krys-20221231錯誤2021財年0001711279P1YP3Y400017112792022-01-012022-12-3100017112792022-06-30ISO 4217：美元00017112792023-02-20Xbrli：共享00017112792021-01-012021-12-3100017112792022-12-3100017112792021-12-31ISO 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
_______________________________________________________________________________
表格10-K
_______________________________________________________________________________
(標記一)
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
| | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從 |
佣金文件編號001-38210
_______________________________________________________________________________
克里斯特爾生物技術公司。
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_______________________________________________________________________________
| | | | | |
| 特拉華州 | 82-1080209 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | (税務局僱主
識別號碼) |
| 華頓街2100號 |
|
| 701套房 | |
| 匹茲堡 | |
| 賓夕法尼亞州 | 15203 |
| (主要執行辦公室地址) | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(412) 586-5830
_______________________________________________________________________________
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股 | 克瑞斯 | 納斯達克資本市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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| 大型加速文件服務器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ |
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| 非加速文件服務器 | ☐ | 規模較小的報告公司 | ☐ |
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| 新興成長型公司 | ☐ | | |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是☒ No ☐
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值，基於納斯達克股票市場報告的該等股票在2022年6月30日的收盤價，為#美元。1.4十億美元。
截至2023年2月20日，註冊人的普通股流通股數量為25,763,743.
註冊人關於其2023年股東周年大會的最終委託書部分以參考方式併入本報告第三部分(如有説明)。此類委託書將在與本報告相關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
目錄表
| | | | | | | | |
| | | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 4 |
第1A項。 | 風險因素 | 24 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 52 |
第二項。 | 屬性 | 52 |
第三項。 | 法律訴訟 | 52 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 52 |
| | | |
第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 53 |
第六項。 | [已保留] | 55 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 55 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 65 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | F-1 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 86 |
第9A項。 | 控制和程序 | 86 |
項目9B。 | 其他信息 | 88 |
項目9C。 | 披露妨礙檢查的外國司法管轄權 | 88 |
| | | |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 88 |
第11項。 | 高管薪酬 | 88 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 88 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 88 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 88 |
| | | |
第四部分 | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | 89 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 91 |
| | | |
簽名 | | 92 |
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告包含《1933年證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E條或《交易法》所指的“前瞻性陳述”。前瞻性表述包括所有非歷史事實的表述，可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將會”或類似的表述以及這些術語的否定來識別。這些陳述與未來事件或我們未來的經營或財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。
在本年度報告10-K表格中的許多地方出現的前瞻性陳述包括但不限於關於以下內容的陳述：
•Beremagene Geperpaec(“B-VEC”，以前稱為“KB103”，現在稱為Vyjuvek)臨牀前和臨牀試驗的啟動、時間、進展和結果TM)、KB105、KB104、KB301、KB407、KB408和任何其他候選產品，包括關於開始和完成研究或試驗及相關準備工作的時間、試驗結果將在多長時間內獲得以及我們的研發計劃的聲明；
•包括新冠肺炎疫情在內的公共衞生危機以及遏制或預防這些疫情爆發的措施可能對我們的業務運營、資金獲取、研發活動以及我們候選產品的臨牀前和臨牀試驗產生的影響；
•監管備案和批准的時間、範圍或結果，包括美國食品和藥物管理局(FDA)最終批准我們的產品的時間、營銷和其他監管批准；
•我們有能力獲得FDA的某些加速或孤立藥物稱號；
•我們對任何候選產品的潛在市場機會的估計；
•我們針對候選產品的研發計劃；
•我們的計劃和能力，成功地開發和商業化我們的候選產品；
•我們識別和開發新產品候選產品的能力；
•我們識別、招聘和留住關鍵人員的能力；
•我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；
•執行我們的業務模式、業務戰略計劃、候選產品和技術；
•我們專有製造方法和工藝的可擴展性和商業可行性；
•我們的候選產品和基因療法的市場接受度和臨牀實用性的速度和程度；
•我們的競爭地位；
•我們的知識產權地位，以及我們保護和執行知識產權的能力；
•我們的財務業績；
•與我們的競爭對手和行業相關的發展和預測；
•我們建立和維持合作的能力；
•我們對費用、未來收入、資本需求和獲得額外融資的需要或能力的估計；
•我們有能力成功解決可能對我們提出的任何知識產權或其他索賠；
•法律法規的影響；以及
•任何有關經濟狀況的聲明，包括與新冠肺炎疫情造成的經濟後果和對我們業務或業績的影響有關的聲明，以及任何基於前述任何假設的聲明。
前瞻性陳述受許多風險、不確定因素和假設的影響，包括“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”以及
本年度報告。此外，我們在一個競爭非常激烈、變化迅速的環境中運營，新的風險不時出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。此外，前瞻性陳述僅代表截至本年度報告之日我們管理層的信念和假設。我們沒有義務因後續事件或事態發展而公開發布對前瞻性陳述的任何修訂，除非法律要求。您應完整閲讀本年度報告，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。
除非法律要求，我們沒有義務公開更新這些前瞻性陳述，或更新實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同的原因，即使未來有新的信息可用。
在本年度報告中，除文意另有所指外，凡提及“克里斯特爾”、“本公司”、“我們”、“我們”或類似術語時，均指克里斯特爾生物科技公司及其合併子公司。
彙總風險因素
我們的業務面臨許多風險，包括可能阻礙我們實現業務目標或可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景產生不利影響的風險。這些風險摘要概述了我們在正常業務過程中面臨的許多風險，並在本文的“風險因素”一節中進行了更全面的討論。這些風險包括但不限於以下風險：
•自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
•我們可能需要籌集額外的資金才能獲得對我們的候選產品的批准。這樣的資金可能不會以可接受的條件獲得，或者根本不會。如果在需要時不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發努力或其他操作。
•我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。
•我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。
•我們在很大程度上依賴於B-VEC的商業成功。
•新冠肺炎大流行或類似的公共衞生危機對我們的運營和我們第三方合作伙伴的運營的影響可能會導致我們候選產品的開發工作中斷，並對我們的業務產生不利影響。
•如果我們無法通過臨牀試驗推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者如果我們在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
•我們的主要候選者B-VEC尚未獲得監管部門的批准，如果我們獲得監管部門的批准，將B-VEC商業化，批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。
•B-VEC基於一種新技術，這使得很難預測獲得監管批准的時間和成本。
•我們的產品可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻礙監管批准、限制商業潛力或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果的特性。
•我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。
•即使我們獲得了產品候選的監管批准，我們的產品候選仍將受到監管監督。我們將繼續產生與監管合規相關的成本，並面臨與不遵守或更改適用法律法規相關的風險，這可能會導致我們的候選產品失去批准。
•如果我們不能成功地發現、開發和商業化更多的候選產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力將受到損害。
•在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功營銷或商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。
•延遲獲得生產我們的候選產品所需的工藝和設施的監管批准或我們製造過程中的中斷可能會延遲或中斷我們的產品開發和商業化努力。
•儘管我們已經為我們的候選產品建立了自己的製造設施，但在不久的將來，我們可能需要繼續利用第三方來生產與我們內部生產的載體混合的無菌凝膠。因此，我們面臨着這些第三方可能無法令人滿意的表現的風險。
•如果我們無法擴大我們的市場開發能力或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。
•如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。
•如果我們無法為我們的候選產品和/或我們的矢量平臺獲得並保持足夠的美國和外國專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將當前候選產品、我們可能開發的任何未來候選產品商業化的能力，以及我們的平臺技術可能會受到不利影響。
•第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
•知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
•我們的首席執行官兼董事會主席，我們的創始人，研發和董事的總裁，將有能力對提交給股東批准的所有事項施加重大影響。
項目1.業務
概述
我們是一家生物技術公司，專注於為罕見疾病患者開發和商業化基因藥物。使用我們基於工程HSV-1的專利平臺，我們創建了能夠有效地將治療性轉基因輸送到多器官系統中感興趣的細胞的載體。然後，細胞自身的機制轉錄和翻譯編碼的效應器，以治療或預防疾病。我們在醫療保健專業人員的辦公室或可能在患者家中由醫療保健專業人員制定非侵入性或微侵入性給藥途徑的載體。我們的目標是開發易於使用的藥物，以顯著改善患有罕見疾病和慢性病的患者的生活。我們的創新技術平臺由內部、商業規模的現行良好製造規範(“CGMP”)製造能力提供支持。
我們的可重複使用的基因治療平臺
我們相信，HSV-1病毒的某些固有特徵，再加上我們對病毒骨架所做的修改，使我們的專利基因治療平臺相對於其他病毒和非病毒載體平臺具有特定的優勢，包括：
•重複管理：許多病毒載體平臺面臨的主要挑戰之一是，宿主免疫系統可能會將它們識別為異物，並啟動強大的免疫反應，導致病毒的毒性和快速清除。眾所周知，野生型HSV-1通過潛伏並躲避免疫系統而持續存在於體內。我們利用了HSV-1的天然能力來逃避宿主介導的免疫原性，同時去除了加劇宿主免疫的特定病毒成分，從而使我們的病毒載體更安全，可以根據需要重複給藥，以實現持久的效果。我們載體的免疫規避特性還使我們能夠治療可能具有HSV-1基線抗體的患者，確保之前接觸野生型病毒不會限制可能接受我們候選產品治療的患者數量。
•非整合性：進入細胞後，HSV-1載體在細胞核中作為一個異體單位持續存在，這意味着它在物理上與宿主細胞染色體保持分離。目前用於基因治療開發的某些其他病毒載體，如慢病毒和逆轉錄病毒載體，整合到宿主細胞DNA中以實現基因表達。整合到宿主細胞DNA中會帶來破壞宿主基因的風險。相反，像我們的HSV-1載體這樣的非整合載體不會攜帶同樣的破壞宿主細胞基因表達的風險。
•有效載荷能力：HSV-1是一種大病毒，DNA大小約為150千鹼基。我們已經在這個基因組中進行了戰略性的刪除，以移除關鍵的“即刻早期”或IE基因。這些IE基因是大多數下游基因表達所必需的，這些下游基因允許HSV-1病毒複製並摧毀宿主細胞。這些IE基因的缺失抑制了大多數病毒蛋白的表達，使由此產生的病毒載體複製不足且無毒。這些缺失還使載體能夠輕鬆容納35kb或更大的有效載荷，而不會對產量或效價產生任何重大影響。在我們的主要候選產品B-VEC中，我們成功地插入了兩個完整的~9Kb人類功能拷貝COL7A1吉恩。相比之下，大多數其他載體的包裝容量在~10kb或以下，這限制了它們運送大型轉基因的能力。此外，我們相信，我們的病毒載體的高有效載荷能力將使我們能夠插入多個和/或組合的基因或效應器，從而能夠治療非單基因疾病。
•高轉導效率：轉導效率低仍然是大多數載體直接傳遞的主要障礙，特別是在皮膚和肺的上皮細胞中。HSV-1對上皮細胞具有天然的親和力或趨向性。因此，我們的載體比其他載體更有效地穿透和運送其有效載荷，在基於細胞的研究中，轉導效率或細胞穿透率高達95%。我們載體的更大有效載荷能力和實現的高轉導效率使我們能夠將完整的基因(或多個基因)直接輸送到任何患者的組織中，以進行現成的體內基因表達，而無需額外的操作。
•直接送貨：我們設計的HSV-1載體允許非侵入性或微創的局部基因傳遞。直接交付的優勢是，我們的產品可以在醫生的辦公室或患者家中進行管理，不需要住院，也不需要昂貴、侵入性和耗時的程序或複雜的醫療團隊。對患者進行基因治療可以最大限度地減少患者的旅行，並繞過其他基因治療方法典型的前期後勤負擔。
•穩定性：HSV-1非常穩定，耐受物理剪切、溶劑和酶的降解，有利於我們候選產品的最終配方的提純和靈活性。我們的載體在冷藏條件下穩定凍結，可長期儲存和運輸，此外在幾次凍融循環中也是穩定的。這將有助於我們從賓夕法尼亞州的製造設施向全球發運我們的產品。
•可複製和可擴展的製造：病毒載體的成功生產包括兩個步驟：(I)“上游”過程，產生大量病毒；和(Ii)“下游”過程，包括臨牀產品的提純和濃縮。這兩個過程的成功和可重複執行對於臨牀製造和擴大至關重要。我們的科學團隊在HSV工程和純化方面擁有數十年的經驗和專業知識，使我們能夠成功地優化我們的HSV-1載體生產流程，並發展內部化學、製造和控制(“CMC”)能力。
•現有的監管先例：首個FDA和歐洲藥品管理局(“EMA”)批准的溶瘤病毒產品Imlyic®安進治療黑色素瘤是一種皮膚癌，它是基於一種經過基因工程改造的HSV-1病毒。由於該產品還採用了HSV-1主幹，它開創了批准基於HSV-1的治療的監管先例。此外，IMLYGIC®是一種慢性療法，每兩週給予一次，它為在我們正在開發的類型的慢性基因療法中使用HSV-1骨幹提供支持。
我們創新平臺的上述優勢使其成為治療皮膚病、皮膚病和治療呼吸系統疾病的吸入製劑的外用和皮內應用的理想選擇。
我們的候選產品
下表彙總了截至本年度報告日期，我們的候選產品在臨牀和臨牀前開發的各個階段的信息：
皮膚病學
調查Beremagene Geperpavec(“B-VEC”)治療營養不良性大皰性表皮鬆解症(“黛布”)
疾病背景
Deb是一種罕見而嚴重的單基因皮膚病。Deb影響皮膚和粘膜組織，由一種或多種名為COL7A1它負責形成VII型膠原蛋白(“COL7”)，形成錨定纖維，將真皮(皮膚內層)與表皮(皮膚外層)結合在一起。在DEB患者中，COL7A1會導致這些錨定纖維的丟失或功能障礙，導致極脆弱的皮膚，因輕微摩擦或創傷而起泡和撕裂。那些出生時患有DEB的人有時被稱為“蝴蝶孩子”，因為他們的皮膚被比作像蝴蝶翅膀一樣脆弱。DEB患者一生中可能遭受開放性傷口、皮膚感染、手指和腳趾融合以及胃腸道問題，最終可能發展為鱗狀細胞癌，這是一種潛在的致命疾病。我們認為，目前在美國約有3000名確診的DEB患者，全世界約有9000名。目前對DEB患者的護理標準僅限於尋求緩解DEB某些症狀的姑息措施，但不會對疾病結果產生有意義的影響。雖然不能改變疾病，但在美國，目前的治療估計要花費每個患者每年20萬至40萬美元。
B-VEC
B-VEC是一種可編輯的現成基因療法，旨在提供兩個副本的COL7A1基因，當局部使用時，直接塗在開放的傷口上。與目前的治療標準不同，B-VEC尋求在分子水平上治療DEB，為患者的皮膚細胞提供模板，使其產生正常的COL7蛋白，從而解決基本的致病機制。B-VEC是專門設計的，便於醫療保健專業人員在醫生辦公室或可能在患者家中進行管理。FDA和歐洲藥品管理局(EMA)分別授予了治療DEB的B-VEC孤兒藥物稱號，FDA授予了治療DEB的B-VEC快速通道稱號和罕見的兒科稱號。此外，FDA授予B-VEC治療DEB的再生醫學高級療法(“RMAT”)，以及EMA授予B-VEC治療DEB的優先藥物(“Prime”)。
我們相信，我們治療DEB的方法與其他已知的利用自體方法開發糾正治療方法的努力相比是積極的區別。自體治療使用患者自己的組織和細胞來製造個性化治療。這種療法往往昂貴、侵入性強、使用起來費時費力，而且需要大量的病人出行、延長住院時間、高度複雜的醫療團隊和程序。
B-VEC的臨牀研究進展
我們於2018年5月在斯坦福大學啟動了B-VEC的第一階段測試，並於2018年10月宣佈了這項針對兩名患者的臨牀研究的中期陽性結果。試驗的第二階段於2018年12月在斯坦福大學開始，我們於2019年6月24日宣佈了這項臨牀研究的積極中期結果。2022年3月，外用B-VEC治療DEB的1/2期完整研究結果發表在自然醫學。
我們於2020年7月啟動了關鍵的第三階段試驗(GEM-3試驗)。B-VEC治療DEB的GEM-3試驗是一項隨機、雙盲、患者內安慰劑對照的多中心研究，旨在評估B-VEC治療隱性和顯性DEB患者的有效性和安全性。這項試驗招募了31名患有DEB的參與者，他們在同意時年齡在6個月或以上。在每個患者中，研究人員確定了一對初級傷口；一個傷口被隨機分配，接受每週一次的B-VEC局部應用，另一個接受安慰劑治療。這些原發創面每週治療一次，持續六個月，直到傷口閉合。如果在研究期間的任何時候傷口再次打開，每週繼續給藥，直到閉合。每個傷口的劑量取決於傷口的大小。根據臨牀前和臨牀安全性數據定義了每名患者每週的最大向量劑量。如果根據一次創面的劑量沒有達到每個患者的最大劑量，研究調查人員和患者有機會選擇額外的“二次”創面，在這些創面上應用剩餘的每週劑量。我們在2021年11月宣佈了GEM-3試驗的積極結果，並在2022年12月公佈了GEM-3試驗的全部結果《新英格蘭醫學雜誌》。
2022年4月，根據FDA的反饋，我們宣佈，我們計劃為參加GEM-3開放標籤擴展研究(“OLE”)的DEB患者提供由醫療保健專業人員在家中給藥的機會。有關進一步研究的詳細信息，請訪問www.Clinicaltrials.gov，NCT識別符為NCT04917887。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。我們對OLE在患者和醫生體驗方面的持續進展感到高興，並計劃在2023年提供OLE研究的最新情況。
我們於2022年6月向FDA提交了用於治療DEB的B-VEC的生物製品許可證申請(BLA)。FDA於2022年8月接受了BLA，授予B-VEC優先審查指定，處方藥使用費法案(PDUFA)的行動日期為2023年2月17日。2023年1月，FDA通知我們，根據2022年12月20日應FDA的信息請求提交給該機構的製造信息，PDUFA日期已修改為2023年5月19日。在這份通知中，我們還被告知，B-VEC將不會舉行諮詢委員會會議，並且B-VEC的申請不需要風險評估和緩解策略(“REMS”)計劃。
我們於2022年11月向歐洲藥品管理局(EMA)提交了B-VEC的營銷授權申請(MAA)申請，用於治療6個月及以上患者的DEB。2023年1月，EMA通知該公司修改PIP豁免請求，將出生至6個月的患者包括在內。該公司正在修改申請，以便MAA程序可以在2023年下半年正式開始，預計2024年初獲得批准。
在過去的兩年裏，我們一直在為商業準備工作進行，因為我們正在為FDA和EMA可能批准B-VEC做準備。在美國，我們的醫學科學聯絡處一直在就DEB和基因測試在確保準確診斷方面的重要性與衞生保健專業人員(“HCP”)進行互動和教育。我們已經完成了Krystore Connect的建設，這是我們的美國內部患者服務呼叫中心，配備了Krystore員工，並準備好為有興趣訪問B-VEC的患者、護理人員和HCP提供幫助，等待FDA批准B-VEC。此外，我們還聘請、培訓和部署了商業現場團隊，他們與美國各地的醫生、患者和商業支付者互動，對DEB進行教育，併為在美國推出B-VEC做準備。我們經常與歐洲和日本主要市場的領先醫生進行互動。
KB105治療常染色體隱性遺傳性先天性魚鱗病(“ARCI”)
疾病背景
ARCI是一種終生、嚴重的單基因皮膚病。雖然許多基因突變與ARCI的發生有關，但ARCI最常見的原因是人類轉谷氨醯胺酶-1(TGM1編碼轉谷氨醯胺酶-1的基因，轉谷氨醯胺酶-1是一種對皮膚屏障的正確形成至關重要的蛋白質。基因突變TGM1基因，以及隨後對錶皮屏障的破壞，導致明顯脱水，經表皮暴露於有害毒素和表面微生物，並極大地增加感染的風險。谷氨醯胺轉氨酶-1缺乏症與新生兒期死亡率增加有關，並對生活質量有顯著影響。
患有急性心肌梗死的患者通常會出現終生明顯的板狀皮膚鱗屑，通常是深色的，可以覆蓋全身。這些患者經常由於眼瞼向外翻(外翻)、嘴脣向外翻(外翻)、關節和鼻軟骨畸形(發育不良)、疤痕脱髮(尤其是頭皮邊緣)以及手掌和腳底皮膚增厚(掌底角化病)而導致內眼瞼表面裸露。ARCI患者經歷的其他併發症包括敗血癥、由於皮膚屏障功能受損而導致的液體和電解質失衡，以及無法茁壯成長，特別是在新生兒期和嬰兒期。嚴重的耐熱性和指甲營養不良也經常被觀察到。目前還沒有針對這種疾病的分子矯正的治療方法。全世界約有20,000例TGM1缺乏性急性心肌梗死病例，全球每年約有400例新病例。
KB105
KB105是一種可編輯的現成基因療法，旨在提供兩份TGM1基因，當局部使用時，直接塗在病人的脱皮皮膚上。在給藥部位直接補充TGM1蛋白的目的是局部糾正和表型改善。與B-VEC一樣，KB105的設計便於醫生辦公室或可能在患者家中的醫療專業人員進行管理。
FDA和EMA分別授予了治療TGM1-ARCI的KB105孤兒藥物稱號，FDA授予了治療TGM1-ARCI的KB105快速通道稱號和罕見的兒科稱號。
KB105的臨牀研究進展
2019年9月，我們在TGM1-ARCI患者中啟動了1/2期試驗。2020年5月，納入成年患者的研究第一階段的初步臨牀數據在皮膚病研究性學會(SID)會議上公佈。2020年8月，我們啟動了KB105臨牀試驗第二階段的第二階段，用於治療急性心肌梗死。我們招募了一名患者，其中四個長方形的100cm2(4英寸x 4英寸)皮膚區域被選為靶區(TA)。每個治療區域被分配接受4.0x109pfu(n=2個治療區域)或1.0x1010pfu(n=2)的重複劑量
治療區域)。每個區域在第1天和第3天給藥，之後每隔3天(n=2個治療區)或每6天(n=2個治療區)繼續給藥，直到第30天。治療區域在KB105應用前和應用後的時間點進行臨牀評估，使用5分IGA評分(0=清晰；1=幾乎清楚；2=輕度；3=中度；4=非常嚴重)。2021年7月，我們公佈了初步的二期數據。
KB105的重複局部劑量耐受性良好，沒有報告與藥物相關的不良反應。在任何時間點都沒有檢測到媒介脱落或系統性病毒暴露。在每個治療區域都觀察到了免疫球蛋白A評分的改善，在接受最高劑量的TA3和TA4中觀察到的效果最大；在第27天，調查者給出的免疫球蛋白評分為2，與每個區域的基線評分4相比有所改善。在其他時間點和接受最低劑量的治療區域觀察到了可變的1點改善。正如在試驗的第一階段，觀察到TGM1的週轉是可變的，但相對較快，觀察到的免疫球蛋白A的改善並沒有持續到第60天。
我們計劃在2023年上半年恢復這項試驗的第二階段部分。
治療Netherton綜合徵的KB104
疾病背景
Netherton綜合徵是一種衰弱的單基因常染色體隱性皮膚病。這種疾病是由於絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal-5(“)突變所致。Spink5“)基因，導致其編碼的絲氨酸蛋白酶抑制蛋白SPINK5(也稱為淋巴上皮Kazal型相關抑制物(”lekti“))失去活性。在健康人中，SPINK5是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，表達在皮膚的最外層，它在絲氨酸蛋白酶的調節中起着關鍵作用，絲氨酸蛋白酶可以水解胞外蛋白，將角膜細胞聚集在一起。在患有Netherton綜合徵的患者中，SPINK5對這些絲氨酸蛋白酶的抑制作用被取消，這是由於潛在的Spink5吉恩。因此，皮膚中過度激活的絲氨酸蛋白酶會導致不受控制的脱皮，導致皮膚屏障的缺陷。
在嬰兒中，嚴重的Netherton綜合徵可能與發育不良、繼發於過量液體丟失的高鈉脱水、生長遲緩、身材矮小和反覆感染有關。Netherton綜合徵的臨牀特徵是先天性魚鱗狀紅皮病、毛幹缺陷、反覆感染和皮膚屏障缺陷。易患過敏、哮喘和濕疹也是Netherton綜合徵的特徵。最終，那些患有Netherton綜合徵的人通常會經歷慢性皮膚炎症、嚴重脱水和發育遲緩。
全世界約有38,000例患者，全球每年約有700例新病例。目前還沒有批准的治療Netherton綜合徵的方法。現有的治療方法僅限於姑息治療，包括局部保濕、修復配方和類固醇。
KB104
KB104是一種可編輯的現成基因療法，旨在提供兩個副本的Spink5局部使用時，基因對相關皮膚細胞的作用。通過直接用功能性SPINK5補充皮膚，治療的目的是局部糾正脱皮，改善皮膚的屏障功能。在臨牀前測試中，適當定位的人類Spink5小鼠局部應用KB104 48小時後檢測到基因，且無毒性。KB104介導的人SPINK5在轉錄物和蛋白質水平上表達於正確的皮膚組織層。
FDA已授予KB104罕見的兒科治療Netherton綜合徵的稱號。
我們計劃在2023年向FDA提交一份研究用新藥(IND)申請，並啟動KB104治療Netherton綜合徵的臨牀試驗。
呼吸性
治療囊性纖維化的KB407(“CF”)
疾病背景
Cf是美國最常見的遺傳性疾病，由囊性纖維化跨膜傳導調節因子突變引起。CFTR“)基因。分泌性呼吸道上皮細胞缺乏功能性CFTR蛋白，導致氯離子、碳酸氫鹽和硫氰酸鹽分泌缺陷，再加上Na+吸收和粘液產生增加，導致呼吸道表面液體脱水和酸化。慢性阻塞性肺疾病的特點是反覆發生胸部感染，呼吸道分泌物增加，最終導致呼吸衰竭。而CF包括一種影響上半身和下半身的多器官病理
在呼吸道、胃腸道和生殖道以及內分泌系統中，慢性阻塞性肺疾病發病率和死亡率的主要原因是進行性肺破壞。
根據美國囊性纖維化基金會(CFF)的數據，2018年美國囊性纖維化患者的死亡年齡中值為30.8歲。目前批准的CFTR調節療法僅限於具有特定基因突變的患者，對於大約10%具有基因突變且不適用於目前批准的CFTR小分子“調節劑”的CF患者來説，有一個重大的未得到滿足的醫療需求。根據CFF的數據，美國約有3萬名患者和全球超過7萬名患者患有CF，2018年診斷出約850例新的CF病例。
KB407
KB407是一種可編輯的現成基因療法，旨在提供兩個全長拷貝CFTR通過吸入(霧化)給藥直接轉基因到呼吸道上皮細胞。KB407通過誘導全長、正常CFTR蛋白在肺中的表達，有可能恢復流入和流出肺細胞的離子和水，以糾正患者的肺部表現，而不考慮他們潛在的基因突變。到目前為止的臨牀前工作表明，KB407成功地在2D和3D器官型系統中轉導患者來源的上皮細胞，並在體外傳遞功能性CFTR，並且可以在體內修改為非侵入性吸入給藥，通過在小動物模型中使用臨牀相關的霧化器成功地傳遞到肺部表明。在非人靈長類動物身上也觀察到了成功的分娩和在整個肺中的分佈。
FDA和EMA分別授予KB407治療囊性纖維化的孤兒藥物稱號，FDA授予KB407罕見的兒科治療囊性纖維化的稱號。
KB407的臨牀研究進展
2021年9月，我們宣佈，我們獲得了澳大利亞Bellberry人類研究倫理委員會(“HREC”)的批准，可以對CF患者進行吸入KB407的第一階段臨牀研究。我們之前獲得了澳大利亞基因技術監管辦公室(OGTR)對KB407進行評估的許可。我們計劃於2023年上半年在澳大利亞進行第一階段臨牀試驗。
我們在2022年8月宣佈，FDA已經接受了我們的IND申請，在治療CF患者的臨牀試驗中評估KB407。我們正在與CFF的治療開發網絡(“TDN”)密切合作，以驗證我們的臨牀方案，並計劃於2023年上半年在美國啟動一期臨牀試驗。
KB408治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)
疾病背景
AATD是一種由突變導致α-1-抗胰蛋白酶(“AAT”)蛋白水平降低和/或功能降低所引起的遺傳疾病。AATD肺部疾病是肺中功能蛋白減少或缺失的結果，原因是轉運受損和患者血漿中的低濃度。低水平的AAT可導致危及生命的進行性肺功能障礙和嚴重的呼吸功能不全，表現為慢性阻塞性肺疾病(COPD)和泛腺性肺氣腫。在AATD患者中觀察到的肺變性源於中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)活性的增強，從而導致彈性蛋白、膠原和纖維連接蛋白的過度降解。功能性AAT缺乏適當的NE失活最終會導致肺組織破壞、呼吸道阻塞和炎症狀態的增加，從而損害器官的完整性，並導致對侮辱的不充分反應，包括低效的肺部細菌清除。
據估計，美國有9萬至10萬人嚴重缺乏AAT。目前，許多AATD患者接受“強化治療”，包括每週靜脈輸注血漿純化的AAT或重組AAT。這種療法需要每週進行繁重的靜脈注射，而且經常包括與使用血液衍生產品有關的血液傳播病原體的風險。
KB408
KB408是我們專利載體的吸入(霧化)配方，旨在提供兩個副本SERPINA1編碼功能性全長人類蛋白的轉基因，用於治療AATD。到目前為止的臨牀前研究表明，KB408在體外成功地轉導了患者來源的肺上皮細胞，導致全長人類AAT蛋白的產生和分泌，能夠不可逆地結合其同源靶標NE。在小動物模型中，吸入KB408 24小時和48小時後採集的肺組織活檢、血清和支氣管肺泡灌洗液的分析顯示，分泌全長AAT蛋白，沒有明顯或全身毒性的證據。
我們計劃在2023年為KB408申請治療AATD患者的IND。
美學
雖然我們的重點是開發基因療法來治療嚴重的罕見疾病，但我們也在評估我們平臺解決更普遍和/或非遺傳性疾病的潛力。 為此，我們於2019年4月成立了全資子公司Jeune Aesthetics，Inc.(“Jeune Aesthetics”)，以進行美容皮膚狀況的臨牀前和臨牀研究。
KB301美容護膚品
疾病背景
皮膚主要由富含膠原的結締組織組成，真皮膠原主要由1型和3型膠原纖維組成，占人體皮膚的90%(乾重)以上。皮膚衰老的特徵在很大程度上是由於異常的膠原平衡，包括膠原生物合成減少，膠原纖維碎裂增加，以及真皮膠原的進行性丟失，最終導致膠原蛋白淨缺乏，這兩者都是固有的(例如：，時間的推移，遺傳學)和外在的(例如：、長期光照、污染)壓力。
面部注射劑，包括透明質酸、A型肉毒桿菌毒素、膠原蛋白、聚合物填充物和鈣羥基磷灰石微粒，旨在糾正面部明顯的缺陷(例如：細紋、淺皺紋和更深的皺紋)，用於美容和治療適應症。2017年，全球面部注射劑市場通過大約850萬例手術創造了超過72億美元的收入，其中大部分(~70%)收入來自美容環境。雖然美國和歐洲是迄今為止面部注射劑的最大市場，但預計未來幾年亞洲和拉丁美洲的市場份額將大幅擴大。由於人們對整容手術的認識不斷提高，老年人口不斷增長，以及從侵入性治療向微創/非侵入性治療的轉變，美容面部注射劑市場預計到2025年將增長到超過120億美元的行業。
KB301
KB301利用了我們將感興趣的基因輸送到皮膚的臨牀經驗，旨在通過皮內注射時輸送編碼III型膠原(COL3)的基因來刺激皮膚的生物嫩化。我們相信，我們通過真皮內應用KB301直接表達全長人類III型膠原的方法提供了一種獨特而直接的方法來恢復膠原蛋白的動態平衡，進而重建皮膚中的最佳生理環境，以治療皺紋或其他老化或受損皮膚的表現。
KB301的臨牀研究進展
我們於2020年8月啟動了一期臨牀試驗，即珍珠-1號試驗，用於治療美容皮膚病。第一階段劑量範圍試驗評估了18-75歲成人受試者皮內注射KB301的安全性、耐受性和初步療效(NCT04540900)。KB301耐受性良好，我們能夠進行活組織檢查和機制驗證。2021年SID年會上公佈了關注安全的第1組的完整結果。
2022年3月，我們宣佈了KB301的珍珠-1研究的第二隊列的積極概念驗證有效性和安全性數據，用於治療美容皮膚指徵。 Cohort 2是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，評估了KB301在改善下頰和上頰細紋和皮膚紋理以及改善膝蓋皮膚厚度方面的安全性和有效性。隊列2在兩個試驗地點招募了27名受試者。雙側治療區域包括耳後頸部，顴弓下方和上方(下頰和上頰)，以及膝蓋周圍。受試者被隨機2：1接受小劑量KB301或安慰劑在面頰和膝蓋上部注射，同時用33G針在選定的治療區域進行多次微庫注射。接受低劑量KB301治療的受試者以2：1的隨機比例接受低劑量KB301、高劑量KB301或安慰劑治療。四名患者退出了隊列2研究-一名受試者在耳朵後面進行了初步的安全性評估，兩名受試者因未指明的原因，以及一名受試者在研究期間由於積極和安慰劑之間的面部不平衡。
來自PEARL-1 Cohort 2試驗(Cohort 3)的受試者子集被登記參加耐久性試驗，以尋找有效時間、減少安慰劑治療部位的不均一性，並進行長期安全監測。來自PEARL-1 Cohort 2研究的10名受試者參加了耐久性試驗，這是一項開放式研究，旨在評估顴弓(下臉頰區域)以下的效果持續時間。擴展隊列納入了在療效隊列期間在一側或雙側下頰接受KB301大劑量方案治療的受試者。在連續三次訪問中每月測量受試者滿意度分數和調查者評估，這些訪問對應於持續九個月的時間點
給予最後一劑KB301。此外，在開放標籤擴展隊列期間，接受安慰劑治療的受試者下頰服用KB301，以使他們的外表正常化。2022年11月，我們在KB301的珍珠-1研究的隊列3中宣佈了9個月的效果持久性。
