美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格20-F

(標記一)

☐ 根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條所作的登記聲明

或

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2022

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的空殼公司報告

需要這份空殼公司報告的事件日期

委託文件編號：001-36815

阿森迪斯醫藥A/S

(註冊人的確切姓名及註冊人姓名的英文譯本)

丹麥王國

(註冊成立或組織的司法管轄權)

圖堡大道12號

DK-2900 Hellerup, 丹麥

(主要執行辦公室地址)

揚·穆勒·米克爾森

總裁與首席執行官

圖堡大道12號

DK-2900 Hellerup, 丹麥

電話：+45 70 22 22 44

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

*不供交易，但僅與美國存托股份的註冊有關。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：無

註明截至年度報告所述期間結束時發行人所屬各類資本或普通股的流通股數量：

57,152,295普通股

(截至2022年12月31日)

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。☒ 是 ☐不是

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。☐ Yes ☒ 不是

注-勾選上述複選框不會解除根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交報告的任何註冊人在這些條款下的義務。

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。☒ 是 ☐不是

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。☒ 是 ☐不是

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，則用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用複選標記表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目：☐ Item 17 ☐項目18

如果這是一份年度報告，請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。☐ Yes ☒不是

目錄

吉恩外設

如本文所用，本20-F表格年度報告中提及的“我們”、“我們”、“公司”、“Ascendis”或“Ascendis Pharma”或類似術語應指Ascendis Pharma A/S及其子公司。

除另有説明外，我們的綜合財務報表以歐元列報，並根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則(“IFRS”)編制。本年度報告中提及的“美元”、“美元”和“美元”均為美元，所有提及“歐元”、“歐元”或“歐元”的均為歐洲聯盟歐元。在本年度報告中，提及美國存託憑證是指美國存託憑證或由美國存託憑證代表的普通股，視情況而定。

關於前瞻性陳述的特別説明

這份年度報告包含有關我們的業務、運營和財務業績和狀況的前瞻性陳述，以及我們對業務運營和財務業績和狀況的計劃、目標和預期。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“預測”、“潛在”、“定位”、“尋求”、“應該”等術語來識別前瞻性陳述，“Target”、“Will”、“Will”和其他類似的表達，它們是預測或表示未來事件和未來趨勢，或這些術語或其他類似術語的否定。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

1

這些前瞻性陳述是基於高級管理層目前對我們的業務和我們經營的行業的預期、估計、預測和預測，涉及已知和未知的風險、不確定因素和在某些情況下超出我們控制範圍的其他因素。因此，我們在本年度報告中的任何或所有前瞻性陳述都可能被證明是不準確的。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括但不限於在本年度報告題為“項目3.D--關鍵信息--風險因素”一節和本年度報告其他部分所列的因素。我們敦促您在評估前瞻性陳述時仔細考慮這些因素。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。鑑於這些風險和不確定性，告誡您不要依賴此類前瞻性陳述作為對未來事件的預測。

您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用的文件，並將其作為證物完整地提交給本年度報告，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。您還應查看我們將在本年度報告日期後不時向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交的報告中所描述的因素和風險。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

2

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，包括本年報“3.D項--關鍵信息--風險因素”中所述的風險和不確定因素。在投資我們的普通股時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

上述風險因素摘要應與下文“風險因素”一節中的全面風險因素文本、本20-F表格年度報告中列出的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件一起閲讀。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。其他我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

3

第一部分

項目1董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

項目2報價統計和預期時間表

不適用。

項目3主要信息

不適用。

不適用。

我們的業務面臨重大風險。你應該仔細考慮本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的所有信息，包括我們面臨和我們行業面臨的以下風險因素。任何這些風險都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。本報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於某些因素的影響，包括本報告下文及其他部分描述的風險以及我們向美國證券交易委員會提交或提供的其他材料，我們的結果可能與這些前瞻性表述中預期的結果大不相同。見上文“關於前瞻性陳述的特別説明”。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，未來可能會出現重大虧損，這使得我們很難評估未來的生存能力。

我們正在應用我們的創新TRANCON技術來建立一家領先的、完全整合的全球生物製藥公司，並開發一系列具有潛在的同類最佳特性的候選產品，以滿足未得到滿足的醫療需求。我們目前有多個獨立的內分泌學罕見疾病、腫瘤學和眼科候選產品正在開發中。我們還在努力將我們的TransCON技術平臺應用於更多的治療領域，以滿足未得到滿足的醫療需求。2021年8月25日，美國食品和藥物管理局(FDA)批准TransconhGH在美國用於治療體重至少11.5公斤(25.4lb)且因內源性生長激素分泌不足而出現生長障礙的一歲及以上兒童患者。TransconhGH在美國的品牌名稱為SKYTROFA®，其國際非專利名稱為LONAPPEGMAX-TCGD。此外，SKYTROFA(LONAPGROFA)，以Transcon hGH的名稱開發，獲得歐盟委員會(EC)的營銷授權，作為每週一次的皮下注射，用於治療因內源性生長激素分泌不足而於2022年1月11日出現生長障礙的3至18歲兒童和青少年。

4

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們的所有努力都集中在與我們的產品Transcon hGH和我們的主要候選產品Transcon甲狀旁腺素(“Transcon PTH”)及其國際非專利名稱palopegteriparatide、Transcon C型利鈉肽(“Transcon CNP”)、我們的腫瘤學和眼科候選產品以及我們的專利Transconn技術相關的研發活動上。我們還將重點放在TransconhGH的商業化上，並在規劃TransconPTH的商業化方面做出了重大努力，如果獲得批准的話。我們的經營歷史有限，我們的股東和美國存托股份持有者可以根據這一歷史來評估我們的業務和前景。展望未來，我們的運營可能會蒙受重大損失。截至2022年12月31日的年度，我們淨虧損5.832億歐元，截至2021年12月31日的年度，淨虧損3.836億歐元。截至2022年12月31日，我們的總股本為2.633億歐元，而截至2021年12月31日，我們的總股本為8.836億歐元。我們前幾年經歷的淨虧損或淨利潤都不一定預示着我們未來的業績。

除了FDA對SKYTROFA的批准和歐盟對SKYTROFA的批准外，我們的其他候選產品都沒有獲得FDA、歐盟或類似的非美國監管機構的商業銷售批准。FDA已接受對我們的新藥申請(“NDA”)的備案並給予優先審查，該申請用於成年甲狀旁腺功能減退症患者的TransconPTH，並已將處方藥使用費法案(“PDUFA”)的目標行動日期定為2023年4月30日。在歐洲聯盟(下稱“歐盟”)，也已向歐洲藥品管理局(“EMA”)提交了一份上市授權申請，要求將TransconPTH用於成年甲狀旁腺功能減退症患者。我們預計，未來幾年，隨着我們加大研發力度，併產生額外的商業化費用，包括與Transcon PTH潛在商業化相關的費用，我們的年度運營費用可能會增加。雖然我們已經開始從商業產品銷售中獲得收入，但在可預見的未來，隨着我們執行運營計劃，我們可能會出現鉅額運營虧損。

未來可能出現的虧損將對我們的股東權益產生不利影響。此外，我們產生的淨虧損或淨收益可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的可靠指標。

我們從商業產品銷售中獲得的收入有限，並且在很大程度上依賴我們的Transcon技術和Transcon候選產品。

我們在美國的SKYTROFA商業產品銷售收入有限，還沒有在歐盟推出SKYTROFA的商業產品。我們的創收能力將繼續在很大程度上取決於我們能否在美國成功地將SKYTROFA商業化、在歐盟成功推出SKYTROFA並將其商業化、成功推出Transcon PTH並將其商業化(如果獲得批准)，以完成我們其他候選產品的研究和開發，並獲得將此類候選產品商業化所需的監管和營銷批准。我們能否通過商業產品銷售或根據協作合作伙伴的里程碑付款或版税獲得額外收入，在很大程度上取決於許多因素，包括但不限於：

5

如果我們成功獲得監管部門的批准來銷售我們的一個或多個候選產品(例如我們已獲得的Transcon hGH的批准)，我們的收入將部分取決於獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、競爭產品的可用性、以任何價格獲得我們產品報銷的能力以及我們在該地區的特許權使用費權利的程度。如果適合我們候選產品的患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇、治療指南或第三方付款人限制而縮小了合理接受治療的人羣，即使獲得批准，我們也可能不會從銷售此類候選產品中獲得大量收入。限制我們從商業產品銷售或根據協作合作伙伴的預付款或里程碑付款和特許權使用費創造收入的能力可能會壓低我們的市場價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、發現或開發其他候選產品或繼續運營的能力。

我們可能會尋求額外的資金來實現我們的目標，如果需要的話，如果我們不能以可接受的條件獲得這筆資金，或者根本不能獲得這些資金，我們可能會迫使我們推遲、限制、縮減或停止我們的商業化活動、產品開發或任何其他或所有業務。

自成立以來，我們的大部分資源一直致力於我們的研發和商業化活動。我們主要通過發行優先股、普通股和可轉換債務證券以及根據合作協議向我們支付款項來為我們的運營提供資金。例如，2022年3月，在扣除最初購買者的折扣和佣金以及估計交易成本後，我們從發行2028年到期的可轉換優先票據中獲得了5.579億美元(5.033億歐元)的淨收益。截至2022年12月31日，我們擁有總計7.429億歐元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源，包括與研發和商業化活動相關的成本。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2022年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們從本年度報告日期起至少12個月的預計現金需求。然而，由於許多目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

6

如果我們需要額外的資金，或者按照我們可以接受的條款，或者根本沒有，我們可能無法獲得額外的資金。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求推遲、限制、縮減或停止我們的研發和商業化活動。此外，利率環境和利率上升的不確定性，可能會使我們獲得額外融資的難度更大、成本更高或稀釋，這可能對收益和現金流產生負面影響。

籌集額外資本可能會導致我們的股票或美國存託憑證持有者的股權被稀釋，限制我們的業務，或要求我們以不利的條款放棄對我們的產品或候選產品的權利。

我們可能會通過各種方式尋求額外資本，包括通過公共或私人股本、債務融資或其他來源，包括預付款和戰略合作的里程碑付款。如果我們通過發行可轉換債券或股權證券來籌集額外資本，我們股東和美國存托股份持有人的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他優惠，對我們股東和美國存托股份持有人的權利產生不利影響。此類融資可能導致對股票或美國存託憑證持有者的股權稀釋，強制實施債務契約和償還義務，或可能影響我們業務的其他限制。如果我們根據與第三方的戰略合作伙伴關係通過預付款或里程碑付款籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的產品或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

7

與我們的業務相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的產品和候選產品的成功，這些產品和候選產品可能不會在非臨牀研究或臨牀試驗中成功，也不會獲得監管部門的批准或成功商業化。

到目前為止，我們已經在研發方面投入了大量的精力和財力，包括我們的專有TransCON技術，以及商業化活動。我們的近期前景，包括商業產品銷售的收入，將在很大程度上取決於我們的產品和候選產品的成功開發和商業化，如果獲得批准的話。我們的產品和候選產品以及我們的TransCON技術的臨牀和商業成功將取決於許多因素，包括以下因素：

8

其中許多因素是我們無法控制的，包括臨牀開發、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅以及任何合作伙伴的製造、營銷和銷售努力。

我們不能確定我們將能夠成功地將我們的任何產品商業化，或者此類產品將在其他司法管轄區獲得批准，我們也不能確定我們的任何候選產品，包括TransconPTH，將獲得批准或成功商業化，或者我們將從此類候選產品的銷售中獲得收入。如果我們沒有成功地完成我們候選產品的開發、獲得批准和商業化，或者在這方面明顯拖延，我們的業務將受到損害。

我們的銷售和營銷努力可能不會有效，我們的商業努力也可能不會成功。

在2021年開始商業銷售之前，作為一家公司，我們之前沒有將批准的產品商業化的經驗。我們商業化努力的成功很難預測，取決於我們業務計劃的有效執行，其中包括我們內部銷售、營銷和分銷能力的持續發展，以及我們駕馭這些能力開發和管理所涉及的鉅額費用和風險的能力。例如，我們計劃的Transcon PTH商業啟動，如果獲得批准，可能不會按計劃或預期發展，這可能需要我們調整或修改我們的業務計劃，併產生鉅額費用。此外，考慮到我們有限的產品商業化經驗，我們在成功執行商業發佈方面沒有長期的記錄。如果我們不能成功實現我們的目標和執行我們的業務計劃，或者如果我們的商業化努力沒有按計劃發展，我們可能無法成功地將我們批准的產品和任何未來批准的產品商業化，我們可能需要大量額外的資本和財務資源，我們可能無法盈利，我們可能無法與行業中更成熟的公司競爭。

可能影響我們商業化努力成功的因素包括但不限於：

9

此外，我們或任何協作合作伙伴可能被要求建立和/或維護營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務，而我們或任何協作合作伙伴可能無法成功做到這一點。除了我們與Visen就Greater中國簽署的許可協議，以及與美國專業經銷商和專業藥店就Transcon hGH達成的某些有限銷售和分銷協議外，我們沒有關於Transcon hGH、Transcon PTH、Transcon CNP或我們的其他候選產品的銷售、營銷或分銷協議。我們可能會與第三方達成協議，在一個或多個地區營銷和銷售我們的產品和候選產品(如果獲得批准)。然而，我們可能無法以可接受的條件與其他人達成這樣的安排，或者根本不能。在我們與其他公司達成此類安排的範圍內，我們的收入(如果有的話)將取決於任何此類安排的條款和其他公司的努力。這些努力可能最終證明是不夠的。

我們的產品和候選產品的接受度和商業成功，如果獲得批准，將在一定程度上取決於醫生、患者、患者權益團體、第三方付款人和醫學界的接受程度。

即使在獲得FDA或其他監管機構批准後，我們的產品和候選產品如果獲得批准，也可能無法在醫生、患者、患者權益倡導團體、第三方付款人和醫學界獲得顯著的市場接受度。如果我們的產品獲得上市批准，其市場接受度(如果有的話)將取決於許多因素，包括：

如果我們的產品或獲得監管部門批准的候選產品沒有獲得顯著的市場認可或商業成功，這可能會損害我們的業務、運營和前景，以及我們的股票或美國存託憑證的價值。

10

我們估計的產品和候選產品的市場機會，如果獲得批准，將受到許多不確定性的影響，可能被證明是不準確的。如果我們高估了市場機會的規模，我們未來的增長可能會受到限制。

我們的業務計劃部分基於我們對我們的產品和候選產品的估計可尋址市場和市場機會(如果獲得批准)，這些市場機會基於各種輸入，包括第三方發佈的數據、我們自己的市場洞察和內部市場情報，以及內部生成的數據和假設。我們沒有獨立核實任何第三方信息，也不能保證其準確性或完整性。這種估計，無論是從第三方來源獲得或派生的，還是從內部編制的，都有很大的不確定性，而且是基於可能被證明不準確的假設和估計。雖然我們認為我們商業計劃背後的市場機會估計是合理的，但這些信息本質上是不準確的。此外，由於各種因素，我們對市場機會的假設和估計必然受到高度不確定性和風險的影響，包括但不限於本報告中描述的那些因素。如果這些第三方或內部生成的數據被證明是不準確的，或者我們在基於這些數據的假設中出錯，我們的實際市場可能比我們估計的更有限。此外，這些不準確或錯誤可能會導致我們錯誤地配置資本和其他關鍵業務資源，這可能會損害我們的業務。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，我們的臨牀研究可能會遇到很大的延誤。此外，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來試驗的結果。

在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性、純度、效力和/或功效。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中隨時可能出現失敗；我們候選產品的臨牀前和臨牀研究結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性。製藥、生物製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中因缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折，儘管在早期的研究中取得了良好的結果，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使我們的臨牀試驗完成了，結果也可能不足以讓我們的候選產品獲得監管部門的批准。

在我們正在進行的臨牀試驗中，我們可能會遇到延誤或挫折，我們不知道未來的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募足夠數量的患者，或者是否會如期完成。臨牀試驗可因各種原因而延遲或終止，包括延遲或未能：

11

新冠肺炎大流行已經，並可能繼續對研究候選藥物的臨牀試驗的進行產生影響，以及可能產生的任何挑戰，例如，隔離、站點關閉、旅行限制、我們候選產品的供應鏈中斷，或如果現場人員或試驗對象感染新冠肺炎，可能導致在滿足方案指定程序方面的困難，包括管理或使用候選產品或遵守方案強制訪問和實驗室/診斷測試，由於新冠肺炎疾病和/或新冠肺炎控制措施而不可避免的方案偏差，包括正在研究的疾病的性質、試驗設計以及在哪個地區進行研究。

患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，並受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的藥物相對於其他現有療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥或療法。此外，我們的3期前瞻性試驗包括位於烏克蘭的臨牀站點，烏克蘭的入侵已經影響並可能進一步影響我們在這些臨牀站點監測或收集患者數據的能力，這可能會影響從這些站點獲得的試驗數據的完整性。我們將繼續密切關注烏克蘭和俄羅斯迅速演變的地緣政治局勢及其對我們臨牀試驗業務和時間表的影響。

如果我們暫停或終止候選產品的臨牀試驗、進行此類試驗的機構的IRBs、獨立的數據安全監測委員會、此類試驗的臨牀試驗或FDA或類似的監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。這些當局或我們可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外，我們正在並計劃在美國以外的地點進行臨牀試驗。在國外進行臨牀試驗會帶來額外的風險，可能會推遲臨牀試驗的完成。這些風險包括由於醫療服務或文化習俗的差異，外國的醫生或登記的患者未能遵守臨牀協議，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。此外，EMA或FDA可以確定，在外國受試者身上獲得的臨牀試驗結果不能確定候選產品在歐盟或美國患者中的安全性、純度、效力和/或療效，因此不支持歐盟批准MAA或美國批准NDA或生物製品許可證申請(BLA)。因此，EMA或FDA可能不會分別接受在歐盟或美國以外進行的臨牀試驗的數據，並可能要求我們進行額外的臨牀試驗或獲得額外的數據，然後才能在美國提交NDA或BLA或在歐盟提交MAA。EMA或FDA甚至可能要求我們分別在歐盟或美國進行額外的臨牀試驗，然後我們才能為我們的任何候選產品提交NDA、BLA、MAA或其他營銷申請。

12

如果我們候選產品的任何臨牀試驗的完成或終止出現延遲，或者如果我們被要求在我們目前計劃的臨牀試驗之外進行額外的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品的商業產品銷售中獲得收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及開始產品銷售和從商業產品銷售中獲得收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們為可能有資格獲得孤兒藥物指定的產品獲得孤兒獨家經營權的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”)，但CTR引入了一個集中的程序，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求, 可能會影響我們的發展計劃。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。2022年1月17日，英國藥品和保健品監管局(MHRA)就重新制定英國臨牀試驗立法展開了為期八週的諮詢。諮詢於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與CTR保持一致，還是與之背道而馳，以保持監管靈活性。英國決定不將其法規與歐盟將採用的新方法緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗在歐盟尋求營銷授權。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到不利影響。

13

我們的某些候選產品處於臨牀前開發的不同階段，我們可能無法成功開發這些產品或擴大我們的候選產品流水線。

我們戰略的一個關鍵要素是利用我們專有的TransCON技術擴大我們的候選產品渠道，並通過臨牀開發促進這些候選產品的發展。我們的某些候選產品處於臨牀前開發階段，在我們向監管機構提交IND或同等的外國監管申請以開始臨牀研究之前，可能需要大量時間和額外的研究和開發。在大量正在開發的藥物和生物製品中，只有一小部分此類藥物成功地完成了EMA或FDA的監管批准程序，並已商業化。因此，即使我們能夠繼續資助這樣的開發計劃，我們的候選產品也可能無法進入臨牀研究，也可能無法成功開發或商業化。此外，我們的臨牀前候選產品可能無法展示我們在臨牀前研究中應用我們的跨CON技術所預期的優勢。在這種情況下，我們可能決定不讓任何此類候選產品進入臨牀試驗。

確定候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了幾個開發計劃，但我們可能無法開發出安全、純淨、有效和/或有效的候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品，包括以下原因：

即使我們成功地繼續擴大我們的渠道，通過我們自己的研究和開發努力，或者通過尋求內部許可或獲得候選產品，我們確定或獲得的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，包括因為被證明具有有害的副作用或其他表明它們不太可能獲得上市批准和獲得市場認可的特徵。如果我們不成功地開發產品線並將其商業化，我們可能無法在未來幾個時期從商業產品銷售中獲得收入，也無法實現或保持盈利。

14

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對特定研究或試驗的相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、營收或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

通過花費有限的資源來追求特定的候選產品和重點領域，我們可能無法利用更有利可圖或成功可能性更大的產品候選或重點領域。

我們專注於內分泌學、腫瘤學和眼科治療領域的研究計劃和產品候選。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或其他治療領域的機會，這些領域後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

15

我們依賴第三方進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，也無法將其商業化。

我們目前沒有能力獨立進行臨牀試驗或支持IND的非臨牀研究。我們依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室、合作伙伴和其他第三方，如CRO，對我們的產品和候選產品進行臨牀試驗。與我們簽約執行臨牀試驗的第三方在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。然而，這些第三方不是我們的員工，除了合同責任和義務外，我們只控制他們活動的某些方面，並且控制他們為我們的計劃投入的資源的數量或時間安排的能力有限。儘管我們依賴這些第三方進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每一項非臨牀研究和臨牀試驗都按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守非臨牀研究的現行良好實驗室操作規範(GLP)和臨牀研究的良好臨牀操作規範(GCP)。GLP和GCP分別是由FDA和類似的外國監管機構執行的法規和指南，適用於我們在非臨牀和臨牀開發中的所有產品。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的任何第三方承包商未能遵守適用的法規要求，包括GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，EMA、FDA, 或類似的監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確定在特定監管機構進行檢查後，該監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用美國以外的cGMP或類似外國法規下生產的產品進行。如果我們的合同製造商未能遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

我們的產品和候選產品可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在監管批准後導致重大負面後果(如果有的話)的特性。如果我們的任何候選產品獲得了市場批准，隨後導致了不良的副作用，那麼營銷候選產品的能力可能會受到影響。

我們的任何經批准的產品或候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或類似機構推遲或拒絕監管批准。如果我們或任何合作伙伴進行的試驗，或我們與我們的候選產品進行的試驗顯示嚴重程度高，且副作用普遍存在，則此類試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的監管機構可以命令任何合作伙伴或我們停止進一步開發我們的候選產品，或拒絕批准任何或所有目標適應症。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們成功開發了候選產品並且獲得了上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保使用該候選產品治療的好處大於每個潛在患者的風險，其中可能包括與醫療從業者的溝通計劃、患者教育、廣泛的患者監測或分配系統和流程，這些系統和流程高度受控、具有限制性，且成本高於行業的典型水平。外國監管機構可能會要求我們採取類似的風險管理措施。

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此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，而我們或其他人後來發現我們的某個產品(包括TransconhGH)導致的不良副作用，可能會發生許多潛在的重大負面後果，包括：

例如，在每日服用生長激素的患者中已經報告了一些不良反應，我們可能會觀察並要求報告SKYTROFA的用户類似的不良反應。此報告可能會導致尊敬的醫療保健提供者的信件或包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信。

上述任何事件都可能阻止我們或任何協作合作伙伴實現或保持市場對我們的產品或候選產品的接受程度(如果獲得批准)，並可能導致我們損失大量收入，從而損害我們的運營和業務結果。

生物技術和製藥行業的競爭非常激烈，我們的競爭對手可能比我們更快或更成功地發現、開發或商業化產品。如果我們不能有效地競爭，我們的業務、經營結果和前景都會受到影響。

我們打算參與競爭的市場正在經歷並預計將繼續經歷快速和重大的技術變革。我們的一些產品和候選產品是針對已經存在和確立了競爭產品的領域。我們預計，隨着技術的進步或新藥和生物技術產品的推出，競爭將會加劇。競爭對手的新發展可能會使我們的產品以及當前或未來的候選產品和/或技術失去競爭力、過時或不經濟。我們競爭對手的產品可能比我們的產品和候選產品更有效，或者更有效地營銷和銷售。

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我們知道有幾家製藥和生物製藥公司已經開始對產品進行臨牀研究，或者已經成功地將產品商業化，涉及我們的目標領域。由基因科學制藥有限公司開發的一種永久聚乙二醇化長效生長激素(商標名金銀龍)在中國和生長曲平生物製劑(LB03002)在韓國都有售。諾和諾德已經在美國、日本和歐洲獲得了每週一次的Somapacitan(品牌名Sogroya)的監管批准，用於替代GHD成年患者的內源性生長激素，並在美國、日本和歐洲提交了用於兒童GHD的Somapacitan。輝瑞(與OPKO Health Inc.合作)已獲得歐盟、加拿大、澳大利亞、日本、臺灣、阿拉伯聯合酋長國和巴西用於兒科GHD的每週一次的生長激素(品牌名NGENLA)的監管批准。2022年1月，輝瑞(與OPKO Health合作)宣佈，FDA發佈了一封完整的針對生長激素的BLA回覆信。其他基於永久修改的實驗性生長激素療法由不同公司處於不同的臨牀開發階段，包括GeneScience製藥有限公司、Genexine Inc.、天境生物和JCR製藥有限公司。此外，武田公司旗下的Shire-NPS製藥公司擁有甲狀旁腺激素的權利(商標名稱NatPARA®)，一種治療甲狀旁腺功能低下症的方法。甲狀旁腺激素於2019年9月在美國自願召回，目前只有有限數量的患者可以通過其製造商武田旗下Shire-NPS製藥公司提供的特殊用途計劃獲得。2022年10月，武田宣佈，NatPARA所有優勢的製造將於2024年底在全球停產。此外，我們知道有幾個學術團體和公司正在努力製造PTH受體或PTH1R的長效激動劑。其他公司和集團正在開發或商業化甲狀旁腺功能減退症的治療方法，包括Entera Bio、Extended Biosciences、馬薩諸塞州總醫院、Amolyt Pharma、MBX Biosciences和禮來公司。其他公司正在開發軟骨發育不全的療法，包括BioMarin和QED Treeutics。BioMarin製藥公司已經在美國、歐盟和日本獲得了用於治療軟骨發育不全的伏索裏肽(商標名為VOXZOGO)的監管批准。Rainier治療公司、QED治療公司、賽諾菲公司、Ribomy公司、ProLynx公司和Astellas，PhaseBio公司在不同的臨牀階段都有軟骨發育不良計劃。

其他公司正在開發用於癌症免疫治療的Toll類受體激動劑，包括：CureVac N.V.、Seven and Eight BiopPharmticals Inc.、Idera PharmPharmticals，Inc.、Checkmate PharmPharmticals，Inc.、Exicure，Inc.、Bolt Treateutics，Inc.和Silverback Treateutics，Inc.。除了基於產品的競爭外，我們的Transcon技術還面臨基於技術的競爭，因為我們相信其他公司正在開發或評估增強的藥物輸送和持續釋放技術。特別是，我們相信Nektar治療公司、OPKO Health，Inc.、ProLynx LLC、MBX Biosciences和Serina Treateutics，Inc.正在開發使用可逆連接子的技術，這可能與我們的TransCON技術競爭。

Transcon hGH是美國FDA批准的SKYTROFA品牌，用於治療體重至少11.5公斤(25.4磅)且因內源性生長激素分泌不足而出現生長障礙的一歲及以上兒童患者。此外，歐盟委員會已批准SKYTROFA以Transcon hGH的名稱開發，作為每週一次的皮下注射，用於治療因內源性生長激素分泌不足而患有發育障礙的3至18歲兒童和青少年。然而，我們的競爭對手也有可能在我們推出任何最終獲得監管機構批准的其他候選產品之前，將競爭對手的藥物或治療方法商業化。我們還預計，隨着新公司進入我們當前和目標市場，我們未來將面臨更激烈的競爭。

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此外，就我們正在開發的包含已獲批准的藥物的Transconn候選產品而言，我們面臨着來自目前銷售此類已獲批准的產品的製藥公司的競爭。預計這些製藥公司通常會試圖通過各種手段推遲推出與之競爭的產品，包括：

這些戰略中的任何一種都可能增加與我們開發和商業化我們的產品和候選產品相關的成本和風險，並可能推遲或完全阻止此類開發或商業化。

我們的許多競爭對手都有：

對於我們成功開發的產品和候選產品，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括：

此外，學術機構、政府機構和其他進行研究的公共和私人組織可以就具有潛在競爭力的產品或技術尋求專利保護。這些組織還可能與我們的競爭對手建立獨家協作或許可關係。

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我們的競爭對手可能會在這些因素中的任何一個方面開發或商業化具有顯著優勢的產品。因此，我們的競爭對手在產品商業化方面可能比我們更成功，這可能會對我們的業務、運營結果和前景以及我們的股票或美國存託憑證的價值產生不利影響。

我們專有的TransCON技術包括一種新的方法來延長各種藥物產品的停留時間和作用時間.

