美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條規定的季度報告 |
截至本季度末
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
的過渡期 至
委託文件編號：
(註冊人的確切姓名載於其章程)
(述明或其他司法管轄權 |
(税務局僱主 |
公司或組織) |
識別號碼) |
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(主要行政辦公室地址) |
(郵政編碼) |
(註冊人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券：
每個班級的標題 |
商標 |
註冊的每個交易所的名稱 |
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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☒ |
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加速文件管理器 |
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☐ |
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非加速文件服務器 |
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☐ |
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規模較小的報告公司 |
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新興成長型公司 |
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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是
註冊人的普通股截至2022年4月28日的流通股數量：
第一部分-財務信息 |
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項目1.財務報表(未經審計) |
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截至2022年3月31日和2021年12月31日的簡明綜合資產負債表 |
3 |
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截至2022年和2021年3月31日止三個月的簡明綜合經營報表和全面虧損 |
4 |
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截至2022年和2021年3月31日止三個月簡明合併現金流量表 |
5 |
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簡明合併財務報表附註 |
6 |
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項目2.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析 |
22 |
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項目3.關於市場風險的定量和定性披露 |
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項目4.控制和程序. |
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第二部分--其他資料 項目1.法律訴訟 |
36 |
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第1A項。風險因素 |
36 |
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I項目2.股權證券的未登記銷售和收益的使用 |
83 |
項目6.展品 |
84 |
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簽名 |
85 |
2
第一部分--融資AL信息
項目1.融資AL報表
Intellia治療公司
壓縮合並餘額紙張(未經審計)
(除每股和每股數據外，以千為單位)
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3月31日， |
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十二月三十一日， |
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資產 |
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流動資產： |
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現金和現金等價物 |
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有價證券 |
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應收賬款(美元 |
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預付費用和其他流動資產 |
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流動資產總額 |
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有價證券--非流動證券 |
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財產和設備，淨額 |
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經營性租賃使用權資產 |
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權益法投資 |
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投資和其他資產(美元 |
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總資產 |
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負債和股東權益 |
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流動負債： |
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應付帳款 |
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$ |
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應計費用(美元 |
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經營租賃負債的當期部分 |
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遞延收入的當期部分(#美元 |
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流動負債總額 |
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遞延收入，扣除當期部分後的淨額(美元 |
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長期經營租賃負債 |
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其他長期負債 |
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- |
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股東權益： |
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普通股，$ |
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額外實收資本 |
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累計其他綜合損失 |
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) |
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累計赤字 |
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( |
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股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
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$ |
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見簡明合併財務報表附註。
3
Intellia治療公司
的簡明綜合報表運營和全面虧損(未經審計)
(除每股數據外，以千為單位)
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截至3月31日的三個月， |
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2022 |
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2021 |
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協作 (1) |
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運營費用： |
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研發 |
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一般和行政 |
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總運營費用 |
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營業虧損 |
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其他(費用)收入，淨額： |
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利息收入 |
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權益法投資損失 |
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或有對價的公允價值變動 |
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) |
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其他(費用)收入合計，淨額 |
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) |
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淨虧損 |
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$ |
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每股基本和稀釋後淨虧損 |
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加權平均流通股、基本股和 |
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其他全面虧損： |
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有價證券未實現虧損 |
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) |
權益法投資的其他綜合損失 |
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( |
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綜合損失 |
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) |
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) |
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(1)包括以下關聯方收入(見附註7和8)： |
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見簡明合併財務報表附註。
4
Intellia治療公司
的簡明綜合報表現金流(未經審計)
(金額以千為單位)
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3月31日， |
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2022 |
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2021 |
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經營活動的現金流： |
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淨虧損 |
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對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： |
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折舊及攤銷 |
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基於股權的薪酬 |
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投資溢價攤銷 |
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權益法投資損失 |
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遞延權益法投資實體內銷售利潤 |
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或有對價的公允價值變動 |
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正在進行的研發費用 |
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經營性資產和負債變動情況： |
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應收賬款 |
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預付費用和其他流動資產 |
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經營性租賃使用權資產 |
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其他資產 |
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應付帳款 |
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應計費用 |
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) |
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遞延收入 |
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經營租賃負債 |
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) |
用於經營活動的現金淨額 |
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) |
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投資活動產生的現金流： |
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購置財產和設備 |
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購買有價證券 |
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有價證券的到期日 |
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收購的正在進行的研究和開發，扣除收購的現金淨額$ |
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投資活動提供(用於)的現金淨額 |
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融資活動的現金流： |
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通過在市場上發行普通股所得款項， |
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行使期權所得收益 |
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融資活動提供的現金淨額 |
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現金及現金等價物和限制性現金等價物淨增(減) |
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現金及現金等價物和限制性現金等價物 |
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期末現金和現金等價物及限制性現金等價物 |
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現金和現金等價物及限制性現金的對賬 |
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現金和現金等價物 |
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包括在投資和其他資產中的限制性現金等價物 |
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現金及現金等價物和限制性現金等價物合計 |
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現金流量信息的補充披露： |
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購買期末未支付的財產和設備 |
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根據經營租賃獲得的使用權資產 |
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資產購置中承擔的或有對價負債 |
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見簡明合併財務報表附註。
5
Intellia治療公司
關於簡明合併財務的説明報表(未經審計)
1.陳述的概述和依據
Intellia治療公司(“Intellia”或“公司”)是一家領先的臨牀階段基因組編輯公司，專注於開發具有潛在療效的基於CRISPR/Cas9的新型療法。CRISPR/Cas9，縮寫為 C盧斯特德，R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REpeats(“CRISPR”)/CRISPR Associated 9(“Cas9”)，是一種基因組編輯技術，即改變選定的基因組脱氧核糖核酸(DNA)序列的過程。為了實現基於CRISPR/Cas9的技術的變革潛力，Intellia正在建立一家全光譜基因組編輯公司，通過利用其模塊化平臺來推進體內和離體對高度未滿足需求的疾病的治療。對於公司的體內在針對遺傳病的治療方案中，使用靜脈注射CRISPR作為治療方法，其中該公司的專有遞送技術使直接在特定目標組織內對致病基因進行高精度編輯成為可能。對於公司的離體CRISPR是一種用於治療免疫腫瘤學和自身免疫性疾病的計劃，它通過在體內設計細胞來創造治療方法。該公司深厚的科學、技術和臨牀開發經驗，加上其強大的知識產權(“IP”)組合，使其能夠開發CRISPR/Cas9和相關技術的廣泛治療應用，以創建新的基因藥物類別。
本文件所載本公司簡明綜合財務報表乃根據美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的規則及規定編制，未經審計。按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的年度財務報表中通常包含的某些信息和腳註披露已在該等規則和法規允許的情況下在本報告中被濃縮或省略。因此，這些簡明的綜合財務報表應與公司截至2021年12月31日的年度10-K表格年度報告(“年度報告”)中包含的財務報表及其附註一起閲讀。
於2022年2月2日，本公司僅以重寫持有人代表的身份(定義見下文)與RW Acquisition Corp.(特拉華州一家公司及本公司全資附屬公司(“合併子公司”)、重寫治療公司(特拉華州一家公司(“重寫”))及股東代表服務有限責任公司(一家科羅拉多州有限責任公司)訂立合併協議及合併計劃(“合併協議”)。於合併協議生效日期，合併附屬公司合併為重寫，而重寫作為本公司的全資附屬公司繼續存在。根據合併協議，並受合併協議的條款及條件規限，本公司向重寫的前股東及購股權持有人(“重寫持有人”)預付總金額約為$
未經審計的簡明合併財務報表包括Intellia治療公司及其全資子公司Intellia證券公司和重寫治療公司的賬目。所有公司間餘額和交易已在合併中註銷。綜合損失包括淨損失、有價證券的未實現收益/損失和權益法投資的其他綜合損失。
按照美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設會影響財務報表和附註中報告的金額。該等簡明綜合財務報表已就收入、研發開支、權益及公允價值法投資估值、或有對價及權益薪酬開支的計算作出重大估計。本公司根據過往經驗及管理層認為在作出該等估計時在當時情況下屬合理的各種其他假設作出估計。實際結果可能與這些估計不同。本公司根據情況、事實和經驗的變化定期審查其估計。冠狀病毒病19(“新冠肺炎”)大流行對公司經營和財務業績的影響程度將取決於某些事態發展，包括這次大流行的持續時間和嚴重程度及其對
6
公司的員工、合作者和供應商，所有這些都是不確定的，也無法預測。本公司無法合理估計中斷可能對其綜合經營業績或財務狀況造成重大影響的程度。
估計重大修訂的影響自估計變動之日起於簡明綜合財務報表中反映。
管理層認為，所提供的信息反映了為公平列報所報告的臨時期間的結果所需的所有調整，所有這些調整都是正常和經常性的。該公司考慮在資產負債表日期之後但在財務報表發佈之前發生的事件或交易，以提供與某些估計有關的額外證據，或確定需要額外披露的事項。中期業務的結果不一定表明全年或任何其他中期的預期結果。
流動性
自成立以來至2022年3月31日，該公司共籌集了約 $
2.主要會計政策摘要
公司的重要會計政策在截至2021年12月31日的年度報告中包含的綜合財務報表的附註2“重要會計政策摘要”中進行了説明。在截至2022年3月31日的三個月內，除以下情況外，沒有發生重大變化。
資產收購
在收購時，本公司決定一項交易是否應計入企業合併或資產收購。本公司根據收購資產的成本(包括交易成本)計量及確認不被視為業務合併的資產收購，代價按相對公允價值方法分配至收購項目。商譽不在資產收購中確認。在資產收購中，分配給收購正在進行的研究和開發而沒有其他未來用途的成本在收購日期計入研究和開發費用。
或有對價
本公司對資產收購中確定的或有對價進行會計處理，該或有對價應以現金支付，且不符合會計準則編纂(“ASC”)815對衍生工具的定義。衍生工具和套期保值，當或有事項得到解決，代價已支付或應支付時。
本公司對資產收購中確定的或有對價進行會計處理，該資產收購是根據美國會計準則第480條以普通股進行結算的。區分負債與股權(“ASC 480”)。或有對價負債將在每個報告期結束時按公允價值入賬，估計公允價值變動將記錄在簡明綜合經營報表的其他(費用)收入和全面虧損中。
與重寫收購有關的或有代價負債(見附註4及9)的估計公允價值乃根據概率調整貼現現金流量模型釐定，該模型包括與研究及發展有關的重大估計及假設。任何成功的概率或達到里程碑的期間的概率的重大變化將導致公允價值計量大幅提高或降低。本公司將繼續調整公允價值變動的負債，直至債務清償或放棄研究。
7
3.有價證券
下表彙總了公司截至2022年3月31日和2021年12月31日的賬面淨值可供出售的有價證券：
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March 31, 2022 |
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攤銷 |
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未實現總額 |
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未實現總額 |
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估計的公平 |
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(單位：千) |
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有價證券： |
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美國財政部和其他政府證券 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產擔保證券 |
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總計 |
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2021年12月31日 |
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攤銷 |
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未實現總額 |
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未實現總額 |
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估計的公平 |
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(單位：千) |
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有價證券： |
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美國財政部和其他政府證券 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產擔保證券 |
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總計 |
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可供出售證券的攤銷成本根據溢價攤銷和到期時增加的折扣進行調整。截至2022年3月31日和2021年12月31日，本公司累計其他綜合虧損餘額由與本公司可供出售有價證券和權益法投資相關的活動構成。有幾個
本公司在簡明綜合資產負債表中被歸類為短期有價證券的可供出售證券將於資產負債表日起一年或更短時間內到期。在簡明綜合資產負債表中被歸類為非流動資產的可供出售證券是在下列日期後到期的證券
8
4.公允價值計量
本公司採用三級架構對以公允價值為基礎的計量進行分類，並對用於計量公允價值的投入進行優先排序。這一層次要求各實體最大限度地使用可觀察到的輸入，並最大限度地減少使用不可觀察到的輸入。用於計量公允價值的三種水平的投入如下：第一級，相同資產或負債活躍市場的報價(未經調整)；第二級，不包括在第一級中的報價市場價格的可觀察投入，例如不活躍的市場的報價或其他可觀察到或可被可觀測市場數據證實的投入；以及第三級，很少或沒有市場活動支持的、對資產或負債的公允價值具有重大意義的不可觀測投入，包括某些定價模型、貼現現金流量方法和使用重大不可觀測投入的類似技術。
截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司按公允價值經常性確認的金融資產和負債包括：
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截至2022年3月31日的公允價值 |
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總計 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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(單位：千) |
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資產 |
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現金等價物和限制性現金等價物 |
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有價證券： |
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美國財政部和其他政府證券 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產擔保證券 |
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有價證券總額 |
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總資產 |
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負債 |
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或有對價負債--研究 |
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總負債 |
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$ |
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截至2021年12月31日的公允價值 |
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總計 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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(單位：千) |
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資產 |
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現金等價物和限制性現金等價物 |
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有價證券： |
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美國財政部和其他政府證券 |
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金融機構債務證券 |
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公司債務證券 |
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其他資產擔保證券 |
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有價證券總額 |
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總資產 |
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公司的某些金融資產，包括現金等價物、受限現金等價物和有價證券，已按交易價格進行了初始估值，隨後在每個報告期結束時利用第三方定價服務或其他可觀察到的市場數據進行了重新估值。定價服務利用行業標準估值模型和可觀察到的市場投入來確定價值。在完成驗證程序後，截至2022年3月31日或2021年12月31日，公司沒有調整或覆蓋定價服務提供的任何公允價值計量。
其他金融工具，包括應收賬款、應付賬款及應計費用，均按成本列賬，由於存續期及到期日較短，故成本與公允價值相若。
該公司對AvenCell Treateutics，Inc.(“AvenCell”)的投資按公允價值記錄，根據上述公允價值等級中的第三級投入確定。有關詳細信息，請參閲附註8。
9
該公司對SparingVision SAS的投資(“SparingVision”)按公允價值記錄，根據上文所述公允價值層次中的第三級投入確定。該公司在以下方面的投資Kyverna治療公司(“Kyverna”)按代表公允價值的成本入賬。有關詳細信息，請參閲附註8。SparingVision和Kyverna投資(“投資”)計入簡明綜合資產負債表的“投資及其他資產”內。截至2022年3月31日，這些投資的可見價格沒有變化。
如附註9中進一步討論的，重寫 採辦，根據合併協議，重寫持有人有資格獲得高達$
下表對根據下面列出的第三級投入(以千計)的或有對價負債的公允價值變動進行了核對：
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截至2022年3月31日的季度 |
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2022年2月2日的餘額(開始時) |
$ |
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公允價值變動 |
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2022年3月31日的餘額 |
$ |
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截止日期(2022年2月2日) |
截至2022年3月31日的季度 |
貼現率 |
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實現的概率 |
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預計完成年份 |
5.應計費用
應計費用包括以下內容：
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3月31日， |
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十二月三十一日， |
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2022 |
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2021 |
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(單位：千) |
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應計研究和開發 |
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僱員補償及福利 |
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應計法律和專業費用 |
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應計其他 |
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應計費用總額 |
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$ |
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6.承付款和或有事項
訴訟
自2021年12月31日以來，除下文所述外，任何未決訴訟沒有實質性變化，本公司也不是任何新訴訟的當事人。欲瞭解更多信息，請參閲公司截至2021年12月31日的年度報告中的綜合財務報表附註。
許可協議
該公司是許可協議的一方，其中包括或有付款。如果達到某些開發、監管和商業里程碑，這些付款將成為可支付的。截至2022年3月31日，或有付款的滿意度和時間尚不確定，也無法合理評估。
10
7.合作及其他安排
為了在多個治療領域加速基於CRISPR/CAS9的產品的開發和商業化，該公司已經並打算尋求其他機會與能夠加強其在CRISPR/CAS9治療開發方面的領導地位的合作者建立戰略聯盟。截至2022年3月31日，公司的應收賬款與其與Regeneron製藥公司(“Regeneron”)的合作有關，公司的合同負債與其與Regeneron、AvenCell、SparingVision和Kyverna的合作有關。截至2021年12月31日，公司的應收賬款與其與Regeneron和AvenCell和該公司的合同責任與其與Regeneron、AvenCell、SparingVision和Kyverna的合作有關。
下表列出了公司在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月中應收賬款和合同負債的變化(單位：千)：
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餘額為 |
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加法 |
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扣減 |
