目錄表
美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區20549
表格
(標記一) | |
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
關於從到的過渡期
委託文件編號:
(註冊人的確切姓名載於其章程)
這個
(註冊成立或組織的司法管轄權)
(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)
+
(註冊人的電話號碼,包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券:
每個班級的標題 |
| 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 | |
納斯達克(Tmall Stock Market LLC)( |
根據該法第12(G)條登記的證券:無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人,請用複選標記表示。
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
加速的文件服務器☐ | 非加速文件服務器☐ | 規模較小的報告公司 | 新興成長型公司 |
如果是一家新興的成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編,第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估,該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。
如果證券是根據該法第12(B)條登記的,應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是
截至2022年6月30日,註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$
截至2023年2月23日,註冊人擁有
通過引用併入的文件如下:
註冊人關於其2023年年度股東大會的最終委託書將不遲於2023年4月30日提交給美國證券交易委員會,並將與2023年股東年會相關的部分交付給股東,本文以引用的方式併入本年度報告的第三部分Form 10-K。
目錄表
目錄
頁面 | ||
第一部分 | ||
關於前瞻性陳述的特別警示通知 | 3 | |
項目1 | 業務 | 5 |
第1A項 | 風險因素 | 41 |
項目1B | 未解決的員工意見 | 71 |
項目2 | 屬性 | 71 |
第3項 | 法律訴訟 | 71 |
項目4 | 煤礦安全信息披露 | 71 |
第II部 | ||
第5項 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 72 |
項目6 | 已保留 | 73 |
第7項 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 74 |
第7A項 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 92 |
項目8 | 財務報表和補充數據 | 95 |
項目9 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 95 |
第9A項 | 控制和程序 | 95 |
項目9B | 其他信息 | 96 |
項目9C | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 96 |
第三部分 | ||
第10項 | 董事、高管與公司治理 | 97 |
項目11 | 高管薪酬 | 97 |
項目12 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 97 |
第13項 | 某些關係和相關交易,以及董事的獨立性 | 97 |
項目14 | 首席會計費及服務 | 97 |
第四部分 | ||
項目15 | 展示、財務報表明細表 | 98 |
項目16 | 表格10-K摘要 | 98 |
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目錄表
關於前瞻性陳述的特別警示通知
這份Form 10-K年度報告包含聯邦證券法定義的“前瞻性陳述”。前瞻性陳述基於我們目前對未來事件的預期,其中許多陳述可以使用諸如“相信”、“預期”、“預期”、“計劃”、“可能”、“將”、“項目”、“繼續”、“估計”、“潛在”、“機會”等術語來識別。這些前瞻性聲明包括但不限於我們的合作和許可協議,我們對我們競爭優勢和製造設施能力的信念, 我們的現金通道、臨牀試驗的進展、我們的知識產權組合以及監管行動對我們監管提交時間表的影響,可以在本年度報告10-K表格的第I部分,第1項“業務”,第1部分,第1A項“風險因素”,第II部分,第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及其他章節中找到。
前瞻性陳述僅是基於管理層當前觀點和假設的預測,涉及風險和不確定因素,實際結果可能與預測或暗示的結果大不相同。據我們所知,可能對我們的業務、運營、行業、財務狀況或未來財務表現產生重大不利影響的最重要因素包括在第I部分第1A項“風險因素”中討論的因素,在第II部分第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本10-K表格其他部分討論的因素,以及在我們不時提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件或出現此類前瞻性表述的文件中可能指出的其他因素。在做出投資決定之前,你應該仔細考慮這些信息。
您不應過分依賴這些前瞻性陳述,這些陳述僅反映了它們作出之日的情況。我們的實際結果或經驗可能與前瞻性陳述中預期的和歷史結果大不相同,因為本年度報告中描述的風險和不確定性在Form 10-K表格中描述,包括第一部分第1A項。“風險因素”,以及我們可能認為無關緊要或目前沒有預料到的其他因素。這些警示性聲明應與我們未來可能做出的任何書面或口頭前瞻性聲明一起考慮,或者可能向美國證券交易委員會提交或提供。我們沒有義務在以10-K表格形式提交本年度報告後公開發布對這些前瞻性陳述的任何修訂,以反映後來發生的事件或情況或反映意外事件的發生。可歸因於我們的所有前瞻性陳述都明確地受到這些警告性聲明的限制。
此外,關於我們的所有前瞻性陳述,我們要求1995年私人證券訴訟改革法中包含的前瞻性陳述的安全港的保護。
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目錄表
彙總風險因素
以下是與投資我們普通股相關的主要風險摘要:
● | 我們已經並可能繼續遇到臨牀試驗進展的延遲和障礙,或者未能證明我們候選產品的安全性和有效性。 |
● | 我們可能不會成功地利用我們的基因治療技術平臺來建立更多候選產品的管道,我們可能不會成功地創造創新的程序、平臺技術或其他技術來與其他公司競爭。 |
● | 我們可能無法成功地授權或收購與我們的研發戰略一致的候選產品,任何此類交易可能無法實現預期的現金流或可能導致額外的成本和挑戰。 |
● | 我們的製造設施受到重要的政府法規和批准的約束。如果我們不遵守這些規定或不保持這些批准,我們的業務可能會受到實質性的損害。 |
● | 我們面臨着許多外部因素,例如競爭、候選產品的保險範圍以及定價和報銷,這些因素可能會對我們的產品收入產生不利影響,並可能導致我們的業務受到影響。我們還經歷了並可能繼續經歷與員工招聘和留住員工相關的競爭和薪酬費用的增加,這可能會對我們的業務產生不利影響。 |
● | 我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行、監督和監控我們的臨牀前研究和臨牀試驗,這些第三方的表現可能不令人滿意,包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守法規要求。 |
● | 我們依賴來自第三方的知識產權許可,此類許可可能不會提供足夠的權利,或者未來可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得,並且我們的許可人可能無法獲得並保持對我們從他們那裏許可的技術或產品的專利保護。 |
● | 如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護,或者如果專利保護的範圍不夠廣泛,我們成功將產品商業化的能力可能會受到損害。 |
● | 我們對第三方的依賴可能要求我們共享我們的商業祕密和其他專有技術,這可能會增加競爭對手發現它們或我們的商業祕密和其他專有技術被挪用或披露的可能性。 |
● | 我們可能需要籌集額外的資金,這些資金可能無法以可接受的條件提供,或者根本不能。未能在需要時獲得資金可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。我們需要籌集的資本額將部分取決於CSL Behring在首次出售時欠下的7500萬美元的里程碑式付款HEMGENIXÔ在2023年7月2日之前在歐盟,以及我們將從銷售HEMGENIXÔ. |
● | 我們與員工、客户和第三方的關係受適用的法律和法規的約束,任何不遵守這些法律和法規的行為都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。 |
● | 在我們開展業務的不同司法管轄區,我們必須遵守有關數據保護的法律。此類數據保護制度的實施是複雜的,如果我們未能完全遵守,我們可能會受到懲罰,這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。 |
● | 我們的內部計算機系統,或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統,可能會出現故障或遭受安全漏洞或其他錯誤或中斷,這可能會導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷,例如數據完整性或數據丟失的潛在問題。 |
● | 如果我們未能維持有效的內部控制制度,我們可能無法準確報告我們的經營業績或防止欺詐或未能履行我們的報告義務,投資者信心和我們普通股的市場價格可能會受到重大不利影響。 |
● | 我們的業務、運營和供應鏈已經並可能繼續受到持續的Covid大流行的實質性和不利影響。 |
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目錄表
第一部分
除文意另有所指外,本報告中提及的“uniQure”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”以及類似名稱均指uniQure N.V.和我們的子公司。
項目1.業務
概述
我們是基因治療領域的領先者,尋求為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。我們正在推進一系列創新的基因療法,包括我們治療亨廷頓病和肌萎縮側索硬化症(ALS)的臨牀候選藥物,以及臨牀前候選產品,包括治療難治性顳葉癲癇(RTLE)和Fabry病的候選藥物。2022年11月和2023年2月,我們內部開發的HEMGENIXÔ,一種治療血友病B的基因療法,分別獲得美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的商業化批准。2020年6月,我們同意授權HEMGENIXÔ給CSL Behring LLC(“CSL Behring”),後者現在負責HEMGENIX的商業化Ô。我們正在製造HEMGENIXÔ對於CSL Behring,並有權根據淨銷售額獲得特定的里程碑付款和特許權使用費。我們相信,我們經過驗證的技術平臺和製造能力為我們提供了獨特的競爭優勢,包括降低開發風險、成本和上市時間的潛力。我們在我們自己的設施中生產基於腺相關病毒(“AAV”)的基因療法,採用專有的、商業規模的、當前良好的製造規範(“cGMP”)兼容的製造工藝。我們相信,我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的工廠是世界上最多功能的基因治療製造工廠之一。
關鍵事件
CSL Behring協作
於2020年6月24日(“簽署日期”),uniQure N.V.的全資子公司uniQure Bioharma B.V.與CSL Behring簽訂了一份商業化和許可協議(“CSL Behring協議”),根據該協議,CSL Behring獲得了etranacogene dezparvovec(“產品”)的獨家全球權利。該交易於2021年5月(《收盤》)全面生效。
2022年3月和4月,CSL Behring提交了該產品在美國(美國)的營銷申請。和歐洲聯盟(“EU”)。2022年3月和4月,我們收到了CSL Behring因提交這些營銷申請而欠我們的5500萬美元。
2022年11月,FDA批准了美國的營銷申請,2023年2月,EMA批准了歐盟的營銷申請。我們有資格在產品首次在美國銷售後從CSL Behring獲得1.00億美元的付款。我們也有資格在產品在五個主要歐洲國家/地區(即法國、德國、意大利、西班牙和英國)首次銷售後從CSL Behring獲得7500萬美元的付款,前提是首次銷售發生在2023年7月2日之前。在截至2022年12月31日的一年中,我們將有資格從CSL Behring獲得的與在美國的首次銷售相關的1億美元里程碑式付款記錄為許可收入,因為我們預計這一事件將在2023年發生。在截至2022年12月31日的一年中,我們沒有記錄與7500萬美元付款相關的許可收入,因為在2023年7月2日之前實現這一里程碑取決於我們無法控制的因素。
我們有資格獲得高達13億美元的額外商業里程碑,以及高達產品淨銷售額20%的兩位數分級版税。
亨廷頓病計劃(AMT-130)
AMT-130是我們治療亨廷頓病的新型基因治療候選藥物。
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目錄表
我們目前正在美國進行AMT-130的隨機、對照和盲法I/II期臨牀試驗。這項試驗的低劑量隊列包括10名患者,其中6名患者接受了AMT-130治療,4名患者接受了模擬手術。高劑量隊列包括16名患者,其中10名患者接受了AMT-130治療,6名患者接受了模擬手術。接受模擬手術的患者如果符合研究的納入標準,可以選擇在12個月後交叉。我們還在歐盟進行了一項開放標籤的Ib/II期研究,其中包括低劑量組的6名患者和高劑量組的9名患者。歐盟研究中的所有15名患者都將接受AMT-130。
2022年3月21日,我們宣佈完成了我們在美國進行的AMT-130 I/II期臨牀試驗的前兩個隊列中的所有26名患者的登記工作。2022年7月,我們開始交叉接受模擬外科手術的患者。
2022年6月23日,我們宣佈了參加低劑量隊列的10名患者的安全性和生物標記物數據。在對低劑量隊列中的患者進行12個月的隨訪時:
● | AMT-130的耐受性一般良好,在接受治療的患者中沒有報告與AMT-130相關的嚴重不良事件。有兩個與AMT-130無關的嚴重不良事件,包括一名患者肘部深靜脈血栓形成,經抗凝藥物緩解,以及第二名患者術後一過性妄想,經支持性護理緩解。 |
● | 在有可評估數據的4名接受治療的患者中,腦脊液中突變Huntingtin蛋白的平均水平在所有時間點與基線相比都有所下降,在12個月的隨訪中下降了53.8%(降幅從44%到71%不等)。在有可評估數據的三名對照患者中,在隨訪1、3、6和9個月時,腦脊液mHTT的平均水平與基線相比有所上升,而在12個月時與基線相比下降了16.8%(範圍從35%上升到47%下降)。 |
● | 在6名接受治療的患者中,腦脊液中神經絲輕鏈的測量結果(腦脊液輕鏈是神經元損傷的生物標誌物)在接受AMT-130手術後最初如預期般增加,此後下降,在12個月的隨訪中接近基線。在12個月時,平均腦脊液NFL比基線增加了8%(範圍從46%增加到14%減少)。在接受治療的6名患者中,有兩名在12個月的隨訪中達到或低於基線,另有一名患者在15個月和18個月的隨訪中低於基線。在4名對照組患者中,平均腦脊液NFL在12個月內保持穩定或略有下降(增加1%至減少35%)。 |
同樣在2022年6月23日,我們宣佈在我們在歐盟的Ib/II期研究中有10名患者接受了AMT-130的治療。
2022年8月,我們宣佈自願推遲接受AMT-130大劑量治療的患者,因為在14名接受大劑量AMT-130治療的患者中,有3名報告了可疑的意外嚴重不良反應(SUSAR)。2022年10月,在完成一項全面的安全調查後,數據安全監測委員會(“DSMB”)建議對其餘5名歐洲患者和美國試驗中任何有資格從對照藥物組轉移到治療組的患者恢復使用較高劑量的AMT-130治療。所有三名患者都經歷了報告的SUSAR的完全緩解。
臨牀前計劃
2022年5月,我們在美國基因和細胞治療混合大會上公佈了我們的難治性顳葉癲癇、Fabry病、帕金森病、肌萎縮側索硬化症和阿爾茨海默病候選基因治療的某些臨牀前研究結果。
2022年7月和8月,我們分別為rTLE和Fabry病的基因治療候選者啟動了非人類靈長類動物的新藥賦能研究(“IND賦能”)和良好實驗室規範(GLP)毒理學研究。
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2022年11月,我們主辦了一次虛擬投資者活動,重點關注治療顳葉癲癇(AMT-260)的目標候選對象。報告重點介紹了有關AMT-260的臨牀前數據和我們的臨牀開發初步計劃,以及我們的miQURE™和linQURE™技術平臺,這些平臺利用微核糖核酸(“miRNA”)來減少令人厭惡的基因的表達。我們還強調了我們在開發商業規模AAV製造平臺方面的進展。
終止百時美施貴寶協議
我們於2015年5月與百時美施貴寶(“百時美施貴寶”)簽訂了合作和許可協議(“百時美施貴寶CLA”)。BMS最初在2015年指定了四個合作目標。根據合作,最初的四年研究期限於2019年5月21日結束。
2020年12月1日,我們與BMS修訂了《BMS CLA》(經修訂的《BMS CLA》)。經修訂的BMS CLA沒有延長最初的研究期限,BMS也沒有取代任何現行的合作目標。
本署於2022年11月21日接獲書面通知,表示大廈管理處將終止經修訂的樓宇管理服務協定(下稱“終止通知”),並於2023年2月21日(“終止日期”)生效。由於BMS CLA的終止,修訂後的BMS CLA中合同規定的付款將要求我們在發生控制權變更交易時向BMS支付款項,該付款沒有進一步的效力或效果。
根據條款,本公司與BMS於二零一五年四月訂立的投資者協議仍然有效,但投資者協議的各項條文已終止。
肌萎縮側索硬化症(AMT-162)
2023年1月31日,我們宣佈,我們已經達成了一項全球許可協議,使用Apic Bio一次性鞘內給藥治療ALS。有了這項協議,我們增加了治療神經疾病的基因療法流水線。我們最初支付了1000萬美元的現金。此外,我們將在獲得美國和歐洲監管部門的批准和預先指定的年度淨銷售額後,向Apic Bio支付高達4300萬美元的里程碑費用,並對淨銷售額支付從中位數到低兩位數的分級特許權使用費。
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目錄表
我們的使命和戰略
我們的使命是提供治癒的、一次性給藥的基因組藥物,改變患者的生活。我們的目標是建立一家行業領先的、完全整合的全球公司,利用其技術和專有製造平臺,向有嚴重未得到滿足的醫療需求的患者提供這些藥物。
我們實現這一使命的戰略是:
推進AMT-130的研製, 一種治療亨廷頓病的潛在的一次性基因治療方法。AMT-130是第一個進入亨廷頓病臨牀開發的基於AAV的基因療法。它由攜帶專門為沉默Huntingtin基因而定製的人造miRNA的aav5載體組成,並利用我們專有的miQURE™沉默技術。AMT-130的治療目標是抑制突變的HTT蛋白的產生。2022年6月,我們公佈了美國I/II期研究低劑量隊列患者的初步數據。美國I/II期研究和歐盟Ib/II期研究的患者招募正在進行中。
支持HEMGENIX的商業化和全球擴張Ô . HEMGENIXÔ是FDA和EMA批准的用於治療重度和中度血友病B患者的一次性基因療法嗎?2020年,我們向HEMGENIX授予了商業權Ô至中超貝林。我們將為中超貝林提供HEMGENIXÔ已經有好幾年了。我們有資格獲得高達13億美元的額外商業里程碑,以及高達HEMGENIX產品淨銷售額20%的兩位數分級版税Ô.
推動我們的其他臨牀前和臨牀階段候選基因治療進入首例人體試驗。我們預計將有更多的一次性基因治療候選產品進入臨牀研究,包括用於治療rTLE的AMT-260,用於治療超氧化物歧化酶1(“SOD”)-ALS的AMT-162,以及用於治療Fabry病的AMT-191。AMT-260和AMT-162利用AAV9載體傳遞定製的miRNAs,分別抑制穀氨酸變力受體海人酸亞單位2(GRIK2)和SOD1基因的表達。AMT-191是一種整合了α-半乳糖苷酶A(“GLA”)轉基因的AAV5基因療法。
啟動額外的基因治療計劃,利用經過驗證的技術,專注於中樞神經系統(“CNS”)和其他衰弱疾病。我們正在利用成熟的使能技術,包括AAV載體、啟動子和製造能力,來開發有可能成為最好或一流的基因療法。我們的許多候選基因治療產品都整合了AAV5或AAV9載體,這些載體目前正在商業化、批准的基因治療中使用,並在臨牀環境中進行了廣泛研究。我們認為,AAV5可能提供良好的免疫原性特徵,並有能力賦予預先存在抗體的患者治療效果。我們還開發了關於優化向中樞神經系統和肝臟提供基因療法的大量技術訣竅,這些技術可以在多個候選產品中使用。
保持我們在商業規模AAV製造方面的領先地位。我們已經在馬薩諸塞州列剋星敦獲得商業許可的工廠建立了基於AAV的基因療法的cGMP商業規模製造能力,並在荷蘭阿姆斯特丹完成了第二個cGMP製造工廠的建設,以補充我們在列剋星敦的工作。我們相信,我們的製造平臺使我們能夠快速生產用於臨牀研究的新產品,最大限度地減少臨牀階段之間的時間,並隨着候選產品進入後期開發和商業化而完成擴大。
投資於下一代技術,目標是增強安全性、改善療效,並擴大基因療法對患者的適用性。我們正在開發有潛力增強我們候選產品的安全性和有效性的技術,並將我們的基因療法的適用性擴大到更廣泛的疾病和患者。這些技術包括下一代遞送方法,例如智能AAV衣殼,可能能夠改善中樞神經系統轉導並跨越血腦屏障,以及新的貨物技術,如我們的一次性基因沉默平臺miQURE。我們正在擴展我們的Cargo平臺,以包括其他技術,例如用於結合多個miRNAs以抑制不同基因的link QURE,用於同時沉默疾病基因並用健康基因替換的goQURE,以及用於交付治療性抗體的abQURE。我們還在開發新的給藥方法,如QUREDose,通過中和抗體和重新給藥來實現給藥。這些不同的技術都是由我們在荷蘭阿姆斯特丹的經驗豐富的研究團隊內部開發的,也是通過與第三方合作開發的。
8
目錄表
繼續擴大我們的知識產權組合。我們已經建立了我們認為是領先的知識產權組合,涵蓋了我們技術和計劃的各個方面,包括(I)我們基因治療結構的元素,如AAV載體、啟動子和轉基因;(Ii)創新的交付技術,如AAV基因治療的重新管理;以及(Iii)覆蓋我們上下游能力關鍵組件的專有製造工藝。我們預計將繼續擴大我們的知識產權組合,積極為我們的技術平臺和候選產品的有前途的方面尋求專利保護。
我們的候選產品
以下是我們主要開發計劃的摘要:
肝病
血友病B(HEMGENIX™或etranacogene dezparvovec)
血友病B病及市場背景
血友病B是一種罕見的終生出血性疾病,由單一基因缺陷引起,導致凝血因子IX的產生不足,凝血因子IX是一種主要由肝臟產生的蛋白質,幫助血栓形成。中到重度血友病B的治療方法包括預防性輸注凝血因子IX替代療法,以暫時替代或補充低水平的凝血因子,雖然這些療法有效,但血友病B患者必須遵守嚴格的終生輸液計劃。由於這種疾病,他們可能仍然會經歷自發性出血發作以及活動受限、關節損傷或劇烈疼痛。對於合適的患者,HEMGENIX™允許血友病B患者產生他們自己的凝血因子IX,這可以降低出血的風險。
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目錄表
CSL Behring協作
2020年6月24日,我們簽訂了中超貝靈協議,根據該協議,中超貝靈獲得了HEMGENIX™的獨家全球權利。這筆交易於2021年5月6日全面生效,也就是高鐵法案規定的等待期於2021年5月5日到期的第二天。
除非按下文所述提前終止,否則CSL Behring協議將在各個國家的基礎上繼續,直到一個國家的特許權使用費期限屆滿。專利權使用費期限在一個國家/地區到期,以下列時間為準:(A)產品在該國家/地區的首次商業銷售後15年,(B)該產品在該國家/地區的監管排他性到期,(C)涵蓋該產品的特定許可專利在該國家/地區的所有有效權利主張到期。如果另一方的重大違約沒有在指定的治癒期限內得到糾正,我們或CSL Behring均可終止CSL Behring協議。此外,如果CSL Behring在任何一組主要國家/地區首次獲得產品的監管批准後,在一段較長的時間內未能將該產品商業化(除某些特定原因外),並且該失敗在指定的治癒期限內未被治癒,則我們可以終止CSL Behring協議。為了方便起見,中超貝林也可能終止中超貝林協議。
在2022年3月和4月,我們收到了CSL Behring欠我們的總計5,500萬美元,涉及CSL Behring於2022年3月和2022年4月分別在歐盟和美國提交的HEMGENIX™營銷申請。
2022年11月,FDA批准了美國的營銷申請,2023年2月,EMA批准了歐盟的營銷申請。我們有資格在產品首次在美國銷售後從CSL Behring獲得1.00億美元的付款。我們也有資格在產品在五個主要歐洲國家/地區(即法國、德國、意大利、西班牙和英國)首次銷售後從CSL Behring獲得7500萬美元的付款,前提是首次銷售發生在2023年7月2日之前。在截至2022年12月31日的一年中,我們將與首次在美國銷售相關的1億美元付款記錄為許可收入,因為我們預計這一事件將於2023年發生。在截至2022年12月31日的一年中,我們沒有記錄與7500萬美元付款相關的許可收入,因為在2023年7月2日之前實現這一里程碑取決於我們無法控制的因素。
我們還與CSL Behring簽訂了一項開發和商業供應協議,根據該協議,我們將向CSL Behring供應產品。根據合同,我們有義務提供產品,直到這些能力轉移到CSL Behring或其指定的合同製造組織。2022年9月6日,CSL Behring通知我們,它打算在未來幾年轉讓與以下相關的製造技術HEMGENIX™由CSL Behring指定的第三方合同製造商。CSL Behring還通知我們,在技術轉讓完成後,它打算保留我們作為製造來源。
乙型血友病四基因™的研製
HEMGENIX™被批准用於18歲或以上患有血友病B的成年人,目前使用因子IX預防治療或有當前或既往危及生命的出血,或有反覆嚴重的自發性出血發作。HEMGENIX™包括含有FIX-PADUA變體(“FIX-PADUA”)的AAV5載體。該產品擬通過靜脈(“IV”)輸注,不經免疫抑制治療,在一次治療過程中通過外周靜脈注射約30分鐘。
批准部分是基於我們的第三階段HOPE-B關鍵試驗的數據,以評估HEMGENIX™的安全性和有效性。在這項開放標籤、單臂、HOPE-B研究中,54名患有重度或中度血友病B的成年男性血友病B患者,無論是否有預先存在的AAV5中和抗體,都接受了單劑HEMGENIX™輸注。HEMGENIX™在輸注後6個月和18個月的平均凝血因子IX活性分別為39.0IU/dL和36.9IU/dL,在兩年的長期隨訪數據中維持在36.7IU/dL。此外,在接受HEMGENIX™治療的患者中,94%(54人中有51人)停止了預防性治療,並且沒有使用以前持續的常規預防治療。
數據顯示,所有出血量的年化出血率在研究的第7-24個月內降低了64%(引入期間的平均出血率為1.51比4.18;p=0.0002),保持了同樣的出血量減少,滿足了研究的主要終點。FDA批准的HEMGENIX™的處方信息顯示,在研究的7-18個月期間,所有出血的ABR降低了54%。使用HEMGENIX™的治療也減少了96%的平均未經調整的年化因子IX消費量,從導入期(257,339IU/年/參與者)降至19-24個月(9751IU/年/參與者;p
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在輸注後24個月報告的557例緊急治療不良事件中,424例(76%)為輕度,115例(21%)為中度,18例(3%)為重度。共有38名參與者(70.4%)經歷了93次與治療相關的不良事件,其中只有一次發生在18-24個月。沒有與治療相關的嚴重不良反應,最常見的副作用(發生率≥為5%)是肝酶升高、頭痛、某種血酶水平升高、流感樣症狀、輸液相關反應、疲勞、噁心和感覺不適。
第四紀去扎巴沃維茨的知識產權
2017年,我們從意大利帕多瓦大學血友病專家保羅·西米奧尼教授(以下簡稱西米奧尼博士)那裏獲得了知識產權。該知識產權包括美國專利號9,249,405(“405專利”)。405號專利受制於跨部門審查美國專利商標局(“USPTO”)專利審判和上訴委員會(“PTAB”)的法律程序。最終,被質疑的405專利權利要求被撤回,但沒有改變的權利要求仍然有效。因此,‘405專利涵蓋了FIX-PADUA多肽(蛋白質)的組合物、其治療用途以及編碼FIX-PADUA的核酸序列。FIX Padua變異體是一種在R338位攜帶亮氨酸的FIX蛋白,通常被稱為“FIX-Padua”或“Padua突變體”。
2018年5月29日,美國專利商標局授予我們第二項專利,美國專利號9982,248,其中涵蓋了使用基於AAV的基因療法和編碼高活性FIX Padua變體的核酸治療凝血疾病(出血性疾病)的方法,包括血友病B。
2019年11月5日,美國專利商標局授予我們第三項專利,美國專利號10,465,180,涵蓋任何包含編碼Fix-Padua蛋白質的核酸的AAV,以及啟動子序列、轉錄終止和控制元件。權利要求還包括與FIX-R338L具有至少70%序列同源性的FIX-Padua變體。
除美國專利外,加拿大知識產權局於2018年2月20日授予專利號2,737,094,其中包括用於基因治療的FIX-Padua核酸和用於FIX替代療法的FIX-Padua多肽。
2022年10月14日,輝瑞向加拿大聯邦法院提交了一份聲明,要求彈劾我們的加拿大專利CA 2,737,094。我們目前正在為此案辯護。
2022年12月28日,歐洲專利局授予專利號EP 3581650,該專利號涵蓋固定Padua核酸及其在基因治療中的用途。同一天,輝瑞向英國高等法院、專利法院提出索賠,要求撤銷EP 3581650的英國部分。我們目前正在為此案辯護。
在美國和歐洲,我們仍有未決的分區申請處於起訴階段。
2021年5月11日,輝瑞公司向USPTO提交了三份請願書,尋求跨部門審查美國專利號9,982,248(“248專利”)和10,465,180(“180專利”,與‘248專利一起稱為“專利”)。2022年11月15日,PTAB發佈了三項最終書面裁決(FWD),裁定被質疑專利的權利要求無效。2023年1月17日,向聯邦巡迴上訴法院(CAFC)提交了上訴通知,對這些FWD提出了異議。
法布里病計劃(AMT-191)
法布里病與市場背景
Fabry病是一種進行性、遺傳性、多系統的溶酶體貯積性疾病,以特定的神經、皮膚、腎臟、心血管、耳蝸前庭和腦血管表現為特徵。法布里病是由一種編碼一種名為α-半乳糖苷酶A的蛋白質的基因缺陷引起的。Gla蛋白是分解Gb3和lyso-Globotriaosylsphingosine(“lyso-Gb3”)所必需的酶。在患有Fabry病的患者中,Gb3和lyso-Gb3積聚在全身的各種細胞中,導致疾病的進行性臨牀症狀和體徵。目前的治療方案包括兩週一次的靜脈酶替代療法,對晚期腎臟或心臟病患者通常沒有治療益處。研究還表明,大多數男性患者會產生抗體,抑制GLA蛋白,幹擾治療效果。
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法布里病有兩種主要的疾病表型:1型“經典型”和2型“晚髮型”亞型。兩者都會導致腎功能衰竭和/或心臟病,以及過早死亡。1型男性很少或根本沒有功能性的a-GalA酶活性(
我們研製的治療法布里病的AMT-191
2020年9月,我們選擇了一種治療Fabry病的先導基因治療候選藥物(AMT-191)。領先的候選方案是一種包含GLA轉基因的一次性AAV5基因療法。在比較多個候選產品的臨牀前研究中,包括含有改良的α-N-乙酰半乳糖胺酶轉基因(“modNAGA”)的構建,AMT-191顯示出GLA活性和隨後的功能改進的最強勁和持續的增加。
2021年10月,我們在歐洲基因和細胞治療學會(ESGCT)上公佈了AMT-191的臨牀前數據,證實了Fabry小鼠模型的有效性和交叉校正,肝臟、腎臟、心臟和大腦中的伽馬亞麻酸增加,並進行了標準化。主要靶器官中溶酶糖三糖神經酰胺-3水平。
2022年8月,我們為我們的主要候選人啟動了非人類靈長類動物的IND-Enabling,GLP毒理學研究。
中樞神經系統疾病
亨廷頓病
亨廷頓病與市場背景
亨廷頓氏病是一種嚴重的遺傳性神經退行性疾病,導致肌肉協調能力喪失、行為異常和認知能力下降,通常會導致12至15年的身體和精神完全惡化。發病後中位生存期15~18年(5~>25年)。亨廷頓病是由編碼亨廷頓蛋白的單一基因的遺傳缺陷引起的。亨廷頓病在普通人羣中的患病率為每10萬人中有3至7人,男性和女性相似,因此被認為是一種罕見的疾病。儘管有能力在亨廷頓病發病前幾十年識別出亨廷頓病突變攜帶者,但目前還沒有可用的治療方法來延緩疾病的發病或進展。雖然一些對症治療是可用的,但它們只是暫時有效的,儘管有顯著的副作用。
我們研製的治療亨廷頓病的AMT-130
AMT-130是我們治療亨廷頓病的新型基因治療候選藥物。AMT-130利用我們專有的基因沉默miQURE平臺,並整合了攜帶miRNA的AAV載體,該miRNA專門設計用於沉默Huntingtin基因和潛在的劇毒外顯子1蛋白片段。我們目前正在美國進行AMT-130的I/II期臨牀試驗,在歐盟進行Ib/II期研究。總而言之,這些研究旨在建立AMT-130的安全性、概念證明和最佳劑量,以推進第三階段開發或進入驗證性研究,如果加速登記路徑可行的話。AMT-130已經獲得了FDA的孤兒藥物和快速通道稱號以及EMA的孤兒藥物產品稱號。
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我們對AMT-130的目標是開發一種具有以下特徵的基因療法:
(1) | 一次性對紋狀體進行疾病修正治療,紋狀體是已知的亨廷頓病發作的大腦區域; |
(2) | 通過AAV載體的運輸和二次外切體介導的遞送,治療在大腦深層和皮質結構中的生物分佈;以及 |
(3) | 安全、準確和持久地敲除HTT和外顯子1 HTT。 |
2022年3月21日,我們宣佈,我們完成了我們在美國進行的AMT-130隨機、雙盲、I/II期臨牀試驗的前兩個隊列中的所有26名患者的登記。在這項研究中,患者被隨機分為AMT-130治療組和模擬外科手術組。接受治療的患者接受了AMT-130的單次注射,使用的是MRI引導的對流增強立體定向神經外科手術,直接進入紋狀體(尾狀核和殼核)。該試驗包括12個月的盲法和5年的非盲法長期隨訪。低劑量隊列包括10名患者,其中6名患者在2020年6月19日至2021年4月5日期間接受了AMT-130治療,4名患者接受了模擬手術。高劑量隊列包括16名患者,其中10名患者接受了AMT-130治療,6名患者在2021年6月13日至2022年3月21日期間接受了模擬手術。2022年7月,我們開始在從模擬外科手術組到治療組的患者中進行給藥。第三個隊列將包括多達18名接受更高劑量的隨機患者,旨在探索使用替代立體定向導航系統來簡化AMT-130輸液導管的放置。
2022年6月23日,我們公佈了參加低劑量隊列的10名患者的安全性和生物標記物數據。在對低劑量隊列中的患者進行12個月的隨訪時:
● | AMT-130的耐受性一般良好,在接受治療的患者中沒有報告與AMT-130相關的嚴重不良事件。有兩個與AMT-130無關的嚴重不良事件,包括一名患者肘部深靜脈血栓形成,經抗凝藥物緩解,以及第二名患者術後一過性妄想,經支持性護理緩解。 |
● | 在有可評估數據的4名接受治療的患者中,腦脊液mHTT的平均水平在所有時間點與基線相比都有所下降,在12個月的隨訪中下降了53.8%(範圍從44%下降到71%)。在有可評估數據的三名對照患者中,在隨訪1、3、6和9個月時,腦脊液mHTT的平均水平與基線相比有所上升,而在12個月時與基線相比下降了16.8%(範圍從35%上升到47%下降)。 |
● | 在6名接受治療的患者中,腦脊液NFL的測量結果在AMT-130手術後如預期般最初增加,此後下降,在12個月的隨訪中接近基線。在12個月時,平均腦脊液NFL比基線增加了8%(範圍從46%增加到14%減少)。在接受治療的6名患者中,有兩名在12個月的隨訪中達到或低於基線,另有一名患者在15個月和18個月的隨訪中低於基線。在4名對照組患者中,平均腦脊液NFL在12個月內保持穩定或略有下降(增加1%至減少35%)。 |
2022年6月23日,我們宣佈,在我們在歐盟進行的開放標籤的Ib/II期研究中,低劑量組的所有6名患者和高劑量組9名患者中的5名患者都接受了AMT-130的治療。
2022年8月,我們宣佈自願推遲接受AMT-130大劑量治療的患者,因為在14名接受大劑量AMT-130治療的患者中,有3例報告了SUSAR。兩名患者在手術後不久出現局部炎症反應和相關症狀,第三名患者出現嚴重頭痛和其他相關症狀。2022年10月,在完成全面的安全性調查後,DSMB建議對其餘5名歐洲患者和美國試驗中任何有資格從對照藥物組轉移到治療組的患者恢復較高劑量的AMT-130治療。所有三名患者都經歷了報告的SUSAR的完全緩解。
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我們增加了額外的風險緩解程序,包括在使用AMT-130後的頭兩週內更密切地監測患者情況,並進行為期七天的手術後面對面訪問。Dsmb建議,免疫抑制的使用仍由治療醫生自行決定。
顳葉癲癇計劃(AMT-260)
顳葉癲癇疾病及市場背景
僅在美國和歐盟,TLE就影響了大約130萬人,其中約80萬患者無法通過目前批准的抗癲癇療法充分控制急性癲癇發作。難治性TLE患者的發病率增加,死亡率過高,生活質量較差。
我們研製的AMT-260治療顳葉癲癇
2021年7月,我們收購了CorlievTreateutics(“CorlieveTM”)及其主導計劃,現在稱為AMT-260,用於治療顳葉癲癇。AMT-260是基於Corliev2020年從兩家法國研究機構獲得的某些專利的獨家許可而開發的,這兩家機構繼續與我們合作。
AMT-260是一種使用AAV9載體的基因療法。使用AAV9來傳遞任何影響GRIK2基因在人類中表達的序列已經獲得了RegenxBioInc.(“RegenxBio”)的獨家許可。Regenxbio提供合同約定的研究和開發服務,直至將製造活動轉移給指定的合同製造商。
AMT-260,採用miRNA沉默技術,靶向抑制rTLE患者海馬區異常表達的含有海人藻酸受體的GluK2。
2021年10月,我們在ESGCT上公佈了AMT-260的臨牀前數據。AMT-260降低血管內皮細胞生長因子的表達皮質神經元中的GluK2減少癲癇臨牀前模型中的癲癇樣活動和多動,並阻斷TLE患者器官型腦片中的癲癇樣放電.
