美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549

表格10-Q
(標記一)

☒
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條規定的季度報告

截至本季度末的季度March 31, 2022

或

☐
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

由_至_的過渡期

佣金文件編號000-19125

     

愛奧尼斯製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州
  
33-0336973
(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區)
  
(税務局僱主身分證號碼)

2855瞪羚法院, 卡爾斯巴德, 加利福尼亞
  
92010
(主要行政辦公室地址)
  
(郵政編碼)

760-931-9200
(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

每個班級的標題
  
交易符號
  
註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值為.001美元
  
“離子”
  
納斯達克股市有限責任公司

     

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交和張貼的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器 ☒
加速文件管理器☐
   
非加速文件管理器☐
較小的報告公司☐
 
新興成長型公司☐

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如1934年《證券交易法》第12(B)-2條所界定)。是☐不是☒

截至2022年4月28日，已發行的有投票權普通股的股票數量為141,797,854.




愛奧尼斯製藥公司
表格10-Q
索引

第一部分
財務信息
  
     
第一項：
財務報表：
  
     
 
簡明綜合資產負債表截至March 31, 2022(未經審計)及2021年12月31日
3
     
 
簡明綜合業務報表對於截至三個月 March 31, 2022和2021(未經審計)
4
     
 
簡明綜合全面損失表對於截至三個月 March 31, 2022和2021(未經審計)
5
     
 
股東權益簡明合併報表對於截至三個月 March 31, 2022和2021(未經審計)
6
     
 
現金流量表簡明合併報表對於截至三個月 March 31, 2022和2021(未經審計)
7
     
 
簡明合併財務報表附註(未經審計)
8
     
第二項：
管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析：
  
     
 
概述
25
     
 
經營成果
29
     
 
流動性與資本資源
34
     
第三項：
關於市場風險的定量和定性披露
36
     
第四項：
控制和程序
36
     
第II部
其他信息
36
     
第一項：
法律訴訟
36
     
第1A項：
風險因素
37
     
第二項：
未登記的股權證券銷售和收益的使用
55
     
第三項：
高級證券違約
55
     
第四項：
煤礦安全信息披露
55
     
第五項：
其他信息
55
     
第六項：
陳列品
56
     
簽名
57

商標

“本報告中出現的Ionis、“Ionis徽標以及Ionis PharmPharmticals，Inc.的其他商標或服務標誌均為Ionis PharmPharmticals，Inc.的財產。本報告中出現的Akcea、Akcea標識以及Akcea Treateutics，Inc.的其他商標或服務標誌是Ionis的全資子公司Akcea Treateutics，Inc.的財產。本報告包含其他公司的其他商號、商標和服務標誌，這些都是其各自所有者的財產。僅為方便起見，本報告中提及的商標和商號可能不帶®或TM符號。


索引

愛奧尼斯製藥公司
簡明合併資產負債表
(單位：千，共享數據除外)

  
3月31日，
2022
    
12月31日,
2021
  
   
(未經審計)
        
資產
            
流動資產：
            
現金和現金等價物
  
$
542,513
    
$
869,191
  
短期投資
    
1,509,880
      
1,245,782
  
應收合同
    
26,122
      
61,896
  
盤存
    
24,032
      
24,806
  
其他流動資產
    
150,577
      
143,374
  
流動資產總額
    
2,253,124
      
2,345,049
  
財產、廠房和設備、淨值
    
177,724
      
178,069
  
專利，淨額
    
29,295
      
29,005
  
存款和其他資產
    
58,949
      
59,567
  
總資產
  
$
2,519,092
    
$
2,611,690
  
                 
負債和股東權益
                
流動負債：
                
應付帳款
  
$
16,125
    
$
11,904
  
應計補償
    
16,525
      
38,810
  
應計負債
    
99,256
      
88,560
  
應付所得税
    
901
      
36
  
長期債務的當期部分
    
4,206
      
3,526
  
遞延合同收入的當期部分
    
91,437
      
97,714
  
流動負債總額
    
228,450
      
240,550
  
長期遞延合同收入
    
333,138
      
351,879
  
0百分比可轉換優先票據，淨額
    
619,898
      
619,119
  
0.125百分比可轉換優先票據，淨額
    
542,860
      
542,314
  
長期債務，減去流動部分
    
25,710
      
26,378
  
長期抵押貸款債務
    
59,462
      
59,713
  
總負債
    
1,809,518
      
1,839,953
  
股東權益：
                
普通股，$0.001票面價值；300,000,000授權股份，141,753,122和141,210,015按以下價格發行和發行的股份March 31, 2022(未經審計)及2021年12月31日，分別
    
142
      
141
  
額外實收資本
    
1,983,078
      
1,964,167
  
累計其他綜合損失
    
(48,578
)
    
(32,668
)
累計赤字
    
(1,225,068
)
    
(1,159,903
)
股東權益總額
    
709,574
      
771,737
  
總負債和股東權益
  
$
2,519,092
    
$
2,611,690
  


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3
索引

愛奧尼斯製藥公司
簡明合併業務報表
(以千為單位，每股金額除外)
(未經審計)

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
             
收入：
            
商業收入：
            
SPINRAZA版税
  
$
53,818
    
$
59,986
  
TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額
    
6,160
      
19,838
  
許可和其他特許權使用費收入
    
12,307
      
4,624
  
商業總收入
    
72,285
      
84,448
  
研發收入：
                
協作協議收入
    
49,784
      
27,159
  
Eplontersen聯合開發收入
    
19,850
      
—
  
研發總收入
    
69,634
      
27,159
  
總收入
    
141,919
      
111,607
  
                 
費用：
                
銷售成本
    
4,170
      
2,578
  
研究、開發和專利
    
161,126
      
139,801
  
銷售、一般和行政
    
34,127
      
61,199
  
總運營費用
    
199,423
      
203,578
  
                 
運營虧損
    
(57,504
)
    
(91,971
)
                 
其他收入(支出)：
                
投資收益
    
1,993
      
4,643
  
利息支出
    
(2,122
)
    
(2,414
)
投資損失
    
(6,625
)
    
—
  
其他收入
    
187
      
3
  
                 
所得税費用前虧損
    
(64,071
)
    
(89,739
)
                 
所得税費用
    
(1,094
)
    
(130
)
                 
淨虧損
  
$
(65,165
)
  
$
(89,869
)
                 
每股基本和攤薄淨虧損
  
$
(0.46
)
  
$
(0.64
)
用於計算每股基本和攤薄淨虧損的股份
    
141,599
      
140,770
  


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4
索引

愛奧尼斯製藥公司
簡明綜合全面損失表
(單位：千)
(未經審計)

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
             
             
淨虧損
  
$
(65,165
)
  
$
(89,869
)
債務證券未實現虧損，税後淨額
    
(15,756
)
    
(3,006
)
貨幣換算調整
    
(154
)
    
(126
)
                 
綜合損失
  
$
(81,075
)
  
$
(93,001
)


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5
索引

愛奧尼斯製藥公司
股東簡明合併報表’股權
截至2021年和2022年3月31日的三個月
(單位：千)
(未經審計)

  
普通股
    
其他內容
    
累計其他
    
累計
    
總計
股東’
  
描述
  
股票
    
金額
    
實收資本
    
綜合損失
    
赤字
    
權益
  
餘額為2020年12月31日
    
140,366
    
$
140
    
$
1,895,519
    
$
(21,071
)
  
$
(1,131,306
)
  
$
743,282
  
淨虧損
    
—
      
—
      
—
      
—
      
(89,869
)
    
(89,869
)
未實現虧損變動，税後淨額
    
—
      
—
      
—
      
(3,006
)
    
—
      
(3,006
)
外幣折算
    
—
      
—
      
—
      
(126
)
    
—
      
(126
)
發行與員工股票計劃相關的普通股
    
809
      
1
      
7,758
      
—
      
—
      
7,759
  
基於股票的薪酬費用
    
—
      
—
      
37,861
      
—
      
—
      
37,861
  
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
    
(251
)
    
—
      
(15,337
)
    
—
      
—
      
(15,337
)
餘額為March 31, 2021
    
140,924
    
$
141
    
$
1,925,801
    
$
(24,203
)
  
$
(1,221,175
)
  
$
680,564
  
                                                 
餘額為2021年12月31日
    
141,210
    
$
141
    
$
1,964,167
    
$
(32,668
)
  
$
(1,159,903
)
  
$
771,737
  
淨虧損
    
—
      
—
      
—
      
—
      
(65,165
)
    
(65,165
)
未實現虧損變動，税後淨額
    
—
      
—
      
—
      
(15,756
)
    
—
      
(15,756
)
外幣折算
    
—
      
—
      
—
      
(154
)
    
—
      
(154
)
發行與員工股票計劃相關的普通股
    
847
      
1
      
1,848
      
—
      
—
      
1,849
  
基於股票的薪酬費用
    
—
      
—
      
26,236
      
—
      
—
      
26,236
  
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
    
(304
)
    
—
      
(9,173
)
    
—
      
—
      
(9,173
)
餘額為March 31, 2022
    
141,753
    
$
142
    
$
1,983,078
    
$
(48,578
)
  
$
(1,225,068
)
  
$
709,574
  


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6
索引

愛奧尼斯製藥公司
簡明合併現金流量表
(單位：千)
(未經審計)

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
             
經營活動：
            
淨虧損
  
$
(65,165
)
  
$
(89,869
)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整：
                
折舊
    
3,701
      
3,917
  
經營性租賃使用權資產攤銷
    
602
      
394
  
專利的攤銷
    
592
      
544
  
投資溢價攤銷淨額
    
4,175
      
4,023
  
債務發行成本攤銷
    
1,343
      
860
  
基於股票的薪酬費用
    
26,236
      
37,861
  
投資收益
    
(10
)
    
(13
)
與處置財產、廠房和設備有關的非現金損失
    
527
      
—
  
與專利有關的非現金損失
    
110
      
221
  
經營性資產和負債變動情況：
                
應收合同
    
35,774
      
52,807
  
盤存
    
774
      
(234
)
其他流動和長期資產
    
(7,222
)
    
16,481
  
應收所得税
    
865
      
2
  
應付帳款
    
2,878
      
(9,569
)
應計補償
    
(22,285
)
    
(36,465
)
應計負債和其他流動負債
    
10,473
      
(11,905
)
遞延合同收入
    
(25,018
)
    
(23,717
)
用於經營活動的現金淨額
    
(31,650
)
    
(54,662
)
                 
投資活動：
                
購買短期投資
    
(462,855
)
    
(330,051
)
出售短期投資所得收益
    
178,837
      
411,907
  
購買房產、廠房和設備
    
(2,705
)
    
(1,772
)
許可證和其他資產的購置，淨額
    
(826
)
    
(1,228
)
投資活動提供的現金淨額(用於)
    
(287,549
)
    
78,856
  
                 
融資活動：
                
股權收益，淨額
    
1,848
      
7,760
  
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
    
(9,173
)
    
(15,337
)
用於融資活動的現金淨額
    
(7,325
)
    
(7,577
)
                 
匯率對現金的影響
    
(154
)
    
(126
)
                 
現金及現金等價物淨(減)增
    
(326,678
)
    
16,491
  
期初現金及現金等價物
    
869,191
      
397,664
  
期末現金及現金等價物
  
$
542,513
    
$
414,155
  
                 
現金流量信息的補充披露：
                
支付的利息
  
$
594
    
$
594
  
已繳納的所得税
  
$
2
    
$
2
  
                 
非現金投資和融資活動的補充披露：
                
資本和專利支出的應計金額
  
$
1,344
    
$
1,876
  

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7
索引

愛奧尼斯製藥公司
簡明合併財務報表附註
March 31, 2022
(未經審計)

1.陳述依據


我們編制截至2022年3月31日及2021年3月31日止三個月的未經審核中期簡明綜合財務報表，其基準與截至2021年12月31日止年度的經審核財務報表相同。我們在財務報表中包括了所有正常的經常性調整，我們認為這些調整對於公平展示我們在這些日期的財務狀況以及我們在這些時期的經營業績和現金流量是必要的。我們中期的經營業績可能並不能代表我們全年的經營業績。對於更完整的財務信息，這些財務報表及其附註應與我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的10-K表格年度報告中包括的截至2021年12月31日的經審計財務報表一起閲讀。


在我們的簡明合併財務報表中，我們包括Ionis製藥公司的賬目以及我們的全資子公司Akcea治療公司及其全資子公司(“我們”、“我們”或“我們的”)的合併結果。

2.重大會計政策


收入確認


我們的收入來源


我們一般在履行所有合同義務併合理保證收回由此產生的應收賬款時確認收入。我們通常有權在確認收入之前向客户開具賬單並從客户那裏收到付款。在確認收入之前收到客户付款的情況下，我們將遞延收入金額計入我們的簡明綜合資產負債表。


在合同開始時，我們分析我們的合作安排，以評估此類安排是否涉及雙方進行的聯合經營活動，這些各方既是活動的積極參與者，又面臨重大風險和回報，這取決於此類活動的商業成功，因此屬於會計準則編纂或ASC主題808的範圍。協作安排，或ASC 808。ASC 808沒有涉及協作安排的確認和衡量，而是建議公司使用其他權威的會計文獻。如果沒有合適的類似權威會計文獻，ASC 808建議公司一貫適用合理和理性的會計政策選擇。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素反映供應商-客户關係並因此在ASC 606的範圍內，與客户簽訂合同的收入。當我們確定協作的要素不能反映供應商與客户的關係時，我們會始終應用通過與權威會計文獻類比而做出的合理和理性的策略選擇。


商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入


我們主要以SPINRAZA淨銷售額的特許權使用費支付的形式賺取商業收入。我們還將確認銷售里程碑付款和我們在其他合作伙伴關係下賺取的特許權使用費為商業收入。


商業收入：TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額


2021年1月和2021年4月，我們與瑞典孤兒Biovitrum AB(簡稱SOBI)簽訂了分銷協議，SOBI開始在歐洲商業化TEGSEDI和WAYLIVRA，在北美商業化TEGSEDI。根據我們的協議，我們負責向Sobi提供成品庫存，Sobi負責將每種藥物銷售給最終客户。作為這些協議的結果，我們從SOBI對每種藥物的淨銷售額中賺取分銷費用。


在2021年第二季度之前，我們在北美通過與擁有TEGSEDI所有權的第三方物流公司或第三方物流公司達成獨家經銷協議來銷售TEGSEDI。然後，3PL將TEGSEDI分發給一家專業藥店和一家專業分銷商，我們統稱為批發商，後者隨後將TEGSEDI分發給醫療保健提供者和患者。在美國，我們只有一家第三方物流作為我們的唯一客户，在加拿大，我們也有一家第三方物流作為我們的唯一客户。在2021年之前，我們在歐洲將TEGSEDI和WAYLIVRA銷售給我們的客户醫院和藥店，使用3PL作為分銷商。
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索引


根據我們與PTC治療國際有限公司(簡稱PTC)的合作協議，PTC負責將TEGSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和加勒比國家商業化。根據我們的協議，我們從2021年12月開始從PTC收到TEGSEDI銷售的版税。


合作協議下的研究和開發收入


我們經常簽訂合作協議，以獨家或非獨家的方式許可和銷售我們的技術。我們的協作協議通常包含多個要素或性能義務，包括技術許可證或獲取技術許可證、研發或研發、服務和製造服務的選項。


看見注6，協作安排和許可協議，用於在2022年發生實質性變化的合作。此外，請參見注6，協作安排和許可協議，在我們截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中包括的經審計的財務報表中，以獲取我們每項重要合作協議的摘要。


確認收入的步驟


對於我們根據ASC 606核算的合同關係的要素，我們使用五個步驟來確定我們應該確認的收入金額以及我們應該確認它的時間。五個步驟的過程如下：

1.
確定合同


會計規則要求我們首先確定我們是否與合作伙伴簽訂了合同，包括確認我們滿足以下每一項標準：

●
我們和我們的合作伙伴批准了合同，我們都承諾履行我們的義務；
●
我們已經確定了我們的權利、我們合作伙伴的權利和付款條件；
●
我們已經得出結論，合同具有商業實質，意味着我們未來現金流的風險、時間或金額預計將因合同而發生變化；以及
●
我們相信對價是有可能收回的。

2.
確定履約義務


接下來，我們確定我們的履約義務，它代表了合同要求我們提供的不同的商品和服務。


我們經常簽訂合作協議，向合作伙伴提供未來許可藥物的選項。我們還可能向我們的合作伙伴提供一個選項，要求我們在未來提供其他商品或服務，如活性藥物成分或原料藥。我們在協議開始時評估這些選項是否為實質性權利。如果我們確定一項期權是一項實質性權利，我們將把該期權視為單獨的履行義務。從歷史上看，我們的結論是，我們授予合作伙伴未來許可藥品或提供其他商品和服務的選擇權不是實質性權利，因為這些項目取決於未來可能不會發生的事件，並且定價不會有很大折扣。當合作夥伴行使其許可藥品的選擇權或要求額外的商品或服務時，我們將為該項目確定新的履行義務。


在某些情況下，我們在協議開始時提供許可證。如果我們確定我們的合作伙伴完全使用了許可證，並且我們在交付後沒有與許可證相關的任何額外的實質性履行義務，則我們將許可證視為單獨的履行義務。

3.
確定成交價


然後，我們通過審核我們根據協作協議有資格獲得的對價金額(包括任何可變對價)來確定交易價格。根據我們的協作協議，對價通常包括預付款形式的固定對價和潛在里程碑付款、許可費和版税形式的可變對價。在協議開始時，我們的交易價格通常只包括預付款。我們通常不會將未來可能收到的任何付款包括在我們的初始交易價格中，因為付款是不可能的，並且取決於未來的某些事件。我們在每個報告期重新評估交易總價，以確定我們是否應該在交易價格中包括額外的付款。
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索引


里程碑付款是我們最常見的可變考慮類型。我們使用最可能的金額方法來確認里程碑付款，因為我們要麼會收到里程碑付款，要麼不會，這使得潛在的里程碑付款是一個二元事件。最可能的金額方法要求我們確定賺取里程碑付款的可能性。我們包括在交易價格中的里程碑付款，一旦我們有可能實現的里程碑事件。大多數情況下，在我們或我們的合作伙伴實現里程碑事件之前，我們不認為我們的里程碑付款是可能的，因為我們的大多數里程碑付款取決於我們無法控制的事件和/或通常基於內在不確定的科學進步。例如，在2022年第一季度，我們賺了一美元10當Biogen推進ION859的1/2期研究時，Biogen支付了100萬美元。ION859是一種針對帕金森氏症患者的富含亮氨酸重複蛋白2(LRRK2)的反義研究藥物。我們認為，在Biogen完成里程碑事件之前，不太可能支付這筆里程碑式的付款，因為推進ION859取決於Biogen推進1/2階段研究，不在我們的控制範圍之內。我們在里程碑事件實現期間全額確認了里程碑付款，因為我們沒有任何與里程碑付款相關的剩餘履約義務。

4.
分配成交價


接下來，我們將交易價格分配給我們的每一個履約義務。當我們必須將交易價格分配給多個履約義務時，我們會估計每個履約義務的相對獨立銷售價格，因為我們通常不會在獨立的基礎上銷售我們的商品或服務。然後，我們根據相對獨立銷售價格將交易價格分配給每個履約義務。我們不會在協議開始後重新分配交易價格，以反映獨立銷售價格的後續變化。


我們可能會聘請第三方獨立評估專家來幫助我們確定在協議開始時交付許可的協作的獨立售價。我們使用估值方法估計這些許可證的獨立售價，例如免版税方法。在這種方法下，我們估計許可證的收入(扣除税收)。然後，我們將預期收入折現為現值。我們用來確定許可證預計收入的重要投入可能包括：

●
預計未來產品銷售額；
●
估計我們可能從未來的產品銷售中獲得的版税；
●
估計我們可能收到的合同里程碑付款；
●
估計我們可能產生的費用；
●
估計的所得税；以及
●
折扣率。


我們通常通過使用內部對執行特定服務的成本的估計來估計研發服務的銷售價格。我們用來確定研發服務銷售價格的重要投入包括：

●
預計我們將在內部花費多少小時執行這些服務；
●
我們將進行的工作的估計成本；
●
我們將會與第三者簽訂合約進行工程的預計成本；及
●
我們將使用的API的預計成本。


為了確定我們執行的研發服務和我們將提供的原料藥的獨立售價，會計準則要求我們包括合理利潤率的加價。

5.
確認收入


我們通過兩種方式之一確認收入，隨時間推移或在某個時間點確認。當我們隨着時間的推移履行我們的績效義務，而我們的合作伙伴隨着時間的推移獲得收益時，我們就會隨着時間的推移確認收入。例如，我們在提供研發服務時會隨着時間的推移確認收入。我們在合作伙伴在特定時間點收到對某一物品的全部使用時確認收入。例如，我們在向合作伙伴交付許可證或API時確認收入。


