美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F

根據1934年《證券交易法》第12(B) 或(G)條所作的註冊聲明

或

☒根據1934年《證券交易法》第(Br)13或15(D)節提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2021

或

☐根據1934年《證券交易法》第(Br)13或15(D)節提交的過渡報告

For the transition period from to

或

☐根據1934年《證券交易法》第(Br)13或15(D)節提交的空殼公司報告

委託文件編號：

Tiziana生命科學有限公司

(註冊人的確切名稱載於其章程中 並將註冊人的姓名翻譯成英文)

百慕大羣島

(註冊成立或組織的司法管轄權)

克拉倫登莊園,

教堂街2號，

哈密爾頓HM11,

百慕大羣島 

(主要行政辦公室地址)

基倫·沙阿

金融董事

公園裏55號倫敦

W1K 1NA英國

+4420 7495 2379

(姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼 和公司聯繫人地址)

複製到：

埃德·盧金斯

Orrick，Herrington&Sutcliffe(英國) LLP

107契普賽德

倫敦EC2V 6DN

英國

根據該法第12(B)節登記或將登記的證券：

(*)不用於交易，僅與美國存托股份上市有關

根據該法第12(G)節登記或將登記的證券：無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：無

截至2021年12月31日發行人各類資本或普通股的流通股數量：102,272,614普通股。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

☐ Yes ☒ 不是

如果此報告是年度報告或過渡報告， 請用複選標記表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。

☒ 是 ☐ No

用複選標記表示註冊人 (1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求 。

☐ Yes ☐ 不是

用複選標記表示註冊人 是否在過去12個月內(或在要求註冊人提交併張貼此類文件的較短時間內)以電子方式提交併張貼在其公司網站上(如果有)， 根據S-T規則(本章232.405節)第405條規定提交和張貼的每個互動數據文件。

☐ Yes ☐ 不是

用複選標記表示註冊人 是大型加速申報公司、加速申報公司，還是非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。 請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

如果新興成長型公司根據美國公認會計原則編制其 財務報表，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期 以遵守†根據交易所 法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

†術語“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後對其會計準則彙編 發佈的任何更新。

用複選標記表示註冊人使用了哪種會計基礎來編制本備案文件中包含的財務報表：

如果在回答前一個問題時勾選了“Other”(其他)，請用複選標記表示註冊人選擇遵循哪個財務報表項目：

☐ Item 17 ☐ Item 18

如果這是年度報告，請勾選 標記註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。

☐ Yes ☐不是

目錄

引言

在本年度報告中，對“Tiziana”、“Tiziana Life Science plc”、“公司”、“We”、“us”和“Our”的提及是指Tiziana生命科學有限公司、百慕大及其全資子公司、Tiziana生命科學有限公司(前身為Tiziana生命科學公司)、Tiziana治療公司、Tiziana Pharma Limited和Longevia Genics S.r.l。

僅為方便起見，本註冊聲明中的商標、服務標記和商號可不使用®和™符號進行引用，但此類引用不應被解釋為其各自所有者不會根據適用的法律最大程度地主張其權利的任何指示。本年度報告包含其他公司的其他商標、服務標記和商號，這些都是其各自所有者的財產 。我們不打算使用或展示其他公司的商標、服務標記和商號來暗示我們與任何其他公司的關係，或由任何其他公司背書或贊助。

在本年度報告中，除非另有説明，否則凡提及“美元”、“美元”、“$”或“美分”均指美利堅合眾國的貨幣，凡提及“英鎊”、“英鎊”、“GB”或“便士”均指聯合王國的貨幣。

在本年度報告中，對任何法律規定的任何提及應包括對其進行的任何修訂、修改、重新制定或擴展。表示單數的詞應包括複數，反之亦然，表示陽性的詞應包括陰性或中性。

財務信息展示

本年度報告包括我們截至2021年和2020年12月31日及截至2020年12月31日止年度的經審核綜合財務報表，該等報表是根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)編制。我們的財務報表都不是按照美國公認的會計原則編制的。

我們的財務信息 以美元表示。為了方便讀者，在本招股説明書中，除非另有説明，否則將英鎊轉換為美元的匯率為1英鎊兑1.2848美元，這是紐約聯邦儲備銀行在2022年4月22日中午的買入匯率。此類美元金額不一定表示在指定日期兑換英鎊時實際購買的美元金額。

我們已對本招股説明書中包含的部分數字進行了四捨五入調整 。因此，在某些表格中顯示為總計的數字可能不是其前面的數字的算術聚合。

有關前瞻性陳述的警示性 聲明

本年度報告包含 涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“可能”、“可能”、“ ”、“將”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“ ”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定或其他類似術語，旨在識別關於未來的陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能會導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述所表達或暗示的信息大不相同。本註冊聲明中包含的前瞻性聲明和意見基於截至本註冊聲明發布之日向我們提供的 信息，雖然我們認為此類信息構成此類聲明的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了 詳盡的調查或審查。前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述 ：

有關可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參考標題為“風險因素”的第 節。由於這些因素，我們不能向您保證本註冊聲明中的前瞻性陳述 將被證明是準確的。

此外，如果我們的前瞻性 陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性 聲明中存在重大不確定性，您不應將這些聲明視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間範圍內實現我們的目標和計劃的聲明或保證，或者根本不能。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因，除非法律另有要求。

您應完整閲讀本年度報告和我們作為證物提交給本年度報告的文件，並瞭解我們未來的實際 結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

第 部分I

項目1：董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用

項目2：報價統計和預期時間表

不適用。

第三項：關鍵信息

A.選定的財務數據

下表彙總了截至指定日期和期間的綜合財務數據。截至2021年和2020年12月31日的綜合財務報表數據以及截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度綜合財務報表數據來源於本年度報告末尾所示的我們的綜合財務報表，該等綜合財務報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的，並根據美國上市公司會計監督委員會的標準進行審計。截至2018年12月31日和2017年12月31日以及截至2018年12月31日和2017年12月31日的綜合財務報表數據 來自我們的綜合財務報表 ，這些報表也是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的。

我們的功能貨幣是英鎊。但是，出於財務報告的目的，我們使用本位幣 編制的財務報表已換算為美元。我們的資產和負債按資產負債表日的匯率換算，我們的收入和費用按所示期間的平均匯率換算，股東權益按歷史匯率換算。換算調整不包括在確定淨收益(虧損)中，但計入外匯 換算調整至其他全面虧損，這是股東權益的一個組成部分。

外幣交易 不同於本位幣的貨幣將使用交易日期 時的匯率折算為本位幣。此類交易的結算和以外幣計價的貨幣資產和負債按期末匯率折算產生的外匯差額在經營報表和全面損失中計入一般和行政費用 。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，代表性匯率分別為GB 1.00=1.330836美元和GB 1.00=1.36516美元。

我們的歷史結果不一定代表未來可能達到的結果。以下精選綜合財務數據應與本年度報告結尾處的經審核綜合財務報表及相關附註 及下文第5項“營運及財務回顧及展望”一併閲讀。

綜合經營報表和全面虧損數據：

綜合資產負債表數據：

我們將營運資本定義為流動資產減去流動負債。

B.資本化和負債

不適用。

C.提出和使用收益的理由

不適用。

D.風險因素

我們的業務存在重大風險。 您應該仔細考慮以下描述的風險，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景都可能受到重大不利影響。本年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們的結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，這是由於某些因素的影響，包括本年度報告和美國證券交易委員會提交的其他文件中描述的風險。見上文“關於前瞻性陳述的告誡 聲明”。

與我們的候選產品開發相關的風險

如果我們在候選產品的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能無法獲得所需的監管批准，因此將無法及時或根本無法將我們的候選產品商業化。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和實用性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且結果不確定。我們不能 保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，因為一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及版税中獲得收入的能力。此外，如果我們對我們的 候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力 ，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法證明我們的候選產品的安全性和 治療效用令適用的監管機構滿意，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

在獲得監管部門 批准將我們的候選產品用於商業銷售之前，我們必須通過漫長、複雜且昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。大多數開始臨牀試驗的候選產品 從未被批准為產品。如果我們其他候選產品的註冊試驗或未來關鍵試驗的結果不能證明我們候選產品的治療效用，或者如果存在與我們候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可以：

臨牀前研究或臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果或提供足夠的數據 來證明我們的候選產品的有效性和安全性。通常，在早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選產品在隨後的臨牀試驗中遭受了重大挫折。到目前為止，我們的一些臨牀試驗 涉及的患者人數很少，由於此類試驗的樣本量較小，這些臨牀試驗的中期結果可能會有很大的變異性，可能不能代表未來的中期結果或最終結果。此外，臨牀試驗的 設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。此外，正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。事實上，製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果 。此外，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會遇到由於多種因素導致的監管延遲或拒絕，包括 在我們的候選產品開發期間監管政策的變化。任何此類延遲都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們的候選產品依賴於 臨牀試驗中的患者登記人數，可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會延遲或阻止我們繼續進行產品候選的臨牀試驗，並可能對我們的研發工作和業務、 財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與的能力，以及確保這些患者完成所需隨訪期的能力。如果患者出於任何原因不願參加我們的臨牀試驗，則招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、延遲推進我們的候選產品、延遲測試候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。

我們目前的候選產品 正在開發中，用於治療高度未得到滿足的醫療需求的腫瘤學和免疫疾病。但是，如果我們不能招募足夠數量的合格患者參與FDA、EMA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續 臨牀試驗。因此，我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者， 或具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。患者登記受多種因素影響 ，包括：

我們在任何國家/地區成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在國外開展業務所獨有的眾多風險的影響，包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者或找到更多臨牀試驗地點來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、 限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的候選產品和管理候選產品的流程可能會導致不良副作用或具有其他屬性，可能會延遲或阻止其監管審批 ，限制其商業潛力，或在任何潛在的市場審批之後導致重大負面後果。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的學習醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，無法確定所研究的候選產品是否導致了這些情況。監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些結論。對於Milciclib，在所有受試劑量的研究中，報告的最常見的藥物相關副作用是胃腸道反應、不良反應(噁心和腹瀉，其次是較少的嘔吐)、神經反應(主要是震顫，然後是共濟失調、頭暈和運動障礙)、皮膚病和虛弱、疲勞、頭痛和厭食症。對於福魯單抗，靜脈注射後報告的最常見的藥物相關副作用是輸液相關反應， 或IRR，包括髮熱、頭痛、寒戰、噁心、嘔吐、腹瀉和低血壓被認為是細胞因子釋放的結果，也被稱為細胞因子釋放綜合徵。或者CRS。其他不良事件包括愛潑斯坦-巴爾病毒重新激活(臨牀上無症狀)；中度淋巴細胞減少，肝功能測試異常。由於這些變化大多與輸液途徑和劑量水平有關， 口服或鼻腔給藥時，由於我們假設的是最小的全身吸收，這樣的全身毒性是預料不到的。

此外， 當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的候選產品時，或者當這些候選產品獲得監管部門批准後使用變得更廣泛時，患者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前試驗中未發生或未檢測到的情況。很多時候，只有在研究產品在大規模的3期臨牀試驗中進行測試，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用 。如果其他臨牀經驗表明我們的候選產品 會導致嚴重或危及生命的副作用，我們候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，則可能會撤銷批准，這將損害我們的業務、前景、運營 結果和財務狀況。

如果未來我們無法 證明此類不良事件是由給藥流程或相關程序引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。 即使我們能夠證明任何嚴重的不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募 或納入的患者完成臨牀試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何臨牀試驗，則該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從該候選產品獲得產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們或其他人 後來發現我們的任何候選產品引起的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果 ，包括：

這些事件中的任何一個都可能 阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受。

我們製造過程中的任何污染、 原材料短缺或我們的任何主要供應商未能交付必要的組件都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲 。

鑑於生物製品和NCE製造的性質，存在污染風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。此外，我們製造過程中所需的一些原材料 來自生物來源，很難獲得，可能會受到污染 或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷， 可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們每年都出現淨虧損 。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續虧損，可能永遠無法實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段生物技術公司，運營歷史有限。自2013年5月成立以來，我們發生了重大的淨虧損。截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為2,330萬美元、2,610萬美元和930萬美元。截至2020年12月31日，我們累計虧損8,460萬美元。我們投入了幾乎所有的努力來研究和開發我們的候選產品，包括臨牀 開發我們的主要候選產品Foralab和Milciclib，以及建立我們的管理團隊和基礎設施。 我們預計可能需要幾年時間才能擁有商業化的候選產品。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。這些淨虧損將對我們的股東權益和淨資產造成不利影響，並可能在不同季度和年度之間大幅波動。我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加 ：

我們可能永遠不會在任何 或所有這些活動中成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。 如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利將降低公司價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發工作、擴大業務或繼續運營的能力。

我們需要大量額外資金來 完成我們的候選產品的開發，這可能無法以可接受的條款提供，如果根本沒有的話。如果在需要時無法獲得這筆 必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止某些產品開發、研究或未來的商業化工作(如果有的話)。

自成立以來，我們的運營消耗了大量現金，我們預計與我們持續活動相關的費用將會增加，尤其是隨着我們繼續研發我們的候選產品、啟動進一步的臨牀試驗並尋求上市批准。此外， 如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，作為在英國AIM和美國納斯達克上市的上市公司，我們預計會產生額外的運營成本。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

開發候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外， 我們的候選產品如果獲得批准，可能無法獲得商業成功。我們的產品收入(如果有)將來自或基於 候選產品的銷售，這些產品可能在很多年內無法商業化銷售(如果有的話)。因此，我們將需要繼續 依靠額外融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的 條款獲得足夠的額外融資(如果有的話)。在通過發行股權或股權掛鈎證券籌集額外資本的情況下，這些證券的發行 可能導致我們現有股東的大量稀釋，未來任何發行的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東的權利產生不利影響。債務融資，如果可行，可能涉及 限制我們的運營或我們產生額外債務能力的契約。我們籌集的任何債務或額外股權融資可能 包含對我們或我們的股東不利的條款。如果我們通過與第三方的協作和許可安排來籌集額外資金 ，則可能需要放棄對我們的技術或候選產品的某些權利，或者按對我們不利的條款授予許可。此外，我們未來可能發行更多證券，無論是股權還是債務，或此類發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌，現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。

如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求大幅縮減、推遲或停止我們的產品研發計劃或任何未來的商業化努力，無法擴大我們的業務或無法以其他方式根據需要利用我們的業務機會 這可能會損害我們的業務，並可能導致我們停止運營。

我們有限的運營歷史和沒有將藥品商業化的歷史 可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功和評估我們未來生存能力的前景 。

自成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到開發Foralab和Milciclib以及我們的其他候選產品上，構建我們的知識產權組合，併為這些業務提供一般和行政支持。儘管到目前為止，我們的研發努力已經產生了一系列候選產品，但我們尚未證明我們有能力成功完成第三階段或其他關鍵臨牀試驗，獲得監管部門的批准，或將我們的任何候選產品商業化。此外，考慮到我們有限的運營歷史，我們在實現業務目標時可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知因素。

此外，我們沒有盈利 自成立以來每年都出現虧損，我們預計我們的財務狀況和經營業績可能會繼續 由於各種因素而持續大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。 因此，您對我們未來的成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史 那樣準確。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期截止日期前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃監測和管理數據。在與這些第三方 接觸時，我們通常必須而且預計必須就預算和合同進行談判，這可能會導致我們的開發時間表延遲 並增加成本。此外，只有數量有限的合格第三方服務提供商專門從事或擁有實現我們業務目標所需的專業知識，因此可能很難找到替代調查員或CRO，或以合理的商業條款這樣做。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並且只控制他們活動的某些方面 。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會 解除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守GCP要求， 這是FDA、歐洲經濟區成員國主管當局和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗場地來執行這些GCP要求。如果我們未能對我們的任何CRO進行充分的監督，或者如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求, 在我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，在對我們或我們的CRO或提供與我們的臨牀試驗相關的服務的其他第三方進行監管檢查後，監管機構將確定 我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用的cGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，可能需要重複進行臨牀試驗，這將推遲監管審批流程。

此外，這些研究人員和CRO不是我們的員工，除合同外，我們無法控制他們用於我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立調查人員或CRO未能投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或影響我們候選產品的審批和商業化前景。這些調查人員和CRO還可能與包括我們的競爭對手在內的其他商業實體有關係，他們可能還在為這些實體進行臨牀研究或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息 ，這增加了競爭對手發現這些信息或該信息被盜用或披露的風險。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係 終止，我們可能無法與替代CRO達成安排或按合理的商業條款這樣做。如果CRO未能成功履行合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法 獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

重複臨牀試驗 或更換或聘用更多CRO涉及額外成本，並需要我們管理層的時間和精力。此外，還有一個自然的過渡期，當臨牀試驗必須重複或新的CRO開始工作時。因此，可能會出現延遲， 這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生重大影響。

我們對第三方的依賴要求我們 共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或披露的可能性。

我們已經聘請了合同製造 組織或CMO來生產Foralumab(TZLS-401)藥品、Milciclib(TZLS-201)和抗IL 6受體單抗(抗IL6R mAb，TZLS-501)藥材和藥品的cGMP，並進行質量測試，並且因為我們與各種 組織和學術機構合作來提升我們的平臺，所以我們必須經常與他們分享我們的專有技術和 機密信息，包括商業祕密。在開始研究或披露專有信息之前，我們尋求通過與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要 會增加此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中併入其他人的技術中或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權使用或 泄露此類技術或信息將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將 損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在可預見的未來，我們利用並預計將繼續利用 第三方進行我們的產品製造，而這些第三方的表現可能不會令人滿意。

我們目前依賴CMOS 生產臨牀批次，並打算繼續依賴第三方生產我們的臨牀前研究和臨牀 試驗產品。如果我們當前的CMO或任何未來的第三方製造商未能按照法規要求成功履行其合同 職責、在預期的截止日期前完成或生產我們的候選產品，或者如果我們與我們的CMO或任何未來的第三方製造商之間存在分歧 ，我們將無法完成或可能延遲完成支持未來新藥研究或IND提交的臨牀前研究，以及我們候選產品的審批所需的臨牀試驗。

除了我們目前的 CMO，我們未來可能會依賴其他第三方來生產我們候選產品的成分並執行質量測試，依賴這些第三方會帶來風險，如果我們自己製造候選產品 ，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或影響我們的任何候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能是FDA、EMA或其他監管機構採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停產品生產。

就我們依賴第三方製造設施進行商業供應的程度而言，該第三方在生產我們的 候選產品時將受到嚴格的監管。

用於臨牀試驗或商業銷售的治療製劑 受到廣泛的監管。經批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP要求生產。這些規定管理生產流程和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和運行，以控制和確保研究產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能導致引入外部因素或其他污染物，或導致候選產品的性能或穩定性在無意中發生變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。就我們利用第三方設施進行商業供應而言，第三方的設施和質量體系必須通過符合適用法規的檢查，作為監管批准的條件。 此外，監管機構可以隨時審核或檢查第三方製造設施或相關質量體系是否符合適用於正在進行的活動的法規。例如，如果這些設施沒有通過工廠檢查，FDA將不會批准適用的NDA或生物製品許可證申請或BLA。

我們不直接控制 CMO的製造，並且完全依賴我們的CMO來遵守cGMP要求。如果我們的CMO不能成功 製造出符合我們的規格和FDA、EMA或其他監管機構嚴格監管要求的材料， 他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法直接 控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。此外，我們所有的CMO都與其他公司接洽，為這些公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的 CMO在生產此類材料和產品時面臨監管風險。因此，未能滿足生產這些材料和產品的監管要求通常可能會影響我們CMO設施的監管許可。我們未能遵守適用法規或第三方未能遵守相關法規可能導致對我們實施制裁，包括臨牀扣留、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品和候選產品的供應造成重大和不利影響。

我們未來可能依賴他人生產我們的候選產品，這可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時獲得監管部門批准並具有競爭力的產品進行商業化的能力產生不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

我們目前沒有市場營銷和銷售人員 。如果我們無法建立有效的銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方簽訂協議以營銷、銷售和分銷我們可能獲得批准的候選產品，則如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化 ，並且我們可能無法產生任何產品收入。

我們目前沒有 營銷或銷售團隊負責我們的任何候選產品的營銷、銷售和分銷。為了將我們的任何可能獲得批准的候選產品商業化，我們打算在每個地區的基礎上建立營銷、銷售、分銷、管理 和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務。這些工作將需要大量的資本支出、管理資源和時間，我們面臨着尋找合格人員或第三方協助 營銷、銷售和分銷我們的任何候選產品的競爭。我們在建設這些能力方面可能不會成功。

建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都存在風險。 例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品發佈。 如果我們招聘銷售人員並建立營銷和/或分銷能力的候選產品的商業發佈被推遲或由於任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們 將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成協議 執行銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些收入流為我們帶來的利潤可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能 無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法 以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都可能不會成功地將我們的產品 商業化。

我們在技術快速變化的環境中面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法 。

生物技術和製藥行業的特點是技術日新月異，競爭激烈，非常重視知識產權。 我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

製藥和生命科學行業迅速出現了新的發展，包括其他治療疾病的製藥技術和方法的發展。競爭對手的發展可能會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。我們預計，隨着新的治療方法進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈且日益激烈的競爭。

我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，都擁有更多的財務、技術和其他資源，如更大的研發、臨牀、銷售和營銷以及製造組織。這些第三方還在招聘和留住合格的科研人員和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲取與我們的產品開發互補或必要的技術方面與我們展開競爭。此外，生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手中。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的 競爭對手開發的技術可能會使我們的候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品 。

此外，由於 我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。

我們產品的候選產品的市場機會可能比我們預期的要小。

我們的研發工作主要集中在癌症和自身免疫性疾病的治療上。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的瞭解是基於估計的。 這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會降低這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於預期，可能無法接受我們的候選產品治療，或者患者可能變得越來越難以識別和接觸，所有這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利的 影響。

此外，有幾個 因素可能導致接受我們潛在產品的實際患者數量少於 潛在市場。例如，許多不發達市場缺乏新療法的廣泛可獲得性和有限的報銷。

我們的候選產品未來的商業成功將取決於每個候選產品被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

我們的候選產品處於不同的開發階段，我們可能永遠不會擁有在商業上成功的產品。到目前為止，我們還沒有授權 進行營銷的產品。由於藥品開發中的固有風險，我們可能永遠無法成功完成任何候選產品的開發和商業化。即使在國際上獲得FDA、EMA和其他監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者和我們候選產品的第三方付款人對醫療必要性、成本效益和安全性的接受程度。我們商業化的任何產品可能無法 獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。即使某些候選產品獲得了市場認可，但市場規模可能不足以讓我們產生可觀的收入。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，其市場接受度將取決於幾個因素，包括：

即使潛在的產品 在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的臨牀特性和安全性，市場對該產品的接受度也要在產品推出後才能完全確定。

新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷情況 不確定。如果未能為我們的候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷， 如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力。

我們預計，政府和私人支付者的覆蓋範圍和足夠的補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品在國內和國外的銷售情況 候選產品的費用將由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，還是 由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的判斷：

從第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷 是一個既耗時又昂貴的過程，可能需要我們向付款人提供支持 科學、臨牀和成本效益的數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保範圍和報銷方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法成功將我們的候選產品 商業化。即使提供保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資的足夠回報。

