美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

委託文檔號001-38959

BridgeBio製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 391-9740

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第726(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

根據註冊人的普通股2022年6月30日在納斯達克全球精選市場的收盤價計算，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$976.8百萬美元。每位主管人員、董事以及其他可能被視為註冊人關聯公司的人士持有的註冊人普通股股票不包括在本計算範圍內。為此目的確定附屬公司地位不一定是為其他目的而確定。

2023年2月16日，有 151,373,044註冊人已發行和已發行的普通股。

以引用方式併入的文件

BRIDGEBIO製藥公司

2022年Form 10-K年度報告

目錄表

在這份Form 10-K年度報告中，除非另有説明或上下文要求，否則所提及的“BridgeBio”、“公司”、“我們”、“我們”或類似的名稱是指BridgeBio Pharma，Inc.及其合併的子公司。

i

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的前瞻性陳述。此類前瞻性陳述涉及重大風險、不確定因素和假設。本年度報告中除有關歷史事實的表述外，本年度報告中的所有表述，包括但不限於有關我們的戰略、未來運營、未來運營費用、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、意圖、預期、目標和目的的表述，都可能是前瞻性表述。“預期”、“相信”、“可能”、“設計”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“項目”、“追求”、“將”、“將”以及類似的表述(包括其否定)旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。本報告中的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

II

我們可能無法實際實現我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望或目標，而我們前瞻性陳述背後的假設可能被證明是不正確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。因此，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，或者根本不能。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望和目標大不相同。我們認為可能導致實際結果或事件與前瞻性表述大不相同的重要因素包括但不限於在第I部分“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”第I部分第1A項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”中“風險因素”項下所列的那些因素，以及本10-K年度報告中其他部分列出的前瞻性表述。

三、

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論可以在下面的“風險因素”標題下找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應仔細考慮本年度報告Form 10-K以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

四.

v

部分 I

第1項。生意場

概述

BridgeBio Pharma，Inc.是一家商業階段的生物製藥公司，成立的目的是發現、創造、測試和提供變革性藥物，用於治療具有明確遺傳驅動因素的遺傳病和癌症患者。BridgeBio的開發項目範圍從早期科學到高級臨牀試驗。BridgeBio成立於2015年，其由經驗豐富的藥物發現人員、開發人員和創新者組成的團隊致力於應用基因醫學的進展來儘快幫助患者。自成立以來，BridgeBio已經創建了15個調查性新藥申請或IND，並有兩個產品獲得了美國食品和藥物管理局的批准。我們在20多個處於不同發展階段的疾病州開展工作。我們的幾個計劃針對的是我們認為具有潛力的跡象，如果獲得批准，我們的候選產品將瞄準年銷售額至少10億美元的部分市場機會。

我們關注遺傳疾病，因為它們存在於高度未滿足的患者需求和易處理的生物學的交叉點上。我們的方法是將學術實驗室和領先醫療機構首創的研究轉化為我們希望最終能接觸到患者的產品。我們能夠通過一系列科學進步實現這一機會，包括：(1)隨着成本效益更高的基因組和外顯子組測序的出現，確定疾病的遺傳基礎；(2)分子生物學方面的進展；(3)能夠將基因與疾病聯繫起來的縱向數據和回溯性研究的發展和成熟。我們相信，這一早期創新是創造新藥的最大實際來源之一。

我們相信，我們已經開發了一個世界級的產品平臺，支持我們公司的持續增長和我們生產線的推進。

我們的管道

我們的流水線可能在未來五年內提供多達八個潛在的第三階段讀數，其中我們預計阿科拉米、低劑量infigraitinib、安格列特、BBP-418和BBP-631的市場價值將達到10億美元或更多。下表彙總了我們的開發計劃、估計的患者數量、治療方式和開發狀況：

1

在我們的研究計劃中，我們認為以下因素最有潛力為我們公司帶來顯著的短期價值，這是由於一系列因素的組合，包括它們的發展階段、加速發展路徑的潛在可用性、未滿足的醫療需求程度以及適用目標適應症中的潛在市場規模：

Acoramidis(Eidos)：TTR型澱粉樣變性

摘要

我們正在開發Acoramidis，也被稱為AG10，一種口服小分子TTR穩定劑，用於治療TTR澱粉樣變性，或ATTR。一項針對632名ATTR心肌病患者的3期臨牀試驗目前正在進行中，這項試驗被稱為ATTRCM研究。我們預計將在2023年年中報告ATTRIBUTE-CM研究B部分的頂級30個月結果數據。我們仍然相信acoramidis有可能在30個月的分級複合主要終點顯示出好處，其中包括所有原因的死亡率和與心血管相關的住院治療。

2021年12月27日，我們報告，在12個月的6分鐘步行距離中，Attribute-CM沒有達到其A部分主要改變終點。我們觀察到，在12個月時，接受阿科拉米治療的參與者在關鍵的次要和探查終點上比接受安慰劑治療的參與者有所改善，包括N-末端前體BNP，或NT-proBNP，一種心臟生物標誌物，以及血清TTR濃度，一種衡量TTR穩定性的指標，以及堪薩斯城心肌病總評分，或KCCQ-OS，一種生活質量測量。

市場機遇

我們相信，在可預見的未來，隨着疾病意識的提高和非侵入性診斷技術的廣泛採用，隨着確診患者人數的增加，ATTR治療幹預的總市場將繼續增長。據估計，美國確診的ATTR-CM患者數量已從2019年的不到5,000人增長到2021年的30,000多人。因此，如果阿可拉米獲得批准，我們認為可能會有相當數量的新診斷患者以前沒有接受過疾病修正療法的治療，而可以用阿可拉米治療。如果獲得批准，我們相信阿科拉米可能會有很大的商業潛力。此外，我們相信，如果獲得批准，阿科拉米有可能成為治療ATR的最佳穩定劑。

2

疾病概述

ATTR是一種由TTR四聚體不穩定導致進行性澱粉樣蛋白沉積所致的疾病。TTR是一種以四聚體形式自然存在的蛋白質，由四個相同的亞基或單體組成，具有多種生理作用，包括運輸必需的激素和維生素。在Attr中，TTR四聚體由於基因突變而變得不穩定Ttr基因或作為自然衰老過程的一部分。不穩定的TTR解離成單體，自我聚集，並組裝成纖維，主要沉積在心臟和神經系統，推動疾病的病理生理學。

心肌病ATTR通常根據其基因類型分為野生型ATTR型心肌病(ATTRv-CM)和變異型ATTRv-CM(ATTRv-CM)。這兩種疾病都是進行性和致命性的。ATTRUT-CM和ATTRv-CM患者通常在晚年(50歲以上)出現症狀，如果不治療，從確診開始的中位預期壽命為2至5年。這兩種疾病的發展都可能導致嚴重的殘疾，影響生產力和生活質量，並由於與患者需要支持性護理相關的成本而造成重大經濟負擔。隨着病情的發展，ATTRUT-CM和ATTRV-CM患者可能會反覆住院和重複幹預。

據估計，世界範圍內ATTRUT-CM和ATTRV-CM的流行率分別大於40萬和4萬。我們認為，今天心肌病的ATTR被嚴重低估了。例如，最近的文獻表明，在被診斷為心力衰竭但射血分數保留的患者中，有10%至13%的患者可能有未診斷的ATTR-CM。射血分數節段保留的心力衰竭患者約佔美國心力衰竭患者估計人數(600萬至700萬人)的一半。隨着疾病修正療法的日益普及，人們對疾病的認識也在不斷提高。

我們相信，由於向準確可靠的非侵入性診斷成像技術的轉變，確診的ATTR-CM患者的人數也在迅速增長。從歷史上看，需要進行心臟活檢才能做出ATTR-CM的診斷。然而，最近有研究表明，與單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)相結合的氚標記放射性示蹤劑閃爍成像，CT成像是一種高精度、非侵入性和成本效益高的ATTR-CM診斷方法。我們認為，疾病意識的提高和這種非侵入性診斷成像技術的可獲得性都使得ATTR-CM患者的早期診斷和先前被誤診的患者的識別成為可能。

設計規範

Acoramidis是一種臨牀階段的口服小分子TTR穩定劑，正在開發中，用於從源頭上治療ATR。我們設計的acoramidis符合兩個主要標準--保存循環中的天然TTR，並通過最大限度地減少有毒TTR單體的形成來減少澱粉樣蛋白的沉積。

TTR是一種在整個進化過程中高度保守的蛋白質，在需要持續代謝能量消耗的血漿中含量豐富，需要較快的週轉。因此，我們尋求實現TTR四聚體的最大穩定，而不是消除。

Acoramidis已在臨牀前研究和臨牀試驗中被證明可以防止四聚體TTR解離為單體，並在臨牀前研究中被證明可以降低澱粉樣纖維形成的速度。此外，它已被證明導致四聚體TTR四聚體循環水平增加。Acoramidis被設計成以一種方式與TTR結合，使TTR的構象結構模仿特徵良好的T119M變體，T119M變體是一種自然發生的挽救突變，可以超級穩定TTR四聚體。已經觀察到T119M變異體可以防止TTR四聚體解離成單體；在生化分析中，T119M四聚體的解離速度比野生型四聚體慢40倍。作為一種反式等位基因反式抑制基因，攜帶T119M救助性突變和TTR破壞穩定突變的個體可以預防ATTR的發生。

3

在另一種口服小分子TTR穩定劑他法米迪的第三方臨牀試驗中，根據全原因死亡率和心血管相關住院時間的衡量，增加TTR穩定度的介入方法可以改善這種疾病的預後，並與血清TTR的增加相關。此外，基於遺傳數據，TTR值穩定水平、血清TTR值水平和疾病嚴重程度之間存在相關性。因此，我們認為血清TTR值是預測疾病預後的生物標誌物，更有效的TTR值穩定、血清TTR值與改善臨牀結果之間可能存在關係。根據比較非臨牀研究的結果，我們認為阿可拉米比其他TTR穩定劑具有更大程度穩定TTR的潛力。

臨牀資料

第2階段數據

2018年11月，我們公佈了阿可拉米在有症狀的ATTR-CM患者中的第二階段數據。這項隨機、安慰劑對照、劑量範圍不等的臨牀試驗包括49名有症狀的ATTR-CM患者，其中14名患者患有ATTR-CM。符合條件的患者按1：1：1的比例隨機加入安慰劑或400毫克或400毫克或800毫克的阿可拉米，在28天內每天服用兩次。總體而言，阿可拉米在有症狀的ATTR-CM受試者中耐受性良好，研究藥物沒有潛在臨牀關注的安全信號。粉蝨顯著升高血清TTR值(p

2019年11月，我們宣佈了我們的第二階段開放標籤擴展(OLE)的數據，表明阿科拉米的長期耐受性和ATTR-CM疾病措施的穩定性。Acoramidis在OLE中耐受性良好，沒有潛在的臨牀關注的安全信號被歸因於研究藥物。在一項對OLE參與者進行的探索性分析中觀察到的全因死亡率(包括死亡或心臟移植，8.5%)和與心血管相關的住院(經歷至少一次事件的比例，25.5%)低於ATTR-ACT研究中接受安慰劑治療的患者在15個月後觀察到的(包括死亡或心臟移植在內的所有原因死亡率，15.3%；與心血管相關的住院，41.8%)。

2022年4月，我們公佈了我們的第二階段OLE的最新結果，證明瞭阿科拉米的持續長期耐受性和ATTR-CM疾病措施的穩定性。連續治療的中位數為38個月，阿可拉米在OLE中的耐受性通常很好，研究藥物沒有潛在的臨牀關注的安全信號。

4

階段3數據

2019年2月，我們啟動了ATTRCM的全球3期隨機安慰劑對照阿科拉米臨牀試驗ATTRCM。ATTRIBUTE-CM招募了632名有症狀的ATTR-CM受試者，與野生型或變異型TTR和紐約心臟協會或NYHA I-III級症狀相關。在一項由兩部分組成的試驗中，受試者被隨機分成2：1的治療組(阿可拉米800毫克)和安慰劑組，每天兩次。 在A部分中，比較了治療組和安慰劑組在12個月時6MWD的變化，作為潛在的登記終點。在B部分，包括全因死亡率和心血管住院的分級複合主要終點將在30個月時在治療組和對照組之間進行比較。次要終點包括KCCQ-OS評估的生活質量、安全參數、血清TTR水平(衡量TTR穩定性的指標)和NT-proBNP水平(心臟生物標記物)。在B部分，允許同時使用他法米迪。試驗示意圖如下：

2021年12月27日，我們報告了ATTRIBUTE-CM試驗A部分的背線數據，該數據沒有達到6MWD基線變化的主要終點(p=0.76)。阿可拉米組和安慰劑組的6MWD平均下降分別為9米和7米。觀察到的ATTRIBUTE-CM雙臂功能下降與12個月時健康老年人的預期功能下降相似。我們觀察到，在12個月時，服用阿可拉米的參與者在次要和探查終點(包括NT-proBNP、血清TTR濃度和KCCQ-OS)方面比服用安慰劑的參與者有所改善。

Acoramidis總體耐受性良好，未發現臨牀關注的安全信號。為了保護B部分的完整性，作為贊助商，我們對A部分的非盲目不良事件數據的訪問不包括導致心血管住院(由調查人員確定)的不良事件，具有死亡結果的事件除外。85.3%的服用安慰劑的參與者和91.9%的服用阿可拉米的參與者發生了不良事件或不良反應。在安慰劑組和積極治療組中，大多數不良反應的嚴重程度都是輕度到中度。接受安慰劑治療的參與者中有23.2%發生嚴重不良事件，而接受阿可拉米治療的參與者中有20.2%發生嚴重不良事件。接受安慰劑治療的參與者中6.2%的人和接受阿可拉米治療的參與者中有4.5%的人死於血管緊張素轉換酶。

我們仍然相信acoramidis有可能在30個月的分級複合主要終點顯示出好處，其中包括所有原因的死亡率和與心血管相關的住院治療。我們預計將於2023年年中報告ATTRIBUTE-CM試驗B部分的頂線30個月結果。

5

競爭

如果阿科拉米被批准作為治療ATTR-CM的藥物，我們預計將面臨來自Vyndaqel/VynDamax(他法米迪斯/他法米迪)的競爭，後者已在某些地區獲得批准，作為治療ATTR-CM的藥物，包括美國、歐盟和日本。此外，目前有一些RNAi、反義寡核苷酸、抗體和基因編輯產品候選藥物正在開發中，作為ATTR-CM的潛在治療方法。

低劑量 Infigratinib：軟骨發育不全

摘要

我們正在開發一種低劑量的infigratinib，一種口服FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑或TKI，作為治療軟骨發育不全兒童的一種選擇。我們目前正在招募患者參加PROPEL，這是一項針對軟骨發育不全兒童的前瞻性觀察研究，而PROPEL 2是一項針對軟骨發育不全兒童的小劑量infigratinib的2期劑量遞增和擴大研究。2022年7月，我們報告的初步數據顯示，在PROPEL2的第四次劑量遞增隊列(0.125毫克/公斤，每天一次)中，5歲或5歲以上軟骨發育不全兒童的年化增長速度比基線增加了+1.5釐米/年。我們已經登記了第五劑(每天一次，0.25毫克/公斤)的升級隊列，並預計在2023年第一季度分享初步的早期結果。

市場機遇

我們相信，軟骨發育不全和其他由FGFR驅動的骨骼發育不良代表着潛在的超過50億美元的全球市場機會。自2021年底以來，僅軟骨發育不全市場就穩步增長，這是由於一種新的可用的治療方法促使兒童尋求治療，以及兒科內分泌科醫生對新治療方法的認識日益增強。我們相信，如果獲得批准，低劑量的infigratinib將具有重要的商業潛力，可以展示一流的療效，以及許多患者首選的差異化口服給藥途徑。

條件概述

軟骨發育不全是導致不成比例矮小的最常見的原因，而FGFR3基因的突變被證明是這種情況的分子來源。軟骨發育不全在美國和歐盟的患病率超過55000人，據估計，全球活產兒發病率為每10,000到30,000人中就有一人。這種情況導致不成比例的矮小，骨骼發育異常，並有可能導致枕大孔狹窄、椎管狹窄、心血管併發症和肥胖。男性的平均身高約為4英尺4英寸，女性軟骨發育不全患者的平均身高約為4英尺1英寸。壽命和智力通常都是正常的。

軟骨發育不全是一種常染色體顯性遺傳病，由FGFR3基因的功能獲得點突變引起。大約97%的病例是由於G380R突變引起的，80%的病例是由於從頭開始突變。FGFR3在成骨細胞和軟骨細胞中表達，通過MAPK途徑和STAT1途徑調控骨生長，MAPK途徑驅動肥大分化，STAT1途徑驅動軟骨細胞增殖。除了在日本獲得批准的生長激素外，只有一種藥物獲得了FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)和藥品和醫療器械局(PharmPharmticals and Medical Devices Agency，簡稱PMDA)的批准上市，用於治療軟骨發育不全：Voxzogo(Vosoritie)，一種C型利鈉肽，或CNP，類似物，可激活MAPK途徑，但不激活STAT1途徑。

設計規範

我們正在基於兩個關鍵設計原則開發低劑量的infigratinib-我們尋求從根源上針對軟骨發育不全(FGFR3功能獲得突變)，以便最大限度地提高臨牀活性，對抗這種疾病的所有表現，而不僅僅是身高；我們尋求提供一種可耐受的口服治療方案，以減輕兒童及其家人的注射治療負擔。我們相信，低劑量的infigratinib是唯一一種正在開發中的結合了這兩種設計原則的研究療法。

6

低劑量的infigratinib被設計成直接針對FGFR3功能獲得突變，這些突變是軟骨發育不全病理生理學背後的驅動因素。作為一種FGFR1-3的抑制劑，我們認為小劑量的infigratinib有可能減少FGFR3下游的病理信號，從源頭上治療軟骨發育不全。與潛在的競爭性CNP模擬方法不同，我們的方法只抑制MAPK信號，我們的方法的目的也是抑制STAT1信號。

低劑量的infigratinib也設計為口服給藥途徑。盲目的市場研究表明，口服給藥是治療軟骨發育不全兒童的醫療保健提供者的首選給藥方式。

在我們的第二階段劑量升級試驗中完成的四個劑量隊列中，以及截至2023年2月9日的第五個劑量隊列中，低劑量infigratinib總體上耐受性良好，沒有嚴重不良事件的報告。截至2023年2月9日，沒有因不良事件而停藥，沒有劑量依賴性的磷酸鹽升高，也沒有眼部不良事件。

臨牀前數據

小劑量的infigratinib已經在一種軟骨發育不全的小鼠模型中進行了臨牀前研究，該模型重現了生長板、椎骨和椎間盤的異常。調查人員觀察到，小劑量的infigratinib獲救離體突變小鼠胚胎股骨治療6天后的骨生長。此外，15天的治療顯示體內骨骼生長，在許多方面模仿人類軟骨發育不全。在這項研究中，觀察了對附件和軸向骨骼參數的影響。

