目錄表

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有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告內容為表格10-K截至2022年12月31日的財政年度包括根據1995年《私人證券訴訟改革法》的安全港條款作出的前瞻性陳述，這些陳述基於我們的信念和假設以及我們目前掌握的信息，但受我們控制之外的因素的影響。前瞻性陳述：反映管理層對未來業績或事件的當前知識、假設、判斷和預期；包括所有非歷史事實的陳述；並且可以通過諸如“加速”、“實現”、“允許”、“預期”、“出現”、“是”、“相信”、“可以”、“繼續”、“可能”、“演示”、“設計”、“估計”、“預期”、“預期”、“預測”、“未來”、“目標”、“幫助”、“有希望”、“信息，“知情”、“打算”、“可能”、“可能”、“在軌道上”、“計劃”、“立場”、“潛力”、“權力”、“預測”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“將會實現”、“將會實現”，“將”或類似的表達以及這些術語的否定。具體而言，本年度報告所載或通過引用納入本年度報告的前瞻性陳述涉及以下事項：

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我們提醒您，上述清單可能不包括本年度報告中所作的所有前瞻性陳述。儘管管理層目前認為，這種前瞻性反映的預期

2

這些表述是合理的，但不能保證這樣的預期將被證明是正確的，您應該意識到實際結果可能與前瞻性表述中包含的結果大不相同。

前瞻性聲明受到許多風險和不確定性的影響，包括但不限於：我們的resmetirom的臨牀和商業開發；招募和試驗前景的不確定性，通常基於盲目、鎖定或有限的試驗數據和與與新冠肺炎相關的可能在不確定的一段時間內實施或繼續實施的措施和個別預防措施；我們可能無法籌集足夠的資本來按當前計劃為我們正在進行的手術提供資金，或以類似於我們過去安排的條款獲得融資；我們償還債務和以其他方式遵守我們的債務契約的能力；競爭性研究的結果或趨勢；未來的背線數據時間或結果；在研究中實現潛在好處的風險，該研究包括比我們以前的研究更多的患者和不同疾病狀態的患者；與早期或早期研究相關的限制非安慰劑對照研究數據；瑞美替隆臨牀研究的時間和結果；以及臨牀試驗中固有的不確定性。不應過分依賴前瞻性陳述，因為這些陳述只反映了它們作出之日的情況。Madrigal沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映在作出這些陳述之日後的新信息、事件或情況，或反映意外事件的發生。有關這些風險和不確定性以及可能導致實際結果與明示或暗示的結果大不相同的其他因素的詳細信息，請參閲Madrigal提交給美國證券交易委員會的文件。我們將在本年度報告第I部分第1A項“風險因素”一節以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中更詳細地討論這些風險和不確定性。您應閲讀本年度報告以及我們提交或已經提交給美國證券交易委員會的其他文件，瞭解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性表述中明示或暗示的結果存在實質性差異。

此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險和不確定因素不時出現，我們的管理層無法預測所有風險和不確定因素，我們也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致未來實際結果與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的程度。

除非適用法律或納斯達克股票市場或納斯達克規則另有要求，否則我們沒有義務公開更新任何前瞻性聲明，或更新實際結果可能與這些前瞻性聲明中預期的大不相同的原因，即使未來有新信息也是如此。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

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風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的主要風險因素的摘要。在您投資我們的證券之前，您應閲讀以下摘要以及本年報第I部分第1A項“風險因素”一節中對重大風險的更詳細描述以及本年報中包含的其他信息。

與我們的業務相關的風險

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與我們的知識產權有關的風險

與我們的財務狀況和資金需求有關的風險

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與我們的負債有關的風險

與我們普通股所有權相關的風險

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第一部分

在本年度報告中對表格10-K對於Madrigal，公司、我們、我們和我們指的是Madrigal製藥公司。“Madrigal”是Madrigal製藥公司在美國和/或其他國家/地區的註冊商標。本報告中出現的其他商標或服務標記可能是其他所有者的商標或服務標記。

高管概述

我們的關注點。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在為非酒精性脂肪性肝炎或NASH尋求新的療法。我們的主要候選產品resmetirom是一種專有的、肝臟導向的、選擇性的甲狀腺激素受體蘇伯，激動劑正在被開發為治療NASH的每日一次的口服藥片。

我們的耐心市場機會。NASH是一種嚴重的炎症性非酒精性脂肪性肝病，或稱NAFLD。NAFLD已成為美國和其他發達國家最常見的肝病，其特徵是脂肪在肝臟中堆積，沒有其他明顯的原因。NASH可發展為肝硬變或肝功能衰竭，需要肝移植，還可能導致肝癌。NASH進展為終末期肝病將很快超過所有其他需要肝移植的肝衰竭原因。重要的是，除了這些危重情況外，NASH和NAFLD患者還會遭受更高的心血管風險，事實上，死於心血管事件的頻率比死於肝臟疾病的頻率更高。NASH和NAFLD的增長是全球肥胖相關疾病增加的結果。在美國，NAFLD估計會影響大約25%的人口，其中大約25%的人會從NAFLD發展到NASH。目前的估計是，到2024年，美國的NASH流行率約為2200萬人，歐洲和亞洲的NASH流行率也類似。由於採取了久坐不動的生活方式和以高脂肪和果糖含量的加工食品為主的飲食，NASH在發展中地區的患病率也在增加。

我們已完成的研究。對於NASH，我們招募了125名患者參加瑞美替隆的2期臨牀試驗。我們實現了12周2期臨牀試驗的主要終點，並於2017年12月報告了結果，我們報告了Topline陽性36周2018年5月2期臨牀試驗結束時的結果。我們還完成了一項36周，我們第二階段臨牀試驗中31名參與NASH患者的開放標籤擴展研究，包括在主要研究中接受安慰劑治療的14名患者。

2019年12月18日，公司宣佈已開放招生大師-NAFLD-1， a 52周， 非侵入性，這是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的3期臨牀研究，涉及從美國各地招募的經活組織檢查證實或推定為NASH的患者。關鍵終點是安全性，包括安全生物標記物。次要終點包括低密度脂蛋白膽固醇、脂質生物標記物、核磁共振-PDFF，NASH和纖維化生物標記物。除連續肝活檢外，研究方案類似於Maestro-Nash研究(如下所述 在“-我們正在進行和計劃中的研究”項下)，Resmetirom劑量為80 mg或100 mg或安慰劑。超過了這項研究的入選目標，總共約有1300名患者入選。這個Maestro-NAFLD-1這項研究將有助於支持在NDA提交H分部批准用於治療伴有纖維化的NASH患者時安全性數據庫的充分性。2021年11月，我們報告了來自Open Label的數據非肝硬變臂的大師-NAFLD-1，2022年1月，我們宣佈實現了雙盲部分的主要和次要終端大師-NAFLD-1，如下文“--主要發展”所述。

我們正在進行和計劃中的研究。2019年3月28日，該公司宣佈已啟動Maestro-Nash，這是NASH的3期試驗，每日一次，口服甲狀腺激素受體β選擇性激動劑resmetirom。這項雙盲、安慰劑對照研究正在美國和世界其他地區的220多個地點進行。納什大師是一種多中心、隨機、雙盲、安慰劑-

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瑞美替隆在肝臟活檢患者中的3期對照研究-確認為NASH，於2019年3月啟動。這項研究的H部分招募了1000多名經活檢證實的NASH患者(至少一半患有F3(晚期)纖維化，其餘的F2或F1B(中度纖維化)與少數早期F1患者)，隨機1：1：1接受每日一次的瑞美替隆80毫克、瑞美替隆100毫克或安慰劑治療。治療52周後，進行第二次肝臟活檢。活檢上的雙主要代理終結點是Nash解析≥2分NAS(NAFLD活動評分)降低，且沒有纖維化惡化或1分纖維化減輕，無NAS惡化。任何一個主要終點的實現都被認為是成功的試驗結果。一個關鍵的次要端點是降低低密度脂蛋白-C所有參加Maestro-Nash研究的患者(總共多達2000人)在最初的治療後繼續接受治療52周治療期間長達54個月，以累積和衡量肝臟臨牀結果事件，包括活檢進展為肝硬變(52周和54個月)和肝臟失代償事件，以及全因死亡率。2022年12月，我們報告了這項研究H部分的TOPLINE結果：與安慰劑相比，resmetirom獲得了兩個主要終點，每日口服劑量分別為80毫克和100毫克，如下文“關鍵進展”中所述。

2021年7月13日，我們宣佈了計劃中的第一名患者52周開放式標記物主動治療的推廣研究大師-NAFLD-1，命名為MAESTRO-NAFLD-開放標籤擴展(OLE)。OLE研究允許完成Maestro-NAFLD-1同意用瑞美替隆進行52周的積極治療，使被分配到安慰劑的兩名患者都能使用這種治療。Maestro-NAFLD-1以及服用瑞美替羅的患者Maestro-NAFLD-1

2022年8月，Madrigal在大約700名早期Nash肝硬變患者中發起了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，以允許對肝臟失代償事件的進展進行非侵入性監測。一個積極的結果預計將支持RESMETROM用於非肝硬化性NASH的完全批准，有可能加速完全批准的時間表。此外，這項研究有可能支持在代償性納氏肝硬變患者中應用瑞美替隆的另一種適應症。

下表彙總了我們的resmetirom候選產品開發計劃的狀況：

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主要發展

邁斯特羅-納什審判。2022年12月，Madrigal宣佈了Resmetirom的關鍵階段3 Maestro-Nash活檢研究的TOPLINE結果。Madrigal報道説，與安慰劑相比，瑞美替隆每天的口服劑量分別為80毫克和100毫克，達到了兩個主要終點。

符合Maestro-NASH資格要求的患者被隨機分成1：1：1接受瑞美替隆80 mg、瑞美替隆100 mg或每日口服一次的安慰劑。在初步分析的NASH人羣(ITT，安全人羣)中，966名隨機患者的基線特徵在治療組之間進行了平衡，包括年齡57(10)歲(平均(SD))，女性56%，白人89%，西班牙裔21%，BMI 36(7)kg/m2，2型糖尿病67%，高血壓78%，血脂異常71%，甲狀腺功能減退13%，纖維掃描，千分卡(KPA)13(7)，CAP 348(38)，MRI-PDFF 18% (7), FIB-41.4(0.7)IU，ALT 55(32)IU，AST 41(23)IU，LDL99(40)mg/dL，甘油三酯188(132)mg/dL，Hb A1C 6.6(1)%，ELF 9.8(0.9)。服用他汀類藥物的佔49%，服用他汀類藥物的佔14%GLP-1激動劑，對SGLT2抑制劑有14%。基線肝活檢纖維化評分包括F3(~60%)、F2(~35%)、F1B(~5%)(主要分析人羣)，其中84%為NAS≥5，基於兩名中心病理學家對整個研究的獨立初級玻片讀數。

在治療52周後進行第二次活組織檢查，以評估雙主要終點。初步療效分析評估了955例經活檢證實有纖維化的NASH患者在52周時的組織學反應(改良治療意向(MITT人羣)，排除了11名ITT患者，他們在60周後因COVID相關原因而在60周後接受了第52周的活檢，根據監管指南。因早期研究中斷或遺漏肝活檢而未進行二次活檢的患者(在治療組中約17%)被納入並被認為是無響應者在初步療效分析(MITT)中。治療依從性很高，受以下因素影響最小新冠肺炎大流行限制。

雙主終端(52周)和關鍵輔助終端(24周)

所有活組織檢查均由兩名中央病理學家獨立閲讀。每一位病理學家的評分顯示，在兩種劑量下，兩個肝臟活檢終點的反應程度在統計學上都是相似的。活檢終點與基線纖維化分期或糖尿病狀態無關，包括在F2、F3和F2/F3患者亞組中兩種劑量下相似的統計學意義和影響程度。在兩種劑量下實現的其他二次肝活檢終點包括：在沒有惡化纖維化的情況下，NAS中的≥減少2個點；在NAS中，≥1-Stage改善了纖維化、NASH分辨率(NAS中的≥降低了2個點)≥1-Stage纖維化的改善，以及2階段纖維化減輕而不加重NAS。

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實現了多個次級終點，包括肝酶(ALT、AST和GGT)較基線顯著降低。致動脈粥樣硬化性脂質和脂蛋白、纖維化生物標誌物和影像檢查的減少(MRI-PDFF，與安慰劑組相比，雷美替隆治療組觀察到了兩項指標(帽子和肝臟僵硬指標)。Maestro-Nash包括許多生物標記物和成像評估，如果獲得批准，這些評估可以用於現實世界的臨牀實踐，以確定合適的患者進行治療並監測對瑞美替隆的反應。

Resmetirom在80毫克和100毫克劑量下都是安全和耐受性良好的。嚴重不良事件(SAE)的發生率在各治療組之間相似：80毫克組、100毫克組和安慰劑組分別為11.8%、12.7%和12.1%。因不良事件而中斷研究的比率很低：80毫克組、100毫克組和安慰劑組分別為2.8%、7.7%和3.7%。根據患者人數，SAE按預期發生率發生。

與之前的第二階段和第三階段數據一致，與安慰劑相比，瑞美替羅組報告的最常見的不良事件是在治療開始時出現普遍輕度和一過性腹瀉，80毫克組、100毫克組和安慰劑組分別為28%、34%和16%，80毫克組、100毫克組和安慰劑組一般輕度噁心的發生率分別為22%、19%和13%。

Maestro-NASH是一項正在進行的3期盲法臨牀試驗，登記的患者在第52周肝活檢後繼續接受治療，總共長達54個月，以增加肝臟臨牀結果事件，包括組織學轉變為肝硬變和肝臟失代償事件。

Maestro-NAFLD-12022年1月，Madrigal宣佈了第三階段的背線結果Maestro-NAFLD-1瑞美替隆的安全性研究。Madrigal報道，在雙盲安慰劑對照中，resmetirom對主要和關鍵的次要終點顯示出統計學意義，總結如下969-患者研究的一部分。這些終點表明，瑞美替隆(1)在治療52周的患者中對80毫克和100毫克的耐受性良好，(2)提供了顯著的和臨牀相關的肝脂減少，通過MRI-PDFF(3)能顯著降低低密度脂蛋白、載脂蛋白B和甘油三酯等致動脈粥樣硬化脂質。

共有972名患者被隨機分成兩組。Maestro-NAFLD-1研究：969名患者被納入安全人羣，943名患者被納入改良的治療意向用於評估關鍵次要和其他終結點的羣體。重要的納入標準包括代謝綜合徵的三個危險因素的存在，肝纖維化水平(由FibroScan測量)與肝纖維化的一系列階段一致，以及>=8%的肝臟脂肪(通過MRI-PDFF)。

觀察到的不良事件Maestro-NAFLD-1試驗的嚴重程度一般為輕度至中度。各治療組的嚴重不良事件發生頻率相似，因不良事件而停藥的發生率很低。

與已發表的數據一致，瑞美替羅組與安慰劑組相比，報告的最常見的副作用通常是治療開始時輕度腹瀉或大便頻率增加，在80毫克和100毫克劑量組中，這兩種情況的發生率分別比安慰劑組高9%和~17%。

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不良事件(AE)；緊急不良事件(TEAE)；國家癌症研究所(NCI)；不良事件通用術語標準(CTCAE)

報告了80和100毫克瑞美替隆劑量組的以下分級控制的關鍵次級終點。Resmetirom顯著減少了肝臟脂肪，通過MRI-PDFF以及降低導致動脈粥樣硬化的脂質，包括低密度脂蛋白、載脂蛋白B和甘油三酯。開放標籤ARM數據在下面最左側的列中報告，雙盲ARM數據在下面的其餘列中報告。儘管這兩個手臂都是隨機的大師-NAFLD-1，與100毫克雙盲組相比，100毫克開放標籤組的血脂降低在數值上更大，我們認為這是由於開放標籤組患者在治療高峯期經歷了更多的就診和劑量中斷。新冠肺炎由於開放標籤主動100毫克治療組的患者比雙盲患者受到與COVID相關的劑量中斷的影響較小，因此，在大流行期間，患者受到COVID相關劑量中斷的影響較小。

CFB(基線變化)；SE(標準差)；APOB(載脂蛋白B)；MRI-PDFF(磁共振成像質子密度脂肪分數)；CI(可信區間)；OL，開放標籤非肝硬變雙盲雙臂同時隨機化手臂

MASESTRO-NASH結果。2022年8月，我們宣佈啟動Maestro-Nash預後，這是一項3期雙盲、隨機、安慰劑對照研究，將無創性地測量大約700名代償性Nash肝硬化患者的肝臟失代償事件的進展情況。

Maestro-Nash結局的主要終點是與肝臟相關的綜合結局事件的發生率，包括全因死亡率、肝移植、肝臟失代償(腹水、肝性腦病、胃食道靜脈曲張出血)，以及模型的確認增加結束階段肝病(MELD)評分來自

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一個積極的結果預計將支持RESMETROM用於非肝硬化性NASH的完全批准，有可能加速完全批准的時間表。此外，這項研究有可能支持在代償性納氏肝硬變患者中應用瑞美替隆的另一種適應症。

RESMETIROM在NASH進行的2期臨牀試驗。如上所述，該公司於2018年在納什成功完成了第二期臨牀試驗。在這項臨牀試驗中，resmetirom在主要終點(pMRI-PDFF，at)中顯示出統計學意義12周這是在2017年12月報告的，在統計上具有重大意義的結果是36周終點，包括關鍵的次級終點，減少和解決NASH對肝臟活檢的影響，如下表所示，該報告於2018年5月報告。這項臨牀試驗於2019年11月發表在《柳葉刀》雜誌上。

主要候選產品--Resmetirom

我們認為，雷米蒂隆可能是第一個蘇氨酸激動劑NASH正在開發的候選產品，選擇性地針對蘇爾伯路徑。被稱為T3的活性甲狀腺激素與兩個核受體相互作用，Thr-α，它是在大多數人體組織中表達的主要受體，包括心臟和骨骼，以及蘇伯，它的組織表達受到更多的限制，是負責肝臟代謝活動的主要受體，包括膽固醇和降甘油三酯。有選擇地激活蘇氨酸受體據信，肝組織中的膽固醇和脂蛋白水平通過多種機制有利地影響，這可能是對他汀類藥物等其他降脂療法的補充。我們認為，這些特點蘇爾伯瑞美替隆的激活將反過來導致臨牀上有意義的減少低密度脂蛋白膽固醇，以及血漿和肝臟TGS。

