美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
表格
(標記一)
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條規定的季度報告 |
截至本季度末
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
關於從到的過渡期
委託文件編號：
(註冊人的確切姓名載於其章程)
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
(税務局僱主 |
(主要執行辦公室地址) |
(郵政編碼) |
註冊人電話號碼，包括區號：+
根據該法第12(B)條登記的證券：
每個班級的標題 |
|
交易 符號 |
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註冊的每個交易所的名稱 |
普通股，每股面值0.10 GB |
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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器 |
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加速文件管理器 |
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規模較小的報告公司 |
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新興成長型公司 |
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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No
截至2022年7月29日，註冊人擁有
與我們的業務相關的重大風險摘要
我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這一點。這些風險包括但不限於以下風險：
上述風險因素摘要應與下文題為“風險因素”的部分的全文一併閲讀。風險因素在第二部分，第1.A.項和本季度報告中關於Form 10-Q的其他信息，以及在我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。
i
目錄表
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頁面 |
第一部分： |
財務信息 |
1 |
第1項。 |
財務報表(未經審計) |
1 |
|
簡明綜合資產負債表 |
1 |
|
簡明合併經營報表和全面虧損 |
2 |
|
現金流量表簡明合併報表 |
3 |
|
簡明股東權益綜合報表 |
4 |
|
未經審計的簡明合併財務報表附註 |
6 |
第二項。 |
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 |
23 |
第三項。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
35 |
第四項。 |
控制和程序 |
36 |
第二部分。 |
其他信息 |
37 |
第1項。 |
法律訴訟 |
37 |
第1A項。 |
風險因素 |
37 |
第二項。 |
未登記的股權證券銷售和收益的使用 |
100 |
第三項。 |
高級證券違約 |
100 |
第四項。 |
煤礦安全信息披露 |
100 |
第五項。 |
其他信息 |
100 |
第六項。 |
陳列品 |
101 |
簽名 |
102 |
|
II
關於前瞻性陳述的特別説明
本季度報告中的10-Q表或10-Q表包含符合1933年《證券法》(修訂本)第27A條和1934年《證券交易法》(修訂本)第21E條的明示或暗示的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。在某些情況下，前瞻性陳述可以用“可能”、“可能”、“將”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”、“正在進行”或否定的詞語來識別，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本10-Q中包含的前瞻性陳述和意見是基於截至本10-Q之日我們管理層可獲得的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這份10-Q報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
三、
你應該參考標題為“第1A項。風險因素在這篇10-Q問答中，我們將討論可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中所表達或暗示的大不相同的重要因素。由於這些因素，我們不能保證本10-Q報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，這些陳述不應被視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。
你應該閲讀這份10-Q以及我們在這10-Q中引用的文件，並作為證據完整地提交給這10-Q，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。
四.
第一部分--融資AL信息
項目1.融資所有報表。
果園治療公司
濃縮Consolida泰德資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
(未經審計)
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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資產 |
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流動資產： |
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現金和現金等價物 |
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有價證券 |
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應收賬款 |
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預付費用和其他流動資產 |
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研發應收税額抵免 |
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流動資產總額 |
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經營性租賃使用權資產 |
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財產和設備，淨額 |
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受限現金 |
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無形資產，淨額 |
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研發應收税額抵免 |
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其他資產 |
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總資產 |
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負債與股東權益 |
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流動負債： |
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應付帳款 |
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應計費用和其他流動負債 |
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遞延收入，當期 |
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經營租賃負債 |
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應付票據，當期 |
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流動負債總額 |
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長期應付票據 |
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遞延收入，扣除當期部分 |
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經營租賃負債，扣除當期部分 |
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其他長期負債 |
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總負債 |
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股東權益： |
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普通股，GB |
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額外實收資本 |
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累計其他綜合收益 |
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累計赤字 |
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股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
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$ |
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附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
1
果園治療公司
簡明合併經營報表和全面虧損
(單位為千，不包括每股和每股金額)
(未經審計)
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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產品收入，淨額 |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
— |
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協作收入 |
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總收入 |
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成本和運營費用： |
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產品收入成本 |
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研發 |
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銷售、一般和行政 |
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總成本和運營費用 |
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運營虧損 |
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( |
) |
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( |
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( |
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其他收入(支出)： |
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利息收入 |
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利息支出 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
其他收入(費用)，淨額 |
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( |
) |
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( |
) |
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其他收入(費用)合計，淨額 |
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( |
) |
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( |
) |
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所得税前虧損 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
所得税(費用)福利 |
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( |
) |
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( |
) |
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普通股股東應佔淨虧損 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
普通股股東應佔每股淨虧損， |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
加權平均已發行普通股， |
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其他全面收益(虧損)： |
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外幣折算調整 |
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有價證券未實現虧損 |
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) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
其他全面收益(虧損)合計： |
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( |
) |
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( |
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全面損失總額 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
2
果園治療公司
壓縮合並S現金流的破損
(單位：千)
(未經審計)
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截至6月30日的六個月， |
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2022 |
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2021 |
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經營活動的現金流： |
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普通股股東應佔淨虧損 |
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( |
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( |
) |
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： |
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折舊及攤銷 |
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基於股份的薪酬 |
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非現金利息支出 |
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攤銷損失合同準備金 |
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( |
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( |
) |
有價證券溢價攤銷 |
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未實現外幣和其他非現金調整 |
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經營性資產和負債變動情況： |
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應收賬款 |
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( |
) |
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研發應收税額抵免 |
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( |
) |
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預付費用、其他流動資產和其他資產 |
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( |
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經營性租賃、使用權資產 |
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應付賬款、應計費用和其他流動負債 |
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( |
) |
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遞延收入 |
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( |
) |
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— |
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經營租賃負債 |
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( |
) |
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( |
) |
用於經營活動的現金淨額 |
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( |
) |
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( |
) |
投資活動產生的現金流： |
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有價證券的銷售收益和到期日 |
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購買有價證券 |
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( |
) |
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( |
) |
購置財產和設備 |
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( |
) |
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( |
) |
從建設保證金中收取資金 |
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— |
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投資活動提供(用於)的現金淨額 |
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( |
) |
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融資活動的現金流： |
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員工權益計劃的收益，扣除預扣税款後的淨額 |
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定向增發普通股所得款項 |
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— |
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支付配售代理費和發售費用 |
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— |
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( |
) |
修改信貸安排所得收益，扣除已支付的債務發行成本 |
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— |
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|
融資活動提供的現金淨額 |
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匯率變動對現金、現金等價物和 |
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( |
) |
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現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) |
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|
( |
) |
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|
期初現金、現金等價物和限制性現金 |
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現金、現金等價物和受限現金，期末 |
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$ |
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$ |
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補充披露非現金活動 |
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包括的財產和設備以及無形資產 |
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補充披露現金流量信息： |
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用租賃資產換取新的經營租賃負債，淨額 |
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對經營租賃使用權資產和負債的非現金調整 |
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— |
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|
支付利息的現金 |
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|
||
附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
3
果園治療公司
簡明股東權益綜合報表
(單位為千，不包括份額)
(未經審計)
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累計 |
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||||||
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其他內容 |
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其他 |
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普通股 |
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已繳費 |
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全面 |
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累計 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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收入(虧損) |
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赤字 |
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總計 |
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2021年12月31日的餘額 |
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$ |
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( |
) |
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基於股份的薪酬費用 |
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行使購股權 |
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( |
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— |
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— |
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( |
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有限制股票單位的歸屬，淨額 |
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( |
) |
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— |
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— |
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發行的普通股，作為 |
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外幣折算 |
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— |
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— |
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— |
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可供出售債務的未實現虧損 |
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— |
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— |
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( |
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— |
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普通股股東應佔淨虧損 |
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— |
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( |
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) |
2022年3月31日的餘額 |
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( |
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基於股份的薪酬費用 |
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行使購股權 |
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( |
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發行ESPP股票 |
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外幣折算 |
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— |
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— |
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可供出售債務的未實現虧損 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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— |
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( |
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普通股股東應佔淨虧損 |
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( |
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( |
) |
2022年6月30日的餘額 |
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$ |
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$ |
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$ |
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|
$ |
( |
) |
|
$ |
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4
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|
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|
|
|
|
累計 |
|
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|
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||||||
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|
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|
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|
其他內容 |
|
|
其他 |
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|
|
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|
|
|
||||||
|
普通股 |
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|
已繳費 |
|
|
全面 |
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累計 |
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|
股票 |
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金額 |
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資本 |
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|
收入(虧損) |
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赤字 |
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總計 |
|
||||||
2020年12月31日餘額 |
|
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附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
5
果園治療公司
關於濃縮控制枱的註記合併財務報表
(未經審計)
1.業務性質
Orchard Treateutics Plc(“該公司”)是一家全球性基因治療公司，致力於通過開發創新的、具有潛在療效的基因療法來改變受嚴重疾病影響的人們的生活。該公司的離體自體造血幹細胞(“HSC”)基因治療方法利用轉基因血液幹細胞的力量，尋求在一次給藥中糾正疾病的根本原因。該公司的產品組合包括商業階段的產品和研發階段的候選產品。
本公司是根據英格蘭和威爾士法律註冊成立的公共有限公司。本公司擁有在美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)註冊的美國存托股份(“ADS”)，並自2018年10月31日起在納斯達克全球精選市場上市。本公司的美國存託憑證每股代表本公司的一股普通股。
2021年2月9日，本公司發行並出售(一)
2022年1月，隨着Libmeldy於2020年12月被歐盟委員會批准用於治療早發性變色性腦白質營養不良(“MLD”)，公司開始從Libmeldy在歐洲的產品銷售中產生收入，其特徵是芳基硫酸酯酶-A(ARSA)基因的雙等位基因突變導致患有以下疾病的兒童的ARSA酶活性降低：(I)嬰兒期或青春期晚期，沒有疾病的臨牀表現，或(Ii)早期少年型，具有疾病的早期臨牀表現，他們仍有獨立行走的能力，在認知能力下降之前。
該公司的業務受到生物技術行業發展階段公司常見的風險和不確定因素的影響。不能保證公司的研究和開發將成功完成，不能保證公司的技術將獲得足夠的保護，不能保證開發的任何產品將獲得必要的政府監管批准，或任何產品，如果獲得批准，將是商業上可行的。該公司在快速技術創新和來自制藥和生物技術公司的激烈競爭的環境中運營。此外，公司還依賴於其員工、顧問和服務提供商的服務。即使公司的產品開發努力成功地獲得了監管部門的批准，公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。
截至2022年6月30日，公司的運營資金主要來自出售股權證券的收益，包括公司首次公開發行(IPO)和後續發行中的美國存託憑證、定向增發的普通股和可轉換優先股。該公司還通過與MidCap Financial(愛爾蘭)有限公司簽訂的高級融資協議的收益、加州再生醫學研究所(“CIRM”)的研究撥款、公司與Pharming Group N.V.的合作協議和股份購買協議的預付款以及與兩個英國研發税收減免計劃--中小型企業研究與開發税收抵免(SME)計劃和研究與開發支出(RDEC)計劃相關的收益，為公司的運營提供資金。該公司自成立以來一直蒙受經常性虧損。截至2022年6月30日，該公司的累計虧損為$
該公司將通過私募或公開股權融資、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排尋求更多資金。該公司可能無法以可接受的條款獲得融資，或者根本無法獲得融資，並且該公司可能無法達成合作或其他安排。任何融資條款都可能對公司股東的持股或權利產生不利影響。該公司未來的生存能力取決於其籌集額外資本為其運營提供資金的能力。如果公司無法獲得資金，公司將被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴展或商業化努力，這可能對其業務前景產生不利影響，或者公司可能無法繼續運營。儘管管理層繼續執行這些計劃，但不能保證公司將成功地以公司可以接受的條款獲得足夠的資金，為持續運營提供資金，如果有的話。
6
2.重要會計政策的列報依據和摘要
陳述的基礎
本公司簡明綜合中期財務報表未經審核，並已根據美國中期財務報告公認會計原則(“美國公認會計原則”)及S-X規則第10-01條編制。因此，它們不包括美國公認會計準則要求的完整財務報表的所有信息和腳註。本附註中對適用指引的任何提及均指財務會計準則委員會(“FASB”)的會計準則編纂(“ASC”)和“會計準則更新”(“ASU”)中的權威美國公認會計原則。合併後，公司與子公司之間的所有公司間賬户和交易均已註銷。
隨附的未經審計簡明綜合中期財務報表應與經審計的綜合財務報表及公司於2022年3月30日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年報(以下簡稱“年報”)中的附註一併閲讀。截至2021年12月31日的簡明綜合資產負債表來自公司年度報告中包括的經審計的綜合財務報表，但不包括美國公認會計準則要求的所有披露。
根據美國公認會計原則編制的財務報表中通常包含的某些信息和腳註披露已在這些中期財務報表中被濃縮或省略。然而，這些中期財務報表包括所有調整，只包括正常的經常性調整，公司管理層認為，這些調整對於公平陳述中期業績是必要的。中期業績不一定代表全年的預期業績。
報告的金額以千為基礎計算，但百分比、每股金額或另有説明。因此，由於四捨五入的原因，某些合計可能不是總和。
預算的使用
外幣
現金和現金等價物
本公司將收購時原始到期日為90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。
7
有價證券
有價證券是指在收購之日原始到期日超過90天的投資。本公司根據其高度流動的性質以及該等有價證券代表可供當前業務使用的現金投資，將期限超過一年的投資歸類為短期投資。本公司認為其投資組合為可供出售。因此，這些投資按公允價值入賬，公允價值基於報價的市場價格或其他可觀察到的投入。未實現損益計入其他全面收益(虧損)的組成部分。已實現的損益是在特定的確認基礎上確定的，並計入其他收入(損失)。折價和保費的攤銷和增加也計入其他收入(虧損)。
當公允價值低於資產的攤餘成本時，對預期信貸損失進行估計，並以公允價值低於攤餘成本的金額為限。與信貸相關的減值金額在經營報表中確認；剩餘減值金額和未實現收益作為股東權益中累計其他全面收益(虧損)的組成部分報告。信貸損失通過使用信貸損失準備金賬户確認，預期信貸損失隨後的改善被確認為撥備賬户的沖銷。如本公司有意出售該證券，或本公司極有可能須在收回其攤餘成本基準前出售該證券，則信貸損失撥備將予以撇銷，而資產的攤銷成本基礎超出其公允價值的部分將記入簡明綜合經營報表。
英國研發税收抵免
作為一家從事研發活動的公司，該公司能夠根據資格提交兩個英國研發税收減免計劃-中小型企業研發税收抵免(SME)計劃和研發支出抵免(RDEC)計劃-的税收抵免申請。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、消耗品和作為公司沒有收入的研究項目的一部分產生的某些內部間接成本。
在每個報告期內，管理層都會評估公司預計有資格享受哪些税收減免計劃，並記錄其預期符合這些計劃的部分費用的研發費用減少，計劃提出索賠，並有合理的保證最終實現這一數額。根據英國税務和海關總署(HMRC)制定的標準，該公司管理層預計，在截至2022年12月31日的一年中，與其流水線研究、臨牀試驗管理和製造開發活動有關的部分支出將符合研發税收減免計劃的條件。該公司預計，當它提交截至2021年和2022年12月31日的年度的索賠時，它將符合中小企業制度的資格。
RDEC和SME抵免不依賴於公司未來產生的應納税所得額，也不依賴於公司持續的税收狀況或税收狀況。該公司對其研發活動和支出進行了評估，以確定活動和支出的性質是否符合税收減免計劃下的抵免條件，以及索賠是否最終將根據英國政府制定的可報銷費用標準實現，這些標準可能會受到解釋。在每個期間結束時，公司根據當時可獲得的信息估計公司可獲得的報銷金額。
當相關支出已經發生，並且有合理的保證將收到報銷時，公司將確認從研發激勵中獲得的信用。這些貸項在簡明綜合經營報表中計入研發費用的減少和全面虧損。
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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確認信貸債權作為研究和研究的抵消 |
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收到信貸索償 |
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截至2022年6月30日，公司從英國政府應收的税收優惠為$
8
受限現金和建築保證金
根據某些合同協議的條款被限制提取或使用的現金和現金等價物在公司的簡明綜合資產負債表上被記錄為受限現金。該公司有一份金額為$的未付信用證
在對簡明合併現金流量表中的期初和期末總額進行核對時，公司包括現金和現金等價物中的受限現金餘額。
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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現金和現金等價物 |
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現金流量表中顯示的現金、現金等價物和限制性現金總額 |
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該公司擁有$
應收賬款
應收賬款來自產品收入和公司合作伙伴的應付金額，並具有標準的付款條款，通常要求在
產品收入，淨額
利布爾迪
2022年1月，在歐洲委員會於2020年12月批准Libmeldy用於治療早發性MLD後，該公司開始從歐洲的銷售中獲得產品收入，其特徵是ARSA基因的雙等位基因突變導致患有以下疾病的兒童的ARSA酶活性降低：(I)嬰兒晚期或少年早期，沒有疾病的臨牀表現，或(Ii)早期少年，疾病的早期臨牀表現，他們仍有獨立行走的能力，在認知能力下降之前。
當承諾貨物的控制權轉讓給客户時，公司確認收入，金額反映了公司預期有權換取這些貨物的對價。在輸注產品時，產品的控制轉移。為了確定收入確認，公司執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有)；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在公司履行履約義務時確認收入。公司只有在確定我們有權用來交換公司轉讓給客户的貨物的對價是可收取的情況下，才將五步模式應用於合同。在歐洲和中東的某些地區，該公司利用分銷商以代理身份行事，包括識別患者身份和其他相關職能。本公司獨家負責產品的履行，並保留產品的庫存風險和定價自由裁量權。對這些關鍵指標的評估支持了公司對產品保持控制的斷言在交付到之前病人。本公司的結論是，它是這些交易的本金，並按毛數記錄相關收入。
9
如果對價的權利是無條件的，則將金額記為應收賬款。如果合同開始時的預期是從客户付款到向客户轉讓承諾的貨物或服務之間的時間不超過一年，則本公司不會評估合同是否有重大融資部分。如果本應確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短或金額無關緊要，則本公司將在發生合同時支出獲得合同的增量成本。截至2022年6月30日，該公司尚未將任何獲得合同的成本資本化。
當客户控制產品時，公司確認產品收入，扣除與某些津貼和應計項目相關的可變對價，這是在患者輸液後的某個時間點。產品收入按淨銷售價或交易價入賬。本公司記錄產品收入準備金，將其歸類為產品收入減少，以計入可變對價的組成部分。可變對價包括以下組成部分：政府回扣，包括基於業績的回扣、貿易折扣和津貼，以及其他激勵措施，如下所述。
這些準備金是基於對相關銷售所賺取或將索賠的金額的估計，並被歸類為負債。公司對可變對價準備金的估計是根據期望值方法計算的，期望值方法是一系列可能的對價金額中的概率加權金額的總和。這些估計反映了公司的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及對最終定價的當前預期。交易價格中包含的可變對價金額可能會受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會計入產品淨收入。實際收到的對價金額最終可能與公司的估計不同。如果實際結果不同，公司會調整這些估計，這可能會對調整期內的收益產生影響。以下是公司記錄的可變對價類型的摘要：
政府回扣：由於最終定價尚未商定，該公司在某些歐洲國家的銷售受到法定的政府回扣，在某些歐洲國家的估計回扣也是如此。本公司在確認相關產品收入的同一期間記錄了回扣準備金，導致產品收入減少，並在公司簡明綜合資產負債表的應計費用中計入流動負債。該公司還受到與某些付款人商定的業績標準相關的潛在回扣。對回扣的估計是基於法定貼現率、行業定價數據、將獲得的關於最終定價的當前預期以及該公司產品在臨牀試驗期間表現的歷史經驗。該公司將回扣歸類為附帶的簡明綜合資產負債表中的應計費用。
貿易折扣和津貼：本公司可向客户提供折扣，如根據發票上規定的條款及時支付折扣以匯出款項，以及分銷服務費。這些折扣在合同中明確規定，並在確認相關產品收入的期間記錄。本公司估計哪些客户將獲得這些折扣和費用，並在確認相關收入時從生產總值收入和應收賬款中全額扣除這些折扣和費用。本公司將貿易折扣和津貼歸類為隨附的簡明綜合資產負債表內應收賬款的減少。
產品退貨：根據對患者進行治療後確認收入的時間，公司預計公司的產品不會有任何回報。
其他激勵措施：雖然本公司目前並無任何其他激勵措施被記錄在案，但本公司可能會在未來作出安排，而其他激勵措施將被記錄為收入減少。
Strimvelis
該公司的Strimvelis產品目前在意大利米蘭的San Raffaele醫院獨家經銷。醫院將購買產品並付款，並向付款人提交索賠。公司與醫院簽訂的合同銷售合同包含單一的業績義務，當公司履行其業績義務時，公司確認產品銷售的收入，這是在將產品的控制權移交給醫院時。本公司根據ASC 606對可變對價進行了評估，目前該產品的交易價格中沒有包括可變對價。製造和交付產品的成本以及與實施治療相關的成本包括在產品銷售成本中。由於產品的銷售與預定治療直接相關，本公司估計產品退貨的風險有限，包括產品過期的風險。
10
產品收入分類披露
該公司按產品類型對與客户的合同收入進行分類，因為它認為本報告最好地描述了公司收入和現金流的性質、金額、時間和不確定性如何受到經濟因素的影響，如下所示(以千計)：
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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2022 |
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利布爾迪 |
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Strimvelis |
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在截至2022年6月30日的三個月內，該公司做到了
Strimvelis損失準備金
作為與葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權發展有限公司(合稱“葛蘭素史克”)交易的一部分，該公司必須保持Strimvelis在歐盟的商業供應，直到有替代基因療法可用(見附註12)。Strimvelis目前預計不會產生足夠的現金流來克服維護產品的成本和某些監管承諾；因此，該公司最初記錄了與損失合同有關的負債#美元。
下表概述了對Strimvelis損失準備金的更改截至2022年6月30日和2021年6月30日的三個月和六個月(以千為單位)：
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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2022 |
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2022 |
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2021 |
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期初餘額 |
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攤銷損失準備金 |
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期末餘額 |
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截至2022年6月30日的餘額如上表所示，$
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行的有投票權和無投票權普通股的加權平均數。攤薄淨虧損是根據攤薄證券的潛在影響調整淨虧損來計算的。每股攤薄淨虧損的計算方法是將攤薄淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，包括潛在的攤薄普通股。就此計算而言，已發行期權及未歸屬限制性股份被視為潛在攤薄普通股。由於本公司在呈列的所有期間均處於虧損狀態，每股基本淨虧損與所有期間的稀釋後每股淨虧損相同，因為計入所有潛在的已發行普通股等價物將具有反攤薄作用。
11
下列證券基於每個期末的已發行金額，被視為普通股等價物，但不包括在普通股每股攤薄淨虧損的計算中，因為這樣做將是反稀釋的：
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截至6月30日， |
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2022 |
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2021 |
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股票期權 |
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未歸屬的基於業績的限制性股份單位 |
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最近採用的會計公告
2021年11月，財務會計準則委員會發布了
3.公允價值計量和有價證券
下表提供了截至2022年6月30日公司按公允價值計量的金融資產的信息，並顯示了用於確定該公允價值的估值投入層次的公允價值。一般而言，由第1級投入釐定的公允價值使用相同資產或負債在活躍市場的報價(未經調整)。由第二級投入釐定的公允價值採用第一級價格以外的可觀察投入，例如類似資產或負債的報價、不活躍市場的報價或其他可觀察到或可由有關資產或負債整個期間的可觀測市場數據所證實的投入。由第三級投入釐定的公允價值是資產或負債的不可觀察數據點，幷包括資產或負債幾乎沒有市場活動(如果有的話)的情況。在截至2022年和2021年6月30日的三個月和六個月內，有幾個
下表彙總了公司截至以下日期的現金等價物和有價證券2022年6月30日(千)：
