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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區,20549

表格10-K

(標記一)

 

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2022

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

委託文檔號001-38959

BridgeBio製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

 

特拉華州
國家或其他司法管轄權
成立公司或組織

84-1850815
(税務局僱主
識別號碼)

波特大道3160號, 套房250, 帕洛阿爾託,
(主要執行辦公室地址)

94304
(郵政編碼)

 

註冊人的電話號碼,包括區號:(650) 391-9740

根據該法第12(B)條登記的證券:

 

每個班級的標題

 

交易

符號

 

註冊的每個交易所的名稱

普通股,面值每股0.001美元

 

BBIO

 

納斯達克全球精選市場

 

根據該法第12(G)條登記的證券:

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人,請用複選標記表示。 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

 

大型加速文件服務器

 

加速文件管理器

非加速文件服務器

 

規模較小的報告公司

 

 

 

新興成長型公司

 

如果是一家新興的成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第726(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估,該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。

如果證券是根據該法第12(B)條登記的,應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是,☐不是

根據註冊人的普通股2022年6月30日在納斯達克全球精選市場的收盤價計算,註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$976.8百萬美元。每位主管人員、董事以及其他可能被視為註冊人關聯公司的人士持有的註冊人普通股股票不包括在本計算範圍內。為此目的確定附屬公司地位不一定是為其他目的而確定。

2023年2月16日,有 151,373,044註冊人已發行和已發行的普通股。

以引用方式併入的文件

登記人最終委託書的特定部分將與登記人2023年股東年會一起發佈,預計將在登記人財政年度結束後120天內提交2022年12月31日,以引用方式併入本年度報告第III部分。除非通過引用明確併入註冊人的委託書,否則註冊人的委託書不應被視為本10-K年度報告的一部分。

 

 


 

BRIDGEBIO製藥公司

2022年Form 10-K年度報告

目錄表

 

 

 

頁面

 

第一部分

 

第1項。

業務

1

第1A項。

風險因素

57

項目1B。

未解決的員工意見

129

第二項。

屬性

129

第三項。

法律訴訟

129

第四項。

煤礦安全信息披露

129

 

第II部

 

第五項。

註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

130

第六項。

[已保留]

131

第7項。

管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

132

第7A項。

關於市場風險的定量和定性披露

151

第八項。

財務報表和補充數據

153

第九項。

會計與財務信息披露的變更與分歧

216

第9A項。

控制和程序

216

項目9B。

其他信息

218

項目9C。

關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

218

 

第三部分

 

第10項。

董事、高管與公司治理

219

第11項。

高管薪酬

219

第12項。

某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項

219

第13項。

某些關係和相關交易,以及董事的獨立性

219

第14項。

首席會計師費用及服務

219

 

第四部分

 

第15項。

展品和財務報表附表

220

第16項。

表格10-K摘要

221

陳列品

221

簽名

226

 

在這份Form 10-K年度報告中,除非另有説明或上下文要求,否則所提及的“BridgeBio”、“公司”、“我們”、“我們”或類似的名稱是指BridgeBio Pharma,Inc.及其合併的子公司。

 

i


 

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的前瞻性陳述。此類前瞻性陳述涉及重大風險、不確定因素和假設。本年度報告中除有關歷史事實的表述外,本年度報告中的所有表述,包括但不限於有關我們的戰略、未來運營、未來運營費用、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、意圖、預期、目標和目的的表述,都可能是前瞻性表述。“預期”、“相信”、“可能”、“設計”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“項目”、“追求”、“將”、“將”以及類似的表述(包括其否定)旨在識別前瞻性表述,儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。本報告中的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述:

我們候選產品的臨牀開發的成功、成本和時機,包括我們正在進行的acoramidis第三階段臨牀試驗、我們正在進行的低劑量infigratinib第二階段和計劃中的第三階段臨牀試驗、我們正在進行的BBP-418第二階段和計劃中的第三階段臨牀試驗、我們正在進行的BBP-631臨牀試驗和我們正在進行的Enlaret的2b階段和第三階段臨牀試驗的進展和結果,以及每種藥物的潛在適應症;
我們繼續對我們各自的開發計劃進行計劃的臨牀前和臨牀開發的能力,以及任何此類持續的臨牀前和臨牀開發和計劃中的監管提交的時間、成本和成功,包括我們的KRAS抑制劑組合;
我們有能力啟動、招募和招募患者,並以我們計劃的速度進行臨牀試驗;
我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交申請的時間,以及對我們提交研究新藥申請(IND)所需數據的任何審查或評論,包括未決或新的臨牀擱置通知;
我們計劃實施某些發展戰略,包括我們有能力吸引和留住具有開發、監管和商業化專業知識的潛在合作者;
我們有能力在我們計劃開發的任何適應症中獲得並保持對我們的候選產品的監管批准,以及任何我們的候選產品標籤上的任何相關限制、限制或警告(如果獲得批准);
我們有能力與目前營銷獲得批准的治療方法或從事治療方法開發的公司競爭,這些治療方法可能適用於我們的候選產品針對的任何適應症;
我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗並製造用於我們臨牀試驗的藥物;
我們與我們和我們的合作者的第三方供應商和製造商簽訂合同的能力和表現;
如果獲得批准,我們的候選產品的定價和報銷;
我們候選產品的市場規模和增長潛力,包括阿可拉米、低劑量infigratinib、BBP-418、BBP-631、安奈列特、任何KRAS抑制劑候選,以及我們當前的任何候選產品或我們可能識別和追求的其他候選產品,以及我們為這些市場提供服務的能力和我們的接受度;
我們有能力通過臨牀開發識別和推進任何其他候選產品,包括我們用於治療KRAS驅動的癌症的KRAS抑制劑組合;
如果獲得批准,我們當前的候選產品以及我們可能確定和追求的任何其他候選產品的商業化,包括我們成功建立專業銷售隊伍和商業基礎設施的能力,以營銷我們當前的候選產品和我們可能確定和追求的任何其他候選產品;

II


 

我們於2022年1月開始的重組計劃的實施情況和效果,以及我們未來可能實施的任何重組計劃;
持續的新冠肺炎疫情和可能影響我們業務的宏觀經濟因素的影響,例如俄羅斯入侵烏克蘭對全球經濟和供應鏈的影響以及通脹壓力;
我們留住和招聘關鍵科學或管理人員的能力;
已有或可能獲得的競爭性療法的成功;
我們有能力為我們的候選產品獲得和維護足夠的知識產權,我們有能力在不侵犯他人知識產權的情況下運營我們的業務;
我們對政府和第三方付款人承保範圍和報銷的期望;
我們對費用、持續虧損、資本需求和現金資源使用的估計,以及我們需要或有能力支付債務利息和獲得額外融資,以完成我們任何候選產品的臨牀試驗;
美國和外國法律法規的影響;
我們的財務表現;以及
與我們的競爭對手或我們的行業相關的發展和預測。

我們可能無法實際實現我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望或目標,而我們前瞻性陳述背後的假設可能被證明是不正確的。此外,如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的,這種不準確可能是實質性的。因此,您不應過度依賴我們的前瞻性陳述,您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證,或者根本不能。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望和目標大不相同。我們認為可能導致實際結果或事件與前瞻性表述大不相同的重要因素包括但不限於在第I部分“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”第I部分第1A項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”中“風險因素”項下所列的那些因素,以及本10-K年度報告中其他部分列出的前瞻性表述。

三、


 

風險因素摘要

 

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論可以在下面的“風險因素”標題下找到,在就我們的普通股做出投資決定之前,應仔細考慮本年度報告Form 10-K以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

我們的某些候選產品處於臨牀前或臨牀開發階段,這是一個漫長而昂貴的過程,結果不確定,可能會出現重大延誤。我們可能得不到監管機構的批准,無法在任何司法管轄區銷售任何此類候選產品,這將對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
我們的臨牀試驗可能無法證明我們可能識別和追求的候選產品的安全性和有效性的實質性證據,這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。
藥物開發是一項高度不確定的工作,涉及很大程度的風險。自成立以來,我們已經遭受了重大損失,並預計在可預見的未來,我們將繼續遭受重大損失。我們自成立以來一直沒有產生顯著的產品收入,再加上我們有限的運營歷史,可能會使您難以評估我們未來的生存能力。
我們可能會因為各種原因而在臨牀試驗中遇到實質性的延誤,包括在患者登記方面的困難,以及我們可能無法在預期的時間表上進行或完成臨牀試驗,如果有的話。
早期研究或臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果,初步研究或臨牀試驗可能無法為我們的候選產品建立足夠的安全性或有效性概況,從而證明進入高級臨牀試驗或申請監管批准是合理的。
使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他特性或安全風險相關,這可能會延遲或停止其臨牀開發,阻止其監管批准,導致我們放棄候選產品,限制其商業潛力(如果獲得批准),或對我們的業務、前景、運營結果和財務狀況造成其他重大負面後果。
我們的某些候選產品正在開發中,用於治療患有嚴重合並症的患者羣體,這些患者可能會導致死亡或嚴重的不良或不可接受的副作用,需要我們放棄或限制我們的臨牀開發活動。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能不能預測未來的臨牀試驗結果,可能會隨着獲得更多數據、進行更多分析或對這些初步數據進行審計和驗證程序而發生變化。
我們對候選產品進行臨牀試驗,並計劃將某些候選產品在美國境外商業化,這可能會使我們面臨更多的風險和不確定性,包括我們獲得監管批准或遵守美國境外適用法律法規的能力。
即使我們可以為我們的候選產品申請孤兒藥物指定,我們也可能無法獲得孤兒藥物營銷排他性。
即使我們目前的任何候選產品獲得了監管機構的批准,我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束,這可能會導致維持遵守這些義務的鉅額費用,或者導致我們因未能遵守這些義務而受到任何懲罰。
我們的某些候選產品,包括我們的蛋白質治療和基因治療產品候選產品,都是新穎、複雜且難以製造的。我們可能會遇到製造問題,延遲我們的開發或商業化活動,或以其他方式損害我們的業務。

四.


 

我們的某些候選產品是基於一種新型的腺相關病毒或AAV基因治療技術,到目前為止,臨牀或監管經驗有限,這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。
我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭,如果我們不能有效競爭,我們的經營業績將受到影響。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、董事、顧問和顧問的能力,以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們將需要大量的額外資金來開發我們的候選產品,如果獲得批准,則將其商業化,並實施我們的運營計劃。如果我們無法在可接受的條件下獲得額外的融資,我們可能會被迫推遲、減少或終止我們的研發計劃、未來的商業化努力或其他運營。
我們依賴並將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們研究和臨牀前測試的某些方面,並生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品,如果獲得批准,還將生產我們確定要商業化的任何產品。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或在預期的最後期限內完成,我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。
我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可的條款和條件,對我們某些候選產品的專利保護、起訴和執行可能取決於我們的許可方,失去許可方可能會導致知識產權和其他保護的損失,並會損害我們的業務。
如果我們無法為我們的候選產品獲得並維護足夠的知識產權保護,包括acoramidis、低劑量infigratinib、BBP-418、BBP-631藥丸和我們的KRAS抑制劑組合,或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛,我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品或候選產品,我們成功將我們的潛在候選產品商業化的能力可能會受到損害。
如果我們目前的任何候選產品獲得市場批准,他們可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
由於我們有多個計劃和候選產品正在開發中,並正在追求各種靶向適應症和治療方式,我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的開發機會或候選產品。
我們已經揹負了大量的債務,未來可能會產生更多的債務。償還債務需要大量現金,而我們的業務可能沒有足夠的現金流來支付我們的鉅額債務。
正在進行的新冠肺炎大流行,包括新發現的變種,可能會對我們的業務產生不利影響,包括我們的臨牀試驗和臨牀前研究。
不利的全球經濟狀況,包括市場波動、通脹壓力、戰爭行為以及國內和政治動盪,可能會對我們的股價產生負面影響,增加我們的運營費用,並削弱我們以可接受的條件籌集額外資本的能力,或者根本沒有。


 

v


 

部分 I

第1項。生意場

概述

BridgeBio Pharma,Inc.是一家商業階段的生物製藥公司,成立的目的是發現、創造、測試和提供變革性藥物,用於治療具有明確遺傳驅動因素的遺傳病和癌症患者。BridgeBio的開發項目範圍從早期科學到高級臨牀試驗。BridgeBio成立於2015年,其由經驗豐富的藥物發現人員、開發人員和創新者組成的團隊致力於應用基因醫學的進展來儘快幫助患者。自成立以來,BridgeBio已經創建了15個調查性新藥申請或IND,並有兩個產品獲得了美國食品和藥物管理局的批准。我們在20多個處於不同發展階段的疾病州開展工作。我們的幾個計劃針對的是我們認為具有潛力的跡象,如果獲得批准,我們的候選產品將瞄準年銷售額至少10億美元的部分市場機會。

我們關注遺傳疾病,因為它們存在於高度未滿足的患者需求和易處理的生物學的交叉點上。我們的方法是將學術實驗室和領先醫療機構首創的研究轉化為我們希望最終能接觸到患者的產品。我們能夠通過一系列科學進步實現這一機會,包括:(1)隨着成本效益更高的基因組和外顯子組測序的出現,確定疾病的遺傳基礎;(2)分子生物學方面的進展;(3)能夠將基因與疾病聯繫起來的縱向數據和回溯性研究的發展和成熟。我們相信,這一早期創新是創造新藥的最大實際來源之一。

我們相信,我們已經開發了一個世界級的產品平臺,支持我們公司的持續增長和我們生產線的推進。

我們的管道

我們的流水線可能在未來五年內提供多達八個潛在的第三階段讀數,其中我們預計阿科拉米、低劑量infigraitinib、安格列特、BBP-418和BBP-631的市場價值將達到10億美元或更多。下表彙總了我們的開發計劃、估計的患者數量、治療方式和開發狀況:

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1743881/000095017023004145/img187071172_0.jpg 

1


 

在我們的研究計劃中,我們認為以下因素最有潛力為我們公司帶來顯著的短期價值,這是由於一系列因素的組合,包括它們的發展階段、加速發展路徑的潛在可用性、未滿足的醫療需求程度以及適用目標適應症中的潛在市場規模:

Acoramidis(也稱為AG10),一種轉甲狀腺素(TTR)的小分子穩定劑,正在進行治療TTR澱粉樣心肌病(ATTR-CM)的3期臨牀試驗。
小劑量infigratinib,一種小分子選擇性FGFR1-3抑制劑,正在進行第二階段臨牀試驗,用於治療軟骨發育不全兒童。
Encaleret,一種鈣感應受體(CaSR)的小分子拮抗劑,正在進行2b期和3期關鍵臨牀試驗,治療常染色體顯性遺傳性低血鈣症1型(ADH1)。
BBP-418,一種口服底物替代產品候選產品,已經從正在進行的治療肢體Girdle肌營養不良症2i或LGMD2I的第二階段臨牀試驗中提供了積極的中期數據,第三階段臨牀試驗計劃於2023年開始。
BBP-631,AAV5基因轉移候選產品,正在進行1/2期臨牀試驗,用於治療由21-羥基酶缺乏或21OHD驅動的先天性腎上腺增生症(CAH)。
用於治療KRAS驅動的癌症的KRAS抑制劑組合,包括:
BBO-8520,下一代KRAS G12C雙重GTP/GDP抑制劑,在臨牀前KRAS模型中顯示出比第一代KRAS G12C僅GDP抑制劑更強的效力,我們計劃在2023年進入臨牀;
一種新的PI3Kα:RAS破碎物分子,我們打算在2023年將其轉移到支持IND的研究中;以及
一項臨牀前的泛KRAS抑制劑計劃,用於鉛的優化。

Acoramidis(Eidos):TTR型澱粉樣變性

摘要

我們正在開發Acoramidis,也被稱為AG10,一種口服小分子TTR穩定劑,用於治療TTR澱粉樣變性,或ATTR。一項針對632名ATTR心肌病患者的3期臨牀試驗目前正在進行中,這項試驗被稱為ATTRCM研究。我們預計將在2023年年中報告ATTRIBUTE-CM研究B部分的頂級30個月結果數據。我們仍然相信acoramidis有可能在30個月的分級複合主要終點顯示出好處,其中包括所有原因的死亡率和與心血管相關的住院治療。

2021年12月27日,我們報告,在12個月的6分鐘步行距離中,Attribute-CM沒有達到其A部分主要改變終點。我們觀察到,在12個月時,接受阿科拉米治療的參與者在關鍵的次要和探查終點上比接受安慰劑治療的參與者有所改善,包括N-末端前體BNP,或NT-proBNP,一種心臟生物標誌物,以及血清TTR濃度,一種衡量TTR穩定性的指標,以及堪薩斯城心肌病總評分,或KCCQ-OS,一種生活質量測量。

市場機遇

我們相信,在可預見的未來,隨着疾病意識的提高和非侵入性診斷技術的廣泛採用,隨着確診患者人數的增加,ATTR治療幹預的總市場將繼續增長。據估計,美國確診的ATTR-CM患者數量已從2019年的不到5,000人增長到2021年的30,000多人。因此,如果阿可拉米獲得批准,我們認為可能會有相當數量的新診斷患者以前沒有接受過疾病修正療法的治療,而可以用阿可拉米治療。如果獲得批准,我們相信阿科拉米可能會有很大的商業潛力。此外,我們相信,如果獲得批准,阿科拉米有可能成為治療ATR的最佳穩定劑。

2


 

疾病概述

ATTR是一種由TTR四聚體不穩定導致進行性澱粉樣蛋白沉積所致的疾病。TTR是一種以四聚體形式自然存在的蛋白質,由四個相同的亞基或單體組成,具有多種生理作用,包括運輸必需的激素和維生素。在Attr中,TTR四聚體由於基因突變而變得不穩定Ttr基因或作為自然衰老過程的一部分。不穩定的TTR解離成單體,自我聚集,並組裝成纖維,主要沉積在心臟和神經系統,推動疾病的病理生理學。

心肌病ATTR通常根據其基因類型分為野生型ATTR型心肌病(ATTRv-CM)和變異型ATTRv-CM(ATTRv-CM)。這兩種疾病都是進行性和致命性的。ATTRUT-CM和ATTRv-CM患者通常在晚年(50歲以上)出現症狀,如果不治療,從確診開始的中位預期壽命為2至5年。這兩種疾病的發展都可能導致嚴重的殘疾,影響生產力和生活質量,並由於與患者需要支持性護理相關的成本而造成重大經濟負擔。隨着病情的發展,ATTRUT-CM和ATTRV-CM患者可能會反覆住院和重複幹預。

據估計,世界範圍內ATTRUT-CM和ATTRV-CM的流行率分別大於40萬和4萬。我們認為,今天心肌病的ATTR被嚴重低估了。例如,最近的文獻表明,在被診斷為心力衰竭但射血分數保留的患者中,有10%至13%的患者可能有未診斷的ATTR-CM。射血分數節段保留的心力衰竭患者約佔美國心力衰竭患者估計人數(600萬至700萬人)的一半。隨着疾病修正療法的日益普及,人們對疾病的認識也在不斷提高。

我們相信,由於向準確可靠的非侵入性診斷成像技術的轉變,確診的ATTR-CM患者的人數也在迅速增長。從歷史上看,需要進行心臟活檢才能做出ATTR-CM的診斷。然而,最近有研究表明,與單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)相結合的氚標記放射性示蹤劑閃爍成像,CT成像是一種高精度、非侵入性和成本效益高的ATTR-CM診斷方法。我們認為,疾病意識的提高和這種非侵入性診斷成像技術的可獲得性都使得ATTR-CM患者的早期診斷和先前被誤診的患者的識別成為可能。

設計規範

Acoramidis是一種臨牀階段的口服小分子TTR穩定劑,正在開發中,用於從源頭上治療ATR。我們設計的acoramidis符合兩個主要標準--保存循環中的天然TTR,並通過最大限度地減少有毒TTR單體的形成來減少澱粉樣蛋白的沉積。

TTR是一種在整個進化過程中高度保守的蛋白質,在需要持續代謝能量消耗的血漿中含量豐富,需要較快的週轉。因此,我們尋求實現TTR四聚體的最大穩定,而不是消除。

Acoramidis已在臨牀前研究和臨牀試驗中被證明可以防止四聚體TTR解離為單體,並在臨牀前研究中被證明可以降低澱粉樣纖維形成的速度。此外,它已被證明導致四聚體TTR四聚體循環水平增加。Acoramidis被設計成以一種方式與TTR結合,使TTR的構象結構模仿特徵良好的T119M變體,T119M變體是一種自然發生的挽救突變,可以超級穩定TTR四聚體。已經觀察到T119M變異體可以防止TTR四聚體解離成單體;在生化分析中,T119M四聚體的解離速度比野生型四聚體慢40倍。作為一種反式等位基因反式抑制基因,攜帶T119M救助性突變和TTR破壞穩定突變的個體可以預防ATTR的發生。

3


 

在另一種口服小分子TTR穩定劑他法米迪的第三方臨牀試驗中,根據全原因死亡率和心血管相關住院時間的衡量,增加TTR穩定度的介入方法可以改善這種疾病的預後,並與血清TTR的增加相關。此外,基於遺傳數據,TTR值穩定水平、血清TTR值水平和疾病嚴重程度之間存在相關性。因此,我們認為血清TTR值是預測疾病預後的生物標誌物,更有效的TTR值穩定、血清TTR值與改善臨牀結果之間可能存在關係。根據比較非臨牀研究的結果,我們認為阿可拉米比其他TTR穩定劑具有更大程度穩定TTR的潛力。

臨牀資料

第2階段數據

2018年11月,我們公佈了阿可拉米在有症狀的ATTR-CM患者中的第二階段數據。這項隨機、安慰劑對照、劑量範圍不等的臨牀試驗包括49名有症狀的ATTR-CM患者,其中14名患者患有ATTR-CM。符合條件的患者按1:1:1的比例隨機加入安慰劑或400毫克或400毫克或800毫克的阿可拉米,在28天內每天服用兩次。總體而言,阿可拉米在有症狀的ATTR-CM受試者中耐受性良好,研究藥物沒有潛在臨牀關注的安全信號。粉蝨顯著升高血清TTR值(p

2019年11月,我們宣佈了我們的第二階段開放標籤擴展(OLE)的數據,表明阿科拉米的長期耐受性和ATTR-CM疾病措施的穩定性。Acoramidis在OLE中耐受性良好,沒有潛在的臨牀關注的安全信號被歸因於研究藥物。在一項對OLE參與者進行的探索性分析中觀察到的全因死亡率(包括死亡或心臟移植,8.5%)和與心血管相關的住院(經歷至少一次事件的比例,25.5%)低於ATTR-ACT研究中接受安慰劑治療的患者在15個月後觀察到的(包括死亡或心臟移植在內的所有原因死亡率,15.3%;與心血管相關的住院,41.8%)。

2022年4月,我們公佈了我們的第二階段OLE的最新結果,證明瞭阿科拉米的持續長期耐受性和ATTR-CM疾病措施的穩定性。連續治療的中位數為38個月,阿可拉米在OLE中的耐受性通常很好,研究藥物沒有潛在的臨牀關注的安全信號。

 

4


 

階段3數據

2019年2月,我們啟動了ATTRCM的全球3期隨機安慰劑對照阿科拉米臨牀試驗ATTRCM。ATTRIBUTE-CM招募了632名有症狀的ATTR-CM受試者,與野生型或變異型TTR和紐約心臟協會或NYHA I-III級症狀相關。在一項由兩部分組成的試驗中,受試者被隨機分成2:1的治療組(阿可拉米800毫克)和安慰劑組,每天兩次。 在A部分中,比較了治療組和安慰劑組在12個月時6MWD的變化,作為潛在的登記終點。在B部分,包括全因死亡率和心血管住院的分級複合主要終點將在30個月時在治療組和對照組之間進行比較。次要終點包括KCCQ-OS評估的生活質量、安全參數、血清TTR水平(衡量TTR穩定性的指標)和NT-proBNP水平(心臟生物標記物)。在B部分,允許同時使用他法米迪。試驗示意圖如下:

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1743881/000095017023004145/img187071172_1.jpg 

 

2021年12月27日,我們報告了ATTRIBUTE-CM試驗A部分的背線數據,該數據沒有達到6MWD基線變化的主要終點(p=0.76)。阿可拉米組和安慰劑組的6MWD平均下降分別為9米和7米。觀察到的ATTRIBUTE-CM雙臂功能下降與12個月時健康老年人的預期功能下降相似。我們觀察到,在12個月時,服用阿可拉米的參與者在次要和探查終點(包括NT-proBNP、血清TTR濃度和KCCQ-OS)方面比服用安慰劑的參與者有所改善。

Acoramidis總體耐受性良好,未發現臨牀關注的安全信號。為了保護B部分的完整性,作為贊助商,我們對A部分的非盲目不良事件數據的訪問不包括導致心血管住院(由調查人員確定)的不良事件,具有死亡結果的事件除外。85.3%的服用安慰劑的參與者和91.9%的服用阿可拉米的參與者發生了不良事件或不良反應。在安慰劑組和積極治療組中,大多數不良反應的嚴重程度都是輕度到中度。接受安慰劑治療的參與者中有23.2%發生嚴重不良事件,而接受阿可拉米治療的參與者中有20.2%發生嚴重不良事件。接受安慰劑治療的參與者中6.2%的人和接受阿可拉米治療的參與者中有4.5%的人死於血管緊張素轉換酶。

我們仍然相信acoramidis有可能在30個月的分級複合主要終點顯示出好處,其中包括所有原因的死亡率和與心血管相關的住院治療。我們預計將於2023年年中報告ATTRIBUTE-CM試驗B部分的頂線30個月結果。

5


 

競爭

如果阿科拉米被批准作為治療ATTR-CM的藥物,我們預計將面臨來自Vyndaqel/VynDamax(他法米迪斯/他法米迪)的競爭,後者已在某些地區獲得批准,作為治療ATTR-CM的藥物,包括美國、歐盟和日本。此外,目前有一些RNAi、反義寡核苷酸、抗體和基因編輯產品候選藥物正在開發中,作為ATTR-CM的潛在治療方法。

低劑量 Infigratinib:軟骨發育不全

 

摘要

我們正在開發一種低劑量的infigratinib,一種口服FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑或TKI,作為治療軟骨發育不全兒童的一種選擇。我們目前正在招募患者參加PROPEL,這是一項針對軟骨發育不全兒童的前瞻性觀察研究,而PROPEL 2是一項針對軟骨發育不全兒童的小劑量infigratinib的2期劑量遞增和擴大研究。2022年7月,我們報告的初步數據顯示,在PROPEL2的第四次劑量遞增隊列(0.125毫克/公斤,每天一次)中,5歲或5歲以上軟骨發育不全兒童的年化增長速度比基線增加了+1.5釐米/年。我們已經登記了第五劑(每天一次,0.25毫克/公斤)的升級隊列,並預計在2023年第一季度分享初步的早期結果。

 

市場機遇

我們相信,軟骨發育不全和其他由FGFR驅動的骨骼發育不良代表着潛在的超過50億美元的全球市場機會。自2021年底以來,僅軟骨發育不全市場就穩步增長,這是由於一種新的可用的治療方法促使兒童尋求治療,以及兒科內分泌科醫生對新治療方法的認識日益增強。我們相信,如果獲得批准,低劑量的infigratinib將具有重要的商業潛力,可以展示一流的療效,以及許多患者首選的差異化口服給藥途徑。

條件概述

軟骨發育不全是導致不成比例矮小的最常見的原因,而FGFR3基因的突變被證明是這種情況的分子來源。軟骨發育不全在美國和歐盟的患病率超過55000人,據估計,全球活產兒發病率為每10,000到30,000人中就有一人。這種情況導致不成比例的矮小,骨骼發育異常,並有可能導致枕大孔狹窄、椎管狹窄、心血管併發症和肥胖。男性的平均身高約為4英尺4英寸,女性軟骨發育不全患者的平均身高約為4英尺1英寸。壽命和智力通常都是正常的。

軟骨發育不全是一種常染色體顯性遺傳病,由FGFR3基因的功能獲得點突變引起。大約97%的病例是由於G380R突變引起的,80%的病例是由於從頭開始突變。FGFR3在成骨細胞和軟骨細胞中表達,通過MAPK途徑和STAT1途徑調控骨生長,MAPK途徑驅動肥大分化,STAT1途徑驅動軟骨細胞增殖。除了在日本獲得批准的生長激素外,只有一種藥物獲得了FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,簡稱EMA)和藥品和醫療器械局(PharmPharmticals and Medical Devices Agency,簡稱PMDA)的批准上市,用於治療軟骨發育不全:Voxzogo(Vosoritie),一種C型利鈉肽,或CNP,類似物,可激活MAPK途徑,但不激活STAT1途徑。

 

設計規範

我們正在基於兩個關鍵設計原則開發低劑量的infigratinib-我們尋求從根源上針對軟骨發育不全(FGFR3功能獲得突變),以便最大限度地提高臨牀活性,對抗這種疾病的所有表現,而不僅僅是身高;我們尋求提供一種可耐受的口服治療方案,以減輕兒童及其家人的注射治療負擔。我們相信,低劑量的infigratinib是唯一一種正在開發中的結合了這兩種設計原則的研究療法。

 

6


 

低劑量的infigratinib被設計成直接針對FGFR3功能獲得突變,這些突變是軟骨發育不全病理生理學背後的驅動因素。作為一種FGFR1-3的抑制劑,我們認為小劑量的infigratinib有可能減少FGFR3下游的病理信號,從源頭上治療軟骨發育不全。與潛在的競爭性CNP模擬方法不同,我們的方法只抑制MAPK信號,我們的方法的目的也是抑制STAT1信號。

低劑量的infigratinib也設計為口服給藥途徑。盲目的市場研究表明,口服給藥是治療軟骨發育不全兒童的醫療保健提供者的首選給藥方式。

在我們的第二階段劑量升級試驗中完成的四個劑量隊列中,以及截至2023年2月9日的第五個劑量隊列中,低劑量infigratinib總體上耐受性良好,沒有嚴重不良事件的報告。截至2023年2月9日,沒有因不良事件而停藥,沒有劑量依賴性的磷酸鹽升高,也沒有眼部不良事件。

臨牀前數據

小劑量的infigratinib已經在一種軟骨發育不全的小鼠模型中進行了臨牀前研究,該模型重現了生長板、椎骨和椎間盤的異常。調查人員觀察到,小劑量的infigratinib獲救離體突變小鼠胚胎股骨治療6天后的骨生長。此外,15天的治療顯示體內骨骼生長,在許多方面模仿人類軟骨發育不全。在這項研究中,觀察了對附件和軸向骨骼參數的影響。

下圖顯示了野生型、未治療模型和低劑量infigratinib(2 mg/kg)模型小鼠股骨生長和椎間盤寬度恢復的程度:

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活體內同一實驗室在較低劑量(0.2 mg/kg和0.5 mg/kg)下進一步證實了骨生長。總之,所有劑量的臨牀前研究表明,治療和未治療的突變小鼠之間的骨骼生長參數顯著增加,如下所示:

 

與未經處理的小鼠相比,增加了小鼠的長度(%)

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值得注意的是,低劑量的infigratinib治療並沒有改變生長板肥大區FGFR1的表達。這些效果主要是由於抑制了FGFR3,在這些臨牀前研究中沒有觀察到其他嚴重的副作用。此外,與未治療的小鼠相比,低劑量infigratinib治療的小鼠15天后的存活率有所提高,無論劑量如何。

臨牀發展計劃

我們目前正在招募患者參加PROPEL,這是一項針對軟骨發育不全兒童的前瞻性觀察研究。這項研究將為每個孩子建立至少六個月的年化生長速度或AGV。PROPEL旨在為兒童提供基線測量,我們預計這些兒童將參加PROPEL 2,一項正在進行的低劑量infigratinib的第二階段研究,或隨後進行的預期的第三階段試驗。

PROPEL 2被設計為一種開放標籤、劑量遞增和擴大試驗,用於生長板關閉前患有軟骨發育不良的兒童。這項研究的主要目的是評估軟骨發育不全兒童的安全性和耐受性。次要目標將包括PK分析、增長速度的變化和生活質量的評估。

2022年7月,我們報告的初步數據顯示,在PROPEL2的第四次劑量遞增隊列中,5歲或5歲以上的軟骨發育不全兒童的年化增長速度比基線增加了+1.52釐米/年。我們已經招募了第五個劑量升級隊列,預計將在2023年第一季度分享初步初步結果。

根據FDA的反饋,我們預計在2023年啟動低劑量infigratinib治療軟骨發育不全的3期關鍵試驗。

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主要競爭對手

小劑量的infigratinib是唯一公開披露的用於治療軟骨發育不全的口服直接FGFR1-3抑制劑。還有另外三家已確定的公司正在開發使用替代機械方法治療軟骨發育不全的化合物:Ascendis Pharma A/S(Transcon CNP)、賽諾菲公司(SAR442501)和核糖體公司(RBM-007)。此外,BioMarin製藥公司還開發了一種名為Voxzogo的CNP類似物,用於治療軟骨發育不全。

Encaleret:常染色體顯性遺傳性1型低鈣血癥和甲狀旁腺功能減退症

 

摘要

Encaleret是一種口服鈣感應受體小分子拮抗劑,我們正在開發該藥用於治療常染色體顯性遺傳性1型低血鈣症(ADH1)。我們目前正在研究正在進行的2b期和3期臨牀試驗中的ENALERET,作為ADH1患者的潛在治療方法。我們在2022年報告了2b階段研究的結果。在2b期試驗的13名參與者中,使用Enlaret的治療使正常的礦物質穩態迅速和持續地恢復,治療第5天的血鈣、尿鈣和血液甲狀旁腺激素(PTH)的平均值在正常範圍內,並持續了24周,耐受性良好,沒有任何嚴重不良事件的報告。Encaleret已被FDA授予治療常染色體顯性低血鈣症的孤兒藥物和快速通道指定。Encaleret還被歐盟委員會指定為孤兒,用於治療包括ADH1在內的甲狀旁腺功能減退症。

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市場機遇

我們相信,ADH1是一個具有巨大商業潛力的市場。ADH1是由CaSR基因的功能獲得變異引起的,對一般人羣遺傳數據集的獨立研究估計,在歐盟和美國有25,000名ADH1引起變異的攜帶者。如果獲得批准,Enlaret可能成為ADH1的第一個靶向治療。

設計規範

Encaleret是一種研究中的口服CASR的小分子拮抗劑。在之前的研究中,它已經在1200多名人類受試者中進行了研究,並被觀察到以一種劑量依賴的方式增加血清鈣。開發Enlaret作為ADH1患者的潛在治療方法的理由是基於非臨牀和臨牀證據。CASR的拮抗者已經被證明體外培養將異常的CASR“設置點”移回正常IC50 對於鈣和體內促進甲狀旁腺素分泌,提高血鈣濃度,減少尿鈣排泄。通過選擇性地拮抗CaSR,Enlaret可以恢復患有ADH1的患者的正常CaSR功能,並可能緩解與低鈣血癥和高鈣尿相關的症狀

 

臨牀資料

2022年6月13日,我們報告了我們在ADH1患者中進行的Enlaret 2b期臨牀試驗的陽性數據。13例成人ADH1由9種獨特的CASR變異體參與了為期三個時期的2b期開放標籤、劑量範圍的臨牀試驗。口服鈣劑和活性維生素D補充劑在開始服用前停用。階段1和階段2分別在5個住院日內評估Enlaret,階段3包括24周的門診評估。基於24周的門診數據,我們觀察到:

血鈣、尿鈣和血液甲狀旁腺激素的平均值,即礦物質穩態的關鍵生化參數,在試驗的第2、5天恢復正常,並持續到試驗的第3、24周。
治療24周時,92%(12/13)的受試者在沒有飲食外補鈣和活性維生素D的情況下,血鈣水平達到正常低谷,77%(10/13)的受試者尿鈣排泄正常。
Encaleret耐受性良好,沒有嚴重不良事件的報道;沒有停止治療或研究撤回的情況。

 

完成研究第三階段的參與者有資格繼續進行長達25個月的開放標籤延期。

我們還宣佈於2022年在ADH1啟動Enlaret的第三階段註冊試驗。

 

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主要競爭對手

我們認為,Enlaret是唯一公開披露的專門用於治療ADH1的正在開發的分子。還有其他已確定的公司正在開發使用重組甲狀旁腺激素類似物或甲狀旁腺素受體激動劑治療甲狀旁腺功能減退症的化合物:Ascendis Pharma A/S(TransconPTH)、Amolyt Pharma(AZP-3601)、EnteraBio Ltd.(EB612)和Extended Biosciences Inc.(EXT607)。

BBP-418:肢體肌萎縮症2I型

BBP-418是一種研究、口服、小分子底物替代療法,我們正在開發用於治療LGMD2I,也稱為LGMDR9。我們目前正在進行一項針對LGMD2I患者的開放標籤劑量遞增第二階段臨牀試驗,研究BBP-418。我們在2022年10月公佈了一線數據。我們預計在2023年啟動全球3期臨牀試驗。

疾病概述

LGMD2I是一種遺傳性神經肌肉疾病,特徵是下肢無力和行動不便,可能還有肺和心臟功能障礙。在美國和歐洲,BBP-418的潛在可尋址人口為7,000人,包括LGMD2I和其他潛在可尋址的血糖營養不良症。目前,還沒有可用的疾病修正治療方法。護理的標準是支持性護理,以減輕終末器官功能障礙。

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設計規範

開發BBP-418作為LGMD2I的潛在治療方法的基本原理是基於我們對疾病機制的理解。在健康組織中,功能正常的福汀相關蛋白,或FKRP,糖基化α-營養不良聚糖,或αDG。這種糖基化通過結合細胞外配體來幫助穩定肌肉細胞。在LGMD2I中,突變的FKRp功能不正常,導致肌肉細胞中功能障礙的低糖基化的αDG,限制了αDG作為肌肉纖維的“減震器”的能力,並增加了細胞對損傷的敏感性。

BBP-418旨在通過上游提供超生理水平的BBP-418來驅動突變的FKRP酶的殘餘活性,並潛在地增加αDG的糖基化水平,從而針對LGMD21的疾病機制。

 

臨牀資料

2022年10月14日,我們在第27屆世界肌肉協會國際雜交年會上分享了正在進行的BBP-418在LGMD2I患者中進行的第二階段臨牀試驗的積極中期數據。這項開放標籤、劑量遞增的第二階段試驗招募了14名參與者,包括三個隊列中的非門診和非門診LGMD2I患者。截至2022年8月16日,根據治療12個月後的數據,我們觀察到:

在所有劑量組中,糖基化αDG增加,在第90天αDG比率平均增加+0.21。
肌酸激酶的下降幅度超過75%,這是肌肉崩潰的關鍵標誌,持續了12個月。
在12個月時,北極星對營養不良的評估(0.95)和10米步行試驗(10MWT)的速度(0.09米/秒)比基線有所改善。
在12個月的治療中,沒有報告與治療相關的嚴重不良事件或劑量限制毒性。

 

臨牀發展計劃

我們在LGMD2I中研究BBP-418的第二階段臨牀試驗正在進行中。在我們的第二階段試驗的主要數據公佈後,我們已經與監管機構接洽,以協調第三階段試驗設計,並打算在2023年啟動第三階段臨牀試驗。

主要競爭對手

我們認為,BBP-418是LGMD2I潛在疾病修飾治療的唯一臨牀階段口服療法,已公開在臨牀開發中。目前還沒有其他已知的口腔療法正在開發中。還有另外兩家已確定的公司正在開發治療LGMD2I的基因療法:Asklepios生物製藥公司(LION-101)和Atamayo治療公司(ATA-001-FKRP/ATA-100)。

 

BBP-631:先天性腎上腺增生症

摘要

我們正在開發一種候選的AAV基因轉移產品BBP-631,用於治療由21OHD引起的CAH。BBP-631於2021年被FDA批准為治療先天性腎上腺增生症21-羥基酶缺乏症的快速通道藥物。截至2023年2月22日,已有4名患者接受了前兩個劑量水平(1.5e13Vg/kg和3e13Vg/kg)的治療。我們計劃在2023年底之前提供第三劑量水平(6e13Vg/kg)治療患者的最新情況。

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市場機遇

我們認為,由於21-羥基酶或21OH缺乏引起的CAH擁有五個最大的患者羣體之一,可能適合進行基因治療,因此是一個重要的商業機會。據估計,在美國和歐盟,有超過75,000人屬於可尋址的CAH人口;此外,考慮到與目前的護理治療標準相關的副作用,未得到滿足的需求是巨大的。

疾病概述

CAH是一種使人虛弱和危及生命的疾病,沒有可用的治療方法,儘管美國每個州都在進行新生兒疾病篩查。這種疾病的定義是無法產生皮質醇和醛固酮,以及睾酮的過度產生。缺乏皮質醇會擾亂葡萄糖代謝和身體對壓力的正常反應,導致潛在的致命腎上腺危機,而缺乏醛固酮會擾亂鈉滯留,導致低血壓、心律失常和脱水。此外,過量的睾丸素會導致女性的男性化,通常會導致生殖器模糊和出生時的男性化特徵。青春期的荷爾蒙變化加劇了CAH的缺陷。女性通常生育力有限,需要在懷孕前、懷孕期間和懷孕後進行強化治療,高達40%的成年男性會患有腎上腺休息腫瘤,可能導致性腺功能障礙和不孕,偶爾需要手術。

超過90%的CAH病例是由21OHD引起的,這是一種編碼21OH酶的CYP21A2基因的遺傳缺陷。導致21OH酶活性喪失的突變阻止孕酮轉化為11-脱氧皮質酮和17-羥基孕酮(17OHP)轉化為11-脱氧皮質醇,這兩種物質分別是醛固酮和皮質醇的前體。

根據基因突變的類型,患有21OHD的CAH患者可分為兩類:經典型和非經典型。我們主要專注於治療典型患者,他們具有更嚴重的表型,根據醛固酮缺乏的嚴重程度和殘留的21OH酶活性水平,可將其分為單純男性化(約25%)和鹽耗(約75%)。鹽耗型疾病患者的殘餘酶活性為正常的0%至1%,而單純性雄性化表型患者的酶活性為1%至10%。所有典型類型的患者在出生時都需要治療,因為皮質醇缺乏會在一到四周的生命中就會導致腎上腺危機,並可能很快導致死亡。鹽耗型新生兒的發病率為每20,000名新生兒中就有一例,而單純男性化類型新生兒的發病率為每60,000名新生兒中就有一例。加在一起,估計每年有600名經典患者出生在美國和歐洲。我們估計,在美國和歐洲的可尋址患者總數中,有超過7.5萬名患者。

目前的標準護理治療不能治癒患者,而是取代缺失的糖皮質激素(如皮質醇)和鹽皮質激素(如醛固酮),以及減少過量的雄激素分泌。雖然糖皮質激素是CAH治療的主要藥物,但每個人的反應方式各不相同,兒童和成人長期使用糖皮質激素需要謹慎管理,因為這些藥物的眾所周知的副作用,如庫辛戈德特徵、代謝性疾病、肥胖、高血壓、生長遲緩、葡萄糖耐受、電解質紊亂、骨骼脱鈣/增加骨折和延遲青春期的風險。經典CAH的臨牀治療往往很難在高雄激素血癥和高皮質醇血癥之間取得平衡。

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設計規範

BBP-631是一種靜脈注射AAV5基因轉移產品,旨在通過取代腎上腺皮質中的21OH酶來治療21OHD所致的CAH。酶功能的替代有可能使通過該途徑的流量正常化,同時解決皮質醇和醛固酮缺乏以及睾酮和其他雄激素過剩的問題。CAH中的基因型-表型相關性研究表明,通常無症狀且不需要治療的非經典患者的酶活性僅為正常人的10%至20%。我們相信,AAV基因療法可能能夠恢復患有簡單男性化和鹽耗疾病的CAH患者的這種水平的酶活性,提供實質性的臨牀影響,並潛在地消除對外源性類固醇治療的需要。BBP-631於2018年獲得FDA和EMA孤兒藥物指定,用於治療由21OHD引起的CAH。

臨牀前數據

使用AAVRH10在Cyp21基因敲除小鼠模型中探索最初的臨牀前活性。觀察到靜脈或靜脈注射載體基因組可以在15周的時間窗口內改善多種疾病相關因素,包括體重增加,尿孕酮(21OH的主要底物)減少,腎素表達增加(表明鹽保留能力增加)。

在非人靈長類動物(NHP)中進行的一項研究比較了評估的AAV血清型1、5和6,確定AAV5是最佳血清型。我們觀察到在合成21OH的腎上腺中有顯著的轉染性。此外,AAV5在人羣中的血清陽性率相對較低,這可能會限制潛在的免疫原性問題。

我們已經完成了兩組NHP研究,旨在評估表達的持久性、劑量/轉基因表達關係和初步安全性。在第一組實驗中,評估了較低劑量的3x1012 在每公斤載體基因組中,我們觀察到Cyp21 mRNA水平的持續增加直到六個月。我們沒有觀察到載體基因組數量和mRNA水平在1.5到6個月之間由於腎上腺細胞週轉而迅速下降,這為持續的轉基因表達提供了初步支持。

在第二組實驗中,總共20名NHP接受了BBP-631三種靜脈注射劑量之一的治療。分析低、中劑量組給藥後4、12周、高劑量組給藥後12周、24周腎上腺組織中載體拷貝數和轉基因mRNA的表達。在測試的任何劑量下,在任何時間點都沒有觀察到與劑量相關的不良反應。

總體而言,用BBP-631處理後,腎上腺中的載體拷貝數(VCN)和mRNA表達增加,這表明BBP-631對腎上腺具有很強的趨向性和攝取作用。在高劑量組,CNs維持在12-24周之間。此外,中劑量組的mRNA水平在4-12週期間增加,而高劑量組的mRNA水平在12-24週期間保持一致。研究人員還發現,在測試的三種劑量中,CNs和mRNA水平都隨着劑量的增加而增加。

主要競爭對手

有兩種治療CAH的替代治療類別正在研究中。第一類是促腎上腺皮質激素釋放因子1型,或CRF1,受體拮抗劑。CRF1受體拮抗劑調節腦下垂體促腎上腺皮質激素或ACTH的釋放,刺激腎上腺雄激素和皮質醇的合成。在健康的個體中,內源性皮質醇對ACTH的釋放提供負反饋,從而保持雄激素合成的良好調節。由於這種負反饋在CAH患者中嚴重受損,因此需要超生理劑量的外源性類固醇來使這些患者的雄激素合成正常化。雖然CRF1受體拮抗劑可以調節雄激素的合成,但它們不能解決這些患者皮質醇或醛固酮產生不足的問題。因此,CRF1受體拮抗劑仍需補充類固醇。兩種CRF受體拮抗劑Crinecerfont(Neurocrine Biosciences,Inc.正在開發中)和TildacerFont(由Spruce Biosciences,Inc.開發)目前分別處於第三階段和第二階段臨牀試驗。

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第二類替代治療是ACTH受體拮抗劑。抑制CRF1途徑下游的這一途徑也會導致腎上腺雄激素和皮質醇合成的抑制。然而,與CRF1受體拮抗劑一樣,ACTH抑制劑不能解決這些患者皮質醇或醛固酮產生不足的問題。CRN04904是一種口服ACTH拮抗劑,目前正處於Crinetics製藥公司的1期臨牀開發中。

雖然這些替代治療機制試圖通過潛在地減少對外源性類固醇的需求來解決疾病的有意義的方面,但這兩種機制都不能通過針對定義疾病的完整特徵來從根源上解決疾病。特別是,這些機制不能消除服用類固醇的需要,因為它們不能解決身體無法合成皮質醇和醛固酮的問題。相反,我們認為,通過基因治療的酶替代有可能通過恢復激素途徑中的適當流量來同時解決疾病的各個方面,通過提供前體分子轉化為皮質醇或醛固酮的替代途徑來減少雄激素的產生。

 

KRAS驅動的癌症

我們的KRAS抑制劑組合專注於通過治療KRAS驅動的癌症的新的選擇性機制來抑制致癌RAS信號的方法。這項工作包括三項主要工作:

KRAS G12C雙抑制劑
BBO-8520是第一個已知的、研究中的小分子,可以直接結合和抑制KRAS G12C的活性構象(三磷酸鳥苷,GTP)和非活性構象(二磷酸鳥苷,GDP)。在結合活性狀態時,BBO-8520旨在擾亂效應蛋白結合和下游致癌信號。截至本年度報告10-K表格的日期,我們還不知道臨牀階段的KRAS G12C抑制劑可以直接結合Switch II口袋並抑制該蛋白的活性和致癌GTP結合形式。除了其新穎的雙重反應性,BBO-8520被設計為具有比第一代KRAS G12C僅GDP-Only抑制劑更高的效力。我們已經證明瞭這個分子在體外對幾個耐藥突變株具有活性,這些突變株是在GDP抑制劑治療後進化出來的。在體內,BBO-8520在某些PDX模型中表現出分化活性,並導致腫瘤消退。我們認為,這可能會導致KRAS G12C驅動癌症患者的分化活動。我們計劃在2023年進入臨牀,使用BB-8520雙抑制劑。
PI3Kα:RAS斷路器
我們還在研究PI3Kα:RAS破碎物,這是一種旨在阻止RAS驅動的PI3Kα激活的研究性小分子。目前,唯一被批准的PI3Kα抑制劑可以阻斷該蛋白的異常和正常的激酶活性,這會導致高血糖和胰島素驅動的抵抗。通過新的蛋白質-蛋白質相互作用抑制,破碎物分子有可能通過幹擾致癌信號來傳遞腫瘤選擇性,從而避免正常的葡萄糖代謝。除了治療目前使用PI3Kα抑制劑的患者外,我們預計這種新方法作為單一療法和與其他藥物聯合使用,可能會廣泛應用於許多其他癌基因驅動的腫瘤患者(包括依賴HER2/HER3、RAS突變的腫瘤、PI3Kα突變的腫瘤以及由RAS信號的RTK激活驅動的腫瘤)。我們預計開發候選人的選擇將於2023年進行,IND將於2024年提交申請。
PAN-KRAS緩蝕劑
我們的泛KRAS計劃旨在針對多種KRAS突變,包括KRAS G12D和KRASG12V,它們存在於很大比例的結直腸癌、胰腺癌和非小細胞肺癌中。我們已經實現了體內靶向參與,並確定了具有良好口服生物利用度的主要候選藥物。發展候選人的遴選計劃於2023年進行。

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KRAS是RAS癌基因家族的成員,該家族還包括HRAS和NRAS,共同構成了一些最著名的癌症單基因驅動因素。NRAS突變常見於白血病和黑色素瘤,而HRAS突變常見於膀胱癌、甲狀腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌。KRAS基因突變是許多具有高度未滿足醫療需求的最大癌症適應症的常見驅動因素,包括30%的非小細胞肺癌、98%的胰腺癌和45%的結直腸腺癌。最常見的KRAS突變涉及從蛋白質第12位的甘氨酸變為天冬氨酸(G12D,佔所有KRAS突變的36%)、纈氨酸(G12V,24%)和半胱氨酸(G12C,15%),但也包括甘氨酸13和谷氨醯胺61的突變。總體而言,美國和歐洲每年有超過50萬名患者被診斷為KRAS驅動的癌症。

 

BBP-398:瞄準多種腫瘤學適應症

BBP-398是SHP2的一種小分子抑制劑,正在開發用於治療由過度活躍的受體酪氨酸激酶(RTK)或MAPK信號驅動的癌症。我們於2021年7月與百時美施貴寶(Bristol-Myers-Squibb)或百時美施貴寶(BMS)簽訂了聯合開發BBP-398與PD-1抑制劑nivolumab的聯合開發協議,並於2022年5月與BMS簽訂了獨家許可協議,根據該協議,Navre授予BMS獨家權利,在全球範圍內開發和商業化BBP-398,但人民醫院的Republic of China、澳門、香港、臺灣、新加坡和韓國(亞洲地區)除外。

我們目前正在招募患者參加三個獨立的一期試驗(NAV-1001、NAV-1003和NAV-1004),我們負責完成與BMS的許可協議以及2022年1月與安進簽訂的關於與安進的KRAS G12C抑制劑(Sotarasib)進行聯合試驗的臨牀試驗協作和供應協議中的條款。

NAV-1001是一項正在進行的針對RAS和RTK突變患者的單一治療劑量升級和擴展臨牀試驗。

2022年,我們啟動了NAV-1003和NAV-1004,分別與BBP-398和KRAS G12C抑制劑(sotorasib;Amgen)和PD-1(nivolumab;BMS)抑制劑進行聯合試驗。

此外,LianBio目前正在根據我們於2020年8月簽訂的獨家許可協議,在亞洲地區招募患者參加一期單一療法劑量遞增試驗。研究BBP-398和表皮生長因子受體抑制劑(Osimertinib)的一期臨牀試驗將由聯生公司在中國進行,預計將於2023年啟動。

 

BBP-671:PKAN和有機酸中毒

BBP-671是我們正在開發的一種口服、小分子、變構泛酸激酶激活劑,用於治療泛酸激酶相關神經變性(PKAN)和有機酸中毒(OAS)。BBP-671目前處於第一階段開發。第一階段臨牀試驗的健康志願者部分已經完成,展示了BBP-671的初步安全性和耐受性、靶向參與和合適的PK。第一階段臨牀試驗的OA隊列現在正在招募中。BBP-671已獲得孤兒藥物指定,用於治療丙酸血癥(PA),並在美國和歐盟用於治療PKAN。BBP-671也被指定為治療一種罕見的兒科疾病的藥物,用於治療PKAN和PA。

PKAN是一種罕見的遺傳性疾病,伴有進行性神經變性。早期發病的患者通常在六歲內表現出運動障礙,並可能因視網膜變性而出現視力問題。較晚發病的疾病是異質性的,精神症狀和進行性帕金森症在兒童後期到成年期間發展。PKAN的患病率約為百萬分之一,在美國和歐盟有800至850名患者。目前還沒有批准的治療PKAN的方法。

OAS是由酶的突變引起的,這些酶擾亂氨基酸代謝,導致需要住院的急性失代償,以及涉及心臟、胰腺、腎臟、肝臟和大腦等多個器官系統的長期併發症。OAS的發病率約為每10萬名新生兒中就有5名。護理標準包括飲食限制和補充,但由於代謝失調和長期併發症,未得到滿足的需求仍然很高。

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BBP-812:加拿大犬病

BBP-812是我們正在開發的用於治療Canavan病的AAV基因治療候選產品。BBP-812於2021年被FDA授予治療Canavan病的快速通道稱號,我們治療Canavan病的BBP-812 1/2期臨牀試驗正在進行中。我們在2022年10月13日公佈了三名患者在我們的低劑量(1.32e13 Vg/kg)下的初步生物標誌物數據,並預計到2023年底以我們的高劑量(3e14 Vg/kg)給第一名患者提供劑量。

Canavan病是一種致命的進行性神經退行性疾病,從嬰兒期開始。這種疾病是一種腦白質營養不良症,由大腦中的白質退化引起。患者通常會錯過預期的發育里程碑,頭圍迅速增加,逐漸缺乏運動控制,而且往往活不過十幾歲。全球加那文病的發病率約為每10萬名新生兒中就有一名。 沒有批准用於加拿大病的治療方法;護理重點是症狀管理。

與計劃相關的其他信息

製造業

我們不擁有或經營,目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴於第三方合同製造組織,即CMO,以滿足我們臨牀前研究和正在進行的候選產品臨牀試驗對原材料、藥物物質和藥物產品的所有要求。除了我們於2019年12月通過我們的一家子公司簽訂的製造協議,該協議於2022年5月根據雙方協議終止外,我們還沒有與我們現有的CMO簽訂長期協議。我們打算繼續依靠CMO對我們的候選產品進行後期開發和商業化,包括我們可能確定的任何其他候選產品。雖然我們依賴CMO,但我們有具有豐富製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們的合同製造商的關係。我們的幾個開發候選者已經或預計在短期內擁有多餘和重疊的藥物物質和藥物產品供應鏈。

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銷售和市場營銷

當我們認為某個地區可能獲得監管批准時,我們打算在美國建立商業基礎設施,並選擇其他地區來支持我們當前候選產品的商業化。由於我們的目標適應症大多是罕見疾病,有集中的處方受眾和少數影響相關患者羣體處方治療的關鍵意見領袖,因此我們目前相信,在內部銷售人員、內部營銷小組和分銷支持的支持下,我們可以通過自己的有針對性的專業銷售和營銷組織來有效地滿足每個市場的需求。到目前為止,我們已經獲得了監管部門對我們之前開發的兩種產品的批准,TRUSELTIQ(Infigratinib)用於t治療先前治療過的局部晚期或轉移性膽管細胞癌,或存在FGFR2融合或重排的CCA患者,和NULIBRY(磷蝶呤)注射作為降低MoCD型AA患者死亡風險的首選治療方法Entynl治療公司,或稱Sentynl,在2022年第一季度獲得了NULIBRY的全球權利現在負責NULIBRY在美國的持續開發和商業化,以及在全球範圍內的開發、製造和商業化。在FDA於2021年5月批准TRUSELTIQ(Infigratinib)後,我們成為該產品在美國的主要銷售方。從2022年1月開始,我們將剩餘的TRUSELTIQ過渡性供應出售給Helsinn Healthcare S.A.和Helsinn Treateutics(U.S.),Inc.,或統稱為Helsinn,Helsinn成為主要銷售方。赫爾辛恩宣佈,將在2023年3月31日之前停止供應TRUSELTIQ。2022年12月,我們與赫爾辛恩達成了一項相互終止協議,其中包括逐步結束Infigratinib在腫瘤學適應症中的商業化。(見本公司合併財務報表附註11。)

我們在推動每一種候選產品通過臨牀開發和監管批准的過程中評估我們的商業化戰略。在我們可能確定的美國以外的任何核心市場,如果獲得批准,我們可能會利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來擴大我們候選產品的商業供應。我們目前預計,如果我們的任何候選產品獲得批准,我們將不需要大型製藥合作伙伴將其商業化,儘管我們可能會考慮在某些地區或適應症或其他戰略目的方面進行合作。

優先合作的計劃

2022年1月,我們承諾實施一項重組計劃,其中包括重新確定發展計劃的優先順序等內容。作為這一重組計劃的一部分,我們計劃只通過潛在的新合作伙伴關係來推進幾個項目。下面列出了其中一些調查項目。

BBP-711,一種口服的乙醇酸氧化酶小分子抑制劑,用於治療原發性高草酸尿和腎結石復發的患者;
BBP-589/PTR-01,靜脈注射重組II型膠原,或RC7,蛋白質替代療法候選,用於治療隱性營養不良性大皰性表皮鬆解症;
BBP-681,一種透皮P13K抑制劑,用於治療皮膚靜脈和淋巴管畸形;
BBP-561,一種局部使用的KLK5/7抑制劑,用於治療Netherton綜合徵;
BBP-472,一系列小分子P13KB抑制劑,用於治療以PTEN蛋白丟失為特徵的自閉症譜系障礙兒童;以及
BBP-818,一種臨牀前AAV基因治療候選產品,用於治療經典的半乳糖血症。

此外,我們還有一個臨牀前發現計劃(BBP-954),尋找不可逆轉的谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)抑制劑,用於治療實體腫瘤和血液病。2022年12月,我們的共同開發合作伙伴赫爾辛終止了我們對這一發現計劃的合作伙伴關係。

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知識產權

概述

我們努力通過各種方法保護我們認為對我們的業務重要的專有技術,包括尋求和維護專利和專利申請,以涵蓋我們的產品候選和組成、它們的使用方法和製造過程、我們的平臺技術以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明方面。我們尋求獲得國內和國際專利保護,除了在美國提交和起訴專利申請外,我們還可能在我們認為此類外國申請可能有益的其他國家/地區提交對應的專利申請,包括澳大利亞、加拿大、歐洲、中國、日本和墨西哥。我們已經簽訂了各種許可協議,以獲得將某些專利用於我們候選產品的開發和商業化的權利。請參閲“我們的實質性協議”。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護專利和其他專有權利,保護與我們的業務相關的具有商業重要性的技術、發明和專有技術,捍衞和執行我們當前和未來發布的專利(如果有),保護我們的商業祕密的機密性,並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們不斷評估和改進我們的知識產權戰略,以最大限度地鞏固我們的地位,並在我們的知識產權戰略需要提交此類申請時提交更多的專利申請。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和潛在的許可內機會來開發和維護我們的知識產權組合。爭取獲得國內外專利保護,爭取對具有商業價值的新發明及時提出專利申請。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的,涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外,專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小,專利範圍在發佈後可以由法院重新解釋。此外,許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利,這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈,或者任何專利的權利主張如果發佈,是否會提供足夠的保護,使其免受競爭對手的攻擊。

由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間,而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現,我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先級。此外,我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾訴訟或派生訴訟,以確定發明的優先權。

截至2023年2月13日,我們的知識產權組合包括我們從學術和研究機構及其他第三方獲得許可的135項已發佈專利和81項專利申請,以及我們擁有或共同擁有的33項已發佈專利和374項未決專利申請,包括通過我們的子公司。這些專利和專利申請通常為我們提供了在美國和世界各地開發我們的候選產品的權利。我們認為是我們核心價值驅動因素的每個項目的知識產權組合將在下面進一步描述。

對於我們的子公司QED治療公司,我們從諾華公司獲得了兩項已頒發的美國專利的權利,以及澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲和南美洲其他國家的相關正在申請和已頒發的外國專利和專利申請,這些專利和申請針對的是infigratinib的組合物。外國專利和專利申請如果發佈,預計將在2025年至2030年之間到期。已頒發的美國專利預計將在2028年至2029年之間到期,這考慮到了美國專利商標局授予的專利期限調整,以及一項已頒發專利對另一項美國專利的最終免責聲明。在infigratinib的初步批准後,QED為涵蓋infigratinib化合物的美國專利申請了1,516天的專利期限延長,即PTE;假設PTE申請獲得批准,該專利的有效期可能從2029年8月25日延長至2033年10月19日。

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我們還授權諾華公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲和南美洲的其他國家和地區獲得兩項已頒發的美國專利、一項正在申請的美國專利以及相關的正在申請和已頒發的外國專利和專利申請,這些專利和專利申請針對的是含有infigratinib的藥物配方。已頒發的專利和專利申請如果頒發,預計將於2034年到期。此外,我們還授權諾華公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲其他國家和地區獲得一項已頒發的美國專利、一項待批准的美國專利申請以及相關的正在申請和已頒發的外國專利和專利申請,這些專利和申請針對的是治療低磷血癥的方法。已頒發的專利和專利申請如果頒發,預計將於2033年到期。

我們還從Inserm Transfer t ESA和法國巴黎公共援助公司獲得了兩項已發佈的美國專利和一項未決的美國專利申請,以及一項在歐洲授予的專利,這些專利針對的是使用infigratinib治療骨骼發育不良和軟骨發育不全的方法。已頒發的美國專利,在歐洲授予的專利,以及正在申請的專利,如果頒發,預計將於2032年到期。

此外,QED治療公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲其他國家和地區擁有三項未決的美國專利申請、一項未決的專利合作條約或PCT專利申請,以及相關的未決外國專利申請,這些專利申請涉及使用infigratinib治療各種癌症或骨骼疾病的方法。如果從這些專利申請中獲得任何專利,這些專利預計將在2040年至2043年之間到期。

對於我們的子公司Eidos Treateutics,Inc.,我們從利蘭·斯坦福初級大學或斯坦福大學的董事會那裏獲得了十項已頒發的美國專利、兩項未決的美國專利申請、一項歐洲專利和一項日本專利的權利,這些專利涉及與阿可拉米相關的物質組成和使用方法。這些專利預計將在2031年或2033年到期。

此外,我們在澳大利亞、加拿大、歐洲、中國、日本和墨西哥等不同司法管轄區擁有4項已發佈的美國專利、3項待審的美國專利申請和51項相關的外國專利申請,涉及與阿可拉米相關的鹽和固體形式、製造方法、給藥方法和配方。已頒發的美國專利預計將於2038年或2039年到期。懸而未決的美國和外國專利申請如果發佈,預計也將在2038年或2039年到期。

對於我們的子公司Adrenas Treateutics,Inc.,我們擁有一項未決的美國專利申請,一項未決的PCT專利申請,以及包括加拿大、中國、歐洲、日本和韓國在內的多個司法管轄區的六項相關外國專利申請,這些申請涉及與BBP-631相關的重組AAV載體及其劑量。這些專利申請如果發佈,預計將在2039年或2042年到期。

我們的子公司theras,Inc.與Leidos Biomedical Research,Inc.,或Leidos,以及Lawrence Livermore National Security,LLC,或livermore共同擁有六項未決的美國專利申請,四項未決的PCT申請,以及八項針對K-RAS調節器的未決外國申請,其中包括聲稱調節劑是物質的組成及其在治療中的用途,包括癌症治療。這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年至2044年之間到期。此外,THERAS與萊多斯和利弗莫爾共同擁有一項未決的美國專利申請,一項未決的PCT申請,以及兩項未決的外國申請,這些申請涉及可能擾亂PI3Kα和小GTP酶之間相互作用的化合物,其中包括聲稱這些化合物是物質的組成及其在治療中的用途,包括癌症的治療。這些申請頒發的任何專利預計都將在2043年到期。

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我們的實質性協議

阿克拉米迪斯

與Alexion的許可協議

2019年9月,通過我們的子公司Eidos Treateutics,Inc.或Eidos,我們與Alexion製藥公司的子公司Alexion Pharma國際運營無限公司或共同簽署了一項許可協議或Alexion許可協議,以在日本開發和商業化Acoramidis。此外,2019年9月,Eidos與Alexion簽訂了一項股票購買協議,根據該協議,Eidos向Alexion出售了556,173股普通股,現金收益總額為2,500萬美元。根據Alexion許可協議的條款,Eidos向Alexion授予了我們在日本開發、製造和商業化acoramidis的某些知識產權的獨家許可。作為許可證授予的對價,Eidos收到了2500萬美元的預付款,根據監管里程碑的實現,可能還會再一次性支付3000萬美元。此外,Eidos有權獲得由Alexion of acoramidis在日本的淨銷售額的兩位數的低使用費。如果Alexion需要從第三方獲得知識產權以在日本開發、製造或商業化acoramidis,或在市場引入仿製藥競爭時,特許權使用費費率可能會降低。

與利蘭·斯坦福初級大學董事會簽訂的許可協議

2016年4月,通過Eidos,我們與斯坦福大學達成了一項獨家許可協議,獲得與新型轉甲狀腺素聚集抑制劑相關的權利。根據我們的協議,斯坦福大學向我們授予了製造、使用和銷售受許可專利權覆蓋的產品的全球獨家許可。此許可授權在最後一項許可專利到期時到期。根據許可證獨家授權給我們的專利權在上面的標題“知識產權-Eidos治療公司”下有更詳細的描述。

斯坦福大學保留代表自己和所有其他非營利性學術研究機構為任何非營利性目的(包括贊助研究和合作)在專利權下執業的權利。只要我們積極致力於專利權所涵蓋的產品的開發或商業化,我們就可以向第三方授予再許可。在某些情況下,如果我們不願意或不能為潛在市場或地區提供服務,並且有第三方願意成為該市場或地區的分許可人,我們也可能被要求在斯坦福大學的要求下再許可我們在協議下的權利。

我們有義務在協議期限內每年向斯坦福大學支付許可證維護費,但我們可以將維護費與該年度淨銷售額所賺取的版税付款相抵銷。斯坦福有權獲得特許產品淨銷售額的特許權使用費,比例為較低的個位數。我們同意向斯坦福大學支付我們從我們的分許可人那裏獲得的非特許權使用費收入的一定比例,根據我們簽訂適用的分許可協議的時間,欠我們的金額在三年內每年遞減。此外,我們有義務在完成特定的知識產權、臨牀和監管里程碑事件後向斯坦福大學支付最高約100萬美元。如果發生與Eidos有關的控制權變更交易,我們有義務向Stanford支付250,000美元的控制權變更費用,這與將許可協議轉讓給Eidos的收購人有關。

