美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

佣金文件編號001-39409

Allovir，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 433-2605

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《@Exchange Act》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為#美元。143.5以2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，納斯達克全球精選市場普通股的收盤價計算。在確定非關聯公司普通股的市場價值時，註冊人由高級管理人員、董事和關聯公司實益擁有的普通股的股票已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

註冊人普通股數量，每股面值0.0001美元，截至2023年2月9日已發行曾經是93,463,200.

以引用方式併入的文件

目錄表

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與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在做出投資決定之前應該意識到這些風險和不確定因素，包括“風險因素”一節中強調的風險和不確定因素。這些風險包括但不限於以下風險：

上述風險因素摘要應與下文“風險因素”一節中的完整風險因素文本、本10-K表格年度報告中列出的其他信息(包括我們的合併財務報表和相關注釋)以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的內容一起閲讀。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

1

關於FO的特別説明RWARD-Look語句

這份Form 10-K年度報告包含符合《1995年私人證券訴訟改革法》的前瞻性陳述。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述，包括但不限於以下陳述：

2

在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“應該”、“將”或“將”或這些術語的否定來識別前瞻性陳述，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒投資者不要過度依賴這些陳述。

您應閲讀本年度報告10-K表第I部分第1A項中題為“風險因素”的部分，以討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述將被證明是準確的。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

你應該完整地閲讀這份10-K表格的年度報告，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

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標準桿T I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家領先的臨牀晚期細胞治療公司，正在開發高度創新的同種異體T細胞療法，以治療和預防毀滅性的病毒疾病。我們創新和專有的病毒特異性T細胞或VST治療平臺使我們能夠產生現成的VST，旨在恢復T細胞缺陷患者的免疫力，這些患者面臨病毒疾病危及生命的後果。醫學上迫切需要治療方法來治療大量患有病毒性疾病的患者，這些患者目前的治療選擇有限或沒有選擇。我們正在開發三種創新的、同種異體的、現成的VST療法候選藥物，針對11種不同的破壞性病毒。最先進的是Poolucel，一種針對六種病毒的多VST療法：腺病毒，或ADV，BK病毒，或BKV，鉅細胞病毒，或CMV，Epstein-Barr病毒，或EBV，人類皰疹病毒6，或HHV-6，和JC病毒，或JCV。POSOLUCEL有可能通過大幅降低或預防疾病發病率和死亡率，從根本上改變移植患者的治療格局，從而顯著改善患者的預後。

POSSELUCEL正在進行三個正在進行的第三階段註冊試驗，研究三個不同的適應症--預防多種病毒的臨牀顯著感染、治療病毒相關性出血性膀胱炎(HC)和治療ADV感染--所有這些都用於異基因造血細胞移植(HCT)，即來自POSLOUCEL目標的六種病毒的危及生命的病毒感染的高風險患者。我們成功地加速了多重預防研究，因為我們認識到預防是解決患者未得到滿足的醫療需求的最佳方式。三項第三階段研究預計將在2023年底完成登記，使所有三項試驗的潛在數據能夠在2024年讀出。

這三個註冊試驗都是根據對用於治療和預防的POSS進行的概念驗證研究的積極結果而得出的。在Charms第二階段治療試驗中，95%的同種異體血細胞移植患者有一種或多種治療難治性感染，用後排卵治療取得了臨牀反應。在第二階段的多病毒預防試驗中，Posolucel顯示出臨牀重要病毒感染或疾病的預期比率大幅降低，88%的患者在第14周的主要終點期間沒有由Posolucel目標的六種病毒中的任何一種引起的臨牀重要感染。

除了正在進行的第三階段註冊研究外，POSSIOL還在第二階段概念驗證研究中用於治療腎移植患者的BK病毒血症。這項研究的陽性結果於2023年2月報道，顯示出後絨毛膜和安慰劑組之間的平衡安全性，與安慰劑相比，後絨毛膜組的病毒載量下降更大，具有臨牀意義。這是第一次在SOT患者中進行後排卵的研究，這項試驗的結果將為這一潛在適應症的下一步行動以及該公司更廣泛的SOT戰略提供信息。

基於用於治療和預防的POSSO-2期數據的強度，FDA已經為正在進行的3期臨牀試驗中評估的三種適應症中的每一種授予POSSIOL再生醫學高級療法(RMAT)稱號--用於治療由BKV引起的HC，用於治療異基因HCT後成人和兒童的ADV感染，以及用於預防由POSSO-HCT的六種目標病毒引起的臨牀重大感染和疾病。同樣，根據第二階段POC治療試驗產生的數據和關鍵的醫療需求，歐洲藥品管理局(EMA)已經批准了用於治療ADV、BKV、CMV、EBV和HHV-6嚴重感染的POOL優先藥物(PRIME)。POSOLEUCEL是首批同時獲得PRIME和RMAT認證的七種研究療法之一，據我們所知，它是唯一獲得三項RMAT認證的研究療法。雖然這些指定可能不會導致更快的開發過程，也不會增加候選產品獲得FDA或EMA批准的可能性，但我們預計Prime和RMAT指定將導致EMA和FDA增加互動，以支持我們的開發努力，並可能加快監管審查過程。此外，FDA還授予Poolucel孤兒藥物稱號用於治療病毒相關性HC，EMA授予Poolucel孤兒藥品稱號用於治療HCT患者的靶向病毒，包括潛在預防這些病毒感染或疾病。

到目前為止，在進行的臨牀試驗中，我們已經用單病毒或多病毒靶向同種異體VST治療了300多名移植患者，我們的候選產品總體上耐受性良好，並與臨牀益處相關。我們相信，我們的同種異體現成VST可以使具有T細胞缺陷特徵的其他疾病患者受益，這些患者面臨威脅生命的病毒疾病的高風險，包括免疫受損的癌症患者、免疫系統不成熟的老年人和幼兒。我們正在推進VST療法的流水線，向免疫系統受損的個人和那些處於病毒疾病威脅生命後果的高危人羣提供VST療法。

我們專有的VST製造平臺能夠快速、穩健和可重複地產生用於臨牀使用的單病毒和多病毒特異性細胞治療候選細胞。我們的VST生產過程選擇性地擴大了多克隆(CD4+輔助細胞和CD8+細胞毒性)病毒靶向的T細胞羣。我們已頒發和/或正在申請專利的現成VST平臺的關鍵組件包括：

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我們已經將這些專業知識應用於其他候選產品的開發，這些產品可能會使高風險個人受益：

如果獲得批准，我們相信泊舒坦在治療和預防破壞性病毒疾病方面有很大的全球市場機會。根據我們的目標階段3適應症的既定流行病學，我們估計，到2025年，輸卵管後卵巢癌的可尋址患者羣體每年將約為41,000名HCT患者。可尋址的患者羣體可能會從HCT患者擴大到SOT患者，並超越移植環境，擴大到更多患有這些破壞性病毒感染的免疫受損患者。

我們能夠利用ElevateBio的細胞治療專業知識來開發和製造VST療法，用於臨牀試驗和商業化。ElevateBio已經建立了ElevateBio Basecamp，Inc.，或稱Basecamp，這是一家致力於為其附屬公司生產產品的集中式細胞和基因治療開發和製造設施。
 

我們的管理團隊在成功推動產品從早期發現到商業化方面擁有豐富的經驗。我們的首席執行官戴安娜·佈雷納德在生物製藥行業和學術醫學領域擁有20多年的經驗。在吉列德科學公司的10年任期內，戴安娜擔任病毒學治療領域的負責人，領導開發和推出了過去十年中一些最成功的藥物，包括索瓦爾迪、哈沃尼、Epclusa和Biktarvy。2020年，她領導了全公司的計劃，迅速推進Veklury(Redesivir)成為第一個也是唯一一個獲得監管部門批准的治療SARS-CoV-2的抗病毒藥物，這為她贏得了全球對抗擊SARS-CoV-2最具影響力的人之一的認可。她的行業生涯始於默克公司，在那裏她擔任過臨牀藥理學和實驗醫學的職位。戴安娜還擔任Nektar治療公司和Affinia治療公司的獨立董事。
 

我們的總裁兼首席財務官維卡斯·辛哈在生物製藥行業擁有超過25年的高管財務職位經驗。他擔任Alexion製藥公司的首席財務官超過11年，期間他監督了公司在50個國家的全球擴張，收入增長到30多億美元。在加入Alexion之前，Vikas在世界各地的拜耳股份公司擔任過各種職務，包括北美拜耳製藥公司的首席財務官和日本拜耳雅庫欣的首席財務官。他還擔任ElevateBio的首席財務官和維羅納製藥公司的獨立董事和審計委員會主席。
 

到目前為止，我們通過私人融資籌集了總計1.569億美元的總收益，通過2020年8月完成的IPO籌集了3.177億美元的總收益，通過2022年7月註冊的直接發行籌集了1.266億美元的總收益。

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我們的管道

我們正在推進一項針對11種不同病毒的三種同種異體現成VST治療候選藥物的流水線，以治療和預防危及生命的病毒性疾病。對於每一種流水線療法，我們都擁有全球開發權和商業化權利。下面的圖表總結了有關我們計劃的關鍵信息。

在異基因HCT患者中完成的第二階段治療和預防試驗取得了良好的療效和安全性，使絨毛後卵泡發育迅速進入第三階段。在Charms第二階段POC治療試驗中，95%感染了一種或多種目標病毒的異基因HCT患者，以及以前對傳統抗病毒治療失敗或不耐受的患者，在接受Poolucel治療時取得了臨牀反應。在第二階段的多病毒預防試驗中，Posolucel顯示出臨牀顯著病毒感染或疾病的預期比率大幅降低，88%的患者在第14周的主要終點期間沒有因Posolucel目標的六種病毒中的任何一種引起臨牀顯著感染。

Poolucel治療腎移植患者BK病毒血症的2期POC試驗於2022年完成。BKV研究的陽性TOPLINE數據於2023年2月報告，顯示出後絨毛膜和安慰劑組之間的平衡安全性，與安慰劑相比，後絨毛膜組的病毒載量下降更大，具有臨牀意義。

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我們的戰略

我們的目標是擴大我們在開發同種異體、現成VST細胞療法方面的領導地位，以服務於面臨嚴重病毒疾病威脅生命後果的患者。為達致這個目標，我們正採取以下策略：

ALVR106已經進入臨牀，一項POC試驗目前在美國招募移植患者。我們相信，ALVR106有可能改變呼吸道病毒的治療方法，大幅降低呼吸道感染的嚴重程度，同時改善患者的預後。雖然ALVR106目前正在患有呼吸道病毒感染的移植患者中進行研究，但我們的目標是擴大到其他高危患者羣體，如免疫功能低下的癌症患者、幼兒和老年人。此外，我們已經完成了ALVR107作為治療慢性乙肝感染的潛在療法的臨牀前和使能IND的研究，並計劃在完成絨毛後3期研究後將ALVR107投入臨牀開發。我們已經展示了我們有能力快速啟動VST療法的開發和臨牀進展，以應對新出現的病原體，具有SARS-CoV-2特異性VST療法候選ALVR109。

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免疫系統與T細胞的作用

在健康的個體中，適應性免疫反應形成了身體自然防禦系統的關鍵組成部分，並提供了對多種致病病毒的保護，如下圖所示。某些類型的T細胞在驅動對病毒的免疫反應中起着至關重要的作用。CD8+“細胞毒”T細胞的主要作用是殺死病毒感染或其他疾病的細胞，而CD4+“輔助”T細胞的主要作用是產生可溶性蛋白質，即細胞因子，產生直接的抗病毒作用，並支持CD8+T細胞的生存。CD4+T細胞也可以向其他類型的免疫細胞發出信號，包括產生抗體的B細胞，從而影響更廣泛的抗病毒免疫反應。CD8+和CD4+T細胞是維持對許多破壞性病毒的適應性免疫的重要組成部分。

圖1.T細胞在應對病毒感染中發揮核心作用

T細胞通過其T細胞受體(TCR)識別病毒，TCR選擇性地識別存在於病毒感染細胞或抗原呈遞細胞表面的“外來”病毒多肽，這些病毒多肽是由相容的“自身”人類白細胞抗原(HLAs)顯示的。一旦T細胞與多肽-人類白細胞抗原複合體結合，它們就會被激活，並開始繁殖，因為身體會產生免疫反應來控制或消除病毒。相反，如果人類白細胞抗原等位基因顯示的多肽不是“外來的”，而是來自“自身”的抗原，那麼T細胞就不會與細胞結合，也不會產生免疫反應。

為了達到臨牀效果，至少部分輸注的同種異體現成的VST必須與患者相容或部分匹配，以便一些輸注的T細胞能與病毒多肽-HLA複合體結合，從而對病毒感染的細胞產生選擇性的抗病毒作用。

雖然人類白細胞抗原等位基因提供了個體生物學的決定性特徵，但人類中僅有有限數量的獨特的人類白細胞抗原類型。這一重要特徵使我們能夠從捐贈者那裏開發出異基因VST，這些捐贈者經過精心挑選，為面臨毀滅性病毒感染風險的廣大患者羣體提供了人類白細胞抗原的覆蓋。

VST療法是專門為增強和恢復T細胞功能而設計的。在T細胞缺乏的患者中，不受控制的病毒感染、複製和擴張可能會導致嚴重和毀滅性的後果。

移植與免疫抑制

有兩種主要的移植程序：HCT和SOTS。在每個過程中，患者的免疫系統被抑制或消除，以防止移植的細胞或器官發生排斥反應。在紅細胞壓積的情況下，這種免疫受損狀態是

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通常是暫時的，一旦移植的捐贈者幹細胞開始補充免疫系統的細胞，就會消失。在SOT中，大多數患者在移植後的前六個月需要大劑量的免疫抑制藥物，並在其餘生接受一定程度的免疫抑制治療。

HCT是用於治療嚴重和危及生命的疾病的臨牀程序，主要是血液和免疫系統的疾病，包括某些形式的白血病和淋巴瘤、遺傳病和其他以血液為基礎的疾病。在HCT中，醫生移除患病的血細胞，或者在某些遺傳性疾病的情況下，移除缺失的血細胞，以及導致血細胞形成的幹細胞。然後，醫生用捐贈者健康的紅血球和白血球形成幹細胞來替換患病或丟失的血細胞。破壞有缺陷的細胞的過程，即所謂的條件反射，也會導致患者的免疫細胞枯竭，使患者非常容易受到致病病毒的攻擊，由於他們的免疫系統減弱，這種病毒可能會危及生命。患者可能會在很長一段時間內保持脆弱狀態，直到捐贈者的幹細胞定居並開始重建功能性免疫系統。HCT的一個關鍵挑戰是識別與患者免疫相容的移植材料。選擇HCT手術的供者要求供者的人類白細胞抗原與患者的抗原非常匹配，因為通常不會有完全匹配的。使用更嚴格的條件處理的程序使這些患者能夠接受來自異基因捐贈者的部分匹配的幹細胞。這種更嚴格的條件，即所謂的清髓條件作用，會使患者極度免疫抑制，極易患上潛在的致命病毒疾病。

在高達90%的異基因HCT患者中，被抑制的免疫系統允許以前處於潛伏、靜止狀態的病毒重新激活，超過60%的異基因HCT患者經歷了一種以上病毒的重新激活，包括BKV、CMV、ADV、EBV和HHV-6，如下圖所示。在健康的、有免疫能力的人中，這些病毒通常會導致輕微的自限性感染。然而，在免疫功能低下的患者中，一旦重新激活，這些病毒中的每一種都有可能導致顯著的發病率甚至死亡。據估計，與HCT有關的所有死亡中有20%以上是由感染引起的。

圖2.接受異基因紅細胞移植的患者中，大約90%至少有一種病毒感染，62%有一種以上。多種病毒導致大量死亡

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SOT已被確定為器官衰竭患者的最終治療選擇。在過去的幾十年裏，SOT手術進展迅速，現在包括了各種固體器官，包括腎、肺、肝、心、腸和胰腺。器官移植的增加與移植物短期和長期存活率的改善相匹配。這在很大程度上是由於免疫抑制藥物的使用，這些藥物阻止了免疫系統排斥移植的器官。然而，SOT患者通常需要終生接受某種程度的免疫抑制治療，這使得他們比HCT患者更容易受到病毒感染和疾病的影響。此外，高危SOT患者，包括接受大量HLA抗原不匹配的器官的受者、高度致敏的受者或ABO血型不合的受者，往往會接受更嚴格的免疫抑制誘導治療，進一步增加這些患者感染潛在致命病毒疾病的風險。此外，患有我們的候選產品旨在治療或預防的病毒感染和疾病的SOT患者，儘管目前的護理治療標準如下圖所示，但結果更差，包括移植物衰竭。

圖3.腎移植受者中的BKV導致移植物存活率下降，儘管有標準的護理

我們認為，移植患者代表了大量患有破壞性病毒感染的免疫受損患者中的一部分，這些患者可能會從同種異體、現成的VST療法中受益。其他免疫系統薄弱的人，包括初級免疫缺陷者、老年人和幼兒以及因癌症或癌症治療而免疫系統受損的患者，都面臨病毒疾病和感染造成的危及生命的後果的高風險。這些目標患者羣體中的每一個都代表着一個巨大的潛在市場，而現有的治療方法目前尚未開發或服務不足。

免疫功能低下患者現有治療方法的侷限性

目前還沒有FDA或EMA批准的抗病毒藥物來治療我們計劃使用我們現成的同種異體VST治療的大多數疾病和患者。當臨牀使用時，現有的抗病毒藥物往往無效、有毒，可能導致出現難以治療的病毒逃逸突變體，儘管使用了這些突變體，但患者往往會死於感染。

同樣，疫苗等預防方法在免疫抑制患者、老年人和幼兒中也有侷限性，他們可能無法產生有效的免疫反應來保護目標病毒。

相比之下，領養轉讓離體在臨牀試驗中，將VST擴大到HCT患者，在治療一系列病毒疾病方面產生了有希望的初步疾病結果衡量標準和安全性數據。我們設計了一種方法，通過這種方法，VST可以從健康的第三方捐贈者那裏獲得，這些捐贈者表達了常見的HLA多態，這些捐贈者對所有

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有針對性的病毒。這些VST是通過用病毒抗原刺激外周血單核細胞或PBMC，然後離體擴張和冷凍保存，以便患者在需要時能夠使用。然後，我們在臨牀上評估了這種異基因VSTs，當作為部分匹配的現成療法使用時，是否仍能以安全的方式提供臨牀益處。我們已經用單病毒或多病毒靶向的同種異體VST治療了300多名異基因HCT患者。這些現成的VST通常耐受性良好，並與臨牀益處相關，免疫功能低下的難治性感染和疾病患者的高應答率表明了這一點。

我們對同種異體現成T細胞免疫治療的探討

醫學上迫切需要治療方法來治療大量患有破壞性病毒疾病的患者，這些患者目前的治療選擇有限或沒有選擇。我們的方法包括通過VSTs的收養轉移恢復病毒免疫，VSTs預期來自健康、合格的捐贈者。如下圖所示，這些細胞可立即用於因T細胞缺乏而面臨病毒疾病破壞性後果風險的患者的“現成”給藥。異基因VST療法與感染患者之間的部分HLA匹配使輸注的T細胞能夠識別並選擇性地殺死病毒感染的細胞，同時保持非病毒感染的宿主細胞不變，從而將治療相關移植物抗宿主病(GVHD)的風險降至最低。

圖4.現成的VST過繼轉移可殺死受病毒感染的細胞並恢復病毒特異性T細胞免疫

我們的VST是由一組健康的第三方獻血者產生的，他們共同表達了一系列不同的HLA等位基因亞型。總體而言，這些VST識別由一系列不同的HLA等位基因顯示的病毒多肽，形成了一個小型候選產品庫，覆蓋了我們目標人羣中95%以上的患者。這些VST可以被儲存在低温保存狀態下，從而作為一種現成的治療方法迅速地在全球範圍內供應給患有或有感染一種或多種病毒疾病風險的患者。

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使用我們多功能和強大的現成VST平臺，我們能夠快速生成VST療法，用於治療一系列病毒疾病。我們正在開發的四種創新的現成同種異體VST療法候選藥物同時針對多病毒(POSSOLEUCEL和ALVR106)和單病毒適應症(ALVR109和ALVR107)，證明瞭這一點。我們的產品組合不僅展示了我們針對多種破壞性病毒疾病的潛力，還突顯了我們快速應對新興病毒的能力，我們的新冠肺炎計劃就證明瞭這一點，並將現成的同種異體VST療法擴展到移植患者之外，以便治療其他有發展成病毒疾病的高風險患者。

圖5.allVir的多功能現成VST製造平臺

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我們專有的同種異體VST治療過程

鑑於我們團隊在病毒學、免疫學和細胞治療領域的豐富經驗，我們在快速開發和實施T細胞療法以治療和/或預防一系列病毒疾病方面處於獨特的地位。我們利用這些專業知識設計了健壯且可重複的同種異體VST治療生產流程，如下圖所示。這一過程由三個步驟組成，能夠可靠地產生同種異體、現成的、單一或多病毒特異性的T細胞：(1)我們的病毒特異性T細胞分析和靶向捐贈者選擇過程，細胞因子TM；(2)快速、可擴展的現成VST製造；以及(3)我們專有的、定製的VST單元線選擇流程，CytomMatchTM，這使患者能夠快速獲得我們的同種異體VST療法。

圖6.獲得專利的、高效的工業化VST平臺的主要優勢

第一步：分析T細胞對病毒的反應和供體選擇

利用細胞因子識別免疫優勢病毒抗原和選擇目標供者TM，從中產生針對這些免疫顯性病毒抗原的VSTs。

為了確定免疫優勢的等級，我們首先分析了自然控制病毒感染的健康個體中存在的T細胞免疫反應。為了描述哪些病毒抗原誘導最強的T細胞免疫反應，我們評估了兩個參數：(1)T細胞識別每個表達的病毒抗原的供體數量和(2)每個抗原誘導的T細胞反應的強度，這是通過產生細胞因子等功能分析來測量的。使用這些參數，我們可以建立免疫優勢等級，並確定選擇哪些抗原併入我們的VST製造過程。我們在每個目標病毒中識別並推進至少兩種病毒抗原。這使我們能夠生成識別每個目標病毒的多個部分的多克隆VST，從而將我們的候選產品的病毒免疫逃逸風險降至最低。

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捐贈者選擇-細胞因子TM

接下來，我們應用我們的細胞因子TM算法，如下圖所示，以選擇產生VST的供體的最佳組合。細胞因子TM將我們的目標患者羣體的人類白細胞抗原類型與不同的健康、合格的血清陽性捐贈者進行比較，並確定捐贈者的子集，即迷你庫，這些捐贈者總共為超過95%的患者提供了適當的部分匹配的VST系列。為了確保宂餘，並且每個患者都有多個VST線路選項，我們使用相同的策略建立了一個或多個額外的迷你銀行。通過這種方式，我們可以確保VST銀行覆蓋患者的廣度和深度。

圖7.實現CytokinTM一種有效選擇供體生成VST迷你庫的算法

第2步：快速、可擴展的現成VST製造

應用我們的專利製造平臺選擇性、高效和快速地擴增冷凍保存的、可作為現成療法的多克隆VSTs

為了選擇性地激活和擴增VSTs，我們用重疊的跨免疫優勢病毒靶抗原的多肽庫刺激供者外周血單個核細胞(PBMC)，在添加生長因子的細胞培養液中刺激大約兩週。在這段時間內，多克隆VST被刺激和擴張，而可能與未感染病毒的患者細胞發生反應並導致GVHD等毒性的T細胞被取消選擇。此外，對於每種病毒，我們至少針對兩種病毒抗原，以將病毒免疫逃逸的風險降至最低。一旦產生，這些VST被穩定地保持在低温保存狀態，從而允許患者立即進入。由個人捐贈者進行的每一次生產都會產生數百種候選產品劑量。

我們能夠在單個擴增步驟中產生同種異體、現成的VST，這使我們能夠最大限度地減少抗原競爭並保持多克隆。因此，我們的多克隆VST由輔助性(CD4+)和細胞毒性(CD8+)病毒特異性T細胞組成，它們識別我們的每個目標病毒抗原或病毒多肽的多個部分，由不同的HLA等位基因呈現。因此，我們可以將我們的產品候選交付給基於部分HLA配型的患者。同種異體VST細胞株與感染患者之間的部分HLA匹配使輸注的T細胞能夠識別並選擇性地殺死病毒感染的細胞。

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為了促進臨牀試驗的研究產品供應，我們目前在外部cGMP CMO生產POosolucel和ALVR106，並利用cGLP合同測試實驗室網絡。我們還能夠利用ElevateBio的細胞治療專業知識來開發和製造VST療法，用於臨牀試驗和商業化。ElevateBio已經建立了ElevateBio Basecamp，Inc.，或稱Basecamp，這是一家致力於為其附屬公司生產產品的集中式細胞和基因治療開發和製造設施。因此，我們還將ElevateBio Basecamp添加到我們的製造網絡中。

第三步：細胞匹配TM和患者立即獲得我們的同種異體VST治療

使用Cytomatch為每個患者快速確定合適的VST線TM算法，確保高危患者立即獲得治療

我們過程的最後一個組成部分與我們現成的同種異體VST療法的臨牀應用有關。《細胞匹配》TM算法指導患者治療VST細胞系的選擇。根據患者和相關的VST細胞系之間的HLA匹配水平，選擇特定的藥物批次進行輸注，並將兩個HLA等位基因匹配設置為最低閾值。最好的VST-細胞系被快速識別，並可以立即打包並運往治療中心，在那裏可以解凍並注入患者，而不需要額外的操作。

我們高度創新的同種異體VST治療候選方案

我們的同種異體、現成的VST治療候選方案旨在恢復患有或面臨威脅生命的病毒性疾病患者的病毒特異性T細胞免疫。我們專有的VST治療平臺可用於產生商業規模的針對單一或多個病毒的同種異體細胞治療。我們擁有所有細胞療法的全球開發權和商業化權利。

圖8.allVir的管道

波索魯塞爾

我們的主要候選產品POSSIOLUCEL是一種針對六種病毒病原體的多VST療法：ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6和JCV，它有可能從根本上改變免疫受損患者的治療格局。

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我們最初將重點放在免疫功能低下的HCT和SOT患者中，這些患者具有威脅生命的病毒感染的高風險，並將重點放在以下幾個方面：

POSSELUCEL旨在恢復病毒特異性T細胞免疫，根除活躍的病毒感染和相關疾病。我們相信，Poolucel有可能從根本上改變HCT和SOT患者以及其他機會性感染高危人羣的病毒感染管理。我們相信，口服避孕藥將大大減少或預防病毒相關的發病率和死亡率，並極大地改善患有其他破壞性病毒疾病的患者的預後。

基於用於治療和預防的POSSO-2期數據的強度，FDA已經為正在進行的3期臨牀試驗中評估的三種適應症中的每一種授予POSSIOL再生醫學高級療法(RMAT)稱號--用於治療由BKV引起的HC，用於治療異基因HCT後成人和兒童的ADV感染，以及用於預防由POSSO-HCT的六種目標病毒引起的臨牀重大感染和疾病。同樣，根據第二階段POC治療試驗產生的數據和關鍵的醫療需求，歐洲藥品管理局(EMA)已經批准了用於治療ADV、BKV、CMV、EBV和HHV-6嚴重感染的輸卵管上皮優先藥物(Prime)。POSOLEUCEL是首批同時獲得PRIME和RMAT認證的七種研究療法之一，據我們所知，它是唯一獲得三項RMAT認證的研究療法。雖然這些指定可能不會導致更快的開發過程，也不會增加候選產品獲得FDA或EMA批准的可能性，但我們預計Prime和RMAT指定將導致EMA和FDA增加互動，以支持我們的開發努力，並可能加快監管審查過程。此外，FDA還授予Poolucel孤兒藥物稱號用於治療病毒相關性HC，EMA授予Poolucel孤兒藥品稱號用於治療HCT患者的靶向病毒，包括潛在預防這些病毒感染或疾病。