新批准產品的第三方覆蓋和報銷存在重大不確定性 。在美國，第三方付款人，包括政府 付款人，如Medicare和Medicaid計劃，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者如何發展其覆蓋範圍和報銷政策的典範。然而，在第三方付款人中沒有統一的承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍 和報銷金額可能因付款人而異。一個付款人決定為 產品提供保險並不能保證其他付款人也會提供保險和足夠的補償。很難預測 醫療保險和醫療補助服務中心或CMS將就像我們這樣的根本性新產品的承保範圍和報銷做出什麼決定 ，因為對於這些類型的產品沒有既定的實踐和先例。此外，歐盟的報銷機構 可能比CMS更保守。例如，幾種抗癌藥物已在美國獲批報銷，但尚未在某些歐盟、歐盟、成員國或成員國獲批報銷。很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

此外，控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、報銷限制和品牌處方藥替代仿製藥的要求。例如，在美國，2010年的《患者保護和平價醫療法案》(經2010年的《醫療保健和教育協調法案》修訂)或PPACA包含可能降低產品盈利能力的條款，例如，增加銷售給Medicaid計劃的產品的返點、將Medicaid返點 擴大到Medicaid管理的保健計劃、對某些Medicare Part D受益人的強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額確定的年費。此外，政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了最近幾次國會調查，並提出了 聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，控制藥品成本， 審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃對 產品的報銷方法。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。總體而言，這種制度下的藥品價格 大大低於美國。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規中的其他變化 可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生合理的商業產品收入。

此外，作為成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸關方可能對價格和報銷水平施加相當大的壓力 。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行 。各成員國使用的參考定價以及低價和高價成員國之間的平行分配或套利可以進一步降低價格。為了在某些國家/地區獲得報銷或定價批准，我們 可能需要進行臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較。 如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們的業務 可能會受到損害。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織 限制批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供足夠的 付款。

付款人越來越多地考慮將 新指標作為報銷率的基礎，例如平均銷售價格、平均製造商價格和實際採購成本。 基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已開始調查 採購成本數據以設置醫療補助報銷率，CMS已開始至少每月公開一次藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。因此，可能很難 預測這些不斷變化的報銷指標對付款人覆蓋我們或我們的 合作伙伴能夠商業化的候選產品的意願的影響。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大以及額外的法律變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。 醫療保健成本總體上的下行壓力，特別是處方藥和手術程序以及其他治療方法，已經變得非常強烈。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化產品的權利 我們的候選產品受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。如果我們未能履行我們現有和未來與第三方的知識產權許可義務 ，我們可能會失去對業務非常重要的許可權。

我們嚴重依賴從Nerviano、Lonza和Novimmune到某些專利權和專有技術的許可證和再許可，這些專利權和專有技術對於我們的技術和候選產品的開發非常重要或 必需，包括與製造相關的專利和訣竅。這些 和其他許可證可能不提供獨家使用此類知識產權和技術的權利，也可能不提供在我們未來可能希望開發我們的技術和候選產品的所有相關領域和地區使用此類知識產權和技術的獨家權利 。因此，我們可能無法阻止競爭對手開發 競爭產品並將其商業化，包括在我們許可證覆蓋的地區。

在某些情況下，我們 可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的 技術。如果我們的許可方未能保留此類專利或專利申請，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。除上述內容外， 與我們從第三方授權的專利權相關的風險也適用於我們未來可能擁有的專利權。

我們開發計劃可能需要的其他第三方技術和材料的許可，包括我們現有許可方的任何 擁有的其他技術和材料，這些許可可能不會在未來提供，也可能不會以商業合理的條款提供，或者根本不會提供，這 可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

如果我們無法為我們當前的候選產品、我們可能開發的任何未來候選產品和我們的技術獲得並保持 專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可以開發和商業化與我們類似 或相同的產品和技術。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家/地區尋求、獲得和保持對我們的候選產品以及與我們製造技術相關的未來創新的專利保護的能力。我們的許可方一直在尋求，我們打算通過在美國、英國和其他地方提交專利申請來保護我們的專有地位，這些專利申請涉及對我們的業務至關重要的某些技術和我們的候選產品。我們目前的專利組合包含數量有限的專利申請， 所有這些專利申請都是從第三方獲得許可的，涉及物質的組成、配方、使用方法或製造 Foralumab、Milciclib和全人類抗白細胞介素6受體或IL-6R單抗的過程。然而，與專利權相關的風險通常適用於我們現在或將來許可的專利權，以及我們未來可能擁有的專利權。此外， 風險適用於適用於我們候選產品的專利權和其他知識產權，以及我們未來可能獲得的與未來候選產品相關的任何知識產權 。Tiziana在2020年6月被美國專利商標局授予了一項新的專利，涵蓋Foralumab的凍乾製劑。

專利起訴過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或理想的專利申請。

在某些情況下，腫瘤學和免疫學領域的某些學術研究人員的工作已進入公共領域，我們認為這使我們無法 為與此類工作相關的某些發明獲得專利保護。

因此，我們 不能主張任何此類專利，以防止其他人使用我們的技術、開發和營銷競爭產品來治療這些適應症。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果的可專利方面。

我們現有的許可協議 規定，我們預計未來的許可協議將對我們施加各種盡職調查、開發和商業化時間表、保險、里程碑付款、版税和其他義務。請參閲此處標題為“業務協作和許可協議”一節中的説明。如果我們未能履行這些協議規定的義務，或者我們面臨破產， 或者在某些情況下，在其他情況下，許可方可能有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法 銷售許可證涵蓋的候選產品。此外，未經相應許可方同意，我們無法轉讓其中某些許可協議，這可能會對我們從事某些交易的能力產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，任何專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是高度不確定的。我們獲得許可的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利， 有效地阻止其他人將競爭技術和候選產品商業化，或以其他方式提供任何競爭優勢。 事實上，專利申請可能根本不會作為專利頒發。即使假設專利是由我們擁有權利的專利申請頒發的， 美國和其他國家/地區的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值 或縮小我們的專利保護範圍。

其他方開發了可能與我們自己的技術相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能提交了專利申請，或者 已經或可能已經收到專利，要求的發明可能與我們自己的專利申請或 頒發的專利中要求的發明重疊或衝突。我們可能不知道可能與我們當前和未來的候選產品相關的所有第三方知識產權 。

科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們無法確定 我們許可的專利和申請的發明人是第一個提出這些專利或未決專利申請中所要求的發明的人，還是他們第一個為此類發明申請專利保護的人。同樣，如果我們未來擁有任何專利或專利申請，我們可能不確定我們是第一個為此類 專利或專利申請中要求的發明申請專利保護的公司。因此，我們的專利權的發放、範圍、有效性和商業價值不能有任何確定的預測。

我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度 在某些情況下可能無法獲得或受到嚴格限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何許可專利已經 或我們的任何未決許可專利申請成熟為已發行專利將包括範圍足以保護我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可以使用各種延期；但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此， 我們獲得許可的專利組合可能無法為我們提供充分和持續的專利保護，不足以阻止其他人將與我們的候選產品類似的產品 商業化，包括此類產品的“高度相似”或生物相似版本。此外，Nerviano和Novimmune授權給我們的知識產權組合可能會被他們使用或授權給第三方，這樣的第三方可能擁有一定的強制執行權。因此，, 在由我們的許可人或其他被許可人提起或針對我們的許可人或另一被許可人提起的訴訟中，或在我們的許可人或另一被許可人為迴應此類訴訟或其他原因而對我們的許可人或另一被許可人提起的行政訴訟中，授權給我們的專利可能面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。

即使我們獲得了專利 保護，我們預計將使我們保持一定的競爭優勢，但包括競爭對手在內的第三方可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。在 訴訟中，競爭對手可能會聲稱，如果我們的專利被頒發，出於以下幾個原因而無效。如果法院同意，我們將失去對這些受到質疑的專利的權利。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的許可專利可能會在美國和國外的法院或專利局 受到挑戰。例如，我們可能需要第三方將現有技術提交給美國專利商標局，以質疑我們許可專利的一項或多項權利要求的有效性。此類提交也可以在專利頒發之前提交，從而排除了基於我們的一項未決許可專利申請授予專利的可能性。我們可能會參與反對、派生、重新審查、 各方間審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們從其獲得專利權許可的其他人的專利權。競爭對手可能聲稱他們在我們授權的已頒發專利或專利申請中聲稱的發明發明先於此類專利或申請的發明者而發明。如果競爭對手能夠確定較早的申請或發明日期，也可以聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們不能實踐我們在許可專利下聲稱的技術(如果頒發)。 競爭對手也可以對我們的許可專利提出異議，如果頒發，證明該發明不符合專利資格、不新穎、 明顯或專利主張不符合任何其他專利性要求。

如果前員工或顧問對我們的專利主張所有權作出不利裁決，可能會導致失去獨佔性或運營自由，或導致 專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止其他人在不向我們付款的情況下使用類似技術和療法或將其商業化的能力，或者可能限制我們的技術和候選產品的專利保護 期限。此類挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化我們的候選產品 。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前的 或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。

即使未受到挑戰， 我們的許可專利和未決專利申請如果已發佈，可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手 圍繞我們的專利聲明進行設計，通過以非侵權方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的許可專利 。例如，第三方可能開發一種具有競爭力的治療藥物，其療效與我們的一個或多個候選產品相似，但使用的抗體或分子活性成分不在我們專利保護的範圍內。如果我們針對候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響 ，這將損害我們的業務。

我們與 第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上存在分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或者增加我們對許可方的財務或其他義務。

我們目前並將繼續依賴我們的許可協議，根據該協議，我們將獲得其擁有的某些專利和專利申請的權利。 我們當前候選產品的進一步開發和商業化，以及未來任何候選產品的開發，都可能需要 我們簽訂其他許可或協作協議。我們目前根據哪些協議向第三方許可知識產權或技術是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。 任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關 協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們的任何許可證或我們的許可證所基於的 物質關係或任何許可證內的許可證被終止或被違反，我們可能：

此外，第三方 未來可能會提出索賠，稱我們在許可協議下的表現，包括我們對臨牀試驗的贊助，幹擾了該第三方根據其與我們的許可方之一達成的協議所享有的權利。如果任何此類索賠成功，可能會 影響我們將候選產品提升為臨牀候選產品的權利和能力，或者使我們承擔金錢損害的責任。 任何此類索賠都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

這些風險適用於我們未來可能為當前或任何未來候選產品簽訂的任何協議 。如果我們遇到上述任何一種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、結果或運營和前景產生負面影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務 ，或者我們與許可方的業務關係中斷 ，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們已與第三方簽訂了許可協議 ，可能需要從其中一個或多個相同的第三方或其他方獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可證 。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化我們的候選產品 ，這將損害我們的業務。我們不能保證不存在第三方專利或其他知識產權 ，這可能會對我們當前的候選產品或未來的候選產品強制執行，從而導致禁令 禁止我們的製造或銷售，或者對於我們的銷售，我方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的 賠償。

在我們現有的每個許可協議中，我們預計在未來的協議中，我們許可技術的專利訴訟完全由許可方控制，我們可能需要向許可方報銷專利訴訟費用。如果我們的許可人未能從他們那裏獲得並維護專利或對我們許可的專有知識產權的其他保護，我們可能會失去我們對知識產權的權利， 或我們對這些權利的獨家經營權，我們的競爭對手可以使用這些知識產權銷售競爭產品。 我們與Nerviano和Novimmune的許可協議還要求我們達到開發門檻以維護每個許可，包括 為開發和商業化候選產品建立一個設定的時間表。根據許可協議，可能會發生有關知識產權的糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或削弱我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能 無法成功開發和商業化我們的候選產品。

我們可能無法通過收購和許可獲得或 保持對我們的候選產品的必要權利。

我們目前通過來自第三方的許可擁有知識產權的某些權利，以開發我們的候選產品。由於我們的程序可能 需要使用這些或其他第三方持有的其他專有權，因此我們業務的增長很可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲取或獲得我們認為對我們的候選產品必需的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。 第三方知識產權的許可或獲取是一個競爭領域，另外幾家老牌公司 可能會採取我們認為有吸引力的第三方知識產權許可或獲取策略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢 。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能 無法按照可使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。

我們可能會與非營利性機構和學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的臨牀前研發。這些機構可能會 為我們提供一個選項，以協商該機構在協作中獲得的任何技術權利的許可證。 無論此選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，這可能會阻止我們 實施我們的計劃。

如果我們不能成功地 獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不 放棄開發我們的候選產品，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。 此外，如果我們在未來尋求開發其他候選產品，我們可能需要購買或許可 由第三方持有的額外專有權。

獲得和維護我們的專利保護 取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求， 如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們獲得許可的專利和/或應用程序以及我們未來可能擁有的任何專利權的有效期內，應向USPTO和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、 續約費、年金費和各種其他政府專利費用。我們依賴我們的外部法律顧問或我們的許可合作伙伴向非美國專利代理機構支付這些費用。 美國專利商標局和各種非美國政府專利代理機構在專利申請過程中要求遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守這些要求，並且 我們還依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守有關我們許可的知識產權的這些要求 。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用的 規則的其他方式來修復。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效， 導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能 能夠進入市場，這種情況可能會對我們的業務產生不利影響。

我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在全球所有國家/地區申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權 可能沒有美國的知識產權那麼廣泛。在某些情況下，我們可能無法 在美國以外獲得某些許可技術的專利保護。此外，一些外國法律 對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律，即使在我們確實追求專利保護的司法管轄區也是如此。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製作的產品。

競爭對手可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些 產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國司法管轄區的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，尤其是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的強制執行， 尤其是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利，如果 尋求並獲得專利，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響 。

此外，在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移 ，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，我們的專利申請可能會 無法發佈，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且如果有任何損害賠償或其他補救措施，我們可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能無法在法庭上保護我們的商業機密。

除了專利提供的保護 外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現的任何其他要素，以及涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的開發過程。然而，商業機密可能很難保護，而且美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業機密 。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。但是，我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術專有技術或其他商業祕密，儘管通常存在保密協議和 其他合同限制。

監控未經授權的使用和披露是困難的 ，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。 如果這些協議的任何一方的合作者、科學顧問、員工和顧問違反或違反了任何這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為。因此，我們可能會丟失我們的交易機密。

我們不能保證我們 已經與可能或曾經訪問我們的商業祕密或專有技術和 流程的每一方簽訂了此類協議。我們還試圖通過維護我們場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。雖然我們對這些個人、 組織和系統、協議和安全措施有信心，但它們仍然可能被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何 違規行為。

此外，我們的商業祕密 可能會被競爭對手知曉或獨立發現。競爭對手可能購買我們的候選產品，並試圖 複製我們從我們的開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權 ，圍繞我們受保護的技術進行設計，或開發他們自己的不屬於我們知識產權的競爭技術 。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密沒有得到充分的保護，以保護我們的市場免受競爭對手的治療，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權。

我們的商業成功取決於我們以及未來合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能在未來參與或受到與我們的候選產品和技術有關的知識產權的對抗訴訟或訴訟的威脅，包括幹擾訴訟、授權後審查和USPTO的各方審查。 我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的療法、製造方法、 配方或給藥方法受其專利保護。鑑於我們技術領域的大量專利，我們不能確定或保證我們不會侵犯現有專利或不會侵犯未來可能授予的專利。 由於這一領域競爭激烈，製藥和生物技術公司對此興趣濃厚，未來可能會提交更多專利申請和授予更多專利，以及預計未來會有更多研發項目。此外， 由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且可以在 發佈之前進行修改，因此可能存在正在等待的申請，這些申請可能會導致已頒發的專利因製造、使用、銷售或進口我們的候選產品而受到侵犯，我們可能知道也可能不知道這些專利。如果專利持有者相信製造商，則使用, 銷售或進口我們的候選產品之一侵犯了其專利，即使我們為我們的技術授予了 其他專利保護許可，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們的許可專利組合可能對他們沒有威懾作用。

也有可能我們 未能識別相關的第三方專利或應用。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些不會在美國境外提交的申請，在專利頒發之前可能會保密。此外， 包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們的產品和技術相關的所有第三方專利權 因為專利之間的術語差異、數據庫不完整 以及難以評估專利權利要求的含義，專利搜索並不完美。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或可能識別 潛在感興趣的未決專利申請，但錯誤地預測此類專利申請可能發出與我們的技術相關的 索賠。此外，我們可能不知道當前或未來候選產品的製造、銷售或使用將侵犯一個或多個已頒發的專利，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，在某些限制的限制下，已公佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的候選產品或我們候選產品的使用。

第三方可以基於現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在這樣的風險： 第三方可能選擇與我們進行訴訟，以強制執行或以其他方式主張他們的專利或其他知識產權權利。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方 專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將候選產品商業化的能力造成不利影響。為了 在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。 由於這一負擔很重，需要我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確且令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。同樣，不能保證有管轄權的法院會認定候選產品或我們的技術沒有侵犯第三方專利。

專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。如果我們被發現或認為存在被發現侵犯第三方有效和可強制執行的知識產權的風險，我們可能會被要求 或可能選擇從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術 。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們 能夠獲得許可證，它也可能是非獨家的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術 ，這可能需要我們支付大量的許可和版税。我們可能會被迫(包括法院命令)停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能會被判 負有金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選產品 或迫使我們停止部分或全部業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們人員的正常責任。

與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序，無論是否具有法律依據，都是不可預測的，通常代價高昂且耗時。 競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可合作伙伴的專利，如果此類專利發佈，或者我們可能被要求針對侵權索賠進行辯護 。反擊侵權或未經授權的使用索賠或針對侵權索賠進行辯護可能是昂貴和耗時的。即使與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序對我們有利，也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。 此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現，在此類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外， 可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或 投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會 大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財力，以及更成熟和 發展的知識產權組合。

因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑戰我們的知識產權。 專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生負面影響。

我們可能會受到以下索賠的影響： 我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們當前或以前僱主的所謂商業機密，或者 聲稱我們擁有我們自己的知識產權。

我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手以及我們的學術合作伙伴。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即這些 個人或我們使用或披露了任何此類 個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。無法整合此類 技術或功能將損害我們的業務，並可能使我們無法成功獲得必要的監管批准並將我們的候選產品 商業化。此外，我們可能會因此類索賠而損失人員，任何此類訴訟或其威脅都可能 對我們僱用員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失 可能會阻礙或阻止我們獲得必要的監管批准並將我們的候選產品商業化的能力，這將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的 協議，但我們可能無法成功地與 構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。此外，即使我們獲得了向我們轉讓知識產權的協議，知識產權的轉讓也可能不會自動執行或可能違反轉讓協議， 我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為的知識產權的所有權 。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方(如學術機構)負有預先存在的或相互競爭的義務，因此與我們達成的協議在完善該個人開發的發明的所有權 方面可能無效。關於我們可能擁有的知識產權所有權的糾紛可能會對我們的業務產生不利的 影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

最近的專利改革立法 可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本 。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款 ，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了通過美國專利商標局管理的各種授權後程序來攻擊專利有效性的額外程序。在先申請制度下，假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，而不管是否有另一位發明人較早地提出了該發明。美國專利商標局制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一次提交申請的條款，直到2013年3月16日才生效。

因此，尚不清楚《萊希-史密斯法案》將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施 可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

此外，美國最高法院最近幾年對幾個專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍 ，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，新的聯邦立法、聯邦法院裁決和美國專利商標局的指導相結合，也造成了專利價值的不確定性 一旦獲得。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度。

我們目前沒有任何註冊商標，到目前為止，我們還沒有提交任何商標申請。在美國、歐洲 以及我們可能提交申請的其他外國司法管轄區的任何商標申請都可能不被允許或隨後可能被反對。一旦提交併註冊，我們的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標或被認定為侵犯了其他商標。 作為加強我們的商標權和防止侵權的一種手段，我們可能被要求向第三方提起商標索賠 或提起商標異議訴訟。這可能既昂貴又耗時，特別是對我們這樣規模的公司來説。我們可能 無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或客户的知名度 。有時，競爭對手可能採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們 建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體 。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認知度，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們強制執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致 大量成本和資源轉移。

知識產權和監管專有權不一定能解決所有潛在威脅.