根據與斯坦福大學的許可協議,我們有義務以商業上合理的努力開發、製造和商業化至少一種許可產品;為該等許可產品開發市場;並滿足我們與斯坦福達成的某些開發里程碑。

在上述許可授予到期之前,該協議沒有指定的期限。我們可以事先向斯坦福大學發出書面通知來終止協議,如果我們未能達到某些里程碑或根據協議支付款項,或者我們沒有積極開發許可產品,或者如果我們以其他方式嚴重違反協議並未能在指定的寬限期內糾正此類違規行為,斯坦福大學有權終止協議。

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Infigratinib:與諾華國際製藥有限公司達成許可協議

2018年1月,通過我們的子公司QED治療公司,我們與諾華國際製藥有限公司或諾華公司達成了一項許可協議,獲得了與infigratinib相關的某些知識產權,包括專利和訣竅,用於治療FGFR驅動的疾病,包括CCA、UC和軟骨發育不全患者。我們將這一協議稱為諾華許可。

根據諾華的許可證,我們獲得了研究、開發、製造、製造、使用、進口、提供銷售、銷售、銷售和以其他方式商業化infigratinib的許可證,以及含有infigratinib的治療產品,如果沒有許可證的授予,這些產品將在全球所有使用領域侵犯諾華的許可證專利權,或使用或包含或體現諾華的許可技術。授予我們的許可包括通過多個級別進行再許可的權利。根據與第三方簽訂的材料轉讓協議,我們還擁有授予諾華附屬公司的知識產權的某些權利。

諾華的許可受諾華向第三方提供infigratinib以支持第三方臨牀試驗的現有義務的約束,我們有持續的義務通知諾華,我們或我們的分被許可人有意尋求監管部門對各種適應症的infigratinib的批准並將其商業化,如果隨後決定不尋求監管部門的批准和商業化,或者諾華認定我們未能充分尋求監管部門的批准和商業化,諾華有權授予此類第三方有限的infigratinib開發和商業化權利。

根據諾華許可的條款,我們向諾華一次性支付了1,500萬美元,並同意向諾華發行QED的A系列優先股,總價值約為170萬美元。此外,我們有義務在實現某些監管里程碑時支付總計6000萬美元的或有里程碑付款。我們還有義務在包含infigratinib的治療產品實現某些銷售里程碑時支付總計3500萬美元的或有里程碑付款。QED還同意為含有infigratinib的治療產品的淨銷售向諾華支付兩位數的分級低特許權使用費。在FDA於2021年5月批准TRUSELTIQ之後,我們向諾華支付了2000萬美元的一次性監管里程碑付款。

根據諾華公司的許可,我們必須使用商業上合理的努力來開發infigratinib,並在美國和歐盟獲得監管部門對infigratinib的批准並將其商業化。

我們可以在提前60天書面通知諾華公司的情況下,隨時終止諾華公司的全部許可證,或按產品或國家/地區終止許可證。如果QED不再作為一家持續經營的企業運作,是某些破產或類似程序的對象,或者以其他方式結束或停止業務,諾華可能會終止。任何一方在收到重大違約通知後的規定期限內,另一方仍未糾正的,可以解除該重大違約。否則,諾華公司的許可證將按產品和國家/地區終止,終止時間最晚為許可專利權到期、法規排他性到期或在該國首次商業銷售滿10週年。

Fosdenopterin:與Alexion Pharma Holding無限公司達成資產購買協議

2018年6月,通過我們的子公司Origin Biosciences,Inc.,我們與Alexion Pharma Holding UnLimited Company或Alexion Pharma達成了一項資產購買協議,根據該協議,我們獲得了Alexion對與Fosdenopterin相關的某些資產的權利、所有權和權益,包括專利和其他知識產權。

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如果FDA授予我們優先審查券,我們已同意向Alexion Pharma支付我們將PRV出售給第三方的任何收益的大約15%的百分比。如果我們在收到PRV後180天內沒有將PRV出售給第三方,我們有義務向Alexion Pharma支付1880萬美元,這筆金額將在我們未來出售PRV時,根據前面的句子從應支付給Alexion Pharma的任何金額中扣除。我們有義務在實現某些開發里程碑時支付總計300萬美元的或有里程碑付款,在實現某些銷售里程碑時支付1,700萬美元,用於含磷蝶呤分子的產品。我們還同意向Alexion Pharma支付含有磷蝶呤分子的產品的淨銷售額的分級特許權使用費,從低到中等不等。

2021年,在FDA批准NULIBRY後,我們向Alexion支付了200萬美元的監管里程碑,這是基於銷售的100萬美元的里程碑付款,以及將PRV出售給Eidos的1500萬美元。

我們有義務使用商業上合理的努力來獲得PRV,實現特定的里程碑事件,並在獲得監管部門批准後至少將一種含有磷蝶呤分子的產品商業化。

 

BBP-398:與百時美施貴寶公司的許可證開發和商業化協議

2022年5月12日,BridgeBio和我們的子公司NAVRE Pharma,Inc.,或NAVRE,與百時美施貴寶公司(BMS)簽訂了獨家許可開發和商業化協議,根據該協議,NAVRE授予BMS獨家權利,在全球範圍內開發和商業化NAVRE的候選產品BBP-398,人民Republic of China、澳門、香港、臺灣、泰國、新加坡和韓國,或統稱為亞洲地區。我們將該協議稱為NAVRE-BMS許可協議。

根據NAVERE-BMS許可協議的條款,NAVERE有權收到一筆9000萬美元的不可退還的預付款,該款項於2022年6月全額收取。此外,NAVARE有資格獲得總計約8.15億美元的額外付款,這取決於開發、監管和商業里程碑的實現,以及按BMS在亞洲地區以外的全球銷售的特許產品調整後淨銷售額的百分比計算的中低端分級專利使用費。NAVIRE將保留在美國獲得更高版税的選擇權,以資助註冊研究開始時的部分開發成本。根據NAVRE-BMS許可協議的條款,NAVRE將繼續領導其正在進行的第一階段單一療法和聯合療法試驗,而BMS將領導和資助所有其他開發和商業化活動。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局除其他外,對藥物和生物製品的研究、開發、製造、測試、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口,包括基因療法以及診斷,以及任何未來的候選產品進行監管。通常,在一種新藥、生物或診斷藥物可以上市之前,必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據,組織成每個監管機構特定的格式,提交審查,並由適用的監管機構批准、授權或批准。

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美國政府對藥品和生物製品的監管

在美國,FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管,並根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束,例如與競爭有關的法規。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候,如果申請人未能遵守適用的美國要求,可能會受到行政行為或司法制裁。這些行動和制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、無標題或警告信、自願或強制性產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、退還以及民事或刑事罰款或處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們的業務、我們候選產品的市場接受度(如果獲得批准)以及我們的聲譽產生實質性的不利影響。

我們的候選產品必須通過新藥申請、NDA或生物製品許可證申請或BLA程序獲得FDA的批准,然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容:

按照適用法規完成廣泛的臨牀前研究,包括根據良好實驗室實踐或GLP要求進行的研究;
向FDA提交IND,該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效;
在啟動每個人體試驗之前,在每個臨牀試驗地點獲得機構審查委員會或IRB或獨立倫理委員會的批准;
根據適用的IND法規、良好臨牀實踐或GCP要求和其他臨牀試驗相關法規進行充分和受控的人體臨牀試驗,以確定研究產品對每個建議適應症的安全性和有效性;
向FDA提交NDA或BLA;
FDA在收到NDA或BLA後60天內決定接受申請複審;
令人滿意地完成FDA對將生產藥物或生物的一個或多個製造設施的一次或多次批准前檢查,以評估符合當前良好製造規範或cGMP要求的情況,以確保設施、方法和控制足以保持藥物或生物的特性、強度、質量和純度;
FDA可能對產生支持NDA或BLA的數據的臨牀試驗地點進行審計;
支付FDA審查NDA或BLA的使用費;以及
在美國進行任何藥物或生物製劑的商業營銷或銷售之前,FDA對NDA或BLA的審查和批准,包括考慮任何FDA顧問委員會的意見。

臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源,藥物和生物製品的監管方案正在演變,並隨時可能發生變化。我們不能確定我們的候選產品是否會及時獲得批准,或者根本不會獲得批准。

臨牀前研究

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在人體上測試任何藥物、生物或基因治療候選藥物之前,候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估,以及體外培養和動物研究,以評估安全性,並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求,包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。

IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA,作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求,必須在人體臨牀試驗開始之前生效。一些長期的臨牀前試驗,如生殖不良反應和致癌性的動物試驗,可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效,除非在此之前,FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題,並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此,提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。此外,對IND提交的信息的審查可能會促使FDA審查現有的IND或任何上市產品,並可能產生關於其他候選產品或計劃的信息或臨牀封存的請求。

 

臨牀試驗

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下,根據GCP要求向健康志願者或患者提供研究產品,通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生,其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分,每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外,每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准,以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低,並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書,並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。有關某些臨牀試驗的信息,包括臨牀試驗結果,必須在特定的時間框架內提交,以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外,某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBC)的監督,這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針,重組和合成核酸的定義是:(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸);(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子,包括那些經過化學或其他修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子;或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説,根據NIH的指導方針,對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估,IBC是一個地方機構委員會,負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性,並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險,這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。儘管NIH指南不是強制性的,除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的,但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

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希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權,根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的,贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據,以支持NDA或BLA。如果研究是根據GCP要求進行的,FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究,如果認為有必要,FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行,稱為第一階段、第二階段和第三階段,可能會重疊。

第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者,他們最初接觸單劑,然後接觸多劑候選產品。這些臨牀試驗的主要目的是評估候選產品的新陳代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性。
第二階段臨牀試驗涉及對受疾病影響的患者進行研究,以評估概念證據和/或確定產生預期益處所需的劑量。同時,收集安全性和進一步的PK和PD信息,識別可能的不良反應和安全風險,並進行初步療效評估。
第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的大量患者,旨在提供必要的數據,以證明該產品對其預期用途的有效性,其使用安全性,並建立該產品的總體益處/風險關係,併為產品標籤提供充分的基礎。

批准後試驗,有時被稱為4期臨牀試驗,可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗,通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下,FDA可以強制執行4期臨牀試驗,作為批准NDA或BLA的條件。

除其他信息外,詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA,書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定這些信息有資格報告嚴重和意外的可疑AEs、來自其他研究或動物的發現或體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比,表明對人類受試者有重大風險的測試,以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應,但在任何情況下,不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

第一階段、第二階段、第三階段和其他類型的臨牀試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成,如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗,包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣,如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的,或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關,IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外,一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督,該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問,授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀試驗的同時,公司通常會完成額外的動物研究,還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息,並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次,除其他外,公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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FDA審查程序

在臨牀試驗完成後,對數據進行分析,以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA或BLA的一部分提交給FDA,以及建議的標籤、化學和製造信息,以確保產品質量和其他相關數據。NDA或BLA是為一個或多個指定適應症銷售藥物或生物藥物的批准請求,必須包含藥物的安全性和有效性或生物藥物的安全性、純度和有效性的證據。應用可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果,以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗,旨在測試產品使用的安全性和有效性,或者來自許多替代來源,包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准,提交的數據必須在質量和數量上足夠,以確定研究產品的安全性和有效性,使FDA滿意。在藥物或生物製劑在美國上市之前,必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA),每一份NDA或BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下,可以免除或減免費用,包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外,對於被指定為孤兒藥物的產品,不對NDA或BLA評估使用費,除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前會對它們進行審查,並可能要求提供額外的信息,而不是接受NDA或BLA的提交。FDA必須在收到NDA或BLA後60天內做出決定,接受NDA或BLA備案,這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受,FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策,FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對新分子實體NDA或原始BLA的初步審查並回應申請人,以及自指定用於優先審查的新分子實體NDA或原始BLA的提交日期起六個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA或BLA的目標日期,審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

FDA已經開發了腫瘤學卓越中心實時腫瘤學審查(RTOR)試點計劃,以促進對某些腫瘤學候選產品的更有效的審查過程。雖然該計劃允許FDA在提交完整的NDA或BLA之前開始審查臨牀數據,但該計劃並不打算改變PDUFA審查時間表。

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在批准NDA或BLA之前,FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查,以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計,以確保符合GCP要求。此外,FDA可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品的申請提交諮詢委員會,通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組,以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據,這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對NDA或BLA進行評估後,它將發佈批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物或生物藥物的商業營銷,並提供特定適應症的特定處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束,目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能要求申請人獲得額外的臨牀數據。, 包括可能需要進行額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或完成與臨牀試驗相關的其他重要且耗時的要求,或進行額外的臨牀前研究或生產活動。如果發出了完整的回覆信,申請人可以重新提交保密協議或BLA,解決信中發現的所有不足之處,或者撤回申請或請求聽證機會。即使提交了這樣的數據和信息,FDA也可能決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的,FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

 

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》,FDA可以對用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號,這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響20萬人或更多人的疾病或疾病,並且沒有合理的預期,即在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。

在提交NDA或BLA之前,必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後,FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或情況的第一次批准,該產品有權獲得孤兒藥物排他性,這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請,除非在有限的情況下,例如通過更有效、更安全或對患者護理或藥品供應問題提供重大貢獻的方式顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而,競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准,但這可能會在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准,即我們正在尋求批准的相同適應症,或者如果我們的產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內,則孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們尋求上市批准的適應症比我們獲得的孤兒藥物指定更廣泛,我們可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處,但不是相同的。

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罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據修訂後的FDCA,FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品,“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病,在這種疾病中,嚴重的危及生命的表現主要影響到從出生到18歲的個人,這種疾病在美國影響不到20萬人,在美國影響超過20萬人,而且沒有合理的預期,在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將來自在美國銷售此類藥物。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券,該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物產品獲得批准之日後獲得後續人類藥物或生物應用的優先審查,稱為優先審查憑證或PRV。贊助商可以在提交NDA或BLA之前要求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其NDA或BLA批准後會收到PRV。此外,選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商,如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單,並且滿足所有資格標準,則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV,它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日,並有可能批准PRV至2026年9月30日。

 

加快發展和審查計劃

贊助商可以根據旨在加速開發、FDA審查和批准符合特定標準的新藥和生物製品的計劃,尋求開發和獲得其候選產品的批准。例如,FDA有一個快速通道計劃,旨在加快或促進審查新藥和生物製品的過程,這些新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病,並展示解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定既適用於產品,也適用於正在研究的特定適應症。對於快速通道指定的產品,FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮NDA或BLA的部分進行審查,如果贊助商提供了申請部分的提交時間表,FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的,並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。贊助商可以在獲得NDA或BLA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態,但最好不晚於NDA前或BLA前的會議。

提交FDA上市的產品,包括在快速通道計劃下,可能有資格參加FDA旨在加快開發或審查的其他類型的計劃,如優先審查和加速審批。優先審查意味着,對於新的分子實體或原始的BLA,FDA將FDA對上市申請採取行動的目標日期定為接受申請後六個月,而不是十個月。如果一種產品是為治療一種嚴重或危及生命的疾病而設計的,並且如果獲得批准,與現有的治療方法相比,它的安全性和有效性將會有顯著的提高,那麼它就有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的新藥或生物申請,以努力促進審查。如果不符合優先審查的標準,新的分子實體或原始BLA的申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

 

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根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA),在以下情況下,被納入或被藥物或生物利用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術:(1)平臺技術被納入或被根據NDA或BLA批准的藥物使用;(2)被批准或許可的藥物的發起人或已被授予對此類藥物申請中提交的數據參考權的發起人提交的初步證據表明,平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用,而不會對質量、製造或安全產生不利影響;(3)適用人員提交的數據或信息表明,平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術,該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定,FDA可以加快開發和審查使用或採用平臺技術的藥物的任何後續原始NDA或BLA。指定平臺技術狀態並不確保藥物開發得更快,或獲得更快的FDA審查過程或最終FDA批准。此外,如果FDA確定一項指定的平臺技術不再符合此類指定的標準,FDA可以撤銷該指定。

如果一種產品是為治療嚴重或危及生命的疾病或狀況而設計的,並且通常提供了比現有療法有意義的優勢,則該產品也可能有資格獲得加速批准,前提是確定該產品對替代或中間臨牀終點有效,該替代臨牀終點或中間臨牀終點可能合理地預測臨牀益處,或者在可比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點上有效,該IMM合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響,同時考慮到疾病或病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為批准的條件,FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商在盡職調查的情況下進行充分和良好控制的上市後驗證性臨牀試驗,並且根據FDORA,FDA被允許在適當的情況下要求此類驗證性研究在批准之前或在批准加速批准後的特定時間段內進行。此外,FDA目前要求,除非該機構另行通知,否則必須事先批准促銷材料,這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。根據FDORA,FDA增加了加快程序的權力,例如,如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處,則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

此外,如果一種藥物或生物製劑打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑一起用於治療嚴重或危及生命的疾病,並且初步臨牀證據表明,該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果,則該藥物或生物製劑可能有資格被指定為突破性療法。如果FDA指定了一種突破性療法,它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查,這可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議;就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通,以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效;酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查;為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人,以促進對開發計劃的有效審查,並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人;並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計,這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗,這些試驗需要更少的時間完成,並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。突破性的治療指定伴隨着快速通道指定的所有好處,這意味着如果滿足某些條件,贊助商可以滾動提交BLA的部分進行審查, 包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議,以及在FDA可能啟動審查之前支付適用的使用費。

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作為21世紀治療法案的一部分,國會修訂了FDCA,以促進再生醫學高級療法(RMATs)的有效開發計劃,並加快對RMATs的審查,其中包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品,以及使用任何此類療法或產品的組合產品。RMATs不包括僅受PHSA第361條和21 CFR Part 1271監管的人體細胞、組織以及細胞和組織產品。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查,這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況,並有資格獲得RMAT資格。贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA指定一種候選產品為RMAT。FDA有60個日曆天來確定候選產品是否符合標準,包括是否有初步臨牀證據表明,候選產品有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足醫療需求。已獲得RMAT指定的候選產品的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間端點,或依賴於從大量站點獲得的數據,獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動,討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受批准後要求的具有RMAT認證的候選產品可以通過提交臨牀研究的臨牀證據來滿足這些要求。, 患者登記或其他真實世界證據來源,如電子健康記錄;收集更大的驗證性數據集;或在批准前對所有接受這種治療的患者進行批准後監測。

FDA還宣佈為可能比現有療法有實質性改善的腫瘤學候選產品提供RTOR試點計劃,其中可能包括之前為相同或其他適應症授予突破性治療指定的藥物,以及符合其他加速計劃其他標準的候選藥物,如快速通道和優先審查。提交給RTOR考慮的文件也應該有直截了當的研究設計和易於解釋的終點(例如總體生存或無進展生存)。RTOR計劃的接受並不保證或影響申請的可批准性,這取決於FDA審查員通常進行的利益-風險評估,但該計劃允許FDA在申請人正式提交完整申請之前更早地審查數據。RTOR計劃不影響FDA的PDUFA時間表。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件,FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件,或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外,快速通道指定、優先審查、加速批准、突破性治療和RMAT指定不會改變批准的標準。

 

兒科信息與兒科排他性

根據《兒科研究公平法》,某些NDA和BLA以及某些NDA或BLA的補充劑必須包含數據,以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性,並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據,或者給予全部或部分豁免。食品和藥物管理局安全和創新法案(FDASIA)修訂了FDCA,要求計劃提交包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃,如果沒有這樣的會議,則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要,包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法,或不包括此類詳細信息的理由,以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化,贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

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一種藥物或生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權,將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始,可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

 

上市後要求

新產品獲得批准後,製造商和批准的產品將繼續受到FDA的監管,其中包括監測和記錄保存活動、向適用的監管機構報告不良經歷、遵守促銷和廣告要求,其中包括直接面向消費者的廣告標準、互聯網上促銷活動的要求、限制將產品用於未經批准的用途或在產品批准的標籤中未描述的患者羣體中(稱為“標籤外使用”),以及限制行業贊助的科學和教育活動。儘管醫生可能會開出合法可用的處方對於標籤外使用的產品,製造商不得銷售或推廣此類標籤外用途。FDA不規範醫生選擇治療的行為,但FDA的規定確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規,被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任,包括聯邦和州當局的調查。處方藥宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA,並在某些情況下可能需要提前審查,例如獲得加速批准的產品。

此外,如果對藥物或生物有任何修改,包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化,申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA/BLA或NDA/BLA補充劑的批准,這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。這樣的監管審查可能導致拒絕或修改計劃的更改,或者要求進行額外的測試或評估,這可能會大大推遲或增加計劃更改的成本。

FDA還可能在批准時附加其他條件,包括要求REMS,以確保該產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS,NDA或BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要,FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA或BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果初始營銷後出現問題,或者FDA確定產品不再安全或有效,產品批准可能會因不符合監管要求而被撤回。

FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產,並符合cGMP規定。我們依賴,並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產任何經批准的產品的臨牀和商業數量。使用合同製造商、實驗室或包裝商的NDA和BLA持有者負責選擇和監督合格的公司,在某些情況下,還負責這些公司的合格供應商。這些製造商必須遵守cGMP法規,這些法規要求,除其他事項外,質量控制和質量保證,維護記錄和文件,以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和分銷經批准的藥品或生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構,並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查,以瞭解其遵守cGMP要求和其他法律的情況。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力,以保持cGMP合規性。發現違規情況,包括不符合cGMP規定,可能會導致執法行動,而在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA或BLA的持有者進行限制,包括召回或從市場上撤回該產品。

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處方藥、生物製品和藥品樣品的任何分銷都必須遵守美國處方藥營銷法(PDMA)和PHSA。此外,2013年頒佈了《藥品供應鏈安全法案》,目的是建立一個電子系統,以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥和生物製品。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務,預計將於2023年11月結束。該法律的要求包括對可疑產品進行檢疫和迅速調查,以確定其是否為非法產品,向貿易夥伴和FDA通報任何非法產品,以及遵守產品跟蹤和追蹤要求。

一旦批准,如果沒有保持對監管要求和標準的遵守,或者如果藥物或生物進入市場後出現問題,FDA可以發佈強制執行函或撤回對該產品的批准。糾正行動可能會推遲藥物或生物的分配,並需要大量的時間和財政支出。如果後來發現藥物或生物方面以前未知的問題,包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應,或生產工藝,或未能遵守監管要求,可能需要修改批准的標籤以添加新的安全信息,包括添加新的警告和禁忌症;實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外,其他潛在後果包括:

強制刊登矯正廣告或與醫生溝通;
限制藥品或生物製品的銷售或生產、暫停批准、完全從市場上撤回或產品召回;
對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停;
FDA拒絕批准已批准的申請或對已批准的申請進行補充,或暫停或撤銷藥物或生物批准;
毒品或生物扣押或拘留,或拒絕允許進口或出口毒品;或
禁制令或施加民事或刑事處罰。

同伴診斷學的監管

我們認為,我們某些候選產品的成功可能在一定程度上取決於配套診斷軟件的開發和商業化。伴隨診斷確定最有可能從特定治療產品中受益的患者;確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者;或監測對特定治療產品治療的反應用於調整治療以達到更好的安全性或有效性的治療產品。伴隨診斷被FDA作為醫療設備進行監管。在美國,醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項,均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非獲得豁免或FDA行使執法自由裁量權,否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是上市前通知,也稱為510(K)批准,以及上市前批准,或PMA批准。

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要獲得醫療設備的510(K)許可,或對已獲得510(K)許可的設備進行某些修改,製造商必須提交上市前通知,證明建議的設備基本上等同於先前批准的510(K)設備,或1976年5月28日之前已在商業銷售中的修訂前設備,或FDA尚未要求提交PMA的謂詞設備。在確定該裝置基本上等同於謂詞裝置時,FDA將建議的裝置與一個或多個述語裝置進行比較,並評估主語裝置在預期用途、技術、設計和其他可能影響安全性和有效性的特徵方面是否與述語裝置或述語裝置相媲美。如果FDA確定主體設備實質上等同於一個或多個謂詞設備,則主體設備可被批准上市。510(K)上市前通知途徑通常需要自申請完成之日起3至12個月,但可能需要更長的時間。

PMA的申請必須有有效的科學證據支持,這通常需要大量的數據,包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據,以證明該設備的安全性和有效性,使FDA滿意。對於診斷測試,PMA應用程序通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為對PMA審查的一部分,FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查,以確保符合質量體系法規(QSR),該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規,FDA對最初的PMA申請的審查需要六到十個月的時間,儘管這個過程通常需要更長的時間,可能需要幾年才能完成。如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的,FDA將發出批准信或批准信,其中通常包含為了確保PMA的最終批准而必須滿足的一些條件。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的,FDA將拒絕PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處,並在可行的情況下,確定使PMA獲得批准所需的條件。一旦獲得批准,如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準,或者在最初的營銷後發現問題,FDA可能會撤回PMA的批准。

2014年7月31日,FDA發佈了一份最終指導文件,闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指導文件,對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品,如果診斷設備對於安全和有效地使用相應的治療產品可能是必不可少的,則應在治療的同時開發和批准或批准配套診斷設備的上市前應用,儘管FDA認識到可能存在不可能同時開發的情況。然而,如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用,FDA的指導意見表明,如果沒有診斷設備的批准或許可,它通常不會批准該藥物。FDA還在2016年7月發佈了一份指南草案,闡述了共同開發體外伴隨診斷設備和治療產品的原則。指南草案描述了指導治療產品及其相應的體外伴隨診斷的開發和同時營銷授權的原則。

一旦獲得批准或批准,配套診斷設備必須遵守上市後的要求,包括FDA質量體系法規的要求、不良事件報告、召回和糾正以及產品營銷要求和限制。與藥品和生物製造商一樣,配套診斷製造商在FDA將對產品和公司設施進行審計以符合其權威規定的任何時候,都會受到FDA的突擊檢查。

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生物仿製藥與排他性

我們的某些候選產品被作為生物製品進行監管。作為ACA的一部分,2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA Act)為生物製品創建了一個與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的簡化審批途徑。PHSA的這項修正案在一定程度上試圖將重複檢測降至最低。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明,它要求生物製品與參考產品高度相似,儘管臨牀上沒有活性成分的微小差異,而且在安全性、純度和效力方面,該產品與參考產品之間沒有臨牀上有意義的差異。可互換性要求生物製品與參比產品在生物上相似,並且在任何給定的患者身上,該產品可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果,對於多次給藥的產品,在先前給藥後,產品和參比產品可以交替或交換,而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物製品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。與小分子藥物相比,生物產品的結構更大,而且往往更復雜,以及生產此類產品的工藝,這些都對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

參考生物製品自產品首次獲得許可之日起被授予四年和十二年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請,直到參考產品首次獲得許可之日起四年,FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請,直到參考產品第一次獲得許可之日起12年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於),如果許可是用於生物製品的補充劑,或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請,以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改),或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此,必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改,從而導致安全性、純度或效力的變化,以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請,如果獲得批准,是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性,取決於具體情況和贊助商提交的數據。

其他監管事項

除FDA外,產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國許多監管機構的監管,包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS),包括監察長辦公室和民權辦公室、HHS部門的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者和醫生的安排,以及與第三方付款人的任何未來安排,可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規,這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國,這些法律包括:聯邦《反回扣法令》、《虛假索賠法》和聯邦《1996年健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)。

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《反回扣條例》規定,任何人,包括處方藥製造商(或代表其行事的一方),在知情和故意的情況下,以現金或實物的形式,直接或間接地索要、接受、提供或支付任何旨在誘導或獎勵轉介的報酬,包括購買、推薦、訂購或開出特定藥物的處方,這是非法的,可以根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療計劃進行支付。違反這項法律的行為將受到監禁、刑事罰款、行政民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。此外,個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。此外,ACA規定,政府可以主張,根據聯邦民事虛假索賠法案或聯邦民事罰款的目的,包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

雖然我們不會直接向付款人提交索賠,但根據聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事金錢懲罰法,藥品製造商可能被追究責任,例如聯邦民事虛假索賠法,它對個人或實體(包括製造商)施加刑事和民事處罰,包括通過民事舉報人或準訴訟,原因包括故意向聯邦計劃(包括Medicare和Medicaid)提交或導致向聯邦計劃(包括Medicare和Medicaid)提交虛假或欺詐性的項目或服務索賠,對未按索賠提供的項目或服務的索賠,或對醫療上不必要的項目或服務的索賠。違反虛假索賠法案的處罰包括三倍於政府實際遭受的損害,外加對每個單獨虛假索賠的強制性民事處罰,可能被排除在參與聯邦醫療保健計劃之外,儘管聯邦虛假索賠法案是民事法規,但導致違反虛假索賠法案的行為也可能牽涉到各種聯邦刑事法規。政府可能會認為製造商通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外宣傳產品等方式,“導致”提交虛假或欺詐性索賠。就《虛假申報法》而言,包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠屬於虛假或欺詐性索賠。我們未來的營銷和與報告批發商或我們產品的估計零售價有關的活動(如果獲得批准)、用於計算醫療補助返點信息的價格報告和其他影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的信息(如果獲得批准),以及我們候選產品的銷售和營銷,都受到這項法律的審查。

HIPAA制定了聯邦刑法,其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃,以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產,明知而故意挪用或竊取醫療福利計劃,故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查,以及明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重要事實,或作出任何與提供或支付醫療福利有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。物品或服務。與聯邦《反回扣法令》一樣,個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰,除其他外,該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠,而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務,或虛假或欺詐性的。

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我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其實施條例,包括2013年1月發佈的最終綜合規則,該規則對某些承保醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所及其各自的業務夥伴、獨立承包商或健康承保實體代理提出了要求,這些實體為他們提供的服務涉及創建、維護、接收、使用或披露與個人可識別健康信息相關的個人可識別健康信息。除其他事項外,HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於商業夥伴,商業夥伴被定義為覆蓋實體的獨立承包商或代理,包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健票據交換所,他們創建、接收或獲取與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還創建了新的民事罰款等級,修訂了HIPAA,使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴,並賦予州總檢察長新的權力,可以向聯邦法院提起民事訴訟,要求損害賠償或禁制令,以執行聯邦HIPAA法律,並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外,可能還有其他聯邦、州和非美國法律在某些情況下管理健康和其他個人信息的隱私和安全,其中許多法律在很大程度上彼此不同,可能不會產生相同的效果, 從而使合規工作複雜化。如果不遵守這些法律,可能會受到重大的民事和刑事處罰。

此外,我們運營的許多州都有法律保護敏感和個人信息的隱私和安全。某些州的法律在敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或範圍更廣,或者提供更大的個人權利,而且這些法律可能彼此不同,這可能會使合規工作複雜化。在州法律比HIPAA更具保護性的地方,除了HIPAA之外,我們還必須遵守我們所受的州法律。在某些情況下,可能需要修改我們計劃的操作和程序,以符合這些更嚴格的州法律。此外,在我們處理來自多個州的個人的敏感和個人信息的某些情況下,我們可能會發現有必要遵守適用於任何信息的最嚴格的州法律。加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act,簡稱CCPA),為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義),並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露,併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效,加利福尼亞州總檢察長於2020年6月2日提交最終法規供審查,這些法規最終敲定,現已生效。加利福尼亞州總檢察長已於2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。此外,加州選民於11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案,簡稱CPRA, 2020年。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務,自2023年1月1日起生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。我們將繼續監測與CPRA相關的發展,並預計與CPRA合規相關的額外成本和費用。美國其他州也在考慮制定綜合性隱私立法,行業組織經常在這些領域採用並倡導新標準。雖然CCPA和CPRA包含HIPAA下涉及公共衞生設施的某些活動的例外情況,但我們還不能確定CCPA、CPRA或其他此類未來法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響。

此外,一些觀察人士指出,CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始,這可能會增加我們的潛在責任,並對我們的業務產生不利影響。在美國,我們已經目睹了州一級的重大發展。例如,2021年3月2日,弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法,或CDPA,2021年7月8日,科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法,或CPA,使之成為法律。CDPA和CPA均於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念,但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異,這些法律將改變受監管企業的運營做法。此外,2022年3月24日,猶他州州長簽署了猶他州消費者隱私法案,或UCPA,使之成為法律。《反海外腐敗法》將於2023年12月31日生效。此外,2022年5月,康涅狄格州州長內德·拉蒙特簽署了康涅狄格州數據隱私法案,簡稱CTDPA,使之成為法律。UCPA和CTDPA在很大程度上依賴於弗吉尼亞州和科羅拉多州的前輩。有了CTDPA,康涅狄格州成為第五個頒佈全面隱私法的州。

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其他一些州也提出了新的隱私法,其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過,可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險,需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源,並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂,並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

此外,ACA內的聯邦醫生支付陽光法案或陽光法案及其實施條例要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年向CMS報告與向醫生和教學醫院、或應醫生、某些其他醫療保健專業人員和教學醫院的請求或代表其指定的實體或個人進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息,並每年報告醫生、某些其他醫療保健專業人員及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。從2022年1月1日起,這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者,如醫生助理和護士從業人員進行的價值轉移。此外,許多州還管理付款或其他價值轉移的報告,其中許多在很大程度上彼此不同,往往沒有先發制人,可能會產生比《陽光法案》更令人望而卻步的效果,從而使遵守努力進一步複雜化。

類似的聯邦、州和外國欺詐和濫用法律法規,如州反回扣和虛假索賠法律,可能適用於涉及醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。這類法律一般是寬泛的,由各種國家機構和私人行動執行。美國許多州都採用了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律,並可能適用於我們的商業實踐,包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排,以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外,一些州已經通過法律,要求我們遵守2003年4月的藥品製造商監察長辦公室合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。此外,除了根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務外,我們還必須遵守上述每個醫療保健法律和法規的州和國外等價物,其中一些法律和法規的範圍可能更廣,可能適用於無論付款人如何。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和相關的聯邦政府合規指南,並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。幾個州還實施了其他營銷限制或要求製藥公司 向國家進行營銷或價格披露,並要求藥品銷售代表登記。國家和外國法律,包括2018年5月生效的歐洲聯盟一般數據保護條例,也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往沒有被HIPAA搶先一步,從而使合規工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的,如果我們不遵守適用的州法律要求,我們可能會受到懲罰。最後,還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往沒有被HIPAA搶先一步,從而使合規工作複雜化。

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為了以商業方式分銷產品,我們必須遵守州法律,要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記,包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商,即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。幾個州已經頒佈了立法,要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃,向州政府提交定期報告,定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動,和/或註冊其銷售代表,並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷,並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們還必須遵守聯邦政府價格報告法,該法律要求我們以準確和及時的方式計算並向政府項目報告複雜的定價指標。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

這些法律的範圍和執行都是不確定的,在當前的醫療改革環境下,特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下,可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查,這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論,我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少、個人監禁、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外,以及削減或重組我們的業務,任何這些都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。此外,防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的,並可能需要大量的財政和人力資源。因此,即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟,我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他保健提供者或實體被發現不遵守適用法律,他們可能會受到刑事、民事或行政處罰。, 包括排除在政府資助的醫療保健計劃之外。確保業務安排符合適用的醫保法,以及對政府當局可能進行的調查做出迴應,可能會耗費時間和資源,並可能分散公司對業務的注意力。

在美國,為了幫助患者負擔得起我們批准的產品,我們可能會利用各種計劃來幫助他們,包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。PAP受CMS OIG的監管和指導。此外,至少有一家保險公司已指示其網絡藥店不再接受該保險公司確定的某些特殊藥物的共付券。我們的自付優惠券計劃可能成為保險公司類似行動的目標。此外,2013年11月,CMS向通過ACA市場銷售的合格健康計劃的發行者發佈了指導意見,鼓勵此類計劃拒絕第三方提供的患者費用分擔支持,並表示CMS打算監控此類支持的提供,並可能在未來採取監管行動加以限制。CMS隨後發佈了一項規定,要求個人市場合格的健康計劃接受某些政府相關實體支付的第三方保費和費用分攤。2014年9月,HHS的OIG發佈了一份特別諮詢公告,警告製造商,如果他們不採取適當措施排除D部分受益人使用共同支付優惠券,他們可能會受到聯邦反回扣法規和/或民事罰款法律的制裁。因此,公司將這些D部分受益人排除在使用自付優惠券之外。

當前和未來的立法

在美國和一些外國司法管轄區,關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革,已經並可能繼續存在,旨在擴大醫療保健的可獲得性,提高醫療保健的質量,並控制或降低醫療保健的成本。

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例如,2010年3月,美國頒佈了ACA。ACA包括的措施已經並預計將繼續顯著改變政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。ACA中對製藥業最重要的條款包括:

對醫療補助藥品退税計劃進行了幾次修改,包括通過將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税提高到製造商平均價格的23.1%,增加了製藥商的退税責任,增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方,如緩釋製劑)的退税計算,以及修改了AMP的法定定義,可能會影響其退税責任。
要求品牌藥品製造商提供70%的銷售點折扣(根據2018年兩黨預算法提高,自2019年起生效),作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分保險的條件,該折扣比分配給聯邦醫療保險D部分受益人的品牌藥物的談判價格低70%。
將製造商的醫療補助返點責任擴展到向登記在醫療補助管理保健組織中的個人分發的承保藥品。
擴大了340億藥品折扣計劃下有資格享受折扣的實體。
建立了一種新的方法,用來計算製造商在醫療補助藥品返點計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣。
對生產或進口某些品牌處方藥的任何實體徵收不可扣除的年度費用,根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間進行分配。
建立了一個新的以患者為中心的結果研究所,以監督、確定優先事項,並進行臨牀有效性比較研究,以及為此類研究提供資金。這項由以患者為中心的結果研究所進行的研究可能會影響某些藥品的市場。ACA在CMS內建立了醫療保險和醫療補助創新中心,以測試創新的支付和服務交付模式,以降低醫療保險和醫療補助支出,可能包括處方藥支出。

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自頒佈以來,對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日,美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰,但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前,總裁·拜登發佈了一項行政命令,啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期,目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則,包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃,包括工作要求,以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。在拜登政府之前,2017年10月13日,前總裁·特朗普簽署了一項行政命令,終止了根據ACA向保險公司報銷的費用分擔補貼。前特朗普政府得出的結論是,ACA要求向保險公司支付的成本分擔削減或CSR尚未收到國會的必要撥款,並宣佈將立即停止支付這些款項,直到這些撥款到位。幾個州的總檢察長提起訴訟,要求阻止政府終止補貼,但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。2020年8月14日, 美國聯邦巡迴上訴法院在兩起不同的案件中裁定,聯邦政府應對2017年前幾年(包括2017年)未支付的CSR承擔全額責任。對於健康保險公司在2018年及以後提出的企業社會責任索賠,將需要進一步的訴訟來確定到期金額(如果有的話)。此外,2018年6月14日,美國聯邦巡迴上訴法院裁定,聯邦政府無需向第三方付款人支付超過120億美元的ACA風險走廊付款,這些付款人辯稱這些付款是欠他們的。2020年4月27日,美國最高法院推翻了美國聯邦巡迴上訴法院的裁決,將案件發回美國聯邦索賠法院,結論是政府有義務根據相關公式支付這些風險走廊付款。目前尚不清楚這些裁決將對我們的業務產生什麼影響。

此外,CMS發佈了一項最終規則,從2020年起,各州在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面將有更大的靈活性,這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。

此外,自ACA頒佈以來,美國還提出並通過了其他立法和監管改革:

2011年8月2日,美國2011年預算控制法案等內容包括,向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額每財年削減2%。這些削減於2013年4月1日生效,由於隨後對法規進行了立法修訂,這些削減將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法,也被稱為CARE法案,以及隨後的立法,由於新冠肺炎大流行,從2020年5月1日到2022年3月31日暫停了這2%的削減。暫停支付後,從2022年4月1日開始降低1%的付款,一直持續到2022年6月30日。2%的降幅於2022年7月1日恢復。
2013年1月2日,2012年美國納税人救濟法簽署成為法律,其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險。
2017年4月13日,CMS發佈了一項最終規則,賦予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性,這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。
2018年5月30日,《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外,該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架,允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下,符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》,製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

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2019年5月23日,CMS發佈了一項最終規則,允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。
2019年12月20日,前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865),廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。
2021年3月11日,總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》,從2024年1月1日起,取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限,目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。
2022年8月,《2022年通脹削減法案》或《愛爾蘭共和軍》簽署成為法律。IRA包括幾項將對我們的業務產生不同程度影響的條款,包括從2025年起將Medicare D部分受益人的自付上限降低至2,000美元;對Medicare D部分中的某些藥物施加新的製造商財務責任;允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判,而不存在仿製藥或生物相似競爭;要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向Medicare支付回扣,以及推遲限制藥房福利經理可以收取的費用的回扣規則。此外,根據愛爾蘭共和軍的規定,孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的約束,但前提是它們有一種罕見疾病的名稱,並且唯一批准的適應症是針對該疾病或條件的。如果一種產品獲得了多個罕見疾病的指定或有多個批准的適應症,它將沒有資格獲得孤兒藥物豁免。

此外,340B藥品定價計劃也發生了幾次變化,該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。2018年12月27日,哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效,CMS隨後更改了2019財年和2018財年特定承保門診藥物(SCOD)的報銷公式。法院裁定,這一變化不是部長酌情決定的“調整”,而是補償計算的根本變化。然而,最近一次是在2020年7月31日,美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決,發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日,原告-被上訴人提交了重審EN Banc的請願書(即在全體法院之前),但於2020年10月16日被駁回。原告-被上訴人於2021年2月10日向最高法院提交了移審令的請願書。2021年7月2日星期五,最高法院批准了這份請願書。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院,以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。2022年6月15日,最高法院一致推翻了上訴法院的裁決,認為HHS 2018年和2019年對340B醫院的報銷費率違反了法規,是非法的。我們繼續審查影響340B計劃的發展。

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此外,美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説,政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查,導致美國國會進行了幾次調查,並提出並頒佈了聯邦和州立法,旨在提高藥品定價的透明度,降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本,並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦一級,總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令,確認了政府的政策,即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革,包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格,設定通脹上限,支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場;以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外,行政命令還指示HHS提供一份報告,説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動;並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例,並於2020年11月30日生效,為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS表示,根據這一規則,各州進口的藥物將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税,製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物,CMS進一步表示,它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施,從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外,2020年11月20日,CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則,根據該模式,某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而,2021年12月29日,廢除了最惠國規則。

此外,2020年12月2日,HHS發佈了一項規定,取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護,直接或通過藥房福利經理,除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港,以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令,上述安全港的移除和增加被推遲,最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨《更安全社區法案》推遲到2027年1月1日。2022年的通脹削減法案進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。此外,2020年12月31日,CMS發佈了一項新規定,自2023年1月1日起生效,要求製造商確保自付援助的全部價值轉嫁給患者,否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算。2021年5月21日,PhRMA在美國哥倫比亞特區地區法院起訴HHS,要求停止實施該規則,聲稱該規則違反了有關醫療補助回扣的聯邦法律。2022年5月17日,美國哥倫比亞特區地區法院批准了PhRMA提出的即決判決動議,宣佈醫療補助累加器規則無效。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效,拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施, 拜登政府和國會都表示,他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施,其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額,這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

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美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外,地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展,我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對候選產品的預期收入產生不利影響,並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

美國的包裝和分銷

如果我們的產品一旦獲得批准,就可以向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供,則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例,包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求,以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項,公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況,未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准,或拒絕允許公司簽訂供應合同,包括政府合同。任何因違反這些法律而對我們採取的行動,即使我們成功地進行了辯護,也可能導致我們招致鉅額法律費用,並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務,例如,要求:(I)改變我們的製造安排;(Ii)增加或修改產品標籤;(Iii)召回或停產我們的潛在產品;或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化,可能會對我們的業務運營產生不利影響。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約,包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來,我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料,包括化學品和生物材料,還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同,我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下,我們可能要對由此造成的任何損害負責,任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險,以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用,但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而,我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

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此外,為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規,我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外,不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

美國專利期限延長與市場排他性

根據FDA批准藥物或生物的時間、期限和細節,根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為哈奇-韋克斯曼法案),一些美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許將專利期延長至超過專利正常到期日最多五年,作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而,專利期延長不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年,只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期,延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商,審查和批准任何專利期限延長的申請。保密協議或許可協議的申請人可以申請延長其目前擁有或許可的專利的專利期,以延長其當前到期日之後的專利壽命,這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議或許可協議的提交所涉及的其他因素。

FDCA中的營銷排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥,藥物是一種新的化學實體,活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內,如果申請人不擁有或合法地參考批准所需的所有數據,FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查。然而,如果申請包含專利無效或不侵權的證明,則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的,FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性,例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件,並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而,提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利,以證明安全和有效。

歐盟藥物開發

在歐盟或歐盟,我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣,醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似,歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

2014年4月,歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號,或歐盟臨牀試驗條例,該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC或指令。新的歐盟臨牀試驗條例的暫時性條款規定,到2025年1月31日,所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到新的歐盟臨牀試驗條例。

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新的歐盟臨牀試驗條例徹底改革了歐盟以前的臨牀試驗審批制度。具體地説,新的歐盟臨牀試驗條例直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家執行立法),旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如,它通過單一入口點(通過臨牀試驗信息系統)提供了簡化的申請程序,並嚴格規定了臨牀試驗申請評估的最後期限。

歐盟藥品審查和批准

在歐盟,醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

集中MA由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)的意見,通過集中程序頒發,並在整個歐盟領土以及歐洲經濟區的其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)有效。對於某些類型的產品,包括生物技術生產的藥物、被指定為孤兒藥物的產品、高級治療藥物(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥物產品,必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品,或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品,集中程序是可選的。
在中央程序下,EMA的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估,並負責幾項授權和維護後的活動,例如評估對現有MA的修改或擴展。根據歐盟的中央程序,EMA對營銷授權申請或MAA進行評估的最長時限為210天,不包括時鐘停頓,屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息,以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架,使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見,它會將意見和支持文件一起提供給歐盟委員會,後者在收到EMA的建議後67天內做出批准MA的最終決定。CHMP可在特殊情況下批准加速評估,特別是從治療創新的角度來看,當一種醫藥產品有望對公眾健康產生重大影響時。如果CHMP接受這種請求,210天的時限將減少到150天,不包括時鐘停止,但如果CHMP確定該申請不再適合進行加速評估,它可能會恢復到中央程序的標準時限。
國家MA由歐盟成員國主管當局頒發,僅覆蓋其各自的領土,適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售,則該國家MA可通過互認程序在另一成員國獲得承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA,它可以通過分散的程序在各成員國同時獲得批准。根據分權程序,向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗,申請者選擇其中一個作為參考成員國,或RMS。RMS主管當局編制評估報告草案、產品特性概要草案或SmPC,以及標籤和包裝傳單草案,送交其他成員國(稱為有關成員國)批准。如果相關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害,對RMS建議的評估、SmPC、標籤或包裝沒有提出異議,則該產品隨後在所有成員國(即RMS和相關成員國)獲得國家MA。

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根據上述程序,在授予MA之前,歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準,對產品的風險-效益平衡進行評估。

由於聯合王國(由大不列顛及北愛爾蘭聯合王國組成)已經脱離歐盟,大不列顛不再屬於中央集權的MA(根據北愛爾蘭議定書,中央集權的MA在北愛爾蘭繼續得到承認)。所有具有當前集中MA的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國MA。從2021年1月1日起的三年內,英國藥品監管機構或MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新MA的決定,以更快地批准新的英國MA。然而,仍將需要單獨的申請。2023年1月24日,MHRA宣佈,將從2024年1月1日起建立新的國際認可框架,該框架將考慮歐洲藥品管理局和其他某些監管機構關於批准MA的決定。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的MA,以期更快地在聯合王國或大不列顛授予MA。

歐盟新的化學實體排他性

在歐盟,根據完整和獨立的數據包批准的創新醫藥產品在獲得營銷授權後,有資格獲得八年的數據獨家經營權,並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予數據排他性,則在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內,當在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時,仿製藥或生物相似申請者不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內,可以提交仿製藥或生物相似的MAA,並可以參考創新者的數據,但在市場排他性到期之前,任何仿製藥或生物相似產品都不能投放歐盟市場。如果在這十年的頭八年中,營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權,那麼整個十年的期限將延長到最多11年,這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被確定為與目前批准的療法相比帶來了顯著的臨牀益處。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品,而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。然而,即使一種產品被認為是創新的醫藥產品,從而創新者獲得了規定的數據獨佔期,如果另一家公司獲得了基於MAA的MA,並具有完整和獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包,則該公司也可以銷售該產品的另一版本。

歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟,EMA的孤兒藥物產品委員會就一種產品授予孤兒稱號,前提是其贊助商能夠證明:(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病;(2)當提出申請時,此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人;或(Ii)如果沒有孤兒身份帶來的好處,該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報,以證明其開發所需的投資是合理的;以及(3)必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售,或者,如果有這樣的方法,產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

 

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在歐盟,孤兒指定使一方有權獲得經濟激勵,如減少費用或免除費用,並在授予營銷授權後授予十年的市場排他性。在這一市場排他期內,歐洲藥品管理局、歐盟委員會或歐盟成員國的任何主管機構都不能接受申請,也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品,其目的是用於相同的治療適應症。如果不再符合孤兒指定標準,包括證明該產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的,則這一期限可能縮短至六年。在非常特殊的情況下,市場排他性也可以被撤銷,例如,如果(I)確定類似的醫藥產品比授權產品更安全、更有效或在臨牀上更好;(Ii)營銷授權持有人同意這種撤銷;或(Iii)營銷授權持有人不能供應足夠的孤立醫藥產品。在提交上市審批申請之前,必須要求指定為孤兒。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

自2021年1月1日起,英國開始採用單獨的孤兒指定程序。英國現在沒有上市前的孤兒指定(與歐盟一樣),孤兒指定的申請將在英國或英國MA的MAA時由MHRA審查。指定孤兒的標準與歐盟相同,只是它們只適用於英國(例如,與歐盟相反,在英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法)。

歐洲兒科調查計劃

在歐盟,新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果,符合與EMA兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP),除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時,這一要求也適用。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務,直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外,當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時,PDCO可以免除提供這些數據的義務,因為該產品可能對兒童無效或不安全,該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中,或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。如果獲得MA,並在產品信息中包含試驗結果,即使是否定的,該產品也有資格獲得6個月的補充保護證書延期。在孤兒藥品的情況下,孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約,在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權,MA的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括:

必須確保遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則。這些規則可以規定授權後的研究和額外的監測義務。
授權藥品的製造還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南,包括第2001/83/EC號指令、第2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準,包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。

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就像美國的《反回扣法案》一樣,歐盟也禁止向醫生提供福利或利益,以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般受歐盟成員國的國家反賄賂法和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令,它進一步規定,如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品,則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益,除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中,因此儘管它脱離了歐盟,但仍適用於英國。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外,與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局,並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區(EEA),該區域由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟,歐盟與英國締結貿易與合作協定,簡稱TCA,自2021年1月1日起臨時適用,自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款,其中包括相互承認GMP,檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件,但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前,英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書,歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此,除新的歐盟臨牀試驗規例外,英國的規管制度在很多方面均與歐盟現行的藥物規管制度一致,但由於英國的規管制度獨立於歐盟,而《英國藥物管制法》並沒有就英國和歐盟的藥物法例相互承認作出規定,因此這些制度在未來可能會有更大的差異。

 

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歐洲數據收集

歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用受2018年5月25日生效的《一般數據保護條例》(GDPR或EU GDPR)的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。GDPR加強了個人數據控制人的數據保護義務,包括關於數據當事人同意的嚴格要求、關於個人數據如何被使用的更廣泛披露、對“高風險”處理進行隱私影響評估的要求、對保留個人數據的限制、強制性數據泄露通知和“設計隱私”要求,並對作為數據處理者的服務提供者規定了直接義務。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則,這些國家不能確保足夠的保護水平,如美國。不遵守GDPR的要求和歐洲經濟區成員國的相關國家數據保護法可能會導致高達2000萬歐元的罰款或公司上一財政年度全球年收入的4%,以較高者為準。此外,GDPR授予數據主體要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害的權利。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度,維持對GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用,我們可能需要建立額外的機制,以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的,並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外,繼聯合王國於2020年1月31日退出歐盟後,GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在聯合王國適用。然而,截至2021年1月1日,英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同,但須經英國某些具體修訂)納入英國法律,稱為英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了聯合王國的數據保護制度,該制度獨立於歐盟的數據保護制度,但與歐盟的數據保護制度保持一致。英國政府宣佈了在數據改革法案中改革其數據保護法律框架的計劃,但這些計劃已被擱置。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款,以金額較高者為準。

英國的GDPR包括對跨境數據傳輸的限制。根據歐盟和英國的數據保護法,必須實施足夠的保障措施,使個人數據能夠轉移到歐盟或英國以外的地區,特別是轉移到美國。2021年6月4日,歐盟委員會(EC)發佈了新形式的標準合同條款,用於從歐洲經濟區內的控制器或處理器(或以其他方式受歐盟GDPR約束)向歐洲經濟區以外設立的控制器或處理器(不受歐盟GDPR約束)傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新的標準合同條款的約束,但已經發布了自己版本的標準條款,稱為《國際數據轉移協議》,該協議於2022年3月21日生效,允許源自英國的轉移。根據這些新機制進行的轉移需要在個案的基礎上進行評估,以確保接受國的法律提供與歐洲經濟區“基本相同”的保護,以保護轉移的個人數據,如果不符合這一標準,企業將被要求採取補充措施。我們將被要求在根據英國GDPR進行受限數據傳輸時實施這些新的保障措施,這樣做將需要大量的努力和成本。

儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家,但歐盟委員會現在發佈了一項決定,承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護,因此,源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣,英國GDPR限制將個人數據轉移到英國以外的國家,這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實,從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

 

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世界其他地區的監管

 

對於歐盟和美國以外的其他國家,如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家,對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外,臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

 

如果我們未能遵守適用的外國監管要求,我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

管理國際業務的其他法律和法規

如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務,我們必須投入額外的資源,以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西,目的是影響外國實體的任何行為或決定,以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款,這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄,併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難,特別是在腐敗是公認問題的國家。此外,《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰,因為在許多國家,醫院由政府運營,醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項,並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播,或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息,以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務,將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律,這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售某些候選產品,這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律,可能會受到重大的民事和刑事處罰,並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission,簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

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承保和報銷

新藥產品的成功商業化在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織對這些藥物產品的報銷程度。在美國和其他國家的市場,患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化,在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。即使提供了保險,批准的報銷金額也可能不夠高,不足以讓我們建立或保持足夠的定價,以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人,如私人健康保險公司和健康維護組織,決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府當局和第三方付款人,如私人健康保險公司和健康維護組織,決定他們將為哪些藥品買單,並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起藥品的關鍵。藥品的銷售在很大程度上取決於健康維護、管理保健、藥房福利和類似的保健管理組織支付藥品費用的程度, 或由政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家,作為國家衞生系統的一部分,藥品價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説,這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行確定藥品價格,但監測和控制公司利潤。相應地,在美國以外的市場,藥品的報銷可能會比美國減少。

T與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的不確定性也很大,而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。在美國,有關新藥產品報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS機構做出。CMS決定新藥產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷,而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而,第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策,不同付款人之間的藥品保險和報銷水平可能有很大差異。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為:

在其健康計劃下有保障的福利;
安全、有效和醫學上必要的;
適用於特定的患者;
具有成本效益;以及
既不是試驗性的,也不是調查性的。

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第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品,這可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外,當有價格較低的仿製藥或其他替代藥物可用時,第三方付款人可能會拒絕在其處方中包括特定的品牌藥物,或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣,以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。 第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格,審查醫療必要性,審查醫療產品和服務的成本效益,並實施控制以管理成本。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷,如果可以報銷,報銷的級別也是如此。此外,許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標,如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下,當這些指標沒有準確和及時地提交時,可能會適用處罰。此外,這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃,為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分,聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃,這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同,D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用,每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方,確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平,但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用,每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方,確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而,D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物,儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的藥物的需求。D部分處方藥計劃涵蓋的任何我們未來產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外,雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利,但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品,製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商平均價格(AMP)和製造商報告的醫療補助返點金額計算的。自2010年起,ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型,儘管根據目前的法律狀況,這些新符合條件的實體(兒童醫院除外)將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的,上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。2009年的《美國復甦和再投資法案》為聯邦政府提供了資金,以比較同一疾病不同治療方法的有效性。

這項研究的計劃於2012年由衞生與健康服務部、醫療保健研究和質量局和國家衞生研究院公佈,並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。儘管比較有效性研究的結果並不是為了授權公共或私人付款人的承保政策,但尚不清楚如果任何此類藥物或它們打算治療的情況是試驗的主題,研究將對我們候選藥物的銷售產生什麼影響(如果有的話)。也有可能的是,比較有效性研究表明競爭對手的藥物有好處,這可能會對我們候選藥物的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益,他們可能不會在批准後將我們的藥物作為其計劃下的一項福利覆蓋,或者,如果他們這樣認為,付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。

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這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過,其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格,或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

在美國以外的許多國家,藥品和醫療器械的定價受到政府的控制。例如,在歐盟,不同國家的定價和補償方案差別很大。一些成員國規定,產品只能在擬議的定價獲得批准後才能銷售。有些會員國可能要求完成其他研究,將某一特定療法的成本效益與現有療法或所謂的保健技術評估進行比較,以便獲得報銷或定價批准。成員國可以批准醫藥產品的具體價格,也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。成員國可以允許公司確定自己的產品價格,但監測和控制產品數量,並向醫生發佈指導意見,以限制處方。隨着各國試圖管理醫療支出,控制藥品和醫療器械價格和使用的努力可能會繼續下去。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看,在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構,通常價格往往會低得多。

 

人力資本管理

我們的人力資本理念依賴於吸引和留住持續表現出色的團隊成員。我們的文化和我們對人才的態度強化了這一理念,包括招聘、專業發展、績效管理和全面獎勵。關於我們的一些核心人力資源流程,我們在下文中提供了更多細節。

截至2022年12月31日,我們有392名全職員工和4名兼職員工。其中,297家專注於直接或通過我們的附屬公司推進研發計劃,99家在我們的附屬公司工作,提供戰略業務發展、財務和行政領導專業知識,以及我們附屬公司的一般一般和行政服務。我們從來沒有停工過,我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係很好。

招聘

2020年,我們建立了人才獲取能力,以支持我們的附屬公司在合適的時間聘用合適的人才。我們由經驗豐富的人才獲取專業人員組成的團隊與招聘經理密切合作,瞭解公開職位所需的技能和能力,然後為應聘者的面試過程和評估提供支持。我們努力招聘頂尖人才,因此需要高質量的招聘流程和應聘者經驗。我們努力用最合格的候選人來填補每一個職位,這有時需要與外部招聘機構合作。我們一直在尋找新的機會和途徑來招聘有才華的人到BridgeBio工作。

2023年人才收購團隊的重點是滿足BridgeBio及其附屬公司的招聘需求。我們認識到,我們現有的和潛在的未來團隊成員有就業機會的選擇,包括在其他生物技術和製藥公司、研究和學術機構、政府實體以及諮詢和投資公司。為了吸引和留住表現最好的團隊成員,我們專注於創造一個允許自主性、專業成長和影響力的環境,同時提供具有競爭力的總獎勵方案。

專業發展與績效管理

我們通過定期反饋和指導以及有針對性的學習和發展機會來投資於我們團隊成員的專業發展,以滿足已證明的需求。我們建立了一套五種核心品質,我們希望每一位BridgeBio團隊成員在履行自己的職責時都會表現出來:患者冠軍、企業家經營者、真理探索者、激勵卓越和高質量的執行者。

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BridgeBio為所有團隊成員進行半年一次的績效審查,以評估績效並提供針對這些屬性的反饋。反饋集中於優勢和改進機會,以實現所有團隊成員的專業發展。在年底,績效評估包括自我、同事和經理反饋,還包括正式評級,併為薪酬決定提供信息,包括績效獎金、工資調整和晉升。

核心價值觀與倫理道德

全世界有數百萬人受到遺傳疾病的困擾,但患者人數較少,而且行業不願進行早期開發,這意味着對許多人來説,治療還沒有到來。我們致力於彌合這一鴻溝:商業案例和科學可能性之間,耐心和希望之間。這從我們的第一個核心價值開始:把病人放在首位。我們還努力獨立思考。我們的目標不是簡單地接受別人的想法和意見作為事實,而是問一問“為什麼?”還有“有何不可?”我們努力為我們處理的每一個問題帶來嚴格的、第一原則的思維方式。我們鼓勵我們的所有團隊成員在有想法或反饋要分享時暢所欲言,為我們的文化感到自豪完全透明什麼時候 它涉及到對想法的辯論。對獨立思考的承諾要求我們考慮其他人的想法,如果它們被證明是最好的,就採納它們。我們努力保持這樣一種文化,即任何想法都值得考慮和檢驗。我們知道分秒必爭。我們的分散模式致力於通過為每項資產利用專注的專家團隊,以儘可能快的速度向患者提供從發現到治療的治療。重大決策可以由最有能力理解它們的人做出,而不會將時間浪費在不必要的循環上。而我們讓科學説話。我們的模型旨在促進對我們計劃的理性評估。關於一個項目命運的決定是由它相對於一套客觀標準的表現決定的,這給了每個潛在藥物的科學價值最後的決定權。所有員工都有責任維護這些價值觀和BridgeBio商業行為和道德準則,這構成了我們政策和實踐的基礎。

總獎勵

 

為了吸引和留住頂尖人才,我們提供具有競爭力的整體獎勵方案。我們把全部直接補償固定在市場的高端。我們通過績效獎金計劃將每位員工薪酬的一部分與績效掛鈎。為了創造一種所有權意識,並使員工激勵與我們的長期成功保持一致,我們通過股票期權或限制性股票單位授予以及我們的員工股票購買計劃,為符合條件的員工提供公司股權。我們還設計了一個計劃,以激勵分支機構級別的員工在核心價值轉折點實現特定的里程碑,例如IND或NDA批准。

 

我們將我們的福利集中在保持員工及其直系親屬健康和高效的關鍵領域。我們為每週平均工作至少30小時的所有員工提供身心健康福利。我們有一個靈活的帶薪休假政策,使團隊成員能夠在他們需要的時候利用他們需要的時間。

多樣性、公平性和包容性

 

我們相信,多元化、公平和包容的文化對BridgeBio的成功至關重要。我們很自豪能在我們的組織內外推廣獨特的聲音,並渴望學習他人的經驗,因為我們知道,多元化和包容性的員工隊伍是企業的當務之急,也是我們長期成功的關鍵。

 

2022年,我們的多樣性、公平性和包容性,或DE&I,執行和指導委員會繼續開展有影響力的工作,實現BridgeBio的DE&I願景。DE&I小組委員會還設計和實施了點解決辦法,以解決通過相關的重點小組和調查出現的問題。在委員會全年組織和舉辦的許多DE&I活動中,我們主辦了DE&I午餐和學習系列活動,重點關注在醫療保健臨牀試驗中影響代表不足的少數族裔的突出問題,以及我們作為一家公司如何儘自己的力量幫助解決這些差異。

 

員工資源組(ERG)仍然是我們DE&I工作的基本要素。2022年,Bridge ERG的女性繼續對整個公司產生影響。我們在演講者系列的基礎上,邀請了科學界有影響力的女性發表演講,其中包括我們的董事會成員。我們的導師計劃也繼續推動着Impact。

 

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女性在Bridge的成功促使第二個員工資源小組在2021年第三季度出現,名為Asians@Bridge。亞洲人@Bridge在2022年舉辦了一系列文化、教育和社區活動,從參與者和與會者那裏獲得了特殊的反饋。我們還啟動了一個支持LGBTQ社區的員工資源小組的規劃,該小組名為Pride@Bridge,於2023年1月啟動。

對新冠肺炎的迴應

 

隨着新冠肺炎全球疫情的持續,我們繼續採取額外的預防措施,以降低所有員工的病毒暴露風險,並將員工的健康和安全放在首要位置。我們對2022年大流行的反應圍繞三個主要部分:(1)適當的安全規程;(2)檢測要求;(3)疫苗接種要求。

安全協議:在2020年奠定的強大框架的基礎上,我們繼續根據聯邦政府、包括疾病控制和預防中心、州和地方的指導方針調整我們的方案。我們的Covid特別工作組成立於2020年,定期開會並繼續開會,以確保我們隨時掌握我們所有設施的快速變化情況,並及時將這些變化傳達給我們的員工。
測試:我們繼續為所有在現場的BridgeBio員工提供測試選項。此外,在任何更大規模的活動之前,我們努力確保所有參與者在出席之前都獲得了陰性測試的證明。
疫苗:在總裁·拜登的授權和職業安全健康管理局的授權之後,我們於2021年做出了強制要求所有員工接種疫苗的決定。我們成立了疫苗豁免申請審查委員會,並實施了一個正式程序,對那些有醫學或真誠持有宗教信仰豁免請求的人進行評估。

 

公司和其他信息

我們於2019年成立為特拉華州公司,名稱為BridgeBio Pharma,Inc.。我們的主要執行辦公室位於加州帕洛阿爾託94304號波特路3160號Suite250。我們的電話號碼是(650)391-9740。

我們的網頁地址是Https://bridgebio.com。我們的投資者關係網站位於Https://investor.bridgebio.com。我們在我們的投資者關係網站上的“美國證券交易委員會檔案”下免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告,包括展品、我們董事和高級管理人員的第16條報告,以及在向美國證券交易委員會備案或提供此類材料後對這些報告的任何修訂。對我們網站地址的引用並不構成通過引用併入網站上的信息,網站上包含的信息也不是本文件或我們向美國證券交易委員會備案或提供的任何其他文件的一部分。

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第1A項。RISK因素

我們的業務涉及重大風險,其中一些風險如下所述。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定因素,以及本10-K年度報告中包含的所有其他信息,包括“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”以及合併財務報表和相關附註。如果實際發生以下任何風險,可能會損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況以及未來前景。在這種情況下,我們普通股的市場價格可能會下跌,你可能會損失你的全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於本年度報告下文和其他部分描述的因素,我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

與我們的財務狀況和增長戰略相關的風險

藥物開發是一項高度不確定的工作,涉及很大程度的風險。自成立以來,我們已經遭受了重大損失,並預計在可預見的未來,我們將繼續遭受重大損失。我們自成立以來一直沒有產生顯著的收入,再加上我們有限的運營歷史,可能會使您難以評估我們未來的生存能力。

製藥和生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作,涉及很大程度的風險。我們是一家新的商業階段的生物製藥公司,運營歷史有限,您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們的子公司主要是處於早期階段的生物製藥公司,我們在很大程度上依賴於它們的成功。到目前為止,我們主要專注於在子公司層面識別、獲得或許可我們的候選產品並開發我們的產品,幾乎所有這些產品都在發現、領先優化、臨牀前或臨牀開發中。我們的候選產品管道將需要大量額外的開發時間,包括廣泛的臨牀研究和資源,然後我們才能申請或獲得額外的監管批准,並開始從這些候選產品的銷售中產生收入,如果獲得批准的話。