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異基因血細胞移植患者的Posolucel

HCT預適應方案通常需要完全消除患者自身的幹細胞，這一過程被稱為骨髓清除術。這些患者沒有正常運作的免疫系統，因此處於嚴重的免疫受損狀態，直到他們的捐贈者幹細胞站穩腳跟，或植入骨髓，並重新填充骨髓。在此期間，這些患者極易受到感染。我們相信，如下圖所示，我們的VST候選療法可以發揮關鍵作用，在患者自身幾乎沒有免疫功能的情況下進行骨髓清髓治療，並在供者幹細胞移植並擴展到生理水平後重建其免疫系統。我們相信，通過在這一嚴重的免疫損害期間恢復免疫力，我們的VST候選療法可以顯著減少或防止病毒相關的發病率和死亡率，從而顯著改善患者的預後。

圖9.POSSELUCEL用於治療和預防病毒疾病，直到患者自身的免疫系統恢復

在大約90%的異基因HCT患者中，被抑制的免疫系統允許以前處於潛伏、靜止狀態的病毒重新激活。此外，超過60%的異基因HCT患者經歷了一種以上以絨毛膜後細胞為靶標的病毒的重新激活。這些病毒感染可導致多器官疾病和多器官衰竭，可能危及生命，通常需要住院治療。據估計，與HCT有關的所有死亡中有20%以上是由感染引起的。目前還沒有FDA或EMA批准的療法來治療移植後的大多數病毒感染，目前的抗病毒療法與顯著的毒性相關，包括腎功能不全和骨髓抑制。

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異基因HCT患者POL-2相POC的臨牀結果

我們在2期開放標籤POC試驗中評估了Poolucel，在該試驗中，58名治療難治性感染的異基因HCT患者接受了VSTs。我們把這場審判稱為魅力。

CHARMS的主要目標是確定針對持續病毒重新激活或感染的HCT患者實施部分匹配的針對六種病毒的多VST療法的可行性和安全性。患者如果有ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6和/或JCV感染，並且儘管接受了標準的抗病毒治療，但復發、重新激活或持續感染，則有資格接受任何類型的同種異體移植。

圖10.Charms-階段2，概念驗證，開放標籤試驗設計

治療計劃包括最初的單次輸液2x10。7人類白細胞抗原部分相合的多VST/m2。如果患者在第一次輸液後28天內出現部分應答或PR，根據病毒載量下降50%或更多的定義，他們有資格從第一次輸液後第28天起獲得最多4劑額外劑量，並從第28天起每週接受一次。

CHAMES的療效終點是以病毒載量衡量的目標感染的消退，以及由主要研究者確定的臨牀體徵和症狀的消退。根據方案，臨牀和病毒學反應在第6周前進行評估，並在可行的情況下在其他時間點進行評估。完全應答或CR被定義為病毒載量恢復到正常範圍以及臨牀症狀和體徵的消失。PR被定義為病毒載量比基線至少減少50%或臨牀症狀和體徵改善50%。無反應或NR被定義為穩定期或進展性疾病。

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在CHARMS試驗中登記和治療的58名獨特患者的人口學和臨牀特徵如表1所示。這些患者接受了與1到7個人類白細胞抗原等位基因匹配的輸卵管妊娠治療。在這項臨牀試驗中，我們觀察到部分相合的VST的交付通常耐受性良好。這些最終試驗結果發表在2023年1月的《臨牀癌症研究》雜誌上。

aCharms試驗治療了58名獨特的患者。一名患者入選了兩次，首先接受ADV治療，然後接受JCV治療。這名患者被計算了兩次，一次是為了安全起見，另一次是為了有效。1名HHV-6患者的應答率無法評估。

表1.Charms臨牀試驗患者的人口統計和臨牀特徵

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臨牀和病毒學反應

在輸液後6周評估療效的58名患者中，55名患者有CR或PR，有95%的應答率，如下圖所示。12名患者同時感染了至少兩種不同的病毒，其中10名患者(83%)在輸注後6周對絨毛膜病毒有反應。這表明用現成的絨毛膜治療多種病毒感染的患者是有潛力的。

圖11.POSSELUCEL第二階段概念驗證試驗(CHARMS)：58名獨特的患者在6周內對病毒性疾病患者的總體應答率為95%

在Vivo VST持久化

為了向HCT患者提供橋接免疫，同種異體現成VSTs必須持續存在，並提供持續的抗病毒保護，直到移植的幹細胞植入和患者自身免疫功能恢復。為了檢驗我們的輸卵管後細胞在患者體內持續多長時間，我們檢測了循環T細胞的多肽表位特異性，以區分輸注的T細胞和內源性病毒特異性T細胞。在我們測試的16名患者中，我們能夠確認11名患者的同種異體VST持續了長達12周。

安全配置文件

對CHARMS試驗中收集的初步安全性結果的總體分析表明，使用後排卵蛋白治療總體上耐受性良好。

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CHARMS試驗中的安全監測包括幾項評估，包括對GVHD和嚴重不良事件(SAE)的評估，如下表所示。總體而言，研究期間發生了23例死亡；這些死亡均未被認為與研究治療有關。在23例死亡病例中，有6例與急診治療急性呼吸綜合徵有關，5例死亡發生在議定書規定的急性呼吸窘迫綜合徵報告期內。8例(13.8%)患者發生了與治療相關的TEAE≥3級，但沒有TEAE導致幹預中斷或中斷，也沒有劑量限制毒性，也沒有死亡歸因於與治療相關的TEAE。

總體而言，安全性研究結果與同種異體血細胞移植患者持續和/或難治性病毒感染人羣的預期結果一致，包括GVHD的已知風險。到目前為止，除了預期在已經接受異基因HCT的患者中發現的安全發現之外，還沒有檢測到明顯的安全信號。

表2.CHARMS試驗中的嚴重不良事件和GVHD

病毒性出血性膀胱炎的治療

HC是HCT後BKV的主要臨牀表現，在兒童和成人患者中分別佔8-25%和7-54%。HC也可以由其他病毒引起，包括ADV和CMV。然而，多達90%的丙型肝炎病例是由BKV引起的。

65-90%的人在10歲之前感染了BKV。大多數感染是無症狀的，但病毒在體內仍然潛伏，主要是終生在腎臟細胞中。BKV可以在免疫受損期間重新激活，在超過一半的HCT患者的尿液中檢測到該病毒。

超過一半的HC患者出現凝塊形成和/或嚴重的膀胱出血並伴有腎功能損害。出血可能危及生命，需要進行泌尿外科幹預，包括切除膀胱或膀胱切除術。HC的臨牀表現包括腎功能障礙或衰竭，由於尿液中有血而出現鮮紅色的尿液，以及嚴重的腹痛和虛弱，患者經常需要持續的麻醉性輸液。

最近對193名同種異體血細胞移植後BKV自然病史進行的前瞻性多中心試驗發現：

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目前還沒有FDA或EMA批准的治療病毒相關性HC的方法。目前的護理標準依賴於針對HC症狀和表現的支持性護理；依靠膀胱沖洗以避免其被血凝塊阻塞；依靠麻醉藥物來減輕痛苦；依靠高壓氧治療；在無法控制的出血病例中進行膀胱切除術；以及在急性腎功能衰竭時進行透析。抗病毒藥物西多福韋有時在標籤外用於治療病毒相關性肝炎。然而，西多福韋與腎臟毒性有關，這可能會加劇病毒相關性HC本身造成的腎臟損害。

Posolucel臨牀數據(簡寫為BKV)

在我們的2期概念驗證試驗中，我們治療了27名可評估的BKV病患者，在輸注後6周，100%獲得了總體緩解。總的應答率被定義為在注射後6周內達到PR或CR，如方案標準中所述。

應用美國國立癌症研究所膀胱炎分級表，對23例輸卵管積液患者的HC嚴重程度進行了回顧性分級。這是由三名內科醫生根據臨牀和實驗室文件的圖表獨立執行的。這些接受輸液後治療的患者顯示出疾病嚴重程度的迅速改善；分別有43%、61%和74%的患者在輸注後2、4和6周觀察到肉眼血尿完全消退。

圖12.用卵泡刺激素治療後BKV-HC的消退時間

在BCM進行的一項回顧研究中，在接受當前護理標準的33名BK-HC平均為3級的兒童異基因HCT患者中，只有36%的患者在6周時病情緩解。此外，不到10%的患者在2周時病情緩解。

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我們認為，我們的數據提供了初步證據，表明異體絨毛膜促性腺激素有潛力滿足患有病毒相關性HC的異基因HCT患者未得到滿足的醫療需求。

臨牀發展計劃

我們已經啟動了我們的第三階段病毒相關HC註冊試驗。這項3期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗旨在評估與安慰劑相比，輸卵管妊娠後治療同種異體血細胞移植後病毒相關性肝炎患者的安全性和有效性。主要終點是肉眼血尿消失的時間。由於這些HCT患者經常經歷多重病毒感染，次級終點包括ADV、CMV、EBV、HHV-6和JCV的病毒載量減少。

圖13.階段3，多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的病毒相關HC試驗設計

除了EMA批准的Prime和孤兒藥物名稱外，posolucel還獲得了FDA的RMAT名稱，用於治療同種異體HCT後成人和兒童由BKV引起的HC。我們預計，RMAT的指定將導致FDA增加互動，以支持我們的開發努力，並可能加快產品審批的監管審查過程。

腺病毒感染的治療

ADV病毒血症發生在32%的兒童異基因HCT患者和6%的成人異基因HCT患者。在Hct環境中，患者可能由於重新激活或重新暴露而出現ADV病。感染通常發生在移植後兩到三個月之間，是發病率和死亡率的重要原因。HCT患者的ADV相關疾病的範圍從輕微的胃腸道或呼吸道症狀到嚴重的出血性腸炎、出血性膀胱炎、腎炎、肝炎、肺炎、腦炎、心肌炎，以及經常與肝功能衰竭相關的潛在致命的多器官損害。標籤外使用西多福韋已被確立為當前的護理治療標準，以控制病毒複製和預防播散性病毒血症。然而，無論劑量如何，它的療效都是有限的，而且由於對腎臟的毒性和較低的生物利用度，其使用也受到限制。到目前為止，還沒有進行動力充足、隨機、對照良好的試驗，證明使用西多福韋與對照相比對腺病毒病有顯著療效。

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POSSELUCEL臨牀數據-ADV

在我們的CHARMS試驗中，83%的ADV感染患者在輸液後6周取得了應答。

臨牀發展計劃

我們於2021年底啟動了3期ADV試驗。3期試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估輸卵管後治療對患有ADV感染的兒童和成人異基因HCT患者的安全性和有效性。

圖14.3期隨機、雙盲、安慰劑對照的腺病毒治療試驗設計

紅細胞壓積患者多病毒感染及相關疾病的預防

大約90%的異基因HCT患者經歷過至少一種與BKV、CMV、ADV、EBV或HHV-6相關的感染，超過60%的患者在異基因HCT後100天內經歷了這五種病毒中的兩種或兩種以上引起的感染。由於移植患者中與病毒感染相關的發病率和死亡率增加，預防病毒疾病對患者的整體健康和生存至關重要。預防療法和先發制人療法是用於預防疾病的兩種主要策略，前者是對有病毒感染風險的患者進行的治療，後者是對血液中有病毒複製證據的患者的治療。臨牀指南建議，感染CMV或ADV的異基因HCT患者應每週監測病毒複製，至少在HCT後的前三個月使用敏感的診斷技術。目前還沒有FDA或EMA批准的抗病毒療法來預防單一療法移植患者的多種病毒疾病或感染。僅對鉅細胞病毒，利特莫韋被批准用於血清陽性患者的鉅細胞病毒。然而，隨着來特莫韋的使用，出現了耐藥的CMV，這可能會限制或限制其用途。

POSSELUCEL臨牀數據--HCT患者的多病毒預防

在這項開放研究中，26名接受異體絨毛膜移植的高危異體血細胞移植患者中，22名(85%)患者經歷了至少一種異體絨毛膜移植目標病毒的重新激活。儘管預期病毒復活率很高，但在第14周只觀察到了3例臨牀上有意義的感染。這些結果表明，在這一高危患者羣體中，臨牀上有意義的病毒感染或疾病的預期發生率大幅下降。生物標記物分析表明，病毒控制與功能性VST的擴張有關，並且在輸液期間和最長14周後證實了絨毛膜後的存在。

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最後一次輸液。
 

在超過12周的時間裏，使用最多7劑後絨毛膜的治療通常耐受性良好，沒有意外的安全信號。GVHD的發生率和嚴重程度與這一高危allo-HCT人羣中預期的相似。報告了3例(12%)與治療相關的嚴重不良事件。沒有細胞因子釋放綜合徵的報道。
 

臨牀發展計劃

基於用於多病毒預防的開放標籤第二階段POC研究的初步數據，我們啟動了一項用於多病毒預防的POSLUCEL的全球註冊第三階段多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗。這項研究正在招募北美、歐洲、亞洲和澳大利亞的患者。

圖15.階段3，隨機、雙盲、安慰劑對照的多病毒預防試驗設計

腎移植患者BKV感染的治療

KT患者中BK病毒的重新激活是由於強化免疫抑制誘導治療和維持免疫抑制治療後導致的T細胞免疫缺陷。BKV的重新激活會導致間質性腎炎和進行性同種異體移植損傷。移植後BKV重新激活的常規篩查已被廣泛推薦，並在大多數移植中心進行。在活動性感染過程中早期診斷和治療BK病毒血症的目的是預防與BKV相關性腎病相關的同種異體移植失敗。高達20%的KT患者檢測到BK病毒血症，高達50%的BK病毒血症患者進展為BK腎病，導致移植物功能和移植物存活率下降。所有發展為BK腎病的患者中，近一半經歷了同種異體移植失敗。由於KT患者終生處於免疫抑制狀態，BK病毒血症和BK腎病的發病並不侷限於移植後第一年。目前還沒有FDA或EMA批准的療法來治療KT患者的BK病毒血症或BK腎病。治療主要包括減少免疫抑制。然而，這會導致患者發生免疫介導的急性排斥反應的風險增加。

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腎移植患者BKV治療的臨牀資料

去年年底，我們完成了一項概念驗證、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段試驗，評估泊舒舒治療KT患者BKV的療效。

圖16.腎移植中BK病毒治療的2期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計

對患有BK病毒血症的腎移植患者進行的BKV後2期BKV治療研究的主要終點是，與安慰劑相比，後白蛋白的安全性和耐受性。在研究中，POSSELUCEL總體上耐受性良好，在POSSELUCEL給藥組和安慰劑之間具有平衡的安全性，不良事件發生率和嚴重程度與潛在的患者羣體和免疫抑制背景一致。接受絨毛膜後妊娠(2%)和服用安慰劑(5%)的患者輸液反應發生率較低。沒有死亡或移植物抗宿主病或細胞因子釋放綜合徵的報道。供者特異性抗體的出現並不常見，在接受絨毛膜後妊娠(7%)或服用安慰劑(5%)的患者中出現的頻率相似。根據中央閲讀器的活檢報告，三名接受後排卵的患者發生了急性排斥反應；研究人員沒有評估這些病例與研究藥物有關。

這項研究的關鍵次要終點是接受絨毛膜後妊娠的患者與接受安慰劑的患者相比，BK病毒載量的變化。療效分析排除了在進入研究之前免疫抑制顯著減少的6名患者。在所有BK病毒載量指標中，Posolucel與安慰劑相比實現了更大的病毒載量減少。輸卵管後患者的抗病毒反應隨着時間的推移而增加，在第24周觀察到最大反應。這種有臨牀意義的治療效果在每兩週接受一次後絨毛膜移植的患者和研究篩查中病毒載量較高的患者中最強。

臨牀發展計劃

上面描述的背線數據將為這一潛在適應症的下一步提供信息，以及我們在實體器官移植患者中的更廣泛策略。

SOT患者多病毒感染及相關疾病的預防

與HCT患者相似，SOT患者中病毒疾病的預防對移植物存活以及患者的整體健康和生存都很重要。已發表的臨牀指南建議，佔所有SOT患者近90%的所有高危和中危SOT患者都應該接受CMV的預防性治療，CMV只是Posucel靶標的六種病毒之一。

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目前還沒有FDA或EMA批准的抗病毒療法來通過一種療法預防SOT患者的多種病毒疾病或感染。來自我們正在進行的異基因HCT患者多病毒預防研究和我們對患有BK病毒血症的腎移植患者的第二階段研究的數據將為POC研究在SOT患者中預防多病毒提供潛在的信息。

Posolucel瞄準的其他病毒

愛潑斯坦—巴爾病毒

愛潑斯坦-巴爾病毒是一種潛伏的皰疹病毒，感染全球90%以上的人類，並在初次感染後建立終身潛伏期。在初次感染期間，具有免疫活性的宿主會產生旺盛的cd4。+和CD8+細胞免疫反應和這些T細胞控制着初次感染和任何週期性的EBV重新激活。然而，在免疫功能低下的患者中，EBV的重新激活會導致顯著的發病率和死亡率，而不受控制的EBV重新激活可能會導致暴發性病毒血症，並進展為危及生命的移植後淋巴增殖性疾病(PTLD)。

PTLD可發生在任何年齡和所有類型的移植後，儘管異基因HCT患者的風險特別高。HCT後發展為EBV相關性PTLD或EBV-PTLD的中位時間為2至4個月。發熱和淋巴結病是EBV-PTLD最常見的症狀和體徵，如果不治療，PTLD通常會迅速進展為多器官衰竭和死亡。標籤外的利妥昔單抗已用於治療EBV-PTLD。然而，利妥昔單抗的反應並不普遍，在利妥昔單抗耐藥的患者中死亡率仍然很高。2022年12月，Tabelecleucel在歐洲獲得上市授權，用於治療至少接受過一種先前治療的復發或難治性EBV-PTLD患者；該細胞療法目前尚未在其他地區獲得批准。

在我們的CHARMS試驗中，兩名可評估的EBV感染患者接受了Poolucel治療；到輸注後六週，EBV的總體應答率為100%。

人類皰疹病毒6型

HHV-6有兩個變異體：HHV-6A和HHV-6B，它們都可以在不同類型的細胞中感染並建立潛伏期，包括CD4+T淋巴細胞、單核細胞和其他上皮細胞、成纖維細胞和神經細胞。目前還沒有與HHV-6A有因果關係的疾病，其自然歷史也是未知的。相比之下，HHV-6B原發感染在生命的頭兩年無處不在，有時會導致小皰性紅疹(也稱為嬰幼兒紅疹和第六種疾病)。隨後的病毒潛伏期可能會重新激活並導致疾病。

HHV-6重新激活是HCT後腦炎最常見的原因。疾病通常在移植後兩到六週起病。最初的體徵和症狀包括神志不清、精神錯亂、短期記憶喪失、抗利尿激素分泌不當綜合徵和癲癇發作。長期後果可能導致腦損傷、記憶缺陷和死亡。HHV-6還與移植延遲、同種異體移植失敗、急性移植物抗宿主病和鉅細胞病毒重新激活有關。目前還沒有FDA批准的HHV-6治療方法。非標籤抗病毒藥物的使用受到幾個因素的限制。更昔洛韋與劑量限制的骨髓毒性有關，這可能會推遲HCT的植入，西多福韋與腎臟毒性有關，磷甲酸鈉也與腎臟毒性有關，以及因其所需給藥途徑而產生的感染和深靜脈血栓的風險。

在我們的CHARMS試驗中，3名可評估的HHV-6感染患者接受了輸液後6周的治療，總有效率為100%(3/3)。另有一名患者被發現存在HHV-6的染色體整合，並被排除在療效分析之外。

波索魯切爾的商機

醫學上迫切需要治療方法來治療大量患有病毒性疾病的患者，這些患者目前的治療選擇有限或沒有選擇。我們專注於全球后排卵的開發和商業化，因為我們看到了為世界各地患有毀滅性病毒疾病和感染的患者提供服務的巨大機會。
 

對於我們最初推出的治療和預防HCT患者病毒性疾病的適應症，我們相信我們每年的潛在患者人口中約有30%在美國，35%在歐盟，5%在日本，30%在世界其他地區的其他11個目標市場。我們預計，到2025年，用於治療和預防我們的目標病毒疾病的Poosucel可尋址移植患者人數將達到每年約41,000名HCT患者。由於找不到匹配或不匹配的幹細胞捐獻者，對HCT程序的需求有很大的未得到滿足。通過治療和預防病毒疾病，我們相信，通過使更多的患者能夠受益於治療單倍體相合的HCT程序，Posolucel可以解決這一未得到滿足的醫療需求，這是現有同種異體HCT中增長最快的子集。

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異基因血細胞移植患者的1-磷酸果糖治療和多病毒預防

2019年，我們的目標市場進行了大約38,000例同種異體HCT。我們預計，到2025年，這一數字將以每年3%的速度增長，達到每年約45,000例手術，並估計約有41,000名異基因HCT患者將有資格接受卵巢後治療，以治療病毒相關的HC、ADV和多病毒預防。
 

在兒童和成人患者中，觀察到的病毒相關性HC的發生率分別為8-25%和7-54%，異基因HCT後的發生率高於自體HCT後的發生率，尤其是在半相合HCT後，移植後暴露於環磷酰胺作為GVHD的預防措施。到2025年，我們估計每年將有大約6,700名異基因HCT患者發展為病毒相關性HC。
 

ADV病毒血症在兒童異基因HCT患者中的發生率為32%，在成人異基因HCT患者中的發生率為6%。到2025年，我們估計每年將有大約4500名異基因HCT患者發展為ADV病毒血症。
 

大約90%的異基因HCT患者至少激活了我們的六種目標病毒中的一種。到2025年，我們估計多病毒預防的可尋址患者羣體將約為41,000名患者，包括病毒相關的HC和ADV的可尋址患者羣體。
 

國家骨髓捐贈者計劃的一項分析計算出，對HCT程序的需求比美國進行的程序數量高出約290%。缺乏獲得人類白細胞抗原相合或不相合的幹細胞捐獻者是異基因血細胞移植需求得不到滿足的一個因素。為了擴大捐獻者的範圍，研究人員開發了單倍體相合移植，在這種移植中，健康的一級親屬通常可以充當捐贈者。進行單倍體相合移植的捐獻者只需50%與患者匹配，而不是幾乎完全匹配。除了更容易找到合適的捐贈者外，單倍體相合的移植通常比傳統的無血緣關係的捐贈者移植更快。重要的是，這使更多的患者能夠更快地接受這種針對其潛在疾病的根治治療選擇。半相合HCT的成功結果依賴於T細胞完全調節策略的使用，這反過來又使患者非常容易受到病毒疾病和感染的影響。通過治療和預防病毒疾病和感染，我們相信Posolucel可以加速向單倍體相合HCT的範式轉變，並使更多的患者從這種根治性的HCT過程中受益。
 

實體器官移植患者的2-磷酸果糖治療和多病毒預防

我們正在開發用於治療KT患者的BK病毒血症和SOT患者的多病毒預防的POSLUCEL。2020年，我們的目標市場大約執行了114,000次SOT，其中72,000次是KTS。我們預計，到2025年，這一數字將以每年2%的速度增長到126,000個SOT，其中近80,000個是KT患者，我們估計大約110,000個KT和SOT患者將有資格接受BK病毒血症和多病毒預防的絨毛膜後治療。
 

高達20%的KT患者檢測到BK病毒血症，高達50%的BK病毒血症患者將進展為BK腎病，導致移植物功能和移植物存活率下降。我們估計，每年將有超過14,000名KT患者發展為BK病毒血症，並可從輸卵管後治療中受益。
 

已公佈的臨牀指南建議，所有高危(血清陽性供體/血清受體或D+/R-)SOT患者和中等風險(D+/R+和D-/R+)SOT患者應接受CMV預防，CMV只是六種病毒正卵泡靶向之一。高危患者約佔SOT患者的18%，中危患者約佔69%。到2025年，我們估計所有SOT中用於多病毒預防的可尋址患者羣體將約為110,000名患者，其中包括BK病毒血症的可尋址患者羣體。

3-磷脂酰膽鹼治療與移植和免疫功能低下患者相關的其他病毒

我們相信，在患有與EBV、HHV-6和JC病毒相關的病毒疾病的移植患者中，Posolucel也可以滿足高度未得到滿足的醫療需求。EBV-PTLD是異基因HCT後的嚴重併發症。4%的HCT患者被診斷為PTLD。目前還沒有FDA批准的治療EBV-PTLD患者的方法。超過90%的人在兩歲之前感染了HHV-6。在超過一半的異基因HCT患者中，HHV-6被重新激活，導致腦炎、移植延遲和移植物抗宿主病(GVHD)發生率增加，從而導致死亡率增加。一般人羣中高達80%的人JCV血清陽性。由JC病毒引起的原發病PML的發病率在HCT患者中升高。紅細胞壓積患者的中位生存時間

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患有PML的患者不到兩年。
 

我們認為，移植患者只代表了大量患有破壞性病毒感染的患者中的一部分，這些患者可能會從後排卵中受益。其他免疫系統薄弱的人，包括初級免疫缺陷者、老年人和幼兒以及因癌症或癌症治療而免疫系統受損的患者，都面臨病毒疾病和感染造成的危及生命的後果的高風險。這些目標患者羣體中的每一個都代表着一個巨大的潛在市場，而現有的治療方法目前尚未開發或服務不足。

我們的商業化計劃

如果獲得批准，我們打算將我們高度創新的現成VST療法在全球範圍內商業化，以服務於大量遭受病毒疾病威脅生命後果的患者。最初，為了推出我們治療移植患者的晚期臨牀療法，我們將建立一個專注於全球大容量移植中心的商業基礎設施。基於執行大部分移植程序的移植中心數量相對較少，我們相信我們的VST療法的整個目標市場可以由一個小型全球團隊提供服務。在美國，大約有185個幹細胞移植中心，其中排名前70位的中心進行了80%的異基因HCT；在歐洲五個主要國家(德國、法國、英國、意大利、西班牙)，大約有410個幹細胞移植中心，其中排名前129位的中心進行了80%的異基因HCT。此外，在美國大約有240個腎移植中心，其中排名前100位的中心進行了80%的移植。我們相信，這些移植中心中的許多人也將參與我們的關鍵和概念驗證試驗，以治療Posolucel和ALVR106，並將在我們的研究性VST方面擁有豐富的經驗，這將支持我們的療法的商業推出和採用。隨着我們最終取得進展，為面臨病毒疾病威脅生命後果的高風險非移植患者提供服務，我們將擴大我們的全球商業能力。

我們的團隊在全球推出和商業化專業藥物方面擁有豐富的經驗，在實現廣泛的患者接觸方面有着良好的記錄，從而推出了行業領先的產品。通過針對導致長期住院、多器官疾病和衰竭以及死亡風險增加的嚴重病毒性疾病，以及目前有限的或沒有治療選擇的疾病，我們相信，我們的治療方法有可能改變全球患者的生活和護理。

與移植相關的病毒疾病給醫療系統帶來了沉重的負擔

隨着發病率和死亡率的增加，異基因HCT患者中的病毒疾病和感染對醫療費用產生了重大影響。我們進行了一項真實世界的索賠分析，以評估患有病毒相關性出血性膀胱炎的異基因HCT患者和沒有病毒相關性HC的異基因HCT患者之間的經濟負擔、衞生資源利用和臨牀結果。研究人羣包括來自Decision Resources Group Real World證據數據庫的13,363名在2012年1月1日至2017年12月31日期間進行了首次(索引)異基因HCT手術的患者。如下圖所示，患有病毒相關性丙型肝炎的HCT患者的醫療報銷成本顯著增加(p

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患者是否患有GHVD。病毒相關性丙型肝炎患者的住院時間(LOS)指數較高(P