對於我們隨着時間的推移認識到的研發服務，我們使用輸入法來衡量我們的進展。我們使用的輸入方法是基於我們為履行履行義務所花費的努力或產生的成本。我們估計我們花費的工作量，包括我們估計完成活動所需的時間，或我們在給定時期內產生的成本，相對於為履行履行義務而估計的總工作量或成本。這就是我們乘以交易價格的百分比，以確定我們在每個時期確認的收入金額。這種方法要求我們作出許多估計，並作出重大判斷。如果我們的估計或判斷在合作過程中發生變化，它們可能會影響我們在當前和未來期間確認的收入的時間和金額。
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以下是我們通常根據收到的付款類型確認收入的示例。


商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入


我們在交易對手銷售相關產品的期間確認特許權使用費收入，包括來自SPINRAZA銷售的特許權使用費，並確認相關收入，這在某些情況下可能需要我們估計特許權使用費收入。


商業收入：TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額


根據我們與Sobi的經銷協議，我們得出結論，我們的履約義務是在協議期限內向Sobi提供服務，其中包括向Sobi提供成品庫存。我們還負責維護TegSEDI和WAYLIVRA在主要市場的營銷授權，並領導每種藥物的全球商業戰略。我們認為這一履行義務是一系列基本相同的截然不同的活動。因此，當我們將成品庫存交付給Sobi時，我們將Sobi為庫存支付的價格確認為收入。我們還根據Sobi對TegSEDI和WAYLIVRA的淨銷售額確認分銷費用收入。根據我們與Sobi的協議，Sobi通常沒有返回權。


在我們與SOBI簽訂經銷協議之前，我們確認了TEGSEDI和WAYLIVRA在客户獲得我們產品控制權期間的商業收入，這發生在所有權轉讓給客户後的某個時間點。我們將向客户或分銷渠道中以公允價值定價的客户或其他方的付款歸類為銷售、一般和行政費用，或SG&A費用，在我們的精簡綜合經營報表中。我們將對分銷渠道中不符合這些標準的客户或其他方的付款歸類為收入減少，如下所述。我們從從客户那裏收取的與TEGSEDI和WAYLIVRA商業收入相關的税收中剔除了這些税款，並將這些金額匯給了政府當局。


TegSEDI和WAYLIVRA商業收入準備金


根據我們與Sobi的分銷協議，Sobi負責任何適用的儲備。


在我們與Sobi簽訂分銷協議之前，wE以我們的淨銷售價格或交易價格記錄TEGSEDI和WAYLIVRA的商業收入。我們在交易價格中包含了我們與我們的客户、批發商、分銷商、醫療保健提供者和其他間接客户之間的合同中提供的折扣、退貨、退款、回扣和其他津貼的估計準備金。我們使用我們賺到的金額來估計我們的儲量，或者我們可以對相關的銷售進行索賠。當我們不被要求付款時，我們將準備金歸類為應收賬款的減少，或者當我們被要求付款時，我們將其歸類為流動負債。在某些情況下，我們的估計包括一系列可能的結果，這些結果是根據相關因素進行概率加權的，例如我們的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，我們的儲備反映了我們在各自合同條款下的最佳估計。在計算我們的儲備和相關的TEGSEDI和WAYLIVRA商業收入時，我們只確認我們認為很可能不需要在未來一段時間內沖銷我們先前確認的大量累計銷售額的金額。根據我們和Sobi的協議，我們把所有的儲備都轉移給了Sobi。請參閲附註1中的收入確認政策，組織結構與重大會計政策關於我們在與SOBI達成協議之前如何核算與TEDSEDI和WAYLIVIRA產品銷售相關的準備金的更多細節，請參見我們在截至2021年12月31日的年度報告10-K表格中包括的經審計的財務報表。


合作協議下的研發收入：


預付款


當我們簽訂協作協議並收到預付款時，如果我們唯一的履約義務是未來將提供的研發服務，我們通常會將整個預付款記錄為遞延收入。我們在提供研發服務時，將預付款攤銷到收入中。例如，根據我們與羅氏達成的開發Ionis-FB-L的合作協議RX對於補體介導的疾病的治療，我們收到了一美元752018年第四季度預付款為100萬美元。我們將預付款分配給我們的單一履約義務，研發服務。我們正在攤銷這筆美元75在我們提供研發服務的估計時間段內，使用輸入法預付百萬美元。
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里程碑付款


如果可能的話，我們需要在成交價中包括額外的對價。我們通常將研發服務的里程碑付款包括在實現它們的交易價格中。我們在實現這些里程碑式的付款時將其包括在內，因為觸發這些付款的研發過程通常存在相當大的不確定性。同樣，一旦藥品獲得相關監管機構的批准，我們就會在交易價格中包括批准里程碑付款。我們將根據會計規則允許的基於銷售的特許權使用費例外，在我們實現里程碑的期間確認基於銷售的里程碑付款。


我們承認與我們在績效期間的持續績效義務有關的里程碑付款。例如，在2021年第四季度，我們實現了7.5當我們根據2018年的戰略合作提出目標時，來自Biogen的百萬里程碑付款。我們將這筆款項加到交易價格中，並將其分配到我們的研發服務履約義務中。我們正在確認與我們估計業績期間的這一里程碑付款相關的收入。


相反，當我們的合作伙伴實現里程碑事件時，我們完全認可基於合作伙伴的活動而獲得的里程碑付款，而我們沒有績效義務。例如，在2022年第一季度，我們確認了美元18當Biogen公司取得進展時，獲得百萬美元的里程碑付款二我們2013年戰略合作的目標。我們的結論是，里程碑式的付款與我們的研發服務業績義務無關。因此，我們在2022年第一季度全額確認了里程碑式的付款。


許可證費


當我們將許可證交付給我們的合作伙伴時，我們通常將確定為許可證的相對獨立銷售價格的總金額確認為收入。這是因為我們的合作伙伴完全使用了許可證，並且我們在交付後沒有任何與許可證相關的額外履行義務。例如，在2021年第四季度，我們賺了一美元60當Biogen許可ION306時，Biogen支付了100萬元許可費，ION306是一種正在開發中的治療SMA的研究藥物。


再許可費


我們在已經許可我們的技術的一方將技術進一步許可給另一方的期間確認從屬許可費收入，因為我們沒有任何與從屬許可相關的履行義務。例如，在2020年第四季度，我們賺了一美元41.2Alnylam製藥公司將我們的技術再許可給賽諾菲Genzyme的再許可費。


對協議的修訂


我們會不時修改我們的合作協議。當出現這種情況時，我們需要評估以下項目，以確定修正案的會計處理：

1)
如果額外的貨物和/或服務有別於原協議中的其他履約義務；以及
2)
如果商品和/或服務是以獨立售價出售的。


如果我們得出結論，修正案中的商品和/或服務與原始協議中的履行義務不同，並且是以獨立的銷售價格計算的，我們將把修正案作為一個單獨的協議來處理。如果我們得出結論認為商品和/或服務不是獨立的，並且以獨立的銷售價格出售，那麼我們就會評估剩餘的商品或服務是否與已經提供的商品或服務不同。如果貨物和/或服務不同於我們已經提供的貨物和/或服務，則我們將原始協議中的剩餘交易價格和修改後的額外交易價格分攤到剩餘的貨物和/或服務中。如果貨物和/或服務與我們已經提供的沒有區別，我們將更新我們單一履約義務的交易價格，並將我們估計收入的任何變化確認為累積調整。


多個協議


有時，我們可能會在同一時間或幾乎同時與同一合作伙伴簽訂不同的協議。我們對這些協議進行評估，以確定我們是否應該將它們單獨作為不同的安排進行説明，或者是否應該將單獨的協議合併在一起進行説明。我們評估以下各項以確定協議的會計處理：

●
談判達成的協議是否只有一個目標；
●
一份合同中的對價金額是否取決於另一份協議的價格或履行情況；或
●
協議項下承諾的貨物和/或服務是否為單一履約義務。
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我們的評估涉及重大判斷，以確定一組協議是否可能如此密切相關，以至於會計準則要求我們將它們作為一個合併安排進行核算。


例如，2018年第二季度，我們進入了二同時與生物遺傳公司達成單獨的協議：一項新的戰略神經學合作協議和一項股票購買協議，或稱SPA。我們評估了生物遺傳協議，以確定我們是應該單獨對待這些協議，還是應該將它們合併。我們認為，這些協議是同時談判達成的，而且是在相互考慮的情況下達成的。根據這些事實和情況，我們得出結論，我們應該綜合評估協定的規定。


Eplontersen與阿斯利康的合作


2021年12月，我們與阿斯利康達成了一項聯合開發和商業化協議，以開發和商業化用於治療甲狀腺素澱粉樣變性(Attr)的依普隆森。我們正在與阿斯利康聯合開發並準備在美國將Eplontersen商業化。我們授予了阿斯利康在美國以外地區(拉丁美洲某些國家除外)將Eplontersen商業化的獨家權利。根據協議條款，我們收到了一美元2002021年預付款達到100萬美元。


我們根據ASC 808評估了我們的eplontersen協作，並確定了四材料組成部分：(I)我們於2021年授予阿斯利康的許可證；(Ii)我們和阿斯利康正在進行的共同開發活動；(Iii)我們和阿斯利康正在進行的共同商業化活動；以及(Iv)我們和阿斯利康正在進行的共同醫療事務活動。


我們確定，對於我們授予阿斯利康的許可證，我們在ASC 606的範圍內建立了供應商-客户關係，因此我們擁有一履行義務。對於我們唯一的履約義務，我們確定交易價格為$200我們收到了一百萬的預付款。我們在2021年全額確認了預付款，因為在我們向阿斯利康交付許可證後，我們沒有任何剩餘的履約義務。


我們還得出結論，共同開發活動、共同商業化活動和共同醫療事務活動屬於ASC 808的範圍，因為我們和阿斯利康都是合作活動的積極參與者，面臨合作活動的風險和好處，因此沒有供應商-客户關係。阿斯利康負責55與正在進行的全球第三階段開發計劃相關的成本的百分比。由於我們繼續領導第三階段開發計劃，我們做出了會計政策選擇，將阿斯利康在我們產生相關開發費用的同期來自阿斯利康的成本分攤資金確認為非客户收入。由於阿斯利康承擔了美國大部分商業和醫療事務成本，以及與將依普羅特森推向美國境外市場相關的所有成本，因此我們做出了會計政策選擇，確認我們從阿斯利康獲得的與商業和醫療活動相關的成本分攤資金分別減少了我們的SG&A費用和研發費用。請參閲第2項，管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析，瞭解我們與阿斯利康合作對財務報表的影響的更多細節。


應收合同


我們的合同應收餘額是指我們向我們的合作伙伴或客户開出的賬單，以及我們無條件地為我們交付的貨物或我們提供的服務而欠我們的金額。當我們根據時間推移向我們的合作伙伴或客户收取付款條件時，我們認為應收合同是無條件的。我們通常在以下時間內收到付款一刻鐘向我們的合作伙伴或客户付款.


截至2022年3月31日，大約82.2我們合同應收賬款的百分比來自二重要客户。截至2021年12月31日，大約93.8我們合同應收賬款的百分比來自二重要客户。


未開票的SPINRAZA版税


我們未開票的SPINRAZA特許權使用費代表我們有權在我們有資格為SPINRAZA特許權使用費向生物遺傳研究公司開具賬單之前，提前獲得生物遺傳研究公司的考慮。我們將這些未開賬單的金額計入我們精簡的綜合資產負債表中的其他流動資產。
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遞延收入


在我們向合作伙伴提供服務或轉移貨物的義務之前，我們通常有權向客户開具賬單並從客户那裏收到付款。在這些情況下，我們將遞延收入金額包括在我們的精簡合併資產負債表中。在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月內，我們確認了26.2百萬美元和美元26.0每一期間從我們的期初遞延收入餘額中獲得的收入為百萬美元。有關進一步討論，請參閲上文我們的收入確認政策。


銷售成本


我們的銷售成本包括製造成本、運輸和運輸成本以及與產品製造和分銷相關的間接間接管理成本。我們還可能將與製造服務和庫存調整相關的某些期間成本計入銷售成本。


現金、現金等價物和投資


當我們購買期限在三個月或以下的流動性投資時，我們將其視為現金等價物。我們的短期投資的初始到期日從購買之日起超過三個月。我們將我們的短期債務投資歸類為“可供出售”，並根據相同或類似項目在會計期間最後一天的價格，以公平市場價值計價。我們將債務證券的未實現收益和虧損記錄為全面收益(虧損)的單獨組成部分，並在我們的精簡綜合經營報表中包括投資的已實現淨收益和淨收益(虧損)。我們使用特定的識別方法來確定證券出售的成本。


我們還擁有不到20%的股權投資，這些股權是作為技術許可或合作伙伴協議的一部分，在上市和私有的生物技術公司中獲得的。截至2022年3月31日，我們持有以下股權投資三上市公司，反義治療有限公司，或ATL，自行車治療公司，或自行車，和ProQR治療公司，或ProQR。我們還持有股權投資於七這些非上市公司包括Aro BioTreateutics、大西洋製藥有限公司、Dyacure SAS、Empirico，Inc.、Flamingo Treateutics BV、YourBio Health，Inc.(前第七感生物系統公司)和蘇州-Ribo生命科學有限公司。


我們必須按公允價值計量和記錄我們的股權投資，並在我們的簡明綜合經營報表中確認公允價值的變化。我們對私人持股公司的股權投資按其成本減去減值，加上或減去同一發行人相同或相似投資的有序交易中可觀察到的價格變化而產生的變化進行會計處理。例如，在2020年期間，我們重新評估了在以下領域的投資三由於這些公司出售了額外的股權證券，與我們擁有的股權類似，因此這些公司是私人持股的公司，如Dyacure、蘇州-Ribo和Aro BioTreateutics。由於這些可觀察到的價格變化，我們確認了總計$14.8由於銷售價格高於我們的記錄價值，我們在2020年內對這些公司的投資在我們的精簡綜合經營報表中的投資為100萬美元。


存貨計價


在先進先出法或FIFO法下，我們以成本或可實現淨值中的較低者將我們的庫存反映在我們的精簡合併資產負債表上。我們利用購買用於生產藥品的原材料的成本，因為在我們使用這些原材料之前，它們在未來有其他用途，我們稱之為臨牀原材料。我們在庫存中包括我們根據合同條款為我們的合作伙伴製造的藥品的原材料成本，這些藥品主要用於我們的臨牀開發活動和藥品。我們可以將我們的每種原材料用於多種產品，因此，無論任何一種藥物的開發狀況如何，每種原材料都具有未來的經濟價值。例如，如果我們的一種藥物失敗了，我們可以使用該藥物的原材料來生產我們的其他藥物。當我們開始為一種特定藥物生產原料藥時，如果該藥物沒有被監管機構批准上市，我們就會將這些成本作為研發費用支出。我們的原料-商業庫存包括我們商品藥品的原料藥。我們將材料、勞動力和管理費用作為原材料-商業庫存的一部分進行資本化。


我們定期審查我們的庫存，並根據預測需求與手頭數量相比，將我們認為移動緩慢或過時的項目的賬面價值降低到其估計的可變現淨值。我們在估計可變現淨值時考慮了幾個因素，包括庫存的保質期、我們藥品在開發中的替代用途以及歷史註銷。在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月裏，我們記錄了非實質性的庫存沖銷金額。
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我們的庫存包括以下內容(以千計)：

  
March 31, 2022
    
2021年12月31日
  
原材料：
            
原材料--臨牀
  
$
15,764
    
$
14,507
  
原材料-商業
    
2,165
      
4,139
  
原材料總量
    
17,929
      
18,646
  
Oracle Work in Process
    
5,637
      
5,770
  
成品
    
466
      
390
  
總庫存
  
$
24,032
    
$
24,806
  


租契


我們在一開始就確定一項安排是否包含租約。我們目前只有運營租約。我們確認一年以上經營租賃的簡明綜合資產負債表中的使用權經營租賃資產及相關的短期和長期經營租賃負債。我們的使用權資產代表我們在租賃期內使用標的資產的權利，我們的租賃負債代表我們因租賃安排而產生的支付租賃款項的義務。我們根據未來最低租賃付款的現值確認我們的使用權經營租賃資產和租賃負債，我們將在租賃期內支付。我們在每次租賃開始時確定租賃期，在某些情況下，如果我們得出結論，我們合理地確定我們將行使續期選擇權，我們的租賃期可能包括續訂選擇權。當我們行使之前未包括在初始租賃期內的租賃選擇權時，我們會重新評估我們在新租賃期的使用權資產和租賃負債。


由於我們的租賃沒有提供租賃中隱含的利率，我們使用遞增借款利率，基於我們採用主題842(2019年1月)之日、租賃開始日或租賃選擇權延期日的現有信息來確定未來付款的現值。我們在預期租賃期限內以直線方式確認最低租賃付款的租金費用。我們在產生費用的期間確認期間費用，如公共區域維護費用。


2022年1月，我們就位於馬薩諸塞州波士頓的辦公空間簽訂了轉租協議。轉租於2022年1月開始，當時寫字樓已準備就緒，可供我們的租户入住。我們根據一項不可撤銷的經營性分租將該空間轉租，分租期於2028年11月結束，不可選擇延長分租期。根據轉租協議，我們提供了七個月免租期，從2022年1月開始。我們將在分租期內收取租金，總額為$9.6百萬美元。我們將轉租付款確認為轉租期間的其他收入，按直線、毛利率計算。

研究、開發和專利費用


我們的研發費用包括工資、福利、設施、用品、外部服務、臨牀試驗和製造成本，以及與我們的研發業務直接相關的其他費用。我們在產生研發成本時會支出這些成本。當我們在提供服務之前為研發服務付款時，我們將這些金額作為預付資產記錄在我們的精簡合併資產負債表上，並在提供服務時支出它們。


我們將主要由外部法律費用和與獲得專利相關的申請費組成的成本資本化。我們在專利的有效期內攤銷專利成本，從美國專利商標局或外國同類機構發佈專利之日開始計算。我們定期審查我們的資本化專利成本，以確保它們包括具有未來價值的專利和專利申請的成本。當我們發現我們沒有積極追求的專利和專利申請時，我們就會註銷任何相關的成本.