我們的TransCON技術已經被開發出來，以改善各種藥物產品的交付。Transcon hGH在美國獲FDA批准，商標為SKYTROFA(LONAPEPSOM-TCGD)，用於治療一歲及以上體重至少11.5公斤(25.4磅)的兒童患者，並因內源性生長激素分泌不足而出現生長障礙。歐盟委員會已批准SKYTROFA作為每週一次的皮下注射，以Transcon hGH的名義開發，用於治療因內源性生長激素分泌不足而患有發育障礙的3至18歲兒童和青少年。然而，我們不能確定使用我們的Transcon技術的任何其他產品或候選產品將被認為是安全或有效的(或者Transcon hGH對於其他適應症將被認為是安全或有效的)，也不能確定我們的Transcon技術的任何方面將產生可能具有商業價值的其他候選產品。此外，我們的兩個載體系統中的一個，Transcon水凝膠載體系統，在人體上的經驗有限。因此，我們的跨膠蛋白水凝膠載體，當在人體內廣泛使用時，可能無法達到我們預期的效果。如果我們的任何候選產品未能成功開發、批准和商業化，可能會導致我們的Transconn技術被視為開發藥物產品的無效方法，這將損害我們的業務和前景。

我們將TransCON技術應用於已獲批准和未獲批准的母藥，以延長此類藥物在體內的半衰期，並提高給定療法的整體效益。即使當應用於批准的母藥時，我們使用我們的系統TransCON技術在人類長期治療的安全性和有效性方面產生的候選產品的臨牀數據也有限。我們的TRANCON技術的長期安全性和有效性以及使用TRANCON技術的候選產品在體內的延長壽命尚不得而知，與其他批准的產品相比，我們的候選產品在延長治療後發生不可預見的反應的風險可能會增加。如果在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中使用TransCON對我們的產品或候選產品進行延長治療，導致對我們的TransCON技術的安全性或有效性產生任何擔憂，我們可能無法成功開發我們的產品或候選產品或將其商業化。

我們有限的臨牀數據表明，使用我們的Transcon技術的候選產品對人類的長期使用是安全的還是有效的。.

我們的產品和候選產品旨在通過我們的轉運子連接子將母體藥物分子瞬時連接到選擇轉運子載體。一旦注射，我們相信我們的前藥隨着時間的推移可以預測地釋放未經修飾的母藥分子，從而保持母藥的原始作用模式，並且我們相信母藥的原始安全性和有效性概況。我們認為，我們的轉蛋白攜帶者仍然與我們的轉蛋白連接物結合在一起，它們主要通過腎濾過和帶有排泄物的膽道運輸從體內清除。我們有限的臨牀數據表明，利用系統的轉子技術來表明它們是否安全、純淨、有效和/或對人類長期使用是有效的，包括在轉子載體和轉子連接物從母體藥物分子中切割後可能產生的任何降解產物的安全性。如果在我們的臨牀試驗中使用我們的任何候選產品進行治療導致對其安全性或有效性的擔憂，我們和任何合作伙伴可能無法基於此類候選產品成功開發或商業化我們的任何或所有TransCON技術，或與我們的候選產品進行合作。

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我們依賴某些協作合作伙伴與候選產品開發和進行臨牀研究，獲得監管批准，營銷和銷售候選產品，如果此類協作合作伙伴未能如預期那樣表現，或無法獲得此類候選產品所需的監管批准，則此類候選產品的潛力將顯著降低，我們的業務將受到嚴重損害。

我們依靠我們的合作伙伴進行某些臨牀研究。例如，2018年11月，我們宣佈成立威森製藥(以下簡稱威森)，這是一家在大中國地區開發、製造和商業化我們的內分泌罕見病候選藥物的公司。關於VISEN的形成，我們授予VISEN獨家權利，在大中國開發和商業化基於我們專有Transcon技術的罕見疾病內分泌產品，包括Transcon hGH、Transcon PTH和Transcon CNP，用於所有人類適應症，但某些例外情況除外。我們還可能在未來與其他各方簽訂與我們的其他候選產品相關的合作協議。

如果我們的協作合作伙伴沒有以我們期望的方式表現或及時履行他們的責任，或者根本沒有，如果我們與他們的協議終止，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，與我們的協作產品候選產品相關的臨牀開發、監管批准和商業化工作可能會被推遲或終止，我們可能需要自費承擔此類候選產品的臨牀開發責任。在這種情況下，我們可能會被要求限制此類候選產品的開發和商業化的規模和範圍，尋求額外的融資來為進一步的開發提供資金，或者尋找替代合作伙伴，我們從此類候選產品的版税和里程碑付款中獲得未來收入的潛力將顯著減少或推遲，我們的業務將受到損害。我們現有的合作以及我們可能與第三方達成的任何未來合作安排可能在科學上或商業上都不會成功。除了開發候選藥物產品所固有的風險外，可能影響我們合作成功的因素包括：

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根據與合作伙伴的協議，我們可能收到的任何里程碑和特許權使用費付款的時間和金額以及我們在合作伙伴中擁有的任何股權的價值(例如我們在Visen的股權)將取決於我們的合作伙伴對我們的候選產品的努力、資源分配以及成功開發和商業化。我們不能確定是否會實現任何開發和監管里程碑，也不能確定我們是否會根據可能與協作合作伙伴簽訂的協議收到任何未來的里程碑付款。此外，在某些情況下，我們可能認為我們已經達到了特定的里程碑，而適用的協作合作伙伴可能不同意我們的看法。在這種情況下，收到里程碑式付款可能會延遲，也可能永遠收不到，這可能需要我們調整運營計劃。我們也不能確定我們在協作合作伙伴中擁有的任何股權(例如我們在Visen中擁有的股權)是否會保持其價值或增值。

我們未來可能會就我們的專有項目形成更多的戰略合作，但我們可能不會意識到這種合作的好處。

我們可能會就我們的獨立項目與第三方形成戰略合作、創建合資企業或達成許可協議，我們相信這些獨立項目將補充或擴大我們現有的業務。我們歷史上一直參與並打算繼續參與與一系列生物製藥公司的合作討論，並可能在任何時候進行新的合作。例如，2018年11月，我們宣佈成立VISEN，這是一家在大中國開發、製造和商業化我們的內分泌罕見疾病療法的公司。關於VISEN的形成，我們授予VISEN獨家權利，在大中國開發和商業化基於我們專有Transcon技術的罕見疾病內分泌產品，包括Transcon hGH、Transcon PTH和Transcon CNP，用於所有人類適應症，但某些例外情況除外。我們在尋找適當的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，而確保適當條款的談判過程既耗時又複雜。在尋找合適的開發合作伙伴和達成開發我們候選產品的協議方面的任何延誤也可能推遲我們候選產品的商業化，這可能會降低它們的競爭力，即使它們進入市場。此外，我們為任何未來的候選產品和計劃建立這樣的戰略合作伙伴關係的努力可能不會成功，這些產品和計劃的條款是我們可以接受的，或者根本不是。這可能有多方面的原因。例如，根據我們與威盛的合作，威森擁有在大中國地區開發我們的某些內分泌候選產品的優先談判權，因此我們與合適的第三方談判此類合作的能力可能會受到我們授予威森的此類權利的阻礙。另外, 我們的候選產品和計劃可能被認為處於合作努力的開發階段太早，我們的研發渠道可能被視為不足，和/或第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有足夠的商業化潛力，包括足夠的安全性和有效性。即使我們成功達成戰略聯盟或許可安排，也不能保證合作會成功，也不能保證未來的任何合作伙伴會投入足夠的資源來開發、監管批准我們的候選產品並將其商業化，也不能保證這樣的聯盟會給我們帶來值得進行此類交易的收入。

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我們可能會為我們的一些候選產品申請孤兒指定，但我們可能不會成功，或者可能無法保持與孤兒指定相關的好處，包括我們獲得孤兒指定的候選產品的市場排他性潛力。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物產品。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或生物藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義通常是指患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發藥物的成本。在歐盟，孤兒稱號是由歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的科學意見授予的。如果贊助商能夠證明(I)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，或者(B)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的，則該產品可被指定為孤兒；以及(Iii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者如果存在這種方法，藥品將對受這種疾病影響的人有重大好處。在美國提交BLA或NDA或在歐盟提交MAA之前，必須申請孤兒指定。

如果一種被指定為孤兒的藥物或生物隨後獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該藥物或生物有權享有一段市場排他期，這使得FDA在七年內不能批准同一藥物或生物針對同一疾病或條件的另一營銷申請，除非在有限的情況下。如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤立藥物的獨家專利權，對於與我們的候選產品構成“相同的藥物”並治療相同疾病或疾病的產品，我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用的監管機構的批准。在美國的適用期限為七年。在歐盟適用的排他性期限為十年，但如果在第五年結束時，一種產品不再符合孤兒指定標準，或者如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，則可以將這種排他性期限縮短至六年。

作為我們業務戰略的一部分，我們打算為我們的某些候選產品尋求孤兒稱號。例如，2018年6月，我們被FDA批准用於治療甲狀旁腺功能減退症的Transcon PTH的孤兒藥物；2019年2月，我們被FDA批准用於治療軟骨發育不全的Transcon CNP的孤兒藥物；2020年4月，我們被FDA授予治療GHD的Transcon hGH的孤兒藥物名稱。此外，2020年7月，我們被歐盟授予治療軟骨發育不全的Transcon CNP孤兒稱號，2020年10月，我們被歐盟授予治療甲狀旁腺功能減退症的Transcon PTH孤兒稱號。2019年10月，我們被歐盟批准為GHD患者的孤兒。2021年7月，我們被日本厚生勞動省批准為治療TransconPTH的孤兒藥物。然而，我們可能無法獲得更多的孤兒指定，並可能無法保持與孤兒指定相關的好處，如孤兒藥物排他性。

即使我們為我們的任何候選產品獲得了孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護這些候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以針對相同的情況獲得批准，而且孤兒藥物排他性並不阻止FDA或外國監管機構在另一種適應症中批准相同或不同的藥物。即使在一種孤兒藥物被授予孤兒獨家專利並獲得批准後，如果FDA或外國監管機構得出結論認為後者在臨牀上更好，因為它被證明在很大一部分目標人羣中更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA或外國監管機構隨後可以批准隨後針對相同疾病的相同藥物的申請。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA或外國監管機構後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法生產足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去在美國和外國司法管轄區的孤兒藥物獨家營銷權。孤兒指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

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我們打算尋求批准的任何生物製品都可能比預期的更早面臨競爭。

《平價醫療法案》(ACA)包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們相信，我們未來根據BLA批准的任何生物產品候選產品都應該有資格獲得12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。除美國外，各司法管轄區還為監管批准與早先批准的參考產品具有生物相似性的生物製品建立了簡化的途徑。例如，自2006年以來，歐盟已經建立了一條針對生物仿製藥的監管途徑。此外，一旦獲得批准，生物相似物在多大程度上可以替代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

我們依賴第三方為我們的產品、候選產品及其設備組件製造臨牀前、臨牀和商業供應。

我們沒有生產我們的產品和候選產品的設施。我們依賴第三方為我們的產品和候選產品及其各自的設備部件製造和提供分析服務。

此外，為了生產滿足預期市場需求所需的數量，我們和/或任何合作伙伴將需要與第三方製造商確保足夠的製造能力。對於Transcon hGH，我們相信我們已與第三方製造商達成協議，提供足夠的製造能力；然而，我們對市場需求的估計可能不準確，第三方製造商可能無法及時或根本無法生產足夠的數量。如果我們和/或任何協作合作伙伴無法生產足夠數量的產品和候選產品，以滿足產品發佈的要求或滿足未來的需求，我們的收入和毛利率將受到不利影響。例如，公共衞生流行病或流行病，例如目前影響全球多個司法管轄區的新冠肺炎，可能會影響我們現有或未來製造商履行我們與此類各方達成的製造協議規定的義務的能力。這樣的失敗或重大延誤可能會對我們的業務造成實質性損害。為了取得成功，我們的產品和候選產品必須按照法規要求並以可接受的成本進行商業批量生產。如果獲得批准，我們和/或任何協作合作伙伴將需要定期訪問生產我們的產品和候選產品的商業供應品的設施。所有這一切都需要額外的資金，併成功完成FDA、其他監管機構和通知機構對設備部件的檢查或審計和批准。如果我們和/或任何協作合作伙伴無法在我們計劃的時間和成本參數內建立和維護製造能力，我們的產品和候選產品的開發和銷售以及我們的業務, 經營和前景的結果，以及我們的股票或美國存託憑證的價值可能會受到不利影響。

24

我們和/或任何協作合作伙伴在製造我們的產品和候選產品時可能會遇到以下問題：

我們定期評估我們的臨牀研究用品和我們的產品和候選產品的商業生產選項，這可能包括使用第三方製造商，或與第三方建立製造合資企業關係。據我們所知，在全球範圍內，只有有限數量的公司經營着製造設施，在這些設施中，我們的產品和候選產品可以根據cGMP或類似的外國法規生產，這是所有制藥產品的要求。我們不能確定我們是否能夠以可接受的條款與這些公司中的任何一家簽訂合同，如果有的話，所有這些都可能損害我們的業務、運營和前景以及我們的股票或美國存託憑證的價值。

此外，我們以及任何第三方製造商都將被要求向FDA(如果在美國以外，該工廠有美國代理商)和其他監管機構註冊此類製造設施。這些設施將接受檢查，以確認是否符合FDA和其他監管機構的cGMP或類似的外國要求。我們不控制我們的候選產品的製造過程，我們依賴我們的合同製造合作伙伴來遵守cGMP或類似的法規，以生產活性藥物物質和成品。如果我們或任何第三方製造商未能保持監管合規，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害，FDA或其他監管機構可以實施監管制裁，從警告信到撤回批准，到尋求產品扣押、禁令，並在適當的情況下提起刑事訴訟。根據我們與Visen達成的協議，我們已經並可能在未來向Visen供應用於臨牀試驗和商業應用的材料。為了滿足這些供應，我們依賴第三方製造商，我們對這些製造商沒有或非常有限的控制或權力。

如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或類似監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的監管機構不批准這些設施用於生產我們的產品或候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的產品或候選產品的能力(如果獲得批准)。

25

我們依賴我們的製造商從第三方供應商那裏購買生產我們的產品和候選產品所需的材料。此類材料供應的任何重大延誤或中斷都將推遲商業化和我們臨牀研究的完成，並損害我們的業務。

我們用來生產我們的產品和候選產品的原材料供應商數量有限，可能需要尋找替代供應商，以防止生產我們的產品或用於商業銷售和/或臨牀研究的候選產品所需材料的生產可能中斷。我們對製造商收購這些原材料的過程或時間沒有任何控制權。雖然我們一般不會開始臨牀研究，除非我們相信我們手頭有或將能夠生產足夠的候選產品來完成該研究，並且我們目前預計依賴我們臨牀供應候選產品的Visen也會這樣做，但由於需要更換第三方製造商而導致臨牀研究候選產品或其原材料供應的任何重大延遲或中斷，都可能大大推遲我們或Visen的臨牀研究、產品測試以及可能獲得監管部門批准的候選產品的完成，這可能會損害我們的業務和運營結果。

任何無法獲得供應商，包括無法從FDA或其他監管機構獲得或延遲獲得供應商批准的情況，都將推遲或阻止我們的產品和候選產品的臨牀開發和商業化。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們的產品和候選產品的商業化。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任風險，這些風險存在於我們的產品和候選產品的研發、臨牀前和臨牀研究、製造、營銷和使用中。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。產品責任索賠的辯護成本可能很高，並可能導致對我們不利的判決，這可能是懲罰性的。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們的產品和候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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作為進行臨牀研究的一項條件，我們通常需要獲得一定水平的保險。我們相信，我們為臨牀研究提供的產品責任保險足以支付索賠。我們目前維持責任保險，並有特定的承保範圍限制。我們不能確定保險單是否足以覆蓋所有可能對我們提出的索賠。我們無法以可接受的成本和承保範圍獲得並維持足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們開發的任何產品的商業化。我們目前承保臨牀試驗中使用的產品責任保險，主要保險單的總金額為2000萬美元，超額保險單的總金額為1億美元。任何可能對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種限額、免賠額和免賠額，鑑於這些不同的限額、免賠額和免賠額，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失。產品責任保險價格昂貴，難以獲得，而且未來可能無法以可接受的條款獲得。

我們將需要繼續大幅擴大我們組織的規模，我們在管理我們的增長和成功擴大我們的業務方面可能會遇到困難。

截至2022年12月31日，我們在全球擁有797名員工，在丹麥、德國和美國設有關鍵設施。隨着我們在開發和商業化過程中推進我們的產品和候選產品，我們將需要擴大管理、運營、財務、銷售和營銷以及其他資源，以管理我們的運營、臨牀前和臨牀試驗、研發活動、監管申報、製造和供應活動，以及任何營銷和商業化活動，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着業務的擴大，我們預計將需要管理與各種供應商和其他組織的更多關係。我們管理運營和增長的能力要求我們繼續改進整個全球組織的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。這樣的增長可能會給我們的行政和運營基礎設施帶來壓力。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。我們現有的管理、人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。為了有效執行我們的增長戰略，我們需要在內部與協作合作伙伴一起或通過第三方承包商(視情況而定)：

如果我們不能吸引、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

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作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層在合規倡議上投入了大量時間。我們可能不遵守適用於上市公司的規則，包括2002年《薩班斯-奧克斯利法案》的第404條，這可能導致制裁或其他懲罰，從而損害我們的業務。

作為一家上市公司，我們產生了大量的法律、會計和其他費用，包括根據修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)和有關公司治理做法的法規規定的上市公司報告義務產生的成本。我們的高級管理層和其他人員需要投入大量時間來確保我們遵守所有這些要求。此外，報告要求、規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。我們為履行這些義務而做出的任何改變，可能都不足以讓我們及時履行作為一家上市公司的義務，或者根本不足以。這些報告要求、規則和規定，加上與上市公司相關的潛在訴訟風險增加，也可能使我們更難吸引和留住合格人士擔任我們的董事會或董事會委員會成員，或擔任我們高級管理層的成員，或以可接受的條款獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員保險。

我們必須遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條(“第404條”)以及美國證券交易委員會的相關規則，這些規則一般要求我們的高級管理層和獨立註冊會計師事務所就我們的財務報告內部控制的有效性進行報告。第404條要求管理層對我們財務報告內部控制的有效性進行年度評估，並要求我們包括獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制有效性的意見。

隨着我們業務的發展和進入新的活動，以及隨着報告要求的增加，我們可能會在必須提供所需報告之前發現缺陷並無法補救。此外，如果我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，我們可能無法及時發現錯誤，我們的合併財務報表可能會出現重大錯報。我們可能無法持續地得出結論，認為我們對財務報告進行了有效的內部控制，這可能會損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致美國存託憑證的交易價格下跌。此外，作為一家上市公司，我們必須根據交易法向美國證券交易委員會提交準確及時的年度報告。任何未能準確及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟、美國存託憑證從納斯達克全球精選市場退市或其他損害我們業務的不良後果。

我們的經營業績在不同時期可能會有很大差異，這些變化可能很難預測。

由於許多因素，我們的經營業績預計將在不同時期發生重大變化。其中許多因素都不是我們所能控制的。這些因素包括：

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我們在任何特定時期的收入都可能低於我們的預期，如果我們無法在這段時期削減支出，我們的經營業績將受到損害。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可以考慮戰略交易，例如收購公司、購買資產，以及產品、候選產品或技術的進入許可或退出許可。我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。任何此類交易可能需要我們產生非經常性或其他費用，可能會增加我們的短期和長期支出，並可能帶來重大的整合挑戰或擾亂我們的高級管理層或業務，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易可能會帶來許多業務和財務風險，包括：

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此外，如果我們進入包括持續運營或共享所有權和管理的戰略交易，我們的戰略合作伙伴可能會採取我們反對的行動，或者我們可能與戰略合作伙伴就影響業務的決定產生分歧，這可能會導致訴訟或仲裁，分散我們的高級管理人員和董事的注意力，並以其他方式擾亂我們業務的日常運營以及戰略合作伙伴或實體的業務。此外，如果我們的董事和官員在我們的戰略合作伙伴的董事會任職，這些董事可能被要求在發生利益衝突的情況下放棄董事會的決策；

因此，雖然我們不能確定我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，並可能損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

匯率波動或放棄歐元貨幣可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

由於我們業務的國際範圍，匯率的波動，特別是歐元、丹麥克朗和美元之間的波動，可能會對我們產生不利影響。雖然我們的總部設在丹麥，但我們從幾個國家採購研發、製造、諮詢和其他服務。此外，未來潛在的收入可能來自國外，包括來自美國。我們目前試圖通過維持我們預計將產生未來大部分費用的貨幣的現金頭寸來限制我們對匯率風險的敞口；然而，由於各種原因，我們可能無法保持我們預計將產生未來大部分費用的貨幣的現金頭寸，我們可能無法準確或根本無法預測我們未來費用的貨幣。因此，我們的業務和美國存託憑證的價格可能會受到歐元與這些其他貨幣之間的匯率波動的影響，這也可能對我們報告的經營業績和現金流量產生重大影響。我們目前並沒有訂立外匯合約，以應付匯率波動的風險，或任何其他形式的匯率對衝安排。如果我們未能充分管理外匯風險，我們的業務、經營結果和前景，以及我們的股票或美國存託憑證的價值可能會受到不利影響。

此外，一個或多個歐盟成員國可能放棄歐元，可能會損害我們未來的業務。儘管歐盟採取措施向某些財政困難的成員國提供資金，一些歐洲國家也採取了穩定經濟和減輕債務負擔的措施，但歐元未來可能會被採用歐元的國家放棄作為一種貨幣。這可能導致在一個或多個歐盟成員國重新引入個別貨幣。歐盟可能解體、一個或多個歐盟成員國退出歐盟或放棄歐元作為一種貨幣對我們業務的影響無法確定地預測，任何此類事件都可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響。

英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據歐盟-英國退出協議的條款，現有的歐盟立法在過渡期內繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，並在2021年1月1日生效的《貿易與合作協議》(簡稱《貿易與合作協議》)中具體化。貿易與合作協議包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認對醫藥產品製造設施的GMP檢查和發佈的GMP文件，但沒有預見到英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。

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英國脱歐對我們在英國、歐盟和世界範圍內業務的長期影響將取決於貿易與合作協議以及英國和歐盟之間任何其他相關協議的實施和應用。通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，根據目前提交給英國議會的《2022年保留的歐盟法律(撤銷和改革)法案》，任何保留的歐盟法律如果沒有明確保留並被國內法律吸收為國內法，或被部級法規延長(不遲於2026年6月23日)，將自動失效，並在2023年12月31日之前被撤銷。此外，新的歐盟立法將不適用於英國。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充藥品和醫療器械領域的現有法規。這使得將來可以通過次級立法的方式引入新的規則，目的是在解決監管差距方面允許靈活性。隨着時間的推移，國家法律可能會被修改，因此英國的監管框架將與歐盟的監管框架背道而馳。自2021年1月1日起，MHRA是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭適用的規則將與英格蘭、威爾士和蘇格蘭以及大不列顛不同；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。

英國退歐導致EMA從英國遷至荷蘭。這一轉移已經並可能繼續造成EMA和MHRA之間的行政和醫學科學聯繫的中斷，包括在授予臨牀試驗授權或營銷授權方面的延誤，新藥配方中活性物質和其他成分的進出口中斷，以及臨牀試驗產品和最終授權配方的供應鏈中斷。對監管框架的破壞的累積影響可能會大大增加歐盟和/或英國產品營銷授權和商業化的開發週期。

這些事態發展，或任何相關事態發展可能發生的看法，已經並可能繼續對全球經濟狀況和金融市場產生重大不利影響，並可能顯著降低全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運營的能力，或限制我們獲得資金的機會。這些因素中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並降低我們的美國存託憑證的價格。

與我們的國際業務相關的風險，包括尋求和獲得在外國司法管轄區將我們的候選產品商業化的批准，可能會損害我們的業務.