我們計劃在2023年啟動一項精細的第二階段研究。
未來的機遇
我們相信，紅色的能力，以及我們專利載體的大有效載荷能力，將使我們能夠傳遞多個基因和其他效應器，這將使治療牛皮癬和特應性皮炎等非單基因皮膚病以及不一定是遺傳缺陷所致的疾病(如慢性傷口)的治療方法得以開發。例如，作為概念驗證，我們已經生成了一個用於傳遞抗炎抗體的介質庫。此外，我們在特應性皮炎動物模型中評估了這些載體之一，證實了載體編碼抗體的表達並觀察了療效。
如果我們能夠成功地產生治療這些非孤兒疾病的候選產品，我們打算尋求合作聯盟，以開發這些療法並實現潛在的商業化。
製造業
內部CGMP設施
我們已經建立了內部CGMP設施，以實現更好的質量控制，縮短交貨期，降低成本，並加強對我們知識產權的控制。我們的第一家工廠ANCORIS是一家商業規模的符合CGMP標準的製造工廠，正在以商業規模生產B-VEC的長期擴展研究材料，我們預計在FDA批准後，將在該設施生產B-VEC的初步商業發射材料。2022年12月，作為B-VEC BLA審查過程的一部分，FDA成功地完成了對我們ANCORIS設施的審計。
我們的第二個商業規模的CGMP設施ASTRA預計將於2023年完工並驗證。 這是一家最先進的CGMP製造設施，除了增加大量產能以支持不斷增長的流水線外，還將允許在內部整合原料準備、輔料製造、測試、包裝、標籤和分銷，從而完全整合從原料到患者體驗的供應鏈的所有組件。我們於2020年1月宣佈ASTRA破土動工。我們計劃於2023年上半年在ASTRA啟動我們的第一次GMP運行。
我們的專有製造工藝最初是為B-VEC開發的，現在正在我們的平臺上使用，它是在內部開發和優化的，涉及上游生產工藝和下游淨化工藝。通過移除特定的病毒機械，包括包裝蛋白，重組病毒載體在人類細胞中不能被取代或被弱化。然而，要生產重組病毒，必須將這些病毒蛋白重新引入病毒生產過程，以便能夠包裝病毒載體。在大多數其他病毒載體生產系統中，缺失的病毒蛋白與基本病毒載體質粒一起在一個或多個單獨的輔助質粒中提供。然後，在轉染劑存在的情況下，將所有的質粒共轉染到生產細胞系中，以促進病毒載體的生產和包裝。這種方法的困難在於，它需要c規模的製造和每個包裝質粒的鑑定，以及對轉染方法的優化。即使使用了優化的試劑和方法，病毒載體的產量和滴度也存在顯著的批次差異，我們認為這會推高病毒載體制造和放大的成本，並增加製造過程中的失敗風險。
我們專有的HSV-1上游生產工藝避免了上述問題。我們的流程需要三個關鍵組件：
•生產主要病毒種苗(“MVSS”)；
•生產補充母細胞庫(“母細胞庫”)；以及
•優化了轉導參數。
對於我們的每個候選產品，我們生成了一個MVSS，它是從表達治療效應的修改的HSV-1載體的單個純化克隆放大而來的。MCB是一種補充細胞系，穩定表達HSV-1生長所需的HSV-1病毒蛋白，但已從重組HSV-1骨架中刪除。通過將缺失的蛋白質引入MCB，而不是通過共轉染單個質粒將它們包括在病毒複製過程中，我們消除了對質粒的多重鑑定的需要，或者消除了其他生產過程所面臨的批次之間的轉染效率差異。用最適濃度的MVSS感染MCB，可產生病毒顆粒。一旦確定了MCB、MVSS和感染條件，病毒
生產和由此產生的產量和效價在多次運行中具有高度的重複性和可擴展性，故障風險極小。
MCB、MVSS和生產方法的優化需要關於HSV-1基因組的廣泛知識和技術經驗，以及大量的前期工作，以設計和選擇最好的病毒種子庫和補充細胞系。到目前為止，我們已經篩選了數百個細胞系克隆，以找到最好的互補細胞系，並同樣地為我們的每個候選產品設計和生成了最佳的病毒種子庫。病毒種子庫在強結構性或組織特異性啟動子的控制下表達治療性蛋白，幷包括額外的非編碼調控序列以優化基因表達。我們還對轉導條件進行了優化，以獲得重複性高的病毒產量。
與上游過程不同，用於純化和濃縮病毒載體產品的步驟通常在不同的病毒載體平臺上是通用的，通常包括多個階段的純化、澄清、濃縮和透析過濾，最終目標是去除污染物和濃縮產品。我們已經開發了一種強大且可重複性的工藝，用於將我們的病毒載體純化到臨牀所需的濃度，同時成功地去除污染物，以滿足FDA的指導方針。
我們相信，MVSS和MCB是我們候選產品生產的重要組成部分，因為它們確保了在短六週週期內以經濟高效的方式重複生產多個臨牀批次和潛在的商業批次。
我們在為我們的矢量產品候選產品開發最全面和最優化的製造工藝方面進行了大量投資，包括：
•專有的載體制造技術和一系列高效的純化工藝，可生產高度純化的治療載體，並可根據每種候選產品進行調整；以及
•一份關鍵的CGMP檢測清單，以準確描述我們的過程和我們生產的HSV-1載體。
競爭
生物技術和製藥行業競爭激烈。特別是，基因治療領域的特點是技術迅速進步，競爭激烈，並強烈強調專利產品。我們的一些競爭對手擁有更多的財政資源和更大的研發機構。此外，我們在臨牀試驗、獲得FDA和其他監管部門批准以及產品製造和商業化方面的經驗可能更加有限。
大皰性表皮鬆解症
一些公司正在開發EB的候選藥物。目前還沒有針對DEB的批准治療方法。我們認為，我們的競爭對手大致分為兩大類：
•糾正方法：我們知道有兩家公司，Abeona和Castle Creek製藥公司，正在開發自體或移植基因療法來治療DEB。我們還知道，菲尼克斯組織修復公司正在開發一種基於重組蛋白的方法。
•姑息治療：我們知道，Amryt製藥公司和Castle Creek製藥公司等公司正在開發候選產品，採用姑息性方法治療這種疾病。
常染色體隱性遺傳性先天性魚鱗病
我們知道，諾華公司和巴塔哥尼亞製藥有限責任公司等公司過去曾進行過ARCI的臨牀試驗。據我們所知，目前沒有任何公司在ARCI進行積極的臨牀試驗。
Netherton綜合徵
我們知道諾華公司已經對Netherton綜合徵進行了臨牀試驗。據我們所知，目前沒有任何公司正在對Netherton綜合徵進行積極的臨牀試驗。
囊性纖維化
我們知道有幾個基於核酸的臨牀前或早期治療CF的計劃，包括TranslateBio、Recode Treeutics、Spirovant和4D分子治療。
知識產權
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力圍繞我們的候選產品、平臺技術和專有技術保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們擁有一系列由公司完全擁有的專利、專利申請和其他知識產權，以保護我們的核心平臺技術和基於這些技術的產品，並允許我們自由地使用該平臺開發多種應用的新型療法。我們繼續通過提交與我們的技術相關的新專利申請、分部和續展來積極推進我們的知識產權組合，如果我們認為合適的話。
除了我們的專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，並通過與我們的員工、顧問和商業合作伙伴簽訂的保密協議和知識產權轉讓協議，部分地獲得和維護某些技術的所有權。我們還尋求保護我們的數據、商業祕密和技術訣竅的完整性和保密性，包括通過實施旨在維護我們的研究和製造設施以及我們的信息技術系統的物理和電子安全的措施。
站臺
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
| U.S. 10,441,614 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法-用於皮膚靶向治療的皮膚靶向遞送平臺，或STAR-D，以及將感興趣的任何效應物遞送到皮膚的使用方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| U.S. 11,185,564 | 美國 | 使用方法 -他們使用複製缺陷HSV載體將任何效應器作為皮膚靶向治療興趣的方法。
| 12/28/2036 | 水晶石 |
B-VEC(Beremagene Geperpaec)
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
U.S. 9,877,990 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法-包括編碼某些效應器的HSV載體的組合物，包括在B-VEC中編碼的效應器，以及使用該組合物對皮膚的傷口、疾病或疾病提供預防性、姑息性或治療性緩解的方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| U.S. 10,155,016 | 美國 | 物質的組成-涵蓋含有B-VEC的組合物，為替代給藥途徑配製 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| EP 3 377 637 B1 | 歐洲 | 物質的組成-含有B-VEC的藥物組合物及其用途，包括為皮膚創傷、疾病或疾病提供預防性、姑息性或治療性緩解。 | 12/28/2036 | 水晶石 |
KB105
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
U.S. 10,525,090 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法-KB105，以及該產品在治療TGM1缺陷ARC方面的醫學應用 | 4/11/2039 | 水晶石 |
KB301
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
U.S. 10,786,438 | 美國 | GB/T14949.7-1993物質的組成和使用方法-含有編碼一種或多種化粧品蛋白質的HSV載體的藥物組合物及其用於改善皮膚狀況、質量和/或外觀的使用方法。 | 4/26/2039 | 水晶石 |
KB407
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| 專利號 | 國家/地區* | 專利類型 | 到期日** | 所有者/許可方 |
U.S. 10,829,529 | 美國 | 使用方法- KB407治療囊性纖維化等進行性肺損害的方法 | 2/07/2040 | 水晶石 |
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* | 美國和歐洲(“EP”)的授權專利如圖所示。在美國和歐洲或其他國家或地區，可能會通過待定或已授予的同行提供額外的專利保護。 |
** | 聲明的到期日期不包括任何可能的專利期延長、補充保護證書或兒科延長。 |
政府管制與產品審批
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)、公共衞生服務法(PHSA)以及實施這些法律的法規和指南對生物產品進行監管，包括基因治療產品。除其他外，FDCA、PHSA及其相應的法規對涉及生物產品的檢測、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、進口、廣告和其他促銷活動進行管理。在進行生物產品的人體臨牀測試之前，需要向FDA申請IND。此外，候選基因治療產品的每一項臨牀試驗方案都由FDA審查，在少數情況下，美國國立衞生研究院(NIH)通過其重組DNA諮詢委員會(RAC)進行審查。在生物製品上市前，還必須獲得FDA的授權。獲得監管批准或許可證的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准來成功開發我們的候選產品並將其商業化。
在FDA內部，生物製品評估和研究中心(“CBER”)管理基因治療產品。在CBER內部，基因治療和相關產品的審查由治療產品辦公室(OTP)負責，FDA已成立細胞、組織和基因治療諮詢委員會(CTGTAC)，就其審查向CBER提供建議。CBER與NIH和RAC密切合作，後者就基因治療問題向NIH提出建議，並參與與擬議和正在進行的基因治療方案相關的科學、安全、倫理和社會問題的公開討論。FDA為基因治療產品的開發提供了一般指導，包括越來越多的關於CMC臨牀調查和基因治療開發的其他領域的指導文件，所有這些都旨在促進該行業的基因治療產品的開發。
對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更嚴格的法規或聲稱我們的產品不安全或構成危險可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。
美國生物製品開發流程
FDA必須授權在美國上市的候選產品的營銷。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據FDA現行的良好實驗室操作規範(“GLP”)、法規和適用的實驗動物人道使用要求或其他適用法規完成臨牀前實驗室測試和體內研究；
•向FDA提交IND申請，允許開始人體臨牀試驗，除非FDA在30天內提出反對；
•在臨牀試驗開始之前，得到每個臨牀試驗地點的機構審查委員會(IRB)和機構生物安全委員會(IBC)的批准；
•根據FDA的良好臨牀實踐(“GCP”)法規和保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的生物產品的安全性和有效性；
•準備並向FDA提交上市批准申請，其中包括來自非臨牀試驗和臨牀試驗結果的安全性、純度和有效性的實質性證據；
•如果適用，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；
•令人滿意地完成FDA對生產候選生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估符合CGMP要求，並確保設施、方法和控制足以保存候選生物製品的身份、安全、強度、質量、效力和純度；
•FDA可能對產生支持應用程序的數據的非臨牀和臨牀試驗地點進行審計；以及
•支付使用費和FDA審查和營銷授權..
在人體上測試任何新的生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體內研究，以評估候選產品的潛在安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。
在臨牀試驗的同時，公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，例如生殖不良事件和致癌性的動物研究，還必須開發關於生物製品的化學和物理特徵的額外信息，並根據CGMP要求最終確定商業批量生產生物製品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選生物製品批次，除其他外，製造商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。
臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。對於基因治療方案，如果FDA允許IND繼續進行，但RAC決定有必要對該方案進行全面的公共審查，FDA將在完成其
IND審查發起人將議定書啟動推遲到RAC審查進程完成之後。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定為我們未來的候選產品提交IND是否會導致FDA允許臨牀研究開始，或者一旦開始，就不會出現暫停或終止此類研究的問題。
IND下的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下向健康的志願者或患者服用生物候選產品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數，包括確保如果發生某些不良事件將停止臨牀試驗的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置臨牀，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會導致FDA允許臨牀試驗開始，也可能不會。
臨牀試驗必須按照FDA包括GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀試驗都必須由進行臨牀試驗的機構的IRB和IBC審查和批准，或為其提供服務。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署的知情同意書的形式和內容，審查和批准研究方案，並必須監督臨牀試驗直到完成。涉及重組DNA的臨牀試驗還必須由IBC審查，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構使用重組DNA的基礎和臨牀研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段：該生物候選產品最初被引入少量健康的人體受試者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄進行測試，如果可能的話，以便及早了解其有效性。在一些嚴重或危及生命的疾病的候選產品的情況下，特別是當候選產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。基因療法的第一階段臨牀試驗通常在患者身上進行，而不是在健康志願者身上。
•階段2.在有限的患者羣體中評估候選生物產品，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估候選產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。
•第三階段臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，通常指的是提出FDA或其他相關監管機構將用來確定是否批准一種生物製品的數據的研究。在第三階段研究中，生物候選產品被用於擴大的患者羣體，通常是在充分和受控的臨牀試驗中的多個地理分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來從統計上確認該產品的有效性和安全性供批准。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險/收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。
•批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在上市批准後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。
在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。
關於基因治療臨牀試驗的附加規定
除了上面討論的法規外，還有一些額外的標準適用於涉及使用基因療法的臨牀試驗。FDA已經發布了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA在上述每個開發階段將考慮的其他因素，其中包括：對基因療法進行適當的臨牀前評估；應包括在IND申請中的CMC信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA申請的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷調查。NIH和FDA有一個可公開訪問的數據庫--基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括基因治療試驗的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些試驗的不良事件。
美國審查和審批流程
臨牀前試驗和臨牀試驗的結果，連同與該產品的CMC和建議的標籤等相關的詳細信息，作為BLA或其他申請授權銷售該產品的一個或多個適應症的文件的一部分，提交給FDA。對於基因治療，選擇合適的基因缺陷患者是有效治療的必要條件。對於我們目前正在開發的治療方法，我們相信，根據根據臨牀實驗室改進修正案(CLIA)認證的實驗室開發和管理的現有基因測試進行的診斷足以選擇合適的患者，並將獲得FDA的許可。根據PDUFA，每一份BLA(或某些生物製品的新藥申請(NDA))必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對生物製品徵收年產品費，對用於生產處方生物製品的設施徵收年度建立許可費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的候選產品，不評估BLAS或NDA的使用費，除非該候選產品還包括非孤兒適應症。
FDA在提交後60天內對BLA進行審查，以確定在接受申請之前是否基本完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和補充信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的、實質性的審查。FDA審查BLA以確定，除其他事項外，建議的候選產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及候選產品是否按照CGMP生產，以確保和保存候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否有必要實施REMS計劃，以確保候選產品的安全使用。
REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產候選產品的設施。FDA將不會批准候選產品，除非它確定製造工藝和設施符合CGMP要求，並足以確保候選產品在所需規格下的一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。
根據BLA和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可以簽發批准信或完整的回覆信。批准書或許可證授權該生物製品進行商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會列出提交文件中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或
信息，以便FDA重新考慮該申請。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。
如果候選產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以對產品分銷施加限制和條件，以REMS的形式開出處方或分發，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。
FDA已同意在PDUFA下對BLAS進行審查時的具體績效目標。其中一個目標是在FDA接受BLA備案後10個月內審查標準BLAS，並在6個月內審查優先BLAS，從而做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。
快速通道指定
快車道被授予正在開發的藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病或存在未得到滿足的醫療需求的情況。快車道指定條款的目的是幫助促進開發，並加快對治療嚴重和危及生命的疾病的藥物的審查和可能的批准。獲得快速通道指定的藥物的贊助商在整個開發計劃中有機會與FDA審查小組進行更頻繁的互動。這些可以包括討論研究設計的會議，支持批准所需的數據，或臨牀計劃的其他方面。此外，已獲得快速通道指定的產品可能有資格優先審查BLA申請，FDA可能會考慮在贊助商提交完整申請之前審查提交的部分，也稱為滾動審查。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》，如果一種生物製品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的個人不到20萬人，或者如果沒有合理的預期，在美國開發和生產用於治療這種疾病或疾病的生物製品的成本將從該產品的銷售中收回，則FDA可以將該生物製品指定為“孤兒藥物”。
如果一種具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨家地位的產品的臨牀優勢，或者如果持有獨家專利權的一方未能確保有足夠數量的藥物可用，以滿足患有該藥物的疾病或狀況患者的需求。然而，競爭對手可能獲得不同產品的批准，以獲得孤立產品具有排他性的相同適應症的批准，或獲得相同產品的批准，但獲得不同適應症的許可，孤立產品具有排他性。其他好處包括降低監管費用、方案援助和某些臨牀研究成本的税收抵免。
孤兒藥品在歐洲聯盟(“EU”)的地位具有類似但不相同的好處。
再生醫學高級治療指定
根據21世紀治療法案建立的RMAT指定是一個旨在加快再生醫學產品的開發和批准的計劃，包括基因治療產品。如果一種研究療法旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明有可能解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求，則該研究療法有資格獲得RMAT指定。該指定包括FDA的快速通道和突破性治療指定的所有好處，並使您能夠更密切、更頻繁地與FDA合作，討論代理或中間終端，以支持潛在的加速批准並滿足批准後的要求。
素數標號
Prime稱號由EMA授予針對未得到滿足的醫療需求的有希望的藥物。這些藥物被EMA視為優先藥物。為了獲得Prime的資格和接受，一種藥物必須根據早期臨牀數據和非臨牀數據顯示出其使有未得到滿足的醫療需求的患者受益的潛力。通過Prime，EMA為藥物開發商提供了更多的支持，包括早期的互動和對話，以及一條
該機構加快了評估。該計劃旨在優化開發計劃，加快審批過程，以便這些藥物可以儘早到達患者手中。
兒科罕見病優先審查券
FDA還提供了一種罕見的兒科疾病藥物名稱。如果一種藥物被指定為“罕見兒科疾病”藥物，它有資格在FDA的營銷過程中申請罕見兒科疾病優先審查券。根據FDA的網站，根據罕見的兒科優先審查代金券計劃，獲得藥物或生物藥物批准的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。
美國專利期限恢復與市場排他性
根據FDA批准候選產品的時間、期限和細節，贊助商的一些美國專利可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項給定的專利只能基於單一產品延期一次。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。
審批後要求
FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在CGMP要求方面。製造商必須遵守CGMP法規中的適用要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的CGMP偏差；記錄保存要求；報告不良反應；報告最新的安全和療效信息；以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能在發佈批次用於分銷之前對一些產品進行某些驗證性測試。此外，FDA還就生物產品的安全性、純度、效力和有效性進行與監管標準相關的實驗室研究。贊助商還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或住院人羣宣傳產品(稱為“標籤外促銷”)。
發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。
美國以外的政府監管
除了美國的法規外，贊助商還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗和任何生物產品的商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。
無論贊助商是否獲得FDA對產品的批准，贊助商在開始在外國進行臨牀試驗或產品營銷之前，都必須獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，臨牀試驗授權(CTA)的請求必須提交給進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管監管機構和主管道德委員會，分別類似於FDA和IRB。一旦CTA請求根據歐盟和歐盟成員國的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是按照GCP和適用的
進行臨牀試驗的一個或多個國家的監管要求，以及起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則(以向臨牀試驗參與者提供更大保護為準)。
不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能導致罰款；暫停、更改或撤回監管批准；產品召回；扣押產品；經營限制；以及刑事起訴。
其他醫療保健法律法規
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和使用獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人、現有或潛在客户和轉介來源的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束，這些法律和法規可能會約束製造商營銷、銷售和分銷其獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物索取、接受、提供或支付報酬，以換取或誘使個人轉介或購買、訂購或推薦根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid計劃)可能支付的任何商品或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。《患者保護和平價醫療法案》(“PPACA”)修改了聯邦《反回扣法規》的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為；
•聯邦虛假索賠和民事罰款法律，包括民事虛假索賠法案(“FCA”)，除其他事項外，禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人的付款索賠，或做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。某些營銷行為，包括標籤外的促銷，也可能牽涉到FCA。此外，PPACA編纂了判例法，即就FCA而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生、某些其他醫療保健提供者和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生和其他醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•聯邦醫療欺詐法規規定，執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的行為應承擔刑事和民事責任；
•經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法》(“HIPAA”)，其中規定了保護受保護健康信息的傳輸、安全和隱私方面的義務，包括強制性合同條款；
•聯邦虛假陳述法禁止故意偽造、隱瞞或掩蓋與聯邦贊助的醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；以及
•州和外國法律相當於上述每一項聯邦法律，例如反回扣和虛假索賠法，可能適用於由包括商業保險公司在內的任何第三方付款人償還的物品或服務；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付款項；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使遵守努力複雜化。
違反上述法律或任何其他政府法律和法規可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、交還、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少以及監禁。此外，確保商業活動和商業安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能代價高昂。
承保和報銷
對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國，任何獲得監管部門批准進行商業銷售的候選產品的銷售，在一定程度上將取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局和美國的醫療項目，如聯邦醫療保險和醫療補助、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品和服務的報銷。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設定付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，這些計劃包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態, 未來可能會實施不太優惠的覆蓋政策和報銷費率。
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司制定自己的產品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口商品施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何有價格管制或報銷限制的國家都可能不允許有利的報銷和定價安排。
醫療改革
美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。例如，在美國，製藥業一直是這些努力的重點，由於圍繞醫療改革的主要立法舉措的狀況，製藥業受到了重大影響，並繼續面臨重大不確定性。2022年8月16日，2022年《降低通貨膨脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)簽署成為法律。IRA包括幾項條款，以降低參加聯邦醫療保險的人的處方藥成本，並減少聯邦政府的藥品支出，包括允許聯邦醫療保險談判某些處方藥的價格，要求製藥商在聯邦醫療保險B部分覆蓋的單一來源藥物和生物製品以及D部分覆蓋的幾乎所有覆蓋藥物的價格增長快於通貨膨脹率(CPI-U)的情況下向聯邦政府支付回扣，以及限制聯邦醫療保險D部分投保人的自付支出。此外，2022年10月14日，總裁·拜登簽署了《降低美國人的處方藥成本》14087號行政命令。行政命令特別要求醫療保險和醫療補助創新中心考慮“可能導致常用藥物成本分擔較低的模式，並支持支持高質量醫療保健的基於價值的支付。”
附加法規
除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
美國《反海外腐敗法》
美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止美國公司和個人從事某些活動，以獲得或保留海外業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。FCPA的範圍包括與許多國家的某些醫療保健專業人員的互動。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
人力資本
截至2023年2月20日，我們有210名全職員工，主要從事研發、製造、行政活動和B-VEC商業化準備活動。我們沒有一個員工由工會代表，我們認為我們的員工關係很好。
我們相信，員工是我們公司最重要的資產之一，是實現我們的目標和期望的關鍵。我們的人力資本目標包括，如果適用，識別、招聘、留住和激勵我們的現有和新員工。我們提供豐厚的薪酬方案，包括有競爭力的基本工資、激勵性薪酬和股票薪酬計劃，並提供廣泛的福利。我們股票薪酬計劃的主要目的是通過授予基於股票的獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。此外，我們致力於員工的職業發展，並提供各種培訓計劃和職業發展機會。
企業信息
我們於2016年4月開始運營。2017年3月，我們從加利福尼亞州的一家有限責任公司轉變為特拉華州的C公司，並從Krystore Biotech，LLC更名為Krystore Biotech，Inc.。我們的主要辦事處位於賓夕法尼亞州匹茲堡701號華頓街2100號，郵編：15203，電話號碼是412586-5830。2018年6月，該公司成立了一家澳大利亞子公司，目的是在澳大利亞進行臨牀前和臨牀研究。2019年4月，本公司在特拉華州成立了Jeune Aesthetics，Inc.，這是一家全資子公司，目的是進行美容皮膚狀況的臨牀前研究。2022年1月、2022年8月和2022年12月，我們分別在瑞士、荷蘭和法國成立了子公司，以便在歐洲建立初步業務，開發克里斯特爾的管道並將其商業化。我們的網站地址是www.krystalBio.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本Form 10-K年度報告，也不會被視為Form 10-K年度報告的一部分。在決定是否購買我們的普通股時，您不應依賴任何此類信息。在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交這些材料後，我們將在合理可行的情況下儘快在我們網站的投資者關係欄目上免費獲取我們的10-K年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據1934年證券交易法(經修訂)第13(A)和15(D)節提交或提交的報告修正案。美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含報告、委託書和信息聲明, 以及我們以電子方式提交給美國證券交易委員會的有關公司的其他信息。該網站的網址為http://www.sec.gov.
