美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

截至本財政年度止6月 30, 2022

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

從到的過渡期

委託文件編號：001-39685

INMED 製藥公司

(註冊人的確切姓名在其章程中規定)

(604)669-7207

(註冊人電話號碼，含 區號)

根據《交易法》第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

勾選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名發行人。是☐ 不是☒

如果註冊人不需要根據《交易法》第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人 (1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求 。是☒不是☐

用複選標記表示註冊人 是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405規則要求提交的每個交互數據文件。是☒ 否☐

用複選標記表示註冊人 是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。 請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“較小申報公司”、 和“新興成長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法案》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否已就其管理層對其內部控制有效性的評估作出報告並予以證明根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條，由 編制或發佈其審計報告的註冊公共會計公司進行的財務報告。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 不是☒

2022年9月23日，有908,761註冊人已發行的普通股的股份。

以引用方式併入的文件

註冊人將在截至2022年6月30日的財政年度的120天內根據條例14A提交的註冊人2021年股東年會的最終委託書的部分 通過引用併入本年度報告的表格10-K的第三部分。

INMED製藥公司。

目錄

第一部分

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告為Form 10-K，包括“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”等章節，含有涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們 根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款作出此類前瞻性聲明。除本文包含的有關歷史事實的陳述外，有關本公司戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，我們可以使用諸如“預期”、“相信”、“可能”、 “估計”、“期望”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、 “將”、“將”以及類似的表達方式T 傳達未來事件或結果的不確定性，以確定這些前瞻性陳述。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於關於以下內容的陳述：

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述都反映了我們管理層對未來事件的信念和看法 並基於截至本10-K報告日期的估計和假設，受到風險和不確定性的影響。我們將在“風險因素”一節中更詳細地討論其中的許多風險。此外，我們的運營環境競爭激烈且變化迅速 。新的風險時有出現。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

您應閲讀 本Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K中引用並已作為證據存檔的文件，同時 瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明對本年度報告中的10-K表格中的所有前瞻性 陳述進行限定。除法律另有規定外，每一份前瞻性聲明 僅説明截至該特定聲明的日期，我們不承擔公開更新任何前瞻性聲明的義務，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。

如本10-K表格中使用的年度報告所述，除非另有説明或上下文另有説明，否則所提及的“InMed”、“公司”、“我們”或類似術語均指InMed PharmPharmticals Inc.及其全資子公司。

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，正在開發一系列基於處方的產品，包括稀有大麻素和新型大麻素類似物， 目標是治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病(“候選產品”)。與我們的子公司BayMedica LLC一起，我們在開發專有製造方法方面也擁有大量的技術訣竅，為不同的市場部門生產大麻類藥物 (“產品”)。我們正在開發多種製造方法來合成稀有大麻素，以潛在地用於候選醫藥產品和產品。我們的技術訣竅包括化學合成和生物合成等傳統方法，以及名為IntegraSyn的專有集成製造方法^TM。我們致力於為可能受益於大麻素產品的患者和消費者提供新的治療替代品。我們的方法利用了幾千年的健康益處歷史，歸因於大麻通過應用經過試驗、測試和真實的科學方法，將這些軼事信息帶入21世紀，並將這些軼事信息帶入21世紀 ，以確定非植物來源(人工製造)的單個大麻素化合物 作為重要細分市場的候選產品，包括經過臨牀驗證的FDA批准的藥品和提供給批發商和最終產品製造商的產品。雖然我們的活動不涉及直接使用大麻也沒有從植物中提取，我們注意到，美國食品和藥物管理局(FDA)到目前為止還沒有批准任何用於治療任何疾病或疾病的大麻的營銷申請 ，並且只批准了一個大麻-派生的和三個大麻-相關 藥品。我們的原料是人工合成的，因此，我們與大麻種。我們不 發展或利用大麻在我們的任何產品或候選產品中也沒有其提取物；我們目前的候選藥物產品 是局部應用的，儘管未來的候選藥物可能會使用其他給藥途徑；並且，我們不使用最常見的大麻化合物 或CBD，這些化合物通常從大麻工廠，在我們的任何產品或候選產品中 。我們最初的兩種候選藥物--大皰性表皮鬆解症(EB)的INM-755和青光眼的INM-088正在開發中的活性藥物成分是大麻酚(CBN)。正在探索INM-755和INM-088的其他用途，以及應用新型大麻素類似物治療疾病，包括但不限於神經退行性疾病，如阿爾茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷頓氏症。

我們相信，我們有能力開發多種疾病的候選藥物 ，這些藥物可能受益於基於稀有大麻類化合物的藥物。目前批准的大多數大麻素療法是專門基於CBD和/或THC的，並且通常是口服的，這有侷限性和缺點，例如副作用(包括THC令人陶醉的影響)。目前，我們打算通過各種局部配方(用於皮膚科的乳膏、用於眼部疾病的眼藥水)提供我們罕見的候選大麻類藥物，作為一種能夠在疾病部位治療特定疾病的方式，同時尋求將全身暴露和任何相關的不必要的全身副作用降至最低，包括任何藥物與藥物的相互作用和任何有效藥物成分通過肝臟的代謝 。通過我們的B2B原料供應業務銷售的大麻產品 由公司整合到各種產品格式中，然後進一步將此類產品商業化。我們計劃通過所有非提取方法獲取稀有大麻素，包括化學合成、生物合成和我們專有的集成IntegraSyn^TM方法， 因此否定了與大麻種。

2021年10月13日，我們收購了BayMedica Inc.， 現在命名為BayMedica LLC(“BayMedica”)。交易完成後，BayMedica成為InMed的全資子公司。

企業信息

我們最初於1981年5月19日根據BCBCA在不列顛哥倫比亞省註冊成立，自合併以來，我們經歷了許多公司名稱和業務部門的更改，最終更名為“InMed PharmPharmticals Inc.”。2014年10月6日，標誌着我們專門從事大麻類藥物產品開發的意圖。我們的主要行政辦公室位於加拿大卑詩省温哥華黑斯廷斯街西310-815號，郵編：V6C 1B4，我們的電話號碼是+1-604-669-7207。我們的互聯網地址是https://www.inmedpharma.com/.

員工與人力資本

我們的管理團隊由經驗豐富的製藥和生物技術高管組成，他們在研究、開發、獲得批准和商業化治療嚴重疾病的新藥方面有着成功的記錄。我們管理團隊的每個成員都有超過20到30年的行業經驗 ，包括首席執行官、首席運營官、總經理和(資深)臨牀和監管事務副總裁、臨牀前研究和開發副總裁、化學、製造和控制副總裁、發現研究副總裁、化學副總裁、合成生物學副總裁、銷售和營銷副總裁以及商業運營副總裁。該團隊共同涵蓋了藥物發現、臨牀前研究、配方開發、製造、人體臨牀試驗、監管提交和批准以及全球商業化等各個領域。此外， 團隊在製藥行業的公司組建、融資、合併/收購、業務開發以及銷售和營銷方面擁有豐富的經驗。我們的董事會由在製藥和生物技術行業擁有豐富經驗的個人組成。 截至2022年9月1日，包括我們的管理團隊在內，我們有13名全職員工，我們還利用了 幾名顧問的服務。我們的員工都沒有簽訂集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。 我們相信我們與員工的關係很好。

我們致力於長期發展我們的業務。由於我們所在行業的競爭性質，員工具有顯著的職業流動性，因此，對有經驗員工的競爭非常激烈。這種競爭的存在，以及需要有才華和經驗的員工來實現我們的業務目標，這是我們薪酬計劃設計和實施的基礎。 同時，我們尋求保持我們的薪酬方法簡單和精簡，以反映我們公司仍然相對適度的規模。我們有必要的薪酬、休假和福利計劃來吸引和留住發展業務所必需的有才華和經驗的員工 ，包括在首次招聘時和之後每年向永久員工發放有競爭力的工資、股票期權獎勵，並根據公司和/或個人目標的實現情況向永久員工支付年度獎金。 我們開發了一本員工手冊，其中包含所有公司政策和職業行為指南。我們的政策和 實踐適用於所有員工，無論其頭銜如何。這些準則包括我們的商業行為準則以及我們針對公司披露、內幕交易和舉報人的政策，所有這些都發布在我們的網站上。

為了應對從2020年3月開始的新冠肺炎疫情，我們實施了在家工作的規定，並停止了所有非必要的商務旅行。在最近的 個月中，一些員工重新開始了有限的商務旅行，一些員工已經過渡到現場工作，同時實施了額外的安全和感染預防措施，包括加強清潔、額外的個人防護 設備和接觸者追蹤協議。我們繼續為員工提供在家工作的選擇。

CBN在藥物開發中應用的理論基礎

CBN是天然產生的幾種不醉人的稀有大麻素之一大麻植物，儘管與更常見的THC和CBD相比，水平要低得多。儘管CBN的來源相同，但已觀察到不同的大麻素具有不同的生理特性，我們 正在專門探索CBN以及其他稀有大麻素的這些獨特作用，以及它們治療疾病的潛力。 我們進行的廣泛的臨牀前測試發現，CBN的幾個獨特特性在各種與疾病相關的分析和模型中表現優於THC和CBD。CBN在與體內某些受體系統相互作用時可以發揮更高的效力，而對其他受體系統則發揮更低的效力。

稀有與主要大麻素：類型、流行和應用

分子式為C21H26O2，相對分子質量為310.43。CBN沒有手性中心。

圖1 CBN的結構公式

CBN作為痕量組分自然存在大麻、 或D9-THC的降解產物。然而，我們使用CBN的候選產品包含高度純化的化學合成CBN ，而不是植物的生物提取物。

CBN作為我們的主要API

作為我們皮膚科(INM-755)和眼科疾病(INM-088)主要治療項目中的原料藥，CBN具有幾個引人注目的特點，包括：

我們相信，與其他目前的競爭對手相比，我們為選擇和提供稀有大麻類藥物提供了一種差異化的方法，其中許多競爭對手 專門專注於將THC和/或CBD作為其治療劑。我們認為，一般情況下，稀有的大麻素，尤其是CBN，代表着治療各種疾病的重大機會，這些疾病有很高的醫療需求未得到滿足。在我們的臨牀前測試中，CBN在幾種症狀和皮膚病方面顯示出了超越CBD的治療潛力，並在眼部疾病方面展示了超越CBD和THC的益處。我們相信，局部應用CBN可以最大限度地提高疾病部位(皮膚、眼睛)的臨牀益處，同時將全身暴露和任何相應的不良反應降至最低。

我們的主要候選產品INM-755正在開發為一種含有CBN的局部護膚霜配方，用於治療EB相關症狀。EB是一種罕見的遺傳性皮膚病，其特徵是皮膚脆弱，容易因導致皮膚層剪切的微小摩擦而起泡。水泡 變成不能很好癒合的開放性傷口。

除了緩解症狀、炎症、疼痛和其他症狀外，我們認為INM-755可能通過增強一部分EB患者的皮膚完整性來影響潛在疾病。 我們已經完成了30多項臨牀前藥理學和毒理學研究，以研究CBN的效果。其中幾項非臨牀研究探索了它對疼痛和炎症等重要症狀的影響。在……裏面體外培養藥理學研究表明，CBN具有降低慢性炎症標誌物的活性。CBN上調角蛋白15或“K15”的表達，這可能會導致單純性EB或“EBS”患者皮膚強化和水泡形成減少，這些患者的另一種角蛋白突變稱為角蛋白14或“K14”。CBN的抗炎活性可能有利於長期炎症引起的慢性創面的癒合。

在審查了我們的毒理學研究後，2019年11月4日提交了一份監管申請，以支持我們在使用INM-755(755-101-HV)的健康志願者中進行的第一階段臨牀研究 ，並於2019年12月6日在荷蘭獲得批准。最初的I期臨牀研究評估了INM-755乳膏在皮膚正常、完整的健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學；受試者每天塗一次乳膏，持續14天。這項首次臨牀試驗的所有受試者在2020年3月27日之前完成了治療和評估。2020年4月17日批准了一項監管申請，對健康志願者進行第二階段I臨牀研究，以測試每天一次在小傷口上塗抹無菌INM-755霜的當地安全性和耐受性，連續14天。與最初的第一階段試驗一樣，第二次試驗(755-102-HV) 用兩種不同的藥物濃度和載體對照進行。註冊於2020年7月初開始，臨牀試驗 於2020年9月底完成治療和評估。INM-755的安全性將在其臨牀開發過程中繼續進行評估。

INM-755霜在健康志願者的兩項I期臨牀研究中耐受性良好 ，基於這一結果，我們將候選產品推進到EB患者的II期臨牀試驗(研究755-201-EB)。這項755-201-EB研究旨在招募最多20名患者，採用患者內部 設計，將匹配的指標區域隨機分為INM-755乳膏或賦形劑(非藥物)乳膏。INMED將在28天的治療期內評估INM-755(大麻酚)乳膏的安全性及其在治療症狀和傷口癒合方面的初步療效，這是非臨牀毒理學支持的最長治療期。遺傳性EB的所有四種亞型：單純EB、營養不良性EB、交界性EB和Kindler綜合徵均符合本研究的條件。

在第四財季，根據第二階段臨牀試驗中完成INM-755 CBN霜症狀治療的前五名成年患者的安全性數據，一個獨立的數據監測委員會(“DMC”)同意允許青少年患者參加 ，定義為12至17歲的人羣。

這項臨牀試驗在奧地利、德國、希臘、法國、意大利、以色列和西班牙等七個國家進行。登記和患者治療於2021年12月開始，預計在2022年日曆年完成。

CBN也是我們的第二種候選藥物INM-088的活性藥物成分，INM-088正在進行臨牀前研究，作為青光眼的潛在治療方法。 目前青光眼的治療主要集中在減少眼內液體的堆積。我們正在進行臨牀前研究，以測試INM-088提供神經保護和降低眼內壓的能力。我們比較了幾種大麻素，包括CBD和THC，以確定哪種大麻素是治療青光眼的最佳候選藥物。在臨牀前研究中檢查的所有大麻素中，CBN顯示出最理想的神經保護作用。值得注意的是，視網膜神經細胞，稱為視網膜神經節細胞(“RGC”)，暴露於濃度增加的幾種大麻素，包括THC和CBD，隨着時間的推移，導致劑量依賴的細胞毒性或細胞死亡。重要的是，接觸CBN的RGCs在這些實驗中使用的大麻類化合物中顯示出最低水平的毒性。我們還驗證了CBN在高靜水壓下對分化的視網膜節細胞具有抗凋亡作用。

此外，CBN還具有降低眼壓的作用。INM-088正在進行高級配方開發。我們選擇了最終交付技術(MiDrops^®，EyeCRO LLC)基於從這些評估中收集的廣泛數據，包括溶解度、藥物釋放定位和持續作用。

該公司繼續推進 一種稀有大麻素的潛在用途的發現工作，以改善神經功能，併為治療阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經退行性疾病提供神經保護。到目前為止，對這一適應症的篩選已經產生了一些有意義的候選模擬藥物，我們將繼續進行我們的計劃，為臨牀前 開發計劃尋找合適的化合物。

對於所有當前和未來的候選藥品，我們打算在大多數主要的 司法管轄區提交新藥申請(NDA)(或其國際等價物)，包括單獨或與開發/商業合作伙伴在美國提交。

我們正在積極建立廣泛的專利組合，以保護我們在這些疾病和其他疾病中使用CBN和其他稀有大麻素的商業利益。 我們還為我們的集成、基於生物合成的製造方法提交了多項專利申請。如果獲得批准，這些專利 可能為這些技術的商業潛力提供有意義的保護。

健康和健康部門中罕見的大麻素產品

在去年10月收購BayMedica之後，公司在2022財年下半年的主要優先事項是加快商業活動，作為健康和保健市場的原材料供應商建立強大的產品組合，以及建立強大的大麻素類似物專利組合。我們繼續設計和製造新的類似物，以進一步支持我們在該領域的專利，並繼續探索這些類似物在臨牀前試驗中的治療潛力。

2022年4月，我們宣佈稀有大麻素大麻素(“CBDV”)上市，並於5月推出Delta-9四氫大麻素 (“tcvc”)，使BayMedica的產品組合達到四種大麻素產品。自2021年10月13日(收購之日)至2022年6月30日，BayMedica的收入約為110萬美元。雖然消費品公司已經開始調查新產品中使用稀有大麻素的情況，但這並沒有轉化為直接的、有意義的市場需求，導致收入增長慢於預期。促成因素包括但不限於：最近嚴重的經濟衰退壓力導致保健和保健部門在投資和推出新的稀有大麻素產品方面猶豫不決；在這個新興市場，BayMedica認為經過認證的高純度、可靠性和供應一致性的競爭優勢不引起行業產品製造商的共鳴； 以及保健和保健部門大麻類藥物的額外價格下調壓力。

鑑於上述情況，BayMedica產品的收入時間已變得高度不確定，並導致管理層重新評估從長遠來看，BayMedica的商業活動是否將實現足夠的利潤率，以證明進一步投資於該業務線是合理的。因此，該公司決定重新專注於藥品開發領域的核心業務，並減少我們在健康和健康領域的財務敞口 。為了實現這一轉變，該公司計劃將銷售努力集中在減少庫存和減少其他商業製造研發工作上。BayMedica將繼續評估潛在的結構化供應安排和合作的機會，並將考慮商業業務的其他潛在戰略選擇。

我們的業務戰略

我們的目標是開發針對具有高度未得到滿足的醫療需求的疾病的治療的基於處方的候選產品的流水線 ，並開發專有的 製造技術，為不同的市場部門生產稀有的大麻素產品，並生產其新型類似物，供我們 在製藥行業使用，具體做法如下：

在不同階段，這些活動正在順利進行，針對皮膚病的INM-755和針對眼部疾病的INM-088。在臨牀前數據集的基礎上，我們擁有與多家外部供應商一起設計和執行臨牀前數據集和臨牀研究的內部能力，這些數據集和臨牀研究是推動候選藥物走向商業化所需的。

我們目前沒有銷售、營銷和分銷醫藥產品的 組織。對於每個候選產品的商業化 ，我們可以依靠i)單打獨鬥的商業化努力；ii)向第三方授予外部許可；或iii)與戰略合作伙伴為我們的候選產品簽訂 共同促銷協議。任何關於單打獨鬥的商業化努力還是將許可外包給第三方的決定都將取決於各種因素，包括但不限於為我們的候選產品構建任何此類基礎設施所需的複雜性、所需專業知識和相關成本。對於EB中的INM-755，我們可以監督臨牀 試驗，因為此類試驗的患者規模相對較小，並建立必要的內部商業化基礎設施 以將產品自我營銷給EB診所，這些診所的數量有限，可以直接接觸絕大多數EB患者。我們 也可以選擇與INM-755合作或獲得更多許可。對於治療青光眼的INM-088，由於臨牀試驗參與者的潛在數量可能很大(可能有數千人)，而且需要大量的銷售工作才能接觸到大量的處方醫生，我們 可能會考慮在開發過程的早期探索合作機會。

我們正在開發一種整合的大麻素合成方法，旨在以具有成本效益的方式生產生物相同、經濟的藥用級大麻素， 稱為IntegraSyn^TM。整體式同步^TM與替代方法相比，旨在提供更高的產量、可控性、一致性和稀有大麻素的質量。

個別大麻素影響人體內一系列不同的受體，包括但不限於已知的內源性大麻素受體。因此，它們對多種藥理作用負有責任。然而，由於對這些不同影響的研究有限，對每種大麻素化合物的作用仍難以完全瞭解。作為一家公司，6年多來，我們一直在正式調查大麻類藥物在治療疾病中的效用。

作為我們活動的核心， 我們是一家藥物開發公司，也是一家稀有的天然大麻類化合物及其類似物的開發商和供應商 專注於將重要的大麻類藥物商業化，以治療具有高度未滿足醫療需求的疾病。

我們的優勢

我們是唯一一家臨牀階段的公司，同時擁有多種治療類別的多種大麻類藥物候選藥物，並且在多種製造方法方面也擁有內部專業知識，包括化學合成、生物合成和名為IntegraSyn的基於專利的集成生物合成製造方法^TM，以滿足快速發展的稀有大麻素市場的需求。主要優勢包括：

經驗豐富的管理團隊和董事會，具有可靠的業績記錄。

製藥藥物開發領域的一個關鍵成功因素是領導公司的個人的經驗和技能集。我們成功地 吸引和留住了在製藥業各個方面擁有豐富(20多年)經驗的高管和董事，包括基礎研究和開發、多種製造技術、藥物配方、臨牀試驗執行、監管批准、藥品商業化、公司和資本形成、業務發展、法律和公司治理。我們的領導團隊已做好充分準備，將帶領我們完成藥物開發和產品商業化的方方面面，無論是內部還是外部 通過合作伙伴關係。正是這羣人將幫助我們優化成功的機會。

多種製造方法。

InMed和BayMedica的聯合制造技術為我們提供了競爭優勢，可以利用最具成本效益的方法(即化學合成、生物合成、集成Syn^TM)用於新產品和候選產品的開發和商業化，並向廣泛的市場提供稀有的生物相同的大麻素或其類似物。

研究稀有大麻素類CBN治療潛力的主要專家。

我們投入了大量的時間和精力來了解我們第一個罕見的大麻類候選藥物CBN的特徵和治療潛力。因此， 我們將自己定位為這種稀有大麻素藥物開發的世界領先者。我們預計CBN將是幾個此類候選藥物中的第一個。

瞄準稀有大麻素的醫療應用，以治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病。

在瞭解CBN的治療潛力方面的重大投資為我們提供了重要的見解，使我們能夠最好地開發這類化合物 用於治療各種疾病。我們打算將這一技術應用於幾種可能受益於大麻素類藥物的疾病。

多樣化的專利申請組合，涵蓋一系列商業機會 。

醫藥市場的成功往往取決於知識產權(包括專利)的實力，以保護我們的商業化利益。我們已經為我們的新發現申請了幾項專利，並預計將繼續這樣做。收購BayMedica帶來了幾個新的 專利系列，豐富了我們的製造和藥物開發機會。