下圖顯示了野生型、未治療模型和低劑量infigratinib(2 mg/kg)模型小鼠股骨生長和椎間盤寬度恢復的程度：

7

活體內同一實驗室在較低劑量(0.2 mg/kg和0.5 mg/kg)下進一步證實了骨生長。總之，所有劑量的臨牀前研究表明，治療和未治療的突變小鼠之間的骨骼生長參數顯著增加，如下所示：

與未經處理的小鼠相比，增加了小鼠的長度(%)

值得注意的是，低劑量的infigratinib治療並沒有改變生長板肥大區FGFR1的表達。這些效果主要是由於抑制了FGFR3，在這些臨牀前研究中沒有觀察到其他嚴重的副作用。此外，與未治療的小鼠相比，低劑量infigratinib治療的小鼠15天后的存活率有所提高，無論劑量如何。

臨牀發展計劃

我們目前正在招募患者參加PROPEL，這是一項針對軟骨發育不全兒童的前瞻性觀察研究。這項研究將為每個孩子建立至少六個月的年化生長速度或AGV。PROPEL旨在為兒童提供基線測量，我們預計這些兒童將參加PROPEL 2，一項正在進行的低劑量infigratinib的第二階段研究，或隨後進行的預期的第三階段試驗。

PROPEL 2被設計為一種開放標籤、劑量遞增和擴大試驗，用於生長板關閉前患有軟骨發育不良的兒童。這項研究的主要目的是評估軟骨發育不全兒童的安全性和耐受性。次要目標將包括PK分析、增長速度的變化和生活質量的評估。

2022年7月，我們報告的初步數據顯示，在PROPEL2的第四次劑量遞增隊列中，5歲或5歲以上的軟骨發育不全兒童的年化增長速度比基線增加了+1.52釐米/年。我們已經招募了第五個劑量升級隊列，預計將在2023年第一季度分享初步初步結果。

根據FDA的反饋，我們預計在2023年啟動低劑量infigratinib治療軟骨發育不全的3期關鍵試驗。

8

主要競爭對手

小劑量的infigratinib是唯一公開披露的用於治療軟骨發育不全的口服直接FGFR1-3抑制劑。還有另外三家已確定的公司正在開發使用替代機械方法治療軟骨發育不全的化合物：Ascendis Pharma A/S(Transcon CNP)、賽諾菲公司(SAR442501)和核糖體公司(RBM-007)。此外，BioMarin製藥公司還開發了一種名為Voxzogo的CNP類似物，用於治療軟骨發育不全。

Encaleret：常染色體顯性遺傳性1型低鈣血癥和甲狀旁腺功能減退症

摘要

Encaleret是一種口服鈣感應受體小分子拮抗劑，我們正在開發該藥用於治療常染色體顯性遺傳性1型低血鈣症(ADH1)。我們目前正在研究正在進行的2b期和3期臨牀試驗中的ENALERET，作為ADH1患者的潛在治療方法。我們在2022年報告了2b階段研究的結果。在2b期試驗的13名參與者中，使用Enlaret的治療使正常的礦物質穩態迅速和持續地恢復，治療第5天的血鈣、尿鈣和血液甲狀旁腺激素(PTH)的平均值在正常範圍內，並持續了24周，耐受性良好，沒有任何嚴重不良事件的報告。Encaleret已被FDA授予治療常染色體顯性低血鈣症的孤兒藥物和快速通道指定。Encaleret還被歐盟委員會指定為孤兒，用於治療包括ADH1在內的甲狀旁腺功能減退症。

9

市場機遇

我們相信，ADH1是一個具有巨大商業潛力的市場。ADH1是由CaSR基因的功能獲得變異引起的，對一般人羣遺傳數據集的獨立研究估計，在歐盟和美國有25,000名ADH1引起變異的攜帶者。如果獲得批准，Enlaret可能成為ADH1的第一個靶向治療。

設計規範

Encaleret是一種研究中的口服CASR的小分子拮抗劑。在之前的研究中，它已經在1200多名人類受試者中進行了研究，並被觀察到以一種劑量依賴的方式增加血清鈣。開發Enlaret作為ADH1患者的潛在治療方法的理由是基於非臨牀和臨牀證據。CASR的拮抗者已經被證明體外培養將異常的CASR“設置點”移回正常IC50 對於鈣和體內促進甲狀旁腺素分泌，提高血鈣濃度，減少尿鈣排泄。通過選擇性地拮抗CaSR，Enlaret可以恢復患有ADH1的患者的正常CaSR功能，並可能緩解與低鈣血癥和高鈣尿相關的症狀

臨牀資料

2022年6月13日，我們報告了我們在ADH1患者中進行的Enlaret 2b期臨牀試驗的陽性數據。13例成人ADH1由9種獨特的CASR變異體參與了為期三個時期的2b期開放標籤、劑量範圍的臨牀試驗。口服鈣劑和活性維生素D補充劑在開始服用前停用。階段1和階段2分別在5個住院日內評估Enlaret，階段3包括24周的門診評估。基於24周的門診數據，我們觀察到：

完成研究第三階段的參與者有資格繼續進行長達25個月的開放標籤延期。

我們還宣佈於2022年在ADH1啟動Enlaret的第三階段註冊試驗。

10

主要競爭對手

我們認為，Enlaret是唯一公開披露的專門用於治療ADH1的正在開發的分子。還有其他已確定的公司正在開發使用重組甲狀旁腺激素類似物或甲狀旁腺素受體激動劑治療甲狀旁腺功能減退症的化合物：Ascendis Pharma A/S(TransconPTH)、Amolyt Pharma(AZP-3601)、EnteraBio Ltd.(EB612)和Extended Biosciences Inc.(EXT607)。

BBP-418：肢體肌萎縮症2I型

BBP-418是一種研究、口服、小分子底物替代療法，我們正在開發用於治療LGMD2I，也稱為LGMDR9。我們目前正在進行一項針對LGMD2I患者的開放標籤劑量遞增第二階段臨牀試驗，研究BBP-418。我們在2022年10月公佈了一線數據。我們預計在2023年啟動全球3期臨牀試驗。

疾病概述

LGMD2I是一種遺傳性神經肌肉疾病，特徵是下肢無力和行動不便，可能還有肺和心臟功能障礙。在美國和歐洲，BBP-418的潛在可尋址人口為7,000人，包括LGMD2I和其他潛在可尋址的血糖營養不良症。目前，還沒有可用的疾病修正治療方法。護理的標準是支持性護理，以減輕終末器官功能障礙。

11

設計規範

開發BBP-418作為LGMD2I的潛在治療方法的基本原理是基於我們對疾病機制的理解。在健康組織中，功能正常的福汀相關蛋白，或FKRP，糖基化α-營養不良聚糖，或αDG。這種糖基化通過結合細胞外配體來幫助穩定肌肉細胞。在LGMD2I中，突變的FKRp功能不正常，導致肌肉細胞中功能障礙的低糖基化的αDG，限制了αDG作為肌肉纖維的“減震器”的能力，並增加了細胞對損傷的敏感性。

BBP-418旨在通過上游提供超生理水平的BBP-418來驅動突變的FKRP酶的殘餘活性，並潛在地增加αDG的糖基化水平，從而針對LGMD21的疾病機制。

臨牀資料

2022年10月14日，我們在第27屆世界肌肉協會國際雜交年會上分享了正在進行的BBP-418在LGMD2I患者中進行的第二階段臨牀試驗的積極中期數據。這項開放標籤、劑量遞增的第二階段試驗招募了14名參與者，包括三個隊列中的非門診和非門診LGMD2I患者。截至2022年8月16日，根據治療12個月後的數據，我們觀察到：

臨牀發展計劃

我們在LGMD2I中研究BBP-418的第二階段臨牀試驗正在進行中。在我們的第二階段試驗的主要數據公佈後，我們已經與監管機構接洽，以協調第三階段試驗設計，並打算在2023年啟動第三階段臨牀試驗。

主要競爭對手

我們認為，BBP-418是LGMD2I潛在疾病修飾治療的唯一臨牀階段口服療法，已公開在臨牀開發中。目前還沒有其他已知的口腔療法正在開發中。還有另外兩家已確定的公司正在開發治療LGMD2I的基因療法：Asklepios生物製藥公司(LION-101)和Atamayo治療公司(ATA-001-FKRP/ATA-100)。

BBP-631：先天性腎上腺增生症

摘要

我們正在開發一種候選的AAV基因轉移產品BBP-631，用於治療由21OHD引起的CAH。BBP-631於2021年被FDA批准為治療先天性腎上腺增生症21-羥基酶缺乏症的快速通道藥物。截至2023年2月22日，已有4名患者接受了前兩個劑量水平(1.5e13Vg/kg和3e13Vg/kg)的治療。我們計劃在2023年底之前提供第三劑量水平(6e13Vg/kg)治療患者的最新情況。

12

市場機遇

我們認為，由於21-羥基酶或21OH缺乏引起的CAH擁有五個最大的患者羣體之一，可能適合進行基因治療，因此是一個重要的商業機會。據估計，在美國和歐盟，有超過75,000人屬於可尋址的CAH人口；此外，考慮到與目前的護理治療標準相關的副作用，未得到滿足的需求是巨大的。

疾病概述

CAH是一種使人虛弱和危及生命的疾病，沒有可用的治療方法，儘管美國每個州都在進行新生兒疾病篩查。這種疾病的定義是無法產生皮質醇和醛固酮，以及睾酮的過度產生。缺乏皮質醇會擾亂葡萄糖代謝和身體對壓力的正常反應，導致潛在的致命腎上腺危機，而缺乏醛固酮會擾亂鈉滯留，導致低血壓、心律失常和脱水。此外，過量的睾丸素會導致女性的男性化，通常會導致生殖器模糊和出生時的男性化特徵。青春期的荷爾蒙變化加劇了CAH的缺陷。女性通常生育力有限，需要在懷孕前、懷孕期間和懷孕後進行強化治療，高達40%的成年男性會患有腎上腺休息腫瘤，可能導致性腺功能障礙和不孕，偶爾需要手術。

超過90%的CAH病例是由21OHD引起的，這是一種編碼21OH酶的CYP21A2基因的遺傳缺陷。導致21OH酶活性喪失的突變阻止孕酮轉化為11-脱氧皮質酮和17-羥基孕酮(17OHP)轉化為11-脱氧皮質醇，這兩種物質分別是醛固酮和皮質醇的前體。

根據基因突變的類型，患有21OHD的CAH患者可分為兩類：經典型和非經典型。我們主要專注於治療典型患者，他們具有更嚴重的表型，根據醛固酮缺乏的嚴重程度和殘留的21OH酶活性水平，可將其分為單純男性化(約25%)和鹽耗(約75%)。鹽耗型疾病患者的殘餘酶活性為正常的0%至1%，而單純性雄性化表型患者的酶活性為1%至10%。所有典型類型的患者在出生時都需要治療，因為皮質醇缺乏會在一到四周的生命中就會導致腎上腺危機，並可能很快導致死亡。鹽耗型新生兒的發病率為每20,000名新生兒中就有一例，而單純男性化類型新生兒的發病率為每60,000名新生兒中就有一例。加在一起，估計每年有600名經典患者出生在美國和歐洲。我們估計，在美國和歐洲的可尋址患者總數中，有超過7.5萬名患者。

目前的標準護理治療不能治癒患者，而是取代缺失的糖皮質激素(如皮質醇)和鹽皮質激素(如醛固酮)，以及減少過量的雄激素分泌。雖然糖皮質激素是CAH治療的主要藥物，但每個人的反應方式各不相同，兒童和成人長期使用糖皮質激素需要謹慎管理，因為這些藥物的眾所周知的副作用，如庫辛戈德特徵、代謝性疾病、肥胖、高血壓、生長遲緩、葡萄糖耐受、電解質紊亂、骨骼脱鈣/增加骨折和延遲青春期的風險。經典CAH的臨牀治療往往很難在高雄激素血癥和高皮質醇血癥之間取得平衡。

13

設計規範

BBP-631是一種靜脈注射AAV5基因轉移產品，旨在通過取代腎上腺皮質中的21OH酶來治療21OHD所致的CAH。酶功能的替代有可能使通過該途徑的流量正常化，同時解決皮質醇和醛固酮缺乏以及睾酮和其他雄激素過剩的問題。CAH中的基因型-表型相關性研究表明，通常無症狀且不需要治療的非經典患者的酶活性僅為正常人的10%至20%。我們相信，AAV基因療法可能能夠恢復患有簡單男性化和鹽耗疾病的CAH患者的這種水平的酶活性，提供實質性的臨牀影響，並潛在地消除對外源性類固醇治療的需要。BBP-631於2018年獲得FDA和EMA孤兒藥物指定，用於治療由21OHD引起的CAH。

臨牀前數據

使用AAVRH10在Cyp21基因敲除小鼠模型中探索最初的臨牀前活性。觀察到靜脈或靜脈注射載體基因組可以在15周的時間窗口內改善多種疾病相關因素，包括體重增加，尿孕酮(21OH的主要底物)減少，腎素表達增加(表明鹽保留能力增加)。

在非人靈長類動物(NHP)中進行的一項研究比較了評估的AAV血清型1、5和6，確定AAV5是最佳血清型。我們觀察到在合成21OH的腎上腺中有顯著的轉染性。此外，AAV5在人羣中的血清陽性率相對較低，這可能會限制潛在的免疫原性問題。

我們已經完成了兩組NHP研究，旨在評估表達的持久性、劑量/轉基因表達關係和初步安全性。在第一組實驗中，評估了較低劑量的3x1012 在每公斤載體基因組中，我們觀察到Cyp21 mRNA水平的持續增加直到六個月。我們沒有觀察到載體基因組數量和mRNA水平在1.5到6個月之間由於腎上腺細胞週轉而迅速下降，這為持續的轉基因表達提供了初步支持。

在第二組實驗中，總共20名NHP接受了BBP-631三種靜脈注射劑量之一的治療。分析低、中劑量組給藥後4、12周、高劑量組給藥後12周、24周腎上腺組織中載體拷貝數和轉基因mRNA的表達。在測試的任何劑量下，在任何時間點都沒有觀察到與劑量相關的不良反應。

總體而言，用BBP-631處理後，腎上腺中的載體拷貝數(VCN)和mRNA表達增加，這表明BBP-631對腎上腺具有很強的趨向性和攝取作用。在高劑量組，CNs維持在12-24周之間。此外，中劑量組的mRNA水平在4-12週期間增加，而高劑量組的mRNA水平在12-24週期間保持一致。研究人員還發現，在測試的三種劑量中，CNs和mRNA水平都隨着劑量的增加而增加。

主要競爭對手

有兩種治療CAH的替代治療類別正在研究中。第一類是促腎上腺皮質激素釋放因子1型，或CRF1，受體拮抗劑。CRF1受體拮抗劑調節腦下垂體促腎上腺皮質激素或ACTH的釋放，刺激腎上腺雄激素和皮質醇的合成。在健康的個體中，內源性皮質醇對ACTH的釋放提供負反饋，從而保持雄激素合成的良好調節。由於這種負反饋在CAH患者中嚴重受損，因此需要超生理劑量的外源性類固醇來使這些患者的雄激素合成正常化。雖然CRF1受體拮抗劑可以調節雄激素的合成，但它們不能解決這些患者皮質醇或醛固酮產生不足的問題。因此，CRF1受體拮抗劑仍需補充類固醇。兩種CRF受體拮抗劑Crinecerfont(Neurocrine Biosciences，Inc.正在開發中)和TildacerFont(由Spruce Biosciences，Inc.開發)目前分別處於第三階段和第二階段臨牀試驗。

14

第二類替代治療是ACTH受體拮抗劑。抑制CRF1途徑下游的這一途徑也會導致腎上腺雄激素和皮質醇合成的抑制。然而，與CRF1受體拮抗劑一樣，ACTH抑制劑不能解決這些患者皮質醇或醛固酮產生不足的問題。CRN04904是一種口服ACTH拮抗劑，目前正處於Crinetics製藥公司的1期臨牀開發中。

雖然這些替代治療機制試圖通過潛在地減少對外源性類固醇的需求來解決疾病的有意義的方面，但這兩種機制都不能通過針對定義疾病的完整特徵來從根源上解決疾病。特別是，這些機制不能消除服用類固醇的需要，因為它們不能解決身體無法合成皮質醇和醛固酮的問題。相反，我們認為，通過基因治療的酶替代有可能通過恢復激素途徑中的適當流量來同時解決疾病的各個方面，通過提供前體分子轉化為皮質醇或醛固酮的替代途徑來減少雄激素的產生。

KRAS驅動的癌症

我們的KRAS抑制劑組合專注於通過治療KRAS驅動的癌症的新的選擇性機制來抑制致癌RAS信號的方法。這項工作包括三項主要工作：

15

KRAS是RAS癌基因家族的成員，該家族還包括HRAS和NRAS，共同構成了一些最著名的癌症單基因驅動因素。NRAS突變常見於白血病和黑色素瘤，而HRAS突變常見於膀胱癌、甲狀腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌。KRAS基因突變是許多具有高度未滿足醫療需求的最大癌症適應症的常見驅動因素，包括30%的非小細胞肺癌、98%的胰腺癌和45%的結直腸腺癌。最常見的KRAS突變涉及從蛋白質第12位的甘氨酸變為天冬氨酸(G12D，佔所有KRAS突變的36%)、纈氨酸(G12V，24%)和半胱氨酸(G12C，15%)，但也包括甘氨酸13和谷氨醯胺61的突變。總體而言，美國和歐洲每年有超過50萬名患者被診斷為KRAS驅動的癌症。

BBP-398：瞄準多種腫瘤學適應症

BBP-398是SHP2的一種小分子抑制劑，正在開發用於治療由過度活躍的受體酪氨酸激酶(RTK)或MAPK信號驅動的癌症。我們於2021年7月與百時美施貴寶(Bristol-Myers-Squibb)或百時美施貴寶(BMS)簽訂了聯合開發BBP-398與PD-1抑制劑nivolumab的聯合開發協議，並於2022年5月與BMS簽訂了獨家許可協議，根據該協議，Navre授予BMS獨家權利，在全球範圍內開發和商業化BBP-398，但人民醫院的Republic of China、澳門、香港、臺灣、新加坡和韓國(亞洲地區)除外。

我們目前正在招募患者參加三個獨立的一期試驗(NAV-1001、NAV-1003和NAV-1004)，我們負責完成與BMS的許可協議以及2022年1月與安進簽訂的關於與安進的KRAS G12C抑制劑(Sotarasib)進行聯合試驗的臨牀試驗協作和供應協議中的條款。

