聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫，以獲得重印和/或分發的許可。ARV-471，晚期 ER 陽性/人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性乳腺癌中的 PROTAC® 雌激素受體 (ER) 降解劑：1/2 期研究的 2 期擴展 (VERITAC) Sara A Hurvitz1 Anne F Schott,2 Cynthia Ma,3 Erika P Hamilton,4 Rita Nanda,5 George Zahrah,6 Natasha Hunter,7 Rinette R Tan,8 Melinda L Telli,9 Jesus Anampa Mesias,10 Rinath Jeselsohn,11 Pamela Munster,12 Haolan Lu,13 Richard Gedrich,13 cecile Mather,13 Janaki Parameswaran,13 Hyo S Han14 1UCLA 瓊森綜合癌症中心，加利福尼亞州洛杉磯；2Rogel 癌症中心，密歇根大學健康中心，密歇根州安娜堡；3華盛頓大學，密蘇裏州聖路易斯；4莎拉·坎農研究所/田納西腫瘤學，田納西州納什維爾；5伊利諾伊州芝加哥芝加哥醫學院；6康涅狄格州諾沃克市諾沃克醫院；7華盛頓州西雅圖癌症研究所；8萊文癌症研究所，北卡羅來納州夏洛特；9斯坦福大學醫學院，加利福尼亞州斯坦福；10艾伯特·愛因斯坦醫學院，紐約州布朗克斯；11Dana-Farber 癌症研究所，馬薩諸塞州波士頓；12加利福尼亞大學舊金山分校，加利福尼亞州舊金山；13Arvinas Operations, Inc，New康涅狄格州黑文；佛羅裏達州坦帕市 14Moffitt 癌症中心附錄 99.1

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫，以獲得重印和/或分發的許可。背景 2 er=雌激素受體；protac=Proteolysis 靶向 Chimera；serd=選擇性雌激素受體降解劑 1。Flanagan、JJ 等。癌症研究。2019；79（4 補編）：P5-04。3.Nathan MR 和 Schmid P. Oncol Ther. 2017；5:17-29。5.Robertson JFR 等人2013 年乳腺癌決議；15 (2) .R18. 2.Hanker AB 等人。癌細胞。2020；37 (4): 496-513。4.Kuter I 等人。Breast Cancer Res Treat。2012；133 (1): 237-246。• ARV-471 是一種選擇性口服的 PROTAC® 蛋白降解劑，靶向野生型和突變體 ER1 • ARV-471 直接結合 E3 泛素連接酶和 ER，觸發 ER 的泛素化及其隨後的蛋白酶體降解 — 相比之下，SERD 間接招募泛素-蛋白酶體系統，繼發於構象變化和/或固定 ER2 • SERD fulvestrant 的侷限性包括其肌肉注射給藥途徑3 並且在最佳狀態下只有 40% — 50% 的 ER 蛋白降解dose4,5 • 在乳腺癌 xenograft 模型中，ARV-471 治療產生的 ER 降解和腫瘤生長抑制效果要大得多。1 ER E3 連接酶 Ubiquitin Proteasome 迭代活性 ARV-471

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫，以獲得重印和/或分發的許可。1 期劑量遞增（A 部分）2 期隊列擴大（B 部分；VERITAC）1b 期組合（C 部分）治療 • ARV-471 口服治療 • ARV-471 口服治療 • ARV-471 加上 palbociclib 口服 aclinicalTrials.gov：NCT04072952 er=雌激素受體；her2=人類表皮生長因子受體 2；mtd=最大耐受劑量；rp2d=推薦劑量 1/2 期研究 Designa 針對 ER+/HER2-局部晚期/轉移性乳腺癌患者單獨使用或聯合使用 ARV-471 的三部分開放標籤的人體試驗主要目標 •評估 ARV-471 的安全性和耐受性以估計 MTD 並選擇 rp2d 主要目標 • 評估 ARV-471 的抗腫瘤活性主要目標 • 評估 ARV-471 加 palbociclib 的安全性和耐受性，然後選擇組合的 RP2D 3