我們的知識產權提供的未來保護程度 是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分 保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件 ，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與政府監管相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀試驗 ，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將我們的候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將候選產品商業化。FDA必須審查和批准任何新的醫藥產品，然後才能在美國上市和銷售。FDA監管審查和批准流程 ，包括對候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗以及擬議的標籤進行評估，以及對製造過程和製造商設施進行評估，所有這些都是漫長、昂貴和不確定的。要獲得批准，除其他事項外，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，證明候選產品 對於尋求批准的每個適應症都是安全有效的。即使我們的候選產品在臨牀試驗中符合FDA的 安全性和有效性終點，FDA也可能無法及時完成其審查過程，或者我們可能無法 獲得監管部門的批准。FDA在審查和批准過程中擁有很大的自由裁量權，可以拒絕提交我們的 實質性審查申請，或者在審查我們的數據後確定我們的申請不足以批准我們的產品候選。FDA可能要求我們進行額外的臨牀前研究、臨牀試驗或生產驗證研究並提交數據，然後才會重新考慮我們的申請。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延遲。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程的 期間，我們可能會因 未來立法或行政行動中的額外政府法規，或監管機構政策的變化而遇到延誤或拒絕。

FDA、EMA或其他監管機構還可以批准具有比要求更有限的適應症的候選產品，或者可以以狹窄適應症、警告或REMS的形式對候選產品施加重大限制。這些監管機構可能要求採取預防措施或禁忌症，以符合使用條件，或根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，FDA、EMA或其他監管機構可能不會批准我們的候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明 。上述任何情況都可能損害我們候選產品的商業前景，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

延遲獲得監管部門對我們的製造流程和設施的批准，或中斷我們的製造流程，可能會延遲或中斷我們的產品開發和 商業化努力。

我們目前沒有運營用於臨牀或商業生產我們的候選產品的製造設施。在我們可以開始商業化生產我們的候選產品之前，無論是在第三方工廠還是在我們自己的工廠，如果成立，我們必須獲得FDA對我們的製造工藝和設施的監管批准 。如果適用，還必須從相應的歐盟監管機構和其他外國監管機構獲得製造授權。為了獲得批准，我們需要 確保我們的所有流程、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審核。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，在我們與這些第三方合作糾正違規行為或尋找合適的替代供應商時，我們可能會遇到延遲 或製造中斷。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的過程中，我們將有義務在生產、記錄保存和質量保證方面花費時間、金錢和精力，以確保 產品符合適用的規格和其他要求。如果我們未能遵守這些要求，我們將面臨可能的 監管行動，並且可能不允許銷售我們可能開發的任何候選產品。

如果我們或我們的第三方製造商 未能遵守適用的cGMP法規，FDA、EMA和其他監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新產品候選申請或暫停或撤銷先前存在的 批准。這種情況可能會導致我們的業務、財務狀況、經營結果和前景受到損害。

此外，如果第三方製造商對我們的產品供應 因任何原因中斷，包括監管要求或行動 (包括召回)、供應商的不利財務發展或影響供應商、供應商未能遵守cGMP、污染、業務中斷或勞動力短缺或糾紛，我們產品的商業供應可能會嚴重中斷。我們 目前沒有用於臨牀試驗或商業銷售的候選產品的備用製造商。替代製造商 需要通過其監管申報文件的補充材料獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構也可能要求進行額外的臨牀試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。

如果我們的競爭對手能夠獲得與我們的候選產品構成相同藥物和治療相同適應症的產品的孤立 藥品獨家經營權，則我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。此外，即使我們獲得了我們任何產品的孤兒藥物獨家經營權，這種獨家經營權也可能無法保護我們免受競爭。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的產品指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果要治療一種罕見的疾病或狀況，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於200,000人，或者在美國患者人數超過200,000人，並且沒有合理的期望從美國的銷售中收回開發該藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在歐洲聯盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，其影響不超過歐盟每10,000人中就有5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下， 在歐盟的藥物銷售不太可能足以證明開發藥物或生物製品的必要投資， 將被授予孤兒藥物指定。在歐洲，孤兒藥物指定使締約方有權獲得一系列激勵措施，如專門針對指定孤兒藥物的方案援助和科學建議，並根據贊助商的地位可能降低費用。

被指定為孤立產品並不保證任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准該產品， 也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向 處理與我們候選產品相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。

通常，如果具有孤兒藥物指定的候選產品 獲得了其具有此類指定的適應症的首次上市批准，則該產品 有權獲得一段市場獨佔期，這將阻止FDA或EMA批准 在該營銷獨佔期內治療相同適應症的相同藥物的另一營銷申請。 如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物指定如何)，我們將被禁止在適用的排他期內獲得我們產品的 營銷批准。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，或者如果該產品具有足夠的利潤，因此不再具有市場排他性，則歐盟的排他性期限可以縮短至六年。 如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，則可以撤銷該產品的排他性；如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷該產品的排他性。

即使我們獲得候選產品的孤立藥物 排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的 藥物可能被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上證明它 更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA可能會隨後批准 另一種藥物治療相同的疾病。在歐盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

即使我們獲得了 候選產品的監管批准，我們的候選產品仍將受到監管監督。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，它們也將受到持續的監管要求的約束，這些要求涉及製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准 也可能受到產品上市的已批准指示用途的限制，或受批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗和監測產品的質量、安全性和臨牀有效性的監測。

我們的一些候選產品 在美國被歸類為生物製品，因此，只有在獲得FDA的BLA後才能銷售。經批准的BLA的持有人還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造工藝進行某些更改。此外，BLA的持有者必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與禁止為產品的用途或在患者羣體中推廣產品有關的要求，而這些產品沒有在產品的 批准的標籤中描述(稱為“非標籤使用”)。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求並遵守在《BLA》或《國外營銷申請》中做出的承諾。如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件、 或生產該產品的設施的問題，或者如果監管機構不同意該產品的促銷、營銷或 標籤(除了我們作為BLA持有人有義務監控和報告不良事件以及產品未能達到BLA規範之外)，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求從市場上召回或撤回產品或暫停生產。

如果在我們的候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管或執行機構可以：

政府對涉嫌違法行為的任何調查 都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。 發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策以及EMA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規， 可能會阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法 適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管 合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將 對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

即使我們在美國等主要醫藥市場獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在其他主要市場獲得批准 。

為了在一個國家或地區銷售任何產品 ，我們必須建立並遵守這些國家或地區關於安全和有效性的眾多且變化的法規要求 。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受， 在一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序 因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在所有主要市場尋求監管批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前 研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家/地區而異 ，可能會推遲或阻止我們的候選產品在這些國家/地區推出。例如，在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區獲得銷售批准。在 某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也將有待批准。滿足這些和其他法規 要求成本高、耗時長、不確定，而且可能會出現意想不到的延遲。此外，我們未能在任何國家/地區獲得監管批准 可能會延誤或對其他國家/地區的監管批准過程產生負面影響。我們目前沒有 任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，無論是在美國、歐洲還是在任何其他國際市場, 而且我們沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們的目標市場將會減少，我們實現候選產品的全部市場潛力的能力也將受到影響。

我們可能會為我們當前的部分或全部候選產品在歐洲尋求有條件的營銷授權，但我們可能無法獲得或保持此類認證。

作為其營銷授權 流程的一部分，當這樣做可能滿足患者未得到滿足的醫療需求並服務於公共衞生利益時，EMA可以根據不完整的數據授予某些類別的醫療產品的營銷授權。在這種情況下， 人用藥品委員會或CHMP可以建議授予營銷授權，要求 每年審查某些特定義務，這稱為有條件的營銷授權。

這可能適用於屬於EMA管轄範圍的人用醫用產品，包括那些旨在治療、預防或診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病的產品，以及那些被指定為孤兒醫藥產品的產品。

如果CHMP發現，儘管未提供涉及醫用產品安全性和治療效用的全面臨牀數據，但滿足以下所有要求，則可批准有條件的營銷授權：

只有在申請的臨牀部分尚未完全完成的情況下，才能授予有條件的 營銷授權。不完整的臨牀前或質量數據僅在有充分理由且僅在產品計劃用於應對公共衞生威脅的緊急 情況下才可接受。有條件的營銷授權有效期為一年，可續期。持有者將被要求完成正在進行的試驗或進行新的試驗，以確認收益-風險平衡為 正。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。

批准有條件的營銷 授權可以使藥品比其他情況下更早到達有未滿足醫療需求的患者手中，並確保生成、提交、評估和執行有關產品的其他數據。

醫療保健立法改革措施可能會 對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規已經並將繼續發生多項變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動 ，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

在美國，《2003年聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(簡稱MMA)改變了聯邦醫療保險承保和支付藥品費用的方式。 MMA通過增加新的Medicare Part D計劃擴大了門診藥品購買的Medicare覆蓋範圍，並引入了基於Medicare Part B醫生管理的藥品的平均銷售價格的新的 報銷方法。此外，MMA授權 Medicare Part D處方藥計劃限制其處方中任何治療類別的藥物數量。 MMA的成本降低計劃和其他條款可能會降低我們收到的任何經批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設定自己的報銷費率時通常會遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA 導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。國際市場可能會頒佈類似的法規或報銷政策，這可能會對我們的業務產生類似的影響。

最近，在2010年3月，《PPACA》(經2010年《醫療保健和教育協調法案》修訂)獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。PPACA除其他事項外：(I)針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物，解決了計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的回扣的新方法；(Ii)增加了製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的護理組織中登記的個人； (Iii)對某些品牌處方藥的製造商設定年費和税收；(4)通過在340B藥品定價方案中增加新的實體，擴大了較低定價的可獲得性；以及(V)建立新的Medicare Part D Coverage GAP折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品協議價格的50%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在Medicare Part D下承保的條件。此外，在美國，2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》為被證明與FDA批准的生物產品具有生物相似或可互換的生物產品創建了一條簡化的 批准途徑。這一新途徑允許競爭對手參考自批准之日起12年後已經批准的生物產品的數據。這可能會使我們面臨更低成本的生物仿製藥的潛在競爭，即使我們比競爭對手更快地將候選產品商業化 。更有甚者, 此簡化審批途徑的創建不會阻止或延遲第三方基於其自己的臨牀試驗數據通過傳統審批途徑對競爭對手候選產品進行 審批。

可能 影響我們業務的其他變化包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、報銷變化、醫療保險交易所有關處方藥福利的規則，以及欺詐、濫用和執法。繼續實施PPACA和通過額外的法律法規可能會導致新計劃的擴大，如為績效計劃支付Medicare Pay， 並可能影響現有的政府醫療計劃，例如通過改進醫生質量報告系統和反饋計劃。

對於沒有 選擇擴大其Medicaid計劃的每個州，總體上可能會有較少的參保患者，這可能會影響品牌處方藥製造商的銷售、業務和財務狀況。如果患者根據PPACA提供的任何新選項 獲得保險，製造商可能需要為由此產生的藥物使用支付醫療補助回扣。美國聯邦政府也宣佈推遲實施PPACA的關鍵條款。這些延遲對我們和我們的潛在合作伙伴的業務和財務狀況(如果有)的影響尚不清楚。

此外，PPACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰，我們預計本屆政府和國會可能會 繼續尋求立法和監管改革，包括廢除和取代PPACA的某些條款。2017年1月，特朗普總統簽署了一項行政命令，指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施PPACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。最近，美國眾議院通過了名為《2017年美國醫療保健法案》的立法，參議院共和黨人公佈了一項名為《2017年更好的醫療協調法案》的法案草案，如果最終獲得通過，每一項法案都將廢除PPACA的某些方面。這些立法舉措的頒佈前景仍然不確定。此外，國會還可以考慮其他立法來取代PPACA的內容。我們不知道廢除和取代PPACA或任何未來醫療改革立法的努力將如何影響我們的業務 。

我們預計，PPACA、 以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准產品的價格造成額外的 下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的 定價壓力。

我們受制於政府法規和其他與隱私、數據保護和數據安全相關的法律義務。我們實際或認為不遵守此類義務可能會損害我們的業務。

我們在歐盟和不久之後的歐洲經濟區，包括GDPR，都受到與數據隱私和安全相關的各種法律法規的約束。正在制定新的全球隱私規則，並正在更新和加強現有規則。我們可能需要投入資本和其他資源，以確保持續遵守這些法律法規。

GDPR適用於治外法權 ，並對個人數據的控制器和處理器執行嚴格的操作要求。例如，《GDPR》：(1)要求向數據當事人披露詳細信息；(2)要求披露處理個人數據的法律依據；(3)使處理個人數據更難獲得有效同意；(4)要求任命一名數據保護官員，以大規模處理敏感個人數據(即健康數據)；(5)為數據當事人提供更有力的權利；(6)通過歐盟引入強制性數據泄露通知；(7)在與服務提供商簽訂合同時施加額外義務；以及(Viii)需要實施適當的隱私治理框架，包括政策、程序、培訓和數據審計。GDPR允許成員國在某些問題上進行克減，因此，我們還受歐盟國家法律的約束，這些法律與處理某些數據有關，如遺傳數據、生物特徵數據和與健康有關的數據。遵守這些眾多、複雜且經常變化的法規是昂貴和困難的 。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商未能遵守GDPR，可能會導致監管機構調查、 執行通知和/或高達20,000,000歐元或高達我們全球年營業額4%的罰款。除上述情況外，任何違反隱私法或數據安全法的行為，尤其是那些導致涉及患者或消費者敏感或機密信息的挪用、丟失或其他未經授權使用或泄露的安全事件或違規行為，都可能對我們的業務、聲譽和財務狀況產生重大不利影響。

作為數據控制員，我們 對我們委託的任何第三方數據服務提供商代表我們處理個人數據負責。我們試圖通過對供應商進行安全評估、詳細的盡職調查和定期執行隱私和安全審查來應對相關的風險 ，並要求所有此類具有數據訪問權限的第三方提供商簽署協議，包括商業夥伴協議，並根據歐盟法律的要求 要求他們僅根據我們的指示處理數據，並採取足夠的安全措施來保護此類 數據。不能保證這些合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保護措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的風險。我們的第三方處理器違反任何數據或安全法律 都可能對我們的業務產生重大不利影響，並導致上述罰款和處罰。 我們還受到不斷變化的歐洲關於電子營銷和Cookie的隱私法的約束。歐盟正在用法規形式的一套新規則取代電子隱私指令(2002/58/EC)，這些規則將直接在每個成員國的法律中實施。電子隱私條例草案實施了嚴格的選擇加入營銷規則，但對企業對企業通信的例外有限， 改變了關於第三方Cookie、網絡信標和類似技術的規則，並將罰款權力顯著增加到與GDPR相同的水平(即，以20,000,000歐元或全球年收入總額的4%為大者)。雖然《電子隱私條例》原定於2018年5月25日通過 (與GDPR一起通過), 它仍在歐洲立法程序中，評論人士現在預計它將在過渡期後的2021年獲得通過。

我們必須遵守英國《反賄賂法》、美國《反海外腐敗法》和其他反腐敗法，以及出口管制法、進口法和海關法、貿易和經濟制裁法以及管理我們業務的其他法律。

我們的業務受反腐敗法律的約束，包括英國《2010年反賄賂法》、英國《反海外腐敗法》、美國1977年《反海外腐敗法》、《反海外腐敗法》、美國《反海外腐敗法》第18章第201節中包含的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》以及在我們開展業務的國家/地區適用的其他反腐敗法律。英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們及其員工和中間人直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲取或保留業務或獲得一些其他業務優勢。根據英國《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人實施賄賂犯罪而承擔責任。我們和我們的商業合作伙伴 在可能違反英國《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的多個司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的腐敗或非法活動可能使我們根據英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。此外， 我們無法預測未來我們的國際業務可能受到的監管要求的性質、範圍或影響 ，也無法預測現有法律可能被管理或解釋的方式。

我們還受制於管理我們國際業務的其他 法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、經濟制裁和對某些國家和人員的禁運、反洗錢法律、進口和海關要求以及貨幣兑換法規， 統稱為貿易管制法律。

不能保證 我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。 同樣，英國、美國或其他當局對任何可能違反英國《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易管制法的調查也可能對我們的聲譽、我們的業務產生不利影響。經營業績和財務狀況。

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係將直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們被發現違反了這些法律和法規，我們可能會被要求支付罰款或被暫停參加聯邦或州醫療保健計劃，這可能會 對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們的候選產品獲得了FDA的批准 並開始在美國將其商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事法律以及2010年醫生支付陽光法案和法規。 這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃。此外，我們可能受到美國聯邦政府和我們開展業務所在州的 患者隱私法的約束。將影響我們 運營的法律包括但不限於：

努力確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。由於這些法律的廣度，以及法定例外和可用安全港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用的法律、法規或判例法 或其他醫療保健法律和法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁和被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，如果我們受到公司誠信協議或類似的 協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、聲譽損害，並且我們可能被要求縮減或重組我們的業務 ，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管機構或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並將我們管理層的注意力從我們的業務運營上轉移到 。不斷變化的合規環境，以及構建和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司與一個或多個要求發生衝突的可能性。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生鉅額成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理、製造、運輸和處置以及接觸的法律和法規，以及與職業健康和安全有關的法律和法規。我們與代表我們進行涉及使用危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)的作業的第三方簽訂合同。我們的承包商還生產和處置危險廢物產品。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果承包商使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此產生的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍，我們的臨牀試驗或監管審批可能會被暫停。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額 成本。我們的第三方承包商可能不會承保特定的生物或危險廢物保險 ，其財產、意外和一般責任保險政策明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。

儘管我們為某些成本和支出維持工人的 補償保險，但我們可能會因使用危險材料或其他與工作有關的傷害而導致員工受傷，但該保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠 提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本，隨着時間的推移，這些法律法規往往會變得更加嚴格。這些當前或未來的法律和法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。 如果不遵守這些法律和法規，還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

與我們的業務運營相關的風險

我們可能無法成功確定或發現其他候選產品，也可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能獲得成功的計劃或候選產品。

我們業務的成功 取決於我們識別、開發和商業化候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究計劃 需要大量的技術、財力和人力資源。雖然我們的大量工作將集中在持續的臨牀前和臨牀測試以及我們候選產品的潛在批准上，但我們長期增長戰略的一個關鍵要素是開發和營銷更多的產品和候選產品。但是，由於幾個原因，我們可能無法確定其他可用於臨牀開發的潛在產品。例如，我們的研究可能無法成功確定潛在的候選產品，或者 我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行地製造，或者可能具有 可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的其他特徵。

此外，由於我們的資源 有限，我們可能會放棄或推遲尋找某些計劃或候選產品的機會，或尋求以後證明具有更大商業潛力的指示。我們在當前和未來研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品 。如果我們不能準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略協作、許可或其他安排將寶貴的權利 讓給該候選產品，而在這種情況下保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。或者，我們可以將內部資源 分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。

我們開發和營銷更多產品和候選產品的長期增長戰略 在很大程度上依賴於準確、準確和可靠的科學數據 來識別、選擇和開發有前景的醫藥產品和候選產品。因此，我們的業務決策可能會受到來自第三方的不正當或欺詐性科學數據的不利影響。我們用來確定我們對候選產品和產品的研發重點的科學數據中的任何違規行為都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們未來的成功取決於我們 留住關鍵員工、顧問和顧問以及招聘、留住和激勵合格人員的能力。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時 離開我們的工作崗位。目前，我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標。

為我們的業務招聘和留住其他 合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功也至關重要。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為眾多製藥公司、生物技術公司和學術機構之間存在競爭，爭奪擁有相似技能的個人。此外，未能成功完成臨牀前研究或臨牀試驗或申請營銷審批可能會增加招聘和留住合格人員的難度。 無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、 運營結果和前景產生不利影響。

如果我們無法控制運營規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響.

截至2021年12月31日，我們有 8名全職員工，他們從事研發活動。如果我們成功執行我們的業務戰略，我們將需要 擴展我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動 ，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持我們任何獲得批准銷售的候選產品的商業化 。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，並在潛在的重大程度上將我們的管理和業務發展資源從目前的使用中分流出來。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和任何未來的候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在每個領域的系統和程序，以吸引和留住足夠數量的有才華的員工，並擴大我們使用的承包商羣體 。

我們可能無法成功 在更大範圍內實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。

我們的員工、首席調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求 以及內幕交易，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨着員工、首席調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為 可能包括故意不遵守FDA或EMA法規或其他司法管轄區適用的法規，向FDA、EMA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。此類不當行為 還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA、EMA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。此外，我們還面臨這樣的風險：即使沒有發生欺詐或其他不當行為，也可能會有人提出指控。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這些活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府 調查或因未能遵守這些法律或法規而引發的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動, 如果我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行為可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大的 影響，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，如罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁，以及被排除在 參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、額外的報告要求和監督 ，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，聲譽受到損害，我們可能會被要求縮減或重組我們的業務。我們還受制於歐盟的數據隱私制度，該制度對收集和使用與歐盟境內個人有關的個人數據施加了義務和限制，包括 一般數據保護法規，或GDPR，以及實施或補充GDPR的任何國家法律。如果我們不遵守歐盟隱私制度下的義務，我們可能面臨鉅額罰款，並可能成為訴訟和/或 負面宣傳的對象，這可能會對我們的聲譽和業務產生實質性的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能 導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們當前和未來的候選產品相關的固有的產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何候選產品商業化，我們可能面臨更大的風險。例如，如果我們當前或未來的候選產品 在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。索賠也可以根據國家消費者保護法 提出。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。 無論是否是優點或最終結果，責任索賠可能會導致：

雖然我們維持產品責任保險，但此類保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，如果我們每次開始臨牀試驗併成功將任何候選產品商業化，我們都將需要 增加我們的保險範圍。 保險範圍越來越昂貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額 維持保險範圍以滿足可能出現的任何責任。

大流行、流行病或傳染性疾病的爆發，如新冠肺炎，可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情於2019年12月在中國武漢爆發，目前已蔓延至多個國家，包括美國和多個歐洲國家。 2020年3月11日，世界衞生組織宣佈此次疫情為大流行。新冠肺炎大流行正在影響美國和全球經濟，可能會影響我們的運營和我們所依賴的第三方的運營，包括導致我們候選產品的供應中斷和未來臨牀試驗的進行。新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成我們計劃的和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。

此外，新冠肺炎大流行可能會影響美國食品藥品監督管理局和其他衞生當局的運作，這可能會導致審查和批准的延遲，包括對我們候選產品的審查和批准。此外，雖然新冠肺炎疫情帶來的潛在經濟影響以及持續時間難以評估或預測，但新冠肺炎疫情對全球金融市場的影響可能會降低我們獲得資本的能力 ，這可能會對我們的短期和長期流動性產生負面影響。新冠肺炎大流行的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、融資或臨牀試驗活動、或對醫療保健系統或整個全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的流動性、資本資源、運營和業務以及我們所依賴的第三方產生實質性影響。

匯率波動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生重大影響。

由於我們的業務是國際化的，匯率的波動，特別是英鎊和美元之間的波動，可能會對我們產生不利影響。雖然我們的總部設在英國，但我們可能會從美國和歐盟採購研發、製造、諮詢和其他服務。此外，未來潛在的收入可能來自國外，特別是美國。因此，我們的業務和普通股的潛在價值可能會受到外匯匯率波動的影響，不僅英鎊和美元之間的匯率波動，還有歐元匯率的波動，這可能會對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。

我們的內部計算機系統或我們的協作者或其他承包商或顧問的系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞 。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷， 可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業機密丟失、其他專有信息丟失還是其他類似的中斷。例如，在已完成或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。 如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當的 泄露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與我國證券所有權相關的風險

我們普通股的價格可能波動很大，這可能會給我們普通股的持有者帶來重大損失。

我們在納斯達克全球市場上的普通股 的市場價格可能會波動很大。一般的股票市場，尤其是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，持有者我們的普通股可能無法以或高於購買時的價格出售其普通股 。普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

由於我們是一家外國公司，您可能不具有與美國公司股東相同的權利。

我們是一家獲得百慕大豁免的公司。我們的公司章程和公司章程以及1981年百慕大公司法(“《公司法》“) 管理我們的事務百慕大1981年雖然《公司法》的許多條款類似於美國多個州的公司法條款，但百慕大法律可能不像美國某些司法管轄區的法規和司法先例那樣明確規定您的權利和董事的受託責任 。此外，除了三名非執行董事外，我們的 董事和高級管理人員並非居住在美國，我們的所有或幾乎所有資產都位於美國以外的地方。因此，投資者在面對我們的管理層、董事或控股股東的訴訟時，可能會比在美國司法管轄區註冊的公司的股東更難保護自己的利益並執行判決。

此外，您不應假設我們註冊或資產所在國家/地區的法院會根據適用的美國聯邦和州證券法的民事責任條款執行在針對我們的訴訟中獲得的美國法院的判決，或者在最初的訴訟中根據這些法律執行鍼對我們的責任。

根據百慕大法律，本公司等獲豁免公司的股東亦無一般權利查閲公司紀錄及賬目，但有權查閲本公司的組織章程大綱及公司細則、財務報表、股東大會記錄及股東名冊。這可能會使您更難獲得所需的信息，以確定股東動議所需的任何事實，或從其他股東徵集與代理權競賽相關的委託書。

由於上述原因，公眾股東在面對管理層、董事會成員或控股股東採取的行動時，可能比作為美國公司的公眾股東更難保護自己的利益。

擁有我們證券的美國人可能比作為美國公司股東的美國人更難保護自己的利益。

適用於本公司的《公司法》在某些重大方面與一般適用於美國公司及其股東的法律有所不同。這些差異 包括但不限於董事必須披露與其有利害關係的交易的方式、 股東提起集體訴訟和衍生訴訟的權利、董事和高管可獲得的賠償範圍以及與合併、合併和收購有關的條款。因此，我們普通股的持有者可能比在美國境內成立的公司的股東更難保護他們的利益。

一般來説，百慕大公司董事和高級管理人員的責任是對公司負責，在沒有特殊情況的情況下，不是對作為個人的股東。 百慕大公司的股東通常無權對公司董事或高級管理人員採取行動，只有在有限的情況下才能這樣做。根據百慕大法律，股東通常不能提起集體訴訟和衍生品訴訟。然而，百慕大法院通常會允許股東以公司的名義提起訴訟，在被投訴的行為被指控超越公司的公司權力或非法或將導致違反公司的組織章程大綱或公司細則的情況下，補救公司的錯誤。

百慕大法律的某些其他考慮因素.