2022年7月,我們在非人類靈長類動物中啟動了IND-Enabling,GLP毒理學研究,為我們的rTLE基因治療候選者。
帕金森病(AMT-210)
AMT210是我們的臨牀前候選產品,用於治療α-突觸核病症,這是一組神經退行性疾病,其特徵是不溶性α-突觸核蛋白在神經元和神經膠質細胞中異常積聚,包括帕金森氏病、路易體痴呆和多系統萎縮。儘管不同疾病的患病率、症狀模式和嚴重程度各不相同,但所有α-突觸核病都有一個共同點,即神經元丟失,這會影響壽命和生活質量。
AMT-210是一種一次性的腦靶向AAV基因療法,採用了uniQure的miQURE基因沉默技術。它的設計是為了減少家族性和散發性疾病患者錯誤摺疊的α-突觸核蛋白和隨後的纖維形成的數量。
阿爾茨海默病(AMT-240)
AMT-240是我們治療常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病的臨牀前候選產品。阿爾茨海默病會導致記憶力喪失和痴呆症,是最常見的神經退行性疾病。人類遺傳學研究表明,載脂蛋白E(APOE)基因是阿爾茨海默病發病機制中的重要因素。APOE由3種結構和功能不同的主要異構體組成。APOE4亞型與阿爾茨海默病的早期發病有關,而APOE2和APOE3的變種具有保護性作用。
AMT-240是一種一次性基因療法,使用uniQure的miQURE基因沉默技術來沉默有毒的APOE4變體,同時表達保護性的APOE變體。它最初的目標是治療常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病患者,但可能對更廣泛的患者羣有效。
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C9ORF72(AMT-161)基因突變引起的肌萎縮側索硬化症
AMT-161是我們的臨牀前候選產品,它使用我們的miQURE基因沉默技術來靶向C9ORF72的有毒等位基因,作為ALS的潛在治療方法。
肌萎縮側索硬化症是由上下運動神經元的退化引起的,導致肌肉無力和萎縮。這種運動神經元的快速進行性喪失通常開始於中年,並在2-8年的過程中進展,導致運動障礙和死亡。
大約20%的肌萎縮側索硬化症患者有遺傳因素。導致肌萎縮側索硬化症的最常見的基因突變是C9ORF72基因中的G4C2六核苷酸重複序列擴張。六核苷酸的擴張導致核糖核酸(“RNA”)聚集體的形成和有毒二肽的產生,最終導致神經元死亡。AMT-161是一種一次性的鞘內給藥AAV基因療法,針對重複擴展的C9ORF72等位基因,以降低有毒RNA聚集並防止二肽蛋白形成。
SOD1基因突變引起的肌萎縮側索硬化症(AMT-162)
2023年1月31日,我們宣佈,我們與Apic Bio達成了一項全球許可協議,用於一種新型的一次性鞘內給藥基因療法,用於治療由超氧化物歧化酶1(SOD1)突變引起的ALS。超氧化物歧化酶1是一種進展迅速的罕見運動神經元疾病,會導致日常功能喪失,並且通常是致命的(以前稱為APB-102)。有了這項協議,我們已經將AMT-162添加到我們治療神經疾病的基因治療流水線中。FDA已經批准了APB-102的研究新藥申請,並授予了孤兒藥物和快速通道的稱號。ALS的SOD1基因突變約佔這種致命疾病所有遺傳形式的五分之一。APB-102由重組的AAVRH10載體組成,該載體表達一種旨在下調SOD1表達的miRNA,目的是減緩或潛在逆轉SOD1突變患者的ALS進展。我們計劃在2023年下半年啟動AMT-162的I/II期試驗。
新技術開發
我們正在尋求開發下一代技術,目標是進一步提高基於AAV的基因療法的潛力,以治療患有衰弱疾病的患者。
我們專注於以AAV為基礎的基因治療的每個關鍵組成部分的創新技術,包括:(1)衣殼,即包裹靶向脱氧核糖核酸(“DNA”)的外層病毒蛋白外殼;(2)貨物,包括轉基因或治療性基因、啟動子或驅動轉基因表達的DNA序列;以及(3)給藥技術。
我們致力於設計和篩選具有以下潛力的新型AAV衣殼:(I)更高的生物效力;(Ii)改善生物分佈,包括更多的細胞轉導和更高的細胞特異性;以及(Iii)增強安全性。我們相信,我們在載體工程方面擁有重要的專業知識,並使用理性和定向進化方法創造了前景看好的基因工程衣殼。
我們還致力於設計合成啟動子,以實現組織或疾病特異性基因的高水平表達。“啟動子”是控制治療性蛋白表達的基因治療構建體的重要組成部分。合成啟動子是自然界中不存在的,它們被優化為以所需的水平和特異性驅動基因表達。
為了進一步調整和優化基因治療以解決某些疾病,我們還可以將特定的修飾納入我們的基因治療結構的轉基因中。例如,我們將PADUA-FIX變體整合到我們的血友病B基因治療中,以顯著增加由此產生的FIX活性,並潛在地改善臨牀結果。對於其他項目,例如我們針對Fabry病的基因治療構建,我們也使用了改良的轉基因,目的是提高有效性、持久性和安全性,以及擴大使用抑制劑的患者進行基因治療的機會。
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我們正在開發一種方法,利用免疫調節和抗體中和的組合,為患者提供多劑量的基因治療。向患者提供多劑量AAV的能力可能會增加我們將正確劑量的病毒傳遞給患者的能力,並可能使我們能夠重新對失去轉基因表達的患者進行基因治療。
我們還展示了交付能夠沉默或抑制致病基因的工程DNA結構的能力。我們的miQURE基因沉默平臺基於冷泉港實驗室(“CSHL”)的獨家許可技術,旨在降解突變基因,而不會產生靶外毒性,並通過二次外切體介導的傳遞誘導整個靶器官中突變基因的沉默。基於miQURE的候選基因治療,如AMT-130,結合了專有的治療性miRNA結構,可以使用AAVs遞送,以潛在地提供長期的活性。基於miQURE的基因治療的臨牀前研究已經證明瞭幾個重要的優點,包括提高了組織特異性,改善了核和細胞質基因的降低,並且沒有與影響細胞miRNA或信使RNA轉錄組相關的脱靶效應。
商業規模的製造能力
能夠以高質量和商業規模可靠地生產是AAV基因治療的關鍵成功因素。除AMT-260外,我們在荷蘭阿姆斯特丹或馬薩諸塞州列剋星敦的商業許可製造工廠使用專有桿狀病毒表達載體系統生產我們的基因療法。
我們相信,我們的集成製造能力為我們提供了幾個潛在的優勢,包括:
(1) | 技術訣竅。自1998年成立以來,我們在開發優化的工藝和方法方面投入了大量資金,以可靠和可重複性地在商業規模上生產基於AAV的基因療法。在此期間,我們在產品的基本生產技術和關鍵質量屬性方面積累了豐富的內部經驗和知識。這些學習對於開發模塊化的第三代生產系統至關重要,該系統可用於生產我們所有的基因治療產品。 |
(2) | 靈活性。通過控制cGMP生產,我們可以快速調整生產計劃,以滿足業務需求。除了AMT-260和AMT-161項目外,我們不依賴合同製造商,也不需要向第三方轉讓昂貴和耗時的技術。我們的設施專為商業供應多種產品而設計,並根據我們的需求變化靈活設計以適應擴展和擴展。 |
(3) | 更快地進入市場。我們相信,我們的製造平臺使我們能夠快速生產用於臨牀研究的新產品,最大限度地減少臨牀階段之間的時間,並隨着候選產品進入後期開發和商業化而完成擴大。 |
(4) | 可擴展性。我們已經證明瞭我們的製造過程是可重複的,產量從2升到500升不等,並相信利用我們的昆蟲細胞桿狀病毒系統實現更大規模的生產是可能的。 |
(5) | 物美價廉。我們相信,我們規模化生產的能力有可能大幅降低單位成本。我們的製造過程還利用了完全一次性的部件,這使得批次之間的轉換時間更短,並降低了與清潔和殺菌相關的成本。此外,我們的生產系統不需要使用可能是一種昂貴的原材料的質粒。 |
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目錄表
知識產權
引言
我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術,包括在美國、歐洲和其他國家尋求並維護基因治療新成分的專利保護、化學方法和製造這些基因治療的方法、這些成分在基因治療中的使用、我們的技術平臺以及其他發明和相關技術。我們還依靠商業祕密、安全措施和對我們專有信息的仔細監控來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。
我們預計,由於我們有能力獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護,保護和執行我們的專利,維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可,保護我們的商業祕密,並在不侵犯有效和可執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營,我們的成功可能性將大大提高。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和許可機會來開發、加強和保持我們在基於AAV的基因療法領域的專利地位。
在某些情況下,我們依賴第三方的專利或專有技術來開發我們的產品並將其商業化。我們必須以商業上合理的條款從這些第三方那裏獲得許可證,否則我們的業務可能會受到損害,可能會受到實質性的損害。例如,我們從第三方獲得治療基因盒的基本部件以及我們使用的主要AAV載體和我們製造過程的關鍵元素的許可。我們預計未來將需要更多許可證。
由於世界各地的大多數專利申請在最早聲稱的優先權日期之後的18個月內是保密的,而且科學和專利文獻中發現的公佈往往滯後於實際發現,我們不能確定我們是第一個發明或為我們未決的專利申請所涵蓋的發明提交申請的公司。此外,我們可能不得不參與美國或外國司法管轄區專利局的授權後訴訟,例如異議、複審或幹擾,在這些訴訟中,我們的發明的專利性或優先權受到挑戰。即使最終結果對我們有利,這樣的訴訟也可能導致巨大的成本。
我們的知識產權組合包括擁有和許可內的專利、版權、許可證、商標、商業祕密和其他知識產權。
專利組合
我們的基因治療項目受到針對我們技術各個方面的專利和專利申請的保護。例如,我們的基因治療計劃受到專利和專利申請的保護,這些專利和專利申請的物質組成或使用方法聲明涵蓋治療基因、啟動子、病毒載體衣殼或這些技術的其他特定部分。我們還尋求對我們製造過程的核心方面的保護,特別是關於我們在昆蟲細胞中AAV載體的桿狀病毒表達系統。此外,我們還提交了針對替代物質成分和製造工藝的權利要求的製造專利申請,以尋求更好的保護,免受競爭對手的攻擊。
我們在歐洲和美國為我們具有商業重要性的技術提交了最初的專利申請。對於相同的技術,我們通常在一年內根據PCT提交國際專利申請。我們還可能在加拿大、澳大利亞、日本、中國、印度、以色列、南非、新西蘭、韓國和歐亞大陸以及巴西和墨西哥等南美司法管轄區尋求當地的專利保護,通常是在個案的基礎上。
截至2022年12月31日,我們的知識產權組合包括120項已頒發專利(包括30項美國專利和14項歐洲專利局(EPO)授予的專利)和160項待審專利申請(包括29項美國專利申請和36項歐洲專利局專利申請)。
這些專利涉及各種技術,包括我們正在開發的候選產品以及我們的製造和技術平臺。
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我們的專利組合與某些計劃相關
血友病B(AMT-061)
我們擁有一系列專利,包括專利和專利申請,旨在將人類凝血因子IX(HFIX)的Padua突變用於etranacogene dezparvovec的基因治療。
亨廷頓病(AMT-130)
我們擁有兩個針對亨廷頓病基因治療的專利家族,包括AMT-130。這個miQURE基因沉默技術平臺旨在降解致病基因,而不會產生靶外毒性,並通過二次外切體介導的傳遞誘導整個靶器官的沉默。
許可證
我們已經從第三方獲得了在我們的產品和開發計劃中使用的一系列專利和其他技術的獨家或非獨家權利,如下所述。我們與這些第三方達成的協議通常授予我們製造、使用、銷售、提供銷售和進口被許可專利權涵蓋的產品的許可,以換取我們支付預付金額、年費、版税、我們從被許可人那裏獲得的金額的某個百分比,以及在實現指定的開發、法規或商業里程碑時的付款。其中一些協議規定了我們必須用來開發和商業化特許產品的努力的程度。協議一般在被許可專利的最後一項有效權利要求到期時失效。如果我們嚴重違反了我們的義務,並且未能在指定的補救期限內糾正違約,每個許可方都可以終止適用的協議。
用於多個程序的技術
我們在多個項目中使用了來自第三方來源的技術,如下所述。
冷泉港實驗室
2015年,我們與CSHL達成了一項許可協議,CSHL向我們授予了獨家、可再許可的許可,以開發和商業化CSHL的某些與RNAi相關的專利技術,用於治療或預防亨廷頓病。被許可專利的標準20年專利期將於2031年到期。
2018年,我們與CSHL簽訂了一項許可協議修正案,將許可範圍擴大到包括現場所有中樞神經系統疾病的診斷、治療或預防,包括但不限於亨廷頓氏病。根據修訂的許可協議,CSHL向我們授予了開發和商業化針對肝病、神經肌肉疾病和心血管疾病領域其他疾病分類的治療產品的獨家許可,我們隨後將這些產品添加到我們的流水線中。
根據這份經修訂的許可協議,授權產品的年費、開發里程碑付款和未來淨銷售額的個位數特許權使用費將支付給CSHL。
蛋白質科學
2016年,我們修改了與蛋白質科學公司簽訂的使用ITS的現有許可合同ExpresSF+用於人類治療和預防(流感除外)的昆蟲細胞系和相關技術,為我們提供基於AAV的基因治療領域的許可技術的免版税、永久權利和許可證。
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用於特定開發計劃的技術
血友病B
帕多瓦
2017年4月17日,我們與西米奧尼博士簽訂了一份轉讓和許可協議(“帕多瓦轉讓”)。根據Padua的轉讓,我們從西米奧尼博士那裏獲得了一個專利家族的所有權利、所有權和權益,該家族涵蓋了攜帶R338L突變的FIX基因變體(FIX-Padua;“Padua IP”)。根據Padua的轉讓,我們還獲得了Padua IP中包含的某些專有技術的許可。我們已經向西米奧尼博士提供了初始許可費和過去費用的補償。根據協議,在完成與Padua IP開發有關的某些里程碑式事件後,可能會支付額外的款項,或者作為某些收入的一定百分比的版税。我們已經將PADUA IP的許可證重新授予了西米奧尼博士,用於治療或診斷改良的凝血因子IX蛋白(與基因治療相關的除外),以及任何非商業性研究目的的應用。我們已同意賠償西米奧尼博士因我們研究、開發、製造或商業化使用PADUA IP的任何產品而提出的索賠,但須符合某些條件。除非根據PADUA轉讓的條款終止,否則PADUA轉讓將繼續有效,直至(I)PADUA知識產權內最後一項專利的到期日和(Ii)PADUA轉讓項下的付款義務到期兩者中較晚的一個為止。
聖猶大兒童研究醫院
2008年,我們與聖猶大兒童研究醫院(“聖猶大”)簽訂了許可協議,並於2012年進行了修訂。根據本許可協議,聖猶大授予我們獨家許可,並有權再許可與在基因治療載體中表達hFIX相關的專利權,以製造、進口、分銷、使用含有血友病B基因治療或預防領域有效專利主張所涵蓋的hFIX的產品,並將其商業化。此外,我們有權就聖猶大提交的任何專利申請進行談判,以改進我們獲得的專利權。美國專利權將於2028年到期,歐洲專利將於2025年到期。
我們已同意向St.Jude支付相當於我們或我們的再許可人對許可專利權所涵蓋產品的淨銷售額(如果有)的較低個位數百分比的使用費,以及我們從再許可人那裏獲得的某些金額的一部分,範圍從此類金額的中位數至兩位數百分比。關於我們與CSL Behring的合作,我們已經與St.Jude達成協議,將我們從CSL Behring獲得的某些金額作為分許可收入進行分配,這相當於此類金額的低至個位數百分比。
本協議將繼續有效,直到本協議項下的任何許可產品沒有到期的進一步付款,或者我們或聖裘德行使我們的權利終止它。聖猶大可以在與我們破產有關的特定情況下終止協議。為方便起見,我們可隨時終止協議,但須遵守指定的通知期。
顳葉癲癇
雷根斯比奧
2020年6月,Corlive與Regenxbio簽訂了一項協議,隨後在2021年6月進行了修訂,以獨家(在使用AAV9來表達組2根據Regenxbio對歐盟專利申請19185533.7(“前景專利”)和相關專利的權益,以及涵蓋合作期間開發的發明的專利,以及與AAV9相關的某些專利和訣竅,可再許可的、有版税負擔的全球許可。該許可證還包括根據外地許可協議合作開發的非排他性使用許可前景專利和某些相關專利專有技術的權利。該許可還包括保留和返還許可的權利,這些權利允許RegenxBio及其上游許可人為任何研究、開發、商業化或其他目的而使用受許可協議約束或根據許可協議創造的某些專利、發明和專有技術(前景專利除外)。
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根據協議,支付義務包括對淨銷售額支付個位數中位數到低兩位數的特許權使用費,以及向Regenxbio支付與臨牀試驗、商業化和淨銷售額相關的數千萬美元左右的里程碑式付款。該協議還要求再許可費在較低的兩位數範圍內。只要協議有效,在使用任何許可專利或專有技術銷售許可產品時,都要支付使用費。如果許可產品在許可終止後銷售,則在協議終止後,可能仍需根據許可支付版税和里程碑付款。根據協議,Corlive有一定的勤勉義務,Regenxbio有與製造技術的臨牀前開發相關的某些義務。
插入傳輸
2020年1月,Corlieve與Inserm Transfer SA(也是法國國家健康和醫學研究所的代表)和La Societe Satt Aquiaine(交易對手統稱為“Inserm Transfer”)簽訂了許可協議。根據許可協議,根據歐洲專利(EP)專利申請13306265.3在癲癇預防和治療領域以及Inserm Transft在所有人類用途領域的EP專利申請19185533.7(由Regenxbio共同擁有)中獲得獨家的、可再許可的、版税負擔的全球許可。根據Inserm根據協議可能開發的領域的某些專有技術,Corlieve還被授予非獨家的、可再許可的、承擔特許權使用費的全球許可證。根據協議,Inserm保留用於教學、學術和/或研究目的的某些權利。
根據協議,支付義務包括許可產品淨銷售額的低個位數特許權使用費、與臨牀試驗和監管批准里程碑相關的里程碑式付款,以及總計數百萬歐元的低至個位數的許可產品。該協議還要求再許可費在低至中兩位數的範圍內,這取決於這種再許可的時間。支付特許權使用費的義務延長到專利權到期後的較晚時間、任何監管排他期以及自許可產品首次商業銷售起計10年。
商業祕密
除了專利和許可證,我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如,我們製造基因療法的過程中的重要方面是基於未獲專利的商業祕密和技術。我們尋求保護我們的專有技術和工藝,並通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議,部分地獲得和維護某些技術的所有權。我們亦致力保障我們的資料、商業祕密和專有技術的完整性和保密性,方法是維持我們處所的實體安全,以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。
商標
我們有許多重要的註冊商標,包括“uniQure”,我們已經在包括美國和歐盟在內的各個司法管轄區註冊了這些商標。我們可能會在適當的時候為其他候選產品和技術尋求商標保護。
競爭
生物技術和製藥行業,包括基因治療領域,其特點是技術快速進步、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭,包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。
我們面臨着來自大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司、大學和其他研究機構以及正在開發和商業化藥品的政府機構的全球競爭。我們的主要競爭對手專注於開發各種適應症的治療方法,其中包括輝瑞公司、Freeline治療公司、Intellia治療公司、Sangamo生物科學公司、Voyager治療公司、Passage Bio公司、羅氏公司、PTC治療公司、Prilenia治療公司、聯合基因公司、明愛治療公司、Alnylam公司、浪潮生命科學公司、拜耳股份公司、Amicus治療公司和4D分子治療公司。
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我們還與現有的護理、治療和對症治療標準以及未來可能出現的針對我們目標適應症的任何新療法進行競爭。
我們目前或潛在的許多競爭對手,無論是單獨或與他們的合作伙伴,在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們還認為,由於我們目標的孤兒適應症患者人數較少,率先進入市場將是一個重要的競爭優勢。我們相信,我們在載體和製造技術方面的優勢將使我們能夠在許多指標上領先於我們的競爭對手進入市場,並在這些指標上佔領市場。
政府監管與報銷
美國、歐盟和其他國家的政府當局對藥品、生物製品和醫療器械的審批、研究、開發、非臨牀和臨牀試驗、製造(包括任何製造變更)、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、審批後監測和報告、報銷以及進出口等方面進行了廣泛的監管。我們相信,我們所有的候選產品都將作為生物製品或生物製品受到監管,特別是作為基因療法,並將受到美國和外國法律的此類要求和法規的約束。對於美國和歐盟以外的其他國家,營銷審批、定價和報銷要求因國家而異。如果我們未能遵守適用的監管要求,我們可能會受到民事處罰、拒絕批准待決的申請、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、運營限制和刑事起訴。
美國的監管
在美國,FDA根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)以及實施這些法律的法規和指南對生物製品進行監管。這些法律和監管指導不斷演變。例如,2020年3月,美國國會通過了冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案,或CARE法案,其中包括有關FDA藥品短缺報告要求的各種條款,以及有關供應鏈安全的條款,如風險管理計劃要求,以及促進供應鏈宂餘和國內製造。還發布了鼓勵國內製造業的行政行動,2022年底通過了2023年綜合撥款法,其中包括對FDCA的一些更新。美國食品和藥物管理局發佈了一系列指導文件,內容涉及贊助商和調查人員如何應對新冠肺炎的挑戰,包括基因療法方面的挑戰。這些指導性文件正在不斷演變。
獲得監管批准並確保遵守適用的法規和監管要求需要花費大量的時間和財力,包括為向FDA提出申請支付使用費。我們目前所有的候選產品都受到FDA作為生物製品的監管。申請批准在美國銷售和分銷一種新的生物製劑的申請人通常必須滿足以下條件:
● | 按照FDA現行的良好實驗室操作規範完成非臨牀實驗室測試、動物研究和配方研究; |
● | 向FDA提交IND申請,允許開始人體臨牀試驗,除非FDA在30天內提出反對;IND的發起人或其法定代表人必須設在美國; |
● | 在啟動每項臨牀試驗之前,由獨立的機構審查委員會(“IRB”)和機構生物安全委員會(“IBC”)對某些研究進行批准; |
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● | 根據FDA的CGCP進行充分和良好控制的人體臨牀試驗,以確定建議的生物製品對每個適應症的安全性和有效性的實質性證據; |
● | 準備並向FDA提交生物製品許可證申請(BLA); |
● | 滿意地完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施的一次或多次檢查或遠程監管評估,以評估對cGMP要求的遵從性,並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度,以及選定的臨牀試驗地點和調查人員,以確定CGCP遵從性; |
● | 在FDA認為適當的情況下,與FDA諮詢委員會協商,由FDA批准BLA;以及 |
● | 遵守任何批准後的承諾,包括風險評估和緩解策略(“REMS”),以及FDA要求的批准後研究。 |
IND在美國的人類臨牀研究
在美國或在IND下啟動臨牀研究之前,研究產品贊助商必須首先完成非臨牀研究。非臨牀研究包括化學、藥理、毒性和產品配方的實驗室評估,以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。這類研究通常必須按照FDA的GLP進行。
臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下,根據當前的GCP要求,對人類受試者進行研究生物學管理,其中包括知情同意、研究進行和IRB審查和批准的要求。如果一項研究涉及兒童,還必須考慮特殊的臨牀試驗倫理因素。每項臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。贊助商還必須向FDA提供多樣性行動計劃。IND包括非臨牀研究報告,以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻,以及建議的臨牀研究方案等。除非IND生效,否則臨牀試驗不得在美國進行,直到IND生效,即FDA收到IND後30天。FDA可以提出與IND的一個或多個組件相關的擔憂或問題,如果FDA在審查期間確定研究對象將面臨重大疾病或傷害風險,則將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。出於安全考慮或不遵守規定,FDA也可以在試驗前或試驗期間的任何時候強制實施臨牀暫停。
方案和知情同意文件以及其他主題通信也必須得到繼續監督該試驗的IRB的批准。在基因治療研究的情況下,除IRB外,地方一級的IBC還可以審查和保持對特定研究的監督。FDA、IRB和IBC或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗,包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險或研究要求未得到滿足。
此外,一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督,該小組定期審查積累的數據,並就試驗的持續安全性向研究贊助商提供建議。該小組還可以審查中期數據,以評估臨牀試驗的持續有效性和科學價值。該小組在臨牀試驗期間獲得對非盲化數據的特殊訪問,並可建議發起人停止、暫停或以其他方式修改臨牀試驗。
有關某些臨牀試驗的信息,包括結果,必須在特定的時間框架內提交,才能在ClinicalTrials.gov網站上列出。用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重疾病或狀況的研究產品的贊助商或分銷商還必須擁有一項公開可用的政策,以評估和迴應擴大准入的請求。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供某些信息,以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。
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後續臨牀方案和修正案也必須提交給有效的IND,但不受對原始IND施加的30天審查期的限制。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告也必須至少每年提交給FDA和IRB,如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息,則更頻繁地提交進度報告。一旦新的方案或修正案被提交給有效的IND,在FDA發表評論或提供反饋之前可能會有一段較長的時間,這是一個風險。這可能導致需要修改正在進行的臨牀試驗,以納入該反饋,甚至是臨牀試驗的擱置。還有一種風險是,一旦提交了BLA,FDA可能不會提供評論或反饋,但最終可能不同意研究的設計。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行,這三個階段可能會重疊,也可能會合並:
● | 第一階段:首先將生物製品引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者,並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試,如果可能的話,以便及早了解其有效性。 |
● | 第二階段:將生物製品用於有限的患者羣體,以進一步確定可能的不良反應和安全風險,初步評估該產品對特定目標疾病的療效,並確定劑量耐受性和最佳劑量。 |
● | 第三階段:生物製品在適當和控制良好的臨牀試驗中,通常在地理上分散的臨牀試驗地點,向更多的患者人羣進行管理,以產生足夠的數據,以從統計上確認產品的有效性和安全性供批准,建立產品的總體風險-效益概況,併為產品的標籤提供足夠的信息。通常情況下,FDA需要兩個階段的3期試驗才能獲得產品批准。然而,在某些有限的情況下,FDA可能會根據一項有確鑿證據的3期臨牀研究或一項沒有確證證據的大型多中心試驗來批准BLA。 |
最近的立法進一步建立了一個新的計劃,可以用來促進未來的營銷應用和開發計劃後的第一個產品批准。具體地説,2023年《綜合撥款法》確立了一項計劃,根據該計劃,被納入或被批准的藥物或生物製品使用的平臺技術可被指定為平臺技術,前提是滿足某些條件,在這種情況下,可加快使用此類技術的後續產品的開發和批准。
此外,根據《兒科研究公平法》(“PREA”),一種新的活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的BLA或BLA補充劑必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據,並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求,批准推遲提交部分或全部兒科數據,直到批准該產品用於成人,或完全或部分免除兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的影響。
用於進行人體臨牀試驗的研究藥物和生物製品的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和生物製品以及活性成分和治療物質也受到FDA的監管。此外,調查產品在美國以外的出口受接受國的監管要求以及根據FDCA的美國出口要求的約束。
在臨牀試驗的同時,公司通常會完成額外的非臨牀動物研究,還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息,並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次,尤其是製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
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基因治療產品的監管和FDA的指導
FDA已經並繼續發佈關於基因療法的開發和商業化的各種指導文件。其中包括對基因治療的適當臨牀前和非臨牀評估的指導;化學、製造和對照;臨牀試驗的設計和進行;基於病毒或細菌的基因治療的脱落研究的設計和分析;正確設計測試以衡量產品效力以支持IND或BLA應用;以及通過長期跟蹤和相關的監管報告觀察暴露於基因治療的受試者和患者的延遲不良反應的措施。美國食品藥品監督管理局還發布了針對新冠肺炎突發公共衞生事件期間基因治療的指導文件,包括一份關於製造考慮因素和進行風險評估的指導文件。FDA進一步發佈了指導意見,重點是開發用於治療神經退行性疾病、罕見疾病和血友病的基因療法,因為此類產品可能面臨特殊挑戰。
一定的 基因治療研究也要遵守美國國立衞生研究院的《涉及重組DNA分子的研究指南》(NIH指南)。NIH的指導方針包括IBC對這項研究的審查。IBC評估研究是否符合NIH指南,評估研究的安全性,並確定對公共健康或環境的任何潛在風險。
符合cGMP要求
生物製品製造商必須遵守適用的cGMP法規,包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造商和其他參與這類產品的製造和分銷的人還必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠,並向FDA提供在這些工廠生產的產品清單。最近,通過冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE),必須向FDA提交的有關製成品的信息得到了擴大,包括前一年生產的藥品數量。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查和遠程監管評估,以確保遵守cGMP和其他法律。發現不符合規定可能導致FDA對產品、製造商或批准的BLA持有者施加限制,並可能延伸到要求該產品從市場上撤回,以及其他後果。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。
FDA計劃加快產品開發
FDA有幾個加快產品開發的計劃,包括快速通道指定和突破性治療指定。這些都在FDA的具體指南中進行了概述。根據快速通道計劃,生物候選的贊助商可以在候選產品的IND提交的同時或之後,要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。為了有資格獲得快速通道認證,FDA必須確定候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並證明有可能滿足未得到滿足的醫療需求。臨牀或非臨牀數據可以證明這一點。如果獲得批准,好處包括與FDA更多的互動和對BLA部分的滾動審查。在某些情況下,Fast Track產品可能有資格獲得加速審批或優先審查。
此外,根據2012年頒佈的《食品和藥物管理局安全與創新法案》的規定,贊助商可以請求指定候選產品作為突破性療法。突破性療法被定義為一種產品,其目的是單獨或與一種或多種其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,初步臨牀證據表明,該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的產品有資格接受滾動審查,最早在第一階段試驗就開始對高效開發計劃進行密集指導,以及FDA承諾讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與主動協作的跨學科審查。
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被研究的生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性,以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的生物製劑可能會獲得加速批准,這意味着FDA可能會根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點,或者根據可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點,合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響,來批准該產品,同時考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。在此基礎上批准的生物候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求,包括完成4期或批准後臨牀試驗,以確認對臨牀終點的影響。在批准加速批准產品的日期之前,FDA必須具體説明所需的批准後研究的條件,包括登記目標、研究方案、里程碑和目標完成日期。FDA還可能要求在FDA批准產品加速審批之前開始驗證性的第4階段研究。所需的第4階段驗證性研究的進展報告必須在批准後每180天提交給FDA。不進行必要的批准後研究,或在上市後研究期間確認臨牀益處,將允許FDA使用法定定義的簡化程序,迅速將藥物或生物從市場上撤回。未進行所需的第四階段驗證性研究或未盡到應有的努力進行此類研究, 以及未能提交所需的更新報告,都可能使贊助商受到處罰。所有根據加速法規批准的候選藥物或生物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。近年來,加速審批途徑受到了FDA和公眾的嚴格審查。因此,FDA在批准加速批准方面可能更加保守,或者,如果獲得批准,如果臨牀療效沒有得到確認,可能更傾向於撤回批准。FDA還可能要求在FDA批准產品加速審批之前開始驗證性的第4階段研究。
即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個,FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件,或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
提交一份《大同法》
非臨牀和臨牀研究的結果,以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息,作為BLA的一部分提交給FDA,要求獲得一個或多個適應症的產品營銷許可證。提交BLA需要繳納申請使用費,但被指定為孤兒的產品不需要繳納BLA申請費。獲得批准的BLA的贊助商還需繳納計劃的年度使用費。如果符合某些標準,孤兒產品也可以免收計劃費。這些費用通常每年都會增加。根據《處方藥使用費法案》(PDUFA),FDA已同意在審查BLAS時設定具體的績效目標。
大多數此類申請應在備案受理之日起10個月內(通常為備案之日後60天)進行審查,大多數優先審查產品申請應在備案受理之日起6個月內(通常為備案之日後60天)進行審查。可以將優先審查指定分配給用於治療嚴重疾病的候選產品,如果獲得批准,將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供顯著改進。
FDA可能會拒絕提交申請並要求提供更多信息。在這種情況下,必須使用附加信息重新提交申請。在FDA接受審查之前,重新提交的申請還需要對內容進行評估。一旦提交的材料被接受,FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA將為該產品指定最終決定的日期(“PDUFA行動日期”),但可以延長這一日期,以完成對產品申請的審查或考慮在申請審查期間提交的額外信息。PDUFA的行動日期只是一個目標,因此,FDA並不總是滿足其PDUFA日期。
FDA還可能將某些申請提交給諮詢委員會。在批准沒有任何有效成分(包括任何有效成分的酯或鹽)的候選產品之前,FDA必須將該候選產品提交給外部諮詢委員會,或者在行動信中提供FDA沒有將該候選產品提交給諮詢委員會的原因摘要。如果FDA認為諮詢委員會的專業知識將是有益的,FDA也可以將其他候選產品推薦給諮詢委員會。諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組,他們審查、評估申請,並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
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FDA審查申請,以確定候選產品是否符合該機構的批准標準,以及製造方法和控制是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量、效力和純度。在批准營銷申請之前,FDA通常會檢查或對生產該產品的一個或多個設施進行遠程監管評估。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施,包括合同製造商和分包商,符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外,在批准上市申請之前,FDA將檢查或進行一個或多個臨牀試驗地點的遠程監管評估,以確保符合良好的臨牀實踐(GCP)。
在評估了營銷申請和所有相關信息後,包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查和遠程監管檢查報告,FDA可能會發布批准信或完整的回覆信。批准函授權該生物製品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處,並可能需要大量額外的測試或信息,以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息,FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決,FDA將發出批准信。許多藥物申請在FDA審查的第一個週期內收到來自FDA的完整回覆信。
如果FDA批准一種產品,它可能會限制該產品的批准適應症;要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施,包括盒裝警告;要求進行批准後的研究,包括第四階段臨牀試驗,以在批准後進一步評估生物的有效性和安全性;或要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果,阻止或限制產品的進一步營銷。FDA也可能不批准成功商業化和營銷所必需的標籤聲明。
除了上述批准條件外,FDA還可能要求提交REMS,以確保候選產品的好處大於風險。REMS計劃可能包括用藥指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。還必須每隔一段時間對可再生能源管理系統進行評估。在產品批准後,如果發現新的安全信息,FDA也可能要求進行REMS,並且FDA確定有必要進行REMS,以確保產品的好處大於風險。在指南中,FDA表示,在審查基因療法的BLA期間,它將評估是否有必要進行REMS。FDA批准的幾種基因治療產品需要大量的REMS,其中包括對分配醫院和診所認證、培訓、不良事件報告、文檔以及贊助商進行的審計和監測等條件的要求。像這樣的REMS實施起來既昂貴又繁重,醫院、診所和醫療保健提供者也很難遵守。
生物仿製藥與排他性
2009年生物製品價格競爭和創新法案(“BPCIA”)修訂了PHSA,授權FDA根據PHSA第351(K)條批准生物仿製藥。根據BPCIA,製造商可以提交與先前批准的生物製品或參考產品生物相似或可與其互換的生物製品的許可證申請。FDA要批准生物相似產品,必須發現它與參考產品高度相似,儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異,並且參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度或效力方面沒有臨牀上有意義的差異。互換性的發現要求產品被確定為與參考產品生物相似,並且可以預期該產品產生與參考產品相同的臨牀結果,並且對於多次給藥的產品,可以在先前給藥後切換生物和參考生物,而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。
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生物相似產品的申請可以在參考產品獲得批准後四年內才能提交給FDA,而它可能要在參考產品獲得批准後12年才能獲得批准。這些排他性條款只適用於生物相似的公司,而不適用於依賴自己的數據並提交完整BLA的公司。此外,這種排他性也不是沒有限制的。經批准的BLA的某些更改和補充,以及由同一贊助商、製造商、許可方、感興趣的前任或其他相關實體提交的後續申請,不符合12年排他期的條件。此外,生物製品在美國的12年專營期一直存在爭議,未來可能會縮短。
PHSA還包括保護具有專利保護的參考產品的條款。生物相似產品發起人和參考產品發起人可以交換某些專利和產品信息,以確定是否應該對專利提出法律挑戰。根據圍繞交換的信息的談判結果,參考產品贊助商可以對生物相似產品贊助商提起專利侵權訴訟和禁令訴訟。生物相似的申請人也可以提起訴訟,要求對該專利作出宣告性判決。
FDA維護着一份經過批准的生物製品清單,通常被稱為紫皮書。該列表包括產品名稱、許可日期和任何監管排他性期限。在生物相似產品和參考產品贊助商之間交換專利信息後,參考產品贊助商還必須向FDA提供交換的專利信息和專利有效期。FDA隨後將這一信息發佈在《紫皮書》上。
為了增加藥品和生物製品市場的競爭,國會、行政部門和FDA已經採取了一定的立法和監管步驟。例如,FDA最終確定了一項促進生物製品進口的指南。此外,2020年《進一步綜合撥款法》包括規定,經批准的生物產品的贊助商,包括那些受REMS約束的生物產品的發起人,應在規定的時限內、以足夠的數量和在商業上合理的市場條件下,向開發生物相似產品的人提供經批准的產品樣本。如果不這樣做,經批准的產品贊助商將面臨民事訴訟、處罰以及律師費和民事訴訟費用的責任。這項法案還包括與共享和單獨的REMS計劃有關的條款。
孤兒藥品排他性
根據1983年的《孤兒藥品法》,如果一種生物製品旨在治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病,或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或狀況的生物製品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下,FDA可以將該生物製品指定為孤兒藥物。此外,如果FDA已經批准了一種產品,而FDA認為該產品與已經批准的產品相同,並且打算用於相同的適應症,則贊助商必須提出一個可信的假設,説明臨牀優勢才能獲得孤兒藥物指定。必須證明這一假設才能獲得孤兒排他性。關於基因療法,FDA已經發布了一份具體的指導意見,説明該機構如何解釋其一致性規定。具體地説,FDA認為兩種產品是否相同將取決於產品的轉基因表達、病毒載體組和變體,以及可能有助於治療效果的其他產品功能。一般來説,微小的產品差異不會導致發現兩種產品不同,FDA會根據具體情況考慮一些因素。FDA的任何一致性確定都可能影響我們獲得候選產品批准的能力,以及獲得或保留孤兒藥物排他性的能力。
如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA的第一次批准,它可能會被授予七年的市場排他性,這意味着FDA可能在七年內不批准同一產品的同一適應症的任何其他申請,除非證明瞭臨牀優勢。競爭對手可能獲得不同產品對該孤立產品具有排他性的適應症的批准,並可能獲得對同一產品但不同適應症的批准。值得注意的是,2021年的一項司法裁決,Catalyst Pharms,Inc.訴Becera,挑戰並推翻了FDA關於該藥物孤兒產品獨家範圍的決定,首頁>。根據這一決定,Firdapse的孤兒藥物排他性阻止了另一家公司對同一藥物的申請獲得批准,該藥物針對的是被授予孤兒藥物指定的整個疾病或條件,而不僅僅是獲得批准的疾病或條件。然而,在2023年1月的一份聯邦註冊通知中,FDA表示,它打算繼續適用其將孤兒藥物排他性範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起的規定。孤兒藥物排他性的確切範圍可能是一個不斷演變的領域。
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兒科排他性
根據2003年的《兒科研究公平法》,兒科專營權規定在美國任何現有的監管專有權的期限上附加額外6個月的市場保護,包括孤兒專營權和參考生物專有權。如果FDA向贊助商發出兒科研究的書面請求,贊助商在收到書面請求後提交最終研究報告,並滿足FDA書面請求中的條款和時間表,則可以授予這六個月的排他性。
再生性高級治療指定
21世紀ST《世紀治療法》於2016年12月成為法律,並根據第3033條創建了一個新計劃,根據該計劃,FDA有權將一種產品指定為再生醫學高級療法(RMAT)。符合以下條件的藥物有資格獲得RMAT稱號:1)屬於細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品的再生醫學療法,或使用此類療法或產品的任何組合產品,但已受PHSA第361條監管的產品除外;2)該藥物旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況;以及3)初步臨牀證據表明,該藥物有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT指定請求必須與IND一起提交或作為對現有IND的修正。FDA將在提交後60天內確定產品是否有資格獲得RMAT認證。RMAT指定的優勢包括快速通道和突破性治療指定計劃的所有好處,包括與FDA的早期互動。這些早期交互可用於討論潛在的代理或中間端點,以支持加速審批。2019年,FDA在指南中表示,包括轉基因細胞在內的對細胞或組織產生持續影響的人類基因療法可能符合再生療法的定義。
FDA對伴生診斷和其他組合產品的監管
我們可能會尋求開發配套的診斷方法,用於識別我們認為對我們的基因療法有反應的患者。同樣,我們的候選產品可能需要遞送設備。如果生物製品打算與諸如藥物輸送裝置或體外診斷裝置等醫療裝置一起使用,則該生物製品可被管制為組合產品。對於組合產品,當生物成分和裝置成分一起使用時,必須是安全有效的,產品標籤必須反映它們的組合使用。在某些情況下,醫療器械組件可能需要單獨的上市前提交。此外,臨牀試驗贊助商在他們的研究中使用研究設備必須遵守FDA的研究設備豁免規定。一旦獲得批准或批准,設備部件贊助商(或組合產品贊助商,如果這兩個部件都在一份申請中)必須遵守FDA的其餘一般控制,包括設立登記、設備清單、設備標籤、唯一設備識別符、質量體系法規、醫療設備報告以及糾正和移除報告要求。
如果生物製品的安全性或有效性取決於診斷結果,FDA可能會要求體外配套診斷設備和生物製品同時獲得批准,並貼上描述這兩種產品共同使用的標籤。配套診斷設備所需的上市前提交的類型將取決於FDA的設備分類。對於被歸類為III類的高風險設備,需要申請上市前批准(“PMA”);對於中等風險設備,需要510(K)上市前通知。被歸類為II類A從頭申請可能用於FDA以前未歸類的設備(因此自動被歸類為III類),但屬於低或中等風險(由於應用了特殊控制),因此被歸類為II類。從頭申請可能用於FDA以前未歸類的低風險或中等風險的新型設備。除非在一些有限的情況下,FDA一般不會批准依賴於使用配套診斷設備的生物,如果該設備沒有同時獲得FDA的批准或批准。
審批後要求
根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管,其中包括與製造、記錄保存和報告相關的要求,包括不良經驗報告、偏差報告、短缺報告和定期報告、產品抽樣和分發、廣告、營銷、促銷、某些電子記錄和簽名,以及作為批准條件施加的批准後義務,如第4階段臨牀試驗、REMS和監測,以評估商業化後的安全性和有效性。
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在批准後,對批准的產品的大多數更改,如增加新的適應症或其他標籤聲明,都要經過FDA的事先審查和批准。此外,在滿足某些標準的前提下,仍有對已批准產品的年度計劃使用費要求,但不包括孤兒產品。如果一家公司未能遵守監管標準,如果它在最初的營銷過程中遇到問題,或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題,監管機構可以撤銷產品批准、要求修改標籤或要求產品召回,以及其他行動。
對製造工藝的更改受到嚴格監管,通常需要FDA事先批准或通知才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP和規範的任何偏差,並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制上花費時間、金錢和精力,以保持cGMP合規性。
FDA還對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。一家公司只能提出與FDA批准的產品相關的聲明。醫生在其獨立的專業醫療判斷中,可以為未經批准的適應症開出合法可用的產品,這些適應症在產品標籤中沒有描述,與測試的不同,並已獲得FDA的批准。然而,生物製藥公司被要求僅針對經批准的適應症並根據經批准的標籤的規定來宣傳其產品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規,被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任,包括但不限於,根據FDCA和虛假索賠法案,被排除在聯邦醫療保健計劃之外的刑事罰款和民事處罰,公司誠信協議下的強制性合規計劃,暫停和禁止政府採購和非採購計劃,以及拒絕根據現有政府合同下達訂單。
此外,處方藥生物藥品樣品的分發受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束,該法案規定了聯邦一級的樣品分發。PDMA和州法律都限制了處方藥生物製藥產品的分銷。聯邦和州的法律和法規也要求與樣本有關的某些報告,其中一些法律和法規要求確保分發過程中的責任。通過藥房提供的免費試用或入門處方也受醫療補助藥品回扣計劃的規定以及反回扣和虛假報銷法律規定的潛在責任的約束。
此外,頒佈的《藥品質量和安全法》(DQSA)對生物製藥產品的贊助商施加了與產品跟蹤和追蹤有關的義務。在這項立法的要求中,贊助商被要求向產品所有權轉讓的個人和實體提供有關產品的某些信息,被要求在產品上貼上產品標識,並被要求保留有關產品的某些記錄。贊助商向隨後的產品所有者傳遞信息也必須以電子方式進行,並將被要求在2023年11月之前在包裹一級實現可互操作的電子產品追蹤。贊助商還必須核實購買贊助商產品的人是否獲得了適當的許可。此外,根據這項立法,製造商有產品驗證責任,以及與假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品有關的調查、檢疫、處置和通知責任,這些產品會導致嚴重的健康後果或對人類造成死亡,以及作為欺詐性交易對象的產品或以其他方式不適合分銷的產品,從而合理地可能導致嚴重的健康後果或死亡。通過這項立法,還對生物製藥產品供應鏈中的其他公司,如分銷商和分銷商,以及某些贊助商、被許可人和附屬公司,施加了類似的要求。
後來發現以前未知的產品問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或製造過程,或在批准之前或之後未能遵守監管要求,可能會導致重大的監管行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、暫停或撤銷許可證或批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、網絡信件、修改宣傳材料或貼標籤、提供糾正信息、施加上市後要求,包括需要額外檢測、實施分銷或根據可再生能源管理制度實施其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、同意法令、企業誠信協議、暫停和禁止政府採購和非採購計劃、拒絕現有政府合同下的訂單,排除參加聯邦和州醫療保健計劃、恢復原狀、歸還、民事處罰、刑事起訴,包括罰款和監禁,以及不良宣傳,以及其他不利後果。
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對生物製品的額外控制
為了幫助降低引入外來製劑的增加風險,PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證,在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品,並授權制定和執行法規,以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。
在BLA獲得批准後,作為批准的條件,該產品也可能受到正式批次發佈的影響。作為製造過程的一部分,製造商被要求對產品的每一批進行某些測試,然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈,製造商將向FDA提交每批產品的樣品,以及顯示製造商對該批次進行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可能對一些產品的批次進行某些驗證性測試,然後再放行批次供製造商分銷。
此外,FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。
專利期恢復
如果獲得批准,生物製品也可能有資格獲得美國專利期的恢復。如果獲得批准,專利期限恢復將之前未延長的單一未到期專利的專利壽命延長最多五年。延期產品的專利總壽命自產品批准之日起不得超過14年。根據先前的限制,延長期限的計算方法是從IND生效日期到首次提交營銷申請的時間的一半,以及從提交營銷申請到批准的所有時間。這一期限也可以縮短申請人沒有盡職調查的任何時間。
反回扣條款和其他欺詐和濫用規定
聯邦反回扣法規是一項刑事法規,除其他事項外,禁止明知和故意直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬,以誘使或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於生物製藥行業成員與處方者、購買者和處方經理之間的安排。受益人誘導民事貨幣懲罰法對生物製藥業和聯邦醫療保健計劃受益人之間的互動施加了類似的限制。《反回扣條例》有某些法定例外和監管避風港,以保護一些常見活動免受起訴。例外和避風港的範圍很窄,涉及可能被指控旨在誘導或獎勵處方、購買或推薦的報酬的做法,如果不符合例外或避風港的資格,可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求,並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是,將根據對其所有事實和情況的累積審查,逐案評估這一安排的合法性。
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幾家法院將該法規的意圖要求解釋為,如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導或獎勵聯邦醫療保健計劃業務的推薦,包括購買聯邦醫療保健計劃支付的產品,則違反了該法規。經修訂的2010年《患者保護和平價醫療法案》(“ACA”)將《反回扣法規》中的意圖要求修改為更嚴格的標準,使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外,ACA還規定,違反聯邦反回扣法規的行為是政府或舉報人聲稱,就聯邦民事虛假索賠法案而言,就此類違規行為導致的物品或服務的付款向聯邦醫療保健計劃提交的補償索賠本身構成虛假或欺詐性索賠的理由。衞生及公眾服務部最近頒佈了一項有關安全港的規例,分兩個階段生效。首先,該規定將以下有限類別的薪酬排除在“薪酬”定義之外:(A)藥房福利經理(“PBM”)對聯邦醫療保險D部分或醫療補助管理保健組織計劃下的計劃發起人的回扣或其他降價,反映在銷售點降價和(B)PBM服務費。其次,該規定明確規定,根據聯邦醫療保險D部分向計劃發起人提供的回扣,無論是直接回扣到聯邦醫療保險D部分下的計劃發起人,還是通過PBM間接回扣,都不會受到反回扣法規折扣安全港的保護。最近的立法將這一部分規則的實施推遲到2026年1月1日, 進一步提出的立法將永久禁止從2026年開始實施這項規則。
聯邦民事虛假索賠法案禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠,故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述,或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。《民事虛假索賠法》被用來主張基於回扣和其他不正當轉介、不正確報告政府定價指標(如最佳價格或平均製造商價格)、在詳細説明服務提供商時不當使用聯邦醫療保險提供商或供應商編號、在產品標籤上不當宣傳未經FDA明確批准的標籤外用途以及關於產品、合同要求和提供的服務的失實陳述的指控。此外,私人付款人一直在提起後續訴訟,指控欺詐性失實陳述,儘管在這些案件中確定責任和損害賠償比根據FCA更困難。根據《民事虛假申報法》,欺詐意圖不是確定責任的必要條件。相反,故意忽視所提供信息的真實或虛假,或魯莽地無視該信息的真實或虛假的行為,可能是虛假的。《民事虛假申報法》訴訟可以由政府提起,也可以由私人代表政府提起,稱為“Qui-tam”訴訟。如果政府決定幹預Qui Tam訴訟並在訴訟中獲勝,個人將分享任何損害賠償、罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預, 個人可以單獨追查此案。民事FCA規定,對每一項虛假索賠,如發票或藥房索賠,規定三倍的損害賠償和民事處罰,總計可達數千萬甚至數億美元。出於這些原因,自2004年以來,《虛假索賠法》針對生物製藥公司的訴訟在數量和廣度上都大幅增加,導致了幾起涉及某些銷售行為和推廣標籤外用途的重大民事和刑事和解,和解金額高達30億美元。民事虛假索賠法案可能進一步對已知的Medicare或Medicaid多付款項施加責任,例如,因低估返點金額而導致的多付款項,但在發現多付款項後60天內未退還,即使多付款項不是由虛假或欺詐性行為造成的。此外,違反FCA的民事判決可能導致被排除在聯邦醫療保健計劃之外,暫停和禁止參加政府採購和非採購計劃,並拒絕根據現有政府合同下達訂單。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和民事虛假索賠法案的法規,適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的物品和服務,或者在幾個州,無論付款人如何都適用。
