COG0104 - Phase 1 (SNAP) Trial

我們的COG0104SNAP研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期臨牀試驗，招募了3名輕中度AD患者，以衡量CT1812對Aβ寡聚體置換的影響。患者被隨機分為2：1接受單劑量CT1812或安慰劑治療。參與試驗的患者在腰椎腦脊液間隙放置了留置導管。腦脊液樣本在28小時內每小時採集一次。在口服單一劑量的CT1812或安慰劑560毫克之前，採集了5個腦脊液樣本，並收集了24個樣本。對試驗參與者的腦脊液樣本進行分析，以測量試驗期間Aβ寡聚體的濃度。

這項試驗的結果顯示，在接受CT1812治療後的24小時內，腦脊液中Aβ寡聚體水平增加，但服用安慰劑的患者沒有增加。這些發現是用兩種獨立的方法觀察的，微量免疫電極法和蛋白質印跡法。CT1812的這種作用是Aβ寡聚體所特有的，因為沒有觀察到Aβ1-40或1-42單體與CT1812相關的增加。

我們認為這些結果為AD患者CT1812靶點參與的原理提供了早期證據。此外，我們認為它們證實了我們先前在臨牀前研究中展示的作用機制，提供了我們的臨牀前研究適用於AD患者的第一個證據。

 

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第一個人類靶向參與的證據，這反映了臨牀前的發現；以及
我們相信這加強了我們的作用機制適用於AD患者

COG0102 - Phase 1 Trial

我們的COG0102研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期臨牀試驗，涉及19名輕中度AD患者。參與者被給予三種劑量的CT1812中的一種，即90毫克、280毫克或560毫克，每天一次，持續28天。試驗的主要終點是安全性，次要目標是建立CT1812的藥代動力學或PK曲線。此外，還包括測定腦脊液中CT1812的含量，以及腦脊液和血漿中蛋白質表達的變化。

為了評估CT1812對AD所致突觸損傷的影響，我們使用經過臨牀驗證的標準化分析方法測量了這些患者腦脊液樣本中突觸蛋白、神經顆粒素和突觸素-1的濃度。我們對腦脊液中AD蛋白生物標誌物的評估顯示，與服用安慰劑的患者相比，接受CT1812治療28天的患者的神經顆粒素水平顯著降低(協方差分析，p=0.05)。神經顆粒素是一種突觸損傷標誌物，它在AD患者的腦脊液中增加，反映其在大腦中的減少。腦脊液中突觸損傷標誌物的降低與我們在臨牀前研究中觀察到的CT1812的作用機制是一致的，並證明瞭該藥物減緩Aβ寡聚體誘導的突觸丟失的潛力。

另一個在AD患者腦脊液中升高的突觸損傷生物標誌物是SYNAPTOAGMIN-1。接受CT1812治療的患者在基線和研究結束時的腦脊液突觸素-1水平相似，

 

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而在安慰劑組中，其水平在同一時期顯示出明顯的上升。CT1812對突觸素-1水平的影響的分析如下圖所示。與我們的信念一致的是，靶向S2R具有防止Aβ寡聚體毒性的潛力，我們觀察到腦脊液中神經顆粒素和突觸素的減少，這是突觸損傷的指標，提示CT1812可能具有保護AD患者突觸的能力。

CT1812治療與較低水平的神經顆粒素和
SYNAPTOAGMIN-1與安慰劑比較

在COG0102研究中，CT1812耐受性良好。所有AEs均為輕至中度。最高劑量組的一些參與者出現了淋巴細胞減少或肝酶升高。這些實驗室異常在繼續服用CT1812的大多數患者中得到了緩解。一名試驗參與者在研究完成前因肝酶升高而停止服用CT1812，隨後這一異常症狀得到解決。在90毫克或280毫克劑量的隊列中，均未觀察到淋巴細胞減少或肝酶升高。沒有SAE。

我們的第一階段安全測試

除了在我們的目標患者羣體中進行一期臨牀試驗外，我們還在健康志願者中進行了一系列一期臨牀試驗，旨在評估CT1812的安全性，並確定潛在的藥物-食品或藥物-藥物相互作用。這些試驗及其結果總結如下，表明CT1812總體耐受性良好。

COG0101 - 首次進入人體1期臨牀試驗

我們的COG0101研究是一項隨機、雙盲、安慰劑控制的遞增劑量1期多隊列臨牀試驗，有93名健康志願者參加，以評估CT1812的安全性和潛在的藥物-食品相互作用。審判分兩部分進行。

第一部分為遞增單劑量試驗，參與者接受一劑CT1812，六個隊列中的每一組均給予遞增劑量。在試驗的這一部分，每個劑量隊列有8名參與者，其中6名參與者接受CT1812治療，2名接受安慰劑治療。評估的劑量分別為10 mg、30 mg、90 mg、180 mg、450 mg和1,120 mg。第七個隊列中的6名患者在接受標準膳食後只接受了90毫克的劑量。所有劑量均按計劃給藥。

第二部分為多劑量遞增試驗，共納入39名健康志願者，分為三組，每組10人，另外一組由9名健康老年志願者組成。在這段試驗中，每個參與者每天接受一劑CT1812，連續14天。第二階段評估的劑量分別為280 mg、560 mg和840 mg。

 

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CT1812腦脊液濃度與S2R預測的腦內受體佔有率>80%相關

每個試驗隊列完成後，對血漿CT1812 PK進行生物分析評估。

這項試驗表明，CT1812單次給藥最多1120毫克，一次給藥，以及連續14天最多給藥840毫克，耐受性良好。值得注意的是，在腦脊液中檢測到的CT1812濃度與估計的腦內受體佔有率超過80%相關。在這項研究的多劑量部分中，有一種SAE被認為與研究藥物無關。沒有與候選產品相關的SAE或導致退出研究的TEE。

COG0103 - Phase 1 trial

我們的COG0103研究是對15名健康志願者進行的一期臨牀試驗，旨在評估CT1812對部分CYP同工酶：CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的潛在影響。這是通過評估其對以下同工酶底物的影響來實現的：20毫克奧美拉唑、500毫克甲苯丁胺、50毫克右美沙芬和4毫克咪達唑侖。參與試驗的15名健康志願者在首次服用CT1812前兩天接受了這些同工酶的底物，並進行了PK評估。在接下來的6天裏，每個試驗參與者都服用了560毫克的CT1812。第6天，CT1812與四種底物雞尾酒同時給藥，重複PK評估。

CT1812與咪達唑侖和右美沙芬之間存在較弱的藥物相互作用。觀察到與奧美拉唑或甲苯丁胺合用缺乏任何有臨牀意義的相互作用。根據這項研究中觀察到的同工酶CYP2D6和CYP3A4的探針藥物PK參數的小幅度變化，臨牀上有意義的相互作用不太可能發生。

臨牀開發計劃和未來試驗

我們即將進行的COG0203期臨牀試驗由NIA Grant資助，金額約為8100萬美元

我們的COG0203研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，旨在招募540名早期AD患者，並顯示認知和功能下降的速度變化。我們打算招募由正電子發射計算機斷層掃描或腦脊液測定Aβ水平升高的AD或輕度AD引起的輕度腦梗塞患者。這項試驗是與ACTC合作進行的，將利用與該財團有關的大約50-60個學術網站，以及不屬於該財團的其他合格網站。患者將隨機接受CT1812或安慰劑治療18個月。除了一系列認知測量外，我們還打算使用各種

 

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生物標誌物，用於測量目標參與度並評估神經退行性變和疾病進展的變化。我們已經從NIA獲得了大約8100萬美元的贈款來資助這項試驗。

臨牀前結果

在進入臨牀試驗之前，CT1812的治療潛力已經在大量的臨牀前研究中得到了觀察。如下圖所示，在神經細胞培養中加入Aβ寡聚體可導致突觸毒性，突觸標誌物神經顆粒素、突觸素和SV2a的表達減少。這三種突觸蛋白的免疫反應性缺乏，可以在下圖的中間一欄看到。然而，CT1812的存在阻斷了Aβ寡聚體誘導的突觸丟失，如下面右欄顯示的突觸蛋白表達所反映的那樣。

CT1812防止β寡聚體介導的突觸損傷

結果顯示，CT1812還延緩了Aβ寡聚體引發的突觸丟失。在添加 之前，暴露在β齊聚物中的細胞培養的高分辨率圖像如下所示

 

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CT1812，左側顯示，添加CT1812後，右側顯示。紅色顯示的β寡聚體與突觸受體結合，減少綠色顯示的突觸數量。CT1812的加入取代了Aβ寡聚體的結合，似乎阻斷了Aβ寡聚體引起的影響，突觸數量保持在接近正常的水平。

在β寡聚體存在的情況下，CT1812延緩突觸數量的丟失

在這些體外試驗中觀察到的CT1812的保護益處得到了CT1812的體內功能評估的支持。在一項這樣的臨牀前研究中，根據受試者回憶恐懼觸發因素的能力及其在迷宮中的表現來測試小鼠的記憶力。表現出阿爾茨海默病症狀的小鼠，在恐懼和迷宮測試中的表現都明顯低於正常的非轉基因小鼠，如下圖中的紅色條所示。然而，在注射CT1812後，以實心綠色條表示的AD小鼠的表現與正常小鼠的水平相似。我們認為這些結果説明瞭CT1812將突觸蛋白和數量恢復到正常水平的能力，以及動物的功能能力。

CT1812恢復AD小鼠模型的功能

CT1812用於治療乾性老年性黃斑變性(乾性AMD)

我們認為，有幾條證據表明，S2R複合體的調節可能為乾性AMD的治療提供重要的治療作用。人類遺傳學指出，TMEM97是乾性AMD的一個有前途的治療靶點，這是通過幾項大規模的、獨立的全基因組關聯或GWA研究表明的。此外，在我們的臨牀試驗中獲得的AD患者蛋白質組數據的無偏路徑分析提供了S2R複合體與乾性AMD之間關係的獨立證據。

我們目前正在進行這一適應症的臨牀前開發活動，包括研究CT1812和S2R複合體改變導致乾性AMD的生物過程的關鍵機制。

CT1812的早期概念驗證研究表明，S2R調節劑在挽救乾性AMD的關鍵方面發揮了作用，包括維持RPE的動態平衡功能，改善溶酶體功能障礙

 

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並防止RPE細胞死亡。PK評估表明，通過口服給藥，我們可以在視網膜組織中達到治療水平(>80%的受體佔有率)。

我們已經完成了與FDA的IND前會議，在我們正在進行的臨牀前研究完成後，我們打算在2022年底之前向FDA提交IND申請，之後我們計劃利用我們對CT1812臨牀前和臨牀概況的瞭解，進入第二階段臨牀試驗。我們認為，具有良好特徵的臨牀終點和明確的監管路徑增加了這一適應症的吸引力。

疾病概述

AMD是美國50歲以上人羣失明的主要原因，在美國大約有1100萬人受到影響，其中估計有12%的美國80歲以上成年人。乾性AMD是一種進行性疾病，佔所有AMD病例的90%。高級乾性AMD，或GA，在美國影響大約200萬人。目前還沒有批准的治療乾性AMD的方法。其他正在開發的治療方法主要是侵入性的，包括玻璃體內注射、幹細胞替代和基因治療方法。我們相信，乾性AMD患者可用的治療選擇有限，加上新發現的生化途徑，使乾性AMD成為治療發展的一個有吸引力的目標。

有兩種類型的AMD，第一種是新生血管性AMD，或濕性AMD，以及非新生血管性AMD，或乾性AMD。乾性AMD約佔所有AMD病例的90%，它是一種進行性疾病，涉及細胞過程的失調，其中包括脂質沉積的積累，即所謂的玻璃體，導致Bruchs膜增厚。這種增厚破壞了RPE的細胞結構，再加上氧化應激和炎症，導致RPE和光感受器細胞的健康和功能下降，累積的損傷導致細胞死亡和視力損害。

眼睛和受AMD影響的區域的解剖

當前治療的侷限性

乾性AMD的治療目前僅限於維生素和非處方藥鋅。雖然沒有FDA批准的治療乾性AMD的療法，但仍有相當多的開發活動正在進行，涉及許多靶點。目前正在關注的領域包括針對補體途徑及其在炎症中的作用的研究，因為這一途徑的突變與乾性AMD的高風險相關。此外，正在對細胞和基因治療方法進行評估，以再生RPE細胞並挽救光感受器的損失。小分子視覺週期調節劑也在評估中，以維持視網膜的完整性。這些方法中的大多數都需要侵入性管理。

 

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S2R行動機制的基本原理

S2R參與乾性AMD的跡象

我們認為，有幾條證據表明，S2R複合體的調節可能為乾性AMD的治療提供重要的治療作用。首先，人類遺傳學指出，TMEM97是一個有希望的治療靶點，這是通過幾項大規模的、獨立的GWA研究表明的。這些研究表明，TMEM-VTN基因座上的一種稱為單核苷酸多態(SNP)的基因突變降低了乾性AMD的風險。目前尚不清楚這種突變是否會導致TMEM97表達水平的變化。然而，在疾病的體外模型中，TMEM97的敲除部分地將RPE細胞從氧化應激誘導的細胞死亡中拯救出來。目前正在對S2R複合體信號轉導的藥理學幹擾效應進行研究，以確定通過減少TMEM97表達而介導的拯救細胞死亡的過程是否可以被S2R調節劑複製，如CT1812。

臨牀試驗樣本蛋白質組學數據的無偏分析：頂級疾病本體

對在COG0102和SUN Part-A臨牀試驗期間獲得的AD患者蛋白質組數據進行的無偏路徑分析提供了S2R複合體與乾性AMD之間關係的獨立證據。對腦脊液進行分析，以確定哪些預先指定的功能性疾病本體論可能會受到CT1812的影響。這些分析確定GA和黃斑變性是受影響的兩個最主要的適應症，其中GA表現出最顯著的關係。隨後的分析確定了CT1812改變的幾個蛋白質亞羣與乾性AMD有關。

在隨後的分析中，我們檢測了接受CT1812治療的AD患者腦脊液和血漿生物液中改變的蛋白質與安慰劑的重疊，我們發現了一組由CT1812改變的蛋白質，與年齡匹配的對照組相比，這些蛋白質之前已被其他組顯示在乾性AMD或GA中被幹擾。隨後的分析確定了這些蛋白質參與的幾條途徑，其中許多途徑與乾性AMD中斷的過程有已知的遺傳或生物學聯繫。我們相信，這些分析提供的集體見解提供了早期的概念證據，即S2R調節劑可能能夠改變老年患者羣體中與AMD相關的蛋白質和途徑。

臨牀試驗的臨牀前支持

我們認為，概念驗證研究表明，S2R調節劑在拯救乾性AMD的關鍵方面發揮了明確的作用。轉錄數據的通路分析表明，S2R調節劑在調節細胞存活和炎症的通路中起着關鍵作用。

 

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機制研究表明CT1812在細胞存活中發揮作用
和RPE細胞中的炎症途徑

更多的功能研究表明，S2R調節劑可能會改善RPE的動態平衡功能的破壞，包括改善溶酶體功能障礙和挽救RPE細胞回收光感受器外節的能力。

 

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乾性黃斑變性作用機制的工作假説

我們認為，臨牀前研究提供了進一步的證據，支持CT1812作為乾性AMD的潛在治療方法進行臨牀試驗。PK評估表明，通過口服給藥，我們可以在視網膜組織中達到治療水平(>80%的受體佔有率)。此外，如下圖所示，視網膜中記錄的CT1812水平與大腦中的水平相似，這表明達到視網膜潛在治療水平所需的劑量將與AD的劑量相似。

