美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

 ☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

截至本財政年度止7月31日，2022.

或

 ☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告。

委託文件編號：000-55863

拉斐爾控股公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

布羅德街520號, 紐瓦克, 新澤西07102

(主要執行辦公室地址，郵政編碼)

(212)658-1450

(註冊人電話號碼 ，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據法案第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告 ，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。 是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人 是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。 請參閲《交易法》規則12b-2中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和 “新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定的)。是，☐不是☒

根據2022年1月31日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)B類普通股每股4.14美元的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權的股票的總市值約為$，紐約證券交易所， 。70.2百萬美元。

截至2022年10月25日，註冊人普通股的流通股數量為：

以引用方式併入的文件

與將於2022年1月23日舉行的註冊人股東年會有關的最終委託書以引用的方式併入本表格的第III部分 10-K中所述的範圍。

索引

拉斐爾控股公司

表格10-K的年報

本年度報告包含符合1933年《證券法》第27A節和1934年《證券交易法》第21E節含義的前瞻性陳述，包括包含“相信”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算”以及類似詞語和短語的陳述。這些前瞻性陳述會受到風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除了前瞻性陳述中特別指出的因素外，可能導致這些差異的其他重要因素、風險和不確定因素包括但不限於本年度報告第I部分“風險因素”第1A項下討論的因素。前瞻性陳述是截至本年度報告日期作出的，我們沒有義務更新前瞻性陳述，或更新實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果不同的原因 。投資者應參考本報告中所載的所有信息以及我們根據1933年《證券法》和1934年《證券交易法》向證券交易委員會提交的報告中所載的其他信息，包括我們的10-Q和8-K表格報告。

我們的業務、經營業績或財務狀況可能會受到與我們的任何一項業務相關的以下任何風險以及本文檔其他部分強調的 其他風險的重大不利影響。由於任何這些風險，我們普通股的交易價格都可能下降。注： 以下各風險因素中所使用的“我們”、“本公司”等，是指提供該風險因素的業務。

我們的業務面臨許多風險，如本節所述 。其中一些風險包括：

如本年度報告所用，除文意另有所指外，術語“公司”、“拉斐爾控股”、“我們”、“我們”和“我們”是指特拉華州的拉斐爾控股公司及其子公司。本年度報告中對會計年度的每個引用都是指截至所示日曆年度的會計年度(例如，2022財年是指截至2022年7月31日的會計年度)。

項目1.業務

概述

Rafael Holdings，Inc.(紐約證券交易所代碼：RFL)，是特拉華州的一家控股公司，通過投資Cornerstone PharmPharmticals(前身為Rafael PharmPharmticals Inc.，前身為Rafael PharmPharmticals Inc.，一家基於癌症新陳代謝的治療公司)，在臨牀階段製藥公司LipoMedex PharmPharmticals Ltd.(“LipoMedex”)擁有臨牀和早期製藥公司(以下簡稱“製藥公司”)的權益。 一家全資擁有的臨牀前癌症代謝研究運營公司，以及拉斐爾醫療設備公司(Rafael Medical Devices，Inc.)(“Rafael Medical Devices”，與製藥公司一起，“Healthcare Companies”)，一家全資擁有的專注於整形外科的醫療設備公司 ，開發用於推進微創手術的儀器。到目前為止，公司的主要重點一直是投資、資助、發現和開發新的癌症療法，我們還尋求通過機會性投資 來擴大我們的投資組合，以滿足高度未得到滿足的醫療需求，包括通過收購、戰略投資或許可內資產。

從歷史上看，公司擁有房地產資產。 2020年，公司出售了位於新澤西州皮斯卡特韋的一棟辦公樓，在2022財年結束後，公司出售了位於新澤西州紐瓦克市布羅德街520號的辦公樓和一個相關的公共車庫。目前，該公司持有以色列耶路撒冷一座商業建築的一部分，作為其剩餘的房地產資產。

按分部分類的財務資料載於本年度報告第8項綜合財務報表附註中的附註15。

我們的總部位於新澤西州紐瓦克布羅德街520號，郵編：07102。我們總部的主要電話號碼是(212)658-1450，我們公司網站的主頁是www.rafaelholdings.com。

我們免費提供Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的所有修訂，以及持有超過10%股權的董事、高級管理人員和實益所有人提交的Form 3、Form 4和Form 5報告。 在這些材料以電子方式提交給證券交易委員會後，我們將在合理可行的情況下儘快在合理可行的情況下將這些材料提交給證券交易委員會(https://rafaeholdings.irpass.com))。我們的網站還包含未納入本年度報告(Form 10-K )或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的信息。

最近的發展

2022年8月22日，我們以4940萬美元的總購買價格出售了新澤西州紐瓦克的布羅德街520號和一個相關的公共車庫，為公司帶來了淨收益， 在償還了以該設施的抵押貸款擔保的貸款並支付了與交易相關的費用和支出後，約為 3310萬美元。

業務描述

我們正在推進我們在Beller的新型早期臨牀前化合物管道的開發，並對其他製藥公司進行了投資，包括Cornerstone PharmPharmticals 和LipoMedex。到目前為止，公司的重點一直是投資、資助、發現和開發新的癌症療法，我們 進一步尋求通過治療方面的機會性投資來擴大我們的投資組合，通過收購、戰略投資或許可內資產來滿足高度未得到滿足的醫療需求。2021年，我們成立了拉斐爾醫療設備公司，這是一家專注於整形外科的全資醫療設備公司，開發用於推進微創手術的儀器。從歷史上看，公司擁有房地產資產。 2020年，公司出售了位於新澤西州皮斯卡特韋的一棟辦公樓，在2022財年結束後，公司出售了位於新澤西州紐瓦克市布羅德街520號的辦公樓和一個相關的公共車庫(紐瓦克物業)。目前，本公司持有以色列耶路撒冷一座商業建築的一部分，作為其剩餘的房地產資產。

製藥業

概述

我們是一家控股公司，通過投資以臨牀階段癌症代謝為基礎的治療公司Cornerstone PharmPharmticals，Inc.和臨牀階段製藥公司LipoMedex PharmPharmticals的多數股權，在臨牀和早期製藥公司中擁有權益。我們全資擁有的巴勒研究所是一家臨牀前癌症代謝研究機構，成立於2019年，專注於開發一系列新型治療性化合物，包括調節癌症代謝的化合物，可能在癌症以外的其他適應症中應用更廣泛。 巴勒由癌症代謝、化學和藥物開發專家的科學家和學術顧問組成。除了自己的內部發現努力外，Beller還在尋求與來自頂尖學術機構的領先科學家 達成合作研究協議並獲得許可機會。Beller的控股子公司Farber Partners，LLC(“Farber”)是在與普林斯頓大學技術許可辦公室就普林斯頓大學化學系Joshua Rabinowitz教授的實驗室的技術達成的一項這樣的協議下成立的，該公司獲得了其SHMT(絲氨酸羥甲基轉移酶)抑制劑計劃的全球獨家許可。到目前為止，我們的重點一直是投資、資助、發現和開發新的癌症療法，我們還尋求通過通過收購、戰略投資或許可內資產解決高度未得到滿足的醫療需求的療法方面的機會性投資來擴大我們的投資組合。

基石

我們通過擁有90%股權的非運營子公司Pharma Holdings，LLC(“Pharma Holdings”)擁有在Cornerstone的權益。Pharma Holdings擁有CS Pharma Holdings，LLC(“CS Pharma”，一家擁有Cornerstone股權的非運營實體)50%的股份，以及4,400萬股Cornerstone D系列可轉換優先股和979,617股普通股。因此，本公司持有由Pharma Holdings直接持有的基石權益的90%的有效權益，以及由CS Pharma持有的其權益的45%的間接權益的有效權益。

科學與臨牀前：

消費物價指數-613^®(DEVISCIAT)是一種穩定的類似於正常瞬變的脂肪酸酰化催化中間體。CPI-613中間體旨在破壞線粒體功能，從而降低TCA循環功能；因此，CPI-613^®(DEVERMISAT)誤導這些腫瘤系統，觸發線粒體壓力並關閉癌細胞TCA循環。CPI-613旨在廣泛影響腫瘤新陳代謝，包括破壞線粒體和潛在地嵌入癌細胞細胞膜。代謝和線粒體應激已被發現觸發腫瘤細胞的凋亡和壞死細胞死亡途徑(Zachar等人，J Mol Med，2011，89：1137-48； Stuart等人，癌症代謝。2014年，2，4：在Bingham等人中進行審查，專家Rev Clin Pharmacol。2014年，7：837-46和Hammudi 等，中國癌症雜誌。2011年，；30：508-25)。因此，CPI-613^®據信具有抗癌活性。組合CPI-613^® 使用化療等全身性代謝應激源，甚至有可能有效地殺死胰腺癌等最難治的腫瘤。到目前為止，這些效果是在Cornerstone製藥公司的1/2期試驗中觀察到的(Alistar等人，2017年；Pardee等人，2018年)。在動物研究中發現CPI-613在腫瘤中有選擇性地積聚。CPI-613是一種帶有脂肪酸尾巴的硫辛酸類似物，它可能能夠利用脂肪酸轉運蛋白。已有研究表明，癌細胞可上調脂肪酸代謝，以支持腫瘤的發生。基石公司繼續研究異常藥物及其潛在的作用機制。

CPI-613有潛在的優勢^®關於替代的抗新陳代謝和抗癌藥物。據信，它被癌細胞選擇性地攝取。因此， CPI-613^®預計對健康細胞的毒性最小(即安全且耐受性良好)，可能會延長療程。此外，其毒性特徵可能允許CPI-613^®與其他藥物和老年患者聯合使用。這些可能的聯合方案包括為主要惡性腫瘤制定的護理標準， 允許對無法手術切除的癌症進行潛在的治療。此外，這種毒性特徵可以支持服用與CPI-613協同作用的抗癌藥物的雞尾酒。^®。因此，CPI-613^®正在進行廣譜活性的研究，以及通過靶向癌症代謝治療多種腫瘤類型的可能性，包括難治性癌症、高危癌症、實體腫瘤以及血液系統惡性腫瘤和晚期癌症。

進行了幾項臨牀前藥理學和毒理學研究(包括良好實驗室實踐毒理學(GLP Tox)研究)，以研究CPI-613的藥代動力學、藥物代謝、安全性和抗癌活性。^®(異常錯誤)。在……裏面體外培養和離體研究，CPI-613^®(Br)對腫瘤細胞株和細胞具有一定的抗癌活性。消費物價指數-613^® 在非惡性細胞中攝取較少 。用體內不同腫瘤類型的動物模型評價CPI-613的劑量效應、pK和代謝^® (異常錯誤)。該藥物在所研究的動物模型中耐受性良好。在這些動物模型中，與未經處理的對照組相比，觀察到存活時間延長。GLP毒理學研究表明，任何與CPI-613有關的不良事件^® 被認為是暫時性的，主要在急性給藥期間觀察到；動物在給藥後恢復正常(即毒性是可逆的或可恢復的)。_最大值CPI-613的峯值濃度和曲線下面積(AUC)^®在大鼠和小型豬身上進行的GLP Tox研究表明，安全邊際預計可以覆蓋C_最大值和消費物價指數-613的AUC^®在所研究的劑量下，急性髓系白血病和胰腺癌患者中的差異。

臨牀要點：

到目前為止，在21項正在進行或已完成的臨牀試驗中，已有800多名患者服用了異煙肼 。基石於2018年12月啟動了CPI-613FOLIRINOX的3期關鍵試驗(復仇者500®)，將其與改良的®聯合作為轉移性胰腺癌患者的一線治療。這項試驗比較了FOLFIRINOX(FFX，對照ARM)和CPI-613®(DEVERMISAT)與 改良FOLFIRINOX(CPI-613®+mFFX，測試臂)的療效和安全性。18-75歲的轉移性(IV期)胰腺癌患者， 以前沒有接受過轉移性疾病治療的患者，以及ECOG表現狀態為0-1的患者有資格參加這項研究。 這項試驗提前在2020年8月完成了528名患者的招募。2021年10月28日，該公司宣佈，復仇者500®第三階段臨牀試驗沒有達到其主要終點，即顯著提高胰腺轉移性腺癌患者的總體存活率。

基石還於2018年11月啟動了CPI-613®(DEVERMISAT)的3期關鍵試驗(ARMADA 2000)，用於復發或難治性急性髓細胞白血病患者。本研究旨在比較大劑量阿糖胞苷和米託蒽醌(CHAM)與大劑量阿糖胞苷和米託蒽醌(HAM，對照組)聯合應用的療效和安全性。®的療效和安全性。該研究後來進行了修改，以允許額外的對照ARM標準治療，包括：米託蒽醌、依託泊苷和阿糖胞苷(MEC)的組合以及氟達拉濱、阿糖胞苷和非格列格替姆的組合 (FLAG)。≥50年復發或難治性急性髓細胞白血病患者符合這項研究的條件。 2021年7月，Cornerstone在這項試驗中報告了其預先計劃的中期無效性分析的積極結果。基於142名意向治療(ITT)患者的數據，獨立數據監測委員會(IDMC)宣佈試驗無效，並建議試驗繼續進行。2021年10月28日，該公司宣佈，獨立數據監測委員會建議ARMADA 2000 復發或難治性AML的3期臨牀試驗因療效無效而停止。

目前，有3項臨牀試驗正在招募參與者：

基石還在考慮與不同適應症的其他化合物聯合使用，進行更多的臨牀試驗。

持有者

2019年，該公司成立了Beller，這是一家早期小分子研究業務，專注於開發一系列新的治療靶點。BARER項目主要集中在治療腫瘤學的新方法上，包括癌症新陳代謝、合成致死途徑、T細胞營養物質和自身免疫的調節。巴勒組建了一支享譽世界的科學和醫療顧問團隊。除了自己的內部發現工作，Beller還在尋求與頂尖學術機構的頂尖科學家達成合作研究協議和獲得許可的機會。Beller的控股子公司Farber是圍繞着與普林斯頓大學技術許可辦公室就普林斯頓大學化學系Joshua Rabinowitz教授的實驗室的技術達成的一項協議而成立的，以獲得其SHMT(絲氨酸羥甲基轉移酶)抑制劑計劃的全球獨家許可。

波勒的管道目前的目標在4個主要區域。臨牀前研究表明，抑制一碳代謝對血液系統惡性腫瘤有潛在的療效，並已擴展到其他潛在的治療適應症。Beller在癌症方面的其他方法包括合成致死機制、PARPI增敏劑和延長檢查點抑制劑應答率的機制。憑藉其由學術和行業領袖組成的科學諮詢團隊，Beller已為其目標建立了概念驗證(PoC)。在這個流水線中是Beller的新靶點，代表着治療癌症和其他疾病患者的一種潛在的重要新方法。

雙SHMT緩蝕劑

一種碳免疫增強劑(OCIE)

腫瘤細胞對PARPI增敏的新方法。

人工合成致死機制。

LipoMedex

LipoMedex是一家臨牀階段的以色列公司， 專注於開發一種候選產品，該產品具有基於脂質體輸送的創新、安全和有效的癌症治療的潛力。截至2022年7月31日，該公司在LipoMedex的所有權權益約為84%。

關於Promitive^®:

LipoMedex的成立是為了推進絲裂黴素-C(MMC)專利前藥的製藥和臨牀開發，並將其高效地通過脂質體輸送到癌細胞。這種專利的 分子被稱為普羅米特-聚乙二醇化絲裂黴素-C脂質體前體藥物(PL-MLP)，旨在克服與臨牀使用絲裂黴素-C相關的毒性，並將其轉變為靶向抗癌療法，可能成為各種高度未得到滿足需求的癌症的首選治療方法。LipoMedex的發明者和科學創始人是以色列希伯來大學Shaare Zedek醫學中心的Alberto Gabizon醫學博士和博士。他是Doxil的共同發明者和共同開發者^® (聚乙二醇化阿黴素脂質體)，這是一種基於類似藥物開發策略的成功且廣泛使用的抗癌產品。Gabizon教授是少數對脂質體藥物的成功開發和商業化過程非常熟悉的科學家之一。

原生的^®專為以專有前藥形式靶向輸送MMC而設計。原生的^®由於脂質體的滲透性和滯留效應(EPR)增強，因此具有腫瘤靶向優勢。一旦進入腫瘤細胞，前體藥物被腫瘤組織中大量存在的硫解劑轉化為活性藥物(MMC)，MMC誘導DNA交聯，導致腫瘤細胞死亡。在臨牀前研究中，普羅米特^® 在動物模型(胰腺、結直腸、胃、乳腺、卵巢、黑色素瘤、膀胱)中抑制癌細胞生長，包括多藥耐藥腫瘤，作為單一療法以及與放射治療和/或經批准的抗癌藥物聯合使用。在這些研究中，Promitil^®被發現比MMC更有效，毒性更低，是MMC的3倍。

LipoMedex已經完成了3項關於Promitil的臨牀研究^®包括：

百餘例患者應用普羅米特治療^® 作為單一藥物或與其他抗癌藥物或放射治療聯合使用的三項臨牀研究在美國IND下進行，以評估安全性、PK概況和初步療效，並將40名患者作為指定患者進行同情治療。原生的^® 每3或4周靜脈滴注一次，劑量高達2 mg/kg時似乎耐受性良好。除輕度骨髓抑制外，未見其他毒性反應，如皮膚刺激、口腔潰瘍、神經性疼痛、腹瀉或脱髮。原生的^® 在血漿中穩定，半衰期約為20小時(而裸MMC的半衰期為40-50分鐘)。

臨牀開發的後續步驟 ：

同源重組是一種進化保守的高保真修復DNA雙鏈斷裂的過程，BRCA1和BRCA2蛋白在這一過程中起着至關重要的作用。BRCA1和/或BRCA2基因發生胚系突變的患者患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的風險顯著增加。BRCA突變的腫瘤對以鉑為基礎的化療敏感，對抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的藥物過敏。然而，儘管它們最初具有抗腫瘤活性，但已描述了多種耐藥機制，耐藥的發展限制了以鉑為基礎的和PARP抑制劑(PARPI)療法的臨牀應用。總體而言，在治療與有害的HR胚系突變相關的癌症方面仍然是一個挑戰，例如BRCA1、BRCA2和PALB2(BRCA2的合作伙伴和本地化)。

臨牀前研究表明，MMC在殺死BRCA2突變腫瘤方面是有效的。MMC的臨牀療效也被報道用於BRCA1突變的嚴重預治療的卵巢癌患者，以及PALB2基因突變的晚期、吉西他濱耐藥的胰腺癌患者。胰腺導管腺癌(PDAC)仍然是最致命的惡性腫瘤之一，5年生存率僅為5%。手術被認為是唯一可能治癒的治療方法；然而，在診斷為PDAC的患者中，只有20%的患者在診斷時適合進行手術，而且經常會出現復發和治療抵抗。儘管在過去20年中，全身聯合化療的發展取得了進展，但在改善PDAC患者生存結果方面進展停滯不前。

根據已報道的絲裂黴素C對BRCA突變腫瘤的臨牀前和臨牀療效，特別是在與卡培他濱聯合治療胰腺癌時，以及已證實的普羅米蒂在人類中的安全性改善，LipoMedex相信普羅米蒂可為胰腺癌患者提供一種重要的治療選擇。因此，計劃進行一項臨牀試驗，以評估普羅米特對BRCA1、BRCA2或PALB2發生有害胚系突變的晚期胰腺癌患者的安全性、耐受性和療效。

原生的^®-基於 管道產品：

除Promitil外^®，LipoMedex 已開發出其他Promitil^®-基於具有潛在重要應用的產品：

拉斐爾醫療設備公司

拉斐爾醫療設備公司是一家專注於整形外科的醫療設備公司，目前專注於開發外科和程序性設備，旨在為患者和醫療保健提供者提供可開發和商業化的有意義的優勢。我們目前的主導產品是骨科關節鏡器械。

拉斐爾醫療設備公司組建了在工程、質量、設計發現和設備開發方面擁有專業知識的內部團隊，他們在過去創造了成功的商業醫療設備 。它已經開始擴大其由經驗豐富的設備創建者、關鍵意見領袖和商業專家組成的專家網絡。

整形外科構成了一個巨大的潛在市場。 Rafael Medical Devices正在尋求整合I、II和III類設備的產品組合，以降低需求和市場重疊的設備組合的風險 。這一戰略旨在最大限度地減少供應鏈需求，同時最大限度地發揮市場潛力。

我們的戰略

我們是一家控股公司，通過對Cornerstone PharmPharmticals的投資、我們在LipoMedex的多數股權以及Beller和Rafael Medical Devices的活動，在臨牀 和早期醫療保健公司中擁有權益。到目前為止，我們的重點一直是投資和資助、發現和開發新的癌症療法。

我們的目標是擴大我們的產品組合和開發 ，並將通過內部開發、機會性投資、收購和資產許可 滿足高度未得到滿足的醫療需求的療法推向市場。

我們計劃繼續投資於臨牀前和臨牀階段的醫療保健機會，包括我們已經感興趣的機會，當確定與我們的目標一致時，並根據研發結果的保證轉向臨牀階段計劃，同時準備好利用可能出現的其他機會 。

我們的內部和外部投資決策 將基於我們的開發和臨牀前活動以及其他運營開發的進度和結果，以及投資、收購或許可目標的可用性。

我們的努力重點可能會隨着市場狀況、我們內部開發努力的結果、以可接受的條件獲得投資機會、我們可能尋求的投資和收購機會以及這些目標的發展而發生變化。

政府監管和合規

我們的運營、產品和潛在的未來客户 受到FDA和美國其他聯邦和州當局以及外國司法管轄區類似當局的廣泛政府監管。全球監管環境日益嚴格、不可預測和複雜。 全球趨勢是增加與醫療產品相關的監管活動。

在美國，我們的候選產品根據聯邦食品、藥物和化粧品法(FFDCA)和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例 作為藥品或生物製品受到監管，或者根據FFDCA及其實施條例作為醫療器械進行監管，每一項都經過修訂並由FDA執行。這些法律規定了我們的候選產品將被推向市場的過程。FDA頒佈了廣泛的法規，對藥品、生物製品和醫療器械的開發、設計、非臨牀和臨牀研究、製造、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、安裝、服務、記錄保存、上市前審批或批准、不良事件報告、廣告、促銷、營銷和分銷、上市後監督以及藥品、生物製品和醫療器械的進出口等各個方面進行控制。FDA通過旨在確保只有安全且對預期用途有效，並且在向公眾提供產品之前滿足FFDCA和/或PHSA的適用要求的產品的流程來控制產品進入市場。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA根據FFDCA及其實施條例批准和監管藥品。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守FFDCA和其他適用法律的要求，可能會使申請人和/或贊助商受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信和其他類型的合規函、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還利潤、 利潤返還。或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

Cornerstone、LipoMedex、Beller‘s、 和Farber Partners(統稱為“製藥公司”)的每個候選產品必須通過新藥申請或NDA獲得FDA的批准。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：

在申請者開始測試一種對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括實驗室評估產品的化學成分、毒性和配方、藥物的純度和穩定性，以及體外培養 和動物研究，以評估該藥物在人體上進行初步測試的潛在安全性和活性，並建立用於治療的理論基礎 。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐或GLP要求。贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FFDCA的豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於臨牀研究 ，並請求FDA授權將研究藥物用於人類。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的新藥之前獲得。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間，出於安全考慮或不符合規定的情況，對候選藥物實施臨牀暫停。

贊助商可以選擇，但不是必須的，在IND下進行國外臨牀研究。當在IND下進行國外臨牀研究時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些監管要求，以便將該研究用作IND的支持或監管批准的申請。此類研究 必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的法規 旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和 完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究所需的方式相媲美的方式進行。

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前提供書面知情同意 。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。 每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA，然後才能在美國開始臨牀試驗。此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在臨牀試驗在每個機構開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。

人體臨牀試驗通常分四個連續階段進行，當FDA授權時，這些階段可能會在某些有限的情況下重疊或合併：

第一階段。該藥物最初被引入少量健康的人體受試者中，或在某些適應症(如癌症)中，被引入目標疾病或狀況的患者(如癌症)，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以獲得其有效性的早期 跡象並確定最佳劑量。