我們認為瑞美替隆是第一個選擇性的小分子。蘇爾伯激動劑化合物。Resmetirom，以及MGL-3745,一種潛在的瑞美替隆備用化合物被發現於霍夫曼-拉羅氏，或羅氏，新澤西州納特利，通過利用一種新的功能分析，不同於簡單的受體結合分析，評估與甲狀腺激素受體相互作用的化合物的功能活性。在Madrigal和Roche發表在《藥物化學雜誌》上的一項使用這種功能分析的研究中，resmetirom被證明對蘇爾伯受體，幾乎不影響Thr-α，與已發表的研究中聲稱基於結合親和力的其他化合物不同，這些化合物被證明具有相同的活性Thr-α和蘇爾伯在新的功能分析中。

我們認為，瑞美替隆的選擇性和肝臟靶向性對於瑞美替隆在肝臟中的有益代謝作用至關重要，並可避免與以下相關的安全問題Thr-α甲狀腺激素和/或選擇性較低的Thr激動劑在心臟和骨骼等組織中的激活。在各種臨牀前動物模型研究中，相對於T3或其他甲狀腺激動劑，瑞美替隆顯示出更高的安全性。在動物模型中，瑞美替隆表現出降低膽固醇、降低肝臟甘油三酯，以及降低NASH相關的肝臟炎症和纖維化標誌物的藥物水平與降低的藥物水平相似。低密度脂蛋白膽固醇在人體臨牀試驗中，提供數據支持resmetirom進入NASH臨牀試驗。在狗和大鼠的慢性動物毒理學研究中，在這兩種動物中都沒有看到任何劑量的RESMETROM對骨或軟骨組織學的影響。

在第一階段研究中，Resmetirom沒有增加肝酶，在慢性動物毒理學研究中也沒有發現骨和軟骨的組織學結果。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，開發和商業化創新的肝臟導向的選擇性甲狀腺激素受體激動劑，用於治療心臟代謝和肝臟

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疾病、纖維化和炎症。一個關鍵因素是建立一家專注於多種療法的NASH公司。為了實現我們的目標，我們計劃：

靶向適應症

非酒精性脂肪性肝病與非酒精性脂肪性肝炎

概述和市場機會

NASH是一種嚴重的炎症性非酒精性脂肪性肝病，或稱NAFLD。NAFLD已成為美國和其他發達國家最常見的肝病，其特徵是脂肪在肝臟中堆積，沒有其他明顯的原因。NASH和NAFLD的增長是全球肥胖相關疾病增加的結果。在美國，NAFLD估計會影響大約25%的人口，其中大約25%的人會從NAFLD發展到NASH。目前的估計是，到2024年，美國的NASH流行率約為2200萬人，歐洲和亞洲的NASH流行率也類似。由於採取了久坐不動的生活方式和以高脂肪和果糖含量的加工食品為主的飲食，NASH在發展中地區的患病率也在增加。

除了肝臟中的脂肪積聚，NASH的特點是炎症和細胞損傷，無論有沒有纖維化，這是肝臟疤痕形成的第一階段，最終可能發展為肝硬化。在Nash肝硬變中，患者可分為代償期或失代償期。代償性肝硬變的NASH的特點是肝臟疤痕/損害，降低了處理供應給肝臟的血液的能力，儘管患者通常保持無症狀，肝功能正常。代償性肝硬變的NASH患者正處於與結束階段肝臟疾病，如門靜脈高壓症、食道靜脈曲張、腹水、肝癌和肝功能衰竭。據估計，到2024年，美國流行的肝硬化性NASH人口將約為240萬，其中絕大多數患者(210萬)被歸類為補償患者。在兩年內，從代償性肝硬變到失代償、肝細胞癌或死亡的進展率約為20%。

NASH與心血管疾病或CVD密切相關，NASH患者最常見的死亡原因是CVD。在首次診斷為NASH後的五到十年內，可進展為肝硬變和其他晚期併發症。NASH患者伴類型2糖尿病患者患納什病的風險更高。一旦這種疾病超越NASH發展到威脅生命的情況，如肝癌和肝功能衰竭，那麼肝移植就是唯一的治療選擇。

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疾病控制和預防中心預計，到2030年，肥胖症的流行率將從佔美國人口的34%增加到佔美國人口的42%。在肥胖流行的推動下，NASH預計將在不久的將來成為肝臟移植的主要原因。鑑於器官捐贈者的可獲得性極其有限，以及高昂的移植成本，需要移植的NASH患者將給醫療體系帶來重大的經濟負擔。因此，對於耐受性良好的NASH口服治療，有一個重大的未得到滿足的醫療需求。由於目前還沒有被批准用於治療NASH的治療產品，市場規模很難估計。然而，根據我們對多個市場評估的分析，我們估計全球潛在的NASH人羣為數百萬患者，NASH可能成為一個數十億美元的市場，能夠支持多種經批准的藥物產品。

Resmetirom商業戰略

我們已經進行了定量和定性的市場研究和二次數據分析，為resmetirom的商業戰略提供信息。這些研究和分析評估了resmetirom的市場機會的大小，以及醫生、患者和付款人對NASH患者護理和resmetirom產品簡介中未得到滿足的需求的看法。

基於已發表的流行病學數據和對使用ICD-10疾病診斷代碼，我們認為，截至2021年，美國約有100萬NASH患者使用NASH編碼。這一組中有明顯纖維化的適當的NASH患者將是潛在的Resmetirom在美國推出的最初焦點。隨着時間的推移，隨着疾病意識的提高和疾病患病率的增加，我們預計在潛在的resmetirom推出後，有資格接受治療的有顯著纖維化的已確定的NASH患者的數量將顯著增加。

我們的市場調查表明以下幾點。主要利益相關者受眾將患有嚴重纖維化的NASH視為未得到滿足的醫療需求。NASH專業醫療保健提供者(肝病學家、胃腸病學家、內分泌學家的一部分和附屬的高級實踐提供者)目前管理NASH患者的人認為，治療有明顯纖維化的NASH的緊迫性類似於未受控制的2型糖尿病。在一項市場研究調查中，超過70%的這些醫療保健提供者表示，他們認為患有嚴重纖維化的NASH是非常高到極高的未得到滿足的需求。另一項調查發現，病人認為NASH是一種優先條件，大約60%的人將NASH列為優先於其他共病的情況。患者報告對當前治療方案的滿意度較低，大多數患者(約60%)強烈渴望新的NASH治療方法。進行的市場調查訪談付款人研究發現，由於缺乏批准的治療方案，絕大多數付款人認為患有嚴重纖維化的NASH是一種高度未得到滿足的需求，他們打算覆蓋治療NASH患者的新產品進入者。在歐洲進行的市場研究中，支付者表示，我們的第三階段Maestro-Nash研究中展示的功效數據可能支持歐洲關鍵衞生技術評估機構的報銷，類似於第一個進入市場具有高度未滿足需求的疾病類別的產品。

在考察對resmetirom產品概況的看法的市場研究中，美國醫生將NASH的解決、纖維化的改善、降低肝臟僵硬和改善心血管/代謝風險參數作為主要的概況屬性。在接受調查的醫生中，大約85%的醫生認為resmetirom產品對治療患有嚴重纖維化的NASH患者具有很高甚至極高的臨牀效用，40%的NASH專家表示，如果獲得批准，預計將立即使用。

我們推出resmetirom的商業戰略的一個關鍵重點是教育醫生，讓他們瞭解非侵入性測試在識別可能適合進行resmetirom治療的患者和監測治療反應方面的作用。包括美國肝病研究協會(AASLD)、歐洲肝臟研究協會(EASL)、美國胃腸病學會(AGA)、美國臨牀內分泌學家協會和美國心臟協會(AHA)在內的多個醫學會已經發布了指導文件或科學聲明，為社區醫生提供信息

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關於使用非侵入性測試來識別和管理NASH患者。我們在2022年進行的市場研究發現，在美國管理NASH患者的專業醫療保健提供商中有80%可以使用FibroScan，這是一種非侵入性測試，可以測量肝臟硬度，以估計肝病患者的纖維化進展。

到2030年，我們相信，包括基於已發表的研究，在美國、德國、法國、英國、意大利、西班牙和日本，有顯著纖維化的NASH患者(不包括代償性肝硬變的NASH患者)的患病率將約為1910萬。

為了評估瑞美替隆作為治療嚴重肝纖維化的NASH患者的潛在價值和成本效益，我們啟動了一系列健康經濟學結果研究，並使用瑞美替隆第二階段研究的數據發佈了一個初步的成本效益模型(Javanbakht，Pharmaco econ Open，2022)。成本效益模型出版物發現，基於從美國商業支付者角度進行的分析，resmetirom對於患有嚴重肝纖維化的NASH患者來説是一種潛在的成本有效的治療選擇。

在美國，臨牀和經濟審查研究所(“ICER”)對處方藥、醫療測試、設備和醫療系統交付創新進行價值評估。支付者在做出新療法的覆蓋決定時，經常審查ICER報告。2022年10月，ICER宣佈了對瑞美替隆和乙酰膽酸治療NASH進行價值評估的計劃。我們參與了評估進程，迴應了ICER提出的數據要求，並就ICER的成本效益建模方法提供了公開意見。2023年2月，發佈了一份“證據報告草稿”，其中載有ICER對remetirom成本效益的初步評估。ICER進行了閾值分析，以計算達到普遍接受的質量調整壽命年(QALY)成本效益閾值所需的年度價格。在ICER的評估草案中，實現每QALY收益50,000美元的年度價格為31,700美元。實現每QALY 100,000美元的年度價格是39,400美元。ICER證據報告草稿中包括的成本效益閾值分析是我們在制定Resmetirom定價戰略時將考慮的一項投入。其他投入包括與支付者的初級市場研究和我們的衞生經濟學結果研究。我們計劃在批准後敲定並宣佈任何resmetirom在美國的定價。

我們正在調整我們在美國的商業戰略，以支持不同類型保險覆蓋的患者獲得保險和報銷。根據對索賠數據的分析，我們估計，美國約55%的NASH患者擁有商業保險，35%通過聯邦醫療保險(一半使用聯邦醫療保險D部分低收入補貼)，10%通過醫療補助。為了支持患者獲得和負擔得起，我們打算建立一個專門的藥房網絡來分發resmetirom，並建立一個患者服務中心來幫助患者啟動並保持對resmetirom治療的依從性。

基於市場研究和對治療嚴重纖維化的NASH患者的潛在市場機會的評估，我們制定了推出resmetirom的商業戰略，重點針對已經治療嚴重纖維化的NASH患者的NASH專家醫療保健提供者(肝病專家、胃腸病專家和部分內分泌學家)。我們估計，美國有1.5萬到2萬名這樣的NASH專家。我們相信，在美國，一支由多達200名現場銷售代表和客户經理組成的專業藥品銷售隊伍將能夠在推出resmetirom期間接觸到這些醫療保健提供商。除了教育醫療保健提供者外，我們還打算推出直接面向患者營銷努力提高對NASH和RESMETROM的認識。患者營銷計劃將包括在潛在批准resmetirom之前的非品牌Nash疾病教育資源，隨後是在推出期間的品牌產品廣告。

到2030年，我們相信，包括基於已發表的研究，僅在美國、德國、法國、英國、意大利、西班牙和日本，僅代償性肝硬變的NASH患病率就將達到約530萬。在市場研究中，NASH專家指出，代償性肝硬變的NASH未得到滿足的需求被認為高於有顯著纖維化的NASH未得到滿足的需求，因為代償性肝硬變的患者更接近於進展為陰性結果。因此，我們認為

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治療NASH代償性肝硬變患者的緊迫性將很高，瑞美替羅可能用於更大比例的NASH代償性肝硬變患者(相對於有明顯纖維化的NASH患者)。

到2030年，我們相信，包括基於已發表的研究，美國、德國、法國、英國、意大利、西班牙和日本的NASH和NASH代償性肝硬化症的患病率將總計約為2440萬人。

在2022年，我們進行了市場研究，考察了醫生對瑞美替隆對代償性納氏肝硬變患者的潛在治療方案的看法。這項研究發現，如果一種藥物被批准用於代償性納什肝硬化症患者，處方者對有效性和安全性的看法將會改善；超過40%的醫生表示，批准納什代償性肝硬化症患者將增加他們為嚴重纖維化患者開處方的意願。考慮到患有代償性肝硬變的NASH患者需要從Madrigal計劃在NASH患者中推出resmetirom的顯著纖維化的同一專業醫生那裏接受治療，我們預計Madrigal將能夠支持潛在的擴大適應症，而不會大幅增加我們的商業野戰部隊的規模。

隨着時間的推移，我們相信初級保健醫生將在NASH患者的管理中發揮更大的作用，這些因素包括提高對疾病的認識，採用非侵入性測試來篩查和診斷患者，以及西方生活方式推動的NASH在全球範圍內日益流行。

我們打算將resmetirom單獨在美國商業化，並與一個或多個戰略合作伙伴接觸，使resmetirom全部商業化前美國領地。

我們認為，2022年12月宣佈的Maestro-Nash活檢研究結果目前使resmetirom在歐洲處於強大的競爭地位。在一份關於開發慢性阻塞性肺疾病藥品監管要求的反思文件草案中非傳染性關於肝臟疾病，EMA指出，在歐洲有條件地批准NASH療法可能需要在3期試驗中達到兩個複合終點--(I)在不惡化纖維化階段的情況下解決NASH和(Ii)在不惡化NASH的情況下至少改善一個階段的纖維化。反思性文件草案指出，“在這兩種組合中的功效應在聯合初選時尚，這意味着兩者都必須獨立地證明與安慰劑在統計上顯著和臨牀上的差異。在3期Maestro-Nash活組織檢查研究中，resmetirom實現了這些複合終點。

納什的Resmetirom

我們正在開發瑞美替隆，用於治療非肝硬變NASH伴纖維化，NASH伴代償性肝硬變。根據人類和動物研究的科學文獻，我們認為人類的納什肝臟經常缺乏蘇爾伯導致NASH特徵的活動，包括脂肪肝、炎症和纖維化，瑞美替隆治療將取代這種激素缺乏，是一種有效的NASH治療。我們認為瑞美替隆是NASH慢性治療的極佳候選藥物，因為到目前為止，在健康受試者中觀察到了它的安全性和耐受性，它在減少心血管危險因素方面的效果如下低密度脂蛋白膽固醇和TGS在早期臨牀試驗中的作用，以及它在NASH動物模型中的多種有益作用。心血管疾病是NASH患者最常見的死亡原因。我們已經完成了代謝性疾病、血脂異常和NASH動物模型的多項研究，在這些研究中，resmetirom在肝臟TGS、胰島素抵抗、肝酶(NASH可能會升高)以及炎症和纖維化標誌物方面顯示出統計上的顯著降低。我們相信，瑞美替隆將治療導致NASH患者炎症和肝細胞損傷的潛在脂毒性，在潛在脂毒性得到治療後，NASH相關的肝纖維化將隨着肝臟的再生而消退。

Resmetirom Nash 2期和3期臨牀研究

2016年10月，我們在肝活檢確診為NASH的患者中啟動了第二階段概念驗證臨牀試驗，包括類型2糖尿病、血脂異常和高血壓。在這項研究中，我們隨機選擇了125名

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NASH患者2：1，瑞美替隆或安慰劑每日1次，雙盲，安慰劑對照，研究NASH患者每日一次的瑞美替隆和安慰劑，包括類型2糖尿病。患者繼續治療36周。該研究是在美國進行的。主要終點是通過12周時肝臟脂肪的減少來評估瑞美替隆的療效，次要終點是在36周時通過肝臟活檢來評估瑞美替隆的療效。其他次級和探索性終點包括安全性和耐受性，以及在12周和36周對血清生物標記物、血脂參數和胰島素敏感性生物標記物的影響。我們到達了我們的營收在2017年12月對主要終端進行了分析，我們達到了營收2018年5月的次要終點分析(肝臟活檢的NASH評估)。在一組患者中進行了一項擴展研究，完成了主要的36周這項研究於2019年完成。Madrigal正在進行NASH或推定NASH患者的3期resmetirom研究，本報告中詳細討論了這一點。

我們相信，我們第二階段和第三階段NASH研究的設計符合FDA在其公共溝通和行業指南草案中概述的NASH藥物開發原則，並基於我們過去與FDA的互動，包括我們在2019年結束與FDA的第二階段會議。

由於NASH進展緩慢，以及進行評估臨牀終點(如進展為肝硬變或存活)的結果試驗所需的時間，FDA建議贊助商考慮將以下肝臟組織學改善作為合理預測臨牀益處的第三階段試驗終點，以支持根據H分部法規加速批准：

脂肪性肝炎在總體組織病理學讀數和肝纖維化沒有惡化的情況下得到緩解；

或

肝纖維化改善大於或等於一期，脂肪性肝炎無加重；

或

脂肪性肝炎的消退和纖維化的改善。

2019年3月，該公司宣佈已啟動Maestro-Nash，這是一項針對NASH患者的瑞美替羅的3期試驗。Maestro-NASH是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的瑞美替隆用於肝臟活檢確診的NASH患者的第三階段研究，於2019年3月啟動。這項研究的H部分招募了1000多名經活檢證實的NASH患者(至少一半患有F3(晚期)纖維化，其餘的F2或F1B(中度纖維化)與少數早期F1患者)，隨機1：1：1接受每日一次的瑞美替隆80毫克、瑞美替隆100毫克或安慰劑治療。治療52周後，進行第二次肝臟活檢。活檢上的雙主要代理終結點是Nash解析≥2分NAS(NAFLD活動評分)降低，且沒有纖維化惡化或1分纖維化減輕，無NAS惡化。任何一個主要終點的實現都被認為是成功的試驗結果。一個關鍵的次要端點是降低低密度脂蛋白-C