我們廣泛參與國際業務，包括為我們的某些候選產品在外國司法管轄區尋求營銷批准。我們預計，我們正在或將面臨與進入這些國際商業市場和關係相關的額外風險，包括：

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例如，我們最初計劃利用白俄羅斯和俄羅斯的地點進行第三階段前瞻性試驗，但在烏克蘭爆發衝突後，我們轉而聘請了其他地點進行研究，這對患者登記產生了不利影響。此外，我們產品和候選產品的製造依賴於位於世界其他地區的第三方製造商，包括美國、歐洲(包括英國和瑞士)、日本和中國。這一製造流程要求我們的產品和候選產品中使用的組件要經過多個國家和地區進行長途運輸，這增加了全球供應鏈中的問題或國際市場的其他中斷可能損害我們業務的風險。

我們產品和候選產品的母藥、藥物物質、藥物產品和其他成分目前都是從某些單一來源的供應商那裏獲得的。失去這些供應商，或他們不能供貨，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

根據我們與富士膠片的協議，我們的生長激素母藥以及我們的反式hGH藥物物質由富士膠片生物科技英國有限公司(“富士膠片”)提供。瓶裝TransconhGH藥物產品由Vetter Pharma Fertigung(“Vetter”)根據我們與Vetter的協議生產。雙室藥筒中的TransconhGH藥物產品由Vetter提供，用於我們的藥物輸送設備，該設備由飛利浦Medisize A/S(前身為Medicom Innovation Partner A/S)製造。我們專有的轉接子連接子的中間體是由Carbogen Amcis AG根據與Carbogen Amcis AG的協議以及隨附的採購訂單製造的。對於使用可溶性轉運子載體的產品，NOF Corporation(日本)(“NOF”)提供釘子。此外，根據製造協議和隨附的採購訂單，NOF負責將用於反義hGH的轉立子連接到甲氧基聚乙二醇酯。我們的甲狀旁腺素以及我們的轉酮甲狀旁腺素藥物物質是由瑞士巴赫姆根據我們與巴赫姆的協議提供的。Vetter以藥筒的形式製造TransconPTH藥物產品，並使用YPSCOMED AG製造的藥物輸送裝置組裝藥筒。CNP藥材由德國瓦克生物技術公司提供。我們的瓶裝Transcon CNP藥物產品是由Vetter根據我們與Vetter的協議生產的。除了龍沙將提供Transcon hGH藥物物質外，我們目前沒有任何其他供應商供應我們的Transcon hGH、Transcon PTH和Transcon CNP的藥物物質、藥物產品或其他成分，儘管我們相信有其他供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求。, 我們不能保證確定替代來源並與這些來源建立關係不會導致我們的產品和候選產品的商業化或開發出現重大延誤。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本不能與其他供應商達成供應安排。延遲我們的產品或候選產品的商業化或開發，或不得不與其他第三方簽訂新的協議，條款不如我們與現有供應商，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

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我們可能不會成功地根據我們的TransCON技術來確定更多的候選產品。

我們戰略的一個重要元素是基於我們的TransCON技術開發新產品和候選產品。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。這些研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

如果我們無法通過內部研究計劃或其他方式開發合適的候選產品，我們將無法在未來增加我們的收入，這可能會損害我們的業務、運營和前景以及我們股票或美國存託憑證的價值。

我們高度依賴總裁和首席執行官揚·莫勒·米克爾森的服務，如果我們不能留住這位高級管理層成員或招聘更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質人才的能力。由於生物技術、製藥和其他行業對合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理和科學和臨牀人才。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

特別是，我們高度依賴揚·穆勒·米克爾森、我們的總裁和首席執行官。此人失去服務可能會導致產品開發延遲並損害我們的業務。

我們在吸引和留住關鍵人才方面可能會遇到困難，如果做不到這一點，我們的業務可能會受到影響。

我們高度依賴我們的高級管理人員和科學工作人員的主要成員，失去他們的服務可能會對實現計劃的發展目標產生不利影響。此外，我們未來可能會遇到吸引和留住合格員工的困難。例如，生物技術和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，因為擁有我們行業所需技能和經驗的個人數量有限。因此，我們可能難以吸引有經驗的人員到我們的公司，並可能需要花費大量的財務資源來招聘和留住我們的員工。

為了進一步擴大我們的產品開發計劃，我們將需要聘請更多合格的科學人員進行研究和開發。我們還需要招聘具有臨牀測試、政府監管、銷售和營銷以及金融專業知識的人員，並可能需要招聘具有製造專業知識的人員。鑑於生物技術、製藥和醫療保健公司、大學和非營利性研究機構之間對這些人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。雖然我們可能成功地吸引和留住合格的科學人員，但不能保證我們能夠以可接受的條件吸引和留住這些人員，因為許多製藥和化學公司、專業生物技術公司、大學和其他研究機構都在競爭有經驗的科學家。如果我們不這樣做，可能會對我們的業務、運營結果和前景以及我們的股票或美國存託憑證的價值產生不利影響。

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我們的信息技術系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問的信息技術系統，可能會在信息技術系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷的情況下出現故障或受損，這可能會導致我們的產品開發計劃和其他關鍵業務功能發生重大中斷。

儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的信息技術系統仍容易受到計算機病毒和惡意軟件(例如勒索軟件)、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、外部或內部各方的不當行為、人為錯誤(例如社會工程、網絡釣魚)的攻擊和破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。

我們和我們的某些服務提供商可能會不時受到網絡攻擊和安全事件。雖然我們認為到目前為止，我們沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們和我們的關鍵第三方的運營中斷，可能會導致我們的計劃、我們的運營以及最終我們的財務業績發生重大中斷。例如，我們的產品或候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作的延遲，研究數據的丟失可能會導致我們的研發工作的延遲，恢復或複製數據的成本將會很高。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的產品或候選產品的進一步開發可能會被推遲。

如果安全漏洞或其他事件導致未經授權獲取或未經授權使用、披露、發佈或以其他方式處理個人信息，則可能需要根據適用的隱私和安全法律通知個人、政府當局、監督機構、媒體和其他各方。任何影響我們、我們的服務提供商、戰略合作伙伴、其他承包商、顧問或我們的行業的安全危害，無論是真實的還是感知的，都可能損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們安全措施有效性的信心，並導致監管審查。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能會招致責任，包括訴訟風險、處罰和罰款，我們可能成為監管行動或調查的對象，我們的競爭地位可能會受到損害，我們產品和服務的進一步開發和商業化可能會延遲。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的業務發生實質性中斷。此外，如果我們的信息技術安全努力失敗，聯邦、州和國際法律和法規可能會使我們面臨監管機構的執法行動和調查，並可能導致監管處罰、罰款和重大法律責任。圍繞網絡安全的法律也在制定中，此類法律的修改可能需要額外的合規成本。例如，在歐盟，正在採取更嚴格的網絡安全規則，如NIS2指令，該指令要求範圍內的實體實施加強的網絡安全措施和應對措施, 包括在安全事件處理和報告義務方面。如果安全漏洞或其他事件導致未經授權獲取或未經授權使用、披露、發佈或以其他方式處理個人信息，可能需要根據隱私法和安全法通知個人、政府當局、監督機構、媒體和其他各方。我們維持網絡責任保險；然而，該保險可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或被破壞而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失。

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新冠肺炎引發的全球疫情可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，包括我們的臨牀試驗、供應鏈運營、監管時間表和商業活動。

2019年12月，一種新型冠狀病毒株新冠肺炎被報道在武漢出現中國。從那時起，新冠肺炎冠狀病毒被世衞組織宣佈為全球大流行。由於新冠肺炎在我們運營的整個地區的快速傳播，我們可能會遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀試驗和商業化活動的中斷，包括：

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此外，這場大流行已經並可能進一步擾亂全球金融市場。這可能會降低我們以優惠條件獲得資本的能力，或者根本就沒有能力獲得資本。此外，大流行導致的持續不利市場事件(如衰退或蕭條)可能對我們的業務和我們的美國存託憑證的價格產生實質性的不利影響。

新冠肺炎大流行對我們的業務和臨牀試驗的進一步影響將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疾病在地理上傳播的速度和程度、疫情爆發的持續時間、受影響地區的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及受影響地區為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。

不利的全球和地區經濟、政治、健康、氣候和其他條件和事件可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們的經營結果可能會受到全球或地區經濟、政治、健康、氣候和其他條件和事件的不利影響。全球金融危機或全球或地區政治經濟不穩定、戰爭、恐怖主義、內亂、疾病爆發，如新冠肺炎，以及其他意想不到的事件，如自然災害、互聯網安全威脅和全球通信網絡損壞，可能導致極大的波動，擾亂我們的業務，增加我們的成本和支出。業務中斷可能包括但不限於臨牀登記、臨牀站點可用性、患者可訪問性、我們的臨牀試驗和商業化活動的進行，以及我們的設施和我們供應鏈中供應商或製造商的設施暫時關閉。

例如，貿易政策和地緣政治爭端(包括中國-臺灣地緣政治不穩定的結果)和其他國際衝突可能導致關税、制裁和其他限制國際貿易的措施，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響，特別是如果這些措施發生在我們的第三方代工製造商運營的地區。各國還可能採取可能對公司的運營和供應鏈產生不利影響的措施，例如對貨物、技術或數據的進出口進行控制。這些地緣政治風險也可能對威盛在中國的活動產生不利影響。

例如，俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突增加了供應中斷的可能性，並使在該地區和鄰近國家進行包括臨牀試驗在內的商業運營變得困難。我們最初計劃利用白俄羅斯和俄羅斯的地點進行第三階段的前瞻性試驗，但在烏克蘭爆發衝突後，我們轉而選擇了其他地點進行這項研究，這對患者登記產生了不利影響。這些進展可能會對此類業務產生負面影響，或者需要使用來推遲或暫停臨牀試驗活動，這可能會增加產品開發成本並損害我們的業務。此外，新冠肺炎的爆發，包括涉及後續新冠肺炎變體的事態發展，極大地影響了許多國家的金融市場，並導致並可能在未來導致各種監管命令、指導和限制。同樣，全球氣候變化可能導致某些類型的自然災害更頻繁地發生或產生更強烈的影響。我們的一些公司和運營職能，包括我們的某些腫瘤學研究設施，位於加利福尼亞州，那裏過去經歷了嚴重的地震、乾旱、火災和其他自然災害。在業務中斷的情況下，我們沒有多個站點的能力來支持我們的所有運營。此外，我們供應鏈中的各方和我們的客户同樣容易受到這些全球或地區經濟、政治、健康、氣候和其他條件和事件的影響。全球或地區的經濟、政治、健康、氣候和其他條件和事件可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時以可接受的條件籌集資金的能力。, 如果真的有的話。上述任何情況都可能損害我們的業務，我們無法預見此類情況和事件可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

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與政府監管和法律要求有關的風險

EMA、FDA和類似機構的監管批准過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務將受到嚴重損害。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷受到FDA、歐盟立法機構和美國、歐盟和其他司法管轄區其他監管機構的廣泛監管，各國的監管規定各不相同。在獲得FDA的上市批准之前，我們不被允許在美國銷售任何藥物產品。同樣，在我們獲得歐盟或歐盟成員國主管當局的營銷授權之前，我們不被允許在歐盟銷售任何藥品。

獲得NDA、BLA或MAA的監管批准可能是一個漫長、昂貴和不確定的過程。此外，如果不遵守FDA和其他適用的美國、歐盟和外國法規要求，我們可能會受到行政或司法制裁或其他行動，包括：

在獲得批准在美國、歐盟或其他地區將候選藥物或生物製品商業化之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使EMA、FDA或其他類似監管機構滿意地證明，任何候選藥物產品對於其預期用途是安全有效的，並且任何候選生物製品對於其預期用途是安全、純淨和有效的。FDA或EMA批准所需的非臨牀研究和臨牀試驗的數量因候選產品、候選產品所針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選產品的法規而異。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。給人類服用候選藥物或生物製品可能會產生不良的副作用，這可能會中斷、推遲或停止臨牀試驗，並導致FDA或其他監管機構拒絕批准任何或所有靶向適應症的候選產品。

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獲得FDA和類似機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀研究開始後多年，並取決於許多因素。EMA、FDA和類似的機構在審批過程中有很大的自由裁量權，我們可能會遇到EMA、FDA或其他類似機構的問題，要求我們花費額外的時間和資源，並推遲或阻止我們的候選產品的批准。例如，FDA或EMA可能要求我們在批准之前或批准後對候選藥物或生物製品進行額外的研究或試驗，例如額外的藥物-藥物相互作用研究或安全性或有效性研究或試驗，或者它可能反對我們臨牀開發計劃的元素，如我們當前臨牀試驗中來自美國或歐洲的受試者數量。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准延遲或導致不批准監管批准申請的決定。儘管耗費了大量的時間和費用，但失敗可能發生在任何階段。我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

此外，FDA和外國監管機構可能會改變他們的批准政策，並可能制定新的規定。例如，在歐共體於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。關於修訂若干與醫藥產品有關的立法文書的提案(可能會修訂監管排他性期限、快速通道的資格等)。目前預計將於2023年第一季度被歐共體採用。擬議的修訂一旦獲得歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過(預計在2024年底之前不會)，從長遠來看可能會對製藥業產生重大影響。

這一漫長的審批過程，以及臨牀研究結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。此外，如果EMA、FDA或類似的外國監管機構要求我們進行額外的臨牀研究、對我們的標籤施加限制、推遲批准我們的候選產品上市或限制我們產品的使用，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

此外，即使我們最終獲得了對任何候選產品的批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的要少或更有限，可能不會批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，可能會強制實施REMS或類似的風險管理措施，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能損害我們候選產品的商業前景。

38

對於我們作為組合產品開發的任何候選產品，可能需要額外的時間才能獲得營銷授權。

我們正在開發一種使用YPSCOMED的筆式注射器裝置，以方便患者使用TransconPTH。我們預計，如果成功開發和批准，筆注射版本的TransconPTH將作為一種組合產品受到FDA和其他監管機構的監管。聯合產品需要在FDA和類似的監管機構內進行協調，以審查其藥物和設備成分。例如，我們預計FDA對TransCON PTH NDA的審查將包括FDA的藥物評估和研究中心以及FDA的設備和放射健康中心的參與。歐盟通過不同的立法文書分別對醫療器械和醫療產品進行監管，適用的要求將因藥物-器械組合產品的類型而異。例如，用於管理醫藥產品的藥物遞送產品，其中該醫藥產品和該器械構成單一的整體產品，在歐盟被作為醫藥產品加以管制。在這種情況下，MAA必須包括設備部件符合歐盟醫療設備法規的評估結果，該評估結果包含在製造商的設備的歐盟符合性聲明或由通知機構簽發的相關證書中。如果MAA不包括符合性評估的結果，並且如果單獨使用設備的符合性評估，則需要通知機構的參與，EMA或歐盟成員國主管當局必須要求申請人提供關於設備符合性的通知機構意見。相反，在用於給藥的藥物遞送產品的情況下，其中該裝置和該藥用產品不形成單個整體產品(但例如共包裝), 醫療產品按照上述醫療產品規則進行管理，而器械部件則作為醫療設備進行管理，必須符合醫療器械條例規定的所有要求。

儘管FDA和類似的外國機構已經或可能已經建立了審查和批准組合產品的系統，但由於監管時間限制和產品開發和批准過程中的不確定性，我們可能會在此類候選產品的開發和商業化方面遇到額外的延誤。此外，儘管我們預計我們開發的任何候選組合產品的設備組件將在潛在藥物成分申請的通常時間框架內進行審查，並且在美國不需要為此類候選產品的設備組件單獨申請營銷申請，但FDA或類似的監管機構可能會推遲批准或要求對該設備進行額外的研究，這可能會推遲組合產品的批准。

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即使在產品候選獲得監管批准後，我們也要遵守持續的監管義務和審查，這可能會導致大量額外費用。此外，我們的產品和候選產品如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制，如果我們沒有遵守法規要求或產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

政府對產品開發的監管，包括美國的SKYTROFA、歐盟的SKYTROFA和我們的其他候選產品，不僅限於臨牀研究，還包括銷售和銷售此類產品所需的批准。這種監管、批准和監督是美國、歐盟和其他地區的許多當局的責任。在任何候選產品獲得監管批准後，我們、任何協作合作伙伴和我們產品的製造商都將遵守持續的監管義務，包括安全報告要求、對產品推廣和營銷的監管以及cGMP或類似要求。此外，產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的法規要求的約束。這些規定涵蓋了我們產品的製造、測試、質量控制和記錄的方方面面。如果我們或任何合作伙伴或製造商未能遵守適用的監管要求，我們可能會被罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP或類似要求和GCP。因此，我們和我們的第三方合同製造商將接受持續審查和定期檢查，以評估是否符合法規要求。因此，我們和其他與我們一起工作的人必須繼續花費時間和金錢, 以及在所有合規領域的努力，包括製造、生產和質量控制。監管當局還可能對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的上市後研究提出持續要求。此外，任何解決藥品安全問題的新立法都可能導致延誤或增加成本，以確保遵守。

此外，根據聯邦食品、藥物和化粧品法案，對人類生長激素產品的分銷施加了特別限制，包括反式生長激素。向醫生分發產品樣品也必須符合《處方藥營銷法》的要求。我們產品的生產設施仍然受到監管機構的定期檢查，必須繼續遵守國際人用藥品註冊技術要求協調會議和FDA的cGMP要求。申請持有人必須獲得FDA的批准，才能進行許多產品和製造方面的更改，具體取決於更改的性質。銷售、營銷和科學/教育資助計劃必須遵守美國反回扣法規、虛假申報法和類似的州法律。向美國執業醫生(根據法規定義)和教學醫院進行的某些付款和其他價值轉移必須根據醫生付款陽光法案進行報告。定價和回扣計劃必須符合修訂後的1990年綜合預算調節法和1992年退伍軍人保健法案中的醫療補助藥品回扣計劃要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。所有這些活動也可能受到美國消費者保護和不正當競爭法律的約束。

我們還將被要求向FDA或外國監管機構報告某些不良反應和生產問題，並遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。與處方藥產品有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們可能不會將我們的產品用於未經FDA或外國監管機構批准的適應症或用途。

後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

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政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能嚴重影響我們將候選產品商業化的能力。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

此外，FDA和外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法律或法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

在歐盟，一旦獲得營銷授權，許多與上述類似的批准後要求也適用，而且與在美國一樣，產品的廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此不允許在標籤外促銷醫藥產品。此外，醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。這些要求受歐盟法規和國家適用法規的監管。

與製藥產品的製造、測試、營銷和銷售有關的監管要求可能會定期變化。這可能會影響我們的發展計劃。管理我們的法規的變化可能會增加成本，並對我們的業務產生不利影響。

此外，開發藥品的公司面臨着越來越多的要求公佈臨牀試驗結果。我們的任何此類發佈，除了發佈的額外成本外，可能會導致投資者因其技術和科學性質而誤解已發佈的數據，進而可能對我們的業務、運營結果和前景以及我們的股票或美國存託憑證的價值產生不利影響。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷，如搬遷到阿姆斯特丹後的EMA和隨之而來的人員變動，也可能會減緩新藥、醫療器械和生物製品或已批准藥品和生物製品需要由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

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另外，為了應對新冠肺炎疫情，FDA將國內外製造設施的大部分檢查從2020年3月推遲到2021年7月。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但在適應不斷演變的新冠肺炎大流行之際，FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工及其監管公司的安全，而且病毒的任何捲土重來都可能導致進一步的檢查延誤。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙或阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

新審批產品的第三方付款人覆蓋範圍和報銷狀態不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，美國的政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的產品或候選產品等治療至關重要。我們能否實現政府當局、私人健康保險公司和其他組織對藥物治療的可接受覆蓋和報銷水平，將影響我們成功將我們的產品商業化的能力，並可能吸引更多的合作伙伴投資於我們的候選產品的開發。我們不能確保在美國、歐盟或其他地方為我們的產品或我們可能開發的任何產品提供足夠的保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。第三方付款人越來越多地挑戰藥品、醫療器械和服務的價格，許多第三方付款人可能會在有同等仿製藥可用時拒絕為特定藥品提供保險和報銷。第三方付款人可能會考慮我們的產品或候選產品，如果獲得批准，以及仿製藥或生物相似的母藥作為替代藥物，並僅提出向患者報銷仿製藥。即使我們對我們的產品或候選產品表現出更好的療效或更好的給藥便利性，如果獲得批准，現有母藥的定價可能會限制我們對此類產品的收費。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的產品或候選產品商業化, 而且我們可能開發的產品可能無法獲得令人滿意的財務回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥、生物製品和醫療器械的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥品、生物製品和醫療器械的保險和報銷政策的典範。目前很難預測第三方付款人將就我們的產品或候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

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在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的產品和候選產品的定價和使用以及相關母藥帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。包括歐盟成員國在內的許多國家建立了複雜而漫長的程序，以獲得價格批准、覆蓋和補償。這些程序因國家而異，但通常在授予相關營銷授權後啟動。更具體地説，在歐盟，潛在的價格下降和補償水平的變化可能是不同因素的結果，包括參考定價制度。這也可能是採用外部參考定價機制的結果，這種機制包括在低價國家和高價國家之間進行套利。在一個歐盟成員國降低我們醫藥產品的價格可能會影響其他歐盟成員國的價格，從而對我們的財務業績產生負面影響。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對我們的產品或候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。作為一個例子, 許多歐盟成員國定期審查其關於醫藥產品定價和報銷的決定。這些審查的結果無法預測，可能會對我們在歐盟成員國的醫藥產品的定價和報銷產生不利影響。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的產品或候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織越來越大的影響力以及額外的立法變化，我們的產品和候選產品的銷售將面臨定價壓力。醫療成本總體上的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序以及其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

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我們和合同製造商在製造我們的產品和候選產品方面受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，或者可能無法滿足供應需求。

我們依賴第三方來製造採用我們的Transcon技術的產品。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀研究的成品治療產品的成分必須按照美國境外的cGMP或類似要求生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。所有參與準備我們的產品和用於臨牀研究或商業銷售的候選產品的實體，包括我們產品和候選產品的現有合同製造商，都受到廣泛的監管。製造設施必須接受FDA和其他相應政府機構的預先批准和持續定期檢查，包括突擊檢查，並且必須獲得許可，才能用於使用我們TransCON技術的產品的商業製造。在獲得監管批准或許可後，如果隨後發現以前未知的製造、質量控制或監管文件問題，或未能保持遵守監管要求，可能會導致限制產品的銷售、吊銷許可證、從市場上撤回產品、扣押、禁令或刑事制裁。對生產過程的不良控制可能會導致污染物的引入，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須提供所有必要的文件，以支持保密協議、BLA, 及時提交MAA或類似的監管文件，並必須遵守FDA和其他監管機構通過其設施檢查計劃執行的cGMP或類似法規。我們的一些合同製造商從未生產過商業批准的藥品，因此沒有獲得必要的監管機構批准。雖然我們監督合同製造商，但我們不能控制合同製造合作伙伴的製造過程，並且完全依賴合同製造合作伙伴遵守法規要求。如果這些設施沒有通過批准前的工廠檢查，則可能不會批准產品的監管批准，或者可能會大幅推遲，直到任何違規行為得到糾正，使監管機構滿意(如果有的話)。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。

監管當局還可以在批准銷售產品後的任何時間對我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久暫停生產或關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能損害我們的業務。

如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA或其他適用的監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥品申請、撤回批准或暫停生產。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到損害。

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，另一家制造商將需要通過提交和隨後批准補充NDA或BLA、營銷授權變更申請或同等的外國監管申請來獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管當局還可能要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。此外，一個合同製造商的供應中斷或延誤可能會導致供應鏈下游的進一步延誤，因為某些合同製造商可能依賴其他合同製造商的材料交付。

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這些因素可能會導致我們產生更高的成本，並可能導致臨牀研究、監管提交、所需批准或我們候選產品的商業化延遲或終止。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀研究可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

我們的業務涉及危險材料，我們和與我們簽約的第三方必須遵守環境法律和法規，這些法律和法規可能很昂貴，並限制了我們的業務方式。

作為一家制藥公司，我們受到環境和安全法律法規的約束，包括那些管理危險材料使用的法律法規。遵守健康和安全法規的代價是巨大的。我們的業務活動涉及危險材料的受控使用。我們的研發活動涉及危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們候選產品的成分和其他危險化合物。我們以及我們可能與之簽訂合同的製造商和供應商必須遵守有關使用、製造、儲存、搬運和處置這些危險材料的法律和法規。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們不能消除這些材料意外污染或傷害的風險，這些風險可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，環境破壞導致昂貴的清理，以及管理這些材料和指定廢物產品的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規規定的責任。我們不能保證我們可能與之簽訂合同的第三方製造商和供應商使用的安全程序符合法律法規規定的標準，或消除這些材料的意外污染或傷害風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，歐洲、美國聯邦和州或其他適用機構可能會減少我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規也很複雜, 變化頻繁，而且往往變得更加嚴格。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。如果發生事故或環境排放，我們可能要對任何由此產生的損害和任何由此產生的損害索賠負責，這些損害可能超出我們的財務資源，並可能對我們的業務、運營結果和前景以及我們的股票或美國存託憑證的價值產生重大不利影響。

我們有能力有效地監察和迴應與環境、社會和管治事宜有關的迅速和持續的發展和期望，包括相關的社會期望和關注，這可能會給我們帶來意想不到的成本，或對我們的聲譽或其他方面造成損害，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。.

某些投資者、客户、消費者、員工和其他利益相關者對環境、社會和公司治理(“ESG”)問題的關注和快速持續發展以及不斷變化的期望越來越多。此外，與上市公司ESG實踐相關的公共利益和立法壓力繼續增加，這可能導致對我們的監管、社會或其他審查增加。

各種組織衡量公司在ESG主題上的表現，這些評估的結果被廣泛宣傳。此外，投資於專門投資於在此類評估中表現良好的公司的基金越來越受歡迎，主要機構投資者已公開強調此類ESG措施對其投資決策的重要性。評估中考慮的主題包括公司在氣候變化和人權方面的努力和影響、道德和法律遵從性，以及公司董事會在監督各種可持續發展問題方面的作用。

我們可能被要求在與ESG相關的事項上進行投資，這可能是重大的。我們未能或被視為未能達到不同羣體設定的標準，可能會損害我們的聲譽以及我們與投資者、政府、客户、員工、第三方和我們所在社區的關係，使我們面臨更大的監管風險，使我們相對於同行處於商業劣勢，並對我們的業務、財務狀況、經營業績、參與債務和股票市場的能力以及我們的股票或美國存託憑證的價值產生重大不利影響。

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如果我們未能遵守或被發現未能遵守歐盟、FDA和其他與推廣我們的產品用於未經批准的用途相關的當地法規，我們可能會受到刑事處罰、鉅額罰款或其他制裁和損害賠償。

與推廣未經批准用途的產品有關的法規很複雜，需要FDA和其他監管機構以及法院做出實質性的解釋。2021年8月25日，FDA批准了我們的第一個產品SKYTROFA(LONAPEGHOMA-TCGD)，用於治療體重至少11.5千克、由於內源性生長激素分泌不足而導致生長障礙的1歲及以上兒童患者，我們被限制銷售SKYTROFA和任何其他在其批准的標籤之外獲得營銷批准的候選產品，也稱為標籤外促銷。然而，醫生仍然可以合法地向他們的患者開出與批准的標籤不一致的方式的批准的產品，這是一種標籤外的使用。FDA或其他政府當局可能會聲稱或發現我們的做法構成了禁止推廣反式生長激素用於未經批准的用途。

在過去的幾年裏，大量的製藥和生物技術公司一直是美國聯邦和州監管、調查、檢察和行政實體的調查目標，這些實體涉及推廣未經批准的產品用途和其他銷售行為，包括司法部和各種美國檢察官辦公室、衞生與公眾服務部監察長辦公室、FDA、聯邦貿易委員會和各個州總檢察長辦公室。這些調查指控違反了美國聯邦和州的各種法律和法規，包括聲稱違反了反壟斷法、違反了《食品、藥品和化粧品法》、《虛假申報法》、《處方藥營銷法》、《反回扣法》，以及其他涉嫌在促銷產品用於未經批准的用途、定價和醫療保險和/或醫療補助報銷方面的違規行為。這些調查中的許多都是根據《虛假申報法》採取的“qui tam”行動。根據《虛假索賠法》，任何個人都可以代表政府提出索賠，聲稱個人或實體向政府提交了虛假索賠，或導致了虛假索賠，要求政府付款。提起Qui Tam訴訟的人有權從任何賠償或和解中分得一杯羹。Qui Tam訴訟通常也被稱為“告密者訴訟”，通常是由現任或前任僱員提起的。在Qui Tam訴訟中，政府必須決定是否幹預和起訴此案。如果它拒絕，個人可以單獨起訴。

如果FDA或任何其他政府機構對我們發起執法行動，或者如果我們是Qui Tam訴訟的對象，並且確定我們違反了與促進產品用於未經批准的用途相關的禁令，我們可能會受到鉅額民事或刑事罰款或損害賠償，以及其他制裁，如同意法令和公司誠信協議，根據這些制裁，我們的活動將受到持續的審查和監督，以確保遵守適用的法律和法規。任何此類罰款、獎勵或其他制裁都將對我們的收入、業務、財務前景和聲譽產生不利影響。

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我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、供應商和協作合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、供應商和合作夥伴可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或未經授權的活動，違反了：(1)FDA或類似的外國法規，包括那些要求向FDA或外國監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；(2)製造標準；(3)美國聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，包括外國要求；或(4)法律要求報告真實、準確的財務信息和數據。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些活動還包括不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息或偽造臨牀試驗數據，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨個人或政府可能指控此類欺詐或其他不當行為的風險。, 即使什麼都沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他美國聯邦或非美國聯邦或非美國醫療保健計劃、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務削減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們受到全球反腐敗法律的約束，包括但不限於美國《反海外腐敗法》，不遵守此類法律可能會使我們承擔刑事或民事責任，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們的業務活動可能受《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)以及我們所在國家/地區類似的反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到《反海外腐敗法》的監管。

我們不能確定我們的所有員工、代理商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些要求的高度複雜性。我們已經通過了行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能在控制未知或未管理的風險或損失方面無效，或者在保護我們免受因未能遵守這些要求而引起的指控、政府調查或其他行動或訴訟方面無效。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括民事或刑事罰款和處罰、返還利潤、禁令和取消政府合同的資格，以及相關的股東訴訟和其他補救措施，所有這些都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。對被指控的違規行為的調查也可能造成破壞，並導致我們招致大量的法律和調查費用。

47

我們不遵守美國和適用的國際司法管轄區的貿易合規和經濟制裁法律法規，可能會對我們的聲譽和運營結果產生重大不利影響。

我們的業務必須符合適用的經濟和貿易制裁法律和法規，例如由美國財政部外國資產管制辦公室、美國國務院、美國商務部、聯合國安理會和其他相關制裁機構管理和執行的法律和法規。我們的全球業務使我們面臨違反或被指控違反經濟和貿易制裁法律法規的風險。我們不遵守這些法律和法規可能會使我們面臨聲譽損害以及重大處罰，包括刑事罰款、監禁、民事罰款、返還利潤、禁令和取消政府合同的資格，以及其他補救措施。對涉嫌違規行為的調查可能代價高昂，而且具有破壞性。儘管我們做出了合規努力和活動，但我們不能保證我們的員工或代表遵守我們可能要對其負責的規定，任何此類違規行為都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與“衝突礦物”相關的法規可能會導致我們產生額外的費用，並可能限制用於製造我們產品的某些金屬的供應並增加成本。

2012年8月，美國證券交易委員會通過了一項規則，要求披露被稱為衝突礦物的特定礦物，這些礦物對於美國上市公司製造或承包製造的產品的功能或生產是必要的。衝突礦產規則要求公司每年盡職調查、披露和報告這些礦產是否來自剛果民主共和國和/或安哥拉、布隆迪、中非共和國、剛果共和國、盧旺達、南蘇丹、坦桑尼亞、烏幹達和贊比亞等鄰國。該規則可能會影響以具有競爭力的價格採購某些礦物，以及獲得足夠數量的某些礦物，包括金和錫，這對我們的產品(包括我們的Transcon hGH自動注射器)的功能是必要的。供應無衝突礦產的供應商數量可能有限。此外，可能存在與遵守披露要求相關的重大成本，例如與確定我們產品中使用的某些礦物的來源相關的成本，以及由於此類核實活動而可能導致的產品、工藝或供應來源變化的成本。由於供應鏈的深度和複雜性，我們可能無法通過我們實施的盡職調查程序充分核實我們產品中使用的相關礦物的來源，或者我們從供應商那裏獲得的信息可能不準確或不充分，這可能會損害我們的聲譽或使我們面臨美國證券交易委員會的執法風險。此外，我們可能會遇到滿足那些要求我們產品的所有組件都經過無衝突認證的客户的挑戰，如果我們無法做到這一點，可能會使我們處於競爭劣勢。

