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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

委託文件編號：001-39450

和諧生物科學控股公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐ 

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義：

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。 是☐ 不是☒

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截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權股票的總市值為$1,359.8百萬美元。截至2023年2月17日，註冊人擁有59,620,731普通股，每股面值0.00001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

註冊人在截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交的與其2023年股東年會有關的最終委託書的部分通過引用併入本文第三部分，如有説明.

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第一部分

有關前瞻性陳述的注意事項

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。我們打算將這些前瞻性陳述納入修訂後的1933年證券法第27A節(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法第21E節(“交易法”)中包含的前瞻性陳述的安全港條款。除本Form 10-K年度報告中包含的有關歷史事實的表述外，本新聞稿中所含的所有前瞻性表述，包括有關我們未來的經營業績和財務狀況、我們的業務戰略、產品、預期產品、產品批准、研發成本、臨牀試驗成功的預期時間和可能性、臨牀試驗數據發佈的預期時間、未來運營管理的計劃和目標以及預期產品的未來結果的聲明，均屬前瞻性聲明。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致這種差異的重要因素包括但不限於關於以下方面的陳述：

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在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告10-K表格之日的情況，並受許多重要因素的影響，這些因素可能導致實際結果與前瞻性陳述中的結果大不相同，包括本10-K年度報告中題為“--第1A項”的章節中所描述的因素。風險因素。和“第二部分--項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。

此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。

除非另有説明，本10-K表格年度報告中包含的有關我們行業的信息，包括行業統計和預測、競爭地位和我們經營的市場，均基於來自獨立行業和研究機構、其他第三方來源和管理層的信息。管理層估計來自獨立行業分析師和其他第三方來源發佈的公開信息，以及我們內部研究的數據，並基於我們在審查該等數據以及我們對該等行業和市場的經驗和知識後做出的假設，我們認為這些假設是合理的。此外，對我們經營的行業的未來業績以及我們未來業績的預測、預測、假設和估計必然會受到各種因素的不確定性和風險的影響，包括本文第1A項下所述的因素。風險因素。以及“--有關前瞻性陳述的告誡。”這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們在估計中所表達和預測的結果大相徑庭。

您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中引用的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

如本文所使用的，術語“和諧”、“我們”和“公司”是指特拉華州的和諧生物科學控股公司和我們的運營子公司和諧生物科學有限責任公司。

此外，我們還獲得了Bioprojet在美國的註冊商標產品名稱WAKIX®的許可。我們還在美國註冊了KNOWN COMPORESY®、REM at the Wrong Time®和Non-REM at the Wrong Time®的商標保護，以及我們的品牌和標誌HB®、HB Harmonity Biosciences®和Harmonity Biosciences®。這份報告還包括其他公司的商標、服務標誌和商號。本年度報告中以Form 10-K格式出現的商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。

項目1.業務

概述

我們是一家商業階段的製藥公司，專注於為患有罕見神經疾病的患者以及患有其他神經疾病的患者開發和商業化創新療法，這些患者的醫療需求尚未得到滿足。我們的產品WAKIX(垂體激素劑)是一種一流的分子，具有新的作用機制(MOA)，專門設計通過與H結合來增加大腦中的組胺信號₃感受器。2019年8月，WAKIX被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療成年發作性睡病患者的日間過度嗜睡(EDS)，並於2019年11月開始在美國商業化推出。2020年10月，WAKIX被FDA批准用於治療成人發作性睡病患者的猝倒。WAKIX是第一個也是唯一一個被批准用於發作性睡病患者的產品，沒有被美國禁毒署(DEA)列為受控物質。

我們認為，垂體後葉素調節組胺的能力使其有可能為其他通過H介導的罕見神經疾病提供治療益處。₃受體和組胺信號。我們採用的是一種機制-

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基於管理垂體後葉素生命週期的方法，並已確定特發性睡眠過多(“IH”)，即類似發作性睡病的另一種中樞性睡眠過度障礙，是我們下一個潛在的垂體後葉素新適應症。2022年4月，我們啟動了3期註冊試驗Intune Study，以評估垂體後葉素在成年IH患者中的有效性和安全性，並看到患者登記持續強勁的勢頭，大約85%的目標臨牀試驗站點被激活。我們正專注於其他以EDS為突出症狀的罕見神經疾病的開發工作，包括Prader-Willi綜合徵(“PWS”)和強直性肌營養不良，也稱為肌強直營養不良(“DM”)。我們最近從我們的第二階段概念驗證臨牀試驗中收到了初步的TOPLINE數據，以評估Pitolisant對PWS患者EDS和其他關鍵症狀的治療，這顯示出與EDS相關的主要結果改善的積極信號。我們在2022年底收到了完整的數據集，我們的團隊一直在分析這些數據集，為與FDA舉行的第二階段末會議討論數據做準備。我們打算將我們針對PWS患者的開發計劃推進到3期試驗。2021年6月，我們啟動了一項第二階段概念驗證臨牀試驗，以評估垂體後葉素治療成年DM1患者的EDS、疲勞和認知功能障礙，並預計2023年第四季度這項試驗的結果。

我們的合作伙伴Bioprojet在兒科發作性睡病患者身上完成了3期試驗，並將試驗數據提交給歐洲藥品管理局(EMA)，尋求批准兒科發作性睡病的適應症。2023年1月26日，BioProjet收到了EMA人用藥品委員會(CHMP)的積極意見，批准了EMA預計在CHMP意見積極後60天內出現的兒童發作性睡病症狀。我們正在與BioProjet合作，朝着向FDA提交治療兒童發作性睡病的補充NDA的方向前進，此外，我們仍然致力於獲得WAKIX的兒科獨家專利。

我們還尋求通過收購更多資產來擴大我們的渠道，這些資產側重於解決患有罕見神經疾病的患者以及患有其他神經疾病的患者的未得到滿足的醫療需求。我們的目標資產將使我們能夠進一步利用我們在Harmony成功建立的專業知識和基礎設施，以便我們能夠優化內部協同效應的好處。為了實現這一目標，2022年7月31日，我們與BioProjet簽訂了許可和商業化協議(“2022年LCA”)，根據該協議，我們獲得了在美國和拉丁美洲生產、使用和商業化一種或多種基於腦垂體油劑的新產品的獨家權利，並有可能在雙方同意後增加更多適應症和配方。

此外，在2021年8月4日，我們收購了HBS-102，一種黑色素濃縮激素受體1(MCHR1)拮抗劑，以前開發為CSTI-100/ALB-127258(A)/ALB-127258(“化合物”)，以及與該化合物的開發、製造和商業化相關的知識產權和其他資產。在收購方面，我們預付了350萬美元，並將被要求在實現某些開發里程碑、法規里程碑和銷售里程碑時支付某些款項，並在商業化時支付持續的版税。我們獲得了HBS-102在全球的完全開發權和商業化權利，但我們向ConSynance提供了有限的回授許可證，用於在大中國地區的化合物的開發和商業化。我們最近啟動了一項臨牀前概念驗證研究，以評估HBS-102對PWS小鼠模型中過度吞噬、體重增加和其他代謝參數的影響。

Pitolisant是由BioProjet開發的，並於2016年獲得EMA批准，用於治療患有或不伴有猝倒的成人患者的發作性睡病，並於2021年用於治療患有阻塞性睡眠呼吸暫停的成人患者的EDS。根據我們與Bioprojet的許可協議(修訂後的2017年LCA)，我們於2017年7月獲得了在美國開發、製造和商業化瀝青劑的獨家許可。2010年，匹託利辛被FDA授予治療發作性睡病的孤兒藥物稱號。2018年4月，它獲得了治療發作性睡病患者猝倒的突破療法稱號和治療發作性睡病患者EDS和暈倒的快車道地位。

我們成立於2017年7月，是特拉華州的一家有限責任公司，名為和諧生物科學II，LLC。2017年9月，我們改名為特拉華州和諧生物科學公司，2020年2月，我們更名為和諧生物科學控股公司。我們的業務由我們的全資子公司和諧生物科學有限責任公司進行，該公司成立於2017年5月。到目前為止，我們的業務包括：建立和配備我們的組織，獲得垂體麻醉劑的權利，籌集資金，為發作性睡病的垂體性鎮靜劑打開一個研究新藥申請(IND)，在美國為適當的發作性睡病患者實施一項針對垂體性鎮靜劑的擴大獲取計劃(EAP)，準備並提交我們的催眠藥的NDA，獲得用於治療成年發作性睡病患者EDS或猝倒的WAKIX的NDA批准，以及在美國推出WAKIX並將其商業化

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各州。此外，我們還在PWS、DM和IH中開設了用於開發垂體後葉素類藥物的IND，並啟動了臨牀試驗，以追求這些罕見疾病患者羣體中潛在的新適應症。

發作性睡病市場綜述

發作性睡病是一種罕見的、慢性的、使人衰弱的睡眠-覺醒狀態不穩定的神經系統疾病，估計影響大約16.5萬美國人，只有不到50%的人被診斷出來。發作性睡病的特徵是EDS，它存在於所有發作性睡病患者中，也是患者尋求治療的主要原因。EDS是指無法全天保持清醒或警覺，包括無法抑制的睡眠需求，並陷入昏昏欲睡或睡眠，這對患者的功能能力有重大影響。發作性睡病的其他症狀可能包括猝倒(其特徵是突然和短暫的肌肉無力發作，並伴有完全意識)、幻覺、睡眠癱瘓和夜間睡眠中斷。在大多數患者中，發作性睡病是由食慾素/下丘腦素丟失引起的，這是大腦中的一種神經肽，與組胺一起，支持睡眠-覺醒狀態的穩定。這種疾病對男性和女性的影響是一樣的，典型的症狀出現在青春期或青年時期；然而，在症狀出現後可能需要長達十年的時間才能得到正確的診斷。2022年，美國嗜睡症市場的淨銷售額約為23億美元。市場預計將在幾個因素的基礎上繼續增長，包括但不限於，推出新的創新療法，提供新的作用機制，從而改善安全性/耐受性，同時提供臨牀上有意義的療效，對教育的額外投資，提高診斷率，以及人口增長。

在FDA於2019年批准WAKIX之前，已批准的治療發作性睡病患者的藥物有6種，均被列為受控物質，自2007年以來，美國沒有批准過針對發作性睡病患者的新療法。這些藥物包括Xyrem(羥丁酸鈉)、普羅吉(莫達非尼)、Nuvigil(阿莫達非尼)、利他林(哌甲酯)、Adderall(苯丙胺鹽)和Sunosi(沙利安非醇)。在WAKIX批准後，FDA於2020年7月批准了Xyrem的一種新的低鈉配方，稱為Xywav。這些批准的藥物是根據各自的標籤開出的，適應症包括髮作性睡病、猝倒和/或與發作性睡病有關的EDS，並已證明有能力改善患有這些症狀的患者的生活。此外，Xywav於2021年8月被批准用於治療成人IH。其他處方藥也被用於治療發作性睡病患者的EDS或猝倒，包括治療EDS的興奮劑和治療猝倒的抗抑鬱藥。根據美國睡眠醫學會(AASM)的説法，儘管現有藥物提供了好處，但傳統興奮劑、促醒劑和羥丁酸鈉充其量只能適度改善發作性睡病症狀，副作用可能會限制它們的使用。目前的一些治療方法具有顯著的副作用(如心率和血壓增加)，並由於呼吸抑制、濫用和依賴的風險而受到警告。這些療法也有可能出現反彈和戒斷症狀。FDA於2014年發佈的以患者為中心的藥物開發計劃的患者之聲報告得出結論，基於對當前藥物的總體益處-風險評估, 仍然需要為發作性睡病患者提供更多有效和可耐受的治療方案。在拉什大學醫學中心於2011年6月至2018年12月進行的一項電子病歷回顧中，超過75%的發作性睡病患者(97名受訪者中有73名)在目前的治療中報告了至少一種殘留症狀。在WAKIX商業化之前，我們委託進行了一項第三方調查，在接受調查的200名發作性睡病患者中，86%(200名受訪者中有173名)報告説發作性睡病是一種改變生活的障礙，93%(169名受訪者中有157名)對目前的治療方案表示失望，而31名患者沒有接受治療，因此沒有回答這個問題。患者不滿的主要原因是副作用和耐受性，隨着時間的推移失去療效，以及對濫用和對當前治療的依賴的擔憂。

在WAKIX商業發佈之前由我們贊助的市場調查中，患者和HCP都對當時的現有療法表示失望和不滿，這反映了當前未得到滿足的醫療需求。這些未得到滿足的需求按重要性順序包括：(1)非計劃治療方案的可獲得性；(2)更可耐受的治療方案；(3)更有效的治療方案；(4)現有療法之外的新的MOA；以及(5)每日一次的治療方案。根據我們的市場研究，我們認為確定的最重要的未得到滿足的需求是非計劃治療方案的可用性。除WAKIX外，FDA批准的所有治療發作性睡病的藥物，包括興奮劑，都被DEA列為管制物質。受管制物質有可能被濫用、誤用和轉移。此外，這些產品還有可能出現耐受性和戒斷症狀。儘管興奮劑有其固有的缺點，但由於治療選擇的數量有限，興奮劑歷來是發作性睡病患者的主要治療方法。除了有可能被濫用外，除WAKIX外，所有被批准用於發作性睡病的治療方法都需要風險評估和緩解策略(REMS)計劃，

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這是FDA對某些存在嚴重安全問題的藥物所要求的，以幫助確保藥物的好處大於其風險。

我們的解決方案

WAKIX(催眠藥)代表了一種治療發作性睡病的新方法。我們認為，與目前的治療方案相比，WAKIX提供了有意義的差異化產品，原因如下：

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的製藥公司，致力於為患有罕見神經疾病和/或神經疾病的患者開發和商業化新的治療方案，在那裏我們可以利用我們現有的基礎設施和專業知識。我們的三大增長支柱勾勒出了我們戰略的關鍵要素：

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我們的商業化戰略

我們於2019年11月將WAKIX推向發作性睡病市場，我們將繼續通過以下重點商業化戰略吸引HCP、患者和付款人，以優化市場對WAKIX的採用：

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我們相信，WAKIX的差異化特性已經並將繼續促進人們的認識、採用和報道，包括：(I)它是一種具有新型MOA的一流分子，(Ii)它是第一個也是唯一一個被批准用於EDS或發作性睡病成人患者的非計劃治療藥物，(Iii)它不是一種興奮劑，(Iv)它具有廣泛的臨牀用途，因為它可以作為單一療法使用，或者與其他發作性睡病的治療藥物同時使用，以及(V)它是一種每日一次的口服片劑，在醒來後每天服用一次。2021年9月，AASM更新了其關於睡眠過多的中樞性疾病的臨牀實踐指南，作為此類疾病的循證治療指南，向WAKIX強烈建議治療成年發作性睡病患者的日間過度嗜睡和猝倒。

截至2022年12月31日，自2019年11月推出WAKIX以來，我們繼續看到使用WAKIX的獨特HCP的增長。2022年第四季度，接受WAKIX治療的患者平均人數約為4900人。此外，截至2022年12月31日，我們已經為美國80%以上的保險人員(商業、醫療保險和醫療補助)提供了處方。在這些覆蓋的生活中，我們觀察到，自2020年10月WAKIX被擴大批准用於治療成年發作性睡病患者的猝倒後，我們觀察到WAKIX獲得了有利的機會。

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我們的發展管道

開發流水線圖

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在尋求更多適應症的新患者羣體中開發匹託利鬆

我們認為，垂體後葉素調節組胺和組胺能信號的能力使其有可能在通過H-受體介導的其他疾病中提供治療益處。3受體和組胺信號，並提供一種產品中的產品組合使用催產劑的機會。在注意力、警覺性、行為和認知方面，組胺在正常的生理功能中起着重要作用，而不是在清醒狀態下。H的存在3下丘腦、腦幹和大腦皮質中的受體具有不同的功能，這可能為垂體後葉素治療不同疾病的EDS以外的症狀提供機會。此外，H3受體主要位於中樞神經系統，而不是中樞神經系統以外的身體其他部位，這有助於其總體耐受性。這一事實，加上瀝青劑對H具有高度的選擇性3受體(相對於H1受體，H2受體與H4受體)，是我們

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相信垂體後葉素獨特的MOA及其改善罕見神經疾病患者症狀的潛力，在這些疾病中，組胺信號受損是潛在病理生理的一部分。

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我們繼續在罕見的神經疾病患者中尋找新的適應症，這些患者以EDS為突出症狀，並伴隨着中樞神經系統組胺信號介導的其他症狀。我們於2021年11月開設了用於治療IH的垂體後葉素的IND，並於2022年4月啟動了3期註冊試驗，Intune研究。我們看到第三階段Intune研究的勢頭持續強勁，大約85%的臨牀試驗站點被激活。我們於2019年11月開設了用於治療PWS的垂體後葉素IND，並於2019年12月完成了針對PWS兒童患者的第一階段PK臨牀試驗。然後，我們在參與第一階段PK試驗的患者中啟動了一項長期、開放標籤的安全性試驗。2020年12月，我們啟動了一項第二階段概念驗證臨牀試驗，以評估垂體後葉素治療PWS患者的EDS和其他關鍵症狀，包括行為症狀和認知障礙。這項臨牀概念驗證試驗的TOPLINE結果於2022年11月公佈，並顯示出與EDS相關的主要結果改善的積極信號。我們收到了2022年底試驗的完整數據集，團隊正在分析這些數據集，為與FDA舉行的第二階段結束會議討論試驗結果做準備。我們打算將我們針對PWS患者的開發計劃推進到3期試驗。2021年6月，我們啟動了一項第二階段臨牀試驗，評估垂體後葉素治療成年DM1患者的EDS、疲勞和認知功能障礙，我們預計2023年第四季度將有TOPLINE結果。

特發性睡眠症

與發作性睡病一樣，腦出血也是導致睡眠-覺醒狀態不穩定的另一種中樞性睡眠障礙。這是一種罕見的慢性神經系統疾病，儘管睡眠時間充足甚至很長，但仍以EDS為特徵。IH患者的睡眠感覺並不清新，無論他們睡了多少覺。患有IH的人會經歷嚴重的EDS，並伴有睡眠惰性(長期難以從睡眠中喚醒)和“腦霧”(認知、注意力和警覺性受損)的症狀。IH的症狀通常在十幾歲或二十出頭開始，但患者往往經歷了一個漫長的診斷過程，直到三十多歲才得到準確的診斷。根據保險索賠數據，美國被診斷為IH的患者數量從3萬到4萬不等。

第三階段的雙盲、安慰劑對照隨機停藥研究將評估垂體後葉素與安慰劑在成年IH患者(Agees≥18歲)中的安全性和有效性。這項研究將包括8周的開放標籤階段，其中包括6周的劑量最佳期和2周的穩定劑量期。在穩定劑量期結束時被確定為有反應的患者將進入研究的雙盲隨機停藥階段，用垂體後葉素(在穩定劑量期給予相同劑量)或匹配的安慰劑進行為期4周的盲法治療。大約有200名患者計劃在開放標籤階段登記。這項研究的主要療效終點是與安慰劑相比，從穩定劑量期結束(第8周)到為期4周的雙盲隨機停藥階段結束(第12周)的ESS評分的變化。次級療效終點將評估垂體後葉素對IH其他症狀的影響，包括總體疾病負擔，與睡眠有關的損害，

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睡眠惰性和認知功能。完成試驗的患者將有資格參加開放標籤擴展階段，以評估垂體後葉素在成年IH患者中的長期安全性和有效性。

Prader-Willi綜合徵

PWS是一種罕見的遺傳性疾病，其原因是15號染色體上的特定基因功能喪失，導致一些PWS患者下丘腦功能障礙和食慾素/下克汀值降低。下丘腦控制睡眠喚醒狀態和飢餓感；因此，PWS患者的兩個主要症狀是EDS和吞噬功能亢進。其他特徵包括肌肉張力低、身材矮小、行為問題和認知障礙。據估計，美國約有15,000至20,000人患有PWS，超過一半的PWS患者也報告或經歷過EDS。我們於2019年11月開設了用於治療PWS的垂體後葉素IND，並於2019年12月完成了針對PWS兒童患者的第一階段PK臨牀試驗。然後，我們在參與第一階段PK試驗的患者中啟動了一項長期、開放標籤的安全性試驗。2020年12月，我們啟動了一項第二階段概念驗證臨牀試驗，以評估垂體後葉素治療PWS患者的EDS和其他關鍵症狀，包括行為症狀和認知障礙。這項臨牀概念驗證試驗的TOPLINE結果於2022年11月公佈，並顯示出與EDS相關的主要結果改善的積極信號。

PWS給患者和照顧者帶來了沉重的負擔，幾乎沒有可用的治療選擇，也沒有FDA批准的治療PWS患者的EDS。PWS的臨牀開發計劃專注於吞噬功能亢進，沒有其他計劃專注於EDS或認知功能。EDS被認為對行為和認知功能有負面影響，並可能加劇PWS患者的這些症狀。此外，大腦中組胺信號受損可能會導致行為症狀和認知障礙。我們認為，垂體後葉素的作用機制有一個令人信服的機會來影響這種疾病的EDS成分以及其他症狀，如行為問題和認知障礙。