所有參加Maestro-Nash研究的患者(總共多達2000人)在最初的治療後繼續接受治療52周治療期間長達54個月，以累積和衡量肝臟臨牀結果事件，包括活檢進展為肝硬變(52周和54個月)和肝臟失代償事件，以及全因死亡率。

2022年12月，我們報告了這項研究H部分的TOPLINE結果：與安慰劑相比，resmetirom獲得了兩個主要終點，每日口服劑量分別為80毫克和100毫克，如上文“關鍵進展”中所述。

2019年12月，該公司宣佈已開放招生大師-NAFLD-1， a 52周，700例經活檢證實的患者的雙盲、安慰劑對照3期臨牀研究

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推測NASH是從美國的網站招募的。關鍵終點是安全性，包括安全生物標記物、低密度脂蛋白膽固醇、脂質生物標記物和纖維化生物標記物。除了連續的肝臟活檢，研究方案類似於Maestro-Nash研究，瑞美替隆劑量為80毫克或100毫克或安慰劑，幷包括關鍵的二級脂質，MRI-PDFF和納什生物標記物終點。此外,Maestro-NAFLD-1包括一個開放標籤的手臂，在其中最多100名患者將被劑量為100 mg瑞美替羅。這項研究的入選目標已經超過，總共約有1200名患者入選。2020年10月，我們完成了這項研究的雙盲、安慰劑對照試驗。這個Maestro-NAFLD-1這項研究將有助於支持在提交NDA以獲得H部分批准或治療F2或F3纖維化患者的NASH時安全性數據庫的充分性。

Maestro-NAFLD-1還包括一個開放標籤臂，約有170個非肝硬變NASH患者給予100 mg瑞美替隆治療。的打開標籤部分中的數據Maestro-NAFLD-1在各種專業學會會議上報告的研究表明，根據以下評估，肝臟脂肪的水平在統計上顯著下降MRI-PDFF和纖維掃描CAP，以及MRE和纖維掃描TE(肝纖維化的替代物)所確定的肝臟硬度的降低。與基線相比，瑞美替隆也降低了肝纖維化和炎症的標誌物。此外，致動脈粥樣硬化的脂類，包括低密度脂蛋白-膽固醇，載脂蛋白B、甘油三酯和脂蛋白(A)較基線降低。這個開放標籤隊列中的不良事件特徵與在第二階段觀察到的相似。Maestro-NAFLD-1開放標籤ARM超額招募，包括150多名NASH和代償性肝硬變患者，以獲得對更晚期疾病患者使用瑞美替隆的初步評估。

2022年1月，Madrigal宣佈了第三階段的背線結果Maestro-NAFLD-1瑞美替隆的安全性研究。來自雙盲安慰劑對照的主要和關鍵輔助終端969-患者完成了研究的一部分，如本文所述。見上面的“--關鍵發展”。

協作

威盛製藥公司(Via PharmPharmticals，Inc.)於2008年12月18日與羅氏公司簽訂了一項研究、開發和商業化協議或羅氏協議。隨後，根據日期為2011年9月14日的資產購買協議，我們承擔了威盛在羅氏協議中的所有權利、威盛在羅氏協議下的所有權利以及威盛在羅氏協議下的所有義務。根據羅氏協議的條款，我們作為利益繼承人威盛承擔了瑞美替隆的所有開發和商業化的控制權，並將擁有所有潛在適應症的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏獨家許可了某些專利權和專有技術與resmetirom有關的對價包括預付款、里程碑付款，其餘部分總計800萬美元，與resmetirom或任何衍生產品在美國和歐洲的監管批准有關，以及根據resmetirom及其任何衍生產品的淨銷售額支付的個位數特許權使用費，但有一定的減幅。2011年，我們開始了第一階段臨牀試驗，隨後向羅氏支付了相關的里程碑式付款。2016年10月，我們在Nash啟動了第二階段研究，隨後向羅氏支付了相關的里程碑付款。2019年，我們在納什開始了第三階段研究，隨後向羅氏支付了200萬美元的相關里程碑付款。除上文所述外，我們並未根據羅氏協議取得任何額外的產品開發或監管里程碑，亦未產生任何由resmetirom開發的產品的淨銷售額。

根據羅氏協議，我們必須使用商業上合理的努力，對含有瑞美替隆的產品進行臨牀和商業開發計劃。如果我們確定繼續進行臨牀試驗或瑞美替隆的其他開發不合理，我們可以選擇停止進一步的開發，羅氏可能會終止許可證。如果我們決定不在某些司法管轄區(包括美國)進行resmetirom的開發或商業化，羅氏可能會終止這些地區的許可證。除非按照協議的其他規定提前終止，否則羅氏協議將在(I)涉及製造、使用或銷售含有resmetirom的產品的許可專利的最後有效權利要求終止時，或(Ii)首次銷售含有resmetirom的產品的十年後終止。

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競爭

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們將面臨來自世界各地的製藥和生物技術公司未來可能開發或商業化的所有候選產品的競爭。影響任何獲批產品成功的關鍵因素將是其療效、安全性、藥物相互作用、給藥方法、定價、報銷以及相對於競爭藥物的促銷活動水平。

目前，北美和歐洲還沒有批准和銷售用於治療NASH的治療產品。目前有幾種商業上可用的產品標籤外對於NASH，如抗氧化劑維生素E，胰島素增敏劑，如吡格列酮，抗高脂藥，如吉非羅齊，己酮可可鹼，烏索二醇等。此外，還有許多治療NASH的藥物正在開發中。我們知道有幾家公司在臨牀開發中有治療NASH的候選產品，包括Intercept製藥公司、吉列德科學公司、Galectin治療公司、Galmed醫學研究有限公司、Cirius治療公司、諾華製藥、諾和諾德公司、武田公司、英文特公司、勃林格-英格爾海姆有限公司、百時美施貴寶公司、輝瑞公司、默克公司、禮來公司、基因泰克公司、賽諾菲公司、NGM生物製藥公司、維京治療公司、Akero治療公司、Enanta製藥公司、89Bio公司、Axcell公司、Enanta製藥公司、89Bio公司。坎菲特，赫皮恩、北海、Terns、Zydus Cadila和MedImmune LLC、Altimune、Poxel、歌禮制藥和其他一些公司也有候選人處於早期開發階段。考慮到resmetirom在NASH早期和晚期的潛在生物學途徑上的作用，它對心血管的有益影響，以及它與其他療法的補充機制，我們相信resmetirom有可能單獨使用或與一些潛在的NASH產品聯合使用。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)激動劑在糖尿病和肥胖症患者的治療中發揮着越來越大的作用，正在進行第二階段和第三階段的NASH治療試驗。根據對索賠數據的分析，Madrigal估計，美國大約6%的ICD-10編碼NASH患者目前正在接受任何適應症的GLP-1激動劑治療。截至本文提交日期，還沒有成功的3期試驗評估GLP-1激動劑治療NASH的效果。Madrigal認為，基於其肝臟導向療效、耐受性特徵和每天一次的口服劑量，resmetirom應該具有競爭優勢。Madrigal預計，與resmetirom和GLP-1激動劑的聯合療法可以用於治療患有嚴重纖維化和糖尿病或肥胖等合併炎的NASH患者。Madrigal認為，如果獲得批准，推出治療NASH的GLP-1藥物應該不會對resmetirom的市場潛力產生實質性的不利影響。

銷售和市場營銷

Madrigal已經建立了一個商業領導團隊，擁有推出醫藥產品的專業知識。截至本文件提交之日，Madrigal沒有現場銷售團隊，也沒有產品分銷能力。隨着resmetirom在美國的潛在加速批准，我們打算擴大我們的營銷組織，建立一個銷售組織，並建立分銷能力，使resmetirom商業化。

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製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴並預計將依賴第三方合同製造商(CMO)提供製造我們可能為更大規模的臨牀前和臨牀試驗開發的任何候選產品所需的所有起始材料、原料藥和成品，以及任何獲得批准的候選藥物的商業數量。我們沒有與我們的任何候選產品簽訂長期供應協議，並定期從CMO‘s以採購訂單的方式獲得與我們候選產品相關的供應和服務。我們目前有一個單一來源的原料藥和成品的resmetirom，並正在開發第二個來源的原料藥。我們計劃繼續依賴CMO提供原料藥、成品、包裝、儲存和分銷，以獲得臨牀用品和我們任何獲得衞生當局批准的候選產品。

研究與開發

研發費用主要包括與我們的研究活動相關的成本，包括我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。我們的研發費用在截至2022年12月31日的年度為2.454億美元，在截至2021年12月31日的年度為2.052億美元，在截至2020年12月31日的年度為1.848億美元。研究和開發費用的增加主要是由於臨牀計劃推進到第三階段研究、進一步的原料藥製造研究以及臨牀前研究的繼續。我們預計，隨着我們推進resmetirom的臨牀和臨牀前開發計劃，研究和開發費用將隨着時間的推移而增加。

知識產權

我們將能夠保護我們的技術和產品不被第三方未經授權使用，前提是我們受到有效和可強制執行的專利的保護，或者此類知識被有效地作為商業祕密保留。因此，專利和其他專有權利是我們業務的基本要素。我們還依賴於商業祕密，專有技術，持續的技術創新和許可機會，以發展和保持我們的競爭地位。

我們的成功在一定程度上將取決於我們為當前和未來的候選產品、技術和技術獲得並保持專利和其他專有保護的能力專有技術，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有權利。我們試圖通過提交與我們的專有技術相關的美國和外國專利申請，以及對對我們的業務發展至關重要的發明和改進保密，來保護我們的專有地位。

截至2022年12月7日，我們擁有或共同擁有：5項美國專利和38項外國專利；5項美國專利申請和43項外國待決專利申請；以及3項根據《專利合作條約》提交的國際專利申請。這些專利和申請中的每一項都涉及resmetirom，包括物質組成，某些劑型、製備瑞美替隆的方法、其在治療關鍵疾病適應症中的用途、或其他蘇氨酸β類似物及其用途。我們目前的專利組合覆蓋美國和世界各地的某些其他司法管轄區。這三項國際專利申請可以作為全球範圍內多項額外專利申請的基礎。此外，根據羅氏協議，羅氏向我們授予了羅氏和羅氏擁有的某些美國和外國專利和專利申請的獨家許可專有技術與resmetirom有關的。羅氏協議對我們施加了各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費付款、保險、賠償和其他義務。

針對resmetirom的已頒發專利，包括某些劑型，有2026至2037年的法定到期日，不包括在授予上市授權後可能獲得的任何專利期延長或等價物。我們有待處理的resmetirom專利申請，如果發出，預計將在2033年至2042年期間在美國和美國以外的國家到期，不包括授予專利後可能出現的任何專利期限調整，以及授予市場授權後可能出現的任何專利期限延長。我們有

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其他THR Beta類似物的未決專利申請，如果發佈，預計將於2043年在美國和美國以外的國家/地區到期，不包括授予專利後可能可用的任何專利期限調整，以及授予市場授權後可能可用的任何專利期限延長。

我們的商標受普通法和/或在美國和其他國家/地區的註冊保護。我們尋求通過與我們的人員(包括顧問和商業合作伙伴)簽訂保密協議和發明轉讓協議，部分地保護我們的專有過程。這些協議旨在保護我們的專有信息。

孤兒藥物名稱

瑞美替隆的一些潛在靶向疾病適應症是罕見疾病或可能被指定為罕見疾病，我們計劃在可能的情況下進行孤兒藥物指定。如果獲得批准，每一項此類指定在美國可能規定七年的監管排他性，在歐盟可能規定自個別適應症的產品批准之日起十年的監管排他性。

政府監管

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、監測和報告、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。新藥在美國合法上市之前，必須獲得FDA通過新藥申請或NDA程序的批准，也必須通過各種類似程序獲得外國監管機構的批准，才能在適用的國家上市。動物和其他動物非臨牀在研究性新藥申請(IND)和類似的外國申請下進行的人體臨牀試驗的數據和結果將成為NDA的一部分。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、警告信和其他類型的執法信件、請求產品召回、產品扣押、對營銷批准周圍條件的更改(例如標籤更改或更改風險評估和緩解策略或REMS)、計劃、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、取消禁令、恢復原狀、返還利潤、或民事或刑事調查和處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在一種藥物或生物藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以評估產品的安全性和質量。動物研究必須符合聯邦法規和要求，如適用，包括GLP和動物福利法。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。贊助商還將包括一項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果試驗適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。一個30天在開始人體臨牀試驗之前，需要在提交每個IND之後等待一段時間。如果在此期間30天在FDA未提出任何必須在臨牀試驗開始前解決的關注或問題或未實施臨牀暫停的情況下，IND在FDA收到IND後30天生效，IND中提議的臨牀試驗可以開始。出於安全考慮，FDA也可以在研究之前或研究期間的任何時間強制實施臨牀擱置不合規，或其他原因。

根據GCP，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行。它們必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交一次。此外，對於嚴重和意想不到的不良事件或動物試驗結果表明對人體有重大風險的情況，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構臨牀試驗開始之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。在IND下進行的外國研究必須符合適用於在美國進行的研究的相同要求。如果研究是根據GCP進行的，並且FDA能夠驗證數據，則非IND下進行的外國研究的數據可以提交以支持NDA。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。第一階段、第二階段和第三階段測試可能無法在任何指定的時間段內成功完成(如果有的話)。此外，臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功並不能保證後期臨牀試驗的成功。所有受控臨牀試驗的發起人，除第一階段試驗外，都必須提交某些臨牀試驗信息，以便納入由美國國立衞生研究院維護的公共臨牀試驗註冊和結果數據庫，這些信息可在http://clinicaltrials.gov.上公開獲得

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段會議結束的時間來討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品上市以獲得特定適應症。根據修訂後的《處方藥使用費法案》，提交保密協議需繳納使用費；在某些有限的情況下，可獲得此類費用的豁免。FDA在收到後60天內對提交的保密協議進行初步審查，以確保申請在接受備案申請之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始深入探討實質性審查。FDA的PDUFA績效目標通常規定在10個月內對NDA採取行動

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60天提交日期。在某些情況下，這一期限可以延長，包括FDA要求提供更多信息。有針對性的行動日期也可以縮短到60天被授予優先審查指定的產品的提交日期，因為它們旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足未滿足的醫療需求的潛力。FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。此外，FDA經常會對進行關鍵研究的臨牀試驗地點進行生物研究監測檢查，以確保數據的完整性和符合適用的GCP要求。FDA可以將NDA提交給一個諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准該申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。審批過程漫長，往往很困難，如果適用的監管標準不滿足或可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准的監管標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

在審查期結束時，FDA可在令人滿意地完成審查過程的所有方面後發佈批准信，或FDA可發佈完整的回覆信或CRL，其中通常列出提交中的不足之處，並可能要求額外的臨牀或其他數據或施加必須滿足的其他條件，以確保NDA的最終批准。如果在重新提交NDA時，CRL中概述的不足之處已得到FDA滿意的解決，FDA可能會發出批准信。FDA的PDUFA審查目標是在收到後兩個月或六個月內審查此類重新提交的材料，具體取決於所包括的信息類型。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準，並拒絕批准重新提交的NDA。

NDA接受標準審查或優先審查。對治療嚴重疾病的藥物的申請，如果獲得批准，將在治療、預防或疾病診斷方面提供重大改善，可能有資格優先審查。對新分子實體的保密協議的優先審查將是自保密協議提交之日起六個月。FDA有10個月的時間來完成對標準新分子實體NDA的初步審查。FDA並不總是達到其目標日期，在某些情況下，目標日期可能會延長。優先審查不會改變審批標準，但可能會加快審批過程。

候選產品可能有資格在本子部分中進行審查和批准H-加速如果候選者打算治療嚴重的疾病，提供比現有治療更有意義的治療益處，並證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或對中間臨牀終點的影響，則批准途徑。在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。作為加速批准的條件，FDA要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行確認性、充分和良好控制的上市後臨牀試驗。加速審批不會改變審批標準。所有根據加速審批途徑批准的候選藥物的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。如果贊助商未能進行任何必要的批准後試驗，FDA可能會將該藥物從市場上撤回。

此外，2022年12月29日，國會頒佈了《2023年綜合撥款法案》，其中包括《食品和藥品綜合改革法案》(FDORA)。根據FDORA，FDA必須在加速批准之日之前明確任何批准後研究的條件，並給予該機構很大的靈活性來制定這些條件，其中可能包括登記目標、研究方案和里程碑-包括研究完成的目標日期。FDA還可酌情要求某些批准後研究

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在加速審批之前或自審批之日起的指定時間內正在進行。加速審批贊助商必須每六個月提交一次關於所需審批後試驗的進度報告。

批准函授權對候選產品進行商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能進一步限於特定的疾病、劑量或患者羣體，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監督已商業化的批准產品的安全性。

2012年頒佈的食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)使兒科研究公平法案(PREA)成為永久性法案，該法案要求贊助商對大多數藥物和生物製品、新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科研究。根據PREA，原始的NDA及其補充物必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科研究。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科研究完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科研究開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須發出一份不遵守規定致未能提交所需評估、延期或未能提交兒科製劑批准請求的任何贊助商的信件。

專利權期限恢復與法規排除

根據FDA批准我們候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為一半IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間加上NDA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但該期限應減去申請人沒有進行盡職調查的任何時間。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，而且延期必須在專利到期前和批准後60天內申請。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

《哈奇-瓦克斯曼法案》還規定了作為簡化新藥申請或ANDA的參考上市藥物或RLD、或根據FDCA第505(B)(2)條或505(B)(2)申請提交的申請的產品的監管排他期。如果產品是一種新的化學實體或NCE--通常意味着活性部分以前從未在任何藥物中獲得批准--自產品獲得批准起五年內，FDA可能不接受任何ANDA或505(B)(2)申請具有相同活性部分的藥物。ANDA或505(B)(2)的申請可以在四年後提交，但如果申請的發起人作出了“第四款”證明。

如果NDA包含新的臨牀數據(生物利用度研究除外)，則非NCE的產品可能有資格獲得三年的排他期，這些數據來自贊助商或為贊助商進行的研究，而這些研究是批准所必需的。在這種情況下，排他性期限並不排除對ANDA或505(B)(2)申請的提交或審查；相反，FDA被排除對ANDA或505(B)(2)給予最終批准