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2022年6月30日的公允價值計量使用： |
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2級 |
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總計 |
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現金等價物 |
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商業票據 |
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現金等價物合計 |
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有價證券 |
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公司債券 |
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商業票據 |
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有價證券總額 |
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總計 |
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下表彙總了公司截至2021年12月31日的現金等價物和有價證券(以千為單位)：
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2021年12月31日的公允價值計量使用： |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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總計 |
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現金等價物 |
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貨幣市場基金 |
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公司債券 |
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商業票據 |
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— |
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現金等價物合計 |
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$ |
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有價證券 |
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公司債券 |
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$ |
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商業票據 |
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有價證券總額 |
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$ |
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總計 |
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$ |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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12
由於應收税項、應收貿易賬款、應付賬款及應計費用的短期到期日，在簡明綜合資產負債表中反映的賬面金額接近公允價值。本公司未償還應付票據的賬面價值接近公允價值(第2級公允價值計量)，反映本公司目前可獲得的利率。
有價證券
下表概述了截至以下日期公司的二級現金等價物和有價證券2022年6月30日(千)：
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June 30, 2022 |
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攤銷 |
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毛收入 |
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毛收入 |
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信貸損失 |
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公允價值 |
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公司債券 |
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商業票據 |
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總計 |
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$ |
— |
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$ |
( |
) |
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$ |
— |
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$ |
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下表彙總了公司截至2021年12月31日的二級現金等價物和有價證券(以千為單位)：
|
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2021年12月31日 |
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|||||||||||||||||
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攤銷 |
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毛收入 |
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|
毛收入 |
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信貸損失 |
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公允價值 |
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公司債券 |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
( |
) |
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$ |
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商業票據 |
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總計 |
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$ |
( |
) |
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$ |
— |
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$ |
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下表按合同到期日彙總了公司的債務證券，截至2022年6月30日和2021年12月31日(以千為單位)：
|
|
6月30日， |
|
|
十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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一年或更短時間內到期 |
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$ |
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$ |
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期限在一年到三年之間 |
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總計 |
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$ |
|
|
$ |
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||
4.預付費用和其他流動資產
預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千為單位)：
|
|
6月30日， |
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|
十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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預付外部研發費用 |
|
$ |
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$ |
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盤存 |
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其他預付款 |
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增值税應收賬款 |
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建築保證金--流動 |
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非貿易應收賬款 |
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預付費用和其他流動資產總額 |
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$ |
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$ |
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||
13
5.無形資產，淨額
扣除累計攤銷後的無形資產由以下部分組成(以千計)：
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|
June 30, 2022 |
|
|
2021年12月31日 |
|
||||||||||||||||||
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|
成本 |
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累計攤銷 |
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網絡 |
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成本 |
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累計攤銷 |
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網絡 |
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許可證無形資產 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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總計 |
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) |
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$ |
( |
) |
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$ |
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許可證無形資產包括資本化的里程碑付款或應計付款，該公司認為在收到歐盟監管機構對LibMeldy的批准後可能發生的付款。許可無形資產在相關專利的剩餘使用年限內按直線攤銷，相關專利約為
截至十二月三十一日止的年度： |
|
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2022年(剩餘6個月) |
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$ |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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此後 |
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|
總計 |
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$ |
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|
6.應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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應計外部研發費用 |
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$ |
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$ |
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應計工資及相關費用 |
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應計其他 |
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應計費用和其他流動負債總額 |
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$ |
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$ |
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7.應付票據
在……裏面，本公司與作為代理人的MidCap Financial(愛爾蘭)有限公司(“MidCap Financial”)及不時增加的貸款人(連同MidCap Financial，“貸款人”)訂立一份於2020年4月修訂的高級貸款協議(“原有信貸安排”)，借入最多$
於2021年5月，本公司修訂並重述原信貸安排(“經修訂信貸安排”)。根據經修訂的信貸安排，貸款人同意向該公司提供總額為#元的定期貸款。
經修訂信貸安排下的每筆定期貸款的年利率相等於
14
決賽付款方式：
修訂後的信貸安排包括肯定契約和否定契約。這些肯定公約包括要求公司維持其合法存在和政府批准、提交某些財務報告、維持保險範圍、維護財產、繳納税款、滿足有關賬目的某些要求以及遵守法律和法規的公約。負面契約包括限制本公司轉讓抵押品、招致額外債務、進行合併或收購、派發股息或作出其他分派、進行投資、設立留置權、修訂重要協議及組織文件、出售資產、改變業務性質及更改控制權，在某些情況下須受某些例外情況所規限。
應付票據包括以下內容(以千為單位)：
|
|
6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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應付票據，扣除發行成本 |
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$ |
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$ |
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減：當前部分 |
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( |
) |
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( |
) |
應付票據，扣除當期部分 |
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與最終付款相關的累加 |
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長期應付票據 |
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$ |
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$ |
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自.起2022年6月30日，預計未來到期本金如下(以千為單位)：
截至十二月三十一日止的年度： |
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集料 |
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2022年(剩餘6個月) |
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$ |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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總計 |
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減：當前部分 |
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( |
) |
減去：最終付款的未攤銷部分 |
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( |
) |
減去：未攤銷債務發行成本 |
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( |
) |
長期應付票據 |
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$ |
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在截至2022年和2021年6月30日的三個月內，公司確認了$
15
8.基於股份的薪酬
本公司設有四項股權薪酬計劃：Orchard Treeutics Limited員工購股權計劃連同非員工子計劃及美國子計劃(“2016計劃”)、Orchard Treeutics plc 2018年購股權及激勵計劃(“2018計劃”)、2018年員工購股計劃(“ESPP”)及2020年激勵股權計劃(“激勵計劃”)。董事會已決定，在公司首次公開募股後，不會根據2016年的計劃做出任何進一步獎勵。截至2022年6月30日,
股票期權活動
下表彙總了計劃下的選項活動截至2022年6月30日的6個月：
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數量 |
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加權 |
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截至2021年12月31日的未償還債務 |
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$ |
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授與 |
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已鍛鍊 |
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( |
) |
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被沒收 |
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( |
) |
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截至2022年6月30日的未償還債務 |
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$ |
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已歸屬且預計將於2022年6月30日歸屬 |
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$ |
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可於2022年6月30日行使 |
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$ |
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於截至2022年6月30日止六個月內授出之購股權之加權平均授出日期公允價值是$
限售股單位
基於業績的限售股單位
2020年4月，公司授予
以時間為基礎的限制性股票單位
以時間為基礎的限制性股票單位通常以等額的年度分期付款方式
限售股單位活動
下表彙總了截至2022年6月30日的6個月：
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|
基於性能的RSU |
|
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基於時間的RSU |
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總RSU數 |
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加權 |
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截至2021年12月31日的未歸屬和未償還 |
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$ |
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授與 |
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既得 |
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) |
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被沒收 |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
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截至2022年6月30日的未歸屬和未償還 |
|
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|
$ |
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||||
16
基於股份的薪酬費用
以股份為基礎的薪酬支出記為研發費用和一般管理費用如下(單位：千)：
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|
截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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||||||||||
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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研發 |
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$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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一般和行政 |
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$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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截至2022年6月30日，與未歸屬股票期權和基於時間的RSU相關的未確認薪酬總成本約為#美元。
17
9.重組費用
2022年3月30日，該公司宣佈承諾專注於嚴重的神經代謝性疾病和早期研究計劃，並停止對公司罕見的原發免疫缺陷計劃的投資，併為其尋找戰略替代方案，包括用於治療Wiskott Aldrich綜合徵(“Was”)的OTL-103，用於治療X連鎖慢性肉芽腫疾病(“X-CGD”)的OTL-102，以及用於腺苷脱氨酶嚴重聯合免疫缺陷(“ADA-SCID”)的Strimvelis。本公司於2022年上半年確認一筆約為#美元的一次性費用
|
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
截至6月30日的六個月， |
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2022 |
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2022 |
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期初餘額 |
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$ |
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已記入費用 |
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非現金調整和外幣換算 |
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( |
) |
已支付款項 |
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( |
) |
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( |
) |
期末餘額 |
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$ |
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$ |
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||
10.許可協議
葛蘭素史克資產購買和許可協議
於2018年4月，本公司與葛蘭素史克的附屬公司完成一項資產購買及許可協議(“GSK協議”)，以收購離體罕見疾病的基因治療資產和許可證以及
對於GSK保留受益所有權的MLD、WAS和TDT的每個項目，公司必須以商業上合理的努力從美國食品和藥物管理局(FDA)獲得優先審查憑證(PRV)。葛蘭素史克亦有權根據議定的公式，以價格收購其後授予本公司的MLD、WAS及TDT的任何PRV。如果葛蘭素史克沒有行使這一選擇權購買任何PRV，公司可以將PRV出售給第三方，並且必須與GSK平分超過指定銷售價格的任何收益。作為GSK協議的一部分，該公司還被要求盡其最大努力使Strimvelis在歐盟商業化，直到意大利的患者獲得商業上的替代基因療法，並始終在米蘭的San Raffaele醫院接受治療，前提是該地點繼續接受最低數量的患者治療。
該公司將向GSK支付與所收購的基因治療計劃有關的不可退還的特許權使用費和里程碑式的付款。該公司將按Strimvelis的年淨銷售額支付固定的中位數至個位數百分比的特許權使用費。該公司還將從十幾歲左右開始支付分級特許權使用費，最高可達
18
Telethon-OSR研發合作和許可協議
就本公司於2018年4月訂立的GSK協議而言，本公司亦與Telethon Foundation及San Raffaele Hospital(統稱Telethon-OSR)收購及承擔協議，以研究、開發及商業化自體藥物離體ADA-SCID、WAS、MLD和TDT的基因治療。
作為許可證的對價，該公司將被要求在達到某些產品開發里程碑時向Telethon-OSR支付款項，總額約為約歐元
牛津生物醫藥公司許可、開發和供應協議
於2016年11月，並於2017年6月、2018年5月、2018年7月、2018年9月、2019年5月及2020年4月修訂後，本公司與Oxford BioMedica plc訂立安排，根據該安排，Oxford BioMedica向本公司授予獨家知識產權許可，用於合作產品的研究、開發及商業化，並據此Oxford BioMedica將提供工藝開發服務(“Oxford BioMedica開發協議”)。作為對根據牛津生物醫學發展協議授予的權利和許可證的部分代價，該公司發行了
11.與Pharming Group N.V.的合作協議
概述
2021年7月1日，該公司與Pharming Group N.V.(簡稱Pharming)達成戰略合作，研究、開發、製造OTL-105，並將其商業化。離體自體造血幹細胞基因療法用於治療遺傳性血管性水腫(HAE)，這是一種危及生命的罕見疾病，會導致面部、喉嚨、四肢和腹部反覆腫脹發作(“合作協議”)。
根據合作協議的條款，Pharming被授予OTL-105的全球權利，並將負責研究基因療法的臨牀開發、監管申報和商業化，包括相關成本。該公司將領導完成IND-Enabling活動，並在臨牀前和臨牀開發期間監督OTL-105的製造，這將由Pharming提供資金。此外，該公司和Pharming公司都將探索與OTL-105給藥一起使用的無毒調理療法的應用。
公司收到一筆預付款#美元。
股份購買協議
19
本公司亦於2021年7月1日與Pharming訂立購股協議(“SPA”)，據此，本公司發行
《合作協議》和《SPA》統稱為《醫藥協議》。
會計分析
在安排開始時，確定了兩個會計單位，即發行
公司確認ASC 606項下的收入，與客户簽訂合同的收入。本公司的結論是，HAE項目許可證的轉讓以及HAE項目的研究、開發和製造服務的提供代表了一系列不同的服務，這些服務在合作協議中被視為一項單一的履行義務。該公司確定，交易價格包括：不可退還的預付款#美元
鑑於Pharming協議的預付款結構，該公司還考慮了Pharming協議中是否存在任何重要的融資部分。根據這一評估，公司得出結論，提供預付款是出於正當的商業原因，而不是為了提供融資。因此，公司得出的結論是，Pharming協議的預付款結構不會導致重大融資部分的存在。
本公司確認與履約義務相關的收入，因為研究、開發和製造服務是使用輸入法提供的，其依據是累計成本與履行履約義務預期產生的總估計成本的比較。控制權的轉移發生在公司將提供研究、開發和製造服務的時間段內，管理層認為，這種成本比法是衡量履行履約義務進展情況的最佳措施。研究、開發和製造服務的報銷被確認為與成本比法一致發生的成本。公司提供研究、開發和製造服務的持續義務是基於這些努力的結果，與完成業績義務所需的剩餘努力相關的估計成本可能會發生變化，這可能會對收入確認產生重大影響。本公司定期評估並在必要時更新與合作協議項下剩餘工作相關的成本。因此，由於對估計成本的修訂，收入可能會在不同時期波動，導致履約債務的進度衡量標準發生變化，或者如果交易價格因納入任何不受限制的里程碑付款而發生變化。
下表彙總了根據合作協議確認的與公司業績相關的合作收入(以千為單位)：
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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2022 |
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2021 |
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2022 |
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2021 |
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報銷收入 |
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$ |
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$ |
— |
|
|
$ |
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$ |
— |
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預付款和里程碑付款收入 |
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— |
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總計 |
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$ |
— |
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20
該公司擁有$
截至2022年6月30日，公司的合同負債為#美元。
12.所得税
該公司記錄的所得税優惠為#美元。
從2022年1月1日或之後的納税年度開始生效，根據國內税法第174條規定的研究和實驗支出必須資本化
13.承付款和或有事項
法律程序
本公司並非任何重大訴訟的一方，亦沒有為任何訴訟責任設立應急準備金。
與AGC Biologics簽訂製造和技術開發主協議
該公司是與AGC生物股份有限公司(“AGC”)簽訂的一項協議的締約方，根據該協議，公司有義務向AGC支付最低限度的產品製造承諾、專用製造和開發資源，以及與AGC現有設施內的獨家制造套間使用權相關的租賃部分。
截止日期： |
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產品製造承諾 |
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專用製造和開發資源 |
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專屬換能器套房 |
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AGC剩餘承諾總額 |
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2022年(剩餘6個月) |
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$ |
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$ |
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$ |
— |
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2023 |
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2024 |
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2025 |
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製造業承諾總額 |
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*以上表格披露已從歐元換算為美元，使用期末匯率歐元兑美元
租賃承諾額
該公司租賃辦公和實驗室空間，並在AGC擁有嵌入租約。於截至2022年3月31日止季度，本公司於英國簽訂新租約，租期為
遵守納斯達克繼續上市的要求
2022年4月，本公司收到納斯達克證券市場(“納斯達克”)的一封信，指出其不符合繼續在納斯達克全球精選市場上市的最低投標價格要求，因為本公司美國存託憑證的收盤價低於美元。
21
“ORTX”.
14.員工福利計劃
該公司代表其員工向私人固定繳款員工福利計劃繳費。公司為員工提供最高可達
22
項目2.管理層的討論和分析財務狀況及經營業績。
以下對我們財務狀況和經營結果的討論應與我們的合併財務報表和本季度報告10-Q表中其他部分包含的相關注釋一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息以及本Form 10-Q季度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。關於可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大相徑庭的重要因素的討論，您應閲讀本季度報告第II部分--表格10-Q第1A項中題為“風險因素”的章節。
業務概述
Orchard Treeutics是一家全球基因治療公司，致力於通過開發創新的、具有潛在療效的基因療法來改變受嚴重疾病影響的人的生活。我們的離體自體造血幹細胞(“HSC”)基因治療方法利用轉基因血液幹細胞的力量，尋求在一次給藥中糾正疾病的根本原因。我們的產品組合包括商業階段的產品和研發階段的候選產品。
自2015年成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到對我們的候選產品進行研究和開發、對我們的候選產品進行許可和獲取權利、業務規劃、籌集資金以及為我們的運營提供一般和行政支持上。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售股權證券的收益，包括我們首次公開募股和後續發行中的美國存託憑證、我們私募中的普通股和可轉換優先股。我們還通過與MidCap Financial的修訂信貸安排的收益、CIRM的研究撥款、我們與Pharming Group N.V.合作協議的預付款以及與兩個英國研發税收減免計劃--中小企業計劃和RDEC計劃--相關的收益為我們的運營提供資金。
自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。隨着LibMeldy在歐洲的批准，我們現在正專注於從一家主要處於臨牀開發階段的公司向一家商業階段公司的過渡。我們計劃繼續實施我們的LibMeldy商業化計劃，近期計劃包括：
截至2022年6月30日和2021年6月30日的六個月，我們的淨虧損分別為9520萬美元和7180萬美元。截至2022年6月30日，我們的累計赤字為8.454億美元。截至2022年6月30日，我們擁有1.709億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中不包括託管存款。我們的虧損主要來自與研究和開發活動相關的成本以及與我們業務相關的一般和行政成本。
在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、政府合同或其他戰略交易來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。
最近的發展
2022年3月30日，我們宣佈將專注於嚴重的神經代謝性疾病和早期研究項目，並停止對罕見的原發免疫缺陷項目的投資，併為我們的項目尋找戰略替代方案，包括用於治療AS的OTL-103、用於治療X-CGD的OTL-102和用於ADA-SCID的Strimvelis。2022年3月，我們還批准了一項重組計劃，根據該計劃，我們的員工人數減少了約30%。減少兵力已在2022年第二季度基本完成。
2021年7月1日，我們宣佈與Pharming公司達成戰略合作，研究、開發、製造OTL-105，並將其商業化離體自體HSC基因療法用於治療遺傳性血管性水腫(HAE)，這是一種危及生命的罕見疾病，會導致面部、喉嚨、四肢和腹部反覆腫脹發作。根據合作條款，Pharming被授予OTL-105的全球權利，並將負責臨牀開發、監管申報和
23
研究基因療法的商業化，包括相關成本。該公司將領導完成IND-Enabling活動，並在臨牀前和臨牀開發期間監督OTL-105的製造，這將由Pharming提供資金。此外，該公司和Pharming公司都將探索與OTL-105給藥一起使用的無毒調理療法的應用。公司收到Pharming的預付款1,750萬美元，其中包括1,000萬美元現金和750萬美元的股權投資，溢價高於公司當時的股價，從而發行了1,227,738股受轉售限制的普通股。該公司還有資格獲得高達1.895億美元的開發、管理和銷售里程碑，以及未來全球銷售的中位數至低兩位數百分比的特許權使用費。
2021年5月28日，我們通知UCL Business Plc(“UCLB”)和加州大學董事會(“UCLA”)，我們將終止根據我們、UCLB和UCLA之間日期為2016年2月6日的經修訂的許可協議(“許可協議”)授予我們的與OTL-101有關的ADA-SCID許可。2022年7月29日，我們與加州大學洛杉磯分校和UCLB敲定了終止許可的協議(“終止協議”)。關於終止協議，許可、某些知識產權、專有技術、材料、數據和監管文件、文件和批准，包括由公司開發或資助的，已恢復或被許可給加州大學洛杉磯分校/UCLB用於未來的開發或合作。
於2021年2月9日，我們發行及出售(I)20,900,321股普通股，每股面值0.10 GB，買入價為每股6.22美元(“買入價”)，即我們的美國存託憑證於2021年2月4日在納斯達克全球精選市場的收市價；及(Ii)3,215,434股無投票權普通股，每股面值0.10 GB，按買入價(連同(I)及(Ii)，“私募”)發售。在扣除600萬美元的配售代理費和40萬美元的其他與發售相關的成本後，此次私募為我們帶來了1.436億美元的淨收益。普通股和無投票權普通股是根據我們於2021年2月4日與名單上指定的購買者簽訂的證券購買協議出售的。自那以後，在私募中發行和出售的所有無投票權普通股都已轉換為普通股。代表定向增發發行的普通股的美國存託憑證已於2021年4月8日在提交給美國證券交易委員會的S-3表格自動擱置登記聲明中登記轉售。
新冠肺炎相關商業最新消息
當前的新冠肺炎疫情在世界各地帶來了巨大的公共衞生和經濟挑戰，正在影響我們的員工、患者、社區和業務運營，以及美國和全球經濟和金融市場。這一大流行的影響已經並可能繼續廣泛地影響社會的許多方面，並可能繼續對全球經濟以及世界各地的企業和資本市場造成重大破壞。
為了阻止新冠肺炎的爆發，包括美國、英國和意大利在內的一些國家已經對旅行施加了重大限制。雖然自大流行開始以來，一些限制已經放鬆，但一些限制仍然存在。在美國和英國，我們的辦公室員工自2020年3月以來一直主要在家工作。對旅行和其他社交距離措施的限制可能會對我們的臨牀前和臨牀活動以及監管時間表產生影響。雖然我們的臨牀站點仍在治療和跟蹤臨牀試驗中的患者，但這些中心也將大量資源投入到新冠肺炎患者身上，並且可能需要投入更多資源，因為新冠肺炎的變體可能會導致住院人數的潛在上升，這可能會限制他們在正在進行的臨牀研究中招募更多患者的能力。
隨着病毒其他變種的擴散，潛在的續簽旅行和在家訂單可能會對我們的合同製造商和第三方物流提供商產生不利影響。到目前為止，我們的第三方合同開發和製造組織(“CDMO”)合作伙伴繼續在正常水平或接近正常水平運營。雖然我們目前預計不會有任何中斷，但正在進行的新冠肺炎疫情和應對工作可能會在未來對我們或我們的第三方供應商和CDMO合作伙伴生產我們正在開發的產品的能力產生影響。對我們的員工、供應商、CDMO、供應商或患者的任何長期重大中斷都可能影響我們的運營業績，並可能導致減損。到目前為止，我們已經記錄了長期資產的減值，這些減值是由於公司重組和新冠肺炎市場的影響。此外，如果未來新冠肺炎疫情導致資本市場中斷，我們進入資本市場的能力可能會受到影響。
有關新冠肺炎大流行構成的各種風險的更多信息，請參閲標題為“項目1A”的章節。風險因素“包括在本季度報告的10-Q表格中。
我們運營結果的組成部分
產品收入，淨額
我們確認LibMeldy和Strimvelis在歐洲的銷售帶來的產品收入淨額。產品收入是扣除可變對價估計數後入賬的。請閲讀註釋2，產品收入，淨額，請參閲本表格10-Q所列的簡明合併財務報表，以進一步詳細瞭解記錄的準備金的詳細情況，以供變動審議。我們預計，LibMeldy未來的銷售額將逐季波動。Strimvelis僅在意大利米蘭的San Raffaele醫院分發。我們在2022年3月宣佈，我們將停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis的替代方案。
24
協作收入
我們根據與Pharming的合作協議確認協作收入。在收入確認指導下，我們將根據協議提供許可和研發、開發和製造服務的義務作為一系列不同的服務進行核算，這些服務被視為單一的履約義務。我們使用成本比輸入法確認收入，我們認為這種方法最能描述控制權轉移給客户的情況。根據成本比輸入法，完成進度的衡量依據是實際發生的費用與履行已確定的履約義務後預期的估計費用總額的比率。收入根據完成進度按估計交易價格的百分比入賬。與估計交易價格有關的任何調整對迄今記錄的收入的影響確認於這個確定調整期間。研究、開發費用的報銷，以及製造業服務業是確認為已發生的費用.
產品銷售成本
銷售成本包括製造成本，包括原材料、分銷和管理LibMeldy和Strimvelis的成本，以及支付給與銷售相關的第三方的特許權使用費。
我們庫存的一部分包括在Libmeldy獲得批准之前消耗的原材料，稱為零成本庫存。新推出的產品的銷售成本將不包括全部製造成本，直到最初的投放前庫存耗盡，併購買、製造和銷售額外的庫存。因此，產品銷售成本反映了我們產品製造成本的一部分，但不是全部。我們預計到2023年將繼續使用零成本原材料。
運營費用
研發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，包括：
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付費用或應計研究和開發費用反映。英國的研究和開發税收抵免被記錄為對研究和開發費用的抵消。Strimvelis損失準備金的攤銷也被記錄為對研究和開發費用的抵消(見我們簡明合併財務報表的附註2)。
我們的直接外部研發費用是在逐個計劃的基礎上進行跟蹤的，幷包括成本，例如與我們的臨牀前和臨牀開發活動相關的向顧問、承包商和合同製造組織支付的費用。指定候選產品後產生的、與候選產品直接相關的許可費和其他成本包括在該計劃的直接研究和開發費用中。已發生的許可費和其他費用
25
在指定要開發的候選產品之前，這些費用包括在未分配的成本中。我們不會將員工成本、與早期發現工作相關的成本、實驗室用品和設施(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的產品開發計劃，因為這些成本部署在多個產品開發計劃中，因此不是單獨分類的。
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加，或者進行這些臨牀試驗的製造要求。我們預計，由於我們在2022年進行了投資組合更新和裁員，以及完成了支持OTL-200 BLA提交的某些活動，我們的研發費用將繼續下降。
銷售、一般和行政費用
銷售、一般及行政開支主要包括行政、財務、商業、公司及業務發展及行政職能人員的薪金及其他相關成本，包括以股份為基礎的薪酬。銷售、一般和行政費用還包括法律、專利、會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用、差旅費用和設施相關費用，其中包括直接折舊成本和設施租金和維護的分配費用以及其他運營成本。銷售、一般和行政費用還包括與產品銷售有關的與分銷商有關的費用，類似於在將分銷商視為代理的安排中收取的佣金。
其他收入(費用)，淨額
利息收入
利息收入包括從我們的現金和現金等價物以及有價證券上賺取的收入。
利息支出
利息支出包括與我們與MidCap Financial的信貸安排相關的利息，我們於2019年5月簽訂，並於2021年5月修訂和重述。經修訂信貸安排的浮動利率為倫敦銀行同業拆息加5.95%，另加相當於根據經修訂信貸安排借入本金的3.5%的最後付款。Libor將於2023年6月逐步淘汰，屆時該公司和MidCap將就新的參考利率達成一致。
其他收入(費用)
其他收入(費用)，淨額主要由已實現和未實現的外幣交易損益組成。
行動的結果
截至2022年6月30日及2021年6月30日止三個月的比較
下表彙總了截至2022年6月30日和2021年6月30日的三個月的運營結果：
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|
截至6月30日的三個月， |
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||||||
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2022 |
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|
2021 |
|
|
變化 |
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|||
|
|
(單位：千) |
|
|||||||||
產品收入，淨額 |
|
$ |
3,781 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
3,781 |
|
協作收入 |
|
|
587 |
|
|
|
— |
|
|
|
587 |
|
總收入 |
|
|
4,368 |
|
|
|
— |
|
|
|
4,368 |
|
成本和運營費用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
產品銷售成本 |
|
|
1,122 |
|
|
|
— |
|
|
|
1,122 |
|
研發 |
|
|
21,965 |
|
|
|
21,750 |
|
|
|
215 |
|
銷售、一般和行政 |
|
|
13,730 |
|
|
|
14,263 |
|
|
|
(533 |
) |
總成本和運營費用 |
|
|
36,817 |
|
|
|
36,013 |
|
|
|
804 |
|
運營虧損 |
|
|
(32,449 |
) |
|
|
(36,013 |
) |
|
|
3,564 |
|
其他收入(支出)： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
利息收入 |
|
|
213 |
|
|
|
113 |
|
|
|
100 |
|
利息支出 |
|
|
(672 |
) |
|
|
(593 |
) |
|
|
(79 |
) |
其他收入(支出)： |
|
|
(18,227 |
) |
|
|
634 |
|
|
|
(18,861 |
) |
其他收入(費用)合計，淨額 |
|
|
(18,686 |
) |
|
|
154 |
|
|
|
(18,840 |
) |
所得税前虧損 |
|
|
(51,135 |
) |
|
|
(35,859 |
) |
|
|
(15,276 |
) |
所得税(費用)福利 |
|
|
219 |
|
|
|
(750 |
) |
|
|
969 |
|
淨虧損 |
|
$ |
(50,916 |
) |
|
$ |
(36,609 |
) |
|
$ |
(14,307 |
) |
26
收入
產品收入，淨額
在截至2022年6月30日和2021年6月30日的三個月中，我們確認了LibMeldy和Strimvelis在歐洲的銷售產品收入如下：
|
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
變化 |
|
|||
|
|
(單位：千) |
|
|||||||||
利布爾迪 |
|
$ |
3,145 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
3,145 |
|
Strimvelis |
|
|
636 |
|
|
|
— |
|
|
|
636 |
|
|
|
$ |
3,781 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
3,781 |
|
LibMeldy於2020年12月獲得歐盟委員會的批准，我們在截至2022年3月31日的季度內完成了LibMeldy的首次商業銷售。
我們在2022年3月宣佈，我們將停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis的替代方案。
協作收入
在截至2022年和2021年6月30日的三個月裏，根據我們與Pharming的合作協議，我們分別確認了60萬美元和零的收入。我們使用成本比成本輸入法確認收入。根據這種方法，收入根據完成進度按估計交易價格的百分比入賬。研究、開發費用的報銷，以及製造業服務業是確認為已發生的費用.