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末尾餘額 |
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截至2022年3月31日的三個月 |
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應收賬款 |
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合同負債--遞延收入 |
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餘額為 |
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加法 |
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扣減 |
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末尾餘額 |
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截至2021年3月31日的三個月 |
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應收賬款 |
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合同負債--遞延收入 |
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- |
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( |
) |
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$ |
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在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月中，由於合同負債餘額的變化，公司確認了以下收入(以千為單位)：
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截至3月31日的三個月， |
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當期確認的收入來自： |
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2022 |
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2021 |
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期初列入合同負債的數額 |
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獲得和履行合同的費用
本公司並無為達成合作協議而招致任何開支，而履行該等合約的成本亦不會產生或增加本公司的資源。因此，
Regeneron製藥公司
許可和協作協議
於2016年4月，本公司與Regeneron訂立許可及合作協議(“2016 Regeneron協議”)。2016年的Regeneron協議有兩個主要部分：i)產品開發部分，根據該部分，雙方將研究、開發主要專注於肝臟基因組編輯的基於CRISPR/CAS的治療產品並將其商業化；ii)技術合作部分，根據該部分，公司和Regeneron將從事研究相關活動，旨在發現和開發新技術，並對CRISPR/CAS技術進行改進，以增強公司的基因組編輯平臺。根據這項協議，該公司還可以訪問Regeneron遺傳學中心和由Regeneron為公司有限數量的肝臟計劃提供的專有小鼠模型。於二零一六年Regeneron協議開始時，Regeneron選擇了其10個目標中的第一個--甲狀腺素(“ATTR”)澱粉樣變性，該疾病須受本公司與Regeneron之間的共同發展及共同推廣協議(“ATTRCo/Co”)所規限。
於二零二零年五月三十日，本公司訂立(I)二零一六年再生協議第1號修正案(“二零二零年再生修訂”)、(Ii)治療血友病A及血友病B的共同開發及共同資助協議(“血友病公司/公司”)及(三)股份購買協議。合作的擴大建立在聯合開發的定向轉基因插入能力的基礎上，旨在持久地恢復丟失的治療性蛋白質，並克服傳統基因治療的侷限性。合作被延長到2024年4月，屆時Regeneron有權選擇
11
續簽兩年。2020年的Regeneron修正案還授予Regeneron獨家權利為另外五個體內基於CRISPR/CAS的治療性肝臟靶點和非獨家權利，可獨立開發和商業化最多10個離體使用特定定義的細胞類型製作的基因編輯產品。
自2021年12月31日以來，2016年《再生能源協定》和2020年《再生能源修正案》(《經修訂的協議》)的關鍵條款沒有實質性變化。有關這些協議的條款和條件的更多信息，請參閲公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中的綜合財務報表附註。
收入確認-協作收入。截至2022年3月31日，不包括分配給Regeneron購買公司普通股的金額，公司記錄了#美元
截至2022年3月31日，大約有
截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司的應收賬款為美元
AvenCell治療公司
於2021年7月30日(“生效日期”)，本公司與私人持股的CAR-T細胞治療公司AvenCell訂立兩項協議：(I)許可與合作協議(“LCA”)，根據該協議，公司將合作開發同種異體通用CAR-T細胞療法，並授予Avencell開發和商業化基因組編輯的通用CAR-T細胞療法的許可證(僅限於與其可切換的、通用CAR-T細胞UniCAR和RevCAR平臺)；以及(Ii)共同開發和共同資助協議(“AvenCell Co/Co”)，根據該協議，該公司將共同開發和共同商業化用於免疫腫瘤學適應症的同種異體通用CAR-T細胞產品。
自2021年12月31日以來，LCA和AvenCell Co/Co協議的關鍵條款沒有實質性變化。有關這些協議的條款和條件的更多信息，請參閲公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中的綜合財務報表附註。
收入確認-協作收入。該公司確認了$
截至2022年3月31日，大約有
截至2022年3月31日，公司沒有與AvenCell Co/Co或AvenCell LCA協議相關的應收賬款。截至2021年12月31日，該公司擁有
12
SparingVision SAS
2021年10月，該公司與SparingVision(一家開發眼部疾病挽救視力療法的基因藥物公司)簽訂了一項許可和合作協議(“SparingVision LCA”)，利用CRISPR/Cas9技術開發用於治療眼部疾病的新型基因藥物。
自2021年12月31日以來，SparingVision LCA協議的關鍵條款沒有實質性變化。有關這些協議的條款和條件的更多信息，請參閲公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中的綜合財務報表附註。
《公司》做到了
Kyverna治療公司
2021年12月，公司與Kyverna細胞治療公司簽訂了一項許可和合作協議(“Kyverna LCA”)，以開發用於治療多種B細胞介導的自身免疫性疾病的同種異體CD19嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞療法。Kyverna是一家為自身免疫和炎症性疾病設計新型療法的細胞治療公司。
自2021年12月31日以來，Kyverna LCA協議的關鍵條款沒有發生實質性變化。欲瞭解本協議的條款和條件的更多信息，請參閲公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中的綜合財務報表附註。
曾經有過
昂克治療有限公司
2022年2月12日，該公司與ONK治療有限公司(“ONK”)簽署了一項許可、合作和選擇協議(“ONK LCA”)，這是一家致力於開發最佳設計的自然殺傷(NK)細胞療法以治癒癌症患者的創新公司。
範圍：該協議向ONK授予該公司專有的非獨家許可離體基於CRISPR/Cas9的基因組編輯平臺及其基於脂質納米顆粒(“LNP”)的遞送技術，用於開發最多五種同種異體NK細胞治療產品，該許可是針對某些指南RNA(“gRNA”)的獨家許可。
許可和協作協議(“評估計劃”)早期階段的責任將由雙方分擔，各自承擔各自的成本負擔。在評估計劃完成後，ONK將根據一項開發計劃確定最多五個同種異體目標以供進一步開發。一旦ONK選擇了這些同種異體目標，公司產生的任何進一步開發成本都有資格得到報銷。Onk將負責根據協議進行的NK細胞工程療法的臨牀前和臨牀開發。
財務條款：該公司將有資格獲得最高$
治理：締約方組成了一個聯合指導委員會，負責在方案完成之前監測和管理合作。
Onk LCA-會計分析：本公司確定，ONK LCA的會計核算在2014-09年度會計準則更新(ASU)的範圍內，與客户簽訂合同的收入(主題606)及其相關修訂(統稱為會計準則編碼(“ASC”)606(“ASC 606”))。該公司確定了一個
13
與許可、評估和開發計劃相關的綜合履行義務。LCA不包括各方之間交換預先考慮的內容。隨着ONK LCA的進展，公司將產生一定的費用。在評估計劃下發生的費用將在ASC 730項下入賬，研究與開發。開發計劃下的報銷代表可變約束對價，而公司作為本金，收入將確認為已發生的費用。里程碑付款和特許權使用費是有限制的對價，並將在實現時記錄為收入。在截至2022年3月31日的三個月中，沒有確認與ONK LCA相關的收入。
諾華生物醫學研究所。
2014年12月，本公司與諾華公司簽訂了戰略合作協議(“2014年諾華協議”)，主要專注於研究新的離體CRISPR/Cas9編輯的使用CAR-T細胞和造血幹細胞(“HSC”)的療法。該協議於#年修訂。
收入確認-里程碑：在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月內，沒有實現2014年諾華協議和諾華修正案下的里程碑。該公司有資格獲得額外的下游基於成功的里程碑和特許權使用費。
截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司擁有
8.權益法投資及其他投資
2021年7月30日，公司完成了一項交易，公司、Cellex和BXLS成立了AvenCell，一家合資的私人持股公司。作為向合資企業提供獨家許可的交換，公司與AvenCell簽訂了優先股購買協議，
公司通過其在AvenCell董事會中的非控制性代表和公司在AvenCell中的股權對AvenCell具有重大影響，但不控制AvenCell。該公司已確定其擁有的優先股實質上是普通股。本公司不是主要受益者，因為它沒有權力指導對AvenCell的經濟表現影響最大的AvenCell活動。因此，本公司不合並AvenCell的財務報表，並使用權益會計方法對其投資進行會計處理。
截至截止日期，公司在AvenCell的投資的公允價值為#美元
該公司記錄了對AvenCell的初始投資#美元
14
分享在一個季度滯後的情況下，AvenCell的季度虧損。2022年第一季度，公司將AvenCell在2021年第四季度產生的三個月虧損的份額計入公司的經營業績和其他全面虧損，導致公司的投資減少了$
截至2022年3月31日，最大虧損風險僅限於公司在合資企業中的股權投資。
SparingVision SAS
關於SparingVision LCA(見注7)，公司收到
Kyverna治療公司
關於Kyverna LCA(見附註7)，公司收到
9.重寫獲取
2022年2月2日，公司簽訂重寫合併協議。根據重寫合併協議，本公司向重寫持有人預付總金額為#美元
此外，重寫持有者有資格獲得高達$
公司確定，公司普通股確定的研究里程碑被歸類為ASC 480項下的或有對價負債，因此，公司於重寫合併協議日期就這一里程碑付款記錄了一項負債，其公允價值為$
15
金融在報告期內，由此產生的影響反映在公司的簡明綜合經營報表和其他全面虧損中，並在其他(費用)收入中列報。將以現金結算的里程碑將在意外情況解決和對價支付或支付時入賬。截至2022年3月31日，
交易價格的確定和分配如下(以千為單位)：
成交價 |
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預付現金對價 |
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研究或有對價負債 |
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交易成本 |
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成交總價 |
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分配的交易價格 |
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正在進行的研究和開發 |
$ |
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獲得的現金 |
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收購的其他流動資產 |
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承擔的其他負債 |
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( |
) |
成交總價 |
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10.租契
16
11.基於股權的薪酬
以權益為基礎的補償費用在簡明合併經營報表和綜合損失表中分類如下：
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截至3月31日的三個月， |
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2022 |
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2021 |
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(單位：千) |
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研發 |
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一般和行政 |
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總計 |
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修訂和重新制定2015年股票期權和激勵計劃
2016年4月，本公司通過了修訂後的2015年股票期權激勵計劃(“2015計劃”)。2015年計劃規定授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵(“RSA”)、限制性股票單位(“RSU”)和其他基於股票的獎勵。激勵性股票期權和非限制性股票期權的接受者有資格以相當於授予日股票公允價值的行權價購買公司普通股。
截至2022年3月31日，有
限售股單位
RSU以公司普通股的報價為基礎，按公允價值計量。
下表彙總了公司截至2022年3月31日的三個月的限制性股票活動：
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數量 |
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加權 |
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截至2021年12月31日的未歸屬限制性股票單位 |
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授與 |
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既得 |
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( |
) |
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取消 |
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( |
) |
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截至2022年3月31日的未歸屬限制性股票單位 |
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$ |
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2022年3月，公司授予
同樣是在2022年3月，
該公司還授予
17
截至2022年3月31日及2021年3月31日止三個月的加權平均批出日期公允價值為
截至2022年3月31日，
股票期權
按布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計，截至授予日，期權的加權平均公允價值為#美元。
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截至3月31日的三個月， |
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2022 |
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2021 |
無風險利率 |
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期權的預期壽命 |
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標的股票預期波動率 |
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預期股息收益率 |
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無風險利率。無風險利率以授予時生效的美國國債收益率曲線為基礎，其到期日大致等於期權的預期期限。
預期股息收益率。預期股息收益率假設是基於本公司從未支付過現金股息，目前也無意支付現金股息的事實。
預期的波動性。預期波動率是由本公司的歷史波動性和本公司行業內幾家同行公司的歷史股票波動率的平均值混合而成的，兩者的期間都相當於股票期權授予的預期期限。
預期期限。預期期限代表股票期權獎勵預期未償還的期間。對於被認為是“普通的”期權授予，公司使用簡化的方法來確定預期期限。簡化的方法認為期限是期權的歸屬時間和合同期限的平均值。本公司使用簡化方法是因為其沒有足夠的歷史期權行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限。
本公司使用納斯達克全球精選市場報告的普通股市場收盤價來確定普通股相關股票期權股份的公允價值。
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數量 |
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加權 |
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加權 |
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集料 |
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(單位：年) |
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(單位：千) |
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截至2021年12月31日的未償還債務 |
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授與 |
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已鍛鍊 |
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被沒收 |
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) |
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截至2022年3月31日的未償還債務 |
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可於2022年3月31日行使 |
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截至2022年3月31日，
18
2016年度員工購股計劃
2016年5月，公司通過了《2016年度員工購股計劃》(《2016年度計劃》)。
截至2022年3月31日，有
在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月內，該公司
根據2016計劃發放給員工的獎勵的公允價值是在要約期開始時使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型在以下假設下估計的：
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截至3月31日的三個月， |
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2022 |
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2021 |
無風險利率 |
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預期期限(以年為單位) |
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標的股票預期波動率 |
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預期股息收益率 |
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12.每股虧損
公司計算每股基本虧損的方法是，將每期淨虧損除以每期已發行普通股的加權平均數。本公司在考慮期內已發行之股票期權及未歸屬限制性股票之攤薄效應後計算每股攤薄虧損，除非該等證券為反攤薄證券。
每股基本虧損和攤薄虧損計算如下：
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截至3月31日的三個月， |
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2022 |
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2021 |
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(單位：千) |
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淨虧損 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
加權平均流通股，基本股 |
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每股基本和稀釋後淨虧損 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
以下普通股等價物被排除在每股稀釋虧損的計算之外，因為它們被包括在內將是反稀釋的：
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截至3月31日的三個月， |
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2022 |
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2021 |
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(單位：千) |
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未歸屬的限制性股票單位 |
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股票期權 |
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19
13.股東權益
下表顯示了截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月期間股東權益的變化(以千為單位，股票數據除外)：
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後續服務
於2021年6月29日，本公司訂立一項承銷協議，涉及公開發售
在市場上提供計劃
於2019年8月，本公司與Jefferies訂立公開市場銷售協議(“2019年銷售協議”)，根據該協議，Jefferies可不時以“按市價”發售總收益高達$
截至2019年12月31日止年度，本公司發出
截至2022年3月31日止三個月內，本公司發出
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於2022年2月，本公司與Jefferies訂立公開市場銷售協議(“2022年銷售協議”)，根據該協議，Jefferies將可不時以“按市價”發售總收益高達$的普通股。
14.關聯方交易
在正常業務過程中，本公司可從與符合本公司關聯方標準的關聯方有關聯的實體購買材料或用品。這些交易每季度審查一次，到目前為止，這些交易對公司的簡明綜合財務報表並不重要。
本公司和AvenCell是AvenCell LCA和AvenCell Co/Co的一方，如附註7所述。本公司與AvenCell的關係被視為關聯方，因為本公司
本公司及Kyverna均為Kyverna LCA的訂約方，並因擁有共同董事會成員而被視為關聯方(見附註7)。該公司擁有Kyverna的優先股，其價值包括在精簡的綜合資產負債表中的“投資和其他資產”中。這項投資的價值為$。
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項目2.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析
前瞻性信息
這份Form 10-Q季度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些表述可以通過前瞻性術語“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的負面含義來識別。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法真正實現這些前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們的陳述中固有的風險和不確定性，這些風險和不確定性涉及：
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截至本季度報告發布之日，我們所有的明示或暗示的前瞻性陳述僅限於Form 10-Q。在每一種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這樣的期望或前瞻性陳述將被證明是正確的。本公司在提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他公開披露或其他定期報告、其他文件或文件中提及的一個或多個風險因素或風險及不確定因素，如出現或出現任何重大不利變化，均可能對本公司的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。除非法律另有要求，否則我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性表述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化，或在本季度報告10-Q表日之後發生的影響此類前瞻性表述的其他情況，即使這些結果、變化或情況明確表示任何前瞻性信息將無法實現。我們在本Form 10-Q季度報告之後發佈的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本Form 10-Q季度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本Form 10-Q季度報告中的此類陳述。
管理概述
Intellia治療公司(“我們”、“Intellia”或“公司”)是一家領先的臨牀階段基因組編輯公司，專注於利用CRISPR/Cas9技術開發新的、潛在的治癒療法。CRISPR/Cas9，縮寫為C盧斯特德，R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REpeats(“CRISPR”)/CRISPR Associated 9(“Cas9”)是一種基因組編輯技術，即改變選定的基因組脱氧核糖核酸(DNA)序列的過程。為了實現CRISPR/Cas9的變革潛力，我們正在建立一家全方位的基因組編輯公司，通過利用我們的模塊化平臺，以推進體內和離體對高度未滿足需求的疾病的治療。為我們的體內為了解決遺傳病的治療方案，我們使用靜脈注射CRISPR作為治療方法，我們的專有遞送技術使直接在特定目標組織內對致病基因進行高精度編輯成為可能。為我們的離體為了解決免疫腫瘤學和自身免疫性疾病的方案，我們使用CRISPR通過在體外設計細胞來創造治療方法。我們深厚的科學、技術和臨牀開發經驗，加上我們強大的知識產權(“IP”)組合，使我們能夠開啟CRISPR/CAS9和相關技術的廣泛治療應用，創建新的基因藥物類別。
本公司管理層對本公司財務狀況及經營結果的討論和分析是根據本季度報告Form 10-Q中包含的未經審計的簡明綜合財務報表編制的，這些財務報表是我們根據美國公認的中期會計原則(“美國公認會計原則”)以及根據修訂後的1934年證券交易法頒佈的S-X條例編制的。本討論和分析應與本季度報告Form 10-Q中其他部分包含的未經審計簡明綜合財務報表及其附註以及本公司截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告(“年度報告”)中包含的已審計財務報表及其附註一起閲讀。
治療--並有可能治癒--廣泛的嚴重疾病將需要多種基因編輯方法。憑藉基於CRISPR/CAS9的專有技術作為我們平臺的核心，我們繼續增加新的功能，以擴展我們現有的解決方案，以應對多種危及生命的疾病。這些新增功能包括我們專有的基本編輯器以及新的CRISPR酶，這些酶為我們提供了實現多種編輯策略的能力。
我們繼續推進我們平臺的模塊化解決方案和基因組編輯技術的研究工作，以及交付和細胞工程能力，以產生更多的開發候選者。
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我們的使命是通過開發治癒的基因組編輯療法來改變嚴重疾病患者的生活。我們相信，通過專注於四個關鍵要素，我們可以履行我們的使命，為我們所有的利益相關者提供長期利益：
我們的戰略是通過利用我們的模塊化平臺，建立一家全方位的基因組編輯公司，以推進體內和離體對高度未滿足需求的疾病的治療。為體內為了解決遺傳性疾病的應用，我們部署了CRISPR/Cas9作為針對體內細胞的治療。與此同時，我們正在發展離體針對免疫腫瘤學和自身免疫性疾病的應用，其中CRISPR/Cas9是創造工程細胞療法的工具。到目前為止，我們所有的收入都是協作收入。自成立以來至2022年3月31日，我們總共籌集了約18.593億美元用於我們的運營，其中2.813億美元來自我們的合作協議，1.705億美元來自我們的首次公開募股和同時私募，10.869億美元來自後續公開募股，2.356億美元來自市場發行，8500萬美元來自出售可轉換優先股。
我們的領先優勢體內NTLA-2001用於治療轉甲狀腺素(“ATTR”)澱粉樣變性，是第一個通過靜脈輸注系統地給予CRISPR/CAS9的治療候選藥物，用於精確編輯人類目標組織中的基因。 與此同時，我們正在發展離體針對免疫腫瘤學和自身免疫性疾病的應用，其中CRISPR/Cas9是創造工程細胞療法的工具。我們最先進的離體這些計劃包括全資擁有的T細胞受體(“TCR”)-T細胞候選藥物NTLA-5001，用於治療急性髓系白血病(“AML”)的NTLA-5001，以及與諾華生物醫學研究公司(“Novartis”)合作設計用於治療鐮狀細胞疾病的造血幹細胞(“HSCs”)的計劃。
我們的管道
在活體中節目
我們的選擇標準包括：確定起源於肝臟的疾病；具有可通過基因敲除或插入方法解決的明確定義的突變；具有易於測量的治療終點，具有可觀察到的臨牀反應；以及缺乏有效治療、有限或負擔過重。我們最初的體內適應症針對遺傳性肝病，包括我們的ATTR澱粉樣變性、HAE和AATD開發計劃。我們目前在以下方面的努力體內給藥的重點是使用脂質納米粒(“LNPs”)將CRISPR/Cas9複合體輸送到肝臟。
轉甲狀腺素(“ATTR”)澱粉樣變性計劃
NTLA-2001是我們治療ATTR澱粉樣變性的候選藥物。2022年2月，我們公佈了正在進行的第一階段研究的四個單次遞增劑量隊列中15名遺傳性ATTR澱粉樣變性合併多發性神經病(“ATTRv-PN”)患者的最新中期臨牀數據。NTLA-2001治療後血清TTR呈劑量依賴性下降，至第28天達到最大下降，0.7 mg/kg和1.0 mg/kg劑量組的平均下降分別為86%(n=3)和93%(n=6)。1.0 mg/kg時，TTR值最大降幅為98%。在整個觀察期內，平均血清TTR值的降低是持久的，患者在單劑服藥後的隨訪時間從2到12個月不等。NTLA-2001在所有劑量水平下總體耐受性良好。最常見的不良反應包括頭痛、輸液相關反應、背痛、皮疹和噁心。
基於這些數據，在第一階段研究的第二部分中，我們正在評估80毫克的固定劑量，預計這將帶來與1.0毫克/公斤劑量類似的暴露。2022年5月5日，我們宣佈第一名患者已經在第二部分中接受了劑量，這是一個單劑量擴展隊列，用於多發性神經病的手臂。我們計劃在歐洲肝臟研究協會(“EASL”)國際肝臟會議上公佈來自第1部分的額外中期數據，即多發性神經病的單一上升劑量部分。國大黨2022年，將於6月22日至26日舉行。
我們還繼續在我們擴大的第一階段研究中給心肌病患者服用NTLA-2001，這項研究目前正在評估ATTR澱粉樣變性合併心肌病(“ATTR-CM”)患者的劑量遞增隊列。我們的目標是在2022年下半年公佈心肌病組的第一個中期數據。ATTRv-PN和ATTR-CM患者羣體的登記工作預計將於2022年完成。
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NTLA-2001是共同開發和共同推廣(“Co/Co”)協議的一部分，該協議針對我們與Regeneron的第一個合作目標--ATTR(“ATTR Co/Co”)，我們是該協議的臨牀和商業牽頭方，而Regeneron是參與方。Regeneron公司在全球ATTR項目的開發成本和商業利潤中佔有大約25%的份額。有關我們與Regeneron合作的更多信息，請參閲下面標題為“協作-再生”
遺傳性血管性水腫(“HAE”)計劃
NTLA-2002是我們全資擁有的治療HAE的候選藥物。我們正在進行1/2期研究的單次遞增劑量部分，評估NTLA-2002在患有I型或II型HAE的成年人中的安全性、耐受性和活性。我們已經完成了第一個劑量升級隊列(25毫克固定劑量)的劑量，並開始招募患者加入第二個劑量升級隊列(75毫克固定劑量)。
我們預計將在2022年下半年公佈首次人類研究的中期數據，初步結果有望表徵NTLA-2002的新出現的安全性和活性概況，並可能展示初步的概念驗證.
阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)計劃
NTLA-3001用於相關肺部疾病：
NTLA-3001是我們全資擁有的、一流的CRISPR中介體內靶向基因插入開發候選藥物治療AATD相關肺部疾病。它的設計目的是精確地插入功能副本SERPINA1編碼A1AT蛋白的基因，有可能在單次給藥後將功能性A1AT蛋白的永久表達恢復到治療水平。這種方法旨在改善患者的預後，包括在病情嚴重的情況下消除每週靜脈注射A1AT增強療法或肺移植的需要。我們正在進行NTLA-3001的IND支持活動，計劃在2023年提交IND或IND等價物。
相關肝病的NTLA-2003：
NTLA-2003是我們全資擁有的體內用於治療AATD相關性肝病的基因敲除開發候選藥物。它旨在停用SERPINA1負責在肝臟中產生異常的α-1抗胰蛋白酶(“A1AT”)蛋白的基因。這種方法旨在阻止肝病的發展，並在病情嚴重的情況下消除肝移植的需要。我們正在為NTLA-2003啟動支持IND的活動。
在活體中研究項目
我們繼續致力於各種以肝臟為重點的項目，如血友病A和血友病B，我們正在與Regeneron、原發性I型高草酸血癥以及其他肝臟靶標共同開發，這些項目既是獨立的，也是與Regeneron合作的，Regeneron利用我們的能力敲除、插入和連續編輯基因組。
在2021年第三季度，我們和該項目的牽頭方Regeneron提名了一個係數9(“F9”)我們的血友病B基因插入開發候選(“折邊B”)計劃，利用我們共同開發的靶向轉基因插入能力來插入F9. F9 是一種編碼凝血因子IX(“修復”)，一種凝血蛋白，在Hem B患者中缺失或有缺陷。在臨牀前研究中，我們和Regeneron首次展示了CRISPR/Cas9介導的非人類靈長類動物肝臟靶向轉基因插入(“NHP”)，這導致循環中的FIX水平達到或高於正常人類血漿中的水平。在2019年美國基因和細胞治療學會年會上，我們展示了第一個由CRISPR/Cas9介導的、在NHP肝臟中定向插入轉基因的數據，使用F9 作為模範基因。在單劑注射混合LNP-腺相關病毒的NHP(“AAV”)傳遞系統包含一個F9 DNA模板，我們證明瞭在NHP中實現的循環人FIX蛋白水平等於或高於正常水平。此外，NHP的數據擴展了在小鼠身上實現的臨牀相關人類FIX蛋白水平超過12個月的持久性。
在2020年9月，我們提供的數據顯示了體內在小鼠模型中，CRISPR/Cas9在再生肝組織中進行編輯，包括敲除和插入，以及相應的部分肝切除(“PHX”)和肝再生後效果的持久性。與傳統的基因治療不同，在插入PHX模型中觀察到轉基因表達的顯著損失(超過80%)，我們的靶向基因插入方法產生了持久的編輯，沒有顯著的表達損失。
我們正在進一步研究以肝臟外組織為靶點的遞送策略。例如，在2021年3月的Keystone電子研討會：基因組、表觀基因組和轉錄組的精確工程上，我們提出了臨牀前數據
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小鼠骨髓和造血幹細胞非病毒基因組編輯的概念驗證。這是我們第一次系統地演示體內使用我們專有的非病毒傳遞平臺在骨髓中進行基因組編輯。我們相信這些結果擴展了我們的模數體內治療遺傳性血液疾病的能力，如鐮狀細胞病。此外，我們宣佈與SparingVision合作，利用CRISPR/Cas9技術開發用於治療眼部疾病的新型基因組藥物。
隨着我們的不斷進步，體內研究計劃，我們計劃推進至少一個新的體內到2022年底成為發展候選國。
前活人節目
我們正在獨立研究和開發專利工程細胞療法，用於治療各種腫瘤學和其他疾病適應症，例如用於免疫腫瘤學應用的TCR工程T細胞和嵌合抗原受體T(“CAR-T”)細胞，以及用於自身免疫性疾病的工程調節性T細胞。我們多樣化的產品戰略包括多種元素。特別是：
此外，我們與擁有互補能力或技術的其他人戰略合作，在我們的核心領域之外推出創新的工程細胞療法。這包括與AvenCell和Kyverna的合作，他們將利用我們的離體基因組編輯平臺，為各種治療適應症開發新的細胞療法，以及Onk Treateutics，Ltd.(“ONK”)推進CRISPR-編輯自然殺手(“NK”)細胞療法。此外，我們的合作伙伴諾華公司正在開發針對選定目標的療法，使用腫瘤適應症的CAR-T細胞，以及基於HSC和眼乾細胞(OSC)的療法.
