依據第424(B)(4)條提交

註冊説明書第333-267579號

註冊説明書第333-267954號

招股説明書

10,294,118 Shares

普通股

這是Prime Medicine，Inc.首次公開發行普通股。我們將發行10,294,118股普通股。我們普通股的首次公開募股價格為每股17.00美元。

在此次發行之前，我們的股票還沒有公開市場。我們的普通股已獲準在納斯達克全球市場上市，代碼為PRME。

根據聯邦證券法，我們是一家“新興成長型公司”，也是一家“較小的報告公司”，因此，我們已選擇遵守本次招股説明書和未來備案文件中某些降低的上市公司報告要求。

__________________

(1)有關承保補償的其他資料，請參閲本招股説明書第269頁開始的“承保”部分。

我們已授予承銷商為期30天的選擇權，可以按首次公開發行價格(減去承銷折扣和佣金)從我們手中額外購買1,544,117股普通股。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在購買任何股票之前，您應仔細閲讀本招股説明書第17頁開始的“風險因素”標題下關於投資我們普通股的重大風險的討論。

美國證券交易委員會和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有就本招股説明書的充分性或準確性發表意見。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

承銷商預計在2022年10月24日左右向購買者交付普通股。

2022年10月19日

目錄

除本招股説明書、對本招股説明書的任何修訂或補充、或由吾等或代表吾等編制的任何免費撰寫的招股説明書或吾等向閣下提交的任何免費撰寫的招股説明書所載資料或陳述外，吾等及承銷商並無授權任何人提供任何資料或作出任何陳述。我們和承銷商對其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性不承擔任何責任，也不能提供任何保證。本招股説明書是一項僅出售在此提供的普通股的要約，但僅限於在合法的情況下和司法管轄區內。本招股説明書、本招股説明書的任何修訂或補充或任何適用的自由寫作招股説明書中包含的信息僅在其日期有效，無論其交付時間或我們普通股的任何出售。自那以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。

對於美國以外的投資者：我們沒有，承銷商也沒有做任何事情，允許在任何需要為此採取行動的司法管轄區(美國除外)發行、擁有或分發本招股説明書。擁有本招股説明書的美國以外的人必須告知自己，並遵守與發行普通股和在美國境外分發本招股説明書有關的任何限制。

本招股説明書中使用的市場數據和某些其他統計信息基於獨立的行業出版物、政府出版物、市場研究公司的報告或我們認為可靠的其他獨立來源。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對本招股説明書中包含的所有披露負責，我們相信這些消息來源是可靠的；然而，我們沒有獨立核實

此類出版物中包含的信息。雖然吾等並不知悉有關本招股説明書所載任何第三方信息的任何錯誤陳述，但其估計，尤其是與預測有關的估計，涉及眾多假設，受風險及不確定因素影響，並可能會因各種因素而有所改變，包括在“風險因素”一節及本招股説明書其他部分所討論的因素。一些數據也是基於我們的善意估計。

我們打算申請與我們的業務運營相關的各種商標。本招股説明書還可能包含第三方的商標、服務標誌和商號，這些都是其各自所有者的財產。我們在本招股説明書中使用或展示第三方的商標、服務標記、商號或產品，並不是為了、也不暗示我們與我們的關係、或我們的背書或贊助。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標、服務標記和商品名稱可能不帶TM或SM符號，但省略此類引用並不意味着我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們的權利或這些商標、服務標記和商品名稱的適用所有者的權利。

到2022年11月13日(包括本招股説明書日期後25天)，所有購買、出售或交易我們普通股的交易商，無論是否參與此次發行，都可能被要求提交招股説明書。這一交付要求是對交易商作為承銷商及其未售出的配售或認購時交付招股説明書的義務的補充。

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本招股説明書中包含的所有其他信息，包括我們在招股説明書末尾出現的綜合財務報表和相關注釋。如果發生以下任何事件或事態發展，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到重大影響，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務產生不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。在2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間、截至2020年和2021年12月31日的年度以及截至2021年6月30日和2022年6月30日的六個月內，我們的淨虧損分別為250萬美元、340萬美元、1.654億美元、8600萬美元和5320萬美元。截至2022年6月30日，我們的累計赤字為2.246億美元。我們主要通過私募我們的優先股來為我們的業務融資。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研發相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

·繼續我們目前的研究計劃和我們確定的任何候選產品的臨牀前開發；

·尋求確定更多的研究項目和候選產品；

·對我們可能確定的任何候選產品啟動臨牀前研究和臨牀試驗；

·遇到持續的新冠肺炎疫情造成的任何延誤或中斷，包括臨牀前試驗和臨牀試驗的延誤或未來候選產品的供應鏈中斷；

·進一步發展我們的內部許可和公司所有的基因編輯平臺，我們稱之為我們的Prime Editing平臺；

·維護、擴大、執行、捍衞和保護我們的知識產權組合，併為與我們的專利組合相關的第三方費用提供報銷；

·為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求營銷批准；

·為我們可能開發的候選產品開發、維護和加強可持續、可擴展、可重複和可轉讓的製造工藝；

·最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得上市批准的任何療法商業化；

·僱用更多的研發人員；

·僱用臨牀和商業人員；

·增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發的人員；

·獲取或許可候選產品、知識產權和技術；

·建立和維持協作關係；

·如果我們決定這樣做，建立和維護一個商業規模的當前良好製造實踐或cGMP製造設施；以及

·作為一家上市公司運營。

我們還沒有啟動任何潛在候選產品的臨牀開發，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。為了成為並保持盈利，我們必須直接或通過合作者開發並最終將一種或多種具有市場潛力的療法商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括確定候選產品，完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的療法。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。

對於我們最先進的潛在候選產品，我們已經從研發過渡到早期的臨牀前開發。由於與開發Prime Editing候選產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少、取消或優先考慮我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將繼續增加，特別是在我們確定、繼續研究和開發、啟動候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗以及尋求營銷批准的情況下。由於我們的財務和管理資源有限，我們已經確定了研究計劃的優先順序，並在許多潛在的選擇中領導了特定適應症的優化工作。具體地説，我們的初始開發計劃針對血液、肝臟、眼睛和神經肌肉等適應症。由於這種優先順序，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或後來被證明具有更大臨牀或商業潛力的其他適應症的機會，我們可能需要在未來重新確定重點。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的療法。

此外，如果我們為我們可能開發的任何候選產品獲得營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是合作伙伴的責任。此外，在此次發行結束後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。

截至2022年6月30日，我們的現金及現金等價物和短期投資為1.806億美元(不包括限制性現金)，或1.94億美元(包括限制性現金)。我們估計，根據每股17.00美元的首次公開募股價格，扣除承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用後，此次發行的淨收益約為1.583億美元。我們相信，我們現有的現金和現金等價物和短期投資，加上此次發行的淨收益，將足以滿足我們到2025年的運營費用和資本支出要求。然而，由於我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要更早地尋求資金

有計劃的。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括題為“我們自成立以來已發生重大虧損”的風險因素中討論的那些因素。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發任何候選產品和將其商業化的能力產生不利影響。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外的資金，或者根本不能。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止任何候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。如果我們無法履行協議項下的付款或其他義務，我們的許可和協作協議以及任何未來的協作協議也可能被終止。我們可能被要求比我們原本計劃的更早為潛在的產品候選尋找合作伙伴，或者按照比其他方式更不利的條款尋找合作伙伴。我們還可能被要求在某些市場上以不利的條款放棄或許可我們對候選產品的權利，否則我們自己就會尋求開發或商業化。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，包括本次發行普通股的購買者，限制我們的運營或要求我們放棄我們可能開發的技術或產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息和可能的其他限制。此外，如果我們通過額外的許可和協作協議、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、技術、未來收入流、研究計劃或我們可能開發的候選產品的寶貴權利，或者我們可能不得不以對我們不利的條款授予許可。

我們短暫的經營歷史可能使您很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家處於早期階段的公司。我們成立於2019年9月，於2020年7月開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、收購和開發我們的平臺和技術，以及確定並開始推進潛在產品候選的臨牀前測試。我們所有的項目仍處於研究或臨牀前開發階段，失敗的風險很高。我們尚未證明有能力啟動或成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的療法、安排第三方代表我們這樣做或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，開發一種新的療法從發現到可用於治療患者需要大約10到15年的時間。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因編輯領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。我們作為一家運營公司的歷史很短，因此對我們未來成功或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。我們將遇到風險和困難，這些風險和困難往往是處於快速發展階段的公司在快速發展的領域中遇到的。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到其他不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要從一家專注於研究的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。

我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成開發並獲得將我們可能確定用於開發的候選產品商業化所需的監管批准的能力。我們預計產品銷售不會在很多年內產生收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者成功實現以下目標的能力：

·確定候選產品，併成功完成我們可能確定的任何候選產品的研究開發；

·為我們完成臨牀試驗的任何候選產品尋求並獲得監管和營銷批准；

·通過建立銷售隊伍、營銷和分銷基礎設施，或與商業化合作夥伴合作，推出和商業化我們可能獲得監管和營銷批准的任何候選產品；

·對於我們可能獲得監管和營銷批准的任何候選產品，有資格獲得政府和第三方支付者的足夠保險和補償；

·建立和維護與第三方的供應和製造關係，這些第三方能夠在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持我們獲得監管和營銷批准的任何候選產品的臨牀開發和市場需求；

·為我們可能開發的候選產品開發、維護和加強可持續、可擴展、可重複和可轉讓的製造工藝；

·解決相互競爭的技術和市場發展問題；

·在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件，並在此類合作中履行我們的義務；

·獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的市場接受；

·維護、保護、執行、捍衞和擴大我們的知識產權和其他專有權利組合，包括專利、商業祕密和專有技術；

·針對侵犯、挪用或其他侵權行為的第三方知識產權索賠進行辯護；以及

·吸引、聘用和留住合格人員。

如果美國食品和藥物管理局、FDA、歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們可能開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。此外，此類產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響。即使我們能夠從銷售任何經過批准的候選產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們未來利用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

自成立以來，我們一直在虧損，可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，根據現行法律，我們未使用的美國聯邦淨營業虧損或NOL可能會結轉，以抵消未來應税收入的一部分(如果有的話)。此外，我們繼續產生營業税抵免，包括研究和開發税收抵免，通常可以結轉到

抵銷未來應納税所得額的一部分(如果有的話)，以該抵扣結轉到期為準。根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法規，如果一家公司經歷了“所有權變更”，一般定義為在三年內擁有公司至少5%股權的一個或多個股東或股東團體，其股權所有權總計增加了50個百分點(按價值計算)，公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵消變更後的收入或税收的能力可能受到限制。類似的規則可能適用於州税法。我們之前的股票發行和我們股票所有權的其他變化可能導致了過去的所有權變化。此外，我們未來可能會因為此次發行或隨後股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化不在我們的控制範圍內。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變動前NOL或其他變動前税收屬性來抵銷美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。由於我們的公司結構，我們的子公司產生的NOL可能無法用於抵消我們子公司的應税收入，因此我們利用我們的NOL來抵消未來應納税收入的能力可能會出現額外的限制。由於税法的變化、法規的變化或其他不可預見的原因，我們現有的NOL或營業税抵免可能到期或無法抵消未來的所得税義務，這是有風險的。在州一級，也可能有暫停或以其他方式限制使用NOL或營業税抵免的時期, 這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法通過使用我們的NOL或税收抵免來實現税收優惠。

我們面臨着與健康流行病、流行病和其他廣泛爆發的傳染病相關的風險，包括正在進行的新冠肺炎大流行，這可能會嚴重擾亂我們的運營，影響我們的財務業績，或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

傳染性疾病的重大爆發和其他不利的公共衞生事態發展可能會對我們的業務運營和經營業績產生重大影響。例如，新冠肺炎的傳播和新冠肺炎新變體的識別已經影響到全球經濟的各個領域和我們的運營。由於持續的新冠肺炎大流行或可能出現的類似公共衞生危機，我們可能會遇到中斷，這些中斷可能會對我們的運營、研發以及隨着我們不斷髮展而進行的任何臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動產生不利影響，其中一些可能包括：

·我們或我們的合作者可能進行的研究計劃、臨牀前研究、臨牀試驗或研究新藥，或支持IND的研究的延遲或中斷；

·食品和藥物管理局、環境管理局和類似的外國監管機構的運作中斷或延誤；

·從我們的合同製造組織(CMO)向臨牀前或臨牀研究地點供應藥物物質和藥品的供應中斷或延遲，或合同研究組織(CRO)進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的延遲或中斷；

·地方、州或聯邦當局為應對流行病或類似的公共衞生危機而對我們的業務活動施加的限制，包括根據1950年《國防生產法》或類似的外國立法徵用設施和材料的情況；以及

·潛在的工作場所、實驗室和辦公室關閉以及對在家工作員工的日益依賴造成的業務中斷、正在進行的實驗室實驗和操作的中斷或延遲、人員短缺、差旅限制以及網絡安全和數據訪問或安全問題。

例如，由於人員密度的限制，我們的實驗室工作人員無法最大限度地利用我們現有的實驗室空間，而我們工作的其他方面由於我們的工作人員需要隔離而受到限制。

此外，由於持續的新冠肺炎疫情，生物製藥公司的交易價格一直高度波動，在我們完成此次公開募股後，我們的股票價格可能會面臨類似的波動。我們無法預測新冠肺炎疫情消退後任何經濟復甦的範圍和嚴重程度。

包括跟隨任何額外的“浪潮”或大流行的其他加劇。如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇更多關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、我們的運營結果和前景產生重大不利影響。此外，新冠肺炎大流行可能加劇本節描述的其他風險。有關正在發生的新冠肺炎疫情的影響的更多信息，請參閲題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析--新冠肺炎對我們運營的影響”一節。

與發現、開發和商業化相關的風險

基因編輯，包括Prime Editing等平臺，是一項尚未在臨牀上驗證用於人類治療用途的新技術。我們正在採取的發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。我們可能會在完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化過程中產生意想不到的成本或遇到延遲。

我們專注於利用基因編輯技術開發治療方法，這是一種新的技術，在很大程度上未經證實。我們已經獲得許可並在我們的研究計劃中使用的Prime Editing技術尚未經過臨牀測試，我們也不知道第三方使用Prime Editing或類似技術完成了任何安全性或有效性的臨牀試驗。支持基於基因編輯技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。候選產品的成功開發將需要我們安全地將基因編輯程序輸送到靶細胞，優化候選產品的效率和特異性，並確保候選產品的治療選擇性。我們可能還需要解決其他安全問題，並展示這些產品的全部價值，我們需要通過單一的管理實現這些目標，並展示永久性的糾正。我們不能保證我們的Prime Editing平臺將實現這些目標，導致基因療法的開發，或者成功地解決任何或所有這些問題。

我們未來的成功高度依賴於基因編輯技術、細胞遞送方法和該技術的治療應用的成功開發。我們可能會決定改變或放棄我們最初的計劃，因為有了新的數據，我們在開發基因編輯療法方面獲得了經驗。我們不能確定我們的技術將產生令人滿意的產品，在我們的初始適應症或我們追求的任何其他適應症中，這些產品是安全有效、可擴展或有利可圖的。其他基因編輯技術公司的臨牀開發工作的不利發展可能會對我們的努力或投資者和監管機構對我們可能開發的任何候選產品的看法產生不利影響。

同樣，其他基因治療方法可能被確定為比Prime Editing更具吸引力。此外，如果我們決定開發那些涉及Prime Editing的基因編輯技術以外的技術，我們不能確定我們是否能夠獲得此類技術的權利。儘管我們的兩位聯合創始人都與我們簽訂了協議，根據協議，他們就他們為我們提供的服務將任何發明轉讓給我們，但此類轉讓義務受到一定限制，不適用於他們在其他領域的工作，也不適用於他們受僱於各自學術和研究機構所產生的知識產權。為了獲得我們的聯合創始人分配給這些機構的知識產權，我們需要與這樣的機構簽訂許可協議，例如布羅德研究所，Inc.或布羅德研究所、霍華德·休斯醫學院或HHMI，以及哈佛大學或哈佛大學，這些可能是以商業合理的條款或根本不能獲得的。此外，我們與David Liu的諮詢協議受以下約束：(I)某些機構的政策和法規，以及(Ii)此類聯合創始人與某些第三方之間的某些協議，包括比姆治療公司或比姆治療公司。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

基因編輯領域的開發活動目前面臨一些風險，包括與某些知識產權的所有權和使用有關的風險，這些知識產權在美國受到專利干涉程序的影響，在歐洲受到反對程序的影響。，以獲取有關

如需瞭解更多信息，請參閲標題為“-與我們的知識產權相關的風險”一節。

此外，與採用新療法或新的治療方法有關的公眾看法和相關媒體報道，以及與基因編輯特別相關的倫理關切，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果任何治療方法獲得批准，醫生和患者可能會接受這些新的和個性化的治療。醫生、醫療保健提供者和第三方付款人採用新產品、新技術和新治療方法的速度往往很慢，特別是那些可能還需要額外的前期成本和培訓的產品、技術和治療方法。醫生可能不願意接受採用這些新穎的和潛在的個性化療法的培訓，可能會認為特定的療法太複雜或可能有風險，不能在沒有適當的培訓的情況下采用，並且可能選擇不實施該療法。此外，由於健康狀況、基因特徵或其他原因，某些患者可能不適合接受治療。此外，聯邦和州機構、國會委員會和外國政府對公眾的負面看法、道德關切或財務考慮的反應可能會導致新的立法、法規或醫療標準，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們可能開發的任何候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。基於這些因素和其他因素, 衞生保健提供者和付款人可能會決定，這些新療法的好處不會或不會超過它們的成本。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。由於基因編輯是新奇的，管理我們潛在產品候選的監管格局是不確定的，可能會發生變化，因此我們無法預測獲得監管批准的時間和成本，如果我們真的獲得了監管批准的話。

我們的任何潛在候選產品從FDA、EMA或其他類似的外國監管機構獲得批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後數年才能獲得批准，這取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。有關監管審批流程的詳細信息，請參閲“企業-政府監管”。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。即使我們可能開發的任何候選產品的初始臨牀試驗都是成功的，這些候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管這些產品已經成功地通過了臨牀前研究和初步臨牀試驗。正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。

因為基因編輯是新的，我們開發的任何新的基因編輯產品候選產品的監管要求可能會繼續演變。在更廣泛的基因治療領域，到目前為止，少數基因治療產品已獲得FDA和EMA的營銷授權。即使是更成熟的符合基因療法或細胞療法類別的產品，監管格局仍在發展中。基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。例如，在美國，FDA在其生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。基因治療臨牀試驗也可能受到機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在參與臨牀試驗的機構進行的某些基礎和臨牀研究。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構(如IBC)的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗並批准了其啟動。

同樣的情況也適用於歐盟。EMA的高級治療委員會(CAT)負責評估高級治療藥物產品(即基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)的質量、安全性和有效性。CAT的作用是準備一份關於基因治療候選藥物上市授權申請的意見草案，提交給人用藥品委員會(CHMP)，然後CHMP通過其意見，提交給歐盟委員會，以供是否批准上市授權的最終決定。在歐盟，EMA發佈了基因治療藥物產品的開發和評估指南，以幫助準備上市授權申請，但這些指南仍在不斷審查中。EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

基因治療產品、細胞治療產品或通過應用基因編輯技術開發的產品的上市後經驗或其他人進行的臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改對我們潛在產品候選的開發或批准要求，或限制使用基因編輯技術的產品，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用基因編輯技術生產和銷售產品。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或所產生產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。

上述監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療方案的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的研究計劃和開發未來的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行磋商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們確定和開發的任何候選產品的開發。

由於我們正在開發幾乎沒有臨牀經驗的基因藥物領域的候選產品，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點以提供具有臨牀意義的結果的風險增加，並且這些結果可能難以分析。

為了進行我們確定的任何候選產品的臨牀開發，我們將需要向監管機構提交INDS或臨牀試驗申請，並獲得監管部門的批准，以開始臨牀開發。因為我們確定的候選產品是基於新的基因編輯技術，我們可能無法成功地獲得監管機構的批准，繼續進行臨牀開發。為了開始臨牀開發，我們需要確定成功標準和終點，以便FDA、EMA或其他監管機構能夠確定我們可能開發的任何候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們最初尋求確定和開發候選產品來治療幾乎沒有使用新技術的臨牀經驗的疾病，雖然我們可能有機會在開始臨牀開發之前與監管機構討論我們的臨牀開發計劃，但FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們提議的臨牀試驗終點，以提供臨牀上有意義的結果(反映了對患者的切實好處)，因此風險增加。此外，由此產生的臨牀數據和結果可能很難分析。即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計學意義。對於我們計劃開發候選產品的許多基因定義的疾病來説，這可能是一個特別大的風險，因為許多這些疾病，如弗里德里希共濟失調，患者人數很少, 而且，設計和執行一項具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比處理患者人數更多的疾病要困難得多。此外，即使我們確實實現了預先指定的

根據標準，我們可能會產生不可預測的結果，或與非主要端點的結果或其他相關數據不一致。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度來看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。歐盟和其他國家的其他監管機構可能會對這些端點和數據發表類似的評論。我們可能開發的任何候選產品都將基於一種新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。目前還沒有基因編輯治療產品在美國或歐洲獲得批准。在更廣泛的基因組產品領域，只有少數基因治療產品獲得了歐盟委員會或FDA的營銷授權或營銷批准，如uniQure N.V.的Glybera和百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)和藍鳥生物(Bluebird Bio)的Abecma。其中一些產品花了數年時間進行註冊，並不得不處理上市後經驗中的重大問題。

我們的開發工作還處於非常早期的階段，在識別和開發潛在的候選產品方面可能不會成功。我們或我們的合作者需要很多年才能將候選產品商業化或產生任何收入。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化產品的能力。我們的開發工作處於非常早期的階段，到目前為止，我們的研究和開發工作都集中在我們的Prime Editing平臺上，開發我們的Prime Editing，並確定我們最初的目標疾病適應症。儘管我們相信我們可以展示Prime Editing的許多關鍵優勢，但由於我們的開發工作還處於非常早期的階段，我們還不確定我們可能獲得的結果，這可能對我們產品的註冊和商業化很重要。這些不確定性包括但不限於我們可以解決的致病突變集的實際大小、我們可以產生的編輯效率水平、我們可能遇到的不需要的副產品的程度、我們在一次管理中實現編輯成功的能力或我們編輯的持久性。我們還沒有證明臨牀前編輯的有效性可以產生臨牀上重要的影響，也沒有證明我們的臨牀前模型中的生物標記物研究結果可以在臨牀試驗中轉化為積極的結果。Prime Editing的一種特殊形式是使用重組酶將目標“基因大小”的DNA插入基因組，它處於比我們的直接目標適應症和我們的分化適應症更早的研究和開發階段。我們認為這種很有前途的Prime Editing形式需要不止一個DNA來源作為模板，可能會產生較少的效果。

我們的所有產品開發項目仍處於研究或臨牀前開發階段。我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選產品，我們的潛在候選產品可能在臨牀前體外實驗或動物模型研究中被證明具有有害的副作用，它們可能在此類實驗或研究中沒有顯示出良好的治療效果信號，或者它們可能具有其他特徵，使候選產品不適合生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。我們還沒有為我們的計劃實現臨牀前的概念驗證，也不能保證我們會實現它。我們建議的潛在候選產品的給藥方法從未在人體臨牀試驗中進行過評估。此外，我們還不知道有任何涉及Prime Editing技術的臨牀試驗。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們可能開發的任何候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

此外，儘管我們相信Prime Editing將使我們能夠迅速擴展我們的候選產品組合，而不僅僅是我們在對候選產品結構進行微小更改後可能開發的初始候選產品，但我們尚未成功開發出任何候選產品，我們擴展產品組合的能力可能永遠不會實現。

在美國開始臨牀試驗還取決於FDA接受我們的IND申請，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們開始臨牀試驗的要求，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的

研究或試驗或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐洲，也有同樣的流程和風險適用於臨牀試驗申請。

我們的一些方法可能需要監管部門的互動和批准，而不僅僅是對個別候選產品的具體要求。例如，我們的“沿着染色體向上行進”的個性化醫學方法可能需要使用籃子臨牀研究，在單一臨牀試驗中研究一種疾病的一個以上突變的研究，甚至在單一臨牀試驗中研究不同疾病的突變的研究。我們的一些方法可能還需要在一個IND下研究一個以上的Prime Editor，或者申請註冊一套Prime Editor產品，以允許對單一疾病的廣泛突變進行廣泛的治療覆蓋。在更廣泛、更健康的人羣中使用Prime Editing方法也是可能的，正如我們在我們的“藍天”方法中所建議的那樣，可能需要不同於較小、更危重的患者組所需的安全和監管門檻。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，以便在美國或任何其他司法管轄區將我們的潛在候選產品商業化，如果有的話，任何此類批准可能是為了獲得比我們尋求的更狹窄的適應症。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。我們可能會在位於美國境外的一個或多個試驗地點進行一項或多項臨牀試驗。儘管FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件，而且不能保證FDA會接受在美國以外進行的試驗的數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。同樣，美國FDA的上市批准即使獲得，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的候選產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。

我們可能開發的任何候選產品的商業化還需要獲得製造供應、能力和專業知識；建立一個商業組織；以及重大的營銷努力。如果我們不能成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們可能會發現，考慮到我們確定或開發的任何候選產品針對的疾病患者數量有限，我們很難招募患者參加我們的臨牀試驗。如果我們在招募患者參加臨牀試驗方面遇到延遲或困難，我們的臨牀開發活動和必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

儘管我們目前處於臨牀前開發階段，但隨着我們計劃的進展，如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參加FDA、EMA或美國以外其他類似監管機構所要求的這些試驗，或者根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們可能無法為我們確定或開發的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗。對於我們在最先進的項目中瞄準的一些罕見的基因定義疾病，登記可能特別具有挑戰性。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參加我們的基因編輯試驗，我們潛在產品候選的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些試驗將與我們潛在的候選產品對待相同的適應症，而原本有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會報名參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

患者入選還受到其他因素的影響，其中一些因素可能包括：

·正在調查的疾病的嚴重程度；

·患者羣體的規模和確定患者的程序，包括患者池較小的潛在患者的臨牀試驗地點的近似性和可用性；

·設計試驗方案，包括努力促進及時登記參加臨牀試驗；

·接受調查的疾病的批准藥物的供應情況和療效；

·對潛在患者進行基因檢測，以及在治療期間和治療後對患者進行充分監測的能力；

·獲得和維護患者知情同意的能力；

·參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；

·有關試驗的資格和排除標準；

·正在試驗的候選產品和作為治療方法的基因編輯的已知風險和好處；以及

·醫生的病人轉介做法。

此外，我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，其中一些風險可能包括：

·難以建立或管理與CRO和醫生的關係；

·進行臨牀試驗的不同標準；

·對特定疾病患者採取不同的護理標準；

·難以找到合格的當地顧問、醫生和合作夥伴；以及

·遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對製藥和生物技術產品及治療和基因編輯技術的監管。

我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們潛在候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗或整個臨牀計劃，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

基因編輯領域是一個相對較新的領域，正在迅速發展。我們正將研發重點放在使用Prime Editing技術的基因編輯上，但可能會發現其他基因編輯技術比Prime Editing具有顯著優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

到目前為止，我們一直將精力集中在我們的Prime Editing平臺上。然而，還有許多其他公司正在推進處於臨牀前或臨牀開發階段的基因編輯和基因治療候選產品。其中一些其他公司之前曾使用成簇的規則間隔短迴文重複(CRISPR)或其他形式進行基因編輯技術的研究和開發，例如鹼基編輯、鋅指核酸酶(ZFN)、工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)，但到目前為止，還沒有一家公司獲得候選產品的上市批准。不能確定Prime Editing技術將導致基因療法的發展，或者其他基因編輯技術不會被認為對療法的開發更好或更具吸引力。例如，轉座子，或“跳躍基因”，可以將自己插入基因組的不同位置，並將特定的DNA序列攜帶到特定的位置，而不需要在DNA中進行雙鏈斷裂，儘管這種方法目前不能針對特定的位置。此外，比姆治療公司正在開發新的基礎編輯

技術我們已經與比姆治療公司簽訂了一項合作和許可協議，根據該協議，我們授予比姆治療公司在某些領域的Prime Editing技術的某些獨家和非獨家權利。我們授予比姆治療公司的許可證並不涵蓋Prime Editing的所有領域和應用，我們保留在授權給比姆治療公司的領域之外使用授權的Prime Editing技術的大部分權利。Beam Treeutics開發的基本編輯或其他基因編輯技術有可能與我們的業務競爭，也有可能此類編輯技術可能被認為比Prime Editing更具吸引力。因此，BEAM治療公司可能會使用這種技術開發與之競爭的產品。欲瞭解有關我們與比姆治療公司的協議的更多信息，請參閲“業務-我們的許可和合作協議-與比姆治療公司的戰略關係”。

同樣，其他尚未被發現的新基因編輯技術可能會被確定比Prime Editing更具吸引力。此外，如果我們決定開發那些涉及Prime Editing的基因編輯技術以外的技術，我們不能確定我們是否能夠獲得此類技術的權利。儘管我們目前在基因編輯技術領域向我們提供諮詢和諮詢服務的兩位聯合創始人都與我們簽訂了協議，根據協議，他們將為我們提供的服務方面的任何發明轉讓給我們，但此類義務受到限制，不適用於他們在其他領域的工作，也不適用於他們受僱於各自學術和研究機構所產生的知識產權。為了獲得這些聯合創始人分配給遠大學院、HHMI和哈佛大學等機構的知識產權，我們需要與這些機構簽訂許可協議，這些協議可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不能獲得。此外，我們與David Liu的諮詢協議受以下約束：(I)某些機構的政策和法規，以及(Ii)該聯合創始人與某些第三方之間的某些協議，包括比姆治療公司。此外，儘管我們的聯合創始人在我們公司擔任長期的支持或僱傭角色，與我們的成功有財務利害關係，在某些情況下，他們的諮詢或僱傭協議中還包含非競爭條款，但此類非競爭義務僅限於任何和所有基因編輯和技術領域。因此，他們有可能在未來開發不在其競業禁止義務範圍內但可能對我們的業務具有競爭力的新技術。此外, 其他公司可能會使用Prime Editing在他們認為不在我們的基礎許可頒發的專利、專利申請或專有技術範圍內的領域開發候選產品。也有一些大型製藥和生物技術公司目前營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們有研究計劃的疾病適應症的產品，使用基因編輯方法以外的方法。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的開發工作處於非常早期的階段，我們還沒有完成使IND成為可能的研究，也沒有啟動任何候選產品的臨牀開發。因此，我們預計，如果我們將任何候選產品商業化，也需要很多年時間。如果我們無法將我們當前或未來的候選產品推向臨牀試驗並通過臨牀試驗，無法獲得營銷批准並最終將我們的候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作處於非常早期的階段，到目前為止，我們的研究和開發工作一直集中在研究努力和臨牀前開發上。目前，我們所有的項目仍處於研究或臨牀前開發階段。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、營銷批准和最終商業化，這可能永遠不會發生。我們預計產品收入在很多年內都不會發生。我們還沒有從產品銷售或其他方面獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA對IND的接受，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，我們的第一次臨牀試驗的開始可能會被推遲，或者我們可能無法成功獲得進入臨牀開發的許可。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，fda或其他監管機構也可能不同意我們已經滿足了他們開始任何臨牀試驗的要求，或者改變了他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，延遲。

我們的臨牀試驗的登記，放棄我們的臨牀開發計劃或滿足比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐盟國家，也有同樣的程序和風險適用於臨牀試驗申請。

我們可能開發的任何候選產品的商業化將需要在多個司法管轄區獲得臨牀前和臨牀開發;監管和營銷批准，包括獲得美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局;製造供應、產能和專業知識;商業組織;的批准，以及重大營銷努力。我們可能確定和開發的候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

·及時和成功地完成臨牀前研究，包括毒理學研究、生物分佈研究和動物最低有效劑量研究，如適用，;

·有效的IND或類似的國外應用，允許開始我們計劃的臨牀試驗或未來的臨牀試驗，用於我們可能開發的任何候選產品;

·成功登記和完成臨牀試驗，包括根據FDA的當前良好臨牀實踐(GCP)、當前良好實驗室實踐(GLP)以及外國監管機構;的任何額外監管要求

·我們未來的臨牀試驗的積極結果支持在目標人羣;中發現安全性和有效性以及可接受的風險-收益概況

·收到相關監管機構的上市批准;

·通過我們自己的設施或與第三方製造商建立臨牀供應安排，並在適用情況下建立商業製造能力;

·為我們可能開發的任何候選產品建立、維護、保護和執行專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護或監管排他性

·我們可能開發的任何候選產品的商業發佈，如果獲得批准，無論是單獨開發還是與其他;合作

·接受我們可能開發的候選產品的益處和使用，包括管理方法，如果患者、醫學界和第三方付款人;批准的話

·與其他療法的有效競爭；

·保持我們可能在批准;和

·建立和維持醫療保險，並由付款人進行適當的補償。

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們還沒有在臨牀試驗中測試我們建議的任何遞送方法或基因編輯方法，我們可能獲得的任何有利結果可能不能預測在以後的臨牀前研究或臨牀試驗中可能觀察到的結果。如果我們的潛在產品候選產品、我們的Prime Editing技術或我們管理它們所依賴的交付模式缺乏效力，或導致嚴重的不良事件、不良副作用或意外特徵，此類結果可能會推遲或阻止監管部門對候選產品的批准，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷批准後導致重大負面後果。

我們正在開發一套廣泛的交付技術來支持我們的Prime Editing程序。這將導致開發一套相應的技術能力來支持這些計劃的重大挑戰。在……裏面

特別是，可能會發生各種嚴重的不良事件、不良副作用或意外特徵。此類事件、副作用或特徵可能會延遲或阻止監管部門批准我們可能開發的任何候選產品，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷批准後導致重大負面後果。此外，我們的Prime Editing技術本身可能會導致其他問題，如在臨牀試驗中測試時無法提供預期的療效或與安全相關的後果。

我們還沒有在臨牀試驗中測試我們建議的任何給藥方法，我們可能獲得的任何有利結果可能不能預測在以後的臨牀前研究或臨牀試驗中可能觀察到的結果。此外，到目前為止，我們還沒有產生任何臨牀試驗結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。許多候選產品最初在治療各種疾病的早期測試中表現出希望，但後來被發現缺乏療效或引起副作用，阻礙了候選產品的進一步臨牀開發。

此外，涉及使用任何基因編輯技術的臨牀試驗數量非常有限，沒有一項涉及與我們的Prime Editing技術類似的基因編輯技術。我們無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會被證明對人類是安全的。在基因治療領域，過去曾發生過幾起重大的基因治療不良事件，包括編輯技術的影響，以及用於傳遞基因編輯技術的傳遞方法。這些問題包括各種安全問題，包括已報告的白血病、其他癌症、重大疾病和死亡病例。不能保證基因編輯技術，如我們的Prime Editing技術或我們計劃使用的交付方法不會引起這種不良的副作用。

我們不能確定我們的Prime Editing技術或我們計劃的任何交付方法在長期內不會導致不良影響，例如對患者DNA的不當編輯導致淋巴瘤、白血病、其他癌症或其他功能異常的細胞或其他尚未確定的發現。許多情況下，只有在更大規模的關鍵臨牀試驗中對研究產品進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，副作用才會顯現或才能檢測到。FDA指南建議接受基因治療的患者接受長達15年的長期跟蹤觀察，以確定潛在的不良事件。如果額外的臨牀或長期隨訪經驗表明，我們的任何潛在候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或推遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，這種批准可能會被撤銷或限制。嚴重的或危及生命的副作用也有可能導致我們可能開發的任何候選產品的顯著延遲或認知改變，即使我們後來能夠證明這些影響與我們的候選產品無關。任何不良事件都可能導致我們推遲、限制或終止其他計劃的臨牀試驗，例如使用類似交付方法的任何試驗或使用Prime Editing類似方面的試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，許多在早期測試中最初顯示出希望的候選產品後來被發現會導致後來的副作用，從而阻止候選產品的進一步臨牀開發。

此外，任何候選基因編輯產品的一個重大風險是，可能會發生“非目標”編輯，或編輯遠離預期的基因編輯位置，這可能會導致嚴重的不良事件、不良副作用或意外特徵。導致“偏離目標”編輯的一個主要原因是在基因編輯過程中形成雙鏈斷裂。如果發生雙鏈斷裂，還可能導致編輯細胞中細胞存活率下降，DNA大量缺失或結構重排增加，染色體易位或一條染色體與另一條染色體連接。在Prime Editing的某些使用中，例如使用雙襟翼方法，或者在某些情況下使用Nick-Guide RNA，沿着目標站點發生不止一次編輯。儘管我們的初步數據表明並非如此，但使用Prime Editing的這些變體可能會導致類似於雙鏈斷裂的不良影響。然而，我們目前對我們的作用機制的理解，這是為了防止Prime Editing的雙鏈斷裂，以及我們實驗中的初步數據表明，這種風險可能很低。我們已經使用可以檢測非目標編輯的分析進行了初步實驗，即使這種編輯發生的頻率非常低。使用這些分析，以及審查公佈的結果，偏離目標的編輯已被注意到。除了最初的實驗，我們還沒有進行這些

與我們的潛在產品候選進行實驗，因此我們可能會檢測到更多這樣的非目標編輯。然而，我們目前的信息是有限的，我們不能確定Prime Editing與我們可能開發的任何候選產品不會導致罕見的雙鏈斷裂，或者不會發生非目標編輯並在我們未來的任何臨牀試驗中導致嚴重的不良事件。此外，到目前為止，在任何臨牀前研究中都沒有觀察到嚴重的副作用，這並不能保證這種副作用不會在我們可能開發的任何候選產品的人體臨牀試驗中發生，這將對我們的產品開發計劃和業務產生不利影響。

由於對DNA的永久性編輯或用於攜帶遺傳物質的候選產品的其他成分，暴露在Prime Editing療法之後還存在延遲不良事件的潛在風險。此外，由於Prime Editing會進行永久性的更改，因此即使在觀察到副作用之後，也不能撤回該療法。這些風險也適用於“靶上”的錯誤編輯，也經常被稱為“插入”，或編輯不是有意的，但發生在基因校正的目標位置，這可能也會產生上述所有後果，以及尚未預見的不利影響。

儘管我們和其他人已經展示了設計基因編輯器的能力，這種能力旨在提高實驗室環境中編輯的特異性，但我們不能確保我們的工程努力將在我們可能開發的任何候選產品中有效。例如，我們可能無法設計一個編輯者來進行所需的更改，可能會降低我們所做的編輯的有效性或導致負面影響。到目前為止，在我們正在進行的實驗和計劃中還沒有觀察到這些類型的不良反應。一些Prime編輯方法，如使用錯配修復或MMR抑制的方法，也可能潛在地導致不利影響。由於我們對Prime Editing中使用的MMR的禁止可能是暫時的，在大多數時間到幾天內持續，我們相信與MMR禁止相關的風險很小。

我們也不能確定我們的Prime Editing技術或任何我們計劃的交付方法不會導致不良反應，包括過敏反應、安全參數的其他變化、肝功能測試的增加或臨牀試驗中注意到的許多其他潛在問題。我們的Prime Editing或我們的交付方法也可能會導致顯著的免疫原性，這可能會導致不良影響，還可能阻止任何在未來需要時重新應用交付方法或基因編輯方法的機會。

在我們的某些項目中，我們計劃使用脂質納米顆粒或LNPs來提供我們的Prime Eders。LNPs已被證明在一定劑量下會在肝臟中誘導氧化應激，並引發全身炎症反應，在某些情況下可能是致命的。雖然我們的目標是繼續優化我們的LNPs，但不能保證我們的LNPs不會產生不良影響。我們的LNP可全部或部分促成以下一種或多種反應：免疫反應、輸液反應、補體反應、調理反應、抗體反應，包括IgA、IgM、IgE或其某種組合，或與LNP相關的某些脂質或聚乙二醇酯對聚乙二醇酯的反應。我們研究療法的某些方面可能會引發來自mRNA或脂質的免疫反應，以及肝臟途徑內的不良反應或mRNA或LNP的降解，其中任何一種都可能導致我們未來的一項或多項臨牀試驗中發生重大不良事件。許多這種類型的副作用已經在遺留的LNPs中被看到。任何此類不良事件的根本原因都可能存在不確定性，這將使我們很難在未來的臨牀試驗中準確預測副作用，並將導致我們的計劃顯著延遲。

我們的病毒載體，包括腺相關病毒或AAV或慢病毒，是用於疾病治療的相對較新的方法，也有已知的副作用，未來可能會出現額外的風險。在過去由其他人用非AAV載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例。其他潛在的副作用可能包括免疫反應和插入致癌，即在對細胞生長或分裂至關重要的基因附近插入功能基因導致不受控制的細胞分裂，這可能會增加惡性轉化的風險。AAV載體也可能在細胞中持續很長一段時間，可能是永久性的，並可能導致長期的不良影響。如果我們使用的載體顯示出類似的副作用或其他不良事件，我們可能會被要求停止或推遲任何潛在候選產品的進一步臨牀開發。此外，FDA表示，慢病毒載體具有可能導致延遲不良事件的高風險的特徵。這種延遲的不良事件可能以較低的比率出現在其他病毒載體中，包括AAV載體。

除了我們可能開發的任何候選產品引起的副作用和不良事件外，我們的電穿孔管道中可能使用的調節、給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用和不良事件。基因治療患者通常會接受細胞毒性藥物的治療，以從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中為修飾後的幹細胞植入和產生新細胞創造足夠的空間。這一過程會損害患者的免疫系統。將來，如果我們不能證明這些不良事件是由使用的調理方案、給藥過程或相關程序引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們可能為任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明不良事件與藥物產品或該藥物產品的給藥無關，此類事件也可能影響患者招募、登記患者完成臨牀試驗的能力或任何獲得監管批准的候選產品的商業可行性。

由於我們基因編輯技術的新穎性，我們面臨着額外的發展挑戰和風險。

由於我們的體內技術可能涉及多種細胞和組織類型的基因編輯，我們面臨着其他基因編輯療法和基因療法面臨的許多挑戰和風險，其中一些可能包括：

·關於基因和基因編輯治療產品的監管指導已經改變，並可能在未來繼續改變；

·迄今為止，只有數量有限的涉及體內基因轉移的產品在全球獲得批准；

·基因序列的不當調整，包括無意的編輯事件或將序列插入患者染色體的某些位置，可能導致癌症、其他功能異常的細胞或其他疾病，包括死亡；

·在患者細胞中正確表達缺失的蛋白質可能導致該蛋白質被認為是外來的，並導致對錶達的蛋白質或表達的細胞產生持續的免疫反應，這可能是嚴重的或危及生命的；以及

·監管機構可能要求延長使用基因編輯產品接受治療的患者的後續觀察期，例如FDA為此類患者建議的15年跟蹤觀察期，這將要求我們根據相關監管機構的要求，對我們開發的任何候選產品採用此類觀察期，這可能會因國家或地區而異。

此外，由於我們可能開發的任何體外候選產品都涉及編輯人類細胞，然後將修改後的細胞交付給患者，因此我們面臨着工程細胞療法面臨的許多挑戰和風險。例如，使用工程細胞基因療法的臨牀試驗需要對自體療法進行復雜的物流，這種個性化製造可能效率低下，成本高昂，這可能導致我們未來的產品開發計劃延遲甚至終止，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們還可以考慮其他交付方式，這可能會帶來更多已知和未知的風險。

我們還可以考慮其他交付方式，這可能會帶來更多已知和未知的風險。例如，我們打算將新的分裂內含子技術用於AAV基因治療，該技術允許我們提供Prime編輯程序並通過與兩種病毒混合感染來指導RNA構建，其中每種病毒包含一半的編輯程序。支持基於該技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。我們還打算使用LNP來交付我們的一些主要編輯。雖然LNPs已經被用來傳遞較小的分子，如RNAi，但它們還沒有被臨牀證明可以傳遞大的RNA分子，比如我們打算用於我們的Prime Editing的那些分子。此外，與許多AAV介導的基因治療方法一樣，某些患者的免疫系統可能會阻止成功分娩，從而潛在地限制這些患者的治療結果。即使我們可能開發的任何潛在候選產品的初始臨牀試驗都是成功的，我們可能開發的這些候選產品可能無法顯示出預期的安全性和

儘管已經成功地通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展，但在臨牀開發的後期階段仍有療效。

將來，如果我們無法證明上述任何不良事件是由我們的候選產品或我們的交付方法以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們能夠針對任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品和/或交付相關的，此類事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或者可能導致我們的計劃和潛在註冊的重大延遲。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，基因編輯領域的特點是技術日新月異，競爭激烈，對知識產權的重視程度很高。我們未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織進行研究，尋求專利或其他知識產權保護，併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們有研究計劃的疾病適應症的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。

有幾家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技術，包括Cariou Biosciences，Inc.，Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Intellia Treateutics，Inc.和Graphite Bio，Inc.等。其他幾家公司，如Sangamo治療公司、精密生物科學公司和藍鳥生物公司，使用基於核酸酶的替代基因組編輯技術，包括ZFN、工程巨核酸酶和TALEN。BEAM治療公司利用鹼基編輯技術。此外，其他私營公司，如Tessera Treateutics，Inc.和Tome Biosciences，Inc.已經宣佈了他們在重組酶DNA和RNA基因編寫器方面的工作，儘管人們對他們的科學或投資組合知之甚少。其他公司已經宣佈有意進入基因編輯領域，如Moderna和輝瑞。最近，新的表觀遺傳編輯公司出現了，如Chroma Medicine，Inc.和Tune Treateutics，Inc.。此外，我們還面臨着來自利用基因治療、寡核苷酸和細胞治療治療方法的公司的競爭。幾家公司，如Arbor BioTechnologies，Inc.，Scribe Treateutics Inc.，Mammoth Biosciences，Inc.和Metagenomi，Inc.正在積極尋找新的基因組編輯成分，並報告了新的DNA切割酶的發現。其他公司在LNP遞送技術方面也很活躍，並將這些技術推進到使用基因療法的療法中，其中包括Recode治療公司、Verve治療公司、世代生物公司和光束治療公司等。

我們成功開發和商業化的任何候選產品將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭，這些療法和新療法被批准用於治療我們可能開發的任何候選產品所治療的相同疾病。這可能包括其他類型的療法，如小分子、抗體和/或蛋白質療法。

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的候選產品比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何候選產品過時或不具競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

此外，由於我們的專利或其他知識產權到期或成功挑戰，我們可能面臨與我們成功阻止或推遲推出競爭對手產品的能力相關的風險。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們對任何可能開發和商業化的候選產品的需求和價格。

公眾對基因療法，特別是基因編輯和Prime Editing的負面看法，可能會對監管機構對我們潛在產品的批准和/或需求產生負面影響。

我們潛在的治療產品包括編輯人類基因組，並進行可能不可逆轉的永久性改變。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用基因編輯療法預防或治療人類疾病的理解和接受。公眾的態度可能會受到這樣的説法的影響，即基因編輯是不安全的、不道德的或不道德的，因此，我們可能開發的任何候選產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

此外，由於與將基因編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，包括美國在內的幾個國家的學術科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎基因的嘗試，作為基礎研究的一部分。此外，據報道，2018年11月，深圳南方科技大學生物系副教授、中國生物物理學研究員何建奎博士聲稱，他創造了第一個人類基因編輯的嬰兒，雙胞胎女孩。這一説法，以及另一種説法，即何博士幫助創造了第二個基因編輯的懷孕，隨後得到了中國當局的證實，並得到了公眾，特別是科學界人士的負面反應。新聞報道顯示，2019年12月，何醫生因與此類活動有關的非法行醫行為被中國政府判處有期徒刑三年，並處罰金43萬美元。在此之後，世界衞生組織成立了一個新的諮詢委員會，為人類基因編輯制定全球治理和監督標準。再生醫學聯盟還發布了一些使用基因編輯技術的公司認可的在治療應用中使用基因編輯的原則。

此外，在2016年2月提交給美國國會的年度全球威脅評估報告中，美國國家情報院董事表示，在與西方國家不同的監管標準下進行的基因編輯研究可能會增加產生潛在有害生物劑或產品的風險，包括大規模殺傷性武器。他指出，鑑於廣泛的

由於基因編輯技術的傳播、低成本和加快發展步伐，其故意或無意的濫用可能對經濟和國家安全產生深遠的影響。

儘管我們不會，也不會使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種關於在人類胚胎中使用基因編輯技術的公開辯論以及更嚴格的監管審查可能會阻止或推遲我們候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何候選產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或使用基因編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能識別和開發的候選產品，負面宣傳可能會導致政府監管增加，公眾對我們可能識別和開發的潛在候選產品的測試或批准可能出現監管延誤，對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果我們可能開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的潛在收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們可能開發的許多候選產品的目標患者人數較少，因此我們必須能夠成功識別患者並在醫學界獲得市場接受度，以確保顯著的市場份額，以保持盈利和增長。

我們將研究和產品開發的重點放在罕見的基因定義疾病的治療上。我們可能開發的許多候選產品預計都是針對單一的、通常是主要的突變；因此，相關的患者羣體可能很小。儘管我們相信我們可以超越我們的直接目標適應症，但這種方法將需要監管部門的批准，正如題為“我們的開發工作處於非常早期的階段，可能無法成功識別和開發潛在的候選產品”的風險因素所討論的那樣。我們或我們的合作者需要很多年才能將候選產品商業化或產生任何收入。我們對患有這些疾病的人數以及有可能受益於我們可能開發的候選產品治療的這些疾病患者子集的預測都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐洲和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們可能開發的候選產品的治療，或者可能變得越來越難以識別或獲得，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，由於我們開發的任何候選產品都有可能治癒目標疾病，我們可能無法從患者那裏獲得經常性收入，並可能通過根治療法耗盡患者羣體的患病率。

針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，並可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們將面臨與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的內在臨牀試驗和產品責任暴露的風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有正在進行臨牀試驗的產品或已被批准用於商業銷售的產品，但我們未來在臨牀試驗中使用候選產品，以及在未來銷售任何經批准的產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

·減少了對任何候選產品或我們可能開發的;產品的需求

·終止臨牀試驗;

·對我們聲譽的損害和媒體對;的嚴重負面關注

·臨牀試驗參與者退出;

·為任何相關訴訟辯護的鉅額費用;

·向試驗參與者或Patients;提供鉅額金錢獎勵

·收入損失;

·減少了管理層用於執行業務戰略;和

·無法將我們可能開發的任何產品商業化。

我們目前不承保任何臨牀試驗責任保險。我們可能需要在擴大我們的臨牀試驗或開始將我們的候選產品商業化時獲得保險。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能出現的責任的金額獲得和維持保險。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們承保特定的生物或危險廢物保險(根據這項保險，我們目前的保險總額約為200萬美元)。然而，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律、法規和許可要求可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或業務中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們僱用的任何第三方合同製造商和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

基因療法是新的，我們開發的任何候選產品都可能是複雜的，很難製造。我們可能會遇到滿足監管機構要求的延遲或生產問題，從而導致我們的開發計劃延遲、限制我們可能開發的候選產品的供應或以其他方式損害我們的業務。

我們可能開發的任何候選產品都可能需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。例如，我們Prime Edents的一個組件是GUIDE RNA，稱為Prime Editing Guide RNA或pegRNA，我們目前從合作伙伴和供應商那裏獲得；未來的需求可能需要額外的pegRNA長度或提高純度，這超出了我們的合作伙伴和供應商目前所能提供的範圍。此外，與化學藥物不同，生物的物理和化學性質，如我們打算開發的候選產品，通常不能完全表徵。因此，對候選成品的分析可能不足以確保候選產品將以預期的方式運行。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠、庫存不足或可能延誤我們潛在的IND備案的進展。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA、EMA或其他類似的適用外國標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。例如，目前製造AAV載體的方法可能無法提供臨牀前研究或臨牀試驗後期階段所需的劑量，FDA可能會要求我們證明我們擁有適當的製造工藝，以支持我們的臨牀前研究或臨牀試驗中的高劑量組。此外，我們可能開發的任何候選產品都需要複雜的遞送方法，如電穿孔、LNPs或病毒載體, 其中每一個都會在製造過程中引入額外的複雜性。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批次失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，我們打算使用新技術進行基因編輯。我們的新型Prime Edtors有兩個主要組件共同作用來編輯DNA：(I)Prime Editor蛋白質，包括CaS蛋白質和逆轉錄酶之間的融合；以及(Ii)pegRNA，它將Prime Editor定位於特定的基因組位置，併為對目標DNA序列進行所需的編輯提供模板。Prime Editing利用了經NICK修飾的CRISPR-CAS蛋白質既定的DNA靶向能力，但不會導致雙鏈DNA斷裂，並將這些與逆轉錄酶的DNA合成能力結合起來，逆轉錄酶的設計旨在高效而準確地將pegRNA編碼的編輯序列複製到目標DNA中。支持基於該技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的，尚未在臨牀規模上生產。

我們還可能在聘用和留住管理我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員方面遇到問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。在我們可能開發的任何候選產品的製造中使用生物衍生物質的材料短缺、污染、召回或限制可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

我們的製造流程或與我們簽約的設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。第三方製造工藝或設施中的問題也可能限制我們確保為我們正在進行或計劃進行的任何臨牀試驗提供足夠的臨牀材料的能力，並滿足我們開發和商業化的任何候選產品的市場需求。

如果我們可能確定和開發的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生積極的結果，我們可能會在完成該等候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

在獲得監管部門對我們可能確定和開發的任何候選產品的銷售批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明其在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。

我們和我們的合作者(如果有)可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們可能確定和開發的任何候選產品商業化，包括：

·拖延與監管機構就試驗設計達成共識；

·監管機構、機構審查委員會或獨立倫理委員會不得授權我們或我們的調查人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

·拖延或未能就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案與預期的CRO和臨牀試驗地點達成協議；

·我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗都可能產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發或研究計劃；

·由於倫理方面的考慮，難以設計受控良好的臨牀試驗，這可能使用可有效地與治療臂相比較的對照臂進行試驗是不合適的；

·在設計臨牀試驗和為尚未得到充分研究的疾病選擇終點方面遇到困難，這些疾病的自然病史和病程知之甚少；

·我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多；這些臨牀試驗中合適的參與者的招募可能會比我們預期的延遲或緩慢；或者患者退出這些臨牀試驗的比率可能比我們預期的更高；這些臨牀試驗可能對我們最先進的計劃中針對的一些罕見的基因定義疾病具有特別的挑戰性；

·我們的第三方承包商可能未能及時遵守監管要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守；

·監管機構、IRBs或獨立道德委員會可能會要求我們或我們的調查人員暫停或終止我們可能出於各種原因開發的任何候選產品的臨牀研究或臨牀試驗，包括不符合監管要求、發現不良副作用或其他

意想不到的特徵，或參與者暴露在不可接受的健康風險中，或在檢查我們的臨牀試驗操作或試驗地點後；

·我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；

·我們可能開發的任何候選產品的供應或質量，或對我們可能開發的任何候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不充分，包括由於我們或與我們簽訂合同履行某些功能的第三方對我們可能開發的任何候選產品進行測試、驗證、製造和交付的延遲；

·延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後後續行動；

·臨牀試驗站點退出試驗；

·選擇需要長時間臨牀觀察或分析結果數據的臨牀終點；

·發生與我們可能開發的任何候選產品相關的嚴重不良事件，而這些事件被認為超過了它們的潛在好處；

·在其他贊助商進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件；以及

·監管要求和指南的變化，需要修改或提交新的臨牀方案。

如果我們或我們的合作者被要求對我們可能開發的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或我們的合作者不能成功完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不是陽性的或僅是適度陽性的，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：

·對於我們可能開發的任何此類候選產品，在獲得上市批准方面被推遲，或者根本沒有獲得上市批准；

·獲得批准的適應症或患者羣體不像預期或期望的那樣廣泛；

·通過包括重大使用或分發限制或安全警告(包括方框警告)的標籤獲得批准；

·受制於產品管理方式的變化；

·被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或遵守額外的上市後測試要求；

·讓監管機構撤回或暫停對該產品的批准，或以風險評估和緩解戰略(REMS)的形式或通過修改現有的REMS對其分銷施加限制；

·被起訴；或

·我們的聲譽受到損害。

如果我們或我們的合作者在臨牀試驗或其他測試或在獲得市場批准方面遇到延誤，產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能獨家擁有將我們可能開發的任何候選產品商業化的期限，可能會允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並可能削弱我們的能力

成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，任何可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景的產品。

社交媒體活動和對擴大潛在產品候選訪問權限的需求可能會對我們的聲譽產生負面影響，並損害我們的業務。

我們正在開發未得到滿足的醫療需求領域的候選產品，目前這些領域的可用治療選擇有限或沒有可用的治療選擇，未來可能會收到請求，要求我們的某些潛在候選產品有權嘗試使用或在同情的基礎上擴大使用。個人或團體可能會以公司為目標，通過顛覆性的社交媒體活動，與請求為有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在擴大訪問權限政策下決定提供或不提供任何潛在產品的訪問權限，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害。

此外，一些患者在獲得商業批准之前通過慈悲使用、擴大獲得計劃或嘗試獲得藥物的權利獲得藥物，他們患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。這些患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，如果我們向這些患者提供這些產品，可能會對我們潛在候選產品的安全狀況產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將我們潛在的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們在擴大准入計劃下向患者提供我們的潛在候選產品，我們未來可能需要重組或暫停任何同情使用和/或擴大准入計劃，以便執行監管批准和我們潛在候選產品成功商業化所需的受控臨牀試驗，這可能會引發與此類計劃的當前或潛在參與者相關的負面宣傳或其他幹擾。

與我們與第三方的關係相關的風險

我們可能會與比姆治療公司或其他第三方等合作者和戰略合作伙伴就Prime Editing技術和我們可能開發的某些候選產品的研究、開發、交付、製造和商業化進行合作。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用我們的Prime Editing平臺或候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們可能開發的某些候選產品的研究、開發、交付、製造和商業化尋找第三方合作伙伴和戰略合作伙伴。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作者致力於協作的資源的數量和時間進行有限的控制，包括我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發、交付、製造或商業化。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者和戰略合作伙伴成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的研究、開發、擴展我們的技術或我們可能開發的任何候選產品的合作給我們帶來了許多風險，包括：

·合作者和戰略合作伙伴在決定他們將應用於這些合作的努力和資源方面有很大的自由裁量權，不得對我們可能開發的任何候選產品進行開發和商業化，或者可能根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或可用資金或外部因素(如轉移資源或創造競爭優先級的收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。

·合作者和戰略合作伙伴可能在他們的興趣和能力、研發活動和產品候選方面與我們有很大重疊，這可能會導致潛在的利益衝突。

·我們的合作者、戰略合作伙伴和我們之間的關鍵技術轉讓可能不完整、延遲或不符合我們的質量標準。

·合作者和戰略合作伙伴可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗項目提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試。

·合作者和戰略合作伙伴可以獨立開發或與第三方一起開發與我們的療法或候選產品直接或間接競爭的產品，前提是合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化。

·擁有一種或多種療法的營銷和分銷權利的合作者和戰略夥伴可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷這種療法或療法。

·協作者和戰略合作伙伴可能有權或可能認為他們有權對我們的Prime Editing技術進行比合作預期更廣泛的轉授許可。

·合作者和戰略合作伙伴可能無法正確獲取、維護、強制執行或捍衞我們的知識產權或專有權利，或者可能使用我們的知識產權或專有信息，從而招致訴訟，從而危及我們的知識產權或專有信息或使我們面臨潛在的訴訟。

·合作者和戰略合作伙伴可能無法正確使用我們的技術、執行低於質量標準的活動或錯誤解釋結果，其中任何一項都可能導致公眾對Prime Editing的負面看法或對我們潛在產品候選產品的監管批准和/或需求產生負面影響。

·在解釋我們已經達成或可能達成的任何合作協議下的義務和交付成果時，可能存在含糊不清的地方，包括合作者和戰略合作伙伴與我們之間可能產生的糾紛，這些糾紛可能導致我們的療法或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源。

·在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些寶貴的權利，包括如果我們經歷了控制權的變更。

·合作可能會被終止，如果終止，可能會導致為此類合作設定的部分或全部目標不完整，或者導致需要額外資金來進一步開發我們可能開發的適用產品或將其商業化。

·合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。

如果我們的合作沒有帶來成功的研究或交付方法，或者沒有成功地開發和商業化候選產品，或者如果我們的某個合作者或戰略合作伙伴終止了與我們的協議，可能會產生不良後果。例如，根據合作協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作伙伴或戰略合作伙伴終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代者或吸引新的合作伙伴，失去獲得關鍵技術的機會，或者我們的開發計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本招股説明書中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險均適用於我們的合作者和戰略合作伙伴的活動。

這些關係，或類似的關係，可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，導致我們的

庫存或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者和戰略合作伙伴方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者和戰略合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們向我們或我們的合作伙伴和戰略合作伙伴可能開發的任何候選產品授予許可權，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些學術合作者和戰略合作伙伴正在與我們合作的每個領域進行多項產品開發工作。然而，我們的合作者或戰略合作伙伴可能會單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與我們可能開發的候選產品具有競爭力，而這些候選產品是與我們合作的主題。無論是由協作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由協作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們可能開發的任何候選產品的支持。

我們的一些合作者或戰略合作伙伴也可能成為我們未來的競爭對手。例如，比姆治療公司，目前是我們的戰略合作伙伴之一，可能會在兩家公司都有自由追求發展的領域開發候選產品。有關我們與比姆治療公司達成的協議的更多信息，請參閲“業務-我們的許可和合作協議”和題為“基因編輯領域相對較新且發展迅速”的風險因素。我們正將我們的研究和開發努力集中在使用Prime Editing技術的基因編輯上，但可能會發現其他基因編輯技術比Prime Editing具有顯著優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。“

我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，阻止我們及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，或未能將足夠的資源投入到合作努力中，包括產品的開發、交付、製造和商業化。這些進展中的任何一個都可能損害我們的公司和產品開發努力。

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗和研究的某些方面，以及我們交付方法的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、臨牀前實驗室和臨牀研究人員，進行我們研究的某些方面。例如，我們可能依賴第三方進行電穿孔、供應LNPs或AAVs，或進行一些臨牀前動物實驗。根據某些標準，這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA、EMA和其他監管機構要求我們以及與我們合作的研究地點和調查人員遵守進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗結果的標準，通常稱為GLP和GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。在美國，我們還被要求在一定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

儘管我們打算為我們潛在的候選產品設計臨牀試驗，但CRO將進行部分或全部臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行臨牀前研究和未來臨牀試驗的依賴也將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。在可能延遲或影響我們潛在產品候選產品開發的其他原因中，外部方可能：

·人員配備困難；

·不履行合同義務；

·遇到監管合規問題；

·改變輕重緩急或陷入財務困境；或

·與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手。

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO和其他第三方沒有以令人滿意的方式進行此類臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們的潛在候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管部門的批准並將我們的潛在候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。

我們可能還希望依賴其他第三方為我們未來的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們的療法商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們與第三方簽訂合同，為我們的研究計劃製造材料，並希望繼續這樣做，用於臨牀試驗和我們可能開發的任何候選產品的商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何療法的風險，或者這些供應將無法按時或以可接受的成本提供給我們。

我們目前沒有任何生產設施。我們目前依賴第三方製造商生產我們的許多研究材料，並可能繼續這樣做，用於臨牀前研究，甚至可能是臨牀試驗。我們還沒有制定我們可能開發的任何候選產品的商業供應計劃，或者我們或我們的合作者可能在未來獲得營銷批准的任何候選產品的商業供應計劃，但我們未來的決定可能會受到以下討論的類似風險的影響。

我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，其中一些風險可能包括：

·第三方可能違反制造協議；

·第三方可能在代價高昂或給我們帶來不便的時候終止或不續簽協議；以及

·在監管遵守、質量保證、安全和藥物警戒及相關報告方面依賴第三方。

第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或療法、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們療法的供應產生重大和不利影響，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能開發的任何療法都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量藥物物質的多餘供應制定安排。如果與我們簽約的任何第三方製造商未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有設施或資源，或者與不同的第三方製造商達成協議，而我們可能無法以合理的條件這樣做，如果根本沒有協議的話。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始第三方製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換第三方製造商，我們將被要求核實新的第三方製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們潛在的候選產品。與新的第三方製造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。更有甚者, 第三方製造商可能擁有該第三方製造商獨立擁有的與我們候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對該第三方製造商的依賴，或要求我們獲得該第三方製造商的許可，以便讓另一家第三方製造商生產我們的候選產品，這些產品可能無法以商業合理的條款提供，或者根本無法獲得。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

我們目前和預期未來依賴他人生產我們可能開發的任何候選產品或療法，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的療法商業化的能力產生不利影響。

如果我們不能以商業上合理的條款或根本不能及時地建立合作，我們可能不得不改變、減少或推遲我們的開發和商業化計劃，或者增加我們的支出，以自費為開發或商業化活動提供資金。

對於我們可能開發的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作開發這些候選產品並將其商業化，這是一個複雜且耗時的談判和記錄過程。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作夥伴或戰略合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及建議的合作伙伴或戰略合作伙伴對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，獲得FDA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，則可能存在這種不確定性。協作者或戰略合作伙伴可以

還要考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的產品或技術，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。此外，我們與合作者或戰略合作伙伴在風險承受能力方面可能存在差異，這可能會在時間和其他考慮因素方面影響此類合作的發展和執行。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作者按某些條款簽訂未來的合作協議。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少，這進一步增加了我們在尋找潛在合作伙伴方面面臨的競爭。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何候選產品和我們的Prime Editing技術獲得並維護專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利和其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，第三方可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們將可能開發的任何候選產品成功商業化的能力，我們的Prime Editing技術可能會受到不利影響。

我們的商業成功在很大程度上將取決於我們是否有能力獲得和維護我們的Prime Editing技術、候選產品和其他技術、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護，以及成功地保護我們的專利和其他知識產權免受第三方挑戰。保護我們的Prime Editing技術和候選產品是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。我們的候選產品和技術的開發還處於早期階段，因此，我們的專利組合也處於早期階段。例如，雖然我們授權了一項已頒發的專利，但我們目前沒有任何與我們的技術和產品候選相關的已授權專利，我們和我們的許可人的許多專利申請都處於臨時階段或起訴的早期階段。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式商業化我們可能開發的產品的能力取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的專利或商業祕密確立權利的程度。

我們尋求保護我們的專有地位，方法是授權與我們的平臺技術相關的知識產權，並在美國和海外提交與我們的Prime Editing技術和候選產品相關的專利申請，這些技術和產品對我們的業務非常重要。如果我們或我們的許可人無法就我們的Prime Editing技術和我們可能開發的候選產品獲得或保持專利保護，或者如果所獲得的專利保護範圍不夠廣泛，第三方可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、執行、辯護或許可所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與能夠接觸到我們研究和開發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和