我們已經與Prader-Willi研究基金會(“FPWR”)合作，推進我們的臨牀計劃，並強調我們對這一患者羣體的承諾。我們是FPWR臨牀試驗聯盟的成員，並正在與其科學顧問委員會成員合作，以獲得他們對我們開發計劃的見解。到目前為止的進展包括：(I)2019年10月為PWS開設IND，(Ii)2019年12月完成PWS患者的第一階段PK試驗，患者積極進入開放標籤的長期安全試驗，以及(Iii)完成第二階段概念驗證臨牀試驗，TOPLINE數據於2022年11月報告。

第二階段概念驗證臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估垂體後葉素在PWS患者中的安全性和有效性。這項概念驗證研究不是為了證明統計學意義，而是為信號檢測而設計的。這項研究包括年齡在6歲到65歲之間的患者，患者被隨機分為低劑量垂體後葉素組、高劑量垂體後葉素組或安慰劑治療組。匹託利鬆的劑量基於三個年齡組(兒童6至6歲

TOPLINE研究結果包括：

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這些結果代表了最初的背線數據。我們收到了2022年底試驗的完整數據集，團隊正在分析這些數據集，為與FDA舉行的第二階段結束會議討論試驗結果做準備。我們打算將我們針對PWS患者的開發計劃推進到3期試驗並提交第二階段概念驗證試驗的全部結果將在未來的醫學會議上公佈，並提交結果發表在科學雜誌上。

強直性肌營養不良

糖尿病是一種罕見的多系統遺傳病，影響神經肌肉系統和其他幾個系統。糖尿病患者的主要症狀是肌強直，這是肌肉放鬆能力的損害；進行性肌肉無力是這種疾病的另一個突出症狀。它以常染色體顯性遺傳，主要有兩種類型：DM1和DM2。DM1的潛在原因是19號染色體上DMPK基因的突變。DM1是最常見的成人型肌營養不良症，在美國有多達16萬名患者受到影響。ED和疲勞是大多數DM1患者的標誌性臨牀特徵，被認為是DM1患者最常見的非肌肉症狀。大約80%到90%的DM1患者會出現ED和疲勞。認知障礙也是DM1患者的一個突出症狀，所有這些症狀都被認為是通過H3受體和組胺能通路分佈於整個中樞神經系統。DM2不像DM1那麼常見，據估計，在美國，DM1的患病率在3,000到29,000人之間。DM2的潛在原因是3號染色體上CBNP基因的突變。DM1和DM2患者具有相似的表型，但DM2患者發病較晚，症狀往往較輕。目前還沒有FDA批准的糖尿病患者的治療方法，這是一個重要的未得到滿足的醫療需求。

垂體後葉素的治療應用可能對糖尿病患者的主要主訴之一的EDS和疲勞的關鍵症狀有好處。在對451名DM1患者的調查中，白天嗜睡和疲勞的症狀發生率和影響僅次於肌肉無力。我們的臨牀計劃旨在展示對EDS和疲勞測量的影響，以及評估與認知功能相關的表現，如注意力、警覺性和工作記憶。到目前為止的進展包括與主要意見領袖合作，為糖尿病患者研究垂體後葉素制定科學依據，制定第二階段臨牀方案，在2020年底提交IND，2021年1月開設IND，並於2021年6月在DM1成年患者中啟動第二階段概念驗證臨牀試驗，我們預計2023年第四季度將有TOPLINE結果。

第二階段概念驗證臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估18歲至65歲的DM1成年患者使用垂體後葉素的安全性和有效性。它不是用來證明統計意義的，而是為信號檢測而設計的。估計有75到80名患者將在美國和加拿大的大約20到22個地點登記。患者將按1：1：1的治療比例隨機分為低劑量垂體後葉素、高劑量垂體後葉素或安慰劑，並在三週內進行滴定，直到他們的隨機劑量，然後是八週的穩定劑量。試驗的主要目標是評估ESS測量的EDS的改善情況。次級終點包括疲勞評估以及使用經過驗證的基於計算機的評估對認知功能的具體測量。將分別使用CGI-S和PGI-S來衡量臨牀醫生和患者對疾病嚴重程度的總體印象，以及針對特定疾病的患者對總體疾病負擔的評估。血漿樣本將被收集到

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生成藥代動力學數據，並進行PK/PD分析。完成試驗的患者將有資格參加開放標籤擴展階段，以評估腦垂體激素劑在患有DM1的成年患者中的長期安全性和有效性，該階段將貫穿DM開發計劃的整個過程。

WAKIX在發作性睡病中的標籤擴展

兒童發作性睡病

約5%的確診發作性睡病患者(約3600名患者)年齡在18歲以下。症狀往往對兒童產生更深刻的影響，導致功能下降，心理影響更大。直到2018年第四季度，還沒有批准治療發作性睡病的兒科患者，當時Xyrem獲得了治療7歲或7歲以上發作性睡病患者的猝倒或EDS的擴大適應症。Xywav(Xyrem的低鈉製劑)在2020年7月獲得了同樣的適應症。

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我們正在與我們的合作伙伴BioProjet合作，考慮獲得EDS和猝倒的兒科適應症。2023年1月26日，BioProjet收到了EMA CHMP的積極意見，批准了EMA預計在CHMP提出積極意見後60天內出現的兒童發作性睡病症狀。我們正在與BioProjet合作，朝着向FDA提交治療兒童發作性睡病的補充NDA的方向前進。

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兒科排他性

我們繼續追求兒科專營性，最近我們收到了FDA關於我們要求PWR的反饋。我們計劃準備一份PPSR提交給FDA，以與該機構保持一致，為WAKIX爭取兒科專營權。

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通過收購更多資產來擴大我們的渠道

新的脱脂劑資產

2022年7月31日，我們與BioProJet簽訂了2022年LCA，根據該協議，我們獲得了在美國和拉丁美洲生產、使用和商業化一種或多種基於垂體油劑的新產品的獨家權利，並有可能根據雙方的協議增加更多的適應症和配方(見下文“戰略協議”)。2022年LCA將擴大我們在發作性睡病方面的機會，並可能擴大各方共同同意的其他適應症。

HBS-102

2021年8月，我們從ConSynance Treateutics，Inc.手中收購了HBS-102以及與該化合物的開發、製造和商業化相關的知識產權和其他資產。我們獲得了全球全面的開發權和商業化權利，但我們已向ConSynance提供了回贈許可證，用於在大中國地區開發和商業化該化合物。HBS-102是一種黑色素濃縮激素受體1(MCHR1)拮抗劑，是一種潛在的一流分子，具有新的作用機制。MCH神經元位於下丘腦，參與調節攝食行為、能量代謝和控制REM睡眠等中樞調節功能。我們目前正在進行一項臨牀前概念驗證研究，以評估HBS-102對PWS基因敲除小鼠模型中吞噬功能亢進、體重增加和其他代謝參數的影響。

競爭

我們的行業競爭激烈，隨着研究提供了對罕見神經疾病(包括髮作性睡病)的更深入瞭解，以及新療法的開發，我們的行業面臨着快速和重大的變化。我們面臨着來自多個來源的潛在競爭，包括大型製藥、生物技術和專業製藥公司。影響WAKIX和我們開發的任何其他候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

WAKIX與目前FDA批准的產品競爭，用於治療成年發作性睡病患者的EDS或猝倒，所有這些都是受控物質。Jazz製藥公司的Xyrem(羥丁酸鈉)是FDA批准的

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該產品用於治療7歲及以上發作性睡病患者的猝倒或EDS。Xyrem是一種附表III受控物質，只能通過限制訪問REMS計劃獲得。Xywav是Xyrem的低鈉製劑，於2020年7月獲得批准(於2020年11月上市)，也是附表III受控物質，受到與Xyrem相同的限制訪問REMS計劃的約束。普羅吉爾和Nuvigil，即附表四WPA，以及興奮劑，如哌醋甲酯和苯丙胺(均為附表二管制物質)，被批准用於治療發作性睡病的EDS。抗抑鬱藥和某些其他藥物有時在標籤外用於治療發作性睡病的猝倒。Axome的Sunosi(Solriamfetol)於2019年3月獲得FDA批准，並於2019年7月上市。Sunosi(Solriamfetol)是一種程序IV受控物質，被認為可以改善患有發作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暫停的EDS成年患者的覺醒能力。該藥不適用於發作性睡病患者的猝倒。此外，Avadel製藥公司正在開發一種每晚一次的羥丁酸鈉配方版本，預計將在2023年或以後獲得批准。截至2023年1月，Xyrem現已作為仿製藥由Hikma製藥公司通過與Jazz PharmPharmticals達成協議銷售，其他未來潛在的競爭產品目前正在開發中，包括Axome Treeutics的AXS-12(Reboxetine)候選產品、Suven Life Sciences的SUVN-G3031 H3反向激動劑候選產品、NLS製藥公司的mazindol ER候選產品以及武田公司、Jazz PharmPharmticals/Sumitomo Pharma和Alkermes的oresin 2受體激動劑候選產品等。

我們相信，WAKIX提供了一種有意義的差異化產品，與上面列出的每一種產品都具有競爭力，其中一些產品僅被批准用於EDS，而其他產品(Xyrem和Xywav)被批准用於治療EDS或發作性睡病患者的猝倒。應該指出的是，在面對面的臨牀試驗中，WAKIX還沒有與這些產品進行比較，但它的非預定狀態代表了相對於這些相同產品的明顯競爭優勢。此外，WAKIX的定價低於Xyrem和Xywav，我們認為這是WAKIX的競爭優勢，可能有助於第三方付款人相對於Xyrem和Xywav偏愛WAKIX。相反，WAKIX的定價高於其他競爭對手，如普羅吉(Modafinil)、Nuvigil、Sunosi(Armodafinil)和某些仿製藥競爭對手，如哌醋甲酯和苯丙胺，這可能有助於第三方付款人對這些相對於WAKIX更低價格的治療方案的偏好。

製造、供應和分銷

我們向我們的客户銷售WAKIX，這些客户是有限數量的專業分銷商，反過來，WAKIX又向患者分發WAKIX。我們目前沒有擁有或運營產品製造、儲存和分銷或測試的設施，我們已經就這些功能直接與第三方簽訂了合同。

製造業受到廣泛的監管，規定了各種程序和文件要求，管理記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等。我們的系統和承包商都被要求遵守這些規定，並通過監控性能和正式的審計計劃定期進行合規性評估。

我們目前的WAKIX供應鏈涉及幾家專門從事製造過程特定操作的製造商，特別是中間體和起始材料製造、藥品製造和藥品製造、標籤和二次包裝以及分銷服務：

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客户和供應商

在截至2022年12月31日的一年中，三家客户的毛收入佔100%；Caremark LLC佔毛產品收入的42%；PANTHERx Specialty Pharmacy LLC佔毛產品收入的29%；Accredo Health Group，Inc.佔毛產品收入的29%。我們的產品、候選產品和活性藥物成分也依賴於單一來源的供應商。

戰略協議

與BioProjet簽訂許可和商業化協議

2017年7月，我們與Bioprojet簽訂了Bioprojet許可協議(以下簡稱2017 LCA)。Bioprojet向我們授予了獨家許可，允許我們在美國及其領土上商業化Commonavings和保護物，包括波多黎各的一種產品，該產品含有目前被稱為WAKIX的治療發作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停、特發性睡眠過敏症、帕金森病和目前包括PWS和DM(“領域”)在內的各方同意的任何其他適應症的腦垂垂劑，以及相關專利權、專有技術、商標、商業外觀、監管文件和批准的權利(以下簡稱“BioproJet資產”)。Bioprojet還授予了我們(與Bioprojet)聯合獨家許可Bioprojet Assets在美國臨牀開發和註冊腦腫瘤藥物產品。Bioprojet保留在美國製造該產品的權利，並在美國以外的地方開發和商業化其他含有腦下脂醇作為活性成分的產品。Bioprojet還根據Bioprojet許可協議授予我們在產品商業化過程中使用某些商標和商品名稱的獨家許可。根據2017年LCA，我們不能直接或間接地開發、營銷、銷售、推廣或提交關於任何將在該領域與瀝青劑競爭的產品的保密協議。

我們向Bioprojet支付了1.5億美元的初始許可費，2019年2月FDA接受NDA後的里程碑付款5000萬美元，以及里程碑付款7500萬美元外加2019年11月批准NDA的額外200萬美元費用。2020年10月，我們支付了200萬美元的Bioprojet，將Catapplexy里程碑的付款日期延長至90天內。2021年1月，我們向Bioprojet全額支付了1億美元，這是一個具有里程碑意義的項目。2022年3月，在FDA批准保密協議之日之後，WAKIX在美國的總淨銷售額達到5.0億美元，最後一筆里程碑式的4,000萬美元付款支付給了Bioprojet。根據2017年LCA，我們同意對產品的淨銷售額支付13%至24%的分級特許權使用費，費率基於自產品首次商業銷售開始至最遲10年(自產品首次商業銷售、所有法規排他性到期或涵蓋該產品的最後一項Bioprojet專利到期起計)期間的年度淨銷售額。此類特許權使用費可根據支付給任何第三方的特許權使用費減少，以便我們將產品商業化。我們還同意在產品首次商業銷售後20年內按3%的費率支付產品淨銷售額的版税作為商標許可的對價。我們還同意在BioProjet許可協議的第三年到第十年期間支付最低版税，如果該產品被批准用於發作性睡病，但該最低版税超過了上述應支付的版税，該最低金額是根據大大低於我們銷售預測的銷售額計算的。

2017年LCA將持續到支付與該產品有關的版税的義務到期為止。我們和BioProjet可能會各自終止2017年的LCA，因為對方的重大違規行為在90天內仍未治癒。如果我們或我們的分被許可人對許可的專利提出質疑，BioProjet可能會完全終止2017年的LCA。此外，我們和BioProjet有權在對方破產時終止2017年LCA。

2022年7月，我們與BioProJet簽訂了2022年LCA，根據該協議，我們獲得了在美國和拉丁美洲生產、使用和商業化一種或多種基於垂體油劑的新產品的獨家權利，並有可能在雙方同意的情況下增加更多的適應症和配方。我們在2022年10月支付了初始的、不可退還的3000萬美元的許可費，根據2022年LCA，如果實現了某些基於開發和銷售的里程碑，可能會額外支付高達1.55億美元的費用。此外，某些款項將在雙方商定的新適應症和配方達到開發里程碑時到期。2022年LCA還要求固定商標使用費和基於商業化後淨銷售額的分級使用費，從每種新產品的首次商業銷售、所有監管排他性到期或涉及產品的最後一項Bioprojet專利到期起，每季度向Bioprojet支付10年。在此之前

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2022年LCA於2022年9月28日結束，3000萬美元的許可費在截至2022年12月31日的年度綜合運營和全面收益(虧損)報表中記錄在研發費用中。

2022年LCA將持續到為每個新產品支付版税的義務到期。任何一方都可以終止2022年LCA，因為另一方的重大違約在90天內仍未治癒。如果我們或我們的分被許可人對許可的專利提出質疑，BioProjet可能會完全終止2022年的LCA。此外，我們和BioProjet有權在對方破產時終止2022年LCA。

知識產權

知識產權，包括專利、商業祕密、商標和版權，對我們的業務非常重要。我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的WAKIX產品和未來潛在的基於瀝青劑的產品以及未來的候選產品和新發現、產品開發技術和專有技術獲得和維護專有知識產權保護。我們的商業成功在一定程度上還取決於我們在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力，以及防止他人侵犯我們的所有權的能力。我們的政策是通過許可或提交與我們的技術、發明和改進有關的美國和外國專利和申請等方法，發展和保持對我們的專有地位的保護，這些專利和申請對我們的業務的發展和實施非常重要。

我們的WAKIX專利組合由三項美國專利組成，這三項專利是Bioprojet根據2017年LCA獨家授權給我們的。一項美國專利，第8,207,197號，其權利要求涉及一種多晶型，即一種特定的結晶形式，以及製備該多晶型的腦脂劑的方法，該專利預計將於2030年3月到期，這是基於一項被批准的延長專利期限的請求，但沒有考慮任何可能的兒科排他性。另一項美國專利，第8,486,947號，要求通過使用腦脊液治療日間過度嗜睡的方法，預計將於2029年9月到期，不考慮任何可能的專利期限延長。

我們的HBS-102專利組合包括三個專利系列。第一個專利系列包括美國專利第8,637,501號，該專利要求將某些黑色素濃縮激素(MCH-1)受體拮抗劑作為物質的組合物，以及製造該拮抗劑的方法，用於治療肥胖、焦慮和抑鬱的方法，以及製備化合物的方法，該專利預計將於2031年4月到期，不考慮任何可能的專利期延長。第二個專利系列包括三項已獲授權的美國專利(編號8,716,308；9,296,743；和9,650,378)，並在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、德國、西班牙、法國、英國、以色列、意大利、日本、韓國、墨西哥和新西蘭獲得專利。這些專利要求將某些人類MCH-1受體選擇性拮抗劑作為物質的組合物，預計將於2031年6月(‘308專利)和2029年1月(’743和‘378專利，以及國際專利)到期。第三個專利系列包括一項正在進行的PCT申請(WO2021/142395)，並要求提供包含三重單胺再攝取抑制劑、MCH受體1(MCHR1)拮抗劑和二氮嗪的藥物的治療組合或配方，以及治療或預防過度吞噬、中到重度暴食障礙、神經性暴食症和肥胖管理的方法。

我們產品組合中單個專利的期限取決於獲得這些專利的國家/地區的專利法律期限。在美國，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。美國專利的期限可能符合專利期限調整的條件，這允許恢復專利期限，作為對美國專利商標局(USPTO)在專利起訴過程中發生的延遲的補償。此外，對於涵蓋FDA批准的藥物的專利，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(“哈奇-瓦克斯曼法案”)允許專利期限在專利到期後最多延長五年。雖然專利期限延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關，但專利期限延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，而且根據哈奇-瓦克斯曼法案，每種批准的藥物只能延長一項專利。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。美國專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證就我們將來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能保證未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或

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這些產品的製造。此外，已頒發的專利並不保證在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。已頒發的專利只允許我們阻止潛在的競爭對手實踐已頒發的專利所聲稱的發明。

此外，製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將我們的候選產品商業化和實踐我們的專有技術的阻止專利，我們已頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

我們和/或我們的許可方還依賴商業祕密法律的保護，並尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們的業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。例如，我們的商業祕密包括某些特定於項目的合成、配方、患者選擇策略和我們研究的某些方面。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議，並要求員工和顧問與我們簽訂發明轉讓協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。在適用的情況下，協議規定，個人作為發明人貢獻的所有發明都將轉讓給我們，並因此成為我們的財產。然而，不能保證在未經授權使用或披露商業祕密的情況下，這些協議將為我們的商業祕密提供有意義的保護或足夠的補救措施。

此外，我們已經從Bioprojet獲得了在美國註冊商標產品名稱“WAKIX”的許可。我們還在美國註冊了商標保護“KNOW CONTER COLERSY”、“REM at the Wrong Time”和“Non-REM at the Wrong Time”，以及我們的品牌和標誌“HB”、“HB Harmonity Biosciences”和“Harmonity Biosciences”。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與藥物臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量和繁重的要求，例如我們正在開發的那些公司。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例對藥物進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還或民事或刑事處罰。

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FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其www.Clinicaltrials.gov網站上公開傳播。

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人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。具體地説，FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，以允許進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全和質量的標準。

FDA還可能要求提交REMS，以確保該藥物的好處大於其風險。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由獨立專家組成的小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，負責審查、評估和提供

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關於是否應批准申請以及在什麼條件下批准申請的建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

《兒科研究公平法》要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

FDA加快了開發和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、加速審批優先審查和突破性治療指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。FDA可以在提交完整的申請之前滾動審查快速通道產品的NDA部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。

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FDA可能會優先審查那些在治療方面取得重大進展的藥物，或者在沒有適當治療方法的情況下提供治療。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。根據新的PDUFA協議，這六個月和十個月的審查期是從新分子實體的“提交”日期而不是收到日期開始計算的，這通常會增加大約兩個月的時間線，以便從提交之日起進行審查和決定。符合快速通道指定資格的產品也可能被認為適合接受優先審查。

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法有意義的治療效果的產品，可能有資格獲得加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定藥物產品對替代終點的影響合理地有可能預測臨牀益處，或者在臨牀終點可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果，該藥物可能需要進行加速停藥程序。

此外，根據2012年7月通過的食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)的規定，贊助商可以請求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。該指定包括快速通道指定的所有好處。突破性治療指定與加速批准和優先審查是不同的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、優先審查和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