第1A項。風險因素。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來，我們遭受了經常性虧損和運營現金流為負的情況，截至2022年12月31日，我們累計虧損2.808億美元。我們實現盈利的能力取決於我們成功完成候選產品的開發並獲得必要的監管批准的能力。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力來研究和開發我們的候選基因治療產品，以及建設我們的基礎設施。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：
•繼續我們候選產品的研究和臨牀開發，包括我們目前的臨牀試驗和計劃中的未來試驗；
•開始對我們的某些候選產品進行臨牀試驗，並對我們未來可能追求的任何其他候選產品進行臨牀前研究；
•為我們的產品在美國、歐盟和其他關鍵地區的候選產品準備監管審批；
•繼續運營我們內部商業規模的CGMP製造工廠ANCORIS，並完成我們第二個CGMP製造工廠ASTRA的擴建和啟動運營；
•生產用於臨牀試驗或潛在商業銷售的材料；
•進一步發展我們的基因治療產品候選組合；
•進一步建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得上市批准的任何候選產品商業化；
•發展、維持、擴大和保護我們的知識產權組合；以及
•收購或許可其他候選產品和技術，
為了實現並保持盈利，我們必須開發一個或多個具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀試驗，開發和驗證商業規模的製造流程，獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的任何候選產品，並滿足任何上市後要求。如果我們被要求停止我們的任何候選產品的開發，如果我們的任何候選產品沒有獲得監管部門的批准，如果我們沒有獲得我們的候選產品的目標指標，或者如果我們的任何候選產品未能獲得足夠的市場接受度來獲得任何跡象，我們實現盈利的能力可能會推遲多年，如果有的話，這將對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。此外，如果我們決定利用我們當前候選產品的任何成功來開發其他產品機會，我們可能不會成功。在任何這樣的情況下，我們的業務都將受到實質性的不利影響。
我們目前有幾種候選產品處於臨牀試驗階段，但我們可能永遠不會開發、收購或許可更多的候選產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
由於與醫藥產品和生物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果在完成我們的臨牀試驗或開發我們的候選產品方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，候選產品的開發收入和商業可用產品的盈利可能會進一步推遲。
我們可能需要籌集額外的資金才能獲得對我們的候選產品的批准。這樣的資金可能不會以可接受的條件獲得，或者根本不會。如果在需要時不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止某些產品開發努力或其他操作。
為了完成為我們的候選產品獲得監管批准的過程，並繼續建設我們認為將我們的候選產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們可能需要大量額外資金。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。我們預計，我們可能需要額外的資金來完成我們候選產品的開發，並將任何此類批准的產品商業化。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們對B-VEC的開放標籤研究的持續時間；
•我們針對KB105的1/2期臨牀試驗的進度、時間結果和成本；
•KB301第二階段臨牀試驗的進展、時間、結果和成本；
•KB407的第一階段臨牀試驗的進度、時間、結果和成本；
•繼續開發和提交KB104和其他候選產品的IND申請；
•我們未來可能進行的任何其他候選產品的藥物發現、實驗室測試、製造、臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、範圍、進度、時間、成本和結果；
•建造和維護我們自己的商業規模的CGMP製造設施的成本；
•尋求監管批准的結果、時間和成本；
•如有必要，與第三方製造商的製造工藝開發和評估相關的成本；
•未來活動的成本，包括產品銷售、醫療事務、市場營銷、製造和分銷，如果我們獲得任何當前和未來候選產品的營銷批准；
•我們候選產品的費用，如果獲得批准，將由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷；
•根據收到的市場批准，如果有的話，從商業銷售我們的當前和未來的候選產品收到的收入；
•我們未來可能建立的任何合作、許可、諮詢或其他安排的條款和時間；
•與任何專利或其他知識產權的許可、申請、起訴、維護、辯護和執行有關的我們可能被要求支付或我們可能收到的任何付款的金額和時間，包括根據我們的許可協議我們有義務支付的里程碑和使用費以及專利訴訟費用；
•我們目前的許可協議(如果有)仍然有效，以及我們在這些協議下實現的里程碑；
•我們是否有能力以優惠的條款建立和維護協作和許可；以及
•我們獲得或許可其他候選產品和技術的程度。
確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成必要的數據或結果，以獲得市場批准並實現我們正在開發的候選產品的產品銷售。此外，即使我們獲得了候選產品的批准，我們也可能無法成功地從銷售該候選產品中獲得可觀的收入。因此，我們可能需要繼續依賴額外的融資來實現我們的業務目標。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股本或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。附加條款
融資可能受到一般市場狀況、市場對我們候選產品和增長潛力的看法以及我們普通股的每股市場價格等因素的影響。見“籌集額外資本可能會導致我們普通股的價格下跌，並對我們的股東造成稀釋，限制我們的業務或要求我們放棄權利。”
我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。
我們有美國聯邦和州的淨營業虧損結轉，可以用來減少未來的應税收入。2018年至2021年產生的聯邦淨營業虧損結轉將被限制在無限期內抵消80%的應税收入，直到完全利用。這些聯邦和州的淨營業虧損結轉從2037年開始到期。我們還擁有聯邦和州研發税收抵免，可用於抵消未來的税收負擔，並分別從2039年和2032年開始到期。我們還有聯邦孤兒藥品税收抵免，可以用來抵消2038年開始到期的未來税收負擔。
根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條，我們所有權的變化可能會限制我們每年可用來抵消我們未來應納税所得額的淨營業虧損結轉和税收抵免結轉的金額。這一限制一般適用於我們公司所有權在三年內累計變化超過50%的情況。任何此類限制都可能大大降低我們在淨營業虧損結轉和税收抵免結轉到期前利用它們的能力。根據第382和383條的規定，自我們成立以來發生的私募和其他交易，以及我們的首次公開募股，可能會觸發此類所有權變更。任何此類限制，無論是由於首次公開募股、先前的私募、我們現有股東出售我們的普通股或我們額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。一般來説，根據現行法律，2017年12月31日之後產生的聯邦淨營業虧損不受到期的影響，也不能追溯到之前的納税年度。然而，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，暫停了2018年、2019年和2020年產生的淨營業虧損的80%應納税所得額限制，前提是這些虧損在特殊的五年結轉期間或2018、2019或2020納税年度耗盡。此外，如上所述，對於2020年12月31日之後的納税年度，CARE法案的條款不再適用，此類聯邦淨營業虧損的扣除額限制在我們未來任何納税年度應納税所得額的80%。
我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。
我們於2016年開始運營。到目前為止，我們在候選產品開發方面的努力僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發我們的載體平臺和相關技術、確定潛在的基因治療候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們還沒有證明有能力為我們的任何產品獲得營銷批准，製造商業規模的產品，或者進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更多開發基因治療產品的經驗，您對我們未來的成功、業績或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。我們需要從一家專注於研發的公司過渡到一家有能力開展商業活動的公司。我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜和拖延，在這樣的過渡中可能不會成功。因此，您不應依賴任何特定季度或年度的結果作為未來經營業績的指標。
與我們的業務相關的風險
我們在很大程度上依賴於B-VEC的商業成功
到目前為止，我們已經投入了大量的精力和財力來研究和開發我們的候選產品。我們的近期前景，包括我們開發候選產品和創造收入的能力，以及我們未來的增長在很大程度上取決於B-VEC的商業成功。我們於2020年7月啟動了B-VEC的第三階段測試，並於2021年11月宣佈了陽性的背線結果。我們於2022年6月提交了B-VEC的BLA，並於2022年8月被FDA接受並獲得優先審查。PDUFA的目標日期是2023年5月19日，但我們不能確定需要多長時間才能成功完成監管審批流程。
在獲得FDA批准B-VEC的BLA方面的任何延誤都將進一步推遲商業化，並將對我們創造收入和進一步開發我們其他候選產品的能力產生不利影響。如果B-VEC的BLA沒有得到及時或根本的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到不利影響。B-VEC的成功開發、監管批准和商業化將取決於若干
因素，包括在這些“風險因素”中確定的風險。其中一個或多個因素，其中許多是我們無法控制的，可能會導致重大延誤或無法成功地將B-VEC商業化。因此，我們不能向您保證，我們將能夠通過出售B-VEC產生收入。
新冠肺炎大流行或類似的公共衞生危機對我們的運營和我們第三方合作伙伴的運營的影響可能會導致我們候選產品的開發工作中斷，並對我們的業務產生不利影響。
新冠肺炎疫情此前曾對我們的國際業務造成不利影響，可能對我們的財務狀況和運營業績產生實質性不利影響。當局此前已經實施了許多措施，企業和個人已經實施了許多措施來試圖控制病毒或治療其影響，例如旅行禁令和限制、隔離、原地避難所/居家和社會距離令、關閉和疫苗要求。這些措施已經並可能進一步影響我們的員工和運營、我們客户的運營以及我們第三方合作伙伴的運營。
新冠肺炎或類似的公共衞生危機對我們或我們第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，包括大流行的持續時間、額外或修改的政府行動、將出現的關於新冠肺炎的嚴重程度和影響的新信息(包括新的毒株)、遏制新冠肺炎或解決其短期和長期影響的行動等等。
計劃的臨牀試驗的及時啟動和完成取決於臨牀試驗場地、研究人員和調查人員、監管機構人員和材料的可用性，這些可能受到全球衞生問題(如流行病)的不利影響。
如果政府當局進一步修改或實施新的限制，我們從事研發或製造活動的員工可能無法進入我們的實驗室或製造場所，我們的核心活動可能會受到嚴重限制或減少，可能會持續很長一段時間。
如果我們無法通過臨牀試驗推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者如果我們在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
我們候選產品的開發和商業化受到許多不確定因素的影響，包括：
•成功登記並完成臨牀試驗；
•我們目前和計劃中的未來臨牀試驗的積極結果；
•收到適用監管機構的監管批准；
•在持續的基礎上成功開發我們的內部製造工藝，並維護我們與第三方製造商之間關於臨牀供應的現有安排；
•如果我們的候選產品獲得批准，無論是單獨還是與其他公司合作，都可以進行商業發佈；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品候選，則接受該產品；
如果我們在這些因素中有一個或多個未能及時或完全失敗，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。
我們的主要候選者B-VEC尚未獲得監管部門的批准，如果我們獲得監管部門的批准，將B-VEC商業化，批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。
在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將候選產品商業化。2022年6月，我們向FDA提交了一份BLA，要求批准B-VEC用於治療DEB患者，並要求進行為期六個月的優先審查。2022年8月，FDA接受了BLA，並批准了優先審查，PDUFA的目標日期為2023年2月17日。2023年1月，FDA通知我們，根據2022年12月20日提交給該機構的製造信息，應信息請求，PDUFA日期已修改為2023年5月19日。即使B-VEC在臨牀試驗中達到了其安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成其審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。
此外，我們在2022年11月向EMA提交了一份MAA申請，要求B-VEC用於治療6個月及以上患者的DEB。2023年1月，EMA通知該公司修改PIP豁免請求，將出生至6個月的患者包括在內。該公司正在修改申請，以便MAA程序可以在2023年下半年正式開始，預計2024年初獲得批准。
監管機構還可以批准具有比要求更有限的適應症的候選產品，或者他們可能會以狹窄的適應症、警告或批准後的安全監控計劃的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求採取預防措施或禁忌症，或根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管部門可能不會批准B-VEC成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何情況都可能對B-VEC的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
B-VEC基於一種新技術，這使得很難預測獲得監管批准的時間和成本。
FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間。歐盟委員會的批准可能不表明FDA可能需要批准什麼，也可能不表明歐盟委員會需要批准什麼。
基因和細胞治療產品的監管要求和政策經常發生變化，未來可能還會繼續變化。FDA在其CBER內設立了組織和高級療法辦公室，以整合對基因療法和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，在其審查中向CBER提供建議。如果我們要聘請美國國立衞生研究院資助的機構進行臨牀試驗，該機構的IBC和IRB將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。同樣，EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。
這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止B-VEC或未來候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。
我們的產品可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制商業潛力或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果的特性。
在使用其他載體的基因治療試驗中，過去曾出現過幾種明顯的副作用。基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在延遲不良事件的潛在風險。
除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果將來我們無法證明此類不良事件是由管理程序或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發我們的產品，或拒絕批准任何或所有有針對性的適應症。即使我們可以證明任何嚴重的不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們產品的任何臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從該候選產品獲得產品收入的能力可能會被推遲或取消。任何這些情況都可能損害我們開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
此外，如果我們的一個候選產品獲得了上市批准，FDA可能會要求我們採用批准後的安全監控計劃，以確保益處大於其風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南，以及向醫療從業者發佈的溝通計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以暫停或撤回對該產品候選產品的審批；
•監管部門可能要求在標籤上附加警告；
•我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品對其預期適應症的安全性和有效性。臨牀試驗既昂貴又耗時，而且結果不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：
•拖延與監管當局就試驗設計達成共識；
•在開設網站和招募足夠數量和多樣化的合適患者參與我們的臨牀試驗方面出現延誤；
•由於嚴重的不良事件或對某類候選產品的擔憂，或在對我們的臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查後，監管機構強制實施臨牀暫停；
•延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；
•與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，被認為超過了其潛在的好處；或
•需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化。
此外，如果我們對我們的產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有產品商業化權利或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的時間，這可能會限制我們的潛在收入或削弱我們成功將產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們臨牀試驗中的任何延誤、挫折或失敗都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：
•延遲獲得上市批准，如果有的話，或被要求進行額外的驗證性安全性和/或有效性研究；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•接受額外的上市後測試要求；
•被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准；
•讓監管部門撤銷或暫停對該產品的批准或對其分銷施加限制；
•附加標籤説明，如警告或禁忌症；
•被起訴；或
•我們的聲譽受到了損害。
如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或是否按計劃完成。
此外，如果我們或我們的合作者未能按照法規要求(包括FDA當前的GCP規定)進行試驗，或者我們使參與者面臨不可接受的健康風險，或者FDA發現我們的IND申請或這些試驗的進行中存在缺陷，我們FDA或IRB可以隨時暫停我們的臨牀試驗。因此，我們不能肯定地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中創造收入的能力可能會被推遲。
即使我們獲得了產品候選的監管批准，我們的產品候選仍將受到監管監督。我們將繼續產生與監管合規相關的成本，並面臨與不遵守或更改適用法律法規相關的風險，這將導致我們的候選產品失去批准。
即使我們獲得了B-VEC、我們的主要候選產品或其他未來候選產品的任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到批准後的安全監控計劃、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含對可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監控產品質量、安全性和有效性的監督。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。
此外，產品製造商及其設施還必須繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合CGMP要求，並遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，或監管機構不同意該產品的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。
如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
•發出警告信，聲稱我們違反了法律；
•尋求禁制令或處以行政、民事或刑事處罰或罰款；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准我們或我們的戰略合作伙伴提交的懸而未決的BLA或類似的國外營銷申請(或其任何補充申請)；
•限制產品的銷售或製造；
•扣押或扣留該產品或以其他方式要求將該產品撤出市場的；
•拒絕允許進口或出口候選產品；或
•拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
FDA的政策以及同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對候選產品的監管批准。我們無法預測未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在
美國或其他國家。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。
雖然我們已經獲得了B-VEC、KB105和KB407的孤兒藥物稱號，但這可能無法有效地保護我們免受競爭，而且我們可能無法為我們未來的候選產品獲得孤兒藥物稱號。如果我們的競爭對手能夠為構成相同藥物的產品獲得孤立藥物獨家經營權，並且能夠治療與我們面前的候選產品相同的適應症，那麼我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。
2017年11月2日，FDA授予我們的主要候選產品B-VEC治療DEB的孤兒藥物稱號。2018年4月16日，歐盟委員會批准了B-VEC的孤兒藥物產品稱號(OMPD)，2018年8月7日，FDA批准了我們的候選產品KB105為孤兒藥物，KB105目前正在臨牀開發中，用於治療TGM1-ARCI患者，2019年10月10日，歐盟委員會批准了KB105的OMPD。2020年8月17日，FDA批准我們的候選產品KB407用於治療囊性纖維化，目前處於臨牀開發中；2023年1月13日，歐盟委員會批准KB407的OMPD。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，FDA可以將一種候選產品指定為孤兒藥物，如果該藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，通常定義為在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的建議，批准孤兒藥物指定，以促進旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這種疾病在歐盟影響不超過每10,000人中就有5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，可授予孤兒稱號。, 該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明在開發該藥物或生物製品方面的必要投資是合理的。
一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權獲得一段市場排他期，這使得FDA或EMA不能批准構成相同藥物的另一種產品的營銷申請，在該市場排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼在歐盟的排他性期限可以縮短到六年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。
即使我們已經獲得了B-VEC、KB105和KB407的孤立藥物排他性，這種排他性可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以針對相同的條件獲得批准。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可能會批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：
•第二申請人可以在其申請中證明，其醫藥產品雖然與已獲授權的孤兒醫藥產品一樣，但更安全、更有效或在臨牀上更優越；
•原孤兒藥品上市授權書持有人同意再次申請孤兒藥品的；
•持有原孤兒藥品上市授權書的，不能供應足夠數量的孤兒藥品。
FDA批准的突破性治療指定、再生醫學高級治療指定、快速通道指定或罕見兒科疾病指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發、監管審查或審批過程，也不會增加我們的任何候選產品在美國獲得上市批准的可能性。
FDA在美國批准了B-VEC和KB105的快速通道稱號。此外，B-VEC還獲得了FDA的RMAT和EMA的PRIME。與根據傳統FDA和EMA程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的任何這些指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA或EMA的最終批准。
RMAT/Prime治療產品候選被定義為旨在單獨或與一種或多種其他藥物組合用於治療嚴重或危及生命的疾病的產品候選。被FDA指定為RMAT療法的藥物有資格獲得加速批准，並與FDA加強互動和溝通，旨在加快開發和審查過程。如果一種藥物，或在我們的案例中，是用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且生物表明有潛力解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，生物贊助商可以申請FDA快速通道認證。即使在獲得快速通道認證後，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。許多獲得快車道指定的生物製品都未能獲得批准。獲得藥物或生物製品批准的贊助商有資格獲得一張代金券，該代金券可以兑現，以獲得對不同產品後續營銷申請的優先審查。我們獲得了B-VEC、KB105、KB104和KB407的“罕見兒科疾病”稱號，這可能使我們有資格獲得罕見的兒科優先審查券。
不能保證我們將獲得任何其他候選產品的RMAT、Prime或突破性療法或Fast Track稱號，並且收到這些候選產品的任何稱號可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們已經收到了B-VEC、KB105、KB104和KB407的罕見兒科疾病名稱，我們可能不會經歷對後續營銷申請的更快審查或批准。
我們可能會花費有限的資源來追求某個候選產品或適應症，而不考慮其他可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
我們的財務和管理資源有限。因此，我們可能會放棄或推遲尋找候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。
如果我們不能成功地發現、開發和商業化更多的候選產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力將受到損害。
儘管我們的大量努力集中在B-VEC、KB105、KB301、KB104和KB407的潛在批准上，但我們的戰略是發現、開發並可能將一系列候選產品商業化，以治療孤兒疾病，並最終治療非孤兒疾病。確定新的候選產品需要大量的技術、財力和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。即使我們確定了最初顯示出希望的候選產品，我們也可能無法成功開發此類候選產品並將其商業化，原因有很多，包括以下原因：
•所使用的研究方法可能不能成功地確定潛在的候選產品；
•競爭對手可能會開發替代產品，使我們的候選產品過時；
•我們開發的候選產品可能受到第三方專利或其他專有權的保護；
•在進一步的研究中，候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準；
•候選產品可能不能以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本不能；以及
•候選產品可能不會被患者、醫學界或第三方付款人接受為安全有效。
如果我們不能成功地發現和開發更多的候選產品，我們的增長潛力可能會受到損害。
在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況以及我們成功地將我們的候選產品商業化和營銷的能力產生不利影響。
我們知道有幾家公司和機構目前正在為DEB和囊性纖維化開發替代的自體或姑息基因治療方法。我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，都擁有更多的財務、技術和其他資源，如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使B-VEC或任何未來的候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地營銷B-VEC或任何未來的候選產品來對抗競爭對手。
在未來，即使我們比競爭對手更快地將候選產品商業化，我們也可能面臨來自美國或歐洲較低成本生物仿製藥的競爭。
此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。
如果針對我們的任何產品責任訴訟成功，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們的產品或候選產品的商業化。
我們面臨着與向我們的候選產品銷售、使用我們的產品以及對我們的候選產品進行測試相關的產品責任訴訟的固有風險。參與我們臨牀試驗的參與者、患者、醫療保健提供者或其他使用或使用我們批准的任何產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對任何此類索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論其是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能會導致：
•對我們批准的產品的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•終止臨牀試驗地點或整個試驗項目；
•加強監管審查；
•鉅額訴訟費用；
•給予患者或其他索賠人鉅額金錢賠償或代價高昂的和解；
•對經批准的產品進行產品召回或改變其可能用於的適應症；
•收入損失；
•從我們的業務運營中分流管理和科學資源；以及
•無法將我們的候選產品商業化。
對於我們的任何被批准用於商業銷售的候選產品，我們現在和將來都高度依賴於醫生和患者對我們的看法以及我們產品的安全性和質量。如果我們受到負面宣傳，我們可能會受到不利影響。如果我們的任何產品或其他公司分銷的任何類似產品被證明或被斷言對患者有害，我們也可能受到不利影響。由於我們依賴消費者的看法，任何負面宣傳都可能對我們的財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
我們的產品責任保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。當我們開始將我們的候選產品商業化時，我們可能需要增加我們的保險範圍。保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本維持或獲得足夠的保險，以保護我們免受可能對我們的業務產生重大不利影響的損失。成功的產品責任索賠或
對我們提出的一系列索賠，特別是如果判決超過我們可能擁有的任何保險範圍，可能會減少我們的現金資源，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
與製造業相關的風險
延遲獲得生產我們的候選產品所需的工藝和設施的監管批准或我們製造過程中的中斷可能會延遲或中斷我們的產品開發和商業化努力。
在我們可以開始商業化生產我們的候選產品之前，我們必須通過FDA對我們的製造設施的預批准檢查。製造授權還必須從相應的歐盟監管機構獲得。我們獲得此類批准所需的時間尚不確定。為了獲得批准，我們需要確保我們的所有流程、方法和設備都符合CGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合CGMP，當我們與這些第三方合作糾正違規行為或尋找合適的替代供應商時，我們可能會在製造過程中遇到延誤或中斷。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。在遵守CGMP的過程中，我們有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們未能遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何候選產品。
此外，用於生產我們的候選產品的製造工藝複雜、新穎，尚未經過商業用途的驗證。為了生產足夠數量的我們的候選產品，以滿足未來的臨牀試驗和美國最初的商業需求，我們將需要擴大我們的製造工藝規模。我們候選產品的生產需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，像我們這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們採用多個步驟來控制我們的製造過程，以確保該過程有效，並確保我們的候選產品嚴格和一致地符合該過程。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA、EMA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。
雖然我們已經為我們的候選產品建立了自己的製造設施，但我們也可能利用第三方來進行我們的產品製造。因此，我們面臨着這些第三方可能無法令人滿意的表現的風險。
即使我們獲得了FDA對我們CGMP製造設施的認證，我們也可能保持第三方製造能力，以提供多種供應來源。我們利用第三方來生產與我們內部生產的載體混合的無菌凝膠。如果這些第三方製造商未能成功履行其合同職責、未能在預期期限內完成或按照法規要求進行生產，或者如果我們與這些第三方製造商之間存在分歧，我們可能無法出於商業或法規目的生產我們的產品。在這種情況下，我們可能需要找到合適的替代第三方關係，這可能不是現成的或以可接受的條款提供的，這將導致額外的延遲或增加的費用，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們或第三方製造商未能遵守適用的CGMP法規，FDA和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新產品候選申請或暫停或撤銷先前存在的批准。這種情況可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成實質性的損害。
我們製造過程中的任何污染、原材料短缺或我們的任何關鍵供應商未能交付必要的組件都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。
鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成實質性的不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。
我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品生產中使用生物衍生物質可能會對我們的候選產品產生不利影響或
中斷商業製造或臨牀材料的生產，這可能對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
與我們候選產品商業化相關的風險
如果我們無法擴大我們的市場開發能力或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。
為了成功地將B-VEC和任何其他經批准的候選產品商業化，我們已經擴大了我們的能力，以促進市場準入和建立知名度。為了成功地將我們的開發計劃可能產生的任何產品商業化，我們需要進一步擴大我們的市場開發組織，無論是我們自己還是與第三方合作。我們自己的市場開發團隊的開發既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。我們可以與第三方就我們的任何候選產品簽訂合作協議，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法自行開發必要的能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的醫療事務、營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。
我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們產品的複雜性和獨特性，此類工作可能需要比通常需要的資源更多的資源。如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者或第三方付款人的市場認可，我們將無法從該產品中產生大量收入，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
負面輿論和加強對基因治療的監管審查可能會損害公眾對我們候選基因治療產品安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。
基因治療仍然是一項新技術。對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的候選產品。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的遺傳病的醫生，他們開出的治療方案涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們熟悉的、可能有更多臨牀數據的現有治療方法。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括使用其他載體的試驗中出現的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件，即使最終不是相關候選產品所致，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，公眾對我們的負面看法不利，我們候選產品的測試或批准可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。
如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
到目前為止，我們的研究和產品開發主要集中在DEB的B-VEC上。我們對患有這種疾病的人數以及有可能從B-VEC治療中受益的這種疾病的亞羣的理解，都是基於已發表的文獻中的估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會降低這種疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於預期，或者這些患者可能無法接受B-VEC治療，或者可能變得越來越難以識別和獲得，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外，有幾個因素可能導致接受B-VEC治療的實際患者數量少於潛在的潛在市場。這些問題包括許多不發達市場缺乏新療法的廣泛可獲得性和有限的報銷。此外，疾病發展到治療時間的嚴重程度。
由於不可逆的細胞損傷，可能會減少基因療法所帶來的治療益處。最後，某些患者的免疫系統可能會阻止某些基因治療產品成功地輸送到目標組織，從而限制治療結果。
我們候選產品的商業成功將取決於他們被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的市場程度。
即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者和一般基因治療產品的醫療保健付款人是否接受，特別是我們的候選產品是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。市場對基因治療產品和我們的候選產品的接受程度，如果獲準商業化銷售，將取決於幾個因素，包括：
•我們的候選產品在臨牀試驗中的有效性和安全性；
•我們的候選產品相對於替代療法的有效性、潛力和感知優勢(如果有)；
•我們的候選產品相對於替代療法的成本(如果有)；
•我們的候選產品獲得FDA或EMA批准的臨牀適應症；
•醫生開出新療法的意願；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准標籤中包含的任何限制或警告；
•相對方便和容易管理；
•有實力的營銷和分銷支持；
•競爭產品投放市場的時機；
•產品的供應情況及其滿足市場需求的能力；
•關於我們的候選產品或競爭產品和治療方法的宣傳；
•對我們的產品與其他藥物一起使用的任何限制；以及
•有利的第三方付款人覆蓋面和充足的報銷。
即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。
政府價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對我們的候選產品收取的費用，如果獲得批准，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
我們預計，在美國和國際上，藥品的覆蓋和報銷可能會受到越來越多的限制。醫療成本不斷攀升，導致醫療行業降低成本的壓力加大。製藥公司的藥品定價最近受到了越來越多的審查，並繼續在美國和國外受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方付款人已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了許多聯邦和州政府控制醫療成本的提案，包括藥物治療的成本。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在一些國際市場，政府控制定價，這可能會影響藥品的盈利能力。當前的政府法規和未來可能的醫療立法可能會影響第三方付款人醫療的承保範圍和報銷，這可能會使我們的候選產品在商業上不可行，或者可能對我們預期的未來收入和毛利率產生不利影響。
我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或監管發展的影響。但是，未來價格管制或其他定價監管的變化或負面宣傳涉及
藥品的定價通常會限制我們對未來產品的收費，這將對我們的預期收入和運營結果產生不利影響。
新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的產品未能獲得或維持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。
我們預計，政府和私人付款人的保險和報銷將是大多數患者能夠負擔得起我們產品的關鍵。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資足夠的回報。
與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃等政府付款人，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何發展他們的保險和報銷政策的模式。很難預測CMS將就像我們這樣的根本性新產品的承保和補償做出什麼決定，因為對於這些類型的產品沒有既定的做法和先例。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更保守。例如，幾種抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐盟成員國尚未獲批報銷。很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在美國以外的許多縣，在產品獲得批准後，也可能需要相當長的時間來確保此類產品的定價和報銷。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的產品收入。
此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。付款人越來越多地考慮將新的指標作為報銷率的基礎，如平均銷售價格、平均製造商價格和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查採購成本數據，以設定醫療補助報銷率，CMS已開始至少每月公開提供藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。因此，可能很難預測這些不斷髮展的報銷指標對付款人覆蓋我們能夠商業化的候選產品的意願的影響。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及其他潛在的立法和行政變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。向下
總體上，醫療成本的壓力變得很大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
如果獲得批准，與基因檢測相關的倫理、法律和社會問題可能會減少對我們候選產品的需求.