對於其他第三方，任何這些方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露這些輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於美國和其他司法管轄區的實際發現和專利申請，通常要在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有的或許可的未決專利申請或許可內已發行專利中要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為該等發明申請專利保護的人。如果第三方能夠證明我們或我們的許可人不是第一個作出或第一個為此類發明申請專利保護的人，我們擁有或許可的專利申請不得作為專利發佈，即使發佈，也可能被質疑、無效或無法執行。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。基因組編輯領域一直是廣泛的專利活動和訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性，我們可能會捲入複雜和昂貴的訴訟。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的Prime Editing技術和我們可能開發的候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。例如，我們的臨時申請可能永遠不會產生頒發的專利。臨時專利申請在提交相關臨時專利申請的12個月內提交非臨時專利申請之前，沒有資格成為已頒發的專利。如果我們不及時提交非臨時專利申請，我們可能會失去關於臨時專利申請的優先日期，以及對臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測我們針對我們的技術和產品候選的任何專利申請是否會導致有效保護我們的技術和產品候選的專利的頒發。任何未能獲得或保持與我們的技術和產品候選有關的專利保護都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

關於基因組編輯領域允許的索賠範圍，包括Prime Editing技術，如我們的Prime Editing技術，美國尚未出現一致的政策。美國以外地區的專利保護範圍也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護、執行和捍衞我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利權的範圍。對於許可內和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否有效和可強制執行並提供足夠的保護，不受第三方的影響。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有或許可的任何專利申請，如果作為專利發佈，可能會受到第三方的挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道我們可能開發的任何平臺進步和候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們的專利申請。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，可能頒發的保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們擁有和授權的一些專利申請是，而且未來可能是與第三方共同擁有的。對於任何由第三方共同擁有的專利申請，我們可能需要對這些專利申請進行獨家許可

共同所有人對這類專利的利益。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利申請中的權益的獨家許可，我們可能無法阻止該共同所有人將他們在專利申請下的權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，我們的競爭對手可能能夠銷售競爭對手的產品和技術。此外，我們可能需要我們未來專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類未來專利，而此類合作可能不會提供給我們。

我們開發和商業化我們的Prime Editing Platform技術和候選產品的權利受制於其他公司授予我們的許可證的條款和條件。如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們目前沒有任何已頒發的專利，嚴重依賴我們從第三方獲得許可的某些專利權和專有技術，這些專利權和專有技術對我們的Prime Editing技術和候選產品的開發非常重要或必要。例如，我們與遠大學院簽訂了一項許可協議。2019年9月，我們與遠大研究院簽訂了許可協議，2020年5月和2021年2月，我們對該許可協議進行了修訂。根據修訂後的許可協議或遠大許可協議，遠大研究所根據其擁有或控制的與我們的Prime Editing技術和候選產品相關的某些專利權授予我們某些權利和許可。遠大許可協議對我們施加了各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。我們的許可受制於遠大研究院的包容性創新模式，根據該模式，遠大研究院在某些情況下保留向第三方(我們的特定競爭對手除外)授予許可專利權的權利，否則這些許可將屬於授予我們的獨家許可的範圍。所有基因靶標，即程序所針對的任何人類基因，都受到布羅德研究所的進場許可的約束，這意味着布羅德研究所有權在某些條件下終止我們的基因靶標許可證，並可能使一個或多個基因靶標對我們不可用。然而，一旦我們根據遠大許可協議的條款啟動了針對基因靶標的計劃，遠大研究所就失去了將其引入許可用於此類基因靶標的權利，前提是我們繼續使用商業上合理的努力來繼續推進此類開發。就其本身而言, 我們認為，遠大研究所不能就我們目前的任何基因靶標計劃行使其進入許可，因為此類計劃是根據遠大許可協議的條款和要求啟動的。在內部，我們通過考慮以下因素來確定針對基因靶標的計劃何時啟動：基因靶標是否已被確定為計劃的主題；用於研究、開發和/或設計和使用計劃試劑的時間或資源有多長；以及正在進行的此類計劃的臨牀前試驗的數量。有關我們在遠大許可協議下的權利和義務範圍的更多信息，請參閲標題為“業務-我們的許可和協作協議-與遠大學院的許可協議”的部分。如果我們未能履行當前或未來許可協議中的這些或其他義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售我們的Prime Editing技術或本協議許可的知識產權所涵蓋的任何其他候選技術或產品。如果當前或未來的任何許可終止，如果我們的許可人未能遵守許可的條款，如果我們的許可人未能針對侵權第三方強制執行許可的專利，如果許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務將受到嚴重損害。如果我們的許可協議終止，或者我們在這些協議下的許可權利減少或取消，我們可能不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可，或者我們可能沒有足夠的知識產權來運營我們的業務。更有甚者, 如果我們的某些許可協議終止，我們可能需要繼續許可或將我們的某些知識產權轉讓給適用的交易對手。

我們從布羅德學院獲得的某些專利權由布羅德學院與哈佛大學共同擁有，某些獲得許可的專利權由布羅德學院、哈佛大學和麻省理工學院共同擁有。此外，獲得許可的專利和專利申請的一些發明人現在或曾經是HHMI的員工，HHMI保留對其員工發明的專利和專利申請的某些權利。我們對布羅德學院授權的專利和專利申請的權利在一定程度上取決於布羅德學院、哈佛大學、麻省理工學院和HHMI之間的機構間或其他運營協議。如果遠大學院、哈佛大學、麻省理工學院或HHMI違反或終止此類機構間或運營協議，我們有權

獲得許可的專利和專利申請可能會受到不利影響。我們還從劉博士在布羅德研究所的實驗室獲得了Prime Editing的某些改進許可。例如，劉博士在布羅德研究所的實驗室最近開發了工程pegRNAs，或epegRNAs，我們已經獨家授權。劉博士已經與我們簽訂了一項協議，根據協議，他有義務將他為我們提供的服務方面的任何發明轉讓給我們。然而，這種義務是有限制的，不適用於他在其他領域的工作，也不適用於他在哈佛、HHMI和布羅德研究所工作所產生的知識產權。為了獲得此類知識產權，我們需要與這些機構達成許可協議，包括根據可能於2022年11月到期的廣泛期權協議進行的談判，而此類許可協議可能無法以商業上合理的條款或根本不存在。

此外，2019年9月，我們與比姆治療公司建立了戰略合作關係，後者是一家生物技術公司，使用其專有的鹼基編輯技術開發基因編輯產品。根據我們與比姆治療公司的許可和合作協議，或比姆合作協議，雙方向其他方授予某些獨家和非獨家許可以及某些Prime Editing、CRISPR和交付技術在某些特定領域使用的權利。Prime和比姆治療公司根據比姆合作協議開展的活動可能導致共同擁有的專利和專利申請。有關遠大許可協議和波束合作協議以及我們與我們的技術相關的其他材料協議的更多信息，請參閲標題為“業務-我們的許可和合作協議”的部分。

這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的Prime Editing技術和產品候選產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。授予我們的某些許可明確受制於許可方或某些第三方所擁有的某些先前存在的權利。因此，我們可能無法阻止第三方在某些地區或領域開發競爭產品並將其商業化。例如，根據遠大許可協議授予我們的權利受制於遠大學院、麻省理工學院、哈佛大學、HHMI和美國聯邦政府的某些保留權利，而根據BEAM協作協議授予我們的權利受制於特定第三方協議和由第三方保留的某些權利。此外，遠大許可協議規定，我們的使用領域僅限於人類疾病的預防或治療領域，根據遠大許可授予我們的大多數許可進一步限於通過編輯(包括修改或轉換)或靶向體外、體內或通過異種移植方法來預防或治療人類疾病，幷包括其他指定的例外情況。如果我們確定將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢所必需的其他領域的權利，包括特別排除的領域，我們可能需要獲得遠大研究院和/或其他第三方的許可，以便繼續開發、製造或營銷我們的候選產品。我們可能無法以排他性的方式、商業上合理的條款或根本不能獲得這樣的許可。, 這可能會阻止我們將候選產品商業化，或者允許我們的競爭對手或其他第三方有機會獲得對我們的業務重要的技術。

我們不控制專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護，這些專利和專利申請涵蓋我們從遠大研究所或比姆治療公司獲得許可的技術。例如，根據我們與遠大研究所和比姆治療公司的許可，我們的許可人保留對其全資擁有的專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護的控制權。我們依賴這樣的許可人來確定他們的專利申請的發明性和完美的優先級。我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護和辯護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果遠大研究所或比姆治療公司未能起訴或維護此類專利和專利申請，或失去此類專利和專利申請的權利，我們已獲得許可的權利可能會減少或取消，我們開發作為此類許可權利標的的我們可能開發的任何候選產品並將其商業化的權利可能會受到不利影響，並且我們可能無法阻止第三方製造、使用和銷售競爭產品。此外，我們並不控制從遠大研究所獲得許可的專利和專利申請的所有強制執行。我們的許可人針對侵權者執行專利或針對有效性挑戰或可執行性主張進行辯護的力度可能不如我們自己執行，或者可能不符合我們的最佳利益。

我們的許可方還依賴於第三方合作伙伴或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利權的唯一和獨家所有者。例如，我們的可選專利

針對使用MMR抑制進行優質編輯的應用程序由布羅德研究所、哈佛大學、普林斯頓大學或普林斯頓大學受託人和加州大學或加州大學董事會共同擁有。此選項的排他性僅限於遠大研究所和哈佛大學，如果我們無法獲得此類專利申請的所有共同所有人(包括普林斯頓大學和加州大學)的權利的許可，則在需要共同所有人同意才能授予此類許可的司法管轄區內授予我們的許可可能無效，而我們沒有獲得獨家許可的這些共同所有人可能能夠將此類專利權許可給包括我們的競爭對手在內的第三方，而這些第三方可能能夠銷售競爭產品和技術。

此外，我們的一些授權專利和專利申請中包含的發明都是使用美國政府資金進行的。我們依賴我們的許可方確保遵守此類資金產生的適用義務，例如及時報告，這是與我們許可內的專利和專利申請相關的義務。如果我們的許可方未能履行其義務，可能會導致權利的喪失或此類申請可能頒發的相關專利的不可執行性。例如，美國政府可以在這種授權內頒發的專利和專利申請中擁有某些權利，包括授權美國政府使用該發明或讓其他人代表美國使用該發明的非排他性許可。如果美國政府決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，並行使使用或允許第三方使用我們使用美國政府資金開發的許可技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們或我們的許可方未能實現美國政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府也可以行使其遊行權利。例如，如果美國政府認為有必要，美國政府可以行使其進行權，並向第三方製造商發放許可，將我們的任何或所有未來產品或當前或未來的候選產品涵蓋在許可內的專利和使用美國政府資金提出的專利申請中。此外, 我們對此類獲得許可的美國政府資助的發明的權利可能會受到在美國製造體現此類發明的候選產品的某些要求的約束。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

如果我們的任何第三方許可方確定，儘管我們做出了努力，我們仍嚴重違反了許可協議或未能履行許可協議項下的某些義務，它可以選擇終止許可協議，或者在某些情況下終止適用許可協議下的一個或多個許可，這種終止將導致我們不再有能力開發和商業化該許可協議或許可所涵蓋的候選產品和技術。如果第三方許可終止，或者第三方許可下的基本專利權未能提供預期的排他性，第三方可能能夠尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

根據我們與BEAM Treeutics和布羅德研究所的許可協議，我們一般負責對任何第三方提起任何訴訟，以侵犯我們從該交易對手那裏獲得許可的某些專利權，但受某些條件的限制。遠大許可協議的某些條款還要求我們在規定的時間框架內達到開發門檻，以維持許可，包括為開發和商業化產品設定一個時間表，而BEAM協作協議的一些條款要求我們使用商業上合理的努力來開展協作產品的開發活動。有關我們在遠大許可協議和BEAM合作協議下的權利和義務範圍的更多信息，請參閲標題為“業務-我們的許可和合作協議”的部分。儘管我們做出了努力，遠大研究所、比姆治療公司或我們可能尋求從其獲得知識產權許可的任何未來許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了此類許可協議下的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些許可證內

如果被終止，或者基礎專利權未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可能能夠尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場，我們可能被要求停止我們的Prime Editing技術或候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

·根據許可協議授予的權利的範圍以及其他與解釋有關的問題；

·我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

·根據我們的合作開發關係，將專利權再許可給第三方；

·我們根據許可協議在使用許可技術方面的盡職義務，涉及我們的候選產品的開發和商業化，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

·我們的許可方和我們以及我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及

·專利技術發明的優先權。

此外，我們目前授權BEAM治療公司和布羅德研究所的知識產權的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。根據我們現有的許可協議或我們可能加入的未來許可協議，任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或擴大我們認為是許可人對我們的知識產權和技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們根據相關協議承擔的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。例如，根據BEAM合作協議，我們在某些領域獨家授權和再許可我們擁有和許可的某些知識產權給BEAM治療公司。此類協議可能會受到多種解釋的影響，任何合同解釋分歧的解決可能會擴大我們授予比姆治療公司的排他性領域或其他權利，從而縮小我們與此類許可知識產權相關的排他性或權利領域。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可證的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的Prime Editing技術或其他候選產品的能力，或者我們可能會失去其他重要的權利, 其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。在某些情況下，第三方也有可能獲得某些相同技術的有限許可。

我們的授權內已發行專利以及擁有和授權內的專利申請可能無法為我們的Prime Editing技術和我們未來的候選產品提供足夠的保護，或導致任何競爭優勢。

我們已經授權了一項已頒發的美國專利，並擁有和已經授權了許多涵蓋Prime Editing和相關技術的專利申請。我們和我們的許可方已經提交了專利申請，旨在專門涵蓋我們的Prime Editing技術和在治療特定疾病和條件方面的用途。雖然我們授權了一項已發佈的專利，但我們目前沒有擁有或正在許可任何其他已發佈的美國專利。

我們的授權頒發的美國專利包含針對Prime Edents的使用方法的權利要求。我們擁有和授權的專利申請包含針對我們Prime Editing候選產品的物質組成的權利要求，以及針對使用此類候選產品進行基因治療的方法。使用方法專利不阻止競爭對手或其他第三方為

不在專利方法範圍內的適應症。此外，在使用方法專利方面，即使競爭對手或其他第三方沒有針對我們可能獲得專利的有針對性的適應症或用途積極宣傳他們的產品，供應商也可能建議患者在標籤外使用這些產品，或者患者自己這樣做。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們或我們的許可人的當前和未來的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。例如，當我們或我們的許可人的專利申請處於待決狀態時，此類專利申請現在或將來可能需要第三方預先向美國專利商標局提交現有技術，或參與外國司法管轄區的幹擾或派生訴訟或同等訴訟。例如，之前的技術是由第三方提交的，涉及我們的某些PCT專利申請，這些專利申請是從布羅德研究所授權給Prime Editing的。第三方可以挑戰他們的發明權、發明優先權、有效性、可執行性或我們的許可內專利的範圍，以及我們或我們的許可人成功發佈的專利申請，包括通過反對、撤銷、重新審查、授權後和當事各方之間的審查程序和訴訟。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議，挑戰發明的優先權或其他可專利性特徵。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會導致專利權的喪失、排他性的喪失，或者專利權利要求的縮小、無效或無法執行, 這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並在不向我們付款的情況下直接與我們競爭，限制我們的技術和候選產品的專利保護期限，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利權也可能無法充分保護我們的知識產權，或阻止其他人圍繞我們的平臺技術或候選產品進行設計。如果我們的授權內專利提供的保護的廣度或強度受到威脅，則可能會威脅到我們擁有的專利申請或授權內的專利對我們Prime Editing技術和候選產品的保護，這可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在新產品候選產品的開發、測試和監管審查方面遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們候選產品的時間將會縮短。

鑑於在美國和其他國家/地區的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，在任何時候，我們都不能確定我們或我們的許可人過去或將來是第一個提交與我們的Prime Editing技術或候選產品相關的專利申請的公司。此外，美國的一些專利申請可能會保密，直到專利頒發。因此，可能存在我們或我們的許可人不知道的現有技術，這些技術可能會影響專利主張的有效性或可執行性，並且我們或我們的許可人可能會受到優先權糾紛的影響。對於我們的許可內專利組合，我們依賴我們的許可人來確定庫存，並在優先申請轉換為PCT申請之前獲得並提交優先申請的發明人轉讓。如果不能及時做到這一點，可能會對從這種PCT申請國有化的外國申請的優先權提出挑戰。我們或我們的許可人未來可能成為歐洲或其他外國司法管轄區訴訟程序或優先權糾紛的一方。失去任何歐洲或其他外國專利權的優先權，或失去任何其他專利權，都可能對我們的業務行為產生重大不利影響。

我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限，這些專利可能來自我們自己的或授權內的專利申請。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們或我們的許可人知道但我們或我們的許可人不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會發現影響索賠的有效性或可執行性。不能保證，如果受到質疑，我們的授權專利和專利申請，如果發出，將由法院、專利局或其他政府當局宣佈為有效或可執行，或即使專利主張被發現不是無效或不可執行的，a

第三方的技術或產品會被法院認定侵犯了我們的專利權。此外，即使我們的授權專利和專利申請(如果已發佈)被宣佈為有效和可強制執行，並且第三方的技術或產品被發現侵犯了我們的專利權，法院或其他政府當局也可以拒絕阻止第三方的技術或產品上市，法院或政府當局將決定第三方向我們支付的使用費費率。我們分析我們認為與我們的活動相關的第三方的專利或專利申請，但第三方可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這些索賠阻礙了我們的努力，或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。第三方可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們的產品或類似於我們的基因編輯技術。這些專利申請可能優先於我們的許可內專利以及擁有和許可內的專利申請，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。也存在這樣的可能性，即其他公司將在獨立的基礎上開發與我們的候選產品具有相同效果的產品，這些產品不侵犯我們的許可內專利或可能從我們自己的或許可內專利申請中發佈的專利、或其他知識產權，或者將圍繞我們許可內專利的權利要求或我們可能從我們擁有或許可內專利申請中發佈的涵蓋我們產品候選產品的專利進行設計。

同樣，我們的授權內已發行專利以及當前擁有和授權內的專利申請，如果作為專利發行，則針對我們授權內和公司所有的Prime Editing技術，我們的候選產品預計將在2040年至2043年之間到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們的授權內已發佈專利或擁有或授權內的專利申請，如果作為專利發佈，可能會在我們的第一個候選產品在美國或外國司法管轄區獲得市場批准之前或之後不久到期。此外，不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局將批准我們目前或將來擁有的或正在許可的任何未決專利申請。在我們當前擁有或許可的專利申請中可能頒發的此類專利到期時，我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利權的到期也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

我們的許可內已發行專利、擁有和許可內的專利申請以及其他知識產權可能會受到優先權、發明權或所有權糾紛和類似訴訟的影響。如果我們或我們的許可人在任何這些訴訟中失敗，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者停止我們的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的許可內已發行專利、擁有或許可內專利申請或其他知識產權中的權益的索賠。如果我們或我們的許可人在我們或我們的許可人面臨的任何干擾訴訟或其他優先權、有效性(包括任何專利異議)、發明權或所有權糾紛中失敗，我們可能會因失去部分或全部我們擁有的或許可的專利權、失去我們擁有的或許可內的專利權的獨家所有權或獨家使用權，或我們或我們的許可人的專利主張縮小、無效或不可強制執行而失去寶貴的知識產權。如果任何此類糾紛導致專利權喪失，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可，包括參與任何此類幹擾程序或其他優先權、庫存或所有權糾紛的各方。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得和維護這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們的一個或多個候選產品。排他性的喪失或專利權的縮小可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的候選技術和產品或將其商業化的能力。即使我們或我們的許可方在發明權或所有權糾紛中取得成功，也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。

我們擁有有限的外國知識產權，可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界所有國家和地區申請、起訴和保護我們的Prime Editing技術和候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。即使在我們或我們的許可人確實尋求專利保護的司法管轄區，外國法律對知識產權的保護程度也不如美國的聯邦和州法律。此外，我們的知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。因此，我們或我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。第三方可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，而且還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們或我們的許可人的未決專利申請或其他知識產權可能頒發的專利可能不會有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止第三方侵犯我們的知識產權和專有權利，侵犯我們未來的專利或營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的未來專利或我們許可人的專利或未來專利和知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的未來專利或我們許可人的專利或未來專利面臨被無效或狹義解釋的風險，以及我們或我們許可人的專利申請可能無法發放的風險，並可能引發第三方對我們或我們的許可人提出索賠。我們可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，第三方發起訴訟以質疑我們或我們的許可人在外國司法管轄區的專利權的範圍或有效性可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。因此，我們或我們的許可人在世界各地執行我們或我們的許可人的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利或未來專利的一個或多個許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能無法成功地獲取或許可關鍵技術或我們可能開發的任何候選產品的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，可以通過第三方的許可來識別和開發候選產品，我們希望通過向關鍵技術授予額外的權利，部分地尋求擴大我們的候選產品管道。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品和技術的權利。儘管我們過去曾成功地從比姆治療公司和遠大研究所獲得技術許可，但我們不能保證我們將能夠以可接受的條款或根本不接受的條款從比姆治療公司、遠大研究所或其他第三方獲得任何候選產品或技術的內許可或額外權利。例如，布羅德研究所正在對Prime Editing技術進行改進，我們可能會發現獲得許可證是必要的或有用的。此外，我們與BEAM治療公司和布羅德研究所達成的協議規定，我們的使用領域不包括特定領域。如果我們確定這些領域的權利是將我們的技術或產品商業化所必需的

如果您想要獲得我們的候選技術或產品，或保持我們的競爭優勢，我們可能需要獲得比姆治療公司或布羅德研究所的許可，以便繼續開發、製造或營銷我們的候選技術或產品。此外，我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。此外，在我們最終確定我們的候選產品後，我們可能會確定有第三方擁有與基因編輯相關的技術或我們可能需要許可的其他技術，包括涉及使用CAS蛋白質和逆轉錄酶的知識產權。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或允許我們的競爭對手或其他第三方有機會獲得對我們的業務至關重要的技術。

此外，在基因編輯領域還開展了廣泛的專利活動。製藥公司、生物技術公司和學術機構正在與我們競爭，或預計將在基因編輯技術領域和提交可能與我們的業務相關的專利申請方面與我們競爭，我們知道某些第三方專利申請，如果發佈，可能會允許第三方規避我們的專利權。例如，我們知道有幾項第三方專利和專利申請，如果發佈，可能被解釋為涵蓋我們的Prime Editing技術和候選產品或與之相關。為了營銷我們的候選產品，我們可能會發現從此類第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。但是，對於我們可能開發的候選產品和我們的Prime Editing技術，我們可能無法從第三方獲得此類許可或以其他方式獲得或許可我們認為必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。我們還可能需要從第三方獲得某些其他技術的許可證，包括與Prime Editing相關的技術，如指南RNA修飾、目標序列、Cas9等CAS蛋白質、逆轉錄酶，以及我們可能開發的候選產品的交付技術。

此外，我們可能會與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的研究或開發。在某些情況下，這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，這樣的機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

第三方知識產權的許可或收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的計劃或候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

圍繞我們使用或計劃使用的技術(包括基因編輯技術)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能阻止、推遲或以其他方式幹擾我們的產品發現和開發工作。

基因編輯領域還處於初級階段，還沒有這樣的候選治療性產品上市。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局正在演變和變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。

我們的商業成功取決於我們的能力，以及我們的合作者以及現在和未來的被許可人開發、製造、營銷和銷售任何候選產品的能力，以便我們可以開發和使用我們的專有技術，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、當事各方之間的審查、授予後審查和在美國專利商標局的複審程序或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。對於我們可能開發的Prime Editing技術和產品候選產品，我們可能會受到或可能在未來成為知識產權方面的對抗性訴訟或訴訟，包括幹擾訴訟、授權後審查、各方之間的審查和美國專利商標局的派生訴訟，以及外國司法管轄區的類似訴訟，例如歐洲專利局或歐洲專利局的反對。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，他們可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而無論其是非曲直。

隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的Prime Editing技術和候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的療法、產品或它們的使用或製造方法。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與使用或製造我們的候選產品相關的技術、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。我們的候選產品使用基於CRISPR的技術，這是一個專利申請非常活躍的領域。截至2019年6月，據報道，全球約有2072個專利家族與CRISPR基因編輯發明及其用途有關。與CRISPR相關的大量專利申請使我們很難全面評估可能涵蓋我們的Prime Editing技術和候選產品及其使用或製造的相關專利和未決申請的範圍。可能存在與使用或製造我們的Prime Editing Platform技術和候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。我們知道有多項專利和專利申請涉及CRISPR技術、CAS分子，包括Cas9，以及它們在基因編輯中的用途。例如，我們知道加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier共同擁有的一個專利組合，我們統稱為CVC，其中包含多項專利和針對基因編輯的未決申請。我們還了解到由布羅德研究所、麻省理工學院、洛克菲勒大學和哈佛大學擁有或共同擁有的涉及基因編輯的專利和專利申請，我們將它們統稱為波士頓許可方、ToolGen Inc.和Sigma-Aldrich。我們所知的和針對基因編輯的其他專利和專利申請由綜合醫院公司、巴斯夫公司、SNIPR技術有限公司、諾華公司、哥倫比亞大學、安捷倫技術公司、Thermo Fisher Science、生命技術公司和Intellia共同擁有或共同擁有。

如果我們需要但無法獲得這些專利的許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的Prime Editing技術或候選產品商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

針對基因編輯基礎方面的幾項專利和未決申請目前涉及美國專利商標局的幹預程序。美國專利商標局專利審判和上訴委員會(PTAB)於2019年6月24日宣佈，在第一次幹擾之後，CVC共同擁有的10項未決申請和波士頓許可方共同擁有的13項專利和一項未決申請之間發生了第二次幹擾

雙方之間的關係於2018年終止。ToolGen隨後加入了專利糾紛，並於2020年12月宣佈了另外兩項幹擾，分別是ToolGen擁有的一項未決申請與CVC共同擁有的幾項未決申請之間，或波士頓許可方共同擁有的專利和未決申請之間的衝突。2021年6月，波士頓許可方共同擁有的專利和申請或CVC共同擁有的未決申請和Sigma-Aldrich擁有的未決申請之間另外宣佈了兩項幹擾。目前尚不清楚誰將在這些訴訟中獲勝，誰將擁有或部分擁有受此類幹擾的專利。如果我們有必要獲得目前參與此類幹擾訴訟的一項或多項專利的許可，則這些專利可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得許可。例如，我們知道波士頓許可方和CVC之前已將某些此類專利授權給第三方。如果我們不能以商業上合理的條款獲得涵蓋我們的候選產品或Prime Editing技術的相關第三方專利的許可，我們在美國和海外將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

由於在我們的領域中頒發了大量的專利和提交了專利申請，第三方可能聲稱他們擁有包括我們的候選產品、技術或方法的專利權。第三方可能聲稱我們未經授權使用他們的專有技術，並可能對我們提起專利侵權索賠或訴訟，如果我們被發現侵犯了此類第三方專利，我們可能被要求支付損害賠償金、停止侵權技術的商業化或從此類第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得。此外，我們過去已經並可能在未來收到第三方關於其專有知識產權的許可要約，他們可能認為這些知識產權包含我們的候選產品和技術。我們將評估這些報價是否與我們的業務相關。

即使我們認為第三方聲稱我們或我們的技術或產品候選對象侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權是沒有根據的，也不能保證法院會在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上做出有利於我們的裁決。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們的候選產品和所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。此外，即使我們成功地對任何此類索賠進行了辯護，此類索賠也可能需要我們轉移本來能夠投入到業務中的大量財務和管理資源。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功地證明此類專利是無效的或不可強制執行的，我們可能會被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品，包括通過法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。我們還可能被要求從這樣的第三方獲得許可證才能繼續開發, 製造和銷售我們可能開發的候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的Prime Editing技術或候選產品商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

此外，我們與與我們有業務往來的某些供應商達成的協議要求我們在這些當事人捲入專利侵權索賠的範圍內為他們辯護或給予賠償。我們還可以自願同意在我們沒有義務這樣做的情況下為第三方辯護或賠償，如果我們確定這對我們的業務關係很重要。如果我們被要求或同意就任何侵權索賠為第三方辯護或賠償，我們可能會產生重大成本和開支，可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況產生不利影響。

為侵犯挪用公款或侵犯知識產權的第三方索賠辯護涉及大量訴訟費用，並將大量分流管理層和員工的時間和資源。一些第三方可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會捲入訴訟，以保護或強制執行我們未來的專利，或我們許可人已頒發的專利或未來的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並可能導致發現此類專利不可執行或無效。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的未來專利或我們許可人的專利或未來專利，或者我們可能被要求對侵權、挪用或其他違規行為的索賠進行抗辯。此外，我們未來的專利，或我們許可人已發佈或未來的專利也可能涉及發明權、優先權、有效性或可執行性爭議。對此類指控進行反擊或辯護可能既昂貴又耗時。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們未來擁有的專利和許可內的專利和未來的專利不涵蓋相關技術為理由，拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們未來擁有的一項或多項專利或授權中的專利或未來專利面臨被無效或狹義解釋的風險。

在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些類型的機制包括複審、授予後複審、當事各方複審、幹預程序、派生程序和外國法域的同等程序(例如反對程序)。這類訴訟可能會導致我們的許可內專利或未來專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後，任何特定專利的結果都是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們，我們的許可人，我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們的技術和/或候選產品的至少部分甚至全部專利保護。對這類索賠的抗辯，不論其是非曲直, 將涉及大量訴訟費用，並將從我們的業務中大量分流員工資源。

相反，我們可以選擇通過請求美國專利商標局在重新審查、授權後審查、當事各方之間審查、幹擾訴訟、派生訴訟和外國司法管轄區的同等訴訟(例如，反對訴訟)中審查專利主張，來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方專利。即使成功，這些反對訴訟的費用也可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品、Prime Editing技術或其他專有技術可能侵犯了我們的專利。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。某些第三方，包括我們的競爭對手，可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和申請有關的各種其他政府費用應在我們的許可內專利、擁有或許可的專利申請以及可能從此類申請頒發的專利的有效期內支付給美國專利商標局和美國以外的外國專利代理機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可方向美國和非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和外國專利代理機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。雖然根據適用規則，有時可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽或不遵守這類要求的情況，但在某些情況下，不遵守規定可能導致相關法域的專利權部分或全部喪失。如果發生不合規事件，第三方可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

美國和非美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的Prime Editing Platform技術和候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。

專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及我們已發佈的許可內專利和未來已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”過渡到了“先申請”專利制度。在“先申請”制度下，假設滿足了其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論是否有另一位發明人較早地提出了該發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與我們的技術或產品候選有關的專利申請或發明我們或我們的許可人的專利申請中聲稱的任何發明的公司。美國發明法還包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，允許第三方提交先前技術，以及建立新的授權後審查制度，包括授權後審查, 各方之間的審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據

同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提出，將不足以使索賠無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局繼續頒佈與《美國發明法》相關的新法規和程序，專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理其中的許多條款，該法案和本申請中討論的關於特定專利的新法規的適用性尚未確定，需要進行審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發的許可內專利和未來頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的有效性和可執行性的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們或我們的許可人已經獲得或未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下，Assoc。在分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.一案中，美國最高法院裁定，DNA分子的某些主張不能申請專利。我們無法預測法院、美國國會或USPTO的這一決定和未來的裁決會如何影響我們或我們的許可人的專利或專利申請的價值。同樣，外國法院已經並可能繼續改變其各自司法管轄區內專利法的解釋方式。我們無法預測未來專利法解釋的變化或專利法可能被美國和外國立法機構制定為法律的變化。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。個別專利的條款取決於授予專利的國家的專利法律條款。在包括美國在內的大多數國家，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在適用國家的最早非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。包括專利期限延長(PTE)和專利期限調整(PTA)在內的各種延長可能是可用的，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。有關PTA和PTE的更多信息，請參閲“商務-知識產權”一節。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的PTE和數據獨家經營權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的PTE。Hatch-Waxman修正案規定了長達五年的PTE期限，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利專利權的剩餘期限自產品批准之日起不得超過14年，每種產品只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求。然而，即使我們尋求臨時技術轉讓，也可能不會被批准，例如，因為在測試階段沒有進行盡職調查，或者

監管審查過程、未能在適用的最後期限內申請、未能在相關專利到期前申請、或任何其他未能滿足適用要求的情況。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。此外，如果我們希望基於我們從第三方獲得許可的專利進行PTE，我們將需要該第三方的合作，而這可能是不可用的。如果我們無法獲得PTE或任何此類延期的期限少於我們的要求，第三方可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的技術和候選產品尋求專利保護外，我們還依靠專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議、保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。

我們的政策是要求我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方在開始與我們建立僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議一般規定，除非在某些特定情況下，否則個人或實體在與我們的關係過程中開發或向其透露的所有關於我們的業務或財務的機密信息都將保密，不向第三方披露。就員工而言，協議一般規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。就顧問和其他第三方而言，協議一般規定，與所提供的服務有關的所有發明都是我們的專有財產。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程或參與知識產權開發的每一方達成了此類協議。此外，知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。, 我們可能無法為此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。

除了合同措施外，我們還試圖通過其他適當的預防措施，如物理和技術安全措施，保護我們專有信息的機密性。然而，商業祕密和專有技術可能很難保護，而且我們目前還沒有正式的商業祕密政策。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，這些措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給第三方，我們可能對此類不當行為採取的任何補救措施可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們獲得法律追索權的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被泄露或挪用，或者如果這些信息中的任何信息是由第三方獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國國內外的一些法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些類型的訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

第三方可能聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。

就像在生物技術和生物製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，儘管我們努力確保我們的員工、顧問、獨立承包商或其他第三方不會在他們的工作中使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到我們或我們的員工、顧問、獨立承包商或其他第三方無意或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權(包括商業祕密或其他專有信息)的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。某些第三方，包括我們的競爭對手, 也許能夠比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前並不擁有任何註冊商標。我們的未註冊商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

·我們的候選產品如果獲得批准，最終將以仿製或生物相似的產品形式投入商業使用；

·其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的基因治療產品，或者使用類似的基因編輯技術，但這些產品不在我們擁有或許可的已發佈專利或專利申請的權利要求範圍內，或者我們未來可能擁有或許可的專利範圍內；

·我們，我們的許可人，或者我們現在或未來的合作者，可能不是第一個創造我們許可或未來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；

·我們，我們的許可人，或者我們現在或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請的人；

·我們，我們的許可人，或者我們現在或未來的合作者，可能無法履行我們對美國政府的義務，涉及任何許可內的專利或由美國政府撥款資助的專利申請，導致專利權喪失或無法強制執行；

·其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；

·我們的未決、擁有或許可的專利申請或我們未來可能擁有的專利申請可能不會導致頒發專利；

·有可能存在先前的公開披露，可能會使我們擁有的或許可內的專利權無效，或使我們的部分自有或許可內的專利權無效；

·有可能存在未公佈的專利申請或保密的專利申請，以後可能會提出涉及我們的候選產品或類似於我們的技術的權利要求；

·我們擁有或許可的專利或專利申請可能遺漏了應被列為發明人的個人，或包括不應被列為發明人的個人，這可能導致從這些專利申請中頒發的專利被認定為無效或不可強制執行；

·我們將來獲得的專利，如果頒發，可能被認定為無效、不可強制執行或範圍縮小，包括由於包括我們的競爭對手在內的第三方的法律挑戰；

·我們擁有或許可的專利的權利主張，如果和當發佈時，可能不包括我們的候選產品；

·外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的專有權或許可合作伙伴或當前或未來合作者的專有權利；

·我們擁有或許可的專利或專利申請的發明人可能參與競爭對手，開發圍繞我們的專利或專利申請進行設計的產品或工藝，或對我們或他們被指定為發明人的專利申請或專利申請可能發出的專利、專利申請或專利懷有敵意；

·第三方可能在我們沒有專利權的國家開展研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

·我們過去參與了科學合作，未來將繼續這樣做，我們的合作者可能會開發超出我們專利或專利申請範圍的相鄰或競爭產品；

·我們不能開發其他可申請專利的專有技術；

·我們開發的任何候選產品都可能受到第三方專利或其他專有權的保護；

·他人的專利可能會損害我們的業務；或

·我們可以選擇不申請專利，以保護某些商業祕密或專有技術，第三方隨後可能會提交涵蓋此類知識產權的專利。

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與監管和其他法律合規事項相關的風險

FDA、EMA和美國國立衞生研究院(NIH)在對基因治療的監管方面表現出了謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發和商業化受到額外的監管或限制，這可能很難預測。

FDA、EMA和NIH都表示有興趣進一步規範生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們可能開發的任何候選產品的商業化。此外，基因治療可能與不良或不可接受的副作用、意想不到的特徵或其他嚴重的不良事件有關，包括死亡、脱靶DNA切割或在靶序列以外的位置引入DNA切割。這些非靶標切割可能導致DNA中非預期位置的基因或遺傳調控序列中斷，或者，在我們還提供一段DNA作為修復模板的情況下，有可能在非靶標切割事件發生後，來自此類修復模板的DNA可能在非預期位置整合到基因組中，潛在地擾亂另一個重要的基因或基因組元件。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因療法後還存在發生延遲不良事件的潛在風險。由於監管機構對基因療法的開發及其潛在的未知長期效果的擔憂，基因療法臨牀試驗的參與者可能還需要長達15年的長期隨訪。

美國和其他司法管轄區對基因治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。2020年1月，FDA發佈了幾份關於基因治療產品的新指導文件，2022年3月，FDA發佈了一份指導文件草案，為人類基因組編輯基因治療產品提供了建議。FDA在其生物製品評估和研究中心內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，為這一審查提供建議。除了政府監管機構外，我們將對潛在候選產品進行臨牀試驗的每個機構的IBC和IRB，或者如果合適的話，或者中央IRB，將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的候選基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何潛在候選產品的批准要求。同樣，EMA管理着歐盟的基因療法的發展，並可能發佈關於基因療法產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指導方針可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化, 推遲或阻止任何候選產品的審批和商業化，我們可能會開發或導致重大的審批後限制或限制。當我們推出我們的潛在產品候選產品時，我們將被要求與這些監管機構和委員會協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們潛在候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作者及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

即使我們或我們的任何合作伙伴或戰略合作伙伴獲得了我們可能開發的任何候選產品的營銷批准，批准條款和對此類候選產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們製造和營銷此類候選產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA、EMA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、設施註冊和藥品上市要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求、適用的產品跟蹤和追蹤要求以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。此外，我們的製造和測試設施將被要求接受許可證前檢查和批准前檢查。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這些合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

政府業務的減少可能會推遲監管機構對製造設施進行必要的檢查，並對我們可能開發的任何候選產品的供應產生不利影響。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩生物製品或經批准的生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

醫療保健和其他改革立法可能會增加我們和任何合作伙伴的難度和成本，我們可能不得不為我們開發的任何候選產品獲得營銷批准並將其商業化，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續努力實施有關醫療保健系統的立法和監管改革。此類變更可能會阻止或推遲我們可能開發、限制或規範審批後活動的任何候選產品的上市審批，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得營銷審批的任何候選產品的能力。儘管我們無法預測醫療保健或其他改革努力將取得成功，但這些努力可能會導致更嚴格的覆蓋標準，對我們或我們未來的合作伙伴可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力，或者導致其他可能對我們實現或保持盈利能力產生不利影響的後果。

在美國國內，聯邦政府和各州積極推行醫療改革，證據是通過了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》，以及正在進行的修改或廢除該立法的努力。ACA極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司融資的方式，包含了一些影響藥品覆蓋和報銷的條款，和/或可能減少對藥品需求的條款，例如增加州醫療補助計劃下品牌處方藥的藥品回扣，並將這些回扣擴大到醫療補助管理的醫療保健，以及評估根據某些政府計劃報銷的品牌處方藥製造商和進口商的費用，包括聯邦醫療保險和醫療補助。醫療改革的其他方面，如擴大政府執法權力和可能增加合規相關成本的更高標準，也可能影響我們的業務。修改已經在前特朗普政府的領導下實施，可能會發生額外的修改或廢除。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。2021年2月10日，拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，從2021年2月15日到2021年8月15日，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，這些項目包括工作要求和政策，這些政策對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋造成不必要的障礙。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。不能保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績產生不利影響，我們也無法預測未來與醫療改革相關的聯邦或州立法、司法或行政改革將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2021年3月22日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品製造商平均價格的100%。2011年8月2日，美國2011年預算控制法案等內容包括，向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額每財年削減2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，除因新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日的臨時暫停外，這些削減將一直有效到2030年。暫停支付後，從2022年4月1日開始降低1%的付款，一直持續到2022年6月30日。2%的降幅於2022年7月1日恢復。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。兩黨預算法案，或稱BBA，也修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，增加了

參與聯邦醫療保險D部分並縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋差距的製藥製造商，通常被稱為“甜甜圈洞”。

此外，處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。在美國聯邦層面，前特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策倡議。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項規定，取消了從製藥商到聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎, 自2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施，還是會採取類似的政策舉措。

除了定價法規外，監管審批框架的改革可能會對我們的定價策略產生不利影響。例如，2021年7月9日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示FDA除其他事項外，繼續澄清和完善生物仿製藥的審批框架，包括生物製品互換性標準，促進生物相似和可互換產品的開發和審批，澄清與BLAS審查和提交相關的現有要求和程序，並確定和解決任何阻礙生物相似競爭的努力。美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。很難預測醫療保健領域未來的立法格局及其對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景的影響。然而，我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府。此外，政府有可能採取更多行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行。在州一級, 立法機構也越來越多地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將潛在的候選產品有利可圖地商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品與其他可用的產品進行成本效益比較。

治療。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

雖然我們打算為我們潛在的候選產品向FDA和類似的外國監管機構尋求指定，旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們的一個或多個潛在候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。

FDA和類似的外國監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。然而，不能保證我們會成功地為任何候選產品獲得這樣的稱號。此外，雖然這種指定可以加快開發或審批過程，但它們通常不會改變審批的標準。即使我們獲得了一個或多個潛在候選產品的此類稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。例如，我們可能會為一些潛在的候選產品尋求快速通道認證。如果一種療法的目的是治療嚴重或危及生命的疾病，而非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則治療贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，並且獲得快速通道指定並不能保證FDA最終獲得批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。另外, 我們可能會為一些潛在的候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的潛在候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破性療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個潛在候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。此外，我們可能會為一些潛在的候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT的稱號。Rmat被定義為細胞療法、治療性組織工程產品。, 使用任何這種療法或產品的人體細胞和組織產品以及組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修改的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進有效開發和加快RMATs的審查，這些RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況。RMAT的新藥申請或生物製品許可證申請或BLA可能有資格通過以下方式獲得優先審查或加速批准：(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點，或(2)依賴從大量站點獲得的數據。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集或批准後要求來滿足這些要求。

在批准該療法之前對所有接受該療法的患者進行監測。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的潛在候選產品之一符合被指定為再生醫學高級療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個潛在的候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能會決定這些生物製品不再符合資格條件。

未來，我們還可能根據FDA的加速審批程序尋求候選產品的批准。如果一種產品是為治療嚴重或危及生命的疾病或狀況而設計的，並且在確定該產品候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早測量的臨牀終點具有合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響的情況下，該產品通常提供了相對於現有療法的顯著優勢，則該產品可能有資格獲得加速批准。FDA認為臨牀益處是在特定疾病(如IMM)的背景下具有臨牀意義的積極治療效果。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行, 額外的批准後的驗證性研究，以證實和描述該藥物的臨牀益處。如果贊助商未能及時進行此類研究，或此類批准後研究未能驗證該藥物的預期臨牀益處，FDA可能會迅速撤回對該藥物的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非FDA另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給FDA審查。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品通過加速審批途徑，即使FDA確實允許這樣的途徑，也不能保證這種提交或申請將被接受，或者任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認和驗證臨牀益處的批准後研究可能也不會顯示這種好處，這可能會導致我們獲得的任何批准被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可以要求對我們可能開發的候選產品進行優先審查。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的常規程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

此外，在歐盟，我們可能會尋求參加我們的候選產品的Prime計劃。優先藥品計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對代表重大創新的產品提供加速評估，在這些產品中，上市授權申請將通過歐盟的中央程序提出。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來主要的

治療優勢)，他們必須展示出通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。然而，不能保證我們的候選產品將被視為符合Prime計劃的資格，即使我們確實參加了Prime計劃，如果在開發過程中一種藥物不再符合資格標準，Prime計劃下的支持也可能被撤回。

我們可能無法獲得我們潛在候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權，即使我們這樣做了，該指定也可能無法提供加速開發或監管審查或批准過程，我們可能獲得的批准產品的任何孤立藥物獨家許可可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果是一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將候選產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品候選產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這將阻止FDA或EMA(視情況而定)在該時間段內批准同一孤兒治療適應症的另一類似候選產品的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果在第五年結束時確定一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，包括如果該產品足夠有利可圖，使市場獨佔性不再合理，則歐洲聯盟的專營期可縮短至六年。

為了使FDA向我們的潛在候選產品之一授予孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該候選產品用於治療在美國影響少於200,000人或在美國影響200,000人或更多人的疾病或疾病，並且無法合理預期開發和提供針對該疾病或疾病的候選產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的候選產品可能會被批准用於相同的條件。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種候選產品在臨牀上更優越，因為與具有孤兒排他性的產品相比，它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准相同的候選產品用於相同的疾病。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險，如果我們開始臨牀試驗，我們的主要研究人員也會面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或歐盟和其他司法管轄區適用的法規，向FDA、EMA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA、EMA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們也面臨與任何內部人士有關的風險

員工或與我們有關聯的其他人的交易違規行為。在此註冊聲明生效後，我們通過了適用於所有員工的行為準則和內幕交易政策，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

同樣，英國《2010年反賄賂法》對與英國有聯繫的公司和個人具有域外效力。英國《反賄賂法》禁止對公職人員以及私人和組織進行引誘。遵守《反海外腐敗法》和英國《反賄賂法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的約束，此類法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的變化可能會對我們的業務產生不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲、使用、披露、傳輸、維護和其他處理敏感、個人和個人身份信息的數據隱私和保護法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全、傳輸和其他處理施加某些要求，包括美國和歐盟的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。然而，我們的數據隱私計劃還處於早期階段，我們還沒有評估與數據隱私相關的法律、規則和法規的適用性和遵從性。因此，我們不能保證我們現在和過去都遵守了所有適用的數據隱私和保護法律、規則、法規、政策和標準，我們可能需要花費大量資源來實施隱私合規措施。此外，我們依賴某些第三方供應商代表我們處理某些機密、敏感或個人信息。如果我們或我們的第三方供應商未能遵守這些法律、規則、法規、合同義務或標準中的任何一項，可能會導致通知義務、執法行動、監管調查或調查、鉅額罰款、公司官員入獄和公眾譴責、受影響的個人、客户或業務合作伙伴提起訴訟和要求損害賠償、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多聯邦和州的法律、規則和法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據1996年《健康保險可攜帶性和問責法》頒佈的條例確立了隱私和安全標準，限制使用和披露可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。此外，所有50個州的法律都要求企業向個人身份信息因數據泄露而被泄露的客户提供通知。確定個人信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。

如果我們不能適當地保護個人信息的隱私和安全，我們可能會被指控或實際上被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨重大的民事和刑事處罰。衞生和公眾服務部有權在不試圖通過非正式手段解決違規行為的情況下施加懲罰，這種執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對這種執法活動的反應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們無法確定這些法律、規則和法規將如何解釋、執行或應用於我們的運營。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在國際、聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律、規則和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

我們通過我們的隱私政策、我們網站上提供的信息和新聞聲明，就我們對個人信息的使用、收集、披露和其他處理髮表公開聲明。儘管我們努力遵守我們的公開聲明和文件，但我們有時可能無法遵守或被指控未能遵守。我們的隱私政策和其他對數據隱私和安全提供承諾和保證的聲明的發佈可能會使我們面臨潛在的政府或法律行動，如果它們被發現具有欺騙性、不公平或歪曲我們的實際做法。

隨着新的法律、規則和法規的生效以及持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面上仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護法律、規則和法規的努力可能不會成功。這些法律、規則和條例可能會

以與我們的做法不一致的方式解釋和應用。這些法律並不一致，在發生大範圍數據泄露的情況下遵守法律既昂貴又耗時。各州還經常修改現有法律，要求注意經常變化的監管要求。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。如果我們或我們的第三方供應商未能遵守有關數據隱私和保護的法律、規則和法規，我們將面臨數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現違反規定，可能會受到重大處罰。同樣，不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律、規則和法規，可能會使我們受到此類法律、規則和法規的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法律、規則和法規的行為都可能導致政府施加鉅額罰款或命令，要求我們改變做法、索賠損害或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定違反了這些法律、規則或法規，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

與員工事務、管理增長和信息技術相關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住我們的總裁和首席執行官、我們的聯合創始人、我們的首席科學官、我們的首席技術官和其他關鍵高管，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴Keith Gottesdiener，我們的首席執行官總裁和首席執行官David R.Liu和Andrew Anzone，我們的聯合創始人Jeremy Dufffield，我們的首席科學官，我們的首席技術官Ann Lee，以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。Gottesdiener博士、Liu博士、Anzone博士和Lee博士以及其他主要成員“隨意”訂婚，這意味着我們或他們可能隨時終止關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

此次任命後，劉博士將繼續在我們的科學顧問委員會任職，並作為我們的受薪顧問，並將保留他在哈佛大學、HHMI和布羅德研究所的職位和聯繫。此外，劉博士也是我們的主要股東之一。劉博士在哈佛、HHMI和遠大研究院的職位可能會導致或可能造成與我們從哈佛、HHMI和遠大研究院獲得知識產權許可相關的利益衝突，以及我們可能不時與哈佛、HHMI和遠大研究院建立的其他合同關係。欲瞭解更多信息，請參閲《商業-團隊-與劉大偉博士的關係》。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。此外，我們的公司建設努力和公司文化的建立對於在一個高度發展的領域發展創新公司也是重要的。考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法成功地將Prime Medicine打造成一個有吸引力和令人興奮的職業發展場所，或者以可接受的條件吸引和留住這些類型的人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問，包括我們的科學聯合創始人，可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

隨着時間的推移，我們預計將擴大我們的研究、開發、交付、製造、商業化、監管以及未來的銷售和營銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2022年9月30日，我們擁有150多名全職員工，其中77人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，134名員工從事研發工作，24名員工從事業務開發、財務、法律以及一般管理和行政工作。隨着我們流水線的增長和發展，以及成為一家上市公司，我們預計將增加我們的員工數量和業務範圍，特別是在藥物開發、監管事務以及銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們預期的業務擴張或招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們目前的實體實驗室空間可能不足以滿足我們近期的研發招聘計劃，預計我們業務的實體擴張可能會導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

作為一家成長型生物技術公司，我們正在許多治療領域和廣泛的疾病領域積極尋求新的平臺和候選產品。成功開發適用於所有這些治療領域和疾病狀態的候選產品，並充分了解所有這些治療領域和疾病狀態的監管和製造途徑，需要深厚的人才、資源和公司流程，以便在多個領域同時執行。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理這一同時執行和擴大我們的業務，或招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、法律或法規合規失敗、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發我們潛在的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們有效競爭和將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

2019年計劃管理人被授權行使其自由裁量權，以實施股票期權和股票增值權的重新定價，如果2019年計劃管理人行使這種自由裁量權，可能會對我們的業務產生不利影響。

根據我們的2019年股票期權和授予計劃，或2019年計劃，我們被授權向我們的員工、董事和顧問授予股權獎勵，包括股票期權和股票增值權。2019年計劃的管理人(我們預計，按照慣例，這將是我們的薪酬委員會)被授權行使其自由裁量權，以降低股票期權或股票增值權的行使價格，或影響此類獎勵的重新定價。儘管我們預計短期內不需要行使這一自由裁量權，或者如果2019年計劃的管理人在沒有事先尋求股東批准的情況下行使這種自由裁量權，某些代理諮詢公司或機構投資者可能不支持此類行動並公開批評我們的薪酬做法，代理諮詢公司可能會建議對我們的薪酬委員會成員投票反對或扣留。此外，如果我們被要求在任何此類重新定價的時候或之後就被任命的高管薪酬進行諮詢投票(稱為“薪酬話語權”投票)，代理諮詢公司很可能會就我們對薪酬投票的話語權發出“反對”建議，機構投資者可能不會支持我們的薪酬話語權投票。如果代理諮詢公司或機構投資者成功地將他們的觀點與我們更廣泛的股東基礎一致，並且我們被要求改變我們董事會及其委員會的組成，或者如果我們需要對我們的薪酬和公司治理做法進行實質性改變，我們的業務可能會中斷，我們的股票價格可能會受到負面影響。即使我們能夠成功地使這種自由裁量權的行使合理化，也不會對任何“反對”或“扣留”

對於我們薪酬委員會成員的建議，對我們在薪酬投票或公眾批評上的發言權提出的任何反對建議都可能分散管理層的注意力，而對此類公司或投資者的此類立場做出迴應，即使得到補救，也可能代價高昂且耗時。

此外，如果2019年計劃的管理人確實決定重新定價股票期權或股票增值權，即使沒有代理諮詢公司和機構投資者的負面反應，管理層的注意力可能會轉移，我們可能會產生重大成本，包括會計和行政成本以及律師費。我們還可能被要求確認由於這種重新定價而產生的增量補償費用。這些行動可能會導致我們的股價下跌，並經歷一段時間的波動加劇，這可能會給我們的業務帶來實質性的不利後果。

在本次發行結束後，我們的董事會決定不再根據2019年計劃做出任何進一步的獎勵。

我們的內部計算機和信息技術系統，或我們的第三方供應商、協作者、承包商、顧問或其他第三方的系統，可能會出現故障或遭遇安全事件或數據泄露，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷，泄露與我們業務相關的機密、敏感或個人信息，或者阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們的內部計算機和信息技術系統，以及我們當前和未來的任何第三方供應商、合作者、承包商、顧問或其他第三方的系統，都容易受到計算機病毒、計算機黑客、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、惡意軟件、社會工程、惡意代碼、員工盜竊、欺詐、不當行為或誤用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障等的破壞或中斷。雖然我們尋求保護我們的信息技術系統不受系統故障、事故和安全漏洞的影響，但我們過去和未來可能會遇到網絡釣魚和其他安全事件，這些事件可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有、個人或機密信息的丟失，還是由於其他中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

我們的信息技術部門和其他第三方採用的控制措施可能被證明是不充分的，我們監控這些第三方的數據安全做法的能力是有限的。由於適用的法律、規則、法規和標準或合同義務，我們可能要為第三方供應商與我們共享的信息相關的任何信息安全故障或網絡安全攻擊負責。

如果我們遇到與我們的信息系統或數據相關的網絡安全漏洞或其他安全事件，與調查、補救和可能向交易對手、監管機構和數據主體通知違規行為相關的成本、時間和精力可能是巨大的。我們在檢測和預防安全事件的努力中可能會產生巨大的成本，而且如果發生實際或感知的安全事件，我們可能會面臨更高的成本和花費大量資源的要求。此外，用於破壞或未經授權訪問存儲數據或通過其傳輸數據的網絡的技術頻繁變化，隨着時間的推移變得更加複雜，通常直到針對目標啟動才能識別。因此，我們和我們的第三方供應商可能無法足夠快地預見這些技術或實施足夠的預防措施，以防止對我們的系統或服務的電子入侵或關鍵信息的泄露。我們不能保證我們能夠發現或防止任何此類事件，而且我們的補救努力可能不會成功或不及時。我們提高安全性和保護數據免受危害的努力還可能發現以前未發現的數據泄露或其他網絡安全事件。如果我們不分配和有效管理建立和維持適當的技術和網絡安全基礎設施所需的資源，我們可能會遭受嚴重的業務中斷，包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有、個人或機密信息的丟失或損壞。此外，我們目前不提供網絡安全保險, 而我們未來可能針對未來此類損失的風險而維持的任何保險，可能不足以彌補實際損失，或者可能不適用於與任何特定損失有關的情況。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的第三方供應商、合作者、承包商、顧問或其他第三方的數據(包括個人數據)或應用程序或機密、個人或專有信息的不當披露、丟失、破壞或更改或訪問，我們可能會招致重大責任，包括訴訟曝光、鉅額罰款和罰款，我們可能成為監管行動、調查或調查的對象，我們的競爭地位可能會受到損害，我們可能會導致重大聲譽損害，我們可能開發的任何候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

與本次發行和我們普通股所有權相關的風險

我們不知道我們普通股的市場是否會持續，也不知道我們普通股的市場價格是多少，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股的股份。

在此次發行之前，我們的普通股沒有公開交易市場。如果我們普通股的市場不能持續，你可能很難以有吸引力的價格出售你的普通股。我們無法預測我們普通股的交易價格。在未來的一個或多個時期，我們的經營結果可能會低於公開市場分析師和投資者的預期，因此，由於這些和其他因素，我們的普通股價格可能會下跌。

由於此次發售，您的股份將立即遭到大量稀釋。

如果您在本次發行中購買普通股，您將立即產生每股12.71美元的大幅攤薄，即首次公開募股價格每股17.00美元與我們的預計價格之間的差額，即本次發行生效後截至2022年6月30日的調整後每股有形賬面淨值。此外，我們過去曾發行期權，允許持有者以遠低於首次公開募股(IPO)價格的價格收購普通股。截至2022年6月30日，共有3,593,533股未償還期權或2022年6月30日之後授予的任何額外期權，加權平均行權價為每股4.82美元。在這些未償還期權最終被行使、承銷商行使購買額外股份的選擇權或進一步歸屬限制性股票的情況下，您將招致進一步稀釋。有關此次發行後您將立即經歷的稀釋的進一步描述，請參閲“稀釋”。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們目前沒有，也可能永遠不會獲得行業或金融分析師的研究報道。如果沒有或很少分析師開始對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下降。即使我們確實獲得了分析師的報道，如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格也可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

未來我們的普通股在公開市場上的銷售可能會導致我們的股票價格下跌。

我們的股票價格可能會下跌，因為在這次發行後出售了我們普通股的大量股票，或者認為這些出售可能會發生。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

本次發行完成後，將發行95,730,151股我們的普通股(或97,274,268股普通股，假設承銷商全面行使購買額外股份的選擇權)，這是基於我們截至2022年6月30日的已發行股份。預計將在此次發行中出售的所有普通股將可以自由交易，不受限制，也不受根據修訂後的1933年證券法或證券法進一步註冊的限制，除非由我們的“關聯公司”持有，該術語在證券法第144條中有定義。轉售剩餘的84,937,964股，約佔我們流通股的89%

由於證券法條款、我們的股東與我們簽訂的市場對峙協議或我們的股東與承銷商簽訂的鎖定協議，本次發行後的股票(或如果承銷商全面行使其購買額外股份的選擇權，則約為87%)目前被禁止或以其他方式限制。然而，根據適用的證券法限制，不包括仍未歸屬的限制性股票，這些股票將能夠在本招股説明書日期後180天開始在公開市場出售。截至本招股説明書日期已發行和發行的未歸屬限制性股票的股份，將在該等股份歸屬(視情況而定)和任何適用的市場僵局或鎖定協議到期後立即可供出售。根據我們的股權激勵計劃下可能授予的未來獎勵或根據該等計劃授予的未來獎勵行使股票期權時發行的股票，將在適用的歸屬時間表、任何適用的市場對峙和鎖定協議以及證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，在公開市場上出售。有關更多信息，請參閲本招股説明書中其他地方包含的題為“有資格未來出售的股票”的部分。

本次發行完成後，持有我們普通股約62,728,599股或約66%(或如果承銷商全面行使購買額外股份的選擇權，則約為64%)的持有者將有權在某些條件下要求我們提交關於出售其股票的註冊聲明，或將其股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的註冊聲明中。我們還打算登記根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股的要約和出售。一旦我們登記了註冊權持有人的股票發售和出售，以及根據我們的股權激勵計劃將發行的股票，它們可以在發行時在公開市場上自由出售，受本招股説明書其他部分題為“承銷”一節所述的鎖定協議的約束。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股或其他可轉換為普通股的股票或債務證券，用於融資、收購、訴訟和解、員工安排或其他方面。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

在此次發行後，內部人士將繼續對我們產生重大影響，這可能會限制您影響關鍵交易結果的能力，包括控制權的變更。

此次發行後，我們的董事和高管以及他們的關聯公司將實惠地擁有約佔我們已發行普通股59%的股份。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及所有需要股東批准的事項，包括董事選舉和重大公司交易的批准。此外，我們公司的某些現有股東及其關聯公司已同意以每股17.00美元的首次公開募股價格購買本次發售的總計約6,530,000股普通股，並按與其他發售的普通股相同的條款購買。這種所有權集中可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，並可能影響我們普通股的市場價格。

我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會導致在此次發行中購買股票的投資者遭受重大損失。

我們普通股的首次公開募股價格是通過與承銷商談判確定的。這一首次公開募股的價格可能與上市後我們普通股的市場價格不同。因此，你可能無法以或高於首次公開募股(IPO)的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，其中一些因素可能包括：

·現有或新的有競爭力的候選產品或技術的成功；

·我們可能開發的任何候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的時間和結果；

·我們的任何開發和研究計劃失敗或中斷；

·我們競爭對手候選產品的任何臨牀前研究、臨牀試驗或監管批准的結果，或關於競爭對手新研究計劃或候選產品的公告；

·關於使用基因療法，包括涉及基因編輯的遺傳療法的發展或觀點的變化；

·開始或終止我們產品開發和研究計劃的合作；

·美國和其他國家的監管或法律動態；

·關於專利申請、已頒發專利或其他知識產權或專有權利的事態發展或糾紛；

·關鍵人員的招聘或離職；

·與我們可能開發的任何研究計劃、臨牀開發計劃或候選產品相關的費用水平；

·我們開發候選產品的努力的結果；

·關於財務結果、發展時間表或證券分析師的建議(如果有)的估計的實際或預期變化，包括我們的股票；

·宣佈或預期將作出更多籌資努力；

·我們、內部人士或其他股東出售我們的普通股；

·市場對峙或鎖定協議到期；

·我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績存在差異；

·改變醫療保健支付系統的結構；

·製藥和生物技術部門的市場狀況；

·持續的新冠肺炎大流行、自然災害或重大災難性事件；

·總體經濟、工業和市場狀況，包括利率上升和通貨膨脹；

·本“風險因素”部分所述的其他因素。

近年來，股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。特別是，與圍繞通脹的不確定性以及美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)減緩通脹的措施有關，股市一直異常波動。無論我們的實際經營業績如何，市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。在此次發行後不久，我們股票的交易市場上的這些波動可能會更加明顯。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。

證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，根據2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義，我們可能在長達五年的時間裏仍是一家新興成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並計劃依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不需要遵守2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或SOX第404條的審計師認證要求，不需要遵守任何補充審計師報告提供有關審計和財務報表信息的要求，減少了關於高管薪酬的披露義務，以及免除了就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票和股東批准任何以前未獲批准的金降落傘付款的要求。因此，我們向股東提供的信息將與其他上市公司提供的信息不同。在這份招股説明書中，我們沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管薪酬相關信息。

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免，因此，儘管我們是一家新興成長型公司，但我們不會在新的或修訂的會計準則適用於其他非新興成長型公司的上市公司的同時，受到這些會計準則的約束。由於這次選舉，我們的財務報表可能無法與其他上市公司的財務報表相比，這些公司遵守截至上市公司生效日期的新的或修訂的會計聲明。只要允許私營公司提早採用任何新的或修訂的會計準則，我們都可以選擇提早採用。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着非關聯公司持有我們的股票的市值加上此次發行給我們帶來的毛收入總額不到7億美元，我們在最近結束的財年的年收入不到1億美元。在此次上市後，如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財年中，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們預計，我們將需要招聘更多的會計、財務和其他人員，以努力遵守作為上市公司的要求。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來保持對這些要求的遵守。這些要求將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更多時間-

既費錢又費錢。例如，我們預計適用於我們作為上市公司的規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。我們目前正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據SOX第404條，從我們第二次向美國證券交易委員會提交Form 10-K年度報告開始，我們必須由我們的管理層提供一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的時間內達到SOX第404條的要求，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，可能聘請外部顧問，通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合SOX第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

我們預計在可預見的未來不會有任何紅利。此次發行的投資者可能永遠不會獲得投資回報。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們預計，在可預見的未來，我們不會向普通股持有者支付任何股息。相反，我們計劃保留任何收益，以維持和擴大我們現有的業務。此外，任何未來的信貸安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，投資者必須依賴於在價格升值後出售普通股，作為實現投資回報的唯一途徑。因此，尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

一般風險因素

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。我們無法預測税務法律、法規和裁決是否、何時、以何種形式或生效日期可能被頒佈、頒佈或決定，或者它們是否會增加我們的納税義務，或者要求我們改變經營方式，以將我們納税義務的增加降至最低。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。關於此次發行，我們打算開始記錄、審查和改進我們的內部控制程序和程序，以符合《

2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)，或SOX，它將要求管理層對我們的財務報告內部控制的有效性進行年度評估。

對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的官員和員工的注意力，需要大量成本來修改我們現有的流程，並需要大量時間才能完成。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性或因此而無法及時編制準確財務報表的情況都可能增加我們的運營成本並損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，這可能會損害我們的普通股價格，並使我們更難向新老客户有效地營銷和銷售我們的服務。

我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。如果我們未能糾正這一重大弱點或在未來發現更多重大弱點，或以其他方式未能保持對未來財務報告的有效內部控制，我們可能無法準確報告我們的財務狀況或運營結果，這可能對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

在編制截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度財務報表時，我們發現，截至這兩個期間結束時，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，截至2022年6月30日仍未補救。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。

具體地説，我們沒有設計和保持與我們的財務報告要求相稱的職責分工的有效控制，因為某些人員可以在沒有獨立審查的情況下編輯財務信息。這一重大弱點並未導致對合並財務報表的錯誤陳述。然而，這一重大缺陷可能導致幾乎所有財務報表賬目和披露的錯報，從而導致年度或中期合併財務報表的重大錯報，而這些錯報是無法預防或發現的。

我們不能向您保證我們將成功地完全糾正這一重大弱點，或者我們對財務報告的內部控制未來不會發現更多的重大弱點。我們未能設計、實施和保持對財務報告的有效內部控制，可能會導致我們的財務報表中出現錯誤陳述，從而可能導致我們的財務報表重述，並可能導致我們無法履行報告義務。

