美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區,20549
表格
(標記一)
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的自#年起過渡期的過渡報告 至 |
佣金文件編號
(註冊人的確切姓名載於其章程)
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
(税務局僱主 |
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(主要執行辦公室地址) |
(郵政編碼) |
註冊人的電話號碼,包括區號:(
根據該法第12(B)條登記的證券:
每個班級的標題 |
交易代碼 |
註冊的每個交易所的名稱 |
根據該法第12(G)條登記的證券:
無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人,請用複選標記表示。
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐
用複選標記表示註冊人是否:(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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加速文件管理器 |
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非加速文件服務器 |
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小型報告公司 |
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新興成長型公司 |
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如果是一家新興的成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編,第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估,該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。
如果證券是根據該法第12(B)條登記的,應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 不是
截至2022年6月30日,基於納斯達克全球精選股票市場普通股的收盤價,註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$
這個註冊人的普通股數量,每股流通股面值0.0001美元2023年2月15日是
以引用方式併入的文件
登記人打算在登記人的財政年度結束後120天內,根據第14A條提交與其2023年股東年會有關的最終委託書2022年12月31日。該委託書的部分內容以引用方式併入本年度報告的表格10-K的第III部分.
標籤目錄表
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頁面 |
第一部分 |
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第1項。 |
業務 |
4 |
第1A項。 |
風險因素 |
46 |
項目1B。 |
未解決的員工意見 |
93 |
第二項。 |
屬性 |
93 |
第三項。 |
法律訴訟 |
93 |
第四項。 |
煤礦安全信息披露 |
93 |
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第II部 |
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第五項。 |
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 |
94 |
第六項。 |
已保留 |
95 |
第7項。 |
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 |
96 |
第7A項。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
113 |
第八項。 |
財務報表和補充數據 |
113 |
第九項。 |
會計與財務信息披露的變更與分歧 |
147 |
第9A項。 |
控制和程序 |
147 |
項目9B。 |
其他信息 |
149 |
項目9C。 |
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 |
149 |
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第三部分 |
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第10項。 |
董事、高管與公司治理 |
150 |
第11項。 |
高管薪酬 |
150 |
第12項。 |
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 |
150 |
第13項。 |
某些關係和相關交易,以及董事的獨立性 |
150 |
第14項。 |
首席會計師費用及服務 |
150 |
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第四部分 |
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第15項。 |
展示、財務報表明細表 |
151 |
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目錄表
關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明
本年度報告包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外,本年度報告中包含的所有陳述,包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述,均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述,儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。
這些前瞻性陳述包括,除其他外,關於以下方面的陳述:
我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期,您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素,特別是在“風險因素”部分,這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。
您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們作為本Form 10-K年度報告的證物提交或合併的文件,並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。除非適用法律要求,否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。
這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。本年度報告中使用的Form 10-K中的所有市場數據都涉及多個假設和限制,請注意不要過度重視此類數據。我們相信
1
目錄表
來自這些行業出版物、調查和研究的信息是可靠的。由於各種重要因素的影響,我們所處的行業面臨着高度的不確定性和風險,其中包括“風險因素”一節中描述的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。 Apellis、EMPAVELI、SYFOVRE和Apellis Assistant名稱和徽標是我們的商標、商號和服務標誌。本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。
關於本年度報告中關於Form 10-K的某些引用的説明
除非另有説明或上下文另有説明,否則本文中所有提及的“Apellis”、“Apellis PharmPharmticals,Inc.”、“We”、“Our”、“Our”、“Our Company”、“Company”以及類似的引用均指Apellis PharmPharmticals,Inc.及其全資子公司。
除非另有説明或上下文另有説明,否則本年度報告中對“EMPAVELI(Pegcetaco Plan)”和“EMPAVELI”的所有引用都是指在美國用於治療成人陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)的商業產品的上下文中的聚乙二醇胺,並且提及Aspaveli是指在歐盟用於治療經C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人PNH的系統性聚乙二醇胺計劃,如本文中更全面地描述的那樣。除非另有説明或上下文另有説明,否則本年度報告中提及的“SYFOVRE(聚乙二醇乙二醇胺注射劑)”和“SYFOVRE”均指玻璃體內注射聚乙二醇胺的產品,該產品於2023年2月獲得美國食品和藥物管理局的批准,用於治療繼發於老年性黃斑變性的地理性萎縮。除非另有説明或上下文另有説明,否則在本文中所有提及的“pegcetaco plan”指的是在我們正在探索其進一步應用和適應症的候選產品的上下文中的pegcetaco plan,如在此更全面地描述的。本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。
風險因素摘要
我們的業務受到許多風險的影響,如果實現這些風險,可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和流動性產生重大影響。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。我們的主要風險包括以下幾點:
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目錄表
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目錄表
第一部分
項目1.B有用處。
我們是一家商業階段的生物製藥公司,專注於新型治療化合物的發現、開發和商業化,通過在補體下跌的中心蛋白質C3水平上抑制補體系統,治療高度未得到滿足的需求的疾病。補體系統是免疫系統的組成部分。我們相信,這種方法可以導致對補體系統主要途徑的廣泛抑制,並有可能有效地控制廣泛的補體依賴型自身免疫性和炎症性疾病。
2023年2月,美國食品和藥物管理局(FDA)批准了SYFOVRE(聚乙二醇胺注射),這是第一種也是唯一一種獲得批准的治療繼發於老年性黃斑變性(GA)的地理萎縮的藥物。我們相信SYFOVRE有潛力成為治療GA患者的一流療法。GA是一種影響美國100多萬人和全球500多萬人的疾病。我們預計將於2023年3月初在美國推出。2022年12月,我們還向歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)提交了一份營銷授權申請,要求其玻璃體內注射聚乙二醇胺(Pegcetaco)計劃治療GA。EMA隨後提供了MAA驗證,申請正在審查中。我們擁有玻璃體內聚乙二醇單抗的獨家全球商業化權利。
2021年5月,FDA批准了EMPAVELI(Pegcetaco Plan),第一個靶向C3療法,也是我們第一個獲得批准的產品,用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)。EMPAVELI被批准用於成人PNH,可用於未接受治療或正在改用C5抑制劑eculizumab或raverizumab的患者。我們相信,EMPAVELI有可能提高PNH的護理標準,並正在尋求將EMPAVELI確立為患者首選的一線治療。在美國,目前大約有1500名PNH患者正在接受C5抑制劑的治療,另外還有150名患者預計每年都會被新診斷出來。從2021年5月推出EMPAVELI到2022年12月31日,我們從銷售EMPAVELI中獲得了8020萬美元的產品淨收入。在截至2022年12月31日的一年中,我們從EMPAVELI的銷售中獲得了6510萬美元的產品淨收入。
2021年12月,歐盟委員會(EC)批准Aspaveli(Pegcetaco Plan)用於治療使用C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人PNH。到目前為止,系統的聚乙二醇胺計劃也已在沙特阿拉伯、澳大利亞和英國被批准用於治療PNH。系統的pegcetaco plan目前在美國、沙特阿拉伯和澳大利亞以EMPAVELI的商標銷售,在歐盟和英國以Aspaveli的商標銷售。根據我們與瑞典孤兒Biovitrum AB(Publ)或SOBI的合作和許可協議或Sobi合作協議,Sobi擁有系統pegcetaco plan的全球共同開發和美國獨家商業化權利,並於2022年第一季度在美國以外的司法管轄區啟動了EMPAVELI/Aspaveli的商業啟動。我們在美國擁有系統聚乙二醇胺計劃的商業化權利。
我們認為,通過靶向C3來抑制補體系統可以實現廣泛的治療方法,而聚乙二醇胺計劃有可能解決現有治療選擇的侷限性,或者在目前沒有適應症的情況下提供治療選擇。在我們與SOBI的合作下,我們正在共同開發除PNH外的五種適應症的系統性聚乙二醇胺計劃。SOBI正在領導冷凝集素疾病(CAD)和造血幹細胞移植相關血栓性微血管病(HSCT-TMA)的系統性聚乙二醇胺計劃的開發。我們正在領導C3腎小球疾病(C3G)和免疫複合物膜增生性腎小球腎炎(IC-MPGN)的全身性聚乙二醇胺計劃的開發,以及神經病學的肌萎縮側索硬化症(ALS)的開發。我們還在評估系統性聚乙二醇胺計劃的給藥作為一種新的方法,使腺相關病毒或AAV載體給藥用於基因治療。
最後,我們正在開發其他給藥途徑的候選產品,並計劃對這些候選產品進行臨牀試驗,包括將EMPAVELI與一種小幹擾RNA或siRNA相結合,這可能會通過減少肝臟中C3蛋白的產生來降低EMPAVELI的治療頻率。我們還在開發APL-2006,一種C3和血管內皮生長因子雙特異性抑制劑,作為濕性老年性黃斑變性或濕性AMD和GA患者的潛在治療藥物。此外,我們正在與比姆治療公司或比姆公司合作,開展最多六項研究計劃,重點是C3和眼睛、肝臟和大腦中的其他補體靶點,使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。
我們的方法
補體系統在先天性免疫系統和獲得性免疫系統中都起着關鍵作用。補體蛋白主要由肝臟產生,在血液和身體組織中循環。補體系統可以通過三條主要途徑被激活,即經典途徑、凝集素途徑和替代途徑,每一條途徑都需要C3蛋白啟動三種主要免疫反應:調理、炎症和形成膜攻擊複合體,即MAC。當C3被激活時,C3碎片,如C3b,在被稱為調理的過程中標記細胞表面,該過程標記細胞以便從
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目錄表
組織或血液。另外兩個碎片C3a和C5a被釋放,導致周圍組織發炎。補體的進一步激活導致膜攻擊複合體在細胞表面形成,穿孔並導致細胞溶解或破裂,其他的則使膜去極化或失去膜電位。
下圖描述了補體系統、其三條主要激活途徑及其主要作用:
在過度或不受控制的激活條件下,補體系統被認為在幾種自身免疫性和炎症性疾病的發生和發展中發揮關鍵作用。在這些疾病中,補體系統直接通過細胞失調和膜攻擊複合體對組織的破壞來發揮作用,並通過向免疫系統的其他成分發出信號來不適當地針對本來健康的組織來間接地發揮作用。由於補體激活在這些疾病的發生和發展中的作用還不完全清楚,因此很難開發出只針對補體激活途徑之一來改善導致這些疾病的條件的治療方法。
補體激活及其影響可以通過多種方式被抑制。通過靶向C3上游的補體蛋白,可以抑制三個主要激活途徑之一。例如,抑制B因子或D因子會導致對替代途徑的抑制,但不會抑制經典途徑或凝集素途徑。補體系統也可以通過靶向C3下游的補體蛋白來抑制,從而導致對補體作用的有限抑制。例如,抑制C5導致抑制膜攻擊複合體的形成和C5a介導的炎症,但不影響C3片段或C3a介導的炎症的細胞調理
我們設計了聚乙二醇胺計劃,在補體C3及其片段C3b水平上集中靶向補體蛋白。我們相信,這種方法可以導致對補體途徑的廣泛抑制,並有可能有效地控制補體依賴型疾病。我們認為,聚乙二醇胺計劃有可能成為一種最佳的治療方案,並可能解決現有治療方案的侷限性,或者在沒有治療方案的情況下提供一種治療方案。
我們的戰略
我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司,專注於新的治療化合物的發現、開發和商業化,通過抑制補體系統來治療罕見疾病、眼科和神經學等領域的疾病。除了我們針對補體的其他新型化合物的全球商業化權利外,我們還擁有全身聚乙二醇胺計劃(包括EMPAVELI)在美國的商業化權利和玻璃體內聚乙二醇胺計劃(包括SYFOVRE)的全球商業化權利。為了實現我們的目標,我們在2023年繼續實施以下戰略,繼續關注對患者的同情心和承諾:
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目錄表
我們的節目
派西他可計劃針對補體下跌的中心蛋白質C3。派西他可計劃是Compstatin類似物的結合,既可以通過直接向眼睛注射玻璃體內給藥,也可以通過皮下注射全身給藥,皮下注射是對皮膚下組織的注射。我們已經並正在通過不同的管理途徑開發pegcetaco plan和其他候選產品。
下表總結了有關我們的產品和臨牀計劃的關鍵信息:
眼科
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目錄表
我們正在開發SYFOVRE,並準備將其商業化,作為GA患者的單一療法。
地理性萎縮
背景
GA是AMD的一種。根據BrightFocus基金會的數據,美國有超過1000萬人患有某種形式的AMD。AMD是眼睛視網膜中央部分的一種疾病,稱為黃斑,負責中央視覺和顏色感知。AMD影響單眼或雙眼的視力,導致黃斑的進行性和慢性退化,通常導致不可逆轉的視力喪失。AMD是一種老年性疾病,通常發生在50歲之後。在疾病的早期階段,視網膜下會出現黃色沉澱物,或稱玻璃體。隨着時間的推移,疾病可以發展到中間階段,其中玻璃體沉積變大,出現其他反映疾病進展的變化,然後進入與進行性且通常是嚴重視力喪失相關的晚期階段,這可能是GA或濕性AMD的特徵。GA的特點是退化過程導致視網膜細胞進行性喪失,在幾年的過程中導致失明。根據已發表的研究,我們估計全球至少有500萬人患有GA,其中包括美國的100多萬人。
2020年11月,在美國眼科學會(AAO),對69,000名被診斷為GA的患者進行了一項回顧性研究,分析了兩年來視力的變化和疾病的進展。這項分析是由Verana Health提交的,Verana Health是與我們合作的視網膜疾病數據分析小組,AAO的IRIS(智能研究在視野中)註冊是美國第一個全面的眼病臨牀註冊。來自真實世界臨牀數據的關鍵發現顯示:
補體激活被上調並可能損害視網膜的機制尚不清楚。然而,我們認為,免疫失調導致的補體激活上調對視網膜細胞有兩種損害作用。首先,C3a和C5a水平升高引起的炎症會損害視網膜細胞。其次,補體激活導致C3b在視網膜細胞表面沉積增多,再加上細胞清除C3b等C3活化片段的能力有限,導致C3片段在視網膜細胞上積聚。C3a和C5a的存在以及C3碎片在視網膜細胞上的沉積,激活了巨噬細胞和小膠質細胞。巨噬細胞是構成免疫系統一部分的大型白細胞,吞噬和消化細胞、碎片和異物。巨噬細胞在調節免疫系統的其他部分方面也發揮着重要作用。小膠質細胞是一種存在於大腦、脊髓和視網膜的組織內巨噬細胞。
由於聚乙二醇胺既可阻斷C3a和C5a的產生,又可通過抑制C3而阻止C3片段在視網膜細胞上的積聚,因此我們認為,聚乙二醇胺可控制視網膜環境中補體的激活,使其恢復到靜止狀態。我們不相信選擇性途徑的抑制劑或C5抑制劑能使視網膜環境恢復到靜止狀態,前者只能部分阻斷視網膜細胞表面C3b的形成,後者不能阻止C3b在視網膜細胞上沉積。
我們的方法帶來的好處
我們認為,SYFOVRE在視網膜環境中C3水平上抑制補體激活,可能為GA患者提供以下好處:
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目錄表
監管事項
我們於2022年5月向FDA提交了治療GA的玻璃體內聚乙二醇胺計劃的新藥申請,或稱NDA,並於2022年11月向NDA提交了一項重大修正案。2023年2月,FDA批准了玻璃體內注射聚乙二醇胺計劃,品牌名為SYFOVRE,用於治療繼發於AMD的成人GA患者。2022年12月,我們還向EMA提交了一份治療GA的玻璃體內聚乙二醇胺計劃的MAA。EMA隨後提供了MAA驗證,申請正在審查中。我們還向加拿大衞生部提交了SYFOVRE的新藥申請,預計將於2023年第一季度在瑞士、澳大利亞和英國提交申請。
GA啟動的商業和醫療活動
我們預計將於2023年3月初在美國推出SYFOVRE,這是有史以來第一個被批准用於治療GA的藥物。我們相信SYFOVRE有潛力成為GA患者的突破性進展,GA是一種在美國影響100多萬人、在全球影響500多萬人的疾病。
我們於2022年8月加入了我們的美國現場銷售團隊,他們一直在與眼部護理專業人員接觸,專門關注視網膜專家,並親自、在會議上和虛擬環境中治療眼科醫生。現場團隊在獲得批准之前專注於GA疾病狀態教育,現在在獲得批准後,正在轉向SYFOVRE品牌的消息傳遞和臨牀概述。我們還加入了一個思想領袖聯絡團隊,與視網膜領域的關鍵意見領袖建立宣傳,以及一個戰略客户團隊,以確定和發展與目標私募股權集團和大客户內的關鍵決策者的工作關係。
我們的市場準入團隊一直在與代表相當大比例GA患者的主要和次要支付者接觸。我們還通過與主要專業分銷商和專業藥店合作,建立了強大的分銷網絡,以最大限度地擴大視網膜專家的產品准入。最後,我們已經組建了現場報銷團隊,對實踐進行培訓並解決訪問問題,以全面支持SYFOVRE的報銷之旅。
我們已經擴展了ApellisAssist,以包括對開出SYFOVRE的人的支持。針對SYFOVRE的ApellisAssistate旨在通過為登記的個人提供保險支持、為符合條件的患者提供經濟援助以及關於按處方維持治療的重要性的教育來消除患者接近障礙。此外,處方醫生將可以選擇讓他們的患者參加我們的患者服務計劃GAMyWay,以獲得持續的治療支持和繼續教育。
我們的醫療事務團隊正在與醫生面對面或虛擬地進行接觸,並在適當的時候通過我們出席醫療會議和其他面對面的接觸。在2022年底和2023年初,我們參加了關鍵的科學會議,包括美國眼科學會、視網膜學會、FLORETINA和Macula學會,我們正在準備在未來的醫學大會上有強大的存在。
臨牀發展
我們於2018年9月啟動了3期德比和橡樹試驗,評估SYFOVRE對繼發於AMD的GA患者的療效和安全性。我們在2022年3月和2021年9月分別公佈了18個月的試驗結果和12個月的試驗結果,並於2022年8月公佈了我們的德比和橡樹試驗的24個月結果。2018年7月,我們獲得了FDA對GA聚乙二醇胺計劃的快速通道指定。2017年8月,我們完成了第二階段FILLY試驗12個月治療期的主要終點分析,2018年2月,我們完成了該試驗6個月治療後監控期的數據分析。在FILLY試驗之前,我們於2016年完成了針對濕性AMD患者的pegcetaco plan的第一階段試驗。
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第三階段臨牀試驗
我們的GA第三階段臨牀計劃包括在全球200多個地點進行的兩個前瞻性、多中心、隨機、雙掩蔽、假注射對照試驗(德比和奧克斯),以評估多次玻璃體內注射聚乙二醇胺對GA患者的療效和安全性。我們在德比招募了621名患者,在橡樹招募了637名患者
在每個3期試驗中,患者每月或每隔一個月接受一次劑量為15毫克的聚乙二醇胺玻璃體內注射,每次0.1毫升,共24個月。在假注射隊列中,患者接受模擬注射。與我們的第二階段FILLY臨牀試驗一樣,每個試驗的主要終點是研究眼與假手術眼相比GA病變總面積的變化。分別在12個月、18個月和24個月分析病變大小的變化。在研究眼內出現新的滲出物的患者繼續接受聚乙二醇胺和抗血管內皮生長因子注射的治療,這是目前治療濕性AMD的標準。
我們於2022年8月完成了為期24個月的治療期的初步分析。每月和每隔一個月,或EOM,SYFOVRE治療顯示隨着時間的推移效果增加。在OAKS中,每月和使用SYFOVRE的EOM治療使GA病變增長減少22%(p
在18-24個月期間,與前6個月相比,聚乙二醇胺治療效果加快,與假手術相比,GA皮損增長明顯減少(所有p值都是名義上的)。增加的效果是由聚乙二醇胺計劃更大程度地減緩病變生長所驅動的,而不是由於假手術組病變生長速度的增加,這在四個六個月間隔(1.0+/-0.05 mm)中的每一次都是高度一致的2).
此外,在18-24個月的聯合研究中,在沒有中心凹下受累的皮損中GA皮損生長的減少(每月28%;EOM的28%)與有中心凹下受累的皮損的減少(每月34%;EOM的28%)相當。
SYFOVRE在德比和奧克斯都耐受性良好,與長期接受玻璃體內注射的情況基本一致。在這些研究中,接受SYFOVRE治療的患者中報告的最常見的不良反應(≥5%)是眼睛不適、新生血管性黃斑變性、玻璃體漂浮和結膜出血。與每隔一個月和假手術組相比,每月組的缺血性視神經病變事件發生率更高(1.7%的患者每月接受治療,0.2%的患者接受EOM治療,0.0%的患者分配給假手術組)。眼內炎和眼內炎症的發生率與其他玻璃體內治療的研究報告大體一致。24個月內未觀察到阻塞性或非阻塞性脈管炎或視網膜炎。
在我們的3期試驗中,我們使用了聚乙二醇胺的液體制劑,而不是我們在2期試驗中使用的凍乾製劑,我們認為這可能會減少眼內炎的發生率。
長期延展研究
我們目前正在進行一項為期36個月的開放標籤延伸研究(GALE),以評估玻璃體腔內聚乙二醇胺計劃對繼發於AMD的GA患者的長期安全性和有效性。這項研究的目的是評估眼部和全身治療的長期發生率和嚴重程度,緊急不良事件以及眼底自發熒光法測量的GA病變總面積的變化。大約有800名患者參加了Gale擴展研究。
第二階段臨牀試驗
2015年第三季度,我們啟動了FILLY,這是我們的SYFOVRE在GA患者中的多中心、隨機、單掩蔽、假對照臨牀試驗。我們招募了246名患者參加試驗。患者按2:2:1:1的方式隨機分為4組,分別每月接受聚乙二醇胺計劃、聚乙二醇乙醇胺計劃、每月假注射或假注射EOM。在聚乙二醇組的患者接受了15毫克的聚乙二醇胺玻璃體內注射,每月或每隔一個月注射0.1毫升的體積,為期12個月,然後在沒有治療的情況下進行6個月的監測。在假注射隊列中,患者接受模擬注射。研究眼睛在每月的手臂上接受了多達13次注射,在每隔一個月的手臂上接受了多達7次注射。在術後2個月、6個月、12個月和18個月末分別對眼睛進行GA評估。
與改良意向治療人羣中的假治療相比,主要療效終點是每個治療組中從基線到12個月的GA病變大小的平方根的變化,其中包括84名接受治療的患者
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目錄表
每個月給予派西他可計劃,78名患者每隔一個月接受一次派西他可計劃,80名患者接受假注射。主要安全終點是局部和全身治療突發不良事件的數量和嚴重程度。這項試驗由一個安全監督委員會監督。
2017年8月,我們公佈了第二階段試驗的12個月結果。12個月後,每月接受聚乙二醇胺治療的患者顯示,與假手術相比,GA皮損生長速度降低了29%(p-值=0.008),而接受內分泌代謝治療的患者比假手術患者減少了20%(p-值=0.067)。假手術中GA病變的生長速度與第三方歷史研究中GA患者的病變生長速度是一致的。
在12個月的治療期後,患者在沒有治療的情況下又被監測了6個月。在監測期間,先前治療組的GA皮損以與Sham相似的速度增長,但治療效果保持了整整18個月。接受每月聚乙二醇胺計劃的患者,在12個月和18個月時可以獲得圖像的患者,在6個月的監控期內,與Sham相比,病變的增長率降低了12%,而接受EOM治療的患者在6個月的監控期內,與Sham相比,病變的增長率降低了9%。這些差異被認為在統計上並不顯著。在修改後的18個月治療意向中,每月接受聚乙二醇胺計劃的患者在整個18個月期間的皮損增長率比假的患者減少了20%,而接受EOM治療的患者在整個18個月期間的皮損增長率比假的患者減少了16%。
試驗中報告的最常見的不良事件與研究眼的注射程序有關。這些不良事件包括兩例確診的眼內炎病例和一例假定的眼內炎病例,這些病例的細菌培養結果為陰性。在後一例中,患者完全恢復了視力。在我們的第二階段試驗中,我們觀察到每次注射的眼內炎發生率為0.21%。
此外,在12個月的治療期和6個月的監測期內,我們觀察到,與假手術相比,接受聚乙二醇胺治療的研究眼新發滲出物的發生率更高,主要是在另一隻眼有濕性AMD病史的患者中。具體地説,我們觀察到,在12個月的治療期和6個月的監控期之後,每月接受聚乙二醇胺計劃的18名患者(21%)和每隔一個月接受聚乙二醇胺計劃的7名患者(9%)在研究眼中出現新的滲出,而假手術組只有1名患者(1%)。
在研究眼出現新的滲出物的患者停止使用聚乙二醇胺計劃,除一例外,所有患者都在監督下接受標準的抗血管內皮生長因子注射治療。新的滲出物對視力沒有明顯的負面影響。
低視力地形性萎縮的1b期臨牀試驗
2018年9月,我們啟動了一項1b期臨牀試驗,以評估12名繼發於AMD的雙眼GA和低視力患者每月使用聚乙二醇胺玻璃體腔內治療的安全性。患者每月給一隻眼服用聚乙二醇胺,另一隻眼作為未治療的對照。2020年4月,我們報告了患者的結果,結果顯示,與未治療的對側眼相比,治療眼的GA病變增長有減少的趨勢。2020年10月,我們報告了基於7名研究患者的18個月後分析的數據,這些患者的數據至少可用18個月。在這一人羣中,接受治療的眼的GA皮損的生長速度平均比未治療的對側眼慢52%(均方根)(p=0.01)。在登記的12名患者中,沒有報告炎症病例,1名患者(8%)在12個月時出現新的滲出。
濕性AMD的1b/2期臨牀試驗
2018年第二季度,我們進行了一項1b/2期、多中心、開放標籤的臨牀試驗,以評估SYFOVRE治療與抗血管內皮生長因子治療同時應用於研究眼濕性AMD患者的安全性。與我們在GA的第三階段計劃一樣,我們在2018年10月自願暫停了濕性AMD患者的聚乙二醇胺計劃1b/2階段試驗。我們在濕性AMD患者中停止了聚乙二醇胺計劃的1b/2期試驗。
第一階段臨牀試驗
我們對正在接受抗血管內皮生長因子治療的濕性AMD患者玻璃體內注射聚乙二醇單劑量聚乙二醇單劑量進行了一期開放式、遞增的臨牀試驗。我們在美國國內外的多個臨牀地點進行了這項試驗,以評估聚乙二醇胺的安全性、耐受性和藥代動力學。在這項試驗中,患者通過玻璃體內注射單次劑量的聚乙二醇胺,然後進行113天的監測。我們在三個隊列中招募了18名患者,劑量分別為5毫克(3名患者)、10毫克(3名患者)和20毫克(12名患者)。派西他可計劃耐受性良好,未見嚴重不良反應的報道。
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臨牀前研究
我們已經進行了臨牀前研究,以評估玻璃體內注射聚乙二醇胺的安全性。一項全面的毒理學審查,包括雙眼和多個額外組織的組織病理學檢查,顯示在任何測試劑量下都沒有證據表明與聚乙二醇胺相關的毒性變化。
GA+濕式AMD
我們計劃在2023年上半年提交APL-2006的研究新藥申請,或IND,APL-2006是一種雙特異性C3和血管內皮生長因子抑制劑。目前有很高比例的患者目前患有晚期AMD,包括GA和濕性AMD,我們相信APL-2006有可能使這些患者受益。
我們擁有SYFOVRE和APL-2006的全球獨家開發和商業化權利。
罕見病
與SOBI一起,我們正在開發多個晚期項目的系統性聚乙二醇胺計劃,用於血液學、腎臟病和神經病學的罕見疾病適應症。我們領導着治療C3G/IC-MPGN和ALS的臨牀開發,SOBI領導着治療CAD和HSCT-TMA的臨牀開發。在PNH,我們和Sobi現在已經在包括美國和歐盟在內的多個司法管轄區獲得了系統性pegcetaco計劃的批准。
陣發性睡眠性血紅蛋白尿
背景
PNH是一種罕見的、慢性的、使人衰弱的血液疾病,最常見的是在成年早期獲得的,通常持續到患者的一生。PNH的一些突出症狀包括嚴重貧血,這是由於紅細胞太少、嚴重的腹痛、嚴重的頭痛、背痛、極度虛弱、疲勞和反覆感染引起的一種情況。如果不治療,PNH會導致大約35%的患者在確診後五年內死亡,50%的患者在確診後十年內死亡,主要是由於血管內形成危及生命的血栓或血栓形成。根據發表在同行評議期刊摘要中的流行數據,我們估計美國約有4,700名PNH患者,全球約有15,000名PNH患者。
PNH是由骨髓中存在突變幹細胞引起的,這些幹細胞表面缺乏重要的蛋白質,這些蛋白質可以防止補體系統的激活。在PNH患者中,一種自身免疫反應針對並消除正常幹細胞,使突變細胞成為骨髓中的主導細胞。這些突變的幹細胞導致突變的血小板和紅細胞,與正常細胞不同,它們非常容易被補體系統激活或破壞。突變的血小板,由膜攻擊複合體激活,增加血栓形成的風險,這是PNH患者死亡的主要原因。突變的紅細胞容易受到血管內和血管外溶血的破壞。血管內溶血,包括對血管內血細胞的破壞,是由紅細胞表面形成的膜攻擊複合體引起的,導致紅細胞破裂。血管內溶血會導致嚴重的貧血,並增加血栓形成的風險。血管外溶血,包括對血管外血細胞的破壞,是由C3相關的紅細胞調理引起的,導致肝和脾從血流中移除細胞。血管外溶血進一步導致PNH患者的嚴重貧血和輸血依賴。
當前的治療方法及其侷限性
Eculizumab和raverizumab是阿斯利康銷售的C5抑制劑,也是在EMPAVELI批准之前唯一被批准用於治療PNH的療法。Eculizumab每兩週靜脈或直接靜脈注射一次,旨在通過靶向C5和防止膜攻擊複合體的形成和血管內溶血來治療PNH。許多接受Eulizumab治療的PNH患者仍然貧血。
Ravulizumab每八週靜脈注射一次,每週皮下注射一次,設計為比eculizumab有更長的半衰期和對C5的更大抑制。Ravulizumab與eculizumab一起在兩個3期非劣勢試驗中進行了測試,發現Ravulizumab不遜於eculizumab。
回溯性第三方研究報告稱,在接受eculizumab治療的PNH患者中,高達70%的患者仍然貧血,高達36%的患者繼續每年至少需要一次輸血。在這些研究中,服用Eulizumab的PNH患者100%顯示出他們的紅細胞有C3相關的調理作用。我們認為不受控制的血管外溶血是這些持續併發症的部分原因。
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我們的方法帶來的好處
我們認為,由於全身性聚乙二醇胺計劃在C3水平上抑制補體激活,並且基於我們的飛馬和普林斯3期研究的結果,全身性聚乙二醇胺計劃在控制PNH方面提供了以下好處:
監管事項
我們在2020年9月向FDA提交了一份NDA,向EMA提交了一份MAA,以制定治療PNH的系統性聚乙二醇胺計劃。2021年5月,FDA批准了系統性聚乙二醇胺計劃,品牌名稱為EMPAVELI,用於治療成年PNH患者。2021年12月,歐盟委員會批准了品牌為Aspaveli的系統性聚乙二醇胺計劃,用於治療使用C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人PNH。2022年1月,pegcetaco plan也在沙特阿拉伯和澳大利亞被批准為EMPAVELI。
2022年,我們向FDA提交了兩個sNDA,旨在加強EMPAVELI的標籤並改善患者體驗。第一份sNDA於2023年2月獲得批准,其中包括來自普林斯研究的治療天真數據和較長期的48周飛馬結果。第二份sNDA是針對EMPAVELI注射器的,PDUFA的目標行動日期是2023年3月15日。EMPAVELI注射器是一種定製的體內給藥系統,使患者能夠通過皮下輸液自我給藥。雖然該設備正在開發中,但我們正在使用一個或多個商業上可獲得的非卧牀輸液泵,用於商業用途的聚乙二醇胺作為PNH的治療。
PNH啟動的商業和醫療活動
2021年5月FDA批准EMPAVELI後,我們在美國推出了針對PNH患者的EMPAVELI。我們相信,有了EMPAVELI,我們可以提高對患者的護理標準,並正在尋求進一步將EMPAVELI確立為一線治療。從發佈到2022年12月31日,我們從EMPAVELI的銷售中獲得了8020萬美元的產品淨收入。
我們的銷售團隊覆蓋醫療保健專業人員(HC)和關鍵治療中心,重點關注那些患者持續經歷突破性溶血、持續低血紅蛋白、高度疲勞以及儘管服用C5抑制劑仍需要輸血的HCP。該團隊正在面對面和虛擬地與HCP互動,密切監控區域新冠肺炎限制,並在能夠並符合適當指南的情況下進行面對面互動。
我們的市場準入團隊正在與代表相當大比例PNH患者的初級和二級支付者進行接觸。我們與主要和次要支付者的討論已經就pegcetaco plan的臨牀概況產生了積極的反饋,並導致EMPAVELI被添加到幾個積極的處方職位上。我們實施了有限分銷的專科藥房模式,我們相信這種模式在治療開始時為患者提供了一致的、積極的體驗,並在需要的程度上提供了長期的幫助。
我們還建立了Apellis Assistate,這是一項以患者為中心的計劃,專門為患者提供入職、產品培訓和持續的聚乙二醇胺治療支持,我們還建立了一個護理教育者團隊,直接與PNH患者及其照顧者聯繫,提供有關聚乙二醇胺計劃使用的教育和培訓。
我們的醫療事務團隊正在通過我們出席醫療會議和其他面對面的活動與醫生互動。2021年12月,我們參加了美國血液學會(ASH)年會。我們已經啟動了一項早期訪問計劃,並已經為患者建立了多個美國網站。索比將在美國以外的地方為系統性pegcetaco計劃開展醫療事務活動。
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臨牀發展
我們認為,系統性聚乙二醇胺計劃是治療PNH的一種最佳療法,按機制區分,與目前的護理標準相比,它有可能顯著提高PNH患者的生活質量。
第三階段臨牀試驗-飛馬
我們於2018年6月在患者中啟動了Pegasus 3期試驗。Pegasus試驗是一項有80名患者參加的隨機頭對頭試驗,比較了目前正在使用eculizumab治療、血紅蛋白水平低於10.5g/dL的PNH患者的系統派西他可計劃單一療法和eculizumab單一療法,無論是eculizumab劑量還是輸血史。試驗的主要療效終點是在第16周時血紅蛋白水平從基線水平的變化。
該試驗的治療期由三部分組成:四周的磨合期、16周的隨機治療期和32周的僅開放標籤聚乙二醇胺計劃時期。在磨合期,所有患者在患者當時的當前劑量eculizumab的基礎上,每週兩次皮下注射1080 mg的聚乙二醇單抗。磨合期旨在為患者提供足夠的聚乙二醇單抗血漿濃度,以便在停用eculizumab之前提供我們預期的足夠的補體抑制。在磨合期結束後,患者每週兩次接受1080毫克的聚乙二醇胺計劃,或在16周的隨機治療期內接受目前劑量的eculizumab。在使用派西他可計劃單一療法或eculizumab單一療法的隨機治療期結束後,所有80名患者都可以選擇在開放標籤治療期內接受為期32周的派西他可計劃單一療法。
2020年1月,我們公佈了Pegasus試驗的主要數據,顯示系統性聚乙二醇胺計劃達到了主要療效終點,顯示出優於eculizumab,在第16周時調整後的平均值3.8g/dL的血紅蛋白有顯著的統計學意義的改善(p
兩組中完成16周隨機期的所有患者(77/80)都進入了32周的開放標籤聚乙二醇胺治療期。 在第48周,在16周的隨機期和32周的開放標籤期內,接受聚乙二醇胺治療的患者的血紅蛋白水平持續上升,與基線相比平均改善2.7g/dL,相當於相同患者第16周時的2.7g/dL的平均增加。此外,在隨機期間接受eculizumab治療的患者,在開放標籤期間改用派西他可計劃的患者,在血紅蛋白和其他血液學和臨牀指標方面有持續的改善,類似於在隨機控制期內接受派西他可計劃單一治療的患者。除了血紅蛋白的持續改善外,接受聚乙二醇胺治療的患者組在關鍵的次級終點上也保持了改善。在這項為期48周的研究中,在隨機期內接受派西他可計劃治療的患者中,有73%的患者沒有輸血。相比之下,25%的患者在接受eculizumab治療時,在進入Pegasus研究之前的一年內沒有輸血。在使用聚乙二醇單抗開放標籤治療32周後,兩組患者在48周時觀察到其他疾病標誌物的改善,如網織紅細胞計數、乳酸脱氫酶水平和麪部疲勞評分。
在Pegasus試驗中,系統性聚乙二醇胺計劃的安全性與eculizumab相當,並與先前報道的數據一致。經過48周的研究,在80名接受聚乙二醇單藥治療的患者中,有24名(30%)經歷了嚴重的不良事件,即SAE。其中5例(6%)被評估為可能與研究治療有關。沒有腦膜炎病例的報告。據報道,一名患者死於新冠肺炎,與研究治療無關。在整個研究中報告的最常見的不良事件(AEs)是注射部位反應(36%)、溶血(24%)和腹瀉(21%)。80名患者中有12名(15%)因不良事件而停用,其中5名因溶血而停用。在完成開放標記期的67名患者中,有64名(96%)選擇參加延期研究。
第三階段臨牀試驗--普林斯
我們於2019年9月啟動了普林斯第三階段試驗。普林斯試驗是一項有54名患者參加的隨機、多中心、開放標籤試驗,旨在評估系統性聚乙二醇胺計劃對治療單純PNH患者的療效。主要終點是避免在26周內不輸血的情況下,血紅蛋白水平從基線水平下降超過1g/dL,以及
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從基線到第26周,目前未接受補體抑制劑治療的PNH患者的LDH水平。次要終點包括血紅蛋白應答(定義為血紅蛋白水平大於或等於1g/dL的增加),網織紅細胞絕對數的變化,血紅蛋白水平的變化,輸注的壓縮紅細胞數量,Facit評分的變化,血紅蛋白正常化和LDH正常化。
2021年5月,我們報告了來自普林斯的頂級結果,顯示在第26周時,與不包括補體抑制劑的標準護理相比,在血紅蛋白穩定和降低LDH的共同主要終點方面具有統計學優勢。具體地説,接受EMPAVELI治療的患者中有86%的患者實現了血紅蛋白穩定,而接受標準治療的患者中這一比例為0%(p1g/dL),在沒有輸血的情況下,患者的血紅蛋白水平有所下降。此外,EMPAVELI組的平均LDH從基線的2151U/L下降了90%,這是正常上限(ULN)的9.5倍,降至正常範圍內的2111U/L,相比之下,護理標準從基線的1946U/L下降了14%,降至1681U/L(p
與不包括補體抑制劑的標準護理相比,EMPAVELI在幾個次級終點上也取得了統計上的優勢,包括改善了血紅蛋白水平和避免輸血。EMPAVELI組的平均血紅蛋白水平從9.4g/dL增加到12.1g/dL,而治療標準從8.7g/dL增加到9.4g/dL(p=0.0019)。此外,服用EMPAVELI的患者中91%的患者避免輸血,而標準護理的患者中這一比例為6%(p
1b期臨牀試驗-Pharoah和Paddock
在開始我們的兩個3期試驗之前,作為我們PNH計劃的一部分,我們進行了兩個全身性聚乙二醇胺計劃的臨牀試驗:一個1b期臨牀試驗(Pharoah),用於接受eculizumab治療的PNH患者,該試驗已經結束;以及一個1b期臨牀試驗(Paddock),用於治療幼稚的患者。這些試驗旨在評估安全性和耐受性,以及聚乙二醇胺是否具有控制PNH的潛力。在這些試驗中,我們測量了無論是否接受eculizumab治療的PNH患者的顯著較低的血紅蛋白水平,以及血液網織紅細胞計數,這是服用eculizumab的患者總體溶血(血管內和血管外)的指標。我們還測量了基於LDH水平的血管內溶血,LDH水平在PNH患者中可能比正常水平高10倍,膽紅素是血紅蛋白的分解產物,在經歷溶血的患者中可能更高,以及正常紅細胞和突變紅細胞的克隆性分佈,這些紅細胞沒有受到膜攻擊複合體的保護。
Pharoah是一項1b期開放標籤、單劑量和多劑量遞增劑量的系統性聚乙二醇胺計劃臨牀試驗,用於正在接受eculizumab治療的PNH患者,在美國的多個臨牀地點進行。在Pharoah試驗中,根據治療醫生的建議,對同時接受eculizumab治療的PNH患者皮下注射劑量的pegcetaco plan。在法老試驗中,我們總共治療了9名患者。試驗中的患者普遍對派西他可計劃耐受性良好,有3名患者報告了12起嚴重不良事件。在這些嚴重的不良反應中,只有一例可能與佩格西他可計劃的使用有關。我們於2015年2月啟動了這項試驗,最後一名患者於2018年10月過渡到我們正在進行的長期擴展研究。
Paddock是我們於2015年12月啟動的系統性聚乙二醇胺計劃治療幼稚PNH患者的1b期開放標籤臨牀試驗,並在美國以外的多個臨牀地點進行了這項試驗。在圍場試驗中,在治療期間,最初通過皮下注射劑量的聚乙二醇胺。在圍場試驗中,我們總共治療了22名患者。派西他可計劃在這些患者中總體耐受性良好,有7名患者報告了13起嚴重不良事件。在這些嚴重的不良反應中,只有一例可能與佩格西他可計劃的使用有關。
長期延展研究
我們正在進行一項長期的擴展研究全身性聚乙二醇胺計劃在參與先前臨牀試驗的PNH患者中,聚乙二醇胺計劃。本研究是一項開放式、非隨機、多中心的研究,旨在評估聚乙二醇胺計劃在治療PNH中的長期安全性和有效性,劑量為1080毫克,每週兩次或每三天一次。我們希望繼續這項擴展研究,直到聚乙二醇胺在受試者所在的國家實現商業化,或者直到pnh患者聚乙二醇乙醇胺計劃的開發計劃終止。
第一階段臨牀試驗--健康志願者的單次和多次遞增劑量
我們已經在55名健康志願者中完成了系統性聚乙二醇胺計劃的單劑量和多劑量遞增劑量的1期隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗。我們在澳大利亞的一個地點進行了試驗,以評估聚乙二醇胺計劃的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)。在兩個試驗中,派西他可計劃耐受性良好,沒有嚴重不良反應的報道,而且派西他可計劃在人體內的PK與我們的
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期望值來源於臨牀前數據,觀察到的受試者間差異很小。在這兩個試驗中,我們觀察到C3的劑量依賴性增加,這表明聚乙二醇胺與C3結合。
支持臨牀試驗和研究
我們進行了一項第一階段的試驗,以評估系統性聚乙二醇胺計劃在腎損害患者中的安全性和耐受性。這項研究包括8名嚴重腎損害患者的一個隊列和8名對照患者的第二個隊列,除了評估安全性和耐受性終點外,還將評估各種PK終點。PK參數無顯著差異。
我們進行了一項第一階段的試驗,以確定每週兩次和每週一次的皮下給藥在健康志願者中的安全性、PK和PD。我們評估了不頻繁給藥是否提供了與每日皮下給藥類似的PK和PD特徵,並可能在即將到來的臨牀試驗中實現更低頻率的給藥。我們在這次試驗的基礎上建立了飛馬和普林斯的給藥方案。
我們進行了一項第一階段的試驗,以確定聚乙二醇胺在日本血統的健康志願者中的安全性、PK和PD。我們評估了pegcetaco plan在這一人羣中是否會有類似的PK和PD特徵。PK參數無顯著差異。
安全問題
在所有皮下注射聚乙二醇胺的所有試驗中,我們都密切監測了我們靶向C3的安全性。缺乏C3或C5功能水平的人已被證明容易被某些細菌物種感染,包括腦膜炎奈瑟菌在缺乏C5的個體和腦膜炎奈瑟菌, 肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌在C3缺乏的個體中。因此,我們在這些試驗中為患者接種了針對這三種病原體的疫苗,我們認為這可以將感染風險降至最低。
到2022年1月,系統性聚乙二醇胺計劃已經在臨牀試驗環境中對313名受試者實施了大約420人年的暴露,自2021年5月商業化推出以來,在上市後環境中對大約120名患者實施了大約50人年的暴露。在這些患者中沒有觀察到意想不到的安全問題。
SiRNA+EMPAVELI
我們計劃在2023年上半年提交一份用於EMPAVELI和小幹擾RNA(SiRNA)組合的IND。這種結合可能通過減少肝臟產生的C3蛋白來減少EMPAVELI的治療頻率。
C3腎小球病變(C3G)與免疫複合體膜增生性腎小球腎炎
C3G和IC-MPGN是一種罕見的、使人衰弱的腎臟疾病,在美國大約有5000人受到影響。目前還沒有被批准的治療這種疾病的方法,症狀包括尿中有血,由於蛋白質的存在而出現深色泡沫尿液,腫脹和高血壓。大約50%的C3G和IC-MPGN患者在確診後5到10年內最終發生腎功能衰竭。 雖然IC-MPGN被認為是一種與C3G截然不同的疾病,但這兩種疾病的潛在病因和進展非常相似,包括補體下跌過度激活,C3分解產物在腎臟過度積聚,導致炎症和器官損害。目前還沒有藥物被批准用於C3G或IC-MPGN。派西他可計劃旨在防止C3激活,因此,我們認為它有可能防止C3激活產物進一步沉積在腎小球中,這可能會保護腎臟免受進一步損害。2018年12月,全身性聚乙二醇胺計劃獲得FDA指定的治療C3G的孤兒藥物。
2018年2月,我們啟動了Discovery,這是一項第二階段的臨牀試驗全身性聚乙二醇胺計劃在活檢證實的C3G和其他涉及補體的腎小球疾病中,包括IgA腎病、原發性膜性腎病和狼瘡性腎炎,目的:評價聚乙二醇胺治療腎小球疾病的安全性和生物活性。最初,每個患者每天接受一次皮下注射,最多360毫克,為期一年,但患者可以選擇在24周後每週兩次皮下注射1080毫克。主要的療效終點是蛋白尿(腎臟損害的一個重要市場)從基線減少到48周,這是通過蛋白質與肌酐比率(UPCR)來量化的。根據科學文獻和疾病的潛在病理生理學,我們認為蛋白尿的實質性變化合理地可能預測所有四種腎小球疾病的臨牀益處。次要終點包括分析血清補體C3和估計腎小球濾過率。
2020年10月,我們報告了5名接受系統性聚乙二醇胺計劃治療48周的C3G患者的DISCOVER試驗數據。在這些患者中,平均(SE)蛋白尿從基線的3.48(0.82)mg/mg下降到48周的0.93(0.27)mg/mg,下降了73.3%。重要的是,蛋白尿的減少伴隨着相應的
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平均血清白蛋白升高。由於白蛋白是血清中含量最豐富的蛋白質,當尿蛋白丟失減少時,其水平會增加。其他生物標誌物的改善,包括觀察到的平均血清C3的增加和腎功能的穩定,如平均血清肌酐所測量的。沒有嚴重或嚴重不良事件的報道,總體上對聚乙二醇胺耐受性良好。
2021年9月,我們在C3G和IC-MPGN中啟動了Noble試驗的2期試驗,這是一項針對12名移植後疾病復發患者的隨機對照試驗,重點是腎臟的組織病理學。試驗參與者按3:1的比例隨機接受pegcetaco計劃或維持12周的標準護理,然後研究中的所有患者將在第13周至第52周接受pegcetaco計劃。這項研究的主要終點是在使用派西他可計劃治療12周後,腎活檢中C3c染色減少的患者的比例。次要終點包括安全性評估、治療52周後腎活檢C3c染色減少的患者比例以及尿蛋白至少減少50%的患者比例。
2022年第二季度,我們啟動了VALIANT 3期試驗。VALIANT是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心的3期試驗,在大約90名12歲及以上的原發IC-MPGN或C3G患者中進行。VALIANT是唯一一項同時包括原生腎臟患者和接受腎臟移植後復發疾病的患者的研究。
冷凝集素病(CAD)
冠心病是一種嚴重的、慢性的、罕見的血液疾病,在美國大約有5000人受到影響。患有冠心病的人可能患有慢性貧血、輸血需求以及中風等威脅生命的血栓事件的風險增加。在冠心病患者中,免疫球蛋白M(IgM)自身抗體會導致紅細胞在低於30℃的温度下凝集或聚集在一起oC或由於免疫系統受損或感染,這會激活補體下跌,通過血管外和血管內溶血破壞健康的紅細胞。2022年2月,FDA批准了賽諾菲開發的Sutimlimab-Jome,用於治療冠心病患者。一次和二次治療包括皮質類固醇、脾切除、烷化劑和免疫抑制藥物,與低應答率、復發和臨牀顯著不良反應有關。
我們認為,C3抑制有可能預防冠心病患者C3相關的調理作用和血管外溶血,通過靶向C3抑制補體系統可能與其他補體途徑藥物在這些疾病中具有相同的影響,如果不是更大的話。2022年第四季度,Sobi在其3期試驗中給第一名患者開了藥。
2022年2月,FDA批准Sutimlimab-Jome用於減少成人冠心病患者因溶血而需要輸血的紅細胞。Sutimlimab-Jome由賽諾菲開發,用於治療冠心病患者。其他初級和次級療法,包括皮質類固醇、脾切除、烷化劑和免疫抑制藥物,都與低應答率、復發和臨牀顯著不良反應有關。
2018年3月,我們啟動了全身性聚乙二醇胺計劃的第二階段開放標籤臨牀試驗plaudit皮下注射給藥在冠心病患者中.在PLAUDIT試驗中,劑量的聚乙二醇胺在治療期間最初通過皮下注射給予,隨後是長期延長期。2018年12月,我們在ASH大會上公佈了2期試驗的中期數據,並在2019年6月的歐洲血液學會大會上公佈了進一步的中期數據。我們觀察到在10名存活168天的冠心病患者中:
在PLAUDIT試驗中,這些患者對全身性聚乙二醇胺計劃的耐受性一般都很好,其安全性與其他系統性應用聚乙二醇胺計劃的研究相似。
造血幹細胞移植血栓性微血管病
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造血幹細胞移植血栓性微血管病是一種罕見的血液疾病,可能成為骨髓移植或HSCT的致命併發症。在HSCT-TMA中,微小的血塊在小血管中形成,導致器官損傷。腎臟通常會受到影響,儘管可能涉及任何器官。高達40%的HSCT受者會發生HSCT-TMA; 美國每年大約有9000例同種異體移植。補體過度激活是HSCT-TMA患者的高危特徵,基於C3a和C3b的促炎和促凝特性,C3被認為在TMA中起關鍵作用。
2022年初,Sobi為系統性聚乙二醇胺計劃第二階段臨牀試驗中的第一名患者服用了HSCT-TMA患者的藥物。2期試驗是一項開放標籤、單臂、多中心試驗,評估了聚乙二醇胺計劃在大約12名HSCT-TMA患者中的藥代動力學、有效性、安全性和耐受性。Sobi預計這項研究的數據將在2023年下半年報告。
腺相關病毒或AAV,用於基因治療的載體管理
我們還在評估系統性聚乙二醇胺計劃的管理,將其作為使AAV載體管理用於基因治療的一種方法。我們認為,當補體抑制與AAV遞送的基因療法結合使用時,可能會產生重要的好處,例如增加AAV遞送的基因療法的安全性,減少達到治療效果所需的AAV劑量,以及允許預先存在抗體的患者使用劑量。與商業和學術研究人員合作,我們正在推進臨牀前研究,以評估補體抑制對AAV傳遞的基因治療的影響。
神經病學
肌萎縮側索硬化症
我們還在開發治療ALS的系統性聚乙二醇胺計劃。
肌萎縮側索硬化症是一種毀滅性的神經退行性疾病,由於大腦和脊髓中稱為運動神經元的神經細胞的死亡,導致進行性肌肉無力和癱瘓。運動神經元的死亡導致説話、行走、吞嚥和呼吸所需的自主性肌肉運動的進行性喪失。在肌萎縮側索硬化症患者中,高水平的C3出現在運動神經元與肌肉細胞直接溝通的神經肌肉交界處。大量研究表明,肌萎縮側索硬化症患者運動系統中C3水平升高可能導致慢性神經炎症和運動神經元死亡。目前還沒有批准的治療方法來阻止或逆轉肌萎縮側索硬化症的進展,美國約有19,000名患者和全球約225,000名患者受到影響。
2020年11月,我們給我們的第一位患者服用了Meridian,這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心第二階段臨牀試驗,旨在評估系統性聚乙二醇胺計劃在大約200名散發性ALS成人患者中的有效性和安全性。試驗參與者按2:1的比例隨機接受派西他可計劃或安慰劑治療,同時繼續接受他們現有的ALS治療標準。在52周的盲法治療後,研究中的所有患者都接受了派西他可計劃。為了減輕ALS患者及其照顧者的負擔,這項研究旨在將門診就診次數降至最低,第一年約有6次診所就診,第二年約有4次開放標籤就診。這項試驗的主要終點是52周時的功能和生存綜合評估(CAFS)等級評分。子午線的招生工作於2022年第二季度完成。我們預計將在2023年年中公佈子午線的主要數據。
其他神經系統疾病
此外,我們正在開發APL-1030,這是一種新型的、一流的C3抑制劑,旨在鞘內給藥,具有治療多種神經系統疾病的潛力。
其他研究
2021年6月,我們與比姆簽訂了為期五年的獨家研究合作,重點是使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。根據合作協議,我們正在合作最多六個研究項目,重點是C3和眼睛、肝臟和大腦的其他補體靶點。
與SOBI的協作和許可協議
2020年10月,我們與Sobi簽訂了一項合作和許可協議,涉及pegcetaco plan的開發和商業化,並指定了其他Compstatin類似物或衍生品,供系統或本地使用
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非眼科用藥,或授權產品。該協議不包括用於非全身性眼科給藥的聚乙二醇胺或其他Compstatin類似物或衍生物。
根據協議,我們授予Sobi獨家(受我們保留的某些權利的約束)、可再許可的許可,在某些專利權和專有技術下在美國以外的所有國家開發和商業化許可產品。
我們保留在美國將許可產品商業化的權利,並在受到特定限制的情況下,在全球範圍內開發許可產品,以便在美國商業化。
根據協議,我們和SOBI同意合作開發用於治療PNH、CAD、HSCT-TMA、C3G、IC-MPGN和ALS的許可產品,或共同開發初始適應症和雙方隨後同意的任何其他適應症,由我們或代表我們在美國和美國以外的SOBI進行商業化。如果雙方不同意共同開展許可產品的任何開發活動(無論是最初的指示還是其他方面),提議開展此類活動的一方可自費進行此類活動(未提出建議的一方有權通過支付特定百分比的費用來獲得此類開發活動產生的數據的權利),但須遵守商定的限制雙方單方面開發權的例外情況。
初始開發計劃規定了我們每個人和SOBI將進行的初始開發活動,由我們承擔開展該初始開發計劃中規定的活動所產生的所有成本,以及締約方在為歐盟和英國的PNH開發許可產品時可能產生的某些未包括在初始開發計劃中的特定額外成本。
每一締約方都有義務使用商業上合理的努力來完成發展計劃中分配給它的發展義務。我們有義務以商業上合理的努力,為每個初始適應症的許可產品獲得FDA的監管批准,為PNH的許可產品獲得EMA的監管批准,並協助SOBI獲得美國以外的許可產品的其他監管和補償批准。SOBI有義務使用商業上合理的努力來開發和獲得監管部門的批准,並將指定主要市場中每一種初始適應症的許可產品商業化。
根據雙方之間的供應協議,我們已同意向Sobi供應許可產品,用於在美國以外的地區進行開發和商業化。在某些情況下,SOBI有權進行或已經進行許可產品的藥品製造,以供在美國境外開發和商業化,並在某些情況下製造或已經制造藥品。
我們與SOBI一起成立了幾個治理委員會,以監督授權產品的開發和製造,並審查和討論商業化。
根據協議條款,Sobi支付了2.5億美元的預付款,並同意在完成指定的一次性監管和商業里程碑事件後向我們支付總計9.15億美元。Sobi還同意償還我們高達8000萬美元的開發費用,到目前為止,我們已經收到了6500萬美元的現金付款。我們還將有權獲得在美國境外銷售許可產品的兩位數分級使用費(從十幾歲到二十歲不等),受慣例扣減和第三方付款義務的限制,直到發生以下情況的最晚情況:(I)指定許可專利權的最後一期到期;(Ii)法規排他性到期;以及(Iii)適用許可產品首次商業銷售後十(10)年,在每種情況下,逐個許可產品和逐個國家/地區。根據協議,我們仍對其對賓夕法尼亞大學受託人的許可費義務(包括特許權使用費義務)以及我們對SFJ製藥集團的付款義務負責。
除非提前終止,否則協議將在美國境外最後一個許可產品的最後一個版税期限到期時失效。SOBI可隨時提前90天書面通知終止本協議的全部內容。任何一方在規定的治癒期限內,在另一方未治癒的實質性違約的情況下,均可完全終止協議。此外,在規定的治癒期限內,如果SOBI嚴重違反其在中國、日本、巴西或加拿大使用商業合理努力開發、獲得監管部門批准並將用於PNH和ALS的許可產品在這些國家/地區進行商業化的義務,我們可以終止該協議。任何一方也可以在與另一方破產有關的特定情況下終止協議。如果SOBI或其指定的關聯公司或再被許可人在特定情況下對許可專利權的有效性、範圍或可執行性提出質疑,我們可以終止協議。
與BEAM進行研究協作
2021年6月30日,我們與比姆簽訂了一項為期五年的獨家研究合作,重點是使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。根據合作協議,我們正在合作最多六個研究項目,重點是C3和眼睛、肝臟和大腦的其他補體靶點。
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根據合作協議的條款,比姆將應用其鹼基編輯技術,並對最多六個鹼基編輯程序進行臨牀前研究,這些程序針對包括眼睛、肝臟和大腦在內的各種器官的補體系統中的特定基因。我們擁有六個程序的獨家許可權,並將承擔後續開發的責任。BEAM可以選擇與我們就合作許可下的任何一個項目簽訂50%的美國共同開發和共同商業化協議。
作為合作的一部分,我們在簽約時向比姆支付了5000萬美元,並在2022年6月額外支付了2500萬美元。在行使了最多六個計劃中每一個的選擇加入許可權後,比姆將有資格從我們那裏獲得開發、監管和銷售里程碑,以及銷售版税。合作的初始期限為五年,可以每年和逐個計劃的方式延長至最多兩年。
知識產權
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和專有技術獲得並保持專有保護,在不侵犯他人專有權利的情況下運營,並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們尋求以各種方式保護我們的專有地位,包括在某些司法管轄區尋求專利保護。例如,我們提交了與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和某些外國專利申請,這些技術、發明和改進對我們的業務發展至關重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和授權機會來發展和維持我們的專有地位。
截至2022年12月31日,我們總共擁有21項美國專利,16項未決的美國專利申請,包括原始申請、續期申請和分部申請,以及其中許多專利和專利申請的大量外國同行。
派西他可計劃是環肽comstatin的類似物,基於我們內部開發的技術或從賓夕法尼亞大學獲得獨家許可的技術。
我們的專利和專利申請包括美國和外國的專利和專利申請家族,例如,與物質組成有關的專利和專利申請 的 某些Comstatin類似物具有延長的體內半衰期,包括聚乙二醇胺計劃,和/或治療特定補體依賴型疾病的治療方法和劑量方案。這些家族的專利將於2032年或2033年到期。我們已經為其中一些專利提交了延長專利期的申請。我們的專利申請還包括部分與在美國和其他一些司法管轄區批准或待批准的玻璃體內或皮下給藥的聚乙二醇胺計劃的特定劑量和劑量方案有關的家庭。這些家族的專利將在2036年至2038年之間到期。FDA的橙色手冊中列出了我們的五項用於EMPAVELI的美國專利。我們的申請還包括與治療與補體激活相關的眼疾的方法有關的某些美國和外國專利和專利申請,這些專利和專利申請是我們在收購Potania PharmPharmticals,Inc.或Potania的資產時獲得的。這些專利權包括已頒發的美國專利和一項已授權的歐洲專利,其中包括通過服用Compstatin類似物治療AMD的方法的權利,以及一種用於治療黃斑變性的Compstatin類似物的權利要求。這些專利的有效期可持續到2026年。我們還擁有一個專利家族,部分與使用C3抑制劑有關,包括聚乙二醇胺計劃,以促進AAV載體的基因治療。這一家族的專利有效期至2040年。
除了我們在內部開發的與Compstatin類似物相關的技術外,我們還持有賓夕法尼亞大學的獨家許可證,包括與賓夕法尼亞大學簽訂的許可協議,該協議是我們在2015年9月收購Potania資產時分配給我們的。根據我們與賓夕法尼亞大學的兩項許可協議,我們授予的知識產權包括四項美國專利和許多外國同行,並在歐洲、日本和其他地方授予權利。這些被許可的專利權包括已頒發的專利,其權利要求包括一般涵蓋聚乙二醇胺的一類化合物,以及具體列舉活性成分的專利。這些專利的有效期到2026年。
我們還擁有或獨家擁有一些與抑制補體的其他方式和分子有關的專利申請,包括核酸、小分子和基於蛋白質的方法。這些文件包括,例如,我們的候選產品APL-1030和APL-2006的物質組成以及治療特定補體介導的疾病的使用方法。基於這些申請頒發的專利的期限將延長到2041年或2042年。
我們擁有覆蓋鹼基編輯技術各個方面的知識產權的非獨家許可,包括CRISPR蛋白質和鹼基編輯程序,用於我們與比姆公司的合作,並將擁有專門涵蓋根據合作開發的治療候選藥物的知識產權的獨家許可。
個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家,專利期一般是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國,在某些情況下,專利期限可以通過調整專利期限來延長,這是對專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政延誤而進行的補償,或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為
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普通發明家,並且有較早的有效期。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》,或《哈奇-瓦克斯曼法案》,允許專利期限在美國專利到期後延長最多五年,作為對專利生效期間藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年,每個監管審查期間只能延長一項專利,並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。
歐盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定,以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來,如果我們的候選產品(包括pegcetaco plan)獲得FDA或外國監管機構的批准,我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素,申請延長涵蓋這些產品的已發佈專利的專利期限。以上提及的到期日與我們可能獲得的潛在專利期限調整或延長或其他市場排他性無關。
我們向我們的全資子公司APL Del Holdings,LLC和Apellis Swiss GmbH授予了我們持有的與pegcetaco plan有關的知識產權的全球使用權和許可權。我們的某些全資子公司擁有使用我們的知識產權在某些司法管轄區或地區管理我們的臨牀試驗的權利,以及在某些司法管轄區或地區獨家分銷我們的產品的特定適應症的權利。我們向SOBI授予了獨家(受某些保留權利的約束)、可再許可的某些專利權和專有技術許可,以便在美國以外的所有國家開發和商業化用於非眼科適應症的聚乙二醇胺計劃。
在某些情況下,我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而,商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外,我們亦致力維護我們樓宇的實體安全,以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全,以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。
與賓夕法尼亞大學受託人簽訂的專利許可協議(非眼科使用領域)
2008年3月,Apellis AG與賓夕法尼亞大學簽訂了一項協議,根據賓夕法尼亞大學控制的特定專利權,獲得獨家全球許可,開發和商業化除眼科適應症治療之外的所有領域的許可專利權所涵蓋的產品。本許可證是在2010年與我們收購Apellis AG相關時轉讓給我們的,我們有權根據本許可證授予再許可。
賓夕法尼亞大學授予我們的專利權包括要求列舉一類化合物的專利,這些化合物一般涵蓋聚乙二醇胺,並具體列舉活性成分。FDA的橙色手冊中列出了其中三項針對EMPAVELI的專利。
根據許可協議,我們有義務每年向賓夕法尼亞大學支付10萬美元的許可維護費,直到許可產品的首次商業銷售,在特定情況下,其中一些可能會成為里程碑付款的貸方。我們還可能有義務向賓夕法尼亞支付總計170萬美元(基於實現特定的開發和監管批准里程碑)和最高250萬美元(基於實現關於前兩個許可產品的指定年銷售里程碑),並根據我們及其附屬公司和分許可人對每個許可產品的淨銷售額以及指定的最低季度許可使用費閾值向Penn支付較低的個位數版税。此外,我們有義務向賓夕法尼亞大學支付我們從分許可人那裏獲得的收入的特定部分。
2021年1月,我們根據該協議支付了2500萬美元的分許可費,涉及Sobi合作和某些其他戰略合作。
2021年8月,我們支付了100萬美元的淨額,用於支付年度許可證維護付款,以實現該協議下的里程碑。2022年6月,我們向賓夕法尼亞州立大學額外支付了500萬美元,因為當時認為這是可能的,因為這是一個發展里程碑,截至2021年12月31日。500萬美元的發展里程碑記錄在截至2021年12月31日的綜合資產負債表的應計費用中。
我們在2022年實現了EMPAVELI的銷售里程碑,截至2022年12月31日,向賓夕法尼亞大學支付的100萬美元里程碑付款記錄在合併資產負債表的應計費用中。
對於一個國家/地區的每一種許可產品,我們的版税義務一直延續到賓夕法尼亞州立大學授予的涵蓋該國許可產品的最後一項到期專利到期之時,或在該國首次商業銷售許可產品後的指定年數屆滿之時。我們在2022年產生了270萬美元的與賓夕法尼亞大學相關的版税費用。
我們有權在本許可證下授予再許可。
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我們還有義務根據每年更新的開發計劃和協議中規定的開發里程碑時間表,使用商業上合理的努力來開發授權產品,並使用商業上合理的努力將授權產品商業化。
如果我們違反協議,並且未能在指定的補救期限內或在發生指定的破產、資不抵債和清算事件的情況下,賓夕法尼亞大學有權終止協議。為了方便起見,我們有權在提前60天通知賓夕法尼亞大學的情況下隨時終止協議。
與賓夕法尼亞大學受託人修訂和重新簽署的專利許可協議(眼科使用領域)
在與Apellis AG簽訂協議的同時,賓夕法尼亞大學將同一系列病例的許可權授予Potania,以開發和商業化許可專利權涵蓋的治療眼科適應症的產品。2015年9月,根據與Potania的一項資產購買協議,Potania將我們與Penn之間的許可協議轉讓給了我們,該許可協議與我們收購Potania的資產有關。
在波坦尼亞將許可轉讓給我們之後,我們就成為了被許可方,並有義務每年向賓夕法尼亞大學支付10萬美元的許可維護費,直到許可產品首次商業銷售為止。我們還有義務根據實現特定的開發和監管批准里程碑向Penn支付總計320萬美元,包括批准保密協議後的230萬美元,根據每個許可產品實現指定的年銷售里程碑,向Penn支付最高500萬美元,並根據我們及其附屬公司和分許可受讓人對每個許可產品的淨銷售額和指定的最低季度許可使用費門檻向Penn支付較低的個位數版税。此外,我們有義務向賓夕法尼亞大學支付我們從分許可人那裏獲得的收入的特定部分。
對於一個國家/地區的每一種許可產品,我們的版税義務將延長到賓夕法尼亞州立大學許可的涵蓋該國許可產品的最後一項到期專利到期之日或該國許可產品首次商業銷售十週年之時。
我們有權在本許可證下授予再許可。
我們還有義務根據每年更新的開發計劃和協議中規定的開發里程碑時間表,使用商業上合理的努力來開發授權產品,並使用商業上合理的努力將授權產品商業化。
如果我們違反協議,並且未能在指定的補救期限內或在發生指定的破產、資不抵債和清算事件的情況下,賓夕法尼亞大學有權終止協議。為了方便起見,我們有權在提前60天通知賓夕法尼亞大學的情況下隨時終止協議。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速,競爭激烈,並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢,但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭,包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。
目前有許多第三方正在進行的臨牀前研究和臨牀開發中的上市產品和候選產品,用於治療我們所瞄準的各種疾病。一般而言,這些產品和候選產品可以根據其提議的作用機制進行分類。這些候選產品的作用機制包括補體抑制劑和皮質類固醇等藥物以及免疫調節劑、視覺週期調節劑、抗澱粉樣藥、抗氧化劑、神經保護劑、細胞和基因療法以及血管和間質組織重建劑的抗炎作用。
我們批准的產品存在競爭,如果我們的候選產品被批准用於我們目前正在進行或計劃進行的臨牀試驗的適應症,它們將與下面討論的產品和候選產品競爭。
GA.除了SYFOVRE之外,還沒有批准的治療GA的方法。2023年2月,Iveric Bio,Inc.宣佈,FDA接受了該公司對C5抑制劑avacincaptad pegol的NDA,PDUFA的目標作用日期為2023年8月。我們知道,其他幾家正在積極開發治療GA的候選產品的公司,包括以下正在臨牀開發的候選產品:由Annexon Biosciences,Inc.在第二階段臨牀試驗中開發的C1q抑制劑ANX007;由諾華公司在第二階段臨牀試驗中開發的CFI表達視網膜下基因療法GT005(諾華公司
