美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至2018年12月31日的財年

或

For the transition period from to

委託公文編號：001-35966

藍鳥生物股份有限公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(339) 499-9300

(註冊人的電話號碼，包括區號)

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ No

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 No ☐

用複選標記表示根據S-K條例第405項(本章的第229.405節)披露的違法者是否未包含在本文中，據註冊人所知，也不會包含在通過引用併入本表格10-K第三部分或本表格10-K的任何修正中的最終委託書或信息聲明中。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐ No

根據納斯達克全球精選市場2018年6月30日(註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日)報告的註冊人普通股的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值為7,882,817,517美元。

截至2019年2月15日，註冊人有54,951,177股普通股流通股，每股票面價值0.01美元。

以引用方式併入的文件

註冊人關於其2019年股東周年大會的最終委託書部分以引用方式併入本年度報告的Form 10-K(如有説明)的第III部分。此類委託書將在與本報告相關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

目錄表

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，以及一些假設，如果這些假設從未實現或被證明是錯誤的，可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將會”或這些詞語的否定或其他類似術語來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括第一部分第1A項下所列的因素。風險因素和本年度報告10-K表格中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於為嚴重的遺傳病和癌症開發潛在的變革性基因療法。憑藉我們基於慢病毒的基因治療和基因編輯能力，我們構建了一個在各種適應症中具有廣泛治療潛力的集成產品平臺。我們認為，對嚴重遺傳性疾病的基因治療有可能改變這些疾病患者的治療方式，方法是解決導致他們疾病的潛在遺傳缺陷，而不是隻提供針對症狀的治療。我們針對嚴重遺傳性疾病的臨牀項目包括我們的LentiGlobin^®作為治療輸血依賴型β-地中海貧血和鐮狀細胞病的候選產品，以及我們的Lenti-D^™作為治療腦腎上腺腦白質營養不良或CALD的候選產品。我們的腫瘤學項目建立在我們在慢病毒基因傳遞和T細胞工程方面的領先地位，專注於開發基於T細胞的新型免疫療法，包括嵌合抗原受體(CAR)和T細胞受體(TCR)T細胞療法。我們的腫瘤學臨牀階段候選產品bb2121和bb21217是用於治療多發性骨髓瘤的CAR T細胞產品候選。

我們正在開發我們的LentiGlobin產品候選產品，用於美國和歐盟的不同基因類型的TDT和SCD。TDT和SCD都是罕見的遺傳性血液疾病，通常會導致嚴重的貧血和壽命縮短。2018年10月，我們宣佈，歐洲藥品管理局已接受我們的LentiGlobin候選產品的營銷授權申請，以供審查，該產品用於治療患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。如果我們在2019年獲得有條件的批准，我們預計將在歐洲推出LentiGlobin，並開始產生產品收入。我們計劃於2019年在美國提交生物製品許可證申請，將LentiGlobin用於治療患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。我們還與美國食品和藥物管理局(FDA)和EMA就我們提出的LentiGlobin在SCD的開發計劃進行了討論，可能會在2022年首次提交監管部門批准。

我們正在開發針對CALD的Lenti-D候選產品，CALD是一種罕見的遺傳性神經疾病，通常是致命的。如果我們的Lenti-D候選產品顯示出足夠令人信服的治療效果，並等待與監管機構的進一步討論，我們候選Lenti-D產品的2/3期臨牀研究(稱為StarBeam研究)的結果可能會成為美國提交的BLA和歐盟提交的MAA的基礎。我們預計2019年可能會首次提交監管部門批准我們的Lenti-D產品候選產品，用於治療CALD患者。

在與Celgene公司或Celgene的合作下，我們正在開發我們的bb2121和bb21217候選產品，用於治療多發性骨髓瘤，這是一種在骨髓中發展的血液惡性腫瘤，如果不治療就會致命。我們正在與Celgene在美國共同開發和共同推廣bb2121候選產品，我們已經獨家授權Celgene在美國以外的地方開發和商業化bb2121候選產品。我們和Celgene預計bb2121候選產品將在2020年下半年首次獲得批准，用於治療復發和難治性多發性骨髓瘤。我們已經向Celgene獨家授權bb21217候選產品的開發和商業化權利，我們可以選擇在美國境內共同開發和共同推廣bb21217。

我們的基因治療平臺

我們的平臺基於慢病毒載體，在我們的候選LentiGlobin和Lenti-D產品的情況下，用於將基因的功能性拷貝引入患者自己的分離的造血幹細胞或HSCs，或者在我們的bb2121和bb21217產品候選的情況下，將包括T細胞的患者自己的分離的白細胞引入患者自己的分離的造血幹細胞。此外，我們還開發了一種專有的基於細胞的載體制造工藝，該工藝既可重複使用，又可擴展。我們相信，我們在病毒載體設計和相關製造工藝方面的創新是推進基因治療領域和實現其商業規模潛力的重要步驟。

利用我們的平臺，我們正在開發包含患者自己的基因修飾的HSCs和T細胞的候選產品。異基因造血幹細胞移植(HSCT)的臨牀概念驗證已經存在，這是一種治療HSCT患者的方法，該方法由捐贈者捐贈，而不是包含其突變導致潛在疾病的基因的正常功能副本的患者。然而，這種方法有很大的侷限性，包括難以找到合適的基因匹配的捐贈者，並帶有與移植相關的排斥反應、移植物抗宿主病或GVHD的風險，以及死亡。我們的方法旨在解決異基因造血幹細胞移植的重大侷限性，同時利用現有的幹細胞移植基礎設施和過程。此外，由於我們的方法有可能在單次給藥後推動由基因插入編碼的功能蛋白的持續表達，我們相信我們的候選產品為患者、家庭、醫療保健提供者和付款人提供的價值主張將是重要的。

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儘管我們最初專注於TDT、SCD和CALD的嚴重遺傳性疾病，以及多發性骨髓瘤的癌症，但我們相信我們的基因治療平臺在各種適應症上具有廣泛的治療潛力。我們相信，我們的慢病毒載體可以用於將幾乎任何基因導入細胞，並具有可重複性和可靠性地進行商業規模生產的潛力，因為每個新載體的生產過程基本上相同。

我們也有發現研究項目，利用我們的細胞信號和基因編輯技術平臺貫穿我們的管道。例如，我們正在探索我們的CAR和TCR T細胞技術與基於合成生物學的新型蛋白質相結合的應用。這些技術可能使我們未來的基於T細胞的候選產品能夠檢測腫瘤微環境，或者，在未來的CAR T細胞候選產品的情況下，受小分子調節。此外，我們還專注於在各種潛在的應用和疾病領域中利用歸巢內切酶和megaTAL基因編輯技術，包括腫瘤學、血液學和其他疾病。歸巢內切酶和megaTALs是一種新型的酶，它提供了一種高度特異和有效的方法來修改DNA序列，以編輯或插入遺傳成分，從而潛在地治療各種疾病。

我們在嚴重遺傳病方面的計劃

LentiGlobin產品候選

β-地中海貧血

概述

β-地中海貧血是一種罕見的遺傳性疾病，由β-珠蛋白基因突變引起，導致紅細胞產生缺陷。基因突變導致缺乏或減少了血紅蛋白的β鏈或β-珠蛋白的產生，從而阻止了正常情況下佔成人血液中95%以上的血紅蛋白A的形成。血紅蛋白是血液中的一種含鐵蛋白質，它將氧氣從呼吸器官輸送到身體的其他部位。血紅蛋白A由四條鏈組成--α-珠蛋白和β-珠蛋白各兩條鏈。破壞β-珠蛋白生產的基因突變會導致α-珠蛋白相對過剩，導致紅細胞過早死亡。α-珠蛋白/β-珠蛋白失衡的臨牀意義有兩方面：第一，患者缺乏足夠的紅細胞和血紅蛋白來有效地將氧氣輸送到全身，可能會變得嚴重貧血；第二，紅細胞的無效產生可能導致一系列多系統併發症，包括但不限於脾腫大、骨髓擴張、骨畸形和主要器官的鐵超載。

β-地中海貧血的臨牀病程與珠蛋白鏈失衡的程度有關。已有近350種不同的突變被描述在β-地中海貧血患者中。突變可以歸類為那些導致不產生功能性β-珠蛋白(β)的突變⁰)和導致功能性β-珠蛋白產量(β)減少的那些⁺)。TDT是指任何因嚴重貧血而導致需要慢性輸血的突變配對。受影響的患者產生的血紅蛋白只有1到7克/分升(相比之下，正常成年人產生12到18克/分升的血紅蛋白)。

當前治療方案的侷限性

在有治療方法的地區，TDT患者需要接受慢性輸血才能存活。這些方案包括定期輸注單位的填充紅細胞，通常每兩到五週一次，目的是保持血紅蛋白水平和控制疾病症狀。雖然慢性輸血可以有效地減少TDT的症狀，但它們往往會導致不可避免的鐵超載，隨着時間的推移，可能會通過與鐵相關的心臟和肝臟毒性而導致顯著的發病率和死亡率。為了幫助減少鐵超載相關的風險和由此產生的併發症，患者必須堅持治療鐵絡合療法，以減少鐵超載。儘管輸血和螯合的支持性護理有所改善，但與普通人羣相比，TDT患者的總體預期壽命顯著縮短。此外，患者和照顧者的生活質量可能會受到與TDT和慢性病管理相關的併發症的顯著影響。

β-地中海貧血的唯一潛在治療方法是異基因造血幹細胞移植，在有匹配同胞捐贈者的兒科患者中觀察到最好的結果。然而，異基因造血幹細胞移植伴隨着嚴重的風險，其中一些風險可能危及生命並導致死亡。異基因造血幹細胞移植的潛在併發症包括在無關的人類白細胞抗原(或稱HLA)配型患者中植入失敗的風險，危及生命的感染風險，以及移植物抗宿主病(GVHD)的風險，GVHD是一種常見的併發症，供者免疫細胞(移植物中的白細胞)識別受者(宿主)的細胞為“異體”並攻擊它們。由於這些安全挑戰，異基因造血幹細胞移植可能導致顯著的死亡率，特別是對於接受來自不匹配同胞的捐贈者的細胞治療的患者，以及>11歲的患者。因此，我們認為有必要選擇一種方法，為更多的患者解決TDT的潛在遺傳原因，TDT是一種具有重大未滿足醫療需求的縮短生命的疾病。

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鐮狀細胞病

概述

鐮狀細胞病是一種遺傳性血液疾病，由β-珠蛋白基因突變引起，導致血紅蛋白聚合，導致紅細胞功能異常。這種疾病的特點是貧血、血管閉塞事件(SCD的一種常見併發症，由於身體小血管血流受阻而出現劇烈疼痛)、多個器官的累積損害、感染、中風、總體生活質量較差以及在一大批患者中過早死亡。在低氧條件下，紅細胞異常會加劇突變的血紅蛋白聚合，導致紅細胞呈鐮刀狀，使它們聚集並阻塞小血管，從而限制流向器官的血液，導致疼痛、細胞死亡和器官損傷。如果氧氣水平恢復，血紅蛋白可以解聚，紅細胞將恢復正常形狀，但隨着時間的推移，反覆鐮刀破壞細胞膜，細胞即使在高氧條件下也無法恢復正常形狀。

當前治療方案的侷限性

在有足夠的醫療服務的情況下，SCD患者的常見治療主要圍繞急性鐮狀發作的管理和預防。慢性治療可能包括羥基尿素，在某些情況下，還包括慢性紅細胞輸注。羥基脲是目前批准用於治療SCD的兩種藥物之一，建議用於反覆出現中度至嚴重疼痛危象的患者，以減少痛苦危象的頻率。然而，並不是所有的SCD患者都對羥基脲有反應，或者能夠耐受白細胞和血小板計數減少的細胞毒性效應。相當數量的SCD患者發現很難堅持羥基脲治療，而且對大多數患者來説，沒有有效的長期治療。L-谷氨醯胺於2017年被FDA批准為治療鐮狀細胞疾病的第二種藥物，因此，關於其安全性或有效性的長期數據有限。

RBC輸注治療可將鐮狀血紅蛋白水平維持在30%~50%以下，從而減少紅細胞鐮狀，降低卒中復發風險，降低相關併發症的發生率。雖然輸血療法在急性疾病的治療中至關重要，在預防SCD的一些慢性表現方面也是至關重要的，但它並不能為所有患者提供同等的好處。此外，在SCD患者中，它與感染血源性病原體、同種異體免疫和可能導致致命後果的不良輸血反應等風險有關。慢性輸血的其他併發症包括鐵超載。

目前唯一可用於治療SCD的潛在治療方法是異基因HSCT，但它僅限於有嚴重疾病表現的患者，並具有與移植相關的發病率和死亡率的巨大風險。因此，這種選擇通常主要提供給有兄弟姐妹匹配的供者的兒科患者。為非洲人後裔尋找合適的捐贈者尤其困難，估計只有一小部分符合條件的患者接受了移植。鑑於這些因素，我們認為SCD是一種嚴重削弱和危及生命的疾病，具有重大的未得到滿足的醫療需求。

LentiGlobin候選產品的開發

我們正在開發我們的LentiGlobin候選產品，作為治療TDT和SCD的潛在一次性療法。我們的方法包括使用慢病毒載體將正常的β-珠蛋白基因與氨基酸替代體外插入患者自身的HSC中，以使患者形成功能正常的血紅蛋白A和正常的紅細胞。重要的是，這種氨基酸替代，被稱為T87Q，也是一個獨特的生物標記物，用於量化功能性β-珠蛋白在抽動症和SCD患者中的表達水平，同時也在SCD的背景下提供抗鐮刀性質。我們將經過體外製造過程產生轉基因造血幹細胞的細胞稱為LentiGlobin藥物產品，或我們的LentiGlobin候選產品。

我們正在或已經對我們的LentiGlobin候選產品進行以下臨牀研究，以評估其治療TDT患者的安全性和有效性：

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我們正在或計劃對我們的LentiGlobin候選產品進行以下臨牀研究，以評估其治療SCD患者的安全性和有效性：

我們的LentiGlobin候選產品已被美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局授予治療β-地中海貧血和系統性紅斑狼瘡的孤兒藥物地位。我們的LentiGlobin候選產品獲得了美國食品和藥物管理局的快速通道指定，用於治療重型β地中海貧血和某些SCD患者。FDA還授予我們治療SCD的LentiGlobin候選產品再生醫學高級療法(RMAT)稱號。美國食品和藥物管理局已批准我們的LentiGlobin候選產品突破性療法指定用於治療患有重型β地中海貧血的輸血依賴患者，並批准其治療TDT的罕見兒科疾病指定。我們正在參與EMA的自適應路徑試點計劃(以前稱為自適應許可)，這是EMA改善患者及時獲得新藥的努力的一部分。此外，EMA已經為我們治療TDT的LentiGlobin候選產品授予了優先藥物(Prime)資格。

2018年10月，我們宣佈EMA接受了我們的營銷授權申請，即LentiGlobin，用於治療患有TDT和非β的青少年和成人⁰/β⁰基因分型。我們預計2019年歐盟可能會首次有條件批准。轉換為完全批准可能取決於我們的Northstar-2研究和Northstar-3研究的成功完成，或我們可能需要進行的其他研究、支持性長期跟蹤數據和“真實”批准後監測數據。我們的臨牀數據是否足以支持有條件的、最終完全的批准將是EMA和歐盟委員會的審查決定。我們還計劃於2019年在北極星研究和北極星-2研究的基礎上在美國提交一份關於我們的LentiGlobin候選產品用於治療TDT和非β患者的BLA⁰/β⁰基因分型。此外，如果成功，我們相信，來自北極星-3研究的數據，以及來自北極星研究、北極星-2研究和HGB-205研究的數據，將足以形成在美國提交血乳酸補充劑的基礎，以及在歐盟提交用於治療TDT和β患者的LentiGlobin候選產品的MAA變體的基礎⁰/β⁰基因分型。

我們正在與FDA和EMA就我們建議的SCD候選LentiGlobin產品的開發計劃進行討論。基於這些討論和我們的SCD候選LentiGlobin產品的臨牀數據，我們正在我們的HGB-206研究和計劃中的HGB-210研究中探索療效終點，這可能使我們能夠在美國更快地開發我們的LentiGlobin候選產品，用於治療有VOES病史的SCD患者。具體地説，我們正在探索基於β的主要功效終點的使用^A-T87QVOES頻率的關鍵次要終點的表達和總血紅蛋白。隨着2018年10月的擴展和修改，HGB-206研究將增加關於抗鐮狀血紅蛋白與臨牀結果之間關係的整體臨牀數據集，並有可能驗證新的主要療效終點作為其他SCD臨牀結果(如VOES)的替代終點。雖然我們不能確定HGB-206研究和計劃中的HGB-210研究將足以構成在美國提交用於治療SCD患者的BLA或在歐洲提交用於治療SCD患者的MAA的基礎，但這些研究已經擴展、修改和計劃，目標是實現我們的LentiGlobin產品候選產品在美國用於治療有VOE病史的SCD患者的更快的開發路徑，可能於2022年首次提交監管部門批准。

LentiGlobin候選產品的臨牀結果

我們的Northstar研究是在美國、澳大利亞和泰國進行的一項單劑量、開放標籤、非隨機、多地點的1/2期臨牀研究，目的是評估LentiGlobin候選產品在增加血紅蛋白產量和消除或減少治療後輸血依賴方面的安全性和有效性。2014年3月，我們宣佈在我們的北極星研究中治療了第一名患者。2018年2月，我們宣佈這項研究中的最後一名患者已經完成了Northstar研究方案下的隨訪期。

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18名成年人和青少年參加了這項研究。為了有資格參加這項研究，患者年齡在12歲到35歲之間，被診斷為TDT，在入選前兩年中，每年至少接受100毫升/公斤/年的pRBC或至少8次輸血。這些患者也有資格接受異基因造血幹細胞移植。

主要通過產生≥2.0g/dL的含有β的血紅蛋白A來評價療效^A-T87Q-治療後18至24個月的6個月期間使用珠蛋白。探索性療效終點包括治療後每月和每年的pRBC輸注需求量(以每公斤毫升計算)。在研究期間進行的安全性評估包括造血幹細胞植入的成功率和動力學、治療後與移植相關的死亡率、總存活率、在任何患者中檢測到載體衍生的具有複製能力的慢病毒，以及導致克隆顯性或白血病的插入突變事件的特徵。受試者通過定期篩查進行監測。每個患者從同意時起持續研究約26個月，然後登記參加長期隨訪方案，該方案將在研究方案的隨訪期後評估安全性和有效性。

2018年12月，我們提交了北極星研究的最新臨牀數據^這是美國血液病學會年會，或稱ASH年會。ASH年會上提交併彙總的所有數據均為截至2018年9月14日數據截止日：

我們的北極星-2研究是一項正在進行的單劑量、開放標籤、非隨機、國際、多部位3期臨牀研究，以評估LentiGlobin產品候選藥物治療TDT和非β患者的安全性和有效性⁰/β⁰基因分型。2016年12月，我們宣佈在我們的Northstar-2研究中治療了第一名患者。

大約23名患者將參加這項研究，其中至少有15名12歲至50歲的青少年和成人患者，以及至少8名12歲以下的兒科患者。TDT和非β患者入選⁰/β⁰在過去的兩年中，不同基因的人必須每年至少接受100毫升/公斤/年的pRBC或至少8次輸血。所有患者必須符合異基因造血幹細胞移植的條件，但沒有匹配的家族異基因造血幹細胞移植供者。我們的北極星-2研究中的受試者將接受我們的LentiGlobin候選產品的治療，該候選產品使用我們的精製藥物產品製造工藝，目的是相對於我們北極星研究中使用的藥物產品製造工藝，增加載體拷貝數和轉導細胞的百分比。

這項研究的主要終點是接受治療的患者實現輸血獨立的比例，定義為在治療後研究期間的任何時間連續至少12個月沒有輸注任何pRBC的加權平均血紅蛋白水平≥9.0g/dL。這項研究的次要目的是量化基因轉移效率和表達，並測量使用LentiGlobin藥物產品治療對治療後輸血需求和臨牀事件的影響。在研究期間將進行的安全性評估包括：HSC植入的成功率和動力學、治療後與移植相關的死亡率、總存活率、在任何患者中檢測到載體衍生的具有複製能力的慢病毒，以及導致克隆顯性或白血病的插入突變事件的特徵。每個患者在治療後將繼續接受大約24個月的研究，然後將參加一項長期跟蹤方案，該方案將在研究方案的隨訪期之後評估安全性和有效性。

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2018年12月，我們在ASH年會上展示了我們的Northstar-2研究的最新臨牀數據。ASH年會上提交併彙總的所有數據均為截至2018年9月14日數據截止日：

我們的北極星-3研究是一項正在進行的單劑量、開放標籤、非隨機、國際、多部位3期臨牀研究，以評估LentiGlobin產品候選藥物治療TDT和β患者的有效性和安全性⁰/β⁰基因分型或IVS-I-110突變。2017年11月，我們宣佈在我們的Northstar-3研究中治療了第一名患者。

大約15名登記時年齡在50歲以下的患者將被納入這項研究。符合條件，患有TDT和β的患者⁰/β⁰基因型或IVS-I-110突變必須在過去兩年內每年至少接受100毫升/公斤/年的pRBC或至少8次輸血。所有患者都必須臨牀穩定，符合接受造血幹細胞移植的條件，並且至少在過去兩年裏曾在專門的中心接受過治療和跟蹤，該中心保存着詳細的醫療記錄，包括輸血史。我們北極星-3研究中的患者將接受我們的LentiGlobin候選產品的治療，該候選產品使用我們的精製藥物產品製造工藝，目的是相對於我們北極星研究中使用的藥物產品製造工藝，增加載體拷貝數和轉導細胞的百分比。

這項研究的主要終點是符合“減少輸血”定義的接受治療的患者的比例，“減少輸血”的定義是在治療後12至24個月期間，與登記前24個月的年均輸血需求相比，pRBC輸血量(以毫升/公斤為單位)有所減少。這項研究的次要目的是測量符合“輸血獨立性”定義的患者的比例，並量化基因轉移效率和表達，以及測量使用LentiGlobin藥物產品治療對治療後輸血要求和臨牀事件的影響。每個患者在治療後將繼續接受大約24個月的研究，然後將參加一項長期跟蹤方案，該方案將在研究方案的隨訪期之後評估安全性和有效性。