產品銷售成本
截至2022年6月30日的三個月的銷售成本包括製造、分銷和管理LibMeldy和Strimvelis的成本，以及應向與這些銷售相關的第三方支付的特許權使用費。在截至2022年6月30日的三個月裏，我們產品收入的毛利率通過使用零成本庫存得到了提高。利用在批准前購買的材料的單位平均成本以及在生產過程中用於本公司在此期間銷售的產品的費用，截至2022年6月30日的三個月的產品銷售成本約為130萬美元。
研發費用
下表按治療領域彙總了我們的研發費用：
|
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
變化 |
|
|||
|
|
(單位：千) |
|
|||||||||
按治療領域劃分的直接研發費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
神經代謝紊亂 |
|
$ |
6,789 |
|
|
$ |
3,439 |
|
|
$ |
3,350 |
|
原發免疫缺陷 |
|
|
2,174 |
|
|
|
6,268 |
|
|
|
(4,094 |
) |
血液病 |
|
|
502 |
|
|
|
165 |
|
|
|
337 |
|
其他正在開發中的研究和臨牀前項目 |
|
|
1,149 |
|
|
|
1,619 |
|
|
|
(470 |
) |
直接研發費用總額： |
|
|
10,614 |
|
|
|
11,491 |
|
|
|
(877 |
) |
研究和發現以及未分配的成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
相關人員(不包括股份薪酬) |
|
|
8,280 |
|
|
|
9,280 |
|
|
|
(1,000 |
) |
基於股份的薪酬 |
|
|
1,383 |
|
|
|
2,135 |
|
|
|
(752 |
) |
重組成本 |
|
|
(494 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(494 |
) |
Strimvelis損失準備金攤銷 |
|
|
— |
|
|
|
(368 |
) |
|
|
368 |
|
研發税收抵免 |
|
|
(1,764 |
) |
|
|
(4,246 |
) |
|
|
2,482 |
|
設施和其他 |
|
|
3,946 |
|
|
|
3,458 |
|
|
|
488 |
|
間接研究和開發費用總額 |
|
|
11,351 |
|
|
|
10,259 |
|
|
|
1,092 |
|
研發費用總額 |
|
$ |
21,965 |
|
|
$ |
21,750 |
|
|
$ |
215 |
|
神經代謝項目的直接研發費用增加了340萬美元。與截至2021年6月30日的三個月相比，與OTL-200相關的直接費用增加了340萬美元，這主要是由於製造和臨牀開發相關成本的增加。初級免疫缺陷相關項目的直接研究和開發費用
27
與截至2021年6月30日的三個月相比，截至2022年6月30日的三個月減少了410萬美元，原因是這些計劃的優先順序被取消。
與截至2021年6月30日的三個月相比，未分配的研發成本和研發支出的抵消增加了110萬美元。這一增長主要是由於我們在英國的研究和開發税收抵免減少了250萬美元，這筆抵銷被減少了100萬美元的人事相關成本、80萬美元的共享薪酬和50萬美元的重組成本所抵消。由於符合條件的成本下降，研究和開發税收抵免減少了250萬美元。人員和基於股份的成本減少主要是由於我們在截至2022年3月31日的季度實施的戰略重組計劃的影響。我們還在截至2022年6月30日的季度對我們的重組應計項目進行了調整，以應對計劃的變化。
銷售、一般和行政費用
下表按職能領域彙總了我們的銷售費用、一般費用和行政費用：
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|
截至6月30日的三個月， |
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|
|
||||||
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2022 |
|
|
2021 |
|
|
變化 |
|
|||
|
|
(單位：千) |
|
|||||||||
銷售、一般和行政費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
人員(不包括基於股份的薪酬) |
|
$ |
4,408 |
|
|
$ |
5,033 |
|
|
$ |
(625 |
) |
基於股份的薪酬 |
|
|
2,362 |
|
|
|
3,406 |
|
|
|
(1,044 |
) |
重組成本 |
|
|
23 |
|
|
|
— |
|
|
|
23 |
|
諮詢、專業和保險相關成本 |
|
|
3,114 |
|
|
|
3,537 |
|
|
|
(423 |
) |
市場營銷、促銷和宣傳 |
|
|
1,540 |
|
|
|
1,049 |
|
|
|
491 |
|
設施和其他費用 |
|
|
2,283 |
|
|
|
1,238 |
|
|
|
1,045 |
|
銷售、一般和管理費用總額： |
|
$ |
13,730 |
|
|
$ |
14,263 |
|
|
$ |
(533 |
) |
截至2022年6月30日的三個月，銷售、一般和行政費用為1370萬美元，而截至2021年6月30日的三個月為1430萬美元，減少了50萬美元。由於員工人數減少，基於人員和股份的薪酬總共減少了170萬美元，這主要是因為我們在截至2022年3月31日的季度進行了戰略重組。這些減少額被設施和其他成本增加100萬美元部分抵消，這主要是由於股東和美國存托股份行政成本增加，以及營銷、促銷和宣傳費用增加50萬美元。營銷、促銷和宣傳增加的主要原因是，與產品銷售有關的經銷商相關費用增加了90萬美元，這相當於在將經銷商視為代理商的安排中收取佣金，但市場準入費用減少了70萬美元，這部分抵消了增加的費用。市場準入費用是營銷、促銷和宣傳成本的一個組成部分。
其他收入(費用)，淨額
截至2022年6月30日和2021年6月30日的三個月的其他收入(支出)淨額分別包括1870萬美元的虧損和20萬美元的收入。在截至2022年6月30日的三個月中，我們在外幣交易上的已實現和未實現淨虧損為1820萬美元，而截至2021年6月30日的三個月的已實現和未實現淨收益為60萬美元。這些未實現虧損主要是由公司間餘額以實體功能貨幣以外的貨幣計價的，通常與美元對英鎊匯率的波動同時波動。此外，在截至2022年6月30日的三個月中，我們的利息收入為20萬美元，而截至2021年6月30日的三個月為10萬美元，利息支出為70萬美元，而截至2021年6月30日的三個月為60萬美元。與截至2021年6月30日的三個月相比，截至2022年6月30日的三個月的利息支出增加10萬美元，這是由於未償還本金餘額增加所致。
28
截至2022年6月30日及2021年6月30日止六個月的比較
下表彙總了截至2022年6月30日和2021年6月30日的六個月的運營結果：
|
|
截至6月30日的六個月， |
|
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||||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
變化 |
|
|||
|
|
(單位：千) |
|
|||||||||
產品收入，淨額 |
|
$ |
8,840 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
8,840 |
|
協作收入 |
|
|
1,052 |
|
|
|
— |
|
|
|
1,052 |
|
總收入 |
|
|
9,892 |
|
|
|
— |
|
|
|
9,892 |
|
成本和運營費用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
產品銷售成本 |
|
|
2,693 |
|
|
|
— |
|
|
|
2,693 |
|
研發 |
|
|
50,199 |
|
|
|
42,785 |
|
|
|
7,414 |
|
銷售、一般和行政 |
|
|
27,029 |
|
|
|
28,314 |
|
|
|
(1,285 |
) |
總成本和運營費用 |
|
|
79,921 |
|
|
|
71,099 |
|
|
|
8,822 |
|
運營虧損 |
|
|
(70,029 |
) |
|
|
(71,099 |
) |
|
|
1,070 |
|
其他收入(支出)： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
利息收入 |
|
|
282 |
|
|
|
284 |
|
|
|
(2 |
) |
利息支出 |
|
|
(1,347 |
) |
|
|
(1,131 |
) |
|
|
(216 |
) |
其他收入(支出)： |
|
|
(24,279 |
) |
|
|
1,992 |
|
|
|
(26,271 |
) |
其他收入(費用)合計，淨額 |
|
|
(25,344 |
) |
|
|
1,145 |
|
|
|
(26,489 |
) |
所得税前虧損 |
|
|
(95,373 |
) |
|
|
(69,954 |
) |
|
|
(25,419 |
) |
所得税(費用)福利 |
|
|
161 |
|
|
|
(1,837 |
) |
|
|
1,998 |
|
淨虧損 |
|
$ |
(95,212 |
) |
|
$ |
(71,791 |
) |
|
$ |
(23,421 |
) |
收入
產品收入，淨額
在截至2022年6月30日和2021年6月30日的六個月中，我們確認了LibMeldy和Strimvelis在歐洲的銷售產品收入如下：
|
|
截至6月30日的六個月， |
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|
|
||||||
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|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
變化 |
|
|||
|
|
(單位：千) |
|
|||||||||
利布爾迪 |
|
$ |
8,204 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
8,204 |
|
Strimvelis |
|
|
636 |
|
|
|
— |
|
|
|
636 |
|
|
|
$ |
8,840 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
8,840 |
|
LibMeldy於2020年12月獲得歐盟委員會的批准，我們在截至2022年3月31日的季度內完成了LibMeldy的首次商業銷售。
我們在2022年3月宣佈，我們將停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis的替代方案。
協作收入
在截至2022年和2021年6月30日的六個月中，根據我們與Pharming的合作協議，我們分別確認了110萬美元和零的收入。我們使用成本比成本輸入法確認收入。根據這種方法，收入根據完成進度按估計交易價格的百分比入賬。研究、開發費用的報銷，以及製造業服務業是確認為已發生的費用.
產品銷售成本
截至2022年6月30日的6個月的銷售成本包括製造、分銷和管理LibMeldy和Strimvelis的成本，以及應向與這些銷售相關的第三方支付的特許權使用費。在截至2022年6月30日的六個月中，我們產品收入的毛利率因使用零成本庫存而得到提高。利用在批准前購買的材料的單位平均成本以及在生產過程中用於本公司在此期間銷售的產品的費用，截至2022年6月30日的6個月的產品銷售成本約為330萬美元。
29
研發費用
下表按治療領域彙總了我們的研發費用：
|
|
截至6月30日的六個月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
變化 |
|
|||
|
|
(單位：千) |
|
|||||||||
按治療領域劃分的直接研發費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
神經代謝紊亂 |
|
$ |
13,847 |
|
|
$ |
9,180 |
|
|
$ |
4,667 |
|
原發免疫缺陷 |
|
|
5,657 |
|
|
|
8,871 |
|
|
|
(3,214 |
) |
血液病 |
|
|
3,005 |
|
|
|
292 |
|
|
|
2,713 |
|
其他正在開發中的研究和臨牀前項目 |
|
|
2,239 |
|
|
|
2,649 |
|
|
|
(410 |
) |
直接研發費用總額： |
|
|
24,748 |
|
|
|
20,992 |
|
|
|
3,756 |
|
研究和發現以及未分配的成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
相關人員(不包括股份薪酬) |
|
|
17,213 |
|
|
|
18,233 |
|
|
|
(1,020 |
) |
基於股份的薪酬 |
|
|
3,538 |
|
|
|
5,011 |
|
|
|
(1,473 |
) |
重組成本 |
|
|
1,570 |
|
|
|
— |
|
|
|
1,570 |
|
Strimvelis損失準備金攤銷 |
|
|
(276 |
) |
|
|
(814 |
) |
|
|
538 |
|
研發税收抵免 |
|
|
(5,101 |
) |
|
|
(7,800 |
) |
|
|
2,699 |
|
設施和其他 |
|
|
8,507 |
|
|
|
7,163 |
|
|
|
1,344 |
|
間接研究和開發費用總額 |
|
|
25,451 |
|
|
|
21,793 |
|
|
|
3,658 |
|
研發費用總額 |
|
$ |
50,199 |
|
|
$ |
42,785 |
|
|
$ |
7,414 |
|
神經代謝項目的直接研發費用增加了470萬美元。與截至2021年6月30日的6個月相比，與OTL-200相關的直接費用增加了610萬美元，這主要是由於製造和臨牀開發相關成本的增加。與截至2021年6月30日的6個月相比，OTL-201的直接費用減少了70萬美元，這主要是由於製造和臨牀成本的下降。OTL-203的直接費用減少了80萬美元，這主要是由於製造成本減少了120萬美元，但臨牀成本增加了70萬美元，部分抵消了這一減少。
與截至2021年6月30日的6個月相比，與截至2021年6月30日的6個月相比，初級免疫缺陷相關項目的直接研發費用減少了320萬美元，這是因為初級免疫缺陷相關項目的優先順序被取消。
與截至2021年6月30日的6個月相比，截至2022年6月30日的6個月，血液疾病相關項目的直接研發費用增加了270萬美元。這一增長主要是由於與將計劃退還給被許可人相關的長期後續成本以及與計劃相關的其他逐步結束成本的累積。
與截至2021年6月30日的六個月相比，未分配的研發成本和研發支出的抵銷增加了370萬美元，這主要是由於我們的研發税收抵免減少，這是作為研發支出的抵銷，以及重組成本和設施和其他方面的增加。由於合格成本的下降，研究和開發税收抵免減少了270萬美元。在截至2022年6月30日的6個月中，我們記錄了160萬美元的重組費用，主要與員工解僱有關。設施及其他費用增加130萬美元，原因是平臺開發費用增加180萬美元，但因設施和專業服務費減少50萬美元而部分抵消。這些研發成本的增加被人員成本和基於股份的薪酬分別減少了100萬美元和150萬美元所部分抵消，這是由於我們的戰略重組減少了員工人數。
銷售、一般和行政費用
下表按職能領域彙總了我們的銷售費用、一般費用和行政費用：
|
|
截至6月30日的六個月， |
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||||||
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2022 |
|
|
2021 |
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|
變化 |
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|||
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(單位：千) |
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|||||||||
銷售、一般和行政費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
人員(不包括基於股份的薪酬) |
|
$ |
9,037 |
|
|
$ |
10,420 |
|
|
$ |
(1,383 |
) |
基於股份的薪酬 |
|
|
5,060 |
|
|
|
6,797 |
|
|
|
(1,737 |
) |
重組成本 |
|
|
440 |
|
|
|
105 |
|
|
|
335 |
|
諮詢、專業和保險相關成本 |
|
|
6,578 |
|
|
|
6,490 |
|
|
|
88 |
|
市場營銷、促銷和宣傳 |
|
|
2,313 |
|
|
|
2,152 |
|
|
|
161 |
|
設施和其他費用 |
|
|
3,601 |
|
|
|
2,350 |
|
|
|
1,251 |
|
銷售、一般和管理費用總額： |
|
$ |
27,029 |
|
|
$ |
28,314 |
|
|
$ |
(1,285 |
) |
30
截至2022年6月30日的6個月，銷售、一般和行政費用為2,700萬美元，而截至2021年6月30日的6個月為2,830萬美元，減少了130萬美元。2022年上半年，由於員工人數減少，基於人員和股份的薪酬減少了310萬美元，但與戰略重組相關的30萬美元員工離職費用部分抵消了這一減少。設施和其他成本增加了130萬美元，主要來自股東和美國存托股份管理成本的增加。
其他(費用)收入，淨額
截至2022年和2021年6月30日的6個月，其他(費用)收入淨額分別由2530萬美元的虧損和110萬美元的收入組成。在截至2022年6月30日的六個月內，我們的外幣交易已實現和未實現淨虧損為2430萬美元，而截至2021年6月30日的六個月的已實現和未實現淨收益為200萬美元。這些未實現虧損主要是由公司間餘額以實體功能貨幣以外的貨幣計價的，通常與美元對英鎊匯率的波動同時波動。截至2022年和2021年6月30日的六個月中，利息收入分別為30萬美元，利息支出分別為130萬美元和110萬美元。與截至2021年6月30日的6個月相比，截至2022年6月30日的6個月的利息支出增加20萬美元，這是由於未償還本金餘額增加所致。
流動資金和資本資源
從我們成立到2022年6月30日，我們沒有從產品銷售中獲得大量收入，並出現了重大運營虧損和運營現金流為負的情況。我們於2018年4月從葛蘭素史克手中收購了Strimvelis和現在的LibMeldy計劃，我們的候選產品正處於臨牀前和臨牀開發的各個階段。2020年12月，歐盟委員會批准了LibMeldy的標準營銷授權。我們在歐洲推出了LibMeldy，並在截至2022年6月30日的三個月和六個月內創造了產品收入。到目前為止，我們的運營資金主要來自於在我們的IPO和後續發行中出售ADS的收益，我們私募中出售普通股的收益，出售可轉換優先股的收益，與兩個英國研發税收減免計劃、中小企業研發税收抵免(SME)計劃和研發支出(RDEC)計劃相關的收益，我們與加州大學洛杉磯分校(UCLA)達成的研究協議的報銷，以及在2018年7月加州大學洛杉磯分校(UCLA)將ADA-SCID研究計劃贊助轉移給我們後，加州再生醫學研究所(CIRM)的贈款，預付款來自我們與Pharming Group N.V.的合作協議，以及我們最初的信貸安排和我們修訂的信貸安排。
2020年2月27日，我們作為代理與Cowen and Company，LLC(“Cowen”)簽訂了一項關於“按市場發售”的銷售協議，根據該協議，我們可以發行和出售代表我們普通股的美國存託憑證，總髮行價最高可達1億美元。2022年3月24日，我們根據《銷售協議》第11(B)條向考恩發出終止銷售協議的書面通知，自2022年3月30日起生效。於終止前，吾等並無根據銷售協議出售任何美國存託憑證。由於銷售協議終止，吾等將不會根據銷售協議提供或出售任何美國存託憑證。
我們目前沒有持續的重大融資承諾，如信貸額度或擔保，預計會影響我們未來五年的流動性，但我們的年報中描述的製造、租賃和債務義務除外。
現金流
下表彙總了我們每一期的現金流：
|
|
截至6月30日的六個月， |
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|||||
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2022 |
|
|
2021 |
|
||
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|
(單位：千) |
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|||||
用於經營活動的現金淨額 |
|
$ |
(45,975 |
) |
|
$ |
(75,294 |
) |
投資活動提供(用於)的現金淨額 |
|
|
44,751 |
|
|
|
(34,191 |
) |
融資活動提供的現金淨額 |
|
|
137 |
|
|
|
153,856 |
|
匯率變動對現金及現金等價物的影響 |
|
|
(1,355 |
) |
|
|
423 |
|
現金、現金等價物和限制性現金淨增加(減少) |
|
$ |
(2,442 |
) |
|
$ |
44,794 |
|
經營活動
在截至2022年6月30日的六個月內，經營活動使用了4600萬美元的現金，主要原因是我們淨虧損9520萬美元，但被3520萬美元的非現金費用淨額和我們運營資產變化提供的現金淨額和
31
負債1,410萬美元。我們經營資產和負債的變化提供的現金主要包括應收研究和開發税抵免減少1330萬美元，應付賬款、應計費用和其他現有負債增加430萬美元，預付費用、其他流動資產和其他資產減少80萬美元，但被應收賬款增加300萬美元以及使用權資產和租賃負債淨變化110萬美元部分抵消。經營活動的非現金費用為3520萬美元，主要是由於未實現的外幣和其他非現金調整2510萬美元，其中包括我們英國子公司公司間賬户的未實現外幣交易虧損2390萬美元和遞延所得税120萬美元。經營活動的非現金費用還包括860萬美元的基於股票的薪酬支出以及140萬美元的折舊和攤銷費用。
在截至2021年6月30日的六個月中，經營活動使用了7530萬美元的現金，主要來自我們7180萬美元的淨虧損。我們的營業資產和負債變化產生的現金使用量為2,410萬美元，這主要是由於我們在英國的研發應收税額增加了780萬美元，以及我們支付了720萬美元的年度獎金，但與許可證無形資產相關的應計項目260萬美元抵消了這一增長。經營活動的非現金調整為2,060萬美元，主要是由於1,180萬美元的基於非現金股份的補償支出，被Strimvelis損失準備金攤銷的80萬美元抵消，以抵消研究和開發支出。此外，還有770萬美元的其他非現金調整，包括我們英國子公司公司間賬户的未實現外幣交易收益，使用了630萬美元的外幣重估，以及140萬美元的遞延所得税。
投資活動
在截至2022年6月30日的6個月中，投資活動提供的現金淨額為4,480萬美元，原因是出售和到期有價證券的收益為9,720萬美元，但有價證券的購買額為5,090萬美元，房地產和設備的購買額為160萬美元，部分抵消了這一數字。
在截至2021年6月30日的6個月中，用於投資活動的現金淨額為3420萬美元，原因是購買了1.67億美元的有價證券以及購買了90萬美元的房地產和設備，但這部分被銷售收益和1.335億美元的有價證券到期日所抵消。
融資活動
在截至2022年6月30日的六個月中，融資活動提供的淨現金為10萬美元，其中包括員工股權計劃的收益。
在截至2021年6月30日的六個月內，融資活動提供的現金淨額為1.539億美元，包括私募發行普通股所得1.436億美元、扣除發售成本後的淨額、修改債務安排所得的740萬美元、已支付的債務發行成本淨額和員工股權計劃所得的280萬美元。
資金需求
我們預計，隨着我們推進候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗，我們的費用和資本支出在短期內將與我們正在進行的活動保持一致，同時我們：
32
由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。
我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2024年之前的運營費用、資本支出和償債支付提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。
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關鍵會計政策和估算
我們的簡明合併財務報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。在編制我們的財務報表和相關披露時，我們需要做出影響報告的資產、負債、收入、成本和費用以及相關披露金額的估計、假設和判斷。我們相信，在我們年度報告中“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--關鍵會計政策和重大判斷和估計”標題下描述的關鍵會計政策中，以下會計政策涉及的判斷和複雜性最大：
因此，我們認為上述政策對於全面瞭解和評估我們的財務狀況和經營結果至關重要。如果實際結果或事件與我們在應用這些政策時使用的估計、判斷和假設存在重大差異，我們報告的財務狀況和運營結果可能會受到重大影響。除了以下與產品收入、淨值相關的新關鍵會計政策外，自2021年12月31日以來，我們的關鍵會計政策沒有實質性變化。
產品收入，淨額
利布爾迪
2022年1月，隨着LibMeldy於2020年12月被歐盟委員會批准用於治療早發性異染性腦白質營養不良(“MLD”)，我們開始從LibMeldy在歐洲的銷售中產生產品收入，該疾病的特徵是芳基硫酸酯酶-A(ARSA)基因的雙等位基因突變導致患有以下疾病的兒童的ARSA酶活性降低：(I)沒有該疾病臨牀表現的嬰兒或早期青少年形式，或(Ii)具有該疾病早期臨牀表現的早期青少年形式，他們仍有獨立行走的能力，並在認知能力下降之前。
當承諾貨物的控制權轉讓給客户時，我們確認收入，金額反映了我們預期有權換取這些貨物的對價。在輸注產品時，產品的控制轉移。為了確定收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有)；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。我們只將五步模型應用於合同，當我們有權為我們轉讓給客户的商品換取的對價被確定為可能收取時。在歐洲和中東的某些地區，我們利用經銷商以代理身份行事，包括識別患者身份和其他相關職能。我們獨家負責產品的履行，並保留產品的庫存風險和定價自由裁量權。對這些關鍵指標的評估支持我們的斷言，即我們保持對產品的控制在交付到之前病人。我們得出的結論是，我們是這些交易的委託人，我們以毛為基礎記錄相關收入。
如果對價的權利是無條件的，則將金額記為應收賬款。如果合同開始時的預期是客户付款到向客户轉讓承諾的貨物或服務之間的時間不超過一年，我們不會評估合同是否有重要的融資部分。如果本應確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短或金額無關緊要，我們將在發生合同時支出獲得合同的增量成本。截至2022年6月30日，我們尚未資本化任何獲得合同的成本。
當客户控制產品時，我們確認產品收入，扣除與某些津貼和應計項目相關的可變對價，這是在患者輸液後的某個時間點。產品收入按淨銷售價或交易價入賬。我們記錄產品收入準備金，它被歸類為產品收入的減少，以計入可變對價的組成部分。可變對價包括以下組成部分：政府回扣，包括基於業績的回扣、貿易折扣和津貼，以及其他激勵措施，如下所述。
這些準備金是基於對相關銷售所賺取或將索賠的金額的估計，並被歸類為負債。我們對可變對價準備金的估計是根據期望值方法計算的，期望值方法是一系列可能的對價金額中的概率加權金額的總和。這些估計反映了我們的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及對最終定價的當前預期。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在以下情況下才包括在產品淨收入中：
34
已確認的累計收入不會在未來期間發生。實際收到的對價金額最終可能與我們的估計不同。如果實際結果不同，我們會調整這些估計，這可能會對調整期內的收益產生影響。以下是公司記錄的可變對價類型的摘要：
政府回扣：我們在某些歐洲國家的銷售受到法定的政府回扣以及在某些歐洲國家的估計回扣，因為最終定價尚未談判。我們在確認相關產品收入的同一時期內記錄了回扣準備金，導致產品收入減少，並在我們的精簡綜合資產負債表的應計費用中計入了流動負債。我們還受到與某些付款人商定的績效標準相關的潛在回扣的影響。對回扣的估計是基於法定折扣率、行業定價數據、當前對最終定價的預期以及我們產品在臨牀試驗期間的性能歷史經驗。。
貿易折扣和津貼：我們可以為客户提供折扣，如根據發票上規定的條款及時付款折扣，以及分銷服務費。這些折扣在合同中明確規定，並在確認相關產品收入的期間記錄。我們的付款期限從30天到1年以下不等。我們估計哪些客户將獲得這些折扣和費用，並在確認相關收入時從產品總收入和應收賬款中全額扣除這些折扣和費用。
產品退貨：根據與患者治療後確認收入的時間，我們預計我們的產品不會有任何回報。
其他激勵措施：雖然我們目前沒有記錄在案的任何其他激勵措施，但我們可能會在未來達成安排，將其他激勵措施記錄為收入減少。
項目3.數量和質量關於市場風險的披露。
利率敏感度
截至2022年6月30日，我們擁有現金、現金等價物、有價證券和限制性現金1.752億美元。我們對利率敏感度的敞口受到英國和美國基礎銀行利率變化的影響。我們的盈餘現金被投資於公司債券、商業票據、美國國債和貨幣市場賬户。我們沒有以交易或投機為目的進行投資。由於我們的投資組合性質保守，是以短期到期投資的保本為基礎的，我們不認為利率立即變化一個百分點會對我們投資組合的公平市場價值產生重大影響，因此我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率變化的重大影響。
我們已經在我們的信貸安排下借了3300萬美元。信貸安排項下的未償還款項按浮動利率5.95釐加倫敦銀行同業拆息計算利息。截至2022年6月30日，信貸安排下定期貸款的賬面價值為2750萬美元。
倫敦銀行同業拆借利率改革
2017年，英國金融市場行為監管局宣佈，2021年後將不再強制銀行提交計算倫敦銀行間同業拆借利率(LIBOR)和其他銀行間同業拆借利率所需的利率，這些利率已被廣泛用作各種證券和金融合同的參考利率，包括貸款、債務和衍生品。本公告表明，2021年後，不保證在當前基礎上繼續使用LIBOR。美國和其他司法管轄區的監管機構一直在努力用替代參考利率取代這些利率，這些參考利率得到流動性和可觀察市場交易的支持，例如有擔保的隔夜融資利率(SOFR)。目前，我們的信貸安排參考基於倫敦銀行同業拆息的利率。終止LIBOR將需要修改這些安排，以替代LIBOR，這可能會影響我們的資金成本。我們的信貸安排包括確定後續LIBOR利率的條款。
35
外幣兑換風險
該公司目前在英國和美國經營業務，因此面臨外匯兑換風險。本公司的報告貨幣為美元。本公司已確定最終母公司Orchard Treeutics plc的功能貨幣為美元，因為該公司主要以美元籌集資金和支出現金，並預計未來將繼續這樣做。外幣交易產生的匯兑損益計入各期淨虧損的確定。截至2022年6月30日的三個月，我們錄得已實現和未實現外匯淨虧損1820萬美元，截至2021年6月30日的三個月，我們錄得已實現和未實現外匯淨收益60萬美元。截至2022年6月30日的6個月，我們錄得已實現和未實現外匯淨虧損2430萬美元，截至2021年6月30日的6個月，我們錄得已實現和未實現外匯淨收益200萬美元。這些外幣交易損益主要與以美元計價的公司間餘額重估有關，這些餘額是在功能貨幣不是美元的實體上記錄的。這些損失計入其他收入(費用)、簡明綜合經營報表和全面虧損的淨額。
資產和負債按資產負債表日的匯率換算，收入和費用按報告期內的平均匯率換算，股東權益金額按截至每筆交易日期的歷史匯率換算。換算調整不包括在確定淨虧損中，但包括在對其他全面虧損(股東權益的一個組成部分)的外匯調整中。
我們目前不從事貨幣對衝活動，以減少我們的貨幣敞口，但我們可能會在未來開始這樣做。可能用於對衝未來風險的工具包括外幣遠期合約和掉期合約。這些工具可能被用來有選擇地管理風險，但不能保證我們將完全免受重大外匯波動的影響。
項目4.控制和程序。
吾等維持披露控制及程序(定義見1934年證券交易法(經修訂或交易法)下的第13a-15(E)或15d-15(E)規則)，旨在確保吾等根據交易法提交或提交的報告中須披露的信息：(1)在美國證券交易委員會的規則及表格指定的時間內記錄、處理、彙總及報告；(2)累積及傳達至我們的管理層，包括首席執行官及首席財務官(視情況而定)，以便及時就所需披露作出決定。
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本報告所述期間結束時我們的披露控制和程序的有效性。在設計和評估我們的披露控制和程序時，我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，並且管理層必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。我們的首席執行官和首席財務官根據上述評估得出結論，截至2022年6月30日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
我們繼續審查和記錄我們的披露控制和程序，包括我們的內部控制和財務報告程序，並可能不時做出旨在提高其有效性的更改，並確保我們的系統根據交易所法案與我們的業務一起發展。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年6月30日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(如交易法第13a-15(F)或15d-15(D)規則所定義)沒有發生重大影響或可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
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第二部分--其他信息
項目1.法律規定法律程序。
有時，我們可能是訴訟的一方，或在正常業務過程中受到索賠的影響。雖然訴訟和索賠的結果不能確切地預測，但我們目前相信這些普通課程事項的最終結果不會對我們的業務產生實質性的不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。截至2022年6月30日，我們沒有參與任何重大法律程序。
第1A項。國際扶輪SK因素。
我們的業務面臨重大風險。季度報告的這一部分重點介紹了可能影響我們未來經營業績的一些風險。您應仔細考慮下述風險，以及我們的合併財務報表和本季度報告中其他部分以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的相關説明。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。本季度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於某些因素，包括本季度報告和美國證券交易委員會的其他報告中描述的風險，我們的結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。見上文“關於前瞻性陳述的特別説明”。
與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險
自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們預計在可預見的未來將出現淨虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來，我們發生了淨虧損。截至2022年6月30日和2021年6月30日的6個月，我們分別淨虧損9520萬美元和7180萬美元。我們歷來主要通過私募我們的可轉換優先股以及在我們的首次公開募股和後續發行中出售我們的美國存託憑證來為我們的運營提供資金。我們將幾乎所有的努力都投入到研究和開發上，包括臨牀和臨牀前開發和安排我們候選產品的製造，建立商業基礎設施來支持Libmeldy在歐盟的商業化，建立全球商業基礎設施來支持LibMeldy(OTL-200)和我們的候選產品(如果此類產品候選獲得批准)的商業化，以及完善我們的團隊。在2020年12月LibMeldy在歐洲獲得批准之前，Strimvelis是我們唯一獲準銷售的產品，2022年3月，我們宣佈決定停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis的替代品。如果LibMeldy的產品銷售以及我們當前或未來候選產品的銷售沒有實現足夠的收入，如果獲得批准，我們可能永遠不會實現盈利。
在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和運營虧損，特別是在以下情況下：
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自獲得營銷授權以來，只有有限數量的患者接受了Strimvelis和Libmeldy的治療。不能保證僅出售LibMeldy的收入就足以讓我們盈利。為了成為並保持盈利，我們必須開發並最終將具有更大市場潛力的候選產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，隨着我們尋求完成必要的臨牀前研究和候選產品的臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售LibMeldy或我們可能獲得市場批准的任何未來候選產品，並滿足任何上市後要求，我們的費用將會增加。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。
到目前為止，我們只產生了有限的銷售收入，而且我們可能永遠不會盈利。
我們從產品銷售中創造收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功開發和商業化產品的能力。雖然我們已經通過在歐洲銷售LibMeldy和Strimvelis獲得了收入，但除非我們完成其他候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准，否則我們無法實現盈利。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們和/或我們的協作者在以下方面的成功：
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我們預計，我們將繼續產生與在歐洲商業化LibMeldy以及我們獲得市場批准的任何其他產品相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的研究之外進行臨牀或其他研究，或者如果我們在候選產品的開發過程中遇到延遲或臨牀擱置，我們的費用可能會超出預期。即使我們從歐洲的LibMeldy銷售中獲得更多的收入，並從銷售任何其他經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
我們將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。
我們的業務自成立以來消耗了大量現金，2022年上半年我們的經營活動產生了負現金流，主要是因為我們在此期間淨虧損9520萬美元。我們預計將繼續產生與我們正在進行的活動相關的鉅額費用，這些費用可能會隨着時間的推移而增加，特別是當我們(I)繼續在歐洲將LibMeldy商業化，(Ii)繼續研究和開發我們的候選產品，啟動進一步的臨牀試驗並尋求營銷批准，以及(Iii)繼續加強和優化我們的載體技術和製造工藝。此外，我們預計將產生與產品銷售、上市後監管承諾、醫療事務、營銷、製造、分銷和質量體系相關的鉅額費用，以支持LibMeldy和我們獲得上市批准的任何其他產品。此外，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的成本，包括內部控制和財務報告的系統和流程評估和測試。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以合理的條件籌集資金，或者根本無法籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些正在進行的活動，如研發計劃和商業化努力。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
