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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
____________
表格10-K
____________
(標記一)
☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
For the transition period from to .
委託文件編號：000-26727
____________
BioMarin製藥公司.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
特拉華州68-0397820
(述明或其他司法管轄權
公司或組織)		(税務局僱主
識別號碼)
林達羅街770號聖拉斐爾加利福尼亞94901
(主要執行辦公室地址)(郵政編碼)
(415) 506-6700
(註冊人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券：
每個班級的標題交易代碼註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值$.001BMRN納斯達克全球精選市場
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
____________
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是  ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐    不是  ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器☒加速文件管理器☐
非加速文件服務器☐規模較小的報告公司☐
新興成長型公司☐
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
截至2022年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$9.010億美元，基於納斯達克全球精選市場上報告的該日期的收盤價。
截至2023年2月16日，註冊人擁有186,528,784 普通股，面值0.001美元，已發行。
引用成立為法團的文件：登記人2023年股東年會的最終委託書的具體部分將在登記人2022年12月31日終了的財政年度結束後120天內提交給委員會，通過引用併入本年度報告第三部分的表格10-K。

1

BioMarin製藥公司。
2022年Form 10-K年度報告
目錄
第一部分
第1項。
業務
5
第1A項。
風險因素
27
項目1B。
未解決的員工意見
55
第二項。
屬性
55
第三項。
法律訴訟
55
第四項。
煤礦安全信息披露
56
第II部
第五項。
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券
57
第六項。
[已保留]
58
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
59
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
71
第八項。
財務報表和補充數據
72
第九項。
會計與財務信息披露的變更與分歧
72
第9A項。
控制和程序
72
項目9B。
其他信息
73
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
73
第三部分
第10項。
董事、高管與公司治理
74
第11項。
高管薪酬
74
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項
74
第13項。
某些關係和關聯交易與董事獨立性
74
第14項。
首席會計費及服務
74
第IV部
第15項。
展示、財務報表明細表
75
第16項。
表格10-K摘要
79
簽名
80

2

除非上下文另有説明，否則本年度報告中提及的“BioMarin”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是BioMarin製藥公司及其全資子公司。
生物馬林®，BRINEURA®、Kuvan®、Naglazyme®、PALYNZIQ®、Vimizim®和VOXZOGO® 是我們的註冊商標。ROCTAVIAN™是生物馬林製藥公司的商標®是BioMarin/Genzyme LLC的註冊商標。本報告中出現的所有其他品牌名稱和服務標誌、商標和其他商品名稱均為其各自所有者的財產。
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告包含證券法定義的“前瞻性陳述”。這些陳述中的許多都可以通過使用諸如“相信”、“預期”、“打算”、“預期”、“計劃”、“可能”、“將”、“可能”、“將”、“項目”、“繼續”、“估計”、“潛在”、“機會”等術語或這些術語的否定版本和其他類似表述來識別。你不應該過分依賴這些類型的前瞻性陳述，它們只反映了它們作出之日的情況。這些前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設，基於管理層目前可獲得的信息，應與我們未來可能發佈的任何書面或口頭前瞻性陳述以及我們已經和可能做出的其他警示聲明聯繫起來考慮。我們的實際結果或經驗可能與前瞻性陳述大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括本年度報告第I部分“風險因素”一節中關於10-K表格的第1A項討論的那些因素，以及本年度報告關於表格10-K的其他部分提供的信息。在做出投資決定之前，你應該仔細考慮這些信息。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設, 本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。
除法律另有規定外，我們不承擔任何義務，在本年度報告以10-K表格形式提交後，公開發布對這些前瞻性陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況或意外事件的發生。
風險因素摘要
以下是可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流或股票價格產生不利影響的主要風險的摘要。關於下列風險的討論以及我們面臨的其他風險，在本年度報告表格10-K第I部分第1A項的“風險因素”一節中進行了討論。
業務和運營風險
•如果我們不能獲得並保持第三方付款人對我們產品的足夠的承保和補償水平，我們的產品的銷售將受到不利影響，或者我們的產品可能沒有商業上可行的市場。
•由於我們產品的目標患者人數相對較少，我們必須獲得可觀的市場份額，併為我們的產品保持較高的每位患者價格，以實現並保持盈利能力。
•如果我們在產品銷售方面未能成功競爭，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，也無法證明繼續營銷產品的合理性，我們的收入可能會受到不利影響。
•疾病治療方法的改變可能會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。
•如果我們不能開發新產品和候選產品，或在收購、合資企業、許可證或其他合作機會方面競爭成功，我們繼續擴大產品線以及我們增長和發展的能力將受到損害。
•仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥已經並將繼續對我們的收入產生不利影響，並可能導致Kuvan收入下降的速度快於預期。
•如果我們沒有在我們宣佈的時間範圍內實現我們的預期發展目標，或未能實現這些目標，我們候選產品的商業化可能會推遲或永遠不會發生，我們管理層的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
監管風險
•如果我們未能獲得監管部門對我們候選產品的商業營銷和銷售批准，或者如果我們候選產品的審批被推遲，我們將無法從銷售這些候選產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。
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•我們已經獲得監管批准或未來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)和其他類似國際監管機構持續廣泛的監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們將無法從銷售此類產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的業務提供資金所需的資本將會增加。
•要獲得監管部門的批准才能將我們的產品推向市場，需要進行臨牀前研究和昂貴而漫長的臨牀試驗，而研究和試驗的結果非常不確定。同樣，臨牀試驗的初步、初始或中期數據應謹慎考慮，因為最終數據可能與初步、初始或中期數據有很大不同，特別是在獲得更多患者數據的情況下。
•政府價格管制或定價監管的其他變化可能會限制我們當前和未來產品的收費金額，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
•政府醫療改革可能會增加我們的成本，並對我們的收入和運營結果產生不利影響。
與我們的基因治療計劃相關的風險
•我們的基因治療產品和候選產品基於一種新技術，與我們其他更傳統的藥物開發計劃相比，這帶來了額外的開發、製造、監管和治療風險。
•與我們其他更傳統的產品相比，基因治療產品在定價、覆蓋範圍以及產品的報銷和接受度方面可能會出現額外的問題。
財務和融資風險
•如果我們出現運營虧損或無法在比預期更長的時間內保持正現金流，我們可能無法繼續按計劃運營，並可能被迫減少運營。
製造風險
•如果我們不遵守制造法規，我們的財務業績和財務狀況將受到不利影響。
•如果我們不能成功地為我們的候選產品開發和維護製造流程，以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法支持臨牀試驗或被迫終止計劃，或者如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法滿足商業需求，失去潛在收入，利潤率下降或被迫終止計劃。
•供應中斷可能會擾亂我們的庫存水平以及我們的產品和候選產品的可用性，並導致延遲獲得監管機構對我們候選產品的批准，或者通過減少我們的收入來損害我們的業務。
與國際業務相關的風險
•我們在美國以外進行了大量的銷售和運營，這使我們面臨着額外的業務風險，這些風險可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。
•我們很大一部分國際銷售是基於特殊訪問計劃進行的，這些計劃的變化可能會對我們在這些國家/地區的產品銷售和收入產生不利影響。
•我們的國際業務帶來了貨幣風險，這可能會對我們的經營業績和淨利潤產生不利影響。
知識產權風險
•如果我們不能保護我們的知識產權，我們可能就不能有效地競爭或保持我們的市場份額。
•競爭對手和其他第三方可能開發了知識產權，如果獲得批准，可能會限制我們的產品和候選產品的營銷和商業化能力。
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目錄表
第一部分
項目1.業務
概述
BioMarin製藥公司(BioMarin，We，Us or Our)成立於1997年，是一家致力於通過基因發現改變生活的全球性生物技術公司。我們開發並商業化針對遺傳疾病的根本原因的靶向療法。我們強大的研發能力為罕見遺傳病患者帶來了多種創新的商業療法。我們獨特的藥物發現方法已經產生了各種各樣的商業、臨牀和臨牀前候選藥物，這些藥物滿足了重大的未得到滿足的醫療需求，對生物學有很好的瞭解，並提供了成為第一個上市或提供比現有治療方案更大好處的機會。
最新發展動態
2022年，我們實現了近21億美元的總收入，其中包括我們正在推出的VOXZOGO的重大貢獻，我們繼續在我們的產品開發流程中取得重要進展。自2022年初以來，我們的主要業務發展包括有條件地批准ROCTAVIAN(以前稱為v化肥基因roxparvovec)在歐洲聯盟(EU)用於治療成人嚴重血友病A的患者中，我們發佈了ROCTAVIAN第三階段研究的三年陽性數據，接受了美國食品和藥物管理局我們重新提交了ROCTAVIAN的生物製品許可證申請(BLA)，並在澳大利亞批准了適用於兩歲及以上軟骨發育不全患者的VOXZOGO，在日本批准了適用於所有年齡段軟骨發育不良兒童的VOXZOGO。我們還繼續在早期臨牀項目中取得進展，BMN 255用於治療慢性肝病中的高草酸尿，BMN 331是一種遺傳性血管性水腫(HAE)的候選基因治療產品。有關這些最新發展的進一步討論，請參閲本年度報告表格10-K第一部分第1項中的以下披露內容。
商業產品
我們的商業產品摘要如下：
商業產品指示2022年產品淨收入
BioMarin銷售的產品：
Vimizim(elosulfaseα)
MPS (1)伊娃
$663.8 
納格拉酶(半乳糖苷酶)
MPS 六、
$443.8 
PALYNZIQ(pegvaliase-pqpz)(2)
北大$255.0 
KUVAN(二鹽酸腐胺蝶呤)
北大
$227.6 
VOXZOGO(伏沙利肽)
軟骨發育不全(3)
$169.1 
BRINEURA(Cerliponase Alfa)
CLN 2 (4)
$154.3 
ROCTAVIAN(丙酮酸基因羅沙帕韋)(5)
嚴重血友病A$— 
非BioMarin銷售的產品：
阿杜拉西酶(丙二酸酶)(6)
MPS I$128.4 
(1)粘多糖症
(2)治療成人苯丙酮尿症(PKU)
(3)美國用於治療5歲及以上兒童軟骨發育不全，歐盟用於治療2歲及以上兒童軟骨發育不全，其他市場用於不同年齡段的兒童軟骨發育不全。有關更多信息，請參閲下面的“VOXZOGO”。
(4)神經元型蠟樣脂褐素沉積症
(5)歐盟委員會(EC)在2022年第三季度有條件地批准了ROCTAVIAN，但2022年沒有銷售。有關更多信息，請參閲下面的“ROCTAVIAN”。
(6)賽諾菲銷售
維米齊姆
Vimizim是一種酶替代療法，用於治療MPS IVA，一種溶酶體儲存障礙。MPS IVA是一種以N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)活性不足為特徵的疾病，導致某些稱為糖胺多聚糖(GAG)的複雜碳水化合物(如硫酸角蛋白和硫痠軟骨素)過度溶酶體儲存。這種過度的儲存會導致全身性骨骼發育不良、身材矮小和關節異常，從而限制活動和耐力。
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目錄表
胸部畸形會損害呼吸功能，頸部關節鬆動會導致脊柱不穩定，並可能導致脊髓受壓。其他症狀可能包括聽力喪失、角膜混濁和心臟病。最初的症狀通常在生命的頭五年變得明顯。這種疾病在很大程度上限制了患者的生命質量和生命長度。
Vimizim獲準在美國、歐盟和其他國際市場營銷。
納格拉酶
Naglazyme是N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶(芳基硫酸酯酶B)的一種重組形式，適用於MPS VI患者。MPS VI是一種威脅生命的衰弱遺傳病，目前還沒有其他藥物治療，它是由芳基硫酸酯酶B缺乏引起的，芳基硫酸酯酶B通常是GAG分解所必需的。患有MPS VI的患者通常會逐漸惡化，並經歷由於體內組織中碳水化合物殘留物積聚而導致的多種嚴重和虛弱的症狀。這些症狀包括：生長抑制、脊髓受壓、肝和脾增大、關節畸形和活動範圍減少、骨骼畸形、心血管功能受損、上呼吸道阻塞、肺功能下降、頻繁的耳朵和肺部感染、聽力和視力受損、睡眠呼吸暫停、身體不適和耐力下降。
Naglazyme被批准在美國、歐盟和其他國際市場營銷。
PALYNZIQ
PALYNZIQ是一種聚乙二醇化的重組苯丙氨酸(Phe)解氨酶，通過皮下注射降低Phe的血藥濃度。PALYNZIQ是我們批准的第二種治療北京大學的藥物。PALYNZIQ被批准在美國上市，適用於在現有管理下血液苯丙氨酸濃度不受控制地超過600微摩爾/L的PKU成年患者。PALYNZIQ還被批准在歐盟和澳大利亞針對16歲及以上的患者進行營銷，這些患者的血液苯丙氨酸控制不足(血液苯丙氨酸濃度超過600微摩爾/L)，儘管之前有可用的治療方案。
在美國，PALYNZIQ只能通過PALYNZIQ風險評估和緩解策略(REMS)計劃獲得，該計劃是FDA要求的，以降低使用該產品時的過敏反應風險。我們的REMS計劃的顯著要求包括：
•處方醫生必須通過註冊參加REMS計劃並完成培訓而獲得認證；
•處方醫生必須用PALYNZIQ開可自動注射的腎上腺素；
•藥房必須通過REMS計劃的認證，並且必須只向被授權接受PALYNZIQ的患者分發PALYNZIQ；
•患者必須參加REMS計劃，並由認證的處方醫生進行關於過敏反應風險的教育，以確保他們瞭解使用PALYNZIQ治療的風險和好處；以及
•在服用PALYNZIQ期間，患者必須隨時準備好可自動注射的腎上腺素。
有關REMS計劃所構成的風險的討論，請參閲本年度報告第I部分的表格10-K第1A項中的“風險因素”。
庫萬
Kuvan是6R-BH4的專利合成口服形式，6R-BH4是苯丙氨酸羥基酶(PAH)的自然產生的酶輔助因子，適用於PKU患者。Kuvan是治療PKU的第一種藥物，PKU是一種遺傳性代謝性疾病，在發達國家至少有5萬名40歲以下的確診患者。我們相信，大約30%到50%的PKU患者可以從Kuvan的治療中受益。PKU是由苯丙氨酸代謝所需的一種酶PAH活性不足引起的。苯丙氨酸是一種必需氨基酸，存在於所有含蛋白質的食物中。如果PAH沒有足夠的數量或活性，Phe會在血液中積累到異常高的水平，導致各種嚴重的神經併發症，包括嚴重的精神發育遲滯和腦損傷、精神疾病、癲癇和其他認知問題。由於1960年代和1970年代初實施的新生兒篩查工作，發達國家幾乎所有40歲以下的PKU患者在出生時就得到了診斷。目前，PKU可以通過限制Phe的飲食來管理，輔以營養替代產品，如配方奶粉和特殊製造的食品；然而，大多數患者很難堅持嚴格的飲食，達到達到充分控制血液Phe水平所需的程度。
Kuvan獲準在美國、歐盟和其他國際市場(不包括日本)營銷。在某些國際市場，Kuvan也被批准用於或僅被批准用於治療原發性BH4缺乏症，這是一種與PKU不同的疾病。
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目錄表
Kuvan的仿製藥版本在世界各地的幾個國家和地區都有售，其中包括美國的多種仿製藥。我們還意識到，製造商正在多個司法管轄區挑戰我們與Kuvan相關的專利組合，而Kuvan的幾個仿製藥版本已經獲得了EMA的集中批准或在整個歐盟各國的基礎上逐個批准。有關Kuvan的仿製藥在美國和國際市場構成的風險的討論，請參閲本年度報告第I部分，表格10-K第1A項中的“風險因素”。
VOXZOGO
VOXZOGO是一種每日注射一次的C型利鈉肽(CNP)類似物，用於治療軟骨發育不全，軟骨發育不全是人類最常見的不成比例矮小形式。在軟骨發育不全患者中，軟骨內骨生長是骨組織形成的重要過程，由於成纖維細胞生長因子受體3基因(FGFR3)功能突變的獲得，軟骨內骨生長受到負調控。VOXZOGO作為FGFR3下游信號通路的正向調節因子，促進軟骨內骨生長。
VOXZOGO在歐盟、澳大利亞和巴西被批准用於兩歲及以上使用開放生長板的軟骨發育不全患者的營銷，並在日本被批准用於所有年齡段使用開放生長板的軟骨發育不全兒童的營銷。FDA加速批准VOXZOGO在美國用於5歲及以上有開放生長板的軟骨發育不全患者。FDA向我們發放了與VOXZOGO加速批准相關的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)，該憑證將優先審查授予隨後的藥物申請，否則這些申請將沒有資格獲得優先審查。PRV計劃旨在鼓勵開發治療罕見兒科疾病的新藥和生物製品。2022年第一季度，我們出售了與VOXZOGO加速批准一筆1.1億美元的總一次性付款相關的PRV。
我們繼續研究VOXZOGO治療軟骨發育不全兒童的安全性和有效性。2022年2月23日，我們宣佈了VOXZOGO治療5歲以下患有軟骨發育不全的嬰幼兒的第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗的結果，2022年6月13日，我們宣佈了分析的更多細節。在52周時，與安慰劑相比，52周的結果傾向於服用VOXZOGO(根據年齡和性別進行調整)和年化生長速度，這與之前觀察到的5歲以上兒童治療一年後的改善一致，並且不會顯著影響上下半身比例。安全性概況與3期研究中年齡較大的兒童和產品標籤人羣大體一致。嚴重不良事件(SAE)在安慰劑組(18%)高於接受VOXZOGO治療的兒童(7%)。研究調查人員認為，所有的SAE，包括致命的呼吸驟停(報告為一名既往有呼吸道疾病的接受治療的嬰兒的嬰兒猝死綜合徵)，都與治療無關。最常見的不良反應是輕微的自限注射部位反應。作為我們為年幼兒童擴大使用VOXZOGO的努力的一部分，我們於2023年1月3日宣佈，我們提交了我們的II型變異申請，並得到了EMA的驗證，以擴大VOXZOGO在歐盟治療2歲以下軟骨發育不良兒童的適應症。我們還宣佈，我們向FDA提交了一份治療5歲以下軟骨發育不全兒童的補充新藥申請(NDA)。此外，2022年8月3日, 我們宣佈了我們使用VOXZOGO治療兩歲以下有枕骨大孔受壓風險的嬰兒的介入第二階段研究完成登記。這項研究正在調查VOXZOGO在嬰兒身上的安全性，這些嬰兒有可能需要手術來緩解枕大孔的壓迫，枕大孔是顱底的開口，脊髓穿過。
此外，我們正在評估VOXZOGO作為一種潛在的治療方法，用於治療除軟骨發育不全以外的其他遺傳矮小兒童。由華盛頓特區國家兒童醫院發起的一項為期52周的研究正在進行中，預計將於2023年完成。該研究由華盛頓特區的國家兒童醫院贊助，旨在調查某些遺傳形式矮小兒童中的VOXZOGO。來自12名受試者的初步6個月結果顯示，在所有個體間差異較大的亞組中均呈陽性反應。
BRINEURA
BRINEURA是一種重組人三肽基肽酶1(TPP1)，用於治療巴頓病的一種形式的CLN2患者。CLN2是一種不治之症，進展迅速，通常會導致患者在10-12歲前死亡。患者最初是健康的，但在大約三歲時開始下降。我們估計，全世界存在多達1200至1600例病例。BRINEURA是第一個被批准減緩CLN2病兒童行走障礙進展的治療方法，也是歐盟首批通過加速審查程序的治療方法之一。
BRINEURA通過腦室(ICV)輸注給藥，並打算與注射器或其他遞送系統等遞送裝置結合使用。有關組合產品的其他資料，請參閲本年報10-K表格內的“政府法規-產品推廣及推廣條例-組合產品”。
BRINEURA被批准在美國(三歲及以上)、歐盟(從出生起的所有年齡段)和其他國際市場銷售。
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目錄表
ROCTAVIAN
ROCTAVIAN是一種腺相關病毒(AAV5)載體基因療法，旨在恢復嚴重血友病A患者的凝血因子VIII血漿濃度。血友病A，也稱為凝血因子VIII缺乏症或經典血友病，是一種由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的遺傳性疾病。根據世界血友病聯合會嚴重血友病A的排名，第VIII因子活性水平的正常範圍在50%至150%之間，以血液中正常因子活性的百分比表示，輕度血友病A的第VIII因子活性水平範圍在5%至40%之間，中度血友病A的第VIII因子活性水平範圍在1%至5%之間，而重度血友病第VIII活性水平的範圍低於1%。患有血友病A的人不能有效地形成血栓，輕微受傷就有出血過多的風險，有可能危及他們的生命。患有嚴重血友病的人通常會自發出血到肌肉或關節。
在ROCTAVIAN於2022年8月有條件地批准在歐盟上市後，我們正在歐洲推出ROCTAVIAN，用於治療沒有第八因子抑制劑病史和AAV5抗體可檢測到的成人患者的嚴重血友病A。我們計劃向EMA提供進一步的臨牀數據，以轉換我們的條件批准標準的營銷授權。有關有條件上市授權的其他資料，請參閲本年報10-K表格內的“政府監管-適應途徑”。此外，我們還與德國的第三方付款人完成了ROCTAVIAN的基於結果的協議(OBA)，如果患者對治療沒有反應或藥物的治療效果低於指定的閾值，我們可能會被償還。我們繼續與其他支付者合作，為ROCTAVIAN爭取更多的OBA，旨在幫助支付者實現一次性治療的價值並分擔風險。
2022年10月12日，我們宣佈FDA接受我們重新提交的用於ROCTAVIAN治療成人嚴重血友病A的BLA進行審查。重新提交的BLA包含了我們對FDA 2020年8月對我們最初提交的BLA的完整回覆信中確定的所有缺陷的迴應。《處方藥使用費法案》(PDUFA)對重新提交的BLA的目標行動日期是2023年3月31日。通常，BLA重新提交之後會有六個月的審查程序。然而，由於我們最近向FDA提交了我們對ROCTAVIAN全球第三階段研究的三年分析數據，可能需要額外三個月的審查，如下所述。此外，FDA於2022年12月初完成了對ROCTAVIAN製造設施的許可證前檢查。我們有印刷廠對FDA在檢查結束時收到的評論和意見的迴應，我們相信所有這些都是可以解決的。
2022年5月31日，我們宣佈了我們之前報道的ROCTAVIAN治療成人嚴重血友病A的1/2期開放標籤研究結果的更新。6E13 VG/kg的六年更新和4E13 VG/kg隊列的五年更新顯示了ROCTAVIAN的持續治療益處。所有參與者，除了下面討論的4e13Vg/kg隊列中的一名外，自從接受單劑量ROCTAVIAN以來，一直沒有接受預防因子VIII的治療。在數據削減前6個月，4e13Vg/kg隊列中的一名參與者暫時恢復預防因子VIII治療一個月，之後通過最後一次隨訪，他沒有出血。此外，最近一年的平均年化出血率(ABR)在兩個隊列中都不到1，也低於治療前的基線水平。
2023年1月8日，我們宣佈了對ROCTAVIAN治療成人嚴重血友病A的全球第三階段研究的三年分析的TOPLINE結果。所有132名研究參與者都接受了單劑ROCTAVIAN，並進行了至少36個月的隨訪。在一項非幹預性前瞻性基線觀察性研究中，112名參與者(其中兩人在達到三年隨訪期之前停止了研究)在服用ROCTAVIAN(翻轉人羣)後，第三年的平均ABR比基線降低了80%，治療出血的平均ABR為1.0(中位數為0.0)。對於翻轉的人羣，在第三年，平均年化第八因子輸注率比基線下降了94%，平均年化輸注率為8.4(中位數0.0)。截至三年的數據削減，92%的滾轉人羣參與者仍未接受第八因子預防治療。在輸注ROCTAVIAN三年後，132名參與者的髮色底物(CS)分析顯示，平均凝血因子VIII活性水平為18.8(中位數8.4)IU/dL。在17名參與者中(其中一人在達到四年的隨訪期之前停止了研究)，他們在數據削減前至少四年服用了藥物，在第三年結束時，CS分析的平均第VIII因子活性為15.2(中位數7.4)IU/dL。這一亞羣在第四年治療出血的平均ABR為0.8(中位數0.0)，平均年化輸液率為11.1(中位數0.0)。
除了上述正在進行的ROCTAVIAN的1/2期和3期研究外，我們還有多項其他的ROCTAVIAN臨牀研究正在進行。我們正在進行一項正在進行的3期單臂開放標籤研究，以評估預防皮質類固醇6e13 Vg/kg劑量的ROCTAVIAN對嚴重血友病A患者的療效和安全性。我們還正在進行1/2期研究，6e13 Vg/kg劑量的ROCTAVIAN用於已有AAV5抗體的嚴重血友病A患者，以及1/2階段的研究，6e13 VG/kg劑量的ROCTAVIAN用於具有活性或先前的凝血因子VIII抑制劑的嚴重血友病A患者。
總體而言，ROCTAVIAN繼續具有良好的安全性，在1/2期和3期研究中，所有劑量的參與者普遍對ROCTAVIAN耐受性良好。沒有參與者開發出抑制因子VIII、惡性腫瘤或血栓栓子事件的藥物。在所有研究中，與ROCTAVIAN相關的最常見的不良反應發生在早期，包括短暫的輸液相關反應和肝酶輕度至中度升高，沒有長期的臨牀後遺症。
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目錄表
在第三階段研究的第三年，沒有出現新的與治療相關的SAE或歸因於ROCTAVIAN或皮質類固醇使用的3級事件。
阿杜拉齊姆
Alduazyme是一種高度純化的蛋白質，其設計與人類α-L-艾杜糖醛酸酶的自然存在形式相同，α-L-艾杜糖醛酸酶是一種溶酶體酶，通常需要分解GAG。MPS I是一種進行性和衰弱的遺傳性疾病，目前尚無其他藥物治療，其原因是α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏。患有MPS I的患者通常會逐漸惡化，並經歷多種嚴重和虛弱的症狀，這些症狀是由於體內所有組織中碳水化合物殘留物的積聚造成的。這些症狀包括：生長抑制，智力發育遲緩和退化(病情嚴重)，肝和脾增大，關節畸形和活動範圍減少，心血管功能受損，上呼吸道阻塞，肺功能下降，頻繁的耳朵和肺部感染，聽力和視力受損，睡眠呼吸暫停，身體不適和耐力下降。
我們通過與賽諾菲的合作開發了Alduazyme。根據我們與賽諾菲的合作協議，我們負責製造Alduazyme並將其供應給賽諾菲。我們收到賽諾菲根據銷售量在全球淨銷售額上的39.5%到50%不等的付款。賽諾菲和BioMarin是BioMarin/Genzyme LLC的成員，這是一家各佔50%股權的有限責任公司(BioMarin/Genzyme LLC)：(1)持有與Alduazyme和其他合作產品相關的知識產權，並將所有此類知識產權免版税許可給賽諾菲和BioMarin，使我們能夠根據與BioMarin/Genzyme LLC相關的協議行使我們的權利和履行我們的義務，以及(2)從事由賽諾菲和我們共同選擇和資助的研發活動。
Alduazyme被批准在美國、歐盟和其他國際市場營銷。
臨牀發展計劃
我們的臨牀開發計劃摘要如下：
臨牀發展計劃
目標
指示
舞臺
ROCTAVIAN嚴重血友病AFDA監管審查
BMN 255高草酸尿症臨牀1/2期
BMN 331遺傳性血管水腫(HAE)臨牀1/2期
BMN 255
BMN 255是一種小分子療法，旨在治療慢性肝病患者的高草酸尿症。我們結束了BMN 255的首次人體研究的多個遞增劑量階段。2023年1月，我們分享了早期數據，這些數據顯示，使用BMN 255治療後，血漿乙醇酸迅速而有效地增加，預計將大大減少患者的草酸排泄。我們計劃在2023年啟動並全面招募一項針對慢性肝病和高草酸尿症患者的擴大研究。我們相信，像BMN 255這樣有效的口服生物利用型小分子的可獲得性可能能夠顯著減少有顯著未滿足需求的患者羣體的疾病和治療負擔。
BMN 331
BMN 331是HAE的候選基因治療產品。劑量繼續在1/2期HAERMONY研究中進行，以評估BMN 331，這是一種針對HAE患者的研究性AAV5介導的基因療法，包括將劑量增加到6e13vg/kg劑量，我們的非臨牀研究計劃提供C1-抑制劑的治療水平。2023年1月，我們分享了接受6e13vg/kg劑量的BMN 331治療的第一名參與者的C1-抑制物水平接近正常範圍。第二名參與者計劃在短期內以6e13vg/kg的劑量水平進行劑量注射。
製造業
我們在加利福尼亞州諾瓦託的生產設施中生產用於Alduazyme、Naglazyme、PALYNZIQ和VOXZOGO的活性藥物成分(API)。我們在愛爾蘭科克香巴利的製造工廠為BRINEURA和Vimizim生產原料藥。這些設施已經過檢查，並證明符合當前的良好製造規範(CGMP)，令FDA、歐盟和其他國家的衞生機構滿意。
我們與第三方簽訂合同生產Kuvan原料藥。我們所有的產品製造(包括瓶子、注射器、片劑和粉末)和大多數包裝作業都是由合同製造商完成的。我們預計將繼續與外部服務提供商簽訂某些製造服務的合同，包括藥品、藥品和我們產品的包裝業務。我們的所有設施和任何第三方製造商的設施都將接受定期檢查
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目錄表
確認符合適用法律，並且必須通過檢驗後，我們才能生產用於商業銷售的藥物。第三方製造商的設施必須接受定期檢查，以確認是否符合適用法律，並必須獲得cGMP認證。我們相信，我們目前與第三方製造商和供應商達成的協議提供了充足的運營能力，以支持對這些產品的預期臨牀和商業需求。在某些情況下，製造過程的某些方面只有一家經批准的合同製造商。在這種情況下，我們試圖通過供應協議、維持安全庫存和其他適當的戰略來防止供應中斷。
2017年7月，我們委託位於加利福尼亞州諾瓦託的商業規模基因療法制造工廠生產ROCTAVIAN的cGMP，以支持歐洲的商業銷售、其他市場的預期商業需求和臨牀開發活動。該設施已接受檢查，並已證明符合cGMP，令歐委會滿意。該設施還支持BMN 331的cGMP生產，以支持臨牀開發活動。該設施有可能生產多種基因治療產品，以滿足全球商業需求，具體取決於劑量和生產組合。該設施持有GMP證書，其生產工藝已根據國際統一人用藥品註冊技術要求會議制定，以促進向衞生當局進行全球註冊。
原材料
生產我們的產品和候選產品所需的原材料和用品在某些情況下可從一個供應商處獲得，在其他情況下可從多個供應商處獲得。在原材料只能通過一個供應商獲得的情況下，該供應商可以是唯一來源(我們可以獲得的唯一公認供應來源)，也可以是單一來源(在其他來源中，唯一為我們批准的供應來源)。我們已採取政策，試圖在可行的範圍內儘量減少我們的原材料供應風險，包括維持更高的原材料庫存水平，並實施多種原材料採購戰略，特別是關鍵原材料。雖然到目前為止，我們在從供應商那裏獲得原材料方面沒有遇到任何重大延誤，但我們不能保證未來我們不會面臨其中一家或多家供應商的短缺。
銷售和市場營銷
我們已經建立了一個商業組織，包括一支銷售隊伍，以支持我們在美國、歐洲、南美和某些其他重要市場的直接產品線。對於其他選定的市場，我們已經與其他公司簽署了協議，作為我們所有產品的分銷商，但Alduazyme除外。這些協議中的大多數通常授予分銷商在該地區銷售產品的權利，並有義務確保商業或指定患者的銷售獲得所有必要的監管批准。目前正在評估更多的市場，未來可能會簽署更多的協議。
賽諾菲擁有在全球分銷、營銷和銷售Alduazyme的獨家權利，並被要求獨家從我們那裏購買其要求。
在美國，我們的產品(不包括Alduazyme)通過我們的商業團隊進行營銷，包括銷售代表和支持人員，他們直接向醫生推銷我們的產品，這些專業適合每種產品。在美國以外，我們的銷售代表和支持人員負責銷售我們的產品(Alduazyme除外)。我們相信，隨着2023年的適度變化，我們的銷售隊伍規模將適當地有效地接觸到我們產品直接營銷市場的目標客户。任何未來產品的推出，如果獲得批准，很可能需要我們的商業組織，包括我們的銷售隊伍，在美國和國際市場上擴大規模。
我們利用第三方物流公司來儲存和分銷我們的產品。此外，我們使用第三方供應商，如廣告公司、市場研究公司以及營銷和其他與銷售支持相關的服務供應商，來協助我們的商業活動。
顧客
我們產品的客户(Alduazyme除外)包括有限數量的專業藥店和終端用户，如醫院和非美國政府機構。我們還向我們的授權分銷商和全球某些較大的藥品批發商銷售我們的產品(Alduazyme除外)，這些批發商充當我們和最終用户之間的中間人，通常不會大量儲存我們的產品。然而，在某些國家，政府對Naglazyme和Vimizim下了大筆定期訂單。這些訂單的時間可能不一致，可能會導致我們的收入在每個季度之間產生重大差異。PALYNZIQ目前根據REMS計劃在美國通過有限數量的
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目錄表
經過認證的專業藥店。2022年，我們37%的淨產品收入來自三個客户。賽諾菲是阿杜拉茲梅的唯一客户，負責向第三方營銷和銷售阿杜拉茲米。
競爭
生物製藥行業發展迅速，競爭激烈。在行業內，有許多上市公司和私營公司，包括製藥公司和生物技術公司，它們已經或可能很快啟動計劃，針對我們的產品和候選產品旨在治療的相同適應症。此外，大學和非營利性研究組織可能在同一疾病領域有早期和臨牀研究計劃。我們的大型競爭對手可能因為更多的財政或科學資源、更低的勞動力和其他成本、或更多的員工和更強大的組織結構而比我們更有優勢，而較小的競爭對手可能因為更低的管理成本、更靈活或能夠專注於更窄的適應症或開發計劃而比我們更有優勢。我們的競爭對手在藥品製造、臨牀前和臨牀研發、監管事務、營銷、銷售和分銷方面擁有豐富的經驗。他們追求廣泛的專利組合和其他知識產權，以保護他們正在開發的產品。他們的產品可能會因為一個或多個因素而超過我們的產品，包括更快的臨牀前和臨牀開發進度、更低的製造成本、更高的安全性和有效性、更低的定價、更強的專利保護以及更好的營銷、銷售和分銷能力。在這種情況下，我們的產品和候選產品如果獲得批准，可能無法獲得顯著的市場份額，因此，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。
除ROCTAVIAN和Kuvan外，如下所述，我們的產品目前在美國或歐盟市場上沒有經過批准的直接競爭對手；然而，其他公司正處於新產品和仿製藥的開發階段。我們的產品和候選產品具有來自正在開發的產品的潛在競爭，這些產品要麼使用與我們的計劃相似的技術，要麼使用不同的治療策略。以下是我們產品和候選產品未來可能的一些主要競爭對手的摘要，但下面的信息可能不包括所有潛在的競爭對手。
商業產品
Alduazyme、Naglazyme和Vimizim
在粘多糖病領域，幾家公司正在研究使用小分子、基因療法和其他新技術的治療方法。用於治療MPS I的Alduazyme有來自ArmaGen公司、JCR製藥有限公司(被ArmaGen公司收購)、Orchard Treateutics Plc和RegenxBioInc.的臨牀階段候選產品以及早期候選產品的潛在競爭，其中包括Denali治療公司和Immusoft公司的候選產品。用於治療MPS VI的Naglazyme有來自Invenva S.A.和Paradigm BiopPharmticals Limited的臨牀階段候選產品以及其他早期潛在候選產品的潛在競爭。Vimizim用於治療MPS IVA，在早期階段面臨來自Esteve PharmPharmticals，S.A.和Regenxbio Inc.的臨牀前候選產品以及其他潛在候選產品的潛在競爭。
BRINEURA
用於治療CLN2的BRINEURA有來自Lexeo治療公司、Regenxbio公司和羅氏集團的臨牀前候選產品的潛在競爭。
Kuvan和Plynziq
目前在美國或歐盟市場上還沒有其他批准的非仿製藥用於治療PKU。然而，Kuvan的仿製藥版本在世界各地的幾個國家/地區都有，包括在美國的多種仿製藥版本。我們還意識到，製造商正在幾個司法管轄區挑戰我們與Kuvan相關的專利組合，Kuvan的幾個仿製藥版本已獲得EMA的集中批准或在整個歐盟各國的基礎上逐個批准。有關Kuvan的仿製藥在美國和國際市場構成的風險的討論，請參閲本年度報告第I部分，表格10-K第1A項中的“風險因素”。Kuvan和PALYNZIQ還面臨來自Homology Medicines，Inc.，Jnana Treateutics Inc.，Nestle Health Science，S.A.，PTC Treateutics，Inc.和Synlogic，Inc.的臨牀階段候選產品的潛在競爭，以及來自Codexis，Inc.，Generation Bio Co.，LogicBio Treateutics，Inc.，Sangamo Treateutics，Inc.和SOM Innovation Biotech，S.A.的早期候選產品的潛在競爭。我們和其他公司也在為北京大學開發候選基因治療產品。
VOXZOGO
用於治療軟骨發育不全的VOXZOGO可能會面臨來自Ascendis Pharma A/S公司、輝瑞公司、QED治療公司(BridgeBio Pharma，Inc.的子公司)、Ribome Inc.和賽諾菲公司正在開發的臨牀階段產品的競爭，以及包括Astellas Pharma Inc.在內的其他公司的臨牀前候選產品。
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目錄表
ROCTAVIAN
ROCTAVIAN是一種治療嚴重血友病A的候選基因治療產品，它的潛在競爭對手是羅氏集團銷售的一種新型雙特異性抗體--重組第八因子替代療法，以及臨牀分期計劃，包括ASC治療公司、拜耳公司、輝瑞公司、羅氏集團和Sangamo治療公司正在開發的候選基因治療產品。此外，諾和諾德公司、輝瑞公司、羅氏集團和賽諾菲公司正在臨牀上開發治療血友病A的新型非因子替代產品候選產品。
臨牀發展計劃
BMN 255
BMN 255是治療慢性肝病高草酸尿症的候選小分子產品，它的潛在競爭對手是Alnylam製藥公司的上市產品、BridgeBio Pharma公司、Chinook治療公司和Dicerna製藥公司(諾和諾德公司的子公司)的臨牀階段候選產品。以及來自其他公司的臨牀前產品候選，包括Amarna治療公司和Intellia治療公司。
BMN 331
BMN 331是HAE的基因治療候選產品，它的潛在競爭對手包括BioCryst製藥公司、CSL Behring GmbH和武田製藥有限公司的上市產品、Astria治療公司、CSL Behring GmbH、Intellia治療公司、Ionis製藥公司和Pharvaris N.V.的臨牀階段候選產品，以及包括Orchard治療公司和星火治療公司(羅氏集團的子公司)在內的其他公司的臨牀前候選產品。
專利、專有權利和監管排他性
我們的成功有賴於支持我們未來收入來源的知識產權組合，併為我們的競爭對手設置障礙。我們正在通過以下方式維持和建立我們的專利組合：提交新的專利申請；起訴現有的申請；以及許可和獲得新的專利和專利申請。此外，我們尋求通過一系列積極的法律機制，包括註冊、轉讓、保密協議、材料轉讓協議、研究合作和許可，來保護我們對專有技術、商業祕密和商標的所有權。
美國專利和大多數外國專利一般自最早申請之日起20年內有效。在1995年6月8日之前申請的美國專利，如果晚於20年的話，有效期可以到發證之日起17年。在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得在監管審查所要求的治療方法期間丟失的期限的一部分，或者在美國，因為美國專利商標局(USPTO)在起訴申請方面的拖延。在美國，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)，涵蓋FDA批准的藥物的專利有資格延長專利期限(最長為五年，但不超過自產品批准之日起總共14年)，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。外國專利的期限和展期根據當地法律而有所不同。在歐盟，補充保護證書或SPC可用於將專利期限延長至最多五年，以補償在監管審查期間失去的專利保護。雖然所有歐盟成員國都必須提供SPC，但SPC必須在各國的基礎上申請和批准。有限的例外適用於最高人民法院授予的保護。
下表按地區、一般主題(包括成分、治療方法和批准用途、生產和提純方法、藥物成分和臨牀配方)和最新到期日期列出了我們的產品(除阿杜拉西米外)的未決專利和最重要的專利申請。關於Alduazyme，我們的最後一項專利於2020年11月到期。具有相同或更早到期日的一項或多項專利可能屬於相同的一般主題，並未在下表中單獨列出。我們繼續在美國和其他地區尋求更多專利和專利期限延長，涵蓋我們產品的各個方面，如果發佈，可能會將專利專有權延長到下表所列到期日期之後。
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目錄表
產品領土
專利編號
一般題材
專利到期
BRINEURA美國8,029,781治療方法
March 7, 2023(1)
9,044,473腦脊液給藥的治療方法2032年2月18日
10,279,015配方；試劑盒May 5, 2036
歐盟1673104藥物成分2024年8月30日
16793229.2(2)
製劑May 5, 2036
庫萬歐盟
3138566; 3977999(2)
用於每日一次給藥方案的治療2024年11月17日
2545939; 用於每日飯後治療一次。April 11, 2028
3461503; 4029519(2)
用於餐後治療
April 11, 2028
納格拉酶美國7,713,709抗體檢測July 20, 2028
歐盟1565209; 2327414組合物；藥物組合物；用於治療酶缺乏症2023年11月7日
PALYNZIQ美國7,534,595組合物；處理方法
August 16, 2027 / May 24, 2032(3)
10,221,408提純2031年2月3日
9,557,340抗體檢測試驗July 30, 2029
11,505,790養生法2031年2月3日
歐盟2152868藥物組合物
May 23, 2028 / May 23, 2033(4)
2531209; 3025728配方；提純2031年2月3日
ROCTAVIAN我們9,504,762; 10,463,718; 11,406,690
組合物、處理方法、生產
2034年9月10日(5)
10,512,675劑型、臨牀治療方法2036年9月23日
歐盟3044231成分、治療方法
2034年9月30日(6)
維米齊姆美國8,128,925組合物；處理方法April 10, 2030
8,765,437提純；製劑；處理方法2032年1月10日
歐盟2245145組合物；用於治療
April 30, 2029(7)
2595650提純；組合物；用於治療；製劑July 22, 2031
VOXZOGO美國8,198,242成分、治療方法
June 11, 2030(8)
9,907,834製劑2036年8月1日
10,646,550臨牀治療方法2036年8月1日
歐盟2432489成分、治療方法
May 20, 2030(9)
(1)根據已授予的專利期限延長(PTE)
(2)專利申請
(3)我們為這項專利申請了專利專利權，如果獲得批准，專利有效期將延長至2032年5月24日。
(4)我們為這項專利申請了SPC，到目前為止，我們已經在某些歐洲國家收到了SPC，將專利有效期延長至2033年5月23日，這些國家包括奧地利、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、希臘、匈牙利、愛爾蘭、冰島、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、荷蘭、挪威、葡萄牙、西班牙、斯洛文尼亞和瑞典。
(5)我們為這些專利申請了PTE，如果獲得批准，這些專利的有效期將延長到2039年9月10日。
(6)我們為這項專利申請了SPC，到目前為止，我們已經在某些歐洲國家收到了SPC，將專利有效期延長至2037年9月10日，這些國家包括奧地利、比利時、保加利亞、塞浦路斯、德國、丹麥、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、克羅地亞、匈牙利、愛爾蘭、冰島、意大利、立陶宛、盧森堡、拉脱維亞、馬耳他、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、瑞典和斯洛伐克。