2018年12月，我們在ASH年會上展示了我們的Northstar-3研究的最新臨牀數據。除另有説明外，在ASH年會上提交併彙總的所有數據均截至2018年9月14日的數據截止日期：

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我們的HGB-206研究是在美國進行的一項單劑量、開放標籤、非隨機、多部位的1/2期臨牀研究，以評估LentiGlobin候選產品治療SCD的安全性和有效性。

多達50名成人和青少年患者將參加這項研究。患者必須年滿18週歲，並被診斷為鐮狀細胞病，並患有≥或β^S/β^S or β^S/β⁰基因分型。鐮狀細胞病必須是嚴重的，如反覆發作的嚴重VOES、急性胸腔綜合徵(ACS)、明顯中風病史或超聲心動圖證據顯示三尖瓣返流速度升高，這是肺動脈高壓的指標，並且患者肯定未能從羥基尿素治療中獲得臨牀益處。患者還必須有資格接受造血幹細胞移植。我們將根據最初研究方案入選的患者稱為“A組”。2016年10月，我們宣佈對研究方案進行修訂，以增加抗鐮狀β-珠蛋白的產量，例如通過製造改進增加轉導細胞的百分比，增加曲線下的靶白果面積，在幹細胞採集之前引入最短的定期輸血時間，以及使用plerixafor動員後從外周血中採集HSCs，而不是通過骨髓採集。我們將根據修改後的研究方案登記的使用骨髓採集的HSCs的患者稱為B組患者。我們將使用普利沙福動員後外周血中的HSCs納入改良研究方案的患者稱為“C組”患者。2017年2月，我們宣佈第一名患者已根據修改後的研究方案接受治療。

本研究的主要療效終點是基於β^A-T87Q這項研究的次要療效終點是VOES的頻率。安全終點包括監測實驗室參數和不良事件的頻率和嚴重性；造血幹細胞移植的成功和動力學；與治療相關的死亡率和總存活率的發生率；在任何患者中檢測載體衍生的具有複製能力的慢病毒；以及導致克隆顯性或白血病的插入突變事件的特徵。每個患者將從同意時起持續研究約26個月，然後將參加一項長期跟蹤方案，該方案將在研究方案的隨訪期後評估安全性和有效性。

2018年12月，我們在ASH年會上提交了我們的HGB-206研究的最新臨牀數據。ASH年會上提交併彙總的所有數據均為截至2018年9月14日的數據截止日：

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我們的HGB-205研究是在法國的一個單一地點進行的單劑量、開放標籤、非隨機的1/2期臨牀研究，以檢驗我們的LentiGlobin候選產品在多達7名被診斷為TDT或SCD的患者中的安全性和有效性。2013年12月，我們宣佈在我們的HGB-205研究中治療了第一名TDT患者，並在2014年10月宣佈第一名SCD患者在我們的HGB-205研究中接受了治療。

被診斷為TDT或SCD的患者必須在5歲至35歲之間。TDT患者必須在過去兩年內每年至少接受100毫升/公斤/年的pRBC才能入選。那些患有SCD的患者肯定未能從羥基脲治療中獲得臨牀益處，並有額外的不良預後風險因素(例如，復發的VOES或ACS)。所有患者必須符合異基因造血幹細胞移植的條件，但沒有匹配的同胞異基因造血幹細胞移植供者。這項研究是完全納入的，有4名TDT患者和3名SCD患者進入本研究。

我們HGB-205研究的主要目標是確定LentiGlobin藥物產品的安全性、耐受性和植入性。這項研究的次要目標是量化基因轉移效率和表達，並測量使用LentiGlobin藥物產品治療對疾病特定生物學參數和臨牀事件的影響。對於TDT和SCD患者，這意味着pRBC輸血量，對於SCD患者，這也意味着與治療前兩年相比，每個患者的VOE和ACS的數量。在研究期間將進行的安全性評估包括：HSC植入的成功率和動力學、治療後與移植相關的死亡率、總存活率、在任何患者中檢測到載體衍生的具有複製能力的慢病毒，以及導致克隆顯性或白血病的插入突變事件的特徵。

2017年12月，我們公佈了我們在59歲時對SCD或TDT患者進行的HGB-205研究的最新臨牀數據^這是美國血液病學會年會。以下是截至2017年9月20日數據截止日的所有數據彙總：

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Lenti-D產品候選

腎上腺腦白質營養不良

概述

腎上腺腦白質營養不良是一種罕見的X連鎖代謝性疾病，由ABCD1基因突變引起，導致腎上腺腦白質營養不良蛋白(ALDP)缺乏，隨後超長鏈脂肪酸(VLCFA)積累。VLCFA積聚發生在血漿和所有組織類型中，但主要影響到腎上腺皮質和大腦和脊髓的白質，導致一系列臨牀結果。ALD最嚴重的形式是炎症性腦表型，被稱為CALD，涉及髓鞘的進行性破壞，髓鞘是大腦中負責思維和肌肉控制的神經細胞的保護鞘。CALD的症狀通常出現在兒童早期，如果不治療進展迅速，導致嚴重的神經功能喪失，最終在大多數患者死亡。我們估計，患有ALD的男孩中約有35%至40%會發展為CALD。

當前治療方案的侷限性

目前，CALD唯一有效的治療選擇是異基因造血幹細胞移植。在這一過程中，患者接受含有由患者以外的捐贈者捐贈的基因的功能副本的造血幹細胞治療。對於腦部疾病早期階段的患者，異基因造血幹細胞移植是一種有效的治療選擇，特別是如果使用未受影響的人類白細胞抗原(HLA)匹配同胞捐贈者的細胞，這將最大限度地降低與異基因造血幹細胞移植相關的風險。然而，大多數CALD的異基因HSCT手術是用非同胞匹配的供體細胞或部分匹配的親屬或非親緣供體細胞進行的，包括臍帶血細胞，因為沒有匹配的同胞供體。雖然安全風險，包括移植相關的發病率和死亡率，移植失敗，移植物抗宿主病和機會性感染是特別令人擔憂的，當沒有匹配的同胞供者進行移植時，即使有匹配的同胞供者，也存在潛在的危及生命的風險。供體可獲得性和移植相關風險限制了異基因造血幹細胞移植的廣泛應用。

由於移植時HSCT的結局因疾病的臨牀分期不同而不同，因此CALD的早期診斷非常重要。在美國，ALD的新生兒篩查於2016年2月被添加到建議的通用篩查小組中，這是一份在出生時進行篩查的疾病清單，由美國衞生與公眾服務部部長建議各州作為其州普遍新生兒篩查計劃的一部分進行篩查。疾病的選擇是基於支持篩查的潛在淨效益的證據，以及其他因素。越來越多的州正在將ALD測試納入其州新生兒篩查計劃。

Lenti-D候選產品的開發

我們正在開發我們的Lenti-D候選產品作為CALD的自體治療，具有提供異基因HSCT所見的有效性的潛力，但沒有免疫風險。我們的方法包括通過慢病毒載體將ABCD1基因的功能拷貝體外插入患者自己的HSCs。在植入後，我們期望轉導的HSCs分化為其他類型的細胞，包括巨噬細胞和腦小膠質細胞，產生功能性的ALDP。我們認為，功能性的ALDP隨後可以使大腦中VLCFAs的局部降解，這反過來可以通過防止CALD的特徵進一步的腦部炎症和脱髓鞘來穩定疾病。

我們正在進行星束研究(ALD-102)，這是對我們的Lenti-D候選產品進行的一項多地點國際2/3期研究，以評估其在治療CALD患者中的安全性和有效性。2019年初，我們打算啟動我們計劃的ALD-104研究，即我們的Lenti-D候選產品用於治療CALD患者的多站點第三階段研究，以便在完成StarBeam研究的登記後能夠使用，並評估用於Lenti-D候選產品的額外調理方案的適宜性。

基於我們與FDA和EMA的討論，我們相信，基於我們正在進行的StarBeam研究和正在進行的ALD-103觀察性研究的臨牀數據，我們可能能夠尋求批准我們的Lenti-D產品候選產品用於治療CALD患者。對於療效的評估，我們預計StarBeam研究的臨牀結果將與基於ALD-101中收集的醫學文獻和數據的臨牀有意義的基準進行比較，ALD-101是一項回顧分析，評估了CALD的自然歷史以及接受異基因造血幹細胞移植的CALD患者的結果。在安全性評估方面，我們預計StarBeam研究的臨牀結果將與ALD-103研究收集的數據進行比較，ALD-103研究是一項多國、多點、前瞻性和回溯性的觀察性研究，與StarBeam研究同時進行，旨在評估CALD患者異基因HSCT的結果。我們預計2019年可能會首次提交監管部門批准我們的Lenti-D產品候選產品，用於治療CALD患者。Lenti-D已被FDA和EMA授予治療腎上腺腦白質營養不良的孤兒藥物地位。FDA已授予突破性治療稱號，EMA已授予Lenti-D產品CALD候選產品Prime資格。

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Lenti-D候選產品的臨牀結果

CALD是一種罕見的疾病，因此，關於這種疾病的自然病史以及異基因造血幹細胞移植的有效性和安全性的數據在科學文獻中是有限的。為了進一步描述CALD的自然病史，描述HSCT後的結果，並確定陽性治療結果的預測因素，我們對72名未經治療的CALD患者和65名接受異基因HSCT的CALD患者進行了大規模、多中心、回顧性的圖表回顧和數據收集。在這項研究中，我們收集了接受治療和未接受治療的患者的存活率、功能和神經心理評估以及神經成像數據；然而，考慮到研究的回溯性，我們無法收集所有患者的全面數據。進行了其他分析，以進一步瞭解HSCT後持續的風險和成功結局的決定因素，確定適合治療的人羣，並確定可能對未來臨牀研究有用的終點。

我們的STARBEAM研究是一項單劑量、開放標籤、非隨機、國際、多地點的2/3期研究，旨在評估Lenti-D藥物產品在17歲男性≤患者中的安全性和有效性。2013年10月，我們在美國治療了星束研究中的第一名患者。我們宣佈在2018年9月實現了招生目標。

在這項研究中，患者年齡必須在17歲或以下，確診為活動的CALD，包括血漿VLCFA水平升高，LOES評分為0.5至≤9，有Gd增強的證據和NFHLA1。有自願的、未受影響的10/10≤匹配同胞造血幹細胞移植捐贈者的患者被排除在研究之外。

這項研究的主要療效終點是治療後24個月活着且沒有主要功能障礙(MFD)的患者的比例。MFD代表終末期疾病，其特徵是對CALD患者的獨立功能能力有最顯著的影響，代表明確而深刻的神經退行性變。這些MFD是：失去溝通，無法自主活動，皮質失明，管餵食，輪椅依賴和完全大小便失禁。次要和探索性端點包括以下內容：

主要安全終點是在治療後2年內經歷≥2級急性移植物抗宿主病或慢性移植物抗宿主病的患者的比例。其他安全性評估包括：造血幹細胞植入的成功率和動力學、移植相關死亡的發生率；檢測載體衍生的複製能力強的慢病毒；以及與功能基因在靶細胞中插入位置有關的事件的表徵和量化。根據這一方案，患者將在治療後接受24個月的跟蹤調查。根據FDA和EMA的適用指南，我們將在單獨的長期隨訪方案中監測患者，以評估長達15年的安全性，並將監測療效終點，以證明持續的治療效果。

2018年9月，我們在代謝先天錯誤研究學會(SSIEM)上提交了最新的臨牀數據。以下提供和彙總的所有數據均為截至2018年4月25日的數據截止日，除非另有説明：

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我們還在進行ALD-103研究，這是一項對60名接受異基因造血幹細胞移植的17歲CALDHSCT患者進行的觀察性、前瞻性和回溯性數據收集研究。這項研究正在進行中，旨在收集在星束研究同期接受異基因造血幹細胞移植的患者的療效和安全性結果數據。我們預計FDA和EMA將結合我們的回溯性觀察性ALD-101研究和我們的回顧性和前瞻性觀察性ALD-103研究中收集的數據來評估我們的Lenti-D候選產品的安全性和有效性。

2018年9月，我們在SSIEM提交了ALD-103研究的中期臨牀數據。以下是截至2018年4月25日數據截止日的所有數據彙總：

我們與波士頓兒童醫院在SCD的合作

我們正在與波士頓兒童醫院(BCH)的研究人員合作，開發一種候選產品，該產品利用慢病毒載體，提供嵌入microRNA或miRNA(通常稱為shMIR)的短髮夾RNA，以抑制遺傳靶標BCL11A，以上調胎兒血紅蛋白，用於治療SCD患者。我們擁有該程序的獨家許可和來自BCH的相關知識產權。

2018年12月，BCH在ASH年會上提交了研究人員發起的第一階段研究的初步臨牀數據。在ASH年會上提交併彙總的所有數據均為截至2018年7月28日的數據截止日。1例患者接受了BCL11A shMIR治療。在患者的未成熟紅細胞中，BCL11A蛋白的表達與基因治療前相比減少了約90%。在治療後76天，這位患者的總血紅蛋白水平持續高於10g/dL，與基因治療前觀察到的相比，通過外周血塗片評估，明顯缺乏不可逆轉的鐮狀細胞，這是一種用於識別血細胞數量或形狀異常的血液測試。該藥物產品的安全性與清髓調節相一致，沒有出現與產品相關的不良事件，也沒有與SCD相關的併發症。

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我們在嚴重遺傳病方面的臨牀前研究機會

我們相信，我們目前的基因治療平臺將使我們能夠開發和測試基於類似病毒載體骨架的新載體，這些載體攜帶針對其他嚴重遺傳病的不同基因序列。通過這種方式，我們相信我們可以通過臨牀前開發有效地推動產品的發展。我們可以考慮針對其他單基因遺傳病的研究和開發計劃，這些疾病涉及來自HSCs的細胞，用於體外環境。這些項目可能涉及嚴重的遺傳性和罕見的疾病，這些疾病可以自行開發並有可能商業化。

此外，我們相信，我們在基因編輯和細胞轉導方面的專業知識也為開發用於體內環境的新產品提供了機會。在這種情況下，提供高度特異和有效的方式來修改DNA序列以編輯或插入遺傳成分的歸巢內切酶和巨型TALs將被直接傳遞到疾病部位(例如，傳遞到大腦、肝臟或眼睛)或進入患者的血流，並在體內將遺傳物質傳遞到或修改這些靶細胞。我們相信，體內基因編輯打開了更多罕見疾病和大市場適應症的大門，在這些領域，這種方法更適合疾病和靶細胞。

我們在CAR和TCR T細胞技術方面的計劃

像我們針對造血幹細胞的程序一樣，我們的基於T細胞的免疫療法使用定製的慢病毒載體在體外或體外改變T細胞，使T細胞能夠識別癌細胞表面的特定蛋白質或蛋白質片段，從而殺死這些患病細胞。通過基因工程製造CAR或TCR的T細胞旨在幫助患者的免疫系統克服癌細胞使用的生存機制。CAR T細胞技術根據特定細胞表面抗原的表達引導T細胞識別癌細胞，而TCR T細胞技術為T細胞提供特定的T細胞受體，該受體識別來自腫瘤細胞表面顯示的細胞內或細胞外蛋白的蛋白質片段。對於我們的CAR和TCR T細胞技術，我們在稱為白細胞分離的過程中採集患者的白細胞，激活某些T細胞進行生長，然後使用慢病毒載體將CAR或TCR構建的基因序列轉移到T細胞DNA中。一旦回到患者體內，這些基因工程細胞就會與癌細胞上的目標蛋白結合，觸發一系列信號，導致腫瘤細胞被殺死，產生抗癌細胞因子，並進行多輪細胞分裂，從而極大地擴大患者體內這些抗癌T細胞的數量。這些工程化T細胞具有正常T細胞的天然“自動調節”能力，一旦含有靶抗原的腫瘤細胞被破壞，工程化T細胞的數量就會減少, 但有可能在體內留下較少數量的記憶T細胞，作為一種免疫監視形式，以防止潛在的腫瘤再生。基因工程T細胞旨在補充患者的免疫系統，並可能進一步進行工程，以克服癌細胞使用的免疫逃避機制。

我們的CAR和TCR T細胞技術還將基因組工程工具帶入免疫治療領域。例如，我們正在探索我們的CAR和TCR T細胞技術與基於合成生物學的新型蛋白質相結合的應用。這些技術可能使我們未來的基於T細胞的候選產品能夠檢測腫瘤微環境，或者，在未來的CAR T細胞候選產品的情況下，受小分子調節。此外，使用我們的基因編輯技術，我們可能有許多額外的選擇來操縱癌症患者T細胞的基因組，以進一步提高抗腫瘤活性的特異性，並有可能使這些細胞更加強大。特異性和效力對於T細胞療法的發展至關重要，這種療法可以有效地治療實體瘤癌症，如乳腺癌、肺癌和結腸癌。我們的癌症免疫治療研究小組由來自行業和學術研究中心的科學家組成，這些研究中心開創了T細胞治療領域。該團隊專注於下一代T細胞工程，以發現和開發候選T細胞產品來治療各種血液和實體腫瘤。

我們與Celgene的合作重點是針對BCMA的CAR T細胞候選產品，BCMA是一種表達在多發性骨髓瘤細胞、漿細胞和一些成熟B細胞表面的蛋白質。我們正在與Celgene合作開發我們的bb2121和bb21217候選產品，目標是在全球範圍內申請多發性骨髓瘤的監管批准。我們還與Regeneron製藥公司或Regeneron公司在癌症領域進行合作，以發現、開發新的細胞療法並將其商業化；與Medigene AG通過其子公司Medigene免疫療法GmbH發現候選TCR產品；與Gritstone Oncology，Inc.合作驗證靶點並發現候選TCR產品；以及與TC生物製藥有限公司合作研究和開發伽馬三角洲汽車T細胞。

抗BCMA汽車T細胞候選產品：bb2121和bb21217

概述

與Celgene合作，我們正在開發bb2121和bb21217候選產品，目標是在全球範圍內申請多發性骨髓瘤的監管批准。Bb2121和bb21217都與BCMA結合，BCMA是一種表達在癌細胞上的細胞表面蛋白。多發性骨髓瘤是一種發生在骨髓中的血液惡性腫瘤，在這種情況下，正常的產生抗體的漿細胞轉化為骨髓瘤。骨髓中癌細胞的生長會阻止正常血細胞和抗體的產生，也會導致削弱骨骼的損傷。BCMA在正常漿細胞、一些成熟B細胞和惡性多發性骨髓瘤細胞上表達，但在其他正常組織中不表達。

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與Celgene的合作

Bb2121和bb21217候選產品源於我們與Celgene多年的合作。自2013年3月宣佈與Celgene的合作安排以來，我們一直在合作發現、開發腫瘤學領域的CAR T細胞候選產品並將其商業化。我們與Celgene的合作安排在2015年6月進行了修改，以專注於針對BCMA的CAR T細胞候選產品。2018年3月，我們與Celgene達成了一項協議，共同開發和共同推廣美國的bb2121，根據該協議，雙方將平等分享成本和利潤，具體條款如下：《戰略合作-我們與Celgene的戰略聯盟》。2017年9月，Celgene行使了獲得開發和商業化bb21217的全球獨家許可證的選擇權，我們保留共同開發和共同商業化這一候選產品的選擇權。

2019年1月，Celgene宣佈已達成最終合併協議，根據該協議，百時美施貴寶公司(BMS)將收購Celgene，交易預計將於2019年第三季度完成。BMS收購Celgene可能會導致組織和人員的變動、業務重點的轉移或其他可能對我們與Celgene的合作產生重大不利影響的發展。不能保證BMS將同樣重視bb2121或bb21217候選產品的協作或開發和商業化。

開發bb2121和bb21217候選產品

與Celgene合作，我們正在開發bb2121和bb21217候選產品，目標是在全球範圍內申請多發性骨髓瘤的監管批准。FDA和EMA已經授予bb2121和bb21217候選產品孤兒藥物地位，用於治療復發和難治性多發性骨髓瘤患者。FDA已授予突破性治療稱號，EMA已授予bb2121候選產品治療復發和難治性多發性骨髓瘤的Prime資格。我們和Celgene預計bb2121候選產品可能在2020年下半年批准用於治療復發和難治性多發性骨髓瘤。

為了開發bb2121候選產品，Celgene正在或計劃進行以下多發性骨髓瘤的臨牀研究：

為了開發bb21217候選產品，我們正在進行CRB-402研究，這是一項針對復發和難治性多發性骨髓瘤患者的開放標籤、單臂、多中心、1期研究。2017年9月，我們宣佈這項研究中的第一名患者得到了治療。

Bb2121和bb21217候選藥物的臨牀結果

我們的CRB-401研究是一項在美國進行的單劑量、開放標籤、非隨機、多部位1期劑量遞增/劑量擴展臨牀研究，目的是在多達50名複發性和難治性多發性骨髓瘤患者中檢驗我們的bb2121候選產品的安全性和有效性。要獲得CRB-401的資格，患者必須事先接受過三種治療方案，包括蛋白酶體抑制劑(PI；bortezomib或carfilzomib)和免疫調節劑(IMiD；來那度胺或泊馬度胺)，或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑都是“雙耐藥”。在擴大隊列中，患者必須至少接受PI、IMID和Daratumab，並且對他們的最後一線治療無效。在輸注bb2121藥物產品之前，患者接受環磷酰胺和氟達拉濱一個週期的淋巴淨化。2017年9月，我們宣佈該研究的擴大隊列已啟動，第一名患者接受了治療，最終納入該研究的患者於2018年2月接受了治療。

