附件 10.5
某些確定的信息已被排除在展品之外，因為它既不是實質性的，也是
註冊者視為私人或機密的類型 。遺漏的信息已在本文件中註明
具有由標記標識的佔位符的文檔 “[****]”
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Quote 20-1339-02 Squalamine Lactate Route Selection, Development and 遊行示威 |
某些確定的信息已被排除在展品之外，因為它既不是實質性的，也是
註冊者視為私人或機密的類型 。遺漏的信息已在本文件中註明
具有由標記標識的佔位符的文檔 “[****]”
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Eurofins CDMO Alphora Inc. 2395 Speakman Drive, Suite 2001 Mississauga, ON, Canada, L5K 1B3 |
2021年12月1日
Irach，Taraporewala博士，EOM製藥有限責任公司首席執行官
136 頂峯大道。新澤西州蒙特維爾100號套房，郵編：07645
尊敬的塔拉波瓦拉博士，
感謝您對Eurofins CDMO Alphora Inc.(“Alphora”)感興趣，並有機會協助EOM PharmPharmticals，LLC(“客户”) 對乳酸角鯊胺進行二期臨牀試驗的路線評估、工藝開發和放大工作。
自2003年以來，從臨牀試驗 到商業化，我們為大量原料藥流程、分析開發、放大和製造項目提供支持。我們的FDA和加拿大衞生部經過檢查和批准的設施位於多倫多地區。作為合同 開發和製造組織(CDMO)，我們與許多小型和虛擬生物技術公司合作，專注於利基/小規模原料藥的開發和生產。我們的工藝研發、固態和分析團隊包括大約70名科學家，他們 共同努力，成功地預先建立了合成工藝，瞭解了物理原料藥的形式和結晶 以及實施了適當的分析方法和控制。我們與客户合作的最終目標是幫助他們將候選藥物推向成功的市場。此外，我們有內部CMC和監管專家 在DMF準備方面經驗豐富，以便提交給FDA和其他監管機構。
在cGMP工廠設施中，Alphora目前正在以20L至500L的規模(多個反應堆容器)運行，總共有6套cGMP套件。 我們的工廠設施致力於生產許多被歸類為SafeBridge 3或更低級別的原料藥。此外，我們還在規劃一個新的工廠設施，到2022年將可容納高達2000L的規模。
再次感謝您對與Alphora合作的興趣。我們期待着有機會協助EOM製藥 開發和擴大乳酸角鯊胺。
EOM PharmPharmticals，LLC執行此報價後，它將成為EOM PharmPharmticals，LLC和Eurofins CDMO Alphora Inc.之間的工單。
如果您有任何問題、需要更多信息或希望更改此建議書的範圍，請毫不猶豫地與我們聯繫。
向您致以最誠摯的問候，
阿迪亞 迪利普
業務 開發主管
Eurofins CDMO Alphora Inc.