大麻素類科學綜述

大麻素是一類存在於自然界中的化合物，在大麻種。大麻中的兩種主要的或主要的大麻素大麻植物有THC和CBD。這兩種化合物在植物中以相對較大的數量存在，而且很容易提取，這導致在過去幾十年中對這兩種化合物進行了大量研究。 然而，在植物中還發現了140多種大麻類化合物，稱為次要或罕見的大麻類化合物。每種大麻素都有一個或多個特定的化學差異，這些差異可能會賦予人類獨特的生理特性。

大麻素受體存在於全身各處，參與許多不同的功能，如痛覺、記憶、免疫功能和睡眠。大麻素充當與大麻素受體和其他受體結合的信使，向內源性大麻素系統發出信號。內源性大麻素系統與許多重要的生理過程有關，這使得大麻素有可能成為治療許多疾病和症狀的重要靶點。

人體內的兩種大麻素受體是對中樞神經系統更重要的內源性大麻受體1(CB1)和更常見於免疫系統的內源性大麻受體2(CB2)。科學文獻表明，CBN對免疫系統的影響比對中樞神經系統的影響更大；然而，關於CBN對內源性大麻素系統的影響的信息有限。

目前正在進行重大研究，以確定大麻類物質在影響人體其他受體系統中的作用。

我們的產品、候選產品和技術

開發一套靈活的大麻素生產工藝

導言：

雖然有140多種不同的大麻素 在大麻對於植物，最廣為人知和研究最多的兩種化合物也是數量最多的兩種化合物：THC和CBD。由於它們在地球上的相對豐富大麻作為一種植物，目前也只有THC和CBD可以經濟地提取；這也包括旨在顯著增加收穫作物中CBG數量的轉基因植物。除其他挑戰外，提取--或合成製造--剩餘的少量或稀有大麻素的費用可能比THC、CBD和CBG高几個數量級。

然而，像主要的大麻素THC、CBD和CBG一樣，這些稀有的大麻素可能對人類具有非常重要的生理益處。我們已經確定並尋求解決的挑戰和機會是，選擇和設計最合適的製造方法，以所需的數量和必要的質量製造特定的稀有大麻素，這種方法具有成本效益，並與自然界中發現的化合物相比，始終產生生物相同的大麻素 ，以及其他幾個好處。我們相信，提供這一解決方案不僅對我們自己的藥物開發戰略，而且對其他製藥和保健公司來説，都將是一個關鍵的成功因素。

InMed的生物合成和IntegraSyn研究進展^TM 技術：

2015年，我們通過與不列顛哥倫比亞大學生物和化學工程系的Vikramaditya Yadav博士的研究合作，開始了 製造大麻素的生物合成工藝的開發。利用為我們創建的特定載體的基礎，亞達夫博士發起了一個研究和開發項目，題為“酵母和細菌的新陳代謝工程，用於合成大麻素類化合物和大麻-根據一項合作研究協議衍生的萜類化合物。隨後，我們與不列顛哥倫比亞大學 簽署了一項技術轉讓協議，根據該協議，我們保留對正在開發的技術產生的所有專利的全球獨家權利，以換取使用該技術生產的使用大麻類物質的產品的銷售收入不到1%的版税，以及任何子許可收入的個位數版税。除1%的特許權使用費外，根據與不列顛哥倫比亞大學的這些安排，我們沒有 任何持續的財務承諾。

微生物不會自然產生大麻素，也不會產生組裝大麻素所需的酶。然而，利用基因組工程來改變它們的新陳代謝，我們已經系統地介紹了大麻植物進入細菌的代謝途徑(大腸桿菌)，被稱為宿主，並報告了我們認為在這種細菌中首次產生完全分化的大麻素。 這項研究為隨後開發一種新的、集成的大麻素製造方法奠定了基礎，我們將其稱為集成系統^TM。整體式同步^TM是一種靈活、綜合的大麻素合成方法，利用新型酶 有效地生產生物相同、經濟、藥用級別的大麻素，而不存在農業種植作業的風險和高資源需求。

在早期的研究中，我們利用了來自大麻一種植物，編碼指令，製造特定的酶，使之能夠合成大麻素，然後將這些基因轉移到大腸桿菌。這種幹預將細菌轉化為生產大量目標大麻素的製造系統。這項技術可能為工業規模的大麻類藥物製造提供機會，我們認為這將是對現有製造平臺的重大改進。具體地説，直接提取對於除少數大麻類化合物以外的所有大麻類化合物來説都相當麻煩、耗時且產量相對較低。相比之下，使用微生物製造大麻素消除了以農業為中心的過程的需要，包括種植、種植、收穫和提取。此外，還具有經濟和環境優勢，包括大幅減少資源需求(例如，水、電、人力等)。此外，農業方法有幾個難以去除的雜質(如殺蟲劑、 等)，可能會帶來安全問題。與所有農作物一樣，受環境影響的產量波動也存在額外的風險。目前，從該工廠提取的100多種大麻素中只有幾種是足夠數量的，使這一過程在經濟上可行。相比之下，對於某些大麻素來説，由於這些分子的複雜性和經濟上擴大該過程的能力，化學合成可能具有挑戰性和昂貴。出於這些原因，我們認為，對於藥用級別的某些大麻類化合物的生產，改進的生物合成方法可能優於這兩種替代方法。

大麻素是由脂肪酸和萜類前體衍生的戊烯基聚酮。這些分子的生物合成涉及四條代謝途徑，其中兩條來自中樞碳代謝。第一個途徑(下面圖1中引用的萜類途徑)以合成焦磷酸香葉基和焦磷酸Neryl焦磷酸為終點。這些分子是萜類積木，或前體。第二個大麻素生物合成途徑，或稱聚酮途徑，是聚酮生物合成途徑的一個版本，併產生第二個必需的前體：橄欖酸，或“OA”，和/或地伐草酸， 或“DVA”。隨後，聚酮前體與第三條途徑中的萜類前體結合，該途徑包括植物中的一種單一的專門酶，以產生大麻素，即充當前體分子的大麻素，以進一步分化為所有其他大麻素。例如，OA與GPP結合可產生大麻素類大麻酚酸，即“CBGA”。隨後，在第四個途徑中對大麻素進行修飾，以產生四氫大麻酚(Br)酸和大麻二酸等大麻素。我們將第四條途徑稱為下游途徑，涉及通過稱為合成酶的酶將大麻素的酸性形式轉化為非酸性形式。CBGA的合成是植物中最主要的途徑，導致下游大量的大麻類化合物THC和CBD。不同前體的其他組合產生不同的大麻素，進而導致140多種不同的單獨大麻素的多樣化。

圖1：

圖1：合成通路大麻素CBGA是大麻植物，導致THC和CBD的高水平。我們的技術， IntegraSyn^TM，旨在模擬大麻素的自然生物合成，以大腸桿菌生物發酵 工藝與其他常見的製藥生產技術相結合。

我們早期的研究成功地構建了萜類生物合成途徑和合成CBGA的門户途徑，以及合成其他大麻素類化合物的下游多樣化途徑。

我們生物合成計劃的目標一直是以最少的步驟和最快的生產週期實現最簡單、最高效、可擴展、靈活和經濟的解決方案，製造出與自然界中發現的大麻素相同的生物。在開發細菌生物合成系統的同時，我們進一步優化了發酵條件和純化工藝。我們與各種合同開發和製造組織(CDMO)合作，不斷開發和優化我們的製造流程，從而開發出了IntegraSyn^TM.

整體式同步^TM 集成了各種藥物製造工藝，以最大限度地提高產量並最大限度地降低合成大麻的成本，尤其是製藥級產品的成本。我們利用專有的、高效的酶通過大腸桿菌IntegraSyn的生物發酵部分^TM一種生產大麻素的方法。我們的酶與成本效益高但複雜的底物(或起始材料)結合使用，通過生物轉化過程批量生產大麻素，然後通過包括分離、純化和乾燥在內的下游純化步驟進行進一步處理。這種大麻素可散裝盤存，可用作原料藥大麻素成品或其他大麻素的原料。這種進一步的差異化可以 利用幾種成熟的製造方法中的任何一種-包括酶生物轉化和傳統的化學 合成-來優化產量、時間和成本。

整體式同步^TM 經濟高效地使用複雜的起始材料，從前體基材一直到最終產品所需的昂貴步驟更少，是一種用於製藥用途的高產量製造工藝。此外，這種製造方法在GMP條件下將生產從一種大麻素轉移到另一種大麻素是靈活的。我們最初的數據顯示，與我們傳統的生物合成方法相比，每個發酵批次的大麻素產量有顯著提高。各種大麻素類產品的最終成本是由若干因素決定的，這些因素除其他外包括：使用的酶的效率；製造步驟的數量；使用的製造設備/工藝的類型；以及整個製造過程的最終產量。

IntegraSyn的目標優勢^TM:

IntegraSyn進一步開發的下一步^TM， 所有這些項目目前都在進行中，包括：

我們目前認為實現GMP生產能力的選擇包括三個方面：(A)建立我們自己的專用生物合成設施；(B)通過與第三方租賃獲得現有的 製造能力；或(C)將我們的工藝/技術許可給具有現有基礎設施的CDMO，以 生產我們候選產品所需的臨牀前、臨牀和商業規模的供應。

BayMedica用於開發和生產大麻素及其變異體和類似物的化學合成和生物合成技術

BayMedica，Inc.由Shane Johnson醫學博士、Philip Barr博士和Charles Marlowe博士於2016年9月創立，目標是生產用於健康和保健以及藥品市場的大麻類化合物和新型大麻類化合物。BayMedica着手開發“方法不可知”的大麻素製造技術，利用最實用、最快捷和最具成本效益的方法來生產任何特定的大麻素或新型大麻素化合物。

化學合成在大麻類化合物開發和生產中的應用

化學合成是一種久負盛名、經久不衰的可靠方法，可用於生產消費和醫藥產品中使用的各種化合物，包括維生素D和對乙酰氨基酚等常用藥物。Mechoulam等人於1965年首次描述了通過合成方法生產大麻素，特別是CBD和THC。艾爾儘管產量通常不到10%，而且規模很小， 這項工作為合成這些常見的大麻類化合物以及許多稀有和新穎的大麻類化合物鋪平了道路。今天，Noramco、Purisys、BioVectra、Kinetochem和Benuvia等幾家公司可靠地生產符合製藥原料藥標準的各種常見和罕見的大麻類化合物 。然而，由於這些化合物的價格一直居高不下，它們在非製藥應用中的效用歷來是有限的。

藥物化學方法在創建用於藥物發現的新化學實體的組合庫方面也非常有用。我們相信，這些藥物化學方法也將在製備具有增強藥理活性的新型大麻類化合物方面具有重要價值，併為此利用了我們的專業知識。使用藥物化學和生物合成的組合，BayMedica 團隊已經產生了各種各樣的此類化合物，主要重點是修飾許多自然產生的大麻素類 中發現的戊基側鏈。我們認為，與使用組合文庫的傳統藥物發現方法不同，我們的方法因為它不改變每種大麻素類型的核心結構，將導致更大比例的新型大麻素具有藥理活性 ，從而增加候選藥物成功的可能性。在被InMed收購之前，BayMedica向InMed提供了多個基於CBN的新型大麻類似物進行評估。從那時起，我們開發了更多的新化學實體(“NCE”) ，能夠通過目前正在開發的現有和新方法進行擴展。

化學合成大麻素類化合物正在開發或商業化

大麻酚(CBC)

化學合成法生產的大麻素產品的成本創下歷史新高，這在很大程度上阻礙了其在非醫藥領域的廣泛應用。 BayMedica已經成功地製造了一種罕見的大麻素CBC，並將其商業化，出售給保健和保健行業的分銷商。2018年開始使用成熟的化學合成協議開發可擴展的CBC製造工藝。

在2019年第一季度，與一家跨國合同研發和製造組織(“化學研究、開發和製造組織”)達成了材料服務協議，以促進BayMedica專有CBC製造流程的優化和擴大，使用從不同製造商獲得的商業原料。到2019年第三季度，我們擴大到超過1公斤的批次規模，當時我們與一家領先的美國製造商簽訂了合同，提供超過95%純度的CBC的最終提純，我們稱之為 ProDiol™CBC。該製造商還運營着一家北美(NA)的收費處理設施，能夠在食品級GMP條件下處理從10公斤到公噸數量的我們的粗CBC材料。到2019年第四季度末，我們的化學CDMO已將工藝規模擴大到10公斤以上，到2019年底達到近30公斤，並在NA承包商進行最終淨化。我們於2019年11月開始了ProDiol™的商業銷售。

2020年第一季度，我們的化學CDMO開始大規模生產粗CBC，重量>40公斤。新冠肺炎疫情的出現對2020年上半年開始的銷售造成了重大影響。 2021年繼續大規模生產，超過100公斤和200公斤的幾批。

大麻(Cannabitran)

我們通過內部研發和CDMO開發了高效化學合成CBT的工藝 。我們開始擴大這一過程，並在2021年下半年進行了下游加工和提純試驗。我們在2022年第一季度收到了CBT的初始採購訂單，並開始了商業銷售。

大麻地黃鹼(CBDV)

在2021年第一季度，BayMedica 獲得了利用新的化學合成技術生產和分銷稀有、無毒的“Varin”大麻類化合物CBDV的許可證，僅在美國銷售，並在全球非獨家銷售。BayMedica於2021年第二季度開始研發和擴大我們的化學CDMO 。通過這種夥伴關係，我們開發了一種新穎而高效的方法，允許可擴展地製備 CBDV。在日曆4Q2021中，通過化學CDMO，我們成功地將CBDV合成擴大到商業數量，並開始採購足以滿足預期客户需求的起始材料。2022年4月，我們開始向健康和健康行業銷售CBDV的B2B業務。

四氫大麻黃素(THCV)

作為日曆1Q2021 合成和生產CBDV技術許可證的一部分，我們還獲得了合成、銷售和經銷非毒性 稀有大麻類THC的權利，僅在美國和非獨家在全球範圍內。在日曆2021年第三季度，我們開始研究和開發將CBDV轉換為THCV的流程 。與我們的化學CDMO和我們的內部團隊合作，我們開發了一種強大的中試工藝 ，可以生產THC。我們開發了一種純化工藝來生產最終的丙型肝炎病毒原料。我們在2022年第一季度開始使用這種CDMO擴大我們的新流程 ，並在2022年第二季度開始銷售。

大麻素類似物/新化學實體

在藥物開發領域，術語類似物用於描述原始(或母體)分子與經過某種修飾的分子之間的結構和功能相似性。雖然任何研究天然化合物的公司，如大麻素，都不能擁有分子本身的專利 以獲得商業排他性，但與原始化合物具有一定結構和藥理相似 的修飾分子可以獲得專利。此外，對原始分子(即類似物)的修飾可以被設計為賦予母體活性的一定改善，例如提高所需的生理效應、減少不希望的副作用、改善與靶組織藥物輸送相關的方面等，或者這些靶向結果的組合。我們已經申請了許多專利，包括對天然產生的大麻素進行大量的結構添加和修飾。對每一種大麻素類化合物的每一次單獨修改都代表一個新的化學實體(“NCE”)，可以申請專利。如果發佈，該專利系列 將授予我們類似產品的市場獨家經營權，我們打算將其開發為候選藥品、許可證、合作伙伴 或銷售給感興趣的外部方。

貝母酵母生物合成用於大麻素的開發和生產

BayMedica利用酵母菌 釀酒酵母作為生產大麻素和大麻素類似物的“生物工廠”。與其他異源系統相比，我們認為釀酒酵母是開發大麻素生物合成平臺的有吸引力的東道主。釀酒酵母(S.cerevisiae)是一種公認的安全微生物，在生物技術工業中成功應用於各種不同發酵產品的大規模生產已有很長的歷史。特別是，釀酒酵母以前的設計是生產高水平的萜類和聚酮類化合物--所有大麻類物質的組成成分。基因操作釀酒酵母是直接的 和先進的基因工具使快速菌株工程優化大麻素生產。此外，我們的團隊擁有深厚的知識和工程經驗釀酒酵母用於發酵異源生產天然產物。

不像在大麻 植物，我們靈活的酵母平臺允許特定生產單一前體或大麻素。這一過程不需要額外的下游步驟來從植物提取過程中發現的其他自然產生的化合物中分離和提純所需的前體或大麻素。為此，我們設計了生產前體和大麻素的菌株，以支持進一步擴大規模和未來商業化發展。在臺式規模上，我們已經開發了簡單的下游工藝來提純這些化合物。我們已經評估了多個同時具有生物合成放大和下游加工能力的CDMO。

除了上述天然大麻素外，我們 利用我們在藥物化學和酵母生物合成方面的專業知識生產了許多具有藥用價值的新型大麻素類似物和變體 。

混合方法作為大麻素開發和生產的平臺

與其他集團不同，我們在酵母工程、生物合成和藥物化學領域的專業知識使我們能夠開發內部技術，生產新型的大麻素化合物，並將“普通”前體或大麻素轉化為稀有的天然大麻素。例如，我們採用了將生物合成的起始材料通過化學合成轉化為CBC的方法。

我們還開發了利用化學合成來製造新的前體化合物的技術，然後通過生物合成將這些化合物轉化為新的大麻素。作為InMed PharmPharmticals收購BayMedica之前宣佈的合作研究協議的一部分，BayMedica向InMed PharmPharmticals提供了幾種新型CBN 類似物用於臨牀前評估。

競爭條件：

其他公司採用了多種大麻素合成製造技術，包括：

幾家公司(見下圖)活躍在大麻素製造領域，包括BioVectra、CB Treateutics、Cellibre、Cronos、Ginko Bioworks、Hyasynth、Intrexon、KinetChem、Librede和Purisys等。

關鍵里程碑：

2015年5月21日，我們通過與不列顛哥倫比亞大學生物與化學工程系的Vikramaditya Yadav博士的研究合作，開始了我們用於製造大麻素的生物合成工藝的開發，該項目名為“用於合成大麻素的酵母菌和細菌的代謝工程”。大麻衍生的萜類化合物“。2017年5月31日，我們與不列顛哥倫比亞大學簽署了一項技術轉讓協議，根據該協議，我們保留對正在開發的技術產生的所有專利的全球獨家權利，以換取使用該技術生產的大麻類產品的銷售收入不到1%的特許權使用費 ，以及分許可收入的個位數特許權使用費。版税按國家/地區支付 ，直到任何國家/地區不再有正在申請專利、未到期的專利或從轉讓技術衍生的已頒發專利為止。2018年5月15日，我們與不列顛哥倫比亞省大學延長了我們與不列顛哥倫比亞大學的合作研究協議，該協議可由任何一方在30個日曆 天的書面通知下終止，再延長三年。除1%的特許權使用費外，根據與不列顛哥倫比亞大學的這些安排，我們沒有 任何持續的財務承諾。

我們與我們在不列顛哥倫比亞大學的合作伙伴一起，繼續推進大麻類化合物生物發酵的生產平臺。 在確定最佳發酵條件和與第三方合同製造組織進行下游提純工藝的同時，繼續優化載體。發酵條件的優化是與加拿大國家研究委員會在魁北克省蒙特利爾的專用發酵設施進行的一個項目。雖然我們預計該合資企業不會產生任何新的 知識產權，但根據本研究協議的條款，加拿大國家研究委員會擁有 所有新的知識產權，我們擁有此類知識產權的所有商業化權利的唯一、全額支付的許可證。該項目於2018年10月啟動，2019年下半年完成。

2019年2月，我們通過與Almac Group(UK)或“Almac”簽訂的主服務協議 簽訂了單獨的流程開發協作，即經驗豐富的GMP製藥CDMO。Almac最初的任務是開發下游淨化工藝，以支持加拿大國家研究委員會的發酵優化活動。此外，我們還聘請Almac協助開發一種大麻類藥物的“替代”製造工藝，該工藝集成了製藥生產領域的最佳可用技術 。這一過程現在被稱為集成系統^TM。2020年5月，我們宣佈了我們與Almac的合作關係， 關於綜合方法，以加強目前基於生物合成的大麻素生產方法。這兩家公司一直致力於開發簡化的大麻素製造工藝，特別是優化上游大麻素組裝工藝和下游純化工藝，以實現成本效益高、GMP級的活性藥物成分，用於處方類大麻藥物。Almac是一家國際私營組織，在過去50年中有機發展 目前在包括歐洲、美國和亞洲在內的18個工廠僱用了5600多名高技能人員。我們保留此 新工藝的所有權利，而Almac保留此替代工藝的某些前體或原料的生產和供應的優先購買權 。

其他里程碑包括：

治療藥物候選藥物的研發管道

INM-755治療大皰性表皮鬆解症

引言

INM-755(CBN)霜正在作為一種專有的、局部的、單一大麻類候選產品開發，旨在用於皮膚病的治療。正在開發的第一個臨牀適應症是EB。EB是一組結締組織遺傳性疾病的統稱，其特徵是皮膚脆弱，導致廣泛的水泡和創傷。它影響皮膚和粘膜，特別是胃腸道、泌尿生殖系統和呼吸系統。EB是一種使人衰弱的疾病，在美國只有一小部分人受到影響，因此它被列為孤兒疾病。這種疾病沒有確切的治療方法，目前所有的治療方法都是針對緩解症狀的。 然而，根據最近的幾篇科學出版物，目前有一些產品，主要是基因療法，正在進行臨牀試驗，正在探索治療方法。我們的臨牀前研究已經確定了一種特定的大麻素CBN，它可能被證明對患者有益：第一，通過解決某些關鍵疾病特徵(可能包括傷口癒合、感染、疼痛、炎症)；以及 第二，通過調節各種蛋白質(角蛋白)的表達，可能彌補其他蛋白質的表達減少。

INM-755中的活性成分CBN是大麻素(CB)1和CB2受體的激動劑，對CB2有更高的親和力，這意味着它對免疫系統的影響應該比對中樞神經系統更大。CB1和CB2受體在感覺神經和皮膚炎症細胞中的分佈使其成為一種有吸引力的藥物，用於以炎症和疼痛為特徵的醫療條件下的皮膚治療。

在臨牀前藥理學研究中，CBN顯示出抗炎和抗傷害性的活性。CBN上調角蛋白15(K15)的表達，這可能是導致角蛋白14(K14)突變的EBS患者皮膚強化和減少水泡形成的原因。在選擇用於臨牀開發的乳膏濃度時，它似乎不會阻礙部分厚度傷口的癒合。其抗炎活性 可能有益於長期炎症引起的慢性傷口的癒合。