第二階段。該藥物適用於目標患者羣體中有限數量的患者，以確定可能的不良反應和安全風險，初步 評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

第三階段。這些臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，指的是FDA或其他相關監管機構將用來確定是否批准一種藥物的關鍵數據(但不是唯一的數據)的一項或多項研究。該藥物在受控良好的 臨牀試驗中，通常在地理上分散的臨牀試驗地點，在目標患者羣體中對更多的患者進行管理，以生成足夠的數據來統計評估產品的有效性和安全性以供批准，建立產品的總體風險-收益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

第四階段。可能需要進行審批後研究，或者贊助商可以在最初的監管部門批准後自行決定進行研究以收集更多數據。這些研究用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗和額外的安全性和/或有效性數據。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁。此外，對於下列情況之一，必須向FDA提交IND安全性報告：嚴重的和意外的可疑不良反應；其他研究或動物或體外試驗的結果，表明暴露於該藥物的人類存在重大風險；以及在嚴重可疑不良反應超過研究人員手冊中列出的情況下，任何臨牀上重要的增加。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，贊助商必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的 方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

如果臨牀試驗成功，藥物開發過程的下一步是準備NDA或BLA，並向FDA提交生物製品許可證申請。NDA 或BLA是藥品申請人正式建議FDA批准一種或多種適應症的新藥或生物在美國上市和銷售的工具。產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的詳細説明將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議或BLA需要支付大量使用費；在某些有限的情況下可以獲得豁免。 例如，具有孤兒藥物名稱的產品不需要繳納使用費。

FDA審查提交給 的所有NDA和BLA，確定是否存在任何缺陷，然後才能正式接受深入審查申請，也稱為NDA或BLA的“備案” 。FDA還可以在決定是否接受NDA或BLA申請之前要求提供更多信息。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對保密協議或BLA進行深入審查。

在NDA或BLA提交被接受以供 備案後，FDA審查NDA或BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，該產品是否按照cGMP生產以確保和保持產品的身份、強度、質量和純度，以及該產品是否有針對其預期用途的適當標籤。有一個兩級審查時間系統 --標準審查和優先審查。優先審查指定意味着FDA的目標是在2個月的申請期之外，在6個月內對申請採取行動(標準審查為10個月)。在審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略或REMS，以確保藥物或生物製劑在獲得批准後的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則NDA的贊助商必須提交建議的REMS；如果認為需要REMS，FDA將不會批准沒有REMS的NDA。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會 檢查生產產品的設施。這些審批前檢查可能涵蓋與提交NDA或BLA相關的所有設施，包括藥品成分製造(例如，活性藥物成分)、成品製造和控制測試實驗室。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施 符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。

FDA被要求將一種新藥的申請提交給諮詢委員會，或解釋為什麼沒有這樣的轉介。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立 專家組成的小組，負責審查、評估申請並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下批准提出建議。FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但在做出藥物批准的決定時，它會仔細考慮這些建議。

根據FDA對NDA或BLA的評估及附帶信息，包括對生產設施和臨牀試驗場地的檢查結果，FDA可簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。完整的回覆信通常概述申請中的不足之處 ，並可能要求贊助商進行大量額外測試或收集重要的額外數據和信息 以便FDA重新考慮申請。如果發出了完整的回覆函，申請人可以重新提交申請，解決完整回覆函中發現的所有不足之處，或者撤回申請。如果在重新提交NDA或BLA時，這些不足之處已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交，具體取決於包含的信息類型和FDA對重新提交的分類 。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能會判定該申請不符合審批的監管標準。

如果產品獲得監管部門的批准， 批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能要求進行第四階段測試，其中包括旨在進一步評估產品安全性和/或有效性的批准後臨牀試驗，還可能要求測試和監控計劃，以監控已商業化的經批准產品的安全性。

快速通道、突破性治療和優先 審核指定

FDA有權指定某些產品 進行快速審查，如果這些產品旨在滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或 情況下未得到滿足的醫療需求。這些計劃是快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

加速審批路徑

FDA可以加速批准一種產品 用於嚴重或危及生命的疾病，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢 ，條件是確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果該產品對中間臨牀終點有影響，並且可以在對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響之前進行測量，並且考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏 ，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，則FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。如果上市後的臨牀研究未能證實臨牀益處，FDA可能會撤回批准。

審批後要求

任何獲得FDA批准的藥物都受到FDA的持續監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品採樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，通過提交補充NDA對批准的產品進行的大多數更改，例如添加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先 FDA審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，還有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，參與生產和分銷批准藥品的藥品製造商和其他實體 必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。對製造流程的更改 受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦獲得批准，如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。 如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件、 生產工藝或未遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或實施分銷 或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。根據批准的標籤的規定，只能根據批准的適應症和 推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任 。

此外，處方藥的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品供應鏈安全法》(DSCA)的約束，後者在聯邦層面規範處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準。PDMA、其實施條例、 和州法律限制處方藥產品樣品的分銷，DSCA要求確保分銷中的責任，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上清除。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着FFDCA《哈奇-瓦克斯曼修正案》的通過，國會建立了一個簡化的監管方案，授權FDA批准含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡化的新藥申請或ANDA。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含有關有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、規格和仿製藥穩定性的數據和信息，以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序。ANDA是“簡化的”，因為它們通常不包括用於證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據 。相反，為了支持此類應用，仿製藥製造商可以依賴FDA基於先前根據NDA批准的藥物產品(稱為參考上市藥物或RLD)進行的臨牀前和臨牀試驗 對安全性和有效性的事先確定。

505(b)(2) NDAs

作為FDA批准根據保密協議對FDA先前批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FFDCA第505(B)(2) 條提交保密協議。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允許在至少部分審批所需的信息來自非申請人或為申請人進行的研究的情況下提交保密協議。如果505(B)(2)申請者能夠確定依賴FDA先前對RLD安全性和有效性的發現在科學上和法律上都是適當的，則可以 消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，包括臨牀試驗，以支持對先前批准的RLD的改變。然後，FDA可以為所有或部分已批准RLD的標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求批准的任何新適應症批准新產品候選。

兒科研究和排他性

根據《兒科研究公平法》，NDA或其附錄必須包含足夠的數據，以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中所聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着FDASIA 2012的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些 計劃必須包含申請人計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的任何其他信息。然後，申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可以隨時請求對計劃進行修改。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與放棄請求、延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦暫緩審查法》。除非FDA頒佈法規另有説明，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品。然而，根據FDARA 2017，某些孤兒指定的抗癌藥物不再免除進行兒科研究。FDARA要求，任何於2020年8月18日或之後提交的新活性成分的NDA或BLA原件必須包含針對兒童癌症的分子靶向研究，除非獲得延期或豁免, 如果申請對象的藥物旨在治療成人癌症，並針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該藥物產品指定為 該藥物產品在美國影響不到200,000人的情況，或者在無法合理預期在美國開發和提供用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下，將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。在為治療這種罕見疾病或疾病的藥物提交NDA或BLA之前，公司必須申請指定孤兒藥物。 如果請求獲得批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定 不會縮短監管審查和審批流程的PDUFA目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。首次獲得孤兒藥物批准的申請人有資格獲得 七年的藥物獨佔或十二年的生物獨家，在此期間，FDA不得批准同一藥物用於相同的批准的孤兒適應症，除非隨後的產品被證明具有臨牀優勢，或者FDA撤回獨家批准或撤銷孤兒藥物指定，或者如果孤兒藥物的上市申請(NDA或BLA)因任何原因被撤回，或者如果孤兒獨家批准的持有人無法保證足夠的孤兒藥物數量， 。

專利期限的恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼法》，聲稱擁有新藥產品或其使用方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，也稱為專利期恢復，該法案允許 在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期最長恢復五年。專利期延長 通常僅適用於其活性成分之前未經FDA批准的藥品。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間，最長可達五年。專利期延長不能用於將專利剩餘期限延長 自產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的 藥品的專利有資格延期，延期申請必須在相關專利 到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。 美國專利商標局在與FDA協商後審查和批准任何專利期限延長的申請。

FDA對伴隨診斷的批准和監管

如果安全和有效地使用治療藥物依賴於診斷，則通常是體外培養如果是診斷或IVD，則FDA通常需要在FDA批准治療產品的同時批准或批准該診斷(稱為伴隨診斷)。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養 伴隨診斷。根據指南，對於新藥，候選IVD伴隨診斷及其相應的治療 應由FDA共同開發並同時批准或批准用於治療產品標籤中指示的用途。 2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，詳細説明瞭指導體外伴隨診斷 設備與治療產品共同開發的一般原則。

審查和批准或批准美國的醫療器械

除非適用豁免，否則在美國商業分銷的每個醫療設備都需要FDA批准上市前通知，或510(K)、FDA批准上市前批准，或PMA、申請或FDA對De Novo請求的營銷授權。根據FFDCA，醫療器械 被分為三類--I類、II類或III類--取決於與每個醫療器械相關的風險程度以及為確保設備的安全和有效性所需的製造商和監管控制的程度。 FDA認為構成最大風險的設備，如維持生命、支持生命或一些植入式設備，或者具有新的預期用途的設備，或者使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術的設備， 通常被歸類為III類。

雖然大多數I類設備不受 510(K)上市前通知的要求，但大多數II類設備的製造商必須根據FFDCA第510(K)節向FDA提交上市前通知 ，請求允許以商業方式分銷該設備。FDA允許商業分銷受510(K)上市前通知約束的設備，通常稱為510(K)許可。III類設備需要獲得PMA的批准，以證明設備的安全性和有效性。某些低風險到中等風險的新設備，FDA可以根據風險將設備分類為I類或II類，可以響應De Novo的請求獲得營銷授權。

要獲得510(K)許可，製造商必須 提交510(K)上市前通知，使FDA滿意地證明建議的設備至少與另一種本身不需要PMA批准的合法上市設備 或斷言設備一樣安全和 有效。斷言裝置是不受上市前批准的合法銷售的裝置，即在1976年5月28日之前合法銷售的設備(修訂前的設備)，不需要PMA的設備，已從III類重新分類為II類或I類的設備，或通過510(K)流程發現實質上等效的設備。贊助商必須提交 支持其實質等價性聲明的信息。FDA的510(K)審批過程通常需要3到12個月，但通常需要更長的時間。FDA可能需要更多信息，包括臨牀數據，才能確定是否存在實質性的等效性。此外，FDA還收取某些醫療器械提交的使用費和醫療器械機構的年費。

贊助商在銷售受510(K)售前通知的新設備之前，必須收到FDA的訂單，找到實質上的等價物，並批准該新設備在美國進行商業分銷。如果FDA同意該設備基本上等同於合法上市的謂詞設備，它將授予510(K)許可，授權該設備進行商業化。如果FDA確定 設備“實質上不等同”，則該設備自動被指定為III類設備。然後，設備贊助商必須滿足更嚴格的PMA要求，或者贊助商可以提交De Novo申請，尋求根據FDA的De Novo分類流程確定設備的基於風險的分類 ，這是低到中等風險且基本上不等同於預測性設備的新型醫療設備的上市途徑。如果贊助商確定沒有合法銷售的設備可作為確定實質等價性的依據，則贊助商還可以直接提交De Novo 分類請求，而無需首先提交510(K)。

設備獲得510(K)許可後，任何可能顯著影響其安全性或有效性的修改，或可能對其預期用途構成重大更改或修改的任何修改，都將需要新的510(K)許可，或者根據修改、PMA批准或De Novo分類。FDA要求每個製造商首先確定提議的變更是否需要提交510(K)、De Novo分類請求或PMA，但FDA可以審查任何此類決定，並不同意贊助商的決定。如果FDA不同意製造商決定不尋求新的510(K)或其他形式的營銷授權來修改獲得510(K)許可的產品 ，FDA可以要求製造商停止營銷和/或請求召回修改後的設備，直到獲得510(K)許可或PMA批准或授予De Novo分類。

PMA流程比510(K)上市前通知流程或De Novo分類流程要求更高，包括嚴格的臨牀研究和其他 要求。在PMA中，製造商必須證明該設備是安全有效的，並且PMA必須有廣泛的數據支持，包括臨牀前研究和人體臨牀試驗的數據。所有用於確定安全性和有效性的設備臨牀調查必須根據FDA的研究設備豁免或IDE法規進行，該法規管理 研究設備標籤，禁止推廣研究設備，並指定研究贊助商和研究調查人員的一系列記錄保存、報告和 監控責任。如果按照FDA的定義，該設備對人類健康構成“重大風險”，則FDA要求設備贊助商向FDA提交一份IDE申請，該申請必須在開始人體臨牀試驗前生效。重大風險設備是指可能對患者的健康、安全或福利構成嚴重風險的設備，或者植入、用於支持或維持人類生命、在診斷、治療、減輕或治療疾病或以其他方式防止損害人類健康方面非常重要的設備，或者以其他方式對受試者構成嚴重的 風險。此外，對於每個臨牀站點，該研究必須得到機構審查委員會(IRB)的批准並在其監督下進行。IRB負責IDE的初始和持續審查，IRB可能會對臨牀試驗的進行施加額外的要求。如果該設備對患者沒有重大風險, 贊助商可以在獲得一個或多個IRBs對試驗的批准後開始臨牀試驗，而無需獲得FDA的單獨批准，但仍必須遵守簡化的IDE要求，如監督調查、確保研究人員獲得知情同意以及標籤和記錄保存要求。

除了臨牀和臨牀前數據， PMA必須包含設備及其組件的完整描述、用於製造的方法、設施和控制的完整描述 以及建議的標籤。在收到PMA後，FDA確定申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。如果FDA接受審查申請，根據FFDCA，FDA有180天的時間完成對PMA的審查 ，儘管在實踐中，FDA的審查通常需要更長的時間，可能需要幾年時間。可召集FDA以外的專家顧問團對申請進行審查和評估，並向FDA提供有關該設備批准情況的建議。FDA可能會接受專家小組的建議，也可能不會。此外，FDA通常會 對申請人或其第三方製造商或供應商的設施進行審批前檢查，以確保 符合FDA在21 CFR Part 820或QSR中編纂的質量體系法規。

如果FDA確定PMA申請中的數據和信息構成有效的科學證據，並且 有合理保證該設備對於其預期用途是安全和有效的，則FDA將批准該新設備用於商業分銷。FDA可能會批准PMA，附帶批准後的條件，以確保該設備的安全性和有效性，其中包括對標籤、促銷、銷售和分發的限制，以及從支持PMA批准或要求在批准後進行額外臨牀研究的臨牀研究中的患者收集長期隨訪數據。FDA可能會以某種形式的上市後監測為條件， 如果認為有必要保護公眾健康，或在更大的人羣中為該設備提供額外的安全性和有效性數據，或為更長的使用期提供額外的安全性和有效性數據，FDA可能會對PMA進行批准。在這種情況下，製造商可能會被要求跟蹤某些患者羣體數年，並定期向FDA報告這些患者的臨牀狀況。不遵守批准條件可能會導致重大的不利執法行動，包括撤回批准。對經批准的設備的某些更改，例如製造設施、方法或質量控制程序的更改，或設計性能規格的更改，影響設備的安全性或有效性，需要提交PMA補充材料，在某些情況下還需要提交新的PMA。

根據FDA的規定，在醫療器械商業化發佈之前和之後，贊助商都負有持續的責任。FDA審查設計和製造實踐、標籤和記錄保存，以及製造商要求的不良體驗報告和其他信息，以確定市場上銷售的醫療設備的潛在問題。贊助商還必須接受FDA的定期檢查，看是否符合FDA的QSR，以及FDA的其他要求，如醫療器械的廣告和推廣要求。贊助商的製造業務和任何第三方製造商的製造業務都必須遵守QSR，要求製造商，包括第三方製造商和供應商，在獲得設備許可或批准之前和之後，在設計和製造過程的所有方面遵守嚴格的設計、測試、控制、記錄和文檔維護以及其他質量保證程序 。QSR要求每個製造商建立一個質量體系，製造商通過該體系監控制造過程，並保持記錄，以表明符合FDA法規以及製造商與每個設備相關的書面規範和程序。QSR 合規是獲得和保持FDA批准或批准銷售新的和現有的醫療設備所必需的，也是在美國分銷某些豁免FDA許可和批准要求的設備所必需的。FDA對醫療器械製造商進行已宣佈和未宣佈的定期和持續檢查，以確定是否符合QSR。如果與這些檢查有關，FDA認為製造商未能遵守適用的法規和/或程序, FDA可能會在FDA-483表或483表上發佈檢查意見，這將需要立即採取糾正措施。如果FDA的檢查意見未得到解決和/或未及時採取令FDA滿意的糾正措施，FDA可 發出警告信(同樣需要立即採取糾正措施)和/或直接採取其他形式的強制執行 行動，包括對一個或多個設施實施運營限制，包括停止運營，禁止和 限制與產品相關的適用法律的某些違規行為，扣押產品，以及評估對製造商及其官員和員工的民事或刑事處罰 。FDA還可以發出企業警告信或累犯者警告信，或與製造商協商簽署永久禁令的同意法令。FDA還可能建議向美國司法部(DoJ)提起訴訟。任何不利的監管行動都可能限制製造商有效地 製造、營銷和銷售任何醫療器械，並可能對製造商的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響，具體取決於其規模。

在設備獲得批准或批准或以其他方式授權上市後，除非明確豁免，否則許多普遍存在的法規要求將繼續適用。除其他事項外，這些包括：

在歐洲和其他外國司法管轄區審查和批准藥品

除了美國的法規外，藥品製造商 在選擇在這些國家/地區銷售任何藥品的範圍內，還受到外國司法管轄區的各種法規的約束。即使製造商獲得了FDA對產品的批准，也必須在該產品在這些國家/地區開始臨牀試驗或銷售之前，獲得外國監管機構的必要批准。要在歐盟或歐盟獲得研究藥物或生物製品的監管批准，製造商必須向歐洲藥品管理局或EMA提交營銷授權申請或MAA。對於歐盟以外的其他國家/地區，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家/地區，臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的管理要求因國家/地區而異。在所有情況下，臨牀試驗應根據GCP和適用的法規要求以及起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則進行。

歐洲和其他外國司法管轄區對醫療器械的審查和批准

除了美國的法規外，醫療器械製造商 還受到外國司法管轄區的各種法規的約束，這些法規因國家/地區的不同而有很大不同。 如果製造商選擇在這些國家/地區銷售任何醫療器械，則受這些法規的約束。在這些國家/地區，製造商可能受到超國家、國家、地區和地方法規的約束，這些法規影響醫療器械的開發、設計、製造、產品標準、包裝、廣告、促銷、標籤、營銷和售後監督等。要在其他國家/地區銷售醫療器械，贊助商必須獲得監管部門的批准或認證，並遵守在這些國家/地區執行的廣泛的安全和質量法規。獲得外國批准或認證所需的時間可能比FDA批准或放行所需的時間長或短，而且要求可能會有很大差異。

歐盟通過了規範醫療器械的設計、製造、臨牀調查、合格評估、標籤和不良事件報告的具體指令和法規。 在2021年5月25日之前，醫療器械受歐盟委員會指令93/42/EEC、歐盟醫療器械指令或MDD的監管，該指令為在所有歐盟成員國銷售的器械制定了一套單一的醫療器械法規。符合MDD和質量體系認證(例如，國際標準化組織13485認證)使製造商能夠在其產品上放置CE標誌。為了獲得在產品上貼上CE標誌的授權，公認的歐洲通知機構必須評估製造商的質量體系和產品對MDD要求的符合性。

MDD已被廢除，取而代之的是第2017/745號條例(EU)，即《歐盟醫療器械條例》(簡稱MDR)，該條例對醫療器械施加了重大的售前和售後要求 。MDR於2021年5月26日開始應用。根據2019年12月敲定的MDR更正，一些因MDR而被上調級別的低風險醫療器械，包括低風險器械，可能會獲得過渡期 ，以在2024年5月之前遵守。

MDR在整個歐盟範圍內為醫療器械建立了統一、透明、可預測和可持續的監管框架，並在支持創新的同時確保高水平的安全和健康。與MDD不同，MDR直接適用於歐盟成員國，而不需要成員國將MDR 實施為國家法律，目的是提高整個歐盟的協調性。除其他外，MDR：

如果滿足MDR過渡性條款的要求，在2021年5月26日之前根據MDD合法投放市場的設備通常可以繼續在市場上供應或投入使用，直至2025年5月26日。特別是，有問題的證書必須仍然 有效。然而，即使在這種情況下，製造商也必須遵守MDR中提出的一些新的或強化的要求，特別是以下所述的義務。

MDR要求製造商(以及其他經濟運營商，如授權代表和進口商)在將非定製設備投放市場之前，必須通過向電子系統(EUDAMED)提交身份信息進行註冊，除非他們已經註冊。 製造商(和授權代表)提交的信息還包括負責監管合規的人員的姓名、地址和聯繫方式 。MDR還要求，在將定製設備以外的設備投放市場之前，製造商必須為設備分配唯一的標識符，並將其與其他核心數據一起提供給唯一的 設備標識符或UDI數據庫。這些新要求旨在確保更好地識別和跟蹤醫療設備。 每個設備--以及適用的每個包裝--都將有一個由兩部分組成的UDI：設備標識符或UDI-DI，設備的特定 和生產標識符或UDI-PI，以標識生產設備的單元。製造商還負責在EUDAMED上輸入必要的數據，包括UDI數據庫，並使其保持最新。當整個EUDAMED系統(包括所有六個模塊)在經過獨立審計和歐盟委員會將在官方期刊上發佈的通知並根據醫療器械法規中規定的過渡性規定宣佈完全運行後，將開始承擔在EUDAMED中註冊和其他強制性使用該系統的義務。在EUDAMED完全發揮作用之前，《千年發展目標》的相應條款繼續適用，以履行關於信息交換的條款中規定的義務，包括, 有關設備和經濟運營商註冊的信息。

所有在歐盟市場投放醫療器械的製造商必須遵守歐盟醫療器械警示制度。根據這一制度，嚴重事故和現場安全糾正措施，或FSCA，必須向歐盟成員國的相關當局報告。製造商必須採取FSCA，FSCA被定義為基於技術或醫療原因採取的任何糾正措施，以防止或降低與使用市場上提供的醫療器械相關的嚴重事故的風險。FSCA可包括召回、修改、更換、銷燬或翻新設備。

醫療器械在歐盟的廣告和促銷 受歐盟立法中規定的一些一般原則的約束。根據MDR，只有標有CE標誌的設備才能根據其預期用途在歐盟進行銷售和廣告。關於誤導性和比較性廣告的指令 和關於不公平商業行為的指令2005/29/EC，雖然不是專門針對醫療器械廣告的，但也適用於醫療器械的廣告，幷包含一般規則，例如，要求廣告具有證據、平衡和不誤導性。 具體要求在國家一級定義。歐盟成員國與醫療器械的廣告和促銷相關的法律因司法管轄區而異，可能會限制或限制向普通公眾宣傳和推廣產品，並可能 對醫療保健專業人員的促銷活動施加限制。

許多歐盟成員國已經通過了具體的反贈與法規，進一步限制醫療器械的商業行為，特別是針對醫療保健專業人員和組織的商業行為。 此外，最近有一種趨勢是加強對提供給醫療保健專業人員或實體的付款和價值轉移的監管，許多歐盟成員國已經通過了國家“陽光法案”，對醫療器械製造商實施了報告和透明度要求 (通常每年一次)，類似於美國對醫療器械製造商的要求。某些國家/地區還強制實施商業合規計劃。

上述歐盟要求一般適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

許多其他國家對分類、註冊和上市後監督有具體要求 ，這些要求獨立於上述國家。這種格局 正在不斷演變。如果Rafael Medical Devices對法律的解釋不正確或未能跟上法律法規的變化，可能會被發現違反了法律。 如果發生上述任何一種情況，Rafael Medical Devices可能被指示召回 其正在營銷的任何產品，停止分銷，和/或受到民事或刑事處罰。

藥品覆蓋範圍、定價和報銷

在美國和其他國家/地區的市場上，接受處方治療的患者和提供處方服務的患者通常依賴第三方 付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險 並且報銷足以支付我們產品的大部分成本。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。即使我們的一個候選產品獲得批准，我們產品的銷售也將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理式醫療保健組織，為此類產品提供保險和建立足夠的 報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地對所收取的價格提出質疑，檢查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在已批准的 列表(也稱為配方表)上的特定產品，該列表可能不包括特定適應症的所有已批准產品。