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目錄表
(7)我們為這項專利申請了SPC，到目前為止，我們已經在某些歐洲國家收到了SPC，將專利有效期延長至2029年4月30日，這些國家包括奧地利、保加利亞、塞普拉斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、斯洛伐克共和國、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士和英國。
(8)我們為這項專利申請了專利專利權，如果獲得批准，專利有效期將延長至2035年5月20日。
(9)我們在匈牙利、德國、波蘭、荷蘭、挪威、丹麥、捷克、意大利、法國、西班牙、希臘、比利時、芬蘭、瑞典、愛爾蘭、克羅地亞、奧地利和英國申請了該專利的SPC，目前已在意大利和奧地利獲得SPC，將專利有效期延長至2035年5月30日。
除專利保護外，我們的某些產品在下列日期之前在美國和歐盟享有監管排他性：
商業產品
美國
孤兒
藥效
排他性
期滿 (1)
美聯航
州政府
生物學
排他性
期滿(2)
歐洲人
友聯市
孤兒藥物
排他性
期滿(1)
BRINEURA202420292027
PALYNZIQ202520302029
ROCTAVIAN待定待定2032
維米齊姆過期20262024
VOXZOGO2028不適用2031
(1)請參閲本年報表格10-K內的“政府規例-其他規例-指定孤兒藥物”以作進一步討論。
(2)見“政府法規-其他法規-美國生物製品的排他性”。在這份10-K表格年度報告中供進一步討論。
關於我們的臨牀候選產品，我們相信我們擁有必要的知識產權，使我們能夠承擔這些候選產品的開發。我們的某些候選產品所在的治療領域是學術組織和第三方多年來廣泛研究和開發的主題，如果我們在這些治療領域的一個或多個候選產品成功獲得監管批准並隨後商業化，他們可能會控制專利或其他知識產權，這些專利或知識產權可能會對我們不利。我們不斷評估其他人在這些領域的知識產權，以確定其他人是否可能對我們提出侵權索賠。如果我們確定第三方擁有可能影響我們自由銷售化合物的能力的知識產權，我們在確定如何最好地為任何此類候選產品的商業化做準備時會考慮一些因素。在作出此決定時，除其他事項外，我們會考慮以下因素：我們的候選產品的開發階段，我們和我們的外部法律顧問是否相信他人的知識產權是有效的，我們是否侵犯了他人的知識產權，是否以商業合理的條款獲得許可，我們是否會尋求挑戰他人的知識產權，以及如果我們被發現侵犯了他人的知識產權，我們是否會尋求挑戰他人的知識產權，以及由此產生的不利後果的可能性和責任。
政府監管
美國、歐洲國家和其他國家政府當局的監管是我們產品開發、製造、商業化、定價和報銷的重要因素。我們的行業受到聯邦、州、地方和非美國監管機構的嚴格監管。我們的產品需要得到FDA、EC(根據EMA發佈的科學意見)和其他國家相應機構的批准才能上市。不遵守適用的美國和外國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA或BLAS、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停或撤回營銷、生產或分銷授權、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
美國和歐盟的審批流程
滿足FDA和歐盟的上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。美國和歐盟的藥品開發通常包括臨牀前實驗室和動物試驗，向相關監管機構提交申請(例如，美國的IND或歐盟的CTA)，該申請必須在臨牀測試開始之前生效，以及充分和受控的人體臨牀試驗，以確定藥物對於尋求上市批准的每個適應症的安全性和有效性。2022年1月31日，歐盟第536/2014號法規(CTR)在歐盟全面適用。CTR建立了一箇中央申請程序，其中一個國家主管當局
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將進行審判的成員國的國家協調機構帶頭審查申請的某些方面，而其他國家協調機構的參與程度低於根據第2001/20/EC(CTD)號指令建立的先前制度。CTD確實在歐盟推出了第一套關於臨牀試驗的協調規則，但導致了不同國家制度的拼湊。通過CTR的目的是為了在整個歐盟引入一套更統一的臨牀試驗授權規則。這種授權仍然涉及要進行試驗的每個歐盟成員國的國家監管當局和道德操守委員會。不過，相關程序現已簡化，以便利更快、更無縫地授權和部署在一個以上歐盟成員國進行的多中心審判。更具體地説，CTR允許主辦方依賴一份提交CTA的材料，而不管進行審判的會員國數目如何，並基於一項統一的申請。此外，根據CTR，縮短了監管審批的最後期限，以期加快授權過程。CTR還建立了一個歐盟門户網站，作為提交與臨牀試驗有關的數據和信息的單一入口點。在2025年1月30日之前，CTD將繼續與CTR並行適用一段過渡期。從2025年1月31日起，所有試驗都必須遵守CTR。
臨牀前試驗包括實驗室評估和動物研究，以評估該產品的特性和潛在的藥理、藥代動力學和毒性。臨牀前試驗的實施必須符合FDA和/或歐盟以及國家法規和要求，包括良好的實驗室操作規範(GLP)。臨牀前試驗的結果以及其他信息，包括有關產品化學、製造和控制的信息以及擬議的臨牀試驗方案，作為IND或CTA的一部分，由適用的監管機構進行審查。在IND或CTA提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，如生殖毒性和致癌性的動物試驗。在CTA或IND獲得批准，或在等待一段時間後生效，以及適用的機構審查委員會(IRBs)或道德委員會滿意地完成適當的審查之前，我們不得在相關司法管轄區啟動臨牀試驗。
臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供研究用新藥。臨牀試驗必須符合適用的法規、良好的臨牀實踐(GCP)以及詳細説明試驗目標和用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的協議。每個涉及對患者進行檢測的協議和後續的協議修正案必須作為IND的一部分提交給FDA，並作為新的CTA的一部分提交給歐盟的相關監管機構。
如果監管機構認為臨牀試驗沒有按照適用的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，可以隨時下令暫停或永久停止臨牀試驗，或者施加其他處罰。IRB/道德委員會還可要求因未能遵守IRB/道德委員會的要求而暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或施加其他條件。為支持NDA、BLAS或營銷授權申請(MAA)以獲得上市批准而部署的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。通常，我們進行如下三個階段的人體臨牀測試計劃：
•第一階段--首次將藥物引入健康的人體受試者或患者後，對藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，如果可能的話，評估有效性的早期證據。
•第二階段--通常是在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物對特定一個或多個適應症的有效性、劑量耐受性和最佳劑量，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性。
•階段3-在更多的患者中，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，獲得關於臨牀有效性和安全性的額外信息。
在完成所需的臨牀測試後，準備一份申請並提交給適用的監管機構。在產品開始銷售之前，申請必須得到適用的監管機構的批准。在歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)(歐洲經濟區)，有兩種類型的營銷授權(MA)，即：(I)“聯盟”MA，由歐盟根據歐洲經濟區人用藥品委員會(CHMP)的積極意見，通過所謂的“集中程序”頒發，併產生在整個歐洲經濟區有效的單一營銷授權；和(2)“國家MA”，由主管國家主管機構頒發，僅覆蓋其各自的領土。對於某些類型的產品，集中程序是強制性的，例如：(I)來自某些生物技術過程的醫藥產品，(Ii)指定的孤兒醫藥產品，(Iii)含有一種新的活性物質的醫藥產品，這些藥物表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他自身免疫功能障礙、病毒性疾病；以及(Iv)高級治療藥物產品(如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)。NDA、BLA或MAA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編，以及建議的標籤等。在美國，除非FDA批准豁免，否則每個NDA或BLA在提交時都要繳納鉅額使用費。同樣，在歐盟，提交MAA需要支付費用, 只有在有限的情況下才能獲得豁免。FDA和EMA最初對申請進行審查，以確定其是否足夠完整，以允許進行實質性審查。監管機構
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可以要求提供更多信息，而不是接受提交或確認的申請。一旦提交的材料被接受，適用的機構就開始進行深入審查。對於FDA來説，標準審查申請的審查期通常是額外的10個月，而對於藥物的優先審查，即FDA確定滿足了重大未滿足需求並比現有療法有顯著改善的藥物，審查期通常是額外的6個月。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮在審查期間提交的新信息或關於提交中已提供的信息的澄清。FDA還可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在FDA評估了NDA/BLA中提供的信息後，它會發布一封批准信或一封完整的回覆信。一封完整的回覆信概述了提交中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處已經解決，並且NDA/BLA已經重新提交，FDA將重新啟動審查。如果它對這些缺陷已經得到解決感到滿意，FDA將發出批准信。
根據歐盟的中央程序，環境評估機構對MAA進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的計時停頓，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息。在審查期結束時，CHMP向歐共體提出意見。如果意見是有利的，歐共體隨後可以通過批准銷售授權的決定。如果有負面意見，公司可以在收到負面意見之日起15日內要求對申請進行復審。然後，該公司有60天的時間向CHMP提供要求複查的詳細理由。在提供這些信息的60天內，CHMP必須重新審查其意見。歐委會幾乎在所有情況下都遵循CHMP的建議。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速審查。這通常是當從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度來看，該產品具有重大利益的時候。
在審查期間，FDA和/或歐洲當局通常可檢查一個或多個臨牀場所和/或贊助商，以確保符合GCP規定，並可同樣檢查一個或多個生產藥物的設施，以確保符合cGMP規定。FDA和歐盟委員會都不會批准該產品，除非依從性令人滿意，並且申請包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的。
快速審批指定和加速審批
FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據FDA的快速通道計劃，候選新藥的贊助商可以在候選藥物的IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定。
除了其他好處，如能夠使用替代終點並與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track藥物的NDA或BLA部分的審查。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA或BLA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。
根據快速通道計劃和FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究或通過上市後研究確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上撤回。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。最近頒佈了《食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，其中包括與加速審批途徑有關的條款。根據FDORA，FDA被授權要求在批准之前或在批准後的特定時間段內進行批准後研究。FDORA還要求FDA具體説明任何所需的批准後研究的條件, 可包括里程碑，如研究完成的目標日期，並要求贊助商提交所需批准後研究的進度報告，以及FDA要求的任何條件，不遲於批准後180天，不低於此後每180天提交一次，直到完成或
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終止研究。FDORA使FDA能夠對未能盡職進行所需的批准後研究，包括未能滿足FDA規定的任何要求條件或未能及時提交報告的行為提起刑事訴訟。
突破性治療指定
FDA還被要求加快開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物批准申請，如果初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。根據突破性療法計劃，新藥候選的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定候選藥物是否有資格獲得突破性治療指定。
自適應途徑
EMA有一種適應性路徑方法，允許患者在高度醫療需求的情況下及早和漸進地獲得藥物。為了實現這一目標，設想了幾種方法，包括例如識別患有嚴重疾病的小人羣，在這些人羣中，藥物的效益-風險平衡可能是有利的，或者在適當的情況下更多地利用真實世界的數據來支持臨牀試驗數據。自適應路徑概念主要適用於醫療需求高的地區的治療，這些地區很難通過傳統途徑收集數據，而且大型臨牀試驗將不必要地暴露出不太可能從藥物中受益的患者。這一做法建立在現有歐盟法律框架內已經到位的監管程序的基礎上。這些包括：科學建議；同情使用；有條件的MA；患者登記和其他藥物警戒工具，允許收集現實生活數據和為每種藥物制定風險管理計劃。
如果產品在市場上立即上市的好處被認為超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，那麼在提交全面的臨牀數據之前，可能會批准有條件的MA。在緊急情況下，在沒有提供全面的臨牀前或藥物數據的情況下，也可以批准此類醫藥產品的MA。根據這一程序，一旦獲得足夠的數據證明藥物的好處大於其風險，並在授權後建立保障和控制措施，就可以授予MA。這一程序還可以與開發有前景的藥物期間對數據的滾動審查相結合，以進一步加快其評估。有條件的MA通常要履行每年審查一次的義務。其中包括完成正在進行的研究或進行新的研究的義務，以確認風險與收益的平衡是有利的。有條件MA的有效期為一年，並可續期。
Prime計劃
EMA啟動了Prime監管計劃，以加強對針對未得到滿足的醫療需求的療法開發的支持。該倡議的重點是那些可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或者使沒有治療選擇的患者受益的藥物。這些療法被認為是歐盟內的優先藥物。通過Prime，EMA為藥物開發商提供及早、主動和加強的支持，以優化關於治療益處和風險的可靠數據的生成，並使藥物應用能夠加速評估。
規範產品營銷和促銷活動
上市批准授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的特定處方信息。作為NDA或BLA批准的條件之一，FDA可能要求REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃以及確保安全使用的要素，例如針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。類似的規則也適用於美國以外的地區。例如，在歐盟獲得批准的產品可能需要遵守授權後要求，例如執行授權後功效研究(PAES)或授權後安全研究(PASS)的義務，作為MA的條件，或其他風險最小化措施(RMMS)，例如教育計劃或受控訪問計劃，這些要求有時可能因歐盟成員國而異。
關於製造標準的規定
FDA和世界各地的其他監管機構在批准產品上市之前，對產品製造和測試中使用的設備、設施、實驗室和工藝進行監管和檢查。如果在獲得FDA和其他機構(如歐盟)的批准後，我們對製造設備、地點或工藝進行了重大更改，可能需要額外的監管審查和批准。我們還必須遵守FDA和其他監管機構通過其設施檢查計劃執行的cGMP法規和產品特定法規。美國食品和藥物管理局和
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世界各地的其他監管機構在獲得初步批准後，會定期進行訪問，重新檢查我們的設備、設施、實驗室和流程。
組合產品
FDA將組合產品定義為由兩個或兩個以上受監管成分組成的產品(例如，生物和/或藥物和設備)。生物製品/藥物和器械各有自己的監管要求，組合產品可能有額外的要求。例如，在歐盟，如果打算給藥的設備與該醫藥產品一起銷售，形成一個單一的整體產品，該單一整體產品專門用於給定的組合，並且不能重複使用，則該單一整體產品被作為醫療產品進行監管。此外，歐盟醫療器械立法為醫療器械制定的相關一般安全和性能要求適用於此類組合產品的器械部件。我們的許多產品符合組合產品的資格，並受適用框架的監管，我們預計我們的一些候選流水線產品也將在該框架下接受評估以獲得監管批准。
審批後的監管要求
批准後，FDA和世界各地的監管機構將對產品實施某些批准後要求。例如，FDA和歐洲當局密切監管批准產品的批准後營銷和促銷，包括針對直接面向消費者的廣告(在歐盟禁止使用我們的產品等處方藥)、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。此外，如果一家公司通過加速批准途徑獲得了產品的原始批准，該公司通常將被要求進行上市後驗證性試驗，以驗證和描述支持完全批准的臨牀益處。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致產品的上市批准被撤回。
批准的產品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。對批准申請中確立的某些條件的更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，可能需要提交FDA或歐盟委員會批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA/BLA或MAA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，以及在審查NDA/BLA或MAA補充劑時與審查NDA/BLA和MAA時類似的程序和行動。
上市批准後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA或EC/EMA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、風險評估和緩解策略，以及監控以監控批准產品的影響，或對可能限制產品分銷或使用的批准條件施加條件。此外，質量控制以及製造、包裝和標籤程序必須在獲得批准後繼續符合cGMP。藥品和生物製品製造商及其某些分包商受到FDA、EMA/NCA的定期突擊檢查，在此期間，檢查員審計製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。此外，美國的處方藥製造商必須遵守《藥品供應鏈安全法案》的適用條款，提供和接收產品跟蹤信息，維護適當的許可證，確保他們只與其他獲得適當許可的實體合作，並制定程序來識別和正確處理可疑和非法產品。同樣，在歐盟，已經引入了嚴格的規則來打擊藥品造假，並確保藥品貿易受到嚴格的控制。確保這一點所需的措施包括：在藥品的外包裝上設置唯一的識別符和防篡改裝置，對有效藥物成分的進口實行嚴格的規則，以及對批發商的記錄保存要求。
美國和歐盟以外的審批法規
對於在美國和歐盟以外的市場營銷，我們必須遵守非美國監管要求，管理我們產品的人體臨牀測試和營銷批准。這些要求因司法管轄區而異，可能與美國和歐盟的要求不同，並可能要求我們執行額外的臨牀前或臨牀測試。獲得必要批准所需的時間可能比FDA或EC批准的時間長或短。在美國以外的許多國家，第三方付款人(包括政府付款人和私人保險計劃)提供的定價、承保範圍和報銷也需要批准。
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其他法規
生物製品在美國的獨家經營權
2009年《生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)是2010年《患者保護和平價醫療法案》的一部分，該法案經2010年《醫療保健和教育協調法案》(修訂後的《PPACA》)修訂後，為被證明與FDA許可的參考生物製品“生物相似”或“可互換”的生物製品開闢了一條簡短的審批途徑。生物相似性足以參考之前FDA許可的產品，要求在使用條件、給藥途徑、劑型和強度方面沒有差異，並且生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。生物相似性必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀研究來證明，除非得到美國衞生與公眾服務部部長的豁免。為了達到更高的互換性標準，贊助商必須證明，生物相似產品可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次使用的產品，在參考產品和生物相似產品之間切換的風險不大於維持患者服用參考產品的風險。第一個生物相似產品於2015年根據BPCIA獲得批准，第一個可互換產品於2021年獲得批准。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝, 對實施構成重大障礙，FDA仍在評估中。參考生物產品自首次獲得許可之日起12年內被授予獨家經營權，自參考產品獲得許可之日起4年內不得提交生物類似物申請。根據簡化批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一生物產品對於下列較小的發現具有排他性：(I)在第一可互換生物類似物的首次商業營銷之後一年，(Ii)如果沒有專利挑戰，在第一可互換生物相似物被批准後18個月，(Iii)在有利於第一可互換生物相似申請人的關於參考生物的專利的訴訟解決後18個月，或者(Iv)如果在42個月內專利訴訟正在進行，則在第一個可互換生物相似物的申請被批准後42個月內。
歐盟的數據排他性和市場排他性
歐盟為所有含有新活性物質(NAS)的產品提供了市場和數據排他性機會，這些產品已獲得MA。這些產品獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。數據專有期防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟首次獲得MA起十年後。如果在十年的前八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個十年的市場專營期可以延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。
孤兒藥物名稱
孤兒藥物指定是由FDA和EC授予用於治療一種罕見疾病或疾病的藥物，在美國，這種疾病在美國的定義是在美國的流行率低於20萬人。在歐盟，如果贊助商能夠證明：該藥物旨在診斷、預防或治療(1)危及生命或慢性衰弱的疾病，在歐盟，其影響不超過每10,000人中不超過5人，相當於大約25萬人或更少，或(2)威脅生命，他説，如果沒有孤兒身份所產生的激勵措施，該藥品在歐盟的銷售不可能產生足夠的回報，從而證明必要的投資是合理的。對於上述兩種標準中的任何一種，申請人必須證明沒有歐盟授權的診斷、預防或治療相關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，醫藥產品將對受該疾病影響的人有重大好處。在提交上市申請之前，必須申請指定孤兒藥物，而且在歐盟，指定孤兒藥物必須保存到授予MA時。在歐盟，如果在為該產品授予MA時確定該產品不再符合孤兒標準，那麼在歐盟確實失去了孤兒資格。
孤兒藥物指定並不會縮短監管審查和批准過程。然而，如果一種孤兒藥物後來獲得了其指定的適應症的批准，相關監管機構不得批准任何其他申請，將同一藥物用於相同的適應症，除非在非常有限的情況下，在美國為7年，在歐盟為10年(根據第1901/2006號法規，對於符合商定的兒科研究計劃(PIP)的藥物，可延長至12年)，此外，在開發和監管審查過程中，歐盟還提供一系列其他好處，包括研究方案的科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中銷售授權程序進行授權，並減少或取消註冊和銷售授權費。在美國，指定孤兒藥物的好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA/BLA
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應用程序使用費。在某些情況下，孤兒藥品獨家營銷權可能會喪失，例如，如果指定藥品的請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥品。在歐盟，如果原始孤兒醫藥產品的MA持有人同意，或者如果原始孤兒醫藥產品的MA持有人不能供應足夠的數量，在監管排他期內，可以向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA。如果第二個申請人能夠證明其醫藥產品比原來的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA。此外，如果在第五年結束時，可以根據現有證據證明不再滿足指定為孤兒藥物的標準，例如，如果最初的孤兒藥物已經變得足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場專營期可縮短至六年。
醫療改革
美國聯邦和州政府繼續提出並通過旨在監管醫療行業的立法，包括尋求直接或間接監管藥品定價的立法。有關更多信息，請參閲第1A項。風險因素“政府醫療改革可能會增加我們的成本，並對我們的收入和運營結果產生不利影響。”
其他監管要求
除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種州和聯邦法律來限制製藥行業的某些商業和營銷行為。這些法律包括反回扣、虛假聲明、患者數據隱私和安全以及透明度法規。
除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或安排根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。PPACA修改了聯邦反回扣和某些其他刑事醫療欺詐法規的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定例外和監管避風港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但例外和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。
聯邦虛假索賠法律禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出虛假陳述或導致虛假索賠得到支付。PPACA修訂了法規，以便政府可以斷言，根據虛假索賠法律的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，罪名是涉嫌抬高它們向定價服務機構報告的藥品價格，這些定價服務機構反過來被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷率，以及涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。
1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，除其他外，對執行騙取任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療保健事項有關的虛假陳述等施加刑事和民事責任。經《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》及其實施條例修訂的HIPAA還對某些類型的個人和實體規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款。
聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、醫生助理、某些類型的高級實踐護士和教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益有關的信息。
大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。幾個州現在要求製藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的費用，並報告向這些州的醫生個人支付的禮物和付款，而其他州則禁止各種其他與營銷相關的活動。其他州要求提交或披露某些定價信息。還有一些州要求公佈與臨牀研究及其結果有關的信息。此外，包括加利福尼亞州，康涅狄格州，
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內華達州和馬薩諸塞州要求製藥公司實施合規計劃或營銷代碼。目前，還有幾個州正在考慮類似的提議。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰。根據這些聯邦和州法律，制裁可能包括重大處罰，包括行政和刑事制裁、民事罰款、損害賠償、罰款、交還、將公司排除在聯邦醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務、刑事罰款、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、縮減運營和監禁。
我們所受的美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止公司和個人從事某些活動，以獲得或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何非美國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。英國等其他國家也有類似的法律，限制向公共和私人當事人支付不正當款項。許多國家都有法律禁止在各自的國家內進行這類支付。例如，在歐盟，統一規則禁止向衞生保健專業人員提供禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不昂貴且與醫學或藥劑業有關。同樣，嚴格的規則也適用於促銷活動中的款待。根據這些規則，已經出臺了一系列行業指導方針，有時還出台了在個別歐盟成員國生效的國家法律，以打擊向氟氯烴企業支付不當款項或其他價值轉移，以及一般可能具有廣泛促銷性質的誘因。從歷史上看，製藥公司一直是《反海外腐敗法》和其他反腐敗和類似調查的目標，也是媒體廣泛關注的目標，有時會給這些公司帶來鉅額罰款、形象和其他成本。
定價和報銷
由於使用我們產品的患者的療程昂貴，我們產品的銷售在很大程度上取決於第三方付款人(包括政府付款人和私人保險計劃)提供的保險和報銷的可用性和範圍。政府可能會對我們產品的獲取、價格或報銷水平進行監管，以控制成本或影響我們產品的使用水平，而私營保險公司可能會受到政府報銷方法的影響。
第三方付款人仔細審查並越來越多地質疑藥品價格，檢查其醫療必要性，並審查其成本效益。私營公司的報銷費率因第三方付款人、保險計劃和其他因素而異。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。此外，確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。為我們的產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下給藥的價格往往較高。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，以使我們能夠保持足夠高的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資帶來的足夠收入。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們或我們的協作者獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在美國以外，我們的產品由各種付款方支付，政府是主要的付款來源。在歐盟和許多其他地區，報銷必須在國家/地區的基礎上進行談判，在許多國家，在定價和/或報銷獲得批准之前，該產品不能商業化推出。在許多國家，政府密切監管藥品定價和報銷，在決定一種產品是否會得到報銷，以及如果是的話，支付多少錢方面，往往有很大的自由裁量權。與政府當局談判價格可能會推遲我們產品的商業化。許多國家的支付者使用各種成本控制措施，包括參考其他國家的價格，並利用這些參考價格來制定自己的價格，強制降價和回扣。這種國際拼湊的價格監管導致各國的價格不同，我們的產品從價格較低的市場進行了一些跨境貿易。即使在談判達成價格後，各國也經常要求或要求隨着時間的推移對價格和其他讓步進行調整。
美國上市藥品的政府定價和報銷計劃
醫療補助、340億美元藥品定價計劃和醫療保險
聯邦法律要求，作為讓其產品根據聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分獲得聯邦補償的條件，製藥商必須為其承保門診藥物的所有單位向州醫療補助計劃支付回扣，這些藥物分發給聯邦醫療補助受益人，並由州醫療補助計劃根據服務收費安排或通過管理保健組織支付。這一聯邦要求通過製造商與衞生與公眾服務部部長之間的醫療補助藥品回扣協議來實現。CMS管理醫療補助藥品回扣協議，其中規定，製藥商將向每個州的醫療補助機構支付回扣
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按季度報告，並按月和季度報告某些價格信息。回扣是基於製造商向CMS報告的承保門診藥物的價格。對於非創新者產品，通常是以簡化新藥申請(簡稱ANDA)銷售的仿製藥，退税金額為本季度製造商平均價格(AMP)的13%。AMP是(1)由零售社區藥店直接支付給製造商的價格和(2)由批發商向零售社區藥店分銷的藥品支付的加權平均價格。對於創新者產品(即在NDA或BLA下銷售的藥品)，退税金額為該季度AMP的23.1%或該AMP與該季度最佳價格之間的差額。最好的價格實質上是非政府實體可以獲得的最低價格。Innovator產品還可能需要額外返點，返點的基礎是產品在給定季度的AMP超過通脹調整後的基線AMP的金額(如果有)，對於大多數藥物來説，AMP是上市後第一個完整季度的AMP。自2017年起，非創新者產品也可享受額外返利。到目前為止，藥品的回扣金額一直被限制在AMP的100%；然而，從2024年1月1日起，這一上限將被取消，這意味着製造商可以為一單位藥品支付高於製造商收到的藥品平均價格的回扣金額。
參與醫療補助藥品退税計劃的條款規定，有義務在必要時糾正前幾個季度報告的價格。任何此類修正都可能導致額外或較少的返點責任，具體取決於修正的方向。除了追溯回扣外，如果製造商被發現故意向政府提交虛假信息，聯邦法律還規定了對未能提供所需信息、遲交所需信息和虛假信息的民事罰款。
製造商還必須參加名為340B藥品定價計劃的聯邦計劃，以便聯邦資金可用於支付製造商在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分項下的藥物。根據該計劃，參與計劃的製造商同意向某些安全網醫療保健提供者收取不超過其承保門診藥物的既定折扣價格。折扣價格的確定公式由法規定義，並基於上文討論的醫療補助藥品返點計劃下計算的AMP和單位返點金額。製造商被要求每季度向衞生資源和服務管理局(HRSA)報告定價信息。人權事務管理局還發布了關於計算最高價格以及對明知和故意向340B承保實體收取過高費用的每一次情況施加民事罰款的規定。
聯邦法律還要求製造商每季度向CMS報告有關根據Medicare B部分單獨報銷的藥物定價的數據。這些通常是藥物，如可注射產品，是由醫生服務機構實施的，通常不是自我管理的。製造商提交的定價信息是向醫生和供應商報銷聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品的基礎。與聯邦醫療補助藥品返點計劃一樣，聯邦法律規定，如果未能提供所需信息、遲交所需信息和虛假信息，將受到民事罰款。
聯邦醫療保險D部分為老年人和殘疾人提供處方藥福利。聯邦醫療保險D部分的參保人曾經在他們的保險範圍內(在最初的保險限制和災難性的保險開始之間)有一個缺口，即聯邦醫療保險沒有支付他們的處方藥費用，稱為保險缺口。然而，從2019年開始，Medicare Part D參保人在達到初始承保限額後支付25%的品牌藥品費用-與達到該限額之前他們負責的百分比相同-從參保人的角度來看，從而縮小了承保差距。縮小覆蓋差距的大部分成本由創新公司和政府通過補貼來承擔。根據NDAS或BLAS批准的每個藥品製造商都被要求籤訂Medicare Part D Coverage Gap折扣協議，並對分發給在承保缺口中的Medicare Part D登記人的藥物提供70%的折扣，以便其藥品由Medicare Part D報銷，從2025年開始，通脹降低法案(IRA)通過顯著降低登記人的最大自付成本並要求製造商通過新設立的製造商折扣計劃補貼D部分登記人品牌藥物處方費用的10%，從而消除了Medicare Part D下的承保缺口。一旦達到自付最高限額，就會獲得20%的折扣。儘管這些折扣佔參保人費用的百分比低於當前低於自付最高限額(即在D部分保險的承保缺口階段)所要求的折扣百分比，但對於非常高的費用患者來説，高於自付最高限額所需的新制造商繳費可能是相當可觀的，而且製造商對D部分參保人的藥品費用的總繳費可能會超過目前提供的費用。
愛爾蘭共和軍還將允許美國衞生與公眾服務部(HHS)就CMS根據Medicare B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格進行談判，儘管CMS只能選擇已批准至少7年(生物製品為11年)的高支出單一來源藥物進行談判，談判價格在選擇年度後兩年生效。談判價格將於2026年首次生效，將以法定最高價格為上限。從2022年10月開始，聯邦醫療保險D部分和B部分分別從2022年10月和2023年1月開始，IRA還將懲罰以高於通貨膨脹率的速度提高聯邦醫療保險D部分和B部分藥品價格的製藥商。
美國聯邦合同和定價要求
製造商還被要求向一般事務管理局聯邦供應時間表(FSS)的授權用户提供其涵蓋的藥物，這些藥物通常是根據NDAS或BLAS批准的藥物。該法律還要求製造商為退伍軍人事務部購買其承保藥品提供大幅折扣的FSS合同定價
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國防部、海岸警衞隊和公共衞生服務(包括印度衞生服務)，以便在某些聯邦計劃下為製造商的藥品報銷或購買提供聯邦資金。這四家聯邦機構承保藥品的FSS定價不得超過聯邦最高價格(FCP)，該價格至少比前一年的非聯邦制造商平均價格(Non-FAMP)低24%。非FAMP是銷售給批發商或其他中間商的承保藥品的平均價格，扣除任何降價。
製造商報告的非FAMP、FCP或FSS合同價格的準確性可能會受到政府的審計。在政府對不準確的補救措施中，有一種是根據這些不準確向四個指定的聯邦機構補償任何多收的費用。如果製造商被發現故意報告虛假價格，除了政府可以採取的其他懲罰措施外，法律還規定對每件不正確的產品處以鉅額民事罰款。最後，製造商被要求在FSS合同提案中披露等於或低於建議的FSS定價的所有商業定價，在授予FSS合同後，製造商必須根據FSS合同降價條款的條款，監督某些商業降價並向政府延長相應的降價。對於任何未能適當披露商業定價和/或延長FSS合同降價的情況，政府可以採取的補救措施包括補償因此類遺漏而可能導致的任何FSS多收費用。
臨牀試驗信息的披露
FDA監管的產品(包括藥物和生物製品)的臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些試驗結果的披露可推遲至試驗結束之日起最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。在歐盟，要求公開披露開發數據，特別是臨牀試驗數據的趨勢越來越大。這些數據傳統上被視為機密商業信息(CCI)；然而，根據歐盟採取的政策，提交給MAAS的EMA的臨牀研究數據，包括臨牀前數據和患者水平數據，可能需要公開披露。這一點在歐盟關於臨牀試驗的新立法CTR中得到了證實，根據CTR，臨牀試驗申請和所有相關文件被上傳並存儲在由EMA管理的臨牀試驗信息系統(CTIS)中。《反腐敗法》確認了透明度原則，規定這類系統中存儲的信息可供公眾查閲，除非根據一系列有限的例外情況證明保密是正當的。這些例外將在歐盟被狹義地解釋，包括對CCI的保護，特別是通過考慮適用產品的MA的地位；然而, 在當局得出結論認為信息披露符合壓倒一切的公眾利益的情況下，CCI被推翻。歐盟法院的判例法也確認，對於為支持MAA而提供給EMA的包含臨牀和臨牀前數據的文件，沒有一般的保密推定。
兒科適應症
在美國，根據2007年《兒科研究公平法》(PREA)，NDA或BLAS或其補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該藥物對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規或法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒藥物指定的適應症的任何藥物。《兒童最佳藥品法》(BPCA)規定，如果贊助商在規定的時間內提交FDA根據BPCA特別要求的兒科研究結果，則對含有活性部分的所有形式的藥物的所有未到期專利或非專利專有權，NDA的贊助商可以額外獲得6個月的市場排他期。BPCIA為BLAS的贊助商提供額外六個月的延長，如果符合BPCA的條件，所有形式的含有BPCA活性部分的生物製劑的所有未到期的非專利市場獨家經營權。
在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須同意EMA的PIP，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非EMA應申請人的請求批准延期或豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。當MA持有者打算為已獲授權的醫藥產品增加新的適應症、藥物形式或給藥途徑時，PIP要求也適用。產品的MAA必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。一旦按照PIP進行了所有商定的研究和措施，產品就有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)獲得六個月的保護延長，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場專有權延長兩年。這項兒科獎勵的發放取決於特定的條件。這些條件包括：申請人證明已遵守PIP中所載的所有措施，產品特性摘要以及包裝傳單(如適用)反映了符合PIP進行的研究結果，以及該產品在所有成員國獲得授權。在兒科人羣中進行研究的獎勵可以不考慮這樣一個事實，即按照商定的PIP產生的信息未能導致兒科適應症的授權。
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隱私和安全立法
在正常的業務過程中，我們可能會處理個人或敏感數據。因此，我們正在或可能受到許多數據隱私和安全義務的約束，包括與數據隱私、安全和保護相關的聯邦、州、地方和外國法律、法規、指導方針和行業標準。此類義務可包括但不限於《聯邦貿易委員會法》、《2018年加州消費者隱私法》(CCPA)、《加拿大個人信息保護和電子文件法》、《歐盟一般數據保護條例2016/679》(EU GDPR)、《歐盟GDPR》，因為它憑藉《2018年歐洲聯盟(退出)法案》(UK GDPR)第3條構成聯合王國(英國)法律的一部分。
有關隱私和數據保護的立法和監管環境正在不斷演變和發展，以應對日益增長的全球關注。例如，在美國，我們受到CCPA和2020年加州隱私權法案(CPRA)的約束。CCPA規定所涵蓋的企業有義務提供與企業收集、使用和披露個人數據有關的具體披露，並回應加州居民提出的與其個人數據相關的某些請求(例如，要求瞭解企業的個人數據處理活動、刪除個人個人數據以及選擇不披露某些個人數據)。此外，CCPA還規定了對數據泄露行為的民事處罰和私人訴權，其中可能包括裁決法定損害賠償。此外，CPRA於2023年1月1日生效，擴大了CCPA。CPRA賦予加州居民限制某些敏感個人數據使用的能力，建立對個人數據保留的限制，擴大受CCPA私人訴訟權利約束的數據泄露類型，並建立一個新的加州隱私保護局來實施和執行新法律。
我們開展業務的其他司法管轄區也制定或提出了類似的法律和/或法規。美國境內的幾個州已經頒佈或提議了數據隱私法。此外，我們正在或可能受到各種美國聯邦和州消費者保護法的約束，這些法律要求我們發佈聲明，準確和公平地描述我們如何處理個人數據，以及個人可能對我們處理其個人數據的方式進行選擇。
我們還受歐盟的一般數據保護法規GDPR的約束，該法規要求僅為GDPR或當地法律規定的特定、明確和合法的目的收集個人數據，並只能以與這些目的一致的方式處理數據。收集和處理的個人數據必須與收集和處理的目的相關且不過分，必須安全地保存，不能轉移到歐洲經濟區以外(除非採取某些步驟確保適當的保護水平)，並且不得保留超過收集目的所需的時間。GDPR還要求處理個人數據的公司實施適當的技術措施，以確保最適當的安全水平，這可能取決於不同的因素，如處理的個人數據的類別、最新水平、實施成本和處理的性質、範圍、背景和目的，以及自然人權利和自由的可能性和嚴重性不同的風險。此外，GDPR要求處理個人數據的公司採取某些組織步驟，以確保它們有足夠的記錄、政策、安全、培訓和治理框架，以確保保護數據主體的權利，包括按要求迴應數據主體的投訴和請求。舉例來説，《個人資料保護條例》要求我們向資料當事人作出更詳細的披露、要求我們披露處理個人資料的法律依據、規定在何種條件下才可取得有效的處理同意，以及在處理敏感個人資料(即健康資料)時須委任一名資料保障主任。, 在整個EEA中強制執行數據泄露通知，並在與服務提供商或合作伙伴簽訂合同時強制執行其他義務。此外，如果公司處理、控制或以其他方式使用“特殊類別”的個人數據(包括患者的健康或醫療信息、基因信息和生物識別信息)，則適用更嚴格的規則，進一步限制公司在法律上被允許處理這些數據的情況和方式。
不遵守這些法律可能會導致重大處罰，根據GDPR，罰款最高可達2000萬歐元或上一財政年度全球年營業額的4%，以金額較高者為準。CCPA和EU GDPR是與個人數據處理相關的日益嚴格和不斷演變的監管框架的例子，這可能會增加合規義務和任何違規行為的風險敞口。
人力資本
截至2022年12月31日，我們在全球擁有3082名全職員工，其中1,343人在運營，736人在研發，495人在銷售和營銷，508人在行政部門。截至2022年12月31日，在3082名全職員工中，2,066名員工在美國和加拿大，1,016名員工在其他非美國國家/地區，其中818名在歐洲和中東，129名在拉丁美洲，69名在亞太地區。我們還利用臨時工來填補短期職位，以滿足我們的業務和製造業需求。我們在美國和愛爾蘭的大部分員工都在現場工作，為製造和實驗室運營提供支持。隨着新冠肺炎疫情的限制有所放鬆，
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在大流行期間遠程工作的全球勞動力中，有很大一部分已以混合方式返回各自的辦公地點，少數員工繼續完全遠程工作。
2022年10月6日，我們宣佈了一項簡化組織的計劃，其中包括計劃裁員約120人(約佔公司全球員工總數的4%)，他們中的大多數來自公司的美國業務。
多樣性、公平性和包容性
在BioMarin，偏見、種族主義和不容忍是不可接受的。我們致力於組織所有方面的多樣性、公平性和包容性(DEI)，包括招聘、晉升和發展實踐。在BioMarin高級領導團隊的指導下，我們的人力資源部實施了政策和計劃，以促進組織各級的DEI。此外，我們董事會的公司治理、提名和薪酬委員會除了提供適當的監督外，還定期收到關於我們的DeI政策和計劃的報告，並向管理層提供有價值的見解和建議。
截至2022年12月31日，少數族裔佔我們在美國員工的47%。在全球，我們50%的勞動力是女性，我們在董事及以上級別的職位中有47%由女性擔任。我們致力於繼續努力確保包括領導層在內的所有職位的多樣性。
我們堅定不移地致力於培育一個體現平等和包容的社區，並努力使BioMarin成為一個每個員工都能感受到傾聽、尊重和重視的地方。這一承諾是一種文化價值，我們相信，吸收和鼓勵具有不同背景和經驗的員工的不同觀點有助於我們更好地為患者服務，實現我們的業務目標和目的，併為員工提供令人滿意的工作體驗。自2020年以來，BioMarin的Dei員工諮詢委員會幫助定義了我們的Dei路線圖，並確保在我們如何構建最具包容性的環境時，考慮不同年齡、性別、性取向、種族、民族、任期、級別和地點的員工的觀點。我們還繼續支持和增加我們的員工資源組的數量，這些組為代表不足的組的員工建立社區。此外，我們的基礎Dei培訓對所有員工都是必需的，2022年全球參與率將達到100%，我們還提供高級Dei培訓機會。
我們很榮幸能被公認為首選公司。2022年，我們連續第二年被人權運動評為女同性戀者、男同性戀者、雙性戀者、變性人和同性戀者(LGBTQ+)平等的最佳工作場所，他們的公司平等指數得分100%，這是美國衡量與LGBTQ+工作場所平等相關的公司政策和做法的最重要的基準調查和報告之一。在Just Capital發佈的《2023年美國最公正公司排行榜》中，我們的總體排名是本行業41家公司中的8家，而我們旨在衡量一家公司如何投資於員工的“工人”排行榜在所有行業的951家公司中排名29，在41家制藥和生物技術公司中排名4。
薪酬、福利和福利
我們提供有競爭力的薪酬和福利，以吸引和留住優秀員工，並支持他們的整體福祉。我們的總薪酬方案包括具有市場競爭力的工資、賺取獎金或銷售佣金的可能性、股權、醫療福利、退休儲蓄計劃、帶薪假期和探親假、健康計劃、免費流感疫苗接種、員工援助計劃和其他精神健康服務。
我們認為，員工應該根據其工作的價值獲得報酬，而不考慮種族、民族、性別或其他受保護的特徵。為此，我們將薪酬與市場數據以及員工的經驗、職能和表現進行基準比較和捆綁。我們定期審查我們的員工薪酬做法，並努力爭取公平。具體地説，我們與獨立的第三方專家合作，定期進行詳細的薪酬公平評估，以確定性別和種族/族裔是否對整個組織的薪酬水平產生重大影響。這種薪酬公平性分析是根據員工的總薪酬進行的，包括基本工資、獎金和股權。如果我們發現整個組織中存在任何薪酬差距，我們通常會進行調整以縮小這種差距。我們的管理人員還接受有關如何識別和防止在招聘、績效管理和薪酬決策方面的歧視的培訓。
專業成長與發展
我們幫助我們的員工發展技能和能力，以支持BioMarin的增長和創新。我們不斷投資於員工的職業發展，併為他們提供廣泛的發展機會，包括面對面的、虛擬的和自我指導的學習、指導、移動培訓和外部發展。除了學費外，我們還為員工提供針對職業的培訓和資源，並通過公司贊助的項目支持發展機會
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報銷計劃。我們還為我們的高潛力員工提供各種領導力培訓和管理課程。
患者與社區的聯繫
我們正在努力通過開發激勵和豐富我們的患者羣體以及我們生活和工作的地區的計劃來支持我們在世界各地的當地社區。我們通過各種外展和方案積極接觸代表性不足的人羣。我們與位於舊金山灣區的非營利性組織Biotech Partners合作，致力於通過課堂教學和帶薪實習幫助生物技術領域代表性不足的學生獲得經驗。我們還與Health Career Connection合作，這是一個全國性的非營利性組織，通過為來自代表性不足背景和資源不足社區的有前途的本科生提供帶薪實習計劃、健康公平學者計劃和校友職業發展計劃，為下一代多元化、變革性的健康、公平和種族正義領袖培養人才。此外，我們還通過我們的稀有學者計劃向患有罕見疾病的學生頒發年度獎學金。
其他信息
我們於1996年10月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖拉斐爾林達羅街770號，郵編：94901，我們的電話號碼是(415506700)。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、委託書、當前Form 8-K報告以及根據1934年證券交易法(經修訂)第13(A)或15(D)條提交或提交的對這些報告的修訂，在以電子方式提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)後，在合理可行的範圍內儘快可在www.BMRN.com免費查閲。這些報道和其他信息可以通過美國證券交易委員會的網站www.sec.gov獲取。我們網站中包含的信息不是本報告或我們向美國證券交易委員會提交的任何其他報告的一部分。
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第1A項。風險因素
投資我們的證券涉及高度的風險。我們在一個充滿活力和快速變化的行業中運營，其中包含許多風險和不確定性。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性，包括我們目前認為不是重大的風險和不確定性，可能會損害我們的業務。如果以下討論的任何風險實際發生，我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流可能會受到重大不利影響。這可能會導致我們證券的價值下降，您可能會損失您的全部或部分投資。