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一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條為另一種藥物提交的基於相同活性部分的簡化新藥申請(“ANDA”)或NDA(“505(B)(2)NDA”)，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法的參照權來查閲批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對申請的批准至關重要，FDCA也可以為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。兒科排他性規定，如果贊助商進行以下行為，則在另一段排他期內附加額外六個月的營銷排他性

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應FDA的書面要求，對兒童進行臨牀試驗。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或狀況的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或狀況(I)在美國影響不到20萬人，或(Ii)如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和提供治療該疾病或狀況的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權享有七年的市場排他期，在此期間FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同治療劑，除非在有限的情況下，例如後續產品顯示出優於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者原始申請者不能生產足夠數量的產品。然而，競爭對手可能會獲得孤兒產品具有排他性的適應症的不同治療藥物的批准，或者同一治療劑的不同適應症的批准，而不是孤兒產品具有排他性的適應症。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA的使用費。

如果競爭對手在我們之前獲得了相同適應症的相同治療劑的批准，孤立的產品排他性可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。如果指定的孤兒產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得孤兒排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

我們收到了用於治療成年發作性睡病患者EDS的垂體後葉素的孤兒名稱，在WAKIX批准後，我們獲得了孤兒專有權，直到2026年。我們還收到了用於治療成年發作性睡病患者猝倒的腦垂體安慰劑的孤兒稱號，我們獲得了孤兒專用權，直到2027年。

DEA法規

1970年《受控物質法》(“CSA”)規定了由DEA管理的登記、安全、記錄保存、報告、儲存、分配和其他要求。毒品和犯罪問題辦公室負責管制受管制物質的操作者以及用於製造和包裝這些物質的設備和原材料，以防止損失和轉移到非法商業渠道。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五，其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。FDA不建議DEA將WAKIX列為受控物質，因此WAKIX不被DEA列為受控物質。

任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。例如，進口和製造需要單獨登記，每一次登記都將明確授權哪些受控物質的附表。

DEA通常在發放登記之前檢查設施以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二。所需的安全措施包括對僱員進行背景調查，並通過籠子、監控攝像頭和庫存對賬等措施對庫存進行實物控制。記錄必須是

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維持所有受控物質的處理，並向禁毒署提交定期報告，例如，附表一和附表二受控物質、附表三毒品物質和其他指定物質的分配報告。還必須報告任何受控物質被盜或丟失的情況，並獲得銷燬任何受控物質的授權。此外，特別授權和通知要求適用於進出口。

此外，DEA配額制度控制和限制附表I或II中受控物質的供應和生產。分發任何附表I或II中的受控物質還必須附上特別訂購表，並向DEA提供複印件。DEA可在一年內不時調整總生產配額和個別生產和採購配額，儘管DEA在是否進行此類調整方面擁有相當大的自由裁量權。為履行其職責，DEA對處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。個別州也對受控物質進行監管。

其他醫保法

除了FDA對藥品的監管外，製藥公司還必須遵守聯邦醫療保健法律和法規，以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區的法規，這些法規限制了製藥行業的商業行為。這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並約束我們通過其營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排以及與醫療保健提供商和其他方的關係。這些法律包括美國聯邦和州反回扣和虛假索賠法、民事罰款法、消費者保護法和透明度法，以及美國以外司法管轄區的類似外國法律，包括但不限於下述法律。

聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。

聯邦民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假付款申請，故意製作、使用或導致製作或使用對向聯邦政府虛假或欺詐性索賠具有重要意義的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。根據《虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也會被追究責任。此外，政府可以斷言，根據《民事虛假索賠法》和《民事罰款法規》，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。虛假申報法“還允許充當”告密者“的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反了”虛假申報法“，並分享任何金錢追回。

聯邦民事貨幣處罰法除其他事項外，禁止向醫療保險或醫療補助受益人提供或轉移報酬，因為此人知道或應該知道這可能會影響受益人對醫療保險或醫療補助應付項目或服務的特定供應商的選擇。聯邦政府價格報告法要求製造商計算並向政府項目報告複雜的定價指標。

聯邦1996年《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑事法規，其中禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解根據HIPAA實施的醫療欺詐法規或違反該法規的具體意圖，即可實施違規。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃付款，

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在特定例外情況下，每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織支付或以其他方式轉移價值有關的信息，每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年開始，這些報告義務將擴大到包括前一年向醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊註冊麻醉師和麻醉師助理以及註冊助產士支付和轉移的價值。

類似的州和地方法律和法規也可能限制製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州法律法規，要求藥品製造商提交有關定價信息和營銷支出的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬及價值項目；以及州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊。

違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大的刑事、民事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、監禁、交還、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、交還、被排除在政府醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司合規計劃，以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

數據隱私和安全法律

製藥公司可能受到美國聯邦和州健康信息隱私、安全和數據泄露通知法的約束，這些法律可能管理與健康相關的信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。在美國，HIPAA向“承保實體”(健康計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者)及其各自的業務夥伴、創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的個人或實體施加隱私、安全和違規報告義務，這些義務涉及為承保實體或代表承保實體提供服務。HIPAA要求向衞生與公眾服務部(“HHS”)、受影響的個人以及如果泄露的程度足夠大的媒體報告某些健康信息泄露。因違反不安全的受保護健康信息(“PHI”)、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結違反HIPAA的指控，可能會受到重大的民事、刑事和行政罰款和處罰，和/或額外的報告和監督義務。根據聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的規定，即使在HIPAA不適用的情況下，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，也構成了違反聯邦貿易委員會法(FTCA)第5(A)條的不公平行為或做法或影響商業。聯邦貿易委員會預計，考慮到公司持有的消費者信息的敏感性和數量，以及業務的規模和複雜性，公司的數據安全措施是合理和適當的, 以及用於提高安全性和減少漏洞的可用工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。

此外，某些州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中一些法律可能比HIPAA更嚴格、範圍更廣，或者提供比HIPAA更大的個人權利，其中許多法律可能彼此不同，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，加利福尼亞州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA除其他外，為覆蓋的公司創造了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露行為創建了具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了與數據相關的風險

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突破。儘管法律包括有限的例外，包括由覆蓋實體或商業夥伴維護的“受保護的健康信息”，但它可能會根據情況規範或影響我們對個人信息的處理。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(“CPRA”)。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。

在歐洲，《一般數據保護條例》(GDPR)於2018年5月生效，對歐洲經濟區(EEA)內個人數據的控制人和處理者施加了嚴格的數據保護要求。GDPR適用於在歐洲經濟區設立的任何公司以及歐洲經濟區以外的公司，如果他們收集和使用與向歐洲經濟區內的個人提供商品或服務或監測其行為有關的個人數據。GDPR與歐洲經濟區成員國和英國管理個人數據處理的國家立法、法規和指導方針一起，對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。特別是，這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、將個人數據轉移出歐洲經濟區或聯合王國、違反安全規定的通知、個人數據的安全和保密，以及對違反數據保護義務的行為處以可能的鉅額罰款。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR以及英國GDPR(英國GDPR)，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國內法律中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款, 例如，罰款最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%。聯合王國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，也不清楚聯合王國的數據保護法律和法規在中長期將如何發展，以及進出聯合王國的數據傳輸將如何長期受到監管。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，英國的充足率決定將在2025年6月自動失效，除非歐盟委員會重新評估並更新或延長該決定。歐洲數據保護當局可能會以不同的方式解釋GDPR、英國GDPR和國家法律，並施加額外的要求，這增加了在歐洲經濟區或英國處理個人數據或從歐洲經濟區或英國處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。

承保和報銷

任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對此類產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。在美國，第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，關於提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單(也稱為處方清單)上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品，或者將產品放置在某些處方水平，從而導致較低的報銷水平和對患者施加的更高的成本分擔義務。一個第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務並不能確保其他付款人也為該醫療產品或服務提供承保，而且不同付款人的承保和報銷水平可能會有很大差異。因此，承保範圍確定過程通常需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，這可能是一個耗時的過程，無法保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。另外, 第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度所針對的醫療產品的範圍。

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提供補償並控制供人使用的醫藥產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施了價格管制。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的和對特定適應症是必要的，不能保證一種產品被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證即使有保險也能確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對產品的盈利銷售能力產生不利影響。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。2010年3月，ACA簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、報銷調整以及欺詐和濫用變化的條款。此外，ACA提高了品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平；要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，他們必須同意在適用品牌藥品的談判價格基礎上，向符合條件的受益人提供銷售點折扣(根據2018年兩黨預算法，自2019年1月1日起生效)，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；對向聯邦政府特定項目銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣；擴大符合340B藥品折扣計劃的實體類型；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究, 以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會立法的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE Act)，從2020年5月1日至2022年12月31日暫停向提供者支付的醫療保險付款總額每財年減少2%，並進一步減少向幾種類型的醫療保險提供者支付的款項。

此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法等旨在控制藥品成本的立法。美國個別州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。

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《2022年通脹削減法案》於2022年8月16日簽署成為法律，其中包括幾項條款，以減少聯邦政府的藥品支出，並減少患者在聯邦醫療保險中的自付費用。這項立法要求聯邦政府就聯邦醫療保險B部分和D部分涵蓋的一些藥物的價格進行談判，從2026年開始，這些藥物的總支出最高。它還要求，如果為聯邦醫療保險受益人提供的藥品價格上漲速度快於通脹，製造商必須向聯邦政府支付回扣。該立法還對聯邦醫療保險D部分參保人的自付費用設定了上限，並將這些藥物的供應成本轉移到製造商和計劃身上。根據這項立法，聯邦醫療保險D部分低收入補貼計劃的資格也得到了擴大，這進一步將特朗普政府的藥品退税規則的實施推遲到2027年。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。

設施

我們的公司總部位於賓夕法尼亞州西德曼敦派克普利茅斯會議中心630號。2020年12月，我們在同一地點租賃了額外的辦公空間，使我們的辦公面積增加到約28,638平方英尺。截至2022年12月31日，我們有68名員工位於公司總部。根據我們與Paragon簽訂的使用權協議，我們還使用位於Wabash大道330 N.Wabash大道330 N.Wabash Ave，Suite3500，Chicago，Illinois 60611的辦公空間，我們的大約8名員工就在這裏。

人力資本管理

截至2022年12月31日，我們擁有200名全職員工，其中107人致力於商業職能，包括銷售、營銷、市場準入、商業運營和洞察，44人致力於研發。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們相信，我們未來的成功在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住高技能員工的能力。我們為員工提供有競爭力的工資和獎金、股權機會、支持持續學習和成長的發展計劃，以及促進他們生活方方面面福祉的穩健就業方案，包括醫療保健、退休計劃和帶薪休假。

我們相信，我們的成功在很大程度上植根於我們團隊的多樣性和我們對包容的承諾。我們重視各個層面的多樣性，並專注於將我們的多樣性和包容性倡議擴展到我們的整個勞動力隊伍。

企業社會責任

社會責任一直是我們核心價值觀不可或缺的一部分。我們致力於以誠信和道德做生意。我們專注於為員工提供安全健康的工作環境，並積極參與我們所在的社區。此外，我們通過提供金錢捐贈或提供食品、醫療用品和其他資源，支持慈善組織、以患者為中心的協會、地方和國家慈善組織以及全國各地有需要的地區。我們與患者倡導組織合作，瞭解患有罕見神經疾病(包括髮作性睡病)的患者的需求，並致力於滿足這些需求。

我們的環境、社會和治理(“ESG”)和社會影響戰略由董事會指導，並由管理層和由法律、合規、人力資源、公司事務和投資者關係組成的跨職能執行團隊監督。我們的董事會通過我們的提名和治理委員會，對我們的戰略過程進行監督。我們進行了實質性評估，包括讓內部利益相關者參與和審查外部標準，為創建ESG框架提供信息，並設定了我們的目標和指標，以應對行業趨勢、法律法規和利益相關者的期望。我們將定期評估我們在實現這些目標方面的表現。我們還可以與外部組織和專家進行接觸，以確定績效基準並確定最佳做法。

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企業信息

我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州普利茅斯會議日耳曼敦派克西630號，郵編：19462，電話號碼是(484)539-9800。我們的互聯網網站是www.harmonybiosciences.com。我們經常在我們的網站上提供重要信息，包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的那些報告的修訂，在這些報告以電子方式提交給美國證券交易委員會或向其提供之後，在合理可行的範圍內儘快提供。我們認識到，我們的網站是接觸公眾投資者的主要分發渠道，也是披露重大非公開信息的手段，以遵守我們根據《美國證券交易委員會FD規則》承擔的披露義務。我們網站上的信息不應被視為包含在本Form 10-K年度報告中，也不應被視為Form 10-K年度報告的一部分，並且任何網站引用都不打算通過活躍的超鏈接進行。

第1A項。風險因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定因素，以及本10-K表格年度報告中包含或以引用方式併入的其他信息。如果發生上述任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果或前景可能會受到實質性的不利影響，因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。見“第一部分--關於前瞻性陳述的警示説明”。由於某些因素，包括下文所述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

彙總風險因素

我們的業務面臨許多風險和不確定因素。在投資我們的證券時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

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與我們的業務相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們成功將WAKIX商業化的能力，這是我們目前唯一獲得批准的產品。如果我們不能成功地將WAKIX商業化，我們的創收能力和我們的財務狀況將受到不利影響。

自成立以來，我們已將幾乎所有的資本資源投入到WAKIX的開發、註冊和商業化上，WAKIX於2019年8月被批准用於治療成人發作性睡病患者的EDS，並於2020年10月被批准用於治療成人發作性睡病患者的猝倒。我們不能確定WAKIX是否會成功商業化。

我們從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括但不限於：

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在我們努力推銷用於治療成人發作性睡病患者的EDS和成人發作性睡病患者的猝倒的WAKIX時，我們的收入將部分取決於美國或我們可能尋求並獲得監管批准的其他地區的市場規模、這些市場中競爭對手的數量、這些市場對產品價格的接受程度以及以任何價格獲得補償的能力。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了合理接受治療的人羣，我們可能無法從此類產品的銷售中獲得大量收入。如果我們不能從銷售批准的產品中獲得可觀的收入，我們可能永遠不會盈利。

WAKIX和我們開發的任何其他候選產品的持續商業採用將取決於它們的市場接受程度。

即使獲得FDA和其他監管機構的必要批准，WAKIX繼續用於治療成人發作性睡病患者的EDS和成人發作性睡病患者的猝倒的商業採用，以及我們可能開發的任何其他適應症和產品候選，將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對它們的接受程度。如果我們開發的WAKIX或任何其他候選產品沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或運營利潤。市場對WAKIX或我們開發的任何其他候選產品的接受程度，如果獲準用於商業銷售，將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的，包括：

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我們繼續努力教育醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人瞭解WAKIX的好處和風險，這可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。如果醫生只將WAKIX作為二線療法開出，那麼它的採用可能會受到限制。出於各種原因，醫生可能會選擇給我們的競爭對手開藥。例如，WAKIX沒有證明莫達非尼不遜色於莫達非尼，因此，醫生和患者可以選擇莫達非尼而不是WAKIX。此外，由於對WAKIX的臨牀反應可能需要幾周時間才能解決EDS和猝倒症狀，因此患者和醫生可能會選擇其他快速起效、興奮劑和促醒藥物而不是WAKIX。如果WAKIX無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠接受，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。

我們不能保證WAKIX或我們可能尋求開發的任何其他候選產品會在商業上取得成功，如果它們在商業上不成功，這些候選產品將產生鉅額費用，並且沒有相應的收入。由於我們預計在可預見的未來，WAKIX的銷售將創造我們幾乎所有的收入，因此如果WAKIX未能獲得市場認可，將嚴重損害我們的業務，並可能需要我們尋求額外的融資。

WAKIX或我們開發的任何未來候選產品的市場機會可能比我們估計的要小。

WAKIX和任何未來候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括對當前市場規模和商業產品當前定價的幾個關鍵假設，並基於從行業出版物、我們進行的研究、我們的行業知識、第三方研究報告和其他調查中獲得的行業和市場數據。雖然我們相信我們的估計是合理和可靠的，但它們可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變疾病和障礙的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們開發的WAKIX或任何未來產品候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或可能無法接受WAKIX或此類未來產品候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

我們依賴我們與Bioprojet的許可協議來提供與腦妥英劑相關的核心知識產權的權利，該協議項下任何重大權利的終止或損失都將對我們的腦腫瘤藥物的開發和/或商業化產生不利影響。

我們已經從BioProJet獲得了與垂體後葉素相關的核心知識產權許可。如果由於任何原因，我們與Bioprojet的許可和商業化協議終止，或者我們以其他方式失去這些權利，這將對我們的業務造成實質性的不利影響。根據我們的許可和商業化協議，我們獲得了與美國及其領土、公共財富和

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包括波多黎各在內的受保護者，其中包括使用BioProjet擁有的某些知識產權的獨家許可，這些知識產權與臨牀開發和商業化治療發作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停、特發性睡眠過度和帕金森氏症候選產品相關。

根據許可協議，Bioprojet負責進行所有必要的臨牀前研究和臨牀試驗，以獲得和維持美國對發作性睡病和猝倒症狀的監管批准，包括所有成本和費用。我們負責與其他開發和監管活動相關的所有其他費用，除非BioProjet同意參與資助此類活動。在開始任何與垂體後葉素相關的臨牀試驗之前，我們必須獲得BioProjet的同意。我們是否有能力尋求許可協議中具體列舉的適應症以外的其他適應症，也取決於Bioprojet和我們就這些適應症達成的相互協議，Bioprojet可能會酌情拒絕簽署此類協議。如果Bioprojet以任何理由拒絕同意我們進行臨牀試驗或尋求任何其他適應症，我們將無權根據我們的許可和商業化協議將我們的產品商業化以獲得此類適應症。在這種情況下，BioProjet可能會在我們的區域內為其自身尋求此類指示的商業化，或者它可能會將在我們的區域內將此類指示商業化的權利授權給第三方，包括我們的競爭對手。

我們的許可和商業化協議還要求我們承擔與排他性、領土權利、開發、商業化、資金、付款、勤勉、再許可、保險、知識產權保護和其他事項有關的義務。例如，根據2017年LCA和2022年LCA，我們不能直接或間接地開發、營銷、銷售、推廣或提交關於任何將在該領域與垂體油競爭的產品的保密協議。如果我們違反任何重大義務，或以未經授權的方式使用授權給我們的知識產權，我們可能被要求向Bioprojet支付損害賠償金，Bioprojet可能有權終止我們的許可證，這將導致我們無法開發、製造和銷售瀝青劑，並將對我們的業務造成實質性不利影響。

包括新冠肺炎疫情在內的公共衞生疫情可能會擾亂我們的商業化、臨牀試驗、製造和其他業務運營，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流和前景產生實質性的不利影響。

新冠肺炎等公共衞生流行病帶來的風險是，我們或我們的員工、承包商、供應商、經銷商和其他合作伙伴，以及治療發作性睡病患者的醫生，可能會無限期地被禁止開展業務和患者護理活動，包括由於政府當局可能要求或強制進行的關閉和隔離。從2020年3月開始，我們增加了對在家工作人員的依賴，這可能會對生產力產生負面影響，或擾亂、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。此外，遠程工作可能會增加我們的網絡安全風險。

在各級政府實施的一般性保護措施，包括隔離、旅行限制和企業關閉，也可能對我們的業務產生負面影響。例如，新冠肺炎大流行影響了我們獲得初級保健醫生的能力，並導致更少的患者去拜訪他們的初級保健醫生，導致開出的處方更少。此外，新冠肺炎的影響擾亂了供應鏈，並可能擾亂WAKIX以及藥材和成品的製造或運輸。例如，隨着資源轉向疫苗生產和分銷，我們可能面臨供應鏈和製造方面的限制或困難。WAKIX生產和供應的任何延誤或中斷都可能導致我們計劃的臨牀試驗的延誤，削弱我們滿足新WAKIX處方需求的能力，並阻礙我們的臨牀試驗招募、測試、監測、數據收集和分析以及其他相關活動。

上述任何因素都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流和前景產生重大不利影響。新冠肺炎或未來任何疫情對我們和我們第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，包括疫情的持續時間、額外或修改後的政府行動、流行病的嚴重性、病毒傳播的速度，以及為控制病毒或應對其影響而採取的行動等。

我們可能無法成功地識別、授權或獲得、發現、開發或商業化其他候選產品，或識別除EDS或發作性睡病的成年患者的腦癱或猝倒的其他適應症。

雖然我們的大量努力將集中在WAKIX的商業化，用於治療成年發作性睡病患者的EDS和成年發作性睡病患者的猝倒，但我們也可能尋求識別、許可或

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收購、發現、開發和商業化罕見神經疾病領域的其他候選產品，並確定除治療成人發作性睡病患者的EDS和成人發作性睡病患者的猝倒之外的腦垂體後葉素的其他適應症。我們不能向你保證我們這樣做的努力會成功。即使我們成功獲得許可或獲得更多候選產品，其必要的開發活動也可能需要大量資源，我們不能向您保證這些開發活動將獲得監管部門的批准。我們也不能向您保證，我們為治療發作性睡病和發作性睡病的成人患者的EDS以外的其他適應症開發和商業化垂體後葉素的努力將會成功。