我們已經完成了20項安全性藥理學和毒理學研究，以調查CBN的作用。我們還在健康志願者中完成了三項第一階段安全性和耐受性研究 ，其中兩項研究使用了不同濃度的INM-755乳膏，另一項研究檢測了INM-755乳膏基質的非CBN成分。2021年12月，我們在EB的INM-755的第二階段臨牀試驗中開始患者治療，預計將於2022年完成。

電子商務背後的科學

在最基本的層面上，EB的特點是表皮與真皮的錨定不良，因此患者的皮膚和粘膜傾向於在最小的摩擦下剪切和起泡。這是由於某些基因的遺傳缺陷(已發現多個基因與EB的不同亞型有關)，這些基因編碼某些特定蛋白質，這些蛋白質與維持皮膚和粘膜的完整性有關。

這種情況有四個主要的子類型 。這些亞型中的每一種都可以顯示出一系列的表型嚴重程度，反映了不同基因的突變類型，以及修改的環境因素。突變的類型也決定了遺傳方式，要麼是常染色體顯性遺傳，要麼是常染色體隱性遺傳。下表顯示了遺傳模式和每種遺傳模式中的缺陷基因和蛋白質：

EB類型的分類

(A)EBS

這是最常見的EB，其特徵是基底膜(基底層)上的皮膚缺乏粘連。據估計，55%的EB患者患有EBS，原因是角蛋白K5和K14的遺傳缺陷，估計這兩種缺陷的發生率基本相同。最常見的EBS表現為侷限於手和腳的水泡，而在其他情況下，水泡可能發生在全身。水泡一般出現在新生兒期，但也可以表現在兒童後期 (甚至在成年生活中)。摩擦會加劇疼痛的皮膚水泡，尤其是在鞋類會引起更多刺激的足部。 摩擦損傷往往在温暖的天氣中更常見，繼發性感染也很常見。

(B)交界處EB

交界性EB的特徵是皮膚通過基底膜缺乏粘連，約5%的EB患者會受到影響。全身型交界性EB(約佔交界性EB病例的一半)通常在嬰兒期是致命的。這通常是由於咽部和食道嚴重起泡造成的餵養不良造成的貧血和營養不良造成的。病情較輕的患者會導致終生疼痛和殘疾。

(C)營養不良EB，或“DEB”

DEB的特徵是基底膜下的皮膚缺乏粘連。大約30%的EB患者患有DEB。患有DEB的患者往往會出現水泡，繼而癒合並伴有纖維化，導致關節痙攣、手指融合、口膜痙攣和食道狹窄。通常，主要的遺傳性DEB類型是病情最輕的類型，患者可以過上幾乎正常的生活。然而，由於疤痕、並指和全身性皮膚萎縮，病情的嚴重性隨着年齡的增長而增加。那些患有隱性DEB的人患鱗狀細胞癌的機率很高，通常在35歲之前。

(D)金德勒綜合徵

這種類型的EB很少見，通常在出生時或出生後不久就會顯現出來。這種情況被稱為混合型，因為水泡出現在整個皮膚層。這種情況通常會隨着時間的推移而改善，可能會消失。這是唯一一種會導致暴露在陽光下的皮膚斑駁變色(斑駁)的類型。金德勒綜合徵是隱性的。

(E)獲得性大皰性表皮鬆解症

獲得性大皰性表皮鬆解症是一種罕見的非遺傳性類型。水泡是由於免疫系統錯誤地攻擊健康組織造成的。它類似於另一種名為大皰性類天皰瘡的免疫系統疾病。它往往會導致手、腳和粘膜上的水泡。

流行病學、發病率和死亡率

有關EB患病率和發病率的最可靠數據 來自國家EB登記處(NEBR)，它收集了1986至2002年間美國約3,300名EB患者的橫斷面和縱向數據。據估計，EB的流行率約為每百萬人11人，發病率約為每百萬活產20人。在美國，假設僅有10%的時間報告輕度EBS病例，則美國受影響的人口約為12,500人。其他來源引用了美國高達25,000人的人口。

任何亞型引起的泛發性水泡都可能併發感染、敗血癥和死亡，尤其是在嬰兒期。嚴重的EB會增加嬰兒期的死亡風險。在童年存活的EB患者中，最常見的死亡原因是轉移性鱗狀細胞癌。這種皮膚癌最常發生在15-35歲的隱性遺傳性DEB患者中。相反，主要遺傳的EBS和DEB以及較温和的結合性EB可能不會對患者的預期壽命產生不利影響。EB是在出生時或出生後不久起病的。例外情況發生在輕微的EBS病例中，這些病例可能在成年前一直未被發現或仍未得到診斷。這種疾病似乎在兩性中的發病率相等。

當前的治療方法

作為一種遺傳性疾病，EB無法治癒，作為一種指定的孤兒疾病，目前還沒有專門治療這一適應症的批准產品。對EB患者的有效管理需要幾位專家之間的協作，包括外科醫生、皮膚科醫生、眼科醫生、牙醫、心理學家、足科醫生、物理治療師和遺傳學家。目的是通過緩解症狀和管理併發症來為患者提供支持；尤其是，患者護理人員必須每天評估並採取行動治療傷口，實現傷口癒合，解決 當前疼痛和瘙癢的程度，提供足夠的抗菌保護，減少炎症(作為抑制傷口癒合能力的來源)，並解決患者的情緒狀態。

目前的藥物用於控制疼痛(各種類型的止痛藥，包括非類固醇抗炎藥、三環類抗抑鬱藥、加巴噴丁和麻醉劑)和瘙癢(抗組胺藥等)。並解決局部感染和敗血癥(局部和全身抗生素)等併發症。類固醇和苯妥英鈉也用於治療吞嚥困難相關的疼痛。四環素被認為在改善水泡和上皮脱離方面是有益的。這些藥物的併發症是眾所周知的， 這些藥物最有可能使患者的病情進一步複雜化，因為它們將長期使用。

目前正在研究的較新產品也面臨挑戰。例如，明尼蘇達大學正在研究骨髓的使用，取得了一些有希望的結果。然而，骨髓移植所需的嚴重免疫抑制會導致患有大規模水泡和皮膚侵蝕的患者發生嚴重感染的顯著風險。

競爭格局

我們正在開發INM-755， 我們的專利、局部、單一大麻類產品候選藥物，作為所有EB患者緩解症狀的一線療法，並可能 探索其在K14基因突變的EBS中的作用，作為一種通過上調角蛋白K15來潛在地加強皮膚完整性的治療方法。

只有一種療法被批准專門用於EB的治療。Filsuvez(Oleogel-S10)已在歐洲和英國獲得批准，用於治療營養不良或交界性EB患者的皮膚傷口。對於歐洲以外的EB患者或有其他症狀的患者，在這種毀滅性的疾病中仍然缺乏治療選擇。對於那些目前正在設想或正在進行臨牀試驗的產品來説，傷口癒合和症狀緩解是主要的終點。

根據公開信息，治療EB的幾種主要研究藥物目前正處於不同的臨牀開發階段，包括：

其他治療EB的方法已經顯示出希望，並正在進行研究 ：

此外，幾家公司正在為EB患者尋求症狀緩解，包括患者權益倡導組織Debra，該組織正在贊助一項使用口服大麻類藥物 (THC，CBD)來緩解疼痛和瘙癢的試驗。

監管視角

根據全國大皰性表皮鬆解症登記處的數據，在美國，大皰性表皮鬆解症的總髮病率約為每百萬活產兒20例，患病率為每百萬例11例。EB被指定為“孤兒疾病”，我們計劃在美國尋求對INM-755的監管指定，並在不同的司法管轄區尋求類似的指定。FDA將孤兒產品定義為“那些旨在安全有效地治療、診斷或預防在美國影響不到200,000人的罕見疾病/障礙的產品，或者影響超過200,000人但不能收回開發和營銷治療藥物的成本的產品”。EMA對孤兒疾病有自己的定義，根據歐洲的定義，EB也是一種孤兒疾病。

FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)的使命是推進對罕見疾病或疾病的診斷和/或治療前景的產品(藥物、生物製品、設備或醫療食品)的評估和開發。該機構的這一分支對科學和臨牀數據進行評估，以確定和指定治療罕見疾病的有前景的產品，並進一步推動此類有前景的醫療產品的科學開發。OOPD還與醫療和研究社區、專業組織、學術界、政府機構、行業和罕見疾病患者團體合作解決罕見疾病問題。OOPD為贊助商開發治療罕見疾病的產品提供激勵。孤兒藥物指定計劃由OOPD管理，為使用以上FDA定義定義的 藥物和生物製品提供孤兒狀態。孤兒產品贈款計劃由OOPD管理，為臨牀研究提供資金，以測試藥物、生物製品、醫療器械和醫療食品在罕見疾病或情況下的安全性和有效性 。

值得注意的是，一個產品的孤兒狀態申請有一個共同的途徑，FDA和EMA都有，建議FDA的申請者使用公共申請平臺 。關於申請中使用的數據，預計申請者將證明 該藥物將對治療上述疾病有效。“Promise”被解釋為包括來自臨牀試驗的數據、來自案例研究/報告的數據、來自適當動物模型的數據，或者在極少數情況下沒有合適的動物的數據。體外培養除了實驗以外，還有輔助信息。

監管 孤兒產品開發激勵措施

數據：INM-755臨牀前研究綜述

INM-755 是一種外用、單一的大麻素乳膏配方，正在開發中用於：(I)增強某些EB患者(最常見的EB形式)的皮膚完整性，以及(Ii)治療所有EB患者的疾病症狀。

我們已經進行了幾項臨牀前研究，以確定EB中一種產品的潛在藥物開發途徑。已經生成了以下數據，以支持這些大麻素作為EB的潛在治療方法：

(A) 增強皮膚完整性和皮膚再生：

對於所有類型的EB，理想的治療結果是增強皮膚完整性，防止形成新的傷口。對於患有EBS的患者，估計其中一半人會有K14突變。修改角蛋白生產的目標是針對潛在的補償性K15的上調。在正常情況下，K5和K14結合(二聚化)，在表皮內的基底層形成粘連。在EBS中，這兩種角蛋白中的一種或兩種都受到破壞。我們的研究假設是，K15可能能夠通過替換方程式中的K14並與K5結合形成正常皮膚結構所需的粘附性來補償 。

CBN 在一組大麻素中進行了研究，以確定其調節角蛋白表達的能力。CBN在3個實驗中的2個實驗中誘導K15表達上調。0.1微米和1微米的濃度產生了類似的效果(K15的表達大約增加了6到17倍)。10微米的最高濃度沒有增加效應的大小(大約增加3到13倍)。 缺乏劑量響應可能意味着超過了閾值，超過該閾值將不會發生進一步的效應。

融合後(48小時)人角質形成細胞(HaCaT)中K15的相對錶達

研究 1沒有表現出重要的影響。原因尚不確定，一種假設是，測試的細胞經過了太多的傳代。

儘管在這三項研究中觀察到了差異，但這些結果是令人鼓舞的，因為INM-755面霜可能通過上調K15來幫助創建更堅韌的皮膚。

半橋體的形成也發生在角質形成細胞從基底層成熟的正常分化過程中，而不僅僅是在傷口癒合的情況下。通過K15的上調，將INM-755霜塗在完整的皮膚上，可以逐漸加強皮膚，減少水泡和最終傷口的數量。為達到此效果，它也可應用於已完成初始再上皮化階段的傷口。

(B)對傷口癒合的影響

皮膚傷口癒合是一個複雜的過程，包括炎症、再上皮化、組織形成和組織重塑四個主要階段。在EB傷口中，皮膚傷口癒合的所有四個階段都會受到影響，導致慢性無法癒合的傷口。EB患者的傷口主要發現在表皮和真皮層交界處或接近交界處。在這些部分厚度的創面中，傷口閉合主要是通過再上皮化而不是肉芽來實現的。

EB的一個主要疾病症狀是皮膚上的簡單摩擦可以在任何一天產生廣泛的傷口，甚至像衣服摩擦皮膚一樣簡單。除了通過上調K15來增加皮膚的完整性外，另一個關鍵目標是通過快速的皮膚再生和傷口閉合來促進傷口加速癒合。E-鈣粘附素是上皮細胞完整性的主要成分。在傷口癒合過程中，轉化生長因子β或轉化生長因子引起E-鈣粘附素的減少，允許角質形成細胞在開放傷口內遷移。然後，E-鈣粘附素恢復到正常水平，以重建皮膚的完整性。CBN可能通過促進E-鈣粘附素表達的正常化，在創面癒合的第二階段發揮作用。有必要進行更多研究，以進一步探討這種影響。

炎症 是傷口癒合的重要早期步驟，我們的幾項研究表明CBN具有抗炎活性。因此，我們進行了研究，以評估CBN對正常傷口癒合過程的影響。雖然一大早體外培養測試表明，高濃度的CBN可能導致延遲或阻止傷口癒合的第一步之一，隨後進行的使用INM-755乳膏配方的研究不會阻礙細胞存活、細胞遷移或傷口關閉。這一點在三維重建的人類表皮(RHE)模型中進行的傷口癒合實驗中得到了證實，RHE模型具有完全分化的皮膚層。穿孔活檢 傷口使用三種強度的INM-755乳膏進行治療，其中包括在健康志願者中進行第一次研究所需的乳膏濃度。在CBN治療的模型中，沒有表現出再上皮化的延遲或抑制；未治療的對照組在前5天癒合稍慢。

顯示穿孔活組織檢查傷口隨着時間的推移癒合時的2D攝影圖像的複合圖片。傷口的再上皮化表現為角質形成細胞隨着時間的推移從傷口外邊緣遷移和生長，遷移/生長到傷口中心，直到傷口閉合：

還進行了另一項非臨牀研究，以探索CBN幹預早期傷口癒合的可能性。在這項研究中，淺層部分厚度的傷口是由皮膚刀在一個體內動物模型，用INM-755乳膏以與RHE模型相同的三種強度治療7天。傷口癒合評估包括臨牀觀察、照相圖像上傷口面積的定量測量和組織病理學檢查。使用INM-755乳膏按臨牀開發強度進行治療不會對傷口癒合造成任何延遲。

最後，為了在使用INM-755乳膏治療EB患者的開放性創面之前完成對創面癒合效果的調查，我們在健康志願者身上進行了一項臨牀研究(755-102-HV)來測試INM-755乳膏的安全性。在這項研究中，8名受試者對INM-755乳膏、賦形劑乳膏和不治療的兩種濃度進行了受試者內比較。在這項研究中，INM-755霜耐受性良好，不會損害小型表皮(水泡)傷口的正常癒合。

(C) 消炎：

CBN 被檢測兩個重要的炎症標誌物：IL-8和MMP-9，因為它們被懷疑與EBS中水泡的形成和 慢性皮膚炎症有關。

白介素8，又稱白介素8，是血液中性粒細胞最強的趨化因子，也是血管生成或新血管形成的重要介質。皮膚傷口慢性產生IL-8和中性粒細胞激活是皮膚病理的不利因素，因為它會導致廣泛的炎症。

基質金屬蛋白酶，或“MMPs”，是鋅依賴的內切酶家族的一部分，它調節皮膚細胞外基質的動態平衡。為了應對皮膚損傷和炎症，包括基質金屬蛋白酶-9在內的金屬蛋白酶經常上調。尤其是角質形成細胞，如HaCaT細胞，暴露於腫瘤壞死因子-α可誘導炎症相關因子如IL-8和基質金屬蛋白酶-9的表達。

對於基質金屬蛋白酶-9：兩項研究的結果一致，與劑量相關的基質金屬蛋白酶-9表達減少。作用方向和大小的一致性為CBN在侮辱條件下下調基質金屬蛋白酶-9提供了令人信服的證據。在這個模型中，CBN的抗炎活性略低於氫化可的鬆，但仍然是一個重要的降低。

腫瘤壞死因子α(腫瘤壞死因子α)和幹擾素

(D) 減輕疼痛：

研究的一個藥效學終點是疼痛。疼痛是EB的主要症狀之一，需要付出巨大的努力來監測和治療。CBN在NGF誘導的小鼠AS疼痛中顯示出積極的鎮痛作用體內疼痛模型。為了進一步演示這一點，我們利用體內CBN阻斷神經元疼痛信號的電生理學。

在 和體內對於肌筋膜痛，將神經生長因子(NGF)注入咬肌，導致局部機械敏化，持續約5天。第3天，將CBN注入咬肌，用僵硬的von Frey頭髮評估機械撤退閾值。機械力逐漸增加，直到動物把頭從刺激中移開。

CBN在中國的行為效應活體內肌筋膜痛模型

改編自Wong，凱恩斯。拱門。口服液。2019；104：33-9。

咬肌內注射CBN後10min可明顯逆轉NGF誘導的機械敏化。(行為研究 )

在平行的情況下，進行了支配頭面部肌肉的單個神經節神經元的電生理記錄(33個咀嚼機械感受器)。電生理效應與行為效應平行。CBN在注射後30分鐘和60分鐘顯著提高相對機械閾值。這項研究的結果已經發表。

CBN的電生理效應活體內肌筋膜痛的模型

改編自Wong，凱恩斯。拱門。口服液。2019；104：33-9。

(E) 抗菌活性：

在文獻中，某些大麻類化合物已被證明具有強大的抗菌性能，包括對多種耐多藥細菌株 ，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，或“MRSA”。我們已經通過標準方法篩選了一些大麻素化合物，以對抗廣泛的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧和厭氧細菌。這項第三方研究的結果表明，所有測試的大麻素化合物都具有很強的抗菌活性，特別是對革蘭氏陽性菌株。雖然這些大麻素可能會提供一些局部的抗菌益處，但這種作用不太可能鼓勵停止廣譜、系統性的抗生素使用。

(F) EBS配方原型開發：

由於幾個原因，必須仔細注意用於治療EB的任何外用產品。我們的目標產品設計為每天一次，塗抹在身體的主要部位(如果不是整個身體)。因此，這些患者通常是兒童， 將接觸到活性藥物和護膚霜的輔料，可能會持續他們的一生。因此，必須非常小心，確保這些成分長期安全，不會增加患者本已痛苦的狀況。主要標準包括：

我們 利用Franz Cell擴散法評估了推薦的INM-755局部配方的皮膚滲透率和深度。 該配方應用於皮膚樣本，並測量藥物在皮膚中的滲透量。使用這種方法，INM-755的初步配方實現了根據需要將藥物輸送到表皮和真皮層。使用特性良好的輔料，我們測試了配方中的幾個微小變化，以達到皮膚中所需的藥物濃度，同時 避免了體內循環(血液)中的高藥物濃度。

從2017年年中到現在，我們與幾個領先的國際臨牀前合同研究組織合作：(I)開發用於INM-755的最終 配方；以及(Ii)啟動研究性新藥申請或啟用藥理學和毒理學研究的工作，INM-755可以用於未來的臨牀研究。

CBN的毒理學和安全藥理研究

研究中的醫藥產品INM-755(CBN)面霜用於皮膚局部應用。該乳膏基料配方簡單，含有已知的藥用級輔料。它是一種Pluronic卵磷脂有機凝膠。自20世紀90年代初以來，Pluronic卵磷脂有機凝膠已被複合藥劑師廣泛用於局部製劑。因此，毒理學計劃的重點一直是表徵活化劑的作用。

CBN 是一種新的分子實體，或“NME”，尚未在任何國家被批准用於醫療用途。因此，我們需要在人工管理之前執行 徹底的安全測試。INM-755的預期給藥途徑是局部給藥，預計將導致通過血液的低系統性暴露。儘管有意義的全身性暴露只有名義上的風險，但監管機構仍然要求我們檢查全身性暴露對關鍵生物功能和器官系統的影響。為此，該藥物通過皮下注射(SC)來達到血液循環的高度。還進行了使用預定給藥路線和臨牀乳膏配方的局部安全性研究。這些非臨牀毒理學研究包括：

在28天內體內在皮膚毒性研究中，INM-755乳膏每日外用劑量為10%的體表面積。使用奶油的量導致了厚厚的一層奶油，遠遠超過了典型的臨牀應用。在每次塗抹乳膏後，用低致敏性、防水、透氣的敷料覆蓋塗抹部位24小時，然後對局部耐受性進行評分。 在這項GLP研究中，全身毒性也通過標準參數進行了全面調查。根據臨牀和組織病理學回顧，本研究未發現CBN相關的皮膚毒性。由於局部給藥的途徑，全身暴露很少，也沒有發生全身毒性。無不良反應水平，或“NOAEL”，被確定為測試的乳膏的最高濃度。

在28天內體內在全身毒性研究中，CBN每天作為SC注射，直到溶解度驅動的最大可行劑量 。我們利用Franz細胞擴散法評估了INM-755建議的局部配方 的皮膚滲透率和深度。該配方應用於皮膚樣本，並測量藥物在皮膚中的滲透量。使用這種方法，INM-755的初步配方實現了根據需要將藥物輸送到表皮和真皮層。通過使用特性良好的輔料，我們測試了配方中的幾個微小變化，以達到皮膚中所需的藥物濃度，同時避免體內循環(血液)中的藥物濃度過高。

從2017年年中到現在，我們與幾個領先的國際臨牀前合同研究組織合作：(I)開發用於INM-755的最終 配方；以及(Ii)啟動研究性新藥申請或啟用藥理學和毒理學研究的工作，INM-755可以用於未來的臨牀研究。

CBN的毒理學和安全藥理研究

研究中的醫藥產品INM-755(CBN)面霜用於皮膚局部應用。該乳膏基料配方簡單，含有已知的藥用級輔料。它是一種Pluronic卵磷脂有機凝膠。自20世紀90年代初以來，Pluronic卵磷脂有機凝膠已被複合藥劑師廣泛用於局部製劑。因此，毒理學計劃的重點一直是表徵活化劑的作用。

CBN 是一種新的分子實體，或“NME”，尚未在任何國家被批准用於醫療用途。因此，我們需要在人工管理之前執行 徹底的安全測試。INM-755的預期給藥途徑是局部給藥，預計將導致通過血液的低系統性暴露。儘管有意義的全身性暴露只有名義上的風險，但監管機構仍然要求我們檢查全身性暴露對關鍵生物功能和器官系統的影響。為此，該藥物通過皮下注射(SC)來達到血液循環的高度。還進行了使用預定給藥路線和臨牀乳膏配方的局部安全性研究。這些非臨牀毒理學研究包括：

