美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 20-F

☐根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條所作的登記聲明

或

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

對於 截止的財政年度12月31日, 2021

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的空殼公司報告

需要此空殼公司的事件日期 報告_

For the transition period from _______________________________ to _______________________________

佣金 文檔號001-36345

Galmed 製藥有限公司

(註冊人在其章程中明確規定的名稱)

不適用

(將註冊人姓名翻譯成英文)

狀態 為以色列

(公司或組織的管轄權 )

16 Tiomkin街, 特拉維夫, 以色列 6578317

(主要執行辦公室地址 )

Allen Baharaff

總裁 和首席執行官

16 Tiomkin街

特拉維夫, 以色列 6578317

電子郵件： 郵箱：ab@galmedpharma.com

電話： +972.3.693.8448

Fax: +972.3.693.8447

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼和地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券。

根據該法第15(D)條登記或將登記的證券。

指明截至年度報告所涵蓋期間(2021年12月31日)結束時發行人所屬各類資本或普通股的流通股數量：25,088,414普通股為流通股

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果此報告是年度報告或過渡報告，請勾選標記以確定註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第 13或15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

注 -勾選上述複選框不會解除根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交報告的任何註冊人在這些條款下的義務。

勾選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交和張貼此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據第(Br)條第405條(本章232.405節)要求提交的所有交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。

如果 一家根據美國公認會計原則編制財務報表的新興成長型公司，用勾號表示註冊人 是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據證券法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則 。☐

† 新的或修訂的財務會計準則是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☒

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包含的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答上一個問題時勾選了“Other”(其他)，則用複選標記表示註冊人 選擇遵循哪個財務報表項目：項目17☐項目18☐

如果這是年度報告，請用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易所規則》第12b-2條所述)。是的☐不是 ☒

目錄表

關於 本年度報告

除文意另有所指外，在本《20-F表格年度報告》或《我們的年度報告》中提及的所有 “我們”、“本公司”和“本公司”均為Galmed PharmPharmticals Ltd.及其子公司。除非上下文另有要求，所有提到的Aramchol指的是Aramchol酸或Aramchol葡甲胺(鹽)。凡提及“股份”或“普通股”，均指我們的普通股，每股面值為0.01新謝克爾。所有提到“以色列”的地方都是指以色列國。“美國公認會計原則”是指美國公認的會計原則。除非另有説明，否則本年度報告中提供的所有財務信息均根據美國公認會計準則 編制。任何表格中所列金額的合計和總和之間的任何差異都是由於舍入造成的。除非另有説明， 或上下文另有要求，本年度報告中提及的特定年度的財務和運營數據指的是本公司截至該年12月31日的會計年度。

我們的報告貨幣和財務貨幣為美元。在本年度報告中，“新以色列”指的是新以色列謝克爾，而“美元”、“美元”和“美元”則指美元。

有關前瞻性陳述的警示性説明

本 年度報告包含有關我們對產品開發努力、業務、財務狀況、運營結果、戰略或前景等方面的預期、信念或意圖的前瞻性陳述。此外，我們 或我們的代表不時以口頭或書面形式作出或可能作出前瞻性陳述。前瞻性陳述可以通過使用前瞻性詞彙來識別，例如“相信”、“預期”、“打算”、“計劃”、“可能”、“應該”、“預期”、“可能”、“可能”、“尋求”、“目標”、“將會”、“ ”項目、“”預測，“繼續”或其否定或這些詞語的變體或其他類似詞語，或這些陳述與歷史事件無關的事實。這些前瞻性聲明可能包含在我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的各種文件中、由我們的一名授權高管或經其批准發佈的新聞稿或口頭聲明中。前瞻性陳述涉及截至發佈之日的預期事件、活動、趨勢或結果。由於前瞻性陳述涉及尚未發生的事項 ，這些陳述固有地受到風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果大不相同。許多因素可能導致我們的實際活動或結果與前瞻性陳述中預期的活動和結果大不相同，包括但不限於以下概述的因素：

我們 相信這些前瞻性陳述是合理的；然而，這些陳述只是當前的預測，受已知和未知的風險、不確定性和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們或我們行業的實際結果、活動水平、業績 或成就與前瞻性陳述所預期的大不相同。我們在 本年度報告中的“風險因素”標題下以及本年度報告的其他部分更詳細地討論了其中的許多風險。鑑於這些不確定性， 您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。

可歸因於我們或代表我們行事的所有 前瞻性陳述僅在本年報發佈之日發表，其全文受本年度報告中包含的警示性陳述的明確限制。我們沒有義務更新或修改前瞻性 陳述，以反映在作出日期之後發生的事件或情況，或反映意外事件的發生。在評估前瞻性陳述時，您應考慮這些風險和不確定性。

説明性 註釋

本年度報告中使用的市場數據和某些行業數據和預測來自公司內部調查、市場研究、公司委託的顧問調查、公開信息、政府機構和行業出版物的報告以及調查。本公司委託進行的行業調查、出版物、顧問調查和預測一般都表明，其中包含的信息 是從被認為可靠的來源獲得的。然而，這一信息可能被證明是不準確的，因為獲得估計的某些數據的方法，或者由於原始數據的可獲得性和可靠性的限制、數據收集過程的自願性以及其他 限制和不確定性，這些信息並不總是完全確定的。因此，本年度報告中包含或引用的市場和行業數據和預測，以及基於該數據的估計和信念可能不可靠。我們依賴來自第三方來源的某些數據，包括內部調查、行業預測和市場研究，根據我們管理層對行業的瞭解，我們認為這些數據是可靠的 。然而，我們還沒有確定其中所依賴的潛在經濟假設。預測特別可能是不準確的，特別是在很長一段時間內。此外，我們不一定知道在編制我們引用的預測時使用了哪些關於一般經濟增長的假設。據我們所知，有關我們的市場地位的陳述是基於最新可用的數據。雖然我們未注意到本年度報告中提供的行業數據存在任何錯誤陳述 , 我們的估計涉及風險和不確定因素，可能會根據各種因素髮生變化，包括本年度報告中“風險因素”標題下討論的因素。

第 部分I

項目 1.董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用 。

第 項2.優惠統計數據和預期時間表。

不適用 。

第 項3.關鍵信息。

A. [保留。]

B. 資本化和負債。

不適用 。

C. 提供和使用收益的理由。

不適用 。

D. 風險因素。

風險因素摘要

投資我們的普通股會面臨許多風險。下面總結了其中的一些風險，但不是全部。請 仔細考慮本年度報告中“第3項.關鍵信息-D.風險因素”中討論的所有信息 以更全面地描述這些風險和其他風險。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

與我們的業務、行業和監管要求相關的風險

與我們對第三方的依賴有關的風險

與我們知識產權相關的風險

與我們普通股所有權有關的風險

與以色列法律和我們在以色列的行動有關的風險

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前， 您應仔細考慮以下風險、不確定性和假設。其他風險和不確定性也可能損害我們的業務，這些風險和不確定性目前我們不知道，或者我們目前認為是無關緊要的。如果發生其中任何一種風險，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到損害，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失部分或全部投資。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，有運營虧損的歷史。我們預計未來還會出現重大的額外虧損，而且可能永遠不會盈利。

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，其運營歷史僅限於臨牀前和臨牀藥物開發，沒有 批准的產品。此外，我們的運營經驗有限，尚未證明有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性，尤其是在製藥行業 。到目前為止，我們主要通過私募和公開募股的收益為我們的研發計劃和運營提供資金。我們目前沒有產品獲準在美國或任何其他司法管轄區銷售，而且到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，儘管我們已經從與Samil Pharm的許可協議中獲得了收入。Co.、 Ltd.或Samil。自2000年我們的前身成立以來，我們每年都出現運營虧損。截至2020年12月31日和2021年12月31日止年度，我們普通股持有人應佔虧損分別約為2,880萬美元和3,250萬美元， 。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.682億美元。我們幾乎所有的運營虧損都源於與我們的開發計劃相關的成本，以及與我們的運營相關的一般和行政成本。

我們盈利的能力取決於我們產生超出支出的收入的能力。到目前為止，我們還沒有產生任何 收入，不包括我們記錄的與特定SAMIL協議相關的許可收入(定義如下)，作為我們的主要候選產品，Aramchol仍處於臨牀開發階段，尚未獲得FDA的批准，也沒有任何其他候選產品。 我們不知道何時或是否會從Aramchol、Amilo-5MER和/或任何其他候選產品的銷售中產生任何收入。我們 預計不會產生與SAMIL協議或其他潛在許可協議相關的後續特許權使用費和/或里程碑以外的其他收入，除非我們或最終第三方許可方或收購方獲得監管和營銷 批准，並將Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品商業化。我們將繼續產生與我們的運營相關的大量研究和開發以及一般和管理費用。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，這可能是巨大的，這些損失可能會隨着我們的以下情況而增加：

在獲得任何適用的監管機構的批准、商業化和/或產生收入之前，我們 可能會超過Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的許可，包括通過地區許可、全球許可或特定適應症的許可。 取決於多種因素，包括但不限於我們是否有能力：

即使 如果Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品被批准用於商業銷售，也可能無法獲得市場認可或獲得商業成功。此外，我們預計與尋求監管批准和商業化相關的成本很高。 我們可能不會在產生產品收入後立即實現盈利，如果有的話。如果我們無法產生產品收入，我們將無法盈利，並且在沒有額外資金的情況下將無法繼續運營。

我們 預計，隨着我們在裝甲研究和啟動任何其他臨牀前或臨牀試驗方面的進一步進展，我們的研發費用將大幅增加。此外，如果我們獲得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的營銷批准，並選擇自己將其商業化，我們最初可能會產生與將銷售、營銷和製造功能外包給第三方相關的鉅額費用，以及持續的研發費用。此外，我們預計會產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。

我們有限的運營歷史使我們很難評估我們的業務和前景。

我們的運營歷史僅限於兩種產品的臨牀前和臨牀開發，到目前為止，我們的運營主要限於研發、籌集資金和招聘科學和管理人員以及第三方合作伙伴。因此，可能很難評估我們的業務和前景。我們尚未證明有能力將任何候選產品商業化或獲得監管部門的 批准。因此，對我們未來性能的任何預測都可能不準確，您可能無法 全面評估我們完成候選產品開發和/或商業化、獲得監管部門批准或 為我們候選產品獲得市場認可或優惠定價的能力。

我們 還沒有將任何產品商業化，我們可能永遠無法做到這一點，即使我們這樣做了，產品也可能無法獲得市場接受。

我們 尚未將任何產品商業化，而且我們可能永遠無法做到這一點。我們不知道我們何時或是否能夠完成Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的開發，獲得監管部門的批准，或成功地將任何批准的產品商業化。 即使我們成功地開發了獲準上市的產品，我們也不會成功，除非這些產品以優惠的報銷率獲得市場對適當適應症的接受。市場對這些產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

醫生、患者、第三方付款人或醫療界一般可能不願接受、使用或推薦，如果是第三方付款人，則報銷我們計劃中的任何未來產品。因此，我們無法預測未來虧損的程度或實現盈利所需的時間(如果有的話)。即使我們成功地開發了一種或多種產品，我們也可能無法盈利。

我們 未來將需要大量額外資本。如果沒有額外資金，我們將不得不推遲、減少或停止運營 。

截至2021年12月31日，我們的淨營運資本為3020萬美元，現金和現金等價物為290萬美元，限制性現金為10萬美元，可交易債務證券為3190萬美元。根據我們目前的運營計劃，我們目前估計，我們的現金狀況 將支持我們目前進行的臨牀試驗和運營，從本年度報告發布之日起超過12個月。我們將需要籌集大量的額外資金來支持我們的運營，開發Aramchol和Amilo-5MER， 以及它們目前的開發階段，並最終實現商業化，如果我們選擇自己這樣做的話。此外，我們正在尋求 擴大我們目前的研發重點和臨牀操作，以及開發Aramchol或任何其他產品 用於其他適應症或開發其他分子和/或Aramchol與其他分子的組合，用於NASH或其他肝臟和炎症性疾病以及非侵入性生物標誌物，我們預計這也將需要額外的資金。我們未來的資本需求可能很大，並將取決於許多因素，包括：

根據《F-3表格一般指示I.B.5》或《嬰兒貨架規則》，我們在任何12個月期間內，使用我們在表格F-3中的註冊聲明，通過首次公開發行證券籌集的資金不得超過本公司非關聯公司持有的普通股總市值的三分之一。截至2022年4月27日，我們的公開流通股約為3,820萬美元，基於非關聯公司持有的21,591,375股普通股和每股1.77美元的價格，這是我們普通股在2022年4月5日最後一次在納斯達克資本市場公佈的銷售價格 。因此，自提交本年度報告之日起，我們受到《嬰兒貨架規則》的限制，直到我們的公眾流通股超過7500萬美元為止。如果我們被要求在其他表格上提交新的註冊聲明 ，我們可能會產生額外的費用，並可能因美國證券交易委員會工作人員的審查而受到延誤。

不斷變化的 環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，例如失去我們在EMA的中小型企業身份，這使我們有權獲得大幅費用減免。由於Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的開發和商業化存在許多風險和不確定性，我們無法估計與我們預期的臨牀試驗相關的資本支出和運營支出增加的金額 。我們沒有承諾的外部 資金來源。當我們需要時，可能無法獲得額外的融資，或者可能無法以對我們有利的條款獲得額外的融資。 額外的融資可能會對我們的現有股東造成嚴重稀釋。如果我們無法及時獲得足夠的資金，我們可能需要終止或推遲Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的計劃或正在進行的臨牀試驗或其他開發活動 。

籌集額外資本可能成本高昂或難以獲得，並將稀釋現有股東的所有權利益，可能會大幅稀釋。

我們可能需要或希望獲得的任何債務、股權或結構性融資可能不會以對我們有利的條款提供，或者根本不會。如果我們通過戰略協作或許可安排獲得 資金，我們可能需要放棄對我們的某些技術、產品或營銷區域的權利。如果我們無法獲得所需的額外資本，我們可能不得不縮減增長計劃或削減現有業務，如果我們無法從維持業務所需的運營中產生足夠的收入 ，我們可能無法繼續運營。

我們 在尋求未來資本融資時可能會產生大量成本，包括投資銀行費用、律師費、會計費、證券 法律合規費、印刷和分發費用以及其他成本。我們還可能被要求確認與我們發行的某些證券(如可轉換票據和認股權證)相關的非現金費用，這可能會對我們的資本結構、財務狀況和經營業績產生不利影響。

任何通過出售股權或股權掛鈎證券籌集的額外資本都將稀釋我們目前股東對我們的所有權 ，可能會大幅稀釋，還可能導致我們普通股的市場價格下降。我們在未來資本交易中發行的這些證券的條款和條件 可能對新投資者更有利，可能包括髮行 權證或其他衍生證券，這可能會產生進一步的稀釋效應。

由於與Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的開發和商業化相關的不確定性，我們 無法估計我們的長期資本需求。如果我們無法獲得運營所需的資金，我們將無法開發和商業化Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品。