我們預計，在接受某些基因治療之前，患者可能會被要求接受基因測試。基因檢測對基因檢測提供的信息的適當利用和保密性提出了關切。用於評估一個人患慢性病可能性的基因測試將公眾的注意力集中在保護基因信息隱私的必要性上。例如，有人擔心保險承運人和僱主可能會利用這些檢測來根據基因信息進行歧視，從而阻礙消費者接受基因檢測。也有人對基因檢測的準確性提出了擔憂。這可能會導致政府當局限制基因測試，或者呼籲對基因測試進行額外的監管，特別是對於那些尚不能治癒的疾病。如果獲得批准，這些情況中的任何一種都可能減少對我們候選產品的需求。
即使我們的候選產品獲得並保持FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。
FDA對美國候選產品的批准不能確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。B-VEC或其他未來候選產品在美國以外的銷售將受到管理臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國可比監管機構也必須批准該候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，也可能比美國更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算對我們的候選產品收取的價格，如果獲得批准，也需要批准。根據EMA的意見，從歐盟委員會獲得營銷授權申請是一個漫長而昂貴的過程。我們在2022年11月向EMA提交了一份MAA申請，要求B-VEC用於治療6個月及以上患者的DEB。2023年1月，EMA通知該公司修改PIP豁免請求，將出生至6個月的患者包括在內。該公司正在修改申請，以便MAA程序可以在2023年下半年正式開始，預計2024年初獲得批准。即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會也會視情況而定, 可能限制產品上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。
此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到不利影響。
對我們未經批准的療法的同情使用或擴大使用的需求增加，可能會對我們的聲譽造成負面影響，並損害我們的業務。
我們正在為目前沒有可用的治療選擇的疾病開發我們的候選產品。至少還有一家公司成為社交媒體顛覆性活動的目標，這些活動與要求有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在根據Expanded Access公司政策決定提供或不提供我們的候選產品時，遇到類似的社交媒體宣傳活動，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害。最近媒體對個別患者擴大准入請求的關注導致了地方和國家一級的立法，稱為“試用權”法律，如《試用權法案》，旨在使患者能夠獲得未經批准的治療。新的和正在出現的關於擴大獲得未經批准的藥物治療危及生命的疾病的立法可能會對我們未來的業務產生負面影響。
這一領域的激進主義和立法的一個可能後果是，我們需要啟動一個意想不到的擴大准入計劃，或者比預期更早地讓我們的產品候選產品更廣泛地提供。我們是一家資源有限的小公司，意外的試驗或准入計劃可能會導致資源從我們的主要目標轉移。
此外，一些通過同情使用或擴大獲得機會的計劃獲得未經批准藥物的患者患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，如果我們根據我們的Expanded Access公司政策向這些患者提供這些產品，可能會對我們候選產品的安全性產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將我們的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們根據我們的Expanded Access公司政策向患者提供我們的候選產品，我們未來可能需要重組或暫停正在進行的同情使用和/或擴展准入計劃，以便執行監管批准和成功商業化我們的候選產品所需的受控臨牀試驗，這可能會引發與此類計劃的現有或潛在參與者相關的負面宣傳或其他中斷。
與我們的業務運營相關的風險
我們可能無法成功地確定或發現其他候選產品，也可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能獲得成功的計劃或候選產品。
我們業務的成功取決於我們基於我們的基因治療平臺識別、開發和商業化候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。儘管我們的某些候選產品目前處於臨牀或臨牀前開發階段，但由於幾個原因，我們可能無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。例如，我們的研究可能無法成功確定潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行地製造，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。
此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有商業潛力的指示的機會的追求。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。
如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或無法開發出可能成功的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們經歷了員工數量和基礎設施的顯著增長，在管理這種增長方面可能會遇到困難。如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。
隨着我們發展自己的製造設施，建立我們的銷售、營銷和分銷基礎設施，我們相信這些基礎設施對於B-VEC的商業化是必要的，並增加我們的研發努力，我們經歷了一段時間的人員以及我們的設施、基礎設施和管理費用的顯著擴張。預計B-VEC的商業化以及我們正在開發的其他候選產品將繼續增加大量資本要求，並增加管理層成員的責任，包括需要識別、招聘、維護和整合新人員。我們未來的財務表現和有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理增長的能力。如果我們成功地執行我們的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並建立商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和留住足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工和科學顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴我們的管理團隊成員，他們的服務的流失可能會對我們目標的實現產生不利影響。我們的員工和科學顧問是隨心所欲的員工和顧問，他們中的一人或多人的流失可能會阻礙我們研究、開發和商業化目標的實現。
為我們的業務招聘和留住其他合格的員工和科學顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。目前缺乏具有豐富基因治療經驗的熟練個人，這種情況可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司以及學術機構之間存在競爭，爭奪擁有類似技能的個人。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功或申請上市批准，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們的員工、主要調查人員和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
我們面臨着員工、主要調查人員和顧問的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、EMA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，這可能導致刑事和民事處罰或制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款、刑事處罰或其他制裁。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並最終可能導致我們當前和未來的候選藥物被拒絕上市批准。
醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。
在美國，已經並將繼續有許多立法努力來控制醫療成本。例如，2010年3月，經醫療保健和教育協調法案修訂的PPACA獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。PPACA除其他事項外：(I)提出一種新的方法，用於計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品的回扣；(Ii)增加醫療補助藥品回扣計劃下製造商的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的護理機構登記的個人；(Iii)對某些品牌處方藥的製造商建立年費和税收；(Iv)通過在340B藥品定價計劃下增加新的實體，擴大340B藥品定價計劃下較低定價的可獲得性；以及(V)建立新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃，製造商必須同意在適用品牌的談判價格基礎上提供50%的銷售點折扣
在合格受益人的承保間隔期內向符合條件的受益人提供藥品，作為製造商的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分承保的條件。
自頒佈以來，PPACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會有更多的挑戰。因此，在實施和採取行動廢除或取代《泛太平洋夥伴關係協定》的某些方面方面出現了拖延。最近，在總裁·拜登的領導下，司法部放棄了對最高法院挑戰PPACA的兩起案件的支持，此外還有一起提交給美國第五巡迴上訴法院的案件。2021年6月，最高法院以7比2的裁決維持了PPACA，認為挑戰個人授權的州和個人沒有資格挑戰這項法律。此外，2021年1月28日，總裁·拜登簽署了一項擴大PPACA覆蓋範圍的行政命令，聲明保護和加強PPACA是拜登政府的“政策”，並指示各機構考慮暫停、修改或撤銷與總裁·特朗普的行政命令相關的行動，這些行動與這一政策立場不一致。然而，其他立法者繼續努力廢除和取代PPACA的其他內容。雖然PPACA的最終結果尚不清楚，但任何導致價格管制減少獲得和補償護理或增加額外法規的變化都可能對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們無法預測針對PPACA或拜登政府領導下的其他醫療改革的此類行動將對我們的業務產生什麼影響，也不確定美國聯邦和/或州一級可能實施或改變哪些醫療保健計劃和法規，或任何未來立法或法規的影響。然而，這樣的舉措可能會對我們未來在美國獲得批准和/或成功將產品商業化的能力產生不利影響。例如，任何減少或阻礙我們打算在美國商業化的產品(或更具體地説，如果獲得批准的話是我們的產品)的報銷能力的變化都可能對我們在美國推出產品的業務計劃產生不利影響。
雖然國會尚未通過廢除立法，但税收改革法案包括一項條款，從2019年1月1日起廢除PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2018年兩黨預算法等修訂了PPACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。國會可能會考慮其他立法，以廢除和取代PPACA的內容。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
自PPACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，該計劃於2013年4月生效，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2027年。2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》等進一步減少了向某些醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將聯邦醫療保險承包商收回向醫療服務提供者多付的醫療保險的時間從三年增加到五年。2022年8月16日，2022年《降低通貨膨脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)簽署成為法律。IRA包括幾項條款，以降低參加聯邦醫療保險的人的處方藥成本，並減少聯邦政府的藥品支出。在相關部分，IRA允許聯邦醫療保險談判某些處方藥的價格，要求藥品製造商在聯邦醫療保險B部分承保的單一來源藥物和生物製品以及D部分涵蓋的幾乎所有承保藥品的價格增長快於通貨膨脹率(CPI-U)的情況下向聯邦政府支付回扣，並對聯邦醫療保險D部分參保人的自掏腰包支出設置上限，並對聯邦醫療保險D部分進行其他福利設計更改，以降低參保人和聯邦醫療保險的藥品成本。這些要求將於2023年開始生效，將影響通過醫療保險計劃報銷獲得的金額。 根據IRA做出的這些重大變化將影響品牌和仿製藥的定價，可能會影響我們產品的報銷。
此外，近年來，政府對製造商為其市場產品設定價格的方式以及對消費者的處方藥成本和政府醫療保健計劃進行了更嚴格的審查，導致最近幾次國會調查，並提出並通過了旨在降低處方藥成本、提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃產品報銷方法的法案。此外，美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥，以限制政府支付的醫療成本的增長。例如，美國政府已通過立法，要求製藥商向某些實體和政府付款人提供回扣和折扣，以參與聯邦醫療保健計劃。美國的個別州也有
越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。
其他變化可能會影響我們的業務，包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、報銷變化、欺詐和濫用執法，以及新計劃的擴展，如針對績效計劃的聯邦醫療保險支付。2022年10月14日，總裁·拜登簽署了《降低美國人的處方藥成本》14087號行政命令。行政命令特別要求醫療保險和醫療補助創新中心考慮“可能導致常用藥物成本分擔較低的模式，並支持支持高質量醫療保健的基於價值的支付。” 根據行政命令進行的調查結果可能會導致進一步的藥品定價舉措，這可能會影響我們產品的報銷。
這些舉措，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力，並可能阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。
我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。
如果我們的候選產品獲得FDA批准並開始在美國商業化，我們的運營將直接或間接通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州以及其他司法管轄區的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於：
•聯邦反回扣法規禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索取、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以換取購買、推薦、租賃或提供聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)下可報銷的物品或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人之間的安排。PPACA修訂了聯邦反回扣法規的意圖要求，以澄清個人或實體不必實際瞭解這一法規或違反它的具體意圖；
•聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事金錢懲罰法，其中禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府支付者的付款或批准索賠。PPACA規定，根據聯邦FCA，因違反反回扣法規而產生的物品或服務索賠是虛假索賠。針對藥品製造商的案例支持這樣一種觀點，即某些營銷做法，包括標籤外促銷，可能會牽涉到FCA；
•聯邦醫療欺詐法規規定，執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的行為應承擔刑事和民事責任；
•HIPAA，經《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》(HITECH)及其實施條例修訂，並經HIPAA最終綜合規則再次修訂，對HIPAA隱私、安全、執行和違規的修改；
•HITECH和《遺傳信息非歧視法》下的通知規則；2013年1月公佈的對HIPAA的其他修改，其中對隱私、安全和未經受規則約束的實體，如醫療計劃、醫療保健信息交換中心和醫療保健提供者的適當授權傳輸個人可識別的健康信息提出了某些要求；
•聯邦透明法，包括聯邦醫生支付陽光法案，要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告，這些製造商根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可以獲得付款，但具體例外情況除外
與以下方面有關的信息：(1)向醫生和教學醫院支付的款項或其他“價值轉移”；(2)醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•州和外國法律相當於上述每一項聯邦法律、要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付或以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息的州法律，以及管理某些情況下健康信息的隱私和安全的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使某些情況下的合規努力複雜化，例如特定的疾病州；以及
•在某些情況下管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
通常，為了避免FCA規定的三倍損害賠償和罰款的威脅，醫療保健提供者將在不承認責任的情況下通過和解解決指控。任何此類和解都可能對我們的業務、財務運營和聲譽產生重大影響。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。
我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及構建和維護穩健且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序和危險材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理、製造、運輸和處置以及暴露於其中的法律和法規，以及與職業健康和安全有關的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。此外，某些環境法可以施加責任，而不考慮行為發生時的過錯或合法性。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。
儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。
我們還可能因遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規而產生鉅額成本，這些法律和法規往往會隨着時間的推移而變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致
鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響，包括我們無法控制的狀況。通脹和利率上升導致了資本和信貸市場的波動，目前還不清楚這種波動會持續多久。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑可能會給我們的供應商帶來壓力，可能會導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
網絡安全事件，包括數據安全漏洞或計算機病毒，可能會擾亂我們的運營，損害我們的聲譽或使我們承擔責任，從而損害我們的業務。
我們接收、處理、存儲和傳輸其他人的機密數據，通常是電子數據，包括我們臨牀試驗的參與者。未經授權訪問我們的計算機系統或存儲的數據可能會導致機密信息被盜或不當披露、記錄被刪除或修改，或者可能導致我們的運營中斷。當我們將信息從一個地方傳輸到另一個地方時，包括通過互聯網或其他電子網絡傳輸，這些網絡安全風險會增加。儘管採取了安全措施，但我們的設施、系統和程序以及我們第三方服務提供商的設施、系統和程序可能容易受到安全漏洞、破壞行為、軟件病毒、錯位或丟失的數據、編程和/或人為錯誤或其他類似事件的影響，這些事件可能會擾亂我們的運營或泄露參與我們臨牀試驗的患者的機密信息。任何涉及挪用、丟失或以其他方式未經授權披露或使用他人機密信息的安全漏洞，無論是我們還是第三方，都可能：(I)使我們受到民事和刑事處罰；(Ii)對我們的聲譽造成負面影響；或(Iii)使我們對第三方或政府當局承擔責任。
我們的業務連續性和災難恢復計劃可能不足以保護我們免受嚴重災難的影響。
自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營或第三方供應商或服務提供商的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。全球氣候變化放大了與天氣有關的自然災害的嚴重程度和頻率，預計還將繼續放大。此類自然災害可能導致、損壞和/或中斷我們的運營，如果獲得批准，可能會對我們的產品銷售、業務和運營結果造成重大不利影響。此外，氣候變化還可能導致各種長期的物理變化，如温度或降水模式的變化或海平面上升，這也可能對我們的業務產生不利影響。我們的供應商、供應商和業務合作伙伴也面臨着類似的風險，他們運營的任何中斷都可能對我們的供應鏈和製造鏈產生不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施(如我們的製造設施)，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，在發生嚴重災難或類似事件時可能證明不夠充分。我們目前所有候選產品的供應基本上都位於賓夕法尼亞州匹茲堡的製造工廠。我們正在建設一個額外的製造設施，以滿足我們產品的商業供應。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用, 這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
對環境、社會和治理(“ESG”)計劃的更多關注和不斷變化的期望可能會增加我們的成本、損害我們的聲譽或以其他方式對我們的業務產生不利影響。
各行各業的公司都面臨着與其ESG和可持續發展實踐相關的各種利益相關者越來越多的審查。對自願ESG倡議和披露的預期可能會導致成本增加(包括但不限於與合規、利益相關者參與、合同和保險相關的成本增加)，增強合規或披露義務，或對我們的業務、財務狀況或運營結果產生其他不利影響。
雖然我們有時可能會參與自願計劃(如自願披露、認證或目標等)，以改善我們公司和/或產品的ESG形象，但此類計劃可能成本高昂，且可能不會產生預期的效果。此外，由於我們無法控制的因素，我們可能無法成功完成這些舉措。即使情況並非如此，我們的行動可能隨後會被各利益相關者認定為不充分，我們可能會受到投資者或監管機構對我們ESG努力的參與，即使此類舉措目前是自願的。
某些市場參與者，包括主要機構投資者和資本提供者，在做出投資或投票決策時，使用第三方基準和評分來評估公司的ESG概況。不利的ESG評級可能會導致投資者對我們或我們的行業的負面情緒增加，這可能會對我們的股價以及我們獲得資金的機會和成本產生負面影響。在ESG事件對我們的聲譽產生負面影響的程度上，它還可能阻礙我們有效競爭以吸引和留住員工或客户的能力，這可能會對我們的運營產生不利影響。
此外，我們預計在ESG事務方面，可能會有更多與披露相關的監管水平。例如，美國證券交易委員會發布了擬議的規則，要求公司在定期報告中大幅擴大與氣候相關的披露，這可能要求我們產生大量額外成本，包括針對過去不受此類控制的事項實施大量額外的內部控制程序和程序，並要求我們的管理層和董事會承擔更多監督義務。利益相關者預期的這些和其他變化可能會導致成本增加以及審查，這可能會加劇這一風險因素中確定的所有風險。此外，我們的許多客户和供應商可能會受到類似預期的影響，這可能會增加或產生額外的風險，包括我們可能不知道的風險。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能為我們的候選產品，包括我們當前的候選產品，以及我們可能開發的任何未來候選產品，和/或我們的載體平臺，獲得並保持足夠的美國和外國專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將當前候選產品、我們可能開發的任何未來候選產品商業化的能力，我們的平臺技術可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，涉及我們目前的候選產品、正在籌備中的更多候選產品以及與我們的矢量平臺相關的當前和未來創新。專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜；我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持和/或執行所有必要或可取的專利申請和頒發的專利。我們目前在美國擁有7項專利：(1)美國專利第9,877,990號，部分涵蓋由我們的主要臨牀產品B-VEC組成的藥物配方，以及其用於治療傷口、疾病和皮膚疾病的方法，我們稱之為‘990專利；(2)美國第10,155,016號專利，涵蓋含有為多種給藥途徑配製的B-VEC的藥物組合物；(3)美國專利第10,441,614號，涵蓋我們的載體平臺技術的各個方面，及其在將任何感興趣的基因輸送到皮膚上的用途；(4)美國專利第10,525,090號，涵蓋包含我們的臨牀候選產品KB105的藥物組合物及其用於治療TGM1缺陷性常染色體隱性遺傳性魚鱗病的方法；(5)美國專利第10,786,438號，涉及含有編碼化粧品蛋白質的載體的藥物組合物，包括我們的候選產品KB301，及其用於改善皮膚狀況、質量和/或外觀的方法；(6)美國專利第10,829,529號，涉及使用KB407治療囊性纖維化和其他導致進行性肺部破壞的疾病的方法；和(7)美國專利11,185,564號，涉及我們的載體平臺技術的各個方面，以及它在將任何感興趣的基因輸送到皮膚上的用途。更有甚者, 我們根據巴黎合作條約提交了九項國際專利申請，涉及多個發現、臨牀前和臨牀項目，包括B-VEC、KB105、KB301、KB104和KB407，以及根據這些國際申請在外國司法管轄區提交的多項專利申請。B-VEC也是澳大利亞、歐洲、日本、墨西哥、新西蘭和新加坡授予的專利，包括歐洲專利3 377 637 B1，該專利涵蓋了含有B-VEC的藥物組合物及其用途。
即使我們被授予我們目前正在申請的專利，它們可能不會以能夠為我們提供我們所需的全面保護的形式發放，它們可能不會阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，和/或它們可能不會以其他方式為我們提供競爭優勢。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。例如，我們不能保證‘990專利或我們被授予的任何其他專利將阻止第三方開發競爭技術。此外，我們的專利權並不排除第三方擁有可能幹擾我們使用我們的平臺的自由的知識產權，包括用於皮膚病或肺部疾病。即使假設專利是從我們的未決和未來的專利申請中頒發的，美國和外國司法管轄區專利法或專利法解釋的變化也可能會降低我們專利的價值或縮小其保護範圍。
我們也可能不知道所有可能與我們自己的類似技術相關的第三方知識產權。科學文獻中的發現發表往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在最早優先權日期後18個月才公佈，在某些情況下，甚至在專利頒發之前根本不公佈。因此，我們不可能確定我們是第一個開發任何已有專利或未決專利申請中聲稱的特定技術的公司，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在全球所有國家/地區申請、起訴和捍衞我們每一個候選產品的專利，以及與我們的矢量平臺相關的當前和未來創新都將是昂貴得令人望而卻步的，而且美國以外的一些國家的知識產權可能在範圍上與美國最終授予的知識產權不同。因此，在某些情況下，我們可能沒有機會在美國以外的某些司法管轄區獲得某些技術的專利保護。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區也是如此。競爭對手可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護。在這些國家強制執行權利的這些挑戰可能會使我們很難阻止侵犯我們專利的行為，或者在總體上違反我們的專有權的情況下銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們當前和未來專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們對業務其他方面的努力和注意力；可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險；可能會使未來的任何專利申請，包括繼續申請和分割申請，面臨無法發佈的風險；可能會引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行源於我們開發的知識產權的任何知識產權的努力，可能不足以在這些外國司法管轄區獲得顯著的商業優勢。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們的商業成功取決於我們的能力(以及任何潛在的未來合作伙伴的能力)，以開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品，並自由使用我們的專有技術(例如，不侵犯他人的權利和知識產權)。許多公司和機構已經提交了，並將繼續提交與基因治療的各個方面有關的專利申請。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，在提交後可能需要18個月或更長時間的保密，並且可以在發佈前進行修改，因此可能存在正在等待的申請，這些申請可能會導致第三方主張的已發佈專利因製造、使用、銷售或進口我們的產品而受到侵犯。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能成為與我們的候選產品或相關技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，例如，包括幹擾程序、授權後審查挑戰和向USPTO進行的各方間審查。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的療法、製造方法、配方或給藥方法受他們的專利保護。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們的專利組合可能對他們沒有威懾作用。