圖17.現實世界索賠分析確認了與病毒相關的HC和多種病毒感染的高經濟負擔

另外，這項索賠分析還顯示，雙鏈DNA病毒感染(BKV、CMV、ADV、EBV和HHV-6)增加的異基因HCT患者在接受異基因HCT一年內的報銷和醫療資源利用負擔顯著更高，患者結局更差。調整後的平均報銷成本為：無病毒感染患者19.8萬美元，一種病毒感染患者31.4萬美元，兩種病毒感染患者42.6萬美元，無GVHD患者三種或三種以上病毒感染患者571,000美元。在GVHD患者中，每增加一次感染，補償成本就會更高，同樣也會大幅增加，感染3次或更多的患者的補償成本為84.3萬美元。我們的結果與之前發表的關於移植相關病毒感染的高經濟負擔的結果是一致的。

ALVR106和ALVR109 VST治療呼吸道病毒

由呼吸道合胞病毒、流感、豬細小病毒、人乳頭瘤病毒等呼吸道病毒和冠狀病毒如引起新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒引起的急性呼吸道感染是一個主要的公共衞生問題。例如，呼吸道合胞病毒引起的毛細支氣管炎是一歲以下兒童住院的最常見原因。缺乏經批准的抗病毒藥物來治療許多呼吸道病毒，凸顯了替代治療和預防戰略的必要性。

我們有兩個針對破壞性呼吸道病毒的VST候選療法：ALVR106，一種針對RSV、流感、PIV和hMPV的同種異體現成多病毒特異性T細胞療法，以及ALVR109，一種針對SARS-CoV-2的同種異體現成VST療法。我們還修改了我們當時與BCM簽訂的贊助研究協議，我們稱之為BCM SRA，以支持他們初步發現和開發同種異體、現成、病毒特異性T細胞療法來對抗SARS-CoV-2。

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ALVR106：VST療法治療呼吸道病毒感染

我們正在開發ALVR106作為一種同種異體、現成的VST療法，旨在治療或預防四種常見的呼吸道病毒，RSV、流感、PIV和hMPV。ALVR106針對高危人羣嚴重呼吸道疾病的1/2期POC臨牀試驗正在進行中。

圖18.呼吸道病毒感染對高危患者的影響

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臨牀前數據

如下所示，我們的臨牀前研究體外培養數據表明，ALVR106可以從健康的血清陽性捐贈者身上重複產生，反應細胞對每種目標病毒都具有強大的抗病毒活性。此外，這些細胞不針對未感染病毒的自體或同種異體細胞。我們相信，這些數據支持ALVR106在給患者使用時具有抗病毒益處和安全性的潛力。

圖19.ALVR106對目標病毒具有選擇性的抗病毒活性，使未感染病毒的目標保持不變

紅細胞壓積患者的呼吸道病毒感染

在多達40%的異基因HCT患者中，檢測到由RSV、流感、PIV和hMPV引起的呼吸道感染。在這些患者中，大約有一半患者的病毒感染從症狀與普通感冒相似的不太嚴重的上呼吸道感染髮展為嚴重得多的下呼吸道感染，嚴重症狀包括肺炎和毛細支氣管炎。這些更嚴重的感染與死亡率在20%-45%之間有關。

RSV

呼吸道合胞病毒是移植後常見的感染性併發症，在HCT患者中的發生率高達12%。在具有免疫能力的成年人中，RSV感染通常會導致上呼吸道感染，其特徵是咳嗽、發燒和流鼻水。然而，在大約三分之二受感染的HCT患者中，RSV感染髮展為下呼吸道感染，其特徵是嚴重症狀，包括肺炎和毛細支氣管炎。這些感染與高達28%的發病率和死亡率有關。HCT患者呼吸道合胞病毒感染的治療主要包括支持性護理。霧化利巴韋林，或RBV，被FDA批准用於治療RSV，但在後勤上很難管理，因為它需要一個專門的霧化設備連接到患者周圍的氣霧劑帳篷。

流行性感冒

在多達46%的異基因HCT患者中發現了流感感染。大約20%患有流感的HCT患者進展為肺炎，這與30天內28%的死亡率有關。在免疫系統減弱的個人、老年人和慢性病患者中，流感感染是發病率和死亡率的主要原因。雖然有預防流感的疫苗，但它們對HCT患者只有部分有效。現有的抗病毒藥物與HCT患者的高耐藥率有關。

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PIV

PIV主要影響幼兒，可引起上呼吸道感染和下呼吸道感染，包括普通感冒、咽喉炎、支氣管炎、毛細支氣管炎和肺炎。在有免疫能力的個體中，由於先天免疫系統和獲得性免疫系統的抗病毒反應，這些感染的過程是有限的。高達18%的免疫低下的HCT患者會患上PIV感染，這可能會導致肺功能下降、多器官衰竭和移植物喪失。感染PIV的HCT患者的死亡率可高達60%。目前還沒有FDA或EMA批准的PIV感染疫苗或治療方法。

HMPV

5-9%的HCT患者會發生hMPV感染。HMPV是一種無處不在的病毒，全球幾乎所有人口在5歲前就接觸到了這種病毒。在大多數病例中，hMPV會導致上呼吸道感染，其症狀類似於普通感冒。然而，在21-40%的HCT患者的hMPV感染中，病毒感染從輕微的上呼吸道疾病進展為嚴重的下呼吸道疾病，病死率高達80%。目前還沒有FDA或EMA批准的hMPV療法或疫苗。

臨牀發展計劃

一項針對患有呼吸道病毒疾病的自體和異基因紅細胞移植患者的1/2期臨牀試驗正在招募美國患者。這項POC試驗是一項1/2期、雙盲、安慰劑對照的ALVR106劑量遞增和擴大試驗，除了用於評估ALVR106的安全性和有效性的標準治療之外。

圖20.AVLR106階段1/2 PoC試驗設計

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高危人羣呼吸道病毒感染：老年、青年、癌症患者

在發達國家，有明確界定的高危人羣，在這些人羣中，RSV感染更有可能進展為嚴重的下呼吸道感染，包括三個月以下或早產的嬰兒、老年人和免疫抑制患者。在兒童中，毛細支氣管炎和肺炎是最常見的臨牀表現。呼吸道合胞病毒每年造成約66,000至199,000人死亡。在成人中，RSV感染每年在3%-7%的老年人和4%-10%的高危成年人中發展，可導致肺炎和支氣管炎，並可能導致死亡。重要的是，以前的感染並不能賦予免疫力。到目前為止，還沒有FDA或EMA批准的疫苗，也沒有明確的證據表明，在任何人羣中，使用抗病毒藥物或抗炎藥治療可以減少感染時間或住院時間。已經開發出一種中和單抗palivizumab，作為預防RSV感染的免疫預防；然而，它的使用僅限於高危嬰兒，因為其有效性的證據在更廣泛的患者羣體中有限。

流行性感冒

流感病毒感染會導致相當大的發病率和死亡率。世界衞生組織(WHO)估計，每年的流行病導致全球300-500萬例嚴重疾病，與流感相關的呼吸道死亡估計在每年約29萬至65萬人之間。其中，75歲及以上人羣的死亡率最高(每100,000人中有51.3至99.4人)。在5歲以下的患者中，與呼吸相關的死亡率總體上也相對較高(每10萬人中有2.1至23.8人死亡)。儘管有流感疫苗和抗病毒療法可用，這些事件還是會發生。美國最近的一項研究表明，接種疫苗對甲型或乙型流感病毒感染只有38%的有效率。在感染的情況下，患者可能會使用神經氨酸酶抑制劑，如奧司他韋和扎那米韋。然而，這些抗病毒藥物不僅必須在病程早期使用，而且可能會誘導對流感病毒的抗藥性。

PIV

PIV是世界上最常見的呼吸道感染之一，與兒童和成人的上呼吸道和下呼吸道感染有關。從上呼吸道感染進展到下呼吸道感染最常見的是5歲以下的兒童和免疫功能低下的成年人，包括老年人和患有血液系統惡性腫瘤的人。在兒童中，季節性流行病佔下呼吸道疾病住院病例的40%，佔哮喘病例的75%。總體而言，5歲以下兒童因發熱性呼吸道疾病住院的7%是由於PIV。根據2016年的一項研究，估計每年因PIV而導致的兒科住院和急診室就診成本超過2億美元。PIV佔成人呼吸道疾病的15%，最常見的表現為上呼吸道感染或肺炎。大約2.0%-11.5%的成人因呼吸道疾病住院是由於PIV。目前還沒有FDA或EMA批准的PIV疫苗或抗病毒療法，感染的治療包括支持性護理。

HMPV

與其他呼吸道病原體類似，hMPV可引起上呼吸道和下呼吸道感染，最嚴重的疾病是嬰兒、幼兒、老年人和免疫功能低下的患者。與hMPV相關的最常見的診斷是毛細支氣管炎和肺炎。在醫院或門診環境中對兒童進行的研究表明，hMPV與6%至40%的急性呼吸道疾病有關。與其他呼吸道病毒類似，接觸病毒不會產生免疫力，儘管幾乎所有人在5歲之前都感染了hMPV，但再感染髮生在整個成年期，並與老年人口的發病率和死亡率有關。在一項研究中，46%的hMPV病例發生在65歲以上的患者中，其中60%的患者住院治療。在一家老年護理中心的另一項研究中，50%的感染患者出現支氣管炎或肺炎，導致50%的死亡。目前還沒有FDA或EMA批准的hMPV疫苗或抗病毒療法，感染的治療包括支持性護理。

臨牀發展計劃

我們還計劃在移植環境之外的高危患者羣體中測試ALVR106。

商機

ALVR106是一種現成的同種異體VST候選療法，旨在針對四種常見的呼吸道病毒，這四種病毒代表了HCT和SOT患者以及其他高危患者羣體的發病率和死亡率的重要原因。

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供移植患者使用的ALVR106

在HCT患者中，呼吸道病毒感染髮生在異基因HCT患者和自體HCT患者中。呼吸道病毒會在移植後第一年內或之後感染患者。我們ALVR106的目標人羣包括接受了異體和自體HCT的患者，他們有下呼吸道感染和上呼吸道感染，進展為下呼吸道感染的風險為中或高。

我們預計，到2025年，在北美、歐洲、亞太地區和拉丁美洲的目標市場，異基因和自體HCT手術的數量將以每年3%的速度增長，分別達到每年約42,000例和51,000例。到2025年，我們估計每年將有近16,000名HCT患者感染ALVR106目標的四種呼吸道病毒之一。我們相信，ALVR106對於感染一種或多種目標呼吸道病毒的HCT患者將是有效的。

呼吸道病毒可以感染所有類型的SOTS患者，儘管大多數文獻描述了對肺移植患者的破壞性後果。我們最初的目標人羣將包括因呼吸道病毒而住院的肺移植患者。

我們預計，到2025年，我們目標市場的新肺移植數量將以每年2%的速度增長，達到每年約7000例新肺移植。我們估計，在我們的目標市場上，流行的肺移植人羣的規模接近56,000名患者。到2025年，我們估計每年有超過12,000名肺移植患者感染ALVR106目標的四種呼吸道病毒之一。

ALVR106適用於高危人羣：老年、青年、癌症患者

我們認為，在大量患有破壞性呼吸道感染的患者中，移植患者只佔一小部分，這些患者可能會從ALVR106中受益。其他免疫系統薄弱的人，包括那些初級免疫缺陷的人，老年人和非常年輕的人，以及由於癌症或癌症治療而導致免疫系統受損的患者，都面臨着呼吸道感染嚴重後果的高風險。這些目標患者羣體中的每一個都代表着一個巨大的潛在市場，而現有的治療方法目前尚未開發或服務不足。

血管緊張素轉換酶治療新冠肺炎

新冠肺炎

感染SARS-CoV-2會導致嚴重的危及生命的病毒疾病新冠肺炎。新冠肺炎已成為內源性T細胞嚴重耗盡或淋巴細胞減少的代名詞，導致急性免疫缺陷，使感染者容易患上壓倒性肺炎，有時甚至是致命的肺炎。除了肺部，新冠肺炎是一種多器官疾病，影響心臟、腎臟、大腦、肝臟和胃腸道，還會導致血栓。

迄今為止的研究估計，65歲或以上患者的死亡風險比30至59歲的患者高出500%。此外，嚴重新冠肺炎的其他危險因素包括慢性肺病或心臟病、高血壓、糖尿病和潛在的免疫損害。因此，迫切需要迅速開發一種有效的治療新冠肺炎的方法。

已知T細胞在控制病毒感染方面發揮關鍵作用，包括SARS-CoV引起的呼吸道感染，SARS-CoV是已知與SARS-CoV-2同源性最高的冠狀病毒。超過80%的新冠肺炎住院患者是淋巴細胞減少，CD_8~+和CD_4~+T細胞減少。T細胞數量的減少與存活率呈負相關。已觀察到T細胞計數減少在老年新冠肺炎患者和患有嚴重疾病的患者中普遍存在，無論年齡大小。隨着關於SARS-CoV-2免疫原性的進一步數據不斷湧現，SARS-CoV-2特異性T細胞的重要保護作用越來越被認識到。

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ALVR109

ALVR109是一種針對SARS-CoV-2的候選T細胞產品，由多克隆(CD4+和CD8+)VSTs組成，這些VSTs來自健康、合格的血清陽性捐贈者，目標是免疫原性病毒抗原。如下所示，臨牀前體外培養根據BCM SRA開發的數據表明，ALVR109對呈現SARS-CoV-2抗原的靶細胞顯示出選擇性的細胞溶解活性，而不影響非病毒感染的靶細胞。在IDWeek 2021上公佈的臨牀前數據表明，ALVR109具有抗病毒活性，並可覆蓋多種SARS-CoV-2變異株。

圖21。ALVR109顯示了對SARS-CoV-2的選擇性細胞溶解活性，同時保持了非病毒感染靶點的完整性

在最近的出版物中，ALVR109耐受性良好，與4名移植和非移植患者的臨牀改善有關，細胞在輸注後擴張並持續存在。ALVR109同情地用於免疫受損患者的積極報告也已經發表和提交，包括在2022年美國移植大會上的演講，為病毒特異性T細胞方法治療免疫受損患者呼吸道病毒的潛在效用提供了重要的見解。
 

ALVR109的開發證明瞭我們有能力快速有效地開發新的VST候選療法，以應對新出現的病毒病原體。我們與銀行合作提供高危患者的方法離體-由健康的免疫捐贈者產生的擴大的VST療法旨在解決潛在的免疫缺陷。此外，VST療法是前瞻性準備的，因此立即可作為現成療法使用。這些VST療法是多克隆的，針對多種病毒表達的抗原，我們認為這使它們不太容易受到病毒點突變的影響，這種突變通常會導致耐藥性。我們相信，這些功能使我們的方法有別於目前正在開發的其他方法。

臨牀發展計劃

我們正在監測SARS-CoV-2病毒和新冠肺炎大流行的演變，以在我們更廣泛的研發組合和優先事項的背景下指導該計劃的下一步行動。

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ALVR107：VST療法治療乙肝病毒

乙肝病毒

據估計，全球乙肝病毒流行率在2.92億至3.6億人之間，其中約2.6億人患有慢性乙肝病毒感染。乙肝病毒在西太平洋和非洲地區最為常見，那裏大約有6%的成年人口受到感染。相比之下，歐洲和美洲地區分別只有約1.6%和0.7%的人感染。大約30%的慢性乙肝患者發展為肝硬變，其中近23%的患者在發展為肝硬變的五年內死亡。

目前慢性乙肝的治療選擇包括終生抗病毒治療以抑制病毒複製。這可以減緩肝硬變的進展，降低肝癌的發病率。然而，目前還沒有治癒的方法。

如上所述，慢性乙肝病毒感染不僅與顯著的發病率和死亡率有關，而且與內源性乙肝病毒特異性T細胞反應性弱或缺乏有關。相比之下，臨牀恢復和有效的抗病毒治療與乙肝病毒特異性T細胞的持續病毒控制有關。因此，可以治癒乙肝病毒的現成VST療法將滿足一個嚴重的未得到滿足的醫療需求。

過繼T細胞治療實現功能性治療的潛力的概念已經被確立。臺灣2005年發表在《血液》雜誌上的一項研究表明，接受異基因HCT移植並接受來自具有自然乙肝免疫能力的捐贈者的細胞的慢性乙肝患者中，65%的患者在移植後實現了功能性乙肝病毒治癒。

ALVR107

ALVR107是一種同種異體、現成的VST療法，旨在治癒乙肝患者。ALVR107由由符合條件的第三方健康捐贈者製造的VST庫組成，這些捐贈者經過傳染病病原體和疾病風險因素的預先篩查。選擇這些捐贈者是為了反映和適應患者羣體的人類白細胞抗原多樣性。

臨牀發展計劃

2022年完成了ALVR107治療和治癒乙肝病毒的臨牀前和使能IND的研究，以支持進入POC研究。該公司預計在完成後排卵管3期註冊研究後啟動ALVR107的臨牀開發。

競爭

生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專有產品。雖然我們相信，我們的創新和專有技術、高管和科學團隊的專業知識，以及我們在ElevateBio和Basecamp獲得細胞治療過程開發和製造專業知識的機會為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發並打算商業化的VST療法可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，可能在市場上擁有比我們更成熟的存在，並擁有比我們更多的財力、技術和人力資源。競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員方面與我們競爭。通過與大型和成熟公司的合作安排，較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發變得更加複雜。

如果獲得批准，我們的VST療法將與用於治療和預防我們VST療法目標的病毒疾病的細胞療法和抗病毒藥物競爭。

細胞療法

目前還沒有FDA批准的細胞療法來治療或預防我們所針對的病毒疾病和感染。Atara BioTreateutics，Inc.的Ebvalloè(Tabelecleucel)是一種現成的同種異體T細胞免疫療法，適用於患有EBV+PTLD(EBV相關移植後淋巴增生性疾病)的HCT和SOT患者，於2022年12月獲得歐洲營銷授權。

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抗病毒藥物

目前還沒有FDA或EMA批准的抗病毒療法來治療大多數移植後的病毒疾病和感染，目前的抗病毒療法與顯著的毒性相關，包括腎功能不全和骨髓抑制。儘管我們針對的一些病毒性疾病提供了抗病毒藥物，但患者的發病率和死亡率仍然很高。此外，由於出現耐藥性，這些抗病毒藥物的有效性有限。同樣，疫苗等預防方法也有侷限性，對免疫抑制的患者、老年人和無法產生有效免疫反應的幼兒可能不起作用。針對我們的同種異體、現成VST候選療法的適應症，目前可用的抗病毒療法如下所列。除非另有説明，否則FDA沒有批准的抗病毒療法來治療或預防我們的目標病毒疾病：

Posolucel：除了用於預防CMV疾病的valganciclovir、更昔洛韋和letermovir，以及用於治療難治性CMV感染/疾病的maribavir外，目前還沒有FDA批准的產品用於治療異基因HCT或SOT患者的ADV、EBV、BKV、HHV-6或CMV感染或它們繼發的疾病。此外，目前還沒有FDA或EMA批准的抗病毒療法來預防移植患者的多重病毒疾病或感染。西多福韋有時在標籤外用於治療HCT患者中BKV相關的HC和ADV感染。此外，維拉治療公司已經完成了用於治療KT患者BKV的MAU868的第二階段臨牀試驗，並正在探索開發MAU868用於治療HCT患者的BKV膀胱炎。Memo治療公司的MTX-005是一種治療性抗體候選藥物，目前正處於治療腎移植患者BKV感染的第一階段開發中。Helcell公司正在進行其三重疫苗的第二階段臨牀試驗，以控制HCT患者的CMV感染。利妥昔單抗是一種被批准用於治療類風濕性關節炎和B細胞非霍奇金淋巴瘤的抗病毒藥物，它被非標籤用於治療HCT和SOT患者的EBV感染。布林多福韋是西多福韋的一種脂質結合物，由SymBio製藥公司早期開發，用於治療異基因HCT後的腺病毒疾病。AiCuris正在早期開發AIC468，以防止移植腎臟中的BK病毒感染。最後，靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)已被探索用於預防和治療腎移植患者的BKV相關性腎病，但不適用於HCT患者。即使在腎移植患者中，IVIG支持常規使用的療效數據也是有限的。

ALVR106：FDA已經批准利巴韋林(氣霧劑)用於治療兒童呼吸道合胞病毒感染，帕維珠單抗用於治療兩歲以下兒童的呼吸道合胞病毒感染。利巴韋林還用於治療或預防HCT和SOT患者的RSV感染以及HCT患者的PIV感染和hMPV感染。阿斯利康正在進行nirsevimab的二期臨牀研究，用於治療免疫受損兒童的RSV感染。某些批准的抗病毒藥物，包括奧司他韋、扎那米韋、巴拉沙韋和帕拉米韋，用於治療HCT和SOT患者的流感感染。安盛生物製藥公司正在進行DAS181的第二階段臨牀試驗，用於治療流感感染。有幾種疫苗是FDA批准的，正在臨牀開發中，用於預防流感感染。安盛還在進行DAS181的第三階段臨牀研究，以治療免疫低下患者的PIV感染。

ALVR107：有許多抗病毒療法被FDA批准，並正在臨牀開發中，用於治療慢性乙肝感染。然而，目前這些慢性乙肝的治療選擇包括終生抗病毒治療以抑制病毒複製。這可以減緩肝硬變的進展，降低肝癌的發病率，但目前還沒有治癒的方法。

知識產權

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護它，包括在美國和國際上為我們的專利技術、改進、平臺、候選產品及其組件、新的生物發現、新的治療方法和潛在的適應症以及其他對我們的業務重要的發明獲得、維護、捍衞和實施專利保護。對於我們的候選產品，通常我們最初尋求的專利保護包括物質的成分、生產方法和使用方法。在我們候選產品的整個開發過程中，我們將尋求確定獲得專利保護的其他方法，這些方法可能會增強商業成功，包括通過額外的藥物配方、使用方法和生產。

截至2023年1月18日，我們的專利組合包括十個由貝勒醫學院(BCM)在我們領域獨家授權的專利系列(其中一項由阿洛維爾共同擁有)。這些家族包括與我們的同種異體、現成、單個和多個VST細胞療法、我們的臨牀候選產品POSSELUCEL、ALVR106和ALVR109、各種臨牀前候選產品(包括ALVR107和ALVR108)以及我們目前用於生成VST細胞產品和庫的臨牀和備份流程相關的已發佈和正在申請的專利。具體地説，我們獨家授權了至少4項已頒發的美國專利、54項在外國司法管轄區頒發的專利，以及80項在全球範圍內待審的專利申請。我們已頒發的專利預計將在2030年至2033年之間到期，我們未決專利申請中可能頒發的任何專利預計將在2030年至2042年之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。至於延長專利期限以恢復在產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期限，恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。

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我們與我們的POSS候選產品相關的產品組合包括兩個針對多VST組合物的專利系列，以及用於治療的製造和使用此類組合物的方法。第一個家族包括兩項已頒發的美國專利，這些專利針對我們製造多VST細胞系的臨牀和備份方法，相關專利申請正在美國和歐洲等待申請。這一系列的專利預計將在2030年到期，不會進行任何專利期調整或延長。第二家族包括一項公開的美國專利，其權利要求涉及製造POSSIOLUCEL的方法，一項公開的歐洲專利，其權利要求涉及包括POSSIOLUCEL和ALVR106的多VST組合物的製造方法，以及第二項授權的歐洲專利，其權利要求涉及通過這種方法制備的包括POSSELUCEL和ALVR106的多VST組合物的組合物。第一項歐洲專利在19個歐洲國家生效，第二項在21個歐洲國家生效，每個國家包括丹麥、法國、德國、西班牙和英國。相關的專利申請正在美國和歐洲等待批准。這一系列的專利預計將在2033年到期，而不會如上所述進行任何專利期調整或延長。

我們與我們的ALVR106候選產品相關的產品組合包括上面討論的兩個關於絨毛過長的專利系列，以及針對ALVR106產品的專利系列以及用於治療的製造和使用相同產品的方法。該專利系列包括一項美國正在申請的專利申請和14項在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本等外國司法管轄區正在申請的專利申請。本專利申請可能頒發的任何專利預計將於2040年到期，不會對專利期限進行任何調整或延長。

我們從BCM獲得許可的產品組合還包括與我們的ALVR109候選產品相關的專利系列，以及使用該專利系列治療新冠肺炎和其他冠狀病毒感染的方法。該專利系列包括一項美國正在申請的專利申請，以及四項在加拿大、歐洲、日本和臺灣等外國司法管轄區正在申請的專利申請。在沒有任何專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請可能頒發的任何專利預計將於2041年到期。

我們從BCM獲得許可的產品組合還包括兩項未決的美國臨時專利申請，一項未決的PCT申請，以及一項與VST組合物相關的在臺灣的未決申請，包括我們的ALVR107和ALVR108候選產品，以及用於治療的相同的製造和使用方法。在沒有任何專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請中可能頒發的任何專利預計將於2042年到期。

我們的產品組合還包括與我們的VST技術相關的其他專利系列。例如，我們的產品組合包括一個專利系列，在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本等其他司法管轄區有1項正在申請的專利和15項正在申請的專利，涉及我們為VST生成選擇捐贈者的過程以及將患者與合適的VST細胞系相匹配的方法；有一個專利系列有1項在美國的申請正在審理中，13項在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本等其他司法管轄區的申請正在審理中，並涉及病毒感染的預防性治療方法；一個專利系列，包括一項已頒發的美國專利，三項已頒發的外國專利，以及在美國和其他司法管轄區(包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本)正在申請的專利，涉及鑑定可能具有免疫原性的多肽的方法；一個專利家族，包括一項未決的PCT申請和在國外司法管轄區的未決申請，涉及通用抗原特異性T細胞組合物及其製造和使用方法；以及一個專利家族，包括11項已頒發的專利(包括一項在7個歐洲國家得到驗證的歐洲專利)和3項未決的專利申請，其中權利要求涉及快速擴增T細胞的方法。T細胞擴增家族的專利預計將於2032年到期，免疫原性家族、捐贈者選擇家族、預防性治療方法家族或通用抗原特異性T細胞家族的任何專利預計將分別於2036年、2040年、2040年和2041年到期，沒有任何專利期調整或延長。
 

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的部分時間，以及因FDA監管審查期限而實際上損失的部分期限。然而，如上所述，對於FDA的組成部分，恢復期不能超過5年，包括恢復期在內的總專利期在FDA批准後不得超過14年。

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我們還依賴與候選產品相關的商業祕密，並尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作伙伴、受贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工和顧問的協議還規定，員工或顧問在與我們的僱傭關係或諮詢關係中構思的所有發明，或因僱員或顧問使用我們的機密信息而構思的所有發明都是我們的專有財產，並要求該等員工和顧問將其在該等發明中的所有權、權利和權益轉讓給我們。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂此類合同，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密，包括違反與我們的員工和顧問的此類協議。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。

贊助研究、合作、許可和其他協議

修改並重新簽署了與BCM的獨家許可協議

2017年6月，我們與BCM簽署了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了BCM在主題技術領域的權利和病毒感染領域的相關專利權的全球獨家許可。2020年5月，我們與BCM簽訂了經修訂和重述的獨家許可協議或A&R許可協議，根據該協議，我們獲得了(A)獨家全球許可，有權根據BCM的某些專利權和其他知識產權，在特定領域製造、製造、使用、營銷、銷售、提供銷售、租賃、進出口產品，但此類許可在特定子領域內不是獨家的，此外，對於某些專利權，此類許可僅限於兩個特定的子領域，以及(B)獨家的全球再許可，有權進一步再許可，根據由特定第三方許可方獨家許可給BCM的所有專利權和其他知識產權，在同一領域製造、製造、使用、營銷、銷售、提供銷售、租賃、進出口產品。我們的權利受制於美國政府的權利和BCM保留的某些權利。