政府可根據《刑事虛假申報法》進一步起訴構成虛假申索的行為。刑事虛假索賠法禁止在明知此類索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠,而且與民事虛假索賠法不同,它要求提供提交虛假索賠的意圖證據。
民事罰款法是另一項可能的法規,根據該法規,生物製藥公司可能會受到強制執行。除其他事項外,民事罰款法規對任何被確定故意向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠的人處以罰款,而該人知道或應該知道該索賠是為了一項沒有如所聲稱的那樣提供的項目或服務,或者是虛假或欺詐性的。
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通過Medicaid或Medicare支付或報銷處方藥需要贊助商向Medicare和Medicaid服務中心(CMS)提交經證明的價格信息。醫療補助藥品回扣法規要求贊助商計算和報告價格點,這些價格點用於確定各州和聯邦政府之間分攤的醫療補助製造商回扣付款,以及某些療法的醫療補助支付率。對於根據聯邦醫療保險B部分支付的治療藥物,贊助商還必須計算並報告他們的平均銷售價格,該價格用於確定聯邦醫療保險B部分的支付率。此外,醫療補助覆蓋的治療藥物將受到額外的通脹懲罰,這可能會大幅增加回扣支付。對於某些產品,包括根據BLA批准的產品(包括生物仿製藥),退伍軍人醫療法案(VHCA)要求贊助商計算並向退伍軍人事務部(VA)報告一個不同的價格,稱為非聯邦平均製造商價格,用於確定可向某些聯邦機構收取的最高價格,稱為聯邦最高價格(FCP)。與醫療補助退税金額一樣,FCP也包括通脹處罰。國防部的一項規定要求贊助商在由TRICARE計劃支付時,對零售藥店分發的治療藥物提供這種折扣。所有這些價格報告要求都會產生向政府提交虛假信息的風險,可能會導致FCA承擔責任,並被排除在其中某些項目之外。
VHCA還要求參與醫療補助計劃的承保療法的贊助商與退伍軍人管理局簽訂聯邦供應時間表合同,通過這些合同,他們的承保療法必須出售給FCP的某些聯邦機構。這需要遵守適用的聯邦採購法律和法規,包括提交商業銷售和定價信息,並使公司受到合同補救以及行政、民事和刑事制裁。此外,VHCA要求參與醫療補助的贊助商同意根據贊助商報告的醫療補助定價信息,向340B計劃下的某些公共衞生服務受資助者和其他安全網醫院和診所提供不同的強制性折扣。340B計劃擁有自己的監管權力,可以對違規行為實施制裁,裁決採購實體對贊助商提出的多收費用索賠,並對多收費用的情況實施民事罰款。
1996年的聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)也制定了聯邦刑法,其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃,以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產,無論付款人是公共還是私人的,在提供或支付醫療福利時,明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃,自願阻礙對醫療保健罪行的刑事調查,以及明知和故意偽造、隱瞞、隱瞞或控制醫療福利計劃或以任何詭計或手段掩蓋與醫療保健事宜有關的醫療福利、物品或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。此外,ACA修改了HIPAA下某些刑法的意圖要求,使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖,即可實施違規。
此外,作為ACA的一部分,聯邦政府頒佈了《醫生支付陽光法案》。根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以獲得付款的藥品、生物製品和設備的製造商必須每年向CMS報告支付給承保受保人或應承保受保人要求進行的某些付款和其他價值轉移,受保人是在美國和美國教學醫院獲得執照的醫生(根據社會保障法的定義)、醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊助產士,以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。向教學醫院的主要研究人員和研究機構支付的臨牀試驗費用也包括在本法範圍內。所報告的信息由CMS公開提供。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。如果這項聯邦法律沒有先發制人,目前有幾個州還要求報告營銷和促銷費用,以及向醫療保健專業人員和組織支付的禮物和付款。州立法還可以禁止贈送和各種其他與營銷有關的活動,或要求公開張貼信息。某些州還要求公司實施合規計劃。
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此外,我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(“HITECH法案”)修訂的HIPAA及其各自的實施條例對所涵蓋的實體提出了與隱私、安全和傳輸某些可單獨識別的健康信息(稱為受保護的健康信息)相關的某些要求。除其他事項外,HITECH法案及其實施條例規定,HIPAA的安全標準和某些隱私標準直接適用於商業夥伴,其定義為代表覆蓋實體為HIPAA監管的職能或活動創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或組織。HITECH法案還加強了可能對覆蓋的實體、商業夥伴和個人施加的民事和刑事制裁,並賦予州總檢察長新的權力,可以向聯邦法院提起民事訴訟,要求損害賠償或禁制令,以執行聯邦HIPAA法律,並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外,其他聯邦和州法律,如《加州消費者隱私法》,可能會在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全,其中許多法律在很大程度上彼此不同,HIPAA可能不會先發制人,從而使合規工作複雜化。
許多州還通過了類似於上述每一項聯邦法律的法律,這些法律的範圍可能更廣,適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務。某些州的法律也對贊助商使用處方者可識別的數據進行了監管。某些州還要求實施商業合規計劃,並遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用合規計劃指南,或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付或提供其他有價值的物品;對營銷做法施加限制;或要求贊助商跟蹤並向醫生和其他醫療保健提供者和實體報告與付款、禮物和其他有價值物品有關的信息。最近,各州已經頒佈或正在考慮立法,旨在使藥品價格更加透明,並阻止對生物製藥公司提出報告要求的大幅漲價。這些法律可能會對我們未來的銷售、營銷和其他促銷活動施加行政和合規負擔,從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。這類法律通常還會對每一起舉報違規行為施加鉅額民事罰款,這些罰款很快就會累積到數千萬美元。
如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或法規或適用於我們的任何其他法律,我們可能會受到懲罰或其他執法行動,包括重大民事罰款、損害賠償、刑事罰款、交還、監禁、禁止參與政府醫療保健計劃、企業誠信協議、暫停和禁止政府採購和非採購計劃、拒絕根據現有政府合同訂購訂單、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少,以及削減或重組我們的業務,任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。
美國《反海外腐敗法》
我們所受的美國《反海外腐敗法》規定了某些記錄保存要求,並禁止公司和個人從事某些活動以獲得或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西,以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人,都是非法的。
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承保範圍、定價和報銷
控制醫療費用已成為聯邦、州和外國政府的優先事項,藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人和獨立的非營利性醫療研究機構,如臨牀和經濟審查研究所,也越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格,並審查醫療產品和服務的醫療必要性、預算影響和成本效益,以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為產品與其他可用療法和/或護理標準相比具有成本效益,他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的福利覆蓋,或者,如果他們這樣認為,可能需要包括事先授權和分步實施在內的措施,可能會談判或要求製造商回扣,和/或支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。美國聯邦、州政府和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療成本的增長表現出了極大的興趣,這些計劃包括價格控制、對覆蓋範圍和報銷的限制以及用仿製藥替代品牌處方藥的要求。在這方面,例如,2020年11月27日,CMS發佈了一項臨時最終規則,實施最惠國支付模式,根據該模式,某些聯邦醫療保險B部分藥物和生物製品的報銷將基於反映經濟合作與發展組織(OECD)任何非美國成員國的最低人均國內生產總值(GDP)調整(“GDP調整”)價格,其人均GDP至少為美國人均GDP的60%。雖然這條規則現在已經被廢除了, 政府對某些醫療保險藥品定價的談判仍然是最近擬議立法的焦點。2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案為國會削減開支制定了措施。赤字削減聯合特別委員會未能達到所需的赤字削減目標,引發了立法自動削減到幾個政府計劃。這包括每一財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%。雖然總裁·拜登之前簽署了到2021年底取消減排的立法,但最近的立法將重新啟動減排,此後將一直有效到2031年,除非國會採取額外行動。採取額外的醫療改革控制和措施,以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策,可能會限制藥品支付。
因此,如果政府和第三方付款人選擇提供低覆蓋和低報銷,任何獲得監管批准用於商業銷售的產品的適銷性可能會受到影響。此外,美國對管理性醫療的日益重視已經增加,並將繼續增加藥品定價的壓力。關於是否承保我們的任何產品、承保範圍和報銷金額的決定都是以計劃為基礎的。此外,美國沒有統一的承保和報銷政策,不同支付方的承保和報銷可能會有很大差異。承保政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。特別是,ACA包含可能降低藥品盈利能力的條款,例如,增加銷售給Medicaid計劃的藥品的回扣,將Medicaid回扣擴大到Medicaid管理的醫療保健計劃,對某些Medicare Part D受益人強制折扣,以及根據製藥公司對聯邦醫療保健計劃的銷售份額收取年費。目前和擬議的其他多項立法和監管努力需要並可能在未來要求支付更多的製造商回扣,並實施降低藥品價格的機制。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態,未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
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歐盟的監管
歐盟對醫藥產品及其製造商的產品開發、監管審批程序和安全監測基本上與美國的做法相同。因此,上述討論的許多問題也同樣適用於歐洲聯盟。此外,藥品受到歐盟各成員國廣泛的價格和報銷規定的約束。2022年1月31日,歐盟536/2014臨牀試驗法規(“CTR”)取代了修訂後的“臨牀試驗指令2001/20/EC”(“CTD”),為歐盟臨牀試驗的審批提供了一個制度。CTR直接適用於所有會員國,不需要國家執行。雖然對於僅在一個國家進行的試驗,必須獲得歐盟成員國的主管國家當局的批准,在該國家進行臨牀試驗才能在歐盟境內進行跨境試驗,但可以通過單一的統一電子提交,並對在多個成員國進行的臨牀試驗進行單一的評估程序。此外,只有在主管倫理委員會對臨牀試驗申請(“CTA”)發表了積極的意見後,才能開始臨牀試驗,該意見必須由研究用藥品檔案提供支持,該檔案包含CTD和成員國相應的國家法律規定的支持信息,並在適用的指導文件中進一步詳細説明。在高級治療研究醫療產品(ATIMP)的情況下,如uniQure的產品一樣,該產品由或含有轉基因生物(GMO)組成, 轉基因生物的使用和釋放的環境和生物安全方面需要獲得轉基因組織主管當局的額外批准,成員國已經以不同的方式執行了轉基因生物指令;要麼遵循關於“受控使用”的指令(第2009/41/EC號指令),要麼遵循關於“故意釋放”的指令(第2001/18/EC號指令)。因此,在一些歐盟成員國,轉基因申請必須在提交CTA之前獲得批准,在一些國家必須在CTA批准之後批准,在一些國家必須同時批准。
臨牀試驗的發起人或其法定代表人必須位於歐洲經濟區(“EEA”)。歐洲監管機構和倫理委員會還要求在研究期間提交不良事件報告和最終研究報告的副本。根據CTR,成員國可以免除對非歐盟居民保薦人的法律代表的要求,前提是有駐歐洲經濟區的聯絡人。
根據《臨牀試驗信息系統》,引入一個名為臨牀試驗信息系統的新數據庫,要求贊助商上傳所有數據,包括初步臨牀試驗申請數據和文件,並將其提交給臨牀試驗信息系統,這些數據是公開的,幾乎沒有例外。這意味着在整個開發過程中數據透明,贊助商在提交時負有保護患者機密性的責任。
上市審批
歐盟監管制度下的銷售批准可以通過集中或分散的程序獲得。集中化程序的結果是授予對所有27個歐盟成員國有效的單一營銷授權。根據經修訂的(EC)第726/2004號條例,通過特定生物技術過程開發的藥物和經修訂的(EC)第1394/2007號條例所界定的高級治療藥物產品必須實行集中程序。含有一種新的活性物質的人用藥物,其治療適應症是治療特定疾病,包括但不限於獲得性免疫缺陷綜合徵、神經退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障礙,以及根據修訂的(EC)第141/2000號條例指定為孤兒藥物的藥物,也屬於集中程序的強制性範圍。由於我們專注於基因療法,屬於高級治療藥物(ATMP)和孤兒適應症的類別,我們的產品和候選產品將需要經過集中程序。
在上市授權申請(MAA)中,申請人必須正確和充分地證明藥物的質量、安全性和有效性。已經發布了EMA將考慮的與開發和評估ATMP相關的因素的指導意見,其中包括確定ATMP的特徵所需的非臨牀研究;應在MAA中提交的製造和控制信息;以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指南不具有法律約束力,但我們相信,為了獲得和保持對我們任何候選產品的批准,我們的遵守實際上是必要的。根據中央程序對重大影響評估進行評估的最長時限為收到有效申請後210天,但申請人在此期間處理環境影響評估問題的時間不變。
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可以通過對一種可能滿足未得到滿足的需求的藥物給予有條件的授權來加快市場準入,只要該產品的利益-風險平衡是積極的,就可以給予這種授權。如果申請人能夠提供全面的數據,並且該醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了由於需要進一步數據而帶來的風險,則利益-風險平衡可能是積極的。此類授權的有效期為一年,可每年續簽。持有者將被要求完成具體的義務(正在進行的或新的研究,在某些情況下還包括額外的活動),以期提供全面的數據,確認收益-風險平衡是積極的。一旦獲得了產品的全面數據,營銷授權就可以轉換為標準的營銷授權(不受特定義務的約束)。最初,有效期為5年,但可以續簽,有效期不限。有條件授權的申請者可以通過科學建議或禮儀協助與環境管理協會進行早期對話,並在提交銷售授權申請之前很久就討論他們的發展計劃。可以包括其他利益攸關方(例如,衞生技術評估機構)。
此外,優先藥物(“PRIME”)計劃旨在支持針對未得到滿足的醫療需求的藥物的開發,這些藥物可能提供比現有治療方法更大的治療優勢,或使沒有基於早期臨牀數據的治療選擇的患者受益。這一自願計劃的基礎是加強與有希望的藥物開發商的互動和早期對話,以優化開發計劃並加快評估,以便這些藥物可以更早地到達患者手中。早期對話和科學建議還確保患者只參與旨在提供應用所需數據的試驗,充分利用有限的資源。
歐盟還規定了一套監管數據和市場排他性制度。根據經修訂的(EC)第726/2004號條例第14(11)條和經修訂的2001/83/EC指令第10條,在獲得上市許可後,根據完全獨立的數據包批准的新化學實體將受益於八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他性防止歐盟的監管當局在產品首次投放到歐洲經濟區市場的八年期間內參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內,可以提交仿製藥上市授權,並可以參考創新者的數據,但在市場專營權到期之前,任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中,營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權,那麼整個十年的期限將延長到最多十一年,這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體,創新者可以獲得數據排他期,但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本,前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權,該MAA具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包。EMA還為生物仿製藥和特定類別的生物製品發佈了全面可比性練習指南。
根據經修訂的(EC)第141/2000號條例第3條(《孤兒藥物條例》(ODR)),如果一種產品旨在診斷、預防或治療在提出申請時影響到歐洲共同體(EC)每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病,則該產品可受益於孤兒藥物狀態。這種地位的主要好處是,一旦獲得批准,就有10年的市場排他性,防止具有類似適應症的類似藥物隨後獲得批准,儘管在某些情況下,這一期限可縮短至6年,包括如果產品的利潤足夠高,不足以成為維持市場排他性的理由。
根據修訂後的(EC)第1901/2006號條例,附加規則適用於兒科用藥品。潛在的獎勵措施包括將根據(EC)第469/2009號條例頒發的任何補充保護證書延長六個月,但在根據網上解決將相關產品指定為孤兒藥品的情況下則不包括在內。相反,根據修訂後的(EC)第141/2000號條例,被指定為孤兒藥品的藥品可享受延長10年的市場專營期至12年,但須遵守適用於孤兒藥品的條件。
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製造和推廣
根據歐盟委員會指令2003/94/EC(已被納入成員國的國家法律),研究用藥品和經批准的藥品的生產必須獲得單獨的製造商許可證,並且必須嚴格遵守cGMP要求,該要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施,以確保其安全性和身份。製造商必須至少有一名合格的人員長期和持續地為他們所用。合格人員最終負責證明投放市場的每一批成品都是按照cGMP和上市授權或研究藥品檔案中規定的規格生產的。通過對設施進行強制性登記和對這些設施進行檢查來執行cGMP要求。不遵守這些要求可能會中斷供應並導致延誤、意外成本和收入損失,並使申請人面臨潛在的法律或監管行動,包括但不限於警告信、暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事和刑事處罰。
廣告
在歐盟,處方藥的推廣受到嚴格的監管和控制,包括禁止直接面向消費者的廣告。所有藥品廣告必須與產品批准的產品特性摘要一致,真實、準確、平衡,不得誤導。禁止在藥品審批前或藥品標籤外做廣告。一些司法管轄區要求處方藥的所有宣傳材料必須事先經過內部或監管部門的審查和批准。
其他監管要求
醫藥產品的上市授權持有人因其作為上市授權持有人(“MAH”)的身份,在法律上有義務履行幾項義務。MAH可以將相關任務的執行委託給第三方,例如分銷商或營銷合作者,只要這種授權有適當的文件記錄,並且MAH保持法律責任和責任。
MAH的義務包括:
● | 製造和批量發佈。MAHS應保證所有生產操作符合相關法律法規、適用的良好生產實踐、符合上市授權中規定的產品規格和製造條件,並保證每批產品都經過適當的放行手續。 |
● | 藥物警戒。麻管局有義務建立和維護藥物警戒系統,包括一名合格的監督負責人,向監管機構提交安全報告,並遵守EMA通過的良好藥物警戒實踐指南。 |
● | 廣告和促銷。MAHS仍然負責其產品的所有廣告和促銷,包括其他公司或個人代表其進行的促銷活動,在某些情況下,必須對促銷材料進行內部或監管預先審批。 |
● | 醫療事務/科學服務。MAHS被要求向醫療保健專業人員、監管機構和患者傳播有關其醫療產品的科學和醫學信息。 |
● | 法律代表和經銷商問題。MAHS對其分銷商和代理商的監管行為或不作為負責。 |
● | 準備、歸檔和維護申請書和隨後的營銷授權。MAHS必須保存適當的記錄,遵守上市授權的條款和條件,履行向監管機構報告的義務,提交續簽申請,並向當局支付所有適當的費用。 |
我們可能會以自己的名義持有未來為我們的候選產品授予的任何營銷授權,或者指定一家附屬公司或合作伙伴代表我們持有營銷授權。任何MAH未能遵守這些義務都可能導致針對MAH的監管行動,並最終威脅到我們將產品商業化的能力。
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報銷
在歐洲聯盟,私營和公共健康保險公司的定價和補償機制在很大程度上因國家而異,甚至在國家內部也不盡相同。在公共系統方面,標準藥品的報銷由立法機構或國家主管部門制定的指導方針決定。一些法域實行正面清單和負面清單制度,只有在商定了補償價格後,才能銷售產品。其他成員國允許公司確定其藥品的價格,但監測和控制公司的利潤,並可能限制或限制報銷,並可包括對政府的追溯回扣。總體上,醫療成本,特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此,對新產品的進入設置了越來越高的壁壘,一些歐盟國家要求完成將特定候選產品的成本效益與現有療法進行比較的研究,以獲得補償或定價批准。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。
與任何藥物一樣,將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制,這些限制同樣可能因國家而異。此外,可能適用基於成果的報銷規則或協議。最近,一個程序已經正式確定,允許贊助商接受來自EMA和相關的國家衞生技術評估(HTA)機構的關於旨在支持上市批准的關鍵臨牀研究的平行建議。第四紀的dezparvovec也遵循了這一過程。
《孤兒藥品管理條例》
我們已被授予治療血友病B的etranacogene dezparvovec和治療亨廷頓氏病的AMT-130的孤兒藥物獨家經營權,但須遵守適用於歐盟孤兒藥物獨家經營權的條件。經修訂的(EC)第141/2000號條例規定,如果一種藥物的贊助商能夠證明:
● | 在提出申請時,擬用於診斷、預防或治療影響歐共體萬分之五的人的危及生命或慢性衰弱的疾病,或擬用於診斷、預防或治療在歐洲聯盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病,並且如果沒有激勵措施,該藥物在歐洲聯盟的銷售不可能產生足夠的回報,以證明必要的投資是合理的;以及 |
● | 沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法,或者,如果有這種方法,藥物將對受該疾病影響的人有重大好處。 |
(EC)第847/2000號條例對執行將一種藥物指定為孤兒藥物的標準作出了進一步規定。在提交上市許可申請之前,必須在藥物開發的任何階段提交將藥物指定為孤兒藥物的申請。
如果根據經修訂的(EC)第726/2004號條例就一種孤兒藥物批准了歐盟範圍內的社區銷售授權,則在10年內,歐洲聯盟和成員國將不接受另一項針對類似藥物的銷售授權申請,或批准銷售授權或接受延長相同治療適應症的現有銷售授權的申請。
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但是,如果在第五年結束時確定有關藥物不再符合指定孤兒藥物的標準,換言之,根據現有證據證明該產品利潤足夠,不足以證明維持市場排他性是合理的,則這一期限可縮短至六年。儘管有上述規定,在下列情況下,對於相同的治療適應症,可向類似藥物授予上市授權:
● | 原孤兒藥品上市授權書持有人已對第二申請人表示同意的; |
● | 原孤兒藥品上市許可持有人不能供應足夠數量的該藥品的; |
● | 第二申請人可以在申請中證明,第二種藥物雖然類似於已獲授權的孤兒藥物,但更安全、更有效或在臨牀上更好。 |
條例(EC)第847/2000號規定了類似藥物和臨牀優勢的概念的定義,這些概念在委員會隨後的指導意見中得到了擴展。歐洲聯盟為孤兒藥物提供的其他激勵措施包括財政激勵措施,如減少費用或免除費用以及方案援助。孤兒藥物指定不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
人力資本資源
截至2022年12月31日,我們共有501名員工,其中290人在荷蘭,199人在美國,12人在其他歐洲國家。截至2022年12月31日,我們的員工中有110人擁有醫學博士或博士學位,或外國同等學歷。2017年,我們在荷蘭成立了工會。我們的員工不受集體談判協議或其他勞工組織的約束。我們相信,我們與我們所有的員工以及荷蘭的勞資委員會都保持着良好的關係。
我們的價值觀是:
● | 對病人充滿熱情; |
● | 正直和尊重他人的行為; |
● | 當家作主,抓緊行動; |
● | 通力合作,共創成功; |
● | 每天都在創新; |
● | 堅持不懈地關注質量。 |
我們的員工是我們持續成功的關鍵組成部分。我們努力創造一個尊重、回報和包容的工作環境,使我們的員工能夠弘揚我們的價值觀,從而最大限度地發揮我們的人力資本資源的潛力。我們文化的發展是我們年度企業目標的一部分。我們投資於大量的學習機會,專注於個人、管理和團隊發展以及其他倡議,以支持我們的員工和建設我們的文化。在2021年和2022年,我們啟動了活動,以協調我們在環境、社會和治理(ESG)框架內正在進行的各種活動和倡議。
企業信息
UnQure B.V.(“本公司”)於2012年1月9日根據荷蘭法律成立為一傢俬人有限責任公司(Besloten Vennootschap Met Beperkte Aansprakelijkheid)。我們是基因治療領域的領先者,尋求為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。我們的業務成立於1998年,最初是通過我們的前身公司阿姆斯特丹分子治療控股公司(AMT)運營的。2012年,AMT進行了公司重組,據此,uniQure B.V.收購了AMT的全部業務和資產,並完成了與AMT股東的換股交易。自2014年2月10日起,結合首次公開募股,我們轉變為上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap),並將其法定名稱從uniQure B.V.改為uniQure N.V.。
我們在荷蘭商會(Kamer Van Koophandel)的貿易登記簿上註冊,編號為54385229。我們的總部位於荷蘭阿姆斯特丹,其註冊辦事處位於荷蘭阿姆斯特丹1105 BP的Paasheuvelweg 25,其電話號碼是+31 20 240 6000。
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我們的網站地址是www.Unique re.com。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提供這些材料後,我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的互聯網網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K當前報告以及對這些報告的任何修訂。通過我們網站的“投資者與新聞編輯室:公司治理”頁面,還可以查閲我們董事會(“董事會”)的審計、薪酬和提名以及公司治理委員會的章程以及我們的商業行為和道德準則。我們不會將我們網站上的信息作為本報告的一部分,也不會通過引用將其納入本報告。
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第1A項。風險因素
投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前,您應該仔細考慮以下有關這些風險的信息,以及本年度報告中其他10-K表格中的其他信息,包括我們的財務報表和相關附註。我們在一個充滿活力和快速變化的行業中運營,其中包含許多風險和不確定性。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性,包括我們目前認為不是重大的風險和不確定性,可能會損害我們的業務。如果以下討論的任何風險實際發生,我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流可能會受到重大不利影響。這可能會導致我們證券的價值下降,您可能會損失您的全部或部分投資。
與當前Covid大流行相關的風險
我們的業務、運營、人力資源和供應鏈已經並可能繼續受到持續的Covid大流行的實質性和不利影響。
2020年3月11日,世界衞生組織(WHO)宣佈目前正在爆發的冠狀病毒病(Covid)為大流行。Covid大流行正在影響美國和全球經濟,已經並可能繼續影響我們和我們所依賴的第三方的業務。Covid大流行已經並可能繼續對我們的原材料供應、我們基於AAV的基因療法的商業規模製造能力、我們候選產品的開發、員工生產率以及當前和未來臨牀試驗的進行造成幹擾。此外,Covid大流行已經並可能繼續影響FDA、EMA和其他衞生當局的運作,這可能會導致審查和批准的延遲,包括對我們的候選產品的審查和批准。
全球供應鏈已經中斷,導致短缺,這可能會進一步影響我們的臨牀試驗。這種對我們員工、分銷商和供應商的破壞在歷史上已經並可能繼續影響我們未來的經營業績。此外,在需要政府當局對設施進行檢查的情況下,對我們的營銷申請或補充劑的審查可能會進一步推遲,因為監管機構,如FDA,在大流行期間對設施的檢查非常有限。
我們還可能受到聯邦、州和地方各級與大流行有關的進一步法律、法規、指導方針、行政命令和其他要求的約束,我們可能被要求或選擇承擔這些要求。我們採用的任何此類要求或準則都可能對我們的業務運營產生實質性影響。
與我們的候選產品開發相關的風險
我們正在開發的候選產品還沒有被批准用於商業銷售,它們可能永遠不會獲得監管部門的批准,也可能永遠不會在商業上可行。我們從未從產品銷售中獲得任何可觀的收入,也可能永遠不會盈利。
我們的流水線包括尚未批准用於商業銷售的研發中的候選產品。我們還沒有從為第三方銷售或製造產品中獲得任何收入,預計最早也要到今年才能產生任何此類收入。我們的候選產品包括AMT-130和我們的任何其他潛在候選產品,在投入商業使用之前,將需要廣泛的臨牀前和/或臨牀測試、製造開發和監管批准。我們的研發努力可能不會成功。即使我們的臨牀開發工作獲得了積極的數據,我們的候選產品也可能無法獲得監管部門的批准,也可能無法以允許我們盈利運營的價格成功推出和銷售。
我們已經並可能在未來遇到臨牀試驗進展的延遲和障礙,或者無法證明我們候選產品的安全性和有效性。
臨牀和非臨牀開發是昂貴的、耗時的,而且結果不確定。我們的候選產品處於臨牀或臨牀前開發的不同階段,這些計劃中的每一個都有明顯的失敗或延遲風險。
例如,在一名患者被初步診斷為肝細胞癌後,我們經歷了一次非實質性但意想不到的延遲,當時我們的HEMGENIX™臨牀試驗從2020年12月到2021年4月被食品和藥物管理局擱置。同樣,我們的亨廷頓病Ib/II期臨牀試驗在2022年7月至10月期間意外推遲登記,這是因為我們自願推遲了對三名患者疑似意外嚴重不良反應的安全性調查。
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我們不能保證任何臨牀前試驗或臨牀試驗將按計劃完成或如期完成,如果有的話。
一個或多個臨牀前試驗或臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發以及候選產品審批的事件包括但不限於:
● | 與候選產品相關的嚴重不良事件的發生,被認為超過了其潛在的好處; |
● | 延遲與監管機構就研究設計達成共識; |
● | 延遲與預期的臨牀研究機構(“CRO”)和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議; |
● | 延遲獲得進行臨牀試驗的監管授權或監管當局決定不進行臨牀試驗; |
● | 在每個臨牀試驗地點延遲獲得或未能獲得所需的IRB和IBC批准; |
● | 監管當局、IRBs或IBCs要求以使研究無法進行的方式修改研究; |
● | 監管機構要求進行額外或未預料到的臨牀試驗; |
● | 護理標準的變化,可能需要修改我們的臨牀試驗或進行新的試驗; |
● | 監管機構拒絕接受來自國外臨牀研究站點的數據; |
● | 與監管機構就我們的研究設計存在分歧,包括終點、我們選擇的適應症,或者我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋,或者發現候選產品的好處沒有超過其安全風險; |
● | DSMB建議停止、暫停或修改試驗; |
● | 監管機構在檢查我們的臨牀試驗操作或試驗地點後實施臨牀擱置; |
● | 因各種原因暫停或終止臨牀研究,包括不遵守法規要求或發現參與者暴露於不可接受的健康風險、不良副作用或候選產品的其他意外特徵(單獨或與其他產品結合),或由於發現化學或機械相似的治療或治療候選引起的不良效果; |
● | CRO、其他第三方或我們未能遵守臨牀試驗要求或以其他方式正確管理臨牀試驗過程,包括滿足適用的時間表、適當地記錄病例檔案,包括保留適當的病例檔案,以及適當地監測和審計臨牀場所; |
● | 現場或臨牀研究人員未能按照其他國家/地區的良好臨牀實踐或適用的監管指南進行操作; |
● | 患者未能遵守臨牀試驗要求; |
● | 在招募病人蔘加臨牀試驗或增加新的研究人員方面遇到困難或拖延; |
● | 我們的候選產品在測試、驗證、製造和交付到臨牀現場的過程中出現延遲或偏差; |
● | 延遲讓患者完全參與一項研究或返回治療後隨訪; |
● | 臨牀試驗地點或患者退出研究; |
● | 我們的候選產品臨牀試驗所需的患者數量比我們預期的要多; |
● | 臨牀試驗產生否定或不確定的結果,或我們的研究未能達到必要的統計意義,要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃; |
● | 我們候選產品的生產臨牀供應中斷或符合必要質量要求的生產候選產品出現問題; |
● | 意想不到的臨牀試驗成本或資金不足,包括支付大量的應用程序使用費; |
● | 與候選產品相關的嚴重不良事件或其他不良副作用的發生,被認為超過了其潛在的好處; |
● | 與監管機構就我們的臨牀試驗數據和結果的解釋存在分歧,或出現關於我們候選產品的新信息或影響我們的候選產品; |
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● | 確定我們的製造設施或工藝存在問題;或 |
● | 監管要求和指南的變化,以及新的、修訂的、推遲的或凍結的監管要求(如歐盟臨牀試驗條例),需要修改或提交新的臨牀方案,進行額外的新測試或分析,或提交新類型或數量的臨牀數據。 |
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前,我們必須進行廣泛的臨牀試驗,以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。這樣的試驗和監管審查和批准需要多年時間。我們無法預測我們的任何臨牀試驗何時或是否會證明候選產品對人體有效或安全。
如果我們的臨牀試驗結果不是決定性的,或者沒有達到批准所需的統計意義級別,或者如果我們的候選產品存在安全問題或不良事件,我們可以:
● | 延遲或完全阻止我們的候選產品獲得上市批准; |
● | 獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛; |
● | 獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准; |
● | 產品的使用方式可能會發生變化; |
● | 被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求; |
● | 讓監管部門撤回對該產品的批准,或以修改後的風險評估和緩解戰略的形式對其分銷施加限制; |
● | 附加標籤説明,如警告或禁忌症; |
● | 被起訴;或 |
● | 我們的聲譽受到了損害。 |
由於我們正在開發的基因療法的性質,監管機構可能還會要求我們證明長期的基因表達、臨牀療效和安全性,這可能需要額外的或更長時間的臨牀試驗,而且可能無法按照監管機構的標準進行證明。
我們招募患者進行試驗的能力通常依賴於第三方,如臨牀試驗地點。臨牀試驗地點可能沒有建立足夠的基礎設施來處理基因治療產品,或者可能難以找到符合條件的患者登記參加試驗。
此外,我們或我們可能擁有的任何合作伙伴可能無法按照FDA、EMA或美國和歐盟以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠的合格患者參與這些試驗。這可能導致我們無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗,或者可能導致我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。由於我們的計劃專注於治療患有罕見或孤兒或超孤兒疾病的患者,考慮到涉及的患者人數較少,以及某些適應症中治療資格所需的特定年齡範圍,我們招募符合條件的患者參加這些試驗的能力可能有限或比我們預期的要慢。此外,我們的潛在競爭對手,包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構,可能會尋求開發競爭療法,這將進一步限制可用於我們研究的小患者池。此外,如果有其他可用或可能可用的治療方案,患者可能不願參加基因治療試驗,這可能是因為各種原因,包括對新療法(如基因療法)的安全性或有效性的不確定性,以及由於治療後和治療後形成抗體而使用基因療法治療可能會阻止未來的基因療法治療。
任何不能成功啟動或完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本,或削弱我們獲得市場批准、從產品銷售中創造收入或獲得監管和商業化里程碑和特許權使用費的能力。此外,如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改,包括使用的矢量或製造工藝的更改,我們可能需要進行額外的研究,以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。任何此類製造或配方更改也可能對候選產品的性能產生不利影響。臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限,或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場,這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力,並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。
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我們在早期臨牀試驗中的進展可能不代表後期臨牀試驗的長期療效,我們在一種候選產品的試驗中的進展可能不代表其他候選產品的試驗進展。
先前研究的研究設計和結果不一定能預測我們未來的臨牀研究設計或結果,在對完整的研究數據進行全面分析後,可能不會確認初始、頂線或中期結果。我們的候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出所需的安全性和有效性,儘管我們已經成功地通過了初步臨牀研究。候選產品的變化也可能影響他們在後續研究中的表現。
製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折,即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果更多的患者在臨牀試驗期間沒有獲得陽性結果,如果這些結果不可重現,或者如果我們的產品隨着時間的推移活性減弱,我們的候選產品可能不會獲得FDA或EMA的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據會受到不同的解釋,這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外,我們可能會因為許多因素而遇到監管延誤或拒絕,包括產品開發期間監管政策的變化。在較大患者羣體的後期臨牀試驗中,如果不能通過證明我們產品的安全性和有效性來確認早期試驗的有利結果,可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
對於我們的候選產品,快速通道產品、突破性療法、優先審查或FDA的RMAT指定,或EMA對Prime方案的訪問,可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們已經獲得並可能在未來為我們的候選產品尋求一個或多個快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、優質方案訪問或優先審查指定。快速通道產品指定旨在促進臨牀開發和加快對旨在治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的審查,這些藥物顯示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。突破性療法被定義為一種藥物,其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,其中初步臨牀證據表明,該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。RMAT指定旨在加快再生先進療法的批准。優先審查指定旨在加快FDA對治療嚴重疾病的藥物的上市申請審查時間表,如果獲得批准,將顯著提高安全性或有效性。Prime是EMA提供的一項計劃,類似於FDA的突破性治療指定,旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。
對於已被指定為快速通道產品、RMAT或突破性療法或獲準使用Prime方案的藥物和生物製品,監管機構和試驗贊助商之間的互動和溝通有助於確定臨牀開發的最有效途徑。快速通道產品、RMAT產品或突破性療法的贊助商也可以滾動提交營銷申請,這意味着FDA可以在贊助商向FDA提交完整的申請之前審查營銷申請的部分,前提是贊助商在提交營銷申請的第一部分時支付使用費,而FDA批准提交剩餘部分的時間表。對於獲得優先審查指定的產品,FDA的營銷申請審查目標被縮短至6個月,而標準審查為10個月。
指定為快速通道產品、突破性治療、RMAT、Prime或優先審查產品由監管機構酌情決定。因此,即使我們認為我們的某個候選產品符合相關標準,該機構也可能不同意,而是決定不進行此類指定。在任何情況下,與根據傳統監管程序考慮批准的藥物相比,收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准,也不能確保該機構最終批准上市。此外,FDA可能會在以後決定這些產品不再符合快速通道產品、RMAT或突破性療法的適用條件,或者對於優先審查產品,決定不縮短FDA審查或批准的期限。此外,在美國,FDA預計,擁有這些計劃下產品的贊助商將為更快的發展步伐做好準備,包括在製造或任何組合醫療設備方面,如伴隨診斷。如果我們不能滿足這些期望,我們可能無法充分利用這些計劃的某些優勢。
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我們利用我們的基因治療技術平臺來建立更多候選產品的管道的努力可能不會成功。
我們戰略的一個要素是利用我們的基因治療技術平臺來擴大我們的產品線,並通過我們自己或與合作者一起通過臨牀前和臨牀開發來進步這些候選藥物。儘管我們目前有一系列處於不同開發階段的計劃,但我們可能無法確定或開發安全有效的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線,我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們或任何合作者可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。如果我們不繼續基於我們的技術成功地開發和商業化候選產品,我們可能會在未來時期面臨獲得產品收入的困難,這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成重大損害,並對我們的股價產生重大不利影響。
我們通過許可證內獲得關鍵技術權利的戰略可能不會成功。
我們尋求不時地擴大我們的產品線,部分是通過向內部許可關鍵技術的權利,包括那些與基因傳遞、基因和基因盒相關的技術。我們業務的未來增長將在很大程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品或技術的權利,特別是通過我們與學術研究機構的合作。但是,我們可能無法以可接受的條款或根本無法從第三方獲得任何此類候選產品或技術的許可或權利。這些技術的內部許可和收購是一個競爭領域,更多的老牌公司也在尋求許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術的戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢,因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外,將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利授權給我們。此外,我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利,我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。
負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法,或者對我們開展業務或為我們的候選產品獲得營銷批准的能力產生不利影響。
公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響,基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。癌症的風險仍然是基因治療的一個令人擔憂的問題,我們不能保證它不會出現在我們計劃或未來的任何臨牀研究中。此外,由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性,接觸基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。
在我們的AMT-060(我們的第一代血友病B基因療法)、etranacogene dezparvovec和AMT-130的臨牀試驗中,少數患者經歷了嚴重的不良事件。然而,我們臨牀試驗中的不良事件或其他方進行的不良事件(即使最終不能歸因於我們的候選產品)以及由此產生的宣傳,可能會導致我們的臨牀試驗延遲、暫停或終止、政府監管增加、公眾看法不良、醫學界未能接受和開出基因療法、我們候選產品的測試或批准可能出現監管延誤、對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求,以及對任何此類候選產品的需求減少。如果這些事件中的任何一個發生,都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們的某些候選產品可能需要醫療設備進行產品管理和/或診斷,從而導致我們的候選產品被視為組合產品或需要獲得額外的監管批准。這可能會導致需要遵守額外的監管要求。如果我們無法滿足這些監管要求,我們可能會被推遲或無法獲得產品批准。
我們的某些候選產品,如AMT-130,需要醫療設備,如立體定向磁共振成像引導導管,用於產品管理。我們的其他候選產品也可能需要使用配套的診斷設備來確認特定基因或其他生物標記物的存在。
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我們的候選產品可能會被認為是組合產品,這可能需要遵守FDA的研究設備法規,單獨提交醫療設備組件的營銷申請,證明我們的候選產品在與醫療設備組合使用時是安全有效的,與醫療設備交叉標籤,以及遵守FDA的某些設備法規。如果我們不能遵守FDA的設備法規,如果我們不能有效地與適用的醫療設備製造商合作,如果我們或任何合作伙伴無法獲得FDA對適用醫療設備所需的任何許可或批准,或者如果我們無法證明我們的候選產品在與適用的醫療設備一起使用時是安全有效的,我們可能會推遲或可能永遠無法獲得FDA對我們的候選產品的批准,這將對我們的業務造成重大損害。
此外,我們的某些給藥方式,例如直接將候選產品送入大腦,可能需要很高的醫生能力和技能。如果醫生不能有效地將我們的候選產品交付到適用的行動地點,或者如果交付方式太難,我們可能永遠無法獲得對我們的候選產品的批准,可能會延遲獲得批准,或者在獲得批准後,醫生可能不會採用我們的候選產品,任何這些都可能對我們的業務造成實質性的損害。
與我們的製造相關的風險
我們的製造設施受到重要的政府法規和批准的約束。如果我們不遵守這些規定或維持這些批准,我們的業務可能會受到實質性損害。
我們位於列剋星敦的製造工廠正在接受FDA、歐盟成員國和其他監管機構的持續監管和定期檢查,以確保符合當前的cGMP要求。任何未能遵守並記錄我們遵守此類cGMP法規或其他法規要求的行為都可能導致商業銷售或臨牀研究產品供應的重大延遲,可能導致臨牀研究的終止或擱置,或者可能延遲或阻止提交或批准我們產品的營銷申請。
不遵守適用的法規也可能導致FDA、歐盟成員國或其他適用當局採取各種行動,包括徵收罰款和其他民事處罰;實施同意法令或禁令;要求我們暫停或暫停我們的一項或多項臨牀試驗;暫停或撤回監管批准;推遲或拒絕批准未決的申請或已批准申請的補充劑;要求我們暫停生產活動或產品銷售、進口或出口;要求我們與醫生和其他客户就涉及我們產品的實際或潛在的安全性、有效性和其他問題進行溝通;強制或建議產品召回或扣押產品;施加操作限制;以及尋求刑事起訴,以及其他結果。對生產過程的不良控制還可能導致引入外來製劑或其他污染物,或無意中改變候選產品的性能或穩定性,這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到,並可能對臨牀研究或患者安全或療效產生不利影響。此外,如果我們的製造設施不能遵守監管要求,我們可能需要實施昂貴且耗時的補救行動。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成實質性損害。
此外,如果我們不能生產足夠數量的候選產品用於臨牀研究或最終商業化,我們的開發計劃和最終的商業前景將受到損害。如果我們不能按照適用的法規要求生產足夠數量的候選產品,我們可能需要與第三方簽訂合同來這樣做,在這種情況下,第三方製造商可能無法獲得或以優惠的條款獲得。添加新的製造商可能還需要FDA、EMA、歐盟和其他監管機構的批准,而我們可能無法獲得這些批准。
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基因療法是複雜的,很難製造。我們可能會遇到產能、生產或技術轉讓問題,導致我們的開發或商業化時間表延遲,或以其他方式對我們的業務產生不利影響。
我們用於生產我們的產品和候選產品的基於昆蟲細胞的製造過程非常複雜,在正常過程中會受到變異或生產困難的影響。我們的任何製造過程中的問題,即使是與正常過程的微小偏差,都可能導致產量不足、產品缺陷或製造失敗,從而導致患者不良反應、批量故障、庫存不足、產品召回和產品責任索賠。此外,我們可能無法擴大我們的部分或全部製造流程,這可能會導致監管審批延遲、無法生產足夠數量的商業產品,或以其他方式對我們生產足夠數量產品的能力產生不利影響。
大多數生物製品和藥物生產的許多常見因素也可能導致生產中斷,包括原材料短缺、原材料故障、生長介質故障、設備故障、設施污染、勞工問題、自然災害、公用事業服務中斷、恐怖活動、戰爭或不可抗力案例以及超出我們控制範圍的天災(包括Covid大流行的影響)。我們還可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的專業人員方面遇到問題,這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。
我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為學術研究機構和其他各方吸引力較低的合作者,這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃,導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲,並對我們的業務造成實質性損害。
我們使用病毒、化學品和其他危險材料要求我們遵守監管要求,並使我們面臨重大潛在責任。
我們的開發和製造過程涉及使用病毒、化學品、其他(潛在)危險材料和產生廢物。因此,我們受制於美國和荷蘭的國家、聯邦、州和地方法律法規,管理這些材料的使用、製造、分銷、儲存、搬運、處理和處置。除了確保這些材料的安全處理外,適用的要求還要求加強對其中許多代理人的保障和安保措施,包括控制實體和接觸這些材料的人員的訪問和篩選,以及建立一個全面的國家登記實體數據庫。如果發生事故或未能遵守環境、職業健康和安全以及出口管制法律法規,我們可能需要對由此造成的損害承擔責任,任何此類責任都可能超出我們的資產和資源,並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。
如果我們不能驗證我們的製造工藝和方法,或開發新的工藝和方法來滿足我們的產品供應需求和義務,我們的資源可能會受到不利影響。
我們AAV基因療法的製造是複雜的,需要大量的專業知識。即使有相關的經驗和專業知識,基因治療產品的製造商在生產中也經常遇到困難,特別是在擴大規模和驗證初始生產以及確保產品符合要求的規格方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難,質量控制,包括產品的穩定性和有效性,質量保證測試,操作員錯誤,合格人員短缺,以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。在過去,我們生產了某些批次的候選產品,用於非臨牀、臨牀和工藝驗證目的,但尚未滿足我們所有預先指定的質量參數。為了滿足我們預期的未來生產需求和我們對候選基因治療產品的監管申報時間表,我們將需要完成對我們的製造工藝和方法的驗證,我們可能需要開發和驗證新的或更大規模的製造工藝和方法。如果我們無法根據預先指定的質量參數和適用的監管標準持續生產我們的候選基因治療產品或任何經批准的產品,則可能會對我們驗證我們的製造工藝和方法、滿足我們的生產需求、提交BLA或其他監管文件、開發我們的其他專有計劃、節省我們的現金或根據我們與第三方的協議接受財務付款的能力造成不利影響。
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與監管部門批准我們的產品相關的風險
我們無法預測何時或是否會獲得將候選產品商業化的營銷批准。
我們候選產品的開發和商業化,包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、純度、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷,都受到FDA和美國其他監管機構、歐盟成員國的EMA和其他監管機構以及其他司法管轄區類似監管機構的全面監管。如果某一候選產品未能在特定司法管轄區獲得營銷批准,我們將無法在該司法管轄區將該候選產品商業化。
我們的產品在美國、歐盟和其他國家的候選產品獲得市場批准的過程非常昂貴,如果獲得批准,可能需要數年時間。開發期間市場審批政策的變化,附加法規或法規的變化,或對每個提交的產品申請的監管審查的變化,都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構也可能在完成對我們或我們的合作伙伴提交的任何營銷申請的審查方面受到延誤。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,可能拒絕接受任何申請,可能會決定我們的數據不足以獲得批准,可能需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究,並且可能無法及時完成審查。此外,我們最終獲得的任何上市批准可能只適用於有限的適應症,或者受到嚴格的標籤或其他限制或批准後的承諾,從而使批准的產品在商業上不可行。
我們的產品作為基因療法的地位加劇了與上市審批過程相關的風險。
我們相信,我們目前的所有候選產品都將被適用的監管機構視為基因治療產品。雖然有許多候選基因治療產品正在開發中,但在美國,FDA到目前為止只批准了有限數量的基因治療產品。因此,像FDA這樣的監管機構在審查和批准基因治療產品的上市申請方面可能經驗有限。
FDA和EMA在對基因治療治療的監管方面都表現出了謹慎,對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化的額外監管或限制,這是難以預測的。FDA和EMA已經發布了與基因治療產品有關的各種指導文件,我們可能必須遵守這些文件,才能分別在美國或歐盟獲得監管機構對我們的任何候選產品的批准。對基因治療產品的嚴格監管審查可能會導致延遲和成本增加,並可能最終導致任何基因治療產品無法獲得批准。
影響基因治療的監管要求經常發生變化,並在繼續演變,美國聯邦和州一級的機構以及國會委員會和外國政府有時都表示有興趣進一步監管生物技術。在美國,最近發生了一些與基因治療開發有關的變化。例如,FDA發佈了一些關於人類基因治療開發的新指導文件,並繼續發佈指導文件,其中一份專門針對血友病的人類基因治療,一份專門針對神經退行性疾病,另一份專門針對罕見疾病。此外,歐盟委員會在2013年初就歐盟監管先進治療藥物產品(包括基因治療產品)的立法的應用進行了公眾諮詢,這可能會導致我們向EMA提交的數據發生變化,以便我們的候選產品獲得監管部門的批准,或者改變可能與成本增加相關的產品跟蹤、處理和分銷的要求。此外,參與審查進程的不同機構之間的不同科學意見可能會導致拖延,需要額外的資源,並最終導致拒絕。FDA、EMA和其他監管機構可能會在未來幾年繼續修訂和進一步更新他們的基因治療方法。這些監管機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的新法規和指導方針可能會延長監管審查過程,要求我們進行額外的研究,增加我們的開發成本,導致監管立場和解釋的變化, 延遲或阻止我們的候選產品的審批和商業化,或導致審批後的重大限制或限制。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准,或獲得監管批准的意外成本,可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。
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我們未能獲得或維持我們尋求這種地位的任何候選產品的孤立產品獨家經營權可能會限制我們的商業機會,如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤立產品獨家經營權,我們可能在很長一段時間內無法獲得對我們競爭產品的批准。