口服大腦和視網膜後CT1812濃度的相似性

我們的下一代S2R調製器CT2074在口服給藥時，顯示出80%以上的受體佔有率以上的良好視網膜暴露。這種調節劑具有良好的PK特性，包括高生物利用度和高視網膜與血漿的比率，並在AMD檢測中顯示出修復缺陷的活性。

 

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還進行了其他研究，以闡明CT1812和S2R複合體改變導致乾性AMD的生物過程的關鍵機制。體內臨牀前研究正在評估CT1812阻止視網膜神經節細胞死亡的效用。不僅預計這些概念驗證研究將使我們能夠進一步闡明S2R複雜調節劑作用於各種疾病病理的機制，而且從中獲得的教訓也可能為適當的患者選擇、幹預時間和臨牀結果測量提供信息，從而使臨牀試驗設計成功。

擬議的第二階段臨牀試驗設計

我們認為，S2R調節劑，如CT1812，可能有助於調節與乾性AMD受損的這些細胞相關的損傷反應過程。我們已經完成了與FDA的IND前會議，在我們正在進行的臨牀前研究完成後，我們打算在2022年底之前向FDA提交IND申請，之後我們計劃利用我們對CT1812臨牀前和臨牀概況的瞭解，進入第二階段臨牀試驗。

我們預計資格要求將包括50歲或以上、被診斷為乾性AMD、最佳矯正視力或BCVA得分在24個字母或以上、GA在2.5mm2至17.5mm2之間的個人。試驗的主要終點是使用眼底自發熒光成像改變GA病變區域。擬議的次級終點預計將包括GA病變區域平方根的變化，低亮度視力，或LIVA，以及BCVA，低亮度視力缺陷和玻璃體體積通過光學相干斷層掃描測量。我們計劃每隔三到六個月衡量一次這些結果。

治療同型核病的S2R調節劑

大量的細胞和臨牀生物標記物證據表明，我們的S2R調節劑，包括我們的臨牀候選藥物CT1812，對突觸核病中受損的途徑有有益的影響，即α-突觸核蛋白聚集體在路易小體中的定位，這是帕金森病和其他突觸核病的主要標誌。最近，人類遺傳學證據表明，編碼α-突觸核蛋白的基因SNCA與突觸核病症的病理有關。

我們已經在我們的文庫中進行了S2R配體的臨牀前研究，包括CT1812，以探索S2R調節劑拯救在共核病中受損的生物學過程的潛力。根據與FDA的討論，我們打算在DLB、PD和其他可能的聯核病方面進行臨牀研究，如下所述。

聯體核病概述

突觸核病是一組神經退行性疾病，蛋白α-突觸核蛋白在神經元或少突膠質細胞的細胞體或軸突中異常積聚，形成包涵體。兩個

 

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主要的聯核病是帕金森病和德魯巴病，每一種都涉及運動和認知功能障礙。雖然PD和DLB病中受影響的細胞類型和腦結構在不同疾病之間存在顯著差異，但突觸核病的共同特徵是α-突觸核蛋白聚集體聚集成纖維，纖維是這些疾病中出現在腦神經元內的路易小體的主要成分。

越來越多的證據表明，α-突觸核蛋白也會聚集成低聚物，而且低聚物的毒性比纖維更大。α-突觸核蛋白寡聚體通過多種機制參與神經變性，包括破壞正常的自噬，以及導致突觸功能障礙和丟失。突觸功能障礙和丟失導致這些疾病的認知和運動症狀。

就神經退行性疾病的患病率而言，並核病是僅次於AD的第二大疾病。在美國，多達100萬人患有帕金森病，估計有140萬人患有DLB。根據帕金森基金會和路易體痴呆症協會的數據，帕金森病和痴呆症患者每年的直接醫療費用估計分別約為250億美元和315億美元。對於PD來説，這些直接的醫療成本包括美國每年約25億美元的藥物費用。

當前治療的侷限性

大多數被批准的治療產品可以治療疾病的症狀，並調節多巴胺。雖然一些現有的產品提供了有意義的症狀緩解，但它們具有顯著的副作用風險，無法解決疾病的進展，隨着時間的推移，逐漸失去治療疾病症狀的有效性。目前還沒有被批准的疾病修改療法來治療帕金森病或其他聯體核病。

S2R對聯體核病作用機制的理論基礎

α-突觸核蛋白是一種主要在神經組織中發現的蛋白質，在神經傳遞中發揮作用。在DLB和PD等突觸核病中，α-突觸核蛋白在腦細胞中積聚，形成可飽和結合到神經元上的寡聚體，在那裏它們損害關鍵的細胞過程，導致突觸功能障礙和最終喪失。我們決定用S2R化合物治療突觸核病是基於內部和第三方數據，表明S2R組分PGRMC1和TMEM97調控已知在突核病中受損的細胞通路，如自噬、囊泡運輸和脂質合成；α-突觸核蛋白寡聚體直接與PGRMC1結合；以及突觸核病與AD有某些機制相似，包括與異常寡聚蛋白形成相關的病理。

如下所述，我們相信，我們的臨牀前研究提供了令人信服的證據，支持使用CT1812和我們的下一代S2R調節劑作為潛在的療法來治療突觸核病。

與AD中Aβ蛋白的寡聚體一樣，α-突觸核蛋白的寡聚體在與腦細胞結合並內化時具有高度毒性。這種結合導致細胞應激，包括三個主要的途徑中斷：自噬受體LAMP2A上調，脂代謝失調和膜轉運減少。S2R複雜成分PGRMC1和TMEM97直接調節這些過程，這些過程和活動受到α-突觸核蛋白寡聚體的結合和內化的影響。

因此，與S2R結合並阻斷α-突觸核蛋白結合和/或內化的化合物有望改善疾病。

臨牀試驗的臨牀前研究支持

體外研究結果提示，S2R調節劑，如CT1812，可能通過逆轉α-突觸核蛋白寡聚體引起的通路中斷和調節失調，對突觸核病具有疾病修飾作用。在由邁克爾·J·福克斯基金會資助的研究中，發現α-突觸核蛋白寡聚體可以與培養中的腦細胞結合，並被內化，如下圖左側的紅點所示。隨着S2R調節劑CT1812的加入，α-突觸核蛋白寡聚體的結合和內化被抑制，如右圖所示。

CT1812阻斷α-突觸核蛋白寡聚體與神經元突觸的結合和內化

 

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S2R調節劑逆轉α-突觸核蛋白寡聚體的有害細胞效應的潛力也反映在對LAMP2A表達的體外分析中。LAMP2A是伴侶介導的自噬的關鍵組成部分，自噬是消除受損細胞蛋白的幾個過程之一。它的表達，如橙色所示，在有毒的α-突觸核蛋白寡聚體存在的情況下上調，這可能是對細胞侮辱的一種補償機制。S2R調節劑可以阻止由α-突觸核蛋白寡聚體引起的膜轉運缺陷，觀察到它可以抑制LAMP2A的上調，如下圖中的深灰色和淺灰色所示。由於這些拮抗劑對S2R複合體具有選擇性，它們逆轉α-突觸核蛋白對LAMP2A表達的影響的能力為S2R複合體在調節自噬途徑中的重要性提供了令人信服的證據。

體外分析進一步説明α-突觸核蛋白寡聚體對膜轉運的抑制作用具有劑量依賴性。重要的是，寡聚體相關的抑制率比觀察到的高濃度單體α-突觸核蛋白高四倍，説明α-突觸核蛋白寡聚體的毒性要大得多。CT1812的加入被觀察到逆轉了與存在α-突觸核蛋白寡聚體有關的膜轉運缺陷，而在沒有它的情況下給藥對膜活性沒有影響。

 

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S2R拮抗劑逆轉α-突觸核蛋白寡聚體對LAMP2A表達和運輸的影響

路易體痴呆的擬議二期臨牀試驗(DLB)

我們正在積極地為我們的第二階段臨牀試驗招募大約17個地點，研究使用CT1812治療被診斷為DLB的患者。這項試驗的設計是一項雙盲隨機試驗，包括三個劑量組、兩個積極治療隊列和一個安慰劑組。我們招募了120名患者參加一項為期六個月的研究，三個劑量組的參與者人數相等，每天(Qd)劑量。資格要求包括年齡在50歲到80歲之間的個人，他們被診斷為DLB，並有一項小型精神狀態檢查，或MMSE，分數在18到27之間。試驗的臨牀終點包括安全性和體力活動測量、認知評估以及與試驗開始時記錄的基線測量相比的PK和藥效生物標誌物分析。此外，還將收集和分析腦脊液中α-突觸核蛋白的含量，並建立差異蛋白表達模式。

其他候選產品

許多退行性疾病可能涉及功能失調的細胞損傷反應機制，正在出現的重要證據突顯了S2R複合體及其組件在調節這種反應中的重要性。該複合體可能包含許多相關的結合位點，可能允許多種疾病幹預方法，使其成為有吸引力的治療靶點。因此，我們正在積極參與一些早期階段的發現計劃，這些計劃建立在我們對五個結構不同的化學系列的識別的基礎上。從這些系列中，我們有多條線索，這些線索將優化我們的每一個線索系列。在早期的臨牀前試驗中，每個分子系列都表現出了良好的效力和可變的選擇性，每個分子系列都具有不同的生物利用度和PK特性，包括半衰期和血-腦和血-視網膜通透性的差異。

建議的聯體核病臨牀計劃

在獲得額外資金的情況下，我們計劃研究幾種來自不同化學系列的下一代S2R調節劑，以衡量它們在PD和DLB等共核病中拯救細胞死亡的能力。我們還將研究α-突觸核蛋白病理和兩種機械上截然不同的突觸核病活體模型中的運動缺陷。同時，這些研究將闡明S2R調節劑在PD和DLB中有效的作用機制，併為支持PD和DLB潛在的生物標記物提名提供必要的數據。

 

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撥款

歷史上，我們一直在尋求贈款資金，以戰略性地推進我們的計劃。到目前為止，我們已經從NIA、Michael J.Fox基金會和其他組織獲得了非稀釋性資金，以追求我們共同一致的利益，開發神經退行性疾病的療法。總而言之，該公司已獲得約1.71億美元的累計贈款，用於推進我們的管道項目。其中，NIA已累計授予約1.306億美元的非稀釋性贈款，用於資助CT1812治療AD的開發。

授予我們的每一筆贈款都涉及為特定研究或臨牀試驗商定的直接和間接成本，其中可能包括人員和諮詢成本、支付給CRO、研究機構和/或涉及贈款的財團的成本，以及設施和行政成本。這些獎助金是成本加固定費用的安排，在這種安排下，隨着時間的推移，我們可以報銷合格的直接和間接費用，最高可達每筆特定獎助金的最高金額。只有撥款、某些政府法規和NIH的補充政策和程序手冊允許的費用才能申請報銷，政府機構會不時對報銷進行例行審計。雖然這些NIA補助金不包含回報條款，但NIA或其他政府機構可以審查我們的業績、成本結構、遵守適用的法律、法規、政策和標準以及適用的NIA補助金的條款和條件。如果我們的任何支出被發現是不允許的或分配不當，或者如果我們以其他方式違反了NIA補助金的條款，支出可能不會得到報銷和/或我們可能被要求償還已經支付的資金。到目前為止，我們還沒有被發現違反了任何NIA贈款的條款。

知識產權

我們通過在美國和國際上尋求、維護和捍衞專利權，無論是在內部開發還是從第三方獲得許可，尋求保護和加強我們的專有技術、發明和改進，這些技術、發明和改進對我們的業務發展具有重要的商業意義。我們還將尋求依靠通過納入加速開發和審查、數據排他性、市場排他性和專利期延長(如有)而提供的監管保護。

 

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公司擁有知識產權

截至2022年10月1日，我們的知識產權組合包括9項已頒發的美國專利、65項已頒發的外國專利以及1項待批准的美國臨時申請、4項待決的美國專利申請、2項待決的《專利合作條約》申請和26項待決的外國專利申請，這些申請涉及我們化學結構的物質組成、藥物組成、使用方法和選擇患者亞組的方法，包括我們的主要CT1812。我們目前頒發的與CT1812相關的專利預計將不早於2035年開始到期，涵蓋CT1812的物質專利將於2035年自然到期，這取決於特定司法管轄區可用的專利期限的調整或延長。當CT1812被批准為新的化學實體(NCE)時，我們可能會獲得專利期限延長(PTE)，這將使CT1812組合物物質專利的期限延長至多五年，我們預計將尋求更多專利，以進一步保護CT1812並進一步延長與CT1812相關的專利期限。我們預計將提交更多專利申請，以支持當前和新的候選產品以及新平臺和核心技術。

我們是六個專利系列的獨家所有者，其中包括幾項已授權的美國專利和正在申請的美國專利，以及許多外國司法管轄區的已授權專利和正在申請的專利，這些專利涉及CT1812的物質組成和藥物組成、CT1812的類似物，以及CT1812用於治療某些疾病、障礙和條件，包括AD、乾性AMD、PD和共核病。

這些專利家族中的第一個涉及CT1812的物質組合物、CT1812的藥物組合物、使用CT1812抑制神經細胞澱粉樣β效應的方法以及使用CT1812治療AD的方法，我們是美國和某些外國司法管轄區(包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐盟、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯和南非)這一專利家族的獨家所有者。截至2022年10月1日，這一專利系列包括已授權的專利，其中包括CT1812的物質組合物、CT1812的藥物組合物、使用CT1812抑制神經細胞澱粉樣β效應的方法，以及美國使用CT1812治療AD的方法(三項專利)、澳大利亞、中國、歐盟、香港、印度、以色列、日本、新西蘭、墨西哥、韓國、俄羅斯和南非。這一專利系列還包括一項未決的美國專利申請和在某些外國司法管轄區(包括巴西、加拿大、歐盟和香港)的未決申請。本專利系列的自然到期日為2035年，這取決於特定司法管轄區對專利期限的任何調整或延長，例如在美國批准新藥申請(NDA)後的PTE，或在EMEA上市授權後通過補充保護證書(SPC)延長專利期限。一旦美國批准CT1812的NDA，該家族中聲稱CT1812的物質組合物、CT1812的藥物組合物、使用CT1812抑制神經細胞澱粉樣β效應的方法以及使用CT1812治療AD的方法的專利將有資格列入FDA的出版物《經批准的具有治療等效性評估的藥物產品, “或者橙色的書。這些專利補充了監管排他性，為FDA批准簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)申請者之前的額外等待期提供了基礎。如果ANDA或505(B)(2)申請人在我們的物質成分、藥物成分和使用方法專利到期之前提交其關於CT1812的NDA申請，並且申請人聲稱我們在Orange Book上確定的專利無效或未被侵犯，則在FDA批准之前，可能需要額外的等待期(如果我們起訴侵權，則需要30個月的法定緩期；如果專利到期，或者專利訴訟中有某些和解或司法裁決，從五年NCE監管排他期結束時開始，則需要更短的時間)。

除專利獨家經營權外，根據《哈奇-瓦克斯曼法》的規定，在美國獲得任何批准後，我們認為CT1812將有資格獲得為期五年的NCE法規獨家經營權，在此期間，不得批准任何505(B)(2)NDA或ANDA含有與CT1812 NDA中的化學實體相同的活性部分。在歐洲獲得批准後，CT1812還將有資格獲得10年的數據和市場獨佔期，在數據和市場獨佔期的前8年內，如果市場授權一個或多個新的適應症，CT1812可再延長一年。

 