在臨牀體徵、臨牀病理參數、眼部評估、大體屍檢、器官重量或組織病理學方面未觀察到與藥物相關的不良反應。CBN在所有劑量下耐受性良好，儘管存在相當大的全身暴露。NOAEL被確定為 是測試的最高劑量。

使用CBN(2)進行遺傳毒性研究的標準組合體外培養和1體內)，均為陰性。CBN不會造成光毒性體外培養。低劑量和中劑量的INM-755霜不會對眼睛造成刺激體外培養。在測試的最高劑量下，INM-755 乳膏未引起致敏反應體內敏化模型。

綜上所述，我們已經完成了20項安全藥理學和毒理學研究，以考察CBN的作用。我們還在健康志願者中完成了三項一期安全性和耐受性研究，其中兩項研究使用了不同濃度的INM-755乳膏，另一項研究檢測了INM-755乳膏基質中的非CBN成分。

對中樞神經系統的毒性

由於THC的醉人效應得到了很好的證明，所有大麻類化合物都需要測試其精神活性/醉人潛力。 在一項標準化的安全藥理學研究中，我們測試了極高劑量的CBN(超過局部劑量後預期全身暴露的10,000倍)。即使在最高劑量下，也沒有觀察到中樞神經系統的不良反應。測量了108個不同的中樞神經系統標準。

毒理學和安全藥理學數據包涵蓋了廣泛的藥物濃度，旨在支持其他臨牀 治療局部皮膚病的計劃。

已完成和預期的臨牀發展計劃摘要

支持我們針對攜帶INM-755(755-101-HV)的健康志願者進行的第一階段臨牀試驗的監管申請已於2019年11月4日提交，並於2019年12月6日在荷蘭獲得批准。最初的I期臨牀試驗評估了INM-755乳膏在22名皮膚正常、完整的健康志願者身上的安全性、耐受性和藥代動力學；受試者每天塗抹一次乳膏，持續14天。這項首次臨牀試驗的所有受試者在2020年3月27日之前完成了治療和評估。數據庫完成和數據分析因大流行限制而延遲。研究結果於2020年11月25日公佈。來自第一階段研究前16名受試者的盲法中期安全性審查包括在2020年4月17日獲得批准的監管申請中，該申請將對8名健康志願者進行第二次第一階段臨牀試驗，以測試在小傷口上應用無菌INM-755乳膏的本地安全性和耐受性 每天一次，持續14天。與最初的第一階段試驗一樣，第二次臨牀試驗(755-102-HV)使用兩種不同的藥物濃度和載體對照。註冊於2020年7月初開始，臨牀試驗於2020年9月底完成治療和評估 。研究結果於2021年1月8日公佈。INM-755的安全性將在其臨牀開發過程中繼續進行評估。

INM-755乳膏在健康志願者的兩個I期臨牀試驗中耐受性良好，下一次臨牀試驗將研究INM-755乳膏 在EB患者中的應用(研究755-201-EB)。支持這項全球試驗的監管申請已提交給8個國家/地區的13個臨牀站點的國家主管當局和道德委員會進行審查。截至2022年3月，已在所有國家/地區(奧地利、法國、德國、以色列、意大利、塞爾維亞和西班牙)獲得批准。註冊和患者治療從2021年12月開始，預計在2022日曆年完成 。這項第二階段研究的目標是採用患者內設計，將匹配的指標區域隨機分為INM-755乳膏或賦形劑(不含藥物)乳膏，以獲得INM-755乳膏在治療EB患者症狀和傷口癒合方面的安全性和初步療效。最多將有20名患者入選，治療時間為28天，這是非臨牀毒理學研究支持的最長時間。

我們 可以根據最近的臨牀路徑 以及EB的另一種以植物化學為基礎的局部產品Zorblisa，根據潛在的臨牀試驗規模、時間和終點進行某些範圍的估計^TM(Amicus Treeutics)我們對Zorblisa的公開信息進行了 審查的關鍵發現^TM開發計劃是針對孤兒適應症的臨牀計劃非常有針對性，而臨牀試驗不包括大量患者。對這樣一種罕見的疾病進行大規模試驗是不可行的。因此，臨牀研究需要仔細設計和控制，以便在少數患者中對新療法的安全性和有效性進行適當的評估。需要進行廣泛的多中心試驗以儘快招募患者。我們將與監管機構和臨牀專家密切合作，為INM-755制定臨牀計劃。

平均而言，一種研究藥物從最初發現到上市至少需要十年時間，僅臨牀試驗平均需要六到七年時間。不可能以任何程度的確定性來估計完成臨牀試驗和潛在地獲得INM-755的上市批准需要多長時間。在INM-755可能被指定為快速通道藥物、突破性療法或有資格獲得優先/加速審查的範圍內，我們獲得任何潛在上市批准的時間可能比其他情況下更短。

受COVID相關延誤和其他外部因素的影響，我們計劃在2022年完成755-201-EB研究：

EB計劃的關鍵 里程碑：

一旦一家公司進行了將一種新的化學物質引入人體臨牀試驗的重大投資， 就會研究該產品在不同適應症或特定疾病中的儘可能多的治療用途。我們打算將這一戰略作為一種利用我們對CBN的知識和對INM-755作為外用護膚霜開發的投資的一種方式。假設 我們將對其他皮膚病適應症使用相同的配方，應該沒有必要進行進一步的第一階段安全性研究 ，因為毒理學和初步人體安全性研究已經完成，因此我們不需要直接進行第二階段的人體安全性和初步療效研究；然而，非臨牀和人類安全數據是否足夠支持新的皮膚病適應症將由適當的衞生當局確定 。我們打算與皮膚科醫生討論哪些疾病可能最好 受益於INM-755，EB之外。

INM-755的其他 適應症

一旦一家公司進行了將一種新的化學物質引入人體臨牀試驗的重大投資， 就會研究該產品在不同適應症或特定疾病中的儘可能多的治療用途。我們打算將這一戰略作為一種利用我們對CBN的知識和對INM-755作為外用護膚霜開發的投資的一種方式。假設 我們將對其他皮膚病適應症使用相同的配方，應該沒有必要進行進一步的第一階段安全性研究 ，因為毒理學和初步人體安全性研究已經完成，因此我們不需要直接進行第二階段的人體安全性和初步療效研究；然而，非臨牀和人類安全數據是否足夠支持新的皮膚病適應症將由適當的衞生當局確定 。我們打算與皮膚科醫生討論哪些疾病可能最好 受益於INM-755，EB之外。

INM-088 治療青光眼

引言

青光眼是一種以高眼壓為典型特徵的慢性視神經病變。據瞭解，青光眼的原因是眼內液體通過稱為小樑網或“TM”的引流膜排出不足或受阻，增加了眼前部或“前房”內的液體壓力， 隨後導致眼後部或“後房”的壓力。眼壓升高會對視網膜中位於眼球后部的神經細胞(稱為神經元)造成損害，使這一區域的網狀組織變薄，導致神經元受損，尤其是為大腦提供視覺動力的視神經。 這種損傷會導致失明。青光眼目前是全球第二大致盲原因，據估計，全世界約有7600萬人口受到青光眼的影響。

目前的青光眼治療方法通常通過減少眼周圍細胞或“睫狀上皮細胞”的房水產生，或通過增加通過TM的液體排出來降低眼壓。然而，我們認為，現有藥物還有相當大的改進空間，其中大部分是滴眼劑，在增加可安全釋放的藥物數量以增加其效果、改善藥物進入眼睛的情況以及減少當前使用的療法中常見的 效果方面， 有相當大的改進空間。隨着時間的推移，隨着人體對這些藥物的耐受性增強，其療效會減弱。 研究表明，當藥物以滴眼液形式提供時，只有不到5%的劑量會滲透到眼睛中，表示95%的給藥藥物永遠不會達到預期目標，因為它在眨眼後就會被抹去。因此，作為提高臨牀療效的一種手段，藥物傳遞有很大的改進空間。

CBN 是我們的第二個候選藥物INM-088的關鍵原料藥，該藥物正在進行臨牀前研究，作為青光眼的潛在治療方法。我們進行了 項研究，以測試CBN為眼後神經元提供保護的能力，稱為“神經保護”， 並降低眼內壓。我們比較了幾種大麻素，包括CBD和THC，以確定哪種大麻素是治療青光眼的最佳候選藥物。在所有被檢查的大麻素中，CBN顯示出最理想的神經保護作用。此外，CBN還具有降低眼壓的作用。

青光眼背後的科學

青光眼是一組導致神經元變性、視神經損傷和視力喪失的眼科疾病。最常見的類型是開角型青光眼，或“OAG”，不太常見的類型包括閉角型青光眼，或“CAG”，和正常眼壓性青光眼 (即，眼壓沒有增加)青光眼。OAG隨着時間的推移發展緩慢，患者通常不會感受到疼痛。如果不治療，側面視力可能會開始下降，隨後是中央視力，導致失明。CAG可以逐漸出現，也可以突然出現。突然出現的症狀可能包括嚴重的眼睛疼痛、視力模糊、瞳孔中等放大、眼睛發紅和噁心。青光眼導致的視力喪失一旦發生，就是永久性的。

導致青光眼的危險因素包括眼壓升高、角膜變薄、有家族病史、非裔美國人年齡超過40歲、其他種族(尤其是墨西哥裔美國人)年齡超過60歲。高眼壓(大於21毫米汞柱或2.8千帕的眼壓)通常與青光眼的風險更高有關。然而，有些人可能多年來一直有很高的眼壓，永遠不會出現損害。相反，在正常壓力下，可能會發生神經變性和視神經損傷，即所謂的正常眼壓性青光眼。OAG的機制被認為是房水緩慢通過小樑網，而在CAG中，虹膜阻塞了TM。診斷通常是通過放大的眼睛檢查來做出的。

如果及早治療，就有可能通過藥物、激光治療或手術延緩或阻止疾病的發展。目前，這些治療的目標是降低眼壓。有許多不同類別的青光眼藥物可供選擇。激光治療可能對OAG和CAG都有效。幾種類型的青光眼手術可以用於對其他措施沒有足夠反應的人。慢性萎縮性胃炎的治療是一種醫療急診。

流行病學

全球40-80歲人羣青光眼患病率為3.54%，其中75%為OAG。截至2010年，全球有4470萬人患有OAG，其中280萬人在美國。到2020年，全球患病率預計將增至8000萬 ，美國將增至340萬。它在老年人中更常見。慢性萎縮性胃炎在女性中更為常見。在國際上和美國，青光眼都是第二大致盲原因。

青光眼的當前治療方法

目前青光眼的治療方法包括藥物治療、激光治療和手術治療。青光眼治療的目標是避免青光眼損傷和神經損傷，保護患者的視野和總體生活質量，並將副作用降至最低。這需要適當的診斷技術和後續檢查，併為個別患者明智地選擇治療方法。雖然眼壓只是青光眼的主要危險因素之一，但通過各種藥物和/或手術技術降低眼壓是目前青光眼治療的主要手段。

基於青光眼嚴重程度的治療 考慮

青光眼的治療考慮從藥物幹預到手術的治療範圍。

製藥 藥物幹預最有可能對INM-088產生直接競爭。

治療青光眼的藥物(降眼壓藥物)

目前以降低眼壓為目標的處方眼藥水包括：

儘管它們的療效、安全性和耐受性不高，但它們每天需要兩到三次劑量，而且它們不針對青光眼的病變組織，根據歷史處方模式，β受體阻滯劑、碳酸氫酶抑制劑和阿爾法激動劑產品在治療青光眼的處方總量中佔很大比例，其中β受體阻滯劑噻嗎洛爾是應用最廣泛的非PGA藥物。這是由於PGA產品作為單一療法對多達一半的青光眼患者不夠有效。通常，患者需要在一天中服用不同藥物和多種眼藥水的組合。

固定劑量的組合青光眼產品目前也在美國銷售，包括Cosopt^®，β阻滯劑與碳酸氫酶抑制劑的組合，以及康比根^®，β受體阻滯劑和阿爾法激動劑的組合。 目前在美國還沒有固定劑量的PGAs與其他青光眼藥物的組合。

考慮到副作用情況，許多患者沒有正確服藥。手術和激光治療的目的是從物理上改善眼內液體的排出和降低眼壓。OAG患者可以通過激光治療、濾過手術(小樑切除術)或電灼術使TM開放的通道堵塞。在其他情況下，可以在眼睛內植入小引流管。可能的併發症包括疼痛、發紅、感染、炎症、出血、異常高或低的眼壓以及視力喪失。某些類型的眼科手術可能會加速白內障的發展。如果眼壓持續增加，則可能需要額外的操作。

青光眼中出現的INM-088競爭

由於巨大的醫療需求和潛在的巨大商業機會，青光眼的競爭格局是激烈的。因此， 目前FDA批准的治療青光眼的藥物有10多種，按藥物類別彙總在下表中。除了目前批准的藥物外，還有許多其他療法正在臨牀試驗中進行評估，還有許多其他療法處於臨牀前階段。最後，應該指出的是，目前有幾種激光手術和其他形式的外科手術正在治療青光眼，這也是治療替代方案的競爭來源。

2017年12月，FDA批准了RHopressa^®這是被稱為Rho Kinase抑制劑的新型青光眼治療藥物中的第一個。^®適用於降低開角型青光眼或高眼壓患者的眼壓升高。

我們的競爭對手正在繼續開發治療青光眼的新眼藥水。下表可能並不詳盡， 概述了公開披露的青光眼治療發展計劃：

Qd -每天給藥一次(拉丁語：Quaque死)

INM-088 被設想為一種每天一到兩次的眼藥水藥物，如果獲得商業化批准，將與藥物類別的治療方式競爭。

除了INM-088之外，我們知道只有一種藥物級別的大麻類藥物正在評估青光眼的治療 。具體地説，斯凱生物科學公司(“斯凱”，前身為Emerald Biosciences)正在開發用於治療青光眼的NB1111(THC-Val-HS) 。NB1111是一種THC前藥，已在臨牀前模型中顯示出降眼壓效果。2021年8月10日，Skye成功地完成了THCVHS的遺傳毒性研究，該研究是在澳大利亞開始計劃的I期臨牀研究之前所需的，該臨牀研究計劃於2022年第四季度開始登記。

青光眼的研究性治療

儘管有可用於降低眼壓的治療方法，但仍有一些人由於副作用或眼壓降低不充分而不能耐受這些治療。在這種情況下，青光眼患者和醫生都會尋找替代療法。

雖然一些實驗性青光眼藥物探索了控制眼壓的新方法，但其他治療方法則針對保護視神經(神經保護)，以防止眼睛損傷、潛在的視力喪失甚至失明。許多正在進行的臨牀研究正在努力尋找可能對青光眼患者的視神經和某些視網膜細胞有益的神經保護劑。

一些研究治療正在接受FDA的臨牀試驗，以證明其安全性和有效性。其他潛在的青光眼治療方法正處於嚴格的實驗階段，可能還需要數年時間才能在市場上上市。

大麻 (THC)治療青光眼

幾十年的軼事證據表明，使用大麻可能在青光眼中起到降低眼壓的作用。然而， 此類產品尚未在臨牀試驗中進行正式研究，目前也沒有被批准用於治療這種疾病。 迄今為止，大麻素的神經保護作用尚未被用作青光眼的治療策略，主要是因為將大麻素定向輸送到眼內組織存在巨大的困難。由於其較低的水溶解度，這類化合物的生物利用度也相對較差。

此前， 報道了使用以礦物油為基礎的配方 將大麻類物質，特別是令人陶醉的藥物THC局部輸送到眼組織的嘗試。直到最近，關於新型局部眼科用大麻製劑的研究基本上還不存在。 然而，使用大麻治療青光眼有廣泛的軼事證據和一些支持臨牀數據。吸食大麻可以降低正常人和青光眼患者的眼壓，這一點已經得到了明確的證明和廣泛的評價。使用(煙)大麻治療青光眼存在某些缺陷：

其他給藥方式包括口服、舌下注射和滴眼劑。前兩種方式避免了大麻煙霧對肺部的有害影響，但受到其他全身副作用的限制。全身使用THC治療青光眼的其他副作用包括：肺功能受損、精神病、焦慮依賴、耐受性、急性心臟事件和中樞神經系統相關的不良反應。在一項研究中，醫生向他們的一些惡化的青光眼患者提供了含有THC和/或吸食大麻的藥片 ，所有這些患者都出現了副作用，9名患者中有4名因副作用而在9個月內停止使用其中一種或兩種方法。鑑於青光眼是一種終生疾病，通常需要幾十年的治療，這些研究結果強烈表明，全身使用THC對這類患者來説不是合理的治療選擇。已經對含有 THC或相關化合物的眼藥水的使用進行了調查，但由於活性成分的低水溶性較差，目前還不可能研製出能夠在足夠濃度下將藥物引入眼睛的眼藥水。

雖然大麻可能會暫時降低眼壓，但這種降眼壓作用只是減緩青光眼視神經損害的一個考慮因素。例如，越來越多的證據表明，視神經血液供應不足可能會導致青光眼相關的損害。由於系統地給予大麻可以降低血壓，因此這種影響可能會損害青光眼患者的視神經，可能會減少或消除通過降低眼壓而產生的任何有益效果。出於這個原因，如果沒有評估視神經健康的長期試驗，就不能推薦大麻或其系統給藥成分。

一個令人興奮的發現是在眼睛本身的組織中發現了大麻素的受體，這表明局部給藥有可能有效。此外，來自大腦的研究證據表明，大麻類物質可能具有保護神經細胞的特性，比如視神經中的那些細胞。這增加了人們的希望，即大麻類物質不僅可以通過降低眼壓，還可以通過神經保護機制來保護視神經。然而，除非在嚴格的臨牀測試中證明瞭一種耐受性良好的大麻相關化合物的配方 具有更長的作用時間，以減少視神經損傷和保護視力，否則使用這些藥物治療青光眼沒有科學依據。

今天上市的多種局部有效的抗青光眼藥物，以及其他一些處於開發階段的藥物，代表了眼科治療的重大進步。雖然這些眼科外用製劑在一定程度上降低了全身毒性的風險 ，但長期使用它們會導致全身和眼睛毒性。許多眼科醫生通常單獨選擇藥物並定期更換，以防止習慣性現象(由於耐受性導致藥物作用隨着時間的推移而降低) 和負面副作用。

藥物 發現過程

到目前為止，我們已經利用了幾項臨牀前研究：

青光眼是一種神經退行性疾病，由多種誘因(如眼壓升高)引起下跌的事件，最終導致視網膜神經節細胞凋亡，導致不可逆轉的視力喪失。然而，如上所述，目前所有青光眼治療的目標都是降低眼壓，而不包括任何神經保護治療策略。事實上，一些患者在降低眼壓後往往也不會有太大的改善，而另一些患者則在沒有眼壓升高的情況下發展為青光眼。

CBN作為治療青光眼候選藥物的關鍵臨牀前結果

INM-088 是一種正在開發的治療青光眼的CBN滴眼劑。INM-088的臨牀前開發計劃包括 多項研究，比較了CBN、THC和CBD等多種大麻素，以確定哪種大麻素最有潛力治療青光眼。到目前為止，這項臨牀前研究包括兩個部分體外培養和體內研究 ，並導致選擇CBN作為進一步開發的主要候選藥物。

的 範圍體外培養迄今的研究包括以下內容：

值得注意的是，隨着時間的推移，RGCs暴露於濃度增加的幾種大麻素，包括THC和CBD，會導致劑量依賴的細胞毒性，或細胞死亡。重要的是，在這些實驗中使用的大麻素中，接觸CBN的RGCs的毒性水平最低。

部分大麻素類化合物的細胞毒性和神經保護作用

661W 細胞在常壓下用精選的大麻素(0.5、1.5和5µM)處理72小時。歸一化到常壓車輛(NP-VC)的數據被認為是0%細胞死亡。注意，CBN(0.5-5微米)在常壓下處理不會導致細胞毒性。其他大麻類化合物，包括CBD、CBDA、CBC、CBG、CBGA和CBND顯示出顯著的毒性。低濃度∆9-THC(0.5uM)可促進細胞增殖，而高濃度(1.5uM和5uM)則可增加細胞死亡。實驗一式三份，兩次獨立進行。數據以平均值±掃描電子顯微鏡的形式顯示。*第

此外，在以細胞為基礎的青光眼模型中，視網膜神經節細胞暴露在加壓下(不暴露於大麻類藥物)72小時 導致高水平的細胞毒性，而在同一時間段內，這些細胞同時暴露在加壓(20-40 mm Hg)和CBN中，導致細胞以劑量依賴的方式存活。在模擬青光眼眼壓升高臨牀情況的加壓艙中，也觀察到CBN的神經保護作用。在相同的測試條件下，CBN在這個臨牀前模型中的表現優於CBD和THC。

CBN與THC介導的抑制加壓誘導的細胞死亡的比較

與∆9-THC相比，CBN在大約20~25毫米汞柱的靜水壓力下培養72小時，對分化的661W細胞具有顯著的神經保護作用。用0.5、1.5、5、10和15微米的CBN和0.5、1.5和5微米的∆9-THC處理細胞。車輛對照(VC)含有0.15%的乙醇。數據顯示為細胞死亡(%)與常壓車輛控制 (視為0%細胞死亡)。數據以平均值±掃描電子顯微鏡表示。

CBN 介導抑制加壓誘導的細胞死亡

CBN 可提高細胞在高壓下的存活率。661W細胞在大氣壓(40 Mm Hg)下以劑量依賴的方式給予CBN處理72小時。A)與常壓載體對照組(NP-VC)相比，在加壓小室(EP-VC)中未處理的細胞具有顯著的細胞毒性。歸一化到常壓(NP-VC)的數據被認為是0% 細胞死亡。B)加壓CBN處理可保護661W細胞免受0.5、1.5和5微米細胞死亡的影響。數據歸一化為加壓載體對照組(EP-VC)，被認為是0%的細胞死亡。在1.5和5微米時，保護效果與壓力室車輛對照(EP-VC)有顯著差異(p