包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。雖然我們的某些候選產品已經獲得了孤兒藥物稱號,但不能保證我們將來能夠獲得這樣的稱號。FDA可以為同一化合物或活性分子以及同一適應症的多個贊助商授予孤兒稱號。如果其他贊助商在我們之前獲得FDA對此類產品的批准,我們將在至少七年內被禁止在美國推出用於孤兒適應症的產品,除非我們能夠證明臨牀優勢。
此外,雖然孤兒藥物指定既不會縮短開發或監管審查時間,也不會在監管審查或批准過程中給候選產品帶來優勢,但通常情況下,如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得相關適應症的首次上市批准,該產品有權享有一段市場排他期,這將阻止FDA或EMA在此期間批准同一藥物的同一適應症的另一營銷申請。然而,如果FDA或EMA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全或更有效,或者對患者護理有重大貢獻,則FDA和EMA隨後可以批准類似藥物或相同藥物在第一種產品的市場排他期內用於相同的適應症。在美國的孤兒排他性也不妨礙FDA批准另一種被認為與我們的不同適應症候選產品相同的產品或同一孤兒適應症的不同產品。如果與我們的產品相同的另一種產品被批准用於不同的適應症,則第三方付款人可能會對標籤外的產品進行報銷,即使沒有指明為孤立情況。此外,在美國,孤兒排他性的確切範圍目前還不確定,而且由於最近的一項法院裁決而不斷演變。
如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求,或者如果有資格在這些市場接受藥物的患者的發病率和流行率大幅增加,則可能失去孤兒藥物的排他性。無法獲得或未能為我們的候選產品保持足夠的產品獨家經營權,可能會對我們的業務前景、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
此外,有關孤兒產品的監管標準正在演變,特別是在基因治療領域。例如,在美國,為了確定臨牀優勢,兩種基因療法是否被認為是相同的,最近通過一份針對基因療法的最終指導文件進行了更新,這取決於許多因素,包括表達的轉基因、載體和其他產品或產品候選特徵。根據產品的不同,兩種產品最終是否被認為是相同的,可能由FDA根據具體情況來決定,這使得很難預測FDA何時能夠使產品的批准生效,以及排他期是否會有效地阻止競爭對手尋求銷售與我們相同或相似的產品用於相同的預期用途。因此,我們的任何候選產品是否會被視為與另一種產品或候選產品相同還不確定。
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在適當的情況下,我們打算為我們的候選產品尋求可用的監管排他性期限。然而,我們不能保證我們將獲得這些監管獨佔期,也不能保證我們將能夠保持這些獨佔期。
FDA給予產品贊助商一定的監管排他性期限,在此期間,FDA可能不批准,在某些情況下,也可能不接受競爭藥物的某些營銷申請。例如,生物製品贊助商可能自批准之日起有資格獲得12年的排他性,被指定為孤兒藥物的藥物有7年的排他性,和/或在提交FDA要求的兒科數據的任何現有排他期的基礎上增加6個月的排他期。雖然我們打算申請我們可能有資格獲得的所有市場獨家經營期,但不能保證我們將獲得任何此類市場獨家經營期。例如,監管機構可能因為各種原因確定我們的候選產品沒有資格獲得監管排他期,包括FDA確定BLA批准不構成該產品的第一次許可。此外,在某些情況下,FDA可能會撤銷市場專營期。因此,即使我們被批准,也不能保證我們能夠保持一段時間的市場獨家經營權。在被指定為孤兒的情況下,還可以享受其他福利,如税收抵免和免除使用費。如果我們不能獲得或保持孤兒藥物指定或我們可能有權獲得的任何市場獨佔期,我們可能會受到實質性的傷害,因為我們可能會受到更激烈的市場競爭,並可能失去與計劃相關的好處。也有可能的是,排他性時期不能充分保護我們的候選產品免受競爭。例如,即使我們從FDA獲得了12年的排他性,其他申請者仍然可以通過完整的BLA提交和獲得對我們候選產品版本的批准。
如果我們不能獲得或保持一段時間的市場獨佔權,我們可能會比預期的更早面臨競爭。例如,在美國,這可能意味着競爭對手的生物相似產品可以向FDA提交申請,並獲得批准,既可以作為我們產品的生物相似產品,也可以作為可互換產品。這可能需要我們在可用的範圍內進行昂貴和耗時的專利訴訟,或者為生物相似申請人提出的宣告性判決進行辯護。如果一種生物相似的產品真的進入市場,它可能會取代我們的一種候選產品,特別是如果它的價格更低的話。
也有可能的是,在我們獲得我們的候選產品的批准時,有關排他性的監管法律和政策可能已經改變。例如,一直在努力將美國的排他性期限縮短到更短的時間框架。未來擬議的預算、國際貿易協定和其他安排或提議可能會影響排他期。
如果我們的任何候選產品獲得監管批准,我們和/或我們的合作伙伴將受到廣泛的監管要求。未能履行和遵守適用的監管要求可能會導致監管執法行動,這將損害我們的業務。
在任何監管批准之後,FDA和EMA可能會對產品施加某些批准後的要求。具體地説,任何獲得批准的產品都將受到有關產品設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷的持續和全面的監管。監管機構還可能要求進行上市後測試,即所謂的第四階段測試、風險評估和緩解戰略,以及監控,以監控批准產品的影響,或對可能限制產品分銷或使用的批准條件施加條件。不遵守這些要求中的任何一項都可能導致監管、行政或其他執法行動,這將損害我們的業務。
例如,FDA和其他政府機構密切監管批准產品的批准後營銷和推廣,包括標籤外推廣、行業贊助的科學和教育活動以及互聯網和社交媒體。批准的產品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。如果不遵守監管的促銷標準,這些機構可能會對我們提起訴訟。
此外,如果一家公司通過加速批准途徑獲得FDA對一種產品的批准,該公司將被要求進行上市後的驗證性試驗,以驗證和描述支持完全批准的臨牀益處。FDA可以要求在FDA批准產品加速審批之前開始這項驗證性試驗。不成功的上市後研究或未能完成這樣的研究可能會導致FDA使用法定的簡化程序加速撤回對產品的上市批准。
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對批准申請中確立的某些條件的更改,包括標籤、適應症、製造工藝或設施的更改,可能需要提交FDA或EMA(視情況而定)並獲得批准,然後才能實施更改。針對新適應症的新藥申請(“NDA”)/BLA或MAA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據。適用的監管當局將使用類似於審查國家發展援助/行動計劃和行動安排的程序和行動審查這類補充材料。
上市批准後,需要提交不良事件報告和定期報告。如果一家公司未能遵守監管標準,如果它在最初的營銷過程中遇到問題,或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題,監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回,以及實施其他執法行動。
此外,批准後的產品的製造、測試、包裝、標籤和分銷將需要繼續符合cGMP。藥品和生物製品製造商及其某些分包商受到FDA或EMA的定期突擊檢查,以確保符合cGMP。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力,以保持對cGMP的遵守。此外,美國的處方藥製造商必須遵守《藥品供應鏈安全法案》的適用條款,提供和接收產品跟蹤信息,維護適當的許可證,確保他們只與其他獲得適當許可的實體合作,並制定程序來識別和正確處理可疑和非法產品。
如果我們與第三方合作開發、批准和營銷產品,這些第三方將受到與我們相同的監管義務的約束。然而,由於我們不會控制適用第三方的行動,我們將依賴他們履行其合同和監管義務。因此,我們的任何合作伙伴採取的行動都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
與商業化相關的風險
如果我們或我們的商業合作伙伴不能成功地將我們的候選產品商業化,或者在這樣做的過程中遇到重大延誤,我們的業務可能會受到實質性的損害。
我們能否從HEMGENIX™或任何其他產品中獲得收入,將取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。HEMGENIX™或其他候選產品的成功將取決於許多因素,包括:
● | 成功執行我們與CSL Behring的合同關係,使HEMGENIX™商業化; |
● | 圓滿完成臨牀前研究和臨牀試驗,以及監管機構要求的其他工作; |
● | 接收和維護來自相關監管機構的上市批准; |
● | 我們有能力根據所要求的質量規格及時生產足夠數量的HEMGENIX™和其他產品; |
● | 為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及非專利專有權; |
● | 使用我們在馬薩諸塞州列剋星敦的製造工廠維持監管批准; |
● | 如果獲得批准,單獨或與其他公司合作推出我們的產品並將其商業化; |
● | 在我們計劃利用第三方營銷和銷售我們的候選產品的司法管轄區內,以可接受的條件確定並聘用有效的分銷商或經銷商; |
● | 如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品,則接受我們的產品; |
● | 在安全性和有效性基礎上有效地與現有療法和基因療法競爭; |
● | 我們的營銷和分銷實力; |
● | 根據表達的耐用性、安全性和有效性實現最優定價; |
● | 監管機構批准的標籤的最終內容,包括批准的臨牀適應症,以及任何限制或警告; |
● | 監管部門施加的任何分發或使用限制; |
● | 我們的產品與患者可能服用的任何其他藥物的相互作用或限制我們的產品與其他藥物一起使用; |
● | 產品批准時的護理標準; |
● | 我們產品的相對便利性和易管理性; |
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● | 獲得並維持HEMGENIX™和其他產品的醫療保險和適當的報銷; |
● | 我們可能需要提供的任何價格優惠、回扣或折扣; |
● | 遵守任何適用的審批後承諾和要求,並保持持續可接受的總體安全狀況;以及 |
● | 為患者總人數和每個子組獲得足夠的補償,以維持在美國和歐盟市場上可行的商業商業模式。 |
CSL Behring可能不會獲得基於EMA對AMT-061候選產品的加速評估的有條件營銷授權,以促進2023年7月2日之前在歐盟的首次商業銷售,因此,我們可能不會在2023年7月2日之前根據CSL Behring協議在五個合同定義的歐洲國家中的任何一個獲得7500萬美元的首次商業銷售里程碑。
即使我們的候選產品獲得批准,它們也可能受到限制,使商業化變得困難。產品銷售的指定用途和人羣可能會受到限制。它們還可能受到其他批准條件的制約,可能包含重要的安全警告,包括盒裝警告、禁忌症和預防措施,可能不會與成功商業化所必需或需要的標籤聲明一起獲得批准,或者可能包含昂貴的上市後測試和監督要求,或其他要求,包括提交風險評估和緩解戰略或REMS,以監測產品的安全性或有效性。未能實現或實施上述任何要素都可能導致重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化,這可能會對我們的業務造成實質性損害。
我們基因療法的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少,這可能會影響我們潛在市場的規模。
我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測,以及有可能從我們的療法治療中受益的這些疾病患者的子集,是基於我們對這些疾病的瞭解和理解的估計。這些療法的總潛在市場機會最終將取決於許多因素,包括最終標籤中包括的診斷和治療標準(如果被批准在特定適應症中銷售)、醫學界的接受度、患者同意、患者准入以及產品定價和報銷。
流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設,方法是前瞻性和投機性的。這類數據的使用涉及風險和不確定因素,可能會根據各種因素而發生變化。我們的估計可能被證明是不正確的,新的研究可能會改變我們尋求解決的疾病的估計發病率或流行率。我們目標疾病的患者數量可能會低於預期,或者可能無法接受我們的產品治療,報銷可能不足以維持所有正在研究的亞人羣的生存業務,或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸,任何這些都可能對我們的運營結果和我們的業務產生不利影響。
基於AAV的基因治療的潛在市場可能會受到針對衣殼的中和抗體的流行的影響,衣殼是我們基因治療結構的一個組成部分。具有特定衣殼抗體的患者可能沒有資格接受包括該特定衣殼的基因治療。
我們尋求提供的任何經批准的基因療法都可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
醫生可能不願接受基因療法作為一種治療選擇,或者在可行的情況下,選擇繼續依賴現有的治療方法。未來獲得上市批准的任何我們的候選產品的市場接受度將取決於許多因素,包括:
● | 與替代療法相比,我們的療法的有效性和潛在優勢; |
● | 我們有能力説服付款人相信我們的療法的長期成本效益,從而使第三方保險和適當的報銷可用; |
● | 與傳統的化學和小分子療法相比,包括我們在內的基因療法的治療成本; |
● | 監管機構對使用和標籤要求的限制; |
● | 與替代療法相比,我們的基因療法使用起來更方便、更容易; |
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● | 目標患者羣體嘗試新療法的意願,特別是基因療法,以及醫生實施這些療法的意願; |
● | 有實力的營銷和分銷支持; |
● | 任何副作用的流行率和嚴重程度; |
● | 限制進入可進行產品製備和管理輸液的服務場所;以及 |
● | 監管機構對使用我們產品的任何限制。 |
如果由於上述任何原因或任何原因,我們獲得監管部門批准的基因療法未能獲得市場接受,可能會阻礙我們重新獲得對該基因療法和其他基因療法的大量投資,並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小,我們的產品收入可能會受到不利影響,我們的業務可能會受到影響。
我們專注於嚴重遺傳病和孤兒疾病的治療方面的研究和產品開發。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的,新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於預期,可能無法接受我們的產品治療,或者患者可能變得越來越難以識別和接觸,這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外,有幾個因素可能導致接受其他潛在產品的實際患者數量少於潛在的潛在市場。這些問題包括許多不發達市場缺乏新療法的廣泛可獲得性和有限的報銷。此外,疾病發展到治療時的嚴重程度,特別是在某些退行性疾病的情況下,可能會削弱基因療法所帶來的治療益處。最後,某些患者的免疫系統可能會阻止某些基因治療產品成功地輸送到目標組織,從而限制治療結果。
我們的基因治療方法利用來自病毒的載體,這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因療法的監管審查可能會損害公眾對我們產品和候選產品安全性的看法,並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。
基因治療仍然是一項新技術。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響,基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾和醫學界對我們的任何一種基因療法的採用也將取決於一些因素,包括與其他療法相比是否易於管理。例如,對候選產品的管理需要進行復雜的手術可能會影響產品的接受度。
特別是,我們的成功將取決於專門治療我們產品和候選產品所針對的遺傳病的醫生,他們開出的治療方案涉及使用我們的產品和候選產品,取代或補充他們熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響,並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化,或對我們可能開發的任何產品的需求。例如,早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件,包括使用其他載體的其他試驗中出現的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件,即使最終不是相關候選產品所致,以及由此產生的宣傳,可能會導致政府監管增加,公眾對我們的負面看法不利,我們候選產品的測試或批准可能會出現監管延誤,對獲得批准的候選產品的標籤要求更加嚴格,以及對我們獲得上市批准的任何產品的需求減少。
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道德、法律和社會問題可能會減少對我們獲得市場批准的任何基因治療產品的需求。
在接受某些基因治療之前,患者可能需要接受基因測試。基因檢測對基因檢測提供的信息的適當利用和保密性提出了關切。用於評估一個人患慢性病可能性的基因測試將公眾的注意力集中在保護基因信息隱私的必要性上。例如,有人擔心保險承保人和僱主可能會利用這些檢測來根據基因信息進行歧視,從而阻礙消費者接受基因檢測。這可能導致政府當局限制基因測試,或呼籲限制或規範基因測試的使用,特別是對尚不能治癒的疾病。這些情況中的任何一種都可能減少對我們獲得營銷批准的任何產品的需求。
如果我們或我們的商業合作伙伴獲得批准將我們的任何候選產品在美國以外的地區商業化,與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們預計,在將我們的任何候選產品商業化到美國以外的地方時,我們將面臨額外的風險,包括:
● | 國外對藥品和生物製品審批的監管要求不同; |
● | 減少對知識產權的保護; |
● | 關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化,可能會使向美國進出口產品和用品變得更加困難或更加昂貴; |
● | 經濟疲軟,包括通貨膨脹,或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定; |
● | 在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的規定; |
● | 外匯波動,這可能導致營業費用增加和收入減少,以及在另一國開展業務所附帶的其他義務; |
● | 在勞工騷亂比美國更常見的國家,勞動力的不確定性; |
● | 因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺;以及 |
● | 因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)或自然災害(包括地震、颱風、洪水和火災)而導致的業務中斷。 |
2022年2月,俄羅斯和烏克蘭之間的武裝衝突升級。到目前為止,在俄羅斯入侵烏克蘭後,美國和其他國家宣佈的制裁措施包括限制在受影響地區銷售或進口商品、服務或技術,以及旅行禁令和資產凍結,影響到俄羅斯境內有關聯的個人和政治、軍事、商業和金融組織。如果衝突進一步升級,美國和其他國家可能會實施更廣泛的制裁並採取其他行動。無法預測這場衝突的更廣泛後果,其中可能包括進一步的制裁、禁運、區域不穩定、地緣政治變化以及對宏觀經濟狀況、貨幣匯率和金融市場的不利影響,所有這些都可能影響我們的業務、財務狀況和業務成果。
我們可能會受到通貨膨脹影響的不利影響。
通貨膨脹可能會增加我們的整體成本結構,從而對我們的流動性、業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。經濟中通貨膨脹的存在已經並可能繼續導致更高的利率和資本成本、運輸成本、供應短缺、勞動力成本增加、匯率疲軟和其他類似的影響。由於通貨膨脹,我們已經並可能繼續經歷成本上升。雖然我們可能會採取措施緩解通脹的影響,但如果這些措施不奏效,我們的業務、財務狀況、經營業績和流動性可能會受到實質性的不利影響。即使這些措施是有效的,這些有益的行動何時影響我們的運營結果,以及何時發生成本膨脹,可能會有所不同。
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我們面臨着激烈的競爭,其他人可能比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。
包括基因療法在內的新生物技術和生物製藥產品的開發和商業化競爭激烈。在我們的候選產品方面,以及我們未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面,我們可能面臨來自世界各地的大型專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭,這些公司目前營銷和銷售產品,或正在開發用於治療許多我們正在開發的候選產品的產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。近年來,作為一種治療方法,人們對基因治療的商業和科學興趣以及財政投資有了顯著的增加,這加劇了這一領域的競爭。
我們面臨着來自大型製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司、大學和其他研究機構以及正在開發和商業化藥品的政府機構的全球競爭。我們的主要競爭對手專注於開發各種適應症的治療方法,其中包括輝瑞公司、Freeline治療公司、Intellia治療公司、Sangamo生物科學公司、Voyager治療公司、Passage Bio公司、羅氏公司、PTC治療公司、Prilenia治療公司、聯合基因公司、明愛治療公司、Alnylam公司、浪潮生命科學公司、拜耳股份公司、Amicus治療公司和4D分子治療公司。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果競爭對手獲得任何阻止我們候選產品的監管排他性規定,競爭對手的批准也可能阻止我們進入市場。因為我們預計基因治療患者通常只需要一次給藥,所以我們相信,針對特定適應症進入市場的第一個基因治療產品將可能享有顯著的商業優勢,並可能在適用的孤兒藥物制度下獲得市場排他性。
我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標,我們候選產品的商業化可能會推遲,因此我們的股票價格可能會下跌。
出於規劃的目的,我們估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標或開發里程碑的完成時間。這些開發里程碑可能包括開始或完成科學研究、臨牀試驗、提交監管文件以及批准商業銷售。我們不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是基於各種假設。與我們的估計相比,這些里程碑的實際時間可能會有很大差異,在許多情況下,原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到這些里程碑,包括那些公開宣佈的里程碑,我們產品的商業化可能會推遲,結果我們的股票價格可能會下跌。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行、監督和監控我們的臨牀前研究和臨牀試驗,這些第三方的表現可能不令人滿意,包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守法規要求。
我們依賴第三方、研究地點和其他機構對我們的候選產品進行、監督和監控我們的臨牀前和臨牀試驗,目前不打算獨立進行任何其他潛在候選產品的臨牀或臨牀前試驗。我們預計將繼續依賴第三方,如CRO、臨牀數據管理組織、醫療和科學機構以及臨牀和臨牀前研究人員,進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。
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雖然我們對這些第三方的活動有協議,但我們對他們的實際表現和活動的影響和控制有限。例如,我們的第三方服務提供商不是我們的員工,除了根據我們與此類第三方達成的協議向我們提供的補救措施外,我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未按照法規要求或我們聲明的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗,如果它們需要更換,或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案、法規要求或其他原因而受到損害,我們的試驗可能會被重複、延長、延遲或終止,我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准,我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化,或者可能會推遲。或者我們或他們可能會受到監管執法行動的影響。因此,我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害,我們的成本可能會增加,我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績,我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。我們的第三方服務提供商也可能與其他實體有關係,其中一些可能是我們的競爭對手,他們可能還在為這些實體進行試驗或其他治療開發活動,這可能會損害我們的競爭地位。
我們對這些第三方發展活動的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而,我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的,我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。例如,我們將繼續負責確保我們的每一項試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。我們還必須確保我們的臨牀前試驗是根據GLP進行的。此外,FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定,以確保數據和報告的結果是可信和準確的,並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀和臨牀前研究人員以及試驗地點的定期檢查來執行這些要求。如果我們或我們的任何第三方服務提供商未能遵守適用的GCP或其他監管要求,我們或他們可能會被強制執行或採取其他法律行動,我們的試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的,FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的研究。
此外,如果我們的第三方調查人員的某些財務利益超過某些財務門檻或滿足其他標準,我們將被要求報告這些利益。FDA或類似的外國監管機構可能會質疑那些由可能存在利益衝突的調查人員進行的臨牀試驗數據的完整性。
我們不能保證在特定監管機構檢查後,該監管機構將確定我們的任何試驗符合適用的監管要求。此外,我們的臨牀試驗必須使用在GMP條件下生產的候選產品進行。如果不遵守這些規定,我們可能需要重複臨牀試驗,這將推遲監管部門的批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗,並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做,可能會導致執法行動和負面宣傳。
與進行或以其他方式協助我們的臨牀或臨牀前研究的第三方的協議可能會因各種原因而終止,包括第三方未能履行。如果我們與這些第三方的任何關係終止,我們可能無法與其他供應商達成安排,或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的第三方涉及額外成本,並且需要管理時間和重點。此外,當新的第三方開始工作時,有一個自然的過渡期。因此,如果我們需要達成替代安排,可能會推遲我們的產品開發活動,並對我們的業務產生不利影響。儘管我們謹慎地處理與第三方的關係,但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤,也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景以及運營結果產生實質性的不利影響。
我們還依賴其他第三方為我們進行的臨牀和臨牀前試驗儲存和分銷我們的產品。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的開發、營銷批准或商業化,產生額外的損失,並剝奪我們潛在的產品收入。
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我們的開發計劃的重要方面依賴於第三方。如果這些各方不能成功履行,或者我們無法達成或維持關鍵的合作或其他合同安排,我們的業務可能會受到不利影響。
我們過去曾與其他公司和學術研究機構就我們開發計劃的重要內容進行合作,並預計未來也會進行合作。
任何協作都可能帶來幾個風險,包括以下風險:
● | 協作者在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權; |
● | 我們可能對合作者贊助的臨牀試驗的設計或進行有有限的控制或沒有控制; |
● | 如果我們不能獲得許可人的同意,就我們已獲得許可的技術達成再許可安排,我們可能會受到阻礙,無法達成合作安排; |
● | 如果任何合作者沒有按照法規要求或規定的方案進行他們贊助的臨牀試驗,我們將不能在進一步的開發工作中依賴在這些試驗中產生的數據; |
● | 合作者可能未按預期履行其義務; |
● | 合作者也可能與其他實體有關係,其中一些可能是我們的競爭對手; |
● | 合作者不得對任何候選產品進行開發和商業化,或可以根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)選擇不繼續或更新開發或商業化計劃,以轉移資源或創造相互競爭的優先事項; |
● | 合作者可以推遲臨牀試驗,為臨牀試驗計劃提供不足的資金,停止臨牀試驗,或放棄候選產品,重複或進行新的臨牀試驗,或要求新配方的候選產品進行臨牀測試; |
● | 合作者可以獨立或與第三方開發與我們的產品或候選產品直接或間接競爭的產品,例如,如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化; |
● | 我們的合作安排可能會對我們進行可能對我們有吸引力的其他發展努力的能力施加限制; |
● | 與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭,這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化; |
● | 擁有營銷和分銷權利並獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品; |
● | 與合作者的分歧,包括在專利權、合同解釋或首選的開發過程上的分歧,可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止,導致我們的額外責任,延遲或阻礙某些費用的報銷,或導致訴訟或仲裁,其中任何一項都將是耗時和昂貴的; |
● | 合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權,或可能以某種方式使用我們的專有信息,從而招致可能危及或使我們的權利無效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟; |
● | 合作者可能侵犯第三方的知識產權,這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任;以及 |
● | 在某些情況下,為了合作者的方便,合作可能會終止,如果終止,我們可能需要花費額外的資金來進一步開發或商業化適用的產品或候選產品。 |
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如果任何協作未能成功開發產品並將其商業化,或者如果協作者終止了與我們的協議,我們可能無法在該協作下獲得未來的研究資金、里程碑或版税付款,並且我們可能無法獲得協作的重要技術和功能。此處描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於任何開發合作者的活動。
與我們的知識產權有關的風險
我們依賴來自第三方的知識產權許可,此類許可可能不會提供足夠的權利,或者未來可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得,並且我們的許可人可能無法獲得並保持對我們從他們那裏許可的技術或產品的專利保護。
我們目前嚴重依賴第三方的專利技術許可,這些技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要,包括與我們的製造工藝、我們的載體平臺、我們的基因盒和我們正在使用的感興趣的治療基因相關的技術。這些許可證和其他許可證可能不會提供在所有相關使用領域使用此類技術的足夠權利。我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能不會在未來獲得,或者可能不會以商業合理的條款獲得,這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
在某些情況下,我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴,或維護專利,包括我們從第三方許可的技術。此外,我們與許可人的一些協議要求我們在執行專利權之前獲得許可人的同意,而我們的許可人可能拒絕或可能不及時提供這種同意。因此,我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。此外,如果向我們許可專利的第三方未能維護這些專利,或失去這些專利的權利,我們獲得許可的權利可能會減少或取消。
我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上產生分歧,這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍,或增加我們對許可人的財務或其他義務。
我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜,此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍,或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務,這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
如果我們未能履行我們與第三方在知識產權許可中的義務,我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。
我們與第三方的許可安排可能會對我們施加勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務,我們的交易對手可能有權部分或全部終止這些協議,在這種情況下,我們可能無法開發、製造或銷售這些協議涵蓋的任何產品,或者可能面臨協議規定的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或修訂的協議,或者導致我們失去這些協議下的權利,包括我們對重要知識產權或技術的權利。
如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護,或者如果專利保護的範圍不夠廣泛,我們成功將產品商業化的能力可能會受到損害。
我們在一定程度上依賴於多種形式的知識產權,包括許可內和擁有的專利來保護我們的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國、歐盟和其他國家獲得和保持這種保護的能力,部分是通過提交與我們的新技術和候選產品相關的專利申請。我們的專利可能不會為我們提供任何有意義的商業保護,阻止競爭對手與我們競爭,或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們目前擁有的專利正在並可能成為未來專利反對或類似訴訟的對象。例如,我們目前正在為加拿大、英國和美國各自的專利案件辯護,並已提交CAFC對三個FWD的上訴通知。這些對立和未來的專利對立 可能會導致部分權利要求的範圍或整個專利的喪失。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。
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目錄表
對我們專利的成功挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由,或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行,這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力,或限制我們技術和產品的專利保護期限。
專利訴訟過程昂貴、耗時和不確定,我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前,無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外,考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此,我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利,以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定,涉及複雜的法律和事實問題,近年來一直是許多訴訟的主題。此外,外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如,歐盟專利法在人體治療方法的可專利性方面比美國法律更有限。科學文獻中的發現發表往往滯後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常在其優先權日期後18個月才公佈,或者在某些情況下根本不公佈。因此,我們不能確切地知道是我們第一個創造了這些發明,還是我們第一個為我們擁有或許可的專利或未決專利申請中聲稱的發明申請了專利保護。因此,我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利,從而保護我們的技術或產品的全部或部分,或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。歐盟、美國或其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。我們無法為我們的任何一種產品獲得並保持適當的專利保護,可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟,或者第三方可能會對我們主張他們的知識產權,這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們擁有或授權的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用,我們可能會被要求提出侵權索賠,這可能是昂貴和耗時的。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效、以更狹隘的修改形式維護或狹義解釋的風險。
即使解決方案對我們有利,與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用,增加我們的運營虧損,減少可用資源,並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外,可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果,這可能會對我們的普通股價格產生不利影響。
第三方可能會提起法律訴訟,指控我們侵犯了他們的知識產權,其結果將是不確定的,並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。例如,在美國以外,我們擁有的兩項專利受到專利反對。如果這些或未來的反對成功,或者如果我們被發現以其他方式侵犯了第三方的知識產權,我們可能被要求獲得該第三方的許可,以繼續開發和營銷我們的產品和技術。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得所需的許可證。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化,或以其他方式停止使用相關知識產權。此外,如果我們被發現故意侵犯專利,我們可能被判承擔金錢損害賠償責任,包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化,或者迫使我們停止或實質性修改我們的一些業務運營,這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密,可能會對我們的業務產生類似的負面影響。
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目錄表
例如,我們知道第三方擁有的專利與我們仍在開發中的程序的某些方面相關。在某些情況下,由於我們尚未確定這些程序的最終制造方法、給藥方法或治療成分,我們無法確定是否需要此類第三方專利下的權利。此外,在某些情況下,我們認為這些專利的權利要求無效或未被侵犯,或將在商業化之前到期。然而,如果需要此類專利並被發現是有效的和被侵犯的,我們可能會被要求獲得許可,而這些許可可能不是以商業合理的條款提供的,或者停止或推遲某些候選產品的商業化,或者改變我們的程序以避免侵權。
如果我們不能保護我們的專有信息和專有技術的機密性,我們的技術和產品的價值可能會受到不利影響。
除了尋求專利保護外,我們還依賴其他專有權利,包括保護商業祕密、專有技術以及機密和專有信息。為了對我們的商業祕密和專有信息保密,我們與我們的員工、顧問、合作者和其他有權訪問我們商業祕密的第三方簽訂保密協議。我們與員工的協議還規定,個人在為我們提供服務時構思的任何發明都將是我們的專有財產。然而,我們可能不會在所有情況下獲得這些協議,與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。知識產權的轉讓可能不是自動執行的,或者轉讓協議可能被違反,我們可能被迫向第三方提出索賠,或為他們可能對我們提出的索賠辯護,以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此外,在未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息的情況下,即使獲得這些協議,也可能無法提供有意義的保護,特別是對我們的商業祕密或其他機密信息。如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用第三方擁有的技術或專有技術,我們與這些第三方之間可能會就相關發明的權利產生爭議。
在未經授權使用或披露我們的機密信息,包括違反我們的保密協議的情況下,可能沒有足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的,我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。競爭對手或其他第三方泄露我們的商業祕密或獨立開發我們的商業祕密,將損害我們的競爭地位,並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、股票價格和前景造成重大損害。
我們對第三方的依賴可能要求我們分享我們的商業祕密,這可能會增加競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。
由於我們不時與各種組織和學術研究機構合作推進我們的基因治療平臺,我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款,但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密,競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位,並可能對我們的業務產生重大不利影響。
此外,這些協議通常限制我們的合作者、顧問和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據,如果我們事先得到通知,並可能推遲發佈指定的時間,以確保我們的知識產權產生的合作。在其他情況下,出版權由我們獨家控制,儘管在某些情況下,我們可能與其他各方共享這些權利。我們還開展聯合研發計劃,這可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。
美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的,我們將無權阻止他們或他們的通信者使用該技術或信息與我們競爭。
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與業務發展相關的風險
我們的業務發展戰略可能不會產生預期的現金流,或者可能導致額外的成本和挑戰。
任何業務發展交易都可能使我們面臨未知的責任和風險,我們可能會產生必要的額外成本和支出,以解決被收購公司未能遵守法律和政府規章制度的問題。我們可能會產生與資源相關的額外成本,以使我們的業務實踐和運營保持一致。此外,我們不能保證任何收購的預期效益將及時實現,如果有的話。
與定價和報銷相關的風險
我們和我們的商業合作伙伴面臨着與HEMGENIX™和我們可能獲得營銷批准的其他候選產品的保險覆蓋範圍、定價和報銷相關的不確定性。
我們預計,使用我們的候選產品進行治療的成本將會很高。我們預計,大多數患者及其家人將無法自己支付我們的產品費用。如果沒有政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織等第三方支付者的報銷,我們的候選產品將沒有商業上可行的市場。即使有商業上可行的市場,如果第三方報銷水平低於我們的預期,大多數患者可能無法負擔我們產品的治療費用,我們的收入和毛利率將受到不利影響,我們的業務將受到損害。
政府當局和其他第三方付款人,如私人健康保險公司和健康維護組織,決定他們將支付哪些藥物,並隨後確定報銷水平。報銷制度因國家和地區的不同而有很大差異,必須逐個國家獲得報銷批准。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物和程序的覆蓋範圍和報銷金額,以及談判或要求支付製造商回扣來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣,對特定治療的使用決定施加影響,並限制覆蓋的適應症。此外,在美國和一些外國司法管轄區,有關醫療保健系統和保險覆蓋範圍的即將或潛在的立法和監管變化可能會導致更嚴格的覆蓋標準和藥品價格的下行壓力,並可能影響我們銷售任何獲得上市批准的產品的盈利能力。例如,2020年11月27日,CMS發佈了一項臨時最終規則,實施最惠國(MFN)支付模式,根據該模式,某些聯邦醫療保險B部分藥物和生物製品的報銷將基於反映人均GDP至少為美國人均GDP的60%的經合組織非美國成員國中最低的人均GDP調整價格。雖然這一規定現在已經被廢除,但政府對某些醫療保險藥品定價的談判仍然是最近擬議立法的重點。
新藥的定價審查期和定價談判需要相當長的時間,結果也不確定。定價審查和談判通常只有在收到監管機構的營銷批准後才開始,一些當局要求產品的銷售價格獲得批准後才能上市。在一些市場,特別是歐盟國家,處方藥定價仍然受到政府的持續直接控制和藥品報銷計劃的控制,即使在獲得初步批准並可能實施降價之後也是如此。如果產品被認為不符合成本效益或製藥公司的利潤過高,則作為國家衞生系統的一部分,醫療產品的價格也可能受到不同的價格控制機制或限制。此外,某些國家的定價和報銷決定可能會導致其他國家的強制性降價或額外的報銷限制。由於這些限制,我們可能獲得上市批准的任何候選產品可能會受到價格法規的約束,這些法規會推遲或禁止我們或我們的合作伙伴在特定司法管轄區進行產品的商業發佈。此外,我們或任何協作者可能會選擇降低我們產品的價格,以增加獲得報銷批准的可能性。如果國家規定的價格不足以讓我們或任何合作者產生利潤,我們或任何合作者可以拒絕在這些國家推出產品或將產品從市場上撤回。如果定價不令人滿意,或者價格下降,我們的業務可能會受到損害,可能是實質性的。如果我們不能獲得並維持第三方付款人對我們產品的足夠的承保和補償水平, 我們營銷和銷售產品的能力可能會受到不利影響,我們的業務可能會受到損害。
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由於我們的目標孤兒適應症的潛在市場有限,以及我們的療法在一次給藥中提供治療益處的潛力,我們面臨着與HEMGENIX™和其他候選產品的定價和報銷相關的不確定性。
孤立適應症的相對較小的市場規模以及單一給藥帶來的長期治療益處的潛力給我們的候選產品的定價、審查和談判帶來了挑戰,我們可能會獲得營銷授權。我們的大多數候選產品針對的是患者人數相對較少的罕見疾病。如果相對於這些小市場,我們無法獲得足夠的報銷水平,我們支持我們的開發和商業基礎設施以及成功營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的候選產品的能力可能會受到不利影響。
我們還預計,我們的許多或所有候選基因治療產品可能會提供長期的潛在療效,只需一次給藥。這是一種與其他藥物療法不同的範例,其他藥物療法通常需要延長療程或頻繁給藥。因此,政府和其他付款人可能不願提供我們在實施基因療法時尋求的顯著水平的補償,或者可能尋求將補償與隨着時間的推移持續治療益處的臨牀證據捆綁在一起。此外,在某些情況下,我們的候選產品可能需要多次使用,這可能會使這些治療的定價和報銷進一步複雜化。此外,考慮到這些療法的預期成本,政府和其他支付者在做出覆蓋決定時可能會特別嚴格。這些因素可能會限制我們的商業成功,並對我們的業務造成實質性損害。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們在本年度出現虧損,在截至2021年12月31日的年度實現盈利,但在前幾年出現了重大虧損,預計未來幾年將出現虧損,可能永遠無法實現或保持盈利。
在截至2022年12月31日的一年中,我們淨虧損1.268億美元,2021年實現收益3.296億美元,2020年淨虧損1.25億美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為5.819億美元。過去,我們主要通過出售股權證券和可轉換債務、風險貸款、合作伙伴的預付款,以及政府機構的補貼和贈款以及服務費來為我們的運營提供資金。我們預計2023年的運營資金主要來自我們現有的現金資源,包括我們收取的和預計將收取的與中超貝林協議有關的付款。我們基本上把所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上,包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和虧損,我們的淨虧損可能會在不同季度和年度之間大幅波動。
我們預計,在可預見的未來,我們的費用將增加,並將包括與以下方面相關的成本:
● | 將我們的亨廷頓病基因治療計劃的AMT-130推進到第三階段臨牀研究; |
● | 推動我們針對rTLE、SOD1-ALS和Fabry病的基因治療計劃進入I/II期臨牀研究; |
● | 可能獲得或獲得新的治療靶點、候選產品和技術的許可權; |
● | 支付與收購Corlive相關的未來潛在里程碑付款(如果有的話); |
● | 推進針對其他疾病的候選基因治療產品的臨牀前研究和開發;以及 |
● | 繼續投資於擴大、開發和優化我們的製造能力和其他使能技術,如下一代病毒載體、啟動子和重新給藥。 |
我們可能永遠不會在這些活動中取得成功,即使我們成功了,也可能永遠不會產生足以實現或維持盈利的收入。如果我們不能實現並保持盈利,將會降低公司的價值,並可能削弱我們擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化,甚至繼續運營的能力。
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我們可能需要籌集額外的資金,這些資金可能無法以可接受的條件提供,或者根本不能。未能在需要時獲得資金可能迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務,這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。
我們預計將產生與我們正在進行的活動相關的大量費用,我們可能需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。此外,我們對融資需求的估計是基於可能被證明是錯誤的假設,我們可以比目前預期的更早使用我們的資本資源。
我們可能無法在需要時獲得足夠的資本,或者可能無法以可接受的條款獲得資金。我們獲得債務融資的能力可能受到我們在2021年12月15日與Hercules Capital Inc.(“Hercules”)簽訂的2021年修訂融資安排(“Hercules”)的契約的限制,當時公司和Hercules修訂並重述了2021年修訂融資安排(“2021年重申融資安排”),以及我們向Hercules承諾將我們幾乎所有資產作為抵押品。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本,我們股東的所有權權益可能會被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他優惠,對我們普通股持有人的權利產生不利影響。
如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金,我們可能不得不發行更多股權、放棄對我們的技術、未來收入流、產品或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力,這將對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生負面影響。
我們現有的和未來的任何債務都可能對我們的業務運營能力產生不利影響。
截至2022年12月31日,我們在2021年再融資機制下有1.0億美元的未償還借款本金,我們必須在2025年12月全額償還。除了從大力神借款之外,我們未來可能還會承擔額外的債務。我們現有的貸款義務,以及我們未來可能產生的其他類似義務,可能會產生重大的不利後果,包括:
● | 要求我們將一部分現金資源用於支付利息和本金,減少可用於營運資本、資本支出、研發和其他一般企業用途的資金; |
● | 使我們更容易受到總體經濟、工業和市場狀況不利變化的影響; |
● | 使我們受制於限制性公約,這些公約可能會降低我們採取某些企業行動或獲得進一步債務或股權融資的能力; |
● | 限制我們在規劃或應對業務和我們競爭的行業的變化時的靈活性;以及 |
● | 與債務更少或償債選擇更好的競爭對手相比,這使我們處於劣勢。 |
我們可能沒有足夠的資金,也可能無法安排額外的融資,以支付我們現有貸款義務下的到期金額。未能根據我們現有的債務支付或遵守其他公約可能會導致違約和加速到期金額。根據2021年重複貸款,發生有理由預計會對我們的業務、運營、資產或狀況產生重大不利影響的事件屬於違約事件。如果發生違約事件,貸款人加快了到期金額,我們可能無法加速付款,貸款人可以尋求強制執行抵押品的擔保權益,以確保此類債務,這基本上包括我們的所有資產。
與其他法律合規事項相關的風險
我們與員工、客户和第三方的關係受到適用法律和法規的約束,任何不遵守這些法律和法規的行為都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
醫療保健提供者、醫生、其他從業者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何產品時發揮主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的反賄賂法律,包括《反海外腐敗法》,以及欺詐和濫用以及其他美國和國際醫療保健法律法規,這些法律和法規可能會限制我們能夠營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。
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確保我們與第三方的業務安排符合適用的法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。如果我們的業務或我們的合作者、分銷商或其他第三方代理的活動被發現違反了任何這些法律或可能適用於我們的任何其他政府法規,我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外,以及我們的業務將被削減或重組。
此外,我們還受到各種勞動和就業法律法規的約束。這些法律和法規涉及就業歧視、工資和工時法、提供用餐和休息時間或其他福利的要求、家庭假規定、僱員和獨立承包人分類規則、關於某些僱員的工作條件和住宿的要求、公民身份或工作授權和相關要求、保險和工人補償規則、醫療保健法、日程安排通知要求以及反歧視和反騷擾法。遵守這些法律和法規,包括正在進行的變化,使我們承擔鉅額費用和不遵守可能使我們承擔重大責任。特別是,我們受到薩班斯-奧克斯利法案舉報人報復以及就業歧視和報復的指控,我們未來可能會受到不遵守類似或其他法律法規的更多指控。
與違反上述任何規定相關的成本可能是巨大的,可能會對我們的聲譽造成不可彌補的損害,或者對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
在我們開展業務的不同司法管轄區,我們必須遵守有關數據保護的法律。此類數據保護制度的實施是複雜的,如果我們未能完全遵守,我們可能會受到懲罰,這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
許多國家和州的法律對健康信息以及其他個人和私人信息的隱私和安全進行管理。它們往往在很大程度上不同。例如,歐盟通過了一項全面的數據保護法,名為《一般數據保護條例》(GDPR),於2018年5月生效。GDPR與歐盟成員國管理個人數據處理的國家立法一起,對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制,包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。具體而言,這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、將個人數據轉移出歐盟、安全違規通知、個人數據的安全和保密,以及對違反數據保護義務的行為處以鉅額罰款。GDPR對違反規定的罰款最高可達2000萬歐元或全球收入的4%。來自不同歐盟成員國的數據保護當局可能會對GDPR和各國法律做出不同的解釋,並提出額外的要求,這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。遵守GDPR和世界各地與健康信息和其他個人及私人數據的隱私和安全相關的監管執法行動的風險的重大成本,以及GDPR和其他監管計劃施加的其他負擔,可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
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產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任,並限制我們療法的商業化。
我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中的測試以及與產品銷售有關的固有產品責任風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護,我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果,賠償責任可能導致:
● | 對任何候選產品或我們開發或銷售的產品的需求減少; |
● | 損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注; |
● | 圍繞基因治療的負面宣傳或輿論; |