我們的長期資本要求預計將取決於許多潛在因素，其中包括：

如果我們無法獲得運營所需的資金，我們將無法開發和商業化Aramchol、Amilo-5MER或 會對我們的業務、流動資金和運營結果產生重大不利影響的任何其他候選產品。

與我們的業務、行業和監管要求相關的風險

臨牀試驗過程複雜且昂貴，臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲或阻止。

我們 可能無法完成或啟動支持我們向FDA提交NDA、向EMA或MHRA提交營銷授權申請或MAA或向其他國家/地區的監管機構提交任何類似申請的臨牀試驗。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，我們的臨牀試驗的任何階段都可能出現延遲或失敗。FDA、EMA、MHRA或其他監管機構允許一家公司進行人體臨牀試驗，並不能保證或保證試驗一定會成功。相反，大多數開始臨牀試驗的候選藥物都沒有被證明是成功的，也不會在NDA、MAA或類似的申請中產生結果。成功完成一個階段臨牀試驗的候選藥物可能在後續階段不成功 。人類臨牀試驗非常昂貴，很難設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求，部分原因是臨牀試驗的結果本身就不確定和不可預測。此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。監管機構，如FDA，可以拒絕 允許臨牀試驗繼續進行，也可以暫停它之前允許進行的臨牀試驗。此外，臨牀試驗過程非常耗時，在試驗的任何階段都可能失敗。我們可能會遇到導致我們放棄或重複臨牀試驗的問題。臨牀試驗的開始和完成可能會因幾個因素而推遲，包括：

即使 雖然我們啟動了第三階段裝甲研究，但由於以下原因，裝甲研究仍可能終止：安全信號、 缺乏療效、與NASH藥物批准的監管途徑相關的不確定性、或基於繼續進行研究的成本效益的商業考慮。此外，由於多種因素，我們、FDA或其他監管機構、現場的首席調查員、此類委員會監督試驗的現場的IRB或監督相關臨牀試驗的數據安全監測委員會或數據安全監測委員會，或其他監管機構可能會暫停或終止裝甲研究或其他臨牀試驗。 原因包括：

截至 日期，我們已經經歷了裝甲研究和逮捕研究的重大延誤，前者主要與顯著低於預期的招募速度有關 ，後者主要與顯著低於預期的招募速度以及獲得監管 授權以進行臨牀試驗所需的時間長度有關。我們可能會在任何或所有臨牀試驗中遇到進一步的延遲，並且不能保證我們在計劃中的臨牀試驗進展過程中不會在未來遇到此類風險。

此外，我們的候選產品以前的臨牀研究中的陽性結果可能不能預測未來臨牀試驗中的類似結果。 此外，臨牀試驗期間的中期結果(如果有的話)也不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，儘管它們在早期和中期的開發中取得了令人振奮的成果 。因此，我們候選產品已完成的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能無法預測我們在後期試驗中可能獲得的結果。我們的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀和/或臨牀前試驗，甚至完全終止 開發計劃。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前和臨牀研究中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或EMA或其他監管機構的批准。

此外，如果我們使參與者面臨不可接受的健康風險，或者如果監管機構發現我們的監管提交文件或此類試驗的實施存在缺陷，我們或監管機構可以隨時暫停我們的臨牀試驗。 任何臨牀試驗的暫停都將推遲可能的監管批准(如果有的話)，並對我們開發產品和創造收入的能力造成不利影響。

我們 正在開發用於治療NASH的Aramchol，這是一種尚無批准產品的適應症，監管審批過程存在重大不確定性 。這使得很難預測治療NASH的Aramchol臨牀開發的時間和成本。

藥品通常要經過嚴格的非臨牀測試和臨牀研究，以及FDA和外國監管機構規定的其他審批程序。我們正在開發治療NASH的Aramchol，這是一種沒有批准的 產品的適應症。

2019年9月，我們啟動了裝甲研究。作為我們正在進行的審查過程的一部分，我們一直在與FDA就裝甲研究試驗設計、統計分析計劃和試驗的進行進行持續對話。我們對ARM研究進行了某些修改 ，包括增加了開放標籤部分，並將基於組織學的階段延長到72周，同時將基於組織學階段的患者數量從1200人減少到1000人。由於裝甲研究設計的改變，這導致了裝甲研究的持續時間延長，並使臨牀試驗過程更加昂貴。此外，我們計劃 從Aramchol遊離酸過渡到Aramchol葡甲胺(鹽)，這可能會進一步導致裝甲研究的完成 延遲，並可能導致進一步的臨牀試驗費用。如果Aramchol或任何未來候選產品的開發被推遲，我們的預期開發成本可能會增加，因為FDA或任何其他監管機構要求我們進行研究或試驗，而不是我們目前預期的研究或試驗。

儘管FDA發佈了治療NASH的藥物開發指南，但我們目前的評估是，儘管科學界和監管機構做出了相當大的努力，但在進行NASH第三階段註冊研究方面仍存在重大不確定性 。這些風險包括：依賴活組織檢查作為主要替代終點，這在本質上是主觀的，容易出現抽樣錯誤和不充分；篩查失敗率高，給患者、研究人員和研究預算帶來負擔；缺乏經過驗證的生物標記物，以及NASH診斷包括的異質人羣。此外，病理學在NASH臨牀試驗中發揮關鍵作用，組織學是目前確定試驗中納入 的參考方法，以及疾病活動和纖維化階段的變化。手動組織學審查是複雜的、主觀的，而且容易出現讀者之間和讀者內部的變異性和錯誤。現有的病理評分系統和實踐僅顯示出中等到中等的重複性，限制了它們在臨牀研究和實踐中的效用。

此外，FDA還表示，裝甲研究的結果必須是明確的，並且具有很強的説服力，才能使單一的第三階段研究 支持批准保密協議。因此，即使裝甲研究滿足其所有統計目標和協議終點，FDA 也可能不認為結果足以支持NDA。

我們 預計，隨着我們和其他處於Nash藥物後期開發階段的公司完善我們的監管審批策略，並與FDA和其他監管機構互動，Nash藥物的監管審批途徑在短期內可能會繼續發展。特別是，FDA對肝活檢數據解釋的期望可能會發生變化，尤其是隨着更多關於肝活檢數據解釋的內在可變性的信息的發表。在FDA的溝通之後，我們的某些競爭對手在NASH療法方面遭遇了監管挫折 。另見“項目4.關於公司的信息--競爭”。即使在我們收到FDA或其他監管機構的指導並將其納入之後，他們也可能不同意我們已滿足他們的要求， 這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者施加比我們目前預期的更嚴格的批准條件 。此外，隨着NASH藥物監管審批的發展，它可能會影響我們的裝甲研究，可能會顯著增加開發成本，並質疑未來繼續進行裝甲研究的可行性。此外， 我們正在考慮對NASH的開發計劃進行更有力的更改。變化可能包括專注於高風險患者(F3)，評估代償性肝硬變(F4)患者，以及改變研究設計，例如兩項較小的研究而不是一項關鍵的 研究，以及增加一個聯合組。

在完成ARM研究或任何其他臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何額外延遲都將需要我們花費大量額外資源，並可能在市場批准之前顯著延長臨牀開發的時間表。由於上述原因，Aramchol和任何其他候選產品的研發、臨牀前研究和臨牀測試都非常昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。在開發過程中可能隨時發生故障 。如果我們延遲完成或終止任何臨牀試驗，這將對我們的業務、流動性、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並可能迫使我們停止運營。

我們 在很大程度上依賴於我們的主要候選產品Aramchol的成功，我們可能無法獲得Aramchol的監管批准。

我們 已將幾乎所有的精力和財力投入到我們的領先候選產品Aramchol的研發(臨牀和臨牀前)上。因此，我們的業務在很大程度上取決於裝甲研究的成功，以及我們能否及時完成Aramchol的開發、獲得監管部門的批准併成功實現商業化。開發、獲得監管機構批准並將Aramchol商業化的過程漫長、複雜、成本高昂，其結果也不確定。

藥品的研究、開發、測試、臨牀試驗、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷都受到FDA和其他國家/地區監管機構的廣泛監管。這些規定因司法管轄區而異。 我們尚未在任何司法管轄區獲得Aramchol的上市批准。我們不允許在美國銷售Aramchol或任何其他候選產品，直到我們從FDA或任何外國獲得新藥申請或NDA的批准 ，直到我們從這些國家/地區的相應監管機構獲得必要的批准。臨牀試驗的結果可能 不令人滿意，即使我們認為這些臨牀試驗是成功的，FDA或其他監管機構也可能不會批准 營銷授權，如果我們有資格提出要求的話。

在不同的司法管轄區，批准的要求和時間長短各不相同，可能涉及對Aramchol的額外研究，而不是我們目前預期的研究，包括可能的批准後研究。在其他國家獲得批准所需的時間可能與在美國獲得FDA批准所需的時間不同。其他國家/地區的上市審批流程可能包括 上述與FDA審批相關的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家， 要求產品在商業化之前必須獲得定價和報銷審批。這可能會導致此類國家/地區出現重大延誤。在其他國家，產品的批准取決於是否顯示出優於已批准的治療方法。這 可能導致進行復雜臨牀試驗的鉅額費用。最後，我們沒有任何產品被批准在任何司法管轄區銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的審批，或者如果國際市場的監管審批被推遲，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮Aramchol 或任何其他候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

營銷 一個司法管轄區的營銷審批不能確保另一個司法管轄區的營銷審批，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得營銷審批可能會對其他司法管轄區的監管流程產生負面影響。未能在其他國家獲得上市批准，或在獲得此類批准方面出現任何延誤或挫折，都將削弱我們為Aramchol開拓海外市場的能力。這將減少我們的目標市場，並限制Aramchol的全部商業潛力。

我們的裝甲研究在美國以外的司法管轄區開始 取決於監管機構 是否接受國外版的IND。

2019年9月，我們啟動了裝甲研究，2020年末，我們在研究中添加了開放標籤部分。如果FDA或任何其他監管機構要求我們完成額外的臨牀前和/或臨牀研究，或者我們被要求滿足FDA或其他監管機構的其他要求，則在適用司法管轄區的裝甲研究或我們的任何其他項目的開始可能會推遲 或根本不開始。例如，歐洲的某些監管機構要求我們在這些司法管轄區啟動ARM之前進行額外的臨牀研究。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，FDA或其他監管機構也可能不同意我們滿足他們的要求以開始臨牀試驗，或改變他們對我們計劃的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的 立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。因此， 任何候選產品的研發、臨牀前研究和臨牀測試都是昂貴的，可能需要數年時間 才能完成，而且其結果本身就不確定。在開發過程中的任何時候都可能發生故障。

我們 可能被迫放棄開發Aramchol或任何其他候選產品，這將對我們的業務產生重大不利影響 並可能迫使我們停止運營。

在完成任何臨牀或臨牀前試驗和/或測試後，結果可能不支持預期的適應症使用。此外，早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功，後期臨牀試驗的結果可能不會複製先前的臨牀試驗或臨牀前試驗的結果。此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷或對結果的解釋可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。臨牀試驗過程可能無法證明 Aramchol或任何其他候選產品對於我們尋求獲得FDA或其他監管部門批准的適應症是足夠安全和/或有效的。任何此類失敗都可能導致我們放棄Aramchol或任何其他候選產品，並可能推遲其他潛在候選產品的開發。我們臨牀試驗的任何延遲、終止或暫停都可能延遲向FDA或其他監管機構提交必要的文件，並最終推遲我們將Aramchol或任何其他候選產品商業化併產生產品 收入的能力。2019年9月，我們啟動了裝甲研究，並在2020年底增加了一個開放標籤部分。如果ARM研究或任何其他研究(包括任何中期讀數)的結果不夠令人信服，則我們的候選產品的開發可能會顯著推遲或放棄，這將對我們的業務、流動性、經營業績 和財務狀況產生重大不利影響，並可能迫使我們停止運營。

我們 在過去和將來可能會將Aramchol與其他療法結合使用，這將使我們面臨更多風險。

我們 在過去和將來可能會結合研究療法開發Aramchol。如果 未經批准的療法最終沒有單獨或與我們的候選產品一起獲得市場批准，我們將無法銷售 並銷售Aramchol或我們與未經批准的療法聯合開發的任何候選產品。此外， 未經批准的療法面臨與Aramchol或當前正在開發的任何其他候選產品和臨牀試驗相同的風險，包括潛在的嚴重不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA、EMA或MHRA批准。 如果FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果 我們選擇與我們開發的候選產品一起評估的候選產品出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得批准或銷售這種聯合療法。

缺乏診斷NASH和纖維化的可靠的非侵入性方法可能會對Aramchol的市場滲透率構成重大挑戰，如果實現商業化的話。

肝臟活檢是診斷與NASH相關的炎症和纖維化的標準方法。然而，與手術相關的發病率，以及在極少數情況下，死亡率、樣本錯誤、費用、患者不適以及因此患者對接受手術缺乏興趣，限制了它的使用。因此，只有NASH風險較高的患者，包括代謝綜合徵患者和有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指徵的患者，通常才會被送往肝臟活檢。由於NASH傾向於在疾病進展之前沒有症狀，因此許多NASH患者在疾病達到晚期(如果有的話)之前一直沒有得到診斷。缺乏診斷NASH和纖維化的可靠的非侵入性方法可能會對Aramchol的市場滲透率構成重大挑戰，因為許多從業者和患者可能沒有意識到患者患有NASH並需要治療。因此，Aramchol的使用可能不會像我們的實際目標市場那樣廣泛，這可能會限制Aramchol的商業潛力。

Aramchol市場滲透率面臨的另一個挑戰是，目前肝臟活檢是衡量NASH患者改善程度的標準方法 。因為如果所有服用Aramchol的患者在其批准的情況下接受定期和重複的肝臟活檢是不切實際的，所以很難向從業者和患者證明Aramchol的有效性，除非和 出現可靠的非侵入性診斷和監測NASH的方法，這是不能保證的。

雖然我們和該行業的其他公司目前正在致力於推進非侵入性診斷方法，但這些方法都沒有經過臨牀驗證，而且商業驗證的時間表(如果有的話)還不確定。此外，此類診斷也可能作為醫療設備受到FDA或其他監管機構的監管，並可能需要上市前的批准或批准。另見“第 項3.關鍵信息-風險因素-風險因素-與我們的商業、工業和監管要求相關的風險-- 我們正在開發Aramchol用於治療NASH，這是一種尚無批准產品的適應症，監管審批過程存在重大不確定性。這使得很難預測治療NASH的Aramchol臨牀開發的時間和成本。“

我們的Amilo-5MER計劃是根據與耶路撒冷希伯來大學的Yissm研究開發公司達成的許可協議進行的。

我們的Amilo-5MER計劃是根據YIsm的許可協議執行的，並受各種額外義務的約束，包括與資金、開發和商業化活動有關的義務，以及在簽訂許可協議和實現某些里程碑以及產品銷售版税時的付款義務。此外，如果終止或 違反許可協議，我們可以：

此外， 即使我們的知識產權許可沒有被終止或被違反，我們的知識產權許可也可能受到合同解釋分歧的影響，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或者增加我們的財務或其他義務。 如果我們遇到上述任何情況，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