所有百慕大“獲得豁免的公司”都不受某些百慕大法律的限制，這些法律限制非百慕大人可以持有的股本百分比。 但是，獲得豁免的公司不得參與某些商業交易，包括(1)在百慕大獲得或持有土地，但因其業務需要而以租賃或租賃方式持有的土地不超過50年或，經經濟發展部長(“部長”)酌情以租賃或租賃方式授予不超過21年的同意，以便為公司的高級管理人員和員工提供住宿或娛樂設施，(2)未經部長同意而在百慕大的土地上進行抵押，以獲得超過50,000美元的金額，(3)收購以百慕大任何土地為抵押的任何債券或債券，除某些類型的百慕大政府證券或百慕大公共當局發行的證券外，或(4)在百慕大經營任何種類的業務，但為在百慕大以外開展業務或在部長授予的許可下進行的業務除外。

所有百慕大公司必須 遵守《公司法》有關股息支付和從繳款盈餘中進行分配的規定。 如果有合理理由相信：(A)公司無法或將在支付後無力償還到期負債；或(B)公司資產的可變現價值會因此低於其負債，則公司不得宣佈或支付股息或從繳款盈餘中進行分配。

百慕大外匯管制條例。根據《1972年百慕大外匯控制法》和相關法規的規定，所有百慕大公司股票(包括我們的普通股)為外匯管制目的向 或從非百慕大居民進行發行和轉讓，均需獲得百慕大金融管理局的許可，但百慕大金融管理局已給予一般許可的情況除外。百慕大金融管理局在2005年6月1日向公眾發出的通知中，已授予一般許可 ，只要百慕大公司的任何“股票”(包括我們的普通股)在“指定的證券交易所”(包括納斯達克)上市，就可以出於外匯管制的目的從百慕大公司發行和/或向非百慕大居民轉讓該公司的任何證券。在授予一般許可時，百慕大金融管理局不對我們的財務穩健或本年度報告中所作任何陳述或表達的任何意見的正確性承擔任何責任。

雖然本公司於百慕大註冊成立，但作為獲豁免公司，本公司被百慕大金融管理局列為外匯管制用途的非百慕大居民。除將百慕大元轉出百慕大外，本公司將資金轉進轉出百慕大或以百慕大元以外的貨幣向持有本公司普通股的非百慕大居民支付股息的能力沒有任何限制。

如果我們參與未來的收購或 戰略合作伙伴關係，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有債務，並使我們面臨其他風險。

我們打算繼續 評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購補充藥物、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

作為首次公開募股，我們 不受美國證券法規定的許多規則的約束，並且與美國上市公司相比，我們向美國證券交易委員會提交的信息更少。 .

按照美國證券交易委員會規則和條例的定義，我們是個人投資者，因此，我們不受適用於在美國境內組織的公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受《交易法》規定的某些規則的約束，這些規則規定了披露義務 以及適用於根據《交易法》註冊的證券的委託、同意或授權相關的程序要求。此外，我們的高級管理人員和董事在購買和銷售我們的證券時，不受交易法第16條和相關規則的報告和“短期”利潤回收條款的約束。此外，我們不需要像美國上市公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表。 因此，與美國上市公司相比，我們公司的公開信息可能更少。

作為FPI，我們將在截至12月31日的每個財年結束後四個月內提交一份20-F表的年度報告，並在我們公開宣佈某些重大事件後立即提交6-K表的報告。但是，由於FPI的上述豁免，我們的普通 股東將不會獲得持有在美國組織的上市公司股票的投資者通常可以獲得的保護或信息 。

雖然我們是FPI，但我們不受適用於美國上市公司的某些納斯達克公司治理規則的 約束。

我們有權依賴納斯達克公司治理規則中的一項條款，該條款允許我們在公司治理的某些方面遵守我們所在國家的公司法和公司法 。這使我們能夠遵循在 重大方面不同於適用於在納斯達克上市的美國公司的公司治理要求的某些公司治理實踐。

例如，我們免除了 納斯達克法規的約束，該法規要求美國上市公司(I)董事會的多數成員由獨立董事組成， (Ii)要求非管理董事在管理層沒有出席的情況下定期開會，以及(Iii)迅速披露 董事或高管代碼應針對某些特定項目的任何豁免。

根據我們的納斯達克上市 ，我們的審計委員會必須遵守《薩班斯-奧克斯利法案》第301節和《交易所法案》規則10A-3的規定，這兩項規定也適用於在納斯達克上市的美國公司。但是，由於我們是金融投資者，我們的審計委員會 不受適用於美國上市公司的額外納斯達克要求的約束，包括肯定的認定，即審計委員會的所有成員都是“獨立的”，使用比適用於我們作為金融投資者的標準更嚴格的標準。此外，納斯達克的公司治理規則要求美國上市公司實施某些股權薪酬計劃和發行普通股時，除其他事項外，必須徵得股東批准，而我們並不需要作為第一太平戴維斯遵循這些規則。

我們可能會失去我們的FPI身份，這將要求我們遵守《交易所法案》的國內報告制度，並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。

作為第一太平戴維斯，我們不需要遵守適用於美國國內發行人的交易所法案的所有定期披露 和當前報告要求。為了保持我們目前作為FPI的地位，(A)我們的大部分普通股必須由非美國居民直接或間接擁有 ，或(B)(I)我們的大多數高管或董事不能是美國公民或居民，(Ii)我們50%以上的資產 必須位於美國境外，以及(Iii)我們的業務必須主要在美國境外管理。如果我們失去 我們的FP I身份，我們將被要求遵守Exchange Act報告和適用於美國國內發行人的其他要求，這些要求比FP I的要求更詳細、更廣泛。我們還可能被要求根據美國證券交易委員會和納斯達克的各種規則對我們的公司治理實踐進行更改。根據美國證券法，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作為FPI所產生的成本。因此，我們預計失去FPI身份將增加我們的法律和財務合規成本 ，並可能使一些活動非常耗時且成本高昂。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的 規則和法規，將使我們更難獲得董事和 高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的保險成本。 這些規則和法規還可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們是一家新興的成長型公司，符合1933年證券法的含義，並將利用某些降低的報告要求。

正如《就業法案》中所定義的，我們是EGC。只要我們繼續作為EGC，我們就可以利用各種報告要求的豁免，即 適用於其他非EGC的上市公司，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條的審計師認證要求，免除對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求，以及股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。作為EGC，我們只需要報告兩年的財務業績和選定的財務數據，而其他上市公司報告的可比數據分別為三年和五年 。我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是EGC。我們可能在長達五年的時間內成為EGC，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位，包括如果在此之前的任何6月30日(我們的第二財季結束)，非關聯公司持有的我們普通股的總市值 超過7億美元，在這種情況下，我們將從下一個12月31日(我們的財年結束)起不再是EGC。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股 吸引力降低，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降， 我們的普通股交易市場可能不那麼活躍，如果我們決定發行我們的普通股，我們普通股的價格可能會更加波動。

如果我們不能建立和維護適當的內部控制，我們編制準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。

薩班斯-奧克斯利法案第404(A)條或第404(A)條要求，從我們首次公開募股後的第二份年度報告開始，管理層每年評估和報告我們對財務報告的內部控制的有效性，並找出我們對財務報告的內部控制中的任何重大弱點。儘管《薩班斯-奧克斯利法案》第404(B)條或第404(B)條要求我們的獨立註冊公共會計師事務所 發佈一份年度報告，説明我們對財務報告的內部控制的有效性，但我們 已選擇依賴《就業法案》中提供的豁免，因此在我們不再是企業財務總監之前，我們將不再需要遵守實施第404(B)條的美國證券交易委員會規則。

根據第404條， 我們將被要求提交一份由我們的高級管理層就我們的財務報告進行內部控制的報告。然而，雖然我們 仍然是EGC，但我們將不需要包括由我們獨立的註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的證明報告。為了準備最終遵守第404條，一旦我們不再符合EGC資格，我們將 參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。

在這方面，我們將需要 繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並採用詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取適當措施改進控制流程，通過 測試驗證控制是否按照文件規定的方式運作，並實施持續的報告和財務報告內部控制改進流程。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大 弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們10%或更多的 股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並能夠對 需要股東批准的事項施加重大影響。

截至本年度報告日期，我們的高管、董事和10%或以上的股東，連同他們各自的關聯公司，擁有我們約42.03%的已發行證券。因此，這羣證券持有人將能夠對我們的管理和事務以及需要證券持有人批准的事項施加重大影響，包括我們董事會的選舉、我們證券的未來發行、股息宣佈和其他重大公司交易的批准。因此，如果 這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給我們股東審批的事項以及我們的管理層和事務施加重大影響。例如，如果這些人選擇一起行動，他們將行使足夠的 投票權來影響董事的選舉，並批准我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售。所有權控制的這種集中可能：

美國民事責任索賠可能無法 對我們強制執行。

我們是根據英國法律註冊成立的。我們董事會的某些成員和高級管理人員是非美國居民，我們的全部或很大一部分資產以及這些人的資產都位於美國以外。因此，根據美國證券法的民事責任條款，可能無法向在美國的此類個人或我們送達 訴訟程序，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決。因此，投資者可能無法在美國境內向此類人員送達訴訟程序，也無法執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。

美國和聯合王國目前沒有一項條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外) 。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英國得到承認或強制執行。此外，英國法院是否受理根據美國或美國任何州的證券法在英國對我們或我們的董事或高級管理人員提起的原創訴訟，也存在不確定性。在美國法院獲得的對我們不利的任何最終和決定性的金錢判決將被英國法院視為訴訟原因 本身，並根據普通法作為債務提起訴訟，因此如果滿足某些要求 ，則不需要對問題進行重審。對於基於美國證券法的民事責任條款的判決，是否符合這些要求，包括根據此類法律判給金錢損害賠償金是否構成處罰，是法院做出此類裁決的問題。如果英國法院就美國判決應支付的金額作出判決，則英國判決將通過通常可用於此目的的方法 執行。這些方法通常允許英國法院酌情規定強制執行的方式。

因此，美國投資者 可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的身為英國或美國以外國家/地區居民的某些專家執行在美國法院獲得的任何民事和商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

如果我們是被動的外國投資公司 ，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據修訂後的《1986年國税法》或《國税法》，在(1)75%或以上的總收入由 被動收入構成，或(2)50%或更多的資產平均季度價值由產生或為產生 被動收入而持有的資產組成的任何納税年度，我們都將成為PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或 間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為持有其所佔資產的比例份額 並直接獲得該另一公司的收入比例份額。如果在任何課税年度內， 一名美國持有人(如下文“重大所得税考慮事項-美國聯邦所得税持有人的重大美國聯邦所得税考慮事項”所定義)持有我們的股票，則無論我們是否繼續符合 作為PFIC的資格，美國持有人都可能面臨不利的税收後果，包括不符合資本利得或實際或被視為股息的任何優先税率、 某些被視為遞延的税項的利息費用，以及額外的報告要求。

我們相信，在截至2021年12月31日的納税年度內，我們是PFIC，但不能就過去、當前或未來任何納税年度的PFIC地位提供任何保證。關於我們是否是PFIC的決定是每年依據大量事實作出的決定，採用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。特別是，我們資產的主動或被動特徵 可能在一定程度上取決於我們當前和預期的未來業務計劃，這些計劃可能會發生變化。 此外，對於我們當前和未來的納税年度，用於PFIC測試目的的我們資產的總價值可能會在 部分中通過參考我們普通股的市場價格來確定，這可能會有很大的波動。根據收入測試，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，這將取決於我們未來進行的交易和我們的公司 結構。我們的收入和資產的構成也可能受到我們如何以及以多快的速度使用我們在任何發行中籌集的現金的影響。

在某些情況下，美國的PFIC股票持有者可以通過選擇合格的選舉基金(或QEF)來減輕上述一些不利的税收後果。 或QEF選擇在收入中按比例計入公司當前收入的比例份額。但是，只有當我們同意按照適用的美國財政部法規的規定，每年向美國持有人提供PFIC年度信息 時，該美國持有人才可以就我們的普通股進行QEF選擇。如果我們在任何課税年度被視為PFIC，我們目前不打算準備或提供使美國持有人能夠進行QEF選舉的信息 ，潛在投資者應 假設QEF選舉將不可用。

有關 PFIC規則以及在我們被歸類為PFIC的情況下美國聯邦所得税的不利後果的進一步討論，請參閲本報告中題為《重大所得税考慮因素--美國持有者的重大美國聯邦收入考慮因素》的章節。

我們可能無法使用淨營業虧損、税收抵免結轉和某些固有虧損來減少未來的納税或受益於有利的英國税法。

作為英國税務居民 貿易實體，我們需要繳納英國公司税。由於我們的業務性質，我們自 成立以來一直虧損。截至2021年12月31日，我們的累計結轉税損失為4180萬美元。在受到任何相關 限制的情況下，我們預計這些可用於結轉並抵消未來的營業利潤。作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國針對 中小型公司的研發税收抵免制度，根據該制度，我們能夠交出因我們的合格研究和開發活動而產生的交易損失，以獲得高達33.35%的合格研發支出的應付税收抵免。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、消耗品以及作為研究項目的一部分而產生的某些內部管理費用。某些轉包的資格研究支出有資格獲得高達21.67%的現金回扣。我們的大部分流水線研究、臨牀試驗管理和製造開發活動都有資格 納入這些税收抵免現金退税申請。我們在未來繼續申請應付研發税收抵免的能力可能會受到限制，因為我們可能不再符合中小型公司的資格。

我們未來可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對可歸因於專利產品收入的某些利潤按10%的有效税率徵税。我們是多項專利申請的獨家許可人或所有者，如果發佈這些專利申請， 將涵蓋我們的候選產品，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可以按此税率徵税 。與我們的研發支出可獲得的強化減免相結合，我們預計 公司税率將長期較低。但是，如果英國研究和開發税收抵免制度或“專利箱”制度發生意外的不利變化，或由於任何原因，我們無法獲得這種優惠的税收立法，或者我們無法使用淨營業虧損和税收抵免

在我們開展業務的國家中，税收制度的變化和不確定性 可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並 減少我們股東的淨回報。

我們的税收狀況可能受到税率、税法、税收慣例、税收條約或税收法規的變化或英國、美國和其他司法管轄區税務當局對其解釋的變化的不利影響 ，以及受到經濟合作與發展組織目前提出的某些變化及其關於税基侵蝕和利潤轉移的行動計劃的影響 。由於我們所在司法管轄區最近的經濟趨勢，這種變化可能會變得更有可能，如果這種趨勢繼續下去，尤其是 。

我們的實際有效税率可能與我們的預期不同，這種差異可能是實質性的。許多因素可能會提高我們未來的有效税率， 包括：(1)利潤被確定為賺取和徵税的司法管轄區；(2)與各税務機關進行的任何未來税務審計所產生的問題的解決；(3)我們遞延税收資產和負債的估值變化；(4)不能用於税務目的的費用的增加，包括與收購相關的交易成本和商譽減值； (5)基於股份的薪酬的税收變化；(6)税法或税法解釋的變化，以及公認會計原則的變化；(7)與我們的結構相關的轉讓定價政策的挑戰。

税務機關可能不同意我們採取的納税立場，這可能會導致納税義務增加。例如，女王陛下的税務海關、或HMRC、美國國税局或其他税務機關可能會根據我們的公司間安排和轉讓定價政策， 質疑我們的税收分配管轄權和我們關聯公司之間支付的金額， 包括評估開發的技術和與我們的知識產權開發相關的金額的方法。同樣， 税務機關可以斷言，我們在我們認為尚未建立應税聯繫的司法管轄區納税， 通常被稱為國際税務條約下的“常設機構”，如果成功，這種斷言 可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。

税務機關可以採取 我們應支付的重大所得税債務、利息和罰款的立場，例如，在技術上 違反了相對較新的、未經廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。知名公司可能特別容易受到要求不明確的激進應用程序的影響。許多公司必須與税務稽查員協商他們的税單，税務稽查員可能會要求比適用法律規定更高的税款。對這樣的評估提出異議可能會耗時很長且成本高昂，如果我們對評估提出異議不成功， 其影響可能會提高我們的預期實際税率(如果適用)。

第四項：公司信息

A.公司的歷史和發展

我們最初於1998年2月11日根據英格蘭和威爾士法律註冊成立，目的是利用我們管理團隊以及拿破崙·費拉拉醫學博士、阿倫·桑亞爾醫學博士、霍華德·韋納醫學博士和凱文·赫羅德醫學博士的專業知識，並在生物技術領域收購和利用某些知識產權 。由於2014年4月收購了Tiziana Pharma Limited，我們隨後於2014年4月更名為Tiziana Life Science plc。2021年8月20日，我們宣佈正式啟動了一項戰略計劃，通過建立Tiziana生命科學有限公司(一家在百慕大註冊的公司)來改變我們的公司結構，成為Tiziana集團的最終母公司。重組是根據英國《2006年公司法》第26部分下的安排方案進行的，並於2021年10月20日生效，屆時所有股東都成為新百慕大公司的股東。

我們的註冊辦事處位於百慕大哈密爾頓HM 11教堂街2號Clarendon House，我們的電話號碼是+44 20 7495 2379。

美國證券交易委員會維護一個互聯網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及有關發行人的其他信息，例如我們以電子方式向美國證券交易委員會提交的文件，網址為www.sec.gov。我們的網站地址是www.zizialifesciences.com。對我們網站的引用僅為非活動的 文本引用，我們網站中包含的信息或可通過我們網站訪問的信息不是本年度報告的一部分。

我們在美國的流程服務代理是Tiziana Treateutics，Inc.，5 Penn Plaza，19^這是紐約，1954年套房，郵編：10001。

B.業務概述

概述

我們是一家生物技術公司 ，專注於發現和開發新分子，以治療腫瘤學和免疫學中高度未得到滿足的醫療需求。我們的使命是通過將對疾病生物學的深入瞭解與臨牀開發專業知識相結合，為高度未得到滿足的醫療需求的腫瘤學和免疫疾病設計和提供下一代療法。我們擁有一條小分子新化學實體(NCEs)和生物製品的藥物發現管道。我們採用精益的虛擬研發或研發模式，為每個業務職能使用經驗豐富的專家團隊，通過將資源集中在藥物發現和開發流程來最大限度地實現價值增值。

我們正在開發Foralab， 我們於2014年12月從Novimmune SA或Novimmune獲得知識產權許可，用於潛在治療神經退行性疾病，如進行性多發性硬化症(PMS)、克羅恩病和延遲發作的I型糖尿病(T1 DM)。作為臨牀開發中唯一的完全人類工程化的人源性抗CD3單抗，Foralab具有治療週期短、免疫原性低等顯著的潛在優勢。我們相信口服或鼻腔給藥有可能減輕炎症，同時將毒性和相關副作用降至最低。到目前為止，Foralab已經在Novimmune進行的一項1期和2期2a臨牀試驗中進行了研究，試驗對象為68名通過靜脈給藥的患者。在這些試驗中，觀察到福魯單抗安全且耐受性良好，產生的免疫學效果與潛在的臨牀益處一致，同時顯示出輕至中度的輸液相關反應或IRR。隨着克羅恩病2a期試驗的靜脈給藥完成，Foralumab調節T細胞反應的能力使其有可能擴展到其他一系列自身免疫性和炎症性疾病，如移植物抗宿主病(GvHD)、潰瘍性結腸炎(UC)、多發性硬化症(MS)、1型糖尿病(T1D)、炎症性腸病(IBD)、牛皮癬(PSA)和類風濕性關節炎(RA)。

Foralab正被開發為一種免疫抑制和免疫調節劑，其治療益處是使T細胞無法協調免疫反應，並通過維持調節性T細胞來誘導免疫耐受。Foralab還有進一步的潛力與該公司的TZLS-501結合，TZLS-501是一種正在開發的全人型抗IL-6R單抗，用於治療自身免疫性和炎症性疾病。

2016年11月，Tiziana 宣佈了使用Foralab在人源化小鼠模型中口服療效的新數據，這是NASH和自身免疫性疾病治療的一個重要里程碑和潛在突破。這一獨特的口服技術刺激了自然腸道免疫系統，潛在地為炎症性和自身免疫性疾病提供了治療效果，毒性大大降低。凱文·赫羅德教授(耶魯大學)和霍華德·韋納教授(哈佛大學)進行的動物實驗持續證明瞭Foralab的積極療效。

2018年4月16日，集團 與Brigham and Women‘s Hospital，Inc.簽訂了一項獨家許可協議，涉及一種用於鼻腔給藥的醫療器械中劑量的新型Foralab 配方。2018年第二季度提交了一項研究新藥申請(IND)，用於對健康志願者鼻腔給藥福魯單抗的進行性多發性硬化症進行首次人類評估 。在IND批准後，於2018年11月啟動了一項單點、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍為1的試驗，鼻腔給予福魯單抗，每天10，50和250微克，連續5天，以評估臨牀反應免疫調節的生物標誌物 。這項試驗在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的布里格姆婦女醫院進行，研究對象為健康志願者。18名受試者接受Foralab治療，9名患者接受安慰劑治療。該研究於2019年9月完成。 第一階段臨牀數據顯示，鼻用Foralab耐受性良好，沒有報告任何劑量的藥物相關安全問題 。受試者在給藥前、治療期間和出院時的生命體徵沒有觀察到與藥物相關的變化。鼻腔給予50微克劑量的福盧單抗抑制了細胞毒性CD8+細胞和分泌穿孔素的CD8+細胞，這兩種細胞已被認為與多發性硬化症(MS)的神經變性有關。50微克可刺激抗炎細胞因子IL-10的產生，抑制促炎細胞因子幹擾素-γ的產生。總而言之，治療在激活粘膜免疫的生物標誌物上顯示出顯著的積極作用。, 它們能夠誘導定位免疫調節，從而產生抗炎作用。。福魯單抗的全身水平低於8 ng/毫升的下限，這表明鼻腔給藥似乎通過鼻腔上皮直接利用局部和淋巴免疫系統發揮作用。這些數據支持其他臨牀和臨牀前研究，表明這種給藥途徑能夠誘導部位靶向免疫調節和抗炎效果。此外，這些藥效學數據指向Tiziana打算在MS患者的臨牀開發中測試的臨牀劑量範圍。

一種採用專利和新技術的腸溶膠囊 已經被開發出來，用於口服福魯單抗。第一階段研究的臨牀 試驗材料的cGMP製造已經完成，並於2019年3月提交了IND。

2019年9月9日，FDA批准啟動第一階段臨牀試驗，以單劑量遞增研究的方式評估口服福魯單抗1.25、2.5和5.0 mg/天的安全性和藥代動力學。這項研究於2019年12月在美國馬薩諸塞州波士頓的布里格姆婦女醫院完成。共有12名受試者入選；9名接受單劑量福拉單抗治療，3名接受安慰劑治療。口服單抗受試者的中位年齡(範圍) 為23(21-55)歲，安慰劑組為34(27-51)歲。在受試者中，6名男性，3名女性。所有3名安慰劑受試者都是女性。沒有受試者停止這項研究。以腸溶膠囊包裹的Foralab 粉劑在測試的所有劑量下耐受性良好，即使在本試驗中最高劑量為5毫克，也沒有觀察到與藥物相關的安全問題。基於成功的第一階段數據，我們打算從2022年第二季度開始對克羅恩病患者進行1b階段多次遞增劑量研究。