● | 臨牀試驗參與者或地點的退出,或開發計劃的終止; |
● | 相關訴訟的鉅額抗辯費用; |
● | 對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵; |
● | 收入損失; |
● | 監管機構發起調查和執法行動;以及產品召回、撤回、撤銷批准或標籤、營銷或促銷限制; |
● | 減少管理層資源以推行業務策略;以及 |
● | 無法進一步開發我們開發的任何產品或將其商業化。 |
根據進行臨牀試驗的國家不同,我們目前的每次保險從500,000歐元到10,000,000歐元不等。這樣的保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗,我們可能需要增加我們的保險覆蓋面。此外,保險覆蓋範圍越來越昂貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍,以應付可能出現的任何責任。如果保險覆蓋範圍不足以覆蓋我們可能產生的責任,可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。
醫療保健立法和監管改革措施可能會對我們的金融運營產生實質性的不利影響。
我們的行業受到嚴格監管,法律的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act,簡稱PPACA)是一項全面的措施,旨在擴大美國國內的醫療保險覆蓋範圍,主要是通過強制僱主和個人參加醫療保險,以及擴大醫療補助計劃。法律的幾個條款可能會影響我們,增加我們的某些成本。
此外,自PPACA頒佈以來,還通過了其他立法修改。這些變化包括於2013年4月1日生效的每財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少2%,國會隨後延長了這些削減的有效期。雖然總裁·拜登之前簽署了一項立法,在2021年底之前暫時取消這一削減,但最近的立法將重新啟動削減,此後將一直有效到2031年,除非國會採取額外行動。2013年1月,總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法,其中包括進一步減少對幾類提供者的醫療保險支付,並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。
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我們預計,PPACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準,以及定價和客户可能獲得的產品報銷的額外下行壓力,以及增加製造商回扣。此外,PPACA的某些方面已經並可能繼續受到司法和國會的挑戰。例如,美國2017年《減税和就業法案》包括一項條款,從2019年1月1日起廢除《平價醫療法案》對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任付款,這一條款通常被稱為“個人強制醫保”。在第117屆美國國會和拜登政府的領導下,對PPACA及其實施條例和指導方針及其政策進行更多立法和監管改革仍然是可能的。然而,目前尚不清楚任何新的法律或法規可能會如何影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。
我們的內部計算機系統,或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統,可能會出現故障或遭遇安全漏洞,這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。我們的信息技術系統的規模和複雜性,以及我們的合作者、承包商和顧問的系統,以及這些系統上存儲的大量機密信息,使這些系統容易受到服務中斷或安全漏洞的攻擊,原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為,或者惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加,而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段,以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐,以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。由於Covid導致的遠程工作員工數量增加,可能會增加我們對上述風險的脆弱性。
雖然我們在過去經歷並解決了系統故障、網絡攻擊和安全漏洞,但到目前為止,我們還沒有經歷過導致我們運營重大中斷的系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞。在未來,這類事件可能會對我們的開發計劃和業務運營造成實質性的破壞,無論是由於我們的商業機密、數據或其他專有信息的丟失,還是由於其他類似的破壞。此外,任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息的事件,包括有關我們患者或員工的個人信息,都可能損害我們的聲譽,導致我們不遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律,並以其他方式使我們根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任。安全漏洞和其他不適當的訪問可能很難檢測到,在識別它們方面的任何延誤都可能導致上述類型的危害增加。雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施,但不能保證這些措施將防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或安全漏洞,以及我們的產品和候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
氣候變化、環境、社會和治理以及可持續性舉措可能會導致監管或結構性行業變化,這可能需要重大的運營變化和支出,減少對公司產品的需求,並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
温室氣體可能會對全球氣温、天氣模式以及極端天氣和自然災害的頻率和嚴重程度產生不利影響。此類事件可能會對我們的業務產生負面影響。對氣候變化的擔憂可能導致新的或額外的立法和監管要求,以減少或減輕氣候變化對環境的影響,這可能導致未來的税收、運輸成本和公用事業增加。此外,自然災害和極端天氣條件可能會影響我們設施的生產率、供應鏈的運營或消費者的購買模式。這些風險中的任何一個都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
氣候變化、環境、社會和治理以及可持續性舉措可能會導致監管或結構性行業變化,這可能需要重大的運營變化和支出,減少對公司產品的需求,並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
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氣候變化、環境、社會和治理以及可持續發展是一項日益增長的全球運動。政治和社會對這些問題的持續關注導致現有和未決的國際協定以及國家、區域和地方立法、管制措施、報告義務和政策變化。此外,在我們開展業務的一些領域,社會壓力越來越大,要求我們限制温室氣體排放以及其他全球倡議。這些協議和措施,包括《巴黎氣候協議》,可能要求或可能導致未來的立法、監管措施或政策變化,要求進行運營改革、徵税或購買排放抵免,以減少我們運營中的温室氣體排放,這可能會導致大量資本支出。
此外,對氣候變化、ESG和可持續性的日益關注導致了政府調查以及公共和私人訴訟,這可能會增加我們的成本,或者以其他方式對我們的業務或運營結果產生不利影響。此外,向投資者提供關於公司治理和相關事項的信息的組織已經制定了評級程序,以評估公司對ESG事項的處理方式。這樣的評級被一些投資者用來為他們的投資和投票決定提供信息。不利的ESG評級可能會導致投資者對我們的負面情緒增加,這可能會對我們的證券價格以及我們獲得資金的機會和成本產生負面影響。
任何或所有這些ESG和可持續發展計劃都可能導致重大的運營變化和支出,減少對我們產品的需求,給我們造成聲譽損害,並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管、技術人員和其他員工的能力,以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們未來的增長和成功在很大程度上將取決於我們繼續吸引、留住、管理和激勵員工的能力。失去任何高級管理層成員的服務,或無法聘用或留住有經驗的管理人員,都可能對我們執行業務計劃的能力造成不利影響,並損害我們的經營業績。我們高度依賴招聘、培訓、留住和激勵關鍵人員來領導我們的研發、臨牀運營和製造工作。雖然我們已經與我們的主要人員簽訂了僱用協議,但他們中的每一人都可以在短時間內終止僱用。我們不為我們的任何高級管理人員或員工提供關鍵人員保險。
失去關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發目標的實現,並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外,更換高級管理層和關鍵員工可能很困難,可能需要較長的時間,因為我們行業中擁有成功開發基因治療產品所需的技能和經驗的廣度和深度的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈,我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。
醫藥領域人才競爭激烈,可供招聘的合格潛在員工數量有限。由於競爭激烈,我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人員,也無法招聘到合適的替代人員。如果我們無法繼續吸引和留住高素質的人才,我們追求業務的能力可能會受到損害,我們的增長戰略可能會受到限制。
此外,我們依賴我們的員工、承包商、顧問、供應商和其他與我們有關係的人在法律要求下遵守道德規範。任何員工或其他此類第三方未能在適用的法律、法規、協議、守則和其他要求的範圍內行事,或此類人員的任何不當行為、非法行為或不作為,都可能對我們的業務造成實質性損害。
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與我們普通股相關的風險
我們普通股的價格過去一直是,將來也可能是波動很大的。
我們的股價一直在波動,未來可能也會波動。從2014年2月4日我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易到2023年2月23日,我們普通股的售價從最高的82.49美元到最低的4.72美元不等。2022年2月23日的收盤價為每股普通股20.06美元。股票市場,特別是較小的生物製藥公司的市場,經歷了極端的波動,這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響,包括:
● | 有競爭力的產品或技術的成功; |
● | 我們的候選產品或我們的競爭對手的臨牀試驗結果; |
● | 公眾對基因治療的認知; |
● | 由於不良事件,監管延誤和政府加強對潛在產品的監管; |
● | 歐盟、美國和其他國家的法規或法律發展; |
● | 與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛; |
● | 關鍵人員的招聘或離職; |
● | 與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平; |
● | 我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或產品的結果; |
● | 關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化; |
● | 我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異; |
● | 改變醫療保健支付制度的結構; |
● | 製藥和生物技術部門的市場狀況; |
● | 我們在製藥和生物技術領域的同行公司之間的合併、收購、許可和合作活動;以及 |
● | 一般的經濟、行業和市場狀況。 |
如果我們的董事、高管和大股東選擇共同行動,他們將繼續在提交給股東批准的事項上擁有很大程度的控制權。
截至2022年12月31日,我們的董事、高管和主要股東合計持有超過5%的已發行普通股,實益擁有我們約39.4%的已發行股份(包括與購買普通股的可行使選擇權相關的將發行的股份)。因此,如果這些股東選擇共同行動,他們實際上可能能夠控制提交給我們股東批准的許多事項,以及我們的管理和事務。例如,如果這些人選擇一起行動,他們可以控制董事會的選舉和批准任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產。這些股東的利益可能與我們其他股東的利益不同,可能會出現利益衝突。
我們的公司章程或荷蘭公司法的條款可能會阻止對我們有利的收購要約,並阻止或挫敗任何更換我們董事會的企圖。
我們公司章程的某些條款可能會使第三方更難獲得對我們的控制權或對我們的董事會進行變更。這些規定包括:
● | 我們董事的條款錯開了; |
● | 規定必須在股東大會上以相當於公司已發行股本一半以上的三分之二多數票罷免我們的董事;以及 |
● | 要求某些事項,包括對我們公司章程的修改,只能根據我們董事會的提議提交給我們的股東進行表決。 |
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我們預計在可預見的未來不會有紅利。
自公司成立以來,我們沒有支付過任何股息。即使未來的運營帶來了可觀的可分配利潤水平,我們目前也打算將收益(如果有的話)再投資於我們的業務,在我們有既定的收入來源來支持持續派息之前,不會支付股息。因此,股東不能依賴我們普通股的股息收入,投資我們普通股的任何回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值。
如果我們未能維持有效的內部控制制度,我們可能無法準確報告我們的經營業績或防止欺詐或未能履行我們的報告義務,投資者信心和我們普通股的市場價格可能會受到重大不利影響。
如果我們未能保持對財務報告的內部控制的充分性,我們可能無法持續地得出結論,即我們對財務報告實施了有效的內部控制。如果我們未能對財務報告保持有效的內部控制,我們的財務報表可能會出現重大錯報,無法履行我們的報告義務,這可能會導致投資者對我們報告的財務信息失去信心。這反過來可能會限制我們進入資本市場的機會,損害我們的經營業績,並導致我們普通股的交易價格下降。此外,對財務報告進行無效的內部控制可能會增加我們面臨的欺詐或濫用公司資產的風險,並可能使我們面臨從納斯達克全球精選市場退市、監管調查以及民事或刑事制裁。在可預見的未來,我們的報告和合規義務可能會給我們的管理、運營和財務資源和系統帶來巨大的壓力。
美國持有者面臨的風險
我們過去有資格,未來也可能有資格成為被動外國投資公司,這可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。
根據我們總資產的平均價值、現金和現金等價物以及股票價格,我們有資格在2016年和2022年繳納美國聯邦所得税,但不符合2017至2021年的被動外國投資公司(PFIC)的資格。 就美國聯邦所得税而言,在美國境外成立的公司在任何課税年度至少75%的總收入為被動收入,或平均至少50%的資產總值可歸因於產生被動收入的資產或被持有以產生被動收入的資產,則通常被歸類為PFIC。為此目的的被動收入一般包括股息、利息、特許權使用費、租金以及商品和證券交易的收益。我們在任何課税年度的地位將視乎我們每年的資產和活動而定,由於這是在每個課税年度結束後每年作出的事實決定,因此不能保證我們在未來的課税年度仍有資格成為私人投資公司。我們資產的市值可能在很大程度上參考我們普通股的市場價格來確定,普通股的市場價格可能會波動,而且鑑於生物技術公司的市場價格特別不穩定,可能會有相當大的波動。如果我們被視為本課税年度或未來任何課税年度的PFIC,美國持有人將被要求提交該年度的年度信息申報表,無論該美國持有人在該年度處置了任何普通股還是收到了任何與普通股有關的分配。在某些情況下,美國持有人可能能夠做出某些税務選擇,以減輕PFIC地位的不利影響;然而,要做出這樣的選擇,美國持有人通常必須由我們提供關於該公司的信息,我們不打算提供此類信息。
與PFIC相關的美國聯邦所得税規則很複雜。我們敦促美國持有人就我們股票的購買、所有權和處置諮詢他們的税務顧問,我們被視為PFIC對他們的可能影響(包括是否有適用的選舉,做出任何這樣的選擇在他們的特定情況下是否可取),以及與我們的股票購買、所有權和處置相關的適用於這些持有人的聯邦、州、地方和外國税收考慮因素。
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美國或其他外國的任何判決都可能很難在荷蘭對我們執行。
儘管我們出於美國證券交易委員會報道的目的而報告為美國國內備案機構,但我們是根據荷蘭法律註冊成立的。我們的一些董事會成員和高級管理人員居住在美國以外。因此,股東可能無法在美國境內向這些人送達訴訟程序,或在美國法院執行對他們或我們不利的判決,包括根據美國聯邦證券法的民事責任條款作出的判決。此外,目前尚不清楚荷蘭法院是否會在完全基於美國聯邦證券法的原始訴訟中向我們或我們的任何董事會成員施加民事責任,並提交給荷蘭有管轄權的法院。
美國和荷蘭目前沒有一項條約,規定相互承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決。因此,由美國法院作出的最終付款判決,無論是否完全基於美國證券法,都不會自動在荷蘭得到承認或強制執行。為了獲得在荷蘭可執行的判決,被美國法院做出最終和決定性判決的一方將被要求向荷蘭有管轄權的法院提出索賠。該方當事人可向荷蘭法院提交美國法院作出的最終判決。如果荷蘭法院認定美國法院的管轄權基於國際上可以接受的理由,並且遵守了適當的法律程序,荷蘭法院原則上將使美國法院的判決具有約束力,除非該判決違反荷蘭的公共政策原則。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外,荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額,並僅在必要時才承認損害賠償,以補償實際損失或損害。美國法院在荷蘭的判決的執行和承認完全受《荷蘭民事訴訟法》的規定管轄。
因此,美國股東可能無法針對我們或我們的董事會成員或高級管理人員(他們是荷蘭或美國以外國家的居民)執行在美國法院獲得的任何民事和商業判決,包括根據美國聯邦證券法作出的判決。
我們股東和董事的權利和責任受荷蘭法律管轄,在某些重要方面不同於美國法律規定的股東權利和責任。
儘管我們出於美國證券交易委員會的目的而報告為美國國內備案者,但我們的公司事務受我們的公司章程和管理在荷蘭註冊的公司的法律管轄。根據荷蘭法律,我們股東的權利和我們董事會成員的責任與一些美國司法管轄區的法律不同。在履行職責時,荷蘭法律要求我們的董事會成員考慮UnQure、其股東、員工和其他利益相關者的利益,而不僅僅是我們股東的利益(根據大多數美國司法管轄區的法律要求)。由於這些考慮,我們的董事可能會採取與根據美國某些司法管轄區的法律成立的公司不同的行動。
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項目1B。未解決的員工評論。
沒有。
項目2.財產
馬薩諸塞州列剋星敦/美國
我們在美國馬薩諸塞州列剋星敦租賃了一家83,998平方英尺的符合GMP資格的製造工廠。2018年11月,我們通過租賃同一建築的另外30,655平方英尺(從2019年6月1日起)延長和擴大了工廠。該設施的擴大和延長租約將於2029年6月到期,在符合租約規定的情況下,可以續簽兩次隨後的五年期限。
2021年12月,我們在美國馬薩諸塞州列剋星敦簽訂了一份新的實驗室和辦公設施租約,佔地約13,501平方英尺。租約於2022年5月開始,租期為7年,不可取消。租約可續期一次,期限為五年。
2022年2月,我們還簽訂了一份位於美國馬薩諸塞州列剋星敦的多用户辦公樓的新租約,面積約為12,716平方英尺。租約於2022年11月開始,租期為7年零4個月,不可取消。租約可續期一次,期限為五年。
阿姆斯特丹/荷蘭
2016年,我們在阿姆斯特丹簽訂了總計約111,000平方英尺的多租户設施的租賃合同。該設施的部分租約將於2032年終止,並可選擇以五年為增量延長。
2017年12月,我們達成了一項協議,將阿姆斯特丹設施七層中的三層分租,租期為十年,至2027年12月31日結束,轉租人有權延長至2031年12月31日,以及在2020年12月31日之前到期的解除租約的選擇權,但承租人必須支付罰款並違反某些金融契約。2020年2月,我們修改了分租協議,收回了2020年3月1日生效的三層樓中的一層。
2021年5月,我們簽訂了一項轉租協議,在多租户設施中額外出租約1,080平方米的辦公空間。租約將於2028年10月到期,幷包括在2023年10月31日解除租約的選擇權。
巴塞爾/瑞士
2022年5月,我們簽訂了一項轉租協議,在瑞士巴塞爾的一棟多用户寫字樓中出租約81平方米的空間,其中包括四名同事,以容納我們的員工。我們從2022年12月開始轉租了一間額外的房間,總面積約為100平方米。租約將於2032年6月30日到期。
我們相信,我們的設施足以應付目前的需要,並相信日後會以商業上合理的條件,提供合適的替代用地。
項目3.法律訴訟
沒有。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
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第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市,代碼為“QURE”。我們從未為我們的普通股支付過任何現金股息,我們預計在可預見的未來也不會支付現金股息。我們預計,在可預見的未來,我們將保留所有收益,以支持運營併為業務的增長和發展提供資金。
股權證券的未登記銷售
在本年度報告Form 10-K所涵蓋的期間內,我們並未發行任何未根據經修訂的1933年證券法(下稱“證券法”)註冊的證券。
發行人股份回購
在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內,本公司並無購買任何普通股。
持有者
截至2023年2月23日,我們的普通股約有7名登記持有者。股東的實際數量超過了這一記錄保持者的數量,包括作為實益所有者的股東,但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。這一數量的登記持有人也不包括其股票可能由其他實體信託持有的股東。
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共享性能圖表
下圖比較了我們的普通股在與納斯達克綜合指數(“MSCI”)表現對應的一段時期內的表現。˄IXIC“)和納斯達克生物技術指數(”˄NBI“)。此圖假設2017年12月31日收盤後對我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的投資為100美元,並假設再投資股息(如果有的話)。下圖所示我們普通股的表現並不一定代表我們普通股的未來表現。本圖表不是“徵集材料”,不被視為已在美國證券交易委員會“備案”,除非通過引用併入,否則不得通過引用將其併入我們根據證券法或1934年美國證券交易法(“交易法”)提交的任何文件中,無論該文件是在本文件日期之前或之後製作的,也不考慮此類文件中的任何一般合併語言。
項目6.保留
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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析(“MD&A”)旨在幫助讀者瞭解我們的經營業績和財務狀況。本MD&A是對我們經審計的綜合財務報表及其附註以及本Form 10-K年度報告中包括的其他披露,包括在“風險因素”項下的披露的補充,應與之一併閲讀。我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的,除非另有説明,否則以美元列報。
除本文包含的歷史信息外,本MD&A中討論的事項可能被視為前瞻性陳述。前瞻性陳述僅為基於管理層當前觀點和假設的預測,涉及風險和不確定因素,實際結果可能與預測或暗示的結果大不相同。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。“可能”、“預期”、“預期”、“估計”、“打算”等詞語以及類似的表述(以及涉及未來事件、條件或情況的其他詞語或表述)旨在識別前瞻性表述。
我們的實際結果和某些事件的時間可能與任何前瞻性陳述中討論、預測、預期或表明的結果大不相同。我們提醒您,前瞻性陳述並不是對未來業績的保證,我們經營的行業的實際經營結果、財務狀況和流動性以及我們所經營的行業的發展可能與本MD&A中包含的前瞻性陳述大不相同。此外,即使我們的經營結果、財務狀況和流動性以及我們經營的行業的發展與本MD&A中包含的前瞻性陳述一致,它們也可能無法預測未來的結果或發展。
我們提醒讀者,不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述,這些陳述只反映了它們發表之日的情況。除非法律和美國證券交易委員會規則特別要求,否則我們不承擔任何義務,公開更新或修改任何此類聲明,以反映我們的預期或此類聲明所基於的事件、條件或情況的任何變化,或可能影響實際結果與前瞻性聲明中所闡述的內容有所不同的可能性。
概述
我們是基因治療領域的領先者,尋求為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。我們正在推進一系列創新的基因療法,包括我們治療亨廷頓病和肌萎縮側索硬化症的臨牀候選藥物,以及包括治療rTLE和Fabry病的候選臨牀前產品。2022年11月和2023年2月,我們內部開發的HEMGENIXÔ,一種治療血友病B的基因療法,分別被FDA和EMA批准商業化。2020年6月,我們同意授權HEMGENIXÔ給CSL Behring,現在負責HEMGENIX的商業化Ô。我們正在製造HEMGENIXÔ對於CSL Behring,並有權根據淨銷售額獲得特定的里程碑付款和特許權使用費。我們相信,我們經過驗證的技術平臺和製造能力為我們提供了獨特的競爭優勢,包括降低開發風險、成本和上市時間的潛力。我們在自己的設施中生產基於AAV的基因療法,採用專有的、商業規模的、符合cGMP的製造工藝。我們相信,我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的工廠是世界上最多功能的基因治療製造工廠之一。
業務發展
以下是我們最近的重要業務發展摘要:
CSL Behring協作
2020年6月,我們簽訂了CSL Behring協議,根據該協議,CSL Behring獲得了該產品的獨家全球權利。該交易於2021年5月全面生效。
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2022年3月和4月,CSL Behring提交了HEMGENIX的營銷申請Ô在美國和歐盟。2022年3月和4月,我們收到了CSL Behring因提交這些營銷申請而欠我們的5500萬美元。
2022年11月,FDA批准了在美國的營銷申請,2023年2月,EMA批准了歐盟的營銷申請。我們有資格在產品首次在美國銷售後從CSL Behring獲得1.00億美元的付款。我們也有資格在產品在五個主要歐洲國家/地區(即法國、德國、意大利、西班牙和英國)首次銷售後從CSL Behring獲得7500萬美元的付款,前提是首次銷售發生在2023年7月2日之前。在截至2022年12月31日的一年中,我們將與首次在美國銷售相關的1億美元付款記錄為許可收入,因為我們預計這一事件將於2023年發生。在截至2022年12月31日的一年中,我們沒有記錄與7500萬美元付款相關的許可收入,因為在2023年7月2日之前完成這一里程碑取決於我們無法控制的因素。
在簽署CSL Behring協議的同時,吾等與CSL Behring亦訂立開發及商業供應協議,根據該等協議,吾等將以與獨立售價(“SSP”)相稱的協定價格向CSL Behring供應產品,直至該等能力轉移至CSL Behring或其指定的合約製造機構為止。我們完成了當前製造流程的驗證,並於2022年7月,在對設施進行了為期數天的全面檢查後,EMA通知我們,我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的製造基地可以獲得GMP認證,以生產商業供應的HEMGENIXÔ。2022年8月,我們完成了FDA對列剋星敦工廠的許可證前檢查。2022年9月6日,CSL Behring通知我們,它打算在未來幾年將與產品相關的製造技術轉讓給CSL Behring指定的第三方合同製造商。CSL Behring還通知我們,在技術轉讓完成後,它打算保留我們作為製造來源。
2022年8月,對阿姆斯特丹工廠的GMP認證進行了修訂,包括在IGJ檢查後在歐盟對該產品進行放行測試。
W在截至2022年12月31日的一年中,E記錄了與製造該產品相關的170萬美元的收入。
亨廷頓病計劃(AMT-130)
2022年3月21日,我們宣佈,我們已經完成了我們在美國進行的AMT-130 I/II期臨牀試驗的前兩個隊列中的所有26名患者的招募工作。低劑量隊列包括10名患者,其中6名患者接受了AMT-130治療,4名患者接受了模擬手術。高劑量隊列包括16名患者,其中10名患者接受了AMT-130治療,6名患者接受了模擬手術。2022年7月,我們跨越了這六名患者中的一名,並用較小劑量的AMT-130治療了這名患者。
2022年6月23日,我們宣佈了來自參加低劑量美國隊列的10名患者的令人鼓舞的安全性和生物標記物數據。AMT-130的耐受性一般良好,在接受治療的患者中沒有報告與AMT-130相關的嚴重不良事件。在有可評估數據的四名接受治療的患者中,腦脊液mHTT的平均水平在所有時間點與基線相比都有所下降,在12個月的隨訪中下降了53.8%。在6名接受治療的患者中,在AMT-130手術後,腦脊液NFL的測量最初如預期的那樣增加,此後下降,在12個月的隨訪時接近基線。
2022年8月,我們宣佈自願推遲接受AMT-130大劑量治療的患者,因為在14名接受大劑量AMT-130治療的患者中,有3例報告了SUSAR。2022年10月,在完成全面的安全性調查後,DSMB建議對其餘5名歐洲患者和美國試驗中任何有資格從對照藥物組過渡到治療組的患者恢復較高劑量的AMT-130治療。所有三名患者都經歷了報告的SUSAR的完全緩解。
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收購Corlive Treateutics
於二零二一年六月二十一日,吾等訂立買賣協議(“SPA”),收購私人持股的法國基因治療公司Corlive SAS(“Corlive”)的全部已發行普通股(“Corlive交易”)。於2021年7月30日(“收購日期”)完成Corlive交易後,吾等以4490萬歐元(於收購日期為5330萬美元)收購Corliev97.7%的已發行普通股。我們在2022年支付了180萬歐元(合190萬美元)收購了Corlive的剩餘股份。我們用手頭的現金為Corlive的交易提供了資金。
除了支付收購100%已發行普通股的款項外,Corlive的前股東和剩餘股東有資格在第一階段/第二階段實現開發里程碑時獲得最高4000萬歐元(截至2022年12月31日的4280萬美元),在與第三階段開發相關的里程碑實現時獲得1.6億歐元(或截至2022年12月31日的1.713億美元),並獲得在美國和歐盟進行AMT-260商業化的批准。WE預計這些債務將在2023年至2031年之間支付。如果和何時到期,wE可選擇通過發行我們的普通股支付高達25%的此類里程碑付款。
終止百時美施貴寶協議
2015年5月,我們和BMS進入了BMS CLA。根據合作,最初的四年研究期限於2019年5月結束。2020年12月1日,我們和BMS修訂了BMS CLA。由於修訂了BMS CLA,我們確認了截至2020年12月31日的年度內未確認的許可收入餘額2,780萬美元。修訂後的BMS CLA沒有延長最初的研究期限。在修訂後的醫療保健管理系統CLA生效之日起的一年內,醫療保健管理系統能夠用心血管疾病領域的兩個新目標取代四個現行合作目標中的兩個。BMS沒有替換任何活動的協作目標。2020年12月17日,BMS指定四個合作目標中的一個作為候選者,進入研究性新藥使能研究(“IND使能研究”),使我們有權獲得440萬美元的研究里程碑付款。在截至2020年12月31日的財年中,我們記錄了440萬美元的許可收入。
2022年11月21日,我們收到了終止通知,根據該通知,修訂後的BMS CLA於2023年2月21日終止。
經修訂的BMS CLA終止了兩份認股權證,該兩份認股權證在生效時賦予BMS在行使兩份認股權證後將其在本公司的持股比例增加至19.9%的權利,而行使該等認股權證的條件分別為指定第七份及第十份協作目標。在修訂的BMS CLA中,我們和BMS同意,在(I)2026年12月1日和(Ii)BMS為所有四個合作目標交付目標停止通知之前完成的UnQure控制權變更交易完成後,我們(或我們的第三方收購人)將向BMS一次性支付7000萬美元、不可退還、不可入賬的現金付款,前提是(X)如果7000萬美元大於此類控制權變更交易淨收益的5%(按合同定義),則支付金額將相當於此類淨收益的5%。以及(Y)如果7,000萬美元少於該等淨收益的百分之一,則控制權變更付款將相等於該等淨收益的百分之一。於終止通知日期,吾等並未完成任何控制權變更交易,於截至2022年12月31日止年度,吾等評估終止日期的可能性,並解除與控制權付款變更為其他收入有關的負債。
終止通知並未改變我們於2015年與BMS訂立的投資者協議的任何條款,但投資者協議的各項條款已被終止。我們已授予BMS某些註冊權,允許BMS根據證券法要求我們註冊由BMS實益持有的證券。BMS最多可提出兩項此類要求,要求我們登記股份,但須受慣例限制。此外,除了要求登記的權利外,在某些事件發生時,我們也必須向BMS提供機會,將其普通股納入我們實施的任何登記聲明中。
我們還繼續根據投資者協議授予BMS某些信息權,儘管美國證券法要求我們提交的公開文件可能會滿足這些要求。
根據投資者協議,只要BMS持有我們4.9%以上的普通股,BMS也將繼續受到鎖定(截至2022年12月31日,BMS持有5.08%)。未經本公司事先同意,BMS不得出售或處置其任何現有普通股。
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目錄表
投資者協議亦繼續要求BMS就其實益持有的所有普通股投票贊成代表本公司提出的本公司相關股東大會議程上的所有項目,除非在控制權變更或類似交易的情況下,BMS本身已就作為表決標的的交易向本公司或本公司董事會提出要約,在此情況下,BMS有權酌情投票表決其股份。此項投票權條款將於BMS不再實益擁有我們至少4.9%的已發行普通股的日期或交易完成時終止,該交易賦予BMS獨家及絕對酌情權投票其實益持有的我們的股份。
債務證券投資
2022年12月,我們將手頭的1億美元和8000萬歐元(截至投資日總計1.839億美元)投資於以歐元和美元計價的短期和長期主權債券。這些債券的剩餘到期日從2個月到14個月不等。我們將這些債券歸類為持有至到期債券。我們在2021年和2020年沒有進行這樣的投資。
Covid大流行
由嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2型(“SARS-CoV 2病毒”)引起的冠狀病毒病(“Covid”)於2020年3月11日被世界衞生組織定性為大流行。從那時起,引起Covid的SARS-CoV2病毒的各種變種被識別出來。
Covid的更廣泛的影響,包括來自各種變體的影響,對我們的結果
運營和整體財務業績仍然不確定。我們已經經歷並將繼續經歷設備和一次性設備交付時間的增加,我們使用這些設備和一次性設備來為我們的各種項目製造材料。目前,這些並未對我們的開發時間表產生實質性影響,我們將繼續適應當前環境,將對我們業務的影響降至最低。然而,我們在未來的運營中可能會遇到更明顯的中斷。
俄烏戰爭
我們的業務沒有受到戰爭的直接影響,因為我們既沒有在俄羅斯也沒有在烏克蘭開展業務。然而,這場戰爭可能會放大Covid大流行的破壞性影響。
財務亮點
我們運營結果的主要組成部分包括:
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
| 2022 |
| 2021 | 2020 | |||||
(單位:千) | |||||||||
總收入 | $ | 106,483 | $ | 524,002 | $ | 37,514 | |||
收入成本 | (3,343) | (24,976) | — | ||||||
研發費用 | (197,591) | (143,548) | (122,400) | ||||||
銷售、一般和行政費用 | (55,059) | (56,290) | (42,580) | ||||||
淨(虧損)/收入 | (126,789) | 329,589 | (125,024) |
截至2022年12月31日,我們擁有3.928億美元的現金和現金等價物以及投資證券(2021年12月31日:5.563億美元現金和現金等價物)。我們在2022年淨虧損1.268億美元,2021年淨收益3.296億美元,2020年淨虧損1.25億美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為5.819億美元(2021年12月31日:4.551億美元)。
我們預計,在可預見的未來,我們的費用將增加,並將包括與以下方面相關的成本:
● | 將我們的亨廷頓病基因治療計劃的AMT-130推進到第三階段臨牀研究; |
● | 推進我們的基因治療計劃rTLE、SOD1-ALS和Fabry病進入I/II期臨牀研究; |
● | 可能獲得或獲得新的治療靶點、候選產品和技術的許可權; |
● | 支付與收購Corlive相關的未來潛在里程碑付款(如果有的話); |
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● | 推進針對其他疾病的候選基因治療產品的臨牀前研究和開發;以及 |
● | 繼續投資於擴大、開發和優化我們的製造能力和其他使能技術,如下一代病毒載體、啟動子和重新給藥。 |
關於上述數額的詳細構成和分析,見下文“業務成果”。
關鍵會計政策和估算
在根據美國公認會計原則和美國證券交易委員會頒佈的規則和法規編制我們的合併財務報表時,我們會做出會對我們的淨虧損/收益產生重大影響並影響某些資產、負債、收入和費用的報告金額以及相關披露的假設、判斷和估計。在持續的基礎上,我們評估我們的假設、估計和判斷,包括與我們認為是我們的關鍵會計政策相關的假設、估計和判斷。請參閲註釋2“重要會計政策摘要”以獲取我們重要會計政策的摘要。
我們的假設、判斷和估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素,這些因素的結果構成了對其他來源不清楚的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設、判斷或估計下,實際結果可能與這些估計不同。我們還與我們董事會的審計委員會討論我們的關鍵會計估計。
我們認為以下是我們的關鍵會計估計:
● | 確認收入,包括與中超貝林協議有關的中超貝林里程碑; |
● | 與Corlive業務合併有關的或有對價;以及 |
● | 與荷蘭和美國遞延税項資產相關的估值免税額。 |
與中超Behring里程碑相關的收入確認
在簽署之日,我們簽署了中超貝林協議。這筆交易於成交時生效。
截至交易結束,我們確定了與中超貝林協議相關的兩項重大履約義務:
(i) | 出售該產品的全球獨家權利(“許可銷售”);以及 |
(Ii) | 生成信息以支持當前和下一代產品製造流程的監管批准,並向CSL Behring(“製造開發”)提供任何此類信息。 |
吾等決定,於截至2021年12月31日止年度內,我們收到的固定預付款項4.5億美元及與完成全球權利轉讓(“額外契諾”)的若干可獲償還活動有關的1,240萬美元,應分配給許可證銷售。此外,我們的結論是,可變里程碑付款、銷售里程碑付款和特許權使用費中的2.55億美元也應分配給許可證銷售業績義務。我們確定許可證銷售於2021年5月6日完成,當時我們轉讓了許可證,CSL Behring承擔了該產品的開發和商業化的全部責任。在交易結束時,我們評估了潛在付款的金額和收到付款的可能性。我們使用最可能金額法來估計交易價格中包含的可變對價。由於我們無法控制監管和首個商業銷售里程碑的實現,因此我們得出結論,所有潛在付款在成交時都受到限制。我們決定,只有在確認的累計收入不會出現重大逆轉的情況下,我們才會確認與這些付款相關的收入。當銷售里程碑有可能實現時,我們將在交易價格中包括與銷售里程碑相關的付款,並在賺取這些費用後,我們將包括銷售產品的版税。
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在2022年3月和4月,我們收到了與提交BLA和MAA相關的5500萬美元的可變里程碑付款,在截至2021年12月31日的一年中,我們將其記錄為許可收入。在截至2022年12月31日的一年中,我們記錄了與HEMGENIX™在美國的首次銷售相關的1億美元的可變里程碑收入,因為我們認為這是可能的,因為2022年11月FDA批准了HEMGENIX™。儘管2023年2月EMA批准了HEMGENIX™的MAA,但我們沒有將與在法國、德國、意大利、西班牙和英國這五個主要歐洲國家之一首次銷售HEMGENIX™相關的7,500萬美元可變里程碑付款記錄為截至2022年12月31日的年度許可收入,因為付款取決於2023年7月2日之前實現的里程碑,這取決於我們無法控制的因素。
或有對價
在收購Corlive之日,我們記錄了與可能支付給Corlive前股東的金額相關的或有對價。根據SPA應支付的金額取決於與TLE研究計劃相關的某些里程碑的實現情況。或有對價於收購日按公允價值計量,公允價值變動於研發開支綜合經營報表中確認。
或有對價的變化可能是由於估計里程碑的假設成績和時間以及用於估計負債公允價值的貼現率發生變化:
● | 我們使用10.9%至11.9%的貼現率來計算截至2021年12月31日的或有對價。截至2022年12月31日,我們將利率上調至14.0%至14.4%的範圍,以反映市場利率的上升。折現率的增加降低了或有對價負債的公允價值,而折現率的降低則增加了或有對價負債的公平市場價值。 |
● | 截至2021年12月31日,我們曾估計AMT-260將在2024年初進入臨牀開發,而截至2022年12月31日,我們將這一估計修正為2023年底。在比當前預期日期晚的日期實現里程碑會降低或有對價負債的公允價值,而在比當前預期日期更早的日期實現則會增加或有對價負債的公允價值。 |
● | 我們最初在收購日記錄了或有對價負債,假設將TLE研究計劃推進到臨牀開發的可能性為40%。我們利用一項外部研究的數據進行了這一估計,該研究涉及在某個階段或臨牀前發展階段進入臨牀發展的平均可能性。於截至2021年12月31日止年度,本公司於2021年10月下旬指定一名主要候選人後,本公司將這一可能性增加至55.0%。在截至2022年12月31日的一年中,隨着TLE計劃毒理學研究的開始,我們將這種可能性增加到66.0%。概率的增加導致截至2022年12月31日的年度支出為440萬美元,截至2021年12月31日的年度支出為580萬美元。 |
截至2022年12月31日的或有對價負債的公允價值為3530萬美元,截至2021年12月31日的公允價值為2950萬美元。這一增長主要是由於TLE計劃進入臨牀開發的可能性增加所致。如果截至2022年12月31日,我們假設TLE肯定(即100%可能性)進入臨牀開發,則或有對價負債的公允價值將從3530萬美元增加到4880萬美元。如果截至2022年12月31日,我們假設我們將停止開發TLE計劃,那麼我們就可以解除或有對價負債對收入的影響。
與荷蘭和美國遞延税項資產相關的估值免税額
我們在荷蘭需要繳納公司税。自公司成立以來,根據公司税法,我們幾乎所有年份都出現了淨運營虧損。
79
目錄表
截至2022年12月31日,根據荷蘭税制結轉的淨營業虧損總額為2.64億美元(2021年12月31日:2.285億美元)。從歷史上看,我們一直記錄了全額估值津貼。我們評估所有積極和消極的證據,包括中超貝林協議的未來收入,以評估是否需要這樣的全額估值津貼。我們得出的結論是,截至2022年12月31日,剩餘的遞延税項資產更有可能無法變現。如果我們在2022年12月31日公佈了全部估值準備,那麼在截至2022年12月31日的一年中,我們將記錄高達7450萬美元的遞延税收收入。
我們在美國也要繳納公司税。雖然我們在美國的業務最初出現淨營業税虧損,但從2018年開始,我們在美國的子公司在過去幾年中產生了應納税收入。根據我們全球業務的設計,我們確定,截至2020年12月31日,我們預計在可預見的未來繼續在美國產生應税收入,因此確定我們的美國遞延税項資產更有可能變現。因此,在截至2020年12月31日的一年中,我們通過釋放針對我們在美國的遞延税淨資產的全額估值準備金,記錄了1640萬美元的遞延税收入。我們在截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度內在美國產生了應納税所得額,因此繼續預計我們的美國遞延税項資產更有可能變現。如果我們預計無法達到上述門檻,我們將被要求記錄遞延税項支出,以確認截至2022年12月31日部分甚至可能是我們全部美國遞延税項資產2,110萬美元的估值津貼。
最近採用的會計公告
ASU 2021-10:政府援助
2018年11月,財務會計準則委員會(FASB)發佈了ASU 2021-10,政府援助(主題832),其中討論了與政府交易相關的前瞻性或追溯適用的披露要求。ASU 2021-10在2021年12月15日之後的財年有效。新的披露要求要求披露以下內容:1)交易的性質和用於核算交易的相關會計政策的信息;2)受交易影響的資產負債表和損益表上的項目,以及適用於每個財務報表項目的金額;3)交易的重要條款和條件,包括承付款和或有事項。該公司目前包括有關政府撥款的信息,2022年1月1日採用ASU 2021-10並未對公司的合併財務報表產生實質性影響。
經營成果
下表提供了一個比較 在截至2022年、2021年和2020年12月31日的12個月中。
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||||||||
2022 | 2021 | 2020 | 2022 vs 2021 | 2021 vs 2020 | |||||||||||
(單位:千) | |||||||||||||||
總收入 | $ | 106,483 | $ | 524,002 | $ | 37,514 | $ | (417,519) | $ | 486,488 | |||||
運營費用: | |||||||||||||||
收入成本 | (3,343) | (24,976) | — | 21,633 | (24,976) | ||||||||||
研發費用 | (197,591) | (143,548) | (122,400) | (54,043) | (21,148) | ||||||||||
銷售、一般和行政費用 | (55,059) | (56,290) | (42,580) | 1,231 |
| (13,710) | |||||||||
總運營費用 | (255,993) | (224,814) | (164,980) | (31,179) | (59,834) | ||||||||||
其他收入 | 7,171 | 12,306 | 3,342 | (5,135) | 8,964 | ||||||||||
其他費用 | (820) | (876) | (1,302) | 56 | 426 | ||||||||||
(虧損)/營業收入 | (143,159) | 310,618 | (125,426) | (453,777) | 436,044 | ||||||||||
非經營性項目,淨額 | 14,900 | 22,188 | (16,017) | (7,288) | 38,205 | ||||||||||
(虧損)/所得税前收益/(費用) | $ | (128,259) | $ | 332,806 | $ | (141,443) | (461,065) | 474,249 | |||||||
所得税優惠/(費用) | 1,470 | (3,217) | 16,419 | 4,687 | (19,636) | ||||||||||
淨(虧損)/收入 | $ | (126,789) | $ | 329,589 | $ | (125,024) | $ | (456,378) | $ | 454,613 |
80
目錄表
收入和收入成本
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度,我們的收入和相關成本如下:
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||||||||
2022 |
| 2021 |
| 2020 |
| 2022 vs 2021 |
| 2021 vs 2020 | ||||||
(單位:千) | ||||||||||||||
許可證收入 | $ | 100,000 | $ | 517,400 | $ | 37,319 | $ | (417,400) | $ | 480,081 | ||||
協作收入 | 4,766 | 6,602 | 195 | (1,836) | 6,407 | |||||||||
代工收入 | 1,717 | — | — | 1,717 | — | |||||||||
總收入 | $ | 106,483 | $ | 524,002 | $ | 37,514 | $ | (417,519) | $ | 486,488 | ||||
許可證收入成本 | (1,254) | (24,976) | — | 23,722 | (24,976) | |||||||||
代工收入成本 | (2,089) | — | — | (2,089) | — | |||||||||
總成本 | $ | (3,343) | $ | (24,976) | $ | — | $ | 21,633 | $ | (24,976) |
中超貝林
當法規和銷售里程碑事件有可能實現時,以及產品銷售的版税已賺取時,我們確認與許可銷售相關的許可收入。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度中,我們確認了1.0億美元和5.174億美元的許可收入。我們在2022年確認了1億美元的許可收入,這與我們預計將在2023年HEMGENIX™在美國首次銷售後收取的里程碑式付款有關。2021年,我們確認了5.174億美元的許可收入,涉及4.5億美元的固定預付款和完成交易後與額外契約相關的1240萬美元,以及與2022年3月提交MAA和2022年4月提交BLA時欠下的里程碑付款相關的總計5500萬美元,我們認為截至2021年2月25日提交2021年財務報表時,這些款項是可能的。
我們支出與確認為許可合同收入成本的許可收入相關的合同履行成本。這些費用主要包括我們從CSL Behring收到的與許可證付款相關的欠許可方的款項。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內,我們分別產生了130萬美元和2500萬美元的此類成本。在截至2020年12月31日的年度內,我們並未產生此類成本。
我們確認與在CSL Behring完全承擔這些活動期間代表CSL Behring完成HOPE-B臨牀試驗所提供的服務相關的協作收入,以及與CSL Behring請求的其他開發服務相關的合作收入。這些服務是由我們的員工提供的。與這些合同服務相關的協作收入在履行績效義務時確認。
在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的財年中,我們分別確認了300萬美元、240萬美元和零的協作收入。與2021年相比,2022年協作收入增加了600萬美元,主要是與CSL Behring協議確認的300萬美元全職員工(FTE)充值相關的收入有關,這是CSL Behring要求提供額外開發服務的結果。
我們確認與合同製造HEMGENIX相關的合同製造收入TM為了中超貝林。合同製造收入在銷售HEMGENIX時實現TM致中超貝林。在截至2022年12月31日的一年中,我們確認了170萬美元的代工收入。我們在2021年和2020年沒有確認這樣的收入,因為我們開始了向CSL Behring供應HEMGENIX發射用品的合同製造活動TM在他們於2022年春季提交了BLA和MAA之後。
在截至2022年12月31日的年度,我們產生了與產品製造相關的210萬美元的合同製造成本收入,而截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度,合同製造收入的成本分別為零。
81
目錄表
BMS
我們確認了與2015年至2020年12月1日從BMS收到的不可退還的預付款和目標指定費用的攤銷相關的許可收入。我們在2020年12月1日BMS CLA修訂後對我們的未履行義務進行了評估,並確定我們剩餘的履行義務無關緊要。我們相應地更新了我們的進展衡量標準,並將截至2020年12月1日的未確認收入餘額2780萬美元攤銷為關聯方的許可收入。2020年12月17日,BMS指定四個合作目標中的一個作為候選人,根據修訂後的BMS CLA,我們有權獲得440萬美元的研究里程碑付款,在截至2020年12月31日的一年中,我們將這筆錢記錄為許可證收入。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內,我們沒有確認任何許可證收入。
我們確認了與特定於協作目標的臨牀前分析開發和流程開發活動相關的協作收入,這些活動可由BMS根據BMS CLA和修訂的BMS CLA以及其他相關協議報銷。與這些合同服務相關的協作收入在履行績效義務時確認。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的財年中,我們分別確認了180萬美元、420萬美元和20萬美元的協作收入。
於2023年2月22日經修訂的BMS CLA終止後,我們預計不會就根據BMS CLA提供的服務確認任何進一步收入。
事由e建築和開發費用
我們按已發生的費用支付研發費用。我們的研發費用通常包括為開發我們的目標候選人而產生的成本,其中包括:
● | 與員工有關的費用,包括工資、福利、差旅和以股份為基礎的薪酬費用; |
● | 實驗室研究、臨牀前和非臨牀研究、臨牀試驗、統計分析和報告撰寫的費用,以及與臨牀研究機構和其他第三方供應商發生的合規費用; |
● | 進行一致性和可比性研究的費用; |
● | 開發和改進我們的製造工藝和方法所產生的成本; |
● | 與支持技術平臺的研究活動相關的費用,如下一代載體、啟動子和基因療法的重新管理; |
● | 與提供協作服務以及產品持續開發相關的成本; |
● | 與可識別無形資產有關的付款,今後沒有其他用途; |
● | 向我們的許可人支付與我們的候選產品相關的里程碑的費用,包括批准BLA; |
● | 設施、折舊和其他費用,包括設施租金和維護、保險和其他用品的直接和分配費用;以及 |
● | 與我們收購Corlive有關的記錄負債的公允價值變化。 |
我們的研發費用主要包括為我們的候選產品研發產生的成本,其中包括:
● | AMT-130(亨廷頓病)。我們已經產生了與AMT-130的臨牀前和非臨牀研究相關的費用,並且自2019年2月以來一直髮生與我們的I/II期試驗相關的費用。自2021年以來,我們還產生了與我們在歐洲的Ib/II期臨牀試驗相關的費用; |
● | AMT-260 (顳葉癲癇)。我們產生了與顳葉癲癇臨牀前發展相關的費用,這是我們於2021年7月30日從Corlive獲得的; |
● | AMT-191 (法布里病)。我們已經產生了與法布里病臨牀前發展相關的費用; |
82
目錄表
● | 早第三紀Dezparvovec(血友病B)。我們已經產生了與用於治療血友病B的etranacogene dezparvovec的研究、開發和生產相關的成本。在2020年期間,直至中超貝林協議結束,我們產生了與準備BLA和MAA以及產品商業化相關的成本。我們還產生了製造業發展的成本。交易結束後,CSL Behring負責該產品的臨牀和監管開發以及商業化; |
● | 臨牀前研究計劃。我們產生了與研究多種臨牀前基因治療產品相關的費用,這些候選產品具有治療某些罕見和其他嚴重疾病的潛力; |
● | 技術平臺開發及其他相關研究。我們產生了與製造和其他使能技術相關的鉅額研發成本,這些技術適用於我們所有的計劃。 |
根據我們研發活動的時間安排,我們的研發費用在不同時期可能會有很大差異,包括製造活動、監管提交和患者參加臨牀試驗的情況。我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。由於與開發基因療法相關的許多風險和不確定性,估計我們的任何候選產品的開發的性質、時間或成本涉及相當大的判斷,包括以下不確定性:
● | 我們研究和開發活動的範圍、進度和費用; |
● | 我們成功製造和擴大生產的能力; |
● | 臨牀試驗方案、入選速度和結果數據; |
● | 我們候選產品的有效性和安全性; |
● | 監管批准的時間;以及 |
● | 我們有能力與分擔我們開發項目成本的合作者就持續開發預算達成一致。 |
對於我們可能開發的候選產品,這些變量中的任何一個的結果的變化都可能意味着與該候選產品開發相關的費用和時間的重大變化。
截至2022年12月31日的年度的研發費用為1.976億美元,而截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的研發費用分別為1.435億美元和1.224億美元。其他研究和開發費用在下表中單獨分類。這些資源沒有分配,因為它們部署在多個正在開發的項目中。
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||||||||
2022 | 2021 | 2020 | 2022 vs 2021 | 2021 vs 2020 | |||||||||||
(單位:千) | |||||||||||||||
亨廷頓病(AMT-130) | $ | 19,846 | $ | 10,529 | $ | 6,905 | $ | 9,317 | $ | 3,624 | |||||
顳葉癲癇(AMT-260) | 16,199 | 913 | — | 15,286 | 913 | ||||||||||
法布里病(AMT-191) | 2,862 | 859 | 749 | 2,003 | 110 | ||||||||||
血友病B(AMT-060/061) | 2,474 | 8,738 | 21,458 | (6,264) | (12,720) | ||||||||||
臨牀前開發計劃和平臺相關費用 | 7,157 | 7,986 | 5,769 | (829) | 2,217 | ||||||||||
直接研發費用總額 | $ | 48,538 | $ | 29,025 | $ | 34,881 | $ | 19,513 | $ | (5,856) | |||||
與員工和承包商相關的費用 | 64,935 | 55,725 | 41,694 | 9,210 | 14,031 | ||||||||||
設施費用 | 23,582 | 18,796 | 17,390 | 4,786 | 1,406 | ||||||||||
基於股份的薪酬費用 | 18,402 | 12,822 | 11,995 | 5,580 | 827 | ||||||||||
一次性用品 | 17,830 | 14,679 | 10,203 | 3,151 | 4,476 | ||||||||||
其他費用 | 17,223 | 5,818 | 6,237 | 11,405 | (419) | ||||||||||
與或有對價相關的公允價值變動 | 7,081 | 6,683 | — | 398 | 6,683 | ||||||||||
其他研究和開發費用總額 | $ | 149,053 | $ | 114,523 | $ | 87,519 | $ | 34,530 | $ | 27,004 | |||||
研發費用總額 | $ | 197,591 | $ | 143,548 | $ | 122,400 | $ | 54,043 | $ | 21,148 |
83
目錄表
直接研發費用
亨廷頓病(AMT-130)
在截至2022年12月、2021年和2020年12月的年度中,我們分別產生了1980萬美元、1050萬美元和690萬美元的收入。在截至2022年12月31日的一年中,我們開發AMT-130的外部成本主要用於在美國和歐洲執行我們的I/II期臨牀試驗。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內,我們開發AMT-130的外部成本主要與在美國執行我們的I/II期臨牀試驗有關,在截至2021年12月31日的年度內,發生了歐洲I/IIb期臨牀試驗的準備工作.