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(2022年2月完成對陀螺儀治療公司的收購);IONIS(與羅氏/基因泰克合作)在第二階段臨牀試驗中開發的補體B因子抑制劑Ionis-FB-L(RX);阿斯利康在第二階段臨牀試驗中正在開發的口服D因子抑制劑達尼科潘(ALXN2040);強生的揚森製藥公司正在開發的針對CD59的玻璃體內基因療法HMR59(從赫瑪拉生物科學公司收購後),該藥物於2022年完成並公佈了第一階段的結果;以及其他不針對補體系統的候選產品,這些產品要麼處於單一的3期臨牀試驗中,要麼處於2期臨牀試驗中,包括Alkeus製藥公司、Lineage Cell Treateutics公司(與羅氏/基因泰克公司合作)和再生補丁技術公司正在開發的療法。諾華公司已經啟動了口服B因子抑制劑伊他可潘的第二階段試驗,用於早期或中期AMD患者。
PNH。EMPAVELI的主要競爭對手是由阿斯利康銷售的C5抑制劑eculizumab(銷售名稱為Soliris)和raverizumab(銷售名稱為Ultomiris),可能還有我們的血液學和腎臟學項目中的其他適應症。除EMPAVELI外,目前被批准用於治療PNH的藥物僅有eculizumab和raverizumab。
我們知道其他幾家公司正在積極開發使用補體抑制治療晚期臨牀開發的PNH的候選產品。2022年第四季度,諾華公司宣佈,口服B因子抑制劑埃他可潘的第三階段APART-PNH試驗在補體抑制劑-幼稚的成年PNH患者中達到了主要終點。諾華公司還宣佈,IPTACCOPAN的第三階段應用-PNH試驗在患有PNH的成年患者中進行,儘管之前接受了抗C5治療,但仍存在殘餘貧血,達到了其主要和次要終點。諾華公司宣佈,計劃在2023年提交伊帕科潘的監管申請。其他正在開發中的產品包括:由羅氏公司和中外製藥公司開發的抗C5抗體Crovalimab,目前處於第三階段臨牀試驗;由Regeneron製藥公司開發的抗C5抗體pozlimab,與Alnylam製藥公司針對C5的RNAi療法cemdisiran結合開發的Pozlimab,目前處於第三階段臨牀試驗;以及阿斯利康公司正在開發的D因子抑制劑達尼科潘,作為eculizumab和ravisizumab的附加治療藥物,處於第三階段臨牀試驗,以及其他處於早期開發階段的產品。
安進公司正在開發ABP959,這是一種與eculizumab類似的生物製劑,處於第三階段開發。2022年第三季度,安進公司宣佈,評估ABP959的第三階段試驗達到了主要終點,並表明ABP959和eculizumab在控制血管內溶血方面沒有臨牀意義的差異。其他非美國實體正在當地市場開發eculizumab的生物仿製藥。批准一種生物相似或仿製藥與我們的產品或我們競爭的產品競爭,可能會對我們的業務產生實質性影響,因為它可能會顯著降低推向市場的成本,而且價格可能會比我們的產品或我們競爭的其他產品低得多。
CAD。賽諾菲開發的C1S抑制劑單抗Sutimlimab-Jome於2022年2月獲得FDA批准。早期臨牀開發的治療方法包括諾華公司正在開發的口服B因子抑制劑依他可潘,以及賽諾菲正在開發的C1S抑制因子單抗SAR445088。
C3G。目前還沒有批准的治療C3腎小球疾病的藥物,但臨牀開發中的治療藥物包括諾華公司正在開發的iptakopan,目前處於第三階段臨牀試驗;Omeros公司正在開發的MASP-2抑制物單抗narsoplimab(OMS721),處於第二階段腎臟籃子試驗;ChemoCentryx,Inc.(2022年10月被Amgen Inc.收購)開發的口服C5aR抑制劑avacopan,處於第二階段臨牀試驗;以及KP104,一種由Kira製藥公司正在開發的抗C5-因子H雙功能蛋白,目前處於第二階段腎臟籃子試驗。
HSCT-TMA。目前有三種治療方法處於晚期臨牀開發階段:阿斯利康公司開發的Ravulizumab,Akari公司開發的諾馬可潘,以及Omeros公司開發的Narsoplimab,都處於第三階段試驗。
肌萎縮側索硬化。目前,FDA批准了五種藥物用於治療ALS或其症狀,包括三菱Tanabe Pharma America銷售的依達拉奉(Radicava);苯丁酸鈉和牛磺酸鈉(Amylyx PharmPharmticals,Inc.)銷售的Relyvrio,Riluzole,現在是仿製藥;增稠的利魯唑,ITF Pharma銷售的Tiglutik,以及右美沙芬HBR/奎尼丁硫酸鹽(Avanir PharmPharmticals銷售的Nuedexta)。多家公司正在對與ALS相關的症狀或神經狀況進行臨牀試驗,目前有50多種分子正在開發中,這些分子針對一系列廣泛的生物學,包括另一種抗補體療法:Annexon Biosciences在第二階段試驗中的ANX005。
銷售和市場營銷
我們保留全身聚乙二醇胺計劃在美國的商業化權利和玻璃體內聚乙二醇胺計劃的全球商業化權利。我們正在進行EMPAVELI和SYFOVRE在美國的商業化努力,並計劃在美國進行系統性聚乙二醇胺計劃的商業開發,如果它在其他適應症中獲得批准的話。Sobi擁有系統pegcetaco計劃的全球共同開發和獨家前美國商業化權利。我們計劃在全球範圍內為GA進行玻璃體內聚乙二醇胺的商業開發。我們已經開發出有針對性的能力,將某些適應症的開發計劃商業化,我們認為這些適應症的醫療專家足夠集中,使我們能夠通過有針對性的銷售團隊有效地推廣產品。
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對於EMPAVELI和SYFOVRE,我們已經確定了我們的營銷、疾病教育、患者支持和分銷戰略,確定了代表相當大比例PNH和GA患者的主要和次要支付者,並建立了我們的現場市場準入團隊和銷售團隊。Sobi負責系統聚乙二醇胺計劃在美國以外的商業化。
對於涉及聚乙二醇胺以外的化合物的項目,我們計劃發展自己的能力,使我們的產品在全球範圍內商業化。我們可能會尋求進行合作,我們認為這可能有助於我們推進開發並最終將我們的候選產品商業化。我們還可能尋求進行合作,我們認為實現我們開發計劃的全部商業價值將需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者羣體或適應症。
製造業
我們目前沒有擁有或運營用於臨牀或商業批量生產我們候選產品的製造設施。雖然我們依賴第三方代工廠來生產我們的產品,但我們已經聘請了有經驗的人員來管理生產我們產品的第三方代工廠、產品候選和其他我們未來可能開發的產品候選。
我們的產品和候選產品的製造過程包括化學合成、使用高效液相色譜純化和冷凍乾燥成固體。然後將藥物溶解在溶液中,並等分成小瓶進行單獨劑量。這些步驟中的每一個都涉及一個相對常規的化學工程過程。我們相信,為我們的產品和候選產品製造藥物產品的相關成本與目前其他類似尺寸的基於多肽的成分的製造成本相當。
我們聘請了數量有限的第三方製造商提供我們所有的原材料、藥品和成品,用於臨牀試驗和商業銷售。我們已經與BASCHEM America,Inc.或BASCHEM簽訂了一項商業供應協議,同意購買我們對聚乙二醇胺藥物物質需求的很大一部分,並與NOF公司或NOF簽訂了一項商業供應協議,以購買活化的聚乙二醇衍生物或聚乙二醇酯,這是聚乙二醇胺計劃的一種成分。我們還有一份單獨的供應協議,為EMPAVELI和SYFOVRE各自制造藥物產品。
我們的原材料、藥物和成品是根據主服務合同和這些製造商的特定工作訂單生產的,這些協議包括特定的供應時間表以及數量和質量預期。我們根據所需的數量和相關開發階段的監管要求來選擇原料和藥物的第三方製造商。所有用於臨牀試驗和商業用途的大量藥物物質和成品都是在當前良好的生產實踐下生產的。獨立的第三方製造商用於灌裝和成品服務,以及為最終藥物產品貼標籤和將其運往臨牀試驗地點並用於商業用途。
我們相信我們的生產安排足以為我們正在進行和計劃中的臨牀試驗、我們的商業化努力以及我們與SOBI的合作提供規模和質量所需的聚乙二醇胺。我們不斷審查我們的供應鏈風險,包括與我們的製造足跡相關的風險,並更新和實施風險緩解計劃。
與百恆簽訂的商業供應協議
2020年12月30日,我們與百盛簽訂了一項商業供應協議,即百恆協議,為全身聚乙二醇胺計劃和玻璃體內聚乙二醇胺計劃的成品劑型提供藥物物質。
根據《百盛協議》,我們同意在協議期限內從百盛購買我們對藥物物質的大部分需求,並在協議生效日期後的一段時間內購買我們對藥物物質的所有需求用於商業銷售,但某些例外情況除外。
除非提前終止,否則《巴赫姆協定》的初始期限將持續到2025年12月31日,或初始期限。此後,《巴赫姆協定》將自動續簽兩年。在初始期限結束前至少24個月,BASCHEM將書面通知我們是否願意在初始期限結束後繼續製造和供應藥物物質。在收到此類通知後的12個月內,我們有權協商續訂期限內適用的定價條款,一旦達成協議,將在《巴赫姆協議》的修正案中最終敲定。如果有關政府當局未批准或簽發(或撤回)與製造設施或藥物有關的任何所需的百恆許可證、許可或證書,我們可終止百恆協議。此外,如果另一方嚴重違反《巴赫姆協議》,或另一方破產或破產,當事各方均可終止《巴赫姆協議》。
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《巴赫姆協定》還包括有關交付、檢驗程序、保證、質量、儲存、搬運和運輸、知識產權、保密性和賠償等方面的習慣規定。
修訂和重新簽署了與NOF的商業供應協議
2021年3月10日,我們與NOF簽訂了一份修訂並重述的商業供應協議,即NOF協議,購買聚乙二醇,這是全身聚乙二醇胺計劃和玻璃體內聚乙二醇胺聚乙二醇胺計劃的組成部分。
根據NOF協議,NOF的附屬公司NOF America Corporation以非獨家方式向我們提供聚乙二醇。NOF同意根據我們根據NOF協議發出的採購訂單製造和交付聚乙二醇酯。我們可以從其他第三方供應商那裏購買聚乙二醇或任何聚乙二醇衍生物。儘管如此,我們同意至少購買最低購買義務,這將基於我們在NOF協議中規定的24個月滾動預測。如果我們未能履行最低購買義務,我們將向NOF支付相當於相關時間段最低購買義務剩餘數量的指定百分比的金額,以及所有未完成的公司訂單的任何到期付款。我們可以在上一個日曆年度的10月1日或之前取消最低購買義務,方法是在剩餘期限內支付剩餘最低購買義務中當時適用的供應價格的特定百分比。
除非提前終止,否則NOF協議的有效期將持續到2025年12月31日。任何一方在另一方嚴重違約、另一方無力償債或破產時,或為了方便起見,提前二十四(24)個月發出書面通知,均可終止NOF協議。我們可能會因安全、療效或監管問題而終止NOF協議。如果NOF為了方便而終止NOF協議,或者我們因NOF違約而終止NOF協議,我們沒有最低購買義務,任何買斷此類最低購買義務的協議都將無效。
《NOF協定》還包括有關交付、檢驗程序、保證、質量、儲存、搬運和運輸、知識產權、保密性和賠償等方面的習慣規定。
政府監管和產品審批
除其他事項外,美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、定價、報銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序,以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守,都需要花費大量的時間和財力。適用於藥品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化,法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。
美國的藥品審查和審批
在美國,FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間,如果贊助商未能遵守FDCA和其他適用法律下的適用要求,可能會受到各種行政或司法制裁,包括FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀封存、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或包括國家機構在內的其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。
FDA必須批准我們的治療適應症候選產品,然後才能在美國上市。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃的公司、機構或組織稱為贊助商。尋求批准在美國銷售和分銷新藥或生物製品的贊助商通常必須確保以下事項:
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臨牀前研究
在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前,候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估,以及體外培養和動物研究,以評估藥物的安全性和活性,用於在人類身上進行初步測試,並建立治療使用的理論基礎。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求,包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗,如生殖不良反應和致癌性的動物試驗,可能會在IND提交後繼續進行。
公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試,如生殖不良事件和致癌性的動物測試,還必須開發關於研究產品的化學和物理特徵的額外信息,並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次,其中,製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
IND和IRB流程
IND是FDCA的一項豁免,允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗,並請求FDA授權將研究藥物用於人類。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的新藥之前獲得。為了支持IND的申請,贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案,任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外,臨牀前試驗的結果,連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等,都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND,以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候,FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題,並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。
在IND下的臨牀試驗開始後,FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令,要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如,不允許特定協議或協議的一部分繼續進行,而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天,FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後,只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後,才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供信息來確定
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之前提到的或以其他方式令FDA滿意的缺陷,即調查可以繼續或重新開始。有時,由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。
贊助商可以選擇,但不是必需的,在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時,除非放棄,否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的,贊助商必須確保該研究符合FDA的某些要求,以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説,2008年4月28日,FDA修訂了關於接受非IND申請下進行的外國臨牀研究作為IND或NDA支持的規定。最終規則規定,此類研究必須按照GCP進行,包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准,以及受試者的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護,以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。
除IND要求外,代表參與臨牀試驗的每個機構的機構審查委員會或IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃,並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外,IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的,或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關,IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。
此外,一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督,該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。這個小組授權試驗是否可以在指定的檢查點進行,這是基於只有小組維護的對研究中可用數據的訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險,則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。
報告臨牀試驗結果
根據公共衞生服務法(PHSA),某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商,包括處方藥和生物製品,必須在美國國家衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是,作為臨牀試驗註冊的一部分,與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果,但在某些情況下,結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效,NIH和FDA最近都表示,政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。
具體地説,PHSA授權衞生與公共服務部部長向未按要求提交臨牀試驗信息的責任方發出不遵守規定的通知。然而,責任方有30天的時間糾正不遵守規定並提交所需的信息。未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息也是FDCA禁止的行為,違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。除了民事罰款外,違規行為還可能導致其他監管行動,如禁令和/或刑事起訴或取消聯邦撥款資格。儘管FDA歷來沒有執行這些報告要求,因為衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施規定方面拖延了很長時間,但這些規定現在已經發布,自2021年4月以來,FDA已經向製造商發出了幾份不符合規定的通知。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用,有時被稱為“同情使用”,是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品,在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下,治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物,用於以下治療目的:個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請);中等規模的患者羣體;以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。
當考慮IND申請擴大研究產品的使用範圍以治療一名患者或一組患者時,贊助商和治療醫生或研究人員應在符合下列所有標準的情況下確定是否合適
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應用:患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況,並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況;潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的,並且潛在風險在要治療的環境或狀況下並非不合理;並且所請求的治療的研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持該產品的上市批准或以其他方式危害該產品的潛在開發的臨牀研究的啟動、進行或完成。
贊助商沒有義務提供其研究產品以擴大獲取;然而,根據《21世紀治療法案》或2016年通過的《治療法案》中對FDCA的修正案的要求,如果贊助商有關於如何迴應針對正在開發的治療嚴重疾病或疾病的候選產品的擴大獲取請求的政策,則必須公開該政策。贊助商必須在2期或3期研究啟動較早的時候,或在研究藥物或生物藥物獲得FDA指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。
此外,2018年5月30日,《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外,該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架,允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下,符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》,藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品,但製造商必須制定內部政策,並根據該政策迴應患者的請求。
支持NDA的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品,其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的,其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA,詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。
人體臨牀試驗通常在以下順序階段進行,這些階段可能重疊或合併:
一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素,而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求,因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前,無法做出這一決定。此外,如上所述,關鍵試驗是一種臨牀試驗,被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求,從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用,以支持監管批准。一般來説,關鍵試驗是3期試驗,但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估,特別是在未滿足醫療需求的領域,它們可能是2期試驗。
2022年3月,FDA最終確定了題為“擴展隊列:用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發”的指南,其中概述了贊助商如何在腫瘤學產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用適應性試驗設計,將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中,並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率,減少開發成本和時間。
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2022年12月,隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過,國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説,行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外,該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。
在臨牀開發計劃期間與FDA的互動
在IND獲得批准並開始臨牀試驗後,贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA,如果發生嚴重的不良事件,則更頻繁地提交。此外,下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA:嚴重的和意外的可疑不良反應;來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該藥物的人體存在重大風險的測試;以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比,任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應增加的情況。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成,或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點,以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。
此外,贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説,贊助商可以在IND提交之前(IND前會議)、在第二階段臨牀試驗結束時(EOP2會議)和NDA提交之前(NDA前會議)與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有四種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議,以及階段結束會議,如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議,例如,包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議,該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。最後,D類會議集中在一系列狹窄的問題上(應限制在不超過2個重點議題),不應要求超過3個學科或部門的投入。
這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會,併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。例如,在EOP2上,贊助商可以討論其第二階段臨牀結果,並提交其認為將支持新產品批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。這種會議可以親自進行,通過電話會議/視頻會議或書面答覆,只需記錄贊助者向FDA提出的問題和該機構的答覆。FDA表示,其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議,因此,贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而,從實踐的角度來看,贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。
製造業和其他監管要求
在臨牀試驗的同時,公司通常會完成額外的動物研究,還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息,並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次,尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。
具體地説,FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產,並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構,並接受FDA的定期突擊檢查,以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”,這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管,通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正,並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。2022年12月頒佈的《預防大流行法案》,
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澄清,即使一種藥物或生物在被進口或提供進口到美國之前,在美國以外的另一家機構進行進一步的製造、製備、繁殖、合成或加工,外國藥品製造機構也要遵守註冊和上市要求。
兒科研究
根據兒科研究公平法或PREA,應用程序和某些類型的補充劑必須包含足夠的數據,以評估產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性,並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下,提交一份初步的兒科研究計劃或PSP。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱,包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法,或不包括此類詳細信息的理由,以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化,贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。
對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品,FDA必須應贊助商的要求召開會議,討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外,FDA將在開發過程的早期召開會議,與贊助商討論兒科研究計劃,FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前,以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。
FDA可以主動或應贊助商的要求,批准推遲提交部分或全部兒科數據,直到批准該產品用於成人,或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因,包括髮現在兒科試驗完成之前,該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用,或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不符合規定的信件和贊助商的迴應。除非法規另有要求,否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品,儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為,宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定,否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單,因為兒童人口中的疾病患病率較低。
快車道、突破性治療、優先審查和再生性先進治療指定
FDA有權指定某些產品進行快速審查,如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和再生先進治療指定。
具體地説,FDA可以指定一種產品進行快速審查,如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於快速通道產品,贊助商可能會與FDA有更多的互動,FDA可能會在申請完成之前啟動對快速通道產品申請的部分進行審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效,則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表,並且必須得到FDA的批准,並且贊助商必須支付適用的使用費。然而,FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外,如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持,FDA可能會撤回該指定。
其次,如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且初步臨牀證據表明,該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果,則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法,FDA可能會採取某些行動,包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議;及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議;讓更多的高級人員參與審查過程;為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人;以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。
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第三,FDA可以指定一種產品進行優先審查,如果該產品治療嚴重疾病,如果獲得批准,將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定,與其他可用的療法相比,建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明:疾病治療的有效性增加,限制治療的產物反應的消除或大幅減少,有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善,以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上,並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。
第四,隨着2016年12月通過的《21世紀治療法案》,國會授權FDA加快對被指定為再生性先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法,並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求,則該產品有資格獲得此稱號。再生性先進療法指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查、突破性治療的好處、優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。
加速審批途徑
FDA可能會加速批准一種藥物,用於治療嚴重或危及生命的疾病,該藥物為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢,這是基於確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響,並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下,合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時,FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。
出於加速審批的目的,替代終點是一種標記,例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量,被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處,例如對IMM的效果。FDA根據中間臨牀終點加速審批的經驗有限。然而,FDA已經表示,如果有根據得出治療效果合理地可能預測一種藥物的最終臨牀好處的結論,這些終點通常可以支持加速批准,如果終點所衡量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎。
加速批准途徑最常用於病程較長的環境中,並且需要較長的時間來衡量藥物的預期臨牀益處,即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此,加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物,其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率,典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。
加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究,以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此,在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求,包括完成4期或批准後臨牀試驗,以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究,或在上市後研究期間確認臨牀益處,將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。
隨着FDORA的通過,國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説,新立法授權FDA(I)要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗,(Ii)要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成),並在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後,使用加速程序撤回對NDA或生物製品許可證申請的加速批准。此外,FDORA要求FDA在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時,在其網站上公佈“為什麼批准後研究不合適或不必要的理由”。
接受和審查新發展區
假設成功完成所需的臨牀測試,臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及與產品的化學、製造、控制、安全更新、專利信息、濫用信息有關的信息
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和擬議的標籤,作為申請的一部分提交給FDA,以請求批准將一個或多個適應症的候選產品上市。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗,旨在測試產品使用的安全性和有效性,或者來自許多替代來源,包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批,提交的數據必須在質量和數量上足夠確定藥物產品的安全性和有效性。根據PDUFA提交和審查申請所需的費用很高(例如,2023財年的申請費用約為325萬美元),獲得批准的申請的贊助商還需要繳納計劃年費,目前每種合格處方藥的年費超過394,000美元。這些費用通常每年調整一次,在某些情況下可能會有豁免和豁免,例如為了保護公眾健康需要豁免,費用會對創新構成重大障礙,或者贊助商是提交其第一個人類治療申請供審查的小企業。
FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查,並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整,以便進行實質性審查。在相關部分,FDA的法規規定,在FDA收到所有相關信息和數據之前,申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準,它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。通常,RTF的依據是行政不完整,例如明顯遺漏信息或所需信息的部分;科學上的不完整,例如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析;或信息的內容、呈現或組織不充分,從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息,而不是接受申請。在這種情況下,申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
在提交申請被接受後,FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請,以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效,它是否具有可接受的純度概況,以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策,FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查,而對於具有“優先審查”的申請,則有六個月的時間。FDA可以將審查過程再延長三個月,以考慮新的信息,或者在贊助商提供澄清的情況下,以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標,FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。
在審查申請的過程中,FDA通常會向贊助商提交信息請求,並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查,以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點,以確保符合IND和GCP要求,並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。隨着FDORA的通過,國會明確允許檢查提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施,以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人,從而明確了FDA進行檢查的權力。為了確保其員工和第三方承包商遵守cGMP和GCP,贊助商可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。
此外,FDA可以將申請,包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請,提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議,以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常,諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組,負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的,FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據,而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據,這可能會導致FDA和贊助商在審查過程中進行廣泛的討論。
FDA還可以要求提交REMS,如果它確定有必要提交REMS,以確保產品的益處大於其風險,並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS,申請的贊助商必須提交一份建議的REMS,FDA將不會批准沒有REMS的申請。
有關新發展區的決定
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FDA對贊助商進行審查,以確定產品是否安全,以及是否對其預期用途有效,後一種確定是基於大量證據。根據美國食品藥品監督管理局的規定,“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查,包括臨牀調查,以評估所涉產品的有效性的證據,在此基礎上,這些專家可以公平和負責任地得出結論,該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或表示的效果。”
FDA對這一證據標準的解釋是,需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而,在某些情況下,FDA已經表示,具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一方法隨後在1998年得到了國會的認可,立法在相關部分規定:“如果FDA根據相關科學確定,來自一項充分和受控良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以證明有效性,則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。”對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據,包括對照試驗外的支持性數據,足以確立有效性。2019年12月,FDA發佈了指南草案,進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。它還沒有最終確定這一指導方針。
在評估了申請和所有相關信息後,包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告,FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。為了達到這一結論,FDA必須確定該藥物是有效的,並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由NDA中有關該產品的安全性和有效性的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響,包括:潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求;上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性;以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。與這一評估相關的是,FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”,成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議,FDA的一名高級官員做出決定。
CRL表明申請的審查週期已經完成,申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處,並可能需要大量額外的測試或信息,以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL,贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應,屆時FDA可以認為申請被撤回,或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。
FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請,具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息,FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是,CRL不是最終的機構行動,使該決定受到司法審查。
另一方面,批准信授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説,批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如,患者人數、適應症)。此外,根據需要解決的具體風險,FDA可能會要求進行批准後研究,包括第4階段臨牀試驗,以進一步評估批准後藥物的安全性,要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控,或施加其他條件,包括分銷限制或其他風險管理機制,包括可對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響的REMS。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果,阻止或限制產品的進一步營銷。批准後,批准產品的許多類型的更改,如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明,都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》,FDA必須在批准新藥後30天內公佈行動方案,概述其批准新藥的決定。到目前為止,CRL還不是公開可用的文件。
審批後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管,其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後,對批准的產品的大多數更改,如增加新的適應症或其他標籤聲明,都要經過FDA的事先審查和批准。還有
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任何上市產品和製造此類產品的機構的持續的年度使用費要求,以及臨牀數據補充應用的新申請費。
此外,藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構,並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查,以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管,通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差,並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力,以保持cGMP合規性。
一旦批准,如果沒有保持對監管要求和標準的遵守,或者如果產品上市後出現問題,FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或生產工藝,或未能遵守監管要求,可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息;實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外,其他潛在後果包括:
FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外,這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前,禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後,藥品一般不得用於未經FDA批准的用途,這反映在該產品的處方信息中。在美國,醫療保健專業人員通常被允許開出藥物標籤上沒有描述的此類用途的藥物,即所謂的標籤外用途,因為FDA不監管藥品實踐。然而,FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制,禁止推廣非標籤用途。
在非常具體、狹隘的條件下,可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播,例如分發科學或醫學期刊信息。此外,隨着2022年12月批准前信息交換法的通過,尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息,以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前,此類通信在FDA的指導下是允許的,但新立法明確為向付款人傳達正在開發的產品的某些信息的贊助商提供保護,包括未經批准的產品用途。
如果一家公司被發現促進了標籤外的使用,它可能會受到FDA、司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰,包括民事和刑事罰款,以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款,並要求公司簽訂同意法令或永久禁令,根據這些法令或永久禁令,改變或限制特定的促銷行為。
此外,處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束,其中最新的法律仍在逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。《處方藥營銷法》是第一部為各州藥品分銷商的註冊和監管設定最低標準,並對藥品樣品的分配進行監管的聯邦法律。今天,PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣本的分發,並強制要求確保分發中的責任。國會最近頒佈了《藥品供應鏈安全法》(DSCSA),對FDCA進行了重大修訂,包括用更全面的法定方案取代了PDMA中有關處方藥批發分銷的某些條款。DSCSA現在要求批發分銷的統一國家標準,並首次要求
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第三方物流提供商;它還規定在許可證和處方藥可追溯性領域優先使用某些州法律。
第505(B)(2)條新發展區
大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究,這兩項研究必須包含擬議新藥的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而,根據FDCA第505(B)(2)條,FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的應用允許贊助商在一定程度上依賴FDA之前對類似產品或已發表文獻的安全性和有效性的發現。具體而言,第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查,以及贊助商賴以批准申請的調查“並非由贊助商或為贊助商進行,而贊助商並未從進行調查的人或為其取得參考或使用權”。
第505(B)(2)條授權FDA根據非贊助商開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果第505(B)(2)條的發起人能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的,發起人可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量,以支持從批准的產品進行更改。然後,FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節贊助商尋求的任何新適應症批准新藥候選。
仿製藥與監管排他性
1984年,隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過,國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准,贊助商必須向該機構提交一份簡短的新藥申請,或ANDA。為了支持此類申請,仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試,稱為參考上市藥物,或RLD。
具體地説,為了使ANDA獲得批准,FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時,FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規,如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異,則該仿製藥在生物上等同於RLD。
在簡化的新藥申請或ANDA獲得批准後,FDA在其出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD“在治療上等效”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外,由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施,FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
根據Hatch-Waxman修正案,FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請,直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言,新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下,仿製藥或後續藥物申請在五年期滿之前不得向FDA提交,除非提交申請附有第四款證明,在這種情況下,贊助商可以在原始產品批准四年後提交申請。
FDCA還規定,如果NDA包括由贊助商或為贊助商進行並對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告,則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化,如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求,含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE排他性不同,三年的排他性裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥的ANDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。
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FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道,要求FDA在8個月內審查一種藥物申請,該藥物的批准藥物在橙色手冊中列出三種或更少,不再受任何專利或監管排他性保護,或在FDA的藥品短缺名單上。新立法還授權FDA加快審查競爭對手的仿製藥或仿製藥競爭不足的藥物,包括在提交申請之前與藥品贊助商舉行會議或向其提供建議。
Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留
作為提交保密協議或某些補充申請的一部分,保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利,其中包括贊助商的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准,該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈,FDA關於專利清單的規定基本上被寫入法律。當ANDA贊助商向FDA提交申請時,贊助商必須向FDA證明橙皮書中列出的參考產品的任何專利,ANDA贊助商沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究,則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利,其程度與ANDA發起人相同。
具體地説,發起人必須就每項專利證明:
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果贊助商沒有對所列出的專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法,則ANDA申請將在要求參考產品的所有列出的專利到期之前不會獲得批准(涉及ANDA贊助商未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。
如果ANDA贊助商已向FDA提供了第四款認證,則一旦FDA接受ANDA備案,贊助商還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後,NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟,將自動阻止FDA批准ANDA,直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA贊助商有利的裁決後30個月。
如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究,則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利,其程度與ANDA發起人相同。因此,條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置,直到要求引用產品的所有列出的專利已經過期,直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權,例如獲得NCE批准的排他性已經過期,並且,在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下,直到較早的30個月,訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)贊助人有利的裁決。
兒科排他性
兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性,如果獲得批准,將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求,則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效;相反,如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求,就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受,則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長,但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。關於專利,六個月的兒科專有期不適用於仿製藥(ANDA或505(B)(2)NDA)發起人提交了第四段專利證明的任何專利,除非NDA發起人或專利所有人首先獲得法院裁定該專利有效,並被擬議的仿製藥侵犯。
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孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》,如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人,或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下),FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准,FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准,或針對其指定的罕見疾病或條件的選定適應症或使用,則該產品通常將獲得孤兒產品排他性。孤立產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請,除非在某些有限的情況下。這些情況包括另一讚助商對相同藥物產品和適應症的申請被證明比先前批准的藥物“臨牀上更好”。在這種情況下,臨牀優勢是指該藥物在更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻方面,在已獲批准的藥物之上提供了顯著的治療優勢。競爭對手可能獲得不同產品對該孤立產品具有排他性的適應症的批准,並可能獲得對同一產品但不同適應症的批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得了上市批准,其適應症範圍超過了其孤兒產品申請中指定的範圍,則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。
根據FDARA,在某些情況下,孤兒排他性不會阻止另一種孤兒藥物的批准,包括如果具有相同適應症的相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品,或者對患者護理做出重大貢獻,或者如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求。這項新立法推翻了先前的先例,即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒的排他性,無論其臨牀優勢如何。
2021年9月,第11巡迴上訴法院裁定,為了確定市場排他性的範圍,法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”,FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此,法院得出結論,孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況,而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定,但它們尚未成為法律。2023年1月23日,FDA宣佈,在超出該法院命令範圍的事項中,FDA將繼續適用其現有法規,將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。
專利期限的恢復和延長
根據哈奇-瓦克斯曼法案,聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長,該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半,加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限,從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期,而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後,審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。
美國對醫療器械的審查和批准
美國的醫療器械受到FDA的嚴格監管。根據FDCA,醫療器械被定義為儀器、器械、器具、機器、裝置、植入物、體外培養試劑或其他類似或相關物品,包括用於診斷人類或其他動物的疾病或其他狀況,或用於治癒、緩解、治療或預防疾病的成分或附件;或旨在影響人類或其他動物身體的結構或任何功能,且不通過人類或其他動物身體內或身上的化學作用達到其主要預期目的,並且不依賴於代謝來實現其任何主要預定目的。這一定義明確區分了醫療器械和其他受FDA監管的產品,如藥品。如果產品的主要預期用途是通過化學作用或通過人體代謝實現的,產品通常是一種藥物。如果不是,它通常是一種醫療設備。
除非適用豁免,否則新的醫療器械在通過提交510(K)或510(K)上市前通知或FDA根據上市前批准申請(PMA)獲得批准之前,不得在美國銷售。為了獲得批准或批准銷售新的醫療器械,必須向FDA提交的信息因FDA對醫療器械的分類而異。醫療器械按以下標準分為三類:
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FDA認為是合理確保其安全性和有效性所必需的控制措施。I類設備具有與其相關的最低水平或風險,並受到一般控制,包括標籤、上市前通知和遵守質量體系法規或QSR。第二類設備受一般控制和特殊控制,包括性能標準。具有最高風險水平的第三類設備,如維持生命、維持生命或某些可植入設備,或具有新的預期用途的設備,或使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術,均須遵守上述大多數要求以及上市前批准。
510(K)必須證明建議的設備實質上等同於另一種合法銷售的設備,或不需要上市前批准的斷言設備。在評估510(K)時,FDA將確定該裝置是否具有與謂詞裝置相同的預期用途,以及(A)具有與謂詞裝置相同的技術特徵,或(B)具有不同的技術特徵,以及(I)支持實質等價性的數據包含信息,包括適當的臨牀或科學數據,如果FDA認為有必要,該信息表明該裝置與合法上市的裝置一樣安全和有效,以及(Ii)不會引起與謂詞裝置不同的安全性和有效性問題。大多數510(K)計劃不需要臨牀數據才能獲得批准,但FDA可能會要求提供此類數據。FDA尋求在提交後90天內審查510(K)計劃並採取行動,但如果該機構發現需要更多信息來審查510(K)計劃,可能需要更長時間。如果FDA得出結論認為新設備不等同於預測設備,則該新設備將被歸類為III類,製造商將被要求提交PMA以銷售該產品。PMA申請須繳交申請費。2023聯邦財政年度的標準費用為441,547美元,小企業費用為110,387美元。
如果更改510(K)許可的醫療設備可能會顯著影響安全性或有效性,或對設備的預期用途構成重大更改,則可能需要提交另一份510(K)或PMA。對獲得510(K)許可的設備的修改通常需要提交傳統的510(K),但滿足某些條件的修改可能是FDA根據特殊510(K)進行審查的候選。如果設備修改要求提交510(K),但修改不影響設備的預期用途或改變設備的基本技術,則從與已批准的設備相關聯的設計控制過程中產生的概要信息可用作批准申請的基礎。特殊510(K)允許製造商在不提供新數據的情況下聲明符合設計控制。當修改涉及到材料的改變時,“新”材料的性質將決定是否需要傳統的或特殊的510(K)。
PMA申請通常需要臨牀試驗,在一小部分病例中,FDA可能需要臨牀研究來支持510(K)提交。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商受FDA的IDE規定的約束。IDE法規區分了重大和非重大風險裝置研究,而獲得批准開始研究的程序也相應地有所不同。此外,某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前,對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。
聯合產品在美國的審查和批准
某些產品可能由通常由不同類型的監管機構監管的成分組成,而且通常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。根據FDA發佈的規定,組合產品可能是:
根據FDCA,FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心,對組合產品進行審查。這一決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此,如果設備-藥物組合產品的主要作用模式歸因於該藥物產品,負責上市前的FDA中心
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對藥物產品的審查將對組合產品擁有主要管轄權。FDA還成立了聯合產品辦公室,以解決圍繞聯合產品的問題,併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業組合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規,以澄清對組合產品的監管,並負責分配具有主要管轄權的FDA中心,在管轄權不明確或有爭議的情況下審查組合產品。
歐盟對藥品的審查和批准
除了美國的法規外,我們還將受到各種外國法規的約束,這些法規管理着我們的產品在美國以外的臨牀試驗和商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准,我們都必須獲得外國或經濟地區(如27個成員國的歐盟)的可比監管機構的批准,才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。在歐盟,我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣,醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似,歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。
除歐盟/歐洲經濟區或歐洲經濟區適用統一的藥品監管規則外,臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批流程和要求在國家和司法管轄區之間差異很大,可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同,甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准,但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。
臨牀試驗批准
在新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號或《臨牀試驗條例》於2022年1月生效之前,歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的指令2005/28/EC以及歐盟個別成員國的相關國家實施條款管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度,贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外,贊助商只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後,才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有IMPD(通用技術文件),其中包括2001/20/EC指令、2005/28/EC指令規定的支持信息,以及相關的歐盟成員國實施的國家規定,並在適用的指導文件中進一步詳細説明。在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的國家主管部門和會員國的道德委員會報告。
2014年4月,通過了新的臨牀試驗條例。《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。該條例的主要特點包括:通過單一入口點簡化申請程序,即“歐盟門户網站”;為申請準備和提交的單一文件,以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序;以及統一的臨牀試驗申請評估程序,分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而,總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。
新規定於2022年1月31日生效,此前歐盟委員會於2020年年中通過獨立審計確認了臨牀試驗信息系統的全部功能。《臨牀試驗條例》將適用於所有歐盟成員國,廢除當前的臨牀試驗指令2001/20/EC。根據過渡性規定,如果臨牀試驗自《臨牀試驗規例》適用之日起持續超過3年,則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。
與在美國一樣,進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息:https://eudract.ema.europa.eu.
歐盟藥品審批程序
根據歐洲臨牀試驗指令,歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度,贊助商必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外,申請人只能開始一項
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臨牀試驗後,主管倫理委員會已發佈了有利的意見。臨牀試驗申請必須附帶有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應國家法律規定的支持信息的研究用藥品檔案,並在適用的指導文件中進一步詳細説明。
要在歐盟監管制度下獲得產品的上市批准,贊助商必須按照集中或分散的程序提交MAA。集中化的程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於特定產品,包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品,集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品,以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品,集中處理可能是可選的。
在集中程序下,在EMA設立的人用藥品委員會或CHMP負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動,例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序,評價一項重大影響評估的最長時限為210天,但不包括計時器停頓時間,但須由提案國提供補充資料或書面或口頭解釋,以回答氣候變化管理計劃的問題。在特殊情況下,當從公共衞生的角度,特別是從治療創新的角度來看,一種醫藥產品具有重大利益時,CHMP可能會給予加速評價。在這種情況下,環境管理局確保在150天內給出CHMP的意見。
希望在多個歐盟成員國銷售產品的贊助商可以使用這種分散的程序,這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分散程序規定由一個或多個其他或有關成員國核準由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序,贊助商根據相同的卷宗和相關材料向參考成員國和有關成員國提交申請,包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料後90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。
如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料,爭議點將受到爭端解決機制的約束,並可能最終提交歐盟委員會,其決定對所有成員國都具有約束力。
在這一框架內,製造商可根據指令2001/83/EC第10條第(3)款尋求批准混合藥用產品。混合應用在一定程度上依賴於來自參考產品的信息和數據,以及來自適當的臨牀前試驗和臨牀試驗的新數據。當建議的產品不符合仿製藥產品的嚴格定義,或生物利用度研究不能用來證明生物等效性,或仿製藥的活性物質、治療適應症、強度、藥劑形式或給藥途徑與參考藥物相比發生變化時,此類應用是必要的。在這種情況下,測試和試驗的結果必須符合經第2003/63/EC號指令修訂的2001/83/EC號指令附件所要求的數據含量標準。
當參考產品通過該程序被授權上市時,混合醫藥產品應用程序可以自動進入集中程序。如果參比產品是通過分散程序授權的,如果發起人證明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術創新,或者批准該醫藥產品的社區授權符合社區一級患者的利益,則可接受混合申請,以供在集中程序下審議。
歐盟的兒科研究
在獲得歐盟的營銷授權之前,贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人羣所有子集的PIP中包括的所有措施,除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有銷售許可程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例,即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時,這一要求也適用。EMA的兒科委員會,或PDCO,可能會批准推遲某些藥物的開發,允許公司推遲兒童藥物的開發,直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下,PDCO也可給予豁免:(A)該產品可能對部分或全部兒童人羣無效或不安全;(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中;或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。
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在提交MAA或修改現有的營銷授權之前,EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。
歐盟的頂級稱號
2016年3月,EMA發起了一項倡議,以促進開發適應症的候選產品,這些適應症往往很罕見,目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃,或稱Prime,旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發,並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處,包括但不限於,及早與EMA進行積極主動的監管對話,頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素,以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是,CHMP或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命,以促進在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係,幷包括EMA的一個多學科專家團隊,以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
授權期和續期
營銷授權原則上有效期為五年,營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此,營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本,包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續期,上市授權的有效期為無限期,除非歐共體或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續展。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。
營銷授權後的監管要求
與美國一樣,醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後,都要接受歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管。例如,持有歐盟藥品上市授權的人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南,這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。歐盟醫藥產品的製造過程也受到嚴格監管,監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權,製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求,包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準。
在歐盟,經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於藥品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。此外,個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品特性摘要或SmPC。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣,這在歐盟是被禁止的。
歐盟中的數據和市場排他性
在歐盟,新的化學實體在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權,並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性,歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥(縮寫)申請,之後可以提交仿製藥營銷授權,創新者的數據可以參考,但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中,營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權,那麼整個十年的期限將延長到最多十一年,這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體,贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期,但另一家公司也可以銷售該產品的另一版本,前提是該公司能夠完成完整的MAA,包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整數據庫,並獲得其產品的上市批准。
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孤兒藥物的指定和排他性
歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條,在下列情況下,藥品可被指定為孤兒:(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病,(2)(A)提出申請時,此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人,或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處,該產品在歐盟不會產生足夠的回報以證明投資是合理的,(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市,或者如果存在這樣的方法,該產品將對那些受這種情況影響的人有很大的好處。條例(EC)847/2000對“顯著受益”一詞的定義是指與臨牀相關的優勢或對患者護理的重大貢獻。
孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵,如降低費用或免除費用,並在獲得營銷授權後,有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在這十年的市場排他期內,歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局不能接受同一適應症的類似醫藥產品的營銷授權申請。類似醫藥產品的定義是含有與授權的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品,其目的是用於相同的治療適應症。在申請上市許可之前,必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒,贊助商將獲得營銷授權申請的費用減免,但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中,則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定的標準,例如,如果該產品的利潤足夠高,不足以證明維持市場排他性是合理的,則歐盟的十年市場排他性可以減少到六年。此外,在下列情況下,可以隨時批准同一適應症的類似產品的上市:(1)第二贊助商可以證明其產品雖然相似,但更安全、更有效或在臨牀上更好;(2)贊助商同意第二次申請孤兒藥品;或(3)贊助商不能提供足夠的孤兒藥品。
兒科專營權在歐盟
如果贊助商在所有歐盟成員國獲得營銷授權,或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權,並且針對兒科人羣的研究結果包括在產品信息中,即使在否定的情況下,該藥物也有資格通過延長補充保護證書或SPC的期限獲得額外六個月的合格專利保護,或者由營銷授權持有人選擇將監管市場獨佔權從十年延長一年至十一年。
專利期限延長
歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年,並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。在某些情況下,如果獲得兒科專營權,這些期限可以再延長六個月。儘管SPC在整個歐盟都可以使用,但贊助商必須在每個國家的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就《貿易與合作協定》中的新夥伴關係達成協議,該協定於2021年1月1日臨時生效,並於2021年5月1日生效。《貿易協定》主要關注自由貿易,確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後,歐盟和英國將形成兩個獨立的市場,由兩個不同的監管和法律制度管理。因此,《貿易協定》尋求將貨物貿易壁壘降至最低,同時承認,由於英國不再是單一市場的一部分,邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起,藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械,根據國內法,英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士,而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂),或HMR,作為管理藥品的基礎。HMR已將管理醫療產品的歐盟法律文書主體納入國內法,這些文書在英國退出歐盟之前就已經存在。
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由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規,英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如,英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的覆蓋。在2023年12月31日之前,MHRA可以依賴歐盟委員會通過集中程序批准新的營銷授權的決定。
此外,儘管英國2018年數據保護法“實施”並補充了歐盟的“一般數據保護條例”(GDPR),已於2018年5月23日獲得皇家批准,目前在英國生效,但仍不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區(EEA)轉移到英國是否仍然合法。貿易與合作協議規定了一個過渡期,從2021年1月1日起,在此期間,英國在處理和轉移個人數據方面將被視為歐盟成員國,為期四個月。這可能會再延長兩個月。在此之後,英國將成為GDPR下的“第三國”,除非歐盟委員會就向英國轉移個人資料作出充分決定。英國已經確定,它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的,確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。
一般資料保障規例
美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理,包括位於歐洲經濟區的個人健康數據,以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理,均受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣,對處理個人數據的公司提出了許多要求,包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求,以及在處理這些數據之前徵得敏感個人數據相關個人同意的要求。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括:向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露的通知,以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定,並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款,包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款,以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利,可以向監管當局提出投訴,尋求司法補救,並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程,可能會增加做生意的成本,或者要求公司改變其商業做法,以確保完全遵守。2020年7月,歐盟法院,或CJEU, 宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架無效,該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。隨着英國退出歐盟,2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理,幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。
此外,2022年10月,總裁·拜登簽署了一項行政命令,實施歐盟-美國數據隱私框架,該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了為歐盟-美國數據隱私框架通過充分性決定的進程。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定,以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。
藥品承保範圍、定價和報銷
FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人,包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和聯邦醫療補助(Medicaid)等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為此類產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格,審查醫療必要性,審查醫療產品和服務的成本效益,並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品,這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。
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為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷,公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學、健康結果研究,以證明該產品的醫療必要性、生活質量益處和成本效益,以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。儘管如此,根據成本效益分析,候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外,付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外,一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平,以實現產品開發投資的適當回報。
控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項,藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施,以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策,可能會進一步限制我們的淨收入和業績。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態,未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在美國以外,確保我們的候選產品獲得足夠的覆蓋和付款將面臨挑戰。在許多國家,處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍,並可能要求我們進行研究,將我們的候選產品或產品與其他現有療法的成本效益進行比較。進行這樣的研究可能是昂貴的,並導致我們的商業化努力的延遲。
不同國家的定價和報銷方案差別很大。一些國家規定,只有在商定了補償價格之後,才能銷售藥品。有些國家可能要求完成額外的研究,將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較,以便獲得補償。例如,歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇,以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍,並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格,也可以轉而採用直接或間接控制公司將藥品投放市場的盈利能力的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格,但監控公司利潤,並向處方者發佈指導。總體上,醫療費用,特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此,對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外,參考定價和來自低價市場的跨境進口施加了競爭壓力,可能會降低一國的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家,都可能不允許有利的報銷和定價安排。
醫療保健法律法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響,這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規,此類限制包括:
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一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南,此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下,州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不會被HIPAA搶先一步,從而使合規工作複雜化。
醫療改革
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏,聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。
2010年3月,美國國會頒佈了ACA,其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。這項立法導致每個財年向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%,這將一直有效到2031年。根據目前的立法,醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。根據《CARE法案》和隨後的立法,這些聯邦醫療保險自動減支被暫停和減少,此後恢復2%的全額削減。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格,或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
自ACA頒佈以來,已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動,以廢除和取代該法律的條款。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續,結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施,包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而,在2021年1月28日,總裁·拜登撤銷了這些命令,併發布了一項新的行政命令,指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策,並考慮採取行動保護和加強這種獲得。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期,以應對新冠肺炎疫情。我們無法預測聯邦機構將如何迴應這樣的行政命令。
在美國,處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查,並提議並頒佈了州和聯邦立法,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年,總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令,這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則,該規則實施了價格最惠國模式,將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎,從2021年1月1日起生效。然而,這一規定受到了全國範圍內的初步禁令的約束,並於12月
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2021年29日,CMS發佈了廢除該協議的最終規則。CMS表示,隨着這一規則的發佈,它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇,並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外,2020年10月,HHS和FDA發佈了一項最終規則,允許各州和其他實體制定第804條進口計劃,即SIP,將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟,但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律,允許從加拿大進口藥物,目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外,2020年11月20日,HHS敲定了一項法規,取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護,直接或通過藥房福利經理,除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港,以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港,該安排的實施已被通脹降低法案推遲到2032年1月1日。
2022年8月16日,總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》,即愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響,D部分是一項計劃,有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外,愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始),價格可以談判,但有上限;根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期);並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體來説,在價格談判方面,國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格,這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥,並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格,隨後是2027年的15種D部分藥物,2028年的15種B部分或D部分藥物,以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品,但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外,這項立法還規定,如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”,或者加價幅度超過通脹,那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定,2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元,此後從2025年開始,上限為每年2000美元。
在州一級,各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外,地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准,可能會降低對我們產品的最終需求,或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施,其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額,這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
員工與人力資本
截至2022年12月31日,我們有767名全職員工。在這些員工中,699人在美國,68人在國際地點,132人擁有博士、藥學或醫學學位。我們的員工都沒有工會代表,也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們還保留獨立承包商來支持我們組織的目標。我們致力於提供積極的員工體驗和體現我們價值觀的文化。
培養一種多元化和包容性的文化,投資於吸引、留住、吸引和發展我們的員工,對於實現我們的業務目標併為患者、股東和所有利益相關者帶來價值至關重要。我們是一個女性佔多數的組織,我們在所有級別都有大量的女性代表。截至2022年12月31日,58%的勞動力是女性,29%的高級領導職位是女性。在過去的幾年裏,我們公司的種族和民族多樣性總體上有所改善。截至2022年12月31日,我們31%的勞動力是種族多元化,13%的高級領導職位是種族多元化。然而,我們認識到仍然有重要的進展要取得,特別是在我們公司的黑人和拉丁裔代表方面,這仍然是我們繼續強調的一個領域。
我們關心員工及其家人的健康、福祉和未來。為了激勵和獎勵出色的業績,我們有具有競爭力的薪酬和福利計劃,包括短期和長期激勵、特殊
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健康和健康福利以及慷慨的假期和休假計劃。我們提供一系列靈活的工作選項,以平衡員工的需求和業務需求。
我們為所有新員工提供股權激勵,並在年度績效考核和定期全面獎勵計劃中向所有員工提供年度股權獎勵。我們的股權和現金激勵計劃旨在通過激勵我們的員工盡其所能並實現我們和他們的目標來增加股東價值和公司的成功。此外,我們的許多員工通過參與員工股票購買計劃成為公司的股東,該計劃通過在遞延納税的基礎上提供股票所有權,使員工的利益與股東的利益保持一致。我們還為我們的401(K)退休儲蓄計劃提供高達50%的員工繳費匹配(最高為基本工資的5%)。
我們的全職美國員工都有資格參加我們的健康、視力、牙科、人壽和長期殘疾保險計劃。為了鼓勵員工保持常規醫療護理並參與我們的健康計劃,我們為參與計劃的員工提供健康報銷賬户,並幫助員工支付税前醫療費用,我們還為員工提供靈活的支出賬户。我們在美國以外的員工獲得有競爭力的薪酬和福利,這些薪酬和福利定期進行基準,以確保市場規範並反映我們的標準。全球所有員工都可以獲得免費的虛擬健身計劃、心理和情緒健康支持服務,以及幫助在職父母照看孩子和輔導的支持計劃。這一好處還延伸到我們多樣化的全球團隊面臨的老年人護理、寵物護理和其他需求。
我們通過員工調查和培養持續反饋的文化,定期評估我們人才管理實踐的有效性。此外,我們還跟蹤重要的人才指標,如離職率和員工敬業度。所有級別(高管/高級管理人員、中層管理人員和專業人員)的自願和非自願離職率與行業平均水平一致或低於行業平均水平。
企業責任
我們高度致力於以環境、社會和企業治理(ESG)為重點的政策和實踐,積極影響我們的社區,維持和培養良好的企業治理。通過專注於這樣的ESG政策和實踐,我們努力為患者帶來變革性的藥物,為我們的員工提供一個有吸引力和包容性的工作場所,最大限度地減少我們對環境的影響,並始終在我們的行動中展示誠信。
我們的ESG可持續發展報告描述了我們對ESG項目的方法,可以在我們網站的關於我們的部分找到。我們ESG可持續發展報告中的信息不會以引用方式併入本10-K表格。我們期待着在2023年及以後繼續致力於回饋當地社區。
企業信息
我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆第五大道100號,我們的電話號碼是617-977-5700。
可用信息
根據修訂後的1934年《證券交易法》(我們稱為《交易法》)的要求,我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交報告和其他信息。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子提交的報告和其他信息
我們的網站地址是Www.apellis.com。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後,我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。此外,我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息,我們鼓勵投資者使用我們的網站,特別是標題為“投資者和媒體”的部分中的信息,作為有關我們的信息來源。
上述對本公司網站的引用,並不是有意也不應被視為將本公司網站上的信息以引用方式納入本Form 10-K年度報告中。
第1A項。RISK因子。
在評估我們的公司和業務時,除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的其他文件中列出的其他信息外,還應該仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險,我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。
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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來,我們已經發生了重大虧損,預計至少在今年和明年將出現重大且不斷增加的虧損,可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來,我們每年都發生重大的淨運營虧損。我們預計至少在今明兩年將繼續出現淨營業虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度,我們的淨虧損分別為6.522億美元、7.464億美元和3.449億美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為23億美元。雖然我們已經開始從EMPAVELI的銷售中獲得收入,但到目前為止,我們主要通過出售我們公開發行的普通股、出售可轉換票據、在首次公開募股之前私募我們的優先股、與SFJ製藥集團(SFJ)的開發資金協議以及與瑞典孤兒Biovitrum AB(Publ)的合作協議來為我們的運營提供資金。我們將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中,包括臨牀前研究和幾種疾病適應症的臨牀試驗,以及EMPAVELI和SYFOVRE的商業化。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
在可預見的未來,我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加,如果我們:
我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們創造可觀產品收入的能力。我們創造可觀收入的能力將要求我們在批准的司法管轄區成功地將EMPAVELI和SYFOVRE商業化。雖然我們從2021年5月開始從EMPAVELI的銷售中產生產品收入,並預計從2023年3月開始從SYFOVRE的銷售中產生產品收入,但我們不能保證我們將產生重大收入或任何此類收入的時間,而且我們可能在幾年內無法實現盈利,如果有的話。
這兩種產品的成功商業化都面臨着許多風險。有許多不成功的產品發佈和未能滿足市場潛力預期的例子,包括比我們更有經驗和資源的製藥公司。我們預計,僅用於治療PNH的EMPAVELI的銷售收入就不足以使我們在幾年內實現盈利,如果有的話。我們的前景主要取決於SYFOVRE的商業成功。
成功的商業化將需要製造、營銷和銷售我們批准的產品,滿足任何上市後要求,並從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的補償。由於與這些活動相關的不確定性和風險,我們無法準確預測收入的時間和數量,以及我們是否或何時可能實現盈利。我們和任何合作者可能永遠不會在這些活動中取得成功,即使我們或任何合作者成功了,我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了
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盈利能力,我們可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利,將降低公司的價值,並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降可能會導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。
我們已經獲得了在美國用於治療PNH的EMPAVELI和用於治療GA的SYFOVRE在美國的市場批准,但尚未始終顯示出成功開展商業活動的能力。
我們在美國首次獲得了使用系統性聚乙二醇胺計劃治療成年PNH患者的營銷批准,並於2021年5月開始銷售用於治療PNH的EMPAVELI。我們的合作者Sobi在歐盟、沙特阿拉伯和澳大利亞獲得了使用聚乙二醇胺治療PNH患者的營銷批准。我們於2023年2月在美國獲得了使用玻璃體內聚乙二醇胺治療GA患者的營銷批准,並預計在2023年3月初將SYFOVRE商業化。在獲得這些批准之前,我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員,開發我們的技術,對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗,併為商業推出做準備。我們還沒有始終如一地證明有能力進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。因此,我們的股東應該根據像我們這樣的生物製藥公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史,對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
在實現我們的業務目標時,我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們將需要繼續從一家專注於發展的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中,我們可能不會成功。
我們預計,由於各種因素,我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動,其中許多因素是我們無法控制的。因此,我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
我們將需要大量的額外資金,使我們能夠通過臨牀開發和商業啟動來支持我們的系統和眼科項目,如果我們無法在需要時籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
藥物產品的開發和商業化,包括進行臨牀前研究和臨牀試驗,以及準備投入商業應用,是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程,需要數年時間才能完成。自成立以來,我們已經消耗了大量現金。例如,在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內,我們在經營活動中分別使用了5.137億美元、5.631億美元和1.605億美元的現金淨額,這些淨現金基本上都與研發活動有關。截至2022年12月31日,我們的現金和現金等價物為5.518億美元。我們預計我們的費用將增加,特別是當我們將EMPAVELI和SYFOVRE商業化,並啟動新的臨牀試驗和啟動新的研究和臨牀前開發工作時。此外,當我們將EMPAVELI和SYFOVRE商業化時,如果我們在其他適應症或司法管轄區或為我們的其他候選產品獲得了pegcetaco plan的營銷批准,我們預計我們將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用,因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是合作者的責任。此外,作為一家上市公司,我們繼續產生與運營相關的鉅額成本。因此,我們將需要在持續運營方面獲得大量額外資金,特別是在治療GA的SYFOVRE的商業推出方面,以及如果我們在沒有合作者的情況下在美國以外的司法管轄區將其商業化。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或商業化努力。
我們將需要花費大量資金來推進pegcetaco plan和我們在多個疾病領域的其他候選產品的開發,以及我們可能尋求開發的其他候選產品。除了我們與SOBI的合作協議外,我們還可能為我們的一個或多個適應症候選產品的未來開發尋找一個或多個額外的合作伙伴。然而,我們可能無法以適當的條款、及時或根本無法為我們的任何候選產品達成額外的合作。因此,我們可能需要通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金,以實現我們的業務目標。除了Sobi根據合作協議承擔的償還義務外,我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資,或者根本不能。我們未能在需要時籌集資金,將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。
我們相信,我們現有的現金、現金等價物和有價證券,加上出售EMPAVELI和SYFOVRE預計將產生的現金,以及SOBI承諾的開發補償付款,將使我們能夠為
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我們的運營費用和資本支出要求至少持續到2024年第一季度。我們對我們的現金、現金等價物和有價證券能夠繼續為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設,我們可以比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。我們正在投入大量資源為SYFOVRE for GA建立商業基礎設施,並開發我們的其他候選產品。我們計劃尋求更多資金來開展這些活動。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期,我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的撥款需求,將視乎多項因素而定,包括:
我們已經確定了一些條件和事件,這些情況和事件使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。
我們認為,我們的現金、現金等價物和有價證券將不足以使我們能夠從本10-K表格年度報告中包含的財務報表發佈之日起12個月以上為我們目前的業務提供資金,因此得出結論,這種情況引發了對我們作為持續經營企業的能力的極大懷疑。有關我們評估的更多信息,請參閲本年度報告中其他表格10-K中的綜合財務報表附註1。如果我們無法籌集足夠的資本或在需要時籌集到其他資金,我們的業務、財務狀況和運營結果將受到重大不利影響,我們將需要大幅修改我們的運營計劃,以繼續作為一家持續經營的企業。如果我們無法繼續經營下去,我們可能不得不清算我們的資產,我們在清算或解散中獲得的資產價值可能會大大低於我們財務報表中反映的價值。我們缺乏現金資源,以及我們可能無法繼續經營下去的結論,可能會對我們的股價和我們籌集新資本或與第三方建立關鍵合同關係的能力產生實質性的不利影響。.
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籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋,限制我們的運營,或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
我們預計,與我們計劃的運營相關的費用將會增加。在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本的情況下,我們當時股東的所有權權益可能會被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護,這可能對我們普通股股東的權利產生不利影響。此外,額外的債務融資(如果可行)將導致固定支付義務,並可能涉及一些協議,包括授予我們資產的擔保權益,以及限制我們採取具體行動能力的限制性契約,例如招致額外債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息,這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。
例如,根據我們與SFJ的開發資金協議(經修訂),在FDA和EMA批准將聚乙二醇胺計劃用於治療PNH後,我們在2021年和2022年分別向SFJ支付了400萬美元和500萬美元的初始付款,截至2022年12月31日,我們有義務分11次每半年支付總計4.215億美元,其中大部分付款是在監管部門批准三週年至六週年期間支付的。
此外,我們向SFJ授予了我們所有資產的擔保權益,不包括我們作為締約方的知識產權和許可協議。關於擔保權益的授予,我們同意了某些肯定和否定的公約,包括對我們支付股息、招致額外債務或與我們的知識產權進行許可交易的能力的限制,而不是特定類型的許可。
未來的債務證券或其他融資安排可能包含類似或更具限制性的負面公約。此外,獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力,並可能將他們的注意力從日常活動中轉移出來,這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。
在2021年和2022年,我們與我們的未償還可轉換票據持有人完成了幾次私下談判的交換,根據這些交換,我們發行了約1290萬股普通股,以換取總計約4.254億美元的可轉換票據本金。交易所交易中發行的普通股的每股有效價格低於本公司普通股在交易所結算時在納斯達克全球精選市場的交易價格。我們可能在未來交換我們的可轉換票據的額外本金,普通股的每股有效價格可能低於當時的交易價格。
如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集額外資金,我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力,或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
根據我們的發展資金協議,我們需要向SFJ支付大量款項,因為我們獲得了EMPAVELI治療PNH的監管批准。如果我們的業務沒有足夠的資金或現金流來履行發展融資協議下的付款義務,SFJ可以行使其作為我們資產優先擔保權益持有人的補救措施,我們的業務可能會受到實質性損害。
根據我們的發展資金協議,我們必須向SFJ支付大量款項,因為我們在美國和歐盟獲得了EMPAVELI的這些監管批准。我們支付這些所需款項的能力取決於我們未來的表現和SOBI的未來表現,而SOBI受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。我們的業務未來可能不會從運營中產生足夠的現金流來履行我們在發展資金協議下的義務。如果我們無法產生此類現金流,或無法通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源以可接受的條款或根本無法獲得額外資金,我們可能會拖欠對SFJ的付款義務。
我們對SFJ的付款義務可能會對我們的證券持有人和我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大影響,其中包括:
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我們的業務可能無法產生足夠的資金,否則我們可能無法保持足夠的現金儲備,以支付SFJ的欠款,我們未來的現金需求可能會增加。
我們已授予SFJ對我們所有資產的優先擔保權益,但我們的知識產權和我們作為締約方的許可協議除外。如果我們無法履行我們對SFJ的付款義務,SFJ可能會行使其作為優先擔保權益持有人的補救措施,這將導致我們的資產損失,我們的業務將受到實質性損害。
我們的負債可能會限制可用於我們業務的現金流,使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響的風險,並削弱我們履行可轉換票據義務的能力。
截至2022年12月31日,我們由第三方持有的未償還可轉換票據本金總額約為9390萬美元。我們還可能產生額外的債務,以滿足未來的融資需求。我們的負債可能會對我們的證券持有人和我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大負面影響,其中包括:
我們的業務可能不會產生足夠的資金,否則我們可能無法保持足夠的現金儲備,以支付可轉換票據項下到期的金額,我們的現金需求未來可能會增加。
償還可轉換票據將需要大量現金,我們的業務可能沒有足夠的現金流來支付可轉換票據的款項。
我們按計劃支付可轉換票據本金、支付利息或為可轉換票據再融資的能力取決於我們未來的表現,這受到經濟、財務、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。我們的業務未來可能不會從運營中產生足以支付可轉換票據利息的現金流。如果我們無法產生現金流,我們可能被要求採用一個或多個替代方案,例如以對我們不利或高度稀釋的條款出售資產、重組債務或獲得額外股本。我們對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們在尋求為債務進行再融資時的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項,或以理想的條件從事這些活動,這可能導致我們的債務違約。
我們可能沒有能力籌集必要的資金來結算可轉換票據的轉換 以現金或回購可換股票據 一旦發生根本變化,我們未來的債務可能會限制我們在轉換或回購可轉換票據時支付現金的能力。
可換股票據持有人有權要求本公司在發生重大變動時,以相當於待購回可換股票據本金金額加上應計及未付利息的價格,回購全部或部分可換股票據。此外,於轉換可換股票據時,除非吾等選擇只交付普通股股份以結算該等轉換(不包括支付現金以代替交付任何零碎股份),否則吾等將須就正在轉換的可換股票據支付現金。然而,我們可能沒有足夠的可用現金或能夠在我們被要求回購為其交出的可轉換票據或正在轉換的可轉換票據時獲得融資。此外,我們回購可轉換票據或在轉換可轉換票據時支付現金的能力可能會受到法律、監管機構或管理我們未來債務的協議的限制。吾等未能在契約要求回購可換股票據時回購可換股票據,或未能按契約的要求支付日後轉換可換股票據時應付的任何現金,將構成契約項下的違約。根據管理我們現有或未來債務的協議,契約違約或根本變化本身也可能導致違約。如果還款的話
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若相關債務在任何適用通知或寬限期後加速,吾等可能沒有足夠資金償還債務及回購可換股票據或於兑換時支付現金。
可轉換票據的有條件轉換功能如果被觸發,可能會對我們的財務狀況產生不利影響。
如果可轉換票據的條件轉換功能被觸發,可轉換票據的持有人將有權在指定期間內的任何時間根據其選擇轉換可轉換票據。如果一個或多個持有人選擇轉換他們的可轉換票據,除非我們選擇通過只交付普通股來履行我們的轉換義務(除了支付現金而不是交付任何零碎的股份),我們將被要求以現金支付部分或全部轉換義務,這可能對我們的流動性產生不利影響。 可轉換票據的其中一項條件轉換功能已於財政季度結束時不時觸發,持有人可選擇在下一季度全部或部分轉換票據。可換股票據在未來任何期間是否可換股,將視乎屆時該條件或另一換股條件的滿足情況而定。此外,即使持有人沒有選擇在票據可轉換期間轉換其可轉換票據,根據適用的會計規則,我們可能需要將可轉換票據的全部或部分未償還本金重新歸類為流動負債而不是長期負債,這將導致我們的營運資本淨額大幅減少。
與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險
新冠肺炎疫情可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究以及進行正在進行的臨牀試驗的能力,推遲啟動計劃中的和未來的臨牀試驗,擾亂監管活動,或對我們的業務和運營產生其他不利影響。此外,這場大流行對世界各地的經濟造成了不利影響,可能會對我們的業務和運營造成不利影響。
新冠肺炎大流行已導致許多政府採取措施,通過隔離、嚴格的旅行限制、加強邊境審查等措施來減緩疫情的傳播。疫情的爆發和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響,因為出現了勞動力短缺;供應鏈中斷;設施和生產暫停;對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增,而對旅行等其他商品和服務的需求下降。
我們已經招募,並尋求招募患者參加我們在美國和國際上正在進行的臨牀試驗。在我們正在進行的臨牀試驗中,我們可能會面臨招募和留住患者的困難,因為大流行帶來的後勤影響,包括患者和衞生保健提供者前往或訪問臨牀地點的難度增加。特別是,我們認為新冠肺炎可能影響了我們某些臨牀研究的入選,包括我們正在對ALS患者進行的子午線試驗2期。如果參加我們臨牀試驗的患者不能或不願意訪問臨牀試驗站點,試驗產生的數據和我們臨牀試驗的完成時間可能會受到不利影響,特別是在德比和橡樹等臨牀試驗中,預計患者將在較長一段時間內每月前往臨牀站點。我們還可能面臨與獲得必要的監管、機構審查委員會或IRB或其他必要的站點批准的能力有關的中斷,以及臨牀試驗站點的其他延誤。特別是,由於醫院或大學政策、聯邦、州或地方法規的變化、醫院資源用於大流行工作的優先順序或其他與大流行相關的原因,站點啟動、參與者招募和登記、參與者劑量、藥物產品或臨牀和實驗室用品的可用性、臨牀試驗材料的分發、研究監測和數據分析可能會暫停或延遲。臨牀試驗地點可能暫停的臨牀試驗活動可能會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生不利影響。
使用補體抑制劑治療,如聚乙二醇胺,具有免疫抑制作用。老年患者或健康狀況嚴重受損的患者,如我們臨牀試驗中的患者,可能更容易由於補體抑制劑的治療而感染和其他併發症。新冠肺炎疫情可能導致我們試驗的延遲登記,正在進行的試驗中更頻繁地錯過預期訪問,以及試驗期間更頻繁或更嚴重的不良事件。
我們還可能因新冠肺炎疫情而面臨中斷,影響我們採購對我們的研發活動至關重要的物品的能力,例如包括製造我們的候選產品所用的原材料以及我們臨牀試驗的實驗室和臨牀用品。如果我們遇到供應問題,我們的臨牀試驗計劃和業務運營可能會受到不利影響。
應對新冠肺炎疫情可能會重新分配監管和知識產權方面的資源,從而對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外,由於旨在限制面對面互動的措施,我們可能會面臨監管會議和獲得監管批准的障礙,這可能會對監管機構採取所有必要步驟授予監管批准的能力產生不利影響,並可能導致監管機構推遲對我們提交的監管申請採取行動,包括監管機構對設施進行檢查的限制或延遲,這可能會影響審批時間表。
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新冠肺炎疫情對我們臨牀試驗中招募或留住患者或我們的供應商為我們的候選產品提供材料的能力產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動的進一步延誤,這可能會對我們獲得監管機構批准並將我們的候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響,增加我們的運營費用,影響我們籌集額外資本的能力,並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。
新冠肺炎疫情對全球經濟產生了重大影響,可能會對我們的業務和運營產生不利影響。我們無法確定新冠肺炎疫情的持續或惡化可能對我們的業務產生什麼整體影響。它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們依賴於EMPAVELI和SYFOVRE的成功,以及聚乙二醇胺計劃在其他司法管轄區和疾病適應症的成功開發和商業化。如果我們不能單獨或通過合作成功地將EMPAVELI和SYFOVRE商業化,或在其他適應症和司法管轄區開發、獲得營銷批准或成功商業化PEGCETACOPLAN,或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤,我們的業務可能會受到損害。
我們正在投入大量的努力和財政資源,為EMPAVELI和SYFOVRE的商業化以及在其他疾病適應症和司法管轄區開發聚乙二醇胺計劃提供資金。我們的前景取決於我們能否在美國成功地將EMPAVELI和SYFOVRE商業化。我們還依賴於聚乙二醇胺計劃在臨牀開發中的成功,以及我們在一個或多個其他適應症中獲得聚乙二醇胺計劃額外市場批准的能力。根據我們與Sobi達成的協議,我們已授予Sobi在美國以外的地區將系統性pegcetaco計劃商業化的獨家權利。我們的前景在很大程度上取決於我們或SOBI或任何未來的合作伙伴成功將EMPAVELI商業化,以及開發、獲得營銷批准併成功商業化用於其他疾病適應症的系統性聚乙二醇胺計劃的能力。除派克他可計劃外,我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段。
EMPAVELI在PNH中的成功,SYFOVRE在GA中的成功,以及聚乙二醇胺在其他疾病適應症中的成功,將取決於以下幾個因素:
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其中許多因素是我們無法控制的,包括臨牀開發、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅以及我們的合作者(包括SOBI)的製造、營銷和銷售努力。如果我們無法在美國成功地將PNH、SYFOVRE全球GA的EMPAVELI商業化,或者我們自己或與合作伙伴在其他適應症或司法管轄區開發、獲得營銷批准併成功商業化pegcetaco plan,或者由於上述任何因素或其他原因而出現延誤,我們的業務可能會受到嚴重損害。
如果我們候選產品的臨牀試驗不能令人滿意地向FDA和其他監管機構證明安全性和有效性,我們可能會在完成這些候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲,或最終無法完成。
未經FDA批准,我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構,如EMA,也實施了類似的要求。我們已經獲得了SYFOVRE在美國用於治療GA患者的批准,但不能保證我們將在其他司法管轄區獲得SYFOVRE治療GA的監管批准,或在任何司法管轄區獲得其他適應症的監管批准。同樣,我們已經在幾個司法管轄區獲得了用於治療PNH患者的EMPAVELI的批准,但不能保證我們將在其他適應症中獲得EMPAVELI的監管批准。我們必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗,以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性,然後我們才能獲得這些額外的批准。
臨牀測試費用昂貴,難以設計和實施,可能需要數年時間才能完成,而且結果本身就不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成,如果有的話。我們候選產品的臨牀開發容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響,包括未能在臨牀試驗中或在廣大患者中證明療效、發生嚴重的、醫學上或商業上不可接受的不良事件、未能遵守協議或適用的法規要求,以及FDA或任何類似的外國監管機構確定候選產品不得繼續開發或不可批准。即使我們的一個或多個候選產品具有有益的效果,也可能由於一個或多個各種因素(包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析),在臨牀評估過程中檢測不到該效果。相反,由於同樣的因素,我們的臨牀試驗可能表明,候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。同樣,在我們的臨牀試驗中,我們可能無法檢測到我們的候選產品造成的毒性或耐受性,或者錯誤地認為我們的候選產品有毒或耐受性不佳,而事實並非如此。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後,在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折。, 我們不能確定我們不會面臨更多的挫折。我們的任何開發計劃都有可能在任何時候被監管機構全部或部分臨牀擱置,這將推遲並可能阻止我們候選產品的進一步開發。
任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本,並削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中創造收入的能力。此外,如果我們被要求在我們預期的試驗和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試,如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試,或者這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的,或者與我們的候選產品相關的不可接受的安全問題,我們可能會:
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在我們與Sobi的合作下,我們依靠Sobi進行系統性聚乙二醇胺計劃的某些臨牀試驗,並尋求在美國以外的監管機構批准系統性聚乙二醇胺計劃。如果SOBI或任何未來的合作伙伴不能成功完成我們候選產品的臨牀試驗並及時獲得監管部門的批准,或者根本不能,我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力可能會受到嚴重損害。
此外,我們臨牀試驗的研究人員和其他服務提供商可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問,並獲得與此類服務相關的報酬,包括股權獎勵和期權授予,並可能在我們公司擁有其他經濟利益。我們被要求收集並向FDA提供臨牀研究人員的財務披露通知或證書。如果FDA得出結論,認為我們與臨牀研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋,FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性,臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的營銷申請,並最終可能導致我們當前和未來的候選產品被拒絕上市批准。
如果我們未能成功完成候選產品的臨牀試驗,以及未能證明獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場所需的有效性和安全性,將嚴重損害我們的業務。
由我們的任何候選產品引起的不良事件或不良副作用,或其他意想不到的特性,可能會在開發過程中被發現,可能會推遲或阻止它們的上市批准或限制它們的使用。
我們的候選產品引起的不良事件或不良副作用,或其他意想不到的特性,可能會導致我們或對我們的候選產品進行臨牀試驗的任何合作者(如SOBI、機構審查委員會或監管機構)中斷、推遲或停止我們的一個或多個候選產品的臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤,或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准。例如,按照設計,派西他可計劃具有免疫抑制作用,在某些情況下,可以用於潛在健康嚴重受損的患者。使用我們的候選產品可能會使患者更容易受到感染。
在我們對GA患者進行的聚乙二醇胺計劃的3期試驗中,接受SYFOVRE治療的患者報告的最常見的不良反應(≥5%)是眼睛不適、新生血管性黃斑變性、玻璃體漂浮和結膜出血。與隔月組和假手術組相比,每月組的缺血性視神經病變事件發生率更高。眼內炎和眼內炎症的發生率和嚴重程度與報道的其他玻璃體內治療方法的研究基本一致。
如果我們的任何候選產品與不良事件或不良副作用相關,或具有意想不到的特性,我們或我們的合作者可能會放棄開發該候選產品,或將該候選產品的開發限制在某些用途或人羣中,在這些用途或人羣中,從風險收益的角度來看,不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受。許多最初在臨牀或早期測試中表現出希望的化合物後來被發現會導致不良或意想不到的副作用,從而阻止化合物的進一步發展。.