使用相同的 體外培養在上面描述的模型中，我們還觀察了一種特殊的自然自毀過程，稱為程序性細胞死亡，或稱細胞凋亡。我們驗證了CBN在高靜水壓作用下對分化的視網膜節細胞具有抗凋亡作用。將這些細胞置於高壓室裝置中，在不暴露於大麻類物質的情況下，持續6小時，可誘導30-60%的細胞凋亡(n=3)。將這些細胞與CBN同時暴露在相同的條件下可防止細胞凋亡，並導致更高水平的細胞存活。

CBN 介導的加壓誘導的細胞凋亡減弱

CBN(Br)介導對加壓誘導的細胞凋亡的抑制作用。661W細胞在大氣壓升高(~20-25 mm Hg)的條件下，加入一定濃度的CBN處理6h。與NP-VC相比，壓力升高的EP-VC可誘導661W細胞發生明顯的細胞凋亡。高濃度(0.015、1.5和5μM)的cBN可顯著抑制壓力誘導的661W細胞的凋亡，而低濃度(0.015~0.15μM)的cBN對壓力誘導的661W細胞凋亡無明顯抑制作用。實驗一式三份， 兩次獨立進行。數據以平均值±掃描電子顯微鏡表示。#第#頁

青光眼發生和發展的一個關鍵風險因素是眼壓升高，這是由於對房水流出TM的抵抗力增加所致。流出阻力的增加與轉化生長因子-2水平的異常升高密切相關，轉化生長因子-2是一種細胞因子，用於改變青光眼患者與健康人相比TM的細胞外基質代謝。因此，在升高的轉化生長因子-β2條件下觀察到的CBN對TM的影響的評估模擬了青光眼的臨牀表現，並與疾病的臨牀背景相關。使用來自不同捐贈者的人原代TM細胞並進行增殖體外培養在不同的細胞傳代中，我們能夠證明幾種細胞外基質蛋白或“ECM”標記在轉化生長因子2誘導的條件下上調。此外，CBN在基礎條件下或在轉化生長因子-2誘導條件下處理TM細胞72小時後，這些ECM蛋白標記物的表達減少。

CBN減輕轉化生長因子-β-2誘導的TM標誌物纖維連接蛋白(FN)的變化

和膠原1a(COL1a)在HTM細胞中的表達

CBN可減輕轉化生長因子β2誘導的TMTM標誌物纖維連接蛋白(FN)和1A型膠原(COL1a)的變化。用含或不含轉化生長因子-β2(5 ng/m L)的CBN(0.15、0.5、1.5和5 m in M)處理人腎小管上皮細胞72 h。處理後，收集細胞裂解產物，布拉德福德法檢測總蛋白 ，並按廠家説明書進行酶聯免疫吸附試驗。(A)轉化生長因子-β-2誘導FN表達顯著上調。注意，在cBN(5βM)存在的情況下，基礎或轉化生長因子-μ2誘導的FN水平顯著降低。(B)轉化生長因子-β-2不能誘導HTM細胞COL1a水平上調，而cBN(0.5-5μM)以劑量依賴的方式抑制轉化生長因子-β-2存在或不存在時COL1a水平。數據以平均值±掃描電子顯微鏡表示。將治療組的變化與賦形劑對照組(Vc)、轉化生長因子-β-2誘導組(#)進行比較，數據分析採用單因素方差分析(p

CBN在抑制轉化生長因子-β-2誘導的α-SMA和pERK1/2表達變化中的作用

圖6：CBN在抑制轉化生長因子-β2誘導的α-SMA和ERK1/2表達變化中的作用。有代表性的免疫印跡顯示CbN介導的α-SMA和磷酸化ERK1/2的表達在有或沒有轉化生長因子-β2的情況下發生變化。與賦形劑對照組相比，轉化生長因子-β2刺激了α-SMA的表達並增加了ERK1/2的磷酸化水平。注意，與賦形劑對照組和/或α-β-2處理相比，cBN對轉化生長因子-SMA的表達和ERK1/2的磷酸化有抑制作用。以GAPDH為載藥對照。下圖中的直方圖表示蛋白質印跡(n=3-4)的密度計量分析。將治療組的變化與賦形劑對照組(VC)(*)或轉化生長因子-β-2組(#)進行比較，並用非配對t檢驗進行統計學分析。

我們的 第一次體內這項研究旨在確定CBN在臨牀前模型中的藥代動力學特徵，特別是在直接雙側IVT注射後測量眼內和血漿中的CBN水平。這意味着單獨的注射直接進入玻璃體體液(眼睛中央腔的液體)。在IVT分娩後，用合格的LC-MS/MS方法在幾個時間點測定血漿(n=3個時間點)和全眼(n=6個時間點)的CBN水平。血漿樣品中的cBN水平低於該分析的檢出限(0.05 ng/mL)。此外，大鼠全眼中的cBN水平被顯示為緩慢地從眼睛中清除，預計半衰期(T1⁄2)約為33小時。

單次靜脈注射10微米初始劑量後CBN在全眼內的殘留百分比

單次靜脈注射10μM初始劑量後，CBN在全眼內的殘留百分比。每個點代表左眼和右眼測量的平均值。CBN在全眼靜脈注射的濃度隨時間的消除曲線表明，這種大麻素的清除速度很慢，在72h的終止時間點，大約有11%的CBN殘留(n=6隻眼/時間點； 值以平均值±掃描電子顯微鏡表示)。

時間 依賴於從整個眼睛跟蹤中消除CBN

單次靜脈注射，初始劑量為10μM

CBN從IVT注射中在全眼內的濃度隨時間的消除曲線表明這種大麻素的清除速度很慢，在72小時的終止時間點約有11%的CBN殘留。大鼠接受單次雙側靜脈注射(5μL)CBN(50μM)，以達到眼內10μM的最終濃度。數值以ng/g眼組織或μM表示，以平均值 ±sem表示。N=每個時間點6隻眼。*596 ng/g代表根據實際的整個眼睛組織重量計算的用於眼內給藥的外推初始劑量。

CBN在全眼內的藥代動力學參數

單次靜脈注射，初始劑量為10μM

採用LC-MS/MS法對全眼組織勻漿中的cBN進行定量。用藥代動力學解算器2.0軟件進行藥代動力學參數分析。為了產生輸出，在血管外輸入之後，使用線性梯形規則進行非隔室分析。CBN從眼組織中清除的速度較慢，CLivt=~0.04m L/h，良好的AUC0-INF眼部暴露 ，較長的眼部T1/2=~33h。μ/m L*h。

我們進行了一項臨牀前療效研究，以評價CBN在大鼠鞏膜上靜脈激光光凝青光眼模型中的神經保護和降低眼壓的作用。分別於第0天和第7天對動物的右眼(OD)進行單側鞏膜上靜脈激光光凝術，對側眼作為對照，不進行激光治療。根據在第 -4天測量的基線PERG波幅，將大鼠隨機分為4個處理組：第一組：車輛控制(0.5%DMSO-PBS)；n=11。第二組：CBN低劑量，最終濃度為5微米，眼內；n=13。第三組：CBN高劑量50微米眼內終濃度；n=11。第四組：酒石酸溴莫尼定(Alphagan^®，0.5%滴眼液，Allergan PLC的註冊商標)選擇性α2-腎上腺素能受體激動劑臨牀參照藥；n=14。第1、2、3組動物分別於第0、7、15天以5微l體積靜脈注射賦形劑或CBN。第4組動物於激光光凝前4天及整個研究過程中每日2次按5微升體積每隻眼局部滴注溴莫尼定。研究於第21天結束。 用激光光凝鞏膜上靜脈誘導單側高眼壓(約19毫米汞柱)。分別於第0天、激光後即刻、激光後第7天和第15天分別於鞏膜外激光光凝後靜脈注射CBN。在整個研究過程中，在特定的時間點監測眼壓和PERG。CBN高劑量治療組在第7天和第17天的眼壓顯著下降(約13毫米汞柱)，而CBN低劑量治療組在第21天觀察到PERG 幅度顯著改善(載體對照組較基線下降39.8%，主動對照組(酒石酸溴莫尼定)組較基線下降23.1%，CBN低劑量組較基線下降16.6%，CBN高劑量組較基線下降41.2%)。這些測量結果對評估潛在的青光眼治療方案很有用。綜上所述，這項研究的數據顯示，在大鼠鞏膜上靜脈激光光凝青光眼模型中，靜脈注射CBN可降低眼壓，改善PERG功能。

CBN對青光眼大鼠鞏膜上靜脈激光光凝模型眼壓的影響

CBN對大鼠鞏膜上靜脈激光光凝青光眼模型眼壓的影響分析不同治療組與賦形劑對照組激光眼對CBN的降眼壓效果。在小劑量(5μM)時，CBN治療不能降低眼壓。在大劑量(50μM)時，CBN在第7天和第17天顯著降低眼壓。在第21天，所有組的眼壓值都恢復到基線水平。對時間點的數據分析具有統計上的顯著差異。溴莫尼定(阿法根)^®) 作為參照對照。數據用非配對t檢驗進行統計分析，並以均值±標準差表示。*第

CBN 介導的大鼠鞏膜外靜脈激光模式視網膜電信號的改變

青光眼光凝模型

A.

B.

激光誘導鞏膜外靜脈高眼壓後，各治療組術前、術後第7、14、21天的PERG波幅值(μV)(平均值±sEM值)均較術前有所下降。(B)第21天PERG較100%正常基準值下降百分率。與基線相比，賦形劑組在第21天，CBN高劑量(50微米)組在第14天和第21天觀察到明顯的RGC 功能損害。小劑量溴氰菊酯(5μM)和溴莫尼定(阿法根)的誘發電位波幅^®)組在第14天和第21天與基線無顯著差異，表明CBN對視網膜節細胞具有神經保護作用。數據以基線校正值的平均值±Sm表示，用雙因素方差分析進行統計分析，然後進行Tukey的多重 比較檢驗(*p

INM-088的目視配方研製

目前有多種局部有效的抗青光眼藥物，還有其他處於開發階段的藥物，它們代表了眼科治療的重大進步。眼科醫生通常會單獨開藥，然後定期切換到不同的藥物類別，以防止習慣性現象(藥物的效果隨着時間的推移而減少)和負面的 副作用。有機會找到全身毒性低的新療法，以及那些可能不會表現出習慣性的新療法。

直到最近，關於新型局部眼用大麻製劑的研究基本上還不存在。為任何眼部疾病設計理想的給藥系統取決於藥物物質的分子性質，並將其加入配方中，同時考慮尺寸、電荷以及對各種眼組織和色素的親和力等參數。

對於作為INM-088候選者接受審查的所有交付技術，主要設計標準包括：

作為CBN治療眼部疾病的潛在載體，正在開發的一種給藥技術是我們的專利、刺激響應型納米顆粒水凝膠載體，用於將大麻類化合物時空和劑量控制地釋放到眼睛的房水中。 這種水凝膠被設想為液體包裝，並打算用作眼藥水。我們研究了我們的水凝膠配方與CBN的兼容性和有效性，並與EyeCRO的MiDROPs等其他第三方眼部給藥技術進行了比較^®微乳液。我們進行了一次體內比較了水凝膠和MiDrops的研究^®使用CBN配方後，在視網膜和視網膜色素上皮組織中檢測到類似水平的CBN。2020年12月初，我們根據從這些評估中收集的大量數據 選擇了最終的給藥技術，這些數據包括溶解度、藥物釋放定位和持續效果。此選擇導致 與EyeCRO LLC就其專有MiDROP達成許可協議^®技術通過這項協議，InMed獲得了使用MiDROPs的獨家全球商業權^®適用於所有大麻素、大麻素類似物及其變種。通過與EyeCRO合作，我們的INM-088計劃的一個主要好處是，他們的產品開發和測試使用MiDROP^® 已經很先進了，之前在IND前的一次會議上經過了美國FDA的審查。

INM-088製劑在眼組織中的分佈

新西蘭大白兔雙眼局部給藥5天后INM-088眼部藥代動力學研究INM-088按0.1%CBN-MiDROPS™配製，Bid按50µl/劑的劑量給3只幼稚新西蘭兔雙眼局部滴眼，連續5天。在第5天最後一次給藥後1小時測量CBN水平，在本研究分析的每個眼組織中，INM-088製劑的應用導致可測量的CBN濃度。這項研究是由EyeCRO LLC獨立進行的。

INM-088在青光眼計劃中的下一步：

受COVID相關延遲和其他外部因素的影響，我們計劃在2022年完成INM-088在青光眼計劃中的以下任務：

關鍵 里程碑：

眼科疾病的其他適應症

與INM-755正在實施的策略類似，我們打算充分研究在INM-088中使用CBN治療多種眼部疾病的潛力，尤其是CBN在最終導致失明的幾種疾病中提供神經保護的潛力。我們目前正在尋求臨牀前模型來更密切地研究這種影響，並將利用毒理學和I期安全性研究 這些新的適應症，如果被認為適用的話。此外，我們正在積極與我們的合作者合作，測試由BayMedica生產的選定的潛在CBN類似物，以證明在其他眼部指徵中具有神經保護作用，如老年性黃斑變性(AMD)。

其他 研發項目

有必要尋找替代方案來治療慢性和嚴重的疼痛，這些疼痛不會上癮，副作用有限。我們已經進行了有限的臨牀前研究，研究非THC類大麻類藥物使用局部療法治療疼痛的可能性。2018年9月，我們在美國提交了一份PCT申請，申請INM-405作為基於大麻素的局部療法治療疼痛，這是保護我們的知識產權和商業財產的重要一步。該專利引用了一系列單獨或聯合應用的大麻類藥物， 用於治療各種類型的疼痛-肌肉、神經、關節炎引起的關節疼痛等。

我們疼痛計劃的Vivo結果中的關鍵字

我們止痛藥研究計劃的重要數據發表在《歐洲疼痛雜誌》(2017)和《口腔生物學檔案》 (2019)上。這兩篇論文都特別引用了在臨牀前疼痛模型中單獨和聯合使用THC和某些其他大麻類藥物的數據，這些數據的比例不同。已發表的研究結果包括：

我們的INM-405研究計劃處於早期階段，其持續發展取決於可用的資源和/或我們找到資金或戰略合作伙伴的能力。我們正在審查對INM-405研究項目的持續投資，我們將在適當的時候根據幾個戰略因素，包括其他研究優先事項，確定其未來的發展。

我們早期研究的其他領域包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、神經退行性疾病(如亨廷頓氏病)和乳腺癌。最近，我們開展了廣泛的研究和開發活動，以探索大麻類藥物在治療未得到滿足的醫療需求的人類疾病方面的其他用途。我們的研究已經證明瞭使用一種罕見的大麻素來改善神經功能併為治療神經退行性疾病提供神經保護的潛力。

2021年10月，我們提交了一項PCT申請專利申請，展示了使用一種稀有的大麻素來潛在地治療阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓病等神經退行性疾病的神經保護和增強神經元功能。這項PCT專利申請推進了我們的戰略，旨在研究和開發稀有大麻類化合物，作為治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病的潛在藥物療法。擴大我們的專利組合，除CBN外，還包括一種增量稀有大麻素，用於潛在治療主要神經變性適應症。到目前為止，對這種 適應症的篩選已經產生了一些有意義的候選模擬藥物，我們將繼續進行我們的計劃，為臨牀前開發計劃尋找合適的化合物 。

這些 計劃處於各種早期開發階段，作為非核心資產，它們的持續發展取決於可用資源 和/或我們找到資金或戰略合作伙伴的能力。對每個計劃的持續投資正在審查中，我們將根據幾個戰略因素來決定繼續進行哪些計劃。此外，我們可能會選擇與外部方合作部分或全部這些計劃 。

收購BayMedica Inc.

2021年10月13日，我們宣佈完成對BayMedica Inc.(更名為BayMedica LLC)的收購交易，BayMedica是一家總部位於美國的私人公司，專門從事稀有大麻類藥物的生產和商業化。我們收購了BayMedica的100%股權，以換取向BayMedica的股權和可轉換債券持有人發行的82,000股普通股，持有期為六個月，現金部分為100萬美元。此現金對價中的50萬美元以第三方託管形式持有，可予以註銷， 以滿足交易結束後六個月和十二個月期間根據最終協議我們可能提出的某些潛在賠償和其他索賠。

通過這筆交易，我們在開發專有製造方法以生產不同市場部門的大麻類藥物方面獲得了重要的技術訣竅，擁有三種不同和互補的大麻類藥物製造方法的專業知識。我們的專有大麻素製造工藝IntegraSyn™與BayMedica的合成生物學和化學合成能力相結合，為我們提供了完整的製造靈活性，以根據目標大麻素和所需細分市場的適當質量規格選擇最合適、最具成本效益的方法。在製造大麻素的同時，合併後的公司將繼續探索大麻素和新型大麻素類似物的治療潛力，用於藥物開發，為健康和健康部門的批發商和終端產品製造商/營銷者提供企業對企業(B2B)供應商。

BayMedica 是一家營收階段的生物技術公司，利用其在合成生物學和藥物化學方面的重要專業知識，開發 高效、可擴展和專有的製造方法，為消費者 應用生產高質量、符合法規要求的稀有大麻類化合物。在收購之前，BayMedica將稀有大麻素CBC(大麻素)商業化，作為B2B供應商，向分銷商和製造商銷售保健和保健領域的產品，以及BayMedica最初稀有大麻素產品Prodiol的收入^®CBC(大麻酚)自2019年12月開始銷售以來一直穩步增長；其前身公司BayMedica Inc.在截至2021年9月30日的21個月期間累計收入為240萬美元。從2021年10月13日(收購之日)到2022年6月30日，BayMedica的收入約為110萬美元。

在收購BayMedica之後，公司在2022財年下半年的一個主要優先事項是加快商業活動 ，並作為健康和保健市場的原材料供應商建立強大的產品組合。2022年4月，我們宣佈非毒性稀有大麻素(“CBDV”)投放市場，並於5月推出非毒性 大麻素三角洲-9四氫大麻素類(“THCV”)，使BayMedica產品組合擴展至四種大麻類產品。雖然消費品公司已經開始調查新產品中使用稀有大麻的情況，但這並沒有轉化為直接的、有意義的市場需求，導致收入增長慢於預期。促成因素包括但不限於：最近總體的衰退壓力導致健康和健康部門在投資和推出新的稀有大麻素產品方面猶豫不決； 在這個新興市場，BayMedica認為經過認證的高純度和可靠性以及供應的一致性 供應不能引起行業產品製造商的共鳴，這一競爭優勢；以及健康和健康部門大麻素的額外價格下調壓力。

鑑於 上述情況，BayMedica產品的收入時間已變得高度不確定，並導致管理層重新評估從長遠來看，BayMedica的商業活動是否將實現足夠的利潤率，以證明進一步投資於該業務的合理性 。因此，該公司決定重新專注於藥品開發領域的核心業務，並減少我們在健康和健康領域的財務敞口。為了實現這一轉變，該公司計劃將銷售努力集中在減少庫存和減少其他商業製造研發工作上。BayMedica將繼續評估潛在的結構化供應安排和合作的機會，並將考慮商業業務的其他潛在戰略選擇。

生產我們的活性藥物成分(原料藥)

INM-755和INM-088中使用的cBN目前來自合同製造商，如果數量較少，則來自通常使用合成化學的研究材料供應商。合同製造商或供應商的變更可能需要對供應商的質量體系、合規性、製造流程、測試以及當前提供的CBN在使用前的等價性進行額外的驗證 。這是一個過渡步驟，使我們能夠繼續開發其配方，執行臨牀前毒理學研究，並通過I期和II期臨牀試驗取得進展。此後，我們可能能夠利用我們的IntegraSyn^TMGMP原料藥的系統 。

為了將我們的原料藥從目前的外部製造來源轉換到我們內部的IntegraSyn，可能需要將包括化學分析和可能的動物生物利用度研究的研究聯繫起來^TM基於API的。

我們 預計INM-755外用乳膏和INM-088滴眼液的最終配方(原料藥+輔料+包裝)將由合同製造商和子組件製造商 生產。合同製造商和子組件製造商將根據其在製造、質量標準和材料方面的特定能力進行選擇。FDA的規定要求產品 必須按照現行的cGMP生產。

知識產權

專利是政府授予的最長為20年的壟斷。專利提供了一種可強制執行的法律權利，以防止 其他人在授予國使用作為產品、設備、系統、物質、過程或方法的發明。要使一項發明 可申請專利，它必須是新穎的、涉及創造性的步驟，並且在為該 發明提交初始專利申請時有用。從最初的專利申請起18個月，該發明的詳細描述就會公佈。為了確保 專利保護，需要向每個相關國家的專利局提交專利申請，根據該國家的專利法對該申請進行審議，如果該申請符合該國家的專利可獲得性標準，則將頒發專利。專利到期或失效後，任何人都可以使用該發明。

授予專利並不能保證專利的有效性，專利可由第三方在專利局通過在某些國家重新審查或通過法院撤銷程序提出質疑。授予有效專利並不意味着可以在不侵犯該國第三方知識產權的情況下在某一國家實施該發明。

專利的 所有者擁有在專利有效期內阻止他人制造、銷售、進口或以其他方式使用專利發明的專有權。當某人未經專利所有人的許可，在專利覆蓋的國家內製造、僱用、使用、進口或銷售專利發明或通過專利方法制造的產品，或提出要做這些事情時，就發生了專利侵權。

充分的知識產權保護是確保我們的知識產權商業化並減少競爭對手模仿的可能性的一種手段。我們打算在任何商業上可以實現的地方利用現有的專利來保護我們的知識產權。此外，我們還依靠商業祕密和工藝訣竅來保護我們的知識產權。雖然我們不能為我們的產品和候選產品中使用的自然產生的 單個大麻素申請專利，但有許多其他方法可以保護我們的發明。 這些方法包括：

上面列出的專利方法將旨在最大限度地保護我們開發新型大麻類藥物的多方面方法。我們通常在美國、加拿大、歐盟和其他選定的具有重要商業意義的外國司法管轄區提交專利申請。

INMED專利組合，2022年8月

PCT=專利合作條約。該條約的成員國包括美國、加拿大、歐洲等150多個國家。

截至2022年7月1日，我們擁有13個專利系列，涵蓋製造、候選產品和治療疾病的新方法，包括我們的INM-755計劃(WO/2017/190249和WO/2019/056123)的兩項專利，我們的INM-088計劃(PCT/CA2020/050547)的一項專利，以及治療神經退行性疾病的一項專利(PCT/CA2021/051487)。如果這些專利申請獲得批准，並且支付了所有維護費或年金， 這些專利預計將在2037-2042年到期。在某些情況下，由於專利局在起訴階段的拖延，專利可能有資格調整或延長專利期限。以上到期日期不包括調整 或延期。