外國、聯邦和州政府已經並可能繼續在立法和監管方面提出建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並 控制或降低醫療保健成本。此類改革可能會對製藥公司可能成功開發且可能獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響其整體財務狀況和開發候選產品的能力。

醫療保健法律法規

除了FDA對藥品和醫療器械營銷的限制外，其他超國家、國家、地區、聯邦、州和地方有關醫療欺詐和濫用的法律，包括虛假索賠和反回扣法、醫療保健專業支付透明度法和隱私法，限制了製藥和醫療器械行業的商業行為。近年來，這些法律受到了針對醫療產品製造商的執法活動的增加。違反這些法律可受到刑事和/或民事制裁， 在某些情況下，包括罰款、監禁，以及在美國境內被排除在參與政府醫療保健計劃之外， 包括Medicare、Medicaid和退伍軍人管理局醫療計劃。適用的聯邦和州以及類似的外國醫療法律法規的限制包括：

此外，我們在國外的業務 受美國《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》的域外適用管轄。我們的全球業務也受外國反腐敗法的約束，如英國《反賄賂法》等。作為我們全球合規計劃的一部分， 我們尋求主動應對反腐敗風險。

競爭

我們和醫療保健公司在競爭激烈的細分市場運營。 我們和醫療保健公司面臨着來自許多不同來源的競爭，包括商業製藥和生物技術以及醫療器械企業、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構。我們和醫療保健公司的許多競爭對手比我們和醫療保健公司擁有更多的財務、產品開發、製造和營銷資源。大型製藥公司和醫療設備公司在藥品和設備的臨牀測試和獲得監管批准方面擁有豐富的經驗。此外，許多大學以及私立和公立研究機構在與我們和醫療保健公司的直接競爭中積極開展研究。我們和醫療保健公司還可能與這些組織在招聘科學家和臨牀開發人員方面展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的協作安排。

我們和醫療保健公司的競爭對手正在 開發和/或收購藥品、醫療器械和非處方藥(“OTC”)產品，這些產品 針對的是我們和醫療保健公司瞄準的相同疾病、條件和未得到滿足的需求。如果競爭對手推出具有治療或成本優勢的新產品、交付系統或工藝，我們和醫療保健公司的產品可能會 逐步降價或減少銷售量，或兩者兼而有之。我們和醫療保健公司將推出的大多數新產品 必須與市場上已有的其他產品或競爭對手後來開發的產品競爭。我們和醫療保健公司產品的主要競爭方式包括質量、療效、市場接受度、價格、營銷和促銷努力、患者准入計劃以及產品保險覆蓋和報銷。

知識產權

許可證

Cornerstone與紐約州立大學石溪分校研究基金會 維護獨家許可協議，授予Cornerstone製造、使用和銷售與硫辛酸衍生品相關的特定技術所涵蓋產品的獨家權利，並有權授予再許可。該許可協議隨後在2004年、2007年和2017年進行了修改，涉及Cornerstone的化合物類別。Cornerstone與Altira Capital and Consulting，LLC(我們擁有66.66%的股份)簽訂了較低的個位數使用費協議，根據該協議，Cornerstone將被授予硫辛酸衍生物和其他技術專利的獨家所有權。

Cornerstone與小野製藥有限公司(簡稱ONO)簽訂獨家許可協議，授予小野製造、使用和銷售CPI-613的獨家權利^®在日本、韓國、中國臺灣地區和東南亞某些國家/地區的指定知識產權下銷售的產品和相關產品。根據小野持有的知識產權，小野授予Cornerstone製造、使用和銷售CPI-613的非獨家權利^®除日本、韓國、中國臺灣地區和東南亞部分國家以外的國家和地區 。根據許可協議，小野必須使用商業上合理的努力，在許可給小野的地區開發許可產品。協議可由小野或基石因小野的重大違約而無故終止。

Beller的子公司Farber Partners從拉比諾維茨實驗室的代謝物工作中籤署了普林斯頓大學受託人的全球獨家和可分許可許可證， 能夠刺激抗癌免疫反應的代謝物，以支持其正在進行的Beller Institute免疫代謝管道。獲得許可的知識產權是Beller開發的免疫療法組合的基礎性工作。

LipoMedex與耶路撒冷希伯來大學的技術轉讓機構Yissm Research and Development Company簽訂了獨家許可協議，授予LipoMedex製造、使用和銷售與絲裂黴素親脂前藥及其脂質體制劑(Promitil)相關的特定專利所涵蓋的產品的獨家權利。^®)有權授予再許可。LipoMedex還與Shaare Zedek醫學中心的技術轉移分支機構Shaare Zedek Science Company維護獨家許可協議，授予LipoMedex獨家許可在深圳醫學中心開發的與絲裂黴素親脂前藥及其脂質體制劑(Promil®)有關的任何新知識產權，並有權授予再許可的權利。

專利

基石為其認為對其業務發展重要的技術、發明、 和改進申請專利。專利賦予專利持有者在授予專利的司法管轄區排除對專利標的的任何未經授權的使用的權利。截至2022年9月，Cornerstone 擁有或許可了十多項美國專利，十多項在各國註冊的外國專利，以及許多未決的美國和外國專利申請。隨着研究的進展，預計還會提交更多的專利申請。Cornerstone 為其平臺技術獲得的專利以及基於Cornerstone目前正在審批的專利申請未來可能發佈的專利將於2028年至2042年到期。這些日期不包括潛在的專利期延長。基石公司已獲得美國孤兒藥物®的稱號，用於治療胰腺癌、急性髓細胞白血病、骨髓增生異常綜合徵、伯基特淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、軟組織肉瘤和膽道癌。

基石維護其鉛開發化合物(CPI-613)的美國和國際商標 ^®(偏離錯誤))。在獲得允許商業化的監管批准的情況下，還將保留 個可能的品牌名稱devimisat的美國和國際商標。

Beller已經為其創新發明申請了專利，並簽署了其他知識產權的許可協議。Beller的Farber子公司已經在T細胞營養素領域提交了四項專利申請，以增強檢查點抑制，並在碳代謝領域提交了一項專利申請。在T-cell營養素方面，臨時專利和非臨時專利分別於2021年12月20日和2022年7月15日提交。

截至2020年10月9日，LipoMedex擁有或正在獲得許可 多個美國專利家族。隨着研究的繼續，還將提交更多的專利申請。LipoMedex已獲得的專利 以及基於LipoMedex目前正在審批的平臺技術專利申請未來可能發佈的專利將於2032年至2035年到期。這些日期不包括潛在的專利期延長。

美國專利商標局或歐洲專利局在2018-2020年批准了四項新的專利申請，涉及將普羅米蒂®與其他化療和放射治療相結合，使用葉酸配體靶向普羅米蒂，以及普羅米蒂與絲裂黴素前體藥物和阿黴素共包裹的重組製劑。專利組合 目前由五個已授權的專利系列和一個正在審查的申請組成。

拉斐爾醫療設備公司為其認為對其業務發展重要的技術、發明和改進申請專利 。截至2022年9月16日，拉斐爾醫療設備公司已向美國專利商標局和PCT提交了以下兩項與其設備相關的專利申請：《壓縮錨定系統、設備、器械、植入物和裝配和使用方法》專利申請和《視頻關節鏡器械、設備以及使用和組裝系統和方法》專利申請。

隨着開發的進展，可能會提交更多的專利申請，因為它認為最符合自己的利益。

製造業

醫療保健公司不擁有或運營，目前也沒有建立任何製造設施或填充和完成設施的計劃 。製藥公司目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產用於臨牀前和臨牀試驗的候選產品，以及在獲得監管批准後可能商業化的任何產品的商業生產。製藥公司 以採購訂單為基礎從這些成熟的合同製造商那裏獲得供應，並且沒有長期供應安排 。製藥公司目前還沒有為原料藥或藥品 產品提供多餘供應的安排，但是，如果我們朝着監管部門的批准和特定候選產品的商業化邁進，我們可能會尋求增加這一能力。 對於所有候選產品，製藥公司打算確定並獲得更多製造商的資格，以提供 活性藥物成分和配方和填充劑。我們目前沒有計劃開發填充和完工設施的內部製造設施 ，包括潛在的候選產品商業化，如果它們獲得監管部門的批准。

對於Cornerstone來説，這些化合物是低分子的有機化合物，通常被稱為小分子。它們可以通過可靠的、可重複使用的合成工藝從現成的原料中製造出來。這種化學物質易於放大，在製造過程中不需要特殊設備 。基石希望繼續開發能夠在合同製造設施中相對經濟高效地生產的候選藥物 。

巴勒專注於小分子藥物的發現。這些是低分子量(MW1千克)合成的有機化合物。

LipoMedex質子化^®其他流水線候選藥物是基於一種活性藥物成分(API)，稱為MLP(絲裂黴素-C脂類前藥的縮寫)，該成分被配製成定製的納米粒。這些納米粒子由脂類和聚乙二醇聚合體組成，稱為聚乙二醇化脂質體。

LipoMedex以採購訂單的形式從已建立的合同製造商那裏獲得原料藥和藥品供應，並且沒有長期的供應安排。LipoMedex 目前沒有關於原料藥或藥品的商業供應或多餘供應的安排。

Rafael Medical Devices以每台設備為基礎優化供應鏈和製造，重點關注質量、時間和成本。目前，拉斐爾醫療設備公司並不擁有或運營製造設施。拉斐爾醫療設備公司管理層根據需要與頂級製造商建立了合作關係。

房地產

商業地產包括以色列一棟建築的一部分，以及2022年8月出售之前的紐瓦克地產。

2022年8月22日，該公司以4940萬美元的購買價格完成了紐瓦克地產的 出售。

紐瓦克的房產以抵押貸款為抵押，獲得了1500萬美元的貸款，這筆貸款在此次交易中得到了償還。在償還貸款並支付佣金、税款和其他費用後，該公司在成交時收到了約3310萬美元的淨額。

紐瓦克物業是本公司及其附屬實體IDT Corporation(“IDT”)和Genie Energy，Ltd.(“Genie”)的總部，這些實體佔據二樓至四樓。 在2022財年，大樓約有25%的面積被出租，包括租給IDT和Genie。

截至2022年7月31日和2021年7月31日，布羅德街520號的土地、建築和改善工程的賬面價值分別為4,050萬美元和4,170萬美元。

目前，我們持有的最後一塊房地產 在以色列。我們在以色列的股份是2004年建造的一棟辦公樓的共管公寓部分，位於以色列耶路撒冷的Har Hotzvim段。這套共管公寓有一層，面積約為12,400平方英尺(約合12平方米)。Har Hotzvim是一個位於耶路撒冷西北部的高科技工業園。它是該市科技公司的主要區域，其中包括英特爾、Teva和Mobileye。 截至2022年7月31日，該空間已全部出租給兩個租户；一個是和IDT的子公司，另一個是第三方租户。

2022財年和2021財年，物業、廠房和設備的折舊費用分別為140萬美元和150萬美元。

競爭

就我們的房地產業務而言，我們在以色列耶路撒冷爭奪商業(寫字樓和零售)租户。商業地產市場競爭激烈。許多商業物業在地理位置、租金、租户津貼、運營費用以及物業的質量和設計方面與我們競爭租户 。租户考慮的其他因素包括：提供的租户服務的質量和廣度、現場便利設施以及業主和物業經理的聲譽。

我們的戰略

我們與房地產業務相關的戰略是繼續運營，最大限度地提高我們在以色列持有的房地產的價值。

員工

截至2022年10月25日，拉斐爾控股及其子公司擁有22名全職員工和1名兼職員工，其中5名全職員工和1名兼職員工緻力於房地產集團。

第1A項。風險因素。

風險因素

我們的業務、經營業績或財務狀況可能會受到與我們的任何一項業務相關的以下任何風險以及本文檔其他部分強調的 其他風險的重大不利影響。由於任何這些風險，我們普通股的交易價格都可能下降。注： 以下各風險因素中所使用的“我們”、“本公司”等，是指提供該風險因素的業務。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們的資源有限，可能會發現 很難籌集更多資金。

我們可能需要為運營 籌集額外資本，以便股東實現我們證券的增值。考慮到當前的全球經濟和其他因素，如果我們 需要籌集額外資本，不能保證我們將能夠以商業合理的條款及時獲得必要的資金。如果不能獲得資金，可能會對我們的業務、前景和財務狀況產生重大不利影響 。

我們有限的運營歷史使我們很難評估我們的業務和前景，並可能增加您的投資風險。

我們只有有限的運營歷史 可以評估我們的業務和前景。我們預計會遇到我們所在行業中處於早期階段的公司經常遇到的風險和困難。

我們尚未證明我們有能力成功 完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得監管部門的批准、製造商業規模的藥物、或安排第三方代表我們這樣做、或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。 通常情況下，一種新藥從發現到可用於治療患者需要大約十到十五年的時間。因此，如果我們擁有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像 那樣準確。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、 困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些都是臨牀階段生物製藥公司在快速發展的領域中經常遇到的。我們還需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠支持 商業活動的公司。如果我們不能充分應對這些風險和困難或成功實現轉型，我們的業務將受到影響，我們未來的收入潛力可能會受到影響，我們實施增長戰略和實現盈利的能力可能會受到影響 。

我們持有大量現金、現金等價物、 受限現金和受各種市場風險影響的投資。

截至2022年7月31日，我們持有約2,650萬美元的現金及現金等價物，約3,670萬美元的短期可供出售證券，約29.7萬美元的第三方及關聯方應收賬款和應收利息(扣除壞賬準備)，對衝基金的利息約為480萬美元，另一實體的非流動性證券約為50萬美元。對對衝基金的投資具有一定程度的風險，因為我們不能保證我們能夠隨時贖回任何對衝基金投資，也不能保證我們的投資經理能夠準確預測證券和其他工具的價格走勢，而且總的來説，證券市場近年來具有極大的波動性和不可預測性。我們在其他實體中的被動權益目前不是流動的，我們不能保證我們能夠在我們希望的時候或永遠清算它們。由於這些不同的市場風險，我們持有的現金、現金等價物和投資可能會受到實質性的不利影響。

我們可能無法完成任何投資、業務合併或其他交易。

在我們積極尋求企業發展機會的同時，我們可能無法找到任何合適的目標業務並完成投資、業務合併或其他交易。 我們完成任何此類交易的能力可能會受到以下因素的負面影響：一般市場狀況、債務和股票市場的波動、市場流動性下降，以及我們無法接受或根本無法獲得第三方融資。

與我們的製藥業務相關的風險

我們未來的成功可能取決於Cornerstone的主要候選產品差異化(CPI-613)的剩餘前景^®)，因為這是我們目前處於最高級開發階段的資產。如果Cornerstone無法獲得監管部門的批准或將其候選產品商業化，或者遭遇重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們已向Cornerstone投入了大量資本 。Cornerstone目前和未來的所有候選產品都需要進行臨牀前和臨牀開發， 監管審查和批准，大量投資，獲得足夠的商業製造能力，以及重大的營銷 工作，Cornerstone才能從產品銷售中獲得任何收入。

Cornerstone(cpi-613®(Devimisat)) 的成功不是我們或基石石所能控制的，藥物開發和監管審批流程可能會導致重大延誤，或者阻止基石石獲得監管部門的批准或將CPI-613®(DEVERMISAT)或任何其他候選產品商業化。 如果基石石無法開發、獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將其候選產品商業化。 我們可能無法產生足夠的收入來繼續業務。

製藥公司在確定或發現潛在候選產品的努力中可能不會成功。

我們的業務戰略包括我們投資的子公司和實體的要素，以識別、創建和測試化合物，並推進這些化合物和其他化合物的臨牀測試。製藥公司正在進行的研究的很大一部分涉及新化合物和藥物發現方法以及合適的藥物輸送系統，包括製藥公司的專有技術。製藥公司使用製藥公司的專有技術進行的藥物發現可能不會成功 識別對治療癌症或其他疾病有用的化合物。製藥公司的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面顯示出希望，但由於一些原因 未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

確定新產品候選產品的研究計劃 需要大量的技術、財力和人力資源。製藥公司可能會選擇將製藥公司的 努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在候選產品上。

如果製藥公司無法確定用於臨牀前和臨牀開發的合適化合物，和/或無法成功獲得任何此類化合物的監管批准，製藥公司將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對製藥公司的財務狀況造成重大損害，並對製藥公司的估值產生不利影響。

我們和製藥公司可能會 花費我們有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症 。

由於製藥公司的財務和管理資源有限，它們對可能或將針對特定 適應症確定的研究計劃和候選產品的關注可能並不全面。因此，製藥公司可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。製藥公司的資源分配決策可能導致它們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。製藥公司在當前和未來的研發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能 不會產生任何商業上可行的藥物。如果製藥公司沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留候選產品的獨家開發和商業化權利更有利的情況下，製藥公司可能會通過協作、許可或其他版税安排向該候選產品放棄寶貴的權利。

臨牀前和臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們和製藥公司的臨牀前和臨牀計劃 可能會延遲或可能永遠不會推進，這將對他們及時或根本無法獲得監管部門批准或將其候選產品商業化的能力產生不利影響，這可能會對他們的業務產生不利影響。

為了獲得FDA批准將新藥投放市場，產品贊助商必須證明新藥在人體上的安全性和有效性，使FDA滿意。為了滿足這些 要求，製藥公司將必須進行廣泛的研究，包括臨牀前研究和充分且控制良好的臨牀試驗。臨牀測試非常昂貴、耗時，而且存在不確定性。

製藥公司必須完成廣泛的臨牀前研究，以支持其計劃和未來在美國的IND，然後才能開始對候選產品進行臨牀試驗。我們不能確定製藥公司的臨牀前研究是否及時完成或結果 ，也不能預測FDA是否會允許他們提出的臨牀計劃繼續進行，或者他們的臨牀前研究結果是否最終會支持他們計劃的進一步發展。我們也不能確保製藥公司能夠在我們預期的時間線上提交有關其候選產品的IND或類似申請(如果有的話)，我們也不能確定 IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

進行臨牀前測試和臨牀試驗 是一個漫長、耗時且昂貴的過程。根據計劃的類型、複雜性和新穎性，時間長短可能會有很大不同，每個開發計劃通常需要數年或更長時間。與製藥公司正在進行臨牀前研究的項目相關的延遲可能會導致它們產生額外的運營費用。候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的開始時間和完成率可能會因多種因素而延遲，例如：

此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加製藥公司在啟動、登記、進行或完成任何計劃中的和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果製藥公司 無法成功啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗，可能會導致額外的成本或削弱我們從未來產品銷售中獲得收入的能力，這些候選產品將獲得監管部門的批准。此外，如果製藥 公司對其候選產品進行生產或配方更改，他們可能需要或可能選擇進行額外的 研究，以將修改後的候選產品連接到更早的版本。臨牀試驗延遲還可能縮短任何上市產品受專利保護的時間，並可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們 成功將製藥公司的候選產品商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像製藥公司可能為其候選產品所做的那樣，會帶來額外的風險，可能會推遲 臨牀試驗的完成。這些風險包括在國外登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀規程，製藥公司未能説服FDA相信來自任何此類外國臨牀試驗的數據的科學穩定性和臨牀可接受性，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，製藥公司臨牀試驗的首席研究員可不定期擔任製藥公司的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，製藥公司可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，製藥公司和主要研究人員之間的財務關係造成了 利益衝突或以其他方式影響了對研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗現場生成的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。 這可能會導致FDA或類似的外國監管機構根據具體情況延遲批准或拒絕上市申請，並可能最終導致一個或多個候選產品的監管批准被拒絕。

延遲完成製藥公司候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗將增加我們的成本，減慢候選產品的開發和審批流程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和從任何可能獲得監管批准的候選產品中獲得產品收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素也可能最終導致候選產品的監管審批被拒絕。因此，製藥公司的臨牀前研究或臨牀試驗的任何延遲都可能縮短我們 或他們可能擁有將此類候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場 ，任何候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果製藥公司在臨牀試驗的患者登記方面遇到 延遲或困難，製藥公司可能會推遲或阻止收到必要的監管批准 。

如果製藥公司或其合作者無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，則製藥公司或其合作者 可能無法啟動或繼續對製藥公司的候選產品進行臨牀試驗。

對於製藥公司在製藥公司計劃中瞄準的一些孤兒疾病，註冊可能尤其具有挑戰性。此外，可供臨牀研究使用的患者池可能有限。除了某些疾病的罕見之外，製藥公司臨牀研究的資格標準 將進一步限制可用的研究參與者，因為它們可能要求 患者具有他們可以測量的特定特徵，或確保他們的疾病足夠嚴重或不太嚴重 ，因此不能將他們包括在研究中。此外，製藥公司的一些競爭對手可能正在對 正在開發的候選產品進行臨牀試驗，以治療與製藥公司的候選產品相同的適應症，而原本有資格參加製藥公司臨牀試驗的患者可能會轉而登記製藥公司競爭對手的候選產品的臨牀試驗 ，因此沒有資格或不願登記 參加製藥公司的臨牀試驗。

患者登記還受到其他因素的影響 ，包括：

這些因素可能會使製藥公司難以招募足夠的患者以及時且經濟高效的方式完成臨牀試驗。製藥公司無法招募足夠數量的患者參加他們的臨牀試驗將導致重大延誤，或者可能要求他們 完全放棄一項或多項臨牀試驗。臨牀試驗的登記延遲可能會導致 製藥公司候選產品的開發成本增加，並危及它們獲得監管部門批准的能力。此外，即使製藥公司能夠招募足夠數量的患者參加他們的臨牀試驗，他們可能也很難在治療和任何隨訪期內保持 對其臨牀試驗的參與。

製藥公司的候選產品 單獨使用或與其他批准的產品或研究用新藥一起使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能會導致安全狀況，可能會阻止監管部門的批准，阻止市場 接受，限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

如果製藥公司的候選產品 單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，在臨牀前研究或臨牀試驗中出現意外特徵，製藥公司可能需要中斷、 推遲或放棄其開發，或將開發限制在不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險效益角度來看更容易接受的更狹窄的用途或子羣。與治療相關的副作用 還可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠 。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持對受影響候選產品的市場接受度，並且 可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

此外，許多最初在治療癌症的早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻止 化合物的進一步發展。此外，我們預計某些候選產品將用於免疫系統較弱的患者，這可能會加劇與使用這些產品相關的任何潛在副作用。接受腫瘤學候選產品治療的患者還可能正在接受手術、 放療和化療，這可能會導致與候選產品無關的副作用或不良事件，但 仍可能影響臨牀試驗的成功。將危重患者納入臨牀試驗可能會由於此類患者可能使用的其他療法或藥物，或由於此類患者病情的嚴重性而導致死亡或其他 不良醫療事件。製藥公司可能很難，甚至不可能證明任何此類死亡或其他 不良事件可追溯到此類患者可能使用的其他療法或藥物或此類患者 疾病的嚴重性，在這種情況下，FDA或類似的監管機構可能會將任何此類死亡或其他不良事件歸因於正在進行臨牀試驗的製藥 公司的候選產品。

如果在製藥公司當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用 ，製藥公司可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出此類試驗，或者他們可能被要求完全放棄試驗或我們對候選產品的開發工作。製藥公司、FDA、其他類似的監管機構或IRB可隨時出於各種原因暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨臨牀益處不足和/或不可接受的健康風險或不良副作用。

此外，如果製藥公司的任何候選產品獲得監管部門的批准，在獲得批准後，與以前在臨牀測試中未見過的此類候選產品相關的毒性也可能會發展，並導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一種都可能阻止製藥 公司實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的 業務。

隨着更多的患者數據可用，我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們和/或製藥公司可能會不時公開披露臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，並且在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的 審查後，結果和相關的發現和結論可能會發生變化。作為我們數據分析的一部分，我們和/或製藥公司也可能會做出假設、估計、 計算和結論，而我們或他們可能沒有收到或沒有機會全面和 仔細評估所有數據。因此，報告的主要結果或初步結果可能與相同研究的未來結果有很大不同，或者一旦收到並充分評估了其他數據，不同的結論或考慮因素可能會限制此類結果和/或限制可從這些結果中得出的臨牀結論。頂線數據仍需接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據大不相同。此外，所有臨牀試驗的完整研究結果都將接受FDA的審查，FDA可能會得出與我們或製藥公司得出的結論大不相同的結論。因此，在最終數據可用之前，以及在FDA完全評估全部研究結果之前，應謹慎查看最重要的數據。