我們沒有盈利,自2015年4月成立以來,每年都出現虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度,我們的淨虧損分別為4.847億美元、5.865億美元和5.055億美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為19億美元。我們有兩種產品獲準用於商業銷售,即NULIBRY和TRUSELTIQ,但產品銷售沒有產生任何重大收入,僅通過出售股權證券、債務融資和出售某些資產為運營提供資金。Sentynl於2022年3月購買了NULIBRY的全球權利,赫爾辛是TRUSELTIQ的主要銷售方,將在2023年3月31日之前停止銷售TRUSELTIQ。我們繼續產生大量的研發或研發,以及與持續運營相關的其他費用,並預計在可預見的未來會出現虧損。此外,由於持續的新冠肺炎疫情,我們認為,我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗以及與我們正在進行的臨牀試驗相關的某些研究程序的調整,例如啟用備用站點、遠程醫療和家訪以及上門給藥,可能會增加我們的支出或在比最初估計更長的時間內耗盡我們的支出。此外,我們為非臨牀實驗室活動選擇合同研究組織(CRO)以及與合同製造組織(CMO)合作以減輕對我們供應鏈的任何潛在短期影響的變化可能會增加我們的支出,而不是最初的預期。我們預計,這些損失在未來將大幅增加。

由於與藥物開發和商業化相關的眾多風險和不確定性,我們無法預測我們支出的時間或金額,也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入,或者實現或保持盈利。此外,如果美國食品和藥物管理局、FDA或類似的外國監管機構要求我們在我們目前預期的基礎上進行非臨牀或臨牀前研究或臨牀試驗,或者以其他方式提供我們目前認為支持上市批准申請或繼續臨牀開發所必需的數據,或者如果我們或我們未來的合作者的臨牀試驗或我們可能確定的候選產品的開發出現任何延遲,我們的費用可能會超出我們目前的預期。我們預計,如果未來的任何候選產品獲得批准,以及正在進行的合規努力,將產生與商業化相關的鉅額成本。

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我們可能永遠無法成功地將一種適銷對路的藥物商業化或實現盈利。銷售任何產品的收入將部分取決於我們已獲得或可能獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。我們的增長戰略取決於我們創造收入的能力。即使我們在未來實現盈利,我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。如果我們不能實現持續盈利,將降低公司的價值,並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使我們的研發渠道多樣化、營銷我們的候選產品(如果獲得批准)的能力,以便我們可以識別和追求,或繼續我們的業務。我們之前的虧損,加上預期的未來虧損,已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。

如果我們在未來獲得更多公司的控股權,可能會對我們的經營業績和普通股價值產生不利影響,從而擾亂我們的業務。

作為我們戰略的一部分,我們預計將成立更多的全資子公司和可變利益實體,並對其進行投資。對我們現有和任何未來子公司的投資涉及許多風險,包括但不一定限於:

在我們幾乎沒有經驗的新的治療領域或治療方式中進行研究和開發活動的風險;
轉移現有業務的財務和管理資源;
我們有能力及時或以對我們有利的價格或條款和條件談判擬議的收購、許可或投資;
我們有能力將潛在的收購整合到我們現有的業務中,以充分實現此類收購的好處;
監管審查對擬議收購、許可內或投資的影響;以及
可能對潛在收購、許可內或投資提起的任何法律訴訟的結果。

 

如果我們未能正確評估與創建新的研發計劃或維護現有研發計劃相關的潛在收購、許可、投資或其他交易,我們可能無法實現任何此類交易的預期收益,我們可能會產生超出預期的成本,管理資源和注意力可能會從其他必要或有價值的活動上轉移。例如,在2021年1月,我們完成了對Eidos普通股的所有流通股的收購,這些普通股以前不是我們或我們的子公司擁有的,我們稱之為Eidos合併。在與Eidos合併和我們將Eidos的歷史業務整合到我們的業務中時,每家公司管理層的某些成員和每家公司的資源的注意力從日常業務運營中轉移出來。此外,由於我們向Eidos的股東發行普通股,以及我們承擔與交易相關的Eidos的某些股權獎勵,我們的股東的利益被稀釋。我們未來可能會就其他可能的交易進行類似的討論,這些交易可能會轉移我們正在進行的業務的時間和資源。此外,根據我們對與項目相關的成本和風險的成功可能性的持續評估,我們不時地、將來也可能通過我們的全資子公司和VIE來實施我們可能最終決定不推進的研究和開發計劃。

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與我們的候選產品開發相關的風險

我們可能會在臨牀試驗方面遇到重大延誤,或者可能無法在預期的時間表內進行或完成臨牀試驗,如果根本沒有的話。

臨牀測試既昂貴又耗時,而且存在不確定性。我們不能保證我們正在進行和計劃中的任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成,如果有的話。此外,即使這些試驗是及時啟動或進行的,也可能會出現可能導致暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段,我們正在進行的和未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括:

無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內體外培養支持臨牀試驗啟動或繼續的數據;
延遲確認用於臨牀前和臨牀候選產品開發的目標參與、患者選擇或其他相關生物標記物;
延遲與監管機構就我們臨牀試驗的設計或實施達成共識;
延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議,這些條款可能需要進行廣泛的談判,並且可能在不同的CRO和臨牀試驗地點之間存在顯著差異;
在確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員方面出現延誤;
在每個臨牀試驗地點延遲獲得所需的機構審查委員會或IRB的批准;
監管機構出於一系列原因實施臨時或永久臨牀暫停,包括在審查了調查性新藥申請、IND或IND修正案、臨牀試驗申請、CTA、或CTA修正案、或同等申請或修正案後;或由於新的安全發現對臨牀試驗參與者構成不合理的風險,或對我們的臨牀試驗操作或研究地點的檢查結果為陰性;
與我們的候選產品具有相同目標或相關模式的其他候選產品的試驗進展由第三方進行,引起對患者治療風險的監管或安全擔憂,或者FDA或其他政府當局發現研究方案或計劃明顯不足,無法實現其聲明的目標;
為我們的某些臨牀試驗的比較臂獲得材料方面的困難;
延遲確定、招募和招募合適的患者參加臨牀試驗,以及患者退出臨牀試驗或未返回治療後跟進造成的延誤;
難以與患者團體和調查人員合作;
CRO、其他第三方或我們未能遵守臨牀試驗要求;
未能按照FDA或任何其他監管機構的當前良好臨牀實踐或GCP、要求或其他國家/地區的監管指南執行;
與候選產品相關的不良事件或不良反應的發生,被認為超過了其潛在的好處;
需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化;
臨牀開發計劃所依據的護理標準的變化,這可能需要新的或額外的試驗;
我們可能確定和追求的任何候選產品的臨牀試驗成本比我們預期的要高;

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我們可能確定和追求的任何候選產品的臨牀試驗,產生否定或不確定的結果或未能達到指定的終點,這可能導致我們決定或監管機構要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃;
持續的新冠肺炎大流行導致的臨牀試驗登記或臨牀試驗啟動延遲,包括出現新的變種,或任何未來的大流行;
將製造過程轉移到由CMO或我們運營的更大規模的設施,以及我們的CMO或我們延遲或未能對該等製造過程進行任何必要的更改;以及
延遲生產、測試、發佈、驗證或進口/出口足夠穩定數量的我們可能確定用於臨牀試驗的候選產品,或無法執行上述任何操作。

任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外,如果我們對我們的候選產品進行生產或配方更改,我們可能會被要求或選擇進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗,以將從我們的修改後的候選產品獲得的數據與使用這些候選產品的早期版本進行的非臨牀和臨牀研究獲得的數據聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的候選產品獲得專利保護的任何期限,並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場,這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力,並可能損害我們的業務和運營結果。

如果正在進行的或計劃中的臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會或數據安全監測委員會暫停或終止,我們也可能遇到延誤,包括我們正在進行的acoramidis臨牀試驗,正在進行的低劑量infigratinib的正在進行的第二階段和計劃的第三階段臨牀試驗,我們正在進行的BBP-418的第二階段和計劃的第三階段臨牀試驗,我們正在進行的BBP-631的第一/2階段臨牀試驗,以及我們正在進行的Enlaret的2b階段和第三階段臨牀試驗,或者由FDA或其他監管機構,或如果正在進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗,這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。例如,儘管在ATTRIBUTE-CM研究的第12個月,阿可拉米未能達到其主要終點,但ATTRIBUTE-CM獨立數據監測委員會建議基於不盲目的數據審查將該研究繼續進行到第30個月終點。我們過去已經並可能在未來收到來自FDA或其他監管機構的部分或全部臨牀擱置通知,這些通知要求並可能在未來要求我們進行更多研究、生成更多數據、修改我們的臨牀試驗方案和/或推遲或停止我們臨牀試驗的啟動或繼續。出於各種原因,我們可能被要求或自願決定在未來將我們的一個或多個候選產品置於臨牀擱置狀態,這可能會推遲或以其他方式損害我們的臨牀開發努力以及獲得監管部門對任何此類候選產品的批准的能力。此外,FDA在審查IND提交後,可能會確定我們沒有提供評估擬議研究受試者風險所需的足夠信息,或者我們提交的IND不足以支持臨牀試驗的啟動。不能保證FDA會同意我們的反應是足夠的,在FDA允許我們提議的臨牀試驗繼續進行之前,我們可能需要進行額外的臨牀前研究或生產步驟。

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此外,我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問,並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下,我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論,我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此,FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性,臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請,並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

延遲啟動、進行或完成我們的候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本,減緩候選產品的開發和審批過程,並延遲或可能危及我們開始產品銷售和從此類候選產品獲得收入的能力(如果獲得批准)。此外,許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。如果我們確定了任何其他候選產品,我們不能確定提交IND或CTA是否會導致FDA或類似的外國監管機構允許及時開始臨牀試驗。這些事件中的任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

早期研究或臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果,初步研究或臨牀試驗可能無法為我們的候選產品建立足夠的安全性或有效性概況,從而證明進入高級臨牀試驗或申請監管批准是合理的。

非臨牀和臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果,臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外,對於我們獲得的某些候選產品,我們沒有自己進行臨牀前研究和臨牀試驗。在一組患者或疾病適應症中進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果,或者來自我們沒有牽頭的臨牀前研究或臨牀試驗的結果,可能無法預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在一些情況下,由於許多因素,同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異,包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得上市批准。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展,但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。例如,在屬性-CM研究的第12個月,阿科拉米未能達到其主要終點,因為阿科拉米組和安慰劑組的平均觀察到的6分鐘步行距離或6MWD分別下降了9米和7米,這兩個下降幅度與健康的老年人相似,也低於之前未接受治療的ATTR-CM隊列;然而,屬性-CM獨立數據監測委員會建議,基於非盲目數據審查,該研究應繼續進行到第30個月的終點。製藥和生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折,儘管在早期的研究中取得了良好的結果,我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使早期臨牀試驗成功,我們也可能需要在更多的患者羣體或不同的治療條件下對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗,然後我們才能尋求FDA和美國以外的監管機構的批准,以營銷和銷售這些候選產品。如果我們的產品未能獲得商業上可行的適應症候選產品的營銷批准,或根本沒有獲得批准,將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成嚴重損害。

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此外,到目前為止,我們對候選產品進行的一些臨牀試驗是以開放標籤研究的形式設計的,並在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選,或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是,開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品,有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制,這些限制可能誇大任何治療效果,因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響,即患者認為他們的症狀已經改善,僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外,被選中進行早期臨牀試驗的患者通常包括最嚴重的患者,儘管採用了新的治療方法,但他們的症狀可能肯定會改善。此外,開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響,即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療,並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。考慮到我們的阿可拉米的第二階段臨牀試驗包括開放標籤臨牀試驗擴展,以及我們的小劑量infigratinib治療軟骨發育不全兒童的第二階段劑量遞增和擴大研究,或PROPEL 2,被設計為開放標籤試驗, 這些臨牀試驗的結果可能不能預測這些或其他候選產品的未來臨牀試驗結果,當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時,我們包括一項開放標籤臨牀試驗。

我們可能會在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難,因此臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗,除其他事項外,取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中,直到試驗結束。我們計劃評估我們當前候選產品的適應症代表了一種罕見的疾病或疾病,患者人數有限,可以從這些疾病或疾病中吸引臨牀試驗的參與者。由於我們專注於開發治療孟德爾疾病和基因驅動的癌症的候選產品,其中許多是罕見的疾病,我們可能無法及時識別和招募足夠數量的患者,或具有所需或所需特徵和標準的患者。

由於各種原因,我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難,包括:

患者羣體的大小和性質;
適用的臨牀試驗方案中定義的患者資格標準,這可能在更大程度上限制有資格進行臨牀試驗的患者羣體,而不是同一適應症的競爭臨牀試驗;
分析試驗的主要終點所需的研究總體規模;
正在調查的疾病的嚴重程度;
患者與試驗地點的距離;
試驗的設計;
招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力;
批准或同時登記涉及目前正在開發的孟德爾疾病或基因驅動癌症的競爭候選產品的臨牀試驗,或類似療法的競爭臨牀試驗,或針對符合我們患者資格標準的患者羣體;
臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用的治療方法和候選產品的潛在優勢和副作用的看法;
取得和維持病人同意的能力;以及
參加臨牀試驗的患者出於任何原因(包括正在進行的新冠肺炎大流行)無法完成此類試驗的風險。

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗,我們可能需要推遲或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗,這兩種情況都會對我們的業務產生不利影響。

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使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他特性或安全風險相關,這可能會延遲或停止其臨牀開發,阻止其監管批准,導致我們暫停或停止臨牀試驗,放棄產品或候選產品,限制候選產品的商業潛力,如果獲得批准,或導致其他嚴重負面後果,可能嚴重損害我們的業務、前景、運營結果和財務狀況。

與藥品的一般情況一樣,可能會有與使用我們的候選產品相關的副作用和不良事件或不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤,或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。我們候選產品的藥物相關副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力,或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外,如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用相關,或者具有意想不到的特徵,我們可能會選擇放棄它們的開發,或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中,從風險效益的角度來看,不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受,這可能會限制候選產品的商業預期。我們還可能被要求根據我們的臨牀前研究或臨牀試驗的結果修改或終止我們的研究計劃。例如,在我們的infigratinib治療FGFR驅動的癌症的第二階段臨牀試驗中,最常見的治療任何級別的緊急AE的治療是高磷血癥,這是一種電解質紊亂,血液中磷酸鹽水平升高。我們在對候選產品進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗中可能觀察到的這些和其他不良反應可能要求我們推遲、修改或放棄針對受影響候選產品或與受影響候選產品具有相同特性的其他候選產品的開發計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的候選產品,後來可能會被發現會產生副作用,阻礙進一步的開發。當我們努力推進現有的候選產品並確定新的候選產品時,我們不能確定在早期測試中最初顯示出希望的後續測試或候選產品的試驗不會發現會導致類似或不同的不可接受的副作用,從而阻礙它們的進一步開發。

當我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時,或者隨着我們候選產品的使用(如果獲得監管部門的批准)變得更加普遍,受試者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良反應,以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或批准後才知道,這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外,其他人進行的藥物和生物製藥產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管監督機構暫停或終止我們的臨牀試驗,改變對我們任何候選產品的批准要求。

除了由候選產品引起的副作用外,給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何這樣的不良反應,我們對候選產品的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良反應是由管理程序或相關程序引起的,FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件或SAE都不是與產品相關的,此類事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力。此外,如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗,該候選產品的商業前景可能會受到損害,我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力,並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

63


 

此外,如果我們的任何候選產品獲得上市批准,FDA可以在我們的產品標籤上施加盒裝警告,並可能要求我們採用風險評估和緩解策略,或REMS,並可以應用確保安全使用的元素,以確保產品的好處大於其風險,其中可能包括概述產品風險的藥物指南,以分發給患者和向醫療從業者傳播計劃。此外,如果我們或其他人後來發現我們的候選產品一旦獲得批准就會產生不良副作用,可能會導致幾個潛在的重大負面後果,包括:

監管部門可以暫停或撤回對該產品或候選產品的審批;
監管部門可能要求在標籤上附加警告或聲明;
監管部門可以拒絕批准對該產品或候選產品的附加標誌進行標籤擴展;
FDA可能會要求我們實施REMS;
我們可能被要求改變產品或候選產品的分發、管理或進行額外的臨牀試驗的方式;
我們可能會受到監管機構的調查和執法行動;
我們可以決定將該產品或候選產品從市場上移除;
我們可能會被起訴,並對給患者造成的傷害承擔責任;以及
我們的聲譽可能會受損。

這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持對特定產品或候選產品的市場接受度,如果獲得批准,可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的某些候選產品正在開發中,用於治療患有嚴重合並症的患者羣體,這些患者可能會導致死亡或嚴重的不良或不可接受的副作用,需要我們放棄或限制我們的臨牀開發活動。

我們正在進行和計劃中的某些候選基因驅動癌症臨牀試驗,包括針對FGFR驅動癌症的infigratinib臨牀試驗,以及我們針對RAS和RTK突變患者的BBP-398單一療法劑量遞增和擴大臨牀試驗,以及可能接受我們可能開發的其他候選產品治療的患者,在他們的疾病的治療過程中也可能接受化療、放射和/或其他高劑量或清髓治療,因此可能會遇到與我們的候選產品無關的副作用或不良反應,包括死亡。雖然這些副作用或不良反應可能與我們的候選產品無關,但它們仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗也可能導致死亡或其他不良醫療事件,原因是潛在疾病或此類患者可能接受的其他治療或藥物。這些事件中的任何一個都可能阻止我們通過臨牀開發推進我們的候選產品,並獲得監管部門的批准,並將削弱我們將候選產品商業化的能力。任何不能通過臨牀開發推動我們的候選產品的情況都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得或進行更多分析而發生變化,並且這些數據受到審計和驗證程序的影響,這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈我們臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險,即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得,一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序,這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此,在獲得最終數據之前,應謹慎看待中期和初步數據。初步、“頂線”或中期數據與最終數據之間的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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與監管審查和批准我們的候選產品相關的風險

我們的候選產品處於臨牀前或臨牀開發階段,這是一個漫長而昂貴的過程,結果不確定,可能會出現重大延誤。我們不能保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准,這在它們可以商業化之前是必要的。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前,我們必須進行廣泛的臨牀試驗,以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。到目前為止,我們幾乎所有的努力和財政資源都集中在確定、獲得和開發我們的候選產品上,包括進行線索優化、非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗,併為這些業務提供一般和行政支持。我們不能確定任何臨牀試驗是否會按計劃進行或如期完成,如果真的有的話。我們無法成功完成臨牀前和臨牀開發,可能會導致我們的額外成本,並對我們的創收能力產生負面影響。我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管部門批准,然後成功將候選產品商業化的能力。雖然我們之前有兩種產品獲準銷售,但我們沒有從藥品銷售中獲得可觀的收入,我們可能永遠無法成功地將適銷藥商業化。

我們所有的候選產品都需要額外的開發;臨牀前、臨牀和製造活動的管理;以及監管部門的批准。此外,我們將需要獲得足夠的製造供應;完成商業組織的建設;開始針對候選產品的營銷努力;並在從此類候選產品的商業產品銷售中獲得任何重大收入之前,獲得報銷。我們的許多候選產品都處於早期研究或開發的轉換階段,這些計劃失敗的風險很高。我們不能確定我們的候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外,我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功,也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准,我們和我們的子公司可能無法繼續運營,這可能會導致我們逐步關閉和解散子公司,出售或超過許可技術或尋求替代戰略。

如果我們無法獲得一個或多個司法管轄區對我們可能識別和開發的任何候選產品的監管批准,我們的業務將受到嚴重損害。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前,我們不能將產品商業化。FDA和類似的外國監管機構的批准是漫長和不可預測的,取決於許多因素,包括監管機構的相當大的自由裁量權。批准政策、法規或獲得批准所需的非臨牀或臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的開發過程中發生變化,並可能因司法管轄區而異,這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。雖然我們之前獲得了FDA的監管批准,EUropean Medicines Agency,或EMA,和以色列衞生部,NULIBRY(Fosdenopterin),用於降低鉬輔助因子缺乏,或MoCD,A型患者的死亡風險,從FDA和加拿大衞生部,TRUSELTIQ(Infigratinib),用於治療既往治療的,無法切除的局部晚期或轉移性膽管癌,FGFR2融合或其他重新安排,我們目前的候選產品和我們未來可能開發的任何其他候選產品,都將永遠無法獲得監管部門的批准。我們不能確定我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准,或者如果獲得批准,我們的任何候選產品將成功商業化。

 

獲得上市批准是一個廣泛、漫長、昂貴且本質上不確定的過程,監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品,包括但不限於:

不能向FDA或類似的外國監管機構證明適用的候選產品是安全和有效的,作為我們的靶向適應症的治療;
FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計、終點或實施;

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臨牀計劃中研究的人羣可能不夠廣泛或具有代表性,不足以確保我們尋求批准的全部人羣的安全性或有效性;
FDA或類似的外國監管機構可能要求在我們目前預期的基礎上進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗;
FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對非臨牀研究或臨牀試驗數據的解釋;
從我們可能確定和追求的候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交新藥申請、NDA、生物製品許可證申請或BLA,或提交其他申請以供美國或其他地方的監管機構批准;
我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明,候選產品的擬議適應症的風險-收益比是可接受的;
FDA或類似的外國監管機構可能會發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝、測試程序和規格或設施方面的缺陷;以及
FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生變化,導致臨牀試驗設計或數據不足以獲得批准。

此外,即使NDA、BLA或其他提交的監管批准被提交併接受審查,FDA或類似的監管機構也可能會推遲審查或批准過程,或者可能會以各種原因拒絕批准監管批准。漫長的審批過程,以及臨牀試驗結果的不可預測性和不斷變化的監管要求,可能導致我們無法獲得監管機構對我們可能在美國或其他地方尋求的候選市場產品的批准,這將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們的臨牀試驗可能無法證明我們可能識別和追求的候選產品的安全性和有效性的實質性證據,這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前,我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗證明,適用的候選產品在每個目標適應症中使用都是安全和有效的,如果我們的候選產品被監管為生物製品,則該候選產品是安全、純淨和有效的,可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴,可能需要數年時間才能完成,其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們在設計臨牀試驗方面經驗有限,可能無法設計和執行臨牀試驗來支持未來的市場批准。

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我們不能確定我們目前的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會成功。此外,在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景,這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外,即使此類臨牀試驗成功完成,我們也不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解讀結果,在我們提交候選產品供批准之前,可能需要進行更多試驗。在特定適應症的臨牀試驗中取得成功並不能確保候選產品在其他適應症中也會取得成功。同樣,在特定適應症中批准一種候選產品並不能確保該候選產品在其他適應症中也會成功。此外,一個法域可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個法域的監管批准。如果試驗結果不能令FDA或類似的外國監管機構滿意,以支持營銷申請,我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗,以支持我們候選產品的潛在批准。即使獲得了對候選產品的監管批准,此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途,這也可能限制其商業潛力。

我們對美國以外的候選產品進行臨牀試驗,FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們目前在美國以外進行臨牀試驗,包括在歐洲。例如,我們的阿可拉米3期臨牀試驗包括美國以外的患者。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制,也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的基礎,FDA通常不會僅根據外國數據批准申請,除非(I)該數據適用於美國人口和美國醫療實踐;(Ii)該試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行,並符合GCP規定;以及(Iii)數據可以被認為是有效的,而不需要FDA進行現場檢查,或者,如果FDA認為有必要進行這樣的檢查,FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外,必須滿足FDA的臨牀試驗要求,包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外,此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受來自在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗的數據,包括我們正在進行的和計劃中的阿可拉米臨牀試驗的數據,我們已經在美國以外的地方招募了隊列。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這樣的數據,將導致需要額外的試驗, 這將是昂貴、耗時和拖延我們業務計劃的方面,並可能導致我們可能開發的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化的批准或許可。

即使我們目前在美國的候選產品獲得了FDA的批准,我們也可能永遠不會獲得批准,將這些候選產品中的任何一個在美國以外的地方商業化,這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品,我們必須建立並遵守其他國家關於安全和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受,一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家/地區而異,可能涉及額外的產品測試和驗證,以及與美國不同的額外或不同的行政審查期限,包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗,因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區,候選產品必須先獲得報銷批准,然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下,我們打算為我們的產品收取的價格,一旦獲得批准,也需要得到批准。

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尋求外國監管機構的批准可能會導致困難和成本,並需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗,這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異,可能會推遲或阻止我們的候選產品在這些國家推出。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。雖然我們之前有兩種產品獲準在美國銷售,但我們沒有任何候選產品獲準在國際市場銷售,我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求,或未能獲得和保持所需的批准,或者如果國際市場的監管批准被推遲,我們的目標市場將被減少,我們實現任何經批准的產品的全部市場潛力的能力將受到損害。

 

即使我們可以為我們的候選產品申請孤兒藥物指定,我們也可能無法獲得此類指定或保持與孤兒藥物狀態相關的福利,包括孤兒藥物營銷排他性。

我們的業務戰略專注於開發治療遺傳病的候選產品,這些產品可能符合FDA或EMA孤兒藥物的指定資格。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》,如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病,FDA可以將其指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國每年患者人數少於20萬人,或者在美國患者人數超過20萬人,而在美國,沒有合理的期望通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。為了獲得孤兒藥物指定,必須在提交保密協議或BLA之前提出申請。在美國,指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵,如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後,FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間

如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的第一次FDA批准,該產品有權獲得孤兒產品排他性,這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請,包括NDA或BLA,以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製劑,除非在有限的情況下,如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢,或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物,以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此,即使我們的一個候選產品獲得了孤兒專營權,FDA仍然可以批准其他藥物或生物製品在專營期內用於治療相同的適應症或疾病,或用於治療不同的適應症或疾病的相同生物製品。此外,如果我們無法生產足夠的產品供應,FDA可以放棄孤兒獨家專利,或者如果隨後的申請者表現出比我們的產品更好的臨牀優勢,可以克服孤兒藥物獨家專利。

在歐盟,EMA的孤兒藥物產品委員會在以下情況下就產品授予孤兒稱號:(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病,(2)當提出申請時,這種情況在歐盟影響不超過10,000人中的5人,或(2)如果沒有孤兒身份帶來的好處,該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報,以證明其開發所需的投資是合理的;以及(3)必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售,或者,如果有這種方法,產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

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我們已經從FDA獲得了孤兒藥物名稱,包括:用於治療甲狀腺激素澱粉樣變性的阿科拉米;用於治療軟骨發育不全的小劑量infigratinib;用於治療常染色體顯性遺傳低血鈣症(包括ADH 1型和ADH 2型)的Enlaret;用於治療由21OHD引起的CAH的BBP-631;用於治療Canavan病的BBP-812;以及用於治療PKAN和PA的BBP-671。我們已經從EMA和歐盟委員會獲得了以下孤兒藥物名稱:用於治療ATTR澱粉樣變性的阿可拉米;用於治療軟骨發育不全的小劑量infigratinib;用於治療由21 OHD引起的CAH的BBP-631;用於治療肢體帶狀肌營養不良的BBP-418;用於治療Canavan病的BBP-812;用於治療PKAN和PA的BBP-671;以及用於治療甲狀旁腺功能減退症(包括ADH1)的Enlaret。我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。即使我們獲得了孤兒藥物指定,如果我們尋求批准一個比孤兒指定適應症更廣泛的適應症,那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制,如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷,如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求,或者如果後續申請者證明其臨牀優勢超過我們的產品,則可能會失去獨家營銷權。此外,儘管我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物指定,但我們可能永遠不會獲得這樣的指定。任何未能獲得、維護或以其他方式認識到我們候選產品的孤兒藥物指定的好處都可能對我們的前景產生實質性的不利影響。

2017年8月3日,國會通過了FDA 2017年重新授權法案,簡稱FDARA。除其他事項外,FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性,該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同,才能獲得孤兒藥物排他性。這項立法推翻了先前的先例,即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期,無論其臨牀優勢如何。此外,在2021年的《綜合撥款法案》中,國會沒有進一步改變這一解釋,因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前發佈孤兒指定但產品批准在FDARA頒佈之後的情況。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策,也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化,我們的業務可能會受到不利影響。

FDA已批准BBP-671用於治療PKAN和PA的罕見兒科疾病,小劑量infigratinib用於治療軟骨發育不全,BBP-812用於治療Canavan病。然而,BBP-671的營銷申請如果獲得批准,可能不符合優先審查憑證的資格標準。

FDA已將罕見的兒科疾病命名為 BBP-671用於治療PKAN和PA,小劑量infigratinib用於治療軟骨發育不全,BBP-812用於治療Canavan病。將一種藥物指定為治療一種罕見兒科疾病的藥物並不能保證該藥物的保密協議在申請獲得批准時符合獲得兒科罕見疾病優先審查憑證的資格標準。根據聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA),我們需要在原始NDA中申請BBP-671的罕見兒科疾病優先審查憑證。FDA可以確定,BBP-671、低劑量infigratinib或BBP-812中任何一種的NDA如果獲得批准,不符合優先審查憑單的資格標準,原因包括:

軟骨發育不全、Canavan病、PKAN或PA不再符合罕見兒科疾病的定義;
NDA包含先前在NDA中批准的活性成分(包括該活性成分的任何酯或鹽);
新籤協議不被認為有資格進行優先審查;
NDA不依賴於對兒科人羣和針對該人羣的藥物劑量進行的研究得出的臨牀數據(即,如果NDA沒有包含足夠的臨牀數據以允許充分的標籤供所有受影響的兒科患者使用);或
NDA被批准用於不同於指定BBP-671、低劑量infigratinib或BBP-812治療的罕見兒科疾病的成人適應症(例如,如果BBP-671被批准為基於包括但不限於BBP-671的特定基因改變的適應症)。

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FDA對在2024年9月30日或之前獲得兒科罕見疾病指定的藥物和生物製品授予罕見兒科疾病優先審查券的權力目前僅限於那些在2024年9月30日或之前獲得兒科罕見疾病指定的候選人,FDA只能在2026年9月30日之前授予罕見兒科疾病優先審查券。然而,國會有可能進一步延長FDA授予罕見兒科疾病優先審查憑證的權力。如果沒有任何這樣的延期,如果BBP-671、低劑量infigratinib或BBP-812的NDA因任何原因沒有在2026年9月30日之前獲得批准,無論它是否符合兒科罕見疾病優先審查券的標準,它都將沒有資格獲得優先審查券。

FDA的加速批准,即使批准了我們的任何候選產品,也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程,也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會使用FDA的加速審批程序尋求我們的候選產品的批准。我們可能會根據FDA的加速審批程序,在適用的情況下尋求更多候選產品的批准。這一途徑可能不會帶來更快的開發、監管審查或審批過程,也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病,通常比現有的治療方法提供有意義的優勢,並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響,則該產品可能有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件,FDA可能要求獲得加速批准的產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後驗證性臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。根據2022年食品和藥物綜合改革法案,FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性試驗。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態,包括實現登記目標的進展,FDA必須迅速公開發布這些信息。此外,根據FDORA,FDA有權採取行動,例如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的確認性試驗或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外,對於正在考慮加速批准的產品,FDA目前要求,除非該機構另有要求, 在審查期內,對擬在上市批准後120天內傳播或出版的宣傳材料提交該機構審查,這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。因此,即使我們尋求使用加速審批途徑,我們也可能無法獲得加速審批,即使我們獲得了加速審批,我們也可能無法體驗到該產品更快的開發、監管審查或審批過程。此外,獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

我們可能不會選擇或不能利用FDA授予突破性治療、快速通道或再生醫學高級治療指定的候選產品可使用的任何加速開發或監管審查和批准程序。

我們打算評估並繼續與FDA就監管戰略進行持續討論,以使我們能夠利用我們的某些候選產品的加速開發途徑,儘管我們不能確定我們的候選產品是否有資格獲得任何加速開發途徑,或者監管機構是否會授予或允許我們保持相關的合格指定。我們可以追求的潛在加速發展道路包括突破性治療、快速通道指定和/或再生醫學高級治療,或RMAT。

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突破性的治療指定旨在加快設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品的開發和審查,當“初步臨牀證據表明,該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。”將候選產品指定為突破性療法提供了潛在的好處,包括與FDA舉行更頻繁的會議,討論候選產品的開發計劃,並確保收集支持批准所需的適當數據;更頻繁地與FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等事項進行書面通信;對高效藥物開發計劃的密集指導,最早從第一階段開始;涉及高級管理人員的組織承諾;以及滾動審查和優先審查的資格。

快速通道指定是為用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品而設計的,在這種情況下,非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求RMAT認證。2017年,FDA將RMAT指定為其實施《21世紀治療法》的一部分,以加快對任何符合以下標準的藥物的審查:它符合RMAT的定義,即細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品;它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況;初步臨牀證據表明,該藥物有可能滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。與突破性治療指定一樣,RMAT指定也提供了潛在的好處,包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃,以及是否有資格進行滾動審查和優先審查。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點,或依賴於從大量地點獲得的數據,包括通過擴展到更多地點,獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源,如電子健康記錄;通過收集更大的驗證性數據集;或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測,來滿足批准後的要求。

儘管我們的一些候選產品,包括以下產品,獲得了FDA的快速通道認證,但我們可以選擇不對其他候選產品進行任何突破性治療、快速通道或RMAT認證,FDA擁有廣泛的自由裁量權,決定是否授予這些認證:

BBP-418用於治療LGMD2I,
用於治療ADH1的膠囊,
BBP-631用於治療尖鋭濕疣,以及
用於治療加拿大病的BBP-812。

即使我們相信某個特定的候選產品有資格獲得突破性治療、快速通道指定或RMAT,也不能保證FDA會決定批准它。突破性治療指定、快速通道和RMAT指定不會改變產品批准的標準,也不能保證此類指定或資格將導致快速審查或批准,或者不能保證批准的適應症不會比突破性治療、快速通道或RMAT指定所涵蓋的適應症範圍更窄。因此,即使我們確實接受了突破性治療、快速通道或RMAT指定,我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為該產品不再符合資格標準,它可能會撤回突破性治療、快速通道或RMAT指定。如果我們不能利用這些或任何其他加快發展和監管的途徑,我們的業務可能會受到損害。

此外,某些腫瘤學候選產品可能有資格接受實時腫瘤學審查(RTOR)試點計劃的審查,該計劃是FDA腫瘤學卓越中心的一項倡議,旨在加快向患者提供安全有效的癌症治療。儘管該計劃允許FDA更早地審查數據,但在申請者正式提交完整的申請之前,RTOR試點的接受並不保證或影響申請的批准,這取決於FDA審查員通常進行的利益-風險評估,也不影響FDA的PDUFA時間表。

71


 

我們可能會尋求將我們的平臺技術指定為指定平臺技術,但我們可能不會收到這樣的指定,即使我們這樣做了,這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可以尋求將我們的平臺技術指定為指定的平臺技術。根據FDORA,在以下情況下,被納入藥物或生物體內或由其使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術:(1)平臺技術被併入或被根據NDA或BLA批准的藥物使用;(2)被批准或許可的藥物的發起人提交的初步證據,或已被授予對該藥物申請中提交的數據的參考權的發起人提交的初步證據表明,平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用,而不會對質量、製造或安全產生不利影響;(3)適用人員提交的數據或信息表明,平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術,該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定,FDA可以加快開發和審查使用或採用平臺技術的藥物的任何後續原始NDA或BLA。即使我們認為我們的平臺技術符合此類指定的標準,FDA也可能不同意,而是決定不授予此類指定。此外,收到平臺技術的這種指定並不能確保藥物開發得更快,或獲得更快的FDA審查過程或最終FDA批准。更有甚者, 如果FDA確定指定的平臺技術不再符合指定的標準,FDA可以撤銷指定。

如果我們無法成功驗證、開發和獲得監管機構對需要或將從此類測試中受益的候選藥物的配套診斷測試的批准,或者在這樣做方面遇到重大延誤,我們可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。

對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發,我們可能會與合作者合作開發或獲得體外培養配套診斷測試,以確定疾病類別中可能從我們的候選藥物中獲得選擇性和有意義益處的患者亞組。例如,我們與基礎醫學(FMI)合作開發了一種用於治療CCA患者的infigratinib的配套診斷藥物,該藥物與TRUSELTIQ同時獲得FDA批准。這樣的配套診斷技術將在我們的臨牀試驗以及我們的候選產品商業化過程中使用。為了取得成功,我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。FDA和類似的外國監管機構監管體外培養作為醫療設備的配套診斷,在該監管框架下,可能需要進行臨牀試驗,以證明我們可能開發的任何診斷方法的安全性和有效性,我們預計在商業化之前,這將需要單獨的監管批准或批准。

72


 

我們可能依賴第三方為我們的候選治療產品設計、開發和製造配套的診斷測試,這些產品可能需要這樣的測試。如果我們達成這樣的合作協議,我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。在開發和監管審批過程中,可能需要解決相關診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外,即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選產品開發伴隨診斷,在後來的臨牀試驗中產生的數據也可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作者在開發、獲得監管批准、製造和商業化與我們的候選治療藥物和治療藥物本身類似的伴隨診斷藥物方面可能會遇到困難,包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可等問題。如果我們不能成功地為這些候選治療產品開發配套診斷,或者延遲開發,這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響,這些候選治療產品可能無法獲得營銷批准,我們可能無法實現任何已經或可能獲得營銷批准的治療藥物的全部商業潛力。因此,我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外, 與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們候選產品的配套診斷測試,或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排,以獲得替代診斷測試的供應,用於我們候選產品的開發和商業化,或者以商業合理的條款這樣做,這可能會對我們的候選治療產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

如果獲得批准,我們作為生物製品監管的研究產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂,或統稱為ACA,其中包括一個副標題,名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》,或BPCIA,它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA,生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外,FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內,如果FDA批准競爭產品的BLA,該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據,以證明另一家公司的產品的安全性、純度和效力,則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜,FDA仍在解釋和實施。因此,其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

我們認為,根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而,由於國會的行動或其他原因,這種排他性可能會縮短,或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品,這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面,其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款,也是最近訴訟的主題。此外,一旦獲得許可,生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品,其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代,目前尚不清楚,這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

如果競爭對手能夠獲得涉及我們任何候選產品的生物仿製藥的營銷批准,我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭,這將削弱我們成功將此類產品商業化並從銷售中獲得收入的能力。

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我們的候選產品如果獲得批准,將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束,這可能會導致大量額外費用,如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品遇到意想不到的問題,我們可能會受到懲罰。

我們的候選產品如果獲得批准,將受到FDA和其他適用監管機構在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息方面的持續監管要求和審查,包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠被要求遵守FDA和類似的外國監管機構施加的廣泛要求,包括確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造實踐或cGMP法規。因此,我們和我們的CMO將接受持續的審查和檢查,以評估對cGMP的遵守情況,以及對任何NDA、BLA或營銷授權申請或MAA中做出的承諾的遵守情況。因此,我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力,包括製造、生產和質量控制。此外,根據藥品供應鏈安全法,對於某些商業處方藥產品,製造商和供應鏈中涉及的其他各方也必須滿足分銷鏈要求,並建立電子、可互操作的系統,以跟蹤和追蹤產品,並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。此外,包括樣品在內的處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束,該法案對聯邦一級的藥品和藥品樣本的分銷進行監管。併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制,並要求確保分發中的責任。處方藥產品還必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。如果我們不能遵守審批後的法規要求, 我們可能會被監管機構撤回對任何批准的產品的營銷批准,我們營銷此類產品的能力可能會受到限制,這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響,我們可能會受到重大處罰。因此,遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

我們可能為我們的候選產品獲得的任何監管批准,都受到或將受到產品可能用於營銷和推廣的已批准指示用途的限制,或受批准條件的限制,或包含可能代價高昂的上市後測試要求,包括監控產品安全性和有效性的第4階段臨牀試驗和監測。我們將被要求向FDA和類似的外國監管機構報告某些不良反應和生產問題。任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲,或者增加確保合規的成本。此外,根據FDORA,經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供六個月的通知,例如撤回藥物,如果不這樣做,FDA可能會將該產品列入停產產品名單,這將取消該產品的上市能力。

FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷、標籤、廣告和促銷活動,以確保產品的製造、營銷和分銷僅適用於批准的適應症,並符合批准的標籤的規定。對於可能被批准的產品,我們必須遵守有關廣告和促銷的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制,必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此,我們可能不會為未經批准的適應症或用途推廣這些產品。

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經批准的保密協議、BLA或MAA的持有人必須提交新的或補充的申請,並獲得對經批准的產品、產品標籤或製造工藝的某些更改的批准。我們也可以被要求進行上市後的臨牀試驗,以驗證我們的產品的安全性和有效性,如果我們的產品在一般或特定的患者亞羣中獲得批准。如果最初的上市批准是通過加速審批途徑獲得的,我們可能需要進行成功的上市後臨牀試驗,以確認這些產品的臨牀療效。

如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題,如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應,或生產該產品的設施存在問題,或不同意對該產品進行促銷、營銷或貼標籤,該監管機構可對該產品或我們施加限制,包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求,監管機構或執法當局可能會採取其他措施:

發佈可能導致負面宣傳的警告或無標題信件;
施加民事或者刑事處罰的;
暫停或撤回監管審批;
暫停我們正在進行的任何臨牀試驗;
拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請;
對我們的業務施加限制,包括關閉我們的CMO的設施;
對產品的標籤施加限制;
對產品的分銷或使用施加限制,如REMS;
扣押或扣留產品;或
要求召回產品。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應,並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准,我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。FDA和其他監管機構的政策可能會改變,可能會頒佈額外的政府法規,阻止、限制或推遲對我們產品候選產品的監管批准,或者暫停、撤回或修改對我們產品的監管批准。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們目前的任何候選產品獲得批准,並且我們被發現不正當地推廣我們的產品的標籤外用途,我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥進行促銷的聲明。特別是,雖然FDA允許傳播有關批准的產品的真實和非誤導性的信息,但贊助商不得宣傳產品用於未經FDA或其他監管機構批准的用途,這些用途反映在產品的批准標籤中。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用,我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款,並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令、公司誠信協議或永久禁令,根據這些禁令,必須改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣,如果獲得批准,我們可能會承擔重大責任,這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

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儘管有與產品推廣相關的規定,FDA和其他監管機構仍允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流。我們打算從事醫學教育活動,並遵守所有適用的法律和法規指導與醫療保健提供者進行溝通。

與我們候選產品的新穎性相關的風險

我們的某些候選產品,包括我們的蛋白質治療和基因治療產品候選產品,都是新穎、複雜且難以製造的。我們可能會遇到製造問題,導致我們的開發或商業化計劃延遲或以其他方式損害我們的業務。

我們的CMO用於生產我們的候選產品,包括我們的蛋白質治療和基因治療產品,其製造工藝複雜、新穎,尚未經過商業用途的驗證。多種因素已經並可能導致未來的生產中斷,包括某些製造業務受到限制,以及因應新冠肺炎疫情而導致的政府“留守”指令導致的CMO製造設施現場人員短缺、設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。

我們的幾個小分子候選產品特別複雜,在某些情況下,由於所需步驟的數量、工藝的複雜性以及末端或中間階段產品的毒性,製造起來特別困難。我們的蛋白質治療和基因治療候選產品需要比大多數小分子藥物所需的處理步驟更復雜的處理步驟。此外,與小分子不同,我們的某些候選生物產品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此,成品的分析可能不足以確保產品在各批次之間保持一致或將以預期的方式運行。因此,我們的CMO必須採用多個步驟來控制製造過程,以確保過程是可重複的,並且候選產品嚴格和一致地符合該過程。製造過程中的問題,即使是與正常過程的微小偏差,都可能導致產品缺陷或製造失敗,從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足,無法進行臨牀試驗或供應商業市場。我們可能會遇到問題,無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料,滿足FDA、EMA或其他適用的標準或規範,並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外,FDA、EMA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下,FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差,包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差,可能會導致產品發生不可接受的變化,從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗,這可能會讓我們付出高昂的代價,否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的CMO還可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量保證、質量控制和製造人員方面遇到問題,這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們CMO的製造工藝或設施中的任何問題都可能導致計劃的臨牀試驗延遲和成本增加,並可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的生物技術公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴,這可能會限制更多有吸引力的開發項目。我們製造過程中的問題也可能限制我們滿足未來對任何可能獲得批准的產品的潛在市場需求的能力。

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我們的某些候選產品是基於一種新型的腺相關病毒或AAV基因治療技術,到目前為止,臨牀或監管經驗有限,這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們的某些候選產品基於基因治療技術,我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。我們不能向您保證,我們或其他基因治療公司未來遇到的與基因治療技術相關的任何開發問題不會在我們的候選產品開發中造成重大延遲或意外成本,也不能保證此類開發問題能夠得到解決。此外,FDA、EMA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準,根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選新產品的監管審批過程可能比其他更知名或經過廣泛研究的治療方式更昂貴,花費的時間也更長。此外,由於我們正在為疾病開發新的治療方法,在這些疾病中,對於新的終點和方法的臨牀經驗有限,FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供具有臨牀意義的結果的風險增加,由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止,很少有基因治療產品獲得FDA或類似的外國監管機構的批准,這使得我們很難確定我們的候選產品在美國、歐盟或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。此外,一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要批准什麼。

對基因治療產品開發的監管要求經常發生變化,未來可能還會繼續變化。2016年,FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內成立了組織和高級治療辦公室(OTAT),以整合對基因治療和相關產品的審查,並就其審查向CBER提供建議。2022年9月,FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室(OTP),並將OTP提升為“超級辦公室”,以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。此外,根據美國國立衞生研究院(NIH)發佈的指導方針,基因治療臨牀試驗也要接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督,IBC是一個地方機構委員會,負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前,該機構的機構審查委員會(IRB)及其IBC會評估研究的安全性,並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的,除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的,但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。此外,其他人在候選基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或進展可能會導致FDA或其他監管機構開始暫停我們的臨牀試驗,或以其他方式改變對我們任何候選產品的批准要求。儘管FDA決定個體細胞和基因治療方案是否可以繼續進行, 其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動,即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。

同樣,EMA管理着歐盟對基因療法的批准,並可能發佈關於基因療法產品的開發和營銷授權的新指南,並要求我們遵守這些新指南。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程,要求我們進行額外的研究或試驗,增加我們的開發成本,導致監管立場和解釋的變化,推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化,或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時,我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商,並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點,我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂,並可能對我們完成臨牀試驗並及時將我們當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)的能力產生負面影響。

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我們基於基因治療技術的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用,或被公眾認為不安全,這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管批准,實施臨牀暫停,限制商業潛力或導致重大負面後果。

公眾的態度可能會受到這樣的説法的影響,即基因療法作為一種新技術是不安全的、不道德的或不道德的,因此,我們的候選產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外,FDA近年來對基因治療候選者施加了更多的臨牀限制。此外,我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療,這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法,並且可能獲得更多的臨牀數據。例如,在之前的候選基因治療產品的臨牀試驗中,已經有幾個顯著的副作用,包括報告的白血病和死亡病例,在使用其他載體的其他試驗中看到。雖然已經開發了新的AAV載體來減少這些副作用,但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法,可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性,暴露於基因治療產品後還存在延遲的不良反應的潛在風險。

 

基因治療產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應,這可能損害患者的健康或大大限制治療的有效性和持久性。例如,AAV基因治療的一個越來越預期的副作用是T細胞免疫反應的發展,最常見的是影響肝臟。我們的AAV基因治療候選產品或第三方正在開發的產品的任何實際或預期的負面影響都可能削弱我們繼續開發這些候選產品的能力,並對我們的前景產生不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面,而這些第三方的表現可能不令人滿意,包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前並預計將繼續依靠第三方,如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行某些方面的研究、臨牀前試驗和臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係,或無法履行其合同義務。如果我們與這些第三方的任何關係終止,我們可能無法以商業上合理的條款與替代的第三方達成安排,或者根本不能。如果我們需要達成替代安排,這將推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴減少了對這些活動的控制,但並沒有減輕我們的責任。例如,我們仍有責任確保我們各自的臨牀試驗按照試驗的總體研究計劃和方案以及適用的法律、法規和科學標準進行,並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。此外,FDA和類似的外國監管機構要求遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果,以確保數據和報告的結果是可信的、可重複的和準確的,並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規,在我們的臨牀試驗中產生的部分或全部臨牀數據可能被認為是不可靠的,FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的非臨牀或臨牀試驗,或者在批准我們的營銷申請之前招募更多的患者。我們不能確定,在檢查後,這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。在進行臨牀試驗期間違反任何法律法規, 我們可能會受到無標題的警告信或執法行動,其中可能包括民事處罰,最高可達刑事起訴。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗,並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

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如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行臨牀試驗,我們將無法獲得或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選產品的上市批准,並且我們將無法或可能推遲我們的藥物成功商業化的努力。我們的失敗或這些第三方未能遵守適用的監管要求或我們聲明的協議也可能使我們受到執法行動的影響。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准,或將我們的藥品商業化,造成額外損失,並剝奪我們潛在的產品收入。

我們目前的候選產品或我們可能為臨牀前研究和臨牀試驗開發的其他候選產品的製造完全依賴於第三方。如果這些第三方不能向我們提供足夠數量的藥品,或者不能以可接受的質量水平或價格提供,我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有,也不打算在內部獲得為我們正在進行的臨牀試驗或我們可能進行的任何未來臨牀試驗生產藥物供應的基礎設施或能力,而且我們缺乏資源來生產我們的候選產品,如果獲得批准,將進行商業規模的生產。我們依賴,並預計將繼續依賴第三方製造商來生產我們當前的候選產品或我們可能確定用於臨牀試驗的其他候選產品,以及任何可能獲得上市批准的候選產品的商業生產。雖然我們通常不會開始臨牀試驗,除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成試驗,但由於需要更換第三方製造商而導致正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料供應的任何重大延遲或中斷,都可能大大推遲臨牀開發和我們候選產品的潛在監管批准,這可能會損害我們的業務和運營結果。我們還預計,如果獲得批准,我們候選產品的商業供應將主要依賴第三方製造。

我們可能無法識別第三方製造商並對其進行適當的資格鑑定,也無法與第三方製造商建立協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議,依賴第三方製造商也會帶來額外的風險,包括:

依賴第三方採購原材料、部件和執行其製造過程所需的其他貨物,並由第三方監督其供應商;
每項生產活動都依賴第三方進行法規遵從性和質量保證;
第三方可能違反制造協議;
專有信息可能被盜用,包括商業祕密和專有技術;以及
第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽協議。

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此外,我們所有的CMO都與其他公司接洽,為這些公司供應和/或製造材料或產品,這使我們的製造商在生產此類材料和產品時面臨監管風險。我們的合同製造商用來生產我們的候選產品的設施將受到FDA的審查,檢查將在我們向FDA提交保密協議或BLA後進行。我們不控制藥品和生物製品生產的生產過程,並完全依賴我們的合同生產夥伴遵守法規要求,即cGMP要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料,我們將無法確保或保持對在這些製造設施生產的我們的候選產品的監管批准。此外,我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品,或者如果任何機構在未來撤回其批准,我們可能需要尋找替代製造設施,這將對我們的候選產品的開發、獲得監管批准或營銷(如果獲得批准)的能力產生負面影響。

2020年3月27日,總裁·特朗普簽署了應對新冠肺炎疫情的CARE法案,使之成為法律。在整個新冠肺炎大流行期間,公眾對關鍵醫療產品的可得性和可及性一直感到擔憂,CARE法案加強了FDA在藥品短缺措施方面的現有權威。根據CARE法案,我們必須制定風險管理計劃,以確定和評估某些嚴重疾病的批准藥物供應或生產藥物或有效藥物成分的每個機構的條件所面臨的風險。風險管理計劃將在檢查期間接受FDA的審查。如果我們獲得上市批准的候選產品供應短缺,我們的結果可能會受到實質性影響。

我們的候選產品可能會與其他候選產品和銷售的藥品競爭生產設施。例如,自新冠肺炎大流行開始以來,新冠肺炎的幾種疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權,其中一些後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性,可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造槽,這可能會導致這些試驗的延遲或商業供應問題。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發、市場批准或商業化。我們目前和預期的未來對其他候選產品製造的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們某些候選產品的藥物物質和藥品目前都是從單一來源的供應商那裏獲得的。失去這些供應商,或他們未能向我們供應藥物或藥品,可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們某些候選產品的藥物物質和藥物產品是由單一來源供應商或CMO根據開發和製造合同、服務、質量協議和採購訂單製造的。我們目前沒有這些候選產品的藥物物質或藥品的任何其他供應商,儘管我們相信有其他替代供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求,但我們不能向您保證,尋找替代來源並與這些來源建立關係不會導致我們候選產品的開發顯著延遲。

我們對單一來源供應商的依賴使我們面臨某些風險,包括以下風險:

我們的供應商可能會停止或減少生產或交貨,提高價格或重新談判條款;
供應問題造成的延誤可能會損害我們的聲譽;以及

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如果我們所依賴的單一來源供應商因財務困難或破產、監管或質量合規問題或其他法律或聲譽問題而遭遇重大業務挑戰、中斷或失敗,我們發展業務的能力可能會受到實質性和不利的影響。

此外,我們可能無法以商業上合理的條款與替代供應商達成供應安排,或者根本無法達成供應安排。延遲開發我們的候選產品,或不得不與不同的第三方以比我們與現有供應商更優惠的條款簽訂新協議,可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

 

如果我們所依賴的代工設施不能繼續滿足監管要求或無法滿足我們的供應需求,我們的業務將受到損害。

所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的候選產品的實體,包括我們現有的所有候選產品的CMO,都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP或美國以外的類似法規要求生產。這些規定管理生產過程和程序,包括記錄保存,以及質量體系的實施和運行,以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致污染物的引入,或者無意中改變我們的候選產品的性能或穩定性。我們或第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁,包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、暫停生產、扣押或召回候選產品或上市藥物、運營限制和刑事起訴,其中任何一項都可能對我們候選產品的臨牀或商業供應產生重大不利影響。

我們或我們的CMO必須及時提供支持NDA、BLA或MAA的所有必要文件,並必須遵守FDA和其他監管機構通過其設施檢查計劃執行的法規。我們的一些CMO從未生產過商業批准的藥品,因此沒有獲得必要的監管機構批准。我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查,作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外,監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。雖然我們監督CMO,但我們不能控制CMO合作伙伴的製造過程,並且完全依賴CMO合作伙伴遵守法規要求。如果這些設施沒有通過批准前的工廠檢查,則可能不會批准適用產品候選的監管批准,或者可能會大幅推遲,直到任何違規行為得到糾正,達到監管當局滿意的程度為止。

監管當局還可以在批准銷售產品後的任何時間對我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規,或者如果在此類檢查或審核之外發生違反我們的產品規格或適用法規的情況,我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施,其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售,或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

81


 

此外,如果一家經批准的製造商的供應中斷,另一家替代製造商將需要通過保密協議、BLA補充或MAA變更或同等的外國監管申請獲得資格,這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產,監管機構還可能要求進行額外的研究。在某些情況下,製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的,我們可能會遇到困難,或者可能存在合同限制,禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商,或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外,如果我們因任何原因被要求更換CMO,我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證,例如通過製造可比性研究,任何新的製造工藝將根據先前提交給FDA或其他監管機構或經FDA或其他監管機構批准的規格來生產我們的產品或候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們開發候選產品或一旦獲得批准,及時或在預算內將這些候選產品商業化的能力產生負面影響。此外,製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化,這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性,這可能需要進行額外的臨牀試驗。相應地,, 更換製造商可能涉及大量成本,並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們產生更高的成本,並可能導致臨牀試驗、監管提交、所需批准或我們候選產品的商業化延遲或終止。此外,如果我們的供應商未能滿足合同要求,並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商,我們的臨牀試驗可能會被推遲,或者我們可能會損失潛在的收入。

與第三方的合作關係可能會導致我們花費大量資源,並在沒有財務回報保證的情況下招致大量業務風險。

我們預計將依靠戰略協作來營銷和商業化我們現有的候選產品。例如,Eidos與Alexion Pharma International Operations UnLimited Company或Alexion簽訂了一項許可協議,根據該協議,我們依賴Alexion在日本進行acoramidis的臨牀開發和商業化,而QED之前已與赫爾辛醫療保健公司和赫爾辛治療(美國)公司簽訂了許可和合作協議,我們統稱為Helsinn,根據該協議,QED向Helsinn授予獨家許可,以開發、製造和商業化QED在腫瘤學和除軟骨發育不良或任何其他骨骼發育不良以外的所有其他適應症方面的產品候選infigratinib,在全球範圍內(人民醫院Republic of China)香港和澳門,QED已經在哪些地區與LianBio達成合作關係)。我們隨後收到赫爾辛恩以商業考慮為由終止合作的通知。2022年12月,我們簽署了相互終止協議。此外,我們可能會更多地依賴戰略合作來研發其他候選產品,我們可能會通過與製藥和生物技術公司的戰略合作伙伴關係銷售或許可其他產品供應。

如果我們在產品開發的早期階段進行研發合作,成功將在一定程度上取決於研究合作者的表現。我們不會直接控制研究合作者投入到與候選產品相關的活動上的資源的數量或時間。研究合作者可能沒有為我們的研發計劃投入足夠的資源。如果任何研究合作者未能投入足夠的資源,與合作相關的臨牀前或臨牀開發計劃可能會被推遲或終止。此外,合作者可以優先開發現有或其他開發階段的產品或替代技術,而不是與我們合作開發的產品或替代技術。最後,如果我們未能向協作者支付所需的里程碑或特許權使用費,或未能遵守與其達成的協議中的其他義務,則協作者可能有權終止或停止履行這些協議。

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建立戰略合作是困難和耗時的。我們與潛在合作者的討論可能不會導致以有利的條件建立合作關係,如果有的話。潛在的合作者可能會根據他們對我們的財務、法規或知識產權狀況的評估來拒絕合作。此外,最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大,導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地建立了合作關係,這些關係也可能永遠不會導致候選產品的成功開發或商業化,也不會產生銷售收入。在我們達成合作安排的程度上,相關產品的收入可能會低於我們直接營銷和銷售此類產品的收入。這樣的協作者還可以考慮替代候選產品或技術,以獲得類似的可供合作的跡象,以及對於任何未來的候選產品,這樣的合作是否會比與我們的合作更具吸引力。

管理我們與協作者的關係需要:

我們的管理團隊付出了大量的時間和精力;
使我們的營銷和研發計劃與我們的合作者的營銷和研發優先事項相協調;以及
有效地將我們的資源分配給多個項目。

如果我們不能在未來以對我們有利的條款建立或維持這種戰略合作,我們的研發努力和創造收入的潛力可能會受到限制。

我們是其他合作、許可和其他類似安排的締約方,並可能尋求加入其他合作、許可和其他類似安排,在維持現有安排或加入新安排方面可能無法成功,即使我們是締約方,我們也可能無法實現此類關係的好處。

我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險,其中可能包括以下風險:

協作者在確定他們將應用於協作的努力和資源方面可能有很大的自由裁量權;
合作伙伴可能不會對我們的候選產品進行開發和商業化,或者可能會基於臨牀試驗結果、由於收購競爭產品或內部開發競爭產品而導致戰略重點的變化、資金的可用性或其他外部因素(例如轉移資源或創造競爭優先級的業務合併)而選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃;
合作者可以推遲臨牀試驗,為開發計劃提供足夠的資金,停止臨牀試驗,放棄候選產品,重複或進行新的臨牀試驗,或要求新的候選產品配方進行臨牀測試;
合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品;
對一種或多種產品擁有營銷、製造和分銷權利的合作者可能不會投入足夠的資源進行這些活動,或者不能令人滿意地開展這些活動;
我們可以將獨家權利授予我們的合作者,這將阻止我們與他人合作;
合作者可能沒有正確維護或捍衞我們的知識產權,或可能以某種方式使用我們的知識產權或專有信息,從而導致實際或威脅的訴訟,從而危及我們的知識產權或專有信息或使我們面臨潛在的責任;
我們與合作者之間可能發生糾紛,導致我們當前或未來候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止,或導致昂貴的訴訟或仲裁,分散管理層的注意力和資源;

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合作可能被終止,這可能會導致需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的當前或未來產品或候選產品;
合作者可能擁有或共同擁有我們與他們合作產生的產品的知識產權,在這種情況下,我們將沒有開發或商業化此類知識產權的專有權;
根據我們的合作開發的任何知識產權的所有權可能會產生爭議;以及
合作者的銷售和營銷活動或其他操作可能不符合適用法律,從而導致民事或刑事訴訟。

此外,由於開發或商業化候選產品所需的資本成本或製造限制,我們可能會尋求達成其他合作、合資企業、許可和其他類似安排,以開發或商業化我們的候選產品。我們為我們的候選產品建立此類合作的努力可能不會成功,因為我們的研發渠道可能不足,我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早,或者第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外,我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭,談判過程可能既耗時又複雜。此外,任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。我們不能肯定,在戰略交易或許可證之後,我們將獲得經濟利益,從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作,我們商定的條款也可能對我們不利,例如,如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意,我們可能無法維持此類合作。例如,2022年8月23日,我們收到赫爾辛恩集團的書面通知,表示出於商業考慮,為了方便起見,打算根據修訂後的許可和合作協議(“修訂的QED-赫爾辛恩許可和合作協議”)終止赫爾辛恩集團,並於2022年12月與赫爾辛恩簽訂了相互終止協議。

此外,任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止,我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外,戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判,以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准),並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作,或延遲與我們的候選產品相關的合作,可能會推遲候選產品的開發和商業化,並降低它們的競爭力,如果它們進入市場,這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選產品獲得並維護足夠的知識產權保護,包括阿可拉米、低劑量infigratinib、BBP-418、BBP-631、安乃列特和任何KRAS候選抑制劑,或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛,我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品或候選產品,我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。

與其他製藥和生物製藥公司的情況一樣,我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力就我們的候選產品和技術獲得並維護我們可能單獨和與其他人共同擁有的知識產權,特別是美國和其他國家的專利。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。

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獲得和執行製藥和生物製藥專利是昂貴、耗時和複雜的,我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請,或維護、執行和許可任何可能從此類專利申請中發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前,無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們可能沒有權利控制專利申請的準備、提交和起訴,或者維護授權給第三方的專利的權利。因此,不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定,涉及複雜的法律、技術和事實問題,近年來一直是許多訴訟的主題。此外,外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利,反之亦然。此外,我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表,在某些情況下根本不發表。因此,我們不能確切地知道,我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的,還是第一個為此類發明申請專利保護的。此外,專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史決定,並可能涉及其他因素,如專家意見。我們對這些問題的分析,包括解釋專利或待定申請中權利要求的相關性或範圍,確定此類權利要求對我們的專有技術、候選產品的適用性,預測第三方待定專利申請是否會提出相關範圍的權利要求,以及確定我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期,可能是不正確的,這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們並不總是對第三方未決的專利申請和專利進行獨立審查。因此,簽發、範圍、有效期, 我們專利權的可執行性和商業價值具有高度的不確定性。我們的待決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利,從而保護我們的候選產品全部或部分,或者有效地阻止其他公司將競爭產品商業化。即使我們的專利申請以專利的形式發佈,它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護,阻止競爭對手與我們競爭,或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權的方式開發類似或替代的候選產品來繞過我們的專利。

我們執行專利權的能力還取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此外,可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,如果我們獲勝,獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。如果我們為了保護或強制執行我們的專利而提起訴訟,或者對第三方索賠提起訴訟,這樣的訴訟將代價高昂,並將轉移我們管理層和技術人員的注意力。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠,包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。

此外,我們可能會將現有技術的第三方預發行提交給美國專利商標局或美國專利商標局,或參與反對、派生、複審、各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效,允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭,而無需向我們付款,或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。此外,如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅,無論結果如何,它都可能阻止公司與我們合作,授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

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此外,專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的,我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由,或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行,這可能限制我們阻止他人使用或商業化與我們相似或相同的候選產品的能力,或限制我們候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此,我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利,以排除其他公司將與我們類似或相同的藥物商業化。

此外,我們的知識產權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如,導致我們某些專利權和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此,政府對這些專利權和技術擁有一定的權利,包括進行權。當用政府資金開發新技術時,政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利,包括授權政府使用該發明或讓其他人代表政府使用該發明的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的信息,並行使使用或允許第三方使用我們的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動,因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用,因為必須採取行動來緩解健康或安全需求,滿足聯邦法規的要求,或優先考慮美國工業,則政府可以行使其遊行權利。此外,我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府或任何第三方對其保留權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可的條款和條件,而我們某些候選產品的專利保護、起訴和執行可能取決於我們的許可方。

我們目前依賴於來自第三方的某些知識產權和專有技術的許可,這些許可對我們專有技術的開發是重要的或必要的,包括與候選產品相關的技術。這些許可證以及我們未來可能簽訂的其他許可證可能不會提供在所有相關使用領域或我們希望在未來開發或商業化技術和產品的所有地區使用此類知識產權和專有技術的足夠權利。我們的開發計劃可能需要的其他第三方專有技術或知識產權的許可可能不會在未來提供,或者可能不會以商業合理的條款提供。在這種情況下,我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的專有技術或候選產品,或者開發或許可替代技術,這在技術或商業基礎上可能是不可行的。如果我們不能做到這一點,我們可能無法在我們沒有根據此類許可證獲得權利的使用領域和地區開發和商業化技術和產品候選產品,這可能會嚴重損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

在某些情況下,我們可能無權控制專利申請的準備、提交、起訴和執行,或維護專利,包括我們從第三方許可的技術。此外,我們與許可人的一些協議要求我們在執行專利權之前獲得許可人的同意,而我們的許可人可能拒絕或可能不及時提供這種同意。因此,我們不能確定我們的許可人或合作者是否會以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護、執行和捍衞此類知識產權,包括採取合理措施保護專有技術和商業祕密的機密性,或為我們的任何候選產品支付與知識產權註冊相關的所有適用的起訴和維護費。我們也不能確定我們的許可人是否按照適用的法律法規起草或起訴了授權給我們的專利和專利申請,這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。這可能會導致我們失去許可中的任何適用知識產權的權利,因此我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到不利影響,我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

 

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此外,我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權,因此,無論其是非曲直,我們可能會受到索賠,即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外,雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務,但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在我們成功開發和商業化的候選產品中使用的技術和知識產權。因此,儘管我們之前已經開發了兩種批准的產品並將其商業化,但我們並未從這些產品的銷售中獲得可觀的收入,因此我們可能無法實現或保持我們未來可能商業化的任何候選產品的盈利能力。此外,我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可,在獲得此類許可時,我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可,包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務,或者這些協議被終止,或者我們與許可人的業務關係受到幹擾,我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們是各種協議的締約方,我們依賴這些協議來運營我們的業務,我們使用當前許可的知識產權或未來將獲得許可的知識產權的權利正在或將受到這些協議條款的延續和遵守的約束。例如,我們是與利蘭·斯坦福初級大學或斯坦福大學董事會簽訂的獨家許可協議的一方,可能需要從其他人那裏獲得額外的許可,以推進我們的研發活動,從而允許acoramidis或我們可能確定和追求的任何其他候選產品的商業化。我們與斯坦福大學的許可協議規定,我們預計未來的許可協議將把各種開發、勤奮、商業化和其他義務強加給我們。特別是,根據我們與斯坦福大學的許可協議,我們必須在商業上做出合理努力,從事與許可產品有關的各種開發和商業化活動,並且必須滿足特定的里程碑和版税支付義務。我們也是與諾華國際製藥有限公司簽署的infigratinib許可協議的一方,根據該協議,我們必須使用商業上合理的努力來開發infigratinib,並在美國和歐盟獲得監管部門對至少一種含有infigratinib的治療產品的批准並將其商業化。我們於2021年5月在美國獲得了TRUSELTIQ的監管批准。

儘管我們做出了努力,但我們的許可方可能會得出結論,認為我們嚴重違反了此類許可協議下的義務,因此可能會終止許可協議,從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。例如,如果我們與斯坦福大學的許可協議終止,競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准,並將與acoramidis相同的產品推向市場,我們可能被要求停止acoramidis的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外,根據許可協議,可能會產生關於知識產權的爭端,包括:

根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題;
我們的候選產品、技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權;
根據我們的合作開發關係,對專利和其他權利進行再許可;
我們在許可協議下的盡職義務,以及哪些活動滿足這些盡職義務;
由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權;以及
專利技術發明的優先權。