我們的業務、產品或產品定價可能會受到負面宣傳的影響，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況、運營結果、流動性和現金流產生重大不利影響。

近年來，製藥業一直是公眾對藥品定價的投訴和重大宣傳的對象，包括由於競爭對手和同行公司對新產品收取的價格，以及競爭對手和同行公司對公眾認為過高的舊產品加價而產生的宣傳和壓力。由於要求降低藥品成本的社會或政治壓力，我們可能會面臨WAKIX和任何其他未來批准產品的價格下調壓力，這可能會減少我們的收入和未來的盈利能力。尤其是孤兒藥物最近因其製造商對其收取的高價而受到負面宣傳，因此，像我們這樣的孤兒藥物開發商可能會受到這種宣傳和任何美國或其他政府監管迴應的負面影響。由於這些因素，我們可能會在媒體報道中受到行業協會和立法者的公開批評和負面宣傳。

上述任何事件或事態發展都可能導致聲譽受損和市場對我們產品的接受度和需求下降，可能損害我們未來營銷產品的能力，可能導致我們產生鉅額費用，可能導致我們的高級管理層分心執行我們的業務戰略，並可能對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果、流動性、現金流和/或股價產生重大不利影響。

第三方關係對我們的業務非常重要。如果我們無法進入並維持戰略合作，或者如果這些關係不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的產品開發和分銷能力有限，我們還沒有任何產品製造能力。此外，我們可能會就我們的某些候選產品的開發和商業化進行合作。如果我們參與這樣的合作，我們將對我們的合作者將致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於任何未來的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，任何未來的合作者可能有權在商定的條款到期之前或之後放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。我們建立的關係可能會帶來許多風險，包括以下幾點：

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如果我們的關係沒有導致產品的成功發現、開發和商業化，或者如果第三方終止了與我們的協議，我們可能無法根據合作獲得任何未來的研究資金或里程碑或特許權使用費付款。如果我們沒有收到根據我們達成的任何第三方協議所期望的資金，我們的瀝青劑或任何未來的候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源。此外，如果任何第三方終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

談判和記錄關係是複雜和耗時的。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來合作伙伴的數量減少。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的第三方達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件，或者根本無法獲得。如果我們未能建立合作關係或沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，將它們推向市場和

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從藥品銷售中獲得收入或繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

我們希望依靠第三方來進行我們的臨牀試驗，以測試我們決定開發的任何未來的候選產品。如果這些第三方不能成功地履行合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能無法及時或根本無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。

我們將繼續依賴包括獨立調查人員在內的第三方根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他機構的協議進行臨牀前研究或臨牀試驗。我們預計將不得不與CRO和研究或試驗地點談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。

在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們將不得不嚴重依賴第三方，因此，我們對臨牀研究人員的控制有限，對他們日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案和監管要求的情況。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守臨牀試驗的GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。

監管機構通過對研究或試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們暫停或終止這些臨牀試驗，或在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP或其他適用要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的藥物產品進行，可能需要大量患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定，這將推遲監管批准或商業化進程。此外，如果任何這些第三方違反聯邦或州法律或法規，包括欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們未來臨牀試驗的任何一方(如果有)通常不是我們的員工，並且，除了根據我們與進行此類臨牀試驗的第三方的協議我們可能可以獲得的補救措施(如果有)外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃中。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限前完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們當前和未來候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們當前和未來候選產品的財務業績和商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

如果我們與這些第三方CRO或其他CRO的任何關係終止，我們可能無法及時與替代CRO或其他第三方達成合同和其他安排，以滿足預期的臨牀開發截止日期或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會嚴重影響我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

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如果我們在滿足或未能滿足當前或未來潛在候選產品商業化的法規要求方面遇到延誤，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們完全依賴第三方來製造和分銷我們供應的WAKIX，包括某些獨家供應商和製造商，並打算依賴第三方來製造和分銷任何未來的候選產品。

我們目前沒有，也不打算獲得製造或分銷商業批量WAKIX的基礎設施或能力。我們商業化供應WAKIX的能力在一定程度上取決於第三方製造商供應和製造與WAKIX製造相關的原材料、原料藥和其他重要部件的能力。我們還依賴第三方來包裝成品。這些第三方製造商在生產供應給美國患者的WAKIX的原材料和原料藥方面經驗有限。在WAKIX獲得批准之前，我們遇到了與產品規格相關的小問題，以及與我們的第三方供應商和製造商相關的其他輕微供貨延遲。雖然我們繼續與第三方供應商和製造商合作優化WAKIX的製造流程，並將努力為未來的任何候選產品優化製造流程，但我們不能保證即使對流程進行微小的更改也能生產出安全且在適用的情況下有效的產品。如果我們不能發展和維持與這些第三方的供應關係，我們可能無法繼續成功地將WAKIX商業化。

我們依賴並將繼續依賴某些第三方作為他們提供的材料或他們製造的成品的唯一來源。例如，我們依靠Interor S.A.、Corden Pharma Chenôve SAS和Patheon UK Limited分別提供中間供應的配料、原料藥和成品。

此外，我們依賴我們的供應商和製造商從其他第三方採購材料。我們現有的任何供應商或製造商都可以：

在發生上述任何情況時，如果我們沒有替代供應商或製造商，我們將需要花費大量管理時間和費用來識別、鑑定技術流程並將其轉讓給替代供應商或製造商。將技術轉移到其他地點可能需要額外的過程、技術和驗證研究，這些過程、技術和驗證研究成本高昂，可能需要相當長的時間，可能不會成功，而且在大多數情況下，需要FDA的審查和批准。任何尋找和鑑定新供應商或製造商的需求都可能大大推遲WAKIX的生產，對我們營銷WAKIX的能力產生不利影響，並對我們的業務產生不利影響。不能保證及時、按可接受的條件或根本不能向我們提供替代產品。雖然我們目前保持了強勁的原材料庫存供應和18個月的產成品庫存供應

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為了確保產品的可用性，任何藥物或其他材料供應或WAKIX製造的中斷都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

此外，雖然我們最終負責確保遵守cGMP等法規要求，但我們依賴我們的合同供應商和製造商在生產藥品和成品時每天遵守cGMP。我們的合同供應商和製造商用於生產用於商業銷售的藥物物質和原料或成品的設施必須通過檢查，並得到FDA和其他相關監管機構的批准。我們的一些合同供應商和製造商必須遵守FDA通過其設施檢查計劃和對提交的技術信息進行審查而執行的cGMP要求。如果由於未能遵守適用法律或其他原因而危及WAKIX的安全，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，並可能對由此造成的傷害承擔責任。此外，我們的某些供應商的製造設施位於美國以外。這可能會導致將我們的產品進口到美國或其他國家或地區的困難，原因包括監管機構的批准要求、税收、關税、當地的進口要求，如進口税或檢查、不完整或不準確的進口文件或有缺陷的包裝。

這些因素中的任何一個都可能對我們有效地將WAKIX商業化的能力產生不利影響。

由於許多公司與我們競爭，其中許多公司擁有比我們更多的資源，而且我們面臨着行業內科學的快速變化，我們不能確定我們的產品是否會被市場接受或奪取市場份額。

來自其他生物技術和製藥公司的競爭非常激烈，預計還會加劇。可能會有許多公司致力於開發治療罕見神經疾病的藥物，這是我們的重點領域。這些公司可能非常大，可能擁有比我們多得多的財務、技術、銷售和分銷以及其他資源。這些競爭對手的更多資源可能使他們能夠更快或更有效地開發、獲得監管機構對競爭產品的批准或營銷競爭產品，使我們的產品極難佔據市場份額。我們還面臨着來自仿製藥製造商的競爭，而且未來可能還會面臨額外的競爭。美國某些州的法律允許(在某些情況下，在沒有處方醫生的具體指示的情況下)在有仿製藥的情況下分發仿製藥，而不是品牌產品。

仿製藥競爭往往導致品牌產品的銷售價格下降。如果我們的競爭對手開發或收購併商業化比我們的產品更安全或更有效、副作用更少、更易於管理或更便宜的仿製藥或品牌產品，我們當前產品和任何未來產品的商業潛力可能會減少或消除。我們還面臨着來自已批准藥物的非標籤用途的競爭。此外，生物技術和製藥業受到科學快速變化的影響，我們的競爭對手可能會開發和銷售與腦垂體激素劑或任何未來候選產品相比，具有更好治療效果的產品，或者任何可能使腦垂體激素劑或任何未來候選產品失去競爭力的產品。

我們可能需要根據業務需求擴大組織的規模和能力，並且在管理我們的增長時可能會遇到困難。

我們於2017年開始運營，截至2022年12月31日，我們擁有200名員工。隨着我們推進垂體後葉素在其他適應症上的開發，並將WAKIX作為治療成人發作性睡病患者的EDS和成人發作性睡病患者的猝倒的商業化治療方法，我們必須繼續擴大該組織的規模。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

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我們未來的財務業績以及我們成功開發和商業化WAKIX或任何未來候選產品的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。我們的管理層將不得不投入大量精力來管理這些增長活動。此外，我們預計在招聘、培訓和留住這些額外人員方面會產生額外的成本。

如果我們不能有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化瀝青劑或任何未來候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴我們管理和科學團隊的主要成員。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

為了鼓勵有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股權獎勵。隨着時間的推移，這些股權授予對員工的價值可能會受到我們普通股價格變化的重大影響，這些變化超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以留住從其他公司獲得更有利可圖的報價的員工。我們的任何員工都可以隨時離開我們的工作崗位，無論事先通知與否。

招聘和留住合格的運營、財務和會計、質量和合規、科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員或顧問也將是我們成功的關鍵。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪類似的人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。如果我們不能吸引、留住和激勵合格和經驗豐富的人員，可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。即使我們成功地吸引和留住了這些人才，對這些員工的競爭可能會大幅增加我們的薪酬成本，並對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

失去我們的任何高管、關鍵員工或顧問的服務都可能嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。更換高管、關鍵員工或顧問可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員或顧問。

我們可以僱傭兼職員工或聘請顧問。因此，我們的某些員工、高級管理人員、董事或顧問可能不會將所有時間都投入到我們的業務中，並可能不時地擔任其他公司的員工、高級管理人員、董事和顧問。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施、我們第三方合同製造商的製造設施或我們或他們的分銷網絡，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加，或者WAKIX的商業化或我們的業務運營中斷。自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，阻止我們使用所有或

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如果我們的總部有很大一部分被破壞，關鍵基礎設施遭到破壞，如我們的研究設施、我們第三方合同製造商的製造設施或我們或他們的分銷網絡，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。

在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，一旦這些設施發生意外或事故，我們不能向投資者保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的工廠或我們第三方合同製造商的製造設施由於事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴我們的信息技術系統，這些系統的任何故障都可能損害我們的業務。任何實際或感知的安全漏洞、數據丟失以及其他中斷或事件都可能危及與我們的業務相關的敏感信息的隱私、安全、完整性或機密性，或阻止我們訪問關鍵信息，並使我們面臨責任和聲譽損害，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們收集和維護開展業務所需的數據和信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務，包括由我們的第三方供應商或提供商運營和維護的系統基礎設施。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量的機密信息，包括知識產權、專有業務信息和個人信息。我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的隱私、安全、機密性和完整性。我們已經制定了物理、電子和組織措施，以保護和保護我們的系統和設施，以防止信息泄露，並依靠商業上可用的系統、軟件、工具和監控來為我們的信息技術系統以及數字信息的處理、傳輸和存儲提供安全保障。我們還將我們的信息技術基礎設施的組成部分外包出去，因此，一些第三方供應商可能或可能能夠訪問我們的機密信息。我們的內部信息技術系統和基礎設施，以及我們當前和未來的任何合作者、承包商和顧問以及我們所依賴的其他第三方的系統和基礎設施，都容易受到計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、拒絕服務攻擊、網絡攻擊或互聯網上的網絡入侵、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊、電子郵件附件、組織內部人員(包括員工或承包商)、丟失或被盜設備或能夠訪問組織內部系統的人員的破壞或未經授權訪問或使用。

隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞、破壞或數據丟失的風險普遍增加，特別是通過社會工程攻擊、網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息或其他知識產權的損失。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。對於我們來説，緩解、調查和應對潛在的安全事件、入侵、中斷、網絡安全問題、錯誤、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序和安全漏洞的成本可能是巨大的，雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外的中斷、延遲、服務停止和對我們的業務和我們的競爭地位的其他損害。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷, 這可能會對我們的產品開發計劃造成實質性的破壞。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，如果實際或感知的安全漏洞影響我們的系統(或我們第三方提供商或供應商的系統)，或導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理個人身份信息或臨牀信息

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試驗數據，我們的聲譽可能會受到實質性的損害。此外，此類違規行為可能需要根據適用的數據隱私和安全法律通知政府機構、媒體或個人。我們還將面臨損失、負面宣傳、損害我們的聲譽、政府調查和/或執法行動、索賠或訴訟和潛在責任的風險，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。全球數據保護格局正在迅速演變，我們未來可能會受到新的、修訂的或現有的法律和法規的影響或制約，包括隨着我們的業務繼續擴大或如果我們開始在外國司法管轄區開展業務。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、商業合作者、服務提供商和其他供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、任何未來的商業合作者、服務提供商和其他供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或違反FDA和其他類似監管機構法律法規的其他未經授權的活動，包括要求向此類監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；美國聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律、數據隱私和安全法律以及其他類似的非美國法律；或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及對個人身份信息的不當使用或錯誤陳述，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，或非法挪用產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止員工和其他第三方的不當行為並不總是可能的, 我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、可能被排除在其他司法管轄區的Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃或醫療保健計劃的參與、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益的減少以及我們業務的縮減，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營業績產生不利影響。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史和藥品商業化歷史有限，這可能會使您很難評估我們業務迄今的成功和評估我們未來的生存能力。

我們於2017年開始運營，到目前為止，我們的運營主要集中在我們公司的人員配備、業務規劃、籌集資金、獲得腦啡肽的權利、我們的產品WAKIX在美國尋求註冊，該產品被批准用於治療成人發作性睡病患者的EDS和成人發作性睡病患者的猝倒，WAKIX的商業化，商業規模的製造WAKIX，以及準備開發其他潛在適應症的腦癱鬆劑。這包括準備監管批准申請和我們獲得保密協議批准所需的其他活動，以及與WAKIX商業化相關的活動。WAKIX是我們唯一獲得監管部門批准的候選藥物。因此，如果我們有更長的運營歷史或更長的成功開發和商業化藥物的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知或未知的因素。

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根據我們的腦腫瘤藥物許可和合作協議，我們已經並可能在未來被要求向BioProJet支付大筆款項。

根據我們與BioproJet達成的協議，我們必須承擔重大義務，包括在實現特定里程碑時的付款義務和基於產品銷售的付款義務，以及其他重大義務。我們根據這些協議應支付的某些里程碑式付款是在我們的WAKIX商業化之前支付的。

在Cataplexy里程碑觸發日期，我們有義務根據2017年LCA向Bioprojet支付1.00億美元的Cataplex里程碑付款，我們於2021年1月支付。2020年10月，我們根據2017年生命週期評估向Bioprojet支付了200萬美元，將複雜里程碑的付款到期日延長至複雜里程碑觸發日期的90天內。2022年3月，在FDA根據Bioprojet許可協議批准保密協議後，WAKIX在美國的總淨銷售額達到5.0億美元后，根據2017年LCA向Bioprojet支付了最後一筆4,000萬美元的里程碑付款。Harmonity支付了3000萬美元的初始、不可退還的許可費，根據2022年LCA，如果實現了某些基於未來開發和銷售的里程碑，可能會支付高達1.55億美元的額外款項。

我們不能保證我們將來會有所需的資金來支付這些款項，或者在需要時能夠以我們可以接受的條件籌集這些資金，或者根本不能。如果我們不履行我們的付款義務，BioproJet有權終止許可協議，在這種情況下，我們將無法開發、製造或營銷WAKIX或任何其他基於瀝青劑的候選產品。此外，如果我們被迫籌集額外資金來支付此類款項，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力。

我們的Blackstone信貸協議包含限制性和財務契約，可能會限制我們的運營靈活性。

我們的Blackstone信貸協議包含某些限制性契諾，這些條款限制了我們或我們的子公司從事新業務、產生額外債務或留置權、進行某些投資、進行某些付款、支付現金股息、與其他公司合併或完成某些控制權變更、進行某些收購、轉讓或處置某些資產、清算或解散、修改某些重大協議、達成銷售和回租交易、進行各種其他指定交易、或在未經通知的情況下更改我們的名稱、地點或行政辦公室的情況下，我們或我們的子公司有能力或強制要求預付款。因此，吾等可能無法進行任何上述交易，除非吾等徵得貸款人的同意，或在某些情況下代表貸款人取得Blackstone的同意，或預付Blackstone信貸協議項下的未償還款項。Blackstone信貸協議還包含一項金融契約，要求我們在某些存款賬户中始終保持至少等於1,000萬美元的現金和現金等價物。

我們在Blackstone信貸協議下的債務以我們的所有資產為抵押，但某些例外情況除外。吾等可能無法產生足夠的現金流或銷售額以履行財務契諾或支付Blackstone信貸協議項下的本金及利息。此外，我們未來的營運資金、借款或股權融資可能無法償還或再融資Blackstone信貸協議項下的未償還款項。在發生清算的情況下，在將資產分配給無擔保債權人之前，該貸款下的貸款人將獲得償還所有未償還本金和利息，而我們普通股的持有人只有在我們當時存在的所有債權人(包括Blackstone信貸協議下的貸款人)首先得到全額償還的情況下，才能獲得部分清算收益。

我們未能遵守Blackstone信貸協議的契諾或其他條款，包括由於我們無法控制的事件，可能會導致Blackstone信貸協議下的違約，從而可能對我們業務的持續生存產生重大不利影響。

Blackstone和其他貸款人可在完成指定的控制權變更交易或發生某些違約事件(如Blackstone信貸協議中指定的)後，選擇加快償還Blackstone信貸協議下所有未償還的貸款本金、應計利息和其他金額，其中包括：

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根據Blackstone信貸協議所載的任何適用救濟期，所有與貸款有關的未償還款項(本金和應計利息)以及任何適用的預付保費或利息“全額”付款將成為到期和應付款項，一旦發生違約和貸款加速後的付款事件，所有逾期債務應按高於其他適用利率2.00%的默認利率計息。我們的資產或現金流可能不足以全額償還貸款項下的債務，如果貸款項下的債務在任何違約事件發生時加速履行。此外，如果我們無法償還、再融資或重組貸款項下的義務，行政代理可以代表貸款人通過行使行政代理和貸款人可獲得的補救措施(包括止贖資產以保證我們在Blackstone信貸協議和其他貸款文件下的義務)以及根據適用法律，通過衡平訴訟或法律訴訟，或兩者兼而有之，繼續保護和執行其在Blackstone信貸協議和其他貸款文件下的權利。無論是為了具體履行Blackstone信貸協議或其他貸款文件中包含的任何契諾或其他協議，還是為了幫助行使Blackstone信貸協議或其他貸款文件中授予的任何權力。這樣的償還可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們從未為我們的普通股支付過股息，我們也不打算在可預見的未來支付股息。因此，投資我們普通股的任何收益很可能取決於我們普通股的價格是否上漲。.