業務和運營風險
如果我們不能獲得並保持第三方付款人對我們產品的足夠的承保和補償水平，我們的產品的銷售將受到不利影響，或者我們的產品可能沒有商業上可行的市場。
使用我們產品的患者的療程很貴。對於除ROCTAVIAN之外的所有產品，我們預計患者需要在較長時間內接受治療，一些產品需要在患者的整個生命週期內進行治療。我們預計，大多數患者家屬將沒有能力自己支付這種治療費用。如果沒有第三方付款人的覆蓋和補償，我們的產品就不會有商業上可行的市場。此外，即使有一個商業上可行的市場，如果報銷水平低於我們的預期，我們的收入和毛利率也將受到不利影響。
第三方付款人，如政府或私人醫療保險公司，會仔細審查並越來越多地挑戰藥品價格。私營公司的報銷費率因第三方付款人、保險計劃和其他因素而異。為我們的產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下給藥的價格往往較高。國際市場的補償制度因國家和區域的不同而有很大差異，必須逐個國家獲得補償批准。
政府當局和其他第三方付款人正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，例如通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額。第三方支付者越來越多地要求製藥公司向他們提供預定的標價折扣，作為覆蓋範圍的條件，正在使用限制性處方和首選藥品清單，以在競爭類產品中利用更大的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，在美國的第三方支付方中，對於藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，不同支付方的藥品承保和報銷可能有很大差異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。
我們不能確定我們商業化的任何產品是否可以獲得保險和報銷，或者我們已經商業化的任何產品是否將繼續提供保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平將是什麼。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能不會成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化，或繼續營銷任何已經商業化的產品。
在歐洲聯盟(EU)和許多其他地區，報銷必須在國家/地區的基礎上進行談判，在許多國家，在定價和/或報銷獲得批准之前，該產品不能商業化推出。在每個國家完成談判進程的時間都非常不確定，在一些國家，我們預計將超過12個月。即使在談判達成價格之後，隨着時間的推移，各國也經常要求或要求降低價格和其他讓步。
對於我們未來的產品，在我們準備好銷售產品並實際談判費率之前，我們不知道報銷率是多少。如果我們的產品無法獲得足夠高的報銷率，它們可能在商業上不可行，或者我們未來的收入和毛利率可能受到不利影響。
由於我們產品的目標患者人數相對較少，我們必須獲得可觀的市場份額，併為我們的產品保持較高的每位患者價格，以實現並保持盈利能力。