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此外,我們的許可協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍,或者增加我們認為是協議下我們的財務或其他義務,這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外,如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力,我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品,這可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而,我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。在美國國內和國外,有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權,包括法院的專利侵權訴訟,以及幹擾、反對和各方間美國專利商標局和相應的外國專利局的複審程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中,存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發,阿可拉米、低劑量infigratinib、BBP-418、BBP-631、安格列特、任何KRAS抑制劑候選藥物或我們可能確定的其他候選產品可能受到第三方專利權侵犯的索賠的風險增加。

其他第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能還有其他第三方專利或專利申請要求與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈,因此可能存在當前正在處理的專利申請,這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外,第三方可能會在未來獲得專利,並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利,涵蓋我們的候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身,則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該產品或候選產品商業化的能力,除非我們根據適用專利獲得許可,或直到該等專利到期。

同樣,如果有管轄權的法院持有任何第三方專利,涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面,包括聯合療法,則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用產品或候選產品並將其商業化的能力,除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下,這樣的許可可能無法以商業合理的條款獲得,或者根本不存在,或者它可能是非排他性的,這可能導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟,這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護,無論其是非曲直,都將涉及鉅額訴訟費用,並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功,我們可能必須支付大量損害賠償,包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可,這可能是不可能的,或者需要大量的時間和金錢支出。

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對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用,因為他們擁有更多的資源。此外,由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求,我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外,任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對籌集額外資金的能力產生重大不利影響,或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國,如果及時支付所有維護費,專利的自然失效時間通常是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可能會有各種延期,但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利,一旦專利有效期到期,我們可能會面臨來自競爭產品的競爭,包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到產品或新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護此類產品或候選產品的專利可能會在此類產品或候選產品商業化之前或之後不久到期。因此,我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利,以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和根據類似法律在外國獲得或在適用情況下保持專利期限延長或非專利獨佔,從而可能延長我們候選產品的營銷獨家期限,我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和具體情況,根據《哈奇-瓦克斯曼法案》,涵蓋每種此類產品或候選產品或其使用的一項美國專利可能有資格獲得最長五年的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利,作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間,只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准,在某些國家/地區也可以延長專利期限。然而,我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可,例如,由於在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外,政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。

如果我們無法獲得專利期限的延長,或者任何此類延長的期限比我們要求的要短,我們有權獨家銷售任何可能獲得批准的產品的期限可能會縮短,我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後更快地獲得競爭產品的批准,我們的收入可能會減少,可能是實質性的。

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》,我們有可能不會根據《哈奇-瓦克斯曼法案》為涵蓋某一候選產品的美國專利獲得專利期延長,即使該專利有資格獲得專利期延長,或者如果我們獲得了這樣的延長,其期限可能比我們尋求的更短。此外,對於我們許可的某些專利,我們無權控制起訴,包括根據《哈奇-瓦克斯曼法案》向美國專利商標局提出延長專利期的申請。因此,如果我們的一項許可專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得專利期延長,我們可能無法控制是否提交了獲得專利期延長的申請或從美國專利商標局獲得了延長專利期的申請。

 

89


 

此外,還有關於專利的詳細規則和要求,這些專利可能會提交給FDA,以便在已批准的具有治療等效性評價的藥物產品或橙色手冊中列出。我們可能無法獲得涵蓋我們的候選產品的專利,這些候選產品包含一項或多項滿足橙皮書中上市要求的權利要求。即使我們提交了一項專利在橙皮書中上市,FDA可能會拒絕列出該專利,或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果我們當前的候選產品之一獲得批准,並且涵蓋該候選產品的專利沒有在橙色手冊中列出,仿製藥製造商將不必提前通知我們向FDA提交的任何簡化新藥申請或ANDA,以獲得銷售此類產品的仿製藥版本的許可。

根據我們產品上市批准的時間和細節,FDA和其他適用的監管機構可能會授予某些非專利排他性。儘管我們打算為我們正在開發的候選產品尋求新的化學實體排他性,並可能尋求其他排他性,但我們可能不會成功做到這一點。此外,如果授予這些非專利專有權,這些專有權是有限的,其他公司可能會比我們預期的更早提交營銷申請並獲得批准。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性,我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響,我們的業務將受到損害。

我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議,在一定程度上保護我們的機密專有信息。這些協議旨在保護我們的專有信息。然而,我們不能確定已經與所有相關方簽訂了此類協議,我們也不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露,或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。例如,這些各方中的任何一方都可能違反協議並披露包括商業祕密在內的專有信息,而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們還試圖通過維護我們的房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全來維護我們機密專有信息的完整性和機密性,但這些安全措施可能會被破壞。如果我們的任何機密專有信息由競爭對手合法獲取或獨立開發,我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭,這可能會損害我們的競爭地位。

未經授權的各方還可能試圖複製或反向工程我們的候選產品的某些我們認為是專有的方面。如果發生這種未經授權的使用,我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。隨着時間的推移,商業祕密還將通過獨立開發、發表期刊文章以及將具有藝術技能的人員從一家公司轉移到另一家公司或從學術界轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。儘管我們與第三方達成的協議通常會限制我們的顧問、員工、合作者、許可人、供應商、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力,但我們的協議可能包含某些有限的發佈權。此外,如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的,我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭,這可能會損害我們的競爭地位。儘管採取了上述合同和其他安全預防措施,但共享商業祕密的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或使用違反這些協議的風險。如果發生任何此類事件,或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護,這些信息的價值可能會大大降低,我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到損害。

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如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護,那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度,我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標,或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利,我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。有時,競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標,從而阻礙我們建立品牌標識的能力,並可能導致市場混亂。此外,其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠,這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看,如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可,那麼我們可能無法有效地競爭,我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方,例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針,但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效,並可能導致大量成本和資源轉移,並可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或其他知識產權。如果我們對第三方提起法律訴訟,以強制執行涵蓋我們一個或多個候選產品的專利,被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中,被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項,包括新穎性、不可見性、書面描述或啟用。不可執行性主張的理由可能是,與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息,或做出了誤導性聲明。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術,或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可,或者根本不向我們提供許可,或者如果提供了非獨家許可,而我們的競爭對手獲得了相同的技術,我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹預或派生訴訟的辯護可能會失敗,即使成功,也可能導致鉅額成本,並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外,與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集繼續臨牀試驗、繼續研究計劃所需資金的能力產生實質性的不利影響, 從第三方獲得必要的技術許可,建立開發合作伙伴關係,幫助我們將候選產品推向市場。此外,由於知識產權訴訟需要大量的披露,在這類訴訟期間,我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們與員工的協議和我們的人事政策規定,個人在為我們提供服務的過程中構思的任何發明都將是我們的專有財產。雖然我們的政策是讓所有這些個人簽訂這些協議,但我們可能不會在任何情況下獲得這些協議,與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。知識產權的轉讓不能在發明創造時自動進行,儘管有這種協議,這種發明也可能被轉讓給第三方。在未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息的情況下,即使獲得這些協議,也可能無法提供有意義的保護,特別是對我們的商業祕密或其他機密信息。

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我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如,我們或我們的許可方可能因參與開發我們的候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟,以對抗這些或其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有的或授權內的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權,例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層和其他員工的注意力。

上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑,可能會被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟,要求強制執行涵蓋我們的一個或多個候選產品的專利,被告可以反訴覆蓋相關候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中,被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項,包括新穎性、不可見性、書面描述或啟用。不可執行性主張的理由可能是,與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息,或做出了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠,即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、贈款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改,使其不再涵蓋我們的產品或候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如,關於有效性問題,我們不能確定沒有無效的先前技術,而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝,我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響:我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息,或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣,我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司,包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術,但我們可能會受到索賠,即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權,包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員,這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層和其他員工的注意力。

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獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求,如果不符合這些要求,我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用,我們聘請了一家外部公司,並依賴外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。然而,我們不能保證我們的許可方有類似的系統和程序來支付此類費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守,在許多情況下,疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。但是,在某些情況下,不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效,從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下,我們的競爭對手可能會進入市場,這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步,而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外,一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此,我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明,或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品,也可以向我們擁有專利保護的地區出口侵權產品,但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭,而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度,特別是某些發展中國家的法律制度,不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護,特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護,這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟,無論是否成功,都可能導致鉅額成本,轉移我們對業務其他方面的努力和注意力,可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險,可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此,我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值,從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足,在2013年3月之前,在美國,最先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利,而在美國以外,最先提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後,根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》,美國過渡到第一發明人申請專利制度,即假設滿足其他可專利性要求,第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利,無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方,但在我們之前,可以被授予涵蓋我們的發明的專利,即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的,我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。

美國發明法還包括一些重大變化,這些變化影響了專利申請的起訴方式,也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術,以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序,各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準,第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據,即使同樣的證據如果首先在聯邦地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此,第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效,如果第三方在聯邦地區法院的訴訟中首先以被告的身份提出質疑,我們的專利主張就不會無效。因此,美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的執行或辯護的不確定性和成本,所有這些都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外,企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍,並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動,管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化,可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

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與商業化相關的風險

我們的候選產品如果獲得批准,可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

我們候選產品的商業成功,如果獲得批准,將取決於他們被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的市場程度。我們的候選產品,如果獲得批准,可能仍然無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的候選產品獲準用於商業銷售,市場對該產品的接受程度將取決於許多因素,包括:

在關鍵臨牀試驗中證明並在同行評議期刊上發表的此類候選產品的有效性和安全性;
與替代療法(包括任何類似的非專利療法)相比的潛在和公認的優勢;
能夠以具有競爭力的價格出售這些產品;
有能力提供適當的患者探視計劃,如自付援助;
與替代療法相比,給藥和給藥的方便性和簡便性;
候選產品獲得FDA或類似監管機構批准的臨牀適應症;
FDA或其他類似外國監管機構的產品標籤或產品插入要求,包括產品經批准的標籤中包含的任何限制、禁忌症或警告;
對產品如何分銷的限制;
競爭產品投放市場的時機;
關於這些產品或競爭產品和治療方法的宣傳;
有實力的營銷和分銷支持;
為沒有保險或保險不足的患者提供有利的第三方保險和足夠的補償或其他援助;以及
任何副作用或不良反應的流行率和嚴重程度。

醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願,這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外,將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。如果我們開發的任何候選產品沒有達到足夠的接受度,我們可能不會產生顯著的產品收入,我們也可能無法盈利。

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如果我們無法建立銷售和營銷能力,或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選產品,如果這些候選產品獲得批准,我們可能無法成功將其商業化。

為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的產品取得商業成功,我們必須繼續發展銷售和營銷組織,或將這些職能外包給第三方。未來,如果我們的候選產品獲得批准,我們可能會選擇擴大我們的重點銷售、營銷和商業支持基礎設施,以營銷和銷售我們的候選產品。我們也可以選擇與第三方建立合作或戰略合作伙伴關係,以參與特定候選產品、標誌或地理區域(包括美國以外的區域)的商業化活動,就像我們在TRUSELTIQ獲得批准後對Helsinn所做的那樣,儘管不能保證我們將來能夠達成類似的安排,即使我們的意圖是這樣做。

 

建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如,招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時,可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生,我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂,如果我們不能留住或重新定位商業化人員,我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將任何經批准的產品商業化的因素包括:

無法招聘和留住足夠數量的有效銷售、營銷、報銷、客户服務、醫療事務和其他支持人員;
銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來批准的產品;
報銷專業人員無法就處方獲取、報銷和付款人的其他承兑安排進行談判;
無法以足夠的價格點為產品定價,以確保足夠和有吸引力的盈利水平;
延遲或阻止任何經批准的產品投放市場的製造中斷;
缺乏銷售人員提供的配套產品,這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢;以及
與創建獨立的商業化組織相關的不可預見的成本和費用。

如果我們與第三方達成協議,進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務,我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們內部開發的任何產品的情況。此外,我們可能無法成功地與第三方達成協議,將我們的候選產品商業化(如果獲得批准),或者可能無法以對我們或他們有利的條款這樣做。我們可能對此類第三方几乎沒有控制權,任何第三方可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品,或者可能因不遵守有關處方藥產品銷售和推廣的監管要求和限制(包括限制標籤外促銷的要求和限制)而使我們面臨法律和監管風險。如果我們不繼續成功地建立我們的商業化能力,無論是我們自己還是與第三方合作,如果我們的候選產品獲得批准,我們將不會成功地將其商業化。

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新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。我們的候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響,這將損害我們的業務。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷,可能會限制我們營銷這些產品的能力,並降低我們創造收入的能力。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。在美國,最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求,這可能會涉及額外的成本,並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家,定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場,處方藥定價即使在獲得初步批准後,仍然受到政府的持續控制。因此,我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲我們的產品的商業發佈,可能會推遲很長時間,並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力,即使這些候選產品可能獲得市場批准。見標題為“企業-政府監管-承保範圍和補償.”

我們能否成功地將我們的候選產品商業化,還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人,如私人健康保險公司和健康維護組織,決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。如果獲得批准,我們可能確定的這些候選產品或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們的候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付,或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷,或僅限於有限的級別,我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險,批准的報銷金額也可能不夠高,不足以讓我們建立或保持足夠的定價,以實現足夠的投資回報。

此外,我們可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。我們或我們的合作者可能被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷,一旦獲得批准,除了我們為我們的候選產品尋求的保險和報銷之外。即使我們獲得監管機構對此類配套診斷的批准或許可,由於適用於我們的候選產品的相同原因,我們獲得保險和足夠補償的能力仍存在重大不確定性。聯邦醫療保險報銷方法,無論是根據A部分、B部分或臨牀實驗室費用表,可能會不時修改,我們無法預測這些方法的任何更改將對我們獲得批准的任何產品或產品候選或伴隨診斷產生什麼影響。對於我們開發並獲得監管批准的配套診斷測試,我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

 

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如果我們不遵守醫保法,我們可能面臨鉅額處罰,我們的業務、運營和財務狀況可能會受到不利影響。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和開出藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規,這些法律和法規可能會限制此類公司銷售、營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。特別是,醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷,以及醫療保健行業的某些商業安排,都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的所有權、定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。見標題為“企業-政府監管-其他監管事項.”

由於這些法律的廣度,以及法定例外情況和現有監管安全港的狹窄,我們的一些商業活動,包括以股票或股票期權向醫生支付薪酬,儘管努力遵守,但仍可能受到一項或多項此類法律的挑戰。此外,FDA或外國監管機構可能不同意我們減輕了臨牀試驗中因向研究人員或機構提供的付款或股權而產生的任何偏見風險,這可能會限制監管機構接受這些臨牀試驗數據以支持營銷申請。此外,確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論,我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟,而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利,這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響,包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、返還、罰款、被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、達成誠信和監督協議以解決違規指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益,以及削減或重組我們的業務,其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外, 我們在美國以外的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

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接受公司資金支持的第三方患者援助計劃已成為政府和監管機構加強審查的對象。政府執法機構對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣,包括報銷支持服務,對這些計劃的一些調查已導致重大的民事和刑事和解。美國政府已經制定了指導方針,建議製藥商向向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的,前提是這些組織是真正的慈善機構,完全獨立於製造商,不受制造商控制,根據一致的財務標準以先到先得的方式向申請者提供援助,並且不將援助與捐贈者的產品的使用掛鈎。然而,對患者援助項目的捐贈受到了一些負面宣傳,併成為政府多項執法行動的對象,原因是有指控稱,這些捐款被用來推廣品牌藥品,而不是其他成本較低的替代產品。具體地説,近年來,根據各種聯邦和州法律,政府對其患者援助計劃的合法性提出了質疑,導致了多項和解。我們可能會向獨立的慈善基金會提供贈款,幫助經濟上有困難的患者履行保費、共同支付和共同保險的義務。如果我們選擇這樣做,如果我們或我們的供應商或捐贈接受者被認為在這些計劃的運作中未能遵守相關的法律、法規或不斷變化的政府指導,我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事處罰。, 或行政處罰或執法行動。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以防止我們的員工、業務合作伙伴或供應商的行為違反我們所在司法管轄區的法律或法規。無論我們是否遵守了法律,政府的調查都可能影響我們的商業行為,損害我們的聲譽,轉移管理層的注意力,增加我們的費用,並減少為需要幫助的患者提供基礎支持的可能性。此外,保險公司有關自付優惠券政策的改變和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式負面影響這些患者支持計劃,這可能會導致更少的患者使用受影響的產品,從而可能對我們的銷售、業務和財務狀況產生實質性的不利影響。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效,而且現任美國總統政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施,但現任美國總統政府和國會都表示,他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳,並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國,管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規,包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如,《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外,我們可能從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息,HIPAA經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)修訂。根據事實和情況,如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息,我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。

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加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act,簡稱CCPA),為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義),並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。此外,加州選民於2020年11月3日通過了一項新的隱私法--加州隱私權法案,簡稱CPRA。CPRA將自2023年1月1日起增加與個人信息相關的義務(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。雖然立法和擬議的法規包括CCPA和CPRA包含受HIPAA約束的活動的例外情況,但我們還不能確定CCPA、CPRA或其他此類未來法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響。CCPA、CPRA和其他司法管轄區可能採用的其他類似法律、法規和標準的實施存在不確定性,這表明我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務,限制我們收集、使用和披露數據的能力,或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳,並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外,我們或我們的潛在合作者獲取的臨牀試驗受試者、員工和其他個人的個人信息,以及與我們共享此信息的提供者, 可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權,未能遵守數據保護法,或違反了我們的合同義務,即使我們不承擔責任,辯護也可能代價高昂且耗時,並可能導致負面宣傳,可能損害我們的業務。

此外,一些觀察人士指出,CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始,這可能會增加我們的潛在責任,並對我們的業務產生不利影響。在美國,我們已經目睹了州一級的重大發展。例如,2021年3月2日,弗吉尼亞州頒佈了CDPA,2021年7月8日,科羅拉多州州長簽署了CPA,使之成為法律。CDPA和CPA均於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念,但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異,這些法律將改變受監管企業的運營做法。除其他事項外,新法律將影響受監管企業收集和處理個人敏感數據、進行數據保護評估、將個人數據轉移到附屬公司以及迴應消費者權利請求的方式

其他一些州也提出了新的隱私法,其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過,可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險,需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源,並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂,並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

最近和新興的州隱私法律、法規和標準的實施存在不確定性,這些法律、法規和標準可能會在其他司法管轄區採用,這表明我們的業務容易受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務,限制我們收集、使用和披露數據的能力,或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳,並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外,我們或我們的潛在合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人,以及與我們共享此信息的提供者,可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權,未能遵守數據保護法,或違反了我們的合同義務,即使我們不承擔責任,辯護也可能代價高昂且耗時,並可能導致負面宣傳,可能損害我們的業務。

100


 

歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

如果我們決定進行額外的臨牀試驗,或繼續在歐盟或英國招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗,我們可能會受到額外的隱私限制。在歐盟,個人健康數據的收集和使用受英國GDPR的規定管轄。GDPR對與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、向國家數據保護主管部門通知數據處理義務以及個人數據的安全和保密提出了幾項要求。英國GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則。不遵守英國GDPR的要求以及歐盟成員國的相關國家數據保護法可能會導致罰款和其他行政處罰。英國GDPR法規可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任,我們可能需要建立額外的機制,以確保遵守這些和/或新的數據保護規則。這可能是繁重的,並對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。

旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革,這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批,限制或監管審批後活動,並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務,例如,要求:(I)改變我們的製造安排;(Ii)增加或修改產品標籤;(Iii)召回或停產任何產品;或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化,可能會對我們的業務運營產生不利影響。見標題為“企業-政府監管--當前和未來的立法.”

此外,2019年頒佈了《創造和恢復平等獲取同等樣品法》,要求經批准的NDA和BLA的贊助商以商業上合理的、基於市場的條款向開發仿製藥和生物相似生物製品的實體提供足夠數量的產品樣品。該法律確立了一項私人訴權,允許開發商起訴拒絕向他們出售支持其申請所需的產品樣本的應用程序持有者。如果根據這項法律,我們被要求提供產品樣本或分配額外資源來回應此類請求或任何法律挑戰,我們的業務可能會受到不利影響。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出旨在控制或降低醫療成本的立法和監管提案。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化,如果獲得批准。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響,並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格控制可能會產生不利影響

對我們的候選產品的需求,如果獲得批准;
我們有能力收到或設定一個我們認為對我們未來的產品公平的價格;
我們創造收入、實現或保持盈利的能力;
我們須繳交的税款;及
資金的可得性。

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我們預計,ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施,可能會導致進一步削減聯邦醫療保險和其他醫療保健資金,更嚴格的覆蓋標準,更低的報銷,以及新的支付方法。這可能會降低我們收到的任何經批准的產品的價格。任何拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款,這可能會阻止我們能夠產生足夠的收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

最近的聯邦立法和州和地方政府採取的行動可能會允許將藥品從外國重新進口到美國,包括那些藥品銷售價格低於美國的外國,這可能會對我們的經營業績產生實質性的不利影響。

如果我們的候選產品獲得批准,我們可能會在美國面臨來自外國的療法的競爭,這些療法已經對藥品實施了價格控制。在美國,《聯邦醫療保險現代化法案》包含的條款可能會改變美國的進口法,並擴大藥劑師和批發商從加拿大進口經批准的藥物和競爭產品的廉價版本的能力,因為加拿大有政府的價格管制。美國進口法的這些變化不會生效,除非HHS部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險,並將顯著降低消費者的產品成本。此外,MMA規定,美國進口法的這些變化不會生效,除非HHS部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險,並將顯著降低消費者的產品成本。2020年9月23日,HHS部長向國會做出了這樣的認證,2020年10月1日,FDA發佈了一項最終規則,允許從加拿大進口某些處方藥。根據最終規則,各州和印第安人部落,以及在未來某些情況下,藥劑師和批發商可以向FDA提交進口計劃提案,供其審查和授權。自2020年11月23日最終規則發佈以來,幾個行業團體向美國哥倫比亞特區地區法院提起聯邦訴訟,要求獲得禁令救濟,以阻止該規則的實施。此外,加拿大當局已經通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。2020年9月25日, CMS表示,根據這一規則,各州進口的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税,製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物,CMS進一步表示,它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。另外,FDA還發布了一份最終指導文件,概述了製造商為FDA批准的藥物獲得額外的國家藥品代碼(NDC)的途徑,該藥物最初打算在外國銷售,並被授權在該外國銷售。如果實施,從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。目前尚不清楚最終規則和指導意見對監管和市場的影響。毒品重新進口的支持者可能會試圖通過立法,在某些情況下直接允許再次進口。如果立法或法規允許重新進口藥物,可能會降低我們可能開發的任何產品的價格,並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。我們將繼續關注事態發展及其對我們業務的潛在影響。

在技術和科學快速變化的環境中,我們面臨着激烈的競爭,我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准,或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法,這可能會對我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力產生負面影響,並最終損害我們的財務狀況。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們可能會在未來尋求開發或商業化的任何候選產品方面面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織,這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

 

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目前,有許多大型製藥和生物技術公司正在開發用於治療我們核心價值驅動因素正在追求的適應症的產品並將其商業化,這些公司包括但不限於:TTR四聚體穩定劑他法米迪(目前由輝瑞公司銷售,名稱為VynDamax和Vyndaqel),阿科拉米的競爭對手;伏索瑞肽,一種CNP類似物(目前由BioMarin製藥公司銷售,名稱為Voxzogo),作為治療軟骨發育不全的低劑量infigratinib的潛在競爭對手;crinecerfont,CRF1受體拮抗劑,BBP-631的競爭對手;Natpara,一種甲狀旁腺激素的競爭對手,警報器的競爭對手。如果這些或其他競爭對手,包括我們其他候選產品的競爭對手,在我們之前獲得FDA批准,我們的候選產品將不會是市場上第一個治療藥物,我們的市場份額可能會受到限制。除了來自針對我們目標適應症的其他公司的競爭外,我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭。

我們的許多現有或潛在競爭對手,無論是單獨或與他們的戰略合作伙伴,在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面,都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。此外,目前批准的產品可能被發現應用於我們的目標疾病適應症或類似適應症的治療,這可能使此類產品與我們的候選產品相比具有顯著的監管和市場時機優勢。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准,並可能因我們的目標而從FDA獲得孤立的產品獨家經營權,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外,我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們的候選產品不經濟或過時,我們可能無法成功營銷這些候選產品,一旦獲得批准,就可能與競爭對手抗衡。

此外,我們可能面臨與我們的競爭對手的產品相關的專利的範圍、所有權、有效性和/或可執行性的訴訟或其他訴訟,我們的競爭對手可能會指控我們的產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。見“與我們的知識產權相關的風險”。

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如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小,我們的收入可能會受到不利影響,我們的業務可能會受到影響。我們成功識別患者並獲得可觀市場份額的能力將是我們實現盈利和增長所必需的。

我們專注於孟德爾疾病和基因驅動癌症的治療研究和產品開發,其中許多是罕見或孤立的適應症。我們對受我們的目標疾病適應症影響並有可能從我們的候選產品治療中受益的個人數量的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計是從包括科學文獻在內的各種來源得出的,可能被證明是不正確的。此外,新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段,我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外,我們候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限,或者可能無法接受我們的產品或候選產品的治療,新患者可能變得越來越難以識別或接觸,這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外,即使我們在我們的關鍵價值驅動計劃中為正在開發的候選產品獲得了相當大的市場份額,因為潛在目標人羣很少,儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額,我們也可能永遠不會實現盈利。此外,市場份額可能會受到包括Vyndamax(他法米迪斯)和Vyndaqel(他法米迪斯葡胺)在內的其他療法的可獲得性的限制,輝瑞公司已獲準在美國和日本(僅Vyndaqel)用於治療ATTR-CM。因此,即使獲得批准,Acoramidis也不會是市場上第一種治療ATTR-CM的藥物,其市場份額和創造收入的潛力可能是有限的。

與我們的商業和工業有關的風險

我們的公司重組計劃和2022年1月宣佈的相關裁員可能無法實現預期的全部節省,並可能擾亂運營。

2022年1月,我們承諾實施一項重組計劃,旨在推動我們的業務流程、效率和成本節約的運營變化,以推進我們的公司戰略和發展計劃。重組計劃包括對我們的設施進行整合和合理化,重新確定發展計劃的優先順序,以及裁減我們的員工。由於不可預見的困難、延誤或意外成本,我們可能無法充分實現我們的重組努力帶來的預期好處、節省和成本結構的改善,重組的費用可能比預期的更大。如果我們無法從重組中實現預期的成本節約,我們的經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。此外,我們重新確定發展計劃的優先順序可能會擾亂我們的運營。例如,我們的裁員可能會產生意想不到的後果,如營業額超過計劃的裁員或日常運營中的困難增加。我們的裁員還可能損害我們吸引和留住對我們業務至關重要的合格人員的能力。任何未能吸引或留住合格人員的情況都可能妨礙我們成功地執行關鍵的技術舉措。

新冠肺炎疫情可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

持續不斷的新冠肺炎疫情對全球健康和經濟環境產生了巨大影響,包括數以百萬計的確診病例和死亡、企業放緩或關閉、勞動力短缺、供應鏈挑戰、政府要求變化、監管挑戰、通脹壓力和市場波動。儘管到目前為止,我們已設法繼續我們的大部分業務,但我們不能預測未來的事態發展,也不能保證這一全球大流行病,包括其經濟影響,不會對我們的業務、業務結果和財務狀況產生重大不利影響。新冠肺炎對我們的影響程度將取決於多種因素和未來的事態發展,這些因素和未來事態發展具有很高的不確定性,也無法充滿信心地預測,包括疫情的持續時間、範圍和嚴重程度,美國和其他國家實施旅行限制和社會距離的持續時間和程度,企業關閉或其他商業中斷,包括供應鏈中斷和勞動力短缺,以及美國和其他國家為遏制和治療新冠肺炎採取的行動的有效性,包括全球疫苗接種工作。

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全球為應對新冠肺炎疫情而採取的公共衞生行動,包括隔離、呆在家裏、行政命令和類似的政府命令以及醫療資源的優先順序,已經並可能繼續對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。由於這些公共衞生行動,我們已經並將繼續經歷並可能在未來經歷嚴重影響我們的業務、臨牀試驗和臨牀前研究以及運營的中斷,包括:

延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗;
臨牀站點啟動的延遲或困難,包括在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面的困難;
患者因感染新冠肺炎、被迫隔離或不接受家庭健康探視而退出我們的臨牀試驗的比率增加;以及
將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出去,包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方。

由於持續的新冠肺炎大流行,我們的業務、運營結果以及臨牀前和臨牀開發流程已經並可能繼續受到負面影響,包括監管機構繼續確保及時審查和批准申請的能力。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間,由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查,多家公司宣佈收到完整的回覆函。我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

在當前新冠肺炎大流行對我們的業務和財務業績產生不利影響的情況下,它可能還會加劇“風險因素”部分中描述的許多其他風險,例如與我們的臨牀開發業務有關的風險、我們正在進行和計劃中的臨牀試驗及商業銷售的供應鏈、政府和監管機構能否對我們的臨牀試驗場地進行檢查、審查我們提交的支持我們申請監管批准和批准我們候選產品的材料、我們能否籌集更多資本來支持我們的運營和償還我們的債務。此外,新冠肺炎病例的任何復發或隨後的“浪潮”,包括那些由新變種引起的病例,都可能導致其他廣泛或更嚴重的影響,具體取決於感染率最高的地區。雖然新冠肺炎的某些疫苗和治療方法已被授權使用,其中一些是在緊急情況下,但不能保證這些措施會及時或根本阻止或減緩新冠肺炎的進展。

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我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、董事、顧問和顧問的能力,以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴高管、董事、管理委員會以及科學和臨牀團隊其他成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。

如果我們失去庫馬爾博士或我們的任何其他高管或關鍵人員,我們可能無法及時找到合適的繼任者。此外,由於我們的某些員工提供跨多個子公司的集中支持來源,這些員工中的任何一個的流失都可能對受影響的子公司的運營產生負面影響,我們的財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。

此外,我們的每一位高管都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。招募和留住合格的科學和臨牀人員,如果我們在藥物管道的發展方面取得進展,擴大商業化、銷售和營銷人員的規模,也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙研發和商業化目標的實現,並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外,更換高管和關鍵員工可能很困難,而且可能需要較長的時間,因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。在我們的行業中,招聘合格人員的競爭非常激烈,鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭,我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。此外,如果我們從競爭對手那裏僱傭人員,我們可能會受到指控,稱他們被不正當地索要,或他們泄露了專有或其他機密信息,或他們的前僱主擁有他們的研究成果。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

此外,我們依靠顧問和顧問,包括科學和臨牀顧問,幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主,並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾,這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才,我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們依賴於由有限數量的員工組成的中央團隊,他們在整個組織內提供各種管理、研發和其他服務,以及子公司級別的專門團隊,這給運營帶來了挑戰,可能會對我們的業務產生不利影響。

截至2022年12月31日,我們擁有392名員工。雖然我們相信這種結構使我們能夠降低某些基礎設施成本,但我們的中央團隊規模較小,可能導致我們無法投入足夠的人員、時間和資源來支持我們所有子公司的運營,包括它們的研發活動、員工招聘和留住努力以及管理層的財務和會計以及報告事項。有時,我們的中央團隊成員可能無法獲得有關我們子公司的業務和運營方面的足夠信息,從而無法充分管理這些事務。此外,由於我們敬業的子公司級別的員工和管理層主要是在子公司級別進行激勵,這些員工和管理團隊成員可能得不到足夠的激勵來最大化我們整個組織的整體價值。如果我們的核心團隊未能在整個組織中提供足夠的行政、研發或其他服務,或者我們的子公司級別的員工和管理層的表現不符合我們整個組織的利益,我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害。

 

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美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金變化或運營中斷可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力,阻止新產品和服務的及時開發或商業化,或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能,從而可能對我們的業務產生負面影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足,包括政府關門或這些機構運營的其他中斷,可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力,阻止新產品和服務的及時開發或商業化,或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能,這可能會對我們的業務產生負面影響。

食品和藥物管理局審查和批准新產品或就其他監管事項採取行動的能力可能受到各種因素的影響,包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受支付使用費的能力、根據應對新冠肺炎疫情的政府“呆在家裏”命令提供人員和其他資源的能力,以及法規、法規和政策的變化。因此,該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外,政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金,包括那些為研發活動提供資金的機構,都受到政治進程的影響,而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩相關政府機構審查和/或批准新藥或採取其他行動所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。例如,在過去的幾年裏,包括從2018年12月22日開始的35天內,美國政府已經多次關門,某些監管機構,如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會,不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假,並停止關鍵活動。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來,FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動,包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。 如果FDA確定必須進行檢查才能批准上市申請,並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查,並且FDA認為遠程交互評估不夠充分,則FDA已表示,根據情況,它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動,直到可以完成檢查。針對新冠肺炎疫情,美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施,並可能遭遇監管活動的延誤。如果政府長期停擺或FDA的運作中斷,可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。同樣,政府長期停擺或美國專利商標局的運作中斷可能會阻礙對我們專利申請的及時審查,這可能會推遲我們本來可能有權獲得的任何美國專利的發放。未來政府停擺和類似事件可能會影響我們進入公開市場和獲得必要資本的能力,以便適當地利用資本和繼續我們的業務。

我們將需要擴大我們的組織,我們可能會在管理這種增長方面遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。

截至2022年12月31日,我們所有公司共有392名全職員工。隨着我們的成熟,我們希望擴大我們的全職員工基礎,並聘請更多的顧問和承包商。我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來,並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張,這可能會導致我們的基礎設施薄弱、操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出,並可能從其他項目中轉移財務資源,例如我們的候選產品的商業化,如果獲得批准,以及開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長,我們的費用可能會比預期的增長更多,我們創造和/或增長收入的能力可能會降低,我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

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由於我們有多個計劃和候選產品正在開發中,並正在追求各種靶向適應症和治療方式,我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的開發機會或候選產品。

我們專注於開發候選產品,以解決孟德爾疾病和基因驅動的癌症,無論治療方式或這一領域的特定靶標適應症。由於我們的財力和人力資源有限,我們可能會放棄或推遲對具有潛在目標適應症或候選產品的機會的追求,這些跡象或產品後來被證明具有比我們當前和計劃中的開發計劃和候選產品更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場,我們可能需要通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利,而在這種情況下,我們保留對這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

此外,我們可能會尋求額外的許可內或收購開發階段的資產或計劃,這會給我們帶來額外的風險。確定、挑選和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可成功的候選產品,可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流,而不會產生任何好處。例如,如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃,我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任,並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

在批准的藥品的商業銷售中,我們面臨着與人體臨牀試驗中候選產品的測試有關的產品責任暴露的固有風險。如果我們不能成功地為自己辯護,反對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠,我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果,賠償責任可能導致:

對任何候選產品或藥品的需求減少;
損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注;
臨牀試驗參與者的退出;
相關訴訟的鉅額抗辯費用;
對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵;
收入損失;以及
無法成功地將我們的候選產品或藥物商業化。

儘管我們維持產品責任保險,包括為我們贊助的臨牀試驗和我們的商業產品銷售提供保險,但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計,隨着我們開始更多的臨牀試驗和將可能獲得批准的候選產品商業化,我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險覆蓋市場越來越昂貴,隨着我們的臨牀項目和商業化努力的規模擴大,保險覆蓋的成本將會增加。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍,以應付可能出現的任何責任。

108


 

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為,未能遵守FDA和類似的外國監管機構的法律;向FDA和類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息;遵守我們制定的製造標準;遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律;或準確報告財務信息或數據或披露未經授權的活動。如果我們獲得FDA對我們候選產品的批准,並開始在美國將這些產品商業化,我們相信我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加,我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。特別是,醫療行業的研究、銷售、營銷、教育和其他商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及在招募患者進行臨牀試驗的過程中不當使用所獲得的信息,這可能會導致監管制裁,並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們的員工和董事的商業行為和道德準則,但並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為, 我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受因不遵守此類法律而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動,而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利,這些行動可能會對我們的業務產生重大影響,包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的國際業務可能會使我們面臨與在美國境外開展業務相關的商業、監管、政治、運營、財務、定價和報銷以及經濟風險。

我們正通過全球CRO在國際上進行臨牀試驗,我們的業務戰略包括潛在的國際擴張,以瞄準美國以外的患者羣體。如果我們在美國以外的患者羣體中獲得監管部門的批准並將我們的任何候選產品商業化,我們可能會聘請銷售代表,並在美國以外的地方開展醫生和患者協會的外聯活動。在國際上開展業務涉及許多風險,包括但不限於:

多個、相互衝突和不斷變化的法律法規,如隱私法規、税法、進出口限制、就業法、監管要求以及其他政府批准、許可和許可證;
我們未能獲得並保持在不同國家使用我們產品的監管批准;
其他可能相關的第三方專利權;
在獲得保護和執行我們的知識產權方面的複雜性和困難;
在人員配置和管理海外業務方面遇到困難;
與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性;
我們打入國際市場的能力有限;
財務風險,例如較長的付款週期、難以收回應收賬款、本地和地區性金融危機對我們產品的需求和付款的影響,以及受外幣匯率波動的影響;

109


 

自然災害、政治和經濟不穩定,包括戰爭、恐怖主義和政治動盪、疾病爆發(如新冠肺炎大流行)、抵制、貿易削減和其他商業限制;
某些費用,其中包括差旅、翻譯和保險費用;以及
監管和合規風險,與保持準確的信息和對銷售和活動的控制有關,這些銷售和活動可能屬於美國《反海外腐敗法》、其賬簿和記錄條款或其反賄賂條款的權限。

這些因素中的任何一個都可能嚴重損害我們潛在的國際擴張和運營,從而損害我們的運營結果。

110


 

如果我們未能維持有效的財務報告披露控制和內部控制系統,我們編制及時準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害,這可能會對我們的普通股價格產生負面影響。

作為一家上市公司,我們被要求對財務報告保持內部控制,並報告此類內部控制中的任何重大弱點。2002年的薩班斯-奧克斯利法案或薩班斯-奧克斯利法案要求我們評估和確定我們對財務報告的內部控制的有效性,並根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條或第404條,從我們首次公開募股後的第二份年度報告開始,提供一份關於財務報告內部控制的管理報告。此外,我們還需要包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。任何未能發展或維持有效控制,或在實施或改進過程中遇到任何困難,都可能損害我們的經營業績,導致我們未能履行報告義務,導致我們重述以往期間的財務報表,或對我們最終被要求包括在提交給美國證券交易委員會的定期報告中的財務報告內部控制進行管理評估和獨立註冊會計師事務所審計的結果產生不利影響。

此外,只要我們收購或設立更多的合併子公司和VIE,這些實體的財務報表最初可能不是由我們編制的,我們將不會直接控制它們的財務報表編制。因此,我們的財務報告將取決於這些實體向我們報告的內容,這可能會導致我們增加監測和審計程序,並增加未來對我們的財務流程和報告實施和保持足夠控制的難度,這可能會導致我們外部報告的延遲。特別是,當我們與沒有複雜的財務會計流程的合作伙伴建立這樣的實體時,或者我們正在快速進入新的關係,使我們的整合能力緊張時,可能會發生這種情況。我們過去曾發現,我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。雖然這些實質性的弱點得到了補救,但我們可以在未來發現更多的實質性弱點,而重大缺陷的組合可能會導致實質性的弱點。如果我們發現任何此類額外的重大弱點或需要在任何額外期間重述之前發佈的財務報表,我們的聲譽可能會受到損害,從而可能導致投資者信心喪失,並對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。此外,如果我們沒有及時收到來自合併子公司或受控VIE的信息,可能會導致我們的外部報告延遲。無效的披露控制和程序以及財務報告的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務和其他信息失去信心。, 這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。

從歷史上看,我們一直依賴並預計將繼續依賴第三方合同服務提供商來協助我們的財務報告。設計、實施和維護遵守薩班斯-奧克斯利法案所需的財務報告內部控制的過程是耗時、昂貴和複雜的。如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的,或者在未來需要時,如果我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告內部控制的有效性發表了負面意見,投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心,我們的普通股的市場價格可能會受到不利影響,我們可能會受到證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查或制裁,這可能需要額外的財務和管理資源。

 

111


 

我們並不期望我們對財務報告的披露控制或內部控制能夠防止所有的錯誤和欺詐。.

一個控制系統,無論設計和操作得多麼好,都只能提供合理的保證,而不是絕對的保證,以確保控制系統的目標得以實現。此外,控制系統的設計必須反映這樣一個事實,即存在資源限制,並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性,任何控制評價都不能絕對保證所有控制問題和舞弊事件都已被發現。這些固有的侷限性包括這樣的現實,即決策過程中的判斷可能是錯誤的,故障可能會因為一個簡單的錯誤或錯誤而發生。此外,某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或通過控制的管理凌駕,都可以規避控制。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設,不能保證任何設計在所有可能的未來條件下都能成功地實現其所述目標;隨着時間的推移,控制可能會因為條件的變化而變得不充分,或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制,由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生,也可能不會被發現。

與我們的負債有關的風險

 

我們已經揹負了大量的債務,未來可能會產生更多的債務。償還債務需要大量現金,而我們的業務可能沒有足夠的現金流來支付我們的鉅額債務。

截至2022年12月31日,我們和我們的子公司的綜合債務總額為17億美元,包括2027年到期的無擔保2.50%可轉換優先票據(即2027年票據)項下的5.5億美元未償債務,2029年到期的2.25%可轉換優先票據(2029年票據)項下的未償債務7.475億美元,以及美國銀行協會、某些貸款人、BridgeBio作為借款人的某些子公司以及作為擔保人的BridgeBio的某些子公司(或貸款協議)項下的4.452億美元債務。受本公司現有及未來債務條款的限制,本公司及其附屬公司可能會產生額外的債務、擔保現有或未來的債務,或對我們的債務進行再融資。我們可能需要使用運營現金流的很大一部分來支付債務的利息和本金。我們是否有能力按計劃支付債務本金、支付利息或對債務進行再融資,取決於我們未來的表現以及我們從業務中產生足夠現金流的能力,這些都受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。此類支付將減少我們可用於營運資本、資本支出和其他企業用途的資金,並限制我們為營運資本、資本支出、擴張計劃和其他投資獲得額外融資的能力,這反過來可能會限制我們實施業務戰略的能力,增加我們在業務、行業或整體經濟低迷時的脆弱性,限制我們計劃或應對業務和行業變化的靈活性,並阻止我們在商機出現時利用它們。另外, 如果我們無法產生足夠的現金流來償還我們的債務和為我們的運營提供資金,我們可能被要求採用一個或多個替代方案,例如出售資產、重組債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外的股本。我們可能無法從事這些活動中的任何一項,或以理想的條件從事這些活動,這可能導致我們的債務違約。

112


 

我們在我們的可轉換優先票據下產生了債務,並且是貸款和擔保協議的一方,該協議包含可能限制我們的業務和融資活動的經營和財務契約。

2020年3月,我們發行了2027年債券,根據該債券,我們每半年支付一次拖欠利息,年利率為2.50%。2027年債券將於2027年3月15日到期,除非提前轉換或回購,屆時我們將根據我們的選擇,以現金、普通股或兩者的組合結算2027年債券的任何轉換。2021年1月和2月,我們發行了2029年債券,根據該債券,我們每半年支付一次拖欠利息,年利率為2.25%。2029年債券將於2029年2月1日到期,除非提前轉換或回購,屆時我們將根據自己的選擇,以現金、我們普通股的股票或兩者的組合結算2029年債券的任何轉換。在某些情況下,2027年債券及2029年債券的持有人,或統稱債券持有人,可能會要求吾等在其各自的到期日前以現金償還債券項下尚未償還的全部或部分本金及利息,這可能會對我們的財務業績造成不利影響。

於二零二一年十一月,吾等訂立貸款協議,據此吾等獲發放本金總額高達7.5億美元的定期貸款,包括(I)第1批預付款4.5億美元,或第1批預支,及(Ii)第2批預支3,000,000美元,或第2批預支,或合共預支定期貸款。第一批預付款於2021年11月17日獲得資金。2022年5月,我們修訂了貸款協議,其中包括將第二批預付款減少到1.00億美元。2022年11月,我們進一步修訂了貸款協議,其中包括終止我們提取第二批預付款的能力。定期貸款將於2026年11月16日到期。貸款協議可能會限制我們的能力,其中包括:

出售、轉讓或以其他方式處置我們的任何業務或財產,但有限的例外情況除外;
對我們的業務進行實質性的改變;
達成交易,導致我們股票的投票控制權發生重大變化;
對我們的組織結構進行一定的改變;
與其他實體合併、合併或者收購其他實體;
產生額外的債務或對我們的資產造成負擔;
支付股息,或進行分配,在某些情況下,回購我們的股票;
與我們的關聯公司進行交易;
償還從屬債務;或
做一些特定的投資。

此外,根據貸款協議的規定,我們必須遵守各種運營契約和違約條款,這些條款可能會限制我們為我們的業務融資、從事業務活動或擴大或全面推行我們的業務戰略的能力。違反任何此等契諾或條款可能導致貸款協議下的違約,這可能導致貸款項下的所有未償債務立即到期並應支付。

根據貸款協議,吾等亦有責任質押我們於附屬公司的股權。此外,我們的某些非運營子公司也有義務簽訂聯合協議,根據協議,它們也必須遵守貸款協議的條款,這些子公司並非主要參與推進我們的開發計劃的子公司。我們違反貸款協議的任何行為或違約事件可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

 

113


 

票據的有條件轉換功能如被觸發,可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

一旦債券的有條件轉換功能被觸發,債券持有人將有權在指定期間內根據自己的選擇隨時轉換債券。如果一個或多個持有人選擇轉換他們的票據,除非我們選擇通過只交付普通股來履行我們的轉換義務(支付現金而不是交付任何零碎的股份),我們將被要求通過支付現金來償還我們的部分或全部轉換義務,這可能會對我們的流動資金產生不利影響。此外,即使持有人不選擇轉換他們的票據,根據適用的會計規則,我們可能需要將票據的全部或部分未償還本金重新歸類為流動負債而不是長期負債,這將導致我們的營運資本淨額大幅減少。

與我們需要額外資本相關的風險

我們將需要大量的額外資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時以可接受的條件獲得這筆資金,我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發和商業化努力。

生物製藥產品的開發和商業化既昂貴又耗時,我們預計需要大量額外資金來進行研究、臨牀前試驗和人體研究,可能會建立中試規模和商業規模的製造工藝和設施,並建立和發展質量控制、監管、營銷、銷售和管理能力,以支持我們現有的計劃和潛在的額外計劃。我們還負責向第三方支付費用,這些費用可能包括里程碑付款、許可證維護費和版税,包括我們與學術機構或其他公司達成的某些協議,這些機構或公司從這些機構或公司獲得了各自課程的知識產權。由於任何臨牀前或臨牀開發和監管審批過程的結果都非常不確定,我們無法合理估計成功完成我們可能確定的任何未來候選產品的開發、監管審批流程和商業化所需的實際金額。

截至2022年12月31日,我們的營運資金為4.274億美元,其中現金、現金等價物和有價證券為4.283億美元,限制性現金為3790萬美元,股權證券投資為4370萬美元。我們預計,我們的現金和現金等價物、有價證券、受限現金和股權證券投資將足以在本報告發布之日起至少12個月內為我們的運營提供資金。然而,由於許多我們目前未知的因素,包括新冠肺炎疫情對我們研發和商業化活動的影響,我們的運營計劃可能會因此而改變,我們可能需要比計劃更早地通過公共或私募股權或債務融資或其他來源,如戰略合作或許可和開發協議,尋求額外的資金。我們的任何額外籌款努力都可能轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力,這可能會對我們開發和商業化我們可能確定和追求的候選產品的能力產生不利影響。此外,這種融資可能導致對股東的稀釋,強制實施債務契約和償還義務,或可能影響我們業務的其他限制。此外,由於有利的市場條件或戰略考慮,我們可能會尋求額外的資本,即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

我們未來的資金需求將取決於許多因素,包括但不限於:

完成正在進行和計劃中的臨牀試驗所需的時間和成本,包括我們正在進行的acoramidis第三階段臨牀試驗、我們正在進行的低劑量infigratinib第二階段和計劃中的第三階段臨牀試驗、我們正在進行的BBP-631第二階段臨牀試驗和我們正在進行的Enlaret第三階段臨牀試驗;
為我們的候選產品爭取監管批准所需的時間和成本,以及監管機構可能要求的上市後研究成本;

114


 

我們的非臨牀研究、臨牀前研究、臨牀試驗和其他相關活動的進度、時間、範圍和成本,包括為上述正在進行和計劃中的臨牀試驗及時招募患者的能力,以及潛在的未來臨牀試驗;
為我們的候選產品獲得足夠的臨牀和商業原料和藥品供應的成本,包括BBP-631和BBP-812等基因療法以及我們可能確定和開發的任何其他候選產品;
我們有能力成功地為第三方供應和合同製造協議確定和談判可接受的條款;
我們有能力成功地將任何可能獲得批准的候選產品商業化;
與可能獲得批准的任何候選產品相關的製造、銷售和營銷成本,包括擴大我們的內部銷售和營銷能力或與第三方達成戰略合作以利用或利用這些能力的成本和時機;
任何經批准的產品的銷售和其他收入的數額和時間,包括銷售價格和是否有足夠的第三方報銷;
未來任何收購或發現候選產品的現金需求;
對技術和市場發展作出反應所需的時間和成本;
獲取、許可或投資知識產權、產品、候選產品和企業的成本;
我們繼續發現和開發其他候選產品的能力,以及與確定其他候選產品相關的時間和成本;
我們吸引、聘用和留住人才的能力;以及
維護、擴大和保護我們的知識產權組合的成本。

在我們需要的時候,在可以接受的條件下,或者根本就沒有額外的資金。如果我們不能及時獲得足夠的資金,我們可能被要求推遲、限制或終止一個或多個研究或開發計劃或任何候選產品的商業化,或者無法根據需要擴大業務或以其他方式利用商機,這可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大影響。

籌集額外資本可能會對我們現有的股東造成稀釋,限制我們的運營,或者要求我們以不利的條款放棄對當前候選產品或任何未來候選產品的權利。

我們可以通過任何可用的來源尋求更多資金,包括但不限於公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排。我們以及間接的我們的股東將承擔發行和服務任何此類證券以及建立和維持任何此類戰略夥伴關係或其他安排的成本。由於我們未來發行債務或股權證券的任何決定將取決於市場狀況和其他我們無法控制的因素,因此我們無法預測或估計未來任何融資交易的金額、時間或性質。如果我們通過出售額外的股權或債務證券來籌集額外資本,您的所有權權益將被稀釋,條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。額外的債務將導致固定支付義務的增加,並可能涉及額外的限制性契約,例如對我們產生額外債務的能力的限制,對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制,以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他經營限制。此外,我們與第三方達成的任何未來合作都可能在短期內提供資金,但會限制我們未來的潛在現金流和收入。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金,我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利,或者以不利的條款授予許可證或其他權利。

115


 

此外,如果我們的一家子公司通過向第三方發行股權證券來籌集資金,我們的股東在該子公司的虧損權益可能會大幅減少。如果我們的一家子公司通過合作和許可安排籌集額外資金,可能需要放棄對我們的技術或候選產品的一些權利,或者以對我們不利的條款授予許可。

如果我們進行其他收購或戰略合作,這可能會增加我們的資本金要求,稀釋我們的股東,導致我們產生債務或承擔或有負債,並使我們面臨其他風險。

我們未來可能會從事各種收購和戰略合作伙伴關係,包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險,包括:

業務費用和現金需求增加;
承擔債務或或有負債;
發行我們的股權證券,這將導致我們的股東被稀釋;
吸收被收購公司的業務、知識產權、候選產品,包括與整合新人員有關的困難;
將我們管理層的注意力從我們現有的產品計劃和計劃上轉移到尋求這種收購或戰略合作伙伴關係上;
留住關鍵員工和人員的困難,以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性;
與此類交易的另一方有關的風險和不確定性,包括該方及其現有產品或候選產品的前景和監管批准;以及
我們無法從獲得的知識產權、技術和/或產品中獲得足夠的收入來實現我們的目標,甚至無法抵消相關的交易和維護成本。

此外,如果我們進行這樣的交易,我們可能會發行稀釋性證券、承擔或產生債務、產生鉅額一次性費用和收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產,任何這些都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。例如,Eidos的合併導致我們的現金減少,我們向前Eidos股東發行的股權證券被稀釋。未來任何需要我們提供現金或股票對價的類似交易都可能損害我們的財務狀況,並對我們現有的股東產生負面影響。

最近資本市場的波動和我們證券的市場價格下跌可能會影響我們通過出售普通股或發行債務獲得新資本的能力,這可能會損害我們的流動性,限制我們增長業務的能力,尋求收購或改善我們的運營基礎設施,並限制我們在市場上競爭的能力。

我們的運營消耗了大量現金,我們打算繼續進行重大投資,以支持我們的業務增長,應對業務挑戰或機遇,開發新的候選產品,保留或擴大我們目前的人員水平,改進現有的候選產品,增強我們的運營基礎設施,並可能收購互補的業務和技術。我們未來的資本需求可能與我們目前的估計有很大不同,並將取決於許多因素,包括需要:

為意外的週轉資金需求提供資金;
繼續研究和開發我們現有的候選產品,發展或加強我們的技術基礎設施;
尋求收購、許可或其他戰略關係;以及
應對競爭壓力。

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因此,我們可能需要尋求股權、債務或其他融資來滿足我們的資本需求。由於資本市場的不確定性和其他因素,此類融資可能不會以對我們有利的條款提供,甚至根本不會。如果我們通過進一步發行股本或可轉換債務證券籌集更多資金,我們現有的股東可能會遭受重大稀釋,我們發行的任何新股本證券都可能擁有高於普通股持有人的權利、優惠和特權。此外,吾等所擔保的任何債務融資,可能會令吾等承擔固定付款義務及契諾,限制或限制吾等採取特定行動的能力,例如籌資活動、招致額外債務、進行資本開支或宣佈股息,並可能涉及與吾等籌資活動及其他財務及營運事宜有關的額外限制性契諾,使吾等更難獲得額外資本及尋求商業機會,包括潛在的收購。如果我們通過營銷和分銷安排或其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排來籌集額外資本,我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可。此外,最近利率的上升可能會影響我們通過借款(如銀行信貸額度和公開或私人出售債務證券)獲得營運資金的能力,這可能會導致流動性降低,營運資本減少,並對我們的業務產生其他不利影響。如果我們不能獲得足夠的資金或以我們滿意的條件獲得融資, 我們投資運營的能力可能會受到很大限制,否則會對我們的業務造成損害。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的市場價格一直非常不穩定,而且可能非常不穩定,購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動。我們的股票價格因各種因素而一直並可能出現大幅波動,其中包括:

我們的臨牀前研究或臨牀試驗出現不良結果或延遲;
第三方候選產品臨牀試驗中針對我們候選產品的目標適應症的不良反應或其他陰性結果的報告;
我們無法以合理的條件或根本不能獲得額外資金,或償還現有債務;
為我們的候選產品提交IND、BLA或NDA的任何延遲,以及與FDA對該IND、BLA或NDA的審查有關的任何不利發展或被認為不利的發展;
未能成功開發我們的候選產品並將其商業化;
終止或任何其他未能成功開發我們的候選產品並將其商業化的情況;
我們就當前產品候選、潛在新產品候選和公司的收購和/或許可內發佈的公告;
終止或任何其他未能維持我們現有的許可安排或簽訂新的許可和合作協議;
我們或我們的許可人未能起訴、維護或執行我們的知識產權;
適用於未來產品的法律或法規的變化;
無法為我們的候選產品獲得足夠的臨牀或商業供應,或無法以可接受的價格這樣做;
不利的監管決定,包括未能與適用的監管機構就我們計劃的臨牀試驗的設計或範圍達成協議;
未能獲得並保持我們候選產品的監管排他性;
我們的競爭對手對新產品或其他治療我們目標疾病適應症的方法進行監管批准或商業化;

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未能達到或超過我們可能向公眾或投資界提供的財務預測;
公眾、立法機構、監管機構和投資界對製藥業的看法;
宣佈我們、我們的戰略合作伙伴或競爭對手的重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾;
與專有權有關的爭議或其他發展,包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力;
我們的關鍵科學或管理人員的增減;
針對我們的重大訴訟,包括專利或股東訴訟;
同類公司的市場估值變化;
出售或潛在出售我們的大量普通股;
本公司普通股成交量;
戰爭行為或廣泛的內亂時期,包括烏克蘭衝突造成的日益動盪的全球經濟狀況;
一般經濟和市場狀況,包括通脹壓力和股市波動;以及
利率的持續上升增加了任何潛在的新債務的成本。

此外,在股票市場交易的公司,尤其是納斯達克,經歷過極端的價格和成交量波動,這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素,包括新冠肺炎大流行的影響,烏克蘭持續的衝突,以及全球經濟狀況對全球經濟的影響,可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響,無論我們的實際經營業績如何。

我們過去曾經是,也可能會受到證券集體訴訟和其他類型的股東訴訟。

整個股市,尤其是納斯達克全球市場和生物技術公司,都經歷了極端的價格和成交量波動,這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。在過去,證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。我們還可能面臨其他類型的訴訟,可能涉及我們的董事或高級管理人員因濫用/管理不當公司資產/資源或利益衝突而違反受託責任的索賠。任何此類訴訟,如果提起,可能導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源,這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。此外,董事和高級管理人員責任保險費用的急劇增加可能會導致我們選擇較低的總體保單限額,或者放棄我們原本可能依賴的保險,以支付鉅額辯護費用、和解和原告獲得的損害賠償。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利,包括根據我們的股權激勵計劃,將導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋,並可能導致我們的股票價格下跌。

我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上,我們通過發行股權證券籌集額外資本,我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券,投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋,新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

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根據我們2021年修訂和重訂的股票期權和激勵計劃,或A&R 2021計劃,我們被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股票的獎勵。此外,根據我們的2019年激勵股權計劃,我們被授權向目前未受僱於我們或我們的子公司的未來高級管理人員和員工授予股票期權和其他基於股票的獎勵。如果我們的董事會或董事會在未來選擇增加可供未來授予的股票數量,並且在A&R 2021計劃的情況下,如果我們的股東批准任何這樣的進一步增加,我們的股東可能會經歷額外的稀釋,我們的股票價格可能會下跌。

任何向市場出售我們總流通股的很大一部分都可能導致我們普通股的市場價格大幅下降。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法,可能會降低我們普通股的市場價格。

截至2019年重組的未歸屬限制性股票和已發行和已發行普通股的股份將在該等股份歸屬後立即可供出售。根據我們的股權激勵計劃或根據這些計劃授予的未來獎勵,在適用的歸屬時間表、任何適用的市場對峙協議的規定以及修訂後的1933年證券法或證券法下的第144條和第701條允許的範圍內,根據我們的股權激勵計劃或根據這些計劃授予的未來獎勵,發行的股票將可在公開市場出售。

 

根據條件,我們普通股的某些持有人有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明,或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。2020年7月,我們在S-3ASR表格上提交了一份登記聲明,該聲明自提交時起自動生效。根據這一註冊聲明,我們被授權在銷售中發行最多3.5億美元的普通股,被視為證券法定義的“市場發行”,並且只要我們有資格成為證券法第405條所定義的“知名經驗豐富的發行者”,我們的普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或單位的股票數量不受限制。2020年7月,我們在S-3ASR表格或銷售股東表格S-3上提交了一份登記聲明,涉及我們的某些股東不時提出的要約和轉售,總計65,121,374股我們的普通股。2021年2月,我們的一名股東根據出售股東表格S-3完成了3,450,000股我們普通股的包銷公開發行。我們還可能在未來提交登記聲明,登記大量我們普通股的股票,如果根據這些登記聲明出售任何額外的股票,或者如果認為它們將在公開市場出售,我們普通股的市場價格可能會下降。我們還提交了S-8表格的登記聲明,登記根據我們的股權補償和股權激勵計劃發行或預留供未來發行的普通股的發行。根據這些S-8表格登記的股票在發行時可以在公開市場上自由出售,一旦授予,受適用於關聯公司的數量限制。此外,為了實現普通股的銷售,我們的某些高管、員工和附屬公司已經或可能在未來根據修訂後的1934年《證券交易法》第10b5-1條制定計劃出售計劃。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售,或者如果人們認為它們將被出售,我們普通股的市場價格可能會下降。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告,或者如果他們發表對我們股票的負面評價,我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估,我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票,我們可能會失去我們股票在市場上的可見度,這反過來可能會導致我們的股價下跌。

119


 

我們的主要股東和我們管理層的某些成員擁有我們相當大比例的股票,並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

根據我們截至2022年12月31日的已發行普通股,我們的受益股東、董事和高管實益擁有我們已發行普通股的58.4%。這些股東將有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如,這些股東共同行動,可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。反過來,這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約,您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。在某些情況下,這些股東作為股東的利益可能與我們股東的利益不同,甚至發生衝突。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款,以及特拉華州法律中的條款,可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本,即使這樣做會使我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程包括以下條款:

授權“空白支票”優先股,可由我們的董事會發行,無需股東批准,並可能包含投票權、清算、股息和其他優於我們普通股的權利;
創建一個分類的董事會,其成員交錯任職三年;
明確規定我們的股東特別會議只能由我們的董事會或持有我們已發行有表決權股票至少25%的股東召開;
禁止股東在書面同意下采取行動;
為股東在年度股東大會上的批准建立一個預先通知程序,包括建議提名的董事會成員人選;
規定董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補,即使不足法定人數,或由當時有權在董事選舉中投票的大多數流通股的持有者填補;
明確規定任何股東不得在任何董事選舉中累積投票權;
明確授權本公司董事會修改、更改或廢除本公司修訂和重述的章程;以及
需要我們普通股持有者的絕對多數票才能修訂我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的特定條款。

這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。

此外,由於我們是在特拉華州註冊成立的,我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄,該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會,還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

120


 

我們修訂和重述的章程指定特定的法院作為可能由我們的股東發起的某些訴訟的獨家論壇,這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

根據我們修訂和重述的公司章程,除非我們以書面形式同意選擇替代法院,否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家法院,這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟;(Ii)任何聲稱違反或基於我們任何現任或前任董事、高級管理人員或員工對我們或我們的股東負有的受信責任的訴訟;(Iii)根據特拉華州公司法或我們修訂和重述的公司章程的任何規定對我們提出索賠的任何訴訟;(Iv)解釋、應用、強制執行或確定我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的法律的有效性的任何訴訟;或(V)主張受特拉華州內政原則管轄的索賠的任何訴訟。我們修訂和重述的附例進一步規定,除非我們以書面形式同意選擇替代法院,否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的唯一和獨家法院。我們修訂和重述的章程中的法院選擇條款可能會限制我們的股東在與我們的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的經營業績可能會大幅波動,這使得我們未來的經營業績難以預測,並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績未來可能會出現大幅波動,這使得我們很難預測未來的經營業績。我們的經營業績可能會因各種因素而波動,其中許多因素是我們無法控制的,可能難以預測,包括但不限於以下因素:

我們目前的候選產品和我們可能確定和追求的任何其他候選產品的臨牀開發活動的時間、結果、成本和投資水平,這可能會不時發生變化;
製造我們目前的候選產品和我們可能確定的相關材料或其他候選產品的成本,這可能會根據生產數量和與製造商的協議條款而有所不同;
我們是否有能力根據我們當前的計劃進行正在進行和計劃中的臨牀試驗,併為我們當前的候選產品或我們可能確定的其他候選產品獲得監管批准,以及我們可能獲得任何此類批准的時間和範圍;
競爭產品候選的臨牀試驗的時機和成功或失敗,或我們行業競爭格局的任何其他變化,包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合;
我們或將要或可能產生的用於獲取或開發其他候選產品和技術的支出;
我們吸引、聘用和留住合格人才的能力;
對我們目前的候選產品或我們可能確定的其他候選產品的需求水平,如果他們獲得批准,它們可能會有很大的差異;
未來的會計公告或會計政策的變更;
關於我們當前的候選產品或我們可能確定的其他候選產品(如果獲得批准)以及與我們的候選產品競爭的現有和潛在未來藥物的風險/收益概況、成本和報銷政策;
重組計劃是否成功;以及
不斷變化和動盪的美國、歐洲和全球經濟環境,包括與全球新冠肺炎疫情相關的波動。

121


 

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此,在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的經營業績低於分析師或投資者的預期,或低於我們向市場提供的任何預測,或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期,我們普通股的價格可能會大幅下跌。

我們未來利用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

在我們的歷史中,我們遭受了巨大的虧損,我們預計在不久的將來不會盈利,我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下,未使用的虧損如果沒有得到利用,將無限期結轉,但在2018年前產生的聯邦淨營業虧損結轉的情況下,受此類結轉到期的限制。此外,根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條,或該法典以及州法律的相應條款,如果一家公司經歷了“所有權變更”,一般定義為在三年期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算),該公司使用變更前淨營業虧損結轉或NOL以及其他變更前税收屬性來抵消變更後收入或税款的能力可能是有限的。我們現有的淨營業虧損或信貸可能會受到以前所有權變更所產生的限制,如果我們未來發生所有權變更,其中許多可能不在我們的控制範圍內,我們利用我們的淨運營虧損或信貸的能力可能會受到守則第382和383條的進一步限制。因此,我們可能無法利用我們淨營業虧損或信貸的一大部分。此外,從2022年12月31日開始的納税年度,我們被允許扣除的2017年後的不良貸款金額不得超過該年度我們應納税所得額的80%。

 

税法的變化可能會對我們或我們的投資者產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。例如,根據守則第174條,在2021年12月31日之後的納税年度,在美國發生的研發費用將被資本化和攤銷,這可能會對我們的現金流產生不利影響。近年來,這樣的變化已經發生了很多,而且未來可能還會繼續發生變化。無法預測税務法律、法規和裁決是否會在何時、何種形式或生效日期頒佈、頒佈或發佈,這可能會增加我們或我們股東的納税責任,或要求我們改變經營方式,以最大限度地減少或減輕税法變化的任何不利影響。

 

我們從來沒有也不打算為我們的普通股支付股息,因此,我們的股東實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格升值。

我們從未對我們的任何股本支付過現金股利,目前也不打算在可預見的未來對我們的普通股支付任何現金股利。此外,根據貸款協議,除有限情況外,吾等不得宣佈或支付任何現金股息或就任何類別的股本或任何其他股權作出現金分派。我們目前打算將未來的收益(如果有的話)用於投資,為我們的增長提供資金。因此,在可預見的未來,你不太可能從你的普通股上獲得任何股息。由於我們不打算支付股息,您是否有能力從您的投資中獲得回報,將取決於我們普通股未來的市場價值是否會升值。不能保證我們的普通股會升值,甚至維持持有者購買時的價格。

122


 

作為一家上市公司,我們已經並將繼續產生巨大的成本,我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。我們受到財務報告和其他要求的約束,我們的會計和其他管理系統和資源可能沒有針對這些要求做好充分準備。

作為一家上市公司,我們承擔了大量的法律、會計和其他費用,這是我們作為私人公司沒有發生的。我們必須遵守交易法的報告要求,其中要求我們向美國證券交易委員會提交關於我們的業務和財務狀況以及我們的合併子公司的年度、季度和當前報告。此外,《薩班斯-奧克斯利法案》,以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施《薩班斯-奧克斯利法案》而採納的規則,對上市公司提出了重大要求,包括要求提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和事件驅動報告,要求建立和維持有效的披露和財務控制,以及改變公司治理做法。

根據第404條,我們必須提交管理層關於財務報告的內部控制的報告,包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。我們遵守第404條,包括審計師的證明要求,因此我們有必要產生大量的會計費用並花費大量的管理努力。我們將繼續投入內部資源,可能聘請外部顧問,並通過一項詳細的工作計劃,以評估和記錄財務報告內部控制的充分性,繼續酌情采取步驟改進控制程序,通過測試驗證控制正在發揮文件記錄的作用,並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力,但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間框架內得出結論,證明我們對財務報告的內部控制是有效的,符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