顳葉癲癇(AMT-260)
在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的幾年中,我們分別為顳葉癲癇的臨牀前開發支出了1620萬美元、90萬美元和零,這是我們於2021年7月30日從Corlive獲得的。在截至2022年12月31日的一年中,開發成本的增加與毒理學研究以及臨牀開發生產用品有關的成本有關。
法布里病(AMT-191)
在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度內,我們分別產生了290萬美元、90萬美元和70萬美元,主要與我們治療Fabry病(AMT-191)的臨牀前活動有關。
血友病B(AMT-060/061)
在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度內,我們血友病B計劃的外部成本主要與我們第三階段臨牀試驗和製造開發的執行有關。於2020年至2021年5月《中超貝林協議》完成前,我們還產生了與準備提交全球監管文件和為產品商業化做準備相關的成本。交易結束後,CSL Behring將負責該產品的臨牀和監管活動以及商業化。我們代表中超貝林管理現有的選拔賽,直到2022年12月,從那時起,選拔賽開始由中超貝林管理。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的一年中,與臨牀開發相關的直接研究和開發費用在扣除CSL Behring應支付的費用後列報。
在同一時期,我們還產生了與我們的AMT-060第一階段/第二階段臨牀試驗和我們的etranacogene dezparvovec第二階段臨牀試驗的患者長期隨訪相關的費用。我們的IIb階段劑量確認研究於2018年1月啟動,劑量在2018年7月和8月進行。2015年和2016年,作為我們AMT-060的I/II期臨牀試驗的一部分,患者服用了藥物。這些費用是扣除中超貝林應得的報銷後的淨額。
臨牀前項目和平臺開發
在截至2022年12月31日的一年中,我們產生了720萬美元的成本,主要與我們的臨牀前活動相關,這些活動與各種其他研究計劃和技術創新項目的候選產品有關。
在截至2021年12月31日的一年中,我們為包括SCA3(AMT-150)在內的候選產品的臨牀前活動以及各種其他研究計劃和技術創新項目產生了800萬美元的相關成本,而2020年這一數字為580萬美元。截至2020年12月31日的一年的成本還包括血友病A(AMT-180)的成本,該成本於2020年6月被剝奪。
84
目錄表
其他研發費用
● | 在截至2022年12月31日的一年中,我們產生了6490萬美元的員工和承包商費用,而2021年和2020年分別為5570萬美元和4170萬美元。與2021年相比,2022年我們的成本增加了920萬美元,這主要是因為支持我們增長的人員和承包商相關費用增加。與2020年相比,2021年的成本增加了1400萬美元,這是因為招聘人員來支持我們的候選產品的臨牀前和臨牀試驗開發; |
● | 在截至2022年12月31日的一年中,我們產生了2360萬美元的運營費用和與租賃設施相關的折舊費用,而2021年和2020年分別為1880萬美元和1740萬美元。與2021年相比,2022年增加了480萬美元,主要是由於在列剋星敦增加了場地,以及與前一年阿姆斯特丹工廠擴建有關的折舊費用增加。2021年與2020年相比增加了140萬美元,主要是由於阿姆斯特丹設施的擴建; |
● | 在截至2022年12月31日的一年中,我們產生了1,780萬美元的一次性成本,而截至2021年12月31日的一年為1,470萬美元,截至2020年12月31日的一年為1,020萬美元。增加的主要原因是擴大我們的活動,以支持我們的候選產品的開發; |
● | 在截至2022年12月31日的一年中,我們產生了1840萬美元的基於股票的薪酬支出,而2021年和2020年分別為1280萬美元和1200萬美元。2022年與2021年相比增加了560萬美元,主要原因是發放給新徵聘人員的獎勵增加,以及與被認為可能的業績分攤單位有關的費用增加。與2020年相比,2021年增加了80萬美元,主要是對新徵聘人員的贈款,抵消了與2020年我們的一名高管離職有關的按股份計算的薪酬費用; |
● | 在截至2022年12月31日的一年中,我們產生了1720萬美元的其他費用,而2021年和2020年分別為580萬美元和620萬美元。與2021年相比,2022年增加了1,140萬美元,這主要是由於我們在FDA批准HEMGENIX™時欠許可方的合同付款700萬美元,以及我們欠許可方在歐盟境內批准的有效專利主張的110萬美元。與2020年相比,2021年減少了40萬美元,這是由於不產生任何與許可證付款相關的費用,而沒有像2020年那樣的其他未來用途(340萬美元),被各種增加所抵消,包括因擴大組織而增加的專業費用以及支持我們列剋星敦設施的cGMP驗證;以及 |
● | 在截至2022年12月31日的一年中,我們發生了710萬美元的支出,這與與Corlive交易相關的或有對價的公允價值增加有關,而2021年和2020年同期為670萬美元和零。 |
銷售、一般和行政費用
我們的一般和行政費用主要包括員工、辦公室、諮詢、法律和其他專業和行政費用。我們產生了與上市公司運營相關的費用,包括人事、法律、會計和審計費用、董事會費用、董事和高級管理人員責任保險費、納斯達克上市費、與投資者關係相關的費用以及與業務發展和維護我們的專利和許可組合相關的費用。我們的銷售成本包括員工費用以及與etranacogene dezparvovec商業啟動相關的專業費用,以及與獲得CSL Behring協議相關的諮詢費。
截至2022年12月31日的一年,銷售、一般和行政費用為5510萬美元,而截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為5630萬美元和4260萬美元。
● | 與2021年的1600萬美元和2020年的1360萬美元相比,我們在2022年的人員和承包商支出為2110萬美元。2022年比2021年增加500萬美元,2021年比2020年增加240萬美元,主要是因為支持我們增長的人員和承包商相關費用增加; |
85
目錄表
● | 我們在2022年產生了1550萬美元的基於股票的薪酬支出,而2021年和2020年分別為1280萬美元和980萬美元。與2021年相比,2022年增加了270萬美元,主要原因是發放給新徵聘人員的獎勵增加,以及與被認為可能的業績分攤單位有關的費用增加。2021年與2020年相比增加了300萬美元,這主要是因為發放給新徵聘人員的賠償金增加了; |
● | 我們在2022年產生了710萬美元的專業費用,而2021年和2020年分別為940萬美元和800萬美元。作為一家上市公司,我們經常產生與運營相關的會計、審計和法律費用。此外,在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內,我們與CSL Behring的許可交易和我們對Corlive的收購產生了專業費用;以及 |
● | 在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度內,我們與CSL Behring的許可交易產生了100萬美元、510萬美元和零的財務諮詢費。這些費用是根據中超貝林協議確認的許可收入的百分比計算的。 |
其他項目,淨額
本公司與VectorY B.V.於2021年4月分別就截至2022年、2022年、2021年及2020年12月31日止年度簽訂和解協議時,確認了與VectorY B.V.收到的股權有關的30萬美元、300萬美元及零其他收入。
在截至2022年12月31日的一年中,我們根據美國CARE法案確認了員工留任信貸的其他收入為零,而2021年和2020年同期分別為260萬美元和零。
2022年,我們確認了與從歐洲當局收到的用於補貼我們在荷蘭的研發工作的付款相關的560萬美元的收入,而2021年和2020年的收入分別為530萬美元和190萬美元。
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度的其他收入還包括我們阿姆斯特丹工廠部分轉租的收入。我們將與這類收入相關的費用作為其他費用列報。
其他非營業項目,淨額
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度,我們的非營業項目淨額如下:
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||||||||
2022 | 2021 | 2020 | 2022 vs 2021 | 2021 vs 2020 | |||||||||||
(單位:千) | |||||||||||||||
利息收入 |
| $ | 609 |
| $ | 162 |
| $ | 938 |
| $ | 447 |
| $ | (776) |
利息支出 | (11,704) | (7,474) | (3,825) | (4,230) | (3,649) | ||||||||||
外幣收益/(虧損),淨額 | 23,235 | 29,660 | (13,613) | (6,425) | 43,273 | ||||||||||
其他營業外收益/(虧損) | 2,760 | (160) | 483 | 2,920 | (643) | ||||||||||
營業外收入合計,淨額 | $ | 14,900 | $ | 22,188 | $ | (16,017) | $ | (7,288) | $ | 38,205 |
我們確認與我們的現金和現金等價物以及投資證券相關的利息收入。我們確認2022年利息收入為60萬美元,2021年為20萬美元,2020年為90萬美元。與2021年相比,我們2022年的利息收入增加了40萬美元,這主要是由於投資證券的利息收入。由於2021年市場利率的變化,2021年的利息收入比2020年減少了70萬美元。
我們確認2022年的利息支出為1170萬美元,2021年為750萬美元,2020年為380萬美元。由於2022年市場利率的提高,我們2022年的利息支出主要比2021年增加了420萬美元。與2020年相比,我們在2021年的利息支出主要增加了360萬美元,這是因為我們在2021年1月從Hercules的貸款安排中額外提取了3500萬美元。
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目錄表
我們持有貨幣項目,並以外幣進行交易,主要是歐元和美元。我們承認與這些外幣變動相關的外匯結果。2022年,我們確認了與我們從Hercules借款以及我們的現金和現金等價物、投資證券以及uniQure集團內部實體之間的貸款相關的2320萬美元的淨外幣收益,而2021年的淨收益為2970萬美元,2020年的淨虧損為1360萬美元。
於2022年,我們確認了與控制權變更付款(“COC支付”)相關的衍生金融負債公允價值市值下降相關的其他營業外收益/(虧損)280萬美元的淨收益,而2021年的淨虧損為20萬美元,2020年的淨收益為50萬美元。我們於2022年錄得淨收益,因為截至經修訂的BMS CLA於2023年2月22日終止日期為止,並未發生任何控制變更事件。我們於2021年錄得淨虧損20萬美元,原因是與CoC付款相關的衍生金融負債的公平市價增加。我們於2020年錄得淨收益50萬美元,當中包括與終止BMS認股權證及確認CoC付款衍生金融負債的淨影響有關的其他非營業收益/(虧損)。
所得税
我們在2022年確認了150萬美元的遞延税項收入,相比之下,2021年的遞延税項支出為320萬美元,2020年的遞延税項收入為1640萬美元。2022年錄得的遞延税項收入來自與法國實體累積淨營業虧損有關的遞延税項優惠,但因消耗淨營業虧損而在美國記錄的遞延税項支出,以及因荷蘭境內股票發行成本税項優惠的估值免税額解除而產生的遞延税項支出,部分抵銷了這些遞延税項支出。2021年記錄的遞延税項支出是由於我們的美國實體消耗了營業税淨虧損,以及荷蘭境內股票發行成本税收優惠的估值免税額的釋放而產生的遞延税項支出。2020年錄得的遞延税項收入是由於我們的美國實體釋放了為我們的遞延税項淨資產記錄的估值備抵。
87
目錄表
財務狀況、流動性和資本資源
截至2022年12月31日,我們擁有3.96億美元的現金和現金等價物、限制性現金和投資證券。在此之前,如果我們能夠通過成功地將我們的專有產品商業化而產生大量現金流,我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們相信,我們的現金和現金等價物以及投資證券將為我們的運營提供資金,直到2025年,假設在美國實現1.00億美元的首次商業銷售里程碑,如果根據CSL貝林協議,在合同規定的五個歐洲國家中的任何一個在2023年7月2日之前實現7500萬美元的首次商業銷售里程碑,則到2025年上半年。我們的物質現金需求包括以下合同義務和其他義務:
債務
截至2022年12月31日,我們欠Hercules的未償還貸款本金總額為1.00億美元。與這筆貸款相關的未來利息和融資費用總計4,450萬美元,其中1,490萬美元在12個月內支付。根據合同,我們必須在2025年12月全額償還1億美元。
租契
我們簽訂了設施租賃安排,包括公司、製造和辦公空間。截至2022年12月31日,我們有6060萬美元的固定租賃付款義務,其中830萬美元應在12個月內支付。
與收購Corlive有關的承付款(名義金額)
關於Corlieve交易,我們承諾在實現某些合同里程碑時向前股東支付款項。這些承諾包括與收購後服務相關的付款,這些付款是我們作為SPA的一部分達成的。截至2022年12月31日,我們的承諾金額包括通過第一階段/第二階段開發的高達4280萬美元的潛在里程碑付款,以及與第三階段開發和AMT-260在美國和歐盟的批准相關的1.713億美元的潛在里程碑付款。實現這些里程碑的時間以及隨後的付款時間,以及是否會實現這一里程碑,通常都是不確定的。這些付款是以歐元支付的,並已按2022年12月31日的外匯匯率換算為1.07美元/歐元1.00。截至2022年12月31日,我們預計這些債務將在2023年至2031年之間支付。如果到期,高達25%的里程碑付款可以用我們的普通股結算。
與許可人和財務顧問有關的承諾
我們有義務向第三方支付在實現某些開發、監管和商業里程碑時到期和應付的款項(例如,臨牀試驗的開始、BLA的提交、FDA的批准或產品發佈),或因收取與我們向CSL Behring出售許可證相關的付款而到期和支付的款項。我們還欠財務顧問與我們將根據CSL Behring協議收取的任何款項相關的款項。
下表彙總了截至12月31日的年度綜合現金流數據:
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
期初的現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 559,353 | $ | 247,680 | $ | 380,726 | |||
淨現金(用於經營活動)/產生於經營活動 | (145,060) | 287,959 | (134,828) | ||||||
用於投資活動的現金淨額 | (182,734) | (67,387) | (9,484) | ||||||
融資活動產生的現金淨額 | 1,445 | 94,858 | 7,444 | ||||||
外匯影響 | (1,831) | (3,757) | 3,822 | ||||||
期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 231,173 | $ | 559,353 | $ | 247,680 |
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目錄表
自我們的前身AMT Holding N.V.於1998年創立我們的業務以來,除了在CSL Behring協議結束時收到預付款後於2021年產生收入外,我們之前曾發生運營虧損和累積負現金流。我們在本期繼續蒙受損失。我們在截至2022年12月31日的財年錄得淨虧損1.268億美元,2021年淨收益3.296億美元,2020年淨虧損1.25億美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為5.819億美元。
流動資金來源
從2006年首次機構風險資本融資到2021年5月,我們主要通過私募和公開配售股權證券、可轉換債券和其他債務證券以及合作伙伴的付款來為我們的運營提供資金。2021年5月,我們收到了CSL Behring在交易結束時到期的4.624億美元現金付款。在2022年期間,我們收到了與CSL Behring於2022年3月和4月提交的etranacogene dezparvovec全球監管文件相關的5500萬美元,並有資格從CSL Behring獲得額外的里程碑付款以及淨銷售額的特許權使用費。
於2021年3月1日,吾等與SVB Leerink LLC(“SVB Leerink”)就一項場內(“ATM”)發售計劃訂立銷售協議,根據該協議,吾等可不時全權酌情透過SVB Leerink代理髮售我們的普通股,總髮行價最高可達2億美元。我們將向SVB Leerink支付相當於根據銷售協議作為銷售代理通過SVB Leerink出售的所有普通股的銷售價格毛收入的3%的佣金。於截至2021年12月30日止年度,吾等根據於當年3月至4月訂立的銷售協議發行921,730股普通股,所得款項淨額為2,960萬美元。截至2022年12月31日止12個月期間,吾等並無根據銷售協議發行普通股。
2021年1月29日,根據與大力神簽訂的設施協議,我們提取了3500萬美元。2021年12月,我們在2021年12月與大力神的2021年重複貸款下又提取了3000萬美元。
我們受2021年定期融資機制下的某些契約的約束,並可能在未來的任何債務下受到契約的約束,這些契約可能會限制我們採取具體行動的能力,例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息,這可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。此外,我們抵押資產作為抵押品,以確保我們在2021年重新融資機制下承擔的義務,可能會限制我們獲得債務融資的能力。2021年再融資機制允許我們發行最多5.0億美元的可轉換債券,並根據CSL Behring協議達成交易以出售特許權使用費受某些條件的限制.
就我們需要通過股票發行或債務融資為現金需求融資的程度而言,此類融資可能會受到不利條款的約束,包括但不限於最終文件的談判和簽署,以及信貸和債務市場條件,我們可能無法以我們可以接受的條款或根本無法獲得此類融資。如果在需要時無法獲得融資,包括通過債務或股權融資,或者只能以不利的條款獲得融資,我們可能無法滿足我們的現金需求。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金,我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力,或者授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。
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目錄表
經營活動中使用/產生的淨現金
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
經營活動的現金流 | |||||||||
淨(虧損)/收入 | $ | (126,789) | $ | 329,589 | $ | (125,024) | |||
將淨(虧損)/收入調整為淨現金(用於)/從經營活動中產生: | |||||||||
折舊及攤銷 | 8,537 | 7,299 | 10,648 | ||||||
基於股份的薪酬費用 | 34,204 | 25,635 | 21,831 | ||||||
遞延税金(收入)/費用 | (1,470) | 3,210 | (16,419) | ||||||
或有對價和衍生金融工具公允價值變動淨額 | 4,320 | 6,843 | (483) | ||||||
未實現外匯(收益)/損失,淨額 | (22,083) | (31,335) | 14,730 | ||||||
遞延收入變動 | - | - | (33,642) | ||||||
其他非現金項目,淨額 | 1,605 | (2,800) | - | ||||||
經營性資產和負債變動情況: | |||||||||
應收賬款、預付費用及其他流動資產和應收賬款 | (4,083) | (3,959) | (6,967) | ||||||
與CSL Behring里程碑付款相關的合同資產 | (45,000) | (55,000) | - | ||||||
盤存 | (6,924) | - | - | ||||||
應付帳款 | 9,238 | (727) | (2,701) | ||||||
應計費用、其他負債和經營租賃 | 3,385 | 9,204 | 3,199 | ||||||
淨現金(用於經營活動)/產生於經營活動 | $ | (145,060) | $ | 287,959 | $ | (134,828) |
截至2022年12月31日的年度,經營活動中使用的現金淨額為1.451億美元,其中包括經非現金項目調整的1.268億美元的淨虧損,包括850萬美元的折舊和攤銷費用,3420萬美元的股票薪酬支出,430萬美元的或有對價和衍生金融負債的公允價值變動,2210萬美元的未實現外匯收益和150萬美元的遞延税項變動。經營活動產生的淨現金還包括4340萬美元的經營資產和負債的不利變化。應收賬款、預付費用以及其他流動資產和應收賬款淨增410萬美元。與中超貝林里程碑付款相關的合同資產淨增加4500萬美元。淨增加涉及本期確認為合同資產的1.00億美元,以及2022年3月和2022年4月與CSL里程碑5 500萬美元有關的5 500萬美元合同資產的收取。與生產HEMGENIX有關的庫存增加了690萬美元TM根據中超貝林協議。這些變化還涉及應付賬款、應計費用、其他負債和經營租賃淨增加1260萬美元,主要與應付賬款增加有關。
截至2021年12月31日的年度,經營活動產生的現金淨額為2.88億美元,包括經非現金項目調整的3.296億美元淨收入,包括730萬美元的折舊和攤銷費用,2560萬美元的股票薪酬支出,680萬美元的或有對價公允價值變動,3130萬美元的未實現外匯收益,320萬美元的遞延税項變動和280萬美元的其他非現金項目淨額。經營活動產生的淨現金還包括5030萬美元的經營資產和負債的不利變化,其中包括被確認為與可能的CSL Behring里程碑付款有關的合同資產5500萬美元。此外,這些變化還與應收賬款、預付費用以及其他流動資產和應收賬款淨增加400萬美元有關,這主要是由於各種預付款的增加,包括與臨牀試驗有關的預付款的增加,但由於截至2020年12月31日記錄的BMS里程碑的收款和截至2020年12月31日的CSL Behring應收賬款的收款減少,部分抵消了應收賬款的減少以及我們有權報銷的費用的CSL Behring應收賬款以及應收賬款、應計費用、其他負債和經營租賃的淨增加850萬美元主要涉及從供應商收到的貨物和提供的服務的各種應計項目增加以及人員應計項目增加淨收入主要包括4.624億美元的交易完成時確認的許可收入和5500萬美元的許可收入,這些收入與CSL Behring於2022年3月和4月提交的etranacogene dezparvovec的全球監管文件有關,被認為可能發生在2021年12月31日。
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目錄表
截至2020年12月31日止年度,經營活動所用現金淨額為1.348億美元,包括經非現金項目調整的淨虧損1.25億美元,包括折舊及攤銷開支1,060萬美元、基於股份的薪酬開支2,180萬美元、衍生金融工具的公允價值收益50萬美元、未實現匯兑虧損1,470萬美元、遞延税項變動1,640萬美元及未攤銷遞延收入減少3,360萬美元。用於經營活動的現金淨額還包括650萬美元的經營資產和負債的不利變化。這些變化主要涉及應收賬款和應計收入、預付費用和其他流動資產淨增加700萬美元,以及應付賬款、應計費用、其他負債和經營租賃淨增加50萬美元。
用於投資活動的現金淨額
2022年,我們在投資活動中使用了1.827億美元,而2021年和2020年分別為6740萬美元和950萬美元。
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
投資有價證券 | $ | (163,146) | $ | — | $ | — | |||
在阿姆斯特丹工地上建造 | (11,904) | (12,412) | (4,534) | ||||||
在列剋星敦遺址基礎上建造 | (5,784) | (5,026) | (2,737) | ||||||
收購Corlive,扣除收購現金後的淨額 | (1,900) | (49,949) | — | ||||||
獲得許可證、專利和其他權利 | — | — | (2,213) | ||||||
總投資 | $ | (182,734) | $ | (67,387) | $ | (9,484) |
2022年,我們將手頭的1.631億美元現金投資於歐元和美元計價的政府債券。我們在2021年和2020年沒有進行這樣的投資。
2022年,我們在阿姆斯特丹工廠的擴建上投資了1190萬美元,而2021年和2020年分別為1240萬美元和450萬美元。我們在2022年的投資涉及對設備的投資,而2021年的投資主要涉及建造更多的實驗室,以支持我們研發活動的擴大,以及建造一個能夠以500升的規模生產cGMP材料的潔淨室。
2022年,我們在列剋星敦的工廠投資了580萬美元,而2021年和2020年分別為500萬美元和270萬美元。由於兩個新的列剋星敦工廠於2022年開工,我們在2022年的投資增加了。
我們在2022年2月、7月和9月支付了180萬歐元(190萬美元)收購Corlive的剩餘流通股。在截至2021年12月31日的一年中,我們支付了4210萬歐元(4990萬美元),扣除收購的280萬歐元(330萬美元)現金,於2021年7月30日收購了Corlieve97.7%的已發行普通股。
融資活動產生的現金淨額
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
融資活動產生的現金流 | |||||||||
發行與員工股票期權和購買計劃相關的股票所得款項 | $ | 1,445 | $ | 2,798 | $ | 7,444 | |||
貸款增量收益,扣除債務發行成本 | - | 64,067 | - | ||||||
發行普通股所得收益,扣除發行成本 | - | 29,565 | - | ||||||
償還通過Corlive交易承擔的債務 | - | (1,572) | - | ||||||
融資活動產生的現金淨額 | $ | 1,445 | $ | 94,858 | $ | 7,444 |
2022年,根據我們的股票激勵計劃,我們通過行使購買普通股的期權獲得了140萬美元,而2021年和2020年分別為280萬美元和740萬美元。
2021年1月,我們從2021年修訂後的融資機制獲得了3460萬美元的淨收益,2021年12月,我們從2021年重新融資機制獲得了2950萬美元的淨收益,合併後的淨收益為6410萬美元(2020年和2022年為零)。
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目錄表
我們在2021年3月和4月收到了與ATM產品相關的淨收益2960萬美元。在2022年或2020年,沒有收到這樣的收益。
在收購Corlive後,Corlive持有的未償還貸款金額相當於140萬歐元(160萬美元)。在截至2021年12月31日的年度內,貸款已全部償還。
資金需求
我們相信,我們的現金和現金等價物以及投資證券將為我們的運營提供資金,直到2025年,假設在美國實現1.00億美元的首次商業銷售里程碑,如果根據CSL貝林協議,在合同規定的五個歐洲國家中的任何一個在2023年7月2日之前實現7500萬美元的首次商業銷售里程碑,則到2025年上半年。我們未來的資本需求將取決於許多因素,包括但不限於:
● | 合同里程碑付款和特許權使用費,根據中超貝林協議,我們可能被欠下; |
● | 我們可能欠Corlieve前股東的溢價,這取決於具體發展和監管里程碑的實現; |
● | 我們目前和計劃的臨牀試驗的範圍、時間、結果和成本,包括那些針對亨廷頓病的AMT-130試驗; |
● | 我們在多大程度上收購或許可其他業務、產品、候選產品或技術; |
● | 我們從CSL Behring的製造產品中獲得的收入的數額和時間(如果有); |
● | 我們其他候選產品的臨牀前開發和實驗室測試的範圍、時間、結果和成本; |
● | 需要額外資源和相關的徵聘費用,以支持我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發; |
● | 需要進行超出最初預期的額外測試、研究或試驗,以確認我們的候選產品和技術的安全性或有效性; |
● | 與我們的候選產品相關的監管審查的成本、時間和結果; |
● | 我們在未來達成合作安排的能力; |
● | 準備、提交、擴展、獲取、許可、維護、執行和起訴專利和專利申請以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間; |
● | 與維護質量合規性和優化我們的製造流程相關的成本,包括與我們位於馬薩諸塞州列剋星敦的製造工廠相關的運營成本;以及 |
● | 與增加我們製造能力的規模和能力相關的成本。 |
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們在正常的業務過程中面臨着各種金融風險,包括市場風險(包括貨幣、價格和利率風險)、信用風險和流動性風險。我們的整體風險管理計劃側重於資本的保存和金融市場的不可預測性,並試圖將對我們的財務業績和狀況的潛在不利影響降至最低。
市場風險
貨幣風險
我們面臨着來自各種貨幣的外匯風險,主要是美元和歐元,其次是英鎊和瑞士法郎。由於我們的美國運營實體主要以美元進行運營,其對外幣變化的風險敞口微乎其微。同樣,我們的瑞士和法國實體對外幣變動的敞口也微不足道。
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目錄表
我們的荷蘭實體持有大量美元現金及現金等價物和投資證券,對以美元計價的Hercules負有債務和利息義務,產生以美元計價的協作收入,接受以美元計價的供應商提供的服務,並以美元為我們的美國運營實體的運營提供資金。以外幣計價的應收賬款和應付賬款具有短期性質(一般為30至45天)。
匯率的變動將影響收益和其他綜合收益或虧損。2022年12月31日,如果在所有其他變量保持不變的情況下,歐元兑美元匯率下跌10%,全年税前虧損將減少2,040萬美元(2021年12月31日:税前收入增加4,220萬美元),其他全面收益或虧損將增加2,440萬美元(2021年12月31日:增加2,350萬美元)。相反,如果在所有其他變量保持不變的情況下,歐元兑美元升值10%,本年度的税前虧損將增加2,040萬美元(2021年12月31日:税前收入減少4,220萬美元),其他全面收益或虧損將減少3,210萬美元(2021年12月31日:減少3,160萬美元)。
我們努力通過持有足夠的歐元和美元資金,為通常18個月的預算現金流提供資金,以減輕外匯風險。
其他全面收益對匯率波動的敏感性主要與我們荷蘭實體的淨資產從其功能貨幣歐元換算為我們的報告貨幣美元有關。
價格風險
提供臨牀前和臨牀材料和服務以及外部合同研究的市場價格可能會隨着時間的推移而變化。
我們任何產品或候選產品的商業價格目前都不確定。
我們沒有受到大宗商品價格風險的影響。
我們不持有分類為可供出售或按公允價值計入損益的投資;因此,我們不存在股權證券價格風險。
利率風險
我們的利率風險來自短期和長期債務和投資證券。
於二零一三年六月,吾等訂立大力神協議,該協議最後一次修訂及重述是在2021年12月,根據該協議,吾等的借款以固定下限的浮動利率計息。以固定利率發行的長期債務使我們面臨公允價值利率風險。截至2022年12月31日,這筆貸款的利率為12.2%。
截至2022年12月31日,如果在所有其他變量保持不變的情況下,借款利率提高1.0%,本年度的税前收益將減少100萬美元(2021年:減少70萬美元;2020年:減少30萬美元。)
我們根據我們的投資政策投資政府債券。我們面臨利率風險,因為市場利率可能與我們在收購這些投資證券時確定的利率不同。由於我們打算持有這些債券至到期日,我們不承認我們投資的公允價值因市場利率變化而發生的變化。
這意味着,現行利率的變化可能會導致投資的公允價值波動。例如,如果我們持有一種證券,該證券以當時的利率以固定利率發行,而當時的利率後來上升,我們投資的公允價值可能會下降。
截至2022年12月31日,我們所有投資證券的平均存續期不到14個月。由於這些金融工具的相對短期性質,以及我們持有這些投資至到期的能力和意圖,我們認為不存在利率風險的重大風險敞口。
93
目錄表
信用風險
信用風險在綜合基礎上進行管理。信用風險來自現金和現金等價物以及銀行和金融機構的存款、未付應收賬款和與合作伙伴的承諾交易以及支付給房東的保證金。除了BMS和CSL Behring,我們目前沒有批發債務人。
我們將資金存入與我們在阿姆斯特丹的設施有關的房東,作為抵押。我們還向我們的美國公司信用卡提供商存入資金。這些存款既沒有減值,也沒有逾期。
我們的現金和現金等價物包括銀行餘額、活期存款和其他短期高流動性投資(購買時的到期日不到三個月),這些投資很容易轉換為已知數量的現金,並受到價值波動的微小風險的影響。限制性現金包括與設施租賃有關的存款。我們也有美國和歐洲政府債券的短期和長期投資證券,這些債券將在3到14個月內到期。我們的投資政策要求我們與具有最高投資信用評級的交易對手進行投資。由於我們交易對手的信用質量很高,我們相信在我們的投資證券組合中不存在重大的信用風險敞口。
流動性風險
我們相信,我們的現金和現金等價物以及投資證券將為我們的運營提供資金,直到2025年,假設在美國實現1.00億美元的首次商業銷售里程碑,如果根據CSL貝林協議,在合同規定的五個歐洲國家中的任何一個在2023年7月2日之前實現7500萬美元的首次商業銷售里程碑,則到2025年上半年。下表根據截至資產負債表日的合同到期日之前的時間長度,分析了我們在相關到期日分組中的財務負債。下表披露的是合同未貼現現金流。由於貼現的影響不大,12個月內到期的餘額等於其賬面價值。
少於 | 介於 | 介於 | |||||||||||||
未定義 | 1年 | 1-3年 | 3-5年 | 超過5年 | |||||||||||
(單位:千) | |||||||||||||||
2022年12月31日 | |||||||||||||||
長期債務 | $ | — | $ | 14,870 | $ | 129,622 | $ | — | $ | — | |||||
應付賬款、應計費用和其他流動負債 |
| — |
| 41,555 |
| — |
| — |
| — | |||||
與收購Corlive有關的承付款(最高名義金額) |
| 214,070 |
| — |
| — |
| — |
| — | |||||
總計 | $ | 214,070 | $ | 56,425 | $ | 129,622 | $ | — | $ | — | |||||
2021年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
長期債務 | $ | — | $ | 7,984 | $ | 26,054 | $ | 101,549 | $ | — | |||||
應付賬款、應計費用和其他流動負債 | — |
| 30,989 |
| — |
| — |
| — | ||||||
衍生金融工具 |
| 2,805 |
| — |
| — |
| — |
| — | |||||
與收購Corlive有關的承付款(最高名義金額) |
| 226,862 |
| 2,269 |
| — |
| — |
| — | |||||
總計 | $ | 229,667 | $ | 41,242 | $ | 26,054 | $ | 101,549 | $ | — |
於截至2021年12月31日止年度,吾等根據經修訂的BMS CLA就與CoC付款有關的衍生金融負債入賬。通常,CoC-Payment應在2026年11月30日之前完成控制變更交易或BMS為所有四個活動協作目標發送停止通知後支付給BMS。因此,衍生金融負債在截至2021年12月31日的年度內並無合約到期日。由於經修訂的BMS CLA於2023年2月22日終止,吾等於截至2022年12月31日止年度解除衍生金融負債。
94
目錄表
關於Corlieve交易,我們承諾在實現某些合同里程碑時向前股東支付款項。這些承諾包括與收購後服務相關的付款,這些付款是我們作為SPA的一部分達成的。實現這些里程碑的時間,以及里程碑是否會實現,因此付款的時間通常是不確定的,除了我們在收購剩餘流通股時所欠的款項,以及2022年為收購後服務支付的某些款項。我們預計這些債務將在2023年至2031年之間支付。如果到期,高達25%的里程碑付款可以用我們的普通股支付。.