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確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗，以及為這些候選產品的潛在商業化做準備，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。除了Libmeldy和Strimvelis之外，我們可能永遠不會生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，LibMeldy和我們獲得並保持營銷批准的任何其他產品可能無法實現商業成功。我們候選產品的任何產品收入(如果有)將來自或基於可能多年無法商業銷售的產品的銷售(如果有的話)。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。
籌集額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者導致我們放棄寶貴的權利。
我們可能尋求通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式籌集資金。在我們通過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券籌集資本的情況下，我們所有股東的所有權百分比可能會被稀釋，條款可能包括清算或其他對他們作為股東的權利產生不利影響的優惠。我們產生的任何額外債務都將導致額外的固定付款義務增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，我們發行額外的證券，無論是股權或債務，或此類發行的可能性，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌，現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。如果我們通過戰略合作伙伴關係、聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或我們的候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。在可接受的條款下，我們可能無法獲得足夠的融資，或者根本不能。過去幾年，全球信貸和金融市場經歷了波動、不穩定和中斷，包括持續的新冠肺炎大流行和其他宏觀經濟因素。公開股票市場的大幅波動以及對美國和全球經濟的破壞，可能會使以優惠條款出售我們的美國存託憑證來籌集資金變得更加困難，或者根本不是。
我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
我們於2018年8月註冊成立，成為成立於2015年的Orchard Treeutics(Europe)Limited及其子公司的控股公司。到目前為止，我們的業務僅限於公司組織、招聘關鍵人員、業務規劃、籌集資金、收購我們的某些候選產品組合和我們的技術權利、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及規劃和支持我們的候選產品的臨牀試驗、建立研發和製造能力、建立質量管理體系、建立商業基礎設施以支持Strimvelis在歐盟的商業化以及建立全球商業基礎設施以支持LibMeldy的商業化。我們還沒有證明有能力進行商業規模的產品製造或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像我們有更長的運營歷史時那樣準確。此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素和挫折。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。俄羅斯入侵烏克蘭已經導致，並可能繼續造成資本市場的波動。外幣之間的波動可能會影響我們的運營結果。例如，在截至2022年6月30日的六個月中，我們的外幣交易已實現和未實現淨虧損為2430萬美元，而截至2021年6月30日的六個月的已實現和未實現淨收益為200萬美元。未實現的收益和虧損主要是由公司內部餘額推動的，這些餘額以我們的功能貨幣美元以外的貨幣計價。
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與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險
我們的候選基因治療產品基於一種新技術，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。
我們將我們的研究和開發努力集中在我們的自體離體基因治療方法，我們未來的成功取決於我們成功地開發出商業上可行的基因治療產品。不能保證我們在開發新產品時不會遇到問題或延誤，也不能保證這些問題或延誤不會導致意想不到的成本，也不能保證任何此類開發問題都能得到解決。儘管我們已經在歐盟建立了生產Strimvelis的商業基礎設施，我們正在建設一個全球商業基礎設施來支持LibMeldy的商業化，但我們在與商業CDMO合作伙伴建立可持續、可重複和可擴展的製造能力方面可能會遇到延誤，這可能會阻止我們將我們及時或有利可圖地獲得市場批准的候選產品商業化。
此外，FDA、EMA和其他外國監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準可能會有很大差異，例如，基於這些候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場。像我們這樣的候選新產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的候選產品的審批過程更昂貴，花費的時間也更長。到目前為止，只有數量有限的基因療法獲得了FDA或EMA的營銷授權。我們在準備、提交和維護監管意見書方面的經驗有限。很難確定在美國、歐洲或其他司法管轄區為我們的候選產品獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢，也很難確定在歐洲將LibMeldy或我們獲得營銷批准的任何其他候選產品商業化需要多長時間。EMA的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。
我們針對MLD和任何其他候選產品的OTL-200臨牀試驗的結果可能不足以支持上市批准或提交上市批准。在我們將我們的候選產品提交給市場批准之前，FDA或EMA可能會要求我們進行額外的臨牀試驗或評估患者的額外隨訪期。
我們的臨牀試驗結果可能不足以支持我們候選產品的批准或上市批准，包括FDA對OTL-200的批准。FDA和EMA通常需要兩次註冊試驗才能批准藥物或生物製品，因此FDA或EMA可能會要求我們在提交BLA或MAA之前分別對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗。FDA和EMA通常不認為單個註冊臨牀試驗足以作為支持上市授權的充分證據，除非(I)試驗得到很好的控制，並證明瞭對死亡率、不可逆轉發病率或預防具有潛在嚴重後果的疾病具有臨牀意義的效果，以及(Ii)在實踐或倫理上不可能進行驗證性研究。
由於我們的候選產品設計用於治療的適應症的性質，以及患有這些疾病的患者數量有限，出於倫理和其他原因，安慰劑對照和盲法研究並不總是可行的。因此，在某些情況下，我們的註冊項目依賴於自然病史模型來證明臨牀療效。雖然FDA認識到自然歷史模型在針對非常罕見的疾病的藥物試驗中減少對安慰劑藥物的需求的潛力，在這種情況下，試驗招募可能特別具有挑戰性，但FDA發現，在許多情況下，使用自然歷史數據作為歷史比較器不適合進行充分和良好控制的試驗。FDA通常認為，只有當觀察到的影響與病程的可變性相比，使用歷史對照的試驗才是可信的。FDA可能不會考慮我們與自然病史數據的比較，以及在可能的情況下，歷史移植數據或基因治療前和基因治療後的受試者內比較，以提供具有臨牀意義的結果。此外，儘管用於MLD的OTL-200已經在其正在進行的註冊臨牀試驗中實現了主要終點，但FDA尚未批准試驗結果的臨牀意義及其支持上市授權的充分性。
例如，儘管FDA在2020年批准了我們的OTL-200的IND申請，我們在2021年獲得了再生醫學高級療法(RMAT)的指定，但不能保證我們在提交預期的BLA之前成功地解決了令FDA滿意的公開問題，在這種情況下，我們的臨牀終點、自然病史分析和CMC數據包是否足以支持潛在的BLA提交和批准將是審查問題。我們繼續與FDA接觸，尋求解決其建議，併為我們的候選產品確定快速上市的途徑。
FDA或EMA可能會建議或要求我們對我們的候選產品進行進一步的研究、分析或註冊試驗，可能涉及更大的樣本量或不同的臨牀試驗設計。FDA或EMA還可能要求我們在接受BLA或MAA提交之前，對使用我們的候選產品治療的患者進行更長的隨訪期。
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此外，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們不能保證FDA、EMA或其他外國監管機構會發現我們註冊試驗中的療效終點或我們在未來註冊試驗中建議的任何療效終點是充分驗證和具有臨牀意義的，或者我們的候選產品將在當前或未來的註冊試驗中達到預先指定的終點，達到一定程度的統計意義，並具有可接受的安全性。FDA可以進一步將未來提交的任何BLA提交給諮詢委員會，以審查、評估和建議是否應批准該申請。這一審查可能會增加批准的時間，儘管FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但諮詢委員會表達的反對或擔憂可能會導致FDA推遲或拒絕批准。在我們的候選產品開發期間，由於許多因素，包括涉及我們的候選產品的嚴重不良事件(SAE)、監管政策的變化或要求的變化，我們還可能遇到監管延誤或拒絕。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們希望FDA和EMA在審查未來提交的任何BLA或MAA時，將評估我們候選產品的整體安全性和有效性數據。根據這一評估，FDA或EMA可能要求我們在提交或批准目標適應症的BLA或MAA之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。
FDA或EMA可能不會認為我們的臨牀試驗結果，包括對國外臨牀數據的依賴，足以批准我們的候選產品。如果FDA或EMA要求進行額外的試驗，我們將在上市審批過程中招致更多的成本和延誤，這可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。此外，FDA和EMA可能對成功提交BLA和MAA所需的要素有不同的看法，這可能會導致我們改變開發、監管或商業化戰略。
對基因和細胞治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。這樣的要求可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，並增加我們的開發成本，或者可能迫使我們推遲、限制或終止某些計劃。
對基因和細胞治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級療法辦公室，以整合對基因療法和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，在需要時為CBER的審查提供建議。NIH將NIH重組DNA諮詢委員會重新定位，並將其名稱更名為新穎而特殊的技術和研究諮詢委員會，簡稱NExTRAC。NExtrac是一個聯邦諮詢委員會，它向美國國立衞生研究院董事提供建議，也是一個公共論壇，用於討論與新興生物技術相關的科學、安全和倫理問題，這些生物技術包括但不限於圍繞重組或合成核酸研究進展的技術，如人類基因轉移。這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。
FDA和EMA都表示有興趣進一步監管生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。其他人進行的基因治療產品臨牀試驗中的不良事件可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求，這可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持我們候選產品的上市批准，或者可能使我們的候選產品無法成功獲得批准。同樣，歐盟委員會可能會發布關於基因療法的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南，這些新指南可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持我們候選產品的上市批准，或者可能使我們的候選產品無法成功獲得批准。
當我們推進我們的候選產品時，我們被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大不利影響。
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FDA和EMA發佈了一系列最終指導文件和諮詢指導文件草案，其中包括基因治療產品開發、審查和批准的各個方面，包括與基因治療產品相關的臨牀和製造問題的方面。我們不能確定未來的指導是否會發布並與我們的基因治療計劃相關或對其產生影響，或者任何適用的監管開發和審查過程的持續時間或費用。
Libmeldy、Strimvelis和我們的候選產品以及管理Libmeldy、Strimvelis和我們候選產品的流程可能會導致嚴重或不良的副作用或不良事件，或具有可能延遲或阻止監管審批、限制商業潛力或給公司帶來重大負面後果的其他性質。
在使用我們的基因療法進行治療後，患者的健康可能會發生變化，包括疾病、傷害、不適或致命後果。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的候選產品時，或者當我們的候選產品獲得監管部門批准後使用變得更加廣泛時，患者將報告在以前的臨牀試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的臨牀試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。基因治療還面臨這樣的潛在風險，即由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他成分的持續生物活性，在給予基因治療後，不良事件的發生將被推遲。許多時候，額外的安全風險、禁忌症、藥物相互作用、不良事件和副作用只有在研究產品在更大規模的註冊試驗中進行測試後才能檢測到，在某些情況下，只有在批准後向患者提供商業規模的產品後才能檢測到。FDA通常要求對研究對象進行長期隨訪。雖然基因治療候選者的風險狀況是決定這種長期隨訪的充分性的一個因素，但FDA目前建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在不良事件的研究對象15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，無論是親自或通過問卷調查。如果其他經驗表明我們的任何候選產品--或其他公司開發的類似產品--有副作用或導致嚴重的或危及生命的副作用，該候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者, 如果該產品已獲得監管部門的批准，這種批准可以被撤銷或限制。
基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。基因治療產品治療可能出現的副作用和不良事件包括給藥後早期的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性或對患者構成安全風險。使用病毒載體進行基因治療的另一個傳統安全問題是載體插入突變(或致癌)的可能性，從而導致轉導細胞的惡性轉化。過去有幾個不良事件和SAE歸因於基因治療，包括報道的使用伽馬逆轉錄病毒載體的白血病病例和在其他臨牀試驗中看到的死亡。2020年10月，我們接到通知，2016年在一項同情使用計劃下使用Strimvelis治療的一名患者被診斷為淋巴細胞性T細胞白血病。隨後的發現證實，患者的白血病是由於使用Strimvelis治療引起的插入性腫瘤造成的。EMA的人用藥品委員會(CHMP)得出結論，風險-收益平衡仍然是有利的，並要求Strimvelis的產品信息將插入突變(或致癌)確定為“已確定的重要風險”，而不是鑑於這一事件的“重要潛在風險”。
Strimvelis是我們產品組合中唯一基於伽馬逆轉錄病毒載體的基因療法。Libmeldy和我們所有的流水線療法都採用了基於自失活(SIN)慢病毒載體的方法，這種方法是專門為避免給藥後插入腫瘤而設計的。儘管據我們所知，截至本報告的日期，在我們的任何計劃中都沒有觀察到基於慢病毒載體的HSC基因治療插入致癌的證據，但不能保證這種情況將繼續存在。此外，雖然我們的基因治療方法旨在避免給藥後的免疫原性，但不能保證患者不會產生可能影響治療的抗體。我們的方法包括使用整合載體，這可能會破壞基因組，因此可能會干擾其他具有不良臨牀影響的基因。如果我們的任何候選基因治療產品顯示不良副作用或不良事件達到不可接受的比率或嚴重程度，我們可能決定或被要求停止或推遲該候選產品的臨牀開發。
除了我們的候選產品引起的副作用和不良事件外，調理、給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用和不良事件。基因治療患者通常會接受細胞毒性藥物的治療，以從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中為修飾後的幹細胞植入和產生新細胞創造足夠的空間。這一過程會損害患者的免疫系統。雖然我們的某些候選產品被設計為使用較温和的調節方案，旨在僅需要有限地移除患者的骨髓細胞，但調節方案可能不會成功，或者仍然可能導致不良副作用和不良事件。如果將來我們無法證明此類不良事件是由使用的調理療法、給藥過程或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。即使我們能夠證明不良事件與藥物產品或該藥物產品的給藥無關，此類事件也可能影響患者招募、入選患者完成臨牀試驗的能力，或任何獲得監管批准的候選產品的商業可行性。
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此外，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)作為批准條件，以確保我們的候選產品的益處大於其風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、針對醫療從業者的溝通計劃，以及對如何或在哪裏分發、分發或使用產品的限制。其他非美國監管機構可以強加其他特定義務，例如通過提交給EMA的風險管理計劃或RMP。此外，如果我們或其他人後來發現Strimvelis、LibMeldy或我們的候選產品導致的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：
這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對LibMeldy以及我們獲得營銷批准的任何其他產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。
到目前為止，我們候選產品的大多數臨牀試驗都是以研究人員贊助的臨牀試驗方式進行的，使用的是在學術站點生產的藥物產品。監管機構可能會密切審查從這些試驗中收集的數據，並可能要求我們在任何上市批准之前進行額外的臨牀試驗。
我們進行公司贊助的臨牀試驗的經驗有限，到目前為止，我們的大多數候選產品都是在研究人員贊助的臨牀試驗下使用適用或相關學術網站生產的藥物進行評估的。我們不控制這些研究人員贊助的試驗的設計或管理，也不控制進行這些臨牀試驗所需的任何IND或國外同類試驗的提交或批准。與公司贊助的臨牀試驗相比，研究人員贊助的臨牀試驗通常在不那麼嚴格的臨牀和製造標準下進行。例如，我們公司贊助的臨牀試驗中使用的藥物產品是由第三方CDMO使用當前良好的生產實踐或cGMP標準生產的。因此，監管機構可能會密切審查從這些研究人員贊助的臨牀試驗中收集的數據，並可能要求我們在批准任何上市之前獲得並提交額外的臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准。我們將被要求證明學術中心使用的製造過程與CDMO使用的製造過程之間的可比性，我們不能保證我們將滿足這種可比性要求。我們還可能被要求根據cGMP標準證明改進的質量和藥品生產的控制狀態。例如，在大奧斯蒙德街醫院(GOSH)實施的同情使用計劃中，一名患者經歷了SAE，葡萄球菌感染，可能是由於在這個學術機構的轉導過程中，新鮮藥物產品樣本中發現的細菌生長所致。一種類似的SAE，菌血症, 在加州大學洛杉磯分校(UCLA)進行的臨牀試驗中觀察到，我們後來退回的ADA-SCID計劃OTL-101與在該學術機構生產的新鮮藥物產品一起使用，也可能是由於藥物產品的污染。菌血症在第三天消失，沒有後遺症。我們相信，我們為我們的候選產品進行的商業製造流程，以及允許在向患者輸藥之前完成安全/微生物測試的低温保存配方，可以降低可能導致此類感染的產品受到污染的風險，但不能保證情況會是這樣。如果我們目前公司贊助的試驗結果與任何研究人員贊助的試驗結果不一致或不同，或引起對我們候選產品的擔憂，監管機構可能會對部分或全部這些試驗的結果提出質疑，並可能要求我們在批准上市之前獲取並提交CDMO生產的藥物產品的額外臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或上市審批。
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我們可能無法證明(I)從患者動員的外周血中提取的HSCs生產的藥物產品與從患者骨髓中提取的HSCs生產的藥物產品之間的可比性；(Ii)冷凍保存的新鮮藥物產品之間的可比性；以及(Iii)學術中心使用的製造工藝與CDMO使用的製造工藝之間的可比性。如果不能證明這種可比性，可能會影響我們為我們的候選產品獲得監管批准的能力，或者如果我們的候選產品獲得批准只能使用來自骨髓的造血幹細胞或僅使用新鮮藥物產品，可能會影響我們候選產品的商業可行性。
到目前為止，在涉及我們產品候選的臨牀試驗中接受治療的大多數患者在學術中心接受了使用患者骨髓來源的HSCs製造的新藥產品。我們目前正在評估我們的候選產品，並計劃使用CDMO生產的藥物產品尋求上市批准，該藥物產品使用來自患者骨髓或動員的外周血的HSCs，並使用一種程序，通過這種程序將基因修飾的HSCs冷凍保存，以保持細胞材料處於合適的條件，直到在注入患者之前解凍。
在使用學術研究中心生產的載體或藥物產品進行臨牀試驗的情況下，我們需要證明我們的CDMO生產的載體和藥物產品與這些學術中心生產的載體或藥物產品之間的可比性。同樣，在使用新藥產品進行臨牀試驗的情況下，我們需要證明已冷凍的藥物產品與新藥產品之間的可比性。在某些情況下，臨牀試驗使用的藥物產品使用骨髓或動員外周血，或兩者兼而有之，作為細胞來源。在某些情況下，我們可能會試圖證明使用一種細胞來源和另一種細胞來源生產的藥物產品之間的可比性。在其他情況下，我們可以選擇最初僅使用一種蜂窩來源尋求我們的候選產品的批准，然後尋求使用另一種蜂窩來源的批准。我們不能保證FDA、EMA或其他監管機構不會要求我們進行額外的分析研究(包括可比性分析)、臨牀前研究或臨牀試驗，然後才能批准我們的候選產品使用這些預期的商業生產方法和工藝。此外，我們不能保證我們的分析可比性分析或臨牀試驗將足夠強大，以支持使用這些生產方法和工藝的我們的候選產品獲得批准。例如，在我們的OTL-200(Libmeldy)計劃方面，FDA指出，我們可能會遇到困難，無法證明一個製造廠使用骨髓收集的數據與另一個製造廠使用骨髓或外周血作為來源細胞材料收集的數據之間的可比性。
如果任何FDA、EMA或其他監管機構不接受我們的可比性數據，或者如果沒有足夠的候選產品效價測試或該監管機構的支持，我們對該候選產品的監管批准(如果有的話)將受到限制或推遲。例如，如果這些監管機構中的一個或多個不接受我們的冷凍保存過程產生的候選產品與我們的新藥產品相當，我們的監管批准(如果有的話)將僅限於我們的新藥候選產品，直到我們能夠向監管機構提供令人滿意的可比性數據，其中可能包括來自額外臨牀試驗的數據或需要額外的測試方法開發。測定每種活性成分的強度(例如，酶活性或其他相關功能)的效力分析是許可生物藥物產品的釋放測試、可比性和穩定性分析所必需的。
在某些條件下，如MLD和ADA-SCID，候選產物的效力可以通過酶活性直接測量；然而，對於像was這樣的細胞內蛋白質，建立一種分析方法更為複雜。根據FDA的書面反饋，我們認為開發OTL-103的功能效價分析可能需要額外的時間和進一步的投資。如果沒有足夠的候選產品效價分析方法，如果我們面臨延誤(包括與新冠肺炎疫情相關的延誤)，或者如果美國食品和藥物管理局或食品藥品監督管理局要求進行額外的測試，或者建議採用不同的方法來支持我們任何候選產品的效力，那麼監管機構對任何此類候選產品的批准都將被推遲，這些監管機構可能會要求額外的臨牀數據來支持可比性分析。同樣，如果其中一個或多個監管機構不接受我們從患者動員的外周血中提取的HSCs生產的藥物產品與從患者骨髓中提取的HSCs生產的藥物產品具有可比性，則任何監管批准都將僅限於使用患者骨髓中的HSCs生產的藥物產品，直到我們能夠向監管機構提供令人滿意的可比性數據，其中可能包括來自其他臨牀試驗的數據。2020年4月，FDA建議我們，我們可能需要生成更多數據來證明我們從患者動員的外周血中提取的OTL-200藥物產品與從患者骨髓中提取的OTL-200藥物產品的可比性，並且到目前為止提供的數據不足以確定這兩種材料是否具有可比性。進一步, FDA要求我們提供數據，證明在我們的試驗中使用的不同OTL-200產品配方的可比性。如果不能證明這種可比性，或者如果我們被要求進行額外的測試或額外的臨牀試驗，可能會推遲任何營銷授權，並對我們候選產品的商業可行性產生不利影響，並可能對我們的創收能力產生不利影響，因此我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到影響。
45
我們專注於開發目前的候選產品，可能不會產生任何商業上可行的產品，如果我們未能成功識別和開發其他候選產品，可能會削弱我們的增長能力。
作為我們戰略的一部分，我們打算在現有候選產品的基礎上識別、開發和營銷更多的候選產品。我們可能會花費數年時間來完成當前或未來的任何特定候選產品的開發，並且在任何階段都可能發生失敗。即使我們獲得了候選產品的批准，我們也可能因為各種因素而無法在商業上取得成功，包括未能獲得醫學界的市場認可以及第三方保險覆蓋範圍或補償的可用性。例如，我們於2020年12月從歐盟委員會獲得了Libmeldy的標準營銷授權，並於2022年初在歐洲啟動了Libmeldy的商業化，但不能保證我們的商業化努力會成功，也不能保證我們的定價假設或我們對預期患者人口規模的假設將被證明是準確的。
我們將資源分配給的候選產品可能不會成功。由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的指示的機會的追求。例如，在2020年5月，我們宣佈決定減少用於ADA-SCID的OTL-101(我們隨後終止了其許可證)和TDT的OTL-300的開發投資，以專注於我們正在開發的其他候選產品和針對不太罕見的疾病的新研發努力。此外，2022年3月，我們宣佈決定將重點放在嚴重的神經代謝性疾病和早期研究項目上，並停止我們對罕見的原發免疫缺陷項目的投資，併為我們的項目尋找戰略替代方案，包括用於治療AS的OTL-103、用於治療X-CGD和Strimvelis的OTL-102。如果我們繼續對這些被剝奪的候選產品進行優先排序，那麼我們對其他候選產品的改進最終可能會被證明是不成功的或不那麼成功的，如果我們選擇在未來重新排列這些被剝奪的候選產品的優先順序，我們可能會遇到本來不會發生的延遲，原因是組織知識的喪失和成本的上升導致效率低下。此外，我們可能無法通過取消某些計劃來實現預期的節省，這可能是由於過渡或終止成本高於預期等原因造成的。
我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。如果發生這些事件中的任何一種，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品。
由於我們的內部研究能力有限，我們可能依賴生物技術公司、學術科學家和其他研究人員向我們銷售或許可候選產品、經批准的產品或基礎技術。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別、選擇、發現和獲得有前途的候選產品和產品的能力。
此外，我們目前或未來的某些候選產品可能不會在患者身上顯示出我們認為它們可能具有的任何或所有藥理益處，或與現有的經批准的療法(如骨髓移植或酶替代療法)相媲美。我們可能永遠不會成功地證明我們的候選產品或任何未來的候選產品在臨牀試驗中或之後獲得上市批准時的有效性和安全性。因此，我們對治療罕見疾病的關注可能並不總是導致商業上可行的產品的發現和開發。
如果我們的開發努力不成功，我們可能無法推進我們候選產品的開發，無法將Strimvelis和LibMeldy以外的產品商業化，無法籌集資金，無法擴大業務或繼續運營。
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中期數據和臨時分析是初步的。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。
有時，我們可能會公佈研究人員贊助或公司贊助的候選產品臨牀試驗的臨時數據或臨時分析。隨着長期患者數據的出現，這些臨牀試驗的初步數據和特別分析可能會發生變化。一般而言，我們尋求在試驗開始前與適用的監管機構預先指定的時間進行中期分析，屆時我們將鎖定並核對數據庫。我們有時可能會選擇不進行後續的中期分析，以免影響試驗的統計分析計劃。因此，我們的中期分析不包括截止日期之後的數據，可能要到下一次計劃的中期分析才能提供。通常由學術研究人員在科學會議或科學出版物上提出初步數據和特別分析。
至於我們的學術或其他合作者(如倫敦大學學院、加州大學洛杉磯分校、Telethon-OSR和GSK)進行的臨牀試驗，我們可能無法訪問最新的臨牀數據，或者我們獲得的臨牀數據可能有限或不完整。這些臨牀試驗的中期數據或特別分析不一定能預測最終結果。中期數據或特別分析面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續或更多患者數據的提供，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。臨時、底線和初步數據以及特別分析仍需遵守審計和核實程序，這可能導致最終數據與我們可獲得的或我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初步和中期數據以及特別分析。與初步或中期數據或臨時分析相比，最終數據中的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。
同樣，臨牀前研究和先前的臨牀試驗的結果 不應被依賴為我們正在進行的或未來的臨牀試驗將取得成功的證據。臨牀前研究或以前的臨牀試驗的試驗設計和結果不一定能預測未來的臨牀試驗結果或我們的候選產品獲得市場批准的能力。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中表現出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中顯示出積極的結果，或已成功通過初步臨牀試驗或註冊臨牀試驗的初步階段。
例如，儘管到目前為止，在Libmeldy(OTL-200)的臨牀試驗中觀察到了持續的臨牀活動，但這些臨牀試驗的後續工作仍在進行中，不能保證在每個病例中截至適用的主要終點測量日期的結果，在我們的任何候選產品的臨牀試驗中看到的結果最終將導致臨牀試驗成功或為FDA對Libmeldy的上市批准提供足夠的支持，而不進行進一步的臨牀試驗。在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中，這些數據或其他積極的數據可能不會繼續或出現在這些患者或任何未來的患者中，並且可能不會在涉及我們的候選產品的正在進行的或未來的試驗中重複或觀察到。關於我們候選產品治療後的長期安全性和有效性的數據有限。我們的候選產品可能無法充分證明臨牀開發的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果。我們的候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管我們已經成功地通過了初步臨牀試驗。不能保證這些試驗中的任何一個最終會成功，也不能保證支持我們的候選產品的進一步臨牀進步或監管批准。此外，不能保證我們將能夠在我們的其他候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗中取得相同或類似的成功。
同情使用計劃的有利結果可能不會建立概念證明，FDA或其他監管機構可能不會接受同情使用數據作為支持我們監管批准努力的充分臨牀驗證。
許多患者已經接受了我們的自體離體通過同情使用計劃進行基因治療。同情使用是一個術語，用於指在臨牀試驗之外使用研究藥物來治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況的患者，而該患者沒有類似或令人滿意的替代治療選擇。監管機構通常允許在個案的基礎上對個別患者或有類似治療需求的特定患者羣體進行同情使用。在審查和解釋同情使用數據時應給予謹慎。雖然在某些情況下，通過體恤療法治療患者的結果令人鼓舞，但我們不能保證在這些病例中觀察到的結果將在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中觀察到，或者我們正在進行的和未來的臨牀試驗最終將取得成功。
我們計劃提交來自同情用例的任何可用數據，作為適用產品候選的任何監管提交的一部分。然而，由於這些患者沒有被視為臨牀試驗監管框架和相關要求的一部分，監管機構可能不會接受同情使用數據作為足夠有力的臨牀證據來支持我們的監管批准努力，或者他們可能會發現我們的臨牀試驗提交的數據不足以支持批准。這樣的決定可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
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我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行候選產品的臨牀試驗。
確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與的能力以及所需的後續階段的完成情況。患者可能不願意參加我們的基因治療臨牀試驗，因為生物技術或基因治療領域相關的不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、使用我們的載體的候選產品的臨牀試驗、現有治療方法的存在或其他原因。此外，正在進行的新冠肺炎全球大流行已經並可能繼續對我們招募和跟蹤患者的能力產生持續影響，這是由於對旅行或就地避難所訂單或政策的持續或重新限制，或者由於患者在大流行後參與試驗或前往研究地點的旅行意願的變化。此外，新冠肺炎相關研究站點的政策可能會導致我們繼續招募患者或給患者服藥的能力延遲或受挫。此外，我們目前和未來可能瞄準的跡象是罕見疾病，這可能會限制我們正在進行或計劃進行的臨牀試驗中可能登記的患者池。招募患者、進行試驗和獲得我們候選產品的監管批准的時間表可能會推遲，這可能會導致成本增加、推遲推進我們的候選產品、推遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。
我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。例如，由於我們最初針對的適應症的性質，晚期疾病進展的患者可能不適合使用我們的候選產品進行治療，並且可能沒有資格參加我們的臨牀試驗。因此，我們的目標疾病患者的早期診斷對我們的成功至關重要。影響患者登記和試驗完成的因素包括：
我們目前的候選產品正在開發中，以治療罕見的疾病。我們計劃在美國和歐盟尋求初步的營銷批准。如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA或EMA要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：
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如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴、耗時長，結果也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。 由於新冠肺炎全球大流行，我們的某些臨牀站點已經部分轉移，並可能繼續將大量資源轉移到新冠肺炎患者，這給所有計劃的患者隨訪帶來了挑戰。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：
任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來，這可能會推遲我們的臨牀開發計劃或對我們候選產品的營銷批准。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
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如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果與我們的候選產品相關的安全問題或不良事件，我們可以：
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受，並削弱我們將產品商業化的能力。
我們可以選擇為我們的候選產品啟動滾動BLA，在這種情況下，FDA將不會完成對BLA的審查，並可能推遲啟動，直到我們提交所有必需的信息。
滾動BLA是一個申請流程，允許我們分部分提交BLA所需的信息。在我們提交完整的BLA所需的所有信息之前，FDA將不會完成並可能推遲啟動對我們BLA的審查。如果我們延遲或無法提供所需信息，可能會推遲或阻止我們獲得監管批准的能力，從而可能影響我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。
我們不能將產品商業化，直到適當的監管機構審查和批准了這樣的候選產品。即使候選產品在臨牀試驗中表現出安全性和有效性，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，由於未來立法或行政行動的額外政府監管或監管機構政策的變化，我們可能會遇到延誤或拒絕。
截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費性能目標，及時審查新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法保持這一速度，未來可能會出現延誤或挫折，包括需要進行批准前檢查或對臨牀站點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期內完成此類必需的檢查。在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。由於新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也可能同樣遭遇監管活動的延誤。
此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。例如，監管機構可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選產品，也可以根據上市後研究的表現給予批准。監管機構可能會批准一種候選產品，適用於我們所尋求的較小的患者羣體、藥物配方(如使用來自骨髓的造血幹細胞的藥物產品，而不是動員的外周血，反之亦然)或製造工藝(如與冷凍保存或使用不同的製造設施相反的新藥產品)。如果我們延遲獲得或無法獲得必要的監管批准，或者如果我們獲得的監管批准比我們預期的更有限，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到影響。
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即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們或任何未來的合作伙伴無法獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們或他們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。
我們的候選產品和與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家的EMA和類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將該候選產品商業化。我們在提交和支持獲得市場批准所需的應用程序方面經驗有限，預計將依賴第三方CRO在這一過程中幫助我們。
要獲得上市批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要提交有關產品製造過程和控制的廣泛信息，包括相關監管機構對製造設施的檢查。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。