此外,2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》,或稱《多德-弗蘭克法案》。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款,要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度,例如“薪酬話語權”和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務,這可能會導致額外的合規成本,並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

此外,與上市公司的環境、社會和治理或ESG活動有關的公共利益和立法壓力繼續增加。如果我們不在一些關鍵領域採取負責任的行動,包括多樣性和包容性、環境管理、對當地社區的支持、公司治理和透明度,以及在我們的運營中考慮ESG和人力資本因素,我們可能會面臨股東的負面反應,包括代理諮詢服務,以及我們的品牌和聲譽受到損害。越來越多的州要求組織也報告其董事會組成,或者強制要求性別多樣性和代表性不足的社區,包括紐約和加利福尼亞州。

我們預計,適用於我們作為上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本,並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開,它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損,並可能要求我們降低其他業務領域的成本,包括我們的子公司。例如,我們作為一家上市公司的身份使得我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴,我們可能需要產生大量成本來維持我們認為適合上市公司的承保水平。我們無法預測或估計為滿足正在進行的要求或響應這些要求的任何更改而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

123


 

我們的業務可能會受到企業公民身份和環境、社會和公司治理或ESG事項和/或我們對此類事項的報告的負面影響。

某些投資者、消費者和其他利益相關者越來越關注企業公民和可持續發展問題。我們可能會被認為在這些問題上沒有負責任地行事。我們的業務可能會受到此類事件的負面影響。任何此類問題,或相關的企業公民和可持續發展問題,都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

Eidos合併後的風險

我們可能會受到與Eidos合併有關的訴訟。

與Eidos合併有關的訴訟已經針對我們、我們的某些子公司、Eidos和Eidos的董事。此外,我們、Eidos、我們的子公司或我們各自的董事或高管可能會因Eidos合併和相關交易而被提起額外的訴訟,雖然無法準確預測未來的訴訟及其影響,但此類訴訟可能會導致BridgeBio和Eidos付出鉅額費用。

任何法律訴訟或未來訴訟的辯護或和解可能既耗時又昂貴,轉移了BridgeBio管理層和/或Eidos管理層對其日常業務的注意力,如果這些法律訴訟或任何未來訴訟中的任何一項對BridgeBio或Eidos不利解決,可能會對它們各自的財務狀況、運營結果或流動資金產生重大不利影響。

一般風險因素

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規,我們可能會受到罰款或處罰,或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束,包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料,包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同,處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害,我們可能要對由此造成的任何損害負責,任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

儘管我們維持工人賠償保險,以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支,但該保險可能不足以應對潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外,為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規,我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

124


 

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們是否有能力投資和擴展我們的業務,履行我們的財務義務,吸引和留住第三方承包商和合作夥伴,以及籌集更多的資本,這取決於我們的經營和財務業績,而這又取決於許多因素,包括當前的經濟和政治條件以及金融、商業和其他我們無法控制的因素,例如失業率、美國未參保人數、政治影響和通脹壓力。例如,由於高失業率(特別是新冠肺炎大流行的結果)、就業不足或ACA某些條款的廢除,美國個人保險覆蓋面的全面減少或喪失,可能會減少對醫療服務和藥品的需求。此外,由於新冠肺炎大流行,目前醫療服務和資源的可獲得性受到限制。如果更少的患者因為沒有保險覆蓋範圍而尋求醫療保健,或者由於醫療保健系統的資源限制而無法獲得醫療保健,我們可能會在最終將我們的候選產品和我們的業務商業化時遇到困難,運營結果、財務狀況和現金流可能會受到不利影響。

 

此外,我們的經營結果可能會受到全球經濟和全球金融市場普遍狀況的不利影響,而像我們這樣的製藥和生物製藥公司依賴這些市場來獲得資金。過去,全球金融危機曾造成資本和信貸市場的極端波動和混亂。包括新冠肺炎疫情在內的嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險,包括在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力降低(如果有的話),以及對我們候選產品的需求減弱。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力,可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務,我們無法預見新冠肺炎疫情、當前經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

俄羅斯和烏克蘭之間的衝突造成的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況、股票價格和運營結果產生不利影響。

2022年2月,俄羅斯開始對烏克蘭進行軍事入侵,該地區可能會持續衝突和破壞。儘管到目前為止,這場衝突對我們的業務幾乎沒有直接影響,但這場衝突造成的不確定性和連鎖反應可能會產生未知的間接影響。作為入侵的結果,美國和其他一些國家已經對俄羅斯實施了制裁,並可能實施進一步的制裁,可能會損害或擾亂國際商業和全球經濟。無法預測這場衝突或迄今實施的制裁的更廣泛或更長期的後果,這些制裁可能包括進一步的制裁、禁運、區域不穩定、報復性網絡攻擊、地緣政治轉變以及對宏觀經濟條件、安全條件、貨幣匯率和金融市場的不利影響。衝突的潛在影響包括但不限於影響我們業務的法律法規的變化,外匯市場的波動,潛在的供應鏈中斷,以及可能對影響我們業務和運營的宏觀經濟因素產生不利影響的市場波動性和不確定性增加。

125


 

我們的內部計算機系統,或我們的第三方研究機構合作者、CRO或其他承包商或顧問使用的系統,可能會出現故障或遭遇安全漏洞,這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施,我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統可能容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、網絡安全威脅、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。儘管據我們所知,到目前為止,我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞,但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷,可能會導致開發計劃和業務運營的重大中斷。例如,已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣,我們依賴第三方進行研究和開發,生產和供應藥品和藥物,並進行臨牀試驗和商業化活動。我們依賴這些第三方實施適當的控制和保障措施,以防範和報告網絡事件。如果他們不這樣做,我們可能會遭受財務和其他損害,包括我們的信息、運營、業績和聲譽。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞,或不適當地披露機密或專有信息,我們可能會招致責任,我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。我們還依賴第三方服務提供商進行財務報告的內部控制,這些服務提供商可能會遇到重大系統故障或無法履行其他方面的義務,這可能會影響我們編制準確和及時的財務報表的能力。, 從而損害了我們的經營業績、我們經營業務的能力以及我們投資者對我們的看法。

內部和雲中的網絡威脅正在演變,包括但不限於:惡意軟件、破壞性惡意軟件、勒索軟件、企圖未經授權訪問系統或數據、中斷運營、關鍵系統或拒絕服務攻擊;未經授權發佈機密、個人或其他受保護信息;數據、網絡或系統的損壞;對個人的損害;以及資產損失。此外,我們可能會受到網絡威脅或第三方向我們提供的產品或服務中發現的其他中斷或漏洞的影響。犯罪分子用來攻擊計算機系統的技術複雜,變化頻繁,可能源自世界上監管較少的偏遠地區。因此,我們可能無法主動解決這些技術或實施足夠的預防措施。這些事件如果不加以預防或有效緩解,可能會損害我們的聲譽,需要採取補救措施,並導致業務損失、監管行動、潛在責任和其他財務損失。

某些數據泄露還必須根據經HITECH修訂的HIPAA條款、其他美國聯邦和州法律、非美國司法管轄區的要求(包括歐盟GDPR和歐盟相關成員國法律以及其他外國法律)向受影響的個人和各種政府和/或監管機構報告,在某些情況下還必須向媒體報告,並可能適用經濟處罰。

我們的保險單可能不足以補償我們因基礎設施被破壞、故障或中斷、災難性事件和災難或其他原因而產生的潛在損失。此外,我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險,或者根本不能。此外,我們的保險可能無法覆蓋針對我們的所有索賠,為訴訟辯護,無論其價值如何,都可能代價高昂,並轉移管理層的注意力。

126


 

我們或我們所依賴的第三方可能受到氣候變化、地震、疾病爆發或其他自然災害的不利影響,而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

氣候變化、地震、疾病爆發或其他自然災害,包括極端天氣事件和不斷變化的天氣模式,如風暴、洪水、乾旱、火災和温度變化,這些已經變得更加常見,可能會嚴重擾亂我們的運營,並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、極端天氣風險、停電、網絡安全攻擊或其他事件,使我們無法使用全部或很大一部分總部,損壞關鍵基礎設施,如我們第三方CMO的製造設施,或以其他方式中斷運營,我們可能很難,甚至在某些情況下,不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。例如,由於全球新冠肺炎疫情導致我們一些第三方CMO的製造設施運營中斷,我們可能會遇到臨牀試驗的藥物產品供應延遲。政府當局或企業為遏制新冠肺炎傳播而持續或隨後採取的任何措施,或認為未來如果再次爆發可能需要採取此類措施的看法,都可能會限制我們的CMO製造產品的能力,迫使我們關閉所依賴的設施,或增加與獲得我們候選產品的臨牀或商業供應相關的成本,從而對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。新冠肺炎大流行對我們結果的影響程度將取決於未來的發展,這些發展具有高度的不確定性,也無法準確預測,包括可能出現的關於新冠肺炎大流行的嚴重程度和持續時間的新信息,以及控制大流行或治療其影響的行動, 還有其他的。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的,不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。此外,網絡安全責任保險很難獲得,可能不包括我們因違反計算機安全協議或其他網絡安全攻擊而遭受的任何損害。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限,我們可能會產生大量費用,特別是當我們缺乏地震保險時,可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

氣候變化或應對氣候變化的法律、法規或市場措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

大氣中二氧化碳和其他温室氣體濃度增加導致的氣候變化可能對我們的業務構成風險,包括對全球氣温、天氣模式以及極端天氣和自然災害的頻率和嚴重程度產生不利影響。自然災害和極端天氣條件,如颶風、龍捲風、地震、野火或洪水,可能會對我們的設施構成物理風險,並擾亂我們供應鏈的運營。氣候變化對水資源的影響可能會導致水資源短缺,限制我們在某些地方獲得足夠優質水的能力,這可能會增加運營成本。對氣候變化的關切還可能導致旨在減少温室氣體排放和/或減輕氣候變化對環境的影響的新的或額外的法律或法規要求。如果這些法律或法規比當前的法律或法規義務更加嚴格,我們可能會遇到與我們候選產品的採購、製造和分銷相關的成本中斷或增加,這可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生不利影響。此外,氣候變化的影響對客户的偏好有影響,如果不能提供氣候友好型產品,可能會導致市場份額的喪失。

 

127


 

社交媒體平臺的使用越來越多,帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的研究、候選產品、研究藥物,以及我們的候選產品和研究藥物正在開發用於治療的疾病。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展,與此類使用相關的法規並不總是明確的。這一演變帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險,從而可能導致針對我們的監管行動。例如,患者可能會使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的盲目臨牀研究中的經歷,或者報告所謂的不良事件。當此類披露發生時,存在我們無法監督和遵守適用的不良事件報告義務的風險,或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益,這是因為我們可能對我們的開發候選藥物、研究藥物和經批准的產品發表言論受到限制。在任何社交網站上,也存在不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規,我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。

我們的業務運營可能會使我們面臨糾紛、索賠和訴訟,這些可能是昂貴和耗時的,並可能對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

有時,我們可能會捲入與我們的業務運營相關的糾紛、索賠和訴訟。例如,我們可能會不時面對或提出與知識產權問題、僱傭問題或商業糾紛有關的索賠。任何糾紛、索賠或訴訟都可能轉移管理層對我們業務的注意力,我們可能會在處理或辯護任何糾紛、索賠或訴訟時產生鉅額費用,我們可能會被要求支付損害賠償金或和解,或者受到可能對我們的運營和財務業績產生不利影響的公平補救。與這些糾紛有關的訴訟可能既昂貴又耗時,如果對我們不利,可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外,與訴訟相關的不確定性可能導致我們股價的波動性增加。

 

 

128


 

項目1B。未解決問題教育署職員評論

沒有。

項目2.P馬戲團

截至2022年12月31日,以下是我們佔據的材料屬性:

 

屬性
描述

 

位置

 

正方形
素材

 

 

擁有或
租賃

 

首字母
租賃
學期末
日期

 

租約延期
選項

辦公空間

 

加利福尼亞州帕洛阿爾託

 

 

3,900

 

 

租賃

 

2020

 

租約將於2023年4月到期

辦公空間和實驗室設施

 

北卡羅來納州羅利

 

 

13,809

 

 

租賃

 

2024

 

延長五年的選項

辦公空間和實驗室設施

 

加利福尼亞州帕洛阿爾託

 

 

9,789

 

 

租賃

 

2023

 

兩個可延長一年的選項

辦公空間

 

加州舊金山

 

 

52,604

 

 

租賃

 

2026

 

延長兩年的選項

實驗室設施

 

魁北克省蒙特利爾

 

 

20,039

 

 

租賃

 

2032

 

延長五年的選項

辦公空間

 

加州舊金山

 

 

10,552

 

 

租賃

 

2026

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

截至本年度報告Form 10-K之日期,本公司並未參與任何重大法律訴訟。在未來,我們可能會成為法律程序的一方,以及在正常業務過程中提出的索賠。雖然訴訟及索償的結果不能準確預測,但吾等並不相信吾等為任何索償或訴訟的一方,而其結果如被個別或整體決定對吾等不利,則合理地預期會對吾等的財務狀況、營運業績或現金流產生重大不利影響。無論結果如何,由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素,訴訟可能會對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

129


 

部分第二部分:

項目5.註冊人普通股的市場,相關的STOCKHOLDER Matters和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股於2019年6月27日在納斯達克全球精選市場或納斯達克開始交易,交易代碼為BBIO。在此之前,我們的普通股沒有公開交易市場。

持有者

截至2023年2月16日,我們的普通股共有47名登記在冊的股東。由於我們的許多普通股由經紀人和其他機構代表股東持有,我們無法估計這些記錄持有者代表的股東總數。

股利政策

我們從未宣佈或支付過任何股息,在可預見的未來也不會為我們的普通股支付任何股息。此外,根據貸款協議,除有限情況外,吾等不得宣佈或支付任何現金股息或就任何類別的股本或任何其他股權作出現金分派。

 

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本年度報告10-K表格第三部分第12項中有關我們的股權薪酬計劃的信息以引用的方式併入本文。

股票表現圖表

下圖比較了自2019年6月27日(我們的普通股在納斯達克開始交易)至2022年12月31日止一段時間內我們普通股的累計股東總回報與同期納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。此圖表假設2019年6月27日以17.00美元的首次公開募股價格投資於我們普通股每股100.00美元,納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數,並假設股息的再投資。

下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告,下圖中顯示的股價表現不一定表明,也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。圖表中使用的信息來自納斯達克、彭博社和路透社等被認為可靠的來源,但我們對此類信息中的任何錯誤或遺漏不承擔任何責任。

儘管我們根據修訂後的1933年《證券法》或修訂後的1934年《證券交易法》提交的任何以前或未來的文件中有任何相反規定,可能會將本Form 10-K年度報告或我們根據這些法規提交的未來文件納入其中,但本股票表現圖表部分不是“徵集材料”,不應被視為已提交給美國證券交易委員會,也不應通過引用被視為納入我們根據這些法規提交的任何先前文件或未來文件中。

130


 

累計總回報比較*

在BridgeBio Pharma,Inc.中,納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數:

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1743881/000095017023004145/img187071172_6.jpg 

 

 

*2019年6月27日投資100美元購買我們的普通股或指數的股票,包括股息的再投資。

出售未登記的證券

在截至2022年12月31日的年度內,我們沒有發行或出售任何未註冊的證券。

發行人購買股票證券

於截至2022年12月31日止年度內,吾等並無回購任何公司股權證券。

 

第六項。[R已保存]

131


 

項目7.管理層的討論和分析F財務狀況和業務成果

你應該閲讀以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析,以及本年度報告中其他地方以Form 10-K形式包含的財務報表和相關附註。

這份Form 10-K年度報告包含《1933年證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E條或《交易法》所指的“前瞻性陳述”。在某些情況下,您可以通過“可能”、“將會”、“預期”、“相信”、“預期”、“打算”、“可能”、“應該”、“估計”或“繼續”等前瞻性詞彙以及類似的表達或變體來識別這些陳述。此類前瞻性表述會受到風險、不確定因素和其他因素的影響,這些因素可能會導致實際結果和某些事件的時間與此類前瞻性表述明示或暗示的未來結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於以下確定的因素,以及本年度報告10-K表格中題為“風險因素”一節所討論的因素。本Form 10-K年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至Form 10-K年度報告發布之日的觀點。除非法律另有要求,否則我們不承擔更新這些前瞻性陳述的義務,也不承擔更新結果可能與這些前瞻性陳述不同的原因。因此,您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告10-K表格日期之後的任何日期的觀點。

132


 

概述

BridgeBio Pharma,Inc.(“我們”或“公司”)是一家商業階段的生物製藥公司,成立的目的是發現、創造、測試和提供變革性藥物,以治療患有明確遺傳驅動因素的遺傳病和癌症的患者。BridgeBio的開發項目範圍從早期科學到高級臨牀試驗。BridgeBio成立於2015年,其由經驗豐富的藥物發現人員、開發人員和創新者組成的團隊致力於應用基因醫學的進展來儘快幫助患者。自成立以來,BridgeBio已經創建了15個調查性新藥申請或IND,並有兩個產品獲得了美國食品和藥物管理局的批准。我們在20多個處於不同發展階段的疾病州開展工作。我們的幾個計劃針對的是我們認為具有潛力的跡象,如果獲得批准,我們的候選產品將瞄準年銷售額至少10億美元的部分市場機會。

我們關注遺傳疾病,因為它們存在於高度未滿足的患者需求和易處理的生物學的交叉點上。我們的方法是將學術實驗室和領先醫療機構首創的研究轉化為我們希望最終能接觸到患者的產品。我們能夠通過一系列科學進步實現這一機會:(1)隨着成本效益更高的基因組和外顯子組測序的出現,確定疾病的遺傳基礎;(2)分子生物學方面的進展;(3)能夠將基因與疾病聯繫起來的縱向數據和回溯性研究的發展和成熟。我們相信,這一早期創新是創造新藥的最大實際來源之一。

自我們於2015年成立以來,我們將所有的努力和財務資源集中於獲取和開發產品和技術權利、建立我們的知識產權組合以及在我們的全資子公司和受控實體(包括我們根據我們認為的多數控制權確定的可變利益實體或VIE模型或投票權實體或VOE模型)內為我們的候選產品進行研究和開發活動。為了支持這些活動,我們和我們的全資子公司BridgeBio Services,Inc.(I)確定並確保新項目的安全,(Ii)建立新的全資子公司或受控實體,(Iii)招募關鍵管理團隊成員,(Iv)在整個投資組合中籌集和分配資本,以及(V)提供某些共享服務,包括會計、法律、信息技術和人力資源以及工作空間。我們沒有從產品銷售中獲得任何可觀的收入。我們預計短期內不會從我們的產品銷售中獲得任何收入,因為我們兩個經FDA批准的產品的銷售活動已經轉移或過渡到我們各自的合作伙伴. 到目前為止,我們的運營資金來自出售我們的股權證券、發行可轉換票據、債務借款、出售某些資產的收益,以及較少程度的許可安排收入。

自成立以來,我們遭受了重大的運營虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度,本公司淨虧損分別為4.847億美元、5.865億美元和5.055億美元。我們能否產生足夠的產品收入以實現盈利,將在很大程度上取決於我們的全資子公司和受控實體對我們的候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計至少在未來幾年內將繼續出現營業和淨虧損。

133


 

由於臨牀前和臨牀開發的本質上是不可預測的,考慮到我們的新治療方法和我們候選產品的開發階段,我們不能確定也無法估計我們將需要的時間表和我們將產生的候選產品開發成本。由於各種因素,臨牀和臨牀前開發的時間表和成本以及開發成功的潛力可能與預期有很大的不同。例如,鑑於新冠肺炎的持續影響以及醫療保健提供者和醫院對病毒及其變種的關注,我們子公司正在進行的臨牀試驗的患者招募工作出現了延遲或暫停。此外,我們還可能在某些正在進行的活動中遇到延誤,包括計劃中的臨牀試驗、非臨牀試驗和支持IND的良好實驗室實踐毒理學研究的開始。延誤的持續時間及其對我們業務的整體影響目前尚不清楚,我們正在繼續監測情況。新冠肺炎的持續傳播導致政府在全球範圍內採取了重大措施。這些措施可能會導致業務、供應和藥品製造中斷,並導致運營減少,其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。因此,我們可能會根據聯邦、州或地方當局的要求,或我們認為最符合公共健康和安全以及我們的患者社區、員工、合作伙伴、供應商和股東的利益,採取進一步的預防和先發制人行動。我們無法預測此類行動、新冠肺炎大流行的持續時間或其持續影響可能對我們的業務或戰略產生的影響, 包括對我們正在進行和計劃中的臨牀開發活動和前景的影響,或對我們的財務和運營結果的影響。

2022年1月,我們承諾實施一項重組計劃,旨在推動我們的業務流程、效率和成本節約的運營變化,以推進我們的公司戰略和發展計劃。重組計劃包括對我們的設施進行整合和合理化,重新確定發展計劃的優先順序,以及裁減我們的員工。在截至2022年12月31日的財政年度內,我們的重組、減值和相關費用達4380萬美元,其中主要包括逐步清盤成本、退出和其他相關成本、長期資產的減值和註銷,以及遣散費和員工相關成本。我們正在繼續評估截至2023年的財年的重組計劃,我們估計產生的總費用約為600萬至900萬美元。我們對成本範圍的估計受某些假設的影響,實際結果可能與這些估計或假設不同。隨着我們繼續評估我們的重組替代方案以推動業務流程、效率和成本節約的運營變化,我們還可能產生目前無法預見的額外成本。
 

2022年8月23日,我們收到赫爾辛恩集團的書面通知,表示出於商業考慮,為了方便起見,打算終止修訂和重新簽署的許可和合作協議(“修訂的QED-赫爾辛恩許可和合作協議”)。自2022年12月21日起,我們的子公司QED治療公司或QED與赫爾辛恩或赫爾辛恩雙方簽訂了相互終止協議或MTA,終止了修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議及其下的所有權利和義務。赫爾辛恩雙方同意提供某些結算服務,以使QED能夠繼續開發、製造和商業化infigratinib,作為一種潛在的非腫瘤學適應症的治療方法,例如在全球範圍內(不包括中國、香港和澳門)的軟骨發育不良。由於終止,QED將不再有權獲得任何未來的監管或基於銷售的里程碑付款。QED將對TRUSELTIQ的淨銷售額徵收版税,直到赫爾辛恩在2023年3月31日之前不再銷售授權產品。赫爾辛恩締約方已向FDA發出通知,通知他們TRUSELTIQ的分銷已永久停止,相關IND項下的所有臨牀研究均已停止。我們預計授權產品將在2023年第一季度銷售。按照MTA的定義,赫爾辛恩各方已經制定了一項收尾計劃。在第一筆1100萬美元的費用之後,結束計劃內的活動將平均分攤,這是QED的責任。收尾計劃內的活動預計將在2023年完成。

134


 

 

列報和合並的基礎

自成立以來,我們已創建了全資子公司或對某些受控實體進行了投資,包括根據VOE模式我們擁有多數表決權權益或根據VIE模式我們是主要受益人的部分擁有的子公司,我們統稱為我們的合併實體。由我們以外的實體持有的合併實體的所有權權益在我們的合併資產負債表中報告為可贖回、可轉換的非控股權益和非控股權益。歸因於可贖回可轉換非控股權益和非控股權益的虧損在我們的綜合經營報表中單獨報告。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

我們已經將2022年的財務業績與2021年的財務業績進行了比較。關於截至2020年12月31日的年度,第7項要求的其他信息可在我們於2022年2月25日提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告第7項中找到,並通過引用併入本文。

下表彙總了我們在所示時期的業務成果:

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

許可證和服務收入

 

$

76,094

 

 

$

65,923

 

 

$

10,171

 

產品銷售

 

 

1,554

 

 

 

3,793

 

 

 

(2,239

)

許可收入和銷售產品的成本

 

 

3,434

 

 

 

3,114

 

 

 

320

 

研發

 

 

399,462

 

 

 

451,024

 

 

 

(51,562

)

銷售、一般和行政

 

 

143,189

 

 

 

192,210

 

 

 

(49,021

)

重組、減值及相關費用

 

 

43,765

 

 

 

 

 

 

43,765

 

運營虧損

 

 

(512,202

)

 

 

(576,632

)

 

 

64,430

 

出售優先審查代金券的收益,淨額

 

 

107,946

 

 

 

 

 

 

107,946

 

淨虧損

 

 

(484,652

)

 

 

(586,454

)

 

 

101,802

 

BridgeBio普通股股東應佔淨虧損

 

 

(481,183

)

 

 

(562,539

)

 

 

81,356

 

現金、現金等價物和有價證券

 

 

428,269

 

 

 

787,515

 

 

 

(359,246

)

受限現金

 

 

37,930

 

 

 

177

 

 

 

37,753

 

股權證券投資

 

 

43,653

 

 

 

49,148

 

 

 

(5,495

)

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的經營結果不一定表明截至2023年12月31日的年度或任何其他未來年度或中期的預期結果。

現金、現金等價物、有價證券、限制性現金和股權證券投資

截至2022年12月31日,我們擁有現金、現金等價物和有價證券4.283億美元,限制性現金3790萬美元,股權證券投資4370萬美元。受限現金主要指受控賬户中的資金,該賬户是根據附註10所述的本公司貸款和擔保協議第二修正案而設立的。根據基本修訂貸款協議的條款,此類無息現金的使用受到限制,只能用於與履行與NAVRE-BMS許可協議相關的義務直接可歸因於履行義務的某些研究和開發費用,附註11進一步説明瞭這一點。 我們認為我們對股權證券的投資是我們流動性的一個來源,因為如果需要,我們可能會清算這些股票,為當前的業務提供資金。

 

135


 

2022年3月,我們的子公司Origin Biosciences,Inc.與Sentynl Treateutics,Inc.(“Sentynl”)或Origin-Sentynl APA之間的資產購買協議(“APA”)完成後,我們收到了1,000萬美元的預付款。

2022年6月,我們從我們的子公司NAVERE Pharma,Inc.(“NAVRE”)與百時美施貴寶公司(“BMS”)簽訂的許可和合作協議(簡稱NAVRE-BMS許可協議)收到了9,000萬美元的預付款。收到BMS的預付款觸發了我們修訂後的貸款協議中的某些強制性預付款條款,這將在隨後的章節中進一步描述,因此,我們向貸款人支付了2,050萬美元,並將3,780萬美元單獨存入一個受控賬户,截至2022年12月31日。

2022年6月,我們從出售我們的優先審查憑證(“PRV”)獲得1.1億美元的毛收入,並確認了截至2022年12月31日的年度扣除交易成本後的淨收益1.079億美元。

2022年11月,作為我們提交的2020年貨架登記的一部分,我們通過在市場上發行普通股獲得了490萬美元的淨收益。

 

收入

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

收入:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

許可證和服務收入

 

$

76,094

 

 

$

65,923

 

 

$

10,171

 

產品銷售

 

 

1,554

 

 

 

3,793

 

 

 

(2,239

)

總收入

 

$

77,648

 

 

$

69,716

 

 

$

7,932

 

許可和服務收入主要包括確認與我們的許可和協作協議相關的預付許可、里程碑付款和服務收入。許可證和服務收入的確認水平部分取決於分配給持續業績義務、里程碑和其他或有事件的預付款的預計確認期限、研發合同服務產生的努力水平以及簽訂新的合作協議(如果有的話)。

截至2022年12月31日的年度,許可和服務收入為7610萬美元,其中7470萬美元用於確認與Navire與BMS於2022年5月簽訂的許可與合作協議或NAVERRE-BMS許可協議相關的前期許可和服務收入。剩餘金額主要用於確認因銷售轉移給我們的協作夥伴的商業產品和提供給我們的協作夥伴的產品而收到的版税收入。

截至2021年12月31日的年度,許可證和服務收入為6590萬美元,其中:

5600萬美元主要用於確認與我們的子公司QED和赫爾辛恩於2021年3月簽訂的許可和合作協議或QED-赫爾辛恩許可和合作協議相關的預付款、啟動和監管相關的里程碑付款,以及
850萬美元用於認可Navire與LianBio之間的許可協議下的監管里程碑成就。

在聯博於2021年11月首次公開招股之前,與聯博的交易一直被視為關聯方交易,當時我們任命或罷免一名董事進入聯博董事會的權利終止(見我們的合併財務報表附註7)。聯博在首次公開募股後不再被視為關聯方。

136


 

營運成本及開支

研究和開發費用

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

(單位:千)

研發

 

$

399,462

 

 

$

451,024

 

 

$

(51,562

)

 

 

與2021年相比,2022年的研發費用減少了5160萬美元,這主要是因為根據我們的重組計劃重新安排了我們的發展計劃的優先順序,從而減少了外部成本和基於股票的薪酬成本。2022年在研發費用中記錄的基於股票的薪酬為3800萬美元,而2021年為5620萬美元。這一下降的主要原因是,與截至2022年12月31日已實現並被確定為可能的里程碑相比,截至2021年12月31日已實現並被確定為可能的監管和發展里程碑的績效里程碑補償安排的數量更多。由於下文討論的QED-Helsinn許可和合作協議,與2021財年相比,2022財年研發費用的減少部分抵消了外部成本的減少。

根據QED-Helsinn許可和合作協議,Helsinn分擔協議中規定的某些適應症的infigratinib研發成本的60%。自修訂的QED-Helsinn許可和合作協議生效之日起,Helsinn將獨自負責某些適應症的infigratinib的開發費用,我們在過渡期內發生的費用可全額報銷。如中的概述部分所討論的項目2.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析,Helsinn於2022年8月23日通知我們,他們打算終止修訂後的QED-Helsinn許可和協作協議。自2022年12月21日起,赫爾辛恩雙方簽訂了一項MTA,終止了修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議及其下的所有權利和義務。赫爾辛恩雙方同意提供某些結算服務,以使QED能夠繼續開發、製造和商業化infigratinib,作為一種潛在的非腫瘤學適應症的治療方法,例如在全球範圍內(不包括中國、香港和澳門)的軟骨發育不良。所有結清成本都作為“重組、減值和相關費用”的一部分在我們的綜合經營報表中列報。

在截至2022年12月31日的一年中,赫爾辛恩在QED-赫爾辛恩許可和合作協議下的研發成本份額為290萬美元,反映為研發費用的減少。在截至2021年12月31日的一年中,可比金額為3840萬美元,反映為研究和開發費用的減少。
根據修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議(於2022年3月1日生效),我們確認在截至2022年12月31日的年度內減少了1860萬美元的研發費用,這意味着100%償還過渡期內發生的研發費用。

有關QED-Helsinn許可和合作協議、修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議以及終止QED-Helsinn許可和合作協議的更多信息,請參閲我們合併財務報表的附註11。

研發成本主要包括與我們的臨牀前和臨牀開發活動相關的外部成本,如支付給顧問、承包商、合同製造組織(CMO)和合同研究組織(CRO)的費用,並按計劃進行跟蹤。指定候選產品後產生的、與候選產品直接相關的許可費和其他成本包括在特定計劃費用中。在指定候選產品之前發生的許可費和其他成本包括在其他開發計劃中,如下表所示。

137


 

下表彙總了我們在以下期間按計劃發生的研究和開發費用:

 

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

(單位:千)

 

Acoramidis(以前稱為AG10)

 

$

91,901

 

 

$

107,806

 

小劑量伊非拉替尼治療軟骨發育不全

 

 

32,387

 

 

 

40,650

 

BBP-418治療2I型肢體肌營養不良症,或LGMD2I型

 

 

22,372

 

 

 

15,202

 

Encaleret

 

 

27,485

 

 

 

15,739

 

BBP-631

 

 

34,009

 

 

 

46,035

 

KRAS抑制劑組合

 

 

33,216

 

 

 

15,554

 

其他發展計劃

 

 

90,492

 

 

 

147,303

 

其他研究項目

 

 

67,600

 

 

 

62,735

 

總計

 

$

399,462

 

 

$

451,024

 

 

銷售、一般和行政費用

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

銷售、一般和行政

 

$

143,189

 

 

$

192,210

 

 

$

(49,021

)

 

與2021年相比,2022年的銷售、一般和行政費用減少了4900萬美元,這主要是由於我們的重組舉措簡化了成本。2022年在銷售、一般和行政費用中記錄的基於股票的薪酬為5470萬美元,而前一年為4940萬美元。這一增長主要是由於在2022年第一季度和接近2021年底時發放的贈款增加。

根據QED-赫爾辛恩許可和合作協議,赫爾辛恩各方在美國將TRUSELTIQ共同商業化,並按50:50的比例分享利潤和虧損。自修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議生效之日起,赫爾辛恩將獨自負責TRUSELTIQ的商業化,我們在過渡期內發生的費用可全額報銷。如中的概述部分所討論的項目2.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析赫爾辛恩於2022年8月23日通知我們,他們打算終止修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議。自2022年12月21日起,赫爾辛恩雙方簽訂了一項MTA,終止了修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議及其下的所有權利和義務。赫爾辛恩雙方同意提供某些結算服務,以使QED能夠繼續開發、製造和商業化infigratinib,作為一種潛在的非腫瘤學適應症的治療方法,例如在全球範圍內(不包括中國、香港和澳門)的軟骨發育不良。所有結清成本都作為“重組、減值和相關費用”的一部分在我們的綜合經營報表中列報。

我們將赫爾辛恩在QED-赫爾辛恩許可和合作協議下的130萬美元商業化虧損中的份額計入截至2022年12月31日的年度銷售、一般和行政費用的減少。在截至2021年12月31日的一年中,可比金額為890萬美元。

 

重組、減值及相關費用

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

重組、減值及相關費用

 

$

43,765

 

 

$

 

 

$

43,765

 

 

138


 

正如我們的合併財務報表附註17所述,2022年1月,我們承諾實施重組計劃,旨在推動我們的業務流程、效率和成本節約的運營變化,以推進我們的公司戰略和發展計劃。重組計劃包括對我們的設施進行整合和合理化,重新確定發展計劃的優先順序,以及裁減我們的員工。在截至2022年12月31日的年度內產生的費用主要包括逐步減少成本、退出和其他相關成本、長期資產的減值和註銷以及遣散費和員工相關成本。我們正在繼續評估2023財年的重組計劃,我們估計產生的總費用約為600萬至900萬美元。我們對成本範圍的估計受某些假設的影響,實際結果可能與這些估計或假設不同。隨着我們繼續評估我們的重組備選方案,以推動業務流程、效率和成本節約方面的運營變化,我們還可能產生目前無法預見的額外成本。

 

其他收入(費用),淨額

利息收入

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

利息收入

 

$

7,542

 

 

$

1,133

 

 

$

6,409

 

 

利息收入包括從現金等價物和有價證券上賺取的利息收入。利息收入的增加是由於我們的有息現金賬户的平均餘額和更高的利率。

利息支出

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

利息支出

 

$

(80,438

)

 

$

(46,778

)

 

$

(33,660

)

 

2022年的利息支出主要包括我們於2021年1月發行的2029年票據、我們於2020年3月發行的2027年票據以及我們根據日期為2021年11月17日的貸款協議向各貸款人提供的定期貸款所產生的利息支出。

2021年的利息支出主要包括我們的2029年票據、我們的2027年票據、根據我們日期為2018年6月19日的貸款和擔保協議(經不時修訂)與Hercules Capital,Inc.或Hercules提供的現已全額償還的定期貸款,以及根據日期為2019年11月13日的貸款與擔保協議或SVB和Hercules貸款協議與硅谷銀行(SVB)和Hercules提供的現已全額償還的定期貸款。

與2021年相比,2022年增加3370萬美元,主要是由於我們的債務本金增加,定期貸款於2021年11月提取,我們行使了2022年實物支付利息的選擇權。

出售優先審查代金券的收益,淨額

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

出售優先審查代金券的收益,淨額

 

$

107,946

 

 

$

 

 

$

107,946

 

 

139


 

2022年5月,我們宣佈達成了一項最終協議,以1.1億美元的價格出售我們的PRV。我們於2021年2月根據美國食品和藥物管理局的一項計劃收到了PRV,該計劃旨在鼓勵開發罕見兒科疾病的治療方法。當我們的子公司Origin獲得NULIBRY批准時,我們獲得了PRV。PRV的出售受慣例成交條件的約束,在適用的美國反壟斷審批要求到期後於2022年6月完成。在截至2022年12月31日的年度內,我們收到了1.1億美元的總收益,並確認了截至2022年12月31日的年度的淨收益1.079億美元。

 

其他收入(費用),淨額

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

其他收入(費用),淨額

 

$

(7,500

)

 

$

35,823

 

 

$

(43,323

)

 

其他收入(費用),2022年淨額主要由我們的股權證券投資公允價值變化造成的已實現和未實現淨虧損8.2美元組成 出售Origin資產的損失630萬美元,以及與Origin監管里程碑相關的支出350萬美元,但被根據修訂的QED-Helsinn許可和合作協議確認來自赫爾辛恩的1,250萬美元應收賬款的收益部分抵消。

其他收入(支出),2021年淨額主要包括2021年11月LianBio首次公開募股時將我們對LianBio的股權方法投資轉換為股權證券投資的未實現收益6850萬美元,部分被截至2021年12月31日的此類股權證券投資公允價值變化的未實現虧損3770萬美元(見我們的合併財務報表附註7)和提前清償我們的債務330萬美元的虧損所抵消。其他收入(支出),年內淨額亦包括利奧看漲期權負債的公允價值變動。2021年3月,利奧選擇終止利奧看漲期權,導致終止確認利奧看漲期權負債560萬美元。

 

所得税

作為一家公司,我們需要繳納美國聯邦、州和外國所得税。就美國聯邦所得税而言,我們需要為符合合併條例規定要求的合併實體提交一份合併的美國聯邦所得税申報表。那些不符合納入合併申報的門檻的實體繼續提交單獨的美國聯邦所得税申報單。在本公司為税務目的而被視為公司期間發生營業虧損的範圍內,根據適用税法,本公司一般可利用結轉的淨營業虧損來抵銷未來應課税收入的現金税。

從2022年開始,2017年的減税和就業法案修改了第174條,取消了本年度研究和實驗(R&E)支出和軟件開發成本(統稱為R&E支出)的扣除,而是要求納税人將他們的R&E支出計入資本賬户,在五年內攤銷(15年可歸因於在美國境外進行的R&E活動的支出)。我們在截至2022年12月31日的年度實現了資本化R&E支出的遞延税項資產,該資產已完全由估值準備金抵消。

140


 

截至2022年12月31日,我們在聯邦和州所得税方面的淨運營虧損分別約為14億美元和2.554億美元,可用於減少未來的應税收入(如果有的話)。2018年前產生的聯邦淨營業虧損3,750萬美元將於2035年到期,2018年後產生的14億美元虧損將無限期結轉,並將在所用年度受到80%的應納税所得額限制。國家淨營業虧損一般將於2038年開始到期。截至2022年12月31日,我們有9270萬美元的聯邦研發和孤兒藥物信貸結轉,如果不使用,這些資金將於2036年到期。截至2022年12月31日,我們有1720萬美元的國家研發信貸結轉。州研發税收抵免將在不同的日期到期,而加州的研發税收抵免將無限期延續。

當遞延税項資產的可回收性不確定時,計提估值撥備。提供估值免税額的決定取決於評估未來是否更有可能產生足夠的未來應納税所得額來利用遞延税項資產。根據現有證據(包括我們合併實體的歷史經營虧損和對未來虧損的預測)的權重,我們為美國聯邦和州的遞延税項資產提供了因税項損失和抵免結轉而產生的估值撥備。由於我們在2020年發行了2027年票據,在審查暫時性差異的沖銷時,確定我們現有的遞延税項資產不能完全抵消遞延税項負債。這導致在截至2020年12月31日的年度確認的遞延税項負債為110萬美元。我們已於2021年1月1日在提前採用ASU 2020-06年度後取消確認遞延税項負債,對所得税撥備沒有影響。截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的估值免税額分別增加1.1億美元和1.995億美元。

淨營業虧損和貸記結轉的使用可能受到重大的年度限制,這是由於1986年修訂的《國內税法》第382條或該法規和類似的國家規定所規定的所有權變更限制。年度限額可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。如果我們的所有權發生變化,淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能會受到限制。

 

可贖回可轉換非控制性權益和非控制性權益應佔淨虧損

本公司合併經營報表中可贖回可轉換非控股權益及非控股權益的應佔淨虧損包括未分配給本公司的該等合併實體的淨虧損部分。非控股權益應佔淨虧損金額的變化直接受我們合併實體淨虧損變化的影響,並且是所有權百分比變化的結果。請參閲我們合併財務報表的附註6。

2022年,可贖回可轉換非控股權益和非控股權益的淨虧損為350萬美元,而2021年為2390萬美元。

流動性與資本資源

我們歷來主要通過出售股權證券、發行可轉換票據、債務借款、某些許可安排的收入和出售某些資產來為我們的業務提供資金。截至2022年12月31日,我們的現金、現金等價物和有價證券為4.283億美元,限制性現金為3790萬美元,股權證券投資為43.7美元 百萬美元。我們認為我們對股權證券的投資是我們流動性的一個來源,因為如果需要,我們可能會清算這些股票,為當前的業務提供資金。貸款協議項下與NAVERRE-BMS許可協議相關的限制性現金為3,780萬美元,作為綜合資產負債表中“限制性現金”的一部分列示。我們全資子公司和受控實體持有的資金可供特定實體使用,但在有限的情況下除外。截至2022年12月31日,我們的未償債務為17億美元,扣除債務發行成本和債務積累。

141


 

自成立以來,我們遭受了重大的運營虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度,本公司淨虧損分別為4.847億美元、5.865億美元和5.055億美元。我們從運營中產生了419.5美元的現金淨流出 同期分別為4.979億美元、3.997億美元和3.997億美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為19億美元。雖然我們已經採取了一項重組計劃,以推動業務流程、效率和成本節約方面的運營變化,但我們預計未來幾年將繼續出現運營和淨虧損,因為我們將繼續為我們的藥物開發和發現工作提供資金,以及與我們後期計劃的商業投放準備相關的成本。特別是,如果我們在沒有合作伙伴的情況下將我們的計劃推進到並通過後期臨牀試驗,我們將產生大量費用。我們目前的業務計劃也受到重大不確定性和風險的影響,其中包括我們產生足以實現盈利的產品銷售的能力,這將在很大程度上取決於我們的合併實體對我們候選產品的成功開發和最終商業化,以及我們合作開發某些臨牀項目的能力。

我們的短期和長期流動資金需求包括與我們的2029年票據、2027年票據和定期貸款相關的合同付款(見我們的綜合財務報表附註10),以及我們的房地產租賃項下的債務(見我們的綜合財務報表附註14)和我們重組計劃下的剩餘負債(見我們的綜合財務報表附註17)。

我們還與某些員工和顧問訂立了基於績效的里程碑薪酬安排,其歸屬取決於達到各種監管和發展里程碑,在開始時已知的固定金額可在我們唯一選舉時以現金或股權的形式在實現每個或有里程碑時支付(見我們的綜合財務報表附註9)。

此外,根據各種許可和合作協議,我們有某些或有付款義務,要求我們在成功完成和實現某些知識產權、臨牀、監管和銷售里程碑時進行里程碑付款。我們還在正常業務過程中與CRO和其他臨牀試驗供應商以及臨牀前研究和其他用於運營目的的服務和產品供應商簽訂協議,這些協議一般可在書面通知後取消,並可能產生終止費用。

我們預計,根據目前的運營計劃和財務預測,我們的現金和現金等價物、有價證券、受限現金以及對股權證券的投資將至少在未來12個月內為我們的運營提供資金。如果我們目前的運營計劃或財務預測發生變化,包括由於一般市場和經濟狀況、通脹壓力、供應鏈問題以及持續的新冠肺炎疫情對我們研發活動的影響,我們可能會更快地需要通過公開募股或私募股權發行、債務融資或額外合作和許可安排等形式的額外資金。然而,未來的融資可能不會以我們可以接受的金額或條款提供,如果有的話。

此外,我們正密切關注與持續的新冠肺炎疫情和通脹壓力相關的持續事態發展,這可能會對我們的財務和運營業績產生負面影響。我們將繼續評估我們的運營成本和支出以及我們的現金和現金等價物,如果情況需要,我們將對我們的運營計劃進行適當的調整。

142


 

流動資金來源

首次公開發行和在市場上發行股票

2020年7月7日,我們向美國證券交易委員會提交了S-3ASR表格或2020年貨架登記聲明,涉及普通股、優先股、債務證券、權證和單位或其任意組合的登記。吾等亦同時與Jefferies LLC及SVB Leerink LLC或銷售代理(統稱)訂立公開市場銷售協議或2020年銷售協議,以規定吾等不時以2020年貨架下的“按市價”發售、發行及出售合共高達35,000,000美元的普通股,並受其限制。根據2020年銷售協議,我們將向適用的銷售代理支付普通股銷售總收益的3.0%的現金佣金。在截至2022年12月31日的年度內,公司以每股10.90美元的平均價格出售了45.58萬股股票,淨收益為490萬美元。截至2022年12月31日,根據2020年銷售協議,公司仍有資格出售最多3.45億美元的普通股。

債務

截至2022年12月31日,我們有2029年票據、2027年票據和貸款協議下的借款,下文將討論這些借款。截至2021年12月31日,我們的債務包括2029年票據、2027年票據下的借款,以及修訂後的Hercules貸款和擔保協議以及硅谷銀行和Hercules貸款和擔保協議下的定期貸款,這兩項貸款都在2021年全額償還。

2029年筆記

2021年1月,根據證券法第144A條,我們與作為受託人的美國銀行全國協會或2029年票據受託人之間的2021年1月28日發行的2029年票據本金總額為7.475億美元的債券,或2021年票據發行。

2029年發行的債券每半年派息一次,每年2月1日及8月1日派息一次,由2021年8月1日開始,利率為年息2.25釐。除非提前兑換、贖回或回購,否則2029年發行的債券將於2029年2月1日到期。2029年的票據可以根據我們的選擇轉換為現金、普通股或現金和普通股的組合。

扣除2029年債券初始購買者折扣後,我們從2021年債券發行中獲得了約7.314億美元的淨收益。我們不承擔2029年債券的直接發售費用。我們使用2021年票據發行淨收益中的約6130萬美元來支付2021年上限看漲交易的成本,並使用約5000萬美元來支付我們普通股的股票回購。

2029年債券持有人只有在某些情況下,才可在緊接2028年11月1日前一個營業日交易結束前的任何時間選擇轉換其2029年債券的全部或任何部分。

在2028年11月1日或之後,直至緊接到期日之前第二個預定交易日的交易結束為止,持有人可隨時轉換其2029年債券的全部或任何部分。

143


 

我們可能不會在2026年2月6日之前贖回2029年的票據。在某些情況下,我們可以在2026年2月6日或之後的贖回日期,以及緊接到期日之前的第41個預定交易日或之前,根據我們的選擇,贖回全部或任何部分2029年債券。2029年發行的債券不設償債基金。如本行進行基本變動(定義見《2029年債券契約》),持有人可要求吾等以現金方式購回其全部或任何部分2029年票據,回購價格相等於擬購回的2029年票據本金額的100%,另加基本變動購回日(但不包括基本變動購回日)的任何應計及未付利息。2029年債券契約載有慣常條款及契諾,包括在某些違約事件發生及持續時,2029年債券受託人或持有當時未償還債券本金總額不少於25%的持有人,可宣佈所有債券的全部本金連同應計特別利息(如有)即時到期及應付。2029年票據是我們的一般無抵押債務,在償付權上優先於我們的所有債務,而2029年票據的償付權明顯從屬於我們的所有債務;與我們的所有債務(包括我們的2027年票據)同等的償付權;在擔保該等債務的資產價值範圍內,實際上低於我們的任何有擔保債務;在結構上低於我們子公司的所有債務和其他負債(包括貿易應付款)。

請參閲我們綜合財務報表中的附註10,以瞭解其他細節,包括我們未來在2029年票據項下的最低付款。

2027年筆記

2020年3月,根據證券法第144A條,我們根據BridgeBio和美國銀行全國協會(作為受託人或受託人)之間的日期為2020年3月9日的Indenture或Indenture,發行了2027年票據的本金總額5.5億美元,作為受託人向合格機構買家進行的非公開發行,或2020年票據發行。

2027年債券是BridgeBio公司的優先無擔保債務,從2020年9月15日開始,每半年支付一次利息,從2020年9月15日開始,每半年支付一次,利率為2.50%。除非提前兑換或回購,否則2027年發行的債券將於2027年3月15日到期。轉換後,2027年的票據可以根據我們的選擇轉換為現金、普通股或現金和普通股的組合。

在扣除最初購買者的折扣和發售費用後,我們從2020年票據發售中獲得了約5.37億美元的淨收益。我們使用了2020年票據發行淨收益中的約4,930萬美元來支付上限看漲交易的成本,並使用了約7,500萬美元來支付與2020年票據發行相關的普通股回購。

2027年債券持有人只有在某些情況下,才可在緊接2026年12月15日前一個營業日交易結束前的任何時間選擇轉換其2027年債券的全部或任何部分。

在2026年12月15日或之後,直至緊接到期日之前第二個預定交易日的交易結束為止,持有人可隨時轉換其2027年債券的全部或任何部分。

我們可能不會在到期日之前贖回2027年的債券,也不會為2027年的債券設立償債基金。如吾等進行基本變動(如契約所界定),持有人可要求吾等以現金方式購回其全部或任何部分2027年票據,回購價格相等於擬購回的2027年票據本金額的100%,另加基本變動購回日(但不包括基本變動購回日)的任何應計及未付利息。該契約載有慣常條款及契諾,包括在某些違約事件發生及持續時,受託人或當時未償還債券本金總額不少於25%的持有人可宣佈所有債券的全部本金連同應計特別利息(如有)即時到期及應付。2027年票據是我們的一般無抵押債務,在償付權上優先於我們的所有債務,而2027年票據的償付權明顯從屬於2027年票據;與我們所有不是如此從屬的債務的償付權相等;就擔保該等債務的資產價值而言,實際上低於我們的任何有擔保債務;在結構上低於我們子公司的所有債務和其他負債(包括貿易應付賬款)。

144


 

請參閲我們綜合財務報表中的附註10,以瞭解其他細節,包括我們未來在2027年票據項下的最低付款。

貸款和擔保協議

於2021年11月,吾等與(I)美國銀行全國協會(以行政代理身份)及抵押品代理(以抵押品代理身份)、(Ii)若干貸款人或貸款人、(Iii)BridgeBio作為借款人及(Iv)BridgeBio作為擔保人或擔保人的若干附屬公司訂立貸款協議。

根據貸款協議的原有條款及條件,貸款人同意向吾等提供本金總額高達7500百萬美元的定期貸款,包括(I)第1批預支4500百萬美元,或第1批預支,及(Ii)第2批預支300,000,000美元,或第2批預支或集體預支定期貸款。貸款協議下的第1批預付款於2021年11月17日獲得資金。在2022年12月31日之前,第2批預付款仍可用於資助,在與我們的臨牀試驗數據相關的某些里程碑事件發生後,在我們的選舉中可以獲得這筆資金。與第二批預付款有關的條款在第一修正案和第二修正案中作了修改,下文進一步討論。第一修正案包括將第二期預付款的總額從3.00億美元減少到1.00億美元。第二修正案取消了1.00億美元的第二批預付款。作為第二修正案的結果,貸款的本金總額為450.0美元 在任何強制性提前還款之前,先支付100萬美元。

作為我們在貸款協議項下義務的擔保,BridgeBio和擔保人各自為貸款人的利益向抵押品代理授予了BridgeBio和擔保人幾乎所有資產的持續擔保權益(包括BridgeBio和擔保人擁有或此後收購的所有股權),但符合某些慣例例外。一旦超過某些投資和處置門檻,BridgeBio的更多子公司將被要求作為擔保人加入。

定期貸款墊款的任何未償還本金將按固定利率計息,年利率相當於9.0%,其中3.0%可以實物或實物支付,直至2025年1月1日。利息支付在提供定期貸款預付款後按季度支付。我們將被要求對2025年1月2日開始的定期貸款預付款或定期貸款攤銷日的未償還餘額支付本金,分九個季度分期支付,外加利息。如果我們在2025年1月1日或之前完成了與Acoramidis臨牀試驗數據相關的某些里程碑事件,或Acoramidis里程碑,則定期貸款攤銷日期將自動延長至2026年1月2日。定期貸款預付款項下的任何未償還金額都將於2026年11月17日或到期日到期並支付。

本行可隨時預付定期貸款墊款的未償還本金金額(全部但非部分),外加應計及未付利息,以及視乎付款時間而定的未償還本金的1.0%至3.0%不等的預付溢價(如於2022年11月17日或之前預付,則另加慣常的補足金額)。

在貸款人的選擇中,我們還被要求在發生與回購或贖回質押抵押品、達成某些特許權使用費交易、處置其他資產或子公司、達成許可和其他貨幣化交易有關的某些預付款事件(所有此類事件均稱為預付款事件)時,強制預付款,這可能是此類交易現金淨收益的50%或75%,具體取決於Acoramidis里程碑的完成情況。

145


 

在某些預付款事件的強制性預付款要求的規限下,貸款協議包含慣常的肯定和有限的負面契諾,其中包括限制我們的能力(I)產生額外的債務,(Ii)支付股息或進行某些分配,(Iii)處置我們的資產,授予留置權,許可或抵押我們的資產,或(Iv)從根本上改變我們的業務性質。BridgeBio和擔保人有廣泛的能力許可我們的知識產權,處置其他資產,並進行貨幣化和特許權使用費交易,但在每種情況下,都必須支付上述強制性預付款。貸款協議規定,在某些限制的情況下,BridgeBio和擔保人可以(X)回購BridgeBio的股權及其任何子公司的股權,(Y)進行任何合資企業或類似投資,以及(Z)進行其他投資和收購。在上述強制性提前還款要求的約束下,BridgeBio擁有的非貸款協議當事方的投資組合公司,除某些例外情況外,不受貸款協議下的任何契諾或限制的約束。

貸款協議亦載有慣常的違約事件,包括吾等未能在到期時支付任何本金或利息、發生某些破產或無力償債事件或違反貸款協議下的契諾。一旦發生違約事件,除其他事項外,貸款人可加速我們在貸款協議下的義務。

在扣除債務貼現和發行成本1,870萬美元后,我們從第一批預付款中獲得淨收益4.313億美元,其中約110萬美元的債務發行成本是用於KKR Capital Markets LLC提供的專業服務。KKR Capital Markets LLC是KKR Genetic Disorder L.P.的附屬公司,KKR Genetic Disorder L.P.是BridgeBio的主要股東之一。

2022年5月,我們簽署了第一修正案,其中包括:

允許出售我們的優先審查憑證,或PRV(見附註12),以及一般未來處置其他PRV;
如上所述,將第2檔預付款的總額從3.00億美元降至1.00億美元,並修改了某些條件以獲得預付款;
修改本金支付,使定期貸款墊款的全部未償還本金餘額在到期日或提前終止時到期並應支付;以及
修訂條款及條件,規定根據經修訂的貸款協議,吾等所投資的若干實體何時須成為擔保人。

於2022年6月,收到NAVERE-BMS許可協議項下的預付款(見附註11),觸發經修訂貸款協議的若干強制性預付條款。因此,我們向貸款人支付了2,050萬美元,其中2,010萬美元分別用於本金和退出費用。

根據貸款協議及經修訂貸款協議的條款,吾等行使選擇權,將截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度的應計利息轉換為本金,金額分別為1,530萬美元及零。

2022年11月,我們簽署了第二修正案,其中包括:

確認本公司在收到NAVRE-BMS許可協議下的預付款時收到的某些現金收益的預先付款,按修訂貸款協議中規定的條款和條件滿足了修訂貸款協議下的強制性預付款要求;
根據經修訂貸款協議所指定的條款及條件,準許若干預算開支不包括在受本公司強制性預付責任規限的現金收益的定義內;請參閲受限現金部分的附註2以作進一步討論。
取消適用於某些預付款活動的某些門檻金額;以及
終止了貸款人1.00億美元的第二批預付款。

146


 

請參閲我們綜合財務報表中的附註10,以瞭解其他詳情,包括我們根據貸款協議未來的最低付款。

現金流

下表彙總了我們在所示期間的現金流:

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

變化

 

 

 

(單位:千)

 

用於經營活動的現金淨額

 

$

(419,494

)

 

$

(497,934

)

 

$

78,440

 

投資活動提供(用於)的現金淨額

 

 

453,147

 

 

 

(200,826

)

 

 

653,973

 

融資活動提供的現金淨額(用於)

 

 

(13,134

)

 

 

736,446

 

 

 

(749,580

)

現金淨增,現金淨增
等價物和受限現金

 

$

20,519

 

 

$

37,686

 

 

$

(17,167

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

經營活動中使用的現金流量淨額

2022年用於經營活動的現金淨額為4.195億美元,主要包括經非現金項目調整的4.847億美元淨虧損,包括出售我們的PRV獲得的1.10億美元收益(不包括交易成本),基於股票的薪酬支出9160萬美元,定期貸款本金增加的實物支付利息1360萬美元,長期資產減值1270萬美元,根據修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議確認赫爾辛恩應收賬款獲得的1250萬美元收益,債務增加860萬美元,股權證券某些投資的淨虧損820萬美元,折舊和攤銷虧損680萬美元,出售與Origin-Sentynl APA相關的某些資產的虧損630萬美元,根據許可協議發行的股票的非現金租賃費用520萬美元和公平價值460萬美元,以及與經營資產和負債變化相關的現金淨流入2810萬美元。與營運資產及負債變動有關的2,810萬美元現金淨流入,主要是由於NAVERE-BMS許可協議產生的遞延收入增加1,530萬美元,來自許可及合作協議的應收款項減少1,520萬美元,以及其他資產減少1,100萬美元,但因應計專業服務減少500萬美元、應計研發負債減少430萬美元、其他應計及其他長期負債減少270萬美元以及主要由於付款時間所致的應計薪酬及福利減少240萬美元而部分抵銷。

於2021年,經營活動使用的現金淨額為4.979億美元,主要包括經非現金項目調整的5.865億美元淨虧損,包括股票薪酬支出9,950萬美元、股權證券投資淨收益2,990萬美元、折舊及攤銷580萬美元、債務增加580萬美元、非現金租賃支出560萬美元及取消確認利奧看漲期權負債所得收入560萬美元,以及與營運資產及負債變化有關的現金淨流出440萬美元。與業務資產和負債變化有關的440萬美元現金淨流出主要是由於許可證和合作協議應收款項增加1 970萬美元,其他資產增加980萬美元,經營租賃負債減少610萬美元,但因其他應計負債和其他長期負債增加1200萬美元、應計研發負債增加1120萬美元以及應計薪酬和福利增加740萬美元而被部分抵銷。

投資活動提供(用於)的現金流量淨額

於2022年,投資活動提供的現金淨額為4.531億美元,主要包括4.797億美元的有價證券到期日、1.10億美元出售PRV的毛收入、52.8百萬美元的股權證券投資及1,000萬美元的若干資產出售所得款項,但部分被購買1.375億美元的有價證券及5560萬美元的股權證券投資所抵銷。

147


 

2021年,用於投資活動的現金淨額為2.08億美元,主要包括購買5.899億美元的有價證券、購買5340萬美元的股權證券、收購3,500萬美元的無形資產以及購買1,320萬美元的財產和設備,但這部分被有價證券的到期和銷售的3.802億美元和6,270萬美元、出售股權證券投資的3,420萬美元以及因合併PellePharm而增加的現金和現金等價物1,370萬美元所抵銷。

融資活動提供的現金流(用於)

2022年用於融資活動的現金淨額為1,310萬美元,主要包括2,050萬美元的定期貸款預付款,部分被通過自動櫃員機發行普通股的淨收益490萬美元所抵消。

2021年融資活動提供的現金淨額為7.364億美元,主要包括髮行我們2029年票據的淨收益7.314億美元,我們定期貸款項下的淨借款4.563億美元和行使股票期權1660萬美元,但被我們普通股回購2.0億美元、預付修訂的Hercules定期貸款和A部分貸款總計1.241億美元和購買上限催繳6,130萬美元部分抵消。我們還用8,510萬美元現金回購了Eidos的非控股權益,並支付了相關的直接交易成本。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的,這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時,我們需要作出估計和假設,以影響在合併財務報表日期報告的資產、負債、或有資產和負債的披露,以及報告期內發生的收入和費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素,這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎,而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下,實際結果可能與這些估計值不同。

我們認為以下會計政策對編制本報告所述期間的綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

協作安排

我們與合作伙伴達成合作安排,根據這些安排,我們可以授予進一步開發、製造和商業化我們的藥物化合物和/或產品的許可證。我們還可以根據我們的合作協議進行研究、開發、製造、商業化和供應活動。這些安排下的考慮可能包括預付款、開發和監管里程碑、費用報銷、基於商業產品淨銷售額的特許權使用費和商業銷售里程碑付款。

當我們簽訂合作協議時,我們評估這些安排是否屬於會計準則編纂(ASC)808的範圍,協作安排,根據安排是否涉及聯合經營活動,以及雙方是否積極參與安排並面臨重大風險和回報。如果該安排屬於ASC 808的範圍,我們將評估我們和我們的合作伙伴之間的付款是否屬於其他會計文獻的範圍。如果我們得出結論認為,合作伙伴向我們支付的款項代表客户的對價,如許可費、合同製造和研發活動,我們將這些付款計入ASC 606的範圍內,與客户簽訂合同的收入。但是,如果我們得出結論認為我們的合作伙伴不是某些活動和相關付款的客户,例如某些協作研究、開發、製造和商業活動,我們會根據我們的基本費用將此類付款記錄為研發費用或銷售、一般和管理費用的減少。此外,如果我們向我們的協作合作伙伴報銷這些活動,我們會將此類報銷記錄為研發費用或銷售、一般和管理費用,具體取決於基礎費用的性質。

148


 

 

如果我們的合作安排為商業化活動提供了與我們的合作伙伴分享利潤和損失的規定,那麼我們在利潤分享結構中的份額的待遇取決於賣家是誰。如果我們是銷售方和被視為委託人,我們將合作伙伴的利潤份額記錄為銷售、一般和行政費用之外的額外費用,並將合作伙伴的虧損份額記錄為銷售、一般和管理費用的減少。如果我們的合作伙伴是銷售方和被視為委託人,我們將我們的利潤份額記錄為協作收入,將我們的損失份額記錄為銷售、一般和管理費用之外的份額。

收入確認

對於我們認為應根據ASC 606核算的要素或交易,我們執行以下五個步驟:(I)確定與客户的合同;(Ii)確定合同中的履約義務;(Iii)確定交易價格;(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務;以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。我們將五步模型應用於合同,當我們可能會收取我們有權獲得的對價,以換取我們轉移給客户的商品或服務。

在安排開始時,我們評估承諾的貨物或服務,以確定合同中的履行義務。然後,我們在履行履約義務時(或在一段時間內),按相對獨立的銷售價格確認分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。如果履行義務隨着時間的推移得到履行,我們將根據輸入法的使用確認收入。作為這些安排的會計核算的一部分,我們制定了一些假設,這些假設需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。這些關鍵假設可能包括預測的收入或成本、開發時間表、貼現率以及臨牀和監管成功的概率。

許可證費:對於包括授予我們知識產權許可的安排,我們考慮許可授予是否有別於安排中包括的其他履行義務。通常,如果客户能夠利用可用的資源從許可證中獲益,則我們可以得出結論,許可證是不同的。對於不同的許可,我們確認在許可期限開始時分配給許可的不可退還的預付許可費和其他對價的收入,並且我們已向客户提供了有關基礎知識產權的所有必要信息,這通常發生在安排開始時或接近安排之時。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證,我們確定合併的履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到滿足。如果隨着時間的推移,綜合履行義務得到履行,我們將使用判斷來確定衡量進展的適當方法,以便確認來自預付許可費的收入。我們在每個報告期評估進度指標,並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

發展和監管里程碑付款:在包括開發和監管里程碑付款的每項安排開始時,我們評估里程碑是否被認為有可能實現,並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。我們通常在實現這些里程碑式的付款時將其包括在內,因為根據我們的協議,觸發這些付款的研發過程存在相當大的不確定性。同樣,一旦產品獲得相關監管機構的批准,我們就會在交易價格中包括批准里程碑付款。於其後每個報告期結束時,吾等會重新評估達成該等發展及監管里程碑及任何相關限制的可能性,並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的。

基於銷售的里程碑付款和特許權使用費: 對於包括基於銷售的特許權使用費的安排,包括基於銷售量的里程碑付款,我們將確定許可是否被視為與特許權使用費或基於銷售的里程碑相關的主要項目,如果是這樣的話,我們將在(I)發生相關銷售時,或(Ii)當部分或全部特許權使用費分配的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。

149


 

產品供應服務:包括由被許可人酌情決定將來為臨牀開發或商業供應提供藥品的承諾的安排通常被視為備選辦法。我們將評估這些期權是否為被許可人提供了實質性的權利,如果是,它們將作為單獨的履約義務入賬,並在與期權相關的未來商品或服務被提供或期權到期時確認。

研究和開發服務:對於包括研發服務的安排,我們將使用一種輸入法,隨着時間的推移確認收入,代表我們在協議期限內開展活動時轉移的商品或服務。

應計研究與開發負債

我們記錄由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計項目,其中包括進行臨牀前研究、臨牀試驗和合同製造活動。我們根據已提供但尚未開具發票的估計服務金額來記錄研發活動的估計成本,並將這些成本計入合併資產負債表中的應計研究和開發負債,以及綜合經營報表中的研究和開發費用。這些成本是我們研發費用的重要組成部分。

我們應計的估計研究和開發費用的例子包括:

向CRO支付與臨牀前和毒理學研究及臨牀試驗有關的費用;
支付給與臨牀試驗有關的研究地點的費用;
向CMO支付與生產產品和臨牀試驗材料有關的費用;以及
諮詢及相關服務的專業服務費。

我們根據與代表我們進行和管理臨牀試驗的多個研究機構和CRO簽訂的合同對收到的服務和花費的努力的估計,來計算與臨牀試驗相關的費用應計。這些協議的財務條款因合同而異,可能導致付款不均衡。其中一些合同下的付款取決於一些因素,如患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成。我們的服務提供商通常每月為我們提供的服務開具欠款發票。在應計服務費時,我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果我們不確定我們已經開始產生的成本,或者如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本,我們的實際支出可能與我們的估計不同。我們將向服務提供商的預付款記錄為預付資產。

我們記錄由第三方執行的合同製造活動的估計成本的應計項目。這些協議的財務條款有待協商,不同的合同會有所不同,可能會導致向我們供應商的付款不均衡。合同下的付款包括預付款和里程碑付款,這取決於製造過程某些階段的完成情況等因素。為了確認費用,我們評估我們是否認為生產過程的定義足以被認為是交付貨物或提供服務,這些過程和產量正在發展中,不太確定。如果我們認為這個過程是商品的交付,我們就會在藥品交付時確認費用,否則我們就會承擔損失的風險。如果我們認為這一過程是服務的交付,我們就根據我們對合同製造商完成合同各階段的進度的最佳估計來確認費用。我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而,我們可能會獲得更多信息,這可能會讓我們在未來做出更準確的估計。在這種情況下,當實際活動水平變得更加確定時,我們可能需要在未來的時期記錄研究和開發費用的調整。成本的任何增加或減少通常被認為是估計的變化,並將反映在確定的期間的研究和開發費用中。

150


 

到目前為止,我們對應計研究和開發負債的估計在報告期後沒有發生重大變化。然而,由於估計的性質,不能保證當我們瞭解到有關我們的臨牀研究和其他研究活動的狀態或進行的更多信息時,我們不會在未來改變我們的估計。

