之間的僱傭協議，日期為2021年8月16日。 |
| 10.21 | | 銷售協議，日期為2021年2月25日，由SpringWorks Treeutics，Inc.和Cowen and Company，LLC(通過參考註冊人於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件1.1(文件編號001-39044)合併)。 |
| 10.22 | | 第二租約修改協議，日期為2022年1月31日，由Two Harbor Point Square LLC和SpringWorks Treateutics，Inc.(通過引用2022年5月5日提交給證券交易委員會的註冊人季度報告Form 10-Q的附件10.1合併)。 |
| 10.23# | | 保留協議，日期為2022年5月2日，由SpringWorks治療公司和L.Mary Smith簽署。(通過引用附件10.3併入註冊人於2022年5月5日提交給證券交易委員會的10-Q表格季度報告)。 |
| 10.24 | | 修訂和重新簽署了由SpringWorks治療公司和葛蘭素史克知識產權開發有限公司於2022年9月6日簽署的臨牀試驗合作和許可協議 (通過引用附件10.4併入註冊人於2022年11月3日提交給證券交易委員會的Form 10-Q季度報告中)。 |
| 10.25** | | 註冊權利協議，日期為2022年9月7日，由SpringWorks治療公司和投資者雙方簽署。(通過引用附件10.2併入註冊人於2022年9月8日提交給證券交易委員會的當前表格8-K報告中)。 |
| 21.1 | | 註冊人的子公司(通過參考註冊人於2019年9月12日提交給美國證券交易委員會的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-233351)附件21.1成立)。 |
| 23.1* | | 獨立註冊會計師事務所安永律師事務所同意。 |
| 24.1* | | 授權書(以表格10-K格式載於本年報的簽署頁)。 |
| 31.1* | | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)條或第15d-14(A)條頒發的首席執行官證書。 |
| 31.2* | | 根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》規則13a-14(A)或規則15d-14(A)認證首席財務官。 |
| 32.1† | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 |
| 32.2† | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔。 |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔。 |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) |
__________________________________________
* 現提交本局。
**根據S-K規則第601(A)(5)項，已略去附表和證物。任何遺漏的時間表和/或證物的副本將應要求提供給美國證券交易委員會。
#表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
† 根據修訂後的1934年《證券交易法》第18條的規定，本證書不會被視為已提交，也不受該條款的責任約束。此類證明不會被視為通過引用被納入根據修訂後的1933年《證券法》提交的任何申請，除非通過引用明確地納入此類申請。
§ 對於本展品的編輯部分，已給予保密處理。這份展品的編輯部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
| | | | | | | | | | | |
| | 斯普林格沃克斯治療公司 |
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| 日期：2023年2月28日 | | 發信人： | /s/薩奇布·伊斯拉姆 |
| | | 薩奇布·伊斯拉姆 |
| | | 首席執行官 |
授權委託書
以下個人簽名的每一人在此授權並任命薩奇布·伊斯拉姆和小弗朗西斯·I·佩裏爾，以及他們各自作為其真實和合法的事實受權人和代理人，具有完全的替代和重新替代的權力，並完全有權在沒有對方的情況下行事，以本人的名義、地點和代理行事，並以每個人的名義和代表，個別和以下述身份籤立，並以表格10-K的形式提交對本年度報告的任何和所有修訂，並向證券交易委員會提交本年度報告及其所有證物和與此相關的其他文件。授予上述事實代理人和代理人及其每一人作出和執行每一項作為和事情的全部權力和權力，批准和確認上述事實代理人和代理人或他們中的任何一人或他們或他們的替代者可以合法地作出或導致作出的所有行為和事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| /s/薩奇布·伊斯拉姆 | | 董事首席執行官兼首席執行官
(首席行政主任) | | 2023年2月28日 |
| 薩奇布·伊斯拉姆，J.D. | | | |
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| 小弗朗西斯·I·佩裏爾 | | 首席財務官
(首席財務官) | | 2023年2月28日 |
| 小弗朗西斯·I·佩裏爾 | | | |
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| /s/邁克爾·P·諾菲 | | 首席會計官
(首席會計主任) | | 2023年2月28日 |
| 邁克爾·P·諾菲 | | | |
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| /S/Daniel S.林奇 | | 主席 | | 2023年2月28日 |
| Daniel·林奇，M.B.A. | | | | |
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| /s/Carlos Albán | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 卡洛斯·阿爾貝恩 | | | | |
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| /s/艾倫·福爾曼 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 艾倫·福爾曼 | | | | |
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| /s/Julie Hambleton | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 朱莉·漢布爾頓醫學博士。 | | | | |
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| /s/弗雷達·劉易斯-霍爾 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| Freda Lewis-Hall，醫學博士，DFAPA | | | | |
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| /s/傑弗裏·施瓦茨 | | 董事 | | 2023年2月28日 |
| 傑弗裏·施瓦茨，工商管理碩士 | | | | |
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