由關注生命的科學驅動 2022年12月展覽99.1
前瞻性陳述本演示文稿(“演示文稿”)中包含的非歷史事實的某些 陳述是為了《1995年美國私人證券訴訟改革法》中的安全港條款的目的而作出的前瞻性陳述。前瞻性陳述有時伴隨着“相信”、“可能”、“將”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“預期”、“應該”、“將”、“計劃”、“預測”、“潛在”、“似乎”、“尋求”、“未來”等詞語，“展望” 以及預測或指示未來事件或趨勢的類似表述，或不是對歷史事件的陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於有關Nuvation Bio的現金跑道、預期的未來臨牀試驗啟動、數據公告、臨牀候選人選擇和相關時間的陳述。這些陳述基於各種假設，無論是否在本演示文稿中確定，以及Nuvation Bio管理團隊目前的期望，並不是對實際業績的預測。這些前瞻性聲明會受到大量風險和不確定性的影響，可能會導致實際結果與前瞻性聲明中預期的結果大不相同，這些風險和不確定性包括但不限於與進行藥物發現和啟動或進行臨牀試驗相關的挑戰，這些挑戰包括但不限於監管過程中的困難或延遲、招募受試者或生產或獲取必要的產品、不良事件或其他不良副作用的出現或惡化、與初步和中期數據相關的風險，這些風險可能不能代表更成熟的 數據，以及競爭的發展。Nuvation Bio在2022年11月3日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格中更詳細地描述了其面臨的風險和不確定性, 在“風險因素”標題下，以及Nuvation Bio已經或將向美國證券交易委員會提交的其他文件。請注意，不要過度依賴前瞻性陳述，這些陳述僅反映了本報告發表之日的情況。Nuvation Bio不承擔任何義務或承諾更新、補充或修改本演示文稿中包含的任何前瞻性陳述。
解決腫瘤學計劃潛在適應症(S)當前階段預期里程碑和最近更新計劃潛在適應症(S)當前階段預期里程碑和最新更新計劃潛在適應症NUV-868臨牀前階段1階段2階段3預期里程碑先進 實體腫瘤NUV-868登記正在進行中第一階段劑量遞增卵巢、TNBC、胰腺、mCRPC和其他實體腫瘤NUV-868+奧拉帕利布登記正在進行1b階段劑量遞增mCRPC NUV-868+苯扎魯胺登記正在進行 1b階段劑量遞增藥物-藥物結合平臺實體腫瘤候選；在2023年底之前提交IND申請：BET：溴域和末端外基序蛋白；mCRPC：轉移性去勢耐受前列腺癌；IND： 研究新藥；TNBC：三陰性乳腺癌。
NUV-868|Beti高級實體腫瘤 正在進行卵巢、TNBC、胰腺、mCRPC和其他實體腫瘤單一療法第一階段的登記，正在進行1b階段的聯合登記
第一代BET抑制劑是有毒的，對實體瘤效果不佳BET蛋白調節許多癌基因的表達，包括cmyc-一種尚未直接與藥物靶向的癌基因非選擇性Bd1/2抑制劑與耐受性問題有關，許多明顯是由於Bd1抑制1.Faivre等人2020；2.使用了各種檢測方法；3.內部營養生物數據；4.https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper140138.html；5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5474678/；6.https://www.nature.com/articles/s41388-018-0150-2；7.2016-EORTC POSTER-ZenithEigenetics.pdf。BRD4親和力2 BD2(NM)Bd1(NM)選擇性NUV-868*2 2920 1460xABBV-7443 1.05 340 324x PLX-28534中等BD2選擇性CPI-06103 17 85 5xABBV-07513 11 3.7x MK-8628/OTX-0155 17 26 1.5x BI-8949996 41 5 0.1x ZEN-36947非選擇性*高血漿蛋白結合，>1%第一代BET抑制劑的遊離分數限制