電子郵件： aditya.dilip@bpt.urofinsca.com
Phone: +1 416-930-0418
抄送： 謝麗爾·楊
業務拓展和項目管理副總裁總裁
F | +1-905-403.8744
Www.Eurofins.com/CDMO
| Eurofins CDMO Alphora Inc. | 機密 | T | +1-905-403-0477 |
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目錄表
| 1. | 執行摘要 | 4 | |
| 2. | 項目概述 | 6 | |
| 2.1 | 預算 | 6 | |
| 2.2 | 關鍵交付成果 | 7 | |
| 2.3 | 時間表 | 7 | |
| 2.4 | API建議的版本規範 | 7 | |
| 3. | 建議書詳情 | 8 | |
| 3.1 | 文獻路徑評價與論證 | 8 | |
| 3.2 | 精選合成路線的研發過程開發 | 8 | |
| 3.3 | 分析方法的發展 | 9 | |
| 3.4 | 項目支持 | 9 | |
| 4. | 合理的努力 | 9 | |
| 5. | 條款和條件 | 10 | |
| 客户批准以繼續進行 | 11 | ||
 | 機密 | Quote: 20-1339-02 |
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1. 執行摘要
EOM 製藥公司已徵求建議，以評估和開發一種獲得乳酸角鯊胺的合成路線(12)。原料藥目前是通過發酵程序製備的，尚未由客户在實驗室中進行大規模合成。下面的方案 1提供了文獻合成路線，這些路線可能適合從以下任一開始進行擴展[****]。所有潛在文獻路線的關鍵挑戰是使用一種特定的試劑[****]這將需要更換替代方案(可能為 [****])爆炸性較小的試劑，用於中間分離的柱層析，使用低温條件和危險的 試劑(即[****])。Alphora開發計劃的重點是提供安全、可擴展和強大的流程，提高吞吐量並提供一致的API質量。
根據現有的安全數據，假設乳酸角叉胺、所有工藝中間體和起始材料將被視為安全橋3類，因此不需要任何專門的安全殼隔離器來執行項目。
此 提案包括以下範圍：
| ● | 乳酸角鯊胺合成文獻先例評價 | |
| ● | 開發一條合成乳酸角鯊胺的精選路線 | |
| ● | 適合階段的分析開發 | |
| ● | 為cGMP準備活動和推廣提供的高水平非約束性估計數 |
考慮到上述考慮，我們很高興為您提供這些努力的詳細報價：
[****]
| 機密 | Quote: 20-1339-02 |
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方案1.乳酸角鯊胺合成的文獻評價路線
2. 項目概述
以下提案和估計時間是根據迄今提供的信息制定的。
2.1預算
表 1a：擬議預算摘要
部分 | 估計預算(美元) | |||
3.1文獻路徑評價與論證 | $ | 138,700 | ||
| 3.2選定合成路線的研發流程開發 | $ | 338,900 | ||
| 3.3分析方法的發展 | $ | 90,900 | ||
| 3.4項目支持 | $ | 20,000 | ||
| 總計 | $ | 588,500 | ||
表 1B：cGMP編制和擴大的非約束性高層預算摘要
部分 | 估計預算(美元) | |||
| 乳酸角鯊胺原料藥參考標準合格鑑定[****]合格參考標準的質量保證審核證書 分析 |
$15,900 - $19,900 | |||
| 基於2個RSM和8箇中間體的I.D.標準資格 | $14,900 - $18,600 | |||
| 分析方法資質
基於三種合格的方法(分析/純度、溶劑和手性純度) | $53,100 - $58,100 | |||
| 簡明強制降級研究
包括：PH值、温度、氧化和光照的影響 | $17,700 - $20,000 | |||
環磷酸鳥苷放大合成乳酸角鯊胺(加州。[****]) 基於在Alphora‘s Kilo Lab設備中的執行，假設流程按如下方式執行[****]轉換 由於合成路線未知，因此不包括CoA、執行批次記錄、BSE/TSE和活動總結報告原材料 |
$453,000 - $553,000 | |||
CGMP非物質衞生原料藥穩定性研究(2-3年) 每個時間點的測試包括：描述、化學純度(包括雜質)和水分 在每個時間點提供的彙總數據表 |