應計里程碑補償安排

我們與某些員工和顧問有基於績效的里程碑薪酬安排,其歸屬取決於滿足各種監管和發展里程碑,在開始時已知的固定貨幣金額可以在我們唯一選擇的時候以(I)現金、(Ii)BridgeBio的股權或(Iii)BridgeBio的現金或股權的形式在我們唯一選舉時以現金或BridgeBio的股權的形式支付。對於在我們唯一的選舉中涉及BridgeBio以現金或股權結算的安排,我們將在由於可能的固定金額和解結果而有可能實現時,將里程碑補償安排歸類為責任分類獎勵。如果我們選擇以股權結算,這些安排還將導致以每個或有里程碑實現日的當時股價為基礎的可變數量的股票結算。

當特定或有發展里程碑有可能實現時,我們記錄每個發展里程碑產生的補償費用的應計項目,並在每個報告期計量此類應計項目。我們根據相關臨牀計劃的進展和預期結果來估計實現這些里程碑的可能性。我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而,我們可能會獲得更多信息,這可能會讓我們在未來做出更準確的估計。在這種情況下,我們可能需要在未來期間記錄里程碑薪酬費用的調整。此類費用的任何增加或減少通常被視為估計數的變化,並將反映在確定的期間內。

到目前為止,在報告期結束後,我們對應計里程碑補償費用的估計沒有發生重大變化。然而,由於評估的性質,不能保證當我們瞭解到有關我們臨牀計劃的進展和預期結果的更多信息時,我們不會在未來對我們的評估進行更改。

近期會計公告

更多信息見我們合併財務報表第二部分第8項下的附註2,“重要會計政策摘要--最近通過的會計公告”。

第7A項。定量與定性IVE關於市場風險的披露

截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們分別持有現金、現金等價物、有價證券和限制性現金4.662億美元和7.877億美元。我們的現金等價物包括投資於貨幣市場賬户的金額,如貨幣市場基金和短期商業票據。我們的有價證券包括高投資級固定收益證券,主要投資於商業票據、公司債券和美國政府證券。我們不為交易或投機目的進行投資,也沒有使用任何衍生金融工具來管理我們的利率風險敞口。我們既沒有因為利率的變化而面臨重大風險,也不認為會因為利率的變化而面臨重大風險。我們不認為我們的現金、現金等價物或有價證券存在重大違約風險或流動性不足。

截至2022年12月31日,我們沒有浮動利率的未償債務。截至2022年12月31日,我們的2029年票據、2027年票據和定期貸款的本金餘額分別為7.475億美元、5.5億美元和4.452億美元,並承擔固定利率。截至2021年12月31日,我們沒有浮動利率的未償債務。截至2021年12月31日,我們的2029年票據、2027年票據和定期貸款的本金餘額分別為7.475億美元、5.5億美元和4.5億美元,並承擔固定利率。我們在這些債務上的現金流不受利率變化的影響。假設利率在上述任何期間變動100個基點,都不會對我們的財務報表產生實質性影響。

151


 

我們的股權證券投資的公允價值會發生變化。截至2022年12月31日,我們對股權證券的投資餘額為4370萬美元,其中包括上市公司的股權證券。該等股份按報告期間最後一個交易日所擁有股份的收市價按公允價值計入我們的綜合資產負債表。股票標的出價的波動可能會導致重大損益。截至2021年12月31日,我們對股權證券的投資餘額為4910萬美元,其中包括上市公司的股權證券。該等股份按報告期間最後一個交易日所擁有股份的收市價按公允價值計入我們的綜合資產負債表。

我們不認為通貨膨脹和不斷變化的價格對我們的業務、財務狀況或本報告所述任何時期的經營結果產生重大影響。未來通脹和物價的重大不利變化可能會導致重大損失。

152


 

項目8.財務統計員TS和補充數據

 

 

頁面

獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID號34)

154

截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表

157

2022年12月31日終了的三個年度中每一年的合併業務報表

158

截至2022年12月31日止三年內各年度的綜合全面損失表

159

截至2022年12月31日的三個年度的可贖回可轉換非控股權益和股東權益(虧損)合併報表

160

截至20年12月31日的三個年度的合併現金流量表22

161

合併財務報表附註

163

 

153


 

獨立區域登記處的報告英國特許會計師事務所

 

致BridgeBio Pharma,Inc.股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了BridgeBio Pharma,Inc.及其子公司和受控實體(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表,截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合經營表、全面虧損、可贖回可轉換非控股權益和股東權益(赤字)和現金流量,以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為,財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況,以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量,符合美國公認的會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制,依據內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的報告和我們2023年2月23日的報告,對公司財務報告的內部控制表達了無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項,該事項已傳達或要求傳達給審計委員會,並且(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露,(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見,我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項,就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

154


 

研究和開發費用和應計研究和開發負債--見財務報表附註2和9

關鍵審計事項説明

本公司產生與研發活動成本相關的研發費用,包括與合同研究組織(CRO)和合同製造組織(CMO)簽訂的第三方服務協議,以提供與臨牀前研究和臨牀試驗相關的研究和開發服務,這些費用在每個報告期進行估計。截至2022年12月31日,公司累計研發費用為4,000萬美元,其中3,400萬美元與CRO和CMO有關。此外,公司的預付費用和其他流動資產總額為2200萬美元,其他資產為2000萬美元,其中分別包括700萬美元和1000萬美元的預付金額,這些金額是在CRO和CMO提供服務之前支付的。在截至2022年12月31日的年度內,公司產生了3.99億美元的研發費用,其中1.5億美元與CRO和CMO提供的服務有關。該公司根據根據已簽署合同的規定迄今已完成的服務和活動的估計數,相對於迄今開具發票和支付的金額,記錄這些費用,從而在期末產生應計負債或預付費用餘額。

我們將這些第三方研發成本的應計費用確定為關鍵審計事項,因為管理層需要判斷所提供但尚未開具發票的服務的成本,交易量巨大,以及不同供應商獲得的審計證據性質不同。確認的費用數額以及相應的應計和預付餘額是根據每項安排中的獨特條款和條件記錄的,而且往往取決於供應商提供的關於截至報告日期的服務進展情況的有限信息。由於安排和供應商提供的信息的數量和可變性,這需要進行廣泛的審計工作,在執行審計程序以審計管理層對總費用、應計和預付餘額的估計並評價這些程序的結果時,需要審計員高度的判斷力。

如何在審計中處理關鍵審計事項

除其他外,我們與研究和開發費用估計數以及相關應計和預付餘額有關的審計程序包括:

我們評估了設計並測試了對公司研發費用應計過程的控制的操作有效性,包括對迄今已完成活動的估計控制。
我們評估了可公開獲得的信息(例如,公司網站、新聞、文章、新聞稿和投資者介紹)和董事會材料,並與負責監督臨牀試驗活動的公司人員就此類活動的狀況證實了收集的信息。然後,我們將這些信息與管理層對已記錄費用以及相應的應計和預付餘額的估計中應用的判斷進行比較。
我們通過執行回顧分析,將實際結果與管理層的歷史估計進行比較,評估了管理層準確估計這些第三方研發成本應計費用的能力。
對於合同樣本,我們通過以下方法評估第三方研發費用以及相應的應計和預付費用餘額:

 

檢查相關協議,包括(但不限於)主服務協議、變更單、工作説明書和修正案,並就協議的關鍵條款達成一致,包括時間表、預算和相關費率,以滿足公司對迄今發生的估計費用的分析。

 

155


 

直接向CRO或CMO發送書面確認,以確認協議的完整性以及已收到的付款、已開發票和未開賬單的發票以及迄今發生的成本,並檢查直接從他們那裏收到的通信,包括狀態報告,並將這些信息與公司估計中使用的金額進行比較。

 

同意公司分析中使用的其他第三方信息,並重新計算公司的估計費用、應計和預付餘額。

 

通過將截至2021年12月31日的估計應計餘額與2021年12月31日之後收到的發票進行回顧分析,以評估公司估計應計餘額的能力。

 

/s/ 德勤律師事務所

加州舊金山

2023年2月23日

 

自2018年以來,我們一直擔任本公司的審計師。

 

156


 

BRIDGEBIO製藥公司

鞏固的基礎噴槍牀單

(以千為單位,不包括股票和每股金額)

 

 

 

十二月三十一日,

 

 

 

2022

 

 

2021

 

資產

 

 

 

 

 

 

流動資產:

 

 

 

 

 

 

現金和現金等價物

 

$

376,689

 

 

$

393,772

 

有價證券

 

 

51,580

 

 

 

393,743

 

股權證券投資

 

 

43,653

 

 

 

49,148

 

來自許可和協作協議的應收賬款

 

 

17,079

 

 

 

19,749

 

受限現金

 

 

37,930

 

 

 

177

 

預付費用和其他流動資產

 

 

21,922

 

 

 

32,269

 

流動資產總額

 

 

548,853

 

 

 

888,858

 

財產和設備,淨額

 

 

14,569

 

 

 

30,066

 

經營性租賃使用權資產

 

 

10,678

 

 

 

15,907

 

無形資產,淨額

 

 

28,712

 

 

 

44,934

 

其他資產

 

 

20,224

 

 

 

33,027

 

總資產

 

$

623,036

 

 

$

1,012,792

 

負債、可贖回的可轉換非控股權益和
股東虧損額

 

 

 

 

 

 

流動負債:

 

 

 

 

 

 

應付帳款

 

$

11,558

 

 

$

11,884

 

應計薪酬和福利

 

 

31,256

 

 

 

37,041

 

應計研究和開發負債

 

 

39,803

 

 

 

44,138

 

應計專業服務

 

 

1,790

 

 

 

6,786

 

經營租賃負債,本期部分

 

 

3,675

 

 

 

4,938

 

遞延收入,本期部分

 

 

8,156

 

 

 

 

其他應計負債

 

 

25,190

 

 

 

30,282

 

流動負債總額

 

 

121,428

 

 

 

135,069

 

2029年票據,淨額

 

 

734,988

 

 

 

733,119

 

2027年票據,淨額

 

 

541,634

 

 

 

539,934

 

定期貸款,淨額

 

 

430,993

 

 

 

430,752

 

經營租賃負債,扣除當期部分

 

 

12,274

 

 

 

17,428

 

其他長期負債

 

 

26,643

 

 

 

22,069

 

總負債

 

 

1,867,960

 

 

 

1,878,371

 

承付款和或有事項(附註9)

 

 

 

 

 

 

可贖回的可轉換非控股權益

 

 

(1,589

)

 

 

1,423

 

股東赤字:

 

 

 

 

 

 

非指定優先股,$0.001票面價值;25,000,000股票
授權的;
不是已發行及已發行股份

 

 

 

 

 

 

普通股,$0.001票面價值;500,000,000授權股份;
   
156,817,333已發行及已發行股份150,625,572截至的已發行股份
December 31, 2022,
153,535,084已發行及已發行股份147,343,323
截至2021年12月31日的已發行股票

 

 

157

 

 

 

154

 

庫存股,按成本計算;6,191,761截至2022年和2021年12月31日的股票

 

 

(275,000

)

 

 

(275,000

)

額外實收資本

 

 

938,703

 

 

 

841,530

 

累計其他綜合損失

 

 

(328

)

 

 

(132

)

累計赤字

 

 

(1,918,149

)

 

 

(1,436,966

)

BridgeBio股東的總虧損

 

 

(1,254,617

)

 

 

(870,414

)

非控制性權益

 

 

11,282

 

 

 

3,412

 

股東總虧損額

 

 

(1,243,335

)

 

 

(867,002

)

總負債、可贖回可轉換非控股權益和
股東虧損額

 

$

623,036

 

 

$

1,012,792

 

 

 

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

157


 

布里奇EBIO製藥公司

合併業務報表

(以千為單位,不包括股票和每股金額)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

收入:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

許可證和服務收入

 

$

76,094

 

 

$

65,923

 

 

$

8,249

 

產品銷售

 

 

1,554

 

 

 

3,793

 

 

 

 

總收入

 

 

77,648

 

 

 

69,716

 

 

 

8,249

 

運營成本和支出:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

許可收入和銷售產品的成本

 

 

3,434

 

 

 

3,114

 

 

 

 

研發

 

 

399,462

 

 

 

451,024

 

 

 

337,047

 

銷售、一般和行政

 

 

143,189

 

 

 

192,210

 

 

 

145,684

 

重組、減值及相關費用

 

 

43,765

 

 

 

 

 

 

 

總運營成本和費用

 

 

589,850

 

 

 

646,348

 

 

 

482,731

 

運營虧損

 

 

(512,202

)

 

 

(576,632

)

 

 

(474,482

)

其他收入(費用),淨額:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

利息收入

 

 

7,542

 

 

 

1,133

 

 

 

4,015

 

利息支出

 

 

(80,438

)

 

 

(46,778

)

 

 

(36,655

)

出售優先審查代金券的收益,淨額

 

 

107,946

 

 

 

 

 

 

 

其他收入(費用),淨額

 

 

(7,500

)

 

 

35,823

 

 

 

1,634

 

其他收入(費用)合計,淨額

 

 

27,550

 

 

 

(9,822

)

 

 

(31,006

)

淨虧損

 

 

(484,652

)

 

 

(586,454

)

 

 

(505,488

)

可贖回可轉換債券應佔淨虧損
非控制性利益與非控制性利益

 

 

3,469

 

 

 

23,915

 

 

 

56,764

 

普通股股東應佔淨虧損
BridgeBio的

 

$

(481,183

)

 

$

(562,539

)

 

$

(448,724

)

普通股股東應佔每股淨虧損
BridgeBio,基本的和稀釋的

 

$

(3.26

)

 

$

(3.90

)

 

$

(3.80

)

用於計算淨虧損的加權平均份額
普通股股東應佔每股
BridgeBio,基本的和稀釋的

 

 

147,473,076

 

 

 

144,356,619

 

 

 

117,995,457

 

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

 

158


 

BRIDGEBIO製藥公司

合併狀態全面損失的分期付款

(單位:千)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

淨虧損

 

$

(484,652

)

 

$

(586,454

)

 

$

(505,488

)

其他全面虧損:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

可供出售證券的未實現虧損

 

 

(196

)

 

 

(324

)

 

 

(62

)

綜合損失

 

 

(484,848

)

 

 

(586,778

)

 

 

(505,550

)

可贖回可轉換股票的綜合虧損
非控制性利益與非控制性
利益

 

 

3,469

 

 

 

23,915

 

 

 

56,764

 

普通股股東應佔綜合虧損
BridgeBio的

 

$

(481,379

)

 

$

(562,863

)

 

$

(448,786

)

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

 

159


 

BRIDGEBIO製藥公司

可贖回可轉換N合併報表論控股權益與股東權益(虧損)

(以千為單位,不包括股票和每股金額)

 

 

 

可贖回

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

累計

 

 

 

 

 

總計

 

 

 

 

 

 

 

 

 

敞篷車

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

其他內容

 

 

其他

 

 

 

 

 

橋接生物

 

 

 

 

 

總計

 

 

 

非控制性

 

 

 

普通股

 

 

庫存股

 

 

已繳費

 

 

全面

 

 

累計

 

 

股東的

 

 

非控制性

 

 

股東的

 

 

 

利益

 

 

 

股票

 

 

金額

 

 

股票

 

 

金額

 

 

資本

 

 

收入(虧損)

 

 

赤字

 

 

權益(赤字)

 

 

利益

 

 

權益(赤字)

 

截至2019年12月31日的餘額

 

$

2,243

 

 

 

 

123,658,287

 

 

$

124

 

 

 

 

 

$

 

 

$

848,107

 

 

$

254

 

 

$

(440,031

)

 

$

408,454

 

 

$

65,279

 

 

$

473,733

 

在權益下發行股份
薪酬計劃

 

 

 

 

 

 

919,502

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,711

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,711

 

 

 

 

 

 

3,711

 

根據2020年的股票發行
和股權獎勵交換計劃

 

 

 

 

 

 

655,719

 

 

 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,673

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,674

 

 

 

(1,674

)

 

 

 

基於股票的薪酬

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

36,530

 

 

 

 

 

 

 

 

 

36,530

 

 

 

 

 

 

36,530

 

2027年債券的權益部分,淨額
發行成本和遞延税項負債

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

168,078

 

 

 

 

 

 

 

 

 

168,078

 

 

 

 

 

 

168,078

 

購買有上限的呼叫

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(49,280

)

 

 

 

 

 

 

 

 

(49,280

)

 

 

 

 

 

(49,280

)

普通股回購

 

 

 

 

 

 

(2,414,681

)

 

 

 

 

 

2,414,681

 

 

 

(75,000

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(75,000

)

 

 

 

 

 

(75,000

)

根據ESPP發行普通股

 

 

 

 

 

 

49,696

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,205

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,205

 

 

 

 

 

 

1,205

 

回購普通股以滿足預扣税款

 

 

 

 

 

 

(19,134

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(714

)

 

 

 

 

 

 

 

 

(714

)

 

 

 

 

 

(714

)

可供出售證券的未實現虧損

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(62

)

 

 

 

 

 

(62

)

 

 

 

 

 

(62

)

發行(回購)非控制性權益

 

 

2,102

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50,828

 

 

 

50,828

 

從(向)非控制性權益轉移

 

 

1,843

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,034

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,034

 

 

 

(13,877

)

 

 

(1,843

)

淨虧損

 

 

(4,558

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(448,724

)

 

 

(448,724

)

 

 

(52,206

)

 

 

(500,930

)

截至2020年12月31日的餘額

 

 

1,630

 

 

 

 

122,849,389

 

 

 

125

 

 

 

2,414,681

 

 

 

(75,000

)

 

 

1,021,344

 

 

 

192

 

 

 

(888,755

)

 

 

57,906

 

 

 

48,350

 

 

 

106,256

 

ASU 2020-06採用的累積效果

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(168,078

)

 

 

 

 

 

14,328

 

 

 

(153,750

)

 

 

 

 

 

(153,750

)

以現金和股票回購Eidos非控股權,
包括交易成本$
70,734

 

 

 

 

 

 

26,156,446

 

 

 

26

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(53,856

)

 

 

 

 

 

 

 

 

(53,830

)

 

 

(38,167

)

 

 

(91,997

)

購買有上限的呼叫

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(61,295

)

 

 

 

 

 

 

 

 

(61,295

)

 

 

 

 

 

(61,295

)

合併時非控制性權益的藥膜公允價值

 

 

5,074

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

普通股回購

 

 

 

 

 

 

(3,777,080

)

 

 

 

 

 

3,777,080

 

 

 

(200,000

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(200,000

)

 

 

 

 

 

(200,000

)

根據股權補償計劃發行股份

 

 

 

 

 

 

2,085,286

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

16,642

 

 

 

 

 

 

 

 

 

16,645

 

 

 

 

 

 

16,645

 

基於股票的薪酬

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

89,823

 

 

 

 

 

 

 

 

 

89,823

 

 

 

 

 

 

89,823

 

根據ESPP發行普通股

 

 

 

 

 

 

116,222

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,821

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,821

 

 

 

 

 

 

3,821

 

回購普通股以滿足預扣税款

 

 

 

 

 

 

(86,940

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(4,747

)

 

 

 

 

 

 

 

 

(4,747

)

 

 

 

 

 

(4,747

)

可供出售證券的未實現虧損

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(324

)

 

 

 

 

 

(324

)

 

 

 

 

 

(324

)

發行(回購)非控制性權益

 

 

3,500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,240

 

 

 

6,240

 

從(向)非控股權益轉移

 

 

(3,456

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(2,124

)

 

 

 

 

 

 

 

 

(2,124

)

 

 

5,579

 

 

 

3,455

 

淨虧損

 

 

(5,325

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(562,539

)

 

 

(562,539

)

 

 

(18,590

)

 

 

(581,129

)

截至2021年12月31日的餘額

 

 

1,423

 

 

 

 

147,343,323

 

 

 

154

 

 

 

6,191,761

 

 

 

(275,000

)

 

 

841,530

 

 

 

(132

)

 

 

(1,436,966

)

 

 

(870,414

)

 

 

3,412

 

 

 

(867,002

)

根據股權補償計劃發行股份

 

 

 

 

 

 

2,658,109

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

663

 

 

 

 

 

 

 

 

 

666

 

 

 

 

 

 

666

 

回購普通股以滿足預扣税款

 

 

 

 

 

 

(171,209

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1,561

)

 

 

 

 

 

 

 

 

(1,561

)

 

 

 

 

 

(1,561

)

基於股票的薪酬

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

94,173

 

 

 

 

 

 

 

 

 

94,173

 

 

 

 

 

 

94,173

 

根據ESPP發行普通股

 

 

 

 

 

 

339,549

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,558

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,558

 

 

 

 

 

 

2,558

 

通過在市場上發行普通股,淨額

 

 

 

 

 

 

455,800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,852

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,852

 

 

 

 

 

 

4,852

 

可供出售證券的未實現虧損

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(196

)

 

 

 

 

 

(196

)

 

 

 

 

 

(196

)

發行(回購)非控制性權益

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,815

 

 

 

4,815

 

從(向)非控制性權益轉移

 

 

2,399

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(3,512

)

 

 

 

 

 

 

 

 

(3,512

)

 

 

1,113

 

 

 

(2,399

)

淨虧損

 

 

(5,411

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(481,183

)

 

 

(481,183

)

 

 

1,942

 

 

 

(479,241

)

截至2022年12月31日的餘額

 

$

(1,589

)

 

 

 

150,625,572

 

 

$

157

 

 

 

6,191,761

 

 

$

(275,000

)

 

$

938,703

 

 

$

(328

)

 

$

(1,918,149

)

 

$

(1,254,617

)

 

$

11,282

 

 

$

(1,243,335

)

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

160


 

BRIDGEBIO製藥公司

合併狀態現金流項目

(單位:千)

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

經營活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

淨虧損

 

$

(484,652

)

 

$

(586,454

)

 

$

(505,488

)

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基於股票的薪酬

 

 

91,559

 

 

 

99,505

 

 

 

58,459

 

折舊及攤銷

 

 

6,771

 

 

 

5,843

 

 

 

1,456

 

非現金租賃費用

 

 

5,172

 

 

 

5,611

 

 

 

3,088

 

股權證券投資淨虧損(收益)

 

 

8,222

 

 

 

(29,914

)

 

 

 

出售優先審查憑證的收益,不包括交易成本

 

 

(110,000

)

 

 

 

 

 

 

定期貸款的應計實物支付利息

 

 

13,562

 

 

 

 

 

 

 

確認來自許可和協作協議的應收款的收益

 

 

(12,500

)

 

 

 

 

 

 

根據許可協議發行的股份的公允價值

 

 

4,567

 

 

 

 

 

 

6,014

 

債務的增加

 

 

8,570

 

 

 

5,795

 

 

 

17,737

 

權證的公允價值調整

 

 

1,571

 

 

 

1,197

 

 

 

(3,338

)

出售某些資產的損失

 

 

6,261

 

 

 

 

 

 

 

長期資產減值準備

 

 

12,720

 

 

 

 

 

 

 

利奧看漲期權費用(收入)

 

 

 

 

 

(5,550

)

 

 

1,472

 

提前清償債務損失

 

 

 

 

 

3,337

 

 

 

 

收購的正在進行的研發資產

 

 

 

 

 

 

 

 

4,727

 

其他非現金調整

 

 

604

 

 

 

7,092

 

 

 

1,225

 

經營性資產和負債變動情況:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

來自許可和協作協議的應收賬款

 

 

15,169

 

 

 

(19,749

)

 

 

 

關聯方應收賬款

 

 

 

 

 

 

 

 

2,845

 

預付費用和其他流動資產

 

 

7,671

 

 

 

(4,262

)

 

 

(7,059

)

其他資產

 

 

10,971

 

 

 

(9,816

)

 

 

(2,146

)

應付帳款

 

 

(349

)

 

 

2,833

 

 

 

(735

)

應計薪酬和福利

 

 

(2,362

)

 

 

7,378

 

 

 

8,589

 

應計研究和開發負債

 

 

(4,309

)

 

 

11,178

 

 

 

6,170

 

應計專業服務

 

 

(4,996

)

 

 

2,157

 

 

 

2,407

 

經營租賃負債

 

 

(6,245

)

 

 

(6,122

)

 

 

(3,472

)

遞延收入

 

 

15,262

 

 

 

 

 

 

 

其他應計負債和其他長期負債

 

 

(2,733

)

 

 

12,007

 

 

 

8,335

 

用於經營活動的現金淨額

 

 

(419,494

)

 

 

(497,934

)

 

 

(399,714

)

投資活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

購買有價證券

 

 

(137,493

)

 

 

(589,892

)

 

 

(287,852

)

有價證券的到期日

 

 

479,688

 

 

 

380,200

 

 

 

249,137

 

有價證券的銷售

 

 

 

 

 

62,691

 

 

 

 

購買股權證券投資

 

 

(55,562

)

 

 

(53,383

)

 

 

 

出售股權證券投資

 

 

52,835

 

 

 

34,150

 

 

 

 

因合併PellePharm而增加的現金和現金等價物

 

 

 

 

 

13,654

 

 

 

 

無形資產的支付

 

 

(1,500

)

 

 

(35,000

)

 

 

 

出售優先審查代金券的收益,不包括交易成本

 

 

110,000

 

 

 

 

 

 

 

出售某些資產所得收益

 

 

10,000

 

 

 

 

 

 

 

購置財產和設備

 

 

(4,821

)

 

 

(13,246

)

 

 

(7,518

)

其他投資活動

 

 

 

 

 

 

 

 

(6,760

)

投資活動提供(用於)的現金淨額

 

 

453,147

 

 

 

(200,826

)

 

 

(52,993

)

融資活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

發行2021年及2020年發行2029年及2027年債券所得款項

 

 

 

 

 

747,500

 

 

 

550,000

 

與發行2029年和2027年債券相關的發行成本和折扣

 

 

 

 

 

(16,064

)

 

 

(13,039

)

購買有上限的呼叫

 

 

 

 

 

(61,295

)

 

 

(49,280

)

普通股回購

 

 

 

 

 

(200,000

)

 

 

(75,000

)

發行非控制性權益所得款項

 

 

 

 

 

3,500

 

 

 

2,000

 

回購Eidos非控制性權益,包括直接交易成本

 

 

 

 

 

(85,090

)

 

 

 

定期貸款收益,扣除發行成本

 

 

 

 

 

456,296

 

 

 

 

償還定期貸款

 

 

(20,486

)

 

 

(124,119

)

 

 

 

根據ESPP發行普通股所得款項

 

 

2,558

 

 

 

3,821

 

 

 

1,205

 

回購普通股以滿足預扣税款

 

 

(1,561

)

 

 

(4,746

)

 

 

(714

)

行使股票期權的收益,扣除回購後的淨額

 

 

666

 

 

 

16,643

 

 

 

12,923

 

Eidos在市場上發行非控制性權益的收益,淨額

 

 

 

 

 

 

 

 

24,094

 

通過在市場上發行普通股所得的淨額

 

 

4,852

 

 

 

 

 

 

 

回購非控制性權益

 

 

 

 

 

 

 

 

(5,000

)

其他融資活動

 

 

837

 

 

 

 

 

 

 

融資活動提供的現金淨額(用於)

 

 

(13,134

)

 

 

736,446

 

 

 

447,189

 

現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)

 

 

20,519

 

 

 

37,686

 

 

 

(5,518

)

年初現金、現金等價物和限制性現金

 

 

396,365

 

 

 

358,679

 

 

 

364,197

 

年終現金、現金等價物和限制性現金

 

$

416,884

 

 

$

396,365

 

 

$

358,679

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

161


 

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

現金流量信息的補充披露:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

支付利息的現金

 

$

54,443

 

 

$

29,774

 

 

$

15,322

 

非現金投融資信息的補充披露:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

計入定期貸款本金的上一年度應計實物支付利息

 

$

1,763

 

 

$

 

 

$

 

應付賬款和應計專業服務中包括的遞延合併交易成本

 

$

 

 

$

 

 

$

1,842

 

租賃改進費用由房東支付

 

$

 

 

$

2,449

 

 

$

 

轉讓非控股權益(附註6)

 

$

(3,512

)

 

$

(2,124

)

 

$

12,034

 

確認以前歸入其他資產的財產和設備

 

$

 

 

$

 

 

$

10,000

 

非控制性權益的非現金出資

 

$

 

 

$

21,600

 

 

$

4,727

 

未付財產和設備

 

$

47

 

 

$

563

 

 

$

1,101

 

在其他應計負債和其他長期負債中記錄的已確認無形資產

 

$

11,000

 

 

$

12,500

 

 

$

 

未償債務發行成本

 

$

 

 

$

1,120

 

 

$

 

回購Eidos非控股權益的非現金淨額

 

$

 

 

$

38,168

 

 

$

 

回購EIDO的直接交易成本記錄在以前歸類為預付費用和其他流動資產的額外實收資本中

 

$

 

 

$

8,749

 

 

$

 

現金、現金等價物和限制性現金的對賬

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金和現金等價物

 

$

376,689

 

 

$

393,772

 

 

$

356,082

 

受限現金

 

 

37,930

 

 

 

177

 

 

 

139

 

受限現金--包括在其他資產中

 

 

2,265

 

 

 

2,416

 

 

 

2,458

 

年末現金、現金等價物和限制性現金總額

 

$

416,884

 

 

$

396,365

 

 

$

358,679

 

 

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

162


 

BRIDGEBIO製藥公司

關於Solid的説明已列報財務報表

1.
業務的組織和描述

BridgeBio Pharma,Inc.或BridgeBio或該公司是一家商業階段的生物製藥公司,成立的目的是發現、創造、測試和提供變革性藥物,用於治療患有明確遺傳驅動因素的遺傳病和癌症的患者。BridgeBio的開發項目範圍從早期科學到高級臨牀試驗。BridgeBio成立於2015年,其由經驗豐富的藥物發現人員、開發人員和創新者組成的團隊致力於應用基因醫學的進展來儘快幫助患者。

自成立以來,BridgeBio要麼創建了全資子公司,要麼對某些受控實體進行了投資,包括BridgeBio擁有多數表決權權益的部分擁有的子公司,以及可變利益實體,即BridgeBio是主要受益者的VIE,或者我們、我們或我們的整體。BridgeBio的總部設在加利福尼亞州的帕洛阿爾託。

 

2.
重要會計政策摘要

列報依據和合並原則

合併財務報表包括BridgeBio Pharma,Inc.、其全資子公司和受控實體的賬目,這些賬目基本上都是以美元計價的。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。對於我們擁有或面臨低於100%經濟風險的合併實體,我們在我們的合併經營報表中記錄“可贖回可轉換非控制權益和非控制權益的應佔淨虧損”,相當於各自的非控制方保留在該等實體的經濟或所有權權益的百分比。

在確定實體是否被視為受控實體時,我們應用了VIE和Votting Interest Entity或VOE模型。我們評估我們是否是VIE的主要受益者,是基於我們指導VIE活動的權力,這些活動對VIE的經濟表現產生了最重大的影響,以及我們承擔損失的義務或從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益的權利。在VOE模式下,對不符合VIE資格的實體進行合併評估。在VOE模式下,如果BridgeBio確定它通過擁有大於50實體已發行有表決權的股份的%,其他股權持有人沒有實質性的投票權、參與權或清算權。我們評估我們是否是VIE的主要受益人,或者我們是否在安排開始時和在每個報告日期擁有根據VOE模式合併的實體的多數表決權權益。

綜合財務報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的,管理層認為,它反映了所有調整,其中只包括對我們的財務狀況、我們的經營業績和全面虧損以及我們所列期間的現金流量的公允陳述所需的正常經常性調整。截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的經營業績不一定代表截至2023年12月31日的年度或未來任何其他年度或中期的預期結果。

重新分類

對截至2020年12月31日的年度的綜合現金流量表進行了某些重新分類以符合本年度的陳述。如前所述,這些改敍對經營、投資和融資活動產生的現金流量沒有淨影響。

163


 

可變利益主體和表決權利益主體

BridgeBio根據VIE模式或VOE模式整合其擁有直接或間接控制財務利益的實體。

VIE是指在設計上:(I)缺乏足夠的股本以允許實體在沒有其他各方額外從屬財務支持的情況下為其活動提供資金;或(Ii)股權投資者沒有能力通過投票權就實體的運營做出重大決定,或沒有義務吸收預期損失,或無權獲得實體的剩餘回報。

VIE的主要受益人需要合併VIE的資產和負債。主要受益人是這樣一方:(I)有權指導VIE的活動,從而對VIE的經濟表現產生重大影響;(Ii)有義務承擔VIE的損失,或有權通過VIE的利益從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益。

為了評估BridgeBio是否有權指導VIE的活動,從而對VIE的經濟表現產生最重大的影響,BridgeBio考慮了所有的事實和情況,包括它在建立VIE方面的作用及其持續的權利和責任。這項評估包括確定對VIE的經濟表現影響最大的活動,以及確定哪一方(如果有的話)有權控制這些活動。一般而言,做出影響VIE(董事會管理和代表)的最重要決定並有權單方面罷免這些決策者的各方被視為有權指導VIE的活動。

為了評估BridgeBio是否有義務吸收VIE的損失或有權從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的收益,BridgeBio考慮了其所有經濟利益,主要包括對優先股和普通股的股權投資,以及發行可轉換為優先股的票據,這些被認為是VIE的可變利益。這項評估要求BridgeBio在確定這些利益總體上是否被認為對VIE具有潛在重要性時應用判斷。在評估重要性時考慮的因素包括:VIE的設計,包括其資本結構、利息從屬關係、付款優先順序、VIE資本結構中跨不同類別持有的權益的相對份額,以及該權益由BridgeBio持有的原因。

在VIE成立時,BridgeBio決定它是否是主要受益者,以及VIE是否應該根據事實和情況進行合併。我們已經確定,以BridgeBio為主要受益者的合併VIE分別符合業務的定義。BridgeBio合併後的VIE的資產和負債沒有重大限制。BridgeBio隨後根據複議事件對VIE進行持續的重新評估,並在每個報告期重新評估是否需要更改合併和披露結論。

在VOE模式下,對不符合VIE資格的實體進行合併評估。在VOE模型下,如果BridgeBio確定它直接或間接地擁有超過50%的有表決權股份,其他股權持有人沒有實質性的投票權、參與權或清算權。請參閲注5。

權益法與其他股權投資

當我們有能力對被投資人的經營和財務決策施加重大影響而不是控制時,我們使用權益法來核算投資。一般而言,當投資者擁有的資產超過20被投資方有表決權的權益的%。根據表明行使重大影響的能力受到限制的具體事實和情況,這一推定可能會被推翻。我們將權益法應用於普通股投資,以及對風險和回報特徵與被投資方普通股投資基本相似的實體的其他投資。

164


 

在應用權益法時,我們按成本計入投資,除非初始確認是一家子公司解除合併的結果,在這種情況下,投資按公允價值入賬。隨後,我們根據各自報告期內我們在普通股所有權中的百分比,按照我們在被投資方淨收益或虧損和其他綜合收益中的比例,增加或減少投資的賬面價值。對被投資人的支付,如額外投資、貸款和代表被投資人發生的費用,以及被投資人的付款,如股息、分配和償還貸款,均計入對投資賬面價值的調整。如果被投資方的淨虧損使賬面金額降至零,如果我們對被投資方有其他投資沒有計入權益法,或有被投資方的擔保債務,或我們承諾為被投資方提供進一步的財務支持,則可能會記錄額外的淨虧損。

當我們對被投資對象沒有重大影響時,我們按公允價值對投資進行會計處理。在缺乏可隨時釐定的公允價值的情況下,我們按成本減去減值加上或減去可見價格變動(如有)來計量投資。我們確認從被投資人的收益分配中宣佈的任何股息的收入。

截至2020年12月31日,我們對PellePharm進行了股權方法和股權安全投資。佩萊帕姆的股權證券投資沒有易於確定的公允價值,按成本減去減值加上或減去可觀察到的價格變化列賬。PellePharm於2021年4月成為合併後的VIE。截至2020年12月31日,我們對LianBio進行了股權方法投資,代表BridgeBio Pharma,LLC持有的普通股 ("2021年11月,我們不再對LianBio擁有重大影響力,因此開始根據ASC 321對LianBio的投資進行會計處理。投資--股票證券。請參閲附註7,以進一步討論PellePharm和LianBio的投資,這兩項投資於2021年12月31日不再作為權益法投資入賬。截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們不再有任何權益法投資。

 

根據權益會計方法,我們的投資於每個報告期根據減值指標進行審核,並在有證據表明非臨時性價值損失時減記至公允價值。可能反映減值的因素包括被投資人的一系列經營虧損、沒有能力收回投資的賬面價值、被投資人無法維持盈利能力以及投資的當前公允價值低於其賬面價值。價值下降可能非暫時性的指標包括估計公允價值或市值低於賬面價值的時間長度和程度、被投資人的財務狀況和近期前景、我們在足夠長的時間內保留我們對被投資人的投資的意圖和能力,以使市場價值和一般市場狀況能夠實現任何預期的復甦。公允價值的估計以及非暫時性減值是否已發生需要應用重大判斷,未來結果可能與目前的假設不同。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度,並無確認與權益法投資有關的減值費用。

信用風險及其他風險和不確定因素集中

使我們面臨高度集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和限制性現金。我們幾乎所有的現金、現金等價物和受限現金都存放在美國的金融機構。存款金額有時可能會超過聯邦保險的限額。管理層認為,金融機構的財務狀況良好,因此,金融機構的信用風險最低。

我們會受到某些風險和不確定因素的影響,我們認為以下任何方面的變化都可能對未來的財務狀況或經營結果產生重大不利影響:獲得未來融資的能力、監管部門對候選產品的批准和市場接受程度以及報銷情況、我們所依賴的第三方合同研究機構和製造商的表現、銷售渠道的發展、對我們的知識產權的保護、基於知識產權、專利、產品、法規、臨牀或其他因素對我們的訴訟或索賠,以及我們吸引和留住支持我們增長所需的員工的能力。

165


 

我們依賴第三方製造商為我們的計劃中的研發活動提供產品。特別是,我們依賴並預計將繼續依賴少數製造商為我們提供與這些計劃相關的活性藥物成分和配方藥物的要求。這些項目可能會受到活性藥物成分和配方藥物供應嚴重中斷的不利影響。

2020年3月,世界衞生組織宣佈SARS-CoV-2爆發,這是一種新的冠狀病毒株,導致冠狀病毒病19,或新冠肺炎,全球大流行。自那以後,醫療保健提供商和醫院將大量資源集中在抗擊病毒及其變種上,我們經歷了子公司正在進行的臨牀試驗中患者招募的延遲或暫停。此外,我們可能會在某些正在進行的關鍵計劃活動中遇到延誤,包括計劃中的臨牀試驗的開始,以及非臨牀試驗和研究性新藥申請--使良好的實驗室實踐毒理學研究成為可能。延遲的確切時間及其對我們業務的整體影響目前尚不清楚,我們正在監測正在進行的新冠肺炎大流行,因為它正在繼續演變。雖然隨着越來越多的人接種新冠肺炎疫苗,世界某些地區的某些措施已經放鬆,但其他措施仍然有效,一些地區繼續經歷新的疫情爆發和感染率飆升。取消這些措施或實施新措施的程度將取決於大流行的演變,以及現有疫苗的分配、接種速度和病毒新變種的出現。我們正在繼續積極監測情況,並可能根據聯邦、州或地方當局的要求或我們認為最符合公共衞生和安全以及我們患者社區、員工、合作伙伴、供應商和股東的最佳利益採取進一步的預防和先發制人行動。我們無法預測此類行動或新冠肺炎對全球業務運營和經濟狀況的影響可能對我們的業務或戰略產生的影響, 包括對我們正在進行和計劃中的臨牀開發活動和前景的影響,或對我們的財務和運營結果的影響。

預算的使用

按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設,這些估計和假設影響合併財務報表日期的資產、負債和或有負債的報告金額以及報告期內報告的費用金額。隨附的合併財務報表中作出的重大估計和假設包括但不限於:

在我們的許可內協議和資產收購中,研發活動和或有臨牀、開發、監管和基於銷售的里程碑付款的應計項目,
按業績里程碑薪酬安排的應計項目,
確定交易價格並將其分配給根據ASC 606入賬的交易的履約義務,與客户簽訂合同的收入,
我們長期資產的預期可回收性和預計使用壽命,以及
因任何重組計劃而產生或與之相關的額外費用,以及減值及相關費用。

我們的估計是基於歷史經驗和各種其他被認為是合理的假設。實際結果可能與這些估計或假設不同。

現金、現金等價物和有價證券

我們認為所有以原始到期日購買的高流動性投資90天或自購買之日起為現金等價物。現金等價物主要包括投資於貨幣市場工具的金額,如貨幣市場基金和以美國政府或其機構發行的證券為抵押的回購協議。

166


 

我們的有價證券包括高投資級固定收益證券,主要投資於商業票據、公司債券和美國政府證券。我們將我們的有價證券歸類為可供出售證券,並以現金等價物或有價證券的公允價值在綜合資產負債表中報告,相關的未實現收益和損失作為股東虧損的組成部分計入。我們根據每種工具的基礎合同到期日將我們的有價證券分類為短期或長期。債務證券的攤銷成本根據溢價的攤銷和到期折價的增加進行調整,這些折扣額計入綜合經營報表的利息收入。可供出售證券的已實現損益和被判定為非臨時性的價值下降(如果有的話)計入“其他收入(費用),淨額”。出售證券的成本是根據具體的識別方法確定的。歸類為可供出售證券的利息和股息計入利息收入。

我們的現金、現金等價物和有價證券在持有或發行此類資產的第三方違約時面臨信用風險。我們的現金、現金等價物和有價證券由管理層認為具有高信用質量的金融機構持有。我們的投資政策將投資限制在以美元計價和支付的固定收益證券,如公司債券、公司商業票據、美國政府債券和貨幣市場基金,並按類型和發行者對期限和集中度進行限制。

下表對合並資產負債表內報告的現金、現金等價物和限制性現金進行了核對,這些現金合計為合併現金流量表中所列金額的總和:

 

 

 

十二月三十一日,

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位:千)

 

現金和現金等價物

 

$

376,689

 

 

$

393,772

 

 

$

356,082

 

受限現金

 

 

37,930

 

 

 

177

 

 

 

139

 

受限現金,不包括流動現金在“Other”中資產“

 

 

2,265

 

 

 

2,416

 

 

 

2,458

 

現金總額、現金等價物和限制性現金
如下列合併報表所示
現金流

 

$

416,884

 

 

$

396,365

 

 

$

358,679

 

受限現金

受限現金主要是指受控賬户中的資金,該賬户是根據附註10中所述的公司貸款和擔保協議第二修正案設立的。根據基本修訂貸款協議的條款,此類無息現金的使用受到限制,只能用於與履行與NAVRE-BMS許可協議相關的義務直接可歸因於某些研發費用,附註11對此有進一步描述。截至2022年12月31日,與本協議相關的受限現金為$37.8100萬美元,在合併資產負債表中作為“限制性現金”的一部分列報。

此外,根據某些租賃協議和信用證,我們已質押現金和現金等價物作為抵押品。截至2022年12月31日,與此類協議相關的受限現金為#美元。0.1百萬美元和美元2.3百萬美元,作為“受限現金”的一部分和“其他資產“分別記在綜合資產負債表上。自.起2021年12月31日,與此類協議相關的受限現金為#美元。0.2百萬美元和美元2.4在綜合資產負債表中,分別作為“限制性現金”和“其他資產”列報。

167


 

股票證券投資

我們從2021年開始投資上市公司的股權證券。我們根據ASC 321在每個報告期衡量我們的股權證券投資的公允價值,投資--股票證券。由於可觀察到的價格變化導致的公允價值變化包括在我們綜合經營報表的“其他收入(費用),淨額”中。在出售股權證券時,任何已實現的收益或虧損都會在我們的綜合經營報表中確認。我們通常將我們對股權證券的投資歸類為非流動資產。如果我們打算在需要時變現這些股票,為當前的業務提供資金,我們將我們對股權證券的投資歸類為流動資產。

公允價值計量

在綜合資產負債表中按公允價值經常性記錄的資產和負債,根據與用於計量其公允價值的投入相關的判斷水平進行分類。公允價值被定義為一項資產將收到的交換價格或將支付的退出價格,以在計量日在市場參與者之間有序交易中轉移該資產或負債的本金或最有利市場的負債。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入,最大限度地減少使用不可觀察到的投入。《關於公允價值計量的權威指引》為公允價值計量的披露確立了三級公允價值等級,具體如下:

第1級-可觀察到的投入,例如在計量日期相同資產或負債在活躍市場的未調整報價。

第2級-可直接或間接觀察到資產或負債的投入(第1級所包括的報價除外)。這些報價包括活躍市場中類似資產或負債的報價,以及非活躍市場中相同或類似資產或負債的報價;以及

第三級-市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入,並且對資產或負債的公允價值具有重大意義。

在某種程度上,估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入,公允價值的確定需要更多的判斷。因此,我們在確定公允價值時的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次中的金融工具的水平是基於對公允價值計量有重要意義的任何投入中的最低水平。

由於現金及現金等價物、限制性現金、來自許可及合作協議的應收款項、預付開支及其他流動資產、應付賬款及應計開支的短期性質,在隨附的合併資產負債表中反映的賬面金額接近其公允價值。

財產和設備,淨額

財產和設備按累計折舊和攤銷後的成本列報。財產和設備的折舊和攤銷採用直線法計算各自資產的估計使用年限。沒有改善或延長資產壽命的維護和維修在發生時計入費用。在出售或報廢資產時,成本及累計折舊及攤銷將從綜合資產負債表中剔除,由此產生的任何收益或虧損將反映在已實現期間的綜合經營報表中。

我們的財產和設備的估計使用年限如下:

 

 

 

傢俱和辦公設備

 

3 - 5年

實驗室和機械設備

 

5 - 15年

租賃權改進

 

相關資產的剩餘租賃期或估計使用年限較短

 

財產和設備的折舊和攤銷費用為#美元。4.1百萬美元和美元3.3截至年底的年度的百萬美元分別是2022年12月31日和2021年12月31日。在截至2020年12月31日的年度內,折舊及攤銷費用並不重要.

168


 

租契

我們的租賃組合包括公司總部、辦公空間和實驗室設施的租賃。我們在合同開始時確定一項安排是否為租賃。我們的經營租賃的資產部分被記錄為“經營租賃使用權資產”,負債部分在我們的綜合資產負債表中被記錄為“經營租賃負債,當期部分”和“經營租賃負債,減去當期部分”。融資租賃的資產部分計入“財產和設備淨額”,流動和非流動融資租賃負債分別作為“其他應計負債”和“其他長期負債”在綜合資產負債表中列示。融資租賃項下資產的折舊方式與其他財產和設備類似。

使用權資產及租賃負債按租賃開始日租賃期內的租賃付款現值確認。租賃付款的現值是根據租賃中隱含的利率(如果該利率很容易確定)來確定的;否則,我們使用基於租賃開始日可獲得的信息的遞增借款利率來確定租賃付款的現值。使用權資產根據預期收到的租賃獎勵金額進行調整。於租賃開始日,吾等估計任何基於未來事件的租賃激勵金額並將其計入我們的租賃付款中,條件是(1)事件在吾等的控制之下,及(2)觸發獲得激勵的權利的事件被視為合理地肯定會發生。如果收到的租賃獎勵大於或低於租賃開始時確認的金額,我們確認差額為對使用權資產和/或租賃負債的調整(視情況而定)。

使用權資產及租賃負債於租賃作出若干修訂時按剩餘租賃付款的現值及租賃修訂時的估計增量借款利率重新計量。經營租賃成本在租賃期內以直線法確認,幷包括與短期租賃相關的金額。對於融資租賃,我們除了按租賃期限或使用權資產的使用年限較短的較短時間對使用權資產進行攤銷外,還記錄租賃負債的利息支出,通常是直線攤銷。我們確認可變租賃付款為產生該等付款的債務期間的營運費用。可變租賃支付主要包括公共區域維護、水電費、房地產税、保險和其他運營成本,這些成本是出租人根據我們租賃的空間按比例轉嫁的。

資產收購

我們根據收購資產的成本(包括交易成本)來計量和確認不被視為企業合併的資產收購。商譽不在資產收購中確認。在資產收購中,分配給收購正在進行的研究和開發或IPR&D的成本在收購日計入研究和開發費用,而未來沒有其他用途。

長期資產減值準備

長壽資產每年或每當發生事件或環境變化顯示某項資產的賬面價值可能無法收回時,便會檢討減值情況。回收能力是通過將資產組的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流量進行比較來衡量的。如果某一資產組的賬面金額超過其估計的未來現金流量,則在該資產組的賬面金額超過該資產組的公允價值的金額中確認減值費用。有關截至2022年12月31日止年度確認的若干長期資產的減值,請參閲附註14。

細分市場

我們是一個單一的運營和可報告的部門,從事識別和推進治療患者的變革性藥物的業務。我們的業務是在細分市場是因為我們的業務產品具有相似的經濟和其他特徵,包括產品和製造流程的性質、客户類型、分銷方式和監管環境。我們被全面管理為業務部門由首席運營決策者,也就是我們的首席執行官決定。

169


 

主要來自許可和協作安排的總收入歸因於合作伙伴總部所在的地區。

 

截至2022年12月31日止的年度,大約98.2我們總收入的%來自百時美施貴寶公司,或總部設在美國紐約的BMS.
截至2021年12月31日止的年度,大約80%和13我們總收入的%來自總部設在瑞士的赫爾辛醫療集團和總部設在上海的聯博,中國。
截至2020年12月31日止年度,大約97我們總收入的%來自總部設在上海的聯博,中國。

截至2022年12月31日和2021年12月31日我們位於美國和加拿大的資本財產和設備大約73%和27%,以及85%和15%。

有上限的呼叫交易

於2021年1月及2020年3月,BridgeBio分別就發行2029年債券及2027年債券(見附註10)訂立若干上限催繳交易,或上限催繳交易。一般預期,有上限的看漲期權交易將減少BridgeBio普通股持有人在任何票據轉換時的潛在攤薄,及/或抵銷BridgeBio須支付超過已轉換票據本金額的任何現金付款,而該等減少及/或抵銷須受基於上限價格的上限所規限(見附註10)。被封頂的呼叫滿足ASC 815-40中概述的條件,衍生工具和套期保值,在股東權益中歸類為額外實收資本的減少,只要股權歸類的條件繼續得到滿足,就不會在隨後重新計量。

發債成本

債務發行成本按實際利息法在相關債務的估計年限內攤銷至利息支出。根據ASC 835,利息,我們在綜合資產負債表上列示債務發行成本,作為從關聯債務中直接扣除。

庫存股

回購的庫存股按成本入賬,包括任何佣金和手續費。

合作協議

我們與合作伙伴達成合作安排,根據這些安排,我們可以授予進一步開發、製造和商業化我們的藥物化合物和/或候選產品的許可證。我們還可以根據我們的合作協議進行研究、開發、製造、商業化和供應活動。這些安排下的考慮可能包括預付款、開發和監管里程碑、費用報銷、基於商業產品淨銷售額的特許權使用費和商業銷售里程碑付款。

170


 

當我們簽訂協作協議時,我們評估這些安排是否屬於ASC 808的範圍,協作安排,根據安排是否涉及聯合經營活動,以及雙方是否積極參與安排並面臨重大風險和回報。如果該安排屬於ASC 808的範圍,我們將評估我們和我們的合作伙伴之間的付款是否屬於其他會計文獻的範圍。如果我們得出結論認為,合作伙伴向我們支付的款項代表客户的對價,例如許可費、合同製造和研發活動,我們將在ASC 606的範圍內處理這些付款。但是,如果我們得出結論認為我們的合作伙伴不是某些活動和相關付款的客户,例如某些協作研究、開發、製造和商業活動,我們會根據我們的基本費用將此類付款記錄為研發費用或銷售、一般和管理費用的減少。此外,如果我們向我們的協作合作伙伴報銷這些活動,我們會將此類報銷記錄為研發費用或銷售、一般和管理費用,具體取決於基礎費用的性質。

如果我們的合作安排為商業化活動提供了與我們的合作伙伴分享利潤和損失的規定,那麼我們在利潤分享結構中的份額的待遇取決於賣家是誰。如果我們是銷售方和被視為委託人,我們將合作伙伴的利潤份額記錄為銷售、一般和行政費用之外的額外費用,並將合作伙伴的虧損份額記錄為銷售、一般和管理費用的減少。如果我們的合作伙伴是銷售方和被視為委託人,我們將我們的利潤份額記錄為協作收入,將我們的損失份額記錄為銷售、一般和管理費用之外的份額。

收入確認

對於我們認為應根據ASC 606核算的要素或交易,我們執行以下五個步驟:(I)確定與客户的合同;(Ii)確定合同中的履約義務;(Iii)確定交易價格;(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務;以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。我們將五步模型應用於合同,當我們可能會收取我們有權獲得的對價,以換取我們轉移給客户的商品或服務。

在安排開始時,我們評估承諾的貨物或服務,以確定合同中的履行義務。然後,我們在履行履約義務時(或在一段時間內),按相對獨立的銷售價格確認分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。如果履行義務隨着時間的推移得到履行,我們將根據輸入法的使用確認收入。作為這些安排的會計核算的一部分,我們制定了一些假設,這些假設需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。這些關鍵假設可能包括預測的收入或成本、開發時間表、貼現率以及臨牀和監管成功的概率。

許可證費:對於包括授予我們知識產權許可的安排,我們考慮許可授予是否有別於安排中包括的其他履行義務。通常,如果客户能夠利用可用的資源從許可證中獲益,則我們可以得出結論,許可證是不同的。對於不同的許可,我們確認在許可期限開始時分配給許可的不可退還的預付許可費和其他對價的收入,並且我們已向客户提供了有關基礎知識產權的所有必要信息,這通常發生在安排開始時或接近安排之時。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證,我們確定合併的履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到滿足。如果隨着時間的推移,綜合履行義務得到履行,我們將使用判斷來確定衡量進展的適當方法,以便確認來自預付許可費的收入。我們在每個報告期評估進度指標,並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

171


 

發展和監管里程碑付款:在包括開發和監管里程碑付款的每項安排開始時,我們評估里程碑是否被認為有可能實現,並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。我們通常在實現這些里程碑式的付款時將其包括在內,因為根據我們的協議,觸發這些付款的研發過程存在相當大的不確定性。同樣,一旦產品獲得相關監管機構的批准,我們就會在交易價格中包括批准里程碑付款。於其後每個報告期結束時,吾等會重新評估達成該等發展及監管里程碑及任何相關限制的可能性,並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的。

基於銷售的里程碑付款和特許權使用費: 對於包括基於銷售的特許權使用費的安排,包括基於銷售量的里程碑付款,我們將確定許可是否被視為與特許權使用費或基於銷售的里程碑相關的主要項目,如果是這樣的話,我們將在(I)發生相關銷售時,或(Ii)當部分或全部特許權使用費分配的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。

產品供應服務:包括由被許可人酌情決定將來為臨牀開發或商業供應提供藥品的承諾的安排通常被視為備選辦法。我們將評估這些期權是否為被許可人提供了實質性的權利,如果是,它們將作為單獨的履約義務入賬,並在與期權相關的未來商品或服務被提供或期權到期時確認。

研究和開發服務:對於包括研發服務的安排,我們將使用一種輸入法,隨着時間的推移確認收入,代表我們在協議期限內開展活動時轉移的商品或服務。

R來自許可和協作協議的應收賬款

來自許可和合作協議的應收賬款是針對我們的合作伙伴、客户、生物製藥公司的有效索賠,包括未開賬單的應收賬款和第三方因許可公司的技術而應支付的特許權使用費。未開票應收賬款包括我們的生物製藥客户與開發服務相關的應收賬款以及與過渡相關的應收賬款,這些應收賬款在合作項目的成本產生時但在實現合同開票權之前確認。截至2022年12月31日,和2021年,公司有未開賬單的應收賬款$16.8百萬美元和美元6.3分別為100萬美元。分別截至2022年和2021年12月31日,97.5%和94.3與一個合作伙伴相關的未開單應收賬款總額的百分比。截至2022年12月31日和2021年12月31日,來自許可和合作協議的應收賬款分別在我們的合併資產負債表中列為“來自許可和合作協議的應收款項”。

該公司根據歷史收款趨勢、支付夥伴、客户和生物製藥公司的財務狀況以及外部市場因素,評估其從許可和合作協議中獲得的應收賬款的可收回性,並根據管理層對可能的信貸損失金額的最佳估計,為潛在的信貸損失撥備。截至2022年12月31日和2021年12月31日,該公司不是I don‘我沒有信用損失準備金。

 

研究和開發費用

研究和開發成本在發生時計入費用。研發開支包括薪金、福利及其他與人事有關的成本,包括股票薪酬開支、實驗室用品、臨牀前研究、臨牀試驗及相關的臨牀製造成本、與生產製劑有關的成本、支付予其他實體代表本公司進行若干研發活動的費用,以及分配的設施及其他相關成本。將用於未來研究和開發活動的商品或服務的不可退還的預付款將被推遲,並作為預付費用資本化,直到相關商品或服務交付或提供為止。

 

172


 

應計研究與開發負債

我們記錄由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計項目,其中包括進行臨牀前研究、臨牀試驗和合同製造活動。我們根據已提供但尚未開具發票的估計服務金額來記錄研發活動的估計成本,並將這些成本計入合併資產負債表中的應計研究和開發負債,以及綜合經營報表中的研究和開發費用。這些成本是我們研發費用的重要組成部分。

我們應計的估計研究和開發費用的例子包括:

向CRO支付與臨牀前和毒理學研究及臨牀試驗有關的費用;
支付給與臨牀試驗有關的研究地點的費用;
向CMO支付與生產產品和臨牀試驗材料有關的費用;以及
諮詢及相關服務的專業服務費。

我們根據與代表我們進行和管理臨牀試驗的多個研究機構和CRO簽訂的合同對收到的服務和花費的努力的估計,來計算與臨牀試驗相關的費用應計。這些協議的財務條款因合同而異,可能導致付款不均衡。其中一些合同下的付款取決於一些因素,如患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成。我們的服務提供商通常每月為我們提供的服務開具欠款發票。在應計服務費時,我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果我們不確定我們已經開始產生的成本,或者如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本,我們的實際支出可能與我們的估計不同。我們將向服務提供商的預付款記錄為預付資產。

我們記錄由第三方執行的合同製造活動的估計成本的應計項目。這些協議的財務條款有待協商,不同的合同會有所不同,並可能導致向我們供應商的付款不均衡。合同下的付款包括預付款和里程碑付款,這取決於製造過程某些階段的完成情況等因素。為了確認費用,我們評估我們是否認為生產過程的定義足以被認為是交付貨物或提供服務,這些過程和產量正在發展中,不太確定。如果我們認為這個過程是商品的交付,我們就會在藥品交付時確認費用,否則我們就會承擔損失的風險。如果我們認為這一過程是服務的交付,我們就根據我們對合同製造商完成合同各階段的進度的最佳估計來確認費用。我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而,我們可能會獲得更多信息,這可能會讓我們在未來做出更準確的估計。在這種情況下,當實際活動水平變得更加確定時,我們可能需要在未來的時期記錄研究和開發費用的調整。成本的任何增加或減少通常被認為是估計的變化,並將反映在確定的期間的研究和開發費用中。

根據資產收購、許可內和其他協議支付里程碑和特許權使用費

根據我們的資產收購、內部許可和其他協議,如果達到某些實質性里程碑,我們可能被要求支付開發、監管和基於銷售的里程碑付款。我們通常將開發里程碑的費用計入已發生的費用。對於與批准資產相關的監管或基於銷售的里程碑,我們將與資產購買相關的里程碑付款資本化為有限壽命無形資產,前提是里程碑付款可根據我們估計的預計現金流收回,並且如果該資產有替代的未來用途。該等無形資產以直線方式於其估計使用年限內攤銷,自取得資產之日起計,而該日通常為監管機構批准之日。當事件或環境變化顯示賬面價值可能不能完全收回時,我們就評估有限年限無形資產的賬面價值以計提減值。有限年限無形資產的可回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現現金流進行比較來衡量的。

我們還可能被要求根據授權內協議和資產收購的實際淨銷售額支付特許權使用費。這種特許權使用費在產品的銷售期內支出。

173


 

 

出售非金融資產

我們通常會對超出ASC 610-20規定的正常活動範圍的非金融資產的銷售進行核算,其他收入--取消確認非金融資產的損益。根據ASC 610-20,我們應用ASC 606中的指導來確定合同是否存在,識別不同的非金融資產,並確定控制權何時轉移,從而確定何時取消對非金融資產的識別。此外,吾等應用ASC 606的計量原則以釐定在計算出售非金融資產的損益時須計入的對價金額(如有)。

 

重組、減值及相關費用

長期資產每年或每當事件或情況變化(包括重組及退出活動)顯示某項資產的賬面價值可能無法收回時,便會對長期資產進行減值審查。回收能力是通過將資產組的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流量進行比較來衡量的。如果某一資產組的賬面金額超過其估計的未來現金流量,則在該資產組的賬面金額超過該資產組的公允價值的金額中確認減值費用。

與沒有未來福利的合同有關的費用或合同終止費用在合同終止日期或停止使用日期中較早的日期確認。員工遣散費一般在有可能支付且金額可以合理估計的情況下確認。其他清盤和退出相關成本被確認為已發生。

基於股票的薪酬

基於股票的薪酬安排包括股票期權授予、限制性股票獎勵或RSA、限制性股票單位或我們股權激勵計劃下的RSU獎勵,以及根據我們的員工股票購買計劃或ESPP發行的股票,員工可以通過這些股票以低於市場價的價格購買我們的普通股。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來估計根據我們的股權激勵計劃授予的期權的公允價值,以及根據我們的ESPP授予的收購股票的權利。布萊克-斯科爾斯期權估值模型需要使用假設,包括預期的授予期限和預期的股價波動。我們使用“簡化”的方法來估計預期期權期限。

基於股票的薪酬在授予日根據獎勵的公允價值對員工和非員工的所有基於股票的獎勵進行計量。根據ESPP採購的補償費用根據報價之日的獎勵公允價值確認。基於股票的補償被確認為在必要的服務期內的直線基礎上的費用,這通常是授權期。

一旦我們確定有可能達到業績里程碑,包含業績條件的股權獎勵的估計公允價值將在獎勵期限內使用加速方法進行支出。包含績效條件的股權分類獎勵的薪酬費用以獎勵的授予日期公允價值為基礎進行計量。包含業績條件的責任分類獎勵的薪酬支出最初根據獎勵的授予日期公允價值計量,並在每個報告日期按公允價值重新計量,直至結算日。補償開支根據管理層對授予的股份是否有可能歸屬的最佳估計,在必要的服務期內入賬。我們會持續評估達到績效里程碑的概率。

我們已選擇通過在沒收發生的同一時期減少基於股票的補償來確認實際沒收。

基於股票的薪酬通常記錄在研發費用以及銷售、一般和行政費用中,這是根據適用員工和非員工的職能而定的。

174


 

應計里程碑補償安排

我們與某些員工和顧問有基於績效的里程碑薪酬安排,其歸屬取決於達到各種監管和發展里程碑,在開始時已知的固定貨幣金額可以在我們唯一選舉時以(1)現金、(2)BridgeBio的股權或(3)BridgeBio的現金或股權的形式在我們唯一的選舉中解決,當我們實現每個或有里程碑時。對於在我們唯一的選舉中涉及BridgeBio以現金或股權結算的安排,我們將在由於可能的固定金額和解結果而有可能實現時,將里程碑補償安排歸類為責任分類獎勵。如果我們選擇以股權結算,這些安排還將導致以每個或有里程碑實現日的當時股價為基礎的可變數量的股票結算。

當特定或有發展里程碑有可能實現時,我們記錄每個發展里程碑產生的補償費用的應計項目,並在每個報告期計量此類應計項目。我們根據相關臨牀計劃的進展和預期結果來估計實現這些里程碑的可能性。我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而,我們可能會獲得更多信息,這可能會讓我們在未來做出更準確的估計。在這種情況下,我們可能需要在未來期間記錄里程碑薪酬費用的調整。此類費用的任何增加或減少通常被視為估計數的變化,並將反映在確定的期間內。

所得税

所得税按資產負債法核算。遞延税項資產及負債就可歸因於現有資產及負債的賬面金額及其各自税基與營業虧損淨額及税項抵免結轉之間的差額而產生的未來税項影響予以確認。遞延税項資產及負債乃根據綜合財務報表賬面值與資產及負債的課税基準之間的差額釐定,並採用預期適用於預期差額撥回年度的應課税收入的制定税率予以計量。如果部分或全部遞延税項資產極有可能無法變現,則遞延税項資產減值準備。

就美國聯邦所得税而言,我們需要為符合合併條例規定要求的合併實體提交一份合併的美國聯邦所得税申報單。那些不符合納入合併申報的門檻的實體繼續提交單獨的美國聯邦所得税申報單。我們被要求單獨評估每個實體的獨立估值免税額,即使我們在合併財務報表中合併了它們的財務業績。我們繼續在大多數司法管轄區提交合並的州納税申報單。因此,我們繼續在綜合基礎上評估這些司法管轄區的估值免税額的國家部分。本公司亦在多個海外司法管轄區經營,並分別評估各海外經營實體的獨立估值免税額。

我們定期評估我們的遞延税項資產,以確定由於事實或情況的變化,如預期未來税前收益、税法、與税務機關的互動以及判例法的發展,對估值準備的調整是否適當。在進行這一評估時,我們依賴於我們最近的税前收益歷史。我們的重大假設是我們對未來税前收益的預測,以及遞延税項資產和負債所代表的未來扣除和收入的性質和時間,所有這些都涉及行使重大判斷。儘管我們相信我們的估計是合理的,但我們必須使用重大判斷來確定針對遞延税項資產記錄的適當估值撥備金額。

我們確認最大數額的不確定所得税頭寸,經相關税務機關審計後,該頭寸更有可能得到維持。確認或計量的變化反映在判決發生的期間。我們的政策是將與少繳所得税有關的利息和罰款確認為所得税撥備的一個組成部分。到目前為止,還沒有記錄與未確認的税收優惠有關的利息或罰款。

175


 

利奧看漲期權責任

我們將Leo看漲期權計入流動負債,因為如果行使該期權,我們有義務以預先確定的價格將我們的PellePharm股票出售給Leo。利奧認購期權負債於簽署利奧協議時按公允價值入賬。利奧認購期權負債須於每個資產負債表日按公允價值重新計量,直至利奧認購期權被行使、終止或因不符合權益分類資格而到期為止。在合併業務報表中,利奧看漲期權負債的公允價值的任何變化都被確認為“其他收入(費用)、淨額”的組成部分。利奧的看漲期權於2021年被利奧終止,因此,截至2022年12月31日,不再有未償還的期權。請參閲註釋3和7以進行進一步討論。

BridgeBio普通股股東每股淨虧損

BridgeBio普通股股東應佔每股基本淨虧損的計算方法為:BridgeBio普通股股東應佔淨虧損除以該期間BridgeBio普通股的加權平均流通股數量,不考慮潛在的普通股稀釋股,如股票期權、未授予的限制性股票單位和獎勵、基於業績的里程碑補償獎勵、根據員工購股計劃可發行的股票以及我們2029年和2027年票據的假定轉換。只有在報告期末業績條件滿足的情況下,業績里程碑薪酬安排的普通股等價物才被計入潛在攤薄股份。應回購的普通股股份不包括在加權平均股份之外。由於我們在報告所述的所有時期都處於虧損狀態,BridgeBio普通股股東的每股基本淨虧損與BridgeBio普通股股東的稀釋後每股淨虧損相同,因為潛在攤薄證券的影響是反稀釋的。

 