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這項研究的主要終點是不良事件和異常實驗室測試結果的發生率，包括劑量限制毒性。本研究還試圖根據國際骨髓瘤工作組多發性骨髓瘤統一反應標準評估疾病特異性反應，包括：完全反應(CR)、非常好的部分反應(VGPR)和部分反應(PR)。這項研究還試圖確定進一步臨牀試驗的最大耐受量和推薦劑量。每個患者在治療後接受長達60個月的隨訪，然後參加長期隨訪方案，評估60個月後的安全性和有效性。

2018年6月，我們和Celgene在美國臨牀腫瘤學會年會(ASCO)上公佈了CRB-401研究的最新臨牀數據。在ASCO上提交併彙總的所有數據均為截至2018年3月29日數據截止日：

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我們的CRB-402研究是一項在美國進行的單劑量、開放標籤、非隨機、多部位1期劑量遞增/劑量擴展臨牀研究，以檢驗我們的bb21217候選產品在多達50名復發和難治性多發性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。要獲得CRB-402的資格，患者必須事先接受過三種治療方案，包括蛋白酶體抑制劑(PI：bortezomib或carfilzomib)和免疫調節劑(IMID：來那度胺或泊馬度胺)，或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑都“雙重耐藥”。在擴大隊列中，患者必須至少接受PI、IMiD和Daratumab，並且對他們的最後一線治療無效。在輸注bb21217藥物產品之前，患者接受環磷酰胺和氟達拉濱一個週期的淋巴淨化。2017年9月，我們宣佈了本研究中首例復發難治性多發性骨髓瘤患者的治療情況。

這項研究的主要終點是不良事件和異常實驗室測試結果的發生率，包括劑量限制毒性。本研究還試圖根據國際骨髓瘤工作組多發性骨髓瘤統一反應標準評估疾病特異性反應，包括：完全反應(CR)、非常好的部分反應(VGPR)和部分反應(PR)。這項研究還試圖確定進一步臨牀試驗的最大耐受量和推薦劑量。每個患者在治療後將接受長達60個月的跟蹤，然後將參加長期跟蹤方案，該方案將評估60個月後的安全性和有效性。

2018年12月，我們和Celgene在ASH年會上公佈了CRB-402研究的臨牀數據。ASH年會上提交併彙總的所有數據均為截至2018年10月18日數據截止日：

我們在癌症方面的其他臨牀前研究機會

我們正在進行多種計劃，利用慢病毒載體的獨特特性來靶向T細胞，作為治療各種癌症的方法。這代表着我們在基因治療方面的專業知識以及我們與慢病毒基因治療和用於體外應用的基因編輯相關的能力、技術訣竅和專利的直接應用。我們通過與Regeneron、Medigene AG、Gritstone Oncology，Inc.和TC Biopharm Limited的合作，針對與血液和實體腫瘤相關的各種靶點，制定了處於不同研究和臨牀前開發階段的計劃。我們還在北卡羅來納大學和弗雷德·哈欽森癌症研究中心進行了不同階段的學術合作或研究和臨牀前開發。我們還在獨立研究和開發其他針對各種癌症靶點的CAR T細胞候選產品。

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我們的基因編輯能力

2014年6月，我們收購了總部位於華盛頓州西雅圖的私營生物技術公司Pregenen。通過收購，我們獲得了Pregenen的基因編輯技術平臺和細胞信號技術的權利。自收購以來，我們整合了這些技術和研究團隊，並擴大了我們在這一領域的研究範圍。我們專注於在包括腫瘤學和血液學在內的各種潛在應用和疾病領域中利用歸位內切酶和megaTAL基因編輯技術。歸巢內切酶和巨型TALs是一種新型的酶，它們提供了一種高度特異和有效的方法來修飾靶細胞的基因組，以潛在地治療各種疾病。

目前製藥業正在探索的所有基因編輯技術，包括鋅指核酸酶、CRISPR/Cas9和TALENS，都具有DNA結合結構域和DNA裂解結構域的共同特徵。它們在特異性、大小、傳遞的易用性以及自然產生的核酸酶和工程核酸酶方面都不同。歸巢內切酶和巨型TALs是基於一類自然產生的DNA裂解酶，這些酶作為單體蛋白能夠以序列特異性的方式結合DNA並切割其靶位。我們認為，與其他基因編輯技術相比，歸位內切酶和megaTALs有多種優勢，最值得注意的是：它們在切割DNA方面具有高度特異性和高效，其緊湊的尺寸簡化了對治療相關細胞類型的輸送。我們正在利用我們的基因編輯平臺，以及與多個學術機構的合作，潛在地發現和開發我們目前的體外基因治療候選產品的下一代版本，並可能擴展到新的疾病適應症。

製造業

我們的基因治療平臺有兩個主要組成部分：慢病毒載體生產和靶細胞轉導過程，從而產生藥物產品。

我們的慢病毒製造工藝

我們的慢病毒載體是使用名為HEK293T的人類細胞系組裝而成的。HEK293T電池保持在一次性燒瓶中，直到產生足夠的細胞質量來填充大約40個10個託盤電池工廠或TTCF，然後轉移並允許粘貼到託盤底部。將編碼所有遺傳物質的多個質粒導入貼壁細胞，以組裝攜帶目的功能基因的慢病毒載體。然後，被轉基因的HEK293T細胞組裝成包裝了目的功能基因的慢病毒載體，這些慢病毒載體發芽進入細胞培養基中。在冷凍保存之前，收集、提純、濃縮和配製含有組裝載體的介質。這些完成的慢病毒載體最終被用來轉導從患者身上分離出來的靶細胞。

我們相信我們的慢病毒載體具有廣泛的適用性，因為大多數病毒生產系統可以保持不變，而我們只根據疾病改變治療基因“盒”。換句話説，載體的主幹保持不變，而只有治療基因和相關序列發生變化。如果我們在另一個適應症中進行藥物開發，我們相信我們可以通過簡單地切換治療性基因插入和相關的控制元件，使用這種慢病毒載體骨架和相關的分析方法迅速取得進展。

雖然我們打算繼續在TTCFs中生產我們的Lenti-D載體，但我們正在調整我們的LentiGlobin、bb2121和bb21217載體生產技術，以適應可擴展的生產系統，有可能滿足每個製造週期更多的患者，我們已經證明，我們成功地生產了LentiGlobin、bb2121和bb21217載體，我們相信這種規模將支持潛在的商業需求。我們打算使用內部和第三方製造能力的組合，以滿足未來對我們的候選藥物的需求，如果獲得批准，這些候選藥物目前的適應症以及那些超出我們最初重點的藥物。

我們在嚴重遺傳病中的HSC轉導過程

在嚴重的遺傳病中，我們製造過程的最終產品是患者自己的基因修飾的HSC細胞，我們稱之為我們的藥物產品。為我們基於HSC的候選產品生產藥品的過程如下：

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最後一步是將基因修飾的造血幹細胞送回患者體內。

我們在癌症中的T細胞轉導過程

在癌症中，我們製造過程的最終產品是患者自己的基因修飾的T細胞，我們稱之為我們的藥物產品。為我們的基於T細胞的候選產品生產藥物產品的過程如下：

最後一步是將基因修飾的T細胞返還給患者。

製造安排

2017年11月，我們以1150萬美元收購了位於北卡羅來納州達勒姆的部分完工的製造設施。我們收購了這個125,000平方英尺的設施，為我們的慢病毒載體提供製造能力，以支持我們目前和計劃中的基因和細胞治療產品候選。我們目前預計，我們的設施將於2021年開始生產慢病毒載體。我們還與美國和歐洲的外部製造合作伙伴(Brammer Bio，Novasep和SAFC Carlsad，Inc.，或MilLiporeSigma的子公司SAFC)簽訂了多年協議，這些合作伙伴在我們所有項目中都在生產慢病毒載體。此外，我們還與Lonza Houston，Inc.和Apceth Biophma(簡稱Apceth)簽訂了多年協議，為Lenti-D、LentiGlobin和bb21217生產藥物產品。目前，SAFC是慢病毒載體的唯一製造商，Apceth是該藥物產品的唯一製造商，以支持我們在歐洲推出治療TDT的LentiGlobin的潛在商業應用。在我們與SAFC的製造協議中，我們被要求每季度提供產品的滾動預測，其中一部分將被視為具有約束力的確定訂單，取決於採購承諾。在我們與Apceth的製造協議中，我們為生產我們的藥物產品保留了生產能力。2019年1月，Apceth宣佈已達成協議，將被日立化學有限公司收購，交易預計將於2019年4月完成。Celgene為bb2121生產藥品。我們相信我們的技術人員團隊擁有廣泛的製造、分析和質量經驗，以及強大的項目管理紀律，能夠有效地監督這些合同製造和測試活動。, 併為我們的監管提交和潛在的商業推出收集製造和質量信息。我們正在與分離中心進行談判，這些中心將成為從患者身上收集造血幹細胞和向患者輸注藥物產品的中心。對於在商業環境中使用我們的藥物產品的患者的治療，我們打算與參與的分離中心合作，我們稱之為合格的治療中心。由於預計LentiGlobin可能會在歐洲獲得監管部門的批准，我們預計將於2019年首先在德國、意大利和英國建立合格的治療中心。

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商業運營

根據EMA的批准，我們的LentiGlobin候選產品用於治療患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰我們預計將於2019年在歐洲的多個司法管轄區推出LentiGlobin。隨着我們計劃向商業階段的公司轉型，我們已經開始在美國和歐洲建立商業業務，目標是通過合格的治療中心將LentiGlobin提供給患者。在為2019年潛在的商業發佈做準備的過程中，我們已經開始分階段建設商業能力，增加了在質量保證和合規、醫療教育、營銷、供應鏈、銷售、公共政策、患者服務、市場準入和產品報銷方面具有廣泛經驗的員工。我們預計在2019年及以後繼續擴大這些能力，同時繼續實施適當的質量體系、合規政策、系統和程序以及內部系統和基礎設施，以支持我們複雜的供應鏈，鑑定和培訓治療中心，建立以患者為中心的計劃，教育醫療專業人員，並確保報銷。這些商業活動的時間和進行將取決於監管部門的批准，以及我們已經或未來可能與戰略合作伙伴達成的協議。作為商業化進程的一部分，我們正在與醫療保健系統中的利益相關者進行討論，包括公共和私人付款人、患者權益倡導者和組織、專業協會和醫療保健提供者，以探索新的支付模式，我們希望能夠接觸到更多的患者。最終，我們打算利用我們構建的商業基礎設施來支持跨多個地區順序發佈多個產品的潛力。對於許多地區和國家，我們還可以選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同現場團隊來幫助我們的產品商業化。

戰略協作

我們的目標是基於基因療法的變革潛力開發產品並將其商業化，以治療嚴重遺傳病和癌症患者。為了獲得開發和商業化這些疾病的基因治療產品所需的大量資金和其他資源，我們已經並打算尋求其他機會與第三方建立戰略合作，這些合作可以增強我們行業領先的基因治療、T細胞免疫治療、慢病毒載體和基因編輯專業知識。到目前為止，我們專注於與領先的製藥公司和學術研究中心建立有限數量的重要戰略合作，雙方都提供專業知識，使潛在候選產品的發現和開發成為可能。

我們的戰略協作包括與以下方面的關係：

我們與Celgene的合作

2013年3月，我們宣佈與Celgene進行戰略合作，以發現、開發嵌合抗原受體修飾的T細胞或CAR T細胞並將其商業化，作為潛在的腫瘤疾病改變基因療法，該計劃於2015年6月修訂並重述，並於2016年2月和2017年9月再次修訂。多年的研發合作專注於將我們在基因治療技術方面的專業知識應用於基於CAR T細胞的治療，以靶向和摧毀癌細胞。研究合作期限於2018年6月結束，合作產生了bb2121和bb21217候選產品。

2016年2月，Celgene行使了關於bb2121候選產品的選擇權，我們獨家授權Celgene在全球範圍內開發和商業化bb2121候選產品，同時保留在美國共同開發和共同推廣bb2121候選產品的選擇權。為了行使獲得獨家許可的選擇權，Celgene向我們支付了1,000萬美元的選擇權費用。2018年3月，我們行使了在美國共同開發和共同推廣bb2121候選產品的選擇權。根據我們與Celgene就bb2121的開發和商業化達成的共同開發和共同推廣協議的條款，我們將平均分擔與在美國境內開發、商業化和製造候選產品相關的所有成本，我們將平均分享美國的利潤。我們還有權獲得最高1,000萬美元的臨牀里程碑付款和美國以外的臨牀里程碑付款，最高5,400萬美元的監管里程碑付款和最高3,600萬美元的商業里程碑付款。此外，在bb2121商業化的範圍內，我們有權根據美國境外產生的淨銷售額的百分比獲得從中位數到個位數的分級特許權使用費。支付給我們的版税可能會有所減少，包括Celgene為獲得專利權所需支付的任何版税，總的最低下限為。

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自2017年9月起，Celgene已經行使了關於bb21217候選產品的選擇權，我們已經獨家授權Celgene在全球範圍內開發和商業化bb21217候選產品，同時保留在美國以與bb2121候選產品的共同開發和聯合推廣安排基本相似的條款共同開發和共同推廣bb21217產品候選的選擇權。為了行使獲得獨家許可的選擇權，Celgene向我們支付了1,500萬美元的選擇權費用。根據與Celgene就bb21217的獨家開發和商業化的許可協議條款，我們現在和將來都將負責進行和資助CRB-402研究完成之前進行的所有研究和開發活動。Celgene已經同意，如果我們和Celgene共同同意將試驗擴大到每個臨牀試驗指定的患者數量以上，則將向我們補償每個患者特定的金額。此外，如果我們不行使在美國共同開發和共同推廣bb21217候選產品的選擇權，我們還將有資格獲得最高1,000萬美元的臨牀里程碑付款、最高1.17億美元的監管里程碑付款和最高7,800萬美元的商業里程碑付款，以及作為專利使用費的淨銷售額的百分比，範圍從中位數到十幾歲。支付給我們的版税可能會有所減少，包括Celgene為獲得專利權而需要支付的任何版税，總的最低下限為。Celgene將承擔某些發展義務，並必須每季度報告其在實現這些里程碑方面的進展情況。

我們與Celgene的合作由一個聯合治理委員會或JGC管理，該委員會由我們和Celgene的代表組成。除其他活動外，JGC還審查和批准在美國開展活動的開發和商業化計劃和預算。雙方共同負責bb2121候選產品的製造和供應，如果我們行使共同開發和共同推廣的選擇權，則共同負責bb21217候選產品的製造和供應。在我們行使共同開發和共同推廣bb21217候選產品的選擇權之前，Celgene單獨負責製造和供應bb21217候選產品的所有成本和開支，超出進行CRB-402研究的要求。根據授予Celgene的慣常“後備”供應權，我們有權制造或已經制造用於納入可選候選產品的載體和相關有效載荷的供應品。Celgene將補償我們製造和供應此類載體和相關有效載荷的成本，外加加價。

我們收到了Celgene與合作相關的7500萬美元的初步預付款，外加2015年6月與修正案相關的額外2500萬美元。任何一方在發生另一方未治癒的實質性違約時，經書面通知另一方即可終止協議。Celgene可在事先書面通知我們的情況下，以任何理由終止協議。如果協議終止，將通過協議中包含的機制將在終止時開發中的候選產品的權利分配給各方。此外，如果Celgene有權終止我們違反的任何共同開發和共同推廣協議或許可協議，Celgene可以選擇繼續此類協議，但Celgene根據此類協議向我們支付的任何金額將會減少。

2019年1月，Celgene宣佈已達成最終合併協議，根據協議，BMS將收購Celgene，交易預計將於2019年第三季度完成。BMS收購Celgene可能會導致組織和人員的變動、業務重點的轉移或其他可能對我們與Celgene的合作產生重大不利影響的發展。不能保證BMS將同樣重視bb2121或bb21217候選產品的協作或開發和商業化。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依賴與我們的專有技術平臺和專有技術相關的商業祕密、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專有地位，這可能對我們的業務發展至關重要。我們還依賴於通過孤兒藥物指定、數據排他性、市場排他性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。

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我們開發或授權了大量專利和專利申請，並擁有與基因治療產品的開發和商業化有關的大量技術和商業祕密。我們的專有知識產權，包括專利和非專利知識產權，通常針對某些基因、轉基因、將遺傳物質轉移到細胞中的方法、轉基因細胞、製造我們基於慢病毒的候選產品的工藝以及與我們領先的候選產品開發相關的其他專有技術和工藝。截至2019年1月31日，我們的專利組合包括：

我們的目標是繼續擴大我們的專利和專利申請組合，以保護我們的基因治療產品候選製造工藝。我們的知識產權組合涵蓋的產品和技術領域的例子如下。另請參閲“-許可協議”。我們還會不時評估對我們擁有或獨家許可的專利和專利申請組合進行再許可的機會，我們可能會不時簽訂此類許可。

β-地中海貧血/系統性紅斑狼瘡

β-地中海貧血/單純性貧血計劃包括以下專利組合如下所述。

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我們的β-地中海貧血/短暫性貧血研究計劃還包括下文所述的其他專利組合。

腦腎上腺腦白質營養不良

CALD計劃包括以下專利組合如下所述。

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多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤計劃包括以下專利組合如下所述。

慢病毒平臺(例如載體、製造和細胞治療產品)

慢病毒平臺可能適用於β-地中海貧血、慢性萎縮性貧血、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤學和其他潛在的項目，包括以下描述的專利組合。

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腫瘤平臺(例如，載體、製造和基於T細胞的產品)

我們基於T細胞的腫瘤學平臺和腫瘤學研究計劃適用於我們的多發性骨髓瘤計劃和其他潛在的癌症計劃，包括以下專利組合。

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基因編輯平臺(例如，歸巢內切酶、嵌合內切酶、megaTALs、轉基因細胞)

基因編輯平臺包括以下專利組合如下所述。

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個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格延長專利期限，這允許恢復美國專利的專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。延長一項專利的剩餘期限不能超過自產品批准之日起總共14年的時間，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。在可能的情況下，根據臨牀試驗的時間長短和提交BLA所涉及的其他因素，我們預計將為涵蓋我們的候選產品及其使用方法的專利申請延長專利期限。

在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會產生關於相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。

許可協議

插入-轉移

2009年5月，我們與Inserm-Transfer簽訂了獨家許可證，Inserm-Transfer是Institut National de la Santéet de la Recherche Médicale的全資子公司，使用與ABCD1基因和相應蛋白質相關的某些專利和訣竅，用於人類ALD治療領域。Inserm-Transfer在這裏稱為Inserm。Inserm許可專利組合中的最後一項專利於2016年2月到期。Inserm保留將根據協議授權的知識產權用於教育、臨牀和臨牀前研究的權利。

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在授權知識產權所涵蓋的產品商業化後(我們預計將包括我們的Lenti-D候選產品)，我們將有義務向Inserm支付淨銷售額的一個百分比，作為涵蓋該產品的任何專利的較長壽命或自首次商業銷售起計10年的使用費。這個特許權使用費只有個位數。對於需要支付的任何第三方付款，應支付給Inserm的特許權使用費可能會減少，最低下限為較低的個位數。

我們必須盡一切商業上合理的努力來開發許可產品，並儘快將其推向商業市場，符合我們合理的商業實踐和判斷，符合商定的發展計劃。我們承擔了某些發展、監管和商業里程碑義務，必須每年報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。

我們可以隨時單方面終止許可協議。如果另一方的實質性違約在收到違約書面通知60天后仍未得到糾正，或者如果另一方成為自願或非自願破產請願書的對象，則任何一方都可以終止協議，並且在提交後120天內，此類請願書不會被有損於駁回。此外，如果我們在收到Inserm書面通知後60天內不能證明我們一直在努力開發許可產品並將其推向商業市場，Inserm可能會終止許可協議。

如果沒有提前終止，協議將在協議涵蓋的專利權範圍內所有已頒發的專利和提交的專利申請到期時自動終止，或自許可產品首次商業銷售之日起10年自動終止，以較晚的日期為準。許可證授予因任何此類終止而終止。根據該協議授權給我們的最長壽命專利權於2016年到期。

巴斯德研究所

我們已經與巴斯德研究所就DNA序列、慢病毒載體和重組細胞在一系列適應症(不包括疫苗接種)的體外基因治療和基於CAR T細胞的治療中的使用達成了許可。該協議在2012年進行了兩次修訂，再次是在2013年，最近一次是在2015年。巴斯德研究所授權的專利組合包括至少107項美國和外國專利和專利申請。這一投資組合中已經發布或可能發佈的任何專利都將具有2019年至2023年之間的法定到期日。該許可證僅適用於含有人類和非人類慢病毒載體的產品。巴斯德研究所保留代表自己、被許可人和研究夥伴使用許可知識產權進行研究的權利。

根據協議，我們有權直接向第三方授予再許可。對於包括針對β的產品的第一個子許可，我們必須向巴斯德研究所額外支付300萬歐元。如果我們收到與針對β以外的適應症的產品的再許可相關的任何收入(現金或非現金)--血紅蛋白病(包括延遲性血紅蛋白病和系統性紅斑狼瘡)或ALD(包括CALD和AMN)，我們必須向巴斯德研究所支付此類收入的一定百分比，如果再許可還包括對我們控制的知識產權的許可，則必須向巴斯德研究所支付從較低的個位數開始的百分比；如果再許可不包括由我們控制的知識產權的許可，我們必須向巴斯德研究所支付中檔兩位數的再許可收入的百分比。

一旦我們的產品商業化，我們的產品涵蓋在許可的知識產權，我們預計將包括我們的LentiGlobin，Lenti-D，bb2121和bb21217候選產品，我們將有義務向巴斯德研究所支付淨銷售額的百分比作為特許權使用費。這一版税根據產品的指示而有所不同，但無論如何都是較低的個位數。此外，從2016年開始，我們必須根據這項協議每年支付一筆維護費，這筆錢可以在每年的特許權使用費支付中扣除。如果我們需要向巴斯德研究所和第三方支付的綜合版税高於預先指定的百分比，我們可能會要求巴斯德研究所重新協商我們在此關係下的版税費率。