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在RLD批准後三年內提出申請。此外，排他性僅適用於要求提交臨牀數據的批准條件。

一旦FDA接受包含第四段認證的ANDA或505(B)(2)申請，申請人必須在20天內向RLD NDA持有人和專利所有人提供申請已提交的通知，併為申請人斷言專利無效或未被侵犯提供事實和法律依據。如果NDA持有人或專利所有人在收到第四款通知後45天內對ANDA或505(B)(2)申請人提起專利侵權訴訟，FDA不得在30個月內批准ANDA或505(B)(2)申請或相關訴訟的解決方案，以較早者為準。如果RLD具有NCE排他性，並且在排他性的第五年期間發出通知並提起訴訟，監管有效期將延長至RLD批准後的七年半。如果法院裁定專利無效或未被侵犯，或者如果法院因雙方未能合作加快訴訟而縮短了期限，FDA可以在監管緩期屆滿之前批准擬議的產品。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。FDASIA將兒童最佳藥物法案(Best PharmPharmticals Act，簡稱BPCA)永久化，該法案規定，如果贊助商應FDA的書面請求或書面請求進行兒童臨牀試驗，則有額外六個月的市場排他性。如果書面請求不包括對新生兒的研究，FDA被要求包括其不要求這些研究的理由。FDA可以在單獨的書面請求中要求對批准或未批准的適應症進行研究。發出書面申請並不要求贊助商進行所述研究。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。如果一種具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請以相同的適應症銷售同一藥物，除非在非常有限的情況下。然而，如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的候選產品獲得批准。

FDA還管理着一項孤兒藥物臨牀研究撥款計劃，根據該計劃，研究人員可以申請資金進行臨牀試驗，以支持批准治療罕見疾病和疾病的藥物、生物製品、醫療器械和醫療食品。產品不一定要被指定為孤兒藥物才有資格獲得贈款計劃。孤兒補助金的申請應建議進行一項獨立的臨牀研究，以促進FDA批准該產品用於罕見疾病或疾病。該研究可能涉及未經批准的新產品或已上市產品的未經批准的新用途。

加急項目

FDA維持着幾個項目，以促進和加快藥物申請的開發和審查，這些藥物申請旨在治療嚴重或危及生命的疾病或條件，但沒有有效的治療方法，並顯示出解決此類疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。

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疾病或情況，包括快速通道指定、突破指定、優先審查(在美國審查和批准流程中討論)和加速批准途徑(在美國審查和批准過程中討論)。根據快速通道指定計劃，候選新藥的贊助商可以要求FDA在候選藥物IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定。根據快速通道指定計劃，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足未得到滿足的醫療需求，FDA可能會批准該候選產品的快速通道指定。快速通道指定的功能包括與審查團隊更頻繁的互動，以及滾動審查的可能性。

根據突破性指定計劃，FDA可以批准藥物突破性治療指定，如果該藥物旨在治療嚴重疾病，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能比現有療法在臨牀顯著終點顯示出實質性改善。突破性治療指定的特點包括對高效藥物開發計劃的密集指導，該機構讓高級管理人員參與對藥物申請進行前瞻性、跨學科審查的組織承諾，以及滾動審查的可能性。

審批後要求

一旦獲得批准，產品將受到FDA的持續監管。如果除其他事項外，沒有遵守監管標準，或者產品上市後出現安全或療效問題，FDA可能會撤回批准。後來發現以前未知的產品問題可能會導致產品營銷受到限制，甚至撤回對產品應用的批准。如果批准後發現新的安全問題，FDA可能會要求NDA贊助商採取某些措施，例如修改批准的標籤以反映新的安全信息，進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全信息，和/或實施或更改風險評估和緩解戰略或REMS計劃，以緩解新確定的風險。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需要接受FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律法規。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們候選產品的臨牀和商業批量。FDA和其他監管機構未來的檢查可能會發現我們合同製造商工廠存在的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者需要大量資源才能糾正。

我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA持續監管，其中包括記錄保存要求、藥物不良反應報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、藥品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。

國會不時會起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。除了新的立法，FDA的法規和指南經常被該機構以可能對我們的業務和我們的產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

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外國監管

除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規涉及臨牀試驗以及其產品的商業銷售和分銷。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟)的類似監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。

在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請。集中程序，對於生物技術生產的藥品或含有新活性物質的藥品，用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定的孤兒藥物等特定適應症的藥品是強制性的，對於其他高度創新的藥品是可選的。在集中程序下，營銷申請提交給EMA，由人用藥品委員會對其進行評估，好評通常會導致歐盟委員會在收到意見後67天內批准對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。最初的營銷授權有效期為五年，但一旦續簽，通常有效期不限。分權程序規定由一個或多個“有關”成員國根據對一個成員國(稱為“參考”成員國)提出的申請所作的評估予以批准。根據分散審批程序，申請人向參考成員國和有關成員國提交申請或檔案和相關材料。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告後90天內決定是否批准評估報告及相關材料。如果成員國不承認營銷授權，爭議點最終將提交歐盟委員會, 其決定對所有成員國都具有約束力。除了集中程序和分散程序外，還可以通過國家程序獲得單一歐盟成員國的銷售授權。根據相互承認程序，一個歐盟成員國授予的國家營銷授權可以得到一個或多個其他歐盟成員國的承認，從而在這些歐盟成員國實現統一的營銷授權。

在歐盟進行臨牀試驗時，我們必須遵守歐盟臨牀試驗指令的規定以及實施這些規定的歐盟成員國的法律法規。這些規定要求，除其他事項外，在每個成員國開始臨牀試驗之前，必須事先獲得道德委員會的授權，並提交和批准臨牀試驗授權申請。2022年1月31日，歐盟臨牀試驗條例(EU)第536/2014號(臨牀試驗條例)生效。《臨牀試驗條例》適用於歐洲經濟區(EEA，即歐盟成員國加上冰島、挪威和列支敦士登)所有國家的臨牀試驗。《臨牀試驗規例》允許研究人員在申請日期後一年的過渡期內(即2022年1月31日)，按照《臨牀試驗指令》啟動和進行臨牀試驗。在2023年1月31日之前，根據臨牀試驗指令授權的臨牀試驗可以繼續根據臨牀試驗指令進行，直到2025年1月31日。將正在進行的試驗從當前的臨牀試驗指令過渡到新的臨牀試驗條例的申請將需要在過渡期結束前及時提交和批准。歐盟臨牀試驗條例對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革，包括一個新的臨牀試驗授權協調程序，類似於醫藥產品上市授權的互認程序，並增加了贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。

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與在美國一樣，在外國可能獲得一段時間的市場和/或數據獨佔期，這將具有推遲競爭對手的仿製藥進入市場的效果。例如，在歐盟，如果我們的任何產品在歐洲經濟區(EEA)獲得營銷批准，EEA由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成，我們預計我們將受益於八年的數據獨佔和另外兩年的營銷獨家。一項額外的一年制如果在數據獨佔期內，我們獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，與現有療法相比，這些適應症被認為帶來了顯著的臨牀益處，那麼延長營銷排他性是可能的。數據獨佔期從該產品在歐盟的第一次上市授權之日開始，防止生物仿製藥在八年內依賴於參考生物藥物的藥理、毒理和臨牀數據的營銷授權持有人。八年後，可能會提交生物相似產品申請，贊助公司可能會依賴營銷授權持有人的數據。然而，生物相似藥物只有在2年後(或創新者產品在歐盟首次營銷授權後總共10年)或3年後(或創新者產品在歐盟首次營銷授權後總共11年)才能推出，如果營銷授權持有人在8年數據獨佔期內獲得了具有顯著臨牀益處的新適應症的營銷授權，則不能推出。

正如在美國一樣，贊助商可以在申請上市授權之前，在歐盟申請將一種產品指定為治療特定適應症的孤兒藥物。歐洲的孤兒藥物享有經濟和營銷利益，包括批准的適應症最長十年的市場排他性，除非另一家申請者能證明其產品比孤兒指定產品更安全、更有效或在其他方面優於孤兒指定產品。

報銷

FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售在很大程度上將取決於第三方付款人是否提供保險和報銷，以及承保範圍是否足夠。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准列表上的特定產品，該列表可能不包括所有FDA批准特定適應症的產品。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

除了安全性和有效性之外，第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的收費，檢查醫療必要性，評估醫療產品和服務的成本效益。為了獲得任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。我們的候選藥物可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。

美國政府和州立法機構對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，經ACA修訂的《患者保護和平價醫療法案》包含了可能降低藥品盈利能力的條款，例如，包括增加已報銷藥品的回扣。

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通過Medicaid計劃，將Medicaid返點擴大到Medicaid管理的醫療保健計劃，對某些Medicare Part D受益人提供強制折扣，並根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃的品牌處方藥銷售份額中的份額收取年費。採取政府控制和措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品支付。

2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，其中包括建立聯邦醫療保險B部分和D部分通脹回扣計劃。未能及時支付B部分或D部分通脹退税將受到民事罰款。愛爾蘭共和軍還制定了一項藥品價格談判計劃，根據該計劃，某些醫療保險支出較高的藥物和生物製品的價格將通過參考特定的規定來設定上限非聯邦政府製造商的平均價格，從2026年開始。不遵守藥品價格談判計劃的要求將受到消費税和/或民事罰款。IRA進一步對Medicare Part D福利進行了更改，包括對每年自掏腰包成本，以及製造商責任的變化，因為新的折扣計劃可能會對我們的候選產品的盈利能力產生負面影響。根據這項新計劃，不支付折扣將受到民事罰款。國會繼續審查各種可能導致政府醫療福利計劃中處方藥價格承壓的政策提案。愛爾蘭共和軍或其他立法變化可能會影響我們候選產品的市場狀況。如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對成本控制措施的重視有所增加，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常傾向於大幅降低

人力資本

截至2023年2月20日，我們擁有92名全職員工，其中66人從事研發和監管活動，26人從事行政、商業、一般和行政職能，以及多名兼職顧問。我們相信，我們未來的成功將取決於我們吸引和留住高技能員工的持續能力。我們為員工提供具有競爭力的工資和獎金、擁有公司股權的機會，以及旨在促進員工生活方方面面福祉的就業方案，包括醫療保健、殘疾、退休投資選擇和帶薪假期。

一般信息

我們於2011年9月在特拉華州註冊成立。我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州西康肖霍肯200號巴爾港大道200號套房，郵編：19428。我們的互聯網網址是www.madrigalpharma.com。我們網站的任何部分都不會以引用方式併入本年度報告表格10-K

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我們建議您閲讀本年度報告，日期為表格10-K與我們不時向美國證券交易委員會提交的其他報告和文件一起使用。特別是，請閲讀我們最終的委託書，它將提交給美國證券交易委員會，與我們的2023年年度股東大會有關，我們的季度報告表格10-Q以及任何關於表格8-K我們可以不時地提交申請。在本年度報告日期後，您可以直接從我們那裏獲取這些報告的副本，也可以從美國證券交易委員會的網站www.sec.gov獲取。我們在美國證券交易委員會以電子方式存檔或提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的互聯網網站上免費提供我們的定期和最新報告。

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在作出投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本報告中包含或以引用方式併入本報告中的所有其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前不認為對投資者重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務。如果下列風險中描述的任何事件、或有事件、情況或條件實際發生，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到嚴重損害。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失您持有的任何我們股票的部分或全部價值。

與我們的業務相關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，我們預計在可預見的未來將出現重大運營虧損。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現盈利，我們可能無法持續盈利。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，預計在可預見的未來，隨着我們繼續為resmetirom和其他未來的候選產品進行臨牀試驗和開發計劃，還將出現重大虧損。截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為9.627億美元。虧損主要是由於我們的臨牀前和臨牀試驗、研究和開發計劃以及一般和行政費用所產生的成本。截至2022年12月31日，我們擁有約3.588億美元的現金、現金等價物和有價證券。在未來，我們打算繼續進行研發、臨牀測試、法規遵從性，如果resmetirom或其他未來的候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和管理費用，可能會導致我們在可預見的未來產生進一步的重大損失。

我們目前沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法將resmetirom或其他未來的候選產品商業化。我們目前沒有必要的批准，以市場Resmetirom或任何其他未來的產品候選，我們可能永遠不會收到它們。即使我們或我們的任何未來開發合作伙伴成功地將我們的任何候選產品商業化，我們也可能無法盈利。由於與開發和商業化我們的候選產品相關的許多風險和不確定性，我們無法預測未來的虧損程度或何時實現盈利(如果有的話)。

我們的業務依賴於resmetirom的成功，該藥仍處於臨牀開發階段，尚未完成關鍵試驗。如果我們無法獲得監管機構對resmetirom的批准併成功將其商業化，或者我們在這樣做方面遇到了重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們產品開發的主要重點是自年中-2018年已經是一種肝臟導向的選擇性甲狀腺激素受體β激動劑，可能用於非酒精性脂肪性肝炎，或稱NASH。成功地繼續開發並最終獲得監管機構批准的瑞美替隆用於NASH對我們業務未來的成功至關重要。我們已經並將繼續投入大量的時間和財力用於瑞美替隆的臨牀開發。我們將需要籌集足夠的資金來成功完成我們在納什的resmetirom的臨牀開發計劃。Resmetirom未來的監管和商業成功會受到一些風險的影響，包括以下風險：

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如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs或FDA、歐盟成員國的主管機構和/或道德委員會或其他監管機構擱置、暫停或終止，如果臨牀試驗被數據安全監督委員會(DSMB)建議暫停或終止，或者由於聯邦、州或當地法律的變化，我們也可能遇到延遲。暫停或終止可能是由於許多因素，包括未能根據法規要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，

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FDA、EMA、歐盟成員國主管機構和/或倫理委員會或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查，導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA、EMA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能更改批准要求。

如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

在製藥業大量正在開發的藥物中，只有一小部分藥物向FDA提交了新藥申請，更少的藥物獲得了商業化批准。此外，即使我們確實獲得了上市remetirom的監管批准，任何此類批准也可能受到我們可能銷售產品的指定用途或患者羣體的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金繼續為我們的發展計劃提供資金，我們也可能無法成功地開發Resmetirom或將其商業化。如果我們或我們未來的任何發展合作伙伴無法開發或獲得監管部門對resmetirom的批准，或者如果獲得批准，成功地將resmetirom商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

臨牀試驗非常昂貴、耗時、設計和實施困難，而且涉及不確定的結果。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。我們進入臨牀試驗的任何候選產品，包括瑞美替隆，可能在以後的臨牀試驗中都不會有有利的結果，也不會獲得監管部門的批准。

藥物開發有內在的風險。我們將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明我們的候選產品是安全有效的，具有良好的益處-風險概況，用於我們的目標適應症，然後我們才能尋求監管部門的商業銷售批准。臨牀研究費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。延遲或失敗可能發生在開發的任何階段，包括我們的任何臨牀試驗開始之後。此外，早期臨牀試驗的成功並不意味着後來的臨牀試驗也會成功，因為後期臨牀試驗可能在更廣泛的患者羣體中進行，涉及不同的研究設計。例如，我們在NASH中的1期結果和2期主要終點結果可能不能預測NASH中任何3期臨牀試驗的未來結果。此外，我們正在進行的和未來的試驗將需要在大量患者羣體中證明足夠的安全性和有效性，以獲得監管機構的批准。公司經常在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期的臨牀試驗顯示有希望的結果之後，我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。此外，只有一小部分正在開發的藥物向FDA提交了保密協議，更少的藥物獲得了商業化批准。

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我們不能確定我們正在進行的或未來的任何臨牀試驗是否會成功，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些和其他適應症上獲得監管批准的前景。

由於resmetirom尚未獲得任何適應症的監管批准，因此很難預測開發的時間和成本，以及我們成功完成臨牀開發並獲得商業化所需的監管批准的能力。

Resmetirom尚未獲得治療NASH或任何其他適應症的H部分或完全監管批准，可能會出現意想不到的問題，導致我們在任何或所有適應症上推遲、暫停或終止我們的開發努力。即使resmetirom獲得了治療NASH的H部分批准或任何其他適應症，我們也將被要求在FDA指定的條件下進行批准後的驗證性試驗。如果不能完成審批後試驗，可能會危及我們銷售Resmetirom的能力。

此外，肝臟導向的甲狀腺激素受體β激動劑的長期安全後果尚不清楚。監管部門批准瑞美替隆等候選新產品的成本可能比批准之前批准的產品治療更廣為人知的疾病的候選產品的成本更高，所需時間也更長。

如果我們候選產品的臨牀試驗或監管審批過程被延長、推遲或暫停，我們可能無法及時將我們的候選產品商業化，這將需要我們產生額外的成本，並推遲我們從潛在產品銷售中獲得的任何收入。

我們無法預測我們是否會在任何已完成的、正在進行的或計劃的臨牀試驗中遇到問題，從而導致我們或任何監管機構推遲、暫停或終止這些臨牀試驗，或推遲對從中得出的數據的分析。許多事件，包括但不限於以下任何事件，可能會推遲或完全阻礙我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的完成，並對我們獲得監管部門批准以及營銷和銷售特定候選產品的能力產生負面影響：

FDA或任何其他適用的外國監管機構對我們的臨牀試驗附加條件，或FDA或此類外國監管機構要求進行額外的支持性研究，可能會推遲我們候選產品的商業化。

我們不知道我們正在進行的臨牀試驗是否需要重組，是否會按時招募足夠數量的患者，或者是否會如期完成，或者未來的臨牀試驗是否會按計劃開始或面臨類似的未來挑戰。我們臨牀試驗的啟動、登記或完成的延遲將導致我們候選產品的開發成本增加，我們的財務資源可能不足以為任何增加的成本提供資金。此外，如果我們的臨牀試驗被推遲，我們的競爭對手可能會比我們更早將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會受到限制。