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫以獲得重印和/或分發許可。4 aRaTe 已確認完全緩解或部分緩解或病情穩定 ≥24 周；可評估患者在數據截止前 24 周入組 auc24=曲線下方區域（從 0 到 24 小時）；cbr=臨牀受益率；cmax=最大血漿濃度；dlt=劑量限制毒性；er=雌激素受體；pkd=最大耐受劑量；pkd=最大耐受劑量；pharmac=OK=最大耐受劑量 inetic；pr=部分反應；rp2d=推薦的第二階段劑量；trae=與治療相關的不良事件 1。Hamilton E 等人在 SABCS 上發表；2021 年 12 月 7 日至 10 日；海報 PD13-08。2.Snyder LB 等人。在 AACR 上發表；2021 年 4 月 10 日至 15 日；口頭演講 44.第 1 階段 ARV-471 劑量升級結果1 • 截至 2021 年 9 月 30 日，60 名患者接受了 ARV-471 — 每日總劑量在 30—700 mg 之間 • ARV-471 在所有劑量下耐受性良好，沒有 dLT 或 ≥4 級 tRAE；大多數 TRAE 為 1/2 級 • 47 名患者已確認 pR • 3 名患者已確認 pR • 初步 PK 數據顯示 AUC24 和 Cmax 的劑量相關性增加 30—500 mg 每日劑量 • 在 200 mg 和 500 mg 的劑量下，第 15 天的平均暴露量分別超出非臨牀有效範圍大於 2 倍和 5 倍2 •觀察到 ER 降解高達 89%；不同劑量水平下的 ER 降解中位數和平均值分別為 67% 和 64%，第 1 階段劑量遞增（A 部分）治療 • ARV-471 口服 • 評估 ARV-471 的安全性和耐受性，以估計 MTD 並選擇 rp2D

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫以獲得轉載和/或分發許可。5 a在 500 mg QD 隊列入組之前開始 banalyzed 在數據截止前 24 周入組的患者 ae=不良事件；cbr=臨牀受益率；cdk=細胞週期蛋白依賴性激酶；cr=完全反應；dor=反應持續時間；er=雌激素受體；esr1=雌激素受體 1 基因；her2=人類表皮生長因子受體 2；orr=總反應率；os=總存活率；pfs=無進展存活率；pk=藥代動力學；pr=部分反應；qd=每日一次；recist=實體瘤反應評估標準；sd=穩定疾病 2 期 (VERITAC) 隊列擴展設計 2 期隊列擴展（B 部分；VERITAC）關鍵資格標準 • 經組織學或細胞學證實的 ER+ 和 HER2-晚期乳腺癌 • 根據 RECIST 標準 v1.1 • ≥1 個先前內分泌方案（≥1 個方案，持續 ≥ 6 個月局部晚期或轉移性環境）• 先前有 CDK4/6 抑制劑 • 在局部晚期或轉移性環境中 ≤1 個先前的化療方案 Primary終點 • CBR（已確認 CR 或 PR 或 SD 的發生率 ≥ 24 周）b 次要終點 • ORR、DOR、PFS 和 OS • AE 和實驗室異常 • PK 參數探索性終點 • ESR1 突變狀態 • ER 蛋白水平 ARV-471 200 mg 口服 qDa (n=35) ARV-471 500 mg 口服 qDa (n=36) 本分析的數據截止日期 • 2022 年 6 月 6 日

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫，以獲得重印和/或分發的許可。1 名患者基線特徵 (VERITAC) 6 abaseline ECOG PS 狀態未知。5 名患者 bBaseline ESR1 狀態未知或缺失 cdk=細胞週期蛋白依賴性激酶；ECOG ps=東方合作腫瘤學組表現狀態；esr1=雌激素受體 1 基因特徵總計 (N=71) 性別，n (%) 女性 69 (97.2) 年齡，y (範圍) 60 (41—86) ECOG PS，n (%) a 0 47 (66.2) 1 23 (32.4) 內臟疾病，n (%) 39 (54.9) 轉移部位，n (%) Bone 49 (69.0) 肝臟 32 (45.1) Lung 17 (23.9) 其他 5 (7.0) 特徵總計 (N=71) 基線 ESR1狀態，n (%) b 突變體 41 (57.7) Wild-type 25 (35.2) 先前療法的中位數（範圍）任何設置 4 (1—10) 轉移設置 3 (0—7) 先前治療的類型，n (%) CDK4/6 抑制劑 71 (100) 芳香酶抑制劑 64 (90.1) Fulvestrant 56 (78.9) 化療任意設置 52 (73.2) 轉移靜態設置 32 (45.1)

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫，以獲得重印和/或分發的許可。治療緊急不良事件摘要 (VERITAC) 7 a患者在疾病進展背景下出現急性呼吸衰竭，與 ARV-471 治療無關 b患者在基線時有 QT 延長，在 ARV-471 治療期間同時接受了延長 QT 的藥物，並且出現了低鉀血癥 c患者在基線時出現心電圖 T 波異常 alt=丙氨酸氨基轉移酶；ecg=心電圖；qd=每日一次；teae=Treatment Emergent 不良事件 • TEAE 導致的劑量減少 — 500 mg QD 隊列（至 400 mg QD）• ALT 增加（n=1）• 中性粒細胞減少（n=1）• 疲勞（n=1）•TEAE — 200 mg QD 隊列導致的停藥 • QT 延長 (n=1) b — 500 mg QD 隊列 • 心電圖 T 波異常 (n=1) c • 背痛/脊髓壓迫 (n=1) n (%) 200 mg QD (n=35) 500 mg QD (n=36) 總計 (n=71) TeaE 任何等級 32 (91) (30) 83) 62 (87) 3/4 級 9 (26) 6 (17) 15 (21) 5a 級 1 (3) 0 1 (1) 導致停藥 1 (3) 2 (6) 3 (4) 導致劑量減少 0 3 (8) 3 (4)