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我們的所有產品都是針對患者人數相對較少的疾病。我們的兩種最新產品，VOXZOGO和ROCTAVIAN，與我們的大多數其他產品相比，面向潛在更大的患者羣體；然而，它們的市場規模比其他製藥和生物技術公司銷售的許多藥物小得多。因此，我們的人均價格必須相對較高，才能收回我們的開發和製造成本，實現並保持盈利。尤其是BRINEURA、Naglazyme和Vimizim，我們必須在全球範圍內銷售，以實現該產品的顯著市場滲透率。此外，由於每種疾病人羣中的潛在患者數量較少，找到開始治療的患者以實現該產品的顯著市場滲透率非常重要，而且我們還需要能夠使這些患者在較長一段時間內繼續接受治療。由於我們產品的預期治療成本，我們可能無法以足夠高的價格維持或獲得足夠的市場份額，以證明我們的產品開發努力和製造費用是合理的。
如果我們在產品銷售方面未能成功競爭，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，也無法證明繼續營銷產品的合理性，我們的收入可能會受到不利影響。
我們的競爭對手可能會開發、製造和銷售比我們更有效或更便宜的產品。他們還可能比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准(包括那些具有孤兒藥物名稱的產品，這可能會阻止我們完全營銷我們的產品)或在我們之前將其產品商業化。至於ROCTAVIAN已在歐盟獲得有條件的批准，並可能在未來在美國和其他市場獲得批准，我們面臨着一個高度發達和競爭激烈的血友病A治療市場。隨着我們將ROCTAVIAN商業化，我們可能會面臨來自大型製藥公司的激烈競爭，這些公司擁有廣泛的資源，並在血友病A社區建立了良好的關係。如果我們不能成功競爭，我們的收入將受到不利影響，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，或證明繼續營銷產品是合理的。
疾病治療方法的改變可能會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。
即使我們的候選產品獲得批准，如果醫生選擇的療程不包括我們的產品，這一決定也會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。例如，如果基因療法被廣泛用於治療遺傳性疾病，酶替代療法，如阿杜拉西米、奈格拉酶和維米津在MPS疾病中的使用可能會大大減少。治療方法的改變可能是因為引進了其他公司的產品或開發了新技術或外科手術程序，這些技術或手術程序可能不會與我們的公司直接競爭，但會改變醫生決定治療某種疾病的方式。
如果我們不能開發新產品和候選產品，或在收購、合資企業、許可證或其他合作機會方面競爭成功，我們繼續擴大產品線以及我們增長和發展的能力將受到損害。
我們未來的增長和發展在一定程度上取決於我們從研發活動中成功開發新產品的能力。生物製藥產品的開發是非常昂貴和耗時的，涉及到很大程度的風險。研究和開發計劃的結果，特別是創新生物製藥的結果，本質上是不確定的，可能不會導致任何產品的商業化。
我們的競爭對手與我們競爭，以吸引組織進行收購、合資、許可安排或其他合作。到目前為止，我們的幾個以前和現在的產品計劃是通過收購獲得的，我們以前和現在的幾個產品計劃是通過許可或合作安排開發的，例如Alduazyme、Kuvan和Naglazyme。這些合作包括從學術研究機構獲得專利技術許可，以及與學術研究機構建立其他關係。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力發現更多的機會，併成功地就這些機會達成合作或收購協議。如果我們的競爭對手成功地與學術研究機構達成合作安排或許可協議，我們將被排除在追求這些特定機會的門外。因為每個機會都是獨一無二的，我們可能找不到替代品。幾家製藥和生物技術公司已經在遺傳病領域站穩了腳跟。這些公司已經開始了許多藥物開發項目，其中一些可能針對我們也瞄準的疾病，並已經與學術研究機構達成合作和許可安排，減少了可用的機會池。
大學、公共和私人研究機構也與我們競爭。雖然這些組織主要有教育或基礎研究目標，但他們可能會開發專有技術，並獲得我們可能需要的專利，以開發我們的候選產品。我們將嘗試許可這項專有技術，如果可以的話。我們可能無法以可接受的條款獲得這些許可證(如果有的話)。如果我們不能在收購、合資和其他合作機會方面成功競爭，我們開發新產品和繼續擴大產品線的能力可能會受到限制。
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仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥已經並將繼續對我們的收入產生不利影響，並可能導致Kuvan收入下降的速度快於預期。
Kuvan的仿製藥在世界各地的幾個國家和地區銷售，包括美國的多種仿製藥。這種仿製藥競爭已經並將繼續對Kuvan的收入產生不利影響，我們無法準確預測Kuvan在這些國家的收入下降的速度。我們還意識到，製造商正在幾個司法管轄區挑戰我們與Kuvan相關的專利組合，Kuvan的幾個仿製藥版本已獲得歐洲藥品管理局(EMA)的集中批准或在整個歐盟各國的基礎上逐個批准。如果這些專利挑戰成功，或者如果製造商選擇提供Kuvan的仿製版本，儘管我們現有專利，我們來自Kuvan的收入可能會比預期下降得更快。
如果我們沒有在我們宣佈的時間範圍內實現我們的預期發展目標，或未能實現這些目標，我們候選產品的商業化可能會推遲或永遠不會發生，我們管理層的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
出於計劃的目的，我們估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，以及提交監管文件。我們不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是基於各種假設的。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大的不同，或者里程碑可能永遠不會實現，在許多情況下是由於我們無法控制的原因。例如，在2021年和2022年初，我們宣佈計劃在2022年上半年向食品和藥物管理局(FDA)重新提交ROCTAVIAN的生物製品許可證申請(BLA)；然而，我們直到2022年第三季度才提交BLA，因為我們需要額外的時間來包括FDA要求的補充信息和數據分析。如果我們沒有達到公開宣佈的發展里程碑，我們產品的商業化可能會推遲或永遠不會發生，我們管理層的信譽可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
我們過去有，將來可能會訂立發牌安排，但我們可能沒有體會到發牌安排的好處。
我們過去曾與第三者訂立發牌安排，將來亦可能會這樣做。我們可能無法獲得證明特定許可合理的財務或戰略利益，或者我們可能無法實現此類許可安排的好處。此外，許可安排將各種努力、里程碑和特許權使用費支付以及其他義務強加於我們。如果我們未能履行任何當前或未來許可證下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可證協議，這可能會損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。此外，我們的許可協議的交易對手過去曾聲稱我們違反了許可協議，這可能會導致訴訟或其他糾紛，分散管理層對我們業務的注意力，並要求我們花費資源，以及可能不得不談判新的或恢復的許可條款不太有利。任何此類情況都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
監管風險
如果我們未能獲得監管部門對我們候選產品的商業營銷和銷售批准，或者如果我們候選產品的審批被推遲，我們將無法從銷售這些候選產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。
我們必須獲得監管部門的批准，才能營銷和銷售我們的候選產品。例如，在美國，我們打算商業化的每一種候選產品都必須獲得FDA的批准，在歐盟，我們必須根據EMA人用藥品委員會(CHMP)的意見，獲得歐盟委員會(EC)的批准。FDA和EC的批准過程通常既漫長又昂貴，而且批准從來都不確定。為了獲得監管部門的批准，我們必須首先通過臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品對於目標適應症是安全和有效的。臨牀前研究和臨牀開發是漫長、昂貴和不確定的過程。臨牀試驗的完成可能需要幾年時間，在開發的任何階段都可能失敗。所需的時間長短根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有很大不同。臨牀前試驗或臨牀試驗的中期結果不一定預測最終結果，早期臨牀試驗中可接受的結果可能不會在後來的臨牀試驗中重複。因此，我們不能保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。此外，不能保證一個監管機構批准我們的一個候選產品就意味着其他機構也會批准同一個候選產品。例如，歐共體在2022年8月對ROCTAVIAN的有條件批准並不保證FDA將批准相同的藥物。同樣，在歐盟，CHMP對產品候選的批准持肯定意見並不能保證歐共體會批准一種藥物。此外，監管當局可能批准的候選產品的適應症比要求的更少或更有限。此外, 監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。
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與我們與FDA和EMA的互動相比，我們與美國和歐盟以外的監管機構的互動較少。批准程序因國家而異，可能涉及額外的臨牀測試，獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA或EC批准所需的時間。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。FDA或EC的批准不能確保獲得其他國家/地區監管機構的批准，一個或多個非美國監管機構的批准不能確保獲得其他非美國國家/地區的監管機構或FDA或EC的批准。然而，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。非美國監管審批過程可能包括與獲得FDA或EC批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得非美國監管部門的批准，如果有的話。我們可能無法申請監管批准，即使我們提交了申請，我們也可能無法獲得在任何市場將我們的候選產品商業化所需的批准。
我們還依賴獨立的第三方CRO來提交我們在美國以外的一些營銷申請，雖然我們對委託給CRO的活動保持密切監督，但CRO為我們提供的服務的重要方面不在我們的直接控制範圍之內。如果我們未能充分管理我們的CRO，如果CRO選擇將我們項目的工作優先於其他項目，或者如果我們與CRO的關係出現任何爭議或中斷，我們的申請可能會被推遲。
儘管FDA和EMA有促進加快開發和加速審批過程的計劃，但根據立法目標或法規規定的時間表可能會出現實質性延誤。因此，即使我們的任何申請獲得了促進加速開發和加速審批流程的指定，這些指定也可能不會比根據常規程序考慮批准的產品候選更快地審查或批准我們的候選產品，而且無論如何，也不能保證監管機構最終批准我們的候選產品。此外，FDA、EMA和其他類似的國際監管機構對藥品的審批程序擁有相當大的自由裁量權。這些監管機構可能不同意我們已經證明瞭批准所需的產品安全和有效性水平，並且可能需要，而且在過去需要額外的數據。如果我們的候選產品未能獲得監管部門的批准，我們將無法營銷和銷售這些候選產品，這將對我們的業務和財務狀況產生負面影響。
監管機構及其頒佈的新要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外或更大規模的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選治療方案的批准和商業化，或者導致重大的批准後研究、限制或限制。例如，2020年8月18日，FDA向我們的ROCTAVIAN治療成人嚴重血友病A的BLA發出了一封完整的回覆信(CRL)。在CRL中，FDA提出了一項新的要求，要求提供我們正在進行的ROCTAVIAN第三階段研究中所有研究參與者的兩年隨訪安全性和有效性數據。2022年1月，我們宣佈了我們第三階段研究所要求的兩年數據分析結果。在2022年第三季度，我們重新提交了我們的BLA，FDA隨後接受了我們的提交，並將處方藥使用費法案(PDUFA)的目標行動日期定為2023年3月31日。通常，BLA重新提交之後會有六個月的審查程序。然而，根據我們在2023年1月8日宣佈的數據，我們預計可能需要額外三個月的審查。
此外，我們的一些候選產品旨在與醫療設備結合使用，如注射器或其他輸送系統或伴隨診斷。這類產品在美國和歐盟可能被監管為“組合產品”，通常被定義為由兩個或兩個以上監管類別(例如，藥物/設備、設備/生物、藥物/生物)的成分組成的產品。在美國，組合產品的每個成分都受到FDA對該類型成分的要求，無論是新藥、生物或設備。為了促進組合產品的上市前審查，FDA指定其一箇中心根據FDA對組合產品的主要作用模式的確定，對整個產品的上市前審查和監管擁有主要管轄權。一種產品是一種組合產品還是兩種單獨受監管的產品，由FDA根據具體情況進行確定。在歐盟，如果打算給藥的設備與該醫藥產品一起銷售，形成一個單一的整體產品，該單一整體產品專門用於給定的組合，並且不能重複使用，則該單一整體產品被作為醫療產品進行監管。此外，歐盟醫療器械立法為醫療器械制定的相關一般安全和性能要求適用於此類組合產品的器械部件。我們的候選產品旨在與單獨受監管的設備一起使用，或者擴大了我們可能會尋求與此類設備一起使用的產品的跡象, 如果設備沒有獲得和/或保持其自身的監管批准或許可，則可能不會獲得批准或在獲得批准時可能會大大延遲。如果藥物或生物製品和裝置是在單一申請下尋求批准的，審查過程的複雜性增加可能會推遲批准。FDA的審查程序和標準並不是很成熟的領域，這也可能導致批准過程的延誤。此外，由於這些設備是由獨立的第三方公司提供的，我們依賴於這些第三方公司的持續合作和努力，以獲得監管批准並保持自己的監管合規性。第三方公司未能協助審批過程或維持自身的法規遵從性，可能會延遲或阻止我們的候選產品獲得批准，或限制我們在產品獲得批准後銷售該產品的能力。
在我們的產品和候選產品的開發和監管審批過程中，我們不時與FDA、EMA和其他類似的國際監管機構就我們的開發計劃進行討論，包括討論批准的監管要求。作為這些討論的一部分，我們有時在設計我們的臨牀項目時向全球不同的監管機構尋求建議，但我們並不總是遵循這樣的指導。
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這增加了不利監管行動的機會，但我們總是試圖提供適當的科學證據來支持批准。此外，有時不同的監管機構提供不同或相互衝突的建議。雖然我們試圖協調從多個監管機構收到的建議，但這樣做並不總是可行的。此外，當協調會顯著延遲臨牀試驗數據或以其他方式不適當時，我們可以選擇不協調相互衝突的建議。如果我們不能有效和高效地解決和遵守FDA、EMA和其他類似國際監管機構的詢問和要求，我們候選產品的批准可能會推遲，其價值可能會降低。
我們已經獲得監管批准或將來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構持續廣泛的監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求或如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們將無法從銷售此類產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。
Alduazyme、BRINEURA、Kuvan、Naglazyme和Vimizim已經獲得監管部門的批准，可以在美國、歐盟和某些其他國家進行商業營銷和銷售；PALYNZIQ已經獲得監管部門的批准，可以在美國、歐盟和澳大利亞進行商業營銷。VOXZOGO已經獲得監管部門的批准，可以在美國、歐盟和巴西進行商業營銷。ROCTAVIAN已獲得在歐盟進行商業營銷的有條件批准。我們已獲得監管批准或將來獲得監管批准的任何產品，以及此類產品的製造流程和實踐、批准後的臨牀研究、產品標籤、廣告和促銷活動，都必須受到FDA、EMA和/或其他類似國際和國家監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造有關的現行良好製造規範(CGMP)要求、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護、進出口要求和記錄保存。
我們的產品受到持續監管要求的一個例子是PALYNZIQ風險評估和緩解戰略(REMS)計劃。在美國，PALYNZIQ只能通過REMS計劃獲得，這是FDA要求的，以減少使用該產品時出現過敏反應的風險。我們的REMS計劃的顯著要求包括：
•處方醫生必須通過註冊參加REMS計劃並完成培訓而獲得認證；
•處方醫生必須用PALYNZIQ開可自動注射的腎上腺素；
•藥房必須通過REMS計劃的認證，並且必須只向被授權接受PALYNZIQ的患者分發PALYNZIQ；
•患者必須參加REMS計劃，並由認證的處方醫生進行關於過敏反應風險的教育，以確保他們瞭解使用PALYNZIQ治療的風險和好處；以及
•在服用PALYNZIQ期間，患者必須隨時準備好可自動注射的腎上腺素。
如果處方醫生、藥房或患者未能登記參加我們的REMS計劃，或未能成功完成並遵守其要求，可能會導致FDA採取監管行動或PALYNZIQ的銷售額下降。我們REMS計劃下的限制和要求，以及這些限制和要求未來可能的變化，使我們面臨更多的風險和不確定因素，任何這些都可能損害我們的業務。對REMS計劃的要求可能會對藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。我們無法預測FDA是否會要求、試圖要求或最終要求對PALYNZIQ REMS計劃進行修改或提出額外要求，或者FDA是否會允許對我們認為有根據的PALYNZIQ REMS計劃進行修改。FDA要求或拒絕的任何修改都可能使我們在美國分銷PALYNZIQ變得更加困難或昂貴，損害PALYNZIQ的安全狀況，中斷PALYNZIQ患者的連續性護理和/或負面影響PALYNZIQ的銷售。
此外，與處方藥(包括生物製品)有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息保持一致。特別是，產品不得用於未經FDA或EC批准的用途，如產品批准的標籤所反映的那樣。儘管FDA和其他類似的國際和國家監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但他們確實限制了來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及尚未發放營銷許可的產品的標籤外用途。FDA和其他國家主管部門或國際監管機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能受到重大民事、刑事和行政處罰。因此，我們不能推廣我們開發的任何產品用於未經批准的適應症或用途。此外，在歐盟，禁止向普通公眾推廣處方藥，因此我們僅限於向醫療保健專業人員推廣我們的產品。
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此外，如果FDA對我們的候選產品之一通過加速批准途徑獲得原始批准，我們將被要求進行上市後確認性試驗，以驗證和描述支持完全批准的臨牀益處。不成功的上市後研究或未能盡職完成此類研究可能會導致FDA撤回對候選產品的上市批准。例如，基於年化增長速度的改善，VOXZOGO在美國獲得了加速批准。這一適應症的持續批准可能取決於驗證性研究中對臨牀益處的驗證和描述。為了滿足這一上市後的要求，我們打算使用我們正在進行的開放標籤延伸研究，與現有的自然歷史相比較。此外，FDA和歐盟委員會經常要求進行上市後測試和監督，以監測產品的效果。FDA、EMA和其他類似的國際監管機構可能會以完成此類上市後臨牀研究為條件批准我們的候選產品。這些上市後的研究可能表明，一種產品會引起不良的副作用，或者可能會給患者帶來風險。
在我們的任何產品、製造商或製造過程中發現以前未知的問題，或未能遵守法規要求後，可能會採取以下行動：
•對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置；
•對產品製造工藝的限制；
•對產品營銷的限制；
•對產品分銷的限制；
•進行上市後臨牀試驗的要求；
•無標題或警告信或其他不良宣傳；
•產品退出市場的；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•產品召回；
•拒絕允許我公司產品進出口的；
•產品被扣押；
•罰款、返還或返還利潤或收入；
•禁令；或
•施加民事或刑事處罰。
如果採取這樣的監管行動，我們的價值和我們的經營業績將受到不利影響。此外，如果FDA、EMA或任何其他類似的國際監管機構撤回對某一產品的批准，我們將無法在相關司法管轄區從該產品的銷售中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。因此，我們繼續在所有監管合規領域投入大量時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控、上市後研究和質量控制。
要獲得監管部門的批准才能將我們的產品推向市場，需要進行臨牀前研究和昂貴而漫長的臨牀試驗，而研究和試驗的結果非常不確定。同樣，臨牀試驗的初步、初始或中期數據應謹慎考慮，因為最終數據可能與初步、初始或中期數據有很大不同，特別是在獲得更多患者數據的情況下。
作為藥物開發過程的一部分，我們必須自費在實驗室進行臨牀前研究，包括動物研究，以及每個候選產品的人體臨牀試驗。監管部門要求的臨牀前研究和臨牀試驗的數量取決於候選產品、藥物開發所針對的疾病或情況以及適用於特定藥物的法規。一般來説，針對影響更大患者羣體、不那麼嚴重或可用替代策略治療的疾病或疾病的新藥必須通過更多的臨牀前和臨牀試驗和/或登記人數較高的臨牀試驗進行驗證。對於我們的早期候選產品，我們可能需要使用各種劑量和配方進行多項臨牀前研究，然後才能開始臨牀試驗，這可能會導致我們的開發時間表被推遲。此外，即使我們在臨牀前研究中獲得了有利的結果，在人類身上的結果可能會有很大不同。在我們進行臨牀前研究後，我們必須證明我們的候選產品用於目標人類患者是安全有效的，才能獲得監管部門的商業銷售批准。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不是
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對後期臨牀試驗結果的預測，以及來自中期分析的有利數據並不能確保試驗的最終結果是有利的。我們不時地發佈或報告我們臨牀試驗的初步、初步或中期數據。我們臨牀試驗的初步、初始或中期數據可能不能代表試驗的最終結果，並且可能會隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的出現而導致一個或多個臨牀結果發生重大變化。在這方面，這些數據可能顯示出臨牀受益的初步證據，但隨着對患者的持續跟蹤和更多患者數據的獲得，存在任何治療效果對患者不持久和/或隨着時間的推移而減弱或完全停止的風險。初步數據、初始數據或臨時數據仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與這些初步數據、初始數據或臨時數據大相徑庭。因此，在獲得最終數據之前，應仔細考慮初步數據、初始數據或臨時數據。
儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，或者儘管在中期分析方面有了有利的數據，但候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。此外，如上所述，我們並不總是遵循監管機構的建議或遵守他們關於我們臨牀計劃設計的所有要求。在這種情況下，我們可能會選擇與監管機構的建議不一致的開發計劃，這可能會限制我們進行臨牀試驗的司法管轄區，和/或對我們在不遵循監管建議的司法管轄區獲得批准的能力產生不利影響。
不利或不確定的臨牀結果可能會阻止我們獲得監管部門對我們候選產品的批准。可能導致我們臨牀試驗延遲或終止的其他因素包括：
•患者登記緩慢或不足；
•在臨牀站點緩慢招聘和完成必要的機構批准；
•預算限制或令人望而卻步的臨牀試驗費用；
•需要較長的治療時間才能證明有效；
•缺乏足夠的候選產品供應；
•接受治療的患者的不良醫療事件或副作用，包括免疫反應；
•被測試的候選產品缺乏有效性；
•與我們的候選產品具有相同適應症的競爭性療法的可用性；
•監管機構要求進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究；
•《良好臨牀實踐標準》(GCP)的偏差；以及
•與我們的臨牀試驗合作伙伴，包括CRO、臨牀實驗室、臨牀站點和主要研究人員的關係發生糾紛或中斷。
政府價格管制或定價監管的其他變化可能會限制我們當前和未來產品的收費金額，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
我們預計，在我們銷售產品的所有市場，保險和報銷可能會受到越來越多的限制。醫療成本不斷攀升，導致醫療行業面臨更大的降低成本壓力。特別是，製藥公司的藥品定價多年來一直受到審查，並繼續在美國和國外受到激烈的政治和公共辯論。政府和私人第三方支付者已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了許多聯邦和州政府控制醫療成本的提案，包括藥物治療的成本。具體地説，最近美國國會進行了幾次調查，提出了一些法案和立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，國會和行政部門都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在一些國際市場，政府控制定價，這可能會影響藥品的盈利能力。目前有關醫療保健的政府法規和未來可能的立法可能會影響第三方付款人的醫療保險和報銷，這可能會使我們的產品在商業上不可行，或者可能對我們未來的收入和毛利率產生不利影響。
國際業務也普遍受到廣泛的價格和市場監管，許多建議採取額外的成本控制措施，包括直接或間接實施額外的價格控制或強制性降價或降低我們知識產權組合的價值的建議。作為這些成本控制的一部分
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一些國家已經並將繼續提出限制我們產品年銷售量的收入上限措施。其中一些上限明顯低於某些國家的實際需求，如果收入上限的趨勢繼續下去，我們未來的收入和毛利率可能會受到不利影響。例如，在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響醫療產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。歐盟成員國可以自由地限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。歐盟成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。更有甚者, 不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，也不能保證第三方支付者認為該產品具有成本效益。也不能保證即使承保範圍可用，也不能保證將建立足夠的報銷水平，或者第三方付款人的報銷政策不會對我們的業務產生不利影響。
我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或監管發展的影響。然而，未來的價格控制或其他定價法規的變化或與我們的產品定價或藥品定價相關的負面宣傳通常可能會限制我們當前和未來的產品或我們的銷售量所能收取的金額，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
政府醫療改革可能會增加我們的成本，並對我們的收入和運營結果產生不利影響。
我們的行業受到嚴格監管，法律的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。在美國，已經並將繼續有許多立法舉措來控制醫療成本。在美國，最近有幾次國會調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和行政行動，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。最近，醫療改革舉措最終在2022年8月頒佈了《降低通貨膨脹法案》(IRA)，其中將允許美國衞生與公眾服務部(HHS)就CMS根據Medicare B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格進行談判，儘管CMS只能選擇批准至少7年(生物製品為11年)的高支出單一來源藥物進行談判。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。
在IRA之前，經2010年醫療保健和教育協調法案(統稱為PPACA)修訂的2010年患者保護和平價醫療法案是一項全面措施，旨在擴大美國境內的醫療保險覆蓋範圍，主要是通過強制僱主和個人參加醫療保險以及擴大醫療補助計劃。法律的幾個條款影響了我們，增加了我們的某些成本。自頒佈以來，PPACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。儘管到目前為止，PPACA總體上得到了支持，但尚不清楚對該法律的持續挑戰可能會如何影響PPACA和我們的業務。此外，自PPACA頒佈以來，還通過了其他立法修改。其中一些變化導致了聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。
此外，美國各州也越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、價格披露和報告要求、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。
同樣，在許多歐盟成員國，立法者和其他政策制定者繼續提出和實施醫療成本控制措施，以應對歐盟對醫療成本的日益關注。其中某些變化可能會對我們能夠對我們的產品和任何經批准的候選產品收取的價格施加限制，或者限制政府和私人第三方付款人為這些產品提供的報銷金額，可能會增加製藥公司的税收義務，或者可能會促進對我們的產品引入仿製藥競爭。此外，越來越多的歐盟成員國和其他非美國國家使用在其他國家制定的醫藥產品價格作為“參考價格”，以幫助確定本國境內的產品價格。如果我們其中一家的價格
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如果某一參考價國家的產品價格大幅下降，可能會影響該產品在其他國家的價格。因此，我們產品在一些國家的價格下降趨勢可能會導致其他國家的類似下降趨勢，這將對我們的收入和運營結果產生重大不利影響。此外，為了在一些國家為我們的產品獲得報銷，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。
我們預計，美國或國外未來可能採取的IRA、PPACA和其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的保險標準，並對我們的客户可能獲得的產品報銷帶來額外的下行壓力。最近，世界各國政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查。法律規定的對政府和私人第三方支付者支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。
如果我們未能獲得或維持我們某些產品的孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會獲得批准，銷售相同的藥物來治療相同的疾病，我們的收入將會減少。
作為我們業務戰略的一部分，我們已經開發了一些可能符合FDA和歐盟孤兒藥物指定資格的藥物，未來可能還會開發這些藥物。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種產品指定為孤兒藥物，如果該產品旨在治療一種罕見的疾病或狀況，在美國定義為患者人數少於20萬人。在歐盟，根據孤兒條例，如果贊助商能夠證明：(1)該藥物旨在診斷、預防或治療威脅生命或慢性衰弱的疾病，在提出申請時，該藥物在歐盟影響不超過10,000人中的5%，或者，(2)該藥物旨在診斷、預防或治療危及生命的疾病，則該產品可被指定為孤兒藥物。他説，這種藥物在歐盟存在嚴重的衰弱或嚴重的慢性疾病，如果沒有孤兒身份帶來的激勵，在歐盟銷售這種藥物就不太可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的。在這兩種情況下，申請者必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人有重大好處。
在美國，首次獲得FDA批准用於治療某種罕見疾病的指定孤兒藥物的公司，將獲得在七年內使用該藥物治療所述疾病的市場排他性。如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物，則可能會失去孤兒藥物的獨家營銷權。此外，如果第二種藥物被發現在臨牀上優於第一種藥物，FDA可能會在孤兒藥物排他期內批准另一種藥物。在歐盟，給予十年的市場專營期(對於符合第1901/2006號條例規定的商定兒科調查計劃的孤兒藥物，可延長至12年)，在此期間，相同適應症的類似藥物不能投放市場。在以下情況下，也可向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)申請人可以證明第二種醫藥產品雖然與已獲授權的孤兒醫藥產品相似，但比已獲授權的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)第一種孤兒醫藥產品的MA持有人同意其同意；或(Iii)如果該孤兒醫藥產品的MA持有人無法供應足夠的數量。此外，如果在第五年結束時，可以根據現有證據證明不再滿足指定為孤兒藥物的標準，例如，如果最初的孤兒藥物已經變得足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場專營期可縮短至六年。因為我們的一些產品的專利保護的範圍和範圍是有限的, 孤兒藥物指定對於我們有資格獲得孤兒藥物指定的產品來説尤其重要。對於符合條件的產品，我們計劃根據《孤兒藥品法》和/或《孤兒條例》(視情況而定)規定的專營期來維持競爭地位。如果我們沒有為我們沒有廣泛專利保護的產品獲得孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會銷售相同的藥物來治療相同的疾病，我們的收入將會減少。
即使我們已經為我們的某些候選產品獲得了孤兒藥物稱號，即使我們為未來的候選產品獲得了孤兒藥物稱號，但由於與開發生物製藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得任何特定孤兒藥物批准的公司，這意味着我們可能無法獲得孤兒藥物獨家經營權，而且在競爭對手產品的孤兒藥物排他期到期之前，我們也可能被阻止批准某些產品候選藥物。此外，對於某些生物製品和基因療法，可能存在一些不確定性，即用於治療相同罕見疾病或疾病的候選產品之間的相似性可能會如何影響這些候選產品的孤兒藥物排他性。對於生物製品和基因療法，FDA將根據產品的主要分子結構特徵來確定一種藥物是同一種藥物還是不同的藥物。對於基因治療產品，FDA在指南中表示，它一般打算將某些關鍵特徵，如基因治療產品中使用的轉基因和載體作為主要的分子結構特徵。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能被批准用於相同的情況，而同一藥物可能被批准用於不同的條件，並可能在孤兒適應症的標籤外使用。即使在一種孤兒藥物被批准並被授予孤兒藥物排他性之後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全或更有效或
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對病人護理做出了重大貢獻。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。
我們可能會面臨來自生物仿製藥的競爭，這些生物仿製藥是通過一條簡短的監管途徑獲得批准的。
我們的Alduazyme、BRINEURA、Naglazyme、PALYNZIQ和Vimizim產品受FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》和《公共衞生服務法》(PHS法)作為生物製品進行監管。生物製品在美國上市前需要提交BLA和FDA的批准。2009年的生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)根據PHS法案創建了一條監管途徑，對被證明與FDA批准的生物製品“生物相似”或“可互換”的生物製品進行簡短的批准。歐盟的生物相似產品也有類似的簡化MA工藝。特別是，生物仿製藥的MAS申請者必須通過與參考生物藥物的全面可比性研究來證明：a)他們的生物藥物與參考藥物高度相似，儘管所有生物藥物固有的自然變異；以及b)在安全性、質量和療效方面，生物相似藥物和參考藥物之間沒有臨牀上有意義的差異。
在美國，為了滿足互換性標準，贊助商必須證明生物相似產品可以產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次使用的產品，在參考產品和生物相似產品之間切換的風險不大於維持患者服用參考產品的風險。BPCIA規定參考產品的專有期為12年。在歐盟，含有新活性物質的醫藥產品受益於八年的數據排他性，在此期間，涉及該產品數據的生物相似申請可能不被監管當局接受，以及另外兩年的市場排他性，在此期間，此類生物類似產品不得投放市場。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，則兩年的期限可延長至三年。我們的產品根據美國的BLAS或歐盟的營銷授權申請(MAA)獲得批准，以及我們未來可能獲得批准的候選產品，可以作為生物相似營銷應用的參考產品。
FDA、EMA、其他類似的國際監管機構和其他政府機構的資金變化或政府關門可能會阻礙這些機構聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
政府機構資金水平的變化可能會影響它們聘用和留住關鍵人員以及履行支持我們業務的正常職能的能力。例如，FDA或EMA為我們的候選產品及時審查和批准IND或MAA的能力可能會因缺乏資源和合格人員而受到阻礙。此外，我們的業務所依賴的其他政府機構的資金，包括為研究和發展活動提供資金的機構，也受到政治預算程序的制約，而政治預算程序本身就是不穩定和不可預測的。
政府停擺也可能影響政府機構正常運作和支持我們運作的能力。例如，美國聯邦政府自1980年以來多次關門，包括從2018年12月22日開始的35天。在關閉期間，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵人員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們的基因治療計劃相關的風險
我們的基因治療產品和候選產品基於一種新技術，與我們其他更傳統的藥物開發計劃相比，這帶來了額外的開發、製造、監管和治療風險。
除了本風險因素一節中列出的與更多傳統藥物相關的風險外，還存在與基因治療產品和候選產品(如ROCTAVIAN和BMN 331)相關的額外、獨特的開發、製造、監管和治療風險。
基因治療的目標是能夠通過注射含有非缺陷基因拷貝的治療性遺傳物質來糾正先天遺傳缺陷。基因拷貝被設計為永久駐留在患者體內，使患者能夠產生健康人通常會產生的必要蛋白質或核糖核酸(RNA)分子。然而，有一個風險是，新的基因拷貝將產生太少或太多的所需蛋白質或RNA。儘管像ROCTAVIAN這樣的基因治療產品旨在糾正先天遺傳缺陷至少幾年，但存在治療效果不持久的風險，所需蛋白質或RNA的產生將比預期更快地減少或完全停止。如果治療效果顯著下降或完全停止，則不確定再治療是否可能或是否有效。此外，由於基因治療是不可逆轉的，在管理副作用方面可能存在挑戰，特別是由潛在的所需蛋白質過度生產造成的副作用。不良反應不能通過停止給藥來逆轉或緩解，我們可能不得不開發額外的臨牀安全程序。另外，因為
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新的基因拷貝被設計為永久駐留在患者體內，它們有可能擾亂其他正常的生物分子和過程，包括其他健康基因，而且我們可能要在臨牀試驗完成很久之後才能知道這些副作用的性質和程度。
此外，基因治療產品相對新穎和複雜，只有在少數情況下才能生產出足以進行關鍵試驗和商業化的規模。很少有製藥合同製造商專門生產基因治療產品，而那些專門生產基因治療產品的公司仍在為大規模生產開發適當的工藝和設施。我們投入了大量資金建設自己的商業基因治療製造設施，如果我們的基因治療計劃不成功，可能會受到重大損害。隨着我們開發、尋求優化和運營基因治療製造流程，我們可能會面臨技術和科學挑戰、可觀的資本成本，以及招聘和聘用有經驗的合格人員的潛在困難。在臨牀或商業生產活動期間，也可能會出現意想不到的技術或操作問題。因此，我們可能會遇到製造延誤，使我們無法及時完成臨牀研究，或者無法將我們的基因治療產品商業化，如果有利可圖的話。
此外，我們可能會遇到特定於基因治療的監管挑戰，導致重大延誤或意外成本，或無法解決。儘管許多公司目前正在通過臨牀試驗推進候選基因治療產品，但到目前為止，FDA只批准了極少數基於載體的基因治療產品。此外，在美國以外獲得批准的基因治療產品很少。因此，很難確定我們的基因治療產品候選產品在任何司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。對基因和細胞治療產品的監管要求仍在發展中，未來可能會繼續變化。例如，在2020年10月，據報道，美國食品和藥物管理局負責審查基因療法營銷申請的生物製劑評估與研究中心的董事表示，美國食品和藥物管理局將以不同的方式評估基因療法對沒有其他可用療法的疾病和有多個批准療法的疾病進行療效持久性的重要性。此外，2021年9月，FDA召開了細胞、組織和基因治療諮詢委員會(CTGTAC)，討論用於基因治療的腺相關病毒(AAV)載體的毒性風險，並尋求CTGTAC對基於AAV載體的產品設計和質量、臨牀前研究和臨牀試驗背景下評估和降低風險的策略的見解。ROCTAVIAN和BMN 331是基於AAV矢量的候選產品。此外，FDA繼續制定和發佈新的指導方針和政策, 例如，在2022年出版四份針對基因治療的指導文件草案或最後定稿。這些指導文件和其他最近的政策聲明表明，FDA對基因治療的監管要求可能會繼續基於一些因素，如預期的疾病或疾病類別、產品類型或作用機制，以及更廣泛的考慮，如基因治療產品利用加速開發計劃所需的證據類型。延遲或未能獲得將我們的候選基因治療產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。
與我們其他更傳統的產品相比，基因治療產品在定價、覆蓋範圍以及產品的報銷和接受度方面可能會出現額外的問題。
除了本風險因素一節中列出的與更多傳統藥物商業化相關的風險外，還存在與ROCTAVIAN等基因治療產品相關的額外的、獨特的商業風險。由於基因治療的相對新穎性和一次性提供延長療程治療的潛力，我們在這些產品的定價、覆蓋範圍和報銷方面面臨不確定性。為了收回我們的研發成本並在有利可圖的基礎上實現一次性治療的商業化，單次使用ROCTAVIAN的成本是巨大的，其他基因治療產品可能也需要相對較高的價格。因此，政府和其他第三方付款人的保險和報銷對於絕大多數患者能夠負擔得起ROCTAVIAN或我們未來可能商業化的其他基因治療產品至關重要。因此，我們基因治療產品的銷售將在很大程度上取決於第三方支付者支付其成本的程度。即使提供了保險，第三方付款人批准的報銷金額也可能不足以讓我們從我們的基因治療產品開發投資中實現足夠的收入。
具體來説，關於ROCTAVIAN，我們已經並計劃就該產品與第三方付款人簽訂額外的基於結果的協議，以幫助實現一次性治療的價值並分擔風險，如果患者對治療沒有反應或藥物的治療效果低於指定的閾值，我們將面臨潛在的償還。儘管我們將根據ROCTAVIAN基於結果的協議在銷售同期記錄潛在退款準備金，但如果我們的退款準備金假設與實際經驗不同或低估了退款義務，我們的收入和財務業績可能會受到不利影響。此外，採用基於結果的安排進行報銷的複雜性增加了我們的價格報告可能不準確或延遲的風險，這可能導致罰款和責任。
我們還面臨着基因療法是否會被公眾或醫學界接受的不確定性。ROCTAVIAN或未來可能獲得批准的任何其他候選基因治療產品的商業成功，在一定程度上將取決於醫生、患者和基因治療產品的第三方付款人是否普遍接受，尤其是我們的產品，因為醫學上必要的、成本效益高和安全的。特別是，我們的成功將取決於醫生開出我們的
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替代他們已經熟悉的現有治療方法的產品，可能有更多的臨牀數據可用。此外，醫生和患者可能會推遲接受我們的一種基因療法，直到產品上市一段時間。負面輿論或更嚴格的政府法規可能會對我們的業務和財務狀況產生負面影響，並可能推遲或損害ROCTAVIAN或未來基因治療產品的成功商業化和需求。
我們已經為ROCTAVIAN的主要臨牀試驗實施了數據訪問計劃，這限制了我們的管理層對這些試驗的新出現的關鍵療效數據的審查。如果不能獲得這些正在進行的數據，管理層就沒有能力根據這些新出現的數據調整試驗，這可能會對這些試驗的最終結果產生不利影響。
為了保持我們主要ROCTAVIAN臨牀試驗的科學完整性，並允許我們只報告我們認為對投資者有意義的間隔數據，我們實施了與這些正在進行的開放標籤試驗相關的數據訪問計劃，這些計劃旨在顯著反映盲目試驗。根據這些計劃，我們一般不能訪問關鍵終點的正在出現的數據，但某些特定的數據點由監測和管理試驗的醫務人員小組審查，然後僅在必要的程度上允許他們履行監測責任。當我們披露和公開討論其中一項試驗的先前數據時，這種討論不包括監測試驗的人員正在收集和審查的任何當前出現的數據，因此，這些先前數據可能與僅對這些人員可用的較新數據有很大不同。此外，由於我們的管理層無法訪問任何正在進行的關鍵療效數據，也沒有能力根據這些新出現的數據調整試驗，因此數據訪問計劃可能會對試驗的最終結果產生不利影響。
財務和融資風險
如果我們出現運營虧損或無法在比預期更長的時間內保持正現金流，我們可能無法繼續按計劃運營，並可能被迫減少運營。
自1997年3月開始運營以來，我們一直在進行大量的研發和資本投資，自成立以來，除2008年、2010年、2020年和2022年外，每年都處於淨虧損狀態。我們未來的盈利能力和現金流取決於我們產品的營銷和銷售、我們候選產品的監管批准、我們單獨或與他人合作成功製造和營銷任何產品的能力、我們在開發計劃上的支出、未來任何可能的業務發展交易的影響以及本風險因素部分列出的其他風險。我們未來虧損的程度以及盈利和正現金流的時間都非常不確定。如果我們無法盈利或無法持續保持盈利能力和正現金流，那麼我們可能無法繼續在計劃水平上運營，並被迫減少運營。
如果我們無法獲得運營所需的資金，我們的財務結果和財務狀況將受到不利影響，我們將不得不推遲或終止部分或全部產品開發計劃。
截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資總額為16億美元，債務總額為11億美元(未貼現)，其中包括2024年到期的0.599%優先次級可轉換票據(2024年票據)和2027年到期的1.25%優先次級可轉換票據(2027年票據)。2024年發行的債券及2027年發行的債券(統稱為債券)如未予轉換，將分別於2024年8月及2027年5月到期時以現金償還。我們不僅需要現金支付債券在年期內到期的持續利息，如果不轉換債券，我們還需要償還債券的本金。
我們可能需要額外的資金來償還票據、未來的里程碑付款和我們未來的運營，包括我們目前正在開發的產品和候選產品的商業化、臨牀前研究和臨牀試驗，以及潛在的許可證和收購。我們可能由於各種因素而無法籌集額外資金，包括我們的財務狀況、我們產品計劃的狀況以及金融市場的總體狀況。如果我們不能籌集到任何必要的額外資金，我們可能不得不推遲或終止部分或全部產品開發計劃，我們的財務狀況和經營業績將受到不利影響。
我們預計，在可預見的未來，我們將繼續為我們的運營花費大量資本。我們需要多少資金取決於許多因素，包括：
•我們成功營銷和銷售我們產品的能力；
•開發商業製造流程(包括質量系統)以及建立或獲得製造能力所需的時間和成本；
•我們的臨牀前研究和臨牀試驗(包括研究和材料製造)的進展和成功；
•我們臨牀前研究和臨牀試驗的時間、數量、規模和範圍；
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•獲得監管部門批准所需的時間和成本，以及監管部門可能要求的上市後研究成本；
•我們開展的研究項目的進展情況；
•對我們現有的協作、許可和其他商業關係或我們可能建立的任何新的協作、許可和其他商業關係進行的任何更改或新的發展；
•賽諾菲繼續成功地將Alduazyme商業化的能力；以及
•未來我們的可轉換債券是否會轉換為普通股。
此外，我們的固定費用，如租金、許可證費、利息費用和其他合同承諾都是可觀的，未來可能會增加。這些固定費用可能會增加，因為我們可能會進入：
•額外的許可證和合作協議；
•產品製造的額外合同；以及
•額外的融資安排或安排。
如果我們無法滿足我們的流動性要求，我們將需要從股權或債務證券、貸款或合作協議中籌集額外資金。出售額外的股本和/或與股本掛鈎的證券將導致我們的股東的進一步稀釋。此外，可能無法以我們滿意的金額或條款獲得額外融資，甚至根本不能。這可能會導致我們的研究延遲、減少或終止，這可能會損害我們的業務。
我們承擔了鉅額債務，這可能會降低我們的業務靈活性、獲得資本的渠道，和/或增加我們的借款成本，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。
截至2022年12月31日，我們的債務本金為11億美元(未貼現)，其中包括2024年債券的本金4.95億美元(未貼現)和2027年債券的本金6.0億美元(未貼現)。於2018年10月，吾等與美國銀行(行政代理)、Swingline貸款人及貸款人花旗銀行(北卡羅來納州)訂立無抵押信貸協議(2018年信貸協議)，作為信用證發行人，以及美林、皮爾斯、芬納及史密斯公司、花旗銀行及富國證券有限責任公司各為聯席牽頭安排人及聯席賬簿管理人，提供高達2億美元的循環貸款承諾(2018年信貸安排)。2021年5月，我們修訂了2018年信貸安排，其中包括將2018年信貸安排的到期日從2021年10月19日延長至2024年5月28日。我們的債務可能：
•限制我們為營運資金、資本支出、收購或其他一般業務目的而借入額外資金的能力；
•限制我們使用現金流或為未來營運資本、資本支出、收購或其他一般業務目的獲得額外融資的能力；
•要求我們使用業務現金流的很大一部分來償還債務；
•限制我們計劃或應對商業和行業變化的靈活性；
•使我們與槓桿率較低的競爭對手相比處於競爭劣勢；以及
•增加我們在不利經濟和行業狀況影響下的脆弱性。
此外，2018年信貸安排包含，以及我們未來可能產生的任何債務可能包含的金融和其他限制性契諾，這些契約限制了我們運營業務、籌集資本或支付其他債務的能力。如果我們未能遵守這些公約，或未能在到期時償還我們的債務，我們便會在該債務下違約，而這又可能導致該筆債務及我們的其他債務立即全數償還。如果我們在2018年信貸安排下違約，其下的未償還借款可能立即到期並支付，2018年信貸安排貸款人可以拒絕允許在該安排下額外借款，或者這可能導致我們根據管理我們當前或未來債務的協議違約，包括管理票據的契約。如果我們在任何一系列票據下違約，該系列票據可能立即到期和應付，並可能導致其他系列票據和/或2018年信貸安排違約。
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此外，我們對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。
我們的未償還債務主要包括2024年債券和2027年債券，如果不轉換，將分別需要在2024年8月和2027年5月到期時以現金償還。雖然我們可以尋求額外的第三方融資，以支付債券到期時以現金支付的任何金額，但我們不能確保此類第三方融資將以商業上合理的條款提供，如果有的話。
此外，我們還可以根據2018年信貸安排借入高達2.0億美元的循環貸款，這些貸款將被要求在2024年5月28日到期時以現金償還。
製造風險
如果我們不遵守制造法規，我們的財務業績和財務狀況將受到不利影響。
在我們開始產品的商業化生產之前，監管部門必須批准營銷申請，以確定我們運營的授權制造設施或我們的合同製造商已通過監管機構可接受的監管檢查和製造工藝。此外，在產品批准前後，我們的藥品生產設施持續接受FDA以及其他類似的歐盟和其他國家和國際監管機構的定期和突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP和其他法規。我們在美國的製造工廠擁有獲得EMA頒發的在歐盟製造和分銷ROCTAVIAN的良好製造規範證書，已被FDA和EC批准用於生產PALYNZIQ，並已被FDA、EC和其他國家的衞生機構批准用於生產Alduazyme、BRINEURA、Naglazyme、Vimizim和VOXZOGO。 我們位於愛爾蘭科克香巴利的製造工廠已經獲得FDA、歐盟和其他國家的衞生機構的批准，可以生產Vimizim和BRINEURA。此外，我們的第三方製造商與我們的產品製造有關的設施也已經通過了各監管部門的檢查和批准。雖然我們不參與合同製造商的日常運營，但我們最終有責任確保我們的產品按照cGMP規定生產。
由於用於製造我們的產品和候選產品的流程非常複雜，我們可能無法繼續以經濟高效的方式通過或最初通過聯邦或國際監管檢查。出於同樣的原因，我們產品的任何潛在第三方製造商或我們的候選產品可能無法以經濟高效的方式遵守cGMP法規，並且可能無法最初或繼續通過聯邦或國際監管檢查。
如果我們或與我們有合同的第三方製造商不能遵守制造法規，我們可能會延遲批准我們的候選產品、警告或未命名的信件、罰款、意外的合規費用、召回或扣押我們的產品、完全或部分暫停生產和/或執法行動，包括禁令，以及刑事或民事起訴。這些可能的制裁將對我們的財務業績和財務狀況產生不利影響。
如果我們不能成功地為我們的候選產品開發和維護製造流程，以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法支持臨牀試驗或被迫終止計劃，或者如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法滿足商業需求，失去潛在收入，利潤率下降或被迫終止計劃。
由於生產我們的候選產品和產品的複雜性，我們可能無法生產足夠的數量。我們無法以可接受的成本生產足夠的候選產品，可能會導致開發計劃的延遲或終止。就我們的商業組合而言，我們可能無法用商業上可行的工藝或足夠大的規模成功地製造我們的產品，以支持他們各自的商業市場或以可接受的利潤率。
開發商業上可行的製造工藝通常很難實現，而且往往非常昂貴，可能需要較長的時間。製造流程(包括製造單元生產線)、設備或設施(包括將生產從我們的一家工廠轉移到另一家工廠或第三方工廠，或從第三方工廠轉移到我們的一家工廠)可能需要我們完成臨牀試驗，才能獲得監管機構對任何製造修改的批准。
此外，我們可能需要通過其他類型的分析和功能測試來證明在生產變更後生產的生物製品與實施變更前生產的生物製品之間的產品可比性，或者可能需要完成其他臨牀研究。如果我們以未經證實的流程簽訂製造服務合同，我們的承包商將受到同樣的不確定性、高標準和監管控制，因此，如果需要進一步開發流程，可能會遇到困難。
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即使是一個發達的製造工藝也會遇到困難。在製造過程中可能會因為各種原因而出現問題，包括人為錯誤、機械故障、原材料和細胞庫問題、內部信息技術系統故障以及其他不能總是預防或預料到的事件。與化學合成相比，許多過程包括生物系統，這增加了顯著的複雜性。我們預計，與生物技術行業的預期一致，某些生產批次將不能生產出符合我們質量控制放行驗收標準的產品。到目前為止，我們所有產品計劃的歷史失敗率都在我們的預期之內，這是基於行業標準的。如果故障率大幅增加，我們可能會遇到成本增加、收入損失、客户關係受損、調查原因的時間和費用，以及其他批次或產品的類似損失(視原因而定)。如果在產品投放市場之前沒有發現問題，還可能產生召回和產品責任成本。
為了在我們的時間和成本參數內生產產品，我們必須繼續在我們的預期成功率和產量預期內生產產品。由於我們製造工藝的複雜性，我們可能很難或不可能確定任何特定批次不合格的原因，我們必須及時採取有效的糾正措施來應對任何不合格。
目前，我們每個產品的製造部分都依賴於第三方。如果這些製造商不願意或無法履行其合同義務或滿足合同義務以外或超出合同義務的需求，我們可能根本無法滿足對這些產品的需求或銷售這些產品，我們可能會損失潛在的收入。此外，在預定時間或最佳時間是否有合適的合同製造能力也不確定。
此外，我們的製造流程要求我們遵守聯邦、州和地方的各種法律和法規，管理使用、產生、製造、儲存、搬運和處置危險材料和由其產生的廢物。我們在遵守這些法律法規的過程中會產生巨大的成本。
供應中斷可能會擾亂我們的庫存水平以及我們的產品和候選產品的可用性，並導致延遲獲得監管機構對我們候選產品的批准，或者通過減少我們的收入來損害我們的業務。
我們依賴於關鍵原材料的單一來源供應商和有限數量的製造設施來生產我們的成品和候選產品。許多因素可能導致我們的產品和候選產品的供應或製造中斷，包括：
•合同製造商的生產時間、調度和優先順序或合同製造商違反我們的協議；
•勞動中斷；
•我們用於製造的來源的變化；
•裝運的時間和交付；
•我們未能及時找到和獲得所需的替代供應商和製造商；以及
•影響原材料成本和可獲得性的條件，包括通貨膨脹。
如果我們的一家供應商或製造商未能或拒絕及時或根本不向我們提供必要的原材料或成品或候選產品，則需要花費大量時間和費用才能獲得新供應商或製造商的資格。我們可能無法以可接受的條件和合理的價格從新供應商或製造商那裏獲得活性成分或成品，或者根本不能。
成品供應的任何中斷都可能阻礙我們分銷成品以滿足商業需求的能力，並對我們的財務業績和財務狀況產生不利影響。
對於我們的候選產品，進行臨牀試驗需要生產產品，成功的註冊批次需要申請批准才能將候選產品投入商業市場和銷售。延遲獲取臨牀材料或註冊批次可能會對我們的臨牀試驗產生不利影響，並推遲對我們候選產品的監管批准。
如果我們與賽諾菲的製造、營銷和銷售協議終止，我們可能會被阻止繼續將Alduazyme商業化，否則我們成功將Alduazyme商業化的能力將被推遲或削弱。
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任何一方均可因特定原因終止賽諾菲與我們之間與Alduazyme有關的製造、營銷和銷售協議(MMS協議)，包括如果另一方嚴重違反了MMS協議，或經歷了MMS協議中定義的控制權變更，或已宣佈破產，也違反了MMS協議。雖然我們目前沒有違反彩信協議，但未來任何一方都有可能違反彩信協議。任何一方也可在提前一年書面通知後，以任何理由終止彩信協議。
如果彩信協議因違約而終止，違約方將把其在BioMarin/Genzyme LLC的權益轉讓給非違約方，非違約方將為違約方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益支付指定的買斷金額。如果我們是違規方，我們將失去獲得Alduazyme以及相關知識產權和監管批准的權利。如果彩信協議被無故終止，非終止方將有權以特定的買斷金額買斷終止方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的權益，選擇權可行使一年。如果不行使這種選擇權，Alduazyme的所有權利將被出售，BioMarin/Genzyme LLC將被解散。如果在非終止方如上所述沒有行使收購選擇權的情況下終止收購選擇權，Alduazyme的所有權利和所有權將出售給出價最高的競買人，收益將根據我們在BioMarin/Genzyme LLC的百分比權益在賽諾菲和我們之間平分。
如果彩信協議的任何一方因另一方宣佈破產而終止，終止方將有義務買斷另一方的股份，並將獨家獲得Alduazyme的所有權利。如果彩信協議因另一方發生控制權變更而被另一方終止，終止方應通知另一方，即受要約人，其打算以終止方自行設定的規定金額，買斷受要約人在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益。然後，受要約人必須要麼接受這一要約，要麼同意按照相同的條款購買終止方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益。買斷對方的股份的一方將擁有Alduazyme的全球獨家權利。我們與賽諾菲之間修訂和重新簽署的合作協議將在彩信協議終止的生效日期自動終止，並且不得獨立於彩信協議而終止。
如果我們有義務或有權買斷賽諾菲在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益，從而獲得Alduazyme的獨家權利，我們可能沒有足夠的資金這樣做，我們可能無法獲得融資。如果我們未能買斷賽諾菲的權益，我們可能會被控違反協議，並可能失去對Alduazyme以及相關知識產權和監管批准的任何權利主張。然後，我們實際上將被禁止開發和商業化Alduazyme。如果發生這種情況，不僅我們的產品收入會減少，我們的股價也會下跌。
與國際業務相關的風險
我們在美國以外進行了大量的銷售和運營，這使我們面臨着額外的業務風險，這些風險可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。
我們產品的很大一部分銷售額來自美國以外的國家，我們預計國際市場將繼續對未來獲得批准的任何產品的銷售起到重要作用。我們在加拿大以及幾個歐洲、中東、亞洲和拉丁美洲國家都有業務。我們預計未來將繼續擴大我們的國際業務。國際業務本身就使我們面臨一些風險和不確定因素，包括：
•管理國際業務所固有的複雜性和成本增加；
•多樣化的監管和合規要求，以及這些要求的變化可能會限制我們製造、營銷和銷售產品的能力；
•政治和經濟不穩定，如俄羅斯入侵烏克蘭造成的不穩定；
•美國以外的一些國家對知識產權的保護力度減弱；
•貿易保護措施和進出口許可要求；
•人員配置和管理國際業務的困難；
•不同的勞動法規和商業慣例；
•税法變更或解釋可能產生的負面後果；
•國際醫療報銷政策和方案的變化；
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•金融風險，如較長的付款週期，難以收回應收賬款，受外幣匯率波動的影響，以及非美國政府可能實施的貨幣管制；
•監管和合規風險，涉及保持準確的信息和對銷售、分銷商和服務提供商活動的控制，這些活動可能屬於《反海外腐敗法》(《反海外腐敗法》)的範圍；以及
•與數據保護以及商業和個人信息的隱私和安全有關的全球法律和法規迅速演變。
這些因素中的任何一個，無論是單獨的還是作為一個整體，都可能對我們的業務和經營結果產生重大不利影響。例如，俄羅斯對烏克蘭的入侵以及對烏克蘭基礎設施和醫療體系的相關影響，嚴重影響了我們向烏克蘭患者提供治療的能力。美國和其他國家為迴應對烏克蘭的襲擊而對俄羅斯和白俄羅斯實施的制裁，以及俄羅斯發佈的相關反制裁措施，使我們很難在俄羅斯開展業務，並可能對我們向俄羅斯和白俄羅斯客户銷售產品和/或收取應收賬款的能力產生實質性的不利影響。
隨着我們繼續擴大現有的國際業務，我們可能會遇到新的風險。例如，當我們專注於在新的地理區域建立我們的國際銷售和分銷網絡時，我們必須繼續發展與合格的當地分銷商和貿易公司的關係。如果我們不能成功地發展和維護這些關係，我們可能就無法在這些地理區域實現銷售增長。這些或其他類似風險可能會對我們的收入和盈利能力產生不利影響。
我們很大一部分國際銷售是基於特殊訪問計劃進行的，這些計劃的變化可能會對我們在這些國家/地區的產品銷售和收入產生不利影響。
在我們不需要獲得監管機構批准的市場上，我們通過早期訪問、特殊訪問或“指定患者銷售”計劃在新推出的產品的初始國際銷售中佔據了相當大的比例。例如，自產品推出以來，我們VOXZOGO的很大一部分國際銷售都是通過這樣的計劃實現的。這些計劃的具體內容因國家而異。一般來説，啟動此類計劃必須獲得特別批准，在某些情況下，必須為每個患者獲得特別批准。批准通常需要申請或訴訟，並附有醫療需要的證據。
這些計劃在一些國家沒有明確定義，可能會在要求、資金水平、未滿足的醫療需求和我們產品治療的疾病分類方面發生變化。這些計劃的任何變化都可能對我們在這些國家和地區銷售產品的能力造成不利影響，並推遲銷售。如果這些項目不是由各自的政府資助的，可能就沒有足夠的資金來支付所有患者的費用。此外，各國政府已經並可能繼續採取非官方措施來限制購買我們的產品，包括最初拒絕為購買者提供保險、推遲訂單、要求進行更多的國內測試以及拒絕或花費過長的時間批准通關。任何此類行動都可能實質性地推遲或減少我們從這些國家獲得的收入。
如果沒有特殊的准入計劃，我們將需要尋求完全的產品批准或官方報銷，才能在某些司法管轄區進行商業營銷和銷售我們的產品。這可能是一個昂貴和耗時的過程，並可能使我們的產品受到額外的價格控制。由於一些國家的患者數量太少，尋求、獲得並保持完整的產品批准或官方補償在經濟上可能是不可行的，因此在這些國家的銷售將永久減少或取消。由於所有這些原因，如果我們目前使用的特殊訪問計劃被取消或限制，我們的收入可能會受到不利影響。
我們的國際業務帶來了貨幣風險，這可能會對我們的經營業績和淨利潤產生不利影響。
我們很大一部分收入和收益，以及我們可觀的國際淨資產，都受到外匯匯率變化的影響，而且還在不斷增長。由於我們使用多種外幣，包括歐元、巴西雷亞爾、加拿大元、哥倫比亞比索、阿根廷比索和其他幾種貨幣，這些貨幣相對於美元的匯率變化將影響我們的收入和支出。如果美元對另一種貨幣走弱，假設所有其他變量保持不變，我們的收入將增加，對收益產生積極影響，我們的總體支出將增加，對收益產生負面影響。相反，如果美元對另一種貨幣走強(就像2022年許多貨幣的情況一樣)，假設所有其他變量保持不變，我們的收入將減少，對收益產生負面影響，我們的總體支出將減少，對收益產生積極影響。此外，由於我們的財務報表是以美元報告的，美元與其他貨幣之間的貨幣匯率變化已經並將繼續對我們的經營業績產生影響。因此，匯率的重大變化可能會影響我們的業績和我們的財務指引。
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我們實施貨幣對衝，旨在減少我們對某些外幣匯率變化的風險敞口。然而，我們的對衝策略可能不會成功，我們任何未對衝的外匯敞口都將繼續受到市場波動的影響。這些風險可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果造成實質性的不利影響，並可能導致我們普通股的市值下降。
美國的出口管制和經濟制裁可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，遵守此類監管要求可能會增加我們的成本，並對我們銷售產品和從客户那裏收取現金的能力產生負面影響。
我們的產品受美國出口管制法律和法規的約束，包括美國出口管理條例和由美國財政部外國資產管制辦公室(OFAC)執行的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品和解決方案的出口必須符合這些法律法規。改變這些法律和法規，或改變這些法律所針對的國家、政府、個人或活動，可能會導致對我們產品的使用減少，或阻礙我們向現有或潛在客户出口或銷售我們的產品的能力，這可能會對我們的運營業績、財務狀況或戰略目標產生不利影響。例如，美國和其他司法管轄區為迴應入侵烏克蘭而對俄羅斯和白俄羅斯實施的制裁，使我們很難在俄羅斯開展業務，並可能對我們銷售產品和/或從俄羅斯和白俄羅斯客户那裏收取應收賬款的能力產生實質性的不利影響。此外，如果我們不遵守這些法律和法規，我們可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權和罰款。
我們依賴OFAC的通用許可證來銷售我們的藥品，最終供伊朗的醫院和診所最終用户使用。使用OFAC通用許可證要求我們在銷售的產品、終端用户限制和付款要求方面遵守嚴格的條件。儘管我們相信我們一直遵守通用許可證的要求，但不能保證通用許可證不會被撤銷，通用許可證將來會續簽，或者我們會繼續遵守通用許可證。違反OFAC通用許可證可能會導致鉅額罰款、制裁、民事或刑事處罰、競爭或聲譽損害、訴訟或監管行動以及其他可能對我們的運營結果、財務狀況或戰略目標產生不利影響的後果。
此外，美國的出口管制和經濟制裁可能會使在某些國家開展業務變得更加困難和昂貴。例如，我們可能找不到分銷商或金融機構願意以成本效益的方式促進我們產品的銷售和從此類銷售中收取現金(如果有的話)。
不遵守適用的反腐敗法律可能會導致罰款、刑事處罰，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們必須遵守我們所在司法管轄區的反腐敗和反賄賂法律，包括美國的《反海外腐敗法》和我們開展業務的其他國家的其他類似法律。我們在一些國家開展業務，這些國家以腐敗著稱，腐敗行為的風險增加。我們還定期與許多國家的政府監管機構互動，包括那些被認為腐敗風險較高的國家，以確保獲得監管部門的批准，生產和分銷我們的產品。我們所受的反腐敗和反賄賂法律一般禁止公司及其中間人出於影響官方決策或獲得或保留業務和/或其他利益的目的，向非美國政府官員或其他人支付不當款項。這些法律還要求我們製作和保存準確和公平地反映我們交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。作為我們業務的一部分，我們與國有企業打交道，根據適用的反腐敗法律，這些企業的員工和代表可能被視為非美國政府官員。
儘管我們採取了旨在確保我們、我們的員工和第三方代理遵守此類法律的政策和程序，但不能保證此類政策或程序在任何時候都有效，或保護我們不因員工、合作伙伴和其他第三方對我們的業務採取的行動而根據這些或其他法律承擔責任。如果我們不遵守反腐敗法律和其他管理與政府實體和/或官員開展業務的法律(包括當地法律)，我們可能會受到刑事和民事處罰以及其他補救措施，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景。對任何實際或涉嫌違反與我們相關的法律或政策的調查可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景。
此外，對公司贊助的患者援助計劃的審查也得到了加強，包括保險費和共同支付援助計劃，以及對提供此類援助的第三方獨立慈善機構的捐款。政府還加強了對報銷支持服務、臨牀教育計劃和宣傳演講者計劃的審查。如果我們、我們的第三方代理或捐贈接受者被認為在這些領域中的任何一個方面沒有遵守法律、法規或政府指導，我們可能會受到刑事或民事制裁。我們競爭對手的任何類似違規行為也可能對我們的行業聲譽造成負面影響，並加強對我們的業務和產品的審查。
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我們面臨着來自美國以外政府擁有或贊助的客户的信用風險，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。
由於政府資助和報銷做法的原因，我們向美國以外不同國家/地區的政府擁有或支持的客户銷售的產品受到嚴重的付款延遲。這已經並可能繼續導致未付天數的銷售增加，因為我們有未付應收賬款的平均時間長度。如果這些政府的報銷做法發生重大變化，或者如果政府資金變得不可用，我們可能無法從這些客户那裏收取應付給我們的金額，我們的運營結果將受到不利影響。
知識產權風險
如果我們不能保護我們的知識產權，我們可能就不能有效地競爭或保持我們的市場份額。
在適當的情況下，我們為我們技術的某些方面尋求專利保護。我們正在開發的一些產品可能無法獲得專利保護。如果我們必須花費大量的時間和金錢來保護或執行我們的專利，圍繞其他人擁有的專利或許可進行設計，可能需要支付高額費用、專利或其他由其他人擁有的專有權利，我們的業務和財務前景可能會受到損害。
生物製藥產品的專利地位是複雜和不確定的。我們的一些產品和候選產品的專利保護範圍和程度尤其不確定，因為我們一些候選產品的關鍵信息多年來一直存在於公共領域。Alduazyme、Naglazyme和我們的許多候選產品的動物和/或人類版本的組成和基因序列已經公佈，並被認為是在公共領域。6R-BH4(Kuvan的有效成分)的化學結構也已公佈。發佈這些信息可能會阻止我們獲得或執行與我們的產品和候選產品相關的專利，包括但不限於物質組成專利，這些專利通常被認為提供了最強有力的專利保護。
我們擁有或擁有與我們的產品相關的授權專利和專利申請。然而，這些專利和專利申請並不能確保我們的知識產權得到保護，原因有很多，包括但不限於：
•對於未決的專利申請，除非實際發佈，否則無法確定這些申請的保護價值。我們不知道我們的專利申請是否會導致頒發專利。
•專利的有效期是有限的，而且會過期。
•實施專利是昂貴的，可能會佔用我們管理的大量時間。管理層將在產品開發上花費更少的時間和資源，這可能會增加我們的運營費用並推遲產品計劃
•專利的接收可能不會提供太多的實際保護，如果有的話。例如，如果我們獲得了一項範圍較窄的專利，那麼競爭對手就更容易設計出不侵犯我們專利的產品。
•2011年的《萊希-史密斯美國發明法》對美國的某些專利法進行了改革，這可能會帶來額外的不確定性。這些重大變化包括從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，以及實施新的程序，允許競爭對手在授予專利後在美國專利商標局挑戰我們的專利。
目前也不清楚我們的商業祕密是否得到了足夠的保護。我們的現任和前任員工、顧問或承包商可能無意或故意向競爭對手泄露商業機密。就像專利訴訟一樣，強制執行其他人非法獲取和使用我們的商業祕密的主張是昂貴和耗時的，需要大量資源，並且結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業機密。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發同等的知識、方法和訣竅，在這種情況下，我們將無法針對這些競爭對手執行我們的商業祕密權。
在歐盟，我們提交給EMA的與我們的臨牀試驗相關的材料，傳統上被視為機密的專有信息，如研究方案、有關製造方法和控制的信息，以及中間數據分析，現在都需要公開披露。此外，在我們的MAAS中提交給EMA的臨牀試驗數據也向公眾開放。我們只被允許對公開披露的商業機密信息進行編輯，這一標準被狹義地解釋，並取決於歐盟監管機構的解釋和最終決定。歐盟法規已經並將繼續導致EMA公開披露與最近完成的和未來的臨牀試驗和MAA提交相關的某些專有信息。向公眾披露此類事態發展的舉措
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信息可能在許多方面對我們的業務產生不利影響，例如，導致我們產品開發的保密方法泄露、阻止我們的創新獲得知識產權保護、要求我們分配大量資源以防止其他公司侵犯我們的知識產權、根據適用的數據隱私法規處理來自臨牀試驗的健康數據甚至增加了複雜性、對我們的候選產品和產品進行更嚴格的審查，以及使競爭對手能夠使用我們的臨牀試驗信息和數據來獲得對其產品的批准。
競爭對手可能會以各種方式幹擾我們的專利程序。競爭對手可能會聲稱他們在我們之前發明了要求保護的發明，或者他們在我們之前提交了要求保護的發明的專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們不能實踐我們的技術。例如，競爭對手也可以通過向專利審查員或法庭證明發明不是原創、不是新穎的或顯而易見的來爭奪我們的專利。在訴訟中，競爭對手可能會因為一些原因而聲稱我們頒發的專利無效或不可強制執行。如果法院同意，我們將無法強制執行該專利。此外，儘管我們提交了專利或專利申請，仿製藥製造商仍可使用訴訟和監管手段獲得對我們產品的仿製藥版本的批准。
如果我們無法保護我們的知識產權，第三方可能會開發與之競爭的產品，這可能會對我們的收入和財務業績造成總體上的不利影響。
競爭對手和其他第三方可能開發了知識產權，如果獲得批准，可能會限制我們的產品和候選產品的營銷和商業化能力。
與我們類似，競爭對手也不斷地為他們的技術尋求知識產權保護。我們的幾個開發項目，如ROCTAVIAN，專注於治療領域，這些領域多年來一直是第三方廣泛研究和開發的主題。由於我們技術領域的知識產權數量，我們不能確定我們沒有侵犯競爭對手的知識產權，或者我們不會侵犯未來授予或創造的競爭對手的知識產權。例如，如果專利持有者認為我們的產品侵犯了他的專利，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。如果其他人指控我們侵犯了他們的知識產權，我們將面臨一系列問題，包括：
•為訴訟辯護需要大量的行政資源，而且可能非常昂貴。
•如果法院裁定我們的產品侵犯了競爭對手的知識產權，我們可能不得不支付鉅額損害賠償金。
•關於專利，除了要求我們支付大量損害賠償外，法院還可以禁止我們製造、銷售、提供銷售、進口或使用我們的產品，除非專利持有者將專利授權給我們。專利持有者不需要授予我們許可證。如果許可證可用，則可能無法以商業合理的條款獲得許可證。例如，我們可能不得不為我們的專利和專利申請支付大量的版税或授予交叉許可。
•我們可能需要重新設計我們的產品，這樣它才不會侵犯他人的知識產權。
•重新設計我們的產品以使其不侵犯競爭對手的知識產權可能是不可能的，或者可能需要大量的資金和時間。
我們也可以支持和合作政府組織、醫院、大學或其他教育機構進行的研究。這些研究合作伙伴可能不願意授予我們從這些合作中獲得的技術或產品的任何獨家權利。
如果我們沒有獲得所需的許可或權利，當我們試圖圍繞其他專利進行設計時，我們可能會在產品開發工作中遇到延誤，或者可能會被禁止製造、使用、進口、提供銷售或銷售需要這些許可或權利的產品。還存在在與其他當事方合作開發的技術或產品的權利方面可能出現爭端的風險。如果我們不能解決此類糾紛並獲得我們所需的許可證或權利，我們可能就無法開發或營銷我們的產品。
與我們證券所有權相關的風險
我們的股票價格一直在波動，未來也可能是波動的，投資我們的股票可能會遭受價值下降。
我們的股票價格一直不穩定，未來也可能不穩定。我們的估值和股價可能與當前或歷史收益、資產價值、賬面價值或許多其他基於傳統股票價值衡量標準的標準沒有重大關係。我們普通股的市場價格將因以下因素而波動：
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•產品銷售額和產品盈利能力；
•製造、供應或分銷我們的候選產品和產品；
•我們的候選產品在監管過程中的進展，以及我們成功將任何獲得監管批准的此類產品商業化的能力；
•我們或我們的競爭對手的臨牀試驗結果、技術創新或新產品的公告；
•本風險因素一節中描述的對庫文片劑和粉劑的仿製藥競爭，或來自未來競爭對手的潛在仿製藥競爭；
•影響我們的候選產品、我們的產品或競爭對手的候選產品以及美國和非美國國家的產品的政府監管行動；
•有關專利或專有權利的發展或爭議；
•新興增長和醫藥市場部門的一般市場狀況和波動；
•美國或國外的經濟狀況；
•對我們或製藥行業的負面宣傳；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•我們或我們行業中的其他人經歷的網絡安全事件；
•美國、歐盟或世界其他地區的廣泛市場波動；
•我們經營業績的實際或預期波動，包括某些國家的政府對我們產品的大筆定期訂單的時間安排；
•證券分析師對公司評估或財務估計的變更；
•收購產品、業務或其他資產；以及
•我們、我們的主要股東或我們的管理層或董事會成員出售我們的股票。
此外，股票市場最近經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多公司的股權證券的市場價格。在某些情況下，這些波動與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。例如，在2020年9月，在宣佈提供有關ROCTAVIAN的監管最新情況後，我們的股價大幅下跌，我們和我們的某些官員被指控違反聯邦證券法，涉嫌做出重大虛假或誤導性陳述，被提起集體訴訟。此外，在2021年10月，在宣佈提供有關BMN 307的最新監管情況後，我們的股價下跌後，我們和我們的某些現任和前任官員被指控違反聯邦證券法，涉嫌做出重大虛假或誤導性陳述而被起訴。我們未來也可能成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的時間和注意力從其他業務上轉移出來，這可能會損害我們的業務。
此外，即使我們的業務運行良好，我們的股票價格也可能受到我們無法控制的因素的實質性不利影響，例如全球金融市場的混亂或經濟中生物技術部門的負面趨勢。
轉換債券將稀釋現有股東的所有權權益，包括以前轉換債券的股東，或者可能壓低我們普通股的價格。
部分或全部債券的轉換將稀釋現有股東的所有權權益。在這種轉換後可發行的普通股在公開市場上的任何銷售都可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。此外，票據的存在可能會鼓勵市場參與者賣空，因為票據的轉換可以用來滿足空頭頭寸，或者票據預期轉換為我們普通股的股票可能會壓低我們普通股的價格。
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債券的基本變動回購功能可能會延遲或阻止其他有益的嘗試接管我們。
債券的條款規定，如債券發生重大變動(如管理債券的每份契約所界定)，吾等須要約回購債券。接管吾等將觸發適用票據持有人要求吾等回購該等票據的選擇權。這可能會延遲或阻止對我們的收購，否則將有利於我們的股東或債券投資者。
我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利。
我們在特拉華州註冊成立。特拉華州法律和我們目前有效的憲章文件中的某些反收購條款可能會使改變對我們的控制權變得更加困難，即使控制權的改變對股東有利。我們的反收購條款包括在我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款，規定股東會議只能由我們的董事長、獨立首席董事或我們的董事會多數成員召開，股東不得通過書面同意採取行動，並要求希望提名任何人進入我們的董事會或希望在我們的股東會議上就將要進行的業務提出任何建議的股東必須在任何此類會議之前的特定時間段內以適當的格式提交給我們的祕書。此外，我們的董事會有權發行優先股並決定這些股票的條款，而不需要我們的股東採取任何進一步的行動。我們普通股持有人的權利受制於任何可能發行的優先股持有人的權利。優先股的發行可能會使第三方更難獲得我們已發行的有投票權股票的大部分。特拉華州法律還禁止公司與持有其股本15%或更多的任何股東進行商業合併，除非持有者持有股票滿三年，除非我們的董事會批准交易等可能性。我們的董事會可能會使用這些條款來防止我們的管理和控制發生變化。此外，根據特拉華州適用的法律，我們的董事會未來可能會採取額外的反收購措施。
我們修訂和重述的法律將特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院指定為裁決某些糾紛的獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們修訂和重述的附例規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起下列訴訟或程序的唯一和獨家場所：
•代表我們提出的任何派生索賠或訴訟理由；
•任何董事、高級職員或其他僱員對我們或我們的股東負有的受託責任的任何索賠或訴訟理由；
•根據特拉華州公司法、我們重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的公司章程的任何條款對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工提出的任何索賠或訴訟理由；尋求解釋、應用、強制執行或確定我們重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的公司章程的有效性的任何索賠或訴訟理由；
•特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何索賠或訴因；以及
•針對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工的受內部事務原則管轄的任何索賠或訴訟理由。
這一排他性法庭條款不適用於為執行1933年證券法(修訂後的證券法)、交易法或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。此外，我們修訂和重述的章程規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟理由的任何投訴的獨家論壇。
雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們希望大力主張我們修訂和重述的章程中的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。
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這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決爭端而產生進一步的重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。本公司經修訂及重述的附例進一步規定，任何人士或實體收購本公司股本股份的任何權益，將被視為已知悉並同意該等條文的規定。
一般風險因素
我們依靠我們的關鍵人員以及我們吸引和留住合格員工的能力。
我們未來的增長和成功在很大程度上將取決於我們繼續吸引、留住、管理和激勵員工的能力。失去相當一部分員工或任何高級管理人員的服務，或無法聘用或留住合格的人員，可能會對我們執行業務計劃的能力造成不利影響，並損害我們的經營業績。
由於我們業務的專業性，我們在很大程度上依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和管理人員的能力。特別是，如果我們沒有足夠的繼任計劃，或者如果我們不能及時招聘合適的繼任者，那麼失去一名或多名高級管理人員可能對我們不利。雖然我們的高級管理人員是與我們簽訂的僱傭協議的一方，但這些協議並不保證他們將來會繼續受僱於我們。此外，在很多情況下，這些協議並不限制我們的高級行政人員在終止聘用後與我們競爭的能力。
醫藥領域人才競爭激烈，可供招聘的合格潛在員工數量有限。這種競爭在新冠肺炎大流行期間變得更加激烈，我們最近經歷了員工流動率的增加，就像美國其他許多僱主在“大辭職”期間一樣。由於人才競爭激烈，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人才，也無法招聘到合適的接班人。如果我們的招聘和留住努力不成功，我們的業務可能會受到損害。
我們的成功取決於我們管理自身增長的能力。
我們的兩款最新產品VOXZOGO和ROCTAVIAN可能比我們的大多數其他產品面向更大的患者羣體，我們目前正在開發或可能在未來獲得許可或收購的候選產品可能旨在面向與我們歷史上目標類似的更大的患者羣體。為了繼續開發這類候選產品並營銷具有更大市場的產品，我們將需要繼續擴大我們的業務。為了有效地管理擴張，我們需要繼續發展和改進我們的研發能力、製造和質量能力、銷售和營銷能力、財務和行政系統以及全球業務的標準流程。我們的員工、財務資源、系統、程序或控制可能不足以支持我們的運營，並可能增加我們面臨的監管、競爭和腐敗風險，我們的管理層可能無法成功管理當前或未來的市場機會或我們與客户和其他第三方的關係。
已頒佈的新税法或法規或對我們或我們的客户不利的解釋、修改或適用的現有税法和法規可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
新的税收法律或法規可能隨時頒佈，而現有的税收法律或法規可能會以對我們或我們的客户不利的方式進行解釋、修改或應用，從而可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。例如，《減税和就業法案》、《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》和《降低通貨膨脹法案》對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來對此類立法的指導可能會影響我們，此類立法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守聯邦税法。未來的任何税收立法都可能增加我們在美國的税收支出，並可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
此外，我們開展業務的司法管轄區的税法可能會發生變化，包括由經濟合作與發展組織(OECD)領導的税基侵蝕和利潤轉移(BEPS)項目，以及OECD或EC領導的其他倡議。例如，經濟合作與發展組織(OECD)代表包括美國和我們開展業務的其他國家在內的成員國聯盟，正在制定通常被稱為“BEPS 2.0”的提案，如果這些提案得到實施，將對國際税收制度做出重大改變。這些建議基於兩個“支柱”，第一支柱側重於將全球年收入超過200億歐元、盈利能力超過10%的跨國企業的某些利潤的税權分配給它們開展業務的司法管轄區(根據門檻，我們目前預計將不在第一支柱建議的範圍內)，以及第二支柱對在過去四年中至少兩年合併收入至少7.5億歐元的某些跨國企業徵收最低15%的有效税率(根據門檻，我們目前預計我們可以屬於第二支柱的範圍
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提案)。歐盟通過了一項理事會指令，要求在2023年12月31日之前將第二支柱提案的部分內容轉變為歐盟成員國的國家法律，我們在其中開展業務的其他一些國家也計劃制定此類規則。這些規則的實施可能會增加我們必須支付的税額，增加税收的不確定性，並可能對我們的所得税撥備、經營業績和現金流產生不利影響。不同國家的税務當局意見相左的情況並不少見，例如，除其他事項外，在轉讓定價中適用公平標準的方式，或在知識產權估值方面。如果税務機關成功挑戰我們的轉讓價格，認為它不反映公平交易，他們可能會要求我們調整轉讓價格，從而重新分配我們的收入，以反映這些修訂後的轉讓價格，從而導致更高的納税義務。此外，如果收入重新分配的一國不同意重新分配，該國和收入分配到的另一個國家都可能對相同的收入徵税，有可能導致雙重徵税。如果税務機關將收入分配到更高的税務管轄區，對我們的收入進行雙重徵税或評估利息和罰款，將增加我們的綜合納税義務，這可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。
如果我們被發現違反了醫保法或隱私和數據保護法，我們可能會被要求支付罰款，接受監管機構或政府實體的審查，或者被暫停參與政府醫療保健計劃，這可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們受到美國和國際上各種醫療法律和法規的約束，包括反回扣法律、虛假聲明法律、數據隱私和安全法律以及與確保合規相關的法律。在美國，聯邦反回扣法規規定，任何個人或實體，包括製藥公司，故意直接或間接提供、索要、支付或接受任何報酬，以換取或誘使推薦業務，包括購買、訂購或開出特定藥物的處方，這是非法的，而這些業務可能是根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃支付的。根據聯邦反回扣法規和相關法規，如果某些安排符合法定例外或監管安全港，則被視為不違反聯邦反回扣法規。然而，例外和避風港的範圍很窄，涉及薪酬而不是為了誘導處方、購買或推薦的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準，儘管我們尋求遵守這些安全港。許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者接受任何來源報銷的醫療服務，而不僅僅是政府支付者。
聯邦和州虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案和民事金融處罰法，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出或導致做出虛假陳述以支付虛假索賠，或故意做出、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。
根據1996年《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)，除其他事項外，我們還被禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人付款人)的計劃，或明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。
此外，最近的醫療改革立法加強了美國的這些法律。例如，PPACA等修訂了聯邦反回扣法規和醫療欺詐刑事法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規。此外，PPACA規定，政府可以主張，根據民事虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂的HIPAA還對某些類型的個人和實體規定了保護個人可識別健康信息的隱私、完整性、可用性、安全性和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款。許多州和非美國的法律也對健康信息的隱私和安全進行管理。它們往往在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。全球數據保護格局正在迅速演變，在可預見的未來，實施標準和執法做法可能仍然不確定。在美國，加州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州消費者更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息銷售，並接收有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。2023年1月1日，當2020年加州隱私權法案(CPRA)生效並修訂CCPA時，CCPA得到了大幅擴大。在CPRA修正案之後，CCPA除其他外，賦予消費者限制使用被視為敏感信息的能力，提高對涉及16歲以下消費者的違規行為的最高處罰，擴大個人的私人訴訟權利，並建立加州隱私保護局，以實施和執行新法律，並處以行政罰款。
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除了加利福尼亞州，美國其他州最近也通過了消費者數據保護和隱私法，未來可能會有更多的州這樣做。這可能導致重疊但不同的州法律拼湊在一起，並可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。其他許多州正在考慮擬議的全面數據隱私立法，所有50個州都通過了與隱私或網絡安全相關的某種形式的立法。
CCPA、CPRA和其他州的類似法律及其解釋和執行的方面仍然不確定。這些法律的潛在影響是深遠的，可能需要我們修改我們的數據處理做法和政策，併為遵守這些法律而產生巨大的成本和開支。為了遵守這些或其他類似的法律、法規、對現有法律和法規的修訂或重新解釋，以及與隱私、數據保護、數據傳輸、數據本地化或信息安全相關的合同或其他義務，我們可能需要對我們的服務進行更改，以使我們或我們的客户能夠滿足新的法律要求、產生鉅額運營成本、修改我們的數據實踐和政策，並限制我們的業務運營。如果我們實際或被認為未能遵守這些法律、法規或其他義務，可能會導致鉅額罰款、處罰、監管調查、訴訟、鉅額補救費用、我們的聲譽受損或其他責任。
歐洲法規2016/679，稱為一般數據保護條例(GDPR)，以及歐洲經濟區成員國的補充法規，適用於位於歐洲經濟區的公司處理位於歐洲經濟區的個人數據，包括與健康有關的信息，或在某些情況下，由位於歐洲經濟區以外的公司處理。這些法律對收集、記錄、存儲、披露、使用和傳輸個人數據，包括與健康有關的信息的能力施加了嚴格的義務。這些要求包括：(I)在某些情況下取得與個人資料有關的個人的知情同意；(Ii)向個人提供有關如何使用其個人資料的資料；(Iii)確保個人資料的安全和保密；(Iv)有義務通知監管當局和受影響的個人有關違反個人資料的情況；(V)廣泛的內部私隱管治義務；以及(Vi)尊重個人與其個人資料有關的權利(例如查閲、更正和刪除其資料的權利)的義務。瑞士也採取了類似的限制措施。
GDPR和其他歐洲數據保護法一般限制將個人信息從歐洲經濟區和瑞士轉移到美國和大多數其他國家，除非轉移各方已經實施了保護轉移的個人信息的具體保障措施。允許美國公司從歐洲經濟區進口個人信息的主要保障措施之一是歐盟的標準合同條款(SCC)。然而，歐盟法院(CJEU)發佈了一項裁決，質疑SCC是否可以合法地用於將個人信息從歐洲轉移到美國或大多數其他國家。目前，幾乎沒有可行的SCC替代方案，我們依賴SCC將個人信息從歐洲傳輸到美國和其他“第三國”。在上述CJEU判決後，2021年6月4日公佈了新的SCC集。最重要的是，SCC的使用不再自動確保遵守GDPR。取而代之的是，公司仍然需要對每次傳輸進行數據傳輸影響評估，這增加了合規負擔。
違反GDPR的潛在罰款可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%。GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和責任，並增加了我們的合規成本。歐盟法規規定，我們向EMA提交的某些與我們的臨牀試驗相關的材料必須公開披露，這增加了我們可能無意中披露受GDPR保護的個人信息的風險，從而招致相關處罰並遭受聲譽損害。
除了美國和歐洲國家，我們開展業務的其他國家也已經或可能在未來頒佈數據隱私法。例如，巴西以GDPR為藍本的《一般數據保護法》(LGPD)於2020年8月16日生效。
美國和某些非美國國家也通過了大量影響合規性的新法律和法規，這可能要求我們修改我們與醫療從業者的業務做法。例如，在美國，PPACA通過醫生支付陽光法案，要求某些藥品、生物製品和醫療用品製造商收集並向CMS報告向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付或轉移價值的信息，以及這些醫生及其直系親屬在上一個日曆年度持有的投資和所有權權益。此外，最近有一種趨勢，即國家對支付給醫生的費用進行更多的監管。某些州和/或地方司法管轄區要求實施合規計劃，遵守藥品製造商監察長合規計劃指南和美國藥品研究和製造商(PhRMA)關於與醫療保健專業人員互動的準則，註冊藥品銷售代表和/或跟蹤和報告禮物、醫生的薪酬和其他報酬、營銷支出和藥品定價。同樣，在許多非美國國家，人們越來越關注製藥公司和醫療從業者之間的關係。最近頒佈的非美國立法規定了支付的報告義務, 贈送給這些專業人士的禮物和福利。不斷變化的監管環境以及實施系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要增加了維持合規的成本，以及我們可能違反一項或多項要求並受到罰款或制裁的可能性。
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由於上述醫療保健、隱私和數據保護法律的廣泛性，可用的法定和監管例外情況和安全港狹窄，以及執法機構在執行此類法律時更加關注，我們的業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們被發現違反了這些法律中的任何一項，我們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括損害賠償、罰款、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，削減我們的業務，以及禁止、暫停或排除參與政府醫療保健計劃，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
如果針對我們的產品責任訴訟成功，我們可能會招致重大責任。
我們面臨着人類藥物測試、製造和營銷過程中固有的潛在產品責任風險。我們目前為我們產品的商業銷售和候選產品的臨牀試驗提供產品責任訴訟保險。製藥公司必須根據對潛在責任的估計，在保險成本和保險水平之間取得平衡。從歷史上看，與藥品產品責任訴訟相關的潛在責任一直是不可預測的。儘管我們相信我們目前的保險是對我們潛在責任的合理估計，並代表着保險水平與保險成本之間的商業合理平衡，但我們可能會受到與我們的臨牀試驗和我們的產品和候選產品的商業使用相關的索賠，我們的保險覆蓋範圍可能不夠充分，如果對我們提起任何產品責任訴訟，我們可能無法避免重大責任。如果我們的產品責任索賠成功，超出了我們獲得的任何保險覆蓋範圍的限制，我們可能會招致鉅額費用，這將對我們的收益產生不利影響，並需要承諾投入本來可能用於產品計劃開發和商業化的資本資源。
我們嚴重依賴信息技術系統，該技術的任何故障、不足、中斷或安全漏洞，包括任何網絡安全事件，都可能損害我們有效運營業務的能力，並對我們的業務、聲譽、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們在很大程度上依賴我們的信息技術系統來有效地管理和維護我們的運營、庫存和內部報告，製造產品並向客户發貨，並及時為它們開具發票。基礎設施的任何故障、不足或中斷，或技術的安全失誤(無論是有意或無意的)，包括網絡安全事件或攻擊，都可能損害我們有效運營業務的能力。我們管理和維護我們的運營、庫存和內部報告、製造我們的產品並向客户發貨並及時開具發票的能力在很大程度上取決於我們的企業資源規劃、生產管理和其他信息系統。我們的技術系統，包括我們的雲技術，在數量和複雜性上繼續增加，使它們可能容易受到故障、網絡攻擊和其他中斷。與實施新的或升級的技術系統或維護或充分支持現有系統有關的潛在問題和中斷可能擾亂或降低我們的業務效率，並使我們面臨更大的安全漏洞風險。過去曾發生過網絡安全事件，導致我們的企業資源規劃系統、生產管理或其他系統無法有效運行或與其他系統集成，或這些系統或我們供應鏈中任何第三方的系統或我們以其他方式依賴的系統的安全漏洞或其他未經授權的訪問或不可用，並可能影響我們未來管理和維護我們的運營、庫存和內部報告的能力，並導致產品交付延遲和運營效率降低。
作為我們業務的一部分，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息、專有數據、知識產權和個人數據。在我們的技術系統中處理和存儲的信息和數據，以及我們的研究合作者、CRO、合同製造商、供應商、分銷商或我們運營業務所依賴的其他第三方的信息和數據，可能容易受到丟失、損壞、拒絕服務、未經授權訪問或挪用的影響。數據安全漏洞可能是我們的員工、承包商或其他有權訪問我們網絡的人未經授權或無意的活動(或缺乏活動)的結果，或者是惡意軟件、黑客攻擊、商業電子郵件泄露、網絡釣魚、勒索軟件或第三方指示的其他網絡攻擊的結果。雖然我們已採取措施保護我們的技術系統和我們所依賴的第三方的信息和數據，但我們的努力可能不會成功。
我們已經並可能繼續經歷網絡安全事件，儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷任何重大事件或中斷。如果發生這樣的重大事件，可能會導致我們的開發計劃和商業運營受到實質性破壞，包括由於我們的商業祕密、個人數據或其他專有或敏感信息的丟失、腐敗或未經授權的披露。此外，這些網絡安全事件可能導致我們的員工、臨牀試驗患者和其他人的個人信息(包括敏感個人信息)被公開泄露，並導致索要贖金或其他形式的勒索。這類攻擊，包括網絡釣魚攻擊和企圖盜用或破壞機密或專有信息或破壞企業IT系統，其複雜程度不斷提高，由具有廣泛動機(包括工業間諜活動)和專業知識的團體和個人實施，包括有組織犯罪集團、“黑客活動家”、民族國家和其他人。此外，我們調查和緩解網絡安全事件的成本可能會很高。例如，臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的產品開發或監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。任何導致未經授權訪問、使用或泄露個人數據的安全漏洞可能需要我們通知個人，
52
目錄表
政府當局、信用報告機構或根據隱私和安全法律法規或其他義務的其他各方。這樣的安全妥協可能會損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們信息安全措施的信心，並導致監管審查。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能面臨損失、執法措施、懲罰、罰款、賠償要求、訴訟和潛在的民事或刑事責任的風險，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
並非我們所有的合同都包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。
如果自然災害、恐怖分子或犯罪活動或其他不可預見的事件對我們的設施或我們的第三方製造商和供應商的設施造成重大損害，或嚴重擾亂我們或我們的第三方製造商和供應商的運營，我們可能無法滿足對我們產品的需求，並損失潛在收入，利潤下降，或被迫終止計劃。
地震或其他災難性災難的發生可能會損壞我們的設施和設備，或我們的第三方製造商或單一來源供應商的設施和設備，這可能會嚴重損害我們或我們的第三方製造商製造我們的產品和候選產品的能力。我們的Gali Drive工廠位於加利福尼亞州諾瓦託，目前是我們唯一的Alduazyme、Naglazyme、VOXZOGO和PALYNZIQ製造工廠，也是BRINEURA和Vimizim的兩個製造工廠之一。我們的基因治療製造工廠也位於加利福尼亞州諾瓦託，目前它是我們唯一的製造工廠，以支持ROCTAVIAN臨牀開發活動、歐盟對ROCTAVIAN的商業需求以及獲得FDA或其他監管機構批准的對ROCTAVIAN的預期商業需求。這些設施位於舊金山灣區，靠近已知的地震斷裂帶，容易受到地震的重大破壞。我們，與我們簽訂合同的第三方製造商和我們的原材料單一來源供應商，包括我們的許多關鍵原材料，也容易受到其他類型災難的損害，包括火災、爆炸、洪水和類似事件。如果發生任何災難，或任何恐怖主義或犯罪活動對我們的設施或我們第三方製造商和供應商的設施造成重大損害，我們製造產品或製造產品的能力可能會嚴重或完全受損，我們的商業化努力和收入可能會嚴重受損。
此外，其他不可預見的事件，如停電，可能會嚴重擾亂我們或我們第三方製造商和供應商的運營，這可能導致我們產品製造的重大延誤，並對我們的商業運營和收入產生不利影響。我們的許多設施所在的舊金山灣區的電力公司太平洋燃氣電力公司，在2019年秋季開始大範圍停電，以避免和遏制因電線倒塌或設備故障而在大風事件中引發的野火。雖然我們沒有經歷過這些停電對我們的設施造成的損害或我們的運營造成的實質性中斷，但持續的停電，特別是如果持續或頻繁的停電，可能會影響我們未來的業務。我們承保的保險、我們維持的庫存和我們的風險緩解計劃可能不足以彌補我們因災難或其他業務中斷而造成的損失。
我們的業務受到宏觀經濟狀況的影響。
各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務以及我們的經營結果和財務狀況產生不利影響，包括通脹、利率、外幣匯率、自然災害、新冠肺炎疫情的持久影響或其他全球公共健康威脅的變化，以及整體經濟狀況和不確定性，包括由全球金融市場當前和未來狀況以及股票和債務市場波動和中斷造成的不確定性。例如，新冠肺炎之前曾對我們採購材料和用品的能力產生了不利影響。如果通貨膨脹(如最近在美國和其他地方觀察到的情況)或其他因素顯著增加了我們的業務成本，由於政府為醫療保健提供者報銷我們的產品的流程，將價格上漲轉嫁給我們的客户可能是不可行的。利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動性也可能影響我們投資的價值和我們為運營提供資金而清算投資的能力。我們購買或達成各種金融工具和交易，包括對商業票據的投資、向企業、機構和政府提供信貸以及對衝合同。如果這些工具的任何發行人或交易對手違約，可能會大幅降低交易價值，並對我們的現金流產生不利影響。
我們在面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售我們的產品。儘管我們歷來從這些國家的客户那裏收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化可能會導致這些國家的客户無法支付我們的產品。此外，如果其中一個或多個國家無法購買我們的產品，我們的收入將受到不利影響。
利率和進入信貸市場的能力也可能對我們的客户/經銷商購買、支付和有效分銷我們的產品的能力產生不利影響，這可能會限制我們獲得足夠材料和用品的能力。
53
目錄表
是生產我們的療法所必需的。同樣，這些宏觀經濟因素可能會影響我們的合同製造商、獨家或單一來源供應商繼續經營或以其他方式製造或供應產品的能力。如果他們中的任何一個不能繼續經營下去，可能會影響我們製造產品的能力。
此外，新冠肺炎疫情的持久影響可能會繼續對我們的業務、我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。新冠肺炎疫情影響了我們的全球收入來源和整體業務運營，例如，對我們找到足夠資源為臨牀試驗配備人員的能力帶來了挑戰，影響了患者參與試驗的能力，影響了我們為試驗採購材料和用品的能力，並以其他方式推遲了試驗，2023年大流行可能繼續對我們的財務業績和我們的業務產生不利影響。新冠肺炎大流行(或任何未來的大流行或其他全球公共衞生威脅)對我們業務和運營的方方面面的持續和未來影響以及這些影響的持續時間是高度不確定和難以預測的。此外，雖然新冠肺炎大流行的長期經濟影響和持續時間可能很難預測，但大流行已經並可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，這可能會降低我們獲得資本的能力，並可能對我們的流動性以及我們的普通股和票據市場的流動性和穩定性產生負面影響。此外，新冠肺炎疫情或其他全球公共健康威脅導致的經濟衰退、進一步的市場回調或蕭條可能會對我們的業務以及我們的普通股和票據的價值產生重大不利影響。
如果宏觀經濟狀況繼續對我們的業務和財務業績產生不利影響，它們可能還會增加本風險因素一節中描述的許多其他風險，例如與我們在美國以外進行大量銷售和運營有關的風險、外匯匯率變化的風險敞口、我們需要產生足夠的現金流來償還債務和為我們的運營融資以及我們的股票價格的波動。