截至2022年7月1日，我們擁有一個專利系列，涵蓋用於眼科項目的大麻素輸送技術(WO/2018年/205022)。如果這些專利申請獲得批准，並且支付了所有維護費或年金，這些專利預計將於2038年到期。在某些情況下，由於專利局在起訴階段的延誤，專利有資格調整或延長專利期限 。上述到期日不包括調整或延期。

截至2022年7月1日，我們擁有八個專利系列，涵蓋感興趣的大麻類化合物的製造工藝(WO/2019/046941、WO/2020/176998、WO/2018/209143、WO/2020/092823、PCT/US2019/061289、PCT/US2020/066965、PCT/US2021/014226和PCT/US2022/013140)。如果這些專利申請獲得批准，並支付所有維護費或年金，這些專利預計將在2038-2042年到期。在某些情況下，由於專利局在起訴階段的延遲， 專利可能有資格調整或延長專利期限。 以上截止日期不包括調整或延長。

專利合作條約，或“PCT”，是一項國際專利法條約，規定了提交專利申請以保護每個成員國發明的統一程序。PCT有151個成員國，通過在美國、日本、歐洲、加拿大、澳大利亞、新西蘭、中國、巴西、俄羅斯、 印度和許多其他國家成功地提起專利訴訟，實現了近乎全球的專利覆蓋。如上所述，我們目前有幾個已提交的專利申請處於臨時審查階段或PCT審查階段 。到目前為止，還沒有人獲得批准。我們保留所有這些專利的全部商業權利，但上表中註明的任何例外情況除外。

第 1a項。風險因素

風險因素摘要

以下是可能影響我們業務的重大風險的摘要。此摘要可能不包含我們的所有重大風險， 其全部內容符合以下更詳細的風險因素。

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出購買我們普通股的決定之前，您應仔細考慮以下每個風險，以及本10-K年報中列出的所有其他信息，包括合併財務報表和相關附註。如果實際發生以下任何風險，我們的業務可能會受到損害。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的工商業相關的風險

我們的 集成系統^TM製造方法可能無法成功實現與其他製造方法相比具有經濟競爭力所需的產量和/或成本水平 。

考慮到IntegraSyn開發的早期階段^TM考慮到該計劃和研發過程中固有的風險，現在預測通過這一過程生產的大麻素的商業可行性還為時過早。此計劃的潛在負面結果包括 但不限於：

我們的前景取決於我們的候選產品的成功，這些產品處於開發的早期階段，失敗的概率很高 。

鑑於 開發處於早期階段，我們不能保證我們的研發計劃將獲得監管部門的批准 或商業上可行的產品。要實現盈利運營，我們必須單獨或與他人合作，成功開發、獲得監管部門的批准，並營銷我們未來的產品。我們目前沒有通過FDA、HC或任何類似監管機構批准的產品。為了使我們正在開發的候選產品獲得監管部門的批准並取得商業成功，臨牀試驗 必須證明候選產品對人類使用是安全的，並且它們證明瞭有效性。我們沒有目前正在進行人體臨牀試驗的產品或技術 。此外，我們沒有用於商業銷售或許可用於商業銷售的產品， 我們預計在未來幾年內也不會有任何此類產品。

許多潛在的藥物產品從未達到臨牀測試階段，即使是那些達到臨牀測試階段的產品，也只有很小的機會成功完成臨牀開發並獲得監管部門的批准。我們的候選產品可能會因多種原因而不合格，包括但不限於：人類使用不安全，或未能提供等於或優於測試時標準治療的治療效果。早期臨牀前研究的積極結果可能不表明將在臨牀前研究或臨牀研究的後期階段獲得的結果。同樣，早期臨牀試驗的陽性結果可能並不表明後期臨牀試驗的良好結果。我們不能保證，如果開展任何未來的研究，是否會產生有利的結果。

我們產品開發的早期階段使得我們的任何產品開發工作是否會被證明是成功的並滿足適用的監管要求，以及我們的候選產品是否會獲得必要的監管 批准、能夠以合理的成本製造或成功營銷，都是特別不確定的。如果我們成功地將當前和未來的候選產品開發為獲得批准的產品，我們仍將遇到許多潛在的障礙，例如需要 開發或獲得製造、營銷和分銷能力。如果我們無法成功地將我們的任何產品商業化， 我們的財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

即使我們的候選產品通過臨牀前研究和臨牀試驗取得進展，我們也可能在管理增長和擴大業務方面遇到困難 。

我們的資源有限，無法實現我們當前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的目標。自2014年10月作為一家制藥公司成立以來，我們已經進行了大量的臨牀前試驗，目前正在進行早期臨牀試驗，這是一個耗時、昂貴和不確定的過程。此外，雖然我們有豐富的管理經驗，並希望 將與實施這些計劃相關的許多活動外包出去，但我們是一家員工不到20人的小公司，因此，在進行臨牀前研究和臨牀試驗以及監控第三方供應商方面，我們的內部資源有限。 隨着我們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中取得進展，我們將需要通過擴大內部能力或與其他組織簽訂合同為我們提供這些 能力來擴大我們的開發、監管 和製造業務。在未來，我們預計必須管理與協作者或合作伙伴、供應商和 其他組織的其他關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，試驗的完成可能會被推遲或取消。

隨着我們的候選產品從臨牀前測試發展到臨牀測試，然後經過規模越來越大、越來越複雜的臨牀試驗 ，我們需要招募越來越多符合這些試驗資格標準的患者。影響我們招收患者的能力的因素在很大程度上是不可控的，包括但不限於：

由於上述因素，我們可能難以在為我們的產品進行的任何臨牀試驗中招募或維持患者登記 ，這可能會導致此類試驗的延遲或取消。推遲或取消任何臨牀試驗 可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手 先於我們將產品推向市場，這將削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的財務狀況、運營結果和前景。

如果 我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者 沒有產生積極的結果，我們將在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化時產生額外成本或遇到延遲。

在 獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須在動物身上進行臨牀前研究和在人體上進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和有效性。臨牀測試 昂貴且難以設計和實施，可能需要多年時間才能完成，而且結果不確定。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的許多公司在高級臨牀試驗中因缺乏療效或無法接受的安全性而遭受重大挫折，儘管在較早的 試驗中取得了良好的結果。我們不知道我們可能進行的臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，從而導致監管部門批准我們的任何候選產品在任何司法管轄區上市。候選產品可能會在測試過程的任何階段因安全性或有效性原因而不合格。我們面臨的一個主要風險是，我們正在開發的候選產品有可能 無法成功獲得FDA或其他監管機構的市場批准，導致我們在臨牀前和臨牀測試的多個階段投入大量資本後，無法從這些產品獲得任何商業收入。

如果我們在臨牀測試中遇到延遲，我們將推遲將我們的候選產品商業化，我們的業務可能會受到嚴重的 損害。

我們 無法預測任何臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組、或是否會按計劃完成，或者根本無法預測。如果我們在臨牀測試中遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。重大臨牀試驗延遲可能會 縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手將產品推向市場，這將削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的財務狀況、運營結果和前景。我們產品的臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，包括但不限於：

如果我們在測試或審批方面遇到延誤，或者如果我們需要執行比計劃更多或更大的臨牀 試驗，我們的產品開發成本將會增加。此外，法規要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改研究方案以反映這些變化。修正案可能要求我們向監管機構或IRBs或道德委員會重新提交我們的研究方案進行重新審查，這可能會影響試驗的成本、時間或成功完成。延遲或增加產品開發成本 可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

涉及我們產品目標的其他臨牀試驗或研究的負面 結果和不良安全事件可能會對我們未來的商業化努力產生不利的 影響。

時不時地，學術研究人員、競爭對手或其他人會對藥品的各個方面進行研究或臨牀試驗。這些研究或試驗的結果一旦發表，可能會對作為研究對象的藥品 產品的市場產生重大影響。發佈與我們的候選產品或候選產品競爭的治療領域相關的研究或臨牀試驗的負面結果或不良安全事件 ，可能會對我們普通股的價格和我們為候選產品的未來開發提供資金的能力產生不利影響，我們的業務和財務業績 可能會受到重大不利影響。

我們 打算將有限的資源用於開發某些候選產品，但可能無法利用其他候選產品或其他候選產品，這些候選產品或其他候選產品可能更有利可圖或成功的可能性更大。

由於我們的財務和管理資源有限，我們正專注於與我們的候選產品相關的研究計劃，以滿足特定的 適應症，主要用於EB的治療，該治療集中在我們的候選產品被證明 不安全、無效或不足以進行臨牀開發或商業化的情況下，產品失敗的風險。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或稍後可能被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。 我們還可能認為根據臨牀試驗結果重新關注我們的臨牀開發計劃是明智的。

FDA、HC、EMA和其他類似的外國監管機構的監管審批流程 宂長、耗時 且本質上不可預測，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

在獲得相應監管機構的正式批准之前，我們 不得在任何司法管轄區銷售我們的候選產品。例如，在向FDA提交NDA或向EMA提交MAA以批准我們的候選產品之前，我們將 需要完成我們的臨牀前研究和臨牀試驗。成功完成我們的臨牀計劃並獲得批准 尋求商業化批准的申請是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，監管機構 可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，其中包括：

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的額外監管，其中包括醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門，或“HHS”(例如，監察長辦公室)、司法部或“司法部”，以及司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。由於這些法律的廣泛性，以及可獲得的法定和監管豁免的範圍狹窄，我們的一些業務活動可能會受到 一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府計劃、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟或拒絕允許我們簽訂供應合同。包括 政府合同，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律。, 以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移 。

這些因素中的任何 都可能增加開發成本，危及我們獲得監管 批准併成功營銷我們的候選產品並創造產品收入的能力，其中許多因素是我們無法控制的。

我們 打算在多個國際司法管轄區對我們的候選產品進行臨牀試驗，而所有監管機構 是否接受此類“國際”數據尚不確定。

我們 打算在美國境內和境外對我們的候選產品進行臨牀試驗。到目前為止，我們所有的臨牀開發都是在美國以外進行的。最終，我們計劃在完成所有必需的臨牀試驗後，向FDA和其他監管機構提交我們的候選產品的NDA。例如，雖然FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但FDA接受此類研究數據需要滿足某些條件。例如， 臨牀試驗必須按照FDA有關人體受試者保護和臨牀試驗進行的法規進行，這些法規稱為“良好臨牀實踐”或“GCP”要求，如果FDA認為有必要進行現場檢查，則必須能夠通過現場檢查驗證來自臨牀試驗的數據。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據被認為適用於美國患者羣體和美國的醫療實踐，臨牀試驗由具有公認能力的臨牀研究人員執行，並且數據被認為有效 ，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行此類檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外, 此類臨牀試驗將受制於進行臨牀試驗的外國司法管轄區適用的當地法律。不能保證FDA或任何其他監管機構會接受在美國或其他國際司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據。 如果FDA或任何其他監管機構不接受任何此類數據，可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並會延誤我們開發計劃的各個方面。

此外，在美國以外進行臨牀試驗可能會對我們產生重大影響。進行國際臨牀試驗所固有的風險包括：

我們的 候選產品包含可能被歸類為“受控物質”的化合物，這些化合物的使用可能會引起公眾 爭議，並限制其開發或商業化。

如果一種藥物有可能被濫用，NDA或其他監管提交的文件必須包括與藥物濫用有關的研究或信息的描述和分析，包括時間表的建議(例如，在美國，根據聯邦受控物質法案， 或“CSA”)。還需要對與過量用藥有關的任何研究進行説明，包括有關透析、解毒劑或其他治療方法的信息(如果知道)。雖然我們認為，考慮到藥物濃度低和局部給藥途徑，我們的候選產品的濫用可能性相對最小，但我們可能是錯誤的，或者他們可能被認為有濫用藥物的可能性。在任何一種情況下，都可能對我們成功開發候選產品或將其商業化的能力產生負面影響。 由於我們的候選產品包含與自然界中存在的物質在化學上相同的純化物質，因此它們可能被歸類為“受控物質”，其監管批准可能會引起公眾的爭議。政治和社會壓力和負面宣傳可能會導致我們的候選產品審批延遲，並增加費用。這些壓力 還可能限制或限制我們的候選產品的推出和營銷。儘管我們的原料藥(賦予藥物功效的成分)是人工合成的，因此，我們與大麻植物沒有任何互動，但大麻濫用帶來的負面宣傳或大麻或其他大麻類產品的不良副作用可能會對我們的候選產品取得的商業成功或市場滲透造成不利影響。我們的業務性質吸引了公眾和媒體的高度興趣 如果出現任何由此產生的負面宣傳, 我們的聲譽可能會受到損害。此外，如果我們的候選產品被 歸類為“受控物質”，它們可能會受到進出口和研究限制，這可能會延遲或 阻礙我們的產品在不同地理區域的開發。我們候選產品的成功商業化 可能需要獲得規範受控物質的監管機構(如DEA)的許可或批准。

研究 限制、產品發貨延遲或禁令可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

對我們的候選產品以及我們候選產品中使用的原料藥的研究和發貨、進口和出口將需要許多不同機構的研究許可證和進出口許可證。例如，在美國，FDA、美國海關和邊境保護局和DEA；在加拿大，加拿大邊境服務局和HC；在歐洲，EMA和歐盟委員會；在澳大利亞和新西蘭，澳大利亞海關和邊境保護局、治療商品管理局、新西蘭藥品和醫療器械安全局和新西蘭海關；在其他國家，類似的監管機構監管含有受控物質的藥品的研究和進出口。具體地説，進出口流程需要由進出口國家的相關受控物質主管部門頒發進出口許可證。 我們可能不會從某些國家/地區的主管部門獲得或保留此類許可證。即使我們獲得了相關的 許可證，原料藥和我們的候選產品的發貨也可能在運輸途中受阻，這可能會導致重大延誤，並可能導致 產品批次儲存在要求的温度範圍之外。不適當的存儲可能會損壞產品發貨，導致臨牀試驗延遲，或在商業化後，一次或多次發貨的原料藥或我們的候選產品造成部分或全部收入損失 。一旦裝運完成，我們或與我們合作的研究承包商也可能因為管理大麻類藥物研究的法規而遭受進一步的延誤或限制 。臨牀試驗的延遲或商業化, 一批或多批原料藥或我們的候選產品造成的部分或全部收入損失 可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。前面提到的可能會影響我們對候選產品和/或原料藥進行研究或導入或輸出的能力的各種機構的例子和列表，不應以任何方式解釋為詳盡的 或全面的。

醫療保健 立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度 和成本。

尤其是在美國以及其他司法管轄區，有關醫療保健系統的多項立法和法規變更以及擬議的變更 可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動 ，或者影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷審批的候選產品的能力。其中一項法規 是美國聯邦《患者保護和平價醫療法案》(P.L.111-148)，或“PPACA”，也稱為“平價醫療法案”或“ACA”，於2010年3月23日簽署，經2010年3月31日簽署的《醫療保健和教育和解法案》修訂。該法案包含許多條款，生效日期各不相同。ACA中包含的條款旨在擴大獲得保險的機會、加強對消費者的保護、強調預防和健康、提高質量和系統性能、擴大衞生人力，並抑制不斷上漲的衞生保健成本。ACA的目標是通過擴大私人和公共保險，將醫療保險覆蓋範圍擴大到約3200萬未參保的美國人。

我們 預計《平價醫療法案》以及已經採取和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會 導致更嚴格的承保標準、新的支付方法，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力 ，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會影響我們創造收入、實現盈利或產品商業化的能力。

加強對藥品定價的審查或更改定價法規可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用， 這可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。

製藥公司的藥品定價目前正受到更嚴格的審查，預計將繼續成為美國和其他司法管轄區激烈的政治 和公眾辯論的主題。具體地説，美國國會最近就藥品定價做法 進行了幾次調查和聽證會，包括與幾家製藥公司對具體價格上漲的調查 有關。此外，有幾個州最近通過了旨在提高藥品定價透明度的法律，其他州可能會在未來採取類似的舉措。我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或法規發展的影響。然而，對藥品定價的更嚴格審查 、與藥品定價相關的負面宣傳或定價法規的變化可能會 限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用，這可能會對我們的收入和運營結果產生實質性的不利影響 。

即使 如果我們能夠將我們的候選產品商業化，他們也可能無法從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的報銷， 這可能會損害我們的業務。

政府和私人付款人能否獲得報銷對於大多數患者能否負擔得起治療費用至關重要。 我們候選產品的銷售，如果獲得批准，將在很大程度上取決於這些候選產品的費用將由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付的程度，或由 政府健康管理機構、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷的程度。如果無法獲得報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險 ，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足以實現投資回報的定價。

在美國，《聯邦醫療保險現代化法案》確立了聯邦醫療保險D部分計劃，並授權限制該計劃下任何治療類別所涵蓋的藥物數量。聯邦醫療保險現代化法案，包括其降低成本的舉措， 可能會減少我們任何批准的產品的覆蓋範圍。此外，私人付款人通常遵循聯邦醫療保險來制定自己的承保政策。因此，聯邦醫療保險現代化法案導致的保險範圍的任何減少都可能導致私人付款人的類似 減少。

與新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷相關的重大不確定性。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是HHS內的一個機構，由CMS決定新藥是否在Medicare下承保和報銷，以及報銷的程度 。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。

醫生對藥品的預期使用也會影響定價。例如，CMS可以啟動全國覆蓋範圍確定 行政程序，通過該程序，機構可以確定根據醫療保險 可以報銷和不可以報銷治療產品的哪些用途。此確定過程可能很長，因此可能會產生一個較長的時間段，在此期間特定 產品的未來報銷可能不確定。

在美國以外，特別是在歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家/地區，在收到產品營銷授權後，與政府當局進行定價談判或成功完成健康技術評估(HTA)的程序可能需要相當長的時間。此外，政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。某些國家允許公司固定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。政治、經濟和監管事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。 歐盟各成員國使用的參考定價以及歐盟成員國低價和高價之間的平行分配或套利可能會進一步降低實現淨價格。在某些國家/地區，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持 報銷或定價審批。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對公佈國家和其他國家/地區的價格或報銷水平造成進一步壓力。如果無法獲得任何已批准用於營銷的候選產品的報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不能令人滿意，則我們的業務、財務狀況、運營結果或潛在客户可能會受到不利影響。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、聯邦排除或 除名以及其他醫療法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

醫療保健 提供商、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的 候選產品時扮演主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係 。作為一家制藥公司，儘管我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人開具賬單，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的某些聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規，可能會影響我們的運營能力的限制包括：

歐洲經濟區或“歐洲經濟區”內的國家有類似的法律法規。儘管此類法律部分基於歐盟或“歐盟”法律，但它們可能因國家而異。具體的醫療保健以及一般的歐盟法律、法規和行業規範限制了我們與政府官員和醫療保健專業人員的互動以及個人健康數據的收集和處理。不遵守這些法律或法規中的任何一項都可能導致刑事或民事責任。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規的努力 將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的法規、法規或判例法。如果我們的業務 被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，並可能削減或重組我們的業務。如果我們預計與其開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

如果 不遵守美國《反海外腐敗法》、加拿大《外國公職人員腐敗法》以及其他全球反腐敗和反賄賂法律，我們可能會受到懲罰和其他不利後果

《反海外腐敗法》和《反海外腐敗法》以及任何其他適用的國內或國外反腐敗或反賄賂法律都禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人員，並要求公司保持準確的賬簿和記錄以及內部控制，包括在外資控制的子公司進行此類活動。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

遵守這些反腐敗法律和反賄賂法律可能代價高昂且困難，尤其是在腐敗是公認問題的國家/地區。此外，這些法律給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。其他公司在臨牀試驗和其他工作方面向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並已導致《反海外腐敗法》的執法行動。

我們的 內部控制政策和程序可能無法保護我們免受員工、未來的分銷商、許可證持有人或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。我們目前正在努力制定政策和流程，以監測對《反海外腐敗法》和《反海外腐敗法》的遵守情況。我們 不能保證他們不會從事被禁止的行為，根據適用的反腐敗和反賄賂法律，我們可能要為他們的行為承擔責任。不遵守這些法律可能會使我們面臨調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停或取消與某些人的合同、喪失出口特權、舉報人投訴、聲譽損害、不利的媒體報道、以及其他附帶後果。任何調查、行動或制裁或前面提到的其他傷害都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大負面影響。

最近的聯邦立法以及州和地方政府採取的行動可能會允許從/向國外重新進口藥品，在這些國家/地區，藥品的銷售價格低於原產國，這可能會對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響 。

如果獲得批准，我們 可能會面臨來自國外 國家/地區的廉價仿製藥和/或大麻類藥物的競爭，這些國家/地區對藥品實施了價格管制。這被稱為平行進口。例如，《聯邦醫療保險現代化法案》包含的條款可能會改變美國的進口法，並擴大藥劑師和批發商 從有政府價格管制的加拿大進口經批准的藥物和競爭產品的廉價版本的能力。 除非HHS部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本，否則美國進口法的這些變化不會生效。 到目前為止，HHS部長拒絕批准重新進口計劃。藥品再進口的支持者，包括某些州立法機構，可以嘗試通過在某些情況下直接允許再次進口的立法。如果立法或法規允許重新進口藥品，可能會降低我們可能開發的任何產品的價格，包括我們的候選產品 ，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。

我們 依賴我們的關鍵人員來實現我們的業務目標。

我們 依賴關鍵人員，他們中的任何一個人的流失都可能損害我們的業務。我們未來的業績和發展將在很大程度上取決於其高管、關鍵員工和顧問的努力和能力。其中一個或多個人的服務丟失可能會損害我們的業務。我們的成功將在很大程度上取決於我們在業務中吸引、發展和留住 熟練員工和顧問的持續能力。由於我們的業務具有專業的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和管理人員的能力。我們領域對合格人才的競爭非常激烈。由於競爭激烈，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人員或招聘合適的替代人員。任何延遲更換此類人員或無法用具有類似專業知識的人員取代他們的情況，都將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的 員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求， 這可能使我們承擔重大責任並損害我們的聲譽。