此外,臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。然而,由於受試者數量和暴露時間有限,我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在更多的患者接觸該產品時才會被發現。
如果我們或對我們的任何候選產品進行臨牀試驗的任何合作者,如SOBI,遇到與我們候選產品的臨牀試驗相關的許多可能的不可預見的事件,潛在的臨牀開發、營銷批准或我們候選產品的商業化可能會被推遲或阻止。
我們或我們的合作伙伴可能會在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而遇到許多不可預見的事件,這些事件可能會推遲或阻止我們的候選產品的臨牀開發、營銷批准或商業化,包括:
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如果我們在測試或尋求上市批准方面遇到延誤,我們的產品開發成本將會增加,我們可能需要獲得額外的資金來完成臨牀試驗,併為我們的候選產品可能的商業化做準備。我們不知道任何臨牀前試驗或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組、是否會如期完成或根本不會完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們或我們的合作者可能擁有將我們的候選產品商業化的獨家權利的任何期限,或者允許我們的競爭對手或我們合作者的競爭對手在我們或我們的合作者進行之前將產品推向市場,並削弱我們或我們的合作者成功將我們的候選產品商業化的能力,並可能損害我們的業務和運營結果。此外,許多導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的任何候選產品被拒絕上市批准。
如果我們或對我們的任何候選產品進行臨牀試驗的任何合作者,如SOBI,在臨牀試驗中招募患者時遇到延誤或困難,我們或他們可能會推遲或阻止獲得必要的監管批准。
如果我們或他們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗,我們或我們的合作者可能無法啟動或繼續我們的任何候選產品的臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素,並受許多因素的影響,包括:
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我們正在開發候選產品的許多適應症都是患者人數較少的罕見疾病,其中許多患者使用其他療法或產品進行治療。此外,定期治療這些罕見疾病患者的專科醫生數量有限,支持此類治療的主要臨牀中心集中在少數幾個地理區域。此外,其他公司正在進行臨牀試驗,並宣佈了未來的臨牀試驗計劃,這些試驗正在尋求或可能尋求招募患有這些罕見疾病的患者,患者通常一次只能參加一項試驗。患者和他們的醫生可能都不願放棄、停止或以其他方式改變現有的、經批准的挽救生命的治療方法。鑑於這些適應症的嚴重性和危及生命的性質,以及預期許多患者將接受其他療法或產品的治療,我們可能難以招募足夠數量的患者進行我們的試驗,特別是我們計劃的臨牀試驗。患者人數少,對這些患者的競爭,疾病的性質和有限的試驗地點可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的聚乙二醇胺計劃的臨牀試驗。
我們或我們的合作者無法為我們或他們的臨牀試驗招募足夠數量的患者,可能會導致重大延誤,或者可能需要我們或他們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們或他們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加,延遲或停止我們候選產品的開發和審批流程,並危及我們或我們的合作者開始銷售我們的候選產品並從其獲得收入的能力,這可能會導致我們公司的價值下降,並限制我們在需要時獲得額外融資的能力。
臨牀前研究以及1期和2期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗結果。
臨牀前研究以及第一階段和第二階段臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功,臨牀試驗的初步或中期結果不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀開發的早期階段取得積極成果後,在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折,我們可能會面臨類似的挫折。同樣,臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准,而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。
此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們或我們的合作者認為我們的候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准,FDA或類似的外國監管機構也可能不同意,也可能不會批准我們的候選產品上市。
在一些情況下,由於許多因素,同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異,包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果,我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響,相應地,我們的業務和財務前景也將受到負面影響。
如果我們不能開發和商業化其他候選產品,我們可能無法發展我們的業務。
儘管聚乙二醇胺的開發和商業化是我們的主要關注點,但作為我們增長戰略的一部分,我們正在開發一系列候選產品,用於治療補體依賴型疾病。這些其他候選產品在商業銷售之前將需要額外的、耗時和昂貴的開發工作,包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險,包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效,無法獲得監管機構的批准。此外,不能保證獲得批准的任何此類產品將以經濟的方式製造或生產,成功商業化或在市場上被廣泛接受,或者比其他商業上可用的替代品更有效。
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我們或其他人後來可能會發現,EMPAVELI或SYFOVRE的效果不如之前認為的那樣有效,或者會導致以前沒有發現的不良副作用,這可能會損害我們或我們的合作者營銷產品的能力。
我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此,我們的臨牀試驗或我們的合作者的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話),或者無法識別產品商業化後可能觀察到的不良副作用。如果在EMPAVELI或SYFOVRE或我們的產品(如果有)上市後發生或發現安全問題,FDA或類似的非美國監管機構可能會要求我們修改產品標籤,召回我們的產品,甚至撤回對我們產品的批准。
任何延遲獲得或無法獲得市場批准的情況都將阻止我們在美國或歐盟將PNH或其他適應症的pegcetaco plan商業化,從而產生收入並實現和保持盈利。如果這些結果中的任何一種發生,無論是對pegcetaco plan或我們可能尋求營銷批准的任何未來產品候選,我們可能會被迫放棄或限制我們對pegcetaco plan或此類未來產品候選的開發努力,這可能會嚴重損害我們的業務。
即使我們開發的PEGCETACOPLAN或我們開發的其他候選產品獲得了市場批准,我們或其他人稍後也可能會發現該產品沒有之前認為的那麼有效,或者會引起以前沒有發現的不良副作用,這可能會危及我們或我們的合作者營銷該產品的能力。
我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此,我們的臨牀試驗或我們的合作者的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話),或者無法識別產品商業化後可能觀察到的不良副作用。如果在EMPAVELI或玻璃體內聚乙二醇胺計劃或我們的產品之一(如果有)上市後發生或發現安全問題,FDA或類似的非美國監管機構可能會要求我們修改產品標籤,召回我們的產品,甚至撤回對我們產品的批准。
如果在候選產品獲得批准後,我們或其他人發現該產品不如之前認為的有效,或導致先前未確定的不良副作用,則可能發生以下任何不良事件:
這些事件中的任何一個都可能損害我們的業務和運營,並可能對我們的股票價格產生負面影響。
我們可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對EMPAVELI或SYFOVRE商業成功所需的市場接受度,在這種情況下,我們可能無法產生顯著的收入或盈利。
我們可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對EMPAVELI或SYFOVRE商業成功所必需的足夠的市場接受度。即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場,醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來。此外,患者經常適應他們目前正在接受的治療,除非他們的醫生建議更換產品,或者由於現有療法缺乏報銷而被要求更換療法,否則患者不想更換。
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Eculizumab(市場名稱為Soliris)和raverizumab(市場名稱為Ultomiris)是僅有的兩種已被批准用於治療PNH的療法,即使我們已獲得EMPAVELI的上市批准,我們也可能無法成功説服醫生或患者從Eulizumab或raverizumab轉向pegcetaco plan。雖然SYFOVRE是FDA批准的唯一治療GA的藥物,但我們可能無法成功説服醫生或患者開始或繼續使用SYFOVRE治療。
教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的產品和候選產品的好處可能需要大量資源,而且可能不會成功。如果我們獲得市場批准的EMPAVELI、SYFOVRE或我們的任何候選產品確實獲得了足夠的市場接受度,我們可能不會產生顯著的收入,也可能不會盈利。市場對EMPAVELI、SYFOVRE或我們獲得上市批准的其他候選產品的接受程度將取決於許多因素,包括:
此外,PNH的EMPAVELI、GA的SYFOVRE或任何其他跡象的潛在市場機會都很難準確估計。我們對PNH的EMPAVELI、GA的SYFOVRE或其他跡象的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究報告和其他調查的幾個關鍵假設。然而,沒有獨立的消息來源證實了這些假設。如果這些假設中的任何一個被證明是不準確的,那麼PNH的EMPAVELI、GA的SYFOVRE或任何其他指標的實際市場可能會小於我們對潛在市場機會的估計。如果PNH的EMPAVELI和GA的SYFOVRE的實際市場比我們預期的要小,我們的產品收入可能會受到限制,我們可能更難實現或保持盈利。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限,我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品,無論是在市場批准方面還是在商業化方面。因此,我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。
我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場,我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利,而在這種情況下,保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。
如果PNH的EMPAVELI和GA的SYFOVRE在美國的商業推出,我們為每一個都招募了一支銷售隊伍,並建立了營銷、市場準入和醫療事務團隊和分銷能力
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如果我們不能留住或重新定位我們的銷售、市場營銷、市場準入和醫療事務人員,我們可能會產生鉅額成本,我們的投資將會損失。
為了實現EMPAVELI和SYFOVRE的商業成功,我們已經並預計將繼續投入大量資源來支持我們的銷售隊伍、市場營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力。建立我們自己的銷售、營銷、分銷、培訓和支持能力涉及風險。例如,招聘和培訓銷售和營銷人員既昂貴又耗時,可能會推遲我們專注於其他優先事項的能力。如果EMPAVELI或SYFOVRE的商業推出因任何原因而不成功,這將是代價高昂的,如果我們不能保留或重新定位我們的銷售、營銷、市場準入和醫療事務人員,或者以有利的條款終止與第三方簽訂的任何支持我們商業化努力的協議,我們的投資將會損失。
可能阻礙我們在美國自行將EMPAVELI或SYFOVRE商業化的因素包括:
如果我們的銷售隊伍、市場營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力失敗或以其他方式不成功,將對EMPAVELI或SYFOVRE的商業推出產生重大不利影響,影響我們的創收能力,並損害我們的業務。
如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力,或與第三方達成銷售、營銷和分銷安排,我們可能無法成功地將EMPAVELI、SYFOVRE、PEGCETACOPLAN在其他適應症或我們獲得市場批准的任何其他候選產品商業化。
我們在美國建立了銷售、營銷和分銷基礎設施,以支持EMPAVELI和SYFOVRE的商業化。
我們正在建立專注的能力,將SYFOVRE在GA和EMPAVELI在PNH和其他適應症進行商業化,我們認為這些適應症的醫療專家足夠集中,使我們能夠通過有針對性的銷售團隊有效地推廣產品。銷售、營銷和分銷能力的發展需要大量資源,非常耗時,可能會推遲任何產品的發佈。此外,我們可能無法在美國招聘或保留一支規模足夠或在我們計劃瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。如果我們無法建立或保留一支銷售隊伍以及營銷和分銷能力,我們的經營業績可能會受到不利影響。如果潛在合作伙伴擁有我們認為與我們的產品特別相關的開發或商業化專業知識,則我們可能會尋求與該潛在合作伙伴合作,即使我們認為我們可以以其他方式獨立開發和商業化該產品。
在某些跡象中,我們可能會尋求進行合作,我們認為這可能有助於我們推進開發並最終將我們的候選產品商業化。我們還可能尋求進行合作,我們認為實現我們開發計劃的全部商業價值將需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者羣體或適應症。由於與第三方簽訂了銷售、營銷和分銷服務的安排,我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能會低於我們在這些市場直接營銷和銷售產品的情況,甚至可能大幅下降。此外,我們可能無法成功地與第三方達成必要的安排,或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。此外,我們可能對這些第三方几乎沒有控制權,他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。
如果我們不建立銷售、營銷和分銷能力,無論是我們自己還是與第三方合作,我們都不會成功地將EMPAVELI、SYFOVRE或我們獲得營銷批准的其他候選產品商業化。
根據我們與Sobi達成的協議,我們已經向Sobi授予了Sobi在美國以外的系統pegcetaco plan的獨家商業化權利。如果SOBI無法履行其合同義務,我們可能會被迫將我們的努力集中在國內,在沒有商業化合作夥伴的幫助下,在美國以外的地方將系統性的Pegcetaco計劃商業化,或者尋求
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另一個商業化合作夥伴,其中任何一個都會導致我們產生更大的費用,並可能導致我們在擴大商業運營或尋找替代商業化合作夥伴時延遲市場滲透。這樣的成本可能會超過我們從美國以外的直接系統銷售中獲得的增加的收入,至少在短期內是這樣。我們還將被迫宣佈違反了與Sobi的協議,並尋求終止協議,這可能導致與Sobi的長期和不確定的爭端,包括仲裁或訴訟,任何一項都將代價高昂。
我們面臨着激烈的競爭,這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
正如上文“商業競爭”所述,新產品的開發和商業化競爭非常激烈。我們在EMPAVELI方面面臨着激烈的競爭,預計SYFOVRE也會面臨競爭。我們預計,我們和我們的合作者將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭,涉及我們或我們的合作者未來可能尋求開發或商業化的任何我們的候選產品,包括通過補充系統發揮作用的療法和使用不同方法的療法。
我們的競爭對手可能會成功地開發、獲得或許可比EMPAVELI、SYFOVRE或我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更有效、副作用更少或更可容忍的副作用或成本更低的技術和產品,這可能會使EMPAVELI、SYFOVRE或我們的候選產品過時且不具競爭力。
EMPAVELI的目標市場已經有比我們財力大得多的競爭對手為其服務。用於治療PNH的EMPAVELI的主要競爭對手是eculizumab(市場名稱為Soliris)和raverizumab(市場名稱為Ultomiris),這是由Alexion AstraZeneca Rare Disease或AstraZeneca開發和銷售的C5抑制劑。在EMPAVELI批准之前,Eulizumab和raverizumab是唯一被批准用於治療PNH的藥物。這些產品在臨牀醫生、患者和付款人中得到了廣泛的接受。在我們的系統計劃中,Eculizumab和raverizumab還可能在其他適應症上與EMPAVELI競爭。2022年,阿斯利康還獲得了皮下版本的raverizumab的批准,目前處於第三階段臨牀試驗。
我們還知道其他幾家公司正在積極開發使用補體抑制治療晚期臨牀開發的PNH的候選產品。2022年第四季度,諾華公司宣佈,口服B因子抑制劑埃他可潘的第三階段APART-PNH試驗在補體抑制劑-幼稚的成年PNH患者中達到了主要終點。諾華公司還宣佈,IPTACCOPAN的第三階段應用-PNH試驗在患有PNH的成年患者中進行,儘管之前接受了抗C5治療,但仍存在殘餘貧血,達到了其主要和次要終點。諾華公司宣佈,他們計劃在2023年提交伊帕科潘的監管申請。如果諾華獲得監管部門對伊帕卡潘的批准,如果處方者和患者更喜歡使用口服藥物而不是注射藥物,他們可能會擁有潛在的競爭優勢。
SYFOVRE的目標是沒有任何其他批准的產品的適應症,但我們知道一些公司正在積極開發治療晚期臨牀開發中GA的候選產品,包括Iveric Bio,Inc.正在開發的C5抑制劑avacincaptad pegol,FDA目前正在審查其NDA,PDUFA的目標行動日期為2023年8月。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能在我們或我們的合作伙伴能夠獲得我們的批准之前,就其產品獲得FDA或其他營銷批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作伙伴能夠進入市場之前建立強大的市場地位。
我們的許多現有和潛在的未來競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得營銷批准和營銷批准的產品方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲得與我們的候選產品開發互補或必要的技術方面與我們展開競爭。
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如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥版本,或者這些機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的數據獨佔期,我們產品的銷售可能會受到不利影響。
一旦NDA獲得批准,其涵蓋的產品將成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”或橙皮書中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交ANDA來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA,仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗。相反,申請人通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤,並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性,這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市的藥物低得多,生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此,在推出仿製藥之後,任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中有很大一部分通常可能會流失到仿製藥。
FDA可能不會批准仿製藥的ANDA,直到參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期。聯邦食品、藥物和化粧品法案,或FDCA,為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説,在已經授予這種排他性的情況下,ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA,除非提交的材料附有第四段證明,證明涵蓋參考清單藥物的專利要麼無效,要麼不會受到仿製藥的侵犯,在這種情況下,申請人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。目前尚不清楚FDA是否會將我們候選產品中的活性成分視為NCE,因此,如果它們獲得批准,將給予它們五年的NCE數據排他性。如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE獨家專利權,FDA可以在批准日期三年後批准該產品的仿製藥版本,條件是ANDA申請人必須證明我們的產品在橙皮書中列出的任何專利。製造商可能會在適用的營銷排他期到期後尋求推出這些非專利產品,即使我們的產品仍然擁有專利保護。
我們的產品可能面臨來自仿製版產品的競爭,這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響,並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。
EMPAVELI、SYFOVRE或我們或任何合作伙伴(如SOBI)商業化的任何候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或醫療改革舉措的約束,其中任何一項都可能損害我們的業務。
EMPAVELI、SYFOVRE或我們或任何合作伙伴(如SOBI)將我們的候選產品商業化的商業成功將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由第三方付款人支付,包括政府衞生行政部門和私人健康保險公司。如果無法獲得保險和報銷,或者報銷僅限於有限的級別,我們或我們的協作者可能無法成功將EMPAVELI、SYFOVRE或任何其他候選產品商業化。即使提供了保險,批准的報銷金額也可能不足以讓我們或我們的合作者建立或維持足以實現我們或他們的投資充分回報的定價。在美國,第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策,產品的承保和報銷可能因付款人而異。因此,承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程,需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持,而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家,定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場,處方藥定價即使在獲得初步批准後,仍然受到政府的持續控制。因此,我們或我們的合作者可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲產品的商業發佈,可能會推遲很長時間,這可能會對我們在該國家/地區銷售產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們或我們的合作者收回我們或他們在一個或多個候選產品上的投資的能力,即使我們的候選產品獲得了市場批准。
為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此,我們和我們的合作者將EMPAVELI、SYFOVRE或我們的任何候選產品商業化的能力將部分取決於這些產品和相關治療的承保範圍和報銷範圍將在多大程度上從第三方付款人那裏獲得。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。醫療保健行業非常關注成本控制,無論是在美國還是在國外。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制覆蓋範圍和金額來控制成本
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特定藥物的報銷,這可能會影響我們或我們的合作者銷售EMPAVELI、SYFOVRE或我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益,並且我們的客户或我們的合作伙伴可能無法獲得保險和報銷,或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制舉措可能會導致我們或我們的合作者降低我們或他們可能為產品制定的價格,這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格下降,或者如果政府和其他第三方付款人不提供保險或足夠的補償,我們的收入和盈利前景將受到影響。
我們產品的商業潛力在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織的報銷。如果我們或任何將我們的候選產品商業化的合作伙伴(如Sobi)無法獲得我們產品的保險或報銷,無論是作為單一療法還是與其他療法(包括可能與eculizumab或raverizumab聯合使用)的預期水平,我們的財務狀況可能會受到損害。此外,如果潛在競爭對手目前正在開發的新化合物,包括生物仿製藥eculizumab或raverizumab獲得上市批准,我們目標疾病領域的治療報銷水平可能會面臨下行壓力,這可能會對我們實現和保持盈利的能力產生負面影響。
對於新近批准的藥物,如EMPAVELI、SYFOVRE,在獲得承保和報銷方面也可能存在延誤,並且EMPAVELI和SYFOVRE的承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。此外,有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付,或者支付的費率將覆蓋我們的成本,包括研究、開發、製造、銷售和分銷。例如,根據產品的使用和使用的臨牀環境,報銷率可能會有所不同。報銷率也可以基於已經為低成本藥品設定的報銷水平,或者可以納入其他服務的現有付款中。
此外,越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據,證明新技術的好處和臨牀結果,並對所收取的價格提出挑戰。我們不能確保我們或包括Sobi在內的任何合作伙伴商業化的任何候選產品都可以獲得保險,如果有的話,報銷率是否足夠。此外,如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化,藥品的淨報銷可能會進一步減少。對於我們或我們的合作伙伴獲得營銷批准的任何候選產品,如果無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得保險和足夠的付款率,可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。
針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源,導致我們承擔大量責任,並限制EMPAVELI、SYFOVRE和我們可能開發的任何其他產品的商業化。
儘管我們從臨牀試驗參與者那裏獲得了適當的知情同意,但我們仍面臨着由於EMPAVELI的商業銷售和我們的候選產品的臨牀測試而導致的產品責任索賠的固有風險。例如,如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合,我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法,索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護,我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。無論案情如何或最終結果如何,賠償責任可能會導致:
儘管我們維持產品責任和臨牀試驗保險的總金額高達5,000萬美元,但該保險可能不能完全覆蓋我們可能產生的潛在責任。任何訴訟或其他程序的費用,即使解決了對我們有利的問題,也可能是巨大的。如果我們將EMPAVELI商業化,我們將需要增加我們的保險覆蓋面,
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SYFOVRE和任何其他獲得市場批准的候選產品。此外,保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。如果我們不能以可接受的成本維持足夠的保險範圍,或以其他方式防範潛在的產品責任索賠,可能會阻止或阻止EMPAVELI、SYFOVRE和我們的其他候選產品的開發和商業生產和銷售,這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們的內部信息技術系統,或任何承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴或其他第三方的系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞,這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷,危及與我們業務相關的敏感信息,或阻止我們訪問關鍵信息,觸發合同和法律義務,可能使我們承擔責任、聲譽損害或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。.
我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中,我們在內部信息系統上以及通過我們的承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴或其他第三方的信息系統收集、存儲和傳輸大量機密信息,包括個人信息和與知識產權有關的信息。至關重要的是,我們、我們的供應商、協作者或其他承包商或顧問必須以安全的方式這樣做,以維護此類機密信息的可用性、安全性、保密性、隱私性和完整性。
儘管實施了安全措施,我們的內部信息技術系統和第三方的那些系統仍然容易受到計算機病毒、惡意軟件、計算機黑客、惡意代碼、員工錯誤、盜竊或濫用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家支持的行為者、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響,原因是我們的員工、我們的合作者、承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴和其他第三方的疏忽或故意行為,或者惡意第三方通過互聯網或其他機制進行的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加,而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段,以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐,以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們可能無法預見所有類型的安全威脅,也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化,可能在啟動之前不會被認識到,而且可能來自各種各樣的來源,包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。我們不能保證我們迄今採取的措施以及今後可能採取的行動, 將足以防止任何未來的違規行為。
雖然到目前為止,我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞,但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷,可能會導致我們的開發計劃、臨牀試驗和業務運營的實質性中斷,無論是由於我們的商業祕密或其他專有或機密信息的丟失或其他類似中斷,還可能需要花費大量資源進行補救。例如,臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲或終止,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外,隨着我們信息系統的風險繼續發展,我們將產生額外的成本,以維護我們的信息系統的安全,並遵守不斷變化的有關網絡安全和相關領域的法律和法規。
如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞,或者不適當地披露機密或專有信息,我們可能會招致責任,包括訴訟風險、處罰和罰款,我們可能成為監管行動或調查的對象,我們的臨牀試驗註冊可能受到負面影響,我們的競爭地位和聲譽可能受到損害,我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。由於這樣的事件,我們可能會違反我們的合同義務。此外,任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們客户或員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽,迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律,強制我們採取糾正措施,否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任,這可能導致重大的法律和經濟風險以及聲譽損害。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
上述事件的財務風險可能無法通過我們維持的任何保險進行保險或不能完全覆蓋,並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。此外,我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供,或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或充分的,或以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。
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與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果他們的表現不令人滿意,我們的業務可能會受到損害。
我們不會對我們的候選產品進行獨立的臨牀試驗。我們依賴,並預計將繼續依賴第三方,如合同研究組織、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員,來進行我們的聚乙二醇胺計劃和我們開發的任何其他候選產品的臨牀試驗。在某些情況下,這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的僱傭關係。我們可能無法達成替代安排,或以商業上合理的條款這樣做。此外,當一個新的合同研究機構開始工作時,有一個自然的過渡期。因此,可能會出現延誤,這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響,並損害我們的業務、財務狀況和前景。
此外,儘管我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制,但我們仍然有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行。例如,儘管合同研究機構有義務對我們的一種候選產品進行試驗,但我們仍然有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外,FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準,通常稱為當前良好臨牀實踐或CCCP,以確保數據和報告的結果是可信和準確的,並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和機構審查委員會來執行這些cGCP。如果我們或我們的第三方承包商未能遵守適用的CCP,在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的,FDA可能會要求我們在批准我們的候選產品之前進行額外的臨牀試驗,這將推遲上市審批過程。我們不能確定,在檢查後,FDA是否會確定我們的任何臨牀試驗都符合CCCP。類似的監管要求也適用於美國以外的地區,包括國際人用藥品註冊技術要求協調理事會,簡稱ICH。我們還被要求註冊臨牀試驗,並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上, 在一定的時間範圍內。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
此外,代表我們進行臨牀試驗的第三方不是我們的員工,除了根據我們與這些承包商的協議我們可以獲得的補救措施外,我們無法控制他們是否為我們正在進行的開發計劃投入了足夠的時間、技能和資源。這些承包商還可能與其他商業實體有關係,包括我們的競爭對手,他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動,這可能會阻礙他們在我們的臨牀項目上投入適當時間的能力。此外,這些承包商可能會受到新冠肺炎疫情的不利影響。如果這些第三方沒有按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗,我們可能無法獲得或延遲獲得我們候選產品的上市批准。如果發生這種情況,我們將無法成功地將我們的候選產品商業化,或者可能會推遲努力。在這種情況下,我們的財務業績和我們尋求開發的任何候選產品的商業前景可能會受到損害,我們的成本可能會增加,我們產生收入的能力可能會推遲、受損或喪失抵押品贖回權。
我們與第三方簽訂合同,為我們的候選產品製造、儲存和分銷EMPAVELI、SYFOVRE的商業供應和臨牀供應,並期望在我們未來的開發和商業化努力中繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的PEGCETACOPLAN或我們的其他候選產品或此類數量的風險,這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們目前沒有製造設施,有製造經驗的人員相對較少,可以監督製造過程。我們依靠合同製造商來製造、儲存和分銷臨牀試驗所需的藥物物質和藥物產品。我們還依賴合同製造商和潛在的合作伙伴來生產商業批量的EMPAVELI、SYFOVRE和我們的任何其他候選產品,如果獲得批准的話。我們可能無法與合同製造商建立任何協議,或以可接受的條件這樣做,或維持我們可能簽訂的此類協議。即使我們能夠與合同製造商達成協議,依賴合同製造商也會帶來額外的風險,包括:
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我們目前依賴,並預計將繼續依賴少數第三方合同製造商供應我們供應的大部分活性藥物成分和所需的成品,用於我們的商業供應EMPAVELI和SYFOVRE,以及我們的臨牀供應我們的候選產品。特別是,我們已經與BACHEM和NOF簽訂了商業供應協議,在未來五年內分別購買我們對聚乙二醇胺藥物物質和藥物中間體的很大一部分需求。我們還與其他原材料、藥物中間體、藥物物質和藥物產品供應商簽訂了長期商業供應協議。我們還有一份單獨的供應協議,為EMPAVELI和SYFOVRE各自制造藥物產品。如果我們現有的任何製造商因任何原因無法提供給我們,我們可能會在確定或資格更換時出現延誤。我們還依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們合同製造商或分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准,或任何由此產生的產品的商業化,產生額外的損失,並剝奪我們潛在的產品收入。例如,在過去,我們遇到了與聚乙二醇胺計劃的製造過程相關的問題,導致聚乙二醇胺計劃的供應延遲。這些延誤導致我們在PNH開發計劃中產生了額外的成本和延誤。此外,2018年10月, 我們宣佈,我們自願在GA和濕性AMD患者的臨牀試驗中暫停劑量,因為觀察到使用單一生產批次的聚乙二醇胺眼科藥物產品治療的患者出現非感染性炎症,我們認為發生這些炎症是由於活性藥物成分中的雜質。如果我們在未來遇到其他問題或延誤,我們的商業成功可能會受到實質性的不利影響,我們的PEGCETACOPLE計劃的開發可能會受到實質性的延遲,我們的業務也可能受到不利影響。
任何製造問題、失去一家合同製造商或任何存儲損失都可能擾亂我們的運營,導致EMPAVELI和/或SYFOVRE的銷售損失,或推遲我們的臨牀試驗。因此,例如,如果BASCHEM或NOF遇到製造和供應問題,我們將難以獲得供應和製造聚乙二醇胺所需的藥物物質或藥物中間體。此外,我們依賴第三方提供製造我們的候選產品所需的原材料。對供應商的任何依賴都可能涉及幾個風險,包括可能無法獲得關鍵材料,以及對生產成本、交付時間表、可靠性和質量的控制減少。如果我們或我們所依賴的任何第三方受到新冠肺炎疫情造成的限制或限制的不利影響,我們製造和供應聚乙二醇胺計劃的能力可能會中斷,這將限制我們進行臨牀試驗或為我們的商業發佈做準備的能力。供應商的問題對我們的合同製造造成的任何意外中斷都可能延誤我們候選產品的發貨,增加我們銷售商品的成本,並導致任何經批准的產品的銷售損失。
對於EMPAVELI、SYFOVRE和任何經任何監管機構批准的候選產品,我們需要維護與第三方合同製造商關於這些產品的商業生產和分銷的協議。我們可能很難以令人滿意的條件或及時地與合同製造商達成協議。此外,我們可能會面臨進入生產設施的競爭,因為在cGMP下運營的合同製造商可以生產我們的候選產品的數量有限。因此,我們可能無法與第三方製造商就令人滿意的條款達成協議,這可能會推遲我們的商業化努力。
第三方製造商被要求遵守cGMP和美國以外的類似監管要求,如ICH。我們的第三方製造商使用的設施必須在我們提交保密協議之後、在潛在的候選產品批准之前得到FDA的批准。類似的規定也適用於我們的產品在國外使用或銷售的製造商。我們不控制製造過程,完全依賴我們的第三方製造商遵守適用的法規要求來生產我們的候選產品。如果我們的製造商不能成功地生產出符合我們的規格或FDA和任何適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料,他們可能無法滿足我們的臨牀和商業運營供應要求,並確保其製造設施獲得適用的批准。如果這些設施沒有被批准用於商業生產,我們可能需要尋找替代的製造設施,這可能會導致延遲獲得適用產品候選的批准。
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此外,在我們的任何候選產品獲得上市批准之前和之後,我們的製造商都要接受FDA以及相應的州和外國機構的持續定期檢查,以確保其符合cGMP和類似的法規要求。其中一些檢查可能是未經宣佈的。如果我們的任何製造商未能遵守適用的cGMP或其他監管要求,可能會導致對我們施加制裁,包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、運營限制、供應中斷和刑事起訴,任何這些都可能嚴重影響我們候選產品的可用供應,並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
我們已經開發出一種定製的體內給藥系統,使患者能夠通過皮下輸液自行給藥。在該設備開發期間,我們正在進行和計劃中的臨牀試驗以及EMPAVELI和SYFOVRE的商業投放中使用一種或多種商業可獲得的非卧式輸液泵。如果我們不能推出這種定製的藥物輸送系統,我們可能需要繼續依賴商業上可用的流動輸液泵。對第三方輸液泵的任何依賴都可能涉及幾個風險,包括降低對成本、交付時間表、可靠性和質量的控制。
我們目前和預期未來依賴他人生產EMPAVELI、SYFOVRE或我們的候選產品可能會損害我們未來的利潤率以及我們將EMPAVELI、SYFOVRE或任何其他及時獲得市場批准的產品商業化的能力。
我們候選產品的開發和商業化前景將在很大程度上取決於我們與SOBI的合作和未來合作的成功。
我們已經與SOBI進行了合作,在美國以外的地方共同開發和商業化系統聚乙醇胺計劃,我們可能會尋求進行更多的合作,以開發和商業化我們的某些產品或候選產品。我們可能對我們的合作者(包括SOBI)將致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外,在約定的條款到期之前或之後,我們的合作者可能有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議,包括資金義務。
涉及我們的候選產品的協作會帶來許多風險,包括:
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例如,我們與SOBI的協議可在任何未治癒的實質性違反協議的情況下或在與破產有關的特定情況下提前終止。如果我們不與Sobi保持富有成效的合作關係,或者如果Sobi無法履行其合同義務,或者如果如上所述提前終止協議,我們將被迫在美國以外建立商業基礎設施,以便我們能夠進行Sobi迄今所做的商業化努力,或者我們將需要尋找替代合作伙伴。建立商業基礎設施和我們承擔美國以外的商業化活動將需要大量的資源,包括財務和其他方面,並可能導致我們產生比我們直接銷售系統性PEGCETACO計劃的收入增加更多的費用。在我們擴大商業運營的同時,這也可能導致市場滲透的延遲。在美國以外尋找和獲得替代合作伙伴也可能對系統性pegcetaco計劃的銷售和美國以外的市場滲透產生不利影響。
協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們的合作伙伴,包括SOBI,參與了一項業務合併,它可能會決定推遲、減少或終止我們授權的任何候選產品的開發或商業化。
我們過去已經建立了更多的合作,未來可能會尋求建立更多的合作,如果我們不能以商業合理的條件建立這些合作,我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
我們於2020年10月與SOBI簽署了關於聚乙二醇胺計劃的開發和商業化的合作協議,並指定了其他結構和功能相似的Compstatin類似物或衍生物,用於全身或局部非眼科給藥。我們可能尋求建立一個或多個額外的合作伙伴,用於開發我們的一個或多個候選產品並將其商業化。可能的合作者可能包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。此外,如果我們能夠獲得外國監管機構對候選產品的營銷批准,我們打算與國際生物技術或製藥公司建立戰略合作關係,將這些候選產品在美國以外的地區商業化。
我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議,除其他外,將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括我們的候選產品與競爭候選產品的潛在差異、臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性和此類批准的監管途徑、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。協作者還可以考慮替代候選產品或技術,以獲得可能可用於協作的類似指示,以及對於我們的候選產品,這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。如果我們選擇增加我們的支出,為我們自己的開發或商業化活動提供資金,我們可能需要獲得額外的資本,這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們,或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金,我們可能無法進一步開發我們的候選產品,或者將它們推向市場併產生產品收入。
協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外,最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大,導致未來潛在合作伙伴的數量減少。
我們未來達成的任何合作協議可能會對我們進行潛在合作或以其他方式開發特定候選產品的能力進行限制。
我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作,甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點,我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發,減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃,推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍,或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。
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與我們的知識產權有關的風險
如果我們未能履行我們現有和未來與第三方的知識產權許可義務,我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們與賓夕法尼亞大學或賓夕法尼亞大學簽署了專利許可協議,根據該協議,我們許可在所有領域使用的一系列化合物的專利權。獲得許可的專利權包括已頒發的美國和外國專利,這些專利要求列舉一類化合物,這些化合物一般涵蓋聚乙二醇胺,並具體列舉活性成分。我們可能會在未來簽訂其他許可協議。我們與賓夕法尼亞大學的許可協議規定,我們預計未來的許可協議將迫使我們承擔各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些許可下的義務,我們的許可人可能有權終止這些許可協議,在這種情況下,我們可能無法銷售這些協議涵蓋的任何產品,或者我們的許可人可能會將許可轉換為非獨家許可,這可能會對根據許可協議開發的候選產品的價值產生負面影響。終止這些許可協議或減少或取消我們的許可權利也可能導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。
如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持足夠的專利保護,或者如果專利保護的範圍不夠廣泛,我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品,我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們專利候選產品的專利保護。如果我們不充分保護我們的知識產權,競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢,這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專利地位,我們在美國和海外提交與我們的候選產品有關的專利申請,這些專利對我們的業務非常重要;我們還許可或購買其他公司提交的專利申請。專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。
我們許可專利權的協議可能不會讓我們控制專利的起訴或維護,因此我們可能無法控制提出哪些權利要求或論點,也可能無法從這些專利權獲得、維護或成功實施必要或可取的專利保護。我們沒有也沒有對我們許可的某些專利和專利申請的專利起訴和維護擁有主要控制權,因此不能保證這些專利和申請將以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴。我們不能確定我們的許可人的專利訴訟和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規,或將產生有效和可強制執行的專利。
我們或任何合作伙伴、合作者或被許可人在獲得專利保護之前,可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面,否則就太晚了。因此,我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。此外,在某些情況下,我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴,或維護專利,涵蓋我們未來可能從第三方獲得許可的任何技術。不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。我們與賓夕法尼亞州立大學達成的許可協議規定,賓夕法尼亞州立大學在某些情況下有權控制基礎專利權的準備、起訴和維護。
我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷,或者將來可能會出現這些缺陷,例如在適當的優先權權利要求、發明權、權利要求範圍或專利期限調整方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人,無論是當前的還是未來的,未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權,此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意,則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷,此類專利可能無效和/或不可強制執行,並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力,第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。
生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的。到目前為止,美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。此外,與藥物化合物有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題,近年來這是許多訴訟的主題。因此,我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。
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未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行,除非和直到此類申請的專利頒發。假設滿足其他可專利性要求,目前,第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而,在2013年3月16日之前,在美國,最先發明者享有該專利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表,有時甚至根本不發表。因此,我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明,或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。同樣,我們不能確定我們向其授權或購買專利權的各方是第一個提出相關權利要求的發明的人,還是第一個為這些發明申請專利保護的人。如果第三方已在2013年3月15日或之前就我們的專利或申請中要求的發明提交了專利申請,則此類第三方可以在美國啟動幹預程序,以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請,則此類第三方可以在美國啟動派生程序,以確定我們的發明是否源自他們的發明。
此外,由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的,我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術,它可以用於宣告專利無效,或者可以阻止專利從未決的專利申請中頒發。例如,此類專利申請可能需要向美國專利商標局(USPTO)或世界各地的其他專利局提交第三方預先頒發的先前技術。作為替代或補充,我們可能會在美國或其他地方參與授權後審查程序、異議、派生、訴訟程序、複審、各方之間的審查或幹擾訴訟,挑戰我們擁有權利的專利或專利申請,包括我們賴以保護我們業務的專利。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行,從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力,或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外,考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外,雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工和承包商簽署協議,將此類知識產權轉讓給我們, 我們可能不會成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。因此,我們的知識產權的發明權或所有權在未來可能會受到挑戰。
未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們全部或部分業務的專利,或有效阻止其他公司將競爭產品商業化的專利。我們已頒發的專利或未來可能頒發的任何專利可能被宣佈無效或被狹隘地解釋,因此它們無法為我們提供任何顯著的競爭優勢。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外,外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如,不同法域的專利法,包括歐洲等重要的商業市場,對人體治療方法的可專利性的限制比美國法律更大。
我們已經或可能獲得的已頒發專利或許可可能不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准,銷售他們自己的產品,與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者,我們的競爭對手可能會向FDA提交ANDA,聲稱我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行或未被侵犯,從而尋求銷售任何經批准的產品的仿製藥版本。在這種情況下,我們可能需要捍衞或維護我們的專利,或者兩者兼而有之,包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中,法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行,或者發現我們的競爭對手正在以非侵權的方式競爭。因此,即使我們擁有有效且可強制執行的專利,這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。
根據我們與第三方的一些許可協議的條款,我們的一些第三方許可人在某些情況下有權但沒有義務控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯。即使我們被允許進行此類執法或辯護,我們也需要我們的許可人的合作,並且不能保證我們會以什麼條件獲得它。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護,以保護我們在許可專利中的利益。如果我們不能獲得專利保護,或針對第三方強制執行現有或未來的專利,我們的競爭地位和財務狀況可能會受到影響。
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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性,我們的技術價值可能會受到負面影響,我們的業務也會受到損害。
除了專利提供的保護外,我們的知識產權的某些方面也依賴於商業祕密的保護。我們尋求保護這些商業祕密,部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議,例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、供應商和其他第三方。我們還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議,泄露我們的專有信息,包括我們的商業祕密,我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的,我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外,如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的,我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發,我們的業務和競爭地位可能會受到損害。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用,我們可能會被要求提出侵權索賠,這可能是昂貴和耗時的,並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠,聲稱我們侵犯了他們的專利,此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行,或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中,法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行,而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是,即使這些專利的有效性得到支持,法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求,或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由,裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們的一項或多項專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力,並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣,如果我們主張商標侵權索賠,法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行,或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下,我們最終可能會被迫停止使用此類商標。
即使我們認定侵權行為成立,法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令,而只判給金錢賠償,這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外,由於知識產權訴訟需要大量的披露,我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對我們普通股的股價產生不利影響。此外,不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠,這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴,這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。
如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權,這類訴訟可能代價高昂且耗時,並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們在不侵犯第三方知識產權和其他專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售我們產品的能力。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利,以及與用於治療我們正在開發的產品或候選產品的疾病適應症的化合物和方法有關的專利申請,或者與可能覆蓋我們的候選產品或補體抑制方法的補體抑制的使用有關的專利申請。例如,我們知道一項美國專利,其權利要求可能被解釋為涵蓋pegcetaco plan。儘管我們認為,如果這些權利要求被解釋為涵蓋pegcetaco plan,由於在美國專利優先權日期一年多之前就可以獲得的各種現有技術披露,這些權利要求將是無效的,但不能保證法院會同意。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋我們的產品或候選產品或它們的使用方法或我們補充抑制的方法,我們可能無法在沒有獲得許可的情況下按計劃自由製造或營銷我們的產品或候選產品,這可能無法按商業合理的條款提供,或者根本不能。
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目錄表
在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟,我們可能會成為與我們的產品或候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅,包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。可能存在與使用或製造我們的產品或候選產品相關的第三方專利或專利申請,這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈,因此可能存在當前正在處理的專利申請,這些申請可能會導致我們的候選產品可能被指控侵權的已頒發專利。此外,第三方可能會在未來獲得專利,並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此,第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響,這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利,包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋,解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴,我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張,或者專利主張無效或不可執行,而我們可能無法做到這一點。證明無效性是困難的。例如,在美國,, 要證明專利的無效性,就必須出示明確而令人信服的證據,以推翻已頒發專利所享有的有效性推定。即使我們在這些訴訟中勝訴,我們也可能會招致鉅額成本,我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中,這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外,我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。
如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權,我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權的候選產品或產品,包括法院命令。或者,我們可能需要從該第三方獲得許可,才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品或產品。然而,我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術;或者,或者另外,它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外,如果我們被發現故意侵犯專利,我們可能被判承擔金錢損害賠償責任,包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們將產品或候選產品商業化,或者迫使我們停止一些業務運營,這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密,可能會對我們的業務產生類似的負面影響。
我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的,可能會受到聯邦法規的約束,如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權,使我們不得不在報告要求方面花費資源,並限制我們與外國製造商簽訂合同的能力。
我們與我們的產品和候選產品相關的一些許可內知識產權部分由美國政府提供資金,因此,根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》,這些知識產權將受到某些聯邦法規的約束。因此,根據貝赫-多爾法案,美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。《貝赫-多爾法案》規定,在嚴格限制的情況下,美國政府可以要求專利所有人對通過政府資助的計劃發現的知識產權授予第三方獨佔、部分獨佔或非獨佔權利。如果美國政府確定有必要採取行動,因為專利所有者未能實現新發明的實際應用,或者因為有必要採取行動來緩解健康擔憂或滿足公眾的安全需求,則美國政府可以行使其遊行權利。在政府資助的計劃下發現的知識產權也受到某些報告要求的約束,遵守這些要求可能需要我們或我們的許可人花費大量資源。此類知識產權也受到美國行業偏好的影響,這可能會限制我們與外國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。賓夕法尼亞州立大學已經要求豁免美國的製造要求,但不能保證這種豁免會得到批准。
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美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值,從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣,我們的成功在很大程度上依賴於知識產權,特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性,也涉及法律上的複雜性,因此成本高昂、耗時長,而且具有內在的不確定性。美國最近的專利改革立法,包括《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》,可能會增加這些不確定性和成本。美國發明法於2011年9月16日簽署成為法律,許多實質性變化於2013年3月16日生效。《美國發明法》在一定程度上改革了美國專利法,將美國專利制度從“先發明”制度改為“第一發明人申請”制度,擴大了現有技術的定義,並發展了授權後審查制度。這項立法改變了美國專利法,可能會削弱我們為2013年3月16日之後提交的申請在美國獲得專利保護的能力。
此外,《美國發明法》還設立了新的程序來質疑美國已發行專利的有效性,包括授權後複審和當事各方之間的複審程序,一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發行專利的部分或全部權利要求。對於生效日期為2013年3月16日或更晚的專利,第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。如果專利的有效申請日期在2013年3月16日之前,可以在專利發佈後立即提交各方之間的審查申請。對於有效提交日期為2013年3月16日或更晚的專利,可以在提交授予後審查申請的九個月期限屆滿後提交當事各方之間的審查申請。授權後複審程序可以以任何無效理由提起,而當事各方之間的複審程序只能根據已公佈的現有技術和專利提出無效質疑。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在沒有對美國專利在美國聯邦法院訴訟中的有效性的推定的情況下審查專利主張,並使用比在美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此,通常認為競爭對手或第三方在USPTO授權後審查或各方間審查程序中更容易使美國專利無效,而不是在美國聯邦法院的訴訟中無效。如果我們的任何專利在這樣的USPTO訴訟中受到第三方的挑戰,不能保證我們或我們的許可人或合作者會成功地捍衞該專利,這將導致我們失去被質疑的專利權。
近年來,美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決,要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍,要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外,最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改,如果被採納,可能會影響我們執行專利的能力。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外,這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動,管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化,從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權
在世界所有國家對我們的產品或候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步,而且我們在美國以外的一些國家的知識產權沒有美國那麼廣泛。對專利性的要求在某些國家可能有所不同,特別是在發展中國家;因此,即使在我們確實尋求專利保護的國家,也不能保證任何專利將與涵蓋我們產品的權利要求一起發佈。競爭對手可以在我們沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品,並進一步將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭,未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。
此外,我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外,美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區,許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國等發展中國家在內的一些國家的法律制度不贊成專利等知識產權的強制執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如,許多外國國家都有強制許可法,根據這些法律,專利權人必須向第三方授予許可。因此,我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發和銷售自己的產品,此外,如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足,競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭,而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
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我們通過其許可專利權的協議可能不會賦予我們足夠的權利,以允許我們在所有相關司法管轄區根據要求的不同而強制執行我們的許可專利,或為聲稱這些專利無效(或控制強制執行或辯護)的任何索賠辯護。例如,根據Sobi的合作,我們保留起訴和捍衞其專利和其他知識產權的主要權利,但Sobi擁有針對美國以外的競爭性侵權強制執行此類權利的主要權利。
在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟,無論成功與否,都可能導致鉅額成本,並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外,此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險,我們的專利申請可能面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外,雖然我們打算在我們產品的主要市場保護我們的知識產權,但我們不能確保我們能夠在我們可能希望在其中銷售產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此,我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。
如果我們沒有為我們的產品或我們可能開發的候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權,我們的業務可能會受到實質性的損害。
根據FDA對我們的產品或我們可能開發的候選產品的上市批准的時間、期限和細節,我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年,作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。專利期延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘專利期,只能延長一項專利,且延期僅適用於涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。但是,我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外,專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長,或者任何此類延長的期限比我們要求的要短,我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。
我們可能會受到第三方的索賠,聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權,或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們的許多員工,包括我們的高級管理人員,以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司,包括一些可能是競爭對手或潛在競爭對手的公司。其中一些員工,包括我們的每一位高級管理層成員,簽署了與以前的僱傭有關的所有權、保密、競業禁止和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術,但我們或這些員工可能會被指控使用或披露任何此類第三方的知識產權,包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方,我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層的注意力。
此外,雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議,但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議,這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠,訴訟也可能導致鉅額費用,並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。
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獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求,如果不符合這些要求,我們的專利保護可能會減少或取消。
在專利和申請的有效期內,需要分幾個階段向USPTO和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和申請的政府費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中和專利發佈後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下,根據適用的規則,可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失失效,但在某些情況下,不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效,從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、不支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持涵蓋我們產品和候選產品的專利和專利申請,我們的競爭地位將受到不利影響。
如果我們不能以合理的商業條款從第三方獲得許可,或未能履行我們在此類協議下的義務,我們的業務可能會受到損害。.
