附件99.1

789 Werner MH，1，7 Karuppagounder SS，2，3 Rush R，1 Kelly T，1 Dawson TM，2-3，5，7 Dawson VL2-4，6，71 1抑制酶治療公司，亞特蘭大，GA，30339，美國；2神經再生和幹細胞計劃，約翰霍普金斯大學醫學院細胞工程研究所，巴爾的摩，MD 21205；3美國約翰霍普金斯大學醫學院神經病學系，巴爾的摩，馬裏蘭州21205；4約翰霍普金斯大學醫學院生理系，美國馬裏蘭州巴爾的摩21205；5所羅門·H·斯奈德神經科學系，約翰霍普金斯大學醫學院，美國巴爾的摩，馬裏蘭州21205；A6約翰霍普金斯大學醫學院藥理學和分子科學系，巴爾的摩，MD 21205，美國7函件收件人。摘要帕金森病小鼠模型提示c-Abl的激活是帕金森病發生和發展所必需的，因此抑制c-Abl可能成為帕金森病的疾病修飾策略(1)。帕金森病的病理特徵是錯誤摺疊的α-突觸核蛋白積聚。帕金森病的動物模型表明，錯誤摺疊的α-突觸核蛋白內化激活了c-Abl，c-Abl使α-突觸核蛋白磷酸化，促進了受影響神經元內的α-突觸核蛋白病理。此外，c-Abl還使Parkin失活，擾亂了線粒體的質量控制和生物發生，促進了神經退化。使用依賴α-突觸核蛋白的遺傳性或散發性帕金森病模型來評估c-Abl抑制劑IKT-148009的治療潛力。在這些研究之後，對老年健康受試者的安全性、耐受性和藥代動力學進行臨牀評估，並對安全性、耐受性進行評估。, IKT-148009在帕金森病患者中的藥代動力學和療效。IKT-148009每天一次，在模型中保護神經元，恢復功能，減少病理性α-突觸核蛋白，並抑制神經炎症標誌物。老年和老年健康志願者(N=88)每天口服12.5 mg到325 mg之間的藥物，最多7天耐受性良好，表現出線性劑量比例，高全身暴露，向中樞系統滲透，只有3個不良事件沒有臨牀意義。IKT-148009在健康受試者中的安全性和耐受性與大鼠和猴子的慢性毒理學研究一致。輕、中度PD患者(Hoehn&Yahr1微摩爾，14濃度，113周和39周的毒理學數據顯示。6 0 1Ikt-148009具有更有利的毒性曲線0 c-abl1 c-abl/arg c-Kit PDGFRA PDGFRb隨着劑量的延長 抑制這些受體酪氨酸激酶導致毒性6000(Ng)5000 Cmax 4000 3000平均值2000 1000 0 c-Abl抑制劑Ikt-148009在散發性帕金森病模型中治療的療效。(A)實驗示意圖。在伊卡託-148009每日100 mg/kg口服治療開始前4周開始進行立體定向全氟化鐵注射。分別在給藥後12周和24周進行行為學評估(B)測定前肢 和所有肢體握力，(C)轉身和下降時間(美國證券交易委員會)。(D-E)用高效液相色譜-電子捕獲檢測器測定多巴胺和代謝水平的神經化學。(F-H)注射PBS或PFF小鼠中腦SNPC切片的代表性TH和Nissl免疫染色。神經計數和紋狀體纖維密度的定量表明SNPC保留了>80%的正常神經解剖。行為學測試(n=15-18只/組), 高效液相色譜法(n=7-10只小鼠/組)和組織學(n=7-10只小鼠/組)。誤差條代表平均值±掃描電子顯微鏡。採用單因素方差分析或雙因素方差分析進行顯着性檢驗，然後採用Bonferroni後的多重比較檢驗。圖中分別表示了各自的p值以及對照組與不同處理組之間的比較。(i-J))根據磷酸化的Tyr39和Ser129a-突觸核蛋白抗體的測定，病理性a-突觸核蛋白的高階聚集伴隨着功能恢復。(K)病理性聚集的減少伴隨着c-Abl活性的抑制，通過下調磷酸化的Tyr245c-Abl來評估。隨着PARIS和AIMP2水平的抑制以及IBA1小膠質細胞激活的減少，活化的c-Abl下調和病理性聚集物減少。誤差條代表平均值±掃描電子顯微鏡。採用單因素方差分析或雙因素方差分析進行顯著性檢驗，然後進行後Bonferroni‘s多重比較檢驗。Ikt-148009臨牀發展階段1/1B(NCT04350177)健康受試者評估帕金森患者價值類別人口學(佔總數的百分比N=88)(佔總數的百分比，N=13)性別女性34(38.6)6(42.8)男性54(61.4)7(57.2)平均年齡(SD)57.9(5.72)62.5中位數58.0 62 範圍45，69 57，70種族西班牙裔或拉丁裔13(14.8)3(23.1)非西班牙裔或拉丁裔75(85.2)10(76.9)黑人或非裔美國人54(61.4)2(15.4)白人33(37.5)11(84.6)其他1(1.1)0(0)7(7.9)，臨牀均為5(38.5), 在使用IKT-148009活性藥物或SAD的1/1b期試驗中，只有2 可能與藥物有關且臨牀意義不大的完整不良事件列表或發生次數類別MAD(1)健康受試者PD患者等級(2) 安慰劑(劑量mg)(N=88)(N=14)心血管SAD活性1 1(心悸)(6)(75)MAD普通感冒安慰劑1 0(25)小腿MAD 1 1水腫症(5)(25)MAD 1皮炎1(50)MAD 1肺炎1(50)間歇性1(50)悲傷安慰劑1 1陰道出血(4)(175)脊髓MAD 1活動0頭痛(3)(50)直立性MAD 1安慰劑1低血壓(100)SAD腹瀉活動(325)2 1便祕MAD 1(活動後1天(100)1天7劑量)(1)SAD=單劑，MAD=每日單劑，連服7天；(2)使用不良事件通用術語標準(CTCAE)5.0版；(3)來自腦脊液收集；(4)在入院時出現在服藥前，在服藥過程中繼續；(5)出現在最後一次服藥後28天；(6)出現在服藥後2周, 即使經過3天的動態心電圖監測，也沒有發現臨牀依據。帕金森病1b期評估IKT-148009(N=6)安慰劑(N=2)參數劑量(Mg)劑量前第7天劑量前第7天劑量UPDRS I 50 7.8±2.0 9.2±5.0 8.5±6.4 4±4.2 UPDRS II 11.2±5.0 10.2±5.8 15±8.5 4±4.2 UPDRS III 28.2±9.6 34.3±10.2 46.5±20.5 44.5±20.5 NMSS36.5±23.5 28.3±19.5 46.5±51.6 26(Br)±26.9 PDQ-39 18.5±11.1 17.5±8.2 26±36.1 26.6±37.6 PGI-S 2.2±0.8 2.2±0.8 2.5±0.7 2 IKT-148009(N=5)安慰劑(N=1)劑量前劑量(Mg)劑量前7天劑量前7劑UPDR I 100 5.4±3.5 4.8±3.6 109 UPDRS II 8.4±3.9 8.2±4.9 3 4 UPDRS III 41.0±18.3 48.4±20 27 24 NMS 18.4±16.1 15.2±9.5 41 30 PDQ-39 12.4±5.1 14.9±14.1 1.3 0 PGI-S 2.0±0.7 2.4±0.5 11例年齡在45歲至70歲之間的患者，定義為Hoehn&Yahr