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我們還擁有四個未決專利申請家族，涉及選擇AD患者亞羣使用CT1812治療的方法、使用CT812調節澱粉樣β單體和寡聚體水平的方法、使用CT1812治療乾性AMD的方法以及使用CT1812治療包括帕金森病和突觸核病在內的各種神經系統疾病的方法，以及正在等待的針對CT1812治療某些AD患者亞羣的臨時申請。這些申請中的任何一項，如果發佈，都將在2038年至2043年之間自然到期，這取決於可能對專利期進行的任何調整或延長，例如美國NDA批准後的PTE，以及基於較早到期專利的任何期限限制。

其他候選產品

我們是三個專利系列的獨家所有者，其中包括幾項未決的美國專利申請，以及多個外國司法管轄區針對其他候選產品的未決專利申請，包括CT2168和CT2074等。這些專利系列的到期時間不早於2038年，但取決於可能對專利期限進行的任何調整或延長，例如美國NDA批准後的PTE，以及基於較早到期專利的任何期限限制。

製造戰略

我們監督和管理第三方合同製造組織，以支持我們臨牀試驗候選產品的開發和製造，如果我們獲得營銷批准，我們將依賴這些製造商來滿足商業需求。我們預計這一戰略將使我們能夠保持更高效的基礎設施，避免依賴我們自己的製造設施和設備，同時使我們能夠將我們的專業知識集中在我們產品的臨牀開發和未來的商業化上。目前，我們依賴並與單一第三方合同製造商為CT1812供應藥物物質，並與單一第三方合同製造商生產CT1812臨牀試驗用品，我們預計在CT1812的任何潛在批准之前與這些製造商簽訂商業供應協議。我們繼續為CT1812原料藥開發一條商業路線，並滿足我們計劃的臨牀試驗的所有要求。如果獲得批准，我們計劃將原料藥的生產轉移給更大的第三方製造商，以支持該產品的商業發佈。目前的原料藥製造商能夠為我們計劃的臨牀研究提供所有需要。

CT1812藥品採用傳統的製藥工藝，使用市售輔料和包裝材料生產。用於製造和分析的程序和設備與標準有機合成或藥物生產一致，如果需要，可以轉移到一系列製造設施。我們已經選擇了較大的第三方藥品製造商，並將執行藥品生產的技術轉讓給較大的製造商。作為我們供應鏈戰略的一部分，我們還將保留目前的藥物物質和產品製造商。

商業化戰略

我們目前沒有營銷、銷售或分銷能力。為了將任何被批准用於商業銷售的產品商業化，我們必須開發銷售和營銷基礎設施，或者與具有銷售和營銷經驗的第三方合作。

我們可能會尋求老牌製藥和生物技術公司的第三方支持，以獲得大型銷售和營銷團隊的促銷支持。在這些情況下，我們可能會尋求與營銷合作伙伴合作來推廣我們的產品，或者依賴於與擁有龐大銷售隊伍和分銷系統的一家或多家公司的關係。

如果我們預計我們自己開發的產品的地理市場有限，或者產品的處方主要由相對較少的醫生開出，我們可能會選擇建立自己的銷售隊伍來營銷和銷售我們獲得監管批准的產品。如果我們決定自己營銷和銷售任何產品，我們預計在產品獲得商業銷售前不久才會建立直接銷售能力。

 

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Competition

我們面臨着來自多個來源的激烈競爭，包括大型和專業生物技術和製藥公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的競爭對手在所採用的技術水平或候選產品的開發水平上與我們競爭。此外，許多小型生物技術公司已經與大型老牌公司合作，以(I)為其產品的研究、開發和商業化獲得支持，或(Ii)結合幾種治療方法來開發更持久或更有效的治療方法，這些治療方法可能會直接與我們當前或未來的候選產品競爭。我們預計，隨着新療法及其組合、技術和數據的出現，我們將繼續面臨日益激烈的競爭。

除了目前神經退行性疾病患者的護理治療標準外，許多締約方正在進行許多商業和學術臨牀前研究和臨牀試驗，以評估中樞神經系統領域的技術和產品候選。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與各自的戰略合作伙伴合作，在研發、製造、監管審批流程和營銷方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。生物製藥行業的合併和收購活動可能會導致我們的少數競爭對手更集中資源。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與老牌公司的大規模合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的一個或多個競爭對手開發和商業化的產品比我們建議的產品更安全、更有效、更容易接受，或者更方便或更具經濟效益，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能能夠更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，從而在我們能夠進入市場之前佔據更強大或主導的市場地位。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是產品安全性、有效性、便利性和治療成本。

員工和人力資本資源

截至2022年10月14日，我們擁有22名員工，其中19人為全職，15人從事研發活動。我們有七名員工擁有博士或醫學博士學位。我們的員工中沒有一個由工會代表。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

Facilities

我們的公司總部位於大紐約市地區，在賓夕法尼亞州匹茲堡設有實驗室，目前我們在那裏租用了約6,686平方英尺的實驗室和辦公空間。我們相信現有的設施足以應付我們持續的需要，如果我們需要更多地方，我們將能夠以商業上合理的條件獲得更多設施。

政府規章

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對研究、開發、非臨牀和臨牀試驗、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告等進行廣泛監管。

 

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我們正在開發的產品的分銷、審批後監控和報告、營銷以及進出口。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須產生大量的數據，這些數據證明瞭藥物的質量、安全性和有效性。然後，這些數據必須組織成每個監管機構特定的格式，提交給監管機構審查並得到監管機構的批准。

美國藥品開發流程

在美國，FDA根據聯邦《食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請者受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

藥品在美國上市前FDA所要求的程序通常涉及以下內容：

•

根據FDA的良好實驗室要求和其他適用法規完成非臨牀實驗室測試、動物研究和配方研究；

​

•

向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效；

​

•

在啟動每個臨牀試驗之前，由獨立的IRB倫理委員會集中批准或針對每個臨牀站點批准；

​

•

根據GCP要求進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的藥物的安全性和有效性；

​

•

在所有關鍵試驗完成後向FDA提交保密協議；

​

•

FDA在收到保密協議後60天內決定接受實質性審查申請；

​

•

如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；

​

•

FDA對生產藥物的一個或多個製造設施的檢查圓滿完成，以評估符合cGMP要求，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度，以及選定的臨牀調查地點，以評估符合GCP的情況；

​

•

FDA審查和批准NDA，以允許在美國使用特定適應症的產品進行商業營銷；

​

•

遵守任何審批後要求，包括執行FDA要求的任何審批後研究的潛在要求或實施REMS的潛在要求；以及

​

•

遵守兒科研究公平法或PREA，該法案要求豁免要求或可能要求在兒科人羣中進行臨牀研究。

​

在美國開始對候選產品進行首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估產品的毒理學、PK、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究的結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內

 

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期間，引發了對擬議臨牀試驗的安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或臨牀試驗不大可能達到其所述目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會可以審查指定檢查點的數據和終點，提出建議和/或停止臨牀試驗，如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有證明療效。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或組合在一起：

第一階段：最初將候選產品引入健康的人體受試者或患有目標疾病或疾病的患者。這些研究旨在測試研究產品的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和在人體中的分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。對於某些治療嚴重或危及生命的疾病的產品，特別是當產品本身毒性太大而無法合乎道德地給健康志願者使用時，最初的人體測試；

第二階段：候選產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。可能會進行多個二期臨牀試驗，以在開始前獲取信息；

第三階段：候選產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供具有統計學意義的臨牀療效證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定總體風險。

批准後的臨牀試驗，有時也稱為4期研究，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

FDA或贊助商可以基於各種理由隨時將臨牀試驗全部或部分擱置，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險，或與化學、製造和控制有關的擔憂。臨牀擱置是FDA在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後發佈的推遲或暫停調查的命令，只有在FDA通知贊助商任何不足之處已得到糾正並且FDA授權試驗繼續進行後，臨牀試驗才能繼續進行。此外，代表參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前審核和批准該計劃，而該委員會必須至少每年進行一次持續的評審和重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。一個

 

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如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者的意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其所在機構或其代表的機構對臨牀試驗的批准。最後，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對臨牀試驗的某些數據的訪問，確定臨牀試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在新藥開發期間，贊助商有機會在特定時間與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段臨牀試驗結束時的會議來討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，製造商必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態且在獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告，以及必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解是否有嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物的人體存在重大風險、動物或體外試驗結果表明對人類有重大風險、以及任何臨牀上重要的疑似不良反應發生率高於方案或研究人員手冊中列出的發生率。

保密協議審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發非臨牀和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA審查保密協議，除其他事項外，確定產品對於其預期用途是否安全有效，其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的第一個60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

FDA可以將新藥申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。

 

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FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的工廠。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

FDA對保密協議進行評估後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果產品獲得監管部門的批准，則此類批准將針對特定的適應症進行批准，並且可能會對此類產品可能上市的指定用途進行限制。例如，FDA可能會批准帶有REMS的NDA，以確保該產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與藥物相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物。它可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可以提供有條件的批准，條件是改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會影響監管批准的時間表或以其他方式影響正在進行的開發計劃。

加快開發和審查計劃

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。關於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。CT1812於2016年被FDA授予快車道稱號。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道認證的產品，也可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速審批。如果產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查該產品。FDA將

 

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嘗試將額外資源用於評估指定優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求將促銷材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

《食品和藥物管理局安全與創新法案》確立了一類被稱為“突破性療法”的藥物，這些藥物可能有資格獲得突破性療法稱號。贊助商可尋求FDA將一種候選產品指定為“突破性療法”，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定是一種不同於加速批准和優先審查的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。如果一種產品被指定為突破療法，FDA將努力加快此類藥物的開發和審查。

快速審批、優先審查、加速審批和突破性治療指定不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批流程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。任何營銷產品都要繳納持續的年度計劃費。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；將上市後研究或臨牀研究強加於

 

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評估新的安全風險；或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他事項外，其他潛在後果包括：

•

對產品營銷或製造的限制、產品完全退出市場或產品召回；

​

•

罰款、警告信或無標題信件；

​

•

批准後臨牀研究或IV期臨牀研究(如果適用)的臨牀擱置；

​

•

FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或吊銷產品許可證批准；

​

•

產品被扣押或扣押，或者拒絕允許產品進出口的；

​

•

同意法令、企業誠信協議、取消資格或被排除在聯邦醫療保健計劃之外；以及

​

•

強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息。

​

根據PREA，NDA必須包含數據，以評估申請產品在適用於兒科人羣中的適應症的安全性和有效性。它還必須包含信息，以支持可能使用該藥物的兒科人羣的劑量管理。FDA有權對符合PREA的規定給予完全豁免、部分豁免或延期。對於申請批准用於治療、緩解、預防、診斷或治癒兒科人羣中不存在的疾病和其他疾病的候選藥物，可免除PREA要求。通常，PREA不適用於已獲得孤兒指定的候選藥物，除非FDA另有規定。儘管如此，每個產品指示仍可能需要單獨的PREA遵從性或豁免。儘管不遵守PREA一般不會被視為撤回批准，但FDA可能會將其視為不符合禁令或扣押等執法行動的唯一依據，並可能使藥物貼上錯誤的品牌。

FDA嚴格監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

營銷排他性

FDCA授權的市場排他性條款可能會延遲某些含有相同活性成分的產品的營銷申請的提交和批准。FDCA為第一個獲得NCE保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利市場獨家經營權。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，那麼藥物就是NCE，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。FDCA還允許對在產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期進行最長五年的恢復，以補償第一個獲得美國新化學實體NDA批准的申請人。然而，專利期恢復，

 

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自產品批准之日起，專利的剩餘期限不能超過14年。在NCE排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條(505(B)(2)NDA)提交的ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，只要申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含對橙書中列出的專利之一的專利無效或未侵權的證明，則可以在四年後由創新者NDA持有人向FDA提交申請。一旦獲得保密協議的批准，該藥物申請中列出的每一項專利都將發表在橙書中。潛在競爭對手可能會引用這些產品來支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。任何競爭對手提交ANDA申請批准Orange Book中列出的藥物的仿製藥等效版或引用Orange Book中列出的藥物的505(B)(2)NDA必須向FDA提交專利證明，證明(1)作為申請標的的藥物或使用方法的專利信息尚未提交給FDA；(2)專利已到期；(3)專利已到期的日期，直到專利到期後才尋求批准；(四)專利無效或者製造、使用、銷售被申請藥品不受侵犯的。通常，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人通過最後一種認證對列出的專利提出質疑，否則ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利都已過期之前不能獲得批准, 也被稱為第四段認證。如果申請人沒有對所列專利提出質疑，或表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)NDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人提供了第四款認證，一旦申請被FDA接受備案，申請人必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。如果第四款認證受到保密協議持有人的質疑，或者專利所有人主張對第四款認證提出專利挑戰，FDA可能不會批准該申請，直到收到第四款認證通知後30個月、專利期滿、涉及每一項專利的侵權案件做出有利於申請人的裁決或和解時，或法院可能下令的較短或較長期限。這一禁令通常被稱為30個月的滯留。在ANDA或505(B)(2)NDA申請人提交第四款證明的情況下，NDA持有人或專利所有人定期採取行動觸發30個月的暫緩執行，因為他們認識到相關的專利訴訟可能需要數月或數年才能解決。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能會被推遲很長一段時間，這取決於申請人所作的專利認證和參考藥品贊助商發起專利訴訟的決定。如果藥物具有NCE排他性，並且ANDA在批准四年後提交, 延長30個月的有效期，使其在創新藥物獲得批准後7 1 ANDA 2年內到期，除非專利到期或在此之前侵權案件中有對∕申請人有利的裁決。

如果申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要，例如新的適應症、劑量或現有藥物的強度，則FDCA也可以為NDA或現有NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國提供的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。該公司目前正在為其候選產品尋求的適應症將沒有資格獲得兒科專營權，因為它們是與年齡相關的退行性疾病和疾病，不會發生在兒科

 

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人口。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

其他醫療保健法律

我們的活動受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事虛假索賠法案以及與限制和報告醫療保健提供者付款有關的法律和法規(醫生陽光法律)。這些法律和法規由不同的聯邦、州和地方當局解釋和執行，包括CMS、美國衞生與公眾服務部監察長辦公室、美國司法部、司法部內的各個美國檢察官辦公室以及州和地方政府。這些法律包括：

•

美國聯邦反回扣法規，其中禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接、公開或隱蔽地索要、提供、收受或支付任何報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或訂購任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規；

​

•

美國《民事虛假申報法》(可由普通公民代表聯邦政府通過“qui tam”或舉報人訴訟強制執行)禁止任何人故意提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向政府支付資金的義務具有重大意義，或故意不正當地逃避、減少或隱瞞向美國聯邦政府支付資金的義務；

​

•

1996年美國聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，該法案規定了刑事責任，並修訂了關於報告、調查、執行和懲罰民事責任的條款，其中包括故意和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利計劃的交付或醫療福利、項目或服務的支付有關的重大事實，或作出任何重大虛假陳述；與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；

​

•

州法律和法規，包括州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；以及國家法律法規，要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，這要求跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他薪酬以及價值項目；以及

​

•

《醫生支付陽光法案》以開放支付計劃的形式實施，其實施條例要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可報銷的某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與上一歷年的某些付款和向醫生和教學醫院的其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益；從2022年開始，適用的製造商必須向醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士-助產士報告有關前一年所提供價值的付款和轉移以及所有權和投資權益的信息。