除非提前終止，否則A&R許可協議將以國家/地區為基礎，在(A)涵蓋該產品的專利或專利申請的有效權利要求在該國家/地區的最後一個到期時或(B)該產品在該國家/地區首次商業銷售的10年後(以較晚者為準)到期。為方便起見，我們可以在一定天數的書面通知後，隨時終止A&R許可協議的全部內容。BCM可能會因我們未固化的材料違約而完全終止A&R許可協議。

BCM保持對其獲得我們許可的專利權的所有申請、起訴和維護的控制權，我們負責協議期限內的所有相關費用和支出。我們還補償了BCM在協議生效日期之前發生的與提交、起訴和維護我們許可的專利權有關的費用和開支(包括合理的法律費用和開支)。如果BCM將我們授權的專利權授權給第三方用於其他使用領域，我們在專利相關成本和支出方面的責任將按比例減少。

根據A&R許可協議，我們必須使用商業上合理的努力在某些國家開發一種或多種產品並將其商業化。作為BCM根據2017年6月簽署的原始協議轉讓的權利的部分對價，我們向BCM支付了250,000美元的不可退還的許可費。在A&R許可協議期限內，我們有義務向BCM支付20,000美元的不可退還的年度許可維護費，從原始協議日期的第一至四週年開始支付，並從原始協議日期的五週年開始支付40,000美元，但從原始協議日期的五週年開始，許可維護費將完全從適用年度到期的特許權使用費收入中扣除。我們被要求在達到特定的臨牀、監管和銷售里程碑時支付某些里程碑付款。如果我們能夠根據A&R許可協議成功開發、推出產品並將其商業化，則里程碑付款總額可能超過4000萬美元。BCM還有資格在我們或我們的分被許可人商業化的任何產品的淨銷售額上，按照不到1%到較低的個位數的百分比獲得分級使用費，這些產品併入、使用或使用我們許可的知識產權。只要我們根據A&R許可協議再許可我們的許可權，BCM將有資格以中個位數到低兩位數的百分比獲得分級再許可收入。

2020年11月，我們簽署了A&R許可協議的第一修正案，即許可修正案。根據許可修正案，我們承擔了BCM的責任，負責提交、起訴和維護我們根據A&R許可協議從BCM獲得的與許可協議相同的專利權。此外，BCM還將針對第三方的強制執行權移交給我們，這些第三方涉嫌侵犯此類專利權的任何權利或濫用、挪用、盜竊或違反其他所有權的保密規定。

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與BCM簽訂獨家許可協議

2020年11月，我們與BCM簽署了第二個許可協議，或第二個許可協議，根據該協議，我們獲得了BCM在主題技術上的權利和病毒感染領域(上述許可協議修正案涵蓋的領域以外的所有領域)以外的相關專利權的全球獨家許可。

除非在較早前終止，否則第二許可協議將在下列兩者中以國家/地區為基礎終止：(A)涵蓋該產品的專利或專利申請在該國的有效權利要求最後到期時或(B)該產品在該國首次商業銷售後10年，但第二許可協議不得遲於2040年3月25日到期。為方便起見，我們可以在一定天數的書面通知後，隨時終止第二許可協議的全部內容。BCM可能會因我們未固化的材料違約而完全終止第二個許可協議。

根據第二許可協議，BCM向我們移交了對我們許可的專利權的所有申請、起訴和維護的控制權，在第二許可協議期限內，我們負責所有相關的成本和開支。BCM還將針對任何涉嫌侵犯專利權或濫用、挪用、盜竊或違反其他專有權的保密要求的第三方的強制執行權移交給我們。吾等亦已向BCM支付在第二許可協議生效日期前與提交、起訴及維持吾等所許可專利權有關的費用及開支(包括合理的法律費用及開支)，惟吾等根據A&R許可協議尚未支付的部分。

根據第二個許可協議，我們必須使用商業上合理的努力在某些國家開發一種或多種產品並將其商業化。作為BCM根據第二份許可協議轉讓權利的部分代價，我們向BCM支付了125,000美元不可退還的許可費。在第二許可協議有效期內，我們有義務向BCM支付不可退還的年度許可維護費：(A)第二許可協議生效日期一至四週年的許可維護費20,000美元，以及(B)生效日期五週年及之後繼續的許可維持費40,000美元，但從第五年開始，許可維護費將從適用年度到期的特許權使用費收入中全額扣除。我們被要求在達到特定的臨牀、監管和銷售里程碑時支付某些里程碑付款。如果我們能夠根據第二個許可協議成功地開發、推出和商業化多種產品，那麼里程碑式的付款總額可能超過3000萬美元。BCM還有資格在我們或我們的分被許可人商業化的任何產品的淨銷售額上，按照不到1%到較低的個位數的百分比獲得分級使用費，這些產品併入、使用或使用我們許可的知識產權。在我們根據第二個許可協議再許可我們的許可權的範圍內，BCM將有資格以中個位數到較低的兩位數的百分比獲得分級再許可收入。

與BCM簽署贊助研究協議

2019年6月，我們與BCM簽訂了一項贊助研究協議，即SRA-2，根據協議，我們同意向BCM支付與病毒特異性T細胞製造相關的某些研究活動的費用，為期一年，經雙方書面同意可續期一年。SRA-2要求我們向BCM支付總計100萬美元，分四次等額支付。SRA-2於2020年3月進行了修訂，包括髮現和開發同種異體、現成的病毒特異性T細胞療法，以對抗導致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒。2020年6月，簽署了第二項修正案，免費延長至2020年11月30日，協議隨即終止。

與BCM達成合作協議

2020年11月，我們與BCM簽訂了研究合作協議或研究協議，根據協議，我們同意向BCM支付在Ann Leen博士指導下執行某些研究活動的費用，從2021年1月1日開始，此後持續三年。研究協議要求我們每年向BCM支付總計約200萬美元，在研究協議期限內總計600萬美元。

可贖回優先股贖回協議

2018年9月，我們達成了一項可贖回優先股贖回協議，以贖回由某些投資者持有的我們A1系列可轉換優先股的股票，這些投資者包括首席執行官Ann Leen、董事和前首席執行官胡安·維拉以及與董事、馬爾科姆·布倫納和前董事、約翰·威爾遜(或他們的關聯公司)有關聯的實體。根據贖回協議，自吾等首次商業出售Viralym-M之日起20年內，吾等有責任至少每年向該等投資者支付溢價款項。溢價支付將是我們的Viralym-M淨銷售額的10%，如果發生某些事件，這個數字將減少到很高的個位數百分比。具體地説，銷售Viralym-M應支付給第三方的特許權使用費從應支付給投資者的溢價中減去。此外，如果投資者在首次商業銷售Viralym-M後的三年內從我們那裏獲得至少50,000,000美元的溢價支付，則溢價支付比例將會降低。

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製造業

我們多功能的VST製造平臺支持快速、強大和可擴展的單病毒和多病毒特異性細胞治療候選方案的臨牀使用。我們利用Cytokin®，這是我們的專有算法來選擇要從中生成VST的捐贈者，以便通過一組有效的捐贈者來覆蓋廣泛的患者HLA。來自健康血清陽性捐贈者的病毒特異性T細胞在完全符合良好的生產實踐或cGMP的過程中進行擴增，該過程被規模化，以從每次生產中生產數百劑患者劑量。我們的VST細胞療法處於冷凍保存狀態，隨時可供“現成”使用。細胞匹配，我們的專有算法，用於匹配人類白細胞抗原，為每個患者確定最佳的VST細胞系。這些因素結合在一起，使我們能夠有效地建立我們的全球供應鏈，為越來越多的患者提供服務，這些患者可以從我們高度創新的現成VST候選療法中受益。

為了方便我們的POSSIOL和ALVR106臨牀試驗的研究產品供應，我們在外部cGMP CMO生產POOLEL和ALVR106，並利用cGLP合同測試實驗室網絡。我們相信，在我們目前的臨牀階段和生產規模下，針對我們的臨牀候選產品的這種方法是最具成本效益的，並使我們能夠根據我們的開發計劃快速準備臨牀試驗。

政府監管

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥物和化粧品法》、《公共衞生服務法》和其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FD&C法案和PHS法案及其相應的法規都對涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、質量控制、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、營銷、促銷、廣告、批准後監測和批准後報告等方面進行管理。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力，而我們可能無法獲得所需的監管批准。

美國生物製品開發進程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

根據良好的實驗室實踐或GLP以及對實驗動物人道使用的適用要求或其他適用法規完成非臨牀實驗室測試和動物研究；

向FDA提交研究新藥申請或IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始之前生效；

在啟動每項研究之前，由每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會批准方案和相關文件；

根據FDA通常稱為良好臨牀實踐或GCP的法規以及保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議生物製品用於其預期用途的安全性和有效性；

準備並向FDA提交生物製品許可證申請或BLA，以供上市批准，該申請包括充分的證據，證明建議的生物製品用於其預期適應症的有效性、安全性、純度和效力，包括根據非臨牀試驗和臨牀試驗的結果；

令人滿意地完成FDA對生產生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估對當前良好製造實踐或cGMP的遵從性，以確保設施、方法和控制足以保持生物製品的特性、強度、質量和純度，如果適用，還可保持FDA針對人體細胞和組織產品的當前良好組織實踐或CGTP；

FDA對產生支持BLA的數據的非臨牀研究和臨牀試驗地點的潛在審計；

在適當的情況下，由FDA諮詢委員會對候選產品進行審查；

支付FDA審查BLA的使用費(除非適用費用豁免)；以及

FDA對BLA的審查和批准，導致該生物製品獲得商業營銷許可。

在測試任何候選生物製品之前，在人體內，候選生物製品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，可能包括對產品生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，如適用，包括GLP。

在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，必須向FDA提交IND，FDA必須允許IND繼續進行。IND是對FD&C法案的豁免，該法案允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗，並請求FDA允許此類研究

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在這種試驗過程中，可以給人類服用該產品。這種授權必須在州際運輸和管理之前獲得。為了支持IND申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可被置於臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下給健康的志願者或患者服用候選生物製品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數，包括確保如果發生某些不良事件將停止臨牀試驗的停止規則。

代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會，或稱DSMB。該小組根據正在進行的研究的數據，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，並向DSMB成員提供這些數據。

有關某些臨牀試驗的某些信息也必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

• 階段1。該研究產品最初被引入健康的人體受試者，並進行安全性測試。在一些針對嚴重或危及生命的疾病的產品的情況下，特別是當產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。

• 第二階段。研究產品在有限的患者羣體中進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。

• 第三階段。該研究產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估地理上分散的臨牀試驗地點擴大的患者羣體的劑量、臨牀療效、效力和安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險/收益比，併為批准和產品標籤提供充分的基礎。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願進行批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，在最初的上市批准之後。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須及時提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意外的不良事件、任何其他研究的發現、實驗室動物的測試

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或體外試驗，表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商自行採取行動或根據贊助商數據安全監督委員會的建議，可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP和適用的CGTP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請也要接受審查，以確定在FDA接受提交之前它是否基本上完成了。在大多數情況下，提交BLA需要繳納大量的申請使用費，儘管在某些情況下可以免除這筆費用。根據FDA根據《處方藥用户費用法案》(PDUFA)對原始BLAS實施的績效目標和政策，FDA的目標是自FDA提交申請之日(即提交日期)起十個月完成對標準申請的初步審查並回應申請人，以及自FDA批准優先審查的申請提交日期起六個月。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定建議的產品是否安全、純淨和有效，以滿足其預期用途，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保其持續的安全性、純度和效力。FDA可以將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。在適用的情況下，如果製造商不遵守CGTP，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法以及使用的設施和控制措施，這些產品是用於植入、移植、輸液或轉移到人類患者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下，通過適當的篩選和測試來評估捐贈者。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

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根據兒科研究公平法或PREA，針對新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會出具完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會顯著地限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，包括患者亞羣，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或相互作用。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一個或多個第四階段的上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了FDA對其具有這種稱號的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物製劑，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

孤兒藥物指定還可能使一方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

加快發展和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和FDA審查過程。要有資格獲得快速通道指定，候選新藥和生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以要求fda指定該藥物或生物製劑。

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作為快速通道產品，在產品的臨牀開發過程中隨時可用。例如，指定快速通道的一個好處是，如果滿足某些條件，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA可以啟動審查之前支付適用的用户費用。

根據FDA的突破性治療計劃，贊助商可以尋求FDA將其產品候選指定為突破性療法，如果候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。突破性的治療指定伴隨着快速通道指定的所有好處，這意味着如果滿足某些條件，贊助商可以滾動提交BLA的部分進行審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA啟動審查之前支付適用的使用費。FDA可以採取其他適當的措施來加快候選產品的開發和審查，包括與贊助商舉行會議，並就開發計劃向贊助商提供及時的建議並與贊助商進行互動溝通。

如果候選產品治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，將在嚴重疾病或狀況的治療、診斷或預防的安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後的6個月內進行審查，而標準審查為10個月。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，並提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或基於對除存活率或不可逆轉發病率以外的中間臨牀終點的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可獲得性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商盡職進行充分和受控的上市後臨牀試驗，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。此外，對於正在考慮加速批准的產品，除非FDA另有通知，FDA通常要求，所有打算在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料應在批准前審查期內提交給該機構進行審查，並且在上市批准後120天后，所有廣告和促銷材料必須至少在最初發布或發佈時間的30天前提交。在FDORA下, 例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA增加了加快程序的權力，可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

RMAT名稱

作為2016年12月頒佈的《21世紀治療法案》的一部分，國會創建了再生醫學高級療法或RMAT，以促進滿足以下標準的候選產品的有效開發計劃和加快審查：(1)它符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的具有rmat稱號的再生醫學療法可以通過提交來自臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源的臨牀證據來適當地滿足這些要求。, 例如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受這種治療的患者進行批准後監測。像FDA的其他一些加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能有助於加快開發或批准過程。

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審批後要求

FDA在批准後繼續對生物製品進行嚴格和廣泛的監管，特別是關於cGMP的要求，以及與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。我們目前依賴，並可能繼續依賴第三方生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業數量。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。在BLA被批准用於生物製品後，該產品也可能受到官方批次的限制。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能在發放批次供製造商分銷之前，對一些產品進行某些驗證性測試。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

製造商還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中推廣產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。

在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀擱置、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、產品扣留或拒絕允許產品進出口、限制產品的營銷或製造、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制糾正廣告或與醫生或其他利益相關者的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

生物製品生產商和其他從事經批准的生物製品的生產和經銷的單位，以及提供產品、成分和成分的單位,被要求向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。此外，在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的BLA持有人的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

營銷排他性

根據FDA批准我們候選產品使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們的一項專利申請恢復專利期，如果適用，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

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2010年3月23日簽署成為法律的平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。

FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起十二年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

除了BPCIA下的排他性外，生物製品還可以在美國獲得兒科市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期增加6個月，包括一些與專利條款相關的監管專有期。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國《反海外腐敗法》、英國《行賄法》等法律

1977年美國《反海外腐敗法》禁止美國公司和個人從事某些活動，以獲取或保留業務，或獲得任何不正當利益，或影響以官方身份工作的人。向外國政府或國際公共組織、政黨、政黨官員或政治候選人的任何僱員或官員，或政黨、政黨官員或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，企圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。《反海外腐敗法》的範圍還包括國有或控股企業的員工和官員，其中可能包括許多國家的醫療保健專業人員。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。

我們的業務也受到非美國反腐敗法律的約束，如英國《2010年反賄賂法》或《反賄賂法》。與《反海外腐敗法》一樣，這些法律一般禁止我們以及我們的員工和中介機構直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的付款或任何其他有價值的東西給政府官員或其他人，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。根據《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪行而承擔責任。

我們還須遵守管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由英國、美國政府和歐洲聯盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對某些國家和個人的經濟制裁和禁運、反洗錢法、進口和海關要求以及貨幣兑換法規，統稱為貿易管制法律。

如果不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》以及其他反腐敗法律和貿易管制法律，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用。

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美國以外的政府監管

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷做法以及我們產品的授權和批准。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

《臨牀試驗條例》

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，每次臨牀試驗都必須向每個國家的國家主管機構(NCA)和至少一個獨立的道德委員會(EC)提交一份CTA，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA按照一個國家的要求獲得批准，相應的臨牀試驗就可以繼續進行。根據目前的制度(歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC和相應的國家法律)，在臨牀試驗期間發生的所有疑似研究藥物的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的歐盟成員國的NCA和ECS報告。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。它將徹底改革歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，新的臨牀試驗條例將直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國實施國家立法)，旨在簡化和精簡歐洲聯盟臨牀試驗的批准。例如，新的臨牀試驗規例規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期。預計新的臨牀試驗條例將在通過獨立審計確認臨牀試驗信息系統的全部功能後生效，目前預計將於2023年1月進行。臨牀試驗信息系統是新的臨牀試驗條例預見的歐盟中央臨牀試驗門户和數據庫。

藥品審評和審批

在歐洲經濟區(由歐洲聯盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)或歐洲經濟區，醫療產品，包括高級治療藥物，都受到歐洲經濟區和國家一級監管機構的廣泛的上市前和上市後監管。根據(EC)第1394/2007號條例第2(1)條，或ATMP條例，ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品。體細胞治療產品包括經過實質性操作的細胞，從而改變了與預期臨牀用途相關的生物學特性、生理功能或結構特性，其中這些細胞將被用於治療、診斷或預防疾病。我們預計，我們目前開發的產品是體細胞治療醫療產品，將在歐洲經濟區作為ATMPs進行監管。

為了獲得歐洲藥品管理局對ATMP的監管批准，我們必須根據歐洲藥品管理局(EMA)管理的集中程序提交營銷授權申請或MAA。集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲經濟區有效的單一營銷授權。根據ATMP條例的規定，對ATMP的MAAS的科學評估主要由一個專門的科學委員會進行，該委員會稱為高級治療委員會，或CAT。CAT準備了一份關於ATMP的質量、安全性和有效性的意見草案，這是MAA的主題，該草案被送往人用藥品委員會(CHMP)進行最終批准。然後，CHMP建議被髮送到歐盟委員會，該委員會通過一項決定，對所有歐洲經濟區成員國具有約束力。評估ATMP的MAA的最長時限為收到有效MAA之日起210天，不包括申請人在回答禁止酷刑公約和/或CHMP的問題時提供補充信息或書面或口頭解釋。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內做出授予營銷授權的最終決定。加速評估可能是

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在特殊情況下，當從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫療產品具有重大意義時，CHMP授予該藥品。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

美國用來提交BLA的申請與歐洲聯盟的要求相類似，除了ATMP條例中列出的某些具體要求外，例如產品特性摘要中必須包含的某些細節。在歐洲，ATMP的MAA持有者還必須建立一個系統，以確保每一種單獨的產品及其起始和原材料都可以通過採購、製造、包裝、儲存、運輸和交付到相關的醫療機構進行追蹤。

既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經脱離歐盟，英國將不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。自2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構或MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。然而，仍將需要單獨的申請。

數據和營銷排他性

歐洲經濟區還提供了市場排他性的機會。在獲得歐洲藥品管理局的營銷授權後，創新的醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止仿製藥或生物相似申請者在自歐洲藥品管理局首次授權參考產品之日起八年內申請仿製藥或生物相似產品上市授權時，參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前或臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，以及藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

孤兒藥物的指定和排他性

在歐洲經濟區被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的“類似醫藥產品”不得投放市場。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性，在那裏，已遵守了商定的兒科研究兒科調查計劃。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，符合以下標準的藥品可被指定為孤兒藥品：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)提出申請時，此類疾病在歐盟的流行率不得超過萬分之五，或者如果沒有孤兒身份帶來的好處，該藥品的銷售不太可能在歐洲藥品管理局產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐洲經濟區銷售，或者如果有這樣的方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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如果在第五年結束時確定產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則十年市場排他性可以減少到六年。否則，只有在非常特殊的情況下，才能撤銷孤兒藥品的營銷排他性，例如：

-確定類似的醫藥產品更安全、更有效或在其他方面臨牀上更好；

上市許可持有人同意第二次申請孤兒藥品的；或

銷售授權書持有人不能供應足夠的孤兒藥品。

從2021年1月1日起，英國將適用單獨的孤兒藥物指定程序。將不會有售前授權孤兒指定(在歐洲經濟區有)，孤兒指定的申請將在申請上市授權時由MHRA審查。標準與歐洲經濟區的標準相同，只是它們只適用於英國(例如，在英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法)。

兒科發展

在歐洲藥品管理局，開發新醫藥產品的公司必須與歐洲藥品管理局的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃(PIP)達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，即使試驗結果為陰性，也有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月。在孤兒藥品的情況下，將孤兒市場的獨家經營權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

素數標號

2016年3月，歐洲藥品管理局(EMA)發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症通常很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥品計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對代表重大創新的產品提供加速評估，在這些產品中，上市授權申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(EEA中沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，藥物不再符合資格標準的情況, Prime計劃下的支持可能會被撤回。

審批後控制

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

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英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱《脱歐》)。此後，該國於2017年3月正式通知歐盟，它打算根據《里斯本條約》第50條退出。英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間歐盟製藥法仍然適用於英國，並於2020年12月31日結束。由於英國對藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品的監管制度和對候選產品的批准產生重大影響，因為英國的立法現在有可能與歐盟立法背道而馳。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對產品候選和產品的監管要求，還有待觀察。MHRA最近發佈了過渡期結束後行業和組織應遵循的詳細指南，該指南將隨着英國對醫療產品和醫療器械的監管立場隨着時間的推移而更新。

承保和報銷

我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。在美國，對藥品或生物製品的保險和報銷沒有統一的政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證獲得承保和足夠的補償。

在美國和其他國家，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。對於大多數患者來説，政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於能夠負擔得起細胞或基因治療產品等治療至關重要。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由醫療保健、管理型醫療保健和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。對於在醫生監督下給藥的產品, 由於此類藥物的價格往往較高，因此獲得保險和適當的補償可能特別困難。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限

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當局。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。

此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

許多第三方付款人越來越多地限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬法律的方式來降低，這些法律目前限制從那些銷售價格低於美國的國家進口藥品。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

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其他醫療保健法律和合規性要求

在美國，除FDA外，我們目前和未來的業務還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於CMS、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃可能受下列法律的約束，每項法律均已修訂，視情況而定：

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由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

政府執法機構對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷支持服務，對這些計劃的一些調查已導致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保險公司已指示其網絡藥店不再接受該保險公司確定的某些特殊藥物的共付券。此外，2013年11月，CMS向通過ACA市場銷售的合格健康計劃的發行者發佈了指導意見，鼓勵此類計劃拒絕第三方提供的患者費用分擔支持，並表示CMS打算監控此類支持的提供，並可能在未來採取監管行動加以限制。CMS隨後發佈了一項規定，要求符合市場條件的個人健康計劃接受某些政府相關實體支付的第三方保費和費用分攤。2014年9月，HHS的OIG發佈了一份特別諮詢公告，警告製造商，如果他們不採取適當措施排除D部分受益人使用共同支付優惠券，他們可能會受到聯邦反回扣法規和/或民事罰款法律的制裁。因此，公司將這些D部分受益人排除在使用自付優惠券之外。保險公司有關自付優惠券政策的改變和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式負面影響這些患者支持計劃，這可能會導致更少的患者使用受影響的產品，因此可能對我們的銷售、業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

接受公司資金支持的第三方患者援助計劃已成為政府和監管機構加強審查的對象。OIG制定了指導方針，建議製藥商向向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的，前提是這些組織是真正的慈善機構，完全獨立於製造商，不受制造商控制，根據一致的財務標準以先到先得的方式向申請者提供援助，並且不將援助與捐贈者的產品的使用掛鈎。然而，對患者援助項目的捐贈受到了一些負面宣傳，併成為政府多項執法行動的對象，原因是有指控稱，這些捐款被用來推廣品牌藥品，而不是其他成本較低的替代產品。具體地説，近年來，根據各種聯邦和州法律，政府對其患者援助計劃的合法性提出了質疑，導致了多項和解。我們可能會向獨立的慈善基金會提供贈款，幫助經濟上有困難的患者履行保費、共同支付和共同保險的義務。如果我們選擇這樣做，並且我們或我們的供應商或捐贈接受者被認為在這些項目的運營中未能遵守相關的法律、法規或不斷變化的政府指導，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政制裁或執法行動。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以保護我們的員工、業務合作伙伴的行為不受影響, 或可能違反我們所在司法管轄區的法律或法規的供應商。無論我們是否遵守了法律，政府的調查都可能影響我們的商業行為，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，增加我們的費用，並減少為需要幫助的患者提供基礎支持的可能性。

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2020年12月2日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理(PBM)，除非法律要求降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為PBM和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。這一變化的實施以及處方藥產品銷售點降價和PBM服務費的新安全港目前正在接受現任美國總統政府的審查，可能會被修改或廢除。此外，2020年12月31日，CMS發佈了一項新規定，自2023年1月1日起生效，要求製造商確保自付援助的全部價值轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算。2021年5月21日，PhRMA在美國哥倫比亞特區地區法院起訴HHS，要求停止實施該規則，聲稱該規則違反了有關醫療補助回扣的聯邦法律。目前尚不清楚這起訴訟的結果將如何影響該規則。2022年5月17日，美國哥倫比亞特區地區法院批准PhRMA對累加器規則的即決判決無效。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，現任美國總統政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施, 現任美國總統政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的操作，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、刑事和/或民事處罰、損害賠償、罰款、交還、名譽損害、監禁、排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)和禁止與美國政府簽訂合同，和/或削減或重組我們的業務。以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為這些法律中的許多都沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司違反一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。

數據隱私和安全法律

我們還可能受到美國和全球不同司法管轄區的數據隱私和安全法律的約束，我們在這些司法管轄區開展業務，或從這些司法管轄區收集或以其他方式處理個人身份信息(“個人信息”)。在美國，HIPAA將個人可識別健康信息的隱私、安全和違規報告義務強加給“承保實體”(健康計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者)及其各自的商業夥伴、創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的個人或實體，這些個人或實體與為承保實體或代表承保實體提供服務有關。HIPAA要求向HHS、受影響的個人以及如果泄露足夠大的媒體報告某些個人信息泄露事件。因違反不安全的受保護健康信息、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結對HIPAA不遵守的指控，可能會受到鉅額民事、刑事和行政罰款和/或額外的報告和監督義務。根據聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的規定，即使在HIPAA不適用的情況下，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，也構成了違反《聯邦貿易委員會法》第5(A)節或《美國聯邦貿易法》第15編第45(A)節的不公平行為或做法，或違反了影響商業的不公平行為或做法。聯邦貿易委員會預計，考慮到公司持有的消費者信息的敏感性和數量，以及業務的規模和複雜性，公司的數據安全措施是合理和適當的, 以及用於提高安全性和減少漏洞的可用工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。

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此外，某些州管理健康信息和/或其他個人身份信息的隱私和安全，其中一些比HIPAA更嚴格，許多州在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，加利福尼亞州最近頒佈了CCPA，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長從2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。雖然目前受HIPAA約束和/或在臨牀試驗研究中收集、使用或披露的受保護健康信息有例外情況，但CCPA仍可能影響我們的業務活動。圍繞CCPA實施的不確定性和執法表明，我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中存在脆弱性。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。

此外，加州的一項投票倡議，即加州隱私權法案，於2020年11月獲得通過，並於2023年1月1日生效。CPRA對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並對CCPA進行了重大修改，包括擴大了消費者在某些敏感個人信息方面的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。經CPRA修改的CCPA的影響可能是重大的，可能需要我們修改我們的數據收集或處理做法和政策，併產生大量成本和支出，以努力遵守並增加我們在監管執法和/或訴訟中的潛在風險。

包括科羅拉多州、康涅狄格州、猶他州和弗吉尼亞州在內的某些其他州已經通過了法律全面的消費者隱私法，施加了類似的隱私義務，我們也預計會有更多的州制定類似於CCPA的立法。CCPA促使了一系列新的聯邦和州一級隱私立法的提案。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。