存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式主張其專利或其他知識產權不利於我們的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將產品商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。在這種假設的情況下，不能保證有管轄權的法院會認定我們的候選產品或技術沒有侵犯第三方專利。
專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。如果我們被發現或認為存在被發現侵犯第三方有效和可強制執行的知識產權的風險，我們可能被要求(或可能選擇)從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，而且可能需要我們支付大量的許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術。如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們還可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的裁決可能會阻止我們製造和商業化我們的技術，或者迫使我們停止部分或全部業務運營。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序，無論有無正當理由，都是不可預測的，而且通常昂貴且耗時。競爭對手可能會侵犯我們當前或未來的專利，如果此類專利發佈，或者我們可能被要求對侵犯或其他未經授權使用知識產權的索賠進行抗辯。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的科學和管理人員的正常責任。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。
我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。
我們一直受到指控，聲稱我們、我們的員工或我們的顧問錯誤地使用或披露了其他方的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權，我們未來可能會面臨其他此類指控。
我們的某些員工或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括潛在的競爭對手，我們已經並可能在未來簽訂協議，為有限的目的保護我們的第三方知識產權。儘管我們試圖遵守協議條款，根據這些條款，我們可以訪問第三方知識產權，並確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即這些個人或我們使用或披露了第三方或員工或顧問的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能受到禁令的約束，並可能失去寶貴的知識產權或人員。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們僱用新員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將產品商業化的能力，這將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。
雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但當與實際上構思我們視為自己的知識產權的每一方充分和充分地執行此類協議時，可能會出現不可預見的複雜情況。這類複雜情況的例子可能包括，例如，當我們獲得向我們轉讓知識產權的協議時，知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反。這種複雜的情況可能會導致我們被迫對第三方或現任和前任員工提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為的知識產權的所有權。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方(如學術機構)負有預先存在的或相互競爭的義務，因此與我們達成協議可能不足以充分完善該個人開發的發明的所有權。關於我們可能擁有的知識產權所有權的糾紛可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
專利改革立法可能會增加圍繞專利申請的起訴以及專利申請的執行或保護的不確定性和成本。例如，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的幾項重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，以及改變關於專利訴訟的策略。這些條款還將美國從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，允許在專利訴訟期間第三方向美國專利商標局提交現有技術，並規定了通過美國專利商標局管理的各種授權後程序來攻擊專利有效性的額外程序。由於專利改革立法可能會給專利起訴和訴訟過程帶來嚴重的不確定性，目前尚不清楚未來的專利改革立法將對我們的業務運營產生什麼影響。然而，這樣的未來立法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及任何已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，由於美國聯邦巡迴上訴法院和美國最高法院裁決的先例專利案件的性質不斷演變和不斷變化，從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品候選尋求專利保護的努力不會受到未來法院裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。這些決定，以及美國專利商標局發佈的任何指導意見(或其變化)，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生實質性的不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們正在註冊我們的商標和商號。商標或商號一旦註冊，可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，這些商標和商品名稱對於在我們感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或客户的知名度非常重要。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。還可能有其他註冊商標或商號的所有者提出的潛在商號或商標侵權索賠，這些商標或商號包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與專利、商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。
知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權目前和未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的基因治療產品，但這些產品不在我們目前的專利或我們未來可能擁有或許可的專利的權利要求範圍內；
•我們，或任何未來的許可合作伙伴或合作者，可能不是第一個提交涉及相關技術某些方面的專利申請的公司；
•其他公司可能獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何技術，可能不屬於我們當前或未來發出的索賠的範圍，從而不侵犯我們的知識產權；
•我們已提交的或未來的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•我們目前擁有或將來可能擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於第三方或我們的競爭對手的法律挑戰；
•其他人可能有權以非排他性的方式獲得任何未來授予我們的知識產權；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權或沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•他人的專利或其他知識產權可能會對我們的業務產生不利影響；以及
•我們可以選擇不提交涉及我們某些商業祕密或專有技術的專利申請，而第三方隨後可能會提交涉及此類知識產權的專利。
如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
與我們普通股所有權相關的風險
我們的首席執行官兼董事會主席，我們的創始人總裁，研發和董事將有能力對提交給股東批准的所有事項施加重大影響。
截至2022年12月31日，我們的首席執行官兼董事會主席Krish S.Krishnan和我們的創始人總裁研發部門和董事的創始人Krish S.Krishnan和Suma M.Krishnan合計實益擁有的股份總數約為e佔我們股本的15%。因此，他們將能夠在很大程度上影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，這些人將在很大程度上影響董事的選舉以及對我們所有或基本上所有資產的任何合併、合併或出售的批准。這種投票權的集中可能會推遲或阻止對我們公司的收購，條件是其他股東可能希望或導致我們公司的管理層，而我們的公眾股東不同意。
如果證券分析師發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的證券分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。
籌集額外資本可能會導致我們普通股的價格下跌，並對我們的股東造成稀釋，限制我們的業務或要求我們放棄權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過私募和公開股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。作為此類融資活動的一部分，我們可能會發行額外的普通股或限制性證券，任何此類發行都可能對我們當時的現有股東產生稀釋效應。在公開市場上出售大量我們的普通股，或出售這些股票，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。
債務的產生將導致固定支付義務的增加以及我們的部分運營現金流(如果有)專門用於支付此類債務的本金和利息，我們可能需要同意某些限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。
如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，而是通過營銷和分銷協議或其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們當前和未來的候選產品、技術、未來收入流或發現計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。
我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的持有者帶來重大損失。
我們普通股的價格一直並可能繼續波動。股票市場總體上，特別是生物製藥或製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與這些公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以或高於你支付的價格出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•我們成功進行和進行臨牀試驗的能力；
•我們的候選產品或我們的競爭對手的臨牀試驗結果；
•我們有能力為我們的候選產品獲得監管機構的批准，以及我們有能力成功地將我們批准的任何候選產品商業化；
•有競爭力的產品或技術的成功；
•合作的開始或終止；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；
•我們努力發現、開發、獲取或授權其他候選產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•我們無法為任何經批准的產品製造足夠的產品供應，或無法以可接受的價格生產；
•與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•一般經濟、工業和市場情況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
如果我們未能保持對財務報告的有效內部控制，我們可能無法準確報告我們的財務結果，這可能會對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。
我們的管理層負責建立和維持對財務報告的充分內部控制，並根據經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案(“薩班斯-奧克斯利法案”)第404條，要求獨立審計師評估我們對財務報告的內部控制的有效性。我們不能保證未來不會發現與我們遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的規定有關的重大弱點。任何重大缺陷的存在都將妨礙管理層和我們的獨立審計師得出結論，即我們對財務報告保持有效的內部控制。我們的管理層可能需要投入大量的時間和費用來補救任何可能被發現的重大弱點，並且可能無法及時補救任何重大弱點。我們對財務報告的內部控制存在任何重大缺陷也可能導致我們的財務報表出現錯誤，要求我們重新陳述財務報表，導致我們無法履行報告義務，並導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，所有這些都可能導致我們普通股的每股交易價格下降。
我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：
•建立一個分類的董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；
•經董事會決議後，方可變更本公司授權的董事人數；
•限制股東從董事會罷免董事的方式；
•制定股東提議的提前通知要求，可在股東會議和董事會提名中採取行動；
•要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
•限制誰可以召開股東大會；
•授權我們的董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，或所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及
•要求我們所有股東有權投票修改或廢除我們章程的某些條款時，需要獲得至少80%的股東的批准。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
我們在使用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。
我們的管理層在運用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可以以不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金和現金等價物。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。
增發普通股可能會導致我們普通股的價格下跌，並對我們的股東造成稀釋。
截至2022年12月31日，我們有2580萬股普通股已發行和流通，8000萬股授權發行。截至2022年12月31日，我們還擁有購買360萬股普通股的未償還期權，加權平均行權價為每股61.50美元。如果我們普通股的市場價格超過適用的行權價格，則可能會行使未償還的既得期權。截至2022年12月31日，我們擁有66,600份非既得性限制性股票獎勵(RSA)，加權平均價格為78.89美元。我們預計將發放額外的股權獎勵以
董事和員工。在行使任何未償還期權時發行受限普通股或普通股將是稀釋的，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。
項目1B。未解決的員工評論。
沒有。
項目2.財產
截至2022年12月31日，我們在賓夕法尼亞州匹茲堡租用了約54,000平方英尺的綜合實驗室和辦公空間，用於我們的研究、開發和製造工作。約7,000平方英尺辦公空間的租約將於2023年9月到期，剩餘綜合實驗室和辦公空間的租約將於2031年10月到期。
截至2022年12月31日，我們還在馬薩諸塞州波士頓租賃了更多美國辦公空間，在瑞士祖格和荷蘭阿姆斯特丹租賃了歐洲辦公空間。
2019年12月，我們為我們位於賓夕法尼亞州匹茲堡地區的第二個商業基因治療設施(ASTRA)簽訂了租賃協議，其中包含購買該建築的選擇權。於2021年1月，吾等與俄亥俄州有限責任公司Northfield I，LLC訂立購銷協議(“PSA”)以收購ASTRA，相關收購於2021年3月完成。2021年6月，我們與懷廷-特納承包公司(“懷廷-特納”)簽訂了《標準施工合同格式》和相應的《施工合同一般條件》，根據該合同，懷廷-特納正在建造和管理ASTRA的施工。該設施正在建設中，預計將於2023年完工並驗證。有關這項交易的更多信息，請參閲本年度報告第8部分第8部分表格10-K的合併財務報表附註7。
項目3.法律訴訟
本年度報告表格10-K第二部分第8項所載的合併財務報表附註6所載的資料以引用方式併入本第3項。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
市場信息
我們的普通股自2017年9月起在納斯達克資本市場掛牌上市，代碼為KRYS。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
2023年2月20日，我們的普通股有兩個登記在冊的股東。我們無法估計這些記錄持有者代表的股東總數，因為我們的許多股票是由經紀人和其他機構代表我們的股東持有的。據納斯達克資本市場報道，截至2023年2月20日，我們普通股的收盤價為每股78.25美元。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留任何未來的收益，用於我們業務的運營和增長，在可預見的未來不打算宣佈或支付任何現金股息。任何進一步決定派發股本股息的決定，將由我們的董事會酌情決定，並受適用法律的制約，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求、一般業務狀況以及我們董事會認為相關的其他因素。
發行人或關聯購買者購買股權證券
在截至2022年12月31日的三個月內，沒有回購普通股。
出售未登記的證券
在過去的三個歷年中，我們沒有出售任何未登記的證券。
股票表現圖表
以下圖表比較了從2017年12月31日開始至2022年12月31日期間，對該公司普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的100美元投資的指數累計總回報。該圖表假設我們在2017年12月31日的收盤價為每股10.52美元，作為我們普通股的初始價值，用於編制指數。圖表上的點表示截至所示月份的最後一個工作日的業績。
下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告，下圖中顯示的股價表現不一定表明，也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。
本業績圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為根據交易法第18條向美國證券交易委員會“備案”，或通過引用被納入Krystore Biotech，Inc.根據證券法或交易法提交的任何申報文件，除非我們通過引用明確地將其納入此類申報文件。我們普通股過去的表現並不能預示未來的表現。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下資料應與本年度報告所載的合併財務報表及其相關附註一併閲讀。除了歷史信息外，本報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，這些風險和不確定性可能會使我們的實際結果與前瞻性陳述中討論的計劃和結果大不相同。我們鼓勵你審查題為項目1A的各節中討論的風險和不確定因素。“風險因素”和“前瞻性陳述”包含在本年度報告10-K表格的開頭。風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性陳述中的預測或歷史結果和趨勢中隱含的結果大不相同。我們提醒讀者，不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，這些陳述只反映了它們發表之日的情況。除非法律和美國證券交易委員會規則特別要求，否則我們不承擔任何義務，公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明所基於的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性聲明中所闡述的內容有所不同的可能性。
本10-K表的這一部分一般討論2022年、2021年和2020年的項目，以及2022年和2021年、2021年和2020年之間的年度比較’的經營業績和現金流。
概述
我們是一家生物技術公司，專注於為罕見疾病患者開發和商業化基因藥物。使用我們基於工程HSV-1的專利平臺，我們創建了能夠有效地將治療性轉基因輸送到多器官系統中感興趣的細胞的載體。然後，細胞自身的機制轉錄和翻譯編碼的效應器，以治療或預防疾病。我們在醫療保健專業人員的辦公室或可能在患者家中由醫療保健專業人員制定非侵入性或微侵入性給藥途徑的載體。我們的目標是開發易於使用的藥物，以顯著改善患有罕見疾病和慢性病的患者的生活。我們的創新技術平臺由內部商業規模的CGMP製造能力提供支持。參考第一部分，項目1--業務有關我們的臨牀開發流水線和研究計劃以及我們候選產品的狀態的更多信息。
管道亮點和最新發展：
•B-VEC是一種局部凝膠，含有我們的新型載體，旨在傳遞兩個拷貝的COL7A1轉基因治療DEB，一種由COL7蛋白缺失或突變引起的嚴重罕見皮膚病。我們在2022年6月向FDA提交了用於治療DEB的B-VEC的BLA。FDA於2022年8月接受了BLA，授予B-VEC優先審查指定，PDUFA行動日期為2023年2月17日。2023年1月，FDA通知我們，根據2022年12月20日應FDA的信息請求提交給該機構的製造信息，PDUFA日期已修改為2023年5月19日。在這份通知中，我們還被告知，B-VEC將不會舉行諮詢委員會會議，B-VEC的申請不需要REMS計劃。在過去的兩年裏，我們一直在為商業準備工作進行，因為我們正在為FDA和EMA可能批准B-VEC做準備。在美國，我們的醫學科學聯繫一直在就DEB和基因檢測在確保準確診斷方面的重要性與初級衞生保健人員進行互動和教育。我們已經完成了Krystore Connect的建設，這是我們的美國內部患者服務呼叫中心，配備了Krystore員工，並準備好為有興趣訪問B-VEC的患者、護理人員和HCP提供幫助，等待FDA批准B-VEC。此外，我們還聘請、培訓和部署了商業現場團隊，他們與美國各地的醫生、患者和商業支付者互動，對DEB進行教育，併為在美國推出B-VEC做準備。我們經常與歐洲和日本主要市場的領先醫生進行互動。
•我們在2022年11月向EMA提交了一份MAA申請，要求B-VEC用於治療6個月及以上患者的DEB。2023年1月，EMA通知該公司修改PIP豁免請求，將出生至6個月的患者包括在內。該公司正在修改申請，以便MAA程序可以在2023年下半年正式開始，預計2024年初獲得批准。
•KB105是一種局部凝膠，含有我們的新型載體，旨在傳遞兩個拷貝的TGM1轉基因治療TGM1-ARCI，一種由TGM1蛋白缺失或突變引起的嚴重罕見皮膚病。一項隨機、安慰劑對照的1/2期研究正在進行中。2021年7月1日，我們宣佈了第一階段試驗的完整數據，顯示重複局部KB105劑量繼續被良好耐受性，沒有不良事件或免疫反應的證據。1/2期研究的詳細信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT識別符為NCT04047732。
本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。我們計劃在2023年上半年啟動第二階段研究。
•KB104是我們的新型載體的局部凝膠配方，旨在傳遞兩個拷貝的Spink5轉基因治療Netherton綜合徵，一種由SPINK5蛋白缺失或突變引起的衰弱常染色體隱性皮膚病。FDA已授予KB104罕見的兒科治療Netherton綜合徵的稱號。我們計劃在2023年申請IND並啟動KB104治療Netherton綜合徵患者的臨牀試驗。
•KB407是我們的新型載體的一種吸入(霧化)配方，旨在提供兩份全長CFTR轉基因治療囊性纖維化，這是一種由缺失或突變的CFTR蛋白引起的嚴重罕見的肺部疾病。2021年9月29日，我們宣佈澳大利亞Bellberry人類研究倫理委員會批准對囊性纖維化患者進行吸入KB407的第一階段臨牀研究，試驗預計將於2023年上半年啟動。2022年8月，我們宣佈FDA已經接受了我們的IND申請，在治療囊性纖維化患者的臨牀試驗中評估KB407。我們正在與囊性纖維化基金會(CFF)的治療開發網絡(TDN)密切合作，以驗證我們的一期臨牀方案，並計劃於2023年上半年在美國啟動一期臨牀試驗。
•KB408是我們的新型載體的吸入(霧化)配方，旨在提供兩個副本的SERPINA1轉基因，編碼正常的人α-1抗胰蛋白酶蛋白，用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。我們在2021年10月19-22日舉行的歐洲基因和細胞治療協會虛擬大會上公佈了KB408的臨牀前藥理學數據。我們計劃在2023年為KB408申請治療AATD患者的IND。
•KB301是我們用於皮內注射的新型載體的溶液配方，旨在傳遞兩個副本COL3A1轉基因解決細胞外基質中蛋白質水平下降或受損引起的皮膚老化或受損跡象，包括III型膠原。我們於2020年8月25日啟動了一期臨牀試驗，即珍珠1號試驗，用於治療美容皮膚病。第一階段劑量範圍試驗評估了18-75歲成年受試者皮內注射KB301的安全性、耐受性和初步療效。第一階段研究的詳情可在www.Clinicaltrials.gov的NCT識別符(NCT04540900)下找到。本網站上的任何內容不得視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。2021年SID年會上公佈了關注安全的第1組的完整結果。2022年3月，我們宣佈了KB301的珍珠-1研究的第二隊列的積極概念驗證療效和安全性數據，用於治療美容皮膚指徵。Cohort 2是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，評估了KB301在改善面頰下部和上部的細紋和皮膚紋理以及改善膝蓋皮膚厚度方面的安全性和有效性。隊列2在兩個試驗地點招募了27名受試者。雙側治療區域包括耳後頸部，顴弓下方和上方(下頰和上頰)，以及膝蓋周圍。受試者被隨機2：1接受小劑量KB301或安慰劑在面頰和膝蓋上部注射，同時用33G針在選定的治療區域進行多次微庫注射。接受低劑量KB301治療的受試者以2：1的隨機比例接受低劑量KB301、高劑量KB301或安慰劑治療。四名患者退出了隊列2研究--一名受試者接受了耳後的初步安全性評估，兩名受試者出於未指明的原因, 一名受試者在研究過程中，由於面部活動和安慰劑之間的不平衡而導致。來自PEARL-1 Cohort 2試驗(Cohort 3)的受試者子集被登記參加耐久性試驗，以尋找有效時間、減少安慰劑治療部位的不均一性，並進行長期安全監測。來自PEARL-1 Cohort 2研究的10名受試者參加了耐久性試驗，這是一項開放式研究，旨在評估顴弓(下臉頰區域)以下的效果持續時間。擴展隊列納入了在療效隊列期間在一側或雙側下頰接受KB301大劑量方案治療的受試者。受試者滿意度評分和調查者評估在連續三次訪問中每月測量，對應於最後一劑KB301服藥後九個月的時間點。此外，在開放標籤擴展隊列期間，接受安慰劑治療的受試者下頰服用KB301，以使他們的外表正常化。2022年11月，我們在KB301的珍珠-1研究的隊列3中宣佈了9個月的效果持久性。我們計劃在2023年啟動一項精細的第二階段研究。
Jeune Aesthetics還有其他幾種處於臨牀前開發不同階段的美容藥物候選產品，如上圖所示項目1-商務.
業務亮點：
•2022年3月，我們在2022年美國皮膚病學會年會上公佈了我們關於B-VEC治療DEB的臨牀有效性和安全性的第三階段研究的其他結果。
•2022年3月，外用B-VEC治療DEB的1/2期完整研究結果發表在自然醫學。
•2022年4月5日，該公司發行和出售了434,782股普通股，加權平均價為每股69.00美元，扣除約90萬美元的出售佣金後淨收益為2910萬美元。
•2022年4月28日，公司與PeriphaGen，Inc.(“PeriphaGen”)達成最終和解協議，以解決PeriphaGen於2020年5月提起的商業祕密訴訟中的所有索賠。我們向PeriphaGen支付了2500萬美元的預付款，用於：(I)釋放與PeriphaGen的商業祕密訴訟中的所有索賠；(Ii)收購PeriphaGen的某些資產；以及(Iii)PeriphaGen授予皮膚病應用許可證。在FDA批准該公司的第一款產品後，該公司將向PeriphaGen額外支付1,250萬美元，隨後將向PeriphaGen支付3筆額外的1,250萬美元或有里程碑付款，屆時總累計銷售額將達到1.00億美元，總累計銷售額為2.0億美元，總累計銷售額為3.00億美元。
•2022年4月，根據FDA的反饋，我們宣佈計劃為參加GEM-3 OLE的DEB患者提供由醫療保健專業人員在家中給藥的機會。
•2022年4月，Jeune Aesthetics宣佈成立其科學顧問委員會，成員由行業領袖組成，擔任戰略顧問，協助項目戰略和臨牀開發。
•2022年5月，我們在SID 2022年會上公佈了題為“GEM-3：Beremagene Geperpaec(”B-VEC“)的第三階段安全性和免疫原性結果”的新數據，B-VEC是一種治療營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB)的研究性局部基因療法。
•2022年12月，DEB的B-VEC的GEM-3試驗的全部結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》.