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 聯繫他們以獲得重印和/或分發許可。200 mg QD (n=35) 500 mg QD (n=36) 總計 (N=71) n (%) 1 級 2 級 3/4a 1 級 3/4b 1 級 2 級 3/4 任何 TRAE 13 (37) 13 (37) 2 (6) 11 (31) 9 (25) 3 (8) 24 (34) 22 31) 5 (7) 疲勞 8 (23) 6 (17) 0 7 (19) 2 (6) 1 (3) 15 (21) 8 (11) 1 (1) 噁心 2 (6) 3 (9) 0 6 (17) 1 (3) 0 8 (11) 4 (6) 0 Arthargia 4 (11) 0 5 (14) 0 0 9 (13) 0 Hot flush 6 (13) 0 0) 0 1 (3) 0 7 (10) 0 AST 增加了 3 (9) 1 (3) 0 (3) 0 2 (6) 1 (3) 0 5 (7) 2 (3) 0 5 (7) 2 (3) 0 8 aGrade 3/4 TraE在 200 mg QD 隊列中，3 級 QT 延長（n=1；導致停藥的 TEAE 與上一張幻燈片所示相同），500 mg QD 隊列中的 3 級血小板減少和 4 級高膽紅素血癥（n=1）b級 3/4 tRaE 為 3 級疲勞、食慾下降和中性粒細胞減少（各為 n=1）ast=Aspartate amparate transferase; qd=每日一次；teae=Treatment-Emergent 不良事件；TRAE=治療相關不良事件 TRAE 在總體患者中報告了 ≥ 10%（VERITAC）

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 聯繫他們，獲得轉載和/或分發許可。9 RaTe 已確認完全緩解或部分緩解或病情穩定 ≥24 周 cbr=臨牀受益率；qd=每日一次主要終點：臨牀益處率 (VERITAC) 200 mg QD (n=35) 500 mg QD (n=36) 總計 (N=71) CBR，% (95% 置信區間) 38.9 (21.5—55.1) 38.9 (23.9% 1—56.5) 38.0 (26.8—50.3)

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫以獲得轉載和/或分發許可。10 rATe 的已確認完全緩解或部分緩解或病情穩定 ≥24 周 cbr=臨牀受益率；esr1=雌激素受體 1 基因；qd=每日一次主要終點：臨牀受益率 (VERITAC) 200 mg QD (n=35) 500 mg QD (n=36) 總計 (N=71) CBR，% (95% 置信區間) 37.1 (27.1) 1.5—55.1) 38.9 (23.1—56.5) 38.0 (26.8—50.3) ESR1 (n=19) (n=22) (n=41) CBR，% (95% 置信區間) 47.4 (24.4—71.1) 54.5 (32.2—75.6) 51.2 (35.1—67.1)

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫以獲得轉載和/或分發許可。11 ain包括患有可測量疾病的患者（n=44）；由於缺乏一套完整的靶向病變測量結果，1 名基線為可測量疾病且PD為最佳總體反應的患者被排除在外 bPatient 的部分反應未經證實 esr1=雌激素受體 1 基因；ne=由於缺少最佳整體反應的數據，ne=無法評估；pd=進展性疾病；pr=已確認的部分反應；qd=daily once；sd=穩定型疾病腫瘤反應 (VERITAC) -100 -80 -60 -40-20 0 20 40 60 80 100 120 B e s t% C h a n g e i n t a n g e i n t a rg e e io n d ia m e r f ro m b a s e li n e 200 mg QD P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D P D S D S D D P D D D P D S D S D S D S D S D S D S D S D S D P D S D P D N E S D N E S D P R P R S D B N E P D P D S D S D S D S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B S D B

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫以獲得轉載和/或分發的許可。100 80 60 40 20 0 無進展存活率 (VERITAC) 12 aLimited 在 500 mg QD 隊列中隨訪導致 ≥ 50% 的患者接受了 PFS（曲線未顯示）ESR1=雌激素受體 1 基因；mpfs=無進展存活率中位數；pfs=無進展存活率；qd=每日一次所有患者 200 mg QD (n=35) 事件總數 (N=71)，n (%) 24 (68.6) 41 (57.7) MPF，mo (95% 置信區間) 3.5 (1.8—7.8) 3.7 (1.9—8.3) 突變體 ESR1 200 mg QD (n=19) 事件總數 (n=41)，n (%) 12 (63.2) 22 (53.7) MPF，mo (95%)CI) 5.5 (1.8—8.5) 5.7 (3.6—9.4) 71 36 26 12 8 1 0 100 80 60 0 0 P F S P ro b b il it y (%) 0 2 4 6 8 10 12 時間（月）無風險 35 18 13 8 5 1 0 審查 200 mg QD Total censodeard estr1 200 mg QD 突變體 ESR1 總計 P F S P ro b a il it y (%) 0 2 4 6 8 10 12 時間（月）沒有 risk 41 27 20 10 8 1 0 19 12 9 6 5 1 0