急性髓系白血病(“AML”)計劃
NTLA-5001是我們的自體TCR-T細胞治療候選者，針對WT1抗原而設計，用於治療所有基因亞型的AML。2022年3月，我們在評估NTLA-5001治療AML的1/2a階段研究中給第一名患者開了藥。我們繼續招募患者參加正在進行的研究。今年3月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)”)授予NTLA-5001治療急性髓細胞白血病的孤兒藥物稱號。
CD30+淋巴瘤
NTLA-6001是我們以CD30為靶點的全資同種異體CAR-T開發候選藥物，用於治療CD30表達的血液病，包括復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤”)。NTLA-6001是第一個使用我們專有的同種異體細胞工程平臺開發的候選細胞，該平臺利用順序基因編輯的新組合來產生T細胞，使其免受宿主T細胞和NK細胞的免疫排斥。我們正在為NTLA-6001啟動IND啟用活動。
在2022年5月1日的Keystone研討會上，我們介紹了導致NTLA-6001開發的臨牀前數據。數據表明，我們專有的同種異體解決方案創造了T細胞，不僅避免了宿主CD4和CD8T細胞的免疫識別，而且還保護了體外培養和體內老鼠模型。此外，用LNPs特異性構建的同種異體T細胞保留了它們的活性、細胞擴增、記憶表型、細胞毒性和細胞因子分泌特性。
前活人研究項目
我們正在開發工程細胞療法來治療一系列血液和實體腫瘤。我們正在尋求在多種適應症中具有廣泛潛力的方式，如TCR。我們繼續推進從自體到同種異體治療以及從液體到固體腫瘤的努力。我們的研究人員正在開發和改進細胞工程製造和
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我們相信，這種傳遞過程可能會使我們能夠提供具有高水平編輯、強大的細胞擴張水平、理想的記憶表型、改進的功能和不高於背景水平的易位的T細胞療法。
我們專有的T細胞工程過程使用LNPs來設計細胞療法，使多個、順序的基因編輯成為可能。我們共享的臨牀前數據表明，我們基於LNP的工程技術是對電穿孔技術的重大改進，電穿孔是用於將蛋白質和核酸引入細胞的標準工程過程。用LNPs工程得到的T細胞具有更好的細胞特性和性能體外培養和體內與電穿孔相比。這些數據支持我們的平臺能夠用於各種靶向模式，包括CAR和TCR，並支持自體和異體T細胞候選。基於LNP的方法已經用於NTLA-5001。
2021年3月，我們展示了我們的第一個臨牀前數據集，這是我們新穎的、專有的胞嘧啶脱氨酶鹼基編輯技術。我們展示了這項技術在增強細胞工程方面的潛力，多個同時的基因敲除實現了90%以上的T細胞編輯效率，並且沒有檢測到高於背景水平的易位增加。
諾華公司主導的鐮刀細胞病和其他研究計劃
2019年12月，我們與諾華公司於2014年簽訂的合作協議(“2014年諾華協議”)下的研究期限結束，儘管2014年諾華協議仍然有效。根據2014年的諾華協議，諾華已經選擇了特定的CAR-T細胞、HSC和OSC目標進行繼續開發。諾華公司已經啟動了兩種候選治療藥物OTQ923和HIX763的臨牀研究，這是基於我們與諾華公司的研究合作產生的CRISPR/Cas9對HSCs的編輯。諾華公司目前正在為其1/2期研究招募患者，該研究針對治療鐮狀細胞疾病的這些研究候選者。諾華正在開發2014年諾華協議產生的其他幾種候選產品。有關我們與諾華公司合作的更多信息，請參閲下面題為 “協作-諾華“
合作和其他安排
為了在多個治療領域加速基於CRISPR/CAS9的產品的開發和商業化，我們已經並打算尋求其他機會與合作伙伴建立戰略聯盟，以加強我們在CRISPR/CAS9治療開發方面的領導地位。
再生
2016年4月，我們與Regeneron簽訂了許可和合作協議(《2016 Regeneron協議》)。2016 Regeneron協議有兩個主要組成部分：(I)產品開發組成部分，根據該組成部分，締約方將研究、開發主要專注於肝臟基因組編輯的基於CRISPR/CAS的治療產品，並將其商業化；(Ii)技術合作組成部分，根據該組成部分，締約方將從事研發活動，旨在發現和開發新技術，並改進CRISPR/CAS技術，以增強我們的基因組編輯平臺。我們還可以訪問Regeneron遺傳學中心和由Regeneron為有限數量的肝臟計劃提供的專有小鼠模型。在2016年Regeneron協議開始時，Regeneron選擇了其10個目標中的第一個--ATTR，該目標受我們與Regeneron之間的共同開發和共同促進協議的約束(“ATTR Co/Co”).
2020年5月30日，我們進入了(I)2016年《再生協議》的第1號修正案(《2020年再生修正案》)、(Ii)治療血友病A和血友病B的共同開發和共同資助協議(“血友病公司/公司”)和(3)股票購買協議。合作的擴大建立在聯合開發的定向轉基因插入能力的基礎上，旨在持久地恢復丟失的治療性蛋白質，並克服傳統基因治療的侷限性。合作被延長到2024年4月，屆時Regeneron可以選擇續簽兩年。2020年的Regeneron修正案還授予Regeneron獨家權利為另外五個體內基於CRISPR/CAS的治療性肝臟靶點和非獨家權利，可獨立開發和商業化最多10個離體使用特定定義的細胞類型製作的基因編輯產品。有關我們與Regeneron之間的協議條款的其他信息，請參閲本季度報告10-Q表中我們的簡明綜合財務報表的附註7。
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AvenCell Treateutics，Inc.“AvenCell”)
2021年7月30日，我們完成了一項交易，在該交易中，我們、Cellex細胞專業人士有限公司(“Cellex”)和Blackstone Life Science Advisors L.L.C.(“BXLS”)管理的基金成立了一家新的通用CAR-T細胞治療公司AvenCell，並與AvenCell簽訂了兩項協議：(I)許可與合作協議(LCA)，根據該協議，我們將合作開發同種異體通用CAR-T細胞療法，並授予Avencell開發和商業化基因組編輯的通用CAR-T細胞療法的許可(僅限於與其可切換的通用CAR-T細胞UniCAR和RevCAR平臺一起使用)；以及(Ii)共同開發和共同資助協議(“AvenCell Co/Co”)，根據該協議，我們將共同開發和共同商業化用於免疫腫瘤學適應症的同種異體通用CAR-T細胞產品。除了許可證，我們還將與AvenCell合作至少七個通用CAR-T CE將我們的同種異體T細胞技術與AvenCell的可切換、通用CAR-T細胞技術相結合的所有產品，稱為(“Allo Collaboration”)。此外，AvenCell將付錢給我們為他們提供供應和製造服務，包括提供良好製造規範(GMP)CRISPR試劑，以支持Allo合作下所有CRISPR產品(定義見LCA)的研究和開發，直到完成第一個此類CRISPR產品的第一個關鍵試驗(定義見LCA)。我們還將有一個額外的選擇，從雙方打算在Allo合作下開發的部分同種異體通用CAR-T細胞治療產品中達成第二次共同開發和共同資助協議，向AvenCell支付3000萬美元。
作為許可證的交換，我們在最初交易時獲得了AvenCell 33.33%的股權。有關我們與AvenCell之間的協議條款的其他信息，請參閲本季度報告10-Q表中我們的簡明綜合財務報表的附註7和8。
SparingVision SAS(“SparingVision”)
2021年10月，我們與SparingVision公司簽訂了一項許可和合作協議(“SparingVision LCA”)，利用CRISPR/Cas9技術開發用於治療眼部疾病的新型基因組藥物。我們將向SparingVision授予我們的專有體內基於CRISPR/Cas9的基因組編輯技術，可用於最多三個眼睛目標，解決具有重大未滿足醫療需求的疾病。此外，雙方還將研究和開發新型自滅活腺相關病毒(“AAV”)載體和基於LNP的方法，以解決將CRISPR/Cas9基因組編輯試劑遞送到視網膜的問題。SparingVision將領導和資助根據合作進行的候選基因組編輯產品的臨牀前和臨牀開發。
作為許可證的交換，我們獲得了截至成交日期SparingVision 11%的股權，以及為獲得以指定價格購買額外股份的權利而收到的每股股票附帶的三個認股權證，這些認股權證受某些歸屬條件的限制。我們還將有資格獲得某些研究、開發和商業里程碑的現金付款(每種產品最高可達約2億美元)，以及因合作而產生的未來潛在產品銷售的版税。我們將有權獲得獨家 來自三個合作目標中的兩個的候選產品在美國的商業化權利。對於我們選擇的候選產品，我們將根據目標的開發階段支付1,000萬美元至2,000萬美元的選擇加入費用，報銷某些成本，分擔50%的開發成本，並向SparingVision支付美國銷售的版税。有關我們與SparingVision之間的協議條款的其他信息，請參閲本季度報告10-Q表中的簡明綜合財務報表附註7和8。
凱維納治療公司(Kyverna Treateutics)(《Kyverna》)
2021年12月，我們與Kyverna達成了一項許可和合作協議，Kyverna是一家細胞治療公司，為自身免疫和炎症性疾病設計了一種新的治療方法，用於開發用於治療各種B細胞介導的自身免疫性疾病的同種異體CD19 CAR-T細胞療法。我們向Kyverna授予了我們的專有權利離體基於CRISPR/Cas9的同種異體平臺用於KYV-201的開發，KYV-201是用於治療特定自身免疫性疾病的同種異體CD19 CAR-T細胞研究候選者。與傳統的腫瘤學適應症相比，這是一種旨在針對炎症性疾病的CD19的新方法。Kyverna將領導和資助KYV-201的臨牀前和臨牀開發，我們將有資格獲得某些開發和商業里程碑付款，以及未來潛在銷售的低至中個位數的特許權使用費。我們也可能行使領導選擇權美國根據共同開發和共同商業化協議，KYV-201的商業化。如果我們選擇共同開發和共同商業化KYV-201，我們將支付500萬美元的選擇認購費，並分享50%的開發成本和未來因將KYV-201商業化而產生的淨利潤和/或虧損。美國Kyverna保留所有在美國，並且我們將從在美國
28
作為許可證的交換，我們獲得了Kyverna優先股的股權。我們分別對Kyverna進行了額外的投資，購買了Kyverna的增發優先股，以換取300萬美元的現金，使我們的投資在交易完成時擁有Kyverna約7%的股份。有關我們與Kyverna之間的協議條款的更多信息，請參閲本季度報告10-Q表格中我們的簡明綜合財務報表的附註7和8。
Onk Treeutics，Ltd.(“ONK”)
2022年2月，我們宣佈與ONK達成許可、合作和選項協議，開發用於癌症治療的工程NK細胞療法。該協議授予ONK對我們的專有產品的非獨家許可離體基於CRISPR/Cas9的基因組編輯平臺和我們基於LNP的交付技術，可用於開發多達五種異基因NK細胞療法。Onk將負責根據協議進行的NK細胞工程療法的臨牀前和臨牀開發。我們將有資格獲得每種產品最高1.84億美元的開發和商業里程碑付款，以及未來潛在銷售的最高中位數個位數版税。此外，該協議允許我們選擇在全球範圍內共同開發和共同商業化最多兩種產品，並有權在美國引領商業化。有關我們與ONK之間的協議條款的更多信息，請參閲本季度報告10-Q表中我們的簡明綜合財務報表的附註7。
諾華公司
2014年12月，我們與諾華公司簽訂了許可和合作協議(“2014諾華公司協議”)，主要專注於新技術的研究離體CRISPR/Cas9-使用CAR-T細胞和造血幹細胞編輯的療法。該協議於2018年12月修訂，也包括對OSCs的研究。2019年12月，根據2014年諾華協議的條款，研究期限結束，儘管2014年諾華協議仍然有效，我們將有資格在未來獲得里程碑和特許權使用費付款。2021年6月，我們簽訂了2014年諾華協議的第3號修正案(“修正案”)。修正案修訂了諾華關於根據2014年諾華協議選擇的所有CAR-T治療目標(定義見2014年諾華協議)的權利，包括(A)使諾華的許可證對該等CAR-T治療目標不是獨家的，(B)取消諾華對該CAR-T治療目標的勤奮和相關報告義務，以及(C)細化諾華對該CAR-T治療目標的再許可權的範圍。我們在修正案生效後30天內向諾華一次性支付了1,000萬美元，這筆款項在截至2021年12月31日的年度綜合運營和綜合虧損報表中記為研發費用。自2021年12月31日以來，2014年諾華協議和諾華修正案的關鍵條款沒有其他實質性變化。有關我們與諾華之間協議條款的更多信息，請參閲本季度報告10-Q表中我們的簡明綜合財務報表的附註7。
財務概述
協作收入
我們的收入包括協作收入，包括與許可證的前期技術訪問付款、技術訪問費、研究資金以及根據我們的協作和許可協議賺取的里程碑付款相關的確認金額。
研究與開發
研發費用包括進行研發活動所產生的支出，如薪酬和福利(包括全職研發員工的股權薪酬)、分配的設施相關費用、管理費用、許可費和里程碑費用、合同研究、開發和製造服務、臨牀試驗成本和其他相關成本。
一般和行政
一般和行政費用主要包括高管、財務、法律、人力資源、業務發展和支持職能的薪酬和福利，包括基於股權的薪酬。一般和行政費用中還包括未列入研發費用的與設施有關的費用、差旅費用和審計、税務和法律服務的專業費用，包括與知識產權有關的法律服務，以及其他諮詢費和開支。
29
其他(費用)收入，淨額
其他(支出)收入包括現金、現金等價物、受限現金等價物和有價證券的利息收入、權益法投資損失和或有對價的公允價值變動。
經營成果
以下關於財務狀況和業務成果的討論應結合所附的簡明合併財務報表及其相關腳註閲讀。
截至2022年3月31日及2021年3月31日止三個月的比較
下表彙總了截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月的運營結果：
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截至3月31日的三個月， |
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期間至- |
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||||||
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2022 |
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|
2021 |
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|
週期變化 |
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|||
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|
(單位：千) |
|
|||||||||
協作收入 |
|
$ |
11,252 |
|
|
$ |
6,445 |
|
|
$ |
4,807 |
|
運營費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
研發 |
|
|
133,095 |
|
|
|
39,276 |
|
|
|
93,819 |
|
一般和行政 |
|
|
22,403 |
|
|
|
13,594 |
|
|
|
8,809 |
|
總運營費用 |
|
|
155,498 |
|
|
|
52,870 |
|
|
|
102,628 |
|
營業虧損 |
|
|
(144,246 |
) |
|
|
(46,425 |
) |
|
|
(97,821 |
) |
其他(費用)收入，淨額： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
利息收入 |
|
|
540 |
|
|
|
220 |
|
|
|
320 |
|
權益法投資損失 |
|
|
(2,745 |
) |
|
|
- |
|
|
|
(2,745 |
) |
或有對價的公允價值變動 |
|
|
(421 |
) |
|
|
- |
|
|
|
(421 |
) |
其他(費用)收入合計，淨額 |
|
|
(2,626 |
) |
|
|
220 |
|
|
|
(2,846 |
) |
淨虧損 |
|
$ |
(146,872 |
) |
|
$ |
(46,205 |
) |
|
$ |
(100,667 |
) |
協作收入
在截至2022年3月31日的三個月中，協作收入增加了約480萬美元，達到1,130萬美元，而截至2021年3月31日的三個月為640萬美元。在截至2022年3月31日的三個月中，協作收入的增長主要歸功於我們與AvenCell的合資企業。有關詳情，請參閲本季度報告10-Q表格內其他部分的簡明綜合財務報表附註7。
研究與開發
在截至2022年3月31日的三個月中，研究和開發費用增加了約9380萬美元，達到1.331億美元，而截至2021年3月31日的三個月為3930萬美元。
30
下表彙總了截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月的研發費用，以及這些項目的美元變化和各自的變化百分比：
|
|
|
截至3月31日的三個月， |
|
|
期間至- |
|
|
百分比 |
|
|||||||
|
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
週期變化 |
|
|
變化 |
|
||||
|
|
|
(單位：千) |
|
|||||||||||||
按計劃劃分的外部開發費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
NTLA-2001 |
|
|
$ |
8,572 |
|
|
$ |
2,322 |
|
|
$ |
6,250 |
|
|
|
269 |
% |
NTLA-2002 |
|
|
|
1,700 |
|
|
|
2,155 |
|
|
|
(455 |
) |
|
|
-21 |
% |
NTLA-5001 |
|
|
|
5,122 |
|
|
|
4,528 |
|
|
|
594 |
|
|
|
13 |
% |
未分配的研究和開發費用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
與員工相關的費用 |
|
|
|
24,712 |
|
|
|
13,667 |
|
|
|
11,045 |
|
|
|
81 |
% |
研究材料和訂約服務 |
|
|
|
17,629 |
|
|
|
6,977 |
|
|
|
10,652 |
|
|
|
153 |
% |
正在進行的研究和開發 |
|
|
|
55,990 |
|
|
|
- |
|
|
|
55,990 |
|
|
|
0 |
% |
與設施相關的費用 |
|
|
|
8,525 |
|
|
|
5,183 |
|
|
|
3,342 |
|
|
|
64 |
% |
基於股票的薪酬 |
|
|
|
10,274 |
|
|
|
3,491 |
|
|
|
6,783 |
|
|
|
194 |
% |
其他 |
|
|
|
571 |
|
|
|
953 |
|
|
|
(382 |
) |
|
|
-40 |
% |
研發費用總額 |
|
|
$ |
133,095 |
|
|
$ |
39,276 |
|
|
$ |
93,819 |
|
|
|
239 |
% |
與截至2021年3月31日的三個月相比，截至2022年3月31日的三個月的研究和開發費用增加的主要原因是：
一般和行政
在截至2022年3月31日的三個月中，一般和行政費用增加了880萬美元，達到2240萬美元，而截至2021年3月31日的三個月為1360萬美元。這一增長主要與員工相關支出有關，包括530萬美元的股票薪酬，這是由我們更多的員工和更高的股票價格推動的。
31
其他(費用)收入
其他(支出)收入增加280萬美元，主要是由於我們在AvenCell於2021年第四季度產生的三個月虧損中所佔份額增加270萬美元，以及我們或有對價負債的公允價值變化40萬美元，但被利息收入增加30萬美元部分抵消。
流動性與資本資源
自公司成立至2022年3月31日，我們總共籌集了約18.593億美元來支持我們的運營，其中2.813億美元來自我們的合作協議，1.705億美元來自我們的首次公開募股和同時私募，10.869億美元來自後續公開募股，2.356億美元來自市場發行，8500萬美元來自出售可轉換優先股。
截至2022年3月31日，我們擁有9.947億美元的現金、現金等價物和有價證券。
在每一種情況下，我們都有資格在與諾華、SparingVision和ONK的合作下，根據每個產品，在我們與Regeneron的合作下，在每個目標的基礎上，在我們與Kyverna的合作下，在完成某些活動時，我們都有資格獲得大量的里程碑付款和版税。我們獲得這些里程碑付款的能力以及實現這些里程碑的時間取決於我們的研究和開發活動的結果，目前還不確定。根據我們的合作協議，我們獲得付款的權利是我們唯一承諾的外部資金來源。
後續服務
2020年6月1日，我們簽訂了一項承銷協議，涉及公開發行6,301,370股我們的普通股，每股票面價值0.0001美元，包括承銷商全面行使其按每股18.25美元的公開發行價額外購買821,917股的選擇權。此次發行於2020年6月5日結束，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了1.077億美元的淨收益。
2020年12月1日，我們簽訂了一項承銷協議，公開發行5,513,699股我們的普通股，每股票面價值0.0001美元，包括承銷商全面行使其按每股36.5美元的公開發行價額外購買719,178股的選擇權。此次發行於2020年12月4日結束，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了1.889億美元的淨收益。
2021年7月，我們完成了4,758,620股普通股的承銷公開發行，包括全面行使承銷商按每股145.00美元的公開發行價購買額外620,689股普通股的選擇權，扣除約4,170萬美元的承銷折扣和發行成本後，淨收益總額為6.483億美元。
在市場上提供計劃
2019年8月，我們與Jefferies簽訂了公開市場銷售協議(“2019年銷售協議”)，根據該協議，Jefferies能夠不時以“按市場”方式發售我們的普通股，總收益高達1.5億美元。我們同意根據2019年銷售協議向Jefferies支付普通股銷售總收益3.0%的現金佣金。
2021年期間，我們根據2019年銷售協議，以每股72.79美元的平均價格，以每股平均價格發行了641,709股普通股，在向Jefferies支付現金佣金後的淨收益總額為4530萬美元，以及與出售相關的法律、會計和其他費用約10萬美元。
在2022年第一季度，我們根據2019年銷售協議，以每股69.43美元的平均價格，以每股平均價格發行了579,788股普通股，扣除向Jefferies支付現金佣金後的淨收益總額為3890萬美元，以及與出售相關的法律、會計和其他費用約20萬美元。
截至2022年3月31日，根據2019年銷售協議，我們普通股中仍有720萬美元的股份有資格出售。
2022年3月，我們與Jefferies簽訂了一項公開市場銷售協議(“2022年銷售協議”)，根據該協議，Jefferies能夠不時以“按市場”方式發售我們的普通股，總收益高達4.0億美元。我們同意向傑富瑞支付銷售毛收入3.0%的現金佣金
32
根據2022年銷售協議，普通股。截至2022年3月31日，未根據2022年銷售協議發行任何股票。
資金需求
我們資本的主要用途是，我們預計將繼續用於研發合同服務、臨牀試驗成本、補償和相關費用、實驗室和辦公設施、研究用品、法律和監管費用、專利訴訟申請和我們授權知識產權的維護成本、里程碑和使用費支付以及一般管理成本。2022年期間，隨着我們繼續在NTLA-2001、NTLA-2002、NTLA-2003、NTLA-3001、NTLA-5001和NTLA-6001中擴大我們的研發團隊和臨牀開發，並將更多的計劃推進到臨牀開發中，我們預計我們與正在進行的活動相關的費用將比前幾個時期有所增加。
由於我們的領先項目仍處於早期臨牀階段，這些努力的結果尚不確定，我們無法估計成功完成任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。在我們能夠產生可觀的產品收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權融資和合作安排為我們持續的現金需求提供資金。我們從Regeneron獲得轉甲狀腺素類澱粉樣變性和血友病項目的費用補償。此外，根據我們與諾華、SparingVision和ONK的合作，根據我們與Regeneron的合作，我們有資格獲得里程碑式的付款和版税，在每種情況下，我們都有資格根據我們與諾華、SparingVision和ONK的合作，根據我們與Regeneron的合作，基於每個目標，以及在與Kyverna的某些活動實現時，根據我們與它們各自達成的協議的規定，我們有資格獲得里程碑付款和特許權使用費。除了這些資金來源，我們不會有任何承諾的外部流動性來源。如果我們未來通過出售股權籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。如果我們未來通過協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
展望
根據我們的研發計劃和我們對項目進展的預期，我們預計截至2022年3月31日的現金、現金等價物和有價證券，以及來自Regeneron、AvenCell和SparingVision的研究和成本補償資金，將使我們能夠在未來24個月內為我們的持續運營費用和資本支出需求提供資金，不包括根據我們的合作協議可能賺取和分配的任何潛在里程碑付款或延期費用，或目前不在基本案例規劃假設中的任何資本戰略使用。我們基於目前可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更快地使用我們的資本資源。
我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：開發我們的交付技術和我們的CRISPR/CAS9技術平臺；選擇合適的候選產品進行開發；完成選定候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；為我們完成臨牀試驗的候選產品獲得監管批准和營銷授權；為候選產品開發可持續和可擴展的製造流程；直接或與合作伙伴或分銷商推出並商業化我們獲得監管批准和營銷授權的候選產品；獲得市場對我們候選產品的接受；應對任何相互競爭的技術和市場開發；在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件；與我們的合作者和許可人保持良好關係；維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；以及吸引、聘用和保留合格的人員.