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如果我們無意中未能遵守外國監管機構對藥物人體臨牀試驗和上市審批的要求，我們可能會被阻止在國外市場銷售我們的候選藥物，這可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷我們的候選藥物在美國境外營銷的要求因國家而異，可能需要額外的測試。我們預計，未來我們候選藥物的臨牀開發將涉及在外國司法管轄區進行的一些臨牀試驗，特別是在歐洲。我們沒有獲得外國監管部門批准的經驗。在美國境外獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。FDA的批准並不保證其他國家的監管機構也會批准，一個外國監管機構的批准也不能保證其他國家的監管機構或FDA的批准。如果不遵守這些法規要求或獲得所需的批准，可能會削弱我們為候選藥物開發海外市場的能力，並可能對我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們的候選產品依賴於臨牀試驗中的患者登記人數。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。如果我們無法找到、招募和維持足夠數量的合格患者參與，我們可能無法啟動、繼續或完成FDA或外國監管機構要求的resmetirom臨牀試驗。我們的第三階段臨牀試驗比我們第二階段試驗中登記的患者多得多。儘管我們已經滿足了Maestro-NASH的H部分患者的登記，但截至2022年12月31日，臨牀登記還沒有完成，需要進行大量的額外登記，並將持續一段時間。進行和完成臨牀試驗的時間受許多因素的影響，包括患者羣體的規模和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、相互競爭的臨牀試驗，以及臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢和劣勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥。例如，我們知道，其他對NASH患者進行臨牀試驗的公司在招募患者進行試驗方面出現了延誤。在Maestro-Nash 3期試驗中，患者接受肝臟活檢的意願涉及風險因素。此外，潛在的瑞美替羅患者可能沒有被充分診斷或識別為我們的目標疾病，或者可能不符合我們研究的入選標準。

此外，FDA通常要求候選降脂產品的贊助商與他汀類藥物進行藥物-藥物相互作用研究，因為當他汀類藥物與影響其藥代動力學特徵的其他藥物療法一起使用時，可能會增加安全風險。我們在39名正常健康志願者身上完成了瑞美替隆和他汀類藥物的兩個一期臨牀藥物相互作用研究，結果表明瑞美替隆具有良好的安全性和耐受性。我們已經完成了NASH的第二階段臨牀試驗，包括服用低劑量他汀類藥物的患者。我們還完成了HeFH的第二階段臨牀試驗，包括服用大劑量他汀類藥物的患者。一般來説，瑞美替隆和他汀類藥物以及任何其他可能導致不良事件的藥物之間的相互作用可能會推遲以後的臨牀試驗的發展。

我們將被要求確定並招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗。我們在識別和招募NASH患者時也可能會遇到困難，這些患者的疾病階段適合我們未來的臨牀試驗。如果我們無法找到並維持足夠數量的合格患者來參與FDA或其他外國監管機構要求的(或可能要求的)臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程成本高昂，未來可能會被證明成本更高。我們無法為我們的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，可能會導致重大延誤，或者可能需要我們放棄一項或多項臨牀試驗。

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我們目前或未來臨牀試驗中的任何候選產品都可能導致不可接受的不良事件或副作用，或具有可能推遲或阻止其監管批准或商業化或限制其商業潛力的其他特性。

我們的任何候選產品在當前或未來的臨牀試驗中引起的不可接受的不良事件或不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致FDA或其他監管機構拒絕對任何或所有目標適應症和市場進行監管批准。這反過來可能會阻止我們完成受影響的候選產品的開發或商業化，並從其銷售中獲得收入。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中導致不可接受的不良事件，我們可能無法獲得監管部門的批准或將該候選產品商業化。

與治療相關的嚴重副作用的發生可能會阻礙受試者招募和臨牀試驗登記或納入患者完成試驗的能力，要求我們停止臨牀試驗，並阻止獲得FDA的監管批准。它們還可能對醫生或患者對我們的候選產品的接受度產生不利影響，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們已經從FDA收到了針對NASH的resmetirom的Fast Track指定；然而，這種指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，如果候選產品不再符合Fast Track的資格標準，則該指定可能會被撤銷。

2019年10月，FDA批准了NASH的快速通道指定為resmetirom。被指定為Fast Track的產品可能有資格執行某些措施，以加快應用程序的開發和審查，包括滾動審查。與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的快速通道指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

我們的候選產品即使獲得了上市批准，也將繼續接受監管機構的審查，如果我們未能遵守持續的法規，我們可能會失去這些批准，任何獲得批准的商業產品可能會被暫停銷售。

即使我們獲得監管部門的批准，銷售特定的候選產品，與該產品相關的製造、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、抽樣和記錄保存仍將受到廣泛的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP法規，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們將此類產品商業化的能力。因此，我們和我們的合同製造商將接受定期審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何保密協議或其他營銷申請中做出的承諾以及之前對檢查意見的迴應的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。此外，我們為resmetirom獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，並將包含昂貴的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測候選產品的安全性和有效性的監測。FDA還可能要求將REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

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如果我們未能遵守FDA和其他適用的國內外監管機構的監管要求，或發現任何經批准的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，我們可能會受到行政或司法制裁，包括：

如果發生任何此類事件，我們銷售此類產品的能力可能會受損，我們可能會為遵守監管要求而產生大量額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們所在的行業競爭激烈，變化迅速，我們的候選產品可能會過時。

我們從事的是一個快速發展的領域。來自其他製藥公司、生物技術公司以及研究和學術機構的競爭非常激烈，而且可能會加劇。其中許多公司和機構擁有比我們多得多的財政、技術和人力資源。這些公司和機構在開發產品、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及製造和營銷藥品方面也擁有更多經驗。我們的競爭對手可能會比我們更快地成功地獲得監管部門對其產品的批准。競爭對手已經或正在開發技術，這些技術是或未來可能成為有競爭力的產品的基礎。這些競爭產品中的一些可能具有與我們正在開發的產品完全不同的方法或方法來實現預期的治療效果。我們的競爭對手可能會成功地開發出比我們正在開發的產品更有效和/或更具成本競爭力的產品，或者這將使我們的候選產品競爭力降低甚至過時。此外，我們的一個或多個競爭對手可能會比我們更早實現產品商業化或專利保護，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

如果FDA或其他適用的監管機構批准與我們或我們合作伙伴的任何候選產品競爭的仿製藥，我們候選產品的銷售將受到不利影響。

一旦美國境外的NDA或營銷授權申請獲得批准，其涵蓋的產品就成為“上市藥物”，潛在競爭對手可以引用這些藥物來支持在美國批准簡短的新藥申請。機構法規和其他適用的法規和政策為製造商提供激勵以創造經修改的、非侵權行為一種藥物的版本，以便於在美國和世界各地幾乎每個藥品市場批准簡化的新藥申請或其他仿製藥替代品申請。這些製造商可能只需要進行一次

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相對便宜的研究表明，他們的產品與我們的產品具有相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與我們的產品具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度與我們的產品相同。這些仿製藥必須符合與品牌藥品相同的質量標準，比我們的產品推向市場的成本要低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供產品。因此，在引入仿製藥競爭對手之後，任何品牌產品的銷售額通常都會有相當大比例被仿製藥搶走。因此，與我們的產品或我們合作伙伴的任何未來產品(如果有的話)的仿製藥競爭將對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響，並極大地限制我們從我們已經進行和預期對我們或我們合作伙伴的任何候選產品(包括remetirom)進行的投資中獲得回報的能力。

我們的產品或我們的任何合作伙伴的產品可能面臨來自我們產品的仿製版本的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

如果醫生和患者不接受我們未來的產品，或者如果任何候選產品獲得批准的適應症市場比預期的要小，我們可能無法產生可觀的收入(如果有的話)。

即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者和第三方付款人的市場接受。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或任何運營利潤。醫生可能會出於各種原因決定不推薦我們的治療方法，包括：

如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得市場認可，或者市場規模小於預期，我們可能無法產生顯著的收入，我們的業務將受到影響。

隨着我們從一家主要從事臨牀開發的公司發展成為一家也參與商業化的公司，我們可能會在成功擴大我們的業務方面遇到困難。

隨着我們通過臨牀試驗推進我們的候選產品，我們將需要擴大我們的開發、監管、製造以及營銷和銷售能力，並可能需要進一步與第三方簽訂合同來提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們可能需要管理與這樣的第三方以及更多的合作者、分銷商、營銷者和供應商的更多關係。

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為這些目的維護第三方關係將給我們的管理層成員和其他人員帶來巨大的額外責任。我們必須能夠有效地管理我們的開發工作，招聘和培訓銷售和營銷人員，有效地管理我們對候選產品所參與的臨牀試驗的參與，並改進我們的管理、開發、運營和財務系統，所有這些都可能給我們的行政和運營基礎設施帶來壓力。

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷或分銷服務，我們獲得的任何產品收入，或這些產品收入為我們帶來的盈利能力，可能會低於我們在沒有這些第三方參與的情況下營銷和銷售我們開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們產品的安排，或以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的產品商業化。

與藥品報銷及相關事宜相關的不確定性可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的任何一個或多個候選產品的市場接受度和銷售將取決於報銷政策，並可能受到美國和其他司法管轄區未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物並確定支付水平。我們不能確定我們的任何候選產品都能得到報銷。此外，我們不能確定報銷政策不會降低對我們產品的需求或支付的價格。如果無法獲得報銷或在有限的基礎上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。

在美國，2003年的聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案，也被稱為聯邦醫療保險現代化法案，或MMA，改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法建立了聯邦醫療保險D部分，該部分擴大了老年人購買門診處方藥的醫療保險覆蓋範圍，但提供了限制任何治療類別涵蓋的藥物數量的權力。美國和幾個外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，以影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，以控制醫療成本、提高質量和/或擴大醫療服務的可及性。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、健康維護組織越來越大的影響力以及其他立法提案，我們開發的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。

2010年3月，經修訂的《患者保護和平價醫療法案》(The ACA)在美國成為法律。ACA的目標是降低醫療成本，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。ACA可能會導致藥品報銷的下行壓力，這可能會對我們開發的任何獲得監管批准的產品的市場接受度和可能收取的價格產生負面影響。對ACA的更多立法修改和監管修改仍然是可能的，但這種潛在的額外修改的性質和程度目前還不確定。我們預計，ACA、其實施、挑戰或修改ACA或其實施條例或其部分規定的努力，以及其他醫療改革措施，包括未來可能採取的措施，可能會對整個行業以及我們維持或增加現有產品的銷售或成功將候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。

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2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和軍》，其中包括建立聯邦醫療保險B部分和D部分通脹回扣計劃。未能及時支付B部分或D部分通脹退税將受到民事罰款。愛爾蘭共和軍還制定了一項藥品價格談判計劃，根據該計劃，某些醫療保險支出較高的藥物和生物製品的價格將通過參考特定的規定來設定上限非聯邦政府製造商的平均價格，從2026年開始。不遵守藥品價格談判計劃的要求將受到消費税和/或民事罰款。IRA進一步對Medicare Part D福利進行了更改，包括對每年自掏腰包成本，以及新折扣計劃下製造商責任的變化，這可能會對我們的候選產品的盈利能力產生負面影響。根據這項新計劃，不支付折扣將受到民事罰款。國會繼續審查各種可能導致政府醫療福利計劃中處方藥價格承壓的政策提案。愛爾蘭共和軍或其他立法變化可能會影響我們候選產品的市場狀況。

如果針對我們或我們的任何合作伙伴成功提起任何產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

我們面臨着與我們的候選產品在重症患者身上進行測試相關的產品責任訴訟的固有風險，如果候選產品獲得監管部門的批准並投入商業使用，我們將面臨更大的風險。參與我們臨牀試驗的參與者、患者、醫療保健提供者或使用、管理或銷售我們未來批准的任何產品的其他人可能會向我們或我們的合作伙伴提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對任何此類索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，我們將高度依賴於消費者對我們的看法以及我們產品的安全和質量。如果我們受到負面宣傳，我們可能會受到不利影響。如果我們的任何產品或其他公司分銷的任何類似產品被證明或被斷言對患者有害，我們也可能受到不利影響。此外，由於我們依賴消費者的看法，患者使用或誤用我們的產品或其他公司分銷的任何類似產品而導致的與疾病相關的任何不良宣傳或其他不良影響都可能對我們的運營結果產生重大不利影響。

我們目前不承保產品責任保險。在我們的候選產品商業化之前，我們需要購買保險。因此，我們可能無法以合理的成本維持或獲得足夠的保險，以保護我們免受可能對我們的業務產生重大不利影響的損失。這些責任可能會阻礙或幹擾我們的產品開發和商業化努力。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金資源，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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我們的員工、承包商、供應商和合作夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、承包商、供應商或合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA的規定，未能向FDA提供準確的信息，未能遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規，未能及時、完整或準確地報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。第三方不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了《商業行為和道德準則》，但並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果由於這一不當行為而對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們在正常的業務過程中籤訂各種合同，對合同的另一方進行賠償。如果我們必須根據這些賠償條款履行義務，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在正常的業務過程中，我們定期簽訂學術、商業、服務、合作、許可、諮詢和其他包含賠償條款的協議。對於我們的學術和其他研究協議，我們通常會賠償機構和相關方因根據我們已獲得許可的協議而做出、使用、銷售或執行的產品、工藝或服務相關的索賠，以及因我們或我們潛在的分被許可人行使協議下的權利而產生的索賠。關於我們的商業協議，我們賠償我們的供應商因產品的生產、使用或消費而可能產生的任何第三方產品責任索賠，以及第三方涉嫌侵犯任何專利或其他知識產權的索賠。

如果我們根據賠償條款承擔的義務超過了適用的保險範圍，或者如果我們被拒絕投保，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。同樣，如果我們依賴協作者來賠償我們，而協作者被拒絕投保，或者賠償義務超過了適用的保險範圍，並且協作者沒有其他資產來賠償我們，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

如果我們不能開發和商業化其他候選產品，我們可能無法發展我們的業務。

雖然瑞美替隆的開發和商業化是我們的主要關注點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估與甲狀腺激素、孤兒和其他疾病相關的其他療法的開發和商業化。我們將評估來自我們複合庫的內部機會，也可能選擇許可證內或收購其他候選產品以及商業產品，用於治療患有甲狀腺激素、孤兒或其他疾病的患者，這些患者的醫療需求高度未得到滿足，治療選擇有限。這些其他候選產品在商業銷售之前可能需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證

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任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式製造或生產，成功商業化，被市場廣泛接受，或者比其他商業替代產品更有效。

如果我們失去關鍵的管理人員，或者如果我們不能招聘更多的高技能人員，我們識別、開發和商業化產品的能力將受到損害。

我們高度依賴我們管理團隊的主要成員，包括首席執行官保羅·A·弗裏德曼醫學博士、研發總監總裁和首席醫療官麗貝卡·陶布醫學博士。這些高管都擁有豐富的製藥行業經驗。失去我們管理團隊或科研人員中的任何成員，包括弗裏德曼博士和陶布博士，都將削弱我們識別、開發和營銷新產品的能力。我們的管理層和其他員工可以隨時自願終止與我們的僱傭關係。失去這些或其他關鍵人員的服務，或無法吸引和留住更多的合格人員，可能會導致開發或批准的延誤、銷售損失和管理資源的轉移。此外，我們還依賴於我們吸引和留住其他高技能人才的能力。對合格人才的競爭非常激烈，僱用和整合這些合格人員的過程往往很漫長。我們可能無法及時招聘這些人員，如果有的話，這將對我們的開發和商業化計劃產生負面影響。

此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的生命維持“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

對於我們的候選產品，我們目前沒有重要的營銷、銷售或分銷基礎設施。如果我們不能單獨或通過與營銷合作伙伴的合作來充分發展我們的銷售、營銷和分銷能力，我們就不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們目前沒有重大的營銷、銷售或分銷能力，在我們組織內的銷售或營銷經驗有限。如果我們的主要候選產品resmetirom獲得批准，我們打算建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織，以便在美國將resmetirom商業化，並將這一功能授權或外包給美國以外的一個或多個第三方。這兩種選擇都將是昂貴和耗時的。部分或全部這些費用可能會在任何resmetirom獲得批准之前發生。此外，我們可能無法在美國招聘一支規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都將對resmetirom和其他未來候選產品的商業化產生不利影響。

對於我們現有和未來的候選產品，我們可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者作為我們自己的銷售隊伍和分銷系統的替代方案。在我們進入的範圍內聯合促銷或其他許可安排，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何經批准的產品。此外，我們獲得的任何收入都將全部或部分取決於這些第三方的努力，而這些努力可能不會成功，通常也不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們不能成功地將任何批准的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

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即使我們獲得FDA對resmetirom或任何其他未來候選產品的批准，我們也可能永遠不會獲得批准或將我們的產品在美國以外的地方商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國境外銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於臨牀試驗設計、安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們或我們的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們的目標市場將會減少，我們充分實現我們產品市場潛力的能力將受到損害。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》和類似的外國立法，通過延長涵蓋我們每一種候選產品的專利期限來獲得保護，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限可能不會超過當前的專利到期日，競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們的收入可能會大幅減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法從FDA獲得適用於我們的候選產品的孤兒藥物指定，即使我們獲得了此類指定，我們也可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

我們的戰略包括在我們的候選產品可獲得的情況下申請孤兒藥物指定。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病的定義是，發生在美國患者人數少於20萬人或患者人數超過20萬人的美國，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物或生物藥物的成本。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用免責聲明。此外，如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的相同藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

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到目前為止，我們還沒有獲得任何候選產品的孤兒稱號，儘管我們相信，如果我們的候選產品的一些潛在適應症獲得批准，可能有資格獲得孤兒藥物稱號和相關福利，我們可能會就這些適應症申請孤兒藥物稱號。即使我們獲得了這樣的指定，我們也可能不是第一個獲得監管部門批准的孤兒指定適應症的候選產品，因為與開發藥物產品相關的不確定性。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們不能保證足夠數量的產品來滿足孤兒指定疾病或條件的患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物指定排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能被批准用於相同的條件，並且只有第一個獲得批准的申請者才會獲得市場排他性的好處。即使在孤兒指定的產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為，如果後來的藥物被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則隨後可以批准具有相同活性部分的較新藥物用於相同的疾病。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。此外，雖然我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物稱號, 我們可能永遠不會收到這樣的稱號。如果我們的候選產品未能獲得孤兒藥物指定，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果我們或我們的合作伙伴以違反欺詐和濫用及其他醫療保健法的方式銷售產品，或者如果我們或我們的合作伙伴違反政府價格報告法，我們或我們的合作伙伴可能會受到行政民事和/或刑事處罰。