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違反任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規的行為，可能會使我們受到重大的民事、刑事和行政制裁，包括懲罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，和/或負面宣傳。此外，政府實體和私人訴訟當事人根據國家消費者保護法對製藥公司提出索賠，指控制藥公司在營銷、促銷和/或銷售藥品方面做出虛假或誤導性陳述。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》一般禁止直接或間接向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人提供任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的行業受到嚴格監管，因此涉及與政府官員的重大互動，包括非美國政府的官員。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到《反海外腐敗法》的監管。最近，美國證券交易委員會和司法部增加了針對製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。違規行為可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉我們的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止開展我們的業務。執法行動可由司法部或美國證券交易委員會提起，最近頒佈的立法擴大了美國證券交易委員會在向聯邦法院提起的所有《反海外腐敗法》案件中尋求返還的權力，並將諸如《反海外腐敗法》等基於意圖的索賠的美國證券交易委員會執法行動的訴訟時效從五年延長至十年。

承保和報銷

任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療機構，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。任何新批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在重大不確定性。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。一個第三方付款人決定承保某一特定產品，並不能確保其他付款人也會為該產品提供承保。因此，承保範圍確定過程可能要求製造商分別向每個付款人提供使用產品的科學細節、成本效益信息和臨牀支持。這可能是一個耗時的過程，無法保證承保範圍和適當的補償將始終如一地適用或首先獲得。

此外，第三方付款人越來越多地減少醫藥產品和相關服務的報銷。第三方付款人除了質疑藥品的安全性和有效性外，還越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必要性和審查藥品的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

美國政府和州立法機構繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋範圍和報銷限制以及非專利產品替代要求。2022年8月16日，總裁·拜登簽署《2022年降通脹法案》，使之成為法律。這項立法包含了實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥品收取協商的“最高公平價格”，或為不遵守規定支付消費税，建立對某些藥品製造商的退税支付要求，根據聯邦醫療保險B和D部分支付，以懲罰超過通脹的價格上漲，並要求

 

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製造商為D部分藥品提供折扣。2022年的《通貨膨脹率降低法案》也對聯邦醫療保險受益人的年度自付藥品費用設定了上限。如果不遵守2022年《通貨膨脹率降低法》中的藥品定價條款，可能會被處以鉅額罰款。未來的聯邦立法中可能會出現更多的藥品定價建議。

在州一級，也有新的法律和正在進行的投票倡議，這對藥品定價造成了額外的壓力，並可能影響藥品的承保和報銷方式。一些州已經採取或正在考慮採取各種定價行動，例如要求製藥商公開報告專有定價信息、限制價格上漲或對某些產品設定最高價格上限。現有和擬議的國家定價法增加了藥品定價的複雜性。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為它具有成本效益，不能保證即使有保險，也能確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的能力產生不利影響。

醫療改革

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。近年來，國會一直在考慮降低醫生管理的產品的醫療保險報銷水平。管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的機構CMS也有權修改報銷費率，並對一些產品實施覆蓋限制。通過立法或條例實施的降低費用倡議和改變覆蓋範圍可能會減少任何核準產品的使用和報銷。雖然聯邦醫療保險條例只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，聯邦立法或法規導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

《患者保護和平價醫療法案》，經《醫療和教育負擔能力協調法案》修訂，或統稱為《平價醫療法案》，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。《平價醫療法案》旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對製藥和醫療器械製造商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。除其他事項外，《平價醫療法案》擴大了製造商在醫療補助藥品退税計劃下的退税責任，提高了品牌和仿製藥的最低醫療補助退税，擴大了340B計劃，並修改了製造商平均價格或AMP的定義，這可能會增加製造商向各州支付的醫療補助退税金額。該立法還延長了之前僅針對按服務收費的醫療補助使用情況的醫療補助退税，將醫療補助管理保健組織的使用也包括在內，併為某些現有產品的某些新配方創建了替代退税公式，旨在增加這些產品的應得退税金額。2016年2月1日，CMS發佈了最終規定，以實施醫療補助的變化

 

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《平價醫療法案》下的藥品回扣計劃。本條例自2016年4月1日起施行。自那時以來，一直在努力修改或廢除《平價醫療法案》。2017年12月22日頒佈的《税法》廢除了對未能維持修訂後的1986年《國税法》第5000A節或該法(通常稱為個人強制令)規定的最低基本保險範圍的個人的分擔責任支付。

自《平價醫療法案》通過以來，還提出並通過了其他立法修改。除其他事項外，2011年的《預算控制法案》設立了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2012至2021財年超過1.2萬億美元的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這些削減包括向醫療保健提供者支付的聯邦醫療保險每財年總計最高2.0%的削減，於2013年4月生效。隨後的立法將2%的減税幅度平均延長至2030年，除非國會採取額外行動。然而，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，由於新冠肺炎大流行，從2020年5月1日到2021年12月31日，2%的聯邦醫療保險自動減支被暫停。自動減支將持續到2030年。2013年1月2日，《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

《平價醫療法案》也在法庭上受到挑戰。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，《平價醫療法案》整體違憲，因為國會廢除了《個人強制令》。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人強制令違憲，並將此案發回德克薩斯州地區法院，重新考慮其早些時候宣佈整個《平價醫療法案》無效的問題。向美國最高法院提出上訴。2021年6月17日，最高法院裁定，原告沒有資格挑戰這項法律，因為他們沒有指控可追溯到被指控的非法行為的人身傷害。因此，最高法院沒有對ACA或其任何條款的合憲性作出裁決。

仍有可能對《平價醫療法案》和《平價醫療法案》進行進一步修改，但尚不清楚任何此類修改或任何擬議取代或修訂《平價醫療法案》的法律將採取何種形式，以及它可能如何或是否會影響我們未來的業務。我們預計，平價醫療法案、聯邦醫療保險和醫療補助計劃的變化以及其他醫療改革措施帶來的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面的變化，可能會對醫療保健行業產生實質性的不利影響。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計未來將採取更多的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及對我們產品的需求減少，一旦獲得批准，或額外的定價壓力。

法律訴訟

我們目前沒有參與任何重大法律程序。我們可能會不時捲入與正常業務過程中產生的索賠有關的其他訴訟或法律程序。

 

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我們提供的證券説明

Common Stock

本招股説明書中“股本説明”一節對本公司普通股的説明在此併入作為參考。

預融資認股權證

General

“預融資”一詞指的是，本次發售的預融資權證的購買價幾乎包括根據預融資權證將支付的全部行使價格，但名義上剩餘的行使價格0.0001美元除外。預先出資認股權證的目的是使任何可能對其在本次發售完成後實益擁有超過4.99%(或在買方選擇時，9.99%)我們的已發行普通股的能力受到限制的買家，有機會在不觸發其所有權限制的情況下向本公司投資資本，方法是獲得預先出資的認股權證，以取代我們普通股的股份，這將導致該等所有權超過4.99%或9.99%(視適用情況而定)。以及能夠行使其在稍後日期以名義價格購買預融資權證相關股份的選擇權。

以下是我們提供的預融資權證的某些條款和條件的簡要摘要。以下描述在各方面均受預籌資權證形式所載規定的約束，該形式將作為本招股説明書的一部分作為註冊説明書的證物提交。

行使價

預融資權證的行權價為每股0.0001美元。在某些股票分紅和分配、股票拆分、股票合併、重新分類或類似事件影響我們的普通股以及向我們的股東分配包括現金、股票或其他財產在內的任何資產的情況下，行權價格將受到適當調整。

可執行性

預籌資權證在原始發行後可隨時行使，直至所有預付資金權證全部行使為止。預籌資認股權證將可由每名持有人選擇全部或部分行使，方法是向吾等遞交正式籤立的行使權通知，以及就行使權證時購買的普通股股數以即時可動用資金全數支付行權價。作為以立即可用資金支付的替代方案，持有人可以選擇通過無現金行使方式行使預先出資的認股權證，在行使後，持有人將獲得根據預先出資的認股權證中規定的公式確定的普通股淨額。不會因行使預先出資的認股權證而發行普通股的零碎股份。

鍛鍊限制

任何持有人不得行使預籌資權證，條件是該持有人連同其聯屬公司在行使認股權證後將實益擁有當時已發行普通股股份(包括行使後可發行的普通股股份)的4.99%以上(或由買方選擇，9.99%)。然而，任何持有人均可在通知吾等後增加或減少該實益所有權限額，但該限額不得超過9.99%，且實益所有權限額的任何增加須在該通知送達後61天方可生效。

Term

可隨時行使預資權證，直至所有預資權證全部行使為止。

 

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可轉讓性

在符合適用法律的情況下，無需我們的同意即可出售、出售、轉讓或轉讓預融資認股權證。

交換列表

預融資權證沒有成熟的交易市場，我們預計市場不會發展。此外，我們不打算申請將預融資權證在納斯達克全球市場、任何其他國家的證券交易所或任何交易市場上市。如果沒有活躍的交易市場，預融資權證的流動性將受到限制。

基礎交易

如果發生基礎交易，如預融資認股權證所述，一般包括我們普通股的任何重組、資本重組或重新分類，出售、轉讓或以其他方式處置我們的全部或幾乎所有財產或資產，我們與另一人的合併或合併，收購我們50%以上的已發行普通股，或任何個人或集團在完成此類基本交易後成為我們已發行普通股所代表的50%投票權的實益所有者，預資金權證持有人在行使預資金權證時，將有權獲得如持有人在緊接該基本交易前行使預資資權證時所應收到的證券、現金或其他財產的種類及數額，而無須考慮預資金權證所載的任何行使限制。

沒有作為股東的權利

除非預先出資認股權證另有規定或憑藉該持有人對本公司普通股股份的所有權，否則預先出資認股權證持有人並不享有本公司普通股持有人的權利或特權，包括任何投票權，直至持有人行使預先出資認股權證為止。預先出資的認股權證將規定，持有者有權參與我們普通股的分配或分紅。

 

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股本説明

以下對我們股本的描述不完整，可能不包含您在投資我們的股本之前應考慮的所有信息。本説明摘自我們已向美國證券交易委員會公開備案的第三份修訂和重述的公司證書，並通過參考對其全文進行了限定。請參閲“在哪裏可以找到更多信息並通過引用合併某些信息”。

Common Stock

投票權

普通股的每一位持有人有權就提交股東表決的所有事項，包括董事選舉，就每股股份投一票。我們的股東在董事選舉中沒有累積投票權。持有當時所有已發行股本至少662%∕3%投票權的持有人(作為單一類別投票)將需要投贊成票，以修訂我們第三次修訂和重述的公司註冊證書的某些條款，包括與修訂和重述的公司章程、股東會議程序、分類董事會、董事責任和程序的獨家論壇有關的條款。

Dividends

根據可能適用於任何當時已發行優先股的優惠，我們普通股的持有者有權從我們董事會可能不時宣佈的合法可用資金中獲得股息(如果有的話)。

Liquidation

在我們清算、解散或清盤的情況下，我們普通股的持有者將有權在償還我們所有債務和其他債務後按比例分享合法可分配給股東的淨資產，但須滿足給予任何當時已發行優先股持有人的任何清算優先權。

權利和首選項

我們普通股的持有者沒有優先購買權、轉換權或認購權，也沒有適用於我們普通股的贖回或償債基金條款。我們普通股持有人的權利、優先權和特權受制於我們未來可能指定和發行的任何系列優先股的股票持有人的權利，並可能受到這些權利的不利影響。

優先股

根據本公司經第三次修訂及重述的公司註冊證書，本公司董事會有權在不經股東採取進一步行動的情況下，發行一個或多個系列的最多10,000,000股優先股、不時釐定每個該等系列的股份數目、釐定每個完全未發行系列的股份的權利、優先及特權及其任何資格、限制或限制，以及增加或減少任何該等系列的股份數目，但不得低於該等系列當時已發行的股份數目。我們的董事會可能會授權發行具有投票權或轉換權的優先股，這可能會對普通股持有人的投票權或其他權利產生不利影響。優先股的發行雖然為可能的收購和其他公司目的提供了靈活性，但除其他外，可能具有推遲、推遲或防止我們控制權發生變化的效果，否則可能使我們普通股的持有人受益，並可能對普通股的市場價格以及普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響。我們目前沒有發行任何優先股的計劃。

註冊權

根據證券法，我們普通股的某些持有者有權享有與此類股票登記相關的某些權利。這些股票被稱為可登記證券。 的持有者

 

126

應Cognition Treeutics，Inc.要求的保密治療

Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

根據我們投資者權利協議的條款，這些可註冊證券擁有註冊權，並在下文中進行更詳細的描述。根據下文所述註冊權的行使對我們普通股的股票進行註冊，將使持有者能夠在適用的註冊聲明被宣佈生效時不受證券法的限制地交易這些股票。除承銷折扣、出售佣金及股票轉讓税外，吾等將支付根據以下所述的索求、搭售及表格S-3登記而登記的股份的登記費用。

一般來説，在承銷發行中，主承銷商(如果有的話)有權在特定條件和限制的限制下限制持有人可以包括的股票數量。以下所述的索取權、搭載權和S-3註冊權將在2021年10月我們的首次公開募股完成後不遲於四年內到期，或就任何特定持有人而言，屆時該持有人可根據證券法第144條或其他類似豁免在任何三個月期間出售其股票。

索要註冊權

我們普通股的某些持有者有權享有特定的需求登記權利。除某些特定的例外情況外，大多數可登記證券的持有者可以要求我們登記其全部或部分股份。

Piggyback註冊權

我們普通股的某些持有者有權獲得本次發行的通知，並有權將其持有的可登記證券的股份包括在此次發行中，我們預計必要比例的持有者將放棄這一權利。如果我們建議根據《證券法》將我們的任何證券登記在另一次發行中，無論是為我們自己的賬户還是為其他證券持有人的賬户，可登記證券的持有人將有權獲得某些“搭載”登記權利，允許他們在符合特定條件和限制的情況下將其股票納入此類登記。

S-3註冊權

我們普通股的某些持有者有權獲得某些表格S-3註冊權。如果我們有資格在表格S-3上提交登記聲明，至少10%的可登記證券的持有人可以要求我們在表格S-3上登記他們的全部或部分股份，但指定的例外情況除外。這種在表格S-3中註冊的請求必須包括總髮行價等於或超過100萬美元(扣除銷售費用)的證券。在表格S-3上登記這類股份的權利還受其他具體條件和限制的限制。

賠償

投資者權利協議包含慣常的交叉賠償條款，根據該條款，在適用的登記聲明中發生重大錯誤陳述或遺漏或違反證券法的情況下，我們有義務賠償可登記證券的出售持有人，而出售股東有義務賠償我們在登記聲明中的重大錯誤陳述或遺漏，但受某些限制的限制。

反收購條款

公司註冊證書和章程

除其他事項外，我們的第三份修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程：

•

允許我們的董事會發行最多10,000,000股優先股，以及他們可能指定的任何權利、優惠和特權；

​

•

規定只有經我司董事會決議方可變更授權董事人數；

​

 

127

應Cognition Treeutics，Inc.要求的保密治療

Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

•

規定我們的董事會分為三級董事會；

​

•

規定，在任何一系列優先股選舉董事的權利的約束下，只有在法律規定的任何限制的情況下，持有我們當時有權在董事選舉中投票的所有已發行股本的至少662∕3%的投票權的持有者才可出於原因罷免董事；

​

•

規定，除法律另有要求外，所有空缺，包括新設立的董事職位，均可由在任董事的過半數投贊成票，即使不足法定人數；

​

•

要求我們的股東採取的任何行動必須在正式召開的股東年會或特別會議上實施，而不是通過書面同意或電子傳輸；

​

•

規定，尋求在股東大會上提出建議或在股東會議上提名董事候選人的股東必須事先提供書面通知，並對股東通知的形式和內容提出要求；

​

•

規定，我們的股東特別會議只能由我們的董事會主席、我們的首席執行官或我們的董事會根據授權董事總數的多數通過的決議召開；以及

​

•

沒有規定累積投票權，因此允許有權在任何董事選舉中投票的普通股過半數持有人選舉所有參加選舉的董事，如果他們應該這樣做的話。

​

任何這些條款的修訂都需要我們當時所有已發行普通股至少662∕3%投票權的持有人的批准，這些普通股有權在董事選舉中普遍投票，作為一個類別一起投票。

這些規定的結合將使我們的現有股東更難更換我們的董事會，以及另一方通過更換我們的董事會來獲得對我們的控制權。由於我們的董事會有權保留和解僱我們的高級管理人員，這些規定也可能會使現有股東或另一方更難實現管理層的變動。此外，非指定優先股的授權使我們的董事會有可能發行具有投票權或其他權利或優先股的優先股，這可能會阻礙任何改變我們控制權的嘗試的成功。