33
現金流
以下為截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月現金流量摘要：
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3月31日， |
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|||||
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2022 |
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2021 |
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||
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(單位：百萬) |
|||||||
用於經營活動的現金淨額 |
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$ |
(79.8 |
) |
|
$ |
(52.4 |
) |
|
投資活動提供(用於)的現金淨額 |
|
|
47.5 |
|
|
|
(25.5 |
) |
|
融資活動提供的現金淨額 |
|
|
47.3 |
|
|
|
58.6 |
|
|
用於經營活動的現金淨額
在截至2022年3月31日的三個月中，用於運營活動的現金淨額為7,980萬美元，主要反映了我們研發活動支出的增加，但部分被同期從我們的協作合作伙伴收到的200萬美元付款所抵消。在截至2021年3月31日的三個月中，用於運營活動的現金淨額為5,240萬美元，主要反映了我們研發活動支出的增加，但部分被同期從我們的協作合作伙伴收到的240萬美元付款所抵消。
投資活動提供(用於)的現金淨額
在截至2022年和2021年3月31日的三個月內，我們的投資活動提供了4750萬美元的現金，使用了2550萬美元的現金。在截至2022年3月31日的三個月中，增加的主要原因是9370萬美元的有價證券到期，其中4480萬美元的淨現金用於收購重寫，140萬美元的現金用於購買物業和設備。在截至2021年3月31日的三個月中下降的主要原因是，在此期間，購買了1.483億美元的有價證券，有1.252億美元的有價證券到期，有價證券活動減少。現金減少的另一個原因是，在此期間購買財產和設備的費用為240萬美元。
融資活動提供的現金淨額
在截至2022年3月31日的三個月中，融資活動提供的淨現金為4730萬美元，其中包括3890萬美元的市場發行淨收益和840萬美元行使股票期權的現金。在截至2021年3月31日的三個月中，融資活動提供的淨現金為5860萬美元，其中包括4530萬美元的市場發行淨收益和1330萬美元的行使股票期權所收到的現金。
關鍵會計政策
我們的關鍵會計政策要求在編制簡明綜合財務報表時作出最重要的判斷和估計。管理層已經確定，我們最關鍵的會計政策是與收入確認和基於股權的薪酬有關的政策。與截至2021年12月31日的年度報告中討論的政策相比，我們的關鍵會計政策沒有變化。
近期會計公告
請閲讀本季度報告第一部分第1項“簡明綜合財務報表附註”中的附註2“重要會計政策摘要”，以瞭解適用於本公司業務的最新會計聲明的説明。
合同義務
在截至2022年3月31日的三個月內，我們的合同義務沒有實質性變化。有關我們的合同義務的完整討論，請參閲我們的管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析在截至2021年12月31日的年度報告中。
項目3.數量和質量VE關於市場風險的披露
我們的金融工具和財政狀況所固有的市場風險，代表了利率不利變動所帶來的潛在損失。截至2022年3月31日，我們擁有9.996億美元的現金等價物、限制性現金等價物和有價證券，其中包括計息貨幣市場賬户、商業票據、資產支持證券、
34
公司和金融機構債務證券，以及美國國債和其他政府證券。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，這受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資主要是在有價證券上。由於我們投資組合的持續時間較短，而且我們的投資風險較低，我們認為100個基點或1個百分點的即刻變化不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。然而，利率的下降將減少未來的投資收入。
我們沒有任何外幣或衍生金融工具。通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和項目成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們截至2022年3月31日的三個月的經營業績有實質性影響。
項目4.控制和程序
對.的評價 披露控制和程序
我們已經建立了披露控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並被積累並傳達給管理層，包括首席執行官(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)，以便及時做出關於需要披露的決定。
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的監督下，在首席財務官的參與下，評估了截至本季度報告Form 10-Q所涵蓋的期間結束時，我們的披露控制和程序(如交易所法案下的規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)的有效性。管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和運作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證。我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年3月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年3月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
35
第二部分--其他R信息
項目1.法律規定訴訟程序
在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、法律程序和訴訟威脅。任何這類法律程序的結果，無論是非曲直，本質上都是不確定的。此外，訴訟和相關事項的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源將被用於其他活動。如果我們不能在任何此類法律訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。
第1A項。國際扶輪SK因素
投資我們的普通股涉及很高的風險。在評估我們和我們的業務時，除了本Form 10-Q季度報告、我們截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。下面總結和描述的風險並不是詳盡的，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，我們無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。
與我們的業務相關的重大風險摘要
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與我們的業務相關的風險
與臨牀前和臨牀開發相關的風險
CRISPR/Cas9基因組編輯技術尚未在臨牀上用於人類治療用途。我們正在使用CRISPR/Cas9系統發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。如果我們無法開發可行的候選產品，無法獲得監管部門對任何此類候選產品或市場的批准，以及無法銷售任何候選產品，我們可能永遠無法實現盈利。
我們專注於利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術開發治療藥物，包括體內治療方法和離體基因工程細胞療法。儘管近年來在基因治療和基因組編輯領域取得了重大進展，體內基於CRISPR的基因組編輯技術相對較新，其治療效用在很大程度上尚未得到證實。我們開發治療方法的中心是使用CRISPR/Cas9技術來改變、引入或移除遺傳信息體內治療各種疾病，或設計人類細胞離體創造可被引入人體以治療潛在疾病的治療性細胞。
我們成功地開發產品將需要解決一些問題，包括開發或獲得將治療劑安全地輸送到人體內的靶細胞或在體外設計人類細胞的技術
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這樣，經修飾的細胞在交付給患者時可以具有治療效果，優化了此類產品的有效性和特異性，並確保和展示了此類產品的治療選擇性、有效性、效力、純度和安全性。不能保證我們將成功地解決任何或所有這些問題。事實上，沒有基因組編輯體內基因工程細胞療法已在美國、歐盟國家或其他主要司法管轄區獲得批准。特別是基於CRISPR/Cas9的療法，我們正開始在臨牀上測試我們的體內和離體候選產品。此外，我們不知道有任何第三方完成了任何驗證安全性和有效性的臨牀試驗。因此，我們的任何CRISPR/CAS9候選產品成功獲得批准的潛力仍未得到證實。
我們未來的成功還高度依賴於基於CRISPR的基因組編輯技術、細胞遞送方法和治療應用的成功開發，這些都是我們正在進行的研究和開發工作的重點。我們可能會決定改變或放棄這些計劃，因為有新的數據可用，我們在開發基於CRISPR/CAS9的療法方面獲得了經驗。我們不能確保我們的CRISPR/CAS9努力和技術將在我們選擇的適應症或我們追求的任何其他適應症中產生安全有效、足夠純淨或有效、可製造、可擴展或有利可圖的令人滿意的產品。我們不能保證在開發任何特定的基於CRISPR/Cas9的治療產品方面的進展或成功將轉化為其他基於CRISPR/Cas9的產品。
公眾對與治療相關的潛在療效或安全問題的看法和相關媒體的報道，包括採用新的治療方法或新的治療方法，以及特別與基因組編輯和CRISPR/Cas9相關的倫理問題，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願或任何治療方法獲得批准的醫生和患者接受這些新穎和個性化治療的意願產生不利影響。醫生、醫療保健提供者和第三方付款人採用新產品、技術和治療實踐的速度往往很慢，特別是那些可能還需要額外的前期成本和培訓的產品、技術和治療實踐。醫生可能不願意接受採用這些新穎的和潛在的個性化療法的培訓，可能會認為特定的療法太複雜或可能有風險，不能在沒有適當的培訓的情況下采用，並且可能選擇不實施該療法。此外，由於健康狀況、基因特徵或其他原因，某些患者可能不適合接受治療。此外，聯邦和州機構、國會委員會和外國政府對公眾的負面看法、道德關切或財務考慮的反應可能會導致新的立法、法規或醫療標準，這些可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。基於這些因素和其他因素, 醫療保健提供者和付款人可能會決定，這些新療法的好處不會或不會超過它們的成本。
臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。
我們所有的領先項目仍處於發現、臨牀前或早期臨牀階段。我們目前和未來的候選產品將需要在我們打算銷售產品的每個司法管轄區進行臨牀前和臨牀活動和研究、監管審查和批准、大量投資、建立製造能力、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中產生任何收入。在獲得監管部門批准銷售候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明該產品在人體上的安全性、純度、效力和療效。我們無法預測我們的任何程序何時或是否會在人體上證明有效和安全，或者是否會獲得監管部門的批准。臨牀前和臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們可能無法建立監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，臨牀試驗在任何階段都可能失敗。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得批准。
對於每個候選產品，成功完成臨牀試驗是向FDA提交生物製品許可證申請(“BLA”)以及向可比的外國監管機構提交類似申請以及最終批准任何候選產品並進行商業營銷的先決條件。我們不知道我們的臨牀試驗是否會如期開始或完成，如果有的話。
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由於這些是新的治療方法，我們的候選產品的發現、開發、製造和商業化使我們在完成臨牀前研究和啟動或完成臨牀試驗方面面臨許多挑戰或延遲。在我們進行的任何當前或未來的臨牀試驗期間或作為結果，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：
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此外，不斷演變的新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成正在進行的和計劃中的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。如果臨牀試驗被暫停或終止，我們也可能遇到延誤，原因是我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs或相關道德委員會、此類試驗的數據監測委員會(DMC)、FDA或其他相關監管機構。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、導致實施臨牀暫停、生產或質量控制問題、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。
另外，因為我們的體內技術可能涉及跨多種細胞和組織類型的基因組編輯，但我們面臨着其他基因組編輯療法和基因療法面臨的許多挑戰和風險，包括：
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更進一步，因為我們的離體雖然候選產品涉及編輯人類細胞，然後將修改後的細胞交付給患者，但我們面臨着工程細胞療法面臨的許多挑戰和風險。例如，使用工程細胞基因療法的臨牀試驗可能需要為每個患者創造獨特的產品，這種個性化的製造可能既低效又成本高昂。
到目前為止，人類臨牀試驗使用的是體內或離體以CRISPR/CAS9為基礎的療法，包括我們的臨牀試驗NTLA-2001治療轉甲狀腺素樣澱粉樣變性，NTLA-2002治療遺傳性血管性水腫(HAE) 和NTLA-5001治療急性髓系白血病(“AML”)，仍處於早期階段。2021年11月，我們獲得了MHRA的批准，對我們批准的NTLA-2001方案進行了修改，使我們能夠納入伴有心肌病的ATTR澱粉樣變性患者。FDA或其他類似機構是否會繼續對我們所有的CRISPR/CAS9候選產品應用它適用於其他產品的相同監管途徑和要求並不確定體內治療或離體工程療法。此外，如果任何候選產品遇到安全或功效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。此外，正在開發的競爭對手體內或離體具有類似技術的產品可能會遇到產品候選或計劃的問題，這反過來可能會導致我們識別產品候選和計劃的問題，這些問題可能會損害我們的業務。
我們收到工業2021年9月FDA授權NTLA-5001,2021年11月MHRA授權CTA，第一名患者在1/2a期研究中接受劑量治療。此外，我們在2021年10月獲得了英國MHRA和新西蘭MedSafe的授權，啟動了一項評估NTLA-2002治療成人HAE的1/2階段研究，第一批劑量遞增的患者已經在這樣的臨牀試驗中使用。我們可能會遇到生產延遲或其他問題，使我們無法按預期的時間表進行NTLA-5001或NTLA-2002的首個人類臨牀試驗。此外，我們不能保證FDA、MHRA、MedSafe或其他監管機構將來不會改變他們的要求或批准對我們的INDS或同等監管文件的修正案，包括NTLA-2001、NTLA-2002或NTLA-5001。
負面輿論和加強對CRISPR/CAS9使用、基因組編輯或基因療法的監管審查通常可能會損害公眾對我們開發的任何候選產品的安全性的看法，並對我們開展業務或獲得此類候選產品的監管批准的能力產生不利影響。
總的來説，基因治療，特別是基因組編輯，仍然是新技術，到目前為止，美國和歐盟只批准了有限數量的基因治療產品。公眾的認知可能會受到以下説法的影響：基因治療或基因組編輯，包括使用CRISPR/Cas9是不安全或不道德的，或帶有副作用的過度風險，例如對患者染色體中的基因序列進行不當修改可能導致癌症，以及基因治療或基因組編輯可能得不到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的疾病的醫生，他們開出的治療方案涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們更熟悉的、可能有更多臨牀數據的現有治療方案。此外，美國、州或外國政府對公眾負面看法或道德關切的反應可能會導致新的法律或法規，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面輿論可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，某些基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括白血病和死亡。在我們的臨牀試驗或涉及基因治療或基因組編輯產品或我們競爭對手的產品的其他臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關候選產品, 由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，公眾對我們不利的看法，在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延誤，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。此外，第三方在我們沒有追求的領域使用該技術，例如用於定位和編輯胚胎細胞，可能會對公眾和政府對CRISPR/Cas9技術的倫理和風險的看法產生不利影響，並導致社會或法律變化，可能限制我們應用該技術開發治療疾病的人類療法的能力。例如，關於在中國和俄羅斯使用CRISPR/Cas9編輯胚胎的報道在子宮內已經產生並可能繼續產生公眾對該技術在人類身上的使用的負面看法。公眾和政府對該技術的負面看法，或其他
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政府對我們技術的監管，也可能對我們的股價或我們進行創收合作或從公開市場獲得額外資金的能力產生不利影響。
與競爭相關的風險
在快速技術變革的環境中，我們面臨着激烈的競爭。我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，或者我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。
生物技術和製藥行業在開發新產品的競賽中競爭激烈。雖然我們相信我們在基因組編輯、臨牀開發專業知識和佔主導地位的知識產權方面擁有行業領先的專業知識，但我們目前並將繼續面臨來自使用基因組編輯或基因治療開發平臺的公司以及專注於更傳統治療方式(如小分子和抗體)的公司對我們開發計劃的競爭。競爭可能來自多種來源，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。這些競爭對手中的許多人可能比我們獲得更多的資本和資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。
根據競爭對手的產品發現平臺，我們為患者提供基因療法的競爭對手至少可以分為三組：
我們的平臺和產品重點是使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法的開發。專注於基於CRISPR的技術的基因組編輯公司包括：BEAM治療公司、Cariou生物科學公司、CRISPR治療公司、Editas Medicine公司、Verve治療公司和ToolGen公司。
也有一些公司使用額外的基因編輯技術開發療法，其中包括異種基因治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis S.A.、Precision Biosciences公司、Sangamo治療公司、Homology Medicines公司、Poseida治療公司和Prime Medicine公司。
我們也知道一些公司正在開發與我們的特定疾病相關的各個領域的治療方法離體研究和開發計劃。這些公司包括異種基因治療公司、精密生物科學公司、CRISPR治療公司、Cellectis S.A.和Editas Medicine，Inc.體內這些公司包括Editas Medicine，Inc.、CRISPR Treateutics AG、Locus Biosciences，Inc.、Excision BioTreateutics，Inc.和Precision Biosciences，Inc.。
具體到我們的NTLA-2001計劃，我們知道其他公司目前正在商業化或開發用於治療TTR澱粉樣變性的產品和療法，包括輝瑞公司、Alnylam製藥公司、Ionis製藥公司、BridgeBio製藥公司和諾和諾德公司。
具體到我們的NTLA-2002計劃，我們知道目前有其他公司正在商業化或開發用於治療HAE的產品，其中包括武田製藥有限公司、BioCryst製藥公司、Pharming Group N.V.和CSL有限公司。
我們的競爭對手還將包括正在或將開發其他基因組編輯方法以及小分子、生物製劑、體內基因療法，工程化 細胞療法(自體和同種異體)和基於核酸的療法，其適應症與我們基於CRISPR/Cas9的療法的目標相同。
競爭對手在基因療法、工程細胞療法或基因組編輯技術方面取得的任何進展都可能被用來開發能夠與我們的任何候選產品競爭的療法。
與我們相比，許多競爭對手的研發能力和財務、科學、技術、知識產權、製造、營銷、分銷和其他資源都要大得多，我們可能無法與他們成功競爭。
即使我們成功地選擇和開發了任何候選產品，為了成功競爭，我們可能需要率先進入市場，或者證明我們基於CRISPR/Cas9的產品優於基於相同或不同的療法
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治療方法。如果我們不是第一個進入市場，或者不能表現出這樣的優勢，任何我們能夠獲得批准的產品都可能在商業上不成功。此外，在某些司法管轄區，如果競爭對手的產品具有孤兒藥物地位，而我們的候選產品被確定為包含在競爭對手的孤兒藥物排他性範圍內，那麼我們的產品針對該適應症或疾病的批准可能會被阻止，例如，在美國最長可達7年，在歐盟最長可達10年。
我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。
與行業相關的風險
結果，包括我們臨牀前和臨牀研究的數據，不一定預測我們正在進行的和未來的其他臨牀前和臨牀研究，它們不保證或表明任何潛在的候選產品獲得FDA或任何其他監管機構批准的可能性。如果我們不能複製我們的任何臨牀前或臨牀活動和研究的積極結果，我們可能無法成功開發任何潛在的候選產品，獲得監管部門的批准，並將其商業化。
我們可能會不時地披露我們臨牀試驗的中期數據，例如我們正在進行的NTLA-2001第一階段研究的中期結果。尚未完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者當我們的臨牀試驗中的患者繼續進行其他治療時，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。因此，在我們提供最終數據和分析之前，應謹慎看待中期數據。
此外，對於正在進行臨牀前和臨牀研究的候選產品來説，有很高的失敗率，以及潛在的重大和意想不到的延遲。即使我們能夠成功完成針對任何潛在候選產品的持續和未來的臨牀前和臨牀活動和研究，我們也可能無法在我們未來的任何臨牀前和臨牀試驗中複製這些或任何其他研究的任何積極結果，或者可能不得不投入大量努力和資源和時間來複制，並且它們不保證FDA或任何其他必要的監管機構及時或根本批准任何潛在的候選產品。有關這些風險的更多信息，另請參閲上述題為“風險因素”的章節與臨牀前和臨牀開發相關的風險。“
在我們或其他人進行的臨牀試驗中，不確定的結果、缺乏療效、不良事件或額外的安全擔憂可能會阻礙監管批准過程或我們候選產品的整體市場接受度。
基因組編輯技術的治療應用，特別是CRISPR/Cas9體內產品和離體這些產品未經驗證，在獲得上市授權之前必須經過嚴格的臨牀試驗和監管審查。如果我們的臨牀研究或任何其他第三方的研究結果，包括關於基因組編輯技術或工程細胞療法的結果是不確定的，不能顯示療效，或者如果該等臨牀試驗引起安全問題或不良事件，我們可能：
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此外，我們的候選產品可能會導致其他尚未預測的不良事件，而基因組編輯效應的潛在永久性性質，包括CRISPR/Cas9對人體器官中的基因或新型細胞療法的影響，可能會使這些不良事件不可逆轉。將危重患者納入我們或我們競爭對手的臨牀研究可能會導致死亡或其他不良醫療事件，包括這些患者可能正在使用的其他療法或藥物造成的死亡或其他不良醫療事件。這些事件中的任何一個都可能阻止我們獲得或保持監管部門對我們候選產品的批准或市場接受度，並削弱我們實現盈利的能力。
生物製藥產品的研發本身就存在風險。我們可能無法成功地使用和增強我們的基因組編輯技術來創建候選產品管道、建立必要的製造能力、獲得監管批准並開發商業上成功的產品，或者我們可能會將有限的資源花費在不能產生成功候選產品的項目上，並且無法利用潛在的候選產品或可能更有利可圖或成功可能性更大的疾病。如果我們不能開發候選產品，我們的商業機會，如果有的話，將是有限的。
我們正處於開發的早期階段，我們的技術和方法還沒有、也可能永遠不會導致我們的任何候選產品獲得監管機構的批准或商業化，包括用於ATTR澱粉樣變性的NTLA-2001、用於HAE的NTLA-2002或用於AML的NTLA-5001，或者用於臨牀開發和最終批准的其他候選產品，包括用於α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)的NTLA-2003和NTLA-3001以及用於CD30+淋巴瘤的NTLA-6001。即使我們成功地建立了我們的候選產品流水線，完成了臨牀開發，建立了必要的製造工藝和能力，獲得了監管部門的批准並將候選產品商業化，也將需要大量額外資金，並面臨治療產品開發固有的失敗風險。對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明可接受的安全性和有效性，無法獲得監管部門的批准，或無法在商業上可行。
我們不能保證我們將能夠成功地推進我們的任何候選產品，包括NTLA-2001、NTLA-2002、NTLA-2003、NTLA-5001、NTLA-3001 或NTLA-6001，貫穿整個研發過程。我們的任何其他計劃都可能顯示出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品。有關這些風險的更多信息，請參閲上面題為“風險因素”的章節與臨牀開發相關的風險.”