新冠肺炎更新
到目前為止，新冠肺炎疫情對我們在美國的業務和臨牀試驗的影響微乎其微。我們將繼續評估大流行對我們的業務和運營的潛在影響，包括我們的供應鏈以及臨牀前和臨牀試驗活動。在美國以外，我們在澳大利亞經歷了與大流行相關的臨牀試驗啟動延遲，我們將繼續密切關注未來大流行的發展對這項臨牀試驗和我們的其他臨牀試驗的影響。有關冠狀病毒大流行影響的更多信息，請參閲“風險因素--新冠肺炎爆發或類似的公共衞生危機導致的業務中斷可能導致我們候選產品的開發努力中斷，並對我們的業務產生不利影響。”
財務概述
收入
我們目前沒有批准用於商業營銷或銷售的產品，到目前為止還沒有從銷售產品或其他來源獲得任何收入。將來，如果我們達成任何合作或許可協議，我們可能會從產品銷售、產品銷售的版税、許可費、里程碑或其他預付款中獲得收入。我們預計，由於許多原因，我們未來的收入將在每個季度之間波動，包括任何此類銷售的不確定時間和金額。
研究和開發費用
研發費用主要包括推進我們的臨牀前和臨牀候選人所產生的成本，其中包括：
•根據與開展我們臨牀前活動的合同製造組織(“CMO”)、顧問和其他供應商的協議而發生的費用；
•獲取、開發和製造臨牀試驗材料和實驗室用品的成本；
•設施費用、折舊和其他費用，其中包括設施和其他用品的租金和維修的直接費用；
•工資相關費用，包括基於股票的薪酬費用。
我們將內部研發成本按發生的金額計入運營費用。我們根據對完成特定任務的進度的評估，如藥物製造、灌裝/整理和穩定性測試，為研發活動支出第三方成本，如臨牀前和臨牀材料的製造，這是
由我們的供應商提供給我們。我們預計，隨着我們繼續生產臨牀前和臨牀材料，管理我們候選產品的臨牀試驗並尋求監管部門的批准，以及擴大我們的產品組合，我們的研發費用將會增加。在短期內，我們預計我們的研發費用將增加，因為我們繼續進行B-VEC的開放標籤擴展研究，恢復KB105第1/2期臨牀試驗的劑量，啟動KB301的第2階段試驗，啟動KB407的第1階段試驗，啟動KB104的第1階段試驗，併為我們的其他候選產品產生臨牀前費用。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法確定臨牀試驗的持續時間、成本和時間，因此，完成臨牀試驗的實際成本可能超過預期成本。
一般和行政費用
一般及行政開支主要包括行政、商業、業務發展及其他行政職能人員的薪金及其他相關費用，包括以股票為基礎的薪酬。一般和行政費用還包括與公司和知識產權相關的法律費用、諮詢和會計服務、設施相關成本以及與獲得和維護專利相關的費用相關的專業費用。其他一般和行政費用包括旅費。
我們預計未來我們的一般和管理費用將會增加，以支持我們的候選產品的持續研究和開發。這些增加可能包括增加的保險費、與僱用更多人員有關的費用以及向外部顧問、律師和會計師支付的費用，以及其他費用。此外，我們預計，由於我們為商業運營做準備，我們將繼續增加我們的工資和人員成本以及其他費用。
Astra資本支出
2021年3月，我們完成了購買為容納我們的第二個CGMP設施ASTRA而建造的建築。我們目前正在建造這個設施的內部擴建部分，我們已經與管理ASTRA建設的懷廷-特納簽訂了合同。此外，我們還簽訂了各種不可取消的長期材料採購協議，以幫助避免潛在的進度中斷或材料短缺。這些合同通常要求在實現某些里程碑時支付服務費或材料費。隨着我們建造和驗證該設施，我們預計將繼續產生與ASTRA相關的大量資本支出，預計將於2023年完成。
利息收入
利息收入主要包括從我們的現金、現金等價物和投資中獲得的收入。
利息支出
利息支出主要包括已確認的非現金利息支出，用於支付與ASTRA購買結束時支付的現金對價相當的餘額，以適應財務義務。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或GAAP編制的。按照公認會計原則編制財務報表要求我們作出影響財務報表和附註所報告金額的估計和假設。吾等持續評估有關估計，包括但不限於與臨牀試驗及代工預付款及應計項目有關的估計、基於股票的補償開支、應計開支、金融工具的公允價值、租賃負債的增量借款利率，以及於期內計入遞延所得税計算的估值免税額。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設。實際結果可能與這些估計或假設大不相同。
雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)中其他地方的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。
應計研究與開發費用
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研發費用、預付資產和其他流動負債。這一過程涉及審查未平倉合同和
承諾，與我們的人員溝通，以確定已經為我們提供的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所提供的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計研發費用、預付資產和其他流動負債進行估計。應計研發費用、預付資產和其他流動負債的例子包括支付給合同製造商的與生產臨牀前和臨牀試驗材料有關的費用。
我們根據與代表我們生產臨牀材料的實體簽訂的合同所提供的服務的估計來計算與臨牀製造相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。根據這類合同支付的款項在很大程度上取決於成功完成與藥品生產有關的許多單獨任務。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段，以及每段時間內實際提供的服務。如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，我們可能會報告在任何特定時期內過高或過低的金額。到目前為止，我們的估計與實際發生的金額沒有實質性差異。
基於股票的薪酬
我們已經適用了財務會計準則委員會會計準則編纂的公允價值確認條款，或ASC，主題718，薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)，以説明基於股票的薪酬。我們確認與授予股票期權相關的補償成本，該補償成本基於授予日授予股票期權的估計公允價值。下面描述的是我們用來衡量基於股票的薪酬費用的方法。
ASC 718要求所有基於股票的支付，包括股票期權和限制性股票的授予，都必須根據授予日期的公允價值在經營報表中予以確認。補償支出按授予日相關服務期(通常為歸屬期限)的公允價值以直線基礎確認。
確定要記錄的股票補償金額需要我們對股票獎勵在其計量日期的公允價值進行估計。我們確認在必要的服務期內的基於股票的補償費用，這是獎勵的歸屬期。計算股票獎勵的公允價值需要我們做出假設。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來評估我們的股票期權獎勵。使用這種估值方法需要我們對普通股的波動性、接近我們股票期權預期期限的無風險利率和我們的預期股息收益率做出假設。一旦我們獲得了足夠的歷史波動率數據，我們就不再使用具有代表性的同行組，從2021年第四季度起，我們只使用我們自己的歷史波動率數據來估計預期波動率，因為現在有足夠的關於我們自己股價波動性的歷史信息。我們按照《美國證券交易委員會工作人員會計公報第107號》規定的簡化方法計算預期期限，股份支付由於我們沒有足夠的歷史股票期權活動數據來提供合理的基礎來估計授予員工的股票期權的預期期限。我們使用零股息率，因為我們從未支付過現金股息，目前也沒有支付現金股息的意圖。每筆贈款使用的無風險利率是基於預期壽命相似的工具在授予時生效的美國國債收益率曲線。
租契
我們根據財務會計準則委員會(“FASB”)會計準則編纂(“ASC”)主題842對租賃協議進行會計處理。租契(“ASC 842”)。由於我們的租賃協議沒有提供隱含利率，而且我們沒有外部借款，我們使用基於租賃開始時可獲得的信息的估計遞增借款利率來確定租賃付款的現值。遞增借款利率是我們預計在類似期限內以抵押和全額攤銷方式借入的利率，相當於類似經濟環境下的租賃付款。
就租賃安排而言，如已確定吾等對一項在建資產擁有控制權，並因此被視為該資產在建設期內的會計擁有人，則我們會在綜合資產負債表上記錄在建資產(“CIP”)及相應的財務責任。一旦建設完成，將進行評估，以確定租約是否符合某些“售後回租”標準。如果確定符合售後回租標準，我們將從資產負債表中剔除資產和相關財務義務，並根據我們對指導的評估，將建築租賃視為經營租賃或融資租賃。如果項目在建造完成後不符合“售後回租”標準，租賃將被視為一項融資義務，我們將在資產的估計使用年限內進行折舊，以便進行財務報告。
經營成果
截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | | 變化 | |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 | | 2022 vs. 2021 | | 2021 vs. 2020 | |
| 費用 | | | | | | | | | | |
| 研發 | $ | 42,461 | | | $ | 27,884 | | | $ | 17,936 | | | $ | 14,577 | | | $ | 9,948 | | |
| 一般和行政 | 77,735 | | | 40,391 | | | 15,063 | | | 37,344 | | | 25,328 | | |
| 訴訟和解 | 25,000 | | | — | | | — | | | 25,000 | | | — | | |
| 總運營費用 | 145,196 | | | 68,275 | | | 32,999 | | | 76,921 | | | 35,276 | | |
| 運營虧損 | (145,196) | | | (68,275) | | | (32,999) | | | (76,921) | | | (35,276) | | |
| 其他費用 | | | | | | | | | | |
| 利息和其他收入，淨額 | 5,221 | | | 197 | | | 832 | | | 5,024 | | | (635) | | |
| 利息支出 | — | | | (1,492) | | | — | | | 1,492 | | | (1,492) | | |
| 利息和其他收入合計，淨額 | 5,221 | | | (1,295) | | | 832 | | | 6,516 | | | (2,127) | | |
| 淨虧損 | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | | $ | (32,167) | | | $ | (70,405) | | | $ | (37,403) | | |
研究和開發費用
在截至2022年12月31日的一年中，研發費用比截至2021年12月31日的一年增加了1460萬美元。研發開支增加是由於薪酬相關開支增加890萬美元，這主要是由於支持整體增長的人員增加所致，其中包括基於股票的薪酬增加450萬美元，外包研發活動增加230萬美元，臨牀前、臨牀和商業前製造活動增加100萬美元，以及主要由於折舊和許可費增加而增加的其他研究和開發費用240萬美元。
在截至2021年12月31日的一年中，研發費用比截至2020年12月31日的一年增加了990萬美元。研發開支增加是由於臨牀前、臨牀及商業前製造活動增加330萬美元，與薪酬相關的開支約310萬美元，這主要是由於支持整體增長的人員增加所致，包括股票薪酬增加240萬美元、外包研發活動增加200萬美元、與臨牀試驗場地相關的差旅開支187,000美元，以及主要由於折舊及租金所致的其他研發開支130萬美元。
一般和行政費用
與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度的一般和行政費用增加了3730萬美元。一般和行政支出增加的主要原因是與薪金有關的支出增加約2 880萬美元，這主要是由於為支持總體增長而增加的人員，其中包括基於股票的薪酬增加約1 340萬美元，商業準備費用增加約570萬美元，醫療費用增加58.1萬美元，差旅費用增加53.6萬美元，以及其他行政費用增加290萬美元，主要原因是水電費、信息技術費用和會議費增加。這些增加被法律費用淨額減少120萬美元部分抵消，其中包括法律和專業費用減少280萬美元，但主要是由於PeriphaGen訴訟的和解，訴訟收益減少了約160萬美元。
與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的一般和行政費用增加了2530萬美元。一般和行政支出增加的主要原因是與薪資有關的支出增加了約1,470萬美元，這主要是由於為支持整體增長而增加的人員，其中包括股票薪酬增加約960萬美元、商業準備費用約為380萬美元、法律和專業費用約為370萬美元，其中扣除了210萬美元的保險收益、100萬美元的軟件相關費用、50.8萬美元的醫療費用、42.7萬美元的保險費和120萬美元的其他行政費用。
訴訟和解
我們在截至2022年12月31日的年度產生了2500萬美元的訴訟和解費用，其中包括與PeriphaGen達成的訴訟和解。有關更多信息，請參閲本表格10-K所列合併財務報表附註6中的“法律訴訟”。
其他收入(費用)
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度的利息和其他收入分別為520萬美元、19.7萬美元和83.2萬美元，包括投資到期的已實現收益、從現金、現金等價物和投資中賺取的利息和股息收入。
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度利息支出分別為零、150萬美元和零。2021年的利息支出與截至2021年12月31日的年度內建築物的財務義務增加以適應租賃責任有關，餘額相當於ASTRA的購買對價。
流動性與資本資源
概述
截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資餘額約為3.792億美元。自開始運營以來，我們發生了運營虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.4億美元、6960萬美元和3220萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.808億美元。加上我們以前公開發行股票籌集的淨收益，我們相信我們的現金、現金等價物和短期投資將足以使我們從提交本10-K表格之日起至少12個月內為我們的運營提供資金。
由於我們繼續虧損，向盈利的過渡取決於我們候選產品的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持我們成本結構的收入水平。此外，我們預計與滿足監管和質量標準、維持產品和臨牀試驗以及圍繞我們當前和未來的候選產品進一步努力相關的成本將會增加。我們可能永遠不會實現盈利，在實現盈利之前，公司將繼續需要籌集額外資本或從其他來源獲得融資。
與臨牀試驗相關的成本可能是不可預測的，因此不能保證我們將有足夠的資金來資助我們對B-VEC、KB105、KB301的持續臨牀研究，或我們為其他候選產品或我們的運營計劃進行的臨牀和臨牀前研究。此外，假設我們在目前考慮的時間表上獲得B-VEC的營銷批准，我們預計2023年第一季度不會產生任何產品收入。雖然我們正在建設我們的內部矢量製造能力，但我們的一些製造活動將外包給第三方。此外，我們目前利用第三方合同研究組織(“CRO”)來開展我們的一些臨牀開發活動。隨着我們尋求為我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計在為產品銷售、營銷、商業製造、包裝、標籤和分銷做準備時，將繼續產生鉅額製造和商業化費用。此外，根據我們與PeriphaGen的和解協議，我們將被要求在我們的第一個產品獲得FDA批准後支付1,250萬美元，然後在總累計銷售額達到1.00億美元、總累計銷售額達到2.0億美元和總累計銷售額達到3.00億美元時，再支付三筆或有里程碑付款。我們的資金可能不足以使我們能夠對B-VEC、KB105、KB301或任何其他候選產品進行關鍵的臨牀試驗，尋求上市批准或進行商業推出。因此，為了獲得這些或任何其他候選產品的營銷批准並將其商業化，我們可能需要通過公開或私募股權發行、債務融資來獲得進一步的資金。, 協作和許可安排或其他來源。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，如果有的話。我們未能在需要的時候籌集資金，可能會對我們的財務狀況和我們實施商業戰略的能力產生負面影響。
營運資本要求
我們資本的主要用途是，我們預計在不久的將來仍將是薪酬和相關費用、臨牀前和臨牀材料的製造成本、第三方臨牀試驗研究和開發服務、實驗室和相關用品、臨牀成本、法律和其他監管費用、支付給PeriphaGen的和解金額和一般管理費用。為了完成為我們的任何候選產品獲得監管批准的過程，並建立我們認為將我們的候選產品商業化所必需的銷售、製造、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們可能需要大量額外資金。
我們對運營資本需求的預測是基於可能被證明是不正確的假設，我們可能會比預期更快地使用所有可用的資本資源。因為與之相關的眾多風險和不確定性
隨着醫藥產品的研究、開發和商業化，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：
•我們為B-VEC進行OLE研究的時間表和成本；
•我們正在進行的KB105 1/2期臨牀試驗的進展、時間和成本；
•KB301第二階段臨牀試驗的進展、結果和成本；
•我們針對KB407的第一階段臨牀試驗的進展、結果和成本；
•B-VEC的製造進度、時間和成本；
•為未來的候選產品繼續開發和提交IND申請；
•我們未來可能進行的任何其他候選產品的藥物發現、實驗室測試、製造、臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、範圍、進度、時間、成本和結果；
•維護我們自己的商業規模CGMP製造設施的成本；
•尋求監管批准的結果、時間和成本；
•與第三方製造商的製造工藝開發和評估相關的成本；
•我們候選產品的費用，如果獲得批准，將由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷；
•我們當前和未來候選產品的商業化活動成本，如果我們獲得了我們可能開發的此類候選產品的營銷批准，包括建立產品銷售、醫療、營銷、分銷和製造能力的成本和時機；
•根據收到的市場批准，如果有的話，從商業銷售我們的當前和未來的候選產品收到的收入；
•我們未來可能建立的任何合作、許可、諮詢或其他安排的條款和時間；
•與任何專利或其他知識產權的許可、申請、起訴、維護、辯護和執行有關的我們可能被要求支付或我們可能收到的任何付款的金額和時間，包括根據我們的許可協議我們有義務支付的里程碑和特許權使用費以及專利訴訟費用；
•我們目前的許可協議仍然有效，以及我們在這些協議下實現了里程碑；
•我們是否有能力以優惠的條款建立和維護協作和許可；以及
•我們獲得或許可其他候選產品和技術的程度。
我們可能需要獲得大量額外資金，才能獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權權益可能會被大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。此外，債務融資(如果可行)將導致固定支付義務增加，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們可能會被迫大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化，在比其他情況更可取的更早階段尋找合作伙伴，或者以比其他條件更不利的條款尋找合作伙伴，並放棄或許可我們對我們候選產品的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。
合同義務
經營租約
經營租賃支付是指我們對我們位於賓夕法尼亞州匹茲堡的公司總部、位於馬薩諸塞州波士頓的辦公地點、在瑞士和荷蘭的辦公地點以及與我們的第二個CGMP製造工廠ASTRA相關的地面租賃做出的未來最低租金承諾。這個
截至2022年12月31日，我們的經營租賃義務的未來付款總額為1780萬美元，其中160萬美元將在未來12個月內到期，其餘款項將在各自的租賃條款內到期。有關租賃的更多詳細信息，請參閲本年度報告Form 10-K中包含的合併財務報表附註7。
臨牀供應和產品製造協議
我們在正常業務過程中與CRO、CMO和其他第三方就臨牀前研究、臨牀試驗以及測試和製造服務達成各種協議。根據這些協議中的某些協議，我們有義務支付里程碑式的付款。根據這些協議，截至2022年12月31日的估計剩餘承諾額約為210萬美元，預計全部將在未來12個月內到期。
商業準備協議
我們已經與各種第三方簽訂了合同，以促進、協調和執行與我們的主要候選產品B-VEC有關的商業準備和市場研究活動。這些合同通常要求在實現某些里程碑時支付服務費。截至2022年12月31日的估計剩餘承諾額為840萬美元，預計全部將在未來12個月內到期。
Astra合同義務
我們已經與各種第三方簽訂了合同，建設我們的第二個CGMP設施--ASTRA。此外，我們還簽訂了各種不可取消的長期材料採購協議，以幫助避免潛在的進度中斷或材料短缺。這些合同通常要求在實現某些里程碑時支付服務費或材料費。截至2022年12月31日的估計剩餘承諾額為1,630萬美元，預計全部將在未來12個月內到期。
現金流
下表彙總了我們的現金來源和用途(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (100,569) | | | $ | (47,938) | | | $ | (26,083) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (114,083) | | | (226,770) | | | (11,181) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 35,347 | | | 347,685 | | | 118,019 | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | (41) | | | — | | | — | |
| 現金淨變動額 | $ | (179,346) | | | $ | 72,977 | | | $ | 80,755 | |
經營活動
2022年12月31日年度在經營活動中使用的現金淨額為1.006億美元，主要包括經非現金項目調整後的1.4億美元淨虧損3660萬美元，主要包括基於股票的薪酬支出3320萬美元和折舊及攤銷410萬美元，以及由淨營運資本減少提供的現金約280萬美元。
2021年12月31日的經營活動中使用的現金淨額為4790萬美元，主要包括經非現金項目調整後的淨虧損6960萬美元和1910萬美元，主要包括1530萬美元的基於股票的薪酬支出、280萬美元的折舊和攤銷以及150萬美元的利息支出，以及由淨營運資本減少提供的現金約250萬美元。
截至2020年12月31日止年度的經營活動所用現金淨額為2,610萬美元，主要包括經非現金項目調整的淨虧損3,220萬美元，主要包括折舊及攤銷190萬美元及股票薪酬開支330萬美元，以及營運資本淨額減少提供的現金約918,000美元。
投資活動
在截至2022年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額約為1.141億美元，主要包括購買3.188億美元的可供出售投資證券，以及用於擴建我們的ASTRA設施、改善新寫字樓租賃以及購買計算機和實驗室設備的支出5300萬美元，但部分被投資到期收益2.577億美元所抵消。
截至2021年12月31日的一年，用於投資活動的現金淨額約為2.268億美元，主要包括購買1.905億美元的可供出售投資證券，以及用於擴建我們的ASTRA設施、改善新辦公空間的租賃以及購買計算機和實驗室設備的支出6830萬美元，部分被投資到期所得的3200萬美元所抵消。
截至2020年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為1,120萬美元，主要包括購買320萬美元的短期可供出售投資證券，以及用於擴建我們的ASTRA設施、租賃改善新辦公空間以及購買計算機和實驗室設備的支出1,480萬美元，但部分被來自短期投資到期的690萬美元的收益所抵消。
融資活動
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為3530萬美元，主要來自通過我們的市場股權發行計劃(“ATM”)以加權平均價每股69.00美元公開發行434,782股普通股的收益。扣除承銷折扣和約90萬美元的佣金後，我們從此次發行中獲得的淨收益為2910萬美元。此外，我們收到了700萬美元與行使和結算員工股票期權和限制性股票獎勵有關的收益，被為結算限制性股票獎勵而支付的64.9萬美元税款所抵消。
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為3.477億美元，主要來自後續公開發行2211,538股普通股的收益，包括承銷商以每股65.00美元購買的288,461股普通股和2866,667股普通股，包括承銷商以每股75美元購買的20萬股普通股。扣除承銷折扣和佣金約2,150萬美元，以及應付其他發售費用425,000美元后，我們的發售所得款項淨額為3.368億美元。
截至2020年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為1.18億美元，主要來自我們於2020年5月以每股55美元的價格向公眾公開發行2275,000股普通股的收益。在扣除約750萬美元的承銷和佣金以及約46.3萬美元的其他發售費用後，我們從此次發行中獲得的淨收益為1.172億美元。
近期會計公告
見本公司合併財務報表附註2。
第7A項。關於市場風險的定性和定量披露
截至2022年12月31日，我們擁有約3.792億美元的現金、現金等價物和短期投資，主要包括貨幣市場基金、商業票據、公司債券和政府機構證券。對這些金融工具的投資是按照一項投資政策進行的，該政策規定了我們可能考慮投資的證券的類別、分配和評級。我們投資活動的主要目標是保住本金，同時在不顯著增加風險的情況下最大化我們獲得的收入。我們投資的一些金融工具可能受到市場風險的影響。這意味着，現行利率的變化可能會導致這些工具的價值波動。例如，如果我們購買了一種以固定利率發行的證券，而當時的利率後來上升了，那麼該證券的價值可能會下降。為了儘量減少這種風險，我們打算維持一個投資組合，其中可能包括現金、現金等價物和可供出售的各種證券的短期投資證券，這些證券可能包括貨幣市場基金、政府和非政府債務證券以及商業票據，所有這些證券的到期日都不同。根據我們目前的投資組合，我們認為我們的經營業績或我們的財務狀況不會因利率立即變化10%而受到重大影響。
截至2022年12月31日，我們已經在歐洲和澳大利亞建立了業務，並持有澳元(澳元)、瑞士法郎(瑞士法郎)和歐元(歐元)的現金。我們面臨以上述外幣進行交易所產生的匯率風險，但我們的海外業務目前對我們的業務並不重要。我們不相信我們的經營業績或財務狀況會因外幣匯率即時變動10%而受到重大影響。
我們不為投機交易目的持有或發行衍生工具、衍生商品工具或其他金融工具。此外，我們不認為我們的現金、現金等價物和短期投資有重大違約或流動性不足的風險。雖然我們相信我們的現金、現金等價物和短期投資不包含過度風險，但我們不能絕對保證我們未來進行的任何投資不會受到市場價值不利變化的影響。我們的現金、現金等價物和短期投資按公允價值入賬。
項目8.財務報表和補充數據
財務報表索引
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獨立註冊公共會計基金報告IRMS(畢馬威，LLP, 賓夕法尼亞州匹茲堡(美國公司)，PCAOB ID號185) (邁耶·霍夫曼·麥肯P.C., 加利福尼亞州聖地亞哥，PCAOB ID號199) | F-2 |
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截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表 | F-4 |
| | |
截至年度的綜合經營報表及全面虧損2022年12月31日， 2021年12月31日和2020年12月31日 | F-5 |
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截至年度的股東權益綜合報表2022年12月31日，2021年12月31日，和2020年12月31日 | F-6 |
| | |
截至年度的綜合現金流量表2022年12月31日，2021年12月31日，和2020年12月31日 | F-7 |
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合併財務報表附註 | F-8 |
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
克里斯特爾生物技術公司：
對合並財務報表的幾點看法
我們審計了所附的克里斯特爾生物科技公司及其子公司(本公司)截至2022年12月31日的綜合資產負債表、截至該年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們2023年2月27日的報告對公司財務報告內部控制的有效性發表了無保留意見。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
關鍵審計事項指在對合並財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。
/s/畢馬威律師事務所
自2022年以來，我們一直擔任公司的審計師。
匹茲堡，賓夕法尼亞州
2023年2月27日
獨立註冊會計師事務所報告
提交給董事會和
克里斯特爾生物技術公司的股東：
對財務報表的幾點看法
我們審計了所附的Krystore Biotech，Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日的綜合資產負債表，以及截至2021年12月31日和2020年12月31日的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日和2020年12月31日的經營結果及其現金流量，符合美國公認的會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
邁耶·霍夫曼·麥肯P.C.