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項目1B。未解決的員工意見
沒有。

項目2.財產
下表包含截至2022年12月31日我們重要的自有和租賃物業的信息：
位置
近似值
平方英尺
使用
租賃
期滿
日期
聖拉斐爾工廠，加利福尼亞州聖拉斐爾407,300 公司總部、實驗室和辦公室擁有
物業
在加利福尼亞州諾瓦託的幾家工廠293,300 臨牀和商業製造、實驗室和辦公室擁有
物業
加利福尼亞州諾瓦託的幾個租賃設施164,000 辦公室和倉庫2023
香巴利設施，愛爾蘭科克260,700 製造、實驗室和辦公室擁有
物業
我們預計，這些物業，加上我們在不同國家的其他較小的租賃辦公設施，在可預見的未來將足以滿足我們的運營。

項目3.法律訴訟
2020年9月25日，我們、我們的首席執行官、我們全球研發部門的總裁和我們的首席財務官在加利福尼亞州北區的美國地區法院被提起據稱是股東集體訴訟，指控我們違反了修訂後的1934年證券交易法(交易法)第10(B)和20(A)條。起訴書稱，我們對ROCTAVIAN(以前稱為valoctocogene roxparvovec)的臨牀試驗和生物製品許可證申請(BLA)做出了重大虛假或誤導性陳述，據稱未能披露公司1/2期臨牀研究和3期臨牀研究之間的差異限制了1/2期研究支持ROCTAVIAN效果持久性的能力，因此，可以預見，在沒有額外數據的情況下，食品和藥物管理局(FDA)不會批准BLA。起訴書要求數額不詳的損害賠償、判決前和判決後的利息、律師費、專家費和其他費用。首席原告於2021年2月提交了一份修改後的起訴書，撤銷了我們的首席財務官作為被告的身份，並聲稱該公司在FDA審查我們的ROCTAVIAN BLA的進展方面誤導了投資者。2021年4月22日，我們採取行動駁回了修改後的申訴。2022年1月6日，法院駁回了我們的駁回動議。我們於2022年2月15日答覆了修改後的申訴。原告於2022年10月17日提出等級認證動議。我們在2023年1月27日對原告提出的等級認證動議提出了反對意見。審判定於2024年5月20日開始。我們認為這些指控沒有根據，我們打算為這一行動進行有力的辯護。
2021年10月22日，我們、我們的首席執行官、我們的現任和前任首席財務官以及我們的全球研發部門的總裁在美國加州北區地區法院被提起證券集體訴訟，指控他們違反了《交易法》第10(B)和20(A)條。起訴書稱，我們對BMN 307做出了重大虛假或誤導性的陳述，據稱未能披露有關BMN 307的安全概況的信息，並據稱誇大了BMN 307的臨牀和商業前景。起訴書要求數額不詳的損害賠償、判決前和判決後的利息、律師費、專家費和其他費用。法院於2022年1月10日任命了首席原告和首席律師。主要原告於2022年3月25日提交了修改後的起訴書。我們於2022年5月25日提出動議，駁回修改後的申訴。2023年1月19日，法院批准了我們的動議，即在沒有預先判斷的情況下駁回申訴冰。2023年2月21日，應原告要求，法院以偏見駁回了該申訴。原告提交了一份通知，表明他們計劃對法院2023年1月19日的命令提出上訴。我們認為這些指控沒有根據，我們打算為這一行動進行有力的辯護。
2023年1月19日，在特拉華州衡平法院提起的股東派生訴訟中，我們的某些高管和董事被列為被告。起訴書聲稱，除其他外，違反了因與ROCTAVIAN有關的證券集體訴訟背後的事實而產生的受託責任索賠。起訴書尋求未指明的金錢損害賠償、公司的內部治理改革、律師費和費用，以及法院認為公正和適當的任何其他救濟。W我們認為這些指控沒有根據，我們打算為這一訴訟進行有力的辯護。
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2023年2月23日，據稱的股東在加利福尼亞州北區的美國地區法院對我們、我們的首席執行官總裁和我們的全球研發人員總裁提起訴訟，指控他們違反了交易所法案第10(B)和20(A)條的規定，並提出了普通法欺詐索賠。該申訴類似於ROCTAVIAN推定的集體訴訟，並在很大程度上以相同的基本事實為前提。起訴書要求數額不詳的補償性損害賠償、懲罰性損害賠償、判決前和判決後的利息、律師費和其他費用，以及法院認為公正和適當的任何進一步救濟。我們認為這些指控沒有根據，我們打算為這一行動進行有力的辯護。

項目4.礦山安全信息披露
不適用。

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目錄表
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
我們的普通股在納斯達克全球精選市場掛牌上市，代碼為“BMRN”。
我們從未為我們的普通股支付過任何現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付現金股息。
最近出售的未註冊證券
在截至2022年12月31日的年度內，我們沒有出售任何未註冊的證券。
發行人購買股票證券
沒有。
持有者
截至2023年2月16日，共有35名登記持有人持有186,528,784股我們普通股的流通股。
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目錄表
性能圖表
以下內容不被視為已向美國證券交易委員會“備案”，也不會以引用方式併入我們根據修訂後的1933年證券法提交的任何文件中，無論是在本文件日期之前或之後進行的，也不考慮此類文件中以參考語言進行的任何一般合併。
下圖顯示了在期初投資100.00美元和股息再投資(如果有的話)的情況下，對BioMarin普通股、納斯達克綜合指數、納斯達克生物技術指數和標準普爾(S&P)存託憑證標準普爾生物技術交易所交易基金指數(SPDR S&P Biotech ETF)的投資價值。我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，是納斯達克綜合指數、納斯達克生物技術指數和SPDR標準普爾生物技術ETF的組成部分。圖表中顯示的比較是基於歷史數據，我們需要注意的是，圖表中顯示的股價表現並不代表、也不打算預測我們股票的潛在未來表現。
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1048477/000104847723000009/bmrn-20221231_g1.jpg
*2017年12月31日投資於股票或指數的100美元，包括股息再投資
201720182019202020212022
BioMarin製藥公司。$100.00 $95.49 $94.82 $98.34 $99.08 $116.06 
納斯達克綜合指數$100.00 $97.16 $132.81 $192.47 $235.15 $158.65 
納斯達克生物科技$100.00 $91.14 $114.02 $144.15 $144.18 $129.59 
SPDR標準普爾生物技術ETF$100.00 $84.72 $112.31 $166.59 $132.53 $98.25 

第六項。[已保留]

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析(MD&A)旨在幫助讀者瞭解我們的經營結果和財務狀況。MD&A是對我們的經審計的綜合財務報表和綜合財務報表的附註以及本10-K表格年度報告中的其他披露，包括本10-K表格年度報告第I部分第1A項的“風險因素”項下的披露的補充，並應與之一併閲讀。這些風險和不確定因素可能導致實際結果與本報告所載或過去結果和趨勢所暗示的前瞻性陳述中預測的結果大不相同。前瞻性陳述是試圖預測或預期我們的業務、財務狀況或經營結果的未來發展的陳述。請參閲本年度報告開頭的Form 10-K中標題為“前瞻性陳述”的部分。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅在本年度報告的Form 10-K中陳述(除非另有説明)，除非法律另有要求，否則我們沒有義務根據未來的發展更新或修改這些聲明。我們的合併財務報表是根據美國(U.S.)一般公認會計原則(GAAP)，並以美元列報。

概述
我們成立於1997年，是一家致力於通過基因發現改變生活的全球生物技術公司。我們開發並商業化針對遺傳疾病的根本原因的靶向療法。我們強大的研發能力為罕見遺傳病患者帶來了多種創新的商業療法。我們獨特的藥物發現方法已經產生了各種各樣的商業、臨牀和臨牀前候選藥物，這些藥物滿足了重大的未得到滿足的醫療需求，對生物學有很好的瞭解，並提供了成為第一個上市或提供比現有治療方案更大好處的機會。截至2022年12月31日，我們的商業產品摘要如下：
商業產品指示
BioMarin銷售的產品：
Vimizim(elosulfaseα)
MPS(1)伊娃
納格拉酶(半乳糖苷酶)
MPS VI 
PALYNZIQ(pegvaliase-pqpz)(2)
北大
KUVAN(二鹽酸腐胺蝶呤)
北大
VOXZOGO(伏沙利肽)
軟骨發育不全(3)
BRINEURA(Cerliponase Alfa)
CLN 2 (4)
ROCTAVIAN(丙酮酸基因羅沙帕韋)
嚴重血友病A (5)
非BioMarin銷售的產品：
阿杜拉西酶(丙二酸酶)MPS I
(1)粘多糖病
(2)用於治療成人苯丙酮尿症(PKU)
(3)美國5歲及以上兒童軟骨發育不全的治療，歐洲聯盟(EU)2歲及以上兒童軟骨發育不全的治療，其他市場不同年齡段的軟骨發育不全
(4)治療神經元性蠟樣脂褐素沉積症2型
(5)ROCTAVIAN(以前稱為valoctocogene roxparvovec)用於治療成人嚴重血友病A於2022年8月獲得歐盟委員會(EC)的有條件批准

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目錄表

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
截至2022年12月31日，我們的臨牀開發計劃摘要如下：
臨牀發展計劃目標
指示		舞臺
ROCTAVIAN嚴重血友病A
林業局 (1)監管審查
BMN 255高草酸尿症臨牀1/2期
BMN 331遺傳性血管水腫(HAE)臨牀1/2期
(1)美國食品和藥物管理局
2022年金融亮點
我們運營結果的主要組成部分包括：
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
2020(1)
總收入$2,096.0 $1,846.3 $1,860.5 
銷售成本$483.7 $470.5 $524.3 
研發(R&D)費用$649.6 $628.8 $628.1 
銷售、一般和行政(SG&A)費用$854.0 $759.4 $737.7 
出售非金融資產所得淨額$(108.0)$— $(52.8)
所得税準備金(受益於)$8.0 $(11.3)$(903.0)
淨收益(虧損)$141.6 $(64.1)$854.0 
(1)2020年12月31日的某些金額已被更正，以糾正2022年第三季度發現的一個非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
請參閲下面的“運營結果”，以討論我們在本報告所述期間的結果。
與宏觀經濟環境相關的不確定性
當前宏觀經濟環境中的情況，如通貨膨脹、利率和外幣匯率的變化、自然災害、新冠肺炎疫情的持續影響以及供應鏈中斷，可能會影響我們的全球收入來源和整體業務運營。這種影響的程度和持續時間仍然不確定，也很難預測。我們正在積極監測和管理我們的反應，並評估對我們的經營結果和財務狀況以及我們業務的發展的實際和潛在影響，這可能會進一步影響下文所述的發展、趨勢和預期。見風險因素，“我們的業務受到宏觀經濟狀況的影響。”在本年度報告表格10-K第I部分第1A項的“風險因素”中進行了描述。
業務發展
2022年期間，我們繼續發展我們的商業業務，並推進了我們的候選產品線。我們相信，我們的內部研究計劃、收購和合作夥伴關係的結合將使我們能夠繼續為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發創新療法並將其商業化。以下是主要業務發展的摘要：
繼續重視研究和開發
新產品推出、審批和中期產品生命週期擴展機會
•VOXZOGO：VOXZOGO的全球擴張繼續進行，市場準入和報銷活動如預期的那樣取得進展。截至2022年12月31日，我們看到全球接受商業性VOXZOGO治療的兒童人數以及為VOXZOGO銷售做出貢獻的活躍市場數量都有所增加。
第四季度，我們在美國和歐盟提交了補充營銷申請，以擴大VOXZOGO進入年輕羣體的機會，這是基於針對嬰兒和年輕人的第二階段研究的有利結果
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目錄表

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
孩子們。2023年1月，歐洲藥品管理局(EMA)批准了我們延長VOXZOGO治療兩歲以下兒童適應症的申請。我們預計美國和歐盟衞生當局將在2023年下半年對這些申請採取行動，如果獲得批准，這將增加美國和歐洲有資格接受VOXZOGO治療的兒童數量。
•ROCTAVIAN：繼EMA在2022年第三季度有條件地批准ROCTAVIAN之後，ROCTAVIAN在歐洲的推出正在進行中。自獲得批准以來，我們繼續與德國健康保險公司合作，確保基於結果的新型協議(OBA)能夠獲得ROCTAVIAN治療。第一個OBA已經完成，使德國相當大比例的嚴重血友病A患者能夠接受ROCTAVIAN治療。德國各地正在進行患者測試，以確定是否符合ROCTAVIAN治療條件。
我們的ROCTAVIAN生物製品許可證申請(BLA)目前正在接受FDA的審查，目前的處方藥使用費法案(PDUFA)的目標行動日期為2023年3月31日，如果審查過程中認為有必要，可能會延長三個月。我們最近向FDA提交了我們正在進行的ROCTAVIAN全球第三階段第8-1代研究的三年或更長時間的跟蹤結果，這是迄今為止規模最大、持續時間最長的血友病基因治療全球第三階段研究，共有134名參與者。作為正在進行的審查的一部分，FDA於2022年12月完成了對我們專用基因治療設施的許可證前檢查。我們已經提供了對FDA檢查結束時收到的評論和意見的迴應，並相信所有這些都是可以解決的。同樣在美國，設備和放射健康中心正在審查上市前批准申請，以支持與ROCTAVIAN BLA一起同時批准伴隨診斷(CDX)。
ROCTAVIAN的產品擴展機會得到了目前正在進行的一些臨牀研究的支持。另外兩項研究正在進行中，一項是研究ROCTAVIAN在那些使用活性或先前抑制劑的人中的治療，另一項研究是研究ROCTAVIAN在先前存在AAV5抗體的人中的治療。
選擇早期開發產品組合
•BMN 255用於慢性肝病中的高草酸尿：我們已經結束了使用BMN 255的首次人類研究的多劑量遞增階段。2023年1月，我們分享了早期數據，這些數據顯示，使用BMN 255治療後，血漿乙醇酸迅速而有效地增加，預計將大大減少患者的草酸排泄。我們現在計劃在2023年啟動並全面招募一項針對慢性肝病和高草酸尿症患者的擴大研究。我們相信，像BMN 255這樣有效的口服生物利用型小分子的可獲得性可能能夠顯著減少有顯著未滿足需求的患者羣體的疾病和治療負擔。
•HAE的候選BMN 331基因治療產品：劑量繼續在1/2期HAERMONY研究中進行，以評估BMN 331，這是一種AAV5介導的針對HAE患者的調查性基因治療。2023年1月，我們分享了第一位接受6E13vg/kg劑量治療的參與者顯示，C1-抑制劑水平正在接近治療相關範圍。
重組計劃
2022年10月6日，我們宣佈了重新設計和簡化組織的決定，以便將我們的資源集中在投資上，以推進我們的研發流程，最大限度地提高最近的商業發射成功，為ROCTAVIAN在歐盟和潛在的美國發射(如果獲得FDA批准)做好準備，並推動核心基礎設施優化。因此，我們計劃裁減約120名員工(約佔我們全球員工總數的4%)，其中大部分來自我們的美國業務，我們在2022年產生了2300萬美元的税前遣散費和員工離職福利費用。
2023年展望
我們預計，我們的產品線投資和對商業基礎設施的支持將使我們能夠執行2023年的運營目標。從研發的角度來看，我們預計將繼續投資於我們正在進行的各種臨牀研究，以支持我們的商業產品以及研究和早期開發管道。我們希望推進我們對新候選產品的晚期和早期臨牀研究，包括支持FDA對我們提交的ROCTAVIAN的BLA進行審查。從商業角度來看，我們預計將繼續支持我們的全球業務發展，包括支持VOXZOGO和歐盟的ROCTAVIAN。
我們預計與我們新的和其他現有的商業產品有關的淨產品收入將出現增長，但Kuvan例外，因為它失去了市場獨家經營權。我們繼續監測宏觀經濟環境中可能影響我們實現目標的能力的情況，例如償還和付款人情況的變化，世界各地某些關鍵市場的經濟狀況的變化，市場競爭和推出
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目錄表

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
仿製藥競爭對手、國際政府定價壓力以及潛在的外幣匯率波動。我們將酌情調整我們的業務流程，試圖減輕我們業務面臨的這些風險。
關鍵會計估計
在根據美國公認會計原則和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)頒佈的規則和法規編制我們的合併財務報表時，我們會做出一些假設、判斷和估計，這些假設、判斷和估計會對我們的淨收益/虧損產生重大影響，並影響某些資產、負債、收入和費用的報告金額以及相關披露。我們會持續評估我們的估計，並與我們董事會的審計委員會討論我們的關鍵會計政策和估計。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。從歷史上看，我們與關鍵會計政策相關的假設、判斷和估計與實際結果沒有實質性差異。
我們的重要會計政策在附註中介紹1請參閲本年度報告Form 10-K所附的綜合財務報表。我們相信下面的關鍵會計政策反映了我們在編制綜合財務報表時使用的最關鍵的判斷和估計。
收入確認及相關免税額
淨產品收入– 當客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。 對於Alduazyme的收入，我們將收到賽諾菲根據銷售額的全球淨銷售額的39.5%至50%不等的付款，這筆錢包括在我們綜合運營報表的產品淨收入中。我們承認，當產品發佈並將控制權移交給賽諾菲時，我們預計將獲得的全部收入是我們的最佳估計。我們根據賽諾菲通過產品銷售時應支付的估計可變對價來記錄Alduazyme產品淨收入。預計將從賽諾菲收到的估計可變對價與實際收到的付款之間的差異不會很大。如果實際結果與我們的估計不同，我們將進行調整，這將影響此類差異已知期間的淨產品收入和收益。
銷售總額對淨銷售額的調整– 我們記錄產品銷售淨額，扣除對政府支付者的估計強制折扣和補充折扣，對私人支付者的折扣和其他相關費用。回扣、現金折扣和總代理商費用是我們從毛收入到淨收入扣除的大部分，並記錄在相關銷售發生的同一時期。 返點可能包括支付給Medicaid或其他美國或外國政府計劃、某些管理型醫療服務提供者或其他付款人的金額。返點、品牌自付援助計劃、現金折扣和總代理商費用是基於合同安排或法定義務的估計，這些估計可能因產品和付款人而異。估算需要 對我們實際歷史經驗的評價， 客户組合、 目前的合同和法定義務、患者結果、特定的已知市場事件和趨勢以及行業數據。 我們評估我們的客户組合，以估計哪些銷售將受到這些收入稀釋項目的影響，並考慮對政府計劃指導方針或合同義務的更改，這將影響實際返點和/或我們對哪些銷售有資格獲得此類返點的估計。我們每個季度都會對儲備進行必要的調整，以反映最新的信息。我們認為，考慮到事實和情況，我們用來估計津貼的方法是合理和適當的。然而，實際結果可能與我們的估計大不相同。
下表彙總了我們所有毛銷比淨額調整的合併活動和期末餘額：
年初餘額本期準備金
銷售額		付款年終餘額
截至2022年12月31日的年度$85.6 $282.5 $(253.1)$115.0 
截至2021年12月31日的年度$104.4 $252.9 $(271.7)$85.6 
截至2020年12月31日的年度$114.4 $239.9 $(249.9)$104.4 
在監管部門批准之前生產的庫存
當候選產品的未來商業化被認為是可能的，並且管理層認為與最終監管批准相關的重大不確定性已顯著減少，並且我們預計未來將實現經濟效益時，我們將在監管批准之前利用投放前或資格預審製造成本。對於在產品推出準備過程中資本化的庫存，管理層根據當時可獲得的信息考慮多個因素，包括候選產品在藥物開發和監管批准過程中的當前狀態、相關關鍵臨牀試驗的結果、在提交監管申請之前與相關監管機構舉行會議的結果、
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目錄表

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
歷史經驗，以及審批過程中的潛在障礙，如產品安全或功效，以及商業化和市場趨勢。
在將成本或可變現淨值中的較低者應用於上市前庫存時，我們根據我們的可比商業產品估計一系列可能的商業價格，並考慮候選產品迄今所有審批前生產的穩定性數據，以確定資本化的上市前生產成本是否有足夠的預期保質期。如果監管機構隨後在最終決定之前提出了額外要求，從而延長了預期的監管審批時間，導致產品在修訂需求預測之前到期，就像ROCTAVIAN在2020年第三季度發生的那樣，投放前的庫存成本計入銷售成本。如果營銷申請最終被適用的監管機構拒絕，且發佈前庫存無法出售用於商業用途，則發佈前庫存成本將計入研發費用。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們的合併資產負債表上沒有發佈前庫存成本。
所得税
我們在我們經營的每個税收管轄區計算和計提所得税。我們的綜合資產負債表反映遞延税項淨資產和負債，這些資產和負債是使用制定的税率來計量的。遞延税項淨資產主要指扣除估值免税額後的税項抵免的税項利益，以及某些收入和支出項目的賬面和税項確認之間的時間差異。當遞延税項資產的全部或部分很可能無法變現時，我們為可能無法變現的金額建立估值準備。我們利用財務預測來支持我們的遞延税金淨資產，其中包含對未來業務的重大假設和估計。如果這些假設有很大不同，可能會對我們實現遞延税項淨資產的能力產生實質性影響。我們估值津貼的變化將導致税費支出的變化。
當我們認為某些税務頭寸在受到挑戰時不太可能持續下去時，我們就會為這些税收頭寸建立負債或減少資產。每個季度，我們都會對這些不確定的税收狀況進行評估，並根據不斷變化的事實和情況調整相關的税收資產和負債。
我們在美國和包括愛爾蘭在內的各個外國司法管轄區都要繳納所得税。由於經濟和政治條件，各國正在積極考慮修改現行税法。我們無法預測可能對我們的運營結果產生重大不利影響的潛在立法變化的形式或時間。管理層不知道任何可能對我們的綜合財務報表產生重大影響的潛在變化。請參閲備註15請參閲我們隨附的合併財務報表，以作進一步討論。
近期會計公告
請參閲備註1請參閲我們隨附的綜合財務報表，以全面説明最近的會計聲明，以及我們對這些聲明對我們的運營結果和財務狀況的影響(如果有的話)的預期。
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
經營成果
淨產品收入
淨產品收入包括以下內容：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
按產品劃分的淨產品收入：
維米齊姆$663.8 $623.1 $544.4 $40.7 $78.7 
納格拉酶443.8 380.4 391.3 63.4 (10.9)
PALYNZIQ255.0 237.5 171.0 17.5 66.5 
庫萬227.6 285.8 457.7 (58.2)(171.9)
VOXZOGO169.1 5.9 — 163.2 5.9 
BRINEURA154.3 128.0 110.2 26.3 17.8 
首頁>— — 1.2 — (1.2)
我們銷售的產品淨收入總額$1,913.6 $1,660.7 $1,675.8 $252.9 $(15.1)
賽諾菲銷售的Alduazyme淨產品收入128.4 122.8 130.1 5.6 (7.3)
產品淨收入總額$2,042.0 $1,783.5 $1,805.9 $258.5 $(22.4)
與2021年相比，2022年產品淨收入的增長主要歸因於以下幾個方面：
•VOXZOGO：2021年末和2022年監管批准後，由於新患者在全球範圍內開始治療，商業銷售額有所上升；
•Naglazyme和Vimizim：在下大筆政府訂單的國家，特別是拉丁美洲、中東和歐洲，開始治療的新患者和訂單的時間；以及
•BRINEURA：較高的銷售額主要是由於全球新患者開始治療；部分抵消了
•Kuvan：銷售額下降的主要原因是隨着時間的推移，仿製藥競爭加劇，這是2020年10月在美國失去獨家經營權的結果。
在某些國家，政府會定期為我們的產品下大筆訂單。我們預計，這些政府大額訂單的時間將繼續不一致，這已經並可能繼續造成我們收入的顯著期間差異。
有關我們面臨的風險的更多信息，請參閲本年度報告第I部分第1A項中的風險因素“仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥已經並將繼續對我們的收入產生不利影響，並可能導致Kuvan收入以比預期更快的速度下降”。
我們面臨外幣匯率變動的風險，主要是歐元，我們預計這種情況將在未來持續下去。我們使用外匯遠期合約來對衝一定比例的外匯敞口。下表顯示了我們以美元和外幣計價的淨產品收入：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
以美元計價的銷售額$1,008.8 $961.1 $1,063.2 $47.7 $(102.1)
以外幣計價的銷售額1,033.2 822.4 742.7 210.8 79.7 
產品淨收入總額$2,042.0 $1,783.5 $1,805.9 $258.5 $(22.4)
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目錄表