我們 面臨員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守國內或國外監管機構的規定。此外，員工的不當行為可能包括故意不遵守某些發展標準，不準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動 。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。雖然被禁止，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為檢測和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的保險可能不足以覆蓋因我們的運營而可能發生的損失。

我們 目前維持董事和高級管理人員責任保險、臨牀試驗保險以及財產和一般責任保險，並打算在未來為產品候選人獲得運輸和儲存保險。我們可能無法繼續獲得該保險，或者我們無法以合理的商業費率購買該保險，並且我們的承保金額可能不足以支付我們所承擔的任何責任 。未來保險成本的增加，加上免賠額的增加，將導致更高的運營成本和更大的風險。如果我們招致重大責任，而此類損害不在保險範圍之內或超過保單限額，或者 如果我們在無法獲得責任保險的情況下招致此類責任，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到重大不利影響。

法律、法規和指導方針可能會發生變化，對我們的業務造成損害。

我們的行動受到與藥理學、大麻素和藥物輸送有關的各種法律、法規和指南的約束，以及與健康和安全、行動的進行和環境保護有關的法律和法規的約束。雖然，據我們管理層所知，我們目前遵守所有此類法律，但由於我們無法控制的事項導致此類法律、法規和指導方針的變化可能會對我們的運營和財務狀況造成不利影響。這些變化可能需要我們 產生與法律和合規費用相關的鉅額成本，並最終需要我們改變業務計劃。此外， 如果加拿大或美國政府頒佈或修訂與我們行業相關的法律，可能會縮小或完全消除我們候選產品的市場規模，可能會在市場上引入新的重大競爭，否則 可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大和不利的影響。

如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響 。

我們直接或通過第三方進行的研究和開發涉及並在未來可能涉及使用具有潛在危險的材料和化學品。我們的業務可能會產生危險廢物產品。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合當地、州和聯邦法律法規規定的標準，但無法消除這些材料造成意外污染或傷害的風險。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害承擔責任 ，損失可能是巨大的。我們還受制於眾多環境、健康和工作場所安全法律、法規以及消防和建築法規。雖然我們維持不列顛哥倫比亞省規定的工人補償保險，以支付因員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的 保險。我們不為可能針對我們主張的環境責任或有毒侵權索賠 維持保險。未來可能會通過影響我們運營的其他聯邦、州和地方法律法規。我們可能會招致遵守這些法律或法規的鉅額成本，如果我們違反這些法律或法規，則可能會受到鉅額罰款或處罰。

我們的 專有信息或我們客户、供應商和業務合作伙伴的專有信息可能會丟失，或者我們可能會遭遇安全漏洞。

在我們的正常業務過程中，我們可能會在我們的數據中心和網絡中收集和存儲敏感數據，包括知識產權、臨牀前研究的數據、臨牀試驗數據、我們的專有業務信息以及客户、供應商和業務合作伙伴的專有業務信息，以及客户、臨牀試驗對象和員工的個人身份信息。此信息的安全處理、維護和傳輸對我們的運營至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息 技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。 儘管據我們所知，到目前為止我們還沒有經歷過任何此類重大的安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡 ，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被盜。任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、監管 處罰、擾亂我們的運營、損害我們為候選產品獲得專利保護的能力、損害我們的聲譽，並導致對我們的產品和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能對我們的業務和聲譽產生不利影響，並導致獲得監管部門批准的延遲。

我們 預計將面臨激烈的競爭，通常來自擁有比我們更豐富的資源和經驗的公司。

製藥行業競爭激烈，變化迅速。隨着越來越多的競爭對手和潛在競爭對手進入市場，該行業不斷擴大和發展。其中許多競爭對手和潛在競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、管理和研發資源和經驗。其中一些競爭對手和潛在競爭對手在藥品開發方面比我們擁有更多的經驗，包括驗證程序 和監管事項。在相同疾病領域進行研究的其他公司可能會開發具有競爭力或優於我們的候選產品的產品。其他從事大麻素研究的公司可能會開發出針對我們關注的相同疾病的產品，這些產品具有競爭力或優於我們的候選產品。此外，所謂的“醫用大麻”行業的公司正在提供非FDA批准的大麻/大麻素製劑，這可能對我們的產品具有競爭力 。如果我們無法成功競爭，我們的商業機會將減少，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。

如果 我們獲得監管批准，我們打算在多個司法管轄區銷售我們的候選產品，在這些司法管轄區，我們的運營經驗有限或沒有經驗，可能會受到更多的業務和經濟風險的影響，這些風險可能會影響我們的財務業績。

如果 我們獲得監管部門的批准，我們可能計劃在我們在營銷、開發和分銷我們的產品方面經驗有限或沒有經驗的司法管轄區銷售我們的候選產品。某些市場具有相當大的法律和監管複雜性，我們可能 沒有導航經驗。我們在國際經營中面臨各種固有風險，包括與非美國司法管轄區的法律和監管環境有關的風險，包括隱私和數據安全方面的風險，貿易管制法律和法律、監管要求和執法方面的意外變化，以及與匯率波動和外國政治、社會和經濟不穩定有關的風險。如果我們無法成功管理我們的國際業務， 我們的財務業績可能會受到不利影響。

受控制的物質法規在其他司法管轄區可能會有所不同，可能會限制我們在國際上銷售產品的能力，這將導致商業和經濟風險增加，從而影響我們的財務業績。

受管制的物質法規在其他司法管轄區可能會有所不同，可能會限制我們在國際上銷售產品的能力。大多數國家都是《1961年麻醉品單一公約》的締約國，該公約管理包括大麻提取物在內的麻醉藥品的國際貿易和國內管制。國家/地區解釋和履行其條約義務的方式可能會對我們在這些國家/地區獲得產品候選產品的營銷批准造成法律障礙。這些國家/地區可能不願意或不能修改或以其他方式修改其法律法規以允許我們的候選產品上市，或者對法律法規進行此類修訂可能需要較長時間。在不久的將來，如果不修改法律法規，我們將無法在存在此類障礙的國家/地區銷售我們的候選產品。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔大量責任。

我們在臨牀試驗中使用我們的候選產品和銷售我們的候選產品(如果獲得批准)，將使我們面臨產品 責任索賠的風險。如果患者、醫療保健提供者或其他銷售人員或其他人員與我們的候選產品接觸，可能會對我們提出產品責任索賠。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被指控為不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括 製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有的危險(包括因與酒精或其他藥物相互作用而導致的)、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。也可以根據當地管轄的消費者保護法提出索賠。如果我們受到產品責任索賠的約束，而不能成功地為自己辯護 ，我們可能會承擔大量責任。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠 可能會導致：

我們目前的臨牀試驗責任保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，在未來，我們可能無法以合理的 成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們的候選產品獲得市場批准， 我們打算將我們的保險範圍擴大到包括商業產品的銷售；但是，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。在基於 具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，做出了大量判決。任何產品責任訴訟或其他訴訟的成本，即使對我們有利，也可能是巨大的，特別是考慮到我們的業務規模和財務資源。針對我們的產品責任索賠或 系列索賠可能會導致我們的股價下跌，如果我們未能成功抗辯此類索賠 而由此產生的判斷超出了我們的保險覆蓋範圍，我們的財務狀況、運營結果、業務和前景可能會受到重大不利影響。

未能 保護我們的信息技術基礎設施免受基於網絡的攻擊、網絡安全漏洞、服務中斷或 數據損壞可能會嚴重中斷我們的運營，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們 依靠信息技術、電話網絡和系統(包括互聯網)來處理和傳輸敏感的電子信息，並管理或支持各種業務流程和活動。我們使用企業信息技術系統 記錄、處理和彙總財務信息和運營結果，以供內部報告之用，並遵守法規、財務報告、法律和税務要求。儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統以及我們的第三方承包商和顧問的信息技術系統仍然容易受到網絡攻擊、惡意入侵、崩潰、破壞、 數據隱私丟失或其他重大中斷。任何此類成功的攻擊都可能導致知識產權被盜或其他資產被挪用，或以其他方式危害我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。 網絡攻擊正變得更加複雜和頻繁，我們的系統可能成為惡意軟件和其他網絡攻擊的目標。我們 在我們的系統和數據保護方面進行了投資，以降低入侵或中斷的風險，並持續監控我們的系統 是否存在任何當前或潛在的威脅。儘管如此，我們的計算機系統仍會受到滲透，我們的數據保護措施可能無法阻止未經授權的訪問。我們不能保證這些措施和努力將防止中斷或故障。如果我們無法發現或阻止安全漏洞、網絡攻擊或其他中斷的發生，那麼我們可能會 導致我們的數據丟失或損壞，或者我們的機密信息或其他人的機密信息被不當泄露；我們可能會對我們的聲譽造成 損害, 遭受研發中斷並導致運營成本增加，包括網絡安全和其他保險費增加，減輕造成的任何損害和防止未來損害的成本，以及面臨額外的監管審查或處罰，以及民事訴訟和可能的經濟責任。例如，臨牀前數據或臨牀數據的丟失可能會導致我們的開發和監管申報工作的延遲，並顯著增加我們的成本。

我們 不遵守數據保護法律法規可能會導致政府對我們採取執法行動並處以重罰，並對我們的經營業績產生不利影響。

我們 受各種國內和國際數據保護法律法規的約束(即涉及隱私和數據安全的法律法規)。數據保護的立法和監管格局繼續發展，近年來，隱私和數據安全問題受到越來越多的關注。許多法律，包括數據泄露通知法、健康信息隱私法和消費者保護法，管理着與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用和披露。此外， 我們可能會從受HIPAA規定的隱私和安全要求約束的第三方(例如，開我們產品的醫療保健提供者)處獲取健康信息。

歐盟成員國、澳大利亞和其他國家也通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。例如，在歐盟收集和使用個人數據受《一般數據保護條例》(GDPR)的規定管轄。GDPR和歐盟成員國的國家執行立法對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。特別是，這些義務和限制涉及與個人數據相關的個人的同意、提供給個人的信息、個人控制個人數據的權利以及個人數據的安全和保密 。此外，1988年《澳大利亞隱私法》(Cth)以及我們進行某些臨牀試驗的澳大利亞各州和地區的其他法律對我們收集、分析和傳輸醫療記錄和其他患者數據的能力施加了類似的限制。

針對我們提出的索賠或一系列索賠，指控我們未能遵守這些法律，或改變這些法律的實施方式，可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，並對我們的經營業績產生不利影響 並可能導致我們的股價下跌，如果我們未能成功為此類索賠辯護，並且由此產生的 判決超出了我們的保險覆蓋範圍，我們的財務狀況、運營結果、業務和前景可能會受到重大不利影響 。

新冠肺炎冠狀病毒可能對我們的業務產生不利影響，包括對我們的成功至關重要的幾項關鍵活動。

新冠肺炎在全球範圍內的爆發繼續快速發展。結果，企業關門了，旅行也受到了限制。 新冠肺炎對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，也無法自信地 預測，例如疾病對特定地區的最終影響、疫情爆發的持續時間、美國、加拿大和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷以及美國、加拿大和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性 。

新冠肺炎在全球範圍內的傳播也造成了全球經濟的不確定性，這可能會導致合作伙伴、供應商和潛在的 客户密切監控他們的成本，並減少他們的支出預算。上述任何一項都可能對我們的研發活動、臨牀試驗、供應鏈、財務狀況和現金流產生重大不利影響。

如果新冠肺炎疫情繼續蔓延，我們可能需要限制運營或對我們的活動實施其他限制。 存在美國和加拿大以外的國家或地區在接種疫苗幷包含新冠肺炎方面效果較差的風險， 在這種情況下，本文描述的風險可能會顯著增加。

與我們的證券相關的風險

我們普通股的市場價格是不穩定的，也將會波動。

我們普通股的市場價格可能會因眾多因素而波動，並受到廣泛波動的影響，其中許多因素是我們無法控制的，包括：(I)我們季度財務業績的實際或預期波動；(Ii)證券研究分析師的建議 ；(Iii)投資者認為與我們相當的其他發行人的經濟表現或市場估值的變化；(Iv)我們的高管或董事會成員和其他關鍵人員的增加或離職；(V)解除或終止對已發行普通股的鎖定或其他轉讓限制；(Vi)額外普通股的出售或預期出售；(Vii)普通股的流動性；(Viii)由我們或我們的競爭對手或涉及我們或我們的競爭對手的重大收購或業務合併、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；及(Ix)有關我們行業或目標市場的趨勢、關注點、技術或競爭發展、法規變化及其他相關問題的新聞報道。金融市場經常經歷重大的價格和成交量波動，影響公共實體股權證券的市場價格，在許多情況下，這些波動與此類實體的經營業績、基礎資產價值或前景無關。因此，即使我們的經營業績、基礎資產價值或前景沒有變化，我們普通股的市場價格也可能下降。此外，這些 因素以及其他相關因素可能會導致被視為非臨時性的資產價值下降，這可能會導致減值損失。此外，某些機構投資者可能會根據我們的環境因素作出投資決定。, 該等機構的管治、社會慣例及表現與該等機構各自的投資指引及準則背道而馳，若未能符合該等準則，則可能導致該等機構對本公司普通股的投資有限或不投資，這可能會對本公司普通股的交易價格造成重大不利影響。不能保證價格和成交量的持續波動不會發生。 如果這種加劇的波動性和市場動盪持續很長一段時間，我們的運營可能會受到重大不利影響 我們普通股的交易價格可能會受到重大不利影響。

籌集 額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的 技術或候選產品的權利。

我們 可以通過私募和公開股權發行、債務融資、戰略合作伙伴關係以及 聯盟和許可安排相結合的方式尋求額外資本。就我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本而言， 現有所有權權益將被稀釋，此類融資的條款可能包括清算或其他優惠，對現有股東的權利產生不利影響。債務融資可能伴隨着股權成分，例如購買股票的認股權證，這也可能導致我們現有股東的所有權被稀釋。債務的產生將導致增加 固定付款義務，還可能導致某些限制性契約，例如我們產生額外債務的能力受到限制，我們獲得或許可知識產權的能力受到限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響並可能導致對我們的資產和知識產權進行留置權的其他運營限制。如果我們對這樣的債務違約，我們可能會失去這樣的資產和知識產權。如果我們通過戰略合作伙伴關係 以及與第三方的聯盟和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不向我們的候選產品放棄寶貴的權利，或者以對我們不利的條款授予 許可證。

未來發行的債務或股權證券可能優先於普通股。

如果我們決定在未來發行優先於普通股的債務或股權證券，或以其他方式產生額外債務， 這些證券或債務可能會受到契約或其他文書的約束，這些契約或其他文書限制了我們的經營靈活性，並限制了我們向股東支付股息的能力。此外，我們未來發行的任何可轉換或可交換證券 可能擁有權利、優惠和特權，包括股息方面的權利、優惠和特權，比普通股的權利、優惠和特權更有利，並可能導致對股東的稀釋。由於我們在任何未來發行中發行債務或股權證券的決定將取決於市場狀況和其他我們無法控制的因素，因此我們無法預測或估計我們未來發行或融資的金額、時間或性質，任何這些都可能降低我們普通股的市場價格並 稀釋其價值。

未來高管和董事出售普通股可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

在遵守適用證券法的前提下，我們的董事和高級管理人員及其關聯公司未來可以出售部分或全部普通股 。無法預測未來出售普通股可能對不時流行的普通股的市場價格產生的影響(如果有的話)。然而，我們的董事和高級管理人員及其關聯公司未來出售大量普通股，或認為可能發生此類出售，可能會對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。

我們 目前不為我們的普通股支付股息，並且在可預見的未來也不打算為我們的普通股支付股息。

到目前為止，我們還沒有支付我們普通股的股息。在可預見的未來，我們不打算宣佈或支付任何現金股息。未來任何股息的支付將由本公司董事會在考慮了多種情況下的適當因素後酌情決定，包括本公司的經營業績、財務狀況以及當前和預期的現金需求。此外，任何未來債務或信貸安排的條款 可能會阻止我們支付任何股息，除非獲得某些同意並滿足某些條件 。

我們 面臨與貨幣匯率相關的風險。

我們 目前大部分現金、現金等價物和短期投資以美元持有，美元是我們的功能貨幣。 我們目前的部分業務是以加元進行的。其他貨幣與美元之間的匯率波動在幾個方面造成風險，包括：

對於 只要我們是一家“新興成長型公司”，我們就打算利用適用於新興成長型公司的更低的披露和治理要求 ，這可能會導致我們的普通股對投資者的吸引力降低，並可能使我們更難在需要時籌集資金。

我們 是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們已經並打算繼續利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於，不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務， 並免除就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何黃金降落傘付款進行不具約束力的諮詢投票的要求。

投資者 可能會發現我們的普通股吸引力下降，因為我們依賴這些豁免，這可能會導致我們的普通股交易市場不那麼活躍 或我們的股價波動。此外，我們對投資者的吸引力可能會降低， 我們可能很難在需要時籌集額外資本。如果投資者認為我們的財務會計不如我們行業的其他公司透明，他們可能無法將我們的業務與我們行業的其他公司進行比較 。如果我們無法在需要的時候籌集額外的資本，我們的財務狀況和經營業績可能會受到實質性的不利影響。

我們 可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興成長型公司。

如果我們未來不能保持有效的財務報告內部控制系統，我們可能無法準確地 報告我們的財務狀況、經營業績或現金流，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而 我們的普通股價值。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們 將被要求由管理層提交一份關於財務報告內部控制有效性的報告。這項評估包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制 的缺陷或缺陷的組合，導致年度或中期財務報表的重大錯報不能得到及時預防或發現的可能性超過了合理的可能性。《薩班斯-奧克斯利法案》第404條一般還要求我們的獨立註冊會計師事務所出具證明，證明我們對財務報告的內部控制的有效性。但是， 只要我們仍是JOBS法案中定義的新興成長型公司，我們就打算利用允許我們不遵守獨立註冊會計師事務所認證要求的豁免。

我們遵守第404條將要求我們產生大量的會計費用並花費大量的管理工作。我們可能 無法及時完成評估、測試和任何所需的補救。在評估和測試過程中， 如果我們發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點，我們將無法斷言我們的財務報告內部控制是有效的。我們不能向您保證，未來我們對財務報告的內部控制不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。這 可能使我們(包括個人高管)承擔潛在的責任，這可能會對我們的業務產生重大影響。如果我們不能 得出我們的財務報告內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所 確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，一旦該事務所開始對財務報告內部控制進行審計，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心 ，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能受到納斯達克、美國證券交易委員會、 或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補我們財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們的 披露控制和程序旨在合理地確保我們在提交或根據1934年《證券交易法》提交的報告中要求披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們認為，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和操作多麼完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證 控制系統的目標得以實現。

這些 固有限制包括這樣的現實：決策過程中的判斷可能會出錯，故障可能會因為 簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權覆蓋控制，都可以規避控制。因此，由於我們控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述 或披露不足的情況可能會發生而未被發現。

披露控制和程序以及財務報告的內部控制方面的缺陷 可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。

如果我們的披露控制和程序或財務報告的內部控制存在缺陷，我們 可能會受到不利影響。我們的披露控制和程序以及我們對財務報告的內部控制的設計和有效性 可能無法防止所有錯誤、錯誤陳述或錯誤陳述。與處於類似發展階段的其他實體一樣，我們 目前在會計小組中的員工數量有限，這限制了我們進行職責分工和二次審查的能力。會計小組缺乏資源可能會導致重大錯報，因為 個人主要執行所有會計領域的工作，但二次審查有限，因此會出現未發現的錯誤。可能發生的財務報告內部控制缺陷 可能導致對我們的運營結果進行重大誤報、財務報表重述、 其他必要的補救措施、我們普通股價格下跌，或在其他方面對我們的業務、聲譽、運營結果、財務狀況或流動性造成重大不利影響。

在對截至2022年和2021年6月30日及截至2021年6月30日的年度的財務報表進行審計時，發現了我們在財務報告內部控制方面的重大弱點，我們未來可能會發現更多重大弱點。

關於截至2022年和2021年6月30日及截至2021年6月30日的財務報表的編制和審計，我們在財務報告的內部控制中發現了重大弱點(如交易所法案和美國上市公司會計監督委員會的審計標準所定義)。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，因此我們的年度財務報表的重大錯報有合理的 可能性無法及時防止或發現。 發現的重大弱點源於我們的財務職能缺乏資源，導致重大審計調整 與提交與融資交易相關的預融資認股權證，以及收購BayMedica Inc.的購買對價 。

鑑於已發現的重大弱點，如果我們對我們的財務報告內部控制進行了正式評估，或者我們的獨立註冊會計師事務所根據PCAOB標準對我們的財務報告內部控制進行了審計 ，可能已經發現了其他控制缺陷。

我們 已經開始採取措施，並計劃繼續採取措施，以彌補這些重大弱點。然而，這些措施的實施 可能無法完全解決我們財務報告內部控制中的這些重大弱點，如果是這樣的話，我們 將無法得出這些弱點已得到完全補救的結論。我們未能糾正這些重大弱點或未能發現 並解決任何其他控制缺陷，可能會導致我們的財務報表不準確，還可能削弱我們遵守適用的財務報告要求並及時提交相關監管文件的能力。因此，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景，以及我們普通股的交易價格可能會受到重大和不利的影響 。

我們 已經並將繼續因作為上市公司運營而增加成本，我們的管理層已經並將繼續被要求投入大量時間來實施新的合規計劃。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用，在我們不再是一家“新興成長型公司”後，這些費用可能會 進一步增加。我們受《交易所法案》的報告要求以及美國證券交易委員會已通過和即將通過的規則的約束。我們的管理層和其他人員在這些合規計劃上投入了大量時間。

此外，這些規則和法規大大增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時且成本高昂。增加的成本增加了我們的淨虧損。這些規章制度可能會使我們更難和更昂貴地維持足夠的董事和高級管理人員責任保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能持續產生的額外成本的金額或時間。這些要求的持續影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任執行人員 。