我們被要求盡一切合理的商業努力(與類似規模和範圍的公司相比)在許可領域開發和商業化一種或多種產品，並在許可領域獲得任何必要的政府批准並在許可領域營銷產品(如果有的話)。此外，我們還承擔了某些開發和監管里程碑義務。我們必須每年報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。我們可以在任何時候向巴斯德研究所發出提前90天的書面通知，單方面終止許可協議。任何一方都可以在另一方嚴重違約的情況下終止許可證，但在收到違約書面通知的60天后仍未得到糾正。如果針對我們的破產程序開始，並且在60天內沒有被解除，巴斯德研究所也可以終止協議。

如果沒有提前終止，協議將在最後一項許可專利到期時或第一個產品首次市場授權後五年自動終止，以較晚發生的為準。如果協議終止，雖然許可授予將停止，但我們將在終止後的一段時間內保留製造、進口、使用和銷售許可產品的權利。此外，我們在許可專利所涵蓋的某些聯合制造的改進中的所有權權益將在協議終止後繼續存在。根據該協議授予我們的最長壽命專利權目前預計將於2023年到期。

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斯坦福大學

2002年7月，我們與利蘭·斯坦福初級大學(這裏稱為斯坦福大學)董事會簽訂了一項非獨家許可協議，並於2012年4月對該協議進行了修訂和重述。根據這項協議，我們被授權將HEK293T細胞系用於任何商業或非商業用途，用於研究、非臨牀和臨牀開發目的以及人類和動物基因治療產品。

根據協議，我們有權直接向第三方授予再許可。對於我們授予的每個此類從屬許可，我們必須向斯坦福大學支付費用(除非從屬許可是授予合作伙伴、合同製造商或合同研究機構)。

一旦我們的產品商業化，我們的產品涵蓋在許可的知識產權，我們預計將包括我們的LentiGlobin，Lenti-D，bb2121和bb21217候選產品，我們將有義務向斯坦福大學支付淨銷售額的一定比例的使用費。版税隨淨銷售額的不同而不同，但無論如何都是較低的個位數，對於需要我們就授權產品付款的每個第三方許可證，只要支付給斯坦福大學的版税不低於1%的特定百分比，該版税就會降低。自2013年4月以來，我們每年向斯坦福大學支付維護費，這筆費用將從我們支付的特許權使用費中扣除。

我們可以在給斯坦福大學30天的書面通知後單方面終止協議。如果在提供通知的30天后，我們拖欠任何報告或付款，沒有使用商業上合理的努力來開發、製造和/或商業化一個或多個許可產品，如果我們嚴重違反任何條款或提供任何虛假報告，斯坦福也可以終止許可協議。終止這項協議可能需要我們使用不同類型的細胞進行載體制造，這可能會導致延遲。

如果不提前終止，許可證將於2037年4月到期。我們可以選擇將期限再延長25年，只要我們當時在市場上有商業產品，並且我們在實質上遵守許可協議。

麻省理工學院

1996年12月，我們與麻省理工學院簽訂了在任何領域使用某些專利的獨家許可。本許可協議在2003年12月、2004年5月和2011年6月進行了修改。獲得許可的專利組合包括至少18項美國和外國專利和專利申請。這一投資組合中已經發布或可能發佈的任何專利都將具有2017-2023年的法定到期日。本許可證也已被修改，以包括由麻省理工學院和我們共同擁有的案件，在該案件中，我們獲得了麻省理工學院在此案中權利的獨家許可。麻省理工學院保留將根據協議授權的知識產權用於非商業性研究目的的權利。

根據協議，我們有權直接向第三方授予再許可。如果我們再許可專利權，我們必須向麻省理工學院支付我們從再被許可人那裏收到的所有付款的一定比例。這一百分比從中位數的個位數到低的兩位數不等。

一旦我們的產品商業化，包括我們的LentiGlobin候選產品，我們將有義務向麻省理工學院支付我們或我們的分被許可人的淨銷售額的一定比例的使用費。這一特許權使用費是較低的個位數，如果向麻省理工學院支付的特許權使用費不低於1%的特定百分比，則可降低應支付給第三方的特許權使用費。此外，根據這項協議，我們每年支付一筆維持費，這筆錢可以從特許權使用費中扣除。

在協議期限內，我們被要求以勤奮的努力營銷授權產品，並繼續積極、勤奮地開發和營銷授權產品。在籌集資本、投資和監管進展方面，我們已經取得了某些里程碑。我們必須每年報告在實現這些里程碑方面取得的進展。

我們可以在提前六個月通知麻省理工學院的情況下單方面終止許可協議。如果我們停止經營我們的業務，或者如果我們的重大違約在收到違約書面通知90天后仍未得到糾正(如果不付款，則為30天)，麻省理工學院可能會終止協議。如果協議終止，而許可授予將停止，我們將保留完成任何正在處理的許可產品的製造並出售當時現有庫存的權利。此外，麻省理工學院將在此類終止後授予我們的再被許可人直接許可。對於共同所有的知識產權，任何終止都將允許麻省理工學院在沒有我們批准的情況下向任何第三方授予此類知識產權的許可，除非已有從屬被許可人，在這種情況下，麻省理工學院將向我們的從屬被許可人授予直接許可。

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研究發展基金會

2011年12月，我們與RDF簽訂了獨家許可，可以使用涉及慢病毒載體的某些專利。RDF授權的專利組合包括至少29項美國和外國專利和專利申請。這一投資組合中已經發布或可能發佈的任何專利都將在2021年至2027年之間具有預期的法定到期日。RDF保留代表自己和其他非營利性學術研究機構為任何學術、非臨牀研究和教育目的實踐和使用許可專利的權利。根據協議，我們有權直接向第三方授予再許可。

一旦我們的產品商業化，我們的產品涵蓋在許可的知識產權，我們預計將包括我們的Lenti-D，LentiGlobin，bb2121和bb21217候選產品，我們有義務向RDF支付淨銷售額的一個百分比作為使用費。這一專利使用費為較低的個位數，如果在第一次上市批准後的十年內，許可專利內涵蓋許可產品的最後一項有效權利要求到期或終止，則使用費將減半。

對於像我們這樣規模和資源的公司，我們被要求使用商業上合理和勤奮的努力來開發或商業化一個或多個授權產品，包括2016年前我們的第一個授權產品和2018年前的第二個授權產品。這些努力包括向RDF支付的最低年度特許權使用費，這些特許權使用費可從RDF賺取的特許權使用費中扣除，以及根據監管里程碑進行支付。

如果我們的實質性違約在收到違約書面通知90天后仍未得到糾正(在不付款的情況下為30天)，或者如果我們破產，我們的業務或資產或財產交由接管人、受讓人或受託人處理，我們在破產法院提起或被提起任何程序以重組或重新安排我們的財務，為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們或我們的關聯方或再被許可人提起任何程序質疑許可專利內任何專利或專利申請的有效性或可專利性，則協議將立即終止。

在不提前終止的情況下，本協議將繼續有效，直到許可專利內不再有有效索賠或我們對受應得版税約束的許可產品的版税義務到期之時，如果此類應得版税是基於上述最低10年版税期限的話。如果協議終止，而許可授予將停止，RDF將向我們的分被許可人授予直接許可。根據該協議授權給我們的最長壽命的專利權在一項美國專利中，目前預計將於2027年到期。

生物遺傳研究

2014年8月，我們與Biogen簽署了一項許可協議，根據該協議，我們共同獨家許可了針對BCMA的基於T細胞的產品的某些方面的專利和專利申請。這一投資組合中已經發布或可能發佈的任何專利都將有一個預期的法定到期日，即2020至2032年。生物遺傳公司保留在許可領域和地區實踐和使用許可專利的權利。我們有權在符合某些條件的情況下向第三方授予再許可。一旦我們的產品商業化，包括我們的bb2121和bb21217候選產品，我們將有義務向Biogen支付作為較低個位數的使用費的淨銷售額的百分比。在協議期限內，我們被要求在許可領域內使用商業上合理的努力來研究和開發一個或多個許可產品。此外，我們承擔了某些發展和監管里程碑義務，必須定期報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。一旦達到這些里程碑，我們可能有義務為每個授權產品支付總計2400萬美元的費用。我們可以在事先書面通知生物遺傳公司的情況下，隨時單方面終止許可協議。任何一方在另一方發生實質性違約的情況下，均可在違約方收到通知並有機會補救的情況下終止許可證。如果對另一方啟動了破產程序，並且在規定的時間內沒有被解除，任何一方也可以終止協議。缺席提前終止, 協議將在協議涵蓋的所有專利權到期時或自特許產品首次商業銷售之日起十年內自動終止，以較晚的日期為準。根據該協議授予我們的最長生命期專利權是一項美國專利，目前預計將於2032年到期。

國立衞生研究院

2015年8月，我們與NIH簽署了一項許可協議，根據該協議，我們獨家許可了某些專利和專利申請，這些專利和申請針對的是針對BCMA的基於T細胞的產品的方面。這一投資組合中已經發布或可能發佈的任何專利都將在2033年具有預期的法定到期日。美國國立衞生研究院保留代表美國政府行使協議授權的知識產權的權利。我們有權在符合某些條件的情況下向第三方授予再許可。對於我們授予的每一個這樣的再許可，我們必須向NIH支付費用。在許可知識產權涵蓋的產品商業化後，我們預計將包括我們的候選產品bb2121和bb21217，我們將有義務向NIH支付較低個位數的淨銷售額的一個特許權使用費百分比。我們被要求使用

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在協議期限內，在許可領域研究和開發一種或多種許可產品的商業上合理的努力。此外，我們承擔了某些發展和監管里程碑義務，必須定期報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。在達到這些里程碑後，我們可能有義務為授權產品支付總計970萬美元的費用。我們可以在事先書面通知NIH的情況下，隨時單方面終止許可協議。如果我們的重大違規行為發生，NIH可以在收到通知後終止許可證，並在我們有機會糾正重大違規行為之後。如果針對我們的破產程序被啟動，並且在規定的時間內沒有被解除，NIH也可以終止協議。如果不提前終止，協議將在協議涵蓋的專利權到期時自動終止。根據該協議授權給我們的最長有效期的專利權目前預計將於2033年到期。

天狼星

2015年12月，我們與Sirion簽署了一項許可協議，根據該協議，我們獨家許可了針對基因治療產品製造方面的某些專利和專利申請。這一投資組合中已經發布或可能發佈的任何專利都將在2033年具有預期的法定到期日。我們有權在符合某些條件的情況下向第三方授予再許可。一旦我們的產品商業化，我們的產品涵蓋在許可的知識產權，我們預計將包括我們的LentiGlobin產品候選，我們將有義務向Sirion支付淨銷售額的百分比作為較低的個位數的版税。在協議期限內，我們被要求以商業上合理的努力在許可領域研究和開發一個或多個許可產品，我們必須定期報告我們在實現這些里程碑方面的進展情況。一旦達到某些發展和監管里程碑，我們可能有義務支付總計高達1340萬美元的費用。我們可以在事先書面通知天狼星的情況下，隨時單方面終止許可協議。如果我們發生重大違規行為，天狼星可能會在收到通知後終止許可證，並在我們有機會糾正重大違規行為後終止許可證。如果針對我們的破產程序被啟動，並且在規定的時間內沒有被解僱，天狼星也可以終止協議。如果不提前終止，協議將在協議涵蓋的專利權到期時自動終止。根據該協議授權給我們的最長有效期的專利權目前預計將於2033年到期。

果園治療有限公司

2017年4月，我們與葛蘭素史克知識產權開發有限公司(GSK)簽署了一項許可協議，根據該協議，GSK非獨家許可了我們與慢病毒載體技術相關的某些專利權，以開發Wiscott-Aldrich綜合徵和異色性腦白質營養不良這兩種罕見遺傳病的基因療法並將其商業化。自2018年4月起，該許可協議由GSK轉讓給Orchard Treateutics Limited或Orchard。協議的財務條款包括向我們預付一筆款項，以及潛在的開發和監管里程碑付款，以及覆蓋產品淨銷售額的較低個位數版税。

諾華製藥公司

2017年4月，我們與諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)或諾華公司簽訂了一項許可協議，根據該協議，諾華公司非獨家許可了我們與慢病毒載體技術相關的某些專利權，以開發和商業化腫瘤嵌合抗原受體T細胞(CAR T)療法，包括諾華批准的CAR T療法Kymriah。協議的財務條款包括向我們預付一筆款項，以及潛在的開發和監管里程碑付款，以及覆蓋產品淨銷售額的較低個位數版税。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是開發新技術和專有產品的競爭激烈和迅速變化。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥和生物技術公司。我們不僅必須與其他專注於基因治療產品的公司競爭，而且我們可能商業化的任何產品都必須與現有療法和未來可能推出的新療法競爭。

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還有其他組織致力於改進現有的療法或為我們最初選擇的適應症開發新的療法。根據這些努力的成功程度，它們可能會增加我們的候選產品和臨牀前基於T細胞的癌症免疫療法候選產品的採用和成功的障礙。這些努力包括：

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我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對治療的批准以及這些治療的商業化方面擁有顯著更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的療法可能比我們可能商業化的任何療法更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使我們的療法過時或沒有競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的任何療法的費用。

這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究站點和臨牀研究患者註冊以及在獲取補充或必要於我們項目的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何治療方法都將以療效、安全性、給藥和交付的便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。如果我們的候選治療產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

政府監管

在美國，生物製品，包括基因治療產品，受到聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C Act)和公共衞生服務法(PHS Act)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的檢測、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。在對生物製品進行臨牀測試之前，必須獲得FDA的批准，基因治療產品的每一項臨牀研究方案都要經過FDA的審查。在生物製品上市前，還必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

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在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。CBER與NIH密切合作。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。FDA還發布了與基因治療產品的一般指導文件、其臨牀前評估、觀察參與基因治療研究的延遲性不良事件的受試者、效力測試以及基因治療IND中的化學、製造和控制信息等相關的指導文件。

對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更嚴格的法規或聲稱我們的產品不安全或構成危險可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國生物製品開發流程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在人體上測試任何候選生物產品，包括基因治療產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

如果基因治療研究是在接受NIH重組DNA研究資助的機構進行的，或由其贊助，則在向FDA提交IND之前，過去會根據NIH涉及重組DNA分子的研究指南或NIH指南，向NIH生物技術活動辦公室(OBA)提交方案和相關文件，並在OBA註冊該研究。根據目前的NIH指南，涉及重組或合成核酸分子的研究必須得到機構生物安全委員會(IBC)的批准，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構進行的基礎和臨牀研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。對於接受NIH資金用於涉及重組DNA研究的機構的調查人員來説，遵守NIH指南是強制性的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵守這些指南。此類試驗仍受FDA和其他臨牀試驗法規的約束，只有在FDA、IBC和其他相關批准到位後，這些方案才能繼續進行。

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臨牀研究贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀研究擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀研究之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物製品候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制臨牀暫停，研究可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀研究開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。

臨牀研究涉及在合格調查人員的監督下，將候選生物製品給健康志願者或患者服用，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀研究是在詳細説明臨牀研究的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀研究將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀研究必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀研究都必須由將進行臨牀研究的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保障研究參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀研究的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀研究受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀研究直到完成。

人類臨牀研究通常在三個連續的階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀研究，有時被稱為4期臨牀研究，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。FDA建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，無論是親自或通過調查問卷。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀研究結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗表明對人類受試者有重大風險的任何發現，或者任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加，必須迅速向FDA、NIH和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀研究可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀研究沒有按照IRB的要求進行，或者如果生物製品與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構進行的臨牀研究的批准。

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人類基因治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證研究期的長度、FDA為確定人類基因治療產品的安全性、有效性、純度和有效性而需要納入研究的患者數量，也不能保證這些研究中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。美國國立衞生研究院有一個公眾可訪問的數據庫--基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括關於基因轉移研究的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些研究的不良事件。

在臨牀研究的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據GMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國的審批流程

在生物製品的臨牀研究完成後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據修訂後的《兒科研究公平法》，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照GMP生產，以確保和保持產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。對於基因治療產品，如果製造商不符合GTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/P)的方法以及使用的設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀研究是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合GMP、GTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

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儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果該機構決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一份完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀研究。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，撤回申請，或請求舉行聽證會。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀研究，有時被稱為第四階段臨牀研究，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

FDA根據PDUFA商定的績效目標之一是在10個月內審查90%的標準BLAS，在6個月內審查90%的優先BLAS，並據此做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交保密協議或BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的好處，但不是相同的。

加快開發和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以在產品臨牀開發期間的任何時間要求FDA將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。對於Fast Track產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，如果贊助商提供了申請部分的提交時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。

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任何提交FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。根據突破性治療計劃，如果初步臨牀證據表明，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品在一個或多個臨牀顯著終點可能比現有療法有實質性改善，則該產品可能有資格享受快速跟蹤計劃的好處。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的藥物或生物製品可能會得到加速批准，這意味着它們可能會在充分和良好控制的臨牀研究的基礎上獲得批准，該研究證明該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。, 或基於對除存活率或不可逆轉發病率之外的臨牀終點的影響。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

再生醫學高級療法(RMAT)名稱

作為21世紀的一部分^ST根據《世紀治療法案》，國會修訂了《FD&C法案》，以促進再生醫學先進療法的有效開發計劃，並加快其審查速度，這些療法包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。再生醫學高級療法不包括僅受《公共衞生服務法》第361條和21CFR第1271部分監管的人體細胞、組織以及細胞和組織產品。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT資格。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間要求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步的臨牀證據表明，該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代或中間終點來優先審查或加速批准。, 或者依賴於從大量網站獲得的數據。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可以通過提交來自臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA在批准後繼續對生物製品進行嚴格和廣泛的監管，特別是在GMP方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業批量。我們產品的製造商必須遵守GMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的GMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

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生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守GMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。此外，生產或分銷藥品或生物製品或持有經批准的BLAS的公司必須遵守其他監管要求，包括提交年度報告、報告藥物不良經歷的信息，以及維護某些記錄。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改藥物的批准標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施，包括實施REMS或進行上市後研究，以評估新發現的安全問題。

我們還必須遵守FDA和其他法規的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告和麪向醫療專業人員的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中宣傳產品(稱為“非標籤使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。後果可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫療保健專業人員的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

美國專利期限恢復和市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀研究的預期時長和提交相關BLA所涉及的其他因素。

生物製品可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

患者保護和平價醫療法案，或平價醫療法案，於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造工藝，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

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從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予十二年的獨家經營權。根據簡化批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物製品對根據簡化批准路徑提交的其他生物製品具有排他性，以較短的時間為準：(I)在第一次商業營銷之後一年，(Ii)如果沒有法律挑戰，(Ii)在批准後18個月，(Iii)如果已經提交了申請，則在有利於申請人的訴訟的18個月後，或(Iv)如果在42個月期間內訴訟正在進行，則在申請被批准後42個月。

欺詐和濫用法律

除了對藥品營銷的限制外，近年來還應用了幾種其他類型的州/聯邦法律和行業協會成員行為守則來限制製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括反回扣和虛假索賠法規。除其他事項外，美國聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止故意直接或間接以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何醫療保健項目或服務的回報。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定豁免和監管安全港保護某些常見活動免受起訴，但豁免和安全港的範圍很窄，涉及向那些開出、購買或推薦藥物和生物製品的人支付報酬的做法，包括某些折扣，或者聘請醫療保健專業人員或患者作為演講者或顧問的做法，如果不完全符合豁免或安全港的要求，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準。此外，對於許多常見的做法，如教育和研究補助金或患者援助計劃，沒有安全的避風港。

除其他事項外，美國聯邦民事虛假申報法禁止任何人故意提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意製作、使用或導致製作或使用對向政府支付資金的義務具有重大意義的虛假記錄或聲明，或故意隱瞞或故意不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。近年來，幾家製藥和其他醫療保健公司面臨聯邦虛假索賠法案的執法行動，其中包括涉嫌向政府醫療保健計劃提交虛假或誤導性的定價信息，並向客户免費提供產品，希望客户為產品向聯邦計劃收費。其他公司也面臨執法行動，因為公司營銷該產品用於未經批准的、因此不可報銷的用途，從而導致提交虛假聲明。聯邦執法機構也對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷和自付支持服務，對這些計劃的一些調查已經導致了重大的民事和刑事和解。此外，《平價醫療法案》修訂了聯邦法律，規定政府可以斷言，違反聯邦反回扣法規而產生的包括物品或服務的索賠，就聯邦民事虛假索賠法案而言，構成虛假或欺詐性索賠。向聯邦政府提出或提出虛假或虛構或欺詐性索賠可能會提起刑事訴訟。

1996年的《健康保險可攜帶性和責任法案》(Health Insurance Porability and Account Act，簡稱HIPAA)還規定了幾項新的聯邦犯罪，包括醫療欺詐和與醫療保健相關的虛假陳述。醫療欺詐法規禁止故意執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人。虛假陳述法禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

大多數州也有類似於聯邦反回扣和虛假申報法的法規或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。現在有幾個州要求製藥公司報告與這些州的藥品營銷和促銷有關的費用，並報告這些州向個別醫療保健提供者支付的禮物和付款。其中一些州還禁止某些與營銷相關的活動，包括向某些醫療保健提供者提供禮物、餐飲或其他物品。此外，幾個州要求製藥公司實施合規計劃或營銷代碼。

美國聯邦醫生支付陽光法案以開放支付計劃的形式實施，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商廣泛跟蹤向處方醫生和教學醫院進行的付款和其他價值轉移，包括醫生所有權和投資利益，並公開報告此類數據。根據聯邦醫療保險、醫療補助或國家兒童健康保險計劃可獲得付款的產品的製藥和生物製造商必須跟蹤此類付款，並必須在每個日曆年度的第90天或之前提交一份報告，披露上一日曆年度的應報告付款。其他一些國家、州和市政當局也實施了額外的支付跟蹤和報告要求，如果做得不正確，可能會導致額外的處罰。

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此外，美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止企業和個人從事某些活動，以獲得或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向另一個國家的任何官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以這種身份工作的人，都是非法的。在許多其他國家，開藥的醫療保健專業人員受僱於政府實體，而藥品的購買者是政府實體。我們與這些處方者和購買者的交易可能受到《反海外腐敗法》的約束。