最近採用的會計公告

最近通過或發佈的會計聲明與我們提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中題為“財務報表和補充數據”的部分披露的財務報表和補充數據相比,沒有重大變化。我們審閲了最近發佈的所有會計聲明,並確定這些尚未生效的準則不會對我們的財務報表產生實質性影響,或者不適用於我們的業務。

3.
公允價值計量

下表列出了我們按公允價值經常性計量的金融資產和負債的信息,並顯示了估值的公允價值層次:

 

 

 

2022年12月31日

 

 

 

總計

 

 

1級

 

 

2級

 

 

3級

 

 

 

(單位:千)

 

資產

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金等價物:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

202,250

 

 

$

202,250

 

 

$

 

 

$

 

商業票據

 

 

159,758

 

 

 

 

 

 

159,758

 

 

 

 

現金等價物合計

 

 

362,008

 

 

 

202,250

 

 

 

159,758

 

 

 

 

有價證券:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

商業票據

 

 

51,580

 

 

 

 

 

 

51,580

 

 

 

 

有價證券總額

 

 

51,580

 

 

 

 

 

 

51,580

 

 

 

 

股權證券投資

 

 

43,653

 

 

 

43,653

 

 

 

 

 

 

 

LianBio保證書

 

 

570

 

 

 

570

 

 

 

 

 

 

 

金融資產總額

 

$

457,811

 

 

$

246,473

 

 

$

211,338

 

 

$

 

負債

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

嵌入導數

 

$

1,201

 

 

$

 

 

$

 

 

$

1,201

 

 

176


 

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

總計

 

 

1級

 

 

2級

 

 

3級

 

 

 

(單位:千)

 

資產

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金等價物:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

176,115

 

 

$

176,115

 

 

$

 

 

$

 

商業票據

 

 

56,986

 

 

 

 

 

 

56,986

 

 

 

 

現金等價物合計

 

 

233,101

 

 

 

176,115

 

 

 

56,986

 

 

 

 

有價證券:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美國國庫券

 

 

76,472

 

 

 

 

 

 

76,472

 

 

 

 

商業票據

 

 

167,737

 

 

 

 

 

 

167,737

 

 

 

 

公司債務證券

 

 

122,490

 

 

 

 

 

 

122,490

 

 

 

 

超國家債務證券

 

 

27,044

 

 

 

 

 

 

27,044

 

 

 

 

有價證券總額

 

 

393,743

 

 

 

 

 

 

393,743

 

 

 

 

股權證券投資

 

 

49,148

 

 

 

49,148

 

 

 

 

 

 

 

LianBio保證書

 

 

2,141

 

 

 

2,141

 

 

 

 

 

 

 

金融資產總額

 

$

678,133

 

 

$

227,404

 

 

$

450,729

 

 

$

 

負債

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

嵌入導數

 

$

1,171

 

 

$

 

 

$

 

 

$

1,171

 

 

有幾個不是在所述期間內在1級、2級或3級之間的轉移。

由於使用不可觀察到的投入以及這些不可觀察到的投入之間的相互關係,分類為第3級的工具的公允價值計量存在不確定性,這可能導致公允價值計量偏高或偏低。

有價證券

我們分類為2級的有價證券的公允價值是基於可觀察到的輸入,這些輸入可能包括基準收益率、報告的交易、經紀商/交易商報價、發行人價差、雙邊市場、基準證券、出價、報價和包括市場研究出版物在內的參考數據。

股票證券投資

我們投資於上市公司的股權證券,這些證券以現成的報價進行活躍的交易,我們對出售這些證券的能力沒有限制。因此,這些都被歸類在第一級。我們對股權證券的投資總公允價值為#美元。35.5百萬美元和美元18.3百萬,截至2022年12月31日和2021年12月31日,分別為。我們有不是截至2020年12月31日,對上市公司股權證券的投資。

截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們在LianBio有一項投資,其公允價值為$8.2百萬美元和美元30.8分別為100萬美元。此項投資最初按權益法入賬,直至於聯博於2021年11月完成首次公開發售或首次公開招股時,按ASC 321計入權益證券投資(見附註7)。LianBio的股票受到一項鎖定協議的限制,該協議限制了我們在2022年4月之前出售這些證券的能力。

本報告所述期間與股權證券投資有關的已實現和未實現損益總額包括:

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

(單位:千)

 

從權益法投資轉換為權益證券投資的收益

 

$

 

 

$

68,538

 

出售的股權證券投資確認的已實現淨收益

 

 

3,731

 

 

 

2,206

 

截至期末持有的權益類證券投資確認的未實現淨虧損

 

 

(11,953

)

 

 

(40,830

)

淨(虧損)收益合計計入“其他收入(費用),淨額”

 

$

(8,222

)

 

$

29,914

 

 

177


 

LianBio保證書

截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們的子公司QED Treateutics,Inc.或QED持有一份權證,使QED有權購買LianBio的股票,或LianBio認股權證,見注7。我們將LianBio認股權證歸類為一級,因為這種股權證券的公允價值來自可觀察的投入,如活躍市場的報價。

利奧看漲期權責任

截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們不再確認我們以前在合併資產負債表中作為負債承擔的Leo看漲期權。2018年11月,Leo Pharma或Leo獲得了收購我們的子公司PellePharma,Inc.或PellePharm的獨家、不可撤銷的選擇權。利奧看漲期權由利奧公司在與佩萊帕姆公司的臨牀開發計劃有關的某些事件發生之時或之前行使,最遲不遲於2021年7月30日。我們將Leo看漲期權計入流動負債,因為如果行使該期權,我們有義務以預先確定的價格將我們在PellePharm的股份出售給Leo。我們使用被分類為3級投入的不可觀察的輸入,在隨後的每個資產負債表日期將利奧看漲期權重新計量為公允價值,直到利奧看漲期權被行使、終止或到期。2021年3月30日,利奧提供了終止2021年4月15日生效的利奧看漲期權的通知。因此,根據截至2021年3月31日存在的事實和情況,我們評估了利奧行使上述期權的可能性微乎其微,並重新衡量了利奧看漲期權負債,以截至2021年3月31日。我們確認重新計量利奧看漲期權負債的收益為#美元。5.6在“其他收入(支出)淨額”中記錄的百萬美元2021年12月31日。

備註

本公司2029年債券及2027年債券,或統稱為債券(見附註10)的公允價值不同於其各自的賬面價值,由市場交易中觀察到的債券價格釐定。債券的買賣市場並不被視為活躍的市場,因此公允價值的估計是基於第二級投入。截至2022年12月31日,我們的2029年債券和2027年債券的估計公允價值,總面值為$747.5百萬美元和美元550.0百萬美元,分別為314.0百萬美元和美元218.6根據其在該期間最後一個交易日的市場價格,分別為600萬美元。自.起2021年12月31日,我們的2029年票據和2027年票據的估計公允價值為$444.8百萬美元和美元407.1根據其在該期間最後一個交易日的市場價格,分別為600萬美元。

定期貸款

我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的未償還定期貸款(見注10)的公允價值是使用付款的淨現值估計的,按與市場利率一致的利率貼現,這是二級投入。截至2022年12月31日我們未償還定期貸款的估計公允價值是$377.2百萬美元。截至12月31日我們未償還定期貸款的估計公允價值,2021由於定期貸款是在接近報告期的時候發放的,因此估計賬面金額。

4.
現金等價物和有價證券

我們投資於某些被歸類為現金等價物的美國政府貨幣市場基金。可交易證券包括高投資級固定收益證券,主要投資於商業票據、公司債券和美國政府證券。

178


 

歸類為可供出售的現金等價物和有價證券包括:

 

 

 

2022年12月31日

 

 

 

攤銷
成本基礎

 

 

未實現
收益

 

 

未實現
損失

 

 

估計數
公允價值

 

 

 

(單位:千)

 

現金等價物:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

202,250

 

 

$

 

 

$

 

 

$

202,250

 

商業票據

 

 

159,812

 

 

 

 

 

 

(54

)

 

 

159,758

 

現金等價物合計

 

 

362,062

 

 

 

 

 

 

(54

)

 

 

362,008

 

有價證券:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

商業票據

 

 

51,854

 

 

 

 

 

 

(274

)

 

 

51,580

 

有價證券總額

 

 

51,854

 

 

 

 

 

 

(274

)

 

 

51,580

 

現金等價物總額和
有價證券

 

$

413,916

 

 

$

 

 

$

(328

)

 

$

413,588

 

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

攤銷
成本基礎

 

 

未實現
收益

 

 

未實現
損失

 

 

公允價值

 

 

 

(單位:千)

 

現金等價物:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

176,115

 

 

$

 

 

$

 

 

$

176,115

 

商業票據

 

 

56,988

 

 

 

 

 

 

(2

)

 

 

56,986

 

現金等價物合計

 

 

233,103

 

 

 

0

 

 

 

(2

)

 

 

233,101

 

有價證券:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美國國庫券

 

 

76,518

 

 

 

 

 

 

(46

)

 

 

76,472

 

商業票據

 

 

167,761

 

 

 

2

 

 

 

(26

)

 

 

167,737

 

公司債務證券

 

 

122,548

 

 

 

 

 

 

(58

)

 

 

122,490

 

超國家債務證券

 

 

27,046

 

 

 

 

 

 

(2

)

 

 

27,044

 

有價證券總額

 

 

393,873

 

 

 

2

 

 

 

(132

)

 

 

393,743

 

現金等價物總額和
有價證券

 

$

626,976

 

 

$

2

 

 

$

(134

)

 

$

626,844

 

 

有過不是列報期間可供出售證券的重大已實現收益或虧損。自.起2022年12月31日和2021年12月31日,我們的有價證券的平均合同到期日約為六個月。我們相信,我們有能力在所有這些投資各自到期時實現其全部價值。

5.
EidosTreateutics,Inc.或Eidos

從BridgeBio最初投資之日起至June 22, 2018,Eidos IPO截止日期,Eidos被確定為VIE,BridgeBio合併Eidos為主要受益人。在Eidos首次公開募股後,BridgeBio確定Eidos不再是VIE,因為Eidos有足夠的風險股權為其活動提供資金,而無需額外的附屬財務支持。從2018年6月22日到2021年1月26日,BridgeBio確定其持有的50%的有表決權股份,沒有其他各方有實質性的參與權、清算權或退出權。BridgeBio在VOE模式下合併Eidos,直至2021年1月26日,即合併交易(定義如下)完成之日。

179


 

在……上面2020年10月5日,吾等與Eidos、Globe Merger Sub I,Inc.或Merge Sub,Inc.(後兩家公司為我們的間接全資附屬公司)訂立合併協議及合併計劃,或合併協議,規定在一系列合併交易或合併交易中,吾等收購Eidos普通股的所有已發行普通股或Eidos普通股,但Eidos普通股的股份除外,該等普通股(I)由Eidos作為庫存股持有,(Ii)由我們及我們的附屬公司擁有,在每種情況下,非代表第三方擁有及(Iii)須獲Eidos限制性股份獎(定義見下文)。根據合併協議,Eidos的股東有權在他們的選擇中獲得1.85我們普通股的股份或$73.26在交易中以每股EIDOS股票的現金形式,根據需要按比例分配,以確保現金對價總額為不是大於$175.0百萬美元。此外,緊接在子公司與Eidos合併的生效時間或生效時間之前,(I)購買Eidos普通股或Eidos期權的每個期權將按緊接生效時間之前適用於該Eidos期權的相同條款和條件轉換為期權,以購買指定數量的BridgeBio普通股股票(根據合併協議的條款計算),以及(Ii)受沒收條件(受某些例外情況限制)的Eidos普通股股票的每一已發行獎勵,或每一Eidos限制性股票獎勵將轉換為獎勵,按緊接生效時間前適用於該等Eidos限制性股份獎勵的相同條款及條件,涵蓋根據合併協議的條款計算的若干BridgeBio普通股的全部限制性股份,而任何零碎股份將以現金支付予該等Eidos限制性股份獎勵的持有人(兑換Eidos購股權及Eidos限制性股份獎勵,統稱為“Eidos Awards Exchange”)。

在……上面2021年1月19日,BridgeBio和Eidos的股東投票批准了與合併交易和2021年1月26日,我們完成並完成了合併交易。對Eidos普通股的收購是通過總對價#美元達成的。1,651.6100萬美元,其中包括現金付款#美元21.3100萬美元,併發行了大約26,156,446我們普通股的股份,總公允價值為$1,630.3百萬美元。我們根據ASC 810將購買未償還的Eidos普通股作為非控股權益的收購入賬,整固。根據ASC 810,Eidos非控股權益的賬面值已作出調整,以反映吾等所有權權益的變化,而已支付代價的公允價值與調整非控股權益的金額之間的差額已於權益中確認。在權益中確認的這種差額為#美元。1,613.4並計入截至2021年12月31日止年度的“額外實收資本”減少。於合併交易完成日期,我們繼續按EIDOS各自的歷史價值確認EIDO的資產及負債。

通過完成合並交易,我們產生的交易成本總計為$70.7在截至2021年12月31日的年度中記錄在“額外實收資本”中的100萬美元。

於完成與Eidos的合併交易後,Eidos成為我們的全資附屬公司。2021年1月26日,EIDOS的普通股在納斯達克全球精選市場開盤前停止交易,2021年2月5日,EIDOS根據交易法第12(G)節向美國證券交易委員會提交了EIDOS終止註冊的證明和通知。

6.
非控制性權益

截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們在合併後的部分所有實體中擁有可贖回的可轉換非控股權益和非控股權益,BridgeBio是VIE模式下的主要受益者。這些餘額在合併資產負債表中的“可贖回可轉換非控制權益”中作為股東虧損的一部分作為股東虧損的一部分單獨報告。

我們調整非控股權益的賬面價值,以反映合併部分擁有實體的非控股股東在各自報告期內所有權發生變化時應佔的賬面價值。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度,此類調整總額為(3.5)百萬,$(2.1)百萬元及$12.0百萬美元,分別計入額外的實收資本。所有此類調整均在可贖回可轉換非控股權益和股東權益(虧損)合併報表的“轉讓非控股權益”項目中披露。

180


 

7.
權益法與其他股權投資

聯眾生物

2019年10月,BBP LLC與LianBio簽訂了排他性協議,根據該協議,BBP LLC獲得了LianBio的股權,相當於10%所有權權益,價值約為$3.8在交易時,並確認為截至2019年12月31日的年度的許可收入。發行股權的代價是BBP LLC授予LianBio的若干第一談判權和第一要約權,涉及BBP LLC或其聯屬公司在美國以外某些地區擁有或控制的知識產權的特定交易。股權使BBP LLC有權任命或罷免董事進入了聯眾生物的董事會,因此可以對聯眾生物施加重大影響。因此,我們按照權益法對這筆投資進行了核算,聯博被視為關聯方。

我們的賬面價值10%的所有權權益降至截至2019年12月31日,在確認我們在聯博截至2019年12月31日的年度淨虧損中的股權份額後。截至2020年12月31日,我們對聯博的權益法投資約佔6LianBio完全稀釋後股權的30%。

截至2020年12月31日,綜合資產負債表中權益法投資聯生的賬面金額代表我們與聯博投資相關的最大虧損敞口。有幾個不是在我們應用權益法的列報期間,與聯博投資有關的減值。

2021年11月1日,聯眾生物完成IPO。在LianBio首次公開募股完成後,BBP LLC在LianBio的所有權減少到大約4.7根據排他性協議,BBP LLC委任或罷免一名董事進入聯生董事會的權利已終止。BBP LLC不再對LianBio產生重大影響;因此,我們開始根據ASC 321核算BBP LLC在LianBio的股權。聯生也不再被視為關聯方。因此,我們認出了一美元68.5從權益法投資轉換為權益證券投資的百萬美元收益,在截至該年度的綜合經營報表中作為“其他收入(費用),淨額”的一部分列示。2021年12月31日。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度,我們記錄了$22.6百萬美元和美元37.7分別為我們的投資正在進行的按市值計價調整的未實現虧損,見附註3。

根據QED和LianBio於2019年10月簽訂的許可協議,或QED-LianBio許可協議(見注11),QED也收到了授權QED購買的認股權證10在實現某些或有發展里程碑時,LianBio的一家子公司當時完全稀釋的股份的百分比。在過去幾年裏2020年12月31日,與我們行使認股權證購買LianBio子公司股份的能力相關的某些或有發展里程碑已經實現,因此,我們確認認股權證的公允價值變化約為$。3.3在截至本年度的綜合經營報表中,“其他收入(費用),淨額”為百萬美元2020年12月31日。於截至2022年及2021年12月31日止年度,認股權證公允價值變動並不重大。

2021年10月,QED持有的購買LianBio一家子公司股份的權證被轉換為LianBio認股權證,使QED有權購買347,569聯眾生物的股份。LianBio認股權證按公允價值經常性計量,公允價值變動在我們的綜合經營報表中確認為“其他收入(費用)、淨額”的一部分。LianBio認股權證在我們的合併資產負債表中被列為“其他資產”的一部分,其公允價值為#美元。0.6百萬美元和美元2.1百萬,截至分別是2022年12月31日和2021年12月31日。

181


 

 

藥丸

2018年11月19日,PellePharm,Inc.簽署了Leo協議,根據該協議,Leo Pharma或Leo被授予收購PellePharm的不可撤銷獨家選擇權。利奧看漲期權由利奧公司在與佩萊帕姆公司的臨牀開發計劃有關的某些事件發生之時或之前行使,最遲不遲於2021年7月30日。我們將Leo看漲期權計入流動負債,或Leo看漲期權負債,見我們合併財務報表中的附註3,因為BridgeBio有義務在行使期權的情況下以預定價格將其在PellePharm的股份出售給Leo。我們在隨後的每個資產負債表日期將利奧看漲期權重新計量為公允價值,直到利奧看漲期權被行使、終止或到期。

在與Leo達成協議之前,BridgeBio將PellePharm合併到VIE模式下。《LEO協定》簽訂之日被確定為VIE複議事件。根據我們的評估,我們得出結論,在重新考慮事件後,PellePharm仍是VIE,因為它沒有足夠的風險股本,在沒有額外從屬財務支持的情況下為其活動提供資金。然而,根據當時利奧協議對PellePharm的治理結構和董事會組成的變化,BridgeBio不再是主要受益者,因為它不再擁有對PellePharm經濟表現最重要的關鍵決策的權力。據此,BridgeBio於2018年11月19日解除了PellePharm的合併。在2018年11月解除合併後,PellePharm被認為是BridgeBio的關聯方。

在2018年PellePharm解除合併後,我們將我們的留存普通股投資計入權益法投資,將我們的留存優先股投資計入成本法投資。會計準則更新《ASU》2016-01通過後,金融工具--總體(825-10分專題):金融資產和金融負債的確認和計量2019年,我們將對PellePharm優先股的投資計入股權證券,但沒有易於確定的公允價值。截至2020年12月31日,我們在PellePharm投資的賬面價值總額為。在權益法投資減少到在截至2019年3月31日的三個月內,BridgeBio隨後記錄了其淨虧損百分比,與其優先股持股百分比一致61.9%,直到股權安全投資也減少到在2019年剩餘時間內。BridgeBio在截至2019年12月31日的年度淨虧損中所佔份額並不大。截至2021年3月31日,BridgeBio在合併資產負債表中對PellePharm的投資的賬面價值代表了其與VIE對PellePharm的投資相關的最大虧損敞口。有幾個不是截至2021年3月31日,與我們的PellePharm投資相關的減值。

利奧終止了自2021年4月15日起生效的利奧協議。《利奧協議》終止之日被確定為VIE複議事件。根據我們的評估,我們繼續得出結論,在重新考慮事件後,PellePharm仍是一家VIE,因為它沒有足夠的風險股本,在沒有額外附屬財務支持的情況下為其活動提供資金。根據終止利奧協議導致的佩萊帕姆公司董事會組成的變化,BridgeBio公司成為主要受益者,因為它對對佩萊帕姆公司的經濟表現有最重大影響的關鍵決策擁有權力,它有義務通過其在佩萊帕姆公司的普通股和優先股權益吸收可能對佩萊帕姆公司具有重大意義的損失或從佩萊帕姆公司獲得利益。因此,BridgeBio合併了PellePharm,於2021年4月15日生效.

182


 

8.
無形資產

下表彙總了截至本年度的已確認無形資產2022年12月31日和2021年12月31日,由於以下各節所述的安排:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2022年12月31日

 

 

2021年12月31日

 

 

加權平均
估計可用壽命

 

金額

 

 

加權平均
估計可用壽命

 

金額

 

 

 

 

(單位:千)

 

 

 

 

(單位:千)

 

總金額

12.0 年份

 

$

32,500

 

 

12.8 年份

 

$

47,500

 

減去:累計攤銷

 

 

 

(3,788

)

 

 

 

 

(2,566

)

總計

 

 

$

28,712

 

 

 

 

$

44,934

 

我們有不是截至2020年12月31日的無形資產。攤銷費用計入許可證收入和銷售產品的成本2022年12月31日和2021年12月31日是$2.4百萬美元和美元2.6分別為100萬美元。未來攤銷費用為$2.42023年至2026年每年百萬元及$19.1之後的百萬美元。

諾華公司許可協議

2018年1月,QED與諾華國際製藥公司或諾華公司簽訂了一項許可協議,根據該協議,QED獲得了與用於治療FGFR驅動的疾病患者的infigratinib相關的某些知識產權,包括專利和訣竅。QED將交易視為資產收購,因為收購的總資產的估計公允價值基本上全部集中在單一確定的資產、正在進行的研發或IPR&D中,從而滿足ASU 2017-01中篩選測試的要求。企業合併(主題805),澄清企業的定義。在交易中取得的資產和承擔的負債是根據其公允價值計量的。收購的知識產權研發的公允價值計入研究和開發費用,因為收購時該知識產權研發沒有其他未來用途。

如果達到了某些重要的里程碑,QED可能被要求支付高達$60.0百萬美元的監管里程碑付款,美元35.0以銷售額為基礎的里程碑付款,並支付最高可達淨銷售額兩位數百分比的特許權使用費。在FDA批准TRUSELTIQ之後TM2021年5月,我們向諾華公司支付了一次性的監管里程碑付款$20.0百萬美元。我們將這筆款項資本化為有限壽命的無形資產,並以直線方式在其估計使用壽命內攤銷這筆金額。

與Alexion簽訂的資產購買協議

2018年6月,我們的子公司Origin Biosciences,Inc.,或Origin,與Alexion Pharma Holding UnLimited Company,或Alexion,達成了一項資產購買協議,以獲得與ALXN1101分子相關的知識產權,包括專利權、技術訣竅和合同。由於收購的總資產的估計公允價值幾乎全部集中在一項已確認的資產或知識產權研發中,因此滿足ASU 2017-01年度篩選測試的要求,因此,Origin將交易作為資產收購進行了會計處理。在交易中取得的資產和承擔的負債是根據其公允價值計量的。收購的知識產權研發的公允價值計入研究和開發費用,因為收購時該知識產權研發沒有其他未來用途。

根據資產購買協議,Origin可能被要求支付最高$18.8如果滿足特定條件,則為百萬美元。這一條件在2021年得到滿足,最終一次性付款為#美元。15.0百萬美元,我們將其作為有限壽命的無形資產進行資本化,並以直線方式在其估計使用壽命內攤銷。此外,根據資產購買協議,Origin可能被要求支付最高$17.0以銷售額為基礎的里程碑式付款和最高可達淨銷售額兩位數百分比的特許權使用費。

根據Origin與Sentynl Treateutics,Inc.,或Sentynl於2022年3月簽訂的資產購買協議,或Origin-Sentynl APA(見附註12),Sentynl承擔了在Origin-Sentynl APA到期後向Alexion支付基於銷售的里程碑付款和特許權使用費的義務。在歐洲藥品管理局(EMA)首次獲得定價批准後,Origin將繼續負責基於監管的里程碑付款,最高可達$1.0當到期時,一百萬美元。作為Origin-Sentynl APA的結果,我們還取消了相關無形資產的確認,賬面淨值為#美元13.5100萬,因為這是轉移到Sentynl的資產的一部分。

183


 

診斷學與基礎醫學的協議

2018年11月,QED和Foundation Medicine,Inc.(簡稱FMI)就QED的藥物發現和開發計劃達成了一項配套診斷協議。根據協議,QED可能被要求支付#美元12.5在一段時間內獲得100萬個監管審批里程碑四年在FDA批准對膽管癌患者進行TRUSELTIQ的伴隨診斷後。FDA於2021年5月批准了TRUSELTIQ的配套診斷,導致美元資本化。12.5作為有限壽命的無形資產,應按直線方式在其估計使用年限內攤銷。自.起2022年12月31日,應付FMI的金額在我們的綜合資產負債表“其他應計負債”和“其他長期負債”中列示為#美元。2.5百萬美元和美元8.5分別為100萬美元。截至2021年12月31日,應付FMI的金額在我們的綜合資產負債表“其他應計負債”中列示為#美元。1.5百萬美元和“其他長期負債”11.0百萬美元。

9.
承付款和或有事項

里程碑式的薪酬安排

我們與某些員工和顧問有基於績效的里程碑薪酬安排,其歸屬取決於達到各種里程碑,以及在開始時已知的固定金額,可由我們自行決定以現金或股權的形式結算。作為2020股票和股權獎勵交換計劃或交換計劃的一部分,我們還與某些員工和顧問達成了基於績效的里程碑薪酬安排,見注16。交換計劃下的薪酬安排將僅以股權的形式結算。以股權形式結算的基於業績的里程碑獎勵以完全既得的限制性股票獎勵或RSA的形式得到滿足。當相關里程碑可能實現,並計入綜合資產負債表中當期部分的“應計補償和福利”以及非流動部分的“其他長期負債”時,我們應計此類或有補償。的確有不是被評估為不可能實現的基於績效的里程碑獎勵的應計薪酬支出。下表顯示了我們對潛在里程碑金額的承諾,以及被認為有可能實現的里程碑的應計項目2022年12月31日。

 

 

 

潛在的固定貨幣
金額

 

 

應計
金額
(1)

 

結算類型

 

(單位:千)

 

現金

 

$

10,142

 

 

$

831

 

庫存(2)

 

 

60,558

 

 

 

9,716

 

現金或股票由我們自行決定

 

 

103,072

 

 

 

2,080

 

總計

 

$

173,772

 

 

$

12,627

 

(1)
為可能實現的基於績效的里程碑獎勵記錄的金額。
(2)
包括以績效為基礎的里程碑獎勵,這些獎勵是作為備註16中進一步討論的交流計劃的一部分授予的。

其他研發和商業協議

我們也可以在正常業務過程中與臨牀試驗的合同研究機構、臨牀用品的合同製造機構以及用於商業和運營目的的臨牀前研究、供應和其他服務和產品的其他供應商簽訂合同。這些合同一般規定在通知後終止,並可能收取終止費用。截至2022年12月31日,我們對與重新確定我們的研發項目的優先順序有關的某些費用負有大約$3.3百萬美元(見附註17)。自.起2021年12月31日,有幾個不是與終止費用相關的應計材料金額。

 

184


 

賠償

在正常業務過程中,我們可能會就某些事項向供應商、出租人、業務合作伙伴、董事會成員、高級管理人員和其他各方提供不同範圍和條款的賠償,包括但不限於因違反此類協議、我們將提供的服務、我們的疏忽或故意不當行為、違反法律或第三方提出的知識產權侵權索賠而造成的損失。此外,我們還與董事以及某些高級職員和僱員簽訂了賠償協議,其中將要求我們就他們作為董事、高級職員或僱員的身份或服務而可能產生的某些責任進行賠償。根據該等協議,吾等並無被要求提供賠償,因此,據吾等所知,並無任何可能對本公司合併財務報表產生重大影響的索賠。

我們還維持董事和高級職員保險,這可能涵蓋我們賠償董事義務所產生的某些責任。截至目前,我們並未產生任何重大成本,亦未因該等撥備而在綜合財務報表中應計任何負債。

或有事件

有時,我們可能會捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

10.
債務

備註

2029年筆記

在……上面2021年1月28日,我們總共發行了$717.5根據日期為2021年1月28日的契約發行的2029年債券本金,或2029作為受託人的我們和美國銀行全國協會之間的票據契約,或2029年票據受託人,根據修訂後的1933年證券法或證券法下的第144A規則,向合格機構買傢俬下發行或2021年票據發行。2021年發行的2029年債券包括面值67.5根據2029年債券首次購買人部分認購權的行使,售予2029年債券購買者或2029年債券初始購買者的本金總額為百萬美元97.5本金金額為2029年增發的債券。2021年1月28日,2029年債券的初始購買者行使了其剩餘部分的選擇權,購買美元30.0本金金額為2029年增發的債券。這些額外的2029年債券的發售於2021年2月2日完成,這導致本金總額為#美元。747.5百萬.

《2029年紙幣》是BridgeBio和將應計應付利息每半年一次每年2月1日及8月1日的欠款,由2021年8月1日,以一種2.25每年的百分比。2029年發行的債券將於2029年2月1日,除非早前轉換、贖回或回購。根據我們的選擇,2029年的票據可以轉換為現金、BridgeBio普通股的股票,或者現金和BridgeBio普通股的組合。

我們收到了2021年債券發行的淨收益約為$731.4萬元,扣除2029年債券首次購買者折扣後(有不是2029年債券的直接發售費用由我們承擔)。我們使用了大約$61.32021年票據發售所得款項淨額中的百萬美元,用於支付下文所述的2021年上限看漲交易的成本和約$50.0100萬美元用於回購BridgeBio普通股,如下所述。

185


 

2029年債券持有人可在緊接2028年11月1日前一個營業日交易結束前的任何時間,選擇轉換其2029年債券的全部或任何部分,轉換倍數為$1,000僅在以下情況下:

在2021年6月30日結束的日曆季度之後開始的任何日曆季度內(且僅在該日曆季度期間),如果BridgeBio普通股的最後一次報告銷售價格至少20在以下期間內的交易日(不論是否連續)30在上一個日曆季度的最後一個交易日結束幷包括在內的連續交易日大於或等於130每個適用交易日轉換價格的百分比;
在.期間-任何時間之後的工作日期間連續交易日期間,或“交易價”(定義見2029年債券契約)每美元1,000測算期內每個交易日發行的2029年期票據本金少於98BridgeBio普通股最近一次報告銷售價格的產品百分比和每個該交易日的轉換率;
如果我們贖回該等票據,在緊接贖回日期前的第二個營業日收市前的任何時間;或
根據《2029年票據契約》的定義,發生特定的公司事件。

 

在2028年11月1日或之後,直至緊接到期日之前第二個預定交易日的交易結束為止,持有人可以隨時轉換其2029年債券的全部或任何部分,無論前述規定如何。

轉換率最初將為10.3050BridgeBio普通股每美元1,000本金為2029年發行的債券(相當於初始兑換價格約為$97.04每股BridgeBio普通股,總計約7,702,988股份)。

轉換率在某些情況下可能會調整,但不會針對任何應計和未付利息進行調整。此外,在到期日之前發生的某些公司事件或者,如果我們發出贖回通知,在某些情況下,我們將提高與此類企業活動相關的持有人選擇轉換其2029年債券的轉換率。如換股比率有所增加,可發行股份的最高數目為11,361,851BridgeBio的普通股。

我們可能不會在2026年2月6日之前贖回2029年的票據。在某些情況下,我們可以選擇在2026年2月6日或之後以及緊接到期日前第41個預定交易日或之前的贖回日期贖回全部或任何部分2029年債券。債券並無備有償債基金。如果我們經歷了根本的變化(如2029年債券契約所定義),持有人可能要求我們以現金方式回購其2029年債券的全部或任何部分,基本變化回購價格相當於100將購回的2029年期債券本金的%,另加基本變動購回日(不包括)的任何應計及未付利息。2029年債券契約載有慣常條款和契諾,包括當某些違約事件發生並持續時,2029年債券受託人或不少於25當時未償還的債券本金總額為%,則可宣佈所有債券的本金總額連同應累算特別利息(如有的話)即時到期並須予支付。2029年票據是我們的一般無抵押債務,在償付權上優先於我們的所有債務,而2029年票據的償付權明顯從屬於我們的所有債務;與我們的所有債務(包括我們的2027年票據)同等的償付權;在擔保該等債務的資產價值範圍內,實際上低於我們的任何有擔保債務;在結構上低於我們子公司的所有債務和其他負債(包括貿易應付款)。

關於發行2029年債券,我們產生了大約$16.1債務發行成本為100萬歐元,其中包括初始購買者的折扣。這在綜合資產負債表上記錄為債務賬面價值的減少,並在2029年債券的預期壽命內使用實際利息方法攤銷為利息支出,或大約在其八年制學期。

186


 

2027年筆記

2020年3月9日,我們發行了本金總額為$550.0上百萬的我們2.50%2027年到期的可轉換優先票據,或2027年到期的票據,根據日期為March 9, 2020,或2027根據證券法第144A條,我們與美國銀行全國協會之間的票據契約,作為受託人(“2027年票據受託人”),向合格機構買傢俬下發行,或2020年票據發行。2020年債券發售的2027年債券包括面值75.0售予首次購買者的本金總額為2027年的債券,或2027年債券的初始購買者,這是由於他們全數行使購買額外2027年債券的選擇權而產生的。

2027年發行的票據將計入應付利息每半年一次每年3月15日及9月15日拖欠的款項,自2020年9月15日,以一種2.50每年的百分比。2027年發行的債券將於March 15, 2027,除非之前轉換或回購。根據我們的選擇,2027年票據可以轉換為現金、BridgeBio普通股的股票或現金和BridgeBio普通股的組合。

我們收到了2020年票據發行的淨收益約為$537.0百萬美元,扣除2027年債券初始購買者的折扣和發售費用。我們使用了大約$49.32020年票據發售的淨收益中的100萬美元,用於支付下文所述的2020年上限通話交易的成本,以及約美元75.0100萬美元用於回購BridgeBio普通股,如下所述。

2027年債券持有人可在緊接2026年12月15日前一個營業日交易結束前的任何時間,以美元的倍數,選擇轉換其2027年債券的全部或任何部分1,000僅在以下情況下:

在.期間在2020年6月30日結束的日曆季度之後開始的任何日曆季度(且僅在該日曆季度期間),如果BridgeBio普通股的最後一次報告銷售價格至少20在以下期間內的交易日(不論是否連續)30在上一個日曆季度的最後一個交易日結束幷包括在內的連續交易日大於或等於130每個適用交易日轉換價格的百分比(“轉換價格條件”);
在.期間五-任何時間之後的營業日期間連續交易日期間,或“交易價”(定義見契約)每美元的衡量期間。1,000測算期內每個交易日發行的2027年期票據本金少於98BridgeBio普通股最近一次報告銷售價格的產品百分比以及每個該等交易日的轉換率;或
根據《2027年票據契約》的定義,發生特定的公司事件。

在2026年12月15日或之後,直至緊接到期日之前第二個預定交易日的交易結束為止,持有人可以隨時轉換其2027年債券的全部或任何部分,無論前述規定如何。

只有在截至2021年3月31日和2021年6月30日的每個日曆季度內,2027年債券才有資格在持有人的選擇下轉換,因為在此期間滿足了轉換價格條件。2022年和2021年財政年度的任何其他期間均未滿足折算價格條件。

轉換率最初將為23.4151BridgeBio普通股每美元1,000本金為2027年發行的債券(相當於初始兑換價格約為$42.71每股BridgeBio普通股,總計約12,878,305股份)。

轉換率在某些情況下可能會調整,但不會針對任何應計和未付利息進行調整。此外,在到期日之前發生的某些企業事件之後,在某些情況下,我們將提高與此類企業事件相關而選擇轉換其2027年票據的持有人的轉換率。如換股比率有所增加,可發行股份的最高數目為17,707,635BridgeBio的普通股。

187


 

我們可能不會在到期日之前贖回2027年的債券,也不會為2027年的債券設立償債基金。如果我們經歷了根本的變化(如2027年債券契約所定義),持有人可能要求我們以現金方式回購其2027年債券的全部或任何部分,基本變化回購價格等於100將購回的2027年期債券本金的%,另加基本變動購回日(不包括)的任何應計及未付利息。2027年債券契約載有慣常條款和契諾,包括當某些違約事件發生並持續時,2027年債券受託人或不少於25當時未償還的2027年債券本金總額的%可宣佈所有2027年債券的全部本金款額連同應計特別利息(如有的話)即時到期並須予支付。2027年票據是我們的一般無抵押債務,在償付權上優先於我們的所有債務,而2027年票據的償付權明確從屬於我們的所有債務;與BridgeBio的所有不是如此從屬的債務,包括我們的2029年票據,在償付權上同等;就擔保該等債務的資產價值而言,實際上低於BridgeBio的任何有擔保債務;在結構上低於我們子公司的所有債務和其他債務(包括貿易應付賬款)。

在核算2020年根據ASC 470-20發行的2027年票據時,債務:帶有轉換和其他選項的債務由於我們有能力以現金、BridgeBio普通股或我們選擇的現金和BridgeBio普通股的組合來結算2027年票據,我們通過在負債部分和嵌入的轉換期權或股權部分之間分配收益,分別對2027年票據的負債和股權部分進行了會計處理。從2021年1月1日起,我們提前採用了ASU 2020-06,債務--帶有轉換和其他期權的債務(分主題470-20)和衍生工具和套期保值--實體自有股權的合同(分主題815-40):實體自有股權的可轉換工具和合同的會計,因此,我們不再單獨核算2027年債券的負債和權益部分,而是將2027年債券完全作為債務核算。

關於發行2027年債券,我們產生了大約$13.0債務發行費用達100萬美元,主要包括初始購買者的折扣以及法律和其他專業費用。我們根據收益的分配將這些成本分配到負債和權益部分。這些費用中分配給權益部分的部分總計約為#美元。4.1100萬美元計入2020年額外實收資本的減少額。這些費用中分配給負債部分的部分總額約為#美元。8.9百萬元記為綜合資產負債表上債務賬面價值的減值,並於2027年債券的預期年期內按實際利息方法攤銷為利息開支七年制學期。

 

與附註相關的其他信息

未償還票據餘額包括以下各項:

 

 

2022年12月31日

 

2021年12月31日

 

 

2029年筆記

 

 

2027年筆記

 

2029年筆記

 

 

2027年筆記

 

 

(單位:千)

 

(單位:千)

 

本金

$

747,500

 

 

$

550,000

 

$

747,500

 

 

$

550,000

 

未攤銷債務貼現和發行成本

 

(12,512

)

 

 

(8,366

)

 

(14,381

)

 

 

(10,066

)

賬面淨額

$

734,988

 

 

$

541,634

 

$

733,119

 

 

$

539,934

 

 

188


 

下表載列與債券有關的已確認利息開支總額及實際利率:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

截至2022年12月31日的年度

 

 

截至2021年12月31日的年度

 

 

截至2020年12月31日的年度

 

 

 

 

2029年筆記

 

 

2027年筆記

 

 

總計

 

 

2029年筆記

 

 

2027年筆記

 

 

總計

 

 

2027年筆記

 

 

 

 

(單位:千)

 

 

合同利息支出

 

$

16,819

 

 

$

13,750

 

 

$

30,569

 

 

$

15,557

 

 

$

13,750

 

 

$

29,307

 

 

$

11,153

 

 

債務攤銷
貼現和發行成本

 

 

1,869

 

 

 

1,699

 

 

 

3,568

 

 

 

1,682

 

 

 

1,654

 

 

 

3,336

 

 

 

15,649

 

 

總利息及
攤銷費用

 

$

18,688

 

 

$

15,449

 

 

$

34,137

 

 

$

17,239

 

 

$

15,404

 

 

$

32,643

 

 

$

26,802

 

 

實際利率

 

 

2.6

%

 

 

2.8

%

 

 

 

 

 

2.6

%

 

 

2.8

%

 

 

 

 

 

8.8

%

 

 

截至2022年12月31日,2029年和2027年債券的應付利息為$7.0百萬美元和美元4.0分別為100萬美元。自.起2021年12月31日,2029年和2027年債券的應付利息為$7.0百萬美元和美元4.0分別為100萬美元。這些金額包括在我們綜合資產負債表的“其他應計負債”中。

 

債券項下的未來最低付款日期2022年12月31日,詳情如下:

 

 

 

2029年筆記

 

 

2027年筆記

 

 

總計

 

 

 

(單位:千)

 

截至12月31日的年度:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2023

 

$

16,819

 

 

$

13,750

 

 

$

30,569

 

2024

 

 

16,819

 

 

 

13,750

 

 

 

30,569

 

2025

 

 

16,819

 

 

 

13,750

 

 

 

30,569

 

2026

 

 

16,819

 

 

 

13,750

 

 

 

30,569

 

2027

 

 

16,819

 

 

 

556,875

 

 

 

573,694

 

此後

 

 

772,728

 

 

 

 

 

 

772,728

 

未來付款總額

 

 

856,823

 

 

 

611,875

 

 

 

1,468,698

 

較少的代表利息的款額

 

 

(109,323

)

 

 

(61,875

)

 

 

(171,198

)

本金總額

 

$

747,500

 

 

$

550,000

 

 

$

1,297,500

 

 

189


 

與債券有關的上限催繳及股份回購交易

於2021年1月25日及2020年3月4日,分別與2029年債券及2027年債券定價同時,吾等分別與若干金融機構或上限贖回交易對手訂立單獨的私人協商上限贖回交易(分別為“2021年上限贖回交易”及“2020上限贖回交易”),或共同訂立上限贖回交易。我們使用了大約$61.3百萬美元和美元49.3分別從2021年票據發行和2020年票據發行的淨收益中提取100萬美元,用於支付各自的上限看漲交易的成本。有上限的看漲期權交易一般會減少在任何票據轉換時對BridgeBio普通股的潛在攤薄,及/或抵銷我們須支付的超過已轉換票據本金的任何現金付款,而該等減值及/或抵銷須以最初相等於$的上限為限131.58對於2021年有上限的呼叫交易和美元62.12對於2020年有上限的呼叫交易(這兩項交易都代表溢價100根據上限催繳交易條款,BridgeBio的普通股售價較上次公佈的上限催繳交易當日的售價高出2%),並須作出若干調整。2021年的上限呼叫和2020年的上限呼叫涵蓋7,702,988股票和12,878,305分別是我們普通股的股份(受反稀釋和某些其他調整的影響),與最初作為票據基礎的普通股的股份數量相同。2021年有上限的看漲期權的初始執行價約為1美元。97.04每股,相當於2029年期票據的初始換股價。2020年有上限的看漲期權的初始執行價約為5美元。42.71每股,相當於2027年期票據的初始換股價。封頂催繳交易為獨立交易,由吾等與封頂催繳交易對手訂立,不屬於票據條款的一部分。

這些有蓋的呼叫儀器符合ASC 815-40中概述的條件,衍生工具和套期保值,被歸類為股東權益,只要繼續滿足股權分類的條件,就不會在隨後重新計量。我們記錄的額外實收資本減少了大約#美元。61.3百萬美元和美元49.3截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度,分別涉及上限催繳交易的保費支付。

此外,我們使用了大約$50.0百萬美元和美元75.02021年票據發售和2020年票據發售的淨收益中的百萬美元用於回購759,993股票和2,414,681在若干債券的初始購買者以私下協商的交易方式結束票據發售的同時,分別發行我們普通股的股份。回購中普通股的協議購買價為每股$。65.79及$31.06,這是我們普通股在納斯達克全球精選市場(納斯達克)上最後一次報告的每股銷售價格,分別是2021年1月25日和2020年3月4日。回購的股份被記錄為庫存股。

定期貸款

 

貸款和擔保協議

於2021年11月,吾等與(I)美國銀行全國協會(以行政代理身份,或以行政代理及抵押品代理身份,或以抵押品代理身份),(Ii)某些貸款人,或貸款人,(Iii)BridgeBio,作為借款人,及(Iv)BridgeBio的某些子公司,作為擔保人,或擔保人,簽訂了一項貸款與安全協議,或貸款協議。2022年5月,我們簽訂了《貸款協議第一修正案》,2022年11月,我們簽訂了《貸款協議第二修正案》,具體內容如下。

190


 

PU根據貸款協議的原有條款和條件,貸款人同意向我方提供本金總額最高達#美元的定期貸款。750.0百萬美元,包括:(1)預付款1美元450.0百萬美元,或預支1期;以及(2)預支2期#美元。300.0百萬,或第二批預付款或集體預付定期貸款。貸款協議下的第1批預付款於2021年11月17日獲得資金。在2022年12月31日之前,第2批預付款仍可用於資助,在與我們的臨牀試驗數據相關的某些里程碑事件發生後,在我們的選舉中可以獲得這筆資金。與第二批預付款有關的條款在第一修正案和第二修正案中作了修改,下文進一步討論。第一修正案的條款包括將第二批預付款的總額從#美元減少。300.0百萬至美元100.0百萬美元。第二修正案取消了美元100.02,000,000份預付款。根據《第二修正案》,貸款本金總額為#美元。450.0 在任何強制性提前還款之前,先支付100萬美元。

作為我們在貸款協議項下義務的擔保,BridgeBio和擔保人各自為貸款人的利益向抵押品代理授予了BridgeBio和擔保人幾乎所有資產的持續擔保權益(包括BridgeBio和擔保人擁有或此後收購的所有股權),但符合某些慣例例外。一旦超過某些投資和處置門檻,BridgeBio的更多子公司將被要求作為擔保人加入。

定期貸款墊款的任何未償還本金將按固定利率計息,利率等於9.0年利率,3.0其中%可以實物支付,或PIK,直到2025年1月1日。應支付利息每季度在提供了一筆定期貸款預付款之後。我們將被要求支付從#年開始的未償還的定期貸款餘額的本金。2025年1月2日,或定期貸款攤銷日期,分九個季度分期付款,外加利息。如果我們在2025年1月1日或之前完成了與Acoramidis臨牀試驗或Acoramidis里程碑的數據相關的某些里程碑事件,則定期貸款攤銷日期將自動延長至2026年1月2日。定期貸款墊款項下的任何未償還款項均到期並須於2026年11月17日,或到期日。

本行可於任何時間預付定期貸款墊款的未償還本金(全部但非部分),外加應計及未付利息及預付保費,保費由1.0%至3.0未償還本金的百分比,視乎付款時間而定(如在2022年11月17日或之前預付,則另加慣常的補足全數)。

 

在貸款人的選擇中,我們也被要求在發生與回購或贖回質押抵押品、進入某些特許權使用費交易、處置其他資產或子公司、進入許可和其他貨幣化交易有關的某些預付款事件時強制預付款(所有此類事件均稱為預付款事件),這些事件可能是50.0%或75.0這類交易淨現金收益的百分比取決於Acoramidis里程碑的成就。

在某些預付款事件的強制性預付款要求的規限下,貸款協議包含慣常的肯定和有限的負面契諾,其中包括限制我們的能力(I)產生額外的債務,(Ii)支付股息或進行某些分配,(Iii)處置我們的資產,授予留置權,許可或抵押我們的資產,或(Iv)從根本上改變我們的業務性質。BridgeBio和擔保人有廣泛的能力許可我們的知識產權,處置其他資產,並進行貨幣化和特許權使用費交易,但在每種情況下,都必須支付上述強制性預付款。貸款協議規定,在某些限制的情況下,BridgeBio和擔保人可以(X)回購BridgeBio的股權及其任何子公司的股權,(Y)進行任何合資企業或類似投資,以及(Z)進行其他投資和收購。在上述強制性提前還款要求的約束下,BridgeBio擁有的非貸款協議當事方的投資組合公司,除某些例外情況外,不受貸款協議下的任何契諾或限制的約束。

貸款協議亦載有慣常的違約事件,包括吾等未能在到期時支付任何本金或利息、發生某些破產或無力償債事件或違反貸款協議下的契諾。一旦發生違約事件,除其他事項外,貸款人可加速我們在貸款協議下的義務。

191


 

我們收到了第一批預付款的淨收益1美元。431.3百萬美元,扣除債務貼現和發行成本#美元18.7百萬美元,其中約為$1.1KKR Capital Markets LLC提供的專業服務產生了數百萬的債券發行成本。KKR Capital Markets LLC是KKR Genetic Disorder L.P.的附屬公司,KKR Genetic Disorder L.P.是BridgeBio的主要股東之一。

 

2022年5月,我們簽署了第一修正案,其中包括:

允許出售我們的優先審查憑證,或PRV,見附註12,以及其他PRV的一般未來處置;
將第2批預付款的總額從#美元減少到300.0百萬至美元100.0如上文所述,並修改了某些條件以滿足其可用性;
修改本金支付,使定期貸款墊款的全部未償還本金餘額在到期日或提前終止時到期並應支付;以及
修訂條款及條件,規定根據經修訂的貸款協議,吾等所投資的若干實體何時須成為擔保人。

於2022年6月,收到NAVERE-BMS許可協議項下的預付款(見附註11),觸發經修訂貸款協議的若干強制性預付條款。因此,我們支付了$20.5向貸款人提供100萬美元,其中20.1百萬美元和美元0.4100萬美元分別用於本金和退出費。

根據貸款協議及經修訂貸款協議的條款,本行行使選擇權,將應計利息轉換為本金。15.3在截至2022年12月31日的一年中,

 

2022年11月,我們簽署了第二修正案,其中包括:

確認本公司在收到NAVRE-BMS許可協議下的預付款時收到的某些現金收益預先支付的款項,按修訂貸款協議中規定的條款和條件,滿足了修訂貸款協議下的強制性預付款要求;
根據經修訂貸款協議所指明的條款及條件,準許若干預算開支不受本公司強制性預付責任所規限的現金收益的定義所規限,請參閲受限制現金部分的附註2以作進一步討論。
取消適用於某些預付款活動的某些門檻金額;以及
終止了貸款人的$100.02,000,000份預付款。

截至2022年12月31日止的年度,我們確認了與貸款協議相關的利息支出#美元。46.1100萬美元,其中5.0百萬美元,涉及債務貼現和發行成本的攤銷。截至該年度為止2021年12月31日,我們確認了與貸款協議相關的利息支出#美元。5.5100萬美元,其中0.6百萬美元,涉及債務貼現和發行成本的攤銷。自.起2022年12月31日至2021年,綜合資產負債表中“其他應計負債”項下的應付利息為#美元。6.4百萬美元和美元5.0分別為100萬美元。

下表總結了我們的定期貸款:

 

 

 

2022年12月31日

 

 

2021年12月31日

 

 

 

(單位:千)

 

定期貸款本金價值

 

$

429,916

 

 

$

450,000

 

已將PIK添加到主體

 

 

15,324

 

 

 

 

債務貼現、發行成本和退出費用的增加

 

 

(14,247

)

 

 

(19,248

)

定期貸款,淨額

 

$

430,993

 

 

$

430,752

 

 

192


 

貸款協議下的未來最低付款,截至2022年12月31日,詳情如下:

 

 

 

金額

 

 

 

(單位:千)

 

截至12月31日的年度:

 

 

 

2023

 

$

37,051

 

2024

 

 

40,628

 

2025

 

 

40,628

 

2026

 

 

499,698

 

未來付款總額

 

 

618,005

 

較少的代表利息的款額

 

 

(164,167

)

更少的退場費

 

 

(8,598

)

定期貸款支付本金總額

 

$

445,240

 

 

大力士貸款和擔保協議

 

我們與Hercules Capital,Inc.或Hercules Capital,Inc.或Hercules Term Loan簽訂了一份貸款和安全協議,並不時進行修改,根據該協議,我們借入了本金#美元。35.0百萬美元,或第一批,$20.0百萬,或第二批,$20.0百萬美元,或第三批,以及$25.0百萬美元,或第四批。

 

2021年1月,我們簽署了貸款和擔保協議第五修正案,主要是為了允許我們發行2029年票據,並進行相關的2021年上限贖回和股份回購交易。

 

2021年4月,我們執行了貸款和擔保協議第六修正案,或修訂後的大力神定期貸款。

 

T他修訂了Hercules定期貸款,並於2021年11月用上述貸款協議規定的第1檔預付款的一部分淨收益全額預付,導致提前清償債務損失#美元。2.6百萬美元,包括在我們綜合經營報表的“其他收入(費用)”中。在過去幾年裏2021年12月31日和2020年12月,我們確認了與修訂後的Hercules定期貸款相關的利息支出#美元8.1百萬美元和美元7.9分別為100萬美元,其中1.7百萬美元和美元1.3100萬美元分別與債務貼現和發行成本的攤銷有關。

硅谷銀行和Hercules貸款和擔保協議

Eidos與硅谷銀行(SVB)和Hercules Capital,Inc.簽訂了貸款和安全協議,或SVB和Hercules貸款協議,根據該協議,Eidos借入本金#美元17.52019年11月,即A批貸款。A部分貸款的利率等於(I)中較大者。8.50%或(Ii)3.25%再加上《華爾街日報》報道的最優惠利率(8.502021年有關期間內%),而原來的到期日為2023年10月2日.

這個A部分貸款於2021年4月全額償還,金額為#美元。18.1其中包括最後付款費用和預付款費用,使用上文討論的經修訂的Hercules定期貸款項下第四檔所得款項的一部分。提前清償部分的損失Eidos確認的一筆貸款不是實質性的。A期貸款的利息支出在2021年到預付款日並不重要。

193


 

11.
許可和協作協議

 

與BMS簽署許可證開發和商業化協議

2022年5月12日,BridgeBio和我們的子公司NAVARE Pharma,Inc.,或NAVARE,與BMS簽訂了獨家許可開發和商業化協議,或NAVRE-BMS許可協議,根據該協議,NAVRE授予BMS獨家權利,在全球範圍內開發和商業化NAVRE的候選產品BBP-398,人民醫院、中國人民健康保險協會、中國人民解放軍Republic of China、澳門、香港、臺灣、泰國、新加坡、韓國或亞洲地區除外。BBP-398在亞洲地區的開發和商業化受NAVERRE-LianBio許可協議的約束(如下所述)。NAVRE-BMS許可協議擴展了NAVRE和BMS之間早些時候簽署的一項協議,該協議於2021年7月簽署,目的是在治療具有KRAS突變的晚期實體腫瘤的聯合治療試驗中研究BBP-398,或2021年NAVIRE-BMS協議。NAVRE-BMS許可協議不會改變2021年NAVERE-BMS協議的條款。

根據NAVERE-BMS許可協議的條款,NAVERE有權收到一筆不可退還的預付款#美元。90.02022年6月,航海全額收集了100萬輛。此外,NAVERE有資格獲得總額約為$的額外付款815.0根據開發、監管和商業里程碑的實現情況,以及按BMS在亞洲區域以外全球銷售的特許產品調整後淨銷售額的百分比計算的中低檔十幾歲的分級特許權使用費,總計為100萬美元。NAVIRE將保留在美國獲得更高版税的選擇權,以資助註冊研究開始時的部分開發成本。根據NAVRE-BMS許可協議的條款,NAVRE將繼續領導其正在進行的第一階段單一治療和聯合治療試驗,第一階段試驗,以及BMS將領導和資助所有其他開發和商業化活動。NAVRE將為第一階段試驗提供全額資金,但根據2021年NAVRE-BMS協議進行的聯合治療除外。根據2021年NAVERE-BMS許可協議,雙方將平分本次試驗的所有研發成本。我們已經在我們的綜合運營報表中記錄了第一階段試驗的所有研究和開發成本,以及與2021年NAVRE-BMS協議規定的試驗相關的費用的報銷。

我們確定NAVERE-BMS許可協議屬於ASC 606的範圍,因為BMS是該協議中的客户,並且我們在協議中確定了以下履行義務:

開發和商業化BBP-398及其相關技術的獨家許可證;以及
研究和開發服務,以完成BBP-398的第一階段試驗(預計將於2025年完成)。

我們確定,鑑於上述權利和活動彼此獨立,上述履行義務在合同範圍內可以是不同和不同的。BMS可以在沒有研發服務的情況下使用該許可證。同樣,這些服務在合同範圍內為BMS提供了明顯的好處,與許可證無關,因為這些服務可以由BMS或其他第三方提供,而無需我們的幫助。額外貨物或服務的選擇權不被視為實質性權利,因為在NAVRE-BMS許可協議開始時,這些貨物或服務不是以折扣提供的,因此也沒有被確定為履約義務。

194


 

我們確定NAVRE-BMS許可協議開始時的初始交易價格為$90.0百萬美元,其中包括固定的和不可退還的預付款。不是其他開發、監管或銷售里程碑付款包括在交易價格中,因為所有此類付款都是可變對價,在協議開始時和2022年12月31日。我們在交易價格中計入可變對價,條件是當與可變對價相關的不確定性隨後得到解決時,很可能不會導致重大的收入逆轉。作為管理層評估可變因素的一部分,我們考慮了許多因素,包括里程碑的實現不在我們的控制範圍內,取決於我們現有和未來的臨牀試驗的成功,BMS的努力,以及受科學成功風險影響的監管批准的獲得。根據ASC 606下的基於銷售的特許權使用費例外,當發生銷售或實現基於商業的特許權使用費例外時,將確認特許權使用費安排和基於商業的里程碑,因為許可證是與特許權使用費或基於商業的里程碑相關的主要項目。我們將在每個報告期內以及在不確定事件得到解決或情況發生其他變化時重新評估交易價格。

我們分配的成交價是$90.0根據每項履約義務的獨立銷售價格或SSP計算的百萬美元如下:

$70.2百萬美元,用於前期轉讓許可證;以及
$19.8100萬美元用於持續的研發服務。

許可證的SSP是使用一種考慮與轉讓許可證相關的貼現、概率加權現金流的方法確定的。正在進行的研究和開發服務的SSP是根據對這些服務的相關工作和成本的估計數計算的,並根據根據類似合同預期實現的合理毛利率進行了調整。

我們確認這兩項履約義務的收入如下:

我們在將許可證的權利和控制權轉讓給BMS後的某個時間點確認了與許可證相關的收入。許可證的權利和控制權的轉讓發生在2022年6月,因此我們確認在截至2022年12月31日的年度內分配給許可證和相關專有技術的全部金額。
研發服務績效義務包括我們完成第一階段試驗。我們正在使用一種輸入法,通過利用迄今發生的成本相對於預期總成本來衡量進展,隨着時間的推移確認與研究和開發服務有關的收入。我們預計在2025年完成第一階段試驗。截至2022年12月31日的年度與這項業績義務相關的確認收入是$4.5百萬美元。

截至2022年12月31日止的年度,我們承認了$74.7從NAVERE-BMS許可協議中獲得的收入為數百萬美元。我們的綜合資產負債表截至2022年12月31日包括遞延收入餘額#美元15.3百萬(美元)8.2百萬美元列示為“遞延收入、本期部分”和#美元7.1包括在“其他長期負債”中)與我們的研究和開發服務義務有關。

 

195


 

與赫爾辛恩簽訂的許可和協作協議

2021年3月29日,QED與Helsinn Healthcare S.A.或HHC、Helsinn Treateutics(U.S.),Inc.或HTU,以及與HHC、Helsinn或QED-Helsinn許可與合作協議集體簽訂了許可和合作協議,根據該協議,QED向HHC授予獨家許可,以開發、製造和商業化QED的候選產品infigratinib,用於腫瘤學和除軟骨發育不良或任何其他骨骼發育不良以外的所有其他適應症,人民Republic of China、香港和澳門或大中國除外。根據該協議,QED獲得了在美國以許可的適應症共同商業化infigratinib的聯合獨家許可。根據這項協議,赫爾辛恩同樣有權在發生或有事件的情況下就特定領土進行第一次談判。作為該協議的一部分,QED還被要求在過渡期內轉移庫存,如QED-Helsinn許可證和合作協議中所述。QED-Helsinn許可和協作協議於2021年4月16日生效。根據QED-Helsinn許可和合作協議的條款,QED有資格獲得總額約為$2.45總計10億美元,其中包括超過100.0預付、監管和推出里程碑付款,其餘部分取決於特定商業里程碑的實現,以及赫爾辛恩在美國和大中國以外銷售的全球授權產品調整後淨銷售額中高達十幾歲的分級版税。在FDA批准後,QED和HTU將在美國將infigratinib在許可的適應症中共同商業化,並將分享50:50個基點。2021年5月,我們獲得了FDA對美國腫瘤學適應症的批准,從那一天起生效,開始分享利潤和虧損。QED和赫爾辛恩將按以下費率分攤Infigratinib在許可適應症中的全球研究和開發成本(不包括大中國)40QED和60赫爾辛恩為%。

2022年2月28日,QED和赫爾辛恩修訂了QED-赫爾辛恩許可和合作協議,或修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議,自2022年3月1日起生效。根據修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議的條款,赫爾辛恩擁有在美國將infigratinib商業化的獨家許可,並負責開發、製造和商業化infigratinib,用於除軟骨發育不良或任何其他骨骼發育不良以外的世界各地的腫瘤學適應症,不包括中國大區。QED保留開發、製造和商業化治療骨骼發育不良(包括軟骨發育不良)的infigratinib的所有權利。

根據修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議,QED不再分享授權適應症中的infigratinib的商業化,也不再負責授權適應症中的infigratinib的任何全球開發成本。

此外,根據修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議,QED有資格獲得監管和基於銷售的里程碑付款,金額最高可達$66.0此外,赫爾辛恩還計算了在大中國地區以外的全球銷售的授權產品在赫爾辛恩調整後的淨銷售額中所佔的百分比,以及在十幾歲到十幾歲之間的分級版税。

修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議還規定了一個過渡期,從生效之日起延長至2022年8月31日,在此期間,QED被簽約協助研發和商業化活動。在過渡期內發生的與QED合同活動有關的費用由赫爾辛恩全額償還,並將在過渡期結束後支付給QED。赫爾辛恩還同意償還QED對FMI的義務,作為修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議的一部分,見附註8。在記錄應收賬款時,我們確認了一項相應的收益,該收益在截至2022年12月31日的年度綜合經營報表中被記錄為“其他收入(費用),淨額”的一部分。

196


 

2022年8月23日,我們收到赫爾辛恩的書面通知,表示出於商業考慮,為了方便起見,打算終止修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議。自2022年12月21日起,QED和赫爾辛恩或赫爾辛恩雙方簽訂了相互終止協議或MTA,終止了修訂後的QED-赫爾辛恩許可和合作協議及其下的所有權利和義務。根據MTA的條款,赫爾辛方負責執行某些收尾服務,以使QED能夠繼續開發、製造和商業化infigratinib,作為一種潛在的非腫瘤學適應症的治療方法,例如在全球範圍內(不包括中國、香港和澳門)的軟骨發育不良。此外,QED將不再有權獲得任何未來的監管或基於銷售的里程碑付款,並將繼續獲得TRUSELTIQ淨銷售額的版税,直到赫爾辛恩在2023年3月31日之前不再銷售授權產品。赫爾辛恩方面向FDA遞交了通知,通知他們TRUSELTIQ的分銷將永久停止,相關IND項下的所有臨牀研究都將停止。

根據《多邊貿易協定》,經修訂的《QED-赫爾辛恩許可證和合作協議》規定的過渡期內與訂約服務有關的所有未清債務均已到期。這包括可償還的訂約研究和開發和商業活動#美元。18.8百萬美元和償還QED對FMI的義務#12.5根據MTA的付款條款,我們收到了$15.02022年12月來自赫爾辛恩的100萬人。截至2022年12月31日的未償還餘額為$16.3並在我們綜合資產負債表的“許可和合作協議應收賬款”中列示。在未付應收賬款中,#美元5.32023年1月收到100萬美元,剩餘的美元11.0100萬涉及QED對FMI的義務的償還,從2023年2月開始,分11個月平均分期付款。

過渡期之後發生的所有費用都被視為結清費用,赫爾辛恩各方之間的責任在《結清計劃》中概述,如《中期戰略協定》所界定。收尾計劃內的活動將在第一個$之後平均分攤11.0根據MTA的條款,由QED負責的成本為數百萬美元。截至2022年12月31日,QED已產生11.0與結業計劃有關的百萬美元費用。收尾計劃內的活動預計將在2023年完成。發生的所有成本,包括赫爾辛恩的報銷,都記錄在我們綜合經營報表中的“重組、減值和相關費用”中。見附註17。

在簽署MTA之前,QED-Helsinn許可和協作協議以及修訂後的QED-Helsinn許可和協作協議都被認為是在ASC 808的範圍內,因為雙方都是積極的參與者,並面臨合作活動的重大風險和回報,並且部分在ASC 606的範圍內,對於Helsinn被確定為客户的會計單位而言。對於協作安排中不代表供應商-客户關係的記賬單位,包括協作研發和商業化服務的績效,我們確定ASC 606不宜類推應用,並應用了合理且合理的會計政策選擇,該選擇忠實地描述了在估計績效期間向協作合作伙伴轉移服務的情況。赫爾辛恩支付的與合作研發和商業化服務相關的報銷款項被確認為相關費用,並歸類為對基礎費用的抵消,不包括在交易價格中。

我們評估了QED-Helsinn許可和合作協議的條款,並確定Helsinn是具有以下兩個不同履行義務的客户:(1)開發、製造和商業化基礎產品的獨家許可,以及(2)在過渡供應期內轉移庫存。修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議沒有產生任何額外的履行義務。

我們確定QED-Helsinn許可和協作協議開始時的初始交易價格為$46.0百萬美元,其中包括一美元20.0百萬美元不可退還的預付許可費,$1.0百萬美元,用於出售某些現有庫存,以及一美元25.0在美國首次推出第一個適應症infigratinib的100萬個推出里程碑。在QED-Helsinn許可和協作協議開始時,我們認為未來所有潛在的監管里程碑都是可變的考慮因素,完全受限制 . 我們確定,這些監管里程碑的成就取決於未來臨牀試驗和監管批准的成功,這些不在我們的控制範圍內,在開始之日也不確定。我們限制了

197


 

變數在隨後解決與可變對價相關的不確定性時很可能不會導致重大收入逆轉的情況下進行考慮。當後續銷售根據ASC 606中的特許權使用費例外發生時,我們確認與基於銷售的里程碑和特許權使用費相關的對價,因為許可證是與特許權使用費或基於銷售的里程碑相關的主要項目。在2021年第四季度,我們收到了EMA對我們的infigratinib營銷授權的驗證。由於與監管里程碑相關的可變對價的不確定性得到解決,我們更新了交易價格,以包括該對價,因此,我們將交易價格提高了$10.0百萬至美元56.0百萬美元。修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議不影響交易價格,因為對交易價格的修改僅涉及可變對價,包括監管和基於銷售的里程碑付款和特許權使用費。其餘未來可能的監管里程碑付款並未導致交易價格被修改為交易價格,因為它們被確定為完全受ASC 606的約束。自修訂後的《QED-赫爾辛恩許可與合作協議》生效之日起,QED開始收取許可產品在美國銷售的淨銷售額的版税。

我們分配了$56.0百萬交易價格,基於我們每項履約義務的相對SSP,單位為美元54.4百萬美元用於許可證和$1.6100萬美元用於轉移庫存。對於許可證的交付,我們基於貼現現金流方法,並考慮了幾個因素,包括但不限於預測的收入和成本、開發時間表、折扣率以及臨牀和監管成功的可能性。對於庫存轉移,我們根據我們購買或製造庫存所產生的實際成本以及估計在業績期間發生的員工平均薪酬來計算SSP。

截至2021年12月31日,我們已向赫爾辛恩提供了所有必要的信息,使其能夠在許可條款下受益於許可,並完成了庫存的轉移。截至2021年12月31日止年度內,我們承認了$56.0根據ASC 606,這些記賬單位下的許可收入為100萬美元。

根據QED-Helsinn許可和合作協議,對於屬於ASC 808範圍內與協作研發服務相關的核算單位,我們已確認Helsinn在研發費用中的份額為#美元。2.9百萬美元和美元38.4在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內,研究和開發費用分別減少百萬美元,這代表60已發生的研發費用的報銷百分比。根據修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議,我們已確認$18.6截至2022年12月31日的年度研究和開發費用減少百萬美元,這意味着100在過渡期內發生的與授權適應症中的Infigratinib有關的研究和開發費用的報銷百分比。