即使我們獲得了監管部門對任何候選產品的批准，這些候選產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人的市場認可。
使用CRISPR/Cas9系統創建基於基因組編輯的療法是最近的發展，可能不會被患者、醫療保健提供者、第三方付款人和其他利益相關者廣泛接受。多種因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，例如：
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即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。此外，由於圍繞治療方案的倫理和社會爭議而產生的負面宣傳體內使用CRISPR/Cas9、基因編輯的修飾細胞或其他治療介質，例如我們可能在臨牀試驗中使用的病毒載體，可能會限制市場對我們候選產品的接受。如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。我們教育醫療保健提供者、患者和第三方付款人瞭解我們的產品的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。
與醫療保健相關的風險
如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售任何候選產品或療法。
我們候選產品的成功，如果獲得批准，取決於是否有足夠的保險和第三方付款人的補償，包括政府機構、私人健康保險公司和健康維護組織。與任何新批准的產品，特別是新的基因編輯和工程細胞產品的保險覆蓋和補償有關的不確定性很大。所有經有關部門批准的治療適應症可能不在承保範圍或報銷範圍內。此外，我們不能確定我們的候選產品是否可以獲得保險和報銷，或準確估計其潛在收入，因為它們是使用新技術和交付方法的疾病新療法。
在美國和其他一些司法管轄區，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如美國的聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。
政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人支付者通常遵循CMS的覆蓋決定。其他司法管轄區設有機構，例如英國的國家健康與護理卓越研究所(“NICE”)，評估療法的使用和成本效益，這會影響這些司法管轄區內藥物的使用率和價格。
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在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個潛在付款人提供使用我們產品的支持性科學、臨牀和成本效益數據，而不能保證從所有或任何一個付款人那裏獲得承保和足夠的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額，這可能會阻止我們實現或維持盈利。此外，第三方付款人可能不承擔使用我們的基因修改產品後所需的長期後續評估，或為其提供足夠的補償。
此外，我們尋求批准銷售我們的候選產品的每個國家都有獨特的法律和市場慣例，規範人類療法的覆蓋範圍和報銷。我們產品在每個國家/地區的市場接受度和銷量將取決於我們是否有能力滿足每個司法管轄區對保險和報銷的要求。此外，國家現有要求的變化也可能影響我們未來將產品商業化或通過銷售實現盈利的能力。
我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫生支付透明度法律、醫療信息隱私和安全法律以及反腐敗法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律或相關的外國法律，我們可能會面臨沉重的懲罰。
人類療法的銷售、分銷和營銷以及與醫療保健提供者的關係受到美國和大多數其他司法管轄區法律的嚴格監管，我們打算在這些司法管轄區為我們的候選產品尋求批准。此外，收集和使用個人身份信息，包括與健康有關的信息，受到聯邦、州和外國隱私、數據安全和數據保護法的監管。不遵守這些法律可能會削弱我們在特定司法管轄區適當銷售我們的候選產品的能力，並使我們承擔私人和政府實體的責任。此外，在眾多司法管轄區解決這些不同的、有時是相互矛盾的要求，可能需要我們在合規努力上花費大量資源。任何不遵守這些要求的行為都可能使我們面臨可能的執法行動和潛在的責任。
可能影響我們運作能力的法律包括：
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這些法律的範圍和執行情況並不總是確定的，可能會受到立法、司法或檢察方面的修改。此外，由於這些法律的範圍廣泛，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。事實上，美國聯邦和州執法機構越來越多地審查醫療保健公司和提供者的互動，這導致了該行業的一些調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用法律，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。
我們的業務日益全球化，包括臨牀開發工作，這使我們受到國內外反賄賂和反腐敗法律法規的約束，如《反海外腐敗法》和英國《反賄賂法》。這些活動造成了未經授權付款或提供付款的風險，這是《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》或類似法律所禁止的。我們的政策是實施保障措施，以阻止我們的員工和代理商採取這些做法。然而，這些保障措施最終可能被證明是無效的，我們的員工、顧問和代理人可能會從事我們可能要承擔責任的行為。違反《反海外腐敗法》可能會導致嚴厲的刑事或民事制裁，我們還可能承擔其他責任，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生負面影響。
此外，美國聯邦和州政府以及其他司法管轄區有無數法律規範員工、患者、代理人和其他人的數據收集、存儲、分發和使用。這些關於健康和其他個人信息隱私和安全的不同法律往往在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的有效要求，從而使遵守各自條款的努力複雜化。例如：
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與確保遵守這些法律(尤其是歐洲數據保護法)相關的成本可能會非常繁重，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，由於英國脱歐，我們在遵守英國GDPR和任何其他監管英國和歐盟之間個人數據轉移的發展方面可能會面臨額外的成本和運營挑戰。我們可能還需要依賴多個第三方來滿足這些法律要求，如果他們不遵守，可能會導致我們承擔額外的責任。
確保我們遵守所有適用的醫療保健和數據隱私法律法規以及其他國內和外國法律要求的努力將涉及鉅額成本。美國或美國以外的政府和執法機構可能會得出結論，認為我們的商業實踐不符合當前或未來的法律要求。如果對我們提起任何不合規訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、個人監禁、被排除在聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、業務縮減或重組，以及如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致鉅額法律費用，並轉移管理層對企業運營的注意力。禁止或限制銷售(包括進口或出口)或撤回未來銷售的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。
醫療成本控制措施，包括醫療立法和監管改革措施，可能會對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。
美國和許多其他司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的法律變化，這些變化可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，影響我們在獲得批准後銷售候選產品的盈利能力，並限制或規範審批後的活動。法律要求或其解釋的變化可能會影響我們的
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例如，通過強制修改我們的製造安排；產品標籤；定價和補償安排；私人或政府保險範圍；我們產品的銷售實踐或可用性；或記錄保存活動，來強制修改我們的業務。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和其他某些司法管轄區，醫療保健系統已經並預計將繼續發生多項立法和監管變化，這些變化可能會影響我們銷售產品的盈利能力。然而，在美國，醫療保健的提供和融資存在重大不確定性，因為新當選的政府和聯邦立法者已公開宣佈，他們打算審查並可能大幅修改當前醫療保健系統的法律和監管框架。
目前美國聯邦和州一級的立法旨在降低醫療成本並提高醫療質量。例如，2010年3月頒佈的美國《平價醫療法案》使生物產品面臨低成本生物仿製藥的潛在競爭；引入了一種新的方法來計算某些藥物在醫療補助藥物退税計劃下的製造商退税；增加了醫療補助藥物退税計劃下製造商的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到在醫療補助管理的醫療機構登記的個人的藥品處方；對某些品牌的處方藥和生物製劑徵收新的年費和税；創建了Medicare Part D承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意從2019年1月1日起向符合條件的受益人提供70%的銷售點折扣，在承保間隔期內向符合條件的受益人提供某些品牌藥品的談判價格，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。目前，《平價醫療法案》將對我們的業務產生的全面影響尚不清楚。
自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。2017年《減税和就業法案》(以下簡稱《税法》)中的一項條款規定，自2019年1月1日起，ACA對未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的某些個人徵收的基於税收的分擔責任付款，通常稱為“個人強制醫保”，降至0美元。2018年12月14日，德克薩斯州的一家聯邦地區法院裁定，個人強制令是ACA的一個關鍵且不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院(“第五巡迴”)裁定，個人授權違憲，並將此案發回下級法院，重新考慮其早先宣佈全面ACA無效的問題。在某些被告提出上訴後，2021年6月17日，美國最高法院駁回了原告對ACA缺乏法律地位的質疑，但沒有具體裁決ACA的合憲性，並推翻了第五巡迴法院的判決，發回該案，指示駁回。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。
自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還通過了與醫療體系相關的其他立法改革。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修正案，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2022年3月31日暫停。暫停後，自2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，並於2022年7月1日恢復2%的付款減免。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，包括醫院、成像中心、癌症中心和其他治療中心，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，o2021年7月9日，拜登總統發佈了一項行政命令，指示fda除其他事項外，與各州和部落合作，安全地從加拿大進口處方藥，並繼續澄清和完善仿製藥和生物仿製藥的批准框架，包括生物製品的互換性標準，促進生物相似和可互換產品的開發和批准，澄清與審查和提交BLAS有關的現有要求和程序，並確定和解決任何阻礙仿製藥和生物相似競爭的努力。。目前還不清楚是否
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FDA將對與BLAS相關的當前要求和程序進行更改或添加，如果是這樣的話，此類更改或添加將如何影響我們的業務。
外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。如前所述，由於美國行政和立法部門最近的變化，以及當選官員公開宣佈他們打算大幅修改或廢除當前的立法框架，當前醫療保健立法和法規的未來範圍和效果存在重大不確定性。我們無法預測未來可能採取的舉措，其中任何舉措都可能限制或修改外國、聯邦和州政府以及包括患者在內的私人付款人為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
與製造和供應相關的風險
活體內基因組編輯產品和離體基於CRISPR/Cas9基因組編輯技術的工程細胞療法是新穎的，可能會很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發、審批或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。
用於生產基於CRISPR/CAS9的製造工藝體內和 基因工程細胞療法 候選產品可能很複雜，因為它們是新的，還沒有經過後期臨牀和商業生產的驗證，並且可能需要難以獲得或根據法規要求按必要數量生產的組件。多種因素都可能導致生產中斷，包括：設備故障；設施不可用或污染；原材料成本、短缺或污染；自然災害，如新冠肺炎疫情；公用事業服務中斷；人為錯誤；人員不足；無法滿足法律或監管要求；或供應商運營中斷。
由於我們的候選產品可能會被作為生物製品進行監管，它們的加工步驟將比大多數小分子藥物的加工步驟更加複雜。此外，與小分子不同，像我們這樣的複雜產品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品或相關成分的分析可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程產生符合其規格的候選產品，但任何一個步驟的複雜程度都可能對我們的產品製造產生不利影響。此外，我們可能會遇到問題，以一致和可接受的生產產量和成本達到FDA或其他相關監管機構的適用標準或我們的規格的臨牀級材料的足夠數量和質量。製造過程的不規範，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造問題，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠和訴訟、庫存不足或生產中斷。此外，如果FDA和其他監管機構要求我們提交批次樣本、測試結果和協議，或者如果他們要求我們在授權產品發佈之前不得分發大量產品，產品製造和供應可能會被推遲。
此外，我們的某些候選產品可能需要無法獲得或難以獲得或難以在必要的規模上獲得或製造的組件，並符合法規要求，以支持我們的臨牀試驗或(如果獲得批准)商業努力。在可預見的未來，我們預計將繼續依靠第三方合同製造組織(“CMO”)來製造這些組件和最終候選產品。我們可能無法完全控制這些CMO，他們可能會優先考慮其他客户，或者無法為我們提供足夠的製造能力來實現我們的目標。此外，我們可能依賴美國以外的CMO提供我們候選產品的某些組件，並可能受到進口法規的限制，這可能會影響我們的製造能力或增加我們候選產品的成本。
我們還可能遇到僱用和留住操作或監督必要製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。
任何這些製造和供應問題或延遲都可能限制我們滿足臨牀或市場對我們產品的需求的能力，並對我們來説代價高昂，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，製造工藝或設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。
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與數據和隱私相關的風險
我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或出現安全漏洞，這可能會導致我們的運營和開發工作受到實質性破壞。
我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息(包括但不限於知識產權，如商業祕密、專有商業信息和個人信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多第三方供應商，他們可能或可能會訪問我們的機密信息。我們的第三方合作者、供應商和服務提供商(包括我們的CMO和CRO)也可以訪問與我們的運營相關的大量機密信息，包括我們的研發工作。我們的信息技術系統以及第三方供應商、服務提供商和合作者的系統的規模和複雜性，以及這些系統上存儲的大量機密信息，使此類系統可能容易受到服務中斷或系統故障的影響，或因我們的員工、第三方供應商、服務提供商、合作者和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為而造成的安全漏洞，或來自惡意第三方的網絡攻擊。
除了這些風險外，採用新技術還可能增加我們面臨網絡安全漏洞和故障的風險。此外，由於新冠肺炎疫情，我們有很大一部分員工長時間在家工作，這會使我們面臨更大的網絡安全攻擊風險。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務攻擊、社會工程、“網絡釣魚”騙局、勒索軟件、網絡安全漏洞和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。我們的某些服務提供商已受到此類攻擊，我們的公司或我們的服務提供商未來可能會受到此類攻擊的影響。這些信息技術系統的重大中斷或安全漏洞可能對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致機密信息(包括但不限於商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，並可能導致我們的財務、法律、業務和聲譽損害，並將對我們的運營產生不利影響，包括我們的發現和研發計劃。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息的事件，包括有關我們員工或當前或未來臨牀試驗參與者的個人信息，都可能損害我們的聲譽，要求我們遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律(如GDPR或英國的數據保護法)，否則我們將承擔責任, 包括經濟處罰和罰款，根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規。此外，分別從已完成或未來的臨牀前或臨牀試驗中丟失臨牀前或臨牀試驗數據，可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。安全漏洞和其他不適當的訪問可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致上文總結和描述的類型的危害增加。雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但不能保證這些措施將防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或安全漏洞。
服務器系統的可用性或與互聯網或基於雲的服務的通信中斷，或未能維護存儲在此類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，都可能損害我們的業務。
我們依賴各種互聯網服務提供商、第三方虛擬主機設施、雲計算平臺提供商和軟件即服務供應商來支持我們的業務。如果不能保持此類系統上存儲的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，可能會導致我們的運營中斷，損害我們在市場上的聲譽，增加我們的服務成本，導致我們產生鉅額成本，使我們承擔損害賠償和/或罰款的責任，並將我們的資源轉移到其他任務上，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。如果我們的安全措施或第三方數據中心託管設施的安全措施、雲計算
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如果平臺提供商或第三方服務合作伙伴遭到破壞，並且未經授權訪問我們的數據或我們的信息技術系統，我們可能會招致重大的法律和財務風險及責任。
我們也無法控制我們的雲服務提供商、軟件即服務供應商或我們的第三方網絡託管提供商的設施的運營，他們也可能容易受到自然災害、網絡安全攻擊、恐怖襲擊、停電和類似事件或不當行為的損害或中斷。此外，這些提供商服務級別的任何變化都可能對我們滿足要求和運營業務的能力產生不利影響。
社交媒體平臺給我們的業務帶來了新的風險和挑戰。
隨着社交媒體的持續擴張，它也給我們帶來了新的風險和挑戰。社交媒體越來越多地被用來交流關於我們、我們的計劃以及我們的療法正在開發用於治療的疾病的信息。製藥和生物技術行業的社交媒體實踐正在演變，這帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如，患者可能會使用社交媒體平臺對產品或候選產品的有效性或不良體驗發表評論，這可能會導致報告義務或其他後果。此外，我們的工作人員或其他人通過媒體渠道意外或故意披露非公開信息可能會導致信息丟失。此外，在任何社交媒體平臺上，存在不適當地披露敏感信息或關於我們、我們的產品或我們的候選產品的負面或不準確的帖子或評論的風險。社交媒體的性質使我們無法實時控制社交媒體上關於我們的帖子。我們可能無法扭轉社交媒體平臺或類似媒體上發佈的負面宣傳或不良信息對我們聲譽的損害。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會招致責任、面臨限制性監管行動或對我們的業務造成其他損害，包括對我們的聲譽、品牌形象和商譽造成迅速和不可逆轉的損害。
與新冠肺炎疫情相關的風險
新冠肺炎爆發或類似的公共衞生危機導致的業務中斷可能會推遲或導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。
公共衞生危機，如大流行或類似疫情，可能會對我們的業務產生不利影響。當前的新冠肺炎疫情不斷演變，迄今已導致各種應對措施的實施，包括政府實施的隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施，以及據報道對馬薩諸塞州、美國各地和其他國家的醫療資源、設施和提供者造成的不利影響。美國政府以及某些外國政府對往返美國和其他司法管轄區的旅行施加了限制，這可能會延誤或阻止我們及時有效地開展業務。新冠肺炎對我們或我們第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，包括疫情爆發的持續時間、病毒新變種的識別、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎嚴重程度和影響的新信息以及遏制新冠肺炎或應對其短期和長期影響的行動等。
此外，我們針對ATTR澱粉樣變性的NTLA-2001、針對HAE的NTLA-2002和針對AML的NTLA-5001的臨牀試驗的完成，以及對其他候選產品的臨牀前活動的及時完成和計劃臨牀試驗的啟動，例如針對AATD的NTLA-2003和NTLA-3001，或針對CD30+淋巴瘤的NTLA-6001的臨牀試驗的完成，取決於例如臨牀前和臨牀試驗地點、研究人員和調查人員、監管機構人員和材料的可用性，這些都可能受到全球健康問題，例如流行病的不利影響。我們計劃在目前受到新冠肺炎影響的地區為我們的研究候選藥物產品開展臨牀前活動和臨牀試驗。
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此外，為了應對疫情，並根據州和地方政府當局的指示，我們已經並可能繼續限制人員和第三方進入我們的設施，這些人員和第三方必須執行必須在現場完成的關鍵活動，限制可以隨時出現在我們設施的此類人員的數量，並要求人員酌情遠程工作。如果政府當局進一步修改目前的限制，我們從事研發或製造活動的員工可能無法進入我們的實驗室或製造空間，我們的核心活動可能會受到嚴重限制或減少，可能會持續很長一段時間。
新冠肺炎大流行可能會推遲或以其他方式對我們的臨牀前活動、我們正在進行的和計劃中的候選藥物臨牀試驗以及我們的業務產生不利影響的一些因素包括：
新冠肺炎引發的上述和其他因素可能會在已經受到冠狀病毒困擾的國家惡化，或可能繼續蔓延到更多國家，其中每一個因素都可能進一步對我們進行臨牀試驗的能力和我們的業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。
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此外，由於新冠肺炎疫情，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這種出售可能會以不利的條款進行。新冠肺炎疫情持續快速演變。疫情對我們的業務、臨牀前研究以及正在進行和計劃中的臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，無法有把握地預測，例如疾病的最終地理傳播、疫情持續時間、旅行限制和其他遏制疫情或應對其影響的行動，例如在美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和應對疾病而採取的行動的有效性。
與商業化相關的風險
如果在未來，我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方達成基於我們的技術銷售、營銷和分銷產品的協議，如果任何候選產品或療法獲得批准，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何收入。
我們目前沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，作為一家公司，我們在治療產品的銷售、營銷或分銷方面沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的候選產品取得商業成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。
可能阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：
如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或盈利能力可能會低於我們自己營銷和銷售我們的候選產品。此外，我們可能無法與第三方達成銷售和營銷安排，或以對我們有利的條款達成安排。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們自己或通過第三方不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景將受到實質性的不利影響。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
與過去財務狀況相關的風險
我們從未從產品銷售中獲得任何收入，我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在多個領域的成功。
我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，在我們獲得監管部門對我們其中一個候選產品的商業銷售批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。我們能否創造收入、實現並保持盈利能力，在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：
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即使我們發現和開發的一種或多種候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與任何經批准的候選產品的商業化相關的鉅額成本，以及此類成本的時間可能不在我們的控制範圍之內。如果我們不能從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們可能永遠不會盈利。
我們有限的經營歷史可能會使評估我們的業務迄今的成功和評估我們未來的生存能力變得困難。
我們是一家早期臨牀階段的公司。我們成立於2014年年中，並開始運營。我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發或早期臨牀階段。我們尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、生產臨牀和商業規模的治療藥物、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們創造產品收入或利潤的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。
在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個項目都可能需要額外的發現研究，然後是臨牀前和臨牀開發，在多個司法管轄區獲得監管批准，獲得製造供應、產能和專業知識，建立商業組織，進行大量投資和重大營銷工作。此外，在我們將任何產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA或某些其他外國監管機構的批准才能上市。
我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因組編輯領域，可能會使我們很難評估我們目前的業務和預測我們未來的業績。我們作為一家運營公司的歷史相對較短，因此對我們未來成功或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到非常早期的公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。
自成立以來，我們在每個時期都出現了淨虧損，預計未來將繼續出現淨虧損，可能永遠不會實現盈利。
我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了虧損。截至2022年3月31日的三個月，我們的淨虧損為1.469億美元。截至2022年3月31日，我們的累計赤字為8.499億美元。我們預計這些損失
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隨着我們繼續產生與我們持續運營相關的大量研發和其他費用，我們將增加成本，為我們未來的候選產品尋求監管批准，擴大製造能力，維護、擴大和保護我們的知識產權組合，並聘請更多人員支持我們候選產品的開發，並增強我們的運營、財務和信息管理系統。儘管我們相信我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠至少在未來24個月內為我們的運營和資本支出需求提供資金，但由於各種因素，包括我們員工的健康、供應商繼續運營和交付的能力、Intellia維持運營的能力、運輸資源的持續獲取、政府和/或公共部門為應對疫情而採取的任何進一步行動和/或公共行動，我們無法預測新冠肺炎大流行對未來運營結果和財務狀況的影響。我們希望通過協作收入、股權或債務融資或其他來源來為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方的合作。考慮到新冠肺炎對美國和全球金融市場的影響，我們可能無法在需要時獲得進一步的股權或債務融資。