包括多個歐盟成員國在內的其他國家也有類似的適用法律，包括反賄賂或反腐敗法律，如英國《反賄賂法》。英國《反賄賂法》禁止向任何人提供、提供或許諾賄賂，以及要求、同意收受或接受任何人的賄賂。根據英國《反賄賂法》，在英國經營某項業務或部分業務的公司，在任何國家的僱員或與該公司有聯繫的其他人士為獲取或保留該公司的業務或商業利益而向任何人提供、提供或承諾的賄賂，可被追究法律責任。根據英國《反賄賂法》，責任是嚴格的，但可以為自己制定了旨在防止賄賂的適當程序進行辯護。

由於這些不同的欺詐和濫用法律的廣度，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這樣的挑戰可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。如果政府當局得出結論認為我們的商業行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法，他們可以根據這些法律實施制裁，這些制裁可能是重大的，可能包括民事罰款、損害賠償、將實體或個人排除在政府醫療保健計劃之外、刑事罰款和監禁，以及可能削減或重組我們的業務。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的財務狀況，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀研究以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在外國監管機構開始臨牀研究或在這些國家營銷該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求提交臨牀試驗申請或CTA，很像在開始人類臨牀研究之前的IND。例如，在歐盟，每次臨牀試驗都必須向每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會提交一份CTA，這很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，相應的臨牀研究就可以繼續進行。

指導進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

要獲得歐盟監管體系下的研究產品的監管批准，我們必須提交營銷授權申請。在美國用來提交《BLA》的申請與在歐洲聯盟所要求的類似，但除其他外，是針對特定地區的文件要求。EMA已經建立了自適應路徑試點計劃，旨在加快或促進在具有高度醫療需求的明確定義的患者亞羣中對醫藥產品的初步批准，並隨後將適應症迭代擴展到更大的患者羣體，或提前監管批准(例如，有條件的批准)，這是前瞻性計劃的，並通過收集批准後關於醫療產品在患者中使用的數據來減少不確定性。這一方法建立在現有歐盟法律框架內已經到位的監管程序之上。

歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，創新醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，產品可能沒有資格獲得數據排他性。在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟的兒科研究中獲得額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

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歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

在歐盟，我們產品的廣告和促銷也將受到歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束，以及可能適用於醫藥產品廣告和促銷的其他歐盟成員國法律。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合產品批准的標籤。在歐盟禁止藥品的標籤外促銷。歐盟一級和歐盟個別成員國的適用法律也禁止直接向消費者發佈僅含處方藥的藥品廣告。違反歐盟醫療產品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。這些法律可能會進一步限制或限制向公眾宣傳或推廣我們的產品，並可能對我們與醫療保健專業人員的促銷活動施加限制。

如果不遵守執行《歐洲共同體醫藥產品守則》的歐盟成員國法律，以及歐盟關於促進醫藥產品的規則、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為，不遵守適用於促進醫藥產品的歐盟成員國法律、法定健康保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求，歐盟成員國當局可能會採取執法行動，其中可能包括以下任何一項：罰款、監禁、沒收產品或禁止或暫停向市場供應產品，或要求製造商發佈公共警告，或進行產品召回。

某些歐盟成員國的國家法律要求公開支付給醫生的費用。此外，歐洲製藥業和協會聯合會(EFPIA)關於披露從製藥公司向醫療保健專業人員和醫療保健組織轉移價值的準則規定，EFPIA或相關國家行業機構的成員有一般義務披露向醫療保健專業人員轉移的價值。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業規範或專業行為準則中作出規定。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、中南美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。這一行為可能會對我們與英國國內外醫生的互動產生影響。同樣，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP、適用的法規要求和起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則進行的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到警告信或無標題信、禁令、民事、行政或刑事處罰、罰款或監禁、暫停或撤回監管批准、暫停正在進行的臨牀研究、拒絕批准待處理的申請或對我們提交的申請進行補充、暫停或施加經營限制、產品召回、拒絕允許我們的產品進出口或扣押或扣留產品。

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定價、覆蓋範圍和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國，我們可能獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人和/或政府的報銷情況。第三方付款人可以包括政府醫療保健系統、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與確定付款人將為藥品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。第三方付款人可以提供保險，但對此類保險施加嚴格限制，例如要求首先嚐試替代治療。這些第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性、有效性和總體價值。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為在醫學上是合理的、必要的或具有成本效益的。即使藥品被投保了, 付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

美國的聯邦、州和地方政府以及外國政府繼續考慮立法限制醫療成本的增長，包括處方藥的成本。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險。未來的立法可能會限制對藥品的支付，比如我們正在開發的候選藥物。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行的制度是，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗的研究或分析，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司設定自己的藥品價格，但通過其他方式實施成本控制，包括但不限於，為產品銷售設定收入上限，僅為部分符合條件的患者提供補償，要求在一段時間後進行價格談判，或要求價格不超過其他國家的平均一籃子價格。醫療費用特別是治療費用總體上的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，歐洲各國政府可能會根據因素定期審查和降低價格，這些因素包括但不限於市場上的價格、其他國家的價格、有競爭力的進入市場、新的臨牀數據、缺乏支持的臨牀數據或其他因素。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續對藥品定價施加下行壓力。承保政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們提出了新的支付模式，包括基於結果的、隨時間支付的安排，以幫助實現價值並分擔潛在的一次性治療的風險，例如我們的LentiGlobin候選產品。雖然我們正在與潛在的支付者進行討論，但不能保證任何支付者會採用這些支付模式。即使有了這些支付模式，支付者和公眾對我們產品的成本也可能會有很大的阻力。這些支付模式可能不足以讓付款人提供保險，如果我們無法為我們的產品獲得足夠的保險，我們產品的採用和患者獲得的機會可能會受到限制。此外，如果我們產品的報銷受到基於結果的安排的約束，我們未來來自產品銷售的收入將面臨更大的風險。這些因素可能會影響我們將產品成功商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

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員工

截至2019年1月31日，我們擁有764名全職員工，其中153人擁有博士、醫學博士或藥學博士學位。在這些全職員工中，540名員工從事研發活動，224名員工從事商業、財務、法律、業務發展、人力資源、信息技術、設施和其他一般行政職能。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於1992年4月在特拉華州成立，名稱為Genetix PharmPharmticals，Inc.，隨後於2010年9月更名為Bluebird Bio，Inc.。我們的郵寄地址和行政辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街60號，我們的電話號碼是(339)499-9300。我們在以下地址維護一個互聯網網站：www.BlueBirdBio.com。我們網站上的信息並不包含在本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的任何其他文件中。

我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年《證券交易法》(經修訂)向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修正。這些報告包括我們關於Form 10-K的年度報告、我們關於Form 10-Q的季度報告以及我們目前關於Form 8-K的報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修正。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供這些信息。

第1A項。風險因素

投資我們普通股的股票涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下有關這些風險的信息，以及本年度報告中其他10-K表格中出現的其他信息，包括我們的財務報表和與此相關的註釋。以下任何風險的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們的候選基因治療產品基於一種新技術，這使得很難預測候選產品開發並隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們已經將我們的治療產品研發努力集中在我們的基因治療平臺上，我們未來的成功取決於這種治療方法的成功開發。不能保證我們未來遇到的與我們的基因治療平臺相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可重複和商業規模的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀研究或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。

此外，美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大差異。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。目前，包括CAR T療法在內的有限數量的基因療法產品已獲得FDA、EMA和歐盟委員會的批准。鑑於獲得批准的基因治療產品的先例很少，很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國、歐盟或其他司法管轄區獲得監管批准。EMA和歐盟委員會的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼。

對基因治療產品開發的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。FDA在CBER內設立了組織和高級治療辦公室，以鞏固對基因治療和相關產品的審查，並就其審查向CBER提供建議。如果IND中的信息不足以評估兒科患者的風險，FDA可以將新藥申請或IND臨牀擱置。在任何機構開始臨牀研究之前，該機構的IRB及其機構生物安全委員會將必須審查擬議的臨牀研究，以評估該研究的安全性。此外，其他人在候選基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或進展可能會導致FDA或其他監管機構開始暫停我們的臨牀試驗，或以其他方式改變對我們任何候選產品的批准要求。

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這些監管審查機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的新要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外或更大規模的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療方案的批准和商業化，或導致重大的批准後研究、限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的候選產品。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

早期臨牀研究的成功可能並不代表以後的研究結果。

以前或正在進行的研究的結果不一定能預測我們未來的臨牀研究結果，初步或中期結果可能不會在研究完成後繼續或得到證實。關於使用我們的基因療法和基於T細胞的候選產品進行治療後的長期安全性和有效性的數據有限。在我們正在進行的或未來的臨牀研究中，這些數據或其他積極的數據可能不會繼續或出現在這些患者或任何未來的患者中，並且可能不會在涉及我們的候選產品的正在進行的或未來的研究中重複或觀察到。例如，雖然使用我們的LentiGlobin候選產品治療的TDT患者可能會減少或暫時取消輸血支持，但不能保證他們未來不需要輸血支持。同樣，使用bb2121或bb21217候選藥物治療的復發和難治性多發性骨髓瘤患者可能會經歷疾病進展。我們過去經歷了意想不到的結果，未來可能也會經歷意想不到的結果。例如，我們對LentiGlobin的臨牀研究的初步結果表明，患有TDT和非β的患者⁰/β⁰與TdT和β患者相比，基因分型患者的治療效果更好⁰/β⁰基因分型。因此，我們正在尋求在歐盟有條件地批准我們的LentiGlobin產品候選產品最初用於治療TDT和非β患者，我們預計將在美國尋求FDA的批准⁰/β⁰基因分型。為了支持FDA批准我們的LentiGlobin產品候選產品用於TDT和β患者的申請⁰/β⁰我們啟動了HGB-212研究，但我們不知道我們的LentiGlobin候選產品是否或何時可能對所有基因型的患者進行商業銷售。此外，我們的候選產品也可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管我們已經成功地通過了初步臨牀研究。不能保證這些研究中的任何一項最終會成功，也不能保證支持我們的候選產品的進一步臨牀進步或監管批准。

通過臨牀研究進行的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀研究中遭受了重大挫折，即使在早期臨牀研究中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括在產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。

即使我們完成了必要的臨牀前和臨牀研究，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，或者批准的範圍可能比我們預期的更窄。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。即使我們的候選產品在臨牀研究中表現出安全性和有效性，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管諮詢小組或當局建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀研究和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選治療方案，也可以根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選藥物成功商業化所必需或可取的標籤聲明。例如，開發我們的兒科候選產品是我們當前業務戰略的重要組成部分，如果我們無法獲得監管部門對所需年齡範圍的批准，我們的業務可能會受到影響。

2018年10月，我們宣佈EMA接受了我們的LentiGlobin產品候選產品的MAA提交，用於治療患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。我們的LentiGlobin候選產品是否有資格獲得有條件的批准最終將由EMA和歐盟委員會酌情決定，並將取決於現有的數據，從安全性和/或有效性的角度來看，這些數據可能不足以支持有條件的批准。EMA可能要求我們進行額外或更大規模的臨牀試驗，然後我們的LentiGlobin候選產品才有資格獲得批准。即使獲得有條件的批准，根據本計劃對我們施加的條件也是未知的，並且將在任何此類有條件批准時施加。

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一般來説，FDA要求成功完成兩項關鍵試驗以支持BLA的批准，但在某些情況下，將僅基於一項關鍵試驗批准BLA。如果成功，我們相信，我們正在進行的北極星-2研究的結果，以及來自我們的北極星研究和正在進行的HGB-205研究的數據，將足以形成我們的LentiGlobin候選產品用於治療患有TDT和非β的成人和青少年患者的血乳酸提交的基礎⁰/β⁰基因分型。此外，如果成功，我們相信北極星-3研究的結果，以及我們北極星研究和正在進行的北極星-2研究的數據，足以形成我們的LentiGlobin候選產品用於治療TDT和β患者的血乳酸補充劑提交的基礎⁰/β⁰基因分型。然而，應該注意的是，我們提交和獲得BLA批准的能力最終是FDA的審查決定，這將取決於當時可用的數據，從安全性和/或有效性的角度來看，現有數據可能不足以支持BLA的提交或批准。根據這些正在進行的臨牀研究的結果，FDA可能要求我們進行額外的或更大規模的關鍵試驗，然後我們才能提交或獲得批准用於治療TDT的LentiGlobin候選產品的BLA。

基於我們與FDA和EMA的討論，我們相信，基於我們正在進行的StarBeam研究和正在進行的ALD-103觀察性研究的臨牀數據，我們可能能夠尋求批准我們的Lenti-D產品候選產品用於治療CALD患者。我們的監管提交計劃取決於我們的Lenti-D候選產品在StarBeam研究中證明瞭足夠的有效性和安全性。我們的Lenti-D候選產品是否有資格獲得批准最終將由FDA和EMA酌情決定，並將取決於當時可用的數據，從安全性和/或有效性的角度來看，現有數據可能不足以支持批准。根據我們正在進行的研究的結果，美國的FDA以及歐盟的EMA和歐盟委員會可能要求我們進行額外的或更大規模的臨牀試驗，然後我們的Lenti-D產品候選才有資格獲得批准。

在開發用於治療SCD患者的LentiGlobin候選產品的過程中，我們正在探索基於β的療效終點^A-T87Q表達和總血紅蛋白以及這些終點與臨牀結果的關係。我們在美國的開發計劃取決於我們的LentiGlobin候選產品在正在進行的HGB-206研究和計劃中的HGB-210研究中表現出足夠的有效性和安全性。我們的LentiGlobin候選產品是否有資格獲得批准最終將由FDA酌情決定，並將取決於當時可用的數據，從安全性和/或有效性的角度來看，現有數據可能不足以支持批准。例如，食品和藥物管理局可能不接受β^A-T87Q表達和總血紅蛋白作為其他SCD臨牀結果的替代終點，如血管閉塞事件的頻率。根據我們正在進行和計劃中的研究的結果，FDA可能要求我們進行額外的或更大規模的臨牀試驗，然後我們的LentiGlobin候選產品才有資格被批准用於治療SCD患者。此外，我們正在與EMA討論我們建議的LentiGlobin在歐洲SCD中的開發計劃，我們不能確定我們的HGB-206研究和計劃中的HGB-210研究是否足以構成在歐洲首次提交用於治療SCD患者的MAA的基礎。

我們可能會在臨牀研究中遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性、純度和效力。臨牀測試既昂貴又耗時，而且結果不確定。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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此外，確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀研究的時間取決於我們招募符合條件的患者參與測試我們的候選產品的速度。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或期望的特徵以實現研究多樣性的患者，以及時完成我們的臨牀研究。我們計劃評估我們目前用於嚴重遺傳疾病的候選產品的條件是罕見的疾病，可供臨牀研究的患者池有限。我們臨牀研究的資格標準將進一步限制可用的研究參與者的池，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。患者可能不願意參與我們的研究，因為生物技術或基因治療行業不良事件的負面宣傳或其他原因，包括針對類似患者羣體的競爭性臨牀研究。我們在過去的一些臨牀研究中經歷了延遲，未來我們可能會經歷類似的延遲。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以證明我們修改後的候選產品與早期版本的可比性。

臨牀研究延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們的臨牀研究結果不確定，或者如果與我們的候選產品相關的安全問題或不良事件，我們可以：

我們候選基因治療產品的治療包括化療和清髓治療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響人們對我們候選產品潛在益處的看法以及我們臨牀研究的成功。此外，我們的候選產品可能會導致其他尚未預測的不良事件。將危重患者納入我們的臨牀研究可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或他們的疾病進展。如上所述，這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受，並削弱我們將產品商業化的能力。

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在以往涉及病毒載體用於基因治療的臨牀研究中，一些受試者經歷了嚴重的不良事件，包括由於載體相關的插入癌發生而發展為白血病。如果我們的載體顯示出類似的效果，我們可能會被要求停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發。

任何基於病毒載體的基因治療產品的一個重大風險是，載體將插入致癌基因內或附近，導致患者體內成熟癌細胞的不受控制的克隆性增殖。在已發表的研究中，慢病毒載體比早期基因治療研究中使用的伽馬逆轉錄病毒載體具有更好的安全性，沒有披露與基因治療相關的不良事件，我們認為這是由於許多因素，包括這些載體傾向於整合在基因內，而不是在控制基因表達的區域，以及它們缺乏強大的病毒增強劑。然而，應該注意的是，在利用我們的慢病毒載體的上一代慢病毒載體對HPV569進行的1/2期研究中，我們最初在一個受試者中觀察到，表達我們的功能基因的細胞中有不成比例的數量具有相同的插入位點。試驗表明，這種部分克隆顯性含有在HMGA2基因中插入的功能基因，這種插入持續了兩到三年的時間。雖然最初有人擔心，觀察到的克隆優勢可能代表白血病前期事件，但自觀察以來的七年多時間裏，該事件沒有任何不良的臨牀後果，也沒有任何癌症跡象。隨着時間的推移，HMGA2克隆的存在在這一對象中穩步下降，以至於它不再是在該對象中觀察到的最常見的克隆。

儘管有關於慢病毒載體潛在安全性改善的歷史數據，但插入致癌的風險仍然是基因治療的一個重要問題，我們不能保證它不會出現在我們正在進行或計劃中的任何臨牀研究中。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，在接觸基因治療產品後還存在發生延遲不良事件的潛在風險。FDA表示，慢病毒載體具有可能導致延遲不良事件的高風險的特徵。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀研究的進一步進展可能會停止或推遲，這將對我們的業務和運營產生重大不利影響。

接受基於T細胞的免疫療法的患者，如我們的腫瘤候選產品bb2121和bb21217，可能會經歷嚴重的不良事件，包括神經毒性和細胞因子釋放綜合徵。如果我們的候選產品被發現具有嚴重且不可接受的嚴重程度和/或普遍存在的副作用或意外特徵，其臨牀開發、監管批准和商業潛力將受到負面影響，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

Bb2121和bb21217產品候選是嵌合抗原受體，或CAR，基於T細胞的免疫療法。在先前和正在進行的涉及CAR T細胞產品的臨牀研究中，包括那些涉及bb2121和bb21217候選產品的研究中，患者經歷了神經毒性和細胞因子釋放綜合徵等副作用。已經發生了與嚴重神經毒性和細胞因子釋放綜合徵有關的危及生命的事件，需要進行激烈的醫療幹預，如插管或升壓支持，在一些情況下，還會導致死亡。嚴重神經毒性是一種臨牀上定義為腦水腫、神志不清、嗜睡、言語障礙、震顫、癲癇或其他中樞神經系統副作用的疾病，當這些副作用嚴重到足以導致重症監護時。在某些情況下，嚴重的神經毒性被認為與使用CAR T細胞產品之前使用的某些淋巴淨化方案有關。細胞因子釋放綜合徵是一種目前臨牀上由與細胞因子釋放相關的某些症狀定義的疾病，這些症狀可能包括髮熱、寒戰、低血壓，當這些副作用嚴重到足以導致機械通氣或重要的血管加壓藥支持的重症監護時。細胞因子釋放綜合徵和與CAR T細胞產品治療相關的嚴重神經毒性的確切原因目前還不完全清楚。此外，患者在這些研究中還經歷了其他不良事件，例如血細胞數量減少(以中性粒細胞減少、血小板減少、貧血或其他細胞減少的形式出現)、發熱性中性粒細胞減少、化學實驗室異常(包括肝酶升高)和腎功能衰竭。

Bb2121或bb21217候選產品、針對BCMA的其他CAR T候選產品或我們其他基於T細胞的免疫療法產品候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀研究，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或拒絕。在某些情況下，神經毒性或細胞因子釋放綜合徵等副作用已導致正在進行的臨牀試驗的臨牀暫停和/或候選產品的開發中斷。我們的研究結果可能揭示出副作用或意想不到的特徵的高度和不可接受的嚴重性和普遍性。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成研究的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地識別或管理這些副作用，因為基於T細胞的免疫療法引起的毒性通常不會出現在普通患者羣體和醫務人員中。醫務人員可能需要對基於T細胞的免疫療法候選產品進行額外的培訓，以瞭解其副作用。在認識或未能有效管理基於T細胞的免疫療法候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查。

即使我們在一個司法管轄區獲得監管批准，監管當局仍可能對我們候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究、上市後監測或患者或藥物限制提出持續要求。例如，FDA通常建議接受基因治療的患者接受為期15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。此外，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施還須繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合良好的製造實踐或GMP，並遵守《BLA》中作出的承諾。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上撤回或暫停生產。

如果我們在批准我們的任何候選產品後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。

英國退出歐盟的決定可能會導致監管和法律複雜性增加，這可能會使我們在歐洲開展業務變得更加困難，並在確保我們的產品候選產品在歐洲獲得監管批准方面帶來額外的挑戰。

英國退出歐盟的談判造成了政治和經濟上的不確定性，包括適用於我們業務和潛在產品的監管框架，這種不確定性可能會持續多年。除其他後果外，英國退歐可能會擾亂英國和歐盟之間商品、服務和人員的自由流動，導致法律和監管複雜性增加，以及在歐洲開展業務的潛在成本上升。例如，英國退歐的準備工作導致了將EMA從英國遷至荷蘭的決定，目前計劃於2019年3月在荷蘭開始運營。這一過渡可能會導致臨牀試驗授權或上市授權意見的授予中斷或延遲，新藥配方中活性物質和其他成分的進出口中斷，以及臨牀試驗產品和最終授權配方的供應鏈中斷。

對監管框架的破壞的累積影響可能會大大增加產品在歐洲聯盟和/或聯合王國的營銷授權和商業化的開發準備時間。可能會有更多的監管複雜性，這可能會擾亂我們臨牀試驗和監管批准的時間。此外，國家和國際法律法規的變化和法律上的不確定性可能會給我們的臨牀和監管戰略帶來困難。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們將我們的候選產品在英國和/或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。特別是，我們無法預測英國退歐是否或在多大程度上會影響我們的LentiGlobin產品候選產品2019年在歐洲進行商業發佈的時間。