我們從未宣佈或支付過普通股的任何股息，也不打算在可預見的未來支付任何股息。我們預計，我們將保留我們未來的所有收益，用於我們的業務運營和一般公司用途。未來是否派發股息，將由我們的董事會自行決定。因此，投資者必須依賴於在價格升值後出售普通股，作為實現投資未來收益的唯一途徑。此外，我們的Blackstone信貸協議包含限制我們支付股息的能力的負面契約。

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通過發行證券籌集額外資金可能會對現有股東造成稀釋，通過債務融資籌集額外資金可能涉及限制性契約，通過貸款和許可安排籌集資金可能會限制我們的運營或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的所有權。

在我們通過發行股權證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權可能會大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對普通股股東權利產生不利影響的優惠。此外，任何關於未來債務或優先股融資的協議(如果可用)可能涉及限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這可能對我們開展業務的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來會自行開發和營銷的候選產品的權利。

我們利用淨營業虧損結轉的能力可能是有限的。

截至2022年12月31日，我們已經使用了所有美國聯邦淨營業虧損結轉，我們有大約9520萬美元的州淨營業虧損結轉。由於國家的規定，結轉的國家淨營業虧損的使用可能受到實質性的限制。如果我們自注冊成立以來的任何時間經歷所有權變更，我們利用現有淨營業虧損結轉抵銷應納税收入的能力可能會受到限制。此外，我們股票所有權的未來變化可能不在我們的控制範圍內，可能會引發所有權變化，從而導致守則第382條的限制。因此，如果或當我們賺取應課税收入淨額時，我們使用變動前營業虧損結轉淨額抵銷該等應税收入的能力可能會受到限制，這可能會對我們未來的現金流產生不利影響。

税收法律或法規的變化可能會對我們的運營結果、業務和財務狀況產生不利影響。

新的税務法律或法規可能隨時頒佈，而現有的税務法律或法規可能會以對我們或我們的客户不利的方式進行解釋、修改或應用，每一項都可能對我們的運營業績、業務和財務狀況產生不利影響。從2022年開始，2017年的減税和就業法案取消了在發生的年份扣除用於税收目的的研發支出的選項，取而代之的是要求納税人在五年內將此類支出資本化並隨後攤銷，用於在美國境內進行的研究活動，並在15年內用於在美國境外進行的研究活動。這一税法變化將繼續對我們的所得税負擔產生不利影響，這可能是實質性的。2022年8月，頒佈了2022年《降低通貨膨脹率法》，其中包括對某些大公司在2022年12月31日之後的納税年度內調整後的財務報表收入徵收新的15%的替代最低税率。税收法律或法規的變化可能會大幅增加我們的税收撥備、現金税收負債和有效税率，這可能會對我們的經營業績、業務和財務狀況產生不利影響。

與開發、監管審批和商業化相關的風險

FDA的監管審批過程昂貴、宂長且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得監管部門對其他潛在適應症的垂頭丸的批准，我們可能會尋求開發垂頭丸，我們的業務將受到實質性損害。

雖然WAKIX的商業化是我們的主要關注點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃在其他適應症和開發其他候選產品方面評估垂體後葉素。藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、定價、報銷、營銷和分銷都受到FDA和美國其他監管機構的廣泛監管。儘管我們已經在美國獲得了用於治療發作性睡病成年患者的EDS或猝倒的WAKIX的監管批准，但我們可能不會獲得監管機構的批准，將垂體後葉素用於其他適應症，或用於任何其他我們可能的候選產品

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謀求未來的發展。我們收到了一封完整的回覆信，信中提到了用於治療成年發作性睡病患者猝倒的腦復力素，因此FDA在最初的NDA審查中沒有批准WAKIX作為這一適應症。隨後，在2020年6月，我們收到了FDA的一般建議函，説明FDA已重新分析了我們在NDA中提交的Harmonity 1試驗的數據，以支持WAKIX的成人猝倒適應症。因此，FDA建議我們提交一份完整的回覆重新提交，以追求WAKIX的成人猝倒指徵。在這種重新提交之後，我們收到了FDA的確認，即它認為重新提交是對其2019年8月14日行動信函的完整1類迴應，而用户費用目標日期或決定日期是2020年10月13日。2020年10月13日，我們獲得監管部門批准，將WAKIX用於治療成人發作性睡病患者的猝倒。然而，獲得監管機構對保密協議的批准可能是一個漫長、昂貴和不確定的過程。

FDA可以因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選藥物，或要求我們進行額外的臨牀前或臨牀試驗，包括但不限於以下內容：

在獲得批准將候選藥物在美國商業化之前，我們或我們的合作者必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供令FDA滿意的大量證據，證明這些候選藥物對於其預期用途是安全有效的。FDA批准所需的非臨牀和臨牀研究和試驗的數量取決於候選藥物、候選藥物所針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選藥物的法規。此外，從臨牀前試驗和臨牀試驗中獲得的數據容易受到不同解釋的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解釋，這可能會進一步推遲、限制或阻止開發努力、臨牀試驗或上市批准。此外，隨着特定類別藥物中更多的競爭候選藥物通過臨牀開發進入監管審查和批准，監管機構可能需要的臨牀數據的數量和類型可能會增加或改變。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。如果垂體後葉素未能在臨牀試驗中證明其安全性和有效性，或在其他適應症上沒有獲得監管部門的批准，我們的業務和手術結果將受到實質性和不利的損害。此外，如果FDA要求我們進行額外的臨牀試驗，在我們的標籤上對垂體後葉素施加限制，推遲對垂體後葉醇的批准或限制垂體後葉醇的使用，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或FDA延遲批准或拒絕我們的營銷申請

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類似的外國監管機構，視情況而定，並可能最終導致拒絕我們的一個或多個候選產品的上市批准。

如果我們不能獲得並維持第三方付款人對WAKIX和其他候選產品的足夠覆蓋和報銷水平，銷售將受到不利影響。

WAKIX和任何其他可能獲得監管批准的候選產品的成功銷售取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。服用處方藥治療疾病的患者通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的監管審批、定價和報銷因國家而異。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS機構做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。商業第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，也決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平，儘管商業第三方付款人通常遵循CMS的報銷決定。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對大多數患者能否負擔得起治療費用至關重要。我們可能確定的WAKIX或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。

第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

我們不能確定是否有WAKIX的報銷，以及如果有保險和報銷，報銷水平是多少。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准可能是一個昂貴且耗時的過程，可能需要我們向付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。行業競爭將被包括在第三方支付者的藥品處方中，即第三方支付者提供保險和報銷的藥物清單中，這往往會導致藥品的定價壓力下降。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代品時，第三方付款人可以拒絕在其處方中包括特定品牌藥物，或通過處方控制或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬法律的方式來降低，這些法律目前限制從那些國家進口藥品，這些國家的藥品銷售價格可能低於美國。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均生產價格和最佳

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價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。

此外，對於新批准的產品，在獲得此類保險和補償方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品將在所有情況下獲得支付，或以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。

新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣、未來任何限制藥品價格的法律以及未來限制從產品以低於美國價格銷售的國家進口的法律的任何放鬆來降低。

雖然我們已經從某些第三方付款人那裏獲得了WAKIX的保險，但由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。患者不太可能使用WAKIX，除非提供保險，並且報銷足以支付WAKIX的很大一部分費用。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新產品。在一個對價格日益敏感的環境中，由於整個行業的立法或公眾對我們的定價決策和做法進行審查，我們可能會遭受公司聲譽的損失。

儘管獲得了某些第三方付款人的處方批准，有時是事先授權或其他處方限制和要求，包括有記錄的失敗或對替代治療的反應不足，但由於成本控制、管理式醫療保健、醫療保健組織的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們預計將面臨與WAKIX銷售相關的定價壓力。大型公共和私人支付者、管理醫療組織、團體採購組織和類似組織正在對有關特定治療的使用和補償水平的決策產生越來越大的影響。包括聯邦醫療保險在內的此類第三方付款人正在質疑醫療產品和服務的承保範圍，並對其收費提出挑戰，許多第三方付款人限制了新批准的醫療保健產品的承保範圍或報銷範圍。總體上，醫療保健成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序以及其他治療。因此，為新產品的成功商業化設置了越來越高的壁壘。此外，任何未來政府成本控制或其他醫療改革舉措的採納和實施，可能會導致我們可能收到的WAKIX價格額外的下行壓力。

這些成本控制舉措可能會降低我們為WAKIX制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。WAKIX的定價、覆蓋範圍和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果WAKIX的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供足夠的保險和補償水平，我們的收入、毛利率和盈利前景將受到影響。

雖然我們還沒有采取任何措施在美國以外的任何特定市場獲得監管或專利批准，但我們計劃探索從Bioprojet獲得更多許可權，以通過WAKIX擴展到國際市場。在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視，可能會給醫療產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對WAKIX收取的金額。因此，在美國以外的市場，與美國相比，WAKIX的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

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WAKIX已被FDA批准用於治療成人發作性睡病患者的EDS和成人發作性睡病患者的猝倒。FDA的監管批准僅限於已批准的特定適應症，除非我們尋求監管部門對其他適應症的批准，否則我們將被禁止銷售用於其他適應症的垂體後葉素。如果我們被確定為促進或正在促進將腦垂體激素劑用於未經批准或“標籤外”的用途，導致我們的聲譽和業務受到損害，我們可能會受到罰款、處罰或禁令。

雖然我們被批准用於治療成人發作性睡病患者的EDS和成人發作性睡病患者的猝倒，但WAKIX沒有被表明用於治療任何其他情況。我們被禁止推廣WAKIX用於任何其他適應症，除非我們獲得FDA批准用於此類適應症。FDA嚴格監管關於處方藥的促銷聲明，WAKIX不得用於其批准的標籤中反映的未經FDA批准的用途。如果我們無法獲得FDA對我們的產品和候選產品的任何期望的未來適應症的批准，我們有效營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然醫生可以選擇為產品標籤中未描述的用途以及與臨牀試驗中測試並經監管機構批准的不同用途開出產品處方，但我們被禁止營銷和推廣未經FDA特別批准的適應症的產品。這些“標籤外”的使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對一些患者的適當治療。美國的監管機構一般不會限制或規範醫生在行醫過程中選擇治療的行為。然而，監管機構確實限制生物技術或製藥公司在標籤外使用的通信。如果FDA確定我們的促銷活動構成了對標籤外使用的促銷，它可以要求我們修改我們的促銷材料，並要求我們接受FDA監管或執法行動以及其他機構的行動，包括髮出警告信或無標題信、暫停或從市場上召回經批准的產品、強制或自願召回、民事罰款、返還資金、經營限制、額外的報告要求和/或監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議、禁令或刑事訴訟的約束，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

WAKIX或我們未來的任何候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，如果獲得批准，可能會推遲或阻止其監管批准，降低處方標籤的商業吸引力，或導致監管批准後的重大負面後果。

我們可能開發的WAKIX或其他候選產品的臨牀試驗可能會顯示不良副作用的發生率和嚴重性很高，令人無法接受。不良副作用可能會對患者參加臨牀研究產生不利影響，導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀研究，或導致FDA或其他監管機構推遲、拒絕或撤回監管批准。不良或不利的副作用也可能導致監管機構強制要求對該產品進行更嚴格的處方標籤，這反過來可能會限制市場對該產品的接受程度，即使該產品已獲準上市和商業化。

與藥物相關的副作用可能導致潛在的產品責任索賠。我們相信，就我們的臨牀計劃而言，我們的產品責任保險範圍是足夠的；然而，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，或根本無法維持保險範圍以保護我們免受因責任造成的損失。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營結果、業務和財務狀況產生不利影響。此外，無論價值或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致我們的商業聲譽受損、媒體的重大負面關注、臨牀研究參與者的退出、相關訴訟導致的成本、管理層對我們主要業務的注意力分散、監管機構發起調查、患者或其他索賠人獲得鉅額金錢獎勵、我們當前的候選產品或任何未來候選產品無法商業化、產品召回、對標籤、營銷或促銷的限制、對我們候選產品的需求減少(如果獲準上市)，以及收入損失。

此外，如果我們或其他人後來發現WAKIX引起的不良副作用，無論是在上市後環境中，還是在我們為之開發的其他潛在適應症的臨牀試驗中，或者在其他候選產品的臨牀試驗中，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括但不限於：

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目錄表

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或維持市場對瀝青劑的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

在WAKIX之前，我們從未將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功將WAKIX或任何其他獲得監管部門批准的潛在候選產品成功商業化。

WAKIX是我們的第一款商業化產品。在此之前，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲得我們的候選產品的權利以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們目前沒有內部製造、分銷或供應能力。為了實現WAKIX或任何其他候選產品的商業成功，如果獲得批准，我們將不得不發展我們自己的製造、分銷和供應能力，或者將這些活動外包給第三方。

我們正處於商業化努力的早期階段。可能影響我們將候選產品商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、接觸或説服足夠數量的醫生為我們的候選產品開處方，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織需要大量投資，非常耗時，而且可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法在美國或其他關鍵的全球市場建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能難以從這些產品中獲得收入。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥版本，或者這些機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的排他期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其所涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”，通常被稱為橙皮書。製造商可以通過在美國提交ANDA來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗。相反，申請者通常必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參考上市藥物具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。因此，隨着仿製藥的推出，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額中，有相當大一部分通常會流失到仿製藥。

在參考上市藥物的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA不得批准仿製藥的ANDA。FDCA為含有新化學物質(“NCE”)的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段證明，證明涵蓋參考上市藥物的專利要麼無效，要麼不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考上市藥物獲得批准四年後提交申請。

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目錄表

雖然我們已經獲得了五年的WAKIX NCE專營權，但製造商可能會在我們獲得的適用專營期到期後尋求推出仿製藥產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。

我們的產品可能面臨來自我們產品的仿製版本的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生意外成本或遇到延遲。

為了獲得將我們的任何候選產品商業化所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品對人體是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

我們可能會在完成臨牀試驗或臨牀前研究以及啟動或完成其他臨牀試驗方面遇到延誤。我們還可能在臨牀試驗期間遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們開發的候選產品商業化的能力，包括：

監管機構、正在進行臨牀試驗的機構的IRBs或數據監測委員會可能會由於多種原因暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

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我們正在進行的治療發作性睡病的臨牀試驗，或我們在動物身上進行的任何其他臨牀試驗或臨牀前研究的陰性或非決定性結果，可能會要求進行重複或額外的臨牀試驗，並可能導致其他適應症的臨牀試驗發生變化或延遲。我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，以導致監管部門批准我們最初或潛在的附加適應症或任何其他候選產品上市。如果後期臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們為初始或潛在的附加適應症或任何其他候選產品獲得監管部門批准的能力可能會受到不利影響。

我們未能成功啟動和完成潛在的附加適應症或任何其他候選產品的臨牀試驗，並未能證明獲得監管部門批准銷售垂體後葉素或任何其他候選產品所需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務。如果我們在測試或監管批准方面遇到延誤，我們的候選產品開發成本也會增加，我們可能需要獲得額外的資金才能完成臨牀試驗。我們不能向您保證我們的臨牀試驗將按計劃開始或如期完成，或者我們將不需要在試驗開始後重組我們的試驗。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，這可能會損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致垂體後葉素或任何其他候選產品的監管批准被拒絕。

此外，在我們獲得垂體後葉素的權利之前，我們沒有參與或控制垂體後葉素的非臨牀或臨牀開發。此外，根據我們與Bioprojet的合作協議，我們將依靠Bioprojet產生的數據，在我們有權開發和商業化的地區尋求對垂體後葉素的監管批准。我們依賴BioProjet按照適用的協議以及法律、法規和科學標準進行此類研究和開發，準確報告在我們獲得垂體後葉素權之前他們進行的所有臨牀試驗和其他研究的結果，正確收集和解釋這些試驗和其他研究的數據，並向我們提供充分展示截至我們收購這些資產之日所報告的結果所需的完整信息、數據集和報告。與前藥相關的問題可能會導致額外適應症用的垂體後葉素的開發成本增加和延遲，如果批准用於額外的適應症，這可能會對我們未來從垂體後葉素的銷售中獲得任何收入的能力產生不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的臨時、“TOPLINE”或初步數據，這些數據基於對當時可獲得的TOPLINE數據的初步分析，隨着研究的完成或對與特定試驗相關的所有數據的全面分析，結果和相關的發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、“背線”或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。“TOPLINE”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看“背線”數據。我們還可能披露我們臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們的總體業務。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選產品或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、“背線”或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意所得出的結論，我們有能力獲得

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批准我們的候選產品並將其商業化，可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

在臨牀試驗中登記和保留患者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能。

在我們目前的時間表上，我們可能會遇到延遲或無法招募足夠數量的患者來完成我們的任何臨牀試驗，甚至根本不能，即使一旦入選，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。我們臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，導致我們的開發時間表推遲。患者在臨牀試驗中的登記和保留取決於許多因素，包括患者羣體的規模、試驗方案的性質、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗調查員的能力、與研究藥物有關的現有安全性和有效性數據、針對相同適應症的競爭治療和正在進行的臨牀試驗的數量和性質、患者與臨牀地點的距離、試驗的資格標準以及符合這些標準的篩查患者的比例、我們獲得和保持患者同意的能力，以及參加臨牀試驗的患者在完成之前退出試驗的風險。

此外，我們或第三方可能在我們候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果或新的安全信號可能會使我們難以或不可能在我們的臨牀試驗中招募和留住患者。同樣，我們的競爭對手報告的關於他們候選藥物的負面結果可能會對我們臨牀試驗中的患者招募產生負面影響。此外，同一類藥物的競爭對手的營銷授權可能會削弱我們招募患者參加臨牀試驗的能力，推遲或可能阻止我們完成一項或多項試驗的招募。計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們開發瀝青劑或任何未來候選產品的能力產生有害影響，或者可能使進一步的開發變得不可能。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的臨牀試驗適當和及時地進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們強制他們實際表現的能力將是有限的。

即使FDA批准了治療嗜睡症的垂體後葉素的孤兒藥物名稱，我們也可能無法獲得或維持該候選產品或任何其他候選產品的孤兒藥物市場獨家經營權。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥物法案》，如果一種藥物用於治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。2010年，匹託利辛被授予治療發作性睡病的孤兒藥物稱號。一般來説，如果一種具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該藥物有權在一段時間內獲得上市排他期，這使得FDA不能在該時間段內批准同一藥物的同一適應症的另一次上市申請。根據FDA的規定，如果FDA已經為相同的適應症批准了具有相同活性成分的另一種藥物，FDA將在批准後拒絕指定藥物的孤兒藥物獨家經營權，除非該藥物被證明在臨牀上優於之前批准的藥物。在美國，適用的專營期為七年。如果候選產品被批准的適應症比孤兒指定的適應症更寬，或者與孤兒指定的適應症不同，則可能無法獲得美國的孤兒藥物排他性。例如，FDA批准了治療發作性睡病的腦垂體安眠藥的孤兒藥物名稱。即使我們為候選藥物獲得了孤立藥物的排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選人免受競爭。WAKIX可能面臨額外的競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物仍然可以被批准用於相同的條件。即使在批准的藥物被授予孤兒專有權之後, 如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們在批准後無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能失去排他性。此外，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效，或者對患者護理有重大貢獻，則FDA可以隨後批准具有相同活性部分的產品用於相同的疾病。FDA關於《孤兒藥品法》排他性條款的法規和政策的某些方面受到了法律挑戰，未來的挑戰可能會導致變化，以難以預測的方式影響為我們的候選產品提供的保護。

2017年8月3日，國會通過了《2017年FDA重新授權法案》(簡稱FDARA)。除其他事項外，FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求藥物贊助商證明臨牀

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在其他方面與先前批准的用於相同罕見疾病或疾病的藥物相同的孤兒藥物的優越性，以便獲得孤兒藥物的排他性。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

我們受制於持續的監管義務和對WAKIX的持續監管審查，這將導致大量額外費用。此外，WAKIX可能會受到標籤和其他限制以及市場退出的限制，如果我們未能遵守監管要求或遇到WAKIX的意外問題，我們可能會受到懲罰。

WAKIX在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、分銷、進出口、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息方面受到廣泛和持續的監管要求，包括美國的聯邦和州要求。此外，製造商和製造商的工廠被要求遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續審查和定期檢查，以評估是否符合cGMP。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們對WAKIX用於治療成年發作性睡病患者的EDS或猝倒的監管批准，以及我們可能獲得的任何其他監管批准，可能會受到產品上市所批准的指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，這些要求必須符合適用的GCP法規。我們也可以被要求進行上市後的臨牀研究，以驗證未來候選產品的安全性和有效性，無論是在一般情況下還是在特定的患者亞組中。例如，作為監管部門批准WAKIX用於治療成年發作性睡病患者EDS的監管批准的一部分，我們必須在懷孕期間暴露於腦妥英鈉的婦女中進行上市後研究，包括一項旨在評估懷孕期間暴露於腦妥英劑的婦女的孕產婦、胎兒和嬰兒結局的登記觀察性隊列研究；另一項不同設計的研究，例如病例對照研究或利用電子醫療記錄數據進行的回顧性隊列研究，以及哺乳研究。

我們還將被要求向FDA報告某些不良事件和生產問題，如果有的話，並遵守有關WAKIX的廣告和促銷的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們可能不會將WAKIX用於未經FDA批准的適應症或用途。經批准的保密協議的持有人必須提交新的或補充的申請，並獲得對經批准的產品、產品標籤或製造過程的某些更改的批准。

如果監管機構發現WAKIX存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或產品生產設施的問題，或不同意產品的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可能會採取其他措施：

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政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能嚴重影響我們將WAKIX或未來的候選產品商業化並從中獲得收入的能力。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。此外，如果我們無法從銷售WAKIX或未來的候選產品中獲得收入，我們實現盈利的潛力將會降低，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。

監管要求和政策可能會發生變化，可能會制定額外的政府法規，我們也可能被要求遵守。我們無法預測美國或其他國家未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或任何未來的協作合作伙伴不能保持合規性，我們或此類協作合作伙伴(如果適用)可能面臨政府強制執行行動，我們的業務將受到影響。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。例如，2020年美國總統大選的結果可能會影響我們的商業和行業。也就是説，特朗普政府採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這可能會對FDA從事常規監管和監督活動的能力造成重大負擔，或者以其他方式大幅推遲，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來實施法規。很難預測這些行政行動是否或如何實施，或者在拜登政府執政期間是否會被撤銷或取代。拜登政府的政策和優先事項尚不清楚，可能會對管理我們產品的監管框架產生重大影響。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們或任何未來的合作伙伴不遵守法規要求，包括安全監測或藥物警戒，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排，可能會使我們面臨與欺詐和濫用以及患者權利有關的廣泛適用的聯邦和州醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。影響我們當前和未來運營的法律包括但不限於：