收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理有關歐洲經濟區(EEA)個人的個人信息，包括個人健康數據，受歐盟GDPR的約束，該法規於2018年5月25日生效。在英國退出歐盟後，歐盟GDPR已被納入英國法律(“UK GDPR”，並與歐盟GDPR一起，“GDPR”)。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向歐盟和英國以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(1,750萬英鎊)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。儘管英國脱歐，歐盟和英國的GDPR仍然大體上保持一致。目前，最具影響力的分歧涉及轉移機制(即歐盟/英國公司向包括美國在內的第三國轉移個人信息的能力)。, 因為它要求我們執行歐盟或英國監管機構批准的各種不同的合同條款。這種複雜性和額外的合同負擔增加了我們的總體風險敞口。今後可能會有進一步的分歧，包括在行政負擔方面。英國在其數據改革法案中宣佈了改革該國數據保護法律框架的計劃，這將引入與歐盟GDPR顯著不同的內容。遵守歐盟GDPR和英國GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲或英國活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

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此外，世界各地的不同司法管轄區繼續提出新的法律，以規範某些類型的個人數據的隱私和/或安全。遵守這些法律，如果通過，將需要大量的資源，並使我們容易受到可能的罰款和懲罰，如果我們不能遵守。管理某些信息的收集、處理、儲存、使用和共享的監管框架正在迅速演變，可能會繼續受到不確定性和不同解釋的影響。這些法律的解釋和應用可能與我們現有的數據管理實踐或我們的服務和平臺能力的特點不一致。我們或與我們有業務往來的任何第三方未能或被認為未能遵守我們張貼的隱私政策、不斷變化的法律、規則和法規、行業標準或我們或該等第三方正在或可能受到的合同義務，可能會導致政府實體或私人行為者對我們採取行動或提出其他索賠，花費大量成本、時間和其他資源，或招致鉅額罰款、處罰或其他責任。此外，任何此類行動，特別是在我們被發現犯有違規行為或以其他方式承擔損害賠償責任的情況下，都將損害我們的聲譽，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。除其他事項外，ACA：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

在拜登政府之前，2017年10月13日，前總裁·特朗普簽署了一項行政命令，終止了根據ACA向保險公司報銷的成本分擔補貼。前特朗普政府得出的結論是，ACA要求向保險公司支付的成本分擔削減或CSR尚未收到國會的必要撥款，並宣佈將立即停止支付這些款項，直到這些撥款到位。幾個州的總檢察長提起訴訟，要求阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。2020年8月14日，美國聯邦巡迴上訴法院在兩個不同的案件中裁定，聯邦政府對之前幾年(包括2017年)未支付的CSR負有全額責任。對於健康保險公司在2018年及以後提出的企業社會責任索賠，將需要進一步的訴訟來確定到期金額(如果有的話)。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府無需向第三方付款人支付超過120億美元的ACA風險走廊付款，這些付款人辯稱這些付款是欠他們的。2020年4月27日，美國最高法院推翻了美國聯邦巡迴上訴法院的裁決，將案件發回美國聯邦索賠法院，結論是政府有義務根據相關公式支付這些風險走廊付款。目前尚不清楚這些裁決將對我們的業務產生什麼影響。

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2019年12月20日，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。除其他事項外，2011年的預算控制法案包括對醫療保險提供者支付的醫療保險付款的總減幅為每財年2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於對法規的立法修正案，包括2018年兩黨預算法案，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2030年。然而，由於新冠肺炎大流行，根據預算控制法的聯邦醫療保險自動減支計劃已於2020年5月1日至2022年3月31日暫停實施。在暫停支付之後，從2022年4月1日開始降低1%的付款，並一直持續到2022年6月30日。2%的降幅於2022年7月1日恢復。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2018年12月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據ACA風險調整計劃向某些ACA合格的健康計劃和健康保險發行商進一步收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS用來確定這種風險調整的方法的訴訟結果。自那以後，ACA風險調整計劃的支付參數每年都會更新。此外，CMS發佈了一項最終規則，從2020年起，在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面，將給予各州更大的靈活性, 這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以請求獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA或外國的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的監管批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這導致某些產品在某些市場的平均售價較低。例如，在美國，最近發生了幾次國會調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份關於打擊處方藥定價過高的行動的報告，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為藥品支付的價格, 並解決行業中的價格欺詐問題；並指示FDA與提議根據2003年《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》以及FDA實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年8月6日，CMS宣佈了一項擬議的規則，以廢除最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項規定，直接或通過藥房福利經理，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護, 除非法律規定降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的拆除和增加工作被推遲，最近的立法暫停執行《

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統治到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨《更安全社區法案》推遲到2027年1月1日。2022年的通脹削減法案，或愛爾蘭共和軍，進一步將這一規則的實施推遲到2032年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

2022年8月，愛爾蘭共和軍簽署成為法律。IRA包括幾項將對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括為Medicare Part D受益人創建2,000美元的自付上限，對Medicare Part D中的所有藥品施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些沒有仿製藥或生物相似競爭的高成本藥物和生物製品的Medicare B部分和D部分定價進行談判，要求公司為增長快於通脹的藥品價格向Medicare支付回扣，以及推遲要求將藥房福利經理回扣轉嫁給受益人的回扣規則。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

人力資本

截至2022年12月31日，我們擁有106名全職員工，其中20人擁有博士或醫學博士學位，80人從事研發活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

可用信息

我們的互聯網地址是www。Allvir.com網站。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)條提交或提交的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提供此類材料後，均可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為http://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

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第1A項。RISK因子。

我們的業務面臨着許多風險。除了本Form 10-K年度報告中包含的其他信息，以及我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的其他公開文件中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下描述的風險和不確定性。以下任何風險都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響，並可能導致我們普通股的交易價格下跌。

當前新型冠狀病毒(新冠肺炎)大流行的相關風險

在我們依賴的第三方(包括CRO或CMO)擁有重要研發或製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區，我們的業務可能會受到衞生流行病的影響，包括持續的新冠肺炎大流行，導致供應和服務中斷。

我們的業務可能會在我們所依賴的第三方(如合同研究組織或合同製造組織或合同製造組織)集中臨牀試驗地點或其他業務運營的地區受到衞生流行病的不利影響，並可能導致我們所依賴的第三方製造商和CRO的運營嚴重中斷。2020年1月30日，世界衞生組織宣佈全球衞生緊急狀態，原因是源於武漢的新型冠狀病毒株中國的SARS-CoV-2，以及該病毒在全球範圍內超出其發源地傳播給國際社會帶來的風險。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行，並繼續在世界各地傳播。這場大流行的蔓延在美國和國際市場造成了巨大的波動和不確定性。這可能會導致經濟低迷，並可能擾亂我們的業務，推遲我們的臨牀計劃和時間表。

對於與新冠肺炎或其他傳染病有關的隔離、安置或類似的政府命令，或認為可能會發生此類命令、關閉或其他業務運營限制的情況，可能會影響到位於美國和其他國家/地區的第三方製造工廠的人員，或者材料的可用性或成本，從而擾亂我們的供應鏈。任何材料的製造供應中斷都可能對我們進行持續和未來研究和製造活動的能力造成不利影響。

此外，我們的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎疫情的影響，包括出現新的變種。由於針對新冠肺炎大流行的醫療保健系統資源的優先順序，臨牀站點啟動和患者登記可能會延遲。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，能夠招聘和留住患者和主要研究人員以及現場工作人員，作為醫療保健提供者，可能會增加對新冠肺炎的風險敞口，並對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。

新冠肺炎的蔓延已經在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的幾種疫苗已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一些後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。

新冠肺炎在全球範圍內的大流行持續快速演變。新冠肺炎大流行或類似的衞生流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況。

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與我們的候選產品的臨牀開發、監管審查和批准相關的風險

與臨牀開發相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段，臨牀開發中只有一小部分候選產品。我們所有其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。如果我們或我們的合作伙伴無法成功開發和商業化候選產品，或者在開發和商業化方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們的開發工作還處於早期階段，我們的候選產品中只有一小部分正在或正在進入臨牀開發。我們的大多數候選產品目前都處於臨牀前開發階段。我們投入了大量資源來確定和開發潛在的候選產品，進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們的候選產品開發高效和可擴展的製造工藝。我們創造收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計幾年內不會出現這種情況。我們候選產品的成功以及我們創造收入和實現盈利的能力將取決於許多因素，包括以下因素：

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如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。我們獲得監管批准的任何候選產品的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果這些地區的潛在患者人數沒有我們估計的那麼多，監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，或者合理接受治療的人口因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從我們的產品銷售中獲得可觀的收入。此外，我們預計與任何已批准的候選產品商業化相關的成本都會很高。因此，即使我們產生收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。如果我們未能實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法按計劃繼續運營，並可能被迫減少或停止運營。此外，監管機構可能確定，我們與主要研究人員的財務關係，其中一些人作為顧問獲得報酬，在感知或實際的利益衝突中，可能影響了研究的解釋、在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性或臨牀試驗的效用。

我們未來的成功取決於我們產品候選產品的監管批准。FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准，包括我們的臨牀階段候選產品POSSELUCEL和ALVR106。我們的業務在很大程度上取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，如果獲得批准，我們的候選產品能否及時成功商業化。

在未獲得FDA監管批准的情況下，我們不能在美國將候選產品商業化；同樣，在未獲得可比外國監管機構的監管批准之前，我們也不能將候選產品在美國以外的地區商業化。在獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須利用在臨牀前研究和臨牀試驗中收集的大量證據，證明該候選產品用於該目標適應症是安全有效的，並且該候選產品的製造設施、工藝和控制是足夠的，以確保安全性、純度和效力。

獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀前研究和臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括研究設計和監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或任何未來的候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選產品可能無法獲得FDA或類似外國監管機構的監管批准，原因有很多，包括：

這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA或類似的外國監管機構可能需要更多信息，包括支持批准的額外臨牀前或臨牀數據，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管部門可能會批准我們的任何候選產品，數量較少或較多

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可能會根據昂貴的上市後臨牀研究的表現給予批准，或者可能批准其標籤不包括候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。

此外，FDA、歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局等監管機構的臨牀試驗要求，以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，都是根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場來確定的。與其他更知名或經過廣泛研究的藥物或其他產品候選產品相比，我們的新型多VST細胞療法等新產品候選產品的監管審批過程可能更復雜，因此成本更高，耗時更長。目前還沒有FDA批准的基於細胞的療法來治療病毒性疾病，包括我們的候選產品所針對的那些。此外，我們的候選產品可能在臨牀試驗中表現不佳，或者可能與不良事件有關。

與行業相關的風險

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩生物製品或生物製品或對批准的生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。

適用於基因和細胞治療產品候選產品的監管格局是嚴格、複雜、不確定的，並可能發生變化。我們的單VST和多VST候選細胞治療產品代表了新的治療方法，可能導致更嚴格的監管審查、臨牀開發延遲或我們獲得監管批准的延遲或我們獲得監管批准的能力，以及我們候選產品的商業化或付款人覆蓋和報銷(如果獲得批准)。

我們未來的成功取決於我們的單一和多VST細胞治療方法。由於這些項目，特別是我們來自捐贈者的生物工程候選同種異體T細胞產品的流水線，代表了一種獨特的免疫療法，用於治療病毒感染的細胞，以恢復T細胞免疫，開發我們的候選產品並將其商業化使我們面臨許多挑戰，包括：

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對基因治療產品開發的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。FDA在CBER內設立了治療產品辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並就其審查向CBER提供建議。此外，根據美國國立衞生研究院(NIH)發佈的指導方針，基因治療臨牀試驗也要接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的機構審查委員會(IRB)及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。此外，其他人在候選基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或進展可能會導致FDA或其他監管機構開始暫停我們的臨牀試驗，或以其他方式改變對我們任何候選產品的批准要求。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別細胞和基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。

在基因治療和基因調控產品領域，其他人進行的臨牀前研究或臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改對我們可能開發的任何候選產品的批准要求，或限制使用基因調控技術的產品的使用，這兩種情況中的任何一種都可能損害我們的業務。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在開發針對疾病的新的潛在治療方法，其中幾乎沒有使用新的終點和方法的臨牀經驗，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供臨牀有意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。與我們相應的臨牀試驗具有相同終點的前瞻性設計的自然歷史研究可能不會被FDA、EMA或其他監管機構接受。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用基因調控技術生產和銷售產品。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或最終產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。

我們不能確定與我們的T細胞免疫治療候選產品相關的製造工藝將產生足夠的安全、純淨和有效的令人滿意的產品供應，可與我們合作伙伴歷史上生產的、可擴展或有利可圖的T細胞相媲美。

此外，實際或感知的安全問題，包括採用新的治療方法或新的治療方法，可能會對受試者參加臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果得到適用的監管當局的批准，醫生可能會

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訂閲新穎的治療機制。FDA或其他適用的監管機構可能會要求具體的上市後要求，如建立風險評估和緩解策略，或REMS，以及在監管批准之前或之後的任何時候可能出現的其他信息，告知我們產品的好處或風險。

醫生、醫院和第三方付款人在採用需要額外前期成本和培訓的新產品、技術和治療實踐方面往往行動遲緩。基於這些和其他因素，醫院和付款人可能會決定這種新療法的好處不會或不會超過其成本。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，如果不能成功和及時地進行臨牀試驗並獲得監管機構對我們候選產品的批准，將嚴重損害我們的業務。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。儘管在臨牀前研究和臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。

我們可能會在正在進行的或未來的臨牀試驗中遇到延遲，我們不知道臨牀試驗是否會按時開始或招募受試者，是否需要重新設計或是否會如期完成，如果有的話，例如由於新冠肺炎大流行及其對臨牀試驗地點或我們所依賴的第三方服務提供商的影響。2020年7月，貝勒醫學院(BCM)為ALVR109提交的研究新藥或IND因與ALVR109特有的輔助試劑質量有關的安全問題而被臨牀擱置。FDA隨後取消了這一臨牀暫停，並批准了IND的ALVR109，但不能保證FDA或類似的外國監管機構不會在未來暫停我們任何候選產品的臨牀試驗。由於臨牀擱置或其他原因而無法開始或完成我們計劃的候選產品臨牀試驗，將推遲或終止我們的候選產品臨牀開發計劃，可能需要我們產生額外的臨牀開發成本，並可能削弱我們最終獲得FDA批准的候選產品的能力。臨牀試驗可能會因各種其他原因而延遲、暫停或過早終止，例如：

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此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

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我們目前依賴CRO、其他供應商和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，我們或我們的合作者可能會在臨牀試驗期間或因臨牀試驗而遇到不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止候選產品的上市批准或商業化。如果我們或我們的合作者被要求對我們或我們的合作者目前預期之外的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或我們的合作者無法成功完成此類候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在進行、完成或終止我們的候選產品的任何臨牀試驗時遇到延遲或質量問題，則該候選產品的批准和商業前景將受到損害，我們從該候選產品獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何延遲完成我們的候選產品的臨牀試驗也可能縮短商業獨佔期。此外，許多可能導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

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臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們現有的臨牀試驗候選產品，以及我們進入臨牀試驗的任何其他候選產品，可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，也可能不會獲得監管部門的批准。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗，包括我們的Poosucel的第三階段關鍵臨牀試驗和第二階段概念驗證臨牀試驗，將產生足夠的數據來證明我們的任何候選產品的有效性和安全性。同樣，製藥和生物技術行業的一些公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中看到了有希望的結果。儘管我們的候選產品在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中報告了結果，但到目前為止，結果可能不會在後續試驗中重複，我們也不知道我們可能進行的臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，從而導致監管機構批准上市的POSSOLEL、ALVR106、ALVR109或我們從同種異體T細胞免疫治療平臺開發的任何未來候選產品。此外，我們的某些臨牀試驗終端在我們的試驗人羣中的特定人羣中也可能沒有足夠的動力。此外，到目前為止，我們所有的臨牀試驗都是開放標籤試驗。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的, 開放標籤臨牀試驗只測試候選研究產品，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。開放標籤試驗的結果可能不能預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括開放標籤臨牀試驗。

前瞻性試驗的療效數據可能與回溯性亞組分析得到的數據有顯著差異。此外，從臨牀試驗中獲得的臨牀數據與同種異體候選產品(如絨毛膜)相比，可能不會產生與自體候選產品相同或更好的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在此類研究中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA、EMA或其他必要的監管機構的批准。

如果後期臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們為任何候選產品獲得監管批准的能力將受到不利影響。即使我們相信我們有足夠的數據來支持我們的任何候選產品上市的監管批准申請，到目前為止，還沒有用於治療病毒性疾病的細胞療法被批准，FDA或其他監管機構可能不同意，並可能要求我們進行額外的臨牀試驗，以支持我們的候選產品的監管批准。如果我們未能在我們的計劃和未來的臨牀前和臨牀活動和研究中獲得足以滿足相關監管機構要求的結果，任何潛在候選產品的開發時間表和監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，將受到重大不利影響。

我們可能會不時宣佈或與監管機構分享的臨牀試驗的臨時、“背線”或初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時宣佈或與監管當局分享我們臨牀試驗的臨時“TOPLINE”或初步數據，例如2022年6月宣佈的我們在成人腎移植受者中治療BK病毒或BKV的第二階段絨毛膜後研究的初步結果，該研究基於對當時可用數據的初步分析，結果及相關發現和結論可能會在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。初步數據或“背線”數據仍須接受審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們先前宣佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期數據、“背線”數據和初步數據。初步數據或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會影響監管部門對, 並嚴重損害受適用數據影響的任何候選產品的前景。

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此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們的總體業務。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的臨時、“背線”或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害，我們的業務、經營業績、前景或財務狀況可能會受到損害。

我們的候選產品、用於傳遞它們的方法或其劑量水平可能會導致不良副作用或具有其他特性，這些特性可能會推遲或阻止其監管批准，限制已批准標籤的商業形象，或在任何監管批准後導致重大負面後果。

我們的候選產品、其給藥方法或劑量水平引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或拒絕。由於我們在臨牀試驗中可能遇到的安全或毒性問題，我們可能無法獲得營銷任何候選產品的批准，這可能會阻止我們創造收入或實現盈利。我們的試驗結果可能會顯示出不可接受的嚴重程度和副作用發生率，或者副作用超過了我們候選產品的好處。在這種情況下，我們的研究可能會被推遲、暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，雖然我們注意到了我們收集的安全發現摘要，但到目前為止，接受我們候選產品的某些患者可能比接受我們候選產品的其他患者更頻繁或更嚴重地出現副作用，計劃進行更多的臨牀研究，以更全面地瞭解我們候選產品在我們的患者羣體和關注的適應症中的安全性。

此外，如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，而我們或其他人後來發現了該產品造成的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果。例如，FDA可以要求我們採用REMS，以確保使用此類候選產品治療的好處大於每個潛在患者的風險，其中可能包括與醫療從業者的溝通計劃、患者教育、廣泛的患者監測或分配系統和流程，這些系統和流程高度受控、限制嚴格，而且成本高於該行業的典型流程。如果我們或我們的合作者後來發現我們單獨或與合作者開發的任何產品造成的不良副作用，我們或我們的合作者也可能被要求採用REMS或參與類似的行動，如患者教育、醫療保健專業人員認證或特定監測。其他潛在的重大負面後果包括：

這些事件中的任何一項都可能減少我們候選產品的使用或以其他方式限制其商業成功，並阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度(如果獲得適用的監管機構的批准)。

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我們可能無法獲得或維護我們的候選產品的孤兒藥物指定，或者無法獲得和維護與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。FDA已批准Poolucel為孤兒藥物，用於治療病毒相關性出血性膀胱炎。在歐盟，這種疾病的患病率不能超過萬分之五。EMA已批准將輸卵管後孤兒藥物指定為HCT治療。這一名稱涵蓋了所有HCT患者的Posolucel靶向病毒的治療：BK病毒，或BKV，鉅細胞病毒，或CMV，腺病毒，或ADV，Epstein-Barr病毒，或EBV，以及人類皰疹病毒6，或HHV-6。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

如果從FDA獲得孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，包括BLA，以相同的適應症銷售相同的生物。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒產品排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒產品排他性持有者沒有證明其能夠確保足夠數量的孤兒產品的供應，以滿足患有指定產品的疾病或狀況的患者的需求。即使我們或我們的合作者獲得了候選產品的孤兒稱號，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症營銷批准的公司。排他性的範圍限於任何批准的適應症的範圍，即使孤兒指定的範圍比批准的適應症更寬。此外，如果我們或我們的合作者尋求批准比孤立指定適應症更廣泛的適應症，獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，獨家營銷權可能會失去。此外，即使一種產品獲得了孤兒藥物的排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後, 如果FDA得出結論認為，具有相同活性部分的產品更安全、更有效，或者對患者護理有重大貢獻，則FDA可以隨後批准具有相同活性部分的產品用於相同的疾病。此外，如果我們或我們的合作者無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒排他性。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

同樣，在歐洲，根據(EC)第141/2000號條例第3條，藥品可被指定為孤兒。這適用於為危及生命或長期虛弱的情況而設計的產品，或者(1)當提出申請時，此類情況在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(2)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，將不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。此外，為了在歐盟獲得孤兒稱號，有必要證明沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟銷售，或者，如果存在這種方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。在歐盟，孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，申請者可以受益於具體的監管援助和科學建議。在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得10年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的兒科研究市場排他性。但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準--例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

如果我們或我們的合作者沒有獲得或保持對我們尋求此類指定的候選產品的孤立藥物指定，這可能會限制我們從此類候選產品實現收入的能力。

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與我們的業務和商業化相關的風險

與銷售、營銷和競爭相關的風險

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

我們面臨着來自眾多製藥和生物技術企業的競爭，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少、成本更低或在市場上獲得更多認可的產品，我們的商業機會將受到重大影響。此外，如果新的上游產品或治療方案的改變降低了我們當前或未來目標人羣中的總髮病率或疾病流行率，我們的商業機會將受到重大影響。如果獲得相關監管機構的批准，競爭可能會減少我們候選產品的銷售和定價壓力。此外，我們候選產品開發的重大延誤可能會使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並削弱我們候選產品的任何商業化能力。

雖然目前還沒有FDA或EMA批准的用於我們的適應症的藥物(除新冠肺炎外)，但許多針對我們當前或未來目標疾病的已獲批准或常用的藥物和療法，包括letermovir、cidofovir、ganciclovir、valganciclovir、Foscarnet、oseltamivir、zanamivir、baloxavir、利巴韋林、替諾福韋和恩替卡韋，都是公認的，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物和營養補充劑是在仿製藥的基礎上提供的。保險公司和其他第三方付款人可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的任何候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。在缺乏差異化和令人信服的臨牀證據的情況下，定價溢價可能會阻礙我們的產品比目前批准的或常用的療法更好地採用，這可能會對我們的業務產生不利影響。此外，許多公司正在開發新的治療方法，隨着我們的產品繼續在臨牀開發，我們無法預測護理標準將成為什麼。

我們的許多競爭對手或潛在競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀研究、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們大得多的市場佔有率、財力和專業知識，因此可能比我們擁有競爭優勢。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，包括通過與大型和成熟公司的合作安排或合併。這些第三方在招聘和留住合格的科學、商業和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲得與我們的計劃相輔相成或對我們的業務有利的技術和技術許可證方面與我們競爭。

由於這些因素，這些競爭對手可能會在我們之前獲得監管機構對其產品的批准，這將限制我們開發或商業化我們的候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們更安全、更有效、更廣泛使用和更便宜的藥物，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。這些明顯的優勢可能會使我們的候選產品過時或在我們能夠收回開發和商業化的費用之前失去競爭力。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

我們正處於建立一個負責藥品銷售、營銷和分銷的組織的任何早期階段，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了銷售任何可能被FDA和類似的外國監管機構批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、保留和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能正在與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛且資金充足的銷售和營銷業務。如果沒有足夠的規模、適當的時機和經過培訓的內部商業組織，或者沒有第三方的支持來履行銷售和營銷職能，我們可能無法與這些更成熟的公司競爭。

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後排卵管感染的目標患者人羣的發病率和流行率是基於估計和第三方來源。如果Posolucel或我們的其他候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力可能會受到實質性的不利影響。

我們定期根據各種第三方來源和內部產生的分析，對目標患者人羣的發病率和流行率進行估計。這些估計可能不準確，或者基於不準確的數據。例如，除其他事項外，POSE的潛在市場機會將取決於醫學界和患者對POSE的接受程度、藥品定價和報銷情況。潛在市場的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受輸卵管妊娠治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們已獲得再生醫學高級療法(RMAT)，被指定用於治療同種異體HCT後成人和兒童由BKV引起的HC、異基因造血幹細胞移植(allo-HCT)後由腺病毒(ADV)感染引起的臨牀顯著感染和疾病，以及預防六種破壞性病毒(通常影響高危成人和兒童患者的allo-HCT-腺病毒(ADV)、BK病毒(BKV)、鉅細胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、人類皰疹病毒-6(HHV-6)和JC病毒(JCV))引起的臨牀重大感染和疾病。並獲得了EMA的Prime方案的資格，用於治療HCT患者中BKV、CMV、ADV、EBV和HHV-6的嚴重感染，用於妊娠。這些指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加這些候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經獲得了FDA的RMAT稱號，用於治療allo-HCT後成人和兒童由BKV引起的HC，治療allo-HCT後的ADV感染，以及預防兒童和成人allo-HCT後由ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6和JCV引起的臨牀重大感染和終末器官疾病。我們還獲得了EMA的Prime指定，用於治療HCT患者中BKV、CMV、ADV、EBV和/或HHV-6的嚴重感染。

一家公司可以要求對其候選產品進行RMAT認證，如果該產品符合以下標準，則可以授予該認證：(1)它是一種細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或使用這些療法或產品的任何組合產品；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及潛在的滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括在批准後擴大到更多地點，獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足其批准後要求。根據FDORA，FDA被允許在適當的時候要求, 加速批准的產品在批准前或批准之日後的規定時間內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品通過加速審批途徑，即使FDA確實允許這種途徑，也不能保證這種提交或申請將被接受，或者任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認和驗證臨牀益處的批准後研究可能也不會顯示這樣的益處, 這可能會導致我們獲得的任何批准都被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

PRIME是EMA提供的一項計劃，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。要獲得Prime的資格，候選產品需要早期臨牀證據，證明該療法有可能提供比現有療法更好的治療優勢，或使沒有治療選擇的患者受益。Prime的好處包括任命一名報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程更早的時候對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

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RMAT指定和Prime資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准，或已批准的指示不會比RMAT指定或Prime資格所涵蓋的指示範圍更窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定和對Prime的訪問都可以被撤銷。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們仍將面臨廣泛的持續監管要求和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用，我們的產品仍可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們獲得了對候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的外國監管機構的持續要求，這些要求涉及製造、材料和設施、資格測試、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、批准後的臨牀數據、不良事件報告、安全監控、進出口、廣告、促銷、記錄保存和報告安全和其他上市後信息。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和產品上市，以及我們和/或我們的合同製造組織(CMO)和CRO對我們進行的任何批准後臨牀試驗的持續合規性。任何產品的安全狀況在獲得批准後，都將繼續受到FDA和類似的外國監管機構的密切監測。如果FDA或類似的外國監管機構在批准我們的任何候選產品後意識到新的安全信息，他們可能會要求更改標籤或建立REMS，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的初步和持續審查以及定期檢查，以確定是否符合當前良好生產實踐(CGMP)、良好臨牀實踐(GCP)、當前良好組織實踐(CGTP)和其他法規。對於某些商業處方藥生物製品，製造商和供應鏈中涉及的其他方還必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。如果我們、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品成功商業化的能力。

任何在美國獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到FDA、美國聯邦貿易委員會、司法部或司法部、HHS監察長辦公室、州總檢察長、美國國會議員和公眾的嚴格審查。此外，任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到可比的外國實體和利益相關者的嚴格審查。違規行為，包括實際或據稱宣傳我們的產品用於未經批准或標籤外的用途，將受到FDA或類似外國機構的執行函、調查和調查以及民事和刑事制裁。任何實際或據稱不遵守標籤和宣傳要求的行為都可能導致罰款、警告信、強制向醫療從業者提供更正信息、禁令或民事或刑事處罰。

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FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲任何當前或未來候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。如果我們或任何未來的合作伙伴不遵守法規要求，包括安全監測或藥物警戒，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。

各種政府機構和組織發佈的法規、指南和建議可能會影響我們候選產品的使用。

更改法規、建議或其他指南，倡導我們治療的適應症的替代療法，如果獲得批准，可能會導致我們產品的使用減少。

與業務開發和商業化相關的風險

我們可能無法成功識別、獲取、開發或商業化新的潛在候選產品。

我們業務戰略的一部分是通過識別和驗證新的候選產品來擴大我們的候選產品渠道，我們可以自己開發、授權或以其他方式從他人那裏獲得這些候選產品。此外，如果我們現有的候選產品沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，那麼我們業務的成功將取決於我們通過內部許可或其他收購來擴大我們的產品線的能力。我們可能無法確定相關的候選產品。如果我們確實確定了此類候選產品，我們可能無法與我們希望從其獲得許可或獲取它們的任何第三方達成可接受的條款。

我們的商業成功取決於我們的候選產品如果獲得批准，在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界(包括醫院和門診診所)中獲得顯著的市場接受度。

即使我們未來可能開發或收購的任何候選產品獲得監管部門的批准，該產品也可能無法獲得醫生、醫療保健付款人、患者或支持我們產品開發努力的醫療社區(包括醫院和門診診所)的市場接受。我們獲得批准的任何候選產品的市場接受度取決於許多因素，包括：

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即使我們能夠將我們的候選產品商業化，產品也可能無法從美國和我們尋求將產品商業化的其他國家/地區的第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們成功地將任何產品商業化的能力在一定程度上將取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。有關保險覆蓋範圍和報銷相關風險的更多信息，請參閲“企業-政府監管-承保範圍和補償.”