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此外，由於英國脱歐，其他歐洲國家可能會尋求就其是否繼續留在歐盟進行公投。考慮到這些可能性以及我們可能沒有預料到的其他可能性，以及沒有類似的先例，目前尚不清楚聯合王國退出歐洲聯盟將產生什麼財務、監管和法律影響，這種退出將如何影響我們，以及我們的業務可能受到多大程度的不利影響。

與我們依賴第三方相關的風險

我們預計將依賴第三方進行我們的慢病毒載體生產、藥物產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或所有方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們不希望獨立進行慢病毒載體生產、藥物產品製造、研究以及臨牀前和臨牀試驗的所有方面。就這些項目而言，我們目前並預計將繼續依賴第三方。在某些情況下，這些第三方是學術、研究或類似的機構，它們可能不適用某些商業環境中使用的相同質量控制協議。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們的每項啟用IND的研究和臨牀研究按照研究計劃和方案進行，並確保我們的慢病毒載體和藥物產品按照相關司法管轄區應用的GMP生產。

如果這些第三方未能成功履行其合同職責、在預期期限內完成、根據法規要求或我們聲明的研究計劃和方案進行研究，或根據GMP生產慢病毒載體和藥物產品，我們將無法完成或可能延遲完成臨牀前和臨牀研究以及製造工藝驗證活動，以支持未來IND、MAA和BLA提交和批准我們的候選產品。我們與這些第三方的許多協議都包含終止條款，允許這些第三方隨時終止與我們的關係。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發和商業化活動可能會被推遲。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

我們可能被迫自己製造慢病毒載體和候選藥物，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的製造商達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點，如果根本沒有協議的話。在某些情況下，生產我們的慢病毒載體或候選藥物所需的技術技能可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能遇到困難或合同限制禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。這些事件中的任何一項都可能導致臨牀研究延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

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我們和我們的合同製造商在生產我們的產品時受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。

所有參與為臨牀研究或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀研究的成品治療產品的某些成分必須按照GMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA或MAA的所有必要文件，並在需要時遵守FDA或其他監管機構通過設施檢查計劃執行的良好實驗室實踐或GLP以及GMP法規。我們的一些合同製造商還沒有生產商業批准的產品，因此沒有獲得必要的FDA或其他監管部門的批准。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管部門可以隨時, 審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系相關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA或其他監管機構將不會批准這些產品。

監管當局還可以在批准銷售產品後的任何時間對我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA或其他監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准懸而未決的生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。具備必要製造能力的製造商數量有限。此外，替代製造商將需要通過BLA補充或類似的監管提交獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀研究、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將產品商業化。此外，如果我們的供應商不能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀研究可能會被推遲，或者我們可能會失去潛在的收入。

我們依賴Celgene來成功開發bb2121和bb21217並將其商業化。如果Celgene沒有投入足夠的資源開發bb2121和bb21217，或者努力失敗，或者選擇終止與我們的協議，我們的業務將受到實質性的損害。

根據我們與Celgene修訂並重申的共同開發和共同推廣協議，我們正在與Celgene共同開發和共同推廣候選產品bb2121，即bb2121 CCPS。根據bb2121 CCPS，我們和Celgene都有義務在美國開發和商業化bb2121候選產品，我們將完全依賴Celgene在美國以外的地方開發和商業化bb2121。

此外，我們已經向Celgene獨家授權開發和商業化bb21217候選產品的權利，我們保留根據與Celgene的許可協議在美國共同開發和共同推廣bb21217的選擇權。關於bb21217，我們負責完成正在進行的CRB-402研究，但Celgene負責進一步的臨牀開發和商業化成本，除非我們選擇在美國共同開發和共同推廣bb21217。如果我們行使在美國共同開發和共同推廣bb21217的選擇權，我們和Celgene將分擔在美國開發和商業化bb21217的義務，我們將完全依賴Celgene在美國以外開發和商業化bb21217。

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在我們與Celgene的合作中，Celgene有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化bb2121和bb21217。然而，Celgene可能會確定，取消bb2121和bb21217的開發優先級或停止開發在商業上是合理的。出現這些結果的原因可能有很多，包括內部業務原因(包括存在其他可能與bb2121和bb21217競爭的Celgene計劃)、臨牀試驗結果或不利的監管反饋。此外，在審查安全性和有效性數據時，FDA可能會對臨牀試驗計劃提出要求，使該計劃在商業上不可行。此外，根據我們與Celgene的協議，Celgene在確定該候選產品的開發和商業化計劃及活動方面擁有一定的決策權。我們可能不同意Celgene所採用的發展戰略，但我們將有限的權利將我們的發展戰略強加於Celgene。同樣，Celgene可能會決定尋求監管部門的批准，並將bb2121或bb21217的商業化限制在比我們所追求的更窄的適應症上。更廣泛地説，如果Celgene選擇停止開發bb2121或bb21217，我們自己可能無法推進候選產品。我們還將被阻止開發或商業化另一種基於CAR T細胞的候選產品，該產品針對我們與Celgene合作之外的BCMA。

由於許多重要因素，這一合作伙伴關係可能在科學上或商業上對我們來説都不成功，包括：

Celgene可能與第三方進行一項或多項交易，包括合併、合併、重組、出售大量資產、出售大量股票或其他控制權變更，這可能會轉移其管理層的注意力，並對Celgene留住和激勵關鍵人員的能力產生不利影響，這些人員對與我們的戰略合作伙伴關係下的項目的繼續發展至關重要。此外，任何此類交易的第三方可以決定重新確定Celgene的開發計劃的優先順序，以便Celgene停止努力開發我們的計劃和/或終止與我們各自的合作。2019年1月，Celgene宣佈已達成最終合併協議，根據該協議，百時美施貴寶公司(BMS)將收購Celgene，交易預計將於2019年第三季度完成。BMS收購Celgene可能會導致組織和人員的變動、業務重點的轉移或其他可能對我們與Celgene的合作產生重大不利影響的發展。不能保證BMS將同樣重視bb2121或bb21217候選產品的協作或開發和商業化。

50

我們希望依賴第三方來進行、監督和監督我們的臨牀研究，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們希望依靠CRO和臨牀研究站點來確保我們的臨牀研究正確和及時地進行。雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們將只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀研究都是按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們和我們的CRO必須遵守FDA關於進行、記錄和報告臨牀研究結果的GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀研究參與者的權利、完整性和機密性。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們未來的臨牀研究中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准任何營銷申請之前進行額外的臨牀研究。

如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀研究可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們依賴第三方生產我們的載體和候選產品，而且我們在推進我們的基因治療平臺方面與各種組織和學術機構合作，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，只要我們事先得到通知，並可能推遲發佈一段指定的時間，以確保我們的合作產生的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方共享這些權利。我們還開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或公佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在公佈時沒有專有權或其他保護權利的情況下。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，自1992年成立以來，我們每年都出現淨虧損，其中截至2018年12月31日的一年淨虧損5.556億美元。截至2018年12月31日，我們的累計赤字為15億美元。我們未來淨虧損的數額將在一定程度上取決於我們未來支出的比率和我們創造收入的能力。我們在研究和開發上投入了大量的財政資源，包括我們的臨牀和臨牀前開發活動，我們預計這些活動將在可預見的未來繼續下去。到目前為止，我們主要通過出售股權證券為我們的業務提供資金，其次是通過合作協議以及政府機構和慈善基金會的贈款。假設我們獲得了LentiGlobin在歐盟的營銷批准，我們預計在2019年下半年之前不會產生任何產品收入。即使我們獲得監管部門的批准銷售候選產品，我們未來的收入也將取決於我們候選產品獲得批准的任何市場的規模，以及我們在這些市場上獲得足夠的市場接受度、第三方付款人的報銷和我們候選產品的足夠市場份額的能力。此外，如果我們產品的付款受到基於結果的安排的影響，我們未來的現金收入和產品銷售收入將面臨風險。

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在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略協作合作伙伴成功完成產品開發並獲得將我們的候選產品商業化所需的監管、定價和報銷批准的能力。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額支出，隨着我們為任何潛在的商業發射做準備，我們預計這些支出將會增加。如果FDA、EMA或其他國內外監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與將任何獲得批准的候選產品商業化相關的成本也會很高，隨着競爭的加劇，這些成本可能會增加。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

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有時，我們需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。

我們目前正在通過臨牀開發推進LentiGlobin、Lenti-D、bb2121和bb21217候選產品，並通過臨牀前開發推進其他候選產品。開發基因治療產品是昂貴的，我們預計我們的研究和開發費用將隨着我們正在進行的活動而大幅增加，特別是當我們在臨牀研究中推進我們的候選產品時。

截至2018年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為19億美元。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們目前計劃的業務提供資金，直至2022年。然而，由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資、政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或這些方法的組合。無論如何，我們將需要額外的資金來獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金，如果市場狀況有利或如果我們有具體的戰略目標，我們可能會尋求額外的資本。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。債務的產生將導致固定支付義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或產品候選的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們的候選產品依賴於複雜的供應鏈。我們的工程化自體基因治療產品的製造和交付給我們帶來了巨大的挑戰，我們可能無法在支持商業化所需的質量、數量、地點或時間生產我們的載體和產品。

為了開發我們的候選產品、申請監管批准並將我們的產品商業化(如果獲得批准)，我們將需要開發、簽訂合同或以其他方式安排必要的製造能力。我們目前依賴第三方來生產我們啟動的任何臨牀試驗所需的載體和候選藥物產品。儘管我們打算依靠內部和第三方製造商的組合來支持我們計劃的商業化努力，但我們仍在建設內部能力的過程中，並沒有在我們打算將潛在產品商業化的所有地區獲得商業規模的製造能力。通過建立自己的內部製造設施，我們已經產生了大量支出，並預計未來將產生顯著的額外支出。此外，建造新設施本身存在許多風險，可能導致延誤和額外費用，包括需要獲得必要的設備和第三方技術(如果有的話)。此外，我們已經並將繼續僱用和培訓合格的員工來為我們的製造設施配備員工。我們可能無法及時或成功地擴大或擴大內部產能，或以商業上合理的條款與第三方製造商談判具有約束力的協議。

我們的慢病毒載體和候選藥物產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大規模和驗證初始生產以及確保產品符合要求的規格方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括產品的穩定性，質量保證測試，操作員錯誤，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。我們不能保證這些問題今後不會發生，也不能保證我們能夠及時或利用現有資金解決或解決出現的問題。此外，我們的商品成本開發還處於早期階段。生產慢病毒載體和候選藥物產品的實際成本可能比我們預期的要高，並可能對我們產品的商業可行性產生實質性的不利影響。

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候選人。如果我們或這些第三方製造商無法生產所需數量的慢病毒載體和我們的候選產品，或無法符合GMP或其他相關法規要求，並在我們計劃的時間框架和成本參數內，我們產品的開發和銷售(如果獲得批准)可能會受到實質性損害。此外，如果我們或我們的第三方製造商無法在數量、質量要求或支持我們的商業化活動所需的時間範圍內生產所需數量的病毒載體或我們的候選產品，可能會導致我們的開發計劃延遲或增加資本支出。

此外，我們供應商關係的任何重大中斷都可能損害我們的業務。我們從第三方採購關鍵材料，直接通過與供應商的協議，或間接通過與供應商有協議的製造商。用於生產我們候選產品的某些關鍵材料的供應商為數不多。這些供應商可能不會在我們需要的時候或在商業合理的條件下將這些關鍵材料出售給我們或我們的製造商。我們對製造商收購這些關鍵材料的過程或時間沒有任何控制權。此外，我們目前還沒有任何關於這些關鍵材料的商業生產的協議。

此外，由於HSCs和T細胞在從受試者那裏購買後的穩定性窗口有限，我們必須在希望將我們的產品商業化的地區建立轉導設施。目前，我們依靠美國和歐洲的第三方合同製造商為我們的臨牀研究生產我們的候選產品。由於我們的目標患者羣體的一部分將在美國和歐洲以外，我們將需要建立額外的轉導設施，以複製我們的轉導過程，以滿足這些患者羣體的需求。建立這樣的設施可能在財務上不切實際，或者受到與這些新地點相關的技術、質量或監管問題的阻礙，我們還可能遇到與我們的轉導過程相關的技術或科學問題，或者我們可能無法及時解決或無法用可用資金解決的其他發展問題。

我們的商業計劃是讓我們關鍵發射地區的分離中心作為合格的治療中心，用於收集患者的造血幹細胞並在藥物產品生產後進行輸注。為了確保符合條件的治療中心準備收集患者的造血幹細胞，並根據我們的規範和法規要求將其運送到我們的轉導設施，我們計劃對每個中心進行培訓和進行質量認證，作為項目的一部分。我們打算讓這些合格的治療中心成為我們複雜供應鏈上接觸到商業環境中患者的第一個也是最後一個點。在我們的商業啟動戰略中，我們可能無法在所有地區使用合格的治療中心，或者我們在使用合格的治療中心方面可能會遇到其他挑戰或延誤。我們可能無法管理收集患者材料並將其運送到生產現場並將候選產品運回患者的物流。物流和發貨延遲以及由我們、我們的供應商和我們無法控制的其他因素造成的問題，如天氣，可能會阻止或延誤向患者交付產品。如果我們合格的治療中心不能令人滿意地運行，我們可能遭受聲譽、運營和業務損害。我們預計，在患者材料從合格的治療中心到轉導設施，再到患者的整個製造過程中，必須保持一條複雜的身份鏈和監護鏈。未能維持身份鏈和監護鏈可能會對患者的預後、產品損失或監管行動造成不利影響。

儘管我們正在繼續擴大我們的現場團隊，但我們沒有銷售或分銷經驗，只有營銷和市場準入的早期能力，並預計將投入大量財務和管理資源來建立這些能力。如果我們無法建立銷售和分銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

儘管我們正在繼續擴大我們的現場團隊，以期待我們可能於2019年在歐洲推出的第一個商業產品，但我們沒有銷售或分銷經驗，只有早期的營銷和市場準入能力。為了成功地將我們的開發計劃可能產生的任何產品商業化，我們需要在美國、歐洲和其他地區開發這些能力，無論是我們自己還是與其他人合作。我們可能會與其他實體進行合作，以利用他們成熟的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條款達成營銷協議，如果有的話。如果我們未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們未來的產品商業化(如果有的話)，並且我們無法自行開發必要的營銷能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有強大的內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

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我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況和我們成功將候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們的競爭對手獲得了監管機構確定的構成相同藥物並與我們的候選產品具有相同適應症的產品的孤立藥物排他性，我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。

我們從事嚴重遺傳病和癌症的基因治療，這兩個領域都是競爭激烈、變化迅速的領域。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司和大學以及其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、製造能力、經驗豐富的營銷和製造組織。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效、更安全或成本更低的產品，或者比我們更早實現專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手營銷我們的候選產品。有關我們競爭的更多信息，請參閲我們年度報告中的“項目1.商業競爭”。

即使我們成功地獲得了監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，但由於不斷變化的監管環境，我們可能會面臨來自生物仿製藥的競爭。在美國，2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》為被證明與FDA批准的生物製品“高度相似”、或“生物相似”或“可互換”的生物製品創建了一條簡化的審批途徑。這一途徑可能允許競爭對手參考自批准之日起12年後已經批准的生物製品的數據。在歐洲，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套關於生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了幾種生物仿製藥的營銷授權。在歐洲，競爭對手可以參考已經獲得批准的生物製品的數據，但只有在獲得批准後10年才能進入市場。如果在這10年中的前8年，營銷授權持有者獲得批准，批准一種或多種新的治療適應症，與現有療法相比，帶來顯著的臨牀益處，則這10年期限將延長至11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物仿製藥，與我們的產品競爭。如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。假設任何相關的專有期已經到期，我們適用專利權的到期或成功挑戰也可能引發來自其他產品的競爭。

此外，儘管我們的候選產品已獲得FDA和EMA的孤兒藥物地位，但排他性是有限制的。在美國，孤兒藥物的排他期為七年，而兒科藥物的排他性為任何現有專利或排他期增加六個月。在歐洲，孤兒藥物可能能夠獲得10年的市場排他性，並在合格的兒科研究的基礎上再獲得最多兩年的市場排他性。然而，如果藥物不再滿足最初的指定標準，孤兒排他性可能會減少到六年。此外，如果上市授權持有人同意第二次孤兒藥物申請或無法供應足夠的藥物，可能會失去其孤兒排他性。當第二個申請者證明其藥物在臨牀上優於最初的孤兒藥物時，也可能失去孤兒藥物的排他性。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他性，這使得FDA或歐盟委員會不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該市場排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用適應症的排他性期限內獲得我們產品的上市批准。

最後，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多關於與我們競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

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任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

對基因治療和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的產品和過程。即使獲得了必要的批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和第三方或政府付款人是否普遍接受基因治療產品，特別是我們的候選產品，因為它們在醫學上有用、成本效益高和安全。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

即使一種潛在的產品在臨牀前和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能知道。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。例如，UniQure在將Glybera商業化方面遇到了挑戰，Glybera是歐洲第一種獲得批准的基因療法，2017年10月到期時，由於預測的患者需求和自2012年批准以來的有限使用，UniQure沒有尋求續簽Glybera在歐洲的營銷授權。我們教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。

我們打算在美國以外的地方銷售我們的產品，在美國以外的地方做生意，我們將面臨風險。

由於我們打算在美國以外銷售我們的候選產品，如果獲得批准，我們的業務將面臨與在美國以外開展業務相關的風險。因此，我們未來的業務和財務業績可能會受到多種因素的不利影響，包括：

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除了美國和海外的FDA和相關法規要求外，我們還受到廣泛的聯邦、州和外國反賄賂法規的約束，其中包括美國《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》以及美國以外其他國家的類似法律。我們已經制定並實施了一項基於我們認為是製藥行業當前最佳實踐的企業合規計劃，適用於與我們類似的公司，但我們不能保證我們、我們的員工、我們的顧問或我們的第三方承包商正在或將遵守所有關於賄賂和腐敗的聯邦、州和外國法規。此外，我們位於美國以外的合作伙伴和第三方承包商可能沒有足夠的合規計劃，或者可能不尊重他們運營所在地區的法律和指導。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。由於我們技術的新穎性和我們的候選產品在單一管理下提供治療益處的潛力，我們面臨着與我們候選產品的定價和報銷相關的額外不確定性。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要，比如我們的基因治療產品。此外，由於我們的療法代表了新的治療方法，因此對潛在收入的估計將是複雜的。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性很大，包括可能的一次性治療的基因療法。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構，CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。此外，最初的基因療法獲得上市授權所經歷的費用或報銷困難可能會為其他基因療法的報銷創造不利的環境。

在美國以外，某些國家，包括一些歐盟成員國，為藥品或藥品制定價格和補償，這是歐盟通常所説的，營銷授權持有人的參與有限。我們不能確定這樣的價格和報銷是否會為我們或我們的合作者所接受。如果這些外國司法管轄區的監管機構設定的價格或補償水平對我們或我們的合作者沒有商業吸引力，我們或我們的合作者的銷售收入以及我們藥品在這些國家的潛在盈利能力將受到負面影響。越來越多的國家正在採取行動，試圖通過將削減成本的努力集中在其國營醫療保健系統的藥品上，試圖減少鉅額預算赤字。這些國際價格控制努力對世界所有地區都產生了影響，但在歐洲聯盟中影響最大。此外，一些國家要求產品的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後可能會遇到產品報銷審批的延遲或價格法規的約束，這將推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們能夠從該特定國家/地區的產品銷售中產生的收入產生負面影響。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

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此外，由於我們的目標患者人口相對較少，如果獲得批准，我們候選產品的定價和報銷必須足以支持我們的商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們的候選產品的能力將受到不利影響。我們提出了新的支付模式，包括基於結果的、隨時間支付的安排，以幫助實現價值並分擔潛在的一次性治療的風險，例如我們的LentiGlobin候選產品。雖然我們正在與潛在的支付者進行討論，但不能保證任何支付者會採用這些支付模式。即使有了這些支付模式，支付者和公眾對我們產品的成本也可能會有很大的阻力。這些支付模式可能不足以讓付款人提供保險，如果我們無法為我們的產品獲得足夠的保險，我們產品的採用可能會受到限制。此外，如果我們產品的報銷受到基於結果的安排的影響，我們未來的現金收入和產品銷售收入將面臨風險。此外，我們的產品在輸注工程細胞治療產品之前，需要進行從患者體內收集造血幹細胞的程序，然後進行化療和清髓治療。為這些服務提供補償的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵制，並對我們營銷或銷售產品的能力產生不利影響。這些因素可能會影響我們成功地將產品商業化並創造收入的能力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂的《患者保護和平價醫療法案》或《平價醫療法案》獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，《平價醫療法案》解決了一種新的方法，即針對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物，計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的退税，增加了醫療補助藥物退税計劃下製造商欠下的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到在醫療補助管理的醫療機構註冊的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收，以及新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意從1月1日起提供50%(70%，2019年)銷售點在適用品牌藥品的協議價格上向符合條件的受益人提供折扣，作為製造商的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分保險的條件。

自2017年1月以來，特朗普政府簽署了兩項行政命令，旨在推遲實施《平價醫療法案》的某些條款，或以其他方式規避《平價醫療法案》規定的一些醫療保險要求。一項行政命令指示根據《平價醫療法案》具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施《平價醫療法案》中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。第二項行政命令終止了根據《平價醫療法案》向保險公司提供補償的費用分攤補貼。幾個州的總檢察長提起訴訟，要求阻止政府終止補貼，但他們提出的限制令請求於2017年10月25日被加利福尼亞州的一名聯邦法官駁回。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府無需向認為欠他們的第三方付款人支付超過120億美元的《平價醫療法案》風險走廊付款。這種報銷差距對第三方付款人、《平價醫療法案》市場、提供者以及潛在的我們業務的可行性的影響尚不清楚。