NAV-1001是一項正在進行的針對RAS和RTK突變患者的單一治療劑量升級和擴展臨牀試驗。

2022年，我們啟動了NAV-1003和NAV-1004，分別與BBP-398和KRAS G12C抑制劑(sotorasib；Amgen)和PD-1(nivolumab；BMS)抑制劑進行聯合試驗。

此外，LianBio目前正在根據我們於2020年8月簽訂的獨家許可協議，在亞洲地區招募患者參加一期單一療法劑量遞增試驗。研究BBP-398和表皮生長因子受體抑制劑(Osimertinib)的一期臨牀試驗將由聯生公司在中國進行，預計將於2023年啟動。

BBP-671：PKAN和有機酸中毒

BBP-671是我們正在開發的一種口服、小分子、變構泛酸激酶激活劑，用於治療泛酸激酶相關神經變性(PKAN)和有機酸中毒(OAS)。BBP-671目前處於第一階段開發。第一階段臨牀試驗的健康志願者部分已經完成，展示了BBP-671的初步安全性和耐受性、靶向參與和合適的PK。第一階段臨牀試驗的OA隊列現在正在招募中。BBP-671已獲得孤兒藥物指定，用於治療丙酸血癥(PA)，並在美國和歐盟用於治療PKAN。BBP-671也被指定為治療一種罕見的兒科疾病的藥物，用於治療PKAN和PA。

PKAN是一種罕見的遺傳性疾病，伴有進行性神經變性。早期發病的患者通常在六歲內表現出運動障礙，並可能因視網膜變性而出現視力問題。較晚發病的疾病是異質性的，精神症狀和進行性帕金森症在兒童後期到成年期間發展。PKAN的患病率約為百萬分之一，在美國和歐盟有800至850名患者。目前還沒有批准的治療PKAN的方法。

OAS是由酶的突變引起的，這些酶擾亂氨基酸代謝，導致需要住院的急性失代償，以及涉及心臟、胰腺、腎臟、肝臟和大腦等多個器官系統的長期併發症。OAS的發病率約為每10萬名新生兒中就有5名。護理標準包括飲食限制和補充，但由於代謝失調和長期併發症，未得到滿足的需求仍然很高。

16

BBP-812：加拿大犬病

BBP-812是我們正在開發的用於治療Canavan病的AAV基因治療候選產品。BBP-812於2021年被FDA授予治療Canavan病的快速通道稱號，我們治療Canavan病的BBP-812 1/2期臨牀試驗正在進行中。我們在2022年10月13日公佈了三名患者在我們的低劑量(1.32e13 Vg/kg)下的初步生物標誌物數據，並預計到2023年底以我們的高劑量(3e14 Vg/kg)給第一名患者提供劑量。

Canavan病是一種致命的進行性神經退行性疾病，從嬰兒期開始。這種疾病是一種腦白質營養不良症，由大腦中的白質退化引起。患者通常會錯過預期的發育里程碑，頭圍迅速增加，逐漸缺乏運動控制，而且往往活不過十幾歲。全球加那文病的發病率約為每10萬名新生兒中就有一名。 沒有批准用於加拿大病的治療方法；護理重點是症狀管理。

與計劃相關的其他信息

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴於第三方合同製造組織，即CMO，以滿足我們臨牀前研究和正在進行的候選產品臨牀試驗對原材料、藥物物質和藥物產品的所有要求。除了我們於2019年12月通過我們的一家子公司簽訂的製造協議，該協議於2022年5月根據雙方協議終止外，我們還沒有與我們現有的CMO簽訂長期協議。我們打算繼續依靠CMO對我們的候選產品進行後期開發和商業化，包括我們可能確定的任何其他候選產品。雖然我們依賴CMO，但我們有具有豐富製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們的合同製造商的關係。我們的幾個開發候選者已經或預計在短期內擁有多餘和重疊的藥物物質和藥物產品供應鏈。

17

銷售和市場營銷

當我們認為某個地區可能獲得監管批准時，我們打算在美國建立商業基礎設施，並選擇其他地區來支持我們當前候選產品的商業化。由於我們的目標適應症大多是罕見疾病，有集中的處方受眾和少數影響相關患者羣體處方治療的關鍵意見領袖，因此我們目前相信，在內部銷售人員、內部營銷小組和分銷支持的支持下，我們可以通過自己的有針對性的專業銷售和營銷組織來有效地滿足每個市場的需求。到目前為止，我們已經獲得了監管部門對我們之前開發的兩種產品的批准，TRUSELTIQ(Infigratinib)用於t治療先前治療過的局部晚期或轉移性膽管細胞癌，或存在FGFR2融合或重排的CCA患者，和NULIBRY(磷蝶呤)注射作為降低MoCD型AA患者死亡風險的首選治療方法Entynl治療公司，或稱Sentynl，在2022年第一季度獲得了NULIBRY的全球權利現在負責NULIBRY在美國的持續開發和商業化，以及在全球範圍內的開發、製造和商業化。在FDA於2021年5月批准TRUSELTIQ(Infigratinib)後，我們成為該產品在美國的主要銷售方。從2022年1月開始，我們將剩餘的TRUSELTIQ過渡性供應出售給Helsinn Healthcare S.A.和Helsinn Treateutics(U.S.)，Inc.，或統稱為Helsinn，Helsinn成為主要銷售方。赫爾辛恩宣佈，將在2023年3月31日之前停止供應TRUSELTIQ。2022年12月，我們與赫爾辛恩達成了一項相互終止協議，其中包括逐步結束Infigratinib在腫瘤學適應症中的商業化。(見本公司合併財務報表附註11。)

我們在推動每一種候選產品通過臨牀開發和監管批准的過程中評估我們的商業化戰略。在我們可能確定的美國以外的任何核心市場，如果獲得批准，我們可能會利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來擴大我們候選產品的商業供應。我們目前預計，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們將不需要大型製藥合作伙伴將其商業化，儘管我們可能會考慮在某些地區或適應症或其他戰略目的方面進行合作。

優先合作的計劃

2022年1月，我們承諾實施一項重組計劃，其中包括重新確定發展計劃的優先順序等內容。作為這一重組計劃的一部分，我們計劃只通過潛在的新合作伙伴關係來推進幾個項目。下面列出了其中一些調查項目。

此外，我們還有一個臨牀前發現計劃(BBP-954)，尋找不可逆轉的谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)抑制劑，用於治療實體腫瘤和血液病。2022年12月，我們的共同開發合作伙伴赫爾辛終止了我們對這一發現計劃的合作伙伴關係。

18

知識產權

概述

我們努力通過各種方法保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護專利和專利申請，以涵蓋我們的產品候選和組成、它們的使用方法和製造過程、我們的平臺技術以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明方面。我們尋求獲得國內和國際專利保護，除了在美國提交和起訴專利申請外，我們還可能在我們認為此類外國申請可能有益的其他國家/地區提交對應的專利申請，包括澳大利亞、加拿大、歐洲、中國、日本和墨西哥。我們已經簽訂了各種許可協議，以獲得將某些專利用於我們候選產品的開發和商業化的權利。請參閲“我們的實質性協議”。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護專利和其他專有權利，保護與我們的業務相關的具有商業重要性的技術、發明和專有技術，捍衞和執行我們當前和未來發布的專利(如果有)，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們不斷評估和改進我們的知識產權戰略，以最大限度地鞏固我們的地位，並在我們的知識產權戰略需要提交此類申請時提交更多的專利申請。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和潛在的許可內機會來開發和維護我們的知識產權組合。爭取獲得國內外專利保護，爭取對具有商業價值的新發明及時提出專利申請。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，專利範圍在發佈後可以由法院重新解釋。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何專利的權利主張如果發佈，是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。

由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先級。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾訴訟或派生訴訟，以確定發明的優先權。

截至2023年2月13日，我們的知識產權組合包括我們從學術和研究機構及其他第三方獲得許可的135項已發佈專利和81項專利申請，以及我們擁有或共同擁有的33項已發佈專利和374項未決專利申請，包括通過我們的子公司。這些專利和專利申請通常為我們提供了在美國和世界各地開發我們的候選產品的權利。我們認為是我們核心價值驅動因素的每個項目的知識產權組合將在下面進一步描述。

對於我們的子公司QED治療公司，我們從諾華公司獲得了兩項已頒發的美國專利的權利，以及澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲和南美洲其他國家的相關正在申請和已頒發的外國專利和專利申請，這些專利和申請針對的是infigratinib的組合物。外國專利和專利申請如果發佈，預計將在2025年至2030年之間到期。已頒發的美國專利預計將在2028年至2029年之間到期，這考慮到了美國專利商標局授予的專利期限調整，以及一項已頒發專利對另一項美國專利的最終免責聲明。在infigratinib的初步批准後，QED為涵蓋infigratinib化合物的美國專利申請了1,516天的專利期限延長，即PTE；假設PTE申請獲得批准，該專利的有效期可能從2029年8月25日延長至2033年10月19日。

19

我們還授權諾華公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲和南美洲的其他國家和地區獲得兩項已頒發的美國專利、一項正在申請的美國專利以及相關的正在申請和已頒發的外國專利和專利申請，這些專利和專利申請針對的是含有infigratinib的藥物配方。已頒發的專利和專利申請如果頒發，預計將於2034年到期。此外，我們還授權諾華公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲其他國家和地區獲得一項已頒發的美國專利、一項待批准的美國專利申請以及相關的正在申請和已頒發的外國專利和專利申請，這些專利和申請針對的是治療低磷血癥的方法。已頒發的專利和專利申請如果頒發，預計將於2033年到期。

我們還從Inserm Transfer t ESA和法國巴黎公共援助公司獲得了兩項已發佈的美國專利和一項未決的美國專利申請，以及一項在歐洲授予的專利，這些專利針對的是使用infigratinib治療骨骼發育不良和軟骨發育不全的方法。已頒發的美國專利，在歐洲授予的專利，以及正在申請的專利，如果頒發，預計將於2032年到期。

此外，QED治療公司在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和墨西哥以及亞洲其他國家和地區擁有三項未決的美國專利申請、一項未決的專利合作條約或PCT專利申請，以及相關的未決外國專利申請，這些專利申請涉及使用infigratinib治療各種癌症或骨骼疾病的方法。如果從這些專利申請中獲得任何專利，這些專利預計將在2040年至2043年之間到期。

對於我們的子公司Eidos Treateutics，Inc.，我們從利蘭·斯坦福初級大學或斯坦福大學的董事會那裏獲得了十項已頒發的美國專利、兩項未決的美國專利申請、一項歐洲專利和一項日本專利的權利，這些專利涉及與阿可拉米相關的物質組成和使用方法。這些專利預計將在2031年或2033年到期。

此外，我們在澳大利亞、加拿大、歐洲、中國、日本和墨西哥等不同司法管轄區擁有4項已發佈的美國專利、3項待審的美國專利申請和51項相關的外國專利申請，涉及與阿可拉米相關的鹽和固體形式、製造方法、給藥方法和配方。已頒發的美國專利預計將於2038年或2039年到期。懸而未決的美國和外國專利申請如果發佈，預計也將在2038年或2039年到期。

對於我們的子公司Adrenas Treateutics，Inc.，我們擁有一項未決的美國專利申請，一項未決的PCT專利申請，以及包括加拿大、中國、歐洲、日本和韓國在內的多個司法管轄區的六項相關外國專利申請，這些申請涉及與BBP-631相關的重組AAV載體及其劑量。這些專利申請如果發佈，預計將在2039年或2042年到期。

我們的子公司theras，Inc.與Leidos Biomedical Research，Inc.，或Leidos，以及Lawrence Livermore National Security，LLC，或livermore共同擁有六項未決的美國專利申請，四項未決的PCT申請，以及八項針對K-RAS調節器的未決外國申請，其中包括聲稱調節劑是物質的組成及其在治療中的用途，包括癌症治療。這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年至2044年之間到期。此外，THERAS與萊多斯和利弗莫爾共同擁有一項未決的美國專利申請，一項未決的PCT申請，以及兩項未決的外國申請，這些申請涉及可能擾亂PI3Kα和小GTP酶之間相互作用的化合物，其中包括聲稱這些化合物是物質的組成及其在治療中的用途，包括癌症的治療。這些申請頒發的任何專利預計都將在2043年到期。

20

我們的實質性協議

阿克拉米迪斯

與Alexion的許可協議

2019年9月，通過我們的子公司Eidos Treateutics，Inc.或Eidos，我們與Alexion製藥公司的子公司Alexion Pharma國際運營無限公司或共同簽署了一項許可協議或Alexion許可協議，以在日本開發和商業化Acoramidis。此外，2019年9月，Eidos與Alexion簽訂了一項股票購買協議，根據該協議，Eidos向Alexion出售了556,173股普通股，現金收益總額為2,500萬美元。根據Alexion許可協議的條款，Eidos向Alexion授予了我們在日本開發、製造和商業化acoramidis的某些知識產權的獨家許可。作為許可證授予的對價，Eidos收到了2500萬美元的預付款，根據監管里程碑的實現，可能還會再一次性支付3000萬美元。此外，Eidos有權獲得由Alexion of acoramidis在日本的淨銷售額的兩位數的低使用費。如果Alexion需要從第三方獲得知識產權以在日本開發、製造或商業化acoramidis，或在市場引入仿製藥競爭時，特許權使用費費率可能會降低。

與利蘭·斯坦福初級大學董事會簽訂的許可協議

2016年4月，通過Eidos，我們與斯坦福大學達成了一項獨家許可協議，獲得與新型轉甲狀腺素聚集抑制劑相關的權利。根據我們的協議，斯坦福大學向我們授予了製造、使用和銷售受許可專利權覆蓋的產品的全球獨家許可。此許可授權在最後一項許可專利到期時到期。根據許可證獨家授權給我們的專利權在上面的標題“知識產權-Eidos治療公司”下有更詳細的描述。

斯坦福大學保留代表自己和所有其他非營利性學術研究機構為任何非營利性目的(包括贊助研究和合作)在專利權下執業的權利。只要我們積極致力於專利權所涵蓋的產品的開發或商業化，我們就可以向第三方授予再許可。在某些情況下，如果我們不願意或不能為潛在市場或地區提供服務，並且有第三方願意成為該市場或地區的分許可人，我們也可能被要求在斯坦福大學的要求下再許可我們在協議下的權利。

我們有義務在協議期限內每年向斯坦福大學支付許可證維護費，但我們可以將維護費與該年度淨銷售額所賺取的版税付款相抵銷。斯坦福有權獲得特許產品淨銷售額的特許權使用費，比例為較低的個位數。我們同意向斯坦福大學支付我們從我們的分許可人那裏獲得的非特許權使用費收入的一定比例，根據我們簽訂適用的分許可協議的時間，欠我們的金額在三年內每年遞減。此外，我們有義務在完成特定的知識產權、臨牀和監管里程碑事件後向斯坦福大學支付最高約100萬美元。如果發生與Eidos有關的控制權變更交易，我們有義務向Stanford支付250,000美元的控制權變更費用，這與將許可協議轉讓給Eidos的收購人有關。

根據與斯坦福大學的許可協議，我們有義務以商業上合理的努力開發、製造和商業化至少一種許可產品；為該等許可產品開發市場；並滿足我們與斯坦福達成的某些開發里程碑。

在上述許可授予到期之前，該協議沒有指定的期限。我們可以事先向斯坦福大學發出書面通知來終止協議，如果我們未能達到某些里程碑或根據協議支付款項，或者我們沒有積極開發許可產品，或者如果我們以其他方式嚴重違反協議並未能在指定的寬限期內糾正此類違規行為，斯坦福大學有權終止協議。

21

Infigratinib：與諾華國際製藥有限公司達成許可協議

2018年1月，通過我們的子公司QED治療公司，我們與諾華國際製藥有限公司或諾華公司達成了一項許可協議，獲得了與infigratinib相關的某些知識產權，包括專利和訣竅，用於治療FGFR驅動的疾病，包括CCA、UC和軟骨發育不全患者。我們將這一協議稱為諾華許可。

根據諾華的許可證，我們獲得了研究、開發、製造、製造、使用、進口、提供銷售、銷售、銷售和以其他方式商業化infigratinib的許可證，以及含有infigratinib的治療產品，如果沒有許可證的授予，這些產品將在全球所有使用領域侵犯諾華的許可證專利權，或使用或包含或體現諾華的許可技術。授予我們的許可包括通過多個級別進行再許可的權利。根據與第三方簽訂的材料轉讓協議，我們還擁有授予諾華附屬公司的知識產權的某些權利。

諾華的許可受諾華向第三方提供infigratinib以支持第三方臨牀試驗的現有義務的約束，我們有持續的義務通知諾華，我們或我們的分被許可人有意尋求監管部門對各種適應症的infigratinib的批准並將其商業化，如果隨後決定不尋求監管部門的批准和商業化，或者諾華認定我們未能充分尋求監管部門的批准和商業化，諾華有權授予此類第三方有限的infigratinib開發和商業化權利。

根據諾華許可的條款，我們向諾華一次性支付了1,500萬美元，並同意向諾華發行QED的A系列優先股，總價值約為170萬美元。此外，我們有義務在實現某些監管里程碑時支付總計6000萬美元的或有里程碑付款。我們還有義務在包含infigratinib的治療產品實現某些銷售里程碑時支付總計3500萬美元的或有里程碑付款。QED還同意為含有infigratinib的治療產品的淨銷售向諾華支付兩位數的分級低特許權使用費。在FDA於2021年5月批准TRUSELTIQ之後，我們向諾華支付了2000萬美元的一次性監管里程碑付款。

根據諾華公司的許可，我們必須使用商業上合理的努力來開發infigratinib，並在美國和歐盟獲得監管部門對infigratinib的批准並將其商業化。

我們可以在提前60天書面通知諾華公司的情況下，隨時終止諾華公司的全部許可證，或按產品或國家/地區終止許可證。如果QED不再作為一家持續經營的企業運作，是某些破產或類似程序的對象，或者以其他方式結束或停止業務，諾華可能會終止。任何一方在收到重大違約通知後的規定期限內，另一方仍未糾正的，可以解除該重大違約。否則，諾華公司的許可證將按產品和國家/地區終止，終止時間最晚為許可專利權到期、法規排他性到期或在該國首次商業銷售滿10週年。

Fosdenopterin：與Alexion Pharma Holding無限公司達成資產購買協議

2018年6月，通過我們的子公司Origin Biosciences，Inc.，我們與Alexion Pharma Holding UnLimited Company或Alexion Pharma達成了一項資產購買協議，根據該協議，我們獲得了Alexion對與Fosdenopterin相關的某些資產的權利、所有權和權益，包括專利和其他知識產權。