Bd1和BD2在基因調控中扮演着非常不同的角色 在癌症和免疫炎症中BET蛋白的Bd1和BD2的選擇性靶向Gilan等人，科學368，(2020)藥物發現1.Gilan等人，科學368，(2020)。Bd1和BD2使染色質結合促進轉錄Bd1主要介導穩定的基因表達，而BD2主要介導基因表達的快速誘導Bd1和BD2在維持和誘導基因表達方面的不同作用可能指導未來的BET靶向治療
Bd1抑制擾亂穩定狀態基因表達並增加毒性BD2抑制Bd1抑制ac：乙酰化染色質MTD：最大耐受量調節穩態基因表達取代已與組蛋白相關的BET蛋白毒性最小化治療窗調節快速基因誘導阻止BET蛋白與組蛋白結合在癌症和炎症性疾病模型中有效BD2選擇性增加治療窗MTD治療窗BD1i治療窗BD2i
BD2選擇性BET抑制劑(ABBV-744) 與有效抑制Bd1的BET抑制劑(如ABBV-075)相比，引起的血小板減少和胃腸道毒性較小。ABBV-744比PAN-BET抑制劑具有更有靶向性的抗增殖作用；主要對AML和AR依賴型前列腺癌有效。轉錄效應比PAN-BET更有限對巨核細胞的影響非常有限對腸道細胞增殖的抑制非常有限對AR+PC細胞的類似作用ABBV-075：PAN-BET 抑制劑ABBV-744：BD2-選擇性BET抑制劑對血小板計數的影響較小盡管暴露劑量較大來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31969702/.與PAN-BET抑制劑相比，ABBV-744在有效劑量(AR+PC)下顯示出更好的治療窗口 大鼠TOX研究小鼠效率研究r劑量(mg/kg)AUC(ug.hr/ml)血小板減少暴露超過小鼠有效暴露劑量(mg/kg)AUC(ug.hr/ml)TGI ABBV-075 3 3.66 59%3x 11 1.2 64%ABBV-744 30 27.5 20%254.7 1.1 64%小鼠CFU-Mk IC50(NM)IEC-6增殖IC50(NM)LNCaP IC50(NM)ABBV-075 35 8 5 ABBV-744 645 3000 11
BD2(NM)Bd1(NM)Bd1(NM)選擇性NUV-868*2 2920 1460xABBV-7443 1.05 340 324xPLX-28534中等BD2選擇性CPI-06103 17 85 5xABBV-07513 11 3.7xMK-8628/OTX-0155 17 26 1.5xBI-8949996 41 5 0.1x Zen-36947非選擇性*高血漿蛋白結合率，>1%遊離部分NUV-868是BD2與Bd1發展中選擇性最高的抑制劑1.3.內部營養生物 數據；4.https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper140138.html；5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5474678/；6.https://www.nature.com/articles/s41388-018-0150-2；7.2016-EORTC poster-zenithepigenetics.pdf。
NUV-868：較小的骨髓毒性動物模型劑量(mg/kg)RBC(106/ul)PLT(103/ul)Neut(103/ul)Lym(103/ul)RET(109/L)Vehicle-10.4 842 0.20 7.45 361 NUV-868 5 9.6 893 0.19 3.98 438 NUV-868 10 10.2 1290 0.15 5.53 463 NUV-868 20 10.2 1460 0.07 5.93 505 24小時後第21天劑量mg/kg性RBC(106/ul)PLT(103/ul)Neut(103/ul)HGB(g/dL)Hct(%)載體-雄性6.29 897 1.16 13.0 36.3 NUV-868 20雄性6.58 1050 1.80 13.6 37.6載體-雌性6.73 948 0.60 13.5 37.6 NUV-868 20雌性6.87 967 1.14 13.4 37.7大鼠模型MV4-11急性髓系白血病移植模型中有效劑量的骨髓抑制血液學小組大鼠14天重複劑量研究注：實驗 使用BID劑量進行。