在美國和海外獲得上市批准的過程都很昂貴(在美國的提交費用可能超過200萬美元，未來可能會更高)，如果需要更多的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會因各種因素而有很大差異，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選藥物的上市批准。我們或任何未來的合作伙伴最終獲得的對我們的候選產品的任何營銷批准可能會受到限制，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。
因此，如果我們或任何未來的合作伙伴在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們或他們未能獲得我們的候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。
即使我們在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們也可能永遠不會在其他司法管轄區獲得對我們的候選產品的批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。
FDA對美國候選產品的批准並不確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區的EMA或其他監管機構的批准，EMA或其他監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。例如，雖然我們在2020年12月從歐盟委員會獲得了Libmeldy(OTL-200)的標準營銷授權，但不能保證我們將獲得FDA的批准。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，也可能比美國更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。我們打算向EMA提交MAA，以批准我們在歐盟的候選產品，但根據EMA的意見獲得歐盟委員會的批准是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會也可能限制該產品上市的適應症, 要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。
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此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。
此外，2016年6月，英國舉行了全民公投，多數選民贊成退出歐盟，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協定，即TCA，該協定自2021年1月1日起暫時適用，並自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，目前英國的監管制度在很大程度上與歐盟的監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。例如，新的臨牀試驗條例於2022年1月31日在歐盟生效，並規定了覆蓋多個歐盟成員國的簡化的臨牀試驗申請和評估程序，但尚未在英國法律中實施，需要在英國提交單獨的臨牀試驗授權申請。分開的，可能會有分歧的, 英國和歐盟之間的監管制度可能會增加我們在英國和歐盟申請和獲得授權的監管負擔。
到目前為止，我們為候選產品進行的大多數臨牀試驗都是在美國以外的地點進行的，FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗數據。
到目前為止，對我們的候選產品進行的大多數臨牀試驗都是在美國以外進行的。儘管FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據要受到FDA施加的條件的制約。例如，臨牀試驗必須由符合道德原則的合格研究人員精心設計、進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA由於研究設計或其他原因而不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要進行額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。此外，如果我們沒有為候選產品開放IND，我們將放棄與FDA就我們試驗的設計和實施以及產品可比性進行更頻繁的互動和對話，這可能會推遲或停止此類候選產品的開發，如果FDA後來不同意我們的試驗或產品可比性方法的設計或實施。
此外，為了在美國開始臨牀試驗，我們需要尋求FDA對我們每個候選產品的IND的接受。我們不能確定我們提交給FDA的任何IND或我們在其他國家提交的任何類似的CTA都會被接受。我們可能被要求在為我們的任何候選產品提交IND之前進行額外的臨牀前測試，並且任何此類測試的結果可能都不是陽性的。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交BLA並批准我們的候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。
雖然我們打算為我們的候選產品向FDA和其他類似的監管機構尋求指定，旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們的一個或多個候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。
FDA和類似的其他監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。MLD的OTL-200和MPS-IH的OTL-103獲得了FDA的RMAT稱號，MPS-IH的OTL-203獲得了EMA的優先藥品或Prime稱號。儘管有這些稱號，但不能保證我們會成功地為我們的任何其他候選產品獲得這些或其他稱號。此外，雖然這種指定可以加快開發或審查過程，但它們通常不會改變批准的標準。即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了這樣的稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。
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例如，我們可能會為我們的一些其他候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。
此外，我們可能會為我們的一些其他候選產品尋求RMAT認證。RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修改的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進有效開發和加快RMATs的審查，RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。RMAT的BLA可能有資格優先審查或加速批准。如果RMAT治療了嚴重的疾病，它可能有資格接受優先審查，如果獲得批准，將顯著改善這種疾病的治療的安全性或有效性。RMAT可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)依賴於從大量站點獲得的數據而獲得加速批准。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源來滿足這些要求，例如電子健康記錄、收集更大的驗證性數據集。, 或在批准前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合指定為RMAT的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能會決定這些生物製品不再符合資格條件。
此外，FDA已經授予Strimvelis罕見兒科疾病稱號，OTL-200用於MLD，OTL-103用於WAS，OTL-201用於MPS-IIIA，OTL-203用於MPS-IH，我們可能會為我們的一些其他候選產品尋求罕見兒科疾病稱號。FDA將“罕見的兒科疾病”定義為一種嚴重的或危及生命的疾病，其嚴重的危及生命的表現主要影響從出生到18歲的人，這種疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將來自在美國銷售此類藥物。根據FDA的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)計劃，一旦治療罕見兒科疾病的BLA獲得批准，此類申請的發起人將有資格獲得罕見兒科疾病PRV，該PRV可用於獲得後續新藥申請或BLA的優先審查。PRV可以無限次地出售或轉讓。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。這一計劃一直受到批評，包括FDA的批評，即使我們獲得了LibMeldy(OTL-200)、OTL-103的WAS、OTL-201的MPS-IIIA和OTL-203的MPS-IH的批准，並有資格獲得這樣的PRV，該計劃可能在當時不再有效，或者任何這樣的PRV的價值可能會下降，以至於我們可能無法實現這樣的PRV的好處。
此外，我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。
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我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的監管審查或批准過程。
如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定候選產品有資格獲得此類指定或地位，特別是如果該候選產品已獲得突破療法指定或RMAT指定，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的傳統程序相比，優先審查指定不會加速開發，也不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。
根據GSK協議的條款，我們必須以商業上合理的努力從FDA獲得一輛用於Libmeldy的PRV、OTL-103用於WAS的PRV和OTL-300用於TDT的PRV，並將第一個此類PRV轉讓給GSK。葛蘭素史克還有權以確定的價格收購此後授予我們的LibMeldy、Was和TDT的OTL-103和OTL-300。如果葛蘭素史克不對任何PRV行使這一選擇權，我們可以將PRV出售給第三方，並且必須與GSK平分超過指定銷售價格的任何收益。
我們已經從FDA和EMA申請並獲得了Libmeldy(OTL-200)、OTL-103 for was、OTL-102 for X-CGD和OTL-201 for MPS-IIIA、OTL-203 for MPS-IH和OTL-300 for TDT的孤兒藥物稱號，但我們可能無法為我們的其他候選產品獲得孤兒藥物稱號，並且，即使我們獲得了此類稱號，我們也可能無法意識到此類稱號的好處，包括我們候選產品的潛在市場排他性。
包括美國和其他主要市場在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療影響相對較小患者羣體的疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在歐盟，影響不超過每10,000人中就有5人。此外，被指定為孤兒的產品是用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，並且如果沒有激勵措施，此類產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，從而證明其開發所需的投資是合理的。在任何一種情況下，被指定為孤兒的申請人還必須證明，沒有針對這種疾病的令人滿意的診斷、預防或治療方法被授權在歐盟上市(或者，如果存在方法，新產品將對受這種疾病影響的人產生重大好處)。
我們已經從FDA和EMA申請並獲得了Libmeldy、OTL-103、X-CGD和MPS-IIIA的OTL-102和OTL-201、FDA的MPS-IH的OTL-203和EMA的TDT的OTL-300。如果我們要求為我們的任何其他候選產品指定孤兒藥物，不能保證FDA或EMA會授予我們任何其他候選產品這樣的稱號。此外，將我們的任何候選產品指定為孤立產品並不意味着任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。
一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權獲得一段市場排他期，這使得FDA或EMA不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該市場排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼在歐盟的排他性期限可以縮短到六年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。
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即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可能會批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐洲藥品管理局，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：
我們可能會為我們目前的部分或所有候選產品在歐洲尋求有條件的營銷授權，但我們可能無法獲得或保持這樣的資格。
作為其營銷授權過程的一部分，EMA可根據不完全於通常要求的數據，對某些類別的醫藥產品授予營銷授權，在這種情況下，立即獲得藥物的好處超過了仍然需要額外數據或為了公共健康的利益所固有的風險。在這種情況下，CHMP可以建議授予營銷授權，但須遵守每年審查的某些具體義務，稱為有條件的營銷授權。這可能適用於屬於EMA管轄範圍的人用藥品，包括那些旨在治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病的藥品，以及那些被指定為孤兒藥品的藥品。
當CHMP發現，儘管沒有提供涉及該醫藥產品安全性和有效性的全面臨牀數據，但滿足以下所有要求，則可批准有條件的營銷授權：
給予有條件的營銷授權僅限於申請的臨牀部分尚未完全完成的情況。不完整的臨牀前或質量數據只有在有充分理由的情況下才能被接受，而且只有在打算用於緊急情況下應對公共衞生威脅的產品的情況下才能接受。有條件的營銷授權有效期為一年，可續期。持有者將被要求完成正在進行的試驗或進行新的試驗，以期確認收益-風險平衡是積極的。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。
給予有條件的營銷授權使藥品能夠比其他情況下更早到達有未得到滿足的醫療需求的患者手中，並將確保生成、提交、評估和採取行動有關產品的額外數據。儘管我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求EMA的有條件營銷授權，但CHMP最終可能不同意該有條件營銷授權的要求已得到滿足，從而推遲我們候選產品的商業化。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。
LibMeldy、Strimvelis和我們獲得監管部門批准的任何候選產品都將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息方面的持續監管要求的約束。例如，作為上市後的承諾，我們將繼續跟蹤OTL-200臨牀開發計劃中的患者長達15年的時間，並將在商定的時間點向監管機構提交數據，以進一步確定Libmeldy的長期有效性和安全性，特別是在早期有症狀的早期青少年人羣中。作為不良事件報告的一個例子，2020年10月，在我們得知2016年根據同情使用計劃接受Strimvelis治療的一名患者被診斷出患有白血病後，我們通知了EMA和相關的歐洲監管機構。
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我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到來自非美國監管機構的REMS或同等要求的約束，對產品可用於市場的已批准指示用途的限制或批准條件，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監控產品質量、安全性和有效性的監督要求。例如，在美國，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件和任何不符合BLA中的規格的產品。FDA的指導意見建議，接受某些類型基因治療的患者在治療後進行長達15年的長期安全性和有效性隨訪。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。
在歐盟，我們產品的廣告和促銷受歐盟法律的約束，這些法律涉及醫藥產品的促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求醫藥產品的促銷材料和廣告與主管當局批准的產品特性摘要(SmPC)保持一致。Smpc是向醫生提供有關安全和有效使用醫藥產品的信息的文件。它構成了授予醫藥產品的銷售授權的內在和不可分割的部分。推廣不符合Smpc的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣。在歐盟禁止藥品的標籤外促銷。歐盟一級和歐盟個別成員國的適用法律也禁止直接向消費者宣傳僅含處方藥的藥品。違反歐盟醫療產品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。這些法律可能會進一步限制或限制向公眾宣傳和推廣我們的產品，也可能對我們與醫療保健專業人員的促銷活動施加限制。
此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求，並遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或與該產品的促銷、營銷或標籤不一致，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。
如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外，FDA以及EMA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。
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醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後都受到歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管監督。這包括遵守cGMP規則，該規則管理製造過程的質量控制，並要求文件政策和程序。我們和我們的第三方製造商將被要求確保我們的所有過程、質量體系、方法和設備都符合cGMP。如果我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，未能遵守歐盟法律和歐盟個別成員國的相關國家法律，這些法律管轄着在授予營銷授權之前和之後進行的臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的營銷授權以及授權之後的此類產品的營銷，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。
此外，歐盟關於藥物警戒或醫療產品安全性評估和監測的立法規定，EMA和歐盟成員國的主管當局有權要求公司在批准後進行額外的臨牀療效和安全性研究。該立法還規定了營銷授權持有人在額外監測、不良事件管理和報告方面的義務。根據藥物警戒立法及其相關法規和指南，我們可能被要求收集有關上市產品的風險和好處的繁重數據，並可能被要求進行這些風險和好處的持續評估，包括可能需要進行額外的臨牀試驗，這可能既耗時又昂貴，並可能影響我們的盈利能力。不遵守此類義務可能導致更改、暫停或撤回營銷許可或施加經濟處罰或其他強制措施。
與製造和供應相關的風險
基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們的製造經驗有限，我們依賴第三方製造商，而第三方製造商往往是我們的唯一供應來源。我們可能會遇到製造問題，導致我們的商業產品或候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。
生物製品本來就很難製造，而基因治療產品是複雜的生物製品，其開發和製造需要大量的專業知識和資本投資。LibMeldy、Strimvelis和我們的候選產品是在專門設施中使用複雜工藝為每個患者單獨製造的。我們的生產過程需要各種原材料，其中一些是高度專業化的，包括編碼缺失或缺陷基因的功能拷貝的病毒載體，以治療特定的疾病。這些原材料中有一些是有限的，在某些情況下是獨家供應商。即使我們計劃在任何可能的情況下都有後備原材料供應，但如果我們的主要來源不可用，我們也不能確定這些供應是否足夠。關鍵原材料的短缺或製造過程中的技術問題可能會導致我們候選產品的臨牀開發或商業化延遲。此外，每個生產批次必須滿足某些分析規格才能發佈，不可預見事件造成的生產困難可能會推遲一種或多種必要原材料的供應，或推遲我們用於臨牀試驗或商業供應的候選產品的生產。由於新冠肺炎全球大流行，我們的一些CDMO已經，並可能繼續經歷其製造地點的延誤和其他直接影響，這是由於大流行造成的旅行限制、就地避難政策或限制和其他中斷。
我們已經與第三方CDMO簽訂了合同，生產我們的病毒載體和藥物產品。我們預計，如果批准任何額外的產品，這些CDMO將能夠提供足夠數量的我們的病毒載體和基因治療產品，以滿足我們臨牀試驗的預期規模以及當前和最初的商業需求。然而，為了滿足我們對新產品候選產品的進一步商業製造和臨牀試驗的預期需求，目前與我們合作的第三方可能需要增加他們的生產規模和頻率，或者我們將需要尋找替代供應商或開發內部能力。我們相信，有其他供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求；然而，如有必要，確定並與這些來源建立關係可能會導致重大延誤或重大額外成本，這可能會推遲或阻止我們候選產品的開發，並將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。
此外，藥品製造商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規，以及適用的外國要求。如果我們的CDMO未能遵守或記錄此類法規要求，可能會導致臨牀試驗計劃材料的延遲或中斷。如果我們的製造商不遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致對我們施加制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回原材料、候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。我們對他人生產基因療法的依賴也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。
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延遲獲得我們或我們的CDMO的製造工藝和設施的監管批准或我們製造過程中的中斷可能會推遲或中斷我們的商業化努力。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產經批准的基因治療產品。
在我們可以開始在CDMO設施中商業化生產我們的病毒載體或候選產品之前，我們必須獲得FDA對我們的製造工藝和進行製造的設施的監管批准。此外，還必須獲得歐盟相關監管機構的製造授權。直到最近，美國還沒有一家cGMP基因治療製造廠獲得FDA的批准，可以生產獲得批准的基因治療產品；因此，我們獲得批准所需的時間還不確定。此外，在我們的任何候選基因治療產品獲得上市批准之前，我們必須通過FDA和其他相關監管機構對我們的CDMOs製造設施的審批前檢查。
自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。
為了獲得批准，我們需要確保我們的所有過程、質量體系、方法、設備、政策和程序都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室、CDMO和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室、CDMO或供應商被發現不符合cGMP，在我們與這些第三方合作糾正違規行為或尋找合適的替代供應商時，我們可能會在製造過程中遇到延誤或中斷。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。為了遵守cGMP，我們將有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何產品。
我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。
作為一家管理複雜供應鏈或滿足製造業相關監管要求的公司，我們沒有經驗。
FDA、EMA和其他外國監管機構可以要求我們在任何時候提交任何批次的批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能要求我們在相關機構授權發佈之前不得分發產品批次。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致病毒載體或基因治療產品發生不可接受的變化，從而可能導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。
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管理自體體外基因治療供應鏈是非常複雜的。我們必須確定、接觸和協調治療中心，在這些治療中心，患者的細胞來源材料必須被收集、準備、儲存並運輸到製造設施，而冷凍保存的藥物產品必須返回治療中心，以便使用可控温度的運輸集裝箱向患者進行管理。
一旦從病人身上收集，細胞來源材料必須按照規定的程序準備和儲存。雖然我們打算將治療中心的流程標準化，但如果流程出現偏差，患者的細胞來源材料可能會受到不利影響，並可能導致製造失敗。患者的細胞材料必須使用運輸集裝箱運輸到製造設施，該集裝箱將材料保持在低温下，通常必須在收集後三天內交付和處理。雖然我們打算使用信譽良好的快遞員和代理來運輸此類材料，但如果運輸集裝箱被打開或損壞，以致不能保持涼爽的温度，細胞來源的材料可能會受到不利影響，因此可能無法為患者生產藥物產品。同樣，如果發貨因惡劣天氣、路線錯誤、在海關被耽擱、新冠肺炎事件或其他事件而延誤，細胞來源材料可能無法在允許其用於成功生產藥物產品的時間窗口內交付。
同樣，患者的自體藥物產品必須返回臨牀現場，使用專門的運輸容器將材料保持在非常低的温度下，通常最長可達10天。雖然我們打算使用信譽良好的快遞員和代理商來運輸我們的藥品，但如果運輸集裝箱被打開或損壞，以致不能保持極低的温度，藥品可能會受到不利影響，給患者服用可能是不可行的，如果服用，可能會對患者造成傷害。同樣，如果發貨因惡劣天氣、路線錯誤、海關滯留、新冠肺炎影響或其他事件而延誤，並且沒有在保持極低温度的時間內交付到臨牀地點，則藥物產品可能會受到不利影響，無法給藥，或者如果給藥，可能會對患者造成傷害。
作為我們商業啟動戰略的一部分，我們可能會延遲或無法識別、參與、成功協調或符合我們目標地區的治療中心的條件，如果獲得批准，這可能會推遲或阻止患者接受基因治療。例如，由於新冠肺炎相關的旅行限制，一些親自前往某些潛在治療中心的訪問被推遲或要求遠程進行。如果我們的治療中心不能令人滿意地運行，我們可能遭受聲譽、運營和業務損害。
上述任何事件一旦發生，都可能對我們的發展時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們的基因療法僅供自體使用。因此，如果藥物產品給錯了患者，患者可能會受到傷害。
我們的基因療法是自體的，因此必須只對收集細胞來源材料的患者進行治療。雖然我們為我們的產品和操作實施了特定的識別符、批號和標籤，並進行了交叉檢查，從細胞來源材料的收集，到藥物產品的製造、產品到臨牀現場的運輸，直到產品的解凍和給藥，但產品可能被注射到錯誤的患者體內。如果將自體基因療法應用於錯誤的患者，患者可能會受到傷害，包括經歷嚴重的不良免疫反應，如果發生這種事件，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們的病毒載體或藥物產品製造過程中的任何微生物污染、原材料短缺或我們的任何關鍵供應商未能提供必要的組件都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。
鑑於生物製品生產的性質，存在微生物污染的風險。任何微生物污染都可能對我們按時生產、釋放或管理我們的基因療法的能力產生不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。此外，儘管我們的基因療法在釋放之前進行了微生物污染測試，但如果給患者服用受污染的產品，可能會對患者造成傷害。
我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在生產我們的載體或藥物產品時使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能對我們的開發時間表和我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
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病毒載體或藥品供應中斷或庫存損失可能會損害我們的經營業績和財務狀況。
我們的病毒載體和藥物產品是在專門設施中使用技術複雜的工藝製造的，有時使用具有高度特定原材料和其他生產限制的專門設備。這些過程的複雜性，以及我們基因療法的製造和儲存的嚴格政府標準，使我們面臨製造風險。雖然被釋放用於臨牀試驗或用於商業化的病毒載體和藥物產品要進行樣本測試，但一些缺陷可能只有在它們釋放後才能被發現。此外，經批准的工藝更改的工藝偏差或意外影響可能會導致病毒載體或藥物產品不符合穩定性要求或規格。我們的病毒載體和藥物產品必須在一定範圍內的温度下儲存和運輸。如果這些環境條件偏離，我們的病毒載體和藥物產品的剩餘保質期可能會受損，或者它們的有效性和安全性可能會受到負面影響，使它們不再適合使用。例如，患者的細胞材料通常必須在收集後三天內被製造設施接收，我們的基因治療通常必須在從製造設施發貨後十天內被臨牀站點接受。製造和分銷困難的發生或疑似發生可能會導致庫存損失，在某些情況下還會導致產品召回，從而造成聲譽損害和產品責任風險。任何發現的問題的調查和補救都可能導致生產延遲、鉅額費用、銷售損失和新產品發佈的延遲。因運輸或其他延誤造成的成品供應中斷，包括新冠肺炎疫情影響造成的延誤或中斷, 否則，損失可能會阻礙我們及時分銷產品和滿足客户需求的能力。病毒載體或藥物產品的任何不可預見的存儲故障或供應損失可能會推遲我們的臨牀試驗，並導致我們的商業產品或候選產品失去市場份額(如果獲得批准)，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。
我們的冷凍保存候選產品需要在臨牀現場進行特定的存儲、處理和管理。
我們的冷凍保存產品必須在非常低的温度下保存在專門的冷凍箱或專門的運輸集裝箱中，直到立即使用。對於給藥，必須小心地將冷凍保存的藥物產品容器從存儲中取出，並在受控温度條件下在患者牀邊附近的區域快速解凍，然後給患者注射。冷凍保存的基因治療產品的處理、解凍和給藥必須根據特定的説明進行，通常使用特定的一次性用品，並在特定的時間段內執行某些步驟。未正確處理產品、未遵循解凍和給藥説明以及或未在規定的解凍後期限內給藥，可能會對產品的功效和/或安全性產生負面影響。
與我們依賴第三方相關的風險
我們在過去和將來可能會與第三方合作開發或商業化候選產品。如果這些合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
我們已經與第三方簽訂了許可和合作協議，包括GSK協議，根據該協議，GSK將Strimvelis、LibMeldy(OTL-200)、OTL-103(適用於WAS)和OTL-300(適用於TDT)轉讓給我們。此外，葛蘭素史克還向我們更新了他們與Telethon-OSR的研發合作和許可協議，或研發協議。這些協議規定，我們預計未來的許可協議將規定我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。這些協議的終止可能會導致我們失去行使根據這些協議授權給我們的知識產權的權利，並可能損害我們目前或任何未來候選產品的開發和商業化努力。
對於是否應根據我們的許可和合作協議支付某些金額，也可能存在分歧。例如，對於是否觸發了某些里程碑付款，可能會存在爭議。此類糾紛將分散管理層的注意力，可能會損害我們與合作者或許可方的關係，並可能導致我們目前沒有預料到的付款。
我們還與Pharming Group N.V.或Pharming進行了合作，根據合作協議，Pharming獲得了OTL-105的全球授權，OTL-105是一種用於治療遺傳性血管性水腫的體外自體造血幹細胞基因療法。該公司將領導完成IND-Enabling活動，並在臨牀前和臨牀開發期間監督OTL-105的製造，這將由Pharming提供資金。
我們可能會在未來進行更多的合作。我們對我們當前和未來的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間的控制有限。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們和我們的合作者成功履行這些安排中分配給我們每個人的職能的能力。此外，在我們的合作者負責的任何臨牀試驗中，如果結果不成功，可能會損害我們基因治療平臺的公眾認知和前景。
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我們未來進行的任何合作都可能帶來幾個風險，包括：
如果我們的合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會在此類合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本季度報告中描述的與產品開發、監管審批和商業化相關的所有風險均適用於我們的合作者的活動。
我們未來可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發候選產品並進行潛在的商業化。這些關係，或類似的關係，可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，在尋找合適的合作者和談判方面，我們可能會面臨激烈的競爭
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這一過程可能既耗時又複雜。在這種情況下，我們能否達成最終的合作協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對幾個因素的評價。如果我們向更多候選產品授予權利，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。
在可預見的未來，我們利用並預計將繼續利用第三方進行我們的載體生產和產品製造的某些或全部方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意。
我們不能為我們計劃的臨牀項目或我們的商業供應的Libmeldy、Strimvelis或我們獲得營銷批准的任何其他產品獨立生產材料，而且我們預計在可預見的未來也不能。我們目前依賴我們的CDMO，在某些情況下，依靠學術合作伙伴來生產我們的病毒載體和產品候選產品，用於我們正在進行的註冊和臨牀試驗以及臨牀前研究。對於未來的臨牀試驗以及我們獲得市場批准的Libmeldy和其他產品，如果有的話，我們打算使用CDMO製造的材料。如果我們的學術合作伙伴或這些CDMO未能按照法規要求成功履行其合同職責、在預期期限內完成或生產我們的病毒載體和候選產品，或者如果我們與我們的學術合作伙伴或這些CDMO之間存在分歧，我們將無法完成或可能延遲完成支持我們候選產品批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗，或者FDA、EMA或其他監管機構可能拒絕接受我們的臨牀或臨牀前數據。在這種情況下，我們可能需要建立適當的第三方關係，這種關係可能不是現成的或按可接受的條款提供的。這可能會在我們的候選產品獲得批准之前造成額外的延遲或增加費用，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。
我們與CDMO合作，並打算將CDMO生產的病毒載體和基因治療產品用於我們未來的臨牀試驗和我們獲得市場批准的產品。在某些情況下，我們可能需要執行臨牀或分析或其他基於動物或細胞的測試，以證明由這些CDMO或我們聘請的任何其他第三方製造商生產的材料與我們的學術合作伙伴生產並用於我們候選產品的註冊和臨牀試驗的材料相當。我們不能保證這些CDMO或我們聘請的任何其他第三方製造商將成功生產我們的任何或所有病毒載體或候選產品，不能保證任何此類產品在必要時會通過所需的可比性測試，也不能保證這些CDMO或我們聘請的任何其他第三方製造商生產的任何材料對患者具有與我們迄今觀察到的由我們的學術夥伴生產的材料相同的效果。我們相信，我們的製造網絡將有足夠的能力滿足我們的臨牀需求以及現有和預期的初步商業需求，但如果供應中斷或導致產量或質量下降，將對我們的業務造成實質性損害。此外，如果基因治療行業要發展，我們可能會遇到對生產我們的候選產品所需的原材料和消耗品的日益激烈的競爭。此外，對CDMO cGMP製造能力的需求可能會以比現有製造能力更快的速度增長，這可能會擾亂我們尋找和保留第三方製造商的能力，這些製造商能夠為未來的臨牀試驗或滿足預期的初始商業需求生產足夠數量的病毒載體或候選產品。
在某些情況下，我們現有的CDMO可能會終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，它可能會推遲我們的發展活動。我們對某些製造活動的CDMO的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必要法規的責任。
除了我們目前的CDMO，我們未來可能會依賴更多的第三方來生產我們的病毒載體或藥物產品，並進行質量測試。依賴這些第三方會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：
這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲、無法獲得監管部門的批准或影響我們將任何候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能成為FDA、EMA或其他監管機構採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停產品生產。
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我們依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行和贊助我們候選產品的一些臨牀試驗。如果第三方未能履行其在候選產品臨牀開發方面的義務，可能會推遲或削弱我們為候選產品獲得監管批准的能力。
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，在某些情況下包括贊助此類臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監測和管理數據。雖然我們將就我們的學術夥伴和CRO的活動達成協議，但我們將只控制他們活動的某些方面，對他們的實際表現影響有限。
然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO被要求遵守GLP和GCP要求，這些要求是由FDA、歐洲藥品管理局成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對我們在臨牀開發中的所有產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會認為我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據不可靠，如果我們未能對我們的任何學術合作伙伴或CRO進行足夠的監督，或者如果我們的學術合作伙伴或CRO未能成功履行各自的合同職責或義務，未能滿足預期的最後期限，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程或監管要求而受到損害，則我們可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證在對我們、我們的學術合作伙伴或我們的CRO或提供與我們的臨牀試驗相關的服務的其他第三方進行監管檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用的cGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗, 這將推遲監管部門的審批過程。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