設計和實施有效的財務報告內部控制的過程是一項持續的努力，需要我們預測和應對我們業務以及經濟和監管環境的變化，並花費足夠的資源來履行我們的報告義務。我們沒有按照美國證券交易委員會規則的要求對我們的財務報告內部控制進行正式評估，也沒有要求我們的獨立註冊會計師事務所對我們截至資產負債表日期或財務報表中報告的任何期間的財務報告內部控制進行審計。目前，我們不是加速申報者，因為這一術語由《交易法》第12b-2條規則定義，因此，我們的管理層目前不需要對我們財務報告內部控制的有效性進行年度評估。我們的獨立註冊會計師事務所將首先被要求證明我們在Form 10-K年度報告中對財務報告的內部控制的有效性，這是我們不再是“新興成長型公司”或“較小的報告公司”的第一年。如果不遵守美國證券交易委員會的規章制度，我們可能會受到美國證券交易委員會、適用的證券交易所或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。我們已經開始編制體系和處理必要的文件，以執行未來遵守美國證券交易委員會規章制度所需的評估，但我們可能無法完成評估, 及時進行測試和任何必要的補救措施。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可以發現我們在財務報告內部控制方面的缺陷，而我們管理層的評估可能無法發現這些缺陷。未檢測到

我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能導致財務報表重述，並要求我們承擔補救費用。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、我們修訂和重述的章程以及特拉華州法律中的條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購將有利於我們的股東，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程和特拉華州法律包含的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的我們控制權的變更或我們管理層的變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。我們的第三次修訂和重述的公司註冊證書將在緊接本次發行結束前生效，以及自本招股説明書所屬的登記聲明生效後生效的章程，其中包括以下條款：

·授權“空白支票”優先股，可由我們的董事會發行，無需股東批准，並可能包含投票權、清算、股息和其他優於我們普通股的權利；

·創建一個分類的董事會，其成員交錯任職三年；

·明確規定我們的股東特別會議只能由我們的董事會召開；

·禁止股東通過書面同意採取行動；

·建立一個預先通知程序，以便股東批准提交給我們的股東年度會議，包括建議提名選舉進入我們董事會的人；

·規定我們董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補，即使不足法定人數；

·規定我們的董事只有在有理由的情況下才能被免職；

·明確規定任何股東不得在任何董事選舉中累積選票；

·明確授權我們的董事會制定、更改、修改或廢除我們修訂和重述的附例；以及

·需要我們普通股持有者的絕對多數票才能修訂我們第三次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的特定條款。

這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變化的條款都可能限制我們的股東從他們的普通股股份中獲得溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們修訂和重述的章程在我們的註冊聲明生效後生效，指定特定法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能限制股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

根據吾等經修訂及重述並於吾等註冊聲明生效時生效的附例，除非吾等以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是州法律就以下事宜提出索賠的唯一及獨家法院：(I)代表吾等提起的任何衍生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱吾等的任何董事、高級職員或其他僱員違反對吾等或吾等股東的受信責任的索賠或違反其責任的訴訟；(Iii)根據DGCL、我們的第三次修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程的任何條款或DGCL授予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟；或(Iv)任何主張受內部事務原則或特拉華論壇條款管轄的索賠的訴訟。特拉華論壇條款將不適用於根據證券法或1934年修訂的證券交易法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應是解決根據證券法、交易法、根據該法頒佈的相應規則和法規或聯邦論壇條款而提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式收購我們股本股份的任何個人或實體，均被視為已注意到並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；但條件是, 股東不能也不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

我們認識到，我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟成本，特別是如果股東不居住在特拉華州或附近的情況下。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

我們在使用此次發行的淨收益方面有很大的自由裁量權，可能不會有效地使用它們。

我們不能確切地説明我們將從此次發行中獲得的淨收益的具體用途。我們的管理層將在淨收益的應用方面擁有廣泛的自由裁量權，包括用於“收益的使用”中所述的任何目的。因此，您將不得不依賴我們管理層對收益使用的判斷，只有有限的關於管理層具體意圖的信息。我們的管理層可能會將此次發行的部分或全部淨收益用於我們的股東可能不希望或不會產生良好回報的方式。如果我們的管理層不能有效地使用這些資金，可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。在使用之前，我們可能會將此次發行的淨收益以不產生收入或貶值的方式進行投資。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷或更多的全球金融危機可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們開發的任何候選產品或我們的

能夠在需要時以可接受的條件籌集額外資本(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的業務很容易受到災難、恐怖活動、流行病和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能會損害我們的業務。

我們的工廠位於馬薩諸塞州。我們沒有對重大洪災、停電、恐怖活動、流行病或其他災難對我們的業務和財務結果的潛在後果進行系統分析，也沒有為這些事件制定恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

關於前瞻性陳述的特別説明

本招股説明書包括“招股説明書摘要”、“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及“業務”等部分，其中包含明示或暗示的前瞻性陳述，這些陳述基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的運營或財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。本招股説明書中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

·我們研發計劃、臨牀前研究和未來臨牀試驗的啟動、時間、進展和結果；

·我們在體內演示多個項目的臨牀前概念驗證的能力和時機；

·我們有能力推進我們可能確定併成功完成任何臨牀研究的任何候選產品，包括製造任何此類候選產品；

·我們追求我們的四個戰略指標類別的能力：直接目標指標、差異化目標指標、“藍天”指標和“沿着染色體向上行進”方法；

·我們有能力迅速利用我們最初的目標適應症內的計劃，並進展更多的計劃，以進一步發展我們的渠道；

·我們提交研究性新藥申請的時間；

·執行我們的業務、方案和技術的戰略計劃；

·我們能夠為涵蓋我們的Prime Editing技術的知識產權建立和維護的保護範圍；

·與我們的競爭對手和我們的行業相關的發展；

·我們有能力利用基因治療和基因編輯計劃在臨牀、監管和製造方面的進步，加快我們的臨牀試驗和候選產品的批准；

·我們識別和達成未來許可協議和合作的能力；

·與我們的Prime Editing技術相關的發展；

·美國和其他國家的監管動態；

·我們吸引和留住關鍵科學和管理人員的能力；

·我們對此次發行收益的使用、對我們費用、資本要求和額外融資需求的估計；以及

·總體經濟、行業和市場狀況，包括利率上升和通貨膨脹。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的負面意義來識別前瞻性陳述。這些聲明只是預測。你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括

標題為“風險因素”的章節和本招股説明書中的其他部分。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。您應完整閲讀本招股説明書以及我們在本招股説明書中引用並已向美國證券交易委員會提交的作為註冊聲明附件的文件，本招股説明書是其中的一部分，並有一項諒解，即我們未來的實際結果可能與這些前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果存在實質性差異。

本招股説明書中的前瞻性陳述代表了我們截至招股説明書發佈之日的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們在本招股説明書日期之後的任何日期的觀點。

本招股説明書還包含關於我們的行業、我們的業務和我們候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、業務、市場和其他數據。雖然吾等並不知悉有關本招股説明書所載任何第三方信息的任何錯誤陳述，但其估計，尤其是與預測有關的估計，涉及眾多假設，受風險及不確定因素影響，並可能會因各種因素而有所改變，包括在“風險因素”一節及本招股説明書其他部分所討論的因素。

收益的使用

我們估計，在本次發行中出售10,294,118股普通股給我們帶來的淨收益約為1.583億美元，或約1.827億美元，如果承銷商根據每股17.00美元的首次公開募股價格，在扣除承銷折扣和佣金以及估計應支付的發售費用後，全面行使購買額外股票的選擇權，則淨收益約為1.827億美元。

截至2022年6月30日，我們擁有現金及現金等價物和短期投資1.806億美元(不包括限制性現金)，或1.94億美元(包括限制性現金)。我們目前打算使用此次發行的淨收益，以及我們現有的現金和現金等價物，如下所示：

·約9,000萬美元，用於繼續研究和開發我們的Prime Editing產品組合，包括臨牀前研究和通過潛在的臨牀前概念驗證取得進展；

·約6,500萬美元，用於支持IND的研究和可能啟動的臨牀研究；

·大約6500萬美元，用於繼續推進我們的Prime Editing平臺，併為其他潛在節目進行發現階段的研究；

·大約5,000萬美元，用於開發我們的早期製造工藝，並擴建我們的專用化學設施；以及

·其餘部分用於一般企業用途。

根據我們目前的計劃，我們相信我們現有的現金和現金等價物和短期投資，加上此次發行的淨收益，將足以支付我們到2025年的運營費用和資本支出要求。

我們所有的項目目前都處於臨牀前開發階段。在我們目前的臨牀前開發階段，我們的很大一部分活動是跨項目的(例如，製造開發、動物實驗)，通常不會分配給特定的項目或候選產品，不像處於臨牀開發階段的公司。因此，由於我們目前處於臨牀前開發的項目數量，我們目前無法具體説明此次發行的收益以及我們目前的現金、現金等價物和短期投資將帶來任何特定的項目。此次發行淨收益的預期用途代表了我們基於當前計劃和業務條件的意圖，這些計劃和業務條件可能會隨着我們計劃和業務條件的發展而在未來發生變化。截至本招股説明書日期，我們無法確切預測本次發售結束時將收到的淨收益的所有特定用途，或我們將用於上述用途的實際金額。我們實際支出的金額和時間可能會因眾多因素而有很大差異，包括我們的研發進度、我們未來可能開始的臨牀前研究或臨牀試驗的狀況和結果，以及我們可能與第三方就我們的候選產品或可獲得的戰略機會進行的任何合作，以及任何不可預見的現金需求。因此，我們的管理層將保留分配此次發行淨收益的廣泛自由裁量權。我們預計，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物，以及短期投資，將不足以讓我們通過監管部門的批准推進我們的任何計劃。, 我們將需要籌集更多的資金來完成我們的任何項目的開發和潛在的商業化。

在我們使用此次發行所得資金之前，我們打算將所得資金淨額投資於各種保本工具，包括短期、投資級、計息工具和美國政府證券。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，因此我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付現金股息。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求和董事會認為相關的其他因素。

大寫

下表列出了截至2022年6月30日的我們的現金和現金等價物以及我們的資本：

·在實際基礎上；

·基於形式，以實現(I)在本次發行完成後，我們A系列和B系列可轉換優先股的所有流通股自動轉換為總計51,923,764股普通股，以及(Ii)在緊接本次發行結束前提交和重述我們的第三次修訂和重述的公司註冊證書的有效性，在每種情況下，這些事件都發生在2022年6月30日；以及

·在調整後的備考基礎上，在扣除承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用後，根據每股17.00美元的首次公開募股價格，在本次發行中進一步發行和出售10,294,118股我們的普通股。

您應閲讀此表中的信息，以及本招股説明書和本招股説明書“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分中其他部分包含的綜合財務報表和相關説明。

本次發行後我們已發行普通股的數量是基於我們截至2022年6月30日的已發行普通股85,436,033股(其中包括11,995,985股未歸屬限制性普通股)，在實現A系列和B系列所有已發行股票的自動轉換後

本次發行完成後，可轉換優先股為我們普通股的51,923,764股，不包括：

·2022年6月30日後根據我們的2019年股票期權和授予計劃行使股票期權後發行的58,903股普通股；

·截至2022年6月30日，可通過行使已發行股票期權發行的3,593,533股普通股，根據我們的2019年股票期權和授予計劃，加權平均行權價為每股4.82美元；

·2022年6月30日後授予的股票期權行使時可發行的普通股516,269股，根據我們的2019年股票期權和授予計劃，加權平均行權價為每股7.96美元；

·截至2022年6月30日，根據我們的2019年股票期權和獎勵計劃為發行預留的1,818,210股普通股，這些股票在我們的2022年股票期權和激勵計劃生效時不再可供發行；

·根據我們的2022年股票期權和激勵計劃為未來發行預留的8,041,688股普通股，在緊接本招股説明書所屬註冊説明書宣佈生效的前一天生效，其中包括在2022年股票期權和激勵計劃生效時授予我們的某些高管、董事和其他員工的股票期權，可發行的普通股總數為511,500股，行使價等於每股17.00美元，即每股首次公開募股價格；以及

·根據我們的2022年員工購股計劃，為未來發行預留了971,350股普通股，該計劃於本招股説明書所屬註冊聲明宣佈生效的前一天生效。

稀釋

如果您在本次發行中投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即稀釋至本次發行後普通股每股首次公開募股價格與預計調整後普通股每股有形賬面淨值之間的差額。

截至2022年6月30日，我們的歷史有形賬面淨額(赤字)為198.3美元，或普通股每股9.22美元。我們每股的歷史有形賬面淨赤字是我們的總有形資產減去我們的總負債和我們的可轉換優先股的賬面價值，這不包括在股東的赤字中。我們每股的歷史有形賬面淨赤字是指歷史有形賬面赤字除以截至2022年6月30日的21,516,284股已發行普通股(不包括11,995,985股未歸屬的限制性普通股)。

截至2022年6月30日，我們的預計有形賬面淨值為1.975億美元，或普通股每股2.69美元。預計有形賬面淨值是指在本次發售完成後，我們A系列和B系列可轉換優先股的所有流通股自動轉換為總計51,923,764股普通股後，我們的有形資產總額減去我們的總負債。預計每股有形賬面淨值是指在實施上述預計調整後，截至2022年6月30日的預計有形賬面淨值除以截至2022年6月30日的已發行股份總數(不包括11,995,985股未歸屬限制性普通股)。

在基於每股17.00美元的首次公開募股價格在此次發行中進一步發行和出售我們的普通股後，扣除承銷折扣和佣金以及我們估計的應支付的發售費用，截至2022年6月30日，我們的預計調整有形賬面淨值為3.59億美元，或每股4.29美元。這一數額對我們的現有股東來説，代表着調整後每股有形賬面淨值的預計立即增加1.60美元，對購買本次發行普通股的新投資者來説，預計立即攤薄12.71美元，作為調整後每股有形賬面淨值。

對新投資者的每股攤薄是通過從新投資者支付的每股首次公開募股價格中減去本次發行後調整後每股有形賬面淨值的預計值來確定的。下表説明瞭以每股為基礎的攤薄(不影響承銷商行使購買額外股份的選擇權)：

如果承銷商全數行使購買額外股份的選擇權，我們預計本次發行後調整後每股有形賬面淨值將為4.50美元，對現有股東來説，預計立即增加1.81美元調整後每股有形賬面淨值，對購買本次發行普通股的新投資者來説，預計立即攤薄為調整後每股有形賬面淨值12.50美元，這是基於每股17.00美元的首次公開發行價格，扣除承銷折扣和佣金以及估計的我們應支付的發售費用後。

下表在上述調整後的備考基礎上概述了按轉換為普通股的基準向我們購買的普通股股份總數，包括未歸屬的限制性股票、已支付或將支付的總代價，以及已支付或將支付的每股平均價格。

根據每股17.00美元的首次公開招股價格，在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的估計發售費用之前，本次發行的股東和新投資者。如表所示，在此次發行中購買普通股的新投資者將支付比我們現有股東支付的平均每股價格高出很多的每股價格。

上表假設承銷商不行使在本次發行中購買額外股份的選擇權。如果承銷商完全行使購買額外股份的選擇權，現有股東持有的普通股數量將減少到本次發行後我們普通股總流通股數量的87.8%，而購買本次發行普通股的新投資者持有的普通股數量將增加到本次發行後我們普通股總流通股數量的12.2%。

本次發行後我們已發行普通股的數量基於我們截至2022年6月30日已發行普通股的85,436,033股(包括11,995,985股未歸屬限制性普通股)，在本次發行完成後，我們A系列和B系列可轉換優先股的所有已發行股票自動轉換為我們普通股的總計51,923,764股，不包括：

·2022年6月30日後根據我們的2019年股票期權和授予計劃行使股票期權後發行的58,903股普通股；

·截至2022年6月30日，可通過行使已發行股票期權發行的3,593,533股普通股，根據我們的2019年股票期權和授予計劃，加權平均行權價為每股4.82美元；

·2022年6月30日後授予的股票期權行使時可發行的普通股516,269股，根據我們的2019年股票期權和授予計劃，加權平均行權價為每股7.96美元；

·截至2022年6月30日，根據我們的2019年股票期權和獎勵計劃為發行預留的1,818,210股普通股，這些股票在我們的2022年股票期權和激勵計劃生效時不再可供發行；

·根據我們的2022年股票期權和激勵計劃為未來發行預留的8,041,688股普通股，在緊接本招股説明書所屬註冊説明書宣佈生效的前一天生效，其中包括在2022年股票期權和激勵計劃生效時授予我們的某些高管、董事和其他員工的股票期權，可發行的普通股總數為511,500股，行使價等於每股17.00美元，即每股首次公開募股價格；以及

·根據我們的2022年員工購股計劃，為未來發行預留了971,350股普通股，該計劃於本招股説明書所屬註冊聲明宣佈生效的前一天生效。

在某種程度上，如果我們發行了新的股票期權或行使了任何未償還期權，或者我們未來發行了額外的普通股，那麼對新投資者的股權將進一步稀釋。此外，出於市場狀況或戰略考慮，我們可能會選擇籌集額外資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，這些證券的發行可能會進一步稀釋我們的股東。

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本招股説明書末尾的相關説明。本次討論和本招股説明書的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如關於我們的計劃、目標、預期、意圖和預測的陳述。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成此類差異的因素包括但不限於本招股説明書“風險因素”部分所討論的因素。我們的歷史結果不一定代表未來任何時期可能預期的結果。

概述

我們是一家生物技術公司，致力於通過部署我們的Prime Editing技術來提供新型差異化的一次性治療性基因療法，以解決最廣泛的疾病範圍。我們相信Prime Editing技術是一種通用、精確、高效和廣泛的基因編輯技術。

與疾病有關的基因突變是多種多樣的，從稱為點突變的單個鹼基的錯誤，到延伸到單個鹼基以外的錯誤，如插入、缺失、重複或其組合。其他突變可以影響控制基因功能的調控序列，並可能影響較大的生化和遺傳途徑的功能。此外，眾所周知，種羣水平的基因組研究揭示的自然遺傳變異可以預防或增加疾病風險。為了最大限度地發揮這些基因洞察力的影響，我們相信，在基礎水平上改變人類基因組的能力可能會對人類疾病產生最大的治療影響。

自2019年9月成立以來，我們在組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、研發活動、開發我們的Prime編輯平臺、建立我們的知識產權組合以及為這些業務提供一般和行政支持方面投入了幾乎所有的努力。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售優先股的收益。截至2022年6月30日，我們從出售優先股中獲得了3.158億美元的毛收入。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們可能開發的任何候選產品的成功開發和最終商業化。我們在2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間、截至2020年和2021年12月31日的年度以及截至2021年6月30日和2022年6月30日的6個月分別產生了250萬美元、340萬美元、1.654億美元、8600萬美元和5320萬美元的淨虧損。截至2022年6月30日，我們的累計赤字為2.246億美元。我們預計至少在未來幾年內，如果我們：

·繼續我們目前的研究計劃和我們確定的任何候選產品的臨牀前開發；

·尋求確定更多的研究項目和候選產品；

·對我們可能確定的任何候選產品啟動臨牀前研究和臨牀試驗；

·遇到持續的新冠肺炎疫情造成的任何延誤或中斷，包括臨牀前試驗和臨牀試驗的延誤或未來候選產品的供應鏈中斷；

·進一步發展我們的內部許可和公司所有的基因編輯平臺，我們稱之為我們的Prime Editing平臺；

·維護、擴大、執行、捍衞和保護我們的知識產權組合，併為與我們的專利組合相關的第三方費用提供報銷；

·為我們成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求營銷批准；

·為我們可能開發的候選產品開發、維護和加強可持續、可擴展、可重複和可轉讓的製造工藝；

·最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得上市批准的任何療法商業化；

·僱用更多的研發人員；

·僱用臨牀和商業人員；

·增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發的人員；

·獲取或許可候選產品、知識產權和技術；

·建立和維持協作關係；

·如果我們決定這樣做，建立和維護一個商業規模的當前良好製造實踐或cGMP製造設施；以及

·作為一家上市公司運營。

除非我們成功啟動和完成臨牀開發，並獲得監管部門對任何候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，但沒有達成商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的商業化能力以支持產品銷售、製造、營銷和分銷相關的鉅額費用。此外，在本次發行完成後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本，包括會計、審計、法律、監管、合規和董事和高管保險成本的增加，以及與上市公司相關的投資者和公關費用。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過私募和公開發行股票、債務融資或其他資本來源的組合來為我們的運營提供資金，其中可能包括與其他公司的額外合作、與第三方的營銷、分銷或許可安排，或其他戰略交易。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、減少或取消任何候選產品的開發和商業化，因為我們可能會確定或推遲我們對潛在許可證內或收購的追求。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

我們相信，我們現有的現金和現金等價物和短期投資，加上此次發行的淨收益，將足以滿足我們到2025年的運營費用和資本支出要求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見“--流動性和資本資源”。以及“風險因素--與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險。”

新冠肺炎對我們運營的影響

我們面臨着與新冠肺炎全球大流行相關的許多風險，包括與我們正在進行的臨牀前研究和預期的臨牀試驗相關的潛在延遲。新冠肺炎可能會有一個不利的

對我們的運營、供應鏈和分銷系統或我們的第三方供應商和合作夥伴的影響，並增加費用，包括由於正在採取的預防和預防措施的影響，例如對旅行和過境的限制、檢疫政策和社會距離。例如，由於人員密度的限制，我們的實驗室工作人員無法最大限度地利用我們現有的實驗室空間，而我們工作的其他方面由於我們的工作人員需要隔離而受到限制。我們和我們的第三方供應商和合作夥伴可能會遇到對我們的研發活動至關重要的項目供應中斷的情況。我們無法預測新冠肺炎疫情消退後任何經濟復甦的範圍和嚴重性，包括疫情加劇或進一步加劇對我們的財務狀況、運營和商業計劃造成的影響。

與布羅德學院簽訂的許可協議

2019年9月，我們與遠大研究所簽訂了許可協議，2020年5月和2021年2月，我們就與DNA交付或靶向相關的某些專利，或遠大許可協議，達成了修訂。根據遠大許可協議，遠大研究所授予我們(I)在許可專利權下的獨家全球許可，僅提供、銷售、已銷售和進口此類許可專利權所涵蓋的產品，或僅供在Prime BRoad領域內使用的許可產品，如下所述(受某些特定申請的特定限制和排除的約束)；(Ii)許可專利權下的非獨家全球許可，僅用於製造、作出、要約出售、銷售、已售出、這些許可產品包括：(I)許可專利權下的非獨家全球許可，僅限於在Prime BRoad領域使用；(Iii)許可專利權下的非獨家全球許可，僅用於製造、製造、要約銷售、銷售、銷售和進口其他產品，這些產品由(A)許可專利權或(B)使用遠大研究所轉讓給我們的某些材料，僅用於預防或治療人類疾病；以及(Iv)非獨家全球許可，僅用於內部研究。此外，關於許可專利權所涵蓋的DNA遞送或靶嚮應用，博德研究所授予我們的獨家許可僅限於“主要編輯”產品，具體不包括與生產或加工小分子或大分子有關的應用，包括用於預防或治療人類疾病的應用。根據遠大許可協議，我們還有權向我們的聯屬公司和第三方授予再許可，但須遵守某些要求。我們有義務使用商業上合理的努力來開發、尋求市場批准, 並將該領域的特許產品商業化。作為許可證的部分對價，我們向布羅德研究所預付了50萬美元。

在簽訂遠大許可協議的同時，我們還與遠大學院簽訂了一份認購協議，或稱遠大認購協議。根據遠大認購協議，作為許可證的額外代價，我們向遠大研究所發行了623,529股普通股，公允價值為39,000美元，相當於我們當時已發行股本的5.0%(按完全攤薄基礎)。遠大認購協議還規定，我們有義務向遠大研究所發行額外的普通股，而無需額外的代價，以保持遠大研究所在完全稀釋的基礎上對我們的所有權為5.0%，如果在實現1.00億美元的股權融資之前的任何時間，我們發行的額外證券會導致遠大研究所的普通股在完全稀釋的基礎上低於我們已發行股本的5.0%，或反稀釋義務。在完成與第四批A系列優先股相關的1.0億美元股權融資後，我們完全清償了反稀釋義務，從而向遠大研究所發行了2,498,850股普通股，公允價值為750萬美元。

我們還向遠大研究所授予了某些優先購買權，根據該權利，如果我們達到1.00億美元的融資門檻後，我們提議發行或出售任何新證券，則遠大研究所將有權向我們購買此類新證券的部分，使遠大研究所能夠保持其對我們的5.0%的所有權。2021年4月，我們第四次發行A系列優先股，超過了融資門檻。隨着A系列優先股的第四次發行完成，布羅德研究所以每股1.00美元的價格購買了761,844股A系列優先股，總收益為80萬美元，以維持其在美國的5.0%的股權。

根據遠大許可協議，我們必須根據我們準備並提交給遠大研究院的發展計劃，在優質遠大油田使用商業上合理的努力來開發許可產品。我們還有義務在協議期限內向布羅德研究所支付從低到中五位數到低六位數不等的年度許可證維護費，具體取決於特定的日曆年度。

布羅德研究所還有權為每個許可產品獲得總計2000萬美元的臨牀和監管里程碑付款，具體取決於獲得許可產品治療的患者達到適用里程碑的人數。如果我們在遠大許可協議期限內的任何時間發生控制權變更，某些臨牀和監管里程碑付款將按特定百分比增加。布羅德研究所還有權獲得基於銷售的里程碑付款，每種授權產品最高可達5400萬美元，這取決於通過授權產品治療的患者達到適用的里程碑。只要啟用的產品而不是授權的產品實現了臨牀和法規里程碑或基於銷售的里程碑，布羅德研究所有權獲得較低的付款。

布羅德研究所有權獲得特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比版税，以及啟用產品的較低個位數百分比版税。支付給遠大研究所的特許權使用費取決於對特定國家/地區的產品的慣常補償和減額，最低限額。在逐個國家和逐個產品的基礎上，產品在該國家/地區的專利權使用費期限將在(I)該產品在該國的許可專利權範圍內的已發佈專利或未決專利申請的有效權利要求最後失效的最後一個期限屆滿時終止，(Ii)該產品在該國家/地區的監管排他期，或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後10年終止。

除非較早前終止，否則遠大許可協議將一直有效，直至(I)我們許可產品的許可專利權內已發佈專利或未決專利申請的有效權利要求最後失效，或(Ii)許可產品在國家/地區的最後一個許可使用費期限屆滿。為方便起見，我們可以在事先書面通知遠大學院後終止遠大許可協議。任何一方均可因對方未治癒的重大違約行為而終止《遠大許可協議》。遠大研究院也可以立即終止遠大許可協議：(I)如果我們(或我們的關聯公司或再被許可人)對許可專利權提出質疑；(Ii)當我們破產或資不抵債時；或(Iii)如果我們未能購買和維持保險。

與布羅德學院簽訂的獨家期權協議

於2021年5月，吾等與遠大研究院簽署獨家選擇權協議，或遠大選擇權協議，據此遠大研究院授予我們獨家選擇權，以協商遠大許可協議的修訂，以包括與Prime Editing改進我們的許可相關的某些額外專利權(受某些特定限制和對某些應用程序的排除)，或獨家選擇權。

關於遠大期權協議，遠大研究所還在期權期間向我們授予了新專利權項下的有限、非獨家許可，僅用於研究目的，以評估是否行使我們的期權(受某些特定例外情況的限制)。根據協議，我們在協議執行時向遠大學院支付了10萬美元的預付款。

為方便起見，我們可以提前書面通知遠大研究院終止遠大期權協議。在下列情況下，遠大研究院有權終止協議：(I)未能根據期權協議向遠大研究院支付款項，並未能在特定時間段內解決此類拖欠問題；(Ii)嚴重違反期權協議，未能在特定期限內得到補救；或(Iii)資不抵債。

我們的期權將於2022年11月到期，除非我們雙方以書面形式與遠大研究院達成協議，延長到期日期。截至2022年6月30日，我們尚未行使我們的獨家選擇權。

對遠大學院和哈佛大學的承諾

2021年2月，我們承諾從2021年開始，每年向布羅德研究所和哈佛大學捐贈500萬美元，為期14年。該承諾旨在用於與新的基因組編輯技術相關的研究和開發，例如Prime Editing，改進現有的基因組編輯技術，確定這些技術的交付機制，並將這些技術應用於瞭解和治療罕見的遺傳病。我們可以自行決定終止該承諾，但須自終止之日起提供一年的資助。2022年8月，我們修改並重申了《誓言》，以澄清這筆資金可能被布羅德研究所成員、哈佛大學教職員工大衞·劉的實驗室使用。

關聯方Beam協作協議

2019年9月，我們與BEAM治療公司或BEAM簽訂了合作和許可協議，或BEAM合作協議，在特定領域內就某些Prime Editing產品的研究、開發、製造和商業化進行合作，並相互提供對某些專有技術的訪問和許可，以促進對方的進步。根據比姆合作協議，雙方同意在生效日期(稱為初始條款)及其某些改進後的有限年限內，向對方提供各自控制的某些技術、訣竅和專利權的使用權和許可證。根據比姆合作協議，我們授予比姆獨家(即使對我們和我們的關聯公司)全球許可：(I)我們在初始期限內控制的某些主要編輯技術、訣竅和專利權，以及我們在初始期限後指定年限內控制的對這些技術的改進，以及(Ii)我們在某些共同擁有的合作技術中的權益，在每種情況下，僅限於在比姆領域開發、製造、製造、使用、出售、銷售、進口和商業化許可產品。BEAM還向我們授予某些技術、訣竅和專利權下的某些非獨家全球許可，包括它在初始期限內控制的某些CRISPR或與交付相關的技術、訣竅和專利權，以及BEAM在初始期限後指定年限內控制的改進，僅限於在Prime領域開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和商業化產品。作為比姆合作協議的部分對價，比姆同意向我們支付, 在被選為在比姆合作協議一週年之際繼續與我們合作時，該公司將於2020年10月6日向我們發行價值500萬美元的普通股。

在根據比姆合作協議為正在開發的候選開發項目提交IND之前和之後的短時間內，比姆可以選擇指定最多個位數的授權產品，我們不允許對其行使我們的利潤分享權，或者比姆選項(如下所述)。根據比姆合作協議，我們沒有行使我們的利潤份額選擇權或比姆已對其行使比姆期權的許可產品被稱為受保護產品。BEAM必須在此類產品的IND提交後30天內行使其選擇權。除非我們對特許產品行使我們的利潤分享選擇權，否則比姆將根據比姆合作協議，獨自負責比姆領域特許產品的開發和商業化。如果比姆行使其保護產品的選擇權，如果該產品是為非鐮狀細胞疾病開發的，比姆將欠我們500萬美元，如果該產品是為鐮狀細胞疾病開發的，則將欠我們1000萬美元。

在逐個授權產品的基礎上，我們有權選擇與比姆平分比姆在美國的授權產品的損益。我們可以在規定的時間內對每個授權產品行使該權利。我們對其行使權利的任何此類許可產品，我們稱為協作產品。如果我們行使這項權利，我們同意在美國平均分攤每個此類合作產品的成本、利潤和損失，而不是根據比姆在美國的開發和銷售獲得里程碑和特許權使用費。為了清楚起見，我們仍然有權在美國以外的地區開發和銷售每一種此類協作產品，並獲得里程碑和版税。我們還有權在指定的時間段內，在預期提交保密協議的至少一年前，選擇與比姆在美國共同推廣每一種協作產品，並分享利潤和損失。只要我們就給定的協作產品行使我們的聯合促銷選擇權，我們和比姆必須在獲得營銷授權的主要市場的比姆領域內，做出商業上合理的努力，將這種協作產品商業化。在我們對協作產品行使了利潤分成的權利後，我們可以在Beam協作協議期限內的任何時間，基於協作產品的基礎，在事先書面通知Beam的情況下，選擇退出關於任何協作產品的損益分攤和共同促銷活動。

我們有權從比姆·比姆開發的受保護產品(為清楚起見，包括我們尚未行使利潤分享選擇權的任何授權產品)和協作產品的開發里程碑付款。對於受保護產品，我們有權根據比姆開發的受保護產品按受保護產品獲得總計3,550萬美元，對於協作產品，根據比姆在美國境外開發的此類協作產品，我們有權按協作產品獲得總計1,780萬美元，每種情況下都有這樣的金額

如果獲得許可的產品在治療孤兒疾病方面達到了給定的里程碑，則降低。我們還有權從BEAM獲得基於銷售的里程碑付款，該付款基於授權產品的淨銷售額。對於受保護產品，我們有權根據此類受保護產品在全球的淨銷售額，按受保護產品逐個獲得總計8450萬美元；對於協作產品，我們有權根據協作產品在美國以外的淨銷售額，按協作產品逐個協作產品獲得總計4230萬美元。

與比姆合作的鐮刀細胞疾病產品是比姆合作協議下的許可產品。比姆沒有將該產品指定為受保護產品，我們也沒有收到任何關於比姆利用該產品的開發或銷售里程碑。

BEAM有義務向我們支付從高至個位數百分比到低兩位數百分比的分級版税，但在全球受保護產品的淨銷售額和美國以外的協作產品的淨銷售額上，按受保護產品逐個保護產品的淨銷售額和以協作產品逐個協作產品的淨銷售額計算，不到10%。我們的特許權使用費受到慣例的抵消和減少，其下限考慮到我們有義務向我們的第三方許可人(包括遠大研究所)支付的任何特許權使用費。此外，在比姆合作協議下獲得許可的某些權利是從第三方再授權的，比姆同意償還我們因比姆行使我們授予比姆的任何再許可而需要向我們的第三方許可人支付的某些款項，包括我們根據遠大許可協議向遠大研究所支付的款項。

如果我們開發的產品屬於比姆根據比姆合作協議許可給我們的技術、專有知識或專利權，我們稱之為優質產品，我們有義務向比姆支付此類產品全球淨銷售額的較低個位數百分比的版税，按優質產品和國家/地區進行，但必須遵守某些慣例的降低。

除非根據其條款提前終止，否則BEAM合作協議將在(A)一方有義務向另一方支付使用費的產品的最後一次使用費期限屆滿或(B)關於任何合作產品的日期(雙方均未在美國開發或商業化任何此類合作產品)到期。請參閲“業務-我們的許可和協作協議”。

關於比姆合作協議，我們還於2019年9月同時簽訂了相互認購協議，或比姆相互認購協議。根據比姆相互認購協議，如果比姆選擇在合作協議一週年之際繼續與我們合作，我們有義務向比姆授予1,608,337股普通股，相當於我們截至生效日期已經發行或承諾發行的1億股A系列優先股的5.0%，作為我們首次優先股發行的一部分。關於比姆相互認購協議，我們於2020年10月6日向比姆發行了1,608,337股我們的普通股，公允價值為20萬美元。

與髓樣治療公司的研究合作、選擇權和許可協議。

2021年12月，我們與髓系治療公司達成了一項研究合作和獨家選擇協議，並達成了這樣的協議，即髓系協議。根據髓樣協議，我們與關聯方髓樣體合作研究和開發LINE-1反轉錄轉座子技術。這種基於反轉錄轉座子的方法是對Prime Editing的補充，如果與Prime Editing一起成功部署，可以擴大我們技術的適用性，實現我們更廣泛地解決人類疾病的目標。關於Myelid協議，吾等亦與Myelid訂立認購協議，根據該協議，吾等有責任發行合共1,101,525股本公司普通股，作為許可證的額外代價。

在研究期間和之後的60天內，Melid授予我們獨家選擇權，以獲得與Line-1反轉錄轉座子技術相關的Melid擁有的某些專利權和技術訣竅的所有權。如果我們行使我們的選擇權，除了向我們轉讓適用專利權和

除了技術訣竅，Myelid還同意向我們授予某些獨家和非獨家許可，包括某些改進和其他使能技術。

截至2022年6月30日，我們尚未行使選擇權。在行使我們的選擇權後，除某些其他許可外，我們同意根據所分配的專利權和專有技術授予Myelid獨家的全球許可，以開發和商業化髓系細胞和髓系細胞工程領域的產品，或稱髓樣領域。

簽訂Myelid協議後，Myelid有權獲得預付款3,000萬美元現金和總計1,101,525股我們的普通股，當時的公允價值為1,200萬美元，這兩項都是Myelid在2022年1月收到的。如果研究協議達到其目標，那麼(I)在研究期限內，在達到反映技術發展的某些里程碑時，Myelid有權獲得總計高達3500萬美元的現金支付；和(Ii)如果我們行使我們的期權，我們同意向Myelid支付8000萬美元的現金以及當時公允價值為3000萬美元的普通股。此外，如果研究合作達到其目標，並且我們行使了我們的選擇權，並且我們能夠繼續開發和商業化以下產品：(A)專利權或專有技術取決於我們的選擇權，或(B)雙方或一方在研究期限內開發的與Line-1反轉錄轉座子技術有關的專利權或專有技術，或統稱為Prime產品，對於前五個Prime產品，Myelid將有資格獲得開發和監管里程碑付款，按優質產品分類，最高可達1.2億美元；基於銷售的里程碑付款，按優質產品分類，最高可達2.1億美元。

Myid還有資格在我們按Prime產品和國家/地區計算的Prime產品年度全球淨銷售額的基礎上獲得中低個位數的分級個位數百分比版税，受慣例的補償和降低到下限的限制。在逐個國家和優質產品的基礎上，支付版税的期間將持續到(I)已發佈的專利或未決專利申請的有效權利要求在以我們的選擇為準的專利權或雙方或雙方在與Line-1反轉錄轉座子技術相關的研究期間開發的專利權內的最後一個到期日期，在每種情況下，涵蓋適用的優質產品，(Ii)該優質產品在該國失去監管排他性，或(Iii)該優質產品在該國首次商業銷售後十(10)年。

在行使我們的選擇權之後以及此後的兩年內，Myelid將有權選擇最多三個目標，用於所有領域針對此類目標的產品的開發和商業化，我們將有資格獲得Myelid就此類產品支付的開發、監管和基於銷售的里程碑付款和特許權使用費。

除非根據慣例終止權提前終止，否則髓系產品協議將繼續以優質產品和國家/地區為基礎，直到該優質產品在該國家/地區的特許權使用費期限屆滿。如果我們行使我們的選擇權，任何一方都無權以任何理由終止髓系協議。

我們運營結果的組成部分

關聯方協作收入

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的收入是通過如上所述的BEAM合作協議產生的。未來，我們可能會從已經或可能與我們的候選產品簽訂的協作、授權或許可協議以及任何經批准的產品的產品銷售中獲得額外的收入。我們創造產品收入的能力將取決於我們確定的任何候選產品的成功開發和最終商業化。如果我們未能及時完成任何未來候選產品的開發，或未能獲得監管機構對該等候選產品的批准，我們未來創造收入的能力以及我們的運營業績和財務狀況將受到重大不利影響。

吾等的結論是，樑合作協議及樑相互認購協議應合併，並將其視為單一安排，以供會計用途，因為該等協議是同時訂立及互相考慮的。我們確定合併後的協議在主題606、收入確認或ASC 606下進行了説明。我們確定了以下履行義務：(I)某些Prime專利的獨家全球許可；(Ii)CRISPR技術的非獨家全球許可；以及(Iii)聯合研究委員會的參與。

我們還評估了比姆選項和我們在比姆合作協議中選擇合作產品的權利是否代表了將產生履行義務的重大權利，並得出結論，比姆選項和我們選擇合作產品的權利都不會向比姆傳達材料權利，因此不被視為比姆合作協議中單獨的履行義務。到目前為止，還沒有受保護的產品或協作產品。根據比姆合作協議，無論是否行使任何選項，我們都有資格獲得某些里程碑和特許權使用費，這被視為可變對價。於每一報告期，吾等評估是否有可能達到里程碑，並在未來期間不會出現重大逆轉的情況下，估計將計入交易價格的金額。於截至2020年及2021年12月31日止年度，以及截至2021年及2022年6月30日止六個月期間，吾等並未收到任何里程碑式付款，而與光束合作協議有關的所有可變對價仍然受到完全限制。

我們在某個時間點確認了許可證履行義務的收入，也就是比姆選擇繼續與我們合作的生效日期的一週年。我們認為，聯合研究委員會的履約承諾在合同範圍內是無關緊要的。

運營費用

研究和開發費用

研發費用主要包括與我們的直接目標適應症和我們的差異化目標適應症的開發和研究相關的成本。這些費用包括：

·分配給獲得正在進行的研發或IPR&D的成本，未來沒有與資產收購或知識產權許可交易相關的其他用途，如我們的髓樣協議和廣泛許可協議；

·與我們對遠大研究所的承諾有關的費用；

·與人事有關的費用，包括從事製造、研究和開發職能的僱員的薪金、獎金、福利和股票報酬；

·與繼續我們當前的研究計劃和我們可能確定的任何候選產品的臨牀前開發相關的費用，包括與第三方(如顧問和承包商)達成的協議；

·開發和驗證我們的製造工藝以用於臨牀前研究和未來臨牀試驗的成本；

·實驗室用品和研究材料；以及

·與研究和開發活動有關的設施、折舊和其他費用，包括設施和水電費的租金和維護的直接或分配費用。

我們根據收購或許可資產或資產組的成本(包括交易成本)來計量和確認不被視為業務組合的資產收購或知識產權許可。商譽不在資產收購或許可知識產權的交易中確認。在資產收購或知識產權許可中，分配給收購正在進行的研發或IPR&D的成本在收購日確認為研發費用，而未來沒有其他用途。從2019年9月13日(成立)到2019年12月31日，我們記錄了70萬美元的研究和

與從遠大研究所收購的知識產權研發有關的開發支出，包括初始預付款50萬美元、向遠大研究所發行的普通股公允價值39,000美元以及反稀釋債務的初始公允價值20萬美元。於截至2021年12月31日止年度，本公司錄得與從Myelid收購的知識產權研發有關的4,200萬美元研發開支，其中包括應計初步預付款3,000萬美元及將向Myelid發行的普通股公允價值1,200萬美元。

預付款和里程碑付款在里程碑很可能達到監管批准的時間點時應計和支出。在監管部門批准後支付的里程碑付款將在相關產品的剩餘使用壽命內資本化和攤銷。

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。我們的大部分研發費用都與早期開發活動有關。我們沒有報告計劃成本，因為我們沒有逐個計劃跟蹤或記錄我們的研發費用，因為我們目前沒有任何候選產品。今後，任何單個候選產品的外部研發成本將從候選產品提名開始進行跟蹤。我們不會將員工成本、與我們的探索工作相關的成本、實驗室用品和設施費用(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的產品開發計劃，因為這些成本部署在多個計劃和我們的平臺上，因此沒有單獨分類。

我們預計，在可預見的未來，我們的研究和開發費用將大幅增加，因為我們將繼續投資於與開發任何未來候選產品相關的研究和開發活動，包括對製造的投資，同時我們將推進我們可能確定的任何候選產品並開始進行臨牀試驗。我們可能確定和開發的候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

·適時和成功地完成臨牀前研究，包括毒理學研究、生物分佈研究和動物最低有效劑量研究；

·有效的IND或類似的國外應用，允許開始我們計劃的臨牀試驗或未來的臨牀試驗，用於我們可能開發的任何候選產品;

·成功登記和完成臨牀試驗，包括根據FDA的當前良好臨牀實踐(GCP)、當前良好實驗室實踐(GLP)以及外國監管機構;的任何額外監管要求

·我們未來的臨牀試驗的積極結果支持在目標人羣;中發現安全性和有效性以及可接受的風險-收益概況

·收到相關監管機構的上市批准;

·通過我們自己的設施或與第三方製造商建立臨牀供應安排，並在適用情況下建立商業製造能力;

·為我們可能開發的任何候選產品建立、維護、辯護和執行專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護或監管排他性

·保持我們在批准後可能開發的任何候選產品的持續可接受的安全性、耐受性和有效性。

我們可能確定的這些變量中任何一個在候選產品開發方面的結果的任何變化，都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們計劃的臨牀試驗開始，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選治療藥物的臨牀開發。我們可能永遠不會讓我們的任何候選人獲得監管部門的批准，即使我們獲得了批准，藥物商業化也需要數年時間和數百萬美元的開發成本。

本次發售完成後，將支付某些獎金，某些基於業績的限制性股票獎勵和購買普通股的期權將被授予，我們將在發售結束日將大約90萬美元的補償費用記錄為研究和開發費用。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、法律、財務和會計、人力資源和其他行政職能人員的薪金和與人事有關的費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；為會計、審計、諮詢和税務服務支付的專業費用；保險費；辦公室和信息技術費用；以及設施、折舊和其他一般和行政費用，其中包括設施和公用事業的租金和維護的直接或分配費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持候選產品的開發和我們持續的研究活動，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，我們將產生更多的會計、審計、法律、監管、合規和董事和高管保險成本，以及與上市公司相關的投資者和公關費用。我們還預計在提交專利申請以保護我們的研究和開發活動產生的創新時，會產生與知識產權相關的額外費用。

在本次發行完成後，某些基於業績的限制性股票獎勵將被授予，我們將在此次發行結束日將大約20萬美元的補償費用記錄為一般和行政費用。

其他收入(費用)

優先股部分負債的公允價值變動

我們的A系列優先股購買協議規定，A系列投資者有義務在滿足某些條件或優先股分批權利後，參與A系列優先股的後續發售。優先股分配權被歸類為負債，並在權利發行之日按公允價值初步入賬。該負債隨後於每個報告日期及結算前按公允價值重新計量，優先股部分權利負債的公允價值變動確認為其他收入(費用)、綜合經營報表淨額及全面虧損的組成部分。2020年，我們完成了第二批A系列優先股融資，2021年4月，我們完成了第三批和第四批A系列優先股融資，導致優先股權利全部清償，在這兩次融資的基礎上，我們增發了A系列優先股。緊接該等股份發行前，優先股部分權利負債按公允價值重新計量，公允價值變動確認為其他收入(支出)淨額的組成部分。

由於優先股部分權利於2021年4月結算，我們將不再在我們的綜合經營報表和全面虧損中確認優先股部分負債的公允價值變化。

反稀釋義務的公允價值變動

關於遠大許可協議，我們簽訂了遠大認購協議，其中我們授予遠大研究所623,529股普通股，這相當於我們當時已發行股本的5.0%，按完全攤薄的基礎計算。遠大認購協議規定，我們有義務向遠大研究所增發普通股，而無需額外對價，以保持遠大研究所在完全稀釋基礎上對我們的持股比例為5.0%，如果在實現10000萬美元的股權融資之前的任何時間，我們發行的額外證券將導致遠大研究所普通股在完全稀釋基礎上低於我們已發行股本的5.0%，我們統稱為反稀釋義務。我們將反稀釋債務歸類為合併資產負債表上的負債，我們在每個報告日期按公允價值重新計量，並確認了負債公允價值的變化

在我們的綜合經營報表和全面虧損中，與作為其他收入(費用)組成部分的反稀釋義務相關。

由於在第四輪A系列優先股結束時實現了1.00億美元的股權融資，我們完全清償了反稀釋債務，將不再在我們的綜合經營報表和全面虧損中確認反稀釋債務的公允價值變化。

關聯方短期投資公允價值變動

關於比姆合作協議，比姆於2020年10月6日向我們發行了200,307股比姆普通股。本公司關聯方短期投資按各報告日的市場報價按公允價值入賬。這項投資在初始確認後的未實現和已實現損益在合併業務表和全面損益表中確認為其他收入(費用)的組成部分。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)，淨額包括自比姆合作協議一週年起至我們收到比姆股份之日(2020年10月6日)期間，我們有權從關聯方比姆收到的股份的公允價值變化。關於比姆合作協議，比姆向我們授予了200,307股比姆普通股。我們有權在2020年9月比姆合作協議一週年時獲得比姆的股份。我們於2020年10月6日收到了比姆的股票。自2020年9月至我們於2020年10月6日收到的股票的公允價值變動計入其他收入(費用)、綜合經營報表和全面虧損淨額。由於股票是在2020年10月6日收到的，我們不再確認我們有權收到的比姆股票的公允價值的變化。

所得税

自2019年9月13日(開始)至2019年12月31日，以及截至2020年和2021年12月31日止年度，我們分別錄得4,000美元、190萬美元和(50萬)美元的所得税撥備(福利)。截至2021年6月30日的6個月，我們記錄了50萬美元的所得税撥備，截至2022年6月30日的6個月，我們記錄了100萬美元的所得税優惠。截至2021年12月31日的年度和截至2022年6月30日的6個月的所得税優惠以及截至2021年6月30日的6個月的所得税撥備是與投資未實現收益相關的變化的結果。我們分別記錄了截至2021年12月31日和2022年6月30日的遞延税淨資產的全額估值備抵，因為我們認為，在遞延税資產到期之前，我們更有可能無法使用這些資產。

截至2021年12月31日，我們有美國聯邦NOL結轉了4180萬美元，這筆錢可能會用於減少未來不會到期的應税收入。此外，截至2021年12月31日，我們有4,090萬美元的國家NOL結轉，這些結轉可能可用於減少未來的應税收入，並從2039年開始在不同時間到期。截至2021年12月31日，我們還有美國聯邦和州研發税收抵免結轉分別為130萬美元和40萬美元，可用於減少未來的税收負擔，並分別於2040年和2035年開始的不同日期到期。

經營成果

截至2021年6月30日及2022年6月30日止六個月的比較

下表彙總了截至2021年6月30日和2022年6月30日的六個月的運營結果：

關聯方協作收入

截至2021年和2022年6月30日的六個月沒有確認任何協作收入。

運營費用

研究和開發費用

截至2021年6月30日的6個月，研發費用為1,030萬美元，而截至2022年6月30日的6個月為3,260萬美元。2,240萬美元的增長主要是由於研發領域的新員工推動了與人員相關的支出增加了980萬美元，由於不斷的發現努力和研發活動的擴大，實驗室用品和服務支出增加了800萬美元，與設施相關的支出增加了400萬美元，這主要是由於我們通過租賃新設施來擴大辦公和實驗室空間，以及隨着我們準備成為一家上市公司並作為一家上市公司運營，專業和顧問費用增加了60萬美元。

一般和行政費用

截至2021年6月30日的6個月，一般和行政費用為370萬美元，而截至2022年6月30日的6個月為1360萬美元。990萬美元的增長主要是由於與人事相關的支出增加了430萬美元，這主要是由於與支持我們不斷擴大的業務的新員工相關的薪酬相關成本，以及我們準備成為一家上市公司並作為上市公司運營而產生的370萬美元的專業和諮詢費，以及主要由於新簽署的寫字樓租賃以支持我們擴大的一般和行政人員而增加的190萬美元的設施和IT相關支出。

其他收入(費用)

優先股部分權利負債的公允價值變動

與截至2022年6月30日的6個月相比，優先股部分權利負債的公允價值變化比截至2021年6月30日的6個月減少了7,430萬美元。減少的主要原因是從2020年12月31日到2021年6月30日，用於確定優先股部分權利的公允價值的基礎優先股的每股公允價值增加了1.55美元，而由於優先股部分權利在2021年4月滿足某些條件後得到全額結算，截至2022年6月30日的六個月沒有相應的變化。

反稀釋義務的公允價值變動

與截至2022年6月30日的六個月相比，反稀釋債務的公允價值變化比截至2021年6月30日的六個月減少了670萬美元。減少的主要原因是，從2020年12月31日到結算日，我們用於確定反稀釋義務公允價值的普通股每股公允價值增加了2.68美元，與2021年第四輪A系列優先股結算相關，而截至2022年6月30日的六個月沒有相應的變化。

關聯方短期投資公允價值變動

與截至2022年6月30日的六個月相比，關聯方短期投資的公允價值變動較截至2021年6月30日的六個月減少1,760萬美元。這一下降是由於2021年12月31日至2022年6月30日的股票價格下降了40.98美元，而從2020年12月31日至2021年6月30日，BEAM股票的股票價格上漲了47.07美元。

其他收入(費用)，淨額

截至2022年6月30日的六個月，其他收入(支出)的淨額微不足道。

所得税

截至2021年6月30日的6個月，我們記錄了50萬美元的所得税撥備，截至2022年6月30日的6個月，我們記錄了100萬美元的所得税優惠。

截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度的經營業績：

關聯方協作收入

截至2020年12月31日止年度，關聯方合作收入為520萬美元，其中包括與比姆合作協議以比姆股份形式收到的540萬美元代價，被我們以當時公允價值20萬美元向比姆發行的普通股所抵消，並在協議生效日期一週年時確認，當時比姆選擇繼續與我們合作。截至2021年12月31日的年度未確認任何協作收入。

運營費用

研究和開發費用

截至2020年12月31日的一年，研發費用為300萬美元，而截至2021年12月31日的一年，研發費用為7060萬美元。6,760萬美元的增長主要是由於許可、知識產權費用和其他費用增加了4,730萬美元，主要是由於根據髓樣協議和廣泛許可協議(包括與承諾相關的金額，如上所述)項下的4200萬美元和530萬美元的預付費用，在大約50名研發人員的推動下，與人員有關的支出增加了960萬美元。實驗室用品支出增加560萬美元，這是由於我們持續的發現努力和研發活動的擴大，以及與設施相關的支出增加460萬美元，主要是因為通過租賃新設施來擴大我們的辦公和實驗室空間。

一般和行政費用

截至2020年12月31日的一年，一般和行政費用為320萬美元，而截至2021年12月31日的一年為1390萬美元。1,080萬美元的增長主要是由於我們準備成為一家上市公司並作為一家上市公司運營，專業和諮詢費增加了610萬美元，與人事相關的支出增加了260萬美元，這主要是由於與八名新招聘的行政人員職能擴大有關的薪酬相關成本，以及主要由於新簽署的辦公租賃以支持我們擴大的一般和行政人員而導致的設施相關支出增加了200萬美元。

其他收入(費用)

優先股部分權利負債的公允價值變動

與截至2021年12月31日的年度相比，優先股部分權利負債的公允價值變化比截至2020年12月31日的年度增加了6340萬美元。這一增長主要是由於從2020年12月31日到2021年4月結算日，用於確定優先股部分權利公允價值的基礎優先股每股公允價值增加了1.55美元，而從2019年12月31日到2020年12月31日，用於確定優先股部分權利公允價值的基礎優先股每股公允價值增加了0.33美元。

反稀釋義務的公允價值變動

與截至2021年12月31日的年度相比，反稀釋債務的公允價值變動較截至2020年12月31日的年度增加了600萬美元。增加的主要原因是，從2020年12月31日到結算日，用於確定反稀釋義務公允價值的普通股每股公允價值增加了2.68美元，與之相比，從2019年12月31日到2020年12月31日，用於確定反稀釋義務公允價值的普通股每股公允價值增加了0.28美元。

關聯方短期投資公允價值變動

截至2020年12月31日止年度，關聯方短期投資之公允價值變動較截至2021年12月31日止年度減少1,130萬美元。減少的主要原因是，從2020年12月31日到2021年12月31日，比姆股票的股價下降了1.95美元，而從2020年10月6日，也就是我們收到比姆股票的日期到2020年12月31日，用於確定關聯方短期投資公允價值的比姆普通股每股價值增加了54.25美元。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)的變化是由於在截至2020年12月31日的年度內確認的未實現虧損10萬美元，該虧損與我們有權在Beam合作協議的一週年日或2020年9月26日至2020年10月6日期間有權獲得的Beam股票的公允價值變化有關，因為Beam股票的股票價格下降，我們收到了Beam股票。截至2021年12月31日止年度並無類似的未實現虧損，因為於2020年10月6日後收到的股份的公允價值變動已計入關聯方短期投資的公允價值變動。

所得税

在截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度，我們分別記錄了190萬美元和(50萬)美元的所得税撥備(福利)。截至2020年12月31日止年度的遞延所得税撥備，主要由於我們確認關聯方短期投資的未實現收益，因而釋放了我們的遞延税項資產的估值準備，因為我們處於遞延税項淨負債狀況。截至2021年12月31日止年度的遞延所得税收益可歸因於對我們的遞延税項資產和負債計入估值準備，這是因為我們處於遞延税項資產淨頭寸。

2019年9月13日(初始)至2019年12月31日與截至2020年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間以及截至2020年12月31日的一年內的運營結果：

關聯方協作收入

關聯方協作收入在2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間為零，而截至2020年12月31日的年度為520萬美元。截至2020年12月31日止年度的合作收入包括與比姆合作協議以比姆股份形式收到的對價540萬美元，被我們以當時公平價值20萬美元向比姆發行的普通股所抵銷，並在協議生效日期一週年時確認，當時比姆選擇繼續與我們合作。

研究和開發費用

2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間的研發費用為90萬美元，而截至2020年12月31日的年度為300萬美元。研發費用增加210萬美元主要是由於我們於2020年3月簽署了馬薩諸塞州劍橋市的實驗室空間租賃，設施和其他相關成本增加了110萬美元，與人員相關的支出增加了100萬美元，這主要是由於為研發活動增加了9名新員工的人數，以及由於我們研發人員的增加以及發現和臨牀前活動的增加，實驗室用品增加了50萬美元。這些增加被許可和知識產權費用減少70萬美元所抵消，這主要是由於2019年9月為遠大許可協議支付的代價，其中包括支付50萬美元的預付費用，20萬美元的反稀釋義務的初步確認，以及向遠大研究所發行我們的普通股股票，公允價值為39,000美元。由僱員和非僱員組成的人事相關成本包括2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間和截至2020年12月31日的年度分別為20萬美元和40萬美元的股票薪酬。

一般和行政費用

2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間的一般和行政費用為130萬美元，而截至2020年12月31日的年度為320萬美元。一般及行政開支增加1,900,000美元，主要是由於我們開始營運時招聘三名行政總裁，導致人事相關成本增加1,000,000美元，專業及顧問費增加7,000,000美元，主要是由於我們訂立遠大許可協議，要求我們向遠大研究院償還若干專利費用，以及設施相關及其他開支增加2,000,000美元，主要原因是租賃辦公空間增加，以及主要由於員工人數增加而引致的其他開支。人事相關成本包括2019年9月13日(成立)至2019年12月31日和2020年12月31日止年度的股票薪酬分別為0美元和40,000美元。

其他收入(費用)

優先股部分權利負債的公允價值變動

2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間，優先股部分權利負債支出的公允價值變化為40萬美元，而截至2020年12月31日的年度為1090萬美元。增加1,050萬美元是因為對與A系列優先股相關的A系列優先股部分負債的公允價值進行了重新計量，這主要是由於在截至2020年12月31日的一年中，用於確定優先股部分權利負債的公允價值的相關優先股的公允價值增加。

反稀釋義務的公允價值變動

在2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間，反稀釋義務的公允價值變動為零，而截至2020年12月31日的年度為70萬美元。增加70萬美元是與廣泛許可協議相關的反稀釋債務的公允價值重新計量有關，主要是由於我們用於確定反稀釋債務公允價值的普通股在截至2020年12月31日的年度內的公允價值增加。

關聯方短期投資公允價值變動

關聯方短期投資的公允價值變動是由於吾等自2020年10月6日以來持有的BEAM股份的公允價值變動所致，於2019年9月13日(成立)至2019年12月31日至2020年12月31日止期間增加1,090萬美元。這一增長主要是由於從2020年10月6日至2020年12月31日，比姆股票的股價上漲了54.25美元。

其他收入(費用)，淨額

2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間的其他費用為零，而截至2020年12月31日的一年為10萬美元。增加10萬美元是由於我們有權於2020年9月26日收到的比姆股份的公允價值變化以及我們於2020年10月6日從比姆收到的股份的公允價值的變化。

所得税

於2019年9月13日(開始)至2019年12月31日及截至2020年12月31日止年度，我們分別錄得4,000美元及190萬美元的所得税撥備。截至2020年12月31日止年度的遞延所得税撥備，主要由於我們確認關聯方短期投資的未實現收益，因而釋放了我們的遞延税項資產的估值準備，因為我們處於遞延税項淨負債狀況。

流動性與資本資源

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們預計，在可預見的未來，隨着我們開始我們項目的臨牀開發，並繼續我們的平臺開發和早期研究活動，我們將產生鉅額費用和運營虧損。我們還沒有將任何產品商業化，我們預計在幾年內不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售可轉換優先股的收益。截至2022年6月30日，我們通過出售優先股獲得了3.158億美元的毛收入。截至2022年6月30日，我們擁有1.806億美元的現金和現金等價物以及短期投資，不包括我們的限制性現金，或1.94億美元，包括限制性現金。

現金流

下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：

經營活動

在截至2022年6月30日的六個月中，經營活動使用了7,100萬美元現金，主要原因是我們淨虧損5,320萬美元和遞延所得税變化100萬美元，但被關聯方短期投資公允價值變化820萬美元、非現金租金支出420萬美元、基於股票的薪酬支出250萬美元、折舊和攤銷費用70萬美元以及短期投資溢價和折扣攤銷20萬美元部分抵消。截至2022年6月30日止六個月，營運資產及負債變動所使用的現金淨額為3,270萬美元，主要包括應計開支及其他流動負債減少3,090萬美元，以及租賃負債減少430萬美元，但應付賬款增加240萬美元部分抵銷。應計費用和其他流動負債減少的主要原因是我們於2022年1月就髓細胞協議向Myelid支付了3,000萬美元。

在截至2021年6月30日的六個月內，經營活動使用了1,130萬美元現金，主要原因是我們的淨虧損8,600萬美元和關聯方短期投資公允價值變化940萬美元，但被優先股部分權利負債公允價值變化7,430萬美元、反稀釋義務公允價值變化670萬美元、非現金租金支出170萬美元、遞延所得税變化50萬美元、基於股票的薪酬支出30萬美元以及折舊和攤銷費用20萬美元部分抵消。截至2021年6月30日止六個月，本公司營運資產及負債變動提供的現金淨額為40萬美元，主要包括應計開支及其他流動負債增加140萬美元及應付賬款增加100萬美元，但由租賃負債減少170萬美元及預付開支及其他流動資產增加30萬美元部分抵銷。

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動使用了3410萬美元的現金，主要原因是我們的淨虧損1.654億美元和我們遞延所得税的變化60萬美元，但被優先股部分權利負債的公允價值變化7430萬美元、非現金研發支出1200萬美元、反稀釋義務的公允價值變化670萬美元、非現金租金支出430萬美元、基於股票的薪酬支出170萬美元、短期投資溢價和折扣的攤銷70萬美元所部分抵消。折舊和攤銷費用為60萬美元，關聯方短期投資公允價值變動為40萬美元。截至2021年12月31日止年度，本公司營運資產及負債變動所提供的現金淨額為3,120萬美元，主要包括應計開支及其他流動負債增加3,520萬美元，以及應付帳款增加120萬美元，但因年內開支增加而導致租賃負債減少430萬美元及預付開支及其他流動資產增加90萬美元，部分抵銷了上述淨額。

在截至2020年12月31日的年度內，經營活動使用了550萬美元現金，主要原因是我們的淨虧損340萬美元，關聯方短期投資公允價值變化1090萬美元和根據關聯方合作安排收到的非現金對價540萬美元，但被與優先股部分權利負債公允價值變化1090萬美元、遞延所得税190萬美元、反稀釋義務公允價值變化70萬美元、基於股票的薪酬40萬美元有關的非現金支出部分抵消。非現金其他收入(支出)10萬美元，以及支付比姆的非現金對價20萬美元。截至2020年12月31日止年度，本公司營運資產及負債變動所提供的現金淨額為20萬美元，主要包括應付帳款淨增加30萬美元及因支出增加而應計支出30萬美元，部分被支付新租賃按金而增加的預付開支及其他流動資產40萬美元所抵銷。

在2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間，經營活動使用了130萬美元的現金，主要原因是我們淨虧損250萬美元，但被優先股部分權利負債的公允價值變化40萬美元、遠大許可證的非現金研發費用20萬美元以及與基於股票的薪酬相關的非現金支出20萬美元部分抵消。截至2019年12月31日的2019年9月13日(開始)，我們的運營資產和負債變化提供的淨現金為50萬美元，其中主要包括因向供應商付款的時間安排而導致的應計費用增加。

投資活動

在截至2022年6月30日的6個月內，投資活動提供的現金淨額為1990萬美元，主要包括購買7470萬美元的短期投資、購買650萬美元的財產和設備以及支付70萬美元的保證金，但被6200萬美元的短期投資到期日部分抵消。購買設備主要涉及購買實驗室設備，隨着我們擴大發現和臨牀前活動，購買的設備數量也增加了。

在截至2021年6月30日的6個月中，用於投資活動的現金淨額為7810萬美元，主要包括購買7590萬美元的短期投資、購買190萬美元的財產和設備以及支付30萬美元的保證金。購買設備主要涉及購買實驗室設備，隨着我們擴大發現和臨牀前活動，購買的設備數量也增加了。

在截至2021年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為7360萬美元，主要包括購買8200萬美元的短期投資、購買420萬美元的財產和設備以及支付50萬美元的保證金，所有這些都被1300萬美元的短期投資到期日抵消。購買短期投資包括使用發行可轉換優先股的收益購買美國國債。購買設備主要涉及購買實驗室設備，隨着我們擴大發現和臨牀前活動，購買的設備數量也增加了。保證金的支付是由於我們在此期間簽署了新租約。

在截至2020年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為110萬美元，主要包括支付與我們實驗室空間有關的保證金40萬美元以及購買物業和設備60萬美元。在此期間購買的設備主要與購買實驗室設備有關，隨着我們擴大發現和臨牀前活動，購買的設備數量也增加了。保證金的支付是由於我們在此期間簽署了新租約。

自2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間，沒有投資活動的現金流。

融資活動

在截至2022年6月30日的6個月中，用於融資活動的現金淨額為190萬美元，其中包括190萬美元的遞延發行成本支付。

在截至2021年6月30日的六個月內，融資活動提供的現金淨額為2.704億美元，其中包括我們在2021年4月發行A系列和B系列優先股所收到的2.704億美元現金淨收益。

在截至2021年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為2.693億美元，主要包括我們額外發行A系列優先股和2021年4月發行B系列優先股的淨收益2.704億美元，扣除發行成本後，部分被110萬美元的遞延發行成本所抵消。

在截至2020年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為3,500萬美元，主要包括我們在2020年11月增發A系列優先股所得的淨收益。

自2019年9月13日(成立)至2019年12月31日期間，融資活動提供的現金淨額為1,000萬美元，主要包括我們於2019年9月首次發行A系列優先股的淨收益。

資金需求

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成候選產品的臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門的批准，並將其商業化，而我們不知道這將在何時發生，或者是否會發生。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀前活動和研究以及啟動臨牀試驗的情況下。此外，如果我們獲得監管機構對任何候選產品的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作者的責任。此外，在此次發行完成後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。我們的經營開支的時間和數額將在很大程度上取決於上述因素。有關更多信息，請參閲“風險因素--與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險”。