2018年7月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據《平價醫療法案》風險調整計劃對某些符合《平價醫療法案》資格的健康計劃和醫療保險發行商進一步收取和支付，以迴應聯邦地區法院關於CMS用來確定這一風險調整的方法的訴訟結果。此外，CMS最近發佈了一項最終規則，該規則將從2020年開始，在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予各州更大的靈活性，這可能會放鬆《平價醫療法案》(Affordable Care Act)對通過此類市場銷售的計劃所要求的基本醫療福利。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官或德克薩斯州地區法院法官裁定，個人強制令是《平價醫療法案》的一個關鍵且不可分割的特徵，因此，由於該法案作為2017年《減税和就業法案》的一部分被廢除，《平價醫療法案》的其餘條款也無效。雖然特朗普政府和CMS都表示，這項裁決不會立即生效，2018年12月30日，德克薩斯州地區法院法官發佈了一項命令，暫停判決等待上訴，但尚不清楚這一決定、隨後的上訴以及其他廢除和取代《平價醫療法案》的努力將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

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自頒佈以來，《平價醫療法案》的一些條款尚未得到充分實施，而某些條款受到了司法、國會或行政方面的挑戰。因此，《平價醫療法》某些方面的執行和廢除或取代的行動出現了拖延。美國最高法院支持這項立法的某些關鍵方面，包括對未能在一年的全部或部分時間內保持合格的醫療保險或支付罰款的某些個人實施基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制令”。然而，由於2017年12月通過的税改立法，從2019年1月1日起取消了個人強制。2018年1月22日，總裁·特朗普簽署了一項關於2018財年撥款的持續決議，推遲實施《平價醫療法案》規定的某些費用，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的凱迪拉克税，根據市場份額向某些醫療保險提供商徵收年費，以及對非豁免醫療器械徵收醫療器械消費税。2018年兩黨預算法案，或BBA等，修訂了2019年1月1日生效的《平價醫療法案》，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月，總裁·奧巴馬簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。赤字削減聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括到2025年，除非國會採取額外行動，否則向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額將平均減少2%。根據英國銀行家協會的規定，這些削減延長到2027年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》等法案進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府追回向醫療服務提供者支付的多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，特朗普政府2019年財政年度的預算提案包含了進一步的藥品價格控制措施，這些措施可能會在2019年預算過程或其他未來立法中頒佈，例如，允許聯邦醫療保險D部分計劃談判聯邦醫療保險B部分下某些藥物的價格的措施，允許一些州根據聯邦醫療補助計劃談判藥品價格，以及取消低收入患者仿製藥的成本分擔。此外，特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的《藍圖》，其中包含了增加製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價以及降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。美國衞生與公眾服務部(HHS)已經開始就其中一些措施徵求反饋意見，同時，正在根據現有權限立即實施其他措施。例如，2018年9月，CMS宣佈將允許Medicare Advantage Plans從2019年1月1日至2018年10月選擇對B部分藥物使用階梯療法, CMS提出了一項新規則，要求通過或根據聯邦醫療保險或醫療補助支付的處方藥和生物製品的直接面向消費者的電視廣告，在廣告中包括該藥品或生物製品的批發採購成本或標價。儘管其中一些措施以及其他擬議的措施需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和特朗普政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人第三方支付者支付的類似減少。

在歐洲聯盟提供醫療保健，包括建立和運營保健服務以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和營銷產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們將任何獲得營銷批准的產品商業化的能力。

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外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，如果我們不能成功識別患者並獲得顯著的市場份額，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於嚴重遺傳病和癌症的治療方面的研究和產品開發。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者的數量可能會比預期的更少或更難識別。例如，由於新生兒CALD篩查沒有被廣泛採用，而且在沒有基因篩查的情況下很難診斷CALD，因此我們可能很難找到能夠從我們的Lenti-D候選產品中受益的患者。此外，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。例如，我們最初正在尋求LentiGlobin產品候選方案的批准，用於治療TDT和非β患者⁰/β⁰基因分型。我們不能保證LentiGlobin候選產品是否或何時可以商業化應用於所有TDT基因型別的患者。

即使我們在批准的適應症範圍內為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為我們候選產品的潛在目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠無法實現盈利。例如，在癌症領域，FDA通常最初只批准對復發或難治性晚期疾病患者使用的新療法。在這種情況下，我們希望最初尋求批准我們的基於T細胞的癌症候選產品。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品(如果有的話)，我們預計將尋求早期治療系列的批准，並可能作為一線治療，但不能保證我們的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於早期系列治療，並且在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

這些因素中的任何一個都可能對我們從產品銷售中獲得收入的能力以及實現和保持盈利的能力產生負面影響，因此，我們的業務可能會受到影響。

與我們的業務運營相關的風險

如果我們進行業務合併、合作或類似的戰略交易，它們可能會擾亂我們的業務，分散管理層的注意力，稀釋股東價值或難以整合。

我們定期考慮與第三方的各種業務合併交易、合作、許可協議和戰略交易，包括可能導致我們收購第三方或被第三方收購的交易。未來任何業務合併、協作或戰略交易的完成或執行都可能涉及風險，例如：

由於這些風險，我們可能無法實現任何此類交易的預期收益。如果我們未能成功完成或整合任何收購，我們可能需要在我們產生大量費用並投入大量管理時間和資源尋求完成和整合收購後，才重新評估我們戰略的這一部分。

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未來的業務合併可能涉及收購重要的無形資產。我們可能需要記錄已確認的無形資產和商譽未來減值的減記。這些會計費用將增加報告的損失或減少未來報告的任何收益。此外，我們可以使用我們可用現金的很大一部分來支付公司或候選產品收購的收購價。受我們現有債務的限制，我們可能會產生額外的債務或發行額外的股權證券作為這些收購的代價，這可能會導致我們的股東遭受重大稀釋。

負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。

公眾的認知可能會受到基因療法(包括基因編輯技術)不安全或不道德的説法的影響，該領域的研究活動和不良事件，即使最終不是我們或我們的候選產品造成的，也可能導致政府監管增加，不利的公眾認知，潛在的監管延遲，測試或批准我們潛在的候選產品，對已批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴高管團隊的主要成員和關鍵員工，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。目前，我們的行業缺乏有技能的高管，這種情況很可能會持續下去。因此，對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外，未能在臨牀前或臨牀研究中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

隨着我們從一家主要從事發現、臨牀前研究和臨牀開發的美國公司發展成為一家在國際上開發和銷售多種藥物的公司，我們將需要擴大我們的組織，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們於2018年提交了第一份營銷授權申請，並正在為2019年潛在的商業發佈做準備，我們希望這將是跨多個地理位置的多種產品的一系列營銷批准和商業發佈中的第一個。隨着我們通過後期臨牀研究和提交營銷授權計劃來推進多種候選產品，我們正在擴大我們在美國和歐洲的業務。2017年和2018年，我們的員工數量大幅增加，截至2018年12月31日，我們擁有745名全職員工。隨着我們的發展和商業化戰略的實施，我們希望擴大我們的全職員工基礎，並在美國和歐洲聘請更多的顧問和承包商。這種預期的增長可能會給我們的行政和運營基礎設施帶來壓力。因此，我們的管理層可能需要將過多的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱、操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。

61

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨重大處罰、聲譽損害、利潤和未來收入減少。

在美國，藥品和生物製品的研究、製造、分銷、銷售和推廣除受FDA的監管外，還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括CMS、HHS的其他部門(如監察長辦公室)、美國司法部、聯邦檢察官辦公室、聯邦貿易委員會以及州和地方政府。我們的業務直接或間接通過我們的處方者、客户和購買者，遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法案和醫生支付陽光法案以及其他國家/地區的法規和類似條款。除其他事項外，這些法律適用於我們提議的銷售、營銷和教育計劃。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。

州和聯邦監管和執法機構繼續積極調查違反醫療保健法律法規的行為，美國國會繼續加強執法工具的武器庫。最近，2018年兩黨預算法案增加了對違反某些聯邦醫療保健法的刑事和民事處罰，其中包括反回扣法規。執法機構還繼續根據這些法律尋求新的責任理論。特別是，政府機構最近加強了對製藥公司支持或贊助的項目的監管審查和執法活動，包括報銷和自付支持、獨立慈善基金會的資金以及其他為患者提供福利的項目。對這些項目的幾項調查已經達成了重大的民事和刑事和解。

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的財務狀況，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

在歐盟，製藥公司、醫療保健專業人員和患者之間的互動也受到歐盟成員國嚴格的法律、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則的約束。向醫療保健專業人員提供福利或優勢以誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品在歐盟是被禁止的。此外，在歐盟層面和個別成員國，直接面向消費者的純處方藥廣告是被禁止的。此外，英國《反賄賂法》也適用於在英國註冊成立或在英國“開展業務”的任何公司，無論涉嫌的賄賂活動發生在世界何處，這可能會對我們與英國國內外醫生的互動產生影響。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國，支付給醫生的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管機構，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

歐盟成員國、瑞士和其他國家也通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。在歐盟，個人健康數據的收集和使用目前受《一般數據保護條例》(GDPR)的規定管轄。GDPR與管理個人數據處理的歐盟個別成員國的國家立法一起，對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。具體而言，這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的被視為有效的同意的信息、將個人數據轉移出歐洲經濟區、安全違規通知、在處理個人數據時使用第三方處理器、個人數據的保密性以及違反數據保護義務可能面臨的鉅額罰款。來自不同歐盟成員國的數據保護當局可能會對GDPR和各國法律做出不同的解釋，並提出額外的要求，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還授予對數據當事人和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救, 並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。遵守GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與GDPR範圍內的任何活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

62

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者，或被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

在臨牀研究中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。參與臨牀試驗的患者、消費者、醫療保健提供者、製藥公司或銷售或以其他方式接觸我們產品的其他人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們承保產品責任保險，我們相信，根據我們目前的臨牀計劃，我們的產品責任保險範圍是足夠的；但是，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

患有我們候選產品所針對的疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們在確定或發現其他候選產品的努力可能不會成功。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化基於我們的基因治療和基因編輯平臺的產品的能力。我們的研究計劃，包括我們的腫瘤學研究計劃，可能由於多種原因而無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。我們可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的其他特徵。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

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我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而不是利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。

由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的指示的機會的追求。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來候選產品研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選產品放棄寶貴的權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利，或者我們可能會在某個治療領域將內部資源分配給該候選產品，而在該領域達成合作安排會更有利。

全面的税制改革立法可能會對我們的商業和財政狀況產生不利影響。

2017年12月22日，《減税與就業法案》(TCJA)頒佈。TCJA對修訂後的1986年《國內税法》(簡稱《税法》)進行了重大改革。除其他事項外，TCJA包括美國聯邦税率的變化，對利息和結轉淨營業虧損的扣除施加顯著的額外限制，允許資本支出的支出，並實施從“全球”税制向地區税制的過渡。我們的遞延税項淨資產和負債已按新頒佈的美國公司税率重新估值，並於2017年確認了遞延税項資產和相關估值準備減少的影響。我們繼續研究這項税改立法可能對我們的業務產生的影響。這項税改的影響是不確定的，可能是不利的。

社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的臨牀開發計劃和我們的候選產品正在開發用於治療的疾病。我們打算在我們的候選產品獲得批准後，在我們的商業化努力中利用適當的社交媒體。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這一演變帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如，患者可能會使用社交媒體渠道報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，存在我們無法監督和遵守適用的不良事件報告義務的風險，或者由於我們對調查產品的言論受到限制，面對社交媒體產生的政治和市場壓力，我們可能無法捍衞我們的業務或公眾的合法利益。此外，任何社交網站上有關我們的敏感信息或負面或不準確的帖子或評論可能被不當披露，或者我們的任何員工在社交網站上發佈的帖子可能被視為不適當的促銷。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。

我們的計算機系統或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們候選產品的開發計劃發生重大中斷，並對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們的計算機系統以及我們當前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的計算機系統可能會出現故障，並容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。我們的信息技術系統以及我們的合作者、服務提供商、承包商和顧問的系統的規模和複雜性，以及這些系統上存儲的大量信息，使這些系統容易受到服務中斷、安全漏洞或其他故障的影響，這些故障是由於我們的員工或第三方業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊造成的。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由具有廣泛動機和專長的日益複雜和有組織的團體和個人實施的。除了提取敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性，威脅信息的機密性、完整性和可用性。移動設備的普遍使用也增加了數據安全事件的風險。如果我們遇到重大系統故障、事故或安全漏洞，導致我們的運營或第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的運營中斷，可能會導致重大的聲譽、財務、法律、監管、商業或運營損害。例如, 我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。我們還依賴第三方服務提供商進行財務報告的內部控制，此類服務提供商可能會遇到重大系統故障或無法履行其他方面的義務，這可能會影響我們編制準確和及時的財務報表的能力，從而損害我們的經營業績、我們的業務運營能力和我們投資者對我們的看法。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與重大故障、安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞相關的索賠。

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我們或任何第三方合作伙伴、服務提供商、承包商或顧問未能或被認為未能遵守我們對第三方的隱私、保密、數據安全或類似義務，或任何數據安全事件或其他安全漏洞，導致未經授權訪問、發佈或傳輸敏感信息，包括個人身份信息，可能會導致政府調查、執法行動、監管罰款、訴訟或針對我們的公開聲明，可能導致第三方失去對我們的信任，或可能導致第三方聲稱我們違反了我們的隱私、保密、數據安全或類似義務，其中任何一項都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或經營結果。此外，數據安全事件和其他安全漏洞可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致更大的危害。雖然我們已經實施了旨在保護我們的信息技術系統和基礎設施的數據安全措施，但不能保證這些措施將成功地防止服務中斷或數據安全事件。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能獲得或保護與我們的候選產品相關的知識產權，我們可能就無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品相關的知識產權。生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們持有或授權的與我們的計劃或候選產品有關的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，它可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。最近已經提交了幾項涵蓋我們候選產品的專利申請。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可強制執行或將受到第三方的威脅。任何對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與候選產品有關的專利申請的公司。此外，如果第三方提交了此類專利申請，第三方可以在美國啟動干涉程序，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。然而，專利的有效期和它所提供的保護可能有多種延期。, 是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

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儘管我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。

此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內外，有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、異議、單方面複審、授權後審查，以及向美國專利商標局和相應的外國專利局提起的各方間審查程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們可能無法成功地通過收購和許可獲得或保持對我們開發流程中的基因治療產品組件和過程的必要權利。

目前，我們擁有知識產權，通過來自第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的候選產品。由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

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例如，我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論知識產權的這種第一次談判權如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議的締約方，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將要求我們承擔各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。

我們可能需要從第三方獲得許可來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能提供任何可能對我們當前候選產品或未來產品強制執行的第三方專利不存在的保證，從而導致禁止我們的銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償。

在許多情況下，我們許可的技術的專利訴訟完全由許可人控制。如果我們的許可人未能從他們那裏獲得並維護我們許可的專有知識產權的專利或其他保護，我們可能會失去我們對知識產權的權利或與這些權利相關的排他性，我們的競爭對手可能會使用這些知識產權來營銷競爭產品。在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，並因我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效、不可強制執行和/或沒有受到侵犯，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

由第三方引起或由我們提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

我們僱用的人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們過去曾遇到過所有權糾紛，未來我們也可能不得不這樣做，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生的所有權糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或申請有關的各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利辦公室和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利辦公室和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。

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涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。有效性質疑的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括符合專利資格的主題、缺乏新穎性、明顯或不能實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、贈款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此獲得和實施生物技術專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

69

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格可能波動很大，您可能無法以購買時的價格或高於購買時的價格轉售您的股票。

在股票市場交易的公司，尤其是納斯達克全球精選市場，都經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣闊的市場以及生物技術和製藥行業的因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們普通股的市場價格可能會波動。我們的股價可能會因各種因素而大幅波動，包括以下因素：

70

我們的員工，包括我們的高管，根據預先安排的股票交易計劃，實際或潛在出售我們的普通股可能會導致我們的股價下跌或因各種原因阻止其上漲，其他投資者可能會對這些人的實際或潛在銷售持負面看法。

根據修訂後的1934年《證券交易法》第10b5-1條規定的指導方針和我們關於股票交易的政策，我們的許多員工，包括高管和董事會成員，已經並可能繼續採用股票交易計劃，根據這些計劃，他們已安排在未來不時出售我們普通股的股票。一般來説，我們的高管和董事根據這樣的計劃進行的銷售需要公開提交文件。這些人實際或潛在出售我們的普通股可能會導致我們的普通股價格下跌或因各種原因而阻止其上漲。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

根據我們2013年的股票期權和激勵計劃，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。根據2013年計劃，未來可供授予的股票數量每年自動增加，最高可達上一歷年12月31日我們已發行股本的4%，這取決於我們的董事會或薪酬委員會在任何給定年份採取行動減少增加的規模的能力。目前，我們計劃每年根據2013年計劃登記增加的可供發行的股票數量。如果我們的董事會或薪酬委員會每年選擇增加未來可供授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股票價格下跌。我們還有一項員工購股計劃，根據該計劃購買的任何普通股也將導致稀釋。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據修訂後的《1986年國税法》第382條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常被定義為在三年內其股權所有權發生了超過50%的變化(按價值計算)，那麼該公司使用變更前淨營業虧損結轉或NOL以及其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能是有限的。自我們成立以來，我們已經完成了幾筆融資，我們相信這些融資已經導致了IRC第382條所定義的控制權的變化。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化。因此，如果我們賺取應税淨收入，我們使用變動前淨營業虧損結轉來抵消美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。TCJA還將企業所得税税率從之前的35%降至21%。這可能會導致我們的NOL和其他可供我們使用的遞延税項資產的經濟效益減少。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

71

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和附例包括以下條款：

這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

項目2.財產

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。我們目前的租賃設施包括大約253,108平方英尺的辦公和實驗室空間，位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街60號。租賃從2016年10月1日開始，將持續到2027年3月31日。我們可以選擇將賓尼街60號的租約連續兩次延長五年。我們還在華盛頓州西雅圖租賃了約7800平方英尺的辦公和實驗室空間。我們於2018年7月在華盛頓州西雅圖簽訂了36,000平方英尺的辦公和實驗室空間的新租賃協議，預計2019年年中入住。新租約將於2019年1月租約開始日期後持續約8年。2017年11月，我們購買了位於北卡羅來納州達勒姆的125,000平方英尺的製造設施，以提供慢病毒載體的製造能力，以支持我們當前和計劃的基因和細胞療法。我們還在我們歐洲總部所在地瑞士祖格租賃了辦公空間，並於2018年9月簽訂了一份新的租賃協議，租賃了1136平方米的辦公空間。新的Zug租約將持續60個月，並可選擇續簽連續兩個60個月的期限。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要。

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項目3.法律訴訟

在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排、就業和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、法律程序和訴訟威脅。雖然這些訴訟和索賠的結果無法確切預測，但截至2018年12月31日，我們沒有參與任何可能或最近已經對我們的財務狀況或盈利能力產生重大影響的法律或仲裁程序。我們認為，沒有任何政府程序懸而未決，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。我們不參與任何重大訴訟，而在該訴訟中，董事、吾等高級管理人員或聯營公司的任何一方對吾等或吾等的附屬公司不利，或擁有不利吾等或吾等附屬公司的重大利益。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

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第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

我們的普通股已在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“BLUE”。2019年2月15日，我們普通股在納斯達克全球精選市場上的最新銷售價格為每股137.03美元。

股票表現圖表

下圖比較了2013年6月19日(我們首次公開募股的日期)至2018年12月31日期間我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報。此圖表假設2013年6月19日在我們的普通股納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數中的投資為100美元，並假設股息(如果有的話)的再投資。圖表假設我們在2013年6月19日的收盤價為每股26.91美元，這是我們普通股的初始價值，而不是每股17.00美元的首次公開募股價格。

下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告，下圖中顯示的股價表現不一定表明，也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。

持有者

截至2019年2月15日，我們的普通股約有8名登記持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

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分紅

自成立以來，我們從未就普通股支付過任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息在此併入，以10-K表格形式的本年度報告第三部分第12項為參考。

項目6.選定的財務數據

閲讀以下選定的綜合財務數據時，應結合《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析》、綜合財務報表和相關附註，以及本10-K年度報告中包含的其他財務信息。

我們從經審計的合併財務報表中獲得截至2018年12月31日、2017年和2016年以及截至2018年12月31日和2017年12月31日的綜合財務數據，這些數據包括在本年度報告Form 10-K的其他部分。我們將截至2015年12月31日和2014年12月31日的年度綜合財務數據以及截至2016年12月31日、2015年和2014年12月31日的綜合財務數據來自本年度報告Form 10-K中未包括的經審計的綜合財務報表。歷史結果並不一定預示着未來時期的預期結果。

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下資料應與本年度報告中所載的合併財務報表及其相關附註一併閲讀。

除了歷史信息外，本報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，這些風險和不確定性可能會使我們的實際結果與前瞻性陳述中討論的計劃和結果大不相同。我們鼓勵你審查題為項目1A的各節中討論的風險和不確定因素。“風險因素”和“前瞻性陳述”包含在本年度報告10-K表格的開頭。風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性陳述中的預測或歷史結果和趨勢中隱含的結果大不相同。

我們提醒讀者，不要過度依賴我們所作的任何前瞻性陳述，這些陳述只反映了它們發表之日的情況。除非法律和美國證券交易委員會規則特別要求，否則我們不承擔任何義務，公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明所基於的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性聲明中所闡述的內容有所不同的可能性。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於為嚴重的遺傳病和癌症開發潛在的變革性基因療法。憑藉我們基於慢病毒的基因治療和基因編輯能力，我們構建了一個在各種適應症中具有廣泛治療潛力的集成產品平臺。我們認為，對嚴重遺傳病的基因治療有可能通過糾正導致他們疾病的潛在基因缺陷來改變這些患者的治療方式，而不是提供只針對他們症狀的治療。我們針對嚴重遺傳性疾病的臨牀項目包括我們的LentiGlobin^®作為治療輸血依賴型β-地中海貧血和嚴重鐮狀細胞病的候選產品，以及我們的Lenti-D^™作為治療腦腎上腺腦白質營養不良或CALD的候選產品，CALD是一種罕見的遺傳性神經疾病。我們的腫瘤學項目建立在我們在慢病毒基因傳遞和T細胞工程方面的領先地位，專注於開發基於T細胞的新型免疫療法，包括嵌合抗原受體(CAR)和T細胞受體(TCR)T細胞療法。我們的腫瘤學候選產品bb2121和bb21217是治療多發性骨髓瘤的CAR T細胞候選產品。