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。除了獲得監管批准所需的數據外，第三方付款人還可能尋求額外的臨牀證據，在為特定患者羣體覆蓋我們的產品之前，證明這些患者的臨牀益處和價值。我們不能確保我們商業化的任何產品都有覆蓋範圍和足夠的報銷，如果有報銷，報銷水平是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得監管批准的任何候選產品的需求或價格，並最終影響我們成功將我們獲得監管批准的任何候選產品商業化的能力。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付任何藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，可能只是暫時的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆，目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品，可以降低藥品的淨價。美國的第三方付款人在制定自己的報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。對於我們開發的任何經批准的產品，如果我們不能迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得保險和有利可圖的報銷率，可能會對我們的經營業績產生實質性的不利影響, 我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品POSSELUCEL，我們必須完成臨牀測試，然後才能尋求監管部門的批准，並開始將我們的任何候選產品商業化。

不能保證我們的任何候選產品將繼續進行臨牀前或臨牀開發或獲得監管部門的批准。為任何候選產品獲得上市批准的過程都非常漫長和有風險，我們將面臨巨大的挑戰，以便按計劃或如果有的話，獲得營銷批准。

不能保證在目前的臨牀研究或計劃中的第三階段臨牀試驗中獲得的結果將足以獲得監管部門的批准或營銷授權，用於HC、ADV、預防或任何其他適應症。我們主要候選產品開發的負面結果也可能影響我們獲得其他候選產品的監管批准的能力，無論是完全還是在預期的時間範圍內，因為儘管其他候選產品可能針對不同的適應症，但我們所有候選產品的基礎技術平臺、製造流程和開發流程都是相同的。因此，任何一個計劃的失敗都可能影響獲得監管部門批准繼續或進行其他候選產品的臨牀計劃的能力。

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此外，由於我們的財力和人力資源有限，並將重點放在主要候選產品的開發上，我們可能會放棄或推遲尋找其他未來候選產品的機會，這些候選產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向這些未來候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

當前和未來的立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

管理新藥產品的監管審批、覆蓋範圍、定價和報銷等方面的法規因國家而異。在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的監管審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們成功銷售我們獲得監管批准的任何候選產品的能力。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，以限制政府- 支付的醫療費用，包括價格控制、對報銷的限制以及用仿製藥替代品牌處方藥的要求。可能影響我們業務的其他變化包括管理聯邦醫療保健計劃登記的變化、報銷變化、醫療保險交易所關於處方藥福利的規定以及欺詐、濫用和執法。繼續實施《平價醫療法案》(簡稱ACA)，以及通過更多的法律法規，可能會導致新計劃的擴大，例如為績效計劃支付聯邦醫療保險，並可能影響現有的政府醫療計劃，例如通過改進醫生質量報告系統和反饋計劃。有關最近頒佈和未來立法的風險的更多信息，請參閲“企業-政府監管-醫療改革.”

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

國外市場可能會實行價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到不利影響。

我們預計我們開發的候選產品將是受監管的生物製品，因此它們可能會比預期的更早受到競爭。

2009年《生物製品價格競爭和創新法》(簡稱BPCIA)是作為《平價醫療法》的一部分頒佈的，目的是為批准生物相似和可互換的生物製品建立一條簡化的途徑。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，生物相似產品的申請不能得到

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FDA直到參考產品根據BLA獲得批准後12年。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可以完全採用旨在實施BPCIA的工藝，但這些工藝中的任何一種都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大不利影響。

我們認為，我們開發的任何根據BLA在美國被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

此外，批准一種與我們的產品生物相似的生物產品可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，因為它可能會顯著降低投放市場的成本，並且價格可能會顯著低於我們的產品。

我們與客户、第三方付款人、醫生和醫療保健提供者的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害和利潤減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得監管部門批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們進行研究以及營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。作為一家制藥公司，即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人開具賬單，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。有關與這些法律法規相關的風險的更多信息，請參閲“企業-政府監管-其他醫療法律和合規要求”。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。即使採取了預防措施，政府當局也可能會得出結論，儘管我們努力遵守，但根據當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的法規、法規或判例法，我們的商業實踐可能會受到挑戰。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、將藥品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、聲譽損害以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對我們的業務產生實質性影響。

努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上繼續遵守適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為不符合任何此類法律和法規。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，被發現違反了任何此類法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、名譽損害、被排除在政府資助的醫療計劃之外，如Medicare和Medicaid、返還、額外的報告要求，和/或削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決對不遵守這些法律的指控，我們可能會受到額外的報告義務監督。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。

更改或不遵守美國聯邦、州和外國隱私和數據保護法律、法規和標準可能會對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響。

在美國，經HITECH修訂的HIPAA對“承保實體”(健康計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者)及其各自的商業夥伴、創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的個人或實體施加了隱私、安全和違規報告義務，這些信息與為承保實體或代表承保實體提供的服務有關。HIPAA要求報告某些

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將個人可識別的健康信息泄露給HHS、受影響的個人，如果泄露的規模足夠大，則向媒體泄露。因違反不安全的受保護健康信息、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結對HIPAA不遵守的指控，可能會受到鉅額民事、刑事和行政罰款和/或額外的報告和監督義務。根據聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的説法，即使HIPAA不適用，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，也構成了違反聯邦貿易委員會法第5(A)節或FTCA[美國聯邦法典》第15編第45(A)節的不公平行為或做法，或違反了影響商業的不公平行為或做法。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指導與HIPAA安全法規所要求的類似。

此外，某些州在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中一些比HIPAA更嚴格，許多州在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，加利福尼亞州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA將要求覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長從2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護的健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的業務活動。此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法，即加州隱私權法案，以修訂和擴大CCPA。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。我們將繼續關注與《全面和平協議》有關的事態發展, 並預計與合規相關的額外成本和開支。圍繞CCPA實施的不確定性表明，我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中存在脆弱性。

在我們操作或處理個人信息的世界各地的不同外國司法管轄區，我們也可能受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理歐洲經濟區內個人的個人信息，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的2016/679號一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的經營成本或要求我們改變我們的商業做法，儘管做出了這些努力，但我們可能會面臨罰款、處罰和訴訟的風險。, 以及與我們在歐洲的活動有關的聲譽損害。此外，英國決定脱離歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。此外，世界各地的不同司法管轄區繼續提出新的法律，以規範某些類型的個人數據的隱私和/或安全。遵守這些法律，如果通過，將需要大量的資源，並使我們容易受到可能的罰款和懲罰，如果我們不能遵守。

我們高度依賴我們的關鍵人員，並預計將招聘新的關鍵人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的董事長兼前首席執行官David·哈拉爾，我們的首席執行官戴安娜·佈雷納德，我們的首席執行官維卡斯·辛哈，我們的總裁兼首席財務官，以及我們的首席科學官安·林。雖然我們預計在整合新任命的官員和管理人員(如2021年5月17日被任命為首席執行官的戴安娜·佈雷納德)時，我們將參與有序的過渡進程，但我們面臨與管理過渡有關的各種風險和不確定因素，包括將管理層的注意力從業務關注轉移、未能留住其他關鍵人員或失去機構知識。此外，失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，都可能導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。例如，Leen博士是貝勒醫學院的教授，也是Marker Treeutics的聯合創始人。可能會轉移注意力，更多地關注她的其他服務義務，這樣失去她對我們的服務可能會導致我們的產品開發延遲

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並影響我們的運營。此外，我們的一些高管、董事和其他人員將他們的時間分配給了AllVir和ElevateBio。例如，David·哈拉爾擔任ElevateBio的首席執行官，同時擔任全能生物和ElevateBio的董事長，維卡斯·辛哈擔任全能生物和ElevateBio的首席財務官。因此，這些人可能無法將他們的全部注意力放在我們身上，這可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。

我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆、德克薩斯州休斯頓和愛爾蘭都柏林的設施中開展業務。這些地區中的每一個都是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。美國移民和工作授權法律法規的變化，包括那些限制科學和專業人才流動的法律法規，可能會受到政治力量和經濟活動水平的重大影響。如果移民或簽證法律法規的立法或行政變更損害了我們的招聘流程和目標或涉及非美國公民的項目，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

為了鼓勵有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了限制性股票和股票期權，這些股票和股票期權隨着時間的推移而授予，並提供員工股票購買計劃。隨着時間推移授予的限制性股票和股票期權以及通過員工股票購買計劃購買的股票對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

我們的某些董事和高管可能因為他們在ElevateBio的職位而存在實際或潛在的利益衝突。

我們的執行主席兼前首席執行官David·哈拉爾兼任ElevateBio的董事長兼首席執行官，我們的總裁兼首席財務官Vikas Sinha兼任ElevateBio的首席財務官。我們董事會的兩名成員Ansbert Gadicke和Morana Jovan-EmBiricos也擔任ElevateBio董事會的董事。此外，這些個人中的某些人擁有ElevateBio的股權，這可能佔這些個人淨資產的很大一部分。儘管我們採取了書面的關聯方交易政策，規定此類交易必須得到我們的審計委員會的批准，但當我們要求這些個人做出可能對ElevateBio產生不同影響的決定時，他們在ElevateBio的職位以及任何ElevateBio股權或股權獎勵的所有權會造成或可能造成利益衝突的外觀。

我們可能需要擴大組織的規模，並且在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2022年12月31日，我們擁有106名員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們作為一家上市公司開始運營，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員，以及更多的設施來擴大我們的業務。特別是，我們可能需要增加大量額外的人員和其他資源，以支持我們的候選產品的開發和潛在的商業化。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的不斷髮展，或由於未來的任何收購，我們對額外的管理、運營、製造、銷售、營銷、財務和其他資源的需求將會增加。我們現有的管理、人員和系統可能不足以支持未來的增長。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

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隨着我們業務的擴大，我們還需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作以及臨牀前和臨牀研究，並招聘、培訓和整合更多的管理、研發、製造、行政、銷售和營銷人員。我們未能完成這些任務中的任何一項，都可能阻礙我們成功地發展我們的公司。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的類似規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。不當行為還可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大罰款或其他制裁，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、監禁、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害等額外的報告要求和監督, 利潤和未來收益的減少以及我們業務的縮減，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力、財務狀況和運營結果產生不利影響。

與我們的業務相關的風險

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的平臺和產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。儘管我們投入了資源來保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受損，或者會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。任何未能防止或減輕安全漏洞或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致州法律規定的重大責任。, 例如州違約通知法、聯邦法律(例如經HITECH修訂的HIPAA)和國際法(例如GDPR)，可能會對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們進行新研究的能力，並可能擾亂我們的業務。

此外，我們所依賴的各種第三方的計算機系統，包括我們的CRO和其他承包商、顧問以及法律和會計公司，可能會因計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡罪犯、自然災害(包括颶風和地震)、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障而遭受損害。我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並識別和糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預見、計劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛、監管制裁或處罰、運營費用增加、支出或收入損失或其他不利後果，其中任何一種都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

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經營業績、財務狀況、前景和現金流。此類第三方未能防止或減輕安全漏洞，或不當獲取或披露此類信息，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能會導致我們的業務潛在中斷。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們候選產品的開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害以及電信和電氣故障的破壞。我們很少或根本不控制這些第三方，這增加了我們在他們的系統出現問題時的脆弱性。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如，已完成或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲，我們的業務可能會受到其他不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何此類業務中斷的發生，其嚴重程度和頻率可能會因全球氣候變化而放大，可能會嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

美國或外國税法的變化或我們有效税率的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税以及外國所得税的規則不斷受到參與立法程序的人員、美國國税局、美國財政部和外國税務當局的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，適用的税法發生了許多變化，未來可能還會繼續發生變化。

例如，《減税和就業法案》(TCJA)於2017年頒佈，對公司税進行了重大改革，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將淨利息支出的減税限制為調整後應納税所得額的30%(某些小企業除外)，並在《關注法》做出如下討論的税法修改的情況下，限制從12月31日之後的納税年度扣除淨營業虧損，2017年至本年度應納税所得額的80%，消除截至2017年12月31日的應納税年度產生的淨營業虧損結轉(儘管任何此類淨營業虧損可能無限期結轉)，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免。此外，2020年3月27日，總裁·特朗普簽署了《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》或CARE法案，其中包括針對新冠肺炎爆發對税法的某些修改，旨在刺激美國經濟，包括對淨營業虧損的處理、利息扣除限制和工資税事項的臨時有益變化。

無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法制定、頒佈或發佈法規和裁決，這可能會導致我們或我們股東的税負增加，或需要我們改變經營方式，以最大限度地減少或減輕税法或税法解釋變化的任何不利影響。

我們在美國和外國司法管轄區都要納税，確定我們在全球範圍內的納税義務是複雜的，需要重大的判斷。如果相關税務機關不同意我們報告的税務立場，我們可能會招致額外的税務責任。我們的有效税率可能會受到以下因素的不利影響：不同法定税率國家收益組合的變化、對我們轉讓定價實踐的挑戰、遞延税項資產和負債估值的變化、税收法律法規的變化以及由於税務審計而導致的我們税務申報的變化。

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我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

我們是否有能力利用我們的美國聯邦、美國各州和海外淨營業虧損來抵消未來潛在的應税收入和相關所得税，這取決於我們未來產生的應税收入，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的淨營業虧損。

從2018年1月1日之前的納税年度和之前納税年度開始的未使用的美國聯邦税收損失將結轉以抵消未來的應税收入(如果有)，直到此類未使用的損失到期。2017年12月31日之後開始的納税年度產生的未使用的美國聯邦税收虧損不會到期，可能會無限期結轉，而且通常不能結轉到之前的納税年度，但根據CARE法案，2018、2019和2020年產生的淨營業虧損可以追溯到此類虧損納税年度之前的五個納税年度中的每個納税年度。此外，對於2020年12月31日之後的納税年度，此類美國聯邦淨營業虧損的扣除額不得超過我們未來任何納税年度應納税所得額的80%。此外，我們當前和未來未使用的美國聯邦和州税收損失以及未使用的美國聯邦和州研發税收抵免都可能受到修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法規的限制，如果我們經歷了所有權變更，通常定義為某些股東在三年滾動期間的股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化是我們無法控制的。截至2022年12月31日，我們報告美國聯邦和州淨營業虧損結轉分別約為000萬美元和360萬美元，聯邦和州研發税收抵免結轉約660萬美元和130萬美元，聯邦孤兒藥物抵免結轉約480萬美元。我們利用這些淨營業虧損結轉的能力可能會受到如上所述的“所有權變更”的限制, 這可能會增加我們的納税義務。

截至2022年12月31日，我們報告的海外淨運營虧損為7290萬美元。我們利用這些淨營業虧損結轉的能力取決於我們未來產生的應税收入。

不穩定的市場、經濟或地緣政治狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場已經並可能繼續經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、利率上升、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。此外，美國以外的地緣政治不穩定也可能影響我們的業務或影響全球市場，例如最近俄羅斯入侵烏克蘭。雖然我們目前沒有在烏克蘭或俄羅斯進行臨牀試驗，但我們不能確定這些事件會對我們的業務或我們的任何第三方合作伙伴的業務產生什麼總體影響，包括我們的CRO、合同製造商或其他合作伙伴，或者對歐盟和其他受影響國家的醫療保健系統產生什麼影響。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。

如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

與訴訟相關的風險

我們可能面臨更大的證券集體訴訟風險。

從歷史上看，證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們被起訴，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

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針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀研究中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。參加我們臨牀研究的受試者、患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前持有產品責任保險的水平，我們認為這是類似情況下公司的慣例，足以為我們提供可預見風險的保險，但可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果我們對正在開發的候選產品獲得監管部門的批准，我們打算擴大產品的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內，但我們可能無法為任何獲得監管部門批准的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

與知識產權訴訟相關的風險

如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，由此產生的訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作伙伴，包括BCM，不侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。在美國國內外，有大量的訴訟和其他對抗性訴訟程序，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權訴訟、幹擾或派生訴訟、異議、複審和各方間以及在美國專利商標局和非美國專利局進行的授權後審查程序。在我們正在開發的領域中存在大量美國和非美國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請，並可能開發我們的候選產品。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加，因為包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的或可預測的。此外，許多依賴知識產權的行業的公司，包括生物技術和製藥行業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。

第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠，聲稱我們未經授權使用他們的專有技術。可能有第三方專利或專利申請要求

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與使用或製造我們的候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法，我們無法識別。例如，涉及我們候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的，因為這些申請通常在提交日期後的一段時間內保持保密。即使是已經公佈的未決專利申請，包括我們知道的一些專利申請，也可能在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或其使用或製造。在專利發佈後，專利權利要求的範圍仍然取決於法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。此外，我們可能已經分析了我們認為與我們的活動相關的第三方專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的任何候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會獲得已發佈的索賠，包括我們認為無關的專利，這可能會阻礙我們的努力，或可能導致我們的任何候選產品或我們的活動侵犯他們的索賠。

如果我們或我們的合作伙伴，包括BCM，被起訴專利侵權，我們需要證明我們的候選產品、產品和方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明專利無效或不可強制執行是困難的，即使我們在相關訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們管理人員和科學人員的時間和注意力可能會從其他活動中轉移出來。如果任何已頒發的第三方專利被有管轄權的法院裁定為有效和可強制執行，並涵蓋我們的材料、配方、製造方法或治療方法的各個方面，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化相關候選產品，直到相關專利到期。或者，我們可能希望或被要求獲得該第三方的許可，以便使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可證，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得獲得許可的相同知識產權的訪問權。此外，在針對我們的知識產權索賠成功的情況下，我們可能不得不支付鉅額損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費(如果我們被發現故意侵犯專利)，或者重新設計我們的侵權產品候選產品，這可能是不可能的或技術上不可行的，或者需要大量的時間和金錢支出。除了支付金錢損害賠償外, 我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，對我們提出索賠的當事人可能會獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會對我們的業務行為施加限制。

我們可能面臨挪用第三方機密信息或商業祕密的指控。如果我們被發現盜用了第三方的商業祕密，我們可能會被阻止進一步使用這些商業祕密，這可能會限制我們開發我們的候選產品的能力。

無論結果如何，對知識產權索賠的辯護可能都是昂貴和耗時的。因此，即使我們最終勝訴，或在最終判決之前達成和解，任何訴訟都可能給我們帶來大量意想不到的費用。對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，訴訟或威脅訴訟可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成極大的要求，分散他們對公司其他業務的追求。在任何知識產權訴訟過程中，可能會公開宣佈聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序，這些宣佈可能會對我們的候選產品、計劃或知識產權的感知價值產生負面影響。任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。由於上述所有原因，任何實際的或受到威脅的知識產權索賠都可能阻止我們開發或商業化候選產品，或迫使我們停止某些方面的業務運營。

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

第三方可能侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。我們的專利申請不能針對實踐這些申請中所要求的技術的第三方執行，除非和直到專利從申請中頒發，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。在未來，我們或我們的合作伙伴可以選擇啟動法律程序，以強制或捍衞我們或我們合作伙伴的知識產權，保護我們或我們合作伙伴的商業祕密，或確定我們知識產權的有效性、所有權、可執行性或範圍。我們或我們的合作伙伴對被認為侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們或我們的合作伙伴提出反訴，聲稱我們或我們的合作伙伴侵犯了他們的知識產權，或者我們的知識產權無效或不可執行。

由第三方引起、由我們或我們的合作伙伴提起、或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序，對於確定與我們的專利或專利申請有關的發明或庫存事項的優先權可能是必要的。我們或我們的合作伙伴也可能參與其他程序，如複審或異議程序，各方間在美國專利商標局或在非美國司法管轄區進行的與我們的知識產權或其他人的知識產權有關的審查、授權後審查或其他授權前或授權後程序。這些訴訟中任何一個不利的結果都可能導致我們失去寶貴的

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知識產權，要求我們或我們的合作伙伴停止使用相關技術和將我們的候選產品商業化，或要求我們從勝利方獲得許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們或我們的合作伙伴提供許可(如果提供任何許可)，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問許可給我們或我們的合作伙伴的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

任何知識產權訴訟都可能既昂貴又耗時。與我們或我們的合作伙伴相比，我們或我們合作伙伴在這些訴訟中的對手可能有能力投入更多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們或我們的合作伙伴做出了努力，但我們或我們的合作伙伴可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權，特別是在法律可能沒有像美國那樣充分保護我們權利的國家。即使我們在相關訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們管理人員和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到其他活動上。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利全部或部分無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者對這些宣佈持負面看法，我們普通股的價格可能會受到不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

與我們的財務狀況、資本需求和普通股所有權有關的風險

與財務狀況相關的風險

我們是一家臨牀晚期的細胞治療公司，自成立以來一直處於淨虧損狀態。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們將繼續產生與我們的臨牀開發和持續運營相關的大量研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了虧損。自成立以來，我們將幾乎所有的財務資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們的財務狀況和經營結果，包括淨虧損，可能會在每個季度和每年都有很大的波動。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。此外，淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.687億美元和1.72億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.658億美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，這些損失將會增加。

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我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

如果美國食品和藥物管理局或美國食品和藥物管理局或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗，如果我們在為候選產品建立適當的生產安排方面出現任何延誤，或者如果我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發因任何原因(包括新冠肺炎疫情)而延遲完成，我們的費用可能會超出我們的預期。

我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我公司成立於2013年8月。自成立以來，我們將我們的所有資源投入到籌集資金、組織和配備公司人員、業務規劃、開展發現和研究活動、獲取或發現候選產品、建立和保護我們的知識產權組合、開發和改進POSLOLUCEL、ALVR106和其他候選產品、準備臨牀試驗以及與第三方建立安排，以製造我們的候選產品和零部件材料的首批數量。我們主要通過私募優先股、2020年8月的首次公開募股(IPO)和2022年7月的註冊直接發行為我們的業務提供資金。我們尚未證明我們有能力成功完成任何第三階段臨牀試驗、獲得監管部門的批准、始終如一地生產商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行任何候選產品成功商業化所必需的銷售和營銷活動。此外，我們的細胞療法中的同種異體、現成的、多病毒特異性T細胞療法是新的，而且在很大程度上還沒有得到證實。考慮到我們有限的運營歷史和缺乏批准的產品，任何關於我們未來成功、業績或生存能力的預測，特別是考慮到快速發展的免疫治療領域，都可能不準確。

此外，考慮到我們有限的運營歷史，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素。我們需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司，在這樣的轉型中可能不會成功。我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們任何季度或年度的財務業績可能不能代表未來的經營業績。

與資本需求相關的風險

我們將需要大量的額外資金，如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品發現和開發計劃或商業化努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們預計將繼續投入大量資金，繼續我們當前和未來項目的臨牀前和臨牀開發。如果我們能夠為我們開發的任何候選產品獲得市場批准，包括我們正在開發或可能開發的任何跡象，我們將需要大量的額外資金來推出和商業化這些候選產品，只要這種推出和商業化

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不是我們未來可能與之簽約的合作者的責任。此外，在我們的開發努力過程中可能會出現其他意想不到的成本。根據我們與每個合作伙伴(包括BCM)的許可協議條款，我們有義務在實現某些開發、監管和商業里程碑時付款。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，由於聯邦、州或地方法律法規或臨牀站點政策的變化而導致的任何與新冠肺炎相關的計劃受挫或延遲都可能影響我們候選產品的開發時間和成本。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

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截至2022年12月31日，我們擁有2.338億美元的現金、現金等價物和短期投資。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。如果我們無法履行協議下的付款或其他義務，我們當前或未來的任何許可協議也可能被終止。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠在這些財務報表發佈後至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。這一估計可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。此外，不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

與製造業相關的風險

我們打算為我們的同種異體、現成的單一和多VST細胞療法開發一個高效和高生產率的製造供應鏈。在驗證藥品製造過程的過程性能資格方面的延遲可能會推遲監管部門的批准，以及我們的開發計劃，從而限制我們創造收入的能力。

如果我們CMO的監管審批被推遲，我們可能無法生產足夠數量的候選藥物，這將限制我們的開發活動以及我們增長和收入的機會。除了“與我們對第三方的依賴有關的風險”中描述的風險外，我們現有的CMO、合同檢測實驗室或現有的原材料供應商將接受FDA、EMA或其他類似監管機構的持續定期檢查，以確保符合cGMP和CGTP。我們或他們未能遵守並記錄我們對這些法規或其他法規要求的遵守，可能會導致臨牀或未來商業用途產品供應的重大延遲，可能導致臨牀試驗的終止或擱置，或者可能延誤或阻止我們候選產品的商業營銷申請的提交或批准。我們還可能在以下方面遇到問題：

不遵守適用的法規也可能導致對我們或我們的合作伙伴施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、要求暫停或擱置我們的一項或多項臨牀試驗、監管機構未能批准我們的候選產品上市、延遲、暫停或撤回批准、吊銷執照、沒收或召回候選藥物、操作限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的業務。

為了充分利用我們或我們合作伙伴的設施，需要開發先進的製造技術和過程控制。如果沒有進一步的投資，製造技術的進步可能會使我們或我們合作伙伴的設施和設備不足或過時。

我們的許多候選產品，如果得到適用的監管機構的批准，可能需要大量的商業供應來滿足市場需求。為了滿足這種需求，我們將需要增加，或“擴大”，生產過程中的一個重要因素，比最初的生產水平。如果我們無法做到這一點，或者延遲這樣做，或者如果擴大規模的成本對我們來説在經濟上不可行，或者我們找不到第三方供應商，我們可能無法生產出足夠數量的候選產品來滿足未來的需求，或者以商業上可行的成本生產。

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與第三方製造相關的風險

我們和我們的第三方合作伙伴面臨大量製造風險，其中任何風險都可能大幅增加我們的成本並限制我們候選產品的供應。

在獲得現有候選產品許可證的同時，我們從合作伙伴那裏獲得了製造工藝技術，在某些情況下，還獲得了工藝中間體和臨牀材料的庫存。轉移製造流程、測試和相關的技術訣竅是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到不同的設施可能需要利用新的或不同的工藝來滿足特定設施的具體要求。每一階段都被追溯和同時驗證為符合適當的法規，並確認沒有發生任何需要進行任何銜接研究的變化，以保持生產數據的有效性，以支持我們的臨牀候選產品或任何未來批准的產品。因此，存在以下風險：我們的合作伙伴沒有將所有相關技術充分轉讓給我們，或者之前的執行不符合適用的法規。