22

如果FDA授予我們優先審查券，我們已同意向Alexion Pharma支付我們將PRV出售給第三方的任何收益的大約15%的百分比。如果我們在收到PRV後180天內沒有將PRV出售給第三方，我們有義務向Alexion Pharma支付1880萬美元，這筆金額將在我們未來出售PRV時，根據前面的句子從應支付給Alexion Pharma的任何金額中扣除。我們有義務在實現某些開發里程碑時支付總計300萬美元的或有里程碑付款，在實現某些銷售里程碑時支付1,700萬美元，用於含磷蝶呤分子的產品。我們還同意向Alexion Pharma支付含有磷蝶呤分子的產品的淨銷售額的分級特許權使用費，從低到中等不等。

2021年，在FDA批准NULIBRY後，我們向Alexion支付了200萬美元的監管里程碑，這是基於銷售的100萬美元的里程碑付款，以及將PRV出售給Eidos的1500萬美元。

我們有義務使用商業上合理的努力來獲得PRV，實現特定的里程碑事件，並在獲得監管部門批准後至少將一種含有磷蝶呤分子的產品商業化。

BBP-398：與百時美施貴寶公司的許可證開發和商業化協議

2022年5月12日，BridgeBio和我們的子公司NAVRE Pharma，Inc.，或NAVRE，與百時美施貴寶公司(BMS)簽訂了獨家許可開發和商業化協議，根據該協議，NAVRE授予BMS獨家權利，在全球範圍內開發和商業化NAVRE的候選產品BBP-398，人民Republic of China、澳門、香港、臺灣、泰國、新加坡和韓國，或統稱為亞洲地區。我們將該協議稱為NAVRE-BMS許可協議。

根據NAVERE-BMS許可協議的條款，NAVERE有權收到一筆9000萬美元的不可退還的預付款，該款項於2022年6月全額收取。此外，NAVARE有資格獲得總計約8.15億美元的額外付款，這取決於開發、監管和商業里程碑的實現，以及按BMS在亞洲地區以外的全球銷售的特許產品調整後淨銷售額的百分比計算的中低端分級專利使用費。NAVIRE將保留在美國獲得更高版税的選擇權，以資助註冊研究開始時的部分開發成本。根據NAVRE-BMS許可協議的條款，NAVRE將繼續領導其正在進行的第一階段單一療法和聯合療法試驗，而BMS將領導和資助所有其他開發和商業化活動。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局除其他外，對藥物和生物製品的研究、開發、製造、測試、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口，包括基因療法以及診斷，以及任何未來的候選產品進行監管。通常，在一種新藥、生物或診斷藥物可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交審查，並由適用的監管機構批准、授權或批准。

23

美國政府對藥品和生物製品的監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管，並根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束，例如與競爭有關的法規。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政行為或司法制裁。這些行動和制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、無標題或警告信、自願或強制性產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、退還以及民事或刑事罰款或處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們的業務、我們候選產品的市場接受度(如果獲得批准)以及我們的聲譽產生實質性的不利影響。

我們的候選產品必須通過新藥申請、NDA或生物製品許可證申請或BLA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：

臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，藥物和生物製品的監管方案正在演變，並隨時可能發生變化。我們不能確定我們的候選產品是否會及時獲得批准，或者根本不會獲得批准。

臨牀前研究

24

在人體上測試任何藥物、生物或基因治療候選藥物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。

IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良反應和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。此外，對IND提交的信息的審查可能會促使FDA審查現有的IND或任何上市產品，並可能產生關於其他候選產品或計劃的信息或臨牀封存的請求。

臨牀試驗

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求向健康志願者或患者提供研究產品，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。有關某些臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBC)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。儘管NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

25

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定這些信息有資格報告嚴重和意外的可疑AEs、來自其他研究或動物的發現或體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明對人類受試者有重大風險的測試，以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

第一階段、第二階段、第三階段和其他類型的臨牀試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，除其他外，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

26

FDA審查程序

在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。NDA或BLA是為一個或多個指定適應症銷售藥物或生物藥物的批准請求，必須包含藥物的安全性和有效性或生物藥物的安全性、純度和有效性的證據。應用可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物或生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每一份NDA或BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA或BLA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前會對它們進行審查，並可能要求提供額外的信息，而不是接受NDA或BLA的提交。FDA必須在收到NDA或BLA後60天內做出決定，接受NDA或BLA備案，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對新分子實體NDA或原始BLA的初步審查並回應申請人，以及自指定用於優先審查的新分子實體NDA或原始BLA的提交日期起六個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA或BLA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

FDA已經開發了腫瘤學卓越中心實時腫瘤學審查(RTOR)試點計劃，以促進對某些腫瘤學候選產品的更有效的審查過程。雖然該計劃允許FDA在提交完整的NDA或BLA之前開始審查臨牀數據，但該計劃並不打算改變PDUFA審查時間表。

27

在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對NDA或BLA進行評估後，它將發佈批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物或生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的特定處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能要求申請人獲得額外的臨牀數據。, 包括可能需要進行額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或完成與臨牀試驗相關的其他重要且耗時的要求，或進行額外的臨牀前研究或生產活動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請或請求聽證機會。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以對用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響20萬人或更多人的疾病或疾病，並且沒有合理的預期，即在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理或藥品供應問題提供重大貢獻的方式顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這可能會在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，即我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果我們的產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們尋求上市批准的適應症比我們獲得的孤兒藥物指定更廣泛，我們可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是相同的。

28

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據修訂後的FDCA，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，在這種疾病中，嚴重的危及生命的表現主要影響到從出生到18歲的個人，這種疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將來自在美國銷售此類藥物。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物產品獲得批准之日後獲得後續人類藥物或生物應用的優先審查，稱為優先審查憑證或PRV。贊助商可以在提交NDA或BLA之前要求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其NDA或BLA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。

加快發展和審查計劃

贊助商可以根據旨在加速開發、FDA審查和批准符合特定標準的新藥和生物製品的計劃，尋求開發和獲得其候選產品的批准。例如，FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查新藥和生物製品的過程，這些新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並展示解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。對於快速通道指定的產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮NDA或BLA的部分進行審查，如果贊助商提供了申請部分的提交時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。贊助商可以在獲得NDA或BLA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於NDA前或BLA前的會議。

提交FDA上市的產品，包括在快速通道計劃下，可能有資格參加FDA旨在加快開發或審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。優先審查意味着，對於新的分子實體或原始的BLA，FDA將FDA對上市申請採取行動的目標日期定為接受申請後六個月，而不是十個月。如果一種產品是為治療一種嚴重或危及生命的疾病而設計的，並且如果獲得批准，與現有的治療方法相比，它的安全性和有效性將會有顯著的提高，那麼它就有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的新藥或生物申請，以努力促進審查。如果不符合優先審查的標準，新的分子實體或原始BLA的申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

29

根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，在以下情況下，被納入或被藥物或生物利用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或被根據NDA或BLA批准的藥物使用；(2)被批准或許可的藥物的發起人或已被授予對此類藥物申請中提交的數據參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；(3)適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或採用平臺技術的藥物的任何後續原始NDA或BLA。指定平臺技術狀態並不確保藥物開發得更快，或獲得更快的FDA審查過程或最終FDA批准。此外，如果FDA確定一項指定的平臺技術不再符合此類指定的標準，FDA可以撤銷該指定。

如果一種產品是為治療嚴重或危及生命的疾病或狀況而設計的，並且通常提供了比現有療法有意義的優勢，則該產品也可能有資格獲得加速批准，前提是確定該產品對替代或中間臨牀終點有效，該替代臨牀終點或中間臨牀終點可能合理地預測臨牀益處，或者在可比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點上有效，該IMM合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響，同時考慮到疾病或病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為批准的條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商在盡職調查的情況下進行充分和良好控制的上市後驗證性臨牀試驗，並且根據FDORA，FDA被允許在適當的情況下要求此類驗證性研究在批准之前或在批准加速批准後的特定時間段內進行。此外，FDA目前要求，除非該機構另行通知，否則必須事先批准促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

此外，如果一種藥物或生物製劑打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑一起用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該藥物或生物製劑可能有資格被指定為突破性療法。如果FDA指定了一種突破性療法，它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查，這可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查；為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人；並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，這些試驗需要更少的時間完成，並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。突破性的治療指定伴隨着快速通道指定的所有好處，這意味着如果滿足某些條件，贊助商可以滾動提交BLA的部分進行審查, 包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA可能啟動審查之前支付適用的使用費。

30

作為21世紀治療法案的一部分，國會修訂了FDCA，以促進再生醫學高級療法(RMATs)的有效開發計劃，並加快對RMATs的審查，其中包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。RMATs不包括僅受PHSA第361條和21 CFR Part 1271監管的人體細胞、組織以及細胞和組織產品。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT資格。贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA指定一種候選產品為RMAT。FDA有60個日曆天來確定候選產品是否符合標準，包括是否有初步臨牀證據表明，候選產品有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足醫療需求。已獲得RMAT指定的候選產品的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間端點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受批准後要求的具有RMAT認證的候選產品可以通過提交臨牀研究的臨牀證據來滿足這些要求。, 患者登記或其他真實世界證據來源，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准前對所有接受這種治療的患者進行批准後監測。

FDA還宣佈為可能比現有療法有實質性改善的腫瘤學候選產品提供RTOR試點計劃，其中可能包括之前為相同或其他適應症授予突破性治療指定的藥物，以及符合其他加速計劃其他標準的候選藥物，如快速通道和優先審查。提交給RTOR考慮的文件也應該有直截了當的研究設計和易於解釋的終點(例如總體生存或無進展生存)。RTOR計劃的接受並不保證或影響申請的可批准性，這取決於FDA審查員通常進行的利益-風險評估，但該計劃允許FDA在申請人正式提交完整申請之前更早地審查數據。RTOR計劃不影響FDA的PDUFA時間表。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、優先審查、加速批准、突破性治療和RMAT指定不會改變批准的標準。

兒科信息與兒科排他性

根據《兒科研究公平法》，某些NDA和BLA以及某些NDA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。食品和藥物管理局安全和創新法案(FDASIA)修訂了FDCA，要求計劃提交包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

31

一種藥物或生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

上市後要求

新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將繼續受到FDA的監管，其中包括監測和記錄保存活動、向適用的監管機構報告不良經歷、遵守促銷和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準、互聯網上促銷活動的要求、限制將產品用於未經批准的用途或在產品批准的標籤中未描述的患者羣體中(稱為“標籤外使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。儘管醫生可能會開出合法可用的處方對於標籤外使用的產品，製造商不得銷售或推廣此類標籤外用途。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA的規定確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括聯邦和州當局的調查。處方藥宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA，並在某些情況下可能需要提前審查，例如獲得加速批准的產品。

此外，如果對藥物或生物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA/BLA或NDA/BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。這樣的監管審查可能導致拒絕或修改計劃的更改，或者要求進行額外的測試或評估，這可能會大大推遲或增加計劃更改的成本。

FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS，以確保該產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA或BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果初始營銷後出現問題，或者FDA確定產品不再安全或有效，產品批准可能會因不符合監管要求而被撤回。

FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP規定。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產任何經批准的產品的臨牀和商業數量。使用合同製造商、實驗室或包裝商的NDA和BLA持有者負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些製造商必須遵守cGMP法規，這些法規要求，除其他事項外，質量控制和質量保證，維護記錄和文件，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和分銷經批准的藥品或生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP要求和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。發現違規情況，包括不符合cGMP規定，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA或BLA的持有者進行限制，包括召回或從市場上撤回該產品。

32

處方藥、生物製品和藥品樣品的任何分銷都必須遵守美國處方藥營銷法(PDMA)和PHSA。此外，2013年頒佈了《藥品供應鏈安全法案》，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥和生物製品。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將於2023年11月結束。該法律的要求包括對可疑產品進行檢疫和迅速調查，以確定其是否為非法產品，向貿易夥伴和FDA通報任何非法產品，以及遵守產品跟蹤和追蹤要求。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果藥物或生物進入市場後出現問題，FDA可以發佈強制執行函或撤回對該產品的批准。糾正行動可能會推遲藥物或生物的分配，並需要大量的時間和財政支出。如果後來發現藥物或生物方面以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能需要修改批准的標籤以添加新的安全信息，包括添加新的警告和禁忌症；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

同伴診斷學的監管

我們認為，我們某些候選產品的成功可能在一定程度上取決於配套診斷軟件的開發和商業化。伴隨診斷確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監測對特定治療產品治療的反應用於調整治療以達到更好的安全性或有效性的治療產品。伴隨診斷被FDA作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非獲得豁免或FDA行使執法自由裁量權，否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是上市前通知，也稱為510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。

33

要獲得醫療設備的510(K)許可，或對已獲得510(K)許可的設備進行某些修改，製造商必須提交上市前通知，證明建議的設備基本上等同於先前批准的510(K)設備，或1976年5月28日之前已在商業銷售中的修訂前設備，或FDA尚未要求提交PMA的謂詞設備。在確定該裝置基本上等同於謂詞裝置時，FDA將建議的裝置與一個或多個述語裝置進行比較，並評估主語裝置在預期用途、技術、設計和其他可能影響安全性和有效性的特徵方面是否與述語裝置或述語裝置相媲美。如果FDA確定主體設備實質上等同於一個或多個謂詞設備，則主體設備可被批准上市。510(K)上市前通知途徑通常需要自申請完成之日起3至12個月，但可能需要更長的時間。

PMA的申請必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量的數據，包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據，以證明該設備的安全性和有效性，使FDA滿意。對於診斷測試，PMA應用程序通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為對PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對最初的PMA申請的審查需要六到十個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年才能完成。如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含為了確保PMA的最終批准而必須滿足的一些條件。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的，FDA將拒絕PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

2014年7月31日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指導文件，對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品，如果診斷設備對於安全和有效地使用相應的治療產品可能是必不可少的，則應在治療的同時開發和批准或批准配套診斷設備的上市前應用，儘管FDA認識到可能存在不可能同時開發的情況。然而，如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用，FDA的指導意見表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，它通常不會批准該藥物。FDA還在2016年7月發佈了一份指南草案，闡述了共同開發體外伴隨診斷設備和治療產品的原則。指南草案描述了指導治療產品及其相應的體外伴隨診斷的開發和同時營銷授權的原則。

一旦獲得批准或批准，配套診斷設備必須遵守上市後的要求，包括FDA質量體系法規的要求、不良事件報告、召回和糾正以及產品營銷要求和限制。與藥品和生物製造商一樣，配套診斷製造商在FDA將對產品和公司設施進行審計以符合其權威規定的任何時候，都會受到FDA的突擊檢查。

34

生物仿製藥與排他性

我們的某些候選產品被作為生物製品進行監管。作為ACA的一部分，2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA Act)為生物製品創建了一個與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的簡化審批途徑。PHSA的這項修正案在一定程度上試圖將重複檢測降至最低。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明，它要求生物製品與參考產品高度相似，儘管臨牀上沒有活性成分的微小差異，而且在安全性、純度和效力方面，該產品與參考產品之間沒有臨牀上有意義的差異。可互換性要求生物製品與參比產品在生物上相似，並且在任何給定的患者身上，該產品可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，產品和參比產品可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物製品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。與小分子藥物相比，生物產品的結構更大，而且往往更復雜，以及生產此類產品的工藝，這些都對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

參考生物製品自產品首次獲得許可之日起被授予四年和十二年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起12年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

其他監管事項

除FDA外，產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國許多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)，包括監察長辦公室和民權辦公室、HHS部門的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者和醫生的安排，以及與第三方付款人的任何未來安排，可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括：聯邦《反回扣法令》、《虛假索賠法》和聯邦《1996年健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)。

35

《反回扣條例》規定，任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，以現金或實物的形式，直接或間接地索要、接受、提供或支付任何旨在誘導或獎勵轉介的報酬，包括購買、推薦、訂購或開出特定藥物的處方，這是非法的，可以根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療計劃進行支付。違反這項法律的行為將受到監禁、刑事罰款、行政民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。此外，ACA規定，政府可以主張，根據聯邦民事虛假索賠法案或聯邦民事罰款的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但根據聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事金錢懲罰法，藥品製造商可能被追究責任，例如聯邦民事虛假索賠法，它對個人或實體(包括製造商)施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或準訴訟，原因包括故意向聯邦計劃(包括Medicare和Medicaid)提交或導致向聯邦計劃(包括Medicare和Medicaid)提交虛假或欺詐性的項目或服務索賠，對未按索賠提供的項目或服務的索賠，或對醫療上不必要的項目或服務的索賠。違反虛假索賠法案的處罰包括三倍於政府實際遭受的損害，外加對每個單獨虛假索賠的強制性民事處罰，可能被排除在參與聯邦醫療保健計劃之外，儘管聯邦虛假索賠法案是民事法規，但導致違反虛假索賠法案的行為也可能牽涉到各種聯邦刑事法規。政府可能會認為製造商通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外宣傳產品等方式，“導致”提交虛假或欺詐性索賠。就《虛假申報法》而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠屬於虛假或欺詐性索賠。我們未來的營銷和與報告批發商或我們產品的估計零售價有關的活動(如果獲得批准)、用於計算醫療補助返點信息的價格報告和其他影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的信息(如果獲得批准)，以及我們候選產品的銷售和營銷，都受到這項法律的審查。

HIPAA制定了聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，明知而故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重要事實，或作出任何與提供或支付醫療福利有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。物品或服務。與聯邦《反回扣法令》一樣，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

36

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其實施條例，包括2013年1月發佈的最終綜合規則，該規則對某些承保醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所及其各自的業務夥伴、獨立承包商或健康承保實體代理提出了要求，這些實體為他們提供的服務涉及創建、維護、接收、使用或披露與個人可識別健康信息相關的個人可識別健康信息。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於商業夥伴，商業夥伴被定義為覆蓋實體的獨立承包商或代理，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健票據交換所，他們創建、接收或獲取與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，可能還有其他聯邦、州和非美國法律在某些情況下管理健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果, 從而使合規工作複雜化。如果不遵守這些法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰。

此外，我們運營的許多州都有法律保護敏感和個人信息的隱私和安全。某些州的法律在敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或範圍更廣，或者提供更大的個人權利，而且這些法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。在州法律比HIPAA更具保護性的地方，除了HIPAA之外，我們還必須遵守我們所受的州法律。在某些情況下，可能需要修改我們計劃的操作和程序，以符合這些更嚴格的州法律。此外，在我們處理來自多個州的個人的敏感和個人信息的某些情況下，我們可能會發現有必要遵守適用於任何信息的最嚴格的州法律。加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長於2020年6月2日提交最終法規供審查，這些法規最終敲定，現已生效。加利福尼亞州總檢察長已於2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。此外，加州選民於11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA, 2020年。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，自2023年1月1日起生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。我們將繼續監測與CPRA相關的發展，並預計與CPRA合規相關的額外成本和費用。美國其他州也在考慮制定綜合性隱私立法，行業組織經常在這些領域採用並倡導新標準。雖然CCPA和CPRA包含HIPAA下涉及公共衞生設施的某些活動的例外情況，但我們還不能確定CCPA、CPRA或其他此類未來法律、法規和標準可能對我們的業務產生的影響。