我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化,在這種情況下,我們將被要求從這些第三方獲得許可。如果我們無法許可此類技術,或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術,我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可,我們可能無法開發或商業化受影響的產品或候選產品,這可能會對我們的業務造成實質性損害,擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令,或者就我們的銷售而言,我們有義務支付版税和/或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,這可能使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。
如果我們未能履行許可協議下的義務,我們的交易對手可能有權終止這些協議,在這種情況下,我們可能無法開發、製造或營銷,或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品,或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的產品或候選產品的價值產生重大不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議,導致我們失去這些協議下的權利,包括我們對重要知識產權或技術的權利,或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。
與我們候選產品的監管審批和營銷相關的風險以及其他法律合規性問題
監管審批過程昂貴、耗時且不確定,可能會阻止我們或我們的合作者(如Sobi)獲得將pegcetaco plan或我們開發的任何候選產品商業化的批准。因此,我們無法預測我們或我們的合作者將在何時、是否以及在哪些地區獲得營銷批准,以將pegcetaco plan或我們開發的任何其他候選產品商業化。
產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷都受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。在我們或他們獲得FDA的保密協議批准或美國以外適用監管機構的營銷批准之前,我們不允許在美國或其他國家/地區銷售我們的候選產品。我們的候選產品處於不同的開發階段,並受到藥物開發固有的失敗風險的影響。FDA於2021年5月批准了EMPAVELI,EMA於2021年12月批准了ASPAVELI。FDA於2023年2月批准了SYFOVRE。
無論是在美國還是在國外,獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准,這可能需要很多年的時間,而且可能會根據各種因素而有很大的不同,包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。為了獲得上市批准,需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息,包括生產信息,以確定候選產品的安全性和有效性。FDA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效、只有適度有效,或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵,使我們無法獲得上市批准,或阻止或限制商業用途。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的,或者受到限制或批准後的承諾,從而使批准的產品在商業上不可行。
此外,開發期間市場審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化,或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化,都可能導致
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延遲批准或拒絕申請。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,可以拒絕接受任何申請,也可以決定我們的數據不足以獲得批准,需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外,對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們的合作者最終獲得的任何營銷批准都可能受到限制,或受到限制或批准後的承諾,從而使批准的產品在商業上不可行。此外,如果我們尋求開發用於交付候選產品的組合藥物-設備產品,或者我們依賴之前獲得許可的設備來交付候選產品,我們也將依賴於FDA對此類產品的批准或批准。
根據我們與Sobi的協議,Sobi負責尋求美國以外的監管機構對系統性pegcetaco計劃的批准。延遲獲得或未能獲得所需的批准和許可可能會對我們或我們的合作者(包括SOBI)從特定候選產品創造收入的能力產生負面影響,這可能會對我們的財務狀況造成重大損害,並對我們的股價造成不利影響。
如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准,我們的候選產品將無法在海外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准。
為了在歐盟和其他外國司法管轄區營銷和銷售EMPAVELI、SYFOVRE、PEGCETACOPLAN等適應症產品或我們的任何其他產品,我們和我們的合作伙伴(如SOBI)必須獲得單獨的營銷批准,並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異,可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外,在美國以外的許多國家,產品必須獲得報銷批准,才能在該國獲得銷售許可。我們和我們的合作者,如SOBI,可能不會及時獲得美國以外監管機構的批准,如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准,美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能會申請營銷批准,但不會獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。
此外,由於英國退出歐盟,我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險,通常被稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起,藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械,根據國內法,英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士,而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂),或HMR,作為管理藥品的基礎。在聯合王國退出歐盟之前就已經存在的管理醫藥產品的歐洲聯盟法律文書主體的國內法中納入了《HMR》。由於英國脱歐或其他原因,在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤,都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力,這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。
我們預計,在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時,我們將面臨額外的風險,包括關税、貿易壁壘和監管要求;經濟疲軟,包括通貨膨脹,或特別是外國經濟和市場的政治不穩定;居住或旅行在美國境外的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況;外匯波動,可能導致運營費用增加和收入減少,以及在另一個國家開展業務的其他義務;以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。
我們或我們的合作者可能無法為我們的候選產品獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物獨家經營權,即使我們這樣做了,這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》,如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物,FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國,罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。FDA已批准派西他可計劃治療PNH和C3腎小球病變的孤兒藥物。我們或我們的合作者可能會為其他適應症和其他候選產品尋求pegcetaco plan的孤兒藥物名稱,但可能無法獲得此類名稱。
即使我們或我們的合作者獲得了候選產品的孤兒藥物指定,例如用於治療PNH的聚乙二醇胺計劃,我們或他們也可能無法獲得該候選產品的孤兒藥物排他性。通常,具有孤兒藥物名稱的產品只有在其具有孤兒藥物名稱的適應症獲得第一次上市批准時才有權獲得孤兒藥物獨家經營權,在這種情況下,FDA或EMA將被禁止在適用的專營期內批准針對該適應症的同一藥物的另一種營銷申請。適用的專營期為
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在美國呆了七年,在歐洲呆了十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準,或者如果該藥物的利潤足夠高,從而不再有理由獲得市場排他性,那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求,則可能會失去孤兒藥物的排他性。
即使我們或我們的合作者獲得了一種產品的孤兒藥物排他性,這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭,因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後,如果FDA得出結論認為,後一種藥物在臨牀上更優越,因為它被證明更安全、更有效,或者對患者護理做出了重大貢獻,FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。
FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此,該裁決認為,為了確定排他性範圍,術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”,FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。因此,法院得出結論,孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況,而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定,但它們尚未成為法律。2023年1月23日,FDA宣佈,在超出該法院命令範圍的事項中,FDA將繼續適用其現有法規,將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策,也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化,我們的業務可能會受到不利影響。
即使我們或我們的合作者為我們的候選產品獲得了營銷批准,對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們生產和營銷產品的方式,這可能會削弱我們創造收入的能力。
一旦批准上市,批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。因此,我們和我們的合作伙伴必須遵守有關我們或他們營銷的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制,必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此,我們和我們的合作者將不能推廣我們開發的用於未經批准的適應症或用途的任何產品。我們僅限於根據EMPAVELI和SYFOVRE在每個司法管轄區批准的標籤進行促銷,不得以標籤上所述以外的任何指示進行促銷。ASPAVELI在歐盟的標籤比在美國的EMPAVELI標籤更有限。
此外,經批准產品的製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求,包括確保質量控制和製造程序符合cGMP,其中包括與質量控制和質量保證有關的要求,以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、我們的合作者及其合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查,以監督和確保遵守cGMP。
因此,鑑於EMPAVELI和SYFOVRE的上市批准,並假設我們或我們的合作者獲得了我們的一個或多個其他候選產品的上市批准,我們、我們的合作者以及我們的合同製造商將繼續在所有合規領域投入時間、金錢和精力,包括製造、生產、產品監督和質量控制。
如果我們和我們的合作者不能遵守審批後的監管要求,我們和我們的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准,我們或我們的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制,這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外,遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。
EMPAVELI、SYFOVRE和我們或我們的合作者未來獲得市場批准的任何其他候選產品可能會受到上市後限制或退出市場,如果我們或我們的合作者未能遵守監管要求,或者如果我們或他們的產品在獲得批准後遇到意想不到的問題,我們或我們的合作者可能會受到重大處罰。
EMPAVELI、SYFOVRE和我們或我們的合作者獲得市場批准的任何其他候選產品,以及這些產品的製造流程、批准後研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等,都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。對於EMPAVELI、SYFOVRE和任何其他獲得市場批准的候選產品,批准可能會受到指定用途的限制
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產品可上市或符合批准條件,包括實施風險評估和緩解戰略的要求
FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測,以監測產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動,以確保產品的製造、銷售和分銷僅適用於批准的適應症,並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制,如果我們或我們的合作伙伴沒有銷售我們的任何候選產品,而我們或他們只獲得了其批准的適應症的上市批准,我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規,包括《虛假索賠法》,可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。
此外,後來發現我們的產品或其製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題,或未能遵守法規要求,可能會產生各種結果,包括:
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足,包括政府關門或這些機構運營的其他中斷,可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力,阻止新產品和服務的及時開發或商業化,或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能,這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響,包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力,以及法定、監管和政策變化。因此,該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。此外,政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金,包括那些為研發活動提供資金的機構,都受到政治進程的影響,而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。例如,在過去的幾年裏,美國政府已經關閉了幾次,某些監管機構,如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會,不得不讓關鍵員工休假,停止關鍵活動。如果政府長期停擺,可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
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此外,未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力,以便適當地資本化和繼續我們的業務。
另外,為了應對新冠肺炎疫情,一些公司在2020年和2021年宣佈收到了完整的回覆信,原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其申請的必要檢查。截至2021年5月,美國食品和藥物管理局指出,它正在繼續確保根據其用户收費性能目標,及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請,並進行關鍵任務的國內外檢查,以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而,FDA可能無法繼續目前的步伐,審查時間表可能會延長,因此FDA可能無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情,並可能會在監管活動中遇到延誤。
2023年1月30日,拜登政府宣佈,將於2023年5月11日結束與新冠肺炎相關的公共衞生緊急聲明。2023年1月31日,美國食品和藥物管理局表示,它將很快發佈聯邦註冊通知,描述公共衞生突發事件的終止將如何影響該機構的新冠肺炎相關指南,包括臨牀試驗指南及其更新。目前,尚不清楚這些發展將如何影響我們開發和商業化我們的候選產品的努力。
如果政府長期停擺或發生其他中斷,可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構,如美國證券交易委員會,這也可能通過延遲影響我們的業務 在必要的程度上審查我們的公開備案文件,以及我們進入公開市場的能力。
當前和未來的法律可能會增加我們和我們的合作者獲得候選產品的報銷和商業化的難度和成本,並影響我們或他們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區,已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和法規變化以及擬議的變化,這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批,限制或規範審批後的活動,並影響我們或我們的合作者銷售EMPAVELI、SYFOVRE或我們或他們獲得營銷批准的任何其他產品的能力。我們預計,當前的法律,以及未來可能採取的其他醫療改革措施,可能會導致更嚴格的覆蓋標準,並對我們或我們的合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限,我們的業務可能會受到實質性的損害。
2010年3月,總裁·奧巴馬簽署了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》,或統稱為《患者保護和平價醫療法案》。這項立法導致每個財年向提供者支付的醫療保險總金額減少高達2%,於2013年4月生效,並將一直有效到2031年。根據目前的立法,醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。根據CARE法案和隨後的立法,這些聯邦醫療保險自動減支的削減暫停到2022年6月底,此後恢復2%的全部削減。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險,並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格,或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
自ACA頒佈以來,已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動,以廢除和取代該法律的條款。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施,包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而,在2021年1月28日,總裁·拜登撤銷了這些命令,併發布了一項新的行政命令,指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策,並考慮採取行動保護和加強美國人獲得醫療保健的機會。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期,以應對新冠肺炎疫情。我們無法預測聯邦機構將如何迴應這樣的行政命令。
此外,在美國以外,包括歐盟國家在內,處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間
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藥品上市批准的收據。為了在一些國家獲得報銷或定價批准,我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗,將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價水平不令人滿意,我們的業務可能會受到實質性損害。
處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響,如果獲得批准,可能會影響我們產品的價格。
在美國,處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查,並提議並頒佈了州和聯邦立法,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年,總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令,這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則,該規則實施了價格最惠國模式,將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎,從2021年1月1日起生效。然而,這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束,2021年12月29日,CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示,隨着這一規則的發佈,它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇,並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外,2020年10月,HHS和FDA發佈了一項最終規則,允許各州和其他實體制定第804條進口計劃,即SIP,將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題,但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律,允許從加拿大進口藥物,目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外,2020年11月20日,HHS敲定了一項法規,取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護,直接或通過藥房福利經理,除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日,以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港,以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港,該安排的實施已被通脹降低法案(IRA)推遲到2032年1月1日。
2021年7月9日,總裁·拜登簽署了14063號行政命令,其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃,以打擊“處方藥定價過高,加強國內藥品供應鏈,降低聯邦政府為此類藥品支付的價格,並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日,HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是:(A)通過支持與製造商的藥品價格談判,使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平;(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革,改善和促進整個處方藥行業的競爭;(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法,促進科學創新,以促進更好的醫療保健和改善健康。
最近,2022年8月16日,《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響,D部分是一項計劃,有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外,愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始),價格可以談判,但有上限;根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期);並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體來説,在價格談判方面,國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格,這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥,並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格,隨後是2027年的15種D部分藥物,2028年的15種B部分或D部分藥物,以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品,但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此,由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格,如果我們的產品是Medicare價格談判的對象,我們將完全面臨政府行動的風險。此外,考慮到可能存在的風險,愛爾蘭共和軍的這些規定也可能進一步增加我們
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如果我們的藥品在上市九年後才定價,我們的藥品將無法實現預期的回報,或者保護我們產品的專利的全部價值也無法實現。
此外,這項立法還規定,如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”,或者加價幅度超過通脹,那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定,2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元,此後從2025年開始,上限為每年2000美元。在州一級,各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外,地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准,可能會降低對我們產品的最終需求,或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施,其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額,這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
在美國以外的國家,特別是歐盟國家,處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家,在收到產品上市許可後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准,我們可能需要進行一項臨牀試驗,將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價設定在不令人滿意的水平,我們的業務可能會受到損害,可能是實質性的。
我們與客户和第三方付款人等的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束,這可能會使我們面臨懲罰,包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、罰款、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外、削減或限制我們的業務,以及利潤和未來收益的減少。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户(如果有)的安排將使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的影響。法律和法規可能會約束我們進行臨牀研究、營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的任何產品的業務或財務安排和關係。這些措施包括:
《反回扣條例》。聯邦《反回扣條例》除其他事項外,禁止個人和實體明知和故意索取、提供、收受或提供報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣),直接或間接地以現金或實物形式誘使或獎勵,或作為回報,轉介個人購買或購買、租賃或訂購可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦保健計劃支付的商品、設施、物品或服務;
虛假申報法。聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法,包括聯邦民事虛假索賠法,規定了刑事和民事處罰,包括通過民事舉報人或魁擔對個人或實體提起訴訟,原因除其他外,包括故意提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款申請,或對虛假索賠的付款做出虛假陳述或記錄材料,或避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務,潛在責任包括強制性三倍損害賠償和每項索賠的重大處罰;
HIPAA。1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案,或HIPAA,除其他外,對執行計劃或作出與提供或支付醫療保健福利、項目或服務有關的重大虛假陳述,規定刑事和民事責任。此外,經《經濟和臨牀健康信息技術法》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》還規定,在維護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面,涉及到使用或披露受保護健康信息的某些職能或活動,包括強制性合同條款和技術保障,所涵蓋的實體及其業務夥伴必須承擔義務;
透明度要求。聯邦《醫生支付陽光法案》要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向某些醫療保健提供者和教學醫院支付或轉移價值有關的信息,以及關於醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息;
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類似的國家法律和外國法律。類似的州和外國欺詐和濫用法律法規,如州反回扣和虛假索賠法律,可適用於銷售或營銷安排,以及涉及由非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務的索賠,通常範圍廣泛,由許多不同的聯邦和州機構以及通過私人訴訟執行。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南,並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。此外,一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下,州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往沒有得到HIPAA的先發制人,從而使合規工作複雜化。
由於這些法律的範圍廣泛,而法定例外情況和可供選擇的避風港有限,我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規,我們可能會受到懲罰,包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務,任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
歐洲聯盟禁止向醫生提供福利或利益,以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄,例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。
在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外,與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局,並予以批准。
這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規,這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論,我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督,如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束,以解決以下指控:不遵守這些法律、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害、聲譽損害,以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的,可能需要大量的財政和人力資源。因此,即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟,我們的業務也可能受到損害。此外,如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律,他們可能會受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律產生的債務可能導致重大成本或運營中斷,這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
隨着CREATES法案的通過,我們可能面臨競爭對手的訴訟和損害賠償,他們可能會聲稱我們沒有按照商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品,以支持他們的ANDA和505(B)(2)應用程序的測試。
2019年12月,前總裁·特朗普簽署了旨在促進仿製藥和生物相似產品開發的立法。該法案以前被稱為CREATES Act,授權簡化新藥申請(ANDA)的發起人和505(B)(2)申請對持有NDA的公司提起訴訟,這些公司拒絕以商業合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的參考藥物。FDA藥品短缺清單上的藥品產品不受這些新規定的約束,除非該產品連續六個月以上被列入清單,或者FDA確定該產品的供應有助於緩解或防止短缺。
要根據法規提起訴訟,ANDA或505(B)(2)贊助商必須採取某些步驟來請求參考產品,如果產品屬於風險評估和緩解戰略涵蓋的產品,幷包含確保安全使用的要素,則包括獲得FDA的授權以獲取參考產品。如果保薦人確實因未能提供參考產品而提起訴訟,保密協議持有人可以獲得某些肯定的抗辯,這些抗辯必須有優勢證據來證明。如果保薦人在訴訟中獲勝,它有權獲得法院命令,指示保密協議持有人提供,
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立即按照商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的適用產品,外加合理的律師費和費用。
此外,新的法定條款授權聯邦法院向產品開發商支付“足以阻止”NDA持有者拒絕以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的產品的金額,如果法院根據絕大多數證據發現NDA持有者沒有合法的商業理由推遲提供產品或未能遵守法院的命令。就法規而言,術語“商業上合理的、基於市場的條款”被定義為(1)產品的非歧視價格等於或低於最近的批發採購成本,(2)符合法定時間表的交貨時間表,以及(3)不附加銷售條件。
儘管我們打算完全遵守這些新的法定條款的條款,我們仍然面臨潛在的訴訟和競爭對手的損害,他們可能會聲稱我們沒有以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品,以支持ANDA和505(B)(2)申請的測試。此類訴訟將使我們面臨額外的訴訟成本、損害賠償和聲譽損害,這可能導致收入下降。Creates Act可能會導致與EMPAVELI、SYFOVRE和我們的任何候選產品的仿製藥競爭,如果獲得批准,這可能會影響我們實現產品收入最大化的能力。
遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任,或抑制我們在全球收集和處理數據的能力,而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰,這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束,這些法律法規對個人信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求,包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。世界各地的司法管轄區隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展,人們越來越關注隱私和數據保護問題,這可能會影響我們的業務。如未能遵守任何此等法律及法規,可能會對本公司採取執法行動,包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失,而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。
美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是,根據HIPAA頒佈的條例規定了隱私和安全標準,限制使用和披露單獨可識別的健康信息或受保護的健康信息,並要求實施行政、物質和技術保障措施,以保護受保護的健康信息的隱私,並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜,可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。
如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全,我們可能被發現違反了我們的合同。此外,如果我們不遵守適用的隱私法,包括適用的HIPAA隱私和安全標準,我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害,對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外,州總檢察長有權提起民事訴訟,尋求禁令或損害賠償,以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外,我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂,需要不斷修改我們的政策、程序和系統。
2018年,加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act),簡稱CCPA,於2020年1月1日生效,對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與GDPR中的要求類似,包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享這些信息的通知,以及賦予數據當事人請求獲取此類個人信息的權利,並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月,加州選民通過了一項投票倡議,通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA),並大幅擴大了CCPA,納入了類似GDPR的額外條款,包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的,並與收集或處理的目的相稱,為敏感個人信息提供額外保護,並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA,這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。此外,包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州和康涅狄格州在內的其他州已經通過了州隱私法。弗吉尼亞州的隱私法也於2023年1月1日生效, 其他三個州的法律將於今年晚些時候生效。其他州將在未來考慮這些法律,國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。這些法律可能會影響我們的業務
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活動,包括確定研究對象、與業務合作伙伴的關係,以及最終營銷和分銷我們的產品。
與美國的法律類似,歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區的個人有關的個人數據,包括個人健康數據,以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理,受2018年5月生效的GDPR監管,並要求在我們行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面承擔義務。GDPR規定了繁重的問責義務,要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求,我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知,要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款,以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。
GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟尚未發現有足夠數據保護立法的國家(如美國)進行了限制。人們持續關注公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月,歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護機制(EU-U.S.Privacy Shield)無效,該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的決定也讓人們對從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據傳輸方式--標準合同條款--的長期可行性提出了質疑。雖然我們並沒有根據隱私保護盾進行自我認證,CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查,並增加我們遵守數據隱私立法的成本,以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。
此外,2022年10月,總裁·拜登簽署了一項行政命令,實施歐盟-美國數據隱私框架,該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐共體於2022年12月啟動了為歐盟-美國數據隱私框架通過充分性決定的進程。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定,以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。
隨着英國退出歐盟,2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理,幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。關於數據傳輸,英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定,確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR。這些充分性決策的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。
除了GDPR,世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本,但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動,影響我們開展業務活動的能力,包括我們的臨牀試驗和商業產品的銷售和分銷。
雖然我們繼續處理最近數據隱私法規變化的影響,但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰,數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局,我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險,如果我們被發現違反法律,可能會受到重大處罰。同樣,如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律,我們可能會受到此類法律的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令,要求我們改變我們的做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用,其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律,政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源,併產生負面宣傳,這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。
與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
由於我們從事重大的跨境和國際活動,我們將面臨與國際業務有關的風險,包括:
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管理我們國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造和銷售某些產品,並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。
隨着我們將業務擴展到美國以外的地區,我們必須投入更多的資源,以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西,目的是影響外國實體的任何行為或決定,以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款,這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄,併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》由司法部和美國證券交易委員會共同執行。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難,特別是在腐敗是公認問題的國家。此外,《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰,因為在許多國家,醫院診所、大學和類似機構由政府運營,醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗、監管批准、銷售和營銷以及其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項,並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。由於FCPA適用於間接支付,使用第三方和其他合作者可能會增加潛在的FCPA風險,因為我們可能要為不遵守FCPA要求的第三方行為承擔責任。
如果不遵守管理國際商業慣例的法律,可能會受到重大處罰,包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利,直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止,將對我們的運營產生負面影響,並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。
與《反海外腐敗法》一樣,英國《反賄賂法》和世界各地的其他反腐敗法律也同樣禁止為獲得不正當商業利益而提供或支付的提議和付款,包括向醫療保健專業人員和其他政府和
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非政府官員。這些其他反腐敗法律還可能導致鉅額經濟處罰和其他附帶後果。
各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播,或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息,以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。隨着我們擴大在美國以外的業務,這將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律,這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品,這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。
如果不遵守有關國際商業慣例的法律,可能會受到重大的民事和刑事處罰,並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。
由於許可要求,我們受到政府的進出口管制,這可能會削弱我們或我們的合作者在國際市場上的競爭能力,如果我們或他們不遵守適用的法律,我們或他們將承擔責任。
我們的產品受出口管制和進口法律法規的約束,包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品出口到美國以外的地方必須遵守這些法律法規。如果我們或我們的合作者未能遵守這些法律和法規,我們或他們以及我們或他們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰,包括可能失去出口或進口特權;可能會對我們或我們的合作者以及各自負責的員工或經理處以罰款;在極端情況下,可能會監禁負責任的員工或經理。
我們已經並將繼續在包括俄羅斯和其他東歐國家在內的不同司法管轄區進行臨牀試驗。為了應對俄羅斯和烏克蘭之間的衝突,美國、歐盟和其他司法管轄區對俄羅斯、烏克蘭和白俄羅斯的某些官員、個人、實體、地區和行業實施了經濟制裁和其他限制。這種制裁,以及可能頒佈的任何進一步限制,可能會對我們在某些司法管轄區開展臨牀計劃的能力產生不利影響。我們將繼續密切關注烏克蘭的地緣政治局勢及其對我們臨牀試驗業務的影響。
此外,我們產品的變化或適用的進出口法律法規的變化可能會導致在國際市場上引入、提供或銷售我們的產品的延遲,阻止客户使用我們的產品,或者在某些情況下,完全阻止向某些國家、政府或個人出口或進口我們的產品。對我們出口、提供或銷售產品能力的任何限制都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規,我們可能會受到罰款或處罰,或者產生可能損害我們業務的成本。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束,包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來,我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料,包括化學品和生物材料,還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同,我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下,我們可能要對由此造成的任何損害負責,任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
我們維持工人賠償保險,以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用,但該保險可能無法提供足夠的潛在責任保險。然而,我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外,為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規,我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外,不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
我們的員工或顧問可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求,這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險,包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的類似規定,向FDA或
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吾等除向吾等披露財務信息或數據外,吾等並不指本公司遵守制造標準,遵守聯邦及州醫療欺詐及濫用法律及法規,以及由相若的外國監管機構制定及執行的類似法律及法規,準確報告財務信息或數據,或向吾等披露未經授權的活動。員工或顧問的不當行為也可能涉及對在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用,這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律,以及非美國司法管轄區的要求,包括歐盟數據保護指令。並非總是能夠識別和阻止員工或顧問的不當行為,我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為準則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動,而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利,這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響,包括施加鉅額罰款或其他制裁。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的成功有賴於我們留住高管團隊以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴我們高管團隊的藥物研發和業務發展專業知識,包括塞德里克·弗朗索瓦醫學博士、我們的總裁和首席執行官。我們管理團隊的成員是“隨意”聘用的,這意味着他們中的任何人都可以在任何時間終止他或她在我們公司的工作,無論是通知還是不通知,以及任何原因或沒有任何原因。在未來,我們可能會依賴於我們管理、科學和開發團隊的其他成員。
我們在生物技術和製藥行業的競爭力取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。近年來,我們行業的管理人員流失率很高。如果我們失去了一名或多名高管或其他關鍵員工,我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外,更換高管或其他關鍵員工可能很困難,而且可能需要較長的時間,因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈,鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭,我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵員工。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。
我們依靠顧問和顧問,包括科學和臨牀顧問,幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於其他實體,並可能根據與這些實體的諮詢或諮詢合同做出承諾,這可能會限制我們對他們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才,我們開發和商業化我們的候選產品的能力將受到限制。
我們預計將繼續擴大我們的組織,因此,我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將繼續大幅增長,特別是在藥品製造、臨牀、監管事務和銷售、營銷和分銷領域。2022年,我們的員工人數從2021年12月31日的476人增加到2022年12月31日的767人。我們預計2023年員工數量將繼續增加。我們的主要辦事處位於馬薩諸塞州,我們在加利福尼亞州、澳大利亞和瑞士設有額外的辦事處。為了管理這些增長活動和辦公室分離,我們必須繼續執行和改進我們的管理、業務和財務系統,並繼續招聘和培訓更多的合格人員。我們的管理層可能需要投入大量精力來管理這些增長活動。由於我們的財務資源有限,以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限,我們可能無法有效地管理我們業務的擴張,留住關鍵員工,或尋找、招聘和培訓更多合格的人員。我們無法有效地管理我們業務的擴張,可能會導致我們的基礎設施薄弱,導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長還可能需要大量的資本支出,並可能從其他項目中轉移財務資源,例如開發更多的候選產品。如果我們不能有效地管理我們的預期增長,我們的支出可能會比預期的增長更多,我們的創收能力可能會降低,我們可能無法實施我們的業務戰略,包括我們候選產品的成功商業化。
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我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求,這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨的風險是,我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事欺詐或其他不當行為,包括故意未能遵守FDA或類似非美國監管機構的法規、向FDA或類似的非美國監管機構提供準確信息、未遵守我們制定的製造標準、未遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由可比非美國監管機構制定和執行的類似法律法規、未能準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息,這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的,我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟,這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律、標準或法規而引起的。考慮到我們公司規模的快速增長,這些風險可能會特別嚴重。如果對我們提起任何此類行動,而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利,這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響,包括施加重大的刑事、民事和行政制裁,包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁以及被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外。, 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束,以解決有關不遵守這些法律的指控、聲譽損害,以及我們可能被要求縮減或重組我們的業務,則會有額外的報告要求和監督。
我們可能會進行收購,這可能會擾亂我們的業務,導致我們的股東股權被稀釋,或者減少我們的財務資源。
在未來,我們可能會進行交易以獲得其他業務、產品或技術。由於到目前為止,我們還沒有進行任何收購,我們成功進行收購的能力尚未得到證實。如果我們確實找到了合適的候選人,我們可能無法以有利的條件進行這樣的收購,甚至根本不能。我們進行的任何收購都可能不會增強我們的競爭地位,客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與收購相關的債務,或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券,這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因被收購企業未發現的債務而蒙受損失,而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外,我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功整合到我們現有的業務中。收購還可能轉移管理層對日常職責的注意力,增加我們的支出,減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模,也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。
與我們普通股所有權相關的風險
活躍的普通股交易市場可能是不可持續的。如果活躍的交易市場不能持續,我們未來籌集資金的能力可能會受到損害。
我們的股票於2017年11月9日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限,我們股票的活躍交易市場可能無法持續,這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力,從而影響股東出售其股票的能力。不活躍的普通股交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力,並削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。
我們普通股的交易價格波動很大,這可能會給我們的股東帶來重大損失。
我們普通股的交易價格一直很不穩定,而且可能會繼續波動,並可能受到各種因素的廣泛波動,其中一些因素不是我們所能控制的。一般的股票市場,特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動,這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動,我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響,包括:
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我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
過去,證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關,因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟,可能會導致鉅額成本,並轉移管理層的注意力和我們的資源,這可能會損害我們的業務。
我們在使用我們的資金方面擁有廣泛的自由裁量權,可能無法有效地使用它們。
我們的管理層將在運用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權,並可能以不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式使用我們的資金。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金,可能會導致財務損失,這可能會損害我們的業務,導致我們的普通股價格下跌,並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前,我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的資金。
作為一家上市公司,我們的運營成本增加了,我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。
作為一家上市公司,我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。2002年薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求,包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員致力於並將需要繼續投入大量時間來實施這些合規倡議。此外,這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本,並使一些活動更加耗時和昂貴。
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如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷,可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響,我們履行報告義務的能力可能會受到負面影響,每一項都可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。
重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合,使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。因此,重大弱點增加了我們報告的財務信息包含重大錯誤的風險。
我們定期審查和更新我們的內部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外,根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案,我們必須每年報告我們對財務報告的內部控制。我們的內部控制制度,無論其設計和運作如何良好,都在一定程度上建立在某些假設的基礎上,幷包括依賴於第三方信息的要素。我們的制度只能提供合理的保證,而不是絕對的保證,確保制度的目標得以實現。如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制無效,或者我們發現未來需要改進的領域,這些缺陷可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響,我們的普通股價格可能會受到負面影響。
如果我們不能得出結論認為我們對我們的財務報告進行了有效的內部控制,或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性提供無保留意見,投資者可能會對我們的財務報表的可靠性失去信心,這可能會導致我們的股價下跌。未能遵守報告要求也可能使我們受到美國證券交易委員會、納斯達克證券市場或其他監管機構的制裁和/或調查。
出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌,即使我們的業務表現良好。
在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售,或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法,可能會降低我們普通股的市場價格。
我們已經登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股。截至2022年12月31日,我們擁有購買總計12,295,212股已發行普通股的期權,其中購買8,872,561股的期權已歸屬,以及3,572,278股已發行的未歸屬限制性股票單位,一旦歸屬,將發行3,572,278股我們的普通股。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售,但受適用於關聯公司的數量限制。此外,持有合共10,778,303股本公司普通股的股東有權視條件要求我們提交其股票的登記説明,或將其股份納入我們可能為自己或其他股東提交的登記説明中。如果這些額外的股票在公開市場上出售,或者如果人們認為它們將被出售,我們普通股的交易價格可能會下降。
税法或税法解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
最近税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。2017年12月22日,美國政府頒佈了立法,通常被稱為減税和就業法案,或TCJA,大幅修訂了經修訂的1986年國內收入法,即該法。除其他事項外,TCJA對公司税進行了重大改革,包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率、強制將研發費用資本化、將利息支出的扣除額限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)、將淨營業虧損的扣除額限制在本年度應納税所得額的80%、取消對截至2017年12月31日的納税年度發生的虧損的淨營業虧損結轉(儘管任何此類淨營業虧損可以無限期結轉)、對海外收益按降低的税率一次性徵税,無論這些淨營業虧損是否匯回國內取消美國對外國收入的税收(受某些例外情況的限制),並修改或廢除許多商業扣減和抵免。
作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分,美國於2020年3月18日頒佈了《家庭第一冠狀病毒應對法案》,並於2020年3月27日頒佈了《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》。CoVID救濟條款也包括在2020年12月27日頒佈的2021年綜合撥款法案或CAA中。FFCR法案、CARE法案和CAA包含許多税收條款。特別是,CARE法案追溯並暫時(從2021年1月1日之前的納税年度開始)暫停適用作為TCJA的一部分頒佈的80%收入限制對淨營業虧損的使用。它還規定,在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的任何納税年度內發生的淨營業虧損,通常有資格結轉回最多5
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好幾年了。CARE法案還暫時(從2019年或2020年開始的納税年度)放寬了對淨利息支出的減税限制,將限制從調整後應納税所得額的30%提高到50%。
根據TCJA、FFCR法案、CARE法案和CAA的監管指導正在並將繼續提供,這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。國會可能會頒佈額外的立法,其中一些可能會對我們的公司產生影響。此外,目前還不確定各州是否以及在多大程度上將符合TCJA、FFCR法案、CARE法案或CAA。
我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。