此外，我們需要進行重大的開發和擴大工作，以轉移這些工藝，併為各種研究、臨牀試驗和商業投放準備生產我們的每一種候選產品。如果我們選擇在我們的網絡內轉移生產，我們需要證明在新的或“接收”設施中生產的產品與在原始或“發送”設施中生產的產品相當。無法向每個適用的監管機構證明生產了類似的藥物產品，可能會推遲我們候選產品的開發。此外，我們候選產品的製造設施可能會受到地震和其他自然災害、設備故障、勞動力短缺、電力故障和許多其他因素的不利影響。

我們候選產品的製造工藝最初是由我們的合作伙伴為臨牀目的而開發的。我們正在推進現有的流程，以支持先進的臨牀研究和商業化。開發商業上可行的細胞療法制造工藝是一項困難和不確定的任務，而且與擴展到高級臨牀研究或商業化所需的水平相關的風險包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、工藝可比性、穩定性問題、試劑或原材料的一致性和及時性。我們候選產品的製造設施可能會受到地震和其他自然災害、設備故障、勞動力短缺、電力故障和許多其他因素的不利影響。在高度創新的高級治療藥物產品(ATMP)的情況下，並不總是可以獲得最佳藥物等級的試劑和原材料，在這種情況下，衞生機構必須作為註冊過程的一部分給予豁免。如果不給予這種豁免，監管部門的批准可能會推遲到滿足這些要求時再進行。

細胞療法的製造過程容易因污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤而導致產品損失。對於我們的任何候選產品，即使與正常製造和分銷流程的微小偏差都可能導致生產良率下降、對關鍵產品質量屬性的影響，以及其他供應中斷。產品缺陷也可能意外發生。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間，以便我們能夠調查和補救污染。因為我們的多VST細胞治療候選產品是由第三方捐贈者的血液製造的，所以製造過程很容易受到第三方捐贈者材料可用性的影響。開發可以商業化的產品的過程可能特別具有挑戰性，即使事實證明它們是安全有效的。這些候選產品的製造涉及複雜的工藝。其中一些過程需要專門的設備和高技能和訓練有素的人員。這些候選產品的製造過程將容易受到額外風險的影響, 考慮到需要在整個製造過程中保持無菌條件。無論是供體材料還是製造過程中使用的材料中的病毒或其他病原體的污染，或微生物材料在該過程中的任何一點進入，都可能導致受污染或無法使用的產品。這種類型的污染可能會導致產品製造的延遲，這可能會導致我們候選產品的開發延遲。這些污染物還可能增加不良副作用的風險。此外，我們的同種異體產品最終由許多單獨的細胞系組成，每個細胞系都有不同的人類白細胞抗原譜。因此，選擇和分配合適的細胞系用於患者的治療需要臨牀操作、供應鏈和質量保證人員之間的密切協調。

任何影響我們候選產品生產運營的不利發展都可能導致批次故障、庫存短缺、發貨延遲、產品撤回或召回或我們藥品供應的其他中斷，這可能會延誤我們候選產品的開發。我們還可能不得不註銷庫存，因供應不符合規格的藥品而產生其他費用和支出，採取代價高昂的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代方案。無法滿足對我們候選產品的需求可能會損害我們的聲譽以及我們產品在醫生、醫療保健付款人、患者或支持我們產品開發努力的醫療社區(包括醫院和門診診所)中的聲譽。

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維持臨牀和商業時間表依賴於我們的端到端供應鏈網絡來支持製造；如果我們與第三方供應商遇到問題，我們候選產品的開發和潛在商業化可能會被推遲。

我們在一定程度上依賴我們的CMO或我們的合作伙伴來生產我們的候選產品，以及獲取在我們的候選產品的製造或測試中併入或使用的材料。我們的CMO或合作伙伴不是我們的員工，除了根據我們與CMO或合作伙伴的協議向我們提供的補救措施外，我們無法直接控制他們是否投入足夠的時間和資源(包括經驗豐富的員工)來為我們正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗製造供應。

為了滿足我們對臨牀和商業材料的預期供應需求，以支持我們的活動，我們需要將這些材料的製造轉移到CMO或我們自己的工廠，以通過監管部門的批准和商業生產POSSO和ALVR106或我們的同種異體T細胞免疫治療平臺產生的任何未來候選產品。無論在哪裏生產，我們都需要與關鍵原材料或試劑的供應商發展關係，擴大生產規模，並證明這些設施生產的材料與以前生產的材料具有可比性。轉移製造工藝和專有技術是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到不同的設施可能需要利用新的或不同的工藝來滿足特定設施的具體要求。我們預計還需要進行更多的可比性工作，以支持某些製造工藝和工藝改進的轉移。在完成旨在證明以前生產的材料與我們的CMO產生的材料的可比性的研究和相關評估之前，我們不能確定所有相關的技術訣竅和數據已充分納入製造過程。

如果我們不能成功地轉移和生產可比的候選產品，我們進一步開發和製造我們的候選產品的能力可能會受到負面影響。

雖然使用ElevateBio製造設施為我們的製造網絡提供了靈活性，但我們仍可能需要為我們的一些候選產品尋找額外的CMO來繼續生產供應。鑑於我們製造工藝的性質，擁有製造我們候選T細胞免疫療法產品所需技能和能力的CMO數量有限。我們已經確定了有限數量的替代供應商，如果ElevateBio和我們使用的當前CMO無法規模化生產，或者如果我們在其他方面遇到任何問題。

細胞療法的製造由FDA和世界各地類似的監管機構進行復雜和嚴格的監管，儘管存在具有必要的製造和監管專業知識和設施的替代第三方供應商，但安排替代供應商、將製造程序轉移給這些替代供應商以及證明這些新供應商生產的材料的可比性可能會很昂貴，並且需要大量時間。任何候選產品或中間體的新制造商都將被要求符合適用的法規要求。這些製造商可能無法以成本或足夠的數量製造我們的候選產品，或無法及時完成我們候選產品的開發或製造商業上成功的產品。如果我們無法安排替代的第三方製造來源，或無法以商業合理的條款或及時這樣做，我們可能無法完成我們候選產品的開發，或營銷或分銷這些產品。此外，如果FDA或類似的監管機構不同意我們對這些材料的候選產品規格和可比性評估，我們候選產品的進一步臨牀開發可能會大大推遲，我們將產生大量額外費用。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴第三方獲得法規遵從性和質量保證，第三方製造商可能無法維持財政資源來履行製造協議規定的義務，第三方由於我們無法控制的因素而違反制造協議的可能性，包括未能按照我們的規格製造我們的候選產品或我們最終可能商業化的任何產品，挪用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和技術訣竅，以及在對我們造成代價高昂或造成損害的情況下，第三方根據其自身的業務優先順序終止或不續簽協議的可能性。此外，FDA和其他監管機構要求我們的候選產品和我們最終可能商業化的任何產品都必須按照cGMP、CGTP和類似的監管管轄標準生產。除其他外，這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。FDA或類似的外國監管機構也可以隨時實施新的標準，或者改變他們對產品製造、包裝或測試的現有標準的解釋和執行。我們對製造商遵守這些法規和標準的控制有限，儘管我們監控我們的製造商，但我們依賴他們提供誠實和準確的信息。我們的第三方製造商未能遵守cGMP或CGTP或未能擴大製造流程，包括未能及時交付足夠數量的候選產品, 包括由於傳染病的爆發，如新冠肺炎大流行，可能會導致

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由於我們的任何候選產品延遲或未能獲得監管部門的批准。此外，此類失敗可能成為FDA發出警告信、撤回先前授予我們的候選產品的批准或採取其他監管或法律行動的依據，包括召回或扣押候選產品的外部供應、完全或部分暫停生產、暫停正在進行的臨牀研究、拒絕批准待定申請或補充申請、拘留或產品、拒絕允許產品進出口、禁令或施加民事和刑事處罰。

在我們的候選產品中，我們使用的一些零部件和材料依賴於有限數量的供應商，在某些情況下，還依賴於獨家供應商。

我們目前依賴數量有限的供應商，在某些情況下，依賴唯一供應商提供生產藥品生產過程中使用的消耗品、原材料和起始材料所需的一些部件和設備。具體地説，我們利用單一來源的細胞培養液、多肽、細胞因子和藥物產品配方緩衝劑的供應商來製造藥物產品。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手或決定不繼續為我們生產這些材料的另一家公司收購。我們使用單一或有限數量的原材料、零部件和成品供應商，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲、交貨延遲以及無法滿足客户需求。一般來説，這些部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件建立額外的或替換的供應商可能需要大量的時間，而且可能很難建立符合管理要求的替換供應商。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。例如，如果我們依賴新的供應商，FDA或EMA可能需要額外的補充數據、生產數據和可比性數據，直到幷包括臨牀試驗數據。任何供應商或製造地點的任何供應中斷，包括由於新冠肺炎疫情的影響，都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們被要求更換供應商，我們候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，對我們的業務造成不利影響。建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們進行臨牀試驗的能力，如果我們的候選產品獲得批准，可能會損害我們滿足客户需求並導致他們取消訂單的能力。

此外，作為FDA批准我們的候選產品的一部分，FDA必須審查和批准我們生產過程中的各個組件，其中包括我們供應商的原材料、製造工藝和設施。我們目前的一些供應商沒有經歷過這一過程，也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。

我們對這些供應商的依賴使我們面臨一系列風險，這些風險可能損害我們的聲譽、業務和財務狀況，其中包括：

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如果這些風險中的任何一個成為現實，成本可能會大幅增加，我們進行臨牀試驗的能力以及如果我們的候選產品獲得批准，滿足對我們產品的需求的能力可能會受到影響。其中一些事件可能是FDA或其他監管機構採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停我們候選產品的生產。

如果我們和我們的第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們的第三方製造商受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們或我們的第三方製造商使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但我們認為保單限額對於類似情況的公司來説是慣例的，足以為我們提供可預見風險的保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們唯一的原材料供應商、臨牀或商業藥品生產設施被損壞或摧毀，或這些設施的生產因其他原因中斷，我們的業務將受到負面影響。

我們目前在外部cGMP CMO和ALVR106 VST生產POSSELUCEL和ALVR106 VST，ALVR109已經在cGMP學術設施生產，我們主要依靠一個合同測試實驗室進行每個藥物產品的釋放測試。我們還利用單一來源的供應商提供細胞培養液、多肽、細胞因子和藥物產品配方緩衝劑，用於製造藥物產品。我們計劃對備用和多餘的原材料供應商和額外的CMO進行資格審查，以提高製造能力。如果我們製造網絡中的任何製造設施、原材料或藥品，或這些設施中的設備被損壞或摧毀，我們可能無法迅速或廉價地更換我們的製造能力或根本無法更換。此外，在轉移或設置新的製造設施時發生的製造工藝變化可能需要我們進行銜接研究，然後才能繼續進行臨牀或商業製造活動。如果設施或其設備發生臨時或長期損失，我們可能無法在維持供應所需的時間內將生產轉移給第三方。即使我們可以將生產轉移給第三方，轉移也可能是昂貴和耗時的，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管要求，或者在銷售在該工廠生產的任何產品之前可能需要監管部門的批准。這樣的事件可能會推遲我們的臨牀研究或減少我們的商業產品銷售。

目前，我們為我們的財產損失提供保險，並支付業務中斷和研發恢復費用。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。如果我們當前的製造設施或工藝發生災難性事件或故障，我們可能無法滿足我們對候選產品的要求。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行臨牀試驗，並進行一些研究和臨牀前研究。如果這些第三方不能令人滿意地履行合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲或增加成本，這每一項都可能對我們的業務和前景產生不利影響。

我們沒有能力自己進行臨牀前試驗或臨牀試驗的所有方面。因此，我們現在是，並預計將繼續依賴第三方來進行我們正在進行的臨牀試驗和我們候選產品的任何未來臨牀試驗。因此，這些試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。具體地説，我們希望CRO、臨牀研究人員和顧問在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。然而，我們將無法控制他們活動的所有方面。然而，我們有責任確保我們的每一項試驗都是根據適用的協議進行的

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以及法律、法規和科學標準，我們對CRO和其他第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對我們目前的所有候選產品和臨牀開發中的任何未來候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，可能會要求我們停止和/或重複臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。

不能保證我們所依賴的任何此類CRO、臨牀試驗研究人員或其他第三方將在我們的開發活動中投入足夠的時間和資源，或按照合同要求執行任務。此外，我們的CRO的業績也可能會因持續的新冠肺炎疫情而中斷，包括由於旅行或檢疫政策、作為醫療保健提供者的CRO工作人員對新冠肺炎的暴露增加或針對疫情的資源優先順序。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足法規要求、以其他方式表現不達標或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或推遲，或者我們的開發活動可能會暫停或終止。如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會失去參與此類臨牀試驗的受試者的後續信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點，而這可能是困難或不可能的。此外，我們臨牀試驗的臨牀試驗調查員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致被認為或實際的利益衝突，或者FDA或類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅, 這可能導致我們由FDA或任何類似的外國監管機構提交的任何營銷申請被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將當前的候選產品和任何未來的候選產品商業化。

我們在很大程度上依賴於包括BCM在內的第三方許可的知識產權，終止這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。我們的知識產權、數據和專有技術在很大程度上依賴於與BCM簽訂的數據和專有技術獨家許可協議，我們稱之為BCM許可證。BCM許可證將各種開發、勤勉、商業化和其他義務強加給我們，我們預計未來的許可證協議將會強加給我們。本許可證可在某些條件下終止。本許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。如果BCM未能履行我們無法控制的許可證義務，我們可能會失去BCM許可證的好處。未來，我們還可能簽訂對我們的候選產品開發至關重要的其他許可協議。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括與以下事項相關的糾紛：

如果圍繞我們已經許可或未來許可的知識產權的糾紛阻礙或削弱我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，任何此類糾紛的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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我們可以依賴我們向其許可專有技術的第三方提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們可能對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權擁有有限的控制權。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動是否符合適用的法律和法規，或是否會產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們可能對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或者對可能被許可給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能沒有我們自己進行的那麼激烈。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方未能充分保護此類許可知識產權，我們將無法將產品商業化。

我們可能沒有意識到我們未來可能形成的戰略聯盟的好處，或者未來潛在的產品收購或許可的好處。

我們可能希望結成戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，與第三方達成許可安排，或收購產品或業務，在每一種情況下，我們都認為這將補充或擴大我們現有的業務。例如，我們已經進入了BCM許可證。這些關係或交易，或類似的，可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，降低作為關係主題的產品的潛在盈利能力，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋求適當的戰略聯盟和交易方面，我們面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜，即使我們希望這樣做，也不能保證我們能夠達成其中任何一項交易。此外，我們為未來的候選產品和計劃建立戰略聯盟或其他替代安排的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品和計劃可能被認為處於協作努力的早期開發階段，第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有展示積極風險概況所需的潛力。與我們的候選產品相關的新戰略聯盟協議的任何延誤也可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。

如果我們許可產品或收購業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現這些交易的好處。我們不能確定，在收購或許可之後，我們是否會實現證明這筆交易合理的財務或戰略結果。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的候選產品和製造過程獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們成功地將我們的候選產品商業化和有效競爭的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、商標、商業祕密和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權，這些專利、商標、商業祕密和保密協議都是我們擁有或擁有的，或者由我們的合作伙伴根據包括BCM許可證在內的許可而擁有或擁有的。當我們提到我們的技術、發明、專利、專利申請或其他知識產權時，我們指的是我們擁有或擁有的權利以及我們許可的權利，其中許多對我們的知識產權保護和我們的業務至關重要。例如，我們的候選產品和平臺技術主要受我們授權的合作伙伴的專利或專利申請以及保密技術和商業祕密的保護。此外，我們的早期候選產品尚未受到任何專利或專利申請的保護。如果我們所依賴的知識產權沒有得到充分的保護，競爭對手可能會使用我們的技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢。

發明的可專利性以及生物技術領域專利的有效性、可執行性和範圍是高度不確定的，因為它涉及複雜的法律、科學和事實考慮，而且近年來一直是重大訴訟的主題。此外，美國專利商標局(USPTO)和非美國專利局在授予專利時應用的標準並不總是統一或可預測的。例如，關於生物技術專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。

不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術為我們所知，或在進行搜索的情況下已經找到。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們可能不知道現有技術可以用來使已發佈的專利無效或防止

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作為專利發佈的待決專利申請。也可能存在我們知道但我們不認為會影響我們其中一項專利或專利申請的權利要求的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響該權利要求的有效性或可執行性。例如，在我們提交涵蓋我們的POSS技術的專利申請之前，我們收到了與我們的POSS技術相關的NIH撥款。如果美國或其他司法管轄區認定NIH授予與我們的專利申請相關的現有技術，這可能會影響我們獲得保護我們的Posolucel計劃的有效和可執行的專利主張的能力。由於這些和其他因素，我們的專利申請可能無法導致頒發的專利涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。

即使專利已經或確實從專利申請中成功發佈，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、所有權、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致這些專利被縮小、無效、規避或被認定為不可執行。不能保證如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行。

即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請或其他知識產權也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。存在這樣一種可能性，即其他公司將在獨立的基礎上開發與我們的候選產品具有相同或相似效果且不侵犯我們的專利或其他知識產權的產品，或者其他公司將圍繞我們已經發布的涵蓋我們的候選產品的專利的權利要求進行設計。如果我們的專利和專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會危及我們將我們的候選產品商業化的能力，並阻止公司與我們合作。

我們還可能希望從擁有知識產權的第三方那裏尋求許可，該許可可能是必要的或有用的，用於為我們的候選產品提供排他性，或提供以不受限制的方式開發候選產品和將其商業化的能力。不能保證我們能夠以商業上合理的條款從這樣的第三方那裏獲得許可，或者根本不能保證。

獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和複雜的，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或維護、執行和許可任何可能從此類專利申請中發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們可能沒有權利控制專利申請的準備、提交和起訴，或者保持從第三方獲得許可的專利。我們可能對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或者對可能被許可給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能沒有我們自己進行的那麼激烈。例如，根據BCM許可證，我們有權對所有起訴發表評論；但是，BCM沒有義務根據我們的評論繼續進行。此外，BCM有權對第三方侵權活動提起訴訟或訴訟，儘管如果BCM未能提起此類訴訟或訴訟，我們有插手的權利。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

我們和我們的合作伙伴已經提交了多項專利申請，涵蓋我們的候選產品或使用或製造這些候選產品的方法。我們不能保證就這些未決的專利申請將授予哪些專利(如果有的話)、最終頒發的任何此類專利的廣度，或者任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們或我們的合作伙伴是第一個提交與候選產品相關的專利申請的公司。我們或我們的合作伙伴也可能捲入與我們的專利有關的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹擾或派生訴訟、異議、複審和各方間以及向美國專利商標局、歐洲專利局和其他非美國專利局提出的授權後審查程序。

即使獲得授權，專利的壽命也是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效通常發生在美國最早的非臨時申請提交後20年。儘管如果滿足某些條件，可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們在臨牀試驗或獲得監管批准方面遇到延誤，我們可以獨家銷售任何受專利保護的候選產品的時間段如果獲得批准，可能會縮短。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們也可能容易受到來自生物相似產品的競爭，因為我們可能無法阻止競爭對手以與我們候選產品相似或相同的產品進入市場。

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在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利可能有資格延長期限，旨在恢復在FDA進行的上市前監管審查過程中丟失的專利期。根據FDA對候選產品上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長，該法案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘期限，只能延長已批准的藥品、其使用方法或者製造方法的權利要求。在歐盟，我們的候選產品可能有資格根據類似的法律延長期限。然而，在任一司法管轄區，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。即使我們獲準延期，延期的期限也可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期延長，或者如果任何此類延長的期限少於我們的要求，我們可以對該產品行使專利權的期限實際上將縮短，我們的競爭對手可能會更快獲得市場競爭產品的批准。由此導致的適用產品多年收入的減少可能是相當大的。

此外，根據《貝赫-多爾法案》，美國聯邦政府對在其財政援助下產生的發明保留某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾法案還為聯邦機構提供了“遊行權利”。進行權允許政府在特定情況下要求承包商或專利所有權繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。我們的一些授權專利受《貝赫-多爾法案》的條款約束。如果我們的合作伙伴不遵守《貝赫-多爾法案》的規定，他們可能會失去受此類規定約束的任何專利的所有權，這可能會影響我們在專利下的許可權，以及我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制對我們技術和產品的專利保護。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

對我們在世界各國的所有候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用將高得令人望而卻步。我們在美國以外的某些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，某些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們和我們的合作伙伴可能無法阻止第三方在美國以外的國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的侵權產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護或我們在相關專利下沒有獨家權利的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們和我們的合作伙伴擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些侵權產品可能會在我們或我們的合作伙伴沒有頒發專利的司法管轄區，或者我們在相關專利下沒有獨家權利的司法管轄區，或者我們的專利主張和其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們進行競爭的司法管轄區與我們的候選產品競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能會使我們和我們的合作伙伴難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們知識產權的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們或我們的合作伙伴提出索賠。我們或我們的合作伙伴可能不會在我們或我們的合作伙伴發起的任何訴訟中獲勝，即使我們或我們的合作伙伴勝訴，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。

在包括歐盟國家在內的一些司法管轄區，強制許可法迫使專利權人向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何合作伙伴被迫在與我們的業務相關的專利下向第三方授予許可，或者如果我們或我們的合作伙伴被阻止對第三方實施專利權，我們的競爭地位可能會在這些司法管轄區受到嚴重損害。

在歐洲，預計到2023年底，歐洲的申請將很快有權在授予專利後成為一項受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。這將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。我們最初認為，UPC雖然提供了一種更便宜、更精簡的程序，但對專利持有者來説有潛在的劣勢，例如使單一歐洲專利在所有司法管轄區受到挑戰時容易受到攻擊。

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此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用在美國和其他國家擁有公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊或主要有主要營業地或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

我們已經從包括BCM在內的合作伙伴那裏獲得了很大一部分知識產權的內部許可。如果我們違反了與這些合作伙伴的任何許可協議，我們可能會失去繼續開發和潛在商業化我們的一個或多個候選產品的能力。

根據與合作伙伴的許可協議，包括BCM許可，我們擁有對我們的業務非常重要的權利。我們的發現和開發平臺在一定程度上是圍繞着從我們的合作伙伴那裏獲得的專利權而建立的。根據我們現有的許可協議，包括BCM許可，我們有多種義務，包括與開發和商業化活動有關的盡職義務、實現某些里程碑時的付款義務以及產品銷售的特許權使用費。如果我們與我們的交易對手之間就我們在這些許可協議下的權利或義務存在任何衝突、爭議、分歧或不履行的問題，包括由於我們未能履行盡職調查或付款義務而引起的任何衝突、爭議或分歧，我們可能要承擔損害賠償責任，我們的交易對手可能有權終止受影響的許可。終止與我們的合作伙伴之一(包括BCM)的任何許可協議可能會對我們在藥物發現和開發工作中利用受該許可協議約束的知識產權的能力、我們對一個或多個受影響的候選產品達成未來合作、許可和/或營銷協議的能力以及我們將受影響的候選產品商業化的能力產生重大不利影響。我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。更有甚者, 這些許可協議中任何一項的不一致都可能損害我們與合作伙伴的關係，這可能會對我們業務的其他方面產生負面影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

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如果我們不能保護我們的商業祕密和其他專有信息的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務可能會受到損害。

除了尋求專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程，以及我們的技術、發現和開發過程中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的其他要素。第三方對我們機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，包括使他們能夠開發與我們的候選產品基本相似或具有競爭力的產品並將其商業化，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問以及外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議來保護我們的專有技術和工藝。這些協議旨在保護我們的專有信息。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、合作者或外部科學顧問可能會有意或無意地將我們的商業祕密或機密、專有信息泄露給我們的競爭對手。此外，我們的競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。如果我們的任何機密專有信息由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，某些國家的法律對商業祕密等專有權利的保護程度或方式與美國法律不同。挪用或未經授權向第三方披露我們的商業祕密可能會損害我們在市場上的競爭優勢，並可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

有關專利的風險

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。

美國或外國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國或非美國司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，並勤奮地提交專利申請，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們的發明的專利申請。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。

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美國發明法還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也影響了專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序攻擊專利有效性的額外程序，包括授權後審查和，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

一般風險因素

我們不知道是否會為我們的普通股發展一個活躍、流動和有序的交易市場，或者我們普通股的市場價格將是多少，因此，我們的股東可能很難出售我們普通股的股票。

我們的首次公開募股於2020年8月3日結束。在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。儘管我們已經完成首次公開募股，我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市交易，但活躍的股票交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果我們普通股的股票交易不活躍，我們的股東可能無法迅速或以市場價格出售股票。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

我們普通股的交易價格可能會波動。

我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除了“風險因素”一節和本季度報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

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此外，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的價格和交易量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和分散管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、財務狀況、經營結果和未來前景。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2022年12月31日，我們的高管、董事和5%的股東實益擁有我們約74%的普通股。這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，因為我們的股東可能認為這符合他們的最佳利益。

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籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄對我們候選產品的權利。

我們可能會通過各種方式尋求更多資本，包括通過私募和公開發行股票以及債務融資。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，現有股東的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對股東權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取某些行動的能力的契約，包括招致額外債務、進行資本支出、達成許可安排或宣佈股息。如果我們從第三方籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或產品候選對象的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們對候選產品的產品開發或商業化努力，授予他人開發和營銷我們原本傾向於開發和營銷自己的候選產品的權利，或採取其他不利於我們業務的行動。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的2020年股票期權和激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來可能需要大量額外資本來繼續我們計劃中的運營，包括進行臨牀試驗、擴大研發活動以及與上市公司運營相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有者的權利、優惠和特權。

根據我們2020年的股票期權和激勵計劃，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權。

根據2020年計劃預留供發行的普通股數量於2021年1月1日增加，此後每年1月1日將累計增加前一歷年12月31日已發行普通股總數的5%，或董事會決定的較少數量的普通股。除非我們的董事會每年選擇不增加可供未來授予的股票數量，否則我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股票價格下跌。

我們不打算為我們的普通股支付股息，所以任何回報都將限制在我們股票的價值上。

我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，我們可能會簽訂協議，禁止我們在未經締約雙方事先書面同意的情況下支付現金股息，或訂立其他條款，禁止或限制我們的普通股可能宣佈或支付的股息數額。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的升值，而這可能永遠不會發生。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，我們不能確定適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如2012年4月頒佈的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守修訂後的2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或薩班斯-奧克斯利法案的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。我們可能會在2020年後的五年內成為一家新興的成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們的IPO結束五週年之後，(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這要求我們由非關聯公司持有的普通股的市值在之前的6月30日超過7億美元，以及(2)我們在之前的三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將在私人公司採用新的或修訂的會計準則時採用新的或修訂的會計準則，並將這樣做，直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。

102

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

作為一家上市公司，我們的運營成本大幅增加，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們須遵守經修訂的1934年證券交易法或交易法的報告要求，其中將要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克全球精選市場後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，或稱《多德-弗蘭克法案》。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。最近的立法允許新興成長型公司在更長的時間內實施其中許多要求，從IPO定價起最長可達五年。我們打算利用這項新立法，但不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早地執行這些要求，從而產生意想不到的費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，可能會使您更難以您認為合適的時間和價格出售您的普通股，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。

我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金和現金等價物為我們的運營提供資金，並可以將這些資金用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在我們用來為運營提供資金之前，我們可能會以不產生收入或失去價值的方式投資我們的現金和現金等價物。