我們相信，我們現有的現金和現金等價物和短期投資，加上此次發行的預期淨收益，將足以滿足我們到2025年的運營費用和資本支出要求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。我們預計，我們將需要額外的資金來：繼續我們目前的研究開發活動；確定候選產品；為我們確定的未來候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗；開發、維護、擴大和保護我們的知識產權組合；進一步開發我們的Prime Editing平臺；以及聘請更多的研究、臨牀和科學人員。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，這取決於我們選擇在哪裏進行商業化。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過私募和公開發行、債務融資、額外合作、戰略聯盟以及與第三方的營銷、分銷或許可安排相結合的方式來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，所有權權益可能會被大幅稀釋，此類證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議可能包括限制性契約，這些契約限制了我們採取特定行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或營銷，或分銷或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、任何未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、減少或取消我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

合同義務和其他承諾

租契

截至2022年6月30日，我們未來剩餘的運營租賃付款為3750萬美元，與我們在合併資產負債表上確認的租賃相關，其中總計610萬美元將在2022年12月31日之前支付。此外，我們還有一份已簽訂但尚未開始的租約，截至2022年6月30日，我們預計將在10年租賃期內支付約2.087億美元。有關我們的租賃義務的更多信息，請參閲本招股説明書末尾的綜合財務報表的附註10-租賃。

許可和協作協議

根據遠大許可協議，我們有義務向遠大研究院支付從低到中五位數到低六位數不等的年度許可維護費，這取決於協議期限的特定日曆年。布羅德研究所還有權為每個許可產品獲得總計2000萬美元的臨牀和監管里程碑付款，具體取決於獲得許可產品治療的患者達到適用里程碑的人數。如果我們在遠大許可協議期限內的任何時間發生控制權變更，某些臨牀和監管里程碑付款將按特定百分比增加。布羅德研究所還有權獲得基於銷售的里程碑付款，每種授權產品最高可達5400萬美元，這取決於通過授權產品治療的患者達到適用的里程碑。只要啟用的產品而不是授權的產品實現了臨牀和法規里程碑或基於銷售的里程碑，布羅德研究所有權獲得較低的付款。

布羅德研究所有權獲得特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比版税，以及啟用產品的較低個位數百分比版税。支付給遠大研究所的特許權使用費取決於對特定國家/地區的產品的慣常補償和減額，最低限額。

根據比姆合作協議，比姆有權指定最多中位數至個位數的許可產品，我們不允許對這些產品行使我們的利潤分享權。如果比姆行使其保護產品的選擇權，如果該產品是為非鐮狀細胞疾病開發的，比姆將欠我們500萬美元，如果該產品是為鐮狀細胞疾病開發的，則將欠我們1000萬美元。

我們有權從比姆·比姆開發的受保護產品(為清楚起見，包括我們尚未行使利潤分享選擇權的任何授權產品)和協作產品的開發里程碑付款。對於受保護產品，我們有權根據比姆開發的受保護產品按受保護產品獲得總計3,550萬美元，對於協作產品，根據比姆在美國境外開發的此類協作產品，我們有權按協作產品獲得總計1,780萬美元，在每種情況下，如果獲得許可的產品在治療孤兒疾病方面達到給定的里程碑，我們有權獲得更低的金額。我們還有權從BEAM獲得基於銷售的里程碑付款，該付款基於授權產品的淨銷售額。對於受保護產品，我們有權根據此類受保護產品在全球的淨銷售額，按受保護產品逐個獲得總計8,450萬美元；對於協作產品，我們有權根據協作產品在美國以外的淨銷售額，按協作產品逐個協作產品獲得總計4,230萬美元。

BEAM有義務向我們支付從高至個位數百分比到低兩位數百分比的分級版税，但在全球受保護產品的淨銷售額和美國以外的協作產品的淨銷售額上，按受保護產品逐個保護產品的淨銷售額和以協作產品逐個協作產品的淨銷售額計算，不到10%。我們的特許權使用費受到慣例的補償和減少，其下限考慮到我們有義務向包括遠大研究院在內的第三方許可人支付的任何特許權使用費。此外，在比姆合作協議下獲得許可的某些權利是從第三方再授權的，比姆同意償還我們因比姆行使我們授予比姆的任何再許可而需要向我們的第三方許可人支付的某些款項，包括我們根據遠大許可協議向遠大學院支付的款項。

如果我們開發的產品屬於比姆根據比姆合作協議許可給我們的技術、專有知識或專利權，我們稱之為優質產品，我們有義務向比姆支付此類產品全球淨銷售額的較低個位數百分比的版税，按優質產品和國家/地區進行，但必須遵守某些慣例的降低。

根據Myelid協議，Myelid有權獲得3000萬美元的現金預付款和總計1101,525股我們的普通股，當時的公允價值為1200萬美元，這兩項都是Myelid在2022年1月收到的。在研究期間，在達到研究里程碑和專利起訴里程碑時，Myelid還有權獲得總計高達3500萬美元的現金支付。

如果我們行使我們的選擇權，我們同意(I)向Myelid支付8000萬美元現金的選擇權行使費用，(Ii)發行我們普通股的Myelid股票，公允價值為3000萬美元。此外，如果研究合作達到其目標，我們行使我們的選擇權，並繼續開發和商業化以下產品：(A)專利權或專有技術取決於我們的選擇，或(B)雙方一方或雙方在與LINE-1反轉錄轉座子技術有關的研究期限內開發的專利權或專有技術，或統稱為主要產品，對於前五個主要產品，開發和監管里程碑付款，按優質產品分類，最高可達1.2億美元；基於銷售的里程碑付款，按優質產品分類，最高可達2.1億美元。

Myid還有資格在我們按Prime產品和國家/地區計算的Prime產品年度全球淨銷售額的基礎上獲得中低個位數的分級個位數百分比版税，受慣例的補償和降低到下限的限制。

在行使我們的選擇權之後以及此後的兩年內，Myelid將有權選擇最多三個目標，用於所有領域針對這些目標的產品的開發和商業化，我們將有資格獲得Myelid就此類產品支付的開發、監管和基於銷售的里程碑付款和特許權使用費，如上文所述。

到目前為止，我們沒有根據這些協議支付或到期支付任何里程碑或特許權使用費。欲瞭解更多信息，請參閲“業務-我們的許可和合作協議-與髓樣治療公司的研究合作、選擇和許可協議”和“某些關係和關聯方交易”。

2021年2月，我們承諾從2021年開始，根據《承諾》，在14年內每年向布羅德研究所和哈佛大學捐贈500萬美元。該承諾旨在用於與新的基因組編輯技術相關的研究和開發，例如Prime Editing，改進現有的基因組編輯技術，確定這些技術的交付機制，並將這些技術應用於瞭解和治療罕見的遺傳病。我們可以自行決定終止該承諾，但須自終止之日起提供一年的資助。2022年8月，我們修改並重申了《誓言》，以澄清這筆資金可能被布羅德研究所成員、哈佛大學教職員工大衞·劉的實驗室使用。有關更多信息，請參閲“商業-我們的許可和協作協議-承諾與布羅德學院和哈佛大學合作。”

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產和負債的報告金額、或有資產和負債的披露以及報告期內發生的收入和費用的報告金額。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，並記錄了從其他來源難以看出的收入和支出。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本招股説明書末尾的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

收入確認

當我們的客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們根據ASC 606預期從這些商品或服務的交換中獲得的對價。

在合同開始時，我們評估每個合同中承諾的商品或服務，無論每個承諾的商品或服務是不同的，並確定哪些是履行義務。在評估承諾的產品或服務是否獨特時，我們會考慮相關知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力，以及是否有所需的專業知識。此外，我們還會考慮協作合作伙伴是否可以在沒有收到剩餘承諾的情況下從承諾中獲益，承諾的價值是否取決於未履行的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及是否可以將其與剩餘的承諾分開識別。然後，我們確認在履行履行義務時或在履行義務時分配給相應履行義務的交易價格的金額為收入。

在確定我們履行我們安排下的義務時應確認的適當收入數額時，我們執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的衡量，包括對可變對價的限制的評估；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當我們履行每項履約義務時確認收入。作為ASC 606項下安排的會計處理的一部分，我們必須使用重大判斷來確定：a)基於上文第(Ii)步下的確定的履行義務；b)上文第(Iii)步下的交易價格；以及c)上文第(Iv)步交易價格分配合同中確定的每一履行義務的獨立銷售價格。我們也使用判斷來確定除使用費和基於銷售的里程碑付款主要與知識產權許可有關外，里程碑或其他可變對價是否應包括在交易價格中，如下所述。於其後各報告期結束時，吾等會重新評估交易價格所包含的估計變動對價及任何相關限制，並於必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕的方式記錄的。交易價格是根據合同中每個履約義務的相對獨立銷售價格分配給每個履約義務的，我們根據這些金額確認收入, 履行合同規定的履約義務。我們利用關鍵假設來確定獨立銷售價格，這可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價、技術和監管成功的可能性以及估計成本。當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關，並且分配給每項履約義務的結果金額與我們期望從每項履約義務獲得的金額一致時，某些可變對價專門分配給合同中的一項或多項履約義務。

在截至2020年12月31日的年度內，我們確認了與BEAM合作協議相關的收入。吾等的結論是，樑合作協議及樑相互認購協議應合併，並將其視為單一安排，以供會計用途，因為該等協議是同時訂立及互相考慮的。我們確定合併後的協議符合ASC 606，並確定了以下履行義務：(I)某些Prime專利的獨家全球許可，(Ii)CRISPR技術的非獨家全球許可，以及(Iii)聯合研究委員會的參與。我們還評估了比姆選項和我們在比姆合作協議中選擇合作產品的權利是否代表了將產生履行義務的重大權利，並得出結論，比姆選項和我們選擇合作產品的權利都不會向比姆傳達材料權利，因此不被視為比姆合作協議中單獨的履行義務。那裏

到目前為止還沒有任何受保護的產品或協作產品。根據比姆合作協議，無論是否行使任何選項，我們都有資格獲得某些里程碑和特許權使用費，這被視為可變對價。於每一報告期，吾等評估是否有可能達到里程碑，並在未來期間不會出現重大逆轉的情況下，估計將計入交易價格的金額。於截至2020年12月31日及2021年12月31日止年度內，我們並未收到任何里程碑式的付款，而與光束合作協議有關的所有可變對價仍然受到完全限制。

我們評估了上述承諾，並確定某些Prime產品的獨家許可和CRISPR技術的非獨家許可代表了ASC 606範圍內的履行義務。某些Prime產品的獨家許可和CRISPR技術的非獨家許可被視為功能性知識產權，有別於合同中的其他承諾。某些Prime產品的獨家許可和CRISPR技術的非獨家許可被視為功能許可，在BEAM協作協議的上下文中是不同的，因為BEAM可以單獨或與其他隨時可用的資源一起受益於這些許可。由於某些Prime產品的獨家許可和CRISPR技術的非獨家許可同時交付，因此它們在合同開始時被視為一項履約義務。聯合研究委員會的履約承諾在合同範圍內是無關緊要的。

吾等於比姆合作協議開始時根據ASC 606釐定的交易價為520萬美元，包括根據相互認購協議進行的比姆股權投資的價值(按公允價值計算)減去我們向比姆發行的股份的公允價值20萬美元。比姆的股價立即發生10%的變化，就會對比姆的協作收入產生50萬美元的影響。我們向比姆發行的股票代表向客户支付的款項，因此是交易價格的降低。

我們在某個時間點確認了許可證履行義務的收入，也就是比姆選擇繼續與我們合作的生效日期的一週年。由於這些許可證的控制權在這一天移交，比姆可以開始使用這些許可證並從中受益，我們根據比姆合作協議，在截至2020年12月31日的年度內確認了520萬美元的許可證收入。於截至2021年12月31日止年度或截至2021年6月30日或2022年6月30日止六個月內，吾等並無根據BEAM合作協議確認任何收入。

基於股票的薪酬費用

我們基於授予員工、董事和非員工的股票獎勵，基於他們在授予之日的公允價值，使用股票期權的布萊克-斯科爾斯期權定價模型，或者如果有的話，獎勵的每股收購價與我們的普通股在授予限制性股票獎勵之日的公允價值之間的差額。這些賠償金的補償費用在必要的服務期內確認，服務期通常是各賠償金的授權期。以服務為基礎的歸屬條件給予非僱員獎勵的補償支出的確認方式與我們支付現金以換取商品或服務的方式相同，這通常是在獎勵歸屬期間支付的補償費用。我們使用直線法來確認基於服務的授予條件下的獎勵費用。當股票獎勵發生時，我們會考慮它們的沒收。按業績歸屬條件向僱員及非僱員發放獎勵的補償開支，在有可能達到業績條件的範圍內，按授予日期按所需服務期間的公允價值確認，採用加速歸屬法。於每個報告日期，吾等估計達到指定績效標準的可能性，並在可能達到基於績效的歸屬條件之前不確認補償費用。

普通股公允價值的確定

由於我們的普通股到目前為止還沒有公開市場，我們普通股的估計公允價值已由我們的董事會在授予每個期權或限制性股票獎勵的日期確定，管理層提供了意見，考慮到我們最新可用的第三方普通股估值，以及我們董事會對其認為相關的其他客觀和主觀因素的評估，以及

可能已從最近一次估值之日起至授予之日發生變化。這些第三方估值是根據美國註冊會計師協會會計和估值指南中概述的指導進行的，該指南是作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值。我們的普通股估值是使用期權定價方法或OPM或混合方法準備的，這兩種方法都使用市場方法來估計我們的企業價值。OPM將普通股和優先股視為公司總股本價值的看漲期權，行使價格基於公司證券不同持有者之間的分配發生變化的價值門檻。根據這種方法，只有當可供分配給股東的資金超過發生流動性事件(如戰略出售或合併)時優先股清算優先股的價值時，普通股才有價值。混合方法是一種概率加權預期回報方法，即PWERM，其中一個或多個方案中的權益價值是使用OPM計算的。PWERM是一種基於情景的方法，它基於對我們未來價值的分析，假設各種結果，估計普通股的公允價值。普通股價值是基於預期未來投資回報的概率加權現值，考慮到每一種可能的結果以及每一類股票的權利。普通股在每個結果下的未來價值按適當的風險調整貼現率和概率加權折現回到估值日期，以得出普通股的價值指示。缺乏適銷性的折扣，或DLOM, 然後應用普通股的價值來得出普通股的價值指標。這些第三方估值是在不同的日期進行的，這導致我們的普通股估值截至2021年5月31日為每股3.67美元，截至2021年10月27日為每股10.54美元，截至2021年12月24日為10.92美元，截至2022年5月20日為7.96美元。除了考慮這些第三方估值的結果外，我們的董事會還考慮了各種客觀和主觀因素，以確定我們普通股在每個授予日的公允價值，包括：

·我們在每次贈與時出售優先股股票的價格，以及優先股相對於我們普通股的更高權利和優先權；

·我們研發計劃的進展情況，包括我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的狀況；

·我們的發展階段和業務戰略；

·影響生物技術產業的外部市場條件和生物技術產業內部的趨勢；

·我們的財務狀況，包括手頭現金，以及我們的歷史和預測業績和經營業績；

·我們的普通股和優先股缺乏活躍的公開市場；

·根據當時的市場狀況實現流動性事件的可能性，如首次公開發行或首次公開募股，或出售我們的公司；以及

·對生物技術行業類似公司的首次公開募股和隨後的市場表現進行分析。

這些估值所依據的假設代表了管理層的最佳估計，其中涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果我們使用了截然不同的假設或估計，我們普通股的公允價值和基於股票的薪酬支出可能會有很大的不同。

一旦我們的普通股公開交易市場與本次發行的完成相關，我們的董事會將不再需要在我們對授予的股票期權和我們可能授予的其他此類獎勵的會計處理中估計我們普通股的公允價值，因為我們普通股的公允價值將基於我們普通股的報價市場價格來確定。

授予以股份為基礎的獎勵

下表按授予日期列出了自2020年1月1日以來授予期權的股份數量或授予的限制性股票數量、期權的每股行權價或限制性股票的購買價、每個授予日普通股的每股公允價值以及期權或限制性股票的每股估計公允價值：

__________________

(1)在2020年2月26日限制性股票授予時，我們的董事會確定我們普通股的公允價值每股0.13美元合理地反映了我們普通股截至授予日期的公允價值。然而，如下所述，我們普通股截至本次授予之日的公允價值已根據會計目的的追溯公允價值評估進行了調整。

(2)在2020年7月28日至2021年3月4日的限制性股票授予時，我們的董事會認為我們普通股的公允價值每股0.13美元合理地反映了我們普通股截至授予日期的公允價值。然而，如下所述，我們普通股截至授予之日的公允價值已根據追溯公允價值評估進行了調整，以便進行會計處理。

(3)在2021年10月27日授予期權時，我們的董事會確定，在上述截至2021年5月31日的第三方估值中計算的我們普通股的公允價值每股3.67美元，合理地反映了我們普通股在授予日期的公允價值。然而，如下所述，我們普通股截至本次授予之日的公允價值已根據會計目的的追溯公允價值評估進行了調整。

我們普通股截至2020年2月26日的公允價值為每股0.07美元，部分是根據截至2019年12月31日編制的第三方回溯性估值中顯示的每股0.07美元價值確定的。特別是，估值使用OPM市場調整的回溯方法確定了我們的企業價值，該方法主要基於新的和現有的投資者在我們的A系列優先股於2019年9月首次完成交易時支付的每股1.00美元的價格減去預期的額外A系列交易的價值，這些交易被視為為各種股權證券分配價值的看漲期權。市場調整適用於考慮了指導上市公司的表現和自最近出售我們的優先股至估值日為止的生物技術指數的權益價值。然後應用普通股的DLOM來得出我們普通股的價值指標。

2020年7月28日至2020年10月27日我們普通股的公允價值為每股0.10美元，由我們部分根據截至以下日期編制的第三方追溯估值中顯示的每股0.10美元價值確定。

2020年9月26日。特別是，追溯估值採用OPM市場調整回溯方法來確定我們的企業價值，該方法主要基於新的和現有投資者在2019年9月我們的A系列優先股首次完成時支付的每股1.00美元的價格減去預期的額外A系列結束部分的價值，這些部分被視為為各種股權證券分配價值的看漲期權。市場調整適用於考慮了指導上市公司的表現和自最近出售我們的優先股至估值日為止的生物技術指數的權益價值。然後應用普通股的DLOM來得出我們普通股的價值指標。

2021年1月16日至2021年3月4日我們普通股的公允價值為每股0.35美元，部分是根據截至2020年12月31日編制的第三方回溯性估值中顯示的每股0.35美元價值確定的。特別是，追溯估值採用OPM市場調整回溯方法來確定我們的企業價值，該方法主要基於新投資者和現有投資者分別在2019年9月和2020年11月A系列優先股第一次和第二次完成交易時支付的每股1.00美元的價格減去預期的額外A系列交易的價值，這些交易被視為為各種股權證券分配價值的看漲期權。市場調整適用於考慮了指導上市公司的表現和自最近出售我們的優先股至估值日為止的生物技術指數的權益價值。然後應用普通股的DLOM來得出我們普通股的價值指標。

2021年8月4日和31日我們普通股的公允價值為每股3.67美元，這是由我們的董事會確定的，部分是基於截至2021年5月31日編制的第三方估值中顯示的每股3.67美元的價值。特別是，估值決定了我們的企業價值使用的OPM回溯方法，該方法基於新的和現有的投資者在2021年5月我們的B系列優先股成交時支付的每股4.3803美元的價格。然後應用普通股的DLOM來得出我們普通股的價值指標。

2021年10月27日我們普通股的公允價值為每股10.54美元，這是由我們根據截至2021年10月27日編制的第三方估值中顯示的每股10.54美元的價值確定的。特別是，估值使用混合方法確定了我們的企業價值，其中包括PWERM、IPO情景和出售情景。我們在IPO方案中的企業價值是基於過去一到兩年內確定的IPO交易指導方針，並通過風險調整貼現率進行了調整。IPO方案還假設了IPO的預計時間表。我們出售方案的企業價值是基於OPM市場調整的回溯方法，該方法基於新投資者和現有投資者在2021年5月我們的B系列優先股成交時支付的每股4.3803美元的價格。市場調整適用於考慮了指導上市公司的表現和自最近出售我們的優先股至估值日為止的生物技術指數的權益價值。然後應用普通股的DLOM來得出我們普通股的價值指標。此外，董事會決定，到2021年12月16日，我們普通股的公允價值保持在每股10.54美元。

我們普通股在2022年1月24日和2022年2月9日的公允價值為每股10.92美元，是由我們的董事會確定的，部分是基於截至2021年12月24日編制的第三方估值中顯示的每股10.92美元的價值。特別是，估值使用混合方法確定了我們的企業價值，其中包括PWERM，包括兩種IPO情景，短期和長期，以及出售情景。我們在IPO方案中的企業價值是基於過去一到兩年內確定的IPO交易指引，並通過風險調整貼現率進行了調整。每個IPO方案還假設了IPO的預計時間表。我們出售方案的企業價值是基於OPM市場調整的回溯方法，該方法基於新投資者和現有投資者在2021年5月我們的B系列優先股成交時支付的每股4.3803美元的價格。市場調整適用於考慮了指導上市公司的表現和自最近出售我們的優先股至估值日為止的生物技術指數的權益價值。然後應用普通股的DLOM來得出我們普通股的價值指標。

2022年6月3日我們普通股的公允價值為每股7.96美元，這是由我們的董事會確定的，部分是基於截至2022年5月20日編制的第三方估值中顯示的每股7.96美元的價值。特別是，估值使用混合方法確定了我們的企業價值，其中包括

PWERM，有兩種IPO情景，短期和長期，以及出售情景。我們在IPO方案中的企業價值是基於過去一到兩年內確定的IPO交易指引，並通過風險調整貼現率進行了調整。每個IPO方案還假設了IPO的預計時間表。我們出售方案的企業價值是基於OPM市場調整的回溯方法，該方法基於新投資者和現有投資者在2021年5月我們的B系列優先股成交時支付的每股4.3803美元的價格。市場調整適用於考慮了指導上市公司的表現和自最近出售我們的優先股至估值日為止的生物技術指數的權益價值。然後應用普通股的DLOM來得出我們普通股的價值指標。此外，董事會決定，在2022年8月4日之前，我們普通股的公允價值保持在每股7.96美元。

在準備是次發售的過程中，吾等應用我們於2019年12月、2020年9月及12月以及2021年10月進行的追溯公允價值評估所得普通股的公允價值，以釐定2020年2月、2020年7月、2020年8月、2020年10月、2021年1月、2021年2月、2021年3月及2021年10月各自獎勵的公允價值，並根據適用的公允價值為會計目的計算基於股票的薪酬開支。

就是次發售，吾等授予購買合共511,500股普通股的選擇權，條件是本招股説明書所屬的登記説明書被美國證券交易委員會宣佈生效，並在緊接該日期之後生效，但須受各適用受惠人在該日期前與吾等的持續服務關係所限。如果IPO在IPO生效日期後五個工作日內沒有截止，那麼股票期權將在該時間被沒收。股票期權的每股行權價等於本招股説明書封面上向公眾公佈的價格(或同等價格)，即股票期權授予日我們普通股的公平市場價值。股票期權受制於《2022年股票期權和激勵計劃》的條款和條件，以及據此適用的股票期權協議。基於每股17.00美元的行使價，我們估計授予的期權在授予日的總公允價值為600萬美元，預計將在3至4年內確認為基於股票的薪酬支出。

優先股部分權利負債的估值

我們將優先股分配權歸類為我們綜合資產負債表上的負債，因為每一項優先股分配權都是一種獨立的金融工具，可能需要我們在達到某些條件時轉移資產。每項優先股權利負債最初於每項優先股權利發行日期按公允價值入賬，其後於每個報告日期及緊接任何後續A輪優先股融資前按公允價值重新計量。優先股部分權利負債的公允價值變動確認為其他收入(費用)的組成部分，在綜合經營報表和全面虧損中為淨額。優先股分配權負債的公允價值變動被確認，直到優先股分配權在2021年4月滿足某些條件後得到全額結算。在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了7,430萬美元作為其他收入(費用)的組成部分，這是與優先股部分權利負債公允價值變化相關的淨額。

我們利用布萊克-斯科爾斯期權定價模型，結合管理層的假設和估計，對優先股部分權利負債進行估值。我們釐定相關可轉換優先股的每股公允價值時，會考慮我們最近出售的可轉換優先股、從第三方估值所得的優先股在每個估值日期的公允價值，以及我們認為相關的其他因素。2020年11月，第二批A系列優先股結束，2021年4月，第三批和第四批A系列優先股結束。在達到某些條件時，優先股分批權利債務得到解決。2020年11月，在第二批交易結束時，每股A系列可轉換優先股的公允價值為每股0.73美元。在第三和第四批交易結束時，每股A系列可轉換優先股的公允價值為每股2.31美元。

截至2020年12月31日，每股A系列可轉換優先股的公允價值為每股0.76美元。無風險利率是通過參考美國國債收益率曲線確定的，時間段大約等於優先選擇的特定里程碑的剩餘估計實現時間段

股票部分是正確的。截至2020年12月31日，我們的A系列優先股公允價值立即增加10%將導致330萬美元的增長，如果下降10%，優先股部分權利負債的公允價值將減少310萬美元。

反稀釋義務的價值評估

根據我們與遠大研究院的許可協議中所載的反稀釋條款確認的反稀釋義務的公允價值是根據市場上無法觀察到的重大投入確定的，這代表了公允價值等級中的第三級計量。

反稀釋債務的公允價值是採用概率加權方案估計的，該方案將觸發股票發行的事件發生的可能性作為輸入，這些事件包括(I)A系列可轉換優先股的結束，(Ii)我們的首次公開發行，以及(Ii)未來不出售股權證券。所有方案的加權平均公允價值都是利用相關的A系列可轉換優先股和普通股的每股公允價值計算的。我們普通股的估計公允價值的變化以及實現不同融資方案的可能性可能對反稀釋義務的公允價值產生重大影響。我們普通股的公允價值立即發生10%的變化，將對截至2020年12月31日的反稀釋義務的公允價值產生微不足道的影響。截至2020年12月31日，我們普通股的公允價值為每股0.35美元。

反稀釋責任於與遠大研究院訂立許可協議時最初按公允價值入賬，其後於每個報告日期按公允價值重新計量。反稀釋債務的公允價值變動被確認為其他收入(費用)的組成部分，在綜合經營報表和全面虧損中為淨額。反稀釋債務的公允價值變動一直被確認，直到我們為第四輪A系列優先股結算籌集了1.00億美元的累計股權融資。因此，反稀釋義務在截至2021年12月31日的年度內清償。在截至2021年12月31日的年度內，我們確認了670萬美元作為與反稀釋義務公允價值變化相關的其他收入(支出)的組成部分。

財務報告的內部控制

在對我們截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度財務報表進行審計時，我們發現了截至這兩個時期的財務報告內部控制存在的重大弱點，截至2022年6月30日仍未得到補救。見“風險因素--我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。如果我們不能糾正這一重大弱點或在未來發現更多的重大弱點，或在未來不能保持對財務報告的有效內部控制，我們可能無法準確地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。“

近期發佈和採納的會計公告

本招股説明書末尾的綜合財務報表附註2披露了近期發佈的會計聲明的説明，這些聲明可能會影響我們的財務狀況和經營結果。

新興成長型公司的地位

2012年的JumpStart Our Business Startups Act允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長的過渡期來遵守適用於上市公司的新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於非上市公司。我們已選擇不“選擇退出”延長的過渡期，這意味着當一項標準發佈或修訂時，如果它對上市公司或私人公司有不同的應用日期，我們將在私人公司採用新的或修訂的標準時採用新的或修訂的標準，並將一直這樣做，直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。由於這次選舉，我們的合併財務報表可能無法與其他遵守規定的上市公司相提並論

截至上市公司生效日期的新的或修訂的會計聲明。只要允許私營公司提早採用任何新的或修訂的會計準則，我們都可以選擇提早採用。

關於市場風險的定量和定性披露

利率風險

我們面臨與我們的現金等價物和短期投資組合的利率變化有關的市場風險。截至2022年6月30日，我們持有現金和現金等價物，以及1.806億美元的短期投資，不包括限制性現金，包括現金、貨幣市場基金、股票證券和美國國債，或1.94億美元，包括受限現金。我們對市場風險的主要敞口是利息收入敏感度，這受到美國利率總體水平變化的影響。我們的貨幣市場基金和美國國債的現金等價物的公允價值可能會因市場利率的潛在變化而發生變化，包括新冠肺炎疫情的影響。由於我們的現金等價物和美國國債的到期日較短，我們的投資風險較低，立即將利率改變10%不會對我們的現金等價物或美國國債的公平市場價值產生實質性影響。

截至2022年6月30日，我們沒有未償債務，因此不存在債務利率風險。

生意場

概述

我們是一家生物技術公司，致力於提供一種新型的差異化一次性治療性遺傳療法Prime Edtors，通過部署Prime Editing技術來解決最廣泛的疾病，我們相信Prime Editing技術是一種通用、精確、高效和廣泛的基因編輯技術。

與疾病有關的基因突變是多種多樣的，從稱為點突變的單個鹼基的錯誤，到延伸到單個鹼基以外的錯誤，如插入、缺失、重複或其組合。其他突變可以影響控制基因功能的調控序列，並可能影響較大的生化和遺傳途徑的功能。此外，眾所周知，種羣水平的基因組研究揭示的自然遺傳變異可以預防或增加疾病風險。為了最大限度地發揮這些基因洞察力的影響，我們相信，在基礎水平上改變人類基因組的能力可能會對人類疾病產生最大的治療影響。

基因編輯，包括Prime Editing等平臺，是一項尚未在臨牀上驗證用於人類治療用途的新技術。在過去的十年裏，遺傳醫學領域發生了巨大的變化，在基因治療、細胞治療、RNA治療以及最近的基因編輯方面取得了突破性的進展。這些技術代表了基因治療的巨大進步，但缺乏通用性，無法準確和有效地糾正與疾病有關的各種突變或DNA改變。非靶向基因治療涉及將基因的新副本引入患者的細胞，缺乏針對特定所需遺傳位置的能力，導致隨機基因組整合的風險，潛在地降低耐受性和缺乏本地生理基因調控。核酸酶基因編輯技術，如CRISPR，鋅指核酸酶，或ZFN，工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶，或TALEN，在DNA中產生靶向雙鏈斷裂，然後依靠細胞機制完成編輯過程，從而限制它們的使用。雖然這種方法可以有效地擾亂基因表達，但它們缺乏對編輯結果的控制，精確基因校正的效率很低，並且可能導致不必要的DNA修改，具有潛在的有害影響。最近出現的鹼基編輯技術使在單鹼基水平進行更精確的基因編輯成為可能，而不會造成DNA的雙鏈斷裂。儘管有這樣的承諾，鹼基編輯只能編輯十二種類型的單點突變中的四種，不能解決超出這些單一鹼基變化的錯誤，並且有可能產生某些不想要的目標副產品，稱為旁觀者編輯。

我們相信Prime Editing技術具有變革性的潛力，可以改變疾病的治療過程，並克服與當前基因療法相關的挑戰。雖然Prime Editing技術是一個發展中的領域，還沒有在臨牀研究中得到驗證，但它已經在體外和動物研究中得到了廣泛的驗證，正如2019年12月在《自然》雜誌上首次描述的那樣，並在此後發表在主要科學文獻上的50多篇論文中進行了複製。我們授權的Prime Editing技術在《自然》雜誌中進行了描述，並在其他已發表的論文中得到了進一步驗證，儘管我們認為出版物尚未披露或使用我們當前計劃中使用的任何特定pegRNA、ngRNA或Prime Editing蛋白質序列。

此外，作為對《自然》發表的迴應，1500多個學術實驗室要求劉博士的實驗室複製《自然》中描述的實驗，並在他們的實驗室進行Prime Editing，展示了這項新技術對基因編輯學術界的影響。我們認為，試劑申請的數量表明，學術界對Prime Editing的潛力感到興奮，因為大多數科學出版物產生的試劑申請數量往往要少得多。

由劉博士和Anzone博士開發的Prime Editing技術具有廣泛的理論潛力和治療應用。例如，Prime Editing技術具有修復各種突變的能力，包括所有類型的點突變、缺失突變、插入和複製突變以及插入-缺失突變。我們對國家生物技術信息中心ClinVar數據庫中發現的超過75,000個病理性或致病突變的分析表明，那些可通過Prime Editing技術尋址的突變佔

大約90%的基因變異與疾病有關。因此，我們相信Prime Editing技術在理論上具有修復許多生物體、器官和細胞類型中約90%的已知致病突變的潛力。由於生物技術公司只能針對致病突變和相關疾病的子集啟動治療計劃，我們選擇戰略性地將重點放在疾病環境上，我們相信Prime Editing技術可以提供比目前的護理標準和正在開發的新治療方式更具説服力的優勢。目前，在Prime Medicine，我們正在利用我們授權的Prime Editing技術的廣度，專注於我們目前的18個治療項目組合。

主編輯程序還能夠在其自然基因組位置創建永久修改，從而產生可傳遞給子代細胞的持久編輯，並保留其原始的生理控制。我們的下一代基因編輯技術能夠在目標序列上產生各種精確、可預測和高效的遺傳結果，同時最大限度地減少不需要的旁觀者編輯和非目標編輯，並避免雙鏈DNA斷裂。我們的主要編輯程序旨在僅在基因中的正確位置進行正確的編輯。

如果説核酸酶基因編輯方法是基因組的“剪刀”，鹼基編輯是“鉛筆”，擦除和重寫基因中單個字母的子集，那麼Prime Editing就是一個“文字處理器”，它搜索正確的位置，替換或修復各種各樣的目標DNA。

我們的新型Prime Edtors有兩個主要組件共同作用來編輯DNA：(I)Prime Editor蛋白質，包括CaS蛋白質和逆轉錄酶之間的融合；以及(Ii)pegRNA，它將Prime Editor定位於特定的基因組位置，併為對目標DNA序列進行所需的編輯提供模板。Prime Editing利用了經NICK修飾的CRISPR-CAS蛋白質既定的DNA靶向能力，但不會導致雙鏈DNA斷裂，並將這些與逆轉錄酶的DNA合成能力結合起來，逆轉錄酶的設計旨在高效而準確地將pegRNA編碼的編輯序列複製到目標DNA中。這種專有的組合能夠精確和有針對性地編輯任何單個DNA鹼基對和任何其他所需的鹼基對，精確插入或刪除DNA，以及這些編輯的組合，這是以前所不可能的。

為了最大限度地發揮Prime Editing技術的潛力，為儘可能廣泛的疾病提供一次性治療性基因療法，我們有目的地圍繞四個戰略適應症類別建立了多元化的投資組合，每一組適應症都被選擇來實現不同的戰略目標：

·直接目標適應症：刻意選擇可能是最快、最直接的途徑，在患者身上展示Prime Editing的技術成功。我們最初的重點是通過體外移植到造血幹細胞的血液疾病，以及肝臟、眼睛和耳朵的疾病。

·分化目標適應症：旨在創造療法，用我們認為以前不可能創造的療法來解決嚴重遺傳病的根本原因，特別是使用其他基因編輯方法。這些疾病包括重複擴張性疾病，或病理性DNA重複擴張導致嚴重疾病的疾病。

·“藍天”適應症：旨在推動Prime Editing的新的和創新的技術發展，並將其應用擴展到罕見的遺傳病之外，朝着我們更廣泛地解決人類疾病的目標邁進。這些計劃仍處於構思的早期階段，並將在未來幾年成為越來越多的關注焦點。

·“向上推進染色體”方法：代表着實現我們的總體願景的機會，最終治療所有患有某種疾病的患者，並糾正特定基因的全套突變。這一類別與其他戰略適應症類別重疊，在這些類別中，我們披露的大多數其他類別的適應症都有一個計劃，可以容納擴展機會，以解決該疾病的其他突變。

我們相信，我們的Prime Editing計劃處於有利地位，能夠充分利用迄今為止在基因治療、基因編輯和交付方式方面取得的臨牀、監管和製造方面的進展，以加速進入臨牀試驗和潛在的批准。釋放我們Prime編輯技術的全部潛力

在廣泛的治療應用中，我們正在尋求一套全面的經臨牀驗證的平行遞送方式。對於給定的組織類型，我們打算使用具有最引人注目的生物分佈的遞送方式。我們最初的即時計劃依賴於三種不同的遞送方法：(A)電穿孔，在體外有效地向血細胞和免疫細胞遞送；(B)脂納米粒，或LNPs，用於在未來以非病毒方式向肝臟和潛在的其他器官遞送；(C)腺相關病毒，或AAV，用於在體內將病毒遞送到眼、耳，以及潛在的中樞神經系統和肌肉。

我們已經構建了我們的18個治療方案組合，其中包括一個合作方案，涵蓋我們在疾病環境中的前兩個戰略適應症類別，在這些方案中，Prime Editing的獨特特性可能提供比當前護理標準和正在開發的新型治療方式更具吸引力的優勢。

我們目前的產品組合包括以下18個計劃：

在我們的合作鐮狀細胞疾病計劃中，我們已經建立了體內的臨牀前概念驗證，通過長期植入體外Prime編輯的人CD34細胞在小鼠身上，我們已經精確地糾正了致病突變。緊隨其後的是針對慢性肉芽腫性疾病患者的Prime Editing，我們設計了Prime Editing，對必須針對的細胞中的致病突變進行了高水平的糾正。我們已經在所有剩餘的命名項目中展示了在預測的治療相關水平上體外對細胞進行臨牀前的Prime編輯。我們設計了專有的高通量方法來識別高效的Prime Editing，並提高了Prime Editing技術的覆蓋範圍和效率。我們整合了雙瓣Prime Editing技術，使我們能夠建立Prime Edtors，在五種不同的重複擴張疾病中精確度超過75%的病理性擴張重複。

我們預計，即將到來的關鍵活動將繼續推動Prime Medicine平臺向前發展。下面概述了Prime Medicine正在進行的選定活動和下一步行動的摘要。到目前為止，我們所有的體內研究都是初步的。2023年，我們將繼續擴大體內臨牀前概念驗證，包括來自體內齧齒動物研究和非人類靈長類動物研究的數據。如果成功，我們預計下一步將為我們的幾個領先項目啟動啟用IND的研究，第一個IND申請可能最早在2024年提交，最早可能在2025年提交更多的IND申請。由於我們處於候選產品開發的早期階段，我們將提供未來時間表的最新情況。我們還預計，在未來幾年內，隨着更多項目的推進，我們將繼續命名這些項目。

此外，我們正在繼續優化非病毒和病毒系統的傳遞，並在動物模型中展示了我們的Prime Editing有意義地傳遞到各種目標組織；以展示優越的“關閉”

Prime Editing節目的“目標”配置文件；以及使用專利重組酶和/或反轉錄轉座子技術擴展Prime Editing，用於新的和現有的節目。我們在建立組織、文化和專業知識以實現我們雄心勃勃的目標的同時，繼續建設關鍵的能力和基礎設施。這包括增加研發或CMC資源，建立轉化醫學和臨牀開發能力，以支持廣泛的項目組合快速進入臨牀。

組隊

我們於2020年夏天在Prime Medicine開始運營，當時我們是由基因編輯領域享有盛譽的領導者David Liu博士共同創立的。作為聯合創始人，Andrew Anzone醫學博士加入了劉博士的行列，他與劉博士和其他人一起構思和開發了Prime Editing。Anzone博士加盟Prime Medicine，擔任平臺開發負責人，在Prime編輯方面擁有多年經驗。這幫助我們迅速而有效地將我們的Prime Editing技術擴展到學術研究實驗室之外，進入公司進行藥物發現和開發。

在Prime Editing有能力改變基因編輯領域的前景的吸引下，我們組建了一支多元化的團隊，截至2022年9月30日，團隊已發展到150多人。我們的研發團隊由基因編輯和Prime編輯、計算生物學、自動化、數據科學、目標外生物學、結構生物學、RNA化學、蛋白質工程和分子進化、遺傳學、藥理學、轉化醫學以及基因藥物的製造和交付方面的專家組成。

我們的團隊在研發、製造和公司建設方面擁有豐富的行業經驗。Keith Gottesdiener醫學博士是我們的首席執行官兼首席執行官總裁，他是一位經驗豐富的高管和公司創建者，在開發新疫苗和藥物方面擁有26年以上的經驗，在此之前曾在學術醫學領域工作了13年。我們的首席科學官Jeremy Dufffield，醫學博士，博士，是一名內科科學家高管，在人類遺傳學、先天免疫和再生醫學、商業發展和外部創新方面擁有9年以上的藥物發現經驗，在此之前，他還在學術醫學領域工作了20年。

我們的首席技術官Ann Lee博士是一位成就卓著的領導者，在製造和技術創新方面擁有30多年的經驗，她在多種形式的25種新型疫苗和藥物的商業化方面做出了貢獻，並擁有建立全球組織的經驗。Meredith Goldwasser，SC.D.，戰略和企業運營高級副總裁，在生物製藥行業擁有超過18年的新藥開發經驗，她在生物製藥行業的所有開發階段擔任過各種領導職務，包括項目領導、業務發展和公司建設。Karen Brown博士，J.D.，知識產權和法律事務高級副總裁，在生物製藥行業擁有20多年的法律經驗和領導能力，指導全球知識產權戰略，談判複雜的合作伙伴關係和合作協議，並監督公司法律事務。Carman Alenson，C.P.A.，我們的臨時首席財務官兼首席會計官，在企業會計和財務方面擁有超過32年的經驗，其中在生命科學行業擁有超過17年的經驗。我們的首席商務官Richard Brudnick在製藥行業擁有超過15年的經驗，他幫助領導了多個開發階段和治療領域的成功業務開發交易。我們的首席人力資源官Niamh Alix擁有近20年的經驗，幫助將團隊從早期的小型組織發展為生命科學行業的全球企業。王福寶，博士，高級副總裁，監管主管，在生物製藥行業擁有超過24年的經驗，領導基因藥物產品的產品開發以及臨牀和商業階段產品的監管戰略和執行。

我們相信，我們團隊雄厚的研究和藥物開發專業知識，加上我們的獨家和非獨家許可證和知識產權，以及我們在Prime Editing方面的深厚專業知識，使我們處於先進精密遺傳藥物領域的前沿。

與劉大偉博士的關係。

我們受益於與劉博士的密切工作關係。除了是聯合創始人外，劉博士還是我們科學顧問委員會的主席和董事會觀察員，定期與公司代表會面，並根據諮詢協議或劉諮詢協議向我們提供諮詢服務，該協議涉及用於任何和所有人類或預防用途的任何和所有基因編輯和相關技術。

根據劉諮詢協議，在劉諮詢協議有效期內及其後六個月內，劉博士不得直接向治療用基因編輯領域的任何第三方提供實質性服務，或成為已承諾或打算承諾向該領域投入大量資源的任何第三方的所有者、合夥人、股東、顧問、代理、僱員或合資企業，但某些例外情況除外，包括先前對比姆治療公司或比姆的承諾。劉博士先前對比姆的承諾可能會導致或可能造成利益衝突的外觀。

我們還授權劉博士在遠大研究所的實驗室對Prime Editing進行某些改進，劉博士與我們簽訂了一項協議，根據該協議，劉博士有義務將他為我們提供的服務方面的任何發明轉讓給我們。然而，這種義務是有限制的，不適用於他在其他領域的工作，也不適用於他在哈佛、HHMI和布羅德研究所工作所產生的知識產權。為了獲得此類知識產權，我們需要與這些機構達成許可協議，包括根據可能於2022年11月到期的廣泛期權協議進行的談判，而此類許可協議可能無法以商業上合理的條款或根本不存在。有關更多信息，請參閲題為“基因編輯領域相對較新且發展迅速”的風險因素。我們正將研發重點放在使用Prime Editing技術的基因編輯上，但可能會發現其他基因編輯技術提供了比Prime Editing更大的優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害“，以及”我們開發和商業化我們的Prime Editing平臺技術和候選產品的權利受制於其他公司授予我們的許可證的條款和條件。如果我們未能履行我們在從第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務重要的許可權。“

劉博士是哈佛大學和布羅德研究所的教員，保證基金可由劉博士的實驗室使用，這與承諾的目的一致。有關更多信息，請參閲“商業-我們的許可和協作協議-承諾與布羅德學院和哈佛大學合作。”

科學顧問委員會

2021年12月，我們正式成立了科學顧問委員會，這是一個由傑出的、高度成就的科學家組成的小組，他們是基因療法領域的領導者，幫助我們推進技術和管道。我們正在繼續為我們的科學顧問委員會制定規則和程序。

焦點包括：目標外基因組生物學、核酸藥物、Prime編輯平臺技術、Prime Editing向目標組織和疾病適應症的傳遞。科學諮詢委員會由下列個人組成：

·戴維·R·劉(David R.Liu)博士(我們的科學顧問委員會主席)；董事醫療轉型技術研究所教授、哈佛和麻省理工學院博德學院副院長理查德·默金；哈佛大學自然科學教授、化學與化學生物學教授託馬斯·達德利·卡伯特；霍華德·休斯醫學院研究員。

·Yvonne Chen，博士；加州大學微生物學、免疫學和分子遺傳學副教授。

·Agnieszka Chiechowicz，醫學博士；斯坦福大學助理教授，兒科血液學家/腫瘤學家，專門研究罕見遺傳疾病的兒科幹細胞移植。

·高廣平博士；董事聯合研究員，理想汽車微博罕見疾病研究所，董事，霍雷基因治療中心和病毒載體核心，微生物學和生理系統教授，馬薩諸塞大學醫學院生物醫學研究教授佩內洛普·布斯·羅克韋爾。

·詹姆斯·哈伯，博士；亞伯拉罕·古德曼和埃塔·古德曼生物學教授；董事，布蘭代斯大學羅森斯蒂爾基礎醫學研究中心。

·本·克萊因斯蒂弗，博士；馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院基因組醫學中心助理教授。

·Muthiah Manoharan，博士；高級副總裁，Alnylam製藥公司創新化學和傑出科學家。

·塞繆爾·H·斯特恩伯格，博士；哥倫比亞大學生物化學和分子生物物理系助理教授。

·蔡勝達，博士；聖猶大兒童研究醫院血液科助理成員。

·Jay Shendure，醫學博士；華盛頓大學幹細胞與再生醫學研究所基因組科學教授。

·阿納斯塔西婭·赫沃沃拉，博士；陳馮富珍醫學院核糖核酸治療研究所和分子醫學項目教授。

我們的戰略

我們的目標是通過我們突破性的Prime編輯平臺和技術的應用來改變虛弱疾病患者的生活。我們的重點是病人。我們致力於使用Prime Editing方法開發安全高效的治療方法，以滿足從罕見遺傳病到嚴重、慢性和急性疾病等各種疾病的高度未滿足需求，並最終在疾病發生之前進行預防。我們戰略的主要組成部分如下：

·發揮Prime Editing為患者服務的最廣泛潛力。我們相信我們的Prime Editing技術和能力代表了基因編輯的未來，並可能在醫學和生命科學中開啟廣泛的應用。由於我們獲得了突破性技術的專有權，以及我們為增強這種基因編輯方法而持續投資，我們在Prime Editing領域確立了明確的領導地位。我們的目標是成為向患者提供Prime Editing的卓越公司。我們已經建立了一支由敬業、對科學充滿好奇心的個人以及Prime編輯和藥物開發方面的專家組成的跨學科團隊，他們對幫助患者活得更長、更健康的共同目標充滿熱情。

·部署我們的技術，將一次性潛在治癒療法的應用擴展到我們認為以前無法解決的領域。為了在廣泛的治療應用中釋放我們的Prime Editing技術的全部潛力，我們打算將多個治療目標推進到臨牀計劃中，分為四個戰略適應症類別：(1)直接目標適應症，(2)差異化目標適應症，(3)“藍天”適應症和(4)“沿着染色體向上行進”方法。我們的直接目標適應症被刻意選擇為潛在的最快、最直接的途徑，以展示Prime Editing在患者中的技術成功。我們的分化靶標指示計劃旨在創造我們認為以前不可能創造的療法，特別是使用其他基因編輯方法。我們的藍天目標適應症旨在推動Prime Editing的新的和創新的技術發展，並擴大我們可以治療的疾病的範圍。最後，我們的“沿着染色體前進”類別代表着實現我們的總體願景的機會，即最終治療所有患有某種疾病的患者，並糾正特定基因的全套突變。

·推進我們的流程，同時增強、驗證和啟用我們的Prime Editing平臺。我們已經建立了一個多元化的渠道，由18個Prime Editing計劃組成，其中包括一個合作計劃，最初的主要重點是我們的前兩個戰略適應症類別。在使用有效的交付方法推進我們目前的直接目標適應症管道的過程中，我們相信，隨着我們利用我們的技術實現早期的人類概念驗證，我們將提高未來項目臨牀成功的可能性。我們打算仔細而迅速地將這些即時計劃推向臨牀，並通過開發。我們還相信，我們有能力迅速進入類似的

隨着我們取得治療成功，在每個目標器官中進行後續計劃。在推進我們目前的分化目標適應症時，我們的目標是開發建立在我們技術優勢的基礎上的程序，以擴大基因編輯的可能性。我們最初關注重複擴張性疾病是與其他基因治療和編輯方法區分的許多潛在領域之一，選擇Prime Editing是為了展示Prime Editing具有獨特的遺傳方法，該方法可以應用於大量具有高度未滿足需求的相關疾病：精確移除自然基因位置的致病重複，使患者的基因組恢復到野生型遺傳學。我們相信，這些較長期的計劃將為患者提供巨大的治療益處。

·通過優化和擴展我們的Prime Editing技術和能力，繼續推動基因編輯領域的創新前沿。我們計劃繼續投資於我們的技術、團隊和知識產權，重點是加強我們的領導地位，並在為患者提供更好的治療方面取得根本性進展。我們相信，我們與博大學院劉大衞博士的實驗室在某些領域獨家使用Prime Editing的某些知識產權和技術的關係以及獲得這些知識產權和技術的能力，確立了我們在Prime Editing方面的明確領導地位。我們的目標是繼續用內部生成的知識產權來補充這項基礎性工作，這些知識產權支持我們的Prime Editing平臺的翻譯和改進，以擴大Prime Editing的應用範圍。我們還在充分利用和投資各種經過驗證的和新穎的交付方式，以保留我們產品組合的可選性，併為每個計劃選擇最合適的交付方式。

·機會主義地評估協同和創造價值的合作伙伴關係，以最大限度地發揮我們平臺的廣泛潛力。我們的流水線項目是內部生成的，我們保留除了一個項目之外的所有項目的全球開發和商業化權利。鑑於我們技術的廣闊潛力，我們可能會與外部各方進行互補合作，以最大限度地發揮我們平臺的潛在應用。例如，可能包括在Prime Editor交付方式中擴展功能的機會，或者我們目前沒有特定專業知識或資源的特定治療領域的合作。我們已經與同樣出自劉博士實驗室的基因編輯公司Beam，以及遠大研究院建立了重要的價值和能力提升合作。

·引領我們的正直、道德、創新和尊重我們所做的一切的文化。我們相信，Prime Editing的潛力只有通過我們團隊的協調努力以及學術界和工業界合作伙伴的支持才能實現。實現這一承諾需要一支具有不同觀點和專業知識的有才華的團隊。我們致力於共同定義和維護一種透明的文化，發展信任，尊重誠信和道德，把患者放在第一位，以科學數據為驅動，鼓勵創新和堅持不懈，推動基因編輯的發展方向。

Prime Edents：下一代基因編輯技術

我們正在開發Prime Edents作為一種潛在的新療法類別，具有變革的潛力，將治療性精密遺傳藥物的應用擴展到最廣泛的疾病範圍。

與疾病有關的基因突變是多種多樣的，從稱為點突變的單個鹼基的錯誤，到延伸到單個鹼基以外的錯誤，如插入、缺失、重複或其組合。其他突變可以影響控制基因功能的調控序列，並可能影響較大的生化和遺傳途徑的功能。此外，眾所周知，種羣水平的基因組研究揭示的自然遺傳變異可以預防或增加疾病風險。為了最大限度地發揮這些基因洞察的影響，我們相信，在基礎水平上以通用、精確、高效和廣泛的方式改變人類基因組的能力可能會對人類疾病產生最大的治療影響。

在過去的十年裏，基因治療、細胞治療和核糖核酸治療方面的突破性進展導致了幾項基因藥物的批准，這些藥物改變了某些嚴重遺傳性疾病和癌症的治療以及新冠肺炎等傳染病的預防。最近，第一代基於CRISPR-CAS的基因敲除基因編輯方法已經證明有能力通過體內或體外向人類傳遞糾正致病基因突變的能力。最後，第一個

鹼基編輯研究藥物可以對某些點突變進行有針對性的編輯，它已經獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的IND批准，可以開始臨牀試驗。

儘管取得了這些進展，但目前的遺傳醫學方法仍然存在相當大的侷限性，阻礙了它們真正向最廣泛的患者提供治癒的一次性療法的能力。雖然每種基因編輯技術各不相同，但阻礙一種或多種現有技術解決遺傳病的障礙廣泛包括：

·他們可以進行的編輯類型的限制

·可在其中進行編輯的單元格類型的限制

·基因校正的精確度有限

·依賴雙鏈斷裂

·無法在其生理位置糾正突變的基因

由於這些侷限性，我們認為開發新的方法是至關重要的，它可以編輯大多數與治療相關的突變的基因，精確地在編輯的部位，在基因組的其他地方，在臨牀相關的器官中，以及在生理位置，以保持編輯的基因在天然基因控制下的最小脱靶或不需要的活性。

我們相信，我們的授權和公司擁有的Prime Editing技術有可能解決大約90%的已知致病突變。通過克服當前基因治療和基因編輯方法中的挑戰，我們相信Prime Editing技術有可能在單一治療後提供終生治癒。此外，我們相信Prime Editing可以通過利用迄今為止在基因藥物領域取得的臨牀、管理和製造方面的進步，加快候選產品進入臨牀試驗的進程。

當前基因藥物領域面臨的挑戰

非靶向基因治療

非靶向基因治療包括使用病毒載體，如腺相關病毒或逆轉錄病毒，如慢病毒，向細胞傳遞新的基因副本或轉基因。它還包括廣泛的可移動基因元件，如反轉錄轉座子和轉座子。這些方法通常不會糾正基因，而是以非靶向的方式將新的完整基因插入細胞中。

雖然有一些重要的好處，但非靶向基因治療方法可能會有以下許多關鍵限制：

·缺乏可編程性，或者沒有能力將基因治療方法定向到特定的、所需的遺傳位置。

·對於轉座子和反轉錄轉座子，整合可能隨機發生在人類基因組的數百或數千個位置。

·由於無法微調每個細胞的載體拷貝數，基因表達存在差異。

·缺乏正常的基因表達內源性調節。

·AAV等非整合病毒載體的持久性有限。

·預先存在的對AAV媒介的免疫力可能會限制它們的使用。

·由於對甲型肝炎病毒的某些免疫反應，在缺乏持久性的情況下無法重新服藥。

·無法糾正突變的基因，這可能會由於與突變的蛋白質競爭而導致轉基因效率降低。

·對於永久整合的病毒載體，如慢病毒載體，存在隨機的載體基因組整合或插入突變的風險。

·僅對功能喪失突變有潛在治癒作用。

核酸酶基因編輯

第一代基因編輯方法依賴於一類稱為核酸酶的酶，如CRISPR、ZFN、工程巨核酸酶和TALEN，以在目標位置產生DNA雙鏈斷裂。然後，DNA可以通過兩種自然發生的DNA修復途徑之一進行修復：(1)非同源末端連接(NHEJ)，它將染色體斷裂的兩端修補在一起，但可以隨機插入插入片段，或者不想要的插入和缺失；或(2)同源定向修復，或HDR，它可以通過傳遞正確DNA的模板來更精確地替換目標切割位置的DNA。然而，由於NHEJ通常是細胞中主要的修復途徑，並且由於修復效率低和與HDR相關的複雜性，臨牀上大多數基於核酸酶的編輯程序都集中在NHEJ指導的敲除方法來改變或沉默基因表達。

基於核酸酶的基因編輯方法可能有以下關鍵限制：

·NHEJ中目標位置的遺傳結果缺乏可預測性，例如隨機插入Indels(如果目標是擾亂或敲除基因，則有效)。

·使用HDR進行更正、替換或插入時，編輯百分比低，效率高。

·無法糾正未分裂細胞中的基因因為目前，HDR DNA修復機制只在分裂細胞中表達。

·需要同時提供具有所需的、正確的基因序列的DNA模板，這增加了複雜性。

·與雙鏈斷裂相關的不必要的DNA修飾，包括細胞死亡反應、基因組不穩定、非靶點編輯和致癌的可能性。

·由於多個雙鏈斷裂可能發生大規模移位和重新排列，無法進行多路編輯。

基礎編輯

鹼基編輯是一種新興的基因編輯技術，它利用CRISPR-Cas9將脱氨酶傳遞到目標DNA位點，從而可以有效地編輯單個鹼基。鹼基編輯避免了雙鏈斷裂和與第一代核酸酶編輯相關的有害影響。

基本編輯可能具有以下關鍵限制：

·編輯只能可靠地糾正12個可能的單鹼基突變中的4個，而鹼基編輯無法執行或糾正插入或缺失，這限制了鹼基編輯可以解決的疾病數量。

·每個基礎編輯一次只能更正或引入一個點突變。

·可能在目標地點附近製造某些類型的有害目標副產品，稱為旁觀者編輯，例如修改附近未成為目標的基地。

·由於編輯窗口較小，可能會有有限的可選性。

Prime編輯：下一代基因編輯方法

Prime Editing是一種下一代基因編輯方法，我們相信它可以解決疾病的遺傳原因，並有可能為患者提供持久的治療方法。雖然Prime Editing是一項正在開發的技術，尚未在臨牀研究中得到驗證，但它於2019年12月首次在《自然》雜誌上發表，此後在體外和動物研究中得到了廣泛的驗證，包括我們公司和迄今為止在主要科學文獻上發表的50多篇論文。

此外，作為對《自然》雜誌發表的迴應，1500多個學術實驗室要求劉博士的實驗室的試劑複製《自然》中描述的實驗，並在他們的實驗室進行Prime Editing，展示了這項新技術對基因編輯學術界的影響。我們認為，試劑申請的數量表明，學術界對Prime Editing的潛力感到興奮，因為大多數科學出版物產生的試劑申請數量往往要少得多。

Prime Edtors設計用於在許多生物、器官和類型的細胞中進行編輯，並在自然基因組位置廣泛地處理大多數類型的基因突變，同時最大限度地減少不必要的DNA修改。這一方法使用了一種旨在在目標序列上產生各種精確、可預測和高效的遺傳結果的過程，我們相信這將極大地增加基因編輯對廣泛治療應用的影響。

如果説核酸酶基因編輯方法是基因組的“剪刀”，鹼基編輯是“鉛筆”，擦除和重寫基因中單個字母的子集，那麼Prime Editing就是一個“文字處理器”，它搜索正確的位置，替換或修復各種各樣的目標DNA。

下圖顯示了Prime Editing相對於當前的一些遺傳醫學方法的潛力，使用的是更正美國憲法序言中一句話中的拼寫錯誤的例子。在這個例子中，當句子代表遺傳密碼的目標時，基因療法無法精確地糾正拼寫錯誤，而是將新的更正後的句子隨機插入到段落中或段落之外(如下所示)。在大多數情況下，核酸酶編輯會在現有句子中插入或刪除字母(Indels)，這會導致句子完全失去其原始意義。基本編輯可以對現有句子中的特定字母進行精確更正，但只能進行特定的更改，如將G改為A，但不能將C更正為A。我們相信Prime Editing允許對句子進行更廣泛的更正，方法是更正所有拼寫錯誤，甚至通過插入和刪除整個單詞或詞組來修改句子的含義。

我們的Prime編輯平臺

基因編輯技術綜述

下表描述了不同基因治療和基因編輯方法的特點，包括Prime Editing，基於我們對公開可用的數據和我們自己的數據的評估。它不代表逐一比較研究的結果，也不代表在所顯示的任何類別中，任何一種方法優於任何其他方法。

此表基於我們對公開數據的評估，包括下面列出的代表性引用以及我們自己的數據。有關Prime Editing參考資料，請參閲：Anzone等人。使用CRISPR-CAS核酸酶、鹼基編輯、轉座酶和原始編輯進行基因組編輯。NAT Biotechnol 38,824-844(2020)；以及Anzone，A.V.等人，使用雙素數編輯的大DNA序列的可編程刪除、替換、整合和反轉。NAT Biotechnol(2021)。有關非靶向基因傳遞，請參閲：Bulcha，J.T.at al，基因治療領域內的病毒載體平臺。Sig Transducts Target Ther 6，53(2021)；以及Tipanee，J.等人，轉座子：從臨牀前研究進入臨牀試驗。《哼唱基因》28,1087-1104(2017)。關於基於核酸酶的基因編輯，見：Anzone，A.V.等人，NAT Biotechnol同上(2020)；Cox，D.等人，治療性基因組編輯：前景和

挑戰。Nat Med 21，第121-131頁(2015)；理想汽車等，基因組編輯技術在人類疾病靶向治療中的應用：機制、進展和展望。信號傳輸目標5，1(2020)。關於鹼基編輯，見：Rees，H.A.等人，鹼基編輯：活細胞基因組和轉錄組的精確化學。NAT Rev Genet 19,770-788(2018)；Anzone，A.V.等人，NAT Biotechnol，同上(2020)。

我們平臺的優勢

我們相信Prime Editing是一種通用、精確、高效和廣泛的基因編輯技術，具有以下關鍵優勢：

多功能性：深度和高度差異化的編輯功能工具箱，支持各種治療應用程序

·適用於廣泛的DNA目標突變或改變，包括所有12種類型的單鹼基對糾正，以及插入和刪除DNA序列的能力。

·在Prime Editing的大多數應用程序中，直接更正DNA，而不需要提供更正後的DNA序列。

·由於編輯窗口較大，在編輯站點可用性方面比其他方法有更大的選擇餘地。

·可編程，這意味着基因組中指定的目標位置和定向編輯類型都可以通過替換Prime編輯程序的Prime Editing引導RNA或pegRNA元素來輕鬆修改。

·多種潛在的治療應用，包括但不限於有針對性的基因糾正、基因沉默或激活，例如通過改變基因的調節區、插入或創建提前終止密碼子，或通過修改剪接序列、熱點區域替換、同時對幾個基因進行多重編輯以及野生型變異修飾以防止或改變疾病風險。

·通過將Prime Editing與專有重組酶技術相結合，能夠插入、刪除或反轉千鹼基量的基因組DNA。

精確度：高度特定和可預測的基因編輯

·專門設計用於在所需目標位置僅製作定向型Prime編輯。

·避免與雙鏈斷裂相關的潛在負面影響，從而最大限度地減少甚至可能不產生不想要的靶上或靶外副產物，並保持細胞的活力。

·目標站點旁觀者編輯的潛力有限，這是基礎編輯的潛在有害影響。

效率：持久的基因編輯，具有卓越的治療活性潛力

·單一治療，通過將目標基因恢復到其野生型序列，永久糾正致病突變。

·永久、持久的編輯，在細胞中持續存在，並傳遞給子代細胞，創造出終身、“一次完成”的治療結果。

·通過對基因進行原位或原生基因組修改，在細胞中保存自然調節和正常數量的基因拷貝。

·以核酸酶為基礎的方法通常無法實現高效、有效的治療相關水平的精確基因校正。

廣度：能夠解決多種組織類型的各種疾病

·適用於各種人體細胞，包括分裂和不分裂的人體細胞、各種器官和細胞類型，以及各種其他生物，包括肝細胞、造血幹細胞和神經元等初級細胞。

·修復已知的導致基因驅動疾病的所有類型突變中約90%的潛在能力。

·廣泛的治療潛力，包括罕見的遺傳性疾病以及嚴重、慢性和急性疾病。除了糾正致病突變之外，基因修飾還有可能編輯已知的預防或改變疾病風險的基因中自然發生的變異。

機理

摘要

我們的新型Prime Edtors有兩個主要組件，旨在共同作用於編輯DNA：(I)Prime Editor蛋白質，包括CaS蛋白質和逆轉錄酶之間的融合；以及(Ii)pegRNA，它將Prime Editor定位於特定的基因組位置，併為對目標DNA序列進行所需的編輯提供模板。Prime Editing利用CRISPR-CAS蛋白質既定的DNA靶向能力，這些蛋白質經過修飾不會導致雙鏈DNA斷裂，並將這些與逆轉錄酶的DNA合成能力結合起來，逆轉錄酶酶經過改造後，可以高效而準確地將pegRNA編碼的編輯序列複製到目標DNA中。這種專有的組合能夠精確和有針對性地編輯任何單個DNA鹼基對和任何其他所需的鹼基對，精確插入或刪除DNA，以及這些編輯的組合，所有這些都是目前的基因編輯技術以前無法實現的。

Prime編輯器和兩個主要組件(CAS域和RT域)的圖解

機理詳解

我們的Prime Editor蛋白質包含兩個蛋白質結構域。第一個結構域是可編程DNA結合域，通常是CRISPR-CAS結構域或CAS結構域。CAS蛋白可以靶向特定的DNA序列，它們已經被改造和工程，以高度特異性地靶向人類細胞中所需的基因組位置，但經過修飾後，它們不會導致DNA雙鏈斷裂。我們的主要編輯經常使用Cas9蛋白，儘管其他CAS蛋白也可以用於靶向DNA，我們正在不斷努力擴大我們的CAS蛋白選擇。

Prime Edtors的第二個蛋白質結構域是逆轉錄酶酶結構域，或稱RT結構域。逆轉錄酶是DNA聚合酶，通過從pegRNA提供的RNA模板複製來寫入新的DNA序列。在Prime Editing中，RT將編輯的DNA序列直接複製到進行編輯的目標基因組位置。

Prime Editing中的另一個主要組件是pegRNA。PegRNA包含一個搜索序列，也被稱為間隔區，它為Prime編輯者提供了一個目標基因組地址。這使得Prime編輯者能夠專門針對所需的基因序列。PegRNA還包含Prime Editing所特有的第二個序列、替換序列或編輯模板，它為將對目標DNA序列進行的編輯提供了藍圖。

如下圖中的第二個面板所示，我們的Prime編輯器和pegRNA使用pegRNA的搜索序列定位DNA目標位置。當找到正確的DNA目標時(如下所述)，Prime編輯的CAS結構域切割或切割兩條DNA鏈中的一條，形成單鏈3‘瓣。另一條DNA鏈保持完整，不被Prime編輯者切割，從而避免形成雙鏈DNA斷裂。接下來，3‘瓣結合到pegRNA中替換序列的一個區域(“編輯檢查2”)，並“啟動”DNA合成，如下面的第三個面板所示。Prime編輯的逆轉錄酶，或RT，結構域複製pegRNA的替換序列，直接將正確的DNA序列寫入基因，如第四幅圖所示。在正確的序列被完全複製後，細胞DNA修復優先結合正確的3‘瓣(“編輯檢查3”)，同時去除多餘的原始DNA序列。互補的DNA鏈也被校正，使用Prime編輯的DNA鏈作為模板。通過添加缺口引導RNA或ngRNA，可以更有效地將校正整合到互補DNA鏈中，Prime編輯者也會瞬時缺口互補DNA鏈。總的結果是目標基因序列在DNA的兩條鏈上都被糾正了。