我們戰略的一個關鍵方面是對我們的技術進行大量投資，以提高我們發現的潛在候選產品的有效性和安全性。即使我們成功地發現、開發並最終將這些候選產品中的一種或多種商業化，我們仍將在可預見的未來繼續蒙受與我們用於開發技術的鉅額研究和開發支出相關的損失。我們可能會遇到意想不到的費用、困難、併發症、延誤等未知因素，這些因素可能會對我們的業務產生不利影響，比如新冠肺炎疫情。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。此外，我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。
與未來財務狀況相關的風險
我們可能需要籌集大量額外資金來為我們的行動提供資金。如果我們不能獲得額外的融資，我們可能無法完成任何候選產品的開發和商業化。
自成立以來，我們的運營一直需要大量現金，我們預計將在未來的探索計劃和未來的開發工作上花費大量的財務資源。在從監管部門獲得銷售任何候選產品的市場批准之前，我們必須完成臨牀前開發、製造(或已經制造)候選產品和組件，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們未來的任何候選產品在人體上的安全性和有效性。由於臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要多年才能完成，我們可能需要額外的資金來完成這些工作。此外，如果我們能夠確定最終獲得批准的候選產品，我們將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括我們當前或未來候選產品的藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本，包括可歸因於調整我們的開發計劃(包括任何供應相關事項)的額外費用。
我們將需要額外的資金來進一步開發任何候選產品並將其商業化，如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張或由於其他意想不到的因素，我們可能需要更快地籌集額外資金。整個金融市場的中斷，以及最近的新冠肺炎疫情，使得股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌資需求的能力產生實質性的不利影響。
我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品或其他研發計劃的開發、製造或商業化。如果我們無法履行協議項下的付款或其他義務，我們的合作和許可協議也可能終止。我們可能被要求在比其他情況下更早的階段為候選產品尋找合作伙伴，或者以不如其他方式有利的條款尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們在市場上的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。
上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。
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籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，並限制我們的運營。
我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權權益可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。此外，新冠肺炎疫情對經濟和金融市場的影響壓低了上市公司的估值，這可能需要以更低的價格出售股權，以確保適當的資本。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。
不利的國家或全球經濟狀況或政治發展可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營結果可能會受到國內或全球經濟和金融市場總體狀況的不利影響。例如，政府聲明、行動或政策、政治動盪和全球金融危機可能導致資本和信貸市場的極端波動和破壞。嚴重或長期的經濟低迷、政治動盪或更多的全球金融危機，包括當前新冠肺炎疫情引發的危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括如果獲得批准，對我們產品的需求減弱，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候、進一步的政治發展和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
美國境內或境外的FDA和其他政府機構的資金不足、優先事項的改變或中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
美國食品藥品監督管理局和其他類似監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的授權、資源重新分配以解決獨特或新的醫療問題(如新冠肺炎大流行)，以及法律、法規和政策的變化。例如，由於美國的這些因素，FDA在該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們業務可能依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。
FDA和其他類似機構的中斷也可能會減緩新產品申請被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。
如果在我們計劃進行臨牀試驗、製造或其他運營的美國或其他司法管轄區發生長時間的政府停擺(或者如果新冠肺炎疫情繼續擾亂或阻止監管機構進行的定期檢查、審查或其他監管活動)，可能會嚴重影響相關機構(如美國食品和藥物管理局)及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
與我們對第三方的依賴有關的風險
與我們對合作夥伴的依賴相關的風險
我們的技術進步和任何潛在的收入可能部分來自我們的合作，例如，與Regeneron和AvenCell的合作，如果與重大合作相關的合作或共同開發協議以不利的方式終止或重大改變，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到損害。
我們依靠戰略合作來推進我們的技術，並共同開發我們計劃共同商業化的產品。如果我們在材料協作中的協作夥伴未能開發、獲得監管機構批准或最終將來自相應協作協議所管轄的開發計劃的任何候選產品商業化，例如
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共同開發或共同商業化協議，或違反或終止我們與它的合作，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。此外，任何重大合作協議的任何不利的重大變更，或我們未來可能與重大合作相關的糾紛或訴訟程序，都可能推遲開發計劃，造成知識產權所有權或訪問的不確定性，分散管理層對其他商業活動的注意力，併產生鉅額費用。
正如我們的年度報告Form 10-K中的“合作和其他安排”部分所述，我們已經與Regeneron和AvenCell達成了共同開發和共同推廣(“Co/Co”)安排。根據這些安排，Regeneron或AvenCell可能會改變其戰略重點或尋求替代技術，從而導致我們的收入減少、延遲或沒有收入。例如，Regeneron擁有自己或與其他公司(包括我們的一些競爭對手)合作的各種營銷產品和候選產品。此外，我們的合作者(如Regeneron或AvenCell)的公司目標可能與我們的最佳利益不一致。Regeneron或AvenCell可能會改變其在參與和資助我們的聯合活動方面的立場，這可能會影響我們成功實施這些計劃的能力。
我們現有的和未來的合作對我們的業務將非常重要。如果我們無法維持這些協作中的任何一個，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
我們在產品發現和開發方面的能力有限，還沒有任何銷售、營銷或分銷的能力。因此，我們已經並計劃與其他公司進行合作，包括我們與諾華公司和Regeneron公司簽署的專注於治療的合作協議，我們相信這些公司可以提供此類能力。這些目前和未來以治療為重點的合作可以為我們的計劃和技術提供重要的技術和/或資金。我們現有和未來的治療合作可能會有許多風險，包括合作者：
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如果我們的治療合作沒有導致產品的成功發現、開發和商業化，或者如果合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費。本報告中總結和描述的與產品發現、開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們的治療合作者的活動。
此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能尋求收購或許可資產，或收購業務，或處置資產或技術。例如，在2022年2月，我們宣佈收購重寫治療公司(“重寫”)，以增加我們不斷增長的平臺的額外功能。我們還可能尋求利用我們的核心技術和行業經驗的戰略聯盟和合資企業。如果我們決定與其他公司合作發現、開發治療產品並將其商業化，我們在尋找合適的合作者方面將面臨激烈的競爭，因為例如，第三方擁有CRISPR/Cas9系統或類似基因組編輯技術的類似權利。此外，我們在收購、處置或許可資產或組建戰略聯盟和合資企業方面的經驗有限。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減、推遲或放棄發現工作或開發計劃，以及候選產品的開發、製造或商業化，或者增加我們的支出並自費開展這些活動。如果我們選擇自己資助和承擔發現、開發、製造或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。如果我們無法進行合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的發現、開發, 在製造和商業化活動中，我們可能無法進一步開發我們的候選產品、製造候選產品、將其推向市場或繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。此外，我們可能無法及時、在成本效益的基礎上識別或完成這些交易，並且我們可能無法實現任何收購、許可、戰略聯盟或合資企業的預期利益。
與AvenCell相關的風險
我們與Cellex Cell Professionals GmbH和Blackstone Life Science Advisors L.L.C.一起成立了一家新公司AvenCell。我們面臨着與新公司推出相關的風險，可能無法實現我們預期的優勢。
2021年7月，我們與Cellex Cell Professionals GmbH(“Cellex”)和Blackstone Life Science Advisors L.L.C.(“BXLS”)一起推出了AvenCell(“AvenCell發佈”)。AvenCell收購了Cellex的全資子公司GEMoaB GmbH(“GEMoaB”)。AvenCell將GEMoaB的臨牀階段通用CAR-T計劃和平臺與我們的同種異體通用細胞工程平臺相結合。關於AvenCell的推出，我們與AvenCell簽訂了許可和合作協議(“AvenCell許可”)，根據該協議，我們將合作開發同種異體通用CAR-T細胞療法，以及共同開發和共同資助協議(“AvenCell Co/Co協議”)，以開發針對特定未披露的免疫腫瘤治療靶點的同種異體通用CAR-T細胞產品。AvenCell可能不會在我們預期的時間框架內取得成功，或者根本不會成功。此外，如果AvenCell未能開發、獲得監管機構批准或最終將其開發計劃中的任何候選產品商業化，包括受各自的AvenCell許可證或AvenCell Co/Co協議管轄的產品，或者違反或終止此類協議，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。
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此外，我們、BXLS和Cellex(以及某些相關實體)都擁有AvenCell的同等所有權，因此共享對AvenCell部分運營的控制權。由於我們擁有AvenCell的少數股權，我們對其業務運營的控制程度較低，從而可能增加Intellia未來可能面臨的財務、法律、運營和合規風險。此外，我們可能依賴於AvenCell的控股股東或管理層，他們的商業利益、戰略或目標可能與我們的不一致。這些風險包括：AvenCell、BXLS或Cellex的經濟或商業利益或目標與我們的經濟或商業利益或目標不一致；我們可能會採取與我們的指示、要求、政策或目標背道而馳的行動；使我們承擔意想不到的債務或風險的行動；採取降低我們投資回報的行動；損害我們關鍵的許可權利、或我們擁有或許可的重要知識產權或其他權利的行為；或者採取損害我們的聲譽或限制我們經營業務能力的行動。此外，由於我們擁有AvenCell的所有權，我們可能需要將AvenCell的財務信息包括在我們的綜合財務業績中。我們以前沒有在我們的財務報表中包括少數股權子公司，因此在準確陳述AvenCell的財務報表並將其納入我們自己的財務報表中面臨更大的風險，這可能導致延遲向美國證券交易委員會提交文件，以及發現重大或重大弱點等。這可能會對我們的業務造成有害後果，包括由於對我們合併財務報表的可靠性失去信心而導致金融市場的不良反應。
與我們對其他第三方的依賴相關的風險
我們目前依賴並預計將繼續部分依賴第三方來生產我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們打算至少在候選產品的製造過程中依賴第三方。如果第三方未能向我們提供足夠數量的產品投入，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能滿足法律和監管要求，我們的業務可能會受到損害。
我們正處於建立自己的製造工廠的早期階段，為我們的候選產品提供臨牀前、臨牀和商業供應，必須依賴外部供應商，如CMO來製造和加工我們的候選產品。我們最近才開始在臨牀規模上製造和加工候選產品組件，可能無法成功完成或繼續這樣做。我們將做出改變來優化製造過程，不能保證即使是過程中的微小改變也會產生安全、有效、純淨或有效的治療方法。
我們將來可能擁有的任何設施以及我們的CMO用來生產我們候選產品的設施必須在我們申請批准或營銷授權後，由FDA或其他適用的外國監管機構進行檢查和批准。在可預見的未來，我們將依賴我們的CMO合作伙伴及時並根據我們的規範適當地生產充足的候選產品和組件。我們還將依賴這些實體遵守生產我們的候選產品的相關法律和法規要求，包括當前良好的製造規範(“cGMP”)，在某些情況下，當前良好的組織規範(“CGTP”)要求。如果我們或我們的CMO不能成功地製造出符合我們的規格和嚴格的相關法規要求的材料，我們和我們的CMO將無法確保或保持對我們各自制造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力，特別是在我們擴大製造材料規模的情況下。如果FDA或相關的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。
如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在這種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的，我們可能難以將這些技能轉移到備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉移這些技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時開發候選產品或將我們的產品商業化的能力產生負面影響。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。
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正在發生的新冠肺炎疫情等事件可能會對我們的供應商(包括CMO)製造耗材、加工和交付我們的候選產品或以其他方式滿足我們或適用監管機構的要求的能力造成不利影響。例如，自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造能力，這可能會導致這些試驗的延遲。此外，這些事件還可能影響監管機構在我們目前預期的時間範圍內檢查和批准我們的供應商(包括CMO)的能力。
我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能在預期的最後期限內完成，或未能遵守法律和法規要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。
我們目前依賴並預計將繼續依賴包括獨立調查人員在內的第三方根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他機構達成的協議進行臨牀試驗。我們預計將不得不與CRO、試驗點和其他服務和商品提供商談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。
在我們的臨牀前研究和臨牀試驗過程中，我們目前並預計將繼續嚴重依賴第三方，因此，我們對臨牀研究人員和其他服務提供商的控制有限，對他們日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案和其他法律、法規和科學標準的情況。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的法律責任。我們和這些第三方必須遵守良好臨牀實踐(GCP)，這是FDA、EMA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，相關監管機構可能會要求我們暫停或終止這些試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP生產的產品進行，在某些情況下，CGTP要求並可能需要大量測試患者。
如果我們或這些第三方未能遵守這些要求或未能招募足夠數量的患者，我們可能會要求我們推遲、暫停、重複或終止臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反適用的聯邦、州或地方以及外國法律和法規，例如欺詐和濫用或虛假聲明法律和法規或隱私和安全法，我們的業務可能會受到影響。在英國和歐盟等司法管轄區，違反隱私法和其他法規的處罰可能會帶來巨大的經濟損失。此外，如果我們的任何CRO、臨牀研究人員或參與我們臨牀試驗的其他人未能遵守此類法律法規，我們可能要對其行為或疏忽負責，並受到負面影響。如果違反歐洲數據保護法，我們可能會被處以鉅額罰款和其他處罰，對於某些相對輕微的違規行為，我們可能會被處以高達10,000,000歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對於較嚴重的違規行為，我們可能會被處以高達20,000,000歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。
進行我們當前或未來臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與這些第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目投入足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而未能履行其合同義務、法律要求或預期的最後期限、需要更換或生成不準確或不合格的臨牀數據，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功將其商業化。此外，新冠肺炎大流行或類似事件，以及應急的政府行動，可能會轉移醫療資源，包括必要的材料和臨牀試驗人員，遠離我們的臨牀試驗
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關注大流行問題的網站。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
新冠肺炎大流行(或類似事件)的死灰復燃以及美國或其他國家政府採取的應對措施可能會對我們的CRO、臨牀站點和其他服務與商品提供商產生重大影響，從而可能影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。
如果我們與這些第三方CRO、臨牀站點或其他第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO、臨牀站點或其他第三方達成安排，或無法以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO、臨牀站點或其他提供商涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，向新CRO的過渡可能會導致延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與這些各方的關係，但不能保證我們未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
與員工事務和管理我們的增長相關的風險
與招聘和留住相關的風險
我們預計將擴大我們的研發、製造、臨牀和監管能力，因此，我們在招聘有能力的人員和管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍都會增長，包括技術研究、產品開發和製造、臨牀、監管和質量事務，如果有任何候選產品獲得營銷批准，則銷售、營銷和分銷。為了管理我們預期的增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，我們的市場和行業對員工的競爭非常激烈，以及我們的管理團隊在管理具有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法招聘和培訓更多合格的人員或以其他方式有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致鉅額成本，並轉移我們的管理和業務資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲或中斷我們業務和運營計劃的執行。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴執行副總裁兼首席執行官John M.Leonard醫學博士、執行副總裁、首席財務官兼財務主管Glenn Goddard、執行副總裁兼首席醫療官David Lebwohl、執行副總裁、總法律顧問兼公司祕書James Basta、執行副總裁兼首席科學官Laura Sepp-Lorenzino、執行副總裁兼首席技術官Eliana Clark和執行副總裁兼首席業務官Derek Hicks以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們已與我們的行政人員訂立聘用安排，但他們均可隨時終止受僱於我們。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的重要因素。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和使用我們技術的產品並將其商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司、大學和研究機構之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。總的來説，在馬薩諸塞州劍橋市及其周邊地區，生物技術領域，特別是基因組編輯和基因治療領域，對合格人才的市場需求尤其激烈。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，我們僱用和招聘的一些合格人員不是美國公民，由於本屆美國政府宣佈打算修改針對非美國公民的法律框架，他們未來的就業狀況存在不確定性。
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最後，新冠肺炎疫情和包括移民政策變化在內的政府限制和指令等事件可能會對我們招聘、留住或替換實現我們的目標和戰略要務所需的關鍵員工的能力產生不利影響，如果我們無法繼續吸引和留住高素質人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。
與政府監管相關的風險
與獲得監管批准相關的風險
雖然包括基因組編輯產品在內的基因治療批准的監管框架存在，但針對基因組編輯產品的有限的具體指導和先例使監管批准過程可能更不可預測，我們可能會在臨牀開發和監管批准(如果有的話)方面遇到重大延誤。
藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷，包括基因組編輯療法和工程細胞療法，都受到美國FDA和其他司法管轄區其他監管機構的廣泛監管。例如，我們不被允許銷售任何藥物或生物製品，包括體內產品或工程細胞療法，直到我們獲得相關監管機構的監管批准，如美國的FDA或歐盟的EMA。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管機構批准的過程中帶來挑戰或提出問題。例如，在美國，FDA既沒有批准任何體內用於人類治療用途的基於基因編輯的治療性或任何核酸酶編輯的細胞療法。FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們獲得產品候選批准的能力產生重大影響。此外，雖然我們不知道有任何特定的基因或生物標記測試需要獲得監管部門的批准，才能將我們的任何候選產品推向臨牀試驗或商業化，但監管機構可能會要求開發和批准此類測試。因此，這些候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，而且在每個司法管轄區也不同，而且可能不會在任何一個、一些或所有司法管轄區獲得批准。
其他非監管實體可能會影響監管機構和道德委員會對我們候選產品的評估和批准決定。例如，2018年12月，世界衞生組織(世衞組織)成立了制定人類基因組編輯治理和監督全球標準專家諮詢委員會。雖然這些標準預計將主要集中在生殖系修改上，但指南可能會影響體細胞編輯研究項目，如我們的項目。2019年3月，世衞組織專家諮詢委員會建議啟動新的全球登記冊(“登記冊”)的第一階段，以跟蹤關於人類基因組編輯的研究。世衞組織接受了這一建議，於2019年8月宣佈計劃使用國際臨牀試驗註冊平臺(ICTRP)進行註冊的第一階段。這一階段將包括體細胞編輯和生殖系編輯臨牀試驗的全球註冊。雖然這些臨牀試驗在世衞組織註冊中心的註冊目前是自願的，如果不註冊，可能會影響監管機構和倫理委員會的評估。在……裏面2021年7月，世衞組織專家諮詢委員會發布了關於人類基因組編輯研究的建議和治理框架面向國際、區域、國家和機構各級。例如，世衞組織建議：使用人體基因組編輯技術的臨牀試驗在納入其登記處之前，應由適當的研究倫理委員會審查和批准；基礎和臨牀前基因編輯研究也應列入登記處；體細胞或生殖系人類基因組編輯研究應僅在具有國內政策和監督機制的司法管轄區進行；相關專利持有人幫助確保公平獲得人類基因組編輯幹預措施。我們無法預測世界衞生組織當前和未來的建議，或倫理委員會或監管機構可能採取的任何政策或行動，以迴應這些建議，對我們的研究、臨牀和業務計劃和結果產生影響。
患者招募是臨牀試驗時間的一個重要因素，並受到許多因素的影響，包括醫生使用實驗性療法的意願、現有治療方法的可用性、試驗的地理位置以及每個地理位置的患者數量。此外，監管當局以及IRB或其他倫理委員會(無論是地方還是國家)可能會推遲我們為患者登記和給藥的能力。例如，根據美國國立衞生研究院的規定，(“NIH”)涉及重組或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)，基因治療臨牀試驗也受到機構生物安全委員會的審查和監督(“IBC”)，一個地方機構委員會，審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的IRB及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，但除非
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上述研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，許多公司和其他機構不受NIH指導方針的約束，自願遵循這些指導方針。此外，我們、試驗DMC的相關IRBs或倫理委員會、FDA或其他監管機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品帶來的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力也將受到損害。此外，完成任何臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
我們已經獲得了NTLA-2001和NTLA-5001的孤兒藥物稱號，未來可能會為我們的一些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能無法獲得此類稱號或維持與孤兒藥物狀態相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會應贊助商的要求，將針對相對較少患者羣體的產品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，FDA可以對用於治療罕見疾病或狀況的產品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或狀況被定義為在美國患者人數少於20萬人或在美國患者人數在20萬人或更多的疾病或疾病，如果沒有合理的預期在美國開發和提供該產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該產品的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。在歐盟，一種醫藥產品可在以下情況下被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)當提出申請時，這種疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明對其開發的必要投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這排除了在該時間段內批准同一藥物的相同適應症的另一次上市申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。此外，FDA隨後可以批准用於治療相同疾病或狀況的相同藥物或具有相同活性部分的產品的營銷申請，如果它得出結論認為後者在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻。同樣，如果確定第二種產品雖然相似，但比授權產品更安全、更有效或在臨牀上更好，EMA可在任何時候為與授權孤兒產品相同的適應症的類似醫藥產品授予營銷授權。FDA和EMA還可以在孤兒排他期內為相同的孤兒適應症批准不同的藥物，或為不同的適應症批准相同的藥物。
我們已經獲得了治療TTR澱粉樣變性的NTLA-2001和治療AML的NTLA-5001的孤兒藥物指定。我們可能會在孤兒適應症中為我們的一些其他候選產品尋求孤兒藥物指定，如果這些候選產品的使用有醫學上可信的基礎。即使在我們獲得孤兒藥物指定的地方，如果我們尋求批准比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，在美國的獨家營銷權也可能受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們打算為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會收到這樣的稱號。
FDA可能會重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤立藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的