所得税


我們採用資產負債法對所得税進行會計處理，該方法要求對我們的財務報表或納税申報表中已確認的事件的預期未來税務後果確認遞延税項資產和負債。此外，遞延税項資產被記錄為利用淨營業虧損和研發信貸結轉的未來利益。我們在必要時記錄估值準備金，以將我們的遞延税項淨資產減少到預期變現的金額。
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我們採用權威的會計指引，就報税表中已採取或預期採取的税務狀況的財務確認及計量屬性作出規定的起點及計量屬性。我們根據兩個步驟確認不確定税收頭寸的負債。第一步是通過確定現有證據的權重是否表明該地位更有可能在審計中得到維持，包括相關上訴或訴訟程序的解決(如果有的話)，來評估納税狀況以供確認。第二步要求我們估計和衡量税收優惠，作為最終和解時可能實現的50%以上的最大金額。


我們被要求在評估我們不確定的税收狀況和確定我們的所得税撥備時使用重大判斷。雖然我們相信我們的儲備是合理的，但我們不能保證這些事項的最終税務結果不會與我們在歷史所得税撥備和應計項目中所反映的結果不同。我們調整這些準備金，以適應不斷變化的事實和情況，例如結束税務審計或改進估計。若該等事項的最終税務結果與所記錄的金額不同，該等差異可能會影響我們作出該等釐定期間的所得税撥備。


我們還被要求使用重大判斷來確定針對我們的遞延税項資產記錄的任何估值撥備。在評估是否需要估值免税額時，我們會考慮所有可用證據，包括遞延税項負債的預定沖銷、過往經營業績、税務籌劃策略的可行性及對未來應課税收入的估計。我們對未來應税收入的估計是基於與我們的計劃一致的假設。我們使用的假設代表我們的最佳估計，涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。如果實際金額與我們的估計不同，我們確認的税費和負債金額可能會受到重大影響。我們記錄了一筆估值準備金，以將我們的遞延税淨資產餘額減少到我們認為更有可能實現的金額。


我們沒有為我們的外國子公司的未分配的外國收益規定美國所得税責任和外國預扣税。


長壽資產


我們至少按季評估長期資產(包括物業、廠房及設備及專利成本)的減值，並在事件或環境變化顯示我們可能無法收回該等資產的賬面金額時評估減值。


預算的使用


我們按照公認的會計原則編制簡明綜合財務報表。這要求我們作出估計和假設，以影響我們的簡明合併財務報表和附註中報告的金額。實際結果可能與我們的估計不同。


每股基本和稀釋後淨虧損


每股基本淨虧損


我們計算了截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月的每股基本淨虧損，方法是將淨虧損除以同期已發行普通股的加權平均數量。截至2022年和2021年3月31日的三個月，我們的每股基本淨虧損為$0.46及$0.64，分別為。


稀釋後每股淨虧損


截至2022年3月31日及2021年3月31日止三個月，本公司錄得淨虧損；因此，我們沒有將稀釋普通股等值股份計入每股攤薄淨虧損，因為這會產生反攤薄的影響。以下普通股將對每股淨虧損產生反稀釋作用：

●
0.125可轉換優先票據百分比，或0.125%備註；
●
注意與以下項目相關的對衝0.125%備註；
●
稀釋性股票期權；
●
未授予的限制性股票單位，或RSU；
●
未歸屬的業績限制性股票單位；以及
●
員工股票購買計劃，或ESPP。
16
索引


在截至2021年3月31日的三個月裏，我們的普通股1可轉換優先票據百分比，或1%Notes，也會對每股淨虧損產生反稀釋作用。


在截至2022年3月31日的三個月裏，以下普通股也將對每股淨虧損產生反稀釋作用：

●
0可轉換優先票據百分比，或0%備註；以及
●
注意與以下項目相關的對衝0%備註。


此外，截至2022年3月31日，我們擁有與我們的0%和0.125未償還票據百分比。當報告期內我們普通股的平均市場價格超過認股權證的執行價格時，我們將把根據這些認股權證發行的股票計入我們計算的稀釋每股收益中。


可轉債


我們將我們的每一種可轉換債務工具作為一個單一的會計單位來核算，這是因為我們得出的結論是，根據ASC 815-15，轉換特徵不需要作為衍生工具進行分支，而且我們的可轉換債務工具並沒有以很高的溢價發行。我們在發行時將整個債務發行成本作為抵銷負債記錄在我們的壓縮綜合資產負債表上，並使用最新的實際利率在合同期限內攤銷它們。因此，我們的期末餘額0%和0.125%票據代表每種可轉換債務工具的本金餘額減去債務發行成本。我們為我們的債務發行成本攤銷0%和0.125各自合同期限內的債券百分比，實際利率為0.5每張鈔票的百分比。請參閲注7，可轉債，瞭解有關我們的可轉換債務工具的更多細節。


呼叫擴展


在發佈我們的0%備註和0.1252021年4月和2019年12月，我們分別進行了買入票據套期保值和賣出權證的看漲價差交易。我們將票據套期保值和認股權證作為獨立的金融工具進行會計處理，並將每種工具作為單獨的會計單位處理。我們使用ASC主題480中的指導確定票據對衝和認股權證不符合負債的定義，因此我們使用ASC主題815中所載的實體自身權益會計指導中的衍生工具和對衝合同來核算票據對衝和認股權證。我們確定票據對衝和認股權證符合衍生品的定義，與我們的股票掛鈎，並符合歸類為股東權益的標準。我們將票據對衝支付的總金額和認股權證的收到總金額作為額外實收資本計入我們的簡明綜合資產負債表。我們重新評估我們在每個報告期繼續對股東權益中的票據對衝和認股權證進行分類的能力。


段信息


我們作為一家單人Ionis運營部門，因為我們的首席決策者在彙總的基礎上審查運營結果，並將我們的運營作為一個單一的運營部門進行管理。


基於股票的薪酬費用


我們根據授予日獎勵的估計公允價值來計量股權分類獎勵的基於股票的薪酬支出，主要與我們ESPP項下的股票期權、RSU、PRSU和股票購買權有關。我們確認在我們的簡明綜合經營報表中，我們最終預計將在必要的服務期內作為基於股票的補償費用授予的部分獎勵的價值。我們在授予時減少估計沒收的基於股票的補償費用，如果實際沒收與估計的不同，我們會在隨後的時間段進行修改。我們使用布萊克-斯科爾斯模型來估計根據我們的ESPP授予的股票期權和股票購買權的公允價值。


在授予日，我們使用我們的股票價格和關於一些變量的假設來確定基於股票的支付獎勵的估計公允價值。這些變量包括但不限於，我們在獎勵期限內的預期股價波動，以及實際和預期的員工股票期權行使行為。


我們使用加速多重期權方法確認了ESPP下授予的股票期權、RSU、PRSU和股票購買權的補償費用。根據加速多重選擇權方法(亦稱為分級歸屬方法)，吾等確認每個單獨歸屬獎勵的必要服務期內的補償費用，猶如該獎勵實質上是多個獎勵一樣，這導致費用在歸屬期間預先承擔。
17
索引


2020年12月，我們修改並重述了Akcea 2015年股權計劃，包括將該計劃重新命名為Ionis PharmPharmticals，Inc.2020年股權激勵計劃，或2020年計劃。因此，所有員工現在都在Ionis股票計劃下，並受到相同的布萊克-斯科爾斯假設的約束。


在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月裏，我們在布萊克-斯科爾斯的計算中使用了以下加權平均假設：


員工股票期權：
  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
無風險利率
    
1.7
%
    
0.5
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
55.2
%
    
55.1
%
預期壽命*
  
6.3年份
    
4.9年份
  

*
2021年，我們的薪酬委員會批准了2011年股權激勵計劃或2011年計劃和2020年計劃的修正案，將根據這些計劃授予的股票期權的合同期限從七年了至十年適用於2022年1月1日及以後授予的股票期權。我們確定，我們不能依靠我們的歷史行使數據作為估計這一變化後授予員工的股票期權預期壽命的基礎，因為合同條款發生了變化，我們沒有其他手段來合理估計未來的行使行為。因此，我們使用簡化方法來確定截至2022年3月31日的三個月內授予員工的股票期權的預期壽命。在簡化的方法下，我們計算的預期期限是期權的歸屬時間和合同期限的平均值。隨着我們獲得更多的歷史信息，我們將過渡到基於我們的歷史練習模式計算我們的預期術語。


ESPP：
  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
無風險利率
    
0.6
%
    
0.1
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
50.2
%
    
39.1
%
預期壽命
  
6月份
    
6月份
  


RSU的：


RSU的公允價值是基於我們普通股在授予之日的市場價格。我們授予員工的RSU每年超過一年四年制句號。我們在2020年6月之前授予董事會的RSU每年在四年制句號。2020年6月後授予我們董事會的RSU在以下情況下完全授予一年。截至2022年3月31日止三個月的加權平均批予日期批給僱員的回購單位公平價值為$33.08每股。


PRSU的：


從2020年開始，我們將PRSU獎勵添加到我們首席執行官Brett Monia博士的薪酬中。從2022年開始，我們將PRSU獎勵添加到我們其他高管的薪酬中。根據贈款條款，三分之一部分PRSU可在#年末歸屬三不同的表演期分佈在三年於授出日(即授出日起至授出日一週年止的一年期間；授出日起至授出日二週年止的兩年期；授出日起至授出日三週年止的三年期)後，以吾等與同業集團相比的相對股東總回報或TSR為基準，並於適用業績期末以每種情況下的衡量方式計算。根據贈款的條款不是保證要歸屬的PRSU數量，並且在每個績效週期結束時將歸屬的PRSU的實際數量可能在以下任意位置零百分比150目標數量的百分比取決於我們的相對TSR。
18
索引


我們使用蒙特卡羅模型來確定PRSU的公允價值，因為業績目標是基於我們代表市場狀況的相對TSR。我們將這些獎勵的授予日期公允價值確認為基於股票的補償費用，在歸屬期間採用加速多重期權方法。截至2022年及2021年3月31日止三個月的加權平均授予日期公允價值為$42.28及$77.17分別為每股。


下表彙總了截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月的股票薪酬支出(以千為單位)。


  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
銷售成本
  
$
160
    
$
182
  
研究、開發和專利費用
    
19,082
      
25,899
  
銷售、一般和行政費用
    
6,994
      
11,780
  
總計
  
$
26,236
    
$
37,861
  


截至2022年3月31日，與非既得股票期權、RSU和PRSU相關的未確認估計非現金股票薪酬支出總額為$67.7百萬，$69.2百萬美元和美元5.4分別為100萬美元。我們的實際支出可能與這些估計不同，因為我們將為未來的沒收調整未確認的非現金、基於股票的補償費用。我們預計在加權平均攤銷期間確認與我們的非既得股票期權、RSU和PRSU相關的非現金股票薪酬支出的成本1.4幾年來，1.7年和1.6分別是幾年。


新發布的會計準則的影響


我們預計最近發佈的任何會計準則都不會對我們的財務業績產生實質性影響。

3.投資


下表彙總了截至2022年3月31日我們持有的可供出售證券的合同到期日：

一年或更少
    
63
%
之後一年但在內心兩年
    
30
%
之後兩年但在內心三年半
    
7
%
總計
    
100
%


如上所述，在2022年3月31日，93我們可供出售的證券中有1%的到期日兩年.


我們所有的可供出售的證券都可以在我們目前的業務中使用。因此，我們將所有這些證券歸類為流動資產，即使某些證券的聲明期限可能比資產負債表日期晚一年或更長時間。


我們投資可供出售的證券信用評級較高，投資級評級分別為標準普爾、標準普爾、穆迪或惠譽A-1、P-1或F-1或以上。


於2022年3月31日，我們擁有不到20%的股權七私營公司和三與我們有業務往來的上市公司。非上市公司是Aro BioTreateutics、大西洋製藥有限公司、Dyacure SAS、Empirico，Inc.、Flamingo Treateutics BV、YourBio Health，Inc.和蘇州-Ribo生命科學有限公司。上市公司是反義治療有限公司、自行車公司和ProQR。
19
索引


以下是我們的投資摘要(單位：千)：

  
攤銷
    
未實現總額
    
估計數
  
March 31, 2022
  
成本
    
收益
    
損失
    
公允價值
  
可供出售的證券：
                        
公司債務證券(1)
  
$
420,081
    
$
131
    
$
(1,766
)
  
$
418,446
  
美國政府機構發行的債務證券
    
34,407
      
—
      
(49
)
    
34,358
  
美國財政部發行的債務證券(1)
    
330,358
      
1
      
(1,133
)
    
329,226
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
158,548
      
1
      
(376
)
    
158,173
  
其他市政債券
    
6,419
      
—
      
(99
)
    
6,320
  
期限不超過一年的證券總額
    
949,813
      
133
      
(3,423
)
    
946,523
  
公司債務證券
    
345,813
      
24
      
(10,275
)
    
335,562
  
美國政府機構發行的債務證券
    
72,844
      
—
      
(1,974
)
    
70,870
  
美國財政部發行的債務證券
    
164,040
      
70
      
(2,544
)
    
161,566
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
34,995
      
—
      
(818
)
    
34,177
  
期限超過一年的證券總額
    
617,692
      
94
      
(15,611
)
    
602,175
  
可供出售證券總額
  
$
1,567,505
    
$
227
    
$
(19,034
)
  
$
1,548,698
  
股權證券：
                                
計入其他流動資產的權益證券總額(2)
  
$
11,897
    
$
3,946
    
$
(4,274
)
  
$
11,569
  
包括在存款和其他資產中的權益證券總額(3)
    
23,115
      
16,707
      
—
      
39,822
  
總股本證券
    
35,012
      
20,653
      
(4,274
)
    
51,391
  
可供出售證券和股權證券總額
  
$
1,602,517
    
$
20,880
    
$
(23,308
)
  
$
1,600,089
  

 
攤銷
    
未實現總額
    
估計數
  
2021年12月31日
  
成本
    
收益
    
損失
    
公允價值
  
可供出售的證券：
                        
公司債務證券(1)
  
$
383,870
    
$
728
    
$
(226
)
  
$
384,372
  
美國政府機構發行的債務證券
    
48,493
      
19
      
(18
)
    
48,494
  
美國財政部發行的債務證券(1)
    
45,424
      
—
      
(64
)
    
45,360
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
134,770
      
45
      
(37
)
    
134,778
  
期限不超過一年的證券總額
    
612,557
      
792
      
(345
)
    
613,004
  
公司債務證券
    
382,000
      
331
      
(2,644
)
    
379,687
  
美國政府機構發行的債務證券
    
72,935
      
—
      
(561
)
    
72,374
  
美國財政部發行的債務證券
    
137,635
      
139
      
(500
)
    
137,274
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
39,909
      
1
      
(224
)
    
39,686
  
其他市政債券
    
6,136
      
—
      
(37
)
    
6,099
  
期限超過一年的證券總額
    
638,615
      
471
      
(3,966
)
    
635,120
  
可供出售證券總額
  
$
1,251,172
    
$
1,263
    
$
(4,311
)
  
$
1,248,124
  
股權證券：
                                
計入其他流動資產的權益證券總額(2)
  
$
11,897
    
$
7,145
    
$
(837
)
  
$
18,205
  
包括在存款和其他資產中的權益證券總額(3)
    
15,615
      
16,707
      
—
      
32,322
  
總股本證券
    
27,512
      
23,852
      
(837
)
    
50,527
  
可供出售證券和股權證券總額
  
$
1,278,684
    
$
25,115
    
$
(5,148
)
  
$
1,298,651
  

(1)
包括在我們的精簡綜合資產負債表上被歸類為現金等價物的投資。

(2)
包括在其他流動資產中的權益證券包括我們在以下方面的投資二上市公司，ProQR和自行車，我們分別將其歸類為1級和3級投資。我們以公允價值確認上市交易的股權證券。在截至2022年3月31日的三個月中，我們確認了一美元3.4百萬美元和澳元3.2我們的簡明綜合經營報表中的未實現虧損分別與我們在ProQR和Bicycle的投資有關。在截至2021年3月31日的三個月中，我們包含在其他流動資產中的股權證券僅包括ProQR。

(3)
我們的股權證券包括存款和其他資產，包括我們對私人持股公司的投資。我們在以下位置認可我們的私人公司股權證券成本減去減值，加上或減去因同一發行人相同或相似投資的有序交易中可觀察到的價格變化而產生的變化.
20
索引


以下是我們認為暫時減值的投資摘要March 31, 2022(除投資數量外，以千為單位)。我們認為，這些證券的價值下降是暫時的，主要與購買以來市場利率的變化有關。我們認為，我們更有可能將我們的債務證券持有到到期。因此，我們預計在到期時，我們的債務證券的攤銷成本基礎將全部收回。

        
不到12個月的
暫時性損害
    
超過12個月的
暫時性損害
    
臨時合計
減損
  
   
數量
投資
    
估計數
公允價值
    
未實現
損失
    
估計數
公允價值
    
未實現
損失
    
估計數
公允價值
    
未實現
損失
  
公司債務證券
    
337
    
$
647,390
    
$
(11,694
)
  
$
11,300
    
$
(347
)
  
$
658,690
    
$
(12,041
)
美國政府機構發行的債務證券
    
14
      
95,543
      
(1,697
)
    
9,685
      
(326
)
    
105,228
      
(2,023
)
美國財政部發行的債務證券
    
44
      
406,747
      
(3,539
)
    
4,860
      
(138
)
    
411,607
      
(3,677
)
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
619
      
173,537
      
(1,096
)
    
5,455
      
(98
)
    
178,992
      
(1,194
)
其他市政債券
    
3
      
1,315
      
(16
)
    
5,005
      
(83
)
    
6,320
      
(99
)
臨時減值證券總額
    
1,017
    
$
1,324,532
    
$
(18,042
)
  
$
36,305
    
$
(992
)
  
$
1,360,837
    
$
(19,034
)

4.公允價值計量


我們使用三級公允價值層次結構來確定公允價值計量中使用的投入的優先順序。這些級別包括：級別1，定義為可觀察的輸入，例如相同資產在活躍市場的報價，包括我們的貨幣市場基金和分類為可供出售證券的國庫證券，以及我們對公開持有的生物技術公司的股權證券的投資；級別2，定義為直接或間接可觀察的活躍市場報價以外的輸入，包括我們的固定收益證券和分類為可供出售證券的商業票據；級別3，定義為不可觀察的輸入，其中幾乎沒有市場數據，因此需要我們制定自己的假設。我們將我們的大部分證券歸類為2級。我們從託管銀行或專業定價服務機構獲得2級投資的公允價值。我們通過了解託管銀行或專業定價服務提供商使用的定價模型，並將該公允價值與基於可觀察到的市場價格的公允價值進行比較，從而驗證我們的二級投資的公允價值。


下表列出了我們在2022年3月31日和2021年12月31日持有的主要證券類型，我們定期以公允價值計量和計提。截至2022年3月31日和2021年12月31日，我們的自行車投資受到交易限制，交易限制一直持續到2022年第三季度；因此，我們在評估這項投資時計入了缺乏適銷性折扣，這是一項3級投入。下表按我們用來確定各自證券的公允價值(以千計)的估值技術的公允價值層次結構內的水平，將每種證券類型分開：

  
在…
March 31, 2022
    
報價在
活躍的市場
(1級)
    
重要的其他人
可觀測輸入
(2級)
    
意義重大
不可觀測的輸入
(3級)
  
現金等價物(1)
  
$
407,399
    
$
407,399
    
$
—
    
$
—
  
公司債務證券(2)
    
754,008
      
—
      
754,008
      
—
  
美國政府機構發行的債務證券(三)
    
105,228
      
—
      
105,228
      
—
  
美國財政部發行的債務證券(四)
    
490,792
      
490,792
      
—
      
—
  
美國各州和各州政治分區發行的債務證券(5)
    
192,350
      
—
      
192,350
      
—
  
其他市政債券(3)
    
6,320
      
—
      
6,320
      
—
  
對自行車治療公司的投資(6)
    
11,131
      
—
      
—
      
11,131
  
對ProQR治療公司的投資(6)
    
438
      
438
      
—
      
—
  
總計
  
$
1,967,666
    
$
898,629
    
$
1,057,906
    
$
11,131
  

21
索引

  
在…
2021年12月31日
    
報價在
活躍的市場
(1級)
    
重要的其他人
可觀測輸入
(2級)
    
意義重大
不可觀測的輸入
(3級)
  
現金等價物(1)
  
$
541,199
    
$
541,199
    
$
—
    
$
—
  
公司債務證券(3)
    
764,059
      
—
      
764,059
      
—
  
美國政府機構發行的債務證券(三)
    
120,868
      
—
      
120,868
      
—
  
美國財政部發行的債務證券(三)
    
182,634
      
182,634
      
—
      
—
  
美國各州和各州政治分區發行的債務證券(7)
    
174,464
      
—
      
174,464
      
—
  
其他市政債券(3)
    
6,099
      
—
      
6,099
      
—
  
對自行車治療公司的投資(6)
    
14,330
      
—
      
—
      
14,330
  
對ProQR治療公司的投資(6)
    
3,875
      
3,875
      
—
      
—
  
總計
  
$
1,807,528
    
$
727,708
    
$
1,065,490
    
$
14,330
  

以下腳註參考了我們的簡明綜合資產負債表上的項目：

(1)
包括在我們簡明綜合資產負債表上的現金和現金等價物中。

(2)
$13.5百萬美元的現金和現金等價物包括在我們的簡明綜合資產負債表上，差額包括在我們簡明綜合資產負債表的短期投資中。

(3)
包括在短期投資中。

(4)
$15.0百萬美元的現金和現金等價物包括在我們的簡明綜合資產負債表上，差額包括在我們簡明綜合資產負債表的短期投資中。

(5)
$10.3百萬美元的現金和現金等價物包括在我們的簡明綜合資產負債表上，差額包括在我們簡明綜合資產負債表的短期投資中。

(6)
包括在我們的壓縮綜合資產負債表中的其他流動資產。

(7)
$2.3百萬美元的現金和現金等價物包括在我們的簡明綜合資產負債表上，差額包括在我們簡明綜合資產負債表的短期投資中。

可轉換票據


我們的0.125%備註和0%票據的公允價值為$494.4百萬美元和美元595.4截至2022年3月31日，分別為100萬人。我們根據這些票據的報價市場價格來確定票據的公允價值，這是二級衡量標準，因為這些票據不定期交易。


5.所得税


從2022年開始，2017年的減税和就業法案(TCJA)要求納税人將研發支出攤銷至五年根據國內收入法，或IRC，第174條。儘管美國國會正在考慮將攤銷要求推遲到以後幾年的立法，但我們不能保證該條款會被廢除或以其他方式修改。結果，我們記錄了一美元1.1截至2022年3月31日的三個月的所得税支出為100萬美元，而截至2022年3月31日的三個月為0.12021年同期所得税支出為100萬英鎊。

22
索引

6.協作安排和許可協議


下面，我們已經包括了我們的Biogen協作，這是我們在2022本公司截至該年度的年報10-K表格所載經審核財務報表附註6所載的項目2021年12月31日.