正如上面強調的，在Prime Editing途徑中有三個不同的步驟，需要目標DNA和pegRNA序列之間的精確匹配。因此，Prime Editing的過程有效地啟動了三個“編輯檢查”，或三個連續的步驟，其中只有在匹配準確的情況下才會發生下一步。除了缺乏雙鏈DNA斷裂之外，我們認為這些“編輯檢查”也很重要，有助於確保以所需的方式精確編輯基因組中的正確序列，從而最大限度地減少靶上和靶外的錯誤編輯。

Prime編輯的編輯機制圖解--沒有雙鏈DNA斷裂

Prime Editing的一個關鍵功能是它是完全可編程的，這意味着(1)基因組中的位置和編輯可以被特定地選擇，(2)目標位置和編輯方向都可以根據簡單的設計規則輕鬆地改變。通過改變pegRNA的搜索序列，我們可以快速而準確地將我們的Prime編輯者編程到基於他們的基因序列的不同基因組位置。通過改變pegRNA的替換序列，我們可以控制進行哪種編輯。因此，要在基因組中的新位置進行不同的校正編輯，我們可以很容易地重新編程Prime Editor，使其專門針對新的DNA序列，並通過簡單地更改pegRNA序列來進行所需的精確編輯。大多數情況下，這將通過交換一個pegRNA並將其替換為另一個來執行，而Prime編輯器的其他部分保持不變。

Prime Editing的特點

我們相信Prime Editing獨特的差異化機制使其成為一種極其通用、精確、高效和廣泛的基因編輯技術。我們相信，這些功能，加上它的可編程性質，允許

PRIME編輯器可針對特定疾病進行快速定製，從而創建一系列潛在的新治療方案。

多功能性

我們相信Prime Editing可以在人類基因組中幾乎任何想要的位置進行多樣化的序列編輯，從而實現多種治療應用。Prime編輯者能夠將任何鹼基對更改為任何其他鹼基對，以糾正所有12種類型的單鹼基對點突變，刪除DNA序列以糾正插入突變，或插入DNA序列以糾正缺失突變。我們還可以使用相同的Prime編輯器來組合這些類型的編輯。值得注意的是，Prime Editing還具有直接糾正DNA、改變基因的調控區域、插入或創建提前終止密碼子以及修改剪接序列的能力，從而使Prime Editing解決遺傳病的方法與眾不同。

演示Prime編輯糾正所有12個潛在鹼基對突變以及處理序列插入和缺失的能力

例如，Prime Editing可用於將A轉換為C、G或T，將C更改為A、G或T，將G轉換為A、C或T，或將T更改為A、C或G，如左下圖所示。Prime Editing還可以進行更大的插入或刪除，如下圖所示的精確的18鹼基插入或80鹼基刪除。通過將Prime Edents與專有的重組酶技術相結合，可以插入、刪除或顛倒千鹼基量的基因組DNA。所有這些改變都可以通過高效率和潛在的治療相關水平的精確基因校正來實現，我們認為這通常是其他基因編輯方法無法實現的。

主編已經顯示出解決所有12個潛在的鹼基對突變(左)以及更大的插入和刪除(右)的能力

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顯示的數據代表了早期的示範性實驗，確定了執行每種編輯類型的可行性。Prime Editing組件沒有針對每個編輯單獨進行優化，因此所顯示的效率並不是為了反映相應編輯類型的一般或最佳編輯效率。

Prime Editing還可以針對整個基因組中可能無法使用其他技術的廣泛突變。Cas蛋白的靶向能力，就像Prime Editing和其他基因編輯技術中使用的那樣，要成功對接到目標DNA區域，需要存在一個大約3個鹼基的序列，稱為PAM，它與目標DNA序列相鄰。其他CRISPR基因編輯技術，如鹼基編輯和Cas9-HDR，通常只能在PAM位置周圍的有限序列窗口內編輯。重要的是，Prime Editing受PAM可用性的限制較少，可以在PAM序列附近或遠離PAM序列進行編輯。例如，在體外實驗的基礎上，Prime Editing可以對PAM序列進行多達60個鹼基的基因編輯，甚至更多；下面顯示了一個支持體外實驗的支持。因為Prime Editing有一個更大的編輯窗口，所以PAM存在於目標突變附近的合適位置的可能性高於其他基因編輯技術。較大的Prime Editing窗口還提供了更大的靈活性和優化機會，因為可能有多個PAM選項具有覆蓋目標突變位置的Prime Editing窗口。這為糾正給定的目標突變提供了更大的靈活性和選擇性，並可能擴大Prime Editing在基因內可以達到的突變數量。

Prime Editing受PAM可用性的限制較少，可以正確地執行與PAM序列相去甚遠的編輯

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左側圖形中的藍色三角形表示Prime Editing窗口中的基本位置，右側的條形圖中顯示了這些位置上Prime Editing的相應示例。此實驗旨在提供Prime Editing功能的初始概念驗證，但並未進行優化。

具體地説，我們認為Prime Editing可以擴展到其他治療應用，包括基因校正、基因修改、基因沉默和激活、多重編輯和熱點編輯。雖然我們預計將把這些應用中的許多作為未來的項目，但我們目前的項目尚未解決所有這些應用。

基因糾正：Prime Editing技術具有修復各種突變的能力，包括所有類型的點突變、缺失突變、插入和複製突變以及插入-缺失突變。我們對國家生物技術信息中心ClinVar數據庫中發現的75,000多個病理性或致病突變進行的分析表明，Prime Editing技術可解決的突變約佔與疾病相關的遺傳變異的90%。因此，我們相信Prime Editing技術在理論上具有修復許多生物體、器官和細胞類型中約90%的已知致病突變的潛力。由於生物技術公司只能針對致病突變和相關疾病的子集啟動治療計劃，因此我們選擇戰略性地專注於疾病環境，在這些環境中，我們相信Prime Editing技術可以提供比當前標準的

正在開發中的護理和新的治療方式。目前，在Prime Medicine，我們正在利用我們授權的Prime Editing技術的廣度，專注於我們目前的18個治療項目組合。

與疾病相關的病理性遺傳變異的百分比分佈

基因修改：我們相信我們的主要編輯人員還能夠對基因及其控制元件進行精確的修改，以模仿已知的防止或改變疾病風險的自然遺傳變異。例如，已知的載脂蛋白E4或APOE4基因型會增加患阿爾茨海默病的風險，而澱粉樣前體蛋白基因的冰島變種則顯著降低了這種風險。通過將這些變體從高風險形式轉換為低風險形式，我們相信Prime Editing可以降低高危個人的疾病風險。

基因沉默和激活：我們相信我們的Prime Edents的精確度非常適合於調節需要上調、激活、下調或沉默以預防或治療疾病的生化途徑。精確編輯特定鹼基上的基因調控區域以達到預期效果，可避免對可能仍具有重要調控功能的鄰近區域造成更大範圍的幹擾。我們的Prime Edents還可以用於沉默基因的表達，而不需要雙鏈中斷，方法是將某些稱為密碼子的短基因序列轉換為終止密碼子，通過插入或刪除產生終止密碼子的核苷酸，或者通過破壞剪接供體-受體位點。

多重編輯：我們認為，我們的Prime Edents在基因組中的多個序列必須同時作為目標的情況下可能特別有利，因為它們避免了造成雙鏈斷裂。核酸酶同時產生的多個雙鏈斷裂可能導致不必要的大規模基因組重排，如易位和缺失。隨着雙鏈斷裂數量的增加，這些基因組重排似乎發生得更頻繁。相反，Prime編輯不會產生雙鏈斷裂。目前，細胞療法的應用受到受者免疫系統對供體細胞的免疫識別的限制。多重編輯有可能被用來創造細胞療法，這種療法可以逃避接受者的免疫系統，並用於多個不同的個體。同樣，用於人類疾病的異種移植或豬器官目前受到接受者免疫系統免疫識別的限制。我們相信多重編輯可以用來限制豬器官的免疫檢測。

熱點編輯：突變熱點是指在人類羣體中發現了與疾病相關的不同突變簇的基因區域。通過設計pegRNA的替換序列以糾正整個熱點區域，Prime Editing有可能使用單個pegRNA糾正熱點內的許多突變，使其適用於糾正多個不同但相鄰的突變，每個突變都在不同的患者中發現。目前，pegRNA的替換序列能夠靶向長度約為100個鹼基的區域。在下面的假設圖表中，三名患者在一個基因內有不同但相鄰的突變，代表一個熱點。每一個突變都可以通過單一的pegRNA編輯模板來糾正。通過擴展這種方法來針對整個基因的多個熱點區域，可能會有更大比例的突變

由一位Prime編輯解決，使我們更廣泛的目標之一能夠治療特定疾病中的所有患者的突變。

Prime編輯如何使用單個pegRNA處理熱點的圖示

精密度

Prime Editing的設計是隻在基因的正確位置進行正確的編輯，這極大地減少了編輯位置上的目標副產品，並導致基因組中其他位置的低或最小的偏離目標的編輯。重要的是，我們的主要編輯人員不會創建雙鏈DNA斷裂，這支持了我們技術的精確度。Prime Editing需要三個“編輯檢查”，即編輯者和目標DNA之間必須匹配的地方才能完成編輯。我們相信，這些“編輯檢查”還會產生高度具體和精確的編輯，就像上面針對我們的機制所描述的那樣。

目標站點的精確度

Prime Editing在基因組中的目標位置進行精確的更正和編輯。例如，如下圖頂部面板所示，特定的pegRNA可以被設計為僅將第一個目的G編輯為A，並且不編輯目標G之前和之後的鹼基，即使存在相鄰的G鹼基也是如此。在底板中，可以設計一種不同的、特定的pegRNA，只將第二個G編輯成A，同樣不會影響相鄰的鹼基。通過在目標位置進行精確編輯，Prime Editing將旁觀者對附近鹼基序列的編輯降至最低。使用下圖，我們可以看到，只有預期的G被編輯，附近的G沒有被編輯。這種精確度與鹼基編輯形成鮮明對比，在這種情況下，當目標窗口中存在額外的、類似的目標鹼基時，選擇性地編輯單個鹼基對是一種挑戰，例如下圖中的GG，從而導致旁觀者編輯。

我們已經證明，在Prime Editing之後，99%以上的時間要麼是在細胞中進行精確編輯，要麼是未校正的目標DNA序列保持不變和完全完整，不會產生不需要的副產品。因此，我們在目標站點優化Prime Editing的方法主要集中在增加已編輯單元格與未編輯的完整單元格的相對百分比。我們通過在圖表上進行“精確編輯百分比”來識別該信息。此外，我們還可以容易地評估和優化我們的選擇，通過篩選和優化許多pegRNA序列，以減少目標上和目標外的編輯。

Prime Editing旨在進行正確的編輯，同時最大限度地減少鄰近基地的旁觀者編輯

偏離目標的站點的精度

Prime Editing顯示很少或沒有證據表明基因組中的其他位置存在非靶標編輯。如上所述，我們認為這也是因為DNA中沒有雙鏈斷裂，以及我們的三個“編輯檢查”，這是我們編輯機制不可分割的一部分。

下圖顯示了一個潛在的偏離目標活動的示例，它以逐個比較的方式比較了Prime Editing和CRISPR-Cas9編輯。在此圖中，頂部面板報告CRISPR-Cas9核酸酶編輯的非目標編輯百分比(從0%到100%)，底部面板報告Prime Editing的非目標編輯百分比。這項實驗涉及四個眾所周知的基因，它們被選中進行基因編輯(在圖的底部標出)。這些基因中的每一個都被編輯了一個位置。對於每一次編輯，設計了四個不同的pegRNAs，併為CRISPR-Cas9設計了一個匹配的單一指南或sgRNA。CRISPR-Cas9在基因組的其他部位進行不必要的編輯，這些部位被稱為“非靶標部位”。對於每個被編輯的基因，有四個非靶點(#1、#2、#3、#4)對非目標基因編輯活動進行了量化。這些位點是公認的哨點位點，或者是先前在臨牀前研究中使用CRISPR-Cas9核酸酶編輯已經證明過的非靶點編輯的位點。該圖顯示了CRISPR-Cas9導致的預期的、在某些情況下相當廣泛的非目標編輯。相比之下，在所有基因和位點上，使用相同條件進行Prime編輯的結果通常都非常低、很低或處於無法檢測到的水平。唯一的例外是HEK4基因座的非目標位置#3，在那裏Prime Editing導致了一些非目標編輯。然而，如下所述，我們相信Prime Editing具有優化輔助線和其他參數以改進編輯的能力。如在相同的位置和基因上的pegRNA#1所示，選擇了具有明顯較少脱靶活性的“優化的”pegRNA。

非靶點編輯活動的實際意義尚不完全清楚，但我們認為，這種情況發生得越少，就越有可能為患者帶來長期的安全優勢。最近的出版物表明，CRISPR-Cas9編輯可以針對有限的非目標活動進行優化，但是否能夠跨程序廣泛做到這一點尚不清楚。我們相信，顯著較低的非目標活動水平，以及更大的機會來優化pegRNAs以達到更低的水平，是Prime Editing技術的主要優勢。

Cas9編輯可以導致顯著的偏離目標INDELs(上)；Prime Editing具有最小的偏離目標INDELs，使用不同的pegRNAs可以進一步緩解脱離目標的影響(下)

我們的非目標驗證方法在Prime Editing：On-and-Off Target Unsired Edits下文中有更詳細的描述，其中我們還描述了我們對慢性肉芽腫疾病計劃的非目標編輯的無偏見的全基因組分析。截至本招股説明書發佈之日，本計劃中尚未發現任何非目標編輯。請參閲“Prime編輯中的專用性：打開和關閉目標不需要的編輯。”

避免雙鏈DNA斷裂的重要性

與第一代基於核酸酶的技術不同，Prime Edents不會產生雙鏈DNA斷裂。新出現的文獻支持雙鏈DNA斷裂會導致許多不利因素，包括：

·目標網站的編輯缺乏精確度，導致了許多Indels。

·更有可能導致基因組中其他地方的非目標編輯。

·可能導致大量缺失、結構重排和染色體易位。

·可以激活P53，導致細胞凋亡，並可能選擇P53失活的體細胞。

·會降低編輯後細胞的存活率。

如下圖所示，在臨牀前實驗中，觀察到使用Prime Editing或不使用Prime Editing的細胞存活率相似，我們認為這意味着Prime Editing不影響細胞存活率。

在這項測試細胞活性的實驗中，細胞經歷了完全Prime Editing(左)的相同程序，然後使用阻止Prime Editing校正發生的非活性Prime Editing組件(#1：非活性逆轉錄酶；#2：非活性Cas9核酸酶；#3非活性Cas9)。結果顯示，在存在和不存在Prime Editing的情況下，細胞存活率相似。

總之，Prime Editing是高度精確和具體的，我們相信Prime Editing的這些優勢功能將潛在地為更好的患者結果和提高整體安全性做出貢獻。

效率

我們相信，通過單一的治療，Prime Editing可以對致病突變產生永久性的、積極的糾正，導致基因恢復到其野生型健康序列。經過修正的基因將在編輯後的細胞中持續存在，自然發揮作用，並傳遞給子代細胞，從而產生潛在的持久治癒或治療結果。與其他一些基因編輯方法不同，Prime Editing發生在原位，或在基因中自然發生的位置，它保留了細胞中正常數量的基因副本，允許正常的生理或活動，以及基因調節、正常的剪接變體和蛋白質亞型。所有這些好處都有可能實現最佳的基因調控，我們相信這可能會給患者帶來長期的好處。

雖然Prime Editing是一項正在開發的技術，還沒有在臨牀研究中得到驗證，但它已經在廣泛的臨牀前測試中得到了驗證，包括我們公司和迄今為止在主要科學文獻中發表的50多篇論文。我們的主要編輯人員在臨牀前研究中證明瞭與基於核酸酶的方法(如Cas9啟動的同源定向修復)相比，修復突變的能力具有相當或更高的編輯效率。持續的修改和優化旨在進一步提高Prime Edents的編輯效率。

廣度

Prime Editing是一種引人注目的方法，適用於基因組水平的廣泛治療應用，可以在一系列細胞類型、組織和器官中進行精確的、有針對性的編輯。我們相信，這種應用的廣度和針對多種細胞類型的能力將使Prime Editing能夠為更廣泛的疾病帶來潛在的治癒基因編輯方法，不僅是遺傳病，還包括嚴重、慢性和急性疾病。

進一步加強Prime編輯平臺

自從Prime Editing首次被描述以來的過去兩年裏，效率的提高以及應用範圍的擴大已經在多份出版物和摘要以及我們團隊的貢獻中得到了證明和報道。下圖總結了其中的一些關鍵進展。Prime Editing的多功能性允許您從多達一萬個潛在的基因編輯中選擇合適的工具進行特定的基因編輯

選擇在目標位置以高效率和精確度優化所需效果，同時最大限度地減少在更遠的染色體位置的偏離目標的編輯。

我們能力的一個重要元素是利用高通量篩查和機器學習，以及工作流程的自動化，為設計優化的Prime Editing系統構建數據驅動的模型，該系統可能會加速我們的候選治療方案的開發並提高效率。我們還優化了Prime Editing的各個子組件，以增強其超越第一代Prime Edcher的能力。一些值得注意的發展包括改造的pegRNAs和DNA錯配修復調製，以在適當的情況下進一步提高我們Prime Editing的效率，以及通過整合Prime Editing中的最新創新來擴展基因編輯的陣列，包括雙瓣Prime Editing和基因大小的DNA的定向整合、缺失和倒置，所有這些都在上圖中突出顯示。

我們相信，通過整合該領域的技術和知識產權，以及通過建立廣泛的內部能力來實現這一下一代基因編輯技術的承諾，我們已經在Prime Editing領域建立了領先地位。我們相信，以高效率和精確度執行Prime Editing，在不同的遺傳環境中解鎖其廣泛的應用，並迅速向臨牀治療學發展，需要卓越的技能、訣竅和對Prime Editing錯綜複雜的知識。我們認為，這種專業知識使我們有別於其他基因編輯平臺，並使我們能夠快速高效地實現Prime Editing的承諾。

提高效率的增強功能

自動篩選和技術訣竅

我們正在構建一個高通量的自動篩選引擎，為每個感興趣的目標編輯快速測試多達數千個pegRNA和數百個ngRNA。由於可以從大量可能的序列設計中選擇pegRNA和ngRNA序列，而且這些設計的選擇可以顯著影響Prime Editing的效率，因此識別性能最佳的分子既需要pegRNA和ngRNA設計方面的專業知識，也需要高通量篩選能力來測試它們的活性。下圖描述了當前的篩選和專有技術獲取引擎，該引擎正在繼續發展。該過程能夠針對期望的目標編輯識別優化的Prime Editing系統，並且其提供的數據可用於開發用於pegRNA和ngRNA活動預測的專有機器學習算法，如下所述。

我們使用專有的高通量篩選和設計算法來確定最佳的pegRNA和ngRNA序列

機器學習

PEGRNA包含多個序列元素，可以單獨優化或一起優化，以提高Prime編輯的效率和特異性。對於每個目標編輯，可能有多達數十個搜索序列選項，並且對於每個搜索序列選項，存在數十到數百個可能的替換序列、數十個可能的3‘RNA基序和數十個用於改變其他序列元件的附加選項。因此，針對特定突變的pegRNAs的組合設計空間可能達到數萬個。我們改進pegRNA設計的方法之一是收集我們從高通量篩選平臺獲得的大量數據，然後使用這些數據來訓練機器學習算法，這些算法可以準確預測高活性的pegRNA分子。這種被稱為飛馬™的算法使我們能夠從包含數以萬計的pegRNA設計的巨大序列空間中更快地篩選和識別電子計算機中高度活躍的pegRNA。Pegasus已經實現了在篩查過程中pegRNA檢測的減少76%，實現進一步改進的努力正在進行中。這一能力極大地增強了我們高效、快速地鑑定具有最高活性和特異性的pegRNA序列的能力。

一種新的和改進的Prime編輯蛋白

我們已經為我們的第一代Prime Editor蛋白質開發了幾個可推廣的專有增強功能，平均而言，它們提供了兩倍以上的活性水平。我們已經開發了一個包含30,000多個逆轉錄酶(RT)的精選數據庫，我們對其進行了篩選，以確定新穎和差異化的Prime編輯能力。下圖顯示了80種新型RT，它們結合pegRNA和CAS結構域高效地執行Prime Editing。其中許多病毒具有與Moloney鼠白血病病毒或MMLV-RT不同的特性，其大小隻有我們第一代MMLV-RT的三分之一

優質編輯蛋白。我們正在改進這些新的RT以及幾個不同的CAS結構域，使用強大的蛋白質工程和進化方法來高效地在Prime Editing中工作。

基因工程pegRNAs

布羅德研究所的David Liu教授的實驗室最近開發出了epegRNAs，它可以在多種人類細胞類型中將Prime編輯效率提高3倍或更多，這一增強現在正被納入我們的研究活動。除了標準pegRNAs中的元素外，epegRNAs還有一個額外的元素，稱為3‘RNA基序。我們認為，3‘RNA基序穩定了細胞中pegRNA的替換序列，延長了Prime編輯的持續時間，從而導致更高的編輯效率。多個類別和序列的3‘RNA基序可以在epegRNA中使用，因此代表了我們可以應用於優化Prime編輯效率的另一個槓桿。我們已經獨家授權並採用了這些epegRNAs的使用，並正在積極開發我們自己的epegRNAs類別，以增強Prime Editing。

對pegRNA設計的其他改進

我們還通過優化Prime Editor pegRNAs，為我們的第一代Prime編輯系統開發了其他幾個可推廣的專有增強功能。通過使用強大的RNA工程方法，我們已經建立了不同的廣義優化方法，可以應用於pegRNAs來提高其活性。如圖所示

在下圖中，這些優化過程可以顯著提高活性，並已觀察到導致pegRNA活性增加10倍以上。

我們相信，將這些增強功能和其他增強功能相結合，將使我們能夠構建針對效率、廣度、精確度和治療效果進行優化的下一代Prime Edvisor。我們在下面概述了我們認為的其他重要的額外改進。

DNA錯配修復調控

最近，體外實驗表明，一種跨體內細胞的DNA監控系統，稱為錯配修復路徑，或MMR，可以影響Prime Editing的結果。瞬時抑制MMR，特別是系統中稱為MLH1的一部分，在發生Prime編輯的組織中，可以適度提高效率，如下圖所示。因此，儘管這些方法中的許多方法需要進一步驗證，但我們正在開發瞬時修改MMR的方法，以便支持所需的Prime編輯，並將任何不需要的副產品降至最低。我們正在評估幾種不同的調節MMR反應的方法，包括活性藥物成分，如siRNA或小幹擾RNA，或者其他可以與Prime編輯者共同管理的瞬時調節MMR活性的方法。雖然MMR途徑中編碼蛋白質因子的基因的遺傳突變會增加成年後出現包括結腸和皮膚在內的上皮組織腫瘤的風險，但我們相信短期(幾天)抑制MMR很可能是很好的耐受性。將需要進行安全研究，以建立暫態MMR抑制的安全概況。

抑制MMR通路，例如通過抑制MLH1，可以提高編輯效率並最大限度地減少副產品

觀察到與我們的Prime編輯人員共同管理siRNA可以提高編輯效率

為Prime Editing拓寬編輯範圍的增強功能

雙瓣式Prime編輯

我們已經授權了由David Liu在布羅德研究所的實驗室開發的某些雙瓣Prime Editing技術，並對其用途進行了擴展和改進。與傳統的Prime Editing相比，雙瓣Prime Editing使用兩個Prime Editing而不是一個。在不同的地方，每個主編輯在DNA中創建一個缺口並創建一個瓣子；這兩個瓣子被設計成彼此緊密結合。這導致了主編之間的DNA循環，替換了新的DNA。雙瓣Prime Editing旨在實現對更廣泛編輯類型的高效編輯，包括精確替換或插入長度為100個鹼基或更多鹼基的DNA序列，其效率可能高於標準Prime Editing。此外，雙瓣Prime Editing可以精確刪除多達數千個鹼基的DNA，如重複擴張性疾病的數據所示(見下文的投資組合部分)。除了它的高效率，它還達到了相同的精度水平，我們相信它導致了最小的偏離目標的編輯，正如臨牀前研究所顯示的那樣，類似於更標準的Prime Editing形式。

如下圖所示，雙瓣Prime Editing可用於刪除重複擴張性疾病中出現的擴展重複序列，用校正後的序列替換突變熱點，或在基因組中的安全港或其他位置插入序列。下圖描述了使用雙瓣Prime Editing的例子：替換導致代謝紊亂苯丙酮尿症的基因中的64鹼基突變熱點，刪除大約3,000個鹼基，或在基因組中的目標位置插入38個鹼基。

雙瓣Prime Editing使用兩個pegRNAs來潛在地擴展應用

雙瓣片段編輯精確糾正帶有人類突變熱點的基因，精確去除致病DNA的大序列，並精確地將38個鹼基對的序列插入人類基因組

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注：誤差條代表N=5個實驗的標準誤差。

可編程的基因大小的DNA插入、倒置和刪除

我們對新開發的技術感到興奮，該技術使我們能夠擴展我們的基因編輯工具箱，包括可編程插入、刪除或倒置數千個DNA鹼基。這項技術將Prime Editing的可編程性與另一類稱為位點特定重組酶或SSR的基因組編輯工具結合在一起，也稱為整合酶。儘管長期以來，SSR一直被用作生物學研究工具，用於將大片段的DNA插入基因組，執行DNA的大反轉，或進行DNA的大片段缺失，但它們在治療應用中的使用一直受到極具挑戰性的任務的限制，即將SSR設計為可編程的，或針對特定序列，如基因或基因組中所需的DNA序列。雖然雙瓣可以環化非常大的DNA片段，大小可達數千個鹼基，但目前它只能精確插入數量少得多的DNA鹼基對，目前約為100個鹼基對。因此，在需要更大修改的情況下，這種可編程技術被設計為插入或反轉幾千鹼基大小的DNA片段。此外，與雙瓣技術類似，這種技術也可以刪除類似的大片段DNA。

我們的技術利用Prime Editing的可編程性，在基因組中精確選擇的目標位置插入重組酶識別序列，如上圖所示。然後，一個SSR，要麼融合到Prime Editor，要麼作為單獨的酶瞬時傳遞到靶細胞，定位一個或多個識別序列，並在這些識別序列上進行DNA重組，產生所需的大DNA

在基因組中的所需位置進行序列編輯。我們相信，這種技術有可能在基因組中預先確定的特定位置精確插入“基因大小”的DNA片段，這是一個明顯的區別。

如下圖所示，Prime Editing可以在基因組中的目標位置插入重組酶識別序列，然後SSR可以使用該序列插入包含潛在治療基因的DNA，例如嵌合抗原受體或CAR。使用多重Prime Editing，可以插入兩個重組酶識別序列，以便SSR可以插入、替換、刪除或顛倒插入的DNA序列。我們稱這種Prime編輯增強為PASSIGE™(Prime輔助的位點特異性整合酶基因編輯)。總而言之，這些編輯能力使治療機會成為可能，以治療由大DNA序列變化引起的基因變異，以及設計細胞療法治療疾病的方法。

結合位點特異性重組酶(SSR)和Prime Editing可以實現大DNA序列的插入、缺失或倒置

如下圖所示，被稱為Bxb1的位點特異性重組酶使用的短重組酶識別序列attB和attP被插入到IDS基因中40kb鹼基倒置突變兩側的內含子中，該突變會導致嚴重的兒童多系統障礙，稱為Hunter綜合徵。在這個早期的概念驗證中

實驗表明，將Bxb1重組酶導入突變細胞後，7%的細胞40千鹼基轉位得到精確糾正，其餘細胞保持不變。

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1在非轉基因人細胞中，通過雙瓣Prime Editing在倒位兩側引入attB和attP重組酶位點，然後用Bxb1重組酶轉染人細胞。

我們Prime Editing平臺的多項增強功能，包括設計的pegRNAs、增強型Prime Edtors和DNA錯配修復調製，為我們提供了將Prime Editing應用於多種疾病的多功能工具箱。此外，我們對高通量篩選和機器學習的關注使我們能夠增長我們在Prime Editing優化方面的內部技術專長，並被用於開發更高效、更精確的Prime Edvisor。最後，我們正在通過整合Prime Editing中的最新創新來拓寬我們可以進行的編輯類型，包括雙瓣Prime Editing，以及可編程插入、刪除和反轉基因大小的DNA序列。

將主要編輯轉化為產品候選人

優質編輯的多模式傳遞

我們優質編輯的高效交付對於我們治療流水線適應症的發展至關重要。我們正在投資於廣泛的多模式交付方法，並建立內部能力、工具和合作夥伴關係，以追求一整套經過驗證的交付技術，我們還將繼續評估新穎的試驗性交付方法。對於我們正在籌備中的每個項目，我們都會評估最佳的輸送選項，併為特定的組織類型選擇最具吸引力的生物分佈的輸送技術。我們最初的計劃依賴於三種不同的遞送方法：(I)LNPs用於將非病毒體內遞送到肝、肺以及潛在的其他器官，以及體外細胞；(Ii)電穿孔，用於高效遞送到血液和免疫細胞體外；以及(Iii)AAV，用於體內將病毒遞送到眼、耳、中樞和肌肉。通過同時利用這些不同的交付技術，我們相信我們可以避免過度依賴任何單一的交付方法，並通過推進廣泛的投資組合來創造可選性。

我們相信，這些交付技術是成功將我們的流水線項目帶到臨牀的基礎，我們正在積極建設能力，並投資於交付技術的開發和優化，以加快我們的流水線進度。此外，我們還繼續評估和利用許多

在細胞和基因治療領域正在取得的新穎和試驗性遞送方法的進展，並打算酌情許可補充遞送技術。

我們支持產品組合的多管齊下的交付戰略包括：

·非病毒投遞。我們正在設計Prime Editing產品候選產品，以提供一次即完成的治療，我們看到了非病毒交付的未來。最初，我們正在利用現有的LNP配方和技術將其體內釋放到肝臟。我們還在我們的研發組織中建立了端到端的能力，包括脂質合成、使用條形碼技術的高通量LNP篩查、用於組織靶向傳遞和生產的配方工藝開發，以支持我們的臨牀前研究。

·電穿孔。第二種遞送方式是電穿孔，用於體外細胞的轉基因。電穿孔用於我們的慢性肉芽腫疾病體外CD34細胞計劃。未來，我們計劃過渡到幹細胞和其他淋巴細胞的體內編輯。

·病毒式傳播。最後，我們正在使用病毒傳遞到目前只能通過AAV到達的組織和位置。我們認為這是一種權宜之計，直到我們能夠確定一種高度具體的、非持久的交付方法。

脂類納米粒體內非病毒遞送

LNP是多組分的，它包裹Prime Editor貨物，以防止其被生物液中普遍存在的內切酶降解，從而使Prime Editor能夠在細胞中瞬時遞送和表達。我們正在進行戰略性投資，將我們的LNP配方作為一種平臺技術進行交付，以實現目標組織的交付。具體地説，我們正在建立端到端的能力，包括設計和合成專利脂質，使用互補和正交方法進行體內高通量LNP篩選，如DNA條形碼和下一代測序，或NGS，LNP配方工藝開發，臨牀前配方製造，以及LNP Delivered Prime Edtors的體內評估。我們正在集成自動化、分析質量控制和表徵數據、體外和體內臨牀前數據，以及機器學習等數據知識管理工具，以開發相關分析，我們相信這些分析可以加快LNP發現，併為藥物產品配方開發和藥物產品規格設置提供信息。我們相信，建立一個迭代和集成的系統將提高識別有效和安全的LNPs的效率，這些LNPs能夠將Prime Edents運送到肝外組織。

對於我們的第一個體內Prime編輯者計劃，我們正在利用現有的LNP技術，我們相信這將使我們能夠迅速將該計劃轉移到臨牀並建立概念證明。一項針對小鼠Dnmt1基因控制位點的對照Prime Editing的先導性研究已經使用三種不同配方的可生物降解可電離脂質來評估Prime Editing在小鼠肝臟中的活體作用。如下圖所示，這些結果顯示，在齧齒類動物中，使用LNP遞送方法，Dnmt1基因的編輯精確度約為25%。

我們的基於LNP的遞送系統將mRNA、pegRNA和NGRNA封裝到納米顆粒中，以便在體內單劑遞送Prime Editor。我們正在系統地優化Prime編輯組件和LNP配方，以進一步提高體內Prime編輯的效率，並構建一個LNP交付平臺。通過改變pegRNA和ngRNA對，我們將這種LNP配方應用於我們的肝豆狀核變性和糖原儲存病肝臟項目。

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在靜脈注射由3種不同LNPs配製的Prime Editor後7天，顯示在整個小鼠肝臟Dnmt1基因的控制點進行Prime編輯(%精確度校正)的曲線圖。注射生理鹽水是一種對照。每個點代表一種不同的動物。

電穿孔

電穿孔是一種經過臨牀驗證的技術，可以將治療有效載荷(如信使核糖核酸)體外輸送到細胞中，然後再將其重新注入患者體內。電穿孔利用電脈衝來增加細胞膜的通透性。我們正在使用電穿孔技術將Prime Editor組件(peg/Nick RNA對和mRNA，或帶有純化蛋白的引導對作為核糖核蛋白複合體)輸送到血細胞和免疫細胞中。我們已經建立了電穿孔輸送能力，並對轉基因細胞進行了分析表徵，以支持我們領先的細胞治療計劃。我們還在監測和評估可作為電穿孔的可行替代方案的新技術，這些技術將提高工藝效率和產品質量。

腺相關病毒或AAV在體內的病毒傳遞

AAV是一種有效的病毒載體，對人類無致病性，不整合到基因組中。對於AAV的交付，我們正在優化AAV的血清型、啟動子衣殼和Prime編輯盒的其他方面。我們正在利用內部和外部流程開發和分析性QC來推進我們的雙重AAV介導的PE計劃的臨牀前開發。在下圖中，在小鼠模型中，通過腦室注射體內AAV向中樞神經系統遞送AAV，使用三種不同的Prime Edtors編輯Dnmt1基因控制點的初步概念驗證實驗證明瞭Prime Editing的成功。通過

改變pegRNA序列，一個類似的AAV遞送平臺正在應用於我們的中樞神經系統適應症，弗里德里希的共濟失調的工作目前正在進行中。

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該圖顯示了在小鼠中樞神經系統中Dnmt1基因的控制點，通過腦室內注射三種不同的Prime Editing(作為雙重AAV提供)來進行Prime Editing(%精確度校正)。灰色條顯示整個大腦皮層(大腦皮層)的全部編輯，藍色條顯示從AAV注射中被轉換或實際接收的Prime編輯者貨物的細胞的全部編輯。在從大腦皮層(灰色條)中分離出來的轉換細胞(藍色條)中，優化Prime編輯者將編輯量提高了10倍(從8%增加到80%)。

總體而言，這些為我們的臨牀項目計劃的兩項關鍵交付技術的初步試驗表明，Prime Medicine在交付我們的Prime Edents方面的能力不斷擴大。

Prime編輯中的特殊性：目標上和目標外的不想要的編輯

評估基因編輯安全性的一個關鍵因素與編輯的特殊性有關：在目標位置的編輯是否準確，和/或在基因組中更遠的位置是否存在偏離目標的編輯或不需要的編輯，這是基因編輯的結果？特別是，與大多數其他基因編輯技術相比，Prime Editing能夠證明不存在低水平、甚至最低水平的非目標編輯是Prime Editing的一個主要區別，我們相信Prime Editing可能會帶來更良性的安全狀況。

對所有潛在的非目標活動進行有力和不偏不倚的評估是我們努力的關鍵要素。我們最大限度地減少非目標編輯的方法是從篩選非目標活動非常低的Prime編輯候選人開始。然後，我們使用全面、敏感和最先進的方法，通過確定Prime編輯有可能(無論多小)竊取DNA的地方，來確定所有假定的目標外站點。我們正在開發多種互補但不同的方法來衡量這種可能發生的事件。我們的方法包括評估：(A)特定pegRNA或ngRNA序列所特有的基因組中的脱靶活性；(B)與pegRNA或ngRNA序列無關的類似活性；以及(C)基因組重排。

為了初步建立一組潛在的脱靶位點，我們首先使用計算機算法來評估我們有希望的pegRNAs，這些算法可以識別基因組中具有一定序列相似性的其他位點。同時，我們確定了Prime編輯可以切割DNA的一組全面的假定位置，這是通過在無細胞條件下與DNA進行的幾次實驗確定的。然後，結合這些站點集，我們使用測序方法對每個位置進行廣泛評估，以確定極低頻率的非目標編輯的可能性，並在與Prime Editor所針對的疾病相關的細胞中執行評估。從這些平行的方法中，可能有多達數千個潛在站點被評估為每個潛在Prime Editing的非目標活動，我們能夠量化這些站點是否存在Prime Editing。

作為我們的慢性肉芽腫性疾病計劃的一個例子，我們已經使用這些關鍵方法之一對該計劃中的Prime編輯進行了初步評估。我們在基因組中識別了569個潛在的脱靶位點，以評估依賴於嚮導的脱靶活性，在這些位點上，Prime編輯可能會導致

尼克。在Prime Editing之後，我們在健康供者CD34+HSCs中評估了這569個站點，沒有發現這些潛在站點有任何Prime Editing。

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左圖顯示了使用3種不同的方法識別基因組中的潛在位置的依賴於指南的非目標編輯評估的一些步驟。然後在CD34 HSC中執行Prime Editing，並對潛在位置進行放大和測序，以識別發生的實際非目標編輯，稱為Y軸上的百分比Indels。X軸顯示了評估的所有569個潛在位置，按染色體順序排列。注意：只確定了NCF基因的計劃的、“在靶點上”的精確校正，而沒有發現非靶點編輯。

為了評估與pegRNA或ngRNA序列無關的脱靶效應，我們啟動編輯幹細胞，然後擴大單細胞克隆或遺傳相同細胞的羣體。從這個大的池中，我們有能力使用公正的方法評估非常低頻率的事件，例如罕見的偏離目標的編輯。每個克隆都經過全基因組測序，並與適當的對照進行比較，這允許評估不能從pegRNA序列或基因組位置預測的位置。

使用相同類型的方法，我們還使用多種方法的組合來尋找基因組重排，包括定向或隨機重排，使用克隆擴增的Prime Editing幹細胞的全基因組測序。

製造業Prime編輯產品候選產品

由於Prime Editing可以提供廣泛的潛在治療適應症，我們正在開發廣泛的製造能力和技術訣竅，以支持並行程序進入臨牀研究的快速發展。我們正在投資建設一支強大的技術開發和運營團隊，擁有豐富的化學、製造和控制或CMC經驗，為BLA和商業化提供良好的視線。這使我們能夠開發生產可靠和高質量Prime Editing藥物產品所需的製造工藝和分析控制，專注於及早開展最關鍵的CMC活動。

早期和戰略性的CMC投資對於細胞和基因治療的成功至關重要。我們有三個關鍵戰略來指導我們的早期CMC投資，如下圖所示。

CMC在識別關鍵製造工藝參數和開發功能效能分析等領域的早期投資有助於提供深入的工藝和產品知識，這些知識對於促進技術轉讓、排除製造故障和支持未來的監管可比性戰略至關重要。未來可能會採用新的製造技術來提高製造過程的可擴展性、可靠性和產品成本。我們還採用了自動化、數據管理和機器學習，這對於獲得優化和確保可靠控制我們的製造流程所需的洞察力以及支持產品監管審批所需規範的合理性將非常重要。與外部合同製造商和合作夥伴的合作和關係建設正在進行中。

如上所述，Prime編輯部的首選配置包括兩個主要組件。第一個組分是Prime Editor蛋白，它包含一個CaS尼基酶結構域和一個逆轉錄酶結構域。Prime Editor蛋白是通過i)重組DNA技術或ii)通過體外轉錄或IVT獲得的mRNA在體內表達而產生的。第二種成分是合成的引導RNA，稱為Prime編輯引導RNA或pegRNA，以及尼克引導RNA，或ngRNA。我們已經建立了內部能力和外部合作伙伴關係，通過固相合成來合成引導RNA。我們還在設計新的化學路線以及純化步驟，以提高可擴展性、純度、吞吐量和模塊化。

Prime Editor蛋白質是使用優化的微生物系統生產的。這些蛋白質經過提純、質量控制，並使用各種生物物理測量來測試活性。Prime Editor核糖核蛋白或RNP是由蛋白質與pegRNA和ngRNA對混合而成的。已經通過體外HSC細胞的電穿孔以及體外原代肝細胞和其他靶向組織中的LNP遞送來實現Prime Editing。

對於信使核糖核酸的生產，我們的努力集中在設計信使核糖核酸修飾以提高穩定性、半衰期和表達，開發健壯的純化步驟，並評估旨在速度、純度和降低成本的新技術。

我們一直專注於在內部和與供應商合作開發製造流程，以確保臨牀前研究和IND提交所需的Prime Editor組件的質量。在下圖中，我們的pegRNA的高純度通過高效液相色譜顯示。在右邊的面板上，電泳圖同樣顯示了已經產生的高純度的信使核糖核酸。我們

相信這些材料的質量證明瞭我們有能力滿足我們內部Prime Editing的要求，以及監管機構對IND提交的期望。

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與我們首選的外部供應商合作生產的高純度pegRNA，並通過高效液相色譜法進行內部分析，如左圖所示。而毛細管電泳圖顯示，內部產生的大量mRNA純度很高。

我們將繼續利用在基因藥物和療法的製造科學和分析控制領域正在取得的重大進展和進展，同時特別關注Prime Editing這些技術的應用和優化。此外，我們與比姆的合作使我們能夠獲得某些領域的特定知識、方法和知識產權，我們認為這些領域將對這些活動有用。

我們的總體戰略是設計製造平臺，使Prime Editing組件和相關交付系統具有高吞吐量、高質量和純度、模塊化和可擴展性。製造平臺將為後續新的目標適應症快速開發Prime Editing提供框架。模塊化是指可以快速重組的組件集合，用於構建新的候選產品。例如，我們認為，一旦建立了Prime編輯，新的候選藥物可能只需要替換相關的pegRNA和ngRNA(或為AAV編碼)。同樣，我們相信pegRNA和ngRNA將能夠以模塊化的方式生產。

我們打算與各種戰略合作伙伴無縫合作，以許可他們的技術並利用他們的能力和專業知識。我們打算與在基因藥物方面擁有良好製造規範或GMP、製造能力和相關製造經驗的合同製造組織建立戰略合作伙伴關係，並將在那裏帶來我們的Prime Editing工藝、產品知識和技術專長。從長遠來看，我們可能決定建立自己的製造設施，特別是關鍵Prime Editing組件，在這些組件中，我們可能決定利用我們在工藝和產品表徵方面的核心能力。

我們的投資組合

我們相信Prime Editing具有變革性的潛力，可能會改變疾病的治療過程。為了最大限度地發揮Prime Editing為儘可能廣泛的疾病提供一次性治療的潛力，我們有目的地建立了一個圍繞四個戰略適應症類別組織的多元化投資組合，每一組適應症都被選擇來實現不同的戰略目標。我們已經構建了我們的18個項目組合，其中包括一個合作項目，涵蓋了我們在疾病環境中的戰略適應症類別，在這些項目中，Prime Editing的獨特特徵可以提供比當前護理標準和開發中的新治療方式更具説服力的優勢。

我們的四大戰略指標類別

1.近期目標適應症

我們的直接目標適應症被選為潛在的最快、最直接的途徑，以展示Prime Editing在人類身上的技術成功。我們優先考慮並推進了這一戰略類別中的計劃

基於一系列標準，包括高度未滿足的醫療需求，其中潛在的遺傳發病機制或疾病原因已被充分了解，以及有針對特定器官或組織的具有良好特點的給藥方法。我們還考慮了強大的臨牀和臨牀前生物標記物的可用性，良好的動物模型，容易接觸到的患者羣體，以及調控途徑。在大多數情況下，目標基因的糾正最初集中在一個主要突變或一組突變上，我們打算在每個適應症中擴展到額外的突變。我們還打算在取得治療成功後，迅速進入每個目標器官的類似後續計劃。

對於我們最初的直接目標適應症，我們將重點放在通過體外輸送到造血幹細胞、肝臟和眼睛的血液疾病上。我們已經在這些器官/組織中啟動了六個臨牀前項目，此外還有一個與比姆合作的項目和其他處於早期開發階段的項目。此外，我們還啟動了兩個針對耳部未披露適應症的臨牀前計劃。我們相信，這些計劃中的每一個都有潛力為Prime Editing的患者提供快速的臨牀前和臨牀概念驗證。

2.辨證分型

我們的差異化目標適應症專注於Prime Editing有可能克服其他基因療法和編輯方法的限制的領域，能夠在更廣泛的器官、組織和細胞類型中進行精確且更加多樣化的有針對性的編輯。我們還專注於我們的技術對一類遺傳病有特殊影響的領域，例如消除不需要的重複序列的能力。雖然這一類別的幾個潛在適應症也依賴於有效的交付方法，但我們的一些較長期目標可能需要新的交付開發。

這一類別的計劃包括：

·重複擴張性疾病，其中大多數是中樞神經系統疾病，或具有病理性或致病的DNA重複序列數量增加的神經肌肉疾病。這些疾病是為Prime Editing方法特別定製的，因為Prime Editing可以循環處理大量不需要的重複，因此原則上可以將不同長度的病理性重複壓縮為單一的、健康的重複序列

·以突變熱點為特徵的疾病

·由極大基因突變引起的疾病，我們稱之為“大基因”疾病

·難以編輯細胞類型的疾病

·不引入雙鏈斷裂的多路編輯

·編輯調節生理通路的調控序列

·需要精確的生理控制的疾病，活動太多或太少都是令人擔憂的

·極高保真的地點

我們已經啟動了四個針對重複擴張性疾病的臨牀前計劃，包括Friedreich‘s共濟失調、強直性肌營養不良1型、肌萎縮側索硬化症和Fuchs內皮性角膜營養不良。此外，我們還有三個未披露的重複擴張性疾病適應症計劃，以及另外兩個處於早期開發階段的未披露的分化靶標適應症計劃。我們相信，這些計劃有可能解決疑難和複雜的疾病，這些疾病的巨大醫療需求尚未得到滿足，而這些疾病通常是其他形式的基因編輯方法無法獲得的。

3.“藍天”目標定位

我們的“藍天”目標適應症類別推動了Prime Editing的新的和創新的技術發展，將其應用擴展到罕見遺傳疾病之外，並朝着我們廣泛解決人類疾病的目標邁進。我們已經進行了增強過程，其中一些正在潛在的新計劃中實施，我們承諾通過以下方式繼續推動基因組藥物創新的前沿

進一步優化和擴展我們的Prime Editing技術和能力。我們相信，我們技術的這些進步將使我們能夠更快地進入罕見遺傳疾病以外的機會，包括：

·將慢性療法轉變為單劑量、一次性的永久性治療糾正

·通過在發病前針對病因預防嚴重疾病

·治療常見疾病的遺傳基礎

·插入或替換整個外顯子或基因

·治療傳染病

·通過糾正潛在的生殖系或其他突變或通過擴大癌症免疫學方法的覆蓋範圍來治療癌症

·使用多重編輯來治療免疫性疾病

·治療需要插入、替換或倒置大序列的疾病，實現新的細胞療法

·支持其他重要技術，如異種移植

雖然這些項目仍處於構思的早期階段，但我們預計這一類別將在未來幾年成為我們公司日益關注的焦點。

4.“向上推進染色體”的方法

作為我們對患者承諾的一部分，我們設想了一種真正的個性化醫學方法，在這種方法中，我們可以通過“向上推進一條染色體”來治療每一位患有特定疾病的患者，糾正基因中的每一個個體突變。因為Prime Editing可以搜索和替換，只需交換pegRNA，同時保持程序的其他元素不變，如臨牀試驗設計和製造，我們相信我們將能夠沿着單個基因從一個突變到另一個突變，或從熱點到熱點，最終治療每一個患有特定疾病的患者，而不僅僅是少數幾個最常見的突變。

這項工作將需要一種多年、多步驟的戰略方法來確定有限的數據集，以支持在基因內的一組突變上進行登記。這一類別可以與其他戰略指示類別重疊，我們在設計之前描述的每一種戰略指示時都考慮到了這一方法。因此，我們披露的大多數適應症都有一個計劃，可以容納擴展機會，以解決該疾病的更多突變。

我們的管道

我們目前的投資組合主要集中在前兩個戰略適應症類別，幷包括以下18個計劃，包括與比姆合作的鐮刀細胞疾病計劃。

主要里程碑

我們預計，即將到來的關鍵活動將繼續推動Prime Medicine平臺向前發展。下面概述了Prime Medicine正在進行的選定活動和下一步行動的摘要。到目前為止，我們所有的體內研究都是初步的。2023年，我們將繼續擴大體內臨牀前概念驗證，包括來自體內齧齒動物研究和非人類靈長類動物研究的數據。如果成功，我們預計下一步將為我們的幾個領先項目啟動啟用IND的研究，第一個IND申請可能最早在2024年提交，最早可能在2025年提交更多的IND申請。由於我們處於候選產品開發的早期階段，我們將提供未來時間表的最新情況。我們還預計，在未來幾年內，隨着更多項目的推進，我們將繼續命名這些項目。

在近期，我們計劃定義早期生產流程和控制，以使用我們的多模式遞送方法生產有代表性的藥物產品，包括用於我們的體外計劃的電穿孔、LNP以及AAV。我們公司發展的關鍵步驟包括很快宣佈我們在劍橋的永久地點，這將使我們的員工人數增加到200人以上。我們還在為藥物化學、工藝開發和分析化學小組投資一個專門的化學設施，包括一個非GMP中試實驗室，用於製造指南RNA、信使核糖核酸和合成脂質，以支持我們的研究活動。

直接目標適應症

我們的血液項目

慢性肉芽腫性疾病--我們的體外造血幹細胞電穿孔計劃

《疾病》

慢性肉芽腫性疾病，或CGD，是一種罕見的遺傳性血液疾病，導致對細胞外病原體的免疫防禦失敗。在CGD患者中，髓系細胞缺乏功能性NADPH氧化酶或NOX2複合體，這使患者容易長期和反覆發生細菌和真菌感染以及炎症併發症。NOX2只由某些類型的骨髓源性髓系細胞產生。在美國，大約每20萬名新生兒中就有一人發生CGD致病突變，大多數兒童是

在生命的頭三年內被診斷出來。大約60%的CGD患者年齡達到30歲，麴黴感染是導致死亡的主要原因。

NOX2蛋白複合體有五個結構域，由五個獨立的基因編碼。這些基因中的任何一種功能喪失突變都可以表現為CGD。最常見的形式，約佔病例的65%，是由編碼gp91Phox蛋白的CYBB基因突變引起的。我們已經在外顯子7和9中確定了服從Prime Editing的熱點。第二種最常見的形式，約佔病例的25%，是由編碼p47Phox蛋白的NCF1基因的兩個副本的雙等位功能喪失突變引起的。超過78%的p47Phox CGD患者在NCF1基因中有一個特殊的2核苷酸缺失，或ΔGT。NCF1基因的定位是複雜的，也包含假基因，或NCF1基因的無功能拷貝。臨牀前研究表明，只要糾正NOX2GT突變的一個拷貝，就可以恢復蛋白質表達和Δ的全部活性。

當前方法的侷限性

對於人類白細胞抗原相合的捐獻者，異基因CD34+造血幹細胞移植(HSCT)可能會提供一種可能的治癒方法，但接受HSCT的患者的三年無事件存活率可能低至70%，而且患者經常會經歷許多頻繁的、令人衰弱的併發症，如移植物抗宿主病。許多患者無法為造血幹細胞找到合適的捐贈者，如果不進行移植，50%的患者將在第四個十年前死亡。抗生素也提供了重要的支持性護理。

我們的方法和結果：直接糾正流行的CGD突變或熱點

我們正在使用體外研究中的Prime Editing來精確糾正一個拷貝的NCF1基因中的NOXGT突變，以恢復p47Phox蛋白的表達和Δ的活性。我們的方法是動員患者的CD34+細胞進入血流，然後進行分離，並通過體外濃縮分離這些細胞。Prime Editing組件隨後將通過電穿孔在體外被輸送到這些CD34+細胞。這些Prime Editing細胞被冷凍保存，經過質量控制測試，解凍後的細胞被靜脈注射回患者體內進行植入。評估這一方法的一個關鍵因素是長期植入的存在，這將在下文的鐮狀細胞病中討論。利用我們Prime Editing技術的可編程功能和解決熱點問題的能力，我們的計劃是擴大我們的目標，包括更常見的CYBB基因的關鍵突變。

我們篩選了pegRNA和ngRNA，以確定具有高活性並在NCF1基因座進行精確編輯的Prime編輯指南和指南對。初步實驗利用了健康供者動員的CD34+造血幹細胞，或HSCs，這些幹細胞很容易獲得，我們測量了ΔGT的精確編輯作為患者CD34+HSCs編輯的替代。我們已經進行了一系列的優化，以量身定製該基因座的編輯活動，幾種不同的、高活性的Prime Editor蛋白質仍在評估中。

Prime編輯複合體通過既定的方法使用電穿孔傳遞給CD34+造血幹細胞。Prime Editor的mRNA是通過體外轉錄產生的，pegRNA和ngRNA是通過固相RNA合成產生的。Prime Editor複合體是通過同時電穿孔編碼Prime Editor蛋白的mRNA以及pegRNA和ngRNA來傳遞的。在一段時間內，該信使核糖核酸被翻譯成Prime編輯者蛋白，然後Prime編輯者蛋白與pegRNA或ngRNA組裝，複合體進入細胞核，Prime Editing從基因組中的目標位置開始。

我們已經確定了一系列Prime Editor複合體，如左側圖所示，這些複合體在靶細胞或人類原代HSC中顯示了大約55%的NCF基因拷貝的精確度。在14天后克隆髓系分化克隆後，在本研究中，克隆分析顯示，近90%的克隆至少接受了一次對ΔGT的精確更正編輯，如右圖所示

下面。這大大超過了預計將提供臨牀益處的大約15%的精確編輯目標閾值。

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請注意，每個數據點代表來自不同的獨立Prime Editor的結果，條形圖中顯示的單元格的平均精確度校正百分比。

在第二項研究中，我們編輯了來自ΔGT突變患者的造血幹細胞，並再次證明瞭1個或更多拷貝的NCF1的大約80%的正確性。下圖(左圖)顯示，當對照組(CGD患者，未經編輯)患者的HSC分化為髓系細胞時，它們不產生p47Phox蛋白，而來自健康捐贈者的細胞如預期的那樣100%表達P47Phox(健康捐贈者，未經編輯)。相比之下，在Prime Editing之後，大約80%的患者細胞顯示p47Phox蛋白正常表達(CGD患者，Prime Editing)。這些結果表明，Prime Editing的精確校正可以恢復丟失的蛋白質。

同樣的Prime Editing髓系細胞通過NOX2產生氧自由基(氧化酶活性)的能力來測試正常功能的NOX2蛋白複合體，而氧自由基是患者缺失的關鍵功能活性。如下圖所示，約80%的Prime Editing患者細胞已完全恢復正常的NOX2氧化酶活性(右圖)。這種NOX2檢測方法直接測量導致疾病的功能缺陷，用於診斷CGD患者，我們預計將在臨牀試驗中使用該方法進行診斷以及臨牀療效評估。結果表明，該基因的遺傳校正具有恢復缺失蛋白生產和恢復缺失蛋白複合體功能的預期效果。

下一步是過渡到評估Prime Editing Long-Term-HSC或LT-HSCs在體內的植入。我們用Prime Editor編輯CD34造血幹細胞，冷凍保存，或冷凍，細胞，轉移，解凍和輸注。在這些實驗中，我們給免疫缺陷小鼠注射。如果移植並保持健康，LT-HSCs會在骨髓中永久駐留，併產生血系(如紅細胞、白細胞、血小板)。用Prime編輯器編輯HSCs Prime以糾正NCF1基因，證明編輯後的HSCs在小鼠骨髓中長期和高水平植入。

下圖概述了一項在齧齒類動物身上的實驗，我們相信，在臨牀試驗中，對CGD患者採用類似方法的潛在可行性。

·在如下所示的實驗中，通過體外電穿孔對肝星狀細胞進行原代編輯，以糾正NCF1基因中的ΔGT突變，然後進行冷凍保存。

·解凍後，編輯後的細胞被引入小鼠體內，並允許移植到骨髓中。

·對小鼠進行為期16周的研究。16周後，只有LT-HSCs留在骨髓中，併產生血細胞。

·在實驗開始時評估精確編輯的細胞的比例，並在16周後評估，以尋找編輯後的細胞具有長期持久性的證據。

·Prime編輯的HSC顯示出與未經編輯的健康供者HSC細胞(左下圖)相似的植入水平，顯示了植入的健壯性。

·Prime編輯的HSCs在16周時產生了所有血型，類似於未經編輯的健康捐贈者CD34 HSCs。

·在16周時，84%的LT-HSC羣體被Prime Editing，與0周時交付給小鼠的CD34 HSC的水平相似，這表明LT-HSC得到了有效的Prime編輯，並且Prime編輯的LT-HSC保持健康。

·最終，16周的LT-HSCs產生了所有正常比例的血統，與Prime Editing LT-HSCs保持完全多能性一致。

·動物是健康的，沒有任何毒性的證據。

接下來的步驟

如圖所示，編輯的單元格具有較長的持續時間，精確編輯的單元格的百分比沒有下降。這是一個關鍵的概念證明，Prime Editing HSC細胞可以成功植入，並且一旦植入，就可以永久植入骨髓。我們相信，這些結果大大增加了任何基於HSC的Prime Editing臨牀適應症的成功機率。

根據這些結果，我們將從為該計劃挑選的領先Prime編輯中選擇一名開發候選人，並啟動IND支持研究。此外，我們還將評估其他交付方法，並已開始開發針對CYBB突變熱點的Prime Editing，或使用帶有重組酶的Prime Editing替換整個CyBB基因，該方法稱為PASSIGE。

鐮狀細胞病(與比姆合作)

我們正在與比姆合作開展與Prime編輯的鐮刀細胞病相關的臨牀前工作，這是他們從我們那裏獲得許可的一個項目。這些工作的一些結果為我們Prime Editing技術的關鍵方面提供了重要的概念驗證，這是下面描述的重點。

《疾病》

鐮狀細胞病，或SCD，是一種嚴重的遺傳性常染色體隱性遺傳性血液疾病，由β珠蛋白基因HBB第六位氨基酸的單點突變引起。這種突變的蛋白質也被稱為血紅蛋白S，或HBS。這種突變導致貝塔珠蛋白聚集在長而硬的生物分子中，當氧氣濃度較低時，這些生物分子會將紅細胞彎曲成鐮刀狀。鐮刀狀的紅細胞阻塞小血管，壽命縮短。這會導致貧血、嚴重的疼痛危機、組織梗塞、局部和全身感染、中風和過早死亡。SCD是美國最常見的遺傳性血液疾病，影響約10萬人。目前的治療方法非常有限。

最早的編輯方法和結果：直接糾正鐮狀細胞病的實際致病點突變

我們和我們的合作伙伴Beam已經進行了本節中描述的所有研究，正在使用Prime Editing進行體外研究，以準確地將致病HBS突變糾正回正常基因組序列，從而產生野生型血紅蛋白。該方法類似於上面針對CGD描述的方法。已發表的研究表明，20%的矯正可能足以治癒這種疾病。Prime Editing與其他遺傳方法的不同之處在於，它可以精確地糾正HBS突變，恢復正常的血紅蛋白，並直接解決SCD的根本原因，而不會導致雙鏈斷裂。雙鏈斷裂可能導致該基因位置序列的有害插入或缺失。此外，HBB基因在其自然部位的校正會直接導致永久的、生理的正常血紅蛋白的產生。

為了實現概念驗證，並證明在初級HSC中的精確編輯和安全性，我們篩選了pegRNAs和NGRNAs，以識別具有高活性的指南和指南對，並在HBB基因座進行精確編輯。我們已經使用現成的健康供者動員的CD34+HSCs來安裝HBB E6V突變，從而創建了SCD模型，從而創建了SCD突變和表型，並作為在基因中該唯一位置進行Prime編輯的代理。如下所示，這些Prime Editing在HBB基因座(左)顯示了大約60%的精確編輯，當分化為紅細胞時，在各種條件下，它們保留了大約60%的編輯(中)，並含有超過50%的血紅蛋白作為HBS，表明我們創造了SCD的表型。

已確定可糾正E6V HBB突變的活動Prime編輯者。Prime編輯在紅系細胞中安裝E6V突變導致HBS產生

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注：001和002代表經過篩選並安裝了E6V突變的兩個Prime Editing。

重要的是，Prime編輯的SCD計劃展示了編輯後的HSCs在骨髓中的長期和高水平植入。下圖概述了一項在齧齒類動物身上進行的實驗，該實驗代表了計劃用於人類的方法：

·在這項實驗中，HSC細胞通過體外電穿孔進行Prime編輯，引入致病的鐮狀突變，然後冷凍保存。

·解凍後，編輯後的細胞被引入小鼠體內，並允許移植到骨髓中。

·在實驗開始時評估精確編輯的細胞的比例，在八週後，然後在16周後再次評估，以尋找編輯後的細胞具有長期耐久性的證據。

動員的人外周血CD34+細胞用於安裝E6V HBB的EX Vivo Prime編輯可使經過精確編輯的造血幹細胞長期(16周)植入體內

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注：在本實驗中，每個數據點代表單個鼠標的結果。001和002代表了篩選出的兩個主要編輯。

如圖所示，編輯的單元格具有較長的持續時間，精確編輯的單元格的百分比沒有下降。這是一個關鍵的概念證明，Prime Editing HSC細胞可以成功植入，並且一旦植入，就可以永久植入骨髓。我們相信，這些結果極大地增加了任何基於HSC的Prime Editing臨牀適應症的成功概率，例如上文所述的CGD。

Fanconi貧血：使用體外電穿孔HSC細胞的另一個適應症

《疾病》

Fanconi貧血，或FA，是一種罕見的威脅生命的DNA修復障礙，由23個基因中的任何一個基因功能喪失突變引起，這些基因的蛋白產物參與Fanconi貧血/乳腺癌DNA修復途徑。FA核心複合體由10個單獨的蛋白質組成。幾乎所有的FA病例都是由於兩條染色體上的FA基因失活所致。FA基因的蛋白質產物形成Fanconi複合體，該複合體對細胞複製過程中自然發生的DNA斷裂或對輻射或DNA交聯劑的反應做出反應並進行修復。臨牀表現包括先天性異常、多種血細胞丟失和進行性骨髓衰竭，以及白血病和頭頸癌等癌症的易感性。大多數FA患者在生命的第一個十年內表現出嚴重的疾病。

當前方法的侷限性

異基因造血幹細胞移植，或allo-HSCT，目前被認為是治療FA的標準方法，可以導致這種疾病的血液學糾正。然而，HSCT既與急性風險有關，也與長期風險相關，包括與移植相關的死亡率、移植物抗宿主病以及後續癌症風險的增加。此外，FA患者細胞對DNA損傷的敏感性使allo-HSCT複雜化，因為移植前條件處理依賴於烷化劑和輻射。儘管接受了標準的治療，所有FA患者的中位生存期為24年。

我們的方法和結果

FANCA、FANCC或FANCG基因的遺傳性致病變異是FA核心複合體的所有成員，約佔FA病例的90%。其中，FANCA突變佔60%以上，FANCC突變佔15%，FANCG突變佔10%。我們最初將重點放在兩個主要的FANCC突變和兩個主要的FANCA突變上，我們最初設計Prime Edtors的方法是獨立糾正每個主要的FANCC或FANCA突變。我們的目標是矯正50%，因為雜合子沒有疾病，但有證據表明，適度較低的矯正率具有潛在的治療作用，因為矯正後的細胞具有生存優勢。與大多數體外HSC適應症不同，有強有力的臨牀證據表明，HSC的植入可以發生，而不需要強大的骨髓調節。

我們的初步篩選過程已經確定了在臨牀前研究中實現約40%精確編輯的Prime編輯者。

接下來的步驟

我們最初的Prime編輯器尚未針對FA進行優化，也沒有經過NGRNAs等增強功能的測試。我們打算繼續優化這些Prime編輯程序，以提高編輯效率。此外，針對FANCC和FANCA基因內的第二個主要突變的Prime編輯程序目前正在評估中。最終，我們打算開發Prime Edtors來解決這三個基因上FA的所有已知突變。

血液學管道的擴展機會

我們計劃在我們的產品線中增加更多與血液學相關的適應症。除了確定上述適應症外，Prime Editing開發的經驗和方法應該能夠使我們有能力推進其他血液學項目。這突出了我們平臺的多功能性和模塊化，只需替換pegRNA和ngRNA組件，就有可能快速創建新的候選產品。

我們的肝臟計劃

威爾遜病：我們使用LNP遞送技術的主要Prime編輯肝臟計劃

《疾病》

威爾遜病，或WD，是一種毀滅性的罕見的肝臟疾病，全身都有表現，是由銅蓄積引起的。大多數人被診斷為WD的年齡在5歲到35歲之間，報告的患病率在1/10000到1/30000之間，預計美國和歐洲將有超過35,000到100,000名患者受到影響。還可以理解的是，WD可能被嚴重低估，這可能會大大增加WD的患病率。

正常情況下，過量的銅會以膽汁的形式通過肝臟排出。對於WD患者，銅沒有被正確排除，並積累到有毒的水平。雖然病理的關鍵部位是肝臟，而且許多患者存在肝臟疾病，但患者經常表現出持續的神經問題，包括不自主運動、震顫、步態障礙以及腎臟、血液或精神問題。