此外，一些觀察人士指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經目睹了州一級的重大發展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法，或CDPA，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法，或CPA，使之成為法律。CDPA和CPA均於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異，這些法律將改變受監管企業的運營做法。此外，2022年3月24日，猶他州州長簽署了猶他州消費者隱私法案，或UCPA，使之成為法律。《反海外腐敗法》將於2023年12月31日生效。此外，2022年5月，康涅狄格州州長內德·拉蒙特簽署了康涅狄格州數據隱私法案，簡稱CTDPA，使之成為法律。UCPA和CTDPA在很大程度上依賴於弗吉尼亞州和科羅拉多州的前輩。有了CTDPA，康涅狄格州成為第五個頒佈全面隱私法的州。

37

其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

此外，ACA內的聯邦醫生支付陽光法案或陽光法案及其實施條例要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年向CMS報告與向醫生和教學醫院、或應醫生、某些其他醫療保健專業人員和教學醫院的請求或代表其指定的實體或個人進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並每年報告醫生、某些其他醫療保健專業人員及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員進行的價值轉移。此外，許多州還管理付款或其他價值轉移的報告，其中許多在很大程度上彼此不同，往往沒有先發制人，可能會產生比《陽光法案》更令人望而卻步的效果，從而使遵守努力進一步複雜化。

類似的聯邦、州和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於涉及醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。這類法律一般是寬泛的，由各種國家機構和私人行動執行。美國許多州都採用了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求我們遵守2003年4月的藥品製造商監察長辦公室合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。此外，除了根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務外，我們還必須遵守上述每個醫療保健法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人如何。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和相關的聯邦政府合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。幾個州還實施了其他營銷限制或要求製藥公司 向國家進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表登記。國家和外國法律，包括2018年5月生效的歐洲聯盟一般數據保護條例，也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

38

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們還必須遵守聯邦政府價格報告法，該法律要求我們以準確和及時的方式計算並向政府項目報告複雜的定價指標。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少、個人監禁、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰。, 包括排除在政府資助的醫療保健計劃之外。確保業務安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

在美國，為了幫助患者負擔得起我們批准的產品，我們可能會利用各種計劃來幫助他們，包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。PAP受CMS OIG的監管和指導。此外，至少有一家保險公司已指示其網絡藥店不再接受該保險公司確定的某些特殊藥物的共付券。我們的自付優惠券計劃可能成為保險公司類似行動的目標。此外，2013年11月，CMS向通過ACA市場銷售的合格健康計劃的發行者發佈了指導意見，鼓勵此類計劃拒絕第三方提供的患者費用分擔支持，並表示CMS打算監控此類支持的提供，並可能在未來採取監管行動加以限制。CMS隨後發佈了一項規定，要求個人市場合格的健康計劃接受某些政府相關實體支付的第三方保費和費用分攤。2014年9月，HHS的OIG發佈了一份特別諮詢公告，警告製造商，如果他們不採取適當措施排除D部分受益人使用共同支付優惠券，他們可能會受到聯邦反回扣法規和/或民事罰款法律的制裁。因此，公司將這些D部分受益人排除在使用自付優惠券之外。

當前和未來的立法

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。

39

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。ACA包括的措施已經並預計將繼續顯著改變政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。ACA中對製藥業最重要的條款包括：

40

自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。在拜登政府之前，2017年10月13日，前總裁·特朗普簽署了一項行政命令，終止了根據ACA向保險公司報銷的費用分擔補貼。前特朗普政府得出的結論是，ACA要求向保險公司支付的成本分擔削減或CSR尚未收到國會的必要撥款，並宣佈將立即停止支付這些款項，直到這些撥款到位。幾個州的總檢察長提起訴訟，要求阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。2020年8月14日, 美國聯邦巡迴上訴法院在兩起不同的案件中裁定，聯邦政府應對2017年前幾年(包括2017年)未支付的CSR承擔全額責任。對於健康保險公司在2018年及以後提出的企業社會責任索賠，將需要進一步的訴訟來確定到期金額(如果有的話)。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府無需向第三方付款人支付超過120億美元的ACA風險走廊付款，這些付款人辯稱這些付款是欠他們的。2020年4月27日，美國最高法院推翻了美國聯邦巡迴上訴法院的裁決，將案件發回美國聯邦索賠法院，結論是政府有義務根據相關公式支付這些風險走廊付款。目前尚不清楚這些裁決將對我們的業務產生什麼影響。

此外，CMS發佈了一項最終規則，從2020年起，各州在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面將有更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

41

此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了2019財年和2018財年特定承保門診藥物(SCOD)的報銷公式。法院裁定，這一變化不是部長酌情決定的“調整”，而是補償計算的根本變化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了重審EN Banc的請願書(即在全體法院之前)，但於2020年10月16日被駁回。原告-被上訴人於2021年2月10日向最高法院提交了移審令的請願書。2021年7月2日星期五，最高法院批准了這份請願書。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。2022年6月15日，最高法院一致推翻了上訴法院的裁決，認為HHS 2018年和2019年對340B醫院的報銷費率違反了法規，是非法的。我們繼續審查影響340B計劃的發展。

42

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS表示，根據這一規則，各州進口的藥物將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，廢除了最惠國規則。

此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨《更安全社區法案》推遲到2027年1月1日。2022年的通脹削減法案進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。此外，2020年12月31日，CMS發佈了一項新規定，自2023年1月1日起生效，要求製造商確保自付援助的全部價值轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算。2021年5月21日，PhRMA在美國哥倫比亞特區地區法院起訴HHS，要求停止實施該規則，聲稱該規則違反了有關醫療補助回扣的聯邦法律。2022年5月17日，美國哥倫比亞特區地區法院批准了PhRMA提出的即決判決動議，宣佈醫療補助累加器規則無效。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施, 拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

43

美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

美國的包裝和分銷

如果我們的產品一旦獲得批准，就可以向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的潛在產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

44

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

美國專利期限延長與市場排他性

根據FDA批准藥物或生物的時間、期限和細節，根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為哈奇-韋克斯曼法案)，一些美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許將專利期延長至超過專利正常到期日最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期延長不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年，只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長的申請。保密協議或許可協議的申請人可以申請延長其目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議或許可協議的提交所涉及的其他因素。

FDCA中的營銷排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，如果申請人不擁有或合法地參考批准所需的所有數據，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

歐盟藥物開發

在歐盟或歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，或歐盟臨牀試驗條例，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC或指令。新的歐盟臨牀試驗條例的暫時性條款規定，到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到新的歐盟臨牀試驗條例。

45

新的歐盟臨牀試驗條例徹底改革了歐盟以前的臨牀試驗審批制度。具體地説，新的歐盟臨牀試驗條例直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家執行立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如，它通過單一入口點(通過臨牀試驗信息系統)提供了簡化的申請程序，並嚴格規定了臨牀試驗申請評估的最後期限。

歐盟藥品審查和批准

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

46

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

由於聯合王國(由大不列顛及北愛爾蘭聯合王國組成)已經脱離歐盟，大不列顛不再屬於中央集權的MA(根據北愛爾蘭議定書，中央集權的MA在北愛爾蘭繼續得到承認)。所有具有當前集中MA的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國MA。從2021年1月1日起的三年內，英國藥品監管機構或MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新MA的決定，以更快地批准新的英國MA。然而，仍將需要單獨的申請。2023年1月24日，MHRA宣佈，將從2024年1月1日起建立新的國際認可框架，該框架將考慮歐洲藥品管理局和其他某些監管機構關於批准MA的決定。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的MA，以期更快地在聯合王國或大不列顛授予MA。

歐盟新的化學實體排他性

在歐盟，根據完整和獨立的數據包批准的創新醫藥產品在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予數據排他性，則在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，當在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時，仿製藥或生物相似申請者不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能投放歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被確定為與目前批准的療法相比帶來了顯著的臨牀益處。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。然而，即使一種產品被認為是創新的醫藥產品，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的MA，並具有完整和獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一版本。

歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會就一種產品授予孤兒稱號，前提是其贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人；或(Ii)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者，如果有這樣的方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

47

在歐盟，孤兒指定使一方有權獲得經濟激勵，如減少費用或免除費用，並在授予營銷授權後授予十年的市場排他性。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或歐盟成員國的任何主管機構都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果不再符合孤兒指定標準，包括證明該產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可能縮短至六年。在非常特殊的情況下，市場排他性也可以被撤銷，例如，如果(I)確定類似的醫藥產品比授權產品更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)營銷授權持有人同意這種撤銷；或(Iii)營銷授權持有人不能供應足夠的孤立醫藥產品。在提交上市審批申請之前，必須要求指定為孤兒。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

自2021年1月1日起，英國開始採用單獨的孤兒指定程序。英國現在沒有上市前的孤兒指定(與歐盟一樣)，孤兒指定的申請將在英國或英國MA的MAA時由MHRA審查。指定孤兒的標準與歐盟相同，只是它們只適用於英國(例如，與歐盟相反，在英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法)。

歐洲兒科調查計劃

在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，符合與EMA兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。如果獲得MA，並在產品信息中包含試驗結果，即使是否定的，該產品也有資格獲得6個月的補充保護證書延期。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，MA的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

48

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區(EEA)，該區域由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，歐盟與英國締結貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，除新的歐盟臨牀試驗規例外，英國的規管制度在很多方面均與歐盟現行的藥物規管制度一致，但由於英國的規管制度獨立於歐盟，而《英國藥物管制法》並沒有就英國和歐盟的藥物法例相互承認作出規定，因此這些制度在未來可能會有更大的差異。

49

歐洲數據收集

歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用受2018年5月25日生效的《一般數據保護條例》(GDPR或EU GDPR)的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。GDPR加強了個人數據控制人的數據保護義務，包括關於數據當事人同意的嚴格要求、關於個人數據如何被使用的更廣泛披露、對“高風險”處理進行隱私影響評估的要求、對保留個人數據的限制、強制性數據泄露通知和“設計隱私”要求，並對作為數據處理者的服務提供者規定了直接義務。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家不能確保足夠的保護水平，如美國。不遵守GDPR的要求和歐洲經濟區成員國的相關國家數據保護法可能會導致高達2000萬歐元的罰款或公司上一財政年度全球年收入的4%，以較高者為準。此外，GDPR授予數據主體要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害的權利。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持對GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，繼聯合王國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在聯合王國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，稱為英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了聯合王國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。英國政府宣佈了在數據改革法案中改革其數據保護法律框架的計劃，但這些計劃已被擱置。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。

英國的GDPR包括對跨境數據傳輸的限制。根據歐盟和英國的數據保護法，必須實施足夠的保障措施，使個人數據能夠轉移到歐盟或英國以外的地區，特別是轉移到美國。2021年6月4日，歐盟委員會(EC)發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐洲經濟區內的控制器或處理器(或以其他方式受歐盟GDPR約束)向歐洲經濟區以外設立的控制器或處理器(不受歐盟GDPR約束)傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新的標準合同條款的約束，但已經發布了自己版本的標準條款，稱為《國際數據轉移協議》，該協議於2022年3月21日生效，允許源自英國的轉移。根據這些新機制進行的轉移需要在個案的基礎上進行評估，以確保接受國的法律提供與歐洲經濟區“基本相同”的保護，以保護轉移的個人數據，如果不符合這一標準，企業將被要求採取補充措施。我們將被要求在根據英國GDPR進行受限數據傳輸時實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會現在發佈了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

50

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

管理國際業務的其他法律和法規

如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售某些候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

51

承保和報銷

新藥產品的成功商業化在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私營健康保險公司和其他組織對這些藥物產品的報銷程度。在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥品買單，並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起藥品的關鍵。藥品的銷售在很大程度上取決於健康維護、管理保健、藥房福利和類似的保健管理組織支付藥品費用的程度, 或由政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，藥品價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行確定藥品價格，但監測和控制公司利潤。相應地，在美國以外的市場，藥品的報銷可能會比美國減少。

T與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。在美國，有關新藥產品報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS機構做出。CMS決定新藥產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策，不同付款人之間的藥品保險和報銷水平可能有很大差異。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

52

第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代藥物可用時，第三方付款人可能會拒絕在其處方中包括特定的品牌藥物，或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。 第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的藥物的需求。D部分處方藥計劃涵蓋的任何我們未來產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商平均價格(AMP)和製造商報告的醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，這些新符合條件的實體(兒童醫院除外)將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。2009年的《美國復甦和再投資法案》為聯邦政府提供了資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。

這項研究的計劃於2012年由衞生與健康服務部、醫療保健研究和質量局和國家衞生研究院公佈，並定期向國會提交研究狀況和相關支出的報告。儘管比較有效性研究的結果並不是為了授權公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚如果任何此類藥物或它們打算治療的情況是試驗的主題，研究將對我們候選藥物的銷售產生什麼影響(如果有的話)。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的藥物有好處，這可能會對我們候選藥物的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的藥物作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。

53

這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

在美國以外的許多國家，藥品和醫療器械的定價受到政府的控制。例如，在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些成員國規定，產品只能在擬議的定價獲得批准後才能銷售。有些會員國可能要求完成其他研究，將某一特定療法的成本效益與現有療法或所謂的保健技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。成員國可以允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制產品數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。隨着各國試圖管理醫療支出，控制藥品和醫療器械價格和使用的努力可能會繼續下去。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

人力資本管理

我們的人力資本理念依賴於吸引和留住持續表現出色的團隊成員。我們的文化和我們對人才的態度強化了這一理念，包括招聘、專業發展、績效管理和全面獎勵。關於我們的一些核心人力資源流程，我們在下文中提供了更多細節。

截至2022年12月31日，我們有392名全職員工和4名兼職員工。其中，297家專注於直接或通過我們的附屬公司推進研發計劃，99家在我們的附屬公司工作，提供戰略業務發展、財務和行政領導專業知識，以及我們附屬公司的一般一般和行政服務。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係很好。

招聘

2020年，我們建立了人才獲取能力，以支持我們的附屬公司在合適的時間聘用合適的人才。我們由經驗豐富的人才獲取專業人員組成的團隊與招聘經理密切合作，瞭解公開職位所需的技能和能力，然後為應聘者的面試過程和評估提供支持。我們努力招聘頂尖人才，因此需要高質量的招聘流程和應聘者經驗。我們努力用最合格的候選人來填補每一個職位，這有時需要與外部招聘機構合作。我們一直在尋找新的機會和途徑來招聘有才華的人到BridgeBio工作。

2023年人才收購團隊的重點是滿足BridgeBio及其附屬公司的招聘需求。我們認識到，我們現有的和潛在的未來團隊成員有就業機會的選擇，包括在其他生物技術和製藥公司、研究和學術機構、政府實體以及諮詢和投資公司。為了吸引和留住表現最好的團隊成員，我們專注於創造一個允許自主性、專業成長和影響力的環境，同時提供具有競爭力的總獎勵方案。

專業發展與績效管理

我們通過定期反饋和指導以及有針對性的學習和發展機會來投資於我們團隊成員的專業發展，以滿足已證明的需求。我們建立了一套五種核心品質，我們希望每一位BridgeBio團隊成員在履行自己的職責時都會表現出來：患者冠軍、企業家經營者、真理探索者、激勵卓越和高質量的執行者。

54

BridgeBio為所有團隊成員進行半年一次的績效審查，以評估績效並提供針對這些屬性的反饋。反饋集中於優勢和改進機會，以實現所有團隊成員的專業發展。在年底，績效評估包括自我、同事和經理反饋，還包括正式評級，併為薪酬決定提供信息，包括績效獎金、工資調整和晉升。

核心價值觀與倫理道德

全世界有數百萬人受到遺傳疾病的困擾，但患者人數較少，而且行業不願進行早期開發，這意味着對許多人來説，治療還沒有到來。我們致力於彌合這一鴻溝：商業案例和科學可能性之間，耐心和希望之間。這從我們的第一個核心價值開始：把病人放在首位。我們還努力獨立思考。我們的目標不是簡單地接受別人的想法和意見作為事實，而是問一問“為什麼？”還有“有何不可？”我們努力為我們處理的每一個問題帶來嚴格的、第一原則的思維方式。我們鼓勵我們的所有團隊成員在有想法或反饋要分享時暢所欲言，為我們的文化感到自豪完全透明什麼時候 它涉及到對想法的辯論。對獨立思考的承諾要求我們考慮其他人的想法，如果它們被證明是最好的，就採納它們。我們努力保持這樣一種文化，即任何想法都值得考慮和檢驗。我們知道分秒必爭。我們的分散模式致力於通過為每項資產利用專注的專家團隊，以儘可能快的速度向患者提供從發現到治療的治療。重大決策可以由最有能力理解它們的人做出，而不會將時間浪費在不必要的循環上。而我們讓科學説話。我們的模型旨在促進對我們計劃的理性評估。關於一個項目命運的決定是由它相對於一套客觀標準的表現決定的，這給了每個潛在藥物的科學價值最後的決定權。所有員工都有責任維護這些價值觀和BridgeBio商業行為和道德準則，這構成了我們政策和實踐的基礎。

總獎勵

為了吸引和留住頂尖人才，我們提供具有競爭力的整體獎勵方案。我們把全部直接補償固定在市場的高端。我們通過績效獎金計劃將每位員工薪酬的一部分與績效掛鈎。為了創造一種所有權意識，並使員工激勵與我們的長期成功保持一致，我們通過股票期權或限制性股票單位授予以及我們的員工股票購買計劃，為符合條件的員工提供公司股權。我們還設計了一個計劃，以激勵分支機構級別的員工在核心價值轉折點實現特定的里程碑，例如IND或NDA批准。

我們將我們的福利集中在保持員工及其直系親屬健康和高效的關鍵領域。我們為每週平均工作至少30小時的所有員工提供身心健康福利。我們有一個靈活的帶薪休假政策，使團隊成員能夠在他們需要的時候利用他們需要的時間。

多樣性、公平性和包容性

我們相信，多元化、公平和包容的文化對BridgeBio的成功至關重要。我們很自豪能在我們的組織內外推廣獨特的聲音，並渴望學習他人的經驗，因為我們知道，多元化和包容性的員工隊伍是企業的當務之急，也是我們長期成功的關鍵。

2022年，我們的多樣性、公平性和包容性，或DE&I，執行和指導委員會繼續開展有影響力的工作，實現BridgeBio的DE&I願景。DE&I小組委員會還設計和實施了點解決辦法，以解決通過相關的重點小組和調查出現的問題。在委員會全年組織和舉辦的許多DE&I活動中，我們主辦了DE&I午餐和學習系列活動，重點關注在醫療保健臨牀試驗中影響代表不足的少數族裔的突出問題，以及我們作為一家公司如何儘自己的力量幫助解決這些差異。

員工資源組(ERG)仍然是我們DE&I工作的基本要素。2022年，Bridge ERG的女性繼續對整個公司產生影響。我們在演講者系列的基礎上，邀請了科學界有影響力的女性發表演講，其中包括我們的董事會成員。我們的導師計劃也繼續推動着Impact。