戰略夥伴關係


生物遺傳研究


我們與生物遺傳公司有幾個戰略合作，重點是使用反義技術來推進神經疾病的治療。這些合作結合了我們在創造反義藥物方面的專業知識與生物遺傳公司在開發神經疾病療法方面的專業知識。我們開發並授權了Biogen SPINRAZA，這是我們批准的治療脊髓性肌萎縮症(SMA)患者的藥物。在這些合作下，我們和Biogen目前正在開發許多治療神經退行性疾病的研究藥物，包括正在開發的治療ALS、SMA、Angelman綜合徵和阿爾茨海默病的藥物 和帕金森氏症。除了這些藥物外，我們與生物遺傳公司的合作還包括一項實質性的研究管道，以解決廣泛的神經疾病。自成立至2022年3月31日，我們已收到3.310億美元，來自我們的生物遺傳研究合作。


在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月中，我們從與生物遺傳公司的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
SPINRAZA特許權使用費(商業收入)
  
$
53.8
    
$
60.0
  
研發收入
    
40.1
      
18.1
  
我們與生物遺傳公司的關係帶來的總收入
  
$
93.9
    
$
78.1
  
佔總收入的百分比
    
66
%
    
70
%


我們截至2022年3月31日和2021年12月31日的簡明綜合資產負債表 包括遞延收入#美元385.5百萬美元和美元407.5百萬美元，分別與我們與生物遺傳公司的關係有關。


在2022年第一季度，我們的業績義務、交易價格或我們預計根據我們的生物遺傳合作確認收入的時間沒有任何重大變化。


在2022年第一季度，我們賺取了18當Biogen公司取得進展時，來自Biogen的里程碑式付款為百萬美元二我們2013年戰略合作的目標。我們在2022年第一季度全額確認了里程碑付款，因為我們沒有任何與里程碑付款相關的剩餘業績義務。我們將實現高達$的下一次付款10如果生物遺傳公司在我們2013年的戰略神經學合作下推進了一種藥物，則將達到100萬美元。

7.可轉換債務


0百分比可轉換優先票據和贖回價差


2021年4月，我們完成了一項632.5發行百萬可轉換優先票據。我們使用了發行的一部分淨收益0要回購的票據百分比$247.9我們的本金為百萬美元1$的註釋百分比257.0百萬美元。


在2022年3月31日，我們有以下內容0%未償還票據(百萬美元，不包括利率和每股價格數據)：

  
0%備註
  
未償還本金餘額
  
$
632.5
  
未攤銷債務發行成本
  
$
12.6
  
到期日
  
2026年4月
  
利率
  
0百分比
  
實際利率
  
0.5百分比
  
每股換股價格
  
$
57.84
  
計入贖回價差的每股有效轉換價格
  
$
76.39
  
需轉換的普通股總股份
    
10.9
  

23
索引

與2021年4月的發售一起，我們達成了一項認購價差交易，其中包括購買票據對衝和出售認股權證，以最大限度地減少潛在的經濟稀釋對轉換我們的0%注意到，通過提高我們的0%備註。我們將我們的有效轉換價格提高到$76.39標的股票的數量與我們的0%備註。電話費花了我們一塊錢46.9100萬美元，其中136.7百萬美元用於購買票據對衝，被$抵消89.8我們賣出認股權證賺了一百萬美元。類似於我們的0%票據，我們的票據套期保值可能會有調整。此外，我們的票據套期保值可在轉換0%備註。票據對衝將在到期時到期0%備註，或2026年4月。票據套期保值和權證是獨立的交易，不是我們0%備註。持有者：0%票據對票據套期保值和認股權證沒有任何權利。


我們將我們為票據對衝支付的金額和我們為認股權證收到的額外實收資本記入我們的精簡綜合資產負債表中。請參閲附註2中的呼叫價差會計政策，重大會計政策，在簡明合併財務報表附註中。我們重新評估我們在每個報告期繼續對股東權益中的票據對衝和認股權證進行分類的能力。


0.125可轉換優先票據和贖回價差百分比


在2022年3月31日，我們有以下內容0.125每半年支付一次利息的未償還票據百分比(除利率和每股價格數據外，以百萬為單位)：

  
0.125%註釋
  
未償還本金餘額
  
$
548.8
  
未攤銷債務發行成本
  
$
6.0
  
到期日
  
2024年12月
  
利率
  
0.125百分比
  
實際利率
  
0.5百分比
  
每股換股價格
  
$
83.28
  
計入贖回價差的每股有效轉換價格
  
$
123.38
  
需轉換的普通股總股份
    
6.6
  



在發佈我們的0.125%於2019年12月，我們簽訂了一項認購價差交易，包括購買票據對衝和出售認股權證，以儘量減少潛在的經濟攤薄對轉換我們的0.125%注意到，通過提高我們的0.125%註釋。我們將我們的有效轉換價格提高到$123.38標的股票的數量與我們的0.125%筆記。電話費花了我們一塊錢52.6100萬美元，其中108.7百萬美元用於購買票據對衝，被$抵消56.1我們賣出認股權證賺了一百萬美元。類似於我們的0.125%註釋，我們的票據對衝可能會進行調整。此外，我們的票據套期保值可在轉換0.125%註釋。票據對衝將在到期時到期0.125%註釋，或2024年12月。票據套期保值和權證是獨立的交易，不是我們0.125%註釋。持有者：0.125%註釋對票據套期保值和認股權證沒有任何權利。


我們將我們為票據對衝支付的金額和我們為認股權證收到的額外實收資本記入我們的精簡綜合資產負債表中。請參閲附註2中的呼叫價差會計政策，重大會計政策，在簡明合併財務報表附註中。我們重新評估我們在每個報告期繼續對股東權益中的票據對衝和認股權證進行分類的能力。


1可轉換優先票據百分比


2021年4月，我們回購了$247.9本金總額為百萬美元1私下協商的交易中的票據百分比。作為回購的結果，我們確認了一美元8.62021年第二季度因提前償還債務而產生的百萬非現金虧損，反映出我們很大一部分債務提前償還1%備註。提前償還債務的非現金損失是指為償還我們的債務而支付的金額與1%票據和我們註銷債務時負債的賬面淨餘額。我們支付了我們公司剩餘的本金餘額1包含$的%註釋62.02021年11月到期的百萬現金。


可轉換優先票據的其他條款


這個0%和0.125%票據在某些條件下可以轉換，由票據持有人選擇。我們可以根據自己的選擇，以現金、普通股或兩者的組合來結算票據的轉換。我們可能不會在到期前贖回票據，也不需要為它們提供償債基金。票據持有人可要求本行在發生某些基本變動時購買部分或全部票據，如票據契約所述，購買價為100百分比將購買的票據的本金金額，加上任何應計和未付的利息。這個1%票據受類似條款約束。
24
索引
第2項 管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

在這份10-Q表格報告中，除文意另有所指外，“Ionis”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Ionis製藥公司及其全資附屬公司Akcea治療公司。

前瞻性陳述

除了本報告中的10-Q表格中包含的歷史信息外，該報告還包括有關我們的業務以及SPINRAZA(Nusinesen)、TegSEDI(Inotersen)、WAYLIVRA(Volanesorsen)、Eplontersen、olzarsen、donidalorsen、ION363、Pelacarsen、Tofersen以及我們正在開發的技術和產品的治療和商業潛力的前瞻性陳述。任何描述我們的目標、期望、財務或其他預測、意圖或信念的陳述都是前瞻性陳述，應被視為風險陳述。此類聲明會受到某些風險和不確定性的影響，包括與新冠肺炎可能對我們的業務產生影響有關的風險和不確定性，包括在發現、開發和商業化安全有效的人類療法藥物以及圍繞此類藥物建立業務的努力中所固有的那些風險和不確定性。我們的前瞻性陳述還涉及一些假設，如果它們從未實現或被證明是正確的，可能會導致我們的結果與這些前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。可能導致或導致此類差異的因素包括但不限於本報告中討論的以及我們在截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中更詳細地描述的那些因素，這些報告已在美國證券交易委員會備案，我們可以從我們那裏獲得，以及在第二部分第1A項中確定的那些因素。本報告的風險因素。雖然我們的前瞻性陳述反映了我們管理層的善意判斷，但這些陳述僅基於我們目前已知的事實和因素。因此，我們告誡您不要依賴這些前瞻性陳述。

概述

我們在RNA靶向治療方面處於領先地位。我們相信，我們的藥物有潛力開拓新的市場，改變護理標準，並改變患有毀滅性疾病的人的生活。我們目前有三種上市藥物-SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。我們還擁有豐富的晚期藥物管道，主要專注於我們的心血管和神經專營權。我們的後期流水線包括六種處於第三階段開發的藥物，用於八種適應症。

我們的多種收入來源和強大的資產負債表使我們能夠投資於我們的戰略重點，以建立我們的商業渠道，擴大和多樣化我們的技術，並向市場提供新藥。通過繼續專注於這些優先事項，我們相信我們處於有利地位，能夠推動未來的增長，併為患者和股東帶來越來越多的價值。

上市藥品

SPINRAZA是治療所有年齡段的脊髓性肌萎縮症(SMA)患者的全球市場領先者，SMA是一種進行性、衰弱甚至往往是致命的遺傳病。我們負責SPINRAZA全球商業化的合作伙伴Biogen報告稱，截至2022年3月31日，美國的新患者人數達到兩年來的最高水平，中國的初步接受情況強勁，因為這是自中國獲得國家報銷以來的第一個完整季度。截至2022年3月31日，我們從SPINRAZA合作中獲得了超過16億美元的收入，其中包括超過12億美元的SPINRAZA銷售版税。

TEGSEDI是一種每週一次的自我皮下給藥，在美國、歐洲、加拿大和巴西獲得批准，用於治療由遺傳性多發性神經病(ATTRv-PN)引起的多發性神經病，ATTRv-PN是一種衰弱、進行性和致命的疾病。我們於2018年底在美國和歐盟推出了TEGSEDI。2021年，我們通過與Sobi的分銷協議開始在歐洲銷售TEGSEDI。此外，2021年第二季度，Sobi開始在美國和加拿大分銷TEGSEDI。在拉丁美洲，PTC治療國際有限公司(簡稱PTC)正在巴西將TEGSEDI商業化。根據與我們的獨家許可協議，PTC正在尋求進入更多的拉丁美洲國家。2022年第一季度，我們分別通過SOBI和PTC繼續進軍歐洲和拉丁美洲的新市場和現有市場。
25
索引

WAYLIVRA是一種每週一次的自我給藥皮下藥物，於2019年5月獲得歐盟委員會(EC)的有條件營銷授權，作為遺傳確診的家族性乳糜粒微粒血癥綜合徵(FCS)和胰腺炎高危成人患者飲食的補充。我們於2019年第三季度在歐盟推出了WAYLIVRA。2021年，我們通過與Sobi的分銷協議開始在歐洲銷售WAYLIVRA。根據我們與PTC的獨家許可協議，PTC正致力於從巴西開始，在整個拉丁美洲提供對WAYLIVRA的訪問。2021年第三季度，國家衞生監督局批准了巴西的WAYLIVRA。2021年12月，PTC向ANVISA提交了一份申請，要求批准WAYLIVRA在巴西治療家族性部分脂營養不良(FPL)。如果獲得批准，Waylivra將成為巴西第一個被批准用於治療FPL患者的藥物。

根據我們與SOBI的經銷協議，我們保留了TEGSEDI和WAYLIVRA在主要市場的營銷授權。我們將繼續向SOBI提供商業產品，管理監管和製造流程，以及與關鍵意見領袖的關係。我們還將繼續領導TEGSEDI和WAYLIVRA的全球商業戰略。根據這些協議，我們在2021年第一季度重組了我們的歐洲業務，並在2021年第二季度重組了我們的北美TEGSEDI業務。

第三階段研究中的藥物

我們目前有六種藥物正在進行八種適應症的第三階段研究，其中包括：

●
Eplontersen：我們正在為Attr開發的藥物
o
2022年第二季度，wE實現了我們最初的登記目標，並增加了針對ATTR型心肌病患者的第三階段心臟-TTRAm研究的研究規模和持續時間，目的是確保高度積極的結果，併產生更強大的數據集，以在這個不斷增長和充滿活力的市場中成功競爭。我們預計這項研究的數據將於2025年上半年公佈
o
ATTRv-PN患者的神經-TTRform階段3研究的登記工作已經完成。我們預計這項研究的數據將於2022年年中公佈
o
2022年第一季度，美國FDA批准Eplontersen用於治療ATTR患者的孤兒藥物
●
Olezarsen：我們的藥物正在開發中，用於治療家族性乳糜粒微球綜合徵(FCS)和嚴重的高甘油三酯血癥(SHTG)
o
FCS患者的BALANCE階段3研究和SHTG患者的核心階段3研究正在進行中
o
我們發表了在高甘油三酯血癥和心血管疾病高危或既往心血管疾病高危患者中進行的奧沙生2期研究的積極數據。歐洲心臟雜誌
o
我們啟動了一項針對高甘油三酯血癥患者的奧扎生研究，以支持廣泛的第三階段計劃。
●
Donidalorsen：我們正在開發的治療遺傳性血管性水腫或HAE的藥物
o 第三階段OASIS-HAE研究正在進行中
o
我們發表了唐尼達生在HAE患者中的第二階段研究的積極數據。新英格蘭醫學雜誌
o
我們在美國過敏、哮喘和免疫學會年會上公佈了多尼達生在HAE患者中的第二階段研究的積極數據
●
ION363：我們正在開發的治療肌萎縮側索硬化症(ALS)的藥物，具有融合肉瘤基因的突變，或FUS。FUS-ALS是青少年發病的ALS最常見的原因
o
FUS-ALS患者的3期研究正在進行中
●
Pelacarsen：我們正在開發的治療脂蛋白(A)或Lp(A)的藥物會導致心血管疾病
o
諾華公司的Lp(A)Horizon 3期心血管結果研究正在進行中，研究對象為既有心血管疾病和脂蛋白(A)升高的患者。
●
託菲森：我們的藥物正在開發中，用於治療超氧化物歧化酶1 ALS，或SOD1-ALS
o
生物遺傳公司計劃在2022年6月召開的治療ALS的歐洲網絡會議上展示正在進行的Valor開放標籤擴展(OLE)研究的新數據
o
Biogen仍在與監管機構接觸，以確定tofersen的潛在前進道路
26
索引

新冠肺炎

作為一家專注於改善世界各地人民健康的公司，在新冠肺炎疫情期間，我們的首要任務是確保我們的員工、他們的家人、與我們合作的醫護人員以及依賴我們藥品的患者的安全。我們還專注於保持我們研究的質量，並將對時間表的影響降至最低。雖然新冠肺炎疫情影響了我們的一些業務領域，但我們相信我們的緩解努力和財務實力將使我們能夠繼續應對疫情並執行我們的戰略舉措。由於局勢極不穩定，我們正在繼續關注新冠肺炎可能對我們的業務產生的影響，包括對我們的商業產品和我們正在研發的藥品的影響。

財務亮點

以下是我們的財務業績摘要(單位：百萬)：

  
截至3月31日的三個月，
  
   
2022
    
2021
  
             
總收入
  
$
141.9
    
$
111.6
  
總運營費用
  
$
199.4
    
$
203.6
  
運營虧損
  
$
(57.5
)
  
$
(92.0
)
淨虧損
  
$
(65.2
)
  
$
(89.9
)

我們2022年第一季度的財務業績反映了與我們與阿斯利康合作開發和商業化治療attr的eplontersen相關的成本分攤撥備。根據合作協議的條款，阿斯利康將支付正在進行的全球第三階段開發計劃相關成本的55%。由於我們正在領導第三階段的開發計劃，我們將阿斯利康在同一時期產生的相關開發費用的55%的成本分攤資金確認為研發收入。由於我們合作中的成本分擔條款，我們將從阿斯利康獲得與2022年第一季度發生的開發費用相關的2000萬美元付款。

由於阿斯利康承擔了美國的大部分醫療事務和商業成本，以及與將依普羅特森推向美國以外市場相關的所有成本，我們將從阿斯利康獲得的與這些活動相關的成本分攤資金確認為減少了我們的醫療事務和商業化費用，我們分別將其歸類為研發和SG&A費用。在2022年第一季度，我們確認了Eplontersen的醫療費用和商業化費用，扣除阿斯利康的成本分攤資金，分別為40萬美元和20萬美元。我們預計，隨着我們與阿斯利康合作的進展，我們的醫療事務和商業化費用將會增加。

以下是我們與阿斯利康合作的聯合開發活動對我們運營報表的財務影響摘要：

協作活動
  
財務報表行
  
費用分攤條款對我們的經營報表的影響
第三階段開發：
Ionis的領導和行為
  
Eplontersen聯合開發收入
(研發收入)
  
$20M
  
IONIS第三階段開發費用的55%，包括內部+外部成本和CMC成本
           
 
開發費用(R&D費用)
  
$36M
  
Ionis第三階段開發費用100%

與去年同期相比，我們2022年第一季度的收入增長了25%以上。這一增長是由多個合作項目的鉅額合作伙伴付款推動的，其中包括阿斯利康公司為其在全球Eplontersen第三階段計劃成本中的份額支付了2000萬美元，生物遺傳公司為推進幾個神經疾病項目支付了4000萬美元，其中包括治療脊髓小腦性共濟失調3型和帕金森病患者的研究藥物等。

我們分別於2021年第一季度和第二季度完成了我們在歐洲的TEGSEDI和WAYLIVRA商業業務以及我們在北美的TEGSEDI商業業務向SOBI的過渡。TEGSEDI和WAYLIVRA在2022年第一季度的收入與去年同期相比有所下降，原因是根據Sobi產生的淨銷售額從產品銷售轉向分銷費用。作為過渡的一部分，我們在2021年重組了我們的商業運營，從而節省了大量成本。
27
索引

與2021年同期相比，我們的運營費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用，在2022年第一季度有所增加。我們的研發費用增加了，這是因為我們在推進後期管道方面的投資，包括我們不斷擴大的第三階段研究數量，在2021年期間翻了一番，從三項研究增加到六項研究。我們的SG&A費用包括為我們的近期商業機會推進我們的市場活動的投資。然而，這些費用被我們通過整合Akcea和重組TegSEDI和WAYLIVRA的商業運營而實現的運營效率節省的成本所抵消。我們預計，隨着我們繼續建設我們的商業渠道，投資於擴大和多樣化我們的技術，並推進我們的上市活動，我們的運營支出(不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出)在2022年剩餘時間內將繼續增長。

截至2022年3月31日，我們擁有21億美元的現金和短期投資，並擁有充足的資本，可以繼續投資以推動未來的增長。

最新業務動態

2022年第一季度上市產品亮點

SPINRAZA®：治療所有年齡段的SMA患者的全球市場領導者
●
2022年第一季度SPINRAZA在全球的銷售額為4.73億美元
●
Biogen在肌營養不良協會(MDA)臨牀和科學會議和美國神經病學學會(AAN)年會上提供了SPINRAZA的提升、反應和培育研究的最新情況

泰格塞迪®和WAYLIVRA®：分別批准用於治療遺傳性TTR澱粉樣變性和家族性乳糜粒微球綜合徵引起的多發性神經病患者的重要藥物
●
第一季度分別通過SOBI和PTC繼續進軍歐洲和拉丁美洲的新市場和現有市場

2022年第一季度和最近的事件

推動我們面向市場的短期商業機會
●
增加研究規模和持續時間的3期心臟轉移性心臟病患者的依普隆特森研究，旨在產生更可靠的數據，並確保高度積極的研究結果，以成功地在這個不斷增長和動態的市場競爭。這項研究的數據預計將在2025年上半年
●
美國FDA批准Eplontersen用於治療ATTR患者的孤兒藥物指定
●
在高甘油三酯血癥和心血管疾病高危或既往心血管疾病患者中進行的奧沙生2期研究發表的積極數據歐洲心臟雜誌
●
啟動了一項針對高甘油三酯血癥患者的奧扎生研究，以支持廣泛的第三階段計劃
●
已發表的Didalorsen在HAE患者中的第二階段研究的陽性數據新英格蘭醫學雜誌
●
在美國過敏、哮喘和免疫學會年會上提出了有關多尼達生在HAE患者中的第二階段研究的更多積極數據

推進我們領先的心血管疾病特許經營權
●
阿斯利康在美國心臟病學會(ACC)年度科學會議上展示了針對他汀類藥物治療的血脂異常患者的ION449(AZD8233)的2b期ETESIAN研究的積極數據
●
實現了Ionis-AGT-L第2b階段研究的完全註冊RX對於難治性高血壓患者，數據預計將在2022年下半年公佈

推進我們領先的神經疾病特許經營權
●
羅氏計劃在亨廷頓病患者中啟動一項新的託馬紐森二期研究，該研究基於對HD1代研究的後期分析結果
●
Biogen啟動了針對脊髓小腦型共濟失調3型(SCA3)患者的ION260(BIIB132)靶向ATXN3(ATXN3)的1/2期研究，生物遺傳公司獲得了800萬美元的里程碑付款
●
Biogen公司推進了針對帕金森氏症患者LRRK2的ION859(BIIB094)1/2期研究，導致Biogen公司支付了1000萬美元的里程碑式付款
●
宣佈停止使用Ionis-C9RX(BIIB078)由於在C9orf72-ALS患者的1/2期研究中缺乏患者受益
28
索引

業務細分市場

我們作為一個單獨的部門運營，因為我們的首席決策者在彙總的基礎上審查運營結果，並將我們的運營作為一個單獨的運營部門進行管理。

關鍵會計估計

我們按照美國公認的會計原則編制我們的簡明綜合財務報表。因此，我們根據我們掌握的信息做出我們認為合理的某些估計、判斷和假設。這些判斷涉及對本質上不確定的事項的影響進行估計，這些事項可能會對我們的季度或年度運營業績和財務狀況產生重大影響。每個季度，我們的高級管理層都會與董事會的審計委員會一起審查此類估計的制定、遴選和披露。以下是我們的重要會計估計，我們認為這些估計對於全面瞭解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的：