WD是由ATP7B基因的兩個基因組拷貝突變引起的，ATP7B基因編碼一種銅轉運蛋白，可以清除多餘的銅。在WD中描述了兩種主要的突變：

(1)H1069Q，在美國約40%的患者中發現，在歐洲約18%至72%的患者中發現；以及

(2)R778L常見於亞洲患者和亞洲血統的患者，在46%的中國人、38%的韓國人和25%的日本WD患者中發現。

這兩個突變都位於熱點或具有其他致病突變的區域附近，我們目前正在為這些熱點或區域設計Prime編輯程序。

在診斷過程中不常規進行ATP7B基因分型，必要時用於確認症狀診斷。

當前方法的侷限性

目前還沒有針對WD根本原因的治療方法。目前的治療方法包括使用銅絡合劑、D-青黴胺和三乙胺從體內清除銅，以及使用鋅防止飲食中的銅在腸道中的吸收。在出現嚴重或突然發作或暴發性WD的患者中，5%至10%的患者是主要的治療選擇。如果不診斷和/或不治療，這種疾病是致命的。大多數患者改善了螯合療法；然而，缺乏依從性與快速進展到死亡有關，治療可能包括顯著的和不可耐受的副作用。如果患者有暴發性肝功能衰竭或嚴重進展性肝硬變，則有資格接受肝移植。成功的移植在許多患者中反應良好，但需要終身免疫抑制，據報道，移植後患者的五年存活率為65%。

我們的方法和結果：直接糾正流行的ATP7B突變

我們治療肝豆狀核變性的初步方法是糾正肝細胞中普遍存在的ATP7B H1069Q和R778L突變的基因組位置。一個修正R778L的Prime編輯也將修正R778W和R778G突變，這是在美國和歐洲看到的比較罕見的突變。我們已經進行了pegRNA和ngRNA篩查，並確定了糾正致病點突變的指南組合。糾正肝臟中的基因應該通過正常化身體清除肝臟中銅的過程來解決疾病的方方面面。

在一個帶有人類肝豆狀核變性突變的肝細胞系中，我們已經確定了Prime Editing，它在77%的細胞中證明瞭H1069Q ATP7B的精確校正，如下圖左側所示。

我們在R778L突變的原代人肝細胞中觀察到了類似的結果，如右下圖所示。

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請注意，每個數據點代表來自不同的獨立Prime Editor的結果，條形圖中顯示了單元格的平均精確度校正百分比，紅色圓圈突出顯示了演示的5中表現最好的Prime Editor。

在原代肝細胞中這種高水平的精確編輯符合我們預測的臨牀相關效應的25%-50%的閾值。為了支持這一點，我們在正常肝細胞和具有致病性H1069Q突變的肝細胞中進行了銅毒性挑戰，並進行了不同程度的精確編輯校正。如下圖所示，我們觀察到在高水平銅存在的情況下，健康細胞(WT；左條)和帶有未經編輯的致病突變的肝細胞(0%；第二條)之間的細胞存活率存在顯著差異。第三條和第四條顯示，隨着不同程度的精確修正，如14%和55%，Prime Editing細胞在銅毒中存活的能力恢復到正常水平，修正水平越大。

接下來的步驟

我們目前正在進行臨牀前研究，以確認在人源化的小鼠模型中糾正人R778L序列和人H1069Q序列的能力，使用LNP遞送技術，我們已經證明，該技術可以有效地將Prime Editing傳遞到體內的肝臟，如翻譯Prime Edtors中所述

進入產品候選者部分。我們目前還在優化LNP配方，以驗證在非人類靈長類動物中進行的Prime編輯實驗。

糖原儲存疾病1b：使用LNP遞送技術的另一個主要編輯的肝臟適應症

《疾病》

糖原儲存疾病1b，或GSD1b，是一種罕見的嚴重進展性疾病，影響約1500名患者，由糖原代謝受損引起。這種常染色體隱性遺傳病是由葡萄糖-6-磷酸轉運蛋白G6PT突變引起的，也被稱為SLC37A4。這種轉運蛋白的缺乏會導致低血糖或低血糖水平，如果患者不堅持嚴格的緩釋葡萄糖方案，包括過夜餵養，這可能是致命的。大多數患者在生命的前六個月內出現症狀，表現為低血糖、乳酸酸中毒或肝臟大。它們還可表現為癲癇發作和低白細胞水平，導致反覆的細菌感染和口腔和腸道粘膜潰瘍。許多患者都有肝腫瘤，這可能會發展為肝癌。可能會出現多種其他嚴重的表現。

當前方法的侷限性

目前的護理側重於營養治療，以避免空腹低血糖，小而頻繁的高複合碳水化合物的餵養，以及限制果糖、蔗糖和乳糖的攝入。目前還沒有針對GSD1b患者的疾病修飾療法。其他人正在為患有類似疾病的患者開發基因療法，GSD1a。

我們的方法和結果：直接糾正SLC37A4的流行突變

我們治療GSD1b患者的初步方法是通過LNP遞送將Prime Editing應用於肝臟中的肝細胞，以糾正導致疾病的兩個最常見的突變，這兩個突變在基因中彼此非常接近。在高加索人羣中，45%的患者同時發現這兩種主要突變。根據患病率數據，我們估計美國約有650名GSD1b患者，歐洲約有1,450名患者，我們估計約有950名患者帶有這些突變。雜合子攜帶者沒有疾病，對GSD1b的動物研究表明，只有11%的正常活動有可能恢復正常血糖。

如下圖所示，在我們的初步篩選研究中，我們已經確定了在進行任何優化之前，能夠以大約80%的效率編輯第一個突變的Prime Edtors(左)。同樣，初步篩選研究已經確定了Prime Editing，證明瞭在優化之前，對第二個突變的編輯效率約為50%(右)。

接下來的步驟

我們目前正在評估一個Prime編輯能否糾正這兩個流行的突變(熱點編輯)，因為這些突變在基因中只有26個鹼基對分離。我們正在建立患者來源的肝細胞培養，以建立基因-表型生物標記物反應，並建立了含有人類基因的新型小鼠模型。我們將使用我們已經證明有效的LNP交付技術

在活體內將Prime Editing交付到肝臟(參見交付部分)。我們還計劃利用從威爾遜病項目中學到的經驗，在LNP中制定主要編輯程序，以便交付到肝臟。此外，我們正在評估Prime Editing是否可以解決更多GSD1b患者的問題。

肝臟管道的擴張機會

既然我們已經建立了通過LNPs將Prime Editing輸送到肝細胞的能力，我們可能會迅速將其他Prime Editing肝臟項目推進到臨牀。這突出了我們平臺的多功能性和模塊化，只需更改Prime Editing指南RNA，就有可能快速創建新的候選產品。此外，在我們的每一個肝臟適應症中，我們的“沿着染色體向上行進”的個性化藥物方法允許擴展到這些虛弱疾病患者中存在的更大的病理突變集。

我們的眼科項目

視紫紅質突變引起的視網膜色素變性：我們使用AAV遞送技術的主要眼部指徵

《疾病》

視網膜色素變性，或稱RP，是相關遺傳性視網膜疾病或IRD的一個子集，其疾病進展的特徵是兒童或成年早期夜視喪失，成年後周邊視力喪失，特徵是視野狹窄，最終導致晚年失明。最常見的IRD之一是常染色體顯性遺傳RP，或ADRP，由Rho突變引起，Rho編碼由視網膜桿狀感光細胞表達的光敏視紫紅質蛋白(RhoP)。這種疾病是顯性的，或者即使基因組中兩個基因副本中的一個發生突變也會表現出來，因為突變的RhoP對桿狀光感受器有毒，導致功能喪失，繼而桿狀死亡。在美國，大約有6000到7000名患者患有由Rho突變引起的ADRP。我們最初專注於一種主要的突變，P23H，它在美國非常流行，已被發現在大約30%的患者(大約2,000-2,500名患者)中導致疾病。隨着我們產品組合的發展，我們相信熱點和其他頻繁的突變也可能是Prime Editing的合適目標。

當前方法的侷限性

目前還沒有針對P23H形式的RHO的疾病修改療法，患者目前通過支持性護理進行管理。

我們的方法和結果：直接糾正視網膜光感受器中Rho基因的普遍突變

我們治療adrp的最初方法是糾正視網膜桿狀光感受器中自然基因組位置的Rho P23H突變。我們相信，一位糾正P23H的Prime編輯也會糾正更罕見的、附近的P23L和P23A突變。我們已經進行了pegRNA和ngRNA篩選，並確定了糾正致病P23H點突變的指導組合。自然史研究表明，僅矯正25%的視杆感光細胞將產生重要的臨牀影響，因為當25%或更多的視杆細胞被保留時，對中樞視覺至關重要的視錐細胞感光細胞就完全保存了。

我們已經確定了Prime Edents，它們證明瞭Rho P23H突變基因座大約65%的精確度。

接下來的步驟

為了將Prime Edents送到眼睛，我們首先利用AAV衣殼的取向，高效地轉染視網膜，將Prime Edents作為轉基因與我們的pegRNA(如果必要的話，還有ngRNA)一起運送到桿狀感光器。鑑於我們的Prime Editor超出了AAV的包裝容量，我們使用的是拆分式AAV系統，該系統為Prime Editor提供兩個AAV矢量。一旦進入桿狀感光器，Prime編輯者蛋白的兩個部分就會重組，產生一個具有功能的Prime編輯者蛋白。

我們目前正在進行臨牀前研究，以確認P23H的Prime Editing將糾正健康的供體人類視網膜移植。我們還計劃在非人類靈長類動物研究中評估我們的方法，在這些研究中，Prime Edents將通過視網膜下注射來模擬臨牀預期的給藥途徑。同時，我們正在生成患者幹細胞來源的人視網膜類器官，以評估Prime編輯者在解決視紫紅質定位和視杆感光功能的表型變化方面的有效性。最後，我們還產生了新的小鼠模型，引入了人類Rho基因，取代了小鼠的Rho基因。

在我們推進Rho P23H計劃的同時，我們也在尋找可以糾正Rho adrp基因中其他流行突變和熱點的Prime編輯程序，作為我們“沿着染色體向上行進”方法的一部分。

視網膜色素變性和Usher綜合徵：我們使用AAV遞送技術的第二個眼部適應症

《疾病》

與Rho不同的其他基因的突變也可能導致RP。編碼非常大的Usherin蛋白的USH2A突變約佔常染色體隱性遺傳性RP病例的20%，並可導致Usher綜合徵。在美國，大約有14,300名患者由於USH2A基因突變而患有RP。雖然不同形式的RP的患者一般都是如上所述的Rho，但每種類型的RP都有不同。在Usher綜合徵的情況下，眼部疾病患者給予正常的前哨蛋白參與了光感受器中蛋白質運輸的調節。患者還存在嚴重的聽力損失和潛在的前庭缺陷，因為正常的引座素參與了內耳發育過程中毛束的形成。

在光感受器中，它參與蛋白質運輸的調節，在內耳中，它參與維持內耳發育過程中毛束的形成。USH2A2299delG突變是USH2A型基因中最常見的突變，約佔USH2A型突變等位基因的16%~44%。第二個主要突變USH2A C759F約佔所有突變的15%

致病USH2A等位基因。這兩個突變發生在一個突變熱點內。需要糾正的桿狀和錐狀感光器的確切數量尚不清楚。擁有單一USH2A突變副本的個體沒有疾病，因此糾正所有基因副本的50%將使患者恢復健康的基因功能。基於對其他遺傳形式的RP和黃斑變性的自然歷史研究，分別在10%和25%的視錐和視杆感光細胞中糾正一個基因拷貝就足以保護視力。因此，糾正25%的視杆和視錐細胞的突變可能足以阻止疾病。

當前方法的侷限性

目前還沒有治療USH2ARP或Usher綜合徵的方法。然而，助聽器或耳蝸術可以用來支持聽力損失。

我們的方法和結果：直接糾正視網膜光感受器中USH2A基因的普遍突變。

我們對USH2ARP的初步方法是在基因組位置糾正視網膜視杆細胞和視錐細胞中的USH2A2299delG突變。我們已經進行了pegRNA和ngRNA篩選，並確定了糾正致病核苷酸缺失的指導組合。如下圖所示，通過我們的初始篩選方法，我們已經確定了Prime Editing，它們證明瞭USH2A 2299delG突變的精確度約為54%。與adrp一樣，許多選定的pegRNAs能夠安裝沉默的突變(不影響氨基酸編碼)來擾亂目標位置，從而在成功的糾正性編輯發生後阻止進一步的編輯。

接下來的步驟

我們對USH2A的方法類似於我們對ADRP的方法。在我們推進USH2A 2299delG項目的同時，作為我們“沿着染色體向上行進”努力的一部分，我們正在識別旨在糾正USH2A基因中其他流行突變和熱點的Prime編輯程序。

眼科管道的擴張機會

我們計劃在我們的產品線中增加更多與眼睛相關的適應症。一旦我們建立了通過AAV遞送到Prime編輯的視網膜的遞送，還有許多其他視網膜疾病可以應用我們的編輯技術。只需改變pegRNA和ngRNA序列，我們就可以使用在這些視網膜色素變性計劃中開創的相同的AAV生產和遞送方法來快速創建新的候選產品。

我們的EAR程序

我們治療遺傳性耳聾的方法

遺傳性聽力損失包括一組高度未得到滿足的疾病，儘管目前有可用的治療方法。這些疾病會導致學習困難、行為問題和社會孤立。我們估計，僅在美國每年就有大約6000例新病例，美國大約有47萬人患有遺傳性耳聾。這些疾病都是由內耳或耳蝸的特殊細胞表達的蛋白質突變引起的。儘管已經發現了許多不同基因的突變，但在大多數患者中，少數基因的突變會導致聽力損失。這些突變基因中的許多都有普遍的或緊密聚集的突變。與我們的其他直接適應症類似，為將基因療法輸送到內耳而建立了具有良好特徵的輸送方法，並可應用於Prime Editing。客觀測量聲音欣賞變化的方法可能有助於及早發現對患者的益處。我們最初的方法是糾正導致進行性聽力損失的基因的普遍突變，將其靶向表達這些蛋白的內耳細胞。我們目前正在進行篩查，以確定可以精確糾正導致聽力損失的幾個基因的普遍突變的Prime編輯。

我們有兩個最初的聽力損失項目。

歡迎者綜合徵III型：我們的第一個聽力損失項目

《疾病》

Usher綜合徵III型，或USH3，以進行性舌後聽力損失、可變性前庭功能障礙以及青春期因視網膜色素變性引起的進行性視力喪失為特徵。聽力損失在兒童時期是漸進性的，導致青少年或早期成人完全耳聾、學習困難、行為困難和社交孤立。每10萬名兒童中有4至17人患有Usher綜合徵。

USH3是隱性遺傳的，由CLRN1基因編碼的Clarin 1蛋白突變引起。Clarin 1在內耳的內毛細胞和外毛細胞中產生，在較小程度上由螺旋神經節細胞產生，在維持毛細胞結構方面發揮重要作用。在某些人羣中，USH3佔所有USHER患者的40%至50%。N48K是一種突變，通常在德系猶太血統的患者中發現，而S50f通常在北歐人的後裔中發現，Y176X通常在芬蘭人後裔中發現。

當前方法的侷限性

目前還沒有針對這些患者的疾病修飾療法。助聽器和言語療法提供支持。人工耳蝸植入給患者帶來的好處有限，可能是因為這種疾病通常是在舌後表現出來的。

我們的方法和結果：糾正CLRN1基因的普遍突變，以恢復正常的Clarin 1和耳蝸毛細胞功能

我們治療USH3患者的初步方法是通過雙重AAV傳遞將Prime Editing應用於耳蝸或內耳Corti器官中的毛細胞，以糾正導致疾病的最常見突變N48K和S50fs。

如下圖所示，根據我們的初步篩選研究的優化，我們已經確定了Prime Edtors，它們證明瞭N48K突變的精確糾正效率超過90%。我們目前正在探索類似的Prime Edtors來糾正鄰近的S50fs突變。

接下來的步驟

為了通過局部注射將Prime編輯者直接送到耳蝸處，我們首先利用AAV衣殼的取向，高效地轉導支持細胞和毛細胞，將Prime編輯者與我們的pegRNA一起作為轉基因交付給我們。與視網膜計劃類似，我們最初將使用雙重AAV方法來傳遞Prime Editor蛋白質和pegRNA。

我們目前正在使用分化為毛細胞的患者幹細胞建立臨牀前測試，以確認N48K的Prime Editing將糾正Clarin 1的表達和毛細胞功能。與此同時，我們正在開發各種分析方法，以優化將Prime編輯發送到耳蝸的方法。

非綜合徵性聽力損失-GJB2：一項後續聽力損失計劃

《疾病》

三分之二的遺傳性聽力損失是非綜合徵性的，是隱性遺傳的。GJB2基因編碼連接蛋白26蛋白，由耳蝸的支持細胞表達，有助於耳蝸內淋巴的正常產生。GJB2是非綜合徵性聽力損失中最常見的突變基因，在1：2,000名活產嬰兒中被發現，在美國每年約有1,875名新診斷患者，在歐洲也有類似數字，其中一種非常常見的突變，c.35delG，平均在57%的這些患者中發現。在亞洲人(c.235delC，V37I)、印度/歐洲人(W24X)和德系猶太人血統(c.167delG)的患者中發現了其他突變。自從新生兒和學齡前聽力篩查被廣泛用於早期診斷以來，許多患者被診斷為聽力異常但保留了聽力，並表現為進展性疾病。由於這種疾病可能會在生命的頭幾年導致嚴重的聽力損失(完全耳聾)，患者會遭受學習困難、言語困難、社交孤立和行為問題。

當前方法的侷限性

目前還沒有改變疾病的療法。目前的治療方法包括助聽器、人工耳蝸術以及言語和語言療法。這些方法不能治療疾病的原因，其益處有限但重要。特別是，人工耳蝸可以部分恢復聲音，但需要廣泛的言語和語言再培訓，結果各不相同。此外，植入物需要永久佩戴大型外部設備。

我們的方法：糾正GJB2基因的普遍突變，以恢復耳蝸中正常的連接蛋白26功能，防止聽力損失的進展

我們最初的屏幕是尋找Prime Edents來精確地更正C.35delG。在鑑定了顯示安裝了c.35delG突變且效率良好的初步Prime Edtors後，我們目前正在篩選Prime Edtors以準確糾正此突變。

接下來的步驟

我們將利用我們的USH3計劃的工作，為耳蝸提供優質編輯人員，重點放在目標支持細胞上。

我們目前正在使用分化為內耳細胞的患者幹細胞建立臨牀前測試，以證實C.35delG的Prime Editing將糾正GJB2的表達和連接蛋白26的功能。

聽力損失管道中的擴展機會

我們計劃在我們的產品線中增加更多與聽力損失相關的適應症。一旦我們建立了通過AAV交付到Prime編輯的耳蝸的交付，我們相信還有許多其他聽力損失疾病可以應用我們的編輯技術。只需改變pegRNA和ngRNA序列，我們就可以使用在這些最初的聽力損失指徵中開創的相同的AAV生產和遞送方法來快速創建新的候選產品。

差異化目標適應症

我們的重複擴張性疾病計劃

我們治療重複擴張性疾病的方法

重複擴張性疾病是50多種進行性疾病的集合，主要影響中樞神經系統和肌肉骨骼系統。這些疾病都是由突變引起的，這些突變是在正常基因組中發現的重複DNA序列的擴展，通常是三聯核苷酸。我們認為，這些重複序列可能會從正常組織中典型的大約5到15個重複序列，指數級地擴展到疾病組織中的數千個重複序列。這些重複序列存在於基因的編碼區，稱為外顯子；在基因的外顯子之間的非編碼區，稱為內含子；以及在基因的非編碼區，無論是在基因的開始或結束，沒有在RNA中翻譯的區域，稱為非翻譯區，或UTRs。此外，有時紅色是由擴張的大小來描述的，範圍從短重複到中等重複(通常少於

200個額外的重複)到中長的重複(通常超過200個額外的重複到數千個額外的重複)，如下圖所述。

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上圖舉例説明瞭我們對重複擴張性疾病的初步方法，顯示了疾病名稱、受疾病影響的主要器官、對患病率或發病率的大致估計、擴張性突變的類型、發生擴張性突變的基因、該基因內的擴張性突變的位置和大致長度。

在某些重複擴張性疾病中，重複經常導致病理性的功能獲得或新的有害影響，並且主要是遺傳的。在其他情況下，這種疾病是隱性遺傳的。Prime Editing使我們能夠修復這些疾病的潛在和根本原因，方法是準確和完全地從DNA中移除重複擴展副本，潛在地將它們替換為正常的、通常少量的健康重複，或者可能從基因中移除任何重複。

我們最初的方法是通過精確刪除病理靶組織中的重複序列來建立Prime Editing技術的實用性和廣度。在重複序列位於外顯子的設置中，可以應用Prime Editing來移除重複序列，並準確地用健康的編碼序列替換重複序列。在其他環境中，例如內含子中的重複，我們的方法有更大的靈活性。

為了為所有50種或更多重複擴張性疾病的潛在糾正奠定基礎，這將解決巨大的未得到滿足的醫療需求，我們正在評估許多不同類型的這些疾病，以瞭解Prime Editing在哪裏可以有效。在我們的初步研究中，我們廣泛選擇了高度未得到滿足的需求的疾病，並提供了一種途徑，將Prime編輯者送到目標組織。我們正在研究外顯子、內含子和UTR區域內的重複序列，以及具有小到中型和中到非常大量擴展重複序列的疾病。在每個單獨的適應症中，除了探索Prime Editing執行這些精確糾正或完全消除病理重複的潛力外，我們還在評估遺傳糾正是否將導致與臨牀改善一致的表型或生化結果。

從我們最初的臨牀前計劃開始，我們就專注於REDS。獨立發表的這一想法的概念證明在一種名為脆性X綜合徵的重複擴張性疾病中得到了證明，證實了這種方法的潛力。已知有50多種重複擴增疾病是致病的，我們相信我們的廣泛方法支持大多數(如果不是全部)疾病可能服從於對目標DNA的Prime編輯校正，從而潛在地阻止、預防甚至治癒此類疾病。

總而言之，我們已經在幾乎所有的重複擴張性疾病計劃中實現了預測的治療相關的Prime Editing。下圖顯示了在我們的藥物發現工作流程中，每個計劃的編輯級別以及這些計劃的當前活動階段。

Friedreich‘s共濟失調：我們的重複擴張性疾病指徵

《疾病》

Friedreich共濟失調，或FRDA，是一種影響中樞和周圍神經系統以及心臟和其他器官的多系統常染色體隱性神經退行性疾病。FRDA顯著降低了患者的存活率，平均死亡年齡為39歲。FRDA的特點是進行性共濟失調，或缺乏肌肉控制或自主運動協調，平均發病年齡約為5至16歲。絕大多數患者在確診後平均10到15年內會在兩年內喪失無支撐的坐姿和行走能力。此外，患者還會患上心肌病，或心力衰竭或功能障礙，這是導致過早死亡的最常見原因。在美國，估計約有4,000人受到FRDA的影響，而全球估計有15,000至94,000名患者。

FRDA是由編碼Frataxin蛋白的FXN基因第一內含子的GAA重複核苷酸序列擴展引起的，Frataxin蛋白在線粒體中起重要作用。擴大的重複序列發生在基因的早期，並導致FXN基因轉錄成RNA的中斷，導致低水平的Frataxin蛋白，這是臨牀疾病的發病機制。已發表的文獻表明，去除擴展的重複序列可以在體外恢復Frataxin的表達。

當前方法的侷限性

目前還沒有得到批准的疾病修正療法，目前的臨牀治療指南主要集中在症狀管理上。

我們的方法和結果：直接和精確地移除FXN基因中致病的GAA重複序列

我們的Prime Editing技術使我們能夠精確刪除導致FRDA的擴展重複序列。使用針對上游或GAA病理性重複之前和下游或重複之後的Prime編輯器的雙瓣技術，我們的目標是精確地移除FXN基因內含子1的重複序列，以恢復正常的FXN調控和Frataxin的正常表達；方法如下圖所示。去除心肌中FXN的重複序列也是非常可取的，以預防心肌病和減少

死亡率。主要的目標組織是大腦和脊髓區域，但我們也計劃處理心肌細胞。

我們恢復FXN正常調節和Frataxin正常表達的方法

我們已經進行了篩選，以確定能夠高效和精確地移除擴展重複序列的pegRNA對。我們已經證明瞭從健康的捐贈者身上移除了病理重複，這些捐贈者只有很短的重複長度。我們顯示了高達77%的精確度，這導致了致病重複區域的完全移除，沒有錯誤，如左下圖所示，其中每個點代表一個候選Prime編輯。此外，右圖顯示了FRDA患者來源的誘導多能幹細胞(IPSCs)中約66%的精確編輯，這些幹細胞包含更多的病理重複，編號從420到541個核苷酸三聯體重複。在後來的初步實驗中，我們的一些Prime編輯者已經實現了對致病重複區域80%以上的精確編輯。值得注意的是，使用雙瓣Prime Editing精確刪除的序列總長度可以超過7000個核苷酸，或7千個鹼基。

我們的初步實驗令人鼓舞。在我們的供者和患者來源的IPSCs模型中，我們測量了FRDA患者細胞以及來自健康捐贈者的細胞中Frataxin的表達。正如預期的那樣，如下圖的第一幅圖所示，我們顯示患者細胞的Frataxin水平較低(對照組；左欄)，而健康供體細胞(對照組和編輯後的右欄)的Frataxin水平較高。當我們在這個模型中編輯FRDA患者細胞時，如箭頭所示，五個單獨的Prime編輯者中的每一個，結合高水平的精確校正，將Frataxin的水平恢復到在健康的供體細胞中看到的水平。由於每個數據點或點代表一個不同的Prime Editor，我們這次實驗中的最佳候選者可以將Frataxin水平恢復到正常水平的大約80%，這超過了預計將為患者提供潛在臨牀益處的30%的正常閾值。

用Prime Editing精確去除FXN基因中的擴展重複序列的目的是恢復Frataxin的正常表達。為了測試Prime Edtors對Frataxin表達的影響，我們用不同的Prime Edtors和左面板編輯了患者細胞，如下圖所示。此外，我們還建立了不同Prime編輯之間的編輯效率與恢復

如下面的左面板所示，Prime Edents顯示的高編輯活動顯示Frataxin恢復到正常水平的80%-90%以內。

右下圖的結果表明，當我們分離和克隆細胞，以便整個細胞羣體精確地糾正不需要的重複序列時，Frataxin水平完全恢復到正常水平，而不會過度表達。

由於我們可以在基因組中的生理位置糾正基因缺陷，因此一個重要的因素是評估所有不同形式或異構體的Frataxin，以確定該基因是否恢復了所有潛在的重要mRNA信息。我們能夠證明在這項實驗中恢復了關鍵的Frataxin亞型，這提供了我們相信支持這種方法可能能夠通過Prime Editing為Friedreich共濟失調患者提供基因治療的信心。

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*FXN轉錄本的定量聚合酶鏈式反應數據歸一化為內務控制。

**患者的iPSC含有541和420個GAA重複序列。

Friedreich‘s共濟失調的特徵之一是背根神經節或DRGs的退化。中樞神經系統的這些結構包含向大腦皮層傳遞信息的感覺神經元。為了評估Prime Editing對DRG感覺神經元生長和功能能力的影響，我們開發了來自患者幹細胞的DRG有機體，這是一種感覺神經系統生長的模型。這些DRG是多細胞3D結構，模擬患者DRG的生長。在下圖中，未經編輯的患者DRG器官(患者)產生的軸突(以綠色纖維顯示)比健康供者器官(健康供者)少得多。

接下來，我們用FXN Prime的一位編輯編輯了患者的DRG器官。當我們100%糾正FXN基因的拷貝時，患者背根節的感覺軸突生長完全恢復(患者100%糾正)。甚至，當我們糾正50%的FXN基因拷貝時，也可以完全恢復

背根神經節的感覺神經軸突生長。我們相信這些體外實驗結果表明Prime Edtors可能具有恢復患者感覺神經元正常功能的潛力。

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來自健康供者或患者的背根節或背根節的低倍熒光顯微鏡圖像，顯示細胞核(藍色)和軸突(綠色)。與健康供者相比，患者背根神經節顯示的軸突很少。在Prime Editing移除擴展的重複序列並精確糾正FXN基因之後，患者的DRG顯示正常的軸突生長。

接下來的步驟

心臟是受弗里德里希共濟失調影響的第二個器官。我們已經建立了向終末分化的患者心肌細胞遞送Prime Edtors的初步方法，並計劃測試該細胞系統中心肌細胞功能和Frataxin表達的編輯和恢復。然後，為了最終將Prime Edents送到心臟和其他組織，我們預計最初將依靠AAV衣殼的取向，每個衣殼都經過優化，將我們的Prime Edents送到中樞神經系統或心臟。我們已經建立了一種AAV遞送系統，可以將Prime Editing高效地遞送到活體中的神經元和神經膠質細胞，如上文所述的將Prime Edants轉換為產品候選部分中所述。我們現在正在優化這個系統，並計劃在含有人類Frataxin基因的小鼠的疾病模型中評估我們的Prime Editing。雖然AAV遞送是我們對此類早期程序的主要遞送途徑，但我們正在積極確定是否可以使用非病毒遞送系統將Prime編輯者高效地遞送到我們的一個或多個關鍵目標器官。

強直性肌營養不良1型：另一種重複擴張性疾病指徵

《疾病》

強直性肌營養不良I型，或DM1，是一種常見的歐洲血統常染色體顯性肌營養不良症，主要是一種影響骨骼肌和心肌的肌肉疾病，具有多系統表現。患者通常最初表現為肌肉無力。最近的新生兒篩查研究表明，DM1的真實患病率為1：2,100(美國約有140,000名患者)。臨牀上可將患者分為三組：先天性DM1、兒童/少年DM1和成年型DM1。先天性DM1，患者通常有800多個重複，通常發生在沒有症狀的父母身上，出生時表現為嚴重虛弱、反射不足或缺乏反射，以及呼吸功能不全，死亡率為40%，其中心臟傳導異常約佔死亡率的70%。倖存者有遠端虛弱、認知障礙和神經心理障礙。兒童/青少年DM1更類似於5至15歲的成人疾病，表現為發育遲緩和言語障礙

學習困難。在青少年患者中，肌肉無力、肌強直或肌肉無法放鬆，以及胃腸道症狀最為突出。

DM1是由DMPK基因的一個拷貝的3‘非編碼區中的CTG重複序列擴大引起的。當轉錄成RNA時，RNA中的擴展重複核苷酸，在DM1的情況下，在細胞核中形成有毒的RNA焦點，隔離關鍵的核剪接因子，從而阻止許多調節細胞功能的基因的正確功能。

當前方法的侷限性

目前的治療方法包括管理症狀的支持性護理，儘管許多實驗方法正在考慮中。

我們的方法和結果：直接和精確地移除DMPK基因中的病理性重複

我們的雙瓣Prime Editing技術能夠去除導致疾病的擴展重複序列。我們在DM1的目標是利用我們的Prime Editing技術精確地刪除DMPK基因UTR區域的重複序列，將DMPK的調節和DMPK蛋白的表達恢復到正常水平。主要的靶組織是心肌和骨骼肌，我們認為這可能會對患者產生轉化作用；中樞神經系統是一個重要的次要靶組織。

我們已經進行了篩選，以確定能夠高效和精確地移除擴展重複序列的pegRNA對，並已展示了從DMPK基因中精確移除病理性重複序列。在下面左邊的圖中提供的例子中，我們已經建立了在健康細胞系中精確去除較少數量的重複序列的方法，效率超過80%。在第二組實驗中，如右圖所示，在包含約1,600個病理性重複序列的患者來源的IPSCs中，我們展示了重複序列的精確刪除，我們最好的Prime編輯人員實現了90%以上的病理性重複序列的精確編輯和刪除。這些數據也顯示在右圖中，每個點代表不同Prime編輯者的數據。

DM1主要是一種肌肉疾病。一個關鍵的目標組織是心肌，或心臟的心肌，由心肌細胞組成，是一種終末分化的細胞類型。我們開發了從患者細胞產生終末分化和功能正常的心肌細胞的系統，這些細胞有節奏地收縮和放鬆，或跳動。這個患者組織可以用來測試我們在這些細胞中實現Prime編輯的高效率的能力，並測試

主編糾正心肌細胞功能的能力。下圖顯示了心肌細胞中的劑量依賴性Prime編輯，證明可以實現高效率。

如上所述，這種疾病的一個標誌是由重複序列形成的有毒RNA焦點，它隔離了這種疾病細胞中的關鍵剪接因子。例如，肌肉盲-1，或MBLN1，是一種已知的剪接因子，在這些患者細胞中缺乏。

我們已經開發出鑑定這些有毒RNA重複序列的方法。如下圖左側所示，重複CUG序列或(CUG)n的有毒重複序列可在患者心肌細胞(左欄，頂部)的細胞核中發現，但在健康供體心肌細胞(未示出)中未見。正如預期的那樣，這些有毒的(CUG)n重複隔離MBLN1(左欄，底部)。我們使用我們的一個Prime編輯程序編輯患者心肌細胞，以刪除病理性重複序列，並評估其對有毒RNA重複序列形成的影響。如下圖左側所示，100%病理性DMPK基因糾正的心肌細胞，RNA灶不再可檢測到(右欄，上圖)；MBNL1染色也不能檢測到(右欄，下圖)，只能檢測到背景染色。右側顯示了結果的量化和分析，100%正確的患者細胞顯示出與健康供體細胞相似的RNA灶水平。

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左側面板高倍鏡下顯示患者心肌細胞核的熒光顯微鏡圖像。心肌細胞共染色顯示RNA(CUG)n重複序列(紅色)和MBLN1剪接因子(綠色)在毒性RNA灶中。未編輯Prime的心肌細胞顯示在最左側的柱狀圖中或Prime編輯後的心肌細胞顯示在右側的柱狀圖中。箭頭表示(CUG)n RNA重複序列與隔離的MBLN1在細胞核中共定位(藍色)。Prime編輯後，看不到有毒的RNA焦點。右圖顯示了來自心肌細胞自動高含量成像分析的每核RNA焦點的結果。顯示患者心肌細胞100%校正或0%校正(未編輯)和健康供者的列。

接下來的步驟

我們正在評估Prime Editing糾正一組已知由於有毒RNA焦點而錯誤拼接的基因的錯誤拼接的能力。同時，我們將在患者來源的骨骼肌細胞中進行類似的實驗。然後，為了最終將Prime Edents提供給心臟和骨骼肌，我們預計最初將依靠AAV衣殼的取向，優化以將我們的Prime Edents提供給心臟和骨骼肌。我們已經建立了一種AAV系統，可以在體內的神經元和神經膠質細胞中高效地傳遞Prime Editing，如上面描述的將Prime Edants轉換為產品候選部分所展示的那樣。我們現在正在為DM1計劃優化這個系統，並計劃在含有帶有病理重複的人類DMPK基因的小鼠的疾病模型中評估我們的Prime Editing。雖然AAV交付是我們為像這樣的早期程序提供的主要途徑，但我們正在積極確定是否可以使用非病毒交付系統來有效地將Prime Editor交付給肌肉。

肌萎縮側索硬化症：另一種重複擴張性疾病指徵

《疾病》

肌萎縮側索硬化症，或ALS，是一種以進行性運動神經元丟失為特徵的快速進行性神經退行性疾病。肌萎縮側索硬化症的平均發病年齡為58至60歲，發病後平均生存時間為三至四年。這種疾病選擇性地導致上下運動神經元功能障礙，這些神經元后來退化和死亡。這些細胞的退化主要導致運動功能受損，並導致肌肉無力、言語改變、呼吸和吞嚥困難，最終導致癱瘓和呼吸衰竭而死亡。在美國和歐洲，ALS的總體患病率約為4萬名患者。

大約11%的ALS患者存在ALS C9orf72基因內含子1的六重複GGGGCC病理性擴張。在一項研究中發現，同樣的重複擴張會導致高達53%的額葉顳葉痴呆和一種被稱為ALS/FTD的重疊綜合徵；此外，C9orf72被認為是部分帕金森氏症、亨廷頓病、皮質球綜合徵和橄欖橋小腦變性的病因。

11個或更少的重複是正常的，但這種疾病與擴大到數百甚至數千個重複有關。更長的重複次數與更早的發病和更嚴重的疾病有關。最初的病理被認為是一種有毒的RNA功能獲得，通過這種方式，mRNA以一種不同但類似於DM1中重複的方式隔離核因子。

當前方法的侷限性

目前，白藜蘆醇是唯一被批准的治療ALS的藥物，它可以適度減緩疾病，並可能起到抗氧化劑的作用。所有其他療法都是支持性的。

我們的方法和結果：直接和精確地移除C9orf72基因中的病理重複序列

我們最初的方法是通過使用雙瓣Prime Editing移除GGGGCC重複擴張帶來糾正C9orf72突變，從而恢復正常的C9orf72調控和表達。我們已經進行了篩選，以確定能夠高效和精確地移除C9orf72第一內含子中重複序列的pegRNAs對。如下圖左圖所示，我們已經建立了在健康細胞系中精確去除重複序列的方法，效率超過90%。右邊的面板顯示Prime Edtors可以高效地從患者IPSCs中刪除具有160多個GGGGCC序列病理重複的重複序列。

接下來的步驟

我們已經開發了ALS患者來源的運動神經元培養，並正在建立檢測方法，以確定Prime Editing對患者來源的運動神經元功能的影響。我們的分娩方法類似於其他重複擴張性疾病，如上文所述的FRDA。同樣，我們將評估小鼠模型的編輯效率，最終進入非人類靈長類動物研究。

Fuch型內皮性角膜營養不良：另一種重複擴張性疾病指徵

《疾病》

Fuch氏內皮性角膜營養不良症，或稱FECD，是一種常見的眼角膜疾病，會導致進行性角膜混濁和失明。FECD患者表現為視力模糊、視力喪失、對強光敏感以及存在稱為牙膠的細胞外基質異常，這可能會導致疼痛。這種病

從角膜內皮細胞的退化開始，角膜內皮細胞向角膜內層供應營養物質並保持透明度。

據估計，FECD在美國影響着60多萬名患者，通常出現在40歲以上的患者中。我們估計，在美國，每年有14,000至14,500例患者視力惡化，足以需要進行角膜移植。

大約79%的FECD患者的TCF4基因發生突變，帶有擴展的核苷酸三聯體重複；重複導致聚集隔離細胞剪接因子，例如在強直性肌營養不良患者中。

當前方法的侷限性

早期治療是局部的，但隨着疾病的進展，手術治療變得必要。

目前的方法是外科手術，需要角膜移植，而角膜移植來自身體，供應稀缺。手術還會導致移植物丟失；術後10年移植物存活率僅為64%左右。手術需要全身麻醉，可能需要免疫抑制，長時間不工作，可能會合並感染、青光眼、白內障、散光，而且在恢復全視力後，仍可能需要長達一年的時間。

我們的方法和結果：糾正角膜內皮細胞中的TCF4突變

我們最初的方法是將Prime Edents送到眼睛的前房，通過循環病理重複來糾正角膜內皮細胞中的TCF4突變。其優點包括避免手術和對身體組織缺乏要求等，以及實現永久矯正的可能性。

我們已經進行了篩選，以確定可以實現TCF4基因重複序列的高效和精確移除的雙瓣Prime Edtors，實現了對健康細胞系中重複序列的精確移除，效率超過70%，如下圖所示。

接下來的步驟

我們的下一步包括驗證這些主編輯在患者來源的內皮細胞中的活性。我們的目標是在毛細血管網絡退化之前，將Prime Edents送到角膜內皮細胞。我們最初的方法是將Prime Edtors包裹起來，以核糖核蛋白或RNA的形式輸送，並通過前房微量注射將其輸送到內皮細胞。

眼嚥肌營養不良：重複擴張性疾病的另一個指徵

《疾病》

眼嚥肌營養不良症，或OPMD，是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其特徵是眼瞼周圍以及舌頭和咽部的肌肉進行性無力。這種虛弱表現為視力、吞嚥和説話困難。隨着疾病的發展，它會影響到脖子、肩膀和四肢，導致行走困難。這種疾病通常首先在40多歲的成年人中被診斷出來，少數人最終需要輪椅。主要症狀包括眼皮下垂、吞嚥困難(吞嚥困難)和麪部肌肉無力。吞嚥困難會導致營養不良、吸入和肺炎。

OPMD常見於來自中美和北美洲的法裔加拿大人後裔、德系猶太人和拉丁裔人羣，這些人羣的患病率可能很高(例如，在加拿大法裔人羣中，這一比例為1/1000)。歐洲的總體流行率估計約為每10萬人中就有1人患有這種疾病。

OPMD是由PABPN1基因第一外顯子中GCG重複序列的擴展引起的，該外顯子編碼Poly-A結合核蛋白-1。GCG重複序列編碼一小段丙氨酸殘基，有7個CGC重複序列。11到18個重複序列的短暫擴展就足以致病。OPMD影響所有隨意肌肉，但似乎不影響平滑肌和心肌。這種疾病的組織學特徵是肌肉中含有聚集的PABPN1蛋白的核內包涵體。突變的PABPN1蛋白的聚集被認為是病理機制的重要組成部分，因為正常的PABPN1被隔離或有毒的功能獲得形成聚丙氨酸蛋白。

當前方法的侷限性

目前的治療方法是支持性的，可能涉及眼皮和食道的外科手術，包括局部注射肉毒桿菌毒素。目前還沒有疾病改良劑。

我們的方法是：精確去除突變的PABPN1基因中的重複序列，並用健康的序列取代，以恢復眼皮和咽部肌肉的正常PABPN1功能。

我們最初的方法是通過使用Prime Editing移除GCG重複擴增區並替換為編碼7個丙氨酸氨基酸的序列來糾正PABPN1突變，從而恢復PABPN1基因的正常功能。在我們的初步篩選研究中，我們已經確定了Prime Editing，它們展示了對第一個突變的編輯效率約為25%。

接下來的步驟

我們計劃進行更多的篩查，並優化目前識別的Prime Edtors以提高效率，然後在患者來源的細胞中驗證Prime Edtors，並展示PABMP1本地化蛋白功能的正確性。我們目前正在評估一種局部治療方法，使用LNP包裹一批mRNA和pegRNAs的Prime Editor注射眼瞼、咽部和舌部的肌肉，是否會為患者提供強大的治療益處。

脆性X綜合徵：另一種重複擴張性疾病指徵

《疾病》

脆性X綜合徵，或FXS，是一種X連鎖的顯性罕見疾病，是兒童智力殘疾和自閉症最常見的單基因原因。患者有認知、行為和感覺缺陷，並可能有心臟和骨骼的表現。FXS在全球都有發現，據估計，美國有4萬到6萬人受到影響，歐洲也有類似的數字。

FXS是由FMR1基因5‘非翻譯區CGG重複序列擴大引起的，導致基因異常沉默和脆性X智力低下蛋白(FMRP)的丟失，FMRP是一種對大腦發育至關重要的蛋白質。FMRP的缺失導致許多參與突觸功能的基因蛋白質合成異常，導致突觸信號異常和神經元形態異常。

CGG在FXS患者中重複200多次，而在健康人中經常重複5-40次。超過200個重複通常會導致啟動子區域和擴展重複本身的異常高甲基化，從而導致FMR1的轉錄沉默。一些FXS患者具有完全突變但未甲基化的FMR1基因，可能只有焦慮和/或行為問題，而不是智力殘疾。攜帶前突變(55至200個重複)的個體與較晚發病的脆性X相關震顫/共濟失調綜合徵的風險增加有關。

當前方法的侷限性

目前的方法旨在減輕症狀。有幾種療法正在開發中，包括針對症狀的小分子和基因療法，但FMR1蛋白的表達水平受到嚴格調控，過度表達可能是有毒的。因此，有幾種療法正在開發中，以恢復基因功能。

我們的方法和結果：糾正神經元中的FMR1突變

我們最初的方法是向中樞神經系統的神經元提供Prime Edents，以糾正FMR1基因的突變，恢復FMRP蛋白的正常表達和突觸功能。Prime編輯器將被設計成循環FMR1基因中的病理性重複序列。這種方法旨在糾正疾病的根本原因，並有可能實現永久性糾正。我們專注於特定區域的編輯，包括尾狀核、海馬體和大腦皮層的不同區域。在人類遺傳學的指導下，我們認為將FMRP恢復到正常FMRP的15%至20%可能足以恢復患者的正常功能。

我們已經進行了篩選，以確定可以實現FMR1基因重複序列的高效和精確移除的雙瓣Prime Edtors，實現了對健康細胞系中重複序列的精確移除，效率超過80%，如下圖所示。此外，我們已經證明Prime Edtors可以高效地從包含超過450個CGG重複的患者細胞中移除病理性重複。

更重要的是，早期的實驗表明，精確去除患者細胞中的病理重複序列可以恢復FMR1 mRNA的表達。以前恢復FMR1表達的方法一直難以捉摸；因此，我們認為這些重要的新結果為Prime Medicine提供了動力，為脆性X綜合徵患者尋求Prime Editing方法。

接下來的步驟

我們正在驗證這些Prime編輯者在患者來源的神經元中的活性，以證明正常的FMRP蛋白表達和正常的突觸功能的恢復。我們的目標是將主要編輯送到Corcoral

和大腦深層結構。與我們治療Friedreich共濟失調的方法類似，我們將首先評估雙AAV系統以交付Prime Editor，但我們正在積極評估非病毒交付方法作為替代方案。

亨廷頓病：另一種重複擴張性疾病指徵

《疾病》

亨廷頓病，或稱HD，是一種常染色體顯性遺傳性進行性神經退行性疾病，影響青少年至中年人。大多數人在45歲之前被確診，大約15%的患者被診斷為青少年。據估計，患病率為萬分之一，這表明美國有2萬到4萬人患有這種疾病。它的特點是運動和認知功能的進行性喪失，通常伴隨着不隨意的肢體運動和穩定發展的細微運動障礙。自然病史研究表明，在診斷時腦實質(功能組織)得到了很大程度的保存，在那些患有前驅疾病的人中，細胞功能障礙先於神經元的喪失。中樞神經系統最先退化的組織是紋狀體，其次是皮質。紋狀體中95%以上的神經元是中棘神經元，控制四肢、身體、眼睛的肌肉運動，以及獎勵強化和厭惡反應。這些特化的神經元是最先退化的。典型的發展到終末期疾病發生在10年以上。

HD是由編碼亨廷頓蛋白的HTT基因第一外顯子中CAG重複序列的擴張引起的。該重複序列編碼一系列穀氨酸氨基酸。雖然在健康的人中發現了5到35個重複，但超過40個重複被認為是病態的，重複經常擴展到遠遠超過120個，在單個受疾病影響的細胞中觀察到多達700個重複。HTT mRNA或Huntingtin蛋白中出現的擴展重複序列的許多不同的毒性或病理後果已被記錄在案。這些包括有毒的蛋白質片段和蛋白質聚集，轉錄失調，蛋白質穩態被破壞，線粒體功能障礙，突觸可塑性改變和軸突運輸缺陷。這些發現表明，突變的亨廷頓蛋白對神經元有廣泛的病理影響。

當前方法的侷限性

有支持性的措施和療法來改善症狀，但目前還沒有疾病改良劑。

我們的方法：精確地去除突變的HTT基因中的重複序列，並用健康的序列取代，以恢復中樞神經系統正常的亨廷頓蛋白功能

我們最初的方法是通過使用雙瓣Prime Editing或單長瓣Prime Editing移除CAG重複擴張區，並替換為編碼5個穀氨酸氨基酸的序列來糾正HTT突變，從而恢復HTT基因的正常功能。我們正在評估將Prime Editing提供給大腦深層結構的最佳方法，包括紋狀體(尾狀核、殼核、伏隔核)以及海馬體、丘腦和大腦皮層。這是一個早期階段的程序，我們已經進行了初始篩選並確定了Prime編輯者，這些編輯者實現了對第一個外顯子序列中重複序列的高效和精確移除，同時記錄了正常的5個穀氨酸重複序列或10個穀氨酸重複序列，一些Prime編輯者實現了超過40%的精確度。我們目前正在對Prime編輯進行優化，以提高50%以上的效率。

接下來的步驟

與我們的其他計劃類似，我們將在患者細胞中評估有希望的Prime Edents，並將患者來源的幹細胞分化為中等刺狀神經元，以評估HTT糾正對正常亨廷頓蛋白功能的影響。這類檢測包括恢復正常的亨廷頓蛋白，以及檢測和定量包涵體。

重複擴張性疾病的擴張性機會

在我們的五種重複擴張症中，包括上面詳細描述的四種，我們在初步實驗中確定了至少一名候選Prime編輯人員，可以在每個基因座位上實現超過75%的精確編輯。

特別是對於重複擴張性疾病，我們的方法是選擇重要的替代例子，這樣，在研究過程中的進展將顯著增加大約50種重複擴張性疾病中其他疾病的成功概率。我們計劃利用我們從現有項目中獲得的知識，在循環處理病理重複方面取得快速進展的基礎上，擴大我們的臨牀前候選人的渠道。

我們最初的其他差異化目標

杜氏肌營養不良症：“辨證”的疾病指徵

《疾病》

Duchenne肌營養不良症，或DMD，是一種影響男孩的X連鎖隱性疾病，其特徵是早發性進行性肌肉無力影響四肢。它通常在2到3歲之間被診斷出來，並發展到大多數患者在10歲時被輪椅束縛。青少年患者發展為進行性心肌病和呼吸無力，患者在20多歲時死於相關的併發症。據估計，在美國16,000至17,000名確診流行病例中，每3,500名活產中就有1名受到影響。

這種疾病是由DMD基因功能喪失突變引起的，DMD基因是人類最大的基因之一。DMD基因編碼肌營養不良蛋白，這是肌肉纖維膜上的一種關鍵蛋白質成分。肌營養不良蛋白穩定肌肉纖維的膜，並將肌動蛋白-肌球蛋白的肌肉機械連接到細胞膜。在沒有肌營養不良蛋白的情況下，肌纖維容易受到損傷。使用損傷會導致肌纖維的損傷和炎症，從而導致肌纖維變性、炎症、纖維化和脂肪替代。

許多引起DMD的突變是DMD基因的大片段缺失，導致基因序列框架外，功能完全喪失，並且沒有任何Dstrophin蛋白。數量較少的突變是大重複，少量突變是替換或小插入/缺失。

一種較温和的DMD，稱為Becker肌營養不良症，是由DMD基因的框內突變引起的，這種突變產生了Dstrophin蛋白的縮短形式。Becker病的範圍從青少年或成人發病的輕度DMD到正常壽命的無症狀個體。沒有症狀的個體通常在dystrophin蛋白的中央區域有大量的缺失，這表明截短的蛋白的產生與正常或接近正常的肌肉功能是相容的。因為肌肉是一個合體(一個單一的肌肉纖維可能有幾英尺長，其中包含數百個核)，糾正有限數量的核中的基因缺陷可能足以完全恢復肌肉纖維中的蛋白質表達。對狗的DMD的研究表明，只有11%的細胞核進行基因校正，就能將營養不良蛋白恢復到正常水平的90%以內。

當前方法的侷限性

除了支持性護理外，患者還受益於類固醇療法，這種療法可以減少炎症，並對減緩疾病的進展有適度的影響。一種通過常規靜脈輸注傳遞的寡核苷酸，促進了mRNA剪接過程中第51個外顯子的跳過外顯子，並可能導致DMD基因的重組，從而產生功能性的DMD蛋白，對一些患者提供了極小或適度的好處。正在開發中的基因療法正在向患者輸送一種工程“微營養不良蛋白”蛋白，這些療法已經證明瞭將蛋白質有效地輸送到肌肉中，但到目前為止，這種療法的功能益處有限或根本沒有。

我們的方法：精確重組DMD基因以恢復肌肉中的肌營養不良蛋白

Prime Editing可以在預先指定的位置精確地在DMD基因中引入或移除核苷酸，以重新構建基因結構，從而產生一種縮短但功能強大的蛋白質，而不是沒有蛋白質。指導原則

為了對Becker肌營養不良症患者的人類生物學進行研究，我們最初設計了Prime Edtors來重新構建DMD基因的不同位置，以便許多具有不同突變的個體，特別是DMD基因中心區域的大片段缺失，將從單個Prime編輯者實現Dstrophin蛋白的功能性恢復。這是一個早期的項目，我們正在進行篩選，以確定證明有效和準確的核苷酸插入或刪除以重組基因的Prime編輯。基於已知的DMD突變，少數不同的Prime編輯者可以重組DMD基因，併為超過一半的DMD患者恢復功能蛋白。

接下來的步驟

在對Prime Edtors進行優化之後，我們將使用患者來源的心肌細胞來評估選定的Edtors恢復dystrophin蛋白和功能的效果。使用與我們為治療I型強直性肌營養不良症而建立的將Prime Editing輸送到骨骼肌和心肌的方法類似的遞送方法，例如雙AAV遞送方法，我們將把Prime Eders輸送到人源化的動物模型中，並建立它們的藥代動力學和藥效學特性。

囊性纖維化：“辨證”的疾病指徵

《疾病》

囊性纖維化，或稱CF，是一種進行性肺部疾病，其特徵是產生厚厚的粘液，導致呼吸道堵塞、炎症、肺部感染，最終發展為肺衰竭。它也會以類似的方式影響胰腺和肝臟的膽道系統，導致胰腺外分泌衰竭和一些患者的輕中度膽汁淤積性肝病。大多數患者是在2歲前通過新生兒篩查或肺部疾病症狀確診的，並伴有鹽漬皮膚，這可以通過汗液測試來確認。通過支持性護理和抗生素治療，患者的中位存活率已增加到30歲出頭，之後肺衰竭需要進行肺移植(如果可行)。美國和歐洲的總體CF患病率約為70,000至90,000名患者。

這種疾病是隱性遺傳的，由一種名為囊性纖維化跨膜傳導調節因子的氯蛋白轉運蛋白功能突變引起。大約65%到75%的CF患者在稱為F508del的CFTR基因中有三個核苷酸缺失。絕大多數剩餘患者在CFTR基因的少數遺傳熱點中存在幾種常見突變之一，包括N1303K、W1282X、G542X或G551D等突變。F508del和其他幾個突變導致CFTR蛋白錯誤摺疊，無法到達質膜，而其他突變導致完全缺乏蛋白質或即使定位在細胞中的正確位置也不能發揮功能的蛋白質。CFTR不能在細胞表面發揮作用，導致細胞分泌缺乏足夠的鹽和水，導致高粘度，無法清除肺和胰腺的分泌物。

當前方法的侷限性

除了支持性護理、抗生素和肺移植外，患者還每天接受胰酶補充劑。最近，一種名為Trikaftor的含有3個小分子的組合藥物被證明在糾正CFTR蛋白的摺疊方面非常有效，該蛋白含有F508del突變或其他幾個突變之一。Trikaftor改善了這些患者的肺功能和存活率。對於15%到30%的患者(那些由其他突變引起的CF患者)，目前沒有疾病修正療法。此外，報告的個人服用Trikaftor(或一種或多種活性藥物成分)的不良事件和停藥表明，F508del患者也繼續有未得到滿足的需求。

我們的方法：糾正CFTR基因的流行突變和突變熱點

我們正在使用經典Prime Editing或雙瓣Prime Editing來糾正不同的CFTR突變，以恢復CFTR蛋白的調節、表達和功能。這是一個早期的項目，我們正在進行篩選，以確定能夠在基因的多個位置(包括熱點)實現高效和精確的CFTR校正的pegRNAs或pegRNA對。我們的目標是找出最初針對7個熱點突變或針對CFTR基因的普遍突變的Prime編輯者。從這些早期的屏幕上，我們發現了具有高活躍度的Prime編輯

在這7個熱點或流行突變中的每一個，一些Prime編輯實現了60%以上的精確度。

接下來的步驟

最初，我們將對早期屏幕中的Prime Editing進行優化，以提高效率。我們將向患者來源的細胞(如在腸道器官中分化的IPSCs)提供Prime Edtors，並通過幾種不同的CFTR蛋白功能分析確定突變糾正將恢復CFTR功能。我們已經開發出帶有CFTR突變的人源化小鼠，以便我們最初將Prime Edtors輸送到包含肺幹細胞羣體的肺上皮基底細胞。我們最初的方法是將Prime Edents輸送到肺上皮細胞，包括使用具有趨向性的脂質納米顆粒來導向肺氣道的基底細胞。

我們在擴展Prime編輯渠道方面的未來機遇

為了最大限度地發揮Prime Editing的潛力，我們有目的地圍繞四個戰略適應症類別建立了多元化的投資組合：(1)直接目標適應症，(2)差異化目標適應症，(3)“藍天”適應症和(4)“沿着染色體向上行進”方法，每一組適應症都被選擇來實現不同的戰略目標。

我們構建了我們目前的18個項目組合，其中包括一個合作項目，涵蓋我們在疾病環境中的前兩個戰略適應症類別，在這些類別中，Prime Editing的獨特特徵可能提供比當前護理標準和開發中的新治療方式更具吸引力的優勢。我們希望在體內實現臨牀前概念驗證，這將包括2023年幾個項目中的體內齧齒動物研究的數據。如果成功，我們預計下一步將為我們的幾個領先項目啟動啟用IND的研究，第一個IND申請可能最早在2024年提交，最早可能在2025年提交更多的IND申請。由於我們處於候選產品開發的早期階段，我們將提供未來時間表的最新情況。我們還預計，在未來幾年內，隨着更多項目的推進，我們將繼續命名這些項目。

除了目前的18項計劃外，我們相信，隨着我們取得治療成功，我們有能力迅速進入類似的血液、肝臟、眼睛和耳朵的後續計劃。我們還將繼續投資於圍繞我們的“藍天”目標適應症的研究，旨在推動Prime編輯和交付方面的新的和創新的技術發展，並將其應用擴展到罕見的遺傳疾病之外，朝着我們更廣泛地解決人類疾病的目標邁進。這些計劃仍處於構思的早期階段，並將在未來幾年成為越來越多的關注焦點。最後，我們的“沿着染色體向上行進”的方法代表着實現我們的總體願景的機會，最終治療所有患有某種疾病的患者，並糾正特定基因的全套突變。我們在其他戰略類別中披露的許多適應症都有一個計劃，可以容納擴展機會，以解決該疾病的更多突變。

互補反轉錄轉座子介導的基因插入技術，使全RNA方法能夠將基因大小的DNA插入基因組

我們正在繼續評估我們認為可能處於獨特地位的機會，以推進我們的基因編輯工具箱，包括幫助我們實現我們的戰略目標的新技術，包括我們的“藍天跡象”和“沿着染色體向上行進”方法。為了使這些努力取得成功，我們認為重要的是追求和開發能夠將基因大小的DNA片段定向插入基因組的技術。2021年12月，我們與髓系細胞達成了髓系協議，這是一家主要專注於利用髓系細胞和對其進行重新編程以治療癌症的公司。通過這項研究合作，我們獲得了獲得某些專利權和技術訣竅的獨家選擇權，這些專利權和技術與一種基於反轉錄轉座子的新技術相關，該技術能夠將基因大小的DNA序列插入基因組，如果成功，我們相信這將為可編程基因編輯打開新的機會。請參閲“我們的許可和協作協議--與Myelid的研究協作、選項和許可協議。”

我們相信，這種基於反轉錄轉座子的方法是對Prime Editing的補充，如果與Prime Editing一起成功部署，可以擴大Prime Editing技術的適用性，實現我們更廣泛地解決人類疾病的目標。髓系團隊包括反轉錄轉座子生物學方面的專家，

補充我們深厚的內部基因編輯專業知識。此外，Myelid在基於反轉錄轉座子的編輯中保持着知識產權地位，如果我們行使我們的選擇權，這一地位可以轉讓給我們。

這種新興的方法使用了人類LINE-1逆轉座酶，這種酶是由Myelid設計的，當以RNA的形式傳遞時，可以將轉基因插入到基因組中，而不需要聯合管理DNA。我們認為，這一方法可能是對上文概述的Prime編輯和SSR重組方法的補充。

使用LINE-1mRNA進行轉基因(>3kb)的基因組整合(不需要供體DNA)

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注：攜帶LINE-1基因(ORF1和ORF2)和轉基因貨物(TEAL)的mRNA被輸送到細胞。在細胞內，LINE-1mRNA被翻譯，產生ORF1p(綠色)和ORF2p(紫色和粉色)蛋白。ORF2p蛋白含有一個內切酶結構域(EN，紫色)和一個逆轉錄酶結構域(RT，PINK)。ORF1p和ORF2p蛋白與LINE-1mRNA結合形成核糖核蛋白複合體(LINE-1RNP)。在基因組的允許位置，Line-1RNP利用EN結構域與DNA結合並缺口，然後利用RT結構域將mRNA反向轉錄到基因組中，從而將轉基因序列整合到基因組中。EN=內切酶結構域；RT=逆轉錄酶結構域；RNP=核糖核蛋白複合體。

這種反轉錄轉座酶技術仍處於開發的早期階段，尚未進行優化，以與Prime Editing相同的效率或可編程性運行(見下圖)。利用我們的蛋白質工程能力，我們計劃調整LINE-1逆轉座酶技術，以增加其可編程性，以便它可以被定向到基因組中預先指定的目標位置，類似於Prime編輯者。蛋白質工程和其他方法，如那些用於提高Prime Editing效率的方法，也將被用於通過LINE-1反轉錄轉座子提高轉基因整合的效率。如果與骨髓細胞的這項研究合作成功，我們打算將這項技術最初用於體外細胞治療，並有可能在體內擴展和傳遞，以實現精確的基因插入。

利用人類LINE-1反轉錄轉座子技術插入有功能的轉基因

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注：人類LINE-1反轉錄轉座子在電穿孔攜帶轉基因序列的LINE-1mRNA後將綠色熒光蛋白轉基因插入原代人類單核細胞的例子(來源：髓系)

我們的許可和協作協議

與BEAM治療公司的戰略合作關係

2019年9月，我們與比姆治療公司或比姆建立了戰略合作關係，比姆是一家開發精密遺傳藥物的生物技術公司。我們的創始人之一劉大偉也是比姆的創始人。通過我們的關係，我們與比姆在特定領域內就某些優質編輯產品的研究、開發、製造和商業化進行合作，並相互提供某些專有技術的訪問和許可，以推動對方的進步。

BEAM協作協議下的相互訪問和許可證

我們與比姆簽訂了合作和許可協議，我們稱之為比姆合作協議，根據協議，我們同意在生效日期(稱為初始條款)及其某些改進之後的有限年數內，向對方提供對我們各自控制的某些技術、訣竅和專利權的訪問和許可。我們授予比姆的某些許可僅限於開發比姆領域的許可產品，如下所述，而比姆授予我們的某些許可僅限於開發Prime領域的產品，如下所述。

根據BEAM合作協議，我們授予BEAM獨家(即使對我們及其附屬公司)全球許可：(I)我們在初始期限內控制的某些主要編輯技術、專有技術和專利權，以及我們在初始期限後特定年限內控制的對這些技術的改進，以及(Ii)我們在某些共同擁有的合作技術中的權益，在每種情況下，僅限於在BEAM領域開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和商業化許可產品，這僅限於(A)預防、修改、改進、改善或治療人類疾病，包括基於細胞的治療和創建一個或多個保護性突變，通過管理包含或包含合格的主要編輯劑的許可產品，所述合格的主要編輯劑是使用主要編輯來在一個或多個DNA靶標的序列中進行一個或多個轉換點突變(即，從C到T、從T到C、從A到G或從G到A)的大分子或大分子複合體，而不故意進行任何非過渡突變或其他改變，包括插入、刪除、複製、插入、顛換或其組合，並且不結合或包含任何其他主要編輯劑或不是合格的素數的其他基因編輯方法

或(B)通過使用包含或包含更廣泛定義的主要編輯劑的許可產品來預防、修改、改進、改善或治療鐮狀細胞疾病。我們將波束字段的(A)和(B)子句中的每一個稱為子域。我們還根據某些CRISPR或交付相關技術、訣竅和專利權授予BEAM非獨家全球許可，該許可僅限於在BEAM領域開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和商業化許可產品。

根據比姆合作協議，比姆向我們授予某些技術、訣竅和專利權下的某些非獨家全球許可，包括它在初始期限內控制的某些CRISPR或與交付相關的技術、訣竅和專利權，以及比姆在初始期限後指定年限內控制的對這些技術、訣竅和專利權的改進，僅限於開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和商業化僅限於預防、修改、改進或治療人類疾病(不包括鐮刀細胞疾病)的產品。包括基於細胞的治療和創造一個或多個保護性突變，通過給予含有或含有不是合格的主要編輯劑的主要編輯劑的產品或服務，但不包括(A)BEAM場，(B)任何含有或結合鹼基編輯者的產品或服務的管理，以及(C)與某些亞洲領土的人類菌羣中的微生物細胞有關的場，以及開發針對四個命名基因靶標的產品。為清楚起見，PRIME領域包括包含或包含以下內容的產品或服務：(X)至少一個不是合格PRIME編輯代理的PRIME編輯代理和(Y)任何其他基因編輯方法，包括其他PRIME編輯代理，其可能包括一個或多個符合上述排除條件的PRIME編輯代理。比姆根據比姆合作協議向我們授予的許可受某些第三方協議的條款和第三方保留的某些權利的約束。

除了正在進行的許可，根據BEAM合作協議，我們雙方都有義務遵守技術轉讓計劃，根據該計劃，我們雙方同意披露或以其他方式共享許可給另一方的技術、訣竅和專利權，並在行使許可時向另一方提供合理協助。

根據BEAM協作協議向每一方授予的許可可再許可給關聯公司和第三方，但須滿足某些要求，包括向另一方提供每個已簽署的再許可協議的副本，以及確保任何再被許可人遵守BEAM協作協議的條款。

BEAM公司在BEAM領域特許產品的開發和商業化

除非我們行使授權產品的利潤分享選擇權(如下所述)，否則比姆將根據比姆合作協議，獨自負責比姆領域授權產品的開發和商業化。在(A)美國和(B)其他一個指定的主要市場國家/地區，BEAM必須以商業上合理的努力在BEAM油田的每個子領域開發和尋求至少一種許可產品的營銷批准，並將獲得營銷批准的任何此類許可產品商業化。如下文所述，我們有權根據比姆公司對每種授權產品的開發和商業化，從比姆公司獲得持續的里程碑和特許權使用費付款。

我們的利潤分享選項

根據下一段中的規定，在逐個許可產品的基礎上，我們有權選擇與比姆平分比姆在美國的授權產品的損益。我們可以在規定的時間內對每個授權產品行使該權利。我們對其行使該權利的任何此類許可產品，我們稱為協作產品。如果我們行使這項權利，我們同意在美國平均分攤每個此類合作產品的成本、利潤和損失，而不是根據比姆在美國的開發和銷售獲得里程碑和特許權使用費。為了清楚起見，我們仍然有權在美國以外的地區開發和銷售每一種此類協作產品，並獲得里程碑和版税。我們還有權在規定的時間內選擇與比姆在美國共同推廣每一種協作產品，並分享利潤和損失。就我們對給定協作產品行使聯合促銷選擇權而言，我們和比姆必須使用