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公事。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得對候選產品的監管批准。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品，外國司法管轄區的可比監管機構也必須授權在這些國家營銷和銷售候選產品。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區銷售。在某些情況下，我們被允許對我們的產品收取的價格也需要得到批准或其他法律限制。
獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守相關法規要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。
與持續監管義務相關的風險
即使我們獲得了任何候選產品或療法的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。
如果我們的任何候選產品獲得批准，它們可能需要遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、分銷、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、安全和功效數據的提交，以及其他上市後信息和潛在義務(例如上市後研究)，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求。此外，我們將繼續遵守cGMP和GCP，在某些情況下，我們進行的任何臨牀試驗在批准後都必須遵守CGTP要求。
製造商和製造商的工廠必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，如適用，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，在某些情況下符合CGTP要求，以及適用的產品跟蹤和追蹤要求。因此，我們和我們的CMO將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何BLA、其他營銷申請和之前對檢查觀察的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段臨牀試驗和監測候選產品的安全性和有效性的監測。例如，FDA或其他監管機構還可能要求將REMS或類似計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對患者的長期隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守他們各自的法律或監管要求，包括提交安全和其他上市後信息、報告和註冊。
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如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA或其他監管機構可以尋求強制實施同意法令，撤回批准或禁止產品的出口或進口。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
FDA對進入美國市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管，相關的外國監管機構在各自的司法管轄區也是如此。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，我們或我們的協作者可能會失去我們或我們的協作者可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。
我們的員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
我們面臨員工、獨立承包商、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商的違規、欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守聯邦和州法律以及其他適用司法管轄區的法律；向FDA和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守制造標準；遵守美國聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規以及類似的外國隱私或欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據；或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與臨牀研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括促銷和營銷我們產品的標籤外用途、結構和佣金, 某些客户激勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果有的話
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如果對我們採取此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
圍繞聯合王國退出歐盟的法律、政治和經濟不確定性是不穩定和不確定的來源。
英國退出歐盟的決定於2020年1月31日生效。在2020年12月31日結束的過渡期內，包括藥劑法在內的歐盟法律繼續在英國適用。2020年12月24日，英國和歐盟簽署了《歐盟-英國貿易與合作協定》，該協定於2021年1月1日起臨時生效，並於2021年5月1日起正式生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認cGMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈cGMP文件，但沒有預見到英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度目前在很大程度上與歐盟的監管制度保持一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會有所不同。英國未來的法律法規及其與歐盟法律法規之間的相互作用缺乏明確性，這增加了我們在英國和歐盟經營和做生意的監管負擔。
英國脱歐的長期影響將在一定程度上取決於歐盟-英國TCA以及英國和歐盟未來簽署的任何協議在實踐中如何生效。這樣的退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚對英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場以及更廣泛的商業、法律和監管環境的限制，會如何影響我們目前和未來在英國的業務和臨牀活動。
我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這些成本和挑戰可能會因英國退歐而對我們的運營產生不利影響。由於英國涵蓋醫藥產品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對未來在英國批准我們未來的任何候選產品的監管制度產生重大影響，因為英國的立法可能會與歐盟立法背道而馳。例如，新的《臨牀試驗條例》於2022年1月31日在歐盟生效，規定了覆蓋多個歐盟成員國的簡化的臨牀試驗申請和評估程序，但尚未在英國法律中實施，需要在英國提交單獨的臨牀試驗授權申請。此外，英國不再受從歐洲藥品管理局獲得EEA範圍內醫藥產品營銷授權的中央程序的覆蓋，英國需要單獨的藥品授權程序。自2021年1月1日起的兩年內，英國的MHRA可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權，但仍需要單獨申請。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何監管批准方面的任何延誤或無法獲得任何監管批准，都將推遲或阻止我們目前或未來的候選產品在英國進行商業化，並可能限制我們從該市場創造收入的能力。
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不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。
我們和任何潛在的合作者、臨牀研究人員、CMO、CRO、顧問或供應商可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方受HIPAA(經HITECH修訂)或其他司法管轄區類似法律的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們故意以未經法律或法規授權或允許的方式獲取、使用或披露由承保實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。
遵守美國、州和國家以及國際數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。
如果我們不遵守環境、健康和安全以及實驗動物福利法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本。
我們受到許多聯邦、州和地方環境、健康和安全以及實驗室動物福利法律和法規的約束。這些法律要求包括管理實驗室程序和處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的要求，以及管理在研究中照顧和使用動物的要求。我們的行動將涉及使用研究動物進行研究，並使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們一般期望與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全以及實驗動物福利法律和法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
不遵守勞動和就業法律法規可能會使我們承擔法律責任和成本，包括罰款或罰款，以及可能損害我們業務的聲譽損害。
在僱員和承包商的招聘、聘用、補償和待遇方面，我們受到眾多聯邦、州和地方法律法規的約束。這些法律法規涵蓋經濟補償(包括工資和工時標準)、福利(包括保險和401K計劃)、歧視、工作場所安全和健康、福利和工人補償。
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馬薩諸塞州聯邦也有法律對聯邦法律進行擴展，或為僱員創造額外的權利或為僱主創造義務。例如，2018年7月1日，馬薩諸塞州《同工同酬法案》生效，該法案增加了僱主必須遵守的關於“可比工作”的薪酬公平的保護措施。目前，關於這些新的法律限制的確切範圍存在不確定性，在可預見的未來，這種不確定性可能仍然存在。我們可能會面臨增加的就業和法律成本，以確保我們遵守這項法律。此外，2018年10月1日，馬薩諸塞州一項新的競業禁止法生效，對尋求與員工簽訂競業禁止協議的僱主施加了額外限制。這項法律可能會對我們阻止員工未來與直接或間接競爭對手合作的能力產生負面影響，並可能影響我們在競爭激烈的市場中留住關鍵人才的能力。
我們不遵守這些和其他相關法律可能會使我們面臨民事責任，在某些情況下還會承擔刑事責任，包括罰款和處罰。此外，政府或員工聲稱我們違反了這些法律中的任何一項，即使最終被證明是錯誤的，也可能導致更多的費用和管理分心，並對我們的聲譽產生不利影響。
有關知識產權的風險
與第三方和許可的知識產權相關的風險
第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權利。
在我們正在開發我們的候選產品的領域，以及可能與我們在研究和開發工作中使用或可能使用的組件和方法相關的領域，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們的開發候選是複雜的，可能包括多種成分，如編碼Cas9蛋白的Cas9蛋白質或信使RNA、引導RNAs(“gRNA”)、靶向分子或製劑成分，如脂質。我們不能保證我們的技術、工藝、未來候選產品或此類候選產品的使用中的任何組件不會侵犯第三方專利。我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。由於專利權是按司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會因國家而異。
第三方可能聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能會有我們目前不知道的第三方專利，包括我們發現和開發的候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利由有管轄權的法院持有，以涵蓋我們的技術或候選產品，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止商業化、製造或進口侵權技術或產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將一個或多個候選產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品，或迫使我們停止部分或全部業務運營。, 其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化我們提議的未來候選產品，從而對我們造成重大損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
第三方可能尋求要求包含或與我們擁有的或從他們或其他人許可的知識產權重疊的知識產權。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括禁令或其他可能有效阻止我們進一步發展的能力的衡平法救濟。
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並將我們的候選產品商業化。例如，通過Cariou許可，我們將加州大學和維也納大學的董事會(統稱為“UC/維也納”)的權利再許可給一個全球專利組合，該組合涵蓋與工程CRISPR/Cas9系統相關的使用方法和組成，除其他外，用於切割或編輯DNA並改變包括真核細胞在內的各種生物體中的基因產品表達。我們將加州大學/維也納分校的權利授予該產品組合，用於人類的治療、預防和姑息治療，包括伴隨診斷，但抗真菌和抗微生物用途除外。例如，到目前為止，這一專利組合包括在美國的多項已授予、允許和/或允許的專利申請，以及來自歐洲專利局、英國知識產權局、德國專利商標局、澳大利亞知識產權機構和中國知識產權局等機構授予的專利。由於加州大學/維也納分校與Emmanuelle Charpentier博士共同擁有這個專利組合(我們沒有從他那裏獲得再許可權)，我們將這個共同擁有的全球專利組合稱為“UC/維也納/Charpentier專利家族”。UC/維也納可以挑戰Cariou在其許可協議下的權利，包括Cariou將其權利再許可給其他人(如Intellia)的權利，以及授予此類再許可的條款，每一項都可能對我們與Cariou的許可協議下的權利產生不利影響。
2021年6月16日，我們與Cariou簽署了回租協議，Cariou與Cariou解決了仲裁。根據回租協議，為了換取Cariou向我們支付的預付款、潛在的未來監管和銷售里程碑以及個位數的特許權使用費，我們已同意將某些CRISPR/Cas9 IP，包括我們的化學gRNA修飾技術和基礎CRISPR/Cas9 IP，回租或再許可給Cariou，以便其能夠開發和商業化CB-010。馴鹿還將負責與我們授權內的IP有關的任何付款，例如基礎CRISPR/Cas9 IP。根據回租協議，Cariou將能夠在針對CD19的CAR-T細胞人類療法的開發方面與我們(或我們的許可證持有人)競爭，這可能會對我們的業務產生不利影響。
第三方可以聲稱UC/維也納/Charpentier對CRISPR/Cas9技術沒有權利，包括對當前已頒發或允許的專利的發貨權和所有權，或者UC/維也納/Charpentier擁有的任何權利是有限的。如果這些第三方被發現擁有CRISPR/CAS9技術的權利，我們可能被要求從這些第三方那裏獲得權利，或者停止我們的開發和商業化努力。例如，根據我們從Cariou獲得的再許可，我們有權獲得UC/維也納Charpentier擁有的專利申請，該專利申請涵蓋CRISPR/Cas9系統的某些方面，以編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的基因(統稱為“UC/維也納/Charpentier真核專利家族”)。布羅德研究所(如上所述)和洛克菲勒大學共同擁有專利和專利申請，這些專利和專利申請還要求CRISPR/CAS9系統編輯真核細胞中的基因(統稱為“布羅德研究所專利家族”)。由於各種UC/維也納/Charpentier專利申請的所有者和布羅德研究所的專利家族都聲稱擁有CRISPR/Cas9系統和方法的重疊方面的知識產權，以編輯包括人類細胞在內的真核細胞中的基因，我們營銷和銷售基於CRISPR/Cas9的人類療法的能力可能會受到不利影響，具體取決於競爭專利組合中要求的發明的範圍和實際所有權。2019年6月25日，美國專利商標局(USPTO)專利審判和上訴委員會(PTAB)宣佈UC/維也納/Charpentier真核專利家族和布羅德研究所專利家族之間存在干涉，以確定哪個研究小組最先發明瞭在真核細胞中使用CRISPR/Cas9技術，因此有權獲得涵蓋該發明的專利。幹擾涉及14個 UC/維也納/Charpentier真核專利家族允許的專利申請和13 專利和一項來自布羅德研究所專利家族的專利申請。2022年2月28日，PTAB發佈了關於幹擾的優先權和判決的裁決，裁定就幹擾的主題而言，布羅德研究所專利系列優先於UC/維也納/Charpentier專利系列，該決定可由UC/維也納/Charpentier上訴。2022年3月30日，UC/維也納/Charpentier提交了對PTAB決定的上訴通知。
2020年12月14日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier專利家族中相同的14項允許專利申請與ToolGen，Inc.擁有的一項專利申請之間存在額外幹擾。2021年6月21日，PTAB宣佈UC/維也納/Charpentier專利家族相同14項允許專利申請與Sigma-Aldrich Co.LLC(默克KGaA的子公司)擁有的一項專利申請之間存在另一項幹擾。由於這些幹擾涉及的專利申請也聲稱涵蓋了在真核細胞中使用CRISPR/Cas9進行基因編輯，PTAB試圖在不同的組之間確定哪一組最先發明並有權獲得由此產生的專利。後兩項幹預仍處於動議階段，除其他事項外，臨時行政當局可考慮在其各自的優先階段由哪一方當事人承擔舉證責任。如果遠大研究所、ToolGen或Sigma-Aldrich在各自的幹預中取得成功，勝利方或各方可以基於我們基於CRISPR/CAS9的活動，包括商業化，尋求對我們主張其已頒發的專利。
此外，維爾紐斯大學和哈佛大學等其他第三方在加州大學/維也納/夏彭蒂埃提交第一份專利申請後一年左右或一年內提交了要求CRISPR/Cas9相關發明的專利申請
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專利家族，並聲稱(或可能聲稱)他們發明了UC/維也納/Charpentier在UC/維也納/Charpentier之前要求的一項或多項發明。如果USPTO認為這些當事人中的一個或多個的權利要求的範圍與UC/維也納/Charpentier專利系列中適用的專利申請中允許的權利要求充分重疊，USPTO可以宣佈其他幹擾程序，以確定此類權利要求的實際發明人。如果這些第三方在他們的發明索賠中獲勝，或者通過這些不同的法律程序獲得涵蓋我們的候選產品或相關活動的專利主張，那麼我們可能會被阻止使用我們從Cariou獲得的許可的知識產權，以及開發我們的所有或部分候選產品並將其商業化，除非我們能夠獲得第三方的知識產權權利，或者避免或使其無效。
此外，這些第三方和其他公司還在歐盟成員國、英國、中國和日本等其他關鍵司法管轄區提交了專利申請，並獲得了涵蓋CRISPR/Cas9技術方面的專利。如果這些專利被認為是有效的，並且涵蓋我們的候選產品或相關活動，我們可能會被阻止開發和商業化我們的所有或部分候選產品，除非我們許可相關的知識產權或避免它。
對任何潛在的侵權索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
我們依賴從第三方獲得的知識產權許可，終止或修改這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
我們依賴於專利、專有技術和專有技術，包括我們自己的和從其他公司獲得許可的，包括Cariou、Novartis和Ospedale San Raffaele(“OSR”)。這些許可的任何終止、我們的許可人從他人那裏獲得的權利的喪失、我們或我們許可人的權利的減少，或者發現此類知識產權缺乏法律效力，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將任何候選產品商業化的能力。例如，UC/維也納可以挑戰Cariou在其協議下的權利，包括Cariou將其權利再許可給其他人(如Intellia)的權利，以及授予這種再許可的條款，每一項都可能對我們與Cariou達成的協議下的權利產生不利影響。同樣，Cariou或其他許可人，或我們從中獲得權利的其他第三方，可能會挑戰我們在許可協議下獲得許可的權利或領域的範圍，這可能會對我們在人類治療領域使用CRISPR/Cas9技術的獨家權利產生不利影響。
我們與我們的許可人、我們的許可人及其許可人，或我們與與我們的許可人或其許可人共同擁有知識產權的第三方之間已經並可能發生關於受許可協議約束的知識產權的糾紛，包括以下方面：
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如果我們許可的知識產權糾紛妨礙或損害了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，或者不足以為我們提供使用知識產權的必要權利，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們或任何此類許可方未能充分保護這一知識產權，我們將無法將產品商業化。
我們在一定程度上依賴於我們的許可人來提交、起訴、維護、辯護和執行對我們的業務至關重要的專利和專利申請。
與我們的候選產品相關的專利由我們的某些許可方或其各自的許可方控制。我們的每個許可人或他們的許可人一般都有權對我們從該許可人那裏許可的專利進行備案、起訴、維護和辯護。如果這些許可人或任何未來的許可人，以及在某些情況下，我們還沒有獲得許可、有權提交、起訴、維護和捍衞我們的專利權的共同所有人，未能充分開展涵蓋我們任何候選產品的專利或專利申請活動，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用或銷售競爭產品。我們不能確定我們的許可人或他們各自的許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規或符合我們的最佳利益，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的許可人簽訂的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠的抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也不能確保我們的許可人或在某些情況下其他必要各方的合作，例如我們尚未獲得許可的知識產權的共同所有人。我們不能確定我們的許可人或他們的許可人，在某些情況下，他們各自的共同所有人是否會分配足夠的資源，或優先執行他們或我們的專利或為此類主張辯護，以保護我們在許可專利中的利益。例如，關於我們從Cariou轉授給UC/維也納/Charpentier知識產權的權利, UC在與Cariou達成的許可協議中保留了對這一知識產權的起訴、執行和辯護的控制權，並根據發明管理協議，與CRISPR治療股份公司以及在某些情況下作為知識產權的指定管理人的ERS基因組公司分擔這些責任。出於這些原因，UC可能無法或不願意起訴某些對我們的候選產品最有利的專利主張，或對UC/維也納/Charpentier專利家族的侵權者執行其專利權。
即使我們不是涉及我們許可的知識產權的法律行動或其他糾紛的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為這可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。此外，即使我們有權控制對許可專利和專利申請的專利起訴、許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的主張的抗辯，我們仍可能受到許可人及其律師在我們接管控制權之前或之後的行為或不作為的不利影響或損害。
我們可能無法成功地獲得或維護我們產品開發流程所需的產品組件和流程或其他技術的權利。
我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品、交付系統或技術，可能需要使用包括競爭對手在內的第三方擁有的其他專有權。我們的最終候選產品可能還需要特定的修改或配方才能有效和高效地工作。這些修改或配方可能由包括競爭對手在內的其他人擁有的知識產權涵蓋。我們可能無法獲取或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。
此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
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第三方知識產權的許可和獲取是一種競爭做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或獲取戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
如果我們不能成功地獲得有效的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類計劃的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
根據我們與第三方許可方的許可協議，我們可能需要支付某些里程碑和版税。
根據我們目前和未來的許可協議，我們可能被要求根據我們的收入支付里程碑和版税，包括我們產品的銷售收入，使用從第三方獲得許可或再許可的技術，包括Cariou、OSR和重寫，這些里程碑和版税支付可能會對我們研究、開發和獲得候選產品批准的能力以及我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在這些許可協議下的許可權，我們將需要在開發我們的候選產品時滿足某些特定的里程碑，並遵守某些治癒條款。此外，我們的許可人(或其許可人)或被許可人可能會對各自許可協議要求我們支付的條款(包括金額)提出異議。如果這些索賠導致我們需要向許可方支付的金額大幅增加，或者導致違反許可的索賠，我們研究、開發和獲得候選產品批准或將產品商業化的能力可能會受到嚴重損害。
此外，這些協議包含勤勉的里程碑，我們可能不會在未來及時或根本不成功地實現所有里程碑。我們將需要在我們的許可協議中涵蓋的產品的臨牀開發、銷售和營銷的許多方面外包並依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們與其第三方許可方的許可協議的延續產生不利影響。
與專利和商標相關的風險
我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護，或無法主張和捍衞保護我們產品和技術的知識產權。
我們預計，我們將酌情在美國和其他國家提交更多專利申請。然而，我們不能預測：
物質構成生物和醫藥產品專利通常被認為是對這類產品最強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。然而，我們不能確定我們的待決或未來專利申請中涉及我們候選產品的物質組成的任何權利要求是否會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們最終頒發的任何專利中的權利要求將被美國或外國法院視為有效並可強制執行。使用方法專利保護特定方法對產品的使用，例如使用產品處理特定適應症的方法。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手不積極
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為了針對我們的目標適應症推廣他們的產品，醫生可能會為我們的使用方法專利涵蓋的那些用途開出這些產品的“標籤外”。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。
生物技術和製藥領域專利的強度可能是不確定的，評估這類專利的範圍涉及複雜的法律和科學分析。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋任何候選產品或其在美國或其他國家/地區的用途。
此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本、及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。我們還可能需要我們的許可人或其他必要各方的合作，例如我們尚未從其獲得許可的知識產權的共同所有人，以強制執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。
外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，我們可能無法在所有主要市場尋求或獲得專利保護。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們將無法確切地知道我們是否第一個做出了任何專利或專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為這類發明申請專利保護的，我們也無法知道我們獲得專利許可的人是第一個提出權利要求的發明還是第一個提交專利保護的人。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。有大量挑戰專利的訴訟和行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾、派生、複審和其他授予後訴訟，以及外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/CAS9領域也是如此。事實上，一些第三方已經提出反對意見，質疑歐洲專利局授予UC/維也納/Charpentier的幾項CRISPR/Cas9基因組編輯專利的有效性，並尋求撤銷這些專利。到目前為止，UC/維也納/Charpentier已經在歐洲專利局的反對黨部門面前成功地為他們的第一項歐洲專利的有效性辯護，該專利涵蓋了由Cas9和單個gRNA分子組成的組合物，以及編輯DNA的方法體外培養或離體使用Cas9和單個gRNA。這項專利的反對者已經對歐洲專利局反對派部門的決定提出上訴。如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞其首項歐洲專利的有效性，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如排除其他人使用此類知識產權的權利。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生實質性的不利影響。同樣，第三方反對歐洲專利局向UC/維也納/Charpentier頒發的其他專利，包括他們的第二項歐洲專利，該專利最近被歐洲專利局的反對黨部門撤銷，UC/維也納/Charpentier已對這一決定提出上訴。儘管與第一項歐洲專利相比，這些其他專利的權利要求在範圍上更加有限，但如果無法捍衞它們各自的有效性，可能會導致寶貴權利的喪失。此外，自2013年通過《美國發明法》以來，美國法律還規定了挑戰專利的其他程序，包括各方間審查和授權後審查，這增加了未來對我們開發或許可的專利和專利申請提出質疑的可能性。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。見上述標題為“的風險因素”。第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻止或推遲我們的產品發現和開發工作。.”