如果不能在非美國司法管轄區獲得監管批准，我們將無法在美國以外的地區銷售我們的產品。

為了在美國境外營銷我們的產品，我們或任何潛在的合作伙伴必須獲得單獨的監管批准，並遵守其他國家/地區關於安全性和有效性以及監管我們產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等眾多不同的監管要求。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。其他國家的監管審批流程可能包括這些“風險因素”中詳述的所有風險，以及其他風險。

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。有關更多信息，請參閲“項目4B.公司信息-業務概述-外國法規”。

48

在美國和歐盟以外，批准程序因國家而異，可能涉及額外的臨牀測試，獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA或歐盟批准的時間。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。FDA、EC或歐盟成員國主管部門的批准不能確保獲得其他國家/地區監管機構的批准，一個或多個外國監管機構的批准不能確保獲得其他國家/地區監管機構或FDA、EC或歐盟成員國主管部門的批准。然而，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。外國監管審批過程可能包括與獲得FDA批准、歐盟或歐盟成員國主管當局相關的所有風險。我們可能無法申請或及時申請監管批准，即使我們提交了申請，我們也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

我們受到醫療法律、法規和執法的約束；我們如果不遵守這些法律，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

我們受到醫療保健、法律和監管要求以及美國聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的強制執行。影響我們經營能力的法律包括：

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由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。我們的活動被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，其條款可以有多種解釋。

任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、禁止參與美國聯邦和州和/或外國醫療保健計劃和監禁，任何這些都可能對我們的產品營銷能力產生不利影響，並對我們的財務業績產生不利影響。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人數據的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些眾多、複雜且經常變化的法規是昂貴和困難的，任何未能或被認為未能遵守任何數據隱私法或安全法律、我們的政策和程序、我們處理個人信息的合同或任何涉及挪用、丟失或以其他方式未經授權使用或泄露敏感或機密患者或消費者信息的安全事件或違規行為，無論是我們、我們的合作伙伴之一還是其他第三方，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，並可能導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損。其中任何一項都可能對我們的運營、財務業績和業務產生實質性的不利影響。

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隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告等方面實施了某些標準。某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。此外，加州還頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(“CPRA”)。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定於2023年1月1日起生效, 並且可能需要額外的合規性投資和潛在的業務流程更改。弗吉尼亞州、康涅狄格州、猶他州和科羅拉多州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

根據聯邦貿易委員會(“聯邦貿易委員會”)的説法，即使在HIPAA或州法律不適用的情況下，侵犯消費者隱私權或未能採取適當措施保護消費者的個人信息也可能構成違反聯邦貿易委員會法案第5(A)條的不公平和/或欺騙性行為或做法。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。

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在歐洲，《一般數據保護條例》(GDPR)對處理歐洲經濟區內個人數據，包括臨牀試驗數據，提出了嚴格的要求。例如，GDPR要求我們向數據主體進行詳細披露，要求我們披露我們可以處理個人數據的法律基礎，使我們更難獲得有效的同意進行處理，在其他情況下阻止使用同意作為處理個人數據的法律基礎，要求我們在大規模處理敏感個人數據(如健康數據)時任命數據保護人員，為數據主體提供強有力的權利，通過歐盟和歐洲經濟區強制規定數據泄露通知，在與服務提供商簽訂合同時向我們施加額外義務，並要求我們採取適當的隱私治理，包括政策，程序、培訓和數據審核。如果我們不履行GDPR規定的義務，如果發生重大違規行為，我們可能面臨高達2000萬歐元或高達全球年收入4%的罰款。此外，我們可能成為訴訟和/或負面宣傳的對象，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。這方面的法律也在迅速發展。舉例來説，在2020年7月，歐盟法院宣佈《私隱盾牌》無效，限制機構可合法地將個人資料從歐洲經濟區轉移至美國，並對標準合約條款的使用施加進一步限制。2022年3月，美國和歐盟宣佈了一項新的監管制度，旨在取代無效的法規；然而，除了總裁·拜登於10月7日簽署的一項行政命令外，這一新的歐盟-美國數據隱私框架尚未得到實施, 2022年關於加強對美國信號情報活動的保障措施。歐共體還於2021年6月4日發佈了修訂後的SCCs，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會的建議。自2021年9月27日起，修訂的SCC必須用於相關的新數據傳輸；現有的SCC安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂的條款。新的SCC只適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於英國。英國信息專員辦公室發佈了新的數據傳輸標準合同，適用於根據英國GDPR(“UK GDPR”)從英國進行的數據傳輸。從2022年9月21日起，對於相關數據傳輸，此新文檔將是強制性的；現有的標準合同條款安排必須在2024年3月21日之前遷移到新文檔。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用SCC的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

與此相關的是，從2021年1月1日起，公司必須同時遵守GDPR和英國GDPR，後者有權分別處以高達1750萬GB或全球營業額4%的罰款。英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍不清楚，例如，在數據如何在每個司法管轄區之間合法轉移的問題上，這將使我們面臨進一步的合規風險。歐盟通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，英國的充足率決定將於2025年6月自動失效，除非歐盟重新評估並續簽或延長該決定。2021年9月，英國政府就脱歐後對英國數據保護法進行廣泛改革的建議啟動了一次諮詢，並於2022年6月公佈了對此次諮詢的迴應。對英國數據保護制度的任何重大改變都有可能導致歐盟委員會審查英國充分性決定，如果歐盟委員會認為英國不再為個人數據提供足夠的保護，英國將失去充分性決定。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

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此外，歐盟理事會於2022年11月28日通過了NIS2指令，取代並廢除了現有的歐盟網絡和信息系統安全指令。NIS2指令規定了高度關鍵行業的網絡安全風險管理措施和報告要求，包括醫療器械製造商。這包括實施適當的技術和業務措施以管理安全風險的要求，包括與業務連續性、事件處理、加密和數據訪問控制有關的措施。重要實體和基本實體也將被要求在規定的時限內報告網絡安全事件。NIS2指令於2022年12月27日在歐盟官方期刊上發表，並將於發佈後第20天生效，歐盟成員國有21個月的時間將NIS2指令納入本國法律。NIS2指令要求歐盟成員國對違反NIS2指令的行為處以最高700萬歐元的行政罰款，或上一財政年度該實體全球總營業額的1.4%，對於某些“重要實體”，以金額較大者為準。被視為“基本實體”的其他實體，如果違反NIS2指令，可能會被處以最高1000萬歐元的行政罰款，或上一財政年度該實體全球總營業額的2%，以金額較大者為準。

儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，可能會在不同的司法管轄區以不一致的方式修改、解釋和應用，並可能與彼此或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們或我們的員工、代表、承包商、顧問、合作者或其他第三方未能或被認為未能遵守此類要求或充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，也可能導致我們的額外成本和責任，損害我們的聲譽，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。此外，我們不能向您保證，我們的第三方服務提供商可以訪問我們或我們的客户、供應商、試驗患者和員工的個人身份信息和其他敏感或機密信息，而我們對此負有責任，我們不能向您保證，他們不會違反我們施加的合同義務，或者他們不會遭遇數據安全漏洞或嘗試，這可能會對我們的業務產生相應的影響，包括違反我們在隱私法律和法規下的義務和/或反過來可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。此外，如果我們的做法與法律和監管要求不一致或被視為不一致，包括法律、法規和標準的變化或對現有法律、法規和標準的新解釋或應用，我們還可能成為審計、調查、舉報人投訴、不利媒體報道、調查、刑事或民事制裁的對象，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

美國和外國司法管轄區的立法或監管醫療保健改革可能會使我們在美國和外國司法管轄區獲得我們的候選產品的監管批准或批准，以及在獲得批准或批准後在美國和外國司法管轄區生產、營銷和分銷我們的產品變得更加困難和昂貴。

美國國會不時起草和介紹立法，這些立法可能會顯著改變監管受監管產品的批准或批准、製造和營銷或其報銷的法定條款。此外，FDA經常修訂或重新解釋FDA的法規和指南，其方式可能會對我們的業務產生重大影響。類似的風險也存在於外國司法管轄區。我們無法確定法規、法規、法律解釋或政策的變化，以及如果頒佈、頒佈或採用，可能會對我們未來的業務產生什麼影響。除其他事項外，此類變化可能需要：

其中每一項都可能需要大量的時間和成本，並可能損害我們的業務和財務業績。此外，延遲收到或未能獲得監管部門對任何未來產品的批准或批准將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

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此外，美國管理型醫療保健的趨勢和醫療保險計劃的變化，以及改革醫療保健或減少政府保險計劃的立法建議，可能會導致藥品價格下降，包括我們可能提供的任何產品。此外，未來有關醫療保健行業或第三方保險和報銷的任何監管變化都可能影響對我們可能開發的任何產品的需求，並可能損害我們的銷售和盈利能力。例如，在美國，ACA於2010年頒佈，目的是降低醫療成本，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。除其他事項外，ACA增加了醫療補助藥品退税計劃下製造商欠下的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理保健組織中的個人，解決了一種新的方法，即對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的退税，建立了對某些品牌處方藥和醫療器械製造商的年費和税收，並創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意提供50%的銷售點折扣，通過隨後的立法修訂，從2019年開始，折扣提高到70%。在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品的談判價格，作為製造商的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分承保的條件。

自頒佈以來，ACA的某些條款一直受到司法、行政和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是從2021年2月15日到2021年8月15日通過ACA市場獲得醫療保險。該行政命令指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚其他醫療改革措施將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法變化，包括減少向提供者支付的醫療保險，這些變化於2013年4月1日生效，將持續到2032年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。此外，2012年的《美國納税人救濟法》減少了對包括醫院在內的幾種類型的醫療保險提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，其中包括取消了自2024年1月1日起對藥品製造商的醫療補助藥品退税計劃退税責任的法定上限。根據作為ACA的一部分頒佈的現行法律，藥品製造商的醫療補助藥品回扣計劃回扣責任上限為涵蓋的門診藥物的製造商平均價格的100%。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們產品可能獲得的價格。

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最近，政府對製造商為其上市產品定價的方式也進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。最近的一次是在2022年8月，《2022年降低通貨膨脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前還不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，愛爾蘭共和軍對我們的業務和製藥業的影響也還不能完全確定。美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括通過限制報銷、強制折扣、折扣、限制某些產品的獲取、透明度措施以及從其他國家進口或批量採購的計劃。

我們預計，未來將在美國國內外採取更多的美國地方和國家醫療改革措施，其中任何一項都可能限制政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們的產品或候選產品的需求減少或額外的定價壓力。美國政府、保險公司、管理型醫療機構和其他醫療保健服務付款人為控制或降低醫療保健成本而做出的持續努力，可能會對我們可能獲得監管批准的任何藥品的需求產生不利影響，包括TransconhGH、我們為產品設定我們認為公平的價格的能力、我們為產品獲得承保和報銷批准的能力、我們創造收入和實現或維持盈利的能力，以及我們必須支付的税款水平。

在歐盟，如果獲得批准，類似的發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

2021年12月，通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。該規定於2022年1月生效，將於2025年1月12日起適用，旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的歐盟層面的聯合臨牀評估提供合作基礎。該法規預計有三年的過渡期，並將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新醫療技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發商可以向HTA當局尋求建議，確定新興醫療技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

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與我們的知識產權有關的風險

如果我們與我們的產品和候選產品相關的知識產權不足，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的成功在一定程度上取決於我們有能力：

我們將能夠保護我們的專有技術不被第三方未經授權使用，前提是此類專有權利被有效和可強制執行的專利所涵蓋，或被有效地作為商業祕密保留。第三方對我們的機密或專有信息的任何非保密披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。在我們選擇對我們的專有技術進行專利保護的地方，我們提交、起訴和維護涵蓋此類技術的國際和其他國家專利申請，包括在美國、歐洲、中國和其他司法管轄區。

截至2022年12月31日，我們在美國獲得了42項專利，其中19項針對我們的Transcon技術，其中7項針對Transcon hGH，7項針對Transcon CNP。此外，截至2022年12月31日，我們在美國以外的司法管轄區已頒發了超過238項專利，其中至少102項專利針對我們的Transcon技術，其中85項針對Transcon hGH和/或我們的其他候選產品。有關更多信息，請參閲“項目4B.公司信息-業務概述-知識產權”。我們不知道在美國、歐洲或任何其他司法管轄區，我們已頒發的專利受到了任何挑戰。

專利申請程序，也稱為專利起訴，既昂貴又耗時，我們和我們目前或未來的許可人和被許可人可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們目前的許可人，或任何未來的許可人或被許可人，也有可能在獲得專利保護之前，無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些以及我們的任何專利和申請。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權權利要求、發明權方面，儘管我們不知道有任何此類缺陷。如果我們或我們當前的許可人或被許可人，或任何未來的許可人或被許可人，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，包括由於新冠肺炎疫情對我們或我們的許可人的業務運營的影響，此類權利可能會減少或取消。如果我們當前的許可人或被許可人，或任何未來的許可人或被許可人，在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請的形式或準備過程中存在重大缺陷，該等專利或申請可能無效且無法強制執行。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會損害我們的業務。

預計在2023年，歐洲專利申請將有權在授予專利後成為受統一專利法院(“UPC”)管轄的單一專利。此外，傳統的歐洲專利，無論是在新系統啟動時已經授予的，還是在之後授予的，都將受到UPC的管轄，除非主動選擇退出。這將是歐洲專利實踐的一個重大變化，決定是否加入或退出單一專利實踐將涉及戰略和成本方面的考慮。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了UPC之前任何訴訟的不確定性。此外，決定是否加入或退出單一專利地位將需要與共同申請者協調，如果有的話，這增加了任何此類決定的複雜性。

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生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能具有很高的不確定性。我們擁有或許可的專利申請可能無法在美國或其他國家頒發專利。即使專利確實在這類專利申請上頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。例如，任何人在收到專利侵權指控後一年內的任何時間，都可以在USPTO專利審判和上訴委員會對美國專利提出挑戰。歐洲專利局授予的專利，在授權公佈後的九個月內，任何人都可以同樣地反對。在其他司法管轄區也有類似的訴訟程序，在美國、歐洲和其他司法管轄區，第三方甚至可以在授予專利之前向專利局提出有效性問題。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。例如，第三方可能開發一種具有競爭力的產品，該產品提供與我們的一個或多個產品或候選產品類似的治療效果，但其成分不同，不在我們的專利保護範圍內。如果我們持有或追求的專利和專利申請對我們的產品或候選產品提供的保護的廣度或強度受到成功挑戰，那麼我們將產品或候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，我們可能面臨可能損害我們業務的意想不到的競爭。進一步, 專利的壽命有限，專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是其第一個有效申請日(不包括美國臨時專利申請)後20年。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以銷售我們的產品或受專利保護的候選產品的時間將會縮短。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務和經營結果將受到不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的。在某些情況下，專利保護可能無法獲得或受到嚴重限制，並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

如果我們或我們當前的許可人或被許可人，或任何未來的許可人或被許可人，未能對我們的產品或候選產品進行起訴、維護和執行專利保護，我們開發和商業化我們的產品或候選產品的能力可能會受到損害，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。未能妥善保護與我們的產品或候選產品相關的知識產權可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。

57

即使在法律提供保護的情況下，也可能需要昂貴和耗時的訴訟來強制執行和確定我們所有權的範圍，而且這種訴訟的結果將是不確定的。如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們產品或候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。如果與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明，專利可能無法強制執行。涉及無效和不可執行主張的訴訟結果是不可預測的。有可能存在我們和專利審查員在起訴期間沒有意識到的先前技術，這將使我們的專利無效。此外，也有可能存在我們知道但我們不認為與我們當前或未來的專利相關的現有技術，但這些技術可能會被確定為使我們的專利無效。如果被告勝訴，認為我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行，我們將失去對該產品或候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將損害我們的業務。此外，我們的競爭對手可以在任何訴訟中反訴我們侵犯他們的知識產權，以強制執行我們的專利。此外，我們的一些競爭對手擁有更多的知識產權組合, 和資源，比我們做的更多。

我們從第三方授權知識產權。如果我們未能履行我們在與第三方的許可中的義務，此類許可可能會被提前終止，這可能會導致對我們的業務至關重要的權利或技術的損失。

我們正在或可能成為許可的一方，這些許可使我們有權獲得對我們的業務必要或有用的第三方知識產權或技術，並且我們未來可能會加入其他許可。根據這些許可協議，我們有義務或可能有義務向許可方支付費用，可能包括年度許可費、里程碑付款、版税、與許可技術相關的收入的百分比以及再許可收入的百分比。這些費用可能會很高，這可能會使我們難以實現或保持盈利。此外，根據某些此類協議，我們被要求或可能被要求努力開發使用許可技術的產品。如果我們未能履行這些義務，包括由於新冠肺炎疫情對我們的業務運營的影響或我們未經授權使用獲得許可的知識產權，並且未能在指定時間內糾正我們的違規行為，許可人可能有權終止適用的許可，在這種情況下，我們可能會失去對我們的業務至關重要的寶貴權利和技術，從而損害我們開發、製造和/或商業化我們的平臺、產品或候選產品的能力。

此外，我們向第三方或從第三方許可知識產權或技術的協議可能很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

58

第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。未能以合理的成本或合理的條款獲得或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，可能會損害我們的業務。如果我們無法獲得必要的第三方知識產權許可，我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的成分或方法。此外，我們可能需要尋求開發不侵犯這種知識產權的替代方法，因為這種方法可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

如果我們無法阻止將我們的商業祕密或其他機密信息泄露給第三方，我們的競爭地位可能會受到損害。

除了專利，我們還依賴商業祕密和專有技術。我們尋求保護，部分是通過與我們的合作伙伴、員工、顧問、外部科學合作伙伴以及贊助的研究人員和其他顧問達成的協議中的保密和專有信息條款。儘管我們通常要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方將其發明的類似權利轉讓或授予我們，並努力與所有這些方執行保密協議，但我們不能確保我們已經與可能為我們的知識產權做出貢獻或訪問我們專有信息的所有各方執行了此類協議，我們也不能確保我們與這些各方的協議不會被違反。這些協議可能無法有效防止機密和專有信息的披露，也可能無法在未經授權使用或披露機密和專有信息的情況下提供適當的補救措施。我們不能保證我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被公開披露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。我們可能需要與我們當前和未來的業務夥伴、合作者共享我們的專有信息，包括商業祕密, 位於商業祕密被竊取風險較高國家的承包商和其他人，包括通過私人當事人或外國行為者的直接入侵，以及與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。

59

如果我們被指控侵犯第三方的知識產權，這將是昂貴和耗時的，此類訴訟中的不利結果可能會損害我們的業務。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯、侵犯或挪用第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。我們自己的技術可能侵犯、侵犯或盜用第三方的專利或其他專有權利，或者我們可能會受到第三方對此類侵權的索賠。在我們正在開發我們的產品和候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。例如，我們知道幾項與自動注射裝置相關的專利，這些專利可能與我們與Phillips-Medisize A/S(前身為Medicom Innovation Partner A/S)共同開發的自動注射裝置相關；然而，我們認為這些專利(I)是無效的，和/或(Ii)不涵蓋我們的產品或裝置。此外，我們知道競爭對手擁有與CNP變體相關的專利。儘管我們認為這些專利沒有被我們侵犯和/或無效，但我們的評估可能是錯誤的。我們不能確定我們的產品和候選產品不會侵犯這些或其他現有或未來的專利。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。此外，由於專利申請可能需要許多年的時間來發布，並且在提交之後可能在18個月或更長時間內是保密的，並且由於未決的專利權利要求可以在發佈之前進行修改，因此可能存在正在等待的申請，這些申請可能在以後導致已發佈的專利可能被製造商侵犯, 使用或銷售我們的產品或候選產品或我們的Transcon技術。我們可能不知道第三方可能聲稱我們的產品或候選產品侵犯了已經頒發的專利。我們知道但我們不認為與我們的產品或候選產品相關的專利也有可能被我們的產品或候選產品侵權。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。

此外，我們可能面臨與我們尋求獲得FDA批准的產品的NDA持有人、BLA持有人和Orange Book專利權人之間昂貴而耗時的知識產權訴訟。生產在FDA的橙色手冊中列出了專利的品牌藥品的公司經常對尋求FDA批准製造和銷售其產品的品牌和/或仿製藥的申請者提起專利侵權訴訟。因此，我們可能會因為向FDA提交NDA和BLA申請或向EMA提交MAA而面臨專利訴訟。

知識產權訴訟涉及許多風險和不確定性，不能保證我們會在任何針對我們的訴訟中獲勝。就侵犯、侵犯或挪用我們的知識產權向我們提出索賠的第三方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的產品和候選產品。此外，如果對我們提起專利侵權訴訟，我們可能會被迫停止或推遲作為訴訟標的的產品或候選產品的研究、開發、製造或銷售。為這些索賠辯護，無論其是非曲直，都將導致我們產生大量費用，並將大量轉移我們業務的資源。如果成功索賠任何此類侵權、違規或挪用，我們可能需要從此類第三方獲得許可，並可能被阻止進行產品開發或商業化，和/或可能被要求支付損害賠償金。我們不能確定是否會向我們提供此類專利或專有權利項下所需的任何許可，或者是否會以商業合理的條款向我們提供任何許可要約。如果我們不能獲得這樣的許可證，我們可能會受到限制或阻止使用我們的技術製造和銷售產品。如果發生這些不利結果，可能會對我們的業務、運營結果和前景以及我們的股票或美國存託憑證的價值產生不利影響。

60

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

生物技術和製藥業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。在美國、歐洲和其他國家，合同或知識產權訴訟的辯護和起訴、美國專利商標局的幹預或派生程序、歐洲專利局的反對以及相關的法律和行政程序，涉及複雜的法律和事實問題。因此，進行這類訴訟可能既昂貴又耗時，其結果也不確定。

可能有必要提起訴訟以：

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。因此，我們可能會被要求提出侵權索賠，以阻止第三方侵權或未經授權的使用。這可能是昂貴的，特別是對我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行這類訴訟或法律程序，而我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利主張不包括其技術或未滿足對侵權者授予禁令所需的因素為理由，拒絕阻止另一方使用所涉技術。對任何訴訟或其他程序的不利裁決可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效、狹義解釋或修改的風險，使其不涵蓋我們的候選產品。此外，這種不利的裁決可能會使我們的專利申請面臨不發佈或發佈的風險，因為發佈的範圍有限且可能不足以涵蓋我們的產品或候選產品，或阻止其他公司銷售類似產品。

在美國專利商標局提起的幹擾、派生或其他程序，可能是確定與我們的專利申請或我們的許可人或潛在合作伙伴的專利申請有關的發明的優先權或專利性所必需的。我們提起的訴訟或USPTO訴訟可能會失敗，也可能會被第三方援引。即使我們成功了，國內或國外的訴訟或美國專利商標局或外國專利局的訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們的管理和科學人員的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可方或潛在合作伙伴一起防止我們的專有權被挪用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護此類權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟或其他訴訟程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他訴訟程序中因披露而被泄露。此外，在這類訴訟或這類程序的過程中，可能會公佈聽證結果、動議或其他臨時程序或事態發展，或公開查閲有關文件。如果投資者認為這些結果是負面的，美國存託憑證的市場價格可能會受到嚴重損害。

61

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(“萊希-史密斯法案”)，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一種先申請的制度。Leahy-Smith法案可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

預計在2023年，歐洲的專利申請將有權在授予專利後成為

將受UPC管轄的單一專利。有關更多信息，請參閲“如果我們與我們的產品和候選產品相關的知識產權不充分，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。”

我們的某些員工和專利受德國法律約束。

截至2022年12月31日，我們有115名員工在德國工作，並受德國勞動法的約束。這類僱員的想法、發展、發現和發明一般受《德國僱員發明法》的規定管轄，該法規定僱員所作發明的所有權和補償。根據這項法案，我們面臨的風險是，我們可能被要求為轉讓的專利權支付額外的賠償，並且我們與我們的員工或前員工之間可能會發生與被指控不遵守本法案條款有關的糾紛，無論我們在此類糾紛中勝訴還是失敗，辯護都可能代價高昂，並消耗我們管理層的時間和精力。此外，根據德國《僱員發明法》，某些僱員可能保留了他們在2009年10月之前發明或共同發明的專利的權利。儘管幾乎所有這些員工都將他們在這些專利中的權益轉讓給了我們，但在法律允許的範圍內，我們向他們提供的補償可能被認為是不足的，根據德國法律，我們可能需要增加對這些員工使用專利的補償。在這些情況下，如果員工沒有將他們的利益轉讓給我們，我們可能需要為使用這些專利支付補償。如果我們被要求根據德國僱員發明法案支付額外的賠償或面臨其他糾紛，我們的運營結果可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國專利機構要求遵守一些程序、文件、費用支付等規定，以維持專利申請和已頒發的專利。儘管在許多情況下，包括由於新冠肺炎疫情對我們或我們的專利維護商的影響在內的意外失誤可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來治癒，但在某些情況下，不遵守這些要求可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的部分或全部專利權喪失。

62

失去我們的專利權可能會使競爭對手比其他情況下更早進入市場。

如果我們的產品或候選產品在美國或其他地方未能獲得商業商標名的商標註冊，可能會對我們的業務造成不利影響。

我們在我們的業務中使用各種商標權，包括Ascendis、Ascendis Pharma、Transcon和SKYTROFA。Transcon PTH的商標申請已經在美國、歐盟和全球其他國家提交。但是，我們當前或未來的商標和商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標，並且我們可能無法在我們認為對我們具有重大重要性的其他地區獲得商標保護。此外，除了Transcon hGH之外，我們還沒有在美國或其他地方為我們的任何其他候選產品註冊商業商標。在商標註冊過程中，我們的商標申請可能會被駁回。儘管我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方可以反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能要求我們投入資源以新品牌宣傳和營銷我們的產品。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

FDA已經批准在美國將SKYTROFA用於Transcon hGH；然而，我們建議在美國或任何其他國家或地區與Transcon PTH或我們的其他候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA、EMA或任何其他相關衞生當局的批准，無論我們是否已經註冊或申請註冊為商標。例如，FDA已經批准了SKYTROFA在美國的使用，歐盟委員會已經批准了SKYTROFA在歐盟的營銷授權。FDA和EMA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA、EMA或任何其他相關審批機構反對我們提議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定根據適用的商標法符合資格、不侵犯第三方現有權利並可為FDA、EMA或任何其他相關審批機構接受的合適替代名稱。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

專利具有國家或地區影響，在世界所有國家對我們的產品或候選產品申請、起訴和辯護專利的費用將高得令人望而卻步。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。例如，在美國、歐洲和其他司法管轄區，已經頒發了針對TransconhGH乾燥藥物配方的專利，但相關權利要求在中國被駁回。最初的上訴維持了駁回。我們對這一決定提出上訴，並大力倡導這些權利要求的可專利性。然而，我們可能不會成功，我們對Transcon hGH的專利保護在中國可能比其他司法管轄區更早到期。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國和某些發展中國家在內的一些國家的法律制度不利於專利等知識產權的行使。這可能會使我們很難阻止在這些國家侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的某些國家和歐洲的許多國家實施我們的發明。

63

競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。

這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，雖然我們打算在我們產品的主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望在其中銷售產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

我們可能會受到這樣的指控，即我們或我們的員工挪用了第三方的知識產權，包括專有技術或商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和承包商以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司或受僱於其他公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些僱員、顧問和承包商簽署了與以前的僱用有關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和承包商在為我們工作時不使用他人的知識產權、專有信息、技術訣竅或商業祕密，但我們可能會受到指控，即我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了員工，或者我們或這些員工、顧問和承包商使用或披露了此類第三方知識產權，包括專有技術、商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，或者失去與顧問和承包商的聯繫。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中的利益的索賠。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的不同觀點、外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響、參與開發我們的產品或候選產品的第三方的義務衝突，或者由於關於潛在共同發明的共同所有權的問題，可能引起發明權糾紛。例如，我們可能會因參與開發我們的產品或候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

64

我們或我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如各國政府)的資金，因此我們或我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們專利的所有權或其他權利，包括許可內專利，他們可能能夠將這些專利許可給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。

65

這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與負債相關的風險

我們的負債和負債可能會限制我們業務的現金流，使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響的風險，並削弱我們履行可轉換票據義務的能力。