在每種情況下，在已獲得營銷授權的主要市場的BEAM領域，做出商業上合理的努力將此類協作產品商業化。在我們對協作產品行使了利潤分成的權利後，我們可以在Beam協作協議期限內的任何時間，基於協作產品的基礎，在事先書面通知Beam的情況下，選擇退出關於任何協作產品的損益分攤和共同促銷活動。

儘管有上述權利，但在特許產品的IND備案之前或30天內的任何時候，比姆可以指定最多個位數的特許產品，這些產品(I)我們不被允許行使我們的利潤分享權，(Ii)比姆擁有獨家控制權和決策權，並承擔與此類產品的開發和商業化有關的所有成本和開支。根據比姆合作協議，“受保護產品”是指(A)吾等尚未行使我們的利潤分成選擇權或(B)比姆已根據前述規定指定為受保護產品的許可產品。為了清楚起見，我們有權從比姆公司獲得基於其在全球受保護產品的開發和商業化的持續里程碑和特許權使用費。在比姆將授權產品指定為受保護產品後，如果該產品是為非鐮狀細胞疾病開發的，比姆需要支付500萬美元，如果該產品是為鐮狀細胞疾病開發的，則需要支付1,000萬美元。

考慮事項

作為根據比姆合作協議授予彼此的許可證和權利的部分代價，比姆向我們發行了500萬美元的普通股，而我們向比姆發行了總計1,608,337股我們的普通股。BEAM還有權任命一名代表進入我們的董事會，這一權利在一段時間後或發生各種事件時到期，包括我們的首次公開募股。BEAM最初任命其首席執行官約翰·埃文斯進入我們的董事會。埃文斯先生自2022年9月13日起辭去我們董事會的職務。

我們有權從比姆·比姆開發的受保護產品(為清楚起見，包括我們尚未行使利潤分享選擇權的任何授權產品)和協作產品的開發里程碑付款。對於受保護產品，我們有權根據比姆開發的受保護產品按受保護產品獲得總計3,550萬美元，對於協作產品，根據比姆在美國境外開發的此類協作產品，我們有權按協作產品獲得總計約1,780萬美元，在每種情況下，如果該授權產品達到用於治療孤兒疾病的給定里程碑，我們有權獲得更低的金額。我們還有權從BEAM獲得基於銷售的里程碑付款，該付款基於授權產品的淨銷售額。對於受保護產品，我們有權根據此類受保護產品在全球的淨銷售額，按受保護產品逐個獲得總計8,450萬美元；對於協作產品，我們有權根據協作產品在美國以外的淨銷售額，按協作產品逐個協作產品獲得總計約4,230萬美元。

與比姆合作的鐮刀細胞疾病產品是比姆合作協議下的許可產品。比姆沒有將該產品指定為受保護產品，我們也沒有收到任何關於比姆利用該產品的開發或銷售里程碑。

BEAM有義務向我們支付從高至個位數百分比到低兩位數百分比的分級版税，但在全球受保護產品的淨銷售額和美國以外的協作產品的淨銷售額上，按受保護產品逐個保護產品的淨銷售額和以協作產品逐個協作產品的淨銷售額計算，不到10%。我們的特許權使用費受到慣例的抵消和減少，其下限考慮到我們有義務向我們的第三方許可人(包括遠大研究所)支付的任何特許權使用費。此外，在比姆合作協議下獲得許可的某些權利是從第三方再授權的，比姆同意償還我們因比姆行使我們授予比姆的任何再許可而需要向我們的第三方許可人支付的某些款項，包括我們根據遠大許可協議向遠大研究所支付的款項。

如果我們開發的產品受BEAM根據《BEAM協作協議》許可給我們的技術、訣竅或專利權所涵蓋，我們將其稱為主要產品，我們有義務向BEAM a支付

按Prime產品和國家/地區按Prime產品和國家/地區計算的此類產品全球淨銷售額的較低個位數百分比版税，但須按某些慣例降低到最低水平。

每一方支付其他專利使用費的義務在每個國家和產品的基礎上到期，最晚的時間是：(A)在適用的許可專利權範圍內的已發佈專利或未決專利申請的有效權利要求在該國失效，(B)該產品在該國的監管排他性失效，或(C)該產品在該國首次商業銷售後十(10)年。

如果我們對協作產品行使利潤分成選擇權，我們將平均分擔任何此類協作產品在美國的損益，並分擔美國以外任何此類協作產品的開發或商業化成本的較低部分。

知識產權所有權與專利訴訟

根據比姆合作協議，比姆將比姆自己或與我們或其他人聯合進行的某些改進的所有權轉讓給我們，將我們許可給比姆的某些技術、訣竅和專利權轉讓給比姆，我們將比姆自己或與比姆或其他人聯合進行的所有改進的所有權轉讓給比姆，比姆授權給我們的某些技術、訣竅和專利權。每一方都將某些排他性和非排他性許可返還給另一方，以進行此類改進。除任何此類改進外，雙方均擁有其根據比姆合作協議開發的任何其他發明，並在共同開發的任何發明中與另一方享有平等的、不可分割的權益。

我們負責起訴和維護我們授權給比姆的專利權，同時讓比姆合理地瞭解情況，併為比姆提供機會就我們在獨家許可領域向比姆獨家授權的專利權提供意見和提出請求。比姆有插手的權利，只要我們拒絕或未能起訴任何獨家許可給比姆並適用於比姆領域的專利權。BEAM負責起訴和維護其授權給我們的專利權，同時向我們提供合理的信息，併為我們提供機會，在每一種情況下，就BEAM在獨家許可領域向我們獨家許可的任何專利權提出意見和請求。

BEAM有權優先執行我們在BEAM領域獨家授權給BEAM的任何專利權，以對抗任何第三方在BEAM領域開發的產品，該產品與BEAM正在根據BEAM合作協議開發的許可產品競爭。如果比姆拒絕或未能發起此類執法行動，我們有權介入任何此類執法行動。

期限和解約

除非根據其條款提前終止，否則BEAM合作協議將在(A)一方有義務向另一方支付使用費的產品的最後一次使用費期限屆滿或(B)關於任何合作產品的日期(雙方均未在美國開發或商業化任何此類合作產品)到期。

在初始期限期滿後，為了方便起見，比姆可以完全終止比姆合作協議，也可以在提前九十(90)天書面通知Prime的情況下，按許可產品或子領域逐個領域終止合作協議。每一方均可在以下情況下終止BEAM合作協議：(A)另一方在收到違約通知後九十(90)天內未治癒的重大違約行為；(B)在另一方破產或破產時，如果該訴訟在提交後九十(90)天內未被駁回；或(C)在另一方(或其關聯公司或再被許可人)對許可給該方的專利權提出質疑的情況下，立即終止該協議。

與遠大學院達成許可協議

2019年9月，我們與遠大學院簽訂了許可協議，2020年5月和2021年2月，我們對許可協議進行了修訂。我們將修改後的許可協議稱為廣泛許可協議。根據遠大許可協議，遠大研究所授予我們某些權利和

根據其擁有或控制的某些專利權許可使用Prime Editor編輯脱氧核糖核酸(DNA)序列。一些被許可的專利權由布羅德研究所、麻省理工學院和哈佛共同擁有。

廣泛許可協議項下的許可權

遠大研究所根據遠大許可協議授予我們的許可僅限於預防或治療人類疾病領域，而根據遠大許可協議授予我們的大多數許可進一步限於通過編輯(包括修改或轉換)或靶向體外、體內或異種移植方法來預防或治療人類疾病。我們將該字段稱為素數寬域。PRIME BROADD領域特別排除了使用小分子或大分子預防或治療人類疾病，否則這些小分子或大分子不是“優質編輯產品”，以及許可專利權所涵蓋的技術在農業和畜牧業中的其他具體應用。根據廣泛許可協議，“主要編輯”是指使用(I)自然或工程逆轉錄酶或任何其他核酸聚合酶，以及(Ii)可編程為與待改變的DNA序列結合的核酸結合蛋白的組合，將DNA序列插入、刪除DNA序列或替換目標DNA序列的一個或多個鹼基的大分子或高分子複合體。“主要編輯程序產品”是將主要編輯程序和核酸分子結合在一起的產品，這些核酸分子結合到指定的DNA序列並將主要編輯程序引導到指定的DNA序列，並且包含用於將預期的改變引入指定的DNA序列的模板序列。

根據遠大許可協議，遠大研究院向我們授予(I)許可專利權項下的獨家全球許可，以僅提供、銷售、銷售和進口此類許可專利權所涵蓋的產品，或僅供在Prime BRoad領域內使用的許可產品(受某些特定限制和某些申請的排除)，(Ii)僅製造、製造、要約銷售、銷售和進口僅供Prime BRoad領域使用的許可產品的非獨家全球許可，(Iii)非獨家、根據許可專利權，我們僅有權制造、製造、要約出售、銷售、銷售和進口由(A)許可專利權或(B)使用遠大研究所轉讓給我們的某些材料，僅用於預防或治療人類疾病，以及(Iv)僅用於內部研究的非獨家全球許可。此外，關於許可專利權所涵蓋的DNA遞送或靶嚮應用，博德研究所授予我們的獨家許可僅限於“主要編輯”產品，具體不包括與生產或加工小分子或大分子有關的應用，包括用於預防或治療人類疾病的應用。

所有上述許可證授予(I)明確排除(A)人類生殖系修改，(B)刺激植物或動物種羣內特定基因或特徵的偏向遺傳，(C)對煙草植物的某些修改，以及(Ii)受博德研究所、麻省理工學院和哈佛大學以及美國聯邦政府的某些保留權利的約束。博德研究所還保留自己、麻省理工學院和哈佛大學以及其他非營利性研究組織和政府機構為研究、教學、教育和學術目的實踐許可專利權的某些權利。此外，由於HHMI的一名員工是某些許可專利權的發明人，授予我們的與此類專利權有關的許可受HHMI的非獨家、不可撤銷的全球許可的約束，以用於研究目的行使任何此類專利權。

我們被允許將已許可的專利權再許可給我們的關聯公司和第三方，但必須滿足某些要求，包括任何此類再許可協議必須符合並符合遠大許可協議的條款。此外，任何此類再許可協議必須包括某些習慣條款，以確保我們有能力遵守遠大許可協議。我們還對適用的從屬被許可人違反從屬許可協議的任何行為負責，並對遠大許可協議項下因操作任何此類從屬許可而應向遠大學院支付的所有款項負責。

我們的許可受制於遠大研究院的包容性創新模式，根據該模式，遠大研究院保留在特定情況下向第三方(我們的特定競爭對手除外)授予許可專利權的權利，否則這些許可將屬於授予我們的獨家許可的範圍。如果第三方向布羅德研究所提供了一份真誠的建議書，要求開發受許可專利覆蓋的產品，並針對特定的基因靶點，布羅德研究所可能會將該建議書通知我們，包括該基因靶標的身份和提出建議的第三方。博大研究院不需要與我們分享申請者提供的與包容性創新模式相關的任何其他信息。在指定的時間段內

通知發出後，我們可能會向遠大研究所提供證據，證明(I)我們(我們自己或通過我們的關聯公司或再被許可人)目前正在開發針對適用基因靶標的一個或多個許可產品，或(Ii)我們有善意地開發針對該基因靶標的許可產品(我們自己或通過我們的關聯公司或再許可人)，或將我們對該基因靶標的權利直接再許可給該第三方或另一方。如果我們通知布羅德研究所，我們目前正在開發針對該基因靶點的許可產品，或者我們對開發針對該基因靶點的許可產品具有善意的興趣，我們有特定的時間段向布羅德研究所提供發展計劃，並根據該發展計劃分別繼續或開始此類活動，以證明此類活動或興趣。我們必須繼續作出商業上合理的努力，繼續推進這類活動。如果我們通知遠大研究院，我們將把我們的權利轉授給該第三方或另一第三方，我們具有善意的利益，我們有一段特定的時間與第三方談判並簽訂轉授許可協議。如果我們(I)通知遠大研究院我們沒有興趣(在內部或與其他第三方合作)開發該產品，或未對建議的產品通知做出迴應，或(Ii)如上所述通知遠大研究院我們的興趣，並且沒有在指定的時間段內完成或就內部計劃開始這些活動，遠大研究院有權在某些條件的限制下, 終止我們對該基因靶標的權利，並可根據專利權向該提議的第三方授予獨家或非獨家許可，以開發被許可的專利權所涵蓋的、針對該基因靶標的產品，我們稱之為引入許可。

除了包容性創新模式，我們的許可證還受博德研究所每年指定個位數的基因目標的權利的約束，在這些目標中，博德研究所有善意的利益，為其自己的產品開發保留針對此類基因目標的專利權。這種保留的基因靶點被稱為保留的博德研究所靶點。如果遠大研究院通知我們，它希望對給定的基因目標行使該權利，而我們在指定的時間段內沒有證據表明我們(自己或通過附屬公司或分被許可人)有正在進行的計劃或善意地追求針對該基因目標的Prime Editing產品計劃，遠大研究院可能會終止我們關於該基因目標的許可證，該基因目標將成為遠大研究院的保留目標。我們有權與有興趣許可此類保留目標的權利的第三方營利性公司談判再許可，我們必須在指定的時間內完成，之後遠大研究所可以將此類權利授予該第三方。布羅德研究所尚未行使其指定任何保留基因靶點的權利。

根據遠大許可協議，我們必須根據我們準備並提交給遠大研究院的發展計劃，在優質遠大油田使用商業上合理的努力來開發許可產品。這包括幾個發展里程碑，我們被要求在指定的年數內達到授權產品的標準。如果我們真誠地認為需要更新發展計劃，以提高我們實現這些發展里程碑的能力，我們可能會不時更新發展計劃。如果我們未能使用商業上合理的努力或實現發展里程碑，遠大研究院有權終止遠大許可協議，但我們有權按照某些程序延長或修改該里程碑。如果我們使用了商業上合理的努力，但仍不能實現開發里程碑，我們可以通過向遠大研究院提供合理的延期解釋和合理、詳細的書面計劃，以便迅速實現合理的延長或修改後的里程碑，並在遠大研究院批准延遲請求後，自動修改適用的里程碑截止日期(如果我們要求延期少於指定年數)。我們還沒有要求任何這樣的延期，並且已經達到了已經發生的盡職調查里程碑的最後期限。除了努力實現開發計劃中的里程碑外，對於任何獲得監管部門批准的產品，我們還必須做出商業上合理的努力，將任何此類許可產品推向商業市場，並將其商業化，併合理地向公眾提供此類許可產品。

廣泛許可協議下的對價

作為根據遠大許可協議授予我們的權利的部分對價，我們向遠大研究所支付了50萬美元的預付款，並向遠大研究所發行了總計623,529股我們的普通股。

我們還有義務向布羅德研究所支付協議期限內從低至中五位數到低六位數不等的年度許可證維護費，具體取決於特定的日曆年度。寬泛

研究所還有權為每個許可產品獲得總計2000萬美元的臨牀和監管里程碑付款，具體取決於獲得許可產品治療的患者人數達到適用的里程碑。如果我們在遠大許可協議期限內的任何時間發生控制權變更，某些臨牀和監管里程碑付款將按特定百分比增加。布羅德研究所還有權獲得基於銷售的里程碑付款，每種授權產品最高可達5400萬美元，這取決於通過授權產品治療的患者達到適用的里程碑。只要啟用的產品而不是授權的產品實現了臨牀和法規里程碑或基於銷售的里程碑，布羅德研究所有權獲得較低的付款。

布羅德研究所有權獲得特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比版税，以及啟用產品的較低個位數百分比版税。支付給遠大研究所的特許權使用費取決於對特定國家/地區的產品的慣常補償和減額，最低限額。在逐個國家和逐個產品的基礎上，產品在該國家/地區的專利權使用費期限將在以下時間中的最晚一天終止：(I)在涵蓋該產品的許可專利權範圍內的已發佈專利或未決專利申請的有效權利要求最後到期之時；(Ii)該產品在該國家/地區的監管排他期；或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後十(10)年。截至2022年7月，我們估計根據遠大許可協議獲得許可的最後一項專利權將於2041年到期，而不會影響任何潛在的專利期限延長或專利期限調整。遠大研究所還有權獲得我們從我們的分被許可人那裏獲得的對價百分比，該百分比為較低的兩位數，並減少到較高的個位數，具體取決於遠大許可協議下的產品在再許可執行時的開發階段。如果我們(或我們的一家附屬公司或分被許可人)發起對許可專利權的專利挑戰，我們的付款義務可能會增加一倍，我們可能會失去許可的排他性。

起訴和強制執行《廣泛許可協議》項下的許可專利權

遠大研究院負責起訴和維護所有許可的專利權，儘管我們有權就此類獨家許可專利權的起訴和維護活動進行某些諮詢、評論和審查。我們有義務償還遠大研究所在起訴和維護此類許可專利權時產生的有據可查的自付費用。

只要我們仍然是Prime BRoad領域中已授權專利權的獨家被許可人，我們就有權優先在Prime BRoad領域執行已授權專利權，即我們合理地確定第三方正在營銷或有具體計劃並準備在任何國家/地區銷售侵權產品，只要該國家/地區與我們的已授權產品之一在Prime BRoad領域中存在競爭。只要我們拒絕行使這種優先強制執行的權利，遠大研究所就有了權利上的一步。

遠大許可協議的期限和終止

除非較早前終止，否則遠大許可協議將一直有效，直至(I)我們許可產品的許可專利權內已發佈專利或未決專利申請的有效權利要求最後失效，或(Ii)許可產品在國家/地區的最後一個許可使用費期限屆滿。

為方便起見，我們可以在事先書面通知遠大學院後終止遠大許可協議。任何一方均可因對方未治癒的重大違約行為而終止《遠大許可協議》。遠大研究院也可以立即終止遠大許可協議：(I)如果我們(或我們的關聯公司或再被許可人)對許可專利權提出質疑；(Ii)當我們破產或資不抵債時；或(Iii)如果我們未能購買和維持保險。

《廣泛許可協議》修正案

我們於2020年5月修訂了《廣泛許可協議》，以更正《廣泛許可協議》中對展品的錯誤，並於2021年2月修訂了《廣泛許可協議》，以包括額外的許可專利權。根據2021年2月的修正案，作為增加與主要編輯改進相關的許可專利權的部分代價，我們向布羅德研究所支付了大約10萬美元的修改費。

與遠大研究院簽訂的期權協議

2021年5月，我們與遠大研究所簽署了一份獨家選擇權協議，根據該協議，遠大研究所授予我們獨家選擇權，就遠大許可協議的修正案進行談判，以包括與改進我們的許可下的優質編輯相關的某些額外專利權(受某些特定限制和對某些申請的排除的約束)。關於期權協議，遠大研究院還在期權期間向我們授予了新專利權項下的有限、非獨家許可，僅用於研究目的，以評估是否行使我們的期權(受某些特定例外情況的限制)。我們的期權將於2022年11月到期，除非我們雙方以書面形式與遠大研究院達成協議，延長到期日期。我們的選項受(I)遠大研究所、哈佛大學、其他非營利性研究組織和政府機構以及某些其他第三方、(Ii)美國政府和(Iii)HHMI的某些保留權利的約束。根據期權協議，我們擁有在行使評估許可證時生成的任何研究數據。如果我們設想除研究數據以外的任何發明，布羅德研究所(和這些專利權的機構共同所有人)擁有此類發明，我們將我們對此類其他發明的所有權利、所有權和權益轉讓給布羅德研究所。遠大研究所負責起訴和維護專利權，我們同意賠償遠大研究所在起訴適用專利權時產生或已經發生的自付費用，總額高達五位數。我們還在執行期權協議時向遠大研究所支付了50,000美元的預付款。為方便起見，我們可以提前書面通知遠大研究院終止期權協議。, 雖然遠大研究院可在下列情況下終止合約：(I)未能根據期權協議向遠大研究院付款，並未能在某一時間段內補救該等拖欠款項，(Ii)在其他方面嚴重違反期權協議，未能在某段時間內補救，或(Iii)破產。

對遠大學院和哈佛大學的承諾

2021年2月，我們承諾從2021年開始，每年向布羅德研究所和哈佛大學捐贈500萬美元，為期14年。該承諾旨在用於與新的基因組編輯技術相關的研究和開發，例如Prime Editing，改進現有的基因組編輯技術，確定這些技術的交付機制，並將這些技術應用於瞭解和治療罕見的遺傳病。最初，向布羅德研究所做出的承諾的一半分配給布羅德研究所，另一半轉移到哈佛大學。誓言的劃分可以由我們自行決定。這筆資金可能會由大衞·劉的實驗室使用，這與《誓言》的目的一致。

我們可以自行決定終止該承諾，但須自終止之日起提供一年的資助。我們將每年評估和批准承諾，並將在我們的年度撥款決定中考慮前一年的撥款是否用於預期目的，以及劉大偉是否繼續良好地履行他與Prime Medicine的積極協議。

與Myelid的研究合作、選擇權和許可協議

2021年12月，我們與髓系治療公司達成了一項研究合作和獨家選擇協議，並達成了這樣的協議，即髓系協議。根據髓樣協議，我們與關聯方髓樣體合作研究和開發LINE-1反轉錄轉座子技術。這種基於反轉錄轉座子的方法是對Prime Editing的補充，如果與Prime Editing一起成功部署，可以擴大我們技術的適用性，實現我們更廣泛地解決人類疾病的目標。關於Myelid協議，吾等亦與Myelid訂立認購協議，根據該協議，吾等有責任發行合共1,101,525股本公司普通股，作為許可證的額外代價。

在研究期間和之後的60天內，Melid授予我們獨家選擇權，以獲得與Line-1反轉錄轉座子技術相關的Melid擁有的某些專利權和技術訣竅的所有權。如果我們行使我們的選擇權，除了向我們轉讓適用專利權和專有技術的所有權外，Myelid還同意向我們授予某些獨家和非獨家許可，包括某些改進和其他使能技術。

在行使我們的選擇權後，除某些其他許可外，我們同意根據所分配的專利權和專有技術授予Myelid獨家的全球許可，以開發和商業化髓系細胞和髓系細胞工程領域的產品，或稱髓樣領域。截至2022年6月30日，我們尚未行使選擇權。

簽訂Myelid協議後，Myelid有權獲得預付款3,000萬美元現金和總計1,101,525股我們的普通股，當時的公允價值為1,200萬美元，這兩項都是Myelid在2022年1月收到的。如果研究協議達到其目標，那麼(I)在研究期限內，在達到反映技術發展的某些里程碑時，Myelid有權獲得總計高達3500萬美元的現金支付；和(Ii)如果我們行使我們的期權，我們同意向Myelid支付8000萬美元的現金以及當時公允價值為3000萬美元的普通股。此外，如果研究合作達到其目標，並且我們行使了我們的選擇權，並且我們能夠繼續開發和商業化以下產品：(A)專利權或專有技術取決於我們的選擇權，或(B)雙方或一方在研究期限內開發的與Line-1反轉錄轉座子技術有關的專利權或專有技術，或統稱為Prime產品，對於前五個Prime產品，Myelid將有資格獲得開發和監管里程碑付款，按優質產品分類，最高可達1.2億美元；基於銷售的里程碑付款，按優質產品分類，最高可達2.1億美元。

Myid還有資格在我們按Prime產品和國家/地區計算的Prime產品年度全球淨銷售額的基礎上獲得中低個位數的分級個位數百分比版税，受慣例的補償和降低到下限的限制。在逐個國家和優質產品的基礎上，支付版税的期間將持續到(I)已發佈的專利或未決專利申請的有效權利要求在以我們的選擇為準的專利權或雙方或雙方在與Line-1反轉錄轉座子技術相關的研究期間開發的專利權內的最後一個到期日期，在每種情況下，涵蓋適用的優質產品，(Ii)該優質產品在該國失去監管排他性，或(Iii)該優質產品在該國首次商業銷售後十(10)年。

在行使我們的選擇權之後以及此後的兩年內，Myelid將有權選擇最多三個目標，用於所有領域針對此類目標的產品的開發和商業化，我們將有資格獲得Myelid就此類產品支付的開發、監管和基於銷售的里程碑付款和特許權使用費。

除非根據慣例終止權提前終止，否則髓系產品協議將繼續以優質產品和國家/地區為基礎，直到該優質產品在該國家/地區的特許權使用費期限屆滿。如果我們行使我們的選擇權，任何一方都無權以任何理由終止髓系協議。

我們的業務發展和合作戰略

我們的願景是通過建立一家完全集成的生物製藥公司，使Prime Medicine成為基因編輯領域的領先者，利用我們的Prime Editing平臺，率先發現、開發Prime Editing療法並將其商業化，這些療法可以對具有高度未滿足醫療需求的廣泛疾病的治療產生革命性影響。我們Prime Editing技術的潛在治療應用是廣泛的，我們渴望充分開發這一潛力。

為了實現我們的願景，除了獨立發現、開發Prime Editing產品並將其商業化外，我們還將尋求有選擇地進行戰略合作，以最大限度地發揮Prime Editing平臺的潛力。這樣的合作還可以通過利用我們合作伙伴已有的能力，以及通過資助開發新的Prime Editing平臺或公司能力，促進我們進入其他治療或地理領域，然後我們可以利用這些平臺或公司能力在此類合作伙伴之外的其他Prime Medicine產品中使用。在某些情況下，我們可能會利用夥伴關係在我們可能不打算在短期內進入的領域創造價值。在我們的合作中，我們可能會與我們的合作伙伴合作開發和商業化產品，可以選擇這樣做，或者將產品授權給我們的合作伙伴進行開發和商業化。在每種情況下，我們都希望收到預付款和里程碑的形式的價值，這將為我們提供

在短期內增加資本以及特許權使用費和利潤分享，以參與通過將Prime Editing產品商業化而創造的價值。

我們還可能尋求通過許可證或合作伙伴關係獲取或開發使能技術或特定能力。我們將評估與學術和企業實體的夥伴關係，這些潛在的合作可能在結構和範圍上有所不同。可能實現Prime Editing應用的技術可能包括病毒和非病毒傳遞方式、製造，以及可能與Prime Editing或Prime Editing產品協同的技術。

競爭

製藥和生物技術產業，包括基因治療和基因編輯領域，具有技術進步快、競爭激烈、知識產權保護有力的特點。我們相信我們的Prime Editing技術是高度差異化的，我們在Prime Editing和擴展其功能方面的豐富專業知識，以及我們團隊廣泛的藥物開發和製造經驗，加上這項技術的獨家許可，使我們處於先進精密遺傳藥物領域的前沿，為我們提供了顯著的競爭優勢。然而，我們面臨着來自多家公司的潛在競爭。有幾家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技術，包括Cariou Biosciences，Inc.，Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Intellia Treateutics，Inc.和Graphite Bio，Inc.等。其他幾家公司，如Sangamo治療公司、精密生物科學公司和藍鳥生物公司，使用基於核酸酶的替代基因組編輯技術，包括ZFN、工程巨核酸酶和TALEN。BEAM治療公司利用鹼基編輯技術。此外，其他私營公司，如Tessera Treateutics，Inc.和Tome Biosciences，Inc.已經宣佈了他們在重組酶DNA和RNA基因編寫器方面的工作，儘管人們對他們的科學或投資組合知之甚少。其他公司已經宣佈有意進入基因編輯領域，如Moderna和輝瑞。最近，新的表觀遺傳編輯公司出現了，如Chroma Medicine，Inc.和Tune Treateutics，Inc.。此外，我們還面臨着來自利用基因治療、寡核苷酸和細胞治療治療方法的公司的競爭。幾家公司，如Arbor BioTechnologies，Inc.，Scribe Treateutics Inc., 猛獁象生物科學公司和Metagenomi公司正在積極尋找新的基因組編輯組件，並報告了新的DNA切割酶的發現。其他公司在LNP遞送技術方面也很活躍，並將這些技術推進到使用基因療法的療法中，其中包括Recode治療公司、Verve治療公司、世代生物公司和光束治療公司等。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭，這些療法和新療法被批准用於治療我們可能獲得批准的產品候選疾病。這可能包括擁有其他編輯方法的基因編輯公司，以及其他類型的療法，如小分子、RNAi、抗體和/或蛋白質療法。

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和批准的產品方面都比我們今天擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致資源越來越集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。我們還在招聘、聘用和留住合格的科學和管理人才、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記、在代工組織獲得製造機位以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與這些公司競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效的產品，特別是如果它們代表治療方法、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

製造業

我們目前沒有商業製造能力。對於我們的第一波臨牀項目，我們打算使用在基因藥物方面具有相關製造經驗的合格第三方合同製造組織或CMO。我們計劃與供應商和CMO合作，生產或加工關鍵原材料、大宗化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，用於IND支持活動和早期臨牀試驗。在產品開發過程中的適當時間，我們將決定是建立一些核心技術的內部GMP製造能力，還是繼續依賴第三方為我們可能成功開發的任何產品生產商業批量。

知識產權

2022年9月20日，我們達到了一個重要的里程碑，美國專利商標局發佈了770專利，涵蓋了Prime Edents的使用方法。布羅德研究所準備、提交和起訴了‘770專利。雖然遠大研究院是‘770專利的所有者，但根據與遠大研究院的許可協議條款，它是獨家授權給我們的。‘770專利是我們獲得許可的專利組合中第一個頒發的Prime Editing專利，我們相信它將有助於保護我們的Prime Editing平臺和基因編輯程序流水線。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力為我們的平臺技術、我們的程序和與我們的業務相關的技術訣竅獲得和維護額外的知識產權保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密和其他機密或專有信息的機密性，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人任何知識產權的情況下運營。我們試圖通過獨家許可美國和某些外國專利申請以及已發佈的專利申請來保護我們的專利地位，並提交與我們的平臺技術、現有的和計劃中的計劃以及對我們的業務發展非常重要的專利申請相關的專利申請，這些計劃和改進對我們的業務發展非常重要，在這些領域可以獲得專利保護。雖然我們授權了‘770專利，但我們目前並沒有在任何司法管轄區擁有或授權任何其他專利，以涵蓋我們的Prime Editing技術或候選產品。儘管我們做出了努力，但我們不能確保就我們已經許可或提交的任何專利申請或未來可能許可或提交的任何專利申請會頒發任何額外的專利，我們也不能確保任何許可給我們的、或未來可能許可或頒發給我們的專利不會受到挑戰、無效、範圍縮小、無法強制執行或規避，或者這些專利將在商業上用於保護我們的技術。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

我們全資擁有的專利申請和我們授權的已頒發專利和專利申請涵蓋了我們Prime Editing平臺和我們的程序的各個方面，包括：

·主要編輯

·Prime編輯指南RNA，或pegRNA，和修改後的pegRNA

·Prime編輯複合體和方法

·雙瓣Prime編輯技術

·特定於計劃的pegRNAs和治療方法

·加強活動的主要編輯

·改造的pegRNAs

·交付方式

我們打算在可能的情況下繼續尋求針對我們的平臺技術和我們產品組合中的計劃的額外專利保護，包括物質組成、使用方法、交付方式和過程索賠。我們還打算擴大和擴展我們的Prime Editing平臺和程序，並通過從第三方獲得一個或多個許可證來獲得交付方式的權利。

截至2022年7月31日，我們擁有大約24項未決的美國臨時專利申請，5項未決的PCT申請和1項未決的美國非臨時專利申請。我們擁有的專利申請通常與我們的Prime Editing技術相關，包括要求修改pegRNAs、具有增強活動(例如，改進Prime Editing效率)的Prime Editing、使用此類Prime Edtors和pegRNAs的方法、針對特定目標和糾正特定突變的特定程序pegRNAs以及在治療方面使用此類pegRNAs的方法。臨時專利申請在我們提交一項或多項相關臨時專利申請後12個月內提交非臨時專利申請之前，沒有資格成為已頒發的專利。根據這些美國臨時專利申請中的任何一項及時提交的任何美國非臨時專利申請，如果已發出，並且如果支付了適當的維護費或年金費用，預計將於2043年到期，不包括外國司法管轄區的專利期限調整或專利期限延長或類似條款的任何額外期限。我們目前擁有的美國非臨時和PCT專利申請，如果發佈並支付適當的維護費或年金費用，預計最早將於2042年到期，不包括外國司法管轄區的專利期限調整或專利期限延長或類似條款的任何額外期限。2022年9月20日，美國專利商標局向布羅德研究所頒發了770專利，該專利獲得了我們的內部許可。這項‘770專利涵蓋了Prime Editing的使用方法，預計將於2040年到期。截至2022年7月31日，我們已對大約五項未決的美國非臨時專利申請、兩項未決的PCT申請、一項未決的美國臨時申請和42項未決的前美國專利申請進行了內部許可, 與Prime Editing相關，來自布羅德學院。美國以外的專利申請是在歐洲專利局、日本、中國和其他一些外國司法管轄區提交的。我們授權的Prime Editing產品組合已頒發的專利和專利申請一般涉及Prime Editing、pegRNAs、Prime Editing複合體和系統；包括Prime Edtors、pegRNAs和Prime Editing Complex在內的組合物作為一個組件；使用此類Prime編輯者、pegRNAs和Prime Editing複合體和系統的方法，包括用於治療適應症的方法；靶向並正確治療相關DNA序列的pegRNAs；Prime Editing系統的輸送方式，包括在分離式AAV系統中使用腺相關病毒載體或AAV來病毒輸送Prime Editing。授權內頒發的專利和專利申請涵蓋了與Prime Editing Platform技術相關的各個方面，包括使用CRISPR-CAS蛋白結構域(如Cas9尼克酶)和DNA聚合酶結構域(如逆轉錄酶結構域)的Prime Editing。獨家授權的專利申請還包括雙瓣Prime Editing技術，包括雙瓣Prime Editing組合物和將這種技術用於治療適應症的方法，以及改造的pegRNAs，包括含有這種pegRNAs的組合物和方法。我們目前在許可的美國和外國專利申請，如果發佈，如果支付了適當的維護費或年金費用，預計最早將於2040年到期，不包括外國司法管轄區的專利期限調整或專利期限延長或類似條款的任何額外期限。

個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期是自適用國家的非臨時專利申請的最早要求提交日期起20年。然而，專利提供的實際保護因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。在美國，在某些情況下，專利的期限可以通過專利期限調整或PTA來延長，這可以補償專利權人在審查和批准專利時的行政拖延，或者可以縮短，例如，如果一項專利被最終放棄，而不是具有較早到期日的共同擁有的專利。在某些情況下，這樣的專利協議可能會導致美國專利期從提交與美國專利相關的非臨時專利申請的最早日期起延長20年以上。根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為哈奇-瓦克斯曼修正案)，專利期限延長或PTE也可能適用於涵蓋FDA批准的藥物的專利，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼修正案允許在專利到期後最多五年的PTE。PTE的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。一項專利的剩餘期限不能從產品批准之日起延長總共14年，每個產品只能延長一項專利，並且只有那些涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求, 可能會被延長。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得監管部門的批准，我們可能有資格就涵蓋此類產品的專利申請PTE，但不能保證適用當局，包括fda在

美國將同意我們對是否應批准這種臨時技術轉讓的評估，以及如果批准的話，這種臨時技術轉讓的期限。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專有地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們已經實施了保護和保存我們的商業祕密的措施，但這些措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

政府監管

在美國，生物製品，包括基因治療產品，受到聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C Act)和公共衞生服務法(PHS Act)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他宣傳做法進行管理。基因治療產品的每一項臨牀試驗方案都必須經過FDA的審查。生物製品上市前必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法律法規限制或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州立法機構、機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更嚴格的法律法規或對現有法律或法規的解釋，或聲稱我們的產品不安全或構成危險，可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國生物製品開發進程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

·根據良好的實驗室做法或GLP完成非臨牀實驗室測試和動物研究，除非對實驗動物的人道使用或其他適用條例有合理和適用的要求；

·向FDA提交研究用新藥申請或IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；

·在啟動每項研究之前，由每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會批准方案和相關文件；

·根據FDA通常稱為良好臨牀實踐或GCP的法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以及對

保護人類研究對象及其健康信息，以確定擬議生物製品用於其預期用途的安全性和有效性；

·向FDA提交生物製品許可證申請，以供上市批准，其中包括充分的證據，證明擬議生物製品的安全性、純度和效力為其預期的適應症，包括根據非臨牀試驗和臨牀試驗的結果；

·令人滿意地完成FDA對生產生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估對當前良好製造實踐或cGMP的遵守情況，以確保設施、方法和控制足以保持生物製品的特性、強度、質量和純度，並在適用的情況下，保持FDA目前用於人類細胞和組織產品的良好組織實踐或CGTP；

·根據任何適用的加速計劃或指定，FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀研究和臨牀試驗地點進行審計；

·在適當或適用的情況下，由FDA諮詢委員會審查候選產品；

·為FDA審查BLA支付使用費(除非適用費用豁免)；以及

·FDA對BLA的審查和批准，或許可證。

在人體上測試任何候選生物產品，包括基因治療產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

IND是對FD&C法案的豁免，該法案允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的BLA標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。為了支持IND申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

在臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。有關某些臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行外國臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准或申請的支持

許可。特別是，此類研究必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及受試者的知情同意。如果FDA認為有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證數據。

代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會，或稱DSMB。該小組根據只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受IBCs的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)通過連接可在活細胞中複製的核酸分子(即重組核酸)而構成的分子；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資金的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

有關臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

·第一階段：首先將生物製品引入健康人體，並對其進行安全性測試。在一些針對嚴重或危及生命的疾病的產品的情況下，特別是當產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。

·第二階段：在有限的患者羣體中評估生物製品，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評價該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和給藥時間表。

·第三階段：開展臨牀試驗，以進一步評估地理上分散的臨牀試驗地點擴大的患者羣體中的劑量、臨牀療效、效力和安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險/收益比，併為批准和產品標籤提供充分的基礎。

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。FDA通常建議整合了伽馬逆轉錄病毒和慢病毒載體等載體的人類基因治療產品的贊助商

轉座子元素以及基因組編輯產品對研究對象進行長達15年的潛在基因治療相關延遲不良事件的觀察，包括5年的年度檢查，然後通過電話或調查問卷對研究對象進行10年的年度詢問。

FDA和歐洲藥品管理局(EMA)都為開發治療罕見疾病的候選藥物產品提供了快速途徑，特別是具有高度未得到滿足的醫療需求的危及生命的疾病。這些候選藥物可能有資格在有限患者羣體中進行單一臨牀試驗後進行註冊，有時被稱為1/2階段試驗，但在適用的監管機構審查試驗設計和主要終點後，該試驗可能被視為關鍵或註冊試驗。被視為關鍵試驗或註冊試驗的要求的確定取決於適用的監管機構的科學判斷，這些要求在美國和歐盟或歐盟可能有所不同。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗表明對人類受試者有重大風險的任何發現，或者任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加，必須迅速向FDA、NIH和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後7個歷日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商自行採取行動或根據贊助商數據安全監督委員會的建議，可以隨時暫停臨牀試驗，理由包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

人類基因治療產品仍然是一個相對較新的治療學類別。由於這仍然是新的治療幹預措施的一個不斷擴大的領域，因此不能保證研究期的長度、FDA為確定人類基因治療產品的安全性、純度和有效性而要求納入研究的患者數量，也不能保證這些研究產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在完成生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。在大多數情況下，提交BLA需要繳納大量的申請使用費，儘管在某些情況下可以免除這筆費用。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)對原始BLAS實施的績效目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月完成對標準申請的初步審查並回應申請人，以及自提交日期起六個月內完成優先審查的申請。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。這項審查通常需要12個月的時間，從BLA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間做出‘’備案‘’的決定。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保該產品持續的安全性、純度和效力。FDA可以將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/Ps的方法以及使用的設施和控制，這些HCT/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下，通過適當的篩選和測試來評估捐贈者。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。在持續的新冠肺炎大流行期間，阻止進行或完成設施或臨牀場所檢查的限制可能導致FDA推遲對營銷申請採取行動或發佈完整的回覆信。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

根據兒科研究公平法或PREA，針對新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會顯著地限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，包括患者亞羣，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或相互作用。FDA可以對產品分銷施加限制和條件，以REMS的形式開出處方或分發，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。

孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得了用於相同用途或適應症的相同生物製品的批准，而我們無法證明我們的產品在臨牀上優於先前批准的用於相同用途或適應症的藥物，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的好處，但不是相同的。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據FD&C法案，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重的危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，該疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，並且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從在美國銷售此類藥物或生物製品中獲得。一種罕見兒科疾病的候選產品的贊助商可能有資格獲得一張代金券，該代金券可用於在罕見疾病的批准日期之後獲得對隨後的人類藥物或生物製品申請的優先審查

兒科疾病藥物或生物製品，稱為優先審查憑證或PRV。贊助商可以在提交其BLA之前請求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其BLA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。

加快發展和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和FDA審查過程。這些計劃不會更改審批標準，但可能有助於加快開發或審批過程。要有資格獲得快速通道指定，新藥和生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以要求FDA在產品的臨牀開發過程中的任何時候將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。例如，快速通道指定的一個好處是，FDA可以考慮在提交完整申請之前滾動獲得快速通道指定的產品的營銷申請的審查部分。

根據FDA的突破性治療計劃，如果初步臨牀證據表明，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品在一個或多個臨牀顯著終點可能比現有療法有實質性改善，則這些產品可能有資格享受快速通道計劃的好處。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。

任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後的6個月內進行審查，而標準審查為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或基於對除存活率或不可逆轉發病率以外的中間臨牀終點的影響而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

RMAT名稱

作為2016年12月頒佈的21世紀治療法案的一部分，國會修訂了FD&C法案，以促進再生醫學高級療法(RMAT)的有效開發計劃，並加快對RMAT的審查，其中包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。RMAT不包括僅根據《小靈通法案》第361條和21CFR第1271條規定的HCT/P。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、

逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT稱號。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間要求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步的臨牀證據表明，該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可以通過提交來自臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。像FDA的其他一些加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能有助於加快開發或批准過程。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在cGMP方面。我們目前依賴，並可能繼續依賴第三方生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業數量。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還就生物製品的安全性、純度、效力和有效性進行與監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中推廣產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生或其他利益相關者的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品問題可能會導致

對產品、製造商或經批准的BLA持有者的限制，包括將產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和具體情況，根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》，我們的待決專利申請中可能頒發的一些美國專利有資格獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間的一半加上BLA的提交日期和申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，只有那些涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期，並且一項專利只能對單一產品延期一次。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會根據臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素，為我們的待決專利申請中可能頒發的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命。然而，, 不能保證我們正在處理的專利申請將會發布，也不能保證我們將來會從任何專利期限的延長或對我們可能擁有的或許可中的任何專利條款的有利調整中受益。

生物製品可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期增加6個月，包括一些與專利條款相關的監管專有期。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

ACA於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。

參考生物製品從產品首次獲得許可之時起被授予四年和12年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起十二年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，我們必須確定

新產品是否包括對先前許可產品的結構進行修改，從而導致安全性、純度或效力發生變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身專有期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國《反海外腐敗法》

我們所受的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

美國以外的政府監管

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷做法以及我們產品的授權和批准。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

歐盟臨牀試驗條例

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日生效，取代了現行的臨牀試驗指令2001/20/EC，並徹底改革了歐盟的臨牀試驗審批制度。具體地説，新條例直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家執行立法)，旨在簡化和精簡歐洲聯盟臨牀試驗的批准。例如，新的臨牀試驗規例規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期。

歐盟藥品審查和批准

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。要獲得歐盟監管機構對醫藥產品的批准，我們必須提交營銷授權申請，即MAA。集中營銷授權由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序頒發，在整個歐盟和附加成員中有效

歐洲經濟區國家(挪威、冰島和列支敦士登)。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未批准的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，但不包括計時器停頓時間，屆時申請人須提供補充書面或口頭信息，以回答《氣候變化框架公約》提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者將在收到EMA的建議後67天內發出營銷授權的最終決定。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品有望對公眾健康產生重大影響時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括時鐘停頓，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

現在英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。自2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構或MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。然而，仍將需要單獨的申請。

授權期和續期

原則上，營銷授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA對中央授權產品的風險收益餘額或授權成員國的主管當局對國家授權產品的風險收益餘額進行重新評估而續簽。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後，如果沒有在授權後三年內將藥品投放到歐盟市場(在集中程序的情況下)或授權成員國的市場上銷售國家授權產品，或者如果藥物連續三年從市場上移除，則不再有效(所謂的日落條款)。

數據和營銷排他性

歐盟也為市場排他性提供了機會。一旦在歐盟獲得營銷授權，創新的醫藥產品通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止仿製藥或生物相似申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，而在授權前的科學評估期間，該新的治療適應症被持有，則整個十年的期限將延長到最多十一年。

與現有療法相比，可帶來顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，並擁有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整獨立數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，因此產品可能沒有資格獲得數據排他性。

孤兒藥物的指定和排他性

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，如果一種醫藥產品符合以下標準，它可以被指定為孤兒醫藥產品：(1)它旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)在提出申請時，這種疾病在歐盟的流行率不得超過每10,000人中有5人，或者如果沒有孤兒身份帶來的好處，該藥物的銷售不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的“類似醫藥產品”不得投放市場。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性，在那裏，兒科研究的商定兒科調查計劃已得到遵守。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。否則，只有在非常特殊的情況下，才能撤銷孤兒藥品的營銷排他性，例如：

·第二個申請者可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越；

·授權孤兒產品的銷售授權持有人同意第二次孤兒醫藥產品申請；或

·授權孤兒產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒藥品。

兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃(PIP)達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或PDCO已批准將實施PIP的部分或全部措施的義務推遲到

有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，即使試驗結果為陰性，也有資格根據補充保護證書延長6個月的保護期限。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥品計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並加快對代表重大創新的產品的評估，在這些產品中，上市授權申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(EEA中沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，就臨牀試驗設計和其他開發計劃要素進行頻繁討論，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，CHMP或CAT的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面上對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

審批後控制

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

·上市許可持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名有資格的個人負責藥物警戒，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

·所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管部門也可以規定特定的義務作為上市授權的條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測、更頻繁地提交PSURs或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。

·產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的《產品特性摘要》保持一致，因此禁止所有標籤外促銷。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然醫療產品的廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節受每個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱《脱歐》)。此後，該國於2017年3月正式通知歐盟，它打算根據《里斯本條約》第50條退出。英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間，歐盟製藥法仍然適用於英國。這一過渡期於2020年12月31日結束。由於英國涵蓋藥品質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品的監管制度和對候選產品的批准產生重大影響，因為英國立法現在有可能與歐盟立法背道而馳。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對產品候選和產品的監管要求，還有待觀察。英國藥品和醫療器械監管機構MHRA最近發佈了詳細的指導意見，供行業和組織從2021年1月1日起遵循，因為過渡期已經結束，這些指導意見將隨着英國對醫療產品的監管立場隨着時間的推移而更新。英國退歐也給英國的數據保護監管帶來了不確定性，尤其是, 如何監管從歐盟到英國的數據傳輸。歐洲聯盟和聯合王國商定了長達6個月的過渡期，允許數據繼續從歐盟自由流動到聯合王國，在此期間，歐盟委員會將評估聯合王國是否將被授予適當地位。目前還不能確定是否會做出充分性決定。如果不是這樣，有關數據跨境流動的法律不確定性可能會增加將個人數據從歐盟轉移到英國的複雜性和成本。

其他醫療保健法律和合規性要求

保險和承保範圍

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

·其健康計劃下的保障福利；

·安全、有效和醫學上必要的；

·適用於特定患者；

·成本效益高；以及

·既不是試驗性的，也不是調查性的。

此外，許多第三方付款人越來越多地限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律的放鬆，也可能會降低藥品的淨價。

此外，由於新冠肺炎疫情，數以百萬計的個人已經/將失去基於僱主的保險覆蓋，這可能會對我們的產品商業化能力產生不利影響。如上所述，在美國，我們計劃推出各種計劃來幫助患者購買我們的產品，包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。

其他醫療保健法律和合規要求

在美國，除FDA外，我們目前和未來的業務還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於CMS、HHS的其他部門(如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局)、美國司法部或司法部、司法部內的個別美國檢察官辦公室以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃可能必須遵守《社會保障法》中的反欺詐和濫用條款、虛假索賠法律、1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的隱私和安全條款，以及經修訂的類似的州法律。

·聯邦《反回扣條例》，除其他事項外，禁止直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或作為交換，轉介個人，或購買、租賃、訂購、安排或推薦根據聯邦醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，可能全部或部分支付的任何商品、設施、物品或服務；個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規，也不需要有違反該法規的具體意圖即可實施違規。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人之間的安排。此外，政府可以斷言，根據聯邦虛假索賠法或聯邦民事罰款法規，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

·聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事金錢懲罰法，包括《虛假報銷法》，除其他外，禁止個人或實體故意提出或導致提交虛假或欺詐性的報銷，要求向聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃付款或批准，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府支付或轉移金錢或財產的虛假或欺詐性索賠或義務具有重要意義，或故意隱瞞或故意不正當地避免或減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢或財產的義務。索賠包括由此產生的物品或服務的索賠

根據《虛假申報法》，違反聯邦《反回扣條例》構成虛假或欺詐性申索。根據《虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也會被追究責任。“虛假申報法”還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反了“虛假申報法”，並參與任何金錢追回；

·HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人(例如，公共或私人)，並明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋任何詭計或裝置，或作出任何與提供或支付醫療福利有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述或陳述，與醫療保健事項有關的項目或服務。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；

·HIPAA，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》及其各自的實施條例修訂，包括2013年1月公佈的最終綜合規則，該規則對某些承保的醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所及其各自的業務夥伴提出了要求，這些服務涉及使用或披露涉及個人身份的健康信息的隱私、安全和傳輸。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修改了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用；

·《平價醫療法案》(ACA)下的聯邦透明度要求，包括通常被稱為《醫生支付陽光法案》的條款及其實施條例，其中要求適用的藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括對某些非醫生提供者的價值轉移，如醫生助理和執業護士；

·聯邦政府價格報告法，要求我們準確、及時地計算並向政府項目報告複雜的定價指標；

·聯邦消費者保護法和不正當競爭法，它們廣泛管理市場活動和可能損害消費者的活動；以及

·與上述每一項聯邦法律類似的州和外國法律，例如反回扣和虛假索賠法律，可能適用於任何第三方付款人，包括商業保險公司或患者償還的物品或服務；州法律，要求製藥公司遵守行業的自願合規指南和適用的合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付款項；州和地方法律，要求銷售代表獲得執照；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項和其他價值轉移有關的信息，或營銷支出和定價信息；外國司法管轄區可能比美國更嚴格的數據隱私和安全法律法規(如歐盟，其通過了於2018年5月生效的一般數據保護條例)；管理健康信息隱私和安全的州法律

某些情況，其中許多情況在很大程度上不同，可能不會產生相同的效果；以及涉及私營保險公司的索賠案件中與保險欺詐有關的國家法律。

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、刑事和/或民事處罰、損害賠償、罰款、交還、名譽損害、監禁、排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)和禁止與美國政府簽訂合同，和/或削減或重組我們的業務。以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為這些法律中的許多都沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司違反一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。除其他事項外，ACA：

·提高大多數製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣；

·處理一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣方案下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品的回扣；

·將醫療補助藥品回扣計劃擴大到對參加醫療補助管理保健計劃的個人的處方的使用；

·對某些品牌處方藥的製造商規定年費和税收；

·創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意在適用品牌藥品的談判價格基礎上向符合條件的受益人提供50%的銷售點折扣(根據2018年兩黨預算法增加到70%，自2019年起生效)，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；

·擴大了根據《小靈通法案》的藥品定價方案(也稱為340B藥品定價方案)有資格享受折扣的實體；

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。2021年2月10日，拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，從2021年2月15日到2021年8月15日，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。不能保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績產生不利影響，我們也無法預測未來與醫療改革相關的聯邦或州立法、司法或行政改革將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2021年3月22日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，2011年8月，除其他事項外，2011年的《預算控制法》還制定了國會削減開支的措施。具體地説，赤字削減聯合特別委員會被要求建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，由於隨後的立法修正案，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2030年。然而，新冠肺炎的救濟立法暫停了2020年5月1日至2021年12月31日期間2%的聯邦醫療保險自動減支。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。兩黨預算法案(BBA)還修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，增加了參與聯邦醫療保險D部分的製藥商所欠的銷售點折扣，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋差距, 通常被稱為“甜甜圈洞”。

此外，處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。在美國聯邦層面，前特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策倡議。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。

2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。目前尚不清楚拜登政府是否會奏效

逆轉這些措施或推行類似的政策舉措。除了定價法規外，監管審批框架的改革可能會對我們的定價策略產生不利影響。例如，2021年7月9日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示FDA除其他事項外，繼續澄清和完善生物仿製藥的審批框架，包括生物製品互換性標準，促進生物相似和可互換產品的開發和審批，澄清與BLAS審查和提交相關的現有要求和程序，並確定和解決任何阻礙生物相似競爭的努力。美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。很難預測醫療保健領域未來的立法格局及其對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景的影響。然而，我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府。此外，政府有可能採取更多行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行。在州一級, 立法機構也越來越多地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

員工與人力資本資源

截至2022年9月30日，我們擁有150多名全職員工，其中77人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，134名員工從事研發工作，24名員工從事業務開發、財務、法律以及一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

設施

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市，我們在馬薩諸塞州劍橋市伊利街21號租用了約10,000平方英尺的辦公空間，郵編：02139。我們目前的租期將於2023年3月14日到期。該公司還在馬薩諸塞州劍橋市悉尼街38號佔據了約13,000平方英尺的辦公空間，截至2022年4月，我們在馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號佔據了約27,000平方英尺的實驗室和辦公空間，郵編為02139。截至2022年5月，我們還在馬薩諸塞州沃特敦阿森納街480號租賃了約16,000平方英尺的綜合實驗室和辦公空間，郵編：02472。此外，我們還在馬薩諸塞州劍橋市第一街60號獲得了約148,941平方英尺的新辦公和實驗室空間，預計2024年之前不會入駐。

我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要和可預見的未來。為了滿足我們未來的業務需要，我們可以租用額外的或備用的空間。我們相信，在商業上合理的條件下，將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴張。

法律程序

有時，我們可能會捲入正常業務過程中出現的訴訟或其他法律程序。我們目前不是任何訴訟或法律程序的一方，在我們的意見中

管理層，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

管理

下表列出了截至本招股説明書之日我們的高管、重要員工和董事的信息。

__________________

(1)我們薪酬委員會成員

(2)我們的審計委員會成員

(3)提名及企業管治委員會成員

以下是我們高管和董事經驗的傳記總結。我們的任何高管或董事之間都沒有家族關係。

高管和重要員工

Keith Gottesdiener醫學博士自2020年7月以來一直擔任我們的首席執行官和董事會成員。在此之前，從2011年10月到2020年3月，戈特斯迪納博士擔任生物製藥公司Rhythm PharmPharmticals，Inc.的首席執行官和董事。Gottesdiener博士在默克研究實驗室工作了16年後加入Rhythm，在那裏他擔任了越來越多的責任職位，包括從2006年到2011年擔任默克晚期臨牀開發組織的負責人，並從2001年到2006年初領導默克所有治療領域的早期臨牀開發。戈特斯迪納博士目前是Intercept製藥公司和卡杜林製藥公司的董事成員，這兩家公司都是生物技術公司。他在賓夕法尼亞大學獲得醫學博士學位，在哈佛學院獲得應用數學學士學位。

我們相信，戈特斯迪納博士作為製藥行業高管的豐富經驗、他在藥物開發和監管事務方面的專業知識、他在醫療和學術機構的研究工作、他在上市公司的經驗，以及他作為總裁和首席執行官所扮演的角色，以及他對我們公司的瞭解，都有資格在我們的董事會任職。

Jeremy Dufffield，醫學博士，FRCP博士，自2021年1月以來一直擔任我們的首席科學官。在此之前，他於2018年12月至2021年1月在生物製藥公司頂點製藥公司擔任業務發展部副總裁，並於2016年7月至2018年11月擔任人類生物學全球負責人，在那裏他的團隊致力於發現和推進罕見疾病臨牀研究的候選對象。2013年11月至2019年9月，達菲爾德醫生還在馬薩諸塞州總醫院從事內科和腎臟病的執業工作。在此之前，他曾在Biogen Inc.擔任高級研究員、總裁副研究員和

華盛頓大學和哈佛醫學院的教員。達菲爾德博士在約翰·薩維爾爵士的實驗室裏獲得了愛丁堡大學的免疫學博士學位，並獲得了醫學博士學位。以及牛津大學生理學學士學位。

Ann L.Lee博士自2021年10月以來一直擔任我們的首席技術官。在此之前，李博士於2019年11月至2021年7月在生物製藥公司百時美施貴寶公司擔任高級副總裁兼細胞療法開發及運營主管，於2018年4月至2019年11月擔任生物製藥公司Celgene公司細胞療法開發及運營常務副總裁，並於2017年11月至2018年4月擔任生物技術公司Juno治療公司技術運營常務副總裁。2009年4月至2017年11月，李博士在羅氏集團子公司和生物技術公司基因泰克公司擔任高級副總裁和製藥技術開發全球主管。李博士在耶魯大學獲得生化工程博士學位，在康奈爾大學獲得化學工程學士學位。

Carman Alenson，CPA，M.B.A.，自2022年9月以來一直擔任我們的臨時首席財務官和首席會計官，並自2022年1月以來一直擔任我們的高級副總裁財務。阿倫森女士於2021年8月加入春暉醫藥，擔任總裁副財務長。在此之前，她於2016年11月至2021年7月在生物製藥公司Agios製藥公司擔任會計、國庫和税務副總裁。在此之前，從2015年4月到2016年10月，她在專業製藥公司AMAG PharmPharmticals，Inc.擔任董事會計主管、財務總監和助理財務主管，管理企業會計部門。阿倫森女士是一名註冊會計師，擁有波士頓大學經濟學和工商管理專業的工商管理碩士和學士學位。

Meredith Goldwasser，SC.D.自2020年9月以來一直擔任我們的戰略和企業運營主管。在此之前，Goldwasser博士曾在Agios PharmPharmticals，Inc.擔任領導職務，包括2017年11月至2020年9月擔任IDH血液學項目的副總裁和開發主管，以及2019年7月至2020年9月擔任腫瘤學業務開發主管。2014年8月至2019年7月，她也是副總裁兼Agios生物識別和數據管理主管。2011年2月至2014年7月，戈德瓦瑟博士擔任諾華國際股份公司生物統計和腫瘤學轉化醫學美國組負責人。戈德瓦瑟博士在哈佛大學獲得生物統計學博士學位。她擁有賓夕法尼亞大學心理學學士學位。

Andrew Anzone，醫學博士，2020年8月加入Prime Medicine，擔任Prime Editing平臺的聯合創始人和負責人。在此之前，Anzone博士是博士後研究員，是簡·科芬·蔡爾茲紀念基金會博士後研究員。Anzone博士在布朗大學獲得化學理學學士學位，在哥倫比亞大學獲得醫學博士和博士學位。

理查德·布魯德尼克自2022年7月以來一直擔任我們的首席商務官。在此之前，他於2018年6月至2022年7月擔任臨牀期生物製藥公司Codiak BioSciences，Inc.首席業務官兼企業戰略主管，並於2016年5月至2018年3月擔任生物技術公司Bioverativ Inc.業務發展執行副總裁總裁。2009年7月至2016年5月，布魯德尼克在生物技術公司Biogen Inc.工作，在那裏他擔任了責任越來越大的職位，包括從2014年8月至2016年5月擔任企業發展部高級副總裁。Brudnick先生目前在InflRx N.V.、VolitionRx Limited和Tamarix Pharma Ltd的董事會任職。Brudnick先生擁有麻省理工學院的管理科學學士和碩士學位。

非僱員董事

Robert Nelsen自2020年9月以來一直擔任我們的董事會成員，根據我們於2019年9月26日簽署的投票協議，ARCH有權任命一名代表進入我們的董事會，與我們的A系列優先股融資有關，該協議於2021年4月20日就我們的B系列優先股融資進行了修訂和重述。納爾遜先生於1986年與他人共同創立了ARCH Venture Partners，L.P.，這是一家專注於初創技術公司的風險投資公司。自1994年以來，他一直擔任ARCH Venture Partners或其附屬實體的董事經理。Nelsen先生目前在Brii Biosciences Limited、Denali Treateutics Inc.、Vir Biotech，Inc.、Sana Biotech，Inc.、Lyell的董事會任職

免疫公司、革命醫療收購公司和華藥公司都是一家上市生物技術公司，目前在一些非上市公司的董事會任職。納爾遜先生曾擔任多家上市生物技術公司的董事會成員，其中包括：聯合生物技術公司於2015年至2020年12月，Agios製藥公司於2007年至2017年6月，Syros製藥公司於2012年至2018年6月，Juno治療公司(於2018年1月被Celgene Corporation收購)於2013年至2018年3月，西耶納生物製藥公司於2015年至2018年9月，以及Gossamer Bio，Inc.於2017年至2018年12月(首次公開募股之前)。納爾遜先生在芝加哥大學獲得了工商管理碩士學位，在普吉特灣大學獲得了經濟學和生物學學士學位。

我們相信，Nelsen先生有資格在我們的董事會任職，因為他作為一名風險投資家擁有豐富的經驗，曾在許多上市和私營新興公司的董事會中建立和服務，包括多家生命科學、生物技術和製藥公司。

託馬斯·卡希爾博士自2021年11月以來一直擔任我們的董事會成員。卡希爾博士是NewPath Partners的創始人和管理合夥人，這是一家總部位於波士頓的生命科學風險基金，專注於治療公司。卡希爾博士是Chroma Medicine、Exo Treateutics、Kisbee Treeutics、Kojin Treateutics、Magnet Biomedine、Myelid Treateutics和Resonance Medicine的創始投資者和董事。在加入NewPath Partners之前，卡希爾博士曾在Raptor Group Holdings擔任顧問，從2016年9月至2018年5月，他在那裏幫助進一步建立和領導生命科學和技術投資組合。卡希爾博士在杜克大學獲得醫學博士和博士學位，在斯坦福大學獲得碩士學位。

基於他在醫療和風險投資行業的經驗，我們相信卡希爾博士有資格在我們的董事會任職。

David Schenkein醫學博士自2019年9月以來一直擔任我們的董事會成員，根據我們於2019年9月26日簽署的投票協議，GV有權就我們的A系列優先股融資任命一名代表進入我們的董事會，該協議於2021年4月20日就我們的B系列優先股融資進行了修訂和重述。申肯博士目前是Alphabet風險投資部門GV的合夥人，他於2019年2月加入GV。此前，申肯博士曾於2009年8月至2019年2月擔任阿吉奧斯製藥公司的總裁兼首席執行官。2006年4月至2009年7月，申肯博士擔任基因泰克公司腫瘤學開發部高級副總裁。申肯博士目前擔任Agios製藥公司董事會執行主席和德納利治療公司董事會成員。此前，申肯博士曾在Foundation Medicine，Inc.和Bluebird Bio，Inc.的董事會任職。他目前還擔任塔夫茨醫學中心的血液學兼職主治醫師。Schenkein博士在紐約州立大學北部醫學院獲得醫學博士學位，在衞斯理大學獲得化學學士學位。

我們相信，申肯博士有資格在我們的董事會任職，因為他在生物技術行業擁有廣泛的背景，並擁有在生物技術公司擔任高管和董事公司的領導經驗。

鍾文迪，醫學博士，自2021年11月以來一直擔任我們的董事會成員。鍾博士是美國醫學遺傳學委員會認證的臨牀和分子遺傳學家，自2014年2月以來一直擔任哥倫比亞大學歐文研究所精密醫學資源的負責人。鍾博士自2002年以來一直在哥倫比亞大學任教，最近擔任的是哥倫比亞大學肯尼迪家族兒科和醫學系教授，她自2017年7月以來一直擔任這一職位。在此之前，2014年6月至2017年7月，她是哥倫比亞大學副教授。她在康奈爾大學獲得生物化學學士學位，在康奈爾大學醫學院獲得醫學博士學位，在洛克菲勒大學獲得遺傳學博士學位。

我們相信鍾博士有資格在我們的董事會任職，因為她在醫學和遺傳學研究方面擁有豐富的經驗。

邁克爾·A·凱利自2021年11月以來一直擔任我們的董事會成員。凱利先生目前是哨兵山合夥公司的創始人兼總裁，這是一家由凱利先生於2018年1月創立的全球生命科學轉型和管理諮詢公司。從2003年2月到2017年12月，他是一名大四學生

在此之前，他曾在生物技術公司安進擔任高管，在那裏他最近擔任的職務是全球業務服務部高級副總裁和國際商業運營部副總裁總裁兼首席財務官。他還擔任以下公司的董事會成員：他於2020年12月加入的生物技術公司Amicus Treateutics，Inc.；2020年9月加入的生物技術公司Aprea Treateutics，Inc.；2020年7月加入的複合材料和油田產品公司DMC Global Inc.；2020年7月加入的遺傳學檢測公司新基因組學實驗室公司；以及他於2019年2月加入的生物製藥公司Hookipa Pharma Inc.。凱利先生還曾在Tanox，Inc.，Biogen，Inc.和孟山都生命科學公司的子公司紐特拉斯威特·凱爾科公司任職。他還在顧問委員會任職，並曾擔任直接救濟審計委員會主席，這是一個專注於健康結果和救災的人道主義援助組織。凱利先生獲得了理科學士學位。畢業於佛羅裏達農工大學工商管理專業，主修金融和勞資關係。

我們相信，凱利先生有資格在我們的董事會任職，因為他在管理和發展全球醫療保健和生物技術公司方面擁有豐富的經驗。

凱伊·福斯特自2021年12月以來一直擔任我們的董事會成員。福斯特自2014年8月以來一直擔任波士頓諮詢集團的高級顧問。在此之前，她是安進公司子公司和生物製藥公司瑪瑙製藥公司全球人力資源部的高級副總裁，從2010年10月到2014年1月。在瑪瑙，她負責美國和全球業務的人力資源方方面面。在加入瑪瑙之前，福斯特女士是人力資源部全球副總裁總裁，並於2003年5月至2010年3月在保健公司強生公司擔任執行委員會成員。在加入強生之前，福斯特曾在製藥公司輝瑞擔任過幾個高級人力資源高管職位。她目前在Resilience Inc.的董事會、薪酬和社區公平委員會任職；在醫院和醫療保健系統斯坦福醫療保健公司的董事會、房地產和提名委員會任職；在斯佩爾曼學院的董事會和人力資源委員會任職；並擔任格萊德紀念基金會董事會主席。她在紐約市立大學巴魯克學院獲得工商管理學士學位，在哥倫比亞大學商學院獲得工商管理碩士學位。