103

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權之爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使股東更難選舉他們選擇的董事，或導致我們採取他們希望採取的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們修訂和重述的法律將某些法院指定為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意替代法院，否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些索賠涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員和員工對我們或我們的股東負有受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法的任何規定提出索賠的任何訴訟，我們經修訂及重述的公司註冊證書或經修訂及重述的法律或(Iv)任何聲稱受內務原則管轄的訴訟，在每一案件中，均受衡平法院對被指名為被告的不可或缺的各方或特拉華論壇條款擁有個人管轄權的訴訟管轄。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國馬薩諸塞州地區法院應是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的任何申訴的唯一和獨家論壇，因為我們的主要辦事處位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們普通股股份權益的個人或實體被視為已注意到並同意上述條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州聯邦或其附近。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院在2020年3月裁定，聯邦論壇選擇條款

104

聲稱要求根據證券法向聯邦法院提出的索賠根據特拉華州的法律是“表面上有效的”，但是否其他法院將執行我們的聯邦論壇條款存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。在首次公開募股的過程中，我們開始了記錄、審查和改進我們的內部控制和程序的過程，以遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條，這將要求管理層對我們對財務報告的內部控制的有效性進行年度評估。我們已經開始招聘更多的財務和會計人員，他們擁有上市公司所需的某些技能。

對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的官員和員工的注意力，需要花費大量成本來修改我們現有的流程，並需要大量時間才能完成。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性，或因此而無法及時編制準確財務報表的情況，都可能增加我們的運營成本，損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，這可能會損害我們的股價，並使我們更難向新老客户有效地營銷和銷售我們的服務。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師目前不會，也可能永遠不會發表對我們公司的研究。如果沒有證券或行業分析師開始報道我們的公司，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。在證券或行業分析師發起報道的情況下，如果一名或多名跟蹤我們的分析師下調了我們的股票評級，或發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

105

項目2.新聞歌劇。

我們的主要業務是在馬薩諸塞州沃爾瑟姆租用的空間進行的，該空間旨在用於一般辦公室、研發、實驗室使用和輕工製造。我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆的物業包括與BP Bay Colony，LLC的租約和與AMAG PharmPharmticals，Inc.的辦公空間轉租。我們有權將沃爾瑟姆的租賃空間保留到2030年7月30日。我們還租賃了位於德克薩斯州休斯敦的辦公空間，其中包括一間可容納六個人的一室套房。本租約將於2023年3月31日終止。我們還租賃了位於愛爾蘭都柏林的辦公空間，其中包括一間可容納四個人的一室套房。本租約將於2023年12月31日到期。我們相信現有的設施足以應付目前和短期的需要，如有需要，亦會提供適當的額外地方。

項目3.法律法律程序。

我們可能會不時地受到仲裁、訴訟或在正常業務過程中提出的索賠的影響。我們目前不是任何重大仲裁或法律程序的一方。未來任何索賠或訴訟的結果都不能肯定地預測，無論結果如何，訴訟都可能因為辯護和訴訟成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

106

標準桿T II

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股於2020年7月30日在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為“ALVR”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

紀錄持有人

截至2023年2月9日，我們大約有59名普通股持有者。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知或包括在上述數字內。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付我們的普通股或任何其他證券的任何現金股息。我們預計，我們將保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，在可預見的未來不會支付現金股息。此外，未來的債務工具可能會實質性地限制我們支付普通股股息的能力。未來派發現金股息(如有)將由董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、當時現有債務工具的要求以及董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

根據證券法第701條，吾等認為在2020年8月首次公開發售完成前根據吾等股權補償計劃發行的股權授予及行使股票期權可獲豁免登記為補償福利計劃及與補償相關的合約下的證券要約及出售。在任何豁免註冊的交易中，每一證券接受者都收到或通過僱傭、業務或其他關係充分接觸到關於我們的信息。

收益的使用

2020年8月3日，我們完成了首次公開募股，發行和出售了總計18,687,500股普通股，包括向承銷商授予的額外股份，公開發行價為每股17.00美元。這包括充分行使承銷商的超額配售選擇權，額外購買2,437,500股。

我們首次公開招股中出售的所有普通股都是根據證券法根據S-1表格(Reg.第333-239698號和註冊號第333-240181號)，於2020年7月29日宣佈生效。在出售與本公司首次公開招股結束有關的股份後，招股終止。摩根士丹利、摩根大通證券和SVB Leerink LLC擔任此次IPO的聯席簿記管理人，Piper Sandler&Co.擔任聯席管理人。

扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的發售開支後，公開發售所得款項淨額合共2.92億美元，當中包括超額配售所得款項。吾等並無直接或間接向本公司任何董事或高級管理人員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。

與使用註冊證券收益有關的信息在此併入本公司最終招股説明書中與IPO相關的“收益使用”部分。我們根據證券法第424(B)(4)條於2020年7月30日提交給美國證券交易委員會的招股説明書中對此次發行所得資金淨額的計劃用途沒有重大變化。

於2022年7月26日，本公司與若干投資者訂立證券購買協議，扣除發行成本20萬美元后，淨收益合共1.264億美元。根據證券購買協議的條款，本公司同意以登記直接發售方式向投資者發行及出售合共27,458,095股本公司普通股，收購價為每股4.61美元。

107

發行人購買股票證券

沒有。

項目6.選定的財務數據.

不適用。

108

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。本討論以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家領先的臨牀晚期細胞治療公司，正在開發高度創新的同種異體T細胞療法，以治療和預防毀滅性的病毒疾病。我們創新和專有的病毒特異性T細胞或VST治療平臺使我們能夠產生現成的VST，旨在恢復T細胞缺陷患者的免疫力，這些患者面臨病毒疾病危及生命的後果。醫學上迫切需要治療方法來治療大量患有病毒性疾病的患者，這些患者目前的治療選擇有限或沒有選擇。我們正在開發三種創新的、同種異體的、現成的VST療法候選藥物，針對11種不同的破壞性病毒。我們的主要產品POSSIOLUCEL(以前稱為Viralym-M或ALVR105)是一種針對六種病毒的多VST療法：腺病毒，或ADV，BK病毒，或BKV，鉅細胞病毒，或CMV，Epstein-Barr病毒，或EBV，人類皰疹病毒6，或HHV-6，和JC病毒，或JCV。我們相信，通過大幅降低或預防疾病發病率和死亡率，POL有可能從根本上改變移植患者的治療格局，從而極大地改善患者的預後。

POSSELUCEL正在進行三個正在進行的第三階段註冊試驗，研究三個不同的適應症--預防多種病毒的臨牀顯著感染、治療病毒相關性出血性膀胱炎(HC)和治療ADV感染--所有這些都用於異基因造血細胞移植(HCT)，即來自POSLOUCEL目標的六種病毒的危及生命的病毒感染的高風險患者。我們成功地加速了多重預防研究，因為我們認識到預防是解決患者未得到滿足的醫療需求的最佳方式。三項第三階段研究預計將在2023年底完成登記，使所有三項試驗的潛在數據能夠在2024年讀出。除了正在進行的第三階段註冊研究外，POSSIOL還在第二階段概念驗證研究中用於治療腎移植患者的BK病毒血症。這項研究的陽性背線結果於2023年2月報道。這是第一次在SOT患者中進行後排卵的研究，這項試驗的結果將為這一潛在適應症的下一步行動以及該公司更廣泛的SOT戰略提供信息。

我們正在籌備中的其他研究中的VST療法可能會使高危個體受益。ALVR106是我們的第二個現成、多VST候選產品，針對由人類偏肺病毒(HMPV)、流感、副流感病毒(PIV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的毀滅性呼吸道疾病。ALVR106的1b/2期POC臨牀研究正在美國招募患者。在臨牀前領域，我們正在開發ALVR107，旨在針對乙肝或乙肝病毒感染的細胞，旨在治療慢性乙肝感染。用於治療和治癒乙肝病毒的ALVR107的臨牀前研究和IND使能研究於2022年完成，以支持在完成輸卵管後3期研究後進入POC研究。ALVR109是一種針對SARS-CoV-2的同種異體、現成的單一病毒靶向細胞療法。SARS-CoV-2是一種導致嚴重威脅生命的病毒性疾病新冠肺炎的病毒。2021年，來自ALVR109的POC臨牀試驗的數據被報道，關於ALVR109同情地用於免疫低下患者的積極報告也已經發表並提交，包括在2022年美國移植大會上的海報演示。

自成立以來，我們將我們的所有資源投入到籌集資金、組織和配備公司人員、業務規劃、開展發現和研究活動、獲取或發現候選產品、建立和保護我們的知識產權組合、開發和改進POSELUCEL、ALVR106、ALVR107和其他候選產品、準備臨牀試驗以及與第三方就生產我們的候選產品和組件材料建立安排上。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

2020年8月3日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)，以每股17.00美元的公開發行價發行和出售了18,687,500股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及發行成本後，淨收益為2.92億美元。在我們首次公開募股之前，我們通過股權融資為我們的業務提供資金，並從出售我們的優先股中獲得了1.563億美元的收益，扣除發行成本60萬美元。

2022年7月26日，我們與某些投資者簽訂了證券購買協議，發行和出售27,458,095股我們的普通股，總淨收益為1.264億美元。

2021年8月6日，我們向美國證券交易委員會提交了自動生效的S-3註冊表，該註冊表登記了數量不詳的普通股、優先股、債務證券的發行、發行和銷售。

109

認股權證和/或其任何組合的單位。我們同時與作為銷售代理的SVB Leerink LLC訂立了一項銷售協議，規定本公司根據註冊聲明及隨註冊聲明或自動櫃員機計劃提交的相關招股説明書，不時在“市場”發售最多1,000,000,000美元的普通股。2022年2月10日，我們提交了註冊表生效修正案2,2022年2月18日，我們提交了註冊表生效修正案3。截至2022年12月31日，尚未根據ATM計劃進行任何銷售。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損，包括截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度淨虧損分別為1.687億美元和1.72億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.658億美元。

這些虧損主要是由於與研究和開發活動相關的成本以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生大量且不斷增加的費用和運營虧損，特別是如果我們：

我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他我們作為私人公司沒有發生的費用。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源，包括與其他公司的潛在合作或其他戰略交易，為我們的運營提供資金。我們無法在需要時籌集資金，這可能會對我們的財務狀況和執行業務戰略的能力產生負面影響。然而，不能保證將實現目前的業務計劃，也不能保證將以我們可以接受的條件提供額外資金，或者根本不能保證。

截至2022年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資2.338億美元。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠在這些財務報表發佈後至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見“--流動性和資本資源”。

110

我們候選產品的開發可能會受到大流行、流行病或傳染病爆發的幹擾，並在未來受到實質性不利影響，例如正在進行的新冠肺炎大流行。新冠肺炎的傳播影響了全球經濟，影響了我們的運營，包括我們的臨牀前和臨牀試驗活動中斷，以及我們的供應鏈可能中斷。例如，新冠肺炎大流行推遲了臨牀試驗。如果新冠肺炎疫情造成的中斷持續下去，我們計劃中的關鍵臨牀試驗也可能會由於政府訂單和現場政策而被推遲，並且如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，一些患者可能不願意或無法前往研究地點、參加我們的試驗或無法遵守臨牀試驗方案，這將推遲我們進行臨牀前研究和臨牀試驗或發佈臨牀試驗結果的能力，並可能推遲我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力。此外，新冠肺炎可能會影響我們的員工或我們依賴的研究網站和服務提供商(包括合同研究組織或CRO)的員工，以及與我們有業務往來的公司(包括我們的供應商和合同製造組織或CMO)的員工，從而中斷我們的業務運營。我們和與我們有業務往來的公司所在司法管轄區的政府實施的隔離和旅行限制可能會對員工訪問臨牀前和臨牀地點、實驗室、製造地點和辦公室的能力產生重大影響。為了我們員工的健康和安全, 公司已經實施了在家工作的政策，我們通常將現場員工限制為那些完全接種疫苗或對候選產品的開發和研究至關重要的員工；因此，我們可能會遇到員工資源方面的限制。此次疫情以及我們、我們的供應商或與我們有業務關係的其他第三方或政府可能就新冠肺炎大流行採取的任何其他預防或保護行動，可能會擾亂、延誤或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們仍在評估我們的業務計劃以及新冠肺炎大流行可能對我們推進候選藥物的測試、開發和製造的能力產生的影響，包括由於對我們依賴的研究地點、服務提供商、供應商或供應商的不利影響，或籌集資金支持我們候選藥物的開發。不能保證此分析將使我們能夠避免新冠肺炎傳播或其後果的部分或全部影響，包括整體或本行業商業信心的下滑。我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度，但如果我們或我們所依賴或與我們開展業務的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性和不利的影響。

與ElevateBio的關係

2018年9月17日，我們與ElevateBio簽訂了A2系列優先股購買協議，或A2系列協議，ElevateBio是我們2022年7月註冊的直接發售的買方。ElevateBio通過其支持細胞和基因治療產品和專業知識的多樣化技術平臺，提供藥物開發和製造服務. 由於ElevateBio收購了我們的A2系列優先股，在我們的首次公開募股完成後轉換為普通股，以及由於ElevateBio參與了2022年7月註冊的直接發售，ElevateBio獲得了我們在本10-K表格其他部分的合併財務報表的所有權權益。ElevateBio的首席財務官目前在我們公司擔任類似的管理職務。2021年5月，戴安娜·M·佈雷納德醫學博士接替ElevateBio首席執行官David·哈拉爾擔任公司首席執行官。哈拉爾先生目前擔任公司董事會執行主席。除哈拉爾先生和辛哈先生外，公司董事會的另外兩名成員莫拉納·約萬-恩比里科斯和安斯伯特·加迪克也擔任ElevateBio公司的董事會成員。

經營成果的構成部分

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與我們的研究和開發活動相關的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發。我們按發生的方式支出研究和開發成本，包括：

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某些活動的成本是根據使用我們的供應商提供給我們的信息等數據對完成特定任務的進度進行評估，以及分析我們的發現研究或執行的其他服務的進度來確認的。在確定任何報告期結束時的應計費用結餘時作出重大判斷和估計。

我們將在確定候選產品之前發生的研究和開發成本描述為發現成本。一旦確定了候選產品，所發生的研究和開發成本就被分配為候選產品成本。

我們的直接外部研發費用主要包括支付給與我們的流程開發、製造和臨牀開發活動相關的外部顧問、CRO、CMO和研究實驗室的費用。我們的直接外部研發費用還包括根據許可和知識產權購買協議產生的費用。一旦我們確定了成熟的候選產品，我們就會逐個計劃地跟蹤這些外部研發成本。

我們不會將員工成本、與我們的發現工作相關的成本和設施(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。我們主要使用內部資源和第三方顧問來進行我們的研究和發現活動，以及管理我們的過程開發、製造和臨牀開發活動。

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們將繼續開發我們的候選產品和製造工藝，併為我們的臨牀項目開展發現和研究活動。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們不能確定我們產品候選產品當前或未來臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀試驗結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。隨着我們正在進行的臨牀試驗，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。我們預計我們的費用將大幅增加，特別是由於與開發候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下不確定性：

在臨牀開發中，這些變量中的任何變量的結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改一些候選產品的臨牀試驗，或者專注於其他產品。例如，如果美國食品和藥物管理局、FDA、歐洲藥品管理局、EMA或其他監管機構

112

如果推遲我們計劃的臨牀試驗開始，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲登記，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。

一般和行政費用

一般費用和行政費用主要包括與僱員有關的費用，包括薪金、獎金、福利、股票薪酬和其他相關費用，以及外部專業服務費用，包括法律、會計和審計服務和其他諮詢費、租金費用和其他一般行政費用。

其他收入(虧損)合計，淨額

利息收入

利息收入包括現金、現金等價物和金融機構持有的短期投資的利息收入。

其他收入(虧損)，淨額

“其他收入(虧損)、淨額”主要包括投資攤銷、短期投資折價和溢價的增加以及匯兑損益。

所得税(福利)費用

所得税(福利)費用包括當期所得税(福利)費用，預計應在本年度支付(可退還)。

經營成果

2022年和2021年12月31日終了年度比較

下表彙總了我們的行動結果(以千計)：

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研究和開發費用

下表彙總了我們在每個階段的研究和開發成本(以千為單位)：

截至2022年12月31日的一年，研發費用為1.189億美元，而截至2021年12月31日的一年，研發費用為1.207億美元。減少190萬美元的主要原因是：

一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用為5230萬美元，而截至2021年12月31日的一年為4910萬美元。增加的320萬美元主要包括基於股票的薪酬支出增加400萬美元和與公司辦公室有關的佔用費用增加90萬美元，但外部諮詢和專業服務減少140萬美元抵消了增加的數額。

其他收入(虧損)合計，淨額

截至2022年12月31日的年度，“其他收入(虧損)，淨額”總額為220萬美元，而截至2021年12月31日的年度為(110萬美元)。增加340萬美元的主要原因是由於短期投資的攤銷和折扣和保費的變化以及利息收入增加了60萬美元，因此增加了230萬美元。

所得税費用

截至2022年12月31日的一年，所得税支出為30萬美元，而截至2021年12月31日的一年為100萬美元。所得税支出減少130萬是由於2021年在税收管轄區之間轉讓知識產權。

流動性與資本資源

流動資金來源

截至2022年12月31日，我們主要通過股權融資為我們的運營提供資金，並從出售我們的優先股獲得約1.563億美元的現金淨收益，從我們的首次公開募股中出售普通股獲得2.92億美元的淨收益，以及從2022年7月26日簽訂的證券購買協議獲得1.264億美元的淨收益。

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2021年8月6日，我們向美國證券交易委員會提交了註冊聲明，同時作為自動取款機計劃的銷售代理，與SVB Leerink LLC簽訂了銷售協議。截至2022年12月31日，尚未根據ATM計劃進行任何銷售。

我們目前沒有持續的重大融資承諾，例如信貸額度或擔保，預計會影響我們未來五年的流動性，但我們的製造、許可和租賃義務如下文所述。

資金需求

截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資為2.338億美元。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠在這些財務報表發佈後至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更早地花費我們的資本資源。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，尋求監管部門的批准，並尋求任何批准的候選產品的商業化，我們將產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，由於我們計劃的研發活動，我們的研發以及一般和管理成本將會增加。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，具體取決於我們選擇在哪裏進行商業化。我們還可能需要額外的資金來尋求許可證內或收購其他候選產品。

由於與候選藥品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計我們的營運資金需求金額。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作和其他類似安排來為我們的現金需求融資。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。

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現金流

下表彙總了所列每個期間的現金流(以千為單位)：

經營活動

截至2022年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額為1.421億美元，淨虧損1.687億美元，但被4280萬美元的非現金費用部分抵消。非現金費用主要包括4130萬美元的基於股票的薪酬支出。本公司淨營業資產及負債的變動為1,610萬美元，主要是由於應付賬款、應計開支及應付關聯方金額減少1,260萬美元，而應付關聯方的預付開支及其他流動資產及預付開支則增加300萬美元。

截至2021年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額為1.063億美元，淨虧損1.72億美元，但被4630萬美元的非現金費用部分抵消。非現金費用主要包括非現金租賃費用、短期投資折價攤銷和股票補償費用。本公司營運資產及負債淨額的變動為1,940萬美元，主要是由於應付賬款、應計開支及應付關聯方金額增加2,030萬美元，以及應付所得税增加100萬美元，但預付開支及其他流動資產增加120萬美元及其他資產增加110萬美元，部分抵銷了應付所得税的增加。

投資活動

在截至2022年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為8050萬美元，這主要是由於購買了2.288億美元的投資，但被1.483億美元的投資到期日部分抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的現金淨額為1.86億美元，這主要是由於2.626億美元的投資到期，但被7660萬美元的投資購買部分抵消。

融資活動

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1.27億美元，這主要是由於在登記直接發售中發行普通股的淨收益，扣除發行成本1.264億美元。

由於行使股票期權的收益，在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為20萬美元。

合同義務

經營租約

運營租賃支付是指我們對位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆的公司總部未來不可取消租賃下的最低租賃成本的承諾，以及對在第三方合同製造組織(CMO)生產Allen Vir產品的專用製造套件的承諾。截至2022年12月31日，我們的經營租賃義務的付款總額為4,120萬美元，其中910萬美元將在未來12個月內到期，其餘款項將在各自的租約期限內到期。有關我們租賃的更多細節，請參閲我們綜合財務報表的附註5。

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贊助研究和合作協議

2020年11月，我們與BCM簽訂了一項研究合作協議(“研究協議”)，於同日生效，根據該協議，我們同意向BCM支付在Ann Leen博士的指導下開展某些研究活動的費用，從2021年1月1日開始，此後持續三年。研究協議要求公司每年向BCM支付總額約為200萬美元的款項，在研究協議期限內支付總額約為600萬美元。

購買和其他債務

我們在正常業務過程中與CRO和其他第三方供應商簽訂臨牀試驗、測試和製造服務合同，其中可能包含購買承諾或其他不可取消的義務。大多數合同不包含最低購買承諾，我們可以在書面通知後取消。取消時應支付的款項包括對所提供服務的付款或發生的費用，包括在取消之日起一年內提供的服務的不可取消債務。這類付款的金額和時間尚不清楚。

我們可能會在我們實現臨牀、監管和商業里程碑(視情況而定)時產生潛在的或有付款，或者我們可能被要求根據我們與各種實體簽訂的許可和授予協議支付使用費，根據這些協議，我們已經獲得了某些知識產權的許可。由於根據這些協議需要付款的事件的實現和時間的不確定性，我們目前需要支付的金額不是固定的或可確定的。有關我們的許可協議的説明，請參閲“商業贊助的研究、協作和許可協議”以及我們合併財務報表的附註8。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)編制的。在編制我們的合併財務報表和相關披露時，我們需要做出影響綜合財務報表中資產、負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本報告其他地方的經審核綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制我們的綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

基於股票的薪酬費用

我們向員工、顧問和董事授予限制性股票和股票期權。 我們根據授予日期股票獎勵的公允價值來衡量員工和非僱員的股票薪酬，並在我們得出結論認為在必要的服務期內很可能使用分級歸屬基礎實現績效條件時，確認具有績效條件的獎勵的股票薪酬成本。對於只有服務條件的獎勵，我們在必要的員工服務期內以直線方式支出基於股票的薪酬，這通常是相應獎勵的獲得期。

基於股票的補償費用在我們的綜合經營報表和綜合損失報表中根據提供相關服務的職能或受贈人的工資成本分類或受贈人的服務付款分類的相同方式進行分類。

在我們首次公開募股之前，我們估計了每個股票期權授予和限制性普通股獎勵的公允價值。我們考慮首次公開募股前普通股的公允價值，期權定價模型的輸入，關鍵的會計估計。

每個期權授予的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的，該模型需要基於某些主觀假設的投入，包括普通股的公允價值和我們對預期股價波動、期權的預期期限、接近期權預期期限的一段時間的無風險利率和我們的預期股息收益率所做的假設。

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我們授予員工和非員工的期權的預期期限是使用符合“普通”期權資格的獎勵的“簡化”方法確定的，我們使用歸屬日期和合同期限之間的中點來計算這些獎勵的預期期限。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。我們還沒有支付，也不打算支付普通股的股息；因此，預期股息收益率被假設為零。

普通股的估值

在我們首次公開募股之前，每個受限普通股獎勵的公允價值是在授予之日根據我們普通股在同一日期的公允價值估計的。在估計其股票價格時，該公司使用了由期權定價方法和零值情景組成的混合方法。我們根據對一組準則公司的報告數據的分析來確定授予的獎勵的波動性，這些公司發佈了條款基本相似的期權。預期波動率是使用這組指導公司的歷史波動率衡量指標的加權平均值確定的。我們預計將繼續這樣做，直到我們有足夠的歷史數據表明我們的普通股在納斯達克上的交易價格波動。

由於我們的普通股在首次公開發行之前沒有公開市場，考慮到我們最近可獲得的獨立第三方普通股估值，我們普通股的歷史估計公允價值已得到我們董事會的批准。根據美國註冊會計師協會會計和估值指南中概述的指導方針，作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值，一家第三方估值公司使用期權定價方法或OPM或混合方法準備了我們普通股的估值，這兩種方法都使用市場方法來估計我們的企業價值。

除了考慮第三方估值的結果外，我們的董事會還考慮了各種客觀和主觀因素，以確定我們普通股在每個授予日的公允價值，該日期可能晚於最近的第三方估值日期，包括：

這些估值中藴含着重要的判斷和估計。這些估值所依據的假設代表管理層的最佳估計，涉及固有的不確定性和管理判斷的應用。因此，如果因素或預期結果發生變化，而我們使用的假設或估計有很大不同，我們的基於股票的薪酬支出可能會有很大不同。

在我們首次公開募股結束後，我們普通股的公允價值是根據我們普通股的報價市場價格確定的。

新興成長型公司的地位

2012年4月5日，JumpStart Our Business Startups Act或JOBS法案頒佈。JOBS法案規定，除其他事項外，“新興成長型公司”可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這一規定允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。作為一家新興的成長型公司，我們已經無可挽回地選擇利用《就業法案》提供的延長過渡期來實施新的或修訂的會計準則

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因此，我們將在相關日期遵守新的或修訂的會計準則，要求非新興成長型上市公司在個案的基礎上採用此類準則。因此，我們的合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們打算依賴於JOBS法案提供的某些其他豁免和減少的報告要求。作為一家新興的成長型公司，我們不需要(I)根據第404(B)條就我們的財務報告內部控制制度提供審計師的認證報告，以及(Ii)遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計公司輪換的任何要求，或對審計師報告提供更多關於審計和財務報表(審計師討論和分析)信息的補充。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)我們財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股結束五週年之後，(B)我們的年總收入至少為10億美元，或(C)根據美國證券交易委員會規則我們被視為“大型加速申報公司”，這意味着截至第二季度最後一天，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元。以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票的市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財年中，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

近期發佈的會計公告

最近發佈的可能影響我們的財務狀況和經營結果的會計聲明的描述，在本年度報告10-K表的其他部分的綜合財務報表的附註2中披露。

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第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

作為一家規模較小的報告公司，我們不需要披露這一項目。

項目8.財務報表S和補充數據。

我們的綜合財務報表以及獨立註冊會計師事務所的報告從本年度報告的F-1頁開始，採用Form 10-K格式。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

我們維持交易法下規則13a-15(E)和規則15d-15(E)中定義的“披露控制和程序”，旨在確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2022年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。根據對我們截至2022年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

財務報告的內部控制

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告的內部控制在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義為由我們的首席執行官和我們的主要財務官設計或監督，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)為我們的財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，幷包括以下政策和程序：

在管理層，包括首席執行官和首席財務官的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會於2013年發佈的《內部控制-綜合框架》(框架)中提供的框架，對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據這項評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

由於《就業法案》對“新興成長型公司”的豁免，本10-K表格年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所的認證報告。

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財務報告內部控制的變化

在本10-K表格年度報告所涵蓋期間，根據交易所法案規則13a-15(E)和規則15d-(E)所要求的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

控制措施有效性的固有限制

我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制旨在為實現預期的控制目標提供合理的保證。我們的管理層認識到，任何控制系統，無論設計和操作得多麼好，都是基於某些判斷和假設，不能絕對保證其目標將會實現。同樣，對控制的評價也不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能保證所有的控制問題和舞弊行為都已被發現。

項目9B。其他信息。

沒有。

項目9C。關於外國的信息披露禁止檢查的司法管轄區。

不適用。

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部分(三)

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

第10項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並通過引用包含在本文中。

項目11.行政人員E補償。

第11項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並通過引用包含在本文中。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。

第12項要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式包含在本文中。

項目13.某些關係和相關交易，以及董事獨立。

第13項要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並以引用的方式包含在本文中。

第14項.本金賬户TING費用和服務。

我們的獨立會計師事務所是德勤律師事務所, 美國馬薩諸塞州波士頓，PCAOB審計師事務所ID34.

第14項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2023年股東年會的最終委託書中，並通過引用包含在本文中。

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部分IV

項目15.展品、資金ALI對帳表。

(1)合併財務報表