2022年1月，我們宣佈完成了AMILO-5MER的第一階段臨牀試驗。第一階段研究在單中心進行，採用雙盲、隨機、安慰劑對照設計。結果表明，所有劑量的AMILO-5MER耐受性良好，沒有臨牀上顯著的不良反應，也沒有被認為與研究產品有關。由於處於早期開發階段，AMILO-5MER將需要大量額外的研究、開發、製造、臨牀前和臨牀試驗、營銷授權，以及在任何商業化之前投入大量額外資源。這些活動將需要大量現金用於 ，我們需要籌集額外資金。此外，AMILO-5MER容易出現藥品開發中固有的失敗風險，包括AMILO-5MER可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。

如果 我們獲取或許可其他技術或候選產品，我們可能會產生鉅額增量費用，可能會遇到集成問題 ，可能會遇到其他風險，可能會損害我們的業務和運營結果。

我們 目前正在評估其他候選產品和技術的收購或授權。在商業銷售之前，我們許可或獲取的任何候選產品或技術都可能需要額外的開發工作，包括廣泛的臨牀前或臨牀測試，或兩者兼而有之，並獲得FDA和適用的外國監管機構(如果有)的批准。所有候選產品 都容易出現藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品或基於許可內技術開發的產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管部門的批准。此外，我們不能保證我們基於獲得的或獲得監管批准的許可技術開發的任何候選產品都將以經濟的方式製造或生產、成功商業化、被廣泛接受或在市場上具有競爭力 。此外，集成任何新收購或許可的候選產品可能既昂貴又耗時。 如果我們不能有效地管理我們業務戰略的這些方面，我們的業務可能不會成功。

即使在被認為是成功的臨牀試驗之後，獲得NDA或其他監管部門的批准也是一個不確定的過程。

即使 如果我們完成了我們計劃的臨牀試驗並相信臨牀數據證實了Aramchol、AMILO-5MER或任何其他候選產品對於其預期用途或用途、獲得NDA批准或其他監管批准是足夠安全和有效的， 也是一個廣泛、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA和其他監管機構可能會因為許多原因而推遲、限制或拒絕批准此類候選產品，包括但不限於以下事實：

在 我們可以向FDA提交保密協議或向其他監管機構提交類似的批准申請(視情況而定)之前，我們(或我們的商業化合作夥伴，視情況而定)必須進行一項或多項臨牀試驗，這些試驗將比我們之前完成的試驗廣泛得多。 在開始任何此類試驗之前，我們還需要與FDA或任何其他監管機構就任何臨牀試驗的方案達成一致。儘管之前的臨牀試驗是成功的，但臨牀試驗經常產生不令人滿意的結果。因此，我們可能進行的任何先前試驗或未來臨牀試驗的結果可能會成功，也可能不會成功。在考慮或重新考慮NDA或類似的監管 申請之前，適用的監管機構可能會暫停所有臨牀試驗，或要求我們進行額外的臨牀、臨牀前、生產、驗證或藥物質量研究，並提交這些額外研究的數據。根據這些或任何其他研究的程度，我們提交的任何申請的批准可能會推遲幾年 年，或者可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。如果執行並完成其他研究，適用的監管機構也可能認為不足以提供監管批准。如果出現上述任何結果，我們將無法獲得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的批准，並可能被迫停止運營。

即使我們獲得了對Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的監管批准，批准也可能包含與批准藥物的使用適應症有關的重大限制 ，使用限制包括但不限於某些標籤的 人羣、年齡組、警告、預防或禁忌症，或者可能受到重大上市後研究或風險緩解要求的影響。如果我們不能成功地將Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品商業化，我們可能會被迫停止運營。

我們的 候選產品可能會產生不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻止其監管審批的特性 ，或者在上市審批後產生重大負面後果(如果有)，這可能會大幅增加商業化成本 ，甚至迫使我們停止運營。

由Aramchol或任何其他候選產品引起的不良 副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀試驗 ，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或適用的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。到目前為止，我們已經完成了七項Aramchol的臨牀試驗，另外還完成了一項針對膽結石患者的概念驗證研究，以及一項2a期研究人員發起的臨牀試驗。儘管在我們已完成的臨牀試驗中沒有看到任何反應 導致安全問題的證據，但FDA可能會要求提供有關我們試驗中看到的任何不良事件的更多數據。我們未來的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的高度和不可接受的嚴重性和流行率。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或適用的外國監管機構 可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有 靶向適應症的Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或登記患者完成未來試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

即使 如果Aramchol或任何其他候選產品獲得市場批准，我們或其他人稍後可能會發現該產品造成的不良副作用 。在這種情況下，監管機構可以：

除了這些潛在的重大負面後果外，我們還可能被要求改變產品的給藥方式， 進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或限制或停止產品的分銷或使用，和/或被起訴 並對給患者造成的傷害承擔責任。上述或其他事件可能會阻止我們實現或保持對受影響候選產品的市場接受度 ，並可能大幅增加商業化成本，甚至迫使我們停止運營。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他方面的不利影響 。

患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受許多因素的影響，包括患者的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、患者 是否願意在我們的NASH試驗中接受肝臟活檢、與臨牀試驗和臨牀醫生競爭的患者以及患者對正在研究的產品候選相對於其他可用療法的潛在優缺點的看法 包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥。以及實際或受到威脅的突發公共衞生事件和疾病暴發(包括例如新冠肺炎大流行)。Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的潛在患者可能沒有被充分診斷或識別為我們目標的疾病，或者可能不符合我們研究的入選標準。

我們 將被要求在美國識別並招募足夠數量的NASH患者參加我們計劃的每一項Aramchol臨牀試驗 這一適應症。我們在確定和招募符合我們計劃的臨牀試驗的資格標準的美國NASH患者時也可能遇到困難。如果我們無法找到足夠數量的合格患者參加FDA或其他外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。到目前為止，我們已經經歷了臨牀試驗的重大延遲 主要原因是招募速度明顯慢於預期，以及獲得監管授權所需的時間長度 繼續進行臨牀試驗。我們無法為我們的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，可能會導致進一步的重大延誤、額外費用，或者可能需要我們放棄一項或多項臨牀試驗。

在我們的臨牀試驗期間，可能會發生法規要求和指南的更改或意外事件，這可能會導致臨牀試驗方案的必要更改 ，這可能會增加我們的成本、推遲我們的開發時間表或降低我們成功完成臨牀試驗的可能性。

在我們的臨牀試驗期間，法規要求或指南的變化或意外事件可能會導致我們需要修改臨牀試驗方案。2020年12月，我們宣佈在我們的ARM研究中增加一個開放標籤部分，涉及對臨牀試驗方案的重大修改 。修訂可能需要監管機構和/或IRBs的審查和批准，並重新同意受試者，這可能會對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們遇到任何臨牀試驗延遲完成或終止的情況，這將對我們的業務、流動性、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並可能迫使我們停止運營。另請參閲“項目3.關鍵信息-風險因素-風險因素-與我們的商業、工業和監管要求相關的風險 -我們正在開發用於治療NASH的Aramchol，這是 沒有批准的產品的適應症，並且監管審批過程存在重大不確定性。這使得很難預測治療NASH的Aramchol臨牀開發的時間和成本。“

即使 如果Aramchol、Amilo-5MER或我們開發的任何其他候選產品獲得上市批准，我們也將繼續面臨廣泛的監管監督和要求，任何此類產品仍可能面臨未來的監管風險或新的要求。

即使 如果我們獲得監管部門批准銷售特定候選產品，任何此類產品仍將受到廣泛的監管要求，包括與製造、標籤、包裝、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、分銷和記錄保存相關的要求。即使產品獲得監管批准，批准也可能受到產品上市用途或批准條件的限制，或者可能包含昂貴的上市後測試 和監控產品安全性或有效性的要求，這可能會通過減少收入或增加 費用對我們產生負面影響，並導致獲得批准的候選產品不具有商業可行性。此外，隨着藥物批准後的臨牀體驗擴展 ，通常是因為批准後使用該藥物的患者比臨牀試驗期間使用的患者更多、更多樣化 ，隨着時間的推移，可能會觀察到批准後的副作用和其他問題，這些問題在批准前的研究中未見或預料到。在批准和營銷候選產品後觀察到的任何不良影響都可能導致限制批准產品的使用，撤回FDA對以前批准的產品的批准，或自願退出市場 批准的產品。缺乏長期安全數據也可能限制Aramchol或任何其他候選產品的批准使用(如果有)。如果我們未能遵守FDA以及其他適用的美國和外國監管機構的監管要求， 或發現任何經批准的商業產品、製造商或製造流程存在以前未知的問題，我們可能會 受到行政或司法制裁或其他挫折，包括：

此外，我們運營的各個方面均受聯邦、州或地方法律、規則和法規的約束，其中任何一項都可能不時發生變化 。任何監管發展所產生的成本可能既耗時又昂貴，並可能分散管理層的資源和注意力，因此可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。

監管審批的拖延 、監管審批的限制以及監管審批的撤回可能會對公司產生重大不利影響 。如果我們在進行臨牀試驗的測試或接受批准或簽字方面遇到重大延誤，Aramchol 或任何其他候選產品的開發成本將會增加，我們超過候選產品許可的能力可能會受到阻礙。

如果 我們獲得批准將任何候選產品在美國境外商業化，或將候選產品授權給美國以外的其他 地區，與國際運營相關的各種風險可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

如果 任何候選產品被批准在美國境外商業化，或者我們將候選產品授權給美國以外的其他 地區，我們很可能會與第三方簽訂協議，將候選產品在美國以外的地區進行商業化。我們預計我們將面臨與建立或維護國際業務關係相關的額外風險，包括但不限於：

如果 未能及時有效地應對與建立或維護國際業務關係相關的額外風險 ，可能會對我們的業務、流動性、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們獲得候選產品的營銷批准，則銷售將受到限制，除非該產品獲得廣泛的市場認可。

我們從FDA或其他監管機構獲得營銷批准的候選產品的商業成功將 取決於其批准標籤的廣度以及醫療社區(包括醫生、患者和醫療保健付款人)對該產品的接受程度。任何經批准的產品的市場接受度將取決於許多因素，包括但不限於：

如果候選產品獲得批准，但未獲得醫生、醫療保健付款人和患者足夠的接受程度，則我們可能無法從該產品中獲得足夠的收入，也可能無法盈利。此外，我們教育醫療界和第三方付款人瞭解該產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。如果我們被發現 不當推廣標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管有關處方藥的促銷聲明。具體而言， 不得推廣與FDA批准的適應症以及批准的標籤中包含的其他條件或限制不一致的產品，包括該產品的處方信息。特別是，FDA或其他外國監管機構批准的候選產品的任何標籤都必然會限制其在某些患者羣體中的特定條件下的使用。 此外，監管機構可能會對Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的分銷或使用施加進一步的要求或限制，作為強制性計劃的一部分，例如限制只有某些醫生或經過 專門培訓的醫療中心開出處方，限制對符合某些安全使用標準的患者的治療，並要求接受治療的患者登記 。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式向他們的 患者開出候選產品，這通常被稱為“標籤外”使用。如果我們 被發現推廣任何候選產品以用於此類“標籤外”用途，則根據美國監管機構通常聲稱的各種法定理論，我們可能會承擔重大責任。特別是，美國聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司徵收了鉅額民事和刑事罰款，禁止幾家公司從事標籤外 促銷，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令改變或限制特定的促銷行為。

如果計算機系統出現故障或安全問題，或由於網絡攻擊或網絡入侵(包括勒索軟件、網絡釣魚攻擊和其他惡意入侵)而造成的漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。

近年來，網絡安全威脅已成為企業面臨的更大風險和關注焦點。特別是，勒索軟件攻擊已成為一大風險，即黑客鎖定並威脅要刪除或泄露受害者的數據，除非支付贖金。我們和我們的CRO以及我們所依賴的其他第三方面臨網絡攻擊或通過互聯網進行的網絡入侵、計算機病毒、入侵、惡意軟件、勒索軟件、網絡釣魚攻擊、黑客攻擊、拒絕服務攻擊或其他攻擊，以及未經授權使用或訪問計算機系統(包括來自內部和外部來源)造成的類似 中斷的風險。這些類型的事件 繼續在各個行業中普遍存在，包括在我們的行業中。此外，我們預計，由於新技術的激增以及有組織犯罪、黑客、恐怖分子和其他外部各方(包括外國行為者)的複雜性和活動的增加， 信息安全風險將繼續增加。

儘管實施了安全措施、我們的內部計算機系統以及我們的CRO和我們所依賴的其他第三方的系統，但 很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡攻擊、網絡入侵、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生此類事件並中斷我們的運營，可能會導致我們的藥物開發計劃受到實質性破壞，並對我們造成聲譽損害，可能導致市場價值下降 並侵蝕公眾信任。例如，正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞 或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，商業機密丟失或機密 或專有信息的不當披露，包括受保護的健康信息或員工或前員工的個人數據，訪問我們的臨牀 數據，或生產過程中斷，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發可能會 延遲。

我們 可能在多個司法管轄區受到廣泛的環境、健康和安全以及其他法律法規的約束。

我們的業務涉及通過我們的服務提供商控制危險材料、各種生物化合物和化學品的使用 ，因此，我們、我們的代理商和我們的服務提供商可能受到各種環境、健康和安全法律和法規的約束，包括有關空氣排放、水和廢水排放、噪音排放、危險、放射性和生物材料和廢物的使用、管理和處置以及污染場地清理的法規。這些材料意外污染或傷害的風險無法消除 。如果發生事故、泄漏或泄漏任何受管制的化學品或物質，我們可能會對由此造成的損害承擔責任，包括調查、補救和監測污染，包括自然資源損害，其成本可能是巨大的。我們可能會產生鉅額資本成本和運營費用，並且可能需要 獲得同意才能遵守任何環境和健康法律或法規以及根據此類法律和法規所需的任何許可證的條款和條件，包括我們為我們的服務提供商安裝新的或更新的污染控制設備、修改我們的運營或在我們的設施或服務提供商的設施執行其他糾正措施所產生的成本。此外，我們、我們的代理商和/或我們的服務提供商可能會因不遵守環境、健康、安全和其他法律法規，或未能獲得或遵守所需的環境或其他許可或同意的條款和條件而被處以罰款和處罰。

我們 預計醫療保健行業將因醫療改革而在報銷、返點和其他付款方面面臨更多限制，這可能會對Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的第三方覆蓋範圍產生不利影響，以及醫療保健提供者將在多大程度上或在何種情況下開出或管理Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品。

在 美國和其他國家/地區，Aramchol Amilo-5MER或任何其他候選產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人(包括政府當局、管理醫療組織和其他私營醫療保險公司)的報銷情況。第三方付款人越來越多地挑戰價格並審查醫療產品和服務的成本效益 。

不斷增加的醫療保健支出一直是美國公眾相當關注的主題。私營和政府 實體都在尋找降低或控制醫療成本的方法。美國國會或國會以及一些州立法機構已經提出或提出了許多可能改變美國醫療保健制度的提案，包括減少處方藥的報銷 ，降低消費者和醫療保健提供者購買藥品的報銷水平 。