在FDA於2021年5月批准TRUSELTIQ之後,我們成為該產品在美國的主要銷售方,並在綜合經營報表中確認了產品的銷售。從2022年1月開始,我們將剩餘的過渡性TRUSELTIQ供應出售給赫爾辛,赫爾辛成為主要賣家。因此,從2022年開始,我們不再確認與TRUSELTIQ相關的產品銷售,儘管我們繼續分擔50:根據QED-Helsinn許可和合作協議,在2022年2月28日之前的50個基點。根據QED-Helsinn許可和協作協議,我們計算了Helsinn在共同商業化損失中的份額$1.3百萬美元和美元8.9在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內,分別減少銷售、一般和行政費用。根據修訂後的QED-Helsinn許可和合作協議,我們已確認$0.2在截至2022年12月31日的年度內,減少銷售、一般和行政費用,這代表100在過渡期內發生的與美國許可適應症中的Infigratinib有關的商業活動費用的報銷百分比。

 

與LianBio的許可協議

 

航海

在……裏面2020年8月,NAVARE與LianBio簽訂了獨家許可協議,或NAVRE-LianBio許可協議。根據NAVERE-LianBio許可協議,NAVRE根據許可的專利權和專有技術向LianBio授予獨家、可再許可的許可,以開發、製造和商業化SHP2抑制劑BBP-398或BBP-398,用於RAS和受體酪氨酸激酶突變驅動的腫瘤。在.之下

198


 

條款根據NAVRE-LianBio許可協議,LianBio將獲得中國和部分亞洲市場的商業權,並參與BBP-398的臨牀開發活動。作為授予LianBio的權利的補償,我們收到了一筆不可退還的美元8.0百萬預付款,我們確認這是2020年的許可收入。我們還將有權獲得未來開發和銷售里程碑付款,金額最高可達$382.1100萬美元,並根據產品在許可地區的淨銷售額從個位數到十幾歲的分級版税支付。

我們根據ASC 606對NAVER-LianBio許可協議進行了説明,並將獨家許可確定為一項明確的履行義務,因為LianBio可以通過使用自己的資源開發基礎產品並將其商業化,從而獨立受益於許可。此外,我們將為持牌地區簽訂臨牀和商業供應協議。我們確定,根據這些供應協議,未來產品的可選權利並不代表物質權利。2022年7月,NAVERE和LianBio就生產和供應臨牀數量的許可產品簽訂了臨牀供應協議。在截至2022年12月31日的一年中,NAVRE向LianBio開出了微不足道的金額,作為臨牀供應協議的一部分,並將此類金額確認為許可收入。

2021年第二季度,一個發展里程碑成為可能。由於解決了與開發里程碑相關的可變對價的不確定性,我們更新了交易價格以包括該對價,因此,我們將交易價格增加了$8.5在截至2021年12月31日的年度內,確認全部金額為許可收入。

我們認為未來潛在的發展里程碑以及基於銷售的特許權使用費是可變的考慮因素。未來可能的里程碑付款不包括在交易價格中,因為它們都被確定為完全受ASC 606的約束。我們確定,此類開發里程碑的成就取決於未來臨牀試驗和監管批准的成功,這些不在我們的控制範圍內,在現階段也不確定。我們預計,根據ASC 606下的基於銷售的特許權使用費例外,當發生銷售或實現基於銷售的里程碑時,特許權使用費安排和基於銷售的里程碑將得到確認,因為許可證是與特許權使用費或基於銷售的里程碑相關的主要項目。我們將在每個報告期內以及在不確定事件得到解決或情況發生其他變化時重新評估交易價格。

 

QED

2019年10月,QED與LianBio簽訂獨家許可協議(《QED-LianBio許可協議》)。根據QED-LianBio許可協議,QED根據許可的專利權和專有技術向LianBio授予了獨家、可再許可的許可,以便在美國以外的某些地區開發、製造和商業化infigratinib,用於所有癌症適應症的任何和所有人類預防和治療用途(包括與其他療法相結合)。根據QED-LianBio許可協議,QED收到了一筆不可退還的預付款$10.0百萬美元,並有權獲得開發和銷售里程碑付款,最高可達$132.5淨銷售額從十幾歲到十幾歲不等的百萬和分級版税。此外,QED還收到了授權QED購買的認股權證10在實現某些或有發展里程碑時,LianBio的一家子公司當時完全稀釋的股份的百分比(見注7)。

我們將QED-LianBio許可協議和LianBio獨家協議視為ASC 606下的一筆交易,並將獨家許可視為一項獨特的履行義務,因為LianBio可以利用自己的資源開發基礎產品並將其商業化,從而獨立受益於許可。此外,我們將為持牌地區簽訂臨牀和商業供應協議。我們確定,LianBio根據這些供應協議對未來產品的選擇權不被視為一種實質性權利。2021年第四季度簽訂了一項臨牀供應協議。作為臨牀供應協議的一部分,QED向LianBio提供了微不足道的金額,並在截至2021年12月31日的年度內確認了此類金額作為許可收入。不是該等臨牀用品於截至2022年12月31日止年度內提供予聯生生物。

199


 

我們認為未來潛在的發展里程碑以及基於銷售的特許權使用費是可變的考慮因素。未來可能的里程碑付款不包括在交易價格中,因為它們都被確定為完全受ASC 606的約束。我們確定,此類開發里程碑的成就取決於未來臨牀試驗和監管批准的成功,這些不在我們的控制範圍內,在現階段也不確定。我們預計,當銷售發生時,特許權使用費安排和基於銷售的里程碑將被確認,或者根據ASC 606下的基於銷售的特許權使用費例外實現里程碑,因為許可證是與特許權使用費或基於銷售的里程碑相關的主要項目。我們將在每個報告期內以及在不確定事件得到解決或情況發生其他變化時重新評估交易價格。

 

與Alexion的許可協議

2019年9月,Eidos與Alexion製藥公司的子公司Alexion Pharma國際運營無限公司或共同Alexion簽訂了獨家許可協議,在日本開發、製造和商業化名為acoramidis(以前稱為AG10)的化合物及其任何化學形式和任何含有acoramidis的藥品,或Eidos-Alexion許可協議。根據協議,Eidos收到了一筆不可退還的預付款#美元25.0百萬美元。

Eidos還與Alexion簽訂了股票購買協議,根據協議,Eidos將出售給Alexion556,173Eidos普通股,每股價格為$44.95,購買總價約為$25.0百萬美元。收購價超過Eidos股票價值的部分,根據Eidos普通股的收盤價$確定。41.91據納斯達克報道,截至執行日期,金額為$1.7百萬美元,並在收入中確認為預付款的一部分,如下所述。

Eidos也有資格獲得$30.0百萬美元的監管里程碑付款取決於監管里程碑的實現。根據acoramidis在日本的淨銷售額,Eidos還將收到十幾歲以下的版税。如果Alexion需要從第三方獲得知識產權才能在日本開發、製造或商業化acoramidis,或者在市場上引入仿製藥競爭,則版税費率可能會降低。

Eidos解釋了ASC 606下的許可協議,並將獨家許可確定為一項獨特的履行義務,因為Alexion可以通過使用自己的資源開發基礎產品並將其商業化,自己從許可中受益。此外,Eidos簽訂了臨牀供應協議,並將簽訂許可地區的商業供應協議。Eidos認定,根據這些供應協議,對未來產品的可選權利不被視為一種實質性權利。Eidos認可了美元25.0百萬預付費用和$1.7為Eidos的股票支付了100萬溢價,預付款總額為$26.7許可協議於2019年9月生效之日的許可收入為百萬美元。Eidos確定許可證是使用其知識產權的權利,截至生效日期,它已向Alexion提供了從許可證中受益的所有必要信息,許可證期限已經開始。

Eidos認為未來的潛在監管里程碑高達約5美元30.0百萬和基於銷售額的特許權使用費是可變的考慮因素。Eidos將監管里程碑從交易價格中剔除,因為它確定此類支付根據ASC 606完全受到限制,因為此類里程碑付款的實現存在內在不確定性,並且極易受到Eidos控制之外的因素的影響。由於基於銷售的特許權使用費都與知識產權許可有關,EIDOS將根據ASC 606下的基於銷售的特許權使用費例外在後續銷售期間確認收入。EIDOS將在每個報告期內以及在不確定事件得到解決或情況發生其他變化時重新評估交易價格。

Eidos於2020年7月與Alexion敲定了臨牀供應協議,該協議被確定為與許可證分開的一項履行義務。作為臨牀供應協議的一部分,Eidos向Alexion發貨的金額微不足道,並將這些金額確認為許可收入。

200


 

12.
出售非金融資產

出售優先審查券

2022年5月,我們宣佈達成了一項最終協議,以#美元的價格出售我們的PRV。110.0百萬美元。我們在2021年2月根據FDA的一項計劃收到了PRV,該計劃旨在鼓勵開發罕見兒科疾病的治療方法。當我們的子公司Origin獲得NULIBRY批准時,我們獲得了PRVTM。PRV的出售受慣例成交條件的約束,在適用的美國反壟斷審批要求到期後於2022年6月完成。我們根據ASC 610-20核算了這筆交易,非金融資產終止確認的損益。我們收到的總收益為#美元。110.0於截至該年度止年度內2022年12月31日並認識到一種利得共$107.9截至該年度,扣除交易成本,淨額為百萬美元2022年12月31日。

與Sentynl達成的資產購買協議

2022年3月4日,Origin和Sentynl簽訂了Origin-Sentynl APA,根據該協議,Sentynl獲得了NULIBRY的全球權利以及Origin的某些特定資產,並將負責NULIBRY在美國的持續開發和商業化,以及在全球範圍內開發、製造和商業化福司登普林。這筆交易是在2022年3月31日,也就是交易結束日完成的。根據Origin-Sentynl APA的條款,Origin收到了#美元的預付款。10.0於結算日,可收取銷售里程碑付款,以及按與收購資產有關的產品經調整淨銷售額的百分比計算的較低個位數的分級特許權使用費。Origin將繼續負責支付高達#美元的費用4.5在實現基於監管的里程碑時,包括根據Origin-Alexion APA(見附註8)以及根據與第三方的單獨協議,在EMA國家或EMA主要市場國家首次批准定價時,支付總額為100萬美元。自.起2022年12月31日,我們付了$3.5以監管為基礎的里程碑付款中的100萬作為里程碑標準得到了滿足。

我們根據ASC 610-20核算了這筆交易。在結算日,我們確認了銷售損失#美元。6.3在截至該年度的綜合經營報表中的“其他收入(費用),淨額”內2022年12月31日。出售損失被確定為上述預付款與Sentynl購買的資產的賬面價值之間的差額約#美元。16.3其中主要包括知識產權和相關的無形資產以及截至結算日的現有庫存。

Origin出售Origin-Sentynl APA所涵蓋的資產不受我們根據貸款協議條款處置資產能力的限制(見附註10)。

201


 

13.內部許可協議

 

斯坦福大學許可協議

2016年4月,Eidos與利蘭·斯坦福初級大學、斯坦福大學或斯坦福大學董事會簽訂了一項許可協議,涉及Eidos的藥物發現和開發倡議。根據這項協議,Eidos已經獲得了某些全球獨家許可,可以製造、使用和銷售受許可專利權覆蓋的產品。2017年3月,Eidos支付了1美元的許可費。10,000,在截至2017年12月31日的年度內被記為研發費用,因為收購的資產在未來沒有任何其他用途。EIDOS還可能被要求在未來支付高達約#美元的款項。1.0在實現特定的知識產權、臨牀和監管里程碑事件時,向斯坦福大學支付100萬美元的使用費,並支付未來淨銷售額最高不超過個位數百分比的使用費。此外,Eidos有義務向斯坦福大學支付Eidos從其分許可持有人那裏獲得的非特許權使用費收入的一定比例,根據適用的分許可協議的簽署時間,欠款在三年內每年遞減。

此外,根據與斯坦福大學的許可協議,我們將向斯坦福大學支付可歸因於許可院落的再許可的所有非特許權使用費再許可對價的一部分。許可協議規定,如果這一事件發生在第三年,10%支付給斯坦福大學。在過去幾年裏2022年12月31日、2021年和2020年,許可證收入的成本並不重要。

 

Leidos生物醫學研究許可證和合作研發協議

2017年3月,THERAS與Leidos Biomedical Research,Inc.或Leidos簽訂了合作研發協議,或Leidos CRADA。2018年12月,Theras和Leidos簽訂了一項許可協議,即初始Leidos許可,根據該協議,theras獲得了某些全球獨家許可,可以使用獲得許可的化合物。Leidos協議與Theras的藥物發現和開發倡議有關。最初的Leidos許可證於2021年終止。瑟拉斯和雷多斯簽訂了隨後的許可協議,或2022年8月的額外Leidos許可;額外的兩個Leidos許可與(I)KRAS G12C抑制劑和(Ii)P13Ka斷路器化合物有關。Leidos CRADA、初始Leidos許可證和附加Leidos許可證在本文中也稱為Leidos協議。在過去幾年裏2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日,確認 $3.2 百萬,$2.8百萬美元,以及$2.3100萬美元,分別與Leidos協議有關。

 

診斷學與基礎醫學的協議

如附註8所述,QED和FMI簽訂了一項與QED的藥物發現和開發倡議有關的診斷協議。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度,QED確認的研究和開發費用為$2.6磨機ION,$4.2百萬美元,以及$4.8百萬美元,分別與這項協議有關。

 

其他許可和協作協議

除上述協議外,我們還按與上述條款類似的條款與各種機構和商業實體簽訂了其他許可和合作協議,這些協議中沒有一項是單獨或綜合的重大協議。

 

202


 

14.租契

 

我們有公司總部、辦公空間和實驗室設施的運營租約。我們的其中一個辦公空間租賃有融資租賃部分,代表出租人提供的傢俱和辦公設備。我們的融資租賃在我們的綜合資產負債表中作為“財產和設備淨額”的一部分列示,並不是實質性的。

某些租約在我們的選擇中包括續訂選項,當我們合理確定續訂選項將被行使時,我們包括續訂選項。租賃負債採用加權平均貼現率計量,該加權平均貼現率基於計算各自租賃負債時的最新借款利率,並根據剩餘租賃期限和租賃總金額進行調整。

租賃費用的構成如下:

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位:千)

 

直線運營租賃成本

 

$

5,172

 

 

$

5,611

 

 

$

3,786

 

融資租賃成本

 

 

443

 

 

 

402

 

 

 

9

 

可變租賃成本

 

 

6,142

 

 

 

4,243

 

 

 

832

 

總租賃成本

 

$

11,757

 

 

$

10,256

 

 

$

4,627

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

與租賃有關的補充現金流量信息如下:

 

 

 

十二月三十一日,

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位:千)

 

為計入租賃負債的金額支付的現金

 

 

 

 

 

 

 

 

 

經營租賃的經營現金流

 

$

6,245

 

 

$

6,122

 

 

$

4,169

 

融資租賃的經營現金流

 

 

423

 

 

 

272

 

 

 

34

 

通過交換租賃義務而獲得的使用權資產

 

 

 

 

 

 

 

 

 

經營租約

 

 

240

 

 

 

6,380

 

 

 

19,595

 

融資租賃

 

 

 

 

 

 

 

 

1,726

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

與剩餘租期和貼現率相關的補充資料如下:

 

 

 

十二月三十一日,

 

 

 

2022

 

 

2021

 

加權平均剩餘租賃年限(年)

 

 

 

 

 

 

經營租約

 

 

5.3

 

 

 

5.6

 

融資租賃

 

 

3.1

 

 

 

4.1

 

加權平均貼現率

 

 

 

 

 

 

經營租約

 

 

5.96

%

 

 

5.58

%

融資租賃

 

 

6.62

%

 

 

6.62

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

203


 

自.起2022年12月31日,我們不可取消的經營租賃的未來最低租賃付款如下。根據我們的融資租賃,未來的最低租賃付款並不重要。

 

 

 

金額

 

 

 

 

(單位:千)

 

 

截至12月31日的年度:

 

 

 

 

2023

 

$

4,495

 

 

2024

 

 

3,971

 

 

2025

 

 

3,938

 

 

2026

 

 

1,869

 

 

2027

 

 

850

 

 

此後

 

 

3,355

 

 

未來最低租賃付款總額

 

 

18,478

 

 

推定利息

 

 

(2,529

)

 

總計

 

$

15,949

 

 

 

 

 

 

 

截至2022年12月31日的報告

 

 

 

 

經營租賃負債,本期部分

 

$

3,675

 

 

經營租賃負債,扣除當期部分

 

 

12,274

 

 

經營租賃負債總額

 

$

15,949

 

 

 

我們確認了使用貼現現金流模型(收益法)估計的某些資產組的減值損失$3.3百萬包括在截至2021年12月31日的年度綜合經營報表中的“銷售、一般和行政”費用。截至2021年12月31日止年度的減值虧損包括$2.6與經營租賃使用權資產有關的百萬美元和美元0.7與財產和設備有關的100萬美元,即租賃改善、辦公傢俱和我們不再使用的設備。截至2022年12月31日止年度與經營租賃使用權資產有關的減值虧損並不重大。

 

製造協議

 

2019年12月,我們與一家供應商簽訂了一項製造協議,以確保為BridgeBio的某些子公司的候選產品生產批量有效藥物成分的臨牀和商業規模製造能力。除非按照製造協議允許的方式終止,否則協議將會失效五年從符合條件的操作開始。根據協議條款,我們在每個日曆年的特定月份被分配了一套專用製造套件,一次性費用為$10.0這筆費用將用於建造、調試、鑑定、驗證、裝備和專屬使用專用製造套件。

我們記錄了一筆在建資產#美元。10.0600萬美元用於與專用製造套件直接相關的付款,因為這些付款被視為非租賃部分。在2020年,我們與供應商簽訂了一項補充協議,對專用製造套件進行某些升級,併購買額外的設備,費用約為$0.2百萬美元。自.起2021年12月31日,專用製造套件的就緒確定階段預計將於2022年完成。

2022年3月,我們與供應商共同同意終止製造協議。終止協議於2022年5月正式生效。根據終止協議,我們支付了$2.0與專用製造套件相關的剩餘應付款項和終止費#美元1.8百萬美元。截至該年度為止2022年12月31日,我們記錄了減值損失$10.2因吾等根據終止協議終止對專用製造套件的權利而不再可收回的在建資產的賬面價值。上述減值虧損及終止費用計入本公司截至該年度的綜合經營報表中的“重組、減值及相關費用”。2022年12月31日(見附註17)。

204


 

15.股份回購計劃和貨架登記

2021年股份回購計劃

2021年5月,我們的董事會批准並批准了一項股票回購計劃,根據該計劃,我們可以購買最多$150.0BridgeBio已發行普通股的100萬美元。本計劃下的股票回購可不時在公開市場、私下協商的交易或其他方式進行,由我們的管理層酌情決定,並符合適用的聯邦證券法,包括1934年修訂的《證券交易法》第10b-18條以及其他適用的法律要求。這些回購的時機、定價和金額將取決於一系列因素,包括我們普通股的市場價格以及一般市場和經濟狀況。股票回購計劃並不要求我們回購任何金額或數量的股票。S,該計劃可隨時暫停或中斷。我們回購了3,017,087公開市場上的股票,平均價格為$49.72每股,總額約為$150.0百萬英寸2021年。回購的股份於2022年12月31日和2021年12月31日作為庫存股在國庫持有。

2020年貨架登記

2020年7月7日,我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格擱置登記書,涉及普通股、優先股、債務證券、權證和單位或其任意組合的登記。我們還同時與Jefferies LLC和SVB Leerink LLC或銷售代理共同簽訂了公開市場銷售協議,以規定我們發行、發行和銷售的總金額最高可達$350.0在2020年貨架項下的“市場”產品中,我們的普通股將不時增加1,000,000,000股,並受其限制或2020年銷售協議的限制。我們將向適用的銷售代理支付最高可達3.0根據2020年銷售協議,普通股銷售所得毛收入的%。截至年底止年度2022年12月31日,公司出售了455,800通過此次發行的股票,平均價格為$10.90每股,淨收益為$4.9百萬美元。自.起2022年12月31日,該公司仍有資格出售最高達$345.0根據2020年貨架下的2020年銷售協議,我們的普通股為100萬股。我們做到了在截至2021年12月31日的年度內,不發行任何股份或從本次發行中獲得任何收益 and 2020.

16.基於股票的薪酬

在每個法人實體的股權計劃下,我們在員工和非員工的綜合運營報表中將基於股票的薪酬記錄在以下費用類別中:

 

 

 

截至2022年12月31日的年度

 

 

 

橋接生物
股權計劃

 

其他
附屬公司
股權計劃

 

 

總計

 

 

 

(單位:千)

 

研發

 

$

37,700

 

$

287

 

 

$

37,987

 

銷售、一般和行政

 

 

54,669

 

 

 

 

 

54,669

 

重組、減值及相關費用

 

 

1,172

 

 

 

 

 

1,172

 

基於股票的薪酬總額

 

$

93,541

 

$

287

 

 

$

93,828

 

 

 

 

截至2021年12月31日的年度

 

 

 

橋接生物
股權計劃

 

 

其他
附屬公司
股權計劃

 

 

總計

 

 

 

(單位:千)

 

研發

 

$

53,829

 

 

$

2,366

 

 

$

56,195

 

銷售、一般和行政

 

 

46,357

 

 

 

3,022

 

 

 

49,379

 

基於股票的薪酬總額

 

$

100,186

 

 

$

5,388

 

 

$

105,574

 

 

205


 

 

 

截至2020年12月31日的年度

 

 

 

橋接生物
股權計劃

 

 

Eidos
股權計劃

 

 

其他
附屬公司
股權計劃

 

 

總計

 

 

 

(單位:千)

 

研發

 

$

16,316

 

 

$

5,743

 

 

$

626

 

 

$

22,685

 

銷售、一般和行政

 

 

30,285

 

 

 

5,159

 

 

 

330

 

 

 

35,774

 

基於股票的薪酬總額

 

$

46,601

 

 

$

10,902

 

 

$

956

 

 

$

58,459

 

 

我們已經記錄了$2.2百萬,$6.0百萬美元,以及$3.0截至年度的股票薪酬支出為百萬美元分別為2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日,用於在此期間實現並以現金結算的績效里程碑獎勵。

BridgeBio的股權獎勵

2019年6月22日,我們通過了2019年股票期權和激勵計劃,或稱2019年計劃,並於2019年6月25日生效。2019年計劃規定授予股票激勵獎勵,包括普通股期權和其他股票獎勵。我們被授權發行11,500,0002019年計劃獎勵發行普通股,可在股票期權、限制性普通股獎勵、限制性普通股獎勵和其他以股票為基礎的獎勵之間進行分配。2020年6月2日,我們的股東批准了對2019年計劃或A&R 2019計劃的修訂和重述,其中包括將根據該計劃為發行預留的普通股數量增加2,500,000股份。2021年12月15日,對A&R 2019計劃進行了進一步修訂,或修訂後的“2021 A&R計劃”。

 

2019年計劃規定,自2020年1月1日起,每年1月1日預留和可供發行的股票數量將自動增加5前一年12月31日已發行和已發行普通股數量的百分比,或董事會薪酬委員會決定的較少數量的普通股。

 

2019年11月13日,我們通過了2019年誘導股權計劃,或2019年誘導計劃。2019年激勵計劃規定授予基於股票的獎勵,以誘導目前未受僱於BridgeBio或其子公司的高素質潛在高管和員工接受就業,並向他們提供BridgeBio的所有權權益,包括普通股期權和其他基於股票的獎勵。我們被授權發行1,000,0002019年激勵計劃獎勵普通股,可在股票期權、限制性普通股獎勵、限制性普通股獎勵和其他以股票為基礎的獎勵之間分配。

截至2022年12月31日, 7,926,630股票和305,588根據2021年A&R計劃和2019年激勵計劃,股票分別保留給未來的發行。根據合併交易,本公司亦保留2,802,644特別是根據Eidos獎勵交易所或Eidos獎勵交換計劃發行的股票,所有這些股票都是在Eidos獎勵交易所籤立時發行的,如下所述。《2021年A&R計劃》和《2019年激勵計劃》、《EIDOS獎交流計劃》在本文中統稱為《計劃》。

 

206


 

2020年股票和股權獎勵交換計劃(交換計劃)

2020年4月22日,我們完成了針對某些子公司的2020年股票和股權獎勵交換計劃,這為符合條件的受控實體的員工和顧問提供了一個機會,以換取與實現某些發展和監管里程碑相關的BridgeBio股權(包括普通股、既得和未授予股票期權和RSA)和/或基於業績的里程碑獎勵。交換計劃使我們為BridgeBio集團公司的員工和顧問提供的激勵性薪酬結構與我們整體公司目標的實現保持一致。結合交流計劃,我們發佈了2019年A&R計劃下的BridgeBio股權獎勵,以149承授人涵蓋554,064普通股,1,268,110購買普通股的股票期權,50,145RSA的股份和22,611基於業績的RSA的份額。該交易所還包括基於業績的里程碑獎勵,最高可達$183.4100萬美元將在未來實現里程碑或集體獲得新獎項後在完全歸屬的RSA中結算。考慮到投標的所有子公司的股份,BridgeBio增加了其在包括在交換計劃中的受控實體的所有權,相應的非控股權益減少。

2020年11月18日,我們根據我們的交換計劃為一家子公司完成了股票和股權獎勵。我們發佈了2019年A&R計劃下的BridgeBio股權獎勵,以16承授人涵蓋24,924普通股,70,436購買普通股的股票期權,以及10,772以股票業績為基礎的股票期權購買普通股。該交易所還包括基於業績的里程碑獎勵,最高可達$11.7100萬美元將在未來實現里程碑後在完全歸屬的特別賬户賬户中結算。

我們評估了根據ASC 718將受控實體的未償還普通股和股權獎勵交換為BridgeBio獎勵的修改,基於股份的支付。根據ASC 718,修改是對基於股票的薪酬獎勵的條款或條件的改變。於評估會計處理時,吾等將受控實體權益於交換前的公允價值、歸屬條件及分類視為權益或責任獎勵,並與作為交換的一部分收到的BridgeBio權益比較,以決定是否必須應用修訂會計。在應用修改會計時,我們考慮了修改的類型,以確定將在2020年4月22日和11月18日確認的適當的基於股票的補償成本(每個修改日期),並在修改日期之後。

我們將每個受控實體的每個參與者持有的普通股和股權獎勵的總份額,無論是既得或非既得,視為會計單位。受控實體在每個會計單位的普通股和股權獎勵被交換為BridgeBio的普通股、基於時間的歸屬股權獎勵和/或基於業績的里程碑獎勵的組合。除了將受控實體股權獎勵交換為基於業績的里程碑獎勵外,所有其他交換的BridgeBio股權獎勵均保留原始歸屬條件。因此,不存在因交換基於時間的股權獎勵而產生的按股票計算的增量薪酬支出。

在交換計劃完成時,我們確定了$17.4基於業績的里程碑獎勵中有100萬是可能實現的,是將基於時間的股權獎勵修改為基於業績的里程碑獎勵而產生的按股票計算的增量薪酬費用。這些以業績為基礎的里程碑獎項將在一段時間內獲得認可,範圍從0.7年份至1.7好幾年了。曾經有過不是因2020年11月18日交換計劃完成而產生的基於庫存的增量補償成本。根據ASC 718,我們將以業績為基礎的里程碑獎勵在綜合資產負債表的“應計薪酬和福利”和“其他長期負債”中計入,這是因為固定的里程碑金額將在實現日轉換為可變數量的BridgeBio普通股。

截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度,我們承認了$0.7百萬,$26.7百萬美元和美元9.6與業績里程碑獎勵相關的基於股票的薪酬成本分別為100萬歐元,在每個報告日期,里程碑被確定為可能實現的。關於截至2022年12月31日被確定為可能發生的績效里程碑相關的或有薪酬,請參閲附註9。

 

207


 

以表現為基礎的里程碑獎

除了上面討論的交換計劃,我們與某些員工和顧問有基於績效的里程碑薪酬安排,其歸屬取決於是否達到各種監管和發展里程碑,以及在開始時已知的固定金額,在實現每個或有里程碑時,我們可以單獨酌情以現金或股權的形式結算。當達到或有里程碑時,如果以業績為基礎的里程碑獎勵以股權的形式結算,則這些獎勵將以完全歸屬的RSA的形式滿足。當里程碑有可能實現時,我們確認這種或有股票薪酬支出。截至2022年12月31日止的年度到2021年,我們確認了1.9百萬美元和美元7.9與業績里程碑獎勵相關的基於股票的薪酬支出分別為百萬美元,這些獎勵在每個報告日期被確定為可能實現的業績。關於與績效里程碑獎勵相關的應計或有薪酬,請參閲附註9,這些獎勵被確定為可能於2022年12月31日。

BridgeBio的股票期權授予

下表彙總了BridgeBio在截至本年度的計劃下的股票期權活動2022年12月31日:

 

 

選項
傑出的

 

 

加權的-
平均值
鍛鍊
單價
選擇權

 

 

加權的-
平均值
剩餘
合同
壽命(年)

 

 

集料
固有的
價值
(單位:千)

 

截至2021年12月31日的未償還債務

 

 

 

 

12,141,756

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

定期股權計劃

 

9,493,258

 

 

 

 

 

$

31.85

 

 

 

8.5

 

 

$

 

Eidos大獎交易所

 

2,107,626

 

 

 

 

 

$

16.14

 

 

 

6.9

 

 

$

10,147

 

交換計劃

 

540,872

 

 

 

 

 

$

2.46

 

 

 

7.0

 

 

$

7,956

 

授與

 

 

 

 

1,468,894

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

定期股權計劃

 

1,468,894

 

 

 

 

 

$

8.45

 

 

 

 

 

 

 

已鍛鍊

 

 

 

 

(289,165

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eidos大獎交易所

 

(155,635

)

 

 

 

 

$

2.64

 

 

 

 

 

 

 

交換計劃

 

(133,530

)

 

 

 

 

$

1.89

 

 

 

 

 

 

 

取消

 

 

 

 

(1,683,624

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

定期股權計劃

 

(1,150,216

)

 

 

 

 

$

34.80

 

 

 

 

 

 

 

Eidos大獎交易所

 

(506,106

)

 

 

 

 

$

23.66

 

 

 

 

 

 

 

交換計劃

 

(27,302

)

 

 

 

 

$

6.67

 

 

 

 

 

 

 

截至2022年12月31日的未償還債務

 

 

 

 

11,637,861

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

定期股權計劃

 

9,811,936

 

 

 

 

 

$

28.00

 

 

 

7.7

 

 

$

 

Eidos大獎交易所

 

1,445,885

 

 

 

 

 

$

14.96

 

 

 

5.9

 

 

$

1,427

 

交換計劃

 

380,040

 

 

 

 

 

$

2.35

 

 

 

6.2

 

 

$

2,246

 

自2022年12月31日起可行使

 

 

 

 

7,091,695

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

定期股權計劃

 

5,500,728

 

 

 

 

 

$

27.74

 

 

 

7.0

 

 

$

 

Eidos大獎交易所

 

1,220,199

 

 

 

 

 

$

13.50

 

 

 

5.7

 

 

$

1,418

 

交換計劃

 

370,768

 

 

 

 

 

$

2.24

 

 

 

6.2

 

 

$

2,211

 

 

授予員工和非員工的期權可按BridgeBio公司在各自授予日的普通股價格行使。授予的期權有服務條件,通常在一段時間內授予四年.

於截至2022年12月31日止年度內授出的期權之加權平均授出日期公允價值是$5.24.

上表中截至2022年12月31日的未償還和可行使期權的總內在價值是根據BridgeBio普通股的行使價格和當前公允價值之間的差額計算的。截至2022年12月31日止年度內行使的期權的內在價值總額,是$2.2百萬美元。

截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度,我們確認了基於股票的薪酬支出為$39.7百萬,$31.1百萬美元和美元15.6分別與計劃下的股票期權相關的100萬美元。自.起2022年12月31日,有一美元53.2計劃下與股票期權有關的未確認補償費用總額的百萬美元,預計將在#年加權平均期間確認2.0好幾年了。

208


 

BridgeBio的限制性股票單位(RSU)

 

下表總結了BridgeBio在截至本年度的計劃下的RSU活動2022年12月31日:

 

 

 

未歸屬的
的股份
RSU
傑出的

 

 

加權的-
平均值
授予日期
公允價值

 

截至2021年12月31日的餘額

 

 

3,537,719

 

 

$

45.36

 

授與

 

 

4,700,333

 

 

$

8.56

 

既得

 

 

(1,953,772

)

 

$

22.42

 

取消

 

 

(2,175,638

)

 

$

31.32

 

截至2022年12月31日的餘額

 

 

4,108,642

 

 

$

21.60

 

 

RSU有服務條件,一般在兩到四年的期限內授予。

截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度,我們確認了基於股票的薪酬支出為$43.1百萬,$25.0百萬美元,以及$7.4根據計劃,分別與RSU的股份有關的股份為100萬美元。自.起2022年12月31日,有一美元82.1預計將在#年加權平均期內確認的計劃下與RSU有關的未確認補償費用總額的百萬美元2.2好幾年了。

BridgeBio的限制性股票獎(RSA)

2019年,BBP LLC在重組和首次公開募股前存在的所有未歸屬的未歸屬管理激勵單位和普通單位均被註銷,並轉換為BridgeBio的RSA股份。

下表總結了我們在截至本年度的計劃下的RSA活動2022年12月31日:

 

 

 

未歸屬的
的股份
RSA
傑出的

 

 

加權的-
平均值
授予日期
公允價值

 

截至2021年12月31日的餘額

 

 

1,789,943

 

 

$

5.50

 

已授予-交換計劃

 

 

407,786

 

 

$

7.94

 

既得利益交換計劃

 

 

(407,786

)

 

$

7.94

 

既得利益--定期股權計劃

 

 

(1,091,320

)

 

$

4.39

 

已取消--常規股權計劃

 

 

(46,565

)

 

$

6.22

 

截至2022年12月31日的餘額

 

 

652,058

 

 

$

7.29

 

 

在過去幾年裏2022年、2021年和2020年12月31日,我們在計劃中確認了與RSA相關的基於股票的薪酬支出如下:

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位:千)

 

交換計劃

 

$

3,238

 

 

$

24,065

 

 

$

2,292

 

其他RSA

 

 

5,326

 

 

 

6,240

 

 

 

8,384

 

基於股票的薪酬總額
費用

 

$

8,564

 

 

$

30,305

 

 

$

10,676

 

 

截至2022年12月31日,有一美元4.7預計將在#年加權平均期內確認的與計劃下的特別津貼有關的未確認賠償費用總額的百萬美元1.1年。截至的未歸屬RSA的各自餘額2022年12月31日和2021年12月31日作為流通股在合併資產負債表中披露,因為這些股票是實際發行的,但根據獎勵條款,這些股票可能會被沒收。

209


 

 

BridgeBio 2019年員工購股計劃(ESPP)

 

2019年6月22日,我們通過了2019年ESPP,該ESPP於2019年6月25日起生效,並於2019年12月12日起修訂重述。ESPP最初保留並授權發行最多總計2,000,000向參與計劃的員工發放普通股。ESPP規定,從2020年1月1日開始,保留和可供發行的股票數量將自動增加以下較低者:i)1上一年12月31日普通股流通股數量的百分比,II)2,000,000股份或iii)薪酬委員會釐定的較少股份數目。

根據ESPP,符合條件的員工可以通過工資扣除購買BridgeBio普通股,價格相當於85股票在六個月發行期開始或結束時的公允市值的較低的百分比。僱員在ESPP下的工資扣減僅限於15員工薪酬的%,員工購買的金額不得超過3,500在任何發售期間,BridgeBio普通股的股份。

截至2022年12月31日止的年度,我們承認了$2.6百萬美元的股票薪酬支出與我們的ESPP有關,而截至年底的股票薪酬支出2021年12月31日和2020年並不重要。截至2022年12月31日, 3,895,891根據ESPP,股票被保留用於未來的發行。

 

估值假設

我們使用Black-Scholes模型來估計股票期權和股票購買權在ESPP下的公允價值。我們在布萊克-斯科爾斯的計算中使用了以下加權平均假設:

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

股票期權

 

 

ESPP

 

 

股票期權

 

 

ESPP

 

 

股票期權

 

 

ESPP

 

預期期限(以年為單位)

 

 

6.00

 

 

 

0.50

 

 

5.50-6.08

 

 

 

0.50

 

 

5.00-6.08

 

 

0.40-0.65

 

預期波動率

 

 

65.9

%

 

52.0% - 191.7%

 

 

49.0%-52.0%

 

 

47.6%-52.0%

 

 

36.3%-46.4%

 

 

32.5%-47.6%

 

無風險利率

 

 

3.2

%

 

0.1% - 3.1%

 

 

0.6%-1.3%

 

 

0.1%-0.1%

 

 

0.3%-1.5%

 

 

0.1%-1.6%

 

股息率

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

授予的股票獎勵的加權平均公允價值

 

$

5.24

 

 

$

6.29

 

 

$

23.09

 

 

$

18.31

 

 

$

11.29

 

 

$

10.48

 

Eidos的股權獎

在合併交易之前,Eidos根據Eidos 2016股權激勵計劃和Eidos 2018股票期權和激勵計劃發佈了自己的股權獎勵,或統稱為Eidos計劃。在完成合並交易後,我們發出2,776,672購買BridgeBio和25,972BridgeBio RSU的股票88Eidos獎勵交易所下的Eidos員工,以換取他們當時根據Eidos計劃或被取代的獎勵計劃下的未償還普通股期權和RSU。在Eidos獎交易所頒發的獎項與被取代的獎項具有相同的歸屬條款和條件。我們根據ASC 718對交換獎項進行了評估,認為這是一項修改,並承認不是因此類修改而產生的增量補償成本。

根據Eidos計劃,從2021年1月1日到合併交易結束,基於股票的薪酬並不重要。在截至2020年12月31日的一年中,Eidos確認了基於股票的薪酬支出為#美元10.9其中主要包括與Eidos計劃下的股票期權有關的費用。

210


 

截至該年度為止2020年12月31日,Eidos股票期權獎勵的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes模型在以下假設下估計的:

 

 

 

 

截至2020年12月31日的年度

 

預期期限(以年為單位)

 

 

 

6.06

 

預期波動率

 

 

 

72.1

%

無風險利率

 

 

 

0.52

%

股息率

 

 

 

Eidos同樣根據Eidos計劃發佈了RSU,並根據其2018年員工股票購買計劃制定了ESPP計劃。截至2020年12月31日止年度這些股權獎勵項下的基於股票的薪酬支出並不重要。

17.重組、減值及相關費用

2022年1月,我們承諾實施一項重組計劃,旨在推動我們的業務流程、效率和成本節約的運營變化,以推進我們的公司戰略和發展計劃。重組計劃包括對我們的設施進行整合和合理化,重新確定發展計劃的優先順序,以及裁減我們的員工。在截至2022年12月31日的財政年度內,重組、減值和相關費用為#美元43.8百萬美元,主要包括清盤成本、退出和其他相關成本、長期資產的減值和註銷以及遣散費和與員工相關的成本。我們正在繼續評估我們2023財年的重組計劃,我們估計總費用約為$6.0百萬至美元9.0百萬美元。我們對成本範圍的估計受某些假設的影響,實際結果可能與這些估計或假設不同。隨着我們繼續評估我們的重組備選方案,以推動業務流程、效率和成本節約方面的運營變化,我們還可能產生目前無法預見的額外成本。

前幾年沒有重組舉措。重組、減值及相關費用包括在截至該年度的綜合經營報表內2022年12月31日,包括以下內容:

 

 

 

截至2022年12月31日的年度

 

 

 

(單位:千)

 

清盤、退出和其他相關費用

 

$

20,739

 

長期資產減值和註銷

 

 

12,720

 

遣散費和與員工相關的費用

 

 

10,306

 

總計

 

$

43,765

 

 

211


 

下表彙總截至本年度與重組計劃有關的重組負債活動。2022年12月31日:

 

 

 

截至2022年12月31日的年度

 

 

 

(單位:千)

 

截至2021年12月31日的餘額

 

$

 

與製造有關的最後付款義務的重新分類
在前一時期得到承認的協議(見附註14)

 

 

2,185

 

重組、減值及相關費用

 

 

43,765

 

現金支付

 

 

(25,232

)

非現金活動

 

 

(13,892

)

截至2022年12月31日的餘額

 

$

6,826

 

 

 

 

 

截至2022年12月31日的報告

 

(單位:千)

 

應付帳款

 

$

896

 

應計薪酬和福利

 

 

41

 

應計研究和開發負債

 

 

5,889

 

總計

 

$

6,826

 

 

18. 所得税

下表列出了所得税前淨虧損的組成部分:

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位:千)

 

國內

 

$

485,079

 

 

$

586,478

 

 

$

505,488

 

外國

 

 

(427

)

 

 

(24

)

 

 

 

所得税前總虧損

 

$

484,652

 

 

$

586,454

 

 

$

505,488

 

 

曾經有過不是截至年度的當期或遞延所得税支出或福利(國內和國外)2022年12月31日,2021,以及2020.

 

下表顯示了法定聯邦税率和我們的有效税率之間的調節關係:

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

 

 

 

2022

 

 

 

2021

 

 

 

2020

 

 

按法定聯邦税率徵税

 

 

21.0

 

%

 

 

21.0

 

%

 

 

21.0

 

%

更改估值免税額

 

 

(21.7

)

 

 

 

(25.6

)

 

 

 

(25.0

)

 

研發學分

 

 

3.2

 

 

 

 

3.9

 

 

 

 

3.3

 

 

基於股票的薪酬

 

 

(1.8

)

 

 

 

1.2

 

 

 

 

1

 

 

其他

 

 

(0.7

)

 

 

 

(0.5

)

 

 

 

(0.3

)

 

有效所得税率

 

 

 

%

 

 

 

%

 

 

 

%

 

212


 

 

我們遞延税項資產和負債的重要組成部分如下:

 

 

 

十二月三十一日,

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

(單位:千)

 

遞延税項資產:

 

 

 

 

 

 

營業淨虧損結轉

 

$

325,830

 

 

$

331,537

 

攤銷

 

 

9,172

 

 

 

9,570

 

應計項目和準備金

 

 

5,261

 

 

 

8,833

 

基於股票的薪酬

 

 

16,134

 

 

 

10,233

 

税收抵免

 

 

86,012

 

 

 

67,724

 

經營租賃負債

 

 

3,075

 

 

 

3,821

 

資產出售遞延收益

 

 

2,391

 

 

 

 

資本化研究和實驗支出

 

 

77,190

 

 

 

 

遞延利息支出

 

 

13,154

 

 

 

 

財產和設備

 

 

600

 

 

 

 

其他

 

 

268

 

 

 

448

 

遞延税項總資產

 

 

539,087

 

 

 

432,166

 

減去估值免税額

 

 

(533,929

)

 

 

(423,909

)

遞延税項資產,扣除估值準備後的淨額

 

 

5,158

 

 

 

8,257

 

遞延税項負債:

 

 

 

 

 

 

財產和設備

 

 

 

 

 

(339

)

經營性租賃使用權資產

 

 

(2,001

)

 

 

(2,844

)

未實現損益

 

 

(3,157

)

 

 

(5,074

)

遞延税項負債

 

 

(5,158

)

 

 

(8,257

)

遞延税項淨資產(負債)

 

$

 

 

$

 

 

截至2022年12月31日,我們有淨營業虧損結轉,可用於減少未來的應税收入,如果有的話,用於聯邦和州所得税目的,大約Ly$1.4十億及$255.4分別為100萬美元。2018年前產生的聯邦淨運營虧損總額為37.5百萬美元將在#年開始到期2035,2018年後產生的損失總計為$1.410億美元將無限期結轉,並將受到80使用年度應納税所得額限額百分比。國家淨營業虧損一般將於#年開始到期。2038.

截至2022年12月31日,我們有聯邦研發和孤兒藥物信貸結轉$92.7百萬美元,將於#年開始到期2036如果不利用的話。自.起2022年12月31日,我們有加州和其他州的研發税收抵免結轉共$17.2百萬。州研發税收抵免將在不同的日期到期,而加州的研發税收抵免將無限期延續。

從2022年開始,2017年減税和就業法案修改了第174條,取消了本年度研究和實驗(R&E)支出和軟件開發成本(統稱為R&E支出)的扣除,轉而要求納税人將其R&E支出計入資本賬户五年 (15年用於可歸因於在美國境外進行的研發活動的支出)。該公司為截至2022年12月31日的年度資本化R&E支出產生遞延税項資產,該資產由估值津貼完全抵消。

213


 

當遞延税項資產的可回收性不確定時,計提估值撥備。提供估值免税額的決定取決於評估未來是否更有可能產生足夠的未來應納税所得額來利用遞延税項資產。根據現有證據(包括我們的歷史經營虧損和對未來虧損的預測)的權重,我們為美國聯邦和州的遞延税項資產提供了一項估值準備金,這些資產是由税項損失和抵免結轉的。由於我們在2020年發行了2027年票據,在審查暫時性差異的沖銷時,確定我們現有的遞延税項資產不能完全抵消遞延税項負債。這導致遞延納税負債#美元。1.1在截至2020年12月31日的一年中確認了100萬歐元。我們已於2021年1月1日在提前採用ASU 2020-06年度後取消確認遞延税項負債,對所得税撥備沒有影響。估價免税額增加了$110.0百萬, $199.5百萬美元,以及$95.5截至年底的年度的百萬美元2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日。

淨營業虧損和貸記結轉的使用可能受到重大的年度限制,這是由於1986年修訂的《國內税法》第382條以及類似的國家規定規定的所有權變更限制。年度限額可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。如果我們的所有權發生變化,淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能會受到限制。

截至2022年12月31日,我們有大量非美國子公司的未分配收益,我們沒有為這些收益撥備非美國預扣税和州税,因為這些收益打算無限期地再投資於國際業務。如果這些收入被分配,應繳納的税款數額將無關緊要。因此,我們沒有為收益永久再投資的非美國子公司撥備美國州税和外國預扣税。

未確認的税收優惠的期初和期末金額的對賬如下:

 

 

 

十二月三十一日,

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

(單位:千)

 

年初餘額

 

$

21,254

 

 

$

12,524

 

增加前一年的職位

 

 

724

 

 

 

4,037

 

減少前一年的職位

 

 

 

 

 

(354

)

基於與以下項目相關的納税頭寸的附加額
本年度

 

 

5,035

 

 

 

5,047

 

年終結餘

 

$

27,013

 

 

$

21,254

 

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們有不是T記錄了與我們未確認的税收優惠相關的利息和罰款。我們的政策是在所得税費用中確認與所得税相關的利息和罰款。

由於我們已就遞延税項資產計入估值免税額,因此我們未確認的總税項優惠在確認後不會降低年度有效税率。

我們提交聯邦和各種所得税申報單。我們目前沒有進行聯邦或州税務審查。所有年份都開放接受聯邦和州當局的審查。

2020年3月27日,冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案簽署成為法律。CARE法案包括與淨營業虧損結轉期、替代最低税收抵免退款、修改淨利息扣除限制和對合格改善物業的税收折舊方法進行技術更正有關的所得税條款。CARE法案還允許推遲繳納僱主工資税,我們已經這樣做了,這一負債在我們的合併財務報表中計入。CARE法案的規定對我們的合併財務報表沒有實質性影響。

214


 

2022年8月16日,總裁·拜登簽署了《2022年降通脹法案》,或稱《通脹法案》,使之成為法律。《通貨膨脹法》包含某些税收措施,包括公司替代最低税率為15對一些大公司徵收%的消費税,並徵收1公司股票回購的百分比。《通貨膨脹法》的各項規定對公司的財務報表沒有實質性影響。

19.BridgeBio普通股股東每股淨虧損

 

BridgeBio公司普通股股東應佔每股基本淨虧損的計算方法是將BridgeBio公司普通股股東應佔淨虧損除以已發行普通股的加權平均股數。BridgeBio公司普通股股東應佔每股攤薄淨虧損的計算方法為:淨虧損除以已發行普通股的加權平均股數,再加上本應發行的所有額外普通股,假設已經發行了其他稀釋性證券的潛在攤薄普通股。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度中,BridgeBio普通股股東的稀釋後每股淨虧損和基本淨虧損是相同的,因為潛在的普通股被排除在計算之外,因為它們的影響是反稀釋的。

以下普通股等價物被排除在BridgeBio普通股股東每股攤薄淨虧損的計算之外,因為將它們計入將是反稀釋的:

 

 

 

截至12月31日,

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

未歸屬的RSA

 

 

652,058

 

 

 

1,789,943

 

 

 

3,364,366

 

未歸屬的RSU

 

 

4,108,642

 

 

 

3,537,719

 

 

 

1,053,838

 

未經授權的基於市場的RSU

 

 

 

 

 

 

 

2,380

 

未授權的基於性能的RSU

 

 

7,875

 

 

 

69,340

 

 

 

73,304

 

未授權的以業績為基礎的RSA

 

 

 

 

 

 

 

22,611

 

已發行和未償還的普通股期權

 

 

11,637,861

 

 

 

12,141,756

 

 

 

7,632,961

 

基於業績里程碑的估計可發行股票
補償安排

 

 

19,201,212

 

 

 

13,959,588

 

 

 

4,161,970

 

根據ESPP估計可發行的股份

 

 

217,660

 

 

 

172,927

 

 

 

50,584

 

假設2027年債券的兑換

 

 

12,878,305

 

 

 

12,878,305

 

 

 

12,878,305

 

假設2029年債券的兑換

 

 

7,702,988

 

 

 

7,702,988

 

 

 

 

 

 

56,406,601

 

 

 

52,252,566

 

 

 

29,240,319

 

 

根據適用的轉換率,我們的2029年票據和2027年票據可以根據我們的選擇轉換為現金、普通股或其組合。

如附註9及16所述,我們有以表現為基礎的里程碑薪酬安排,其歸屬視乎符合各項監管及發展里程碑而定,於開始時已知的固定金額可於我們唯一選擇時以現金或股權形式結算,以達成每個或有里程碑。在估計這類安排的普通股等值時,就好像在報告日期實現了或有里程碑,並且這些安排都是按權益結算的。

215


 

項目9.與ACCO的變化和分歧關於會計和財務披露的UNTANTS

不適用。

第9A項。控制S和程序

信息披露控制和程序的評估

我們維持披露控制和程序,旨在確保我們根據1934年《交易法》(經修訂)向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交的定期和當前報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告,並且此類信息被積累並傳達給我們的管理層,包括我們的首席執行官和首席財務官,以便及時做出關於所需披露的決定。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官(分別是首席執行官和首席財務官)的參與下,評估了截至2022年12月31日我們的披露控制和程序的有效性,並得出結論,截至該日期,我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的術語“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序,旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序,旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累,並酌情傳達給公司管理層,包括其主要高管和主要財務官,以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到,任何控制和程序,無論設計和操作得多麼好,都只能為實現其目標提供合理的保證,管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。

財務報告內部控制的變化

我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化,這些變化與交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)所要求的評估相關,發生在本10-Q表格季度報告所涵蓋的期間,對我們的財務報告內部控制產生了重大影響,或有合理的可能性對財務報告內部控制產生重大影響。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制,如交易法規則13a-15(F)所定義。我們對財務報告的內部控制是在我們的首席執行官和首席財務官的監督下設計的,旨在為財務報告的可靠性提供合理保證,並根據美國公認會計原則為外部目的編制我們的財務報表。

截至2022年12月31日,我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下,根據特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)發佈的2013年《內部控制-綜合框架》下的財務報告有效內部控制標準,評估了我們財務報告內部控制的有效性。基於這一評估,我們的管理層得出結論,截至2022年12月31日,我們對財務報告保持了有效的內部控制。

德勤會計師事務所是一家獨立的註冊會計師事務所,它審計了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性,這在他們的認證報告中有所説明,該報告包括在本文中。

 

216


 

 

獨立註冊會計師事務所報告

致BridgeBio Pharma,Inc.股東和董事會

財務報告內部控制之我見

我們審計了BridgeBio Pharma,Inc.,其子公司和受控實體(“本公司”)截至2022年12月31日的財務報告內部控制,依據內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布。我們認為,截至2022年12月31日,本公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制,其依據是內部控制--綜合框架(2013)由COSO發佈。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2022年12月31日及截至2022年12月31日年度的綜合財務報表以及我們2023年2月23日的報告,對該等財務報表表達了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責對財務報告進行有效的內部控制,並對財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計,對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得合理的保證,以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制,評估存在重大弱點的風險,根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性,以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序,旨在根據美國公認的會計原則(“公認會計原則”),為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序:(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄;(2)提供合理的保證,即交易被記錄為必要的,以便按照公認的會計原則編制財務報表,公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行;(三)提供合理保證,防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外,對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險,或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/s/德勤律師事務所

加州舊金山

2023年2月23日

 

217


 

項目9B。其他R信息

沒有。

 

項目9C。披露烏雷·雷加迪禁止檢查的外國司法管轄區

沒有。

218


 

部分(三)

項目10.董事、執行董事公司法人與公司治理

除下文所述外,本項目所需信息以參考方式納入我們為2023年股東年會提交的最終委託書,該委託書將在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

我們已經通過了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的書面商業行為和道德準則,包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官、財務總監或執行類似職能的人員。守則的最新版本已張貼在我們網站的公司治理部分,網址為Https://investor.bridgebio.com/static-files/e15fa82d-1c86-4951-96a1-0676f0a6bb3d。如果我們對我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官、財務總監或執行類似職能的人員,或任何高級管理人員或董事的商業行為和道德準則進行任何實質性修訂或豁免,我們將在我們的網站上或當前的Form 8-K報告中披露此類修訂或豁免的性質。

第11項.執行VE補償

本項目要求的信息通過引用納入我們為2023年股東年會提交的最終委託書中,該委託書將在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

項目12.某些受益OW的擔保所有權業主和管理層及相關股東事宜

本項目要求的信息通過引用納入我們為2023年股東年會提交的最終委託書中,該委託書將在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

本項目要求的信息通過引用納入我們為2023年股東年會提交的最終委託書中,該委託書將在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

項目14.委託人ACCO不記賬費用和服務

本項目要求的信息通過引用納入我們為2023年股東年會提交的最終委託書中,該委託書將在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

219


 

部分IV

項目15.展品和國際泳聯NCIAL語句時間表

(a)
以下文件作為本年度報告的10-K表格的一部分提交:
1.
財務報表:

登記人的下列財務報表和附表載於本年度報告表格10-K第二部分第8項“財務報表和補充數據”:

 

 

 

頁面

獨立註冊會計師事務所報告

 

154

截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表

 

157

截至2022年12月31日止三年的綜合經營報表

 

158

截至2022年12月31日止三年內各年度的綜合全面損失表

 

159

截至2022年12月31日的三個年度的可贖回可轉換非控股權益和股東權益(虧損)合併報表

 

160

截至2022年12月31日的三個年度的合併現金流量表

 

161

合併財務報表附註

 

163

 

2.
財務報表附表:

所有附表都被省略,因為沒有條件需要這些附表,或因為所需資料在財務報表、財務附註或補充財務資料中顯示了所需資料。

(b)
S-K規則第601項所要求的證物:

附件索引中所列的證據作為本年度報告的一部分提交,或通過引用併入本年度報告的表格10K。

220


 

項目16.表格10-K摘要

沒有。

展會它的

 

展品

 

展品名稱

 

表格

 

文件編號

 

展品

 

提交日期

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.1

 

協議和合並計劃,日期為2020年10月5日,由BridgeBio Pharma,Inc.、Eidos治療公司、Globe Merge Sub I,Inc.和Globe Merger Sub II,Inc.之間簽署和實施(合併內容通過引用BridgeBio於2020年10月6日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件2.1)。

 

8-K

 

001-38959

 

2.1

 

2021年1月26日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.1

 

經修訂和重新印製的現行註冊人註冊證書.

 

8-K

 

001-38959

 

3.1

 

July 3, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.2

 

經修訂和重新修訂的註冊人現行章程.

 

S-4

 

333-249944

 

3.2

 

2020年11月6日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.1

 

普通股證書樣本。

 

S-1

 

333-231759

 

4.1

 

June 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.2

 

註冊人及其部分股東之間的註冊權協議格式,日期為2019年6月26日。

 

S-1

 

333-231759

 

4.3

 

June 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3

 

證券説明。

 

10-K

 

001-38959

 

4.3

 

2022年2月25日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4

 

契約,日期為2020年3月9日,由BridgeBio Pharma,Inc.和美國銀行全國協會之間作為受託人。

 

8-K

 

001-38959

 

4.1

 

March 10, 2020

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5

 

全球票據形式,代表BridgeBio Pharma,Inc.將於2027年到期的2.50%可轉換優先票據(作為附件A包括在附件4.1中).

 

8-K

 

001-38959

 

4.2

 

March 10, 2020

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.6

 

契約,日期為2021年1月28日,由BridgeBio Pharma,Inc.和美國銀行全國協會之間作為受託人。

 

8-K

 

001-38959

 

4.1

 

2021年1月29日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.7

 

全球票據的形式,代表BridgeBio Pharma,Inc.將於2029年到期的2.25%可轉換優先票據(作為附件A包括在作為附件4.1提交的契約中)。

 

8-K

 

001-38959

 

4.2

 

2021年1月29日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.1#

 

修訂和重新制定了2021年股票期權和激勵計劃及其獎勵協議的格式。

 

10-K

 

001-38959

 

10.1

 

2022年2月25日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.2#

 

修改和重新制定了2019年員工購股計劃。

 

10-Q

 

001-38959

 

10.1

 

2021年11月4日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

221


 

10.3#

 

高級管理人員現金獎勵獎金計劃。

 

S-1

 

333-231759

 

10.3

 

June 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.4#

 

註冊人與其每名董事之間的賠償協議格式。

 

S-1

 

333-231759

 

10.4

 

June 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.5#

 

註冊人與其每一名執行人員之間的賠償協議格式。

 

S-1

 

333-231759

 

10.5

 

June 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.6

 

BridgeBio Pharma LLC和Michael J.Harbour之間的租賃協議,日期為2017年3月23日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.8

 

May 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.7

 

獨家(股權)協議,由Eidos治療公司和利蘭斯坦福初級大學董事會簽署,自2016年4月10日起生效,經2017年9月25日生效的第1號修正案修訂。

 

S-1

 

333-231759

 

10.9

 

May 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.8

 

QED治療公司和諾華國際製藥有限公司之間的許可協議,日期為2018年1月29日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.10

 

May 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.9†

 

BridgeBio Pharma LLC、Origin Biosciences,Inc.和Alexion Pharma Holding無限公司之間的資產購買協議,日期為2018年6月7日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.11

 

May 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.10†

 

由Leidos Biomedical Research,Inc.運營,由國家癌症研究所贊助的Frederick國家癌症研究實驗室與Theas,Inc.之間的獨家專利許可協議,日期為2018年12月14日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.16

 

May 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.11†

 

由Life Technologies Corporation和BridgeBio Services,Inc.簽署的細胞線許可協議,自2018年11月15日起生效。

 

S-1

 

333-231759

 

10.17

 

May 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.12#

 

BridgeBio Services,Inc.和Neil Kumar之間的邀請函,日期為2017年12月14日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.19

 

June 11, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.13#

 

BridgeBio Services,Inc.和Brian Stephenson之間的邀請函,日期為2018年10月28日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.20

 

June 11, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.14#

 

BridgeBio Services,Inc.和Charles Homcy之間的邀請函,日期為2019年2月20日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.22

 

June 11, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.15#

 

BridgeBio Services,Inc.和Richard Scheller之間的邀請函,日期為2019年4月5日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.23

 

June 11, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

222


 

10.16#†

 

弗蘭克·麥考密克和註冊人之間的諮詢協議,自2021年1月1日起生效。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.17#†

 

弗蘭克·麥考密克和註冊人之間的諮詢協議的第1號修正案,自2022年3月3日起生效。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.18#†

 

弗蘭克·麥考密克與註冊人之間的諮詢協議第2號修正案,自2023年3月3日起生效。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.19

 

註冊人與其各子公司之間的税收分享協議形式。

 

S-1

 

333-231759

 

10.27

 

June 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.20

 

BridgeBio Pharma LLC與KKR Genetic Disorder,L.P.之間的賠償協議,日期為2016年3月26日。

 

S-1

 

333-231759

 

10.28

 

June 24, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.21†

 

許可協議,由Eidos Treateutics,Inc.和Alexion Pharma國際運營無限公司簽署,日期為2019年9月9日.

 

10-Q

 

000-38959

 

10.1

 

2019年11月8日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.22#

 

BridgeBio Pharma,Inc.2019年誘導股權計劃。

 

S-8

 

333-234803

 

99.1

 

2019年11月20日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.23#

 

BridgeBio Pharma,Inc.2019年激勵股權計劃下的限制性股票獎勵協議格式。

 

S-8

 

333-234803

 

99.2

 

2019年11月20日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.24#

 

BridgeBio Pharma,Inc.2019年激勵股權計劃下的非限制性股票期權協議格式。

 

S-8

 

333-234803

 

99.3

 

2019年11月20日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.25#

 

BridgeBio Pharma,Inc.2019年激勵股權計劃下限制性股票單位獎勵協議的格式。

 

S-8

 

333-234803

 

99.4

 

2019年11月20日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.26#

 

修改和重新定義了董事薪酬政策。

 

10-K

 

001-38959

 

10.30

 

2022年2月25日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.27

 

公開市場銷售協議SM,日期為2020年7月7日.

 

S-3

 

333-239734

 

1.2

 

July 7, 2020

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.28

 

有上限的呼叫交易的確認表格.

 

8-K

 

001-38959

 

10.1

 

March 10, 2020

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.29

 

購買協議日期為2021年1月25日,由BridgeBio Pharma,Inc.與摩根大通證券有限責任公司和瑞穗證券美國有限責任公司作為幾個初始購買者的代表簽署。

 

8-K

 

001-38959

 

10.1

 

2021年1月26日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

223


 

10.30

 

已設置上限的呼叫交易的確認表格。

 

8-K

 

001-38959

 

10.1

 

2021年1月29日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.31†

 

美國全國銀行協會作為行政代理和抵押品代理、貸款方、註冊人和註冊人的某些子公司之間的貸款和擔保協議,日期為2021年11月17日。

 

10-K

 

001-38959

 

10.39

 

2022年2月25日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.32†

 

貸款和擔保協議第一修正案,日期為2022年5月12日,由美國銀行全國協會的繼任者美國銀行信託公司全國協會、其行政代理和抵押品代理的身份、其貸款方、註冊人和註冊人的某些子公司之間達成。

 

10-Q

 

001-38959

 

10.2

 

2022年8月4日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.33†

 

《貸款和擔保協議第二修正案》,由美國銀行信託公司全國協會(美國銀行全國協會的繼任者)、貸款方、註冊人和註冊人的某些子公司以行政代理和抵押品代理的身份簽署,日期為2022年11月30日。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10.34†

 

許可、開發和商業化協議,日期為2022年5月11日,由註冊人、NAVE Pharma,Inc.和百時美施貴寶公司簽署。

 

10-Q

 

001-38959

 

10.1

 

2022年8月4日

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

21

 

註冊人的子公司名單。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

23.1

 

獨立註冊會計師事務所同意。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24

 

授權書(請參閲此處的簽名頁)。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

31.1

 

根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

224


 

31.2

 

根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

32.1*

 

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

32.2*

 

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

101.INS

 

內聯XBRL實例文檔。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

101.SCH

 

內聯XBRL分類擴展架構文檔。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

101.CAL

 

內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

101.DEF

 

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

101.LAB

 

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

101.PRE

 

內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。

 

 

 

 

隨函存檔

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

104

 

封面交互數據文件(格式為內聯XBRL,包含附件101中包含的適用分類擴展信息)。

 

 

 

 

隨函存檔

 

* 本證書被視為以Form 10-K格式隨本年度報告一起提交,不會被視為根據修訂後的1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第18節的規定提交,也不受該節責任的約束。此類證明不會被視為通過引用被納入根據修訂後的1933年《證券法》或《交易法》提交的任何申請,除非通過引用明確地納入此類申請。

# 指管理合同或任何補償計劃、合同或安排。

根據美國證券交易委員會的規則,某些保密部分(用括號和星號表示)已從本展覽中省略,因為此類信息(I)不是實質性的,(Ii)是註冊人視為私人或機密的類型。

 

225


 

登錄解決方案

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求,註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本報告。

 

 

 

BridgeBio製藥公司

 

 

 

 

日期:2023年2月23日

 

發信人:

/s/尼爾·庫馬爾

 

 

 

尼爾·庫馬爾博士。

 

 

 

董事首席執行官

 

 

 

(首席行政主任)

 

的權力律師

通過此等陳述,我知道所有人,每個在下面簽名的人構成並委任尼爾·庫馬爾和布萊恩·斯蒂芬森為他們真正合法的事實受權人和代理人,有充分的替代和再代理的權力,以他或她的名義、地點和代理,以任何和所有身份,簽署對Form 10-K年報的任何和所有修訂,並將該年報連同所有證物和與此相關的其他文件提交證券交易委員會。授予上述事實受權人及代理人完全的權力及權限,以作出及執行在該處所內及周圍所必需及必須作出的每一項作為及事情,並在此批准及確認上述事實受權人及代理人或其代理人可合法地作出或安排作出的所有事情。

根據1934年《證券交易法》的要求,本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。

 

簽名

 

標題

 

日期

 

 

 

 

 

 

 

/s/尼爾·庫馬爾

 

董事首席執行官總裁

(首席行政主任)

 

2023年2月23日

尼爾·庫馬爾博士。

 

 

 

 

 

/s/布萊恩·斯蒂芬森

 

首席財務官

(首席財務官和首席會計官)

 

2023年2月23日

布萊恩·斯蒂芬森,CFA博士

 

 

 

 

 

/s/Eric Aguiar

 

 

董事

 

 

2023年2月23日

埃裏克·阿吉亞爾醫學博士

 

 

 

 

 

 

 

 

 

珍妮弗·E·庫克

 

董事

 

2023年2月23日

詹妮弗·E·庫克

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Douglas A.Dachille

 

董事

 

2023年2月23日

道格拉斯·A·達奇爾

 

 

 

 

 

 

 

 

 

羅納德·J·丹尼爾斯

 

董事

 

2023年2月23日

羅納德·J·丹尼爾斯

 

 

 

 

 

 

 

 

 

安德里亞·約翰·埃利斯

 

董事

 

2023年2月23日

安德里亞·約翰·埃利斯

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/弗雷德·哈桑

 

董事

 

2023年2月23日

弗雷德·哈桑

 

 

 

 

 

 

 

 

 

226


 

/s/Charles Homcy

 

董事

 

2023年2月23日

查爾斯·霍姆西

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Andrew W.Lo

 

董事

 

2023年2月23日

安德魯·W·羅博士

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Frank P.McCormick

 

董事

 

2023年2月23日

弗蘭克·P·麥考密克

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/James C.Momtazee

 

董事

 

2023年2月23日

詹姆斯·C·蒙塔齊

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Ali衞星

 

董事

 

2023年2月23日

Ali薩瓦特

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Brenton L.Saunders

 

董事

 

2023年2月23日

布倫頓·L·桑德斯

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/蘭德爾·斯科特

 

董事

 

2023年2月23日

蘭德爾·斯科特,博士。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/漢娜·瓦蘭丁

 

董事

 

2023年2月23日

漢娜·瓦蘭丁醫學博士

 

 

 

 

 

 

 

 

 

227