截至2022年12月31日，由於發售2028年到期的2.25%可轉換優先票據(“可轉換票據”)，我們有5.75億美元的本金債務。我們還可能產生額外的債務，以滿足未來的融資需求。我們的負債可能會對我們的股東和我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大負面影響，其中包括：

我們是否有能力按計劃支付債務本金、支付利息或為我們的債務(包括可轉換票據)進行再融資，取決於我們未來的表現，而這受經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。我們的業務可能不會產生足夠的資金，否則我們可能無法保持足夠的現金儲備，以支付債務下的到期金額，包括可轉換票據，我們的現金需求未來可能會增加。此外，我們未來可能產生的債務可能包含金融和其他限制性契約，這些契約限制了我們經營業務、籌集資本或支付其他債務的能力。如果我們未能遵守這些公約，或未能在到期時償還我們的債務，我們便會在該債務下違約，而這又可能導致該筆債務及我們的其他債務立即全數償還。

發生重大變化後，我們可能無法籌集到贖回可轉換票據所需的資金，而我們未來的債務可能會限制我們贖回與這種根本變化相關的可轉換票據的能力。

除契約所述的有限例外情況外，可換股票據持有人可要求吾等在根據契約作出基本變動後，以現金基本變動贖回價格贖回其可換股票據，贖回價格一般相等於就該等基本變動而贖回的可換股票據的本金，另加應計及未付利息(如有)。我們可能沒有足夠的可用現金或能夠在我們被要求贖回與根本變化相關的可轉換票據時獲得融資。此外，適用的法律、監管機構和管理我們其他債務的協議可能會限制我們在發生根本變化時贖回可轉換票據的能力。我們未能在需要時贖回與根本變化相關的可轉換票據，將構成契約項下的違約。契約下的違約或根本變化本身也可能導致根據管理我們的其他合併債務(如果有)的協議違約，這可能導致該其他債務立即得到全額償付。如果在任何適用的通知或寬限期之後加快償還該等其他債務，則我們可能沒有足夠的資金償還該債務和贖回與該根本變化相關的可轉換票據。

66

契約中的條款可能會推遲或阻止對我們的有利收購。

可轉換票據和契約中的某些條款可能會使第三方試圖收購我們變得更加困難或昂貴。例如，在某些情況下，接管將構成根本變化，票據持有人將有權要求我們將其可轉換票據贖回為現金。此外，如果接管構成了徹底的根本性變化，那麼我們可能會被要求暫時提高轉化率。在任何一種情況下，以及在其他情況下，我們在可轉換票據和契約下的義務可能會增加收購我們的成本，或者以其他方式阻止第三方收購我們或撤換現有管理層，包括在票據持有人或美國存託憑證或我們的普通股持有人可能認為有利的交易中。

可轉換票據的會計方法可能會對我們報告的財務狀況和業績產生不利影響。

可換股票據被視為具有外幣金融負債部分(“主”)的複合金融工具，以及與以外幣計價的固定數額的可轉換票據交換固定數量的我們自己的股份的書面期權有關的嵌入衍生工具(“衍生工具”)。衍生品與東道國的關係並不密切，因為它面臨着不同的風險，例如公司自身股價的波動。因此，衍生工具按公允價值通過損益單獨入賬。

主機的初始公允價值為按公允價值分離嵌入衍生工具後的剩餘金額，扣除主機組件應佔的交易成本。交易成本按照收益的分配比例分配給東道主和衍生品。衍生工具的交易成本立即在損益中確認為財務支出。

可換股票據本金金額與初始公允價值之間的差額採用實際利息法在可換股票據的預期年限內攤銷為利息支出。由於這一攤銷，我們預計為會計目的確認的可轉換票據的利息支出將大於我們將為可轉換票據支付的現金利息支出，這將導致報告的收入減少或報告的損失增加。這種會計處理導致的較低的報告收入或較高的報告損失可能會壓低我們普通股和可轉換票據的交易價格。

衍生品的公允價值不能根據活躍市場的報價或其他可觀察到的投入來計量，因此，衍生品是通過使用Black-Scholes期權定價模型來計量的，在該模型中，定價受到公司股價變化的影響。由於公允價值受本公司股價發展的影響，損益會因該等發展而出現波動，從而可能導致較低的報告收益或較高的報告虧損。這種會計處理所導致的較低的報告收入或較高的報告損失可能對美國存託憑證的交易價格產生負面影響。

此外，在我們的稀釋每股收益中反映作為可轉換票據基礎的美國存託憑證所代表的普通股的會計方法可能對我們的報告收益和財務狀況產生不利影響。我們預期，根據適用的會計原則，假設所有可換股票據均於報告期開始時(或較遲於可換股票據首次發行日期)轉換為美國存託憑證，則以可換股票據相關的美國存託憑證代表的普通股將反映在我們的攤薄每股收益中，除非結果為反攤薄。以這種方式計入可轉換票據可能會減少我們的稀釋後每股收益。

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與我們的普通股和美國存託憑證相關的風險

美國存託憑證的價格可能會波動，美國存託憑證持有人可能無法以或高於他們支付的價格轉售美國存託憑證。

美國存託憑證的交易價格一直並可能繼續高度波動，並可能因應各種因素而大幅波動，其中一些因素不是我們所能控制的。這些因素包括：

68

此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了可能與發行人的經營業績無關的極端波動。這些廣泛的市場波動可能會對美國存託憑證的交易價格或流動性產生不利影響。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者有時會對發行人提起證券集體訴訟。如果任何普通股或美國存託憑證持有人對我們提起這樣的訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用，我們高級管理層的注意力將從我們的業務運營中轉移，這可能會嚴重損害我們的財務狀況。訴訟中任何不利的裁決也可能使我們承擔重大責任。

美國存托股份持有人並不直接持有我們的普通股，也不擁有我們普通股持有人的權利。

丹麥法律管轄股東權利。我們的託管銀行紐約梅隆銀行是我們美國存託憑證相關普通股的持有者。我們、託管銀行和所有其他直接或間接持有美國存託憑證的人士之間的存款協議規定了美國存托股份持有人的權利以及託管銀行的權利和義務。此外，我們的存託機構向我們的美國存託憑證持有人收取一定的費用。

美國存托股份持有者可能無法行使對其美國存託憑證相關普通股的投票權。

美國存託憑證持有人只能根據存款協議的規定，而非作為本公司的直接股東，才可就該等美國存託憑證所代表的普通股行使投票權。存管協議規定，在收到吾等普通股持有人任何會議的通知後，託管銀行將指定一個記錄日期，以確定有權就行使投票權發出指令的美國存托股份持有人。在及時收到我方的通知後，如果我方提出要求，託管機構應在記錄日期向持有人分發(1)我方發出的會議通知或徵求同意或委託書，以及(2)關於持有人發出指示的方式的聲明。然而，我們可能不會要求託管銀行分發這些信息，因為這些信息可能會有效地限制美國存托股份持有人直接對其美國存託憑證相關普通股進行投票的能力。

美國存托股份持有者可以指示其美國存託憑證的託管人對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。否則，美國存托股份持有人將無法行使投票權，除非他們撤回所持美國存託憑證相關的普通股。然而，他們可能不會提前足夠長的時間知道會議的情況，以至於無法撤回這些普通股。如果我們向美國存托股份持有人尋求指示，託管銀行將在接到我們的及時通知後，通知美國存托股份持有人即將進行的投票，並安排將我們的投票材料遞送給美國存托股份持有人。我們不能保證美國存托股份持有人將及時收到投票材料，以確保這些持有人可以指示託管機構投票其美國存託憑證相關的普通股，或撤回其美國存託憑證相關的普通股，以便他們可以直接投票該等股票。如果託管銀行未能及時收到美國存托股份持有人的投票指示，託管銀行可以委託吾等指定的人士對美國存託憑證相關普通股進行投票。此外，保管人及其代理人對未能執行表決指示或執行表決指示的方式不負責任。這意味着美國存托股份持有人可能無法行使任何投票權，如果作為其美國存託憑證基礎的普通股沒有按照他們的要求投票，美國存托股份持有人可能無能為力。

69

美國存托股份持有者在轉讓其美國存託憑證和撤回相關普通股方面可能受到限制。

美國存託憑證證明的美國存託憑證可以在存託機構的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其賬簿。當我們的賬簿或託管銀行的賬簿關閉時，託管銀行一般可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，或者在我們或託管銀行認為出於法律、政府或政府機構的任何要求、根據託管協議的任何條款或由於美國存托股份持有人有權註銷其美國存託憑證並撤回相關普通股的任何其他原因而適宜這樣做的任何時間，託管銀行可以拒絕交付、轉讓或登記轉讓美國存託憑證。美國存託憑證的註銷和相關普通股的撤回可能會出現暫時的延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股轉讓被阻止，以允許在股東大會上投票，或者我們正在支付普通股的股息。此外，當美國存托股份持有人欠下手續費、税費和類似費用的錢，並且為了遵守適用於美國存託憑證或普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，支付寶持有人可能無法註銷其美國存托股份並提取相關普通股。

如果我們在未來的融資中發行股票或美國存託憑證，美國存託憑證的股東或持有人可能會立即遭受稀釋，因此，我們的美國存託憑證的價格可能會下降。

我們可能會不時以低於美國存託憑證交易價的價格增發股票或美國存托股份。因此，我們的美國存託憑證的股東和持有者將在以該折扣發行美國存託憑證時立即遭遇攤薄。此外，當機會出現時，我們可能會在未來進行融資或類似的安排，包括髮行債務證券、優先股、美國存託憑證或普通股。如果我們發行可轉換為我們股本的股票或證券，我們的普通股東和美國存託憑證持有人將遭受額外的稀釋，因此，我們的美國存託憑證的價格可能會下降。

在公開市場上出售我們的大量普通股或美國存託憑證可能會導致美國存託憑證價格下跌。

如果我們的現有股東或美國存託憑證持有人在公開市場上出售或表示有意出售相當數量的普通股或代表我們普通股的美國存託憑證，我們的美國存託憑證的交易價格可能會下降。如果我們的已發行認股權證獲行使或美國存托股份受制於受限股票單位歸屬，額外普通股或美國存託憑證可能在各種歸屬附表的條文及證券法第144條及第701條所容許的範圍內，有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股或美國存託憑證在公開市場出售，或者如果人們認為它們將被出售，美國存託憑證的交易價格可能會下降。這些證券持有人出售任何證券，都可能對美國存託憑證的交易價格產生負面影響。

我們的主要股東和高級管理層擁有我們相當大比例的股份，並能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年2月1日，我們的高級管理層、董事會成員、5%或以上股本的持有人及其各自的關聯公司實益擁有我們約70.6%的未償還有表決權證券。關於確定一個實體或個人實益擁有的股份數量的信息，見“項目7A.大股東和關聯方交易--大股東”。因此，這些證券持有人有能力單獨或共同投票決定和/或顯著影響提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉和罷免董事會成員、支付股息、修改我們的組織章程，包括更改我們的股本或任何合併、分立、清算和類似交易。這可能會阻止或阻止我們的股東或美國存托股份持有人可能認為符合他們作為美國存託憑證股東或持有人的最佳利益的對我們普通股或美國存託憑證的主動收購建議或要約。此外，這羣股東可能有能力控制我們的管理和事務。所有權的這種控制和集中可能會影響美國存託憑證的市場價格，並可能阻礙某些類型的交易，包括涉及吾等實際或潛在的控制權變更(無論是通過合併、合併、接管或其他業務合併)的交易，否則可能會對美國存託憑證的市場價格產生積極影響。

70

我們股東的權利可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利。

我們的公司事務由我們的公司章程和管理在丹麥註冊的公司的法律管理，包括《丹麥公司法》。股東的權利和董事會成員的責任可能與受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東的權利和義務不同。在履行職責時，丹麥法律要求我們的董事會考慮我們公司、其股東和債權人的利益。其中一些股東的利益可能與我們股東的利益不同，或者不同於我們股東的利益。

對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。

我們是根據丹麥法律註冊成立的。我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們的董事會成員和員工有很大一部分居住在美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件，或在美國法院執行鍼對他們或我們的判決，包括根據美國證券法的民事責任條款作出的判決。

美國和丹麥目前沒有一項條約規定相互承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在丹麥得到承認或執行。為了獲得在丹麥可執行的判決，被美國法院做出最終和決定性判決的一方將被要求向丹麥有管轄權的法院提出索賠。該方當事人可向丹麥法院提交美國法院作出的最終判決。如果丹麥法院認定美國法院的管轄權基於國際上可以接受的理由，並且遵守了適當的法律程序，則丹麥法院原則上應使美國法院的判決具有約束力，除非該判決違反丹麥的公共政策原則。丹麥法院可能會拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外，丹麥法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額，並僅在必要時才承認損害賠償，以補償實際損失或損害。美國法院在丹麥的判決的執行和承認完全受《丹麥司法管理法》的規定管轄。

基於上述條約的缺失，美國投資者可能無法針對我們或我們的董事會成員、我們的執行董事會成員、我們的高級管理層或本文中提到的身為丹麥或美國以外國家居民的某些專家，執行在美國法院獲得的任何民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

71

作為一家外國私人發行人，我們不受美國委託書規則的約束，也不受某些交易所法案報告義務的約束，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

作為一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司，我們根據《交易法》進行報告。由於我們符合交易法規定的境外私人發行人資格，並且雖然我們在此類事項上受丹麥法律法規的約束，並打算每季度向美國證券交易委員會提供財務信息，但我們不受交易法中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括(I)交易法中規範就根據交易法註冊的證券徵求委託書、同意書或授權的條款；(Ii)交易法中要求內幕人士提交其股權和交易活動的公開報告的條款，以及從短時間內進行的交易中獲利的內幕人士的責任；以及(Iii)《交易法》規定的規則，要求在發生指定的重大事件時，向美國證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的Form 10-Q季度報告，或Form 8-K的當前報告。此外，外國私人發行人在每個財年結束後四個月之前不需要提交Form 20-F年報，而作為大型加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後60天內提交Form 10-K年報。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束，該條例旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。因此，我們的股東和我們美國存托股份的持有者可能無法獲得與非外國私人發行人公司股東相同的保護。

我們作為“外國私人發行人”的身份使我們可以採用IFRS會計原則，這不同於美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)下的會計原則。

我們已根據國際會計準則理事會發布的國際財務報告準則和歐盟通過的國際財務報告準則採納並列報了我們的綜合財務報表。國際財務報告準則是國際公認的會計準則體系，美國以外的許多公司都使用該準則編制財務報表；美國證券交易委員會允許像我公司這樣的外國私人發行人根據國際財務報告準則而不是美國公認會計準則編制和提交財務報表。《國際財務報告準則》的會計準則與美國公認會計準則不同，而《美國證券交易委員會》規則並不要求我們提供國際財務報告準則與美國公認會計準則的對賬。不熟悉《國際財務報告準則》的投資者可能會誤解我們合併財務報表中的某些信息。因此，我們建議我們的合併財務報表的讀者熟悉IFRS會計準則的規定，以更好地理解這兩套準則之間的差異。

作為一家外國私人發行人，並在納斯達克全球精選市場的上市要求允許的情況下，我們依賴於某些母國治理做法，而不是納斯達克全球精選市場的公司治理要求。

作為境外私人發行人，按照納斯達克全球精選市場的上市要求，我們依託的是母國治理要求及其下的某些豁免，而不是依賴於納斯達克全球精選市場的公司治理要求。例如，針對美國國內發行人的納斯達克上市規則要求上市公司擁有獨立的董事會多數成員，並要求董事對高管薪酬、董事會成員提名和公司治理事宜進行獨立監督。然而，作為一家外國私人發行人，雖然我們打算遵守這些要求，但我們被允許遵循母國的做法來代替上述要求。丹麥法律並不要求本公司董事會的多數成員必須由獨立董事組成，或設立薪酬委員會或提名及公司管治委員會，因此本公司的董事會未來可能不會包括獨立董事，或委任的獨立董事人數少於受納斯達克上市規則約束時所需的人數，或他們可能決定不設立薪酬委員會或提名及公司管治委員會符合吾等的利益，或由不符合納斯達克上市規則的做法管治該等委員會。由於我們董事會的多數成員可能不是獨立董事，因此，如果我們決定依賴外國私人發行人的豁免，不受納斯達克上市規則的約束，那麼我們董事會的做法可能會與獨立董事佔多數的董事會的做法不同，因此，未來我們公司的管理監督可能比我們受制於納斯達克上市規則時更加有限。我們打算在以下方面遵循母國的做法, 一般適用於股東大會的法定人數要求。

72

此外，丹麥法律並無對徵求代表委任代表的監管制度，而邀請代表委任代表並非丹麥普遍接受的商業慣例，因此我們的做法與納斯達克上市規則第5620(B)條的要求有所不同。此外，我們的股東已授權我們的董事會發行證券，包括與收購另一家公司的股份或資產、建立或修訂基於股權的員工薪酬計劃、我們控制權的變更、以市價或低於市價的配股、某些私募和發行可轉換票據等特定事件有關的證券。在此程度上，我們的做法與納斯達克第5635條的要求不同，後者一般要求發行人在與此類活動相關的證券發行時獲得股東批准。因此，我們美國存托股份的股東和持有者可能不會得到受這些納斯達克要求約束的公司股東所享有的相同保護。

我們可能會失去外國私人發行人的身份，這將要求我們遵守《交易法》的國內報告制度，並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。

我們有資格作為外國私人發行人，因此我們不需要遵守適用於美國國內發行人的交易所法案的所有定期披露和當前報告要求。自2023年6月30日起，我們可能不再是外國私人發行人，這將要求我們遵守自2024年1月1日起適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位，(A)我們的大部分普通股或美國存託憑證必須由非美國居民直接或間接擁有，或(B)(I)我們的大多數高管或董事可能不是美國公民或居民，(Ii)我們50%以上的資產不能位於美國，(Iii)我們的業務不得主要在美國境內管理。如果我們失去了這一地位，我們將被要求遵守《交易法》報告和其他適用於美國國內發行人的要求，這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。我們也可能被要求根據美國證券交易委員會和納斯達克的各種規則改變我們的公司治理做法。根據美國證券法，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。因此，我們預計，失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動非常耗時和昂貴。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規則和法規, 這將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，我們可能被要求接受保險減少或產生更高的保險成本。這些規章制度還可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員和高級管理層成員。

我們目前不打算為我們的普通股或美國存託憑證支付股息，因此，我們的股東和美國存托股份持有人獲得投資回報的能力將取決於美國存託憑證或我們的普通股價格的升值。

在可預見的未來，我們目前不打算為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算將未來的收益(如果有的話)用於投資，為我們的增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們的股東和美國存托股份持有者不太可能從他們的投資中獲得任何股息。由於我們不打算分紅，我們的股東和美國存托股份持有者從他們的投資中獲得回報的能力將取決於我們美國存託憑證未來的市場價值是否升值。不能保證我們的普通股或美國存託憑證會升值，甚至維持我們持有者收購它們時的價格。

73

投資者應該意識到，根據丹麥公司法和我們的公司章程，我們的股東和美國存託憑證持有人享有的權利在某些方面與根據適用的美國聯邦和州法律通常給予美國公司股東的權利不同。

根據丹麥公司法，除非在某些有限的情況下(要求至少有25%的股東投票支持並出席股東大會)，否則我們的股東不得要求查閲我們的公司記錄，而根據特拉華州公司法，任何股東，無論其持股規模如何，都可以要求查閲我們的公司記錄。丹麥有限責任公司的股東也不能發起派生訴訟，這是美國公司股東通常可以獲得的補救措施，以強制執行我們公司的權利，除非我們自己執行此類權利，但在有限情況下董事會成員或管理責任的某些情況下除外。此外，我們的大多數股東可以免除董事會成員或經理對我們可能有的任何責任的要求，包括如果該董事會成員或經理的行為不誠實或違反了他或她的忠誠義務，並且只有在出席相關股東大會的股東中至少有10%的少數股東反對該決定，股東才可以代表我們的公司提起衍生訴訟。相比之下，大多數美國聯邦和州法律禁止公司或其股東完全免除董事會成員的責任，如果該董事會成員的行為不誠實或違反了該董事會成員對我們公司的忠誠義務。此外，從丹麥公司向外國公司和個人分配股息可能需要繳納不可退還的預扣税，根據接受股東居住的國家的税法，出於税收目的，這可能不能抵扣或抵扣。此外，在丹麥破產法下，作為債權人的權利可能沒有在美國法律或其他破產法下那麼強大, 因此，與包括美國債務人在內的類似案件相比，在我們公司破產的情況下，債權人可能會追回較少的債務。此外，使用由累計税收赤字組成的税收資產要求我們能夠產生正的應税收入，並可能受到丹麥税法未來修正案的限制。此外，根據適用的丹麥法律，Ascendis Pharma A/S回購普通股或美國存託憑證可能會對公司或股東造成不利的税務後果。最後，在企業合併的情況下，丹麥公司法可能不會提供等同於根據適用的美國法律通常給予美國公司股東的評估權。一方面，由於丹麥公司法和我們的公司章程以及美國聯邦和州法律之間的這些差異，另一方面，在某些情況下，股東和美國存托股份持有人作為我們公司的股權持有人可能得到的保護少於他們作為美國公司股東的保護。

本公司普通股或美國存託憑證的持有人可能無法行使其優先認購權，並可能在未來發行本公司股份時遭受股權攤薄。

根據丹麥公司法，我們的股東在發行普通股時享有優先認購權，僅限於現金對價，而不是在以非現金出資或債務轉換髮行股票的情況下。即使在以現金支付方式發行股份時，股東的優先認購權亦可由股東在本公司股東大會上通過決議案予以撤銷，及/或股份或美國存託憑證可根據授予董事會的授權而發行，據此董事會可撤銷股東的優先認購權。該等股份或美國存託憑證可以高於或按市價發行。此外，股東可能無法及時或根本無法行使股東的優先購買權，除非股東遵守《丹麥公司法》和股東所在司法管轄區的適用法律。此外，根據美國證券法，美國居民可以限制在我們公司未來增資時使用優先認購權。因此，如果未來發行股票或美國存託憑證，該等股東或美國存托股份持有人持有的美國存託憑證的持股或持有量可能被大幅稀釋。股份或美國存託憑證可按供股時市價折讓發行，惟決議案須獲出席股東大會之表決及所代表股本三分之二通過，而在該等情況下，對行使優先認購權能力之限制可能會大幅稀釋有關股東或美國存托股份持有人所持普通股或美國存託憑證之價值。根據我們公司章程中的有效授權，董事會也可以進行配股。

74

然而，我們在美國的美國存托股份持有人無權行使或出售與他們所代表的普通股相關的優先認購權，除非我們根據證券法登記優先認購權以及與優先認購權相關的證券，或者獲得豁免登記要求。此外，存款協議規定，除非向美國存托股份持有人分發權利或權利和任何相關證券均已根據證券法登記或根據證券法豁免登記，否則託管機構不會向美國存托股份持有人提供權利。此外，如果我們向普通股持有人提供現金或股票股息的選擇權，根據存款協議，託管人可能要求我們提供令人滿意的保證，即向美國存託憑證持有人提供要約不要求在向美國存託憑證持有人提供選擇權之前根據證券法登記任何證券。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交登記聲明，或努力使該登記聲明宣佈生效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。因此，美國存托股份持有人可能無法參與我們的配股或選擇以股票形式收取股息，並且他們所持股份可能會被稀釋。此外，如果託管銀行無法出售未行使或未分發的權利，或者出售不合法或不合理可行的權利，它將允許權利失效，在這種情況下，我們的股東和美國存托股份持有人將不會從這些權利中獲得任何價值。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的普通股或美國存託憑證發表不利或誤導性的意見，美國存託憑證的價格和交易量可能會下降。

美國存託憑證的交易市場可能會受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的業務模式、我們的知識產權或ADS的表現發表了不利或誤導性的意見，或者如果我們的商業銷售、臨牀試驗或運營結果未能達到分析師的預期，ADS的價格可能會下降。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致美國存託憑證的價格或交易量下降。

在本納税年度和未來納税年度，出於美國聯邦所得税的目的，我們可能是“被動型外國投資公司”，這可能會給美國投資者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據經修訂的1986年《國內税收法典》(下稱《守則》)和美國財政部條例，被動外國投資公司(“PFIC”)地位的確定是具體事實的，一般在有關納税年度結束後才能作出。根據我們的市值以及我們的收入、資產和業務的構成，我們認為在截至2022年12月31日的納税年度內，我們不是美國聯邦所得税方面的PFIC。然而，這是一個事實決定，PFIC規則的應用在幾個方面都存在不確定性，我們不能向您保證我們在任何課税年度都不會成為PFIC。一家非美國公司將被視為任何納税年度的PFIC，條件是：(1)非美國公司在該納税年度的總收入中至少有75%是被動收入(見守則相關規定)，或(2)該年度至少50%的資產價值(通常基於資產季度價值的平均值)可歸因於產生或持有用於產生被動收入的資產。必須在每個課税年度單獨確定我們是否為PFIC(在每個此類課税年度結束後)。如果在任何課税年度內，美國持有人(如“美國聯邦所得税對美國持有人的重要影響”所界定)持有普通股或美國存託憑證，則該美國持有人可能會受到不良税務後果的影響，包括(I)將處置收益的全部或部分作為普通收入處理，(Ii)就該收益和某些股息收取利息費用，以及(Iii)遵守某些報告要求。雖然我們不認為我們在截至12月31日的納税年度內是美國聯邦所得税的PFIC, 2022年，《外國投資委員會規則》的適用在若干方面存在不確定性。我們是否會在任何一年成為PFIC取決於我們的收入和資產的構成，以及我們資產的相對公平市場價值，我們預計這些價值可能會隨着時間的推移而發生很大變化。此外，由於我們的資產(包括未登記商譽)在資產測試中的價值通常將參考美國存託憑證的市場價格來確定，因此我們的PFIC地位在很大程度上將取決於美國存託憑證的市場價格，而市場價格可能會大幅波動。出於這些原因，我們不能向您保證，在任何課税年度，我們都不會成為PFIC。

75

強烈敦促每一位美國持有者就這些問題諮詢其税務顧問。見“附加信息-税收-材料美國聯邦所得税對美國持有者的影響”。

如果一名美國人被視為至少擁有我們普通股或美國存託憑證的10%，該持有者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。

如果美國持有者(如“第10項E.附加信息-税務-材料美國聯邦所得税對美國持有者的後果”中所定義的)如果被視為(直接、間接或建設性地)擁有我們普通股或美國存託憑證至少10%的價值或投票權，該美國股東將被視為我們集團中每一家“受控外國公司”的“美國股東”。由於我們的集團包括一個或多個美國子公司，我們的某些非美國子公司將被視為“受控制的外國公司”(無論我們是否被視為“受控制的外國公司”)。“受控外國公司”的“美國股東”可能被要求每年報告一次，並在其美國應納税所得額中按比例計入“F分項收入”、“全球無形低税收入”和“受控外國公司”對美國房地產的投資，無論我們是否進行任何分配。不遵守這些報告義務可能會使“美國股東”受到鉅額罰款，並可能阻止該股東應提交報告的年度的美國聯邦所得税申報單的訴訟時效。進一步, 就“受控制的外國公司”而言，作為“美國股東”的個人一般不會被允許給予屬於美國公司的“美國股東”某些税收減免或外國税收抵免。我們不能保證我們將協助投資者確定我們的任何非美國子公司是否被視為“受控外國公司”，或該投資者是否被視為任何此類“受控外國公司”的“美國股東”。此外，我們不能保證我們將向任何“美國股東”提供履行上述報告和納税義務所需的信息。美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則在他們對我們的普通股或美國存託憑證的投資中的潛在應用。

第4項有關公司的資料

我們於2006年9月根據丹麥王國法律成立，是一傢俬人有限責任公司(安帕塞爾斯卡布，或APS)，然後轉型為上市有限責任公司(阿克提塞爾斯卡布，或A/S)，自2007年12月17日起生效。在這次轉換中，我們的法定名稱從Ascendis Pharma APS改為Ascendis Pharma A/S。我們於2007年12月開始運營，與收購發明我們的Transcon技術的公司Complex BiosSystems GmbH有關。

我們的註冊辦事處和主要執行辦公室位於丹麥Hellerup的Tuborg Boulevard 12，DK-2900 Hellerup，我們的電話號碼是+45 70 22 22 44。我們在美國的代理是Ascendis Pharma，Inc.。我們的公司網站是www.ascendispharma.com。我們網站上的信息或可以通過我們網站訪問的信息不是也不應該通過引用的方式納入本年度報告或我們提交或提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的任何其他報告中。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上交易，代碼為“ASND”。

美國證券交易委員會保留了一個互聯網站www.sec.gov，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。