未來 根據我們的股權激勵計劃出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們 預計未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營。為了籌集資本，我們可以 出售大量普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券。這些未來發行的普通股或普通股相關證券，加上行使已發行的期權和與收購相關的任何額外發行的股份(如果有的話)，可能會對我們的投資者造成重大稀釋。此類出售還可能導致對我們現有股東的實質性稀釋，新投資者可以獲得優先於我們普通股持有者的權利、優惠和特權。

根據我們2017年修訂和重訂的股票期權計劃，並在2020年11月的年度股東大會上進行修訂，我們的薪酬委員會 被授權以期權的形式向我們的董事、高管 和其他員工和服務提供商授予基於股權的激勵獎勵，以購買普通股。截至2022年6月30日，根據我們的股票期權計劃，有18,163個可購買普通股的期權可供未來 授予。根據我們的股票期權計劃，未來的股權激勵授予可能會對我們的 股東造成重大稀釋，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們的公司章程文件和某些加拿大法律中的條款 可能會推遲或阻止控制權的變更。

我們的章程和章程中的條款，以及BCBCA和適用的加拿大證券法律中的某些條款，可能會阻止、推遲或阻止某些股東可能認為有利的合併、收購、要約或其他控制權變更。 此外，由於我們的董事會負責任命我們的管理團隊成員，這些條款可能會阻止或阻止 股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。此外，我們的優先股可隨時由董事會酌情決定發行，而無需 股東批准。我們的細則允許我們的董事會在沒有股東批准的情況下決定我們的優先股附帶的特別權利，這些權利可能高於我們普通股的權利。

此外，加拿大的《競爭法》可能會對收購和持有我們普通股的能力施加限制。這項立法 允許加拿大競爭事務專員或“專員”審查任何與我們有重大利益關係的收購 。如果專員認為收購將會或很可能導致加拿大任何市場的競爭大幅減少或被阻止，則該立法授予專員在加拿大競爭法庭對此類收購提出質疑的司法管轄權。《加拿大投資法》規定，如果根據法律計算的資產價值超過門檻金額，非加拿大人收購公司的控制權將受到政府審查 。除非相關部長確信該投資可能為加拿大帶來淨收益，否則不得進行可審查的收購。上述任何一項都可能阻止或推遲控制權變更，並可能剝奪或限制我們股東出售股份的戰略機會。

如果證券或行業分析師發表對我們業務不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會 下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告 ，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們 是在加拿大註冊成立的，我們的資產和管理人員主要位於加拿大，因此投資者 可能很難執行鍼對我們或我們的一些管理人員的判決。

我們 是根據加拿大不列顛哥倫比亞省法律組織和存在的公司。我們的許多董事、高級管理人員和本10-K年報中指定的專家都是加拿大居民或居住在美國以外，他們的全部或很大一部分資產以及我們的大部分資產都位於美國以外。居住在美國的普通股持有人可能很難在美國境內向非美國居民的董事、高級管理人員和專家提供服務。對於居住在美國的證券持有者來説，根據美國聯邦證券法規定的我們的民事責任和我們的董事、高級管理人員和專家的民事責任，美國法院的判決可能也很難在美國實現。我們的加拿大律師建議我們，在加拿大對我們或我們的非美國居民的董事、官員和專家，在最初的訴訟中或在執行美國法院判決的訴訟中，對完全基於美國聯邦或州證券法律的責任的可執行性 存在疑問。

相反，我們的一些董事和管理人員居住在加拿大以外，我們的一些資產也位於加拿大以外。因此，您可能無法 在加拿大針對我們的資產或居住在加拿大境外的董事和高級管理人員執行加拿大法院根據加拿大證券法或加拿大其他法律的民事責任條款獲得的判決。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

我們 自成立以來已蒙受重大損失，並預計未來還將繼續蒙受損失。

自2014年10月我們作為一家制藥公司成立以來，我們幾乎將所有資源都投入到了我們的 專利候選產品的開發上。自成立以來，我們產生了嚴重的運營虧損，截至2022年6月30日的累計虧損約為9,350萬美元。截至2022年6月30日和2021年6月30日的財年，我們的綜合虧損分別約為1860萬美元和970萬美元。我們幾乎所有的虧損都源於與我們的研發計劃相關的費用，以及與我們的運營相關的一般和管理成本。

我們 預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，隨着我們繼續研發和臨牀試驗我們的候選產品，這些損失將會增加 。除了預算費用外，我們 可能會遇到可能對我們的業務產生不利影響的意外費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素。 如果我們的候選產品在臨牀前或臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管部門的批准，或者即使獲得批准，也無法獲得 市場認可，我們可能永遠無法盈利。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在後續時期保持盈利能力 。

由於我們有限的運營歷史和虧損歷史，對我們未來成功、業績或生存能力的任何預測都可能不準確。

我們 將需要額外的資金來為我們的運營提供資金，如果我們無法獲得必要的融資，我們將無法完成我們的候選產品的開發和商業化。

自成立以來，我們的運營消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量且不斷增加的資金 對我們的候選產品進行進一步的研發、臨牀前測試和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管批准和報銷，並推出我們獲得監管批准的任何候選產品並將其商業化。

截至2022年6月30日，我們擁有約620萬美元的現金、現金等價物和短期投資，加上2022年9月定向增發的淨收益，我們目前估計我們的運營資金將進入2023財年下半年， 可能進入2024財年第一季度(即2023年第三個日曆季度)，這取決於出售BayMedica庫存實現收入的水平和時間以及公司運營費用的水平和時間。我們開發研發計劃的能力取決於獲得額外資本的能力，包括通過出售股權、合作伙伴收入、 和外部許可活動。不能保證我們會在這些努力中取得成功。

我們的候選產品在當前和預期的目標適應症方面的進展是不確定的，因為很難預測我們的候選產品在我們尋求FDA批准之前的支出，原因有很多，包括但不限於臨牀試驗的進展速度、此類適應症的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、尋求和獲得FDA臨牀試驗和其他監管批准的成本和時間 以及FDA關於此類適應症臨牀試驗的指導。 此外，情況的變化可能會導致我們花費現金的速度大大快於我們目前的預期，由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的現金。由於這些原因，我們無法明確説明我們將需要多少實際資金用於開發以及任何經批准的營銷和商業化活動。我們未來的資金需求，無論是近期還是長期，將取決於許多因素，包括但不限於：

我們 無法確定是否會以可接受的條款提供額外資金，或者根本不能。如果我們無法以足夠的金額或我們可以接受的條款籌集額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或 商業化。

任何對我們作為持續經營企業的持續經營能力的懷疑都可能對我們普通股的價格產生實質性的不利影響，我們可能更難獲得融資。對我們持續經營能力的任何懷疑也可能對我們與當前和未來的合作伙伴、合同製造商和投資者的關係產生不利影響，他們可能會擔心我們履行持續財務義務的能力 。如果潛在合作者因此類擔憂而拒絕與我們開展業務或潛在投資者拒絕參與未來的任何融資，我們增加財務資源的能力可能會受到限制。我們以持續經營為基礎編制財務報表，假設我們能夠在正常業務過程中履行承諾、變現資產和清償債務。我們的合併財務報表不包括任何調整，以反映 這種不確定性的結果可能對資產的可回收性和分類或負債的金額和分類造成的未來可能影響。

我們 目前的商業收入有限，可能永遠不會盈利。

除了我們BayMedica商業業務的有限收入外，我們能否創造收入並實現盈利取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，併成功地將我們的候選產品商業化，我們可能會在未來開發、授權或收購這些產品。

即使 如果我們能夠成功獲得這些候選產品的監管批准，我們也不知道我們候選產品的報銷狀態 ，也不知道這些產品中的任何產品何時會為我們帶來收入。在可預見的未來，我們沒有也不會產生任何產品收入，我們預計在可預見的未來，由於研發、臨牀前研究和臨牀試驗的成本以及我們候選產品的監管審批流程，我們將繼續產生重大運營虧損 。未來的虧損數額是不確定的，在一定程度上將取決於我們支出的增長率。

我們創造收入並實現盈利的能力取決於許多其他因素，包括我們的能力：

我們 無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。 即使我們能夠完成上述流程，我們預計也會產生與我們的候選產品商業化相關的鉅額成本 。

税法的變化和意想不到的納税義務可能會對我們的有效所得税税率和實現盈利的能力產生不利影響。

我們 在美國和加拿大繳納所得税。隨着我們業務的擴大，我們可能會在美國和加拿大以外的司法管轄區 繳納所得税。我們未來的有效所得税税率可能會受到許多因素的不利影響 ，包括法定税率不同的國家/地區收益(虧損)組合的變化、遞延税收資產和負債的估值變化以及税法的變化。我們定期評估所有這些事項，以確定我們的税收撥備是否充足 可酌情決定。如果我們的評估不正確，可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。 不能保證所得税法律和有關所得税後果的行政政策一般適用於我們或我們的子公司 不會以對我們股東不利的方式進行更改。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能會受到限制。

截至上一財年結束時，我們有大約6,290萬美元的非資本損失(NOL)結轉，可用於 抵消加拿大和美國未來的應税收入。這些NOL結轉將於2026年開始到期。

我們的NOL結轉可能到期，未使用，無法用於抵消未來的所得税債務。根據《加拿大所得税法》的規定和加拿大省法的相應規定，如果一家公司經歷了按價值計算的“所有權變更”(通常被定義為50%以上的變更)，該公司使用變更前的加拿大NOL和其他變更前的 税收屬性(如研發税收抵免)來抵銷變更後收入的能力可能會受到限制。具體地説，在控制權變更之前的業務的NOL可以在控制權變更後的納税年度結轉，但前提是同一業務在控制權變更後結轉，並具有合理的利潤預期，並且僅用於抵消該業務或類似業務的收入 。我們沒有根據加拿大所得税法的適用條款進行任何分析，也不能預測 或以其他方式確定我們從各種聯邦或省級税收屬性結轉中獲益的能力。因此， 如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變更前NOL結轉抵銷加拿大聯邦應税收入的能力可能會受到限制 ，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在省一級，可能有一段時間暫停或以其他方式限制使用NOL，這可能會加速或永久增加省 應繳税款。

此外，我們未來可能會因為股票所有權的後續變化而發生所有權變化，包括未來的任何產品，其中一些產品可能不在我們的控制範圍之內。如果我們確定發生了所有權變更，並且我們使用NOL結轉的能力 受到實質性限制，則會有效增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

會計準則的變更 可能會對我們報告財務狀況和經營業績的方式產生不利影響。

美國財務會計準則委員會正在進行的項目預計將產生新的聲明，這些聲明將繼續演變，這可能會對我們報告財務狀況和運營結果的方式產生不利影響。

與我們知識產權相關的風險

我們的成功在很大程度上取決於我們的專利、專有技術和其他知識產權。

我們的成功將在一定程度上取決於我們獲得專利、保護我們的商業祕密以及在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。專利和其他專有權利對我們的業務至關重要。我們依賴商業祕密、專利、版權和商標法，以及與員工和第三方的保密和其他協議，所有這些都只能提供有限的保護。 我們的總體政策是提交專利申請，以保護我們的發明和對我們的發明的改進，這些發明被認為對我們的業務發展 很重要。在某些情況下，我們選擇將我們的知識產權視為機密內部訣竅來保護它。我們的成功將在一定程度上取決於我們獲得專利、保護專利、維護內部技術/貿易祕密保護以及在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。對製藥專利權利要求的解釋和評估提出了複雜的法律和事實問題。此外，我們正在開發的某些產品或技術可能無法獲得專利保護。如果我們處於必須花費大量時間和金錢來捍衞或強制執行我們的專利、圍繞其他人擁有的專利進行設計或許可他人擁有的專利或其他專有權利的境地，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到損害。在尋求使用專利保護我們的發明時，必須注意的是，我們不能保證：

許多製藥、生物技術和醫療器械公司以及研究和學術機構已經就可能與我們的業務相關的各種技術開發了技術、提交了專利申請或獲得了專利。其中一些技術、申請或專利可能會限制我們可能獲得的專利的範圍(如果有的話)。也有可能這些技術、應用或專利可能會阻止我們為我們的發明獲得專利保護。此外， 我們是否能夠成功地對我們的專利組合提出任何挑戰，可能存在不確定性。此外，我們可能要參與派生 訴訟，各方間世界各地不同司法管轄區的審查程序、撥款後審查程序或反對程序 。派生程序中的不利結果，以及各方間審查程序、授予後審查程序或反對程序可能會阻止我們或我們的合作者或被許可人使用該技術製造、使用或銷售產品， 或要求我們從第三方獲得許可權。目前尚不清楚是否有勝利方會以商業上可接受的條款提供許可證(如果有的話)。此外，任何此類許可證都可能需要花費大量時間和資源，並可能損害我們的業務。如果此類許可證不可用，我們可能會遇到開發或引入我們的產品的延遲或禁止。對於我們選擇將其視為內部專有技術進行保護的知識產權， 不能保證其他擁有更多專業知識或能夠獲得更多資源的人不會開發類似或卓越的技術，從而損害我們內部專有技術的競爭價值。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國國家或國際專利代理機構在專利申請過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。任何已頒發專利的定期維護費用應在專利有效期內分幾個階段支付給專利局和各種外國國家或國際專利機構 。雖然在許多情況下，根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式補救疏忽，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區專利權的部分或全部喪失。可能導致專利權被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能根據我們的國際專利申請及時提交國家和地區階段專利申請 、未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未能支付費用 以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們 可能會受到第三方的索賠，聲稱我們或我們的員工挪用了他們的知識產權，或者 聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及在不侵犯他人知識產權的情況下使用我們相關專有技術的能力。我們可能成為未來與我們的候選產品知識產權有關的敵對訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括在PTO或其他國際專利局進行的幹擾或派生訴訟 。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權， 我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續將我們的候選產品商業化。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。在某些情況下，我們可能會被迫停止將適用的候選產品商業化，包括通過法院命令。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，我們可能被裁定承擔金錢損害賠償責任。侵權發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

雖然我們的臨牀前研究仍在進行中，但我們相信，在這些臨牀前研究中使用我們的候選產品屬於美國《美國法典》第271(E)條規定的豁免範圍 ，該條款免除了與開發和向FDA提交信息合理相關的專利侵權責任活動。隨着我們的候選產品進入臨牀試驗並最終商業化，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。我們努力確保我們的候選產品和我們用來製造它們的方法以及我們打算推廣的它們的使用方法不會 侵犯其他方的專利和其他專有權。但是，不能保證他們不會這樣做，競爭對手或 其他方可能會聲稱我們在任何情況下侵犯了他們的專有權。

我們 可能會捲入保護或強制執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時且不成功的 ，並對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

競爭對手 可能侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，未來可能需要提起訴訟以強制或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或者 確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。此外，第三方 可能會對我們提起法律訴訟，以質疑我們擁有的知識產權的有效性或範圍。這些程序 可能既昂貴又耗時。我們的許多現有和潛在競爭對手都有能力投入比我們大得多的 資源來保護他們的知識產權。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方 侵犯或盜用我們的知識產權。訴訟可能導致鉅額成本和管理資源分流，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，在侵權訴訟中，法院可以 裁定我們擁有的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用爭議中的技術 。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於與知識產權訴訟相關的發現數量巨大，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而泄露。聽證會的結果也可能會公開宣佈。, 動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

如果我們不能充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露，我們的技術和產品的價值可能會大幅縮水。

我們 依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或 無法獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與我們的現任和前任員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員、合同製造商、供應商和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能無法有效阻止機密信息的泄露，並且可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外， 我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們商業祕密的每一方執行了這些協議。與我們或他們簽署此類協議的任何 方可能違反該協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。

執行一方非法披露或挪用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，結果 不可預測。此外，一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密 由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止他們或他們向其泄露此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給 ，或者由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們 可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在全球範圍內申請、起訴和保護我們所有候選產品的專利費用將高得令人望而卻步。因此，我們僅在美國、加拿大、日本和歐洲等關鍵市場提交了申請和/或獲得了專利。競爭對手 可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外， 還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區 。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利聲明或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們進行這種競爭。

許多 公司在某些外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重問題。 某些國家/地區的法律制度，尤其是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與藥品有關的知識產權保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們專利的行為，或以侵犯我們專有權的方式銷售競爭產品。例如，美國貿易代表辦公室2016年4月的一份報告 指出，包括印度和中國在內的一些國家報告了專利權採購和執行方面的挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入該報告。因此，在某些外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面，並可能失敗。

專利 條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

考慮到 新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家/地區尋求延長。在美國，1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》 允許在專利正常到期後延長最多五年的專利期，僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症)。但是，包括FDA和PTO在內的適用當局以及其他國家/地區的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。 如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的 臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。

知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性， 可能無法充分保護我們的業務，或使我們無法保持競爭優勢。例如：

與我們第三方相關的風險

我們嚴重依賴合同製造商，我們對這些製造商的控制有限。如果我們受到合同製造商提供的臨牀前和臨牀級材料的質量、成本或交付問題的影響，我們的業務運營可能會受到重大損害。

我們 目前沒有製造能力，只能依靠合同開發和製造組織(CDMO)來生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗。我們依賴CDMO進行藥品的製造、灌裝、包裝、測試、儲存和運輸，符合cGMP，即適用於我們產品的法規。FDA和其他監管機構通過仔細監測藥品製造商對cGMP法規的遵守情況，確保藥品質量。藥品GMP規定對藥品的製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制提出了最低要求。如果我們的CDMO漲價或達不到我們的質量標準，或達不到FDA等監管機構的質量標準，並且無法被其他可接受的CDMO取代，我們獲得監管部門批准並將我們的 候選產品商業化的能力可能會受到重大不利影響。

我們所有候選產品中使用的原料藥目前都來自合同製造商，如果數量較少，則來自研究材料供應商，這些供應商通常使用合成化學作為其製造方法。這是一個臨時步驟，使我們能夠繼續開發我們的配方，執行臨牀前毒理學研究，並通過I期和II期臨牀試驗取得進展，在此之後，我們預計我們將能夠成功擴大我們的IntegraSyn^TM製造 方法，使其在製藥級達到GMP標準。為了將我們的原料藥從當前的外部製造來源轉換為我們內部製造的產品，可能需要進行由化學分析和可能的動物研究組成的橋樑研究。 不能保證我們將成功地擴大我們的IntegraSyn^TM大麻素的製造工藝，或 成功完成任何所需的橋接研究，或能夠成功轉移我們的IntegraSyn^TM製造流程 到CDMO。與IntegraSyn發展相關的主要風險和挑戰^TM工藝過程包括：未能在保持選定大麻素產量相同或更多的同時，繼續 工藝製造步驟的優化和發展；設備和技術可能無法利用現有的商業加工設備擴大規模；工藝關鍵起始材料的供應可能得不到保障，以確保商業供應的穩定和安全；大規模工藝未能在既定規格和滿足工藝參數的情況下始終如一地生產選定的大麻素類 ，工藝控制不能使生產工藝經過驗證，可用於原料藥的GMP商業生產等。未能 達到IntegraSyn的這些或其他標準^TM使用CDMO的製造過程可能意味着我們無法以具有成本效益的方式生產某些大麻素。這可能導致我們無法在可能獲得監管部門批准的候選產品(如果有)中成功商業化或使用我們的原料藥。

我們的 現有協作協議以及未來可能簽訂的任何協議可能不會成功。

我們 還與學術和其他機構的科學合作者建立了關係，其中一些人應我們的要求進行研究 或幫助我們制定研究和開發戰略。這些科學合作者不是我們的員工，可能與與我們利益衝突並對我們構成競爭威脅的公司有 承諾，或與之簽訂諮詢或諮詢合同。此外，如果我們決定簽訂協作協議，我們在尋找合適的 合作者方面將面臨激烈的競爭。協作安排很複雜，而且談判、記錄和實施都很耗時。如果我們選擇加入此類 安排，並且我們選定的合作伙伴可能會被授予並可能行使無故終止其與我們的協議的權利，則我們在建立、實施和維持合作或其他替代安排方面的努力可能不會成功。我們與不列顛哥倫比亞大學的 合作研究協議可由任何一方在30個日曆日書面通知後終止。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。

由於 上述所有原因以及本10-K年報中陳述的其他原因，投資於我們的普通股和我們可能不時提供的任何其他證券 涉及一定程度的風險。任何考慮投資我們的普通股或任何其他我們的證券的人都應該意識到本10-K中列出的這些和其他因素，並在投資我們的普通股或可能不時提供的任何其他我們的證券 之前諮詢他或她的法律、税務和財務顧問。我們的普通股和我們可能不時提供的任何其他證券只應由有能力承擔全部投資損失的人購買。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目2.財產

我們的公司總部位於加拿大不列顛哥倫比亞省温哥華黑斯廷斯街310-815號套房V6C 1B4。該辦公室佔地約4,477平方英尺，前兩年的月租金和運營費用估計為17,402加元，第三和第四年為17,775加元，第五年為18,521加元。本租約將於2024年8月31日到期。

2019年7月，InMed在不列顛哥倫比亞省温哥華簽訂了約4,000平方英尺辦公空間的設施租賃協議， 作為我們的公司總部。租約原定於2024年8月到期。租約有權再續訂 三年，由我們自行決定。

我們 相信我們所有的物業和設備都處於良好狀態，InMed有足夠的能力滿足目前的 運營需求。我們還認為，如果需要的話，有合適的額外空間可以容納我們業務的任何擴展 ，但如果需要這樣的空間，同一棟建築可能沒有這樣的空間。

項目3.法律程序

我們不時會受到在正常業務活動中出現的各種法律訴訟、索賠和行政訴訟的影響。雖然訴訟和索賠的結果不能確切預測，但截至本報告的日期，我們不相信我們是任何索賠、訴訟或訴訟的當事人，如果這些索賠、訴訟或訴訟的結果被確定為對我們不利， 有理由預計其結果將對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何， 由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。 然而，截至本年報10-K之日，我們不涉及任何重大的待決法律或政府訴訟。

項目4.礦山安全披露

不適用 。

第 第二部分

第五項。註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

該公司的股票在納斯達克資本市場(“納斯達克”)掛牌上市，交易代碼為“INM”。

截至2022年9月19日，我們普通股的登記持有人約為3,729人。2022年9月19日，我們普通股的最新銷售價格為每股7.80美元。

未登記的股權證券銷售

沒有。

回購股票證券

沒有。

第六項。[已保留]

我們 是交易法規則12b-2所界定的較小的報告公司，因此省略了此 第6項所要求的信息。