●
評估收入確認和相關遞延收入的適當性；
●
確定未開具賬單的臨牀前研究和臨牀開發活動的適當成本估算

與截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告中的第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中提供的信息相比，我們的關鍵會計政策和估計沒有其他重大變化。

經營成果

收入

截至2022年3月31日的三個月的總收入為1.419億美元，而2021年同期為1.116億美元，其中包括以下內容(以百萬計)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
收入：
            
商業收入：
            
SPINRAZA版税
  
$
53.8
    
$
60.0
  
TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額
    
6.2
      
19.8
  
許可和其他特許權使用費收入
    
12.3
      
4.6
  
商業總收入
    
72.3
      
84.4
  
研發收入：
                
從預付款中攤銷
    
17.4
      
20.1
  
里程碑付款
    
27.2
      
5.2
  
許可證費
    
2.0
      
—
  
其他服務
    
3.1
      
1.9
  
協作協議收入
    
49.7
      
27.2
  
Eplontersen聯合開發收入
    
19.9
      
—
  
研發總收入
    
69.6
      
27.2
  
總收入
  
$
141.9
    
$
111.6
  

與去年同期相比，我們2022年第一季度的收入增長了25%以上。我們研發收入的增長得益於多個合作項目的鉅額合作伙伴付款，其中包括阿斯利康在Eplontersen全球第三階段項目成本中的份額為2000萬美元，生物遺傳研究公司為推進幾個神經疾病項目而支付的4000萬美元，包括治療脊髓小腦性共濟失調3型和帕金森病患者的研究藥物等。

我們2022年第一季度的商業收入與去年同期相比有所下降。我們分別於2021年第一季度和第二季度完成了我們在歐洲的TEGSEDI和WAYLIVRA商業業務以及我們在北美的TEGSEDI商業業務向SOBI的過渡。由於我們與SOBI簽署了TEGSEDI和WAYLIVRA的分銷協議，我們從產品銷售中獲得的商業收入轉移到了基於SOBI產生的淨銷售額的分銷費用中的商業收入。作為過渡的一部分，我們在2021年重組了我們的商業運營，從而節省了大量成本。
29
索引

運營費用

我們的運營費用如下(以百萬為單位)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
營業費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用
  
$
173.1
    
$
159.0
  
重組費用
    
—
      
6.7
  
總運營費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
173.1
      
165.7
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
26.3
      
37.9
  
總運營費用
  
$
199.4
    
$
203.6
  

與2021年同期相比，截至2022年3月31日的三個月的運營支出，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。我們的研發費用增加了，這是因為我們在推進後期管道方面的投資，包括我們不斷擴大的第三階段研究數量，在2021年期間翻了一番，從三項研究增加到六項研究。我們的SG&A費用包括為Eplontersen、Olzarsen和Donidalorsen的推出做準備的投資。然而，這些費用被我們通過整合Akcea和重組我們的TegSEDI和WAYLIVRA商業業務實現的節省所抵消。我們預計我們的運營費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，隨着我們繼續推進我們正在開發的中後期藥物，投資於擴大我們的技術和使其多樣化，併為商業化做準備，2022年剩餘時間將繼續增加。

為了分析和比較我們與其他類似公司的運營結果，我們認為，將與股權獎勵相關的非現金薪酬支出從我們的運營費用中剔除是很重要的。我們認為，與股權獎勵相關的非現金薪酬支出並不代表我們的經營業績或運營現金流。此外，我們還對不包括它的運營業績進行內部評估。

銷售成本

我們的銷售成本包括製造成本，包括某些固定成本、運輸和運費、與製造和分銷TEGSEDI和WAYLIVRA相關的間接間接管理成本以及某些相關的期間成本。

我們的銷售成本如下(以百萬為單位)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
銷售成本，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
  
$
4.0
    
$
2.4
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
0.2
      
0.2
  
銷售總成本
  
$
4.2
    
$
2.6
  

我們的銷售成本，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，在此期間略有增加截至三個月 March 31, 2022與2021年同期相比。

研究、開發和專利費用

我們的研究、開發和專利費用包括反義藥物發現費用、反義藥物開發費用、製造和開發化學費用以及研發支持費用。
30
索引

下表列出了有關研究、開發和專利費用的信息(單位：百萬)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
研究、開發和專利費用，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用
  
$
142.0
    
$
111.3
  
重組費用
    
—
      
2.6
  
研究、開發和專利費用總額，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用
    
142.0
      
113.9
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
19.1
      
25.9
  
研究、開發和專利費用總額
  
$
161.1
    
$
139.8
  

反義藥物的發現

我們使用我們專有的反義技術來產生有關基因功能的信息，並確定基因作為藥物發現目標的價值。我們使用這些信息來指導我們自己和我們合作伙伴的反義藥物發現研究。反義藥物發現也是負責推進我們反義核心技術的功能。這一職能還負責對互補技術進行投資，以擴大反義技術的覆蓋範圍。

我們的反義藥物發現費用如下(以百萬為單位)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
反義藥物發現費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
  
$
19.1
    
$
26.6
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
4.1
      
6.3
  
反義藥物研發總費用
  
$
23.2
    
$
32.9
  

反義藥物發現費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，減少了截至三個月 March 31, 2022與2021年同期相比。在2021年第一季度，我們根據與Genuity的協議產生了許可內費用。我們預計，隨着我們繼續投資於我們的反義技術，反義藥物發現費用將在2022年剩餘時間裏增加。

反義藥物研究進展

下表列出了藥品開發費用，包括我們上市藥品的費用和我們為此產生了重大成本的第三階段開發費用(單位：百萬)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
Tegsedi和WAYLIVRA
  
$
2.1
    
$
1.4
  
埃普朗特森
    
27.0
      
13.3
  
奧列扎森
    
8.7
      
1.4
  
多尼達洛森
    
1.7
      
1.8
  
ION363
    
1.7
      
2.1
  
其他反義開發項目
    
29.5
      
20.8
  
開發管理費用
    
19.3
      
18.3
  
重組費用
    
—
      
2.3
  
反義藥物開發總額，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
    
90.0
      
61.4
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
8.6
      
12.4
  
反義藥物研發費用總額
  
$
98.6
    
$
73.8
  

我們的開發費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，增加了截至三個月 March 31, 2022與去年同期相比2021主要是由於我們推進的後期研究流程，包括我們不斷擴大的3期研究數量，在2021年期間翻了一番，從3項研究增加到6項研究。
31
索引

我們可以對一個候選藥物進行多個臨牀試驗，包括我們可能正在研究的各種適應症的多個臨牀試驗。此外，隨着我們從試驗中獲得結果，我們可能會選擇停止對某些適應症的某些候選藥物的臨牀試驗，以便將我們的資源集中在更有前途的候選藥物或適應症上。我們的第一階段和第二階段計劃是為我們的第三階段流水線提供燃料的臨牀研究計劃。當我們的藥物處於一期或二期臨牀試驗時，它們處於一種動態狀態，在這種狀態下，我們可以針對每種藥物調整發展戰略。雖然我們可以將一種藥物描述為“在第一階段”或“在第二階段”，但這並不意味着我們正在進行一項專門資源的單一、明確的研究。取而代之的是，我們根據當時每種藥物的特殊需求，在共享的基礎上將我們的內部資源分配給許多藥物。這意味着我們正在不斷地在藥物之間轉移資源。因此，我們在特定時期內在每種藥物上的花費通常是保持藥物在臨牀開發中進步所需的功能，而不是我們認為哪些藥物是最重要的。例如，開始一項新研究所需的人數很多，維持一項研究所需的人數不多，完成一項研究所需的人數很多。然而，這種波動並不表明我們的重點從一種藥物轉移到另一種藥物，也不能用來準確預測每種藥物的未來成本。而且，由於我們在臨牀前和早期臨牀研究中總是有許多藥物，從藥物到藥物的費用波動在很大程度上相互抵消。如果我們配對一種藥物，它可能會影響試驗的規模、時間、總成本和相關成本的時間。

醫療事務

我們的醫療事務職能負責向醫療保健提供者、醫療專業人員和患者傳達科學和臨牀信息。

我們的醫療費用如下(單位：百萬)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
醫療費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
  
$
2.8
    
$
2.9
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
0.3
      
—
  
醫療事務費用總額
  
$
3.1
    
$
2.9
  

醫務費不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，在截至2022年3月31日的三個月與2021年同期基本持平。我們預計，隨着我們推進後期管道，醫療事務費用在整個2022年都將增加。

製造與開發化學

我們在製造和開發化學功能方面的支出主要包括人員成本、用於製造寡核苷酸的專用化學品、實驗室用品和外部服務。我們的製造和開發化學部門負責為反義藥物開發和我們的合作伙伴提供藥物供應。我們的製造程序包括測試，以滿足良好的實驗室和良好的製造實踐要求。

我們的製造和開發化學費用如下(以百萬為單位)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
製造和開發化學費用，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用
  
$
16.3
    
$
11.8
  
重組費用
    
—
      
0.3
  
製造和開發化學費用總額，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
    
16.3
      
12.1
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
2.7
      
3.1
  
製造和開發化學費用總額
  
$
19.0
    
$
15.2
  

32
索引

製造和開發化學費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，增加了截至三個月 March 31, 2022與去年同期相比2021由於我們為近期商業發佈做準備而產生的成本增加，包括製造成本和Eplontersen和Donidalorsen的活動。

研發支持

在我們的研究、開發和專利費用中，我們包括支持成本，如建築物和設備的租金、維修和維護、公用事業、實驗室設備和設施的折舊、我們知識產權的攤銷、信息成本、採購成本和廢物處理成本。我們稱這些成本為研發支持費用。

下表列出了有關研發支持費用的信息(單位：百萬)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
人員成本
  
$
5.1
    
$
4.3
  
入住率
    
4.0
      
3.2
  
專利費
    
0.7
      
0.8
  
保險
    
0.9
      
0.8
  
計算機軟件和許可證
    
0.6
      
0.5
  
其他
    
2.5
      
1.3
  
研發支持費用總額，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用
    
13.8
      
10.9
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
3.4
      
4.1
  
研發支持費用總額
  
$
17.2
    
$
15.0
  

研發支持費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，對於截至三個月 March 31, 2022與年同期相比有所增加2021。增加的主要原因是人員和佔用成本增加，以支持我們的管道和技術的進步。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用，或SG&A費用，包括與我們藥品的商業化前和商業化活動相關的人員和外部成本，以及支持我們公司、我們的員工和我們的股東的成本，包括法律、人力資源、投資者關係和財務。此外，我們在銷售、一般和行政費用中包括我們支持上述公司職能所需的租金、維修和維護建築物和設備、折舊和水電費等成本。我們還包括我們根據與SPINRAZA相關的內部許可協議所欠的費用。

下表列出了有關SG&A費用的信息(單位：百萬)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
銷售、一般和行政費用，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用
  
$
27.1
    
$
45.3
  
重組費用
    
—
      
4.1
  
銷售、一般和行政費用總額，不包括與股權獎勵有關的非現金補償
    
27.1
      
49.4
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
7.0
      
11.8
  
銷售、一般和行政費用合計
  
$
34.1
    
$
61.2
  

SG&A費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出，減少了截至三個月 March 31, 2022與去年同期相比2021 由於Akcea合併和我們商業業務的重組實現了運營效率，部分抵消了因我們為近期商業機會進入市場做準備而增加的商業化前費用。與2021年相比，與股權獎勵相關的非現金薪酬支出在2022年有所下降，原因是Akcea合併和我們重組的商業運營導致員工人數減少。
33
索引

投資收益

截至2022年3月31日的三個月的投資收入為200萬美元，而2021年同期為460萬美元。我們的投資收入下降，是因為在截至2022年3月31日的三個月裏，由於市場狀況，我們的投資平均回報率低於2021年同期。

利息支出

下表列出了有關利息支出的信息(單位：百萬)：

  
截至三個月
3月31日，
  
   
2022
    
2021
  
可轉換票據：
            
債務發行成本的非現金攤銷
  
$
1.3
    
$
0.9
  
應付現金利息支出
    
0.2
      
0.9
  
初級研發和製造設施的抵押利息
    
0.6
      
0.6
  
利息支出總額
  
$
2.1
    
$
2.4
  

所得税費用

從2022年開始，2017年的減税和就業法案(TCJA)要求納税人根據IRC第174條在五年內攤銷研發支出。儘管美國國會正在考慮將攤銷要求推遲到以後幾年的立法，但我們不能保證該條款會被廢除或以其他方式修改。因此，在截至2022年3月31日的三個月裏，我們記錄了110萬美元的所得税支出，而2021年同期為10萬美元。

淨虧損和每股淨虧損

在截至的三個月裏，我們淨虧損6520萬美元。 2022年3月31日，與2021年同期淨虧損8990萬美元相比，這反映了上述波動。我們的bASIC和稀釋後每股淨虧損截至三個月 March 31, 2022和2021年為$0.46及$0.64，分別為。

流動性與資本資源

我們的運營資金主要來自研發合作協議。我們還從SPINRAZA特許權使用費的商業收入以及TEGSEDI和WAYLIVRA的商業收入中為我們的運營提供資金。從我們成立到2022年3月31日，我們已經獲得了大約60億美元的收入。我們還通過出售股權證券和發行長期債務為我們的業務提供資金。從我們成立到2022年3月31日，我們通過出售股權證券籌集了約20億美元的淨收益。此外，從我們成立到2022年3月31日，我們根據長期債務安排借入了大約21億美元，為我們的部分業務提供資金。

我們的現金、現金等價物和短期投資、債務和營運資本從2021年12月31日至March 31, 2022.

下表彙總了截至2022年3月31日我們的合同義務。該表提供了債務到期時間的細目。我們在下表各段中更詳細地説明瞭我們的債務的主要組成部分：
34
索引

合同義務
  
按期限到期的付款(單位：百萬)
  
(所選餘額如下所述)
  
總計
    
不到1年
    
1年以上
  
0%票據(應付本金)
  
$
632.5
    
$
—
    
$
632.5
  
0.125釐債券(應付本金及利息)
    
550.9
      
0.7
      
550.2
  
房屋抵押貸款付款(應付本金和利息)
    
72.8
      
3.0
      
69.8
  
經營租約
    
26.6
      
4.3
      
22.3
  
其他債務(應付本金和利息)
    
0.8
      
0.1
      
0.7
  
總計
  
$
1,283.6
    
$
8.1
    
$
1,275.5
  

我們的合同義務主要由我們的可轉換債務組成。此外，我們還有設施抵押、設施租賃、設備融資安排和其他義務。由於與我們未確認的税收優惠相關的未來現金流的時間存在不確定性，我們無法與各自的税務當局就現金結算期做出合理可靠的估計。因此，我們已將未確認的税收優惠總額從上表的合同義務中剔除。我們沒有，目前也沒有任何表外安排(如美國證券交易委員會規則所定義)。

可轉換債券和看漲期權價差

請參考我們附註2中的可轉換債務和看漲價差會計政策，重大會計政策，及附註7，可轉債，在我們每種可轉換債務工具的重要條款的簡明綜合財務報表附註中。

研發和製造設施

2017年7月，我們以7940萬美元購買了我們主要研發設施所在的大樓，並以1400萬美元購買了我們的製造設施。我們用總計6,040萬美元的按揭債務為購買這兩個設施提供了資金。我們的主要研發設施抵押貸款的利率為3.88%。我們的生產設施抵押貸款的利率是4.20%。在這兩種抵押貸款的頭五年，我們只需要支付利息。這兩筆抵押貸款都將於2027年8月到期。

其他義務

除了合同義務外，截至2022年3月31日，我們還有未完成的採購訂單，用於購買服務、資本設備和材料，作為我們正常業務過程的一部分。

我們可能會與合作伙伴進行更多的合作，這可能會為我們帶來額外的收入，我們可能會產生與我們可能簽訂的任何新協議下的義務相關的額外現金支出。我們目前打算使用我們的現金、現金等價物和短期投資為我們的活動提供資金。然而，我們也可能尋求其他融資選擇，如發行額外的普通股、發行債務工具、為現有債務再融資或獲得信用額度。我們是否使用現有的資本資源或選擇融資，將視乎多方面的因素，包括我們業務未來的成功、當時的利率環境，以及整體金融市場的狀況。

35
索引

第三項。
關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨利率變化的風險，主要是因為我們對某些短期投資的投資。我們主要將多餘的現金投資於美國財政部以及信譽良好的金融機構、公司和信用評級較高的美國政府機構的高流動性短期投資。我們通常在各自票據的期限內持有我們的投資。我們不利用衍生金融工具、衍生商品工具或其他對市場風險敏感的工具、倉位或交易來管理利率變動的風險敞口。因此，我們相信，雖然我們持有的證券會受到該等證券發行人財務狀況變化的影響，但我們不會因利率、外幣匯率、商品價格、股票價格或其他影響市場風險敏感型工具的市場變化而產生任何重大風險。

我們還面臨外幣匯率變化的風險，因為我們有外國子公司，其功能貨幣不是美元。我們將子公司的本位幣轉換為報告貨幣--美元。因此，我們的財務狀況、經營業績和現金流可能會受到難以預測的外幣對美元匯率市場波動的影響。假設外匯匯率在上述任何時期發生10%的變化，都不會對我們的精簡合併財務報表產生實質性影響。

第四項。
控制和程序

我們維持披露控制和程序，旨在確保我們必須在《交易法》報告中披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並積累此類信息並將其傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。我們設計和評估我們的披露控制和程序，認識到任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能提供合理的保證，而不是實現預期控制目標的絕對保證。

截至我們最近完成的財政年度和本季度報告所涵蓋的10-Q表格所涵蓋的期間結束時，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督下，在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的參與下，對我們的披露控制和程序的設計和運行的有效性進行了評估，這些控制和程序符合1934年證券交易法(經修訂)規則13a-15(E)和15d-15(E)的定義。根據我們的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年3月31日，我們的披露控制和程序是有效的。我們的內部控制或其他可能顯著影響以下內部控制的因素沒有重大變化 March 31, 2022.