2020年11月2日在巴西啟動了一項協作性臨牀試驗，研究新冠肺炎患者鼻腔應用福魯單抗或與口服地塞米松(“地塞米松”)聯合應用的情況。這項臨牀研究是與哈佛醫學院(美國波士頓)的科研團隊以及總部設在巴西聖保羅的全方位拉丁美洲CRO InTrials合作完成的。這項試驗的目的是評估治療的安全性，並評估鼻腔給予100mcg/天的Foralab(50mcg/鼻孔)是否延緩了疾病的進展。這項研究納入了39名患者，隨機分成三組：隊列1，對照組(n=16)；隊列2；鼻腔注射福盧單抗，同時口服地塞米松6 mg(n=11)和隊列3；鼻腔注射福魯單抗(n=12)。Foralab治療方案為每日一次，連續給藥10天。該試驗於2021年1月完成。隊列2和隊列3之間沒有顯著差異。所有處理都耐受性良好。在任何一組隊列中都沒有3級或4級嚴重不良事件(SAE).肺部的CT掃描顯示，與對照組相比，接受Foralab治療的患者的改善程度大約是前者的兩倍。研究結果發表在同行評議期刊上，免疫學前沿2021年8月，題為《鼻腔給藥抗CD3單抗(福魯單抗)減少輕中度新冠肺炎患者的肺部炎症和血液炎症生物標記物：一項先導性研究》的研究報告發表於 。

2021年9月2日，該公司和Precision BioSciences Inc.宣佈了一項獨家許可協議，將探索Foralab作為一種誘導同種異體CAR T細胞耐受的代理，以潛在地改善CAR T細胞治療的臨牀結果。Precision的製造方法生產的汽車T細胞實際上是CD3陰性的。Foralab將單獨或與其他共刺激分子聯合用作淋巴耗竭或耐受劑，以提高CAR T細胞在癌症治療中的長期存活率。

2021年5月25日，該公司宣佈，在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的布里格姆和婦女醫院(BWH)，首例繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)擴大通路(EA)患者接受了鼻腔給藥Foralab。鼻用Foralab 50微克(25微克/鼻孔)，3周為一個週期，前2周給藥3次/周，之後休息1周。這項首次在SPMS患者中進行的臨牀研究在單個患者Expanded Access IND下進行，將持續六個月來評估常規安全性、耐受性和神經行為。這項研究還通過正電子發射斷層掃描(PET)、免疫學和神經變性標記物檢測了小膠質細胞的激活，以評估給藥方案後的臨牀反應。

2022年3月10日，該公司在馬薩諸塞州波士頓哈佛大學布里格姆婦女醫院(BWH)報告了第一例EA SPMS患者在完成六個月的鼻腔給藥foralab治療後的臨牀數據呈陽性。除了耐受性良好外，使用Tiziana的新型免疫治療技術的患者在生物和臨牀上都有改善，重要的是，該技術克服了通過血腦屏障傳遞這種抗體的挑戰，通過鼻腔給藥影響大腦的免疫調節。

對於一名EA SPMS患者，以M-W-F方案每個鼻孔給藥兩週，然後停藥一週，為期六個月。這種方案耐受性良好，相關的有益的臨牀和生物標記物改變。重要的是，PET成像數據顯示，在治療開始後3個月觀察到對小膠質細胞激活的抑制，並在治療開始後6個月持續 (見表1)。小膠質細胞激活減少見於腦各部位。

表1.啟動鼻腔Foralab後，全腦和選定腦區激活的小膠質細胞(AMCs)PET信號與基線相比*減少了*百分比

與臨牀和正電子發射計算機斷層掃描觀察相一致的是，鼻內給藥的foralab還下調了血清促炎細胞因子的水平，包括與多發性硬化症的發病和進展相關的幹擾素-γ、白介素18、白介素1β和白介素6。臨牀評估顯示，計時25英尺步行試驗(T25FW)、9孔釘試驗(9HPT)和符號數字通道試驗(SDMT)均有改善。其他已發表的PET研究顯示，繼發性進展性多發性硬化症(SPMS)患者激活的小膠質細胞(AMCs)增加，而且AMCs的增加與擴展殘疾狀態量表(EDSS)的高分有關，EDSS是一種廣泛用於衡量殘疾的量表^1,2. 幾種FDA批准的藥物，如Tysabri^®、MYZENT^®和ZEPOSIA^®在動物研究中，已經證實了抑制小膠質細胞激活並在中樞神經系統(CNS)發揮神經保護作用，但缺乏對SPMS患者排除隊列中藥物對小膠質細胞激活影響的縱向評估。

在治療之前，儘管進行了包括B細胞耗竭在內的多種多發性硬化症治療，患者的病情仍在繼續惡化。在過去的兩年裏，患者的步態和肢體力量一直在惡化。然後，患者開始鼻腔內使用foralab，這穩定了他的病程。Tiziana還獲得了FDA的授權，可以繼續治療這名患者6個月，以確定12個月的持續治療是否保持了臨牀穩定並提供了持續的臨牀益處。

2022年1月20日，FDA批准了第二名EA SPMS患者接受鼻內Foralab治療。

這些數據是在3月14日由Tiziana主辦的虛擬關鍵意見領袖(KOL)活動中公佈的^這是，2022，題為“多發性硬化症的Foralab臨牀最新進展；鼻腔免疫療法的里程碑式研究”，由四位關鍵意見領袖和現場問答環節組成。該公司 計劃繼續在布里格姆婦女醫院和其他地方治療EA SPMS患者，並繼續評估foralumab 治療。

我們 正在評估皮下注射Foralab以延緩高危人羣T1 DM的發病和進展。T1 DM 是一種慢性進行性自身免疫性疾病，導致胰腺產生胰島素的β細胞被破壞。人源化的Fc突變的抗CD3單抗Teplizumab(預防生物)正在尋求美國食品和藥物管理局的批准，它改變了T淋巴細胞的功能，T淋巴細胞介導了產生胰島素的β細胞的破壞。該公司認為，基於Foralab的全人蛋白序列和與CD3的結合親和力，Foralab是一種完全人源性的抗CD3單抗，將比Teplizumab具有更好的安全性和臨牀益處e 將 與替普利珠單抗進行比較。用於皮下注射藥物產品的Foralab溶液的cGMP生產於2022年4月啟動，IND預計將於2022年第三季度提交。

此外，2020年8月18日，美國專利商標局(USPTO)向我們授予了使用其專利的全人單抗Foralab和所有其他抗CD3單抗治療克羅恩病的用途和方法的專利。CD3(分化簇3)是T細胞上的一種蛋白質複合體，對免疫系統的調節起重要作用。該專利於2020年9月1日由美國專利商標局公佈，專利號為第10,759,858號。最近，我們還宣佈了第一項口服抗CD3單抗治療人類疾病的專利(專利號10,688,186)。我們相信，這項額外的物質成分和用途專利的授予進一步加強了我們的知識產權，包括口服和鼻腔給藥福盧單抗和其他用於治療人類疾病的抗CD3單抗的專利技術。

2020年7月16日，我們宣佈，我們已經提交了一項專利申請，涉及Foralab的潛在用途，即一種完全人源性抗CD3單抗，以提高嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療癌症和其他人類疾病的成功率。該專利申請將與淋巴耗竭相關的發明傳達給使用單獨或與其他共刺激分子一起使用的抗CD-3單抗來改善CAR-T的擴張和/或存活率，例如抗IL-6R單抗、抗CD28單抗或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)或哺乳動物雷帕黴素靶標(MTOR)信號通路的特定抑制劑。

2020年7月31日，我們宣佈 我們已經提交了一項專利申請，可能使用鼻腔給藥的福盧單抗，一種完全人源性的抗CD3mAb，用於 單獨或與其他抗病毒藥物聯合治療新冠肺炎。最近的臨牀研究表明，抗炎和抗病毒藥物的組合可能對新冠肺炎疾病不同階段的患者更有效。

我們正在加速開發針對IL-6R(TZLS-501)的全人mAb，其知識產權於2017年1月從Novimmune獲得許可。 這種全人mAb具有新的作用機制，既能結合膜結合的IL-6R，也能結合可溶性的IL-6R，並能消耗血液中IL-6的循環水平。IL-6的過度產生被認為是由冠狀病毒等病毒感染引起的急性炎症和慢性炎症的關鍵驅動因素，與多發性骨髓瘤、腫瘤學適應症和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病相關，我們相信TZLS-501可能對這些適應症具有潛在的治療價值。

在臨牀前研究中，TZLS-501 展示了克服其他IL-6阻斷途徑藥物的侷限性的潛力。與tocilizumab和sarilumab相比，TZLS-501在與膜結合的IL-6R複合體結合時，通過細胞培養抗體結合研究發現，TZLS-501與可溶性IL-6受體 具有更高的親和力。TZLS-501還證明瞭在炎症小鼠模型中阻斷或減少IL-6信號的潛力。與膜結合形式相比，IL-6的可溶性形式在疾病進展中具有更大的作用(Kallen，K.J.(2002))。《生物化學與生物物理學學報》：《通過激動型可溶性IL-6受體轉導信號在人類疾病中的作用》。1592(3)：323-343。)

該公司正在推進治療特發性肺纖維化(IPF)的TZLS-501的開發。Tocilizumab(Actemra®，羅氏)，人源化白介素6(IL-6)受體單抗拮抗劑。被FDA批准為皮下注射，用於減緩系統性硬化症相關性間質性肺病(SSC-ILD)成年患者的肺功能下降速度 ，這是一種治療選擇有限的衰弱疾病 。Actemra®是美國食品和藥物管理局批准的第一種治療這種疾病的生物療法。該公司認為，與非腸道注射Actemra相比，通過直接吸入方式將人TZLS-501完全 吸入到炎症肺組織將具有更大的臨牀益處和改善的安全性，這是因為Actemra對IL6受體複合體具有更高的結合親和力，並可集中傳遞到目標炎症肺組織 。此外，TZLS-501還通過反式信號通路降低循環中IL6的水平。

2020年4月9日，該公司 宣佈開發了治療新冠肺炎感染的研究新技術，包括使用手持吸入器或霧化器將抗IL-6受體(抗IL-6R)單抗(MAb)直接輸送到肺部，用於治療感染新冠肺炎(SARS-CoV-2)冠狀病毒的患者。2020年6月29日，該公司宣佈，正在推進採用STC Biologics的TZLS-501 的GMP製造，同時與Sciarra實驗室開發使用手持霧化器的吸入技術，並與ITR Canada實驗室進行食蟹猴的安全毒理學研究。GMP批次於2021年1月啟動，並於2021年3月完成。安全吸入毒理學研究於2020年11月啟動，並於2021年3月完成。用於吸入性治療的霧化器的技術評估於2020年9月啟動，並於2021年2月完成。展望未來，鑑於可用的COVID治療方案過多， 公司已重新將TZLS-501開發的重點放在治療IPF上。額外的cGMP 製造活動計劃在2022年4月進行，以支持2022年第3季度的IND。

我們正在開發Milciclib， 我們於2015年1月從Nerviano Medical Science S.r.l.或Nerviano獲得了知識產權許可，作為一種潛在的 治療NSCLC患者PAN KRAS突變的方法。

到目前為止，Milciclib已經在316名患者的8個已完成的1期和2期臨牀試驗中進行了研究。在這些試驗中，觀察到Milciclib耐受性良好，並顯示出抗腫瘤作用的初步信號。在In-許可之前，Milciclib獲得了歐盟委員會和美國食品和藥物管理局(FDA)的孤兒稱號，用於治療之前接受化療的患者的惡性胸腺瘤和侵襲性胸腺癌。在CDKO-125a-006和CDKO125a-007兩個2a期試驗中，Milciclib顯示出減緩疾病進展和可接受的安全性的跡象。

在2017年上半年，本集團啟動了Milciclib的2a期試驗(CDKO-125a-010)，以探索Milciclib作為單一療法對無法切除或轉移性肝癌且肝功能良好的索拉非尼耐藥患者的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。通常情況下，這些患者都是晚期患者，預後較差，平均總生存期為3-5個月。化合物 作為家庭治療，劑量為100 mg/天，每週連續4天，共4週週期(4天開始/3天結束×Q4周)，共24周。

2a期試驗於2019年6月完成 ，臨牀安全結果於2019年7月報告，療效結果於2019年9月報告。

可評估患者的臨牀活動度評估是基於使用修訂的實體腫瘤反應評估標準(MRECIST)的獨立放射學審查。

由於CDKs的過度表達和pRb途徑(調節細胞週期進程的關鍵轉錄因子)的失調與腫瘤細胞對某些化療藥物的耐藥性密切相關，因此抑制多種CDKs是改善癌症患者對現有治療方案無效的臨牀反應的一種有吸引力的方法。Milciclib與吉西他濱聯合治療難治性實體腫瘤患者的一期劑量遞增研究顯示，在包括吉西他濱耐藥患者在內的患者中，Milciclib顯示出臨牀活性。Milciclib對具有突變活性的G12D(非小細胞肺癌)、G13D(結直腸癌)、G12V(胰腺癌)和G12C(胰腺癌)的多個細胞株顯示出抑制作用。該公司還打算評估Milciclib與吉西他濱聯合治療非小細胞肺癌患者PAN KRAS突變的效果。Milciclib膠囊的cGMP生產已於2022年1月完成，預計將於2022年第二季度提交IND申請。

我們的競爭優勢

我們的使命是通過將對疾病生物學的深入瞭解與臨牀開發專業知識相結合，為高度未得到滿足的醫療需求的腫瘤學和免疫疾病設計和提供下一代治療和診斷技術。我們相信以下優勢將使我們能夠繼續 追求這一使命：

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物技術公司，專注於開發和提供腫瘤學和免疫學領域的治療和相關診斷方法。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素是：

我們的候選產品

我們的候選產品渠道 如下：

開發管道

Foralab(TZLS-401，前身為NI-0401)

我們認為Foralumab是臨牀開發中唯一的完全人源性抗CD3單抗，而不是以前的非人或人源化的抗CD3單抗。Foralab針對CD3epsilon(CD3ε)受體，這是一種公認的調節T細胞反應和實現免疫抑制的方法。 我們相信Foralab可以廣泛應用於自身免疫性和炎症性疾病，如炎症性腸道疾病，如克羅恩病、多發性硬化症、1型糖尿病或T1D、牛皮癬和類風濕性關節炎，這些疾病需要調節T細胞反應。 2017年7月，我們在《臨牀免疫學》上發表了一篇研究文章，題為：用Foralab口服治療， 完全人類抗CD3單抗，防止人源化小鼠的皮膚異種移植排斥反應。我們相信，這是首次發表的報告 ，展示了Foralab對NASH等炎症性疾病的口服治療潛力，並基於我們的科學諮詢委員會成員之一、哈佛大學的Howard Weiner教授的里程碑式發現。

2018年4月16日，集團 與Brigham and Women‘s Hospital，Inc.簽訂了一項獨家許可協議，涉及一種用於鼻腔給藥的醫療器械中劑量的新型Foralab 配方。2018年第二季度提交了一項研究新藥申請(IND)，用於對健康志願者鼻腔給藥福魯單抗的進行性多發性硬化症進行首次人類評估 。在IND批准後，於2018年11月啟動了一項單點、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍為1的試驗，鼻腔給予福魯單抗，每天10，50和250微克，連續5天，以評估臨牀反應免疫調節的生物標誌物 。這項試驗在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的布里格姆婦女醫院進行，研究對象為健康志願者。18名受試者接受Foralab治療，9名患者接受安慰劑治療。該研究於2019年9月完成。 第一階段臨牀數據顯示，鼻用Foralab耐受性良好，沒有報告任何劑量的藥物相關安全問題 。在服藥前、服藥期間和出院時，受試者的生命體徵沒有觀察到與藥物有關的變化。 治療5天內的平均血壓為：A組(10微克/天)：124/73，B組(50微克/天)：119/67，C組(250微克/天)：113/65與安慰劑：118/67)。與安慰劑組相比，3組患者的心率、呼吸頻率和口腔温度沒有變化。鼻腔給藥50微克劑量的Foralab抑制細胞毒性CD8+和穿孔素分泌CD8+細胞, 它們與多發性硬化症(MS)的神經退行性變有關。50毫克可刺激抗炎細胞因子IL-10的產生，抑制促炎細胞因子幹擾素-γ的產生。綜上所述，治療 對激活粘膜免疫的生物標誌物具有顯著的積極作用，能夠誘導定位免疫調節以產生抗炎作用。根據這些結果，我們打算在2021年第四季度開始對繼發性進展性多發性硬化症(SPMS)患者進行2期試驗。

一種採用專利和新技術的腸溶膠囊 已經被開發出來，用於口服福魯單抗。用於第一階段研究的臨牀 試驗材料的cGMP製造已經完成，並已於2019年3月提交IND。

2019年9月9日，FDA批准啟動I期臨牀試驗，以單劑量遞增研究的方式評估口服福魯單抗1.25、2.5和5.0 mg/天的安全性和藥代動力學。這項研究於2019年12月在美國馬薩諸塞州波士頓的布里格姆婦女醫院完成。共有12名受試者入選；9名接受單劑量福拉單抗治療，3名接受安慰劑治療。口服單抗受試者的中位年齡(範圍) 為23(21-55)歲，安慰劑組為34(27-51)歲。在受試者中，6名男性，3名女性。所有3名安慰劑受試者都是女性。沒有受試者停止這項研究。以腸溶膠囊包裹的Foralab 粉劑在測試的所有劑量下耐受性良好，即使在本試驗中最高劑量為5毫克，也沒有觀察到與藥物相關的安全問題。基於成功的第一階段數據，我們打算從2021年第二季度開始對克羅恩病患者進行1b階段研究。

一項協作臨牀研究於2020年11月2日啟動，研究巴西新冠肺炎患者鼻腔應用福魯單抗或與口服地塞米松聯合使用的情況。鑑於研究的重要性和緊迫性，哈佛醫學院、聖塔米塞羅迪亞·桑托斯醫院(巴西桑托斯賈巴誇拉)和我們公司的科研團隊密切合作，加快了這項研究的啟動。臨牀試驗由位於巴西聖保羅市的領先的拉丁美洲臨牀研究組織(CRO)INTRAILS的團隊協調。該試驗於2021年1月完成。這項試驗是有史以來第一次關於福魯單抗鼻腔給藥治療新冠肺炎的試驗，具有巨大的意義，因為潛在的科學方法是調節免疫系統，免疫系統被失調和癱瘓，以保護其免受病毒的攻擊。試驗結果如下所有治療方案均耐受性良好。在任何一組隊列中都沒有3級或4級嚴重不良事件(SAE).肺部的CT掃描顯示，與對照組相比，接受Foralab治療的患者的改善大約是後者的兩倍。研究結果發表在同行評議期刊上，免疫學前沿2021年8月，題為《鼻腔給藥抗CD3單抗(福魯單抗)減少輕中度新冠肺炎患者的肺部炎症和血液炎症生物標記物：一項先導性研究》的研究報告發表於 。這項研究證明，鼻腔給藥福魯單抗可用於治療與COVID感染相關的全身炎症反應，並可用於治療其他全身炎症性疾病。該公司已經調整了用於治療克羅恩病的Foralab的開發重點 (口服治療)和漸進性MS(鼻部治療)，利用現場特定的給藥技術來限制Foralab的全身暴露，實現對炎症組織的局部給藥。

克羅恩病

克羅恩病是一種反覆發作的胃腸道黏膜炎症性疾病，可影響腸道的所有部位和腸外器官。在北美，克羅恩病影響着40萬到60萬人。北歐的流行率估計在每100,000人中有27到48人。雖然克羅恩病的發病率和流行率在北歐和北美等高發地區開始穩定，但在南歐、亞洲和大部分發展中國家等低發地區繼續上升。不同年齡、不同時間和不同地理區域的發病率差異表明，環境因素顯著改變了克羅恩病的表現。確定的最強烈的環境因素是吸煙和闌尾切除術。該疾病影響女性略多於男性，最常在年輕人中確診，例如青春期晚期至生命的第三個十年(Kim、S.C.和G.D.Ferry)。胃腸病學(2004年6月)126(6)：1550-1560)。雖然確切的病因尚不清楚，但克羅恩病的發生與微生物病原體受體(NOD2)的突變密切相關，該突變導致抗原提呈細胞的激活增加和抗菌防禦素的釋放缺陷。現在被廣泛接受的是，由於免疫平衡的改變，暴露於共生細菌抗原會增加粘膜T淋巴細胞的刺激和增殖，導致免疫性炎症。其他致病機制可能包括T細胞程序性死亡或細胞凋亡的缺陷，也可能是調節性T細胞功能的缺陷。

克羅恩病通常表現為急性或慢性腸炎，然後炎症過程演變為兩種疾病模式之一：纖維狹窄-梗阻模式或穿透性-瘻管模式，每種模式都有不同的治療和預後。發病部位影響臨牀表現，可包括腹瀉、腹痛、發熱、腸梗阻的臨牀體徵，以及血液和/或粘液排出。

至少25%的克羅恩病患者會出現腸外疾病表現，通常對基礎疾病(例如關節炎、葡萄膜炎、原發性硬化性膽管炎)的治療有反應(哈里森《內科醫學原則》2008)。

克羅恩病的組織學特徵是腸壁不連續的跨壁肉芽腫炎症，但少數受試者在粘膜活檢中發現典型的肉芽腫。手術切除發現大約一半的病例有肉芽腫(哈里森第17版)。

克羅恩病的藥物治療是建立在控制炎症過程的基礎上的。目前的治療方案包括：

所有這些治療方法的長期療效有限，並可能產生嚴重的不良反應(Targan，1997；Present，1999)。

以前報道的使用抗簇定義4或抗CD4和腫瘤壞死因子或腫瘤壞死因子結合單抗的研究為靶向克羅恩病的T細胞提供了強有力的理論基礎(van Deventer et.艾爾Intl.J·克萊恩。藥。(1997)19(2)：55-9)。現已知道，針對克羅恩病和IBD的單抗的腫瘤壞死因子是有效的，這是因為引起活化的T淋巴細胞的程序性細胞死亡(凋亡)，而不是中和可溶性的腫瘤壞死因子(Chowers等人，Current Drug Target(2010)11：138-142；Atreya et.艾爾胃腸病學(2011) 141(6)：2026-2038。

此外，關於克隆氏病患者使用抗CD3單抗的臨牀數據也很少。一種正在開發的產品Visilizumab(Nuvion®，PDL Biophma)已經在臨牀環境中進行了測試。已進行了兩項使用visilizumab治療嚴重克羅恩病患者的研究：一項是開放式研究(ClinicalTrials.gov標識：NCT00267709)，用於有肛周瘻的克羅恩病患者；一項是開放標籤研究(ClinicalTrials.gov，標識：NCT00267722)，用於中度至重度炎症性、非結構性、非穿透性克羅恩病患者。每項研究預計有18名患者入選。