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此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們實施發明的能力，或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人設計他們的產品以避免被我們的索賠涵蓋。如果我們持有的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。
我們未決的和未來的專利申請或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或未來的候選產品全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。
挑戰我們知識產權的訴訟或其他行政訴訟，包括幹擾、派生、複審、各方間審查和撥款後審查，可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，在對我們開發或許可的知識產權的發行、範圍、有效性和可執行性提出質疑的任何程序中，可能會公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
任何這些潛在的負面發展都可能影響我們專利權的範圍、有效性、可執行性或商業價值，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。
未來，我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠，或其他質疑我們專利或知識產權(包括我們授權的專利和知識產權)的所有權的索賠。例如，我們與Cariou的許可協議涵蓋的UC/維也納/Charpentier專利系列由UC/維也納和Dr.Charpentier共同擁有，我們的再許可權來自前兩個共同所有人，而不是Dr.Charpentier。因此，我們對這些專利的權利並不是獨家的，包括競爭對手在內的第三方可能可以獲得對我們的業務至關重要的知識產權。此外，我們可能會因參與開發我們的技術和產品的合作者、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能需要訴訟或其他法律程序來抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
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我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。
我們在美國以外擁有有限的知識產權。在世界各地申請、起訴、維護和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些外國國家的法律，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法權沒有美國的那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。此外，在美國以外的司法管轄區，除非知識產權的所有所有人都同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。此外，患者可以選擇前往我們沒有知識產權或不執行這些權利的國家，從這些國家的競爭對手那裏獲得產品或治療。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，如中國、巴西、俄羅斯、印度和南非，不支持執行專利、商業祕密和其他知識產權，特別是與生物製藥產品有關的專利、商業祕密和其他知識產權，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的許可證的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在針對我們的侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。
由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請相關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹預或派生程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。
此外，如果我們許可的一方，無論是被許可人還是許可人，違反或挑戰我們在相關許可協議下的權利(或者如果我們的許可人自己的許可人之一挑戰我們許可人的權利)，我們可能不得不啟動或參與法律程序來強制執行我們的權利。任何這樣的法律程序都可能既昂貴又耗時。此外，如果法院或其他法庭做出不利於我們的裁決，我們可能會失去關鍵的知識產權和金融權。無論是非曲直，提起或抗辯這些法律索賠都將涉及鉅額法律費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。此外，由於與知識產權訴訟或合同訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會被
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在這種類型的訴訟或程序中被披露而受到損害的。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
如果在法庭上或在美國專利商標局或類似的外國機構提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被發現無效或不可強制執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或其他司法管轄區的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查、授予後審查和外國司法管轄區的同等程序，如反對或派生程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效、不可專利和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。例如，正如上述題為“的風險因素”所強調的那樣我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護，或者無法維護和捍衞我們保護我們產品和技術的知識產權。, 許多第三方都對UC/維也納/Charpentier的歐洲專利的有效性提出了質疑，這些專利涵蓋了由Cas9和gRNA分子組成的組合物，以及編輯DNA的方法體外培養或離體使用Cas9和gRNAs。如果UC/維也納/Charpentier未能捍衞這些專利的有效性，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如使用此類知識產權的專有權。這樣的結果可能會對我們在歐洲的業務產生實質性的不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或未來的潛在客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。
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與保密相關的風險
與員工和第三方達成的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。
除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有和機密信息。我們還利用專有工藝，很難對其實施專利。此外，我們產品發現和開發過程的其他要素涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議來保護我們的專有流程，我們還依賴要求我們的董事、員工、承包商和合作者保護我們的專有信息的國家和州法律。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者可能會有意或無意地將我們的商業祕密信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權利的保護程度或方式不如美國法律。因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會在美國和國外遇到重大問題。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方挪用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務和經營業績產生實質性的不利影響。, 和財務狀況。我們的商業祕密和其他機密信息也可能通過網絡安全攻擊、勒索軟件攻擊以及針對我們的信息技術系統和我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商、供應商和合作者的其他黑客嘗試而暴露。有關更多信息，請參閲題為“風險因素”的“風險因素”部分。與數據和隱私相關的風險.”
我們可能會受到員工、董事、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。
我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司以及學術研究機構的個人。我們可能會被指控我們或我們的員工、董事、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。為了對這些索賠進行辯護，可能需要提起訴訟，這些索賠可能導致金錢損害或禁止使用某些知識產權的司法命令。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。
與我們普通股相關的風險
與證券投資有關的風險
我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。
如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者按照或高於他們購買股票的價格出售他們的股票，或者在他們想出售的時候出售他們的股票。我們普通股的任何不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。
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我們普通股的價格在歷史上一直不穩定，這可能會影響您出售我們普通股的任何股票的價格。
我們普通股的市場價格歷史上一直非常不穩定，可能會繼續受到各種因素的廣泛波動。這種波動可能會影響您出售我們普通股的價格，而出售大量我們的普通股可能會對我們的普通股的價格產生不利影響。我們的股票價格可能會繼續波動，並受到市場和其他因素的重大價格和成交量波動的影響，這些因素包括：
此外，由於新冠肺炎疫情，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。疫情對我們的業務、臨牀前研究以及正在進行和計劃中的臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，也無法自信地預測，例如疾病新變種的出現，政府為其人口接種疫苗的能力，現有疫苗能否有效治療任何新變種，疾病的最終遏制，修改或取消旅行限制，以及為遏制疫情或應對其影響而實施的其他行動，如美國和其他國家的社會距離和隔離或封鎖，企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和應對這種疾病而採取的其他行動的最終有效性。疫情死灰復燃或其他與大流行相關的負面事態發展可能要求我們再次限制進入我們的辦公室和實驗室，或者暫停或暫停臨牀前研究和臨牀試驗；進一步，可能會擾亂我們的製造和供應鏈或我們的第三方供應商和製造商的供應鏈。
在股票市場交易的公司，尤其是在納斯達克全球市場交易的公司，也經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，在市場經歷一段時間的波動之後，證券公司經常會被提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致鉅額成本和轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。
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如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究，或者發表不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師可能不會發表關於我們的足夠數量的研究，這可能會對我們的股票交易價格產生負面影響。此外，如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們的經營業績未能達到分析師的預測，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。
總體上與所有權相關的風險
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，如果他們選擇共同行動，他們將能夠控制或對股東批准的事項施加重大影響。
截至2021年12月31日，我們的高管、董事、5%或以上的股東及其關聯公司實益擁有我們已發行有表決權股票的約34.1%。這些股東可能有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉或任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。
我們對現金、現金等價物和有價證券的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。
我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金、現金等價物和有價證券為我們的運營提供資金，並可以將這些資金用於不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在我們用來為運營提供資金之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金、現金等價物和有價證券。
作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。
作為一家上市公司，特別是由於我們不再是美國證券交易委員會相關法規下的“新興成長型公司”，我們產生了鉅額的法律、會計和其他費用。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。
根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條(“第404條”)，我們必須提交我們管理層關於財務報告內部控制的報告，包括我們獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。我們每年都會進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們專門提供內部資源，聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制正在發揮文件記錄的作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們作出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法得出結論，即我們的
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財務報告的內部控制按照第404條的要求有效。這可能會導致金融市場的不利反應，因為我們對綜合財務報表的可靠性失去了信心。
與未來財務狀況相關的風險
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。
除了2016年5月的首次公開募股(IPO)以及2017年11月、2020年6月、2020年12月和2021年7月的後續公開募股所獲得的收益外，我們未來還需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
2019年8月23日，我們向美國證券交易委員會提交了一份經修訂的S-3表格登記説明書(下稱“2019年存託説明書”)，該説明書於2019年9月12日宣佈生效(第333-233448號文件)，涉及普通股、優先股、債務證券、權證及其任何組合單位的登記。吾等亦同時與銷售代理訂立公開市場銷售協議(“2019年銷售協議”)，以規定不時以2019年貨架下的“市場”發售方式發售、發行及出售總值高達1.5億美元的普通股，並受其限制所規限。我們將根據2019年銷售協議向銷售代理支付普通股銷售總收益3.0%的現金佣金。2019年12月，我們根據2019年銷售協議，以每股16.48美元的平均價格發行了287,231股普通股，在向銷售代理支付現金佣金和與銷售相關的法律、會計和其他費用約20萬美元后，淨收益總額為440萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們發佈了2270,161 根據2019年出售協議，以每股22.53美元的平均價出售我們的普通股，總淨收益為49.5美元 在向銷售代理支付現金佣金以及與銷售有關的法律、會計和其他費用後，支付百萬美元。在.期間截至12月31日的年度，2021年，根據2019年銷售協議，我們以每股平均價格72.79美元的價格，分系列發行了641,709股普通股，扣除向Jefferies支付現金佣金後的淨收益總額為4530萬美元，以及與出售相關的法律、會計和其他費用約10萬美元。在截至2022年3月31日的三個月內，根據2019年銷售協議，我們以每股69.43美元的平均價格，分系列出售了579,788股普通股，扣除向Jefferies支付現金佣金後的淨收益總額為3890萬美元，以及與出售相關的法律、會計和其他費用約20萬美元。2020年6月，我們發行了6,301,370股普通股，包括承銷商全面行使其根據2019年貨架以每股18.25美元的公開發行價購買額外821,917股普通股的選擇權，在支付佣金和費用以及與出售相關的約40萬美元法律、會計和其他費用後，總現金代價為1.077億美元。2020年6月，我們還以私募方式向Regeneron發行了925,218股普通股現金總對價為3,000萬美元，或每股32.42美元，較公司普通股在收盤前30天內的成交量加權平均交易價格溢價100%。於2020年11月30日，我們以S-3ASR表格(“萬能貨架”)的形式向美國證券交易委員會提交了一份登記聲明，該聲明在備案(第333-251022號文件)時自動宣佈生效，涉及普通股、優先股、債務證券、權證及其任何組合的單位的登記。2020年12月，我們發行了5,513,699股普通股，包括承銷商在扣除承銷折扣、佣金和發售費用後，根據通用貨架以每股36.50美元的公開發行價以1.889億美元的總現金對價，全面行使其額外購買719,178股普通股的選擇權。2021年7月，我們發行了4758620股普通股，其中包括承銷商根據通用貨架以每股145.00美元的公開發行價全面行使認購權，在扣除承銷折扣、佣金和估計發售費用後，總現金對價約為6.483億美元。於2022年3月，吾等與銷售代理訂立公開市場銷售協議(“2022年銷售協議”)，規定不時以Universal Shelf項下的“按市價”發售、發行及出售合共高達40000百萬美元的普通股，並受其限制。我們將根據2022年銷售協議向銷售代理支付普通股銷售總收益3.0%的現金佣金。此外，我們的已發行普通股中的相當數量的股票可能在任何時候在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票, 可能會降低我們普通股的市場價格。在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們的大量股票
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他們中的許多人現在能夠在公開市場上出售的普通股。這些股份的很大一部分由相對較少的股東持有。我們的股東出售相當數量的股票，或預期可能發生這樣的出售，可能會大大降低我們普通股的市場價格。
與我們的憲章和附例有關的風險
根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前管理層的嘗試，並對我們的股票價格產生不利影響。
公司註冊證書和章程的規定可能會延遲或阻止涉及實際或潛在的控制權變更或管理層變更的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們的股票價格產生不利影響。除其他事項外，公司註冊證書和附例：
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款一般禁止特拉華州公司在股東成為“有利害關係的”股東之日起三年內與任何“有利害關係的”股東進行任何廣泛的業務合併。
我們的公司註冊證書和章程將某些法院指定為我們與股東之間某些糾紛的唯一和排他性法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們的公司註冊證書和章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些訴訟包括州法律索賠、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出的索賠的任何訴訟、任何解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性的訴訟。或根據內部事務原則(“特拉華論壇條款”)對我們提出索賠的任何訴訟。特拉華州
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法院條款不適用於根據《交易法》或《證券法》提出的索賠。我們的附例進一步規定，美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法(“聯邦論壇條款”)提出的訴因的任何投訴的唯一和獨家論壇。我們選擇美國馬薩諸塞州地區法院作為此類證券法訴訟理由的獨家論壇，因為我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市。我們的章程規定，任何個人或實體購買或以其他方式收購我們普通股的任何股份，均被視為已知悉並同意前述特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款。
特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東帶來額外的訴訟費用，因為股東不在特拉華州或馬薩諸塞州境內或附近居住。此外，特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現特拉華論壇條款和聯邦論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。特拉華州衡平法院或美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。
與税務有關的風險
税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的法律和規則正在定期由政府機構、官員和監管機構審查和修改，其中包括美國國税局和美國財政部。自2014年成立以來，我們已經做出了許多這樣的變化，未來可能還會繼續發生變化。我們無法預測税收法律、法規和裁決是否會在何時、以什麼形式或在什麼日期生效，這可能會導致我們或我們的股東的納税義務增加。
我們有能力利用我們的淨營業虧損(“否”結轉和某些其他税務屬性可能會受到限制。
我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期。截至2021年12月31日，我們收到的聯邦和州NOL分別為8.05億美元和767.8美元 其中一些將於2034年開始到期。在截至2017年12月31日的納税年度內產生的聯邦和某些州的NOL不受過期的影響。截至2021年12月31日，我們有大約3790萬美元和3020萬美元的聯邦和州研發和其他信貸結轉 100萬，分別於2034年和2029年開始到期。根據該守則第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常被定義為某些股東在三年期間的股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，該公司使用變更前的NOL和其他變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵銷變更後的收入或税收的能力可能會受到限制。我們過去可能經歷過所有權變更，未來可能會因為我們2016年5月的首次公開募股、後續發行和/或我們股票所有權的後續變化(其中一些變化不是我們所能控制的)而經歷所有權變化。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變更前的NOL和研發税收抵免分別抵消此類應税所得税和所得税的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。
項目2.未登記的資產銷售TY證券及其收益的使用
沒有。
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項目6.執行HIBITS
以下證據作為參考納入本報告或作為本報告的一部分提交。
10.1 |
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Intellia治療公司、重寫治療公司、RW收購公司和股東代表服務公司作為證券持有人代表的協議和合並計劃，日期為2022年2月2日。(1) |
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10.2 |
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註冊人和Are-温特街物業有限責任公司之間的租賃協議，日期為2022年2月22日。(1) |
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10.3# |
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第五，修改和重新制定了非員工董事薪酬政策。(2) |
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10.4 |
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註冊人和Regeneron PharmPharmticals，Inc.之間於2016年4月11日簽署的許可和合作協議(2) |
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31.1 |
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根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)或15d-14(A)條頒發的首席執行官證書。(2) |
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31.2 |
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根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)或15d-14(A)條對首席財務官進行認證。(2) |
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32.1 |
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公司總裁兼首席執行官John M.Leonard和公司執行副總裁兼首席財務官Glenn Goddard根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典第18編第1350條》所規定的認證。(2) |
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101.INS |
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內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。(2) |
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101.SCH |
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內聯XBRL分類擴展架構文檔。(2) |
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101.CAL |
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內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。(2) |
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101.DEF |
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內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。(2) |
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101.LAB |
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內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。(2) |
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101.PRE |
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內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。(2) |
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104 |
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封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，附件101中包含適用的分類擴展信息)(2) |
根據S-K條例第601(B)(10)項，本展品的部分(用星號表示)已被省略。
#表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
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登錄解決方案
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
日期：2022年5月5日
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Intellia治療公司 |
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由以下人員提供： |
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約翰·M·倫納德 |
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約翰·M·倫納德醫學博士 |
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總裁兼首席執行官 |
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(首席行政主任) |
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由以下人員提供： |
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/s/格倫·G·戈達德 |
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格倫·戈達德 |
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執行副總裁兼首席財務官 |
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(首席財務會計官) |
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