在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》或《現代化法案》在許多方面改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付大多數藥品的方式。Medicare是最大的單一第三方支付計劃 ，由Medicare和Medicaid服務中心(CMS)管理。聯邦醫療保險傳統上涵蓋醫生開具的處方藥。《現代化法案》引入了一種基於其中許多藥品的平均銷售價格的新報銷方法。《現代化法案》還為購買B部分藥物設立了一個新的競爭性採購計劃。這一計劃在全面實施後，很可能會降低這些藥品的價格。雖然《現代化法案》中的聯邦醫療保險條款僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設定自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制 。因此，聯邦立法或法規 導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

最值得注意的是，現代化法案還通過新的D部分擴大了覆蓋範圍，將普通自行給藥的門診藥物包括在內。聯邦醫療保險D部分通過私營保險公司運營，這些保險公司與藥店和製造商談判價格。激烈的談判可能會導致製造商的收入減少。

不斷增加的醫療保健支出一直是美國公眾相當關注的主題。私營和政府 實體都在尋找降低或控制醫療成本的方法。美國國會和一些州立法機構已經提出或提出了許多可能改變美國醫療保健制度的提案，包括減少處方藥產品的報銷，以及降低消費者和醫療保健提供者購買藥品的報銷水平。

2010年3月，總裁·巴拉克·奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》和《2010年醫療保健和教育負擔能力調節法》，或《平價醫療法案》，這是一部全面的法律，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對藥品和醫療器械製造商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革 。《平價醫療法案》將製造商的醫療補助退税責任擴大到包括分配給參加醫療補助管理醫療組織的個人的承保藥品 ，將創新藥物的最低退税從製造商平均價格的15.1%(即AMP)提高到AMP的23.1%。創新藥物的返點為單位AMP的23.1%或AMP與最佳單位價格之間的差額，並根據發佈日期和當前季度的消費者物價指數(CPI-U)進行調整。創新藥物的總退税金額上限為AMP的100.0。《平價醫療法案》和隨後的立法也縮小了老年退休金的定義。此外，《平價醫療法案》對生產或進口某些品牌處方藥產品的公司徵收不可抵扣的鉅額年費。平價醫療法案似乎可能繼續對藥品定價施加壓力，特別是在聯邦醫療保險和醫療補助計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本 。

《平價醫療法案》受到了司法和國會的挑戰。如果制定了一項法律，PPACA的許多條款(如果不是全部)可能不再適用於處方藥。雖然我們無法預測最終可能實施哪些更改，但如果未來的更改影響政府和私人付款人支付和償還任何未來產品的方式，我們的業務可能會受到不利影響 。2018年12月14日，德克薩斯州一家聯邦地區法院裁定，《減税和就業法案》違憲。《減税和就業法案》是一項聯邦所得税改革立法，此前由國會通過，總裁·特朗普於2017年12月22日簽署，該法案取消了《PPACA》中的個人強制部分。德克薩斯州等人訴美利堅合眾國等人案(德克薩斯州北區)是一個例外，裁決法官擱置了裁決，但在2019年，第五巡迴上訴法院隨後維持了下級法院的裁決，隨後向美國最高法院提出上訴。美國最高法院拒絕迅速審理上訴，因此預計在2021年下一屆最高法院任期於2021年初結束之前不會做出裁決。在法院採取進一步行動和可能的上訴之前，我們無法確定這一法院裁決將對我們的業務產生什麼影響。2020年11月，約瑟夫·拜登當選總裁，2021年1月，民主黨獲得參議院控制權。作為這些選舉事態發展的結果，不太可能繼續進行立法努力以廢除PPACA。相反，執行和監管舉措有可能, 以及立法，以加強或改革PPACA。我們無法肯定地説明潛在的立法將對我們的業務產生什麼影響。

此外，自《平價醫療法案》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月，總裁 奧巴馬簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會 ，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2013至2021年的赤字削減目標 超過1.2萬億美元，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括從2013年開始，每財年向醫療保健提供者支付的聯邦醫療保險費用總計減少高達2.0%。除非國會採取進一步行動，否則這些減排措施將一直有效到2030年。然而，新冠肺炎救濟 立法暫停了2020年5月1日至2021年3月31日期間2%的聯邦醫療保險自動減支。2013年1月，總裁·奧巴馬將《2012年美國納税人救濟法》簽署為法律，其中包括減少了對幾類醫療保健提供者的醫療保險支付 ，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年 。如果我們獲得監管部門的批准並將Aramchol或任何其他候選產品商業化，這些法律可能會導致 醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及相應的我們的財務運營產生實質性的不利影響。已經提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者是否會修改FDA的法規、指南或解釋, 或此類變更對Aramchol或任何其他候選產品的營銷審批可能產生的影響。此外，2010年的《赤字削減法》指示CMS與供應商簽訂合同，以確定 “代表此類藥品的全國消費者購買價格平均的涵蓋門診藥品的零售調查價格， 扣除所有折扣和回扣(只要有關於此類折扣和回扣的任何信息)”。此 調查信息可用於確定全國平均藥品採購成本NADAC。一些州已經表示，他們將根據NADAC進行 報銷，這可能導致各種門診藥物的價格進一步降低。

加州等多個州也已採取措施，考慮並頒佈旨在提高藥品定價可見度的法律或法規，以降低藥品的銷售價格。由於這些實際和擬議的各種立法變更旨在各州而不是國家層面上進行操作，因此我們無法 預測這些立法活動未來可能對我們的業務產生的全面影響。

雖然 我們無法預測根據醫療保健和其他立法改革實施現有立法或頒佈額外立法對我們業務的全部影響 ，但我們相信，將減少Aramchol或任何其他候選產品的報銷或限制覆蓋範圍的立法或法規可能會對醫療保健 提供者在多大程度上或在何種情況下開出或管理我們的產品產生不利影響。這可能會降低我們創造收入、籌集資金、獲得更多合作伙伴和營銷Aramchol或任何其他候選產品的能力，從而對我們的業務產生實質性的不利影響。此外， 我們認為，美國對管理式醫療的日益重視已經並將繼續對藥品的價格和使用造成壓力，這可能會對任何其他產品的銷售產生不利影響。

如果產品報銷受到政府當局和第三方付款人政策的限制，我們將很難以盈利的方式銷售任何候選產品。

除了任何可能影響報銷的醫療改革措施外，任何候選產品的市場接受度和銷售情況將 取決於政府當局和第三方付款人的報銷政策。如果產品報銷受到政府當局或第三方付款人的限制，我們將很難有利可圖地銷售候選產品。政府當局 和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物支付費用 並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定 藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確定是否會為任何候選產品提供保險或報銷，如果有保險和報銷，還不能確定保險的範圍和報銷級別。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何 產品的需求或價格。此外，第三方付款人可能會對報銷提出嚴格要求 以限制價格更高的藥品的非標籤使用。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括 第三方付款人對產品使用情況的判斷：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程 ，這可能需要我們向付款人提供支持的科學、臨牀和成本效益數據，以供候選產品使用。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。我們不能確保 任何候選產品都能獲得保險或足夠的報銷。此外，我們不能確定報銷金額 不會降低任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的 級別，我們可能無法將任何候選產品商業化，即使獲得批准，也無法盈利或根本無法商業化。此外，如果醫生、 政府機構和其他第三方付款人不接受任何候選產品的使用或療效，我們將無法 產生可觀的收入(如果有的話)。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響(如果有的話)。

在 一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受政府控制。 在這些國家，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間 。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將Aramchol或任何其他候選產品與其他可用的療法進行成本效益比較。如果我們的產品無法獲得報銷，或者在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害，甚至可能是實質性的損害。

如果我們或我們的任何獨立承包商、顧問、合作者、製造商或服務提供商未能遵守醫療保健和數據隱私法律法規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能會導致處罰，並影響我們開發、營銷和銷售Aramchol或任何其他候選產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

我們 正在或可能在未來受到聯邦、州和外國醫療保健和數據隱私法律法規的約束，這些法律法規涉及欺詐和濫用患者權利等 。這些法律法規包括：

如果 我們的運營被發現違反了任何此類醫療法律法規，我們可能會受到懲罰，包括重大的行政、民事和刑事處罰、金錢損害、返還、監禁、削減或重組我們的業務、失去獲得FDA或外國監管機構批准的資格，或被排除在政府 合同、醫療保險報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)之外，任何這些都可能對我們的財務業績造成不利影響。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們產生鉅額法律費用，而且即使我們的辯護成功， 也可能轉移我們管理層對業務運營的注意力。此外，在資金、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律法規可能會讓我們付出高昂的代價。

我們的 員工、首席調查員、顧問、商業合作伙伴或供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準。

我們 還面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴或供應商參與欺詐或其他不當行為的風險 。員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商的不當行為可能包括故意不遵守歐盟或英國法規，不向EMA、MHRA或歐盟成員國當局提供準確信息，或不遵守我們已經或將建立的製造或質量標準。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止 欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為，如醫生促銷產品。我們開展業務的歐盟成員國有不同的法律規定來規範製藥公司與醫療保健專業人員的合作 。除了這些法定條款外，商業協會發布的行為準則或其他非法定標準也可能適用於我們的活動。法律規定和非法定法規或標準都限制向醫療保健專業人員提供的付款或其他福利，如果不遵守，可能會受到嚴厲的制裁，如禁令、行政罰款、 刑事罰款甚至監禁。歐洲2001/83/EC指令第八章對人用藥品在歐盟的廣告進行了管理。這些規定已經落實到歐盟成員國的法律中。此類法律除其他外限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金, 客户激勵計劃和其他業務安排。 不當行為還可能涉及對在臨牀研究過程中獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管 制裁，並對我們的聲譽造成嚴重且無法彌補的損害。

這也適用於數據隱私方面。在歐盟和英國，歐盟指令95/46/EEC於2018年5月25日被GDPR取代。GDPR作為一項歐盟法規不必在成員國的國內法中實施，但自2018年5月25日起直接適用於所有成員國。它適用於在歐洲經濟區(EEA)設有辦事處的公司，以及向位於歐洲經濟區(EEA)的個人提供或提供商品或服務或監控位於歐洲經濟區(EEA)的個人的特定 其他公司。GDPR對個人數據控制者實施了更嚴格的業務要求，例如，擴大了關於如何使用個人信息的披露，限制了信息的保留，增加了與健康數據和假名(即密鑰編碼)數據有關的要求，增加了網絡安全要求，強制性數據泄露通知要求 和針對管制員的更高標準，以證明他們已獲得某些數據處理活動的有效法律基礎。 GDPR規定，歐盟成員國可以繼續制定自己的關於基因、生物識別或健康數據處理的進一步法律和法規，這可能會導致成員國之間持續或新的分歧，限制我們使用和共享個人數據的能力，或者可能導致我們的成本增加, 損害我們的業務和財務狀況。在英國於2020年12月31日退出歐盟(英國GDPR)後，GDPR繼續成為英國法律的一部分，並進行了一些修改，儘管未來存在偏離的風險，這可能會增加我們的整體數據保護合規成本。對於將個人數據從歐盟和英國轉移到美國，我們 還受到不斷變化的嚴格規則的約束。進一步修訂隱私和電子通信指令(指令2002/58/EC)或電子隱私指令 以及類似的英國法規可能會影響我們的營銷通信。

我們 已實施程序以確保符合GDPR和英國GDPR及其要求。我們實際或被指控未能遵守本法規或保護個人數據，可能會導致針對我們的執法行動和重大處罰，這可能會導致負面宣傳，增加我們的運營成本，使我們受到索賠或其他補救措施的影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響 。並非總是能夠識別和阻止員工或其他各方的不當行為。我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法保護我們免受因未能遵守適用法律或法規而導致的法律或監管行動的影響。我們的員工、首席調查人員、顧問、商業合作伙伴或供應商的不當行為可能會導致重大的經濟處罰、刑事制裁、民事索賠和/或負面媒體報道， 並因此對我們的業務產生重大不利影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁，以及 我們的聲譽。特別是，不遵守歐盟法律，包括違反GDPR、英國GDPR、ePrivacy Directive和其他與個人數據安全有關的法律，可能會導致高達20,000,000歐元或上一財政年度全球年營業額的4%的罰款 ，以及包括刑事責任在內的其他行政處罰，這可能是沉重的，並 對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。不遵守GDPR、英國GDPR和相關法律也可能增加私人訴訟的風險，包括根據GDPR和UK GDPR提供的一種新形式的集體訴訟。

如果我們或我們的製造商未能遵守生產法規，我們的財務業績和財務狀況可能會受到不利影響 。

在批准保密協議之前，以及在我們開始任何候選產品的商業生產之前，合同製造商必須向FDA註冊，或者外國監管機構對其製造設施、流程和質量體系進行監管檢查。此外，藥品生產設施在產品獲得批准後，將接受FDA和外國監管機構的定期檢查。由於用於生產藥品和候選產品的流程非常複雜，任何潛在的第三方製造商都可能無法在一開始或在持續的基礎上滿足當地、聯邦或國際監管要求。 如果有的話，也無法以經濟高效的方式滿足要求。

除臨牀前和臨牀研究外，我們 不打算從事Aramchol或任何其他候選產品的製造。 但我們或我們的材料供應商可能會面臨制造或質量控制問題，導致產品生產和發貨延遲，或者 我們或供應商可能無法繼續遵守FDA或外國監管機構為繼續生產Aramchol或任何其他候選產品所需的要求。藥品製造商正在接受FDA和相應外國監管機構的持續定期突擊檢查，以確保繼續遵守適用的要求。任何未能遵守FDA或外國法規要求的 都可能對我們的臨牀研究活動以及我們開發和營銷Aramchol或任何其他候選產品的能力造成不利影響。

如果與我們簽訂合同的第三方製造商無法遵守制造要求，我們可能面臨罰款、意外的合規費用、召回或扣押Aramchol或任何其他候選產品、完全或部分暫停生產和/或執行 行動，包括禁令，以及刑事或民事起訴。這些可能的制裁可能會對我們的財務業績和財務狀況產生不利影響。

我們的市場面臨着激烈的競爭。如果我們無法有效競爭，Aramchol、Amilo-5MER或我們開發的任何其他候選產品可能會變得次優、不具競爭力或過時。

針對我們的目標適應症，有許多產品正在開發中，其中許多產品是由規模比我們大得多的製藥公司開發的，在藥物開發和商業化的各個方面都比我們擁有更多的資源和更多的經驗。 此外，我們的行業競爭激烈，受到快速和重大技術變革的影響。我們的潛在競爭對手包括 完全整合的大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、 政府機構和研究機構。所有這些競爭對手目前都在從事、已經從事或可能在未來從事新藥的開發、製造、營銷和商業化，其中一些可能會與Aramchol、AMILO-5MER或其他候選產品競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大型成熟公司的協作安排。這些公司在開發的產品可能優於任何Aramchol或 任何其他候選產品。影響Aramchol或我們開發的任何其他候選產品商業成功的關鍵競爭因素可能是療效、起效時間、安全性和耐受性、可靠性、給藥便利性、價格和報銷。