有關我公司發展的更多信息，請參見“項目4B.公司信息--業務概述”。有關公司資本支出的更多信息，請參閲項目5A.經營和財務回顧及展望--經營業績。

76

概述

我們正在應用我們的創新TRANCON平臺來建立一家領先的、完全整合的全球生物製藥公司，專注於為患者的生活帶來有意義的改變。在患者、科學和激情的核心價值觀的指導下，我們使用TransCON技術來創造新的、可能是同類中最好的治療方法。

我們的願景

正如2019年1月宣佈的那樣，願景3x3是我們的願景，即打造一家領先的全面整合的全球生物製藥公司，並通過多種方法實現可持續增長。這包括：

我們的候選產品將我們的Transconn技術與經過臨牀驗證的母藥和途徑相結合，目標是優化療效、安全性、耐受性和便利性。

我們將這些技術與經過臨牀驗證的母藥或使用我們的算法的路徑相結合，目標是創造出有潛力成為內分泌學、罕見疾病、腫瘤學和眼科領域最佳候選產品的產品。此外，我們計劃將該算法應用於新的治療領域的產品創新。我們相信，我們的產品創新方法可能會降低與傳統藥物開發相關的風險，我們的TransCON技術已經通過迄今已完成的非臨牀和臨牀項目進行了驗證。

用於產品創新的Ascendis算法

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當我們將我們的TransCON技術應用於經過臨牀驗證的母藥或途徑時，我們可能會受益於已建立的臨牀安全性和有效性數據，我們認為這比傳統藥物開發增加了成功的可能性。如上所述，我們的產品創新算法專注於識別以下適應症：具有未滿足的醫療需求、具有經過臨牀驗證的母藥或途徑、適用於我們的Transconn技術、具有創建明顯差異化產品的潛力、具有潛在的已建立的開發路徑並具有滿足巨大市場的潛力。

我們目前在內分泌學、罕見病和腫瘤學領域的臨牀開發中擁有一種上市產品和五種候選產品的多樣化組合，我們正在努力將我們的TransCON技術平臺應用於其他治療領域，包括眼科。

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Transcon產品和候選產品管道

截至2022年12月31日，我們的知識產權組合包括282項已頒發專利和約520項專利申請，這些專利申請涉及我們候選產品的物質組成、工藝、配方和/或使用方法，包括特定於產品的設備和核心Transcon技術。除了我們在本報告中提到的授予Visen PharmPharmticals(“Visen”)的權利外，我們對我們的Transcon技術擁有全球權利，並且不對我們的Transcon技術、Transcon hGH或我們的任何其他候選產品承擔任何第三方特許權使用費或里程碑付款義務。雖然我們的Transcon前體藥物可能包含已經批准的母藥，但Transcon hGH和我們的每個其他候選產品是一個新的分子實體，因此有資格獲得新的知識產權，包括新的物質組成專利。

全球商業化戰略

如果獲得批准，我們將在全球建立TRANCON候選產品的商業化，以滿足患者未得到滿足的醫療需求。我們已經在美國建立了一個多方面的組織，以支持SKYTROFA正在進行的商業化，這也將成為未來在美國推出內分泌罕見疾病產品的基礎。我們正在擴大我們在歐洲的業務，從計劃在德國推出SKYTROFA開始，並通過在其他國家建立分銷渠道來擴大我們在歐洲的業務。在其他市場，我們計劃通過擁有當地專業知識和基礎設施的合作伙伴建立商業存在。

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Transcon技術公司

概述

我們的TransCON技術旨在結合傳統前藥和緩釋技術的優點，以解決其他方法中看到的延長藥物在體內作用持續時間的根本限制，目標是開發基於有效性、安全性、耐受性和便利性的高度差異化的候選產品。除了保留母藥的原始作用模式並可能支持每天至六個月或更長時間的劑量頻率外，我們相信隨着時間的推移可預測的釋放可以改善治療效果，增加臨牀開發成功的可能性，並提供知識產權好處。

轉膠蛋白分子有三個組成部分：母體藥物，保護它的惰性載體，以及暫時結合兩者的連接體。當結合時，載體失活並保護母體藥物不被清除。當注射到體內時，生理pH和温度條件以可預測的釋放方式啟動活性的、未經修飾的母體藥物的釋放。根據我們使用的轉運子載體的類型，我們可以設計我們的轉運子前體藥用於持續的局部或全身給藥。

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Transcon技術組件

轉運蛋白攜帶者

我們的TransCON技術包括兩個載體平臺，可用於提供持續的局部或系統性藥物暴露。這些生物相容的載體平臺包括我們的跨系統載體和我們的跨Conn局部化載體，它們是自消除水凝膠。我們的載體通過屏蔽效應來滅活和保護藥物，這可以防止母藥的快速排泄和降解，並帶來改善注射部位耐受性、減少全身不良反應和低免疫原性的好處。

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反義蛋白連接子

我們的可逆轉子連接子旨在實現包括蛋白質、多肽和小分子在內的多種治療藥物與我們的轉子載體的瞬時結合。我們有一個可應用於各種類型母體藥物的大型轉接子連接物庫，可定製以潛在地實現半衰期延長，從而實現每日、每週、每月和半年給藥，併為每個候選產品定製潛在的藥代動力學曲線，以優化潛在的治療效果。轉接子連接體通過一種稱為分子內輔助切割的過程進行自我切割，這會導致連接體釋放未經修飾的母體藥物。我們可以通過改變連接物的結構來根據給定的治療適應症和母體藥物來定製連接物的釋放特性。我們認為，我們連接體的自我切割過程避免了傳統前藥技術的許多缺點，傳統前藥技術通常依賴於代謝過程，如酶降解，將前藥轉化為活性藥物。前藥在這些過程中的代謝轉化率在不同患者之間可能不同，甚至在同一患者的不同組織中也可能不同。因此，傳統的前藥並不總是提供可預測的母藥釋放。我們的轉接子連接體旨在以受生理pH和温度條件控制的預定速率釋放未經修飾的活性母體藥物，這些條件在體內受到嚴格控制。因此，我們相信我們可以設計我們的前藥，以可預測的速度釋放未經修飾的母藥。

母體藥物

我們的TransCON技術適用於廣泛的治療類別，目前被用於創造基於蛋白質、多肽和小分子的潛在最佳長效候選產品。通過主要關注已得到臨牀驗證的生物靶標，我們可以利用有關靶標活動的現有知識。基於這種選擇性的方法，我們知道為了最佳的療效和安全性，我們必須在體內維持什麼藥物水平，我們可以設計我們的Transcon前體藥物的釋放半衰期和給藥頻率，以保持這些水平，以達到預期的藥理效果。我們在一個候選產品在非臨牀模型中顯示出所需的配置文件後，將其轉移到開發中。此外，基於臨牀前動物模型和臨牀療效之間已建立的轉換關係，我們相信在動物模型中產生的實驗結果對臨牀結果具有很高的預測性，並降低了我們的跨CON前藥的開發風險。這一戰略旨在降低風險並提高生產率。

這種方法使我們能夠產生一系列候選產品，以滿足大量未得到滿足的醫療需求，併成為我們公司重要收入的潛在來源。由於我們的TransCON技術利用了經過臨牀驗證的母體藥物或途徑，我們相信，與沒有建立生物學基礎的藥物化合物的開發相比，我們可能會從更高的開發和監管成功率中受益。

Transcons產品-內分泌學罕見疾病

反式生長激素

重組人生長激素的市場機遇

GHD是一種嚴重的孤兒疾病，對兒童和成人都有影響。GHD兒童的特點是身材矮小、代謝和心血管異常、認知缺陷和生活質量差。成人GHD與肥胖或脂肪量增加以及精神認知、心血管、肌肉、代謝和骨骼異常有關。目前治療生長激素缺乏症的標準是每天皮下注射生長激素，一種重組人生長激素(“hGH”)。HGH的日常治療已被證明可以促進兒童的生長髮育，並改善代謝效應，包括減少肥胖和改善兒童和成人的心血管健康。這些每日的hGH療法已被證明是安全和耐受性良好的。

在符合治療要求的GHD兒童和成人中，每天皮下注射hGH都能改善身體成分參數、骨密度、心血管結果和生活質量。完全堅持每日hGH治療方案的生長激素缺乏症兒童成年後可能達到與其家庭成員和國家標準相當的身高。

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Kaplowitz等人在2021年發表的一篇論文中報道，儘管每天接受hGH治療有明顯的好處，但許多GHD患者沒有得到充分的治療，堅持治療仍然是一個挑戰。在管理型醫療與專科藥學雜誌。觀察性回顧隊列分析利用了來自兩個數據庫的管理索賠數據，這些數據涉及20,000多名被診斷為GHD的兒科患者。大約68%的商業患者和大約63%的醫療補助患者接受了每日生長激素治療，而大約32%的商業患者和大約37%的醫療補助患者沒有接受治療。此外，以覆蓋天數的比例衡量的平均依從性在商業隊列中約為60%，在醫療補助隊列中約為50%，其定義是在隨訪期內任何每日生長激素處方覆蓋的天數。只有32%的商業患者和18%的醫療補助患者報告遵從率超過80%。

減少注射頻率與更好的依從性相關，因此可能會改善每天注射hGH依從性較差的兒童患者的身高速度(HV)。如下圖所示，與依從性高的患者相比，每週少注射兩次或更多的患者，其HV標準偏差評分(“HVSDS”)的變化在臨牀上是相關的減少。更大的HVSD意味着更快的增長：

圖：合規性差對增長反應的負面影響.每週不注射兩次或兩次以上的患者身高速度顯著降低；N=175。(Cutfield等人，2011)

自1981年推出hGH以來，一些世界上最大的製藥公司已經開發並現在銷售每日處方的hGH產品。目前在美國銷售的所有日常hGH產品，Norditropin®(諾和諾德A/S)，Humtrepe®(禮來公司)，Nutroin AQ®(基因泰克)，吉諾託品®(輝瑞)，佐瑪克頓®(Ferring製藥公司)和全能繩®(Sandoz GmbH)，含有未經修飾的生長激素(HGH)，通過皮下注射給藥。全球每日hGH產品市場由諾和諾德、輝瑞、禮來、Sandoz、默克KGaA和羅氏主導，它們總共佔據了全球市場份額的大部分。

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兒童hGH的主要適應症是GHD、特發性矮小、慢性腎臟疾病、Prader-Willi綜合徵、小於胎齡兒和Turner綜合徵。在成人中，hGH的主要適應症包括生長激素缺乏症和艾滋病導致的體重減輕。我們估計，兒科適應症佔整個生長激素市場的90%，其中約一半用於生長激素缺乏症。

目前市場上銷售的hGH產品的全球年銷售額目前估計約為40億美元。我們相信，每週一次的hGH產品具有與每日hGH產品相同的療效、安全性和耐受性，存在着重要的市場機會。

長效生長激素療法的競爭格局

自20世紀90年代以來，製藥行業採用了各種方法來開發長效生長激素產品，以減輕患者每天注射的負擔，並提高患者對給藥方案的依從性。這些方法通常分為兩類：未修飾的生長激素(HGH)和永久修飾的生長激素：

諾和諾德已在美國、日本和歐盟獲得每週一次的Somapacitan(SOGROYA)的監管批准，用於替代成人GHD患者的內源性生長激素，並提交了營銷申請，尋求在美國、日本和歐洲批准Somapacitan用於兒童GHD。

輝瑞(與OPKO Health Inc.合作)已獲得歐盟、加拿大、澳大利亞、日本、臺灣、阿拉伯聯合酋長國和巴西用於兒科GHD的每週一次的生長激素(NGENLA)的監管批准。2022年1月，輝瑞(與OPKO Health合作)宣佈，美國食品和藥物管理局(FDA)發佈了一份完整的針對生長激素的生物製品許可證申請(BLA)的回覆信。

由基因科學制藥有限公司(金特隆)開發的永久聚乙二醇化長效生長激素在中國和生長曲平生物製劑(LB03002)在韓國有售。其他基於永久性修改的實驗性生長激素療法正處於不同公司的臨牀開發階段，包括基因科學制藥有限公司、Genexine Inc.、天境生物和JCR製藥有限公司。

我們的解決方案：TransconhGH

TransconhGH是生長激素的長效前藥，由未經修飾的生長激素瞬時結合到載體和專有接頭上。TransconhGH的設計目的是通過釋放相同的重組生長激素分子生長激素，保持與日常治療相同的作用模式，生長激素是廣泛證明的日常hGH治療中使用的，也是目前的護理標準。

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2021年8月25日，FDA批准了TransconhGH，其品牌名為SKYTROFA®治療體重至少11.5千克、因內源性生長激素分泌不足而出現生長障礙的一歲及以上兒科患者(又稱生長激素缺乏症)。SKYTROFA是FDA批准的第一個通過持續釋放一週來提供生長激素或生長激素的產品。

FDA批准SKYTROFA(LONAPEGHOMA-TCGD)是基於3期身高試驗的結果，該試驗是一項為期52周的全球、隨機、開放、主動對照、平行分組試驗，比較了每週一次的跨基因hGH與每日一次的生長激素(吉諾託品)®)治療--患有生長激素缺乏症的幼稚兒童。主要終點是每週一次的SKYTROFA和每日一次的hGH治療組52周的年化身高速度(“AHV”)。其他終點包括不良事件、注射部位反應、抗hGH抗體的發生率、年化身高速度、身高標準差得分的變化、患有IGF-1抑鬱的受試者的比例(0.0至+2.0)、受試者的PK/PD

我們認為，與每日使用的生長激素相比，SKYTROFA(LONAPEGSOM-TCGD)可為患者提供更多益處：

2022年1月11日，歐盟委員會批准SKYTROFA(LONAPGROFA)作為每週一次的皮下注射，用於治療因內源性生長激素分泌不足而患有生長障礙的3至18歲兒童和青少年。SKYTROFA以TransconhGH的名稱開發。

2019年10月，我們收到歐盟委員會的孤兒指定(OD)，用於GHD的Transcon hGH。OD適用於(1)用於治療、預防或診斷危及生命或慢性衰弱的疾病的醫療產品，(2)條件是(A)該疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)該產品在沒有孤兒身份帶來的好處的情況下，不會在歐盟產生足夠的回報以證明投資是合理的，以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法被授權在歐盟上市(或者如果存在這樣的方法，該產品將比現有治療方法提供顯著的額外好處)。我們在2020年4月從FDA獲得了治療生長激素缺乏症的孤兒藥物名稱(“ODD”)。

兒童生長激素缺乏症患者的3期身高試驗結果

身高試驗是一項隨機、開放標籤、主動對照的第三階段登記試驗，納入了161名以前沒有接受過治療的GHD兒童。受試者接受每週一次的TransconhGH(0.24 mg/kg/周)或每日注射吉諾託品®每日34微克/公斤(0.24毫克/公斤/周)，按2：1隨機分配。主要終點是52周時的AHV，對兩個治療組之間的差異進行非劣勢分析，如果滿足非劣勢，則進行優勢測試。兩名受試者，每組各一名，在最後一次探視之前退出了試驗。

結果顯示，在52周時，每週一次的hGH轉運組在AHV的主要終點上優於每日一次的hGH組。在使用ANCOVA模型的最小二乘均值(“LS均值”)對意向治療人羣的初步分析中，轉運蛋白hGH與11.2 cm/年的AHV相關，而每天hGH的AHV為10.3 cm/年。治療差異為0.86 cm/年，95%可信區間為0.22~1.50 cm/年。反式hGH的AHV顯著大於每日hGH(p=0.0088)。

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試驗結果表明，TransconhGH總體上是安全和耐受性良好的，不良事件與每日hGH治療觀察到的類型和頻率一致，試驗的不同藥物之間具有可比性。兩組患者均未觀察到與研究藥物相關的嚴重不良反應。在兩組患者中均未觀察到導致停用研究藥物的緊急不良事件。

TransconhGH在兒童生長激素缺乏症患者中的額外臨牀試驗

在我們正在進行的第三階段Right試驗中，我們正在評估日本受試者中用於治療兒童生長激素缺乏症的TransconhGH。Right試驗的主要目標是評估和比較40名患有GHD的日本青春期前治療幼稚兒童的年化身高速度，這些兒童每週接受TransconhGH治療，並與52周時商業上可獲得的每日hGH製劑的身高速度比較。

專有的自動噴油器

SKYTROFA包括SKYTROFA®自動注射器和墨盒。自動注射器提供室温儲存，包括全空設計，預計使用至少四年。該設備為大多數患者提供了一次低流量的單次注射，注射量小於0.6毫升，需要一根31英寸的細針，長度只有4毫米，這與每天用於注射hGH的針頭相當。我們還在制定戰略，使自動注射器能夠與數字醫療系統集成，包括藍牙連接功能，以便輕鬆跟蹤一段時間內的劑量遵守情況。

圖：我們最先進的自動注射器旨在提高GHD兒童的治療依從性。

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Transcon候選產品-內分泌學罕見疾病

反式生長激素(HGH)用於其他適應症

成人的臨牀進展

我們目前正在進行前瞻試驗，這是一項全球第三階段試驗，目的是證明TransconhGH在成年人中的代謝益處，主要目標是評估軀幹脂肪百分比的變化。試驗中的患者按1：1：1的比例隨機分為三組-每週一次的TransconhGH治療，一週一次的安慰劑治療，或每天一次的hGH治療。試驗的主要終點是38周時軀幹脂肪百分比與基線的變化。在38周的主要試驗期之後，所有患者將有資格在52周的開放標籤延長期間每週接受一次TransconhGH。在2022年第四季度，我們完成了第三階段展望試驗的招募工作。展望的背線結果預計將在2023年第四季度公佈。

其他發展計劃

2022年6月，我們向FDA提交了一項試驗方案，以評估Turner綜合徵中的反式hGH。我們正在評估Turner綜合徵與兒童或成人GHD相比，更高劑量的TransconhGH和每日hGH。此外，我們還在考慮其他治療TransconhGH的潛在適應症，我們相信長效hGH療法可能會為罕見的生長障礙患者帶來好處。

TransconPTH

甲狀旁腺功能減退症的市場機遇

甲狀旁腺功能減退症是一種罕見的內分泌疾病，其特徵是甲狀旁腺激素水平不足。大多數甲狀旁腺功能減退症患者是在甲狀腺手術中甲狀旁腺受損或意外切除後發生這種情況的。鈣補充劑和活性維生素D(也稱為骨化三醇)的傳統療法不能有效地解決甲狀旁腺功能低下症的短期症狀、長期併發症或對生活質量的影響。

短期症狀包括虛弱、嚴重肌肉痙攣(手足抽筋)、異常感覺，如刺痛、灼熱和麻木(感覺異常)、記憶力喪失、判斷力減退和頭痛。患者的生活質量經常下降，長期使用常規治療可能會增加發生重大併發症的風險，如大腦、血管、眼睛和其他軟組織(包括腎臟)中的鈣沉積，這可能導致腎功能受損。甲狀旁腺功能減退症仍然是為數不多的激素不足狀態之一，沒有替代療法在生理水平恢復丟失的激素。

儘管目前採用傳統療法，但甲狀旁腺功能減退症也給醫療保健系統帶來了沉重的負擔。例如，一項對374名患者的調查顯示，72%的患者在過去12個月中經歷了10個以上的症狀，症狀平均每天持續13±9小時。其他研究表明，79%的Hp病例需要住院治療，與健康對照組相比，患有這種疾病的患者患腎臟疾病的風險增加了四倍。患者經常體驗到生活質量的下降。我們對42名患者進行了調查，發現100%的受試者報告了HP對患者的負面心理影響、對日常生活的幹擾和對身體功能的影響，76%的受試者不再能夠工作或經歷了工作效率的幹擾。

最新的臨牀實踐指南涉及甲狀旁腺功能減退症的預防、診斷和治療，發表在2022年9月的《骨與礦物研究雜誌》上，由來自北美、歐洲和亞洲的領先臨牀醫生撰寫。作者建議對甲狀旁腺功能減退症患者考慮甲狀旁腺激素替代治療。控制不足被認為是以下任何一種情況：症狀性低鈣血癥、高磷血癥、腎功能不全、高鈣尿或生活質量差。此外，指南指出，依從性差、吸收不良或對大劑量鈣和活性維生素D不耐受的個人也可能從甲狀旁腺素替代療法中受益。根據目前的指導方針，我們認為甲狀旁腺激素替代療法可以適用於大多數甲狀旁腺功能減退症患者。

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目前，完全解決這種情況的有效甲狀旁腺激素替代療法在美國甲狀旁腺功能減退症患者中並不廣泛使用。 注射用(甲狀旁腺激素)，被批准每天皮下注射一次，作為維生素D和鈣的補充，用於甲狀旁腺功能減退症患者。Natpara於2019年9月在美國自願召回，目前僅可通過其製造商武田旗下Shire-NPS製藥公司提供的特殊用途計劃向有限數量的患者提供。2022年10月，武田宣佈將於2024年底停止在全球範圍內製造NatPARA/NatPAR。

我們也知道有幾個學術團體和公司致力於製造甲狀旁腺素受體(“PTH1R”)的長效激動劑。此外，其他公司和集團正在開發或商業化治療甲狀旁腺功能減退症的藥物，包括Entera Bio、Extended Biosciences、馬薩諸塞州總醫院、Amolyt Pharma、MBX Biosciences和禮來公司。

Teriparatide，PTH(1-34)，自2002年被批准用於治療骨質疏鬆症，有時被用於治療甲狀旁腺功能減退症，每天多次注射，儘管沒有被批准用於這一適應症。美國國立衞生研究院(“NIH”)對持續接觸甲狀旁腺素(1-34)的受試者進行的臨牀研究表明，通過輸液泵給藥，SCA和尿鈣同時正常化，骨轉換正常化。

美國、歐洲和日本約有20萬名患者患有甲狀旁腺功能減退症。在美國，我們估計甲狀旁腺功能減退症影響約70,000至90,000名患者，其中包括4,000至5,000名患者，我們估計這些患者以前曾接受甲狀旁腺激素治療。

圖：

我們的解決方案：TransconPTH

Transcon PTH(Paropegteriparatide)是一種甲狀旁腺激素的研究前藥，旨在每天給藥一次，以實現並保持血液中PTH的穩定濃度在正常範圍內，與在健康人中觀察到的水平相似。Transcon甲狀旁腺素旨在恢復24小時甲狀旁腺素的生理水平，從而更全面地解決疾病的各個方面，包括使血清和尿鈣及血清磷水平正常化。我們在健康受試者中進行的TransconPTH第一階段試驗的藥代動力學數據顯示，半衰期約為60小時，支持每日給藥的輸液式曲線。

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通過每天給藥一次，我們相信PTH的這種實質性的半衰期延長可以更準確地反映健康個體中觀察到的PTH的生理水平，從而維持血鈣水平並使尿鈣排泄正常化。在我們的健康受試者甲狀旁腺激素的第一階段試驗中，來自多個遞增劑量隊列的藥代動力學數據顯示，遊離甲狀旁腺素呈輸液式分佈。通過在生理範圍內提供穩定的甲狀旁腺激素水平，我們相信反式甲狀旁腺素可以解決短效甲狀旁腺激素分子的根本侷限性，成為治療幽門螺桿菌的一種高度分化的治療方法。

轉酮甲狀旁腺激素治療成人甲狀旁腺功能減退的臨牀研究進展

我們正在進行的3期通路試驗、3期通路日本試驗和2期通路前進試驗評估了甲狀旁腺功能減退症成人患者的轉酮甲狀旁腺激素。在初步結果期之後，所有三項試驗都繼續在延長部分進行，以收集長期數據。

2023年1月，我們公佈了Path Japan試驗的TOPLINE數據，這是一項單臂3期試驗，旨在評估TransconPTH的安全性、耐受性和有效性。這項研究達到了它的主要目標，TOPLINE結果與我們在北美和歐盟的試驗一致。13名患者中有12名患者達到了主要的綜合終點，即血清鈣水平在正常範圍(8.3-10.6 mg/dL)，並且獨立於常規治療(活性維生素D和>600毫克/天的鈣補充劑)。TransconPTH一般耐受性良好，沒有與研究藥物有關的停用。12名患者繼續接受正在進行的日本路徑試驗的3年延長部分。

2022年12月，FDA允許Ascendis為患有甲狀旁腺功能減退症的成年患者啟動一項針對TransconPTH的擴大准入計劃(EAP)。要獲得EAP的資格，患者必須是居住在美國、被診斷為甲狀旁腺功能減退症的成年人，有甲狀旁腺激素治療經驗，並符合其他標準。根據美國EAP使用Transcon PTH的請求必須由治療醫生提出。2023年1月，醫生通過美國EAP申請使用Transcon PTH的在線門户網站開通。

2022年11月，我們向EMA提交了針對成年甲狀旁腺功能減退症患者的TransconPTH的上市授權申請(MAA)。

2022年10月，FDA接受了我們針對成年甲狀旁腺功能減退症患者轉甲狀旁腺素的新藥申請(NDA)進行優先審查，並將處方藥使用費法案的目標行動日期定為2023年4月30日。如果在PDUFA日期之前獲得批准，我們預計TransconPTH將在2023年第二季度末在美國商業化推出。

2022年9月，我們公佈了來自第2階段Path Forward試驗的新的第110週數據，數據顯示，長期使用TransconPTH的治療在成年甲狀旁腺功能減退症患者中提供了持久的反應，平均血清鈣水平繼續正常化，93%的患者實現了脱離傳統治療的活性維生素D和治療水平的鈣。截至2022年12月31日，59名患者中有57名繼續接受試驗的開放標籤延長部分，在那裏他們接受定製的維持劑量的Transcon PTH。此外，在Path Forward試驗中，所有57名受試者的隨訪期均超過兩年半。兩名患者因與研究藥物的安全性或有效性無關的原因退出試驗。

2022年3月，我們宣佈，在其對患有甲狀旁腺功能減退症的成年人進行的Transcon PTH的3期路徑試驗中，來自隨機、雙盲、安慰劑對照部分的頂級數據顯示，與對照相比，Transcon PTH在主要複合終點和所有關鍵的次要終點方面都有統計上的顯著改善。主要終點，定義為血鈣水平在正常範圍(8.3-10.6 mg/dL)，獨立於常規治療(活性維生素D和>600 mg/天的鈣補充劑)，且在26周就診前4周內沒有增加處方研究藥物，78.7%(61例中的48例)達到了主要終點，相比之下，對照組(21例中1例)達到了4.8%(p值

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在最初26周的盲法研究期之後，所有79名完成盲法研究期的患者都選擇在正在進行的開放標籤延長研究部分接受TransconPTH治療，最長可達3年(156周)。截至2022年12月31日，79名患者中有77名繼續接受路徑試驗的開放標籤擴展(“OLE”)部分。

2020年4月，我們公佈了為期四周的固定劑量、雙盲部分Path Forward的主要數據，這是一項全球第二階段試驗，評估了TransconPTH在患有甲狀旁腺功能減退症的成年受試者中的安全性、耐受性和有效性。共有59名受試者隨機接受固定劑量的TransconPTH，劑量分別為15、18或21微克/天或安慰劑，使用計劃用於商業展示的現成預充筆注射器，為期四周。所有劑量的TransconPTH耐受性良好，在任何時候都沒有觀察到嚴重或嚴重的治療相關不良事件(“TEAE”)。沒有治療出現的不良事件導致研究藥物停用，而TEAEs的總體發生率與TransconPTH和安慰劑相當。此外，在四周的固定劑量期間，沒有人輟學。

2018年6月，我們被FDA批准用於治療甲狀旁腺功能減退症。2020年10月，我們被歐盟批准用於治療甲狀旁腺功能減退症。2021年7月，厚生勞動省批准TransconPTH治療甲狀旁腺功能減退症。

Transcon CNP

軟骨發育不全的市場機遇

ACH是最常見的侏儒症，全世界新生兒中約有1/10至30,000，或約250,000。ACh會導致嚴重的骨骼併發症和合並症，包括由於枕大孔過早融合導致的椎管狹窄、睡眠呼吸暫停和慢性耳朵感染。患者經常面臨多次手術，以減輕其許多併發症。

ACh是由成纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)的常染色體顯性顯性激活突變引起的，該突變導致FGFR3和C型利鈉肽(CNP)信號通路的作用失衡。在ACH中，FGFR3基因突變導致結構性激活，抑制軟骨細胞的增殖和分化，導致生長板中軟骨向骨的不正確轉化。