這些規定旨在提高我們董事會組成及其政策持續穩定的可能性，並阻止強制性收購做法和不充分的收購要約。這些條款還旨在降低我們在敵意收購面前的脆弱性，並阻止可能在代理權之爭中使用的某些策略。然而，這些條款可能會阻止其他人對我們的股票提出收購要約，並可能推遲我們控制權或管理層的變化。因此，這些條款還可能抑制我們股票市場價格的波動，這些波動可能會因實際或傳言的收購企圖而導致。我們相信，這些條款的好處，包括增加對我們與收購或重組我們公司的不友好或主動提議的提倡者談判的潛在能力的保護，超過了阻止收購提議的壞處，因為收購提議的談判可能導致其條款的改善。

特拉華州公司法第203條

我們受DGCL第203條的約束，該條款禁止特拉華州公司在股東成為利益股東之日起三年內與該股東從事任何業務合併，但以下情況除外：

•

在此日期之前，公司董事會批准了導致股東成為利益股東的企業合併或交易；

​

 

128

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

•

在導致股東成為有利害關係的股東的交易完成後，有利害關係的股東在交易開始時至少擁有公司已發行有表決權股票的85%，不包括為確定已發行的有表決權股票(但不包括有利害關係的股東擁有的未發行有表決權股票)而擁有的那些股份(I)由董事和高級管理人員擁有的股份，以及(Ii)員工股票計劃，在該計劃中，員工參與者無權祕密決定是否將按照計劃持有的股份以投標或交換要約的形式進行投標或交換要約；或

​

•

在該日或之後，企業合併由董事會批准，並在股東年度會議或特別會議上批准，而不是通過書面同意，以至少662∕3%的已發行有表決權股票的贊成票批准，而不是由感興趣的股東擁有。

​

一般而言，第203節定義了一個“企業組合”，包括以下內容：

•

涉及公司和利益相關股東的任何合併或合併；

​

•

涉及股東利益的公司10%或以上資產的任何出售、轉讓、質押或其他處置；

​

•

除某些例外情況外，任何導致公司向有利害關係的股東發行或轉讓公司股票的交易；

​

•

任何涉及該公司的交易，而該交易的效果是增加該公司股票或利益相關股東實益擁有的任何類別或系列公司的比例份額；以及

​

•

(Br)有利害關係的股東通過或通過公司獲得的任何貸款、墊款、擔保、質押或其他財務利益的收據。

​

一般而言，第203條將“有利害關係的股東”定義為與此人的關聯公司和聯營公司一起實益擁有公司已發行有表決權股票的15%或以上的實體或個人，或在確定有利害關係的股東身份確定前三年內實益擁有該公司已發行有表決權股票的實體或個人。

法規可能禁止或推遲合併或其他收購或控制權變更嘗試，因此可能會阻止收購我們的嘗試，即使此類交易可能為我們的股東提供以高於現行市場價格的價格出售其股票的機會。

特拉華州公司可在其公司註冊證書中加入明文規定，“選擇退出”這些條款。我們沒有選擇退出這些條款，因為這些條款可能會阻止或阻止我們的合併或其他收購或控制權變更企圖。

論壇選擇

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院(或者，如果且僅當特拉華州衡平法院沒有主題管轄權，位於特拉華州境內的任何州法院，或者，如果且僅當所有此類州法院都沒有主題管轄權，美國特拉華州地區法院)及其任何上訴法院應是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列索賠或訴訟的唯一和排他性法院：(1)代表我們提起的任何派生索賠或訴訟；(2)任何聲稱吾等現任或前任董事、高級職員或其他僱員違反受信責任的任何申索或訴訟因由；(3)任何因或依據DGCL、吾等經修訂及重述的公司章程或吾等經修訂及重述的附例而對吾等提出的申索或訴因；(4)尋求解釋、適用、強制執行或確定吾等經修訂及重述的第三份公司註冊證書或吾等經修訂及重述的附例(包括其下的任何權利、義務或補救措施)的有效性的任何申索或訴訟因由；(5)DGCL賦予特拉華州衡平法院司法管轄權的任何申索或訴因；或(6)任何針對我們或我們的任何現任或前任董事、高級人員或其他僱員的申索或訴因，在所有情況下，在法律允許的最大範圍內，並受法院對被指定為被告的不可或缺的各方擁有個人管轄權的管轄。前述規定不適用於為執行《證券法》規定的義務或責任而提出的索賠或訴因。, 《交易法》或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

 

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

此外，我們第三次修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美利堅合眾國聯邦地區法院將在法律允許的最大程度上成為解決根據證券法提出的一個或多個訴訟因由的任何投訴的獨家論壇，包括針對該投訴的任何被告所主張的所有訴訟理由。在法律程序中，其他公司的公司註冊證書中類似選擇的訴訟地條款的可執行性受到了質疑，對於上述一個或多個訴訟或程序，法院可能會發現我們第三次修訂和重述的註冊證書中所載的選擇訴訟地條款不適用或不可執行。

責任和賠償的限制

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書和我們修訂和重述的章程限制了我們董事的責任，並可能在DGCL允許的最大程度上保障我們的董事和高級管理人員。DGCL規定，公司董事對違反董事受託責任的金錢損害不承擔個人責任，但下列責任除外：

•

任何違反董事對我們或我們股東的忠誠義務的行為；

​

•

任何非善意的行為或不作為，或涉及故意不當行為或明知違法的行為；

​

•

DGCL第174條規定的任何非法支付股息或非法回購或贖回股票的行為；或

​

•

董事不正當獲利的交易。

​

DGCL和我們修訂和重述的章程規定，在某些情況下，我們將在法律允許的最大程度上對我們的董事和高級管理人員進行賠償，並可能對其他員工和其他代理人進行賠償。

我們已經與我們的董事和高級管理人員簽訂了賠償協議。這些賠償協議可能要求吾等賠償吾等董事及高級職員的部分開支，包括律師費、判決書、罰金、罰款及和解金額，包括律師費、判決書、罰金、罰款及和解金額等，而此等開支包括律師費、判決書、罰金、罰款及和解金額等，而此等費用是董事或高級職員因其作為吾等董事或高級職員、或作為吾等要求提供服務的任何其他公司或企業而發生的任何訴訟或訴訟中招致的。在受到某些限制的情況下，我們的賠償協議還要求我們預支我們的董事、高級管理人員和關鍵員工為任何需要或允許賠償的訴訟辯護而產生的費用。

我們維持一份董事及高級職員保險單，根據該保險單，我們的董事及高級職員可就其以董事及高級職員身分所採取的行動承擔責任。我們相信，我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、我們修訂和重述的章程以及這些賠償協議中的這些條款對於吸引和留住合格的董事和高級管理人員是必要的。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程中的責任限制和賠償條款可能會阻止股東以違反受託責任為由對我們的董事和高級職員提起訴訟。它們還可能減少針對我們的董事和高級管理人員提起衍生品訴訟的可能性，即使訴訟如果成功，可能會使我們和我們的股東受益。此外，如果我們按照這些賠償條款的要求向董事和高級管理人員支付和解和損害賠償的費用，股東的投資可能會受到不利影響。

目前，我們沒有涉及任何董事、高級管理人員或員工尋求賠償的重大未決訴訟或法律程序，我們也不知道有任何可能導致索賠的重大訴訟威脅。

美國證券交易委員會認為，就根據證券法產生的責任可能允許董事、高級管理人員或控制人進行的賠償而言，這種賠償違反了證券法所表達的公共政策，因此無法強制執行。

 

130

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

Listing

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，交易代碼為“CGTX”。

轉讓代理和註冊處

我們普通股的轉讓代理和登記人是美國股票轉讓信託公司。

 

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美國聯邦所得税對非美國持有者的重大影響

以下討論了適用於非美國持有者(定義如下)的美國聯邦所得税重大後果，這些後果涉及非美國持有者持有和處置我們的普通股或預融資認股權證的股份，以購買根據此次發行發行的我們的普通股，但並不是對所有潛在的税收影響進行全面分析。所有持有我們普通股或預融資認股權證的非美國潛在持有人應就我們普通股或預融資認股權證的所有權和處置所產生的美國聯邦所得税後果，以及根據任何其他徵税管轄區的法律產生的任何後果，包括任何州、當地和非美國的税收後果以及任何美國聯邦非所得税後果，諮詢他們的税務顧問。一般來説，非美國持有者是指我們普通股或預先出資的權證(合夥企業或美國聯邦所得税目的視為合夥企業的實體或安排除外)的實益持有人，而不是美國持有者。就美國聯邦所得税而言，美國持有者為：

•

是美國公民或居民的個人；

​

•

在美國境內或根據美國或其任何州或哥倫比亞特區的法律創建或組織的公司或被視為美國聯邦所得税目的公司的實體；

​

•

其收入應繳納美國聯邦所得税的遺產，無論其來源如何；或

​

•

如果(1)美國法院可以對信託的管理進行主要監督，並且一個或多個美國人有權控制該信託的所有重大決策，或者(2)根據適用的美國財政部法規，該信託具有有效的選擇權，可以被視為美國人。

​

本討論基於1986年修訂後的《美國國税法》或該法典的現行條款、根據其頒佈的現行美國財政部法規、公佈的行政裁決和司法裁決，所有這些規定均自本招股説明書附錄之日起生效。這些法律可能會發生變化，並受到不同的解釋，可能具有追溯力。任何變化或不同的解釋都可能改變本招股説明書附錄中描述的非美國持有者的税收後果。

本討論僅限於持有本公司普通股或預先出資認股權證作為資本資產的非美國持有者，符合守則第1221節的含義(一般為投資)。本討論不涉及可能與特定非美國持有人的個人情況相關的美國聯邦所得税的所有方面，也不涉及替代性最低税或聯邦醫療保險繳費税對淨投資收入的影響，也不涉及守則第451(B)節規定的特殊税務會計規則的影響，美國遺產税或贈與税的任何方面，或任何州、地方或非美國税收。本討論也不涉及適用於特定非美國持有者的所有特殊税收規則，例如擁有或被視為擁有我們股本5%以上的持有者(以下具體列出的除外)、積累收益以逃避美國聯邦所得税的公司、免税組織、銀行、金融機構、保險公司、經紀商、證券、大宗商品或貨幣的交易商或交易商、符合納税條件的退休計劃、根據員工股票期權的行使或以其他方式作為補償持有或接收我們的普通股的持有者，持有我們普通股或預資權證作為對衝、跨境或其他降低風險策略、轉換交易或其他綜合投資一部分的持有人，根據守則建設性銷售條款被視為出售我們普通股或預資權證的持有人，守則第897(L)(2)節定義的“合格外國養老基金”，以及其所有權益均由合格外國退休基金、受控外國公司、被動型外國投資公司及若干前美國公民或長期居民持有的實體。

此外，本討論不涉及合夥企業(或在美國聯邦所得税中被視為合夥企業的實體或安排)或通過此類合夥企業或此類實體或安排持有我們的普通股或預籌資權證的個人的税務處理。如果合夥企業，包括為美國聯邦所得税目的被視為合夥企業的任何實體或安排，持有我們的普通股或預先出資的認股權證的股份，則此類合夥企業中的合夥人在美國聯邦所得税中的待遇通常取決於合夥人的地位、合夥企業的活動以及在合夥人層面上做出的某些決定。這樣的合作伙伴和夥伴關係應該

 

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

有關購買、擁有和處置我們的普通股或預籌資權證的税務後果，請諮詢他們的税務顧問。

不能保證美國國税局或美國國税局不會對本文所述的一個或多個税收後果提出質疑，我們還沒有、也不打算就以下討論的事項就美國聯邦所得税後果作出裁決。

預先出資認股權證的處理

儘管並非完全沒有疑問，但我們認為，出於美國聯邦所得税的目的，預先出資的權證應被視為我們普通股的一部分，並且預先出資的權證的持有人通常應按照與此類股份持有人相同的方式徵税，如下所述。因此，不應在行使預籌資權證時確認任何收益或損失，在行使預籌資權證時，預籌資權證的持有期應結轉至收到的股份。同樣，預籌資權證的税基應結轉到行使時收到的股份，再加上每股0.0001美元的行使價格。如果預先出資的權證到期而未行使，持有人應在預先出資的權證中確認相當於該持有人的納税基礎的資本損失。如果在到期時，持有人在預籌資權證中的持有期超過一年，則這一損失將是長期資本損失。資本損失的扣除是有限制的。

我們的描述對美國國税局沒有約束力，美國國税局可能會將我們的預籌資權證視為收購我們普通股的權證。在這種情況下，您投資於我們的預融資權證的收益的金額和性質可能與下面的討論有很大不同。因此，每個持有人應就根據本次發行收購預融資認股權證(包括潛在的替代特徵)相關的風險諮詢他或她或其自己的税務顧問。這一討論的平衡通常假設，出於美國聯邦所得税的目的，預先出資的權證被視為我們普通股的一部分。

我們普通股的分配情況

如“股利政策”一節所述，在可預見的將來，我們不會宣佈或向普通股持有者支付股息。然而，普通股上的分配，如果有的話，通常將構成美國聯邦所得税目的的股息，根據美國聯邦所得税原則，從我們當前或累積的收益和利潤中支付。如果分配超過我們當前和累積的收益和利潤，超出的部分將被視為非美國持有者投資的免税回報，最高可達該持有者在普通股中的調整税基。任何剩餘部分將被視為出售或交換此類普通股的資本收益，但須遵守下文“出售、交換或以其他方式處置我們的普通股或預融資認股權證的收益”中所述的税務處理。

根據以下有關有效關聯收入的討論，支付給非美國持有者的股息通常將按30%的税率扣繳美國聯邦所得税，或適用所得税條約規定的較低税率。根據所得税條約，有資格享受美國預扣税降低税率的非美國持有者，可以通過及時向美國國税局提出適當的退款申請，獲得任何超額預扣金額的退款或抵免。我們普通股的非美國持有者如果要求從適用的所得税條約中獲益，一般將被要求提供一份正確簽署的IRS表格W-8BEN或W-8BEN-E(或後續表格)，並滿足相關證明和其他要求。敦促非美國持有者諮詢他們的税務顧問，瞭解他們根據相關所得税條約有權享受的福利。

被視為與非美國持有者在美國境內開展的貿易或業務有效相關的股息(如果適用的所得税條約有此規定，可歸因於非美國持有者在美國境內設立的常設機構或固定基地)，如果非美國持有者滿足適用的證明要求，通常可免除30%的預扣税。要申請豁免，非美國持有者必須向我們或適用的扣繳代理人提供有效的IRS表格W-8ECI(或適用的繼承人表格)，證明股息與非美國持有者在美國境內進行的貿易或業務有效相關。然而，這種美國有效關聯的收入，扣除特定的扣除額和抵免後，在美國聯邦政府徵税

 

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適用於“美國人”​的所得税税率(定義見“守則”)，我們稱為“美國人”，除非適用特定的條約豁免。在某些情況下，作為公司的非美國持有者收到的任何美國有效關聯收入，也可能按30%的税率或適用所得税條約規定的較低税率繳納額外的“分支機構利得税”。