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
外幣匯率對以美元以外貨幣計價的產品銷售的有利(不利)影響$(59.0)$2.3 $(23.3)$(61.3)$25.6 
相對於美元，2022年的不利影響主要是由歐元疲軟、某些拉美市場的貨幣、日元和土耳其里拉推動的。
有關與本公司產品淨收入相關的匯率風險的信息，請參閲本年度報告第II部分10-K表格第7A項中的“關於市場風險的定量和定性披露”和本年度報告第I部分第1A項中的“風險因素”中的風險因素“我們的國際業務構成貨幣風險，這可能對我們的運營和淨收入產生不利影響”。
特許權使用費和其他收入
特許權使用費和其他收入包括從第三方銷售的產品淨銷售額中賺取的特許權使用費、預付許可費、被許可人或分被許可人實現的里程碑以及與我們設施中的租户相關的租金收入。
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
特許權使用費和其他收入$54.0 $62.8 $54.6 $(8.8)$8.2 
與2021年相比，2022年特許權使用費和其他收入減少的主要原因是，由於他們在2021年第一季度實現了監管里程碑，因此沒有從第三方獲得許可收入。
我們預計未來將繼續從第三方獲得版税。
銷售成本和毛利率
銷售成本包括與製造我們的商業產品相關的原材料、人員、設施和其他成本。這些成本包括生產材料、我們製造設施的生產成本、第三方製造成本、技術轉讓無形資產的攤銷以及內部和外部最終配方和包裝成本。銷售成本還包括根據我們產品的銷售向第三方支付的特許權使用費和庫存估值儲備費用。
下表彙總了我們的銷售成本和毛利率:
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
總收入$2,096.0 $1,846.3 $1,860.5 $249.7 $(14.2)
銷售成本$483.7 $470.5 $524.3 $13.2 $(53.8)
毛利率76.9 %74.5 %71.8 %2.4 %2.7 %
與2021年相比，2022年的銷售成本增加，主要是因為銷售量增加。與2021年相比，2022年的毛利率有所上升，主要是由於單位制造成本降低、庫存儲備減少以及利潤率較高的產品的銷售量增加。
我們預計未來12個月的毛利率將在77.5%至79%之間。
研究與開發
研發費用包括與候選產品的研究和開發相關的成本，以及與我們批准的產品相關的上市後研究承諾。研發費用主要包括臨牀前和臨牀研究、人員
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(除另有披露外，以百萬美元計)
以及與生產臨牀產品、質量控制和保證、其他研發活動、設施和監管成本相關的原材料成本。
我們通過確定我們預計將在給定時期內進行的研發活動來管理我們的研發費用，然後根據科學數據、成功開發的可能性、市場潛力、可用的人力和資本資源以及其他類似的考慮因素來確定工作的優先順序。我們不斷審查我們的產品線和候選產品的開發狀況，並在必要時在我們認為最能支持我們業務未來增長的研發組合之間重新分配資源。
我們不斷評估與投產前或資格預審製造活動相關的成本的可回收性，如果我們確定回收的可能性很高，從而預期未來的收入，我們將對與這些活動相關的成本進行資本化。如果相關候選產品的營銷申請被適用的監管機構拒絕，候選產品未來收入的可能性變得不確定，相關製造成本將作為研發費用支出。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我們沒有任何投放前或資格預審的製造活動計入庫存。有關更多討論，請參閲上面的“關鍵會計估計--監管批准之前產生的庫存”。
研發費用由以下部分組成：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
研究和早期開發$264.3 $213.8 $186.8 $50.5 $27.0 
ROCTAVIAN119.0 115.1 116.2 3.9 (1.1)
其他經批准的產品115.8 108.5 133.7 7.3 (25.2)
VOXZOGO101.0 129.3 130.8 (28.3)(1.5)
BMN 33129.9 38.0 42.2 (8.1)(4.2)
BMN 2559.0 8.7 8.6 0.3 0.1 
其他10.6 15.4 9.8 (4.8)5.6 
研發費用總額$649.6 $628.8 $628.1 $20.8 $0.7 
與2021年相比，2022年的研發費用增加，主要原因如下：
•研究和早期開發計劃的支出增加，原因是與生產臨牀產品、研究新藥(IND)-支持計劃的IND申報和臨牀前活動的研究相關的成本增加；部分抵消了
•2021年第三季度和第四季度監管批准後，由於製造成本資本化和監管活動成本降低，VOXZOGO相關費用減少。
我們預計，與2022年相比，未來一段時間的研發費用將會增加，這主要是由於早期研究和臨牀項目的支出增加。
銷售、一般和行政
銷售和營銷(S&M)費用主要包括與我們的銷售團隊、品牌營銷、患者支持團隊的員工相關的費用，以及與我們的候選產品相關的商業化前費用。一般和行政(G&A)費用主要包括公司支持和其他行政費用，包括與員工有關的費用。
SG&A費用包括以下費用：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
S&M費用$450.3 $405.1 $403.4 $45.2 $1.7 
併購費用403.7 354.3 334.3 49.4 20.0 
SG&A費用合計$854.0 $759.4 $737.7 $94.6 $21.7 
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
按產品劃分的S&M費用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
北大產品(Kuvan和Palynziq)
$122.7 $124.6 $127.5 $(1.9)$(2.9)
MPS產品(Alduazyme、Naglazyme和Vimizim)
104.3 102.9 108.1 1.4 (5.2)
VOXZOGO102.3 75.1 34.5 27.2 40.6 
ROCTAVIAN73.6 54.0 87.3 19.6 (33.3)
BRINEURA31.4 36.2 37.8 (4.8)(1.6)
其他16.0 12.3 8.2 3.7 4.1 
S&M費用總額$450.3 $405.1 $403.4 $45.2 $1.7 
與2021年相比，2022年S&M費用的增加主要是由於2022年支持VOXZOGO商業發射的活動在2021年下半年獲得歐盟和美國監管部門的批准後增加，以及ROCTAVIAN商業發射準備活動的增加，這與2022年8月在歐盟的有條件批准有關。
G&A費用的增加主要是由於遣散費、員工離職福利和與我們的重組計劃相關的外部成本以及更高的法律費用，但與維護我們的基因治療製造設施相關的閒置工廠時間減少部分抵消了這一增長。
我們預計，隨着我們準備推出新產品和支持我們全球品牌的擴張，未來SG&A費用將會增加。
無形資產攤銷與或有對價和非金融資產出售收益
無形資產攤銷、或有對價和出售非金融資產收益列報期間的變化如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
無形資產攤銷
$62.8 $61.9 $62.2 $0.9 $(0.3)
或有對價的公允價值變動
4.4 8.0 4.5 (3.6)3.5 
無形資產攤銷和或有對價總額
$67.2 $69.9 $66.7 $(2.7)$3.2 
出售非金融資產的收益
$108.0 $— $52.8 $108.0 $(52.8)
無形資產攤銷：與2021年相比，2022年的支出相對持平。
或有對價的公允價值變動：與2021年相比，2022年支出減少的原因是該年實現了相當於4500萬歐元的里程碑。
出售非金融資產的收益：與2021年相比，2022年的增長是由於我們在2022年第一季度銷售了我們收到的與FDA在2021年批准VOXZOGO有關的優先審查憑證(PRV)。作為對PRV的交換，我們獲得了1.1億美元的總付款額。這筆款項扣除經紀人費用後，確認為出售無形資產的收益。
利息收入
我們將現金等價物和投資投資於美國政府證券和其他高信用質量的債務證券，以限制違約和市場風險。
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目錄表

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
利息收入$18.0 $10.5 $16.6 $7.5 $(6.1)
與2021年相比，2022年利息收入增加的主要原因是更高的利率和總投資組合回報。
我們預計未來12個月的利息收入將會更高，這是因為預期我們的現金等價物和投資的利率和收益會更高。
利息支出
我們的利息支出主要來自我們的可轉換債務。列報各期間的利息支出如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
利息支出$16.0 $15.3 $29.3 $0.7 $(14.0)
與2021年相比，2022年的利息支出相對持平。我們預計未來12個月的利息支出不會大幅波動，因為我們的可轉換債券利率是固定的。請參閲備註10有關我們的可轉換債務的更多信息，請參閲我們隨附的綜合財務報表。
其他收入(費用)，淨額
所列各期間的其他收入(支出)淨額如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
其他收入(費用)，淨額$(2.1)$11.8 $7.1 $(13.9)$4.7 
與2021年相比，2022年其他收入(費用)淨額減少的主要原因是，2021年收到的保險收益超過了發生的直接成本，以及我們的非合格遞延補償(NQDC)計劃中持有的資產的公允價值損失。
所得税準備金(受益於)
本報告所列期間的所得税準備金(受益)如下：
截至十二月三十一日止的年度，
2022202120202022 vs. 20212021 vs. 2020
所得税準備金(受益於)$8.0 $(11.3)$(903.0)$19.3 $891.7 
與2021年相比，2022年所得税撥備(受益)增加，主要是由於確認的較高收入的税收，其中包括2022年第一季度確認的銷售PRV的收入。我們在2022年和2021年的所得税撥備包括州、聯邦和外國當期税收支出，這些支出被與股票期權行使有關的税收優惠、外國税收抵免以及聯邦孤兒藥物抵免和聯邦研發抵免的遞延税收優惠所抵消。請參閲備註15請參閲我們隨附的合併財務報表，以獲取更多信息。
與2020年相比，2021年的運營結果
關於我們2021年與2020年相比的業務結果的討論，見項目7在截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中，“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。
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(除另有披露外，以百萬美元計)
財務狀況、流動性與資本來源
我們的現金、現金等價物和投資如下：
2022年12月31日2021年12月31日變化
現金和現金等價物$724.5 $587.3 $137.2 
短期投資567.0 426.6 140.4 
長期投資333.9 507.8 (173.9)
現金、現金等價物和投資總額$1,625.4 $1,521.7 $103.7 
我們相信，銷售我們的商業產品產生的現金，加上我們的現金、現金等價物和投資，將足以滿足我們至少在未來12個月的流動性需求。我們相信，我們將通過經營活動的現金流、可用現金和投資餘額以及可用循環貸款餘額來滿足較長期的預期未來現金需求和債務。如果我們無法滿足我們的流動性要求，我們將需要從股權或債務證券、貸款或合作協議中籌集額外資金。例如，我們可能需要額外的融資來償還我們的可轉換債務，未來的里程碑付款和我們未來的運營，包括我們的產品和目前正在開發的候選產品的商業化，臨牀前研究和臨牀試驗，以及潛在的許可證和收購。我們的融資選擇的時機和組合可能會根據許多因素而變化，包括我們選擇在我們的開發項目上花費多少，潛在的許可證和收購補充技術、產品和公司，或者我們是否以現金結算我們的可轉換債務。
我們注意到，當前宏觀經濟環境的狀況，如通貨膨脹、利率和外幣匯率的變化、自然災害、新冠肺炎疫情的持續影響以及供應鏈中斷，可能會影響我們實現目標的能力。此外，我們在某些面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售我們的產品。儘管我們歷來從這些國家的客户那裏收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化可能會導致這些國家的客户無法支付我們的產品。我們將繼續監測這些情況，並將酌情嘗試調整我們的業務流程，以減輕我們業務面臨的宏觀經濟風險。
截至2022年和2021年12月31日的每一年，我們的現金流如下：
202220212022 vs. 2021
經營活動提供的淨現金$175.9 $304.5 $(128.6)
用於投資活動的現金淨額$(20.0)$(366.3)$346.3 
用於融資活動的現金淨額$(18.7)$— $(18.7)
與2021年相比，2022年經營活動提供的現金淨額減少，主要原因是我們從客户那裏收到現金的時間安排以及2021年沒有收到退税。
與2021年相比，2022年用於投資活動的現金淨額減少，主要原因是投資淨購買量減少，以及2022年第一季度出售PRV的毛收入為1.1億美元。
與2021年相比，2022年融資活動使用的淨現金增加，主要是由於向第三方支付了與2022年實現的北大銷售里程碑相關的款項，但我們的股權激勵計劃下的更高獎勵部分抵消了這一增長。
融資和信貸安排
截至2022年12月31日，我們總計11億美元(未貼現)的可轉換債務將由於每半年支付一次現金利息以及償還本金(如果不轉換)而影響我們的流動性。於2022年12月31日，吾等的負債包括於2027年到期的1.250的優先次級可換股票據(2027年票據)及於2024年到期的0.599%的優先次級可換股票據(2024年票據及連同2027年票據(以下簡稱票據))，如未能兑換，則須分別於2027年5月及2024年8月到期時以現金償還。
2018年10月，我們簽訂了一項高達2億美元的無擔保循環信貸安排，其中包括一項信用證子安排和一項Swingline貸款子安排。信貸安排旨在為持續的營運資金需求提供資金，並用於
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管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
其他一般公司用途。2021年5月，我們修改了信貸安排協議，將到期日從2021年10月19日延長至2024年5月28日，以及其他變化。修訂後的信貸安排包含金融契約，包括最高槓杆率和最低利息覆蓋率。截至2022年12月31日，我們沒有到期的未償還金額，也沒有任何信貸安排的使用，我們遵守了所有契約。
請參閲備註10請參閲我們隨附的綜合財務報表，以進一步討論我們的可轉換債務和信貸安排。
材料現金需求
資金承諾
我們對候選產品的研究和早期開發以及對現有商業產品的持續開發的投資對我們的經營業績有重大影響。自成立以來，截至2022年12月31日，我們商用產品和某些候選產品的研發費用如下：
從計劃開始
開始
ROCTAVIAN$944.1 
VOXZOGO$801.0 
BMN 331$109.9 
BMN 255$34.9 
其他經批准的產品$2,489.0 
我們不能確定地估計完成我們的任何產品開發計劃的成本。我們可能需要或選擇在目前的長期計劃之上增加我們的支出，以實現我們的長期目標。這可能會增加我們的資本要求，包括：與我們的產品商業化相關的成本和額外的臨牀試驗；對我們的商業產品製造的投資；為我們的候選產品進行的臨牀前研究和臨牀試驗；;潛在許可證以及其他補充技術、產品和公司;以及一般企業用途的收購。此外，我們無法準確估計完成我們的任何產品開發計劃的時間，或者我們預計何時從我們的任何產品開發計劃中獲得現金淨流入。有關我們無法估計該等資料的原因，請參閲本年度報告第I部分的表格10-K第1A項內的“風險因素”。
購買和租賃義務
截至2022年12月31日，我們有大約2.255億美元的購買義務，其中1.887億美元預計將在2023年支付。我們的購買義務主要與在正常業務過程中為採購活性藥物成分、某些庫存相關物品、某些第三方研發服務、生產服務和設施建設服務而達成的公司購買承諾有關。
截至2022年12月31日，我們有4230萬美元的租賃付款義務，其中1200萬美元應在未來12個月內支付。請參閲備註9有關租賃負債的詳情，請參閲隨附的綜合財務報表。
或有債務
截至2022年12月31日，我們的綜合資產負債表上有1590萬美元與收購相關的或有對價，與我們在2022年第四季度實現北大銷售里程碑有關。2022年12月31日的餘額隨後在2023年第一季度以現金支付。請參閲備註17有關這項安排的詳情，請參閲隨附的綜合財務報表。
截至2022年12月31日，我們需要支付被認為合理可行的或有付款7.625億美元，其中包括3.815億美元和2.1億美元的第三方許可的兩個早期開發項目。請參閲備註18請參閲隨附的合併財務報表，以進一步討論我們的或有負債。
未確認的税收優惠
截至2022年12月31日，我們對未確認税收優惠的負債為2.329億美元。由於它們的性質，我們無法合理估計未來付款的時間。請參閲備註15請參閲隨附的綜合財務報表，就我們的所得税進行全面討論。
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目錄表
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們面臨着外幣匯率、利率和信貸風險變化可能導致的市場風險。為了降低某些風險，作為我們風險管理計劃的一部分，我們進行外幣衍生品對衝交易，遵循投資指導方針，並監控未償還的應收賬款。
外幣匯率風險
我們的業務包括在美國和愛爾蘭的製造活動，以及在美國和美國以外的地區的銷售活動，包括歐洲、拉丁美洲和亞太地區。因此，我們的財務業績可能會受到外幣匯率變化或我們銷售產品的外國市場疲軟經濟狀況等因素的重大影響。我們的經營業績受到美元與各種外幣(主要是歐元)之間外幣匯率變化的影響。當美元對這些貨幣走強時，以各自外幣計算的銷售和運營費用的相對價值就會下降。相反，當美元對這些貨幣走弱時，這些銷售和運營費用的相對價值就會增加。總體而言，我們是外幣的淨接受者，因此，我們受益於美元走弱，而美元相對於我們進行重大交易的外幣來説，則受到美元走強的不利影響。
2022年，我們約51%的產品淨銷售額以外幣計價，19%的運營費用(不包括銷售成本)以外幣計價。為了部分緩解貨幣匯率變化對我們外幣銷售和運營費用淨現金流的影響，我們可能會簽訂外幣遠期合約(遠期合約)。我們還使用遠期合約對衝某些貨幣資產和負債，主要是那些以歐元計價的資產和負債，這減少了但不能消除我們在交易記錄日期和現金收集或支付日期之間受到貨幣波動的風險。一般來説，這些合約的市場風險被被套期保值交易的相應收益和損失所抵消。
我們不會使用衍生金融工具進行投機交易，亦不會對衝外幣匯率風險，以完全抵銷外幣匯率變動的影響。這些遠期合同的交易對手是信譽良好的跨國商業銀行，這將交易對手違約的風險降至最低。我們定期審查我們的套期保值計劃，並可能作為審查的一部分，對該計劃進行更改。
截至2022年12月31日，我們有未平倉遠期合約，淨名義金額為8.434億美元。截至2022年12月31日，假設外幣匯率相對於美元匯率出現10%的不利變動，將導致這些合同在這一天剩餘期限內收到的價值減少約8320萬美元，如果實現，將對合同剩餘期限內的收益產生負面影響。估計公允價值變動乃通過衡量假設匯率變動對未平倉遠期合約的影響而釐定。本分析並未考慮外幣匯率假設變動對這些外幣敏感工具被指定抵銷的預測交易的影響。我們使用這種方法來量化這類工具的市場風險受到假設的影響，實際影響可能會有很大不同。
根據我們截至2022年12月31日的整體外幣風險敞口，我們認為美元匯率近期10%的波動可能導致我們的外幣淨資產和負債的公允價值(不包括我們的投資和未平倉遠期合約)可能發生約2060萬美元的變化。我們預計將繼續進行可能受到匯率變化影響的以外幣為基礎的交易。
利率市場風險
我們因利率變化而面臨的市場風險主要與我們的投資組合有關，其中包括我們的現金等價物和可銷售的債務證券。根據政策，我們將投資放在評級較高的信用發行商，並限制任何一家發行商的信用敞口。正如我們的投資政策所述，我們尋求通過限制違約風險和市場風險來提高我們投資的資金的安全性和保值可能性。
我們通過投資於高信用質量的證券，並通過配置我們的投資組合，以適當地應對任何投資發行人或擔保人的信用評級大幅下降，來降低違約風險。該投資組合只包括二級或轉售市場活躍的有價證券，以確保投資組合的流動性。
我們有4.95億美元(未貼現)的2024年債券和6.0億美元(未貼現)的2027年債券。這些票據的利率是固定的，因此不會讓我們面臨與利率上升相關的風險。截至2022年12月31日，我們可轉換債券的公允價值為12億美元。
截至2022年12月31日，我們的投資組合不包括對面臨經濟波動和疲軟的國家有重大敞口的任何投資。儘管不具預測性，但根據我們的投資組合和截至2022年12月31日的利率，我們認為利率上升100個基點可能會導致
71
目錄表
我們投資組合的公允價值約為630萬美元。利率的變化可能會影響我們投資組合的公允價值。然而，我們不會在我們的綜合經營報表中確認此類收益或損失，除非投資被出售，或者我們確定投資的公允價值低於成本基礎是由於信貸損失，如果有的話，在本期通過信貸損失撥備淨額的其他收入(費用)中報告。
下表彙總了截至2022年12月31日我們可產生利息的投資的預期到期日和平均利率(單位：百萬美元)：
預期到期日
20232024202520262027總計
可供出售的債務證券$579.4 $230.7 $81.4 $13.5 $8.2 $913.2 
平均利率4.2 %5.1 %5.1 %4.9 %4.3 %4.5 %
交易對手信用風險
我們的金融工具，包括衍生品，受到交易對手信用風險的影響，我們認為這是整體公允價值計量的一部分。我們的金融風險管理政策通過要求與最低信用評級為A-或標準普爾、穆迪或惠譽同等評級的機構進行交易，限制了衍生品交易。此外，我們的投資政策將投資限制在某些類型的債務和貨幣市場工具，這些工具主要由具有投資級信用評級的機構發行，並按資產類別和發行人限制期限和集中度。

項目8.財務報表和補充數據
須在本項目中提交的資料列於本年度報告表格10-K第IV部分第15項的“證物，財務報表附表”項下.

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。

第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
在本公司管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，對截至本報告所述期間結束時我們的披露控制和程序(如《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所界定)的有效性進行了評估。根據評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序自2022年12月31日起有效。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護適當的財務報告內部控制結構和程序。在我們管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們的管理層評估了截至2022年12月31日，根據交易法規則13a-15(F)對財務報告進行的內部控制的有效性。我們管理層的評估是基於特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會(COSO)內部控制-綜合框架(2013)制定的標準。
根據COSO標準，我們的管理層得出結論，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平下是有效的。
72
目錄表
我們的獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所已經審計了本年度報告中包含的10-K表格中的財務報表，並就我們對財務報告的內部控制的有效性發布了一份報告。畢馬威會計師事務所的報告以表格10-K的形式併入本年度報告的第8項。
財務報告內部控制的變化
在我們最近完成的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這一術語在《交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。我們繼續使用特雷德韋委員會(COSO)2013年內部控制框架贊助組織委員會。
控制措施的效力範圍
我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性和根據公認會計準則為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：
•與保存合理詳細、準確和公平地反映我們對我們資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理的保證，確保交易被記錄為必要的，以便根據公認會計準則編制財務報表，並且我們的收支僅根據我們管理層和董事會的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

項目9B。其他信息
沒有。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
73
目錄表
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的有關我們的董事、高管和公司治理的信息，通過參考我們2023年年度股東大會的委託書中“董事選舉”和“高管”的章節被納入本節。

項目11.高管薪酬
本項目要求的有關高管薪酬的信息通過參考我們2023年年度股東大會的委託書中“高管薪酬”一節納入本節。

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的有關我們實益所有人的擔保所有權、管理層和相關股東事項的信息，通過參考我們2023年年度股東大會的委託書中“某些實益所有者和管理層的擔保所有權”一節的內容納入本節。
本項目所要求的有關我們的股權補償計劃下授權發行的證券的信息，通過參考我們2023年年度股東大會的委託書中“股權補償計劃信息”一節納入本節。

第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的有關某些關係、關聯交易和董事獨立性的信息，通過參考我們2023年年度股東大會委託書中“其他董事會治理信息-與關聯人、發起人和某些控制人的交易”、“其他董事會治理信息-審查、批准和批准與關聯方的交易”和“董事獨立性”部分納入本節。

項目14.首席會計師費用和服務
本項目所要求的有關我們的主要會計師費用和服務的信息通過參考我們2023年年度股東大會的委託書中題為“獨立註冊會計師事務所”的部分併入本節。

74
目錄表
第IV部
項目15.物證、財務報表附表
頁面
展品索引
76
財務報表
獨立註冊會計師事務所報告(畢馬威LLP，加利福尼亞州舊金山，審計師事務所ID：185)
83
截至2022年12月31日和2021年12月31日以及截至2022年12月31日的三個年度的合併財務報表：
合併資產負債表
86
合併業務報表
87
綜合全面收益表(損益表)
88
合併股東權益變動表
89
合併現金流量表
90
合併財務報表附註
91

75
目錄表
展品索引
展品編號描述
2.1
修訂和重新簽署了日期為2015年12月23日的BioMarin製藥公司和Ares Trading S.A.之間的終止和過渡協議，該協議於2016年1月7日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件2.1提交給美國證券交易委員會，該協議通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
2.2
BioMarin Pharmtics Inc.和Ares Trading S.A.於2015年10月1日簽署的終止和過渡協議，於2016年1月7日提交給美國證券交易委員會，作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件2.3，該協議通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
2.3
生物馬林製藥公司和阿瑞斯貿易公司之間於2015年12月23日生效的修訂和重新簽署的終止和過渡協議的第一修正案，日期為2016年12月12日，該協議於2017年2月27日作為公司10-K年報(文件編號000-26727)的附件2.6提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
3.1
重述的BioMarin製藥公司註冊證書，此前於2017年6月12日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件3.2提交給美國證券交易委員會，該文件通過引用併入本文。
3.2
修訂和重新定義的《BioMarin製藥公司章程》，先前於2022年12月21日作為公司當前報告的8-K表格(文件號：000-26727)的附件3.1提交給美國證券交易委員會，該表格通過引用併入本文。
4.1
本公司和作為受託人的全國協會威爾明頓信託公司於2017年8月11日簽署的基礎契約，先前於2017年8月11日提交給美國證券交易委員會，作為本公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件4.1，該文件通過引用併入本文。
4.2
第一補充契約，日期為2017年8月11日，由公司和全國協會威爾明頓信託公司作為受託人(包括2024年到期的0.599%高級次級可轉換票據的形式)，此前於2017年8月11日作為公司當前報告8-K表(文件編號000-26727)的附件4.2提交給美國證券交易委員會，該文件通過引用併入本文。
4.3
作為受託人的BioMarin製藥公司和美國銀行全國協會之間日期為2020年5月14日的契約，包括代表BioMarin製藥公司2027年到期的高級從屬可轉換票據的全球票據形式，作為其附件A，先前於2020年5月14日作為該公司當前的8-K表格報告(文件編號：000-26727)的附件4.1提交給該公司，並將其併入本文作為參考。
4.4
股本説明書，此前於2020年2月27日作為公司年報10-K表(檔案號：000-26727)的附件4.6提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.1†
董事及高級管理人員賠償協議表，此前於2016年12月19日作為公司當前報告8-K表(檔案號：000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.2†
BioMarin Pharmtics Inc.修訂並重新聲明瞭經2019年4月12日修訂並重述的2006年員工股票購買計劃，該計劃於2019年8月2日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-Q季度報告(文件編號000-26727)的附件10.2，該計劃通過引用併入本文。
10.3†
2006年5月2日通過並於2015年4月16日修訂並重述的2006年股票激勵計劃，先前於2015年6月15日提交給美國證券交易委員會的作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.1，該計劃通過引用併入本文。
10.4†
BIOMARIN製藥公司2006年股票激勵計劃關於限制性股票單位的協議表，先前於2013年5月16日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，通過引用將其併入本文。
10.5†
BIOMARIN製藥公司2006年股票激勵計劃關於限制性股票單位的協議修訂表，此前於2016年12月9日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，該文件通過引用併入本文。
76
目錄表
10.6†
於2005年12月1日通過，並於2009年1月1日修訂並重述，並於2013年12月19日及2014年10月7日進一步修訂及重述的BioMarin Pharmtics Inc.非限制性遞延補償計劃，先前於2014年10月14日提交美國證券交易委員會，作為公司當前的8-K報表(文件號：000-26727)的附件10.2，通過引用併入本文。
10.7†
與讓-雅克·比納梅的修訂和重新簽署的僱傭協議於2016年12月13日生效，先前於2016年12月19日提交給美國證券交易委員會，作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.2，該文件通過引用併入本文。
10.8
BioMarin製藥公司和第一三得利製藥有限公司於2004年7月30日簽訂的許可協議，該協議經日期為2004年11月19日的許可協議第1號修正案修訂後，於2005年3月16日作為公司10-K年度報告(文件號：000-26727)的附件10.25提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本展品的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.9
與健贊公司簽訂的經營協議，此前於1999年7月6日提交給美國證券交易委員會，作為公司S-1表格註冊説明書第2號修正案(文件編號333-77701)的第10.30號附件，該文件通過引用併入本文。
10.10
截至2008年1月1日，BioMarin製藥公司、Genzyme公司和BioMarin/Genzyme有限責任公司之間的製造、營銷和銷售協議，作為公司10-K年度報告(文件編號000-26727)的附件，於2008年2月28日提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本展品的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.11
修訂和重新簽署的合作協議日期為2008年1月1日，由BioMarin製藥公司、Genzyme公司和BioMarin/Genzyme有限責任公司之間的合作協議，於2008年2月28日作為公司10-K年度報告(文件號：000-26727)的附件10.31提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本展品的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.12
BioMarin製藥公司、Genzyme公司、BioMarin Genetics Inc.和BioMarin/Genzyme LLC之間於2008年1月1日簽署的成員協議先前於2008年2月28日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-K年度報告(文件號：000-26727)的附件10.32，該文件通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本展品的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.13†
2012年5月8日通過的BioMarin製藥公司2012年激勵計劃，先前於2012年5月9日提交給美國證券交易委員會，作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.2，該報告通過引用併入本文。
10.14†
2006年BioMarin製藥公司股票激勵計劃的股票期權協議格式。已於2012年8月2日作為公司10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.11提交給美國證券交易委員會，並將其併入本文作為參考。
10.15†
BIOMARIN製藥公司2012年激勵計劃股票期權協議表，此前於2012年8月2日作為公司10-Q季度報告(文件編號000-26727)的附件10.13向美國證券交易委員會提交，通過引用併入本文。
10.16
2013年12月17日，BioMarin製藥公司通過其全資子公司加州企業中心收購有限責任公司、SR企業中心一期有限責任公司和SR企業中心二期公司為聖拉斐爾企業中心簽訂的採購和銷售合同以及聯合託管指示，該合同於2014年2月26日作為公司10-K年度報告(文件編號000-26727)的附件10.68提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.17†
BioMarin製藥公司2014年12月17日通過的2014年誘導計劃，先前於2014年12月23日提交給美國證券交易委員會，作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.1，該報告通過引用併入本文。
10.18†
BIOMARIN製藥公司2014年激勵計劃股票期權協議表格，此前於2015年3月2日作為公司年報10-K表格(文件號：000-26727)的附件10.60提交給美國證券交易委員會，該表格通過引用併入本文。
10.19†
BIOMARIN製藥公司2014年激勵計劃限制性股份協議表格，此前於2015年3月2日作為公司年度報告10-K表格(文件編號：000-26727)的附件10.61提交給美國證券交易委員會，該表格通過引用併入本文。
10.20†
本公司高管人員(本公司首席執行官除外)修訂及重訂聘用協議表格已於2015年6月15日提交美國證券交易委員會，作為本公司目前8-K表格(檔案編號000-26727)的附件10.2，該表格併入本文作為參考。
10.21
BioMarin製藥公司、默克公司、雷迪博士實驗室公司和雷迪博士實驗室有限公司之間的和解和許可協議，日期為2015年9月14日，先前於2015年11月2日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.2，通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本展品的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
77
目錄表
10.22
BioMarin製藥公司、默克公司和PAR製藥公司之間的和解和許可協議，日期為2017年4月12日，先前於2017年11月13日向美國證券交易委員會提交，作為公司的10-Q/A季度報告修正案第1號(文件號：000-26727)的證據10.1，通過引用併入本文。美國證券交易委員會已對本展品的某些部分給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
10.23†
BIOMARIN Pharmtics Inc.2006年股票激勵計劃限制性股票單位績效獎勵協議表，此前於2017年2月27日作為公司年報10-K表(文件號：000-26727)的附件10.50提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.24†
2017年4月10日通過並於2021年4月5日修訂的BioMarin Pharmtics Inc.2017年股權激勵計劃，此前於2022年2月17日作為公司S-8表格註冊説明書(文件編號333-262824)的證據99.1提交給美國證券交易委員會，該表格通過引用併入本文。
10.25†
BIOMARIN製藥公司2017年股權激勵計劃股票期權協議表，此前於2017年6月12日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.2向美國證券交易委員會提交，通過引用併入本文。
10.26†
《關於BioMarin製藥公司2017年股權激勵計劃的限制性股票單位協議表》，此前於2017年6月12日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.3提交給美國證券交易委員會，通過引用將其併入本文。
10.27†
《關於BioMarin製藥公司2017年股權激勵計劃的限制性股票單位形式的績效股票獎勵協議表》，此前於2017年6月12日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件10.4提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。
10.28†
BioMarin製藥公司獨立董事薪酬摘要，此前於2022年10月28日作為公司10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.2提交給美國證券交易委員會，該文件通過引用併入本文。
10.29
由BioMarin Pharmtics Inc.作為借款人、美國銀行作為行政代理、擺動額度貸款人和貸款人、花旗銀行作為信用證發行方和貸款人的信貸協議，日期為2018年10月19日，先前於2019年2月28日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-K年度報告(文件編號：000-26727)的附件10.48，該協議通過引用併入本文。
10.30
2021年5月28日由BioMarin Pharmtics Inc.作為借款人，美國銀行作為行政代理、擺動額度貸款人和貸款人，花旗銀行作為信用證發行方，以及貸款人與貸款人簽訂的信貸協議的第一修正案，先前於2021年7月30日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.1，通過引用併入本文。
10.31†
2019年6月4日通過的修訂和重新啟動的BioMarin製藥公司非限定延期補償計劃第一修正案，先前於2019年8月2日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-Q季度報告(文件號：000-26727)的附件10.1，該文件通過引用併入本文。
10.32†
2021年10月5日通過的修訂和重新修訂的BioMarin製藥公司非限定延期補償計劃的第二修正案，先前於2022年2月25日提交給美國證券交易委員會，作為公司年度報告10-K表(文件號：000-26727)的附件10.32，該文件通過引用併入本文。
10.33
禮來公司、BioMarin製藥公司和BioMarin International Ltd.之間的資產購買協議，日期為2022年2月8日，先前於2022年4月29日提交給美國證券交易委員會，作為公司10-Q季度報告(文件編號000-26727)的附件10.1，該協議通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，因為它們不是材料，也不是註冊人視為私人或機密的類型。
10.34†
2022年10月4日通過的修訂和重新修訂的BioMarin製藥公司非限制性延期補償計劃的第三修正案，該計劃於2022年10月28日作為公司10-Q季度報告(文件編號000-26727)的附件10.1提交給美國證券交易委員會，該文件通過引用併入本文。
10.35†*
關於BioMarin製藥公司2017年股權激勵計劃的非員工董事限制性股票單位的協議格式。
10.36†*
關於BioMarin製藥公司2017年股權激勵計劃的限制性股票單位的協議格式。
10.37†*
BioMarin製藥公司2017年股權激勵計劃的股票期權協議格式。
21.1*
BioMarin製藥公司的子公司。
78
目錄表
23.1*
獲得BioMarin製藥公司的獨立註冊公共會計師事務所畢馬威會計師事務所的同意。
24.1*
授權書(包括在本報告的簽名頁中)
31.1*
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)/15d-14(A)條頒發首席執行官證書。
31.2*
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)/15d-14(A)條對首席財務官進行認證。
32.1*
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。本證書隨本報告一起提供，除2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》所要求的範圍外，不得視為根據修訂後的《1934年證券交易法》第18節的規定提交。
101.INSXBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。
101.SCH內聯XBRL分類擴展架構文檔
101.CAL內聯XBRL分類擴展計算文檔
101.DEF內聯XBRL分類擴展定義Linkbase
101.LAB內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔
101.PRE內聯XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔
104
公司截至2022年12月31日的Form 10-K季度報告中封面的XBRL標籤嵌入在內聯XBRL文檔中。
*隨函存檔
†管理合同或補償計劃或安排

本報告附件101為以XBRL(可擴展商業報告語言)格式編制的文件：(1)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表；(2)截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的綜合經營表；(3)截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的綜合全面損益表；(4)截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的綜合股東權益表；(5)截至2022年、2022年、2021年和2021年12月31日的合併現金流量表(六)合併財務報表附註。

項目16.表格10-K摘要
沒有。
79
目錄表
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。

BioMarin製藥公司。
日期：2023年2月27日發信人：/S/布萊恩·R·穆勒
布萊恩·R·穆勒
執行副總裁總裁，財務兼首席財務官

80
目錄表
附件24.1
授權委託書
茲確認，以下簽名的每個人構成並指定Jean-Jacques Bienaimé和Brian R.Mueller，他或她的事實代理人，以任何和所有身份代替他或她，簽署對Form 10-K報告的任何修訂，並將其連同證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會，在此批准並確認所有上述事實代理人，或其替代人，可以或導致憑藉本表格行事。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由下列人員以登記人的身份在下列日期簽署：
簽名標題日期
/S/讓-雅克·比納伊姆董事長兼首席執行官
(首席行政主任)		2023年2月27日
讓-雅克·比納梅
/S/布萊恩·R·穆勒
執行副總裁總裁，財務兼首席財務官
(首席財務官)
2023年2月27日
布萊恩·R·穆勒
/S/Erin Burkhart集團副首席會計官總裁
(首席會計主任)		2023年2月27日
艾琳·伯克哈特
/S/Mark J.Ales董事2023年2月27日
馬克·J·阿萊斯
/S/伊麗莎白·麥基·安德森董事2023年2月27日
伊麗莎白·麥基·安德森
/S/Willard H.Dere，M.D.董事2023年2月27日
威拉德·H·迪爾醫學博士
/S/伊萊恩·J·海倫董事2023年2月27日
伊萊恩·J·海倫
/S/MYKIN Ho董事2023年2月27日
何美金
羅伯特·J·洪巴赫董事2023年2月27日
羅伯特·J·洪巴赫
/S/V.Bryan Lawlis董事2023年2月27日
V.Bryan Lawlis
/理查德·A·邁耶領銜獨立董事2023年2月27日
理查德·A·邁爾
/S/David·皮特董事2023年2月27日
David·皮特
/S/Dennis J.Slamon董事2023年2月27日
丹尼斯·J·斯萊蒙

81
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表索引
頁
獨立註冊會計師事務所報告(畢馬威有限責任公司，加利福尼亞州舊金山，公司ID：185)
83
截至2022年12月31日和2021年12月31日以及截至2022年12月31日的三個年度的合併財務報表：
合併資產負債表
86
合併業務報表
87
綜合全面收益表(損益表)
88
股東權益合併報表
89
合併現金流量表
90
合併財務報表附註
91

82
目錄表
獨立註冊會計師事務所報告

致股東和董事會
BioMarin製藥公司：
對合並財務報表的幾點看法
我們審計了BioMarin製藥公司及其子公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表，截至2022年12月31日的三年期間每年的相關綜合經營表、全面收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三年期間每年的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據下列標準審計了公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的報告，以及我們2023年2月27日的報告，對公司財務報告內部控制的有效性表達了無保留意見。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
與阿杜拉西米產品銷售相關的可變對價的評估
如綜合財務報表附註1和附註12所述，在截至2022年12月31日的一年中，公司確認Alduazyme淨產品收入為1.28億美元。根據與賽諾菲的協議，根據賽諾菲的銷售量，該公司將獲得賽諾菲全球淨銷售額的39.5%至50%不等的付款。該公司根據賽諾菲出售Alduazyme預計有權獲得的金額來估計這一可變對價。該公司在履行產品性能義務時確認這筆收入，即當產品運往賽諾菲並完成所有必要的質量控制證書時。
我們將與Alduazyme產品淨收入相關的可變對價的評估確定為一項關鍵的審計事項。評估賽諾菲預測銷售量和每瓶平均價格的關鍵假設涉及高度主觀的審計師判斷，因為現有支持證據的性質僅限於賽諾菲銷售預測和歷史銷售和價格數據。這些關鍵假設的變化可能會對Alduazyme的淨產品收入產生重大影響。
以下是我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序。我們對設計進行了評估，並測試了與公司確認Alduazyme產品淨收入流程相關的某些內部控制的運行效果。這包括對賽諾菲銷售量和用於估計變量的每瓶平均價格的預測進行控制
83
目錄表
獨立註冊會計師事務所報告
對價。我們通過將賽諾菲銷售的每瓶產品的實際銷售量和價格與歷史估計的銷售量和價格進行比較，評估了該公司估計可變對價的能力。我們還將該公司對賽諾菲未來銷售量和每瓶平均價格的當期預測與賽諾菲的歷史銷售量和每瓶價格進行了比較。我們進行了敏感性分析，以評估這些關鍵假設的變化對公司可變對價估計的影響。
/s/ 畢馬威會計師事務所
自2002年以來，我們一直擔任該公司的審計師。
加州舊金山
2023年2月27日

84
目錄表
獨立註冊會計師事務所報告


致股東和董事會
BioMarin製藥公司：
財務報告內部控制之我見
我們已經審計了BioMarin製藥公司及其子公司(本公司)截至2022年12月31日的財務報告內部控制，根據內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。我們認為，截至2022年12月31日，本公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表，截至2022年12月31日的三年期間各年度的相關綜合經營報表、綜合收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為綜合財務報表)，我們於2023年2月27日的報告對該等綜合財務報表表達了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/畢馬威律師事務所
加州舊金山
2023年2月27日
85
目錄表