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫，以獲得重印和/或分發的許可。ER Degradationa 由 QIF 使用 AQUA 方法分析 200 mg QD ARV-471（第 1/VERITAC 期）13 aER 免疫反應性，通過檢查 AQUA 分數和目視檢查數據集中的所有樣本得出 ER 陽性閾值，以確定 ER 陽性的臨界點；ESR1 突變狀態由腫瘤活檢 (n=1) 或循環腫瘤 DNA (n=8) Aqua=自動定量分析確定；er=雌激素受體分析；er=雌激素受體確定; esr1=雌激素受體 1 基因；qd=每日一次；qif=定量免疫熒光 • ER 降解中位數為 69%（範圍：28% — 95%）• 平均ER降解為 71% Predose on-therampe 0 2000 4000 E R A Q U A S c o re ER 陽性閾值 VERITAC 患者 1 期患者 1 期患者 VERITAC 患者 VERITAC 患者 1 期患者 VERITAC 患者 1 期患者實線：ESR1 野生型虛線：ESR1 突變

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 聯繫他們，獲得轉載和/或分發許可。• ARV-471 在經過大量預處理的患者（先前使用的 4 種療法的中位數，先前使用的 CDK4/6 抑制劑為 100%，先前使用氟維司羣為 79%）的 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的 VERITAC 擴展隊列中顯示出臨牀活性 — 在 200 和 500 mg QD 隊列中，CBR 分別為 37.1% 和 38.9% — 臨牀益處在 ESR1 突變亞組中也觀察到（在 200 和 500 mg QD 隊列中，CBR 分別為 47.4% 和 54.5%）• ARV-471 的 AE 特徵可控；大多數 AE 為 1/2 級 • ARV-471 200 mg QD 被選為 3 期單一療法劑量，這是基於可比療效、良好的耐受性和強勁的 ER 降解 14 ae=不良事件；cbr=臨牀受益率；cd=細胞週期蛋白依賴性激酶；er=雌激素受體 1 基因；her2=人類表皮生長因子受體 2；qd=once 每日結論

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 與他們聯繫以獲得轉載和/或分發許可。15 aRaTe 已確認完全緩解或部分緩解或病情穩定 ≥24 周 ae=不良事件；bicr=盲人獨立中心審查；cbr=臨牀受益率；cdk=細胞週期蛋白依賴性激酶；dor=反應持續時間；er=雌激素受體 1基因；her2=人類表皮生長因子受體 2；itt=治療意圖; orr=總體反應率；os=總存活率；qol=生活質量；pfs=無進展生存期 VERITAC-2 試驗 • 女性或者年滿 18 歲的男性 • 已確診 ER+/HER2-晚期乳腺癌 • 1 種 CDK4/6 抑制劑療法與內分泌療法聯合使用 • ≤1 次額外內分泌治療 • 在疾病進展前 ≥6 個月的最新內分泌治療 • 之前沒有對局部晚期/轉移性疾病進行化療 • 在最後一線治療期間或之後的放射學進展 ARV-471 200 mg 每天口服 Fulvestrant 500 mg 肌肉注射週期 1 和 15 天以及後續週期第 1 天關鍵資格標準主要終點 • BICR 在 — ITT 種羣 — ESR1 突變種羣中的 PFS 次要終點包括：• OS、ORR、DOR 和 cBrA • aE • QoL 測量 R A N D O M I Z E 1:1 分層因子 • ESR1 突變體（是與否）• 內臟疾病（是與否）治療（N=560）

聖安東尼奧乳腺癌研討會®，2022 年 12 月 6 日至 10 日，演講 GS3-03 此演講是作者/主持人的知識產權。請通過 SHurvitz@mednet.ucla.edu 聯繫他們，獲得轉載和/或分發的許可。• 我們感謝參與這項研究的患者及其護理人員，以及為這項研究做出貢獻的研究人員、研究人員和協調員 • 本研究由 Arvinas Estrogen Receptor, Inc 贊助 • 演示開發支持由 Arvinas Operations, Inc 資助 16 感謝您的智能手機應用程序掃描此快速響應 (QR) 碼以查看簡明內容語言摘要。