我們還對上一財季財務報告內部控制發生的任何變化進行了評估，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響或合理地可能產生重大影響。我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下進行了這次評估。該評估並未發現我們的財務報告內部控制在最近一個財政季度發生的任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對財務報告內部控制產生重大影響。

第二部分--其他資料

第1項。
法律程序

在正常業務過程中，我們不時會涉及法律訴訟。我們定期評估每個法律問題的狀況，並評估我們潛在的財務風險。如果任何法律訴訟的潛在損失被認為是可能的，並且可以合理地估計金額，我們就估計的損失承擔責任。需要作出重大判斷，以確定損失的可能性以及損失的金額是否可以合理估計。任何訴訟的結果都不能事先確定。因此，對潛在負債的評估和記錄的應計金額僅基於我們當時掌握的信息。隨着獲得更多信息，我們將重新評估與法律程序相關的潛在責任，並可能修改我們的估計。
36
索引

2021年8月5日，Akcea的四名據稱的前股東向特拉華州衡平法院提起訴訟，標題為John Makris等人。V.Ionis PharmPharmticals，Inc.，et al.，C.A.No.2021-0681，或“特拉華州行動”。特拉華州訴訟中的原告針對(I)Akcea公司的前董事會成員；(Ii)Ionis，或共同的“被告”提出索賠。原告代表據稱是Akcea前股東階層的人提出了推定的直接索賠。特拉華州訴訟中的原告聲稱，被告違反了與我們和Akcea於2020年10月達成的私有化交易有關的受託責任，在該交易中，Akcea成為Ionis的全資子公司。我們認為特拉華州訴訟中的索賠是沒有根據的，我們在2021年11月提交了駁回索賠的動議。關於駁回動議的簡報和辯論已經完成，我們正在等待法院對動議的裁決。

2022年1月19日，Ionis的一名據稱的股東向特拉華州衡平法院提交了一份股東派生訴訟，標題為Leo Shumacher等人。訴約瑟夫·洛斯卡爾佐等人，《美國法典》，第2022-0059號，或“訴訟”。起訴書將IONIS董事會的現任成員，統稱為“董事”列為被告。該公司只是名義上的被告。原告向董事提出違反受託責任的申索，指董事判給及收取據稱過高的賠償。原告還向非僱員董事提出不當得利要求，作為他們獲得賠償的結果。除其他事項外，訴狀要求損害賠償、恢復原狀、律師費和費用，以及法院認為公正和適當的其他救濟。被告表示，他們打算提出動議，駁回這一指控，但尚未設定簡報時間表。

第1A項。
危險因素

投資我們的證券涉及高度風險。在評估我們的業務時，您應該仔細考慮以下關於以下描述的風險的信息，以及本報告和我們其他公開文件中包含的其他信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務可能會受到重大損害，我們的財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響。因此，我們證券的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們已經用星號標記了那些反映與我們截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中所包括的風險因素相比有實質性變化的風險因素。

風險因素摘要

與我們的業務和證券相關的風險有很多。與我們的業務相關的一些主要風險包括：

●
當前新冠肺炎疫情對我們業務和財務狀況的影響；
●
我們從藥品銷售中獲得可觀收入的能力；
●
我們和我們的合作伙伴有效競爭的能力；
●
我們的藥品是否有足夠的承保範圍和支付費率；
●
我們成功製造藥物的能力；
●
我們成功開發和獲得藥品上市批准的能力；
●
我們確保和維持有效的企業夥伴關係的能力；
●
我們維持現金流和實現持續盈利的能力；
●
我們保護知識產權的能力；
●
我們維持人員工作效率的能力；以及
●
下文列出的其他因素。

與新冠肺炎疫情相關的風險

我們的業務可能會受到衞生流行病影響的實質性不利影響。到目前為止，我們相信最近的新冠肺炎疫情對我們業務的影響是有限的，也是可控的。

在我們或我們的合作伙伴正在將我們的藥品商業化、臨牀試驗地點或其他業務運營集中的地區，我們的業務可能會受到衞生流行病的實質性不利影響，並可能對我們所依賴的第三方製造商和合同研究組織的運營造成重大中斷。例如，自2019年12月以來，一種新型冠狀病毒株--SARS-CoV-2，引起一種被稱為新冠肺炎的疾病，在全球範圍內傳播。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行，即新冠肺炎大流行，美國政府對美國、歐洲和其他一些國家之間的旅行實施了限制。此外，我們辦公室所在的加利福尼亞州州長和馬薩諸塞州州長分別宣佈與新冠肺炎傳播相關的緊急狀態，併發布行政命令，指示居民呆在家裏。
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為了響應這些公共衞生指令和命令，我們在2020年3月對全球大多數員工實施了在家工作政策，並普遍暫停了與商務相關的旅行。在美國，隨着疫苗接種變得越來越普遍，各州已經取消了作為大流行應對措施的一部分實施的限制，並重新開放了它們的經濟。2021年6月，加利福尼亞州州長終止了從2020年3月開始實施的絕大多數行政行動，只留下了促進正在進行的復甦的一部分條款。2021年5月，馬薩諸塞州聯邦也取消了對大流行的大部分限制。我們繼續修改我們在加利福尼亞州、馬薩諸塞州和世界各地員工的政策，以與當前的當地指導方針保持一致。我們相信，這些在家工作和旅行政策的影響對我們的業務影響有限。

這些公共衞生指令和命令影響了我們和我們合作伙伴的銷售努力。例如，由於新冠肺炎疫情而實施的一些醫生和醫院政策限制第三方面對面訪問，這在某些情況下影響了我們對泰格賽迪和WAYLIVRA的商業化努力。此外，生物遺傳研究公司報告説，它正在監測對SPINRAZA的需求，包括由於醫院將使用SPINRAZA所需的資源轉移到護理新冠肺炎患者上，可能會推遲開始使用SPINRAZA的時間和程度。我們或我們合作伙伴商業運營中的這些以及類似的、可能更嚴重的中斷可能會對我們未來的業務、運營業績和財務狀況產生實質性影響。

隔離、就地避難、行政命令和類似的政府命令，或者認為此類命令、關閉或其他對業務運營行為的限制可能會發生，可能會影響美國和其他國家的第三方製造設施的人員，或者材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈。最近，由於新冠肺炎疫情，全球供應鏈發生了重大中斷。到目前為止，我們還沒有因為目前的供應鏈中斷而對我們的業務產生任何重大影響，但如果此類中斷持續或惡化，未來可能會出現這種情況。

我們已經經歷了新冠肺炎疫情對我們臨牀試驗業務的影響；然而，我們相信這種影響是有限的和可控的。這些影響的一些例子包括：

●
由於新冠肺炎疫情造成的限制，臨牀站點啟動、站點監測和患者招募出現延誤；
o
例如，在2020年3月，根據我們試驗諮詢委員會的建議，我們暫時暫停了Eplontersen第三階段研究的新科目的招生；然而，招生已經恢復。
●
一些患者無法滿足方案要求，因為隔離阻礙了患者的行動並中斷了醫療服務；
●
現場啟動延遲，原因是主要調查人員和現場工作人員專注於新冠肺炎患者護理並將其列為優先事項；以及
●
由於員工資源有限或政府或承包商人員被迫休假，與監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤。

此外，我們的一些合作伙伴也經歷了新冠肺炎疫情對其臨牀試驗業務的影響。例如，2021年12月，諾華公司宣佈，由於新冠肺炎疫情，第三階段地平線研究的註冊被推遲。

新冠肺炎的傳播在全球範圍內造成了廣泛的影響。雖然新冠肺炎疫情帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但它可能導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎擴散導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務產生實質性影響，並已經並可能繼續影響我們證券的價值。

全球新冠肺炎大流行繼續快速演變。雖然我們還沒有經歷新冠肺炎疫情對我們業務造成的實質性不利影響，但新冠肺炎疫情或類似的衞生流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。因此，我們還不知道延遲或影響我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎疫情。
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與我國藥品商業化有關的風險

作為一家公司，我們在藥品商業化方面的經驗有限，我們將不得不投入大量資源來發展這些能力。如果我們無法建立有效的營銷、銷售、市場準入、分銷和相關職能，或與第三方達成協議將我們的藥品商業化，我們可能無法從我們的藥品中產生收入。

作為一家公司，我們在藥品商業化方面的經驗有限，我們將不得不投入大量的財政和管理資源，以發展成功將我們的藥品商業化所需的基礎設施。建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、保留和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們還需要擴大現有的內部支持職能，以幫助我們的商業化努力，特別是監管事務和醫療事務。如果不能有效地建立或維護成功將我們的藥品商業化所需的基礎設施，包括我們的銷售、營銷、市場準入、分銷和相關能力，或者不能擴大我們現有的支持功能，都可能對我們從藥品中產生的收入產生不利影響。此外，如果我們選擇依賴第三方幫助我們將藥品商業化，我們可能無法以可接受的財務條款進行合作或聘請顧問或外部服務提供商，甚至根本無法。如果我們確實聘請第三方幫助我們將藥品商業化，我們的產品收入和盈利能力可能會低於我們自己將此類藥品商業化的情況。

如果市場不接受我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，我們就不太可能產生大量收入或持續盈利。

即使我們的藥品被授權上市，我們的成功也將取決於醫學界、患者和第三方付款人是否接受我們的藥品是醫療有用、成本效益高、安全和方便的。即使FDA或外國監管機構批准我們或我們合作伙伴的藥物商業化，醫生也不能給我們的藥物開處方來治療患者。此外，我們和我們的合作伙伴可能無法成功地將更多的藥物商業化。

此外，在我們或我們的合作伙伴未來可能銷售我們的藥品的許多市場中，如果我們或我們的合作伙伴不能就我們的藥品可以收取的價格與政府或其他第三方付款人達成一致，那麼我們可能無法在該市場銷售我們的藥品。同樣，政府或第三方付款人的成本控制舉措可能會降低我們藥品的價格，或將患者共同保險提高到使我們的藥品(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥品在經濟上不可行的水平。如果我們的任何一種藥品的價格因任何原因而下降，我們的這種藥品的收入就會減少。例如，生物遺傳公司披露，SPINRAZA的收入有所下降，部分原因是美國和某些其他世界市場的定價較低。

市場對我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們正在開發的藥物的接受程度取決於許多因素，包括：

●
銷售授權書的收據和範圍；
●
在醫療和患者羣體中建立和展示我們藥品的有效性和安全性，以及它們相對於競爭產品的潛在優勢；
●
與其他現有療法相比，我們的藥物的成本和有效性；
●
我們的藥物給藥方案是否方便患者；以及
●
政府和第三方付款人的報銷政策。

根據我們的藥物概況，醫生、患者、患者權益倡導者、付款人或醫學界一般不得接受或使用我們可能開發的任何藥物。

例如，TEGSEDI需要定期監測血液和尿液，在美國只能通過REMS計劃獲得，而在美國的產品標籤上有針對血小板減少症和腎小球腎炎的盒裝警告。我們在美國市場上對TEGSEDI的主要競爭對手是由Alnylam製藥公司銷售的Patisiran。雖然Patisiran需要靜脈給藥和類固醇預治療，但它沒有盒裝警告，也不是隻有通過REMS計劃才能獲得。此外，歐盟的WAYLIVRA產品標籤要求定期進行血液監測。在每一種情況下，這些標籤要求都對我們吸引和留住患者購買這些藥物的能力產生了負面影響。如果我們或我們的合作伙伴不能有效地維持服用泰格賽迪或WAYLIVRA的患者，包括由於當前新冠肺炎疫情導致我們對患者進行定期血液和尿液監測的能力受到限制或限制，我們可能無法從泰格賽迪或WAYLIVRA的銷售中獲得可觀的收入。
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如果我們或我們的合作伙伴不能有效競爭，我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，將不會產生大量收入。

我們的競爭對手在世界各地從事藥物發現，數量眾多，其中包括大型製藥公司和專業生物製藥公司。其他公司也在致力於開發反義技術。我們的競爭對手可能會成功地開發出以下藥物：

●
價格比我們的藥品低；
●
由政府和其他第三方付款人報銷比我們的藥品更優惠；
●
比我們的藥物更安全；
●
比我們的藥物更有效；或
●
比我們的藥用起來更方便。

這些競爭性的發展可能會使我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，過時或沒有競爭力。

我們的某些合作伙伴正在單獨或與包括我們的競爭對手在內的其他合作伙伴合作開發其他技術或開發其他藥物，以治療我們自己的合作計劃所針對的相同疾病。競爭可能會對合作夥伴對我們藥品的關注和承諾產生負面影響，因此，可能會推遲或以其他方式負面影響我們藥品的商業化，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。此外，許多競爭對手在進行新藥品的臨牀前測試和人體臨牀研究、獲得FDA和其他監管授權以及將此類產品商業化方面比我們擁有更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能會比我們更早成功地獲得產品的監管授權。

有幾家製藥和生物技術公司在某些地理市場從事產品的開發或商業化，目標也是我們正在開發的產品的目標。例如：

●
奧奈莫諾明、阿貝帕沃韋克和利斯匹蘭與司匹拉沙競爭；
●
帕西蘭、他法米迪和他法米葡胺與Tegsedi競爭，並可與Eplontersen競爭；
●
Vutrisiran和acoramidis可以與Tegsedi和埃普朗特森;
●
ARO-APOC3、洛米替德、依維那單抗、BIO89-100和吉卡布烯可與WAYLIVRA和OLEZARSEN競爭；
●
AMG890可與Pelacarsen競爭；
●
阿莫氯莫爾、烏爾托米里斯、馬斯替尼和海藻糖可與託菲森競爭；
●
Lanadelumab-Flyo、C1酯酶抑制劑、貝洛曲斯特、皮下C1酯酶抑制劑、Garadacimab、KVD824和NTLA-2002可與多尼達生競爭。

鞘內注射SPINRAZA是一種反義藥物，已被50多個國家批准用於治療所有年齡段的SMA患者。具體地説，SPINRAZA面臨着來自onasemnogene abeparvovec的競爭，onasemnogene abeparvovec是一種基因治療產品，於2019年5月在美國和歐盟分別於2020年5月和2020年5月獲得批准，Risplam是一種治療SMA的口服產品，分別於2020年8月和2021年3月在美國和歐盟獲得批准。生物遺傳公司透露，SPINRAZA的收入下降的主要原因是競爭加劇導致需求減少，SPINRAZA未來的銷售可能會受到競爭產品的不利影響.

此外，正在開發與我們正在開發的藥物針對相同患者羣體的藥物的公司可能會與我們競爭，以招募此類藥物的臨牀試驗參與者，這可能會使我們更難完成這些臨牀試驗的登記。

我們的藥品在獲得批准後可能會受到監管限制。

藥品獲得批准後，我們和我們的合作伙伴必須遵守有關藥品製造、營銷和分銷的全面政府法規。有關處方藥的宣傳信息必須與產品批准的標籤中的信息一致。我們或我們的合作伙伴可能無法獲得成功將我們的藥物(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥物商業化所必需或需要的標籤聲明。
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FDA和外國監管機構有權通過產品標籤對批准的藥品以及廣告、促銷和分銷活動施加重大限制。例如：

●
在美國，TEGSEDI的標籤包含對血小板減少症和腎小球腎炎的方框警告；
●
TEGSEDI需要定期監測血液和尿液；以及
●
在美國，TEGSEDI只能通過REMS計劃獲得。

處方藥只能按照批准的標籤，按照批准的適應症進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，一旦獲得批准，FDA或外國監管機構可能會以批准後臨牀研究或患者監測的表現為條件，這可能既耗時又昂貴。例如，在歐盟有條件地批准WAYLIVRA上市的情況下，我們需要進行一項授權後的安全性研究，以評估WAYLIVRA對服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板減少和出血的安全性。如果此類上市後研究的結果不令人滿意，FDA、EC或其他外國監管機構可能會撤回營銷授權，或者可能會以我們或我們的合作伙伴的承諾為條件繼續營銷，這些承諾的履行可能既昂貴又耗時。

如果我們或其他人在我們的任何藥物上市後發現副作用，或者如果我們、我們的製造商或我們的合作伙伴在監管批准後出現生產問題，或者如果我們、我們的製造商或我們的合作伙伴未能遵守監管要求，我們或我們的合作伙伴可能會失去監管批准並被迫從市場上撤回產品，需要進行額外的臨牀研究，導致產品的營銷、分銷或製造受到限制，和/或更改我們的藥物的標籤，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。

我們依賴於與生物遺傳公司的合作來開發SPINRAZA並將其商業化。

我們已經與生物遺傳公司達成了一項合作安排，以開發和商業化SPINRAZA。我們參與此協作主要是為了：

●
為我們的SPINRAZA開發活動提供資金；
●
尋求並獲得SPINRAZA的監管批准；以及
●
成功地將SPINRAZA商業化。

我們依靠生物遺傳公司為SPINRAZA獲得更多的監管批准，為SPINRAZA產生更多的臨牀數據，製造SPINRAZA併成功地將其商業化。一般來説，我們無法控制Biogen為我們的合作投入的資源的數量和時間。如果生物遺傳公司未能進一步開發SPINRAZA、獲得SPINRAZA的額外監管批准、生產SPINRAZA或將其商業化，或者如果生物遺傳公司的努力無效，我們的業務可能會受到負面影響。

由於各種原因，我們與生物遺傳公司的合作可能不會繼續下去。生物遺傳可以隨時終止我們的合作。如果生物遺傳公司停止開發或商業化SPINRAZA，我們將不得不尋求或花費額外的資金，SPINRAZA的商業化可能會受到損害或推遲。

我們與生物遺傳公司的合作可能不會導致SPINRAZA繼續成功的商業化。如果生物遺傳公司不能繼續成功地將SPINRAZA商業化，我們將從SPINRAZA獲得有限的收入。

我們依賴於與阿斯利康的合作，共同開發依普洛特森並將其商業化。

我們已經與阿斯利康達成合作安排，以開發和商業化依普洛特森。根據合作協議的條款，Ionis和阿斯利康將在美國共同開發和共同商業化Eplontersen，阿斯利康將擁有在除某些拉美國家以外的所有其他國家將Eplontersen商業化的獨家權利。在Eplontersen在美國共同商業化之前，我們需要與阿斯利康談判一項共同商業化協議，以規範雙方的共同商業化表現，該協議將包括商業計劃和預算。作為一家公司，我們沒有共同商業化安排的經驗。我們也無法控制阿斯利康為我們的合作投入的資源的數量和時間，特別是在美國以外的地區。如果Eplontersen的聯合商業化安排因任何原因而不成功，Eplontersen可能無法達到我們的商業目標，我們對Eplontersen的收入可能會受到限制。
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此外，由我們和阿斯利康組成的聯合指導委員會或JSC，以及各個小組委員會，根據雙方的協議，監督和協調Eplontersen在美國的開發、製造、商業化和其他開發活動。任何小組委員會如不能就其各自職權範圍內的任何事項達成一致意見，可將該事項提交聯委會解決。如果JSC無法就任何特定事項達成共同協議，這可能會推遲我們開發Eplontersen或將其商業化的能力。

我們依靠第三方來營銷、銷售和分銷TEGSEDI和WAYLIVRA。

我們已經與第三方達成協議，將TegSEDI和WAYLIVRA商業化如下:

●
2021年4月，我們與Sobi簽訂了分銷協議，將TegSEDI在美國和加拿大商業化；
●
2020年12月，我們與Sobi達成分銷協議，將TegSEDI和WAYLIVRA在歐洲商業化；以及
●
2018年8月，我們授予PTC在拉丁美洲和某些加勒比國家將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化的獨家權利。

我們依賴SOBI和PTC來有效地營銷、銷售和分銷TEGSEDI和WAYLIVRA，而且與我們自己將TEGSEDI或WAYLIVRA商業化相比，我們對銷售活動的控制較少，可能獲得的收入也較少。如果SOBI或PTC未能成功地將TEGSEDI或WAYLIVRA商業化，包括當前新冠肺炎疫情造成的延誤或中斷，我們可能會在美國、加拿大、歐洲、拉丁美洲或某些加勒比國家獲得TEGSEDI或WAYLIVRA的有限收入，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的業務受到額外的醫保法的約束。

我們的業務受其他醫保法的約束，包括聯邦和州反回扣法、虛假申報法、透明度法，如聯邦陽光法案，以及醫療信息隱私和安全法律，這些法律隨時可能發生變化。例如，2020年11月，美國衞生與公眾服務部發布了一項最終規則，修改了針對Medicare Part D計劃、藥店和藥品福利經理的反回扣法律安全港。確保我們的運營符合當前適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。違反適用的醫療保健法律和法規的處罰可能包括重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及如果我們簽訂公司誠信協議或類似協議以解決對不遵守這些法律的指控，則需要額外的報告要求和監督。此外，違規行為還可能導致聲譽損害、利潤減少和未來收益.