$28,900 - $43,900 | |||
總計 |
$583,500 - $713,500 | |||
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2.2 主要交付成果
| 部分 | 可交付成果 | |
| 3.1 & 3.2 | 研發 發展報告 |
2.3時間表
估計的 項目時間表如圖1所示。我們預計項目啟動時間為收到採購訂單/報價批准後3-4周，以及啟動會議日期 。在啟動會議期間，項目啟動、時間表和資源分配將在Eurofins CDMO Alphora Inc.和客户之間進行討論和協調。此外，將根據選定的項目範圍修訂時間表，並在項目啟動時提供詳細的甘特圖。在項目實施過程中，與項目範圍執行有關的任何不可預見的技術挑戰將及時傳達給客户，時間表的任何更改將由Eurofins CDMO Alphora Inc.與客户討論，並進行相應調整。
圖 1.預計項目時間
2.4 API 建議的版本規範
根據客户的RFP，以下規範將具有針對性，並將根據流程能力、知識和數據進行必要的修訂。如果需要進一步開發以滿足目標規格，Alphora將與客户討論並提供一份涵蓋額外工作的單獨建議書。
表 2.客户建議的API規範
| 測試 | 規格 | |
| 描述 | [****] | |
| 標識 (IR) | [****] | |
|
識別 (高效液相色譜) |
[****] | |
|
純度 (高效液相色譜) |
[****] | |
| 計數器 內容-IC | 僅報告 | |
| 水分 含量-KF | 僅報告 ，%w | |
| 殘留 溶劑-GC | 每個ICH AS | |
| 元素 雜質-ICPMS | 僅報告 ，ppm | |
| 點火殘留物 | 僅報告 ，%w | |
| 結晶度 -PXRD | 報告 |
| 機密 | Quote: 20-1339-02 |
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3.建議書詳情
3.1文獻 路線評估與論證
項目 範圍：
| ● | 根據文獻先例對乳酸角鯊胺的合成路線進行評價。Alphora已假設上述方案1中概述的2條路線將針對第3.1節進行評估 | ||
| ● | 在本節中，客户可自行決定是否考慮其他感興趣的路線 | ||
| ● | 所選路線的演示 加州。 [****]參與第3.2節之前的規模 | ||
| ○ | 初始演示將用於根據需要合成用於流程開發的分析性 標記 | ||
| ● | 將分析 反應、中間產物和最終產品[****]以及可用的方法。研發分析師將執行分析 測試。 | ||
| ● | 根據需要對路線偵察提供分析性 支持 | ||
| ● | 準備路線考察報告 | ||
| ● | 此 作品為非GMP作品 | ||
*注意： 可以評估其他路線，並在繼續之前與客户討論。如果需要，任何其他資源將單獨報價 。
在文獻路線評估完成後，Alphora將評估原料藥質量和處理操作，並將推薦假設最有可能擴大規模的 。第3.2節的發展戰略和範圍將進行相應的調整。
3.2選定合成路線的研發流程開發
流程 假定開發工作集中在合成乳酸角鯊胺的一條路線上，並將基於與客户的討論和3.1節中概述的工作。出於本提議的目的，Alphora假設合成路線將包括10個化學 轉化。第3.1節完成後，本建議書/章節可能需要修訂流程 開發所需的範圍和資源。
項目 範圍：
| ● | 在以下位置執行流程開發試驗[****]比例尺([****])，總體重點是： | ||
| ○ | 儘可能增加 吞吐量 | ||
| ○ | 消除了 實驗室類型的加工操作(即[****]) | ||
| ○ | 評估替代胺 [****] | ||
| ○ | 在整個過程中消除了 個低温條件 | ||
| ● | 乳酸角鯊胺樣品的理化表徵[****] | ||
| ● | 根據過程能力、知識和數據，與客户協商，制定適合階段的過程內分析控制、一種GMP中間體和乳酸角鯊胺釋放的釋放測試規範 | ||
| ● | 執行優化的合成工藝(研發典型試驗)[****]作為對過程的健壯性和可重複性的最終評估 | ||
| ○ | 分析 測試包括：[****] | ||
| ● | 根據需要為流程開發提供分析支持 | ||
| ● | 編寫一份研發發展報告 | ||
| ● | 這項工作是非GMP | ||