NUV-868：降低腸道毒性 與非選擇性BET抑制劑載體NUV-868相比，使用BD2選擇性化合物NUV-868對小鼠進行為期10天的治療沒有證據表明杯狀細胞丟失載體ABBV-075 A非選擇性抑制劑(ABBV-075)導致大鼠小腸杯狀細胞顯著減少1.Faivre等人2020 NAT 578。注：使用BID劑量進行的實驗。NUV-868(BD2選擇性)可避免胃腸道毒性ABBV-075(雙Bd1/BD2)
NUV-868：血漿暴露提供強大的、選擇性的BD2抑制犬28天犬毒理學研究劑量依賴的BD2的強勁抑制即使在高劑量下也可以忽略Bd1的抑制
NUV-868下調腫瘤 促進癌基因BCL-2和MYC，上調腫瘤抑制基因Hexim-1 AML CDX(Kasumi-1)藥效學標誌物AML CDX(MV-4-11)BCL-2 cMYC Hexim-1載體NUV-868注：實驗採用BID劑量。
NUV-868治療使苯扎魯胺耐藥患者前列腺癌移植瘤再次成為苯扎魯胺敏感的載體NUV-868 10 mg/kg NUV-868 10 mg/kg+恩扎魯胺NUV-868 30 mg/kg NUV-868 30 mg/kg+恩扎魯胺單獨動物腫瘤體積變化(%)注：實驗採用bid劑量進行。
有效的NUV-868劑量為BD2抑制提供選擇性覆蓋 前列腺PDX模型作為單一治療抑制BD2，與苯扎魯胺聯合作為單獨治療可忽略對Bd1的抑制注：實驗使用BID 劑量進行。
BD2選擇性阻斷癌細胞誘導耐藥途徑的能力，通過避免Bd1抑制，增加耐受性調節穩態基因表達取代已經與組蛋白相關的BET蛋白毒性最小化治療窗調節快速基因誘導阻止BET蛋白與組蛋白結合在癌症和炎症性疾病模型中有效BD2選擇性增加治療窗AC：乙酰化染色質MTD：最大耐受量BD1抑制MTD治療窗BD1i MTD治療窗BD2i
NUV-868顯著延遲前列腺癌移植瘤對苯扎魯胺耐藥性的出現單個動物腫瘤體積：僅苯扎魯胺(n=35)單個動物腫瘤體積：苯扎魯胺+NUV-868(n=12)天腫瘤體積(mm~3)天腫瘤體積(mm~3)注：實驗 使用BID劑量進行。
NUV-868降低PARP抑制劑的抗性可能是通過阻止誘導替代的DNA修復途徑基因即使在PARP抑制劑的存在下也會找到其他修復途徑；修復的DNA導致癌症生長BET抑制劑阻止基因誘導其他修復途徑來對抗PARP抑制，導致細胞死亡PARP和BET抑制結合的限制DNA損壞的PARPI阻斷修復基因尋找其他途徑誘導DNA修復即使在存在PARPI DNA修復的癌症生長A B C A B C DNA損傷的PARPI阻斷修復基因嘗試誘導其他途徑進行DNA修復；NUV-868阻斷未修復的細胞死亡DNA新通路的誘導
NUV-868增加奧拉帕利在HR熟練的卵巢癌移植瘤中的有效性：NUV-868是否抑制DNA修復途徑的誘導？腫瘤DNA損傷HR熟練的卵巢細胞系異種移植NUV-868+olaparib載體yH2 AX GAPDH yH2 AX GAPDH HR：同源重組。 注：實驗採用BID劑量。
NUV-868-01階段1/1b研究： 單一療法和組合NUV-868+苯扎魯胺mCRPC NUV-868+olaparib卵巢、胰腺、mCRPC、TNBC和其他實體腫瘤方案2方案1主要目標：安全性、耐受性、RP2D主要目標：安全性、耐受性、RP2cD、藥物相互作用NUV-868單一療法高級實體腫瘤登記正在進行中兩種方案的第一階段劑量遞增階段1b劑量遞增和劑量回填RP2D：推薦的第二階段劑量；mCRPC：轉移性耐去勢前列腺癌；TNBC：三陰性乳腺癌。
NUV-868將作為單一療法在實體腫瘤中進行探索，並與護理標準NUV-868 RP2D登記相結合正在進行的劑量遞增3+3研究設計(晚期實體腫瘤)正在進行的第一階段單一療法登記正在進行的1b階段聯合治療在清除DL1之後開始在第一階段單一治療NUV-868 RP2CD奧拉帕利布，苯扎魯胺1b階段升級NUV-868+奧拉帕利布(卵巢、胰腺、mCRPC、TNBC和其他實體腫瘤)NUV-868+苯扎魯胺(MCRPC)NUV-868+olaparib(卵巢、胰腺、 奧拉帕利布，TNBC)NUV-868+苯扎魯胺(MCRPC)2期和2b期擴展隊列RP2D：推薦的2期劑量；DL1：劑量水平#1；RP2CD：推薦的2期聯合劑量；mCRPC：轉移性去勢耐受前列腺癌；TNBC：三陰性乳腺癌。
藥物-藥物結合(DDC)平臺 實體腫瘤2023年年底：提交IND申請