儘管我們目前沒有任何產品上市，但如果我們的候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的業務可能會直接或間接地通過我們的處方者、客户和第三方付款人，受美國聯邦和州醫療保健法律法規的約束。這些法律包括美國聯邦反回扣法規和美國聯邦民事和刑事虛假申報法。此時，當我們或我們的任何合作伙伴銷售我們未來批准的任何產品時，我們的一些業務活動和/或我們的合作伙伴可能會根據這些法律中的一項或多項受到挑戰。

聯邦虛假索賠、虛假報表和民事罰款法律禁止任何人故意提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用對聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義的虛假記錄或報表，或故意隱瞞或知道並不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療項目或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人之間的安排。雖然有幾個法定例外和監管安全港保護某些常見活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄，涉及旨在誘使開處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。還有其他聯邦和州反欺詐和濫用法律法規，以及要求報告向某些醫療保健專業人員支付的款項和採用某些合規計劃要求的法律，這些法律將在我們開始將產品商業化時管理我們的運營。

此外，我們和/或我們的合作伙伴可能受到患者數據隱私和安全法規的約束，包括1996年的《健康保險可攜帶性和責任法》及其實施條例(HIPAA)，這些法規對受保護的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。

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大多數州也有類似於這些聯邦法律的法規或法規，可能適用於私營保險公司報銷的藥品和服務等項目。我們和/或我們的合作伙伴可能因違反這些聯邦和州法律中的任何一項而受到行政、民事和刑事制裁。製藥和其他醫療保健公司因各種促銷和營銷及其他活動而被起訴或被發現違反了這些法律，例如：向處方者提供免費旅行、免費商品、虛假的諮詢費和贈款以及其他金錢利益；向定價服務機構報告平均價格，然後由聯邦計劃用來設定報銷率、回扣和折扣；參與標籤外促銷；故意向聯邦政府提交虛假的定價信息，故意歪曲該信息，或未能及時提交該信息。製藥公司如果知道並故意向340B藥品定價計劃涵蓋的實體收取過高的費用，可能還會被判承擔民事罰款責任。

此外，為了有資格獲得聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下的聯邦資金支付其產品，並由退伍軍人事務部(“VA”)、國防部(“DoD”)、公共衞生服務和海岸警衞隊(“四大機構”)和某些聯邦受贈人購買的產品，製造商必須在退伍軍人事務部(“VA”)聯邦供應時間表(“FSS”)合同上列出其創新產品，並向四大機構收取不高於聯邦最高價格(“FCP”)的價格，該價格是根據法定公式計算的價格。此外，製造商必須向退伍軍人管理局提交每個製造商的季度和年度“非聯邦平均製造商價格”(“Non FAMP”)計算NDC-11他們的創新藥物。根據2008財年國防授權法案第703條，製造商必須向國防部支付季度回扣，以使用通過國防部的Tricare網絡藥店分發給Tricare受益人的創新產品。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括(取決於適用的法律)刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府計劃、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回售前產品審批、個人舉報人以政府名義提起的私人‘’qui tam‘’訴訟，或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

如果我們進行臨牀試驗和結果所依賴的第三方沒有根據良好的臨牀實踐和相關法規要求執行我們的臨牀試驗活動，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們使用第三方服務提供商來進行和/或監督我們候選產品的臨牀試驗，並希望在可預見的未來繼續這樣做。我們在很大程度上依賴於這些方面來成功執行我們的臨牀試驗。儘管如此，我們有責任確認我們的每一項臨牀試驗都是根據FDA的要求以及我們的總體研究計劃和方案進行的。

FDA要求我們和我們的第三方服務提供商遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者得到充分保護。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。第三方可能未按計劃完成活動，或未根據法規或GCP要求或各自的試驗計劃和方案進行我們的臨牀試驗。此外，第三方可能無法在臨牀試驗中重複他們過去的成功。如果這些第三方未能履行其義務，可能會延遲或阻止我們候選產品的開發、批准和商業化，或導致針對我們的執法行動。

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如果我們與這些第三方供應商的關係終止，我們可能無法與其他供應商達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多第三方提供商涉及大量成本，需要管理時間和重點，可能會推遲我們候選產品的開發和商業化。儘管我們打算謹慎地管理我們與第三方供應商的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。

我們一直依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們的候選產品。

我們不擁有或運營用於生產臨牀或商業批量候選產品的製造設施，我們缺乏這樣做的資源和能力。因此，我們目前依賴，並預計將依賴第三方製造商供應我們的候選產品。依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造我們的候選產品或產品，我們就不會受到這些風險的影響。例如，如果我們不保持我們的關鍵製造關係，我們可能無法找到替代製造商或發展我們自己的製造能力，這可能會推遲或削弱我們為我們的產品獲得監管批准的能力，並大幅增加我們的成本或耗盡利潤率(如果有的話)。如果我們確實找到了替代製造商，我們可能無法以對我們有利的條款和條件與他們達成協議，而且在新設施獲得資格並向FDA和其他外國監管機構註冊之前，可能會有很大的延誤。

FDA和其他外國監管機構要求製造商註冊製造設施。FDA和相應的外國監管機構也會檢查這些設施，以確認是否符合當前的良好製造實踐，即cGMP。合同製造商可能面臨製造或質量控制問題，導致藥品生產和運輸延遲，或者承包商可能無法保持遵守適用的cGMP要求的情況。任何未能遵守cGMP要求或其他FDA、歐洲藥品管理局或EMA以及類似的外國法規要求的行為都可能對我們的臨牀研究活動以及我們開發候選產品和在獲得批准後銷售我們的產品的能力產生不利影響。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品可能會對我們未來的利潤率以及我們開發我們的候選產品和及時將任何獲得監管部門批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方協作者、服務提供商、承包商或顧問的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的開發計劃嚴重中斷，並對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們的內部計算機系統以及我們當前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由具有廣泛動機和專長的日益複雜和有組織的團體和個人實施的。除了提取敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程等手段影響服務可靠性，威脅信息的機密性、完整性和可用性。移動設備的普遍使用也增加了數據安全事件的風險。雖然到目前為止，我們尚未經歷任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或第三方合作伙伴、服務提供商、承包商和顧問的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃以及重大聲譽、財務、法律、監管、業務或

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操作危害。例如，我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關違規行為的索賠。

我們或任何第三方合作伙伴、服務提供商、承包商或顧問未能或被認為未能遵守我們對第三方的隱私、保密、數據安全或類似義務，或任何數據安全事件或其他安全漏洞，導致未經授權訪問、發佈或傳輸敏感信息，包括個人身份信息，可能會導致政府調查、執法行動、監管罰款、訴訟或針對我們的公開聲明，可能導致第三方失去對我們的信任，或可能導致第三方聲稱我們違反了我們的隱私、保密、數據安全或類似義務，其中任何一項都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果。此外，數據安全事件和其他安全漏洞可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致更大的危害。雖然我們已經實施了旨在保護我們的信息技術系統和基礎設施的數據安全措施，但不能保證這些措施將成功防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或數據安全事件。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA對承保實體醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換中心及其“業務夥伴”--在代表承保實體提供特定服務或履行職能時創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的某些個人或承保實體--施加隱私和安全義務。如果我們、我們的附屬公司或我們的代理人故意接收由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的個人可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

就我們收集加州居民個人信息而言，我們也可能受到CCPA的約束。CCPA制定了新的透明度要求，並授予加州居民幾項關於個人信息的新權利。此外，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)投票倡議，該法案對CCPA提出了重大修訂，並建立並資助了專門的加州隱私監管機構--加州隱私保護局(CPPA)。CPPA提出的修正案於2023年1月1日生效，預計CPPA將出臺新的實施條例。不遵守CCPA可能會導致重大的民事處罰和禁令救濟，或法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能會導致重大責任和損害。弗吉尼亞州和科羅拉多州也通過了法律，分別於2023年1月1日和2023年7月1日生效，引入了新的隱私義務，我們可能需要採取額外的步驟來遵守這些義務。同樣，美國有一些聯邦和州一級的立法提案，可能會在消費者保護領域施加新的義務或限制。例如，猶他州和康涅狄格州已經頒佈了類似於CCPA的隱私法，在影響我們業務的領域施加了新的義務或限制。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的商業活動施加限制。遵守新隱私法的義務可能要求我們更新我們的通知，並在內部和與我們的第三方合作者、服務提供商一起開發新的流程, 這些法律可能會對我們處理個人信息施加限制，這可能會影響我們的業務運營方式。我們可能會被罰款，

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處罰，或在發生以下情況時採取私人行動不遵守規定有這樣的法律。CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律法規可能會增加我們的合規成本和潛在責任。

歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

在美國以外，我們的臨牀試驗計劃和操作涉及國際數據保護法，包括歐盟一般數據保護條例2016/679(“GDPR”)。GDPR增加了我們在處理位於歐盟的個人數據方面的責任和責任。GDPR與歐盟成員國管理個人數據處理的國家立法一起，對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據和樣本。特別是，這些義務和限制涉及與個人數據相關的個人的同意、向個人披露的處理細節、與第三方共享個人數據、將個人數據轉移出歐盟、安全違規通知以及違反數據保護義務可能面臨的鉅額罰款。具體地説，關於將個人數據轉移到歐盟以外的地區，雖然有法律機制可以合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區，包括轉移到美國，但有關此類數據轉移的某些法律問題仍未解決，這些問題的解決可能會對我們轉移個人數據的能力產生不利影響，或者可能會導致我們在遵守適用的數據轉移影響評估和實施合法的數據轉移機制方面產生重大成本。2020年7月16日，歐洲法院裁定歐盟-美國隱私保護被認為是一種無效的數據傳輸機制，並確認示範條款仍然有效，2021年6月，歐盟委員會公佈了示範條款的更新版，必須在規定的時間框架內將其納入新的和現有的協議，以便繼續合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區。來自不同歐盟成員國以及聯合王國和瑞士的數據保護當局頒佈了國家隱私法，施加了額外的要求，增加了處理和轉移歐盟個人數據的複雜性，聯合王國和瑞士效仿歐盟，公佈了新的示範條款，將在規定的時間框架內納入所有適用的合同，以使來自這些司法管轄區的數據轉移合法化。英國在2022年通過了示範條款的不同版本。我們繼續將個人數據轉移到歐盟、英國或瑞士以外的地區的能力可能會變得更加昂貴，並可能使我們受到GDPR或類似當地法律規定的更嚴格的審查和責任，如果我們未來無法進行這些轉移，我們可能會遇到運營中斷。

2022年12月13日，歐盟委員會通過了一項充分性決定草案歐盟-美國數據隱私框架，反映了歐盟委員會對美國法律框架的評估。該決定草案的結論是，美國確保對從歐盟轉移到美國公司的個人數據提供足夠的保護。經過批准程序後，歐盟委員會預計將通過最終的充分性決定，該決定將允許數據從歐盟自由流動到美國。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於羅氏授予我們的remetirom許可證的條款和條件。

我們與以下公司簽訂了研究、開發和商業化協議，即羅氏協議霍夫曼-拉羅氏，或羅氏，2008年12月18日。根據羅氏協議的條款，我們承擔了Resmetirom的所有開發和商業化的控制權，並擁有所有潛在適應症的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏獨家許可了某些專利權和專有技術與remetirom有關，以換取對價，包括預付款、與實現產品開發和法規里程碑掛鈎的里程碑付款，以及基於以下條件的使用費付款

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含瑞美替隆的產品或其他許可產品的淨銷售額，但須有一定的減幅。羅氏協議將於(I)涉及製造、使用或銷售含有resmetirom的產品的許可專利的最後有效權利要求屆滿時，或(Ii)首次銷售含有resmetirom的產品的十年後，終止，除非根據協議中的其他條款較早終止。根據羅氏協議，羅氏控制許可專利權的起訴，儘管我們有權置評。

我們沒有，也從來沒有與羅氏公司就羅氏協議發生任何實質性糾紛。然而，如果我們和羅氏之間未來就雙方在羅氏協議下的權利發生任何爭議，我們開發和商業化resmetirom或羅氏協議涵蓋的任何其他候選產品的能力可能會受到實質性損害。根據羅氏協議，任何未治癒的重大違規行為都可能導致我們失去resmetirom的獨家權利，並可能導致羅氏協議的完全終止，並迫使我們停止resmetirom的產品開發工作。

我們可能無法履行我們根據許可權利或技術所依據的協議承擔的任何義務，這可能導致對我們的業務至關重要的權利或技術的損失。

我們可能會不時地簽訂許可協議。知識產權許可對我們的業務非常重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，可能會發生有關知識產權的糾紛，包括但不限於：

如果圍繞我們授權或從第三方獲得的知識產權和其他權利的糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。

我們不能保證我們的專利申請或我們許可人的專利申請將導致額外的專利發放，或已發放的專利將針對擁有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，我們也不能保證所發放的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認為是不可執行的，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能妥善保護與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。雖然我們擁有在美國頒發的專利的許可權

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國家和其他司法管轄區要求重審時，我們不能確定已頒發專利中的權利要求在受到質疑時不會被發現無效或不可執行。我們不能確定，涵蓋我們候選產品的擁有和許可的專利申請中的權利要求將被美國專利商標局或USPTO視為可申請專利，並被美國法院或外國司法管轄區的專利局和法院視為有效。即使我們擁有並許可了涵蓋我們的候選產品的專利申請，這些專利也可能不會對競爭對手強制執行。例如，配方專利不得針對那些製造和銷售在配方專利中未主張權利的不同配方中含有相同有效藥物成分的產品的人強制執行。使用方法專利保護產品用於特定方法或特定適應症的治療。這種類型的專利不能針對製造和銷售具有相同活性藥物成分但用於專利中未要求保護的方法的產品的競爭對手執行。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會開出這些產品的處方“標籤外。”雖然標籤外處方可侵犯或助長侵犯使用方法在專利方面，這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

我們的物質組成羅氏授予的與resmetirom相關的專利計劃於2026年在美國到期。我們的共同所有涉及我們獨特的固體形式、劑量、製造方法和瑞美替隆治療各種適應症的用途的專利和正在申請的專利計劃於2033年到期。我們獨家擁有的未決專利申請涵蓋伴隨診斷、各種固體形式的Resmetirom、聯合療法、使用方法和製造方法，如果發佈，預計將在2037年至2042年之間到期。我們獨家擁有的未決專利申請涵蓋了其他Thr Beta類似物及其用途，如果發佈，預計將於2043年到期。雖然專利期限調整或專利期限延長可能會導致這些專利中的每一項的到期日較晚，但不能保證我們將獲得任何專利調整或專利期限延長。專利申請過程以及專利維護和執行過程中存在許多風險和不確定因素，不能保證我們或我們未來的任何開發合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：

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此外，我們依賴於對我們的商業祕密和專有技術的保護技術訣竅。儘管我們已經採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，我們不能保證其中任何一方不會違反披露任何專有信息(包括商業祕密)的協議，並且我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，第三方仍可通過其他方式獲取此信息，例如對我們的物理或計算機安全系統的破壞。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，第三方可以合法和獨立地獲取該信息或類似信息。我們沒有權利阻止他們或他們向其傳達信息的人利用這些技術或信息與我們競爭。此外，知識產權有其侷限性，並不一定能解決對我們競爭地位的所有潛在威脅。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密或專有技術的保護專有技術，我們的生意可能會受到損害。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，即第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。允許第三方在美國專利商標局頒發專利之前提交在先技術，專利可能會受到授權後程序的影響，包括反對、派生、複審各方間審查或幹擾挑戰我們專利權或其他人專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

生物技術行業的特點是經常發生涉及專利和其他知識產權的訴訟。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在專利申請公佈之前是保密的，我們可能不知道第三方專利可能會因resmetirom或我們的其他候選產品的商業化而受到侵犯。此外，因為專利申請可以

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需要很多年才能發佈，可能會有當前待定的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至本報告提交之日，沒有第三方聲稱對我們提出專利侵權索賠，但其他人可能持有可能阻止resmetirom或我們其他候選產品上市的專有權利。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，並要求我們獲得繼續製造或銷售resmetirom或其他候選產品的許可證。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或工藝，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中的不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化resmetirom或我們的其他候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

此外，我們可能受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局的預先發行的約束，或者除了幹預程序之外，可能會參與反對、派生、複審、各方間審查、授權後審查或其他授權後程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的任何未來開發合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的一個候選產品或我們未來的候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、非啟用或不充分的書面描述。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。在法律聲明無效和無效後的結果

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不可執行性是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能無法通過收購和維護獲得或維護我們的候選產品的必要權利許可證內。

我們目前擁有知識產權的權利，通過第三方的許可和我們擁有的或共同擁有，來開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用第三方持有的專有權利，因此我們業務的增長可能部分取決於我們獲得、在許可證內，或使用這些專有權。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。我們可能無法獲得或許可證內我們認為對我們的候選產品是必要的、來自第三方的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的授權和收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權授權或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。

我們可能會與美國和外國的學術機構和行業合作伙伴合作，加快我們的臨牀前或臨牀研究。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該計劃的發展，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

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我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們依賴第三方來研發和製造我們的候選產品，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。任何這些都可能損害我們的競爭地位。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們未來可能與之合作的任何學術機構通常都會被授予發佈此類合作所產生的數據的權利，只要我們事先得到通知，並給予我們機會推遲發佈一段有限的時間，以便我們能夠確保對合作產生的知識產權進行專利保護，此外還有機會從任何此類出版物中刪除機密或商業祕密信息。未來，我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發或類似協議的條款分享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

雖然我們已經從羅氏獲得許可，在美國和其他國家/地區頒發了針對resmetirom的專利，但在世界所有國家提交、起訴和捍衞resmetirom專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權那麼廣泛。此外，一些國家的法律可能不會像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施他們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能

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在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能與resmetirom競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