我們自2017年以來一直擔任本公司的審計師，該審計於2022年結束。
加利福尼亞州聖地亞哥
2022年2月28日
克里斯特爾生物技術公司。
合併資產負債表
| | | | | | | | | | | | | | |
| (以千為單位，股票和麪值數據除外) | 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 | |
| | | | |
| 資產 | | | | |
| 流動資產 | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 161,900 | | | $ | 341,246 | | |
| 短期投資 | 217,271 | | | 96,850 | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 4,608 | | | 4,171 | | |
| 流動資產總額 | 383,779 | | | 442,267 | | |
| 財產和設備，淨額 | 161,684 | | | 112,355 | | |
| 長期投資 | 4,621 | | | 64,371 | | |
| 使用權資產 | 8,042 | | | 7,228 | | |
| 其他非流動資產 | 324 | | | 74 | | |
| 總資產 | $ | 558,450 | | | $ | 626,295 | | |
| 負債與股東權益 | | | | |
| 流動負債 | | | | |
| 應付帳款 | $ | 3,981 | | | $ | 8,398 | | |
| 租賃負債的當期部分 | 1,561 | | | 1,041 | | |
| 應計費用和其他流動負債 | 23,305 | | | 16,297 | | |
| | | | |
| 流動負債總額 | 28,847 | | | 25,736 | | |
| 租賃責任 | 7,372 | | | 6,983 | | |
| | | | |
| 總負債 | 36,219 | | | 32,719 | | |
| 承付款和或有事項(附註6) | | | | |
| 股東權益 | | | | |
普通股；美元0.00001票面價值；80,000,000於12月31日獲授權的股份，
2022 and 2021; 25,763,743和25,207,985分別於2022年12月31日及2021年12月31日發行及發行的股份 | — | | | — | | |
| 額外實收資本 | 803,718 | | | 734,523 | | |
| 累計其他綜合損失 | (728) | | | (163) | | |
| 累計赤字 | (280,759) | | | (140,784) | | |
| 股東權益總額 | 522,231 | | | 593,576 | | |
| 總負債和股東權益 | $ | 558,450 | | | $ | 626,295 | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
克里斯特爾生物技術公司。
合併經營報表和全面虧損
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | |
| (以千為單位，不包括每股和每股數據) | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 費用 | | | | | | |
| 研發 | $ | 42,461 | | | $ | 27,884 | | | $ | 17,936 | | |
| 一般和行政 | 77,735 | | | 40,391 | | | 15,063 | | |
| 訴訟和解 | 25,000 | | | — | | | — | | |
| 總運營費用 | 145,196 | | | 68,275 | | | 32,999 | | |
| 運營虧損 | (145,196) | | | (68,275) | | | (32,999) | | |
| 其他收入(費用) | | | | | | |
| 利息和其他收入，淨額 | 5,221 | | | 197 | | | 832 | | |
| 利息支出 | — | | | (1,492) | | | — | | |
| 淨虧損 | (139,975) | | | (69,570) | | | (32,167) | | |
| 可供出售證券和其他資產的未實現虧損 | (565) | | | (169) | | | (4) | | |
| 綜合損失 | $ | (140,540) | | | $ | (69,739) | | | $ | (32,171) | | |
| | | | | | |
普通股每股淨虧損：
基本的和稀釋的 | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | | $ | (1.71) | | |
| | | | | | |
加權平均已發行普通股：
基本的和稀釋的 | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | | 18,787,161 | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
克里斯特爾生物技術公司。
股東權益合併報表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以千為單位，股票除外) | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 總計
股東的
權益 | |
| | 股票 | | 金額 | | | | | |
| 2020年1月1日的餘額 | 17,354,310 | | | $ | — | | | $ | 241,951 | | | $ | 10 | | | $ | (39,047) | | | $ | 202,914 | | |
| 普通股發行，淨額 | 2,359,910 | | | — | | | 118,035 | | | — | | — | | 118,035 | | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | — | | 3,306 | | | — | | — | | 3,306 | | |
| 投資和其他未實現虧損(1) | — | | — | | — | | (4) | | | — | | (4) | | |
| 淨虧損 | — | | — | | — | | — | | (32,167) | | | (32,167) | | |
| 2020年12月31日的餘額 | 19,714,220 | | | $ | — | | | $ | 363,292 | | | $ | 6 | | | $ | (71,214) | | | $ | 292,084 | | |
| 普通股發行，淨額 | 5,493,765 | | | — | | | 355,628 | | | — | | — | | 355,628 | | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | — | | 15,603 | | | — | | — | | 15,603 | | |
| 投資和其他未實現虧損(1) | — | | — | | — | | (169) | | | — | | (169) | | |
| 淨虧損 | — | | — | | — | | — | | (69,570) | | | (69,570) | | |
| 2021年12月31日的餘額 | 25,207,985 | | | $ | — | | | $ | 734,523 | | | $ | (163) | | | $ | (140,784) | | | $ | 593,576 | | |
| 普通股發行，淨額 | 573,637 | | | — | | | 36,063 | | | — | | | — | | | 36,063 | | |
| 繳交税款及沒收的股份 | (17,879) | | | — | | | (649) | | | — | | | — | | | (649) | | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 33,781 | | | — | | | — | | | 33,781 | | |
| 投資和其他未實現虧損(1) | — | | | — | | | — | | | (565) | | | — | | | (565) | | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (139,975) | | | (139,975) | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 25,763,743 | | | $ | — | | | $ | 803,718 | | | $ | (728) | | | $ | (280,759) | | | $ | 522,231 | | |
(1)包括外幣兑換損失#美元78千元，收益$7一千美元，損失$1截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度分別為1000美元。
附註是這些合併財務報表的組成部分。
克里斯特爾生物技術公司。
合併現金流量表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (單位：千) | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 經營活動 | | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | | $ | (32,167) | | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整 | | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 4,055 | | | 2,769 | | | 1,851 | | |
| 基於股票的薪酬費用 | 33,230 | | | 15,319 | | | 3,272 | | |
| 固定資產處置損失 | 72 | | | — | | | 33 | | |
| 非現金利息支出 | — | | | 1,492 | | | — | | |
| 其他，淨額 | (762) | | | (454) | | | 11 | | |
| 經營性資產和負債的變動 | | | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | (311) | | | (691) | | | (1,922) | | |
| 其他非流動資產 | (150) | | | 65 | | | (934) | | |
| 租賃責任 | (647) | | | (285) | | | 685 | | |
| 應付帳款 | (1,254) | | | 712 | | | 783 | | |
| 應計費用和其他流動負債 | 5,173 | | | 2,705 | | | 2,305 | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (100,569) | | | (47,938) | | | (26,083) | | |
| | | | | | |
| 投資活動 | | | | | | |
| 購置財產和設備 | (52,979) | | | (68,336) | | | (14,843) | | |
| 購買投資 | (318,781) | | | (190,462) | | | (3,205) | | |
| 投資到期所得收益 | 257,677 | | | 32,028 | | | 6,867 | | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (114,083) | | | (226,770) | | | (11,181) | | |
| | | | | | |
| 融資活動 | | | | | | |
| 發行普通股所得款項淨額 | 35,996 | | | 355,645 | | | 118,019 | | |
| 與結算限制性股票獎勵有關的税款 | (649) | | | — | | | — | | |
| 償還ASTRA建造以起訴責任 | — | | | (7,960) | | | — | | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 35,347 | | | 347,685 | | | 118,019 | | |
| | | | | | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | (41) | | | — | | | — | | |
| | | | | | |
| 現金和現金等價物淨變化 | (179,346) | | | 72,977 | | | 80,755 | | |
| | | | | | |
| 年初現金及現金等價物 | 341,246 | | | 268,269 | | | 187,514 | | |
| 年終現金及現金等價物 | $ | 161,900 | | | $ | 341,246 | | | $ | 268,269 | | |
| | | | | | |
| 非現金投融資活動的補充披露 |
| 財產和設備的未付購置款 | $ | 14,927 | | | $ | 15,363 | | | $ | 9,697 | | |
| 使用權資產的初始確認 | $ | 1,556 | | | $ | 4,396 | | | $ | 911 | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
克里斯特爾生物技術公司。
合併財務報表附註
1. 組織
克里斯特爾生物技術公司(“公司”或“我們”或其他類似的代詞)於2016年4月開始運營。2017年3月，公司從加利福尼亞州的有限責任公司轉變為特拉華州的C公司，並從Krystore Biotech LLC更名為Krystore Biotech，Inc.。2018年6月，公司在澳大利亞註冊了一家全資子公司，目的是在澳大利亞進行臨牀前和臨牀研究。2019年4月，本公司在特拉華州的全資子公司Jeune Aesthetics，Inc(“Jeune Aesthetics”)註冊成立了Jeune Aesthetics，Inc.，目的是進行美容皮膚狀況的臨牀前和臨牀研究。2022年1月、2022年8月和2022年12月，該公司分別在瑞士、荷蘭和法國成立了全資子公司，以便在歐洲建立初步業務，開發克里斯特爾的產品線並將其商業化。
我們是一家生物技術公司，專注於為罕見疾病患者開發和商業化基因藥物。使用我們基於工程HSV-1的專利平臺，我們創建了能夠有效地將治療性轉基因輸送到多器官系統中感興趣的細胞的載體。然後，細胞自身的機制轉錄和翻譯編碼的效應器，以治療或預防疾病。我們在醫療保健專業人員的辦公室或可能在患者家中由醫療保健專業人員制定非侵入性或微侵入性給藥途徑的載體。我們的目標是開發易於使用的藥物，以顯著改善患有罕見疾病和慢性病的患者的生活。我們的創新技術平臺由內部、商業規模的現行良好製造規範(“CGMP”)製造能力提供支持。
流動性
截至2022年12月31日，該公司的累計虧損為$280.8百萬美元。由於公司繼續虧損，向盈利的過渡取決於其候選產品的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持公司成本結構的收入水平。該公司可能永遠不會實現盈利，除非實現盈利，否則公司將繼續需要籌集額外資本或從其他來源獲得融資。管理層打算通過其手頭現金和現金等價物、出售股權和債務融資為未來的業務提供資金，也可能通過與戰略合作伙伴的安排或其他來源尋求額外的資本。不能保證將以公司可接受的條款提供額外資金(如果有的話)。
該公司面臨生物技術行業公司常見的風險，包括但不限於候選產品在臨牀和臨牀前研究中失敗、競爭對手對候選產品的開發或其他技術創新、對關鍵人員的依賴、對專有技術的保護、對政府法規的遵守以及候選產品商業化的能力。該公司預計，在其主導產品B-VEC可能獲得全球監管機構批准之前，擴大其商業化能力將產生鉅額成本。該公司認為，其現金、現金等價物和大約#美元的短期投資379.2截至2022年12月31日的100萬美元將足以使公司為其計劃的運營提供資金，至少在本年度報告以Form 10-K的日期起計的未來12個月內。
2. 重要會計政策摘要
陳述的基礎
所附綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。某些上期金額已重新分類，以符合本期列報。重新分類的金額不會影響公司以前報告的財務狀況或經營結果。
預算的使用
按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表和附註中報告的金額。實際結果可能與這些估計大相徑庭。管理層在制定編制這些財務報表時使用的估計和假設時考慮了許多因素。管理層必須在這一過程中做出重大判斷。此外，其他因素可能會影響估計，包括：預期的業務和業務變化、與制定估計時使用的假設有關的敏感性和波動性，以及歷史趨勢是否預期為
未來趨勢的代表。估算過程通常可能會對最終的未來結果產生一系列潛在的合理估算，管理層必須選擇一個在該合理估算範圍內的數額。估計用於以下領域，包括：基於股票的補償費用、應計費用、金融工具的公允價值、租賃負債的增量借款利率以及包括在遞延所得税計算中的估值撥備。
細分市場和地理信息
經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席經營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估業績時進行評價。公司和公司首席運營決策者查看公司的運營情況並管理其業務一經營部門，即開發和商業化醫藥產品的業務。
信用風險和表外風險的集中度
可能使公司面臨信用風險的金融工具包括現金、現金等價物和投資。該公司的政策是將其現金、現金等價物和投資於貨幣市場基金、公司債券、商業票據、政府機構證券和各種其他銀行存款賬户。與本公司投資有關的協議的交易對手由信譽較高的金融機構組成。在金融機構違約的情況下，如果綜合資產負債表上記錄的金額超過保險限額，本公司將面臨信用風險。本公司並無在該等賬户出現任何信貸損失，亦不認為在該等資金上有任何重大信貸風險。本公司並無表外虧損風險的金融工具。
現金、現金等價物和投資
現金和現金等價物包括貨幣市場基金和銀行存款。現金等價物被定義為在購買之日原始到期日為90天或更短的短期、高流動性投資。
在綜合資產負債表中，期限少於一年的投資被歸類為短期投資，包括商業票據、公司債券和政府機構證券。期限超過一年的投資在綜合資產負債表上被歸類為長期投資，包括公司債券和政府機構證券。投資的應計利息也被歸類為短期投資。
由於我們的整個投資組合被認為可以在當前業務中使用，我們將所有投資歸類為可供出售的證券。可供出售證券按公允價值列賬，未實現收益和虧損在累計其他綜合虧損中列報，這是合併資產負債表中股東權益的一個單獨組成部分。於購買時產生的任何溢價將攤銷至最早的贖回日期，而於購買時產生的任何折扣將累加至到期日。溢價和折扣的攤銷和增加在綜合經營報表中計入利息和其他收入、淨額或一般和行政費用。
金融工具的公允價值
公允價值被定義為在計量日期在市場參與者之間的有序交易中出售一項資產或支付轉移一項負債而收到的價格。有一個三級層次結構，根據其可靠性和首選用途對確定公允價值時使用的投入進行優先排序，如下所示：
•1級-根據活躍市場對相同資產或負債的報價進行估值。
•2級-基於類似資產和負債在活躍市場的報價、相同或類似資產和負債在非活躍市場的報價或其他可觀察到的或可由可觀察到的市場數據證實的投入進行的估值。
•3級-基於對公允價值計量重要且不可觀察的投入進行估值。
在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時作出的判斷程度最大，屬於第3級的工具。公允價值層次內的金融工具的水平以對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平為基礎。
於本報告所述期間，本公司所採用的估值方法並無重大改變。在所顯示的任何時段內，級別1、級別2和級別3之間均未發生轉移。
包括現金及現金等價物、投資、預付開支及其他流動資產、應付賬款、應計開支及其他流動負債的金融工具的賬面值乃公平值的合理估計，主要原因是該等工具的到期日較短。
我們的可供出售、短期和長期投資，包括商業票據、公司債券和美國政府機構證券，被認為是二級金融工具。第2級金融資產的公允價值是使用市場上可觀察到的投入來確定的，或可主要從可觀測的市場數據中得出或得到可觀察到的市場數據的證實，例如類似證券的定價、最近執行的交易、帶有收益率曲線的現金流模型和基準證券。此外，二級金融工具的價值是通過與同類金融工具和模型的比較來進行的，這些金融工具和模型使用容易觀察到的市場數據作為基礎。
財產和設備，淨額
財產和設備淨額按成本減去累計折舊計算。不能改善或延長相關資產壽命的維護和維修在發生時計入運營費用，而主要增建和改造的成本則計入資本化。出售時，相關成本和累計折舊將從賬目中扣除，任何由此產生的收益或損失都將計入經營結果。折舊採用直線法記錄各自資產的估計使用年限，具體如下：
| | | | | |
| 計算機設備和軟件 | 3 - 7年份 |
| 實驗室和製造設備 | 3 - 20年份 |
| 傢俱和固定裝置 | 3 - 7年份 |
| 租賃權改進 | 剩餘使用年限或剩餘租賃年限中較短的一個 |
本公司會持續檢討其物業及設備的估計使用年限。在評估使用年限時，本公司會考慮資產的功能有效時間、有關技術是否繼續適用，以及考慮其他競爭和經濟因素。如果評估顯示資產的使用期限將比先前預期的更短或更長，則資產的使用壽命將進行調整，從而導致估計發生變化。估計的變動按資產在其經修訂的剩餘可用年限內的現行賬面價值折舊，以前瞻性方式計入。
本公司在本年度進行的一項審查表明，某些實驗室設備的功能將比先前估計的更長時間，因此，公司將這些資產的使用壽命從7至15好幾年了。這一變化是有效的，並預期從2022年第三季度開始計入。使用壽命估計的這一變化的影響並未導致截至2022年12月31日的年度的折舊費用發生實質性變化。
在建工程(“CIP”)在資產投入使用前不計折舊。
長期資產減值準備
當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司評估長期資產的潛在減值。當事件和情況表明(“觸發事件”)資產的賬面淨值可能無法從其使用和最終處置產生的預計未貼現的未來現金流量中收回時，我們審查長期資產的賬面淨值的可回收性。在觸發事件發生且未貼現的預期未來現金流量低於賬面淨值的情況下，我們確認減值損失等於賬面淨值超過資產公允價值的金額。待處置的長期資產以賬面值或公允價值減去出售成本中較低者為準。“公司”(The Company)不是在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內，t經歷了任何觸發事件或確認了任何減值損失。
租契
公司根據FASB ASC主題842對其租賃協議進行會計處理，租契。使用權租賃資產代表在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表因租賃而產生的支付租賃款項的承諾。使用權租賃資產和債務根據租賃期內剩餘租賃付款的現值確認。由於本公司現有租賃協議並未提供隱含利率，且本公司沒有任何外部借款，本公司採用基於租賃開始時可獲得的信息的估計遞增借款利率來確定租賃付款的現值。經營租賃費用在租賃期內以直線法確認。可變租賃費用在產生付款義務的期間確認。此外，本公司亦已作出會計政策選擇，將初始年期為十二個月或以下的租賃從其綜合資產負債表中剔除，並將其經營租賃的租賃及非租賃組成部分作為單一組成部分入賬。
就租賃安排而言，如已確定本公司對一項在建資產擁有控制權，並因此被視為施工期間該資產的會計所有者，則本公司在綜合資產負債表上記錄在建資產及相應的財務負債。一旦施工完成，就會進行評估，以確定租約是否符合某些“回售”標準。如果確定符合售後回租標準，本公司將從綜合資產負債表中剔除資產和相關財務負債，並根據指導的評估將租賃視為經營性或融資性租賃。如果項目在建設完成時不符合“出售-回租”標準，租賃將被視為一項融資義務，一旦資產投入使用，公司將在資產的估計使用年限內為財務報告目的對資產進行折舊。
研究和開發費用
研究和開發成本計入進行研究和開發活動所發生的費用。這些成本包括員工薪酬成本、設施和管理費用、臨牀前和臨牀活動、臨牀製造成本、合同管理服務、監管和其他相關成本。
該公司根據與研究組織和製造組織簽訂的合同所提供的服務來估算合同研究和製造費用，這些研究組織和製造組織生產用於公司正在進行的臨牀前和臨牀研究中使用的材料。今後收到的用於研究和發展活動的貨物或服務的預付款不予退還，並將其資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
在應計服務費時，本公司估計將提供服務的時間段和每段時間需要花費的努力程度。這些估計是基於與第三方服務提供商的溝通以及該公司使用每個資產負債表日期可獲得的信息對應計費用的估計。如果實際執行服務的時間或努力程度與估計不同，本公司將相應調整應計項目。
基於股票的薪酬費用
本公司適用財務會計準則委員會(FASB)會計準則編纂(ASC)第718主題的公允價值確認條款，薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)，以説明基於股票的薪酬。與授予股票期權有關的補償成本以授予日授予的估計公允價值為基礎。
ASC 718要求所有基於股票的支付，包括股票期權和限制性股票的授予，都必須根據授予日期的公允價值在綜合經營報表中予以確認。補償支出按授予日相關服務期(通常為歸屬期限)的公允價值以直線基礎確認。
該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計其股票期權的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括：(I)預期股價波動；(Ii)預期授予期限；(Iii)無風險利率；以及(Iv)預期股息。在2021年獲得公司自身足夠的歷史波動率數據後，公司取消了使用具有代表性的同行組，並開始在估計預期波動率時只使用自己的歷史波動率數據。
本公司使用“簡化”方法估計其股票期權的預期期限，即預期期限等於期權的既得期限和原始合同條款的算術平均值。無風險利率基於到期日與相關獎勵的預期期限相稱的美國國債。該公司從未支付過股息，也不希望在可預見的未來支付股息。本公司對發生的沒收行為進行核算。在財務報表中確認的基於股票的補償費用是基於預計服務條件將得到滿足的獎勵。
所得税
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度，所得税是根據FASB ASC主題740記錄的，所得税(“ASC 740”)，其中使用資產和負債法計提遞延税項。在此方法下，我們就財務報表賬面金額與資產及負債的計税基準之間的暫時性差異所產生的預期未來税務後果記錄遞延税項資產及負債，採用預期於差異逆轉時生效的已制定税率。如有需要將遞延税項淨資產減至最有可能變現的數額，則會提供估值免税額。根據現有證據，我們目前無法支持我們的遞延税項資產更有可能在未來得到利用的確定。因此，我們記錄了截至2022年12月31日和2021年12月31日的全額估值津貼。我們打算維持估值免税額，直至有足夠證據支持其逆轉為止。
根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税務頭寸進行會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定，是基於税收狀況的技術優點以及對現有事實和情況的考慮。截至2022年12月31日及2021年12月31日，本公司並無任何重大不確定税務頭寸。
本公司可能會確認與所得税支出中不確定税位相關的利息和罰金。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司擁有不是與不確定的税務狀況有關的應計利息或罰款以及不是金額已在公司的綜合經營報表和全面虧損中確認。
綜合損失
綜合損失被定義為在一段時間內因非所有者來源的交易而發生的權益變化。可供出售證券的未實現收益或虧損是其他綜合收益或虧損的組成部分，並在扣除税項後列報。我們記錄了從其他全面損益到利息和其他收入的重新分類，淨額計入了與可供出售證券銷售的已實現收益相關的綜合經營報表。
該公司每季度審查其證券，以確定是否發生了非臨時性減值。本公司確定，在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度內，除暫時性減值外，沒有其他減值。
近期會計公告
財務會計準則委員會不時發佈新的會計聲明，公司自指定生效日期起採用這些聲明。最近採用的會計聲明沒有對公司的財務報表產生重大影響，最近發佈的會計聲明預計也沒有對公司的財務報表產生重大影響。
3. 普通股股東應佔每股淨虧損
普通股股東應佔每股基本淨虧損的計算方法為：普通股股東應佔淨虧損除以當期已發行加權平均股數，不考慮普通股等價物。普通股股東應佔每股攤薄淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股和普通股等價物的加權平均數。普通股等價物包括行使股票期權和授予限制性股票獎勵時可發行的普通股。有幾個3,582,181, 2,043,179，以及853,614以股票期權形式發行的普通股等價物和66,600, 98,800，以及零分別截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的未歸屬限制性股票獎勵，這些獎勵已被排除在普通股稀釋淨虧損的計算之外，因為它們的影響在所有提出的期間都是反稀釋的。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以千為單位，不包括每股和每股數據) | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 普通股每股淨虧損 | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | | $ | (32,167) | | |
加權平均基本普通股和稀釋普通股
股票 | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | | 18,787,161 | | |
| 普通股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | | $ | (1.71) | | |
4. 公允價值工具
下表顯示了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日按重要投資類別分列的現金、現金等價物和可供出售證券(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 | |
| | 攤銷成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 總交易會
價值 | | 現金和現金
等價物 | | 短期 適銷對路 證券(1) | | 長期的 適銷對路 證券(2) | |
| 1級： | | | | | | | | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 161,900 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 161,900 | | | $ | 161,900 | | | $ | — | | | $ | — | | |
| 小計 | 161,900 | | | — | | | — | | | 161,900 | | | 161,900 | | | — | | | — | | |
| 第2級： | | | | | | | | | | | | | | |
| 商業票據 | 63,624 | | | 5 | | | (23) | | | 63,606 | | | — | | | 63,606 | | | — | | |
| 公司債券 | 82,241 | | | 13 | | | (419) | | | 81,835 | | | — | | | 77,214 | | | 4,621 | | |
| 美國政府機構證券 | 76,683 | | | 161 | | | (393) | | | 76,451 | | | — | | | 76,451 | | | — | | |
| 小計 | 222,548 | | | 179 | | | (835) | | | 221,892 | | | — | | | 217,271 | | | 4,621 | | |
| 總計 | $ | 384,448 | | | $ | 179 | | | $ | (835) | | | $ | 383,792 | | | $ | 161,900 | | | $ | 217,271 | | | $ | 4,621 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 | |
| | 攤銷成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 總交易會
價值 | | 現金和現金
等價物 | | 短期 適銷對路 證券(1) | | 長期的 適銷對路 證券(2) | |
| 1級： | | | | | | | | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 341,246 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 341,246 | | | $ | 341,246 | | | $ | — | | | $ | — | | |
| 小計 | 341,246 | | | — | | | — | | | 341,246 | | | 341,246 | | | — | | | — | | |
| 第2級： | | | | | | | | | | | | | | |
| 商業票據 | 40,469 | | | 1 | | | (4) | | | 40,466 | | | — | | | 40,466 | | | — | | |
| 公司債券 | 83,300 | | | 10 | | | (114) | | | 83,196 | | | — | | 35,768 | | | 47,428 | | |
| 美國政府機構證券 | 37,621 | | | — | | | (62) | | | 37,559 | | | — | | 20,616 | | | 16,943 | | |
| 小計 | 161,390 | | | 11 | | | (180) | | | 161,221 | | | — | | | 96,850 | | | 64,371 | | |
| 總計 | $ | 502,636 | | | $ | 11 | | | $ | (180) | | | $ | 502,467 | | | $ | 341,246 | | | $ | 96,850 | | | $ | 64,371 | | |
(1)公司的短期有價證券將於年到期一年或者更少。
(2)公司的長期有價證券在一年和兩年.
有關公司公允價值計量的進一步討論，請參閲這些合併財務報表的附註2。
5. 資產負債表組成部分
財產和設備，淨額
截至2022年12月31日和2021年12月31日，財產和設備淨額分別包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 | |
| 在建工程 | $ | 131,331 | | | $ | 104,340 | | |
| 租賃權改進 | 24,217 | | | 5,723 | | |
| 傢俱和固定裝置 | 957 | | | 891 | | |
| 計算機設備和軟件 | 100 | | | 85 | | |
| 實驗室和製造設備 | 11,872 | | | 5,530 | | |
| 總資產和設備 | 168,477 | | | 116,569 | | |
| 累計折舊和攤銷 | (6,793) | | | (4,214) | | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 161,684 | | | $ | 112,355 | | |
折舊費用為$2.6百萬，$1.8百萬美元和美元1.5分別為2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
應計費用和其他流動負債
截至2022年12月31日和2021年12月31日，應計費用和其他流動負債分別包括以下內容(千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 | |
| 應計臨牀前費用和臨牀費用 | $ | 1,365 | | | $ | 1,602 | | |
| 應計專業費用 | 3,397 | | | 2,011 | | |
| 應計薪資和福利 | 6,781 | | | 2,882 | | |
| 應計在建在建工程 | 11,452 | | | 9,606 | | |
| 應計融資費 | — | | | 26 | | |
| 應計税 | 43 | | | 83 | | |
| 其他流動負債 | 267 | | | 87 | | |
| 總計 | $ | 23,305 | | | $ | 16,297 | | |
6. 承付款和或有事項
重要的合同和協議
與合同製造組織和合同研究組織簽訂的協議
公司在正常業務過程中與合同研究機構(“CRO”)、合同製造機構(“CMO”)和其他第三方就臨牀前研究、臨牀試驗以及測試和製造服務訂立各種協議。與CMOS的協議涉及無菌凝膠的製造，該凝膠與內部生產的載體混合，作為我們某些臨牀試驗中應用的最終藥物產品的一部分。這些協議還可能包括我們的臨牀前和臨牀階段產品的研發活動、儲存、包裝、標籤和/或測試。根據其中某些協議，該公司有義務支付里程碑式的付款。根據這些協議，截至2022年12月31日的估計剩餘承擔額約為#美元。2.1百萬美元。在任何協議有效期內，公司還可能負責支付項目管理服務的月度服務費。根據這些協議，公司已產生研究和開發費用#美元6.0百萬，$5.0百萬美元和美元4.6分別為2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
商務準備活動
該公司已經與各種第三方簽訂了合同，以促進、協調和執行與我們的主要候選產品B-VEC有關的商定的商業準備和市場研究活動。這些合同通常要求在達到某些里程碑或提供服務時支付服務費。截至2022年12月31日的估計剩餘承擔額為8.4百萬美元。公司在這些活動下產生的費用為#美元。14.2百萬，$6.1百萬美元和美元1.9分別為2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。
Astra合同義務
該公司已經與各種第三方簽訂了合同，以完成我們的第二個CGMP設施ASTRA的內部擴建。此外，該公司還簽訂了各種不可取消的長期材料採購協議，以幫助避免潛在的進度中斷或材料短缺。這些合同通常要求在實現某些里程碑時支付服務費或材料費。截至2022年12月31日的估計剩餘承擔額為16.3百萬美元。截至2022年12月31日，該公司已將迄今與ASTRA相關的成本計入在建項目中。
2021年6月，本公司與懷廷-特納承包公司(“懷廷-特納”)簽訂了一份標準施工合同格式和相應的施工合同一般條件(統稱為“協議”)，根據該協議，懷廷-特納正在建造和管理ASTRA的建造。根據協議中的某些條件，公司將向Whiting-Turner支付合同價格，包括工作成本加上相當於1.75工作成本的%。
自2021年9月起，本公司對協議訂立了保證最高價格修正案(“修正案”)，以闡明保證最高價格以及Whiting-Turner實現實質性完工的日期(定義見協議)。根據修正案，公司將支付的保證最高價格目前為$$，該保證最高價格已不時修訂，用於向Whiting-Turner授予額外工作85.5百萬美元。懷廷-特納在該協議下的工作是完成ASTRA設施建設所需工作的一部分，因此，根據該協議基本完成懷廷-特納工作的日期可能不等於ASTRA的完工日期。根據與懷廷-特納的協議，保證的最高價格僅佔建造和裝備ASTRA的總估計成本的一部分，因為參與該項目的其他各種第三方的合同並不是單獨的實質性合同。
法律訴訟
2020年5月，PeriphaGen，Inc.(“PeriphaGen”)向美國賓夕法尼亞州西區地區法院對本公司提起訴訟，並分別任命我們的首席執行官和研發人員總裁為Krish Krishnan和Suma Krishnan。起訴書指控違反合同和挪用商業機密，原告聲稱這些機密被用來開發我們的候選產品，包括矢量主幹和我們的STAR-D平臺。我們在2020年6月通過否認指控迴應了投訴，並提起反訴，要求法院宣佈我們沒有挪用PeriphaGen的商業祕密或機密信息，並進一步聲明我們是我們候選產品和STAR-D平臺的合法和唯一所有者。此外，本公司對PeriphaGen的兩名負責人James Wechuck和David·克里奇提出第三方申訴，指控他們違反合同，並要求他們在PeriphaGen獲得損害賠償的情況下作出貢獻和賠償。
2022年3月9日，法院正式裁定當事人於2022年3月11日參加調解。在調解過程中，當事各方能夠交換信息，使當事各方能夠評估其立場。在三月
2022年12月12日，公司簽訂了一份具有約束力的條款説明書，以解決爭端。2022年4月，公司簽訂了最終和解協議，並向PeriphaGen預付了#美元25.02022年4月28日，PeriphaGen公司宣佈：(I)發佈與PeriphaGen的商業祕密訴訟中的所有索賠；(Ii)收購PeriphaGen的某些資產；以及(Iii)PeriphaGen授予皮膚病應用許可證。在美國食品和藥物管理局批准該公司的第一種產品後，該公司將向PeriphaGen額外支付$12.5百萬，其次是三額外的$12.5達到百萬美元后的或有里程碑付款100.0總累計銷售額為百萬美元，200.0總累計銷售額為100萬美元，300.0累計銷售總額為100萬美元。根據和解協議的定義，累計銷售額應包括公司及其附屬公司和特許持有人銷售公司產品的所有收入，如公司在其年度Form 10-K文件中所報告的那樣。如果所有里程碑都實現了，解決爭端、收購某些資產和從PeriphaGen授予許可證的總對價將為$75.0百萬美元。
該公司記錄了$25.0截至2022年12月31日的年度綜合經營報表的訴訟和解費用中的百萬美元。由於截至2022年12月31日這些里程碑的實現情況存在不確定性，因此不認為可能發生額外的或有里程碑付款，因此沒有記錄額外的應計項目。
該公司已收到$1.1百萬美元和美元1.6在分別截至2022年和2021年12月31日的財政年度內，保險收入為100萬美元。此外，該公司有未償還的應收賬款零及$560截至2022年、2022年和2021年12月31日，分別在綜合資產負債表上的預付費用和其他流動資產中記錄，因為管理層確定這些金額可能會收回。報銷已記錄為對我們的法律費用的抵銷，這些費用包括在綜合業務報表和綜合現金流量表的業務活動中的一般和行政費用。
7. 租契
租賃協議
於二零一六年五月，本公司就賓夕法尼亞州匹茲堡的實驗室及寫字樓簽訂營運租約，該租約於二零一六年六月開始生效，預計於二零一七年十月屆滿(“二零一六年租約”)。2016年租約已多次修訂，以增加租賃面積，目前租賃面積約為54,000包括商業規模的符合CGMP標準的製造設施(“ANCORIS”)。由於租約修訂，2016年租約到期日延至2031年10月。於2022年9月，本公司修訂2016年租約(“短期修訂”)，加入於2022年10月開始至2023年9月屆滿的額外寫字樓短期租約。短期修正案將租賃面積增加了約7,0002023年9月前為平方英尺。由於本次修訂的短期性質以及本公司的租賃會計政策，本公司沒有記錄使用權資產或相應的租賃負債。
於2019年12月，本公司與Northfield I，LLC(“業主”、“Northfield”或“出租人”)就位於賓夕法尼亞州匹茲堡地區的第二個商業基因治療設施(“ASTRA”)訂立租賃協議(“ASTRA租賃”)，初步租期於2035年10月屆滿。ASTRA租約載有一項選擇權(“購買選擇權”)，可購買該建築物、相關的改善設施，並相應轉讓業主在其現有土地租契(“土地租契”)項下的權利。
2020年10月，公司接到通知，大樓的初步交付條件已經滿足，包括大樓外殼、內板和外門完工，公司通知業主它打算以大約#美元的價格購買ASTRA9.4100萬美元，但須受雙方訂立商業上合理的買賣協議所限。由於公司有能力行使購買ASTRA的選擇權，公司獲得了對正在進行的ASTRA建設的控制權。該公司記錄了一美元10百萬CIP資產和與房東產生的費用相關的相應的建造到訴訟租賃負債，被以前的現金捐款#美元抵消2.4百萬美元。
於2021年1月，本公司與Northfield就本公司於2020年10月行使的購股權訂立ASTRA買賣協議(“PSA”)，購入價為$9.4百萬美元。該公司持有的資金約為1.5根據現有租賃協議向Northfield支付1,000,000,000美元押金，並在成交時將這筆押金用作抵扣購買價格。2021年2月，Northfield交付了基本完工的空間，並將空間提供給公司使用，從而觸發了租賃開始。因此，公司得出結論認為，這筆交易不符合銷售-回租會計的資格，因為它不符合銷售的定義。由於租賃開始時控制權沒有轉移給出租人，交易繼續作為在建工程和融資債務入賬。於2021年3月，收購完成，本公司認為將進行中的建築重新分類為建築物和租賃改善是不合適的，因為建築物的內部尚未準備好用於其預期用途。自工程竣工至收購結束，公司確認利息支出，將財務義務累加到相當於購買結束時支付的現金對價的餘額。截至2022年12月31日，該建築繼續處於在建狀態。該建築的內部目前正在建設中，預計將於2023年完工並驗證。有關與ASTRA相關的預期建造成本的更多信息，請參閲下面的“ASTRA合同義務”。
作為交易的一部分，由於獲得對ASTRA的控制權，本公司還成為地面租賃的會計所有者，並於2020年10月記錄了適用的經營權資產和相應的租賃負債。在最後敲定PSA時，公司根據購買選擇權轉讓了出租人的土地租賃，其中租賃付款以每年支付#美元為基礎。82上千個，並受累積10每隔%升級子句5一直持續到2071年。
於2021年12月，本公司訂立一項3馬薩諸塞州波士頓辦事處的年度租賃協議，該協議於2022年1月開始，2025年1月到期。
2022年5月，本公司簽訂了一項16瑞士Zug辦事處的月租協議於2022年9月開始，2023年12月到期。
截至2022年12月31日，該公司經營租約的未來最低承諾額如下(以千計)：
| | | | | | | | |
| | 經營租約 | |
| 2023 | $ | 1,648 | | |
| 2024 | 1,539 | | |
| 2025 | 1,277 | | |
| 2026 | 1,277 | | |
| 2027 | 1,300 | | |
| 此後 | 10,762 | | |
| 未來最低經營租賃付款 | $ | 17,803 | | |
| 減去：利息 | 8,870 | | |
| 租賃負債現值 | $ | 8,933 | | |
與租賃有關的補充資產負債表信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 | |
| 經營租賃： | | | | |
| 使用權資產 | $ | 8,042 | | | $ | 7,228 | | |
| 租賃負債的當期部分 | 1,561 | | | 1,041 | | |
| 租賃責任 | 7,372 | | | 6,983 | | |
| 租賃總負債 | $ | 8,933 | | | $ | 8,024 | | |
| 加權平均剩餘租賃期限，以年為單位 | 12.5 | | 14.4 | |
| 加權平均貼現率 | 9.4 | % | | 9.5 | % | |
本公司租賃費用的構成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | |
| 租賃費： | | | | | | | |
| 經營租賃費用 | $ | 1,532 | | | $ | 1,275 | | | $ | 767 | | | |
| 可變租賃費用 | 226 | | | 160 | | | 57 | | | |
| 租賃總費用 | $ | 1,758 | | | $ | 1,435 | | | $ | 824 | | | |
8. 大寫
出售普通股
2021年12月，本公司完成了承銷公開發行2,866,667普通股的股份，包括200,000承銷商根據其購買額外股份的選擇權購買的股份，以$75.00每股。該公司從此次發行中獲得的淨收益為$201.9扣除承保折扣和佣金約1,000萬美元12.9百萬美元，以及公司應支付的其他發售費用$227一千個。
2021年2月，公司完成了承銷的公開發行2,211,538普通股的股份，包括288,461承銷商根據其購買額外股份的選擇權購買的股份，以$65.00每股。該公司從此次發行中獲得的淨收益為$134.9扣除承保折扣和佣金約1,000萬美元8.6百萬美元，以及公司應支付的其他發售費用$198一千個。
2020年5月，本公司完成公開發行2,275,000其普通股向公眾出售，價格為$55.00每股。該公司從此次發行中獲得的淨收益為$117.2扣除承保折扣和佣金約1,000萬美元7.5百萬美元，以及公司應支付的其他發售費用約為$463一千個。
自動櫃員機計劃
本公司根據其先前與Cowen and Company，LLC(“Cowen”)簽訂的銷售協議(“銷售協議”)不時出售普通股，該銷售協議涉及於2020年12月31日敲定的市場股權發售計劃(“ATM”)，根據該計劃，Cowen擔任本公司的代理人及/或委託人，並可於銷售協議期限內不時發行及出售總髮行價最高達$150.0百萬股(“配售股份”)。本公司根據銷售協議發行及出售配售股份，乃根據本公司採用S-3表格的有效“擱置”登記聲明進行。2021年期間，公司發行和出售262,500普通股的加權平均價為$66.50每股收益淨額為$16.9百萬美元，扣除銷售佣金約為524一千個。於截至2022年12月31日止年度內，本公司發行及出售434,782普通股的加權平均價為$69.00每股收益淨額為$29.1百萬美元，扣除銷售佣金約為9001000美元，結果是剩餘的$102.5根據自動櫃員機計劃，可供發行的資金為100萬美元。
9. 基於股票的薪酬
股票期權
2017年，公司通過了2017年首次公開發行股票計劃(“計劃”)，該計劃管理向員工、某些非員工顧問和董事發行股票期權。最初，公司保留了900根據該計劃發行千股，初始昇華為激勵股票期權900一千股。在年度基礎上，根據該計劃可供發行的股票數量增加了相當於截至上一歷年最後一天的流通股總數的4%。激勵性股票期權的昇華不受增持的影響。
授予員工和非員工的期權按比例授予四年制授予公司董事的期間和股票期權可按比例歸屬於一-年份至三-年週期。股票期權的壽命是十年.