我們和/或製藥公司也可能不時披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。臨牀試驗的中期數據受以下風險的影響：隨着患者登記的繼續進行和更多的患者數據可用，或者此類臨牀試驗的患者繼續接受其他治療方法，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會對我們的業務前景產生重大不利影響。

此外，其他人，包括監管機構， 可能不接受或同意我們或製藥公司的假設、估計、計算、結論或分析 ，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的可批准性或商業化，以及我們整個公司。此外，我們或他們 選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您 或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包含在我們的披露中。如果我們或製藥公司報告的中期、 頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管部門在內的其他人不同意得出的結論，製藥公司獲得批准並將其候選產品商業化的能力可能會受到不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響 。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成敗，臨牀試驗的中期結果不一定能預測未來臨牀試驗的成功。生物製藥行業的許多公司在早期開發取得積極結果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，製藥公司也可能面臨類似的挫折。 臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好甚至完成之前不會顯現出來。製藥公司在設計臨牀試驗方面的經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗以支持監管部門的批准。此外，臨牀前數據和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品 在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門對候選產品 的批准。即使製藥公司或未來的合作伙伴認為製藥公司候選產品的臨牀試驗結果需要監管批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，並且 可能不會批准製藥公司的候選產品的監管批准。

在某些情況下，由於多種因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況，以及臨牀試驗參與者的退學率。如果製藥公司 未能在製藥公司候選產品的臨牀試驗中收到積極的結果，製藥公司最先進的候選產品的開發時間表 以及監管批准和商業化前景， 相應地，製藥公司的業務和財務前景將受到負面影響。

FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時且本質上不可預測，如果製藥 公司最終無法獲得其候選產品的監管批准，它們的業務將受到嚴重損害。

獲得FDA和類似外國當局的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，審批政策、法規或獲得審批所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。製藥公司尚未獲得監管部門對任何候選產品的批准， 他們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管部門的批准。在我們獲得FDA或外國監管機構的保密協議或其他類似申請的監管批准 之前，製藥公司和任何未來的合作伙伴都不允許在美國或國外銷售任何新藥。

在獲得在美國或國外將候選產品商業化的批准之前，製藥公司或其合作伙伴必須從受控良好的臨牀試驗中提供充分的 證據，並使FDA或外國監管機構滿意地證明，該候選產品對於其預期用途是安全有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以有不同的解釋。即使我們認為製藥公司候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA或外國監管機構還可以要求製藥公司在批准之前或批准後對其候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者他們可能會反對擬議的臨牀開發計劃的要素。

FDA或任何外國監管機構可以因多種原因自行決定推遲、限制或拒絕批准製藥公司的候選產品，或要求它們進行額外的非臨牀或臨牀試驗，或因多種原因放棄計劃，包括：

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的審批程序，並已商業化。漫長的審批流程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致製藥公司無法獲得 監管部門對其候選產品上市的批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。 此外，即使製藥公司獲得批准，監管部門也可能批准其任何候選產品 其適應症少於或超過要求的適應症，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗(包括第四階段臨牀試驗)的表現和/或實施REMS而批准，這可能是需要的，以確保在 批准後安全使用藥物。FDA或適用的外國監管機構還可以批准適應症或患者人數比最初要求的更有限的候選產品，或者批准標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明的候選產品。即使獲得監管部門的批准，負責藥品定價決定的外國機構也可能不會批准製藥公司打算對任何批准的產品收取的價格 。上述任何情況都可能對製藥公司候選產品的商業前景造成實質性損害。

如果FDA沒有得出結論認為製藥公司的某些候選產品滿足第505(B)(2)條監管審批途徑的要求，或者第505(B)(2)條對此類候選產品的要求與他們預期的不同，則這些候選產品的審批途徑可能比 預期的要長得多，成本也高得多，帶來的併發症和風險也大得多，而且在任何一種情況下都可能不會成功。

製藥公司可以根據美國的505(B)(2)監管途徑開發他們計劃尋求批准的候選產品 。例如，LipoMedex可能最終通過505(B)(2)途徑尋求FDA批准普羅米特。

1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》，也被稱為《哈奇-瓦克斯曼法》，在《藥品價格競爭和專利期限恢復法》中增加了第505(B)(2)條。FFDCA第505(B)(2)條允許提交保密協議，如果批准所需的至少一些信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究 ，並且申請人沒有獲得參考權利。第505(B)(2)條(如果適用於FFDCA)將允許提交給FDA的NDA 部分依賴公共領域中的數據和FDA先前關於先前批准的產品的安全性和有效性的結論，這可能會通過潛在地減少為獲得FDA批准而需要生成的非臨牀和/或臨牀數據量來加快製藥公司的某些候選產品的開發計劃。

如果FDA不允許製藥 公司的任何候選產品按照第505(B)(2)條監管途徑獲得批准，則製藥公司可能需要進行額外的非臨牀研究和/或臨牀試驗，提供額外的數據和信息，並滿足監管批准的額外標準。如果發生這種情況，為這些候選產品獲得FDA批准所需的時間和財政資源以及與這些候選產品相關的複雜情況和風險可能會大幅增加。 此外，如果無法根據第505(B)(2)條監管途徑獲得批准，可能會導致新的競爭產品比製藥公司正在開發的任何候選產品更快地進入市場，這可能會對我們的競爭地位和前景產生不利影響。即使製藥公司被允許根據第505(B)(2)條監管途徑尋求批准，我們也不能向您保證製藥公司開發的任何候選產品都將獲得商業化所需的批准。

此外，儘管FDA根據第505(B)(2)條批准了 數量的產品，但某些製藥公司和其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)款的解釋受到成功挑戰，無論是在一般情況下，還是在與製藥公司提交的第505(B)(2)款相關的 中，FDA可能會更改其505(B)(2)項政策和做法，這可能會 推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)款提交的任何保密協議。此外，製藥行業競爭激烈，第505(B)(2)條NDA受某些要求的約束，這些要求旨在保護第505(B)(2)條提及的以前批准的藥物的發起人的專利權。這些要求可能會引發專利訴訟，並根據任何訴訟的結果而強制推遲批准我們的NDA長達30個月或更長時間。以前獲得批准的產品的製造商向FDA提交公民請願書，要求推遲批准待定競爭產品或對其附加 批准要求，這並不少見。如果成功，此類請願可能會大大推遲甚至阻止新產品的審批。即使FDA最終拒絕了這樣的請願書，FDA在考慮和迴應請願書時也可能會大幅推遲批准。此外，即使製藥公司能夠利用第505(B)(2)條的監管途徑，也不能保證這最終會導致簡化的產品開發或更早的批准。

製藥公司可能無法獲得孤兒藥物指定，或無法獲得或保持與孤兒藥物指定相關的好處，例如孤兒藥物 排他性，即使他們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或其他類似的外國監管機構批准 競爭產品。

作為其業務戰略的一部分，製藥公司可以為其開發的任何符合條件的候選產品尋求孤立藥物指定或ODD，但他們可能無法 獲得或保持此類指定的好處。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可將其指定為孤兒藥物，通常定義為在美國每年患者人數少於200,000人，或在美國患者人數超過200,000人，且無法合理預期在美國的銷售將收回開發和提供藥物的成本 。基石公司已經收到了用於治療胰腺癌、急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合徵、Burkitt淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、軟組織肉瘤和膽道癌的CPI-613的ODD。

在美國，ODD使當事人有權 獲得用於臨牀試驗成本的贈款資金機會、税收優惠和用户費用減免。此外， 如果具有ODD的產品隨後獲得FDA對其具有此類稱號的罕見疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權。美國的孤兒藥物獨佔性規定，FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA或其他類似的提交，在七年內銷售相同的藥物 適應症，除非在有限的情況下，如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA撤回獨家批准或撤銷孤兒藥物的指定，或者如果孤兒藥物的營銷申請(NDA或BLA) 因任何原因被撤回，或者，如果FDA發現孤兒專有權的持有者沒有證明它可以 確保有足夠數量的孤兒產品可用，以滿足患有該產品所指定疾病或條件的患者的需求。

即使製藥公司為候選產品獲得了奇數 ，他們也可能無法獲得或保持該候選產品的孤立藥物獨家經營權。由於與開發醫藥產品相關的不確定性，製藥 公司可能不是第一個獲得監管部門批准的候選產品，因為它們獲得了孤兒指定的 適應症的ODD。此外，如果製藥公司尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症， 在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製藥公司無法確保 他們能夠生產足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。

此外，即使製藥公司 獲得了產品的孤立藥物獨家經營權，這種獨佔性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同有效成分的不同藥物可以針對相同的條件獲得批准，而競爭對手也可能確保 同一藥物針對不同的非孤立條件獲得批准。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准相同的藥物 。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使候選產品在監管審查或批准過程中具有任何優勢。

FDA和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題造成的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和 其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時開發、批准或商業化，或 ，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥或對批准的藥品進行修改所需的時間，以供必要的政府機構審查和/或批准，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國聯邦政府已經關閉了幾次 ，FDA等某些監管機構不得不讓FDA的關鍵員工休假並停止關鍵活動。

另外，為應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈有意推遲對外國製造設施和產品的大部分檢查，並於2020年3月18日暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後， 2020年7月10日，FDA宣佈打算恢復對國內製造設施的某些現場檢查，但 應遵循基於風險的優先順序制度。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定在給定地理區域內可能發生的監管活動的類別，從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。此外，FDA於2021年4月15日發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥品生產設施和臨牀研究場所進行自願遠程交互評估的計劃。根據該指南，FDA打算在面對面檢查不被優先考慮、被視為關鍵任務的情況下，或者在直接檢查受到旅行限制的情況下，但FDA認為適合進行遠程評估的情況下， 要求進行此類遠程互動評估。 美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎大流行或類似的公共衞生突發事件。此外，由於新冠肺炎大流行或類似的突發公共衞生事件，包括醫院和醫療中心在內的臨牀試驗地點可能會 顯著限制甚至停止臨牀試驗，這可能會顯著阻礙在此類突發公共衞生事件期間招募甚至進行臨牀試驗的能力, 這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理製藥公司監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

即使製藥公司獲得了 任何候選產品的監管批准，它們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束， 這可能會導致大量額外費用。

製藥公司對其候選產品可能獲得的任何監管批准都將要求定期向監管機構和監督部門提交報告，以監測產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症有關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如， FDA可能要求將REMS作為批准候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南的要求、 醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和 其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准了產品候選，我們產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口、 和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和GCP要求 。經批准的產品及其設施的製造商將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。 之後發現上市產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或第三方製造商或製造流程的不良事件，或未能遵守監管要求，除其他事項外，可能會導致：

發生上述任何事件或處罰 可能會抑制製藥公司將其候選產品商業化並創造收入的能力，並可能 要求製藥公司花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管機構對製藥公司候選產品的批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，2020年美國總統選舉的結果影響了我們的企業和行業。也就是説，特朗普政府採取了幾項行政行動，包括髮布多項行政命令，這對FDA從事常規監督活動的能力造成了重大負擔，或以其他方式嚴重拖延，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來實施法規。很難預測這些命令是否或如何在拜登政府的領導下被撤銷和取代。任何政府的政策和優先事項都是未知的，可能會對管理我們的候選產品的法規產生重大影響。如果我們或製藥公司緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們或他們無法保持監管合規性，我們或他們可能會受到強制執行 行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。

如果製藥公司的任何候選產品獲得批准，並且被發現因這些產品未經批准的用途而被不當宣傳，製藥公司 公司可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方藥產品(如製藥公司的候選產品)提出的促銷聲明 如果獲得批准。具體來説， 產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如該產品的 批准標籤所反映的那樣。如果製藥公司獲得了對候選產品的監管批准，醫生仍可以 以與批准的標籤不一致的方式向患者開具該產品的處方。如果製藥公司被發現推廣此類未經批准或標籤外的用途，它們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外推廣。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果製藥公司不能成功地管理其產品的促銷 候選產品，如果獲得批准，它們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

即使製藥公司的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。

如果製藥公司的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們仍可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法如化療和放射治療在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果製藥公司的 候選產品沒有達到足夠的接受度，製藥公司可能不會產生顯著的產品收入 ，也可能無法盈利。如果這些製藥公司的候選產品被批准用於商業銷售，其市場接受度將取決於許多因素，包括：

如果製藥公司的任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人和患者的足夠程度的接受， 他們可能無法從該候選產品中產生或獲得足夠的收入，其財務業績可能會受到負面影響。

我們依賴第三方提供各種功能 。這些安排可能不會為我們提供我們預期的好處。

我們依賴第三方來執行各種功能 。我們簽署了許多協議，這些協議規定臨牀研究組織、代工組織、顧問和其他服務提供商對我們的候選產品的開發負有重大責任。我們還依賴醫療和學術機構對候選產品進行臨牀試驗。此外，我們研發戰略的一個要素是向學術和政府機構的候選技術和產品授予許可，以最大限度地減少或消除對早期研究的投資。我們可能無法在沒有不適當延遲或支出的情況下或在優惠條件下進入新的安排， 這些安排可能無法讓我們成功競爭。此外，如果第三方未按照法規要求或適用協議成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行臨牀試驗，我們的候選產品可能不會被批准上市和商業化，或者可能會被推遲批准。如果發生這種情況，我們或我們的合作者 將無法或可能延遲將我們的候選產品商業化。

如果未來，製藥公司 無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷製藥公司的候選產品，則製藥公司可能無法成功地將其候選產品商業化。

製藥公司沒有銷售或營銷基礎設施，在銷售、營銷或分銷醫藥產品方面幾乎沒有經驗。要使製藥公司保留銷售和營銷職責的任何已批准藥品在商業上取得成功，製藥公司必須 建立銷售和營銷組織或將這些職能外包給其他第三方。未來，製藥公司 可能會選擇構建有重點的銷售和營銷基礎設施，以便在其某些候選產品獲得批准後與其合作者 一起銷售或參與銷售活動。

建立製藥公司自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成協議執行這些服務都存在風險。 例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。 如果已獲得監管部門批准的候選產品的商業發佈被推遲或由於任何原因沒有發生，它們將過早或不必要地 產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果製藥公司不能 留住或重新安置他們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能阻礙製藥公司自行將其藥品商業化的因素包括：

如果製藥公司與第三方達成協議以執行銷售、營銷、報銷和分銷服務，則其產品收入或產品收入的盈利能力可能低於製藥公司營銷和銷售其自己開發的任何藥品的情況 。此外，製藥公司可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷其候選產品的安排，或者可能無法以有利的條款這樣做。製藥公司可能對此類第三方几乎沒有控制權，任何一家制藥公司都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷製藥公司的藥品。如果製藥公司沒有成功地建立銷售和營銷能力， 無論是自己還是與第三方合作，製藥公司都不會成功地將其候選產品 商業化。

我們和製藥公司面臨着激烈的競爭，如果競爭對手開發和銷售技術或產品的速度比我們或製藥公司更快，或者比我們或製藥公司開發的候選產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。

生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專利和新產品以及候選產品。 新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們和製藥公司在當前候選產品方面面臨競爭 ，製藥公司及其合作者將面臨來自全球主要製藥公司和專業生物製藥公司的競爭，他們或其合作者未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨競爭。目前有許多大型生物製藥公司營銷和銷售產品，或正在致力於開發用於治療疾病適應症的產品，製藥公司正在開發其候選產品，如胰腺癌和急性髓細胞白血病等。其中一些具有競爭力的產品和療法基於與製藥公司的方法類似的科學方法。 潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織進行研究、尋求專利保護，併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

製藥公司正在開發大多數用於治療癌症的初始候選產品。市場上有多種治療癌症的藥物。 在許多情況下，這些藥物是聯合使用以提高療效的，而癌症藥物通常是由醫療保健專業人員在標籤外開出的。目前批准的一些藥物療法是貼有品牌並受專利保護的，還有一些是在仿製或生物相似的基礎上提供的。其中許多已獲批准的藥物都是久負盛名的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品。製藥公司 預計，如果他們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥或生物相似產品 。這可能會使製藥公司很難實現其商業戰略，即在獲得任何監管批准後，將其候選產品與現有療法組合使用，或使用其候選產品替換現有療法。

我們和Cornerstone專注於一個稱為癌症代謝的領域， 第三方也有一些臨牀前或臨牀開發中的候選產品，通過針對癌症新陳代謝來治療癌症 。這些公司包括大型製藥公司，包括但不限於阿斯利康、禮來公司、羅氏控股公司及其子公司基因泰克公司、葛蘭素史克、默克公司、諾華公司、輝瑞公司以及賽諾菲公司旗下的Genzyme公司。也有各種規模的生物技術公司正在開發針對癌症新陳代謝的療法，包括但不限於Sagiment Biosciences、Eleison PharmPharmticals、Forma Treeutics、Alexion PharmPharmticals(現為Astra Zeneca的一部分)、BioMarin製藥公司、Calithera Biosciences，Inc.、Agios PharmPharmticals，Inc.、Forma Treateutics Holdings LLC和Shire Biochem Inc.。

LipoMedex面臨着來自以下方面的競爭：(I)實體腫瘤中的其他脂質體和納米藥物產品(例如多西他賽(Doxil)(Janssen)、奧尼維德(Onivyde)、亞伯拉明(Abraxane)(Celgene))；(Ii)最近開發或正在開發的其他胃腸道惡性腫瘤非脂質體化療藥物(例如，用於結直腸癌的TAS-102(TAIHO))；(Iii)最近開發或正在開發的結腸癌生物療法(包括小分子激酶抑制劑) (例如，雷可非尼(Bayer))；(4)胃腸道惡性腫瘤的免疫治療方法(例如，美國默克公司)、抗體和/或疫苗；和(5)羅氏等其他大公司。

製藥公司的競爭對手 可能會開發比製藥公司正在開發的產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品 ，或者會使其候選產品過時或不具競爭力。此外，製藥公司的競爭對手 可能會發現比製藥公司的方法更有效地測量代謝途徑的生物標誌物，這可能使 它們在開發潛在產品方面具有競爭優勢。製藥公司的競爭對手也可能比製藥公司更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的監管 批准，這可能會導致製藥公司的競爭對手在進入市場之前建立強大的市場地位 。

與製藥公司相比，許多製藥公司的競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。生物製藥行業的合併和收購 可能會導致更多的資源集中在製藥 公司的少數競爭對手中。較小的和其他臨牀階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些第三方與製藥公司在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取製藥公司項目的補充或必要技術方面進行競爭。

即使製藥公司或其合作伙伴能夠將任何候選產品商業化，此類產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害製藥公司的業務。

製藥公司候選產品的商業成功將在很大程度上取決於國內外，製藥公司候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付，包括政府衞生行政部門和私人健康保險公司。如果不提供保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，則製藥公司、 或任何未來的合作伙伴可能無法在 獲得監管批准的情況下成功將製藥公司的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們或任何未來的合作伙伴建立或保持足夠的定價，以實現製藥公司的 或其投資的足夠回報。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策， 產品的承保和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍確定過程 通常是一個耗時且昂貴的過程，需要製藥公司為其產品的使用分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用承保範圍和足夠的報銷 或首先獲得補償。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷相關的不確定性很大。新藥產品的監管審批、定價和報銷因國家/地區而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家/地區，定價審查期在獲得營銷或監管部門批准後開始。在一些國外市場，處方藥 定價即使在獲得初步批准後仍受到政府的持續控制。因此，製藥公司、 或任何未來的合作伙伴可能會在特定國家/地區獲得產品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對製藥公司 公司在該國家/地區銷售產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙製藥 公司或任何未來合作伙伴收回製藥公司或其在一個或多個候選產品上的投資的能力 ，即使製藥公司的候選產品獲得了監管部門的批准。

為其病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，製藥公司將製藥公司的任何候選產品商業化的能力以及未來任何合作伙伴的能力將部分取決於這些產品和相關治療的承保範圍和報銷範圍 將在多大程度上從第三方付款人處獲得。第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。 醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在其他地方。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這 可能會影響製藥公司或任何未來合作伙伴銷售製藥公司候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為製藥公司的產品(如果有)具有成本效益，並且 製藥公司的客户或任何未來合作伙伴的客户可能無法獲得保險和報銷， 或者可能不足以允許製藥公司的產品(如果有)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制 計劃可能會導致我們或任何未來的合作伙伴降低製藥公司或他們可能為產品制定的價格 ，這可能會導致產品收入低於預期。如果製藥公司的產品降價， 如果降價，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供保險或足夠的補償，製藥公司的收入和盈利前景將受到影響。

在獲得新批准的藥物的保險和報銷方面也可能會有延誤，而且保險範圍可能比該藥物獲得FDA或類似的外國監管機構批准的適應症更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着在所有情況下都會為任何藥品支付費用，或支付的費率涵蓋製藥公司的成本，包括研究、開發、製造、銷售和 分銷。例如，根據產品的使用和使用的臨牀環境，報銷率可能會有所不同 。報銷費率還可以基於已為低成本藥品設置的報銷級別，也可以併入其他服務的現有 付款中。

此外，第三方付款人 對新技術的益處和臨牀結果的證據要求越來越高，並對所收取的價格提出了挑戰。 製藥公司不能確保它們或未來的任何合作伙伴商業化的任何候選產品都可以獲得保險，如果有的話，報銷率是否足夠。此外，如果目前限制從藥品以低於美國的價格銷售的國家/地區進口藥品的法律發生變化，則藥品的淨報銷可能會 進一步減少。如果不能迅速從政府資助和私人付款人那裏為製藥公司的任何候選產品或未來的任何合作伙伴獲得監管批准的保險和足夠的報銷率， 可能會嚴重損害製藥公司的經營業績、製藥公司 籌集產品商業化所需資金的能力以及製藥公司的整體財務狀況。

針對製藥公司或其合作者的產品責任訴訟可能會導致重大責任，並可能限制製藥公司或其合作者可能開發的任何藥品的商業化。

製藥公司及其合作者 面臨與在 人體臨牀試驗中測試製藥公司的候選產品相關的固有產品責任風險，如果製藥公司或他們商業化銷售的任何藥物 製藥公司或他們可能開發的安全監管批准，將面臨更大的風險。如果製藥公司或其合作者不能成功地針對製藥公司的候選產品或藥品造成傷害的索賠為自己辯護， 製藥公司可能會承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

雖然製藥公司維持產品責任保險，但它可能不足以覆蓋製藥公司可能產生的所有責任。我們 預計，製藥公司在繼續進行臨牀試驗時將需要增加保險範圍，如果他們成功地將任何獲得監管部門批准的藥物商業化，則需要增加保險範圍。這種情況下的保險範圍越來越貴 。製藥公司可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以滿足可能出現的任何責任。此外，如果製藥公司的合作伙伴之一成為產品責任索賠的對象或無法成功地針對此類索賠為自己辯護，則任何此類合作伙伴都更有可能終止此類關係，並可能向製藥公司尋求賠償，因此 極大地限制了製藥公司產品的商業潛力。

如果製藥公司未能 遵守環境、健康和安全法律法規，它們可能會受到罰款或處罰，或者產生的成本 可能會對其業務的成功產生實質性的不利影響。

製藥公司受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。製藥公司的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。製藥公司的業務也會產生危險廢物產品。製藥公司通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。製藥公司無法消除這些材料造成的污染或傷害的風險。如果因使用危險材料而造成污染或傷害，製藥公司可能對由此產生的任何損害承擔責任， 並且任何責任都可能超出其資源範圍。製藥公司還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

儘管製藥公司保留了 工人補償保險，以支付因使用危險材料而導致員工受傷的費用和支出，但該保險可能無法提供足夠的保險來應對潛在的責任。製藥公司可能不會為因其儲存或處置生物、危險或放射性物質而對其提出的環境責任或有毒侵權索賠維持足夠的保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，製藥公司可能會 產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害製藥公司的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