臨牀前和臨牀數據表明，CNP途徑促進生長，增加CNP有助於抵消下游FGFR3突變的影響。

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2021年11月，BioMarin製藥公司的VOXZOGO®(沃索利肽)已被FDA批准，並被證明可增加5歲及以上有開放骨盆的ACH兒童患者的線性增長。其他正在開發ACH療法的公司包括QED治療公司、賽諾菲、Ribome、PhaseBio、Astellas和ProLynx。

圖：FGFR3信號通路缺陷在ACH發生發展中的作用已為人所熟知。

我們的解決方案：Transcon CNP

Transcon CNP是一種研究中的長效C型利鈉肽前藥，旨在以耐受性良好和方便的每週一次劑量，在治療水平上提供持續的CNP暴露。它正在被開發用於治療患有ACH的兒童。Transcon CNP的設計目的是為CNP提供有效的屏蔽，使其不受皮下組織和血室中性內肽酶降解的影響，最大限度地減少CNP與NPR-C受體的結合以減少清除，減少CNP與心血管系統中NPR-B受體的結合以避免低血壓，並釋放未經修飾的CNP，其尺寸足夠小，可以有效地滲透到生長板。在發育中作用較短的CNP和CNP類似物導致高C最大值可能導致不良心血管事件的水平。我們相信，以治療性方式持續釋放TransconCNP提供了可能緩解這一問題的優勢，導致在較低C下更恆定地暴露於CNP最大值與更好的治療結果相關。

TransconCNP治療急性腦出血的臨牀研究進展

Transcon CNP目前正在進行一項名為完成試驗的全球第二階段試驗，該試驗旨在評估Transcon CNP在患有ACH的兒童(2至10歲)中的安全性和有效性。

2022年11月，我們宣佈了COMPLETINE的TOPLINE結果，這是一項第二階段的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增試驗，評估每週一次的Transcon CNP與安慰劑在2至10歲的ACH兒童中的安全性和有效性。

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這項完成的試驗評估了57名2至10歲的ACH兒童，按3：1的比例隨機接受連續遞增劑量的每週一次的Transcon CNP或安慰劑，為期52周。所有57名隨機分組的兒童都完成了COMPLETE的盲法部分，目前正在繼續進行開放標籤延長試驗，劑量為100微克/公斤/周。該試驗達到了它的主要目標，證明每週100微克/公斤的TransconCNP在52周時達到了AHV的主要療效終點(p=0.0218)。

其他亮點：

來自ACCOMPLE試驗的OLE部分的一年數據預計將在2023年第四季度公佈。

2022年10月，我們提交了在2-11歲患有ACH的兒童中啟動方法的方案，全球隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期試驗。該試驗的目標是招募約80名患者。2023年第二季度，我們預計將在Approach完成招生工作。

我們正在進行ACEADE研究，這是一項多中心自然歷史研究，旨在深入瞭解患有ACH的兒科受試者的經驗。ACEACH將研究8歲以下ACH兒童的生長速度、身體比例和隨着時間的推移而出現的合併症。不會進行任何研究用藥。

此外，我們正在計劃一項試驗，以評估2歲以下兒童的Transcon CNP。我們計劃在2023年第三季度提交IND或類似的申請。

2019年2月，我們被FDA批准用於治療ACH的Transcon CNP的ODD。2020年7月，我們收到了EC關於TransconCNP治療ACH的OD。

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TRANCON候選產品-腫瘤學

腫瘤學的市場機遇

許多癌症治療方法的療效仍然不理想，癌症發病率繼續上升。對參與抗腫瘤免疫反應的細胞和分子機制的深入瞭解推動了免疫腫瘤學治療的快速發展。免疫檢查點抑制劑，如抗PD-(L)1和抗CTLA-4抗體，為患者提供了新的治療選擇。在這些和其他進步的支持下，腫瘤學現在是製藥行業收入最大的治療類別，2018年全球處方藥和非處方藥銷售額為1240億美元，預計2024年將增長到2370億美元。

儘管最近取得了進展，但對於對現有療法沒有反應或反應不足的患者來説，對新的治療方案的需求仍然很高。除了療效不足外，目前的許多治療都受到毒副作用的限制，這些毒副作用導致劑量減少、治療中斷或對患者的長期健康風險。

我們認為，在限制不良事件的同時提高療效的一種方法是使用我們的持續全身釋放轉運子技術創造長效候選產品，允許更一致的循環藥物濃度，並有可能避免經常與毒性相關的高峯值濃度。

另一種方法是使用我們的持續局部釋放轉子技術，通過瘤內注射將藥物活性靶向腫瘤，目的是在限制全身不良事件的同時，在腫瘤微環境中保持高活性。雖然一種腫瘤內治療方法已被批准用於複發性黑色素瘤的局部治療，但到目前為止，腫瘤內治療的總體成功程度有限。這可能至少部分是由於注射分子在腫瘤內的短暫滯留，因此需要頻繁的、不切實際的給藥計劃。

我們的解決方案：腫瘤學的Transcon技術

我們相信，延長治療活性，並將藥物活性靶向相關細胞類型和組織，有可能改善治療結果。我們相信TransCON非常適合於改善癌症治療，因為有大量已知侷限性的有效靶點。通過將我們獨特的產品創新算法應用於臨牀驗證的靶點和途徑，我們相信TransCON具有改善目前受到次優療效和全身毒性限制的結果的潛力。

我們相信，Transconn技術有可能在不增加毒性的情況下提高小分子、多肽和蛋白質的療效，這可能提供用新的組合和多藥方案治療更多患者的潛力，否則這些方案是不可行的。

我們目前正在研究兩種臨牀階段的候選產品，旨在激活患者自身的免疫系統以根除惡性細胞。我們相信，如果我們的方法開發成功，將有可能在限制不良反應的同時，優化系統管理的臨牀驗證療法的療效。

同樣，由於有可能在可預測的水平上實現持續的局部釋放，我們相信候選的Transcons產品可能會提高腫瘤內給藥療法的療效和減少給藥頻率，從而有可能治療多種腫瘤類型，包括那些不容易頻繁注射的腫瘤。

腫瘤學中反義寡核苷酸候選藥物的研究進展

我們在腫瘤學領域的Transcon候選產品旨在提供持續的全身或腫瘤內給藥，我們相信這可以提供強大而持久的抗腫瘤療效。我們的非臨牀研究表明，細胞毒性免疫細胞持續激活，導致反式產物候選者使用不頻繁的給藥產生強大的抗腫瘤反應。

我們的兩個腫瘤候選產品，TransconTLR7/8 Agonist和TransconIL-2？/，目前正處於臨牀開發階段。

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用於持續局部釋放的TransconTLR7/8激動劑

Transcon TLR7/8激動劑是一種研究中的長效前藥，設計用於持續釋放TLR7和8的小分子激動劑Resiquimod。它的設計是在單次腫瘤內注射後持續有效地激活腫瘤和腫瘤引流淋巴中的固有免疫系統數週，並具有較低的全身毒性風險。TranscendIT-101試驗是一項1/2期臨牀試驗，旨在評估TransconTLR7/8激動劑單獨或與Pembrolizumab聯合治療局部晚期或轉移性實體腫瘤的安全性和有效性。該試驗正在招募4個適應症特定的隊列患者。

2022年10月，我們宣佈完成了劑量遞增部分，並選擇了TranscendIT-101中推薦的第二階段劑量。在試驗的當前部分，推薦的第二階段劑量的Transcon TLR7/8激動劑正在四個癌症隊列中進行評估，在這些隊列中，TLR活性的增加有可能改善先天和獲得性免疫激活以及宿主對癌症的防禦。隊列包括頭頸部鱗狀細胞癌、其他HPV相關癌症、黑色素瘤和皮膚鱗狀細胞癌。在這部分研究中，所有參與者將每三週接受一次腫瘤內跨癌激動劑TLR7/8激動劑聯合靜脈注射培溴利珠單抗治療。對先前治療路線的限制因隊列而異。

轉運蛋白IL-2？/用於持續的全身釋放

反式轉錄因子IL-2/是一種研究中的長效前藥，旨在通過持續釋放IL-2變異體選擇性激活IL-2Rç/來改善癌症免疫治療，與IL-2Rα結合最少。第一階段/第二階段的白介素E評估TransconIL-2的E試驗/晚期癌症患者的單一療法正在將患者納入劑量遞增隊列。在2022年第二季度，我們給聯合劑量遞增隊列中的第一名患者服用了TransconIL-2/和檢查點抑制劑，在白介素E中E審判。單一療法劑量遞增的結果預計將在2023年第一季度公佈，劑量遞增的結果預計將在2023年第三季度公佈。

其他發展計劃

我們認為反式TLR7/8激動劑和反式IL-2的組合/可能比任何一個候選人單獨產生更大的抗腫瘤活性的潛力。我們計劃評估TransconTLR7/8激動劑和TransconIL-2聯合應用的臨牀活性/ in 2023.

我們正在評估在非臨牀研究中有可能增強抗腫瘤免疫反應以治療多種腫瘤類型的其他轉癌產品候選。我們正在探索將全身給藥和腫瘤內給藥作為單一療法和聯合方案的組成部分的候選產品。我們相信，這些計劃有可能對許多癌症患者的生活產生積極影響。

Transcon候選產品-眼科

眼科的市場機遇

根據疾病控制和預防中心的數據，超過400萬年齡在40歲及以上的美國人要麼在法律上失明，要麼視力低下。與年齡相關的眼病，如老年性黃斑變性、白內障、糖尿病視網膜病變和青光眼是導致失明和低視力的主要原因。技術的進步為濕性AMD、糖尿病黃斑水腫和視網膜靜脈阻塞等疾病帶來了新的治療選擇。通過玻璃體內注射，藥物被直接放入眼後稱為玻璃體腔的空間。

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抗血管內皮生長因子(抗血管內皮生長因子)藥物的使用改變了濕性AMD的治療方法。臨牀研究表明，抗血管內皮生長因子治療在預防濕性AMD導致的視力喪失方面非常成功，並可能有助於恢復一些喪失的視力。然而，抗血管內皮生長因子治療需要重複玻璃體內注射，這對患者來説是一個很高的治療負擔。缺乏堅持和治療不足仍然是現實世界結果中的一個重大問題，延長治療持續時間仍然是一個關鍵的未得到滿足的醫療需求。玻璃體內治療是一種公認的、廣為人知的、高價值的治療方法，其特點是高度未滿足的醫療需求。我們估計全球眼科治療市場價值超過100億美元，即將被顛覆。

我們的解決方案：TRANCON眼科技術

Transcon水凝膠平臺的設計是為了在局部位置提供持續水平的藥物。它的設計允許在幾個月內長期、連續地釋放。體內數據顯示，Transcon水凝膠平臺可在至少6個月內提供持續的局部藥物釋放，支持每年兩次給藥。通過減少玻璃體內注射的頻率，我們相信Transcon水凝膠平臺可能會增加患者的依從性和持久性，從而產生更好的結果。

跨CON眼科候選材料的研究進展

TransconRBZ(Ranibizumab)已被選為我們眼科的首選候選藥物。Lucentis®(雷尼比珠單抗)於2006年首次被美國食品和藥物管理局批准用於治療濕性AMD。它已被廣泛研究，並證明瞭從植入性滲透微泵持續輸注的效果。因此，我們認為雷尼比珠單抗代表了一種經過臨牀驗證的母藥，我們認為與新的候選藥物發現相比，這種藥物的開發風險更低。

除了TransconRBZ，其他候選產品正在評估中。

戰略協作

我們還與市場領先的生物製藥公司進行戰略合作，以進一步利用我們在某些地區的TransCON技術。這些合作旨在為更多的患者提供有希望的治療選擇，並進一步將我們的Transconn技術和我們的內部產品候選產品貨幣化，特別是在我們認為合作伙伴可能擁有更多專業知識、能力和資本的治療領域。

此外，我們可能會選擇尋求合作，在美國和歐洲等我們的核心重點地區以外的地理市場開發和營銷我們的內部全資候選產品。

戰略投資

Visen製藥公司

2018年11月，我們宣佈成立威盛公司，這是一家為開發和商業化我們的內分泌罕見病療法而成立的公司，該公司在中國人民Republic of China、香港、澳門和臺灣(以下簡稱中國)進行研發和商業化。關於Visen的形成，我們授予Visen獨家權利，基於我們專有的Transcon技術，在大中國開發和商業化某些候選產品，包括Transcon hGH、Transcon PTH和Transcon CNP，用於所有人類適應症，但某些例外情況除外。作為授予Visen的權利的代價，我們獲得了Visen流通股的50%所有權，同時我們授予Visen、Vivo Capital和Sofinnova Ventures的關聯實體購買了Visen的股份，總收購價為4,000萬美元現金。2021年1月，我們又向Visen投資了1250萬美元，作為Visen 1.5億美元B系列融資的一部分。在B系列融資後，我們保留了Visen已發行和流通股的43.93%。

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2022年11月，Visen宣佈了其在中國進行的針對生長激素缺乏症兒童的關鍵第三階段研究的結果。這項試驗達到了它的主要終點；與每天服用生長激素的患者相比，接受TransconhGH治療的患者在52周時顯示出更高的年化身高速度(p=0.0010)，這些患者的安全性和對每日生長激素的耐受性相當。

2022年6月，VISEN宣佈已經完成了TransconPTH的3期路徑中國試驗。路徑中國的結果預計將在2023年第一季度公佈。
 

2021年1月，中國領導的國家醫療產品管理局批准了威森公司的申請，以進行完成中國試驗，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2期劑量擴大試驗，旨在評估Transcon CNP在急性腦出血患者中的安全性和有效性。目的是使患者能夠持續接觸CNP，旨在促進骨生長，改善和預防ACH的併發症和並存。

中國身上的市場機遇

中國是僅次於美國的世界第二大藥品市場，也是全球增長最快的藥品市場之一。近年來，中國政府啟動了一系列監管改革，預計將加快藥物開發，並推動中國的增長和對新療法的需求。除了加入一個標準化臨牀開發法規的國際組織外，國家醫藥品監督管理局還推出了一些舉措，如對未得到滿足的醫療需求的藥品進行快速審查，並採用了新的規則，為全球公司簡化了中國的藥品審批流程。

我們投資威盛的目的是支持我們將內分泌罕見病產品組合擴展到全球的戰略，並與對中國生物製藥機會擁有豐富經驗和知識的合作者合作，在中國建立業務。

權利協議

根據權利協議，威盛必須勤奮努力，在中國大區開發和商業化授權產品。此外，我們和威盛將根據一項研究和技術開發計劃開展分配給雙方的某些研究和開發活動，威盛將報銷開展該等活動的費用，包括我們承諾在大中國開展該等活動的人員的費用。

吾等將根據與權利協議同時訂立的獨立臨牀供應協議，根據其中所載條款及條件，向威盛提供產品以供在大中華區中國進行臨牀試驗之用。此外，我們可能根據權利協議中規定的條款和條件簽訂商業供應協議，管理向Visen提供許可產品的商業供應。

根據權利協議，吾等同意不會在大中國研究、開發或商業化競爭產品，而Visen亦同意不會根據權利協議所指定的條款及條件，將其權益項下因權利協議下進行的活動所產生的任何發明或知識產權的某些權利授予第三方。我們將有權利用在大中國以外的權利協議下開展的活動產生的發明和知識產權。此外，我們還授予威森在中國大區開發和商業化其某些內分泌產品的優先談判權。

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只要許可專利的有效權利要求在中國大區存在，權利協議就繼續有效。Visen可能會為了方便、對於我們對權利協議的重大違反以及我們的破產或破產相關事件而終止權利協議。如果Visen發生有利於競爭對手的控制權變更，如果Visen對任何許可專利的有效性以及Visen的破產或與破產相關的事件提出質疑，我們可以終止Visen對其特定重大違規行為的權利協議。

修訂和重新簽署的股東協議

關於本公司對Visen的投資，本公司於2021年1月8日訂立經修訂及重訂的股東協議(“經修訂股東協議”)，修訂及重申本公司與協議所載各方於2018年11月7日訂立的股東協議(“股東協議”)。除先前根據股東協議授出的權利外，根據經修訂股東協議，本公司有權指定兩名人士為Visen董事會成員，他們最初為Jan Móller Mikkelsen及Michael Wolff Jensen。此外，Visen已同意，某些特定事件(包括某些清算事件)需要得到(I)持有Visen B系列優先股至少50%的Visen股東、(Ii)持有Visen A系列優先股至少60%的Visen股東和/或(Iii)Visen董事會某些成員的批准。經修訂的股東協議可由持有Visen至少60%的A系列優先股和至少50%的Visen B系列優先股的持有人之間的書面協議終止。

製造業

由於我們沒有保持生產成品藥物的能力，我們利用合同製造商來生產我們的專有反式產物候選產品的成品，用於臨牀或商業用途。我們從一個或多個供應商處為我們的製造活動採購起始材料。對於我們專有的Transcon候選產品開發所需的起始材料，我們與我們認為有足夠能力滿足我們需求的藥品製造商或供應商達成了供應此類起始材料的協議。然而，我們有時會從一家或有限數量的供應商那裏採購關鍵原材料和服務，如果此類供應或服務中斷，將對我們的業務造成實質性損害。此外，我們通常是在採購訂單的基礎上訂購原材料和服務，不會達成長期專用產能或最低供應安排。根據所有適用的法律和法規，我們利用合同製造商的服務為我們生產臨牀開發後期階段和最終商業化所需的藥物物質，並遵守商業供應鏈所有部分的長期預測義務和某些最低採購要求。

我們在自己的設施中擁有分析和流程開發能力。我們通常在內部為我們專有的跨CON候選產品進行分析和過程開發，並在內部製造進行非GLP臨牀前研究所需的跨CON候選產品。然而，我們偶爾會將研發階段的跨CON候選產品的製造外包出去。

我們沒有，目前也不打算獲得或開發製造用於人體臨牀試驗的原料藥或填充藥產品的設施或能力。我們依賴第三方製造商生產臨牀試驗所需的原料藥，並預計在可預見的未來將繼續依賴第三方生產和測試臨牀試驗藥物供應。

我們的合同供應商為我們的Transcon產品候選臨牀試驗生產藥物物質和成品，以努力遵守當前良好的生產實踐(“cGMP”)和適用的當地法規。CGMP和類似條例包括以下方面的要求：人員組織；建築物和設施；設備；組件和藥品容器和封閉的控制；生產和過程控制；包裝和標籤控制；持有和分配；實驗室控制；記錄和報告；以及退回或回收的產品。在任何產品獲得批准之前，我們產品的製造設施必須符合cGMP要求，對於設備和設備部件，必須符合質量體系法規(QSR)要求。我們的第三方製造商還可能接受FDA、歐盟成員國主管當局和其他當局對設施的定期檢查，包括審查測試和製造我們產品時使用的程序和操作，以評估我們是否符合適用的法規。

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我們還與其他第三方簽訂合同，為我們的Transcon候選產品提供灌裝、貼標籤、包裝、測試、儲存和分銷。我們聘請了具有重要科學、技術、生產、質量和項目管理經驗的人員來監督我們的第三方供應商網絡，並管理製造、質量數據和信息，以符合法規要求。

與Transcon hGH相關的NOF製造和供應協議

2017年12月21日，我們與NOF公司(NOF)簽訂了多年製造和供應協議(NOF協議)。根據NOF協議，NOF已同意為我們的TransconhGH候選產品製造和供應mpeg Linker(“NOF hGH產品”)。我們已同意購買一定數量的NOF hGH產品。

NOF協議自2017年12月21日起生效。NOF協議的初始期限將於2025年12月31日終止，除非提前終止。《NOF協議》初始期限屆滿後，《NOF協議》繼續有效，直至終止。NOF協議可由任何一方終止(I)因另一方為了債權人的利益而轉讓、破產、破產、清算、解散，或另一方根據債權人救濟法案採取任何行動，(Ii)任何一方因另一方未治癒的重大違約而終止，(Iii)在NOF協議初始期限結束後由我們發出一年的書面通知，或(Iv)通過雙方的共同協議。此外，如果與NOF協議相關的NOF或製造設施的直接或間接所有權發生50%或以上的變化，如果該所有權屬於與治療人類生長相關疾病有實質性關係的第三方，則我們可以終止NOF協議。如果持續發生不可抗力事件，任何一方也可以終止NOF協議。

NOF協議包括，除其他條款外，我們和NOF的習慣陳述和保證，授予與NOF hGH產品的製造和供應相關的任何一方知識產權的某些有限許可權，對雙方有利的某些賠償權利，以及習慣保密條款。

與Transcon PTH相關的NOF製造和供應協議

2020年8月31日，我們與NOF簽訂了多年製造和供應協議(“NOF PTH協議”)。根據NOF PTH協議，NOF已同意為我們的TransconPTH候選產品製造和供應聚乙二醇馬來酰亞胺(“NOF PTH產品”)。我們已同意購買一定數量的NOF PTH產品。我們可以從其他製造商購買NOF PTH產品，沒有義務從NOF購買NOF PTH產品，但我們根據強制性滾動預測預測的特定數量除外，我們必須不時向NOF交付。

NOF PTH協議自2020年8月31日起生效。NOF PTH協議的初始期限將於2027年12月31日終止，除非提前終止。在NOF PTH協議的初始期限屆滿後，NOF PTH協議繼續有效，直至終止。NOF PTH協議可由任何一方終止(I)因另一方為債權人的利益而轉讓、破產、破產、清算、解散，或另一方根據債權人救濟法案採取任何行動，(Ii)任何一方因另一方未治癒的重大違約而終止，(Iii)由我們在NOF PTH協議初始期限後提前書面通知，(Iv)由NOF在NOF PTH協議初始期限後提前書面通知終止，(V)由雙方共同同意，或(Vi)在與NOF PTH協議相關的NOF或製造設施的直接或間接所有權發生50%或以上變更的情況下，如果此類所有權屬於預先定義的第三方列表中的任何一方。此外，如果Ascendis的直接或間接所有權發生50%或以上的變化，NOF可終止NOF PTH協議，前提是此類所有權屬於預先定義的第三方列表中的任何一方。NOF PTH協議也可因持續的不可抗力事件而由任何一方終止。

除其他條款外，NOF PTH協議還包含我們和NOF的慣例陳述和保證、授予與NOF PTH產品的製造和供應相關的任何一方的知識產權的某些有限許可權、有利於雙方的某些賠償權利以及慣例保密條款。

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與Transcon hGH相關的Carbogen製造和供應協議

2018年10月26日，我們與Carbogen Amcis AG(“Carbogen”)簽訂了多年製造和供應協議(“Carbogen協議”)。根據Carbogen協議，Carbogen已同意為我們的TransconhGH候選產品製造和供應Linker A(“Carbogen產品”)。我們可以從其他製造商購買Linker A，並且沒有義務從Carbogen購買Carbogen產品，但我們根據我們必須不時交付給Carbogen的強制性滾動預測預測的某些數量除外。

《Carbogen協議》自2018年10月26日起生效。除非我們提前終止，否則Carbogen協議的初始期限將在我們的TransconhGH候選產品首次商業推出後五年到期(“Carbogen初始期限”)。在Carbogen協議的初始期限屆滿後，Carbogen協議繼續有效，直至終止。Carbogen協議可(I)由任何一方為債權人的利益而轉讓Carbogen協議、破產、破產、解散或根據債權人的濟助法案採取任何訴訟而終止；(Ii)由任何一方因另一方未治癒的重大違約而終止；(Iii)在Carbogen協議的初始期限結束後由我們終止，書面通知為一年；(Iv)Carbogen在Carbogen協議的初始期限之後終止，併發出四年的書面通知；或(V)由雙方共同協議終止。此外，如果Carbogen的直接或間接所有權發生50%或以上的變化，如果這種所有權屬於與人類生長相關疾病的治療密切相關的第三方，我們可能會終止Carbogen協議。如果持續發生不可抗力事件，任何一方也可以終止Carbogen協議。

除其他條款外，Carbogen協議包含我們和Carbogen的某些陳述和保證，授予與製造和供應Carbogen產品有關的知識產權或與Carbogen產品供應相關的發明的某些權利，規定對雙方有利的某些賠償權利，幷包括保密條款。

與Transcon PTH相關的Carbogen製造和供應協議

2021年5月27日，我們與Carbogen簽訂了一份多年製造和供應協議(“Carbogen PTH協議”)。根據Carbogen PTH協議，Carbogen已同意為我們的Transcon PTH候選產品製造和供應Linker F(“Carbogen PTH產品”)。我們可以從其他製造商購買Carbogen PTH產品，沒有義務從Carbogen購買Carbogen PTH產品，但我們根據強制性滾動預測預測的某些數量除外，我們必須不時向Carbogen交付。

Carbogen PTH協議自2021年5月27日起生效。Carbogen PTH協議的初始期限將在我們的Transcon PTH候選產品首次商業推出後五年到期(“Carbogen PTH初始期限”)，除非提前終止。在Carbogen PTH協議的初始期限屆滿後，Carbogen PTH協議繼續有效，直至終止。Carbogen PTH協議可由任何一方終止(I)任何一方為了債權人的利益而轉讓Carbogen PTH協議、破產、破產、解散或根據債權人救濟法採取任何訴訟；(Ii)任何一方因另一方未治癒的重大違約行為而終止；(Iii)在Carbogen PTH初始期限結束後，我們以一年書面通知終止，(Iv)Carbogen在Carbogen PTH協議的初始期限後發出四年書面通知(Carbogen有義務積極協助向替代供應商轉讓技術)或(V)經雙方同意。此外，如果Carbogen的直接或間接所有權發生50%或以上的變化，如果這種所有權屬於與治療人類生長相關疾病有實質性關係的第三方，我們可以終止Carbogen PTH協議。由於持續的不可抗力事件，任何一方也可以終止Carbogen PTH協議。

除其他條款外，Carbogen PTH協議還包含我們和Carbogen的某些陳述和保證、授予與Carbogen PTH產品的製造和供應相關的某些知識產權或與其相關的發明、對雙方有利的某些賠償權利以及保密條款。

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飛利浦MediSize(前B&O Medicom和Medicom創新合作伙伴)

2017年1月12日，我們與Medicom創新合作伙伴(“Medicom”)簽訂了一份多年製造和供應協議(“Medicom協議”)。根據Medicom協議，Medicom已同意為我們的Transcon hGH候選產品獨家制造和供應自動注射器注射設備(“Medicom產品”)。我們有義務根據我們必須不時交付給Medicom的強制性滾動預測來購買我們預測的某些數量。

Medicom協議自2017年1月12日起生效。Medicom協議的期限將於2025年6月30日終止(“Medicom初始期限”)，除非提前終止或除非由吾等單方面延長，並在不遲於2024年6月30日發出延長通知的情況下，延長五年至2030年6月30日(“延長期限”)，之後繼續有效，除非被終止。Medicom協議可以(I)由任何一方因另一方的破產或與破產有關的事件而終止，(Ii)由任何一方因另一方未治癒的重大違約而終止，(Iii)由我們不將Medicom初始期限延長至延長期限而終止，(Iv)由Medicom在延長Medicom協議期限後提前兩年書面通知終止，或由我們在Medicom協議延長期限後提前一年終止，或者(V)如果我們購買的Medicom產品少於約定的數量(前提是我們可以通過支付Medicom損失的利潤達到該約定的最低數量來避免此類終止)。此外，在Medicom控制權發生變更的情況下，如果該控制權屬於與某些已定義的人類內分泌疾病的治療密切相關的第三方，則Medicom協議可由我們終止。在所有終止情況下，Medicom有義務支持將Medicom產品的製造技術轉讓給替代供應商。

除其他條款外，Medicom協議包含我們和Medicom的某些陳述和保證，授予與任何一方與Medicom產品的製造和供應相關的知識產權的某些有限許可權，規定對雙方有利的某些賠償權利，幷包括保密條款。

維特製藥國際有限公司

2018年12月14日，我們與Vetter Pharma International(“Vetter”)簽訂了多年供應協議(“Vetter協議”)。根據Vetter協議，Vetter已同意為我們的TransconhGH候選產品製造和填充並完成雙室藥盒中的藥物產品(“Ascendis產品”)。Vetter已同意根據長期預測供應，此外還同意提供帶有約束性部分的滾動預測，我們必須不時向Vetter交付。

Vetter協議自2019年1月1日起生效。Vetter協議的有效期將於首次監管機構批准TransconhGH產品之日(“初始期限”)之日起五年屆滿，其後除非終止，否則協議將自動續期至隨後的兩年。Vetter協議可由(I)任何一方因另一方未治癒的重大違約而終止，包括構成重大違約的某些列舉事件，如破產或與破產相關的事件，(Ii)由吾等提前兩年通知終止，在初始期限屆滿後不早於兩年，或(Iii)由任何一方終止，如果另一方被我方或Vetter競爭對手接管(視情況而定)。