BioMarin製藥公司。
合併資產負債表
2022年12月31日和2021年12月31日
(以千美元計，不包括每股和每股金額)
2022年12月31日December 31, 2021 ⁽¹⁾
資產
流動資產：
現金和現金等價物$724,531 $587,276 
短期投資567,006 426,599 
應收賬款淨額461,316 373,399 
庫存894,083 776,669 
其他流動資產104,521 110,442 
流動資產總額2,751,457 2,274,385 
非流動資產：
長期投資333,835 507,793 
財產、廠房和設備、淨值1,073,366 1,035,461 
無形資產，淨額338,569 388,652 
商譽196,199 196,199 
遞延税項資產1,505,412 1,450,161 
其他資產176,236 152,121 
總資產$6,375,074 $6,004,772 
負債和股東權益
流動負債：
應付賬款和應計負債$572,959 $498,265 
短期或有對價15,925 48,232 
流動負債總額588,884 546,497 
非流動負債：
長期可轉換債務，淨額1,083,019 1,079,077 
長期或有對價— 15,167 
其他長期負債100,015 98,362 
總負債1,771,918 1,739,103 
股東權益：
普通股，$0.001面值：500,000,000授權股份；186,250,719和183,912,514分別發行和發行的股份
186 184 
額外實收資本5,404,895 5,191,502 
非限定遞延薪酬計劃持有的公司普通股(8,859)(9,689)
累計其他綜合收益(虧損)(3,867)14,432 
累計赤字(789,199)(930,760)
股東權益總額4,603,156 4,265,669 
總負債和股東權益$6,375,074 $6,004,772 
(1)2021年12月31日的某些餘額已更正為2022年第三季度發現的一個非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
86
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併業務報表
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度
(單位為千美元，每股除外)
20222021
2020 (1)
收入：
產品淨收入$2,042,025 $1,783,498 $1,805,861 
特許權使用費和其他收入54,014 62,777 54,594 
總收入2,096,039 1,846,275 1,860,455 
運營費用：
銷售成本483,669 470,515 524,272 
研發649,606 628,793 628,116 
銷售、一般和行政854,009 759,375 737,669 
無形資產攤銷和或有對價67,193 69,933 66,658 
出售非金融資產所得淨額(108,000)— (52,820)
總運營費用1,946,477 1,928,616 1,903,895 
營業收入(虧損)149,562 (82,341)(43,440)
利息收入18,034 10,482 16,610 
利息支出(15,970)(15,337)(29,309)
其他收入(費用)，淨額(2,050)11,846 7,142 
所得税前收入(虧損)149,576 (75,350)(48,997)
所得税準備金(受益於)8,015 (11,270)(903,026)
淨收益(虧損)$141,561 $(64,080)$854,029 
每股收益(虧損)，基本$0.76 $(0.35)$4.72 
稀釋後每股收益(虧損)$0.75 $(0.35)$4.50 
加權平均已發行普通股，基本股185,266 182,852 180,804 
加權平均已發行普通股，稀釋後188,963 182,852 191,678 
(1)2020年12月31日的某些金額已被更正，以糾正2022年第三季度發現的一個非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
87
目錄表
BioMarin製藥公司。
綜合全面收益表(損益表)
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度
(單位：千美元)
20222021
2020 (1)
淨收益(虧損)$141,561 $(64,080)$854,029 
其他全面收益(虧損)：
可供出售的債務證券：
期內產生的未實現持有收益(虧損)，淨額
美元的税收影響3,247, $1,596和$(227)，分別
(10,720)(5,262)749 
減去：重新分類為淨收益(虧損)，扣除税收影響
  $0, $0和$(127)，分別
— — 425 
未實現持有收益(虧損)淨變化，税後淨額(10,720)(5,262)324 
現金流對衝：
期內產生的未實現持有收益(虧損)，扣除税收影響淨額#美元0所有呈交的期間
29,045 34,379 (23,462)
減去：重新分類為淨收益(虧損)，扣除税收影響淨額#美元0所有呈交的期間
36,624 (1,454)13,180 
未實現持有收益(虧損)淨變化，税後淨額(7,579)35,833 (36,642)
其他— — 15 
其他綜合收益(虧損)，税後淨額(18,299)30,571 (36,303)
綜合收益(虧損)$123,262 $(33,509)$817,726 
(1)2020年12月31日淨收入已更正為2022年第三季度發現的非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。


88
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併股東權益報表
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度
(以千美元為單位，以千股為單位)
202220212020
普通股股份，期初餘額183,913 181,741 179,838 
股權激勵計劃下的發行2,338 2,172 2,421 
普通股回購— — (518)
普通股股份，期末餘額186,251 183,913 181,741 
股東權益總額、期初餘額$4,270,740 $4,106,002 $3,122,381 
與糾正非實質性錯誤相關的調整(1)
(5,071)(5,071)— 
調整後的期初餘額4,265,669 4,100,931 3,122,381 
普通股：
期初餘額184 182 180 
股權激勵計劃下的發行，税後淨額2 2 2 
期末餘額186 184 182 
額外實收資本：
期初餘額5,191,502 4,993,407 4,832,707 
股權激勵計劃下的發行，税後淨額14,328 3,389 27,275 
基於股票的薪酬199,895 194,856 183,547 
普通股回購— — (50,000)
NQDC持有的普通股變動情況(830)(150)(122)
期末餘額5,404,895 5,191,502 4,993,407 
庫存股：
期初餘額— — — 
購買庫存股— — (50,000)
庫存股報廢— — 50,000 
期末餘額— — — 
NQDC持有的公司普通股：
期初餘額(9,689)(9,839)(9,961)
NQDC持有的普通股變動情況830 150 122 
期末餘額(8,859)(9,689)(9,839)
累計其他綜合收益(虧損)：
期初餘額14,432 (16,139)20,164 
其他全面收益(虧損)(18,299)30,571 (36,303)
期末餘額(3,867)14,432 (16,139)
累計赤字：
期初餘額(925,689)(861,609)(1,720,709)
與糾正非實質性錯誤相關的調整(5,071)(5,071)— 
調整後的期初餘額(930,760)(866,680)(1,720,709)
淨收益(虧損)(1)
141,561 (64,080)854,029 
期末餘額(789,199)(930,760)(866,680)
股東權益總額、期末餘額$4,603,156 $4,265,669 $4,100,931 
(1)截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度已更正2022年第三季度發現的一個非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
89
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併現金流量表
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度
(單位：千美元)
20222021
2020 (1)
經營活動的現金流：
淨收益(虧損)$141,561 $(64,080)$854,029 
將淨收益(虧損)調整為經營活動提供的現金淨額：
折舊及攤銷101,969 108,039 105,172 
非現金利息支出4,117 4,146 16,511 
投資溢價攤銷3,043 5,155 567 
基於股票的薪酬196,308 197,263 189,711 
出售非金融資產所得淨額(108,000)— (52,820)
庫存準備金，扣除基於股票的薪酬後的淨額— — 75,609 
遞延所得税(52,087)(15,608)(889,993)
未實現匯兑損失(收益)(14,287)(1,810)8,011 
或有對價公允價值的非現金變動1,704 8,026 4,500 
其他(2,043)(2,629)(997)
經營性資產和負債變動情況：
應收賬款淨額(82,033)65,574 (59,035)
庫存(68,264)(35,060)(61,151)
其他流動資產7,822 29,760 18,312 
其他資產(19,859)(6,593)(29,007)
應付帳款和其他短期負債59,018 15,689 (87,025)
其他長期負債6,933 (3,336)(7,029)
經營活動提供的淨現金175,902 304,536 85,365 
投資活動產生的現金流：
購買房產、廠房和設備(120,959)(95,578)(114,312)
投資的到期日和銷售619,995 691,049 555,834 
購買投資(611,809)(937,143)(529,663)
出售非金融資產所得收益103,325 — 67,159 
購買無形資產(10,581)(23,647)(23,207)
可轉換票據投資— — (8,709)
其他— (994)(723)
用於投資活動的現金淨額(20,029)(366,313)(53,621)
融資活動的現金流：
根據股權激勵計劃行使獎勵的收益69,333 49,194 71,913 
與股權獎勵的股份淨額結算有關的已支付税款(54,283)(45,805)(44,638)
普通股回購— — (50,000)
可轉換優先次級票據發行所得款項，淨額— — 585,752 
償還可轉換債務— — (374,991)
或有對價的支付(31,095)— — 
融資租賃本金償還(2,605)(3,039)(6,918)
其他— (398)— 
融資活動提供(用於)的現金淨額(18,650)(48)181,118 
匯率變動對現金的影響32 (57)(1,150)
現金及現金等價物淨增(減)137,255 (61,882)211,712 
現金和現金等價物：
期初587,276 649,158 437,446 
期末$724,531 $587,276 $649,158 
補充現金流披露：
支付利息的現金$10,281 $10,395 $12,178 
繳納所得税的現金$54,372 $18,153 $8,977 
非現金投資和融資活動的補充現金流量披露：
與固定資產有關的應付賬款和應計負債減少$(1,482)$(4,749)$(5,184)
與無形資產有關的應收賬款和應計負債增加(減少)$742 $9,428 $(292)
(1)已更正2020年12月31日的某些餘額，以糾正2022年第三季度發現的非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
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目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)


(1) 業務概述和重要會計政策
運營的性質
BioMarin製藥公司成立於1997年，是一家致力於通過基因發現改變生活的全球性生物技術公司。該公司開發和銷售針對遺傳病的根本原因的針對性療法。該公司強大的研究和開發能力為罕見遺傳病患者帶來了多種創新的商業療法。該公司獨特的藥物發現方法已經產生了各種各樣的商業、臨牀和臨牀前候選藥物，這些藥物滿足了重大的未得到滿足的醫療需求，對生物學有很好的瞭解，並提供了成為第一個上市或提供比現有治療方案更大好處的機會。ROCTAVIAN(前身為valoctocogene roxparvovec)於2022年8月24日在歐盟(EU)獲得有條件上市批准。
陳述的基礎
這些綜合財務報表是根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)關於Form 10-K年度報告的規則和規定編制的，其中包括BioMarin及其全資子公司的賬目。所有的公司間交易都已被取消。管理層對截至本10-K表格年度報告提交之日公司的活動進行了評估，並得出結論，在資產負債表日期之後、本年度報告以10-K表格提交之前，沒有後續事件或交易發生。
糾正不具實質性的錯誤
在2022年第三季度，公司意識到在2020年1月出售公司用於治療Lambert-Eaton肌無力綜合徵的商業產品Firdapse的全球權利後，欠第三方的一筆未記錄的金額。公司從定性和定量的角度對上述錯誤的重要性進行了評估。基於上述評估，本公司認為，考慮到美國證券交易委員會員工會計公告第108，C號的要求，該錯誤對任何個人當期或前期並不重大，也不會對本公司的財務業績趨勢產生影響量化本年度財務報表中的錯報時應考慮上一年度錯報的影響。雖然錯誤對當前或以前發佈的財務報表的影響不大，但公司已更正了隨附的綜合資產負債表、經營報表、全面收益表和股東權益表。因此，修正減少了2020年的淨收入，並使2020年的累計赤字餘額增加了1美元。5.1百萬美元。因此，這對2021年12月31日的某些餘額產生了以下影響：應付賬款和應計負債增加#美元。6.7百萬美元，減少了股東權益總額$5.1百萬美元，增加至遞延税項資產$1.1100萬美元，比其他資產增加了$0.4100萬美元，其他長期負債減少#美元0.1百萬美元。
預算的使用
美國公認會計原則要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響公司的綜合財務報表和相關披露中報告的金額。雖然這些估計是基於管理層對當前事件和公司未來可能採取的行動的最佳瞭解，但實際結果可能與這些估計不同。合併財務報表反映了管理層認為為公平列報結果所必需的正常、經常性的所有調整。
重大會計政策
現金和現金等價物
本公司將購買日原始到期日為三個月或以下的高流動性投資視為現金等價物。
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目錄表
BioMarin製藥公司。
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有價證券和非有價證券
有價證券
本公司在購買時確定其債務和股權證券投資的適當分類，並在每個報告期重新評估此類指定。該公司根據每種工具的相關合同到期日及其在當前業務中的可獲得性，將購買時原始到期日超過三個月的債務和股權證券歸類為短期或長期投資。
所有有價證券都被歸類為可供出售的證券。可供出售債務證券按公允市場價值計量和記錄，未實現損益計入公司綜合資產負債表的累計其他全面收益(AOCI)，但因信貸損失而導致的公允價值低於成本基礎的任何下降除外，如有，則在本期通過信貸損失撥備淨額的其他收入(支出)中報告。在每個報告期內，在各個安全級別進行減值評估。當一項投資的公允價值低於其在資產負債表日的成本時，將確定減值是否與信貸損失有關，如果是，減值損失在等於該投資在該日的攤餘成本與公允價值之間的差額的收益中確認。
非流通股證券
本公司除權益法投資外，如公允價值可隨時釐定，則按公允市價記錄權益證券投資。沒有可輕易釐定公允價值的權益證券，按對同一發行人相同或相似投資的有序交易中可見價格變動而調整的成本減去減值(如有)的計量選擇入賬。對股權證券的投資記錄在公司綜合資產負債表的其他資產中。未實現的收益和損失在其他收入(費用)、淨額中報告。該公司定期審查其非上市股權證券的減值指標。
庫存
商業庫存
公司以成本和可變現淨值中的較低者對庫存進行估值，並採用平均成本法確定庫存成本。該公司每季度分析其庫存水平以確定過時情況，如果需要，如果庫存的成本基礎超過其預期可變現淨值，或庫存數量超過預期需求，則將庫存調整為可變現淨值。如果公司確定成本超過其可變現淨值，由此產生的調整在綜合經營報表中確認為銷售成本。
在監管部門批准之前生產的庫存
當認為候選產品未來可能實現商業化，且管理層認為與最終監管批准相關的重大不確定性已顯著減少，且本公司預計未來將實現經濟效益時，本公司將在監管批准之前對投產前或資格預審製造成本進行資本化。對於在準備推出產品時資本化的庫存，根據當時可獲得的信息考慮了許多因素，包括候選產品在藥物開發和監管批准過程中的當前狀態、相關關鍵臨牀試驗的結果、在提交監管申請之前與相關監管機構舉行的會議的結果、歷史經驗、批准過程的潛在障礙，如產品安全性或有效性，以及商業化和市場趨勢。如果監管當局隨後在其最終決定之前提出了額外要求，從而延長了預期的監管審批時間，導致產品在修訂需求預測之前到期，則投放前的庫存成本將計入銷售成本。如果營銷申請最終被適用的監管機構拒絕，且投放前庫存不能用於商業用途，則投放前庫存成本將計入研發(R&D)。
物業、廠房及設備
物業、廠房及設備按扣除累計折舊後的歷史成本列賬。折舊按相關估計使用年限採用直線法計算，如下表所示。重大的增加和改進被資本化，而維修和維護則在發生時計入費用。房地產、廠房和設備的折舊酌情計入銷售、研發和銷售成本，一般和行政費用(SG&A)
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運營報表。為日後無其他用途的特定研發項目而購置的物業及設備於發生時計入研發費用，並記入綜合經營報表內。
租賃權改進資產壽命或租賃期較短
建築和改善
20至50年份
製造和實驗室設備
5至15年份
計算機硬件和軟件
3至7年份
辦公傢俱和設備
5年份
土地改良
10至20年份
土地不適用
在建工程不適用
租契
該公司的租賃組合主要包括用於行政、製造和研發活動的物業和設備的租賃。本公司在合同開始時確定一項安排是否為租賃。就公司為承租人的租賃而言，使用權(ROU)資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表租賃付款義務。淨收益資產及租賃負債於租賃開始日根據租賃期內未來租賃付款的現值確認。本公司根據相關租賃安排開始日期所得的資料，採用遞增借款利率釐定租賃付款的現值。ROU資產還包括任何預付租賃付款和任何收到的租賃獎勵。計算ROU資產和相關租賃負債的租賃期包括在合理確定公司將行使選擇權時延長或終止租約的選擇權。本公司的租賃協議一般不包含任何重大可變租賃付款、剩餘價值擔保或限制性契諾。
經營性租賃的租賃費用在租賃期內按直線原則確認為營業費用，而融資租賃的費用則採用加速利息法確認為折舊費用和利息支出。當一項安排需要支付租賃和非租賃組成部分時，本公司已選擇將租賃和非租賃組成部分分開核算。租期為12個月或以下的租賃費用按直線法確認，不計入已確認的ROU資產和租賃負債。
商譽與無形資產
當總代價超過所收購資產的公允價值時，本公司在企業合併中記錄商譽。
使用年限不確定的無形資產與購買的正在進行的研發(IPR&D)項目有關，並按收購日各自的公允價值計量。與知識產權研發項目相關的無形資產被認為是無限期的--在相關研發工作完成或放棄之前一直存在。如果和當開發完成時(通常發生在獲得監管機構批准銷售產品時)，相關資產被視為有限壽命，並使用基於其在該時間點各自的估計使用壽命的直線法進行攤銷。這些無形資產的攤銷計入綜合經營報表中的無形資產攤銷和或有對價。
減損
本公司於第四季度每年評估商譽及無限期無形資產的減值，或因顯示賬面值可能無法收回的事件或情況變化而更頻繁地評估減值。
商譽是通過比較公司報告單位的公允價值及其賬面金額來評估減值的。如果報告單位的賬面價值超過其公允價值，將計入相當於差額的減值損失。
無限期無形資產首先通過進行定性評估來評估減值。如果定性評估顯示一項無限期無形資產的公允價值很可能少於其賬面價值，則本公司將進行量化評估並計入減值損失。
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合併財務報表附註(續)
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長期資產減值
該公司的長期資產包括房地產、廠房和設備、租賃的ROU資產和有限壽命的無形資產，其中包括與使製造設施符合商業生產資格的技術轉讓相關的成本。如有減值跡象，本公司會將預期因使用該資產或資產組別及其最終處置而產生的估計未貼現未來現金流量與該資產或資產組別的賬面金額作比較，以測試可收回程度。資產或資產組的賬面價值超過其估計公允價值的任何部分均確認為減值損失。與非實質性物業、廠房或設備有關的減值費用計入折舊費用，並在綜合經營報表的SG&A中列示。與非重大技術轉讓成本相關的有限年限無形資產的減值費用在綜合經營報表中計入銷售成本。與所有其他非實質性有限年限無形資產相關的減值費用在綜合經營報表中計入無形資產攤銷和或有對價。
大寫軟件
該公司將與內部使用軟件相關的軟件開發成本資本化，包括材料和服務的外部直接成本以及為軟件項目投入時間的員工的工資成本。在初步項目階段發生的費用以及維護和培訓費用在發生時計入費用。
收入確認
當其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，公司確認收入，其金額反映了公司預期以這些商品或服務換取的對價。為了確定與客户簽訂的合同的收入確認，公司執行以下五個步驟：
(i)合同中承諾的貨物或服務的標識；
(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同範圍內是否不同；
(Iii)交易價格的計量，包括可變對價的約束；
(Iv)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及
(v)當(或作為)公司履行每項業績義務時確認收入。履約義務是合同中承諾將一種獨特的商品或服務轉移給客户的承諾，是記賬單位。
淨產品收入
在美國，除PALYNZIQ和Alduazyme外，該公司的商業產品通常銷售給專業藥店或作為零售商的醫院等終端用户。根據PALYNZIQ風險評估和緩解戰略(REMS)，PALYNZIQ通過某些經過認證的專業藥店在美國分銷，Alduazyme由賽諾菲在全球銷售。在美國以外，該公司的商業產品銷售給其授權分銷商，或直接銷售給作為最終用户的政府採購商或醫院。產品銷售收入在客户獲得對公司產品的控制權時確認，這發生在某個時間點，通常是在發貨給客户時。該公司的付款條款因客户、司法管轄區或某些情況下因產品而異。除賽諾菲和某些基於結果的合同外，該公司的大多數付款條款都是基於慣例的商業條款，通常低於一年在客户獲得控制權之後。如果控制權轉讓和相應付款之間的期間預計為一年或者更少。向客户收取並滙往政府當局的金額，主要包括與在外國司法管轄區的產品銷售有關的增值税，按淨額在本公司的綜合經營報表中列報，因為向客户開出的税款不包括在產品收入淨額中。
對於Alduazyme收入，公司收到的付款範圍為39.5%至50賽諾菲全球淨銷售額的百分比取決於銷售額，銷售額包括在公司綜合經營報表上的淨產品收入中。該公司確認了其對產品發佈和控制權移交給賽諾菲時預計獲得的收入的最佳估計。該公司根據賽諾菲通過產品銷售時應支付的估計可變對價記錄Alduazyme產品淨收入。最終收到的實際對價金額可能與公司的估計不同。預計將從賽諾菲收到的估計可變對價與實際收到的付款之間的差異不會很大。如果實際結果與公司的估計不同，公司將進行調整，這將影響到這些差異已知期間的淨產品收入和收益。
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收入儲備
產品銷售收入按銷售淨價(交易價)入賬，其中包括對已建立準備金的可變對價的估計，這些對價來自公司與其客户(如專科藥店、醫院、授權分銷商和政府採購商)之間的合同中提供的政府和商業回扣、銷售回報和其他激勵措施。這種可變對價包括回扣、按存儲容量使用計費、銷售退貨和其他激勵措施。該等準備金乃根據已賺取或將於相關銷售中申索的金額而釐定，並分類為應收賬款(如應付予客户)或流動負債(如應付予客户以外的一方)的減值。在適當的情況下，這些估計考慮了一系列可能的結果，這些結果是對相關因素進行概率加權的，例如公司的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、患者結果、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，這些準備金反映了該公司根據合同條款對其有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在淨銷售價格中。最終收到的實際對價金額可能與本公司的估計不同，但本公司預計不會有任何重大差異。如果未來的實際結果與公司的估計不同，公司將調整其估計, 這將影響這些差異已知期間的淨產品收入和收益。
政府和商業退税：本公司在記錄產品收入時，將根據政府計劃(如醫療補助計劃)和商業安排(如管理護理回扣)支付的回扣的準備金記錄為收入減少。該公司的準備金計算需要估計，包括對客户組合和患者結果的估計，以確定哪些銷售將受到回扣以及此類回扣的金額。本公司按季度更新其估計和假設，並記錄對其儲備的任何必要調整。
銷售退貨：本公司在記錄產品銷售時，如有必要，將產品退貨扣除記為收入減少。在決定是否需要對產品退貨給予補貼時，考慮了幾個因素，包括基於產品的孤兒藥物狀態、患者人數、客户的有限退貨權利以及公司在退貨方面的歷史經驗的產品的市場排他性。由於公司商業產品的定價，患者數量有限，客户退貨權利有限，大多數客户和零售商的庫存都是有限的。本公司依賴歷史回報率來估算退貨準備金。基於這些因素，以及該公司到目前為止還沒有經歷過重大的產品退貨的事實，退貨津貼並不重要。
其他激勵措施：其他激勵措施包括支付給公司分銷商的費用和及時付款的折扣。該公司還為在美國使用符合條件的BioMarin產品的符合條件的商業保險患者提供品牌共同支付援助計劃。品牌共同付費援助計劃幫助有資格購買BioMarin產品的商業保險患者，並旨在將每個參與患者的購買價格的經濟責任部分減少到指定的美元援助金額。該公司將支付給分銷商的費用、現金折扣和根據品牌特定的共同支付援助計劃為每個患者支付的金額記錄為收入的減少。
特許權使用費和其他收入
版税：對於包括收取基於銷售的特許權使用費的安排，包括在許可被視為與特許權使用費相關的主要項目時基於銷售水平的里程碑付款，公司將在(A)發生相關銷售時或(B)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。
知識產權許可證: 如果對公司知識產權的許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，公司確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，公司使用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以便確認來自不可退還的預付費用的收入。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
里程碑付款：在包括開發、監管或商業里程碑付款的每項安排開始時，公司評估是否有可能實現里程碑，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果收入很可能不會發生重大逆轉，相關里程碑的價值(如公司提交的監管文件)將包括在交易價格中。不在公司控制範圍內的里程碑付款，例如監管機構的批准或
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特定事件的實現取決於第三方的開發活動，在收到這些批准或發生特定事件之前，不被認為有可能實現。收入通過履行應向客户支付的金額中的履約義務確認。
研究與開發
研發成本一般在發生時計入費用。該等開支包括由第三方提供的合約研發服務、臨牀前及臨牀研究、與製造臨牀產品有關的原材料成本、品質控制及保證、其他研發活動、設施及監管成本，以及與研發有關的人員成本，包括薪金、福利及股票薪酬。向第三方支付的與許可知識產權相關的預付款和里程碑付款，如未來沒有替代用途或沒有達到技術可行性，則在獲得監管部門批准之前作為已發生的費用計入費用。
廣告費
廣告成本於綜合經營報表中於SG&A列示，並於產生時計入費用。廣告費是$25.2百萬，$30.2百萬美元和美元29.32022年、2021年和2020年分別為100萬。
普通股每股收益(虧損)
每股基本收益(虧損)的計算方法是用淨收益(虧損)除以期內已發行普通股的加權平均份額。稀釋每股收益(虧損)反映瞭如果證券或其他發行普通股的合同被行使或轉換為普通股時可能發生的攤薄；然而，如果其影響是反攤薄的，潛在的普通股等值股票將被排除在外。
基於股票的薪酬
公司有股權激勵計劃，根據股權激勵計劃，可以向員工授予各種類型的股權獎勵。基於股票的薪酬支出在必要的服務期內按直線原則確認，服務期通常是獲得完全歸屬所需的歸屬期間，並在綜合經營報表中視情況分類為銷售成本、研發成本或SG&A成本。本公司對發生的沒收行為進行核算。
限售股單位
具有服務歸屬條件的受限股票單位(RSU)和具有履約條件的受限股票單位(RSU)的公允價值被確定為授予日公司相關普通股的公允市值。具有基於服務的歸屬的RSU的基於股票的補償費用在歸屬限制失效期間確認。具有業績條件的RSU的股票補償費用從公司確定有可能達到業績條件的期間開始確認。定期評估與實現與具有業績條件的RSU相關的業績目標有關的管理層期望，以確定是否預期授予此類贈款。在市況下，RSU的公允價值乃採用蒙特卡羅估值模型，並利用本公司及參考同業集團成員的預期波動率估計。相關的基於股票的補償從授予之日開始以直線方式確認，無論市場條件是否得到滿足，除非沒有提供所需的服務。
股票期權和購買權
根據公司的員工股票購買計劃(ESPP)，每個股票期權獎勵和購買權的公允價值在授予之日使用Black-Scholes估值模型和以下假設進行估計：預期期限、預期波動率、無風險利率和預期股息率。股息率反映本公司自成立以來並無派發任何現金股息，在可預見的將來亦無意派發任何現金股息。股票期權的預期期限是基於觀察到的歷史行權模式。在估計股票期權的有效期時，該公司確定了兩個具有明顯不同歷史行使模式的員工羣體：執行和非執行。與非執行員工相比，高管員工羣體持有股票期權的時間更長。ESPP的預期購買權期限基於要約期的每一部分，即四分批在一個二十四歲-月期間。
使用期權定價模型確定基於股票的支付獎勵的公允價值受到公司股票價格的影響，並可能使用關於許多複雜和主觀變量的假設。
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(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
所得税
本公司在其經營所在的每個税務管轄區計算並計提所得税。以制定税率計量的遞延税項資產和負債，按資產和負債的税基和財務報表基礎之間的暫時性差異在未來的税務後果中確認。估值準備將遞延税項資產減少到更有可能變現的金額。當本公司認為某些税務狀況在受到挑戰時不太可能維持時，本公司將為不確定的税務狀況建立負債或減少資產。每個季度，本公司都會評估這些不確定的税務狀況，並根據不斷變化的事實和情況調整相關的税務資產和負債。
該公司使用財務預測來支持其遞延税金淨資產，其中包含對未來業務的重大假設和估計。如果這些假設有很大不同，可能會對公司實現其遞延税項資產的能力產生重大影響。在每個期間結束時，公司將重新評估實現其遞延税收優惠的能力。如果本公司極有可能不會實現遞延税項利益，則可能需要對全部或部分遞延税項資產建立估值準備，這將導致計入税項支出。
外幣
對於本公司及其子公司，功能貨幣已確定為美元。以外幣計價的資產和負債按貨幣資產的期末匯率重新計量。以外幣計價的非貨幣性資產和負債按歷史匯率重新計量。合併業務報表中SG&A確認的重新計量造成的外幣交易損失總額為#美元。11.4百萬，$11.7百萬美元和美元9.92022年、2021年和2020年分別為100萬。
衍生工具和套期保值活動
本公司使用外幣遠期合約(遠期合約)來對衝因外幣匯率潛在變化而產生的某些經營風險。這種風險敞口是因為該公司的部分預測收入和運營費用是以美元以外的貨幣計價的，主要是歐元。本公司指定其中某些遠期合約為對衝工具，並訂立不被指定為對衝工具的被視為經濟對衝的遠期合約。無論是指定的還是非指定的，這些遠期合約都可以防止因生產總值收入、運營費用以及以美元以外的貨幣指定的資產或負債頭寸而導致的預測外幣現金流的價值減少。要接受套期保值會計處理，現金流套期保值必須非常有效地抵消對衝交易預期未來現金流的變化。本公司並無持有或發行衍生工具作交易或投機用途。
本公司在其衍生工具上面臨交易對手信用風險。本公司已建立並維持嚴格的交易對手信用準則，並與投資級或更高級別的金融機構簽訂對衝協議，以最大限度地減少本公司面臨潛在違約的風險。根據這些協議，公司不需要質押抵押品。
本公司將衍生工具在其綜合資產負債表中列為資產或負債，並按公允價值計量，該公允價值按現行匯率及利率估計，並已考慮交易對手或本公司(視何者適用而定)目前的信譽。對於被指定為對衝工具的衍生工具，符合資格的衍生工具的公允價值的全部變動計入AOCI，而在AOCI中遞延的金額重新分類為報告被套期保值項目的收益影響的同一項目的收益。未被指定為對衝工具的衍生工具通過綜合經營報表中SG&A的收益調整為公允價值。
金融工具的公允價值
本公司對在財務報表中按公允價值確認或披露的所有金融資產和負債及非金融資產和負債採用公允價值會計。本公司將公允價值定義為在計量日出售資產或在市場參與者之間有序交易中轉移負債而支付的價格。在釐定須按公允價值入賬的資產及負債的公允價值計量時，本公司會考慮本公司將進行交易的主要或最有利市場，以及市場參與者將用來為資產或負債定價的基於市場的風險計量或假設，例如估值技術所固有的風險、轉讓限制及信貸風險。在估計公允價值時，根據資產或負債的性質和複雜程度，公司可以使用下列技術：
•收益法，以未來淨現金流的現值為基礎
•市場法，基於市場價格和來自涉及相同或可比資產或負債的市場交易的其他信息。
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目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
公司的公允價值方法取決於以下類型的投入：
•活躍市場中相同資產或負債的報價(第1級投入)
•活躍市場中類似資產或負債的報價，或不活躍的相同或類似資產或負債的報價，或直接或間接可觀察到的報價過程以外的投入，或主要通過相關性或其他方式從可觀察到的市場數據得出或證實的投入(第2級投入)
•反映估計和假設的不可觀察的輸入(3級輸入)
該公司的二級工具使用第三方定價來源進行估值。定價服務使用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，對於這些模型，所有重要的投入都可以直接或間接地觀察到，以估計公允價值。這些信息包括相同或類似證券的報告交易和經紀/交易商報價、發行人信用利差、基準證券、基於歷史數據的提前還款/違約預測以及其他可觀察到的信息。該公司通過了解所使用的模型、從其他定價來源獲得市場價值、分析某些情況下的定價數據以及確認在活躍市場交易的證券來驗證其第三方定價服務提供的價格。
該公司的3級金融資產和負債包括收購的無形資產和因業務收購而產生的或有對價。收購的有限壽命和無限壽命無形資產的估計公允價值和或有對價是通過應用基於概率的收益法計量的，該方法利用截至收購日期的適當貼現率。管理層用來估計或有對價公允價值的主要假設包括估計的概率、估計達到里程碑的時間以及假設的貼現期和比率。或有對價公允價值的變化可能源於一項或多項投入的變化，包括監管批准的估計概率、可能實現里程碑的假設時間的變化以及假設貼現期和比率的變化。或有對價按經常性基礎重新計量，因關鍵假設修訂而導致的公允價值變動計入無形資產攤銷和本公司綜合經營報表的或有對價。
請參閲備註 2, 7, 8, 10和17有關這些金融工具性質的進一步資料，請參閲該等綜合財務報表。
細分市場信息
該公司目前在一該部門的重點是為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發創新療法並將其商業化。單一的管理團隊向首席運營決策者彙報，首席運營決策者全面管理整個業務。所有產品均包含在一由於本公司的大部分產品具有相似的經濟和其他特徵，包括產品的性質和生產工藝、客户類型、分銷方式和監管環境，因此本公司的大部分產品都屬於細分經營。公司不是由市場組織的，而是按照以下方式管理和運營的一公事。本公司不經營任何單獨的業務線或與其產品相關的單獨的業務實體。因此，除收入、銷售成本和某些其他運營費用外，公司不積累有關單獨產品的離散財務信息。
近期會計公告
於2022年期間，本公司並無採納新的會計聲明或財務會計準則委員會(FASB)發佈本公司認為對本公司有重大或潛在意義的新的會計聲明。

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目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(2) 金融工具
下表顯示了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日按重要投資類別分列的現金、現金等價物和可供出售證券：
2022年12月31日
攤銷成本毛收入
未實現
收益		毛收入
未實現
損失		合計公允價值現金和現金等價物
短期
適銷對路
證券(1)
長期的
適銷對路
證券(2)
1級：
現金$463,248 $— $— $463,248 $463,248 $— $— 
第2級：
貨幣市場工具248,933 — — 248,933 248,933 — — 
公司債務證券504,984 34 (11,541)493,477 1,881 299,153 192,443 
美國政府機構證券312,720 45 (3,771)308,994 — 229,846 79,148 
商業票據48,103 11 (22)48,092 10,469 37,623 — 
資產支持證券63,151 69 (592)62,628 — 384 62,244 
小計1,177,891 159 (15,926)1,162,124 261,283 567,006 333,835 
總計$1,641,139 $159 $(15,926)$1,625,372 $724,531 $567,006 $333,835 

2021年12月31日
攤銷成本毛收入
未實現
收益		毛收入
未實現
損失		合計公允價值現金和現金等價物
短期
適銷對路
證券(1)
長期的
適銷對路
證券(2)
1級：
現金$301,177 $— $— $301,177 $301,177 $— $— 
第2級：
貨幣市場工具285,099 — — 285,099 285,099 — — 
公司債務證券584,000 386 (2,086)582,300 — 200,304 381,996 
美國政府機構證券224,774 182 (325)224,631 — 146,421 78,210 
商業票據68,384 — — 68,384 1,000 67,384 — 
資產支持證券56,936 10 (95)56,851 — 9,451 47,400 
外國和其他3,097 141 (12)3,226 — 3,039 187 
小計1,222,290 719 (2,518)1,220,491 286,099 426,599 507,793 
總計$1,523,467 $719 $(2,518)$1,521,668 $587,276 $426,599 $507,793 
(1)公司的短期有價證券將於年到期一年或者更少。
(2)公司的長期有價證券在一和五年.
截至2022年12月31日，該公司有能力和意圖持有所有處於未實現虧損狀態的投資，直到到期。本公司在釐定公允價值較賬面值下跌與信貸損失無關時，已考慮其持有該等證券直至攤銷成本基礎收回為止的意圖及能力、公允價值低於攤餘成本基礎的程度、與證券所屬行業及地理位置、付款結構及歷史的具體相關條件，以及評級(如有)的變動。
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目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
本公司對非流通股本證券的某些投資使用不可觀察到的估值投入計量，並在非經常性基礎上重新計量，這些投資統稱為戰略性投資。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司戰略投資的公允價值為23.9百萬美元和美元16.5分別為100萬美元。這些投資記錄在公司綜合資產負債表的其他資產中。
請參閲備註1關於公司公允價值計量的進一步討論，請參閲這些合併財務報表。
(3) 無形資產
無形資產淨額包括：
十二月三十一日，
20222021
有限壽命無形資產$690,871 $677,350 
累計攤銷(352,302)(288,698)
賬面淨值$338,569 $388,652 
下表彙總了截至2022年12月31日公司有限壽命無形資產的賬面價值和預計剩餘壽命：
淨餘額平均剩餘壽命
已獲得的知識產權$240,321 5.1年份
技術轉讓86,578 
5.4年份(1)
回購的使用費權利6,188 0.9年份
許可證付款5,436 7.7年份
其他46 0.3年份
總計$338,569 
(1)某些技術轉讓無形資產尚未投入使用。提供的平均剩餘壽命僅適用於那些已投入使用的人員。
截至2022年12月31日，與公司已投入使用的有限壽命無形資產相關的未來攤銷費用估計如下：
財政年度金額
2023$63,688 
202457,413 
202538,136 
202638,136 
202738,136 
此後25,746 
$261,255 
2022年，該公司完成了從食品和藥物管理局(FDA)獲得的與美國批准VOXZOGO有關的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)的銷售。作為出售PRV的結果，公司確認了一美元108.02022年第一季度公司綜合經營報表中出售非金融資產的淨收益為100萬美元。
100
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(4) 財產、廠房和設備
不動產、廠房和設備淨額由以下部分組成：
12月31日
20222021
建築和改善$819,100 $774,923 
製造和實驗室設備475,663 444,182 
計算機硬件和軟件214,829 201,382 
土地90,786 90,418 
租賃權改進59,532 55,279 
傢俱和設備45,762 42,976 
土地改良26,455 10,132 
在建工程143,384 136,743 
1,875,511 1,756,035 
累計折舊(802,145)(720,574)
財產、廠房和設備合計，淨額$1,073,366 $1,035,461 
折舊費用，扣除計入存貨的金額淨額為#美元38.6百萬，$46.1百萬美元和美元43.0截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
(5) 盤存
庫存包括以下內容：
12月31日
20222021
原料$131,071 $80,269 
在製品410,656 415,261 
成品352,356 281,139 
總庫存$894,083 $776,669 
101
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(6) 補充財務報表信息
應付賬款和應計負債包括以下內容：
十二月三十一日，
2022
2021
應付賬款和應計營業費用 (1)
$231,238 $199,678 
應計薪酬費用207,573204,446 
應付應計回扣72,654 47,987 
應計所得税16,213 1,213 
應計應付特許權使用費13,306 15,215 
外幣兑換遠期合約12,601 6,263 
租賃責任10,375 10,464 
遞延收入711 6,956 
其他8,288 6,043 
應付賬款和應計負債總額$572,959 $498,265 
(1)截至2021年12月31日的餘額已針對2022年第三季度發現的非實質性錯誤進行了更正。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
重組計劃成本
2022年10月6日，公司宣佈了一項簡化組織設計的計劃，其中包括計劃裁員約120員工(約佔4佔公司全球員工總數的%)，他們中的大多數來自公司的美國業務。截至2022年12月31日，裁員基本完成。2022年，該公司記錄的成本為#美元23.0與SG&A費用中的一次性離職遣散費和員工離職福利相關的百萬美元，其中 $11.9百萬已於2022年12月31日支付。本公司預計在未來期間不會產生任何重大的增量成本。2022年12月31日的未付餘額已記錄在案D計入綜合資產負債表上的應付帳款和應計負債，預計在未來12個月內支付。
顯著的收入回扣和現金折扣準備金
2022年、2021年和2020年12月31日終了年度的重大應計回扣和現金折扣準備金的結轉情況如下：
餘額為
起頭
週期的
本期銷售撥備付款
餘額為
結束
期間
截至2022年12月31日的年度：
應計回扣$47,987 $140,260 $(115,593)$72,654 
現金貼現準備金$2,013 $20,351 $(18,725)$3,639 
截至2021年12月31日的年度：
應計回扣$65,526 $116,691 $(134,230)$47,987 
現金貼現準備金$1,716 $16,003 $(15,706)$2,013 
截至2020年12月31日的年度：
應計回扣$57,163 $113,165 $(104,802)$65,526 
現金貼現準備金$1,889 $17,191 $(17,364)$1,716 
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目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(7) 公允價值計量
公司按照附註所述政策按公允價值計量若干金融資產和負債1這些合併財務報表。
下表列出了這些合併財務報表中未在其他地方披露的金融資產和負債在公允價值層次中的分類，這些資產和負債在2022年和2021年12月31日的經常性基礎上進行了重新計量。除本公司於附註中披露的固定利率可換股債務外10在這些合併財務報表中，有不是截至2022年12月31日和2021年12月31日，使用活躍市場對相同資產(一級)的報價重新計量的金融資產或負債。請參閲備註2和8按公允價值計量的其他金融資產和負債的合併財務報表。
截至2022年12月31日的公允價值計量
重要的其他人
可觀察到的
輸入量
(2級)		意義重大
看不見
輸入量
(3級)		總計
資產：
其他流動資產：
NQDC計劃資產$2,654 $— $2,654 
其他資產：
NQDC計劃資產19,867 — 19,867 
限制性投資 (1)
2,429 — 2,429 
其他資產總額22,296 — 22,296 
總資產$24,950 $— $24,950 
負債：
流動負債：
NQDC計劃責任$2,654 $— $2,654 
或有對價— 15,925 15,925 
流動負債總額2,654 15,925 18,579 
其他長期負債：
NQDC計劃責任19,867 — 19,867 
其他長期負債總額19,867 — 19,867 
總負債$22,521 $15,925 $38,446 
    
103
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
截至2021年12月31日的公允價值計量
重要的其他人
可觀察到的
輸入量
(2級)		意義重大
看不見
輸入量
(3級)		總計
資產：
其他流動資產：
NQDC計劃資產$2,043 $— $2,043 
其他資產：
NQDC計劃資產23,929 — 23,929 
限制性投資 (1)
2,940 — 2,940 
其他資產總額26,869 — 26,869 
總資產$28,912 $— $28,912 
負債：
流動負債：
NQDC計劃責任$2,043 $— $2,043 
或有對價— 48,232 48,232 
流動負債總額2,043 48,232 50,275 
其他長期負債：
NQDC計劃責任23,929 — 23,929 
或有對價— 15,167 15,167 
其他長期負債總額23,929 15,167 39,096 
總負債$25,972 $63,399 $89,371 
(1)截至2022年12月31日和2021年12月31日的受限投資確保了公司根據某些商業協議獲得的不可撤銷的備用信用證。
在本報告所述期間，不同級別之間沒有轉移。
按公允價值使用第3級投入計量的負債包括或有對價。下表列出了或有審議的前滾情況。
截至2021年12月31日的或有對價$63,399 
向戰神貿易公司(Merck Serono)支付里程碑式的付款(47,738)
或有對價的公允價值變動4,399 
結清或有對價的已實現外匯收益(2,333)
歐元計價或有對價的外匯重新計量(1,802)
截至2022年12月31日的或有對價$15,925 