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確保我們的業務運營以及當前和未來與第三方的安排符合適用的醫療法律和法規，成本可能會很高。政府當局可能會得出結論，我們的業務做法，包括但不限於我們的患者支持和經濟援助計劃，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律的現行或未來法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到懲罰，包括民事、行政和刑事處罰、損害賠償、罰款、我們業務的削減或重組、合同損害、返還、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、被排除參加聯邦和州醫療保健計劃以及個人監禁，其中任何一項都可能對我們銷售低劣產品的能力產生不利影響，如果獲得批准，並對我們的財務業績產生不利影響。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。

因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為許多法律沒有得到適用的監管機構或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人數據的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與美國和國外臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的運營、財務業績和業務產生實質性的不利影響。

某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。此外，《2018年加州消費者隱私法》(《CCPA》)於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任，聯邦一級和其他州也提出了許多類似的法律。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(“CPRA”)。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。這個

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大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告等方面實施了某些標準。大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的、經HITECH修訂的隱私和安全法規的約束。雖然我們不認為我們目前是HIPAA下的承保實體或業務夥伴，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接或根據協助和教唆或共謀原則被起訴。因此，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。此外，我們可能會保留在整個臨牀試驗過程中、在我們的研究合作過程中以及直接從參加我們的患者援助計劃的個人(或他們的醫療保健提供者)那裏獲得的敏感個人身份信息，包括健康信息。因此，我們可能會受到州法律的約束，要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。

此外，某些健康隱私法、數據泄露通知法、消費者保護法和基因測試法可能直接適用於我們和/或我們合作者的運營，並可能對我們收集、使用和傳播個人健康信息施加限制。我們或我們的合作者獲得健康信息的患者，以及與我們共享此信息的提供者，可能擁有限制我們使用和披露信息的能力的法定或合同權利。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律。聲稱我們侵犯了個人隱私權或違反了我們的合同義務，即使我們被發現沒有責任，辯護也可能是昂貴和耗時的，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務。

在歐洲，GDPR於2018年5月生效，對歐洲經濟區內個人數據的處理提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，目前歐盟和美國之間的轉移機制的有效性和持久性仍不確定。例如，2016年，歐盟和美國就數據從歐盟轉移到美國的轉移框架達成一致，稱為隱私盾牌。2020年7月，歐洲聯盟法院宣佈國際轉讓的隱私盾牌失效，並對標準合同條款的使用施加進一步限制。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的SCCS，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會提出的建議。自2021年9月27日起，修訂後的SCC必須用於相關的新數據傳輸；現有的標準合同條款安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂後的條款。新的SCC只適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於英國；英國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂後的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢。關於修訂後的條款是否可以用於所有類型的數據傳輸，存在一些不確定性, 特別是它們是否可以被依賴於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體傳輸數據。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用SCC的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。聯合王國和歐洲聯盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，而且

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不清楚聯合王國的數據保護法律和法規在中長期將如何發展，以及進出聯合王國的數據傳輸將如何長期受到監管。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，英國的充足率決定將在2025年6月自動失效，除非歐盟委員會重新評估並更新或延長該決定。

儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，可能會在不同的司法管轄區以不一致的方式修改、解釋和應用，並可能與彼此或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。如果我們或第三方CMO、CRO或其他承包商或顧問未能遵守適用的聯邦、州或地方監管要求，我們可能會受到一系列監管行動的影響，這些監管行動可能會影響我們或我們的承包商開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會損害或阻止我們能夠商業化的任何受影響產品的銷售，或者可能會大幅增加我們產品的開發、商業化和營銷的成本和支出。任何威脅或實際的政府執法行動也可能產生負面宣傳，並要求我們投入大量資源，否則這些資源可以用於我們業務的其他方面。越來越多地使用社交媒體可能會導致責任、數據安全遭到破壞或聲譽受損。

不同組織發佈的臨牀實踐指南和建議可能會對WAKIX的使用產生重大影響。

涉及各種疾病的專業協會、實踐管理團體、私人健康和科學基金會和組織可以不時向醫療保健和患者社區發佈指南或建議。這些團體或組織的建議可能涉及諸如使用、劑量、給藥途徑和使用伴隨療法等事項。建議或指南建議減少使用WAKIX或使用競爭產品或替代產品作為患者和醫療保健提供者遵循的護理標準，可能會導致減少使用WAKIX。

我們未來開發的候選產品可能被歸類為受控物質，其製造、使用、銷售、進口、出口和分銷受到州、聯邦和外國執法部門和其他監管機構的監管。

我們未來開發的候選產品可能被歸類為受控物質，這些物質在製造、使用、銷售、進口、出口和分銷方面受到州、聯邦和外國的法律法規的約束。受控物質受CSA和DEA的監管。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五，其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。

各州還獨立管理受控物質。儘管州政府管制物質的法律通常反映了聯邦法律，但由於各州是獨立的司法管轄區，它們也可能會單獨安排藥品。雖然有些州會在DEA這樣做時自動安排藥物的時間表，但在其他州，必須制定規則或採取立法行動。州時間表可能會推遲我們獲得聯邦監管批准的任何受控物質藥物產品的商業銷售，而不利的時間表可能會損害此類產品的商業吸引力。我們或我們的合作者還必須獲得單獨的州註冊，以便能夠獲取、處理和分發用於臨牀試驗或商業銷售的受控物質，如果不符合適用的法規要求，可能會導致除DEA的強制執行和制裁外，各州還將強制執行和制裁，或根據聯邦法律的其他規定。

對於我們的任何產品或被歸類為受控物質的候選產品，我們和我們的供應商、製造商、承包商、客户和分銷商必須從州、聯邦和外國執法和監管機構獲得並維護適用的註冊，並遵守有關受控物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的州、聯邦和外國法律和法規。DEA法規可能會限制我們候選產品的臨牀試驗中使用的化合物的供應，對於我們批准的產品，可能會限制生產和分銷我們產品的能力，以滿足商業需求所需的數量。

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與受控物質有關的法規管理製造、標籤、包裝、測試、分配、生產和採購配額、記錄保存、報告、搬運、運輸和處置。這些條例增加了人員需求以及與包括受控物質在內的候選產品的開發和商業化相關的費用。DEA和一些州對處理受控物質的註冊機構進行定期檢查。未能獲得和維護所需的註冊或遵守任何適用的法規可能會延誤或阻止我們開發和商業化含有受控物質的候選產品，並使我們受到執法行動的影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或啟動程序撤銷這些登記。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。由於其限制性，這些法規可能會限制我們批准的任何產品或被歸類為受控物質的候選產品的商業化。

頒佈和未來的醫療保健法律變化可能會增加我們為候選產品獲得營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國、歐盟和其他一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的許多立法和監管改革以及擬議的改革已經並將繼續存在，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們銷售任何我們獲得營銷批准的產品的盈利能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2010年3月，頒佈了經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，統稱為ACA，目的是擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療保健行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。這項法律繼續對藥品定價施加下行壓力，特別是在醫療保險計劃下，並增加了該行業的監管負擔和運營成本。在ACA的條款中，對製藥業和我們潛在的候選產品具有重要意義的條款如下：

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自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，除其他事項外，2011年《預算控制法》導致對醫療保險提供者的支付總額每財年減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年12月31日暫停支付。此外，2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。《2022年通脹削減法案》於2022年8月16日簽署成為法律，其中包括幾項條款，以減少聯邦政府的藥品支出，並減少患者在聯邦醫療保險中的自付費用。這項立法要求聯邦政府就聯邦醫療保險B部分和D部分涵蓋的一些藥物的價格進行談判，從2026年開始，這些藥物的總支出最高。它還要求，如果為聯邦醫療保險受益人提供的藥品價格上漲速度快於通脹，製造商必須向聯邦政府支付回扣。該立法還對聯邦醫療保險D部分參保人的自付費用設定了上限，並將這些藥物的供應成本轉移到製造商和計劃身上。根據這項立法，聯邦醫療保險D部分低收入補貼計劃的資格也得到了擴大，這進一步將特朗普政府的藥品退税規則的實施推遲到2027年。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低政府支付者計劃下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。雖然任何擬議的措施都需要通過額外的立法授權才能生效，但其成功的可能性尚不確定，特別是考慮到新的總統行政當局。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。這些改革一旦獲得批准，可能會降低對我們的商業產品和候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了繼續對價格和成本控制措施施加壓力外，歐盟或成員國一級的立法發展可能會導致重大的額外要求或障礙，可能會增加我們的運營成本。在歐洲聯盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐洲聯盟的法律和政策問題。各國政府和衞生服務提供者在提供衞生保健、定價和補償方面有不同的優先事項和辦法

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在這種情況下的產品。然而，總的來説，大多數歐洲聯盟成員國的醫療保健預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品的定價和報銷進行限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們目前或我們可能開發的任何未來候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或保持盈利。

如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或我們參與的其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們參與了醫療補助藥品退税計劃，並對其負有一定的價格報告義務。根據聯邦醫療補助藥品退税計劃，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付由醫療補助受益人分發並由州醫療補助計劃支付的門診藥物的退款，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的藥物的條件。這些退款基於我們必須每月和每季度向CMS報告的定價數據，CMS是管理醫療補助藥物退款計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格(“AMP”)，以及就創新者產品而言，每種藥物的最優價格(“BP”)，一般而言，這代表了製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有銷售和相關的回扣、折扣和其他價格優惠。我們對與我們提交的定價數據相關的錯誤以及對政府付款人的任何多收費用負責。例如，未能及時提交月度和/或季度AMP和BP數據可能會導致超過截止日期提交的每一天的民事罰款。未能進行必要的披露和/或識別多付款項可能導致根據《聯邦虛假申報法》和其他法律法規對我們提出指控。任何要求退還美國政府的款項或對政府調查或執法行動的迴應都將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

聯邦法律要求參加醫療補助藥品回扣計劃的任何公司也參加340B計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥物。340B計劃要求參與計劃的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥物的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。ACA擴大了覆蓋實體的名單，包括某些獨立的癌症醫院、關鍵通道醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院，但免除了這些覆蓋實體的“孤兒藥物”的最高價格要求。340B上限價格是根據根據醫療補助藥品回扣計劃計算的涵蓋門診藥物的平均製造商價格和回扣金額使用法定公式計算得出的，一般來説，受醫療補助價格報告和回扣責任約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。根據ACA或其他法律或法規，未來對製造商平均價格和醫療補助返點金額的定義的任何額外更改都可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們將垂體後葉素商業化的運營結果產生負面影響。此外，可能會提出立法，如果獲得通過，將進一步將340B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或者將要求參與的製造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B的折扣定價。

為了有資格讓我們成功商業化的產品在醫療補助計劃下由聯邦基金支付，並由某些聯邦機構和受贈者購買，我們還必須參加美國退伍軍人事務部(“VA”)、聯邦供應時間表(“FSS”)定價計劃。作為該計劃的一部分，我們有義務根據FSS合同提供我們的產品供採購，根據該合同，我們必須遵守標準

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政府條款和條件，並向四個聯邦機構(退伍軍人事務部、美國國防部、公共衞生服務和美國海岸警衞隊)收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)的價格。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內市場的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們遵守出口管制和進口法律及法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或完全商業化開發、批准或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，並於2020年3月18日宣佈打算暫時推遲對國內製造設施的常規監督檢查，並對臨牀試驗的進行提供了指導。隨後，FDA於2020年7月10日宣佈，打算恢復對國內製造設施的某些現場檢查，但須遵循基於風險的優先順序制度。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定在特定地理區域內可能發生的監管活動類別，從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。進一步, 未來政府停擺或拖延可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

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我們需要獲得FDA對任何擬議的產品名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

我們打算為候選產品使用的任何專有名稱都需要得到FDA的批准，無論我們是否已經從美國專利商標局獲得了正式的商標註冊。FDA審查擬議的產品名稱時，既考慮了由於與其他產品名稱混淆而導致醫療差錯的可能性，也考慮了擬議的名稱是否過於空想、誤導性地暗示獨特的有效性或成分，或有助於誇大產品功效、將風險降至最低、擴大產品適應症或未經證實的優勢。如果FDA反對我們建議的任何產品名稱，我們可能會被要求為我們的候選產品採用一個替代名稱。如果我們採用替代名稱，我們將失去該候選產品現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品名稱。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們將候選產品商業化的能力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的技術和產品獲得和保持專利保護，或者如果我們獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依賴並將繼續依賴與員工、顧問、合作者、顧問和其他第三方簽訂的專利、商標和保密協議的組合，以保護與我們當前和未來的候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們的許可方在美國獲得和維護關於WAKIX的專利保護的能力，以及我們在美國和任何其他相關外國司法管轄區獲得和維護關於我們未來開發的任何候選產品的專利保護的能力。我們力求確保我們當前和未來的許可方獲得適當的專利保護，以保護我們從他們那裏獲得許可的所有候選產品。專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們的專利組合包括BioProjet獨家授權給我們的三項美國專利。一項美國專利，第8,207,197號，要求保護一種多晶型，即一種特定的結晶形式的瀝青劑，以及製備該多晶型的瀝青劑的方法，其預計將於2029年2月到期，而不考慮任何可能的專利期限延長。另一項美國專利，第8,486,497號，要求通過使用腦脊液治療日間過度嗜睡的方法，預計將於2029年9月到期，不考慮任何可能的專利期限延長。

我們現在許可的專利或我們擁有或未來許可的專利和專利申請可能不會在我們打算將此類產品商業化的相關司法管轄區保護我們當前和未來的候選產品。不能保證我們和我們的許可方知道與未來專利申請有關的所有潛在相關的現有技術。因此，專利審查員可能會發現現有技術可以阻止專利從未決的專利申請中頒發。在專利審查過程中，我們或我們的許可方可能被要求縮小未決權利要求以克服現有技術，這一過程可能會限制專利保護的範圍。即使基於我們未來的專利申請成功地頒發了專利，即使頒發的專利涵蓋了我們當前和未來的候選產品，包括它們的組成配方、製造方法和使用方法，第三方也可能會質疑我們頒發的專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。任何對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們當前或未來任何候選產品成功商業化所必需的權利，如果獲得批准的話。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

如果我們可能擁有的或未來與我們當前和未來候選產品相關的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們當前或未來的任何候選產品提供有意義的排他性，這可能會阻止其他公司與我們合作開發未來的候選產品，並威脅到我們將當前和未來候選產品商業化的能力。值得注意的是，未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。任何這樣的結果都可能對我們的業務產生不利影響。

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生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。

科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個在我們擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中提出要求的發明，還是第一個為此類發明申請專利保護。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未來的專利申請可能不會導致頒發專利，保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他人將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(簡稱《萊希-史密斯法案》)簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響在USPTO起訴和挑戰專利申請的方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局已經制定並繼續制定新的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案、隨後的規則制定以及對Leahy-Smith法案和法規的司法解釋將對我們的業務運營產生什麼影響。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。此外，美國和外國司法管轄區專利法的未來變化可能會對我們或我們許可人的專利權的期限、範圍、有效性和可執行性產生不利影響。例如，美國國會正在通過的一項新法案(終止權利挪用法案的延期或期限法案，H.R.3199)旨在縮短某些藥物專利的期限，以方便仿製藥進入和增加競爭。

我們在許可中或將來可能擁有或在許可中擁有的專利的發明權和所有權可能會受到第三方的挑戰。此類挑戰可能導致失去此類專利的獨家權利，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者要求我們以商業合理的條款從這些第三方獲得許可以確保獨家權利。如果對發明權或所有權提出任何此類挑戰，就不能保證法院會裁定我們勝訴，也不能保證，如果我們選擇尋求許可，我們將以可接受的條款獲得此類許可，或者根本不能。

此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或捲入發行前和發行後的反對、派生、重新審查、各方之間的審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論是現在或將來擁有的或未授權的，它可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們的許可專利可能會在美國的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，專利的壽命是有限的。在美國，一項專利的自然失效時間一般是在該專利要求優先權的最早的非臨時申請提交後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。我們可能被要求放棄專利期的一部分，以克服專利局的雙重專利拒絕，從而可能縮短我們的專有期。如果我們當前或未來的候選產品沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類產品的仿製版本的競爭。在給定的時間範圍內

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在新產品候選產品的開發、測試和監管審查中，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的許可專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們未能履行我們在任何許可、合作或其他協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發和保護我們當前和未來的候選產品所必需的知識產權。

我們已經從BioProJet獲得了包括腦垂體激素劑的某些知識產權許可，未來我們可能會從其他公司獲得知識產權許可。如果由於任何原因，我們與BioProjet或任何未來許可方的許可協議終止，或者我們以其他方式失去與許可相關的權利，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們與BioProjet簽訂的許可協議規定，未來的任何合作協議或我們簽訂的許可協議都可能將各種開發、商業化、資金、里程碑、特許權使用費、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行或其他義務強加給我們。如果我們違反任何重大義務，或以未經授權的方式使用授權給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止許可，這可能導致我們無法開發、製造和銷售許可技術涵蓋的產品，或者不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可，或者使競爭對手能夠獲得許可技術。

如果我們沒有通過延長當前和未來候選產品的專利期來獲得《哈奇-瓦克斯曼修正案》的保護，我們的業務可能會受到損害。

我們的商業成功在很大程度上將取決於我們的許可方是否有能力在美國獲得和維護垂體性藥物的專利和其他知識產權，以及我們的目標適應症，以及我們為任何候選產品在美國維護、獲得和維護專利和其他知識產權的能力。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護候選產品的專利可能會在這些候選產品開始商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限。

根據FDA對我們當前和未來候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。Hatch-Waxman修正案允許在專利正常到期後最長五年的專利恢復期限，作為對藥物開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償，這僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)。這一延期僅限於一項專利，該專利涵蓋經批准的產品、產品的經批准的用途或產品的製造方法。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。

如果我們或我們的許可方無法延長我們或他們現有專利的到期日或無法獲得更長到期日的新專利，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並比其他情況下更早推出他們的產品。

Orange Book中列出的涵蓋我們當前和未來候選產品的任何專利的有效性、範圍和可執行性都可以受到第三方的質疑。

一個或多個第三方可能會挑戰我們產品組合中的當前專利或未來專利，這可能會導致部分或全部相關專利主張或不侵權裁決無效或無法執行。例如，如果第三方提交了含有垂體後葉素的仿製藥的ANDA，並且完全或部分依賴於由我們或為我們進行的研究，則第三方將被要求向FDA證明：(1)FDA的橙皮書中沒有列出關於適用的批准產品候選產品的NDA的專利信息；(2)橙皮書中列出的專利已經到期；(3)列出的專利沒有到期，但將在特定日期到期，並且

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目錄表

專利期滿後申請批准的；(四)所列專利無效或者不因生產、使用、銷售第三方仿製藥而受到侵犯的。新藥不會侵犯適用的批准產品候選產品的橙皮書列出的專利或此類專利無效的證明稱為第四款證明。如果第三方向FDA提交了第四款認證，一旦第三方的ANDA被FDA接受備案，第四款認證的通知也必須發送給我們。然後，我們可能會提起訴訟，以捍衞通知中確定的專利。在收到通知後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准第三方的ANDA，直到30個月或專利到期之日，訴訟達成和解，或法院在侵權訴訟中做出有利於第三方的裁決。如果我們沒有在要求的45天期限內提起專利侵權訴訟，第三方的ANDA將不受FDA批准的30個月緩期的約束。

此外，第三方可能會挑戰我們產品組合中的當前專利或未來專利，這可能會導致部分或全部專利失效，否則這些專利可能有資格在橙皮書中列出我們的產品之一。如果第三方成功地挑戰了我們產品的所有專利，否則可能有資格在橙皮書中列出我們的某個產品，我們將無權在一種仿製藥提交ANDA申請後30個月內暫停FDA的批准，該仿製藥含有例如腦垂體激素劑，並且全部或部分依賴於我們進行的或為我們進行的研究。

執行或保護知識產權的訴訟或其他程序往往非常複雜，可能非常昂貴和耗時，可能會分散我們管理層對核心業務的注意力，並可能導致不利的結果，從而限制我們阻止第三方與我們當前和未來的候選產品競爭的能力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和其他外國專利機構。美國專利商標局和各種外國國家或國際專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利權被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能根據我們的國際專利申請及時提交國家和地區階段的專利申請，未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們當前或未來任何候選產品的專利和專利申請，無論是現在擁有的還是正在許可的，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生不利影響。