除其他條款外，Vetter協議包含我們和Vetter的某些陳述和保證，授予與Vetter的Ascendis產品的製造和供應以及我們的銷售、分銷和其他使用相關的某些有限許可權，規定了對雙方有利的某些賠償權利，幷包括保密條款。

富士膠片商業供應協議

2019年1月9日，我們與富士膠片英國有限公司(“富士膠片”)簽訂了一份多年商業供應協議(“富士膠片協議”)。根據Fujifilm協議，Fujifilm已同意為我們的TransconhGH候選產品製造和供應TransconhGH藥物物質(“Fujifilm產品”)。我們可以從其他製造商購買TransconhGH藥物物質，而沒有義務從Fujifilm購買Fujifilm產品。

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富士膠片協議自2019年1月9日起生效。Fujifilm協議的初始期限將於我們的TransconhGH候選產品首次商業銷售五年週年紀念日(“Fujifilm初始期限”)的12月31日到期，除非提前終止。在富士膠片協議的初始期限屆滿後，富士膠片協議繼續有效，直至終止。富士膠片協議可以(I)因另一方的破產或與破產有關的事件而由任何一方終止，(Ii)由任何一方因另一方未治癒的重大違約或無法補救的重大違約行為而終止，(Iii)在富士膠片協議的初始期限結束後由我們終止，併發出兩年的書面通知，或(Iv)由富士膠片在富士膠片協議的初始期限之後終止，併發出五年的書面通知。我們有權在推出後一年後終止富士膠片關於重組hGH製造的協議，併發出兩年的書面通知。此外，如果富士膠片的控制權發生變化，我們可能會終止與富士膠片的協議，因為新的控制實體是我們的競爭對手。由於不可抗力的持續事件，任何一方也可以終止富士膠片協議。

除其他條款外，富士膠片協議包含我們和富士膠片的某些保證，授予與任何一方與富士膠片產品的製造和供應相關的知識產權的某些有限許可權，規定對雙方有利的某些賠償權利，幷包括保密條款。

龍沙技術轉讓和製造協議

2019年12月12日，我們與龍沙有限公司(“龍沙”)簽訂了一份多年商業供應協議(“龍沙協議”)。根據龍沙協議，龍沙已同意為我們的TransconhGH候選產品製造和供應藥物物質(“TransconhGH藥物物質”)。從2023年開始，我們有義務每年從龍沙購買一定數量的TransconhGH藥物物質。我們也可以從其他廠家購買TransconhGH藥物物質。

龍沙協議為我們確保了每年一定的轉運hGH藥物的能力。

龍沙協議自2019年12月12日起生效。除非提前終止，否則Lonza協議的初始期限將在首次批准使用TransconhGH藥物物質生產的藥品(“Lonza初始期限”)後七年到期。在龍沙協議初始任期的頭五年內，我們可以自行決定將龍沙協議的期限延長兩年。Lonza協議可以(I)因另一方的破產或與破產相關的事件而終止，(Ii)因另一方未治癒的重大違約行為而終止，(Iii)因持續的不可抗力事件而終止，(Iv)在我方控制權變更的特定時間段後經書面通知後由任何一方終止，以及(V)在發生與製造TransconhGH藥物有關的某些條件的情況下由任何一方終止，如Lonza協議中更全面地描述。

除其他條款外，龍沙協議包含我們和龍沙的某些保證，授予與任何一方在製造和供應TransconhGH藥物物質有關的知識產權方面的某些有限許可權，規定了對雙方有利的某些賠償權利，幷包括保密條款。

夏普公司包裝和供應協議

2019年12月1日，我們與夏普公司(“夏普”)簽訂了一份多年包裝協議(“夏普協議”)。根據夏普協議，夏普將包裝、組裝和標記TransconhGH，以便在某些地區用於商業用途，包括美國和歐盟。我們不是夏普的獨家供應商，可能會聘請其他製造商包裝、組裝和貼上Transcon hGH的標籤，但我們有義務在監管部門批准後第一批用於商業銷售的Transcon hGH發貨後的第一個12個月內，滿足Transcon hGH的某些最低支出要求。

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夏普協議自2019年12月1日起生效。夏普協議的初始期限將於2025年12月31日到期，除非提前終止，否則將自動延長兩年。夏普協議可在(I)經雙方同意後由任何一方終止，(Ii)由任何一方終止未治癒的重大違約，(Iii)由任何一方終止另一方的破產或與破產有關的事件，(Iv)由任何一方終止因不可抗力的持續事件，(V)在夏普協議的初始期限完成後由任何一方終止。

除了其他條款外，夏普協議還包含夏普的某些保證，規定了對雙方有利的某些賠償權利，幷包括保密條款。

百恆製造和供應協議

2020年12月27日，我們與百恆股份公司(“百恆”)簽訂了一份多年製造和供應協議(“百恆協議”)。根據巴赫姆協議，巴赫姆同意為我們的TransconPTH候選產品製造和供應甲狀旁腺素藥物物質(“巴赫姆產品”)。我們可以從其他製造商購買BAXHEM產品，而沒有義務從BACHEM購買BAXHEM產品，但我們根據強制性滾動預測預測的某些數量除外，我們必須不時向BACHEM交付該數量。

《巴赫姆協定》自2020年12月27日起生效。《巴赫姆協定》的初始期限將於2027年12月31日到期(“巴赫姆初始期限”)，除非提前終止。在《巴赫姆協定》初始期限屆滿後，如果在《巴赫姆協定》初始期限屆滿之前獲得市場批准，《巴赫姆協定》將繼續有效，直至終止。BACHEM協議可由任何一方終止(I)任何一方為債權人的利益而轉讓BACHEM協議、無力償債、破產、解散，或根據債權人救濟法案採取任何訴訟，(Ii)任何一方因另一方未治癒的重大違約行為而終止，(Iii)在BACHEM初始期限結束後，我們給予兩年的書面通知，(Iv)BACHHEM在BACHHEM初始期限之後，通過四年的書面通知終止，或(V)通過雙方的共同協議終止。此外，如果百盛被一家向Transcon PTH銷售競爭藥物的公司收購，我們可能會在百盛初始期限屆滿前終止百盛協議。任何一方也可因持續發生不可抗力事件而終止《巴赫姆協定》。

除其他條款外，《巴赫姆協議》包含我們和巴赫姆的某些陳述和保證、授予與巴赫姆產品的製造和供應有關的某些知識產權或與之相關的發明、某些對雙方有利的賠償權利以及保密條款。

競爭

製藥業競爭非常激烈，需要進行快速而重大的創新。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司、大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的資源，以及更大的研發職能和更有經驗的營銷和製造組織。因此，這些公司可能會比我們更快地獲得監管部門的批准，並可能在銷售和營銷他們的產品方面更有效。

規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。我們的競爭對手可能會成功地開發、獲得或許可技術和藥物產品，這些技術和藥物產品比我們目前正在開發或可能開發的候選產品更好或更有效地營銷，這可能會使我們的產品過時且不具競爭力。有關可能與我們目前正在開發的候選產品競爭的公司的更多信息，請參閲上面“Transcon候選產品”標題下包含的對我們當前候選產品的描述。

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此外，我們的許多競爭對手在進行臨牀前和臨牀試驗以及獲得FDA和其他監管批准方面比我們有更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能會比我們更快地成功獲得FDA或其他監管機構對候選藥物的批准。在競爭對手可能獲得顯著競爭優勢之前，完成臨牀試驗、獲得必要的監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司。因此，由我們的研發努力或我們與合作伙伴共同努力產生的藥物可能在商業上與我們競爭對手的現有產品或正在開發的產品不具競爭力。

我們知道，其他公司正在開發或評估增強型藥物輸送和緩釋技術，這可能與我們的Transconn技術競爭。特別是，我們相信Nektar治療公司、OPKO Health，Inc.、ProLynx LLC、MBX Biosciences和Serina Treateutics，Inc.正在加強藥物輸送和可逆連接物領域的技術平臺，這些技術平臺可能與我們的TransCON技術競爭。我們還預計，技術發展將以快速進行，競爭可能會加劇，因為各種強化交付和持續釋放的技術可能實現類似的優勢。

知識產權

我們積極尋求保護我們認為對我們的業務重要的知識產權和專有技術，包括尋求和維護涵蓋我們技術的專利，即、轉接子連接體和載體、特定的候選主導結構、廣泛的產品概念、專有工藝以及對我們的業務發展具有商業和/或戰略意義的任何其他發明。我們還依賴可能對我們的業務發展至關重要的商業祕密，並積極尋求保護此類商業祕密的機密性。

我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。有關更多信息，請參閲項目3D.關鍵信息-風險因素-與我們的知識產權有關的風險。

截至2022年12月31日，我們共擁有83項專利系列，其中12項處於優先年或國際階段，我們擁有多項已授權專利，包括美國(42項)、歐洲(27項)、澳大利亞(39項)、巴西(7項)、加拿大(23項)、中國(15項)、以色列(13項)、印度尼西亞(3項)、印度(6項)、韓國(5項)、馬來西亞(6項)、新西蘭(5項)、日本(33項)、墨西哥(14項)、新加坡(8項)、俄羅斯(16項)、在阿拉伯聯合酋長國(1個)和南非(19個)，在總共26個司法管轄區(不包括我們的歐洲專利得到驗證的歐洲專利公約的成員國和我們的EP和CN專利延伸到的香港)，大約有520個國家/地區的申請正在等待批准。

到目前為止，我們的已授予專利還沒有受到旨在撤銷或限制已授予專利範圍的反對程序、上訴或類似行動的影響。

下面總結了截至2022年12月31日包含我們最先進的候選產品的領域的專利組合，下面的摘要中包括的預期到期日期不會使可用的專利期限延長生效。

反式生長激素

我們與Transcon hGH相關的專利組合包括與Transcon hGH的不同方面相關的7個專利系列和另外10個專利系列，這些專利系列涵蓋用於Transcon hGH管理的自動注射器設備的各個方面。這些專利家族中的第一個是針對反式生長激素及其相關載體的特定化學計量學的物質專利家族的組成。截至2022年12月31日，這一專利家族包括在歐洲和美國授予的專利。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2024年10月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

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這些專利家族中的第二個是針對用於反義基因hGH的反義基因連接子的物質專利家族的組合。截至2022年12月31日，這一專利系列包括在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、日本和墨西哥授予的專利，幷包括在美國的一項專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2025年3月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

這些專利家族中的第三個是物質專利家族的組成，這些專利家族針對一大類反式生長激素先導候選結構。截至2022年12月31日，這一專利家族包括在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、印度、日本、墨西哥、俄羅斯和南非授權的專利，幷包括在歐洲、美國、巴西和俄羅斯的專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將於2029年4月到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

這些專利家族中的第四個是針對含有反式生長激素的特定乾性藥物組合物的物質專利家族的組合物。截至2022年12月31日，這一專利系列包括在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、印度、以色列、墨西哥、新加坡和南非授予的專利，幷包括在巴西的一項專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2030年12月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

這些專利家族中的第五個是針對廣泛類別的反式hGH候選結構的物質專利家族的組成。截至2022年12月31日，這一專利家族包括在美國、澳大利亞、歐洲、日本、俄羅斯、新加坡和南非授予的專利以及在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯和新加坡的專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2035年11月到期，不會有任何專利期限調整或延長。該系列的EP專利還被用作在奧地利、比利時、保加利亞、塞浦路斯、捷克共和國、德國、丹麥、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、克羅地亞、匈牙利、愛爾蘭、冰島、意大利、立陶宛、盧森堡、拉脱維亞、馬耳他、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、瑞典、斯洛文尼亞和斯洛伐克為SKYTROFA申請補充保護證書(“SPC”)的基礎。塞浦路斯、意大利、馬耳他、荷蘭和斯洛文尼亞已經批准了最高法院，到期日為2037年1月16日。

這些專利家族中的第六個是針對長效生長激素配方的特定劑量方案。截至2022年12月31日，這一專利家族包括一項在歐洲獲得授權的專利以及在美國和歐洲的專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2035年11月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

這些專利家族中的第七個針對的是TransconhGH治療取得的潛在的優越療效。截至2022年12月31日，這一專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、以色列、日本、墨西哥和新加坡的專利申請。我們預計，該系列授予的任何專利都將在2040年3月到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

截至2022年12月31日，涵蓋自動注射器裝置的十個專利家族中，有七個包括在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、日本和新西蘭的專利申請，六個在美國的授權專利，三個在歐洲的授權專利，七個在澳大利亞的授權專利，以及七個在日本的授權專利。我們預計，這些專利家族授予的任何專利都將在2036年12月到期，不會有任何專利期限調整或延長。截至2022年12月31日，涵蓋自動噴油器裝置的兩個專利系列分別為2018年5月23日和2018年6月29日的申請日，包括美國、歐洲、阿聯酋、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非的專利申請和中國的兩項專利授權，日本一項專利授權，俄羅斯兩項專利授權，印度尼西亞一項專利授權，南非一項專利授權。我們預計，這些專利家族授予的任何專利都將分別在2038年3月和6月到期，不會有任何專利期限調整或延長。最後一個專利系列目前正處於國際階段，在臺灣也有一項專利申請正在申請中。我們預計，這一專利系列授予的任何專利都將在2042年9月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

除SPC外，還根據第三專利系列授予的一項美國專利和第四專利家族授予的兩項專利提出了三項延長SKYTROFA專利期限(“PTE”)的請求，其中一項將在允許的情況下被選為PTE。對於三項請求中的兩項，已從林業局收到了專利有資格延期的初步評估。

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TransconPTH

我們與Transcon PTH相關的專利組合包括11個專利系列，涉及Transcon PTH的不同方面。這些專利家族中的第一個是針對用於反義蛋白PTH的反義蛋白連接子的物質專利家族的組合。截至2022年12月31日，這一專利家族包括在美國、歐洲、阿聯酋、澳大利亞、加拿大、中國、以色列、日本、墨西哥、俄羅斯和南非獲得授權的專利，幷包括在歐洲、美國、巴西和俄羅斯的專利申請。我們預計，該系列授予的任何專利都將於2029年1月到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

這些專利家族中的第二個是針對一大類反式PTH候選結構的物質專利家族的組成。截至2022年12月31日，該專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡和泰國的專利申請，並在澳大利亞、中國、日本、韓國、俄羅斯和南非獲得專利授權。我們預計，該專利系列中授予的任何專利都將於2037年2月到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

這些專利家族中的第三和第四個是針對特定劑量方案的治療方法專利家族。截至2022年12月31日，這些專利家族中的一項包括在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、印度尼西亞、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡和泰國的專利申請以及在俄羅斯和南非的一項授權專利。另一個專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國和日本的專利申請，以及中國和日本的一項授權專利。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2037年9月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

這些專利家族中的第五個是針對PTH化合物的物質家族的組合物，表現出有益的藥代動力學特徵。截至2022年12月31日，這一專利家族包括在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯和新加坡的專利申請以及在日本、俄羅斯和南非的一項已授權專利。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2037年9月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第六個專利家族涉及可逆甲狀旁腺素結合物治療的起始劑量。截至2022年12月31日，這一專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡、泰國和南非的專利申請。我們預計，該專利家族授予的任何專利都將於2039年5月到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

第七專利家族涉及包含可逆PTH結合物的藥物組合物。截至2022年12月31日，這一專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、臺灣、泰國、越南和南非的專利申請。我們預計，該專利家族授予的任何專利都將於2040年2月到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

第八和第九專利家族分別涉及一種在甲狀旁腺激素化合物每日治療開始後四周內滴定甲狀旁腺功能低下患者的護理標準的方法，以及甲狀旁腺功能低下患者的身體和精神健康的治療。截至2022年12月31日，第八大家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非的專利申請。第九個專利系列正處於專利合作條約階段。我們預計，這一專利系列授予的任何專利都將在2041年9月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第十個專利家族與骨密度增加的患者的骨密度降低有關。截至2022年12月31日，該專利家族處於專利合作條約階段。我們預計，這一專利系列授予的任何專利都將在2042年9月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

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第11個專利系列最初用長效甲狀旁腺激素化合物治療甲狀旁腺功能減退症，然後用超長效甲狀旁腺激素化合物治療。截至2022年12月31日，該專利家族處於優先年。我們預計，該專利授予的任何專利都將在2042年9月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

Transcon CNP

我們與Transcon CNP相關的專利組合包括13個專利系列，涉及Transcon CNP的不同方面。這些專利家族中的第一個是針對轉啟子CNP及其相關載體的特定化學計量學的物質專利家族的組成。截至2022年12月31日，這一專利家族包括在歐洲和美國授予的專利和在歐洲的一項專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2024年10月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

這些專利家族中的第二個是針對用於反義蛋白CNP的反義蛋白連接子的物質專利家族的組成。截至2022年12月31日，這一專利家族包括在美國、歐洲、阿聯酋、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、日本、墨西哥和南非獲得授權的專利，幷包括在歐洲、美國、巴西、墨西哥和俄羅斯的專利申請。我們預計，該系列授予的任何專利都將於2029年1月到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

這些專利家族中的第三個是針對一大類反義CNP候選結構的物質專利家族的組成。截至2022年12月31日，這一專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡和泰國的專利申請，以及中國、俄羅斯、新加坡和南非的一項授權專利。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2036年1月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第四到第九個專利族是物質專利族的組合，指向各種具有有益性質的CNP化合物。截至2022年12月31日，這6個專利家族中的第一個包括在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、日本、墨西哥和新西蘭的專利申請，並在美國、澳大利亞、日本和南非獲得專利。截至2022年12月31日，第二項專利申請包括在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、日本和新西蘭的專利申請，以及在美國、歐洲、澳大利亞、日本和南非的一項授權專利。截至2022年12月31日，第三項專利申請包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭和新加坡的專利申請以及美國、澳大利亞、中國、以色列、日本和南非的一項已授權專利。截至2022年12月31日，第四項專利申請包括美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、以色列和新西蘭的專利申請，以及美國和澳大利亞的一項授權專利。截至2022年12月31日，第五項包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、韓國、新西蘭、新加坡的專利申請和美國、澳大利亞、中國、韓國的一項已授權專利。截至2022年12月31日，第六項專利申請包括在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、以色列和新西蘭的專利申請，以及在美國授予的一項專利。我們預計，這些專利家族中授予的任何專利都將在2037年1月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第十個專利系列涵蓋了Transcon CNP的聯合療法。截至2022年12月31日，這一專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、印度尼西亞、以色列、韓國、馬來西亞、新西蘭、新加坡和泰國的專利申請，以及中國、以色列、日本、墨西哥、俄羅斯、新加坡和南非的一項已授權專利。我們預計，這一專利系列授予的任何專利都將在2037年9月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第十一專利家族涉及包含可逆CNP結合物的藥物組合物。截至2022年12月31日，這一專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、臺灣、泰國、越南和南非的專利申請。我們預計，該專利家族授予的任何專利都將於2040年2月到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

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第十二個專利家族涉及一種藥理上有效劑量的Transcon CNP。截至2022年12月31日，該專利家族處於專利合作條約階段。我們預計，該專利家族授予的任何專利都將於2042年12月到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

第十三個專利家族涉及反義CNP的液體制劑。截至2022年12月31日，該專利家族處於優先年。我們預計，這一專利系列授予的任何專利都將在2043年5月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

TransCON TLR7/8

截至2022年12月31日，我們與Transcon TLR7/8相關的專利組合包括七個專利系列。第一個專利家族涉及水凝膠，首先合成水凝膠，然後負載藥物連接物。截至2022年12月31日，這一專利家族包括在美國和歐洲獲得授權的專利。我們預計，這些專利家族中授予的任何專利都將在2025年7月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第二個專利家族涉及特定類別的基於聚乙二醇基的水凝膠。截至2022年12月31日，這一專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非的授權專利和美國、歐洲和泰國的專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2030年7月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第三個專利家族涉及一大類反義TLR7/8候選結構。截至2022年12月31日，這一專利家族包括美國、歐洲、阿根廷、阿聯酋、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、埃及、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、新加坡、臺灣、泰國、越南和南非的專利申請。第四至第六專利家族涉及具有有益性質的反式TLR7/8化合物。截至2022年12月31日，第四個專利家族包括在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、以色列和新加坡的專利申請。第五項專利包括截至2022年12月31日的美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、日本、韓國、墨西哥、俄羅斯、新加坡和南非的專利申請。截至2022年12月31日，第六個專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、以色列和新加坡的專利申請。我們預計，所有這四個專利系列中授予的任何專利都將在2040年1月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第七個專利系列涉及一種藥物劑量的TransconTLR7/8。截至2022年12月31日，該申請處於專利合作條約階段。我們預計，該專利家族授予的任何專利都將於2042年12月到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

反式轉錄因子IL-2

截至2022年12月31日，我們與Transcon IL-2相關的專利組合包括三個專利系列。這些專利家族中的第一個是物質專利家族的組合，該專利家族針對用於反義寡核苷酸IL-2的反義寡核苷酸連接子。截至2022年12月31日，這一專利系列包括在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、日本和墨西哥授予的專利，幷包括在美國的一項專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2025年3月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

第二個和第三個專利家族是物質專利家族的組合，這些專利家族針對的是一大類轉錄因子IL-2先導候選結構。截至2022年12月31日，第二個專利家族包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、俄羅斯、新加坡、泰國和南非的專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將於2039年3月到期。截至2022年12月31日，第三大專利家族包括美國、歐洲、阿根廷、阿聯酋、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、埃及、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、新加坡、臺灣、泰國、越南和南非的專利申請。我們預計，這一專利系列中授予的任何專利都將在2041年6月到期，不會有任何專利期限調整或延長。

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Transcon技術公司

我們的專利組合還包括與我們的轉子技術相關的專利和專利申請，包括轉子連接體、轉子載體和某些可溶性連接物。我們總共擁有15個與反義連接子相關的專利家族，其材料成分如上所述。我們總共擁有11個與轉運蛋白載體相關的專利家族，其材料成分如上所述。最後，我們擁有一個物質專利家族的組成，它針對的是一個藥物分子連接到一個轉子載體分子的可溶性偶聯物。

關於專利術語的法律法規

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，如果一項專利因另一項專利而被最終放棄，或者如果專利權人在專利訴訟中出現拖延，則專利期限可能會縮短。專利期限的調整可以延長專利的期限，以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失。歐洲專利的專利期限為自申請之日起20年，與美國不同，這不受專利期限調整的影響。

涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利期限也有資格延長，這允許專利期限恢復，作為FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物或生物受到監管審查的時間長度有關。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。我們預計，我們頒發的一些專利可能有資格延長專利期。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對藥品和醫療器械產品的研究、開發、測試、製造進行廣泛的監管，包括任何製造變更、安全監督、功效、質量控制、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、進出口和安全報告以及其他上市後信息。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，新的生物必須通過BLA程序獲得FDA的許可，才能在美國合法上市。我們的候選產品在其他國家/地區上市之前，將受到類似要求的約束。在美國、歐盟和其他外國獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例，都需要花費大量的時間和資源。

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美國政府監管

在美國，我們受到FDA以及其他聯邦、州和地方監管機構的廣泛監管，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)監管藥品，就生物製品而言，也根據公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例監管。FDCA、PHSA及其實施條例規定了對我們產品的研究、測試、開發、製造、質量控制、安全、有效性、批准、標籤、儲存、記錄保存、報告、分銷、進出口、廣告和推廣等方面的要求。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA或BLAS、撤回批准、臨牀研究暫停臨牀研究、發佈警告信或其他違規通知、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物或生物藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

非臨牀研究和研究性新藥應用

非臨牀研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估安全性和有效性的動物研究。IND是FDA授權給人類使用研究用藥物產品的請求。贊助商必須向FDA提交非臨牀試驗的結果，以及化學、生產和控制信息，以及任何可用的臨牀數據或文獻，作為IND的一部分。在提交IND後，一些非臨牀測試可能會繼續進行。IND自動生效，IND中建議的臨牀試驗可以在FDA收到IND後30天開始，除非在這30天的等待期內，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，發起人必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。FDA可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。

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臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究用藥物產品，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，以及其他信息，必須至少每年提交給FDA。此外，有關嚴重和意想不到的可疑不良反應的書面安全報告、暴露於相同或類似藥品的其他研究表明對人類有重大風險的其他研究結果、動物或體外試驗表明對人類有重大風險的結果以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的發生率相比在臨牀上具有重要意義的任何增加，都必須提交給FDA。

此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其www.Clinicaltrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個或四個連續階段進行，這些階段可能會重疊或組合在一起：

在某些情況下，FDA可能要求，或者贊助商可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的4期研究可能在最初的市場批准之後進行，並可能用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得更多經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。

在候選新產品的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交NDA或BLA之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供一個機會，讓他們分享有關迄今收集的數據的信息，讓FDA提供建議，並讓贊助商和FDA就下一階段的開發達成共識。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交關鍵的第三階段臨牀試驗計劃，他們認為這些計劃將支持新產品候選產品的批准。

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在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於產品化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在美國獲得市場批准。

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准或許可該產品用於一個或多個適應症。在大多數情況下，提交保密協議或BLA需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的《處方藥使用費法案》指南，FDA的目標是自提交標準NDA之日起10個月內對新的分子實體或原始BLA進行審查並對提交的材料採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，自NDA或BLA提交給FDA之日起算，因為FDA自收到申請之日起有60天的時間來決定是否接受申請備案，如下所述。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA和BLAS進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效(類似於NDA的安全和有效性要求)，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和有效性的標準。

FDA可以將新藥或生物的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家以及消費者代表在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下獲得批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

如果試驗是在IND下進行的，FDA通常接受來自外國臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，但如果研究是根據GCP要求進行的，並且FDA能夠通過現場檢查驗證數據(如果認為必要)，則FDA仍可接受支持NDA或BLA的數據。在下列情況下，FDA可以接受外國數據作為上市批准的唯一依據：(1)外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(2)研究由具有公認能力的臨牀調查人員進行，以及(3)數據可以被認為是有效的，無需現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。

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在評估了NDA或BLA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，如額外的臨牀試驗或其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議或BLA，以解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物或生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的特定處方信息。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略(“REMS”)的NDA或BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

此外，《兒科研究公平法》要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和BLA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

美國對組合產品的監管

某些產品由藥品組件和設備組件等組件組成，這些組件通常會受到FDA不同的監管框架，並經常由FDA的不同中心進行監管。這些產品被稱為組合產品。根據FDCA，FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。哪個中心將是主導中心的決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此，如果藥物-設備組合產品的主要作用模式歸因於該藥物產品，負責該藥物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還成立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業組合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責分配具有主要管轄權的FDA中心，在管轄權不明確或有爭議的情況下審查組合產品。具有主要作用模式的組合產品一般將根據FDCA或PHSA規定的藥品審批程序進行審查和批准。然而，在審查此類產品的NDA或BLA時，FDA審查員將諮詢FDA設備和放射健康中心的同行，以確保組合產品的設備組件滿足安全、有效性、耐用性和性能方面的適用要求。此外，根據FDA的規定，, 組合產品受適用於藥品和器械的cGMP要求，包括適用於醫療器械的QSR。

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加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議或BLA，候選產品可能有資格獲得優先審查。Fast Track產品的保密協議或BLA也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA或BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療稱號。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破療法指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，與此類疾病或狀況的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA或BLA有資格接受優先審查。對於新的分子實體NDA或原始的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天提交日期的六個月內對營銷申請採取行動。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆發病率或死亡率之前測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的驗證性臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性研究，或者此類研究未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

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審批後要求

根據FDA批准和許可證生產或分銷的藥品和生物製品受到FDA和其他政府當局的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，對批准的產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改或其他標籤聲明，都必須事先接受FDA的審查和批准。

對於某些經批准的處方藥或生物製品，也有持續的年度計劃費用要求。FDA可以施加一些批准後的要求，作為批准NDA或BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，藥品和生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品和生物製品的實體必須向FDA和州當局登記其機構，並接受FDA和這些州當局的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可以根據法規和法規撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。

除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。公司只能根據經批准的標籤的規定提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未描述的用途以及與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

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孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。在提交保密協議或BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。ODD不會在監管審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性的持有者沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒藥物可用，以滿足患有該藥物的疾病或條件的患者的需求。孤立藥物的排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同產品，或針對不同疾病或狀況的相同產品。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其被指定為孤兒的疾病或情況更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

生物仿製藥與排他性

《平價醫療法案》(ACA)包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。到目前為止，根據BPCIA獲得許可的生物仿製藥相對較少，儘管許多生物仿製藥在歐洲獲得了批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。