2018年10月，我們宣佈，歐洲藥品管理局已接受我們的LentiGlobin候選產品的營銷授權申請，以供審查，該候選產品用於治療患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。如果我們獲得有條件的批准，我們預計將於2019年在歐洲推出LentiGlobin，並開始產生產品收入。我們計劃於2019年在美國提交生物製品許可證申請，將LentiGlobin用於治療患有TDT和非β的成人和青少年患者⁰/β⁰基因分型。我們還與美國食品和藥物管理局(FDA)和EMA就我們提出的LentiGlobin在SCD的開發計劃進行了討論，可能會在2022年首次提交監管部門批准。

如果我們的Lenti-D候選產品顯示出足夠令人信服的治療效果，並等待與監管機構的進一步討論，我們的StarBeam研究結果可能會成為分別在美國和歐盟提交生物製品許可證申請(BLA)和營銷授權申請(MAA)的基礎。我們預計2019年可能會首次提交監管部門批准我們的Lenti-D產品候選產品，用於治療CALD患者。

在與Celgene公司或Celgene的合作下，我們正在開發我們的bb2121和bb21217候選產品，用於治療多發性骨髓瘤，這是一種在骨髓中發展的血液惡性腫瘤，如果不治療就會致命。我們正在與Celgene在美國共同開發和共同推廣bb2121候選產品，我們已經獨家授權Celgene在美國以外的地方開發和商業化bb2121候選產品。我們和Celgene預計bb2121候選產品將在2020年首次獲得批准，用於治療復發和難治性多發性骨髓瘤。我們已經向Celgene獨家授權bb21217候選產品的開發和商業化權利，我們可以選擇在美國境內共同開發和共同推廣bb21217。

截至2018年12月31日，我們擁有約19億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們目前計劃的業務提供資金，直至2022年。

自1992年成立以來，我們已將幾乎所有資源投入到與我們的候選產品相關的開發工作中，包括按照良好製造規範或GMP生產候選產品的活動、對候選產品進行臨牀研究、為這些運營提供一般和行政支持以及保護我們的知識產權。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過在公開發行中出售普通股、私募優先股和認股權證以及通過合作來為我們的業務提供資金。

77

我們從來沒有盈利過，自成立以來每年都出現淨虧損。截至2018年12月31日的財年，我們的淨虧損為5.556億美元，截至2018年12月31日的累計赤字為15億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，由於我們正在進行和計劃的活動，我們的費用將大幅增加，因為我們：

假設我們獲得了LentiGlobin的營銷批准，我們預計在2019年下半年之前不會產生任何產品收入。雖然我們正在建設我們的內部慢病毒載體制造能力，但目前我們的所有制造活動都外包給第三方。此外，我們目前利用第三方合同研究組織(CRO)來開展我們的臨牀開發活動。當我們尋求獲得監管機構對我們的任何候選產品的批准時，我們預計在為產品銷售、營銷、製造和分銷做準備時會產生鉅額的商業化費用。因此，我們將尋求通過公共或私人股本或債務融資、戰略合作或其他來源為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成其他安排，將對我們的財務狀況和我們開發產品的能力產生負面影響。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從銷售我們的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們還沒有從銷售產品中獲得任何收入。我們的收入來自合作安排、對外許可安排、研究費用和贈款收入。自2018年1月1日起，我們採用了修訂的追溯過渡法，採用了會計準則編碼(“ASC”)，主題606，與客户的合同收入(“主題606”)。

到目前為止，我們的合作收入主要來自我們與Celgene Corporation(“Celgene”)的合作安排，該安排最初於2013年3月簽訂，隨後於2015年6月修訂，如附註10“合作安排”中進一步描述的那樣。有關bb2121的安排條款包含多項承諾商品或服務，包括：(I)研發服務，(Ii)bb2121的許可證，及(Iii)製造載體及相關有效載荷，以便根據許可證併入bb2121。截至2017年9月，Celgene的合作還包括與bb21217有關的以下承諾商品或服務：(I)研發服務，(Ii)bb21217的許可證，以及(Iii)製造載體和相關有效載荷，以便根據許可證併入bb21217。2018年3月，我們與Celgene達成協議，共同開發和共同推廣bb2121，雙方將平等分享美國的成本和利潤。

2018年8月，我們與Regeneron PharmPharmticals，Inc.(“Regeneron”)達成合作安排。我們於2018年第四季度開始根據這一安排確認協作收入。

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不可退還的許可費在許可證交付時確認為收入，前提是協議中沒有未履行的履行義務。許可收入歷來來自我們與諾華製藥股份公司(Novartis Pharma AG，簡稱諾華)和葛蘭素史克知識產權開發有限公司(GSK，簡稱GSK)的許可外協議。與GSK的許可協議由GSK轉讓給Orchard Treateutics Limited或Orchard，自2018年4月11日起生效。根據我們的外部許可協議，我們還可能確認來自潛在的未來里程碑付款和特許權使用費的收入。

有關進一步討論我們的會計政策的進一步資料，請參閲綜合財務報表附註2“主要會計政策摘要及列報基礎”。

研發費用

研發費用主要包括為開發我們的候選產品而產生的成本，其中包括：

研究和開發成本在發生時計入費用。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商和我們的臨牀站點提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。我們候選產品的臨牀研究和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，其中任何因素都可能意味着與我們候選產品開發相關的成本和時間的重大變化，包括：

我們計劃在可預見的未來增加我們的研發費用，因為我們將繼續推進Lenti-D、LentiGlobin、bb2121和bb21217候選產品的開發，開展腫瘤學研究和開發活動，包括與Celgene和Regeneron的戰略合作，並利用我們的基因編輯技術平臺繼續研發候選產品。我們的研發費用包括與以下活動相關的費用：

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從成立到2018年12月31日，我們已經產生了12億美元的研發費用。我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如與我們的臨牀研究相關的向研究人員、顧問、中心實驗室和CRO支付的費用，許可費和里程碑費用，以及與獲取和製造臨牀研究材料相關的成本。我們分配與特定計劃直接相關的工資和福利成本。我們不分配與人員相關的可自由支配獎金或基於股票的薪酬成本、與我們的一般發現平臺改進相關的成本、折舊或其他間接成本，這些成本部署在多個正在開發的項目中，因此，這些成本在下表中單獨歸類為其他研發費用：

截至2017年6月30日，與我們的bb21217計劃相關的成本包括在上面顯示的表格中的臨牀前計劃中。與我們的bb21217計劃相關的成本從2017年第三季度開始在上表中單獨列出，因為我們在2017年第三季度啟動了對bb21217的第一次臨牀研究。

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一般和行政費用

一般和行政費用主要包括員工的工資和相關費用，包括員工在執行、運營、財務、法律、業務發展、商業、信息技術和人力資源職能方面的股票薪酬和差旅費用。其他一般和行政費用包括與設施有關的費用、會計、税務、法律和諮詢服務的專業費用、董事費用以及與獲得和維護專利有關的費用。

我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持我們在全球範圍內的持續研發和候選產品的潛在商業化，未來我們的一般和管理費用將會增加。此外，我們預計，由於我們為商業運營做準備，尤其是與我們候選產品的銷售和營銷有關的準備工作，工資和相關費用將會增加。

許可成本和特許權使用費收入

許可成本和特許權使用費收入是指由於我們與諾華和Orchard的非許可協議確認的收入而欠第三方許可人的金額相關的費用。

我們預計，我們的許可成本和特許權使用費收入在未來將增加，具體取決於諾華或Orchard實現監管里程碑。此外，我們預計未來我們的許可成本和特許權使用費收入將增加，因為我們預計將繼續確認與諾華公司商業銷售Kymriah相關的特許權使用費收入。

或有對價的公允價值變動

2014年6月30日，我們收購了Precision Genome Engineering，Inc.或Pregenen。該協議規定，在與Pregenen技術相關的某些臨牀前、臨牀和商業里程碑實現後，我們將在未來支付高達1.35億美元的或有現金。

截至2018年12月31日，未來或有現金支付1.2億美元，其中2010萬美元與臨牀里程碑有關，9990萬美元與商業里程碑有關。我們估計，截至2018年12月31日，未來或有現金支付的公允價值為520萬美元，所有這些在我們的合併資產負債表中都被歸類為非流動負債。

利息收入(費用)，淨額

利息收入(支出)，淨額主要包括投資賺取的利息收入和為我們位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街60號的總部承擔融資義務的利息支出。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)，淨額主要包括股權證券的未實現收益、處置固定資產的損益、債務證券的已實現損益以及外幣交易的損益。

關鍵會計政策和重大判斷和估計

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。這些財務報表的編制要求我們做出影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用金額以及或有資產和負債披露的估計和判斷。我們持續評估我們的估計和判斷，包括預期的業務和運營變化、與制定估計時使用的假設相關的敏感性和波動性，以及歷史趨勢是否有望代表未來趨勢。我們根據過往經驗、已知趨勢及事件及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在作出估計和判斷時，管理層採用關鍵的會計政策。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他部分的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

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收入確認

收入確認

自2018年1月1日起，我們採用了修訂的追溯過渡法，採用了會計準則編碼(“ASC”)，主題606，與客户的合同收入(“主題606”)。在這種方法下，我們確認了採用的累積效應是對本期綜合資產負債表中累計赤字的期初餘額的調整。我們沒有修訂前幾個時期的合併財務報表。本標準適用於與客户簽訂的所有合同，屬於其他標準範圍的合同除外，例如協作安排和租賃。

根據專題606，實體在其客户獲得對承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體預期從這些貨物或服務的交換中獲得的對價。為了確定實體確定在主題606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(I)識別與客户的合同；(Ii)識別合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有的話)；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當實體履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。只有當實體可能會收取它有權獲得的對價，以換取它轉讓給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。

一旦合同被確定在主題606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，並確定那些是履行義務。包括可由客户酌情行使的額外商品或服務的權利的安排通常被認為是備選辦法。我們評估這些選項是否為客户提供了實質性的權利，如果是，則將其視為績效義務。重大權利的確認需要與確定基礎許可相對於期權行使價格的價值有關的判斷，包括關於技術可行性和開發受期權制約的候選者的可能性的假設。為會計目的，物質權利的行使被視為合同修改。

我們評估每一項承諾的貨物或服務是否不同，以確定合同中的履約義務。這種評估涉及主觀確定，要求管理層對個別承諾的貨物或服務以及這些貨物或服務是否可與合同關係的其他方面分開作出判斷。承諾的貨物和服務被認為是不同的，條件是：(1)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源一起從貨物或服務中受益(即，貨物或服務能夠是不同的)；(2)實體將貨物或服務轉讓給客户的承諾與合同中的其他承諾是可以分開識別的(即，轉讓貨物或服務的承諾在合同範圍內是不同的)。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，我們會考慮協作合作伙伴的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場中的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時，我們也會考慮合同的預期利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，則要求實體將該商品或服務與其他承諾的商品或服務合併，直到它識別出一包不同的商品或服務。

然後，交易價格被確定，並按其相對SSP基準的獨立銷售價格(“SSP”)分配給已確認的履約義務。SSP是在合同開始時確定的，不會更新以反映合同開始到履行義務得到履行之間的變化。確定履約義務的SSP需要作出重大判斷。在制定履約義務的SSP時，我們會考慮適用的市場條件和相關的特定實體因素，包括與客户談判協議時考慮的因素和估計成本。我們通過評估用於確定SSP的關鍵假設的變化是否會對多個履約義務之間的安排對價的分配產生重大影響來驗證SSP的履約義務。

如果合同中承諾的對價包括可變金額，我們估計我們有權獲得的對價金額，以換取將承諾的商品或服務轉移給客户。我們通過使用期望值方法或最可能數量法來確定變量對價金額。我們將不受限制的估計可變對價金額計入交易價格。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。於其後各報告期結束時，吾等會重新評估交易價格所包含的估計變動對價及任何相關限制，並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕的方式記錄的。

如果安排包括開發和監管里程碑付款，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，通常在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。

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對於知識產權許可安排，包括基於銷售的使用費，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與使用費相關的主要項目，我們在(I)發生相關銷售時，或(Ii)當已分配使用費的履約義務得到履行時，確認使用費收入和基於銷售的里程碑。

在確定交易價格時，如果支付時間為我們提供了顯著的融資收益，我們將調整對貨幣時間價值的影響的考慮。我們不會評估一份合同是否有重要的融資部分，如果合同開始時的預期是，從持牌人付款到將承諾的貨物或服務轉讓給持牌人之間的時間將是一年或更短的時間。我們評估了我們的每一項創收安排，以確定是否存在重要的融資部分，並得出結論，我們的任何安排中都不存在重要的融資部分。

然後，我們確認分配給相應履行義務的交易價格的金額，當(或作為)每一履行義務在某個時間點或一段時間內得到履行時，如果隨着時間的推移確認是基於使用一種產出或投入方法。

協作收入

迄今為止，合作收入主要來自我們與Celgene的合作安排，該安排最初於2013年3月簽訂，隨後於2015年6月修訂，如附註10“合作安排”進一步説明。2018年8月，我們與Regeneron達成合作安排，並於2018年第四季度開始確認該安排下的協作收入。

我們分析我們的合作安排，以評估它們是否在ASC 808，合作安排(“ASC 808”)的範圍內，以確定此類安排是否涉及雙方進行的聯合經營活動，這些各方都是活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，具體取決於此類活動的商業成功。這項評估是在安排的整個生命週期內根據安排各方責任的變化進行的。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素被認為在ASC 808的範圍內，以及哪些元素更能反映供應商-客户關係並因此在主題606的範圍內。對於根據ASC 808説明的協作安排的元素，通常通過類比主題606來一致地確定和應用適當的識別方法。欠協作夥伴的金額被確認為協作收入的抵銷，因為這些金額是由協作合作伙伴產生的。如果在每個季度期間欠協作合作伙伴的金額超過我們的協作收入，則將此類金額歸類為研發費用。對於根據主題606説明的安排的那些要素，我們應用上述五步模型。

主題606採用的影響

由於採用了主題606，我們在2018年第一季度對累計赤字的期初餘額進行了2,940萬美元的調整，這主要是由於計入了2013年3月收到的與Celgene在ASC 605-25項下的合作安排與主題606項下的前期考慮。關於每個財務報表行項目受累計調整影響的金額摘要，請參閲下文：

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與通過前有效的指導意見相比，本報告所述期間各財務報表項目受專題606影響的數額如下。

融資租賃義務

自二零一五年起至二零一七年竣工為止，我們將位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街60號的公司總部大樓所產生的若干估計建築成本由業主向吾等呈報，作為資產及相應的建築融資租賃債務於我們的綜合資產負債表中記錄，因為出於會計目的，吾等被視為該大樓在建設期內的業主。在施工期間，我們定期與業主及其施工經理會面，審查這些估計數，並在記錄這些金額之前觀察施工進度。2017年第一季度大樓建成後，我們對租約進行了評估，確定其不符合“售後租回”的處理標準。因此，我們將在40年內對大樓進行折舊，並在我們的綜合經營報表中產生利息支出，以及與我們綜合資產負債表中記錄的融資租賃義務相關的全面虧損。我們發生的任何已由房東償還的費用或房東有資格償還的任何費用都記錄為資產和融資租賃義務。我們直接產生的任何不符合房東報銷資格的增量成本也將資本化。我們於2017年3月27日開始入駐公司總部大樓。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

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我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的多個CRO簽訂的合同，對我們收到的服務和花費的努力進行估計，從而產生與臨牀研究相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。根據其中一些合同支付的費用取決於受試者的成功註冊和臨牀研究里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間內的工作支出水平，並進行相應調整。

基於股票的薪酬

我們向員工和非員工發放基於股票的獎勵，通常是以股票期權和限制性股票單位的形式。我們根據FASB ASC主題718-薪酬-股票薪酬或ASC 718對基於股票的獎勵進行會計處理。ASC 718要求向員工支付的所有基於股票的付款，包括授予員工股票期權和修改現有股票期權，都必須在綜合經營報表中確認，並根據其公允價值確認全面虧損。在採用會計準則更新(“ASU”)第2018-07號，薪酬-股票薪酬(主題718)：改進非員工股份支付會計(“ASU 2018-07”)之前，非員工獎勵的計量日期通常是服務完成的日期，導致財務報告期在獎勵公允價值變化的歸屬期間對基於股票的薪酬進行調整。在採用ASU 2018-07年度後，非僱員獎勵的衡量日期為授予之日，獎勵的公允價值沒有變化。非僱員的股票薪酬成本按直線原則確認為授權期內的支出。

我們的基於股票的獎勵受到服務或基於業績的歸屬條件的限制。與給予僱員、非僱員及董事的獎勵有關的薪酬開支，以服務為基礎的歸屬條件，以授予日期的公允價值為基礎，按授予日期的相關服務期間(通常為歸屬期限)按直線基礎確認。與按表現歸屬條件給予僱員及非僱員的獎勵有關的補償開支，按授予日期按必要服務期間的公允價值確認，並採用加速歸屬法，以有可能達到表現條件為限。我們估計滿足某些績效標準的概率，並在基於績效的歸屬條件很可能達到之前不確認補償費用。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計基於股票的員工、非員工和董事獎勵的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括(I)股票的預期波動性、(Ii)預期獎勵期限、(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。由於缺乏公司特定的歷史和隱含波動率數據，我們基於一組具有代表性的上市公司的估計和預期波動率來估計預期波動率。對於這些分析，我們選擇具有與我們相似的特徵的公司，包括企業價值、風險概況、在行業中的地位，以及歷史股價信息足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命。我們使用選定公司股票在計算的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算曆史波動性數據。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於我們自己股價波動的歷史信息可用。我們使用“簡化”方法估計員工股票期權的預期壽命，即預期壽命等於期權的歸屬期限和原始合同期限的平均值。期權預期期限內的無風險利率是根據期權授予期間有效的美國國債收益率曲線計算的。

最近的會計聲明

有關適用於本公司業務的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告的Form 10-K中第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表附註2。

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經營成果

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度比較：

收入。截至2018年12月31日的年度總收入為5460萬美元，而截至2017年12月31日的年度總收入為3540萬美元。1,920萬美元的增長主要是由於我們與Celgene的協議下確認的與bb2121許可證和製造服務相關的協作收入，其中1390萬美元是由於在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度內，我們與Celgene的協議中分別應用了主題606和ASC 605而產生的差異，但被許可證和特許權使用費收入的減少所抵消。

研究和開發費用。截至2018年12月31日的年度，研發支出為4.486億美元，而截至2017年12月31日的年度，研發支出為2.73億美元。增加1.755億美元，主要原因如下：

一般和行政費用。截至2018年12月31日的一年，一般和行政費用為1.741億美元，而截至2017年12月31日的一年為9360萬美元。增加8060萬美元，主要原因如下：

與設施有關的費用減少了170萬美元，抵消了這些增加。

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許可成本和版税收入。截至2018年12月31日的年度，許可成本和特許權使用費收入為90萬美元，而截至2017年12月31日的年度為150萬美元。這一下降是由於同期許可和特許權使用費收入減少所致。

或有對價的公允價值變動。或有對價的公允價值變化是由與估計里程碑實現日期或實現概率相關的假設變化驅動的。

利息收入(費用)，淨額。利息收入(支出)淨額的變化主要是由於對有價證券的投資增加而帶來的投資利息收入增加，但被60賓尼融資債務的利息支出部分抵消。

其他收入(費用)，淨額。截至2018年12月31日的年度，其他收入淨額為200萬美元，而截至2017年12月31日的年度，其他支出淨額為130萬美元。這一變化主要與股本證券確認的未實現收益以及外幣匯率波動有關。

截至2017年12月31日和2016年12月31日的年度比較：

收入。截至2017年12月31日的年度總收入為3540萬美元，而截至2016年12月31日的年度總收入為620萬美元。2,930萬美元的增長主要歸因於2017年第一季度開始的與bb2121許可證和製造服務相關的協作確認收入，以及我們與諾華和葛蘭素史克的外部許可協議確認的收入。

研究和開發費用。截至2017年12月31日的年度，研發支出為2.73億美元，而截至2016年12月31日的年度，研發支出為2.048億美元。增加6830萬美元，主要原因如下：

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一般和行政費用。截至2017年12月31日的年度，一般及行政開支為9,360萬美元，而截至2016年12月31日的年度為6,510萬美元。增加約2,840萬美元的主要原因是員工薪酬和福利增加了1,490萬美元，其中包括基於股票的薪酬支出增加了660萬美元，其他與員工人數相關的成本增加了230萬美元，主要歸因於市場研究成本的商業相關成本增加了860萬美元，與設施相關的成本增加了210萬美元。

許可成本和版税收入。截至2017年12月31日的年度，許可成本和特許權使用費收入為150萬美元。與上一時期相比有所增長是由於同期許可和特許權使用費收入增加。

或有對價的公允價值變動。或有對價的公允價值變化是由與估計里程碑實現日期或實現概率相關的假設變化驅動的。

利息(費用)收入，淨額。利息(費用)收入淨額的增加主要與60賓尼融資債務的利息支出有關，投資利息收入部分抵消了這一增長。

其他費用，淨額。其他費用，截至2017年12月31日的年度淨額為130萬美元，而截至2016年12月31日的年度淨額為10萬美元。增加的主要原因是處置資產的虧損。

流動性與資本資源

截至2018年12月31日，我們擁有約19億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計現金、現金等價物和有價證券將為2022年之前的計劃運營提供資金。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，主要是為了流動性和保本。截至2018年12月31日，我們的資金主要以美國國債、美國政府機構證券、股票證券、存單和貨幣市場賬户的形式持有。

自1992年4月成立以來，我們因運營而蒙受了虧損和累計負現金流，截至2018年12月31日，我們累計虧損15億美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續蒙受損失。我們預計我們的研發以及一般和行政費用將繼續增加，因此，我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，我們可以通過公共或私人股本或債務融資、戰略合作或其他來源籌集資金。

我們的運營資金主要來自以下概述的公開發行普通股的銷售、優先股以及Celgene和Regeneron的合作。最近的股權融資來源包括：

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流動資金來源

現金流

下表彙總了我們的現金流活動：