如果政府或其他第三方付款人不能為我們的藥品(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥品提供足夠的保險和付款費率，我們的收入將受到限制。

在國內和國外市場，我們當前和未來產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。在美國，符合我們的藥物目標患者羣體的大多數患者的醫療保健得到了聯邦醫療保險覆蓋範圍、其他政府健康計劃(如聯邦醫療補助計劃)、管理型醫療保健提供者、私人醫療保險公司和其他組織的支持。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代藥物已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥。假設保險獲得批准，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們的藥品負擔得起。即使獲得了有利的覆蓋狀況和足夠的報銷費率，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。因此，SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，將面臨來自其他療法和藥物的競爭，財政資源有限。我們或我們的合作伙伴可能需要進行營銷後研究，以證明任何未來產品的成本效益，以滿足第三方支付者。這些研究可能需要我們投入大量的管理時間、財政和其他資源。第三方付款人可能永遠不會認為我們未來的產品具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。
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第三方支付者，無論是國外的還是國內的，或者是政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，不同支付方的藥品覆蓋範圍和報銷情況可能有很大不同。例如，《平價醫療法案》於2010年3月通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。司法和國會對《平價醫療法案》的某些方面提出了質疑，並努力廢除或取代《平價醫療法案》的某些方面。目前尚不清楚未來的訴訟和醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

此外，我們認為，未來的保險、報銷和定價可能會在美國和國際市場受到更多限制。在美國，最近的醫療改革措施導致了醫療保險和其他醫療保健資金的減少，美國國會最近進行了幾次調查、立法和行政命令，旨在降低藥品價格(例如，通過支持聯邦醫療保險B部分和D部分的藥品價格談判，這些談判價格也可用於商業計劃，以及推進立法以減緩現有藥物隨着時間的推移價格上漲)，增加競爭(例如，通過支持立法以加快生物相似和仿製藥的進入，包括縮短排他性期限，聯邦醫療保險B部分中的政策，增加醫生開生物仿製藥的處方，禁止藥品製造商的“延遲付費”協議和反競爭做法)，降低患者的自付藥品成本(例如，限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用)，並促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康(例如，投資於公共和私人研究，並激勵市場促進發現有價值的和可獲得的新療法)。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。第三方承保和藥品報銷可能無法在美國或國際市場獲得或得到足夠的補償，以及第三方支付者, 無論是外國的還是國內的，或者政府的還是商業的，都可能會分配他們的資源來應對當前的新冠肺炎大流行，或者他們將資源用於與我們的產品或藥品相關的保險和報銷事務的能力受到延遲或中斷，這將對我們的產品、我們的收入和利潤的潛在商業成功產生負面影響。

如果我們不能生產我們的藥品，或與第三方簽訂合同，以允許我們向買家收取具有競爭力的價格的成本生產我們的藥品，我們就不能有利可圖地銷售我們的產品。*

為了成功地將我們的任何藥物商業化，我們需要單獨或通過第三方製造商來優化和管理大規模的商業製造能力。我們依賴第三方製造商為TegSEDI提供藥材和藥物產品，為WAYLIVRA提供藥物產品。我們自身或第三方商業製造能力的任何延誤或中斷，包括當前新冠肺炎疫情或俄羅斯和烏克蘭之間持續的戰爭導致的供應鏈中斷，都可能限制我們藥品的商業成功。此外，隨着我們藥物開發和商業流水線的增加和成熟，我們將對臨牀試驗和商業製造能力有更大的需求。例如，我們計劃擴大我們的製造基礎設施，以支持我們的全資管道。如果我們不能成功地執行這一擴張，可能會限制我們未來滿足製造要求和商業目標的能力。

此外，我們在製造以我們的藥物為代表的化學類別的藥物產品方面經驗有限，稱為寡核苷酸，用於系統給藥的商業規模。我們用來生產藥品的某些資本設備和原材料的供應商為數不多，其中一些供應商將需要擴大生產規模，以滿足我們預計的商業生產需求。此外，我們必須繼續改進我們的製造工藝，以使我們能夠降低藥品成本。我們或我們的合作伙伴可能無法以生產商業上成功的產品所需的成本或數量生產我們的藥品。

此外，包括我們在內的製造商必須遵守FDA的cGMP法規和外國的類似法規，適用的監管機構通過設施檢查計劃執行這些法規。我們、我們的合作伙伴和我們的合同製造商可能不遵守或保持遵守cGMP或類似的外國法規。不合規可能會嚴重延遲或阻止我們的藥品獲得上市授權，包括對SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們正在開發的藥品的授權，或者導致授權後的執法行動，從而可能限制我們的藥品(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)和我們正在開發的藥品的商業成功。
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與我國藥品開發和監管審批有關的風險

如果我們或我們的合作伙伴未能獲得監管部門對我們的藥物的批准，以及對SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA的額外批准，我們或我們的合作伙伴將無法在適用的市場上銷售這些藥物。

我們不能保證我們的任何藥物都將被認為是安全有效的，或者將被批准商業化。此外，SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA可能不會在其他市場或其他適應症中獲得批准。我們和我們的合作伙伴必須進行耗時、廣泛和昂貴的臨牀研究，以證明我們每種藥物的安全性和有效性，然後它們才能獲得批准或獲得額外的銷售批准。我們和我們的合作伙伴必須按照FDA的規定和其他國家的類似規定進行這些研究。

我們和我們的合作伙伴可能無法及時獲得必要的監管批准，如果我們的藥物真的獲得了批准的話。監管機構可能不會批准我們的藥品在其他市場或其他適應症銷售或SPINRAZA、TEGSEDI或WAYLIVRA。如果FDA或其他監管機構認為我們或我們的合作伙伴沒有充分證明我們的任何藥物(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)或我們正在開發的藥物的安全性或有效性，該機構將不批准特定藥物或要求進行額外的研究，這可能既耗時又昂貴，並將推遲或損害藥物的商業化。例如，2018年8月，我們收到了FDA關於WAYLIVRA新藥申請的完整回覆信，其中FDA確定，在我們的臨牀開發計劃中，WAYLIVRA發現的安全性問題超過了甘油三酯降低FCS患者的預期好處。2018年11月，我們還收到了來自加拿大衞生部的WAYLIVRA非W患者。

FDA或其他類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准一種藥物，包括：

●
這些權威機構可能不同意我們臨牀研究的設計或實施；
●
我們或我們的合作伙伴可能無法向FDA或其他監管機構證明一種藥物在任何適應症下都是安全有效的；
●
這樣的當局可能不接受在臨牀實踐不足的臨牀機構進行的研究或在護理標準可能與美國不同的國家進行的臨牀數據；
●
我們或我們的合作伙伴可能無法證明我們的藥物的臨牀和其他益處超過其安全風險以支持批准；
●
這些權威機構可能不同意對臨牀前或臨牀研究數據的解釋；
●
這些當局可能會發現為我們的藥品生產臨牀和商業用品的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷，或者可能會由於與新冠肺炎大流行相關的限制而推遲對此類設施的檢查；以及
●
這些機構的批准政策或法規或他們在臨牀開發期間對我們或我們合作伙伴的事先指導可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

未能獲得我們藥品的營銷授權，或未能獲得SPINRAZA、TEGSEDI或WAYLIVRA的額外營銷授權，或這些授權的延遲，可能會阻止或推遲藥物的商業推出，因此，可能會對我們從產品銷售中獲得收入的能力產生負面影響。

我們可能無法從我們的藥物的孤兒藥物指定中受益。

在美國，根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療美國境內影響少於20萬人的罕見疾病或疾病，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間，但它可以提供財政激勵，如税收優惠和用户費用減免，以及更長的監管排他期。FDA已經批准Eplontersen為孤兒藥物，用於治療甲狀腺素介導的澱粉樣變性患者。FDA和EMA已經批准TegSEDI用於治療ATTRv-PN患者，WAYLIVRA用於治療FCS患者，Tominesen用於治療HD患者。此外，EMA還批准WAYLIVRA用於治療FPL患者的孤兒藥物。即使已被指定為孤兒藥物的藥物獲得批准，如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們不能保證足夠數量的適用藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果競爭對手能夠以更安全或更有效的形式獲得相同藥物的批准，或者對患者護理做出重大貢獻，我們也可能失去孤兒藥物的排他性。如果我們失去任何一種藥物的孤兒藥物排他性，我們可能面臨更激烈的競爭，並失去此類藥物的市場份額。
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如果臨牀測試結果表明我們的任何藥物不適合商業使用，我們可能需要放棄一個或多個藥物開發計劃。

藥物發現和開發具有內在風險，藥物歷史失敗率高。反義藥物是一種相對較新的治療方法。如果我們不能證明我們的藥物在預期的適應症中對人類使用是安全和有效的，我們可能需要放棄我們的一個或多個藥物開發計劃。

即使我們的藥物在臨牀前和人類臨牀研究中取得成功，這些藥物在後期臨牀研究中也可能不會成功。

臨牀前或最初的人類臨牀研究的成功結果，包括我們正在開發的一些藥物的第二階段結果，可能不能預測後續臨牀研究的結果。如果我們第三階段臨牀研究中的任何藥物，包括Eplontersen、olzarsen、donidalorsen、ION363、Pelacarsen和tofersen的研究，在具有目標適應症的患者中沒有顯示出足夠的療效，或者如果此類研究因任何其他原因而停止，可能會對我們這些藥物的開發和商業化目標產生負面影響，我們的股票價格可能會下跌。

在過去，我們曾投資於那些在第三階段研究中未達到主要臨牀終點或因其他原因已停止使用的藥物的臨牀研究。例如，2021年10月，Biogen報告稱，tofersen沒有達到3期Valor研究的主要臨牀終點；然而，在疾病活動和臨牀功能的多個次級和探索性測量中，發現了有利於tofersen的趨勢。此外，2021年3月，羅氏公司根據一個非盲目獨立數據監測委員會對第三階段研究數據進行的預先計劃的審查結果，決定停止在第三代HD1研究中對明顯的亨廷頓病患者進行託馬森的劑量。類似的結果也可能出現在我們其他藥物的臨牀研究中，包括對Eplontersen、olzarsen、donidalorsen、ION363和Pelacarsen的研究。

有許多因素可能導致臨牀研究失敗或延遲，包括：

●
臨牀研究可能產生否定或不確定的結果；
●
監管機構可能會要求我們暫停、暫停或終止不符合監管要求的臨牀研究；
●
我們、我們的合作伙伴、FDA或外國監管機構可以因藥物對受試者的不良副作用或在試驗中無效而暫停或終止臨牀研究；
●
我們或我們的合作伙伴可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前試驗或臨牀研究；
●
我們臨牀研究的入學人數可能比我們預期的要慢；
●
我們或我們的合作伙伴，包括我們依賴的獨立臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商，可能無法在足夠數量的研究地點確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員，或在臨牀研究中及時招募足夠數量的研究對象；
●
預期選址的機構審查委員會可能不批准或推遲對該研究的批准；
●
我們臨牀研究的入學人數可能比我們預期的要慢；
●
參加臨牀研究的人後來可能會因為不良事件、對參與研究沒有好處的感覺、對臨牀研究過程的疲勞或個人問題而退出；
●
臨牀研究地點可能偏離研究方案；
●
我們臨牀研究的成本可能比我們預期的要高；
●
我們的合作伙伴可能決定不行使任何現有選項，為我們的藥物授權和進行額外的臨牀研究；以及
●
我們進行臨牀研究所需的藥品或其他材料的供應或質量可能不足、不足或延遲。

目前的新冠肺炎大流行可能會使其中一些因素更有可能發生。

此外，我們目前的藥物，包括SPINRAZA，TEGSEDI和WAYLIVRA，化學上彼此相似。因此，我們遇到的一種藥物的安全性觀察可能會對我們正在開發的另一種藥物產生影響，或者被監管機構認為會產生影響。這可能會導致FDA或其他監管機構提出問題或採取行動，可能會損害或推遲我們開發和商業化藥物的能力，或增加我們的成本。例如，FDA或其他監管機構可以要求，除其他事項外，關於我們的一種藥物的以下任何一項：在我們可以開始或繼續臨牀研究之前的額外信息或承諾，方案修改，加強安全監測，額外的產品標籤信息，以及批准後的承諾。這是在歐盟有條件地批准WAYLIVRA上市時發生的，因為歐盟委員會要求我們進行一項授權後的安全性研究，以評估WAYLIVRA對服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板減少和出血的安全性。我們正在進行WAYLIVRA和TEGSEDI的上市後研究，以及WAYLIVRA的EAP。這些研究或EAP的不良事件或結果可能會對我們正在等待或未來分別用於FCS或ATTRv-PN患者的WAYLIVRA和TEGSEDI的上市批准申請產生負面影響，或者對WAYLIVRA或TEGSEDI的商業機會產生負面影響。
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索引

我們的臨牀研究中的任何失敗或延遲，包括tofersen、pelacarsen、eplontersen、olzarsen、donidalorsen和ION363的研究，都可能降低我們藥物的商業潛力或生存能力。

我們依賴第三方為我們的藥物進行臨牀研究，這些方未能履行其義務可能會對我們的開發和商業化計劃產生不利影響。*

我們依賴獨立的臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商為我們的藥物進行臨牀研究，並預計未來將繼續這樣做。例如，我們使用臨牀研究機構，如Icon臨牀研究有限公司、Syneos Health，Inc.、Thermo Fisher Science Inc.和Medace進行我們藥物的臨牀研究，包括Eplontersen、olzarsen、donidalorsen、ION363、Pelacarsen和Tofersen。我們在很大程度上依賴於這些參與者來成功執行我們的臨牀研究，但不能控制他們活動的許多方面。例如，調查人員不是我們的員工。然而，我們有責任確保這些第三方根據總體研究計劃和批准的研究方案進行我們的每一項臨牀研究。第三方可能無法按計劃完成活動，或可能未按照法規要求或我們規定的方案進行我們的臨牀研究。例如，我們的一些主要供應商正在經歷勞動力短缺，這可能會影響他們為我們的某些臨牀試驗提供服務的能力。如果這些第三方未能履行其義務，包括由於當前新冠肺炎疫情造成的延誤或中斷，可能會影響第三方為我們的藥品進行臨牀研究的能力，或者我們與這些第三方的關係終止，可能會延誤或阻止我們的藥品的開發、營銷授權和商業化，或TEGSEDI和WAYLIVRA的額外營銷授權。

此外，雖然我們在烏克蘭沒有任何臨牀試驗地點，但我們在俄羅斯和周邊國家的臨牀試驗地點數量有限，可能會受到俄羅斯和烏克蘭之間持續的戰爭的影響，並可能導致在這些地區登記或按時完成我們的臨牀試驗的困難。此外，美國及其歐洲盟友對俄羅斯實施了重大的新制裁，包括地區禁運、全面封鎖制裁和其他針對俄羅斯主要金融機構的限制。美國政府還表示，將考慮在不久的將來實施額外的制裁和其他類似措施。我們在俄羅斯進行臨牀試驗的能力可能會受到適用制裁法律的限制，這將要求我們尋找替代試驗地點，並可能增加我們的成本，推遲我們某些藥物的臨牀開發。

由於企業合作是我們戰略的重要組成部分，為我們開發計劃的推進和商業化提供資金，如果我們的任何合作伙伴未能為我們的合作計劃提供資金，或者如果我們無法獲得更多合作伙伴，我們可能不得不推遲或停止我們的藥物開發計劃的進展。

到目前為止，企業合作伙伴關係在我們為發展計劃提供資金和增加關鍵發展資源的戰略中發揮了重要作用。我們計劃繼續依靠更多的合作安排來開發我們許多未合作的藥物並將其商業化。然而，我們可能無法就這些藥物項目達成有利的合作安排。如果我們不能繼續獲得更多的合作伙伴，我們的收入可能會減少，我們的藥品開發可能會受到影響。

我們的企業合作伙伴正在開發和/或資助我們開發流程中的許多藥物。例如，我們依賴：

●
阿斯利康聯合開發和資助Eplontersen；
●
諾華公司為佩拉卡森的開發和提供資金；
●
用於開發和資助tofersen的生物遺傳；以及
●
羅氏尋求託馬森的開發和資金。

如果這些製藥公司中的任何一家停止開發和/或資助這些藥物，我們的業務可能會受到影響，我們可能沒有或不願投入可用的資源來單獨開發這些藥物。我們的合作者可以在某些情況下終止與我們的關係，其中許多情況不是我們所能控制的。例如，在審查了全球Vupanorsen 2b期研究的數據後，輝瑞決定停止Vupanorsen的臨牀開發計劃。
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索引

即使有來自企業合作伙伴的資金，如果我們的合作伙伴不能有效地履行我們與他們達成的協議規定的義務，也會推遲或停止我們的藥物開發和商業項目的進展。

除了接受資助外，我們還與第三方達成合作安排，以：

●
進行臨牀研究；
●
尋求並獲得營銷授權；以及
●
製造、營銷和銷售我們的藥品。

一旦我們獲得進一步開發和商業化我們的藥物開發計劃的合作安排，例如我們與阿斯利康、拜耳、Biogen、葛蘭素史克、諾華和羅氏的合作，這些合作可能不會繼續或導致藥品商業化，或者可能不會像我們最初預期的那樣快速發展。

例如，阿斯利康、拜耳、Biogen、葛蘭素史克、諾華或羅氏等合作伙伴可以確定以下方面符合其財務利益：

●
尋求替代技術或開發替代產品，這些產品可能與作為與我們合作的一部分的藥物具有競爭力；
●
追求更優先的計劃或改變其自身發展計劃的重點；或
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選擇將更少的資源投入到我們的藥品上，而不是它自己的藥品。

如果發生其中任何一種情況，可能會影響我們合作伙伴與我們合作的承諾，並可能推遲或以其他方式負面影響我們藥物的商業化，包括SPINRAZA、Pelacarsen、Tofersen和Eplontersen。

如果我們的計劃沒有像預期的那樣取得進展，我們的證券價格可能會下降。

出於規劃目的，我們估計並可能披露各種臨牀、法規和其他里程碑的時間，例如我們預計某種藥物將進入臨牀試驗的時間、我們預計完成臨牀研究的時間、我們預計提交申請或獲得營銷授權的時間，或者我們或我們的合作伙伴計劃將藥物投入商業市場的時間。我們的估計是基於目前的事實和各種假設，其中許多是我們無法控制的，包括當前的新冠肺炎大流行。如果我們沒有實現與我們或我們的投資者或證券分析師的預期一致的里程碑，包括與SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA、Eplontersen、olzarsen、donidalorsen、ION363、Pelacarsen和tofersen相關的里程碑，我們證券的價格可能會下跌。

與我們的業務整體相關的風險

與我們的財務狀況有關的風險

我們已經蒙受了損失，如果我們未來不能持續實現盈利，我們的業務將受到影響。

由於藥物發現和開發在商業化之前需要大量的準備時間和資金，自1989年1月成立以來，我們的支出通常超過了我們的收入。截至2022年3月31日，我們的累計赤字約為12億美元，股東權益約為7億美元。我們的大部分歷史虧損來自與我們的研究和開發計劃相關的成本，以及與我們的運營相關的銷售、一般和行政成本。我們的大部分收入來自合作安排，包括來自特許權使用費和研發收入的商業收入，以及來自研究撥款和出售或許可我們的專利的額外收入，以及利息收入。如果我們不能繼續賺取可觀的收入，我們未來可能會出現更多的運營虧損。我們可能不會成功開發任何額外的藥物，也不會實現或維持未來的盈利能力。
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如果我們不能及時獲得資金，我們可能需要削減或放棄一些計劃。

我們的許多藥物正在進行臨牀研究，或處於研究和開發的早期階段。我們的大多數藥物計劃在成功商業化之前，將需要大量額外的研究、開發、製造、臨牀前和臨牀試驗、營銷授權、臨牀前活動和大量額外資源的承諾。這些活動將需要大量現金。自.起March 31, 2022，我們有現金、現金等價物和相當於美元的短期投資2.1十億美元。如果我們或我們的合作伙伴不能實現我們的目標，成功地將我們的藥物商業化，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，或者許可某些藥物和專有技術，我們未來將需要額外的資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，例如：

●
SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA的成功商業化；
●
WAYLIVRA和TEGSEDI的額外營銷批准；
●
我們藥物的概況和上市時間，包括依普隆森、奧沙生、多尼達洛生、ION363、貝拉卡森和託菲森；
●
現有協作關係的變化以及我們建立和維持額外協作安排的能力；
●
在我們的研究、藥物發現和開發計劃方面繼續取得科學進步；
●
我們項目的規模以及臨牀前和臨牀研究的進展；
●
獲得上市授權所需的時間和成本；
●
相互競爭的技術和市場發展，包括其他國家推出針對我們市場的新療法；以及
●
我們的製造要求和滿足這些要求的能力。

如果我們需要額外的資金，我們可能需要通過公共或私人融資來籌集資金。其他融資可能根本無法獲得，也可能無法以可接受的條款提供。如果我們通過發行股權證券籌集更多資金，現有股東的股份將被稀釋，價格以及我們其他證券的價格可能會下降。如果沒有足夠的資金或不能以可接受的條件提供資金，我們可能不得不削減一個或多個研究、藥物發現或開發項目。或者，我們可以通過與合作伙伴或其他合作伙伴的安排獲得資金，這可能要求我們放棄某些技術或藥物的權利。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能保護我們的專利權或其他所有權，其他人可能會更有效地與我們競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否繼續開發、確保和維護專有產品和服務的知識產權。但是，我們可能無法在美國或其他國家獲得任何未決專利申請的授權專利，並且我們可能無法獲得、維護或執行我們的專利和其他知識產權，這可能會影響我們的有效競爭能力。此外，我們已頒發的任何專利的範圍可能都不夠廣泛，不足以為我們提供競爭優勢。此外，其他方可能會成功挑戰、無效或規避我們已頒發的專利或授權給我們的專利，從而使我們的專利權不會造成有效的競爭障礙或收入來源。

我們不能確定美國專利商標局或美國PTO、美國法院或外國專利局和法院會將我們的專利和申請中的權利主張視為可申請專利，這些專利和申請涵蓋SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA或我們正在開發的任何藥物。使用方法專利保護產品按特定方法使用。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，即使通過法律行動也很難防止這種侵權行為。

如果我們或任何許可方合作伙伴失去或無法獲得SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA或我們正在開發的任何其他藥物的專利保護，可能會對我們的業務產生重大不利影響.
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知識產權訴訟可能代價高昂，並阻止我們繼續進行我們的項目。

我們必須不時地捍衞我們的知識產權。如果我們捲入知識產權糾紛，我們可能需要提起訴訟來捍衞我們的權利或向他人主張這些權利。爭端可能涉及仲裁、訴訟或由美國專利辦公室、國際貿易委員會或外國專利當局宣佈的程序。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

如果第三方聲稱我們的藥品或技術侵犯了其專利或其他知識產權，我們可能不得不停止生產重要的產品或產品線，改變我們的產品和工藝，支付許可費或停止某些活動。我們可能無法以優惠條款獲得所需知識產權的許可，如果有的話。生物技術行業有許多專利已頒發或申請，我們可能不知道其他人持有的專利或專利申請與我們的業務有關。這一點尤其正確，因為美國的專利申請是在前18個月祕密提交的。此外，生物技術專利的有效性和廣度涉及複雜的法律和事實問題，這些問題仍然存在重要的法律問題。

與我們的人員相關的風險

如果我們的管理層換屆不成功，我們的業務可能會受到影響。

2020年1月，我們的創始人兼首席執行官克魯克博士從首席執行官過渡到董事會執行主席，自30多年前我們成立以來一直擔任我們的首席運營官和團隊成員的莫妮亞博士開始擔任我們的首席執行官。在2021年股東周年大會之後，Crooke博士從董事會卸任，現在擔任公司的戰略顧問，提供戰略建議並繼續參與公司的科學活動。2021年6月，自2014年2月起擔任董事會成員的洛斯卡爾佐博士被任命為董事會主席。如果轉型不成功，我們的業務可能會受到影響。