出售、交換或以其他方式處置我們普通股的收益

根據以下關於備份預扣和外國賬户的討論，一般而言，非美國持有人出售、交換或以其他方式處置我們普通股的任何收益將不需要繳納任何美國聯邦所得税，除非：

•

收益實際上與非美國持有人在美國的貿易或業務有關(如果適用的所得税條約有此規定，則可歸因於該非美國持有人在美國設立的常設機構或固定基地)，在這種情況下，非美國持有人一般將按適用於美國人的美國聯邦所得税税率徵税，如果非美國持有人是外國公司，上述“本公司普通股分配”中所述的分支機構利得税也可能適用；

​

•

非美國持有人是指在該處置的納税年度內在美國停留183天或以上的非美國居民個人，並滿足某些其他條件，在這種情況下，非美國持有人將對從處置中獲得的淨收益徵收30%的税(或適用所得税條約可能規定的較低税率)，這一税率可由非美國持有人的某些美國來源資本損失抵消，如果有(即使該個人不被視為美國居民)，如果非美國持有人已就此類損失及時提交美國聯邦所得税申報單；或

​

•

我們的普通股構成了美國不動產權益，因為在這種處置之前的五年期間(或非美國持有者的持有期，如果較短)，我們是或曾經是“美國不動產控股公司”。即使我們是或成為一家美國房地產控股公司，只要我們的普通股在既定的證券市場上“定期交易”​(根據美國財政部法規的定義)，我們的普通股將被視為美國不動產權益，只有在截至處置之日或非美國持有人持有我們普通股的較短的五年期間內，非美國持有人直接或間接、實際或建設性地持有我們已發行普通股的5%以上。在這種情況下，此類非美國持有者一般將按適用於美國個人的美國聯邦所得税税率對其處置所獲得的淨收益徵税。一般來説，一家公司只有在其美國房地產權益的公平市場價值等於或超過其全球房地產權益的公平市場價值加上用於貿易或企業使用或持有的其他資產的總和的50%時，才是美國房地產控股公司。雖然不能保證，但我們不相信我們現在是或曾經是美國房地產控股公司，也不相信我們未來可能成為美國房地產控股公司。不能保證我們的普通股將為上述規則的目的在一個成熟的證券市場定期交易。

​

備份扣繳和信息報告

我們必須每年向美國國税局和每個非美國持有人報告支付給該持有人的普通股或預融資權證的分配總額，無論此類分配是否構成股息或是否實際扣繳了任何税款。非美國持有者將必須遵守特定的認證程序，以確定持有者不是美國人，以避免以適用的比率對我們普通股或預先出資的認股權證的股息進行備用扣繳。美國預扣通常不適用於提供正確簽署的IRS表格W-8BEN或W-8BEN-E(或後續表格)或以其他方式確立豁免的非美國持有者。

信息報告和備份扣繳一般適用於非美國持有人處置我們的普通股或預先出資的認股權證的收益，該收益由任何美國或外國經紀商的美國辦事處完成，除非持有人證明其非美國持有人身份並滿足某些

 

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其他要求，或以其他方式建立豁免。一般來説，如果交易是通過經紀人的非美國辦事處在美國境外完成的，則信息報告和後備扣繳不適用於向非美國持有人支付處置收益。然而，出於信息報告的目的，通過擁有大量美國所有權或業務的經紀商的非美國辦事處進行的處置通常將以類似於通過經紀商美國辦事處進行的處置的方式處理。

非美國持有者應就信息申報和備份扣繳規則對他們的應用諮詢他們的税務顧問。

根據特定條約或協議的規定，非美國持有者居住或註冊的國家的税務機關可以獲得信息申報單的副本。

備份預扣不是附加税。根據備用預扣規則從向非美國持有人的付款中扣留的任何金額，如果有的話，可以作為抵免非美國持有人的美國聯邦所得税義務，並可能使該持有人有權獲得退款，前提是所需信息及時提供給美國國税局。

境外賬户

守則第1471至1474條(通常稱為​)一般對支付給“外國金融機構”FATCA的某些款項徵收30%的美國聯邦預扣税，除非該機構與美國政府達成協議，除其他事項外，預扣某些款項，並收集並向美國税務機關提供有關該機構美國賬户持有人的大量信息(可能包括該機構的某些股權和債務持有人，以及某些擁有美國所有者的外國實體的賬户持有人)。設在與美國有政府間協議管理這些扣繳和報告要求的管轄區的外國金融機構可能受到不同的規則。FATCA通常還對向非金融外國實體支付的某些款項徵收30%的預扣税，除非該實體向扣繳義務人提供其沒有任何直接或間接的美國主要所有者的證明，或關於該實體的主要直接或間接美國所有者的信息。如果外國金融機構或非金融外國實體以其他方式有資格獲得規則的豁免，則不適用上述FATCA項下的預扣税。上述FATCA預扣條款目前適用於我們普通股或預先出資認股權證的股息。FATCA的預扣條款也將適用於出售我們的普通股或預籌資權證的總收益，但美國財政部已經公佈了擬議的法規，如果最終以目前的形式敲定，將取消這種預扣。在其對這些擬議法規的序言中, 美國財政部表示，在最終法規發佈之前，納税人通常可以依賴擬議的法規。

在某些情況下，非美國持有者可能有資格獲得此類税款的退款或抵免。鼓勵非美國持有者就FATCA對他們在我們普通股的投資可能產生的影響諮詢他們的税務顧問。

每個潛在投資者應就購買、持有和處置我們的普通股或預籌資權證的税務後果，以及根據任何州、地方、非美國或美國聯邦非所得税法律產生的税務後果諮詢其税務顧問。

 

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

承銷

在符合我們與康託·菲茨傑拉德公司於2022年簽訂的承銷協議中規定的條款和條件的情況下，作為此次發行的唯一簿記管理人，我們已同意向康托出售普通股(或預融資權證，視適用情況而定)，康託已同意向我們購買在此發行的普通股(或預融資權證，視情況適用)。承銷協議日期為          ，日期為2022年。

承銷協議規定，Cantor的義務受某些先決條件的約束，例如Cantor收到高級船員證書和法律意見，以及由其律師批准某些法律事項。承銷協議規定，如果購買了普通股(或預先出資的認股權證，視情況適用)，康託將購買所有普通股。我們已同意賠償Cantor及其某些控制人的某些債務，包括證券法下的債務，並支付Cantor可能被要求就這些債務支付的款項。

Cantor將發行普通股和預融資權證，條件是它接受我們的普通股和預融資權證的股份，並須事先出售。康託爾保留撤回、取消或修改對公眾的報價以及拒絕全部或部分訂單的權利。此外，Cantor已通知我們，它不打算確認對其行使自由裁量權的任何賬户的銷售。

購買額外股份的選項

我們已授予Cantor一項選擇權，該選擇權可於本招股説明書增刊日期起計30天內行使，可不時按本招股説明書增刊封面所載公開發售價格，減去承銷折扣及佣金，向本公司購買全部或部分最多合計的      股份。

佣金和費用

坎託已通知我們，它建議按本招股説明書附錄封面所列的公開發行價向公眾和某些交易商(可能包括承銷商)發售普通股和預融資權證的股份，減去不超過每股普通股或預融資權證      美元的優惠。坎託可能會允許，某些交易商可能會將特許權中不超過每股普通股(或預融資認股權證，視情況而定)     美元的折扣轉給某些經紀商和交易商。在首次公開募股後，康託可能會改變發行價和其他出售條款。

下表顯示了公開發行價、我們將向Cantor支付的承銷折扣和佣金以及與此次發行相關的未計費用的收益。這些金額在沒有行使和完全行使坎託購買額外股份的選擇權的情況下顯示。

我們估計，除上述承銷折扣和佣金外，我們與此次發行相關的應付費用約為$      。我們還同意向Cantor償還高達$      的某些律師費和開支，已償還的費用被視為FINRA此次發行的承銷補償。

Listing

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，交易代碼為“CGTX”。

 

136

應Cognition Treeutics，Inc.要求的保密治療

Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

類似證券不得銷售

我們、我們的高級管理人員和董事以及我們的某些關聯股東已同意，除某些特定的例外情況外，在承銷協議日期後的90天內不直接或間接：

1.出售、要約、合同或授予任何期權，以出售(包括任何賣空)、質押、轉讓、建立交易法第16a-l(H)條所指的未平倉“看跌期權”，或以其他方式處置任何普通股、期權或認股權證，以獲得普通股股份，或可交換或可行使或可轉換為普通股的證券，目前或以後無論是有記錄地擁有還是實益擁有，

簽訂任何掉期、對衝或其他協議或交易，全部或部分轉移普通股或可交換、可行使或可轉換為普通股的證券的所有權的經濟後果，或

3.未經Cantor事先書面同意，公開宣佈有意在本招股説明書附錄發佈之日起90天內實施上述任何行為。

此外，吾等及該等人士同意，未經Cantor事先書面同意，吾等或該等其他人士於受限制期間不會要求登記任何普通股或可轉換為或可行使或可交換為普通股的任何證券，或就登記任何普通股或任何可轉換為普通股的證券行使任何權利。

坎託可在90天期限終止前的任何時間或不時行使其全權酌情決定權，在符合鎖定協議的情況下釋放全部或任何部分證券。

做市、穩定和其他交易

坎託可以在適用的法律和法規允許的情況下在普通股中進行交易。然而，康託爾沒有義務這樣做，康託爾可以隨時終止任何做市活動，而無需通知，由其全權酌情決定。因此，不能保證普通股的交易市場的流動性，不能保證你能夠在特定時間出售你持有的任何普通股，也不能保證你賣出時得到的價格是有利的。

承銷商已通知我們，根據交易所法案下的M規則，參與此次發行的某些人士可以從事與此次發行相關的賣空交易、穩定交易、銀團回補交易或施加懲罰性出價。這些活動的效果可能是將普通股的市場價格穩定或維持在高於公開市場可能普遍存在的水平。建立賣空頭寸可能涉及“回補”賣空或“裸”賣空。

“備兑”賣空是指不超過承銷商在本次發行中購買額外普通股的選擇權的賣空。承銷商可以通過行使購買我們普通股額外股份的選擇權或在公開市場購買我們普通股的股份來平倉任何有擔保的空頭頭寸。在決定平倉的股份來源時，承銷商將考慮公開市場上可供購買的股份價格，以及可透過購買額外股份的選擇權購買股份的價格。

“裸賣空”是指超出購買我們普通股額外股份的選擇權的賣空。承銷商必須通過在公開市場購買股票來平倉任何裸空頭頭寸。如果承銷商擔心我們普通股在定價後在公開市場上的價格可能存在下行壓力，可能對購買此次發行的投資者產生不利影響，則更有可能建立裸空頭頭寸。

穩定報價是指為確定或維持普通股價格，代表承銷商購買普通股股票的報價。銀團回補交易是指代表承銷商出價或購買普通股，以減少承銷商因發行而產生的空頭頭寸。與其他採購交易類似，

 

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應Cognition Treeutics，Inc.要求的保密治療

Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

承銷商為彌補銀團賣空而進行的買入可能具有提高或維持我們普通股的市場價格或防止或延緩我們普通股的市場價格下跌的效果。因此，我們普通股的價格可能會高於公開市場上可能存在的價格。罰金出價是一種安排，允許承銷商收回與發行相關的出售特許權，否則，如果辛迪加成員最初出售的普通股是在辛迪加回補交易中購買的，因此該辛迪加成員沒有有效配售，則承銷商可以收回與此次發行相關的出售特許權。

對於上述交易對我們普通股價格可能產生的任何影響的方向或程度，我們和承銷商都不做任何陳述或預測。保險人沒有義務從事這些活動，如果開始，可以隨時結束任何這些活動。這些交易可以在納斯達克全球市場、場外交易市場或其他市場進行。

被動做市

承銷商還可以在本次發行開始要約或出售我公司普通股之前並延伸至分配完成之前的一段時間內，根據M規則第103條在納斯達克上從事我公司普通股的被動做市交易。被動做市商必須以不超過該證券的最高獨立報價的價格展示其報價。然而，如果所有獨立出價都低於被動做市商的出價，那麼當超過指定的購買限制時，必須降低出價。被動做市可能導致我們普通股的價格高於在沒有這些交易的情況下在公開市場上存在的價格。承銷商不需要從事被動做市活動，如果開始，可以隨時結束被動做市活動。

電子分銷

電子格式的招股説明書可通過電子郵件或網站提供，或通過一個或多個承銷商、銷售集團成員(如果有)或其附屬公司維護的在線服務提供。除電子形式的招股説明書外，承銷商網站上的信息以及承銷商維護的任何其他網站中包含的任何信息都不是本招股説明書附錄的一部分，未經吾等或承銷商批准和/或背書，投資者不應依賴。

其他活動和關係

Cantor及其部分附屬公司是提供全方位服務的金融機構，為其自有賬户和客户賬户從事廣泛的活動，其中可能包括公司融資、合併和收購、商業銀行、股票和固定收益銷售、交易和研究、衍生品、外匯、期貨、資產管理、託管、結算和證券借貸。Cantor及其某些關聯公司已不時並可能在未來為我們及其關聯公司提供各種投資銀行和金融諮詢服務，這些服務已收取或將收取常規費用和開支。

此外，在正常業務過程中，Cantor及其聯營公司可直接或間接持有多頭或空頭頭寸、交易債務或股權證券及/或銀行債務及/或衍生產品、或以其他方式進行該等活動。此類投資和證券活動可能涉及我們的證券和證券。Cantor及其聯屬公司亦可就該等證券或工具提出投資建議或發表或發表獨立研究意見，並可隨時持有或向客户推薦收購該等證券及工具的多頭或空頭頭寸。

Stamp Taxes

如果您購買本招股説明書附錄中提供的普通股，您可能需要根據購買國家/地區的法律和慣例支付印花税和其他費用，此外，您還需要支付本招股説明書附錄封面上列出的發行價。

 

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

銷售限制

Canada

根據適用的加拿大證券法的定義，本招股説明書附錄構成“豁免發售文件”。尚未向加拿大的任何證券委員會或類似監管機構提交與證券發售和銷售有關的招股説明書。加拿大沒有任何證券委員會或類似的監管機構審查或以任何方式通過本招股説明書附錄或證券的是非曲直，任何相反的陳述都是違法的。

加拿大投資者謹此告知，本招股説明書附錄的編制依據的是國家文書33-105承銷衝突或NI 33-105中的第3A.3節。根據NI 33-105第3A.3節的規定，本招股説明書補編不受發行人和承銷商向投資者提供有關發行人和承銷商之間可能存在的“關連發行人”和/或“相關發行人”關係的某些利益衝突披露的要求的限制，這是根據NI 33-105第2.1(1)節的其他要求。

轉售限制

該證券在加拿大的發售和出售僅以私募方式進行，不受發行人根據適用的加拿大證券法編制和提交招股説明書的要求。加拿大投資者在此次發行中收購的證券的任何轉售必須根據適用的加拿大證券法律進行，該法律可能會因相關司法管轄區的不同而有所不同，並且可能要求根據招股説明書要求的法定豁免，在豁免招股説明書要求的交易中，或在適用的加拿大當地證券監管機構授予的酌情豁免招股説明書要求的情況下，根據加拿大招股説明書要求進行轉售。在某些情況下，這些轉售限制可能適用於加拿大以外的證券轉售。