項目8.財務報表和補充數據
我們的合併財務報表及其附註載於第四部分第15項,作為參考併入本項目8。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官(首席執行官,我們的首席執行官)和首席財務官(首席財務官,我們的首席財務官)的參與下,評估了截至2022年12月31日我們的披露控制和程序(如交易法下的規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)的有效性。基於這樣的評估,我們的首席執行官和首席財務官得出結論,截至2022年12月31日,我們的披露控制和程序是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制,如《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條所定義。本規則將財務報告的內部控制定義為由公司首席執行官和首席財務官設計或在其監督下,由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序,以根據公認的會計原則就財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證,幷包括以下政策和程序:(1)與保存記錄有關的政策和程序,這些記錄合理詳細地準確和公平地反映公司資產的交易和處置;(2)提供合理保證,確保按需要記錄交易,以便根據公認會計原則編制財務報表,並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行;以及(3)提供合理保證,防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的收購、使用或處置我們的資產。
我們評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。這項評估是在我們首席執行官兼首席財務官的指導和監督下進行的,並基於特雷德韋委員會贊助組織委員會(“COSO”)發佈的“內部控制-綜合框架(2013)”中確立的標準。我們管理層對財務報告內部控制有效性的評估包括測試和評估我們內部控制的設計和操作有效性。在我們管理層看來,根據COSO 2013框架建立的標準,截至2022年12月31日,我們對財務報告保持了有效的內部控制。
我們的獨立註冊會計師事務所審計了本年度報告中包含的綜合財務報表Form 10-K,併發布了截至2022年12月31日的財務報告內部控制有效性審計報告。他們的報告在本年度報告中以Form 10-K的形式提交。
95
目錄表
內部控制的內在侷限性
我們的管理層,包括我們的首席執行官和首席財務官,並不期望我們的披露控制和程序或我們的內部控制能夠防止所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統,無論構思和運作得有多好,都只能提供合理的保證,而不是絕對的保證,以確保控制系統的目標得以實現。由於所有控制系統的固有侷限性,任何控制評估都不能絕對保證公司內部的所有控制問題和舞弊事件(如果有的話)都已被發現。這些固有的侷限性包括這樣的現實,即決策過程中的判斷可能是錯誤的,故障可能會因為一個簡單的錯誤或錯誤而發生。此外,可以通過某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或通過控制的管理凌駕來規避控制。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設,不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功地實現其所述目標。隨着時間的推移,控制可能會因為條件的變化而變得不充分,或者對政策或程序的遵守程度可能會惡化。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險,即由於條件的變化,控制可能會變得不充分,或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現因錯誤或舞弊而導致的錯誤陳述。
財務報告內部控制的變化
在2022年第四季度,我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化(根據《外匯法案》第13a-15(F)條的定義)。
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
沒有。
96
目錄表
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的有關我們的董事、執行董事和公司治理的信息通過參考我們2023年年度股東大會的委託書被納入本節,或將被納入本年度報告的10-K表格的修正案中。
項目11.高管薪酬
本項目要求的有關高管薪酬的信息將參考我們2023年股東年會的委託書納入本節,或將包含在本年度報告的10-K表格修正案中。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的有關某些受益所有人的擔保所有權、管理層和相關股東事項、我們的股權補償計劃的信息 我們股權薪酬計劃下的股票和證券,通過參考我們2023年年度股東大會的委託書納入本節,或將包括在本年度報告的10-K表格修正案中。
第13項:某些關係和關聯交易,以及董事獨立性
本條款所要求的有關某些關係和相關交易以及董事獨立性的信息將參考我們為2023年股東年會所作的委託書納入本節,或將納入本年度報告的10-K表格修正案中。
項目14.主要會計費用和服務
本項目所要求的有關我們的主要會計師費用和服務的信息通過參考我們的2023年年度股東大會的委託書納入本節,或將包括在本年度報告的10-K表格的修正案中。
97
目錄表
第IV部
項目15.物證、財務報表附表
展品、財務報表附表
(a) | 財務報表。以下是UnQure N.V.的合併財務報表,作為本報告的一部分提交: |
頁面 | |
獨立註冊會計師事務所報告-畢馬威會計師事務所 | 100 |
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表 | 102 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損報表 | 103 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度股東權益綜合報表 | 104 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日的合併現金流量表 | 105 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日的合併財務報表附註 | 106 |
(b) | 財務報表明細表。由於缺少需要財務報表附表的條件,或者因為所要求的資料在財務報表或附註中顯示了重要信息,因此省略了財務報表附表。 |
(c) | 其他展品。緊接在本年度報告10-K表簽名頁之前的證據索引以引用方式併入本文。 |
項目16.表格10-K摘要
不適用。
98
目錄表
索引 到合併財務報表
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度
頁面 | |
獨立註冊會計師事務所報告 - | 100 |
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表 | 102 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損報表 | 103 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度股東權益綜合報表 | 104 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日的合併現金流量表 | 105 |
合併財務報表附註 | 106 |
99
目錄表
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
UnQure N.V.:
關於合併財務報表與財務報告內部控制的意見
我們審計了UnQure N.V.及其子公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表,截至2022年12月31日的三年期間各年度的相關綜合經營表和全面虧損、股東權益和現金流量,以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們還根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準,對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。
我們認為,上述綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況,以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量,符合美國公認會計原則。此外,我們認為,截至2022年12月31日,本公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制,其依據是內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。
意見基礎
本公司管理層負責編制這些綜合財務報表,維護對財務報告的有效內部控制,並對隨附的管理層財務報告內部控制年度報告所包含的財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是就公司的合併財務報表發表意見,並根據我們的審計對公司的財務報告內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計,以獲得合理的保證,以確定合併財務報表是否沒有重大錯報,無論是由於錯誤還是欺詐,以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。
我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制,評估存在重大弱點的風險,以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信,我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。
100
目錄表
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序,旨在根據公認的會計原則,為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序:(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄;(2)提供合理的保證,即交易被記錄為必要的,以便按照公認的會計原則編制財務報表,公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行;(三)提供合理保證,防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外,對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險,或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
關鍵審計事項
關鍵審計事項是指因本期審計而產生的事項已整合已傳達或要求傳達給審計委員會的財務報表,且:(1)涉及對審計委員會具有重大意義的賬目或披露合併的f財務報表和(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。
/s/畢馬威會計師事務所
自2019年以來,我們一直擔任本公司的審計師。
荷蘭阿姆斯特爾文2023年2月27日
101
目錄表
UnQure N.V.
合併資產負債表
十二月三十一日, | 十二月三十一日, | |||||
| 2022 |
| 2021 | |||
(單位為千,不包括每股和每股金額) | ||||||
流動資產 | ||||||
現金和現金等價物 | $ | | $ | | ||
流動投資證券 | | — | ||||
應收賬款和合同資產 | | | ||||
盤存 | | - | ||||
預付費用 | | | ||||
其他流動資產和應收款 | | | ||||
流動資產總額 | | | ||||
非流動資產 | ||||||
財產、廠房和設備、淨值 | | | ||||
非流動投資證券 | | — | ||||
經營性租賃使用權資產 | | | ||||
無形資產,淨額 | | | ||||
商譽 | | | ||||
遞延税項資產,淨額 | | | ||||
其他非流動資產 | | | ||||
非流動資產總額 | | | ||||
總資產 | $ | | $ | | ||
流動負債 | ||||||
應付帳款 | $ | | $ | | ||
應計費用和其他流動負債 | | | ||||
或有對價的本期部分 | | — | ||||
經營租賃負債的當期部分 | | | ||||
流動負債總額 | | | ||||
非流動負債 | ||||||
長期債務 | | | ||||
經營租賃負債,扣除當期部分 | | | ||||
或有對價,扣除當期部分 | | | ||||
遞延税項負債,淨額 | | | ||||
其他非流動負債 | | | ||||
非流動負債總額 | | | ||||
總負債 | | | ||||
承付款和或有事項 | ||||||
股東權益 | ||||||
普通股,€ | | | ||||
追加實收資本 | | | ||||
累計其他綜合損失 | ( | ( | ||||
累計赤字 | ( | ( | ||||
股東權益總額 | | | ||||
總負債和股東權益 | $ | | $ | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
102
目錄表
UnQure N.V.
合併經營報表和全面虧損
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
| 2022 |
| 2021 | 2020 | |||||
(單位為千,不包括每股和每股金額) | |||||||||
許可證收入 | $ | | $ | | $ | | |||
關聯方許可收入 | — | — | | ||||||
代工收入 | | — | — | ||||||
協作收入 | | | | ||||||
來自關聯方的協作收入 | — | — | | ||||||
總收入 | | | | ||||||
運營費用: | |||||||||
許可證收入成本 | ( | ( | — | ||||||
代工收入成本 | ( | — | — | ||||||
研發費用 | ( | ( | ( | ||||||
銷售、一般和行政費用 | ( | ( | ( | ||||||
總運營費用 | ( | ( | ( | ||||||
其他收入 | | | | ||||||
其他費用 | ( | ( | ( | ||||||
(虧損)/營業收入 | ( | | ( | ||||||
利息收入 | | | | ||||||
利息支出 | ( | ( | ( | ||||||
外幣收益/(虧損),淨額 | | | ( | ||||||
其他營業外收益/(虧損),淨額 | | ( | | ||||||
(虧損)/所得税前收益/(費用) | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
所得税優惠/(費用) | | ( | | ||||||
淨(虧損)/收入 | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
其他全面虧損: | |||||||||
外幣折算調整 | ( | ( | | ||||||
綜合(虧損)/收益合計 | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
普通股每股收益-基本 | |||||||||
基本淨(虧損)/每股普通股收益 | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
每股普通股收益-稀釋後 | |||||||||
稀釋後淨(虧損)/每股普通股收益 | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
加權平均股份-基本 | | | | ||||||
加權平均股份-稀釋 | | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
103
目錄表
UnQure N.V.
合併股東權益報表
累計 | |||||||||||||||||
其他內容 | 其他 | 總計 | |||||||||||||||
普通股 | 已繳費 | 全面 | 累計 | 股東的 | |||||||||||||
不是的。的股份 |
| 金額 |
| capital |
| 收入/(虧損) |
| 赤字 |
| 股權 | |||||||
(單位為千,不包括每股和每股金額) | |||||||||||||||||
2019年12月31日的餘額 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | ||||||
當期虧損 | — | — | — | — | ( | ( | |||||||||||
其他綜合收益 | — | — | — | | — | | |||||||||||
股票期權的行使 | | | | — | — | | |||||||||||
期間分配的受限和業績份額單位 | | | ( | — | — | — | |||||||||||
基於股份的薪酬費用 | — | — | | — | — | | |||||||||||
發行與員工購股計劃有關的普通股 | | — | | — | — | | |||||||||||
2020年12月31日餘額 | | $ | | $ | | $ | | $ | ( | $ | | ||||||
當期收入 | — | — | — | — | | | |||||||||||
其他綜合損失 | — | — | — | ( | — | ( | |||||||||||
普通股的發行 | | | | — | — | | |||||||||||
過去股票發行成本的所得税優惠 | — | — | | — | — | | |||||||||||
股票期權的行使 | | | | — | — | | |||||||||||
期間分配的受限和業績份額單位 | | | ( | — | — | — | |||||||||||
基於股份的薪酬費用 | — | — | | — | — | | |||||||||||
發行與員工購股計劃有關的普通股 | | — | | — | — | | |||||||||||
2021年12月31日的餘額 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | ||||||
當期虧損 | — | — | — | — | ( | ( | |||||||||||
其他綜合損失 | — | — | — | ( | — | ( | |||||||||||
過去股票發行成本的所得税優惠 | — | — | | — | — | | |||||||||||
行使購股權 | | | | — | — | | |||||||||||
期間分配的受限和業績份額單位 | | | ( | — | — | — | |||||||||||
基於股份的薪酬費用 | — | — | | — | — | | |||||||||||
發行與員工購股計劃有關的普通股 | | | | | |||||||||||||
2022年12月31日的餘額 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | |
附註是這些綜合財務報表的組成部分。
104
目錄表
UnQure N.V.
合併現金流量表
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
經營活動的現金流 | |||||||||
淨(虧損)/收入 | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
將淨(虧損)/收入調整為淨現金(用於)/從經營活動中產生: | |||||||||
折舊及攤銷費用 | | | | ||||||
基於股份的薪酬費用 | | | | ||||||
遞延税金(收入)/費用 | ( | | ( | ||||||
或有對價和衍生金融工具公允價值變動淨額 | | | ( | ||||||
未實現外匯(收益)/損失,淨額 | ( | ( | | ||||||
遞延收入變動 | - | - | ( | ||||||
其他非現金項目,淨額 | | ( | - | ||||||
經營性資產和負債變動情況: | |||||||||
應收賬款、預付費用及其他流動資產和應收賬款 | ( | ( | ( | ||||||
與CSL Behring里程碑付款相關的合同資產 | ( | ( | - | ||||||
盤存 | ( | - | - | ||||||
應付帳款 | | ( | ( | ||||||
應計費用、其他負債和經營租賃 | | | | ||||||
淨現金(用於經營活動)/產生於經營活動 | ( | | ( | ||||||
投資活動產生的現金流 | |||||||||
投資有價證券 | ( | - | - | ||||||
購買房產、廠房和設備 | ( | ( | ( | ||||||
收購Corlive,扣除收購現金後的淨額 | ( | ( | - | ||||||
購買無形資產 | - | - | ( | ||||||
用於投資活動的現金淨額 | ( | ( | ( | ||||||
融資活動產生的現金流 | |||||||||
發行與員工股票期權和購買計劃有關的普通股所得款項 | | | | ||||||
貸款增量收益,扣除債務發行成本 | - | | - | ||||||
發行普通股所得款項 | - | | - | ||||||
發行普通股產生的股票發行成本 | - | ( | - | ||||||
償還通過收購Corlive而獲得的債務 | - | ( | - | ||||||
融資活動產生的現金淨額 | | | | ||||||
貨幣對現金、現金等價物和限制性現金的影響 | ( | ( | | ||||||
現金、現金等價物和限制性現金淨額(減少)/增加 | ( | | ( | ||||||
期初現金、現金等價物和限制性現金 | | | | ||||||
期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | | $ | | $ | | |||
現金和現金等價物 | $ | | $ | | $ | | |||
與租賃權和其他存款相關的受限現金 | | | | ||||||
現金總額、現金等價物和限制性現金 | $ | | $ | | $ | | |||
補充現金流披露: | |||||||||
支付利息的現金 | $ | ( | $ | ( | $ | ( | |||
非現金(減少)/增加與購置財產、廠房和設備有關的應付款和應計費用及其他流動負債 | $ | ( | $ | | $ | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
105
目錄表
UnQure N.V.
合併財務報表附註
1.一般商業信息
UnQure(“本公司”)於二零一二年一月九日成立為一傢俬人有限公司(這是一次又一次的聚會)根據荷蘭法律。該公司是基因治療領域的領先者,致力於為患有罕見和其他破壞性疾病的患者提供具有潛在療效的單一治療。該公司的業務成立於1998年,最初通過其前身阿姆斯特丹分子治療控股公司(“AMT”)運營。2012年,AMT進行了公司重組,據此,uniQure B.V.收購了AMT的全部業務和資產,並完成了與AMT股東的換股交易。自二零一四年二月十日起,本公司於首次公開招股時轉為上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap),並將其法定名稱從uniQure B.V.改為uniQure N.V.。
該公司在荷蘭商會的貿易登記簿(卡默·範·庫潘德爾),荷蘭阿姆斯特丹,編號54385229。該公司總部設在荷蘭阿姆斯特丹,註冊辦事處位於荷蘭阿姆斯特丹1105 BP的Paasheuvelweg 25,電話號碼是+31 20 240 6000。該公司的網址是www.Unique re.com。
該公司的普通股在納斯達克全球精選市場上市,交易代碼為“QURE”。
2.重要會計政策摘要
2.1準備基礎
該公司按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制綜合財務報表。本附註中提及的任何適用指引均指財務會計準則委員會(“FASB”)的“會計準則編纂”(“ASC”)及“會計準則更新”(“ASU”)所載的權威美國公認會計原則。
綜合財務報表乃根據歷史成本慣例編制,但衍生金融工具及或有代價除外,該等工具及或有代價均按公允價值於損益入賬。
合併財務報表在美國(“美國”)列報。美元($),除非另有説明。以美元以外的貨幣計價的交易以交易貨幣表示,括號中包括美元金額,並按交易日的外匯匯率換算。
提交的綜合財務報表是根據公司截至2022年12月31日的現金和現金等價物以及發行日期後12個月的公司預算現金流量,以持續經營為基礎編制的。
2.2 預算的使用
根據美國公認會計準則和證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的規則和規定,編制合併財務報表要求管理層做出影響報告期間報告的資產和負債額、披露合併財務報表之日的或有資產和負債以及報告期間的收入和支出的估計和假設。估計和假設主要針對與收購Corlive Treeutics SAS(“Corlive”)有關的或有對價、公司與CSL Behring LLC(“CSL Behring”)簽訂的商業化和許可協議(“CSL Behring協議”)下將確認的收入的處理,以及對公司在荷蘭和美國的遞延税項資產的估值津貼的評估。如果實際結果與公司的估計不同,或者如果這些估計在未來期間進行調整,公司的經營業績可能受益於任何此類估計的變化,也可能受到此類估計變化的不利影響。
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2.3 會計政策
編制該等綜合財務報表所採用的主要會計政策如下。除非另有説明,這些政策一直適用於提交的所有年份。
2.3.1 整固
綜合財務報表由本公司及其子公司的財務報表組成。子公司是指本公司通過可變權益或有表決權的權益擁有控股權的所有實體。目前,本公司與可變權益實體沒有任何關係。
UnQure實體之間的公司間交易、餘額、收入和費用在合併中被消除。在資產中確認的公司間交易產生的利潤和損失也將被沖銷。附屬公司的會計政策已在有需要時作出更改,以確保與本公司採納的政策保持一致。
2.3.2 當前分類與非當前分類
本公司在綜合資產負債表中按流動和非流動分類列報資產和負債。
流動資產一詞用於指代現金和其他資產,或通常被確認為在企業正常經營週期內合理預期以現金變現或出售或消耗的資源。公司的正常運營週期為
流動負債一詞主要用於指定其清算被合理預期需要使用可適當歸類為流動資產的現有資源或產生其他流動負債的債務。流動負債預計將在正常運營週期內結清。公司將所有其他負債歸類為非流動負債。
遞延税項資產和負債被歸類為非流動資產和負債(如果有)。
2.3.3 外幣折算
該公司及其每個實體(UnQure Inc.和Corlive AG除外)的本位幣是歐元。這代表實體運作所處的主要經濟環境的貨幣。UniQure Inc.的本位幣是美元($),Corlive AG的本位幣是瑞士法郎(CHF)。合併財務報表以美元列報。
外幣交易以本位幣計量和記錄,使用交易發生之日的匯率。結算該等交易所產生的匯兑損益,以及按資產負債表日的現行匯率重新計量以外幣計價的貨幣資產及負債所產生的匯兑損益,在損益中確認。
在合併時,境外業務的資產和負債按資產負債表日的匯率換算為持股實體的本位幣;收入和費用項目按月平均匯率換算。合併後的資產和負債按資產負債表日的匯率從uniQure N.V.的本位幣歐元換算為報告貨幣美元;收入和支出項目按月平均匯率換算。已發行資本和額外實收資本按歷史匯率折算,與資產負債表日匯率的差額在其他全面收益/虧損中計入換算調整。折算為合併產生的匯兑差額在“累計其他綜合收益/虧損”中確認。在處置境外業務時,與該境外業務有關的其他全面收益/虧損部分在損益中確認。
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2.3.4 公允價值計量
本公司按公允價值計量某些資產和負債,無論是在初始確認時,還是在隨後的會計或報告中。ASC 820,公允價值計量和披露要求披露在確定報告的公允價值時使用的方法,並確定可用的投入的等級。公允價值層次的三個層次如下所述:
● | 第1級-根據活躍市場對公司在計量日期可獲得的相同資產或負債的未調整報價進行的估值。 |
● | 第2級--根據不活躍的市場中類似資產或負債的報價或直接或間接可觀察到投入的模型進行估值。 |
● | 第3級-需要反映公司自身假設的估值,而這些假設對公允價值計量具有重大意義,並且無法觀察到。 |
在某種程度上,估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入,公允價值的確定需要更多的判斷。因此,本公司在釐定公允價值時所作出的判斷,對分類為第3級的工具的判斷程度最高。公允價值層次內的金融工具水平是以對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平為基礎。
按公允價值經常性計量的項目包括金融工具和或有對價(附註7,公允價值計量“)。綜合資產負債表所反映的現金及現金等價物、應收合作者賬款、預付開支、其他資產、應付賬款、應計開支及其他流動負債的賬面值因到期日較短而接近其公允價值。
2.3.5協同交易
於2021年6月21日,我們訂立股份及購買協議(“SPA”),收購私人持股的法國基因治療公司Corlive的全部已發行普通股(“Corlive交易”)。於2021年7月30日(“收購日期”),本公司收購了Corlive。該公司對Corlieve的交易進行了評估,以確定該交易是否應作為業務合併或資產收購入賬。請參閲附註3“Corlive交易“瞭解更多細節。
a. | 商譽 |
商譽是指轉讓的對價的公允價值超過企業合併中假設的淨資產公允價值的部分。商譽不會攤銷,但會按年度基準及在年度測試之間評估減值,前提是吾等發現任何事件或環境變化極有可能令報告單位的公允價值低於其賬面值。截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日,公司尚未確認任何與商譽相關的減值費用。
請參閲附註3“Corlive交易“瞭解更多細節。
b. | 獲得的研究和開發 |
自2019年Corlive被納入公司以來,本公司確認了與其治療顳葉癲癇的目標候選藥物(“AMT-260”)相關的研究和開發活動的結果,這些許可證構成正在進行的研發無形資產(“IPR&D無形資產”)。知識產權研發無形資產被認為是無限期的--直到相關研究和開發工作完成或放棄為止,不進行攤銷。如果開發完成,通常發生在獲得監管機構批准將產品推向市場時,相關資產將被視為有限壽命,然後將根據其在該時間點的各自使用壽命進行攤銷。截至2022年12月31日及2021年12月31日,本公司尚未確認任何與知識產權研發無形資產相關的減值費用。
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如被放棄,知識產權研發無形資產將予以核銷。根據美國會計準則第350條、無形資產-商譽及其他準則,本公司每年進行一次無限期無形資產減值測試,如本公司發現任何事件或環境變化顯示知識產權研發無形資產的公允價值低於其賬面價值,本公司會在兩次測試之間測試減值。
請參閲附註3“Corlive交易“瞭解更多細節。
c. | 或有對價 |
在每個報告期內,本公司將與Corlive交易相關的或有對價債務重估為其公允價值,並在研發費用中記錄公允價值的變化。或有對價的變化是由於有關實現相關里程碑的概率或成功概率(“POS”)、實現該等里程碑的估計時間以及支付貼現利率的假設發生變化。收購日期後不久支付的款項被記錄為融資活動的現金流量,而未在收購日期後不久支付的付款或部分付款被記錄為經營活動的現金流量。
請參閲附註3“Corlive交易“瞭解更多細節。
2.3.6 合併現金流量表附註
合併現金流量表是使用間接法編制的。合併現金流量表中披露的現金由現金和現金等價物組成。現金及現金等價物包括銀行結餘、活期存款及其他短期高流動性投資(購買時到期日少於三個月),可隨時轉換為已知數額的現金,並受價值波動的輕微風險影響。
以外幣計價的現金流已按平均匯率換算。影響現金和現金等價物的匯兑差異(如有)在合併現金流量表中單獨列示。已支付和收到的利息和所得税計入經營活動提供的現金淨額(用於)。
2.3.7 細分市場信息
運營部門被確定為企業的一個組成部分,其獨立的離散財務信息可供首席運營決策者或決策小組在就如何分配資源和評估業績作出決定時進行評估。該公司將其運營和管理業務視為
2.3.8 淨(虧損)/每股收益
本公司遵循下列規定ASC 260,每股收益。根據這些規定,每股淨(虧損)/收益的計算方法是將淨(虧損)/收益除以期內已發行普通股的加權平均數量。
攤薄淨(虧損)/每股收益反映了在行使認股權或認股權證以發行普通股、派發業績或限制性股份單位或發行員工購股計劃下的股份時將會發生的攤薄。然而,如果潛在普通股的影響是反稀釋的,那麼它們就被排除在外。
請參閲附註18“基本每股收益和稀釋後每股收益瞭解更多信息。
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2.3.9 長期資產減值準備
長期資產,包括物業、廠房及設備及有限年限的無形資產,於發生事件或環境變化顯示某項資產或資產組的賬面價值可能無法收回時,會就減值進行審核。使用權資產的減值也根據ASC 360、物業、廠房和設備。資產或資產組賬面價值的可回收性取決於公司業務計劃的成功執行及其從經批准的產品和候選產品中賺取足夠回報的能力。當該等事件或情況發生變化時,本公司通過確定該等資產的賬面價值是否將通過未貼現的預期未來現金流量收回來評估可回收性。如果未來未貼現現金流量少於該等資產的賬面值,本公司會按賬面值超出該等資產的公允價值確認減值虧損。公允價值通過各種估值技術確定,包括折現現金流模型、報價市值和第三方獨立評估(視需要而定)。
請參閲附註2.3.5“Corlive交易獲取與商譽和收購的研發無形資產相關的減值測試的信息。
2.3.10 投資證券
投資證券包括剩餘期限不到12個月的主權債務(作為流動債券列示)和超過12個月的主權債務(作為非流動債券列示)。該公司將這些證券歸類為持有至到期證券。持有至到期日證券是指公司有能力和意圖持有證券直至到期日的證券。持有至到期的證券按攤銷成本記錄,並根據溢價或折扣的攤銷或增加進行調整。溢價和折扣在相關持有至到期日證券的期限內攤銷或累加,作為使用實際利率法對收益率的調整。
購買原始到期日少於三個月的投資證券以現金和現金等價物列示(2022年12月13日:美元
任何低於成本的投資證券的市值如被視為非暫時性的,則會導致賬面值減少至公允價值。減值計入業務費用,並建立新的安保成本基礎。非暫時性減值費用計入利息和其他收入(費用),淨額。利息收入在賺取時確認。
請參閲附註5“投資證券瞭解更多信息。
2.3.11 應收賬款
應收賬款包括向該公司的許可和合作夥伴提供的服務所應支付的金額,以及從其許可和合作夥伴獲得對價的無條件權利。
2.3.12 盤存
本公司於2022年4月開始生產商業材料,根據本公司與CSL Behring於2020年6月簽訂的開發及商業供應協議,向CSL Behring供應產品。自即日起,公司將與上述活動相關的成本作為合同製造成本列報。請參閲附註4,“協作安排和信用風險的集中”以瞭解更多詳細信息。
根據ASC 330,存貨,存貨按先進先出的原則,按成本或估計可變現淨值中較低者列報。該公司將原材料資本化,以使其能夠用於產品的製造。該公司使用標準成本,近似平均成本來確定其在製品和成品的成本基礎。該公司對可回收價值的評估需要使用關於其庫存餘額的可變現淨值的估計,包括對過剩或過時庫存的評估。如適用,因可變現淨值調整而產生的減記將計入合同製造成本。
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2.3.13 預付費用
預付費用是指在該期間內支付的、尚未實現收益的金額,包括為保險、研究和臨牀合同支付的款項。相關費用將在隨後的期間確認為已發生。
2.3.14 其他(非)流動資產
已支付的存款根據相關合同安排的期限作為其他流動資產或其他非流動資產列報。存款被歸類為受限現金,主要與設施租賃有關。
合同資產根據對價的時間以流動資產或非流動資產的形式列報。
2.3.15 物業、廠房和設備
物業、廠房和設備主要由實驗室設備、租賃改進、在建工程(“CIP”)和辦公設備組成。所有財產、廠房和設備均按成本減去累計折舊列報。CIP包括與建造尚未投入使用的資產相關的資本化費用。一旦資產投入使用,根據當時確定的使用壽命,折舊從CIP開始。
未改善或延長相應資產壽命的維護和維修在發生時計入費用。於出售時,相關成本及累計折舊將從賬目中撇除,而任何由此產生的交易損益將於綜合經營報表及全面虧損中確認。
折舊採用直線法計算資產的估計使用年限(或在租賃改進的情況下,租賃期限較短),如下所示:
·租賃權改進 |
| 介於 |
·實驗室設備 | ||
·辦公設備 | 介於 |
2.3.16 租契
本公司根據以下規定記錄租約ASC 842,租賃並確定一項安排在開始時是否為租賃。經營性租賃使用權資產及租賃負債最初按租賃開始日租賃期內未來最低租賃付款的現值確認,以適用於租賃資產的遞增借款利率計算,除非隱含利率隨時可用。租賃條款可包括在合理確定公司將行使選擇權時延長或終止租約的選擇權。租期為12個月或以下的租約不在綜合資產負債表中確認。
本公司按直線法確認租賃成本,並在綜合經營報表和全面虧損中將這些成本作為運營費用列報。本公司在綜合現金流量表內列報營運現金流量內的租賃付款。
2.3.17應付賬款和應計費用
應付賬款是與在正常業務過程中從供應商獲得的貨物或服務的付款義務有關的發票金額。應付賬款按供應商開具的發票金額確認。
應計費用是對在正常業務過程中獲得的貨物或服務確認的。
合同負債(如有)在應計費用中列報。
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2.3.18 長期債務
長期債務最初按成本確認,並在綜合資產負債表中扣除原始發行折價或溢價及債務發行成本後淨額列報。債務貼現和債務發行成本的攤銷在債務期間的損益中確認為利息支出,採用有效利率法。
2.3.19養卹金和其他退休後福利計劃
該公司為其荷蘭阿姆斯特丹工廠的所有員工制定了固定繳費養老金計劃,該計劃由公司通過向一家保險公司付款的方式提供資金,每個參與者的資產都有個人賬户。如果該計劃沒有足夠的資產向所有員工支付與本期間和以前期間提供的服務有關的福利,公司沒有法律或推定義務支付進一步的繳款。捐款在發生時計入費用。預付繳款在有現金退款或未來付款減少的情況下被確認為資產。
2016年,該公司為位於美國的所有員工採用了合格的401(K)計劃。401(K)計劃同時提供税前和税後(Roth)部分。每個日曆年,員工的繳費最高可達美國國税局法定限額。該公司匹配$
2.3.20基於股份的薪酬
本公司以股份為基礎的薪酬獎勵的會計處理ASC 718,薪酬-股票薪酬。
公司所有基於股份的員工薪酬計劃都是按股權分類的。ASC 718要求對員工的所有基於股份的補償,包括授予員工期權、受限股份單位、績效股份單位和對現有工具的修改,都必須在綜合經營報表中確認,並在必要的服務期內根據授予日期的公允價值(扣除估計沒收比率)確認全面虧損。員工期權的喪失在發生時予以確認。當本公司認為有可能達到里程碑時,與業績份額單位有關的薪酬支出予以確認。ASC 718的要求也適用於非員工股份支付交易,但關於期權定價模型的某些投入和成本歸屬的具體指導除外。
該公司使用Hull&White期權模型來確定期權獎勵的公允價值。該模型通過假設當股價達到執行價的指定倍數時,行使的可能性將增加,從而捕捉到了早期的行權。這種分析是在整個合同期限內進行的。
2.3.21收入確認
該公司主要從其與CSL Behring的商業化和許可協議以及與BMS就候選產品的開發和商業化的合作、研究和許可協議中獲得收入。
CSL Behring協作
於2020年6月24日(“簽署日期”),公司簽訂了一項商業化和許可協議,根據該協議,CSL Behring獲得了etranacogene dezparvovec(“產品”)的全球獨家權利。根據本公司的結論,CSL Behring是符合ASC 606,與客户簽訂合同的收入並確定了與中超貝林協議有關的兩項實質性履行義務:
(i) | 出售我們針對血友病B患者的研究基因療法etranacogene dezparvovec的獨家全球權利(“產品”)(“許可證銷售”);以及 |
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(Ii) | 生成信息以支持對產品當前和下一代製造工藝的監管批准,並向CSL Behring(“製造開發”)提供任何此類信息。 |
這些履約義務被認為是不同的,因為CSL Behring可以單獨或與CSL Behring隨時可用的其他資源一起受益於所確定的服務,並且履約義務可以與CSL Behring協議中的其他履約義務分開識別。
請參閲附註4“協作安排和信用風險的集中“瞭解更多細節。
百時美施貴寶合作
該公司最初於2015年與百時美施貴寶(“百時美施貴寶”)簽訂合作、研究和許可協議(“百時美施貴寶CLA”),並於2020年修訂(“經修訂的百時美施貴寶CLA”)。該協議於2023年2月21日(“終止日”)終止。
本公司對最初的BMS CLA進行了評估,並確定其在修訂後的BMS CLA中的履行義務如下:
● | 提供臨牀前研究活動(“合作收入”); |
● | 為產品提供臨牀和商業製造服務(“製造收入”);以及 |
● | 通過參與聯合指導委員會和其他理事機構,提供其在基因治療領域的技術和訣竅,並通過參與聯合指導委員會和其他理事機構,積極促進靶標選擇、整體合作、靶標選擇期間的開發、臨牀前和臨牀階段(“許可證收入”)。 |
如附註4中進一步討論的,“協作安排和信用風險的集中“,由於2020年12月修訂的BMS CLA,本公司與許可證收入相關的履約義務於修訂生效日期2020年12月1日實質上完成。
許可證收入
在2020年12月BMS CLA修正案之前,該公司根據其在完成與其服務相關的某些活動方面的進展情況,在預期業績期間確認許可證收入。在2020年12月修訂BMS CLA後,公司的業績實質上完成了,並履行了其履約義務(見附註4,“協作安排和信用風險的集中”,以進行詳細討論)。
協作和製造收入
該公司確認了與其從BMS收到的可選工單相關的協作收入,以提供分析開發和流程開發活動,這些活動應由BMS根據BMS CLA和修訂的BMS CLA報銷。
2.3.22 其他收入、其他費用
該公司獲得某些政府和地區撥款,支持其在明確項目中的研究工作,幷包括對研究和開發成本的貢獻。這些贈款一般用於償還各自贈款中定義的已批准成本,並在公司很可能已遵守贈款附帶的任何條件並將獲得補償時,在必要的期間內遞延並在運營報表和全面虧損表中確認,以使其與擬補償的成本相匹配。
公司的其他收入還包括根據美國冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案獲得的員工留用積分、與公司與VectorY B.V.於2021年4月簽訂的和解協議相關的收入,以及轉租公司阿姆斯特丹工廠的部分收入。其他開支包括與轉租收入有關的開支。
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2.3.23 研發費用
研究和開發成本在發生時計入費用。研發費用通常包括實驗室研究、臨牀試驗、統計分析、撰寫報告、與臨牀研究組織和其他第三方供應商發生的合規成本(包括進行一致性和可比性研究的審批後承諾)。此外,研究和開發費用包括與公司列剋星敦工廠相關的啟動和驗證成本,以及公司製造工藝和方法的開發和改進。此外,研發成本包括材料成本和從他人購買用於研發活動的無形資產的成本。為某一特定研發項目向他人購買並無其他未來用途(用於其他研發項目或其他用途)的無形資產的成本,在產生成本時或在未確定有其他未來用途時計入研發成本。
2.3.24 所得税
所得税按照下列規定入賬ASC 740,所得税,其中規定了使用資產和負債法的遞延税金。本公司確認遞延税項資產和負債為財務報表或納税申報單中已包括的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與資產及負債的課税基礎之間的差額,按預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的權重,部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現,則計入估值撥備。
只有在税務頭寸根據技術價值更有可能在審查後得以維持的情況下,這些頭寸的好處才會得到確認。已確認的税務頭寸按結算時實現可能性大於50%的最大税收優惠金額計量。關於税收優惠是否更有可能實現的決定,是基於税收狀況的技術優點以及對現有事實和情況的考慮。截至2022年12月31日和2021年12月31日,該公司沒有任何重大的未確認税收優惠。
2.3.25新近採用的會計公告
ASU 2021-10:政府援助
2018年11月,FASB發佈了ASU 2021-10,政府援助(主題832),其中討論了與政府交易相關的前瞻性或追溯性披露的要求。ASU 2021-10在2021年12月15日之後的財年有效。新的披露要求要求披露以下內容:1)交易的性質和用於核算交易的相關會計政策的信息;2)受交易影響的資產負債表和損益表上的項目,以及適用於每個財務報表項目的金額;3)交易的重要條款和條件,包括承付款和或有事項。該公司目前包括有關政府撥款的信息,2022年1月1日採用ASU 2021-10並未對公司的合併財務報表產生實質性影響。
近期會計公告尚未生效
沒有。
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目錄表
3. Corlive交易
在收購日期,該公司收購了Corlive。在Corlive於2019年11月成立後,Corlieve從
本公司評估Corlive交易是否應計入業務合併或資產收購,方法是首先應用篩選測試,以確定收購的總資產的公允價值是否基本上全部集中在單一可識別資產或一組類似可識別資產中。根據收購的總資產的公允價值,本公司確定未達到篩選測試的要求。該公司進一步分析了收購的有能力創造產出的投入和流程是否符合企業的定義。在應用篩選測試來確定收購是業務合併還是資產收購時,需要做出重大判斷。
Corlive的可識別資產和負債,包括可識別的無形資產,於本公司取得控制權之日按其公允價值入賬。轉讓對價的公允價值超過取得的淨資產的公允價值的部分記為商譽。
考慮事項
在收購日,公司收購了
除了支付收購費用外
截至收購日,該公司記錄了歐元
已確認的無形資產
該公司確認了自2019年Corlive成立以來與AMT-260相關的研究和開發活動的結果相結合的各種許可證,這些許可證構成了知識產權研發無形資產。
本公司以預期現金流量為基礎,採用現值模型確定知識產權研發無形資產的公允價值。估計完成AMT-260開發所需的現金流數額和時間以及淨銷售額、銷售商品成本以及銷售和營銷成本涉及相當大的判斷和不確定性。預期現金流受成功完成不同開發階段的可能性(即臨牀試驗中的第一個患者的劑量、進入後期臨牀開發以及獲得批准將候選產品商業化)以及以下因素的重大影響
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目錄表
遞延税項負債,淨額
Corlive在收購時的遞延税項資產為歐元
商譽
商譽指總對價超過所取得淨資產估計公允價值的部分。該公司記錄了歐元
債務
截至收購日,Corlieve持有一筆未償還金額相當於歐元的貸款
其他
截至收購日,公司還收購了其他資產並承擔了其他負債,其中包括歐元
4.合作安排和信用風險的集中
CSL Behring協作
在簽署日期,uniQure N.V.的全資子公司uniQure Bioharma B.V.與CSL Behring簽訂了CSL Behring協議,根據該協議,CSL Behring獲得了該產品的獨家全球權利。2021年5月6日,也就是1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法案》規定的等待期結束後的第二天,中超貝林協議全面生效。
該公司的結論是,CSL Behring是符合主題606的客户。
該公司確定了與CSL貝林協議相關的兩項重大履約義務:
(i) | 許可證銷售;以及 |
(Ii) | 製造業發展。 |
這些履約義務被認為是不同的,因為CSL Behring可以單獨或與CSL Behring隨時可用的其他資源一起受益於所確定的服務,並且履約義務可以與CSL Behring協議中的其他履約義務分開識別。公司在簽署之日至交易結束期間繼續開發該產品,並進行了某些有償活動,以完成全球權利的轉讓(“附加契約”以及與許可證一起的“許可證銷售”)。額外的契約被認為與將許可證出售給CSL Behring的履約義務沒有區別,因為CSL Behring本身無法從額外的契約中受益,也不能利用現成的資源進行這些活動。
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目錄表
許可證銷售
本公司決定,固定預付款$
本公司確定取得的成果總額為#美元。
該公司記錄了$
該公司還有資格獲得最高$
該公司確認了$
該公司記錄了與其現有許可證和其他協議以及其財務顧問相關的費用,佔與實現里程碑相關的任何此類已確認收入的個位數百分比。
製造業發展
該公司決定,$
如果公司未能在BLA、MAA批准後的預先商定日期前完成開發,可變對價將會減少。本公司採用最可能金額法估計交易價格中包含的可變對價。截至2022年12月31日,公司尚未確認任何與製造業發展里程碑相關的收入。
117
目錄表
代工製造
於簽署日期,本公司與CSL Behring訂立開發及商業供應協議,根據該協議,除其他事項外,本公司將以與SSP相稱的協定價格向CSL Behring供應產品。公司將負責提供開發和商業產品,直到這些能力轉移到CSL Behring或指定的合同製造組織。2022年9月6日,CSL Behring通知公司,它打算在未來幾年將與該產品相關的製造技術轉讓給CSL Behring指定的第三方合同製造商。CSL Behring還要求在公司完成向第三方的技術轉讓後,公司繼續作為產品的製造商。本公司與CSL Behring正在就根據CSL Behring協議轉讓製造責任的條款進行談判。
公司產生了$
協作服務
交易結束後,公司一直代表CSL Behring協助完成HOPE-B臨牀試驗,直到CSL Behring於2022年12月接管臨牀試驗的執行。與按需開發服務相關的活動以及與完成HOPE-B臨牀試驗相關的活動由CSL Behring按商定的全職員工費率(“FTE-rate”)報銷,CSL Behring還報銷與執行這些活動相關的商定第三方費用。該公司的結論是,結案時的這些權利並不代表實質性權利。
該公司確認了$
帳目r可想而知的和c佔用資產
截至2022年12月31日,公司記錄的應收賬款為$
截至2021年12月31日,公司記錄的應收賬款為$
百時美施貴寶合作
2015年協議
2015年5月,本公司與BMS簽訂了BMS CLA及各項相關協議,本公司統稱為BMS CLA,為BMS提供了獨家接入本公司基因治療技術平臺的權限,用於針對多個合作目標的治療研究、開發和商業化。首字母
2020年修正案
2020年12月1日,本公司與BMS簽訂了修訂後的BMS CLA。根據經修訂的《樓宇管理條例》,樓宇管理系統只限於
118
目錄表
自2020年12月修訂以來,BMS不再有權指定第五至第十個合作目標,因此,本公司在修訂後的BMS CLA下的剩餘義務大幅減少。該公司也不再有權獲得最高總額為$
只要有任何一個
經修訂的BMS CLA沒有延長最初的
2022年終止
2022年11月21日,本公司收到書面通知,BMS將終止經2023年2月21日修訂的BMS CLA。
向BMS提供的服務由荷蘭經營實體提供。BMS產生的協作和許可收入總額如下(在修訂後的BMS CLA生效日期之前作為關聯方收入列示,在生效日期之後列示為收入):
截至十二月三十一日止的年度, | ||||||||
2022 | 2021 | 2020 | ||||||
(單位:千) | ||||||||
百時美施貴寶 | $ | | $ | | $ | | ||
| $ | | $ | | $ | |
BMS與協作和許可證收入相關的欠款如下(截至2022年12月31日和2021年12月31日,作為“應收賬款”列示:
十二月三十一日, | 十二月三十一日, | |||||
| 2022 |
| 2021 | |||
(單位:千) | ||||||
百時美施貴寶 | $ | | $ | | ||
總計 | $ | | $ | |
許可證收入
公司認識到
2015年,該公司獲得了
本公司沒有確定任何新的不同的履約義務,並確定修訂後的BMS CLA不代表根據ASC 606的單獨合同。本公司評估了修改對其完成與許可證收入相關的履約義務的進度指標的影響,並確定其根據修訂的BMS CLA剩餘的履約義務並不重要,並確認截至2020年11月30日的未確認許可證收入餘額為$
119
目錄表
一旦公司認為在交易價格中包括與任何研究、開發和監管里程碑付款相關的可變對價,這些付款很可能不會導致已確認的累計收入發生逆轉。由於基因治療候選產品的開發存在重大不確定性,以及對BMS的業績和決策的依賴,該公司除美元外
根據經修訂的BMS CLA,當銷售發生時,公司將從任何合作目標確認與BMS產品銷售相關的許可收入。該公司有資格獲得基於淨銷售額的里程碑付款,並根據產品銷售情況分級收取中位數至低兩位數的版税。
協作收入
該公司確認了與特定於Collaboration Target的臨牀前分析開發和流程開發活動相關的合作收入,這些收入可由BMS根據BMS CLA和修訂的BMS CLA以及其他相關協議償還。與這些合同服務相關的協作收入在履行績效義務時確認。
該公司產生了$
5. 投資證券
下表彙總了截至2022年12月31日該公司對主權債務的投資:
2022年12月31日 | ||||||||||||
調整後的攤餘成本 | 未實現持股收益總額 | 未實現持有虧損總額 | 估計公允價值 | |||||||||
(單位:千) | ||||||||||||
當前投資: | ||||||||||||
政府機構的義務(持有至到期) | $ | | $ | — | $ | ( | $ | | ||||
非經常投資: | ||||||||||||
政府機構的義務(持有至到期) | | — | ( | | ||||||||
總計 | $ | | $ | — | $ | ( | $ | |
120
目錄表
6. 盤存
下表彙總了截至2022年12月31日的庫存餘額:
十二月三十一日, | 十二月三十一日, | |||||
| 2022 |
| 2021 | |||
(單位:千) | ||||||
原料 | $ | | $ | — | ||
正在進行的工作 | | — | ||||
成品 | | — | ||||
盤存 | $ | | $ | — |
7.公允價值計量和其他營業外(虧損)/收益
本公司按公允價值計量某些金融資產和負債,無論是在初始確認時,還是在隨後的會計或報告中。
綜合資產負債表所反映的現金及現金等價物、來自許可及合作伙伴的應收賬款、預付開支、其他資產、應付賬款、應計開支及其他流動負債的賬面值因其到期日較短而接近其公允價值。
該公司的重大金融資產包括現金和現金等價物、限制性現金和投資證券。現金及現金等價物及限制性現金採用第1級投入按公允價值計量。限制性現金包括在合併資產負債表內的“其他非流動資產”內。投資證券按攤餘成本計量。
下表列出了使用第3級投入按公允價值計量的負債的餘額和公允價值變動:
導數 | |||||||||
或有條件 | 金融 | ||||||||
| 考慮 |
| 儀器 |
| 總計 | ||||
(單位:千) | |||||||||
2019年12月31日的餘額 | $ | — | $ | | $ | | |||
— | ( | ( | |||||||
取消對BMS認股權證的認可 | — | ( | ( | ||||||
CoC-Payment衍生金融責任的確認 | — | | | ||||||
貨幣換算效應 | — | | | ||||||
2020年12月31日餘額 | $ | — | $ | | $ | | |||
在Corlive購置日記錄的或有對價金額 | | — | | ||||||
在損益中確認的淨虧損 | | | | ||||||
貨幣換算效應 | ( | — | ( | ||||||
2021年12月31日的餘額 | $ | | $ | | $ | | |||
在損益中確認的淨虧損 | | ( | | ||||||
貨幣換算效應 | ( | ( | ( | ||||||
2022年12月31日的餘額 | $ | | $ | — | $ | |
121
目錄表
或有對價
該公司被要求支付高達歐元的費用
截至2022年12月31日的或有對價的公允價值為$
截至2022年12月31日,該公司將美元
衍生金融工具
該公司在與衍生金融工具公允價值變動相關的其他非營業(虧損)/收益中記錄了以下結果。
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
2022 | 2021 | 2020 | |||||||
(單位:千) | |||||||||
其他營業外收益: | |||||||||
衍生收益 | $ | | $ | — | $ | | |||
其他營業外收益合計: | | — | | ||||||
其他營業外虧損: | |||||||||
衍生品損失 | — | ( | — | ||||||
其他營業外(虧損)/收益,淨額 | $ | | $ | ( | $ | |
衍生金融工具BMS
根據BMS CLA,公司於2015年授予BMS
● | 一種權證,允許BMS購買特定數量的公司普通股,使其所有權等於 |
122
目錄表
● | 一種權證,允許BMS購買特定數量的公司普通股,使其所有權等於 |
於2020年12月1日,根據經修訂的BMS CLA終止認股權證時,本公司終止認股權證。於截至2020年12月31日止年度內,本公司確認
2020年12月1日,作為經修訂的BMS CLA的一部分,本公司與BMS同意,在2026年12月1日之前完成UnQure的控制權變更交易或BMS向所有
本公司決定,自2020年12月1日起,CoC-Payment應被記錄為衍生金融負債,該衍生金融負債的公允市場價值的後續變化應計入損益。衍生金融負債的公平市場價值受到市場參與者對控制權變更交易發生的可能性的重大影響,該交易將導致CoC支付。此概率表示無法觀察到的輸入。本公司採用基於預期現金流量的現值模型確定衍生金融負債的公允市場價值。預期現金流受到市場參與者認為生物技術行業內發生控制權變更交易的可能性的重大影響。該公司使用截至2021年12月的最佳信息估計了這一無法觀察到的輸入。該公司獲得了合理可用的市場信息,它認為市場參與者將利用這些信息來確定生物技術行業內發生控制權變更交易的可能性。選擇和評估市場信息涉及相當大的判斷力和不確定性。根據所有這些資料及其判斷,本公司估計,截至2021年12月31日,衍生金融負債(列示於“其他非流動負債”內)的公平市價為#美元。
本公司將衍生金融負債的公平市價釐定為
因此,該公司記錄了#美元。
其他
截至2022年12月31日,公司錄得美元
投資證券
請參閲附註5“投資證券“為投資證券截至2022年12月31日的公允價值。
其他
123
目錄表
8.財產、廠房和設備、淨值
下表列出了該公司截至12月31日的財產、廠房和設備:
十二月三十一日, | 十二月三十一日, | |||||
| 2022 |
| 2021 | |||
(單位:千) | ||||||
租賃權改進 | $ | | $ | | ||
實驗室設備 | | | ||||
辦公設備 | | | ||||
在建工程 | | | ||||
物業、廠房和設備合計 | | | ||||
減去累計折舊 | ( | ( | ||||
財產、廠房和設備、淨值 | $ | | $ | |
折舊費用總額為$
下表按地理區域彙總了物業、廠房和設備。
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, | |||
2022 | 2021 | |||||
(單位:千) | ||||||
馬薩諸塞州列剋星敦(美利堅合眾國) | $ | | $ | | ||
阿姆斯特丹(荷蘭) |
| |
| | ||
其他 | | | ||||
總計 | $ | | $ | |
9. 使用權資產和租賃負債
根據下列經營租賃協議,該公司最重要的租賃涉及辦公和實驗室空間:
馬薩諸塞州列剋星敦/美國
於二零一三年七月,本公司就位於美國馬薩諸塞州列剋星敦的設施訂立租約。租期於2013年11月開始,定為
延長租約和擴建租約到2029年每年增加的租賃費已包括在租賃費中。
於2021年12月,本公司與位於美國馬薩諸塞州列剋星敦的另一間廠房簽訂新租約,租金約為
於2022年2月,本公司亦與位於美國馬薩諸塞州列剋星敦的另一間廠房簽訂新租約,租期約為
124
目錄表
阿姆斯特丹/荷蘭
於二零一六年三月,本公司訂立
二零一七年十二月一日,本公司訂立分租協議
於二零二一年五月,本公司訂立分租協議,出租額外約
經營租賃負債
租賃費的構成如下:
| 截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
經營租賃成本 | $ | | $ | | $ | | |||
可變租賃成本 | | | | ||||||
轉租收入 | ( | ( | ( | ||||||
總租賃成本 | $ | | $ | | $ | |
下表列出了綜合資產負債表中記錄的與租賃有關的資產和負債。
| 十二月三十一日, | 十二月三十一日, | ||||
2022 | 2021 | |||||
(單位:千) | ||||||
資產 | ||||||
經營性租賃使用權資產 | $ | | | |||
負債 | ||||||
當前 | ||||||
流動經營租賃負債 | | | ||||
非當前 | ||||||
非流動經營租賃負債 | | | ||||
租賃總負債 | $ | | |
其他信息
截至2022年12月31日的加權平均剩餘租賃期限為
125
目錄表
下表列出了與租賃有關的補充現金流量和非現金信息。
| 截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
為計入租賃負債的金額支付的現金 | |||||||||
經營租賃的經營現金流 | $ | | $ | | $ | | |||
以租賃義務換取的使用權資產 | |||||||||
經營租賃 | $ | | $ | | $ | — |
未貼現現金流
下表將截至2022年12月31日的前五年每年的未貼現現金流量和剩餘年份的總額與截至2022年12月31日的綜合資產負債表上記錄的經營租賃負債進行核對。
列剋星敦 | 阿姆斯特丹(1) | 其他 | 總計 | ||||||||
(單位:千) | |||||||||||
2023 | $ | | $ | | $ | $ | | ||||
2024 | | | | ||||||||
2025 | | | | ||||||||
2026 | | | | ||||||||
2027 | | | | ||||||||
此後 | | | | ||||||||
租賃付款總額 | $ | | $ | | $ | | $ | | |||
減去:相當於利息支付的租賃支付金額 | ( | ( | ( | ( | |||||||
租賃付款現值 | | | | | |||||||
減去:當期經營租賃負債 | ( | ( | ( | ( | |||||||
非流動經營租賃負債 | $ | | $ | | $ | | $ | |
(1) | 付款應以歐元支付,並已按截至2022年12月31日的外匯匯率折算$ |
10.無形資產、淨額和商譽
下表列出了截至12月31日該公司獲得的許可證和獲得的知識產權研發:
| 十二月三十一日, |
| 十二月三十一日, | |||
2022 | 2021 | |||||
(單位:千) | ||||||
獲得的許可證 | $ | | $ | | ||
累計攤銷較少 | ( | ( | ||||
獲取的許可證,淨額 | $ | | $ | | ||
收購的知識產權研發無形資產 |
| |
| | ||
無形資產,淨值 | $ | | $ | |
a. | 獲得的許可證 |
所有獲得的許可證都歸該公司的子公司uniQure Bioharma B.V.所有。剩餘加權平均壽命為
126
目錄表
截至2022年12月31日,隨後五年每年及其後期間的未來攤銷費用估計數如下:
年份 |
| 金額 | |
(單位:千) | |||
2023 | $ | | |
2024 |
| | |
2025 |
| | |
2026 |
| | |
2027 |
| | |
此後 |
| | |
總計 | $ | |
截至2022年12月31日的年度,與許可證有關的攤銷費用為$
b. | 收購正在進行的研究和開發 |
作為截至2021年7月30日收購Corlive的一部分,該公司確定了與知識產權研發無形資產相關的某些無形資產。請參閲注3“Corlive交易”.