我們不控制學術贊助試驗的設計或進行，FDA或EMA可能不會因為任何一個或多個原因(包括試驗設計或執行的要素、安全性問題或其他試驗結果)而認為這些學術贊助試驗不能為未來的臨牀試驗或市場批准提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。這種安排為我們提供了關於學術贊助試驗的某些信息權，包括訪問和使用和參考來自學術贊助試驗的數據，包括我們自己提交的監管文件。然而，我們不能控制學術贊助試驗的數據的時間和報告，也不擁有學術贊助試驗的數據。如果我們不能確認或複製學術贊助試驗的結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止進一步開發用於MPS-IIIA的OTL-201、用於MPS-IH的OTL-203或學術贊助臨牀試驗中調查的任何其他候選產品。此外，如果研究人員或機構違反了他們關於候選產品臨牀開發的義務，或者如果事實證明，與我們如果由我們贊助和進行學術贊助試驗可能獲得的第一手知識相比，數據不夠充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。
此外，FDA或EMA可能不同意我們對這些學術贊助試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的參考權利的充分性，或我們對這些學術贊助試驗的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋。如果是這樣的話，FDA或EMA可能會要求我們獲得並提交額外的臨牀前、生產或臨牀數據。
我們和我們的合同製造商在生產我們的病毒載體和藥物產品方面受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。
我們目前與製造我們的病毒載體和藥物產品的有限數量的供應商建立了關係。如果此類工藝不屬於供應商所有或不屬於公共領域，則每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權。
所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的病毒載體和藥物產品的CDMO，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於臨牀試驗的成品治療產品的成分，包括在某些情況下用於製造該產品的關鍵原材料，必須按照cGMP生產。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或者無意中改變我們的病毒載體或候選產品的性質或穩定性，而這些可能不是
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在最終產品測試中可檢測到。我們或我們的CDMO必須及時提供支持BLA或MAA的所有必要文件，並必須遵守FDA和EMA的cGMP和通過設施檢查計劃執行的其他適用法規。我們的一些CDMO還沒有生產出商業批准的產品，也從未接受過FDA或其他監管機構的檢查。我們的質量體系以及我們部分或全部CDMO的設施和質量體系必須通過批准前檢查，以符合適用的法規，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與我們的病毒載體或藥物產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系的製備有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。
如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。
如果我們或我們的任何CDMO未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新產品或生物製品的未決申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。
這些因素可能會導致臨牀試驗、監管提交、我們候選產品的必要批准或我們的商業產品或候選產品的商業化(如果獲得批准)的延遲，並導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將我們的產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被推遲。
在我們的候選產品中，我們使用的一些零部件和材料依賴於有限數量的供應商，在某些情況下，還依賴於獨家供應商。
我們目前依賴數量有限的供應商，在某些情況下，依賴唯一供應商提供生產我們的病毒載體和藥物產品所需的一些部件和設備。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。我們使用單一或有限數量的原材料、零部件和成品供應商，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲、交貨延遲以及無法滿足客户需求。一般而言，這些部件的替代供應來源相對較少，在某些情況下，沒有替代供應。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件建立額外的或替換的供應商可能需要大量的時間，而且可能很難建立符合管理要求的替換供應商。由於新冠肺炎疫情，我們可能會遇到一些供應商的供應短缺。任何供應商或製造地點的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們被要求更換供應商，我們的病毒載體和候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，對我們的業務造成不利影響。建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。例如，如果我們依賴新的供應商，FDA或EMA可能需要額外的補充數據、生產數據和可比性數據，直到幷包括臨牀試驗數據。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們進行臨牀試驗的能力，如果我們的候選產品獲得批准，可能會損害我們滿足客户需求並導致他們取消訂單的能力。
此外，作為FDA批准我們的候選產品的一部分，FDA必須審查和批准我們生產過程中的各個組件，其中包括我們供應商的原材料、製造工藝和設施。我們目前的一些供應商沒有經歷過這一過程，也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。
我們對這些供應商的依賴使我們面臨一系列風險，這些風險可能損害我們的聲譽、業務和財務狀況，其中包括：
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如果這些風險中的任何一個成為現實，成本可能會大幅增加，我們進行臨牀試驗的能力以及如果我們的候選產品獲得批准，滿足對我們產品的需求的能力可能會受到影響。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。
因為我們目前依賴第三方來製造我們的載體、我們的商業產品和候選產品，而且因為我們在推進我們的基因治療方法方面與各種組織和學術機構合作，我們有時必須與這些第三方分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。
儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
此外，這些協議通常會限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，只要我們事先得到通知，並可能推遲發佈一段指定的時間，以確保我們的合作產生的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方共享這些權利。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或公佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在公佈時沒有專有權或其他保護權利的情況下。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。
與我們候選產品商業化相關的風險
如果我們既不能建立有效的銷售和營銷能力，也不能與第三方就此類服務達成協議，我們可能無法產生產品收入。
我們正在努力成功地將LibMeldy在歐洲商業化，如果獲得批准，我們打算將我們的候選產品在美國、歐洲和其他市場商業化。鑑於我們目標的適應症相對罕見，我們正在將LibMeldy商業化，目前我們打算直接與專業團隊一起將任何獲得批准的候選產品商業化。我們目前有一個有限的營銷和銷售團隊，我們必須建立和擴大我們的商業基礎設施
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或與第三方作出安排以執行這些服務。如果我們不能就這麼做吧，我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。
無論我們是建立自己的銷售和營銷能力，還是加入第三方安排，都存在風險。一方面，招聘和培訓商業組織既昂貴又耗時，而且我們可能會在任何產品發佈時面臨延誤。如果產品發佈被推遲或沒有發生，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們可能無法收回投資。有幾個因素可能會阻礙我們將LibMeldy和我們的候選產品商業化的努力，如果獲得批准，我們自己。這些措施包括但不限於：
此外，我們將需要投入大量額外的管理和其他資源來維持和發展我們的銷售組織。我們可能無法以具有成本效益的方式實現必要的發展和增長，也無法實現投資的正回報。
另一方面，就銷售、營銷和分銷服務的表現達成第三方安排也存在風險。這些措施包括但不限於：
如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能無法產生產品收入。
我們在我們的行業面臨着激烈的競爭，不能保證我們的商業產品或我們的候選產品如果獲得批准，將在市場上獲得市場的接受，而不是現有的現有療法。此外，我們的競爭對手可能開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們的任何候選產品的能力產生不利影響。
我們在競爭激烈的生物製藥市場開展業務。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括較大的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。我們的候選產品，如果成功開發和批准，將與現有的療法競爭，其中一些正在由大型和國際公司銷售。此外，我們預計將與正在開發或可能被我們的競爭對手推進到臨牀的新療法展開競爭。有各種候選產品，包括基因療法，正在開發中，以表明我們的目標，包括我們可能作為戰略舉措的一部分而瞄準的新領域。
我們的專有技術LibMeldy、Strimvelis和我們的候選產品主要依靠專有技術和商業祕密保護。我們沒有任何涉及LibMeldy、Strimvelis或我們的候選產品的已頒發專利。這意味着，通常適用於已頒發專利的製藥和生物製藥公司的進入壁壘將不適用於我們的商業產品或候選產品，這可能使我們面臨來自其他生物製藥公司的競爭，特別是那些擁有比我們更多的財務資源和更成熟的候選產品開發、製造、營銷和分銷資源的公司。儘管我們的候選產品，如果獲得批准，可能有資格在美國和歐洲獲得營銷和數據獨家經營權，但這些排他性不會阻止另一次
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生物製藥公司進行自己的臨牀試驗，以開發和尋求監管機構批准的競爭產品。我們不是唯一一家使用慢病毒為基礎的自體病毒來開發和商業化產品的公司離體基因治療方法，這些競爭性的方法可能與我們的方法相媲美或更好。這些公司中的一家或多家可能尋求開發與我們的商業產品或我們的一個或多個候選產品直接競爭的產品，其結果可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，許多大學以及私營和公共研究機構都活躍在我們的目標疾病領域。
我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、候選產品開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀測試和產品獲得監管批准方面擁有豐富的經驗，這些行業內的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的較大競爭對手身上。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更廣泛的市場接受度、更方便或更便宜的產品，我們的業務將受到實質性和不利的影響。
即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。
如果我們的商業產品或候選產品的市場機會的大小和價值小於我們的估計，或者如果我們難以找到符合LibMeldy、Strimvelis或我們的任何候選產品的資格要求的患者，如果獲得批准，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們專注於免疫疾病以及遺傳性神經代謝和神經退行性遺傳性疾病的治療研究和產品開發。我們的市場機會估計基於各種因素，包括我們對患有這些疾病的人數的估計、我們批准的產品標籤的潛在範圍、可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集、各種定價方案以及我們對特定國家/地區罕見疾病報銷政策的瞭解。這些估計基於許多假設，可能被證明是不正確的，新的研究可能會降低這些疾病的估計發病率或流行率。對於極罕見的適應症，如我們目前正在處理的那些，估計市場機會可能特別具有挑戰性，因為流行病學數據往往比更普遍的適應症更有限，可能需要額外的假設來評估潛在的患者羣體。例如，隨着我們推動我們的候選產品走向商業化，更多地瞭解市場動態，並與監管機構就潛在的營銷批准進行接觸，我們對我們產品最初潛在市場機會的看法將變得更加精緻。在某些情況下，批准的標籤最初可能針對較窄的患者羣體，並有機會在提交額外的臨牀數據後擴展標籤。例如，在LibMeldy的案例中，我們最初主要關注該疾病的年度發病率。這意味着LibMeldy最初的市場機會可能小於隨着時間的推移可以實現的總的可定位市場機會。如果我們不能推出有吸引力的市場機會的候選產品, 我們未來的產品收入可能會低於預期，我們的業務可能會受到影響。患者識別的努力也影響到解決患者羣體的能力。如果在患者識別方面的努力不成功或效果不如預期，例如，由於缺乏新生兒篩查或診斷倡議，醫療保健提供者的疾病意識不足，或其他原因，我們可能無法解決我們正在尋找的整個機會。因此，患者可能難以識別和接觸，美國、歐洲和其他地區的潛在患者人數可能會低於預期，或者患者可能無法接受我們的產品治療，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
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任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。
即使我們的候選產品獲得了任何監管部門的批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和付款人普遍接受基因治療產品，特別是我們的候選產品是否有效、安全和具有成本效益。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些候選產品獲準用於商業銷售，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括：
即使一種候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，如果該產品被批准用於商業銷售，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能知道。我們努力讓醫療界和付款人瞭解我們的候選產品的好處，這可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。
新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的任何候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
我們預計，當基因治療產品獲得市場批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療(如干細胞移植)至關重要。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付和支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。
我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。如果付款人決定不承保我們的基因療法，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
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與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥覆蓋和報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的補償做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：
在美國以外，某些國家，包括一些歐盟成員國，為藥品或藥品制定價格和補償，這是歐盟通常所説的，營銷授權持有人的參與有限。我們不能確定這樣的價格和報銷是否會為我們或我們的合作者所接受。如果這些司法管轄區的監管機構設定的價格或報銷水平對我們或我們的合作者沒有商業吸引力，我們或我們的合作者的銷售收入以及我們藥品在這些國家的潛在盈利能力將受到負面影響。一些國家可能還要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。越來越多的國家正在採取行動，試圖通過將削減成本的努力集中在其國營醫療保健系統的藥品上，試圖減少鉅額預算赤字。這些國際價格控制努力對世界所有地區都產生了影響，但在歐洲聯盟中影響最大。此外，一些國家要求產品的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。因此，我們可能會獲得某一產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後可能會在產品報銷審批方面遇到延遲，或者受到價格法規的約束，這可能會推遲我們產品的商業發佈，可能會有較長的時間段。, 這可能會對我們能夠從該特定國家的產品銷售中產生的收入產生負面影響。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。
此外，美國和國外政府和付款人為限制或降低醫療成本所做的努力可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
由於我們技術的新穎性和我們的候選產品在單一管理下提供治療益處的潛力，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。
我們的目標是患者人數相對較少的罕見疾病。此外，我們的任何候選產品的治療只涉及一次給藥。因此，如果我們的候選產品獲得批准，其定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。由於各種原因，商業上可獲得的產品可能會用作參考價格，該價格可能會低於我們為候選產品獲得的價格。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們的候選產品的能力將受到不利影響。對於與我們的候選產品相關的服務(例如，向患者管理我們的產品)，報銷的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵制，如果獲得批准，還會對我們營銷或銷售我們的候選產品的能力產生不利影響。
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與新冠肺炎影響相關的風險
新冠肺炎疫情或類似的公共衞生危機造成的業務中斷已經並可能導致或繼續造成我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。
大流行或類似疫情等公共衞生危機可能對我們的業務產生不利影響。新冠肺炎全球大流行對美國和全球經濟造成了重大幹擾，導致金融市場大幅波動和負面壓力，並導致實施了各種應對措施，包括政府實施的隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施，這些措施影響了我們業務的各個方面和我們的運營，並可能繼續影響我們的運營。新冠肺炎全球大流行對我們或我們第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。這些事態發展包括大流行的持續時間和相關的幹擾、未來的新爆發，包括病毒的不同變種，及時分發和提供經批准的疫苗和加強疫苗的能力以及這些疫苗的吸收和有效性，可能出現的關於大流行嚴重程度的新信息，以及控制冠狀病毒或治療其影響的其他行動，等等。
為了應對疫情，我們實施了在家工作的政策。我們的大多數行政員工繼續在辦公室之外工作，我們已經大幅減少了現場工作人員。持續的遠程工作可能會對我們的業務產生各種影響，包括增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響，其中任何一項都可能對我們的業務運營產生不利影響，或推遲與監管機構、製造地點和臨牀試驗地點的必要互動。我們在招聘和入職新員工方面也可能會遇到困難。此外，由於持續或新的限制，我們進行研發、臨牀前研究和製造活動的現場工作人員可能無法進入我們的實驗室或製造空間，這些核心活動可能會受到嚴重限制或減少，可能會持續很長一段時間。
我們正在美國和歐洲對我們的候選產品進行臨牀試驗，這兩個國家目前正受到新冠肺炎大流行的影響，並可能繼續受到影響。我們的臨牀網站為新冠肺炎患者投入了大量資源，這可能會限制他們招募更多患者參加正在進行的臨牀試驗或對現有患者進行隨訪的能力。新冠肺炎疫情的一些因素已經並可能繼續推遲或以其他方式對我們的部分或所有候選產品以及我們的業務的臨牀試驗的登記或進展產生不利影響，包括：
由於上述因素或其他與大流行相關的原因，試驗程序(尤其是任何可能被認為不必要的程序)、患者劑量、候選產品的發貨、臨牀試驗材料的分發、研究監測、現場檢查和數據分析可能會暫停或延遲。此外，如果冠狀病毒，包括病毒的新變種，繼續傳播，或在未來複發，或者如果批准的疫苗沒有預期的有效或在接種方面嚴重延誤，一些患者和臨牀研究人員可能無法遵守臨牀試驗方案，或者我們可能會看到
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登記後患者退出任何計劃的臨牀試驗的比率增加，包括由於感染新冠肺炎或旅行限制(無論是自願的還是必需的)，這些限制可能會阻礙患者的行動，影響對試驗地點的訪問，或中斷醫療服務。此外，由於新冠肺炎旅行和其他試驗地點的限制，與我們積極的臨牀試驗相關的後續訪問在大多數情況下使用替代數據收集方法進行。雖然我們正在遵循FDA、EMA和某些國家/地區在新冠肺炎大流行期間臨牀試驗管理的指導方針，但我們也可能使用其他替代方法，這些方法可能不如傳統方法有效，並且監管機構，如FDA和EMA，可能不會批准此類數據收集技術，並可能認為在新冠肺炎大流行期間收集的數據不足以支持相關的監管申報。此外，我們已經經歷並預計，新冠肺炎疫情可能會繼續導致監管延誤，例如在收到監管建議、審查申請或執行批准所需的檢查方面的延誤。大流行還可能導致更大的監管不確定性。例如，雖然FDA和EMA發佈了指導意見，在某些監管領域為生物製藥製造商提供更大的靈活性，包括遠程監測、方案偏差和不良事件報告, 這種靈活性可能導致更大的不確定性，不確定這些衞生當局對本指南的期望，以及在新冠肺炎大流行期間收集的數據是否足以支持監管申報。我們完成候選產品的臨牀前和臨牀開發能力的任何中斷或延遲都可能削弱我們成功獲得監管部門批准並最終將我們的候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
這種幹擾的程度和影響目前無法預測。此類中斷導致我們的臨牀試驗的任何延期或取消優先順序，或監管審查的延遲，都可能對我們候選產品的開發、研究和監管提交產生重大影響。新冠肺炎全球大流行還可能導致美國食品和藥物管理局、美國食品藥品監督管理局和其他監管機構的運作中斷或延遲，這可能進一步推遲我們預期的監管提交和我們候選產品的任何潛在批准。
此外，新冠肺炎疫情最初影響了我們從Strimvelis銷售中產生收入的能力，因為Strimvelis的治療地點意大利米蘭的Ospedale San Raffaele將治療非緊急患者的時間推遲了約三個月。儘管我們從Strimvelis的銷售中獲得的收入有限，但長期推遲治療將顯著減少我們唯一的產品收入來源。新冠肺炎疫情還可能導致醫療技術評估、報銷或市場準入活動中的付款人或政府資源被轉移，這可能會推遲我們在歐盟將LibMeldy商業化的努力。
新冠肺炎大流行對我們業務、我們的臨牀開發和監管努力以及我們的供應鏈的影響程度，將取決於高度不確定和無法自信地預測的未來事態發展，例如疾病的最終地理傳播、疫情持續時間、政府行動(如美國和其他國家的旅行限制、隔離和社會距離要求)、企業關閉或業務中斷，以及在美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、我們的研究計劃、醫療保健系統或全球經濟的潛在延遲或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響，這反過來也可能增加本“風險因素”部分其他部分描述的許多其他風險和不確定性。
與我們的業務運營相關的風險
我們的基因治療方法利用來自病毒的載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。
基因治療仍然是一項新技術，到目前為止只有有限數量的基因治療產品獲得批准。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。與我們的候選產品無關的其他慢病毒基因治療試驗的不良事件可能會對我們的業務產生負面影響。我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的那些疾病的醫生，他們將使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的臨牀試驗中的不良事件，即使不是最終歸因於我們的候選產品(例如，在調節過程中通常出現的許多不良事件)，或其他慢病毒基因治療試驗中的不良事件，以及由此產生的宣傳可能導致政府監管增加，不利的公眾看法，潛在的監管延遲測試或批准我們的潛在產品候選，
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對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，並減少對任何此類候選產品的需求。
越來越多的人要求同情地使用我們未經批准的療法，這可能會導致損失。
我們正在開發我們的自體離體基因療法以解決目前治療方案有限或沒有可用的治療選擇的罕見疾病。媒體對個別患者擴大准入要求的關注導致了地方和國家一級立法的引入和通過，這些立法被稱為“試用權”法，旨在幫助患者獲得未經批准的治療。此類立法包括2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，該法案於2018年5月簽署成為法律。新的和正在出現的關於擴大獲得未經批准的藥物治療危及生命的疾病的立法可能會對我們未來的業務產生負面影響。
這一領域的激進主義和立法的一個可能後果是，我們需要啟動一個意想不到的擴大准入計劃，或者比預期更早地讓我們的產品候選產品更廣泛地提供。我們的資源有限，意外的試驗或准入計劃可能會導致資源從我們的主要目標轉移。
此外，通過同情使用或擴大准入計劃獲得未經批准藥物的患者患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中，SAE的風險很高，這可能會對我們候選產品的安全性產生負面影響。這可能會導致重大延遲或無法成功地將我們的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
我們已經獲得了幾個計劃的權利，未來可能會獲得更多計劃的權利。如果我們不能有效地管理這些項目，我們未來的結果可能會受到影響。
根據GSK協議，我們於2018年4月獲得了LibMeldy(OTL-200)、Strimvelis、WAS的OTL-103和TDT的OTL-300的全球權利，並根據與Telethon-OSR的獨家許可協議，於2019年5月獲得了MPS-IH的OTL-203的全球權利。這些收購極大地改變了我們的業務、市場和候選產品組合的構成。我們今後的成功在一定程度上取決於我們處理這些變化的能力，以及在必要時吸引和留住具備這些變化所要求的必要技能的新人員的能力。
此外，在某些情況下，我們可能會在向收購計劃投入時間和資金後，決定停止對此類計劃的投資。例如，2020年5月，我們宣佈減少對OTL-101和OTL-300計劃的投資和範圍，並根據資本的重新分配，決定優先考慮其他計劃，包括不太罕見的研發項目。此外，在2022年3月，我們宣佈將停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis、用於治療AS的OTL-103和用於治療X-CGD的OTL-102的替代品。我們可能無法通過取消某些計劃來實現預期的節省，這可能是由於過渡或終止成本高於預期等原因造成的。
我們未能充分解決與我們當前或未來的候選產品相關的收購、許可安排或其他戰略交易的財務、運營或法律風險，可能會損害我們的業務。這類未來交易的財務方面可能會改變我們的財務狀況或經營業績，包括：
可能損害我們現有業務或阻礙從這些交易中實現預期收益的運營風險包括：
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我們未來的成功在一定程度上取決於我們管理擴張機會的能力。以高效和及時的方式將新業務整合到我們現有的業務中，成功監控我們的運營、成本、監管合規和客户關係，以及維護其他必要的內部控制，對我們構成了巨大的挑戰。因此，我們不能保證我們的擴張或收購機會會成功，也不能保證我們會實現預期的運營效率、成本節約、收入增加、協同效應或其他好處。
我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出成功的索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用Libmeldy、Strimvelis或我們的任何候選產品傷害了患者，或者被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的產品或候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會面臨代價高昂和破壞性的產品責任索賠。
在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售Strimvelis和LibMeldy或任何我們獲得營銷批准的產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。例如，在2020年10月，我們被通知，一名在2016年根據同情使用計劃接受Strimvelis治療的患者被診斷為白血病。隨後的研究結果證實，患者的白血病是由於使用Strimvelis治療引起的插入癌造成的，儘管CHMP得出結論，風險-收益平衡仍然是有利的。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行辯護，包括與Strimvelis治療相關的任何索賠，我們可能會招致重大責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：
我們相信，鑑於我們目前的商業和臨牀計劃，我們的產品責任保險範圍是足夠的；但是，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任損失。我們打算每商業化一種產品就擴大我們的保險範圍，但我們可能無法以商業上合理的條款或以足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。
患有我們某些候選產品所針對的疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的候選產品獲得的監管審批類型
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或者維持。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。
信息安全事件，包括網絡安全漏洞，可能會對公司的業務或聲譽產生負面影響。
安全事件在整個行業中變得更加普遍，可能發生在我們的系統上或我們的第三方服務提供商的系統上。這些安全事件可能是由安全漏洞、計算機惡意軟件或惡意軟件、勒索軟件、計算機黑客攻擊、拒絕服務攻擊、我們自己的系統或我們使用的服務提供商的安全系統控制故障、電子郵件釣魚、軟件漏洞、社會工程、破壞、路過下載和我們或我們的服務提供商的員工的瀆職等引起或導致的。我們已經採取措施，檢測、補救和防止未來的攻擊和安全威脅。然而，我們可能會受到影響，特別是考慮到此類攻擊的數量和複雜性正在增加，攻擊技術也經常發生變化。
儘管我們採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、勒索軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障等的破壞。此外，持續的新冠肺炎疫情以及對我們的業務以及我們的合作者、承包商和顧問的業務造成的相關中斷可能會增加安全事件的風險。如果未來發生任何網絡攻擊或數據泄露，並導致我們或我們的合作者、承包商或顧問的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的損失，還是其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴高管團隊的主要成員和關鍵員工，包括首席執行官和總裁&首席運營官，他們的服務缺失可能會對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。
為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。目前，我們的行業缺乏有技能的高管，這種情況很可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。
我們的公司重組和相關的裁員可能不會帶來預期的節省，可能會導致總成本和支出高於預期，並可能擾亂我們的業務，我們在管理當前和未來的重組時可能會遇到困難。
2022年3月，我們宣佈(I)我們將停止對Strimvelis的投資，並尋找Strimvelis、用於治療AS的OTL-103和用於治療X-CGD的OTL-102的替代品，以及(Ii)我們的員工人數減少約30%。裁員可能會對我們的臨牀、監管、技術運營和商業職能產生負面影響，這可能會對我們成功開發並最終將我們的候選產品商業化的能力產生負面影響。未來的增長將使管理層成員承擔更多的責任，包括需要確定、招聘、維持和整合更多的員工。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們的運營或招聘和留住合格的人員，這可能會導致我們的基礎設施和運營中的薄弱環節，我們可能無法遵守法律和法規要求的風險，以及員工的流失和剩餘員工的生產率下降。 我們未來的財務業績以及開發我們的候選產品或額外資產的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長或重組的能力。
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我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴、CRO和CDMO的欺詐或其他不當行為的風險。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。這些當事人的不當行為可能包括故意未能(I)遵守FDA、EMA或其他外國監管機構的規定，(Ii)向FDA、EMA和其他外國監管機構提供準確的信息，(Iii)遵守美國和海外的醫療欺詐和濫用法律法規，(Iv)準確報告財務信息或數據，或(V)向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為, 我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁，如刑事和行政處罰、損害賠償、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減)。
醫療保健立法改革措施和對國家預算社會保障制度的限制可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》(或統稱為《ACA》)頒佈，除其他事項外：(I)使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；(Ii)解決了一種新的方法，通過該方法計算吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的製造商在醫療補助藥物回扣計劃下的回扣；(Iii)提高大多數製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的最低醫療補助回扣；(Iv)將Medicaid藥品回扣計劃擴大到在Medicaid管理的醫療保健組織註冊的個人的處方的使用；(V)要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税款；(Vi)創建新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃，其中製造商必須同意提供50%(從2019年1月1日起生效的2018年兩黨預算法或BBA)，在適用品牌藥物的談判價格基礎上向符合條件的受益人提供銷售點折扣, 作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；以及(Vii)為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵。
ACA的一些條款尚未完全實施，而某些條款受到了司法和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但兩項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。首先，2017年的減税和就業法案，或税法，從2019年1月1日起，將ACA對未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的某些個人的基於税收的分擔責任支付減少到0美元，通常稱為“個人強制醫保”。其次，英國銀行家協會廢除了對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的所謂“凱迪拉克”税，對某些醫療保險提供者徵收的年費，以及對非免税醫療器械徵收的醫療器械消費税。英國銀行家協會還填補了大多數醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。
2021年6月，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。
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此外，2018年6月，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府無需向第三方支付者支付超過120億美元的ACA風險走廊付款。這一決定被上訴到最高法院，最高法院於2020年4月推翻了美國上訴法院，將案件發回，結論是政府有義務根據相關公式支付這些風險走廊付款。這種報銷差距對第三方支付者、ACA市場、提供商以及潛在的我們業務的生存能力的影響尚不清楚。
此外，2018年12月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據ACA風險調整計劃向某些符合ACA資格的健康計劃和健康保險發行商進一步收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS用來確定這種風險調整的方法的訴訟結果。自那以後，ACA風險調整計劃的支付參數每年都會更新。此外，CMS發佈了一項最終規則，將給予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。