採購商的陳述

購買證券的每個加拿大投資者將被視為已向發行人和承銷商表示，投資者(I)按照適用的加拿大證券法作為本金購買證券，或被視為作為本金購買，僅用於投資，而不是為了轉售或再分配；(Ii)是國家文件45-106招股説明書豁免，或NI 33-105，或安大略省證券法第73.3(1)節定義的“認可投資者”；及(Iii)國家文件31-103的註冊要求、豁免及持續登記義務第1.1節定義的“獲準客户”。

税收和投資資格

本招股説明書附錄中包含的任何關於税收和相關事項的討論並不是對加拿大投資者在決定購買證券時可能涉及的所有税收考慮因素的全面描述，尤其是不涉及任何加拿大税收考慮因素。對於加拿大居民或被視為加拿大居民的證券投資的税收後果，或根據加拿大聯邦和省級相關法律和法規，該投資者投資證券的資格，不作任何陳述或保證。

損害賠償或撤銷權

加拿大某些司法管轄區的證券立法根據發售備忘錄(如本招股説明書附錄)為某些證券購買者提供證券，包括安大略省證券委員會規則45-501安大略省招股説明書和註冊豁免以及多邊文書45-107上市申述和法定訴權披露豁免(視情況而定)中定義的“合格外國證券”的情況下，對損害或撤銷給予補救。

 

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應Cognition Treeutics，Inc.要求的保密治療

Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

除他們可能在法律上享有的任何其他權利外，如果構成發售備忘錄的發售備忘錄或其他發售文件及其任何修正案包含適用加拿大證券法所定義的“失實陳述”，或兩者兼而有之。這些補救措施或與這些補救措施有關的通知必須由買方在適用的加拿大證券法規定的時限內行使或交付(視情況而定)，並受適用的加拿大證券法的限制和抗辯。此外，這些補救措施是對投資者在法律上可獲得的任何其他權利或補救措施的補充和不減損。

單據語言

收到本文件後，各加拿大投資者特此確認，其已明確要求以任何方式證明或與本文所述證券出售有關的所有文件(包括任何購買確認書或任何通知)僅以英文起草。Par la Rérupt de ce Document，Chaque Invvissseur Chaque Investseseur Car Les Présenes Qu‘il a Expresséque Tous Les Documents is Fisisant foi Se quelque manière que ce soitàla Vente des valeères décrites aux présenes(包容性，倒加確定性，兜售確認d’achat ou tout avis)解決方案。

Australia

本文檔不構成招股説明書、產品披露聲明或澳大利亞《2001年公司法》或《澳大利亞公司法》規定的其他披露文件。本文件尚未向澳大利亞證券和投資委員會提交，僅針對以下類別的豁免人員。因此，如果您在澳大利亞收到此文檔：

您確認並保證您是：

•

《公司法》第708(8)(A)或(B)條規定的“老練的投資者”；

​

•

您是《公司法》第708(8)(C)或(D)條所指的“老練投資者”，且您在要約提出前已向公司提供了符合《公司法》第708(8)(C)(I)或(Ii)條及相關法規要求的會計師證書；或

​

•

《公司法》第708(11)(A)或(B)條所指的“專業投資者”。

​

如果您不能確認或保證您是《公司法》規定的免税老練投資者或專業投資者，則根據本文件向您提出的任何要約均無效，且無法接受。

您保證並同意，您不會在證券發行後12個月內向您提供任何根據本文件向您發行的股票在澳大利亞轉售，除非任何此類轉售要約不受公司法第708條規定的發佈披露文件的要求的限制。

歐洲經濟區

就歐洲經濟區的每個成員國或成員國而言，在根據《招股説明書條例》發佈招股説明書之前，沒有或將在該成員國根據本文所述的要約發行任何證券，該招股説明書已由該成員國的主管當局批准，或在適當的情況下，已在另一成員國批准並通知該成員國的主管當局，但該證券可隨時在該成員國向公眾發行：

(I)招股説明書第2條界定的合格投資者的任何法人實體；

(Ii)不到150名自然人或法人(招股説明書第2條界定的合格投資者除外)，但須事先徵得承銷商對任何此類要約的同意；或

(三)招股説明書第1條第(4)款規定範圍內的其他情形，

 

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

但該等證券要約不得要求發行人或任何承銷商根據《招股章程規例》第3條刊登招股章程或根據《招股章程規例》第23條補充招股章程。

在要約中收購任何證券或向其提出要約的每個成員國的每一個人，將被視為已代表、確認和同意發行人和承銷商，並與發行人和承銷商一起表示其是招股説明書法規所指的合格投資者。

在《招股説明書條例》第5條第(1)款中所使用的向金融中介機構要約的任何證券的情況下，每一此類金融中介機構將被視為已向發行人和承銷商陳述、承認和同意，並與發行人和承銷商一起，表明其在要約中收購的證券不是以非酌情的方式代表人收購的，也不是在可能導致向公眾要約的情況下收購的，而不是在成員國向合格投資者要約或轉售。在事先徵得承銷商同意的情況下，提出的每一項要約或轉售。發行人和承銷商都沒有授權，也沒有授權通過任何金融中介進行任何證券要約，但構成本文件所述證券的最終配售的承銷商要約除外。

發行人、承銷商及其關聯公司將依賴上述陳述、確認和協議的真實性和準確性。

就本規定而言，就任何成員國的任何證券而言，“向公眾要約”一詞是指以任何形式和通過任何方式就要約條款和任何擬要約證券進行的溝通，以使投資者能夠決定購買或認購任何證券，而“招股説明書條例”一詞是指條例(EU)2017/1129。

在成員國，本文件僅分發給招股説明書第2(E)條所指的“合格投資者”或合格投資者。在任何成員國，非合格投資者不得對本文件採取行動或依賴本文件。本文件所涉及的任何投資或投資活動在任何成員國都只能向合格投資者提供，並且只能與這些人一起參與。

Hong Kong

除以委託人或代理人身分買賣股份或債權證的人士，或《證券及期貨條例》(第章)所界定的“專業投資者”外，香港並無、可能或將不會以任何文件方式提供或出售任何證券。或在其他情況下，而該文件並不是《公司(清盤及雜項條文)條例》(第571章)所界定的“招股章程”。，或不構成《香港(王牌)條例》所指的向公眾作出的要約，或不構成《香港(王牌)條例》所指的向公眾作出要約的文件、邀請書或廣告。並無任何與該等證券有關的文件、邀請或廣告已發出或可能會發出，或由任何人為發行的目的(不論是在香港或其他地方)而發出或管有，而該等文件、邀請或廣告的內容相當可能會被他人取用或閲讀，香港公眾(香港證券法律準許的除外)，但只出售給或擬出售給香港以外的人或證券及期貨條例及根據該條例訂立的任何規則所界定的“專業投資者”的證券除外。

本文件沒有也不會在香港的公司註冊處註冊。因此，本文件不得在香港發行、傳閲或分發，亦不得向香港公眾人士發售證券供認購。收購證券的每個人將被要求並被視為收購證券，以確認他知道本文件和相關發售文件中描述的對證券要約的限制，並且他沒有在違反任何此類限制的情況下收購任何證券，也沒有被提供任何證券。

 

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

Japan

本次發行尚未也不會根據日本《金融工具和交易法》(1948年修訂的日本第25號法案)或FIEA進行登記，初始買方不會直接或間接在日本境內、向任何日本居民或為其利益而提供或出售任何證券(本文中使用的術語指居住在日本的任何人，包括根據日本法律組織的任何公司或其他實體)，或直接或間接向在日本或向日本居民轉售或轉售的其他人，除非豁免了國際能源署的登記要求，並在其他方面遵守了國際能源署和任何其他適用的日本法律、法規和部長級指導方針。

Singapore

本文件尚未、也不會向新加坡金融管理局提交或登記。因此，本文件以及與證券要約或出售或認購或購買邀請書有關的任何其他文件或材料不得直接或間接向新加坡任何人發行、傳閲或分發，也不得直接或間接向新加坡任何人提供或出售證券或邀請認購或購買，但下列情況除外：(I)根據《證券及期貨法》第289章第274條向機構投資者或國家證券管理局；(Ii)根據國家證券及期貨管理局第275(2)條界定的相關人士；或根據國家證券及期貨管理局第275(1A)條向任何人發出、分發或發出認購或購買邀請。並按照SFA第275條及(如適用)2018年證券及期貨(投資者類別)規例第3條指明的條件，或(Iii)以其他方式依據及按照SFA任何其他適用條文的條件。如果您不是上述任何類別的投資者，請立即返回此文件。您不得將本文件轉發或傳播給新加坡的任何其他人。

不會向您提出任何要約，以期隨後將這些證券出售給任何其他方。有可能適用於購買證券的投資者的轉售限制。因此，建議投資者熟知SFA有關轉售限制的規定，並遵守有關規定。

證券是由相關人士根據國家外匯管理局第275條認購的：

•

唯一業務是持有投資，且全部股本由一名或多名個人擁有，且每個人都是合格投資者的公司(不是SFA第4A條所界定的合格投資者)；或

​

•

信託(受託人不是經認可的投資者)，其唯一目的是持有投資，且每個受益人都是經認可的投資者，

​

該公司或該信託的證券或基於證券的衍生品合同(各條款定義見《證券交易法》第2(1)條)或受益人在該信託中的權利和利益(無論如何描述)在該公司或該信託根據《證券交易法》第275條獲得證券後六個月內不得轉讓，但下列情況除外：

•

根據國家外匯管理局第274條向機構投資者或向國家外匯管理局第275(2)條界定的相關人士，或根據國家外匯管理局第275(1A)條或第276(4)(I)(B)條所指要約的任何人；

​

•

不考慮轉讓的；

​

•

依法轉讓的；

​

•

SFA第276(7)節規定的；或

​

•

新加坡《2018年證券及期貨(投資要約)(證券及以證券為基礎的衍生工具合約)規例》第37A條規定。

​

Switzerland

這些證券可能不會在瑞士公開發行，也不會在瑞士證券交易所、瑞士證券交易所或瑞士其他任何證券交易所或受監管的交易機構上市。這個

 

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Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

在編制文件時，未考慮根據ART規定的發行招股説明書的披露標準。652a或Art.根據《瑞士義務法典》的1156條或上市招股説明書的披露標準。從27歲起。六項上市規則或瑞士任何其他證券交易所或受監管交易機構的上市規則。本文檔以及與證券或發售有關的任何其他發售或營銷材料均不得在瑞士公開分發或公開提供。

本文件或與發行、發行人或證券相關的任何其他發售或營銷材料尚未或將提交任何瑞士監管機構或獲得任何瑞士監管機構的批准。特別是，這份文件不會提交給瑞士金融市場監督管理局FINMA，證券的發行也不會受到FINMA的監管，而且證券的發行沒有也不會根據瑞士聯邦集體投資計劃法案(CISA)獲得授權。根據《中鋼協》，集合投資計劃的權益收購人所享有的投資者保障，並不延伸至證券收購人。

Israel

本文件不構成以色列證券法(5728-1968)或證券法規定的招股説明書，且未經以色列證券管理局備案或批准。在以色列國，本文件僅分發給《以色列證券法》第一份增編或附錄中所列投資者，且任何股票要約僅針對這些投資者，其中主要包括對信託基金、公積金、保險公司、銀行、投資組合經理、投資顧問、特拉維夫證券交易所會員、承銷商、風險投資基金、股本超過5000萬新謝克爾的實體和《附錄》所界定的“合格個人”的聯合投資(可不時修訂)，統稱為合資格投資者(在每種情況下，為其自己的賬户購買，或在附錄允許的情況下，為屬於附錄所列投資者的客户的賬户購買)。合格投資者將被要求提交書面確認，確認他們屬於附錄的範圍，瞭解該附錄的含義並同意。

英國

就聯合王國而言，在已獲英國金融市場行為監管局批准的證券招股説明書公佈前，並無任何證券根據本文所述的要約在聯合王國向公眾發售，但該等證券可隨時在聯合王國向公眾發售：

(I)屬於英國《招股説明書條例》第2條界定的合格投資者的任何法人實體；

(Ii)不到150名自然人或法人(英國招股説明書第2條界定的合格投資者除外)，但須事先徵得承銷商對任何此類要約的同意；或

(三)屬於《2000年金融服務和市場法》(經修訂)第86條或《金融服務和市場法》的任何其他情形。

但任何此類證券要約均不得要求發行人或任何承銷商根據FSMA第85條發佈招股説明書或根據英國招股説明書規例第23條補充招股説明書。

在要約中收購任何證券或向其提出要約的每個英國人將被視為已代表、確認和同意發行人和承銷商，並與發行人和承銷商一起表示其是英國招股説明書法規所指的合格投資者。

在英國招股章程第5(1)條所使用的向金融中介機構要約的任何證券的情況下，每個此類金融中介機構將被視為已向發行人和承銷商陳述、確認和同意，並與發行人和承銷商一起，表明其在要約中收購的證券不是在非酌情基礎上代表人收購的，也不是在可能導致向公眾提出要約或轉售的情況下收購的，而不是向合格投資者提出要約或轉售。如果之前的

 

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應Cognition Treeutics，Inc.要求的保密治療

Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

每一次提議的要約或轉售均已徵得承銷商的同意。發行人和承銷商都沒有授權，也沒有授權通過任何金融中介進行任何證券要約，但構成本文件所述證券的最終配售的承銷商要約除外。

發行人、承銷商及其關聯公司將依賴上述陳述、確認和協議的真實性和準確性。

就本條文而言，“向公眾要約”一詞指以任何形式及以任何方式就要約條款及將予要約的任何證券作出充分資料的溝通，以使投資者能夠決定購買或認購任何證券，而“英國招股章程規例”一詞則指(EU)2017/1129號條例，因其根據2018年歐盟(退出)法令而構成聯合王國法律的一部分。

在聯合王國，本文件僅分發給英國招股説明書條例第2(E)條所指的“合格投資者”，並僅針對這些人：(I)符合經修訂的“金融服務和市場法2005(金融促進)令”第19(5)條中“投資專業人士”定義的人，或該命令；(Ii)該命令第49(2)條所指的人；或(Iii)以其他方式可合法地向其傳達該通知的人(所有這些人統稱為“相關人士”)。在聯合王國，非相關人士不得以本文件為依據或依賴本文件。本文件涉及的任何投資或投資活動在聯合王國只能向有關人員提供，並且只能與這些人員一起進行。

{br]任何投資活動的邀請或誘因(FSMA第21條的含義)只能在FSMA第21條第(1)款不適用的情況下，與證券的發行或銷售相關地傳達或促使傳達。對於任何人在聯合王國境內、來自聯合王國或以其他方式涉及聯合王國的證券所做的任何事情，必須遵守FSMA和該命令的所有適用條款。

 

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應Cognition Treeutics，Inc.要求的保密治療

Pursuant to 17 C.F.R. Section 200.83

法律事務

本招股説明書中提供的普通股發行的有效性將由賓夕法尼亞州費城的Troutman Pepper Hamilton Sanders LLP為我們傳遞。與此次發行相關的某些法律問題將由紐約麥吉瑞伍茲有限責任公司轉交給承銷商。

EXPERTS

本招股説明書和註冊説明書中所列的認知治療公司於2021年12月31日和2020年12月31日的合併財務報表以及截至2021年12月31日的兩個年度的合併財務報表已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，其報告載於本文其他部分，並依據該公司作為會計和審計專家的權威而包括在內。

您可以在哪裏找到更多信息

我們已根據證券法向美國證券交易委員會提交了S-1表格登記聲明，包括證物和附表，涉及本招股説明書提供的普通股股份。本招股説明書是註冊説明書的一部分，並不包含註冊説明書及其證物中的所有信息。關於我們和本招股説明書提供的普通股的更多信息，我們建議您參考註冊説明書及其展品和通過引用併入本文的文件。本招股説明書中包含的關於任何合同或任何其他文件內容的陳述不一定完整，在每一種情況下，我們都請您參考作為註冊聲明或通過引用併入本文的文件的證物的合同或其他文件的副本。這些陳述中的每一種都受本參考文獻的所有方面的限制。