當前和未來的立法可能會增加製藥公司和任何未來合作伙伴獲得製藥公司其他候選產品的監管批准的難度和成本，並影響獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區， 有關醫療保健系統的多項立法和法規更改以及擬議的更改可能會阻止或推遲製藥公司候選產品的開發和/或監管審批，限制或規範審批後活動，並影響製藥公司的能力或任何未來合作者的能力， 銷售製藥公司或他們獲得監管批准的任何產品的盈利能力。製藥公司 預計，當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋範圍 標準，並對製藥公司或任何未來的合作伙伴可能獲得的 任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

例如，2010年3月，經《醫療保健和教育負擔能力協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法》，或統稱為《ACA》，已簽署 成為法律。在ACA的條款中，對製藥公司的業務和製藥公司的候選產品具有潛在重要性的條款如下：

自《反腐敗法》頒佈以來，出現了許多行政和法律挑戰，以及要求廢除和取代法律規定的國會行動。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性 。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期 ，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍製造不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響 製藥公司的業務。

此外，自《ACA》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月2日，除其他內容外，美國2011年預算控制法案還包括將支付給醫療保險提供商的醫療保險總金額削減2%/財年。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行了 立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但從2020年5月1日至2021年12月31日的臨時暫停除外，除非採取額外的國會行動。此外，美國在藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，鑑於處方藥和生物製品成本的上升，政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者援助計劃之間的關係，以及改革政府計劃 藥品報銷方法。除其他事項外，這種審查已導致制定了一項名為《2022年通脹削減法案》的預算協調措施，該法案由總裁·拜登於2022年8月16日簽署成為法律，對聯邦醫療保險處方藥覆蓋範圍進行了廣泛的 更改，並對聯邦醫療補助計劃、國家兒童健康保險覆蓋計劃(簡稱CHIP)和私人醫療保險進行了更有針對性的更改，其中包括幾項降低聯邦醫療保險參與者的處方藥成本和減少聯邦政府藥品支出的條款。愛爾蘭共和軍包括的處方藥條款將包括：

在州一級，各州在通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規方面越來越積極，包括 價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度 措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口藥品和批量採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商 將包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對製藥公司產品的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力。我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額 ，這可能會導致對製藥公司候選產品的需求減少或定價降低， 或額外的定價壓力。

我們預計，未來可能採取的醫療改革措施可能會對製藥公司的整個行業以及我們保持或增加我們成功開發、獲得監管批准和商業化的任何候選產品的銷售能力產生實質性的不利影響。

已經提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們無法確定 是否會頒佈額外的立法變更，或FDA的法規、指南或解釋是否會更改，或 此類變更對我們候選產品的監管審批(如果有)可能產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查 可能會顯著推遲或阻止監管審批，並使我們 受到更嚴格的產品標籤和上市後測試及其他要求。

與醫療器械業務相關的風險

Rafael Medical Devices的候選設備 單獨使用或與其他批准的或批准的設備或研究或批准的藥物一起使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能會導致安全狀況，可能會阻止監管部門的批准，阻止 市場接受，限制其商業潛力，從而導致嚴重的負面後果或潛在的產品責任索賠。

如果Rafael Medical Devices的候選設備 單獨使用或與其他批准或批准的設備或與研究或批准的藥物結合使用時，在臨牀試驗中出現不良副作用或具有意想不到的特徵，則Rafael Medical Devices可能需要中斷、 推遲或放棄其開發，或將開發限制在不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險效益角度來看更容易接受的更狹窄的用途或子羣。與治療相關的副作用 還可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠 。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選設備的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

此外，許多最初在早期測試中表現出希望的候選設備後來被發現會導致副作用，從而阻止候選設備的進一步開發。 如果在Rafael Medical Devices當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用， Rafael Medical Devices可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出此類試驗，或者他們可能被要求 完全放棄試驗或我們對候選設備的開發工作。Rafael Medical Devices、FDA、其他類似的監管機構或IRB可隨時出於各種原因暫停候選設備的臨牀試驗，包括 認為此類試驗中的受試者面臨臨牀益處不足和/或不可接受的健康風險或不良副作用 。

此外，如果Rafael Medical Devices的任何候選設備獲得監管部門的批准或許可，與此類候選設備相關的毒性或其他嚴重不良事件也可能在獲得批准後發展，並導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一項都可能阻止Rafael Medical 設備獲得或保持市場對特定候選設備的接受程度(如果獲得批准或批准)，並可能嚴重損害我們的業務 。

Rafael Medical Devices不時宣佈或公佈的臨牀前研究和臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，這些數據可能會受到審計和驗證程序的影響，從而可能導致最終數據發生重大變化。

我們和/或Rafael Medical Devices 可能會不時公開披露臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析 ，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查 後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為我們數據分析的一部分，我們和/或Rafael Medical Devices也可能會做出假設、估計、計算和結論，我們或他們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估 所有數據。因此，報告的主要結果或初步結果可能與相同研究的未來結果有很大不同， 或不同的結論或考慮因素可能會限制此類結果和/或限制可從中得出的臨牀結論。 一旦收到更多數據並進行充分評估。頂線數據仍需遵守審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在實質性差異。此外，所有臨牀試驗的完整研究結果都要接受FDA的審查，FDA可能會得出與我們或拉斐爾醫療設備公司得出的結論大不相同的結論。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看頂級數據，然後，在FDA完全評估完整的研究結果之前。

我們和/或拉斐爾醫療設備公司也可能不時披露臨牀前研究或臨牀試驗的中期數據。臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據 存在這樣的風險，即隨着患者登記的繼續進行和更多患者數據的獲得，或者此類臨牀試驗的患者繼續進行鍼對其病情的其他治療，一個或多個臨牀前或臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會對我們的業務前景產生重大不利影響。

此外，其他人，包括監管機構， 可能不接受或同意我們或Rafael Medical Devices的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能 以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定設備開發計劃的價值、特定候選設備或設備以及我們公司的總體批准或商業化。此外，我們或他們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息， 您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息以包括在我們的披露中。 如果我們或拉斐爾醫療設備公司報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，拉斐爾醫療設備公司獲得批准或許可 並將其商業化的能力可能會受到不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀前研究和臨牀試驗的成敗，臨牀前研究和臨牀試驗的中期結果並不一定預測未來的臨牀前研究和臨牀試驗的成功。醫療器械行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折 ，拉斐爾醫療設備公司也可能面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持批准或批准候選設備，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好甚至完成之前不會變得明顯 。Rafael Medical Devices在設計臨牀試驗方面經驗有限 ，可能無法設計和執行臨牀試驗以支持監管部門的批准或批准。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多醫療器械公司認為他們的候選設備在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門對候選設備的批准。即使Rafael Medical Devices或未來的合作者認為Rafael Medical Devices候選設備的臨牀試驗結果值得監管部門批准或批准，FDA或類似的外國監管機構可能會持不同意見，可能不會給予Rafael Medical Devices候選設備的監管批准或批准。

在某些情況下，由於多種因素，同一候選設備的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異 ，包括方案中規定的試驗程序的變化 ，患者羣體的大小和類型的差異，治療方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況，以及臨牀試驗參與者的退學率。如果Rafael Medical Devices未能在Rafael Medical Devices候選設備的臨牀試驗中獲得積極結果，則Rafael Medical Devices最先進的候選設備的開發時間表 以及監管批准或許可和商業化前景將受到負面影響 ，相應地，Rafael Medical Devices的業務和財務前景也將受到影響。

FDA和類似的外國監管機構的監管審批和審批過程 宂長、耗時且本質上不可預測，如果Rafael Medical 設備最終無法獲得監管部門對其候選設備的批准或許可，其業務將受到嚴重損害。

在美國，Rafael Medical Devices必須根據510(K)途徑獲得FDA批准或批准，或獲得PMA批准，才能銷售或銷售新的醫療設備，或任何已獲得批准或許可的醫療設備的新用途、索賠或重大修改，除非適用豁免。在510(K)批准過程中，FDA必須確定建議的設備與合法銷售的預言性設備“基本上等同”。要達到“實質等同”，所提議的裝置必須具有與謂詞裝置相同的預期用途，並且或者具有與謂詞裝置相同的技術特徵，或者具有不同的技術特徵，並且不會引起與謂詞裝置不同的安全或有效性問題。在PMA過程中，FDA必須部分基於大量數據，包括但不限於技術、臨牀前、臨牀試驗、製造和標籤數據，確定所建議的設備對於其預期用途是安全有效的。對於被認為構成最大風險的產品，如維持生命的、支持生命的或可植入的設備，通常需要進行PMA流程。

PMA審批和510(K)審批流程都可能是昂貴、漫長和不確定的。FDA的510(K)審批程序通常需要3到12個月的時間，但可能會持續更長時間。與510(K)審批程序相比，獲得PMA的過程成本更高，不確定性更大，通常從向FDA提交申請起需要6至18個月，甚至更長時間。此外，PMA通常需要進行一項或多項臨牀試驗。儘管需要花費時間、精力和成本，但我們不能向您保證任何特定的候選設備將獲得FDA的批准或批准。任何延誤或未能獲得必要的監管批准或許可 都可能損害拉斐爾醫療設備公司的業務。

如果對任何通過510(K)認證的產品進行的任何修改(如果有)會對其預期用途構成重大更改，或任何可能顯著影響此類設備的安全性或有效性的更改 ，則需要Rafael Medical Devices獲得新的510(K)營銷許可，在某些情況下，如果更改引起復雜或新穎的科學問題或產品有新的預期用途，則 可能需要提交PMA申請。FDA要求每個製造商首先確定是否需要提交新的510(K)，但FDA可以審查任何製造商的決定。拉斐爾醫療設備公司可能會在未來對通過510(K)審批的產品進行更改(如果有) 拉斐爾醫療設備公司可能會確定不需要新的510(K)審批或PMA批准。如果FDA不同意Rafael Medical Devices對任何現有設備的更改或修改不尋求新的510(K)許可或PMA批准的決定 ，並且需要新的許可或批准，則Rafael Medical Devices可能被要求召回並停止銷售任何 修改的產品，這可能要求Rafael Medical Devices重新設計其產品，進行臨牀試驗以支持任何修改， 並支付鉅額監管罰款或罰款。如果在獲得所需許可或批准方面出現任何延誤或失敗，或者 如果FDA要求拉斐爾醫療設備公司對未來的候選設備進行更長、更嚴格的審查，或者對現有設備進行修改(如果有的話)，則拉斐爾醫療設備公司及時推出新設備或增強型設備的能力將受到不利影響, 這反過來將導致此類設備增強或新設備的收入延遲實現或無法實現，還可能導致大量額外成本，從而降低我們的盈利能力。

FDA可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准或批准設備，包括：

此外，FDA可能會更改其批准和許可政策、採用其他法規或修訂現有法規或採取其他行動，這可能會阻止或推遲對Rafael Medical Devices未來的候選設備的批准或許可，或影響Rafael Medical Devices及時修改已批准或許可的設備(如果有)的能力。即使在Rafael Medical Devices的產品獲得批准或許可後，這些產品和產品仍受到FDA廣泛的上市後監管，包括廣告、營銷、標籤、製造、分銷、進口、出口和臨牀評估。

拉斐爾醫療設備公司還被要求及時向監管機構提交已獲得批准或許可的任何設備的各種報告。如果這些報告不及時提交，監管機構可能會實施制裁，拉斐爾醫療設備公司的產品銷售可能會受到影響，並可能受到產品責任或監管執法行動的影響，所有這些都可能損害我們的業務。此外，如果Rafael Medical Devices對獲得批准或許可(如果有)的設備發起 更正或移除，發佈安全警報，或採取現場行動或 召回以減少任何此類設備對健康構成的風險，則可能會要求Rafael Medical Devices向FDA提交報告，在許多情況下，還可能需要向其他監管機構提交報告。此類報告可能導致FDA、其他類似監管機構和Rafael Medical Devices的客户對其設備的質量和安全進行更嚴格的審查，並導致負面宣傳，包括FDA 警報、新聞稿或行政或司法行動。此外，這些報告的提交已經並可能被競爭對手在競爭情況下用於對抗拉斐爾醫療設備公司，並導致客户推遲購買決定或取消訂單， 這將損害我們的聲譽和業務。

FDA、州和外國監管機構 擁有廣泛的執法權力。Rafael Medical Devices未能遵守適用的監管要求可能會導致FDA、州或外國監管機構採取執法行動，其中可能包括以下任何一項制裁：

這些制裁中的任何一項都可能導致Rafael Medical Devices獲得批准或許可的任何設備的成本高於預期或低於預期 ，並對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

即使Rafael Medical Devices獲得了任何候選設備的監管批准或許可，它們也將受到持續的監管義務和持續的監管 審查，這可能會導致大量額外費用。

Rafael醫療器械可能獲得的任何監管批准或許可將要求定期向監管機構提交報告並進行監督以監控醫療器械的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究要求。如果FDA或類似的外國監管機構批准或批准候選設備，則Rafael Medical Devices的 設備的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、存儲、廣告、宣傳、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和GCP要求。經批准的設備及其設施的製造商將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。後來發現 上市設備存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

發生上述任何事件或處罰 可能會抑制Rafael Medical Devices將其候選設備商業化並創造收入的能力，並可能要求Rafael Medical Devices花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

此外，FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對Rafael Medical Devices候選設備的批准或審批。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如， 2020年美國總統選舉的結果影響了我們的企業和行業。也就是説，特朗普政府採取了幾項行政行動，包括髮布多項行政命令，對FDA從事常規監督活動的能力造成重大負擔，或以其他方式嚴重拖延，例如通過制定規則實施法規，發佈指導意見，以及審查和批准尋求批准或批准候選設備的申請。很難預測在拜登政府的領導下，這些命令是否會被撤銷和替換，或者如何被撤銷。任何政府的政策和優先事項都是未知的，可能會對管理我們候選設備的法規產生重大影響。如果我們或拉斐爾醫療設備公司緩慢或無法 適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或他們由於監管環境的變化或其他原因而無法保持 監管合規性，我們或他們可能會受到執法行動的影響， 他們可能會失去他們獲得的任何監管批准或許可，或者無法獲得新的監管批准或許可，並且 他們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況、和 運營結果。

拉斐爾醫療設備依賴於 第三方提供各種功能。這些安排可能不會為拉斐爾醫療設備公司提供他們預期的好處。

拉斐爾醫療設備公司依賴第三方 來執行各種功能。拉斐爾醫療器械公司是眾多協議的一方，這些協議規定臨牀研究組織、合同製造組織、顧問和其他服務提供商在開發拉斐爾醫療器械候選設備方面負有重大責任。拉斐爾醫療設備公司還依賴醫療和學術機構對候選設備進行臨牀試驗。此外，Rafael Medical Devices研發戰略的一個要素是對學術和政府機構的候選技術和設備授予許可，以最大限度地減少或消除對早期研究的投資 。拉斐爾醫療器械公司可能無法在沒有不適當延遲或支出的情況下或以優惠的條款 進入新的安排，並且這些安排可能無法使拉斐爾醫療器械公司成功競爭。此外，如果第三方未根據法規要求或適用協議成功地 履行其合同職責、在預期截止日期前完成或進行臨牀試驗，則Rafael Medical Devices的候選設備可能無法獲得營銷和商業化的批准或許可 ，或者此類批准或許可可能會被推遲。如果發生這種情況，Rafael Medical Devices或其合作者將無法或可能推遲將Rafael Medical Devices的候選設備商業化。

針對Rafael醫療設備或其合作者的產品責任訴訟可能會導致重大責任，並可能限制 Rafael Medical Devices或其合作者可能開發的任何醫療設備的商業化。

Rafael Medical Devices及其合作者 在人體臨牀試驗中面臨與測試和製造Rafael Medical Devices的設備相關的固有產品責任風險 ，如果Rafael Medical Devices或他們商業化銷售任何Rafael Medical Devices或他們可能開發的安全監管批准或許可的醫療設備，他們將面臨更大的風險。Rafael Medical Devices的候選設備 旨在影響重要的身體功能和過程，未來的任何設備都將如此。與Rafael Medical Devices候選設備或設備相關的任何副作用、製造缺陷、誤用或濫用都可能導致 患者受傷或死亡。醫療器械行業歷來受到產品責任索賠的廣泛訴訟 ，我們無法向您保證我們不會面臨產品責任索賠。如果Rafael 醫療設備的候選設備或設備導致或僅僅是表面上造成了患者受傷或死亡，即使此類傷害或死亡是由第三方供應商生產的用品或組件造成的，我們也可能受到產品責任索賠的約束。銷售或以其他方式接觸我們產品的消費者、醫療保健提供者或其他人可能會對我們提出產品責任索賠。如果Rafael Medical Devices或其合作者不能成功地針對Rafael Medical候選設備或設備造成傷害的產品責任索賠為自己辯護，Rafael Medical Devices可能會招致重大責任和聲譽損害 。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

儘管Rafael Medical Devices維持他們認為合適的產品責任和臨牀研究責任保險範圍，但該保險受到免賠額和承保範圍的限制，可能不足以覆蓋Rafael Medical Devices可能產生的所有責任。Rafael Medical Devices的 目前的產品責任保險可能不會繼續以可接受的條款提供給他們，如果有的話。如果Rafael Medical Devices 無法以可接受的費用或可接受的條款獲得保險，或無法以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護， 它們可能面臨重大責任。我們預計，隨着Rafael Medical Devices繼續進行臨牀試驗，以及如果他們成功地將任何獲得監管部門批准或許可的設備商業化，他們將需要增加其保險覆蓋範圍。 這種設置下的保險覆蓋範圍越來越昂貴。Rafael Medical Devices可能無法以合理的成本或足以保護其免受可能出現的任何產品責任索賠的金額來維持保險範圍。此外，如果 Rafael Medical Devices的合作伙伴之一受到產品責任索賠，或無法成功 針對此類索賠為自己辯護，則任何此類合作伙伴都更有可能終止此類關係，並可能 向Rafael Medical Devices尋求賠償，從而極大地限制了Rafael Medical Devices候選設備的商業潛力。產品責任索賠、召回或與未投保負債或超出投保負債的金額 相關的其他索賠可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

如果Rafael Medical Devices未能遵守 環境、健康和安全法律法規，它們可能會受到罰款或處罰，或者產生的成本可能會 對其業務的成功產生重大不利影響。

拉斐爾醫療設備公司受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。拉斐爾醫療設備公司的業務涉及使用危險材料，包括化學材料。拉斐爾醫療設備公司的業務還會產生危險廢物產品。Rafael Medical Devices 通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。拉斐爾醫療設備公司無法消除這些材料造成的污染或傷害風險。如果因使用危險材料而造成污染或傷害， 拉斐爾醫療設備公司可能會對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出其資源範圍。Rafael Medical 設備還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。

儘管Rafael Medical Devices維護工人的 賠償保險，以補償他們因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。Rafael Medical Devices可能無法 為與其儲存或處置危險材料相關的環境責任或有毒侵權索賠 維持足夠的保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，拉斐爾醫療設備公司可能會產生鉅額成本。這些當前或未來的法律法規可能會損害拉斐爾醫療設備公司的研發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與依賴第三方相關的風險

醫療保健公司目前依賴並計劃在未來依賴第三方進行和支持他們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能正確且成功地履行其合同職責或未能在預期的最後期限內完成，醫療保健公司和 可能無法獲得監管部門對其候選產品的批准或將其商業化。

醫療保健公司已經利用並計劃繼續利用和依賴獨立調查人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，以根據書面協議進行和支持他們的臨牀前研究和臨牀試驗。醫療保健公司通常必須與CRO、試驗點和CMO協商預算和合同，但他們可能無法以優惠條件這樣做， 這可能會導致預期的開發時間表延遲並增加成本。

我們預計，醫療保健公司將在其臨牀前研究和臨牀試驗過程中 嚴重依賴這些第三方，並且他們將僅控制其活動的某些方面。因此，與完全依靠自己的員工相比，醫療保健公司對這些臨牀前研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制權將較少 。然而，醫療保健公司有責任 確保他們的每項研究都按照適用的協議、法律和法規要求以及科學的 標準進行，我們對第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。醫療保健公司和這些第三方必須遵守GLP和GCP要求，這是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點，以及這些各方的相應賬簿和記錄，執行這些GLP和GCP要求。

如果製藥公司或Rafael Medical設備或這些第三方中的任何第三方未能遵守適用的GLP或GCP法規，則在其 臨牀前研究中生成的臨牀前數據和/或在其臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能會要求他們在批准任何上市 申請之前進行額外的臨牀前研究和/或臨牀試驗。我們不能向您保證，這些監管機構在檢查後將確定任何製藥公司的 或拉斐爾醫療設備公司的臨牀前研究和/或臨牀試驗符合GLP或GCP規定。此外，此類臨牀試驗必須使用藥品或根據cGMP規定生產的醫療器械進行，並將需要大量的測試患者。製藥公司或拉斐爾醫療設備公司未能或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，可能需要我們或他們重複臨牀試驗，這將延誤監管審批過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反了聯邦或州欺詐、濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到影響。

進行製藥 公司或拉斐爾醫療設備公司的臨牀前研究和臨牀試驗的任何第三方將不是他們的員工，並且，除了根據我們與此類第三方的協議向他們提供的補救措施 外，醫療保健公司無法控制是否有任何第三方 人員會將足夠的時間和資源投入到製藥公司的產品候選產品或拉斐爾醫療設備的 候選設備上。這些第三方也可能與包括競爭對手在內的其他商業實體有關係，他們 也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果 這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀前和/或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守臨牀前或臨牀協議或法規要求或其他原因而受到影響，製藥公司和Rafael Medical的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且他們可能無法完成其候選產品或設備的開發、獲得監管批准或成功商業化。因此，我們的財務業績和商業前景將受到不利影響，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會 延遲。

醫療保健公司目前依賴於 ，並預計未來將依賴於在第三方工廠或第三方使用製造套件來生產我們的 候選產品和候選設備，如果獲得批准，我們可能會依賴第三方來生產和加工我們的產品。如果我們無法使用第三方製造套件，或者第三方製造商無法向我們提供足夠數量的候選產品或候選設備，或者無法以可接受的質量水平或價格提供，我們的業務 可能會受到不利影響。

我們目前沒有任何設施可用作臨牀規模的製造和加工設施，目前必須依賴外部供應商來製造製藥 公司的候選產品和拉斐爾醫療設備公司的候選設備。醫療保健公司尚未將其 候選產品或候選設備投入商業規模生產，而且可能無法實現。我們預計，我們的Healthcare 公司將需要與這些外部供應商就我們的候選產品和候選設備的供應進行談判並維護合同安排，而他們可能無法以有利的條款這樣做。

合同製造商用於生產批准產品的設施還必須經過FDA或其他類似的外國監管機構的批准，檢查將在製藥公司或拉斐爾醫療設備公司向FDA或其他類似的外國監管機構提交申請後進行。醫療保健公司可能無法控制合同製造合作伙伴的製造過程，也可能完全依賴合同製造合作伙伴遵守FDA或其他監管機構對候選產品和候選設備以及任何獲得監管批准或許可的產品的cGMP要求和任何其他監管要求。 除定期審計外，醫療保健公司無法控制其合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准 這些設施用於生產任何批准或批准的產品，或者如果他們在未來撤回任何批准，醫療保健 公司可能需要尋找替代製造設施，這將需要大量額外成本，並且 如果獲得批准或批准，將對開發、獲得監管批准或批准或營銷任何候選產品或設備的能力造成實質性不利影響。同樣，如果製藥公司或拉斐爾醫療設備將依賴的任何第三方製造商未能以滿足監管要求所需的質量水平和足以滿足預期需求的規模生產大量候選產品或候選設備，並且成本允許它們實現盈利，則我們的 業務, 財務狀況和前景可能會受到實質性的不利影響。

預期對數量有限的第三方製造商的依賴將使我們面臨許多風險，包括：

第三方提供商造成的業務中斷可能會對我們未來的潛在收入和財務狀況產生重大不利影響，並增加我們的成本和支出，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響 。這些風險中的每一個都可能延遲或阻止製藥公司和拉斐爾醫療設備公司的臨牀試驗的完成，或任何製藥公司的候選產品或拉斐爾醫療設備候選產品獲得FDA的批准，導致成本上升，或在任何候選產品獲得監管批准或許可的情況下對其商業化產生不利影響 。