注： 如果未能實現上述任何開發目標和/或在工藝開發或典型試驗執行過程中觀察到重大的工藝、安全、分析測試挑戰 (即過濾緩慢、乾燥時間延長、質量/固態特性)，Alphora建議在未來的擴大批次之前解決這些挑戰。 如果需要，將與客户討論任何額外的工作並單獨報價。
*注：元素雜質將外包給合格的第三方分析測試實驗室。這些測試的費用將作為直通處理，並單獨向客户開具發票。
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3.3分析方法的發展
分析性 方法開發假設該過程將包含3種監管起始材料(RSM)，將需要發佈1個GMP 中間和最終原料藥測試。如果這些假設中的任何一個發生變化，Alphora將與客户討論並根據需要修改建議書 。
項目 範圍：
| ● | 制定支持發佈三個RSM的方法和規範，包括： | ||
| ○ | 描述； 標識依據[****] | ||
| ○ | 從供應商的CoA中獲取的任何 其他相關數據 | ||
| ● | 制定支持放行一種GMP中間體的方法，包括： | ||
| ○ | 描述； 標識依據[****] | ||
| ● | 開發支持乳酸角鯊胺釋放的方法，包括： | ||
| [****] | |||
| ● | 開發適用於過程控制的方法，以監控所有化學轉化的反應完成情況 | ||
| ● | 這項工作是非GMP | ||
注： 如果需要任何額外的分析開發，或者客户要求或基於流程 能力/開發要求進一步的分析測試，則需要額外的範圍。如果需要，任何額外的工作將與客户討論並單獨報價。
*注： 元素雜質和點火殘留物(ROI)將外包給合格的第三方分析測試實驗室。這些測試的費用 將作為直通處理，並單獨向客户開具發票。
3.4項目 支持
為確保及時完成本提案的範圍，有效的項目管理至關重要。Alphora的項目管理團隊確保以積極主動的方式管理所有項目，包括：
| ● | 安排定期項目更新電話會議的日程安排 | |
| ● | 準備項目更新呼叫議程和文檔，準備會議紀要並跟蹤行動項目(根據需要)，以確保及時完成 | |
| ● | 根據需要協調 並促進客户現場訪問 | |
| ● | 根據需要維護和開發項目甘特圖和跟蹤電子表格 | |
| ● | 主動更新項目和時間表 | |
| ● | 其他 客户特定要求 |
4.合理的努力
Eurofins CDMO Alphora Inc.已使用客户提供的可用信息來確定本建議書的工作範圍，並將 盡一切合理努力盡可能快地實現目標/目的。如果在執行建議的工作範圍期間出現不可預見的情況，幹擾或對實現所述目標構成重大挑戰 ，Eurofins CDMO Alphora Inc.將與客户討論合適的前進路徑。可能需要額外的資源，並將 單獨報價。
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5.條款及條件
一般信息
| ● | 該建議基於已知毒理學數據符合職業暴露限值(OEL)>30 ng/m的感興趣化合物3。Alphora保留對感興趣的化合物進行職業健康危害獨立評估的權利。阿爾佛拉可能會對需要密封和/或特殊工程控制的危險材料徵收附加費。 | |
| ● | 雙方都認識到，在開發的這個階段，不能保證任何特定的試驗性設計或一組擴展指令將在本報價中提出的時間表內實現目標客户建議的規格/結果，並且Alphora的承諾是基於最佳努力的。Alphora的規範方法最初是以客户技術包為基礎的，然後根據在開發階段獲得的工藝能力、知識和數據進一步確定規範。 | |
| ● | 任何不是由於儀器或分析員錯誤而歸因於化合物的固有性質、過程化學或獨特配方工藝的分析測試/調查的OOS、OOT或重複，都將被視為額外的工作，將單獨向客户收費。 | |
| ● | Eurofins CDMO Alphora Inc.不擔保客户提供或代表客户採購的任何材料的更換費用，前提是不需要因Eurofins CDMO Alphora Inc.的行動或不採取行動而更換。 | |
| ● | 在本提案提出之時，化學品(即溶劑)市場存在波動。交貨期和價格可能會根據市場供應情況而發生變化 | |
| ● | 如果客户要求在Eurofins CDMO Alphora Inc.安排的30天內延遲/取消本建議書的任何部分，客户將全額賠償Eurofins CDMO Alphora Inc.直到延遲/取消點為止發生的所有努力、資源、材料和費用，包括任何無法回填的套間入住率。 | |
| ● | 此 報價的有效期為30天。 |
付款 結構
建議書付款
| ● | Eurofins CDMO Alphora Inc.已根據所提供的信息盡最大努力估算該項目的成本(表1)。如果 需要其他資源，將在工程開始前通知客户審批。 | |