我們的許多潛在競爭對手 比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選藥物、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有更豐富的 經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA和其他藥品的上市批准 並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的藥物可能比我們可能商業化的任何藥物更有效，或者更有效地營銷和銷售。 在我們可以收回產品開發和商業化的費用之前，可能會使我們開發的候選產品處於次優、過時或不具競爭力的狀態。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈且日益激烈的競爭。最後，針對我們目標的疾病的新治療方法的開發可能會使Aramchol或我們開發的任何其他候選產品失去競爭力或被淘汰。如果我們不能成功地與新產品或現有產品競爭，我們的營銷和銷售將受到影響，我們可能永遠無法盈利。

我們的 競爭對手目前包括擁有上市產品和/或高級臨牀計劃的公司。Aramchol的主要競爭對手包括但不限於諾和諾德、Intercept PharmPharmticals，Inc.、Madrigal PharmPharmticals Inc.和Viking Treeutics等。另見“項目4.關於公司的信息--競爭”。此外，還有幾家公司報告了與我們的目標適應症相關的研究項目和概念驗證試驗的開始，包括前面那句話中提到的那些

我們 面臨潛在的產品和其他責任風險，如果對我們提出索賠，我們可能會招致重大責任。

我們的 候選產品可能會導致不良事件。這些不良事件可能不會在臨牀試驗中觀察到，但仍可能在未來發生。如果發生任何這些不良事件，可能會使Aramchol或任何其他候選產品對某些患者無效或有害，我們的銷售將受到影響，對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，由Aramchol或任何其他候選產品引起的潛在不良事件可能會導致產品責任索賠。產品 消費者、醫療保健提供者或與Aramchol或任何其他候選產品有聯繫的其他人可能會向我們提出責任索賠。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。 此外，無論是否有價值或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致以下情況：

如果我們無法針對第三方的任何損失或索賠在臨牀試驗中獲得足夠的保險，則在發生未投保或未充分投保的損失或損害時，我們的財務狀況可能會受到不利影響。我們可能無法 以我們負擔得起的條款獲得足以涵蓋第三方損失或索賠的保險單。如果我們的 業務遭受任何第三方的損失或索賠，而這些損失或索賠沒有得到保險的承保或充分承保，我們的財務狀況 可能會受到重大不利影響。

如果針對我們的產品責任訴訟成功，我們的保險可能會不足。

我們 已根據市場標準和適用的以色列法律為我們的臨牀試驗獲得保險。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們獲得任何候選產品的上市批准， 我們打算將我們的保險範圍擴大到包括商業產品的銷售；但是，我們可能無法以商業合理的條款獲得該產品的責任保險。有時，在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，會做出大額判決。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使以對我們有利的方式解決，也可能是巨大的。對我們提出的成功的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

如果候選產品 獲得監管部門的批准，我們需要在商業銷售中獲得的產品責任保險可能無法以有意義的金額或合理的價格獲得。如果我們是成功的 產品責任索賠的對象，並且超出了我們獲得的任何保險覆蓋範圍的限制，我們將產生大量費用，這將對我們的收益產生不利影響，並需要承諾投入資金，否則可能會用於任何候選產品計劃的開發和商業 發佈。

我們通過少數高級管理人員來管理我們的業務。我們甚至比處境相似的公司更依賴它們。

由於我們的業務具有專業的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於我們招聘、吸引、留住、管理和激勵具有足夠運營、科學和技術經驗的合格高級管理人員的能力。失去包括首席執行官總裁和首席科學官在內的高級管理人員的服務，或者無法 聘用或留住經驗豐富的管理人員，可能會對我們執行業務計劃的能力造成不利影響，並損害我們的經營業績 。特別是，如果我們不能及時招聘合適的繼任者，失去一名或多名高級管理人員可能對我們不利。

我們 目前不為高級管理人員投保“關鍵人物”人壽保險。醫藥領域對合格人才的爭奪非常激烈。由於競爭激烈，我們可能無法吸引和留住業務發展所需的合格人員或招聘合適的替代人員。此外，如果我們在獲得足夠的 董事責任保險方面遇到困難，我們有效招聘和保留合格高級管理人員和董事的能力也可能受到不利影響。作為一家上市公司，我們可能無法維持足夠的保險來支付針對我們的高級管理人員和董事的責任索賠。如果我們不能為我們的高級管理人員和董事提供充分的保險，我們可能無法 留住或招聘合格的高級管理人員和董事來管理公司。

未能 構建我們的財務基礎設施並改進我們的會計系統和控制，可能會削弱我們遵守上市公司財務報告和內部控制要求的能力。

作為一家上市公司，我們在日益具有挑戰性的監管環境中運營，這要求我們遵守2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》或《薩班斯-奧克斯利法案》以及美國證券交易委員會和證券交易所的相關規章制度、擴大披露範圍、 加速報告要求和更復雜的會計規則。《薩班斯-奧克斯利法案》要求的公司責任包括： 建立對財務報告和披露控制及程序的公司監督和充分的內部控制。有效的內部控制對於我們編制可靠的財務報告是必要的，對幫助防止財務舞弊也很重要。

《薩班斯-奧克斯利法案》第 404節要求我們的管理層報告財務報告的內部控制結構和程序的有效性，並要求我們的獨立註冊會計師事務所證明這一點。我們有一個持續的計劃，以執行繼續符合這些要求所需的系統和流程評估和測試。在我們的審查和 測試過程中，我們可能會在必須提供所需報告之前發現缺陷並無法進行補救。此外，如果我們 在財務報告的內部控制方面存在重大缺陷，我們可能無法及時發現錯誤，我們的財務 報表可能會出現重大錯報。我們或我們的獨立註冊會計師事務所可能無法持續 得出結論，認為我們對財務報告進行了有效的內部控制，這可能會損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下跌。

要建設我們的金融基礎設施，我們可能需要改進我們的會計系統、信息披露政策、程序和控制。如果我們 未能成功建立適當的會計基礎設施，我們可能無法及時編制和披露我們的財務報表和其他所需披露，或無法遵守現有或新的報告要求。任何未能準確及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克資本市場退市或其他將對我們的業務造成實質性損害的不良後果。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心。

我們 可能需要大幅擴大組織規模，並且在管理增長方面可能會遇到困難。

為了實現我們的運營計劃，我們 可能會經歷快速而實質性的增長，這將給我們的人力和資本資源帶來壓力 。成功實施我們的業務計劃將需要對增長進行管理，這將導致管理人員的責任水平增加。未來的任何增長都將給管理層成員帶來巨大的額外責任，包括需要確定、招聘、維護和整合更多員工。為此，除其他事項外，我們必須能夠：

如果 我們無法高效或及時地建立、擴大和改進我們的控制系統，或者如果我們在現有系統和控制中遇到 缺陷，投資者可能會選擇不投資我們，這可能會導致我們的股價下跌 ，並對我們成功將Aramchol或任何其他候選產品商業化的能力造成負面影響。

如果 未能吸引和留住足夠數量的有才華的員工，將進一步給我們的人力資源帶來壓力，並可能阻礙我們的增長或 導致無效增長。如果我們不能有效地管理我們的增長，我們的損失可能會大幅增加，這將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們的業務，包括我們的融資能力，可能會受到宏觀經濟狀況的影響。

全球經濟狀況惡化和不確定性可能會對我們的業務產生不利影響。例如，利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動性也可能影響我們投資的價值(如果有的話)，以及我們清算此類投資以為我們的運營提供資金的能力。利率和進入信貸市場的能力也可能對患者和經銷商購買、支付和有效分銷Aramchol或任何其他候選產品的能力產生不利影響。

此外，我們依賴並打算依賴第三方，包括我們的臨牀研究組織、第三方製造商和第二來源供應商，以及某些其他重要的供應商和顧問。由於動盪和不可預測的全球經濟形勢，我們的第三方承包商和供應商的業績可能會中斷或延遲。如果這些第三方無法 履行對我們的合同承諾，我們的業務可能會受到嚴重不利影響。

額外的 臨牀試驗可能會轉移我們的大量資源，最終可能不會成功。

我們 正在尋求將Aramchol的臨牀業務擴展到多個其他適應症，以擴大我們的渠道和商業潛力，並最終降低公司任何一項試驗的成功風險。如果我們啟動額外的臨牀試驗，這 可能會轉移大量的公司資源，並且可能不會成功。監管途徑可能會被證明比Nash更簡單，因此這可能會改變Aramchol未來的優先事項。

我們的業務受到流行病引發的風險的影響，例如最近的新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們的業務。

2019年末，武漢報告了一種新的新冠肺炎毒株，也被稱為冠狀病毒，中國。最初，疫情主要集中在中國，但迅速蔓延到全球各國，包括以色列和美國。世界上許多國家和地區，包括以色列和美國，都實施了重大的政府措施來控制病毒的傳播，包括暫時關閉企業，嚴格限制旅行和人員流動，以及對業務行為的其他實質性限制。 作為迴應，我們根據以色列衞生部的要求 為我們的員工實施了遠程工作和工作場所協議，以確保員工的安全。我們在裝甲研究中的許多試驗點都位於目前受新冠肺炎影響的地區，人們普遍對在醫療中心進行預定或選擇性程序感到不安。鑑於全球醫療系統的巨大壓力 ，在2020年間，我們暫時停止了對ARM研究的新患者的篩選，並暫時暫停了新試驗點的開放 。儘管我們隨後恢復了篩選活動和招募，但在2020年12月，我們宣佈將開放標籤部分添加到ARM研究中，並暫停將新患者隨機納入基於安慰劑組織學的雙盲註冊階段，因為當前登記的患者將過渡到開放標籤部分。 盔甲研究的開放標籤部分正在受新冠肺炎疫情影響較小的盔甲研究站點的較小子集中進行。 我們繼續密切關注美國和世界其他國家的當地情況。幫助緩解成本超支, 在2020年和2021年期間，我們採取了幾項降低成本的措施，包括最大限度地減少臨牀相關費用，根據當前和預測的活動水平對臨牀人員和薪酬進行一定調整，並縮減了內部臨牀隊伍。

此外，新冠肺炎疫情的快速發展和流動性使我們無法確切估計這種疾病 將對我們的臨牀試驗、我們的運營和我們的業務產生的最終影響，並且無法預測第二波和任何 進一步的新冠肺炎浪潮的影響。因此，目前對新冠肺炎大流行影響的任何評估，包括這種疾病對ARM研究和任何其他臨牀前或臨牀研究的影響，都很難預測，並且可能會發生變化，我們可能會經歷 可能嚴重影響我們的業務、臨牀試驗和供應鏈的進一步中斷，包括：

此外，新冠肺炎的蔓延已經並可能在未來影響我們普通股的交易價格，並可能影響我們及時或根本沒有能力籌集額外資本的能力。新冠肺炎大流行還在繼續演變。新冠肺炎大流行對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疾病的地理傳播、大流行的持續時間、旅行限制、隔離、就地避難命令和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。新冠肺炎疫情的影響可能還會加劇本年度報告20-F表格“風險因素”部分所述的許多其他風險。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們 沒有製造能力，預計Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品將依賴第三方製造商。

我們 目前不運營生產Aramchol、Amilo-5MER或其原料藥的製造設施。我們仍然沒有，也可能永遠不會開發設施來生產候選產品或用於臨牀試驗或商業目的的產品。我們依賴，在可預見的未來，將繼續依賴第三方製造商生產我們的臨牀試驗所需的批量藥物產品。我們計劃最初依靠合同製造商和潛在的合作伙伴來生產商業批量的Aramchol或任何其他候選產品，如果獲得相關監管機構批准上市的話。我們的合同 製造商尚未完成Aramchol和Amilo-5Mer原料藥的商業開發和驗證過程，我們在Aramchol葡甲胺配方的開發方面遇到了 延遲。臨牀批次的藥品生產工藝仍在開發中，可能會在生產中遇到進一步的困難和延誤。

此外， 如果我們的合同製造商及其設施(如果適用)未經FDA或其他適用的監管機構批准， 我們的藥品商業供應將顯著延遲，並可能導致顯著的額外成本。我們根據臨牀供應協議從第三方購買 成品Aramchol。如果我們將被要求更換成品製造商， 我們可能會遇到重大延誤和可能重大的額外成本。

如果我們的合同製造商未能按照適用的良好製造實踐和其他適用的法規要求達到並保持較高的製造標準，可能會導致患者受傷或死亡、產品短缺、產品召回或撤回、產品測試或交付中的延遲或失敗、成本超支或其他可能嚴重損害我們業務的問題。 合同製造商經常遇到涉及生產產量、質量控制和質量保證的困難，以及合格人員短缺 。

我們的 現有製造商和任何未來的合同製造商可能無法按約定履行或不能繼續從事合同製造業務 。如果發生自然災害、企業倒閉、罷工或其他困難，我們可能無法及時更換第三方 製造商，我們候選產品的生產將中斷，從而導致延誤和額外的 成本。

我們 打算主要依靠第三方來營銷和銷售Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品。

我們 沒有銷售或分銷能力。就我們依賴第三方將Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品商業化的程度而言，如果獲得營銷批准，我們獲得的收入可能會少於我們自己商業化這些產品的收入。此外， 我們對參與我們商業化努力的任何第三方的銷售努力的控制將較少。如果我們 無法與第三方營銷和銷售組織合作將Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品商業化 ，尤其是針對更廣泛的患者羣體，我們的創收能力將受到限制。

儘管從長遠來看，我們最終可能會發展一支具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售團隊，但我們目前並不打算這樣做，因此，在不久的將來，我們將無法直接營銷我們的候選產品。 要通過第三方推廣我們的任何潛在產品，我們必須為這些功能找到可接受的第三方，並以可接受的條款與他們簽訂協議，而我們可能無法做到這一點。我們能夠加入的任何第三方協議都可能導致收入低於我們通過直接營銷和銷售潛在產品所能實現的收入。此外，在我們依賴第三方進行營銷和分銷的程度上，我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，以及我們與這些第三方達成的協議條款，目前大多數情況下都無法預測。因此， 我們可能無法在美國或海外銷售我們的候選產品，這將對我們產生實質性的不利影響 。

我們未來可能達成的任何協作安排都可能不會成功，這可能會對我們開發 當前和潛在的其他候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。

我們 打算尋求與製藥或生物技術公司的合作安排，以繼續開發我們當前和潛在的其他候選產品並將其商業化。如果我們決定簽訂協作協議，我們將在尋找合適的合作者方面面臨巨大的競爭。此外，協作安排複雜且耗時 談判、記錄和實施。我們可能無法成功建立和實施協作或其他替代 安排。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。

我們未來進行的任何協作都可能不會成功。我們協作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權 。協作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止協作安排。如果雙方 都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。此外，與製藥或生物技術公司及其他第三方的合作通常會被另一方終止或終止。我們的合作者的任何努力或能力不足，或任何此類分歧、終止或到期都可能對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗。