與我們的財務狀況和資金需求有關的風險

如果我們無法獲得為我們所有計劃的運營提供資金所需的資金，我們可能無法成功地開發resmetirom和其他未來的候選產品並將其商業化。

儘管我們相信我們現有的現金和現金等價物將足以在至少未來12個月內為我們目前的運營提供資金，但我們將需要額外的營運資金，以完成剩餘的臨牀開發，主要用於resmetirom，並可能通過潛在的監管批准和這些候選產品的潛在商業化來完成其他候選產品的開發。我們預計，由於瑞美替隆的臨牀試驗以及其他公司活動，我們的總體支出水平將會增加。實施我們的開發和商業化計劃所需的任何支出的數額和時間將取決於許多因素，包括：

其中一些因素是我們無法控制的。我們現有的資本資源可能不足以使我們能夠為完成我們產品的所有計劃的臨牀試驗和商業化目標提供資金

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候選人。這些情況和其他情況可能會導致我們推遲某些研究活動和相關的臨牀費用，但這種延遲不會改變我們籌集額外資金的需要。因此，我們未來將需要籌集大量額外資金。

我們沒有銷售任何產品，在可預見的未來，我們預計不會銷售任何產品，也不會從任何產品銷售中獲得收入。我們可能會通過未來的債務和股權融資，以及潛在的與其他公司的額外合作或戰略夥伴關係，或通過非稀釋性融資。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，或對我們的業務運營方式產生潛在的限制性影響。此外，市場認為我們需要增發股票，我們增發股票，或發行這種股票的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。

如果我們不能及時獲得額外的資金，我們可能需要推遲或無法完成為NASH和我們的其他候選產品RESMETROM計劃的臨牀試驗的某些方面，並且我們可能被要求大幅削減我們的部分或全部活動。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這些安排可能要求我們放棄對我們候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款。

我們使用淨營業虧損和税收抵免的能力結轉和確定內置為減少未來納税而造成的損失可能受到《國税法》規定的限制。

由於圍繞我們實現這些税收優惠能力的不確定性，我們的淨運營虧損已被估值準備金完全抵消。根據修訂後的1986年《國税法》第382條，如果一家公司經歷了所有權變更(通常定義為在三年期間其股權所有權變化超過50%(按價值計算))，該公司有能力使用其換裝前淨營業虧損結轉及其他換裝前税收屬性抵消其變動後的收入可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們沒有進行詳細的分析，以確定根據《守則》第382條或類似的國家規定是否曾發生所有權變更。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用我們的換裝前為抵消美國聯邦應税收入而結轉的淨營業虧損可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加，而且可能是巨大的。

與我們的負債有關的風險

我們的貸款和擔保協議包含限制性和財務契約，可能會限制我們的運營靈活性。

於2022年5月6日，吾等及其附屬公司Canticle PharmPharmticals，Inc.(“Canticle”)與Hercules訂立經2023年2月3日修訂的貸款及擔保協議(經修訂後的“貸款協議”)，提供總額2.5億美元的定期貸款，根據貸款協議所載條件分四批發放(統稱“定期貸款”)。我們在貸款協議下的義務以我們幾乎所有資產(知識產權除外)的擔保權益為抵押。在我們償還這些債務之前，貸款協議使我們受到各種條款、條件和契諾的約束。其中包括財務報告義務，以及對負債、留置權(包括知識產權和其他資產的負質押)、投資、分配(包括股息)、抵押品、投資、分配、轉讓、合併或收購、税收、公司變更和存款賬户的某些限制。此外，貸款協議包含從2023年1月1日開始生效的肯定和限制性金融契約，包括維持最低現金、現金等價物和流動資金契約3,500萬美元，如果公司同時實現FDA對remetirom的特定批准和收入里程碑(“最低現金契約”)，則在某些情況下可能會減少這一契約。貸款協議還包括一項以收入為基礎的契約(“收入契約”)，該契約可在

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截至2024年9月30日的季度的財務報告到期時間；然而，只要公司每月保持(I)相對於未償Hercules債務的一定水平的現金、現金等價物和流動資金，或(Ii)至少12億美元的市值，收入契約將被免除。收入公約在2024年11月或之後生效時，將要求公司保持至少三個月的產品淨收入。這些對我們業務運營能力的限制可能會對我們的業務產生不利影響。倘若吾等在貸款協議許可下籌集任何額外債務融資，並由本公司進行及擔保，則該等額外債務的條款可能會進一步限制我們的經營及財務靈活性。

我們可能無法產生足夠的現金流或銷售額來履行財務契約或支付定期貸款項下的本金和利息。此外，我們未來的營運資本、借款或股權融資可能無法償還或再融資定期貸款項下的未償還金額。在發生清算的情況下，在將資產分配給無擔保債權人之前，該貸款下的貸款人將獲得所有未償還本金和利息，而我們普通股的持有人只有在我們當時存在的所有債權人，包括定期貸款下的貸款人，首先得到全額償還的情況下，才能獲得清算收益的一部分。

我們未能遵守貸款協議的契諾或其他條款，包括由於我們無法控制的事件，可能會導致貸款協議下的違約，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，如果根據貸款協議或任何未來債務安排(如適用)發生違約事件，吾等可能被要求償還貸款項下的未償債務。貸款協議包括常規違約事件，包括付款違約、在任何適用的治療期之後違反契諾、發生某些事件，這些事件可以合理地預期會產生貸款協議中所述的“重大不利影響”，以及交叉加速。在發生任何此類違約事件時，我們可能沒有足夠的可用現金，或者無法通過股權或債務融資籌集額外資金來償還此類債務。在這種情況下，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或者授予他人開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。任何這些事件都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的價格一直在波動，而且可能會繼續波動。

從歷史上看，我們普通股的市場價格一直在很大範圍內波動，未來我們普通股的價格很可能會繼續波動。在2022年1月1日至2023年1月31日期間，我們普通股的收盤價從每股55.89美元到296.54美元不等。我們普通股的市場價格可能會受到各種因素的影響，包括：全球市場或金融發展；當前的宏觀經濟狀況，包括潛在的衰退或經濟下滑；美國市場事件(包括在外部空頭股數發展或社交媒體活動之後可能發生的異常市場交易活動)；戰爭或敵對行動的爆發；NASH治療公司的發展和/或FDA的發展，無論是否普遍和/或特定地發生在我們的臨牀試驗和開發計劃方面；全行業的事件；以及以下事件或發展：

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此外，在未來一個或多個季度，由於一個或多個前述因素，我們的經營業績可能會低於證券分析師和投資者的預期。如果發生上述任何一種情況，我們普通股的市場價格可能會高度波動，並可能大幅下跌。

我們的少數股東持有相當數量的已發行普通股，可能被視為對我們擁有相當大的控制權；因此，您影響公司事務的能力可能是有限的。

截至2022年12月31日，某些與我們的高管和董事有關聯和聯繫的股東共同擁有我們約21.9%的已發行普通股，並共同採取行動，可能有能力對提交給我們的股東批准的事項產生重大影響。這種所有權的集中可能會產生推遲、推遲或阻止戰略性交易的效果，即使這樣的交易會讓其他股東受益。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們章程和章程中的條款可能會推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些規定包括一個保密的董事會。此外，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併，但有一些例外情況。儘管我們認為這些條款一起提供了一個機會，通過要求潛在的收購者與我們的董事會談判來獲得更高的出價，但即使一些股東可能認為要約是有益的，這些條款也將適用。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。我們過去曾利用一個“在市場上”(“自動櫃員機”)銷售計劃，通過銷售代理出售我們的證券籌集資金，最高可達既定的限額，並已在登記發行中發行我們的普通股，並在登記和私人直接發售中向機構投資者發行可轉換優先股的股份。我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。只要我們通過任何ATM計劃、公開股票發行、直接發行、非公開發行或其他方式籌集額外資本或可轉換證券，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能會獲得優於我們現有股東的權利。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票或大量賣空我們的普通股，或認為可能發生此類出售，可能會壓低我們普通股的市場價格，並削弱我們籌集資金的能力。

截至2022年12月31日，有許多投資者或投資者團體持有我們普通股的重大實益所有權權益，包括：我們已發行普通股的2,049,629股

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(“灣城聯屬控股”)由我們的牽頭公司董事弗雷德·克雷夫斯博士實益擁有，其中包括由灣城資本有限責任公司(“灣城”)實益擁有的1,511,782股；由Paul Friedman博士和Becky Taub博士(“Friedman/Taub控股”)實益擁有的已發行普通股2,119,603股；1,969,797股已發行的A系列可轉換優先股和400,000股已發行的B系列可轉換優先股(統稱為“作為我們優先股基礎的普通股”)，每一股都是沒有投票權的普通股等價物，可按日轉換為普通股1比1僅限於在實施此類轉換後，其持有人及其關聯方以及與持有人或其關聯方一起屬於第13(D)條集團成員的任何人將(就規則而言，合計而言)實益擁有13d-3根據證券交易法，本公司持有不超過4.99%的已發行普通股，須經61天通知及若干限制予以調整(“實益擁有權限制”)；以及2,857,054股可於根據經修訂的2015年股票計劃行使已行使購股權而發行的普通股，以及14,899股可於行使本公司債權人持有的未償還既有認股權證時發行的普通股(“本公司購股權及認股權證相關普通股”)。此外，還有其他機構投資者不時提交附表13G(或其修正案)或表格13F，以反映對已發行普通股(“機構投資者實益擁有的我們的其他股份”)的大量實益所有權。

截至2022年12月31日，Bay City聯營公司和Friedman/Taub控股公司共同實益擁有我們約21.9%的已發行普通股，可以直接出售(包括由Bay City或其附屬基金出售)或間接出售(在未來從附屬基金分配給Bay City、Bay City基金有限合夥人或Bay City向其合作伙伴分配之後)，任何實質性出售此類股票都可能大幅降低我們普通股的市場價格，並削弱我們籌集足夠資本的能力。截至2022年12月31日，由Baker Bros.Advisors LP的關聯實體持有的2,369,797股普通股(不計實益所有權限制，並假設所有當前已發行的優先股全部轉換)以及由Baker Bros.Advisors LP的關聯實體直接擁有的額外1,545,113股普通股，按轉換後的基礎合計佔我們普通股約19.1%的實益所有權(“Baker Bros.完全轉換權益”)。

上述一個或多個投資者或集團(如優先股、灣城聯營公司、Friedman/Taub控股公司、貝克兄弟完全轉換權益、我們的股票期權和認股權證相關的普通股以及機構投資者實益擁有的其他股票)或其他與股票相關的證券在公開市場上出售大量普通股，可能會壓低我們普通股的市場價格。如果我們的股票出現重大拋售或賣空，這一活動可能導致的價格下跌可能會導致股價進一步下跌，進而可能導致普通股的長期持有者出售他們的股票，從而促進普通股在市場上的銷售。見“風險因素；與我們普通股所有權有關的風險” — 我們普通股的價格一直在波動，而且可能會繼續波動。.” 此類出售或賣空也可能削弱我們在未來以管理層認為可以接受的時間和價格出售額外股份籌集資金的能力，如果有的話。

我們預計不會為普通股支付現金股息，因此，股東必須依靠股票升值來獲得投資回報。

我們從未對我們的普通股宣佈或支付任何現金股息，也不預期未來會對我們的普通股支付現金股息。因此，股東的唯一回報將是我們普通股價格的升值，而這可能永遠不會發生。尋求現金股息的投資者不應投資於我們的普通股。

沒有。

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截至2022年12月31日，我們租賃了位於賓夕法尼亞州西康肖霍肯的約30,500平方英尺的公司總部設施。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。我們的租約包含2023年11月30日這一預定租約到期日之後的延期權利。隨着業務的持續增長，我們計劃租賃或獲得更多的空間。我們繼續評估我們的設施需求，並相信將有適當的空間來滿足我們未來的需求。

我們目前沒有參與任何實質性的法律程序。

不適用。

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第II部

市場信息

我們的普通股自2016年7月25日起在納斯達克股票市場交易，交易代碼為MDGL。在2016年7月25日之前，我們的普通股在納斯達克股票市場上交易，代碼是“SNTA”。

持有者

截至2022年12月31日，我們的普通股約有43名登記持有者。這一數字不包括“街名”或受益持有人，他們的股票由銀行、經紀商、金融機構和其他被提名者登記持有。此外，我們還有兩個持有A系列可轉換優先股和B系列可轉換優先股的記錄持有者。

分紅

我們沒有為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來是否支付現金股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、合同限制、資本要求以及董事會認為相關的其他因素。

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股票表現圖表

下圖比較了2018年1月1日至2022年12月31日期間我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報。此圖假設於2018年1月1日對我們的普通股、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資為100美元，並假設再投資股息(如果有的話)。

下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告，下圖中顯示的股價表現不一定表明，也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。

上述股票表現圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為提交給美國證券交易委員會的“徵集材料”，也不應通過引用將此類信息納入根據1933年證券法或1934年證券交易法修訂的任何未來文件，除非我們明確要求將此類信息視為徵集材料或通過引用將其具體納入文件。

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第I部分第1A項的風險因素，以及本年度報告內“有關前瞻性陳述的告誡”項下的披露表格10-K，本年度報告其他部分所載的經審計財務報表及附註表格10-K，和《本管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》應一併閲讀。除歷史信息外，本討論和分析還包含符合1933年《證券法》(經修訂)第27A節或《證券法》和經修訂的《1934年交易法》第21E節的前瞻性表述，這些前瞻性表述涉及風險和不確定因素，例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的表述。正如本報告披露的那樣，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或導致這種差異的因素包括但不限於，在“關於前瞻性陳述的警示説明”中討論的因素，以及本年度報告第I部分第1A項所載的“風險因素”部分所討論的因素。10-K.我們的經營業績不一定代表整個會計年度或未來任何其他時期可能出現的結果。

Madrigal製藥公司簡介

我們的重點是。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在為非酒精性脂肪性肝炎或NASH尋求新的療法。我們的主要候選產品resmetirom是一種專有的、肝臟導向的、選擇性的甲狀腺激素受體蘇伯，激動劑正在被開發為治療NASH的每日一次的口服藥片。

我們的耐心市場機會。NASH是一種嚴重的炎症性非酒精性脂肪性肝病，或稱NAFLD。NAFLD已成為美國和其他發達國家最常見的肝病，其特徵是脂肪在肝臟中堆積，沒有其他明顯的原因。NASH可發展為肝硬變或肝功能衰竭，需要肝移植，還可能導致肝癌。NASH進展為終末期肝病將很快超過所有其他需要肝移植的肝衰竭原因。重要的是，除了這些危重情況外，NASH和NAFLD患者還會遭受更高的心血管風險，事實上，死於心血管事件的頻率比死於肝臟疾病的頻率更高。NASH和NAFLD的增長是全球肥胖相關疾病增加的結果。在美國，NAFLD估計會影響大約25%的人口，其中大約25%的人會從NAFLD發展到NASH。目前的估計是，到2024年，美國的NASH流行率約為2200萬人，歐洲和亞洲的NASH流行率也類似。由於採取了久坐不動的生活方式和以高脂肪和果糖含量的加工食品為主的飲食，NASH在發展中地區的患病率也在增加。

我們已完成的研究。對於NASH，我們招募了125名患者參加瑞美替隆的2期臨牀試驗。我們實現了12周2期臨牀試驗的主要終點，並於2017年12月報告了結果，我們報告了Topline陽性36周2018年5月2期臨牀試驗結束時的結果。我們還完成了一項36周，我們第二階段臨牀試驗中31名參與NASH患者的開放標籤擴展研究，包括在主要研究中接受安慰劑治療的14名患者。

2019年12月18日，公司宣佈已開放招生大師-NAFLD-1， a 52周， 非侵入性，這是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的3期臨牀研究，涉及從美國各地招募的經活組織檢查證實或推定為NASH的患者。關鍵終點是安全性，包括安全生物標記物。次要終點包括低密度脂蛋白膽固醇、脂質生物標記物、核磁共振-PDFF，NASH和纖維化生物標記物。除連續肝活檢外，研究方案類似於Maestro-Nash研究(如下所述 在“-我們正在進行和計劃中的研究”項下)，Resmetirom劑量為80 mg或100 mg或安慰劑。超過了這項研究的入選目標，總共約有1300名患者入選。這個Maestro-NAFLD-1這項研究將有助於支持在NDA提交H分部批准用於治療伴有纖維化的NASH患者時安全性數據庫的充分性。2021年11月，我們

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來自開放標籤的報告數據非肝硬變臂的大師-NAFLD-1，2022年1月，我們宣佈實現了雙盲部分的主要和次要終端大師-NAFLD-1，如下文“--主要發展”所述。

我們正在進行和計劃中的研究。2019年3月28日，該公司宣佈已啟動Maestro-Nash，這是NASH的3期試驗，每日一次，口服甲狀腺激素受體β選擇性激動劑resmetirom。這項雙盲、安慰劑對照研究正在美國和世界其他地區的220多個地點進行。Maestro-NASH是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的瑞美替隆用於肝臟活檢確診的NASH患者的第三階段研究，於2019年3月啟動。這項研究的H部分招募了1000多名經活檢證實的NASH患者(至少一半患有F3(晚期)纖維化，其餘的F2或F1B(中度纖維化)與少數早期F1患者)，隨機1：1：1接受每日一次的瑞美替隆80毫克、瑞美替隆100毫克或安慰劑治療。治療52周後，進行第二次肝臟活檢。活檢上的雙主要代理終結點是Nash解析≥2分NAS(NAFLD活動評分)降低，且沒有纖維化惡化或1分纖維化減輕，無NAS惡化。任何一個主要終點的實現都被認為是成功的試驗結果。一個關鍵的次要端點是降低低密度脂蛋白-C所有參加Maestro-Nash研究的患者(總共多達2000人)在最初的治療後繼續接受治療52周治療期間長達54個月，以累積和衡量肝臟臨牀結果事件，包括活檢進展為肝硬變(52周和54個月)和肝臟失代償事件，以及全因死亡率。2022年12月，我們報告了這項研究H部分的TOPLINE結果：與安慰劑相比，resmetirom獲得了兩個主要終點，每日口服劑量分別為80毫克和100毫克，如下文“關鍵進展”中所述。