您可以在美國證券交易委員會網站www.sec.gov上通過互聯網閲讀我們的美國證券交易委員會備案文件，包括這份註冊聲明。本次發行完成後，我們將遵守交易所法案的信息報告要求，我們將向美國證券交易委員會提交報告、委託書和其他信息。這些報告、委託書和其他信息將在上述美國證券交易委員會的網站上提供審查。我們還保留了一個網站www.cogrx.com，在這些材料以電子方式存檔或提供給美國證券交易委員會後，您可以在合理可行的範圍內儘快免費訪問。本招股説明書中包含或可通過我們的網站訪問的信息不屬於本招股説明書的一部分，本招股説明書中包含的我們的網站地址僅作為非活動文本參考。

 

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應Cognition Treeutics，Inc.要求的保密治療

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通過引用併入某些信息

美國證券交易委員會允許我們通過引用合併我們向其提交的其他文件中的信息，這意味着我們可以通過向您推薦這些文件來向您披露重要信息。以引用方式併入的信息被視為本招股説明書的一部分。本招股説明書中的信息取代了我們在本招股説明書日期之前向美國證券交易委員會提交的通過引用納入的信息。我們通過引用將我們向美國證券交易委員會提交的以下信息或文件(文件編號001-40886)併入本招股説明書和本招股説明書所屬的註冊説明書：

•

我們於2022年3月30日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告，以及我們於2022年4月25日提交給美國證券交易委員會的關於附表14A的最終委託書中通過引用特別納入我們截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告的信息；

​

•

我們分別於2022年5月11日和2022年8月9日向美國證券交易委員會提交的截至2022年3月31日和2022年6月30日的Form 10-Q季度報告；

​

•

我們目前提交給美國證券交易委員會的8-K表格報告分別於2022年6月13日和2022年7月27日提交；以及

​

•

我們於2021年10月6日向美國證券交易委員會提交的8-A表格登記聲明中包含的對我們普通股的描述，包括為更新本描述而提交的任何修訂或報告。

​

儘管有前述陳述，吾等根據交易法向美國證券交易委員會“提供”的任何文件、報告或證物(或前述任何部分)或任何其他信息不得以引用方式納入本招股説明書。

吾等亦將吾等根據交易所法令第13(A)、13(C)、14或15(D)條提交予美國證券交易委員會的所有文件(不包括根據第2.02項或Form 8-K第7.01項提供的現行報告，以及在該等表格上提交的與該等項目相關的證物)納入本招股説明書中作為參考資料，以供參考：(I)本招股説明書構成其組成部分的登記説明書首次提交日期之後但在本招股説明書生效之前，或(Ii)本招股説明書日期之後但在發售終止之前。這些文件包括定期報告，如Form 10-K的年度報告、Form 10-Q的季度報告和Form 8-K的當前報告，以及附表14A的委託書。

我們將免費向收到招股説明書的每個人(包括任何受益所有人)提供一份通過引用方式併入本招股説明書但未隨招股説明書一起交付的任何或所有文件的副本，包括通過引用明確併入此類文件的證物。您應該將任何文件請求直接發送到Cognition Treateutics，Inc.，2500 Westchester Ave.，Purchase，New York 10577，Attn：CEO。

您也可以在我們的網站www.cogrx.com上訪問這些文件。我們不會將我們網站上的信息納入本招股説明書或本招股説明書的任何附錄中，您也不應考慮將關於我們網站的任何信息或可以通過我們的網站訪問的任何信息作為本招股説明書或本招股説明書的任何補充的一部分(不包括我們通過引用而具體納入本招股説明書或本招股説明書任何附錄的那些向美國證券交易委員會提交的文件)。你也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上查看這些文件。

就本招股説明書而言，以引用方式併入或被視為併入本招股説明書的文件中包含的任何陳述，將被視為修改、取代或替換，前提是本招股説明書中包含的陳述修改、取代或替換該陳述。

 

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Shares of Common Stock

購買          普通股的預籌資金認股權證

初步招股説明書

                 , 2022

Cantor

 

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PART II

招股説明書中不需要的信息

第十三項發行發行的其他費用。

下表列出了與發行和分銷被登記證券有關的費用和費用(不包括承銷折扣和管理費)。除美國證券交易委員會註冊費和FINRA備案費外，所有金額均為估計數。

第14項董事和高級職員的賠償。

在《董事》第102條的許可下，我們採用了經修訂和重述的公司註冊證書和公司章程中的條款，以限制或消除董事違反其作為DGCL的受信注意義務時的個人責任。注意義務一般要求董事在代表公司行事時，根據他們合理獲得的所有重大信息作出知情的商業判斷。因此，董事不會因違反作為董事的受託責任而對我們或我們的股東承擔個人責任，但以下責任除外：

•

任何違反董事對我們或我們股東的忠誠義務的行為；

​

•

任何非善意的行為或不作為，或涉及故意不當行為或明知違法的行為；

​

•

與非法回購股票、贖回或其他分配或支付股息有關的任何行為；或

​

•

董事牟取不正當個人利益的交易。

​

這些責任限制不影響可獲得的衡平法救濟，如強制令救濟或撤銷。我們修改和重述的公司註冊證書還授權我們在特拉華州法律允許的最大程度上賠償我們的高級管理人員、董事和其他代理人。

根據DGCL第145條的許可，我們修訂和重述的章程規定：

•

我們可以在DGCL允許的最大範圍內對我們的董事、高級管理人員和員工進行賠償，但有限的例外情況除外；

​

•

我們可以在DGCL允許的最大範圍內向我們的董事、高級管理人員和員工墊付與法律程序有關的費用，但有限的例外情況除外；以及

​

•

我們的章程中規定的權利並不是排他性的。

​

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程規定了上述和本文其他部分所述的賠償條款。吾等已與董事及高級管理人員訂立或將訂立並打算繼續訂立單獨的賠償協議，該等賠償協議可能較DGCL所載的具體賠償條款更為廣泛。這些賠償協議通常要求我們賠償我們的高級職員和董事因他們作為董事或高級職員的身份或服務而可能產生的責任，而不是

 

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因故意不當行為而產生的責任。這些賠償協議通常還要求我們提前支付董事或高級管理人員因對他們提起訴訟而產生的任何費用，因為他們可以得到賠償。這些賠償條款和賠償協議可能足夠廣泛，以允許我們的高級管理人員和董事對根據證券法產生的責任進行賠償，包括報銷所發生的費用。

我們已經購買並打算代表每一個現在或曾經是董事或公司高管的人購買保險，針對他或她因任何此類身份而產生的任何索賠而產生的任何損失，但受某些例外情況的限制。

第15項：近期未登記證券的銷售。

以下列表列出了自2019年1月1日以來我們出售的所有未註冊證券的信息，截至作為本註冊聲明一部分的招股説明書之日：

可轉換票據

自2018年3月至2020年7月，我們根據與若干股本持有人訂立的票據購買協議，發行本金總額為1,300萬美元的可轉換本票，年利率為8.0%。2021年5月1日，我們所有未償還可轉換本票的持有人同意將所有可轉換本票的自動轉換日期從2021年6月30日加速至2021年5月1日。因此，在2021年5月1日，我們所有已發行的可轉換本票被轉換為我們B-1系列可轉換優先股的10,926,089股，轉換價格相當於每股1.385美元。截至本招股説明書的日期，沒有未償還的票據。根據我們的B-1系列可轉換優先股的條款，在2021年10月生效的反向拆分生效後，所有股票在2021年10月首次公開募股結束時一對一地自動轉換為我們的普通股。

安全融資

2021年3月，我們與不同的投資者就未來股權或保險箱達成了簡單協議，根據協議，我們獲得了總計890萬美元的總收益。在2021年10月我們首次公開募股結束時，投資者在保險箱中的投資金額自動轉換為我們普通股的股票，轉換價格相當於我們普通股首次公開募股價格的80%。

股權獎

自2019年1月1日以來，我們已向員工、高級管理人員、董事和顧問授予股票期權，涉及我們普通股的總計3,602,416股，加權平均行權價為每股5.55美元，與此等各方向我們提供的服務相關。

自2019年1月1日以來，我們已向行使股票期權的員工、高級管理人員、董事和顧問發行了總計98,753股普通股，現金總代價約為10萬美元。

權證演練

自2019年1月1日以來，我們已根據普通股認股權證的行使發行了總計248,755股普通股，總現金代價約為10萬美元。

除非另有説明，上述證券的發行根據證券法第4(A)(2)節或根據證券法第4(A)(2)條或根據證券法第3(B)條頒佈的第701條規則被視為發行人不涉及任何公開發行的交易或根據第701條規定的與賠償有關的利益計劃和合同而被視為豁免根據證券法註冊。如上所述購買證券的個人表示，他們購買證券的意圖僅用於投資，而不是為了出售或與其任何分銷相關的銷售，在該等交易中發行的股票上貼上了適當的圖例。

 

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上述交易均不涉及任何承銷商、承銷折扣或佣金或任何公開招股。

第16項：證物和財務報表附表。

(a) Exhibits.

以下列出的展品作為本註冊聲明的一部分進行歸檔。

 

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*

以修訂方式提交。

​

•

表示管理合同或補償計劃。

​

(b)

財務報表時間表。

​

以上未列出的附表已被省略，因為其中要求列出的信息不適用或顯示在財務報表或附註中。

Item 17. Undertakings.

以下籤署的註冊人承諾：

(1)在提出要約或出售的任何期間，提交本登記聲明的生效後修正案：

(I)包括1933年《證券法》第10(A)(3)節要求的任何招股説明書；

(2)在招股説明書中反映在登記説明書生效日期(或登記説明書生效後的最近一次修訂)之後發生的、個別地或總體上代表登記説明書所載信息發生根本變化的任何事實或事件。儘管有上述規定，證券發行量的任何增加或減少(如果發行證券的總美元價值不會超過登記的證券)以及與估計最高發售範圍的低端或高端的任何偏離，可在根據規則424(B)提交給美國證券交易委員會的招股説明書中反映出來，前提是交易量和價格的變化總體上不超過有效登記説明書“註冊費計算”表中規定的最高總髮行價的20%；以及

(3)在登記説明書中列入以前未披露的與分配計劃有關的任何重大信息，或在登記説明書中對此類信息進行任何重大修改；

但是，如果上述第(1)(I)、(1)(Ii)和(1)(Iii)款要求列入生效後修正案中的信息包含在註冊人根據1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條向證券交易委員會提交或提交給證券交易委員會的報告中，則上述第(1)(I)、(1)(Ii)和(1)(Iii)款不適用，並通過引用併入註冊聲明中。

(br}(2)就確定1933年《證券法》規定的任何責任而言，每一項生效後的修正案均應被視為與其中所提供的證券有關的新的登記聲明，而當時的此類證券的發售應被視為其首次善意發售。

(3)以事後生效修正案的方式，將終止發行時仍未售出的任何正在登記的證券從登記中刪除。

(4)為根據1933年《證券法》確定對任何買方的責任，根據第424(B)條提交的每份招股説明書，作為與發行有關的登記聲明的一部分，

 

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除根據規則430B提交的登記聲明或依據規則430A提交的招股説明書外，自登記聲明生效後首次使用之日起，應被視為登記聲明的一部分幷包括在註冊説明書中。但如屬登記陳述書一部分的登記陳述書或招股章程內所作出的任何陳述，或借引用而併入或當作併入該登記陳述書或招股章程內的文件內所作出的任何陳述，對於在首次使用前已訂立售賣合約的購買人而言，並不取代或修改在緊接該首次使用日期之前在該登記陳述書或招股章程內所作出的任何陳述。

(5)為了確定根據1933年《證券法》登記人在證券初次分配中對任何買方的責任，簽署登記人承諾，在根據本登記聲明向簽署登記人首次發售證券時，無論採用何種承銷方式將證券出售給買方，如果證券是通過下列任何一種通信方式向買方提供或出售的，則簽字登記人將是買方的賣方，並將被視為向買方提供或出售此類證券：

(I)與第424條規定須提交的發售有關的任何初步招股説明書或以下籤署的註冊人的招股説明書；

(2)由以下籤署的登記人或其代表編制的、或由簽署的登記人使用或提及的與發售有關的任何免費書面招股説明書；

(3)任何其他免費撰寫的招股説明書中與發行有關的部分，其中載有由下文簽署的註冊人或其代表提供的關於下文簽署的註冊人或其證券的重要信息；和

(4)以下籤署的登記人向買方作出的要約中的要約的任何其他通知。

(br}(6)為了確定1933年證券法下的任何責任，註冊人根據1934年證券交易法第13(A)或15(D)節提交的每一份年度報告(如適用，每一份根據1934年證券交易法第15(D)條提交的僱員福利計劃年度報告)應被視為與其中提供的證券有關的新註冊聲明，而當時發售該等證券應被視為首次真誠發售。

(7)為了確定1933年證券法下的任何責任，根據規則430A作為本註冊説明書的一部分提交的招股説明書表格中遺漏的信息，以及註冊人根據證券法第424(B)(1)或(4)或497(H)條提交的招股説明書表格中包含的信息，應被視為本註冊説明書在宣佈生效時的一部分。

(8)為確定根據1933年《證券法》承擔的任何責任，每一項包含招股説明書形式的生效後的修訂應被視為與其中所提供的證券有關的新的登記聲明，而當時發行該等證券應被視為其首次善意發行。

根據《1933年證券法》的規定，註冊人的董事、高級管理人員和控制人可以根據任何憲章條款、法律或其他方式獲得賠償，但註冊人已被告知，證券交易委員會認為這種賠償違反了《1933年證券法》所表達的公共政策，因此不能強制執行。如果董事、登記人的高級職員或控制人就正在登記的證券提出賠償要求(登記人支付登記人為成功抗辯任何訴訟、訴訟或法律程序而招致或支付的費用除外)，除非註冊人的律師認為此事已通過控制先例解決，否則登記人將向具有適當管轄權的法院提交該賠償是否違反《證券法》所表達的公共政策的問題，並將受該發行的最終裁決管轄。

 

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SIGNATURES

根據1933年《證券法》的要求，註冊人已於2022年  Day of          ，2022年在紐約州購買市正式授權以下籤署人代表註冊人簽署本註冊聲明。

認知治療公司。

By:

​

麗莎·裏恰爾迪
首席執行官兼總裁
(首席行政主任)

委託書

我知道，以下簽名的每個人構成並任命麗莎·裏恰爾迪和安德魯·艾因霍恩為他或她的真正合法的事實代理人和代理人，他們各自都有權以任何和所有身份以他或她的名義、地點或代理的身份取代他或她，簽署對本註冊聲明的任何和所有修訂(包括生效後的修訂)，並簽署本註冊聲明涵蓋的相同產品的任何註冊聲明，該註冊聲明將在根據證券法頒佈的第462(B)條提交後生效。以及所有生效後的修正案，並將其連同證物和其他相關文件提交給證券交易委員會，授予上述代理律師和代理人以及他們中的每一人充分的權力和授權，以完全按照他或她本人可能或可以親自進行的所有意圖和目的，進行和執行在場所內和周圍進行的每一項必要的行為和事情，特此批准和確認所有該等事實代理人和代理人，或他們或她的代理人，或他們或她的替代者，可以合法地作出或導致作出憑藉本協議而作出的一切行為和事情。

根據1933年《證券法》的要求，本註冊聲明已由下列人員以指定的身份在指定的日期簽署。

 

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