55

女性在Bridge的成功促使第二個員工資源小組在2021年第三季度出現，名為Asians@Bridge。亞洲人@Bridge在2022年舉辦了一系列文化、教育和社區活動，從參與者和與會者那裏獲得了特殊的反饋。我們還啟動了一個支持LGBTQ社區的員工資源小組的規劃，該小組名為Pride@Bridge，於2023年1月啟動。

對新冠肺炎的迴應

隨着新冠肺炎全球疫情的持續，我們繼續採取額外的預防措施，以降低所有員工的病毒暴露風險，並將員工的健康和安全放在首要位置。我們對2022年大流行的反應圍繞三個主要部分：(1)適當的安全規程；(2)檢測要求；(3)疫苗接種要求。

公司和其他信息

我們於2019年成立為特拉華州公司，名稱為BridgeBio Pharma，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加州帕洛阿爾託94304號波特路3160號Suite250。我們的電話號碼是(650)391-9740。

我們的網頁地址是Https://bridgebio.com。我們的投資者關係網站位於Https://investor.bridgebio.com。我們在我們的投資者關係網站上的“美國證券交易委員會檔案”下免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括展品、我們董事和高級管理人員的第16條報告，以及在向美國證券交易委員會備案或提供此類材料後對這些報告的任何修訂。對我們網站地址的引用並不構成通過引用併入網站上的信息，網站上包含的信息也不是本文件或我們向美國證券交易委員會備案或提供的任何其他文件的一部分。

56

第1A項。RISK因素

我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定因素，以及本10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”以及合併財務報表和相關附註。如果實際發生以下任何風險，可能會損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況以及未來前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於本年度報告下文和其他部分描述的因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

與我們的財務狀況和增長戰略相關的風險

藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。我們自成立以來一直沒有產生顯著的收入，再加上我們有限的運營歷史，可能會使您難以評估我們未來的生存能力。

製藥和生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家新的商業階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們的子公司主要是處於早期階段的生物製藥公司，我們在很大程度上依賴於它們的成功。到目前為止，我們主要專注於在子公司層面識別、獲得或許可我們的候選產品並開發我們的產品，幾乎所有這些產品都在發現、領先優化、臨牀前或臨牀開發中。我們的候選產品管道將需要大量額外的開發時間，包括廣泛的臨牀研究和資源，然後我們才能申請或獲得額外的監管批准，並開始從這些候選產品的銷售中產生收入，如果獲得批准的話。

我們沒有盈利，自2015年4月成立以來，每年都出現虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為4.847億美元、5.865億美元和5.055億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為19億美元。我們有兩種產品獲準用於商業銷售，即NULIBRY和TRUSELTIQ，但產品銷售沒有產生任何重大收入，僅通過出售股權證券、債務融資和出售某些資產為運營提供資金。Sentynl於2022年3月購買了NULIBRY的全球權利，赫爾辛是TRUSELTIQ的主要銷售方，將在2023年3月31日之前停止銷售TRUSELTIQ。我們繼續產生大量的研發或研發，以及與持續運營相關的其他費用，並預計在可預見的未來會出現虧損。此外，由於持續的新冠肺炎疫情，我們認為，我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗以及與我們正在進行的臨牀試驗相關的某些研究程序的調整，例如啟用備用站點、遠程醫療和家訪以及上門給藥，可能會增加我們的支出或在比最初估計更長的時間內耗盡我們的支出。此外，我們為非臨牀實驗室活動選擇合同研究組織(CRO)以及與合同製造組織(CMO)合作以減輕對我們供應鏈的任何潛在短期影響的變化可能會增加我們的支出，而不是最初的預期。我們預計，這些損失在未來將大幅增加。

由於與藥物開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們支出的時間或金額，也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入，或者實現或保持盈利。此外，如果美國食品和藥物管理局、FDA或類似的外國監管機構要求我們在我們目前預期的基礎上進行非臨牀或臨牀前研究或臨牀試驗，或者以其他方式提供我們目前認為支持上市批准申請或繼續臨牀開發所必需的數據，或者如果我們或我們未來的合作者的臨牀試驗或我們可能確定的候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會超出我們目前的預期。我們預計，如果未來的任何候選產品獲得批准，以及正在進行的合規努力，將產生與商業化相關的鉅額成本。

57

我們可能永遠無法成功地將一種適銷對路的藥物商業化或實現盈利。銷售任何產品的收入將部分取決於我們已獲得或可能獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。我們的增長戰略取決於我們創造收入的能力。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。如果我們不能實現持續盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使我們的研發渠道多樣化、營銷我們的候選產品(如果獲得批准)的能力，以便我們可以識別和追求，或繼續我們的業務。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。

如果我們在未來獲得更多公司的控股權，可能會對我們的經營業績和普通股價值產生不利影響，從而擾亂我們的業務。

作為我們戰略的一部分，我們預計將成立更多的全資子公司和可變利益實體，並對其進行投資。對我們現有和任何未來子公司的投資涉及許多風險，包括但不一定限於：

如果我們未能正確評估與創建新的研發計劃或維護現有研發計劃相關的潛在收購、許可、投資或其他交易，我們可能無法實現任何此類交易的預期收益，我們可能會產生超出預期的成本，管理資源和注意力可能會從其他必要或有價值的活動上轉移。例如，在2021年1月，我們完成了對Eidos普通股的所有流通股的收購，這些普通股以前不是我們或我們的子公司擁有的，我們稱之為Eidos合併。在與Eidos合併和我們將Eidos的歷史業務整合到我們的業務中時，每家公司管理層的某些成員和每家公司的資源的注意力從日常業務運營中轉移出來。此外，由於我們向Eidos的股東發行普通股，以及我們承擔與交易相關的Eidos的某些股權獎勵，我們的股東的利益被稀釋。我們未來可能會就其他可能的交易進行類似的討論，這些交易可能會轉移我們正在進行的業務的時間和資源。此外，根據我們對與項目相關的成本和風險的成功可能性的持續評估，我們不時地、將來也可能通過我們的全資子公司和VIE來實施我們可能最終決定不推進的研究和開發計劃。

58

與我們的候選產品開發相關的風險

我們可能會在臨牀試驗方面遇到重大延誤，或者可能無法在預期的時間表內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證我們正在進行和計劃中的任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。此外，即使這些試驗是及時啟動或進行的，也可能會出現可能導致暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們正在進行的和未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：

59

任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行生產或配方更改，我們可能會被要求或選擇進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，以將從我們的修改後的候選產品獲得的數據與使用這些候選產品的早期版本進行的非臨牀和臨牀研究獲得的數據聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的候選產品獲得專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果正在進行的或計劃中的臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會或數據安全監測委員會暫停或終止，我們也可能遇到延誤，包括我們正在進行的acoramidis臨牀試驗，正在進行的低劑量infigratinib的正在進行的第二階段和計劃的第三階段臨牀試驗，我們正在進行的BBP-418的第二階段和計劃的第三階段臨牀試驗，我們正在進行的BBP-631的第一/2階段臨牀試驗，以及我們正在進行的Enlaret的2b階段和第三階段臨牀試驗，或者由FDA或其他監管機構，或如果正在進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。例如，儘管在ATTRIBUTE-CM研究的第12個月，阿可拉米未能達到其主要終點，但ATTRIBUTE-CM獨立數據監測委員會建議基於不盲目的數據審查將該研究繼續進行到第30個月終點。我們過去已經並可能在未來收到來自FDA或其他監管機構的部分或全部臨牀擱置通知，這些通知要求並可能在未來要求我們進行更多研究、生成更多數據、修改我們的臨牀試驗方案和/或推遲或停止我們臨牀試驗的啟動或繼續。出於各種原因，我們可能被要求或自願決定在未來將我們的一個或多個候選產品置於臨牀擱置狀態，這可能會推遲或以其他方式損害我們的臨牀開發努力以及獲得監管部門對任何此類候選產品的批准的能力。此外，FDA在審查IND提交後，可能會確定我們沒有提供評估擬議研究受試者風險所需的足夠信息，或者我們提交的IND不足以支持臨牀試驗的啟動。不能保證FDA會同意我們的反應是足夠的，在FDA允許我們提議的臨牀試驗繼續進行之前，我們可能需要進行額外的臨牀前研究或生產步驟。

60

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

延遲啟動、進行或完成我們的候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減緩候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和從此類候選產品獲得收入的能力(如果獲得批准)。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。如果我們確定了任何其他候選產品，我們不能確定提交IND或CTA是否會導致FDA或類似的外國監管機構允許及時開始臨牀試驗。這些事件中的任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

早期研究或臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果，初步研究或臨牀試驗可能無法為我們的候選產品建立足夠的安全性或有效性概況，從而證明進入高級臨牀試驗或申請監管批准是合理的。

非臨牀和臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外，對於我們獲得的某些候選產品，我們沒有自己進行臨牀前研究和臨牀試驗。在一組患者或疾病適應症中進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，或者來自我們沒有牽頭的臨牀前研究或臨牀試驗的結果，可能無法預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得上市批准。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。例如，在屬性-CM研究的第12個月，阿科拉米未能達到其主要終點，因為阿科拉米組和安慰劑組的平均觀察到的6分鐘步行距離或6MWD分別下降了9米和7米，這兩個下降幅度與健康的老年人相似，也低於之前未接受治療的ATTR-CM隊列；然而，屬性-CM獨立數據監測委員會建議，基於非盲目數據審查，該研究應繼續進行到第30個月的終點。製藥和生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折，儘管在早期的研究中取得了良好的結果，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使早期臨牀試驗成功，我們也可能需要在更多的患者羣體或不同的治療條件下對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗，然後我們才能尋求FDA和美國以外的監管機構的批准，以營銷和銷售這些候選產品。如果我們的產品未能獲得商業上可行的適應症候選產品的營銷批准，或根本沒有獲得批准，將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成嚴重損害。

61

此外，到目前為止，我們對候選產品進行的一些臨牀試驗是以開放標籤研究的形式設計的，並在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀試驗的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。考慮到我們的阿可拉米的第二階段臨牀試驗包括開放標籤臨牀試驗擴展，以及我們的小劑量infigratinib治療軟骨發育不全兒童的第二階段劑量遞增和擴大研究，或PROPEL 2，被設計為開放標籤試驗, 這些臨牀試驗的結果可能不能預測這些或其他候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括一項開放標籤臨牀試驗。

我們可能會在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，因此臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。我們計劃評估我們當前候選產品的適應症代表了一種罕見的疾病或疾病，患者人數有限，可以從這些疾病或疾病中吸引臨牀試驗的參與者。由於我們專注於開發治療孟德爾疾病和基因驅動的癌症的候選產品，其中許多是罕見的疾病，我們可能無法及時識別和招募足夠數量的患者，或具有所需或所需特徵和標準的患者。

由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，這兩種情況都會對我們的業務產生不利影響。

62

使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他特性或安全風險相關，這可能會延遲或停止其臨牀開發，阻止其監管批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄產品或候選產品，限制候選產品的商業潛力，如果獲得批准，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、運營結果和財務狀況。

與藥品的一般情況一樣，可能會有與使用我們的候選產品相關的副作用和不良事件或不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。我們候選產品的藥物相關副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。我們還可能被要求根據我們的臨牀前研究或臨牀試驗的結果修改或終止我們的研究計劃。例如，在我們的infigratinib治療FGFR驅動的癌症的第二階段臨牀試驗中，最常見的治療任何級別的緊急AE的治療是高磷血癥，這是一種電解質紊亂，血液中磷酸鹽水平升高。我們在對候選產品進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗中可能觀察到的這些和其他不良反應可能要求我們推遲、修改或放棄針對受影響候選產品或與受影響候選產品具有相同特性的其他候選產品的開發計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的候選產品，後來可能會被發現會產生副作用，阻礙進一步的開發。當我們努力推進現有的候選產品並確定新的候選產品時，我們不能確定在早期測試中最初顯示出希望的後續測試或候選產品的試驗不會發現會導致類似或不同的不可接受的副作用，從而阻礙它們的進一步開發。

當我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着我們候選產品的使用(如果獲得監管部門的批准)變得更加普遍，受試者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良反應，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或批准後才知道，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，其他人進行的藥物和生物製藥產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管監督機構暫停或終止我們的臨牀試驗，改變對我們任何候選產品的批准要求。

除了由候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何這樣的不良反應，我們對候選產品的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良反應是由管理程序或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件或SAE都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

63

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可以在我們的產品標籤上施加盒裝警告，並可能要求我們採用風險評估和緩解策略，或REMS，並可以應用確保安全使用的元素，以確保產品的好處大於其風險，其中可能包括概述產品風險的藥物指南，以分發給患者和向醫療從業者傳播計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品一旦獲得批准就會產生不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持對特定產品或候選產品的市場接受度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的某些候選產品正在開發中，用於治療患有嚴重合並症的患者羣體，這些患者可能會導致死亡或嚴重的不良或不可接受的副作用，需要我們放棄或限制我們的臨牀開發活動。

我們正在進行和計劃中的某些候選基因驅動癌症臨牀試驗，包括針對FGFR驅動癌症的infigratinib臨牀試驗，以及我們針對RAS和RTK突變患者的BBP-398單一療法劑量遞增和擴大臨牀試驗，以及可能接受我們可能開發的其他候選產品治療的患者，在他們的疾病的治療過程中也可能接受化療、放射和/或其他高劑量或清髓治療，因此可能會遇到與我們的候選產品無關的副作用或不良反應，包括死亡。雖然這些副作用或不良反應可能與我們的候選產品無關，但它們仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗也可能導致死亡或其他不良醫療事件，原因是潛在疾病或此類患者可能接受的其他治療或藥物。這些事件中的任何一個都可能阻止我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，並獲得監管部門的批准，並將削弱我們將候選產品商業化的能力。任何不能通過臨牀開發推動我們的候選產品的情況都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得或進行更多分析而發生變化，並且這些數據受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈我們臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步、“頂線”或中期數據與最終數據之間的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

64

與監管審查和批准我們的候選產品相關的風險

我們的候選產品處於臨牀前或臨牀開發階段，這是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，可能會出現重大延誤。我們不能保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准，這在它們可以商業化之前是必要的。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。到目前為止，我們幾乎所有的努力和財政資源都集中在確定、獲得和開發我們的候選產品上，包括進行線索優化、非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗，併為這些業務提供一般和行政支持。我們不能確定任何臨牀試驗是否會按計劃進行或如期完成，如果真的有的話。我們無法成功完成臨牀前和臨牀開發，可能會導致我們的額外成本，並對我們的創收能力產生負面影響。我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管部門批准，然後成功將候選產品商業化的能力。雖然我們之前有兩種產品獲準銷售，但我們沒有從藥品銷售中獲得可觀的收入，我們可能永遠無法成功地將適銷藥商業化。

我們所有的候選產品都需要額外的開發；臨牀前、臨牀和製造活動的管理；以及監管部門的批准。此外，我們將需要獲得足夠的製造供應；完成商業組織的建設；開始針對候選產品的營銷努力；並在從此類候選產品的商業產品銷售中獲得任何重大收入之前，獲得報銷。我們的許多候選產品都處於早期研究或開發的轉換階段，這些計劃失敗的風險很高。我們不能確定我們的候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們和我們的子公司可能無法繼續運營，這可能會導致我們逐步關閉和解散子公司，出售或超過許可技術或尋求替代戰略。

如果我們無法獲得一個或多個司法管轄區對我們可能識別和開發的任何候選產品的監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。FDA和類似的外國監管機構的批准是漫長和不可預測的，取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。批准政策、法規或獲得批准所需的非臨牀或臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。雖然我們之前獲得了FDA的監管批准，EUropean Medicines Agency，或EMA，和以色列衞生部，NULIBRY(Fosdenopterin)，用於降低鉬輔助因子缺乏，或MoCD，A型患者的死亡風險，從FDA和加拿大衞生部，TRUSELTIQ(Infigratinib)，用於治療既往治療的，無法切除的局部晚期或轉移性膽管癌，FGFR2融合或其他重新安排，我們目前的候選產品和我們未來可能開發的任何其他候選產品，都將永遠無法獲得監管部門的批准。我們不能確定我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們的任何候選產品將成功商業化。

獲得上市批准是一個廣泛、漫長、昂貴且本質上不確定的過程，監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，包括但不限於：

65

此外，即使NDA、BLA或其他提交的監管批准被提交併接受審查，FDA或類似的監管機構也可能會推遲審查或批准過程，或者可能會以各種原因拒絕批准監管批准。漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性和不斷變化的監管要求，可能導致我們無法獲得監管機構對我們可能在美國或其他地方尋求的候選市場產品的批准，這將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們的臨牀試驗可能無法證明我們可能識別和追求的候選產品的安全性和有效性的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗證明，適用的候選產品在每個目標適應症中使用都是安全和有效的，如果我們的候選產品被監管為生物製品，則該候選產品是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持未來的市場批准。

66

我們不能確定我們目前的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，即使此類臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。在特定適應症的臨牀試驗中取得成功並不能確保候選產品在其他適應症中也會取得成功。同樣，在特定適應症中批准一種候選產品並不能確保該候選產品在其他適應症中也會成功。此外，一個法域可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個法域的監管批准。如果試驗結果不能令FDA或類似的外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使獲得了對候選產品的監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

我們對美國以外的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們目前在美國以外進行臨牀試驗，包括在歐洲。例如，我們的阿可拉米3期臨牀試驗包括美國以外的患者。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)該數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)該試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這樣的檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受來自在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗的數據，包括我們正在進行的和計劃中的阿可拉米臨牀試驗的數據，我們已經在美國以外的地方招募了隊列。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這樣的數據，將導致需要額外的試驗, 這將是昂貴、耗時和拖延我們業務計劃的方面，並可能導致我們可能開發的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化的批准或許可。

即使我們目前在美國的候選產品獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會獲得批准，將這些候選產品中的任何一個在美國以外的地方商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和驗證，以及與美國不同的額外或不同的行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，一旦獲得批准，也需要得到批准。

67

尋求外國監管機構的批准可能會導致困難和成本，並需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的候選產品在這些國家推出。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。雖然我們之前有兩種產品獲準在美國銷售，但我們沒有任何候選產品獲準在國際市場銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將被減少，我們實現任何經批准的產品的全部市場潛力的能力將受到損害。

即使我們可以為我們的候選產品申請孤兒藥物指定，我們也可能無法獲得此類指定或保持與孤兒藥物狀態相關的福利，包括孤兒藥物營銷排他性。

我們的業務戰略專注於開發治療遺傳病的候選產品，這些產品可能符合FDA或EMA孤兒藥物的指定資格。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的期望通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。為了獲得孤兒藥物指定，必須在提交保密協議或BLA之前提出申請。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間