c. | 商譽 |
作為截至2021年7月30日收購Corlieve的一部分,該公司記錄了商譽。請參閲注3“Corlive交易”.
11.應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括下列項目:
十二月三十一日, | 十二月三十一日, | |||||
| 2022 |
| 2021 | |||
(單位:千) | ||||||
從供應商收到的貨物和提供的服務的應計費用--尚未開具賬單 | $ | | $ | | ||
與人事有關的應計項目和負債 | | | ||||
應計合同履行成本和獲得合同的成本 | | | ||||
總計 | $ | | $ | |
12.長期債務
2013年6月14日,公司與Hercules Capital,Inc.(前身為Hercules Technology Growth Capital,Inc.)簽訂了一項風險債務貸款安排。(“大力神”),2014年6月26日修訂和重述,2016年5月6日再次修訂(“2016年經修訂的設施”)。2018年12月6日,公司簽署了一項修正案,對當時存在的美元進行了再融資
127
目錄表
2021年1月29日,本公司和Hercules修訂了2018年修訂後的設施(下稱“2021年修訂後的設施”)。根據《2021年修正後的貸款安排》,大力神同意增加一筆貸款,金額為#美元。
2021年12月15日,本公司和Hercules修訂並重述了2021年修訂後的設施(“2021年重新修訂的設施”)。根據《2021年重新啟動資金安排》,《2021年修正資金安排》的A檔和B檔未清餘額總額為#美元
2021年重新計提貸款的攤銷費用(包括作為應計費用和其他流動負債一部分列報的應付利息)為#美元。
在截至12月31日的年度內記錄的利息支出如下:
年份 |
| 金額 | |
(單位:百萬) | |||
2022 | $ | | |
2021 |
| | |
2020 | |
作為《2021年再融資協定》的一項公約,本公司有定期報告的要求,並被要求在美國的銀行賬户中保持最低現金餘額,相當於(I)中較小的一個
《2021年重訂貸款》包含的條款包括髮生重大不利影響,如其中所定義,這將使Hercules有權宣佈公司所欠的所有本金、利息和其他金額立即到期和應付。截至2022年12月31日,本公司實質上遵守了所有契約和條款。
128
目錄表
貸款的總到期日,包括#美元
年份 |
| 金額 | |
(單位:千) | |||
2023 | $ | | |
2024 | | ||
2025 | | ||
總計 | $ | |
13.股東權益
截至2022年12月31日,公司法定股本為歐元
本公司發行的所有普通股均已繳足股款。除根據荷蘭法律須持有的最低股本金額外,並無適用於本公司股本的分派限制。
截至2022年12月31日、2021年和2020年,公司的其他綜合業績被限制支付股息,累計其他綜合虧損為$
於2021年3月1日,本公司與SVB Leerink LLC(“SVB Leerink”)就一項在市場上(“ATM”)發售計劃訂立銷售協議,根據該協議,本公司可不時全權酌情透過SVB Leerink代理髮售其普通股,總髮行價最高可達$
於CSL Behring交易完成後,本公司於二零一一年至二零一八年結轉其税項經營虧損淨額。本公司於2014、2015、2017及2018年度因股份發行成本產生的營業虧損結轉淨額的估值免税額的發放所帶來的税務優惠,分配給額外實收資本。其結果是增加了額外的實收資本#美元。
該公司記錄了$
129
目錄表
14.基於股份的薪酬
綜合業務報表和綜合損失表中按分類確認的按股份計算的補償費用如下:
| 截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||
2022 | 2021 | 2020 | |||||||
(單位:千) | |||||||||
製造業服務收入成本 | $ | | $ | — | $ | — | |||
研發 | | | | ||||||
銷售、一般和行政 | | | | ||||||
總計 | $ | | $ | | $ | |
按獎勵類型確認的基於股份的薪酬費用如下:
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
2022 | 2021 | 2020 | |||||||
(單位:千) | |||||||||
獎勵類型/ESPP | |||||||||
股票期權 | $ | | $ | | $ | | |||
限售股單位 | | | | ||||||
績效份額單位 | | | | ||||||
員工購股計劃 | | | | ||||||
總計 | $ | | $ | | $ | |
截至2022年12月31日,各種基於股份的薪酬計劃下與未歸屬獎勵相關的未確認薪酬成本為:
| 無法識別 |
| 加權平均 | ||
| 以股份為基礎 |
| 剩餘 | ||
補償 | 的期限 | ||||
費用 | 認可 | ||||
(單位:千) | (單位:年) | ||||
獲獎類型 | |||||
股票期權 | $ | | |||
限售股單位 | | ||||
績效份額單位 | | ||||
總計 | $ | |
本公司透過新發行的普通股行使購股權及歸屬限制性股份單位(“RSU”)及履約股份單位(“PSU”)。
本公司以股份為基礎的薪酬計劃包括2014年修訂及重訂購股權計劃(“2014年計劃”)及納斯達克全球精選市場規則第5653(C)(4)條下的獎勵計劃,其條款與2014年計劃相若(合稱“2014年計劃”)。本公司此前有2012年股權激勵計劃(“2012計劃”)。截至2022年12月31日,
在2014年1月9日的股東大會上,公司股東批准通過了2014年計劃。在2015年6月、2016年、2018年和2021年6月的年度股東大會上,uniQure股東批准了2014年計劃的修正案,將授權發行的股份增加了
股票期權
股票期權在授予之日定價,除授予非執行董事的某些授予外,在一段時間內歸屬
130
目錄表
2014年計劃
下表彙總了截至2022年12月31日的年度公司2014年計劃下的期權活動:
選項 | ||||||||||
數量 | 加權平均 | 加權平均 | 聚合本徵 | |||||||
| 普通股 |
| 行權價格 |
| 剩餘合同期限 |
| 價值 | |||
以年為單位 | (單位:千) | |||||||||
截至2021年12月31日的未償還債務 | | $ | | $ | | |||||
授與 | | $ | | |||||||
被沒收 | ( | $ | | |||||||
過期 | ( | $ | | |||||||
已鍛鍊 | ( | $ | | |||||||
在2022年12月31日未償還 | | $ | | | ||||||
於2022年12月31日完全歸屬並可行使 | | $ | | | ||||||
其中,未償還,預計將在2022年12月31日之後歸屬 | | $ | | | ||||||
未償還,預計將在2021年12月31日之後歸屬 | | $ | | |||||||
期間發行的期權的加權平均授予日公允價值合計(百萬美元) | $ | | ||||||||
期內授予董事及高級管理人員(期權、授予日期公允價值(百萬美元)) | | $ | | |||||||
期內出售期權所得款項(單位:百萬美元) | $ | |
下表彙總了截至12月31日的年度內期權的加權平均授予日公允價值:
|
| 加權平均 | |||
選項 | 授予日期公允價值 | ||||
批准,2022年 |
| | $ | | |
批准,2021年 |
| | | ||
批准,2020年 |
| | | ||
既得利益者,2022年 | | | |||
被沒收,2022年 | ( | |
下表彙總了截至12月31日期權的加權平均授予日公允價值的信息:
|
| 加權平均 | |||
選項 | 授予日期公允價值 | ||||
未償還,預計將於2022年授予 |
| | $ | | |
未償還,預計將於2021年授予 |
| | |
131
目錄表
每個已發行期權的公允價值在相應的授予日使用Hull&White期權定價模型進行估算,該模型採用以下加權平均假設:
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||
假設 |
| 2022 |
| 2021 | 2020 | |
預期波動率 | ||||||
預期條款 | ||||||
無風險利率 | ||||||
預期股息收益率 |
Hull&White期權模型通過假設當股價達到執行價的指定倍數時,行使期權的可能性將增加,從而捕捉到了早期的行權。這種分析是在整個合同期限內進行的。
下表彙總了在截至12月31日的年度內行使的期權的資料:
| 已鍛鍊 |
| |||
年內 | 內在價值 | ||||
(單位:千) | |||||
2022 |
| | $ | | |
2021 |
| |
| | |
2020 |
| |
| |
限售股單位
下表彙總了截至2022年12月31日的年度RSU活動:
RSU | |||||
|
| 加權平均 | |||
數量 | 贈與日期集市 | ||||
普通股 | 價值 | ||||
截至2021年12月31日未歸屬 | | $ | | ||
授與 | | $ | | ||
既得 | ( | $ | | ||
被沒收 | ( | $ | | ||
截至2022年12月31日未歸屬 | | $ | | ||
合計加權平均批出日期期間批出的回購單位公平價值(單位:百萬美元) | $ | | |||
期內授予董事及高級職員的股份(股份,百萬元) | | $ | |
下表彙總了在截至12月31日的年度內授予的RSU的加權平均授予日公允價值的資料:
| 授與 |
| 加權平均 | ||
年內 | 授予日期公允價值 | ||||
2022 |
| | $ | | |
2021 |
| | | ||
2020 |
| | |
下表彙總了在截至12月31日的年度內歸屬的RSU的公允價值總額:
總公允價值 | ||
(單位:千) | ||
2022 | $ | |
2021 |
| |
2020 |
| |
132
目錄表
RSU通常被授予至
績效份額單位
下表彙總了截至2022年12月31日的一年的PSU活動:
PSU | |||||
|
| 加權平均 | |||
數量 | 贈與日期集市 | ||||
普通股 | 價值 | ||||
截至2021年12月31日未歸屬 | | $ | | ||
授與 | | $ | | ||
既得 | ( | $ | | ||
被沒收 | ( | $ | | ||
截至2022年12月31日未歸屬 | | $ | | ||
合計加權平均批出日期期間批出的承建單位公平價值(單位:百萬元) | $ | |
公司在2021年9月和12月以及截至2022年12月31日的年度內的不同日期向某些員工授予了股份,這些股份將在實現確定的里程碑時賺取。賺取的股份將在最低服務期為
2018年1月和2019年1月和2月,公司將PSU授予其高管和其他高級管理層成員。根據董事會(“董事會”)對截至2018年12月31日和2019年12月31日的商定業績目標實現水平的評估,這些PSU分別於2019年1月和2020年1月賺取。截至2018年12月31日的年度授予的PSU歸屬於2021年2月,授予截至2019年12月31日的年度的PSU歸屬於2022年1月。
下表彙總了截至2019年PSU的收入日期確定的PSU的加權平均授予日期公允價值以及2021年和2022年PSU的授予日期的信息:
| 授與 |
| 加權平均 | ||
年內 | 授予日期公允價值 | ||||
2022 |
| | $ | | |
2021 |
| | $ | | |
2020 |
| | $ | |
下表彙總了在截至12月31日的年度內歸屬的PSU的公允價值總額:
總公允價值 | ||
(單位:千) | ||
2022 | $ | |
2021 |
| |
2020 |
| |
133
目錄表
員工購股計劃(“ESPP”)
2018年6月,公司股東通過並批准了允許公司發行最多
15.性質上的開支
營業費用不包括在其他費用中列報的費用,按性質包括下列費用:
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
與員工相關的費用 | $ | | $ | | $ | | |||
實驗室和開發費用 |
| |
| |
| | |||
辦公和住房費用 |
| |
| |
| | |||
律師費和諮詢費 | |
| |
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其他運營費用 | |
| |
| | ||||
專利費和許可費 |
| |
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| | |||
折舊及攤銷費用 |
| |
| |
| | |||
公允價值損失--相應的或有對價 | | | - | ||||||
總計 | $ | | $ | | $ | |
截至12月31日的年度與僱員有關的開支詳情如下:
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
工資和薪金 | $ | | $ | | $ | | |||
基於股份的薪酬費用 |
| |
| |
| | |||
社會保障費用 |
| |
| |
| | |||
醫療保險 |
| |
| |
| | |||
承包商費用 |
| |
| |
| | |||
其他員工開支 | | | | ||||||
養卹金費用--確定的繳款計劃 |
| |
| |
| | |||
總計 | $ | | $ | | $ | |
16. 其他收入
截至2022年12月31日止年度的其他收入為 $
2022年、2021年和2020年的其他收入包括歐洲當局為補貼該公司在荷蘭的研發工作而支付的款項。在截至2022年12月31日的年度內確認的金額為$
此外,其他收入包括$
134
目錄表
額外的$
於2022年、2021年及2020年,本公司的其他收入亦包括轉租部分阿姆斯特丹工廠的收入,而其他開支則包括與轉租收入有關的開支。
17.所得税
A.所得税(福利)/費用
由於在未來納税申報表中實現有利税務屬性的不確定性,本公司已將其在荷蘭的遞延税項淨資產計入估值津貼。截至2020年12月31日,該公司公佈了針對公司在美國的遞延税項淨資產的全額估值準備。
關於Corlive收購,該公司確認了與收購的可識別無形資產相關的遞延税項負債,以及結轉淨營業税項虧損的遞延税項資產,淨額為歐元
確實有
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度,(虧損)/所得税前收益/(費用)包括:
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
荷蘭業務 | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
美國業務 |
| ( |
| ( |
| ( | |||
其他 | ( | ( | — | ||||||
總計 | $ | ( | $ | | $ | ( |
2022年、2021年和2020年12月31日終了年度的所得税優惠/(支出)包括以下內容:
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
當期税金(費用) | |||||||||
其他 | $ | ( | $ | ( | $ | — | |||
當期税金(費用)合計 | $ | ( | $ | ( | $ | — | |||
遞延税收優惠/(費用) |
|
|
| ||||||
荷蘭業務 | $ | ( | $ | ( | $ | — | |||
美國業務 |
| ( |
| ( |
| | |||
其他 | | | — | ||||||
遞延税項總收益/(費用) | $ | | $ | ( | $ | | |||
所得税優惠/(費用)總額 | $ | | $ | ( | $ | |
135
目錄表
B.税率對賬
將荷蘭法定所得税税率應用於公司報告的截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度的(虧損)/所得税前收益/(費用),所得所得税優惠/(費用)金額的對賬如下:
| 截至十二月三十一日止的年度, | ||||||||
2022 | 2021 | 2020 | |||||||
(單位:千) | |||||||||
當期(虧損)/所得税前收益/(費用) | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
按荷蘭頒佈的税率計算的預期所得税優惠/(費用)(2022年: |
| |
| ( |
| | |||
不可扣除的費用 |
| ( |
| ( |
| ( | |||
估值免税額的其他淨變動 |
| ( |
| |
| ( | |||
荷蘭與美國以及其他國家之間的税率差異 |
| |
| |
| | |||
發放與美國業務預期未來應納税所得額相關的估值準備 | — | — | | ||||||
所得税優惠/(費用) | $ | | $ | ( | $ | |
不可扣除的支出主要與基於股份的薪酬支出有關。這些費用對實際税率的影響高達#美元。
c. 遞延税金的重要組成部分
截至2022年12月31日和2021年12月31日,產生很大一部分遞延税項資產和遞延税項負債的暫時性差異和結轉的税收影響如下:
| 截至十二月三十一日止的年度, | |||||
2022 | 2021 | |||||
(單位:千) | ||||||
遞延税項資產: |
|
|
|
| ||
淨營業虧損結轉 | $ | | $ | | ||
經營租賃負債 | | | ||||
無形資產 |
| |
| | ||
應計費用和其他流動負債 | | | ||||
財產、廠房和設備 |
| |
| | ||
庫存 | — | | ||||
研究與開發税收抵免結轉 | | | ||||
結轉利息 | | — | ||||
遞延税項資產總額 | $ | | $ | | ||
減去估值免税額 |
| ( |
| ( | ||
遞延税項資產,扣除估值準備後的淨額 | $ | | $ | | ||
收購的知識產權研發無形資產 | ( | ( | ||||
經營性租賃使用權資產 | ( | ( | ||||
其他流動資產和應收款 | ( | ( | ||||
遞延税項負債 | $ | ( | $ | ( | ||
遞延税項淨資產 | $ | | $ | |
136
目錄表
估值免税額的變動如下:
截至十二月三十一日止的年度, | |||||||||
| 2022 |
| 2021 |
| 2020 | ||||
(單位:千) | |||||||||
1月1日, | $ | | $ | | $ | | |||
在業務報表中記錄的變更 | | ( | | ||||||
在權益中記錄的變化 | ( | — | — | ||||||
與2021年和2020年荷蘭税制改革相關的增長 |
| — |
| |
| | |||
Corlive收購中假設的估值免税額 | — | | — | ||||||
發放計入損益的預計本年度及未來期間的估值準備 | — | — | ( | ||||||
其他變化,包括貨幣換算調整 |
| ( |
| ( | | ||||
十二月三十一日, | $ | | $ | | $ | |
該公司公佈了截至2020年12月31日公司在美國的遞延淨資產的全額估值備抵。在截至2020年12月31日的年度經營報表中記錄的變化中包括以下收益:
截至2022年12月31日的估值撥備主要與荷蘭的淨營業虧損結轉有關。
荷蘭
截至2022年12月31日,在荷蘭税制下結轉的淨營業虧損總額為#美元
該公司記錄了$
該公司記錄了$
截至2022年12月31日記錄的遞延税項資產估值準備的一部分繼續與2019年發生的後續發售成本有關。任何後來確認的税收優惠都將直接計入繳入資本。截至2022年12月31日,這一數字為$
荷蘭2020財年和2021財年的公司税率為
2021年6月頒佈了法律,允許從2022財年起無限期結轉現有和未來淨營業虧損結轉,但不得超過應納税利潤的100萬歐元至50%。
從2020年起的財政期間仍開放供荷蘭税務當局檢查。
137
目錄表
美利堅合眾國
美國的聯邦公司税率是
該公司的美國業務在2018至2022財年產生了應納税收入。該公司預計在可預見的未來將繼續在美國產生應税收入。
根據《國税法》的規定,如果大股東的所有權權益在三年內累計交換超過50%,則美國淨營業虧損可能受到年度限制,如《國税法》第382和383條所定義。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權更改可能會進一步影響限制。
2019年起的財政期間仍開放供美國國税局(IRS)檢查。在公司具有税務屬性結轉的情況下,產生該屬性的納税年度仍可在美國國税局或馬薩諸塞州税務局審查後進行調整,以達到在未來期間使用的程度。該公司目前沒有在任何納税年度接受美國國税局的審查。
法國
法國2022財年的公司税率為
該公司在法國的業務自成立以來一直出現虧損,預計在可預見的未來將繼續出現税務虧損。
截至2022年12月31日,法國的業務估計為
18.基本每股收益和稀釋後每股收益
每股普通股基本淨(虧損)/收益的計算方法是將當期淨(虧損)/收益除以當期已發行普通股的加權平均數。普通股每股攤薄收益是通過調整已發行普通股的加權平均數來計算的,假設所有潛在的稀釋性普通股都被轉換了。截至2021年12月31日止年度,每股普通股攤薄淨收益/(虧損)按國庫法計算。由於本公司於截至2022年12月31日及2020年12月31日止年度出現虧損,所有於該等年度具攤薄作用的潛在普通股如予兑換,將會產生反攤薄效應,因此不計入截至2022年12月31日及2020年12月31日止年度的每股虧損計算。
138
目錄表
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
2022 | 2021 | 2020 | |||||||
(以千為單位,但 | |||||||||
分子: | |||||||||
普通股應佔淨(虧損)/收益 | $ | ( | $ | | $ | ( | |||
( | | ||||||||
分母: | |||||||||
加權平均已發行普通股數量-基本 | | | | ||||||
2014年計劃和先前計劃下的股票期權 | — | | — | ||||||
未歸屬的RSU和PSU | — | | — | ||||||
員工購股計劃 | — | | — | ||||||
加權-已發行普通股平均數-稀釋 | | | |
下表列出了在計算截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度每股普通股攤薄淨收益/(虧損)時未計入的普通股等價物,因為納入它們的影響將是反攤薄的:
截至十二月三十一日止的年度: | |||||||||
2022 | 2021 | 2020 | |||||||
反稀釋普通股等價物 | |||||||||
2014年計劃和先前計劃下的股票期權 | | | | ||||||
未歸屬的RSU和PSU | | | | ||||||
員工購股計劃 | | | | ||||||
總反攤薄普通股等價物 | | | |
反攤薄普通股是在不實施國庫法或行使價格的情況下提出的,該價格超過了本公司截至2022年12月31日和2020年12月31日的普通股價格。
19. 承付款和或有事項
在其業務過程中,該公司作為被許可人與其他各方就其管道產品的開發和營銷訂立合同。在其他付款義務中,公司有義務根據未來的銷售水平向許可人支付特許權使用費,並在達到指定的開發、監管和商業里程碑時支付里程碑付款。由於未來的銷售水平以及里程碑的時間和實現都不確定,因此無法可靠地估計這些協議的財務影響。本公司也有義務在從CSL Behring收取里程碑式付款後支付未來到期和應付的款項。這些里程碑的成就和時間不是固定的和可確定的。有關承諾和或有事項將在本表格10-K的其他部分進一步討論,例如,注3“Corlive交易”和附註4“協作安排和信用風險的集中“,還有其他的。
20.關聯方交易
於2015年6月至2020年12月期間,BMS因其於本公司的股權投資、認股權證以及因擴大合作目標而產生的潛在責任而被視為關聯方。2020年12月1日,公司簽訂了修訂後的《BMS CLA》。由於取消了與額外協作目標相關的潛在義務(見附註4),修訂後的BMS CLA生效日期之後的所有交易都被視為不再與關聯方進行交易“協作安排和信用風險的集中”)以及取消BMS搜查令(見附註7,“公允價值計量”).
139
目錄表
21.後續事件
2023年1月31日,該公司宣佈與Apic Bio簽署了一項針對由超氧化物歧化酶1突變引起的肌萎縮側索硬化症的基因治療的全球許可協議。該公司最初支付的現金為#美元。
140
目錄表
展品索引
展品 |
| 描述 | |
2.1† | UnQure N.V.和Corlive Treeutics SAS之間簽署的2021年6月21日簽署的買賣協議(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的10-Q表格(文件編號001-36294)截至2021年6月30日的季度報告附件2.1合併)。 | ||
3.1 | 經修訂的公司組織章程(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2021年6月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)的附件3.1而合併)。 | ||
4.1 | * | 根據1934年《證券交易法》第12條登記的註冊人證券的説明。 | |
10.1t | 2014年股票激勵計劃(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的S-8表格註冊説明書(第333-225629號文件)附件4.3併入)。 | ||
10.2t | 2014年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(通過引用本公司提交給美國證券交易委員會的截至2016年12月31日的10-K表格(文件編號001-36294)附件10.2併入)。 | ||
10.3t | 2014年股票激勵計劃下的購股權協議表格(通過引用本公司提交給美國證券交易委員會的截至2016年12月31日的10-K表格(文件編號001-36294)附件10.3併入)。 | ||
10.4t | 2014年股票激勵計劃下的限制性股票單位獎勵表格(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2017年12月31日的10-K表格(文件編號001-36294)附件10.4併入)。 | ||
10.6t | UnQure,Inc.和Matthew Kapusta於2014年12月9日簽訂的僱傭協議(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的10-K表格(文件編號001-36294)截至2016年12月31日的年度報告附件10.6而併入)。 | ||
10.7t | UnQure,Inc.和Matthew Kapusta於2017年3月14日簽訂的僱傭協議修正案(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2016年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-36294)附件10.7而併入)。 | ||
10.8t | UnQure,Inc.和Matthew Kapusta於2017年10月26日簽訂的僱傭協議修正案(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2017年9月31日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)附件10.1而併入)。 | ||
10.18 | 與馬薩諸塞州列剋星敦Hartwell大道113號有關的租約,日期為2013年7月24日,由本公司與King113 Hartwell LLC(通過參考本公司提交給美國證券交易委員會的F-1表格註冊説明書(文件第333-193158號)附件10.28註冊成立)簽訂。 | ||
10.19 | 業務收購協議,日期為2012年2月16日,由阿姆斯特丹分子治療控股公司、該公司和其中列出的其他各方簽署(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的F-1表格註冊聲明(文件編號:第333-193158號)附件10.29而合併)。 | ||
10.20 | 阿姆斯特丹分子治療控股公司的某些資產和負債的轉讓契約,日期為2012年4月5日,由阿姆斯特丹分子治療控股公司、阿姆斯特丹分子治療控股公司IP B.V.和阿姆斯特丹分子治療控股公司之間的轉讓契據(通過參考公司提交給證券交易委員會的F-1表格註冊聲明(文件編號333-193158)的第10.30號附件合併)。 |
141
目錄表
10.21 | 阿姆斯特丹分子治療控股公司的某些資產和負債轉讓協議,日期為2012年2月16日,由阿姆斯特丹分子治療控股公司、阿姆斯特丹分子治療控股公司IP B.V.和阿姆斯特丹分子治療控股公司之間達成的轉移協議(通過參考公司提交給證券交易委員會的F-1表格註冊聲明(文件編號333-193158)的第10.31號附件合併)。 | ||
10.27† | UnQure Biophma B.V.與百時美施貴寶公司之間的合作和許可協議,日期為2015年4月6日(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的20-F表格年度報告(文件編號:001-36294)的附件4.30而併入)。 | ||
10.29† | UnQure Biophma B.V.和百時美施貴寶公司於2015年4月6日簽署的投資者協議(通過引用公司提交給美國證券交易委員會的20-F表格年度報告(第001-36294號文件)的附件4.32合併而成)。 | ||
10.32 | 與Paasheuvelweg 25相關的租約,日期為2016年3月7日,由52 IFH GmbH&Co.Kg和UnQure Bioharma B.V.(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的10-K表格年報(文件編號001-36294)截至2016年12月31日的附件10.36合併而成)。 | ||
10.36t | UnQure Bioharma B.V.與Christian Klemt於2017年7月15日簽訂的僱傭協議(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2017年6月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)附件10.4合併而成)。 | ||
10.37† | 保羅·西米奧尼教授與UnQure Bioharma B.V.於2017年4月17日簽訂的轉讓和許可協議(通過參考公司於2017年10月19日提交給美國證券交易委員會的8-K表格定期報告(文件編號:001-36294)的附件10.1合併而成)。 | ||
10.40 | 與馬薩諸塞州列剋星敦哈特維爾大道113號有關的第一修正案租約,日期為2013年7月24日,由本公司與King113 Hartwell LLC(通過參考本公司於2018年11月15日提交給美國證券交易委員會的當前8-K報表(文件編號001-36294)的附件10.1合併而成立)。 | ||
10.41t | 員工購股計劃(通過參考公司於2018年6月14日提交給美國證券交易委員會的S-8表格註冊説明書(文件編號333-225629)的附件4.2合併而成)。 | ||
10.42 | 與馬薩諸塞州列剋星敦哈特維爾大道113號有關的第二修正案租約,日期為2019年6月17日,由本公司與King 113 Hartwell LLC(通過參考本公司提交給美國證券交易委員會的截至2019年6月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)附件10.42合併而成)。 | ||
10.43 | 股票期權協議格式,根據2014年股票激勵計劃於2019年6月18日生效(引用附件10.43併入 提交給美國證券交易委員會的公司截至2019年6月30日的10-Q表格季度報告(第001-36294號文件)。 | ||
10.44t | 修訂和重新簽署的僱傭協議,由公司和Kuta博士之間於2019年9月17日簽署的(通過參考2019年9月20日提交給美國證券交易委員會的公司當前報告8-K表(文件編號001-36294)的附件10.1合併而成)。 | ||
10.49t | 修訂和重新簽署的僱傭協議,由UnQure Bioharma B.V.和Christian Klemt之間於2020年3月1日簽署(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2019年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號0001-36294)的附件10.49合併而成)。 |
142
目錄表
10.50t | 修訂和重新簽署的僱傭協議,由UnQure Inc.和Robert Gut博士於2020年3月1日簽署(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2019年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號0001-36294)的附件10.50合併)。 | ||
10.53† | UnQure Bioharma B.V.和CSL Behring LLC之間的商業化和許可協議,日期為2020年6月24日(通過引用公司提交給美國證券交易委員會的10-Q表格(文件編號:001-36294)截至2020年6月30日的季度報告附件10.1合併)。 | ||
10.54t | UnQure Bioharma B.V.和Sander van Deventer之間簽署的分居協議,2020年8月25日 (參考公司提交給證券交易委員會的截至2020年9月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)的附件10.1)。 | ||
10.55t | UnQure Inc.和Robert Gut之間於2020年8月25日簽署的分居協議 (參考公司提交給證券交易委員會的截至2020年9月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)的附件10.2)。 | ||
10.56t | UnQure Inc.和Ricardo Dolmetsch之間於2020年9月14日簽署的僱傭協議 (參考公司提交給證券交易委員會的截至2020年9月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)的附件10.3)。 | ||
10.57† | 對UnQure Bioharma B.V.和百時美施貴寶公司之間的合作和許可協議的修正案,日期為2020年12月1日 (通過引用本公司提交給證券交易委員會的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號0001-36294)的附件10.57合併)。 | ||
10.58 | 自2021年1月29日起,由uniQure Bioharma B.V.、uniQure Inc.、uniQure IP B.V.、本公司和Hercules Capital Inc.修訂和重新簽署的貸款和擔保協議第二修正案第2號修正案。 (通過引用本公司提交給證券交易委員會的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號0001-36294)的附件10.58合併)。 | ||
10.59 | 合作協議,日期為2021年4月16日,由uniQure N.V.、ForUniqure B.V.、Forbion 1 Management B.V.、Forbion International Management B.V.和Forbion Capital Partners Management Holding B.V.簽署。 (參考公司提交給證券交易委員會的截至2021年3月31日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)的附件10.1)。 | ||
10.60t | 經修訂和重啟的2014年股權激勵計劃,自2021年6月16日起生效(合併內容參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2021年6月30日的季度報告10-Q表(文件編號001-36294)的附件4.1)。 | ||
10.61t | UnQure Bioharma B.V.和Pierre Caloz之間的僱傭協議,於2021年5月17日生效(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的10-Q表格(文件編號001-36294)截至2021年6月30日的季度報告附件10.1合併)。 | ||
10.62t | 2021年5月17日生效的股權方面信函,由UnQure N.V.和Pierre Caloz(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2021年6月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)的附件10.2合併而成)。 | ||
10.63t | UnQure Bioharma B.V.和Christian Klemt之間修訂和重新簽署的僱傭協議,生效日期為2021年6月15日(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的10-Q季度報告(文件編號001-36294)附件10.3,截至2021年6月30日的期間合併)。 |
143
目錄表
10.64 | 由註冊人Hercules Capital Inc.和其中提到的其他各方(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2021年9月30日的10-Q表格季度報告(文件編號001-36294)的附件10.1併入)簽署的、於2021年7月30日第二次修訂和重新簽署的貸款和擔保協議的同意和修正案第3號。 | ||
10.65t | 於二零一四年十二月八日生效之購股權協議表格,載於二零一四年股份激勵計劃(參照本公司提交給美國證券交易委員會的截至二零二一年十二月三十一日止年度之10-K表格(文件編號:001-36294)附件10.65)。 | ||
10.66t | 根據2014年股票激勵計劃(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格(文件編號001-36294)附件10.66併入),自2021年12月8日起生效的限制性股票單位獎勵形式。 | ||
10.67†t | 績效股票單位獎勵表格,根據2014年股票激勵計劃於2021年12月8日生效(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告(第001-36294號文件)附件10.67併入)。 | ||
10.68† | 第三次修訂和重新簽署了截至2021年12月15日的貸款和擔保協議,由uniQure Bioharma B.V.、uniQure Inc.、uniQure IP B.V.、本公司和Hercules Capital Inc.(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(第001-36294號文件)附件10.68合併而成)。 | ||
10.69† | 與馬薩諸塞州列剋星敦馬奎爾路20號有關的租賃協議,日期為2021年12月22日,由UnQure Inc.和G&I IX/GP4 20 Maguire LLC之間簽訂(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告(文件第001-36294號)的附件10.69合併而成)。 | ||
10.70† | 與馬薩諸塞州列剋星敦哈特維爾大道91號有關的租賃協議,日期為2022年2月1日,由UnQure Inc.和NRL 91 Hartwell LLC之間簽訂(通過參考公司提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-36294)的第10.70號附件合併)。 | ||
14.1 | 道德守則(通過引用公司提交給美國證券交易委員會的截至2016年12月31日的10-K表格年度報告(文件編號001-36294)的附件14.1併入)。 | ||
21.1* | 本公司的附屬公司. | ||
23.1* | 獨立註冊會計師事務所-畢馬威會計師事務所同意。 | ||
24.1* | 授權書(參考本年度報告的10-K表格簽名頁而成)。 | ||
31.1* | 細則13a-14(A)/15d-14(A)首席執行幹事的證明. | ||
31.2* | 細則13a-14(A)/15d-14(A)首席財務官的證明. | ||
32.1* | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。 |
144
目錄表
101* | 以下材料摘自公司截至2022年12月31日的10-K表格年度報告,格式為內聯XBRL(可擴展商業報告語言):(I)綜合資產負債表,(Ii)綜合經營報表和全面收益(虧損),(Iii)綜合股東權益報表,(Iv)綜合現金流量表和(V)綜合財務報表附註。 | |||
104* | 該公司截至2022年12月31日的年度報告Form 10-K的封面已採用內聯XBRL格式。 | |||
† | 要求對某些部分進行保密處理,哪些部分已被省略並單獨提交給美國證券交易委員會 |
* | 隨函存檔 |
t | 指管理合同或補償計劃或安排。 |
145
目錄表
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求,註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
新澤西州尤尼庫爾 | ||
日期:2023年2月27日 | 發信人: | /s馬修·卡普斯塔 |
馬修·卡普斯塔 | ||
行政總裁(首席行政幹事) | ||
日期:2023年2月27日 | 發信人: | /s/Christian Klemt |
克里斯蒂安·克萊姆特 | ||
首席財務官(首席財務官) |
授權委託書
茲確認,以下簽名的每位人士共同及個別組成及委任Matthew Kapusta及Christian Klemt,以任何及所有身份代替其事實受權人,並以任何及所有身份簽署對本10-K表格年度報告的任何修訂,並將其連同證物及其他相關文件提交證券交易委員會,特此批准及確認所有上述事實上受權人,其替代人或其替代人可憑藉本表格10-K簽署本年度報告的任何修訂,並在此批准及確認所有該等事實上受權人或其替代人可憑藉本表格作出的作為或安排作出該等修訂。
根據1934年《證券交易法》的要求,以下表格10-K的年度報告已由以下注冊人代表註冊人以指定的身份和日期簽署。
簽名 |
| 標題 |
| 日期 |
/s馬修·卡普斯塔 | 首席執行官和董事(首席執行官) | 2023年2月27日 | ||
馬修·卡普斯塔 | ||||
/s/Christian Klemt | 首席財務官(首席財務官) | 2023年2月27日 | ||
克里斯蒂安·克萊姆特 | ||||
/s/Madhavan Balachandran | 董事 | 2023年2月27日 | ||
馬達萬·巴拉錢德蘭 | ||||
/s/Robert Gut | 董事 | 2023年2月27日 | ||
羅伯特·古特 | ||||
/s/Rachelle Jacques | 董事 | 2023年2月27日 | ||
雷切爾·雅克 | ||||
/s/Jack Kaye | 董事 | 2023年2月27日 | ||
傑克·凱 | ||||
/s/David温順 | 董事 | 2023年2月27日 | ||
David·米克 | ||||
/s/Leonard帖子 | 董事 | 2023年2月27日 | ||
倫納德·波斯特 | ||||
/s/Paula Soteropoulos | 董事 | 2023年2月27日 | ||
寶拉·索特羅普洛斯 | ||||
/s/Jeremy P.SpRINGHORN | 董事 | 2023年2月27日 | ||
傑裏米·P·斯普林霍恩 |
146