口服或靜脈注射與非靶向彈頭相比提高治療指數IV僅限於細胞表面靶點複雜且昂貴的CMC抗體-藥物結合物藥物-藥物結合物(DDC)平臺是對ADC藥物-藥物結合物的潛在革命性進步 藥物-藥物結合物抗體-藥物結合物組織選擇性靶向與非靶向彈頭相比提高了治療指數與非靶向彈頭結合細胞內和細胞膜靶標高度細胞滲透更簡單且製造成本更低
藥物靶點X藥物靶點Y藥物X 藥物X藥物Y藥物Y融合結合結構域設計用於同時結合兩個不同的靶點藥物靶點X藥物靶點Y兩個單獨的藥物具有兩個單獨的靶點
PARP AR PARP PARP靶向小分子融合結合區的PARP抑制彈頭NUV-1156是一種新型的藥物結合物，針對AR和PARP AR兩種單獨的藥物，具有兩個單獨的靶點
NUV-1156以前列腺癌等高AR表達組織為靶點，避免骨髓和胃腸道、骨髓、十二指腸、小腸、結腸、睾丸、前列腺癌、附睾管、精囊、輸卵管、宮頸、子宮內膜雄激素受體表達水平低的腸道和骨髓、受PARP毒性影響最大的器官高、中、低AR表達。
NUV-1156對錶達AR的苯扎魯胺耐藥前列腺癌細胞(22Rv1)有殺傷作用，但對無AR產物/候選IC50(NM)>30,000 7844 6152 NUV-1156(PARP-AR DDC)的結腸癌細胞(IEC6)無殺傷作用。
NUV-1176針對乳腺癌等高ER表達組織，避免骨髓和胃腸道、骨髓、十二指腸、小腸、結腸、輸卵管、輸卵管、乳腺、陰道、宮頸子宮內膜雌激素受體表達水平低，腸道和骨髓、受PARP毒性影響最大的器官ER 表達高中低，未檢測到來自www.Proteatlas.org的評分。
NUV-1176，一種ER靶向的DDC， 有效地殺死HR-D和HR-P ER+乳腺癌細胞，而不殺死健康的腸道上皮細胞ER：雌激素受體；HR：同源重組；IEC：腸上皮細胞。增殖抑制NUV-1176ER+乳腺癌細胞 健康結腸癌HR缺陷細胞系HR熟練細胞系IEC6 10000 30000
DDC#1是一種廣泛使用的化療藥物的DDC衍生物，在前列腺癌CDX(LNCaP)ER+乳腺癌CDX(T47D)ER：雌激素受體的異種移植中抑制前列腺癌和乳腺癌的生長。
間歇給藥DDC#1可使腫瘤持續抑制數週
DDC#2：ER+乳腺癌CDX(T47D)DDC#3：HR+乳腺癌CDX(T47D)ER：雌激素受體；HR：同源重組。
Committed team tackling the greatest unmet needs in oncology Broad wholly-owned pipeline Enrollment ongoing in Phase 1 monotherapy and Phase 1b combination studies of NUV-868, a BD2 selective BET inhibitor for patients with advanced solid tumors First clinical candidate selected from DDC platform Comprehensive IP protection Strong cash position $674 million as of September 30, 2022 provides cash runway through 2028 Enables a world-class drug development team to rapidly pursue clinical development of multiple portfolio therapeutic candidates Experienced biotech leadership team Founded in 2018 by Dr. David Hung, previously the founder and CEO of Medivation and successful developer of major oncology drugs (XTANDI & TALZENNA) Best-in-class drug candidate profiles leveraging and improving validated drug mechanisms Potential for better efficacy and tolerability Mechanisms that target multiple tumor types