我們 依靠第三方，如合同研究機構、醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室來監督我們臨牀試驗的大部分操作，並執行數據收集和分析。因此，如果這些當事人不及時履行義務或不符合監管要求，我們可能會面臨無法控制的額外 延誤。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務並在預期期限內完成， 如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀協議或其他原因而受到影響，我們的財務業績和Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們獲得監管部門批准和開始產品銷售的能力可能會被推遲 。

與我們知識產權相關的風險

未能獲得或維護足夠廣泛和受保護的專利、許可協議和其他知識產權 可能會影響我們有效競爭的能力。

要 有效競爭，我們必須在自己的技術、知識產權、許可協議、候選產品和業務方面發展並保持專有地位。關於生物技術和生物製藥領域索賠的有效性和範圍的法律標準仍在發展中。我們無法預測Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的專利保護範圍和程度，因為製藥產品的專利地位是複雜和不確定的。因此，未來對我們核心技術以及任何候選產品或可能使用這些技術開發的產品的專有權利的保護程度也是不確定的。我們在專利和其他專有權利方面面臨的風險和不確定性包括但不限於：

我們 不能確定我們的任何待定申請是否會頒發專利，我們也不能確定我們的任何 頒發的專利，無論是根據我們的待定申請頒發的，還是從第三方獲得許可的，都將為我們提供足夠的保護 ，使其免受競爭產品的影響。例如，已頒發的專利可能被規避或挑戰，被宣佈無效或不可強制執行，或縮小範圍 。此外，由於科學或專利文獻中發現的發佈往往落後於實際發現， 我們不能確定我們是第一個做出我們的發明或提交涉及這些發明的專利申請的公司。如果我們的任何物質構成專利或待定申請受到成功挑戰或未能頒發，我們的業務和 競爭優勢可能會受到重大影響。我們現有的專利將到期，或者它們可能不再提供有意義的競爭優勢 ，我們可能無法充分開發新技術並獲得未來的專利保護，以保持我們的競爭優勢或避免對我們業務的不利影響。

我們 目前正計劃在我們的雙盲、安慰劑對照組織學研究的裝甲研究的註冊部分中，將不含Aramchol的酸轉變為Aramchol葡甲胺(鹽)。我們最初一直致力於在2023年上半年提交新藥申請或NDA，假設主要結果是積極的，但是由於ARM研究的登記延遲，我們將無法向FDA提交關於Aramchol遊離酸的NDA，這是一種新的化學實體，無法及時受益於任何潛在的Hatch-Waxman專利 恢復期限。作為我們研發研究的一部分，我們已經證實，與現有形式的Aramchol遊離酸相比，幾種Aramchol鹽具有更好的溶解度 。我們有正在申請中的專利申請，並已獲得專利，涉及： 由Aramchol葡甲胺和多種其他鹽類組成的組合物；一種治療/抑制肝纖維化和非酒精性脂肪酸性肝病相關或非相關性非肝纖維化的方法；以及一種治療生物失調的方法。 此外，我們還為Aramchol葡甲胺和其他鹽類提交了額外的專利申請，包括低劑量組合物。此後，我們已獲得了Aramchol葡甲胺和其他鹽的組合物物質專利 ，其中包括在歐洲和某些其他國家/地區治療脂肪肝的權利要求，而物質組合物專利申請 在美國和某些其他國家/地區(印度和巴西)仍在等待中，我們還在美國獲得了Aramchol葡甲胺的低劑量物質組合物專利 。

不能保證美國專利商標局、美國專利商標局或任何其他外國對等機構將根據我們為保護我們的Aramchol鹽或AMILO-5MER而提交的專利申請授予任何額外的 專利，也不能保證USPTO或外國類似機構向我們頒發有關Aramchol鹽或AMILO-5MER的任何專利，也不能保證我們將獲得針對潛在競爭產品的充分保護 。此外，如果美國專利商標局或國外同等機構為美國頒發了一項或多項Aramchol鹽或AMILO-5MER的專利，或就已經頒發的Aramchol鹽或AMILO-5MER專利頒發了一項或多項專利，則不能保證 頒發的專利將具有任何商業價值，也不能保證私人當事人或競爭對手不會在美國或其海外同行成功挑戰或規避這些專利。在沒有足夠的專利保護的情況下，我們的業務可能會受到開發類似技術或產品的競爭對手的不利影響，我們的商業前景可能會受到實質性的不利影響。

其他人 可能會獲得已頒發的專利，這些專利可能會阻止我們將候選產品商業化，或者要求我們獲得需要 支付高額費用或版税才能開展業務的許可證。對於我們已許可的那些專利， 我們的權利取決於根據適用的許可協議維護我們對許可方的義務，而我們可能無法做到這一點。

除了專利和專利申請之外，我們還依靠商業祕密和專有技術來保護我們的專有技術。 我們要求我們的員工、顧問、顧問和合作者簽訂保密協議，禁止將機密信息泄露給任何其他方。我們還要求我們的員工和顧問向我們披露和分配他們的想法、發展、發現和發明。但是，如果發生任何未經授權的使用或披露，這些協議可能無法為我們的商業祕密、專有技術或其他專有信息提供足夠的保護。

專利 條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利 的壽命有限。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然有效期通常為自其在美國最早的非臨時申請日期起計 20年。可能有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會 接受來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他 將與我們相似或相同的產品商業化。

我們 可能無法在全球範圍內強制執行我們的知識產權。這一風險對我們來説加劇了，因為我們預計Aramchol 或Aramchol葡甲胺和AMILO-5MER將在一些外國生產和使用。

一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。 許多公司在某些外國司法管轄區的知識產權保護和捍衞方面遇到了嚴重問題。 這一風險對我們來説更加嚴重，因為我們預計Aramchol或AMILO-5MER將在許多外國國家/地區生產和使用。

一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的保護，尤其是與生命科學有關的保護。這可能會使我們很難阻止對我們其他知識產權的侵犯 。例如，幾個外國國家有強制許可法，根據這些法律，專利所有者必須將許可授予第三方。此外，一些國家限制專利對第三方的可執行性，包括政府機構或政府承包商。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。

儘管本公司已經申請、打算申請或已經獲得專利的大多數司法管轄區都有與美國相似的專利保護法 ，但有些司法管轄區沒有。例如，該公司預計未來將在南美洲、歐亞大陸、中國和印度支那開展業務，這些地區的國家提供的保護可能無法與美國提供的保護 相同或相似。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移到 。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。此外，美國和其他國家/地區的法律和法院的法律裁決的變化可能會影響我們為我們的技術和知識產權執法獲得足夠保護的能力。

我們 可能依賴第三方專利.

我們 可能沒有與我們未來可能商業化的產品相關的某些專利或專利申請的權利。第三方可以在美國和國外擁有或控制這些專利和專利申請。因此，在某些情況下，為了製造、銷售或進口我們未來的一些產品，我們或我們的合作者可能會選擇尋求或被要求尋求在美國和國外頒發的第三方專利下的許可，或者在可能從美國和外國專利申請下頒發的專利下尋求許可。 在我們必須獲得第三方專利許可的情況下，我們可能被要求向許可方支付許可費和/或版税。如果我們無法以可接受的條款獲得許可證，我們或我們的合作者可能無法開發、製造、銷售或進口這些產品。

我們 可能無法保護第三方的知識產權，我們可能會向這些第三方許可我們的某些知識產權 或與我們建立了其他戰略關係的第三方，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們的某些知識產權可能從第三方獲得許可，包括大學和戰略合作伙伴。此類第三方 可能決定不保護或未能保護我們從他們那裏獲得許可的知識產權，我們可能無法自行保護此類 知識產權，或者我們可能不得不提起昂貴的訴訟來捍衞此類 第三方的知識產權。不能保證我們將繼續擁有從此類第三方獲得許可或以其他方式通過類似的戰略關係使用的任何知識產權的專有權。在從第三方獲得許可或以其他方式從與我們建立戰略關係的第三方獲得的此類知識產權方面， 使用方面的任何損失或限制都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

如果 我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者 我們與許可方的業務關係受到中斷，我們可能會失去對我們業務重要的知識產權 。

我們 可能是與第三方簽訂的許可協議的一方，可能需要從其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究和開發活動，或者允許我們可能確定和追求的候選商業化產品。許可協議可能會將各種開發、勤勉、商業化和其他義務強加給我們。例如，我們可能被要求使用商業上合理的 努力從事與授權產品有關的各種開發和商業化活動，並滿足指定的里程碑 和版税支付義務。儘管我們做出了努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了此類許可協議規定的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發這些許可協議所涵蓋的產品和技術並將其商業化的能力。如果這些許可內專利終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管部門的批准 並銷售與我們相同的產品，我們可能被要求停止我們可能確定的候選產品的開發和商業化 。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、 經營結果和前景產生重大不利影響。此外，根據許可協議，可能會在知識產權方面產生糾紛，包括：

我們 可能會侵犯他人的知識產權，這可能會阻礙或推遲我們的產品開發工作，並阻止我們 將Aramchol或Amilo-5MER或任何其他候選產品商業化，或增加商業化成本。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他知識產權的情況下運營的能力 。例如，可能有已頒發的專利，而我們並不知道我們的候選產品侵犯了這些專利。也可能有我們認為我們沒有侵權，但我們最終可能被發現侵權的專利。此外，專利申請在某些情況下是保密的，直到專利頒發。在科學或專利文獻中發表發現的時間通常比基礎發現和專利申請的提交日期晚很多。由於專利 可能需要數年時間才能頒發，因此可能存在我們不知道的當前待批申請，這些申請可能會導致我們的候選產品侵犯已頒發的專利 。例如，可能存在提供支持的未決申請，或者可以修改為支持導致我們的候選產品侵犯已頒發專利的索賠 。

第三方 可能會斷言我們未經授權使用他們的專有技術。如果法院裁定任何第三方專利 是有效的、可強制執行的，並且涵蓋我們的任何候選產品或其使用，則這些專利的任何持有者可能能夠阻止我們將任何此類候選產品商業化的能力 ，除非我們獲得了適用專利的許可，或者直到專利 到期。除了可能對我們提起的訴訟程序外，我們可能無法以合理的費用或合理的條款達成許可安排或作出其他安排。任何無法獲得許可證或替代技術的情況都可能 導致我們的候選產品延遲推出，或導致我們禁止製造或銷售產品。

我們 可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時的 ，而且不會成功。

競爭對手 可能會侵犯我們的專利或其他知識產權。雖然我們目前沒有捲入任何訴訟，但如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的 專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或未啟用。不可強制執行的理由 可以是與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞相關信息或做出誤導性陳述的指控。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

由第三方引起、由我們提起或由USPTO宣佈的幹擾 或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權 所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關的 技術，或嘗試從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款或根本不向我們提供許可，或者如果提供了非獨家許可而我們的競爭對手 獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹擾或派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功， 也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性 可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

此外， 由於與知識產權訴訟相關的大量發現，我們的某些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而泄露。還可能公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果 。如果證券分析師或投資者認為這些 結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生實質性的不利影響。

我們 可能無法充分防止第三方披露和未經授權使用商業祕密和其他專有信息。

我們 為我們的知識產權和專有技術獲得並維護專利保護和商業祕密保護的能力、我們的候選產品及其用途對我們的商業成功至關重要。我們依靠專利、版權、商標和商業祕密法律、保密和保密協議、許可證、發明轉讓協議和其他披露和使用限制 來保護我們的知識產權。

我們 還依靠商業祕密來保護我們的專有技術訣竅和技術進步，特別是在我們不認為專利 保護是適當或可以獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依靠與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能無法有效阻止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權泄露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。執行和確定我們專有權的範圍 可能需要昂貴且耗時的訴訟。未能獲得或維護商業祕密保護可能使競爭對手能夠使用我們的專有信息 來開發與我們的候選產品競爭的產品，或者對我們的競爭業務地位造成額外的重大不利影響 。

我們 不能確定我們採取的措施是否會防止盜用或以其他方式侵犯我們的機密信息 和其他知識產權，尤其是在法律可能無法像美國和其他發達經濟體那樣全面保護我們的專有權利的國家/地區。此外，如果我們失去任何關鍵人員，我們可能無法阻止這些前員工未經授權 泄露或使用我們的技術知識或其他商業祕密。如果我們無法維護我們專有技術的安全性 ，這可能會對我們的競爭優勢、業務和運營結果產生重大不利影響。

根據適用的美國和以色列法律，我們可能無法執行不競爭的公約，因此可能無法阻止我們的競爭對手 受益於我們一些前員工的專業知識。此外，員工可能有權為他們的發明尋求賠償，而不管他們與我們達成了什麼協議，這反過來可能會影響我們未來的盈利能力。

我們 通常與員工和某些關鍵顧問簽訂競業禁止協議，或者我們的僱傭和諮詢協議 包含競業禁止條款。這些協議在其實施和生效範圍內，禁止我們的員工和某些關鍵顧問在有限的 期限內與我們直接競爭或為我們的競爭對手或客户工作。我們可能無法根據員工工作所在司法管轄區的法律執行這些協議，並且我們可能很難 限制我們的競爭對手受益於我們的前員工或顧問在為我們工作期間開發的專業知識。例如，以色列法院要求試圖強制執行一名前僱員的競業禁止承諾的僱主 必須證明，該前僱員的競爭性活動將損害法院所承認的僱主有限數量的物質利益中的一項，如保密公司的機密商業信息或保護其知識產權。如果我們不能證明此類利益將受到損害，我們可能無法阻止我們的競爭對手從我們前員工或顧問的專業知識中受益，我們保持競爭力的能力可能會減弱。

此外，根據以色列《專利法》(第5727-1967號)或《專利法》，僱員在受僱於公司的過程中構思或產生的發明被視為屬於僱主的“職務發明”， 僱員和僱主之間沒有具體協議賦予僱員職務發明權。專利法還規定，如果僱主和僱員之間沒有達成這種協議，以色列賠償和使用費委員會或根據專利法組成的委員會應確定僱員是否有權因其發明獲得報酬。 判例法澄清，僱員可以放棄獲得“職務發明”對價的權利，在某些情況下，這種放棄不必明確。委員會將根據以色列一般合同法的解釋規則，逐案審查雙方之間的一般合同框架。此外， 委員會尚未確定計算這一報酬的具體公式，而是使用 專利法規定的標準。雖然我們通常與我們的員工簽訂發明轉讓協議，根據該協議，這些個人 將在他們受僱或與我們簽約的範圍內創造的任何發明的所有權利轉讓給我們，但我們可能會面臨要求 對轉讓的發明支付報酬的索賠。由於此類索賠，我們可能被要求向我們的現任和/或前任員工支付額外的薪酬或特許權使用費，或者被迫對此類索賠提起訴訟，這可能會對我們的業務產生負面影響。

任何與侵犯知識產權有關的訴訟都將是昂貴的 和耗時的，這是為自己辯護或加強權利所必需的。

我們 可能被要求提起訴訟以強制執行我們的權利或為我們的活動辯護，以迴應被指控的第三方侵權行為。 此外，我們可能會被擁有知識產權的其他人起訴，他們聲稱我們的產品侵犯了他們的權利 候選人。這些訴訟可能非常耗時和昂貴。在生物技術和製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。