該公司授予2,130,500和1,422,450於截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度分別向僱員、非僱員及董事授予股票期權。
下表彙總了公司的股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 庫存
選項
傑出的 | | 加權的-
平均值
鍛鍊
價格 | | 加權的-
平均值
剩餘
合同
壽命(年) | | 集料 固有的 價值 (單位：千)(1) | |
| 2021年1月1日的餘額 | 853,614 | | | $ | 40.31 | | | 9.0 | | $ | 16,804 | | |
| 授與 | 1,422,450 | | | 66.88 | | | | | | |
| 已鍛鍊 | (54,260) | | | 38.12 | | | | | | |
| 取消或沒收 | (175,750) | | | 61.35 | | | | | | |
| 過期 | (2,875) | | | 75.82 | | | | | | |
| 2021年12月31日的餘額 | 2,043,179 | | | $ | 57.00 | | | 9.0 | | $ | 31,331 | | |
| 授與 | 2,130,500 | | | 64.14 | | | | | | |
| 已鍛鍊 | (138,855) | | | 50.47 | | | | | | |
| 取消或沒收 | (438,892) | | | 59.22 | | | | | | |
| 過期 | (13,751) | | | 78.80 | | | | | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 3,582,181 | | | $ | 61.50 | | | 8.7 | | $ | 64,880 | | |
| 可於2022年12月31日行使 | 666,886 | | | $ | 49.20 | | | 7.5 | | $ | 20,055 | | |
(1)總內在價值代表我們普通股在2022年12月31日的收盤價與未償還現金期權的行權價格之間的差額。
在截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內，行使的股票期權的總內在價值(公平市價高於行使價)為#美元。2.9百萬美元和美元1.3分別為100萬美元。
於截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內，授予僱員、非僱員及董事之購股權於授出日期之加權平均每股公平價值為$44.50及$43.05，分別為。
有一塊錢104.4未確認的基於股票的薪酬支出，與員工、非員工和董事的獎勵有關，預計將在加權平均期間確認2.9截至2022年12月31日。
公司在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的綜合經營報表中記錄了與發行股票期權獎勵有關的基於股票的薪酬支出總額，具體如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 研發 | $ | 7,897 | | | $ | 3,434 | | | $ | 994 | | |
| 一般和行政 | 23,551 | | | 10,235 | | | 2,278 | | |
| 基於股票的薪酬總額 | $ | 31,448 | | | $ | 13,669 | | | $ | 3,272 | | |
我們利用與製造設施建設工作有關的基於股票的薪酬部分。有一塊錢551千美元，2841000美元，和1美元34在截至2022年12月31日、2021年12月31日、2020年12月31日的年度內分別資本化的數千名股票薪酬。
授予期權的公允價值是在授予之日使用布萊克-斯科爾斯估值模型估計的，其中包括截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度的加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 預期股價波動 | 78 | % | | 72 | % | | 75 | % | |
| 預計獲獎期限(年) | 6.2 | | 6.2 | | 6.2 | |
| 無風險利率 | 2.42 | % | | 1.10 | % | | 0.64 | % | |
| 加權平均行權價 | $ | 64.14 | | | $ | 66.88 | | | $ | 47.29 | | |
| 罰沒率 | — | % | | — | % | | 14.74 | % | |
| 股息率 | — | % | | — | % | | — | % | |
限制性股票獎
授予員工的限制性股票獎勵(RSA)四年制句號。該公司授予零和98,800分別於截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度向本公司員工發出RSA。
下表彙總了公司的RSA活動：
| | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均
授予日期
公允價值 |
截至2021年12月31日的未歸屬RSA | 98,800 | | | $ | 78.89 | |
| 授與 | — | | | — | |
| 既得 | (14,321) | | | 78.89 | |
| 移交或沒收 | (17,879) | | | 78.89 | |
截至2022年12月31日的未歸屬RSA | 66,600 | | | $ | 78.89 | |
有一塊錢3.8未確認的股票薪酬支出，與員工獎勵有關，預計將在加權平均期間確認2.2截至2022年12月31日。
該公司在所附的綜合經營報表中記錄了與一般和行政費用中的特別津貼有關的以下基於股票的補償費用(千元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | | | |
| 2022 | | 2021 | | 2020 | | | | | |
| 一般和行政 | $ | 1,782 | | | $ | 1,650 | | | $ | — | | | | | | |
| 基於股票的薪酬總額 | $ | 1,782 | | | $ | 1,650 | | | $ | — | | | | | | |
根據公司的股票激勵計劃，剩餘可供授予的股份為469,616，剩餘的激勵性股票期權昇華為5,581，2022年12月31日。
10. 所得税
《公司》做到了不是T由於估值準備狀況，記錄截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的當期或遞延所得税支出或福利。在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的財務報表中，按法定的聯邦和州所得税税率計算的本年度所得税(福利)支出與所得税(福利)支出的對賬如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2022 | | 2021 | | 2020 | |
| 按法定税率繳納的聯邦所得税(福利) | $ | (29,395) | | | $ | (14,578) | | | $ | (6,752) | | |
| 更改估值免税額 | 39,781 | | | 20,689 | | | 11,112 | | |
| 扣除聯邦福利後的州所得税支出 | (10,438) | | | (5,436) | | | (2,632) | | |
| 學分 | (1,736) | | | (1,295) | | | (887) | | |
| 其他不可扣除的費用 | 2,182 | | | 675 | | | (216) | | |
| 其他 | (394) | | | (55) | | | (625) | | |
| 税費(收益)合計 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司遞延税項資產和負債的重要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | 十二月三十一日， | |
| | 2022 | | 2021 | |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 52,569 | | | $ | 33,170 | | |
| 股票薪酬 | 7,445 | | | 3,906 | | |
| | | | |
| 租賃責任 | 2,572 | | | 2,344 | | |
| 折舊 | — | | | 679 | | |
| 應計費用 | 2,206 | | | 817 | | |
| 資本化成本 | 14,124 | | | 884 | | |
| 學分 | 6,708 | | | 3,607 | | |
| 有價證券未實現虧損 | 192 | | | 49 | | |
| 遞延税項資產總額 | 85,816 | | | 45,456 | | |
| 估值免税額 | (82,513) | | | (42,732) | | |
| 遞延税項資產 | $ | 3,303 | | | $ | 2,724 | | |
| 遞延税項負債： | | | | |
| 折舊 | (137) | | | — | | |
| 使用權資產 | (2,312) | | | (2,111) | | |
| 預付費用 | (854) | | | (613) | | |
| | | | |
| 遞延税項負債總額 | $ | (3,303) | | | $ | (2,724) | | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | | |
本公司已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行評估。根據該公司的經營虧損歷史，該公司得出的結論是，其遞延税項資產的收益不太可能實現。因此，公司已為截至2022年12月31日和2021年12月31日的遞延税項資產提供了全額估值準備。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，該公司擁有聯邦研究和開發信貸結轉約$2.0百萬美元和美元2.4分別為100萬美元。如果不使用，結轉的聯邦税收抵免將於2039年開始到期。截至2022年12月31日和2021年12月31日，該公司還擁有約1美元的孤兒藥品税收抵免結轉。4.4百萬美元和美元910分別是上千個。如果不使用，結轉的孤兒藥品税收抵免將於2038年開始失效。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司的國家研發信貸結轉金額約為$4571,000美元321分別是上千個。如果不使用，結轉的國家税收抵免將於2032年開始到期。
截至2022年12月31日，該公司的美國聯邦NOL累計結轉金額約為$177.7百萬美元。在這筆款項中，$5.0100萬美元可用於抵消未來的所得税債務，將於2037年到期，剩餘的美元172.7百萬美元無限期可用來抵消未來的所得税債務，沒有到期日。
截至2022年12月31日，該公司的美國國家NOL累計結轉金額約為$186.0百萬美元。州NOL可用於抵消未來的州所得税債務，並將於2037年開始到期。
根據《國税法》的規定，國税局和國家税務機關將對NOL結轉進行審查和可能的調整。如果大股東的所有權權益在一年內發生某些累積變化，NOL結轉可能會受到年度限制三年制超過的期間50%，分別由《國內收入法》第382節和第383節以及類似的國家規定定義。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。
我們的綜合資產負債表中沒有確認與這些NOL相關的遞延税項資產，因為它們已被估值準備金完全抵消。如果我們之前或將來有一個或多個第382條“所有權變更”，包括與我們的首次公開募股或其他發行相關的變更，或者如果我們沒有產生足夠的應税收入，即使我們實現盈利，我們也可能無法利用我們的NOL的很大一部分。
該公司在美國聯邦和州一級以及在其開展業務活動的外國司法管轄區提交所得税申報單。聯邦和州所得税申報單須對截至2019年12月31日、2020年和2021年的納税年度進行税務審查。在本公司具有税務屬性結轉的情況下，產生該屬性的納税年度仍可經國税局或國家税務機關審核後在未來一段時間內進行調整。此外，該公司在其有業務運營的外國司法管轄區接受税務機關的税務審查。目前，該公司沒有接受美國國税局或任何外國税務機關的審查。
11. 後續事件
該公司對資產負債表日之後、財務報表發佈之前發生的事件或交易進行評估，以確定需要披露的事項。該公司的結論是，沒有發生需要在合併財務報表中確認或披露的後續事件。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
正如公司在2022年5月26日提交的最新的Form 8-K報表中所報告的那樣，公司董事會審計委員會解除了Mayer Hoffman McCann P.C.作為公司獨立註冊會計師事務所的職務，立即生效，並批准畢馬威有限責任公司作為公司新的獨立註冊公共會計師事務所，從截至2022年6月30日的季度和截至2022年12月31日的財政年度開始。欲瞭解更多信息，請參閲公司於2022年5月26日提交的最新8-K表格報告。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
在首席執行官和首席會計官的監督下，我們評估了截至2022年12月31日我們的披露控制和程序(如交易所法案規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)的有效性。基於這一評估，我們的首席執行官和首席會計官得出結論，我們的披露控制和程序自2022年12月31日起有效，以確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席會計官，以便及時討論所需披露的內容。在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。我們的管理層根據以下標準對截至2022年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。
根據評估結果，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。我們截至2022年12月31日的財務報告內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所畢馬威在其報告中進行審計，該報告包括在本文中。
對控制和程序的固有限制
我們的管理層，包括首席執行官和首席會計官，並不期望我們的披露控制和程序以及我們的內部控制能夠防止所有錯誤和所有欺詐。無論控制系統的設計和運作有多好，都只能提供合理的保證，確保控制系統的目標得以實現。控制系統的設計反映了資源的限制；控制的好處必須相對於其成本加以考慮。由於所有控制系統都有固有的侷限性，任何控制評估都不能絕對保證已經或將要檢測到公司內的所有控制問題和舞弊事件。由於這些固有限制是財務報告程序的已知特點，因此有可能在程序中設計保障措施，以減少--儘管不是消除--這些風險。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障發生是因為簡單的錯誤或錯誤。可以通過某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或通過控制的管理凌駕來規避控制。任何控制系統的設計在一定程度上都是基於對未來事件可能性的某些假設。雖然我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證，但不能保證任何設計在所有未來條件下都能成功實現其所述目標。隨着時間的推移，由於條件的變化或對政策或程序的遵守程度的惡化，控制可能變得不充分。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
我們打算持續審查和評估我們的披露控制和程序的設計和有效性，並隨着時間的推移改進我們的控制和程序，並糾正我們未來可能發現的任何缺陷。雖然我們的首席執行官和首席會計官得出結論認為，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序的設計是有效的，如《交易法》規則13a-15(E)所定義的，但未來影響我們業務的事件可能會導致我們大幅修改我們的披露控制和程序。
財務報告內部控制的變化
2021年，我們實施了企業資源規劃軟件Microsoft Dynamics D365的第一階段，作為集成和升級我們的系統和流程計劃的一部分。隨着公司的發展和我們最初的候選產品B-VEC走向商業化，該軟件的實施計劃在幾年內分階段繼續進行。隨着這一系統的分階段實施，我們預計我們的流程和程序將發生某些變化，這反過來將導致我們對財務報告的內部控制發生變化。我們預計Dynamic將繼續加強我們的內部財務控制。隨着每個受影響地區的流程和程序的發展，管理層將繼續評估和監測我們的內部控制。由於我們仍在實施這些額外階段，截至2022年12月31日的年度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生變化。
除上文所述外，於截至2022年12月31日止年度內，根據交易所法案規則13a-15(D)及15d-15(D)所規定的評估，本公司對財務報告的內部控制並無發生重大影響或合理地可能對本公司財務報告的內部控制產生重大影響的改變。
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
克里斯特爾生物技術公司：
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對克里斯特爾生物技術公司及其子公司(本公司)截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。我們認為，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2022年12月31日，公司在所有實質性方面都保持了對財務報告的有效內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2022年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為綜合財務報表)，我們於2023年2月27日的報告對該等綜合財務報表表達了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在隨附的《管理層財務報告內部控制報告》中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關的政策和程序；(2)提供交易記錄的合理保證，以允許
根據公認的會計原則編制財務報表，且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；以及(3)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權的公司資產的收購、使用或處置提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/畢馬威律師事務所
匹茲堡，賓夕法尼亞州
2023年2月27日
項目9B。其他信息。
無
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本條款所要求的信息在此引用我們的2023年最終委託書，該委託書將在2023年4月30日之前提交。
第11項.行政人員薪酬
本條款所要求的信息在此引用我們的2023年最終委託書，該委託書將在2023年4月30日之前提交。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本條款所要求的信息在此引用我們的2023年最終委託書，該委託書將在2023年4月30日之前提交。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本條款所要求的信息在此引用我們的2023年最終委託書，該委託書將在2023年4月30日之前提交。
第14項主要會計費用及服務
本條款所要求的信息在此引用我們的2023年最終委託書，該委託書將在2023年4月30日之前提交。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
(a)列出作為報告一部分提交的下列文件：
(1)財務報表
對項目15這一部分的答覆載於上文項目8下。
(2)財務報表附表。
所有附表都被省略，因為它們不是必需的，或者因為上文第8項下的財務報表或附註中提供了所需的資料。
(3)展品。
與本報告一同提交或以引用方式併入本文的證物清單可在本報告的《證物索引》中找到。
展品索引
| | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 |
| | | |
| 3.1 | | 第二次修訂和重新修訂的Krystore Biotech，Inc.公司註冊證書(通過參考2017年9月25日提交給美國證券交易委員會的公司當前報告8-K表的附件3.1併入) |
| 3.2 | | 修訂和重新修訂Krystore Biotech，Inc.的章程(通過引用併入公司於2017年9月25日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告的附件3.2) |
| 4.1 | | 普通股證書格式(參照公司註冊表S-1(REG.)第2號修正案附件4.1第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 4.2 | | 契約形式(包括債務證券形式)(通過參考公司S-3表格註冊説明書附件4.5註冊成立。第333-227632號)，於2018年10月1日提交給美國證券交易委員會) |
| 4.3* | | 普通股説明 |
| 10.1# | | Krystore Biotech，Inc.與其每一位董事和高級管理人員之間的賠償協議(通過參考公司S-1表格註冊説明書第2號修正案附件10.1合併第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.2# | | Krystore Biotech，Inc.和Krish S.Krishnan之間簽訂並於2017年7月1日生效的高管聘用協議(通過引用公司S-1表格註冊説明書第1號修正案附件10.2合併而成。第333-220085號)，於2017年9月7日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.3# | | Krystore Biotech，Inc.和Suma M.Krishnan之間的高管聘用協議，2017年5月1日生效(通過引用公司S-1(REG.第333-220085號)，於2017年9月7日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.4# | | Krystore Biotech，Inc.和Kathryn A.Romano之間的高管聘用協議，2020年1月20日生效(通過參考2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的公司10-K表格年度報告的附件10.4併入) |
| 10.5# | | Krystore Biotech，Inc.和Andy Orth之間的高管聘用協議，2021年5月3日生效 |
| 10.6# | | Krystore Biotech，Inc.2017年股票激勵計劃(通過引用本公司S-1(Reg.第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
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展品
數 | | 描述 |
| 10.7# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公開募股股票激勵計劃(通過引用本公司S-1表格註冊説明書第2號修正案附件10.7併入第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.8# | | Krystore Biotech，Inc.2017年股票激勵計劃股票期權獎勵通知(通過引用公司S-1(Reg.第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.9# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公開募股股票激勵計劃股票期權獎勵公告(通過引用公司S-1(Reg.第333-220085號)，於2017年9月14日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.10 | | 租賃協議，日期為2016年5月26日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，LLC之間簽訂(通過引用公司S-1表格註冊聲明修正案第1號附件10.10合併。第333-220085號)，於2017年9月7日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.11 | | 第二次修訂租賃協議，日期為2017年2月27日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，LLC之間簽署(通過引用公司S-1(REG)表格註冊聲明的第1號修正案附件10.11合併。第333-220085號)，於2017年9月7日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.12 | | 投資者權利協議，日期為2017年8月7日，由Krystore Biotech，Inc.與其附表A所列投資者之間簽訂(通過引用附件10.9併入以形成S-1(REG.第333-220085號)，2017年8月21日提交給美國證券交易委員會) |
| 10.13 | | 對租賃協議的第三次修訂，日期為2018年5月31日，由沃頓貸款人Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過引用2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的公司10-K表格年度報告附件10.13併入) |
| 10.14 | | 對租賃協議的第四次修訂，日期為2018年10月22日，由Wharton Lending Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過參考2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告附件10.14併入) |
| 10.15 | | 對租賃協議的第五次修訂，日期為2018年12月10日，由Wharton Lending Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通過參考2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告附件10.15併入) |
| 10.16 | | Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.於2021年1月13日對租賃協議的第六修正案和存儲空間協議的第一修正案。 |
| 10.17 | | Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.之間的租賃協議第七修正案，日期為2021年5月11日。 |
| 10.18 | | 沃頓貸款公司和克里斯特爾生物技術公司之間的租賃協議第八修正案，日期為2021年7月21日。 |
| 10.19 | | 沃頓貸款公司和克里斯特爾生物技術公司之間的租賃協議第九修正案，日期為2022年1月4日。 |
| 10.20 | | Krystore Biotech，Inc.和Northfield I，LLC之間的買賣協議，日期為2021年1月29日。(參照附件10.1併入公司於2021年2月2日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告) |
| 10.21 | | 施工合同標準格式和與懷特納承包公司簽訂的相應施工合同一般條件，日期為2021年6月30日(通過引用2021年8月9日提交給美國證券交易委員會的公司10-Q季度報告附件10.1併入) |
| 10.22 | | 2021年9月13日與懷廷-特納承包公司簽訂的《施工合同標準格式及相應的施工合同一般條件》的保證最高價格修正案(通過引用附件10.1併入該公司於2021年9月16日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件10.1) |
| 10.23*# | | Krystore Biotech，Inc.2017年IPO股票激勵計劃限制性股票獎勵通知及限制性股票獎勵協議 |
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| 16.1 | | 邁耶·霍夫曼·麥肯公司2022年5月26日致證券交易委員會的信(通過引用附件16.1併入公司當前的8-K表格報告，該表格於2022年5月26日提交給美國證券交易委員會)。 |
| 21.1* | | 克里斯特爾生物技術公司的子公司。 |
| 23.1* | | 畢馬威有限責任公司同意 |
| 23.2* | | 梅耶爾·霍夫曼·麥肯的同意。 |
| 31.1* | | 首席執行官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條提交定期報告的證明。 |
| 31.2* | | 首席會計官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條認證定期報告。 |
| 32.1* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席會計官的認證。 |
| 101 | | (I)XBRL實例文檔，(Ii)XBRL分類擴展模式文檔，(Iii)XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔，(Iv)XBRL分類擴展定義鏈接庫文檔，(V)XBRL分類擴展標籤鏈接庫文檔，(Vi)XBRL分類擴展表示鏈接庫文檔。 |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中)。 |
*現送交存檔。
#表示管理合同或補償計劃或安排。
項目16.表格10-K摘要
該公司已選擇不包括摘要。
簽名
根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已於2023年2月27日在賓夕法尼亞州匹茲堡市正式授權以下籤署人代表其簽署本報告。
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| 克里斯特爾生物技術公司。 |
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| 發信人： | | /s/克里什·S·克里希南 |
| | | 克里什·S·克里希南 |
| | | 總裁與首席執行官 |
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| 發信人： | | 凱瑟琳·A·羅曼諾 |
| | | 凱瑟琳·A·羅馬諾 |
| | | 首席會計官 |
通過此等陳述，我知道所有人，以下簽名的每個人構成並任命Krish S.Krishnan和/或Kathryn A.Romano為其真正合法的事實代理人和代理人，並有充分的替代權力，以其任何和所有的身份，以他或她的名義、地點或替代，簽署對本Form 10-K年度報告的任何和所有修訂(包括生效後的修訂)，並將其連同證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會，授予上述事實代理人和代理人，完全有權作出和執行在該處所及其周圍所必需和必須作出的每一項作為和事情，盡其可能或可以親自作出的所有意圖和目的，在此批准並確認上述事實受權人和代理人，或其、他或她的一名或多名替代者，可以合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出的所有事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | 日期 |
| /s/克里什·S·克里希南 | | 總裁與董事首席執行官(首席執行官) | 2023年2月27日 |
| 克里什·S·克里希南 | | |
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| 凱瑟琳·A·羅曼諾 | | 首席會計官(首席財務官) | 2023年2月27日 |
| 凱瑟琳·A·羅馬諾 | | |
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| /s/Suma M.Krishnan | | 總裁，研發與董事 | 2023年2月27日 |
| 蘇瑪·M·克里希南 | | |
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| /S/Daniel S.Janney | | 董事 | 2023年2月27日 |
| Daniel·S·詹尼 | | | |
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| /s/迪諾·A·羅西 | | 董事 | 2023年2月27日 |
| 迪諾·A·羅西 | | | |
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| /s/Kirti Ganorkar | | 董事 | 2023年2月27日 |
| 柯爾蒂·加諾卡爾 | | | |
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| /s/Julian Gangolli | | 董事 | 2023年2月27日 |
| 朱利安·甘戈利 | | | |
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| /s/克里斯·梅森 | | 董事 | 2023年2月27日 |
| 克里斯·梅森 | | | |
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| /s/E.蘭德·薩瑟蘭 | | 董事 | 2023年2月27日 |
| E·蘭德·薩瑟蘭 | | | |