第二項研究的初步結果表明，連續幾天靜脈注射兩個10μg/kg劑量的Visilizumab似乎具有臨牀活性。14名患者中有10名報告在第59天前有臨牀反應，由克羅恩病活動指數或CDAI評分下降100分確定。5名患者獲得完全緩解，CDAI評分為

多發性硬化

MS是一種炎症介導的中樞神經系統脱髓鞘疾病。這種疾病在年輕人中發展，具有複雜的易感遺傳特徵 ，最有可能涉及環境侮辱，如病毒感染引發疾病。CD4+自身反應性T細胞的激活和分化是疾病進展的關鍵初始步驟。由於對小鼠蛋白質的高敏感率、藥代動力學特性和生產的困難，人們最初對單抗的治療用途持極大的懷疑態度。然而，這些問題中的大多數已經被克服，而克隆抗體現在是治療多發性硬化症最有希望的療法之一。

自身免疫性和炎症性疾病

自身免疫性疾病主要是由於免疫系統作為外來入侵者攻擊體內某些細胞時出現故障。這可能會對關鍵器官和組織造成不可修復的損害，最終導致自身免疫性疾病。

在人類中，CD3-epsilon是由11號染色體上的CD3-ε基因編碼的。CD3-ε分子與其他四個膜結合多肽(CD3-γ、 -β、-zeta和-eta)形成CD3複合體，與T細胞受體相關。在抗原結合後，CD3複合體通過細胞膜向T細胞內的細胞質發送信號。這導致T細胞的激活，該T細胞迅速分裂，產生新的T細胞，使其致敏，以對抗TCR接觸的特定抗原。雖然T細胞激活對人類免疫系統正確對抗細菌、病毒或寄生蟲感染至關重要，但異常的T細胞誘導可導致和惡化許多人類疾病，包括T細胞淋巴瘤和白血病、人類惡性腫瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和移植排斥反應。

我們的解決方案

我們相信Foralab是臨牀開發中唯一的完全人源性抗CD3單抗。自從雜交瘤技術被發現以來，單抗的生產和製造已經變得廣泛可用，在幾個自身免疫和炎症性疾病的臨牀試驗和動物模型的治療應用中顯示出希望。第一個小鼠抗CD3單抗(IgG2a)於1985年被美國食品和藥物管理局批准，命名為muromonab，OKT3(Ortho Kung T3；OrthoClone®)，用於治療腎、肝臟和心臟移植的排斥反應，通過發揮其強大的免疫抑制作用，主要是由於耗盡組織中的T細胞，從而防止同種異體移植的排斥反應。隨後，OKT3在臨牀試驗中應用於MS、T1D、炎症性腸病、類風濕性關節炎和NASH患者。儘管顯示出緩解疾病進程的希望，但單抗是鼠源性的，在人類中具有極強的免疫原性，但與包括典型的細胞因子釋放綜合徵(CRS)或流感樣綜合徵在內的一系列副作用有關，限制了其臨牀發展。OKT3的副作用是T細胞活化導致大量細胞因子釋放到體循環的結果。小鼠OKT3的這些缺陷導致了利用單抗結構的基因工程開發出新一代抗CD3單抗，如下所示。

已觀察到靜脈給藥的Foralab通過抗原調節改變T細胞的功能，即從T細胞表面移除CD3/TCR複合體。 調節有兩個治療益處：

與在T1D患者中評估的其他兩種抗CD3單抗(Otelixizumab和teplizumab)相比，Foralumab完全是人類的，更少有絲分裂(能夠引起細胞分裂)，因此允許再次治療，並具有更好的風險/收益概況。因此，Foralab以前是由Novimmune開發的靜脈製劑，用於治療自身免疫適應症：克羅恩病和腎移植受者。

此外，我們的科學諮詢委員會成員哈佛大學的Howard Weiner教授和耶魯大學的Kevin Herold教授的實驗室進行的研究的最新數據表明，口服Foralab具有治療效用的潛力，同時將與靜脈注射(如CRS)相關的毒性降至最低。重要的是，Yaron Ilan教授最近在丙型肝炎病毒感染患者(非應答者)和NASH患者中進行的口服抗CD3(OKT3；鼠單抗)的臨牀研究表明，該治療耐受性良好，產生的免疫學效果與潛在的臨牀益處一致。

此外，對腸道-肝臟串擾及其在啟動NASH相關炎症和纖維化形成中的作用的認識 使人們認識到，可以通過調節腸道免疫系統來緩解全身炎症過程，而不會導致全身免疫抑制。 這是通過多種方法實現的，包括口服脂肪肝衍生蛋白、抗CD3抗體、腫瘤壞死因子、融合蛋白、抗脂多糖抗體、葡萄糖神經酰胺、延遲釋放的硫代嘌呤和大豆提取物。這些化合物中有幾個被證明對NASH患者有效。

口服OKT3在36名NASH和2型糖尿病患者的2期試驗中進行了評估，發現耐受性良好。與誘導調節性T細胞一致的調節性T細胞標誌物的增加以及其他抗炎標誌物的增加也被觀察到。儘管沒有足夠的動力來評估療效終點，但觀察到了積極的趨勢，包括降低肝酶和降低血糖水平(Lalazar等人，J.Clin)。免疫系統。(2015)34(4)：399-407)。

霍華德·韋納教授和凱文·赫羅德教授分別進行的較新的動物研究顯示，口服Foralab對免疫性炎症性疾病具有治療作用。我們的戰略是在這些發現的基礎上開發口服Foralab來治療克羅恩病和其他自身免疫性疾病。我們相信Foralab也可以與我們的另一種候選產品TZLS-501聯合使用，TZLS-501是一種完全人源性抗IL-6R單抗，用於治療類風濕性關節炎和其他疾病。

2018年4月16日，集團 與Brigham and Women‘s Hospital，Inc.簽訂了一項獨家許可協議，涉及一種用於鼻腔給藥的醫療器械中劑量的新型Foralab 配方。2018年第二季度提交了一項研究新藥申請(IND)，用於對健康志願者鼻腔給藥福魯單抗的進行性多發性硬化症進行首次人類評估 。在IND批准後，於2018年11月啟動了一項單點、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍為1的試驗，鼻腔給予福魯單抗，每天10，50和250微克，連續5天，以評估臨牀反應免疫調節的生物標誌物 。這項試驗在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的布里格姆婦女醫院進行，研究對象為健康志願者。18名受試者接受Foralab治療，9名患者接受安慰劑治療。該研究於2019年9月完成。 第一階段臨牀數據顯示，鼻用Foralab耐受性良好，沒有報告任何劑量的藥物相關安全問題 。在服藥前、治療中和出院時，受試者的生命體徵沒有觀察到與藥物有關的變化。 治療5天內的平均血壓為：A組(10微克/天)：124/73，B組(50微克/天)：119/67，C組(250微克/天)：113/65與安慰劑：118/67。與安慰劑組相比，3組患者的心率、呼吸頻率和口腔温度沒有變化。鼻腔給藥50微克劑量的Foralab抑制細胞毒性CD8+和穿孔素分泌CD8+細胞, 它們與多發性硬化症(MS)的神經退行性變有關。50微克可刺激抗炎細胞因子IL-10的產生，抑制促炎細胞因子幹擾素-γ的產生。綜上所述， 治療對激活粘膜免疫的生物標誌物具有顯著的積極作用，這些生物標誌物能夠誘導定位免疫調節以產生抗炎作用。

一種採用專利和新技術的腸溶膠囊 已經被開發出來，用於口服福魯單抗。第一階段研究的臨牀 試驗材料的cGMP製造已經完成，並於2019年3月提交了IND。

2019年9月9日，FDA批准啟動I期臨牀試驗，以單劑量遞增研究的方式評估口服福魯單抗1.25、2.5和5.0 mg/天的安全性和藥代動力學。這項研究於2019年12月在美國馬薩諸塞州波士頓的布里格姆婦女醫院完成。在測試的所有劑量下，以腸溶膠囊包裹的Foralab製劑粉末耐受性良好，即使在本試驗中最高劑量為5毫克，也沒有觀察到與藥物有關的安全問題。基於成功的1a期數據，我們打算從2022年第二季度開始對克羅恩病患者進行1b期研究。

臨牀發展計劃

健康志願者口服福爾馬單抗1a期臨牀試驗

這項1a期試驗在美國馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆和婦女醫院進行，是一項在健康受試者中進行的單點、雙盲、安慰劑對照的單次遞增劑量(SAD)研究，其中Foralab的口服劑量分別為1.25、2.5和5.0 mg ，作為腸溶膠囊。第一階段研究的主要終點是福魯單抗在人體內的安全性和耐受性。每個隊列包括4名受試者，其中3名接受Foralab治療，1名接受安慰劑膠囊治療。所有受試者都完成了試驗，在任何劑量下都沒有任何安全問題。

1b期多劑量遞增試驗預計將於2022年第二季度啟動，隨後是旨在治療克羅恩病患者的2期試驗。

口服Foralab治療克羅恩病的擬議1b期臨牀試驗

這是一項雙盲、多次遞增劑量(MAD)的口服Foralab的研究，受試者為輕度至中度活動性CD的男性和女性。將研究兩種不同劑量的Alalab腸溶膠囊(2.5 mg和5 mg)，每天一次，連續5天)的安全性和耐受性。受試者將在診所住院5天。計劃了16名受試者，研究將包括兩個不同的劑量組，每個劑量組8名受試者(6名積極治療，2名安慰劑治療)，即每個劑量組將接受兩種不同遞增劑量的福拉莫單抗腸溶膠囊(2.5毫克或5毫克)中的一種，每天一次。隊列1中的受試者將獲得2.5毫克的初始劑量。SMC審查將在8名隨機受試者全部服用初始2.5毫克劑量後進行。 只有在SMC審查2.5毫克劑量的結果中沒有發現安全發現的情況下，隊列2受試者的劑量才能升級到每天5毫克

治療方案的安全性和耐受性 是主要終點，將通過在整個研究過程中監測生命體徵、實驗室數值、不良事件和體檢結果來確定。次級終點，PK檢查的全身單抗循環；通過分析糞便鈣保護素和可檢測到的抗藥抗體(ADA)的發生率，炎性反應與基線的變化。探索性終點將包括： 血液中T細胞亞羣較基線的變化以及糞便樣本中foralab的檢測

鼻用福魯單抗治療繼發性進展性多發性硬化症的1期臨牀試驗

這項1期試驗在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆婦女醫院進行，是一項單點、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍不等的研究，鼻腔給藥福魯單抗每天10、50和250微克，連續5天在健康志願者中用於治療進行性多發性硬化症(PMS)。18名受試者接受Foralab治療，9名患者接受安慰劑治療。所有鼻腔劑量均耐受性良好。生物標誌物分析顯示顯著的正免疫效應，在50微克的隊列中最為顯著，在10微克和250微克劑量時免疫調節作用最小。突出成果包括：

2021年5月25日，該公司宣佈，第一例繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)擴大通路(EA)患者 在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆婦女醫院(BWH)接受鼻腔給藥Foralab。鼻用Foralab 50微克(25微克/鼻孔)，3周為一個週期，前2周給藥3次/周，之後休息1周。這項首次在SPMS患者中進行的臨牀研究，在單個患者Expanded Access IND下，將繼續進行6個月，以評估常規安全性、耐受性和神經行為。這項研究還檢測了小膠質細胞的激活，通過正電子發射斷層掃描(PET)、免疫學和神經退行性標誌物來評估給藥方案後的臨牀反應

2022年3月10日，該公司據報道，在馬薩諸塞州哈佛大學布里格姆婦女醫院(BWH)進行了6個月的鼻內給藥foralab治療後，第一例SPMS EA患者的臨牀數據呈陽性。除了耐受性良好外，使用Tiziana的新型免疫治療技術的患者在生物和臨牀上都有改善，該技術重要地克服了通過血腦屏障傳遞這種抗體的挑戰， 通過鼻腔給藥影響大腦的免疫調節。

對一名SPMS患者採用M-W-F方案，每個鼻孔鼻腔內注射Foralab，療程為兩週，之後停藥一週，為期六個月。該方案耐受性良好，相關的有益臨牀和生物標記物改變。重要的是，PET成像數據顯示小膠質細胞激活受到抑制，在治療開始後3個月觀察到，並在治療開始後6個月持續(見表1)。腦內各部位的小膠質細胞活性均明顯降低。

表1.啟動鼻腔Foralab後，全腦和選定腦區激活的小膠質細胞(AMCs)PET信號與基線相比*減少了*百分比

與臨牀和正電子發射計算機斷層掃描觀察相一致的是，鼻內給藥的foralab還下調了血清促炎細胞因子的水平，包括與多發性硬化症的發病和進展相關的幹擾素-γ、白介素18、白介素1β和白介素6。臨牀評估顯示，計時25英尺步行試驗(T25FW)、9孔釘試驗(9HPT)和符號數字通道試驗(SDMT)均有改善。其他已發表的PET研究顯示，繼發性進展性多發性硬化症(SPMS)患者激活的小膠質細胞(AMCs)增加，而且AMCs的增加與擴展殘疾狀態量表(EDSS)的高分有關，EDSS是一種廣泛用於衡量殘疾的量表^1,2. 幾種FDA批准的藥物，如Tysabri^®、MYZENT^®和ZEPOSIA^®在動物研究中已經證明瞭抑制小膠質細胞激活並在中樞神經系統(CNS)發揮神經保護作用，但缺乏對SPMS患者排除隊列中藥物對小膠質細胞激活影響的縱向評估。

在治療之前，儘管進行了包括B細胞耗竭在內的多種多發性硬化症治療，患者的病情仍在繼續惡化。在過去的兩年裏，患者的步態和肢體力量一直在惡化。然後，患者開始鼻腔內使用foralab，這穩定了他的病程。Tiziana還獲得了FDA的授權，可以繼續治療這名患者6個月，以確定12個月的持續治療是否保持了臨牀穩定並提供了持續的臨牀益處。

2022年1月20日，FDA允許第二名EA SPMS患者登記使用foralab鼻腔治療。

這些數據是在3月14日由Tiziana主辦的虛擬關鍵意見領袖(KOL)活動中展示的^這是，2022，題為“多發性硬化症的Foralab臨牀最新進展；鼻腔免疫療法的里程碑式研究”，由四位關鍵意見領袖和現場問答環節組成。

該公司計劃繼續在布里格姆婦女醫院和其他地方治療EA SPMS患者，並繼續評估Alumab治療。

靜脈注射Foralab已經在Novimmune進行的總共三個1期和2期臨牀試驗中進行了研究。共有68名患者暴露於Foralab：

研究NI-0401-01：1/2a期隨機、雙盲、安慰劑對照和劑量遞增研究NI-0401-01研究對象為中度至重度CD活動期。這項研究已經完成，33名受試者暴露在福拉莫單抗中。這項研究NI-0401-01旨在評估Foralab的耐受性，不能評估療效參數，包括患者達標率、臨牀反應和克羅恩病內窺鏡嚴重程度指數基線的變化。在分析臨牀反應和內窺鏡反應時，發現了一種趨勢，儘管在統計學上並不顯著。受試者單次和重複靜脈注射福盧單抗0.05、0.1、0.5、1.0、2.0和10.0 mg，並進行最長5天的血清藥代動力學評估。我們收集了有限的藥代動力學數據，但觀察到，當劑量超過1.0 mg時，觀察到嚴重的輸注相關反應(IRR)，導致2和10 mg組停止使用。 因此，1.0 mg劑量在本研究中被認為是MTD。CD3對CD4+和CD8+T細胞的調節作用與單抗的劑量有關。外周T細胞(CD2陽性)計數下降有劑量反應關係。主要不良事件為與給藥途徑有關的輸液反應。

研究NI-0401-02：Foralab用於治療活檢證實的急性細胞腎移植排斥反應(BpACR)的開放標籤、劑量滴定、多中心第一階段研究。這項研究已經完成，11名受試者暴露在福拉莫單抗中。患者每日服用福魯單抗1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg和2.5 mg，連續5天，大多數患者接受甲基強的鬆龍預治療。NI-0401-02研究的數據證實了CD3調節和外周T細胞計數減少方面的劑量反應。在研究NI-0401-02的第五天，在5天的治療期間每日劑量為2.5毫克，CD3的調節達到了高達90%。儘管沒有劑量-反應關係，但福魯單抗治療似乎在逆轉方案定義的急性細胞排斥反應和降低血清肌酐水平方面總體上有效，這是一個主要的療效目標。主要不良事件為未用強的鬆龍的患者輸液相關反應。

研究NI-0401-03：A階段2a研究，採用開放標籤劑量遞增階段，隨後進行雙盲階段，以評估福魯單抗在中至重度活動期CD患者中的安全性和有效性。研究NI-0401-03完成，24名受試者暴露於福魯單抗。74%的患者在第2周達到臨牀有效率，87%的患者在第4周達到臨牀有效。在第6、8和12周，臨牀有效的患者比例分別降至75%、70%和67%。治療2周時臨牀緩解率為30%，4周時為42%，6周時為38%，8周時為43%，12周時為46%。治療失敗率為12.5%。在每天服用5劑福盧單抗治療後，所有治療組的克羅恩病活動度指數(CDAI)評分均有所下降，克羅恩病嚴重程度內窺鏡指數(CDEIS)評分總體上有所改善。進行了藥代動力學評估，由於患者之間的變異性，沒有建立劑量-反應關係。Foralab的觀察半衰期約為180小時。所有劑量組的CD45陽性淋巴細胞、CD3陽性T細胞、CD3陽性和CD4陽性的輔助性T細胞以及CD3和CD8陽性的細胞毒性T細胞在輸注後24小時內幾乎完全消失。研究NI-0401-03中的最低單位劑量相當於研究NI-0401-01中最大耐受劑量 的每日1毫克單位劑量。用藥前使用強的鬆龍可以減少輸液相關反應的嚴重程度和頻率。

在Novimmune進行的兩個2a期試驗中，患有克羅恩病和腎移植排斥反應的患者展示了Foralumab在人類身上的免疫調節活性。我們決定不再對靜脈注射福魯單抗治療克羅恩病進行評估，因為我們相信這種疾病的市場已經被FDA批准的其他藥物飽和了。此外，雖然靜脈注射抗體已經被廣泛使用，但靜脈注射的副作用仍然普遍，患者依從性的問題也開始發揮作用。我們打算 推進口服Foralab製劑用於治療克羅恩病。

Novimmune的兩項臨牀試驗是在克羅恩病患者身上進行的，第三項臨牀試驗是在接受腎移植和遭受腎移植排斥反應的患者身上進行的。68例活動期克羅恩病患者和11例腎移植急性細胞性排斥反應患者接受Foralab治療。在這些研究中，福魯單抗的給藥途徑是靜脈給藥。

在這些試驗中，觀察到：

既往臨牀經驗

與靜脈注射抗CD3抗體相比，口服抗CD3抗體可以影響腸道免疫系統和腸繫膜淋巴結，從而促進調節性T細胞的活性，而不會導致免疫抑制。治療可減輕實驗性自身免疫性腦炎和T1D糖尿病，這與調節性T細胞的誘導有關。口服和鼻腔注射抗CD3抗體可抑制狼瘡小鼠模型中自身抗體的產生。在NASH和糖尿病的瘦素缺乏模型中，口服抗CD3可減少胰腺增生、肝臟脂肪堆積和肌肉炎症。

藥理學綜述(體外研究)

Novimmune對Foralab進行的非臨牀研究得出的主要結論是：

米西利布(TZLS-201)

Milciclib是一種口服生物利用的CDKs(CDKs)：1、2、4、5和7以及Src家族的小分子廣譜抑制劑。CDK是一個高度保守的酶家族，參與調節細胞週期，細胞週期是細胞內發生的一系列事件，導致細胞分裂和DNA複製，產生兩個子細胞。SRC家族激酶調節細胞生長和正常細胞向癌細胞的潛在轉化。Milciclib的一個新特徵是它能夠減少使基因表達沉默的microRNAs，miR-221和miR-222。MiR-221和miR-222促進血管的形成(血管生成)，這對癌細胞的擴散(轉移)非常重要。這些microRNAs水平在肝細胞癌患者中持續升高，並可能導致對索拉非尼治療的耐藥性。因此，我們正在研究Milciclib作為單一療法，並計劃與索拉非尼聯合治療。到目前為止，Milciclib已經在316名患者的8項已完成和正在進行的1期和2期臨牀試驗中進行了研究。在這些試驗中，觀察到Milciclib耐受性良好，並顯示出抗腫瘤作用的初步信號。Milciclib作為肝癌患者的單一療法的2a期試驗(CDKO-125a-010)已於2019年6月完成。

肝細胞癌

我們最初正在開發治療肝癌的Milciclib。肝癌，或稱肝癌，是全球第六大常見疾病，也是美國第二大主要死因。肝癌的發病率和死亡率正在穩步上升。根據美國疾病控制和預防中心的數據，截至2012年，新發肝癌病例的比率從2003年到2012年上升了38%。

大多數肝細胞癌患者患有晚期疾病，不能從移植、手術切除或局部治療中受益。SOC，Sorafenib和Lenvatinib， 在美國和歐盟被批准用於晚期肝癌患者，但對總體生存率的影響有限。

肝細胞癌的主要危險因素是肝硬變，估計78%的肝細胞癌病例和57%的肝硬變病例是由慢性感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎引起的。最近，胰島素抵抗、高血壓、血脂異常和肥胖的組合被稱為代謝綜合徵， 也被認為是NAFLD的原因之一，NAFLD是最常見的肝臟疾病、肝硬變和肝癌。下圖顯示了從健康肝臟到非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝和肝癌的過程。

一般來説，癌症主要是由於細胞週期控制的缺陷，最終導致正常細胞轉化為快速生長的癌細胞。控制細胞週期的治療性幹預長期以來被認為是有效的癌症治療方法。CDK是最先被發現作為細胞週期調節因子的酶家族。CDK已被發現在多種細胞生長異常的人類疾病中過度表達，如癌症、病毒感染、神經退行性疾病和其他增殖性疾病。我們認為，通過靶向治療調節CDK活性是一種有吸引力的策略，可以加強細胞週期控制，降低癌細胞的異常增殖率。FDA於2015年3月首次批准CDK抑制劑用於Palbociclib，最近在2017年批准用於一種乳腺癌的核糖核酸鋰，這導致了人們對這類藥物作為腫瘤治療藥物的開發產生了極大的興趣。

我們的解決方案

Milciclib是一種口服的、廣譜的CDKs和其他幾種蛋白激酶的抑制劑，負責控制細胞的生長和複製。Milciclib具有不同尋常的激酶抑制特性，使其對其他受體具有活性，如酪氨酸激酶、Src家族和剪接蛋白激酶，這些受體在細胞生長和從正常細胞類型向癌細胞類型的轉化中發揮作用。