第三方可能會聲稱我們正在使用其專利主張的發明，並可能向法院提起訴訟，阻止我們從事正常的 運營和活動，例如研發和銷售任何未來的產品。此類訴訟費用高昂，而且會耗費時間和其他資源。此類法院有可能判定我們侵犯了第三方的專利 ，並將命令我們停止專利所要求的活動、重新設計我們的產品或流程以避免侵權或獲得許可， 這些許可可能無法以商業合理的條款獲得。此外，法院可能會命令我們向對方支付侵權損害賠償金。

此外， 不能保證任何佔優勢的專利所有人都會向我們提供許可，以便我們可以繼續從事該專利要求的活動，或者，如果向我們提供了這樣的許可，也不能保證我們可以按照商業上可接受的條款獲得這樣的許可。此外，第三方未來可能會就其他候選產品、 技術或其他事項向我們提出其他知識產權侵權索賠。

此外，我們的專利和專利申請可能面臨挑戰。這些挑戰中的任何一個，如果成功，都可能導致我們的任何專利和受挑戰的專利申請無效或範圍縮小。這些挑戰中的任何一項，無論其成功與否，都可能是耗時且昂貴的防禦和解決方案，並且會分散我們管理層的時間和 注意力。

專利法的更改 可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候選產品的能力。

正如其他製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性。因此，獲取和實施 藥品專利成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。特別是，美國最近頒佈了範圍廣泛的專利改革立法，目前正在實施。美國最高法院近年來對幾個專利案件作出了裁決 ，未來可能會再次這樣做，要麼縮小某些情況下可用的專利保護範圍 ，要麼在某些情況下削弱專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的組合還帶來了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據我們可能尋求專利保護的國家/地區的適用法院和立法機構的裁決，包括美國國會、聯邦法院和USPTO的裁決，管理專利的法律和法規以及對此類法律的解釋可能會 以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他 規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

與我們普通股所有權有關的風險

我們 目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，由於俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突，這一時期受到了地緣政治不穩定的重大影響。

隨着地緣政治緊張局勢的升級以及俄羅斯和烏克蘭之間軍事衝突的開始，美國和全球市場正在經歷動盪和混亂。2022年2月，俄羅斯對烏克蘭發動全面軍事入侵。儘管持續軍事衝突的持續時間和影響高度不可預測，但烏克蘭衝突可能導致市場混亂，包括大宗商品價格、信貸和資本市場的大幅波動。此外，俄羅斯之前對克里米亞的吞併，以及最近承認烏克蘭頓涅茨克和盧甘斯克地區的兩個分離主義共和國，以及隨後對烏克蘭的軍事幹預，導致美國、歐盟和其他國家對俄羅斯、白俄羅斯、烏克蘭克里米亞地區、所謂的頓涅茨克人民共和國和所謂的盧甘斯克人民共和國實施制裁和其他懲罰，包括同意將某些俄羅斯金融機構從環球銀行間金融電信協會(SWIFT)支付系統中移除。還提議和(或)威脅採取更多可能的制裁和懲罰措施。俄羅斯的軍事行動和隨之而來的制裁可能會對全球經濟和金融市場造成不利影響，並導致資本市場不穩定和缺乏流動性 ，這可能會使我們更難獲得額外的資金。上述任何因素都可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營業績。軍事行動、制裁和由此造成的市場混亂的程度和持續時間無法預測，但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大本年度報告20-F表中描述的其他風險的影響。

我們普通股的市場價格波動很大，您的投資可能會遭受全部損失。.

自我們首次公開募股以來，我們普通股的交易價格一直在波動，而且可能會繼續波動。此外，交易量現在和過去都是不穩定的，經常是相對缺乏流動性的。以下因素，其中一些是我們無法控制的，加上本節中介紹的其他風險因素，可能對我們普通股的市場價格和交易量產生重大影響 ：

這些 因素和任何相應的價格波動可能會對我們普通股的市場價格和交易量產生實質性的不利影響，並導致我們的投資者遭受重大損失。

此外，股票市場，特別是納斯達克資本市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了 極端的價格和成交量波動，這種波動往往與我們公司和小公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。此外，金融市場的系統性下跌以及我們無法控制的相關因素可能會 導致我們的股價迅速意外下跌。如果我們普通股的交易量 低，我們普通股的價格波動可能會更嚴重。在市場波動或我們的普通股價值大幅縮水之後，股東可能會提起證券集體訴訟。如果我們捲入證券訴訟，可能會產生巨大的成本，並 轉移我們業務上的資源和管理層的注意力，即使我們成功了。未來我們普通股的出售也可能 降低此類股票的市場價格。訴訟中任何不利的裁決也可能使我們承擔重大責任。

此外， 我們普通股的流動性一直有限，不僅在可以以給定價格買賣的股票數量方面，而且由於交易時間的延遲以及證券分析師和媒體對我們的報道的減少(如果有)。這些因素可能導致我們普通股的價格低於以其他方式獲得的價格，也可能導致我們普通股的出價和要價之間存在更大的 價差。此外，如果沒有大的流通股，我們的普通股的流動性比更廣泛的公有制公司的股票要差 ，因此我們的普通股的交易價格更不穩定。 在沒有活躍的公開交易市場的情況下，投資者可能無法變現其在我們普通股的投資。相對較小數量的普通股交易 對我們股票交易價格的影響可能比我們的公開發行規模更大的情況 更大。我們無法預測我們的普通股未來的交易價格。

我們的 普通股在納斯達克資本市場上市。因此，我們必須滿足納斯達克資本市場的持續上市要求 和其他納斯達克規則，否則我們可能會面臨退市風險。退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，這可能會使我們在融資中出售證券和您出售您的普通股變得更加困難。

我們的 普通股在納斯達克資本市場上市。因此，我們必須滿足納斯達克資本市場和其他納斯達克規則的持續上市要求，包括關於董事獨立性和獨立委員會的要求、最低 股東權益、最低股價和某些其他公司治理要求。特別是，我們被要求將我們上市普通股的最低出價維持在每股1.00美元。如果我們不符合這些持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。我們的普通股從納斯達克資本市場退市將導致我們尋求在其他市場或交易所或在粉單上交易的資格 。在這種情況下，由於交易量較低和交易延遲，我們的股東交易或獲得我們普通股市值的報價的能力將受到嚴重限制。這些 因素可能導致我們證券的出價和要價更低、價差更大。不能保證我們的普通股未來如果從納斯達克資本市場退市，會在全國證券交易所、全國報價服務機構、場外交易市場或粉單市場上市。從納斯達克資本市場退市，甚至發佈潛在退市通知，也會導致負面宣傳，增加我們籌集額外資本的難度， 對我們普通股的市場流動性產生不利影響，減少證券分析師對我們的報道，降低投資者、供應商 和員工的信心。此外，我們的普通股面臨退市或從納斯達克資本市場退市的威脅， 可能會減少願意持有或收購我們普通股的投資者數量, 這進一步限制了我們獲得股權融資的能力，並可能降低我們留住、吸引和激勵董事、高級管理人員和員工的能力。此外，由於任何此類退市，我們的股價可能會受到負面影響，我們的股東可能會發現更難出售我們的普通股，或獲得關於我們普通股價格的準確報價。

截至2022年4月15日，我們的總裁和首席執行官實益擁有我們約17.1%的已發行普通股。 因此，我們的主要股東將能夠對提交給我們股東批准的事項施加重大控制權。

截至2022年4月15日，我們的總裁和首席執行官目前實益持有我們約17.1%的已發行普通股。因此，我們的總裁和首席執行官將能夠對提交給我們 股東批准的事項施加重大控制。由於我們的總裁和首席執行官可以顯著影響甚至單方面批准需要我們股東批准的事項，包括董事選舉和合並或其他業務合併交易的批准 。我們總裁和首席執行官的利益可能並不總是與我們的利益或其他股東的利益 一致。股權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響 因為投資者經常認為持有控股股東公司的股票有不利之處。

在公開市場上出售大量我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售大量我們的普通股，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們 無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。到目前為止，禁售期 已經到期，我們幾乎所有的流通股都有資格無限制出售。這些股東出售股份可能會導致我們普通股的供應遠遠超過對我們普通股的需求，並可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響 。

籌集額外資本將導致我們現有股東的股權被稀釋，並可能限制我們的運營或要求我們放棄權利。

我們 可能會通過私募和公開發行、在市場上發行、與股權掛鈎的 和結構性交易、債務(直接、可轉換或其他)融資、合作和許可安排相結合的方式尋求額外資本。根據我們截至2022年4月28日的現有“按市場”股票發售計劃，我們可能會不時出售高達約5,000萬美元的額外普通股，但須受嬰兒貨架規則的限制。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外的 資本，您的所有權權益將被稀釋，並且條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，將導致增加 固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約 ，如產生債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的協作、戰略聯盟和許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。根據當時的市場流動性， 在任何給定時間登記的股票的額外出售可能導致我們普通股的交易價格下降。

由於我們預期被歸類為被動型外國投資公司，我們的美國股東可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，如果在任何納税年度，我們75%或更多的總收入是被動收入，或者我們的資產平均價值的至少50%可歸因於 用於生產或產生被動收入的資產，則出於美國聯邦所得税的目的，我們將被定性為被動外國投資公司或PFIC。根據我們對財務數據的審查，我們認為我們在2021納税年度是PFIC，並預計在2022納税年度是PFIC。由於PFIC的地位是每年確定的，並基於我們整個納税年度的收入、資產和活動，因此在2022納税年度結束之前，無法確定我們是否會被列為PFIC，也不能保證我們在未來任何一年都不會被歸類為PFIC。如果出於美國聯邦所得税的目的，在任何課税年度內，美國持有人(定義見下文)持有普通股，我們被定性為PFIC，則該美國持有人可能面臨不利的美國聯邦所得税後果。例如，此類美國持有者可能因我們的某些分配以及在出售、交換或以其他方式處置我們的股票時確認的任何收益而繳納額外的税款和利息費用，無論我們是否繼續被定性為PFIC。如果美國持有者選擇“按市值計價”或選擇將我們視為合格的選舉基金或QEF，則可以減輕PFIC地位的某些不利後果。應請求, 如果我們被歸類為PFIC，我們希望為美國持有者提供必要的信息，以進行“合格的選舉基金選舉”。敦促每個投資者就適用PFIC規則 諮詢其税務顧問。另請參閲“附加信息-E.税收-某些美國聯邦所得税的考慮因素”。

如果 目前或將來將跟蹤我們股票的證券分析師，或者行業分析師不發佈或停止發佈有關我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們改變了他們的建議或發佈了關於我們的業務或股票的負面報告 ，我們的股價和交易量可能會受到負面影響。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師可能發佈有關我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告的影響。我們對這些分析師沒有任何控制權，也不能保證 分析師會報道我們或提供有利的報道。如果任何報道我們或未來可能報道我們的分析師對我們股票的建議發生了不利變化，或者對我們的競爭對手提供了更有利的相對建議，我們的股價 可能會下跌。如果任何跟蹤我們的分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會 失去在金融市場的可見度，這反過來可能會對我們的股價或交易量產生負面影響。

由於在可預見的未來，我們不打算宣佈普通股的現金股利，因此股東必須依靠我們普通股的價值增值來獲得投資回報。

我們 從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於業務的發展、運營和擴張，在可預見的 未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，以色列《公司法》(5759-1999)或《公司法》對我們申報和支付股息的能力施加了某些限制。更多信息見“項目8.財務信息--合併財務報表和其他財務信息--股利政策”。

與上市公司相關的要求需要大量的公司資源和管理層的關注。

我們 須遵守1934年證券交易法或交易法、薩班斯-奧克斯利法案、納斯達克資本市場(我們的普通股在其上交易)的上市要求以及其他適用的證券規則和法規。 交易法要求我們提交有關我們業務和財務狀況的定期報告，並保持有效的披露 財務報告控制程序和內部控制。此外，美國證券交易委員會和納斯達克資本市場後續實施的規則也可能對上市公司提出各種額外要求。因此，我們產生並將繼續產生我們作為一傢俬人持股公司沒有發生的額外法律、會計和其他費用，特別是自2020年12月31日起，我們不再被視為《就業法案》所定義的“新興成長型公司”。此外，建立上市公司所需的公司基礎設施的需要可能會轉移管理層對實施我們發展計劃的注意力。 我們已經並將繼續對我們的公司治理標準、薪酬政策、披露控制以及財務報告和會計制度進行更改，以滿足我們的報告義務和適用法律。然而，我們採取的措施可能不足以 履行我們作為一家上市公司的義務，這可能會使我們面臨普通股退市、罰款、制裁和其他 監管行動，並可能引發民事訴訟。

作為“外國私人發行人”，我們被允許並且目前確實遵循某些本國的公司治理實踐，而不是其他適用的美國證券交易委員會和納斯達克資本市場要求，這可能會導致對投資者的保護低於適用於美國國內發行人的規則 。

作為 “外國私人發行人”，我們被允許並且目前正在遵循某些母國公司治理實踐，而不是納斯達克資本市場上市規則或納斯達克上市規則對美國境內發行人的其他要求。例如，我們目前在董事提名程序 和批准軍官薪酬方面遵循以色列的母國做法。此外，我們可能會遵循我們所在國家的法律，而不是納斯達克上市規則，後者要求我們在發生某些稀釋事件時必須獲得股東的批准，例如建立或修改某些基於股權的薪酬計劃、將導致公司控制權變更的發行、涉及 發行公司20%或更多權益的公開發行以外的某些交易，以及對另一家公司的股票或資產的某些收購。遵循我們本國的治理實踐，而不是適用於在納斯達克資本市場上市的美國公司的要求 與適用於美國國內發行人的納斯達克上市規則為投資者提供的保護相比，可能提供的保護更少。見“項目16G。公司治理。“

此外，作為“外國私人發行人”，我們不受《交易所法》有關委託書和某些個人高管薪酬信息的提供和內容的規章制度的約束，我們的高級管理人員、董事和主要股東不受《交易所法》第16節所載的報告和短期週轉利潤追回條款的約束。此外，外國私人發行人在每個財年結束後120天之前不需要提交Form 20-F年度報告，而作為加速提交者的美國國內發行人被要求在每個財年結束後75 天內提交Form 10-K年報，而作為大型加速發行人的美國國內發行人被要求在每個財年結束後60天內提交Form 10-K年度報告。此外，作為一家“外國私人發行人”，我們也不受《交易法》頒佈的FD(公平披露)條例的要求。這些豁免和寬大處理 降低了您作為投資者有權獲得的信息和保護的頻率和範圍。

如果我們的普通股變成“細價股”，投資者出售普通股的難度可能會加大，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

如果我們的普通股股價低於每股5.00美元，或者我們沒有在國家證券交易所上市，或者我們沒有達到一定的有形資產淨值或平均收入要求，我們的普通股可能會成為“細價股”。經紀自營商 銷售細價股的，必須向買入者提供美國證券交易委員會編制的標準化風險披露文件。本文檔提供了有關細價股以及投資細價股市場所涉及的風險的性質和級別的信息。經紀人還必須以口頭或書面形式向買家提供出價和報價以及有關經紀人和銷售人員薪酬的信息， 以書面形式確定該細價股對買家是合適的投資，並獲得買家的書面同意。經紀自營商還必須向在其賬户中持有細價股票的客户提供月結單，其中包含與細價股票有關的價格和市場信息。如果在違反細價股規則的情況下將細價股出售給投資者，投資者可能能夠取消購買並取回其資金。