截至2022年12月31日,我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為3.129億美元和3.954億美元,聯邦和州研發税收抵免結轉分別為7,420萬美元和1,690萬美元。2017年後產生的聯邦淨營業虧損2.792億美元可能會無限期結轉。剩餘的淨營業虧損和研發税收抵免結轉將於2025年開始到期。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用,無法用於抵消未來的所得税負債。根據經CARE法案修改的TCJA,2018年和未來幾年發生的聯邦淨運營虧損可以無限期結轉,但2021年和未來幾年此類聯邦淨運營虧損的扣除額是有限的。某些州還頒佈了臨時暫停或限制使用營業虧損結轉淨額的規定。此外,根據《守則》第382條和州法律的相應規定,如果一家公司在三年內經歷了股權所有權按價值超過50%的“所有權變更”,該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。我們在2015年9月經歷了第382條所有權變更,這對我們使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性施加了年度限制。此外,我們未來可能會經歷所有權的變化,因為我們的股票所有權隨後發生了變化, 其中一些可能不在我們的控制範圍之內。我們已經確定,我們的研發信貸結轉也是有限的。這些對我們歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的限制可能會有效地增加我們未來的納税義務,從而損害我們未來的經營業績。有關所得税會計的更多信息,請參閲本年度報告中包含的合併財務報表的附註15“所得税”。
税務機關可能會挑戰我們過去和未來的税收狀況,或者我們在子公司之間的應税收入分配,而我們所受的税法可能會以對我們不利的方式發生變化。
我們通過在世界多個國家和地區的不同子公司開展業務。因此,我們受制於我們所在國家/地區的税收法律、條約和法規,這些法律和條約可能會受到解釋。我們已經採取,並將繼續採取基於我們對此類税法的解釋的税收立場。我們的轉讓定價安排通常對適用的税務機關沒有約束力。對產品、服務收取的價格或為知識產權支付的特許權使用費和其他金額可能會受到不同税務機關的質疑,從而導致額外的納税義務、利息和/或罰款。不能保證税務機關不會對適用法律有不同的解釋,並用額外的税款評估我們。如果我們被評估有額外的税收,這可能會對我們的運營結果和/或財務狀況造成實質性的不利影響。
現有會計聲明、税務規則或慣例的任何變化都可能導致我們報告的經營結果出現不利波動,或影響我們開展業務的方式。
會計聲明、税務規則或慣例的變化可能會對我們報告的結果產生重大影響,並可能影響我們對在變化生效之前完成的交易的報告。新的會計公告、税務規則以及對會計公告或税務規則的不同解釋在過去和將來都會發生。現有規則的變化、未來的變化(如果有的話),或者我們需要修改當前的税收或會計狀況,都可能對我們報告的財務結果或我們開展業務的方式產生不利影響。
我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此,股東必須依賴資本增值(如果有的話)才能獲得投資回報。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前計劃保留我們未來的所有收益,如果有的話,為我們業務的運營、發展和增長提供資金。此外,我們與SFJ的發展融資協議的條款禁止我們支付股息,未來的任何債務或信貸協議也可能阻止我們支付股息。因此,我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。
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目錄表
我們普通股的所有權集中在我們的高管和董事、與我們的高管和董事有關聯的實體以及我們的最大股東,這可能會使這些股東對提交給我們股東批准的事項以及我們的管理和事務產生重大影響。
截至2023年2月15日,我們的高管和董事,以及與我們的高管和董事有聯繫或關聯的實體,總共實益擁有的股份約佔我們已發行普通股的19.3%,其中包括我們最大的股東晨興風險投資有限公司,它實益擁有我們已發行普通股的約11.6%。因此,如果這些股東選擇共同行動,他們可能有能力對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如,如果這些人選擇一起行動,可能會對董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的合併、合併或出售的批准產生重大影響。這種所有權集中可能:
其中一些個人或實體的利益可能與我們其他投資者的利益不同。例如,由於這些股東中的許多人以大大低於其他投資者購買股票的價格購買他們的股票,並且持有他們的股票的時間更長,他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者,或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的戰略。
我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層或阻礙獲得我們的控股權的努力。
我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化,包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格,從而壓低我們普通股的市場價格。此外,由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員,這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外,這些條款包括:
此外,由於我們是在特拉華州註冊成立的,我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄,該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併,除非合併或合併以規定的方式獲得批准。這可能會阻礙、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併,無論這是否是我們的股東所希望的或對我們有利的。這也可能會阻止其他人對我們的普通股提出收購要約,包括可能符合我們股東最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化,或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。
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目錄表
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告,或發表不準確或不利的研究報告,我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證分析師會繼續報道我們或提供有利的報道。證券或行業分析師可能選擇不提供我們普通股的研究報道,這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們確實有分析師的報道,如果一位或多位分析師下調了我們的股票評級,或者改變了他們對我們股票的看法,我們的股價可能會下跌。此外,如果一名或多名分析師停止對我們公司的報道,或未能定期發佈有關我們的報告,我們可能會在金融市場失去知名度,這可能會導致我們的股價或交易量下降。
我們重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院,或者,如果沒有位於特拉華州的州法院擁有管轄權,則指定特拉華州地區的聯邦法院作為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇,這可能會阻止針對我們公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。
我們重述的公司註冊證書規定,除非我們書面同意選擇替代法院,否則特拉華州衡平法院(或者,如果衡平法院沒有管轄權,特拉華州聯邦地區法院)將是代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序、任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或員工違反對我們公司或我們股東的受信責任的索賠的任何訴訟、根據特拉華州公司法或我們的公司註冊證書或章程的任何規定對我們提出索賠的任何訴訟的唯一和獨家論壇。或任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的訴訟。這一排他性法庭條款不適用於根據1933年《證券法》(修訂本)或1934年《證券交易法》(修訂本)提起的訴訟。這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法法院提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力,這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。
項目1B。取消解析D工作人員評論。
沒有。
項目2.新聞歌劇。
截至2022年12月31日,我們的主要物業詳情如下:
位置 |
功能 |
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大小 |
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屬性 |
美國馬薩諸塞州沃爾瑟姆 |
公司總部 |
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77,818 sq. ft. |
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租賃 |
美國加利福尼亞州舊金山 |
辦公空間 |
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9,478 sq. ft. |
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租賃 |
瑞士祖格 |
辦公空間 |
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938 sq. m. |
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租賃 |
澳大利亞墨爾本 |
辦公空間 |
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241 sq. m. |
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租賃 |
慕尼黑,德國 |
辦公空間 |
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660 sq. m. |
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分租化 |
美國馬薩諸塞州沃特敦 |
實驗室空間 |
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9,704 sq. ft. |
|
租賃 |
項目3.法律法律程序。
我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。
項目4.地雷安全安全披露。
不適用。
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目錄表
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
市場信息
我們的普通股於2017年11月9日在納斯達克全球精選市場上市,代碼為APLS。在此之前,我們的普通股沒有公開交易市場。
紀錄持有人
截至2023年2月15日,我們有11名普通股持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量,包括作為受益者的股東,但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。此外,我們與SFJ的開發協議包含限制性公約,除某些例外情況外,禁止我們支付普通股的股息,未來的債務證券或其他融資安排可能包含類似或更具限制性的負面公約。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話),為我們業務的發展和擴張提供資金,我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
關於我們股權薪酬計劃的信息在此以10-K表格形式併入本年度報告第三部分第12項。
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目錄表
股票表現圖表
就1934年證券交易法(修訂本)第18節或交易法而言,以下業績圖表不應被視為“徵集材料”或已向美國證券交易委員會“存檔”,或以其他方式承擔該條款下的責任,並且不應被視為通過引用方式併入我們根據1933年證券法(修訂本)、證券法或交易法提交的任何未來文件中,除非我們通過引用明確將其併入此類文件中。
下圖比較了2017年11月9日(我們普通股的股票首次公開交易)至2022年12月31日期間我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克綜合指數和(B)納斯達克生物技術指數的累計總回報。該圖假設2017年11月9日收盤後對我們的普通股和上述每個其他指數的投資為100美元。這些比較不是為了預測我們普通股的未來表現,也不是為了表明我們普通股的未來表現。除2017年11月9日以外,所有金額均以我們普通股的收盤價為基礎,這是基於我們普通股初始交易的開盤價。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設紅利進行再投資。
第六項。已保留
不適用。
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目錄表
項目7.管理層的討論和分析F財務狀況和經營成果。
您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析,以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。本討論以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述,例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。由於許多因素的影響,包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素,我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。
概述
我們是一家商業階段的生物製藥公司,專注於新型治療化合物的發現、開發和商業化,通過在補體下跌的中心蛋白質C3水平上抑制補體系統,治療高度未得到滿足的需求的疾病。補體系統是免疫系統的組成部分。我們相信,這種方法可以導致對補體系統主要途徑的廣泛抑制,並有可能有效地控制廣泛的補體依賴型自身免疫性和炎症性疾病。
2023年2月,美國食品和藥物管理局(FDA)批准了SYFOVRE(聚乙二醇胺注射),這是第一種也是唯一一種獲得批准的治療繼發於老年性黃斑變性(GA)的地理萎縮的藥物。我們相信SYFOVRE有潛力成為GA患者的突破性進展,GA是一種在美國影響100多萬人、在全球影響500多萬人的疾病。我們已經建立了一支一流的團隊,將SYFOVRE帶給醫生和患者,預計將於2023年3月初在美國推出。2022年12月,我們還向歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)提交了一份營銷授權申請,要求其玻璃體內注射聚乙二醇胺(Pegcetaco)計劃治療GA。EMA隨後提供了MAA驗證,申請正在審查中。我們擁有SYFOVRE的獨家全球商業化權利。我們還向加拿大衞生部提交了SYFOVRE的新藥申請,預計將於2023年第一季度在瑞士、澳大利亞和英國提交申請。
2021年5月,FDA批准了EMPAVELI®(聚乙二醇胺計劃),這是第一個靶向C3療法,也是我們第一個獲得批准的產品,用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿。EMPAVELI被批准用於成人PNH,可用於未接受治療或正在改用C5抑制劑eculizumab或raverizumab的患者。我們相信,EMPAVELI有可能提高PNH的護理標準,並正在尋求將EMPAVELI確立為患者首選的一線治療。在美國,目前大約有1500名PNH患者正在接受C5抑制劑的治療,另外還有150名患者預計每年都會被新診斷出來。從2021年5月推出EMPAVELI到2022年12月31日,我們從EMPAVELI的銷售中獲得了8020萬美元的產品淨收入。在截至2022年12月31日的一年中,我們從EMPAVELI的銷售中獲得了6510萬美元的產品淨收入。
2021年12月,歐盟委員會批准了Aspaveli®(聚乙二醇胺計劃),用於治療使用C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人pnh。到目前為止,系統的聚乙二醇胺計劃也已在沙特阿拉伯、澳大利亞和英國被批准用於治療PNH。系統的PEGCETACOPLAN目前在美國、沙特阿拉伯和澳大利亞以EMPAVELI的商標銷售,在歐盟和英國以Aspaveli的商標銷售。根據我們與瑞典孤兒Biovitrum AB(Publ)或SOBI的合作和許可協議或Sobi合作協議,Sobi擁有系統pegcetaco plan的全球共同開發和美國獨家商業化權利,並於2022年第一季度在美國以外的司法管轄區啟動了EMPAVELI/Aspaveli的商業啟動。我們在美國擁有系統聚乙二醇胺計劃的商業化權利。
我們認為,通過靶向C3來抑制補體系統可以實現廣泛的治療方法,而聚乙二醇胺計劃有可能解決現有治療選擇的侷限性,或者在目前沒有適應症的情況下提供治療選擇。在我們與SOBI的合作下,我們正在共同開發除PNH外的五種適應症的系統性聚乙二醇胺計劃。SOBI正在領導冷凝集素疾病(CAD)和造血幹細胞移植相關血栓性微血管病(HSCT-TMA)的系統性聚乙二醇胺計劃的開發。我們正在引領系統性C3腎小球疾病(C3G)和免疫複合物膜增生性腎小球腎炎(IC-MPGN)的發展,以及神經病學的肌萎縮側索硬化症(ALS)的發展。我們還在評估系統性聚乙二醇胺計劃的給藥作為一種新的方法,使腺相關病毒或AAV載體給藥用於基因治療。
最後,我們正在開發其他給藥途徑的候選產品,並計劃對這些候選產品進行臨牀試驗,包括將EMPAVELI與一種小幹擾RNA或siRNA相結合,這可能會通過減少肝臟中C3蛋白的產生來降低EMPAVELI的治療頻率。我們還在開發APL-2006,作為濕性AMD和GA患者的潛在治療方法。此外,我們正在與比姆治療公司或比姆公司合作,開展最多六項研究計劃,重點是C3和眼睛、肝臟和大腦中的其他補體靶點,使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。
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目錄表
自2010年5月開始運營以來,我們將幾乎所有的資源都投入到開發我們的專有技術、開發候選產品、進行臨牀前研究和進行pegcetaco plan的臨牀試驗、建立我們的知識產權組合、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、準備和執行我們的產品的商業發佈,併為這些業務提供一般和行政支持。
到目前為止,我們的運營資金主要來自我們普通股公開發行的16億美元淨收益
股票,包括我們的首次公開募股,或IPO,發行可轉換票據的淨收益5.358億美元,根據SOBI合作協議從SOBI支付的2.5億美元的預付款和6500萬美元的發展償還款項,我們在IPO之前私募我們的可轉換優先股股票的1.126億美元的收益,根據SFJ協議的1.4億美元,根據與硅谷銀行的定期貸款安排的借款收益2000萬美元,以及我們發行和銷售本票的700萬美元的收益。我們已經全額償還了定期貸款安排和期票,並將我們的可轉換票據的本金總額4.254億美元換成了我們的普通股。
自成立以來,我們每年都發生重大的淨運營虧損,預計至少在今明兩年將繼續出現淨運營虧損。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度,我們的淨虧損分別為6.522億美元、7.464億美元和3.449億美元。截至2022年12月31日,我們的累計赤字為23億美元。
我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計我們的支出將大幅增加,特別是因為我們繼續產生與銷售、營銷、醫療事務、製造、分銷和其他商業基礎設施相關的鉅額商業化費用,這些基礎設施與治療PNH的EMPAVELI商業化和治療GA的SYFOVRE商業化相關。此外,我們預計,如果我們繼續開發和進行正在進行的和計劃中的聚乙二醇胺計劃和其他候選產品的臨牀試驗;為任何未來的候選產品啟動和繼續研究以及臨牀前和臨牀開發工作;尋求識別和開發補體依賴型疾病的其他候選產品;為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管和營銷批准;建立銷售、營銷、分銷和其他商業基礎設施,以便將我們可能獲得營銷批准的任何額外產品商業化;要求生產更多用於臨牀開發和潛在商業化的候選產品;維護、擴大和保護我們的知識產權組合;聘用和保留更多人員,如臨牀、質量控制、監管和科學人員;增加運營、財務和管理信息系統和人員,包括支持我們產品開發的人員,並增加設備和有形基礎設施,以支持我們的研發計劃和商業化
截至2022年12月31日,我們擁有5.518億美元的現金和現金等價物。我們相信,我們的現金和現金等價物和有價證券,加上出售EMPAVELI和SYFOVRE預計將產生的現金,以及SOBI承諾的開發報銷付款,將足以使我們能夠為目前的業務提供資金,至少持續到2024年第一季度。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計,我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。有關更多信息,請參閲“流動性和資本資源”。
SFJ協議
2019年2月28日,我們與SFJ製藥集團(SFJ)達成了一項開發資金協議,我們稱之為SFJ協議,根據SFJ協議,SFJ同意向我們提供資金,以支持開發系統性聚乙二醇胺計劃,用於治療PNH患者。根據協議,SFJ在簽署協議後向我們支付了6,000萬美元,並同意在我們在PNH的pegcetaco計劃第三階段計劃達到指定的開發里程碑時,在我們擁有足夠資金至少支持我們10個月運營的現金資源的情況下,分三次向我們支付總計6,000萬美元的額外款項。
2019年6月7日,我們修改了SFJ協議,我們稱之為SFJ修正案。根據SFJ的修正案,SFJ同意向我們額外支付2,000萬美元的資金,以支持制定治療PNH患者的系統性pegcetaco計劃。
於2019年6月27日,我們從SFJ收到4,000萬美元,包括2,000萬美元作為達成里程碑後額外6,000萬美元的第一期付款,以及根據SFJ修正案應支付的2,000萬美元。
2019年9月,我們從SFJ獲得2,000萬美元,作為由於實現里程碑而增加的6,000萬美元的第二期付款,並於2020年1月在飛馬3期試驗結果公佈後收到額外6,000萬美元的剩餘2,000萬美元分期付款。
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目錄表
根據SFJ協議,在FDA和EMA監管機構批准使用系統性聚乙二醇胺計劃治療PNH後,我們於2021年向SFJ支付了400萬美元,與FDA於2021年5月批准有關,並於2022年向SFJ支付了500萬美元,與2021年12月EMA批准有關。此外,我們還支付了1,150萬美元用於2022年5月FDA批准一週年的費用,以及1,800萬美元用於2022年12月EMA批准一週年的費用。截至2022年12月31日,我們有義務向SFJ額外支付4.215億美元,在FDA和EMA監管批准的每個週年紀念日到期,直至2027年。
可轉換票據
2019年9月16日,我們完成了可轉換票據的非公開發行,即2019年可轉換票據,本金總額為2.2億美元,是由美國銀行全國協會作為受託人根據債券發行的。
出售2019年可換股票據的淨收益約為2.129億美元,扣除初始購買者的折扣和佣金660萬美元以及發售費用50萬美元。我們使用出售2019年可轉換票據所得款項淨額中的2,840萬美元支付以下所述的2019年9月上限看漲交易的成本。
On May 12, 2020,我們發行了可轉換票據,或2020年可轉換票據,本金總額為3.00億美元。出售2020年可換股票據所得款項淨額約為322.9美元,扣除買方折扣及佣金570萬美元及發售開支30萬美元后。我們使用出售所得款項淨額中的4,310萬美元來支付下文所述的2020年5月額外上限看漲交易的成本。
2019年的圓錐形可轉換票據和2020年可轉換票據統稱為可轉換票據。可轉換票據是我們的優先無擔保債務,利息年利率為3.5%,從2020年3月15日開始,每半年支付一次,於每年3月15日和9月15日支付一次。可轉換債券將於2026年9月15日到期,除非根據其條款提前轉換、贖回或回購。
可轉換票據可轉換為我們的普通股,初始轉換率為每1,000美元票據本金25.3405股(相當於每股普通股約39.4625美元的初始轉換價)。轉換率受到慣例的反稀釋調整的影響。此外,在到期日之前發生的某些事件或如果我們發出贖回通知,我們將提高與該公司事件或贖回通知(視情況而定)相關而選擇轉換其可轉換票據的持有人的轉換率,這取決於管理可轉換票據的契約或契約所規定的某些情況。
在2026年3月15日之前,可轉換票據只有在以下情況下才可轉換:
在2026年3月15日或之後,直至緊接可換股票據到期日前第二個預定交易日的交易結束為止,持有人可隨時轉換可換股票據,而不論上述情況如何。於轉換可換股票據時,吾等將視情況而定支付或交付現金、普通股或現金與普通股的組合,視乎吾等的選擇而定。
在2023年9月20日之前,我們可能不會贖回可轉換票據。我們可以在2023年9月20日或之後選擇贖回全部或部分可轉換票據,如果我們普通股的最後報告銷售價格在至少20個交易日(無論是否連續)內至少達到當時有效轉換價格的130%,包括緊接我們發出贖回通知的日期之前的交易日,在截至緊接我們提供贖回通知的前一個交易日的任何連續30個交易日內,我們可以贖回全部或部分可轉換票據。贖回價格將相當於將贖回的可轉換票據本金的100%,另加贖回日(但不包括贖回日)的應計利息和未償還利息。
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目錄表
如果我們在到期前經歷“根本性變化”,在某些條件下,持有人可能要求我們以現金方式回購全部或任何部分可轉換票據,回購價格等於待回購票據本金的100%,外加基本變化回購日期的任何應計和未付利息,但不包括基本變化回購日期。
我們使用10.5%的實際利率來確定2019年和2020年可轉換票據的負債組成部分。這導致分別確認1.451億美元和2.045億美元為2019年和2020年可換股票據的負債部分,並確認剩餘金額7490萬美元和9550萬美元作為債務折扣,並分別相應增加2019年和2020年可換股票據的股本部分的額外實收資本。2020年可轉換票據的總債務發行成本為600萬美元,分配給負債部分和權益部分的金額分別為370萬美元和230萬美元。2019年可轉換票據總債務發行成本710萬美元分配給負債部分和股權部分,金額分別為470萬美元和240萬美元。
自2021年1月1日起,我們採用修改後的回溯法採用ASU 2020-06。採用後,我們增加了淨債務,淨股本減少了1.497億美元。1.497億美元由幾個項目組成。第一個項目是將最初確定為2019年和2020年可轉換票據的股權部分的剩餘金額從股權重新分類為債務,分別為7,490萬美元和9,550萬美元。股權部分的重新分類被留存收益的調整所抵消,該調整是為了沖銷以前為股權部分攤銷而記錄的非現金利息支出1710萬美元。第二個項目是將2019年和2020年可轉換票據原來分配給股權的債務發行成本從股權重新分類為債務,分別為240萬美元和230萬美元。債務發行成本的重新分類被對以前記錄的債務發行成本110萬美元攤銷的留存收益的調整所抵消。
2021年1月、2021年7月和2022年7月,我們分別與2019年可轉換債券和2020年可轉換債券的某些持有人簽訂了單獨的私下談判的交換協議,以修改轉換條款。根據該等交換協議的條款,於2021年1月、2021年7月及2022年7月,持有人分別交換約1.261億美元的2019年可換股票據、2019年可換股票據及2020年可換股票據及9810萬美元的2020年可換股票據,換取合共3,906,869股、5,992,217股及3,027,018股普通股。根據FASB ASC主題470-20“債務-具有轉換和其他選項的債務”或ASC 470-20,我們根據轉換報價開放的較短時間和實質性轉換功能報價將該交換視為誘導性轉換。我們通過支付超出可換股票據原始條款的已發行股份的公允價值來計入債務轉換作為誘因。
由於2021年1月的交換交易,我們減少了未償還債務淨額,並增加了綜合資產負債表上的淨股本1.228億美元,其中包括已交換的2019年可轉換票據的面值1.261億美元減去與已交換票據相關的剩餘債務發行成本330萬美元。我們還增加了3,906,869股流通股,其中包括按初始轉換率25.3405發行的3,196,172股,外加額外的710,697股。此外,我們發行了69,491股,作為支付給我們的財務顧問的與交易所交易相關的債務發行成本的結算。截至二零二一年三月三十一日止三個月,本公司錄得債務轉換虧損3,950萬美元,其中包括按公平市價超出原始轉換條款的已發行股份價值3,640萬美元及為按當時公平價值支付發行成本而發行的69,491股股份的價值310萬美元。於交換2019年可換股票據時,持有人喪失了截至交換日期的應計利息170萬美元,我們將這筆利息計入利息支出和權益。
由於2021年7月的交換交易,我們減少了未償還債務淨額,並在綜合資產負債表上增加了1.97億美元的淨股本,其中包括交換的可轉換票據的面值20110萬美元減去與交換票據相關的剩餘債務發行成本410萬美元。我們還增加了5,992,217股流通股,其中包括5,097,166股,按初始轉換率25.3405發行,外加額外的895,051股。此外,我們發行了78,419股,作為支付給我們的財務顧問的與交易所交易相關的發行費用的結算。截至二零二一年九月三十日止三個月,本公司錄得債務轉換虧損6,110萬美元,其中包括按公平市價超出原始轉換條款的已發行股份價值5,590萬美元及按當時公平價值支付發行成本而發行的78,419股股份的價值520萬美元。在交換可換股票據時,持有人喪失了截至交換日期的應計利息250萬美元,我們將這筆利息計入利息支出和權益。
由於2022年7月的交易,我們減少了未償還債務淨額,並在綜合資產負債表上增加了9,680萬美元的淨股本,其中包括交換的可轉換票據的面值9,810萬美元減去與交換票據相關的剩餘債務發行成本130萬美元。我們還增加了3,027,018股流通股,其中包括2,485,548股,以25.3405的初始轉換率發行,外加額外的541,470股。此外,我們發行了46,132股,作為支付給我們的財務顧問的與交易所交易相關的發行費用的結算。截至2022年9月30日止三個月,我們錄得債務轉換虧損3,290萬美元,包括
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目錄表
3,040萬美元,涉及按公平市價發行的超出原始換股條款的股份價值,以及250萬美元,涉及為按當時公平價值支付發行成本而發行的46,132股股份的價值。在交換可轉換票據時,持有人喪失了截至交換日期的應計利息130萬美元,我們將這筆利息計入利息支出和權益。
可轉換票據的條件轉換功能已於2021年6月30日觸發,因此可轉換票據可由持有人選擇轉換至2021年9月30日。在此期間,可轉換票據的某些持有人將大約70萬美元的可轉換票據本金總額轉換為總計18,775股,於2021年10月發行。
自2022年9月30日起,可轉換票據的有條件轉換功能再次被觸發,因此,可轉換票據可由持有人選擇轉換至2022年12月31日。於此期間,並無可轉換票據被轉換。條件轉換功能在2022年12月31日未被觸發,票據目前不可轉換。
截至2022年12月31日,我們持有本金為4.254億美元的可轉換票據,其中未註銷的票據。
有上限的呼叫交易
於2019年9月及2020年5月,在分別進行2019年可換股票據及2020年可換股票據定價的同時,我們與兩個交易對手訂立上限贖回交易。若按上限贖回交易條款計算的普通股每股市價高於上限贖回交易的行使價(最初為39.4625美元,即可換股票據的轉換價格),則上限贖回交易一般可減少任何轉換可換股票據轉換時對普通股的潛在攤薄,及/或抵銷吾等須支付的超過已轉換可換股票據本金的任何現金付款,並須作出與適用於該等可換股票據的換股比率大致相若的反攤薄調整。然而,如果按上限催繳交易條款衡量的普通股每股市價超過上限催繳交易的上限價格63.14美元,則無論在任何情況下,只要市價超過上限催繳交易的上限價格,仍會攤薄及/或不會抵銷該等潛在現金支付。
與SOBI達成合作協議
2020年10月27日,我們與SOBI簽署了關於聚乙二醇胺計劃的開發和商業化的合作協議,並指定了其他結構和功能相似的Compstatin類似物或衍生物,供系統使用或用於當地非眼科藥物管理,統稱為許可產品。有關我們與Sobi的合作協議的關鍵條款的説明,請參閲“與Sobi的業務-協作和許可協議”。我們授予SOBI獨家(受我們保留的某些權利的約束)、可再許可的某些專利權和專有技術許可,以便在美國以外的所有國家/地區開發和商業化許可產品。我們保留在美國將許可產品商業化的權利,並在受到特定限制的情況下,在全球範圍內開發許可產品,以便在美國商業化。根據協議,SOBI在2020年11月預付了2.5億美元,並同意在完成指定的一次性監管和商業里程碑事件時支付總計9.15億美元,包括在任何歐洲主要國家首次批准系統性PEGCETACOP後將支付的5000萬美元里程碑,並償還我們至多8000萬美元的開發成本。2021年1月,我們收到了來自SOBI的2500萬美元的發展補償付款,2022年1月,我們收到了2000萬美元的發展補償付款,2023年1月,我們收到了2000萬美元的發展補償付款。我們預計將在2024年收到剩餘餘額,但需滿足某些條件。
歐盟委員會於2021年12月批准了治療PNH的系統性聚乙二醇胺計劃。2022年3月,我們從SOBI獲得了5000萬美元的付款,這與歐洲第一個監管和報銷里程碑有關。我們認為很可能在2021年12月31日獲得報銷批准,並記錄了當時的收入。我們在2022年4月收到了5000萬美元的付款。我們還有權獲得在美國境外銷售許可產品的兩位數分級使用費(從十幾歲到二十歲不等),受慣例扣減和第三方付款義務的限制,直到發生以下情況的最晚情況:(I)指定許可專利權的最後一期到期;(Ii)法規排他性到期;以及(Iii)適用許可產品首次商業銷售後十(10)年,在每種情況下,逐個許可產品和逐個國家/地區。我們仍對我們對賓夕法尼亞大學或賓夕法尼亞大學的許可費義務(包括版税義務)以及對SFJ的付款義務負責。
財務運營概述
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收入
我們的收入包括EMPAVELI的產品銷售,以及我們與SOBI合作安排的收入。
當我們通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來履行履行義務時,收入被確認。當客户獲得該資產的控制權時,該資產即被轉讓。對於長期履行的業績義務,我們使用最能反映相關業績義務履行情況的進度輸入或產出指標來確認收入。
產品收入
產品收入來自我們的商用產品EMPAVELI在美國的銷售.
許可和協作收入
許可和其他收入來自我們與SOBI的合作協議,該協議涉及pegcetaco plan和指定的其他Compstatin類似物或衍生品的開發和商業化,用於系統使用或用於當地的非眼科給藥。
銷售成本
銷售成本主要包括與製造EMPAVELI相關的成本、因此類銷售而應向我們的許可方支付的特許權使用費以及特定期限的成本。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本,包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發,其中包括:
研究和開發成本在發生時計入費用。未來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。我們從一開始就沒有提供計劃成本,因為從歷史上看,我們沒有逐個計劃地跟蹤或記錄我們的研發費用。
我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。因此,目前我們無法合理地估計完成這些候選產品的剩餘開發所需的工作的性質、時間和成本。我們也無法預測,如果有的話,大量現金淨流入將於何時開始從pegcetaco plan或任何其他潛在的候選產品開始。這是由於與開發療法相關的許多風險和不確定性,包括以下方面的不確定性:
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與我們的任何候選產品的開發有關的這些變量中的任何一個結果的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本,這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計,在可預見的未來,隨着我們的產品候選開發計劃的進展,研發成本將會增加。然而,我們認為目前不可能通過商業化來準確預測特定計劃的總費用。與我們的任何候選產品的成功商業化相關的因素有很多,包括未來的試驗設計和各種法規要求,其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外,我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀開發計劃和計劃。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括與僱員有關的費用,包括工資、獎金、福利和基於股份的薪酬。其他重大成本包括研究和開發費用中未包括的設施成本、與專利和公司事務有關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。
我們預計,未來我們的一般和行政費用將增加,以支持持續的研究和開發活動、我們候選產品的潛在商業化以及作為上市公司的運營成本。
關鍵會計政策和估算
對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的,這些報表是我們按照美國公認會計原則編制的。編制這些財務報表需要我們作出估計和假設,以影響在財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露,以及報告期內報告的費用金額。在持續的基礎上,我們評估我們的估計和判斷,包括下面更詳細描述的那些。我們根據歷史經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計,而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎,而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下,實際結果可能與這些估計值不同。
雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中的附註2中有更詳細的描述,但我們認為以下會計政策對於幫助您充分了解和評估我們的財務狀況和運營結果是最關鍵的。
產品收入
截至2022年12月31日,我們的產品淨銷售收入是在FDA於2021年5月批准用於治療PNH的EMPAVELI上市後在美國產生的。我們主要通過與我們的客户專業藥店(SP)和專業經銷商(SD)達成協議來銷售EMPAVELI。客户隨後將產品轉售給患者和醫療保健提供者。
我們根據ASC 606對與其客户的合同進行核算。根據ASC 606,對於被確定在與客户的合同指導範圍內的安排參與者之間的安排或交易,我們執行以下五個步驟,以確定我們履行義務時應確認的適當收入數額:(1)確定合同中承諾的貨物或服務;(2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務,包括它們在合同中是否不同;(3)衡量交易價格,包括對可變對價的限制;(4)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務;以及(V)當我們履行每項履約義務時確認收入。
當我們通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來履行履行義務時,收入被確認。當客户獲得該資產的控制權時,該資產即被轉讓。對於長期履行的業績義務,我們使用最能反映相關業績義務履行情況的進度輸入或產出指標來確認收入。
我們按銷售淨價確認產品銷售收入,其中包括為其建立準備金的可變對價估計,並將這些估計反映為收入的減值。總體而言,這些準備金反映了我們根據合同條款對我們有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能會受到限制。最終收到的實際對價金額可能與我們的
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估計。如果未來的實際結果與估計不同,我們可能需要調整其估計,這將影響調整期的淨收入。以下是我們的重要銷售折扣和津貼類別:
分銷費用:分銷費用包括根據合同規定的批發採購成本(WAC)的固定百分比向SPS和SD支付的分銷服務費。我們不會收到明顯的商品或服務,以換取付款。
在確認銷售收入時,根據合同條款將分銷費用計入收入抵銷。
按存儲容量使用計費:按存儲容量使用計費是指與各種第三方付款人簽訂的合同相關的折扣和費用,這些第三方付款人包括藥房福利經理、私人醫療保險公司和政府醫療保健計劃,這些公司以折扣價從SDS購買。SDS向我們收取SDS最初支付的價格與這些實體向SDS支付的折扣價格之間的差額。我們為退款開具貸方票據,用於以後的銷售。
產品退貨:按照行業慣例,我們為SPS和SDS提供損壞、裝運錯誤和過期產品的有限退貨權利;只要退貨是在產品到期日期附近的指定期限內,如
適用的個人分銷協議。我們不允許對已經分發給患者的產品進行產品退貨。當我們從SPS和SDS收到庫存報告並瞭解庫存分銷渠道時,我們能夠根據這些現有渠道庫存數據和從SPS和SDS獲得的直銷數據,對未來的潛在產品退貨做出合理的估計。在得出我們對產品退貨的估計時,我們還考慮了歷史產品退貨、潛在的產品需求以及特定於特種藥品分銷行業的行業數據。
許可收入
2020年10月27日,我們與SOBI簽訂了關於聚乙二醇胺計劃的開發和商業化的合作協議,並指定了其他Compstatin類似物或衍生品,用於系統使用或用於當地非眼科藥物管理,統稱為許可產品。有關我們與Sobi的合作協議的關鍵條款的説明,請參閲“與Sobi的業務-協作和許可協議”。
我們已經確定協作協議在FASB ASC主題808的範圍內,協作安排,或ASC 808,作為一項涉及聯合經營活動的合同安排,雙方(I)活動的積極參與者和(Ii)面臨某些重大風險和回報取決於活動的商業成功。ASC主題808不涉及測量或識別問題但允許類比ASC 606,與客户簽訂合同的收入或ASC 606。根據ASC 606,我們執行了以下五個步驟:(I)確定與客户的合同;(Ii)確定合同中的履約義務;(Iii)確定交易價格;(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務;以及(V)當實體履行履約義務時確認收入。
我們確定了SOBI協議下的以下重大承諾:(1)開發和商業化PEGCETACO計劃的許可證,或知識產權許可證,以及(2)研發服務的性能。我們確定這些承諾是不同的,因為Sobi可以單獨或通過現成的服務從每個許可證和開發服務中受益。我們本可以在沒有任何開發服務的情況下提供許可證,而SOBI將能夠通過從另一家提供商獲得開發服務來受益,因為獲得許可的產品處於其生命週期中更成熟的階段。
根據合作協議,Sobi同意向我們支付:
在合作協議開始時,我們考慮了2.5億美元不可退還的付款和8000萬美元的固定收益。我們還評估了Sobi是否是協議中任何一項明確承諾的客户。根據知識產權許可證,我們確定Sobi是客户,因為我們向Sobi提供的技術訣竅和我們授予Sobi的權利是我們將受到考慮的業務活動的成果。關於研發活動,管理層確定不存在供應商關係,因為為他人進行研發活動不是我們正在進行的中央業務的一部分。根據對相對公允價值的評估,我們將購買價格2.5億美元及相關里程碑和使用費分配給知識產權許可,並將8000萬美元分配給研發活動的績效。
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里程碑和特許權使用費的支付受到我們無法控制的活動的影響。根據ASC 606,我們認為這是一種客户/供應商關係;因此,當未來一段時間內收入可能不會發生重大逆轉時,我們將在總交易價格中計入監管里程碑付款。吾等將於(I)相關銷售發生或(Ii)已獲分配商業里程碑或特許權使用費的履約義務已履行時確認商業里程碑及特許權使用費收入,兩者以較遲者為準。對於商業里程碑或特許權使用費付款,我們將在銷售完成的同一時期確認收入,根據合同,我們有權獲得里程碑或基於百分比的特許權使用費付款。到目前為止,我們已經確認了300萬美元的版税收入。管理層將定期評估合同的內容,並在必要時重新評估收入確認。
根據ASC 606,不可退還的2.5億美元預付款被確認為收入,因為這是分配給許可證的金額。用於研究和開發活動的8,000萬美元報銷不構成客户/供應商關係,因此不在ASC 606的範圍內。由於ASC 808不包括確認指引,我們制定了一項會計政策,將報銷項下的付款確認為資產負債表上的應收賬款,該金額將根據我們發生的費用予以償還,並在運營報表中確認隨着費用的發生而在一段時間內確認的反向研究和開發費用。有關SOBI協作和許可協議的更多信息,請參閲本年度報告10-K表格第15項中的附註13,許可和合作協議。
研究協作的成本安排
我們根據ASC 808分析研究合作安排,以評估該等安排或安排參與者之間的交易是否涉及由雙方進行的聯合經營活動,而這些各方都是活動的積極參與者,並面臨重大風險和回報,這取決於此類活動的商業成功。如果每一方都積極參與這項活動,並面臨與該活動相關的重大風險和回報,則每一方的成本將根據ASC 808入賬。
由於ASC 808不提供認可指引,我們參考ASC 730項下的指引,涉及我們向第三方付款的安排。ASC 730要求我們將研究和開發成本確認為已發生的費用,因為沒有其他用途。有關更多信息,請參閲本年度報告10-K表格第15項下的合併財務報表附註中的附註13,許可和合作協議。
庫存
存貨按成本或可變現淨值中較低者入賬,成本按先進先出原則確定。庫存成本包括第三方合同製造、第三方包裝服務和運費。我們於每個報告期內對資本化存貨的可回收性進行評估,並在首次確認減值的期間將任何過剩和過時的存貨減記至其估計可變現價值。該等減值費用如發生,則記入銷售成本內。確定庫存成本是否可以變現需要管理層進行估算。如果實際市場狀況不如管理層預期的那樣有利,可能需要額外減記庫存,這將在合併經營報表和全面虧損中作為銷售成本記錄。
在監管機構批准我們的候選產品之前,除非我們合理地確定此類成本具有未來的商業用途和可變現淨值,否則我們會將與我們候選產品的製造相關的成本支出為研發費用。當我們認為我們的候選產品有可能獲得監管部門的批准和隨後的商業化,並且我們也預計未來候選產品的銷售將實現經濟利益時,我們將把生產成本作為庫存進行資本化。可用於臨牀或商業產品生產的庫存,如果選擇用於臨牀生產活動,則作為研發費用支出。
在2021年5月14日獲得FDA對EMPAVELI的批准之前,我們在研發費用中計入了與生產EMPAVELI庫存相關的成本,這些成本將在商業化後出售。因此,在FDA批准之前發生的與EMPAVELI庫存積累有關的製造成本已在上一期間支出,因此不包括在銷售商品成本中。
產品運輸的運輸和搬運成本計入銷售成本,以及與製造產品相關的成本和任何庫存減記。
應計研究與開發費用
作為編制財務報表過程的一部分,我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查報價單和合同,確定已為我們提供的服務,並估計
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當我們還沒有收到發票或以其他方式通知實際成本時,所執行的服務以及為該服務所發生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況,在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性,並在必要時進行調整。我們應計研發費用中的重大估計包括CRO和合同製造組織(CMO)與我們尚未開具發票的研發活動相關的服務所產生的成本。
我們根據與CRO和CMO的報價和合同對收到的服務和花費的努力進行估計,以此為基礎計算與CRO和CMO相關的費用。這些協議的財務條款有待談判,不同的合同各不相同,可能導致付款不均衡。在某些情況下,向我們的CRO和CMO支付的款項可能會超過所提供的服務水平,並導致預付研發費用。在應計服務費時,我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同,我們會相應地調整應計或預付費用。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異,但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同,可能會導致我們報告的費用金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止,我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。
可轉換票據
2019年9月16日,我們完成了2019年可轉換債券的非公開發行,本金總額為2.2億美元。2020年5月12日,我們發行了本金總額為3.00億美元的2020年可轉換票據。
可轉換票據可轉換為我們普通股的股份,初始轉換率為每1,000美元本金25.3405股可轉換票據,相當於初始轉換價格約為每股普通股39.4625美元。轉換率受到慣例的反稀釋調整的影響。此外,在到期日之前發生的某些事件或吾等發出贖回通知後,如持有人選擇在本契約所規定的某些情況下轉換與該等公司活動或贖回通知(視屬何情況而定)有關的票據,吾等須提高換算率。如果滿足某些條件,可轉換票據還將根據我們的選擇在2023年9月20日或之後贖回。贖回價格相當於將贖回的票據本金的100%,另加贖回日(但不包括贖回日)的應計及未付利息。
從2021年1月1日起,我們提前採用了ASU 2020-06,債務--可轉換債務和其他備選方案(分專題470-20)哪一個 降低將GAAP應用於某些具有負債和權益特徵的金融工具的複雜性。ASU取消了要求實體將受益轉換特徵和現金轉換特徵與託管可轉換債券或優先股分開核算的指導意見。ASU進一步修訂了指導意見,要求實體使用IF-轉換方法計算可轉換工具的稀釋後每股收益。此外,當一種工具可以現金或股票結算時,我們必須假定股票結算是為了計算稀釋後的每股收益。截至2021年1月1日,採用該聲明的影響增加了未償淨債務,淨股本減少了1.497億美元。在淨股本減少的1.497億美元中,有1600萬美元計入留存收益。
2021年1月,我們與2019年可轉換票據的某些持有人單獨簽訂了私下談判的交換協議。根據這些交換協議的條款,持有人將其持有的2019年可轉換票據本金總額約1.261億美元交換為總計3,906,869股普通股。交易所交易於2021年1月完成。我們還發行了69,491股,用於支付支付給我們的財務顧問的與交易所相關的服務的發行成本。
2021年7月,我們與2020年可轉換票據的某些持有人簽訂了單獨的、私下談判的交換協議,以修改轉換條款。根據該等交換協議的條款,持有人以其持有的2019年可換股票據及2020年可換股票據的本金總額約20110萬美元換取合共5,992,217股普通股。交易所交易於2021年7月完成。我們還發行了78,419股,用於支付支付給我們的財務顧問的與交易所相關的服務的發行費用。
2021年9月,可轉換票據可根據持有人的選擇進行轉換,可轉換票據的某些持有人將總計約70萬美元的可轉換票據本金總額轉換為總計18,775股。這些股票於2021年10月發行。
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目錄表
於2022年7月,吾等與若干可換股票據持有人訂立單獨的私下協商交換協議,據此,持有人以其持有的合計本金約9810萬美元的可換股票據換取合共3,027,018股普通股。這些交易所交易於2022年8月完成。
截至本年度報告10-K表日期,我們持有4.254億美元的已交換票據本金,該等票據並未被註銷。截至2022年12月31日,已發行並由第三方持有的本金約為9390萬美元的可轉換票據。
有上限的呼叫交易
2019年9月11日和2020年5月6日,與2019年9月11日和2020年5月6日同時定價可轉換票據和2020年可轉換票據,我們與兩個交易對手簽訂了封頂看漲期權交易。有上限的看漲期權交易一般會減少任何票據轉換時對普通股的潛在攤薄,和/或抵消我們需要支付的超過本金金額的任何現金支付。可轉換票據,如果我們普通股的每股市場價格(根據上限催繳交易的條款衡量)高於上限催繳交易的執行價,即最初為39.4625美元(可轉換票據),並須作出與適用於該等票據換算率的反攤薄調整大致相同的調整。然而,如果按上限催繳交易條款衡量的普通股每股市價超過上限催繳交易的上限價格(最初為每股63.14美元),則在任何情況下,只要該市價超過上限催繳交易的上限價格,仍會攤薄及/或不會抵銷該等潛在現金支付。
根據ASC 815-40衍生工具和套期保值,我們決定,上限贖回交易應歸類為股權工具,支付的上限贖回溢價4,310萬美元被記錄為截至2020年12月31日可轉換票據的額外實收資本的減少。有關上限催繳交易的更多資料,請參閲本年度報告表格10-K第15項所載的附註8,長期債務。
發展衍生責任與發展責任
2021年5月14日,我們在美國獲得了FDA對EMPAVELI的監管批准。2021年12月15日,我們在歐盟獲得了EMA的監管批准。在FDA和EMA批准之後,我們有一個固定的付款時間表,向SFJ支付SFJ協議中概述的初始付款和後續的年度付款。
在EMA批准之前,SFJ協議在綜合資產負債表中作為衍生負債列報,因此按公允價值記錄並每季度重新計量。截至2021年12月31日止年度的公允價值變動總額為9,770萬美元,計入綜合經營報表中發展衍生負債的重新計量虧損及全面虧損。
在EMA批准後,我們有義務按照SFJ協議和SFJ修正案中規定的預先確定的固定付款時間表進行付款,以向SFJ支付截至2021年12月31日的初始和後續年度付款總計4.56億美元(不包括2021年6月FDA批准的400萬美元的初始付款),EMA批准的初始付款為2022年1月到期的500萬美元,我們於2022年1月支付,最終年度付款將於2027年12月到期。因為未來付款的可變性從潛在的偶然性(即,EMA批准和FDA批准)不再存在,我們於2021年12月15日重新計量開發衍生負債,並將其從開發衍生負債重新分類為開發負債,隨後的會計按照固定付款金額的有效利息遞增時間表進行。截至2021年12月31日止年度,因重新計量開發衍生工具負債而產生的虧損於2021年12月15日入賬,當時已確定SFJ協議不再為衍生工具。
自2021年12月15日起直至最終年度付款於2027年12月到期為止,開發負債將在SFJ協議的剩餘期限內使用ASC 835項下的有效利率方法從最初的賬面金額增加至總付款金額。賬面金額與總付款金額之間的差額表示為開發負債的折扣價。這筆增值在合併損益表中記為利息支出。
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目錄表
經營成果
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較
下表彙總了我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的業務結果,以及這些項目的美元增減和百分比變化:
|
截至十二月三十一日止的年度: |
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變化 |
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|
變化 |
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|||||||
(單位:千) |
2022 |
|
|
2021 |
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$ |
|
|
% |
|
||||
收入: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
產品收入,淨額 |
$ |
65,092 |
|
|
$ |
15,147 |
|
|
|
49,945 |
|
|
|
330 |
% |
授權和其他收入 |
|
10,330 |
|
|
|
51,416 |
|
|
|
(41,086 |
) |
|
|
(80 |
%) |
總收入: |
|
75,422 |
|
|
|
66,563 |
|
|
|
8,859 |
|
|
|
13 |
% |
運營費用: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
銷售成本 |
|
5,636 |
|
|
|
200 |
|
|
|
5,436 |
|
|
|
2718 |
% |
研發 |
|
387,236 |
|
|
|
345,869 |
|
|
|
41,367 |
|
|
|
12 |
% |
研究協作的成本 |
|
— |
|
|
|
75,000 |
|
|
|
(75,000 |
) |
|
|
(100 |
%) |
許可費用 |
|
— |
|
|
|
5,000 |
|
|
|
(5,000 |
) |
|
|
(100 |
%) |
一般和行政 |
|
277,163 |
|
|
|
176,771 |
|
|
|
100,392 |
|
|
|
57 |
% |
總運營費用 |
|
670,035 |
|
|
|
602,840 |
|
|
|
67,195 |
|
|
|
11 |
% |
淨營業虧損 |
|
(594,613 |
) |
|
|
(536,277 |
) |
|
|
(58,336 |
) |
|
|
11 |
% |
債務轉換損失 |
|
(32,890 |
) |
|
|
(100,589 |
) |
|
|
67,699 |
|
|
|
(67 |
%) |
重新計量開發衍生負債的損失 |
|
— |
|
|
|
(97,675 |
) |
|
|
97,675 |
|
|
|
(100 |
%) |
利息收入 |
|
8,914 |
|
|
|
418 |
|
|
|
8,496 |
|
|
|
2033 |
% |
利息支出 |
|
(32,626 |
) |
|
|
(13,241 |
) |
|
|
(19,385 |
) |
|
|
146 |
% |
其他(費用)/收入,淨額 |
|
(288 |
) |
|
|
1,362 |
|
|
|
(1,650 |
) |
|
|
(121 |
%) |
税前淨虧損 |
|
(651,503 |
) |
|
|
(746,002 |
) |
|
|
94,499 |
|
|
|
(13 |
%) |
所得税費用 |
|
669 |
|
|
|
352 |
|
|
|
317 |
|
|
|
90 |
% |
淨虧損 |
$ |
(652,172 |
) |
|
$ |
(746,354 |
) |
|
$ |
94,182 |
|
|
|
(13 |
%) |
產品收入,淨額
我們的產品收入淨額來自於2021年5月在美國推出的EMPAVELI銷售。截至2022年12月31日和2021年12月31日,我們分別確認了6510萬美元和1510萬美元的產品淨收入。
許可和其他收入
在截至2022年和2021年12月31日的財年,許可和其他收入分別為1030萬美元和5140萬美元。許可和其他收入的減少主要歸因於在截至2021年12月31日的一年中,與實現歐洲首個監管和報銷批准的發展里程碑有關的5000萬美元的許可收入。供應給Sobi的產品增加了590萬美元,特許權使用費收入增加了300萬美元,部分抵消了這一減少。
銷售成本
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,銷售成本分別為560萬美元和20萬美元。銷售成本的增加主要是由於產品銷售量的增加、270萬美元的特許權使用費費用以及與庫存過剩或陳舊有關的費用增加了150萬美元。
此外,在2021年5月14日獲得FDA對EMPAVELI的批准之前,與製造EMPAVELI庫存相關的成本被計入研發費用。這導致在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內出售庫存,其中一部分成本在FDA批准之前已支出。我們預計這將繼續影響銷售成本,因為FDA之前的剩餘庫存將出售給客户。
107
目錄表
研究和開發費用
下表彙總了我們在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內發生的研發費用,以及這些項目的美元增減和百分比變化:
(單位:千) |
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
|||||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
$ |
|
|
% |
|
||||
臨牀代工 |
|
$ |
44,720 |
|
|
$ |
68,242 |
|
|
$ |
(23,522 |
) |
|
|
(34 |
%) |
臨牀試驗成本 |
|
|
93,147 |
|
|
|
121,685 |
|
|
|
(28,538 |
) |
|
|
(23 |
%) |
薪酬及相關人事費用 |
|
|
154,504 |
|
|
|
107,679 |
|
|
|
46,825 |
|
|
|
43 |
% |
其他開發成本 |
|
|
64,102 |
|
|
|
51,625 |
|
|
|
12,477 |
|
|
|
24 |
% |
SOBI發展的里程碑 |
|
|
(4,993 |
) |
|
|
(32,026 |
) |
|
|
27,033 |
|
|
|
(84 |
%) |
研究/創新 |
|
|
22,318 |
|
|
|
18,269 |
|
|
|
4,049 |
|
|
|
22 |
% |
臨牀前研究費用 |
|
|
11,201 |
|
|
|
10,021 |
|
|
|
1,180 |
|
|
|
12 |
% |
設備開發費用 |
|
|
2,237 |
|
|
|
374 |
|
|
|
1,863 |
|
|
|
499 |
% |
研發費用 |
|
|
387,236 |
|
|
|
345,869 |
|
|
|
41,367 |
|
|
|
12 |
% |
研究協作的成本 |
|
|
— |
|
|
|
75,000 |
|
|
|
(75,000 |
) |
|
|
(100 |
%) |
許可費用 |
|
|
— |
|
|
|
5,000 |
|
|
|
(5,000 |
) |
|
|
(100 |
%) |
研究和開發費用總額包括 |
|
$ |
387,236 |
|
|
$ |
425,869 |
|
|
$ |
(38,633 |
) |
|
|
(9 |
%) |
在截至2022年12月31日的一年中,研發費用從截至2021年12月31日的4.259億美元減少到3.872億美元,降幅為9%。研究和開發費用的減少主要是由於與BEAM安排相關的研究合作成本為7500萬美元,與SOBI交易相關的支付給賓夕法尼亞大學的許可費減少了500萬美元,主要由於藥物供應和分析活動的時間安排,臨牀合同製造費用減少了2350萬美元,以及由於我們的第三階段德比和橡樹試驗的完成,臨牀試驗成本減少了2850萬美元。截至2022年12月31日,由於員工人數增加,與人員相關的成本增加了4680萬美元,研究和創新成本增加了400萬美元,設備開發費用增加了190萬美元,主要由監管、質量和醫療費用推動的其他研發支持活動增加了1250萬美元,部分抵消了這一減少額。此外,在截至2022年12月31日的一年中,SOBI合作下的對抗性研究和開發費用為500萬美元,而截至2021年12月31日的一年為3200萬美元。
一般和行政費用
截至2022年12月31日的一年,一般和行政費用增加了1.04億美元,從截至2021年12月31日的1.768億美元增加到2.772億美元,增長了57%。增加的主要原因是與僱員有關的費用增加了4590萬美元,專業和諮詢費以及一般商業準備活動增加了4790萬美元,與差旅有關的費用增加了410萬美元,辦公費用增加了460萬美元,保險費增加了60萬美元。董事股票期權薪酬較低,為270萬美元,部分抵消了這一增長。與僱員有關的費用增加4 590萬美元,包括主要由於僱員人數增加而增加的3 160萬美元薪金和福利增加,與向僱員授予股票期權和限制性股票單位有關的股票補償費用增加1 250萬美元,以及招聘費用增加180萬美元。其他專業和諮詢費以及一般商業準備活動增加4 790萬美元,主要是與商業化有關的活動增加4 990萬美元,但一般專業費用減少200萬美元部分抵消了這一增加。
債務轉換損失
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,債務轉換虧損分別為3290萬美元和1.06億美元。有關債務轉換的更多詳情,請參閲本年度報告10-K表第1項所載簡明綜合財務報表附註中的附註8,長期債務。
開發衍生負債的重新計量損失
截至2021年12月31日的年度,重新計量開發衍生負債的虧損為9770萬美元。2021年12月15日,開發衍生負債被重新分類為開發負債,不再在每個季度末重新計量為公允價值。有關發展衍生負債的其他詳情,請參閲本年度報告表格10-K第1項所載簡明綜合財務報表附註內的附註6,發展負債及發展衍生負債。
108
目錄表
利息收入
截至2022年12月31日的一年,利息收入為890萬美元,增加了850萬美元,而截至2021年12月31日的一年,利息收入為40萬美元。利息收入的增加主要是由於在截至2022年12月31日的年度內購買了有價證券和提高了利率。
利息支出
截至2022年12月31日的一年,利息支出為3260萬美元,增加了1940萬美元,而截至2021年12月31日的一年為1320萬美元。利息增加主要是由於本期內與SFJ協議有關的開發責任折扣增加所致。
其他(費用)/收入,淨額
在截至2022年12月31日的一年中,與截至2021年12月31日的年度相比,其他(支出)/收入淨額減少了170萬美元。減少主要是由於外幣重估損失。
所得税費用
與截至2021年12月31日的年度相比,截至2022年12月31日的年度所得税支出增加了30萬美元。這一增長主要與州税務管轄區的業務有關。
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較
關於截至2021年12月31日止年度經營業績與截至2020年12月31日止年度比較的討論,已在本10-K表格年度報告中遺漏,但可於我們於2022年2月28日提交予美國證券交易委員會的10-K表格年度報告中的“第7項.管理層對財務狀況及經營成果的討論及分析”中找到,該討論內容以參考方式併入本報告,並可於證券交易委員會網站www.sec.gov免費查閲。
流動性與資本資源
流動資金來源
到目前為止,我們的運營資金主要來自普通股公開發行的16億美元淨收益,包括我們的首次公開募股(IPO),可轉換債券發行的5.358億美元淨收益,根據SOBI合作協議從SOBI支付的2.5億美元預付款和6500萬美元的發展償還款項,在我們IPO之前私募我們的可轉換優先股股票的1.126億美元收益,根據SFJ協議的1.4億美元,根據與硅谷銀行的定期貸款安排借款的2000萬美元收益,以及我們發行和銷售期票所得的700萬美元。我們已經全額償還了定期貸款安排和期票,並將我們的可轉換票據的本金總額4.254億美元換成了我們的普通股。
2018年4月,在扣除840萬美元的承銷折扣和佣金以及50萬美元的發售費用後,我們以每股25.50美元的公開發行價發行並出售了550萬股普通股,淨收益為1.312億美元。
2019年3月,我們在後續發行中發行和出售了690萬股普通股,公開發行價為17.00美元。在扣除700萬美元的承銷折扣和佣金以及70萬美元的發行成本後,我們獲得了1.096億美元的淨收益。
2019年9月,我們完成了本金總額為2.2億美元的非公開發行可轉換債券,即2019年可轉換債券。在扣除最初購買者的折扣和佣金以及710萬美元的發售成本後,我們獲得了約2.129億美元的淨收益。
2020年1月,我們以37.00美元的公開發行價在後續發行中發行和出售了10,925,000股普通股,其中包括根據承銷商全面行使其購買額外普通股的選擇權而出售的1,425,000股。在扣除2220萬美元的承銷折扣和佣金以及50萬美元的發行成本後,我們總共獲得了3.814億美元的淨收益。
109
目錄表
2020年5月,我們完成了本金總額為3.00億美元的非公開發行,即2020年可轉換票據。我們收到淨收益約3.229億美元,其中包括2020年3月15日至2020年5月12日(但不包括)的應計利息,以及初始買家的折扣和佣金以及600萬美元的發售成本。
2021年1月,我們與2019年可轉換票據的某些持有人簽訂了單獨的、私下談判的交換協議。根據該等交換協議的條款,持有人以其持有的2019年可換股票據本金總額約1.261億美元換取合共3,906,869股我們的普通股。這些交易所交易於2021年1月完成。
於2021年7月,我們與若干可換股票據持有人訂立單獨的私下磋商交換協議,以修改換股條款。根據這些交換協議的條款,持有人用他們持有的總計約20110萬美元的可轉換票據本金換取了總計5,992,217股普通股。這些交易所交易於2021年7月完成。
2021年11月,我們以40.00美元的公開發行價發行和出售了10,062,500股我們的普通股,其中包括根據承銷商全面行使其購買額外普通股的選擇權而出售的1,312,500股。在扣除2210萬美元的承銷折扣和佣金以及60萬美元的發行成本後,我們獲得的淨收益總額為3.804億美元。
2022年3月,我們以47.00美元的公開發行價發行和出售了8,563,830股我們的普通股,其中包括根據承銷商全面行使其購買額外普通股的選擇權而出售的1,117,021股。在扣除2210萬美元的承銷折扣和佣金以及30萬美元的發行成本後,我們獲得的淨收益總額為3.801億美元。
於2022年7月,吾等與若干可換股票據持有人訂立單獨的私下協商交換協議,據此,持有人以其持有的合計本金約9810萬美元的可換股票據換取合共3,027,018股普通股。這些交易所交易於2022年8月完成。
我們與發行可轉換票據同時進行的封頂看漲交易一般預計將減少任何可轉換票據轉換時對我們普通股的潛在攤薄,和/或抵消我們需要支付的超過已轉換可轉換票據本金的任何現金支付,如果根據封頂看漲交易的條款衡量的普通股每股市場價格高於封頂看漲交易的執行價,即最初的39.4625美元,即可轉換票據的轉換價格,並須作出與適用於該等可換股票據換算率的反攤薄調整大致相同的調整。然而,如果按上限催繳交易條款衡量的普通股每股市價超過上限催繳交易的上限價格63.14美元,則無論在任何情況下,只要市價超過上限催繳交易的上限價格,仍會攤薄及/或不會抵銷該等潛在現金支付。
現金流
下表提供了截至2022年12月31日和2022年12月31日的年度的現金流信息:
(單位:千) |
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
用於經營活動的現金淨額 |
|
$ |
(513,745 |
) |
|
$ |
(563,126 |
) |
投資活動提供的現金淨額 |
|
|
59,893 |
|
|
|
247,616 |
|
融資活動提供的現金淨額 |
|
|
365,659 |
|
|
|
392,236 |
|
匯率變動對現金及現金等價物的影響 |
|
|
(488 |
) |
|
|
(2,016 |
) |
現金及現金等價物淨(減)增 |
|
$ |
(88,681 |
) |
|
$ |
74,710 |
|
經營活動中使用的現金淨額
截至2022年12月31日的年度,經營活動中使用的現金淨額為5.137億美元,主要包括經1.541億美元非現金項目調整後的6.522億美元淨虧損,包括基於股票的薪酬支出9110萬美元,提前債務交換虧損3290萬美元,交換可轉換票據應計利息130萬美元,折舊費用160萬美元,可轉換票據折扣攤銷,融資成本淨額30萬美元,以及開發負債折價增加2690萬美元。此外,業務資產淨減少2 810萬美元,應付賬款和應計費用增加1 230萬美元。
110
目錄表
截至2021年12月31日止年度,經營活動使用的現金淨額為5.631億美元,主要包括經2.767億美元非現金項目調整後的淨虧損7.464億美元,包括提前交換債務虧損1.06億美元、重新計量發展衍生負債虧損9770萬美元和基於股份的薪酬支出7070萬美元、經營資產淨增加9360萬美元以及應付賬款和應計支出減少10萬美元。
投資活動提供的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中,投資活動提供的淨現金為5990萬美元,這主要是由於3.932億美元的有價證券到期收益,部分被3.319億美元的有價證券購買所抵消。
在截至2021年12月31日的一年中,投資活動提供的淨現金為2.476億美元,這主要是由於4.2億美元的有價證券到期收益,但部分被購買有價證券的1.713億美元所抵消。
融資活動提供的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中,融資活動提供的現金淨額為3.657億美元,主要包括2022年3月後續普通股發行所得3.801億美元、行使股票期權所得2150萬美元和根據員工購股計劃發行普通股所得420萬美元,部分被3450萬美元的開發負債付款以及570萬美元與基於股權的薪酬相關的員工預扣税金所抵消。
於截至2021年12月31日止年度內,融資活動提供的現金淨額為3.922億美元,主要包括2021年11月的後續普通股發行所得3.804億美元、行使購股權及員工購股計劃所收取的1,770萬美元,但被用於支付發展衍生工具負債的400萬美元以及支付與股權薪酬有關的員工預扣税項的180萬美元部分抵銷。
資金需求
我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加,特別是我們繼續產生與EMPAVELI的產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用,以及與SYFOVRE for GA相關的商業化活動。此外,隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求營銷批准,我們預計我們的費用將會增加。因此,我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或商業化努力。
我們相信,截至2022年12月31日,我們的現金和現金等價物和有價證券,加上出售EMPAVELI和SYFOVRE預計將產生的現金,以及SOBI承諾的開發報銷款項,將使我們能夠至少為我們的運營費用和資本支出需求提供資金,至少持續到2024年第一季度。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計,我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。我們正在投入大量資源為SYFOVRE for GA建設商業基礎設施。我們還將投入額外的資源來開發我們的候選產品。我們將需要尋求額外的資金來開展這些活動。由於與EMPAVELI和SYFOVRE的商業化以及其他候選產品的開發相關的眾多風險和不確定性,以及我們可能在多大程度上與第三方合作開發這些候選產品,我們無法估計與完成我們候選產品的研究和開發相關的增加的資本支出和運營費用。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定,包括:
111
目錄表
在此之前,如果我們能夠產生可觀的產品收入,我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本,我們股東的所有權權益將被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行,將導致固定支付義務,並可能涉及一些協議,其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約,例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息,這些可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。
如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金,我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力,或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
合同義務
下表彙總了截至2022年12月31日各期限的付款到期日我們的重要合同義務:
|
|
按期間到期的付款 |
|
|||||||||||||||||
(單位:千) |
|
|
|
|
少於 |
|
|
|
|
|
|
多過 |
|
|||||||
|
|
總計 |
|
|
1年 |
|
|
1-3年 |
|
|
3-5年 |
|
|
5年 |
|
|||||
SFJ協議 |
|
$ |
421,500 |
|
|
$ |
55,500 |
|
|
$ |
201,750 |
|
|
$ |
164,250 |
|
|
$ |
— |
|
可轉換票據(1) |
|
|
106,084 |
|
|
|
3,286 |
|
|
|
6,572 |
|
|
|
96,226 |
|
|
|
— |
|
不可取消的購買承諾(2) |
|
|
108,154 |
|
|
|
101,754 |
|
|
|
4,400 |
|
|
|
2,000 |
|
|
|
— |
|
經營租賃(3) |
|
|
22,765 |
|
|
|
6,811 |
|
|
|
11,115 |
|
|
|
4,839 |
|
|
|
— |
|
總計 |
|
$ |
658,503 |
|
|
$ |
167,351 |
|
|
$ |
223,837 |
|
|
$ |
267,315 |
|
|
$ |
— |
|
112
目錄表
根據SFJ協議,在FDA和EMA監管機構批准使用系統性聚乙二醇胺計劃治療PNH後,我們於2021年向SFJ支付了400萬美元,與FDA於2021年5月批准有關,並向SFJ支付了與2021年12月EMA批准有關的500萬美元。此外,我們還向SFJ支付了1,150萬美元和1,800萬美元,分別與FDA和EMA批准一週年有關。截至2022年12月31日,我們有義務向SFJ額外支付總計4.215億美元,並在FDA和EMA批准後的每個週年日支付,直至2027年。
我們已經與第三方簽訂了進行研究和開發活動的合同,這些合同承諾我們將支付未來的里程碑付款或支付特許權使用費,如果任何研究結果獲得監管部門的批准或產品的商業收入。本公司可在書面通知下更改研發合同項下的服務範圍或取消合同。在某些情況下,第三方可在書面通知下取消合同。如果我們取消這些合同,我們將只需要支付終止日期之前發生的活動費用。由於我們不能合理地估計是否、何時和以多大數額支付任何此類款項,我們沒有將這些潛在付款中的任何一項列入上述合同債務表。
我們與賓夕法尼亞大學簽署了兩項許可協議,根據這兩項協議,我們向賓夕法尼亞大學授權特定的知識產權。賓夕法尼亞大學授予我們的專利權包括專利,其權利要求列舉了一類化合物,一般包括pegcetaco plan。每項許可協議要求我們每年支付10萬美元的持續年度維護費用,直到許可產品首次商業銷售。關於非眼科使用領域的許可,我們已同意向賓夕法尼亞大學支付里程碑式的付款,根據實現特定的開發和監管批准里程碑,向賓夕法尼亞大學支付總計170萬美元,根據實現前兩個許可產品的指定年銷售里程碑,向賓夕法尼亞大學支付最高250萬美元。關於眼科領域的使用許可,我們已同意向賓夕法尼亞大學支付里程碑式的付款,根據實現特定的開發和監管里程碑,向賓夕法尼亞大學支付總計320萬美元,根據實現指定的年度銷售里程碑,向賓夕法尼亞大學支付最高500萬美元。許可協議還要求我們根據我們及其附屬公司和分被許可人對每個許可產品的淨銷售額以及指定的最低季度版税門檻,向Penn支付較低的個位數版税。2021年,我們為賓夕法尼亞大學積累了30萬美元的版税義務。此外,我們有義務向賓夕法尼亞大學支付我們從分許可人那裏獲得的收入的特定部分。2021年1月,我們向賓夕法尼亞大學支付了2500萬美元作為分許可受讓人費用;2021年8月,我們支付了100萬美元,扣除了為實現里程碑而支付的年度許可維護費;截至2021年12月31日,我們根據與SOBI協議相關的協議,應計了500萬美元作為分許可費,該費用隨後於2022年6月支付。截至2022年12月31日, 我們為EMPAVELI在2022年實現銷售里程碑積累了100萬美元。由於我們不能合理地估計是否、何時和以多大數額支付任何此類款項,我們沒有將這些潛在付款中的任何一項列入上述合同債務表。
我們在正常業務過程中與CRO簽訂臨牀試驗和臨牀用品製造協議,並與臨牀前研究研究和其他運營服務和產品供應商簽訂協議。我們沒有將這些付款包括在上面的合同義務表中,因為我們可以隨時取消合同,通常是在向CRO發出書面通知前30天,或者此類合同中不可取消的最低購買承諾已經得到履行。
我們與藥物物質和藥物產品的製造有關的某些不可撤銷的購買義務,BAHHEM同意在未來五年購買我們對聚乙二醇胺計劃藥物物質需求的很大一部分,並與NOF公司(NOF)簽訂了一項商業供應協議,購買聚乙二醇活性衍生物或聚乙二醇酯,這是聚乙二醇胺計劃的一個組成部分。根據這些協議,截至2022年12月31日,我們有義務向這些供應商支付總計9780萬美元。此外,截至2022年12月31日,我們還有其他不可取消的採購協議,我們有義務向其他供應商支付總計1040萬美元。
第7A項。數量和質量關於市場風險的強制性披露。
我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2022年12月31日,我們擁有5.518億美元的現金和現金等價物,主要包括貨幣市場基金和美國國債。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性,利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響。由於我們投資組合的持續期較短,而且我們的投資風險較低,利率立即上升10%不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。
項目8.財務狀況TS和補充數據。
財務報表目錄
113
目錄表
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID:34) |
|
115 |
截至2022年和2021年12月31日止年度及截至2022年12月31日止年度及截至2022年12月31日止三年內各年度的綜合財務報表: |
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截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表 |
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117 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損報表 |
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118 |
2020年1月1日至2022年12月31日期間股東權益變動表 |
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119 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日的合併現金流量表 |
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120 |
合併財務報表附註 |
|
122 |
114
目錄表
獨立註冊人的報告註冊會計師事務所
致Apellis製藥公司的股東和董事會。
對合並財務報表的幾點看法
我們已審計所附Apellis PharmPharmticals,Inc.及其附屬公司(“本公司”)截至2022年12月31日及2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日的三個年度的相關綜合營運及全面虧損報表、股東權益變動及現金流量,以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為,財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況,以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量,符合美國公認的會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制,依據內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的報告和我們2023年2月21日的報告,對公司財務報告的內部控制表達了無保留意見。
持續經營的企業
所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述,本公司已發生營運現金流出、營運虧損及累計虧損23億美元,原因是與其各種候選產品有關的研發活動所產生的開支,以及支持該等活動的開支,以及需要籌集額外資本以資助其未來營運的需要,令人對其作為持續經營企業的持續經營能力產生重大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項,該事項已傳達或要求傳達給審計委員會,並且(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露,(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見,我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項,就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
應計和預付的研究和開發費用--見財務報表附註2和7
關鍵審計事項説明
關鍵審計事項説明
本公司從包括合同研究機構(“CRO”)在內的第三方服務提供商那裏承擔一定的研發費用。此流程涉及審查報價和合同、確定已在以下方面執行的服務
115
目錄表
並估計在本公司尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時所提供的服務水平和因服務而產生的相關成本。該公司根據與CRO的報價和合同,對收到的服務和花費的努力進行估計,從而確定與CRO相關的費用。這些協議的財務條款有待談判,不同的合同各不相同,可能導致付款不均衡。在某些情況下,向公司的CRO支付的款項可能會超過所提供的服務水平,從而導致研發費用的預付款。
我們將應計和預付研發費用的估值確定為一項關鍵審計事項,這是因為管理層在尚未向公司開出實際成本發票時,需要做出判斷,以估計所提供的服務水平和服務所發生的成本。這需要審計師高度的判斷力,並在執行審計程序以審計管理層對這類費用的估計時加大努力程度。
如何在審計中處理關鍵審計事項
我們與應計和預付研發費用相關的審計程序包括以下內容:
/s/
2023年2月21日
自2019年以來,我們一直擔任本公司的審計師。
116
目錄表
APELLIS製藥公司
整合的基礎設施噴槍牀單
(以千計,每股除外)
|
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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資產 |
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流動資產: |
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現金和現金等價物 |
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有價證券 |
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應收賬款 |
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庫存 |
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預付資產 |
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受限現金 |
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其他流動資產 |
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流動資產總額 |
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非流動資產: |
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使用權資產 |
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財產和設備,淨額 |
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其他資產 |
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總資產 |
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負債與股東權益 |
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流動負債: |
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應付帳款 |
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$ |
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$ |
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應計費用 |
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開發負債的當前部分 |
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使用權負債的流動部分 |
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流動負債總額 |
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長期負債: |
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長期發展負債 |
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可轉換優先票據 |
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使用權負債 |
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總負債 |
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股東權益: |
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優先股,$ |
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普通股,$ |
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額外實收資本 |
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累計其他綜合損失 |
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) |
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累計赤字 |
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股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
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$ |
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$ |
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見合併財務報表附註
117
目錄表
APELLIS製藥公司
業務處合併報表損失和綜合損失
(以千計,每股除外)
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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收入: |
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產品收入,淨額 |
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授權和其他收入 |
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總收入: |
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運營費用: |
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銷售成本 |
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研發 |
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研究協作的成本 |
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許可費用 |
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一般和行政 |
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總運營費用: |
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淨營業虧損 |
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( |
) |
債務轉換損失 |
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( |
) |
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( |
) |
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重新計量開發衍生負債的損失 |
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— |
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) |
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( |
) |
利息收入 |
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利息支出 |
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( |
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( |
) |
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( |
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其他(費用)/收入,淨額 |
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( |
) |
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( |
) |
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税前淨虧損 |
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( |
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) |
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所得税費用 |
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淨虧損 |
$ |
( |
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( |
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$ |
( |
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其他綜合收益/(虧損): |
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有價證券的未實現(虧損)/收益 |
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) |
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養老金計劃的未實現收益 |
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— |
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— |
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外幣(虧損)/收益 |
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) |
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) |
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其他綜合收益/(虧損)合計 |
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) |
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綜合虧損,税後淨額 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
每股普通股基本虧損和攤薄後淨虧損 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
加權-淨值中使用的普通股平均數 |
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見合併財務報表附註
118
目錄表
APELLIS製藥公司
Cha合併報表股東權益中的NES
(以千計,每股除外)
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累計 |
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普通股 |
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其他內容 |
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其他 |
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總計 |
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傑出的 |
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已繳費 |
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全面 |
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累計 |
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股東的 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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損失 |
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赤字 |
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權益 |
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2020年1月1日的餘額 |
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在後續發行中發行普通股,扣除發行成本 |
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在行使股票期權或認股權證時發行普通股 |
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可轉換票據權益部分的確認 |
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購買有上限的呼叫交易和 |
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基於股份的薪酬費用 |
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向員工發放普通股購買計劃 |
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可供出售投資的未實現虧損 |
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淨虧損 |
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外幣損益 |
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2020年12月31日餘額 |
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採用 |
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在後續發行中發行普通股,扣除發行成本 |
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行使股票期權時發行普通股 |
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2019年和2020年可換股票據的發行,包括髮行成本 |
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沒收應計利息以交換2019年和2020年可轉換票據 |
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限制性股票單位的歸屬,扣除扣繳税款的股份 |
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基於股份的薪酬費用 |
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向員工發放普通股購買計劃 |
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可供出售投資的未實現收益 |
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淨虧損 |
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外幣損失 |
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2021年12月31日的餘額 |
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在後續發行中發行普通股,扣除發行成本 |
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發行股份以交換可轉換票據,包括髮行成本 |
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在交換可轉換票據時沒收應計利息 |
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行使股票期權時發行普通股 |
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限制性股票單位的歸屬,扣除扣繳税款的股份 |
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基於股份的薪酬費用 |
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向員工發放普通股購買計劃 |
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可供出售投資的未實現虧損 |
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2022年12月31日的餘額 |
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見合併財務報表附註
119
目錄表
APELLIS製藥公司
合併狀態現金流項目
(以千計,每股除外)
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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經營活動 |
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淨虧損 |
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對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整: |
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基於股份的薪酬費用 |
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債務轉換損失 |
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重新計量開發衍生負債的損失 |
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沒收應計利息以交換可轉換票據 |
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折舊費用 |
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使用權資產攤銷 |
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可轉換票據折價攤銷,扣除融資成本 |
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增加對開發負債的折扣 |
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經營性資產和負債變動情況: |
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應收賬款 |
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庫存 |
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其他資產 |
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應付帳款 |
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應計費用 |
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用於經營活動的現金淨額 |
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投資活動 |
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購置財產和設備 |
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購買可供出售的證券 |
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可供出售證券到期收益 |
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投資活動提供(用於)的現金淨額 |
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融資活動 |
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發行普通股所得收益,扣除發行成本 |
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(發展衍生負債的付款)/收益 |
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發展責任的付款 |
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有上限的呼叫交易和相關成本的付款 |
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發行可轉換票據所得款項,扣除發行成本 |
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行使股票期權及認股權證所得款項 |
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根據員工購股計劃發行普通股所得款項 |
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支付與股權薪酬相關的員工預提税金 |
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融資活動提供的現金淨額 |
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匯率變動對現金及現金等價物的影響 |
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現金和現金等價物淨減少 |
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期初現金、現金等價物和限制性現金 |
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期末現金、現金等價物和限制性現金 |
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見合併財務報表附註
120
目錄表
APELLIS製藥公司
合併現金流量表
(以千計,每股除外)
(續)
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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現金、現金等價物和限制性現金的對賬 |
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現金和現金等價物 |
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受限現金 |
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現金總額、現金等價物和受限現金 |
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補充披露現金流量信息: |
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支付利息的現金 |
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繳納所得税的現金 |
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可轉換票據的權益部分 |
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可轉換為普通股的票據 |
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見合併財務報表附註
121
目錄表
APELLIS製藥公司
合併後的註釋財務報表
1.組織和業務的性質
阿佩利斯製藥公司是一家商業階段的生物製藥公司,專注於發現、開發和商業化新的治療化合物,通過在補體下跌的中央蛋白質C3水平上抑制補體系統來治療高度未得到滿足的疾病。補體系統是免疫系統的組成部分。
該公司於2009年9月根據特拉華州法律註冊成立。該公司的主要執行辦事處設在馬薩諸塞州的沃爾瑟姆。
自成立以來,該公司的業務僅限於組織和配備人員,獲得候選產品的權利,業務規劃,籌集資金,開發候選產品,以及將用於治療陣發性夜間血色素尿(PNH)的EMPAVELI(Pegcetaco Plan)商業化。
該公司面臨生物技術行業常見的風險,包括但不限於籌集額外資本、競爭對手開發新技術創新、成功完成候選產品的臨牀前和臨牀開發並及時獲得監管部門批准的能力、市場對該公司產品的接受程度、對專有技術的保護、醫療成本控制舉措,以及遵守政府法規,包括美國食品和藥物管理局(FDA)的法規。
協作和許可協議
2020年10月27日,公司及其全資子公司Apellis Swiss GmbH和APL Del Holdings,LLC與瑞典Orphan Biovitrum AB(Publ)(“Sobi”)簽訂了一項合作和許可協議,內容是關於pegcetaco plan的開發和商業化,並指定其他結構和功能類似的Compstatin類似物或衍生品用於系統或當地非眼科用藥(統稱為“許可產品”)。
根據合作協議,公司向Sobi授予了某些專利權和專有技術的獨家(受制於公司保留的某些權利)、可再許可的許可,以便在美國以外的所有國家開發和商業化特許產品。該公司保留在美國將特許產品商業化的權利,並在受到特定限制的情況下,在全球範圍內開發特許產品,以便在美國進行商業化。
Sobi向公司預付了#美元
可轉換票據交易所
於2021年1月6日,本公司與其於2019年9月發行的可換股票據(“2019年可換股票據”)的若干持有人訂立單獨的私下協商交換協議。根據這些交換協議的條款,持有者交換了大約#美元。
於2021年7月,本公司與2019年可換股票據及於2020年5月發行的2020年可換股票據(“2020年可換股票據”,連同2019年可換股票據,“可換股票據”)的若干持有人訂立單獨的私下磋商交換協議,以修訂換股條款。根據這些交換協議的條款,持有者交換了大約#美元。
122
目錄表
發行支付給公司顧問的費用。公司確認折算虧損總額為#美元。
2022年7月,本公司與2020年可換股票據的某些持有人簽訂了單獨的、私下談判的交換協議,以修改轉換條款。根據這些交換協議的條款,持有者交換了大約#美元。
可轉換票據的條件轉換功能於2021年6月30日觸發,因此可轉換票據在2021年7月1日至2021年9月30日期間可由持有人選擇全部或部分可轉換。自2021年7月1日起,我們已收到可轉換票據的轉換請求,轉換金額約為$
可轉換票據的條件轉換功能於2022年9月30日再次觸發,因此可轉換票據可由持有人選擇轉換至2022年12月31日。於此期間,並無可轉換票據被轉換。
截至2022年12月31日,公司以國庫形式持有本金為美元的可轉換票據
有上限的呼叫交易
於2020年5月6日,在2020年可換股票據定價的同時,本公司與
後續公開發行
2022年3月28日,本公司發行並出售
2021年11月18日,本公司發行並出售
2020年1月13日,本公司發行並出售
流動資金和持續經營
隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。自公司成立至2022年12月31日,公司發生經營現金流出、經營虧損,累計虧損#美元。
123
目錄表
商業廣告EMPAVELI於2021年5月推出後,公司開始通過產品銷售為部分業務融資,目前尚未實現盈利。
公司認為其現金和現金等價物為#美元。
該公司計劃通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足其短期和長期運營現金流需求。如果公司無法獲得運營所需的資金,或無法以對公司有利的條款及時獲得資金,或無法實現其預期收入,公司可能被迫推遲、減少或取消其研發計劃或未來的商業化努力,其業務可能受到實質性損害。因此,不能保證該公司將成功地實施其計劃,以緩解人們對其作為一家持續經營企業是否有能力繼續存在的巨大疑慮。
2.主要會計政策摘要
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表包括本公司及其全資子公司的賬目。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。綜合財務報表乃根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)及美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的要求編制。
收入確認
該公司的收入包括EMPAVELI的產品銷售和來自與EMPAVELI的合作安排的收入 索比。有關SOBI協作和許可協議的進一步討論,請參見附註13,許可和協作協議。
本公司根據FASB ASC主題606對與其客户的合同進行會計處理,來自與客户的合同收入,(“ASC 606”)。根據ASC 606,對於被確定為在與客户的合同指導範圍內的參與者之間的安排或交易,公司執行以下五個步驟,以確定在公司履行其義務時應確認的適當收入數額:(1)確定合同中承諾的貨物或服務;(2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務,包括它們在合同中是否不同;(3)衡量交易價格,包括對可變對價的限制;(4)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務;以及(V)當公司履行每項業績義務時(或作為)收入的確認。
當公司通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來履行履行義務時,收入被確認。當客户獲得該資產的控制權時,該資產即被轉讓。對於長期履行的業績義務,公司使用最能反映相關業績義務履行情況的輸入或輸出進度指標來確認收入。
產品收入
2021年5月,FDA批准用於治療PNH的EMPAVELI上市後,該公司在美國的產品淨銷售額產生了收入。該公司主要通過與專業藥店(“SP”)和專業分銷商(“SD”)的安排銷售EMPAVELI,這些藥店和經銷商是公司的客户。客户隨後將產品轉售給患者和醫療保健提供者。該公司將上文討論的ASC 606五步流程應用於與SPS和SDS的合同。在發貨錯誤或產品過期或有缺陷的情況下,公司向客户提供有限的退貨權利。產品收入在客户控制產品時確認,這通常發生在交付給客户時。
本公司按淨銷售價格確認產品銷售收入,淨銷售價格包括已建立準備金的可變對價估計,並將這些估計反映為收入的減值。總體而言,這些準備金反映了公司根據合同條款對公司有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能會受到限制。最終收到的實際對價金額可能與公司的估計不同。如果未來的實際結果與預期不同,公司可能需要進行調整
124
目錄表
估計數,這將影響調整期間的淨收入。以下是該公司可變對價的重要類別:
經銷費:分銷費用包括根據合同規定的批發採購成本(WAC)的固定百分比向SPS和SD支付的分銷服務費。該公司不會收到任何獨特的商品或服務作為付款的交換。在確認銷售收入時,根據合同條款將分銷費用計入收入抵銷。
按存儲容量計費:按存儲容量使用計費是與各種第三方付款人簽訂的合同相關的折扣和費用,這些第三方付款人包括藥房福利經理、私營醫療保險公司和政府醫療保健計劃,這些公司以折扣價從SDS購買。SDS向本公司收取SDS最初支付的價格與這些實體向SDS支付的折扣價之間的差額。該公司為按存儲容量使用計費簽發貸方票據,並用於未來的銷售。
產品退貨:按照行業慣例,對於發貨錯誤、過期或有缺陷的產品,本公司向SPS和SDS提供有限的產品退貨權;只要退貨是在適用的個人分銷協議中規定的產品到期日左右的指定期限內。本公司不允許對已分發給患者的產品進行產品退貨。由於公司從SPS和SDS收到庫存報告並瞭解庫存分銷渠道,因此能夠根據這些現有渠道庫存數據和從SPS和SDS獲得的直銷數據對未來的潛在產品退貨做出合理估計。在估計產品退貨量時,該公司還考慮了歷史產品退貨量(在可獲得的範圍內)、潛在的產品需求以及特定於特種藥品分銷行業的行業數據。
許可和協作收入
本公司根據FASB ASC主題808分析許可和協作安排,協作安排指導和考慮事項,(“ASC 808”)評估該等安排或安排參與者之間的交易是否涉及雙方所進行的聯合經營活動,而該等各方均為該等活動的積極參與者,並因該等活動的商業成功而面臨重大風險及回報,或更類似於供應商與客户的關係。在進行此評估時,公司將考慮合作活動是否被認為是不同的,並被視為在合作安排指南的範圍內,或者它們是否更能反映供應商與客户的關係,因此在ASC 606的範圍內。這項評估是在安排的整個生命週期內根據安排各方責任的變化進行的。
對於沒有根據ASC 606中的指導進行核算的協作安排的要素,通常通過類比來自與客户指導的合同的收入來一致地確定和應用適當的確認方法。與非客户的合作安排中與交易對手的交易有關的金額在我們的合併運營報表中作為協作收入列示,並在與客户的合同確認的收入(如果有)的單獨項目中列示。
根據ASC 606,對於被確定為在與客户的合同指導範圍內的安排參與者之間的安排或交易,公司執行上述五個步驟的過程,以確定在公司履行其義務時應確認的適當收入數額。
我們評估合同中承諾的基於將轉移給客户的商品和服務的履約義務,並確定這些義務是否能夠(I)在合同範圍內區分開來和(Ii)在合同範圍內區分開來。符合這些標準的貨物或服務被視為不同的履約義務。本公司根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額估計交易價格。對價可以包括固定對價或變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時,本公司評估潛在交易價格的金額和收到交易價格的可能性。本公司採用最大可能金額法或預期值法,根據哪一種方法最能預測預期收到的金額來估計預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制,只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下,才會包含在交易價格中。包括可由客户酌情行使的額外商品或服務的權利的安排通常被認為是備選辦法。我們評估這些選項是否為客户提供了實質性的權利,如果是,則這些選項被視為績效義務。本公司目前尚未確定任何此類重大權利。
當公司通過將承諾的商品或服務轉讓給客户來履行履行義務時,收入被確認。當客户獲得該資產的控制權時,該資產即被轉讓。對於長期履行的業績義務,公司使用最能反映相關業績義務履行情況的輸入或輸出進度指標來確認收入。
125
目錄表
在合同開始後,交易價格在每個期間結束時重新評估,並根據不確定事件的解決等變化進行更新。總交易價的任何變化都按合同開始時相同的方法計入履約義務。
有關SOBI協作協議的進一步討論,請參見附註13,許可和協作協議。
細分市場信息
經營部門被定義為企業的組成部分,其獨立的離散信息可供首席經營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估業績時進行評價。公司在以下方面查看其運營和管理業務
預算的使用
根據美國公認會計原則編制財務報表,要求管理層作出估計和假設,以影響財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露,以及報告期內收入和支出的報告金額。實際結果可能與這些估計不同。管理層在選擇適當的財務會計政策和控制措施時,以及在制定編制這些財務報表時使用的估計和假設時,會考慮許多因素。管理層必須在這一過程中做出重大判斷。此外,其他因素可能會影響估計,包括預期的業務和運營變化、與編制估計時使用的假設相關的敏感性和波動性,以及歷史趨勢是否有望代表未來趨勢。估算過程通常可能會對最終的未來結果產生一系列潛在的合理估算,管理層必須選擇一個在該合理估算範圍內的數額。估計數用於下列領域:發展衍生負債、應計費用、預付費用、可轉換債務和税收。
金融工具的公允價值
本公司須披露有關金融工具的公允價值及可評估公允價值的投入的資料。公允價值等級的三個級別根據這些投入的可觀察性質對這些投入進行優先排序如下:
第1級--相同資產或負債在活躍市場的報價;
第2級--第1級中包括的可直接或間接觀察到的資產或負債的報價以外的投入;
第三級-無法觀察到的輸入,反映公司自己對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設的假設。
除附註8“長期債務”、“附註10”、“可上市證券”和“附註12”“公允價值計量”中介紹的金融工具外,該公司的金融工具還包括現金和現金等價物、應付帳款和應計負債。管理層認為,由於這些工具的短期性質,現金和現金等價物、應付賬款和應計費用的賬面價值接近公允價值。
現金和現金等價物
現金和現金等價物被定義為銀行現金和投資工具,自購買之日起到期日不超過三個月。綜合資產負債表中報告的現金及現金等價物的賬面金額按成本計值,與公允價值大致相同。更多信息見附註12,公允價值計量。
這個公司的應收賬款主要來自產品銷售。它們一般按發票金額列報,不計息。本公司按淨銷售價格確認產品銷售收入,淨銷售價格包括已建立準備金的可變對價估計,並將這些估計反映為收入的減值。總體而言,這些準備金反映了公司根據合同條款對公司有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能會受到限制。來自產品銷售的應收賬款代表公司SPS或SPS的應收賬款。本公司沒有應收賬款的歷史核銷記錄,其付款期限一般為30-65天。本公司監控客户的財務表現和信譽,併為客户無力支付可能導致的預期信用損失撥備應收貿易賬款。被確定為無法收回的金額將從已建立的準備金中註銷。截至2022年12月31日,貸方
126
目錄表
剖面圖因為該公司的客户被認為是信譽良好的,信貸損失準備金被認為是沒有必要的。
庫存
存貨按成本或可變現淨值中較低者入賬,成本按先進先出原則確定。庫存成本包括第三方合同製造、第三方包裝服務和運費。本公司於每個報告期內對資本化存貨的可回收性進行評估,並將任何過剩和陳舊的存貨減記至首次確認減值期間的估計可變現價值。該等減值費用如發生,則記入銷售成本內。確定庫存成本是否可以變現需要管理層進行估算。如果實際市場狀況不如管理層預期的那樣有利,可能需要額外減記庫存,這將在合併經營報表和全面虧損中作為銷售成本記錄。
在監管機構批准其候選產品之前,本公司將與其候選產品製造相關的成本計入研發費用,除非本公司合理確定該等成本具有未來商業用途和可變現淨值。當公司認為我們的候選產品有可能獲得監管部門的批准和隨後的商業化,並且公司還希望從銷售候選產品中獲得未來的經濟利益時,公司將把生產成本作為庫存進行資本化。可用於臨牀或商業產品生產的庫存,如果選擇用於臨牀生產活動,則作為研發費用支出。
在2021年5月14日獲得FDA對EMPAVELI的批准之前,該公司在研究和開發費用中計入了與生產EMPAVELI庫存相關的成本,這些成本將在商業化後出售。因此,在食品和藥物管理局批准之前發生的與EMPAVELI庫存積累有關的製造成本被支出,總額約為#美元。
產品運輸的運輸和搬運成本計入銷售成本,以及與製造產品相關的成本和任何庫存減記。
發展責任
自2021年12月15日起至2027年12月到期的最後一年付款為止,發展負債將按ASC 835項下的有效利率方法在餘下的年期內從最初的賬面金額增加至總付款金額。SFJ協議(定義如下)。賬面金額與總付款金額之間的差額表示為開發負債的折扣價。這筆增值在合併損益表中記為利息支出。
外幣
除瑞士和荷蘭的全資子公司外,公司所有子公司的本位幣均為當地貨幣,其本位幣為美元。子公司的收入和支出已按各自期間的平均匯率換算為美元。資產和負債已按資產負債表日的匯率折算。由此產生的換算損益調整直接作為股東權益的單獨組成部分入賬。
研究與開發
與研究和開發活動相關的成本在發生時計入費用。研究及發展開支包括(I)與僱員有關的開支,包括薪金、福利、差旅及按股份計算的薪酬開支;(Ii)根據與第三者的安排而產生的外部研究及發展開支,例如合約研究及合約製造機構、研究地點及顧問,包括按股份計算的顧問薪酬開支;(Iii)購置、發展及製造臨牀研究材料的費用;及(Iv)與臨牀前及臨牀活動及規管運作有關的費用。
該公司與商業實體、研究人員、大學和其他機構簽訂諮詢、研究和其他協議,以提供商品和服務。這種安排一般可在合理通知和支付所產生的費用後取消。成本是根據使用公司臨牀站點和供應商提供的信息和數據對完成每個合同下的特定任務的進度進行評估而產生的。這些成本包括與特定項目相關的直接和間接成本,以及支付給代表公司進行某些研究的各種實體的費用。
127
目錄表
根據向服務提供商付款的時間,公司確認與這些成本相關的預付費用或應計費用。這些應計或預付費用是根據管理層對根據服務協議開展的工作、取得的里程碑和類似合同的經驗所作的估計。本公司監控所有這些因素,並相應地調整估計。
專利
與專利申請和頒發有關的費用在發生時計入費用。
所得税
本公司確認遞延税項資產和負債為財務報表或納税申報單中已包括的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債的税基之間的差額,採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的份量,部分或全部遞延税項資產很可能無法變現,則會提供估值減值準備。
根據ASC 740的規定,本公司對不確定的税務頭寸進行會計處理。當存在不確定的税收頭寸時,本公司確認税收頭寸的税收優惠,以使其更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定,取決於税收狀況的技術優勢,以及現有事實和情況的考慮艾斯。截至2022年12月31日及2021年12月31日,本公司並無任何重大不確定税務頭寸。
信用風險的集中度
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具包括現金、現金等價物和有價證券。如果持有現金的金融機構以及現金等價物和有價證券的發行人違約,本公司將面臨信用風險。該公司在高評級、聯邦保險的金融機構維持其現金、現金等價物和有價證券。有時,這樣的金額可能會超過聯邦保險的限額。自成立以來,本公司的存款沒有出現任何損失,管理層認為這些金融機構的信用風險最小。
每股淨虧損
每股普通股基本淨虧損的計算方法是用淨虧損除以期內已發行的加權平均股份。在計算稀釋每股淨虧損時,可轉換票據和普通股期權被視為普通股等價物,但已被排除在每股稀釋淨虧損的計算之外,因為它們的影響在所有列報期間都是反攤薄的。因此,每股基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損在所有列報期間都是相同的。
綜合損失
近期會計公告
本公司並無最近發出而尚未採納的適用重大會計聲明。
3.產品收入、應收賬款和產品銷售準備金
該公司於2021年5月獲得FDA批准在美國銷售EMPAVELI。扣除銷售折扣、津貼和準備金後,該公司的產品收入總計為#美元。
公司的應收賬款餘額為#美元。
128
目錄表
該公司的產品銷售儲備總額為$
重要客户--來自公司客户的產品總收入和產品銷售應收款,這些客户各自佔產品總收入的10%以上,和/或佔應收產品銷售總額的10%或更多,包括以下內容:
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|
佔生產總值的百分比 |
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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|
客户A |
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— |
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|
應收產品銷售額百分比 |
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|
截至12月31日, |
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|
2022 |
|
2021 |
客户A |
|
|
4.庫存
該公司的EMPAVELI庫存包括以下內容2022年12月31日和2021年12月31日(單位:千):
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|
十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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原料 |
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$ |
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$ |
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半成品 |
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成品 |
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||
總庫存 |
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$ |
|
|
$ |
|
5.預付資產和其他流動資產
包年包月為截至2022年12月31日和2021年12月31日,SET和其他流動資產包括(單位:千):
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
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||
庫存首付款 |
|
$ |
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|
$ |
|
||
預付費研發 |
|
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其他預付費用 |
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預付費用總額 |
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$ |
|
|
$ |
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|
|
十二月三十一日, |
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|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
應收版税 |
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$ |
|
|
$ |
— |
|
|
ERC信用 |
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|
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— |
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協作協議應收款項 |
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許可協議應收賬款 |
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— |
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存款和其他流動資產 |
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其他流動資產總額 |
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$ |
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|
$ |
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根據2020年3月27日簽署成為法律的《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(下稱《CARE法案》)的規定以及隨後《CARE法案》的延期,本公司有資格在符合某些標準的情況下獲得可退還的員工留任積分(ERC)。僱員再培訓局為合資格的僱主提供少於
129
目錄表
6.開發衍生責任和開發責任
於2019年2月28日,本公司與SFJ訂立發展融資協議(“SFJ協議”),根據該協議,SFJ同意向本公司提供資金,以支持制定治療PNH患者的pegcetaco計劃。根據協議,SFJ向公司支付了#美元。
2019年6月7日,本公司與SFJ對SFJ協議進行了修訂(該修訂,即《SFJ修正案》)。根據SFJ的修正案,SFJ同意額外賺取$
截至2020年1月29日,公司共收到
根據SFJ的協議,在FDA監管部門批准使用系統聚乙二醇胺計劃作為治療PNH後,公司有義務向SFJ支付首期付款#美元。
根據SFJ的協議,在EMA監管機構批准使用系統性pegcetaco計劃作為治療PNH後,公司有義務向SFJ支付首期付款#美元。
此外,該公司還向SFJ授予了其所有資產的擔保權益,但不包括其所屬的知識產權和許可協議。在授予擔保權益方面,公司同意了某些肯定和否定的公約,包括對其支付股息、招致額外債務或與其知識產權達成許可交易的能力的限制,但指定類型的許可除外。
在EMA於2021年12月15日批准之前,SFJ協議在綜合資產負債表中作為衍生負債列報,因此按公允價值記錄並每季度重新計量。公允價值變動總額為#美元
下表列出了發展衍生負債的前滾情況(以千計):
|
|
2021 |
|
|
按公允市價計算的餘額,1月1日 |
$ |
|
||
根據SFJ協議和SFJ修正案收到的金額 |
|
— |
|
|
根據SFJ協議和SFJ修正案償還的金額 |
|
( |
) |
|
在重新計量開發衍生負債的損失中記錄的損失 |
|
|
||
12月15日重新分類為發展負債 |
|
( |
) |
|
按公平市價計算的結餘,十二月三十一日 |
$ |
— |
|
衍生公允價值為第3級公允價值計量,並採用基於情景的貼現現金流量法進行估值,根據該方法,每個情景均對現金流量的概率和時機作出假設,並使用經風險調整的貼現率對該等現金流量進行估值。對分析進行了校正,以使截至SFJ協議日期的衍生品價值與公平交易一致。第3級公允價值模型的關鍵數據包括:(I)實現所述開發里程碑以獲得下一批資金的可能性和時機;(Ii)獲得EMA批准的可能性和時機;(Iii)SFJ的借款成本;以及(Iv)公司的借款成本。
130
目錄表
SFJ的隱含借款成本是
在2021年12月15日獲得EMA批准後,公司將按照SFJ協議和SFJ修正案中規定的預先確定的固定付款時間表向SFJ支付年度付款。公司賺了一美元
從2021年12月15日至2027年12月到期的最終年度付款,開發負債將在SFJ協議的剩餘期限內使用FASB ASC主題835(利息)下的有效利率方法從其初始賬面金額增加到總付款金額。賬面金額與總付款金額之間的差額作為開發負債的折扣額列示。這筆增值在合併經營報表中記為利息支出。
下表彙總了開發責任(以千為單位):
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|
十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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有效 |
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發展責任 |
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$ |
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|
% |
||||
減去:開發負債的未攤銷折扣 |
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( |
) |
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( |
) |
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||
減去:開發負債的當前部分,扣除折扣 |
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$ |
( |
) |
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( |
) |
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長期發展負債總額 |
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截至2022年12月31日的年度,利息支出為$
截至2022年12月31日,SFJ未來的最低付款如下(以千為單位):
2023 |
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$ |
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2024 |
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|
2025 |
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2026 |
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|
2027年及其後 |
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|
未來最低付款總額 |
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7.應計費用
應計費用包括以下內容:2022年12月31日和2021年12月31日(單位:千):
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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應計研究和開發 |
$ |
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$ |
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研究協作的應計成本 |
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— |
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累計許可證費 |
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— |
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應計版税 |
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— |
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應計工資負債 |
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其他 |
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應計費用總額 |
$ |
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$ |
|
131
目錄表
8.長期債務
可轉換優先票據
2019年9月16日,公司完成了2019年可換股票據的非公開發行,本金總額為$
出售2019年可換股票據所得款項淨額約為$
5月12日, 2020年,公司發行了2020年可轉換票據,本金總額為$
2019年可轉換債券和2020年可轉換債券統稱為可轉換債券。
在2026年3月15日之前,可轉換票據只有在發生某些事件時才可轉換:
在2026年3月15日或之後,直至緊接可換股票據到期日前第二個預定交易日的交易結束為止,持有人可隨時轉換可換股票據。在轉換可轉換票據時,公司將視情況支付或交付現金、公司普通股或現金和普通股的組合,由公司選擇。
在2023年9月20日之前,公司可能不會贖回可轉換票據。公司可選擇在當日或之後以現金贖回全部或部分可轉換票據
如果本公司經歷“根本性改變”,如契約所界定,在到期前,在某些條件下,持有人可要求本公司以現金方式回購其全部或部分可轉換票據。
132
目錄表
回購價格等於
該公司使用的實際利率為
有效
於2021年1月、2021年7月及2022年7月,本公司分別與其2019年可換股票據及2020年可換股票據的某些持有人訂立單獨的私下協商交換協議,以修改換股條款。根據這些交換協議的條款,在2021年1月、2021年7月和2022年7月,持有者交換了大約$
由於2021年1月的交換交易,本公司減少了未償還債務淨額,並將綜合資產負債表上的淨股本增加了#美元
由於2021年7月的交換交易,本公司減少了未償還債務淨額,並將綜合資產負債表上的淨股本增加了#美元
由於2022年7月的交換交易,本公司減少了未償還債務淨額,並將綜合資產負債表上的淨股本增加了#美元
133
目錄表
的$
可轉換票據的條件轉換功能自2021年6月30日起觸發,因此可轉換票據可由持有人選擇轉換至2021年9月30日。在此期間,可轉換票據的某些持有人兑換了約$
可轉換票據的條件轉換功能於2022年9月30日再次觸發,因此可轉換票據可由持有人選擇轉換至2022年12月31日。於此期間,並無可轉換票據被轉換。截至2022年12月31日,條件轉換功能未被觸發,可轉換票據目前無法轉換。
截至2022年12月31日,公司持有本金為AMO的國庫可轉換票據UNT$
截至2022年12月31日和2021年12月31日,可轉換票據的未償還餘額包括以下內容(以千計):
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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負債 |
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本金 |
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減去:債務貼現和發行成本,淨額 |
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( |
) |
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( |
) |
賬面淨額 |
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下表列出了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2019年12月31日的12個月內與可轉換票據相關的已確認利息支出總額(單位:千):
|
截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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債務貼現攤銷 |
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$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