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(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(8) 衍生工具和套期保值策略
公司指定為套期保值工具的遠期合約的到期日為1年零9個月。公司未被指定為對衝工具的被視為經濟套期保值的遠期合同的到期日不超過3月份。
下表彙總了截至所述期間該公司未償還衍生品的總名義金額。
遠期合約2022年12月31日2021年12月31日
指定為對衝工具的衍生工具：
賣$808,635 $740,667 
購買$177,393 $183,256 
未被指定為對衝工具的衍生工具：
賣$218,903 $113,257 
購買$6,785 $31,068 
按公允價值等級分類的公司衍生產品的公允價值賬面金額如下：
資產負債表位置2022年12月31日2021年12月31日
指定為對衝工具的衍生工具：
資產衍生工具--第2級(1)
其他流動資產$19,464 $17,357 
其他資產2,059 4,991 
小計$21,523 $22,348 
負債衍生工具--第2級(1)
應付賬款和應計負債$12,130 $5,487 
其他長期負債1,074 1,378 
小計$13,204 $6,865 
未被指定為對衝工具的衍生工具：
資產衍生工具--第2級(1)
其他流動資產$1,472 $427 
負債衍生工具--第2級 (1)
應付賬款和應計負債$471 $776 
衍生品資產總額$22,995 $22,775 
衍生工具負債總額$13,675 $7,641 
(1)請參閲備註1請參閲這些綜合財務報表，以獲取與公司公允價值計量相關的其他信息。
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合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
下表彙總了該公司衍生產品的損益對本報告所述期間的綜合經營報表的影響。
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
被指定為現金流對衝工具的衍生品現金流套期保值損益
重新分類為收益		現金流套期保值損益
重新分類為收益
產品淨收入$48,541 $196 
運營費用$(11,917)$(1,650)
未被指定為對衝工具的衍生工具在收益中確認的損益在收益中確認的損益
運營費用$872 $1,548 
截至2022年12月31日，公司預計將未實現虧損重新分類為$7.2由於預測的收入和運營費用交易發生在未來12個月，AOCI將從AOCI到收益。有關AOCI餘額的其他討論，請參閲附註11這些合併財務報表。

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目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(9) 租契
下表列出了本報告所列期間公司的淨資產和租賃負債。
十二月三十一日，
租賃分類分類20222021
資產：
運營中其他資產$34,935 $38,198 
融資其他資產6,021 8,220 
ROU總資產$40,956 $46,418 
負債：
當前：
運營中應付賬款和應計負債$8,088 $8,198 
融資應付賬款和應計負債2,287 2,266 
非當前：
運營中其他長期負債26,329 31,882 
融資其他長期負債184 1,960 
租賃總負債$36,888 $44,306 
截至2022年12月31日的財年租賃負債到期日如下：
租賃負債到期日運營中融資總計
2023$9,691 $2,341 $12,032 
20247,586 123 7,709 
20255,960 53 6,013 
20264,978 6 4,984 
20274,341 — 4,341 
此後7,211 — 7,211 
租賃付款總額39,767 2,523 42,290 
減去：利息(5,350)(52)(5,402)
租賃負債現值$34,417 $2,471 $36,888 
在本報告所述期間，與本公司租賃項下付款有關的租賃費用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
租賃費分類20222021
運營中(1)
運營費用$13,669 $13,962 
融資：
攤銷運營費用2,858 3,339 
利息支出運營費用163283
總租賃成本$16,690 $17,584 
(1)包括短期租賃和可變租賃成本，這兩項在所列期間均不重要。
107
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
下表包括用於計算公司租賃負債現值的加權平均剩餘租賃期限和加權平均貼現率：
截至十二月三十一日止的年度，
其他信息20222021
加權平均剩餘租賃年限(年)：
經營租約5.26.2
融資租賃1.71.9
加權平均貼現率：
經營租約5.1 %5.0 %
融資租賃5.4 %5.1 %
截至2022年12月31日，否租賃預計將開始，這將為公司創造重要的權利和義務。
截至十二月三十一日止的年度，
補充現金流信息20222021
為計量租賃負債所包括的金額支付的現金：
經營活動中使用的現金：
經營租約$10,760 $10,664 
融資租賃$165 $283 
用於融資活動的現金：
融資租賃$2,605 $3,039 
以租賃義務換取的淨收益資產：
經營租約$5,252 $760 
融資租賃$878 $462 

(10) 債務
可轉換票據
截至2022年12月31日，該公司有不同到期日的未償還固定利率票據，未貼現的本金總額為$1.110億美元(統稱為票據)。該批債券為優先附屬可轉換債券，以及
108
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
利息每半年拖欠一次。下表彙總了有關該公司可轉換債券的信息： 
十二月三十一日，
20222021
1.2502027年5月到期的高級附屬可轉換票據百分比(2027年票據)
$600,000 $600,000 
扣除遞延發售成本後的未攤銷折價淨額(8,941)(10,971)
2027年票據，淨額591,059 589,029 
0.5992024年8月到期的高級附屬可轉換票據百分比(2024年票據)
495,000 495,000 
扣除遞延發售成本後的未攤銷折價淨額(3,040)(4,952)
2024年票據，淨額491,960 490,048 
可轉換債務總額，淨額$1,083,019 $1,079,077 
固定利率可轉換債券的公允價值(1):
2027年筆記$647,370 $625,122 
2024年筆記526,230 521,082 
固定利率可轉換債券公允價值總額$1,173,600 $1,146,204 
(1)該公司的固定利率可轉換債券的公允價值基於公開市場交易，在公允價值等級中被歸類為第一級。請參閲備註1關於公允價值計量的額外討論，請參閲這些合併財務報表。
該公司固定利率可轉換債務的利息支出包括：
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
息票利息支出$10,465 $10,465 $12,350 
可轉換票據貼現的增加3,349 3,339 14,682 
債務發行成本攤銷593 593 1,829 
可轉換債務的利息支出總額$14,407 $14,397 $28,861 
2027年筆記
2020年5月，該公司發行了美元600.0本金總額為百萬元的高級附屬無擔保可轉換票據，到期日為2027年5月15日。2027年發行的債券按面值向公眾發行，息率為1.25年利率。利息每半年以現金形式支付一次，從2020年11月15日開始，每年的5月15日和11月15日。根據持有者的選擇，2027年的票據可以轉換為公司普通股的股票。2027年債券的初步兑換率為每1,000港元本金7.2743股，換算價約為1,000美元。137.47每股，在一定條件下可能會進行調整。在某些公司交易後，公司將在某些情況下，為選擇轉換與這些公司交易相關的2027年票據的持有人增加一些公司普通股的額外股份。只要轉換的2027年紙幣的金額是1,000美元本金的整數倍，持有人可以轉換少於該持有人的全部2027年紙幣。此次發行的淨收益為$585.8百萬美元。有關發行2027年債券，本公司較2027年債券錄得折讓$。13.5100萬美元，這筆錢將在2027年債券的有效期內增加並記錄為額外的利息支出。
2027年債券是優先附屬無抵押債務，其級別為：(I)優先償付權排在本公司所有現有及未來優先債務的優先償付之前，(Ii)與本公司現有及未來的優先次級債務同等，(Iii)優先於本公司現有及未來的債務，而該債務的償付權明確地從屬於票據，(Vi)實際上從屬於本公司現有及未來的有擔保債務，但以保證該債務的抵押品的價值為限，和(V)在結構上從屬於所有現有和未來的債務和其他債務，包括貿易應付賬款，以及(在本公司不是其持有人的範圍內)
109
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
公司附屬公司的優先股權益(如有)。如管理2027年票據的契約所界定，一旦發生“根本性改變”，持有人可要求本公司回購持有人的全部或部分2027年票據，以換取現金100正在購買的2027年期債券本金的百分比，另加任何應計及未付利息。
2027年債券的發售和出售以及2027年債券轉換後可發行的公司普通股的股份尚未根據證券法或任何州證券法登記，2027年債券僅向證券法第144A條規定的合格機構買家發售。
2024年筆記
2017年8月，公司發行了美元495.0本金總額為百萬元，到期日為2024年8月1日的高級附屬可轉換票據。2024年發行的鈔票於98面值的%，按下列利率計息0.599年利率。利息每半年支付一次，從2018年2月1日開始，在每年的2月1日和8月1日以現金形式拖欠。根據持有者的選擇，2024年的票據可以轉換為公司普通股的股票。2024年債券的初步兑換率為每1,000港元本金8.0212股，換算價約為1,000美元。124.67每股，在一定條件下可能會進行調整。在某些公司交易之後，公司將在某些情況下，為選擇轉換與這些公司交易相關的2024票據的持有人增加一些公司普通股的額外股份。只要轉換的2024年紙幣的金額是1,000美元本金的整數倍，持有人可以轉換少於該持有人的全部2024年紙幣。此次發行的淨收益為$481.7百萬美元。有關發行2024年債券，本公司較2024年債券錄得折讓$9.9100萬美元，這筆錢將在2024年債券的有效期內增加並記錄為額外的利息支出。
2024年債券為高級附屬無抵押債務，其優先償付權(I)排在本公司任何現有及未來優先債務的優先償還權之後，(Ii)等同於本公司任何現有及未來的優先次級債務，(Iii)優先於本公司任何現有及未來的債務，而該等債務的償付權明顯從屬於2024年票據，及(Iv)實際上附屬於本公司任何現有及未來的有擔保債務。在保證該債務的抵押品的價值範圍內，在結構上從屬於所有現有和未來的債務和其他負債，包括貿易應付賬款，以及(如本公司不是該等債務的持有人)本公司附屬公司的優先股(如有)。如管理2024年票據的契約所界定，一旦發生“根本性改變”，持有人可要求本公司回購持有人的全部或部分2024年票據，以換取現金100正在購買的2024年債券本金的%，另加任何應計和未支付的利息。
請參閲備註16請參閲這些綜合財務報表，進一步討論轉換公司可轉換債務對普通股每股收益(虧損)的影響。
循環信貸安排
於2018年10月，本公司簽訂了一項最高可達$200.0100萬美元，其中包括一項信用證子安排和一項Swingline貸款子安排。信貸安排旨在為持續的營運資金需求和其他一般公司目的提供資金。2021年5月，本公司就信貸安排簽訂了一項修訂協議，將到期日從2021年10月19日延長至2024年5月28日，以及其他變化。修訂後的信貸安排包含金融契約，包括最高槓杆率和最低利息覆蓋率。截至2022年12月31日，有不是根據信貸安排及作為擔保人的本公司及其若干附屬公司的未償還款項均符合所有契諾。
110
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(11) 累計其他綜合收益(虧損)
下表彙總了本報告期間AOCI各組成部分的累計結餘變化，包括本期其他綜合收益(虧損)和AOCI外的重新分類。
現金流對衝的未實現收益(虧損)可供出售債務證券的未實現收益(虧損)其他總計
2019年12月31日的澳元餘額$16,614 $3,565 $(15)$20,164 
以前的其他全面收益(虧損)
重新分類		(23,462)976 15 (22,471)
減去：從AOCI重新分類的收益(損失)13,180 552 — 13,732 
税收效應— (100)— (100)
本期淨其他綜合收益(虧損)(36,642)324 15 (36,303)
2020年12月31日的AOCI餘額$(20,028)$3,889 $— $(16,139)
以前的其他全面收益(虧損)
重新分類		34,379 (6,858)— 27,521 
減去：從AOCI重新分類的收益(損失)(1,454)— — (1,454)
税收效應— 1,596 — 1,596 
本期淨其他綜合收益(虧損)35,833 (5,262)— 30,571 
2021年12月31日的AOCI餘額$15,805 $(1,373)$— $14,432 
以前的其他全面收益(虧損)
重新分類		29,045 (13,967)— 15,078 
減去：從AOCI重新分類的收益(損失)36,624 — — 36,624 
税收效應— 3,247 — 3,247 
本期淨其他綜合收益(虧損)(7,579)(10,720)— (18,299)
2022年12月31日的AOCI餘額$8,226 $(12,093)$— $(3,867)
111
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(12) 收入、信貸集中度和地理信息
下表顯示了總收入，並按產品分解了淨產品收入。
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
按產品劃分的淨產品收入：
維米齊姆$663,739 $623,145 $544,257 
納格拉酶443,794 380,449 391,298 
PALYNZIQ255,032 237,474 170,983 
庫萬227,577 285,776 457,736 
VOXZOGO169,128 5,855 — 
BRINEURA154,333 128,034 110,192 
首頁>— — 1,288 
公司銷售的產品淨收入總額1,913,603 1,660,733 1,675,754 
賽諾菲銷售的Alduazyme淨產品收入128,422 122,765 130,107 
產品淨收入總額2,042,025 1,783,498 1,805,861 
特許權使用費和其他收入54,014 62,777 54,594 
總收入$2,096,039 $1,846,275 $1,860,455 
該公司認為，淨產品收入超過綜合淨產品收入10%的地區存在收入集中風險。如果公司在各自地區的銷售遇到困難，公司的產品淨收入集中在以下地區可能會對公司的收入和經營業績產生重大不利影響。下表按地理區域對產品淨收入總額進行了分類，這是基於患者所在地區的公司直接銷售的商業產品(賽諾菲在全球獨家銷售的Alduazyme除外)。
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
美國$684,284 $657,700 $756,863 
歐洲650,952 558,952 498,725 
拉丁美洲266,801 191,151 205,862 
世界其他地區311,566 252,930 214,304 
公司銷售的產品淨收入總額1,913,603 1,660,733 1,675,754 
賽諾菲銷售的Alduazyme淨產品收入128,422 122,765 130,107 
產品淨收入總額$2,042,025 $1,783,498 $1,805,861 
下表説明瞭在本報告所述期間，分配給公司最大客户的公司淨產品總收入佔公司總收入的百分比。
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
客户A16 %18 %16 %
客户B12 %14 %15 %
客户C9 %10 %12 %
總計37 %42 %43 %
在合併的基礎上，兩個客户佔了22%和15分別佔公司2022年12月31日應收賬款餘額的%，而2021年12月31日，兩個客户分別佔28%和16%的用户
112
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
分別為應收賬款餘額。截至2022年和2021年12月31日，賽諾菲的應收賬款餘額包括#美元。68.8百萬美元和美元67.9當賽諾菲通過產品銷售時，應向公司支付的未開賬單應收賬款分別為100萬美元。該公司不需要客户提供抵押品，但會定期對客户的財務狀況進行信用評估，並在某些情況下要求提前付款。
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的一年中，該公司的全球收入來源和業務運營受到新冠肺炎疫情的影響，主要表現為需求中斷，如未達到預期的患者輸液和新患者的治療開始延遲。雖然這些影響的程度和持續時間仍然不確定和難以預測，但公司預計未來一段時期內新冠肺炎疫情不會對其經營業績和財務狀況造成重大影響。
本公司意識到，當前宏觀經濟環境中的情況，如通貨膨脹、利率和外幣匯率的變化、自然災害、新冠肺炎疫情的持續影響以及供應鏈中斷，可能會影響本公司實現其目標的能力。此外，該公司還在面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售其產品。儘管公司歷來向某些國家的客户收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化可能會導致這些國家的客户延遲付款或無法付款購買公司的產品。本公司相信，根據其對該等國家的特定業務環境的分析，以及對該等國家的每一相關賬户的催收預期，與該等國家有關的壞賬準備(如有)是足夠的。本公司將繼續監測這些情況，並將酌情嘗試調整其業務流程，以減輕其業務面臨的宏觀經濟風險。
下表按地理區域彙總了長期資產，包括淨資產、廠房和設備以及淨收益資產。
十二月三十一日，
20222021
按地理位置劃分的長期資產：
美國$786,509 $763,847 
愛爾蘭309,180 304,748 
世界其他地區18,633 13,284 
長期資產總額$1,114,322 $1,081,879 
(13) 股權薪酬計劃和股票薪酬
股權補償計劃
股權補償計劃下的可用股票
截至2022年12月31日，總計約41.5根據本公司的股票計劃，授權未來發行的未發行股份為100萬股，其中主要包括根據2017年股權激勵計劃(2017 EIP)和ESPP可發行的股份。根據2017年企業激勵計劃，根據修訂和重訂的2006年股權激勵計劃(2006年股權激勵計劃)和2017年股權激勵計劃發行和發行的股票到期或被沒收，一般可根據2017年股權激勵計劃進行未來發行。根據2006年股票激勵計劃，不會授予額外獎勵；然而，根據2006年股票激勵計劃，有既得獎勵和非既得獎勵未予支付。公司的股票薪酬計劃由公司董事會(董事會)或其指定的委員會管理，董事會負責挑選獲獎者，並確定每項獎勵的股份數量以及獎勵的條款、條件、業績衡量標準和其他規定。請參閲備註1向這些合併財務報表提交有關股權獎勵估值的討論。
2017股權激勵計劃
2017年EIP規定了RSU和股票期權的獎勵以及其他形式的股權補償。授予員工的RSU通常每年以直線方式授予四年制授權日之後的期間。具有基於績效的授予條件(PRSU)的RSU獎通常授予三年制懸崖基期三年在授予之日之後。授予員工的股票期權獎勵通常授予四年制懸崖基期12在授予日期之後的幾個月內，然後每月。股票期權獎勵的合同期限一般為10從授予之日起的數年內。自.起
113
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

2022年12月31日，大約27.7根據2017年股權激勵計劃，授權併為未來發行預留了100萬股。
員工購股計劃
ESPP最初於2006年6月獲得批准，取代了公司之前的計劃，最近一次修訂是在2019年6月。根據BioMarin的ESPP，符合特定就業資格的員工有資格參與，並可每半年在既定日期(每個購買日期)通過工資扣減(以較低者為準)購買股票85在要約期開始時或在要約期的每個購買日，股票公允市值的%。每個服務期的跨度最長為兩年。ESPP允許符合條件的員工通過工資扣減購買普通股，最高可達10合格薪酬的%，每年最高限額為$25,000。根據《國税法》第423條的規定，ESPP是一項有資格的“員工股票購買計劃”。於截至2022年12月31日止年度內，本公司發出0.3ESPP項下的百萬股。截至2022年12月31日，大約7.0百萬股已獲授權，2.8根據ESPP為未來發行預留的100萬股。
董事基金董事會
在公司某一年的年度股東大會上，每一位連任的獨立董事公司都將獲得一筆價值為美元的RSU贈款400,000，其中要授予的RSU數量根據30天公司普通股在納斯達克全球精選市場的往績平均收盤價。為董事服務不到一年的學生，每年可獲得的補助金按比例分配到日曆年的最近一個季度。受年度獎勵的RSU將在一年制於授出日期的週年日，但須受各董事於授出日期前向本公司提供服務的規限。一旦當選或獲委任，新的獨立董事將按與年度獎勵相同的條款獲得RSU贈款，按比例獲得金額和歸屬至該新獨立董事將在本公司下一次年度股東大會之前任職的最近一個季度。
基於股票的薪酬
包括在公司綜合經營報表中的所有基於股票的補償安排的基於股票的補償費用如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
銷售成本$17,709 $22,357 $26,246 
研發61,702 67,196 61,942 
銷售、一般和行政116,897 107,710 101,523 
基於股票的薪酬總支出$196,308 $197,263 $189,711 
基於股票的薪酬為$21.3百萬，$20.0百萬美元和美元20.1在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度內，分別將100萬美元計入庫存。資本化的基於股票的補償在相關產品銷售時在銷售成本中確認。
114
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

限售股單位
基於服務的授予條件下的限制性股票單位獎勵
以下是根據公司截至2022年12月31日的年度計劃，與具有基於服務的歸屬條件的RSU相關的活動摘要：
股票加權
平均值
授予日期
公允價值
截至2021年12月31日的非既有單位4,437,512 $80.38 
授與2,266,150 $79.43 
既得(1,609,186)$81.68 
被沒收(574,730)$79.55 
截至2022年12月31日的非既有單位4,519,746 $79.55 
於截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度內授出的加權平均授出日每股RSU公平價值為$79.43, $78.46及$77.13，分別為。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，歸屬和釋放的限制性股票的內在價值總額為$130.1百萬，$117.2百萬美元和美元109.9分別為百萬美元。
截至2022年12月31日，與基於服務的歸屬條件的未歸屬RSU相關的未確認補償成本總額為$251.2預計將在加權平均期間確認100萬美元2.5好幾年了。
基於業績歸屬條件的限制性股票單位獎勵
以下是根據公司截至2022年12月31日的年度計劃，與具有歸屬條件的RSU相關的活動摘要：
股票
加權
平均值
授予日期
公允價值
截至2021年12月31日的非既有單位437,049 $78.78 
授與147,840 $78.27 
既得(102,489)$82.60 
被沒收(34,738)$65.09 
截至2022年12月31日的非既有單位447,662 $78.75 
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的加權平均授權日公允價值為#美元。78.27, $78.09和$84.17，分別為。
未歸屬的PRSU包括贈款，其歸屬取決於實現三年制非公認會計準則收入目標，在實現三年制核心運營利潤率目標，視實現三年制戰略目標、目標和授權取決於某些監管里程碑的實現。獲獎的PRSU通常授予三年制服務期以懸崖為基礎。該公司根據其目前的長期財務計劃、候選產品開發流程和計劃中的監管活動對這些目標進行了評估，並確定從所批准的季度開始的會計目的而言，有可能實現每一項贈款目標。可以賺取的股票數量範圍在50%和200基本PRSU的百分比。
截至2022年12月31日，與非既有PRSU相關的未確認薪酬支出總額為12.8預計將在加權平均期間確認100萬美元1.2好幾年了。
115
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

基於市場歸屬條件的限制性股票單位獎勵
薪酬委員會和董事會可以授予某些高管具有基於市場的歸屬條件的RSU(基本TSR-RSU)。這些基本TSR-RSU在以下情況下完全授予三年制服務期僅在取得相對於納斯達克生物科技指數比較公司的特定總股東回報(TSR)結果的情況下。可以賺取的股票數量範圍在零百分比和200具有上限實現級別的基本TSR-RSU的百分比100在公司的TSR高於50這個百分位數，但在絕對基礎上是負數。
以下是根據公司截至2022年12月31日的年度計劃，與具有基於市場的歸屬條件的RSU相關的活動摘要：
股票
加權
平均值
授予日期
公允價值
截至2021年12月31日的非既有單位350,860 $123.73 
授與147,770 $124.67 
既得(89,640)$143.92 
被沒收(12,870)$120.72 
截至2022年12月31日的非既有單位396,120 $119.61 
在本報告所述期間，用於確定授予日期TSR-RSU公允價值的授予日期公允價值和假設如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
授予日期公允價值
$124.67
117.52
$112.12 – $217.65
預期波動率
24.5 – 157.6%
24.7 – 161.7%
21.3 – 159.9%
股息率0.0%0.0%0.0%
預期期限2.8年份
2.8年份
2.5 – 2.8年份
無風險利率
2.0%
0.3%
0.2 – 0.4%
截至2022年12月31日，未確認的薪酬支出總額為17.1預計將在#年的加權平均期間確認與基本TSR-RSU有關的100萬個1.8好幾年了。
116
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

股票期權和購買權
股票期權
下表彙總了公司股票期權計劃在截至2022年12月31日的年度內的活動。表中列出的所有股票期權授予的行權價格不低於授予日相關普通股的公允價值：
股票
加權
平均值
鍛鍊
價格
加權
平均值
剩餘
年份
集料
固有的
價值(1)
截至2021年12月31日的未償還期權6,449,692 $78.79 $80,857 
授與695,180 $78.67 
已鍛鍊(943,038)$55.80 
過期並被沒收(258,299)$79.20 
截至2022年12月31日的未償還期權5,943,535 $82.41 4.9$132,395 
截至2021年12月31日的未歸屬期權1,255,818 $78.64 8.6$31,309 
可於2022年12月31日行使4,687,717 $83.42 3.9$101,085 
(1)未償還期權的總內在價值是指相關獎勵的行使價格與截至相關年度最後一個交易日公司普通股在納斯達克全球精選市場的報價之間的差額。未償還和可行使期權的總內在價值包括行權價低於#美元的期權。103.49，即公司普通股2022年12月30日在納斯達克全球精選市場的收盤價。
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度已授出的每股股票期權之加權平均公允價值為32.45, $31.61及$27.47，分別為。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度內，已行使期權的內在價值總額為32.1百萬，$40.7百萬美元和美元71.9百萬美元，分別於期權行使日期確定。在行使期權時，公司從其授權的股票中發行新的普通股。
用於估計在本報告所述期間授予的股票期權的每股公允價值的假設如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
預期波動率
38.1 – 40.5%
39.4 – 41.6%
36.5 – 42.2%
股息率0.0%0.0%0.0%
預期期限
4.7 – 6.1年份
4.7 – 6.0年份
4.6 – 5.9年份
無風險利率
2.1 – 4.2%
0.7 – 1.3%
0.3 – 1.7%
截至2022年12月31日，與未歸屬股票期權相關的未確認補償成本總額為$31.5預計將在加權平均期間確認100萬美元2.5好幾年了。 截至2022年12月31日止年度內，行使股票期權的税項支出淨額為$0.2百萬美元。
117
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

股票購買權
用於估計根據ESPP授予的股票購買權的每股公允價值的假設如下：
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
預期波動率
28.6 – 69.2%
23.7 – 69.2%
30.6 – 69.2%
股息率0.0%0.0%0.0%
預期期限
0.5 – 2.0年份
0.5 – 2.0年份
0.5 – 2.0年份
無風險利率
0.04 – 4.75%
0.04 – 2.4%
0.1 – 2.8%
截至2022年12月31日，與ESPP項下未歸屬股票購買權相關的未確認補償成本總額為$14.0預計將在加權平均期間確認100萬美元1.3好幾年了。
(14) 其他員工福利
401(K)計劃
該公司為符合條件的美國員工發起BioMarin退休儲蓄計劃(401(K)計劃)。公司支付401(K)計劃的直接費用並匹配100每名參與僱員的合資格供款的百分比，最高可達以下兩者中較小者的最高6僱員年度補償或年度法定供款限額的%。該公司的匹配捐款立即歸屬，約為$30.8百萬，$31.6百萬美元和美元26.4截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
遞延薪酬計劃
該公司維持非限制性遞延薪酬(NQDC)計劃，根據該計劃，符合條件的董事和關鍵員工可以推遲支付薪酬。NQDC禁止公司股票延期的多樣化。NQDC發行和持有的公司股票與庫存股的會計核算類似，因為僱主股票的公允價值是在授予日確定的，股票在限制性股票歸屬時發行給NQDC。相應的遞延補償義務被歸類為權益，在收益中確認的NQDC持有的公司股票的公允價值沒有變化。NQDC持有的其他貢獻被歸類為交易性證券，以公允價值記錄，相應的遞延補償義務被歸類為負債，這些非BioMarin投資的公允價值隨後的變化在發生期間的收益中確認。
請參閲備註7請參閲這些合併財務報表，以進一步討論NQDC資產和負債的公允價值和列報方式。
(15) 所得税
所得税準備金(受益)是根據所得税前的收入(損失)計提的，具體如下：
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
2020 (1)
美國來源$(299,403)$(259,258)$(169,614)
非美國來源448,979 183,908 120,617 
所得税前收入(虧損)$149,576 $(75,350)$(48,997)
118
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
所得税準備金(受益)的美國和外國部分如下：
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
2020 (1)
所得税準備金(受益於)
聯邦制$12,798 $(2,038)$(15,073)
州和地方5,058 1,339 998 
外國42,246 5,037 1,042 
60,102 4,338 (13,033)
遞延所得税準備金(受益於)：
聯邦制(79,270)(29,895)(46,124)
州和地方(5,143)(1,230)(5,321)
外國32,326 15,517 (838,548)
(52,087)(15,608)(889,993)
所得税準備金(受益於)$8,015 $(11,270)$(903,026)
(1)2020年12月31日的某些金額已被更正，以糾正2022年第三季度發現的一個非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
於2020年第三季度，本公司完成了若干知識產權的實體內轉讓，從一家全資擁有的外國子公司(巴哈馬税務居民)轉讓給其愛爾蘭全資子公司。這些權利被出售給該公司的愛爾蘭子公司，該子公司是該公司前美國地區總部所在地，擁有重要的製造和商業業務，以更好地使知識產權所有權與業務運營方式保持一致。實體內轉移在2020年沒有在包括美國在內的任何司法管轄區產生應税收益，因為出於美國税收的目的，這筆交易被忽略了。2011年，該公司提交了一份選舉文件，將愛爾蘭子公司視為美國所得税方面的一個被忽視的實體。該交易導致轉讓的知識產權的税基上升，公司的愛爾蘭子公司就轉讓的知識產權的賬面和税基差異確認了遞延税項資產。因此，公司確認了一項遞延税項資產#美元。835.1以轉讓的知識產權的公允價值為基礎的合併財務報表中的百萬及相關税收優惠。轉讓的知識產權的公允價值是利用收益法確定的，這種方法依賴於對具體產品收入的預測，以及對每種產品的最終價值的計入或排除。
與這些轉讓的知識產權攤銷有關的税收減免將在未來得到確認，根據愛爾蘭税法，任何未為税收目的而扣除的攤銷將無限期結轉。公司預計將能夠實現本次交易產生的遞延税項資產，截至2022年12月31日和2021年12月31日尚未計入估值準備。
119
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
以下是法定的聯邦所得税優惠與公司的有效税率之間的對賬：
十二月三十一日，
20222021
2020 (3)
聯邦法定所得税率$31,412 $(15,824)$(10,289)
州税和地方税(1,017)509 (3,467)
孤兒藥品和一般商業信貸(35,674)(29,363)(44,114)
股票補償費用6,433 7,859 (1,101)
應繳納美國税的外國來源收入(5,644)16,878 6,266 
國外税率差異(1) (2)
(4,051)(16,971)(16,238)
第162(M)條限制6,577 6,304 9,571 
儲税額18,043 15,530 2,166 
實體內資產轉移(18,752)(3,920)(852,338)
《關愛法案》結轉索賠— — (2,201)
估值免税額/遞延利益7,851 6,821 6,876 
其他2,837 907 1,843 
有效所得税率$8,015 $(11,270)$(903,026)
(1)在截至2022年12月31日的一年中，外國税率差異包括實際税率低於美國法定税率的外國當地税收支出，並被按更高税率徵税的PRV收入所抵消。
(2)截至2021年12月31日止年度，海外差額包括實際税率低於美國法定税率的外國本地税項開支，幷包括對本公司荷蘭子公司部分遞延税項資產的估值津貼確認為#美元。9.3百萬美元。
(3)2020年12月31日的某些金額已被更正，以糾正2022年第三季度發現的一個非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
公司遞延税金淨資產的重要組成部分如下：
十二月三十一日，
20222021
遞延税項淨資產：
淨營業虧損結轉$20,657 $25,936 
税收抵免結轉(1)
555,319 564,109 
應計費用、準備金和預付款項88,697 72,759 
無形資產836,402 875,311 
資本化研究與開發費用103,212 — 
基於股票的薪酬49,472 50,910 
租賃負債5,757 7,422 
庫存22,726 25,169 
其他5,596 1,942 
估值免税額(116,299)(109,176)
遞延税項資產總額1,571,539 1,514,382 
合資企業基差(745)(1,665)
獲得性無形資產(1,138)(1,250)
ROU資產(5,347)(6,808)
財產、廠房和設備(58,897)(54,498)
遞延税項負債總額(66,127)(64,221)
遞延税項淨資產$1,505,412 $1,450,161 
(1)2021年12月31日的某些金額已被更正，以糾正2022年第三季度發現的一個非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
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目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
遞延税項淨資產的增加主要與研究和開發費用的資本化有關，無形資產的減少抵消了這一增長。
根據對正面及負面證據的評估，包括對實現未來可扣除金額所需的未來應課税收入的估計，本公司遞延税項資產的金額將減少至更有可能變現的金額。在每個期間結束時，公司將重新評估實現其遞延税收優惠的能力。如果本公司極有可能不會實現遞延税項利益，則可能需要對全部或部分遞延税項資產建立估值準備，這將導致計入税項支出。
2021年第四季度，該公司重新談判了一項許可協議，導致其荷蘭子公司的特許權使用費預測較低。經修訂的特許權使用費預測要求為預計不再可變現的淨營業虧損遞延税項資產設立估值撥備。2021年，由於公司預計國家研發信貸將不會被使用，估值津貼也有所增加。
截至2022年12月31日，公司有以下淨營業虧損和税收抵免結轉，如果不加以利用，將到期如下：
類型金額年
聯邦淨營業虧損結轉$3,628  2030-2033
聯邦研發和孤兒藥物信貸結轉$585,322  2024-2042
結轉國有淨營業虧損$186,594  2023-2042
荷蘭淨營業虧損結轉$38,912 不定
不包括在上表中的是$152.7數以百萬計的州研究信貸結轉將無限期結轉。
由於美國國税法第382條和類似的州規定的所有權變更限制，該公司的淨營業虧損和信貸可能受到年度限制。年度限額可能會導致淨營業虧損和税收抵免在使用前到期。被收購實體的税務屬性存在限制，然而，本公司認為這些限制不會對淨營業虧損或税收抵免的利用產生重大影響。
對税務權益的財務報表確認取決於該權益經適用税務機關審計後更可能是可持續的。如果達到這一門檻，則以最終和解時實現可能性大於50%的最大金額衡量和確認税收優惠。
2022年和2021年12月31日終了年度未確認税收優惠的期初和期末金額核對如下：
十二月三十一日，
20222021
期初餘額$205,095 $182,564 
根據與本年度相關的納税狀況計算的增加額26,762 23,499 
(刪除)增加前幾年的納税狀況1,017 (786)
訴訟時效失效(18)(182)
期末餘額$232,856 $205,095 
截至2022年12月31日，未確認的税收優惠餘額中包括潛在的利益，即223.3100萬美元，如果得到確認，將影響實際税率。本公司對與未確認所得税優惠相關的利息和罰款進行分類的政策是將此類項目計入所得税支出。截至2022年12月31日，應計利息和罰款總額並不顯著。該公司相信，在未來12個月內，其以前未確認的税收優惠將不會有任何實質性的減少。
該公司在美國、愛爾蘭和多個外國司法管轄區提交所得税申報單。美國和外國司法管轄區的訴訟時效從三至五年。但是，2014年及之前產生的結轉税屬性仍可經税務機關審查後進行調整。
121
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
美國所得税和外國預扣税未在財務報告金額超過外國子公司投資的納税基礎上確認，這些投資基本上是永久性的。這一超額總額約為#美元。17.3截至2022年12月31日，這筆收入將無限期再投資；此類海外收益未計入遞延所得税。
(16) 普通股每股收益(虧損)
可能發行的普通股包括行使已發行員工股票期權獎勵時可發行的股票、根據公司的ESPP計劃可發行的普通股、未歸屬的RSU、NQDC持有的公司普通股以及與公司可轉換債務相關的普通股或有發行。
下表列出了普通股(普通股)基本收益和稀釋後每股收益(虧損)的計算方法：
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
2020 (1)
分子：
淨收益(虧損)，基本$141,561 $(64,080)$854,029 
附註：扣除税項後的利息開支— — 8,313 
淨收益/(虧損)，攤薄$141,561 $(64,080)$862,342 
分母：
加權平均已發行普通股，基本185,266 182,852 180,804 
稀釋性證券的影響：
股權激勵計劃下的發行3,697 — 4,030 
根據債券發行的普通股— — 6,844 
加權平均已發行普通股，稀釋後188,963 182,852 191,678 
普通股每股收益(虧損)，基本$0.76 $(0.35)$4.72 
稀釋後每股普通股收益(虧損)$0.75 $(0.35)$4.50 
(1)2020年12月31日的某些金額已被更正，以糾正2022年第三季度發現的一個非實質性錯誤。請參閲備註1有關詳情，請參閲這些合併財務報表。
除了包括在上表中的股本工具外，下表還列出了普通股的潛在股票，由於它們是反稀釋的(以千為單位)，因此不包括在普通股的基本和稀釋每股收益(虧損)的計算中：
截至十二月三十一日止的年度，
202220212020
股權激勵計劃下的發行8,148 12,450 7,836 
根據債券發行的普通股8,335 8,335 — 
潛在可發行股票總數16,483 20,785 7,836 
請參閲備註10有關附註的資料，請參閲本綜合財務報表。

(17) 許可和協作協議
2019年10月，本公司與第三方簽訂了一項全球獨家許可協議，用於治療Sanfilippo綜合徵B型的研究用酶替代療法tralesinidase alfa(以前稱為BMN 250)，本公司收到了一筆預付款$3.0百萬，少數15%的股權所有權權益，並有權從轉氨酶阿爾法的淨銷售中獲得特許權使用費，如果某些開發、監管和
122
目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
銷售里程碑由被許可方實現。隨後，第三方被許可人籌集了額外資金，並向本公司增發了股份，以維持其15%的少數股權。
該公司評估了第三方被許可人的設計和目的，並確定它是一個可變利益實體(VIE)，因為風險股權不足以支持被許可人的運營。本公司的結論是，它不是VIE的主要受益者，因為公司沒有權力指導VIE的活動，而這些活動對VIE的業績有最大的影響。本公司對少數股權投資按成本減去減值(如有)進行會計處理，並按可見的價格變動調整，因為其對持牌人的經營並無重大影響。截至2022年12月31日，除向被許可人提供特定的過渡服務外，本公司沒有參與VIE的運營。因此，該公司的虧損風險僅限於股權投資的價值#美元。12.6截至2022年12月31日，包括在公司綜合資產負債表其他資產中的100萬美元。
2017年7月，該公司與Sarepta Treeutics(Sarepta)簽署了一項許可協議，向Sarepta提供了ExONDYS 51和所有未來跳過外顯子產品的公司Duchenne肌營養不良症(DMD)專利權的全球獨家權利。根據許可協議，Sarepta向公司支付特許權使用費，並可能向公司支付第51、45、53外顯子以及可能還有其他跳過外顯子的產品的某些里程碑式的付款。在2021年第四季度，本公司和Sarepta修改了許可協議，其中包括使許可在未來日期共同獨佔，並降低未來的特許權使用費費率。
2015年10月1日，本公司與Ares Trading S.A.(Merck Serono)達成一項協議，根據該協議，本公司從Merck Serono手中收購Kuvan和PALYNZIQ的所有全球權利(日本Kuvan除外)。此前，公司在美國和加拿大擁有Kuvan的獨家經營權，在美國和日本擁有PALYNZIQ的獨家經營權。根據修訂和重述的庫萬協議，如果達到未來的銷售里程碑，該公司有義務向Merck Serono支付最高可達歐元60.0100萬歐元，截至2022年12月31日，全部支付完畢，歐元15.0截至2022年12月31日，其中100萬美元尚未支付。根據Pegvaliase協議，該公司還向Merck Serono支付了歐元125.0在PALYNZIQ開發里程碑實現時，獲得了100萬現金。
2012年10月，該公司向Catalyst Pharmtics Partners，Inc.(CATALYST)授予北美開發和營銷Firdapse的權利，Firdapse是該公司用於治療Lambert-Eaton肌無力綜合徵的前商業產品。作為對Firdapse北美使用權的交換，從2019年第一季度開始，公司將獲得7%至10佔Firdapse北美產品淨銷售額的百分比。2020年1月，公司完成了將Firdapse的全球權利出售給第三方的交易。該公司保留從Catalyst收取特許權使用費的權利。請參閲備註1有關Firdapse出售的進一步信息，請參閲這些合併財務報表。
2007年9月，該公司向Asubio Pharma Co.，Ltd.(第一三共的子公司)授予了Kuvan新藥申請中包含的數據和知識產權的獨家權利。該公司根據該產品在日本的淨銷售額收取版税。
該公司與其他各種實體進行研發合作。這些條款規定了公司對研發的贊助，也可能規定獨家承擔專利權使用費的知識產權許可或合作項下知識產權開發許可的第一次談判權。通常情況下，經書面通知後，任何一方均可終止這些協議。
(18) 承付款和或有事項
或有事件
本公司不時涉及在其正常業務過程中出現的法律訴訟。通過訴訟或其他方式解決問題的過程本質上是不確定的，這些問題的不利解決可能會對公司、其運營結果、財務狀況或現金流產生不利影響。本公司的一般做法是在提供與法律事務有關的服務時支付律師費，並在根據現有信息可能出現和合理估計損失時應計負債。本公司對某一範圍內的損失進行最佳估計，但如果該範圍內沒有比其他估計更好的估計，則應計該範圍內的最低金額。在已知更多信息的情況下，每個報告期都會對負債進行評估和細化。這些負債索賠的保險賠償的任何應收款在有可能實現賠償時作為資產入賬。
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目錄表
BioMarin製藥公司。
合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
本公司涉及針對本公司及若干高級管理人員和董事的各種據稱的股東集體訴訟和衍生訴訟。例如，有股東集體訴訟，指控違反經修訂的1934年證券交易法(交易法)第10(B)和20(A)條，就其兩種臨牀產品的信息作出重大虛假或誤導性陳述。在公司綜合資產負債表上記錄的或有長期虧損估計為#美元。13.0截至2022年12月31日。預期的保險追回金額亦錄得相同數額。可能發生的法律訴訟可能會導致公司應計的估計虧損發生變化。雖然無法準確預測此類訴訟和風險暴露的結果，但管理層認為這不會對公司的綜合資產負債表、經營報表或現金流量表產生重大不利影響。
或有付款
截至2022年12月31日，該公司須支付或有付款，主要包括開發、監管和商業里程碑。認為合理可行的費用總額為#美元。762.5100萬美元，其中包括$381.5百萬美元和美元210.0百萬美元，用於從第三方獲得許可的兩個早期開發項目。
其他承諾
該公司利用大學和其他機構的專家和實驗室進行某些研發活動。這些金額在提供服務時計入研發費用。在正常業務過程中，本公司作出各種確定的採購承諾，主要是為了採購活性藥物成分、某些與庫存相關的物品以及某些第三方研發服務、生產服務和設施建設服務。截至2022年12月31日，此類承諾估計約為$225.5100萬美元，其中188.7預計2023年將支付100萬美元。該公司還獲得了技術許可，要求在未來的銷售中支付特許權使用費，但須滿足某些年度最低要求。
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