在暴露於Milciclib的腫瘤細胞中，觀察到細胞週期的G1期(細胞在細胞分裂前合成信使RNA和蛋白質的第一階段) ，支持該化合物在生化分析中確定的假設作用機制。此外，Milciclib能夠調節視網膜母細胞瘤蛋白的磷酸化，以及降低表達酪氨酸激酶受體的細胞中TrkA信號通路蛋白的磷酸化狀態。視網膜母細胞瘤蛋白是CDK/週期蛋白複合體的底物。這些結果 支持Milciclib對幾個蛋白激酶家族的活性，這些蛋白激酶積極控制細胞生長和從正常細胞類型向癌細胞類型的轉化。這一點很重要，因為許多化療藥物只在細胞週期的某個時間點有效，使細胞能夠通過替代的生化途徑“逃脱”生化障礙。

在所有測試的臨牀前動物模型中，觀察到了顯著的抗腫瘤活性 ，這些動物模型使用不同的Milciclib口服治療方案。將不同類型的癌細胞移植到免疫抑制動物體內，口服不同劑量水平(DLS)和不同給藥方案的Milciclib後，通過磁共振成像評估腫瘤病變的數量和體積，並與未治療的對照動物進行比較。在不同的人類異種移植和轉基因模型(前列腺癌、肺腺癌和肝癌)中，觀察到一致的腫瘤生長抑制，高達91%(通過測量治療動物和對照動物的腫瘤數量和體積來評估)-重複每日治療耐受劑量。在每天重複給藥的乳腺癌模型中也得到了類似的結果(58%的原發腫瘤停滯，25%的原發腫瘤部分緩解)。在原位小鼠肝癌模型中，與賦形劑對照組相比，Milciclib(-20%減少，30 mg/kg/天)、索拉非尼(-20%減少，20 mg/kg/天)治療5周後，腫瘤生長顯著減少(-38%)。治療還降低了血清中甲胎蛋白的水平。初步的機制和基因表達研究表明，Milciclib下調miR-221、miR-222導致其分子靶點-細胞週期蛋白依賴性激酶抑制物p27和p57上調。此外，Milciclib治療上調了腫瘤抑制基因p21和p53的相對錶達，這兩種基因是細胞增殖的重要調節因素。Milciclib治療可降低pakt、c-Myc和細胞週期蛋白D1的表達, 已知在肝細胞癌腫瘤組織中過表達。這些臨牀前數據顯示了Milciclib和Sorafenib的協同效應，這些數據在2018年11月的AASLD會議上公佈。臨牀安全性和有效性 2a期試驗的結果在ASCO 2020科學會議上公佈。

臨牀發展計劃

Milciclib作為單一療法治療肝癌的2a期臨牀試驗(CDKO-125a-010)

2017年7月，我們啟動了一項單臂、多中心、2a期臨牀試驗(CDK-125a-010)，用於無法切除或轉移性肝癌且肝功能良好的成年患者。該試驗正在研究Milciclib在這些成年患者中的耐受性和安全性。截至2019年，我們已在意大利、希臘和以色列招募並治療了30名患者。符合條件的患者接受Milciclib口服，每天100毫克，連續四天(連續四天，然後休息三天)，總共12周。

這項研究的主要終點是總體耐受性，根據實驗室結果和試驗期間出現的不良事件進行評估。在治療期間每週進行不良事件和實驗室檢查的發生。所有接受至少一種藥物 管理的登記患者都接受了安全性評估。次級終點包括客觀的腫瘤反應率，基於實體腫瘤的改進的反應評估標準，或mRECIST，一套為評估肝細胞癌的腫瘤反應而開發的標準。作為一個探索性終點，研究了microRNAs的表達及其與Milciclib治療的可能關聯。..。作為一個探索性終點，研究了microRNAs的表達及其與Milciclib治療的可能關聯。該試驗成功地達到了主要終點，即口服Milciclib的耐受性良好，毒性可控，沒有記錄與藥物有關的死亡。用於臨牀活動性評估的次要終點 基於獨立的放射學審查，在顯示臨牀活動性的實體腫瘤(MRECIST)陽性患者中使用修改後的反應評估標準，包括：

4名患者完成了 方案強制治療(6個週期，6個月)。其中三名患者和他們的醫療保健提供者/研究人員選擇在獲得當地道德委員會批准的情況下繼續使用Milciclib(同情使用)治療。這三名患者分別完成了9個月、13個月和16個月的Milciclib治療。

Tiziana計劃在至少一種標準護理(SoC)治療失敗後，對具有廣泛KRAS突變(G12C突變除外)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行Milciclib 和吉西他濱聯合治療的第二階段研究。非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，發生在大約80%的患者中。由於早期疾病的無症狀性質，許多患者被診斷為疾病晚期，通常總體生存時間較短。在美國，儘管最近開發了新的抗癌療法和方案，但在NSCLC的初始診斷時，大約55%的患者有遠處轉移，5年生存率為7%。Sotorasib(Lumakras™)的臨牀試驗結果表明，選擇性靶向單一KRAS突變是一種很有前途的治療策略。儘管直接靶向KRAS有明顯的好處，但由於缺乏合適的小分子可以結合的藥物口袋，KRAS代表着一個具有挑戰性的分子靶點。另一種方法是瞄準下游信號通路。在非小細胞異種肺移植模型上進行的臨牀前研究表明，在耐受性較好的劑量下，Milciclib作為單一藥物以及與吉西他濱聯合使用具有抗腫瘤活性，因此對Milciclib與吉西他濱聯合應用的評估提出了理由。鑑於吉西他濱同時用於治療胰腺癌(吉西他濱是標準療法)和非小細胞肺癌(吉西他濱與順鉑聯合使用)，考慮到未來在這些疾病中的應用，評估聯合應用吉西他濱的可行性是適當的。此外, 這兩種化合物在作為單一藥物使用時顯示出不重疊的毒性，為臨牀上對它們進行聯合治療的評估提供了額外的理由。

此外，在第一階段CDKO-125a-004研究中，16名患者接受米西利布治療，每日1次，共7天，隨後在4週週期中停藥7天，並在4週週期中的第1、8和15天靜脈注射固定劑量的吉西他濱1，總體來説，聯合用藥耐受性良好，並顯示出臨牀益處，1名PR患者和10名SD患者。1例對吉西他濱無效的非小細胞肺癌患者的PR被記錄下來。

臨牀資料

Milciclib已經在大約316名患者中進行了總共8項已完成的1期和2期臨牀試驗。在第1期和第2期臨牀試驗中，觀察到胸腺瘤患者對Milciclib的耐受性良好。

第一階段開發

Milciclib已經在以下每一項開放標籤、多中心、非隨機、劑量遞增的第一階段臨牀試驗中進行了研究。

第二階段開發

資料來源：Milciclib調查員手冊第14版

安全問題

總體而言，Milciclib在所有研究中都表明了類似的毒性模式。與臨牀前的研究結果一致，該化合物在人體內的安全性特徵是劑量受限的神經毒性，在較小程度上是胃腸道毒性。還觀察到虛弱(虛弱)和疲勞，以及對肝臟的影響，特別是隨着給藥時間的延長。輕度/中度震顫是常見的發現，報告 也在推薦的第二階段劑量(RP2DS)(只有一例3級)，而共濟失調(失去肌肉控制和平衡)主要在第一次劑量-逐步增加的研究中觀察到(在CDKO-125a-004 聯合研究中，一例3級共濟失調也發生在RP2D試驗中，在CDKO-125a-006試驗中也有一例)。震顫和共濟失調在所有病例中通常在停藥後7-9天內可逆轉或在某些病例中減少劑量。1-2級頭暈也有報道，總體上只有1例3級頭暈。輕度味覺障礙(味覺障礙)是另一種跨研究報道的事件，以及頭痛和厭食(食慾不振)。也有兩名患者報告了3級肌無力(肌肉無力)。噁心和/或嘔吐和/或腹瀉的嚴重程度大多為1-2級，通過適當的治療可控。腹瀉偶爾會很嚴重，在幾次情況下會導致脱水。皮膚病也在多項研究中被報道，除1例3級斑丘疹和1例3級多形性紅斑外，其餘事件的嚴重程度主要為1-2級。血液學毒性主要表現為淋巴細胞(白細胞)的減少，其他血液學指標的影響較小。零星觀察到嚴重的血小板減少症(血液中的血小板數量減少), 特別是在測試的最高劑量和與吉西他濱聯合使用時。對肝臟的影響呈劑量依賴關係，主要表現為一過性轉氨酶升高(膽紅素受影響較小)。ALT/AST(肝酶測定以監測肝臟損害)在7天按計劃/7天不按計劃進行時通常是輕微的(即使偶爾觀察到長時間的轉氨酶(肝酶))。給藥時間越長，對肝功能測試的影響就越頻繁和明顯。無症狀的3-4級脂肪酶(一種分解脂肪的胰酶，用於監測胰腺功能)有時會出現升高，但沒有臨牀表現。未發現對腎功能有重要影響。

通過視力、眼底檢查(眼後部的眼科檢查)以及部分研究中的視網膜電波檢查(ERG)來監測視覺功能。總體而言，在所有研究的治療過程中，這些參數沒有出現臨牀相關的異常，除了在三名患者中觀察到的與基線相比ERG惡化的 ，他們因此停止了按方案進行的研究治療， 和一例視網膜脱離被報告為一名患者的嚴重事件(CDKO-125a-006試驗)，並被評估為可能與馬來酸Milciclib有關。

如上所述，我們在試驗 CDKD-125A-010中進行的中期審查發現，Milciclib耐受性良好，在6名已結束Milciclib第一週期治療的無法切除或轉移性肝癌患者中，沒有藥物相關的嚴重不良反應。

胸腺瘤和胸腺癌的第二時相數據

胸腺瘤和胸腺癌是起源於胸腺上皮細胞的腫瘤。一般來説，胸腺瘤不會擴散到胸腺以外，而胸腺癌是一種侵襲性癌症，轉移迅速，對治療構成挑戰。這兩種癌症都很罕見，據 估計，在美國，這兩種癌症加在一起每年約有400例，或者説每百萬人中約有1.5人被診斷為胸腺瘤/胸腺癌。患者更容易出現晚期疾病，5年存活率為30%至50%。對於這些類型的腫瘤患者，標準的主要治療方法是手術切除。根據腫瘤分期的不同，治療方案包括放射治療和化療，包括手術或不手術。胸腺瘤的一線化療是順鉑、阿黴素和環磷酰胺的聯合治療。對於胸腺癌，一線治療是紫杉醇和卡鉑的聯合治療。

Milciclib在胸腺癌和胸腺瘤患者的兩個第二階段臨牀試驗中達到了其主要終點。CDKO-125A-006(72例患者)和CDKO-125A-007(30例患者)分別在美國、法國和意大利進行了臨牀試驗。單一治療方案：Milciclib(150 mg/天；7天/7天/7天)耐受性良好。7名患者(CDKO-125A-006研究中的5名患者和CDKO-125A-007中的2名患者)已持續服用Milciclib超過2年，耐受性極佳。其中，2名患者已接受Milciclib治療約5年，證明該藥物長期治療的耐受性。

在CDKO-125A-006試驗中，72例接受治療的患者中，56例患者的中位PFS為5.78個月，其95%可信限上下限分別為3.48個月和3個月。在CDKO-125A-007試驗中，30例患者中有18例中位PFS為5.65個月，上下限分別為3.94個月和17.45個月。這些結果大大超過了培美曲塞單一治療的中位數PFS>10.2周。在兩個試驗中也都滿足操作系統輔助 終結點。在CDKO-125A-006試驗中，接受治療的72名患者中有36名(50%)的中位OS為24.44個月，上限為22.05個月，95%可信區間下限為53.55個月。在CDKO-125A-007試驗中，30名患者中有18名(54.5%)的OS為48個月。由於沒有達到中位數，無法計算95%的可信區間。

兩項臨牀研究都表明，Milciclib的治療符合PFS作為主要終點，OS作為次要終點。

臨牀前數據

在小鼠、大鼠、狗和猴模型上研究了Milciclib單次靜脈和口服給藥後的藥代動力學。由於化合物 用於口服給藥途徑，在單次和重複口服給藥後，進一步研究了藥物動力學。 這些臨牀前研究是以馬來酸鹽或單/二/三鹽酸鹽形式的Milciclib進行。靜脈給藥後，Milciclib在小鼠、大鼠和猴子體內的清除量中等，在狗的體內清除量高。在所有受試物種中，分佈的體積 都高於總的身體水分，表明組織分佈廣泛。在給大鼠和猴子口服後，Milciclib穿過血腦屏障並在腦內分佈。在所有物種中，Milciclib的血漿水平隨着劑量的增加而顯著增加。

用Milciclib進行的臨牀前毒理學研究表明，血液淋巴系統、胃腸道和男性生殖器官是所有物種中被認為與該化合物的藥理活性有關的主要靶器官。停藥後對血淋巴系統和胃腸道的影響是可逆的。在2-3周恢復期結束時，由於生精上皮成熟時間較長，男性生殖器官不能顯示可逆性。其他毒性被認為與該化合物的作用機制無關，包括中樞神經系統、眼部和腎臟毒性。此外，還觀察到狗和猴子不同器官的出血。在所有物種中，都觀察到了大劑量單次或多次給藥的中樞神經系統毒性的臨牀症狀。

抗IL6R全人型單抗TZLS-501(前身為NI-1201)

TZLS-501是一種針對IL-6R的全人單抗。我們於2017年1月從Novimmune獲得知識產權許可。這種完全人源性單抗具有新的作用機制，可與膜結合的和可溶性的IL-6R結合，並耗盡血液中循環中IL-6的水平。IL-6的過度產生被認為是慢性炎症的關鍵驅動因素，與多發性骨髓瘤、腫瘤學適應症和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病有關，我們相信TZLS-501可能對這些適應症具有潛在的治療價值。

在臨牀前研究中，TZLS-501 展示了克服其他IL-6阻斷途徑藥物的侷限性的潛力。與tocilizumab和sarilumab相比，TZLS-501在與膜結合的IL-6R複合體結合時，通過細胞培養抗體結合研究發現，TZLS-501與可溶性IL-6受體 具有更高的親和力。TZLS-501還證明瞭在炎症小鼠模型中阻斷或減少IL-6信號的潛力。與膜結合形式相比，IL-6的可溶性形式在疾病進展中具有更大的作用(Kallen，K.J.(2002))。“通過激動型可溶性IL-6受體傳遞信號在人類疾病中的作用”，《生物化學與生物物理學學報》。1592(3)：323-343。

我們打算調整TZLS-501的開發和cGMP製造的重點。最初，TZLS-501的臨牀開發旨在通過霧化吸入的方式治療“細胞因子風暴”引起的新冠肺炎患者的肺損傷，然而，隨着可用於慢性阻塞性肺疾病患者的有效治療方法和疫苗的數量增加，該公司將使用相同的技術來治療肺間質纖維化。

2020年4月9日，該公司 宣佈開發了治療新冠肺炎感染的研究新技術，包括使用手持吸入器或霧化器將抗IL-6受體(抗IL-6R)單抗(MAb)直接輸送到肺部，用於治療感染新冠肺炎(SARS-CoV-2)冠狀病毒的患者。2020年6月29日，該公司宣佈，正在推進採用STC Biologics的TZLS-501 的GMP製造，同時與Sciarra實驗室開發使用手持霧化器的吸入技術，並與ITR Canada實驗室進行食蟹猴的安全毒理學研究。GMP批次於2021年1月啟動，並於2021年3月完成。安全吸入毒理學研究於2020年11月啟動，並於2021年3月完成。用於吸入性治療的霧化器的技術評估於2020年9月啟動，並於2021年2月完成。

到目前為止進行的開發研究將用於支持在2022年第三季度提交IPF IND，並在2022年4月在STC生物製藥公司額外生產TZLS-501藥物物質，並在2022年5月在Sciarra實驗室支持藥物產品的1a階段單次遞增劑量研究。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術日新月異，競爭激烈，非常重視知識產權。 我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們知道有許多公司專注於開發各種適應症的治療方法。競爭對手取得的任何進展都可能被用於開發可與我們的任何候選產品競爭的療法。

對於我們的特定候選產品，主要競爭對手 包括：

我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴合作，都比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手中。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准 ，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位 。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品 不經濟或過時，我們可能無法成功地針對競爭對手營銷我們的候選產品。

知識產權

我們努力保護和提升我們認為對我們的業務很重要的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有 地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進、平臺和我們的候選產品相關的專利保護，這些對我們業務的發展和實施非常重要。

截至2022年3月18日，我們的知識產權組合構成如下：

我們有權獲得專利 家族，該家族公開了Milciclib化合物、使用該化合物的方法以及製造從Nerviano 醫學科學公司獲得許可的化合物的方法(下文將進一步描述)。該專利系列包括六項已授權的美國專利、一項已授權的歐洲專利和一項已授權的歐亞專利。此專利系列還包括非洲(非洲知識產權組織、非洲地區知識產權組織)、阿爾及利亞、阿根廷、澳大利亞、巴西、巴巴多斯、波斯尼亞和黑塞哥維那、加拿大、哥倫比亞、哥斯達黎加、克羅地亞、古巴、厄瓜多爾、格魯吉亞、冰島、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、科索沃、馬來西亞、墨西哥、蒙古、黑山、新西蘭、尼加拉瓜、挪威、巴基斯坦、菲律賓、塞爾維亞、新加坡、南非、斯里蘭卡、臺灣、泰國、特立尼達和多巴哥、突尼斯、烏克蘭、烏茲別克斯坦和越南的已授權專利。在美國和該系列中的其他國家/地區，有幾項申請正在等待處理。 該系列的專利將於2024年4月到期，不包括美國的任何專利期限調整和專利期限延長，以及其他幾個司法管轄區(如歐洲)的類似監管延期。

我們還擁有第二個專利家族的權利，該專利家族涵蓋Milciclib的相關實體，如鹽和晶型，以及使用Nerviano Medical Sciences S.R.L.許可的鹽和晶型的方法。該專利家族包括一項授權的美國專利和一項在歐洲、中國、日本和香港的授權專利。此係列的專利將於2030年4月到期，不包括美國和其他幾個司法管轄區(如歐洲)的任何專利期限調整和 專利期限延長。

此外，我們還擁有五個專利系列的權利，這些專利系列涵蓋了使用Milciclib治療Nerviano Medical S.R.L.許可的多個適應症的方法。這些專利系列包括五項已授權的美國專利，在歐洲、中國、香港和日本獲得授權， 在歐洲有一項正在申請中的專利申請。這些系列中的專利將在2027年2月至2030年3月之間到期，不包括美國的任何專利期限調整和專利期限延長，以及其他幾個司法管轄區(如歐洲)的類似監管延長。

在上述五個專利家族中，有兩個家族還涵蓋Milciclib與細胞毒劑的聯合療法。這些系列包括兩項已授權的美國專利， 以及在歐洲、中國、香港和日本的已授權專利。這些系列中的專利將在2029年11月至2030年3月之間到期，不包括美國的任何專利期限調整和專利期限延長，以及其他幾個司法管轄區(如歐洲)的類似監管延長。

上述五個專利家族中的一個家族還涵蓋Milciclib與治療性抗體的聯合療法。該專利系列包括一項授權的美國專利，以及一項在歐洲、中國和日本授權的專利。此係列中的專利將於2027年2月到期，不包括美國的任何專利期限調整和專利期限延長，以及歐洲等其他幾個司法管轄區的類似監管延長。

此外，我們還擁有一個專利家族的權利，該家族涵蓋將Milciclib與第二種抗癌劑一起用於癌症治療的方法。該專利 系列包括一項已授權的美國專利以及在美國、歐洲、加拿大、日本和香港的待定申請。此係列中的專利和專利申請如果作為專利發佈，將於2038年11月到期，不包括美國的任何專利期限調整和專利期限延長，以及其他幾個司法管轄區(如歐洲)的類似監管延長。

我們還擁有美國 臨時申請的權利，該臨時申請涵蓋包含Milciclib的腸溶型藥物製劑。此 系列中的專利申請如果作為專利發佈，將於2043年3月到期，不包括美國的任何專利期限調整和專利期限延長，以及其他幾個司法管轄區(如歐洲)的類似監管延長。

我們還擁有美國的一項臨時申請的權利，該臨時申請披露了通過給予米奇立和化療治療KRAS突變癌症的方法。此係列中頒發的任何專利都將於2042年8月到期，不包括在美國和其他幾個司法管轄區提供的任何專利期限調整和延長。

我們擁有從Novimmune S.A.獲得許可的第一個 專利系列，該系列專利公開了Foralab的使用方法(下文將進一步描述)。該專利系列包括一項已授權的歐洲專利和一項已授權的歐亞專利。此專利系列還包括在澳大利亞、加拿大、中國、香港、以色列、日本、墨西哥、挪威、新加坡、南非和烏克蘭授予的專利。此係列中的專利將於2025年4月到期，不包括在歐洲等多個司法管轄區提供的任何專利期延長。

我們還擁有第二個專利家族的權利，該專利家族公開了Foralab化合物和使用該化合物的方法，該專利家族也是從Novimmune S.A.獲得許可的。該專利家族 包括四項授權的美國專利，一項授權的歐洲專利，一項授權的歐亞專利。該專利系列還包括在澳大利亞、巴西、加拿大、中國香港、印度、以色列、日本、墨西哥、韓國、新加坡、南非和烏克蘭獲得授權的 專利。美國正在等待申請。此係列專利將於2025年6月到期，不包括在美國的任何專利期限調整 以及在美國和其他幾個司法管轄區(如歐洲)可用的專利期限延長。

此外，我們還擁有第三個專利系列的權利，該系列專利公開了Foralab與從Novimmune S.A.獲得許可的IL-6或IL-6R抗體的組合療法。 該專利系列有一項正在申請中的美國專利。此係列的專利將於2032年1月到期，不包括在美國提供的任何專利期限調整和專利期限延長。

我們擁有第四個專利家族的權利，該家族公開了Foralab的配方和治療各種疾病的給藥方案。該專利系列已在美國頒發了 項專利，並在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、香港和日本等待申請。 此係列中的專利將於2037年8月到期，不包括美國和其他幾個司法管轄區的任何專利期限調整和延長。

我們擁有第五個專利系列的權利，該系列專利公開了使用Foralab治療中樞神經系統(CNS)疾病的方法，該專利獲得了Brigham和 婦女醫院，Inc.(下文將進一步描述)的許可。此專利系列在加拿大、歐洲、日本、 和美國有待審申請，如果作為專利發佈，將於2038年6月到期，不包括在美國和其他幾個司法管轄區提供的任何專利期限調整和專利期限延長 。

我們擁有第六個專利家族的權利，該家族公開了使用Foralab治療胃腸道、自身免疫和炎症性疾病的方法。該家庭 在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、香港和日本都有待定申請。此係列中的申請如果作為專利發佈，將於2039年10月到期，但不包括任何可用的專利期限調整和專利期限延長。

我們還擁有國際 (PCT)申請的權利，這些申請披露了使用Foralab治療冠狀病毒的方法以及使用Foralab增強 細胞採用療法的方法。此係列中的專利申請如果作為專利發佈，將於2041年到期，不包括在美國和其他幾個司法管轄區提供的任何專利期限調整和專利期限延長。