| ● | 此處提供的所有 估計和任何其他工作均基於Alphora的FTE(相當於全職)費率：研發和分析服務每月27,000美元 ，固態(SSRD)每月30,000美元。 | |
| ● | 以下 付款計劃適用於表1A。Alphora將根據以下條款向客户開具每筆到期付款的發票： |
| 第 3.1節(包括項目支持) | ||
| ■ | 審批後的初始付款 | 50% 付款 |
| ■ | 淺談文獻評價論證工作的完成 | 50% 付款 |
| 第 3.2和3.3節(包括項目支持) | ||
| ■ | 開始開發的初始 付款 |
50% 付款 |
| ■ | 關於研發過程和分析方法開發的完成 | 50% 付款 |
| ● | 表1A中提供的“項目支持”將分為10,000美元的支持部分3.1和10,000美元的支持部分 3.2和3.3。發票將相應上調。 | |
| ● | 表1B是為預算目的提出的不具約束力的高水平估計數。在表1A中的活動完成後，將與客户共享確定的建議書。 | |
| ● | 在 三個月內，發佈的原料藥將根據客户的指示從Eurofins CDMO Alphora Inc.的倉庫運往單一地點，存儲成本將在第三個月後按600美元/月的費率收取。 | |
| ● | 所有 適用税費均另加。 | |
| ● | 所有 帳單淨額為30天。 |
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傳遞成本
| ● | 所有外部第三方費用，包括獨特的原材料，分析列和外包的 分析基於以下表中Alphora對程序執行的最佳估計，並將在採購項目 後作為傳遞成本單獨向客户開具發票。 |
注： 實際費用可能與所提供的估計數不同，這些估計數僅為高水平。所有過關費用將加收15%的手續費。
| 材料採購 | 部分 | 估計預算(美元) | 交貨期 | |||||
| 研發發展的支持材料 | $ | 40,000 | 2-3周 | |||||
| Eurofins CDMO Alphora Inc. | 分析柱 | $ | 10,000 | 2-3周 | ||||
| 外包測試* | $ | 15,000 | 3-4周 | |||||
| 共計 | $ | 65,000 | ||||||
*注： Alphora外包測試包括：ROI，由USP 232提供的重金屬。
出貨
| ● | 所有出貨均為工廠交貨(EXW)Eurofins CDMO Alphora Inc. | |
| ● | 此估計數中包括一次GMP裝運準備 | |
| ● | 出於預算目的，將對每批貨件收取標準運費，並根據以下各項作為直通運費 單獨向客户收取： |
| 貨件支持-來自Alphora的所有貨件 | ||||
| 非GMP | 每批400美元 | |||
| GMP | 每批1,500美元 | |||
| 合格的託運人組件和數據記錄器 | 每個託運人500美元 | |||
Alphora 將為項目材料(開發(非GMP)和cGMP材料)的裝運準備提供支持，並支付上述固定費用 。支持費用提供以下Alphora服務：
| ● | 單個 採樣和/或等分 | |
| ● | 準備文件以支持發貨(商業發票或形式發票) | |
| ● | 發貨 裝配 | |
| ● | 將貨件提交給選定的承運人 |
| ● | 客户將在發運任何支持本計劃的樣品或材料之前，以書面形式通知Eurofins CDMO Alphora Inc. | |
| ● | 所有 客户提供/採購的材料均視為已付送貨税(DDP) | |
| ● | Alphora代表客户採購材料產生的經紀費用和承運商費用將單獨向客户開具發票。 |
| 機密 | Quote: 20-1339-02 |
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客户 批准以繼續
參考資料： Eurofins CDMO Alphora Inc.報價20-1339-02：
EOM PharmPharmticals，LLC特此批准Eurofins CDMO Alphora Inc.按照此處引用的本建議書的條款繼續執行本建議書的以下部分：
客户 批准：
| 建議書的第 節： | ||
| 簽署： | ||
| 姓名： | ||
| 標題： | ||
| 日期： |
| 機密 | Quote: 20-1339-02 |
| 第12頁，共12頁 |