目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。
自ACA頒佈以來，美國已經提出並通過了其他可能影響我們業務的立法變化。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.5萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，該計劃於2013年4月生效，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2030年。然而，根據CARE法案和隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減從2020年5月到2022年3月31日暫停。然後，從2022年4月1日至2022年6月30日期間將進行1%的付款減免，2%的付款減免將於2022年7月1日恢復。
2013年1月，2012年的《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了2019財年和2018財年特定承保門診藥物(SCOD)的報銷公式。法院裁定，這一變化不是部長酌情決定的“調整”，而是補償計算的根本變化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了重審EN Banc的請願書(即在全體法院之前)，但於2020年10月16日被駁回。原告-被上訴人於2021年2月10日向最高法院提交了移審令的請願書。2021年7月2日星期五，最高法院批准了這份請願書。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。
聯邦政府還採取了其他幾項行動，試圖降低藥品價格。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場，以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令指示HHS提供一份報告，説明打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低美國聯邦政府為藥品支付的價格以及解決該行業價格欺詐的行動。行政命令還指示FDA與提議根據2003年《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月發佈了此類實施條例，並於2020年11月生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。此外，2020年11月，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。最惠國範本條例要求經確定的B部分提供者參與，並將適用於美國所有州和地區，為期七年，從2021年1月1日開始，至12月31日結束。, 2027年。然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，加拿大當局已經通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施，從加拿大進口毒品可能會對
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我們收到的任何候選產品的價格。此外，在2020年12月，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的拆除和增加工作已推遲到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣或對某些產品准入的限制，以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，這些措施旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本或實施價格管制，可能會產生不利影響：
任何拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
我們受英國《2010年反賄賂法》、《反海外腐敗法》、《反海外腐敗法》、
我們的業務必須遵守反腐敗法，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》以及適用於我們開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的員工和中介機構直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲得或保留業務或獲得一些其他業務優勢。根據《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪行而承擔責任。我們和我們的商業合作伙伴在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的多個司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的腐敗或非法活動可能使我們根據《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。
此外，我們還須遵守管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐洲聯盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對某些國家和個人的經濟制裁和禁運、反洗錢法律、進口和海關要求以及貨幣兑換法規，統稱為貿易管制法律。
不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。同樣，對英國、美國或其他當局可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易控制法的任何調查，也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
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我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。
如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法令、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於以下法律：
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隨着英國於2020年1月31日退出歐盟，英國與歐盟達成的過渡安排結束，自2021年1月1日起，GDPR被納入英國國內法。在歐盟開展業務的英國組織將需要繼續遵守GDPR。英國現在被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會發布了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護。因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。英國政府還證實，源自英國的個人數據轉移到歐盟的行為可能會繼續自由流動。
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此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州通過了類似於聯邦反回扣法令和虛假索賠法案的法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表註冊。國家和外國法律，包括2018年5月生效的GDPR，在某些情況下也規範健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
如果我們決定進行額外的臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理有關歐洲經濟區或英國個人的個人數據，包括個人健康數據，均受GDPR管轄。《數據保護法》涉及的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求(如需徵得與個人數據有關的個人的同意)、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性(如有需要)、提供有關違反數據的通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施，包括訂立數據處理協議，在需要時任命數據保護官員，在必要時進行數據保護影響評估，以及保存記錄。GDPR還對向歐洲經濟區或英國以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則和限制，包括美國(見下文)，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(1750萬GB)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。GDPR可能會增加我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任, 我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。
值得注意的是，必須實施足夠的保障措施，使個人數據能夠轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，特別是轉移到美國，符合歐洲和英國的數據保護法。2021年6月，歐盟委員會發布了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受歐盟GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受歐盟GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟委員會新標準合同條款的約束，但已經發布了自己版本的標準條款，稱為國際數據傳輸協議，該協議於2022年2月提交議會，並於2022年3月生效，允許源自英國的轉移。我們將被要求在根據GDPR進行受限數據傳輸時實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。
由於這些法律的廣泛性，以及法定例外情況和可用避風港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到挑戰，可能不符合其中一項或多項此類法律、法規或指導。執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，被發現違反了任何此類法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)的參與之外，以及監禁。以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。
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如果我們或我們的CDMO和CRO未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們和我們的CDMO和CRO等第三方受眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
作為一家總部位於美國以外的公司，我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。
作為一家部分總部位於英國和歐盟國家的公司，我們的業務受到在美國以外開展業務的相關風險的影響。我們的許多供應商和臨牀試驗關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：
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與我們的知識產權有關的風險
我們可能會受到侵犯某些第三方專利的指控，例如與慢病毒載體有關的專利，或其他第三方知識產權，其中任何一項都可能阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，並對我們的業務產生重大不利影響。
我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權和專有權利。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟和幹預等行政訴訟，各方間美國專利商標局(USPTO)的審查和授權後審查程序，以及外國專利局的反對程序。在我們追求產品和候選產品的領域中，存在着大量由包括我們的競爭對手在內的第三方擁有或控制的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的產品和候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。
第三方可能會斷言我們或我們的許可人未經授權使用他們的專有技術。可能存在與我們的產品和候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法的第三方專利或專利申請，並且由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此當前可能存在未決的第三方專利申請，這些申請可能會在以後導致已頒發的專利，在每一種情況下，我們的產品和候選產品、其製造或使用可能侵犯或被指控侵權。
對我們提出專利侵權索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個產品或候選產品。對這些主張進行辯護，包括證明相關專利權的不侵權、無效或不可執行性，無論其價值如何，都是耗時的，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。例如，為了在聯邦法院成功挑戰任何美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。這是一個沉重的負擔，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，我們不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。我們可能沒有足夠的資源來使這些行動取得成功。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。
如果任何此類專利的持有者試圖就我們的一個或多個產品或候選產品向我們強制執行其專利權，而我們針對侵犯此類專利權的辯護失敗，則我們可能被禁止將此類產品和候選產品商業化，即使獲得批准，也可能沒有首先獲得部分或全部專利的許可，而這些專利可能不是以商業合理的條款或根本無法獲得的。此外，我們可能需要支付高額費用和版税才能獲得適用專利的許可。這樣的許可可能只是非排他性的，在這種情況下，我們阻止他人使用或商業化與我們相似或相同的技術和產品的能力可能會受到限制。此外，如果我們被發現故意侵犯了這些專利，我們可能會對這些專利的持有者承擔損害賠償責任，這可能是重大的，可能包括三倍的損害賠償。如果對這些專利的挑戰失敗，或我們受到訴訟，或無法以商業上合理的條款獲得與這些專利有關的許可，可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們知道第三方頒發的專利和與慢病毒載體相關的專利申請，這些慢病毒載體用於製造或使用我們的一個或多個候選產品，或與我們的一個或多個候選產品相關。如果這些專利權被強制針對我們，我們相信我們有針對任何此類訴訟的防禦措施，包括這些專利不會被我們的候選產品侵犯或這些專利無效。然而，如果這些專利針對我們強制執行，並對這些專利進行辯護
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如果執行不成功，除非我們獲得這些專利的許可，而這些專利可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本沒有，否則我們可能要承擔損害賠償責任，並被禁止將最終被認定侵犯這些專利的任何產品和候選產品商業化，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
即使在沒有發現侵權的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的產品和候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，或者根本無法獲得。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的產品和候選產品。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。
此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。競爭對手和其他第三方可能購買我們的產品和候選產品，試圖複製我們從我們的開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或開發他們自己的不屬於我們知識產權的競爭技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密沒有得到充分的保護或不足以提供相對於競爭對手的優勢，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。此外，如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用我們的商業祕密。
我們高度依賴第三方授權的知識產權和數據來開發和商業化我們的產品和候選產品，我們的開發和商業化能力在一定程度上受制於此類第三方授予我們的許可證的條款和條件。
我們高度依賴第三方授權給我們的知識產權和數據，這些知識產權和數據對我們的技術和產品以及候選產品的開發非常重要或必要，包括與我們的產品和候選產品的製造和使用相關的技術。特別是，我們不擁有任何專利或專利申請，也沒有授權任何與Strimvelis、LibMeldy或我們的任何主要候選產品相關的已頒發專利。我們已經從GSK和Telethon-OSR獲得了與Strimvelis相關的某些技術訣竅和數據、用於WAS、LibMeldy的OTL-103和用於TDT的OTL-300、從Telethon-OSR獲得了與用於MPS-IH的OTL-203相關的某些技術訣竅和數據，以及用於我們的臨牀和臨牀前計劃的某些其他知識產權。這些許可權的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害或阻止我們將我們的產品和候選產品商業化的能力。
儘管我們從加州大學、倫敦大學學院、葛蘭素史克和Telethon-OSR獲得的許可權是獨家的，但它們僅限於特定領域，如MLD、WAW或TDT，並受某些保留權利的約束。如果沒有修改或附加協議，我們可能無權將許可內的知識產權、數據或專有技術用於我們的一個計劃中的另一個計劃。此外，我們已經或將來可能簽訂的許可(包括再許可)可能不會提供在我們希望開發或商業化我們的技術、產品和候選產品的所有相關使用領域和所有地區使用此類知識產權和技術的權利。因此，我們可能無法在我們感興趣的領域或地區自由地將我們的某些產品或候選產品商業化。此外，如果許可證在我們感興趣的地區不是獨家的，我們可能無法阻止競爭對手在我們的許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可(包括再許可)可能不會在未來提供，或者可能不會以商業合理的條款提供，或者根本不會提供，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和執行。如果我們的許可人未能維護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何產品和候選產品的權利可能會受到不利影響。
我們目前的許可協議強加了，我們預計未來可能簽訂的許可協議將強加各種義務，包括勤勉和某些付款義務。如果我們未能履行我們的義務，特定許可方可能有權終止此類協議。根據此類協議和其他問題，我們與我們的任何許可人之間可能會發生關於知識產權的糾紛。關於我們許可的知識產權或許可協議條款的此類糾紛可能會阻止或削弱我們以可接受的條款維持目前安排的能力，或者根本不會，或者可能
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損害了這項安排對我們的價值。任何此類糾紛都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們不能維持必要的許可協議，或者如果協議終止，我們可能無法成功開發受影響的產品和候選產品並將其商業化。終止我們的許可協議或減少或取消我們在許可協議下的權利可能會導致我們不得不談判新的或恢復的協議，該協議可能不會以同樣有利的條款提供給我們，或者根本就意味着我們無法開發或商業化受影響的產品或候選產品，或者導致我們失去協議下的權利。上述任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們無法為我們的產品和候選產品獲得並維護專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利和其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品和候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。
我們有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力保持我們技術和製造工藝的專有性質。我們依靠製造和其他技術、專利、商業祕密、許可協議和合同條款來確立我們的知識產權，並保護我們的產品和候選產品。然而，這些法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利。我們目前沒有任何專利或專利申請，也沒有任何與Strimvelis、LibMeldy或OTL-103相關的已頒發專利的內部許可。我們的許多產品和候選產品都是從第三方獲得許可的。因此，在某些情況下，根據我們的許可人或發明人之前的決定，潛在專利保護的可用性和範圍是有限的，例如關於何時提交專利申請或是否提交專利申請的決定。我們或我們的許可人出於任何原因未能獲得、維護、強制執行或保護此類知識產權，可能會允許第三方，特別是其他已建立開發、製造和分銷能力、資金更雄厚的基因治療公司，製造與之競爭的產品，或影響我們在商業上可行的基礎上開發、製造和營銷我們的產品和候選產品的能力，即使獲得批准，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
特別是，我們主要依賴商業祕密、專有技術和其他難以保護的非專利技術。儘管我們通過與供應商、員工、顧問和其他可能獲得專有信息的人簽訂保密協議來尋求這種保護，但我們不能確保這些協議不會被違反，對任何違規行為有足夠的補救措施，或者我們的商業祕密、專有技術和其他非專利專有技術不會被我們的競爭對手知曉或獨立開發。如果我們在保護知識產權方面不成功，我們產品的銷售可能會受到影響，我們的創收能力可能會受到嚴重影響。
我們目前沒有任何與Strimvelis、LibMeldy或我們的主要候選產品相關的已頒發專利。與Strimvelis、LibMeldy和我們的所有候選產品相關的某些知識產權是從第三方獲得的內部許可，但我們沒有獲得與Strimvelis、LibMeldy或我們的任何候選產品相關的任何已發佈專利的內部許可。在某些情況下，在被認為適當的情況下，我們和我們的許可人已經尋求並打算繼續尋求通過在美國提交專利申請來保護我們的專有地位，在至少某些情況下，在美國以外的一個或多個國家或地區提交與當前和未來的產品以及對我們業務重要的產品候選有關的專利申請。然而，我們無法預測目前正在進行的專利申請是否將作為專利頒發，任何由此產生的專利的主張是否將為我們提供競爭優勢，或阻止競爭對手圍繞我們的主張以非侵權方式開發競爭技術，或者我們是否能夠在未來成功地尋求與我們當前或未來的產品和候選產品相關的專利申請。此外，專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人在獲得專利保護之前，可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。因此，我們可能會錯過尋求額外專利保護的潛在機會。
專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式缺陷，例如在適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們不能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或取消。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。
其他方，其中許多人擁有更多的資源，並在競爭技術上進行了重大投資，他們已經或可能開發了可能與我們的方法相關或具有競爭力的技術，並可能已經或可能已經提交了專利申請，並可能已經或可能獲得了與我們的專利申請重疊或衝突的權利要求，無論是通過要求相同的組合物、配方或方法，還是通過要求可能主導我們專利地位的標的。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。因此，我們未來可能獲得的任何專利可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們的產品和候選產品類似的產品商業化。
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我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界所有國家對產品和候選產品申請、起訴、維護、辯護和執行專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。那裏 不能保證我們將根據未來的任何許可協議在美國境內或境外獲得或維護專利權。此外，即使在我們和我們的許可人可能尋求專利保護的司法管轄區，一些外國的法律對知識產權的保護程度也不如美國的聯邦和州法律。因此，我們和我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明(即使在我們和我們的許可人尋求專利保護的司法管轄區)，也無法阻止第三方在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們和我們的許可人沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，他們可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的產品和候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，即使獲得，也可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
如果在法庭或行政訴訟中受到質疑，涉及我們產品和候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品或候選產品的專利，如果此類專利發佈，被告可以反訴覆蓋我們的產品或候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、贈款後審查、各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。在上述任何程序中做出不利裁決可能會導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的產品或候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果被告或第三方在法律上主張無效或不可強制執行，我們可能會失去至少部分，甚至全部，對我們的一個或多個產品和候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。
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如果我們沒有為我們的產品和候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們產品和候選產品的專利，一旦某個產品或候選產品的專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品和候選產品商業化。
未來，如果我們獲得了涵蓋我們當前或未來候選產品之一的已頒發專利，這取決於FDA對這些候選產品的上市批准的時間、期限和細節，根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或哈奇-瓦克斯曼修正案，此類專利可能有資格獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。一項專利只能延期一次，而且只能基於單一批准的產品。但是，我們可能因為以下原因而無法獲得延期，例如，未能在產品候選產品獲得批准之前獲得已授予的專利、未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，我們不能控制我們的許可人為獲得專利期限延長所做的努力，也不能保證他們會尋求或獲得我們可能從他們那裏獲得的專利延長。
我們授權的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們獲得許可的一些知識產權 可能是通過使用美國政府和州政府的資金產生的，因此可能受到某些聯邦和州法律和法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的產品和候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外, 美國政府要求包含主題發明的產品或通過使用主題發明而生產的產品基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。關於國家資助，特別是通過加州再生醫學研究所(CIRM)提供的資金，受贈人有某些義務，州或CIRM有某些權利。例如，受贈人有義務分享知識產權，包括由CIRM資助的研究產生的研究成果，用於加州的研究。
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知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，它們可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們擁有或許可的專利、商標、版權或其他知識產權。為了打擊侵權、挪用或其他未經授權的使用，我們可能會被要求提出索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的違法者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權，此外還反訴聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在未來的任何專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。
即使我們確定侵犯、挪用或其他侵犯我們的知識產權，法院也可能決定不對違法者發出禁令，而只判給金錢損害賠償，這可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。也可能有公共的
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宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的股價產生實質性的不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提出和追查這類索賠，這些索賠通常要持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。
我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。我們的許可方可能面臨類似的風險，這可能會對我們獲得許可的知識產權產生不利影響。
我們可能會面臨對我們擁有或許可的專利和其他知識產權的發明權或所有權提出質疑的索賠。
我們或我們的許可人可能會要求前僱員、合作者或其他第三方對我們擁有或許可的專利和知識產權擁有所有權權益，或我們未來可能擁有或許可的專利和知識產權。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，或者此類轉讓可能不是自動執行的或可能被違反。我們的授權者可能會面臨類似的障礙。我們可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們產品或候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以對抗任何挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，我們可能不得不支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權，如知識產權的獨家所有權或使用權，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的產品和候選產品的能力。
在美國或其他司法管轄區，專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。在實施時，萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改，這些修改影響了如何起訴、執行和捍衞專利權。特別是，《Leahy-Smith法案》還包括將美國從“先發明”制度改為“先申請”制度的條款，允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前的技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在先申請制度下，假設可專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地提出了該發明。USPTO制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的專利法許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月才生效。尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
從事生物製品開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。兩起涉及診斷方法主張和“基因專利”的案件已經由最高法院裁決。年，最高法院發佈了一項裁決梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室公司。，或普羅米修斯，涉及專利主張的案件涉及測量患者體內的代謝產物以優化患者的藥物劑量的過程。根據最高法院的説法，增加眾所周知的常規或常規活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將本來不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的主題。此後，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出過程權利要求針對的是自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯，不包括將自然原理整合到
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如果要求保護的發明實際適用了自然原理，並且權利要求的數額遠遠超過自然原理本身，則應以不符合專利資格的主題為由駁回所要求的發明。隨後，最高法院於#年發佈了裁決。分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，或萬千，這起案件涉及Myriad Genetics，Inc.持有的與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有關的專利主張。萬千認為自然產生的DNA的分離片段，如組成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合專利條件的主題，但互補DNA，這是一種可能由基因的RNA轉錄產生的人工結構，可能是符合專利資格的。此後，USPTO發佈了一份指導備忘錄，指示USPTO審查員注意普羅米修斯和萬千規則，並應用萬千對自然產物和原則的裁決，包括所有自然產生的核酸。
我們授權的專利申請中的某些權利要求包含，我們可能獲得的任何未來專利可能包含與特定重組DNA序列相關的權利要求，這些重組DNA序列至少部分是自然發生的，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。
我們不能保證我們為我們的一個或多個產品和候選產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測最高法院的裁決對普羅米修斯和萬千可能會對生命科學公司在未來獲得或執行與其產品相關的專利的能力產生影響。這些裁決、USPTO發佈的指導意見和其他案件的裁決，或者USPTO指導意見或程序的變化，可能會對我們現有的專利權以及我們未來保護和執行我們知識產權的能力產生實質性的不利影響。
此外，儘管最高法院在萬千如果自然產生的DNA的分離片段不是符合專利條件的標的物，某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權或無效立場，或通過付費獲得這些主張的許可來為自己辯護。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，阻止我們使用專利標的，其結果可能對我們的業務產生重大不利影響。
與我們證券所有權相關的風險
我們的美國存託憑證的市場價格可能波動很大，可能會因我們無法控制的因素而波動。
我們的美國存託憑證的交易價格一直在波動，而且很可能會繼續大幅波動。我們美國存託憑證的市場價格取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。除了本“第1.A.項-風險因素”和本季度報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：
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此外，在股票市場交易的公司，尤其是納斯達克全球精選市場，都經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。
如果證券或行業分析師不繼續發表對我們業務的研究，或者發表不準確或不利的研究報告，我們的美國存托股份價格和交易量可能會下降。
我們美國存託憑證的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果一位或多位分析師下調我們的美國存託憑證評級或改變他們對我們美國存託憑證的看法，我們的美國存托股份價格可能會下跌。此外，如果一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見度，這可能會導致我們的美國存托股份價格或交易量下降。
我們普通股(包括美國存託憑證形式的普通股)的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東手中，可能會阻止新投資者影響重大的公司決策。
根據我們截至2022年6月30日的已發行普通股，我們的高管、董事、5%以上的股東及其關聯公司實益擁有我們約51%的普通股和美國存託憑證。根據我們股東大會的出席程度，這些股東無論是單獨投票還是作為一個集體投票，都可能決定或顯著影響任何此類會議上所作決定的結果。任何控制超過50%股本的股東或股東團體出席並在我們的股東大會上投票，都可以控制任何需要簡單多數通過的股東決議，包括任命董事會成員、與我們的資本結構有關的某些決定，以及批准某些重大的公司交易。除其他後果外，這種所有權集中可能會阻止或阻止我們的股東可能認為符合他們作為股東的最佳利益的主動收購提議。其中一些個人或實體可能擁有與我們其他股東不同的利益。例如，由於這些股東中的許多人購買普通股的價格遠低於我們首次公開募股時出售美國存託憑證的價格，並且持有普通股的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。