我們還有權獲得美國的一項臨時申請，該申請披露了皮下注射福魯單抗治療各種疾病的方法。此係列中頒發的任何專利都將於2042年4月到期，不包括在美國和其他幾個司法管轄區提供的任何專利期限調整和延長。

我們擁有由Novimmune S.A.授權的專利 系列，該系列公開了使用TZLS-501治療各種疾病的方法。該專利系列包括， 五項已授權的美國專利和一項已授權的歐洲專利。該專利系列還包括在澳大利亞、加拿大、中國、印度、以色列、日本和墨西哥授予的專利。美國和日本的申請正在等待中。此係列中的專利將於2029年5月到期，不包括在多個司法管轄區(如歐洲)可用的任何專利期延長。

我們擁有第二個專利家族的權利，該專利家族公開了使用TZLS-501單獨治療冠狀病毒以及與放線菌素D聯合治療冠狀病毒的方法。該專利家族 包括一項未決的國際(PCT)申請和一項未決的美國申請。此係列中的專利申請如果作為 專利發佈，將於2041年3月到期，不包括在多個司法管轄區可獲得的任何專利期延長。

我們還擁有與放線菌素D(ActD)相關的兩個專利家族的權利。第一個系列涵蓋了ActD在治療急性髓系白血病中的使用， 包括在美國、日本和歐洲獲得的專利以及在美國、澳大利亞和加拿大正在進行的申請。此係列中的專利和專利申請如果作為專利發行，將於2036年9月到期，不包括美國的任何專利期限調整和專利期限延長，以及其他幾個司法管轄區(如歐洲)的類似監管延長。

第二個ActD家族包括ActD的納米制劑及其在治療急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合徵中的用途。在此係列中，有一項已授權的美國專利，以及在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大和日本的待定申請。此係列中的專利和專利申請如果作為專利發佈，將於2037年9月到期，不包括美國的任何專利期限調整和專利 期限延長，以及其他幾個司法管轄區(如歐洲)的類似監管延長。

個別專利的展期 取決於專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家/地區的法律期限 。通常，為在美國定期提交的申請頒發的專利有效期為20年，從最早生效的非臨時申請之日起算。此外，在某些情況下，專利期限可以延長 ，以彌補美國專利商標局延遲發佈專利的一部分，以及因FDA監管審查期間而實際損失的一部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。根據適用的當地法律規定，外國專利的有效期會有所不同，但通常也是從最早的生效申請之日起20年。但是，專利提供的實際保護因產品而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定 國家/地區的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求通過與合作者、員工和顧問簽訂的保密協議以及與員工簽訂的發明分配協議來保護我們的專有信息。我們還與我們的合作者和選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，並且在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能被 違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會為競爭對手所知或獨立發現。如果我們的合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。不確定發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或者我們的候選產品或流程、獲得許可證或 停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得我們可能要求 開發或商業化我們未來候選產品的專有權許可，可能會對我們產生不利影響。如果第三方在2013年3月16日之前在美國準備並提交了專利申請，並且也聲稱擁有我們擁有權利的技術，則我們可能必須參與美國專利商標局的幹預訴訟，以確定發明的優先權。有關更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險 ”。

材料協議

內爾維亞諾協議

2015年1月，我們與Nerviano或Nerviano協議簽訂了一項協議，根據該協議，我們獲得了Nerviano擁有或控制的專利的全球獨家許可，或Nerviano開發和商業化將Milciclib作為有效成分的產品和服務，以及Nerviano控制或擁有的用於診斷或評估Milciclib 治療或劑量反應的任何產品或服務的協議。Nerviano許可證授予我們授予轉授許可證的權利，以及在其他情況下僱用第三方製造商和分銷商生產和銷售許可產品和服務的權利。

Nerviano協議的每一方都同意一項開發計劃，或Nerviano開發計劃，該計劃由聯合開發委員會或聯合開發委員會批准。JDC 由每一方至少兩名成員組成，每年至少召開兩次會議，努力以協商一致的方式做出決定，但 如果對許可產品或服務的任何方面存在分歧，我們將擁有決定性的一票。

根據Nerviano開發計劃，我們(或，視情況而定，我們的次級被許可人)有義務在Nerviano開發計劃產生的至少一種治療適應症上使用商業合理的努力來開發和商業化授權的產品或服務，並且Nerviano有義務使用商業合理的努力來製造此類產品或服務。根據Nerviano開發計劃，我們對進一步臨牀開發的成本完全負責，Nerviano有義務對獲得許可的產品和服務進行第二階段研究，但Nerviano為第二階段研究向我們開出的發票金額必須是商業上合理的，並且 不超過另一家聲譽良好的臨牀研究機構估計開具發票金額的兩位數百分比。

在Nerviano開發計劃期間或Nerviano專營期內，我們及其附屬公司不得直接或間接開發、製造、使用、銷售或進口Milciclib以外的任何小分子化合物或其他生物或化學分子，該小分子化合物或其他生物或化學分子直接與Milciclib結合，其親和力由100 nm或更小的IC50指示，並調節Milciclib打擊的以下指定藥理靶點： CDK-2、CDC-4和CDC6。

簽訂Nerviano協議後，我們向Nerviano預付了3,500,000美元不可退還的初始許可費。我們向Nerviano發行了4,233,616股普通股，每股面值3便士，或代價股份，全部繳足，發行價為50.5便士(相當於 總值2,137,976.08 GB)。

Nerviano授予我們一個選擇權， 或Nerviano選擇權，以最小的總對價回購所有對價股份，可在以下較早的日期之後的任何時間以書面通知 行使：

如果發生以下任何事件(每個事件都是一個釋放事件)，則不能執行Nerviano選項：

Nerviano期權有效地 允許我們收回對價股份，如果發現Milciclib在我們 許可的跡象中不成功，或者我們未能在許可協議日期起的5年內看到令人滿意的結果。

在發行活動之前，Nerviano已同意不會直接或間接轉讓、處置或授予對價 股份中的任何權益的期權或其他權利，也不會從股份中獲得任何經濟利益，但有權行使因對價 股份而產生的所有投票權。

在發佈事件後，Nerviano已同意對價股份的12個月禁售期，或Nerviano禁售期，但符合慣例例外情況， 包括公司和我們指定的顧問不時事先書面同意(同意可能被批准、提供，或根據各自絕對酌情決定的條件而定)、接受收購要約、公司回購股票，或法律要求的情況下。

在Nerviano禁售期 屆滿後，Nerviano已同意不會直接或間接轉讓、出售、按揭、抵押或以其他方式處置每個日曆月超過10%的對價股份(即423,362股普通股)，並不時利用公司經紀人 就對價 股份的法定及實益擁有權或任何其他權益執行該等交易，以確保市場秩序。

我們有義務向Nerviano 支付以下關於實現所述開發里程碑的第一個許可產品或服務的額外金額：

我們有義務向Nerviano 支付許可產品或服務年淨銷售額的低個位數百分比版税費用，這取決於各國的某些許可費用抵消，以及在許可專利的有效期內銷售許可產品或服務的子許可收入的低兩位數百分比 。

在Nerviano專營期內，我們有權在Nerviano專營期開始但不在此之前的24個月後終止活動和向Nerviano提供資金。如果我們行使我們的終止權，我們有義務將所有相關數據、許可的產品和服務以及與許可的產品或服務有關的獨家許可轉讓給Nerviano，Nerviano應向我們支付許可產品和服務年淨銷售額的低個位數 百分比的版税，但某些例外情況除外。

在Nerviano專有期結束後，我們可以隨時發出90天的書面通知終止Nerviano協議，任何一方都可以通過書面通知終止Nerviano協議，因為另一方實質性違反了Nerviano協議的任何實質性義務或條件 ，對於付款違約，受45天的治療期限制，對於任何其他違反行為，受120天的治療期限制。

如果不提前終止， Nerviano協議將繼續有效，直到根據Nerviano協議銷售許可產品和服務的所有國家/地區：(A)許可專利內已發佈、未到期的專利中的最後一項權利要求到期，但 受某些例外情況的限制，包括此類許可產品或服務的銷售，或(B)自該國家/地區首次商業銷售此類許可產品或服務之日起五年。

Novimmune CD3協議

2014年12月，我們與Novimmune或Novimmune CD3協議簽訂了許可和子許可協議，根據該協議，我們獲得了Novimmune擁有或控制的某些專利的全球獨家許可，或Novimmune CD3許可，以及百時美施貴寶公司(BMS)或BMS CD3分許可的特定專利許可，以及與CD3受體單抗及其用途相關的任何相關技術訣竅、生物材料、臨牀數據或其他技術。開發產品和服務並將其商業化。 Novimmune CD3許可證和BMS CD3子許可證都賦予我們授予再許可的權利，否則我們有權聘請第三方製造商和分銷商分別生產和銷售許可的產品和服務。

根據Novimmune CD3協議，Novimmune向我們授予了BMS CD3分許可證。Novimmune根據Novimmune與BMS於2014年9月20日簽訂的研究和商業化協議，或BMS R&C協議，以及Novimmune與BMS於2005年2月簽訂的CD3許可產品(NI-0401)獨家商業許可協議，實施此項授權。

根據Novimmune CD3協議，我們擁有對許可產品和服務的研究、開發和商業化的完全控制權和權限，並被要求 在任何時候都要盡商業上合理的努力將此類許可產品和服務商業化。

簽訂Novimmune CD3協議後，吾等向Novimmune支付了750,000美元的預付費用(將由Novimmune根據BMS R&C 協議的條款向BMS支付)，並向Novimmune支付了500,000美元的預付費用。我們需要在簽訂Novimmune CD3協議的14個月、26個月和38個月的週年紀念日向Novimmune分期付款250,000美元。在Novimmune協議的期限內，我們 有義務向Novimmune支付許可產品和服務淨銷售額的低個位數百分比的特許權使用費，以及根據BMS CD3分許可證產生的任何欠BMS的金額。

我們可以在90天的書面通知後隨時終止Novimmune CD3協議，任何一方都可以通過書面通知 因付款違約或任何其他違約行為終止Novimmune CD3協議，分別受45天和120天的治療期限制。在未提前終止的情況下，《通知CD3協議》將繼續有效，直至根據《通知CD3協議》銷售許可產品的所有國家/地區：(A)許可專利內已發行且未到期的專利中的最後一項權利要求期滿，或(Br)除某些例外情況外，未超過五年未到期的權利要求，包括此類許可產品或服務的銷售；或(B)國家/地區相關政府當局授予的阻止另一方銷售相同許可產品或服務的任何市場專有期 結束。

Novimmune IL-6R協議

2016年12月，我們與Novimmune簽訂了許可和子許可協議，或Novimmune IL-6R協議，據此，我們獲得了Novimmune擁有或控制的某些專利的全球獨家許可，或Novimmune IL-6R許可，以及BMS的某些專利許可或BMS IL-6R子許可的子許可，以及與IL-6R單抗及其使用相關的任何相關技術、生物材料、臨牀數據或其他技術，以便研究、開發、商業化產品和服務。Novimmune IL-6R許可證和BMS IL-6R子許可證都授予我們授予子許可證的權利，否則我們有權聘請第三方製造商和分銷商分別生產和銷售獲得許可的產品和服務。

根據Novimmune的IL-6R協議，Novimmune授予了BMS IL-6R子許可證。Novimmune是根據BMS R&C協議以及2009年9月20日Novimmune與BMS簽訂的IL-6R抗體許可產品(NI-1201)的IL-6R獨家商業許可協議或IL-6R商業許可協議實施上述授予的。

根據Novimmune IL-6R 協議，我們對許可產品和服務的研究、開發和商業化擁有完全的控制權和權力，並被要求在任何時候都要盡商業上合理的努力將該等許可產品和服務商業化。

簽訂Novimmune IL-6R協議後，我們向Novimmune預付了100,000美元的費用。在Novimmune IL-6R協議的期限內，我們有義務向Novimmune支付許可產品和服務淨銷售額的低個位數百分比的特許權使用費，或我們從銷售許可產品和服務所獲得的任何分許可使用費收入的低兩位數百分比，以及根據BMS IL-6R分許可產生的任何欠BMS的金額。

BMS R&C協議和IL-6R商業許可協議根據Novimmune和BMS之間於2016年12月達成的協議或Novimmune修訂協議進行了修訂。根據Novimmune修正案協議，如果Novimmune(或，視情況而定，分許可持有人) 將包含NI-1201和NI-0401的組合產品商業化，則該產品應徵收單一特許權使用費。

我們可以在90天的書面通知後隨時終止Novimmune IL-6R協議，任何一方都可以因付款違約或任何其他違約而通過書面通知終止Novimmune IL-6R協議，分別受45天和120天的治療期限制。如果不提前終止，則《通知IL-6R協議》將繼續有效，直至根據《通知IL-6R協議》銷售許可產品的所有國家/地區：(A)許可專利內已發行、未到期的專利中的最後一項權利要求期滿，或未懸而未決的權利要求 未超過五年(除某些例外情況外)，包括此類許可產品或服務的銷售；或(B)一個國家/地區相關政府當局授予的任何市場專有期結束，以阻止另一方銷售相同的許可產品或服務。

布里格姆婦女醫院執照

2018年5月29日，我們與BWH簽訂了許可協議或BWH許可，根據該協議，我們獲得了BWH擁有的專利的全球獨家許可，該專利由Howard Weiner博士發現。該專利涉及為福魯單抗鼻腔給藥而開發的醫療器械中的福魯單抗配方。BWH許可證擴展到任何相關的技術訣竅、臨牀數據和用途，以便研究、開發和商業化產品和服務。BWH許可證授予我們授予子許可證的權利，並有權僱用第三方製造商和分銷商銷售獲得許可的產品和服務。

根據BWH許可，我們對許可產品和服務的研究、開發和商業化擁有完全控制權和特許權，並被要求在任何時候都採取商業上合理的努力將此類許可產品和服務商業化。

進入BWH許可證後，我們向BWH支付了10,000美元的預付款。我們需要支付年度維護費、所有正在進行的專利維護和起訴費用，以及每年淨銷售額的較低個位數版税(以及知識產權生命週期內非版税分許可收入的12%版税) 。我們還必須支付某些里程碑式的付款：(A)在第一名患者參加1期人體臨牀試驗後60天內支付300,000美元；(B)在第一名患者參加第二期人體臨牀試驗後60天內支付600,000美元；(C)在第一名患者參加第三期臨牀試驗後60天內支付1,500,000美元；以及(D)在獲得許可的產品首次商業銷售後60天內支付3,000,000美元。

我們可在90天前發出書面通知，隨時終止BWH許可證 ，任何一方均可因付款或其他違規行為以書面通知方式終止BWH許可證， 受60天治療期的限制。如果不提前終止，BWH許可證將一直有效，直到所有專利和提交的專利申請到期或被放棄之日為止。

C.組織結構

下表列出了公司 重要子公司的詳細信息：

D.財產、廠房和設備

下表包含關於Tiziana及其子公司擁有或租賃的現有或計劃的重大有形固定資產的信息 。我們相信，將根據需要提供合適的 額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴展。

項目4A：未解決的工作人員意見

不適用。

項目5：業務和財務審查及展望

您應閲讀以下關於我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及“精選綜合財務數據” 和本年度報告末尾的綜合財務報表及其相關説明。我們按照國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)，以美元列報我們的合併財務報表。

本討論和分析中包含的一些信息，包括有關行業前景、我們對未來業績的預期、流動性和資本資源的陳述，以及有關我們的業務和相關融資的計劃和戰略的陳述，均為前瞻性陳述 。這些前瞻性陳述受到許多風險和不確定因素的影響。您應閲讀本年度報告的“風險因素” 一節，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

我們以英鎊為單位保存賬簿和記錄，並根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制財務報表。我們以美元報告我們的 財務業績。

概述

Tiziana簡介

我們是一家生物技術公司 ，專注於發現和開發新分子和相關診斷技術，以治療腫瘤學和免疫學中尚未得到滿足的高度醫療需求。我們在免疫學領域的主要候選產品是Foralab(TZLS-401)，我們認為它是臨牀開發中唯一完全人源性抗CD3單抗或單抗。單抗代表由單個克隆產生的單一純抗體，是治療癌症和自身免疫性疾病的一類重要的人類療法。在動物身上產生的用於人類的抗體會導致強烈的免疫反應，限制了它們的有效性，並可能導致嚴重的副作用。被稱為“人源化”的過程會去除抗體中的大部分動物成分，從而降低人體免疫系統的免疫反應。完全省略其他動物材料，就像完全使用人類抗體一樣，是避免與人類免疫系統不相容的最佳目標。我們在腫瘤學方面的主要候選產品是Milciclib(TZLS-201)，它是一種口服生物利用的小分子廣譜抑制劑，可抑制細胞週期蛋白依賴性激酶或CDK和Src家族的激酶。CDK是一個高度保守的酶家族，它能磷酸化一組特定的蛋白質，參與調節細胞週期。細胞週期是細胞中發生的一系列事件，導致其DNA分裂和複製，從而產生兩個子細胞。SRC家族蛋白是由src基因編碼的非受體酪氨酸激酶蛋白，也參與調節細胞生長和正常細胞向癌細胞的潛在轉化。我們還擁有小分子NCEs和生物製品的藥物發現管道。我們採用精益和虛擬的研發，或稱研發, 通過將資源集中在藥物發現和開發流程上，為每個業務職能使用 經驗豐富的專家團隊，最大限度地增加價值。我們的使命是通過將對疾病生物學的深入瞭解與臨牀開發專業知識相結合，為高度未得到滿足的醫療需求的腫瘤學和免疫疾病設計和提供下一代治療和診斷技術。

我們正在開發Foralab， 我們於2014年12月從Novimmune SA或Novimmune獲得知識產權許可，作為治療進行性多發性硬化症(PMS)和克羅恩病等神經退行性疾病的潛在療法。作為臨牀開發中唯一的完全人源性抗CD3單抗，福魯單抗具有治療時間短、免疫原性降低等顯著的潛在優勢。我們認為福魯單抗口服或鼻腔給藥有可能減輕炎症，同時將毒性和相關副作用降至最低。到目前為止，Foralab已經在Novimmune進行的一項1期和2期2a臨牀試驗中進行了研究，試驗對象為68名通過靜脈給藥的患者。在這些試驗中，福魯單抗被觀察到是安全和耐受性良好的，產生了與潛在的臨牀益處相一致的免疫效果，同時表現出輕到中度的輸液相關反應 或IRR。隨着克羅恩病2a期靜脈給藥試驗的完成，Foralumab調節T細胞反應的能力使其有可能擴展到廣泛的其他自身免疫性和炎症性疾病，如GvHD、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、1型糖尿病(T1D)、炎症性腸病(IBD)、牛皮癬和類風濕性關節炎

我們已經完成了在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆婦女醫院進行的1期單部位、雙盲、安慰劑對照健康志願者試驗。第一個試驗是一項劑量範圍的研究，鼻腔給予福魯單抗，每天10，50和250微克，連續5天治療進行性多發性硬化症(PMS)。18名受試者接受Foralab治療，9名患者接受安慰劑治療。所有鼻腔劑量的耐受性良好，沒有報告任何劑量的藥物相關安全問題。Biomarker分析顯示顯著的積極免疫效應，在50微克的隊列中最為顯著，在10微克和250微克劑量時免疫調節作用最小。2a階段試驗將於2020年第4季度啟動。第二項研究也是在美國馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的布里格姆和婦女醫院進行的，這是一項在健康受試者中進行的單點、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量(SAD)研究，其中Foralab的口服劑量分別為1.25、2.5和5.0毫克/粒，作為腸溶膠囊。第一階段研究的主要終點是福魯單抗在人體內的安全性和耐受性。每個隊列由4名受試者組成，其中3人接受Foralab治療，1人接受安慰劑膠囊治療。所有受試者在任何劑量下都完成了試驗，沒有任何安全顧慮。

一項協作臨牀研究於2020年11月2日啟動，研究巴西新冠肺炎患者鼻腔應用福魯單抗或與口服地塞米松聯合使用的情況。鑑於研究的重要性和緊迫性，哈佛醫學院、聖塔米塞羅迪亞·桑托斯醫院(巴西桑托斯賈巴誇拉)和我們公司的科研團隊密切合作，加快了這項研究的啟動。臨牀試驗由位於巴西聖保羅市的領先的拉丁美洲臨牀研究組織(CRO)INTRAILS的團隊協調。該試驗於2021年1月完成。這項試驗是有史以來第一次鼻腔給藥福魯單抗治療新冠肺炎的試驗，具有巨大的意義，因為潛在的科學方法是調節免疫系統，免疫系統受到失調和癱瘓，以保護其免受病毒的攻擊。試驗的結果是所有治療方案均耐受性良好。在任何一組隊列中都沒有3級或4級嚴重不良事件(SAE).肺部的CT掃描顯示，與對照組相比，接受Foralab治療的患者的改善大約是後者的兩倍。研究結果發表在同行評議期刊上，免疫學前沿2021年8月，題為《鼻腔給藥抗CD3單抗(福魯單抗)減少輕中度新冠肺炎患者的肺部炎症和血液炎症生物標記物：一項先導性研究》的研究報告發表於 。這項研究證明，鼻腔給藥福魯單抗可用於治療與COVID感染相關的全身炎症反應，並可用於治療其他全身炎症性疾病。該公司已經調整了用於治療克羅恩病的Foralab的開發重點 (口服治療)和漸進性MS(鼻部治療)，利用現場特定的給藥技術來限制Foralab的全身暴露，實現對炎症組織的局部給藥。

2021年5月25日，我們宣佈首例繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)擴大通路(EA)患者在馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院布里格姆婦女醫院(BWH)接受鼻腔給藥Foralab。鼻用Foralab 50微克(25微克/鼻孔)，3周為一個週期，前2周給藥3次/周，隨後休息1周。這項首次在SPMS患者中進行的臨牀研究，在一名患者擴大了通路IND的情況下，將繼續進行六個月，以評估常規安全性、耐受性和神經行為。 該研究還檢測了小膠質細胞的激活，通過正電子發射斷層掃描 (用於評估給藥方案後臨牀反應的免疫學和神經退行性標誌物 2022年3月10日，我們將在馬薩諸塞州波士頓哈佛大學布里格姆婦女醫院(BWH)，第一位SPMS EA患者在完成6個月的鼻腔給藥foralab治療後，報告了陽性的臨牀數據。除了耐受性良好外，使用Tiziana的新型免疫治療技術的患者在生物和臨牀方面都有改善， 該技術重要地克服了通過血腦屏障傳遞這種抗體的挑戰，通過鼻腔給藥影響 大腦的免疫調節。

對一名SPMS患者採用M-W-F方案，每個鼻孔鼻腔內注射Foralab，療程為兩週，之後停藥一週，為期六個月。該方案耐受性良好，相關的有益臨牀和生物標記物改變。重要的是，PET成像數據顯示小膠質細胞激活受到抑制，在治療開始後3個月觀察到，並在治療開始後6個月持續(見表1)。腦內各部位的小膠質細胞活性均明顯降低。

表1.啟動鼻腔Foralab後，全腦和選定腦區激活的小膠質細胞(AMCs)PET信號與基線相比*減少了*百分比