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債務發行成本攤銷 |
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合同利息支出 |
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利息支出總額 |
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$ |
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$ |
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$ |
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截至2022年12月31日,未來應付可轉換票據的最低付款如下(以千為單位):
2023 |
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$ |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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未來最低付款總額 |
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減去:利息 |
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( |
) |
減去:債務貼現和發行成本,淨額 |
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( |
) |
減:當前部分 |
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— |
|
可轉換優先票據 |
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134
目錄表
有上限的呼叫交易
在……上面於2019年9月11日及2020年5月6日與2019年可換股債券及2020年可換股債券定價同時,本公司與
根據ASC 815-40衍生工具和套期保值,本公司決定封頂催繳交易應分類為股權工具,並支付封頂催繳溢價$。
9.租契
本公司租賃的標的資產主要涉及辦公空間租賃,但也包括一些設備租賃。本公司決定一項安排在開始時是否有資格成為租賃。
作為主題842允許的實際權宜之計,本公司已選擇將其作為承租人的所有租約的租賃和非租賃組成部分作為單一租賃組成部分進行核算。租賃付款(可能包括租賃和非租賃部分)計入本公司租賃負債的計量中,只要該等付款是固定金額或可變金額,取決於租賃合同中規定的費率或指數。當本公司不能輕易確定租賃中隱含的利率時,本公司通過使用在類似期限內在抵押基礎上借款所需支付的利率來確定其遞增借款利率,該金額相當於類似經濟環境下的租賃付款。
截至2022年12月31日和2021年12月31日,所有租賃均歸類為經營性租賃資產和負債。
|
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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經營性租賃資產 |
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$ |
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$ |
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經營租賃負債 |
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$ |
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$ |
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加權平均剩餘期限(年) |
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加權平均貼現率用於衡量 |
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% |
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% |
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度,經營租賃費用的租賃總成本約為#美元。
截至該年度與經營租賃有關的補充現金流量資料2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日情況如下(單位:千):
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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|||
來自經營租賃的經營現金流 |
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$ |
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$ |
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$ |
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|||
以租賃義務換取的經營性租賃資產 |
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$ |
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$ |
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135
目錄表
公司經營租賃負債的到期日2022年12月31日的統計數字如下(單位:千):
2023 |
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$ |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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2027年及其後 |
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未來最低租賃付款總額 |
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扣除計入的利息 |
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( |
) |
經營租賃負債總額 |
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$ |
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10.有價證券
按證券類別劃分的可供出售債務證券的攤餘成本、未實現持有損失總額和公允價值2022年12月31日的情況如下(單位:千):
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|
截至2022年12月31日 |
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|
攤銷成本 |
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|
未實現持股收益總額 |
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未實現持有虧損總額 |
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公允價值 |
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美國政府相關義務 |
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— |
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— |
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— |
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— |
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|
截至2021年12月31日 |
|
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|
攤銷成本 |
|
|
未實現持股收益總額 |
|
|
未實現持有虧損總額 |
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|
公允價值 |
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||||
美國政府相關義務 |
|
$ |
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|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
11.其他綜合收益及累積的其他綜合收益
下表彙總了截至該年度按構成部分分列的累計其他全面收益/(虧損)的變化2022年12月31日和2021年12月31日(單位:千):
|
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有價證券的未實現收益(虧損) |
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外幣折算調整 |
|
|
養老金計劃的未實現收益(虧損) |
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累計其他綜合收益(虧損)合計 |
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||||
餘額,2021年12月31日 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
— |
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$ |
( |
) |
|
其他綜合收益(虧損)淨額 |
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( |
) |
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( |
) |
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$ |
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||
餘額,2022年12月31日 |
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$ |
— |
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$ |
( |
) |
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$ |
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$ |
( |
) |
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|
有價證券的未實現收益(虧損) |
|
|
外幣折算調整 |
|
|
累計其他綜合收益(虧損)合計 |
|
|
|
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||||
餘額,2020年12月31日 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
|
|
|
其他綜合收益(虧損)淨額 |
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|
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|
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
|
|
||
餘額,2021年12月31日 |
|
$ |
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|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
|
|
12.公允價值計量
136
目錄表
本公司須披露有關金融工具的公允價值及可評估公允價值的投入的資料。公允價值等級的三個級別根據這些投入的可觀察性質對這些投入進行優先排序如下:
第1級--相同資產或負債在活躍市場的報價;
第2級--第1級中包括的可直接或間接觀察到的資產或負債的報價以外的投入;
第三級-無法觀察到的輸入,反映公司自己對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設的假設。
下表列出了最初按攤餘成本或公允價值記錄的未按經常性基礎重新計量的金融工具的公允價值(以千為單位):
|
|
2022年12月31日 |
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資產負債表分類: |
儀器類型 |
1級 |
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2級 |
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3級 |
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|
總計 |
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金融資產: |
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現金和現金等價物: |
貨幣市場基金 |
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$ |
— |
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$ |
— |
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$ |
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金融總資產 |
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$ |
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$ |
— |
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|
$ |
— |
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|
$ |
|
||
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2021年12月31日 |
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|||||||||||||
資產負債表分類: |
儀器類型 |
1級 |
|
|
2級 |
|
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3級 |
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|
總計 |
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金融資產: |
|
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||||
現金和現金等價物: |
貨幣市場基金 |
$ |
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|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
||
金融總資產 |
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
下表列出了在開始時按公允價值記錄並按經常性基礎重新計量的金融工具的公允價值(單位:千):
|
|
2022年12月31日 |
|
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資產負債表分類: |
儀器類型 |
1級 |
|
|
2級 |
|
|
3級 |
|
|
總計 |
|
||||
金融資產: |
|
|
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有價證券: |
美國政府的義務 |
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2021年12月31日 |
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資產負債表分類: |
儀器類型 |
1級 |
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2級 |
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3級 |
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總計 |
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金融資產: |
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有價證券: |
美國政府的義務 |
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公司的可轉換票據和發展負債是按歷史成本在合併財務報表中報告的金融工具。截至2022年12月31日和2021年12月31日,可轉換票據屬於公允價值水平體系中的第一級。可換股票據的公允價值為$
開發負債的公允價值為#美元。
13.許可和協作協議
SOBI許可和協作協議
2020年10月,公司及其子公司Apellis Swiss GmbH和APL Del Holdings,LLC與Sobi簽訂了關於pegcetaco plan的開發和商業化的合作和許可協議,並指定
137
目錄表
其他結構和功能相似的用於全身用藥或局部非眼科用藥的康抑素類似物或衍生物(統稱為“許可產品”)。
根據SOBI合作協議,公司授予SOBI獨家(受公司保留的某些權利的約束)、可再許可的某些專利權和專有技術許可,以便在美國以外的所有國家開發和商業化特許產品。
該公司保留在美國將許可產品商業化的權利,並在受到特定限制的情況下,在全球範圍內開發許可產品,以便在美國商業化。
根據SOBI合作協議,本公司和SOBI已同意合作開發用於治療PNH、CAD、HSCT-TMA、C3G、IC-MPGN和ALS的許可產品,或統稱為“初始適應症”和雙方隨後同意的任何其他適應症,由我們或代表我們在美國和美國以外的SOBI進行商業化。如果雙方不同意共同開展許可產品的任何開發活動(無論是最初的指示還是其他方面),提議開展此類活動的一方可自費進行此類活動(未提出建議的一方有權通過支付特定百分比的費用來獲得此類開發活動產生的數據的權利),但須遵守商定的限制雙方單方面開發權的例外情況。
初始開發計劃規定了本公司和SOBI各自將進行的初始開發活動,由本公司承擔開展該初始開發計劃中規定的活動所產生的所有成本,以及未包括在初始開發計劃中的某些特定額外成本,這些額外成本可能是締約方在歐盟和英國為PNH開發許可產品而產生的。該公司和SOBI成立了幾個治理委員會,以監督授權產品的開發和製造,並審查和討論商業化。
本公司應根據雙方協商的供應協議,向SOBI提供許可產品,用於在美國境外進行開發和商業化。合作協議授予Sobi在某些情況下進行或曾經進行藥品製造以用於在美國境外開發和商業化的許可產品的權利,以及在某些情況下製造或已經制造藥物物質的權利。
Sobi向公司預付了#美元
SOBI會計分析
本公司已確定,該協議屬於ASC 808的範圍,這是一項涉及聯合經營活動的合同安排,根據該安排,雙方(I)積極參與該活動,(Ii)面臨某些重大風險和回報,這取決於該活動的商業成功。ASC主題808不涉及測量或識別問題,但允許類比ASC 606。根據ASC 606,本公司執行了以下五個步驟:(I)確定與客户的合同;(Ii)確定合同中的履約義務;(Iii)確定交易價格;(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務;以及(V)在實體履行履約義務時確認收入。
該公司根據SOBI協議確定了以下重要的明確承諾:(1)開發和商業化Pegcetaco計劃的許可證,或知識產權許可證,以及(2)提供研究和開發服務。該公司確定這些承諾是不同的,因為SOBI可以單獨或通過現成的服務從每一項許可證和開發服務中受益。本公司本可以在沒有任何開發服務的情況下提供許可證,而SOBI將能夠通過從另一家提供商獲得開發服務而受益,因為獲得許可的產品處於其生命週期中更成熟的階段。
根據協議,Sobi同意向公司支付
138
目錄表
在合同開始時,$
里程碑和特許權使用費的支付受公司控制之外的活動的影響。根據ASC 606,公司認為這是一種客户/供應商關係,因此,當未來一段時間收入可能不會出現重大逆轉時,公司將在交易總價中計入監管里程碑付款。本公司將於(I)相關銷售發生或(Ii)已獲分配商業里程碑或特許權使用費的履約義務已履行時確認商業里程碑及特許權使用費收入,兩者以較遲者為準。在商業里程碑或特許權使用費付款的情況下,公司將在銷售完成的同一時期確認收入,根據合同,公司有權獲得里程碑或基於百分比的特許權使用費付款。到目前為止,公司已經確認了$
根據ASC 606,在截至2020年12月31日的年度內,本公司已確認
根據SOBI合作協議,截至2022年12月31日的年度,本公司不確認許可收入。截至2022年12月31日止的年度該公司確認了$
根據SOBI合作協議,截至2021年12月31日的年度,我們確認許可收入為
截至2022年12月31日,公司記錄的應收賬款為#美元。
賓夕法尼亞大學許可協議
該公司是與賓夕法尼亞大學(“賓夕法尼亞大學”)受託人簽訂的特定專利權的全球獨家許可協議的一方。該公司須每年支付維護費#元。
139
目錄表
每年一次每種許可產品的銷售里程碑,並根據每種許可產品的淨銷售額和最低季度特許權使用費門檻支付較低的個位數特許權使用費。此外,本公司有義務支付其從分許可人處獲得的收入的特定部分。
此外,該公司還與賓夕法尼亞大學簽署了一項許可協議,在全球範圍內獨家許可在使用領域內開發和商業化產品的特定專利權,如協議所規定的那樣。該公司須每年支付維護費#元。
我們對一個國家/地區的每一種許可產品的版税義務延長到賓夕法尼亞州立大學許可的涵蓋該國許可產品的最後一項到期專利到期或在該國首次商業銷售許可產品後指定年數的到期。試試看。我們招致了$
BEAM研究協作
2021年6月,本公司簽訂了獨家
作為合作的一部分,該公司同意支付$
該公司根據ASC 808分析了研究合作協議,以評估該協議是否涉及雙方開展的聯合經營活動,這些各方都是活動的積極參與者,並面臨着重大風險和回報,這取決於此類活動的商業成功。由於每一方都積極參與這項活動,並面臨重大風險和與活動有關的回報,因此每一方的費用將根據ASC 808入賬。
由於ASC 808不提供確認指引,本公司參考ASC 730下的指引,指涉及本公司付款的安排。ASC 730要求公司將研究和開發成本確認為自使用比姆公司的知識產權和研發服務付款以來發生的費用,沒有其他用途。
截至2021年12月31日止年度,本公司錄得
140
目錄表
14.僱員退休計劃
2010年7月,公司通過了員工分紅計劃(401(K)計劃),根據《國税法》(“IRC”)第401(K)條。本公司所有年滿五週歲的全職員工
該公司維持一項涵蓋其瑞士子公司Apellis Swiss GmbH(“瑞士計劃”)員工的退休金計劃。瑞士計劃是政府規定的退休基金,為員工提供最低福利。僱主和僱員根據工資和工資的不同百分比向瑞士計劃繳費,這些百分比因僱員的年齡和其他因素而異。按照瑞士養老金計劃的慣例,瑞士計劃的資產投資於一個集體基金,該基金由一家瑞士保險公司持有和投資。瑞士計劃的投資戰略由一家獨立的資產管理公司管理,目的是實現一致的長期回報,為未來的養卹金義務提供充足的資金,同時限制風險。截至2022年12月31日,瑞士計劃的資金狀況為
15.所得税
未計提所得税準備金的持續經營損失構成如下(以千計):
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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美國 |
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外國 |
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總計 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
為終了年度所得税撥備2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日情況如下(以千為單位):
|
截至2022年12月31日的年度 |
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截至2021年12月31日的年度 |
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截至2020年12月31日的年度 |
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當期所得税支出: |
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美國聯邦政府 |
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美國州和地方 |
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外國 |
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當期所得税支出總額 |
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遞延所得税支出: |
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美國聯邦政府 |
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美國州和地方 |
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外國 |
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遞延所得税支出總額 |
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— |
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— |
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税費總額 |
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$ |
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$ |
|
141
目錄表
美國聯邦法定税率和我們的有效税率之間的對賬摘要如下(以千為單位):
|
截至12月底止的年度 |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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金額 |
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所得税前收入百分比 |
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金額 |
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所得税前收入百分比 |
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金額 |
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所得税前收入百分比 |
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美國法定聯邦所得税 |
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國外税率差異 |
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扣除聯邦福利後的州所得税 |
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更改估值免税額 |
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知識產權轉讓 |
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税收抵免 |
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國家分攤的變化 |
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債務轉換損失 |
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永久和其他 |
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有效所得税撥備 |
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( |
) |
與截至2021年12月31日的年度相比,該公司截至2022年12月31日的年度的有效所得税税率有所提高,這主要是由於在州司法管轄區開展業務所致。
本公司根據《美國會計準則》第740條核算所得税。遞延所得税資產及負債乃根據財務報告及資產及負債的計税基準之間的暫時性差異釐定,並按預期差異逆轉時生效的已制定税率及法律予以計量。
下表列出了該公司遞延税項資產和負債的主要組成部分(以千計):
|
十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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遞延税項資產: |
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無形資產 |
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基於股份的薪酬 |
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遞延利息支出 |
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淨營業虧損結轉 |
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研發學分 |
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孤兒藥品抵免 |
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發展衍生負債 |
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可轉債 |
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租賃責任 |
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應計項目 |
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遞延税項資產總額 |
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遞延税項負債: |
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固定資產 |
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使用權資產 |
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) |
481(A)調整 |
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( |
) |
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) |
遞延税項負債總額 |
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( |
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扣除扣除前的遞延税項淨資產: |
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減去估值免税額 |
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( |
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遞延税項淨資產 |
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$ |
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《減税和就業法案》(TCJA)要求納税人在2021年12月31日之後的納税年度根據第174條對研發(R&D)支出進行資本化和攤銷。這一規定於年內對公司生效,並導致研發成本資本化約為#美元
142
目錄表
如果根據現有證據的權重,部分或全部遞延税項資產很可能不會變現,則ASC主題740需要估值津貼來減少報告的遞延税項資產。在考慮了所有積極和消極的證據後,本公司於2022年12月31日對其國內和國外遞延税項資產計入了全額估值津貼,因為管理層已確定這些資產更有可能無法變現。估值免税額增加#美元。
2022年12月31日,該公司約有$
根據美國國税法(IRC)的規定,淨營業虧損(NOL)和税收抵免結轉須由國税局和國家税務機關進行審查和可能的調整。如果大股東的所有權權益在一年內發生了某些累積變化,NOL和税收抵免結轉可能會受到年度限制。
本公司在呈報的任何期間內並無任何未確認的税務優惠,並預期這在未來12個月內不會有重大改變。有幾個
該公司及其子公司在美國以及各個州和外國司法管轄區提交所得税申報單。
16.承付款和或有事項
該公司有某些與藥物物質和藥物產品製造有關的不可取消的購買義務,百恆美洲公司同意在未來幾年購買我們對聚乙二醇胺藥物物質的很大一部分需求
該公司是主租賃協議的一方,根據該協議,該公司租賃車輛的初始條款為
彌償-在正常業務過程中,公司簽訂可能包括賠償條款的協議。根據該等協議,本公司可就受賠方所蒙受或招致的損失向受賠方作出賠償,使其不受損害,併為受賠方辯護。其中一些條款將把損失限制在由第三方行為引起的損失。在某些情況下,賠償將在協議終止後繼續進行。根據這些規定,公司未來可能需要支付的最高潛在金額無法確定。該公司擁有
法律-在正常業務過程中,本公司可能是保險可能不涵蓋的法律索賠的一方。管理層認為,任何此類索賠都不會對公司的合併財務報表產生實質性影響。
143
目錄表
17.股權激勵計劃
基於股份的薪酬
2010年,公司董事會通過了股權激勵計劃,股東批准了股權激勵計劃(修訂後的“2010計劃”)。董事會和股東於2017年8月修訂了2010年計劃,將根據該計劃為發行保留的普通股數量增加到
2017年10月,公司董事會通過並經股東批准的《2017年度股權激勵計劃》(以下簡稱《2017年度計劃》)於2017年11月8日起施行。2017年計劃規定,授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位和其他以股票為基礎的獎勵。2017年計劃預留髮行的普通股股數為(I)之和
截至2022年12月31日,共有
此外,自2019年起,本公司已根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條,向本公司現有計劃以外的若干新聘員工授予股權獎勵作為入職本公司的股權誘因獎勵材料。2020年2月,董事會通過了《2020年激勵股票激勵計劃》(《2020年計劃》),允許公司根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條對新聘用的員工進行股權獎勵。根據2020年計劃預留供發行的股份總數最初是
2017年10月,公司董事會通過,公司股東批准了2017年度員工購股計劃(ESPP),該計劃於首次公開募股(IPO)時生效,參與員工有機會購買最多
公司保留了以下普通股,以備將來發行(單位:千):
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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2017年股權激勵計劃預留股份 |
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2017年員工購股計劃預留股份 |
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總計 |
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在終了年度內,與各種計劃有關的按股份計算的薪酬支出總額如下(以千計):
144
目錄表
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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研發 |
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$ |
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$ |
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一般和行政 |
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基於股份的薪酬總支出 |
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$ |
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$ |
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股票期權-授予的期權一般歸屬於
根據《高管離職福利及留任計劃》及薪酬委員會於2019年10月通過的決議,如管理層變更後12個月內該高管或員工被無故解僱或因正當理由辭職,則授予本公司高管及員工的股票期權將在控制權變更發生時完全歸屬於《高管離職福利及留任計劃》。
下表彙總了公司的股票期權活動:
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加權的- |
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加權的- |
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平均值 |
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平均值 |
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集料 |
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鍛鍊 |
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合同 |
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固有的 |
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股票 |
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價格 |
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生命 |
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價值 |
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(單位:千) |
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每股 |
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(單位:年) |
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(單位:千) |
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未清償,2021年12月31日 |
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授與 |
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已鍛鍊 |
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被沒收 |
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未清償,2022年12月31日 |
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可行使期權,2022年12月31日 |
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$ |
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預計將於2022年12月31日授予 |
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$ |
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$ |
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未償期權、可行使期權、既得期權和預期歸屬期權的內在價值合計計算為期權的行權價格與截至2022年12月31日的普通股公允價值之間的差額。
在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度內,公司授予股票期權,以購買合共
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度內行使的期權的內在價值合計是$
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度內歸屬的期權的公平市場價值是$
2022年12月31日,與未既得期權有關的未確認補償費用為#美元。
布萊克-斯科爾斯模型中用於估計授予日期公允價值的假設如下:
|
截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
無風險利率 |
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股息率 |
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波動率 |
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預期期限(年) |
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145
目錄表
限制性股票單位-RSU的公允價值是根據公司普通股在授予之日的收盤價估計的。RSU通常在四年內每年授予:
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庫存單位數 |
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加權平均授予日期每股公允價值 |
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截至2021年12月31日的未歸屬餘額 |
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$ |
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授與 |
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既得 |
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( |
) |
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被沒收 |
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( |
) |
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2022年12月31日的未歸屬餘額 |
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在截至2022年12月31日的年度內歸屬的限制性贈款的內在價值合計,是$
2022年12月31日,大約有1美元
員工購股計劃-2022年12月31日,
18.普通股每股淨虧損
下表列出了普通股基本淨虧損和攤薄淨虧損的計算方法(除每股虧損外,以千計):
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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分子: |
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淨虧損 |
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( |
) |
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) |
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( |
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分母: |
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加權平均公用數 |
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每股普通股淨虧損--基本和 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
在使用IF折算法和庫存股方法之前,下列流通股未計入每股攤薄淨虧損的計算範圍,因為它們的影響是反攤薄的(以千計):
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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2020 |
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可轉換票據 |
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期權項下的普通股 |
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限制性股票單位 |
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總計 |
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146
目錄表
項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。
無
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
公司管理層在公司首席執行官和首席財務官的參與下,評估了截至2022年12月31日公司披露控制和程序的有效性。1934年《證券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義的披露控制和程序是指公司的控制和其他程序,旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序,旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累,並酌情傳達給公司管理層,包括其主要高管和主要財務官,以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到,任何控制和程序,無論設計和操作得多麼好,都只能為實現其目標提供合理的保證,管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。根據對公司截至2022年12月31日的披露控制和程序的評估,公司首席執行官和首席財務官得出結論,截至該日期,公司的披露控制和程序在合理保證水平下是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的報告
公司管理層負責建立和維護《交易法》第13a-15(F)或15d-15(F)條所界定的財務報告的適當內部控制。我們對財務報告的內部控制是由公司主要高管和主要財務官設計或在其監督下,由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序,以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證,包括以下政策和程序:
由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險,即由於條件的變化,控制可能會變得不充分,或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
公司管理層評估了截至2022年12月31日公司財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時,公司管理層使用了特雷德韋內部控制-綜合框架委員會贊助組織委員會(2013)所制定的標準。
根據我們的評估,管理層得出結論,截至2022年12月31日,公司對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
德勤會計師事務所的獨立審計師就我們對公司財務報告內部控制的評估發佈了一份審計報告,內容如下。
財務報告內部控制的變化
147
目錄表
根據《交易所法案》第13a-15(D)條的要求,我們的管理層,包括我們的首席執行官和首席財務官,對財務報告的內部控制進行了評估,以確定在截至2022年12月31日的年度內是否發生了任何對我們的財務報告內部控制產生重大影響或合理地可能產生重大影響的變化。基於該評估,我們的首席執行官和首席財務官得出結論,在截至2022年12月31日的年度內,我們對財務報告的內部控制沒有或合理地可能受到重大影響。
由於從2020年3月開始的新冠肺炎疫情,我們的某些員工開始遠程工作。我們沒有發現由於工作環境的這些變化,公司對財務報告的內部控制發生了任何重大變化。我們正在持續監測和評估新冠肺炎的情況,以確定對我們財務報告內部控制的設計和運作有效性的任何潛在影響。
INDE的報告掛起的註冊會計師事務所
致Apellis製藥公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們審計了Apellis PharmPharmticals,Inc.及其子公司(“本公司”)截至2022年12月31日的財務報告內部控制,依據內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布。我們認為,截至2022年12月31日,本公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制,其依據是內部控制--綜合框架(2013)由COSO發佈。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2022年12月31日及截至2022年12月31日年度的綜合財務報表以及我們2023年2月21日的報告,對這些財務報表表達了無保留意見,幷包括了一段關於對公司作為持續經營企業繼續經營的能力的重大懷疑的解釋性段落。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制,並負責評估財務報告內部控制的有效性,包括在隨附的《管理層財務報告內部控制報告》中。我們的責任是根據我們的審計,對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得合理的保證,以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制,評估存在重大弱點的風險,根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性,以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序,旨在根據公認的會計原則,為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序:(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄;(2)提供合理的保證,即交易被記錄為必要的,以便按照公認的會計原則編制財務報表,公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行;(三)提供合理保證,防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
148
目錄表
由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外,對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險,或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/德勤律師事務所
波士頓,馬薩諸塞州
2023年2月21日
項目9B。其他信息.
沒有。
項目9C。關於外國JU的信息披露妨礙檢查的風險。
沒有。
149
目錄表
第三部分
項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。
此項要求的信息將包含在我們提交給美國證券交易委員會的與2023年股東年會相關的最終委託書或委託書中,該委託書將在截至2022年12月31日的財政年度結束後不晚於120天內提交,標題為“關於我們的高管的信息”、“董事選舉”、“公司治理”和“拖欠第16(A)條報告”,並以參考方式併入本年度報告Form 10-K中。
我們已經通過了適用於我們的高級管理人員、董事和員工的商業行為和道德準則,包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監,或執行類似職能的人員,該準則可在我們的網站www.apellis.com上找到。商業行為和道德準則旨在符合2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第406條和S-K條例第406條的規定。此外,我們打算在我們的網站上或在當前的Form 8-K報告中,迅速披露對我們的商業行為和道德準則的任何修訂或對我們的商業行為和道德準則授予任何官員或董事的任何豁免的性質。
項目11.行政人員E補償。
本項目要求提供的有關高管薪酬的信息將在我們的委託書中題為“高管薪酬”和“董事薪酬”的章節中列出,除S-K規則第402(V)項要求的信息外,這些信息通過引用併入本年度報告的Form 10-K中。
項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。
本項目所要求的有關某些實益擁有人和管理層的擔保所有權的信息將在我們的委託書中題為“某些實益擁有人和管理層的擔保所有權”和“股權補償計劃信息”的章節中列出,並以參考方式併入本年度報告的Form 10-K中。
本項目所要求的有關某些關係和關聯交易以及董事獨立性的信息將在我們的委託書中分別題為“某些關係和關聯方交易”、“董事選舉”和“公司治理”的章節中闡述,並以參考方式併入本Form 10-K年度報告中。
第14項.本金賬户律師費和服務費。
本項目所要求的有關主要會計師費用及服務的資料將於本公司委託書的“主要會計師費用及服務”一節列出,並以參考方式併入本年報的10-K表格。
150
目錄表
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
(A)作為本報告一部分提交的文件:
(一)財務報表-載於本年度報告第8項的表格10-K。
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID: |
|
115 |
截至2022年和2021年12月31日止年度及截至2022年12月31日止年度及截至2022年12月31日止三年內各年度的綜合財務報表: |
|
|
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表 |
|
117 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損報表 |
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118 |
2020年1月1日至2022年12月31日期間股東權益變動表 |
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119 |
截至2022年、2021年和2020年12月31日的合併現金流量表 |
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120 |
合併財務報表附註 |
|
122 |
(2)財務報表附表
由於不適用、不要求或所需信息以其他方式包含在我們的綜合財務報表或附註中,因此未將財務報表明細表作為本年度報告Form 10-K的一部分提交。
(3)展品索引。
展品索引
|
展品説明 |
以引用方式併入 |
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|||
展品編號 |
表格 |
文件編號 |
提交日期 |
展品編號 |
隨函存檔 |
|
2.1* |
資產購買協議 |
S-1 |
333-220941 |
10/13/2017 |
2.1 |
|
3.1 |
重述註冊人註冊證書 |
8-K |
001-38276 |
11/13/2017 |
3.1 |
|
3.2 |
註冊人的修訂及重訂附例 |
8-K |
001-38276 |
11/13/2017 |
3.2 |
|
4.1 |
證明普通股股份的股票證書樣本 |
S-1/A |
333-220941 |
10/27/2017 |
4.1 |
|
4.2 |
註冊人與其他當事人之間於2017年8月7日簽訂的投資者權利協議 |
S-1 |
333-220941 |
10/13/2017 |
4.2 |
|
4.3 |
契約(包括票據形式),日期為2019年9月16日,由Apellis PharmPharmticals,Inc.和美國銀行全國協會作為受託人 |
8-K |
001-38276 |
9/16/2019 |
4.1 |
|
4.4 |
根據《交易法》第12條登記的證券説明 |
10-K |
001-38276 |
2/28/2022 |
4.4 |
|
10.1+ |
經修訂的2010年股權激勵計劃 |
S-1 |
333-220941 |
10/13/2017 |
10.1 |
|
10.2+ |
2010股權激勵計劃下激勵股票期權授予通知和協議的格式 |
S-1 |
333-220941 |
10/13/2017 |
10.2 |
|
10.3+ |
2010年股權激勵計劃下非法定股票期權授予通知和協議的格式 |
S-1 |
333-220941 |
10/13/2017 |
10.3 |
|
10.4+ |
2017年度股票激勵計劃 |
S-1/A |
333-220941 |
10/30/2017 |
10.4 |
|
10.5+ |
2017年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議格式 |
S-1/A |
333-220941 |
10/27/2017 |
10.5 |
|
10.6+ |
2017年股票激勵計劃下非法定股票期權協議的格式 |
S-1/A |
333-220941 |
10/27/2017 |
10.6 |
|
10.7+ |
董事與軍官賠付協議書的格式 |
S-1/A |
333-220941 |
10/27/2017 |
10.7 |
|
10.8 |
專利許可協議,日期為2008年3月28日,由Apellis AG和賓夕法尼亞大學受託人之間簽署,分配給註冊人 |
S-1/A |
333-220941 |
10/13/2017 |
10.8 |
|
151
目錄表
10.9 |
修訂和重新簽署的專利許可協議,日期為2008年3月28日,由Potential PharmPharmticals Inc.和賓夕法尼亞大學的受託人之間簽訂,經日期為2009年10月14日的修訂和重新簽署的專利許可協議第一修正案修訂,並分配給註冊人 |
S-1/A |
333-220941 |
10/13/2017 |
10.9 |
|
10.10 |
非員工董事薪酬計劃摘要 |
10-K |
001-38276 |
2/28/2022 |
10.10 |
|
10.11 |
註冊人和NWALP Phop Property LLC之間的租約,日期為2017年4月27日 |
S-1/A |
333-220941 |
10/13/2017 |
10.13 |
|
10.12+ |
2017年度員工購股計劃 |
S-1/A |
333-220941 |
10/30/2017 |
10.15 |
|
10.13+ |
登記人和蒂莫西·沙利文之間的邀請函,日期為2017年10月9日 |
S-1/A |
333-220941 |
10/20/2017 |
10.16 |
|
10.14 |
《租賃第一修正案》,日期為2018年7月25日,由註冊人和NWALP Phop Property Owner LLC共同完成。 |
10-Q |
001-38276 |
7/31/2018 |
10.2 |
|
10.15 |
租約第二修正案,日期為2019年6月5日,註冊人和NWALP Phop Property Owner LLC之間。 |
10-Q |
001-38276 |
7/31/2019 |
10.2 |
|
10.16 |
第三次租賃修正案,日期為2019年9月25日,由註冊人和NWALP Phop Property Owner LLC之間進行。 |
10-Q |
001-38276 |
11/5/2019 |
10.1 |
|
10.17 |
第四修正案租賃,日期為2020年11月13日,註冊人和NWALP Phop Property Owner LLC之間。 |
10-K |
001-38276 |
2/25/2020 |
10.17 |
|
10.18 |
註冊人和SFJ PharmPharmticals XI,L.P.之間的開發資金協議,日期為2019年2月28日。 |
10-Q |
001-38276 |
5/7/2019 |
10.1 |
|
10.19 |
註冊人和SFJ PharmPharmticals XI,L.P.之間於2019年2月28日對開發資金協議的修正案,日期為2019年6月7日。 |
10-Q |
001-38276 |
7/31/2019 |
10.1 |
|
10.20 |
標準辦公室租賃,日期為2019年3月29日,由註冊人和Geary-Market投資有限公司簽訂。 |
10-Q |
001-38276 |
5/7/2019 |
10.2 |
|
10.21 |
已設置上限的呼叫交易確認表格 |
8-K |
001-38276 |
5/7/2020 |
10.1 |
|
10.22+ |
2017年度員工購股計劃第1號修正案 |
10-Q |
001-38276 |
11/2/2020 |
10.1 |
|
10.23 |
交換協議的格式 |
8-K |
001-38276 |
1/7/2021 |
10.1 |
|
10.24 |
合作和許可協議,日期為2020年10月27日,由註冊人Apellis Swiss GmbH、APL Del Holdings,LLC和瑞典孤兒Biovitrum AB(Publ)簽署 |
10-K |
001-38276 |
2/25/2020 |
10.25 |
|
10.25 |
登記人與百恆美洲公司之間於2020年12月30日簽訂的《商業供應協議》。 |
10-K |
001-38276 |
2/25/2020 |
10.25 |
|
10.26 |
公開市場銷售協議SM,日期為2022年1月20日,由Apellis PharmPharmticals,Inc.和Jefferies LLC簽署 |
8-K |
001-38276 |
1/20/2022 |
10.19 |
|
10.27 |
註冊人Apellis Swiss GmbH和NOF公司之間於2021年3月10日修訂和重新簽署的《商業供應協議》 |
10-Q |
001-38276 |
4/28/2022 |
10.1 |
|
10.28 |
激勵性股票激勵計劃 |
S-8 |
333-236710 |
2/27/2020 |
99.1 |
|
10.29+ |
註冊人和努爾·尼科爾森之間的邀請函,日期為2020年4月20日 |
10-K |
001-38276 |
2/28/2022 |
10.29 |
|
10.30+ |
登記人和亞當·湯森之間的邀請函,日期為2018年11月16日 |
10-K |
001-38276 |
2/28/2022 |
10.30 |
|
152
目錄表
10.31 |
交換協議的格式 |
8-K |
001-38276 |
7/8/2021 |
10.1 |
|
10.32 |
交換協議的格式 |
8-K |
001-38276 |
7/28/2022 |
10.1 |
|
10.33 |
2017年度股票激勵計劃限制性股票單位協議格式 |
|
|
|
|
X |
21.1 |
註冊人的子公司 |
|
|
|
|
X |
23.1 |
德勤律師事務所同意 |
|
|
|
|
X |
31.1* |
依據以下規定核證首席行政人員 |
|
|
|
|
X |
31.2* |
根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
|
|
|
|
X |
32.1* |
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 |
|
|
|
|
X |
32.2* |
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
|
|
|
|
X |
101.INS |
內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中,因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中 |
|
|
|
|
|
101.SCH |
內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
|
|
|
|
|
101.CAL |
內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
|
|
|
|
|
101.DEF |
內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
|
|
|
|
|
101.LAB |
內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
|
|
|
|
|
101.PRE |
內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
|
|
|
|
|
104 |
封面交互數據文件(格式為內聯XBRL,包含在附件101中) |
|
|
|
|
|
*根據S-K條例第601(B)(2)項,登記人同意應要求向證券交易委員會補充提供資產購買協議中任何遺漏的附表或證物的副本。
對於某些部分,已給予保密待遇,這些部分已被省略,並單獨提交給證券交易委員會。
根據S-K規則第601(B)(10)(Iv)項,本展品的部分已被省略。
+管理合同或補償計劃或安排。
現提交本局。
項目16.表格10-K摘要
不適用
153
目錄表
簽名
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求,註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.
|
|
阿佩利斯製藥公司 |
|
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|
日期:2023年2月21日 |
|
發信人: |
/s/塞德里克·弗朗索瓦 |
|
|
|
塞德里克·弗朗索瓦 |
|
|
|
董事首席執行官總裁
|
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求,本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。
名字 |
|
標題 |
|
日期 |
|
|
|
|
|
/s/塞德里克·弗朗索瓦 |
|
董事首席執行官總裁 (首席行政主任) |
|
2023年2月21日 |
塞德里克·弗朗索瓦
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
/s/Timothy E.Sullivan |
|
首席財務官兼財務主管 (首席財務官) |
|
2023年2月21日 |
蒂莫西·E·沙利文 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
/s/吉姆·肖帕斯 |
|
總裁副董事長兼首席會計官 (首席會計主任) |
|
2023年2月21日 |
吉姆·肖帕斯 |
|
|
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|
|
|
|
|
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/s/Gerald Chan |
|
董事 |
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2023年2月21日 |
陳馮富珍 |
|
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|
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|
|
|
/s/A.辛克萊·鄧洛普 |
|
董事 |
|
2023年2月21日 |
A·辛克萊·鄧洛普 |
|
|
|
|
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/s/亞歷克·馬基爾斯 |
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董事 |
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2023年2月21日 |
亞歷克·馬基爾斯 |
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/S/斯蒂芬妮·M·奧布賴恩 |
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董事 |
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2023年2月21日 |
斯蒂芬妮·M·奧布賴恩 |
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/s/保羅·方丹 |
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董事 |
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2023年2月21日 |
保羅·方泰恩 |
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