2021年7月13日，我們宣佈了計劃中的第一名患者52周開放式標記物主動治療的推廣研究大師-NAFLD-1，命名為MAESTRO-NAFLD-開放標籤擴展(OLE)。OLE研究允許完成Maestro-NAFLD-1同意用瑞美替隆進行52周的積極治療，使被分配到安慰劑的兩名患者都能使用這種治療。Maestro-NAFLD-1以及服用瑞美替羅的患者Maestro-NAFLD-1

2022年8月，Madrigal在大約700名早期Nash肝硬變患者中發起了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，以允許對肝臟失代償事件的進展進行非侵入性監測。一個積極的結果預計將支持RESMETROM用於非肝硬化性NASH的完全批准，有可能加速完全批准的時間表。此外，這項研究有可能支持在代償性納氏肝硬變患者中應用瑞美替隆的另一種適應症。

主要發展

2022年12月，Madrigal宣佈了Resmetirom的關鍵階段3 Maestro-Nash活檢研究的TOPLINE結果。Madrigal報道説，與安慰劑相比，瑞美替隆每天的口服劑量分別為80毫克和100毫克，達到了兩個主要終點。有關這些背線結果和其他最新發展的更多詳細信息，請參閲：“商業：關鍵發展”。

陳述的基礎

研究和開發費用

研發費用主要包括與我們的研究活動相關的成本，包括我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。我們的研究和開發費用是按已發生的費用計算的。我們與臨牀研究機構簽訂合同，在我們臨牀項目經理的監督下，根據每項研究的商定預算管理我們的臨牀試驗。我們對用於未來研發的商品和服務的預付款不予退還。

65

服務已完成或貨物已收到時，作為費用的活動。生產費用包括與藥物配方開發和臨牀藥物生產相關的成本。我們不按項目跟蹤員工和設施相關的研發成本，因為我們通常在多個研發項目中使用員工和基礎設施資源。我們認為，這種費用的分配將是武斷的，沒有意義。

我們的研發費用主要包括：

我們預計，在可預見的未來，隨着我們進行臨牀研究計劃、製造和毒理學研究，與我們的開發活動相關的鉅額費用將繼續產生。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期的產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加、額外的藥物製造要求以及諸如致癌性研究等後期毒理學研究。我們的研發費用在2020年、2021年和2022年每年都在逐年增加，我們預計未來我們的研發費用將大幅增加。進行臨牀前研究和臨牀試驗是獲得監管部門批准所必需的，這一過程既昂貴又耗時。每種候選產品的成功概率受到許多因素的影響，包括臨牀前數據、臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性。因此，我們可能永遠不會成功地使我們的任何候選產品獲得市場批准。

我們的臨牀開發計劃和研究計劃的完成日期和成本對於每個當前和未來的候選產品可能會有很大的不同，並且很難預測。因此，我們不能以任何程度的確定性估計目前與我們的候選產品開發相關的成本。我們預計，我們將根據早期研究計劃的科學成功、正在進行的和未來的臨牀試驗結果、我們就計劃或潛在產品候選達成合作協議的能力，以及對每個當前或未來候選產品的持續評估，來決定要追求哪些計劃和產品候選以及持續向每個計劃和產品候選提供多少資金。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括員工的工資、福利和基於股票的補償費用、管理成本、與獲得和維護我們的專利組合相關的成本、會計、審計、諮詢和法律服務的專業費用以及分配的管理費用。

我們預計，隨着我們擴大經營活動，維護和擴大我們的專利組合，併產生與上市公司和遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的額外成本，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們預計這些潛在的增長可能包括管理成本、法律費用、會計費用、董事和高級管理人員的責任保險費以及與投資者關係相關的費用。

66

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據公認會計準則編制的。編制這些財務報表需要我們作出估計和判斷，以影響在財務報表日期報告的資產和負債、費用和或有資產和負債的披露金額。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計研究和開發費用相關的估計和判斷。我們根據過往經驗、已知趨勢及事件，以及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素作出估計，這些因素的結果構成對資產及負債賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。

研發成本

研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本包括進行研究和開發活動所產生的成本，包括內部成本(包括基於股票的薪酬)、顧問成本、許可協議下的里程碑付款以及與該公司的臨牀前和臨牀項目相關的其他成本。特別是，該公司進行了動物安全性研究，優化和實施了我們的藥物製造，並進行了階段1-3臨牀試驗，所有這些都被視為研究和開發支出。管理層在估計每個報告期確認的研究和開發成本時使用重大判斷。管理層分析及估計其臨牀前研究及臨牀試驗的進度、根據相關協議完成的里程碑事件、在估計各報告期內應計的研發成本時收到的發票及合約成本。實際結果可能與公司的估計不同。該公司對研究和開發成本的歷史估計與實際成本沒有實質性差異。

基於股票的薪酬

公司根據授予員工、高級管理人員和董事的股票期權的公允價值，確認基於股票的薪酬支出。公司採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定授予日期的公允價值，因為管理層認為這是期權授予的最合適的估值方法。布萊克-斯科爾斯模型需要輸入無風險利率、股息收益率、波動性和期權的預期壽命。已授予期權的預期壽命代表已授予期權預期未償還的時間段。該公司使用簡化方法來確定期權的預期壽命。預期波動率是基於包括公司歷史交易活動在內的行業估計或混合匯率。期權預期期限內的無風險利率以授予時生效的美國國債收益率曲線為基礎。本公司根據歷史數據估算罰沒率。這一分析是重新評估至少每年一次，罰沒率根據需要進行調整。

公司授予的某些員工股票期權的結構符合激勵性股票期權(ISO)的資格。根據現行税務規定，如果員工滿足某些持有要求，公司不會因發行、行使或處置ISO而獲得減税。如果員工不符合持有要求，就會發生取消資格的處置，屆時公司可能會獲得減税。本公司不會記錄與ISO相關的税收優惠，除非報告了取消資格的處置。如果發生取消資格的處置，整個税收優惠將記錄為所得税費用的減少。由於本公司認為不太可能變現相關遞延税項資產，故本公司並未就其以股份為基礎的薪酬安排確認任何所得税利益。

67

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

收入

在分別截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，我們沒有產生任何收入。

運營費用

下表提供了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營費用的比較結果(單位：千)：

研發費用

在截至2022年12月31日的一年中，我們的研發費用為2.454億美元，而截至2021年12月31日的一年中，我們的研發費用為2.052億美元。2022年期間，研發費用增加了4,030萬美元，這主要是由於與我們的第三階段臨牀試驗相關的額外活動、員工人數的增加以及股票薪酬費用的增加。我們預計，隨着我們推進瑞美替隆的臨牀和臨牀前開發計劃，我們的研究和開發費用將會增加。

一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年，我們的一般和行政費用為4,810萬美元，而截至2021年12月31日的一年為3,730萬美元。一般和行政費用在2022年期間增加了1080萬美元，主要是由於商業準備活動的增加，包括員工人數的相應增加和股票補償費用的增加。我們認為，隨着時間的推移，我們的一般和管理費用可能會增加，因為我們推進了resmetirom的臨牀和臨牀前開發計劃，為商業化做準備，並擴大了我們的運營活動，這可能會導致我們的員工人數、諮詢服務和支持這些努力所需的相關管理費用增加。

利息收入

截至2022年12月31日的年度，我們的利息收入為220萬美元，而截至2021年12月31日的年度，我們的利息收入為40萬美元。利息收入的增加主要是由於我們的投資賬户在2022年的平均本金餘額較高以及利率上升。

利息支出

截至2022年12月31日的年度，我們的利息支出為400萬美元，而截至2021年12月31日的年度，我們的利息支出為000萬美元。利息支出的增加是由於我們於2022年第二季度與Hercules簽訂了貸款及擔保協議(“貸款安排”)。

68

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

收入

在分別截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們沒有產生任何收入。

運營費用

下表提供了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營費用的比較結果(單位：千)：

研發費用

截至2021年12月31日的年度，我們的研發支出為2.052億美元，而截至2020年12月31日的年度，研發支出為1.848億美元。2021年期間，研發費用增加了2,040萬美元，這主要是由於與我們的第三階段臨牀試驗相關的額外活動、員工人數的增加以及股票薪酬費用的增加。我們預計，隨着我們推進瑞美替隆的臨牀和臨牀前開發計劃，我們的研究和開發費用將會增加。

一般和行政費用

截至2021年12月31日的年度，我們的一般和行政費用為3730萬美元，而截至2020年12月31日的年度為2190萬美元。2021年期間，一般和行政費用增加了1550萬美元，這主要是由於商業活動的增加，包括員工人數的相應增加和股票薪酬費用的增加。我們認為，隨着時間的推移，我們的一般和管理費用可能會增加，因為我們推進了resmetirom的臨牀和臨牀前開發計劃，為商業化做準備，並擴大了我們的運營活動，這可能會導致我們的員工人數、諮詢服務和支持這些努力所需的相關管理費用增加。

利息收入

截至2021年12月31日的年度，我們的利息收入為40萬美元，而截至2020年12月31日的年度，我們的利息收入為430萬美元。利息收入減少的主要原因是我們的投資賬户2021年平均本金餘額下降和利率下降。

流動性與資本資源

自成立以來，我們發生了重大的淨虧損，我們主要通過發行可轉換債券、發行普通股和優先股以及合併所得資金來為我們的運營提供資金。我們最重要的資本使用涉及員工的工資和福利，包括臨牀、科學、運營、財務和管理人員，以及外部研發費用，如與我們的候選產品相關的臨牀試驗和臨牀前活動。

69

截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券總額為3.588億美元，而截至2021年12月31日的現金、現金等價物和有價證券為2.703億美元，這一增長歸因於我們的籌資活動，包括我們2億美元的淨收益1.559億美元在市場上根據與Cowen and Company，LLC於2021年6月簽訂的銷售協議(“2021年銷售協議”)，我們於2022年12月登記直接發售(“登記直接發售”)普通股和B系列可轉換優先股(“B系列優先股”)的淨收益為9,950萬美元，以及從我們的貸款安排中提取的5,000萬美元，部分由經營活動中使用的現金抵消。我們的現金和投資餘額以各種計息工具的形式持有，包括美國政府機構的債務、美國國債證券、公司債務證券和貨幣市場基金。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，以期實現資本保值和流動性。

我們預計在可預見的未來將繼續出現營業虧損。雖然我們的現金使用率未來可能會增加，特別是為了支持我們的產品開發和臨牀試驗工作，但我們相信，從本文所含財務報表發佈之日起，我們截至2022年12月31日的可用現金資源將足以為我們的運營提供資金。我們未來的長期流動性需求將是巨大的，將取決於許多因素。為了滿足未來的長期流動性要求，以及遵守我們的某些貸款工具契約，我們將需要籌集額外的資本，通過股權或債務融資、合作、合作或其他戰略交易為我們的運營提供資金。我們定期考慮籌資機會，並可能不時根據各種因素(包括市場狀況和我們的運營計劃)決定籌集資金。在我們可以接受的條款下，可能無法獲得額外的資本，或者根本不能。如果有必要，我們也有能力推遲某些研究活動和相關的臨牀費用，直到這些擔憂得到緩解的那一天。如果沒有足夠的資金可用，或者如果潛在資金來源的條款不利，我們的業務和開發我們候選產品的能力將受到損害。此外，任何額外股權證券的出售都可能導致我們的股東股權被稀釋，任何債務融資都可能包括限制我們業務的契約。

現金流

下表彙總了我們的淨現金流活動(單位：千)：

經營活動

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額分別為2.249億美元、1.839億美元和1.576億美元。在這些期間使用現金的主要原因是我們的運營虧損，調整後的非現金基於股票的薪酬的費用，以及我們營運資金賬户的變化。在截至2022年12月31日的一年中，淨現金使用量比前幾年有所增加，這主要是由於臨牀試驗相關活動的升級。

投資活動

截至2022年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為2.067億美元，主要包括3.504億美元的有價證券銷售和到期日，部分被為我們的投資組合購買1.435億美元的有價證券所抵消。

70

截至2021年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為510萬美元，主要包括為我們的投資組合購買3.941億美元的有價證券，部分被有價證券的銷售和到期日的3.893億美元所抵消。

截至2020年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為1.598億美元，主要包括來自有價證券銷售和到期日的4.895億美元，部分被為我們的投資組合購買有價證券的3.293億美元所抵消。

融資活動

截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為3.135億美元，主要包括根據2021年銷售協議出售我們的普通股和12月份的登記直接發售，以及我們貸款安排下的債務借款。

截至2021年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為1.712億美元，主要包括根據2021年銷售協議出售我們的普通股和行使股票期權。

在截至2020年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為510萬美元，主要包括出售我們的普通股在市場上與Cowen and Company，LLC的銷售協議以及股票期權的行使。

合同義務和商業承諾

截至2022年12月31日，我們的合同義務和商業承諾如下(以千計)：

運營租約與我們位於賓夕法尼亞州西康肖霍肯的公司總部設施有關。

2022年5月，我們與幾家銀行和其他金融機構或實體(每個銀行和其他金融機構或實體都是“貸款人”，並統稱為“貸款人”)以及Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)簽訂了2.5億美元的貸款安排，Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)是其自身和貸款人的行政代理和抵押品代理。截至2022年12月31日，我們已經在該貸款下提取了5000萬美元。我們計劃在2025年5月1日之前按月支付貸款工具下的應計利息，這一期限可能會在我們實現監管批准里程碑和未來收入里程碑時延長至2026年5月1日和2027年5月3日，並取決於適用的契約的遵守情況。

該公司已經簽訂了支持第三階段臨牀試驗的慣常合同安排。

失衡板材佈置

我們沒有任何如第303(A)(4)(Ii)項所界定的表外安排。S-K規則。

近期會計公告

關於最近的會計聲明的討論，請參閲合併財務報表附註中的附註2，“重要會計政策摘要”。

71

利率風險

我們對市場風險的敞口僅限於我們的現金、現金等價物和有價證券。我們定期審查我們的投資，並監控金融市場。我們投資於高質量的金融工具，主要是貨幣市場基金、美國政府和機構證券、政府支持的債券和某些其他公司債務證券，投資組合的有效期限不到12個月，沒有有效期限超過24個月的證券，我們認為這些證券的信用風險有限。我們目前不對利率敞口進行對衝。由於我們投資組合的存續期較短，而且我們的投資風險較低，我們相信即時10%的利率變動不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。我們不相信我們的投資對利率風險或信用評級的變化有任何重大風險。

2022年5月，我們簽訂了一項貸款安排，其利率與最優惠利率掛鈎。鑑於目前的貸款本金金額，我們不認為我們有任何重大的利率風險敞口。

資本市場風險

我們目前沒有產品收入，依賴於通過其他來源籌集的資金。一種資金來源是通過未來的債券或股票發行。我們能否以這種方式籌集資金，除其他因素外，還取決於影響我們股價的資本市場力量。

通貨膨脹風險

在截至2022年、2021年或2020年12月31日的年度內，通脹並未對我們的業務、財務狀況或經營結果產生實質性影響。

本項目8所要求的資料見項目15，作為本年度報告的一部分列於財務報表索引。表格10-K，並且在此通過引用結合於此。

沒有。

披露控制和程序

我們維持信息披露控制和程序(定義見規則第13A至15(E)條和15d-15(e)根據證券交易法，吾等提交或提交的報告(根據交易法)旨在提供合理保證，確保吾等在提交或提交的報告中須披露的信息在美國證券交易委員會的規則及表格中指定的時間內被記錄、處理、彙總及報告，且該等信息經累積後傳達予吾等的管理層，包括視情況而定的首席執行官及首席財務官，以便及時就所需披露作出決定。

在我們的首席執行官和首席財務官的監督下，我們評估了截至本報告所述期間結束時我們的披露控制和程序的有效性。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

72

對控制和程序有效性的限制

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的、而不是絕對的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。任何披露控制和程序的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功實現其所述目標。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(定義見規則第13A至15(F)條和15d-15(f)根據《交易法》)收購我們公司。財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制外部財務報表提供合理保證的過程。這一過程包括符合以下條件的政策和程序：(I)保存合理詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄；(Ii)提供合理保證，確保交易被記錄為必要的，以便根據公認會計準則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權的收購、使用或處置我們的資產提供合理保證。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，我們的管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制--綜合框架”(2013年框架)中規定的標準。根據該框架下的評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。

普華永道是一家獨立的註冊會計師事務所，它審計了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性，這是在其報告中所述的，本文包括了這份報告。

財務報告內部控制的變化

在截至2022年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

沒有。

73

第三部分

本年度報告中遺漏了第III部分所要求的某些信息表格10-K由於我們打算不遲於2023年4月30日根據修訂後的1934年證券交易法第14A條或2023年委託書提交我們下一屆股東年會的最終委託書，因此將包括在2023年委託書中的某些信息通過引用併入本文。

本項目要求的有關我們的董事、高管、第16條合規和公司治理事項的信息通過引用併入我們的2023年委託書。

本項目要求的有關高管薪酬的信息通過引用併入我們的2023年委託書。

本條款所要求的有關某些受益所有人和管理層的擔保所有權的信息通過引用併入我們的2023年委託書。此外，關於我們的股權薪酬計劃的信息通過參考我們的2023年委託書併入本文。

本條款所要求的有關某些關係和相關交易的信息通過引用包含在我們的2023年委託書中。

本項目要求的有關主要會計費用和服務的信息通過引用併入我們的2023年委託書。

74

第四部分

75

76

77

沒有。

78

簽名

根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告。

授權委託書

通過這些禮物，我知道所有的人，每個在下面簽名的人都構成並任命保羅·A·弗裏德曼，醫學博士，亞歷克斯·G·霍沃斯和布萊恩·J·林奇，以及他們中的每一個或任何一個單獨行事，是他或她真實和合法的事實律師和代理人，完全有權以他或她的名義、地點和代理，以任何和所有身份簽署對本報告的任何和所有修正，並將其連同所有證物和與此相關的其他文件提交給美國證券交易委員會，授予事實律師和代理人，以及他們中的每一人，有充分的權力和權限來作出和執行與其有關的每一項必要和必要的作為和事情，盡其可能或可以親自作出的一切意圖和目的，在此批准和確認所述的一切事實律師和代理人，或他們中的任何人，或他們的替代者，可以合法地作出或導致作出或憑藉本條例作出。

根據修訂後的《交易法》的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份並在指定的日期簽署。

79

80