我們可能需要從第三方獲取或許可知識產權，而此類許可可能無法獲得或可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有知識產權，包括對我們當前和未來候選產品的開發非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用一個或多個第三方的專利或專有技術來將我們當前和未來的候選產品商業化。如果我們無法直接獲得此類知識產權，或在需要時或在商業上合理的條件下從此類第三方獲得此類知識產權的許可，我們將可能推遲將我們當前和未來的候選產品商業化的能力。

其他地方描述的與我們的知識產權有關的風險也適用於我們授權的知識產權，我們或我們的許可人未能獲得、維護、捍衞和執行這些權利可能會對我們的業務產生不利影響。在某些情況下，我們可能無法控制我們許可的專利的起訴、維護或強制執行，並且可能沒有足夠的能力為此類專利的專利起訴、維護和辯護過程提供投入，我們的許可人可能無法採取我們認為必要或適宜的步驟來獲取、維護、辯護和強制執行許可的專利。

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目錄表

聲稱侵犯專利或其他專有權的第三方索賠或訴訟，或試圖使專利或其他專有權利無效的第三方索賠或訴訟，可能會推遲或阻止我們任何當前或未來候選產品的開發和商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權。在美國國內外，有大量的訴訟涉及製藥和生物技術行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權訴訟、幹預、派生和行政法訴訟、各方之間的審查和美國專利商標局的授權後審查，以及外國司法管轄區的異議和類似程序。在我們正在或可能在未來開發候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們作為一家上市公司獲得更高的知名度和市場曝光率，我們的候選產品或其他商業活動可能受到侵犯第三方專利和其他專有權利的索賠的風險增加。

第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利或未經授權使用了他們的專有技術。

可能存在與我們當前和未來候選產品的使用或製造相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們當前和未來的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們當前和未來的任何候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得了許可，或直到該等專利到期。同樣，如果任何第三方專利由有管轄權的法院持有，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。此外，我們可能會受到侵犯其他知識產權(如商標或版權)或盜用他人商業祕密的指控，如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權或專有信息，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們當前和未來的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權或其他知識產權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們受影響的產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們當前和未來的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們目前和未來的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們不能提供任何可能對我們當前和未來的候選產品強制執行的第三方專利不存在的保證，從而導致禁止我們的銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税或其他形式的賠償。

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目錄表

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們當前候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的每一項第三方專利和在美國和國外的待處理申請。

在獲得專利保護之前，我們以及我們目前和未來的許可方可能無法識別研發成果的可專利方面。我們未來可能擁有或許可的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們當前和未來的候選產品。我們以及我們當前和未來的許可人也可能在監管審批過程中無意中向監管機構做出與專利申請起訴期間採取的立場不一致的聲明，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。

專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，如果我們不能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的產品的能力產生負面影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們許可方的專利或我們的其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出法律索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定所主張的專利無效或不可強制執行，或者可以以所主張的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使一項或多項主張的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使相關專利申請面臨無法頒發的風險。對第三方發起索賠也可能導致第三方對我們提出反索賠，例如聲稱我們的專利無效或不可強制執行的索賠。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、不能實施或缺乏法定主題。不可執行性主張的理由可能是，與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關重要信息，或做出了具有重大誤導性的聲明。第三方也可以在授予後的程序中向美國專利商標局提出類似的有效性要求，例如單方面重新審查、當事各方之間的審查或授予後的審查，或反對或美國境外的類似程序, 與訴訟並行，甚至在訴訟範圍之外。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。我們不能確定沒有無效的先前技術，我們和專利審查員在起訴期間沒有意識到這一點。對於我們未來可能許可的專利和專利申請，我們可能有有限的權利或沒有權利參與任何許可專利的辯護，以抵禦第三方的挑戰。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們當前或未來的候選產品的任何未來專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

我們可能無法單獨或與許可人一起發現或防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能不如美國充分保護這些權利的國家。如果在訴訟中勝訴的一方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。任何強制執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於與知識產權訴訟有關的大量證據開示，有可能我們的一些

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目錄表

在這類訴訟中，機密信息可能會因披露而受到損害。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們的授權專利、我們未來專利申請或其他知識產權可能頒發的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高，或者不符合我們公司或我們股東的最佳利益。在這種情況下，我們可能會決定，更謹慎的做法是簡單地監測情況，或者發起或尋求其他非訴訟的行動或解決方案。

美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國最近頒佈並實施了範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院近年來發布了許多先例意見，縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，或在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化，或執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。

根據貝赫-多爾法案，美國聯邦政府保留在其財政援助下生產的發明的某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾法案也為聯邦機構提供了“遊行權利”。進行權允許政府在特定情況下要求承包商或專利所有權繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了其前僱主或其他第三方的機密信息。

我們僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們試圖通過確保我們與員工、合作者和與我們有業務往來的其他第三方的協議包括要求此類各方將發明權利轉讓給我們的條款來保護我們的知識產權所有權，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或泄露員工前僱主或其他第三方的機密信息而受到索賠。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們未來專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。我們不能保證成功地為這些索賠辯護，如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如對寶貴知識產權的專有所有權或使用權。即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫對

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目錄表

第三方，或他們可能對我們提出的抗辯要求，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。

如果我們或我們的許可人未能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們和我們的許可人成功地起訴或抗辯此類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們已經獲得或可能獲得的任何商標都可能被侵犯或被成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們目前和未來獲準上市的任何候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。例如，我們正在銷售用於治療EDS或發作性睡病的成年患者的垂體後葉素，其品牌為WAKIX，我們已從BioProjet獲得許可。我們可以設計或創造新的商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會在美國或任何相關的外國司法管轄區獲得批准。第三方可能反對或試圖取消我們的商標申請或商標，或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新命名我們的藥物，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。如果我們試圖強制執行我們的商標並主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的董事、高級管理人員和主要股東實益擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2022年12月31日，我們的董事、高級管理人員、5%或以上的股東及其各自的關聯公司總共實益擁有我們已發行有表決權股票的約72%。因此，這些股東有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件，以及批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。.

未來我們普通股在公開市場上的出售，包括我們董事、高級管理人員或大股東的出售，可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股本證券籌集資金的能力。我們普通股的某些持有者有權根據證券法根據該等持有者與我們之間的登記權協議獲得有關該等股份的登記權利。如果這些持有者通過行使他們的註冊權出售大量股票，他們可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。在遵守適用證券法律的前提下，我們的高級管理人員、董事和其他股東及其各自的關聯公司可以在未來出售部分或全部普通股。無法預測此類未來出售將對不時流行的普通股的市場價格產生的影響(如果有)。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。此外，如果我們的經營業績不符合投資者羣體的預期，跟蹤我們公司的一名或多名分析師可能會改變他們對我們公司的建議，我們的股價可能會下跌。

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目錄表

我們的季度經營業績可能會有很大波動。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨收入和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。

未來出售和發行我們的普通股或購買我們普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們普通股的股價下跌。

未來，我們可能會在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。我們還希望根據我們的股權激勵計劃向員工、顧問和董事發行普通股。如果我們在隨後的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，或者根據股權激勵計劃發行普通股，投資者可能會受到實質性稀釋。在這類後續交易中的新投資者可以獲得優先於我們普通股持有者的權利、優惠和特權。

我們的章程文件和特拉華州法律可以阻止股東認為有利的收購，也可能降低我們股票的市場價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程包含可能推遲或阻止我們公司控制權變更的條款。這些規定還可能使股東更難選舉董事和採取其他公司行動。這些規定包括：

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目錄表

這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。

此外，我們須遵守特拉華州一般公司法(下稱“DGCL”)第203節所載的反收購條款。根據DGCL第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行業務合併，除非持有該股本的股東已持有該股份三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

我們修訂和重述的公司註冊證書、我們修訂和重述的章程以及特拉華州法律中的這些和其他條款可能會阻止潛在的收購嘗試，降低投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格，並導致我們普通股的市場價格低於沒有這些條款的情況。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東獲得有利的司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是以下方面的獨家論壇：

我們的股東被視為已知悉並同意我們修訂和重述的公司註冊證書中與選擇論壇有關的條款。這一排他性法院條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的專屬法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少我們的可用資金。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事和高級管理人員進行賠償。

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目錄表

此外，在DGCL第145條的允許下，我們與董事和高級管理人員簽訂的修訂和重述的附例以及我們的賠償協議規定：

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目2.財產

我們沒有任何不動產。我們的公司總部位於賓夕法尼亞州的普利茅斯會議。2020年12月，我們在同一地點租賃了額外的辦公空間，根據2024年到期的租約，我們的佔地面積增加到約28,638平方英尺。我們相信我們的設施適合我們目前的需要。

項目3.法律訴訟

在正常業務過程中，我們可能會不時受到法律程序和索賠的影響。任何當前或未來訴訟的結果都不能肯定地預測，無論結果如何，訴訟都可能因為辯護和和解成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。我們不認為我們有任何懸而未決的訴訟，無論是個別的還是整體的，都不會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

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目錄表

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。市場信息

我們的普通股於2020年8月19日在納斯達克全球市場開始交易，交易代碼為HRMY。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

持有者

截至2023年2月17日，我們有34名普通股持有者。由於我們普通股的許多股份是由經紀人和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些持有者代表的我們普通股的受益所有者總數。

性能圖表

下圖顯示了從2020年8月19日我們開始交易的當天到2022年12月31日(I)我們的普通股，(Ii)納斯達克生物技術指數和(Iii)納斯達克綜合指數，一項100億美元現金投資的累計股東回報總額的比較。下圖中的股東回報並不一定代表未來的業績。

股利政策

我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和增長提供資金，並償還我們的債務義務，因此，我們預計在可預見的未來不會宣佈或支付任何普通股現金股息。未來有關宣佈和支付股息(如果有的話)的任何決定，將由我們的董事會酌情決定，前提是遵守管理我們當前和未來債務的協議中的合同限制和契約。任何此類決定也將取決於我們的業務前景、經營結果、財務狀況、現金需求和可獲得性、行業趨勢以及我們董事會可能認為相關的其他因素。

首次公開募股

2020年8月，我們完成了普通股的首次公開募股，根據承銷商的超額配售選擇權，我們發行和出售了6,151,162股，其中包括802,325股，每股價格為24美元，總價約為1.476億美元。本公司首次公開發售的股份是根據S-1表格登記聲明(第333-240122號文件)根據證券法登記的，該聲明於年月日由美國證券交易委員會宣佈生效。

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目錄表

2020年8月18日(《註冊表》)。在扣除承保折扣和佣金以及發行費用約1220萬美元后，我們籌集了約1.354億美元。這些開支均不包括本公司直接或間接向(I)本公司董事、高級職員或其聯繫人、(Ii)持有本公司普通股10%或以上的人士或(Iii)本公司聯營公司支付的款項。招股説明書所述的首次公開招股所得款項的計劃用途並無重大改變。

最近出售的未註冊證券

除非另有説明，根據證券法第4(A)(2)節(或根據證券法頒佈的法規D或法規S)或根據證券法第3(B)條頒佈的第701條，上述證券的銷售被視為根據證券法豁免註冊，因為發行人不涉及任何公開發行，或根據第701條規定的利益計劃和與補償有關的合同。在每項交易中，證券的接受者表示其收購證券的意圖僅用於投資，而不是為了出售或與任何分銷相關的目的，並在這些交易中發行的股票上標明瞭適當的圖例。

第六項。[已保留].

第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他部分的相關附註。本討論包含基於涉及風險和不確定性的當前計劃、預期和信念的前瞻性陳述。由於各種因素，包括在“風險因素”和本年度報告其他部分中陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

概述

我們是一家商業階段的製藥公司，專注於為患有罕見神經疾病的患者以及患有其他神經疾病的患者開發和商業化創新療法，這些患者的醫療需求尚未得到滿足。我們的產品WAKIX(垂體激素劑)是一種一流的分子，具有新的作用機制(MOA)，專門設計通過與H結合來增加大腦中的組胺信號3感受器。2019年8月，WAKIX被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療成年發作性睡病患者的日間過度嗜睡(EDS)，並於2019年11月開始在美國商業化推出。2020年10月，WAKIX被FDA批准用於治療成人發作性睡病患者的猝倒。WAKIX是第一個也是唯一一個被批准用於發作性睡病患者的產品，沒有被美國禁毒署(DEA)列為受控物質。

我們認為，垂體後葉素調節組胺的能力使其有可能為其他通過H介導的罕見神經疾病提供治療益處。₃受體和組胺信號。我們正在採用一種基於機制的方法來管理垂體後葉素的生命週期，並已確定特發性睡眠過多(IH)，即與發作性睡病一樣的另一種中樞性睡眠過度障礙，是我們下一個潛在的WAKIX新適應症。2022年4月，我們啟動了3期註冊試驗Intune Study，以評估垂體後葉素在成年IH患者中的有效性和安全性，並看到患者登記持續強勁的勢頭，大約85%的目標臨牀試驗站點被激活。我們正專注於其他以EDS為突出症狀的罕見神經疾病的開發工作，包括Prader-Willi綜合徵(“PWS”)和強直性肌營養不良，也稱為肌強直營養不良(“DM”)。我們最近從我們的第二階段概念驗證臨牀試驗中收到了初步的TOPLINE數據，以評估Pitolisant對PWS患者的EDS和其他關鍵症狀的治療，這顯示了與EDS相關的主要結果的積極信號。我們在2022年底收到了完整的數據集，我們的團隊一直在分析這些數據集，為與FDA舉行的第二階段末會議討論數據做準備。我們打算將我們針對PWS患者的開發計劃推進到3期試驗。2021年6月，我們啟動了一項第二階段概念驗證臨牀試驗，以評估垂體後葉素治療成年DM1患者的EDS、疲勞和認知功能障礙，並預計2023年第四季度這項試驗的結果。

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我們的合作伙伴Bioprojet在兒科發作性睡病患者身上完成了3期試驗，並將試驗數據提交給歐洲醫療機構(EMA)，尋求批准兒科發作性睡病的適應症。2023年1月26日，BioProjet收到了EMA人用藥品委員會(CHMP)的積極意見，批准了EMA預計在CHMP意見積極後60天內出現的兒童發作性睡病症狀。我們正在與BioProjet合作，朝着向FDA提交治療兒童發作性睡病的補充NDA的方向前進，此外，我們仍然致力於獲得WAKIX的兒科獨家專利。

我們還尋求通過收購更多資產來擴大我們的渠道，這些資產側重於解決患有罕見神經疾病的患者以及患有其他神經疾病的患者的未得到滿足的醫療需求。我們的目標資產將使我們能夠進一步利用我們在Harmony成功建立的專業知識和基礎設施，以便我們能夠優化內部協同效應的好處。為了實現這一目標，2022年7月，我們與Bioprojet簽訂了許可和商業化協議(“2022年LCA”)，根據該協議，我們獲得了在美國和拉丁美洲生產、使用和商業化一種或多種基於腦垂體抗炎藥的新產品的獨家權利，並有可能在雙方達成協議後增加更多適應症和配方。

此外，在2021年8月，我們收購了HBS-102，這是一種黑色素濃縮激素受體1(MCHR1)拮抗劑，以前開發為CSTI-100/ALB-127258(A)/ALB-127258(“化合物”)，以及與該化合物的開發、製造和商業化相關的知識產權和其他資產。在收購方面，我們預付了350萬美元，並將被要求在某些開發里程碑、法規里程碑和銷售里程碑實現時支付額外款項，並在商業化時支付持續的版税。我們在全球獲得了完全的開發權和商業化權利，但我們已經向ConSynance提供了回授許可證，用於中國大區的建築羣的開發和商業化。我們最近啟動了一項臨牀前概念驗證研究，以評估HBS-102對PWS小鼠模型中吞噬功能亢進、體重增加和其他代謝參數的影響。

Pitolisant是由BioProjet開發的，並於2016年獲得EMA批准，用於治療患有或不伴有猝倒的成人患者的發作性睡病，並於2021年用於治療患有阻塞性睡眠呼吸暫停的成人患者的EDS。根據我們與Bioprojet的許可協議(修訂後的2017年LCA)，我們於2017年7月獲得了在美國開發、製造和商業化瀝青劑的獨家許可。有關2017年生命週期評估的更多信息，請參見“第一部分-項目1.業務.-戰略協議-與BioProjet的許可和商業化協議”。2010年，匹託利辛被FDA授予治療發作性睡病的孤兒藥物稱號。2018年4月，它獲得了治療發作性睡病患者猝倒的突破療法稱號和治療發作性睡病患者EDS和暈倒的快車道地位。

我們成立於2017年7月，是特拉華州的一家有限責任公司，名為和諧生物科學II，LLC。2017年9月，我們改名為特拉華州和諧生物科學II公司，2020年2月，我們更名為和諧生物科學控股公司。我們的業務由我們的全資子公司和諧生物科學有限責任公司(以下簡稱和諧生物)進行，該子公司成立於2017年5月。到目前為止，我們的業務包括：建立和配備我們的組織，獲得垂體酮安定劑的權利，籌集資金，為發作性睡病的垂體性鎮靜劑開啟新藥研究申請(“IND”)，在美國為適當的發作性睡病患者實施垂體性鎮靜劑的擴大准入計劃(“EAP”)，準備並提交我們的催眠藥的NDA，獲得用於治療成年發作性睡病患者EDS或猝倒的WAKIX的NDA批准，以及在美國推出WAKIX並將其商業化。此外，我們還在PWS、DM和IH中開設了用於開發垂體後葉素類藥物的IND，並啟動了臨牀試驗，以追求這些罕見疾病患者羣體中潛在的新適應症。

商業績效指標

自2019年11月推出以來，截至2022年12月31日，我們看到WAKIX的獨特醫療保健專業(HCP)處方者數量繼續增長。截至2022年底，接受WAKIX治療的患者平均數量約為4900人。此外，截至2022年12月31日，我們已經為美國80%以上的保險人員(商業、醫療保險和醫療補助)提供了處方。在這些覆蓋的生活中，我們觀察到，自2020年10月WAKIX被擴大批准用於治療成年發作性睡病患者的猝倒後，我們觀察到WAKIX獲得了有利的機會。

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財務運營概述

收入

產品淨銷售額包括WAKIX的銷售總額減去銷售折扣和津貼準備金，其中包括貿易津貼、對政府和商業實體的回扣以及折扣。儘管我們預計淨銷售額將隨着時間的推移而增加，但銷售折扣和津貼的撥備可能會根據對不同客户羣的銷售組合和/或我們估計的變化而波動。有關收入組成部分的進一步討論，請參閲“--關鍵會計政策和重大判斷和估計”。

產品銷售成本

產品銷售成本包括製造和分銷成本、藥品成本、FDA計劃費用、應向第三方支付的產品淨銷售額的特許權使用費、運費、運輸、搬運、儲存成本以及參與生產的員工的工資。我們預計，隨着我們繼續提高產量，以滿足未來對WAKIX的需求並使我們的WAKIX供應鏈多樣化，產品銷售成本將會增加。

WAKIX的保質期為自制造之日起三年，目前庫存最早將於2023年5月到期。我們定期審查我們的庫存水平，並預計會不時進行註銷。隨着對WAKIX的需求和庫存週轉率的變化，我們將繼續評估未來一段時間的庫存水平。我們目前預計到2024年第一季度將有足夠的WAKIX供應，手頭有額外的API庫存，以支持這一時間框架後至少36個月。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括針對IH、PWS和DM患者的潛在新適應症的開發計劃。我們還產生了與我們的醫學科學聯絡團隊(“MSL”)相關的研發費用，他們與關鍵的意見領袖互動，重點關注科學、組胺在睡眠-覺醒狀態穩定性中的作用以及腦垂體激素劑的新作用機制。此外，我們的MSL支持我們的市場準入團隊應要求向付款人提供臨牀數據，並支持我們的臨牀開發團隊確定潛在的臨牀試驗地點。研究和開發成本在發生時計入費用。隨着我們推進IH、PWS和DM的臨牀計劃，並評估其他候選產品以擴大我們的渠道，我們大大增加了我們的研究和開發努力。研發費用還包括：

我們不會逐一跟蹤研究和開發費用。我們研發成本的很大一部分是外部成本，如支付給CRO和CMO、中心實驗室、承包商和與我們臨牀開發項目相關的顧問的費用。內部費用主要用於部署在多個計劃中的人員。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。

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付款，以及向FDA(和/或其他監管機構)提交保密協議的成本。我們預計，在未來幾年，隨着我們推進目前的臨牀開發計劃，並準備尋求監管部門批准垂體後葉素的更多適應症，推動HBS-102從臨牀前研究進入臨牀，並確定潛在的新產品候選產品，以開發新的適應症，我們的研究和開發費用將是巨大的。

目前，我們不能合理地估計或知道完成為我們正在進行的監管批准的腦垂體或其他候選產品開發任何額外適應症所需的努力的性質、時間和估計成本。與開發候選產品相關的風險和不確定性有很多，包括與以下方面相關的不確定性：

對於我們的任何計劃或我們開發的任何候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化都將顯著改變與此類計劃或候選產品的開發和/或監管批准相關的成本、時間和生存能力。