未來，我們可能會形成或尋求合作 或戰略聯盟或達成許可安排，但我們可能無法實現此類合作、聯盟或許可安排的好處。

未來，我們可能會結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方簽訂許可協議，以補充 製藥公司的候選產品、我們或他們可能開發的任何未來候選產品、拉斐爾醫療設備公司的候選設備以及我們或他們可能開發的任何未來候選設備，從而加強我們的開發和商業化努力。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為任何候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功 ，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為這些候選產品 具有證明安全性和有效性並獲得監管部門批准的必要潛力。

此外，涉及我們的產品 候選產品和候選設備的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們簽訂未來的合作協議和戰略合作伙伴關係，或超過製藥公司的候選產品或拉斐爾醫療設備的候選設備的許可，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化 整合在一起，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能 確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。此外，如果我們未來的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突， 另一方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。與我們的候選產品或候選設備相關的未來合作或戰略合作協議的任何延遲 都可能會推遲我們的候選產品和候選設備在某些特定地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

製藥公司和拉斐爾醫療設備公司與客户、醫生和第三方付款人的關係可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果製藥公司或拉斐爾醫療設備公司或其各自的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴或供應商違反這些法律，他們可能面臨鉅額處罰。

製藥公司和Rafael醫療設備公司與客户、醫生和第三方付款人的關係可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及我們計劃和未來的銷售、市場營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會 限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵和其他業務安排 。醫療保健公司還可能受到管理可識別患者信息的隱私和安全的聯邦、州和外國法律的約束。可能影響其運營能力的美國醫療法律法規包括但不限於：

除其他外，醫療保健公司還可能受到州和外國等價物的約束，其中一些法律的範圍可能更廣。 例如，我們可能受到以下約束：州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於銷售或營銷安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，或者 無論付款人如何適用；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南；州法律要求藥品和器械製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息；州和地方法律要求藥品和器械銷售人員和醫療代表註冊； 以及州和外國法律，例如在某些情況下管理健康信息的隱私和安全的GDPR，其中許多 彼此之間存在重大差異，並且往往不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。此外， 我們可能受到聯邦消費者保護和不正當競爭法的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行廣泛監管。

由於這些法律的廣度，以及可用的法定例外和監管安全港的 狹窄，我們的一些業務活動或我們與醫生的安排可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為或業務違規行為，我們為檢測和防止不當行為而採取的預防措施可能無法 有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或因不遵守此類法律或法規而引發的訴訟。確保我們的業務安排 符合適用的醫療保健法律的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局 可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果製藥公司或拉斐爾醫療設備公司或其各自的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商違反了這些法律，我們可能會受到調查、 執法行動和/或重大處罰，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入。其他報告要求和/或監督 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控, 並削減製藥公司和拉斐爾醫療設備公司的業務，其中任何一項都可能對它們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，製藥公司的任何產品候選產品或Rafael Medical Devices的候選設備在美國境外的批准或許可以及商業化也可能 使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束。

與我們的商業地產業務相關的風險

租約到期後，我們可能無法續訂租約或重新出租空間。

如果租户在 到期時決定不續簽租約，我們可能無法重新出租空間。即使租户續簽或我們可以重新出租空間，續簽或新租賃的條款，包括物業改善成本和租賃佣金等因素，也可能不如到期租約中的條款優惠。此外，租户使用空間的變化可能會影響我們續訂或重新出租空間的能力 ，而不需要在翻新或重新設計相關物業的內部配置時產生大量成本。如果我們 無法以類似的費率迅速續簽租約或重新出租空間，或者如果我們在續訂或重新出租空間時產生鉅額成本，我們的現金流以及償還債務和向證券持有人支付股息和分配的能力可能會受到不利影響 。

我們面臨着爭奪租户的激烈競爭。

房地產租賃競爭激烈。 主要競爭因素是租金、位置、提供的服務以及待租賃物業的性質和條件。我們 在我們的物業所在地區與所有類似空間的業主、開發商和運營商直接競爭。我們的物業所在的競爭對手有 個辦公物業，這些物業可能比我們的物業更新或更好， 可能會對我們在物業租賃辦公空間的能力以及我們能夠 收取的有效租金產生重大不利影響。

有關知識產權的風險

如果我們無法充分保護我們的專有技術和候選產品，如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，或者如果我們的專利條款不足以在足夠長的時間內保護我們的候選產品，我們的競爭對手可能會開發 與我們相似或相同的技術和產品並將其商業化，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到嚴重損害。

我們主要依靠專利、商標、商業祕密保護和其他知識產權以及保密、保密和其他合同協議來保護與我們的品牌、候選產品和其他專有技術相關的知識產權。我們的成功 取決於我們是否有能力開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品(如果獲得批准)，並使用我們的專有技術 ，而不被指控或實際侵犯、挪用或以其他方式侵犯 第三方的專利和其他知識產權。生物製藥行業出現了許多主張專利和其他知識產權的訴訟和其他訴訟程序。我們不能向您保證我們的候選產品不會侵犯現有或未來的第三方專利。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，因此可能會有我們不知道的正在等待的申請，這些申請可能會導致我們通過將候選產品商業化而侵犯已頒發的專利。 也可能存在我們知道但我們認為與我們的候選產品無關的已頒發專利或未決專利申請，這些專利最終可能會被發現因我們候選產品的製造、銷售或使用而受到侵犯。此外，我們可能會面臨非執業實體的索賠，這些非執業實體沒有相關的產品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。此外, 我們的許多候選產品具有複雜的結構，這使得我們很難對所有潛在的相關第三方專利進行徹底的搜索和審查。由於我們尚未對與我們的候選產品相關的專利進行正式的操作自由分析 ，因此我們可能不知道第三方可能聲稱的已頒發專利被我們當前或未來的候選產品之一侵犯，這可能會嚴重削弱我們將候選產品商業化的能力。即使 我們努力搜索我們的產品或候選產品的第三方專利是否可能侵權，我們也可能無法成功 找到我們的產品或候選產品可能侵權的專利。如果我們無法確保並保持運營自由，其他人 可能會阻止我們將候選產品商業化。

獲得專利保護的過程是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時起訴所有必要或理想的專利申請 。我們可以選擇不為某些創新或產品尋求專利保護，也可以選擇不在某些司法管轄區尋求專利保護，根據某些司法管轄區的法律，專利或其他知識產權可能無法獲得或在範圍上受到限制，在任何情況下，我們獲得的任何專利保護都可能是有限的。因此，在某些司法管轄區，我們目前或未來的一些產品可能不受專利保護。我們通常在那些我們打算製造、已經制造、使用、提供銷售或銷售產品的國家/地區申請專利，我們在這些國家/地區評估侵權風險以證明尋求專利保護的成本是合理的。但是，我們可能無法準確預測最終需要專利保護的所有國家/地區。 如果我們不能在任何此類國家/地區或主要市場及時提交專利申請，我們以後可能會被排除在外。 競爭對手可能會在我們未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並且， 此外，可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，而這些地區可能不足以終止 侵權活動。此外，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

此外，我們不能保證將從任何未決或未來擁有或許可的專利申請中授予任何專利，或者任何當前或未來的專利將為我們 提供任何有意義的保護或競爭優勢。即使頒發了專利，現有的或未來的專利也可能受到挑戰，包括在所有權方面的挑戰、縮小、失效、不可強制執行或規避，任何這些都可能限制我們阻止競爭對手和其他第三方開發和營銷類似產品的能力，或者限制我們對我們的候選產品的專利保護期限 。此外，如果我們無法在擁有重要商業市場的司法管轄區獲得臨牀相關輸液速率的有效專利保護 ，我們在這些司法管轄區延長和加強這些候選產品專利保護的能力可能會受到不利影響，這可能會限制我們阻止競爭對手和其他第三方開發和營銷類似產品的能力，或者限制我們對這些候選產品的專利保護期限。其他公司 也可能圍繞我們的專利、許可或開發的技術進行設計。此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能擁有阻止我們銷售我們的產品或實踐我們自己的專利技術的專利。

生物製藥公司的專利地位可能高度不確定，涉及複雜的法律、科學和事實問題，其中重要的法律原則仍未解決。 因此，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值可能不確定。美國專利商標局或USPTO及其外國同行用於授予專利的標準 並不總是可預測地或統一地應用。專利法、實施條例或專利法解釋的變化可能會降低我們權利的價值。某些國家的法律制度對知識產權的保護程度不如美國法律，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了嚴重問題。例如，不同法域的專利法，包括歐洲等重要的商業市場，對人體治療方法的可專利性的限制比美國法律更多。此外，許多國家/地區，包括歐洲的某些 國家，都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可(例如，專利權人未能在該國家“實施”發明，或者第三方對發明進行了專利改進)。 此外，許多國家還限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家/地區，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低專利的價值。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成積極執行專利和其他知識產權保護 ，這使得阻止侵權變得困難。

由於美國、歐洲和許多其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈，而且由於科學文獻中發現的出版物落後於實際發現，我們不能確定我們是第一個構思 或減少到實踐我們已頒發的專利或未決專利申請中聲稱的發明的公司，或者我們是第一個提交 以保護我們的專利或未決專利申請中所述發明的公司。我們不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關技術都已找到；被忽視的先前技術可能會被第三方用來挑戰我們專利的有效性、可執行性和範圍，或者阻止專利從未決的專利申請中頒發。因此， 我們可能無法獲得或維持對某些發明的保護。因此，我們 專利在美國、歐洲和其他國家/地區的有效性、可實施性和範圍無法準確預測，因此，我們 擁有或許可的任何專利都可能無法針對我們的競爭對手提供足夠的保護。

第三方可以通過發證辦公室的對抗式訴訟程序或法院訴訟程序挑戰我們擁有或許可的任何現有專利或未來專利，包括作為對我們的專利針對他們的任何主張的迴應 。在任何此類訴訟中，有管轄權的法院或機構可能會認定我們的專利無效和/或不可執行，或者即使有效和可執行，也不足以提供針對競爭產品和服務的保護 以實現我們的業務目標。如果第三方對我們擁有或許可的美國專利的任何主張提出了實質性的專利性問題，我們可能需要接受第三方向USPTO提交的先前技術的第三方預發佈，或USPTO的重新審查 。2011年9月《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》的通過為第三方提供了更多使美國專利主張無效的機會，包括各方間審查和授權後審查程序。在美國以外，我們擁有或許可的專利可能會受到專利反對或類似的訴訟，這可能會導致某些權利要求的範圍或整個專利的喪失。此外，這樣的程序非常複雜和昂貴，可能會分散我們管理層對核心業務的注意力。如果我們的任何專利在我們的產品商業化之前受到挑戰、無效、規避或以其他方式受到限制或過期，並且如果我們不擁有或獨佔保護我們的產品或其他技術的其他可強制執行的專利 ，競爭對手和其他第三方可能會銷售產品並使用與我們的產品基本相似、 或更高的流程，我們的業務將受到影響。

未來對我們專有權利的保護程度不確定，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得 或保持競爭優勢。例如：

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，就像我們擁有的知識產權一樣。我們目前 從第三方獲得某些知識產權的許可，以便能夠在我們的產品和候選產品中使用這些知識產權，並幫助我們的研究活動。在未來，我們可能會從其他許可方獲得知識產權許可。我們 可能依賴這些許可方中的某些許可方提交和起訴專利申請，維護或協助我們維護專利 ，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受它們的影響。我們可能對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他 知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動 已經或將會勤奮地或符合適用的法律和法規，或將導致 有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們可能對許可人 發起或支持我們對侵犯知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式進行有限的控制 ，或對我們獲得許可的某些知識產權進行辯護。如果我們或我們的許可方未能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們可能會捲入保護 或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權、商業祕密或其他知識產權，或我們許可方的專利、商標、版權、商業祕密或其他知識產權。為了應對侵權、盜用、未經授權的使用或其他違規行為，我們可能會被要求提起法律訴訟，這可能既昂貴又耗時 ，並分散了我們的管理層和科學人員的時間和注意力。在某些情況下，可能很難或不可能檢測到第三方對我們知識產權的侵犯或挪用，即使是與已發佈的專利聲明相關的侵權行為也是如此，而要證明 任何此類侵權行為可能更加困難。

我們可能無法單獨或與我們的被許可人或任何未來的許可人一起防止侵犯、挪用或其他侵犯我們知識產權的行為，尤其是在法律可能不如美國充分保護這些權利的國家/地區。我們對被認為侵權者提出的任何索賠 可能會促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。在法律上斷言無效和不可強制執行之後的結果是不可預測的。我們不能確定沒有無效的先前技術，我們和專利審查員 在起訴期間並不知道。如果第三方或被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴， 我們將至少部分甚至全部失去對我們當前或未來候選產品的任何未來專利保護。這種專利保護的喪失 可能會損害我們的業務。此外，在專利侵權訴訟中，法院有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，我們無權阻止另一方 利用所主張的爭議標的。還有一種風險是，即使此類專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利不包括此類技術為理由，裁定我們無權阻止對方使用其 技術。涉及我們專利的訴訟或程序中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們 排除第三方製造、使用, 進口和銷售類似或有競爭力的產品。任何此類事件都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況產生不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類 商標。

在任何侵權、挪用或其他知識產權訴訟中，我們獲得的任何金錢損害賠償可能沒有商業價值。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現要求，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，不能保證我們將有足夠的財務或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們 最終在此類索賠中勝訴，此類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員的注意力轉移也可能超過我們從訴訟中獲得的任何好處。我們可能無法發現或防止我們的知識產權被盜用 ，尤其是在那些法律可能不像美國那樣全面保護這些權利的國家 。如果勝利方在訴訟中沒有以商業上合理的條款向我們提供許可，我們的業務可能會受到損害。 任何旨在強制執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方知識產權的情況下運營的能力。

生物製藥行業在專利和其他知識產權方面受到快速技術變革和重大訴訟的影響。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更大的資源，並在專利組合和競爭技術上進行了大量投資，他們可能已經申請或獲得了專利，或者未來可能申請或獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品和服務的能力。與我們的產品和服務相關的領域存在大量第三方專利 ，包括我們在內的行業參與者很難確定與我們的候選產品、服務和技術相關的所有 第三方專利權。隨着生物製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加 。此外，由於某些專利申請在一段時間內是保密的，我們不能確定 第三方沒有提交涵蓋我們的候選產品、服務和技術的專利申請。因此， 頒發任何第三方專利是否會要求我們改變我們的產品開發或商業戰略、候選產品或工藝，或者獲得許可證或停止某些活動，這是不確定的。

專利可以頒發給第三方，我們最終可能會被發現侵犯了這些專利。第三方可能擁有或獲得有效且可強制執行的專利或專有權利，這些專利或專有權利可能會阻止我們使用我們的技術開發產品。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以 涵蓋我們的候選產品、在製造過程中使用或形成的結構或分子的製造過程，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力 ，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到此類專利到期或被確定為無效或不可執行。 我們未能獲得或維護我們開發或商業化當前和未來產品所需的任何技術的許可 ，可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成實質性損害。此外，我們還會面臨訴訟的威脅。

有時，我們可能參與或威脅與第三方(包括非執業實體)進行訴訟或其他訴訟，這些第三方聲稱我們的候選產品、我們候選產品的組件、服務和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權 。我們可能成為此類訴訟或法律程序的一方的情況類型包括：

這些訴訟和程序，無論案情如何，發起、維護、辯護或和解都既耗時又昂貴，可能會分散管理人員和技術人員的時間和注意力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。任何此類聲明還可能強制USE執行以下一項或多項 ：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜知識產權訴訟的成本，因為他們擁有更多的資源。 此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，對潛在客户造成不利影響，導致產品發貨延遲，或禁止我們製造、營銷或以其他方式將我們的產品、服務和技術商業化。任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

此外，我們可能會賠償我們的客户和經銷商因與我們的候選產品相關的第三方知識產權侵權而提出的索賠。 第三方可能會向我們的客户或經銷商提出侵權索賠。這些索賠可能需要我們代表我們的客户或總代理商發起或辯護曠日持久且代價高昂的訴訟，而不管這些索賠的是非曲直。如果這些 索賠成功，我們可能被迫代表我們的客户、供應商或總代理商支付損害賠償金，或者可能被要求為候選產品或他們使用的服務獲得許可證 。如果我們不能以合理的商業條款獲得所有必要的許可，我們的客户 可能會被迫停止使用我們的產品或服務。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現 ，因此我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而被泄露。也可能會公佈聽證會的結果、動議或其他臨時程序或事態發展，這可能會對我們的普通股價格產生實質性的不利影響。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響 。任何此類事件的發生都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密 ，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

除了專利和商標保護，我們還依靠商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位 。因為我們希望依賴第三方來生產我們的候選產品，並且我們希望繼續與第三方合作開發我們的候選產品，所以我們有時必須與他們分享商業機密。我們尋求保護我們的商業祕密，在一定程度上是通過與在 披露我們的專有信息之前有權訪問商業祕密的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的顧問和供應商，或我們的前任或現任員工。這些協議 通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。我們還與員工和顧問簽訂了保密和發明轉讓協議。然而，儘管做出了這些努力，這些 任何一方都可能違反協議，泄露我們的商業祕密和其他未經專利或註冊的專有信息，一旦披露，我們很可能失去對商業祕密的保護。監控未經授權使用和披露我們的知識產權是困難的，我們不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。此外，我們 可能無法針對任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外, 美國國內外的一些法院不太願意或不願意執行商業祕密保護。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。此外， 我們不能確定競爭對手不會獲得我們的商業祕密和其他專有機密信息，或者 無法獨立開發基本上相同的信息和技術。

專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護現有和未來產品候選和工藝的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外， 美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。最近的專利改革立法 可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們 頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，可能影響專利訴訟的條款，以及將美國專利制度從“先發明”制度轉變為“先申請”制度。在“先到申請”制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，而不管另一位發明人是在更早的時候構思了這項發明，還是被縮減為實踐這項發明。美國專利商標局最近制定了新的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是首次提交申請的條款，直到2013年3月16日才生效。因此，如果有的話，還不清楚是什麼, Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生影響。Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或保護我們已頒發的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，未來可能會通過專利改革立法，這可能會導致圍繞我們的專利和待決專利申請的起訴、強制執行和辯護的額外不確定性和成本增加。美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍 並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院已經並可能繼續對美國專利法的解釋方式做出改變。同樣，外國法院已經並可能繼續改變其各自司法管轄區的專利法的解釋方式。我們無法預測專利法解釋的未來變化或可能由美國和外國立法機構頒佈成為法律的專利 法律的變化。這些變化可能會對我們的專利 或專利申請以及我們未來獲得額外專利保護的能力產生重大影響。

美國聯邦政府根據《專利和商標法修正案法案》或《貝赫-多爾法案》保留在其財政援助下產生的發明的某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾法案還為聯邦機構提供了“遊行權利”。引入權允許政府在特定的 情況下，要求承包商或專利所有權繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。我們與包括愛荷華大學和德克薩斯大學西南醫學中心在內的多所大學就我們的某些研究、開發和製造建立了合作伙伴關係。雖然我們的政策是避免讓我們的大學合作伙伴參與存在聯邦資金可能被混合的風險的項目，但我們不能確保根據貝赫-多爾法案，任何共同開發的知識產權將不受政府權利的約束。如果在未來，我們共同擁有或許可對我們的業務至關重要的技術，而該技術是完全或部分由受《貝赫-多爾法案》約束的聯邦資金開發的，我們強制執行或以其他方式使用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據與我們的候選產品相關的類似立法獲得專利期限延長 ，從而可能延長此類候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利可能有資格延長專利期，以恢復在FDA進行的上市前監管審查過程中丟失的專利期。根據FDA對我們候選產品的監管批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據《藥品價格競爭和1984年專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期限延長，該法案允許專利期限在正常到期後延長最多五年 ，前提是該專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法》獲得這樣的延長，作為對開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。這僅限於專利所涵蓋的已批准的適應症(以及可能在延長期內批准的其他適應症)。此延期僅限於一項專利，該專利 涵蓋經批准的產品、產品的經批准的用途或產品的製造方法。但是，包括美國FDA和USPTO在內的適用當局以及其他國家/地區的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的 延期。

如果我們未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。 即使我們獲準延期，延期的持續時間也可能短於我們的要求，專利有效期仍可能在我們獲得FDA上市批准之前或之後不久到期。如果我們無法延長現有專利的到期日或 無法獲得更長到期日的新專利，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並 比其他情況下更早推出他們的產品。

獲得和維護專利保護 取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款 。此外，已頒發專利的定期維護費通常必須在專利有效期內向美國專利商標局和外國專利代理機構支付。雖然在許多情況下，根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正無意失誤，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請的放棄或失效， 導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的時間期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們未能維護涵蓋我們的候選產品或程序的專利和 專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們的產品相同或相似的產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商品名稱沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利的 影響。

我們尚未註冊候選產品的商業 商標，包括在美國或其他地方。在商標註冊過程中，我們的 商標申請可能被駁回。儘管我們有機會迴應這些拒絕，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方可以反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟， 而我們的商標可能無法繼續存在。此外，我們計劃在美國的候選產品中使用的任何名稱都必須獲得FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對建議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA 反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源 以確定符合適用商標法的合適替代名稱，而不侵犯第三方的現有權利 並被FDA接受。

我們的註冊或未註冊商標或商標名可能會受到質疑、侵犯、規避、宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法 保護我們在這些商標和商品名稱上的權利，這是我們在感興趣的市場中與潛在合作伙伴或客户建立知名度所需的。此外，第三方已在外國司法管轄區使用了與我們的商標相似和相同的商標，並且已經或可能在未來申請註冊此類商標。如果他們成功註冊或開發了此類商標的普通法權利，而我們未能成功挑戰此類第三方權利，我們可能無法使用這些商標在這些國家/地區銷售我們的產品。在任何情況下，如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能無法在全球範圍內充分保護我們的知識產權。

我們的某些關鍵專利家族已在美國以及美國以外的多個司法管轄區提交了申請。但是，我們在美國以外的某些司法管轄區的知識產權 可能不那麼強大。一些國家的法律並不像美國法律那樣保護知識產權。例如，在某些國家/地區，尤其是發展中國家，對專利性的要求可能有所不同，我們可能無法獲得包含充分涵蓋 或保護我們當前或未來候選產品的聲明的已頒發專利。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重的問題。一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不贊成專利和其他知識產權保護的強制執行，特別是與生命科學有關的專利和其他知識產權保護。這 可能會使我們很難阻止對我們專利的侵犯或對我們其他知識產權的挪用。 例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利所有者必須向第三方授予許可。此外，許多國家/地區限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。 在這些國家/地區，專利可能提供有限的好處或根本沒有好處。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移到 。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能 確保我們能夠在我們可能希望營銷當前或未來候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的技術，或在我們沒有知識產權的其他司法管轄區銷售或進口使用我們的技術製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。此外，美國和其他國家的法律和法院的法律裁決的變化可能會影響我們為我們的技術獲得和執行足夠的知識產權保護的能力。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力造成不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可方的任何 專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期時間，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的候選產品商業化相關或必要的在美國和國外的每一項第三方專利和未決申請 。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和在該日期之後提交的某些美國專利申請，在專利發佈之前不會在美國境外提交，因此將保密。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常稱為優先權日期 。因此，其他人可能在我們不知情的情況下提交了涵蓋我們候選產品的專利申請。 此外，已發佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或產品的使用，但受某些限制的限制。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的, 這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們可能會 錯誤地確定我們的候選產品不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方的未決專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品和服務的能力產生負面影響。如果我們不能識別並正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的候選產品和服務的能力產生負面影響。

如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們可能會被暫時或 永久禁止將我們被認定為侵權的任何候選產品商業化。如果可能，我們還可能 被迫重新設計產品、候選產品或服務，以便我們不再侵犯第三方知識產權。 任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量財務和管理資源 ，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命有限，專利提供的保護也是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然有效期通常為自其在美國最早的非臨時申請日期起計 20年。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦涵蓋產品或候選產品的專利的有效期過期，我們可能會面臨來自競爭產品和服務的競爭。 因此，我們的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們類似或 相同的產品商業化。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅

雖然我們在現有的專利申請中尋求廣泛的覆蓋範圍，但始終存在這樣的風險，即產品或流程的更改可能會為競爭對手提供充分的基礎，以避免侵犯我們的專利主張。此外，如果授予專利，則專利將到期，我們不能保證任何可能頒發的專利將充分保護我們的候選產品。一旦授予，專利可在准予或授予後的一段時間內繼續接受無效挑戰，包括 反對、幹擾、複審、授予後複審、各方之間的複審、無效或派生訴訟，或在法院或專利機關或類似程序中提起訴訟，在此期間第三方可對此類授予提出異議 。在可能會持續很長一段時間的這類訴訟過程中，專利權人可能被迫限制由此受到攻擊的允許或准予權利要求的範圍，或者可能完全失去允許或准予的權利要求。

此外，我們的知識產權提供的未來保護程度 也是不確定的，因為即使授予我們的知識產權也有侷限性，可能 不能充分保護我們的業務，為我們的競爭對手或潛在競爭對手提供進入壁壘，或允許我們保持 我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們 可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

如果發生任何此類事件，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露其前僱主或其他 第三方機密信息的索賠。

我們確實並可能僱用以前受僱於大學或其他生物製藥公司的個人，包括我們的許可人、競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，並且我們目前不會受到任何關於我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或泄露第三方機密信息的索賠，但我們未來可能會受到此類索賠的影響。

可能需要通過訴訟來抗辯這些索賠。 如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可證，才能將我們的技術或候選產品商業化。此類許可證可能無法以商業上合理的 條款獲得，或者根本無法獲得。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並 分散管理層和其他員工的注意力，並可能導致客户為該技術尋求其他來源，或停止與我們的業務 。

我們與 第三方的知識產權協議可能會在合同解釋上存在分歧，這可能會縮小我們對相關 知識產權或技術的權利範圍。

我們的知識產權協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決 可能會影響我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或影響相關協議項下的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響 。

此外，雖然我們通常要求我們的員工、可能參與知識產權構思或開發的顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法成功地與實際構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。如果我們無法獲得此類轉讓，此類轉讓不包含自動執行的知識產權轉讓，或者此類轉讓協議被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠，或他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們視為知識產權的所有權 ，這可能會干擾我們獲取此類知識產權的商業價值的能力。如果我們未能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。此類知識產權 可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地起訴或辯護此類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理 和科學人員的注意力。關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。我們可能會受到以前的合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權 權益的索賠。如果我們在專利或其他知識產權方面的權利或權利受到爭議, 這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。如果我們不成功，我們可能會失去我們視為自己的知識產權的寶貴權利。

我們可能無法通過收購和許可獲得未來產品所需的 知識產權。

雖然我們打算通過自己的內部研究來開發產品和技術 ，但我們也可能尋求獲取或許可技術以擴大我們的產品和技術組合 。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法從第三方獲得與任何此類產品或技術相關或必要的知識產權。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化 此類產品或技術。我們也可能無法確定我們認為適合本公司戰略的產品或技術，並保護與此類產品和技術相關或必要的知識產權。

為候選產品授予許可和獲取第三方知識產權是一個競爭領域，許多較成熟的公司也在實施 戰略，為我們可能認為有吸引力或必要的產品授予許可或獲取第三方知識產權。 這些成熟公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。如果我們無法成功獲得更多技術或產品的權利，我們的業務、財務狀況、 運營結果和增長前景都可能受到影響。

此外，我們預計未來對我們有吸引力的產品和技術的內部許可或獲取第三方知識產權的競爭可能會加劇 ，這可能意味着對我們來説合適的機會減少，以及獲取或許可成本上升。我們可能無法 以可使我們的投資獲得適當回報的條款授予產品或技術的第三方知識產權或獲取該產品或技術的知識產權。

與員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險

公共衞生威脅可能對公司的運營和財務業績產生不利影響。

2020年，一種新型冠狀病毒病新冠肺炎被宣佈為大流行，並在世界各地傳播，包括美國、歐洲和亞洲。疫情和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺，供應鏈中斷，設施和生產暫停。

對運營的影響，特別是對製藥公司正在進行的臨牀試驗的影響，已經由各自的藥品管理團隊積極管理 他們與適當的監管機構密切合作，以儘可能最小的影響繼續臨牀試驗活動，包括從各自的監管機構獲得某些臨牀試驗活動的豁免，以繼續研究。

在大流行影響的早期，Cornerstone在某些臨牀試驗的登記方面經歷了一定的延遲。然而，我們相信，這些試驗的招募目標最終及時實現。

我們已經實施了多項措施來保護員工的健康和安全，包括針對可以在家工作的員工的強制性在家工作政策，以及對商務旅行、工作場所和麪對面會議的限制。

由於新冠肺炎大流行，我們可能會 經歷進一步的中斷，從而嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗，包括：

新冠肺炎疫情還可能在多個方面對我們的房地產業務產生負面影響，包括：

由於已知和未知的風險，包括疫情導致的隔離、關閉和其他限制，我們的業務和我們所持資產的業務可能會受到不利影響。 此外，由於新冠肺炎局勢的演變，我們目前無法合理評估或預測新冠肺炎疫情可能對我們的業務、財務狀況、運營業績和現金流產生的負面影響的全部 程度。影響將取決於未來的發展，例如新冠肺炎疫情在美國和全球蔓延的最終持續時間和嚴重程度，聯邦、州、地方和外國政府採取行動緩解和傳播新冠肺炎的有效性， 疫情對美國和全球經濟的影響，疫情引發的客户行為變化，以及我們多快可以恢復正常運營等。由於所有這些原因，我們可能會產生與我們無法控制的此類 事件相關的費用或延遲，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們 吸引和留住高技能高管和員工的能力。

為了成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人才的激烈競爭。 我們高度依賴我們的管理層和科學和醫療人員的主要成員。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是管理層的人才，可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，如果我們 不能及時招聘合適的接班人，失去一名或多名高管可能對我們不利。生物製藥領域對合格人才的競爭非常激烈 ，因此，我們可能無法繼續吸引和留住業務未來成功所需的合格人員。 我們未來可能難以吸引有經驗的人員到我們的公司，並可能需要花費大量財務資源 來招聘和留住員工。

與我們競爭人才的許多其他生物製藥公司 比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史 。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的前景。這些 特徵中的一些可能比我們所提供的更能吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化候選產品的速度和成功率將受到限制，我們成功發展業務的潛力也將受到損害。

作為一家上市公司的要求 可能會給我們的資源帶來壓力，導致更多訴訟，並轉移管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們正在並將繼續遵守修訂後的1934年《證券交易法》、或《交易法》、《2002年薩班斯-奧克斯利法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革與消費者保護法》或《多德-弗蘭克法案》、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規的申報要求。遵守這些規章制度增加了 ，並將增加我們的法律和財務合規成本，使某些活動更加困難、耗時或成本高昂，並增加對我們系統和資源的 需求。《交易法》要求我們提交關於我們的業務和經營業績的年度、季度和當前報告 。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。我們必須按季度披露內部控制在財務報告方面所做的更改。為了保持並在需要時改進我們的信息披露控制和程序以及財務報告的內部控制以達到此標準，可能需要大量資源和管理監督。 因此，管理層可能會將注意力從其他業務上轉移，這可能會對我們的業務和 經營業績產生不利影響。我們可能還需要僱傭更多員工或聘請外部顧問來滿足這些要求，這將增加我們的成本和支出。

此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準 給上市公司帶來了不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏針對性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本 。我們已經並打算繼續投資於資源 以遵守不斷變化的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政費用增加 ，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力 因其應用和實踐方面的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到不利的 影響。

這些新的規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險的成本 更高，並且在未來，我們可能被要求接受降低的承保範圍 或產生更高的承保成本。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員，特別是在我們的審計委員會和薪酬委員會任職，以及合格的執行人員 。通過在要求我們作為上市公司提交的文件中披露信息，我們的業務和財務狀況將繼續變得更加明顯，我們認為這可能會導致威脅或實際的訴訟，包括競爭對手和其他第三方的訴訟。 如果這些索賠成功，我們的業務可能會受到嚴重損害。即使索賠不會導致訴訟或得到對我們有利的解決 ，解決這些索賠所需的時間和資源可能會分散我們管理層的資源，並嚴重損害我們的業務。

如果我們未能實施和維護有效的內部控制系統，我們可能無法準確報告運營結果、履行報告義務 或防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務 和我們普通股的交易價格。

有效的財務報告內部控制 對於我們提供可靠的財務報告是必要的，再加上適當的披露控制和程序，旨在防止欺詐 。任何未能實施要求的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會發現我們對財務報告的內部控制存在被視為重大弱點的缺陷，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的 更改，或確定需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變更，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。 但是，只要我們是一家新興的成長型公司，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們可能是一家新興成長型公司 ，直到本財年結束之前，即我們從IDT剝離的初始註冊聲明提交五週年之後，或者更早的時候，我們不再是一家新興成長型公司，如果我們這樣做了，我們向 股東提供的信息可能與您從您持有股權的其他上市公司獲得的信息不同。如果我們的年收入超過10.7億美元，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，或者在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們將不再是一家新興的成長型公司。

對我們財務報告內部控制的有效性進行獨立評估可以發現管理層評估可能無法發現的問題。未發現的 我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能會導致重述我們的財務報表，並要求 我們承擔補救費用。

此外，對財務報告進行無效的內部控制可能會使我們面臨更大的欺詐或濫用公司資產的風險，並可能使我們面臨從我們上市的證券交易所退市、監管調查以及民事或刑事制裁。

我們發現了財務報告內部控制中的重大弱點。

保持對財務報告的有效內部控制對於我們編制可靠的財務報表是必要的。

我們在財務報告的內部控制中發現了兩個重大缺陷，涉及對非控股權益的損失分配的會計處理，以及對截至2021年10月31日每股收益的加權平均流通股的計算。在2022年4月30日之前，已確定已修復這兩個材料的缺陷。因此，我們的管理層得出結論，我們的披露控制和程序自2022年4月30日起生效。

如果在我們對財務報告的內部 控制中發現或在未來發生更多重大缺陷，我們的合併財務報表可能包含重大錯報 ，我們可能被要求重述我們的財務結果。

霍華德·S·喬納斯與IDT公司、Genie Energy和Cornerstone PharmPharmticals之間的關係可能會與我們股東的利益發生衝突。

霍華德·S·喬納斯，我們的董事會主席兼執行長 董事長兼前首席執行官，也是IDT公司的董事長和Genie董事會主席，除了通過擁有我們的普通股而擁有的權益外，他還在基石石擁有一定的直接和間接權益。這些關係 可能會與我們的股東產生利益衝突。

保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這讓我們面臨未投保的責任。

我們目前維護的一些保單 包括一般責任、僱傭實踐責任、財產、產品責任、工人補償、保護傘和董事保險 以及高級管理人員保險。這些保單可能不足以涵蓋我們的業務可能遇到的所有類別的風險。

我們未來購買的任何額外產品責任保險 可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍 變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們為醫療保健公司的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們打算購買包括商業產品銷售在內的保險；但是，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品 責任保險。成功的產品責任索賠或針對我們提出的一系列索賠 可能會導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們開發的任何候選產品的開發和商業化 。我們可能沒有提供足夠的特定生物或危險廢物保險，我們的財產、傷亡和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款 ，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

我們還預計，作為上市公司運營 將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本才能獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任執行 管理人員。然而，我們不知道我們是否能夠維持現有的保險，並提供足夠的保險。任何重大的 未投保責任可能需要我們支付大量費用，這將對我們的現金狀況和經營業績產生不利影響。

我們嚴重依賴信息技術 ，該技術的任何故障、不足、中斷或安全漏洞，包括任何網絡安全事件，都可能損害我們 有效運營我們和醫療保健公司業務的能力。

儘管實施了安全措施，但我們和醫療保健公司的內部計算機系統以及與我們和醫療保健公司簽訂合同的第三方的計算機系統容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電氣故障的破壞。系統故障、事故或安全漏洞可能會導致我們和醫療保健公司的運營中斷，並可能導致其臨牀和商業化活動以及業務運營的實質性中斷，此外，還可能需要花費大量資源進行補救。臨牀試驗數據的丟失可能導致我們和醫療保健公司的監管審批工作延遲 ，並顯著增加他們恢復或複製數據的成本 。如果任何中斷或安全漏洞導致我們或醫療保健公司的數據或應用程序的丟失或損壞，或機密或專有信息的不當披露，我們和醫療保健公司可能會招致 責任，其產品研究、開發和商業化努力可能會被推遲。

此外，我們和我們的第三方供應商 依靠電子通信和信息系統來開展我們的業務。我們和我們的第三方提供商一直是，而且可能會繼續成為使用欺詐性電子郵件和其他通信的各方的目標，試圖盜用銀行會計信息、密碼或其他個人信息，或將病毒或其他惡意軟件引入我們的信息系統。2021年10月，我們經歷了一起網絡安全事件，關聯方的郵箱被黑客攻擊，導致支付了兩張發票。截至本文件提交之日，本公司已追回其中一張發票。我們將繼續探索一系列步驟，以增強我們的安全保護並防止未來的未經授權的活動。

儘管我們努力緩解這些威脅，但針對我們或我們的第三方供應商和業務合作伙伴的此類網絡攻擊仍然是一個嚴重的問題。總體來説，網絡安全事件的普遍性和網絡犯罪的風險是複雜的，而且還在不斷演變。儘管我們正在做出重大努力來維護我們信息系統的安全性和完整性，並正在探索各種措施來管理安全漏洞或中斷的風險，但我們不能保證我們的安全努力和措施將是有效的，或者安全漏洞或中斷的企圖 不會成功或具有破壞性。

我們的保險單可能不足以 賠償任何此類中斷、故障或安全漏洞造成的潛在損失。此外，我們未來可能無法以經濟合理的條款獲得此類保險，或者根本無法獲得此類保險。此外，我們的保險可能不涵蓋針對我們提出的所有索賠，在任何情況下都可能有很高的免賠額，而且無論勝訴與否，辯護都可能代價高昂，並分散管理層的注意力 。

如果不能完成合並，我們可能會面臨訴訟。

我們可能會受到與 未能完成與Cornerstone的擬議合併相關的訴訟，或與具體履行我們在合併協議下的義務的任何程序有關的訴訟。如果這些風險中的任何一項成為現實，都可能對我們的業務、財務狀況、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們目前不打算為我們的普通股支付股息 ，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價值增值 。

我們從未宣佈或支付過我們的股權證券的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來用於業務發展、運營和擴張的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限制在我們普通股價值的任何增值上，這是不確定的。

我們的前首席執行官、執行主席兼董事會主席霍華德·S·喬納斯的八個兒子和女兒的信託基金持有的股份 合計佔我們已發行股本投票權總和的大部分以上，這可能會限制 其他股東影響我們管理層的能力。

為Howard S.Jonas的兒女 或我們的前首席執行官、執行主席和董事會主席的信託而設立的八個信託，對我們的5,126,612股普通股(其中包括787,163股A類普通股，可按1比1轉換為我們的B類普通股，以及4,339,449股我們的B類普通股)合計擁有 投票權，相當於截至2022年7月31日我們已發行股本的總投票權的約59%。此外，截至2022年7月31日，霍華德·S·喬納斯 持有我們B類普通股1,053,830股。每個信託基金都有一個不同的、獨立的受託人。我們不知道任何信託和/或Howard S.Jonas之間或之間是否有任何有投票權的協議，但如果此類投票協議或其他類似安排存在或將要完成，或者如果所有或多個或所有信託一致行動，某些或所有信託和/或Howard S.Jonas將能夠控制需要我們股東批准的事項，包括選舉所有董事和 批准重大公司事務，包括任何合併、合併或出售我們的全部或幾乎所有資產。因此，我們任何其他股東影響我們管理層的能力可能都是有限的。

在公開市場上出售大量我們普通股 可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場出售我們的大量普通股，或者市場認為持有大量普通股的人打算 出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。我們普通股的流通股可以在證券法第144和701條允許的範圍內，或者已經根據證券法登記並由我們的非關聯公司持有的範圍內，在任何時間在公開市場上自由出售。此外，持有相當數量普通股的持有者 有權在符合某些條件的情況下要求我們提交關於其股票的登記聲明，或者 要求我們將其股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的或在行使未償還期權時可以發行的所有 普通股。 這些股票在發行時可以在公開市場上自由出售，一旦獲得，受適用於附屬公司的數量限制的限制。 如果這些額外的股票中的任何一股被出售，或者如果人們認為它們將在公開市場上出售，我們的 普通股的市場價格可能會下跌。

我們是一家“新興成長型公司”， 降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興成長型公司，直到(A)財政年度的最後一天，我們的年度總收入達到或超過10.7億美元，(B)我們剝離完成之日(2023年7月31日)五週年之後的財政年度的最後一天，(C)我們在過去三年中發行了10多億美元不可轉換債務的日期，或(D)我們根據美國證券交易委員會規則被視為大型加速申請機構的日期， 這意味着截至我們最近結束的第二財季的最後一個工作日，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。 這些豁免包括：

我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。特別是，如果我們不是一家新興成長型公司，我們沒有包括 所需的所有高管薪酬信息。如果我們依賴這些豁免，我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

根據《就業法案》，新興成長型公司 還可以推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們打算 利用延長的過渡期，根據《就業法案》採用新的或修訂的會計準則，作為一家新興的 成長型公司。由於這次選舉，我們的財務報表可能無法與符合上市公司 生效日期的公司進行比較。

我們是一家“較小的報告公司” ，適用於較小的報告公司的信息披露要求的降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們被認為是一家“規模較小的報道公司”。因此，我們有權依賴某些降低的披露要求，例如豁免提供選定的財務數據和高管薪酬信息。由於我們是一家規模較小的報告公司，這些豁免和在我們提交給美國證券交易委員會的文件中披露的減少可能會使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

一般風險因素

如果我們從事未來的收購或 戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會不時評估各種收購機會和戰略合作，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

投資者可能會受到稀釋。

我們可能會進行股權融資，為我們未來的運營和增長提供資金，或者在商業或其他交易中發行股權證券。如果我們通過發行股權證券或發行其他用途的股權證券來籌集額外資金，股東的所有權 權益可能會大幅稀釋(相對於所持證券總數的百分比，以及相對於其證券的賬面價值)，並且此類 證券可能擁有優先於我們普通股持有人的權利。此外。如果我們不為我們的醫療保健公司提供他們所需的資本，他們可能會從其他來源尋求資本，這將導致稀釋和可能的從屬關係或 我們在這些公司的權益的其他價值減值。

我們B類普通股的股票交易價格可能會保持波動，我們B類普通股的購買者可能會遭受重大損失。

我們的股價可能會保持波動。 股票市場，尤其是醫療保健公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以購買股票的價格或更高的價格出售他們的B類普通股。我們B類普通股的市場價格可能受到許多因素的影響 ，包括：

實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”一節中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和 不利影響。

如果證券或行業分析師不 發表對我們業務不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於股票研究分析師可能發佈的關於我們和我們業務的研究和報告。我們目前沒有 分析師覆蓋範圍，可能永遠不會獲得股票研究分析師的研究覆蓋範圍。股票研究分析師可能會選擇不提供我們普通股的研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺失可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。在 我們確實有股票研究分析師報道的情況下，我們將無法控制分析師或其報告中包含的內容和意見 。如果一個或多個股票研究分析師或其他人下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們可能會受到證券訴訟， 這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動 ，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響 。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額 成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目2.財產

我們的主要執行辦公室位於新澤西州紐瓦克市布羅德街520號。

Beller‘s在賓夕法尼亞州費城市場街3675號租用私人實驗室和辦公空間，年租金總額約為19.3萬美元。

LipoMedex與Shaare Zedek Science Ltd.簽訂了一份研究和服務協議，根據該協議，Shaare Zedek醫學中心的實驗室空間將用於研發活動。本協議的條件是直接從LipoMedex或通過以色列創新權威基金(以色列首席科學家辦公室)間接向Shaare Zedek納米腫瘤學研究中心提供支持。這一安排自2012年開始實施，贈款支持 可協商，每年續簽。然而，不能保證Shaare Zedek將在未來繼續此協議。

LipoMedex從希伯來大學租下了Giv‘at Ram高科技園區的一間行政辦公室。租金為每年3600美元，租賃協議將持續到2022年9月30日 。

見項目1-“房地產”， 討論公司為投資目的持有的物業，項目8--“財務報表和補充數據”，瞭解此類設施的詳細清單。

項目3.法律訴訟

2019年12月31日，公司一名員工就2019年1月31日在新澤西州紐瓦克市布羅德街520號發生的針對公司和其他各方的人身傷害事件向新澤西州最高法院提出申訴。本公司打算積極 就此事進行辯護。這一損失被認為是微不足道的，沒有記錄應計項目。

本公司可能不時受到正常業務過程中可能出現的法律程序的影響。雖然在這方面不能作出保證，但除上文所述的 外，本公司並不預期任何該等法律程序會對本公司的經營業績、現金流或財務狀況造成重大不利影響。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

普通股價格區間

我們的B類普通股在紐約證券交易所交易，代碼為“RFL”。該公司於2018年3月27日在紐約證券交易所開始交易，並於2019年11月21日在紐約證券交易所掛牌交易。

截至2022年10月25日，共有265名B類普通股登記持有人和8名A類普通股登記持有人。A類普通股的所有股份均由八個信託基金實益擁有，惠及霍華德·喬納斯的兒女。我們B類普通股的持有者人數 不包括其股票在代名人名下或通過經紀人在“街頭名下”賬户中持有的人數。2022年10月28日，紐約證券交易所公佈的B類普通股最後銷售價格為每股1.83美元。

在我們實現可持續盈利(在滿足我們所有運營需求之後)並保留一定的最低現金儲備之前，我們預計不會為我們的普通股支付股息。分配將根據需要保留收益，用於投資於增長機會或收購補充資產 。任何特定期間的股息支付將由我們的董事會全權決定。

S-K條例第201(D)項要求的信息將包含在我們年度股東大會的委託書中，我們將在2022年7月31日後120天內向證券交易委員會提交委託書，並將其併入本文作為參考。

股票表現曲線圖

根據1934年《證券交易法》第12b-2條的規定，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目下的信息。

發行人回購股票證券

沒有。

第6項保留。

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

本年度報告包含符合1933年《證券法》第27A節和1934年《證券交易法》第21E節含義的前瞻性陳述，包括包含“相信”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算”以及類似詞語和短語的陳述。這些前瞻性陳述會受到風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除了前瞻性陳述中特別提到的因素外，可能導致這些差異的其他重要因素、風險和不確定因素包括但不限於本年度報告第I部分“風險因素”第1A項下討論的因素。前瞻性陳述 是截至本年度報告發布之日作出的，我們沒有義務更新前瞻性陳述，也沒有義務更新 實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果不同的原因。投資者應參考本報告中列出的所有信息以及我們根據1933年《證券法》和1934年《證券交易法》向證券交易委員會提交的報告中不時列出的其他信息，包括我們的10-Q和8-K表格報告。

以下討論應與本年度報告第8項所列綜合財務報表及其附註一併閲讀。

概述

Rafael Holdings，Inc.(紐約證券交易所代碼：RFL)，是特拉華州的一家控股公司，通過投資Cornerstone PharmPharmticals(前身為Rafael PharmPharmticals Inc.，前身為Rafael PharmPharmticals Inc.，一家基於癌症新陳代謝的治療公司，持有臨牀階段製藥公司LipoMedex PharmPharmticals Ltd.(“LipoMedex”)的多數股權)，在臨牀 和早期製藥公司(以下簡稱“製藥公司”)中擁有權益。 一家全資擁有的臨牀前癌症代謝研究運營公司，以及拉斐爾醫療設備公司(Rafael Medical Devices，Inc.)(“Rafael Medical Devices”，與製藥公司一起，“Healthcare Companies”)，一家全資擁有的專注於整形外科的醫療設備公司 ，開發用於推進微創手術的儀器。到目前為止，公司的主要重點一直是投資、資助、發現和開發新的癌症療法，我們還尋求通過機會性投資 來擴大我們的投資組合，以滿足高度未得到滿足的醫療需求，包括通過收購、戰略投資或許可內資產。