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未來我們大量證券的出售，或未來出售的可能性，可能會對股票價格產生不利影響，並稀釋股東的權益。
我們美國存託憑證的額外銷售，或認為這些銷售可能發生的看法，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。如果我們的任何大股東或我們的管理團隊成員在公開市場上出售大量美國存託憑證，或市場認為可能發生此類出售，我們的美國存託憑證的市場價格以及我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。此外，我們向美國證券交易委員會提交了一份註冊聲明，並可能會在一筆或多筆承銷交易、“場內”發行或其他不時的交易中發行證券。如果我們在公開市場發行這樣的證券，我們的美國存託憑證的交易價格可能會下降。
美國存託憑證持有人不被視為我們普通股的持有人
我們上市證券的持有者是美國存託憑證的持有者，持有一家根據英國法律成立的公司的相關普通股。美國存託憑證持有人不被視為我們普通股的持有人，除非他們根據存款協議和適用的法律法規提取其美國存託憑證相關的普通股。託管銀行是美國存託憑證相關普通股的持有者。因此，除根據存款協議所享有的權利外，美國存託憑證持有人並無任何作為本公司普通股持有人的權利。
美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證和撤回相關普通股方面可能受到限制。
美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其賬簿。當我們的賬簿或託管銀行的賬簿關閉時，託管銀行一般可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，或者在我們或託管銀行認為出於法律、政府或政府機構的任何要求、根據託管協議的任何規定或出於任何其他原因而認為合適的任何時間，在美國存托股份持有人有權註銷其美國存託憑證並撤回相關普通股的情況下，託管銀行可以拒絕交付、轉讓或登記轉讓美國存託憑證。在註銷持有人的美國存託憑證和撤回相關普通股方面可能會出現暫時的延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股的轉讓被阻止以允許在股東大會上投票，或者我們正在為我們的普通股支付股息。此外，美國存托股份持有者在欠下手續費、税金和類似費用的款項，以及為了遵守適用於美國存託憑證或普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，可能無法註銷其美國存託憑證並提取相關普通股。
我們有權修改存款協議並更改美國存托股份持有人在該協議條款下的權利，或終止存款協議，而無需美國存托股份持有人的事先同意。
我們有權修改存款協議並更改美國存托股份持有人在該協議條款下的權利，而無需事先徵得美國存托股份持有人的同意。我們和保管人可以同意以我們認為對我們或保管人必要或有利的任何方式修改存管協議。修正案可能反映美國存托股份計劃的業務變化、影響美國存託憑證的法律發展或我們與託管銀行業務關係條款的變化。如果修正案的條款對美國存托股份持有人造成重大不利，美國存托股份持有人只有權提前30天收到修正案通知，且不需要事先徵得美國存托股份持有人的同意。此外，吾等可決定指示託管銀行以任何理由隨時終止美國存托股份融資。例如，如果我們決定將我們的普通股在非美國證券交易所上市，並決定不繼續為美國存托股份機制提供擔保，或者如果我們成為收購或私有化交易的標的，則可能發生終止。如果美國存托股份融資終止，美國存托股份持有者將至少收到30天前的通知，但不需要徵得他們的事先同意。如果吾等對存款協議作出不利美國存托股份持有人的修訂或終止存款協議，美國存托股份持有人可選擇出售其美國存託憑證或放棄其美國存託憑證，成為相關普通股的直接持有人，但他們將無權獲得任何補償。
美國存託憑證持有人可能無權就存款協議下的索賠進行陪審團審判，這可能會導致在任何此類訴訟中對原告不利的結果。
管理代表本公司普通股的美國存託憑證的存款協議規定，在法律允許的最大範圍內，美國存託憑證的持有人和實益擁有人不可撤銷地放棄對因美國存託憑證或存款協議而對吾等或受託保管人提出的任何索賠進行陪審團審判的權利。
如果適用法律不允許這一陪審團審判豁免條款，訴訟可以根據陪審團審判的保證金協議的條款進行。如果我們或保管人反對基於放棄的陪審團審判要求，法院將根據適用的州和聯邦法律，根據案件的事實和情況確定放棄是否可強制執行。據我們所知，合同糾紛前陪審團審判豁免對下列索賠的可執行性
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聯邦證券法尚未得到最高法院的最終裁決。然而，我們認為，合同糾紛前陪審團審判豁免條款一般可由紐約市的聯邦或州法院執行，包括根據管轄存款協議的紐約州法律，該法院對存款協議下產生的事項擁有非排他性管轄權。在決定是否執行合同中的爭議前陪審團審判豁免條款時，法院通常會考慮一方當事人是否在知情、明智和自願的情況下放棄了接受陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。
如果任何美國存託憑證持有人或實益擁有人就存款協議或美國存託憑證所產生的事項，包括根據聯邦證券法提出的索償，向吾等或受託保管人提出索償，該持有人或實益擁有人可能無權就該等索償進行陪審團審訊，這可能會限制及阻止針對吾等或受託保管人的訴訟。如果根據存款協議對吾等或保管人提起訴訟，則只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，具體取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。
存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定，均不構成美國存託憑證的任何持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和法規的任何實質性規定。
我們的美國存託憑證持有人不具有與我們普通股持有人相同的投票權，可能無法及時收到投票材料以行使持有人的投票權。
除本公司年度報告及本季度報告及存款協議所述外，美國存託憑證持有人將不能行使與美國存託憑證所代表的普通股有關的投票權。根據存款協議的條款，美國存託憑證的持有者可以指示託管機構對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。否則，美國存託憑證持有人將無法行使其投票權，除非他們根據適用的法律和法規以及我們的組織章程，親自或委託代表撤回其美國存託憑證相關的普通股進行投票。即便如此，美國存托股份的持有者可能也不會提前很久就知道會召開一次會議，因此不會撤回這些普通股。如果我們徵求美國存託憑證持有人的指示，託管銀行將在收到我們的及時通知後，通知美國存托股份持有人即將進行的投票，並安排將我們的投票材料遞送給他們。應我們的要求，託管人將向持有人郵寄一份股東大會通知，其中包括一份關於投票指示方式的聲明。我們不能保證美國存托股份持有人會及時收到投票材料，以確保他們能夠指示託管機構對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。股東僅有權參與股東大會並在股東大會上投票，前提是該股東在為該會議設定的記錄日期持有我們的普通股，並在其他方面符合我們的組織章程。此外，託管機構對美國存托股份持有人未執行表決指令或執行表決指令的方式的責任受存管協議的限制。結果, 美國存託憑證持有人可能無法行使其作出投票指示或親自或委派代表投票的權利，且如果其普通股未按其要求投票或其股份不能投票，則他們可能無權向託管人或吾等追索。
如果向我們的美國存託憑證持有人提供普通股是違法或不切實際的，則我們的美國存託憑證持有人不得獲得該等美國存託憑證所代表的我們普通股的分派或其任何價值。
美國存託憑證的託管人已同意向我們的美國存託憑證持有人支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派，扣除其費用和費用後。我們美國存託憑證的持有人將按該持有人的美國存託憑證所代表的我們普通股的數量比例獲得這些分配。然而，根據存款協議規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動，允許將美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西分派給美國存託憑證持有人。這意味着，如果我們的美國存託憑證持有人非法或不切實際地提供我們的普通股或其任何價值，則該持有者可能無法從我們的普通股上獲得我們的分派或任何價值。這些限制可能會對我們的美國存託憑證的價值產生不利影響。
由於我們預計在可預見的將來不會為我們的美國存託憑證支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是我們美國存託憑證持有人的唯一收益來源，而這些持有人可能永遠不會從他們的投資中獲得回報。
根據英國現行法律，公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損(在非合併基礎上)，才能宣佈和支付股息。因此，在宣佈和支付股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去沒有為我們的普通股支付過股息。我們打算保留收益，用於我們的業務，在可預見的未來不會支付任何現金股息。因此，我們的美國存託憑證的資本增值(如果有的話)將是我們的美國存託憑證持有人在可預見的未來的唯一收益來源，如果該等持有人無法以該等持有人購買美國存託憑證的價格或高於該等價格出售其美國存託憑證，則該等持有人的投資可能蒙受損失。
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我們的現有股東在公開市場出售大量我們的美國存託憑證可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格大幅下降。
如果我們的大量美國存托股份在公開市場上銷售，或者人們認為我們的大量美國存託憑證的持有人打算出售，可能會降低我們的美國存託憑證的市場價格。截至2022年5月9日，我們擁有125,905,065股有表決權的流通股。持有本公司普通股8,611,375股的股東有權根據修訂後的《1933年證券法》或《證券法》登記其普通股。根據證券法登記這些普通股將導致代表這些普通股的美國存託憑證可以不受限制地自由交易，關聯公司購買的美國存託憑證除外。此外，我們的董事、高管和其他關聯公司可以制定，某些高管、董事和關聯公司已經根據交易所法案規則10b5-1制定了程序性銷售計劃，以實現我們的美國存託憑證的銷售。一般來説，我們的高管和董事根據這樣的計劃進行的銷售需要公開提交文件。根據此類程序化出售計劃，這些股東出售任何證券，或認為這些出售可能會發生，都可能對我們的美國存託憑證的交易價格產生重大不利影響。此外，截至2022年3月31日，16,727,785股在行使現有未行使期權時預留供發行的普通股，以及根據我們當前的股權激勵計劃發行的基於業績和基於時間的限制性股票，將有資格在未來公開市場出售，但受某些法律和合同限制。
作為一家美國存託憑證在美國上市的公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。
作為一家在美國交易所上市的上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有發生的。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規已經增加，並將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。
根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條的規定，我們必須提交管理層關於我們財務報告的內部控制的報告，一旦我們不再是一家“較小的報告公司”，我們將被要求提交由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的證明報告。為了達到並保持對第404條的遵守，我們記錄並評估了我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們繼續投入內部資源，聘請了外部顧問，並通過了詳細的工作計劃，以持續評估和記錄財務報告內部控制的充分性，採取措施酌情改進控制程序，通過測試驗證控制正在發揮文件記錄的作用，並實施了財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但在任何一年都存在風險，即我們無法在規定的時間框架內得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。此外，如果將來我們被要求就我們的財務報告內部控制的有效性徵求意見，如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們的財務報告內部控制的有效性發表意見，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的美國存託憑證的市場價格可能會受到負面影響。, 我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的調查或股東訴訟，這可能會對市場價格或我們的美國存託憑證產生不利影響，並導致我們產生額外費用。
《城市收購與合併守則》條款中的股東保護和限制不適用於我們。
2020年2月，英國收購委員會確認，我們不被視為受城市收購和合並守則或收購守則的約束，因此，我們的股東無權享受收購守則提供的某些收購要約保護。《收購守則》提供了一個框架，在該框架內對公司的收購進行管理和進行，並可禁止在美國被視為慣例的某些安排和行為。我們的公司章程中沒有複製收購守則規定的條款。
我們相信，這一立場在不久的將來不太可能改變，但根據良好的做法，我們將定期審查情況，並在我們的情況發生任何重大變化時與英國收購委員會合作並諮詢英國收購委員會可能認為與其確定對我們的管轄權相關的事項。
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我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。
我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括英國2006年公司法或公司法的規定，以及我們的組織章程。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。
主要區別包括以下幾點：
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們美國存託憑證的交易價格。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們需要根據第404條進行的測試，以及隨後由我們的獨立註冊會計師事務所進行的測試，可能會揭示我們對財務報告的內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或確定需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們的美國存託憑證的交易價格產生負面影響。
我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是一家“較小的報告公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。如果在我們最近完成的第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的美國存託憑證的市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則為7億美元)，我們將有資格成為一家“較小的報告公司”。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。
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我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。
我們目前沒有遵守納斯達克全球精選市場的最低投標價格規則，退市可能會限制我們美國存託憑證的流動性，增加它們的波動性，並阻礙我們的融資能力.
2022年4月，我們收到納斯達克股票市場(“納斯達克”)的一封信，指出我們沒有遵守在納斯達克全球精選市場繼續上市的最低買入價要求，因為我們的美國存託憑證的收盤價連續30個工作日低於每股1.00美元。納斯達克發出的通知對本公司美國存託憑證的上市並無即時影響，該等美國存託憑證將繼續於納斯達克全球精選市場上市，上市代碼為“ORTX”。我們有180天的時間，即到2022年10月3日，重新遵守最低投標價格要求。如果我們的美國存託憑證的收盤價在180個歷日內連續十個工作日的收盤價至少為每股1.00美元，則符合繼續上市標準。如果我們在2022年10月3日之前沒有遵守，如果公司滿足某些要求，則可能會獲得第二個180個日曆日的期限，以重新獲得合規。我們打算監控我們的美國存託憑證的收盤價，目前我們正在評估重新獲得合規的選擇，其中可能包括調整美國存托股份與普通股的比率。
從納斯達克全球精選市場退市可能會使投資者更難交易我們的美國存託憑證，可能導致我們的美國存託憑證交易價格下跌，流動性減少。我們不能確保我們的美國存託憑證如果從納斯達克全球精選市場退市，將在另一家國家證券交易所上市或在場外交易系統中報價。退市的其他後果可能包括對我們以可接受的條款獲得股權融資的能力產生不利影響，或者根本不影響，我們的美國存托股份交易價格的波動性增加，以及股東、員工和商業夥伴失去信心。
與税務有關的風險
税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
我們在全球開展業務。公司或任何集團公司的税務待遇可能受到幾個因素的實質性不利影響，包括但不限於：(I)改變税收法律、法規和條約，或對其進行解釋；(Ii)正在考慮的税收政策舉措和改革(例如與經濟合作與發展組織(OECD)、税基侵蝕和利潤轉移項目(BEPS)、歐盟委員會的國家援助調查和其他舉措有關的舉措)；(Iii)我們開展業務的司法管轄區税務機關的做法；以及(Iv)解決税務審計或審查所產生的問題以及任何相關的利益或處罰。此類變動可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。
我們無法預測未來可能提出或頒佈什麼税制改革，或這些變化將對我們的業務產生什麼影響，但這些變化，如果它們被納入我們運營所在司法管轄區的税收立法、法規、政策或實踐，可能會影響我們的財務狀況、未來運營結果、特定時期的現金流以及我們運營所在國家未來的整體或有效税率，減少我們股東的税後回報，並增加税務合規的複雜性、負擔和成本。
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税務機關可能會挑戰我們過去和未來的税收狀況，或者我們在子公司之間的應税收入分配，而我們所受的税法可能會以對我們不利的方式發生變化。
我們通過在世界多個國家和地區的不同子公司開展業務。因此，我們受制於我們所在國家/地區的税收法律、條約和法規，這些法律和條約可能會受到解釋。我們已經採取，並將繼續採取基於我們對此類税法的解釋的税收立場。
我們的轉讓定價安排通常對適用的税務機關沒有約束力。對產品、服務收取的價格或為知識產權支付的特許權使用費和其他金額可能會受到不同税務機關的質疑，從而導致額外的納税義務、利息或罰款。不能保證税務機關不會對適用法律有不同的解釋，並用額外的税款評估我們。同樣，税務機關可以斷言，我們在我們認為尚未建立應納税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。如果我們被徵收附加税，這可能會對我們的經營業績和財務狀況造成實質性的不利影響。
税務機關可能採取由我們支付重大所得税債務、利息和罰款的立場，例如，在技術上違反了相對較新的、沒有經過廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。對這一評估提出異議可能會耗時很長且成本高昂，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會增加我們的預期實際税率(如適用)，或導致其他負債。
如果我們是一家受控制的外國公司，可能會給某些美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。
根據美國聯邦所得税的規定，非美國公司的每個“10%股東”(定義見下文)被歸類為“受控制的外國公司”或CFC股，一般要求在美國聯邦税收的收入中包括這種10%的股東比例份額，包括CFCF子部分收入和美國財產投資收益的10%，即使CFC股沒有向其股東進行分配也是如此。F分編收入一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、全球無形低税收入、出售證券的收益以及與關聯方的某些交易的收入。此外，通過出售或交換氟氯化碳的股份實現收益的10%的股東可能被要求將這種收益的一部分歸類為股息收入而不是資本收益。就美國聯邦所得税而言，一般情況下，如果10%的股東直接或間接擁有該公司有權投票的所有類別股票的總投票權或該公司股票的總價值的50%以上，則該公司將被歸類為CFC股。“10%股東”是指擁有或被認為擁有該公司有權投票的所有類別股票總投票權的10%或更多的美國人(根據《守則》的定義)。氯氟化碳地位的確定很複雜，而且包括歸屬規則，這些規則的適用並不完全確定。
我們相信，我們在2021年納税年度不是氟氯化碳，但我們可能在下一個納税年度成為氟氯化碳。如果我們同時被歸類為氟氯化碳和被動型外國投資公司或PFIC(如下所述)，對於那些在我們是CFC期內符合10%股東定義的美國持有者，我們通常不會被視為PFIC。
如果我們是PFIC，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。
根據《守則》，在任何課税年度，如(I)75%或以上的總收入由被動收入組成，或(Ii)資產的平均季度價值的50%或以上由產生或為產生被動收入而持有的資產組成，我們將成為PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為直接持有和接受其按比例分享的該公司的資產和收入。如果我們是美國股東持有我們普通股或ADS的任何課税年度的PFIC，則無論我們是否繼續符合PFIC的資格，美國持有人都可能面臨不利的税收後果，包括不符合資本利得或實際或視為股息的任何優先税率、某些被視為遞延的税項的利息費用以及額外的報告要求。
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我們不相信我們在2021納税年度是PFIC。關於我們是否為私人投資委員會的決定是每年依據大量事實作出的決定，所採用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。如上所述，如果我們被視為氟氯化碳，我們的資產價值也將以不同的方式確定。因此，不能保證我們目前是被視為PFIC，還是未來可能被視為PFIC。此外，就本課税年度及未來課税年度而言，我們用於PFIC測試的資產總值可能會部分參考我們的普通股或美國存託憑證的市價而釐定，而市價可能會有相當大的波動。在收入測試下，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，這將取決於我們未來進行的交易和我們的公司結構。我們的收入和資產的構成也受到我們在任何發行中籌集的現金支出的影響。
在某些情況下，持有PFIC股票的美國人可以通過進行“合格選舉基金”或QEF選舉或按市值計價選舉(如果我們的普通股或美國存託憑證構成“可銷售”證券)來減輕上述不利的税收後果，這兩種選擇都要求在當前基礎上按比例計入我們收入的一部分。如果我們在任何課税年度確定我們是PFIC，我們目前預計我們將為美國持有人提供必要的信息，以便進行QEF選舉。美國持有者也將能夠對我們的普通股或美國存託憑證進行按市值計價的選擇，只要這些股份或美國存託憑證構成了該守則下的有價證券。
我們可能無法使用英國淨營業虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税或受益於有利的英國税收立法。
作為一家英國註冊公司和税務居民實體，我們需要為調整後的交易利潤繳納英國公司税。由於我們的業務性質，我們自成立以來就產生了虧損，因此沒有繳納任何英國公司税。截至2021年12月31日，我們的累計結轉税損失為5.062億美元。受制於眾多使用準則及限制(包括限制可由結轉虧損減少的利潤百分比的準則及限制使用結轉虧損的準則及限制使用結轉虧損的準則及限制使用該等準則及限制使用結轉虧損的準則及限制，如本公司過半普通股的所有權發生變動及交易性質、行為或規模發生重大改變)，我們預期該等準則及限制將有資格結轉及運用於未來的營業利潤。與2017年4月1日或之後發生的英國利潤有關的虧損結轉的使用將被限制在每年500萬GB外加英國應税利潤的50%的增量。此外，如果我們的貿易行為發生重大變化，虧損結轉可能會受到限制或消除。
作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們尋求從兩個英國研發税收減免計劃中受益，即中小企業研發税收抵免計劃(SME計劃)和研發支出抵免計劃(RDEC計劃)。在可能的情況下，我們可能能夠交出我們的合格研究和開發活動產生的交易虧損，以換取現金或結轉，以可能抵消未來的利潤(受相關限制)。我們的大多數流水線研究、臨牀試驗管理和製造開發活動都有資格包括在這些税收抵免現金退税申請中。我們申請應付研發税收抵免的資格可能會受到限制或取消，因為我們可能不再有資格成為一家中小型公司。英國《2021年金融法》對中小企業計劃下超過20,000 GB的應付信貸索賠引入了上限，從2021年4月起生效，廣義上是公司PAYE和NIC負債總額的三倍，但有一個例外，該上限不適用。這一例外要求公司創造、採取措施創造或管理知識產權，並擁有與關聯方有關的合格研發支出，其金額不超過索賠總額的15%。如果這種例外情況不適用，這可能會限制我們要求的應付信用金額。
我們將來可能會受惠於英國的“專利箱”制度，該制度允許某些可歸因於專利產品收入(以及其他符合資格的收入)的利潤按10%的實際税率徵税。我們是幾項專利申請的獨家許可人或所有者，如果發佈，這些專利申請將涵蓋我們的候選產品，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可以按此税率徵税。當與我們的研發支出得到加強的減免相結合時，我們預計長期較低的公司税率將適用於我們。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得此類優惠的税收立法，或者我們無法利用淨運營虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税，則我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。
我們使用美國税收屬性的能力可能是有限的。
根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法典，如果一家公司經歷了“所有權變更”，通常定義為某些股東在三年內其股權所有權的變化超過50%(按價值計算)，該公司利用其變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵消變更後的納税義務的能力可能是有限的。自我們成立以來，我們已經完成了幾筆融資，我們相信
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導致了《守則》第382條所界定的所有權變更。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股份所有權隨後發生了變化。因此，如果我們承擔美國聯邦税收責任，我們使用變更前税收屬性來抵消美國聯邦税收責任的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的税收負擔增加。
與我們的住所相關的風險
匯率波動可能會對我們的經營結果和財務狀況產生重大影響。
由於我們業務的國際範圍，匯率的波動，特別是英鎊和美元之間的波動，可能會對我們產生不利影響。這些不利影響可能會因新冠肺炎全球大流行持續造成的經濟混亂而加劇。雖然我們的總部設在英國，但我們從美國和歐盟採購研發、製造、諮詢和其他服務。此外，未來的潛在收入可能來自國外，特別是來自美國。因此，我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能會受到外匯匯率波動的影響，不僅是英鎊和美元之間的匯率波動，還有歐元匯率的波動，這可能會對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。
對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。
我們是根據英國法律註冊成立的。我們董事會的某些成員和高級管理人員是非美國居民，我們的大部分資產和這些人的資產都位於美國以外。因此，根據美國證券法的民事責任條款，可能無法在美國向此等人士或我們送達訴訟程序，或執行在美國法院獲得的針對他們或我們的判決。因此，投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。
美國和聯合王國目前沒有一項條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英國得到承認或強制執行。此外，英國法院是否會受理根據美國或美國任何州的證券法在英國對我們或我們的董事或高級管理人員提起的原始訴訟，也存在不確定性。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，在美國法院將被聯合王國法院視為訴訟本身的原因，並根據普通法作為債務提起訴訟，因此，只要滿足某些要求，就不需要對這些問題進行重審。對於基於美國證券法民事責任條款的判決，是否符合這些要求，包括根據此類法律判給金錢損害賠償是否構成處罰，是作出此類裁決的法院的問題。如果英國法院就根據美國判決應支付的金額作出判決，則英國判決將可通過通常可用於此目的的方法執行。這些方法通常允許英國法院酌情規定強制執行的方式。
因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些專家(他們是英國或美國以外的國家/地區的居民)執行在美國法院獲得的民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。
一般風險因素
我們有償債義務，未來可能會產生額外的債務，這可能會對我們的財務狀況、我們的經營業績和我們對業務變化的反應能力產生不利影響。
根據我們與MidCap Financial(愛爾蘭)有限公司的高級定期融資協議或修訂信貸融資協議，我們目前有3,300萬美元的本金未償債務。在滿足某些條件的情況下，我們有能力在未來根據修訂的信貸安排額外借款至多6,700萬美元。我們現有的債務和我們可能產生的任何額外債務可能需要我們將確定用於其他用途的資金轉用於償債，並損害我們的流動性狀況。
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我們可能需要一部分現金、現金等價物和有價證券來償還債務，這一事實可能會產生重要的後果，包括：
如果我們的業務沒有從經營中產生足夠的現金流，或者如果我們根據修訂的信貸安排或其他方式無法獲得未來借款，使我們能夠為我們的流動資金需求提供足夠的資金，我們的財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。我們無法在未來按計劃償還債務，這將要求我們在債務到期或到期之前對全部或部分債務進行再融資，出售資產或尋求額外的股權投資。我們可能無法以令我們滿意的條件及時採取任何此類行動，或者根本無法採取任何此類行動。
經修訂的信貸安排包含與我們的業務運作有關的慣常和習慣性限制性契諾，包括對我們以下能力的限制：
我們可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們。
自然災害，包括地震、火災、洪水、衞生流行病和流行病等，可能會嚴重擾亂我們的業務。如果發生自然災害，我們可能無法使用我們的全部或很大一部分設施，這可能會使我們很難或不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務或部分業務。自然災害還可能破壞關鍵基礎設施，並影響我們的第三方合同製造商。我們的災難恢復和業務連續性計劃目前是有限的，在發生嚴重自然災害或類似事件時可能證明不夠充分。因此，如果發生自然災害，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性影響。
預期逐步取消倫敦銀行同業拆息可能會對任何未償還債務工具的價值產生不利影響。
國內和國際監管機構和執法機構已經對一些被稱為“參考利率”的利率或指數進行了調查。這種監管者和執法機構的行動可能導致確定某些參考利率的方式發生變化、終止這些參考利率或建立替代參考利率。特別是，2017年7月，負責監管LIBOR的英國金融市場行為監管局(FCA)首席執行官宣佈，FCA將在2021年後不再説服或強制銀行提交計算LIBOR的利率。對於一些關鍵的美元基準到期日，這一最後期限被延長至2023年6月。
目前，無法預測這些發展、對LIBOR或任何其他參考利率的任何中斷、修改或其他改革，或建立替代參考利率可能對LIBOR、其他基準或基於LIBOR的債務工具產生的影響。這種潛在的中止、修改、替代參考利率或其他改革的性質的不確定性，可能會對與這些基準掛鈎的證券交易市場產生重大不利影響。此外，採用其他參考利率或進行其他改革，可能會導致以倫敦銀行同業拆息為基礎的債務工具的利率計算結果與預期大不相同。
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現有會計聲明、税務規則或慣例的任何變化都可能導致我們報告的經營結果出現不利波動，或影響我們開展業務的方式。
會計聲明或税務規則或慣例的改變可能會對我們報告的結果產生重大影響，並可能影響我們對在變化生效之前完成的交易的報告。新的會計公告、税務規則以及對會計公告或税務規則的不同解釋在過去和將來都會發生。任何此類變化都可能要求我們修改當前的税務或會計狀況，這可能會對我們報告的財務業績產生不利影響，並可能改變我們經營業務的方式。
我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
我們可能會成為證券集體訴訟的對象。這一風險與我們特別相關，因為此類訴訟往往是在公司證券的市場價格下跌後對其提起的，而生物技術和製藥公司近年來經歷了顯著的證券價格波動。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致鉅額費用，並可能分散管理層的注意力和資源，這將對我們的業務造成損害。
第二項股權證券的未登記銷售S和收益的使用。
不適用。
項目3.高級美國證券交易委員會違約天數。
不適用。
項目4.地雷安全安全披露。
不適用。
第5項其他資料
不適用。
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項目6.eXhibit。
展品 數 |
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描述 |
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10.1 |
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一份日期為2022年4月5日的租賃協議，由245錘士美道被提名人1有限公司、245錘士美道被提名人2有限公司、245錘士美道有限合夥公司和Orchard Treeutics(Europe)Limited簽訂。 |
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31.1 |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
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31.2 |
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根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
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32.1* |
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根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條的認證。 |
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101.INS |
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內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。 |
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101.SCH |
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內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
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101.CAL |
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內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
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101.DEF |
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內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
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101.LAB |
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內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
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101.PRE |
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內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
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104 |
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封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息) |
# 指管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
*表示展品是隨本報告一起提供的，而不是存檔的
101
標牌縫隙
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
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果園治療公司 |
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日期：2022年8月4日 |
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發信人： |
/s/鮑比·加斯帕 |
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鮑比·加斯帕 |
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首席執行官 (首席行政主任) |
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日期：2022年8月4日 |
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發信人： |
//弗蘭克·E·託馬斯 |
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弗蘭克·E·託馬斯 |
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總裁和首席運營官 (首席財務官和首席會計官) |
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