關鍵人員的流失，或無法吸引和留住高技能人才，可能會使我們的業務運營變得更加困難，並降低我們成功的可能性。

我們依賴於我們的管理和科學工作人員的主要成員。我們沒有與我們的任何高管簽訂任何阻止他們離開我們的僱傭協議。我們管理層和關鍵科學員工的流失可能會減緩重要研發目標的實現。我們招聘和留住合格的科學人員從事研究和開發工作，這也是我們成功的關鍵。由於許多製藥和醫療保健公司、大學和非營利性研究機構對經驗豐富的科學家的激烈競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住技術和經驗豐富的科學人員。此外，未能在臨牀研究中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

與税收相關的風險

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能會受到限制。

根據修訂後的1986年《國內税法》，一般允許公司從上一納税年度結轉的淨營業虧損或NOL中扣除。根據守則，我們可以結轉我們的NOL來抵消我們未來的應税收入，如果有的話，直到該等NOL使用或到期為止。其他未使用的税收屬性也是如此，例如税收抵免。

根據現行的美國聯邦所得税法，2017年12月31日之後開始的納税年度產生的美國聯邦NOL可以無限期結轉，但2020年12月31日之後開始的納税年度中此類美國聯邦NOL的扣除額限制在應税收入的80%以內。目前尚不確定各州是否以及在多大程度上將符合美國現行的聯邦所得税法，在此期間，各州可能會暫停或以其他方式限制將NOL用於州所得税目的。
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此外，根據《法典》第382和383條以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了一次按價值計算的超過50個百分點的累計股權變更，那麼該公司利用變更前的NOL結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。我們未來可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能不是我們所能控制的。如果所有權發生變化，我們使用NOL結轉或其他税收屬性的能力受到實質性限制，這將通過有效增加我們未來的税收義務來損害我們未來的經營業績。由於Akcea的合併，我們受到單獨退貨限制年或SRLY規則的約束。根據SRLY規則，我們對Akcea合併前淨資產和税收抵免結轉的使用限於Akcea貢獻給我們的綜合應税收入的收入金額。Akcea合併前的税收屬性不能用於抵消Ionis為我們的綜合應税收入貢獻的任何收入。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

我們未來的應税收入可能會受到税收法律、法規和條約變化的影響。

税收法律、條約或法規的變化，或它們對我們經營業務的任何國家的解釋，都可能對我們產生重大影響。

我們可能要承擔額外的税負。

我們必須繳納美國聯邦、州、地方和外國所得税，在美國繳納銷售税，在外國司法管轄區繳納預扣税和交易税。在評估我們的税務狀況和我們在全球範圍內的税收撥備時，需要做出重大判斷。在正常的業務過程中，有許多活動和交易的最終納税決定是不確定的。此外，我們的納税義務和有效税率可能受到相關税收、會計和其他法律、法規、原則和解釋變化的不利影響，包括與所得税關係有關的變化、在我們法定税率較低的司法管轄區確認税損或低於預期收益、在我們法定税率較高的司法管轄區確認高於預期收益、受外幣匯率變化或我們的遞延税項資產和負債估值變化的影響。我們可能會在不同的司法管轄區接受審計，這些司法管轄區可能會評估針對我們的附加税、銷售税和增值税。儘管我們相信我們的税務估計是合理的，但任何税務審計或訴訟的最終決定可能與我們以往的税務撥備和應計項目存在重大差異，這可能會對我們的經營業績或確定期間的現金流產生重大不利影響。

一般風險因素

如果我們證券的價格繼續高度波動，這可能會使您的投資更難清算，並可能增加您蒙受損失的風險。*

我們普通股的市場價格，就像許多其他生物製藥公司的證券一樣，一直並可能繼續高度波動。我們普通股價格的這些波動可能會對我們證券的交易價格產生重大影響。在2022年3月31日之前的12個月裏，我們普通股的市場價格從每股47.87美元到25.04美元不等。許多因素可能會影響我們證券的市場價格，例如，我們經營業績的波動、合作公告、臨牀研究結果、我們或我們的競爭對手正在開發的技術創新或新產品、我們批准的藥品的商業成功、政府法規、營銷授權、付款人報銷政策的變化、專利或其他專有權利的發展以及公眾對我們藥品安全性的擔憂。

無論我們的經營業績如何，廣泛的市場因素都可能對我們普通股的市場價格造成實質性損害。例如，當前的新冠肺炎疫情已經導致全球金融市場嚴重混亂，並導致我們普通股的交易價格波動加劇。全球信貸和金融市場也可能受到俄羅斯和烏克蘭之間持續不斷的戰爭以及對此採取的應對措施的不利影響。此外，行業因素可能會對我們普通股的市場價格造成實質性損害。納斯達克，尤其是生物技術公司的市場，歷史上經歷過極端的價格和交易量波動，這種波動往往與受影響公司的經營業績無關或不成比例。這些股票和我們的股票的交易價格和估值可能無法預測。投資者對生物技術或製藥股市場或投資者認為與我們相似的其他公司的股票、生物技術和製藥市場或整個股票市場的機會失去信心，可能會壓低我們的股價，無論我們的業務、前景、財務狀況或運營結果如何。
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我們的公司證書、可轉換票據文件、看漲差價對衝交易文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東從他們的股票中獲得溢價。

我們的公司註冊證書規定了董事會成員的保密條款。我們的證書還包括一項條款，要求至少662/3%的我們有表決權的股東批准與任何持有我們15%或更多有表決權股票的股東的合併或某些其他業務交易，或由任何持有15%或更多有表決權股票的股東提出的合併或其他業務交易，除非某些董事批准了交易或滿足了某些最低價格標準和其他程序要求。

我們的公司註冊證書還要求我們的股東必須在正式召開的年度或特別股東會議上採取任何要求或允許採取的行動，不得通過書面同意採取。此外，只有我們的董事會、董事長或首席執行官才能召集我們的股東特別會議。我們過去實施了股東權利計劃，也被稱為毒丸計劃，這可能會使第三方在敵意的基礎上收購我們的公司是不經濟的。此外，我們的董事會有權確定優先股的權利和偏好，併發行優先股的股票，這可能具有推遲或阻止我們公司控制權變更的效果，而不需要我們的股東採取行動。

我們可轉換優先票據的條款可能會使第三方更難或更昂貴地收購我們。一旦發生構成根本變化的某些交易，票據持有人將有權選擇要求我們回購其全部或部分票據，這可能會阻止某些類型的交易，否則我們的股東可能會因其股票獲得高於當時市場價格的溢價。

2021年4月，我們完成了6.325億美元的0%債券發行，並用發行0%債券的部分淨收益回購了2.479億美元的1%債券，價格為2.57億美元。2019年12月，我們與某些新投資者和現有1%債券的某些持有人簽訂了私下協商的交換和/或認購協議，將我們1%債券中的3.756億美元交換為我們0.125%債券中的4.393億美元，併發行我們0.125%債券中的1.095億美元。此外，關於我們的0%債券和0.125%債券的定價，我們進行了看漲價差交易，在這些交易中，我們購買了票據對衝並出售了認股權證。終止或解除贖回價差交易可能需要我們根據這些協議向交易對手支付大量款項，或者可能會提高我們的股價。終止或解除此類協議可能產生的成本或股票價格的任何上漲，可能會使收購我們公司的成本對買家來説明顯更高。

這些條款，以及特拉華州法律，包括特拉華州公司法第203條和我們的其他協議，可能會阻止某些類型的交易，否則我們的股東可能會獲得高於當前市場價格的溢價，並可能限制我們的股東批准他們認為可能符合他們最佳利益的交易的能力。

未來我們普通股在公開市場上的銷售可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。

未來在公開市場上大量出售我們的普通股，或認為可能發生這種出售，可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。例如，我們可以在轉換我們的0%債券和0.125%債券時發行約1,750萬股我們的普通股，最多1,090萬股與我們發行0%債券相關的認股權證交易，以及最多660萬股與我們與發行0.125%債券相關的認股權證交易，每種情況下都需要進行慣例的反稀釋調整。這些股票中的任何一種進入公開市場都可能對我們證券的價格產生不利影響。

此外，根據吾等就本公司0%債券及0.125%債券的定價而訂立的贖回差價交易，交易對手可能會在票據轉換或到期時或之前不時調整其對衝頭寸，買賣本公司普通股、本公司其他證券或其他工具(包括場外衍生工具)的股份，以進行此類對衝，這可能會對該等票據的轉換價值產生負面影響，並對本公司普通股的交易價格產生不利影響。一般情況下，贖回價差交易預計將減少我們普通股持有者在轉換我們的0%或0.125%債券時的潛在攤薄，或抵消我們需要支付的超過轉換後0%或0.125%債券本金的任何現金支付。然而，如果我們普通股的每股市值超過認股權證的適用執行價格，認股權證交易可能會單獨產生稀釋效應。
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我們面臨潛在的產品責任索賠，針對這些索賠的保險可能無法在未來以合理的費率提供給我們，甚至根本無法獲得。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任風險，這些風險存在於治療產品的測試、製造、營銷和銷售中，包括與SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們正在開發的藥物相關的潛在產品責任索賠。我們有臨牀研究保險和商業產品責任保險。然而，此保險範圍可能不足以支付對我們的索賠，或者我們可以接受的費用(如果有的話)。無論其價值或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致對我們藥品的需求減少、我們的聲譽受到損害、臨牀研究志願者退出和收入損失。因此，無論我們是否投保，產品責任索賠或產品召回都可能導致重大損失。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據，這使我們面臨數據安全風險。*

我們依賴我們自己和第三方的信息技術系統、基礎設施和數據，包括移動技術來運營我們的業務。我們計算機系統的多樣性和複雜性可能使它們容易受到服務中斷或破壞、數據完整性破壞、惡意入侵或隨機攻擊。同樣，數據隱私或安全事件或員工或其他人的違規行為可能會導致敏感數據，包括我們的知識產權、商業祕密或員工、患者、客户或其他業務合作伙伴的個人信息，可能會暴露給未經授權的人或公眾。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在不斷提高，在新冠肺炎大流行期間，第三方網絡釣魚和社交工程攻擊尤其增多。此外，在地緣政治緊張或國家間不穩定時期，全球網絡安全事件的數量和頻率可能會增加，例如，包括俄羅斯和烏克蘭之間正在進行的戰爭，因此幾家公司(不包括IONIS)報告了最近的網絡安全事件。

網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅數據的機密性、完整性和可用性。我們的業務合作伙伴面臨着類似的風險，他們的系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。導致披露或修改患者信息或阻止訪問患者信息(包括個人身份信息或受保護的健康信息)的安全漏洞或隱私違規行為可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和州違規通知法和外國同等法律，使我們受到經濟處罰和強制性且代價高昂的糾正行動，要求我們核實數據庫內容的正確性，並以其他方式使我們面臨訴訟或根據保護個人數據的法律法規承擔其他責任，其中任何一項都可能擾亂我們的業務，並導致成本增加或收入損失。此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息、商業祕密或其他知識產權的損失。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但我們的努力可能無法防止服務中斷或發現系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響並導致關鍵或敏感信息丟失的漏洞，這可能會對我們造成財務、法律、商業或聲譽損害。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關違規行為的索賠。

由於我們使用生物材料、危險材料、化學品和放射性化合物，如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造活動涉及使用可能有害的生物材料以及可能危害人類健康和安全或環境的材料、化學品和各種放射性化合物。我們在加利福尼亞州卡爾斯巴德的設施中儲存了大部分這些材料和使用它們產生的各種廢物，等待最終使用和處置。我們不能完全消除污染的風險，因為污染可能導致：

●
中斷我們的研究、開發和製造努力；
●
傷害我們的員工和其他人；
●
破壞環境，造成昂貴的清理工作；以及
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聯邦、州和地方法律和法規規定的健康和人類安全責任，以及這些材料和產生的廢物的使用、儲存、搬運和處置。

在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。儘管我們投保的金額和類型在商業上是合理的，但我們沒有承保因污染而中斷我們的研究、開發或製造工作所造成的損失，而且我們保單的承保範圍或承保範圍可能不夠充分。如果我們的損失超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況將受到不利影響。
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索引

我們的業務可能會受到氣候變化、極端天氣事件、地震、流行病、戰爭、內亂或政治動盪、恐怖主義或其他災難性事件的不利影響。

近年來，極端天氣事件和不斷變化的天氣模式變得更加常見。因此，我們可能面臨各種自然災害或極端天氣風險，如颶風、龍捲風、火災、乾旱、洪水或氣候變化對環境影響可能導致的其他事件。氣候變化的潛在影響還可能包括與額外監管要求相關的運營成本增加，以及在減少能源、用水和温室氣體排放方面的投資。此外，我們的大部分研究和臨牀用品都在加利福尼亞州卡爾斯巴德的一家制造工廠生產。我們在第三方合同製造商處為TegSEDI和WAYLIVRA生產成品藥物。生物遺傳研究公司為SPINRAZA生產成品藥物。我們、我們的合作伙伴和我們的合同製造商用來研究、開發和製造我們的藥品的設施和設備將是昂貴的更換，並且可能需要大量的準備時間來維修或更換。我們的設施或我們合作伙伴或合同製造商的設施可能會受到自然災害或其他我們無法控制的事件的損害，例如地震、流行病、戰爭、內亂或政治動亂、蓄意破壞行為、恐怖主義或工業事故(如火災和爆炸)，無論是由於人為或設備錯誤，如果這些設施受到災難或其他事件的影響，我們的開發和商業化努力將被推遲。雖然我們有財產損失和業務中斷保險，但該保險可能不足以覆蓋我們所有的潛在損失，並且可能不會繼續以可接受的條款向我們提供保險，或者根本不能。此外，我們的開發和商業化活動可能會因為包括FDA在內的美國政府關門而受到損害或推遲。

我們的業務受到不斷變化的公司治理和公開披露法規的約束，這增加了我們的成本和不合規的風險。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們每年都要評估我們的內部控制系統，以便管理層報告我們的內部控制，並讓我們的獨立註冊會計師事務所證明我們的內部控制。因此，我們繼續產生額外的費用，並將我們管理層的時間轉移到遵守這些規定上。此外，如果我們不能繼續及時遵守第404條的要求，我們可能會受到監管機構的制裁或調查，如美國證券交易委員會、上市公司會計監督委員會或納斯達克全球精選市場。任何此類行動都可能對我們的財務業績和我們普通股的市場價格產生不利影響。

美國證券交易委員會和其他監管機構繼續採用新的規章制度，並對現有規定進行額外修改，要求我們遵守。2010年7月21日，《多德-弗蘭克華爾街改革與保護法》或《多德-弗蘭克法案》頒佈。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採用或在美國證券交易委員會已經採用的情況下，在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們經營業務的方式。

全球信貸市場以及金融服務和其他行業的負面狀況可能會對我們的業務產生不利影響。*

全球信貸市場、金融服務業、美國資本市場和整個美國經濟最近經歷了嚴重的動盪和不確定性，美國聯邦政府為應對新冠肺炎疫情進行了前所未有的幹預。此外，全球信貸和金融市場可能會受到俄羅斯和烏克蘭之間持續的戰爭以及對此採取的應對措施的不利影響。在過去，各種金融和其他機構的倒閉、破產或出售，在這些市場和行業中造成了類似的動盪和不確定性。全球信貸市場、美國資本市場、金融服務業或美國經濟的危機可能會對我們的業務、供應商和前景以及我們的流動性和財務狀況產生不利影響。更具體地説，我們的保險公司和涵蓋我們業務方方面面的保單可能會變得財務不穩定，或者可能不足以彌補我們的任何或所有損失，可能無法繼續以可接受的條款向我們提供服務，或者根本不能。此外，由於通貨膨脹率迅速上升，我們的業務可能會經歷商品和服務成本的增加。
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索引

與經營我們的業務和在國際上營銷我們的藥品相關的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響。除了我們在美國的業務外，我們還在歐盟、加拿大、拉丁美洲和某些加勒比國家將TEGSEDI商業化，在歐盟、拉丁美洲和某些加勒比國家將WAYLIVRA商業化。我們面臨着與我們的國際業務相關的風險，包括可能對我們的業務不利的監管、定價和報銷、政治、税收和勞動力條件，這可能會損害我們的業務。由於我們的業務是國際化的，我們面臨着與國際商業活動相關的許多風險，包括：

●
遵守對我們的藥品和外籍員工的不同或意想不到的法規要求；
●
與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；
●
在人員配置和管理海外業務方面遇到困難；
●
在某些情況下，更加依賴第三方分銷商或戰略合作伙伴的商業化努力和合規；
●
外國政府的税收、法規和許可要求；
●
美國和外國政府的關税、貿易限制、價格和外匯管制以及其他監管要求；
●
反腐敗法，包括《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》，以及外國司法管轄區的類似法律；
●
經濟疲軟，包括通貨膨脹、自然災害、戰爭、恐怖主義事件、政治不穩定或公共衞生問題或流行病，如當前的新冠肺炎大流行，特別是外國或全球；
●
貨幣匯率波動，可能導致業務費用增加和收入減少，以及與在另一國開展業務有關的其他義務；
●
遵守税務、就業、隱私、移民和勞工法律、法規和員工在國外居住或旅行的限制；
●
勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性；以及
●
外交和貿易關係的變化。

英國退出歐盟可能會增加這些風險。

我們在美國以外的業務活動受《反海外腐敗法》以及我們所在國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國的《2010年反賄賂法》。在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，與這些處方者和購買者的任何交易都可能受到《反海外腐敗法》的監管。不能確定所有員工和第三方業務合作伙伴(包括我們的分銷商、批發商、代理商、承包商和其他合作伙伴)是否會遵守反賄賂法律。特別是，我們不控制製造商和其他第三方代理的行為，儘管我們可能對他們的行為負責。違反這些法律可能會導致民事或刑事制裁，其中可能包括罰款、刑事處罰和返還過去的利潤，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

聯合王國投票退出歐洲聯盟對我們的影響是無法預測的。

英國退出歐盟，即通常所説的“英國退歐”，可能會對我們的藥品在歐盟獲得監管批准的能力造成不利影響，導致限制或徵收向歐盟進口我們的藥品的税收和關税，並可能需要我們產生額外的費用，以便在歐盟開發、製造和商業化我們的藥品。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國受到2020年12月31日結束的過渡期的約束，即過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。2020年12月，英國與歐盟簽署了一項貿易與合作協議，該協議勾勒出了英國和歐盟之間未來的貿易關係。
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索引

由於英國適用於我們的業務和我們的藥品的監管框架的很大一部分來自歐盟的指令和法規，英國退歐已經並可能繼續對我們的藥品在英國或歐盟的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的藥品將需要單獨的營銷授權。目前尚不清楚英國的藥品和保健產品監管機構是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得，都將推遲或阻止我們的藥品在英國或歐盟商業化.

雖然《貿易與合作協議》規定了英國和歐盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易可能會產生過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果英國在與醫藥產品相關的監管角度上與歐盟背道而馳，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和將來都可能面臨巨大的額外費用(與過渡期結束前的情況相比)來運營我們的業務.

第二項。
未登記的股權證券銷售和收益的使用

不適用。

第三項。
高級證券違約

不適用。

第四項。
煤礦安全信息披露

不適用。

第五項。
其他信息

不適用。

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索引

第六項。
展品

a.
陳列品

展品編號
  
文件説明
10.1
  
修訂和重新啟動Ionis PharmPharmticals，Inc.遣散福利計劃。
     
31.1
  
首席執行官根據經修訂的1934年證券交易法第13a-14(A)和15d-14(A)條規定的證明。
     
31.2
  
首席財務官根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)條和第15d-14(A)條出具的證明。
     
32.1*
  
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條的認證。
     
101
  
以下是Ionis製藥公司截至2022年3月31日的季度10-Q表格的財務報表，格式為內聯可擴展商業報告語言(IXBRL)：(I)簡明綜合資產負債表，(Ii)簡明綜合經營報表，(Iii)簡明綜合全面收益表(虧損)，(Iv)簡明綜合股東權益表，(V)簡明綜合現金流量表和(Vi)簡明綜合財務報表附註(有詳細標籤)。
     
104
  
封面交互數據文件(格式為iXBRL，包含在附件101中)。

*
本證書不視為為1934年《證券交易法》(修訂)第18節的目的而提交，或以其他方式承擔該節的責任，也不應被視為通過引用納入根據1933年《證券法》(修訂)或《1934年證券交易法》(修訂)提交的任何文件。

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索引

簽名

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。

簽名
  
標題
  
日期
         
/s/佈雷特·P·莫妮亞
  
董事和首席執行官
    
佈雷特·P·莫尼亞博士
(首席行政官)
May 4, 2022
         
/s/伊麗莎白·L·霍根
  
財務執行副總裁兼首席財務官
    
伊麗莎白·L·霍根
(首席財務會計官)
May 4, 2022

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