從歷史上看，該公司擁有房地產資產。2020年，公司 出售了位於新澤西州皮斯卡塔韋的一棟辦公樓，在2022財年結束後，公司出售了位於新澤西州紐瓦克市布羅德街520號的辦公樓和一個相關的公共車庫。目前，該公司持有以色列耶路撒冷一座商業建築的一部分作為其剩餘房地產資產。

公司在Cornerstone PharmPharmticals，Inc.或Cornerstone PharmPharmticals擁有債務和股權投資，包括優先股和普通股權益，以及購買額外股本的認股權證。2021年6月17日，本公司簽訂合併協議，收購Cornerstone PharmPharmticals的全部所有權，以換取向Cornerstone PharmPharmticals的其他股東發行公司B類普通股。2021年10月28日，該公司宣佈，Cornerstone PharmPharmticals的主要候選產品CPI-613®(DEVERMISAT)的復仇者500期3期臨牀試驗未能達到其主要終點，即顯著提高胰腺轉移性腺癌患者的總體存活率 ，在經過預先指定的中期分析後，ARMADA 2000期研究的獨立數據監測委員會建議停止試驗，因為確定它不太可能達到主要終點 (“數據事件”)。鑑於這些數據事件，本公司得出結論，CPI-613的前景不確定，並在截至2022年7月31日的年度財務報表中根據其對Cornerstone PharmPharmticals的估值，充分減值了其貸款、應收賬款和對Cornerstone製藥的投資 。

2021年9月24日，本公司與Cornerstone PharmPharmticals簽訂了一份信用額度貸款協議(“信用額度協議”)，根據該協議，Cornerstone PharmPharmticals 向本公司借款2,500萬美元。由於數據事件，公司從Cornerstone PharmPharmticals欠公司的2500萬美元 記錄了全額準備金。

2022年2月2日，本公司根據其條款終止了與Cornerstone PharmPharmticals的合併協議，該協議立即生效。其後，本公司於2022年2月2日撤回與擬議合併有關的S-4表格註冊聲明。

2019年，公司成立了Beller Institute (“Beller”)，這是一家早期的小分子研究機構，專注於開發一系列新型治療化合物，包括調節癌症代謝的化合物，在癌症以外的其他適應症中可能有更廣泛的應用。Beller由被認為是癌症新陳代謝、化學和藥物開發方面的頂尖專家的科學家和學術顧問團隊領導。 除了自己的內部發現努力外，Beller還在尋求與頂尖學術機構的頂尖科學家達成合作研究協議和獲得許可的機會 。Farber Partners，LLC(“Farber”)是為了支持與普林斯頓大學技術許可辦公室簽訂的協議，這些技術來自普林斯頓大學化學系Joshua Rabinowitz教授的實驗室，包括其SHMT(絲氨酸羥甲基轉移酶) 抑制劑計劃的全球獨家許可。該公司還持有LipoMedex製藥有限公司(“LipoMedex”)的多數股權，LipoMedex是一家總部位於以色列的臨牀腫瘤藥物公司。此外，公司還投資了其他處於早期階段的製藥企業。

截至2022年7月31日，本公司的商業地產包括新澤西州紐瓦克布羅德街520號的一棟建築(“520物業”)，用作本公司和某些其他實體和租户的總部，以及一個相關的可停放800輛車的公共車庫，以及以色列一座商業建築的一部分。2022年8月22日，該公司以約4940萬美元的購買價格完成了520套物業的出售，實現了約3300萬美元的淨收益。

2022年7月1日，本公司認定520處物業符合待售標準，因此，本公司已將520處物業歸類為2022年7月31日和2021年7月31日的綜合資產負債表中的待售物業。520物業的出售也代表着重大的戰略轉變，將對公司的運營和財務業績產生重大影響。因此，本公司在綜合經營報表中將與520物業相關的經營業績歸類為停產經營和全面虧損。由於520房產被歸類為待售房產，520房產的折舊已於2022年7月1日停止。有關非持續經營的更多信息，請參閲我們隨附的 合併財務報表附註2。

商業更新-新冠肺炎，烏克蘭戰爭

2019年末，導致新冠肺炎的一種新型冠狀病毒株--SARS-CoV被發現，並被證明具有高傳染性。自那以後，它在包括美國在內的世界各地廣泛傳播，並於2020年3月被世界衞生組織宣佈為全球大流行。本公司積極 監測疫情，包括新的感興趣變種的傳播，及其對本公司的運營和本公司所持股份的潛在影響。

儘管檢測和疫苗的可獲得性不斷增加，為限制疫情傳播而實施的公共衞生措施也有所放鬆，但圍繞新冠肺炎大流行及其影響的不確定性依然存在。

本公司已實施多項措施以保障本公司員工的健康及安全，包括對本公司可在家執行工作的員工實施自願在家工作政策，以及限制酌情出差。我們的大多數員工已經從辦公室回到兼職工作 。

新冠肺炎大流行對公司的全面影響將取決於以下因素：大流行持續時間的長短；聯邦、州和地方政府的應對措施；未來可能出現的變種的影響；人羣中的疫苗接種率；新冠肺炎疫苗的效力；大流行對經濟和消費者行為的長期影響；以及對我們員工、供應商和其他合作伙伴的影響。

俄羅斯入侵烏克蘭的短期和長期影響目前很難預測。實施制裁和反制裁可能會對整個經濟市場產生不利影響 ，並可能影響我們的業務和我們所投資的公司、財務狀況、 和經營業績。由於這些事件的高度不確定性和動態性質，目前無法估計俄羅斯-烏克蘭戰爭對我們的業務和我們投資的公司的影響。

經營成果

我們的業務包括兩個可報告的部門 -醫療保健和房地產。我們主要根據研發工作和臨牀試驗結果來評估我們醫療保健部門的業績，而我們的房地產部門主要根據運營結果來評估。因此，業務損失項下的收入和支出 項僅包括在綜合業務結果的討論中。

醫療保健細分市場

我們的醫療保健部門的綜合支出如下：

到目前為止，醫療保健部門尚未產生任何收入。醫療保健部門的全部費用與LipoMedex、Beller、Farber和Rafael醫療器械的活動有關。 截至2022年7月31日，我們持有Beller 100%的權益，LipoMedex 84%的權益，Farber 93%的權益，以及拉斐爾醫療設備公司100%的權益。

一般和行政費用。一般費用和行政費用主要包括工資、遣散費、股票補償費用、福利、設施、諮詢和專業費用 。與截至2021年7月31日的年度相比，截至2022年7月31日的年度的一般和行政費用略有下降 主要是由於遣散費支出約590萬美元，工資支出增加約220萬美元，專業費用增加約100萬美元，被基於股票的薪酬支出淨減少約 $790萬美元(包括沒收約1,900萬美元的限制性股票單位)和獎金減少約 $140萬美元所抵消。其中大部分增長與CPI-613年®的投放前活動有關，鑑於數據事件，預計這些活動不會重現 。

研究和開發費用。與截至2021年7月31日的年度相比，截至2022年7月31日的年度的研究和開發費用增加，這主要是由於Beller、LipoMedex、Farber和Rafael Medical Devices在此期間的活動增加。持有者在此期間也有額外的管理 ，這也歸因於增長。

信用額度上的損失。由於數據 事件，在截至2022年7月31日的年度內，公司就Cornerstone PharmPharmticals欠本公司的與信貸額度協議相關的2500萬美元記錄了全額準備金。

關聯方應收賬款損失。由於數據事件，在截至2022年7月31日的年度內，公司記錄了約1,010萬美元的虧損，涉及應收RP Finance 937.5萬美元的全額準備金和基石製藥應收賬款 72萬美元的全額準備金。

減值費用-Altira。本公司於截至2021年7月31日止年度錄得減值虧損7,000,000美元，涉及本公司於Altira 33.333%的投資。 公司在Altira的初始投資在2020財年減值。

房地產細分市場

由於520物業截至2022年7月31日被歸類為待售業務和停產業務，520物業的收入和支出已從下圖中的房地產部門中剔除。房地產部分由以色列一座商業建築的一部分組成。我們房地產部門的綜合收入和支出如下：

收入。在截至2022年7月31日的一年中，租金收入比上一年減少了約32,000美元，主要是由於新澤西州皮斯卡特韋大樓在2021年8月出售之前的2021財年賺取了一個月的租金收入，而2022財年則沒有相應的收入。

其他關聯方。與其他相關的 在截至2022年7月31日的一年中，與截至2021年7月31日的前一年相比，政黨收入減少了約36萬美元。 在截至2022年7月31日的年度內，本公司在2022年第一季度僅向Cornerstone PharmPharmticals支付了12萬美元的行政、財務、會計、税務和法律服務費用。截至2022年7月31日，基石製藥公司欠本公司72萬美元，已記錄全額壞賬準備，並計入基石製藥公司的到期款項。

銷售、一般和行政費用。 銷售、一般和行政費用主要包括工資、福利、設施、諮詢和專業費用。與截至2021年7月31日的年度相比，截至2022年7月31日的年度銷售、一般和行政費用增加約38,000美元，主要是由於專業費用和建築運營費用的增加，以及IDT R.E.Holdings Ltd.的其他 管理費用的增加。

整合運營

我們的綜合收入和支出項目 以下運營收入如下：

利息收入。截至2022年7月31日和2021年7月31日的年度，利息收入分別為201,000美元和2,000美元。這一增長主要是由於我們對可供出售證券的投資賺取了利息收入。

出售建築物所得收益。2020年8月， 我們出售了位於新澤西州皮斯卡特韋的一棟大樓，並在截至2021年7月31日的一年中確認了約749,000美元的銷售收益。

投資減值--其他藥品。 在截至2021年7月31日的年度，我們使用計量替代方案記錄了與我們在Nanovironix的投資相關的減值虧損72.4萬美元。

成本法投資減值-基石 製藥。與數據事件有關，在截至2022年7月31日的年度內，我們將減值費用全額計入我們在Cornerstone PharmPharmticals的成本法投資，金額約為7900萬美元。

可供出售證券的已實現虧損。 截至2022年7月31日的年度，我們錄得與可供出售證券到期日有關的已實現虧損約45,000美元。

投資未實現(虧損)收益-對衝基金 截至2022年、2022年和2021年7月31日止年度，我們分別錄得未實現虧損約504,000美元和收益約480萬美元。

RP Finance的權益(虧損)收益。 於截至2022年及2021年7月31日止年度，我們確認於RP Finance的所有權權益分別錄得虧損575,000元及收益383,000元。

與520處物業相關的停產業務虧損(扣除税後)。非持續經營包括(I)租金和停車場收入，(Ii)工資、福利、設施成本、 房地產税、專門用於520物業的諮詢費和專業費用，以及(Iii)2022年7月31日的折舊和攤銷費用，以及(Iv)物業應付票據的利息(包括債務發行成本的攤銷)。這些項目的經營結果 列於我們的綜合經營報表和全面虧損報表中，所有期間的停產經營均列示 。停產業務淨虧損的增加是由於租金收入增加了約33萬美元，其他收入增加了15.7萬美元，銷售、一般和行政費用減少了70.9萬美元，折舊和攤銷費用減少了7.3萬美元，原因是2022年僅有11個月的折舊費用，因為折舊在2022年7月1日520房產被歸類為待售物業時停止。這被大約139萬美元的利息支出 抵消。

有關非持續經營的更多信息，請參閲我們隨附的合併財務報表的附註2。

非控股權益應佔淨虧損。 非控股權益應佔淨虧損的變動是由於與基石 藥品減值虧損有關的虧損約1,730萬美元(減值虧損總額約為7,900萬美元)，該虧損適用於本公司某些附屬公司的非控股權益 ，並分配給CS Pharma和Pharma Holdings的少數股權持有人，金額分別約為1,040萬美元和690萬美元。額外變動與LipoMedex和Farber截至2022年7月31日的年度虧損有關。

流動性與資本資源

資本資源

截至2022年7月31日，我們持有約2650萬美元的現金和現金等價物，以及價值約3670萬美元的可供出售證券，以及價值約480萬美元的對衝基金投資。我們預計，現金和現金等價物、公司債券投資以及對衝基金投資的餘額至少足以履行我們在2023年10月31日之前的債務。

經營活動

與截至2021年7月31日的年度相比，截至2022年7月31日的年度在經營活動中使用的現金增加 主要是持續運營淨虧損1.41億美元，預付費用和其他流動資產增加350萬美元，但被非現金項目的影響部分抵消，主要是公司在Cornerstone PharmPharmticals的成本法投資減值7900萬美元，應從Cornerstone PharmPharmticals獲得的與信用額度協議相關的準備金 2500萬美元，來自Cornerstone PharmPharmticals的應收賬款準備金共計1,010萬美元，其他流動負債變動360萬美元，以及資產和負債的其他變動。

投資活動

截至2022年7月31日止年度投資活動中使用的現金主要涉及購買約6,500萬美元的可供出售證券、根據信貸額度協議借給Cornerstone PharmPharmticals的金額約2,500萬美元，以及支付支付RP Finance和Cornerstone PharmPharmticals之間信貸額度下的預付款約190萬美元， 可供出售證券到期日的收益2,850萬美元部分抵銷。

截至2021年7月31日的年度，投資活動中使用的現金主要涉及以910萬美元購買拉斐爾製藥公司D系列優先股730萬股，支付RP Finance和Rafael PharmPharmticals之間750萬美元的信貸額度下的預付款，支付總計200萬美元用於收購Altira的第二個33.333%的會員權益，由對衝基金清算的700萬美元收益和出售皮斯卡特韋大樓的370萬美元抵消。新澤西州 2020年8月。

融資活動

在截至2022年7月31日的年度，融資活動提供的現金主要與向投資者和關聯方出售我們的普通股有關的大約1.1億美元的收益有關，但部分被支付620萬美元的交易成本所抵消。

在截至2021年7月31日的年度內，融資活動提供的現金主要用於出售567,437股B類普通股和額外購買113,487股B類普通股的認股權證所得收益1,300萬美元。此外，通過行使87,298股認股權證購買B類普通股，還提供了約200萬美元的收益。

在我們實現可持續盈利並保留一定的最低現金儲備之前，我們預計不會為我們的普通股支付股息。在任何特定的 期間的股息支付將由我們的董事會全權決定。

非持續運營的運營和投資活動

非持續經營的現金流 -520財產代表不包括非現金折舊和攤銷的淨虧損。我們預計停止運營不會對未來的流動性和資本資源造成實質性影響。有關更多信息，請參見注2。

趨勢與不確定性--《新冠肺炎》烏克蘭戰事

2019年末，導致新冠肺炎的一種新型冠狀病毒株--SARS-CoV被發現，並被證明具有高傳染性。自那以後，它在包括美國在內的世界各地廣泛傳播，並於2020年3月被世界衞生組織宣佈為全球大流行。本公司積極 監測疫情，包括新的感興趣變種的傳播，及其對本公司的運營和本公司所持股份的潛在影響。

儘管檢測和疫苗的可獲得性不斷增加，為限制疫情傳播而實施的公共衞生措施也有所放鬆，但圍繞新冠肺炎大流行及其影響的不確定性依然存在。

本公司已實施多項措施以保障本公司員工的健康及安全，包括對本公司可在家執行工作的員工實施自願在家工作政策，以及限制酌情出差。我們的大多數員工已經從辦公室回到兼職工作 。

新冠肺炎大流行對公司的全面影響將取決於以下因素：大流行持續時間的長短；聯邦、州和地方政府的應對措施；未來可能出現的變種的影響；人羣中的疫苗接種率；新冠肺炎疫苗的效力；大流行對經濟和消費者行為的長期影響；以及對我們員工、供應商和其他合作伙伴的影響。

俄羅斯入侵烏克蘭的短期和長期影響目前很難預測。實施制裁和反制裁可能會對整個經濟市場產生不利影響 ，並可能影響我們的業務和我們所投資的公司、財務狀況、 和經營業績。由於這些事件的高度不確定性和動態性質，目前無法估計俄羅斯-烏克蘭戰爭對我們的業務和我們投資的公司的影響。

關鍵會計估計

我們選擇了我們認為 適合按照美國公認會計準則準確、公平地報告我們的經營結果和財務狀況的會計政策。我們以一致的方式應用 這些會計政策。我們的重要會計政策在我們所附合並財務報表的附註1“業務説明和重要會計政策摘要”中進行了討論。

關鍵會計政策的應用 要求我們做出影響資產、負債、收入和費用的報告金額以及相關披露的估計和假設 。這些估計和假設是基於歷史和其他被認為在這種情況下是合理的因素。 我們會持續評估這些估計和假設，並可能聘請外部顧問協助我們的評估。如果實際的 結果最終與以前的估計不同，則在知道實際的 金額的期間，將修訂計入業務結果中。以下討論了在編制我們的合併財務報表時涉及最重要的管理層判斷和估計的關鍵會計政策，或者對外部因素的變化最敏感的會計政策。

基於股票的薪酬

我們根據授予日期的公允價值記錄授予員工、非員工和董事會成員的期權 的股票薪酬和授予董事會成員的限制性股票單位，並在必要的服務期內以直線方式記錄費用。沒收行為在發生時予以確認。

限制性股票單位的公允價值由我們普通股的授予日期市場價格確定。我們使用Black-Scholes-Merton期權定價模型來確定股票期權的公允價值。布萊克-斯科爾斯-默頓期權定價模型的使用要求管理層對期權的預期期限、普通股的預期波動率與期權的預期壽命一致、無風險利率和普通股的預期股息收益率做出假設。我們的結論是，其過往行使購股權的經驗並未 提供用以估計預期期限的合理基礎。因此，預期期限是根據簡化的 方法確定的，即歸屬部分日期和合同期限的平均值。由於缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率數據，預期波動率的估計主要基於一組上市的類似公司的歷史波動率 。對於這些分析，我們選擇了具有可比特徵的公司，包括企業價值和在行業中的地位，以及具有足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命的歷史股價信息。 我們使用選定公司股票在其基於股票的獎勵的計算預期期限的等值 期間的每日收盤價來計算曆史波動性數據。無風險利率是參考剩餘期限與期權預期期限相似的美國財政部發行的零息債券確定的。我們尚未支付，也不打算支付普通股股票的現金股息。

投資--對衝基金

我們根據ASC 321對我們在對衝基金的投資進行核算 ，投資--股票證券。這些證券的公允價值變動所產生的未實現損益計入投資未實現(虧損)收益--對衝基金在 業務和全面虧損的合併報表中。被歸類為3級的對衝基金包括投資和證券，這些投資和證券可能不是基於容易觀察到的數據輸入。可觀察到的投入的可用性可能因證券而異，並受到多種因素的影響，例如，證券的類型、證券是否是新的和尚未在市場上建立的、市場的流動性以及證券特有的其他特徵。這些資產的公允價值是根據基金經理或普通合夥人提供的信息進行估計的。因此，這些資產被歸類為3級。

投資-成本法

我們定期評估我們的投資因被認為不是暫時的下降而導致的減值。如果我們確定公允價值下降不是暫時的， 則在隨附的綜合經營報表和全面虧損中計入收益費用，並在投資中建立新的基礎 。

表外安排

根據美國證券交易委員會相關法規的定義，我們沒有任何“表外安排”， 這些安排很可能會對我們的財務狀況、經營業績、流動性、資本支出或資本資源產生當前或未來的影響。

停產運營

根據財務會計準則委員會、ASC 205-20、財務報表列報--非持續經營，代表戰略轉移的實體或集團或實體的組成部分的運營結果對報告公司的運營產生或將產生重大影響的，已被處置或被歸類為持有待售的公司的運營結果，應在公司的合併財務報表中報告為停產 運營。為了被視為停產經營，停產部分的運營和現金流必須已經(或將被)從公司的持續運營中消除，並且在出售交易後，公司將不會有任何重大的持續參與停產部分的運營。 由於達成出售520財產的協議，隨附的合併財務報表反映了與將520財產作為非持續經營出售相關的活動。有關非持續經營的業績、主要資產和負債類別、重大非現金經營項目和資本支出的其他信息，請參閲我們的合併財務報表附註2。

最新會計準則

有關最新會計準則的信息， 請參閲我們合併財務報表中的附註1“業務説明和重要會計政策摘要”。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露 。

外幣風險

在截至2022年7月31日和2021年7月31日的年度內，以色列租户的收入分別佔我們綜合收入的7%和7%，其中包括停產業務的收入 。所有這些收入都是以美元以外的貨幣計算的。我們能夠用以相同貨幣支付的運營費用抵消一部分非美元計價的收入，這在一定程度上緩解了我們的外匯兑換風險。雖然外匯匯率波動的影響會影響我們以外幣計價的收入和支出，但我們在每個報告期結束時對外幣匯率變動的風險敞口淨額通常並不重要。

投資風險

除了我們的主要業務之外，我們還將把一部分資產投資於對衝基金，並對另一家實體進行被動投資。對對衝基金的投資 帶有一定程度的風險，在很大程度上取決於對證券和其他工具價格走勢的正確評估。我們不能保證我們的投資經理能夠準確預測這些價格走勢。 證券市場近年來的特點是波動性大、不可預測性強。我們在其他實體中的被動權益目前不是流動的，我們不能保證我們能夠在我們希望的時候或永遠清算它們。因此，我們投資的價值可能會下降，也可能上升，贖回時我們可能得不到最初投資的金額。

項目8.財務報表和補充數據

從F-1頁開始的公司合併財務報表和獨立註冊會計師事務所的報告包括在此。

第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。

沒有。

第9A項。控制和程序。

對披露控制和程序的評估

在包括首席執行官和首席財務官在內的公司管理層的參與下，對截至2022年7月31日公司的披露控制和程序(如1934年《證券交易法》修訂後頒佈的第13a-15(E)條所界定)的設計和運作的有效性進行了評估。基於這一評估，公司管理層，包括總裁以及首席執行官和首席財務官，得出結論認為公司的披露控制和程序是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的年度報告

公司管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。內部控制程序是在 管理層的監督下設計的，旨在為財務報告的可靠性和根據美國公認會計原則編制公司財務報表以供外部報告之用提供合理保證。

管理層利用特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中建立的框架，對截至2022年7月31日的公司財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據這項評估，管理層已確定公司截至2022年7月31日的財務報告內部控制是有效的。

公司對財務報告的內部控制包括與維護記錄相關的政策和程序，以準確和公平地合理詳細地反映資產的交易和處置；並提供合理的保證：(1)交易記錄是必要的，以允許根據美國公認會計準則編制財務報表；(2)只有在獲得公司管理層和董事授權的情況下，才能進行收支；(3)防止或及時發現可能對公司財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

所有的內部控制系統，無論設計得有多好，都有其固有的侷限性。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測 可能會受到以下風險的影響：由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

財務內部控制的變化 報告

正如之前披露的那樣，公司管理層，包括其認證人員發現，在截至2021年10月31日的三個月內，公司對財務報告的內部控制存在重大缺陷，這與公司根據美國公認會計原則應用與每股收益有關的權威指引的控制設計有關。由於存在與每股收益和非控股權益應佔收益(虧損)的會計處理相關的重大缺陷，本公司提交了重述截至2021年10月31日的季度報告Form 10-Q。

本公司已擴大及加強與非控股權益應佔收益(虧損)項目會計有關的控制設計，以解決上文所述的重大弱點 。具體地説，總分類賬系統之外的任何直接過賬不會記錄到公司的財務報表中，在公司結算過程中確定的所有分錄都將在編制合併財務信息之前記入適當的法人實體的 總分類賬中。增強的控制程序是在截至2022年4月30日的季度內實施的，公司管理層，包括其認證人員，確定我們完全補救了截至2022年4月30日的重大缺陷。

於截至2022年7月31日止年度第四季度，本公司財務報告內部控制並無重大變動，對或可能對本公司財務報告內部控制造成重大影響。

獨立註冊會計師事務所認證報告

本10-K表格年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所的認證報告，因為《就業法案》為“新興成長型公司”設立了一項豁免。

項目9B。其他信息。

沒有。

項目9C。披露阻止 檢查的外國司法管轄區。

不適用。

第三部分

項目10.董事、執行幹事和公司治理。

以下是截至2022年10月1日我們的董事和高管名單，以及1934年《證券交易法》規則14a-3所要求的具體信息：

行政人員

霍華德·S·喬納斯--執行主席

威廉·康克林--首席執行官