如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的第一次FDA批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，包括NDA或BLA，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤兒專營權，FDA仍然可以批准其他藥物或生物製品在專營期內用於治療相同的適應症或疾病，或用於治療不同的適應症或疾病的相同生物製品。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒獨家專利，或者如果隨後的申請者表現出比我們的產品更好的臨牀優勢，可以克服孤兒藥物獨家專利。

在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會在以下情況下就產品授予孤兒稱號：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)當提出申請時，這種情況在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(2)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

68

我們已經從FDA獲得了孤兒藥物名稱，包括：用於治療甲狀腺激素澱粉樣變性的阿科拉米；用於治療軟骨發育不全的小劑量infigratinib；用於治療常染色體顯性遺傳低血鈣症(包括ADH 1型和ADH 2型)的Enlaret；用於治療由21OHD引起的CAH的BBP-631；用於治療Canavan病的BBP-812；以及用於治療PKAN和PA的BBP-671。我們已經從EMA和歐盟委員會獲得了以下孤兒藥物名稱：用於治療ATTR澱粉樣變性的阿可拉米；用於治療軟骨發育不全的小劑量infigratinib；用於治療由21 OHD引起的CAH的BBP-631；用於治療肢體帶狀肌營養不良的BBP-418；用於治療Canavan病的BBP-812；用於治療PKAN和PA的BBP-671；以及用於治療甲狀旁腺功能減退症(包括ADH1)的Enlaret。我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。即使我們獲得了孤兒藥物指定，如果我們尋求批准一個比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果後續申請者證明其臨牀優勢超過我們的產品，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會獲得這樣的指定。任何未能獲得、維護或以其他方式認識到我們候選產品的孤兒藥物指定的好處都可能對我們的前景產生實質性的不利影響。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年重新授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，在2021年的《綜合撥款法案》中，國會沒有進一步改變這一解釋，因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈之前發佈孤兒指定但產品批准在FDARA頒佈之後的情況。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA已批准BBP-671用於治療PKAN和PA的罕見兒科疾病，小劑量infigratinib用於治療軟骨發育不全，BBP-812用於治療Canavan病。然而，BBP-671的營銷申請如果獲得批准，可能不符合優先審查憑證的資格標準。

FDA已將罕見的兒科疾病命名為 BBP-671用於治療PKAN和PA，小劑量infigratinib用於治療軟骨發育不全，BBP-812用於治療Canavan病。將一種藥物指定為治療一種罕見兒科疾病的藥物並不能保證該藥物的保密協議在申請獲得批准時符合獲得兒科罕見疾病優先審查憑證的資格標準。根據聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)，我們需要在原始NDA中申請BBP-671的罕見兒科疾病優先審查憑證。FDA可以確定，BBP-671、低劑量infigratinib或BBP-812中任何一種的NDA如果獲得批准，不符合優先審查憑單的資格標準，原因包括：

69

FDA對在2024年9月30日或之前獲得兒科罕見疾病指定的藥物和生物製品授予罕見兒科疾病優先審查券的權力目前僅限於那些在2024年9月30日或之前獲得兒科罕見疾病指定的候選人，FDA只能在2026年9月30日之前授予罕見兒科疾病優先審查券。然而，國會有可能進一步延長FDA授予罕見兒科疾病優先審查憑證的權力。如果沒有任何這樣的延期，如果BBP-671、低劑量infigratinib或BBP-812的NDA因任何原因沒有在2026年9月30日之前獲得批准，無論它是否符合兒科罕見疾病優先審查券的標準，它都將沒有資格獲得優先審查券。

FDA的加速批准，即使批准了我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會使用FDA的加速審批程序尋求我們的候選產品的批准。我們可能會根據FDA的加速審批程序，在適用的情況下尋求更多候選產品的批准。這一途徑可能不會帶來更快的開發、監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病，通常比現有的治療方法提供有意義的優勢，並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響，則該產品可能有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後驗證性臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。根據2022年食品和藥物綜合改革法案，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性試驗。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。此外，根據FDORA，FDA有權採取行動，例如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的確認性試驗或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA目前要求，除非該機構另有要求, 在審查期內，對擬在上市批准後120天內傳播或出版的宣傳材料提交該機構審查，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。因此，即使我們尋求使用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批，即使我們獲得了加速審批，我們也可能無法體驗到該產品更快的開發、監管審查或審批過程。此外，獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

我們可能不會選擇或不能利用FDA授予突破性治療、快速通道或再生醫學高級治療指定的候選產品可使用的任何加速開發或監管審查和批准程序。

我們打算評估並繼續與FDA就監管戰略進行持續討論，以使我們能夠利用我們的某些候選產品的加速開發途徑，儘管我們不能確定我們的候選產品是否有資格獲得任何加速開發途徑，或者監管機構是否會授予或允許我們保持相關的合格指定。我們可以追求的潛在加速發展道路包括突破性治療、快速通道指定和/或再生醫學高級治療，或RMAT。

70

突破性的治療指定旨在加快設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品的開發和審查，當“初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。”將候選產品指定為突破性療法提供了潛在的好處，包括與FDA舉行更頻繁的會議，討論候選產品的開發計劃，並確保收集支持批准所需的適當數據；更頻繁地與FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等事項進行書面通信；對高效藥物開發計劃的密集指導，最早從第一階段開始；涉及高級管理人員的組織承諾；以及滾動審查和優先審查的資格。

快速通道指定是為用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品而設計的，在這種情況下，非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求RMAT認證。2017年，FDA將RMAT指定為其實施《21世紀治療法》的一部分，以加快對任何符合以下標準的藥物的審查：它符合RMAT的定義，即細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品；它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況；初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。與突破性治療指定一樣，RMAT指定也提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及是否有資格進行滾動審查和優先審查。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源，如電子健康記錄；通過收集更大的驗證性數據集；或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足批准後的要求。

儘管我們的一些候選產品，包括以下產品，獲得了FDA的快速通道認證，但我們可以選擇不對其他候選產品進行任何突破性治療、快速通道或RMAT認證，FDA擁有廣泛的自由裁量權，決定是否授予這些認證：

即使我們相信某個特定的候選產品有資格獲得突破性治療、快速通道指定或RMAT，也不能保證FDA會決定批准它。突破性治療指定、快速通道和RMAT指定不會改變產品批准的標準，也不能保證此類指定或資格將導致快速審查或批准，或者不能保證批准的適應症不會比突破性治療、快速通道或RMAT指定所涵蓋的適應症範圍更窄。因此，即使我們確實接受了突破性治療、快速通道或RMAT指定，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為該產品不再符合資格標準，它可能會撤回突破性治療、快速通道或RMAT指定。如果我們不能利用這些或任何其他加快發展和監管的途徑，我們的業務可能會受到損害。

此外，某些腫瘤學候選產品可能有資格接受實時腫瘤學審查(RTOR)試點計劃的審查，該計劃是FDA腫瘤學卓越中心的一項倡議，旨在加快向患者提供安全有效的癌症治療。儘管該計劃允許FDA更早地審查數據，但在申請者正式提交完整的申請之前，RTOR試點的接受並不保證或影響申請的批准，這取決於FDA審查員通常進行的利益-風險評估，也不影響FDA的PDUFA時間表。

71

我們可能會尋求將我們的平臺技術指定為指定平臺技術，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們這樣做了，這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可以尋求將我們的平臺技術指定為指定的平臺技術。根據FDORA，在以下情況下，被納入藥物或生物體內或由其使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被併入或被根據NDA或BLA批准的藥物使用；(2)被批准或許可的藥物的發起人提交的初步證據，或已被授予對該藥物申請中提交的數據的參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；(3)適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或採用平臺技術的藥物的任何後續原始NDA或BLA。即使我們認為我們的平臺技術符合此類指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不授予此類指定。此外，收到平臺技術的這種指定並不能確保藥物開發得更快，或獲得更快的FDA審查過程或最終FDA批准。更有甚者, 如果FDA確定指定的平臺技術不再符合指定的標準，FDA可以撤銷指定。

如果我們無法成功驗證、開發和獲得監管機構對需要或將從此類測試中受益的候選藥物的配套診斷測試的批准，或者在這樣做方面遇到重大延誤，我們可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。

對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發，我們可能會與合作者合作開發或獲得體外培養配套診斷測試，以確定疾病類別中可能從我們的候選藥物中獲得選擇性和有意義益處的患者亞組。例如，我們與基礎醫學(FMI)合作開發了一種用於治療CCA患者的infigratinib的配套診斷藥物，該藥物與TRUSELTIQ同時獲得FDA批准。這樣的配套診斷技術將在我們的臨牀試驗以及我們的候選產品商業化過程中使用。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。FDA和類似的外國監管機構監管體外培養作為醫療設備的配套診斷，在該監管框架下，可能需要進行臨牀試驗，以證明我們可能開發的任何診斷方法的安全性和有效性，我們預計在商業化之前，這將需要單獨的監管批准或批准。

72

我們可能依賴第三方為我們的候選治療產品設計、開發和製造配套的診斷測試，這些產品可能需要這樣的測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。在開發和監管審批過程中，可能需要解決相關診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選產品開發伴隨診斷，在後來的臨牀試驗中產生的數據也可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作者在開發、獲得監管批准、製造和商業化與我們的候選治療藥物和治療藥物本身類似的伴隨診斷藥物方面可能會遇到困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可等問題。如果我們不能成功地為這些候選治療產品開發配套診斷，或者延遲開發，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響，這些候選治療產品可能無法獲得營銷批准，我們可能無法實現任何已經或可能獲得營銷批准的治療藥物的全部商業潛力。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外, 與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們候選產品的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們的候選治療產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

如果獲得批准，我們作為生物製品監管的研究產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂，或統稱為ACA，其中包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的BLA，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得許可，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

如果競爭對手能夠獲得涉及我們任何候選產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，這將削弱我們成功將此類產品商業化並從銷售中獲得收入的能力。

73

我們的候選產品如果獲得批准，將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們的候選產品如果獲得批准，將受到FDA和其他適用監管機構在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息方面的持續監管要求和審查，包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠被要求遵守FDA和類似的外國監管機構施加的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造實踐或cGMP法規。因此，我們和我們的CMO將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何NDA、BLA或營銷授權申請或MAA中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。此外，根據藥品供應鏈安全法，對於某些商業處方藥產品，製造商和供應鏈中涉及的其他各方也必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。此外，包括樣品在內的處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案對聯邦一級的藥品和藥品樣本的分銷進行監管。併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。處方藥產品還必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。如果我們不能遵守審批後的法規要求, 我們可能會被監管機構撤回對任何批准的產品的營銷批准，我們營銷此類產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響，我們可能會受到重大處罰。因此，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

我們可能為我們的候選產品獲得的任何監管批准，都受到或將受到產品可能用於營銷和推廣的已批准指示用途的限制，或受批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括監控產品安全性和有效性的第4階段臨牀試驗和監測。我們將被要求向FDA和類似的外國監管機構報告某些不良反應和生產問題。任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。此外，根據FDORA，經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供六個月的通知，例如撤回藥物，如果不這樣做，FDA可能會將該產品列入停產產品名單，這將取消該產品的上市能力。

FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷、標籤、廣告和促銷活動，以確保產品的製造、營銷和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。對於可能被批准的產品，我們必須遵守有關廣告和促銷的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們可能不會為未經批准的適應症或用途推廣這些產品。

74

經批准的保密協議、BLA或MAA的持有人必須提交新的或補充的申請，並獲得對經批准的產品、產品標籤或製造工藝的某些更改的批准。我們也可以被要求進行上市後的臨牀試驗，以驗證我們的產品的安全性和有效性，如果我們的產品在一般或特定的患者亞羣中獲得批准。如果最初的上市批准是通過加速審批途徑獲得的，我們可能需要進行成功的上市後臨牀試驗，以確認這些產品的臨牀療效。

如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應，或生產該產品的設施存在問題，或不同意對該產品進行促銷、營銷或貼標籤，該監管機構可對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可能會採取其他措施：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，阻止、限制或推遲對我們產品候選產品的監管批准，或者暫停、撤回或修改對我們產品的監管批准。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們目前的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣我們的產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥進行促銷的聲明。特別是，雖然FDA允許傳播有關批准的產品的真實和非誤導性的信息，但贊助商不得宣傳產品用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，這些用途反映在產品的批准標籤中。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令、公司誠信協議或永久禁令，根據這些禁令，必須改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

75

儘管有與產品推廣相關的規定，FDA和其他監管機構仍允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流。我們打算從事醫學教育活動，並遵守所有適用的法律和法規指導與醫療保健提供者進行溝通。

與我們候選產品的新穎性相關的風險

我們的某些候選產品，包括我們的蛋白質治療和基因治療產品候選產品，都是新穎、複雜且難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲或以其他方式損害我們的業務。

我們的CMO用於生產我們的候選產品，包括我們的蛋白質治療和基因治療產品，其製造工藝複雜、新穎，尚未經過商業用途的驗證。多種因素已經並可能導致未來的生產中斷，包括某些製造業務受到限制，以及因應新冠肺炎疫情而導致的政府“留守”指令導致的CMO製造設施現場人員短缺、設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。

我們的幾個小分子候選產品特別複雜，在某些情況下，由於所需步驟的數量、工藝的複雜性以及末端或中間階段產品的毒性，製造起來特別困難。我們的蛋白質治療和基因治療候選產品需要比大多數小分子藥物所需的處理步驟更復雜的處理步驟。此外，與小分子不同，我們的某些候選生物產品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品的分析可能不足以確保產品在各批次之間保持一致或將以預期的方式運行。因此，我們的CMO必須採用多個步驟來控制製造過程，以確保過程是可重複的，並且候選產品嚴格和一致地符合該過程。製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足，無法進行臨牀試驗或供應商業市場。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，滿足FDA、EMA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的CMO還可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量保證、質量控制和製造人員方面遇到問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們CMO的製造工藝或設施中的任何問題都可能導致計劃的臨牀試驗延遲和成本增加，並可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的生物技術公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制更多有吸引力的開發項目。我們製造過程中的問題也可能限制我們滿足未來對任何可能獲得批准的產品的潛在市場需求的能力。

76

我們的某些候選產品是基於一種新型的腺相關病毒或AAV基因治療技術，到目前為止，臨牀或監管經驗有限，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們的某些候選產品基於基因治療技術，我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。我們不能向您保證，我們或其他基因治療公司未來遇到的與基因治療技術相關的任何開發問題不會在我們的候選產品開發中造成重大延遲或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選新產品的監管審批過程可能比其他更知名或經過廣泛研究的治療方式更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在為疾病開發新的治療方法，在這些疾病中，對於新的終點和方法的臨牀經驗有限，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供具有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止，很少有基因治療產品獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，這使得我們很難確定我們的候選產品在美國、歐盟或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。此外，一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要批准什麼。

對基因治療產品開發的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。2016年，FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內成立了組織和高級治療辦公室(OTAT)，以整合對基因治療和相關產品的審查，並就其審查向CBER提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室(OTP)，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。此外，根據美國國立衞生研究院(NIH)發佈的指導方針，基因治療臨牀試驗也要接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的機構審查委員會(IRB)及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。此外，其他人在候選基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或進展可能會導致FDA或其他監管機構開始暫停我們的臨牀試驗，或以其他方式改變對我們任何候選產品的批准要求。儘管FDA決定個體細胞和基因治療方案是否可以繼續進行, 其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。

同樣，EMA管理着歐盟對基因療法的批准，並可能發佈關於基因療法產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們完成臨牀試驗並及時將我們當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)的能力產生負面影響。

77

我們基於基因治療技術的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，或被公眾認為不安全，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管批准，實施臨牀暫停，限制商業潛力或導致重大負面後果。

公眾的態度可能會受到這樣的説法的影響，即基因療法作為一種新技術是不安全的、不道德的或不道德的，因此，我們的候選產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，FDA近年來對基因治療候選者施加了更多的臨牀限制。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。例如，在之前的候選基因治療產品的臨牀試驗中，已經有幾個顯著的副作用，包括報告的白血病和死亡病例，在使用其他載體的其他試驗中看到。雖然已經開發了新的AAV載體來減少這些副作用，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因治療產品後還存在延遲的不良反應的潛在風險。

基因治療產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應，這可能損害患者的健康或大大限制治療的有效性和持久性。例如，AAV基因治療的一個越來越預期的副作用是T細胞免疫反應的發展，最常見的是影響肝臟。我們的AAV基因治療候選產品或第三方正在開發的產品的任何實際或預期的負面影響都可能削弱我們繼續開發這些候選產品的能力，並對我們的前景產生不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前並預計將繼續依靠第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行某些方面的研究、臨牀前試驗和臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係，或無法履行其合同義務。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款與替代的第三方達成安排，或者根本不能。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴減少了對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們各自的臨牀試驗按照試驗的總體研究計劃和方案以及適用的法律、法規和科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。此外，FDA和類似的外國監管機構要求遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告的結果是可信的、可重複的和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的部分或全部臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的非臨牀或臨牀試驗，或者在批准我們的營銷申請之前招募更多的患者。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。在進行臨牀試驗期間違反任何法律法規, 我們可能會受到無標題的警告信或執法行動，其中可能包括民事處罰，最高可達刑事起訴。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

78

如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能推遲我們的藥物成功商業化的努力。我們的失敗或這些第三方未能遵守適用的監管要求或我們聲明的協議也可能使我們受到執法行動的影響。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或將我們的藥品商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們目前的候選產品或我們可能為臨牀前研究和臨牀試驗開發的其他候選產品的製造完全依賴於第三方。如果這些第三方不能向我們提供足夠數量的藥品，或者不能以可接受的質量水平或價格提供，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有，也不打算在內部獲得為我們正在進行的臨牀試驗或我們可能進行的任何未來臨牀試驗生產藥物供應的基礎設施或能力，而且我們缺乏資源來生產我們的候選產品，如果獲得批准，將進行商業規模的生產。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商來生產我們當前的候選產品或我們可能確定用於臨牀試驗的其他候選產品，以及任何可能獲得上市批准的候選產品的商業生產。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成試驗，但由於需要更換第三方製造商而導致正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料供應的任何重大延遲或中斷，都可能大大推遲臨牀開發和我們候選產品的潛在監管批准，這可能會損害我們的業務和運營結果。我們還預計，如果獲得批准，我們候選產品的商業供應將主要依賴第三方製造。

我們可能無法識別第三方製造商並對其進行適當的資格鑑定，也無法與第三方製造商建立協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

79

此外，我們所有的CMO都與其他公司接洽，為這些公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的製造商在生產此類材料和產品時面臨監管風險。我們的合同製造商用來生產我們的候選產品的設施將受到FDA的審查，檢查將在我們向FDA提交保密協議或BLA後進行。我們不控制藥品和生物製品生產的生產過程，並完全依賴我們的合同生產夥伴遵守法規要求，即cGMP要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，我們將無法確保或保持對在這些製造設施生產的我們的候選產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果任何機構在未來撤回其批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將對我們的候選產品的開發、獲得監管批准或營銷(如果獲得批准)的能力產生負面影響。