我們相信福斯特女士有資格在我們的董事會任職，因為她在製藥行業擁有豐富的高管經驗，包括她在人員管理、薪酬計劃以及推動和維護企業文化方面的經驗。

董事會組成

我們的董事會目前由七名成員組成，根據我們目前的公司註冊證書的董事會組成條款和與我們股東的協議，這些協議在本招股説明書題為“某些關係和關聯人交易”的部分中描述。這些董事會組成條款將於本次發售結束時終止。一旦這些條款終止，我們將不再有關於董事選舉的進一步合同義務。因此，我們的提名及企業管治委員會和董事會可能會考慮與被提名人的資格和背景有關的廣泛因素。我們的提名和公司治理委員會和董事會在選擇董事會成員時，優先考慮的是確定哪些人將通過他們既定的專業成就、為董事會成員之間的合作文化做出積極貢獻的能力、對我們業務的瞭解、對競爭格局的瞭解、專業和個人經驗以及與我們的增長戰略相關的專業知識和專業知識來促進我們股東的利益。我們的董事的任期直到他們的繼任者被選舉並獲得資格，或者直到他們之前辭職或被免職。我們的第三次修訂和重述的公司註冊證書將在本次發行結束前立即生效，我們的修訂和重述的章程在註冊説明書生效後生效，招股説明書是其中的一部分，還規定，只有在所有股東有權在年度董事選舉中投贊成票的情況下，我們的董事才能被免職。, 我們董事會的任何空缺，包括因董事會擴大而產生的空缺，只能由我們當時在任的大多數董事投票填補。

交錯的董事會

根據本公司將於緊接本次發售結束前生效的第三次修訂及重述公司註冊證書的條款，以及本公司經修訂及重述的章程於本招股説明書所屬註冊説明書生效時生效的條款，本公司董事會將分為三個交錯級別的董事，而每個董事將被分配至三個級別中的一個級別。在每次股東年會上，將選出一類董事，任期三年，接替任期即將屆滿的同一類董事。董事任期將於2023年舉行的股東周年大會上選出繼任董事並取得資格後屆滿，第I類董事為2024年，第II類董事為2024年，第III類董事為2025年。

·我們的一級導演將是邁克爾·凱利和大衞·申肯；

·我們的二級導演將是Kaye Foster、Wendy Chung和Keith Gottesdiener；以及

·我們的三級導演將是託馬斯·卡希爾和羅伯特·尼爾森。

本公司將於緊接本次發售結束前生效的第三次修訂及重述公司註冊證書，以及本公司修訂及重述於註冊説明書(本招股説明書所屬部分)生效後生效的附例，規定董事人數須不時由本公司董事會多數成員決議決定。

我們的董事會分成三個級別，交錯三年任期，可能會推遲或阻止股東改變我們的管理層或控制權的努力。

董事獨立自主

我們的普通股已獲準在納斯達克全球市場上市。根據納斯達克上市規則，獨立董事必須在上市之日起12個月內占上市公司董事會的多數席位。此外，納斯達克上市規則要求，除特定的例外情況外，上市公司的審計、薪酬、提名和治理委員會的每名成員必須在上市之日起12個月內獨立。審計委員會成員還必須滿足其他獨立性標準，包括1934年證券交易法規則10A-3或交易法規則10A-3中規定的標準，薪酬委員會成員還必須滿足交易法規則10C-1中規定的獨立性標準。根據納斯達克上市規則，董事只有在該公司董事會認為該人的關係不會干擾該人在履行董事的責任時行使獨立判斷時，該人才有資格成為“獨立的董事”。上市公司審計委員會成員除以審計委員會、董事會或任何其他董事會委員會成員的身份外，不得(I)直接或間接接受上市公司或其任何附屬公司的任何諮詢、諮詢或其他補償費，但董事會服務報酬除外；或(Ii)上市公司或其任何附屬公司的關聯人。根據規則10C-1，為了被認為是獨立的，董事會必須考慮上市公司薪酬委員會的每一名成員, 所有與確定董事是否與該公司有關係的具體因素，對於該董事在薪酬委員會成員的職責方面獨立於管理層的能力至關重要，這些因素包括但不限於：董事的薪酬來源，包括該公司向董事支付的任何諮詢或其他補償費，以及董事是否與該公司或其任何子公司或關聯公司有關聯。

2022年2月，董事會對董事董事會及其委員會的組成和各委員會的獨立性進行了審查。根據每個董事要求和提供的有關其背景、就業和從屬關係(包括家庭關係)的信息，我們的董事會決定，除了基思·哥德斯迪納之外，我們的董事會所有成員都是獨立董事，包括就納斯達克和美國證券交易委員會規則而言。在做出這一決定時，我們的董事會考慮了每個董事與我們的關係，以及董事會認為與確定獨立性相關的所有其他事實和情況，包括我們的

每個董事的股本，包括與我們的某些主要股東有關聯的非僱員董事。我們相信我們董事會和每個委員會的組成和運作符合納斯達克的所有適用要求和美國證券交易委員會的規章制度。我們的任何高管和董事之間都沒有家族關係。

我們採取了一項政策，該政策規定了我們的證券持有人向董事會發送通信的流程，並在註冊説明書生效的情況下生效，招股説明書是註冊説明書的一部分。

董事會委員會

本公司董事會成立了審計委員會、薪酬委員會和提名及公司治理委員會，每個委員會均根據本公司董事會通過的章程運作，該章程自本招股説明書所包含的註冊説明書生效之日起生效。我們相信，我們所有委員會的組成和運作都符合納斯達克、2002年《薩班斯-奧克斯利法案》和適用於我們的美國證券交易委員會規則和條例的適用要求。我們打算遵守未來的要求，只要這些要求適用於我們。

本次發行完成後，我們的審計委員會章程、薪酬委員會章程以及提名和公司治理委員會章程的全文將公佈在我們網站的投資者關係部分，網址是：https://www.primemedicine.com.。我們不會將公司網站上包含的或通過公司網站訪問的信息合併到本招股説明書中，您也不應將其視為本招股説明書的一部分。

審計委員會

根據本招股説明書所包含的註冊聲明的有效性，我們的審計委員會由Michael Kelly、Thomas CaHill和Wendy Chung組成，並由Kelly先生擔任主席。審計委員會的職能包括：

·任命、批准我們獨立註冊會計師事務所的薪酬，並評估其獨立性；

·預先批准由我們的獨立註冊會計師事務所提供的審計和允許的非審計服務，以及這些服務的條款；

·與我們的獨立註冊會計師事務所和負責編制財務報表的管理層成員一起審查總體審計計劃；

·與管理層和我們的獨立註冊會計師事務所審查和討論我們的年度和季度財務報表和相關披露，以及我們使用的關鍵會計政策和做法；

·協調監督和審查我們對財務報告的內部控制是否充分；

·制定接收和保留與會計有關的投訴和關切的政策和程序；

·根據審計委員會與管理層和我們的獨立註冊會計師事務所的審查和討論，建議我們的經審計財務報表是否應包括在我們的10-K表格年度報告中；

·監測我們財務報表的完整性以及我們遵守與財務報表和會計事項有關的法律和監管要求的情況；

·準備美國證券交易委員會規則要求的審計委員會報告，該報告應包括在我們的年度委託書中；

·審查所有相關人員交易是否存在潛在的利益衝突情況，並批准所有此類交易；以及

·回顧季度收益報告。

我們審計委員會的所有成員都符合美國證券交易委員會和納斯達克上市規則適用規則和規則對金融知識的要求。我們的董事會決定，邁克爾·凱利有資格成為美國證券交易委員會相關法規所指的“審計委員會財務專家”。在做出這一決定時，我們的董事會考慮了Michael Kelly之前在公開報告公司擁有的經驗的性質和範圍，包括擔任過首席財務官和首席會計官的經歷。本公司董事會認定，本招股説明書生效後成為審計委員會成員的所有董事均符合美國證券交易委員會規則和納斯達克上市規則中關於審計委員會成員的相關獨立性要求。我們的獨立註冊會計師事務所和管理層都會定期與我們的審計委員會私下會面。

薪酬委員會

根據招股説明書中註冊聲明的有效性，我們的薪酬委員會由Kaye Foster、David Schenkein和Robert Nelsen組成，並由Foster女士擔任主席。薪酬委員會的職能包括：

·每年審查並向董事會建議與首席執行官薪酬有關的公司目標和目的；

·根據這些公司目標和目的評估首席執行官的業績，並根據這種評估(I)審查和確定首席執行官的現金薪酬，以及(Ii)審查和批准根據股權計劃向首席執行官發放的贈款和獎勵；

·審查和批准我們其他執行幹事的薪酬；

·審查和制定我們的全面管理層薪酬、理念和政策；

·監督和管理我們的薪酬和類似計劃；

·根據適用的納斯達克上市規則中確定的獨立標準，對潛在和現有的薪酬顧問進行評估；

·審查和批准我們授予股權獎勵的政策和程序；

·審查並向董事會建議我們董事的薪酬；

·如果美國證券交易委員會規則要求，準備我們的薪酬委員會報告；

·每年與管理層審查和討論我們的“薪酬討論和分析”，如有需要，應列入我們的年度委託書；以及

·審查和批准任何諮詢公司或外部顧問的留任或終止，以協助評估薪酬問題。

我們薪酬委員會的每位成員均為非僱員董事(如根據《交易所法案》頒佈的第16b-3條規則所界定)和董事(根據1986年經修訂的《國內税法》(以下簡稱《守則》)第162(M)節所界定)。

提名和公司治理委員會

在本招股説明書所包含的註冊聲明生效後，我們的提名及公司管治委員會由David Schenkein、Wendy Chung及Thomas CaHill組成，並由Schenkein先生擔任主席。提名及企業管治委員會的職能包括：

·制定董事會和委員會成員的標準並向董事會提出建議；

·建立確定和評估董事候選人董事會成員的程序，包括股東推薦的候選人；

·審查董事會的組成，確保董事會由具備適當技能和專門知識的成員組成，以便向我們提供建議；

·確定有資格成為董事會成員的個人；

·向董事會推薦被提名參加董事選舉的人和董事會各委員會的成員；

·制定商業行為和道德守則以及一套公司治理準則，並向董事會提出建議；以及

·監督對我們董事會和管理層的評估。

我們的董事會可能會不時成立其他委員會。

薪酬委員會聯鎖與內部人蔘與

在過去三年的任何時候，我們薪酬委員會的成員都不是我們的高級職員或僱員。在過去的一個財政年度中，我們沒有任何高管擔任過任何有一名或多名高管擔任我們董事會或薪酬委員會成員的實體的董事會或薪酬委員會成員。

商業行為和道德準則

在招股説明書生效後，本公司董事會通過了與此次發行相關的商業行為和道德準則。本《商業行為及道德守則》適用於本公司的所有僱員、高級職員(包括本公司的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員)、代理人和代表，包括董事和顧問。

我們打算在我們的網站上披露對我們的商業行為和道德準則以及我們的道德準則的某些條款的未來修訂，具體如下。本次發行完成後，我們的商業行為和道德準則以及我們的道德準則的全文將在我們的網站上公佈，網址是：https://www.Primeedicine.com網站。在本招股説明書中包含本公司的網站地址，並不包括或通過引用將本公司網站上的信息併入本招股説明書，您不應將該信息視為本招股説明書的一部分。

對責任和彌償協議的限制

在特拉華州法律允許的情況下，我們的第三份修訂和重述的公司註冊證書(將在緊接本次發行結束前生效)以及我們的修訂和重述的章程(自注冊説明書(本招股説明書所屬的註冊説明書)生效)中的條款限制或消除了董事因違反其作為董事的受信注意義務而承擔的個人責任。注意義務一般要求董事在代表公司行事時，根據其合理獲得的所有重大信息作出知情的商業判斷。因此，董事不會是個人

對我們或我們的股東承擔金錢損害或違反董事受託責任的責任，但以下責任除外：

·任何違反董事對我們或我們股東忠誠義務的行為；

·任何不真誠的行為或不作為，或涉及故意不當行為或明知是違法的行為；

·與非法股票回購、贖回或其他分配或支付股息有關的任何行為；或

·董事從中獲得不正當個人利益的任何交易。

這些責任限制並不限制或消除我們的權利或任何股東尋求非金錢救濟的權利，例如禁令救濟或撤銷。這些規定不會改變董事在其他法律下的責任，例如聯邦證券法或其他州或聯邦法律。我們的第三次修訂和重述的公司註冊證書將在本次發行結束前立即生效，該證書還授權我們在特拉華州法律允許的最大程度上賠償我們的高級管理人員、董事和其他代理人。

在特拉華州法律允許的情況下，我們修訂和重述的章程於本招股説明書所屬的登記聲明生效時生效，規定：

·我們將在法律允許的最大程度上保障我們的董事、高級管理人員、員工和其他代理人；

·我們必須在法律允許的最大範圍內，向我們的董事和高級管理人員墊付費用，並可以向我們的員工和其他代理人墊付與法律程序有關的費用；以及

·我們修訂和重述的章程中規定的權利並不是排他性的。

如果修改特拉華州法律以授權公司行動進一步消除或限制董事或高級管理人員的個人責任，則我們董事或高級管理人員的責任將在修訂後的特拉華州法律允許的最大範圍內消除或限制。我們修訂和重述的細則還允許我們代表任何高級管理人員、董事、員工或其他代理人為因其與我們的服務相關的行為而產生的任何責任投保，無論我們的修訂和重述的章程是否允許此類賠償。我們已經獲得了這樣的保險。

除了我們將在第三次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中規定的賠償之外，我們計劃與我們的每一位董事和高管簽訂單獨的賠償協議，這些協議可能比特拉華州公司法中包含的具體賠償條款更廣泛。這些賠償協議可能要求吾等賠償董事和高管的一些費用，包括律師費、開支、判決、罰款和和解金額，這些費用包括董事或高管因其作為吾等董事或高管或應我方要求提供服務的任何其他公司或企業而發生的任何訴訟或訴訟中產生的任何訴訟或訴訟費用。我們相信，這些規定和協議對於吸引和留住合資格的人士擔任董事和執行人員是必要的。

對我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、我們的修訂和重述的章程以及我們的賠償協議的賠償條款的描述，通過參考這些文件而有保留，每一份文件都作為本招股説明書的一部分附在註冊説明書後面。

對於根據證券法產生的責任的賠償可能根據前述條款允許我們的董事、高級管理人員和控制人，或其他方面，我們已被告知，美國證券交易委員會認為，這種賠償違反了證券法中表達的公共政策，因此，是不可執行的。

沒有任何未決的訴訟或程序點名我們的任何董事或高管尋求賠償，我們也不知道任何未決或威脅的訴訟可能導致任何董事或高管要求賠償。

高管薪酬

以下討論包含基於我們目前的計劃、考慮因素、預期和對我們未來薪酬計劃的決定的前瞻性陳述。我們未來採用的實際補償金額和形式以及補償政策和做法可能與本討論中總結的當前計劃方案有很大不同。

作為一家新興的成長型公司，我們選擇遵守適用於“較小報告公司”的高管薪酬披露規則，因為這一術語在證券法頒佈的規則中有定義。截至2020年12月31日和2021年12月31日的財年，我們向我們指定的高管提供的薪酬詳見2021年薪酬摘要表以及隨後的腳註和説明。截至2021年12月31日的財年，我們任命的高管如下：

·基思·戈特斯迪納，醫學博士，總裁，首席執行官；

·Jeremy S.Dufffield，醫學博士，FRCP，首席科學官；以及

·安·L·李，博士，首席技術官。

到目前為止，我們任命的高管的薪酬包括基本工資、現金獎金和以限制性股票獎勵和股票期權形式的長期激勵薪酬。我們任命的高管和我們所有的全職員工一樣，有資格參加我們的健康和福利福利計劃。我們打算根據情況需要評估我們的薪酬價值和理念以及薪酬計劃和安排。

2021薪酬彙總表

下表顯示了在所述財政年度內，因我們以各種身份向我們提供的服務而給予、賺取或支付給我們的指定執行幹事的總報酬。

__________________

(1)該金額反映了我們指定的高管在截至2021年12月31日和2020年12月31日的財政年度內賺取的酌情獎金(視情況而定)。達菲爾德的獎金金額還反映了他在受聘時獲得的35萬美元簽約獎金。

(2)報告的金額代表在適用的會計年度內授予我們指定的管理人員的限制性股票獎勵的總授予日期公允價值，根據財務會計準則委員會或FASB，會計準則編纂或ASC，主題718計算。這種授予日期的公允價值不考慮任何估計的沒收。在計算本欄所載限制性股票獎勵的授予日期公允價值時所使用的假設，載於本招股説明書其他部分的綜合財務報表附註8。本欄報告的金額反映了這些獎勵的會計成本，與我們指定的高管在獎勵歸屬或任何普通股相關股份出售時可能收到的實際經濟價值不符。對於Gottesdiener博士的基於業績的限制性股票獎勵，對於他的2021年和2020年的贈款，基於適用業績指標的可能成就水平的授予日期公允價值為0.00美元，對於他的2021年和2020年的贈款，基於適用業績指標的最高成就水平的此類獎勵的授予日期公允價值分別為66,000美元和64,786美元。對於達菲爾德博士的基於業績的限制性股票獎勵，基於適用業績指標的可能業績水平的授予日期公允價值為0.00美元，基於適用業績指標的最高業績水平的此類獎勵的授予日期公允價值為66,000美元。

(3)報告的金額是根據FASB ASC主題718計算的在適用會計年度內授予我們指定的高管的股票期權的授予日期公允價值合計。這種授予日期的公允價值不考慮任何估計的沒收。在計算本欄所載股票期權的授予日期公允價值時所使用的假設載於本招股説明書其他部分的綜合財務報表附註8。本欄中報告的金額反映了

這些獎勵的會計成本與我們指定的高管在行使獎勵或出售普通股相關股份時可能收到的實際經濟價值不符。李博士於2021年10月27日授予的購買80,416股普通股的業績股票期權中的三分之一將根據公司實現的第三個業績里程碑授予，該里程碑要求建立一個化學設施，啟動pegRNA試驗操作，並生產適合體內非人類靈長類研究的GLP毒理學批次。這一以業績為基礎的里程碑沒有在2021年確定，而是在2022年確定的。因此，沒有與2021年這部分基於業績的股票期權相關的授予日期公允價值。至於李博士餘下的業績股票期權，授予日基於適用業績指標的可能實現程度的公允價值為0.00美元，授予日期基於適用業績指標的最高實現水平的授予日期的公允價值為1,381,550美元。

(4)包括(I)14,408美元，用於報銷Gottesdiener博士於2021年往返紐約紐約和我們位於馬薩諸塞州劍橋市公司總部的旅費，以及(Ii)1,200美元，用於報銷移動電話費用。

(5)達菲爾德博士於2021年1月4日開始受僱於我們，他的2021年基本工資相應地按比例計算。他2021年的年基本工資為43.2萬美元。根據達菲爾德博士聘書中的條款，他2021年的年度獎金沒有按比例分配。

(6)李博士於2021年10月4日開始受聘於本公司，她的2021年基本工資按比例計算。她2021年的年基本工資是45萬美元。根據李博士聘書中的條款，她2021年的年度獎金是按比例分配的。

(7)包括李博士在2021年從華盛頓州西雅圖的住所前往我們位於馬薩諸塞州劍橋市的公司總部的旅費5530美元的報銷，以及她的搬遷福利税後費用總額2663美元。

薪酬彙總表的敍述性披露

2021年基本工資

我們任命的高管每人都有基本工資，以補償他們為我們公司提供的服務。支付給每位指定執行幹事的基本工資旨在提供反映該執行幹事的技能、經驗、作用和責任的固定報酬部分。在考慮到個人責任、業績和經驗後，可能會不時調整基本工資，以使工資與市場水平重新調整。

2021年現金獎金

在截至2021年12月31日的財年，每位被任命的高管都有資格獲得由董事會根據公司和/或個人業績自行決定的可自由支配的年度現金獎金。在截至2021年12月31日的財年，我們任命的每位高管的目標年度獎金等於該高管各自年度基本工資的百分比如下：

此外，在截至2021年12月31日的財政年度內，Dufffield博士收到(I)根據其與公司的聘書條款應支付的350,000美元簽約獎金，以及(Ii)相當於300,000美元的里程碑式獎金，可根據以下里程碑的成就賺取和支付，但前提是Dufffield博士將在每個該等日期繼續受僱於本公司：三分之一的獎金將在達到領先指示的概念證明後賺取並支付，三分之一的獎金將在IND接受時賺取並支付，其餘三分之一的獎金將在公司首次公開募股完成後賺取和支付。最初的這類獎金的三分之一是在2022年5月在先期指示中實現證明概念時賺取和支付的。

基於股權的薪酬

雖然我們還沒有關於授予高管股權激勵獎勵的正式政策，但我們相信，股權授予為我們的高管提供了與我們長期業績的強大聯繫，創造了一種所有權文化，並有助於協調我們高管和股東的利益。此外，我們認為，股權贈與有助於留住高管，因為它們激勵我們的高管在歸屬期間繼續留任。因此，我們的董事會定期

審查我們任命的高管的股權激勵薪酬，並可能不定期向他們授予股權激勵獎勵。為了實現這些目標，2021年，我們任命的每一位高管都獲得了限制性股票獎勵和/或股票期權。有關我們被任命的高管截至2021年12月31日持有的未償還股權獎的更多信息，請參閲下表“2021財年末未償還股權獎”。

額外福利/個人福利

額外津貼或其他個人福利並不是我們高管薪酬計劃的重要組成部分。因此，我們不會向我們的高管，包括我們的指定高管提供大量額外津貼或其他個人福利，但報銷某些指定高管的搬遷、通勤和/或手機費用，如上文“2021年薪酬彙總表”中所述。

401(K)計劃

我們維持退休儲蓄計劃或401(K)計劃，該計劃旨在符合守則第401(A)節的優惠税務待遇，幷包含現金或遞延功能，旨在滿足守則第401(K)節的要求。美國僱員通常有資格參加401(K)計劃，但要符合某些標準。參保人可以從其符合資格的收入中向該計劃繳納税前和某些税後(Roth)工資延期繳費，最高可達《守則》規定的法定年度限額。年滿50歲或以上的參加者可根據法定的追趕繳款限額繳交額外款項。參與者的捐款按照法律的要求以信託形式持有。在截至2021年12月31日的財年中，我們沒有根據我們的401(K)計劃提供任何匹配的繳費。

2021財年年底的未償還股權獎勵

下表列出了截至2021年12月31日我們被任命的高管持有的所有未償還股權獎勵。

__________________

(1)每項股權獎勵均根據公司2019年股票期權及授予計劃或2019年計劃授予。

(2)根據截至2021年12月31日生效的獨立估值報告，假設每股市值為10.92美元。

(3)該等購股權相關股份於歸屬開始日期起計48個月內按月等額分期付款，但須受適用的指定行政人員在每個適用歸屬日期與本公司的持續服務關係所規限。倘若本公司無故終止聘用Gottesdiener博士，或Gottesdiener博士有充分理由終止聘用Gottesdiener博士(定義見Gottesdiener博士的要約書)，則在銷售事件(定義見2019年計劃)前三個月或之後12個月內，所有未歸屬股份將於該終止事件或出售事件(視何者適用而定)日期起立即歸屬。此外，如果在出售事件中，繼承人向Gottesdiener博士提供了基本相同的僱傭條件，而他仍受僱於本公司或其繼承人長達6個月，則所有未歸屬股份將於出售後6個月內歸屬

事件。如果本公司無故終止僱用Dufffield博士，或Dufffield博士有充分理由終止僱用Dufffield博士(如Dufffield博士的聘書所界定的條款)，則在出售事件(定義見2019年計劃)當日或之後12個月內，所有未歸屬股份將於該終止事件發生之日起立即歸屬。

(4)標的股份將於達到以下預定里程碑時歸屬：三分之一股份將於完成先導指示的概念證明後歸屬，三分之一股份將於IND獲接納時歸屬，其餘三分之一股份將於本公司首次公開發售完成時歸屬。最初三分之一的股份歸屬於2022年5月在鉛指示中實現證明概念。在以下情況下，100%相關股份將於出售事件(定義見2019年計劃)發生時立即歸屬：(I)於董事會真誠地決定於本公司首次公開發售或本公司以其他方式成為上市公司之前的日期之前發生出售事件，(Ii)出售事件完成後可分派予本公司優先股持有人的每股收益至少等於本公司最近完成的優先股融資的原始發行價，及(Iii)當時適用的指定行政人員繼續與本公司保持服務關係。

(5)限售股份歸屬如下：於歸屬開始日期一週年時歸屬25%，其後每月歸屬1/48%股份，每種情況下均受適用的指定行政人員在每個適用歸屬日期與本公司的持續服務關係所規限。倘若本公司無故終止或Gottesdiener博士有充分理由(定義見Gottesdiener博士的要約函件)而於出售事件(定義見2019年計劃)前三個月或出售事件後十二個月內終止，則所有未歸屬股份將於該終止事件或出售事件(視何者適用而定)日期起立即歸屬。此外，如在出售事件發生時，Gottesdiener博士獲繼承人提供實質上同等的聘用條件，而他仍受僱於本公司或其繼任人長達6個月，則所有未歸屬股份將於出售事件的6個月週年日歸屬。如果本公司無故終止僱用Dufffield博士，或Dufffield博士有充分理由終止僱用Dufffield博士(如Dufffield博士的聘書所界定的條款)，則在出售事件(定義見2019年計劃)當日或之後12個月內，所有未歸屬股份將於該終止事件發生之日起立即歸屬。

(6)此購股權相關股份歸屬如下：於歸屬開始日期一週年時歸屬25%，其後每月歸屬1/48%股份，每種情況下均受李博士在每個適用歸屬日期與本公司的持續服務關係所規限。如本公司於出售事件(定義見2019年計劃)當日或之後12個月內(定義見李博士的要約函所界定的條款)在無因或李博士有充分理由的情況下終止出售，則所有未歸屬股份將於該終止事件發生之日起立即歸屬。

(7)相關股份將在實現以下里程碑時歸屬：三分之一將在IND被接受時歸屬，三分之一將歸屬於公司首次公開募股完成後，其餘三分之一將歸屬於基於業績的里程碑，要求建立一個化學設施，啟動pegRNA試驗操作，並生產適合體內非人類靈長類動物研究的GLP毒理學批次。

高管薪酬安排

我們已經與我們指定的每一位執行官員簽訂了聘書。每份聘書都規定了“隨意”就業以及下文所述的補償和福利。關於此次發售，我們與我們任命的高管簽訂了新的僱傭協議，自2022年7月起生效。

在任命高管職位之前的聘用安排

基思·M·戈特斯迪納，醫學博士

2020年6月24日，我們與哥德斯迪納博士簽訂了一份聘書，聘用總裁和首席執行官。Gottesdiener的聘書規定Gottesdiener先生可以隨意受僱。Gottesdiener博士目前的基本工資為542,340美元，他有資格獲得年度獎金，年度目標金額為其年度基本工資的50%。Gottesdiener博士有資格參加員工可獲得的員工福利計劃，但須遵守該計劃的條款，並有權報銷其工作頭三年在紐約、紐約和馬薩諸塞州坎布里奇之間的通勤費用。根據Gottesdiener的邀請函，公司在2020年向Gottesdiener博士支付了10萬美元的獎金，用於支付2020年因授予Gottesdiener博士限制性股票獎勵而產生的個人税款。此外，Gottesdiener聘書規定，如果出現合格離職(定義見Gottesdiener聘書)，在該日期任何既得期權的終止後行權期將延長至終止後12個月，包括任何諮詢服務期。此外，在非因死亡或殘疾而符合條件的離職後，本公司將真誠地與Gottesdiener博士進行談判，以建立一種非獨家諮詢關係，期限最長為終止之日起一年，根據該關係，Gottesdiener博士將不會獲得以下所述的遣散費以外的現金補償。如果Gottesdiener博士的僱傭被我們無故終止，或他有正當理由辭職(Gottesdiener邀請函中定義了此類術語)，在任何情況下，均應在銷售活動前三個月內或銷售活動後12個月內(此類術語在2019年計劃中定義), 然後，Gottesdiener博士最初授予3473,400股公司普通股的基於時間的限制性股票授予的所有未授予部分(“初始基於時間的獎勵”)將在終止事件發生之日起立即授予或

銷售活動(如適用)。儘管如上所述，如果在一次銷售活動中，如果Gottesdiener博士同意繼續受僱於公司(或任何繼任者)長達六個月的僱傭條件，則初始時間獎勵的未歸屬部分將在銷售活動的6個月週年日歸屬(除非在合格離職時另有歸屬)。

在我們無故終止Gottesdiener博士的僱傭或他有充分理由辭職時，根據他的執行和不撤銷離職協議，包括但不限於以公司為受益人的全面索賠和公司酌情決定的一年離職後競業禁止協議，Gottesdiener博士將有權(I)獲得相當於其12個月基本工資和年度目標獎金之和的付款，以及(Ii)如果Gottesdiener博士在緊接他最後一天工作的前一天參加公司的集團健康計劃，並且他選擇了眼鏡蛇健康繼續，每月向團體健康計劃提供者、眼鏡蛇提供者或他支付現金，直至(A)他被解僱12個月週年，(B)他根據任何其他僱主的團體健康計劃有資格獲得團體健康計劃福利，或(C)他的眼鏡蛇延續權利期限結束，金額相當於如果他繼續受僱，公司將支付給他的每月僱主供款。如果Gottesdiener博士的僱傭在銷售活動之前被終止，此類遣散費將根據公司在12個月內的薪資慣例以基本相等的分期付款方式支付。儘管如此，如果在本公司支付遣散費的12個月期間內發生銷售事件，則該等剩餘遣散費將在銷售事件發生後10個工作日內一次性支付。如果在銷售活動當天或之後終止，則遣散費將在終止日期後60天內一次性支付。

Gottesdiener博士簽訂了一項員工保密、分配和非邀請函協議，其中包含各種限制性條款，包括在他任職期間和之後最長一年(或在某些情況下，在之後最長兩年)適用的非邀請函條款。

Jeremy Dufffield，醫學博士，FRCP

2020年12月8日，我們與達菲爾德博士簽訂了一份聘書，從2021年1月4日開始擔任首席科學官。達菲爾德的聘書規定了達菲爾德博士的任意性工作。達菲爾德目前的基本工資為44.712萬美元，他有資格獲得年度獎金，年度目標金額為其年度基本工資的40%。達菲爾德博士有資格參加員工可獲得的員工福利計劃，但須遵守此類計劃的條款。根據Dufffield邀請函，本公司(I)於2021年向Dufffield博士一次性支付了350,000美元的簽約獎金，(Ii)承諾額外獲得和支付300,000美元的獎金，如下所示：三分之一的獎金將在2022年5月實現領先跡象的概念證明後賺取並支付，三分之一的獎金將在IND接受時賺取並支付，其餘三分之一的獎金將在公司首次公開募股完成後賺取並支付。在每一種情況下，Dufffield博士將繼續受僱於我們，直至實現適用的里程碑之日。

當我們無故終止Dufffield博士的僱傭或他因正當理由辭職時(此類條款在Dufffield聘書中定義，取決於他的執行和不撤銷分居協議，包括但不限於以公司為受益人的索賠的全面釋放以及公司酌情決定的一年離職後競業禁止協議)，Dufffield博士有權(I)支付相當於其基本工資12個月的款項，減去他根據限制性契諾協議(定義在Dufffield Offer Letter中的定義)可能收到的任何金額，以及(Ii)如果Dufffield博士在他受僱的最後一天之前參加了本公司的團體健康計劃，並且他選擇了COBRA健康繼續，每月向團體健康計劃提供者、COBRA提供者或他支付現金，直到(A)他被解僱12個月週年，(B)他根據任何其他僱主的團體健康計劃有資格獲得團體健康計劃福利，或(C)他的COBRA延續權利期限結束，金額相當於如果他繼續受僱，公司將支付給他的每月僱主供款。該等遣散費將根據本公司在12個月內的薪酬慣例，以大致相等的分期付款方式支付。此外，如果我們無故終止對Dufffield博士的僱用，或他有充分理由辭職，在這兩種情況下，在銷售事件發生後12個月內(該術語的定義見

2019年計劃)，則其新授予的基於時間的限制性股票的所有未歸屬部分應立即歸屬於該終止日期。

達菲爾德博士簽署了一項員工保密、分配、競業禁止和競業禁止協議，其中包含各種限制性條款，包括在他任職期間和之後最長一年(或在某些情況下，此後最長兩年)適用的競業禁止和競業禁止條款。

Ann L.Lee，博士。

2021年9月21日，我們與李博士簽訂了首席技術官職位的聘書，也就是李博士的聘書。李博士的聘書規定李博士可以隨意受僱。李博士目前的基本工資是453,797美元，她有資格獲得年度獎金，年度目標金額為她年度基本工資的40%，根據她2021年10月4日的開始日期按比例分配到2021年。李博士有資格參加員工可獲得的員工福利計劃，但須遵守此類計劃的條款。此外，根據Lee聘書，Lee博士也有資格獲得若干搬遷福利，包括(I)本公司支付於大波士頓/劍橋地區的臨時住宿，自2022年1月起為期四個月，(Ii)每兩週前往Lee博士位於西海岸的現居所的合理費用，(Iii)其配偶的兩次購房旅行，包括旅行、膳食、酒店及其他住宿的合理開支及(Iv)最多150,000美元的淨搬遷福利，將用於日常生活開支的合資格成本及(統稱為“搬遷福利”)。該公司將提供搬遷福利的税收總額。

當我們無故終止李博士的僱傭，或李博士因正當理由辭職時(該等條款在李博士聘書中有定義，但取決於她的簽署和不撤銷離職協議，包括但不限於以公司為受益人的索賠的全面釋放，以及公司酌情決定的一年離職後競業禁止協議)，李博士有權(I)支付相當於其基本工資六個月的報酬，減去她根據競業禁止協議(如李博士聘書中的定義)可能獲得的任何金額，以及(Ii)如果Lee博士在她受僱的最後一天之前參加了本公司的團體健康計劃，並且她選擇了COBRA健康繼續，則每月向團體健康計劃提供者、COBRA提供者或她支付現金，直至(A)她被解僱六個月週年，(B)她根據任何其他僱主的團體健康計劃有資格獲得團體健康計劃福利，或(C)她的COBRA持續權利期限結束，金額相當於如果她繼續受僱，公司將向她支付的每月僱主供款。該等遣散費將根據本公司的薪酬慣例在六個月內以大致相等的分期付款方式支付。此外，如果李博士的僱傭被我們無故終止，或她在銷售事件發生後12個月內(該條款在2019年計劃中定義)因正當理由辭職，則其新聘用的基於時間的期權授予的所有未授予部分應立即歸屬於終止之日。

Lee博士簽署了一項員工保密、分配和請示協議，其中包含各種限制性條款，包括在她任職期間及之後最長一年(或在某些情況下，在之後最多兩年)適用的請柬條款。

為我們指定的高級管理人員簽訂新的僱傭協議

2022年7月，我們與Gottesdiener博士、Dufffield博士和Lee博士各自簽訂了僱傭協議，根據協議，該等高管將繼續分別擔任我們的首席執行官、首席科學官和首席技術官，概述如下。

Gottesdiener博士、Dufffield博士和Lee博士都必須遵守標準的保密和保密、知識產權工作產品的轉讓和員工、顧問和客户終止後的非邀約，在某些情況下還必須遵守競業禁止公約。

基思·M·戈特斯迪納，醫學博士

與Gottesdiener博士的僱傭協議，或Gottesdiener僱傭協議，規定了隨意僱傭。該協議還規定了初始基本工資、初始年度目標獎金以及參加我們福利計劃的一般資格。首次公開募股後，戈特斯迪納博士的基本工資將為542,340美元，年度目標獎金將相當於其年度基本工資的55%。此外，Gottesdiener博士將有權獲得自受僱於本公司之日起三(3)年內的通勤費用報銷，其中包括他在紐約的家人住所與我們位於馬薩諸塞州劍橋市的公司總部之間的所有合理通勤費用。

根據Gottesdiener僱傭協議，如果Gottesdiener博士被我們無故解僱或他因“充分理由”(該等術語在Gottesdiener僱傭協議中定義)而辭職，在每種情況下，均須交付並遵守完全有效的分居協議，其中包括但不限於，放棄索賠、重申適用的限制性契約以及公司酌情決定的一年競業禁止協議，Gottesdiener博士將有權獲得(I)相當於(A)當時12個月基本工資加上(B)當年目標年度獎金的1.0倍之和的金額，在每種情況下，根據限制性契約協議，他將收到任何數額的扣減；(Ii)Gottesdiener博士按適用的在職員工費率共同支付保費金額，並適當選擇繼續眼鏡蛇醫療保險，支付的保費部分，相當於如果他繼續受僱於我們，直至(A)在他被解僱後12個月，(B)他根據任何其他僱主的團體醫療計劃獲得團體醫療計劃福利的資格，或(C)他的眼鏡蛇健康延續期結束時，我們本應支付的醫療保險金額。這些款項將根據公司的薪資慣例在12個月內以基本相等的分期付款方式支付。此外，根據完全生效的離職協議的交付，如果Gottesdiener博士在付款日期前仍受僱，則在1月1日或之後但在向公司其他高管支付前一年獎金的日期之前，Gottesdiener博士本應獲得的獎金金額(如果有), 將在公司其他高管收到獎金的當天支付給Gottesdiener博士。此外，本公司已同意與Gottesdiener博士真誠地談判為期最長一年的非獨家有限諮詢關係，按照Gottesdiener邀請函中所述的類似條款進行談判。

如果Gottesdiener博士在控制權變更後12個月內(根據Gottesdiener僱傭協議的定義)或控制權變更前3個月內被我們無故解僱或辭職，且符合上述完全有效的分居協議的交付和遵守情況，則Gottesdiener博士將有權獲得以下現金，以代替上述福利：(I)相當於(A)當時18個月基本工資(或在控制權變更之前有效的基本工資)的總和的現金付款，如果較高)加上(B)1.5倍於當年的目標年度獎金(或緊接控制權變更前生效的目標，如果較高)，在每一種情況下，須根據限制性契約協議扣減他收到的任何金額，(Ii)受Gottesdiener博士按適用的在職僱員費率共同支付的保費金額和繼續COBRA健康保險的適當選擇的制約，支付的保費部分等於如果他繼續受僱於我們提供醫療保險的金額，直至(A)自他離職之日起18個月，(B)他根據任何其他僱主的團體醫療計劃獲得團體醫療計劃福利的資格，或(C)他的眼鏡蛇健康延續期結束時，以及(Iii)如果Gottesdiener博士在1月1日或之後但在向公司其他高管支付前一年獎金的日期之前仍受僱的情況下，他本應獲得的獎金金額(如果有)。此外，如果Gottesdiener博士被我們無故解僱或他有正當理由辭職，無論是在控制權變更後12個月內，還是在控制權變更前3個月內, 在Gottesdiener僱傭協議生效日期前授予Dr.Gottesdiener的所有當時尚未行使且未歸屬的股票期權和其他基於股票的獎勵(I)僅限於基於時間的歸屬，或(Ii)在Gottesdiener僱傭協議生效日期之前授予Dr.Gottesdiener並受績效歸屬的約束，將立即完全歸屬且可行使或不可沒收，自終止日期或控制權變更之日起生效，而任何基於業績的獎勵將歸屬Target。

根據Gottesdiener僱傭協議提供的與控制權變更相關的付款和福利可能不符合根據第280G條為公司扣除聯邦所得税的資格

代碼。根據《守則》第4999條，這些付款和福利還可能被徵收消費税。如果支付給Gottesdiener博士的與控制權變更相關的付款或福利需要繳納根據《守則》第499條徵收的消費税，那麼如果這種減少會給他帶來更高的税後淨收益，那麼這些付款或福利將被減少。

Jeremy Dufffield，醫學博士，FRCP

與達菲爾德博士簽訂的僱傭協議，或稱達菲爾德僱傭協議，規定可以隨意僱傭。該協議還規定了初始基本工資、初始年度目標獎金以及參加我們福利計劃的一般資格。首次公開募股後，達菲爾德的基本工資將為447,120美元，年度目標獎金將相當於其年度基本工資的40%。此外，達菲爾德博士仍有資格獲得達菲爾德聘書中規定的里程碑式獎金。

根據《達菲爾德僱傭協議》，如果達菲爾德博士被我們無故解僱或他因“正當理由”(該等條款在《達菲爾德僱傭協議》中定義)而辭職，在每種情況下，均須交付並遵守完全有效的分居協議，該協議應包括但不限於放棄索賠、重申適用的限制性契約以及公司酌情決定的一年競業禁止協議，達菲爾德博士將有權獲得(I)相當於(A)當時當前基本工資的9個月加上(B)當年目標年度獎金的0.75倍之和的金額，在每種情況下，根據限制性契約協議，他將收到任何數額的扣減；(Ii)取決於達菲爾德博士按適用的在職員工費率共同支付的保費金額，以及繼續眼鏡蛇醫療保險的適當選擇，支付的保費部分，相當於如果他繼續受僱於我們，直至(A)在他被解僱後12個月，(B)他根據任何其他僱主的團體醫療計劃獲得團體醫療計劃福利的資格，或(C)他的眼鏡蛇健康延續期結束時，我們本應支付的醫療保險金額。這些款項將根據公司的薪資慣例在9個月內以基本相等的分期付款方式支付。此外，根據完全生效的離職協議的交付，如果杜菲爾德博士在1月1日或之後離職，但在向公司其他高管支付上一年度的獎金之前，如果達菲爾德博士一直受僱於該公司，則他本應獲得的獎金金額(如果有)將在公司其他高管收到獎金的當天支付給達菲爾德博士。

如果達菲爾德博士被我們無故解僱或他在控制權變更後12個月內辭職(根據《達菲爾德僱傭協議》的定義)，在交付並遵守完全有效的分居協議(如上所述)的前提下，達菲爾德博士將有權獲得以下款項，以代替上述福利：(I)相當於(A)當時12個月基本工資(或在控制權變更之前有效的基本工資)總和的一次性現金付款，如果更高)加上(B)當年目標年度獎金的1.0倍(或緊接控制權變更之前生效的目標，如果更高)，在每種情況下，以他根據限制性契約協議收到的任何金額為限，(Ii)取決於達菲爾德博士按適用的在職僱員費率共同支付的保費金額，以及適當地選擇繼續眼鏡蛇健康保險，支付相當於如果他繼續受僱於我們提供醫療保險的部分保費，直到(A)自他離職之日起12個月，(B)他根據任何其他僱主的團體醫療計劃獲得團體醫療計劃福利的資格，或(C)他的眼鏡蛇健康延續期結束時，以及(Iii)如果達菲爾德博士在1月1日或之後但在向公司其他高管支付前一年獎金的日期之前仍受僱的情況下，他本應獲得的獎金金額(如果有)。此外，如果達菲爾德博士被我們無故解僱或他有正當理由辭職，在這兩種情況下，在控制權變更後12個月內, 所有當時尚未行使及未歸屬的購股權及其他以股票為基礎的獎勵如(I)僅按時間歸屬或(Ii)於Dufffield僱傭協議生效日期前授予Dr.Dufffield並須按表現歸屬，將於終止日期立即完全歸屬及可行使或不可沒收，而任何該等按表現歸屬予Target。

根據守則第280G條，根據達菲爾德僱傭協議提供的與控制權變更有關的付款和福利可能沒有資格獲得本公司的聯邦所得税扣減。根據《守則》第4999條，這些付款和福利還可能被徵收消費税。如果這筆錢

如果因控制權變更而向Dufffield博士支付的款項或福利將被徵收守則第499節規定的消費税，則如果這種減少將導致Dufffield博士獲得更高的税後淨收益，則這些付款或福利將被扣減。

Ann L.Lee，博士。

與李博士的僱傭協議，或李僱傭協議，規定隨心所欲地僱用。該協議還規定了初始基本工資、初始年度目標獎金以及參加我們福利計劃的一般資格。首次公開募股後，李博士的基本工資將為453,797美元，年度目標獎金將相當於其年度基本工資的40%。Lee博士還將有權享受臨時搬遷福利，其中包括(I)從2022年1月開始在大波士頓/劍橋地區居住並持續四(4)個月的住宿，(Ii)每兩週前往她在西海岸的住所的合理費用，以及在波士頓/劍橋地區需要的租車或其他交通費用，以及(Iii)兩次找房旅行的費用。此外，李博士還將有權獲得高達150,000美元的淨搬遷福利，可用於持續生活費用的合格成本，包括租金援助或購買新的馬薩諸塞州主要住所和當前住房銷售。該公司將支付所提供的福利支出的額外税收總額成本。

根據Lee僱傭協議，如果Lee博士被我們無故解僱或她因“充分理由”(該等術語在Lee僱傭協議中定義)而辭職，在每種情況下，均須交付並遵守完全有效的分居協議，該協議應包括但不限於，放棄索賠、重申適用的限制性契約以及公司酌情決定的一年競業禁止協議。李博士將有權獲得(I)相當於(A)當時9個月基本工資加上(B)當年目標年度獎金的0.75倍之和的金額，在每種情況下，根據限制性契約協議，她將收到任何數額的扣減，以及(Ii)根據適用的在職員工費率和適當選擇繼續眼鏡蛇醫療保險的李博士共同支付的保費金額，支付的保費部分，相當於如果她繼續受僱於我們，直到(A)在她被解僱後9個月，(B)她根據任何其他僱主的團體醫療計劃有資格獲得團體醫療計劃福利，或(C)她的眼鏡蛇健康延續期結束時為止的情況下，我們將支付的保費部分。這些款項將根據公司的薪資慣例在9個月內以基本相等的分期付款方式支付。此外，根據完全生效的離職協議的交付，如果李博士在1月1日或之後離職，但在向本公司其他高管支付上一年度的獎金之前，如果李博士一直受僱至付款日期，則應向李博士支付的獎金金額(如果有)將在本公司其他高管收到獎金的當天支付給李博士。

如果李博士被我們無故解僱或她在控制權變更後12個月內辭職(根據李僱傭協議的定義)，在交付並遵守完全有效的分居協議(如上所述)的前提下，李博士將有權獲得以下現金，以代替上述福利：(I)相當於(A)當時12個月當前基本工資(或在控制權變更之前有效的基本工資)之和的一次性現金付款，如果更高)加上(B)1.0倍的當年目標年度獎金(或緊接控制權變更之前生效的目標，如果更高)，在每種情況下，她根據限制性契約協議減少任何金額，(Ii)根據李博士按適用的在職僱員費率共同支付的保費金額和適當選擇繼續眼鏡蛇醫療保險，支付相當於我們支付的醫療保險金額的保費部分，如果她繼續受僱於我們，直到(A)自她分居之日起12個月，(B)她根據任何其他僱主的團體醫療計劃獲得團體醫療計劃福利的資格，或(C)她的眼鏡蛇健康延續期結束時，以及(Iii)如果李博士在1月1日或之後但在向公司其他高管支付前一年獎金的日期之前仍受僱的情況下，她本應獲得的獎金金額(如果有)。此外，如果李博士被我們無故解僱或她有充分理由辭職，在這兩種情況下，李博士都應在控制權變更後12個月內辭職(如李僱傭協議所定義), 其當時尚未行使及未歸屬的所有股票期權及其他以股票為基礎的獎勵，包括(I)僅受按時間計算的歸屬或(Ii)在李僱傭協議生效日期前授予李博士，並須受

在終止之日起，基於績效的獎勵應立即完全歸屬並可行使或不可沒收，任何此類基於績效的獎勵均歸屬於Target。

根據守則第280G條，李僱傭協議提供的與控制權變更相關的付款和福利可能沒有資格獲得本公司的聯邦所得税扣減。根據《守則》第4999條，這些付款和福利還可能被徵收消費税。如果支付給Lee博士的與控制權變更相關的付款或福利需要繳納根據守則第499條徵收的消費税，那麼如果這種減少會給她帶來更高的税後淨收益，那麼這些付款或福利將被減少。

員工福利和股權薪酬計劃

2019年股票期權和授予計劃

我們的2019年計劃於2019年9月26日獲得董事會和股東的批准，最近一次修訂是在2021年4月19日。根據2019年計劃，我們已預留了總計11,561,815股普通股供發行。在任何合併、合併、出售我們全部或幾乎所有資產、重組、資本重組、重新分類、股票拆分、股票分紅、反向股票拆分或其他類似交易的情況下，為發行保留的普通股數量可能會受到調整。

我們在歸屬前被沒收、註銷、重新收購、在沒有發行股票或以其他方式終止(行使除外)的情況下滿足的普通股獎勵股份，以及因行使期權或支付行使價或預扣税款而被扣留的普通股股份，目前被重新計入根據2019年計劃可供發行的普通股股份中。

我們的董事會擔任了2019年計劃的管理人。管理人完全有權從有資格獲得獎項的個人中選擇將被授予獎項的個人，並根據2019年計劃的規定確定每一獎項的具體條款和條件。有資格參加2019年計劃的人是由管理人酌情不時選擇的我們公司的員工、高管和董事，以及顧問和顧問。

2019年計劃允許授予(1)購買普通股的期權，這些普通股根據修訂後的1986年《國税法》第422條或該法規有資格作為激勵性股票期權，以及(2)不符合條件的期權。每項期權的每股行權價格由管理人決定，但不得低於授予之日普通股公平市場價值的100%。每項選擇權的期限由管理人確定，但自授予之日起不得超過10年。管理員決定可以在什麼時間或多個時間行使每個選項。此外，2019年計劃允許授予普通股限制性股份、普通股非限制性股份和限制性股票單位。

《2019年計劃》規定，如《2019年計劃》所定義，一旦發生“出售事件”，所有未償還的股票期權將在該出售事件生效時終止，除非出售事件各方同意此類獎勵將由繼承實體承擔或繼續進行。在2019年計劃及其下發布的與銷售活動相關的所有期權終止的情況下，期權接受者將有機會在銷售活動完成前的特定時間段內行使可在銷售活動生效時行使的期權或將在銷售活動生效時開始行使的期權。此外，吾等有權向購股權持有人支付現金，以換取該等購股權的註銷，金額相當於出售事件中普通股每股應付代價價值與該等購股權每股行使價之間的差額。在出售活動完成後，限制性股票和限制性股票單位(因出售事件而歸屬的股票除外)將在緊接出售事件生效時間之前被沒收，除非該等獎勵由繼承實體承擔或繼續進行。限制性股票因出售事項而被沒收的，應當以每股相當於該股票原每股收購價的價格回購限制性股票。我們有權向限制性股票或限制性股票單位的持有者提供現金支付，以換取其註銷，金額相當於出售事件中普通股每股應付對價的價值。

此外，2019年計劃規定了某些拖延權利，據此，在本公司或接受必要持有人決定與買方達成銷售事件的情況下，承授人有義務應本公司或接受必要持有人的要求，向買方出售、轉讓和交付，或安排將其股份出售、轉讓和交付給買方。

董事會可隨時修改或終止2019年計劃，但須經股東批准，如適用法律要求批准。2019年計劃的管理人也可以修改或取消任何懸而未決的裁決，條件是未經參與者同意，對裁決的任何修改不得對參與者的權利產生不利影響。2019年計劃的管理人被明確授權行使其自由裁量權，以降低未償還股票期權的行使價格，或通過取消和重新授予來影響此類獎勵的重新定價。

2019年計劃將在我們的董事會最初通過2019年計劃之日起10年或我們的股東最初批准2019年計劃之日起10年自動終止。截至2022年6月30日，根據2019年計劃，購買3,593,533股普通股和6,150,072股限制性股票的期權尚未完成。在本次發行結束後，我們的董事會決定不再根據2019年計劃做出任何進一步的獎勵。

2022年股票期權和激勵計劃

我們的2022年計劃於2022年2月9日由董事會通過，2022年10月10日經股東批准，並於本招股説明書所包含的註冊説明書被美國證券交易委員會宣佈生效的前一天生效。2022年計劃取代了2019年計劃，因為我們的董事會決定在本次發行結束後不再根據2019年計劃進行額外獎勵。然而，2019年計劃將繼續管理根據該計劃授予的未償還股權獎勵。2022年計劃允許我們對我們的官員、員工、董事和顧問進行基於股權和現金的激勵獎勵。

我們已初步預留了8,041,688股，其中包括截至生效日期可根據2019年計劃授予的股份數量，用於根據2022年計劃發行獎勵，或初始限額。2022年計劃規定，根據2022年計劃保留和可供發行的股票數量將在2023年1月1日及之後的每年1月1日自動增加，增加我們在緊接12月31日之前的普通股流通股數量的5%，或由我們的薪酬委員會確定的較少數量的股票，或每年增加。根據2022年計劃保留的股份數量可能會在股票拆分、股票分紅或我們資本的其他變化時進行調整。

我們根據2022年計劃發行的股票將是授權但未發行的股票或我們重新收購的股票。2022年計劃和2019年計劃下的任何獎勵相關的普通股股份，如在行使或結算獎勵時被沒收、取消、扣留以滿足行使價或預扣税款，由我們在歸屬前重新收購，在未發行股票的情況下獲得滿足，到期或以其他方式終止(行使除外)，將重新計入2022年計劃下可供發行的普通股股份。

以激勵性股票期權的形式發行的普通股的最大數量不得超過最初的限額，即在2023年1月1日及之後的每年1月1日累計增加該年度的年增額或8,041,688股普通股，每種情況下均可在股票拆分、股票分紅或我們的資本發生其他變化時進行調整。

根據我們的2022年計劃作出的所有獎勵的授予日期公允價值以及我們在任何日曆年向任何非僱員董事支付的作為非僱員董事的服務的所有其他現金補償，不得超過1,000,000美元；但是，對於適用的非僱員董事最初被選舉或被任命為董事會成員的日曆年度，該金額應為1,600,000美元。

2022年計劃將由我們的薪酬委員會管理。我們的薪酬委員會有權從有資格獲獎的個人中選擇獲獎的個人和受獎勵的股票數量，對參與者進行任何獎勵的組合，隨時加快任何獎勵的可行使性或歸屬，並確定每項獎勵的具體條款和條件，

受制於《2022年計劃》的規定。有資格參加2022年計劃的人員將是我們薪酬委員會酌情不時挑選的全職或兼職官員、員工、非員工董事和顧問。

2022年計劃允許授予購買普通股的期權，這些普通股根據守則第422條有資格作為激勵性股票期權，以及不符合條件的期權。每項期權的行權價格將由我們的薪酬委員會決定，但一般不得低於授予日我們普通股公平市值的100%，除非期權(I)是根據守則第424(A)節所述的交易授予的，並且以符合守則第424(A)節的方式授予，(Ii)授予不繳納美國所得税的個人，或(Iii)符合守則第409a節的規定。每個選項的期限將由我們的薪酬委員會確定，從授予之日起不超過10年。我們的薪酬委員會將決定在什麼時候或幾個時間可以行使每個選擇權。

我們的薪酬委員會可以根據2022年計劃授予股票增值權，但受其決定的條件和限制。股票增值權使接受者有權獲得普通股或現金，相當於我們股票價格相對於行權價格的增值價值。每項股票增值權的行權價格將由我們的薪酬委員會決定，但一般不得低於授予日我們普通股公平市值的100%，除非股票增值權(I)是根據守則第424(A)節所述的交易授予的，並且以與守則第424(A)節一致的方式授予，(Ii)授予不繳納美國所得税的個人，或(Iii)符合守則第409a節的規定。每項股票增值權的期限將由我們的薪酬委員會確定，自授予之日起不超過10年。我們的薪酬委員會將決定每個股票增值權可以在什麼時候或幾個時間行使。

我們的薪酬委員會可以在它決定的條件和限制下，將普通股和限制性股票單位的限制性股票授予參與者。這些條件和限制可能包括實現某些業績目標和/或在特定的歸屬期間繼續受僱於我們。我們的薪酬委員會還可以授予不受2022年計劃任何限制的普通股。可向參與者授予無限制股票，以表彰過去的服務或以其他有效對價，並可發行無限制股票，以代替應支付給該參與者的現金補償。

我們的薪酬委員會可以向參與者授予股息等價權，使接受者有權獲得在接受者持有指定數量的普通股的情況下將支付的股息的信用。

我們的薪酬委員會可以根據2022年計劃向參與者發放現金獎金，條件是在特定的歸屬期內實現某些業績目標和/或繼續與我們建立僱傭或服務關係。

《2022年計劃》規定，根據《2022年計劃》的定義，在一項“出售活動”生效後，收購方或後續實體可以承擔、繼續或替代《2022年計劃》下的未完成獎勵。如果根據2022年計劃授予的獎勵沒有被繼承人實體承擔、繼續或取代，則在銷售事件生效時，此類獎勵應終止。在這種情況下，除非相關獎勵協議另有規定，所有具有時間歸屬、條件或限制的獎勵應在銷售活動生效時成為完全歸屬且不可沒收，所有具有與實現業績目標有關的條件和限制的獎勵可由計劃管理人酌情決定或在相關獎勵協議中規定的範圍內成為與銷售活動相關的歸屬且不可沒收。如果終止，(I)持有期權和股票增值權的個人將被允許在出售活動之前的特定時間段內行使該等期權和股票增值權(在可行使的範圍內)，或(Ii)我們可以現金或實物向持有既得和可行使期權和股票增值權的參與者支付或提供相當於(A)在出售事件中支付給股東的每股現金對價與期權或股票增值權的每股行權價之間的差額，乘以(B)受該等已行使及可行使期權及股票增值權約束的股份數目(以不超過每股現金代價的價格行使者)，我們可

以現金或實物形式向持有其他既得獎勵的參與者支付現金或實物，金額等於每股現金對價乘以該等獎勵所涉及的既得股份數目。

我們的董事會可以修改或終止2022計劃，我們的補償委員會可以出於滿足法律變化或任何其他合法目的的目的修改或取消未完成的裁決，但未經持有人同意，此類行動不得對裁決下的權利造成不利影響。對2022年計劃的某些修訂需要得到我們股東的批准。未經股東事先批准，計劃管理人不得降低已發行股票期權或股票增值權的行權價格，或通過取消和重新授予或取消股票期權或股票增值權以換取現金或其他獎勵來重新定價此類獎勵。自2022年計劃生效之日起10年後，不得根據2022年計劃授予任何獎勵。在本招股説明書所包含的註冊説明書被美國證券交易委員會宣佈生效之日之前，2022年計劃沒有授予過任何獎項。

2022年員工購股計劃

我們的股票優先股計劃於2022年2月9日經董事會通過，2022年10月10日經股東批准，並於本招股説明書所包含的登記聲明被美國證券交易委員會宣佈生效的前一天生效。ESPP旨在符合《守則》第423節所指的“員工股票購買計劃”的資格。ESPP最初保留並授權向參與計劃的員工發行總計971,350股我們的普通股。ESPP規定，保留和可供發行的股票數量將在2023年1月1日和此後的每年1月1日至2032年1月1日自動增加，至少增加(I)971,350股我們的普通股，(Ii)在緊接12月31日之前的已發行普通股數量的1%，或(Iii)由ESPP管理人決定的普通股數量。在股票拆分、股票分紅或我們的資本發生其他變化的情況下，根據ESPP預留的股票數量可能會進行調整。

所有受僱於我們或我們的指定子公司的員工，只要每週工作超過20小時，並且我們已經受僱至少6個月，就有資格參加ESPP。然而，根據ESPP，任何擁有我們所有類別股票總投票權或總價值的5%或更多的員工都沒有資格購買普通股。

我們可能每年向員工提供一次或多次要約，以根據ESPP購買股票。計劃管理人可酌情指定任何優惠的開始和結束日期，但任何優惠的持續時間不得超過27個月。每位符合資格的員工可在適用的優惠日期前至少十五個工作日提交報名錶，選擇參加任何優惠。

參與ESPP計劃的每一位員工都可以通過授權在發售期間按其合格薪酬的1%至15%的比例供款來購買我們的普通股。除非參與計劃的僱員先前已退出發售，否則其累積供款將於發售期間的最後一個營業日以相當於發售期間第一個營業日或發售期間最後一個營業日普通股公平市值85%的價格購買本公司普通股股份，以較低者為準，但任何一名僱員在每個發售期間不得購買超過2,251股普通股(或計劃管理人在發售期間前設定的較少數目)。此外，根據適用的税收規則，員工可以在購買權尚未行使的每個日曆年度根據ESPP購買價值不超過25,000美元的普通股，這些普通股在發售期間開始時的價值。

在優惠期的最後一天，任何不是參與者的員工的累積工資扣減將被退還。僱員自願退出計劃或因任何原因終止受僱於本公司時，僱員在ESPP下的權利即告終止。

在“銷售事件”完成的情況下，計劃管理人在其認為適當的條款和條件下，根據ESPP或與ESPP下的任何權利有關的條款和條件，被授權採取下列任何一項或多項行動，或為該等交易或事件提供便利：(I)規定(A)終止任何未完成的期權，以換取相當於

(B)以計劃管理人全權酌情選擇的其他期權或財產取代該尚未行使的期權；(Ii)規定ESPP下尚未行使的期權應由繼承人或倖存者法團或其母公司或附屬公司承擔，或取代涵蓋繼承人或倖存者法團或其母公司或附屬公司股票的類似期權，並就股份和價格的數目和種類作出適當調整；(Iii)調整普通股(或其他證券或財產)股份的數目及類別，但須受ESPP項下的未行使購股權及/或未來可能授出的尚未行使購股權及購股權的條款及條件所規限；(Iv)規定與購股權有關的發售將會縮短，方法是設定一個新的行使日期，以結束髮售；及(V)規定所有未行使購股權須終止而不予行使，參與者賬户內的所有金額應即時退還。

本公司董事會可隨時終止或修改員工持股計劃。根據ESPP授權增加我們普通股股份數量的修正案和某些其他修正案需要得到我們股東的批准。計劃管理人可以根據ESPP為我們非美國子公司的員工採用子計劃

高級管理人員現金獎勵獎金計劃

2022年2月9日，我們的董事會通過了高級管理人員現金激勵獎金計劃，即獎金計劃。獎金計劃規定根據公司和個人績效目標的完成情況支付年度現金獎金。支付目標可能與我們公司的財務和運營措施或目標有關，也可能與公司業績目標以及個人業績目標有關。

我們的薪酬委員會可以從以下各項中選擇公司業績目標：發展、出版、臨牀前、交付和/或製造、業務發展和/或合作、翻譯、臨牀或監管里程碑；現金流(包括但不限於運營現金流和自由現金流)；收入；公司收入；扣除利息、税項、折舊和/或攤銷前的收益；淨收益(虧損)(利息、税、折舊和/或攤銷前或之後)；普通股市場價格的變化；經濟增值；收購、許可、合作或戰略交易；融資或其他資本籌集交易；營業收入(虧損)；資本、資產、股權或投資回報；股東回報；銷售回報；股東總回報；毛利或淨利水平；生產率；支出效率；利潤率；經營效率；客户滿意度；營運資本；公司普通股每股收益(虧損)；預訂、新預訂或續訂；銷售或市場份額；處方或處方醫生的數量；覆蓋範圍決定；領導力發展、員工留任和招聘以及其他人力資源事項；營業收入及/或年度經常收入淨額，其中任何一項可按絕對值、與任何增量增長相比、與同業集團業績相比、與整體市場相比、與適用市場指數相比和/或按税前或税後基準衡量。

被薪酬委員會選中參與獎金計劃的每位高管將為每個績效期間設置一個目標獎金機會。獎金標準將由薪酬委員會在每個績效期間採用，並傳達給每一位高管。公司績效目標將在每個適用的績效期間結束時或薪酬委員會確定的其他適當時間結束時進行衡量。如公司業績目標及/或個別業績目標(視何者適用而定)已達致，將於達致該等目標或每一業績期間結束(視何者適用而定)後於切實可行範圍內儘快支付款項，但不遲於達致該等目標的財政年度結束後兩個半月內支付。除非薪酬委員會另有決定，否則在行政人員與吾等之間的任何協議所載權利的規限下，行政人員必須於獎金支付日期由吾等聘用，才有資格收取獎金。獎金計劃還允許薪酬委員會完全酌情批准向高管發放額外獎金。

董事薪酬

在此之前，我們沒有正式的非員工董事薪酬政策。我們歷來向與ARCH Venture Partners、F-Prime Capital、NewPath Partners或GV沒有關聯的某些非僱員董事提供股權贈款。2021年，我們授予凱利先生和鍾博士各自購買13,510股普通股的選擇權。這些期權在三年內按年等額分期付款，但須繼續為本公司服務。

下表列出了在截至2021年12月31日的一年中擔任我們董事會非僱員成員的每位人士的總薪酬。除上表所述及更多描述外，吾等於2021年並無向本公司董事會任何非僱員成員支付任何薪酬、任何股權獎勵或非股權獎勵，或支付任何其他薪酬。我們向董事會非僱員成員報銷合理的旅費和參加董事會會議和董事會委員會會議所產生的自付費用。戈特斯迪納博士是我們的首席執行官，他作為董事的服務沒有獲得任何額外的補償。Gottesdiener博士作為本公司被任命的高管收到的薪酬載於上文“高管薪酬-2021年薪酬摘要表”。

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(1)報告的金額代表本會計年度授予我們董事的股票期權的總授予日期公允價值，根據FASB ASC主題718計算。這種授予日期的公允價值不考慮任何估計的沒收。在計算本欄所載股票期權的授予日期公允價值時所使用的假設載於本招股説明書其他部分的綜合財務報表附註8。本欄報告的金額反映了這些獎勵的會計成本，與我們的董事在行使獎勵或出售普通股標的股份時可能收到的實際經濟價值不相符。

(2)截至2021年12月31日，卡希爾博士未持有任何未完成的股權獎勵。

(3)截至2021年12月31日，鍾博士持有購買本公司普通股共計13,510股的期權。

(4)截至2021年12月31日，埃文斯先生未持有任何未完成的股權獎勵。埃文斯先生自2022年9月13日起辭去我們董事會的職務。

(5)截至2021年12月31日，福斯特女士未持有任何未完成的股權獎勵。

(6)截至2021年12月31日，凱利先生持有購買我們普通股共計13,510股的期權。

(7)截至2021年12月31日，納爾遜先生未持有任何未完成的股權獎勵。

(8)截至2021年12月31日，奈特先生未持有任何未完成的股權獎勵。奈特先生自2022年9月22日起辭去董事會職務。

(9)截至2021年12月31日，申肯先生未持有任何未完成的股權獎勵。

非員工董事薪酬政策

與此次發行相關的是，我們採用了一項新的非員工薪酬政策，該政策自本招股説明書所包含的註冊説明書被董事宣佈生效之日起生效，旨在使我們能夠長期吸引和留住高素質的非員工。

員工董事。根據該政策，我們的非僱員董事有資格獲得現金預聘金(將按季度支付欠款，並按部分服務年限按比例分配)和如下所述的股權獎勵：