銷售和營銷費用

我們的銷售和營銷費用主要用於WAKIX的市場開發和商業化活動，用於治療成人發作性睡病患者的EDS和猝倒。市場開發和商業活動佔我們運營費用的很大一部分，並在發生時計入費用。我們預計我們的銷售和營銷費用將在近期和中期增加，以支持WAKIX治療EDS或

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治療成人發作性睡病患者的猝倒，並通過潛在的其他適應症的預期增長來擴大我們的產品組合。

銷售和營銷費用包括：

此外，銷售和營銷費用包括外部成本，如網站開發、媒體植入費用、患者代理費、醫學教育和推廣費用、市場調查、二次數據分析、會議費和諮詢費。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與員工相關的費用，如工資、基於股份的薪酬、行政、法律、財務和會計、人力資源、投資者關係和其他行政部門人員的福利和差旅費用。一般和行政費用還包括辦公室租賃和專業費用，包括法律、税務、會計和諮詢費。

我們預計，未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們繼續的商業化努力，持續和未來潛在的研發活動，以及作為上市公司運營成本的增加。這些增長可能是由僱用額外人員的相關費用以及支付給外部顧問、律師和會計師的費用以及其他費用推動的。此外，我們預計與上市公司相關的成本會增加，包括與保持遵守納斯達克和美國證券交易委員會要求相關的服務費用、保險和投資者關係成本。如果我們當前或未來的任何適應症擴展計劃或新產品候選獲得美國監管部門的批准，我們預計與建立銷售和營銷團隊相關的費用將大幅增加。

Paragon協議

吾等與Paragon Biosciences，LLC(“Paragon”)訂立一項管理服務協議，該協議於吾等首次公開招股完成後終止，根據該協議，Paragon向吾等提供若干專業服務。

我們還與Paragon簽訂了一項使用權協議，根據該協議，我們有權使用Paragon在伊利諾伊州芝加哥租用的某些辦公空間。在截至2022年12月31日的一年中，我們根據本協議支付了30萬美元的費用。

利息支出，淨額

利息支出淨額主要包括債務融資的利息支出、債務發行成本的攤銷和我們債務證券溢價的攤銷，但部分被我們的現金和投資餘額的利息收入以及我們債務證券的貼現增加所抵消。

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經營成果

下表列出了我們在所列期間的綜合業務報表中選定的項目：

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產品淨收入

與2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年，淨產品收入增加了1.324億美元，增幅為43.4%。這一增長是由於使用WAKIX的平均患者數量的增長和價格的上漲。

產品銷售成本

與2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年，產品銷售成本增加了2800萬美元，增幅為50.4%。這一增長是由於WAKIX的銷售增加。產品銷售成本主要由BioProJet的特許權使用費組成。

研究和開發費用

與2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年，研發費用增加了4,050萬美元，增幅為133.4%。增加的主要原因是使用BioProjet進入2022年LCA時產生的3000萬美元許可費，以及與IH、PWS和DM相關的臨牀開發工作增加，以及人員成本增加。這一增長被截至2021年12月31日的年度內發生的對HBS-102的350萬美元資產收購部分抵消。

銷售和營銷費用

與2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年，銷售和營銷費用增加了1120萬美元，或16.4%。這一增長主要是由於與擴大銷售隊伍相關的人員成本增加、我們的WAKIX商業化推動的營銷活動以及患者援助的增加。

一般和行政費用

與2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用增加了2010萬美元，或31.5%。這一增長主要是由於與新獎勵相關的股票薪酬增加，以及資本化的4,000萬美元里程碑付款導致無形資產攤銷增加。

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在實現WAKIX在美國的總淨銷售額達到5.0億美元后，人員成本增加和差旅成本增加。

債務清償損失

在截至2022年12月31日的一年中，沒有債務清償。由於預付了與OrbiMed的信貸協議，截至2021年12月31日的年度債務清償虧損為2,610萬美元。

利息支出，淨額

截至2022年12月31日止年度的利息支出較2021年同期減少830萬美元，或34.6%，主要是由於於2021年8月簽訂Blackstone信貸協議而導致利率下降，以及我們的投資利息收入，但部分被遞延融資成本攤銷的增加所抵銷。

所得税

在截至2022年12月31日的一年中，所得税優惠為7680萬美元，其中包括與我們遞延税項資產估值免税額的釋放有關的9640萬美元，但被本期州和聯邦所得税支出部分抵消。

流動性、資金來源和資本資源

概述

到目前為止，我們的運營資金主要來自(A)出售我們的可轉換優先股的收益；(B)我們債務協議下的借款；(C)我們IPO的收益；以及(D)向Blackstone出售普通股的收益。從我們成立到首次公開募股，我們從出售可轉換優先股中獲得了總計3.45億美元的收益。2020年8月，我們完成了普通股的首次公開募股，根據承銷商的超額配售選擇權，我們出售了6,151,162股普通股，包括802,325股普通股。這些股票以每股24美元的價格出售，淨收益約為1.354億美元。截至2022年12月31日，我們擁有現金、現金等價物、限制性現金和投資3.464億美元，累計赤字2.721億美元。截至2022年12月31日，我們的未償債務為1.975億美元。

在編制綜合財務報表時，我們似乎將繼續作為一家持續經營的企業，考慮在正常業務過程中實現資產和償還負債。

我們相信，我們來自經營和融資活動的預期現金、現有現金、現金等價物和投資，以及我們根據Blackstone信貸協議借入額外資金的能力，將使我們能夠滿足我們的運營流動資金需求，併為未來12個月的計劃投資活動提供資金。我們的流動性和現金流預測是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更快地使用我們的資本資源。

Blackstone信貸協議

於二零二一年八月，吾等訂立Blackstone信貸協議，提供(I)本金總額為200,000,000美元的優先擔保定期貸款(“初始定期貸款”)及(Ii)本金總額高達100,000,000美元的優先擔保延遲提取定期貸款(“DDTL”及連同初始定期貸款的“貸款”)。DDTL最初可持續到2022年8月9日。在2022年8月，我們達成了一項協議，將DDTL的到期日延長至2023年8月9日，我們將就從2022年8月10日開始的DDTL的未提取部分支付1%的年費。我們用Blackstone信貸協議的幾乎所有收益，以及我們普通股的相關出售，償還OrbiMed信貸協議的餘額。

初始定期貸款的償還時間表包括從2021年12月31日開始每季度支付50萬美元本金，從2024年3月31日開始每季度支付500萬美元，其中1.455億美元

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於2026年8月9日(“到期日”)到期付款。利息從2021年11月9日開始按季度支付，一直持續到到期日。首期貸款的年利率相當於倫敦銀行同業拆息，利率下限為1.00%加6.50%。這些貸款由我們的子公司和諧生物科學有限責任公司擔保。

Blackstone信貸協議包含肯定和否定契諾，其中包括對我們產生額外債務、授予或允許額外留置權、進行投資和收購、與其他公司合併或合併、處置資產、支付股息和分派以及達成關聯交易的能力的限制，每種情況下均受某些例外情況的限制。此外，Blackstone信貸協議包含一項金融契約，要求我們在某些存款賬户中始終保持至少等於1,000萬美元的現金和現金等價物。截至2022年12月31日，我們遵守了所有公約。

與知識產權有關的協議

2021年8月，我們與ConSynance治療公司達成了一項資產購買協議，收購了HBS-102，這是一種潛在的一流分子，具有新的作用機制。根據協議條款，本公司以350萬美元收購了除大中國外的全球全部開發權和商業化權利，該等權利已在本公司截至2021年12月31日止年度的營運及全面收益(虧損)報表中計入研發開支。此外，在實現某些里程碑時還需要支付款項，包括180萬美元的臨牀前里程碑、1900萬美元的開發里程碑、4400萬美元的監管里程碑和1.1億美元的銷售里程碑。

許可協議

2022年7月，我們與BioProJet簽訂了2022年LCA，根據該協議，我們獲得了在美國和拉丁美洲生產、使用和商業化一種或多種基於垂體油劑的新產品的獨家權利，並有可能在雙方同意的情況下增加更多的適應症和配方。我們在2022年10月支付了最初的、不可退還的3000萬美元許可費，根據2022年LCA，如果實現了某些基於未來開發和銷售的里程碑，可能會額外支付高達1.55億美元的費用。此外，某些款項將在雙方商定的新適應症和配方達到開發里程碑時到期。2022年LCA還包括固定商標使用費和按任何商業化新產品的淨銷售額支付的分級使用費。2022年LCA於2022年9月28日結束時，3,000萬美元的許可費在截至2022年12月31日的年度綜合運營和全面收益(虧損)報表中計入研發費用。

最近的里程碑付款

2021年1月，在FDA批准WAKIX用於治療成人發作性睡病患者的猝倒的NDA後，我們向BioProjet投資了1億美元。此外，我們於2022年3月向Bioprojet支付了最後一筆4000萬美元的里程碑式付款，當時WAKIX在美國的總淨銷售額達到5.0億美元。

現金流

下表列出了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度現金流量摘要：

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經營活動

截至2022年12月31日的年度，經營活動提供的現金淨額包括經非現金項目調整後的1.815億美元、與無形攤銷和折舊相關的2340萬美元和與基於股票的薪酬支出相關的2690萬美元。不包括現金的淨營運資本減少410萬美元。

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截至2021年12月31日止年度，經營活動提供的現金淨額包括經非現金項目調整後的淨收入3,460萬美元，與債務清償虧損有關的2,610萬美元，與無形攤銷及折舊有關的1,880萬美元，以及與股票薪酬開支有關的1,610萬美元。不含現金的淨營運資本增加60萬美元。

投資活動

截至2022年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為1.418億美元，主要歸因於購買債務證券的1.107億美元和與2017年LCA相關的最終4,000萬美元的初始付款，但被銷售收益和投資到期日的910萬美元部分抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為1.003億美元，這主要是由於與BioProjet許可協議相關的1.00億美元的里程碑付款。

融資活動

截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為680萬美元，其中主要包括880萬美元的行使期權及股票發行收益，抵銷了與Blackstone信貸協議相關的200萬美元本金付款。

截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為740萬美元，主要包括扣除發行成本後與Blackstone信貸協議相關的1.909億美元收益，以及扣除發行成本後與向Blackstone發行普通股相關的收益2970萬美元。該等所得款項由與OrbiMed信貸協議終止有關的本金及退出費支付2.22億美元、行使期權所得款項0.9百萬美元及與Blackstone信貸協議相關的本金付款0.5百萬美元部分抵銷。

關鍵會計估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。在編制這些財務報表時，我們需要作出估計、判斷和假設，以影響報告期間報告的資產和負債額、截至資產負債表日期的或有資產和負債的披露以及報告的費用金額。根據公認會計原則，我們持續評估我們的估計和判斷。

重大估計包括在確定銷售WAKIX時確認的收入金額、我們根據服務類型協議產生的與研發活動績效相關的成本以及根據股票獎勵衡量薪酬支出時所使用的假設。我們根據合同條款、歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源容易看出的。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

我們將我們的關鍵會計政策定義為GAAP下的那些政策，這些政策要求我們對不確定並可能對我們的財務狀況和運營結果以及我們應用這些原則的具體方式產生重大影響的事項做出主觀估計和判斷。雖然我們的會計政策在我們的合併財務報表附註3“第二部分--第8項.財務報表和補充數據”中得到了更全面的描述，但我們認為以下是編制我們的合併財務報表時使用的關鍵會計政策，需要進行重大估計和判斷。

收入確認

我們按照ASC 606、與客户合同收入(ASC 606)或ASC 606對與客户的合同進行會計處理。根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，

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目錄表

該實體執行以下五個步驟：(1)確定與客户的合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(5)在實體履行履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取它轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在合同項下確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會計入銷售淨價。我們的分析考慮了根據ASC 606的約束的應用。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們將調整這些估計，這將影響這些差異已知期間的淨產品收入和收益。

我們已經確定，向客户交付我們的產品構成了一項單一的履行義務，因為在與我們的客户的合同中沒有其他交付商品或服務的承諾。運輸和搬運活動被視為履行活動，不被視為單獨的履行義務。與我們客户的付款期限不超過一年，因此，沒有任何金額的對價被分配作為融資部分。與產品銷售有關的税收匯給政府當局，不包括在收入中。

產品銷售，淨額

當客户獲得產品控制權時，我們確認WAKIX的銷售收入，這發生在某個時間點，通常是在交付時。產品收入按產品標價扣除我們與我們的客户、付款人和其他間接客户之間與銷售WAKIX相關的合同中提供的可變對價準備金後記錄。可變對價的組成部分包括政府(如下所述)和商業回扣、商業共同支付援助計劃交易和分銷服務費。這些扣除是基於已賺取的金額或將在相關銷售中索賠的金額，並被歸類為流動負債或應收賬款的減少。

政府合同

我們已簽訂合同(I)參與Medicaid藥品回扣計劃和Medicare Part D計劃，以及(Ii)向美國退伍軍人事務部、340B實體和其他政府機構或政府付款人出售產品，以便WAKIX有資格由這些政府付款人部分或全部償還購買。我們將根據這些合同到期的回扣準備金記錄為在確認收入的同一時期內收入的減少。政府退税的負債包括在我們綜合資產負債表的應計費用中。

我們根據我們的歷史付款和付款人組合趨勢、從第三方獲得的估計當前付款人組合的信息、適用於政府資助計劃的政府強制折扣以及從我們客户那裏獲得的信息來估計根據政府合同到期的返點。這些政府退税的負債包括本期分配的WAKIX索賠估計數，加上已發貨並已確認為收入但在報告期結束時仍在分銷渠道中的產品的估計數。

研究和開發費用

我們根據報價、合同和與供應商的溝通，對收到的服務和花費的努力進行估計，以此為基礎提供研發服務的費用。這些協議的財務條款有待商議，不同的合同有不同的條款，可能會導致付款不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段期間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力水平與我們的估計有實質性差異，我們將相應調整預付或應計費用的應計或金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所執行服務的狀態和時間相對於所執行服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們報告金額。

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在任何特定時期都過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前估計的研究和開發費用進行任何重大調整。

基於股票的薪酬

根據FASB ASC 718，補償-股票補償，公司使用公允價值計量方法在經營業績中確認與基於股票的支付交易有關的補償費用。ASC 718要求所有基於股票支付給員工的款項在經營業績中確認為基於獎勵必要服務期的公允價值的補償費用。授權期有一個以時間為基礎的條款，由三至五年組成，並在授予之日後不超過10年到期。一旦控制權發生變化，某些未授予的裁決將立即授予。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定股票獎勵的公允價值，該模型使用歷史和當前市場數據來估計公允價值。該方法結合了各種假設，如無風險利率、預期波動率、預期股息收益率和期權的預期壽命。

所得税

所得税按資產負債法核算。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面值及其各自的課税基礎與營業虧損及税項抵免結轉之間的差額而產生的未來税項影響予以確認。遞延税項資產和負債採用頒佈的税率計量，預計適用於預計收回或結算這些臨時差額的年度的應納税所得額。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。

如果根據所有可獲得的證據，部分或全部遞延所得税資產很可能無法變現，則遞延税項資產可減計估值撥備。在確定應在多長時間內撤銷估值津貼時，需要管理層的判斷。我們需要考慮所有可獲得的證據，無論是積極的還是消極的，例如歷史收入水平和未來對應税收入的預測，以及其他項目，以確定是否需要全部或部分發放其估值免税額。在截至2022年12月31日的年度內，部分原因是我們在本年度實現了三年的累計税前收入，這是公司有能力產生足夠的未來應納税收入的積極跡象，我們確定有足夠的積極證據得出結論，額外的遞延税項更有可能實現，因此，我們相應地扣除了估值準備。我們對遞延税項後果的會計處理代表了對這些未來事件的最佳估計。我們在合併資產負債表上按司法管轄權將遞延所得税作為淨非流動資產或負債列報。

我們根據兩步法記錄不確定税收頭寸的負債。第一步是確認，即我們僅根據個人税務狀況的技術優點，包括任何相關上訴或訴訟程序的解決方案，評估該個人税務狀況是否有超過50%的可能性得到維持。對於目前估計持續的可能性低於50%的税收頭寸，不記錄任何税收優惠。對於在第一步中達到確認閾值的税務頭寸，我們執行第二步測量要記錄的收益(費用)的方法。最終實現的實際收益(費用)可能與我們的估計不同。在未來時期，事實、情況和新信息的變化可能需要我們改變關於個人税務頭寸的確認和計量估計。確認和計量估計的變化在發生這種變化的期間記錄在損益表和資產負債表中。截至2022年12月31日，我們沒有任何未確認税務頭寸的負債。由於它涉及與任何不確定的税收狀況相關的任何利息和罰款，我們的立場是將這些利息和罰款作為所得税費用的組成部分。

近期會計公告

見本文“第二部分--第8項.財務報表和補充數據”下的合併財務報表附註3。以獲取更多信息。

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第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

利率波動風險

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。我們將一部分現金投資於投資級、有息證券。我們投資活動的主要目標是保本、維持流動性和最大化總回報。為了實現這些目標，我們根據我們的投資政策投資於貨幣市場基金、美國政府和機構證券、公司債券和商業票據。我們的投資政策定義了允許的投資，並建立了與我們的投資的信用質量、多樣化和到期日相關的指導方針，以保存本金和維持流動性。所有投資證券的信用評級至少為A-2/P-2/F2，至少獲得兩家國家認可的統計評級機構的認可。我們沒有對資產擔保證券、抵押債務或貸款債券或結構性投資工具的任何直接投資。我們對市場風險的主要敞口是利息收入敏感度，這受到美國利率總體水平變化的影響。根據我們截至2022年12月31日對貨幣市場基金、美國國債、公司債券和市政債券的2.869億美元投資，市場利率立即變化10%不會對我們投資組合的公平市場價值或我們的財務狀況或運營結果產生實質性影響。

截至2022年12月31日，我們有1.975億美元的未償還借款。初始期限貸款的利息等於倫敦銀行同業拆息(以1.00%為下限)加6.50%。基於截至2022年12月31日的未償還本金1.975億美元，LIBOR立即發生10%的變化不會對我們的債務相關義務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。

外幣波動風險

我們目前沒有面臨與外幣匯率變化相關的重大市場風險；然而，我們已經並可能繼續與位於歐洲的外國供應商簽訂合同。我們的業務未來可能會受到外幣匯率波動的影響。

通貨膨脹波動風險

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通脹對我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。

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項目8.財務報表和補充數據

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目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Harmony Biosciences Holdings，Inc.股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

本核數師已審核Harmony Biosciences Holdings，Inc.及其附屬公司(“貴公司”)截至2022年12月31日及2021年12月31日的綜合資產負債表、截至2022年12月31日止三個年度各年度的相關綜合經營報表及全面虧損、可轉換優先股及股東虧損及現金流量，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對公司截至2022年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，並對公司2023年2月21日的報告發表了無保留意見。

會計原則的變化

如財務報表附註3所述，自2021年1月1日起，本公司採用了FASB會計準則更新2016-02年度租賃(主題842)，採用了修訂的追溯方法，不需要重報以前的期間。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

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目錄表

醫療補助的應計返點--請參閲財務報表中的“附註3--產品銷售額淨額”

關鍵審計事項説明

正如財務報表附註3中更全面披露的那樣，公司在客户獲得產品控制權時確認銷售WAKIX的收入，這發生在某個時間點，通常是在交付時。產品收入按產品的批發收購成本，扣除公司與其客户、付款人和其他與WAKIX銷售有關的間接客户之間的合同中提供的可變對價的適用準備金後計算。可變對價的組成部分包括政府和商業合同、商業共同支付援助計劃交易和分銷服務費。

與醫療補助藥品回扣計劃相關的回扣條款和相關負債(“醫療補助回扣應計項目”)涉及在公司的計算中使用重大假設和判斷。這些重要的假設和判斷包括考慮適用法律法規的法律解釋、歷史索賠經驗、付款人渠道組合、當前合同價格、未開單索賠、索賠提交時間滯後以及分銷渠道中的庫存水平。
鑑於確定用於計算醫療補助回扣應計費用的重大假設所涉及的複雜性，審計這些估計尤其涉及主觀判斷。

如何在審計中處理關鍵審計事項

我們與醫療補助退税應計項目相關的審計程序包括以下內容：

/s/ 德勤律師事務所

芝加哥，伊利諾斯州

2023年2月21日

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我們自2017年以來一直擔任本公司的審計師

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目錄表

和諧生物科學控股公司。和子公司

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

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附註是綜合財務報表的組成部分。

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目錄表

和諧生物科學控股公司。和子公司合併經營報表和全面收益(虧損)(千元，不包括每股和每股數據)

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附註是綜合財務報表的組成部分。

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目錄表

和諧生物科學控股公司。可轉換優先股及附屬合併報表

股票和股東權益(赤字)(千元，不包括股票和每股數據)