2020年3月27日，總裁·特朗普簽署了應對新冠肺炎疫情的CARE法案，使之成為法律。在整個新冠肺炎大流行期間，公眾對關鍵醫療產品的可得性和可及性一直感到擔憂，CARE法案加強了FDA在藥品短缺措施方面的現有權威。根據CARE法案，我們必須制定風險管理計劃，以確定和評估某些嚴重疾病的批准藥物供應或生產藥物或有效藥物成分的每個機構的條件所面臨的風險。風險管理計劃將在檢查期間接受FDA的審查。如果我們獲得上市批准的候選產品供應短缺，我們的結果可能會受到實質性影響。

我們的候選產品可能會與其他候選產品和銷售的藥品競爭生產設施。例如，自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的幾種疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一些後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲或商業供應問題。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發、市場批准或商業化。我們目前和預期的未來對其他候選產品製造的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們某些候選產品的藥物物質和藥品目前都是從單一來源的供應商那裏獲得的。失去這些供應商，或他們未能向我們供應藥物或藥品，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們某些候選產品的藥物物質和藥物產品是由單一來源供應商或CMO根據開發和製造合同、服務、質量協議和採購訂單製造的。我們目前沒有這些候選產品的藥物物質或藥品的任何其他供應商，儘管我們相信有其他替代供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求，但我們不能向您保證，尋找替代來源並與這些來源建立關係不會導致我們候選產品的開發顯著延遲。

我們對單一來源供應商的依賴使我們面臨某些風險，包括以下風險：

80

此外，我們可能無法以商業上合理的條款與替代供應商達成供應安排，或者根本無法達成供應安排。延遲開發我們的候選產品，或不得不與不同的第三方以比我們與現有供應商更優惠的條款簽訂新協議，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們所依賴的代工設施不能繼續滿足監管要求或無法滿足我們的供應需求，我們的業務將受到損害。

所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的候選產品的實體，包括我們現有的所有候選產品的CMO，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP或美國以外的類似法規要求生產。這些規定管理生產過程和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和運行，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致污染物的引入，或者無意中改變我們的候選產品的性能或穩定性。我們或第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、暫停生產、扣押或召回候選產品或上市藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的臨牀或商業供應產生重大不利影響。

我們或我們的CMO必須及時提供支持NDA、BLA或MAA的所有必要文件，並必須遵守FDA和其他監管機構通過其設施檢查計劃執行的法規。我們的一些CMO從未生產過商業批准的藥品，因此沒有獲得必要的監管機構批准。我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。雖然我們監督CMO，但我們不能控制CMO合作伙伴的製造過程，並且完全依賴CMO合作伙伴遵守法規要求。如果這些設施沒有通過批准前的工廠檢查，則可能不會批准適用產品候選的監管批准，或者可能會大幅推遲，直到任何違規行為得到糾正，達到監管當局滿意的程度為止。

監管當局還可以在批准銷售產品後的任何時間對我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

81

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，另一家替代製造商將需要通過保密協議、BLA補充或MAA變更或同等的外國監管申請獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝將根據先前提交給FDA或其他監管機構或經FDA或其他監管機構批准的規格來生產我們的產品或候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們開發候選產品或一旦獲得批准，及時或在預算內將這些候選產品商業化的能力產生負面影響。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。相應地，, 更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們產生更高的成本，並可能導致臨牀試驗、監管提交、所需批准或我們候選產品的商業化延遲或終止。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

與第三方的合作關係可能會導致我們花費大量資源，並在沒有財務回報保證的情況下招致大量業務風險。

我們預計將依靠戰略協作來營銷和商業化我們現有的候選產品。例如，Eidos與Alexion Pharma International Operations UnLimited Company或Alexion簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們依賴Alexion在日本進行acoramidis的臨牀開發和商業化，而QED之前已與赫爾辛醫療保健公司和赫爾辛治療(美國)公司簽訂了許可和合作協議，我們統稱為Helsinn，根據該協議，QED向Helsinn授予獨家許可，以開發、製造和商業化QED在腫瘤學和除軟骨發育不良或任何其他骨骼發育不良以外的所有其他適應症方面的產品候選infigratinib，在全球範圍內(人民醫院Republic of China)香港和澳門，QED已經在哪些地區與LianBio達成合作關係)。我們隨後收到赫爾辛恩以商業考慮為由終止合作的通知。2022年12月，我們簽署了相互終止協議。此外，我們可能會更多地依賴戰略合作來研發其他候選產品，我們可能會通過與製藥和生物技術公司的戰略合作伙伴關係銷售或許可其他產品供應。

如果我們在產品開發的早期階段進行研發合作，成功將在一定程度上取決於研究合作者的表現。我們不會直接控制研究合作者投入到與候選產品相關的活動上的資源的數量或時間。研究合作者可能沒有為我們的研發計劃投入足夠的資源。如果任何研究合作者未能投入足夠的資源，與合作相關的臨牀前或臨牀開發計劃可能會被推遲或終止。此外，合作者可以優先開發現有或其他開發階段的產品或替代技術，而不是與我們合作開發的產品或替代技術。最後，如果我們未能向協作者支付所需的里程碑或特許權使用費，或未能遵守與其達成的協議中的其他義務，則協作者可能有權終止或停止履行這些協議。

82

建立戰略合作是困難和耗時的。我們與潛在合作者的討論可能不會導致以有利的條件建立合作關係，如果有的話。潛在的合作者可能會根據他們對我們的財務、法規或知識產權狀況的評估來拒絕合作。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地建立了合作關係，這些關係也可能永遠不會導致候選產品的成功開發或商業化，也不會產生銷售收入。在我們達成合作安排的程度上，相關產品的收入可能會低於我們直接營銷和銷售此類產品的收入。這樣的協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的跡象，以及對於任何未來的候選產品，這樣的合作是否會比與我們的合作更具吸引力。

管理我們與協作者的關係需要：

如果我們不能在未來以對我們有利的條款建立或維持這種戰略合作，我們的研發努力和創造收入的潛力可能會受到限制。

我們是其他合作、許可和其他類似安排的締約方，並可能尋求加入其他合作、許可和其他類似安排，在維持現有安排或加入新安排方面可能無法成功，即使我們是締約方，我們也可能無法實現此類關係的好處。

我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險，其中可能包括以下風險：

83

此外，由於開發或商業化候選產品所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求達成其他合作、合資企業、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。我們為我們的候選產品建立此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。我們不能肯定，在戰略交易或許可證之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。例如，2022年8月23日，我們收到赫爾辛恩集團的書面通知，表示出於商業考慮，為了方便起見，打算根據修訂後的許可和合作協議(“修訂的QED-赫爾辛恩許可和合作協議”)終止赫爾辛恩集團，並於2022年12月與赫爾辛恩簽訂了相互終止協議。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選產品獲得並維護足夠的知識產權保護，包括阿可拉米、低劑量infigratinib、BBP-418、BBP-631、安乃列特和任何KRAS候選抑制劑，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品或候選產品，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。

與其他製藥和生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力就我們的候選產品和技術獲得並維護我們可能單獨和與其他人共同擁有的知識產權，特別是美國和其他國家的專利。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。

84

獲得和執行製藥和生物製藥專利是昂貴、耗時和複雜的，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或維護、執行和許可任何可能從此類專利申請中發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們可能沒有權利控制專利申請的準備、提交和起訴，或者維護授權給第三方的專利的權利。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律、技術和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。此外，我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的，還是第一個為此類發明申請專利保護的。此外，專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史決定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對這些問題的分析，包括解釋專利或待定申請中權利要求的相關性或範圍，確定此類權利要求對我們的專有技術、候選產品的適用性，預測第三方待定專利申請是否會提出相關範圍的權利要求，以及確定我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期，可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們並不總是對第三方未決的專利申請和專利進行獨立審查。因此，簽發、範圍、有效期, 我們專利權的可執行性和商業價值具有高度的不確定性。我們的待決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的候選產品全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭產品商業化。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權的方式開發類似或替代的候選產品來繞過我們的專利。

我們執行專利權的能力還取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。如果我們為了保護或強制執行我們的專利而提起訴訟，或者對第三方索賠提起訴訟，這樣的訴訟將代價高昂，並將轉移我們管理層和技術人員的注意力。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。

此外，我們可能會將現有技術的第三方預發行提交給美國專利商標局或美國專利商標局，或參與反對、派生、複審、各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

85

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化與我們相似或相同的候選產品的能力，或限制我們候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們類似或相同的藥物商業化。

此外，我們的知識產權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們某些專利權和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，政府對這些專利權和技術擁有一定的權利，包括進行權。當用政府資金開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府使用該發明或讓其他人代表政府使用該發明的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的信息，並行使使用或允許第三方使用我們的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為必須採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府或任何第三方對其保留權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可的條款和條件，而我們某些候選產品的專利保護、起訴和執行可能取決於我們的許可方。

我們目前依賴於來自第三方的某些知識產權和專有技術的許可，這些許可對我們專有技術的開發是重要的或必要的，包括與候選產品相關的技術。這些許可證以及我們未來可能簽訂的其他許可證可能不會提供在所有相關使用領域或我們希望在未來開發或商業化技術和產品的所有地區使用此類知識產權和專有技術的足夠權利。我們的開發計劃可能需要的其他第三方專有技術或知識產權的許可可能不會在未來提供，或者可能不會以商業合理的條款提供。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的專有技術或候選產品，或者開發或許可替代技術，這在技術或商業基礎上可能是不可行的。如果我們不能做到這一點，我們可能無法在我們沒有根據此類許可證獲得權利的使用領域和地區開發和商業化技術和產品候選產品，這可能會嚴重損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交、起訴和執行，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。此外，我們與許可人的一些協議要求我們在執行專利權之前獲得許可人的同意，而我們的許可人可能拒絕或可能不及時提供這種同意。因此，我們不能確定我們的許可人或合作者是否會以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護、執行和捍衞此類知識產權，包括採取合理措施保護專有技術和商業祕密的機密性，或為我們的任何候選產品支付與知識產權註冊相關的所有適用的起訴和維護費。我們也不能確定我們的許可人是否按照適用的法律法規起草或起訴了授權給我們的專利和專利申請，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。這可能會導致我們失去許可中的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

86

此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在我們成功開發和商業化的候選產品中使用的技術和知識產權。因此，儘管我們之前已經開發了兩種批准的產品並將其商業化，但我們並未從這些產品的銷售中獲得可觀的收入，因此我們可能無法實現或保持我們未來可能商業化的任何候選產品的盈利能力。此外，我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者這些協議被終止，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們是各種協議的締約方，我們依賴這些協議來運營我們的業務，我們使用當前許可的知識產權或未來將獲得許可的知識產權的權利正在或將受到這些協議條款的延續和遵守的約束。例如，我們是與利蘭·斯坦福初級大學或斯坦福大學董事會簽訂的獨家許可協議的一方，可能需要從其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研發活動，從而允許acoramidis或我們可能確定和追求的任何其他候選產品的商業化。我們與斯坦福大學的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將把各種開發、勤奮、商業化和其他義務強加給我們。特別是，根據我們與斯坦福大學的許可協議，我們必須在商業上做出合理努力，從事與許可產品有關的各種開發和商業化活動，並且必須滿足特定的里程碑和版税支付義務。我們也是與諾華國際製藥有限公司簽署的infigratinib許可協議的一方，根據該協議，我們必須使用商業上合理的努力來開發infigratinib，並在美國和歐盟獲得監管部門對至少一種含有infigratinib的治療產品的批准並將其商業化。我們於2021年5月在美國獲得了TRUSELTIQ的監管批准。

儘管我們做出了努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了此類許可協議下的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。例如，如果我們與斯坦福大學的許可協議終止，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准，並將與acoramidis相同的產品推向市場，我們可能被要求停止acoramidis的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，根據許可協議，可能會產生關於知識產權的爭端，包括：

87

此外，我們的許可協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。在美國國內和國外，有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括法院的專利侵權訴訟，以及幹擾、反對和各方間美國專利商標局和相應的外國專利局的複審程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，阿可拉米、低劑量infigratinib、BBP-418、BBP-631、安格列特、任何KRAS抑制劑候選藥物或我們可能確定的其他候選產品可能受到第三方專利權侵犯的索賠的風險增加。

其他第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能還有其他第三方專利或專利申請要求與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該產品或候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到該等專利到期。

同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用產品或候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者它可能是非排他性的，這可能導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

88

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到產品或新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類產品或候選產品的專利可能會在此類產品或候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和根據類似法律在外國獲得或在適用情況下保持專利期限延長或非專利獨佔，從而可能延長我們候選產品的營銷獨家期限，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和具體情況，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵蓋每種此類產品或候選產品或其使用的一項美國專利可能有資格獲得最長五年的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。然而，我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可，例如，由於在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。

如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售任何可能獲得批准的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後更快地獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，我們有可能不會根據《哈奇-瓦克斯曼法案》為涵蓋某一候選產品的美國專利獲得專利期延長，即使該專利有資格獲得專利期延長，或者如果我們獲得了這樣的延長，其期限可能比我們尋求的更短。此外，對於我們許可的某些專利，我們無權控制起訴，包括根據《哈奇-瓦克斯曼法案》向美國專利商標局提出延長專利期的申請。因此，如果我們的一項許可專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得專利期延長，我們可能無法控制是否提交了獲得專利期延長的申請或從美國專利商標局獲得了延長專利期的申請。

89

此外，還有關於專利的詳細規則和要求，這些專利可能會提交給FDA，以便在已批准的具有治療等效性評價的藥物產品或橙色手冊中列出。我們可能無法獲得涵蓋我們的候選產品的專利，這些候選產品包含一項或多項滿足橙皮書中上市要求的權利要求。即使我們提交了一項專利在橙皮書中上市，FDA可能會拒絕列出該專利，或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果我們當前的候選產品之一獲得批准，並且涵蓋該候選產品的專利沒有在橙色手冊中列出，仿製藥製造商將不必提前通知我們向FDA提交的任何簡化新藥申請或ANDA，以獲得銷售此類產品的仿製藥版本的許可。

根據我們產品上市批准的時間和細節，FDA和其他適用的監管機構可能會授予某些非專利排他性。儘管我們打算為我們正在開發的候選產品尋求新的化學實體排他性，並可能尋求其他排他性，但我們可能不會成功做到這一點。此外，如果授予這些非專利專有權，這些專有權是有限的，其他公司可能會比我們預期的更早提交營銷申請並獲得批准。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的機密專有信息。這些協議旨在保護我們的專有信息。然而，我們不能確定已經與所有相關方簽訂了此類協議，我們也不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。例如，這些各方中的任何一方都可能違反協議並披露包括商業祕密在內的專有信息，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們還試圖通過維護我們的房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全來維護我們機密專有信息的完整性和機密性，但這些安全措施可能會被破壞。如果我們的任何機密專有信息由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

未經授權的各方還可能試圖複製或反向工程我們的候選產品的某些我們認為是專有的方面。如果發生這種未經授權的使用，我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。隨着時間的推移，商業祕密還將通過獨立開發、發表期刊文章以及將具有藝術技能的人員從一家公司轉移到另一家公司或從學術界轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。儘管我們與第三方達成的協議通常會限制我們的顧問、員工、合作者、許可人、供應商、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，但我們的協議可能包含某些有限的發佈權。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。儘管採取了上述合同和其他安全預防措施，但共享商業祕密的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或使用違反這些協議的風險。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到損害。

90

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或其他知識產權。如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們一個或多個候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括新穎性、不可見性、書面描述或啟用。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非獨家許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹預或派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集繼續臨牀試驗、繼續研究計劃所需資金的能力產生實質性的不利影響, 從第三方獲得必要的技術許可，建立開發合作伙伴關係，幫助我們將候選產品推向市場。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們與員工的協議和我們的人事政策規定，個人在為我們提供服務的過程中構思的任何發明都將是我們的專有財產。雖然我們的政策是讓所有這些個人簽訂這些協議，但我們可能不會在任何情況下獲得這些協議，與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。知識產權的轉讓不能在發明創造時自動進行，儘管有這種協議，這種發明也可能被轉讓給第三方。在未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息的情況下，即使獲得這些協議，也可能無法提供有意義的保護，特別是對我們的商業祕密或其他機密信息。

91

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可方可能因參與開發我們的候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有的或授權內的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，要求強制執行涵蓋我們的一個或多個候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋相關候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括新穎性、不可見性、書面描述或啟用。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、贈款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的產品或候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

92

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。然而，我們不能保證我們的許可方有類似的系統和程序來支付此類費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以向我們擁有專利保護的地區出口侵權產品，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

93

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在聯邦地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果第三方在聯邦地區法院的訴訟中首先以被告的身份提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

94

與商業化相關的風險

我們的候選產品如果獲得批准，可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

我們候選產品的商業成功，如果獲得批准，將取決於他們被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的市場程度。我們的候選產品，如果獲得批准，可能仍然無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的候選產品獲準用於商業銷售，市場對該產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。如果我們開發的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。

95

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選產品，如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須繼續發展銷售和營銷組織，或將這些職能外包給第三方。未來，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能會選擇擴大我們的重點銷售、營銷和商業支持基礎設施，以營銷和銷售我們的候選產品。我們也可以選擇與第三方建立合作或戰略合作伙伴關係，以參與特定候選產品、標誌或地理區域(包括美國以外的區域)的商業化活動，就像我們在TRUSELTIQ獲得批准後對Helsinn所做的那樣，儘管不能保證我們將來能夠達成類似的安排，即使我們的意圖是這樣做。

建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位商業化人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將任何經批准的產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們內部開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，或者可能無法以對我們或他們有利的條款這樣做。我們可能對此類第三方几乎沒有控制權，任何第三方可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品，或者可能因不遵守有關處方藥產品銷售和推廣的監管要求和限制(包括限制標籤外促銷的要求和限制)而使我們面臨法律和監管風險。如果我們不繼續成功地建立我們的商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，如果我們的候選產品獲得批准，我們將不會成功地將其商業化。

96

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。我們的候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使這些候選產品可能獲得市場批准。見標題為“企業-政府監管-承保範圍和補償.”

我們能否成功地將我們的候選產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。如果獲得批准，我們可能確定的這些候選產品或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們的候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

此外，我們可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。我們或我們的合作者可能被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，一旦獲得批准，除了我們為我們的候選產品尋求的保險和報銷之外。即使我們獲得監管機構對此類配套診斷的批准或許可，由於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得保險和足夠補償的能力仍存在重大不確定性。聯邦醫療保險報銷方法，無論是根據A部分、B部分或臨牀實驗室費用表，可能會不時修改，我們無法預測這些方法的任何更改將對我們獲得批准的任何產品或產品候選或伴隨診斷產生什麼影響。對於我們開發並獲得監管批准的配套診斷測試，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。