如果適用，細價股規則可能會使投資者難以出售其普通股。由於適用於細價股的規則和限制 ，細價股的交易量較少，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。 此外，許多經紀商選擇不參與細價股交易。因此，投資者可能並不總是能夠在他們認為合適的時間和價格公開轉售他們的普通股，我們普通股的市場價格可能會受到不利的 影響。

與以色列法律和我們在以色列的行動有關的風險

我們的總部和其他重要業務位於以色列，因此，我們的業績可能會受到以色列政治、經濟和軍事不穩定的不利影響。

我們的執行辦公室位於以色列特拉維夫。此外，我們的大多數官員和董事都是以色列居民。因此，以色列的政治、經濟和軍事狀況可能會直接影響我們的業務。自1948年以色列國成立以來，以色列與其鄰國之間發生了多次武裝衝突。涉及以色列的任何敵對行動或以色列與其貿易夥伴之間的貿易中斷或中斷，都可能對我們的行動和行動結果產生不利影響。近年來，這包括以色列與黎巴嫩真主黨和加沙地帶的哈馬斯之間的敵對行動，這兩起事件都導致向以色列發射火箭彈，造成人員傷亡和經濟活動中斷。此外，以色列還面臨着更遙遠的鄰國，特別是伊朗的威脅。

自2011年2月以來，中東和鄰近地區多個國家發生騷亂和起義，導致多個鄰國政治嚴重不穩定，地區安全局勢下降。這種不穩定可能會影響當地和全球經濟， 可能會對業務狀況產生負面影響，因此可能會對我們的運營產生不利影響。到目前為止，這些問題對我們的業務和運營結果沒有任何實質性影響；但是，地區安全形勢和全球對此的看法不在我們的控制範圍內，不能保證這些問題在未來不會對我們產生負面影響。此外，以色列的政治和安全局勢可能會導致與我們簽訂了涉及在以色列履約的協議的各方聲稱，根據此類協議中的不可抗力條款，他們沒有義務履行這些協議下的承諾。

我們的 商業保險不承保因中東安全局勢相關事件而可能發生的損失。儘管以色列政府目前承諾承保恐怖襲擊或戰爭行為造成的直接損害的恢復價值，但我們不能向您保證，這一政府保險將保持下去，或者如果維持下去，將足以 完全賠償我們所遭受的損害。我們造成的任何損失或損害都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。 該地區的任何武裝衝突或政治不穩定都可能對總體業務狀況產生負面影響，並可能損害我們的運營結果。

此外，在過去，以色列國和以色列公司一直是經濟抵制的對象。一些國家仍然限制與以色列國和以色列公司的業務往來。這些限制性法律和政策可能會對我們的經營業績、財務狀況或業務擴張產生不利影響。

由於以色列公民有義務服兵役，我們的行動可能會中斷。

許多以色列公民有義務履行年度預備役數天，在某些情況下甚至更多，直至他們達到40歲(對於軍官或從事某些職業的預備役人員則為40歲以上)，並且在發生軍事衝突時可能被徵召現役。為了應對恐怖主義活動的增加，軍事預備役人員曾出現過一段時間的大幅徵召。 未來可能會有預備役軍人的徵召。我們的運營可能會被這樣的徵召中斷， 可能包括我們的員工或我們以色列業務合作伙伴的員工的徵召。此類中斷可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

美元和新以色列謝克爾貨幣之間的匯率波動可能會對我們的收益產生負面影響。

我們的功能貨幣是美元。我們產生了以美元和新以色列謝克爾(NIS)為單位的費用。因此，我們面臨着NIS相對於美元可能升值的風險，或者，如果NIS相對於美元貶值， 以色列的通貨膨脹率可能會超過NIS的貶值速度，或者這種貶值的時機可能會落後於以色列的通脹 。在任何這種情況下，我們在以色列的業務的美元成本都將增加，我們以美元計價的業務結果將受到不利影響。截至2021年12月31日的一年，平均匯率為1美元=3.110新西蘭元。我們無法預測以色列的通貨膨脹率或新謝克爾對美元的貶值速度(如果有的話)的任何未來趨勢。 截至本報告之日，以色列的通貨膨脹率在2019年、2020年或2021年期間均未超過新謝克爾的貶值速度。

以色列法律和我們的公司章程條款 可能會推遲、阻止或以其他方式阻礙與我們公司的合併或收購，這可能會阻止控制權的變更，即使此類交易的條款對我們和我們的股東有利。

除其他事項外，《公司法》還規定了合併、要求收購高於規定門檻的股票的要約、涉及董事、高級管理人員或大股東的交易需要獲得特別批准，並規範了可能與此類交易有關的其他事項。更多信息見“項目10.補充資料--B.--根據以色列法律進行的合併和收購”。

此外， 以色列的税務考慮可能會使潛在的交易對我們或我們的股東來説不具吸引力，因為我們的居住國與以色列沒有簽訂税收條約，免除這些股東的以色列税。關於更多信息，見“項目10.補充資料--E.税收--以色列的某些税務考慮”。

此外，根據本公司的章程細則，將本公司的董事會分為三類，每類的任期約為三年，要求 至少75%的本公司投票權的個人或受委代表投贊成票，並在股東大會上投票以修訂或取代本公司的章程細則，連同章程細則和以色列法律的其他規定，可能會阻止或 推遲本公司未來潛在的合併、收購、要約或收購要約、委託書競爭或控制權或管理層的變更。

可能很難在以色列或美國執行美國法院針對我們、我們的官員、董事和本年度報告中點名的以色列專家的判決，在以色列主張美國證券法索賠，或向我們的 官員、董事和這些專家送達訴訟程序。

我們 一直並將繼續在以色列組織起來。我們的大多數高管和董事居住在美國以外，我們所有的資產和這些人員的大部分資產都位於美國以外。因此，針對我們或這些人中的任何人獲得的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決，可能無法在美國收取，也不一定由以色列法院執行。也可能很難在美國對這些人進行訴訟程序的送達，或在以色列提起的最初訴訟中主張美國證券法索賠。此外，投資者或任何其他個人或實體可能很難就以色列的美國證券法提起訴訟 。以色列法院可能拒絕審理因涉嫌違反美國證券法而提出的索賠，理由是以色列不是提出此類索賠的最合適的法院。此外，即使以色列法院同意審理索賠，它也可以確定索賠適用的是以色列法律，而不是美國法律。如果認定美國法律適用，則美國適用法律的內容必須由專家證人證明為事實，這可能是一個耗時和昂貴的過程。 某些程序事項也將由以色列法律管轄。以色列幾乎沒有具有約束力的判例法來處理上述事項。由於在以色列執行對我們不利的判決存在困難，我們的股東可能無法 獲得美國或外國法院裁定的任何損害賠償。

您作為股東的權利、責任和責任將受以色列法律管轄，並在某些實質性方面與美國法律規定的有所不同。

因為我們是一家以色列公司，我們股東的權利和責任受我們的條款和以色列法律的管轄。這些權利、責任和責任在某些重要方面不同於美國公司股東的權利、責任和責任。特別是，以色列公司的股東有義務真誠地對待公司和其他股東，避免濫用他或她在公司的權力，包括在股東大會上就某些事項進行表決。以色列法律規定，這些義務適用於股東對修改公司章程、增加公司法定股本、合併和需要股東批准的利害關係方交易等事項的投票。此外，控股股東、知道自己有權決定股東投票結果的股東，或者有權任命或阻止董事或公司高管的股東，對公司負有公平的義務。然而，以色列法律並未界定這一公平義務的實質內容。幾乎沒有判例法可用來幫助理解這些規範股東行為的條款的含義。這些規定可能被解讀為對我們普通股的持有者施加額外的義務和責任，而這些義務和責任通常不會強加給美國公司的股東。更多信息見“項目10.補充信息--B組織備忘錄和章程--股東責任”。

上述任何風險因素都可能對我們的業務、經營業績或財務狀況產生重大負面影響， 這可能會降低我們支付股息的能力，並降低我們普通股的交易價格。以上提到的風險並不是可能存在的唯一風險。我們目前不知道或我們認為無關緊要的其他風險也可能損害我們的業務運營。s.

第 項4.關於公司的信息。

答：歷史背景和公司結構

Galmed製藥有限公司於2013年7月31日在以色列註冊成立，是一傢俬人持股公司，受《公司法》管轄。然而， 我們的業務自2000年以來一直在同一年成立的不同公司集團或集團下運營。最初， 我們在母公司GHI下運營。GHI擁有Galmed 2000 Inc.的所有股權，Galmed 2000 Inc.是一家在英屬維爾京羣島註冊成立的控股公司，簡稱GTTI。GTTI持有Galmed International Limited或GIL的所有股權，Galmed International Limited是一家在馬耳他註冊成立的公司(GHI持有的股本的0.1%除外)。GIL持有以色列公司Galmed Medical Research(Br)Ltd.或GMR的所有股權。我們的知識產權歸吉爾所有。研究和開發是由GMR在成本加成的基礎上作為對GIL的服務 進行的。吉爾負責所有的產品開發。

2014年2月2日，我們進行了重組，根據重組，我們所有的無形資產(包括我們的知識產權) 從GIL轉移到Galmed研發有限公司，或GRD。重組是通過股份轉讓和資產轉讓完成的，導致本公司成為母公司，並擁有以下公司的100%股權：(1)GRD，持有本集團的所有知識產權，包括本公司的專利組合；(2)GIL，這是一家不活躍的公司；以及 (3)GTTI，於2017年清算。GIL持有GMR，GMR於2015年成為一家不活躍的公司，並於2019年2月清算。重組是為了簡化我們的資本結構，降低我們的運營成本，並提高我們籌集資金的能力。緊接重組前，我們的所有股東合共持有9,739股GHI普通股。與重組有關，並根據税前裁決，吾等向所有該等股東發行本公司普通股， 於重組後，本公司全體股東合共持有7,099,731股本公司普通股，佔所有股東的比例相同 ，反映出本公司普通股與每股GHI普通股的比例為729股。

以下是我們的公司結構圖(GTTI清算後)：

2014年3月18日，我們完成了首次公開募股，自那以來一直在納斯達克資本市場上市，代碼為 “GLMD”。

我們在以色列的主要執行辦事處和註冊辦事處位於以色列特拉維夫Tiomkin Street 16號，郵編：6578317，我們的電話號碼是+972-3-693-8448。我們的網站地址是http://www.galmedpharma.com.我們網站上包含的信息或可以通過網站訪問的信息既不是本年度報告的一部分，也不包含在本年度報告中。我們將我們的網站地址包括在本年度報告中，僅作為不活躍的文本參考。Puglisi&Associates或Puglisi是我們在美國的授權代表，處理某些有限的事務。普格利西的地址是特拉華州紐瓦克圖書館大道850號，郵編：19711。

美國證券交易委員會維護着一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會備案的發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息，網址為：http://sec.gov.我們使用我們的網站(http://www.galmedpharma.com))作為公司 信息的分發渠道。我們通過此渠道發佈的信息可能被視為重要信息。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注我們的網站。然而，我們網站的內容不是本年度報告的一部分。

除第5項.經營及財務回顧及展望--合同義務所述外，自2014年1月1日以來，我們並無任何資本開支的重大承諾，包括任何預期的廠房及設備重大收購或其他公司的權益 。此外，自2014年1月1日以來，我們沒有進行過任何物質資本資產剝離。

B. 業務概述

WE 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發Aramchol，一種針對肝臟的硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，或SCD1，調節劑，一流的新型口服療法，用於治療不同人羣的NASH。我們還與希伯來大學合作開發AMILO-5MER，一種5個氨基酸的合成肽。

我們 相信我們的主要候選產品Aramchol有可能成為治療脂肪肝疾病(包括NASH)的疾病改良劑，NASH是一種慢性疾病，構成了大量未得到滿足的醫療需求。

Aramchol 是膽酸(或一種膽汁酸)和花生四烯酸(或一種飽和脂肪酸)的合成結合物，這兩者都是以非合成形式 自然產生的。結合分子作用於重要的代謝途徑，減少脂肪在肝臟中的堆積，改善脂肪酸氧化和調節膽固醇的運輸。Aramchol降低肝臟脂肪含量的能力也可能減少肝臟的炎症和纖維化以及與NASH相關的心血管併發症的風險。 臨牀前研究表明，Aramchol對纖維化的影響還直接通過人肝星狀細胞產生膠原來實現。 我們相信Aramchol降低肝臟脂肪和肝纖維化的能力以及迄今觀察到的安全性將使其 能夠用於治療超重或肥胖、患有前期糖尿病或II型糖尿病的所有階段的NASH患者，並 預防與其相關的肝臟併發症。

2019年9月，我們啟動了我們的第三階段ARM研究，以評估Aramchol在NASH和纖維化患者中的療效和安全性。 ARM研究最初由兩個部分組成，一個是基於隨機、雙盲、安慰劑對照的組織學註冊 部分，另一個是基於臨牀的部分，受試者將繼續接受相同的治療約五年。2020年12月，我們宣佈將150名患者的開放標籤部分添加到ARMAR研究中，並暫停將新患者隨機分配到基於安慰劑組織學的雙盲註冊部分，因為當前登記的患者將過渡到開放標籤部分。 我們正在尋求在2023年下半年啟動基於安慰劑組織學的雙盲ARM註冊部分， 取決於我們的開放標籤部分的結果、足夠的資金和對NASH藥物監管審批程序的澄清 。

2021年8月，我們宣佈FDA同意我們的計劃，在我們的裝甲研究中使用Aramchol葡甲胺(代替Aramchol遊離酸)，而不需要進行額外的非臨牀和臨牀研究，而不是計劃中的與Aramchol 葡甲胺相關的有限藥理學研究。此外，英國藥品和保健產品監管機構或MHRA也同意我們的計劃，繼續我們提議的使用Aramchol葡甲胺代替Aramchol遊離酸的臨牀研究，而無需 重複非臨牀和臨牀研究，計劃中的與Aramchol葡甲胺相關的有限藥理學研究除外。

2021年11月，我們在ARMAR研究的開放標籤部分公佈了積極的中期數據，顯示了基於組織學的前16名患者對改善纖維化的臨牀顯著效果。隨後在2021年11月，我們宣佈對生物標記物的新分析證實了這一效應，顯示與肝纖維化相關的生物標記物包括ALT、AST、Fib-4和Proc-3在統計上顯著降低。在分析了配對活檢的前20名患者和基於當時所有可用數據分析了生物標記物數據的50名患者中，出現了類似程度的減少。此外，我們 報告説，Aramchol繼續表現出出色的安全性和耐受性。數據支持，更高劑量的Aramchol可以在雙盲安慰劑對照部分提供統計和臨牀上有意義的纖維化效果，以提交 ARM研究，以支持H子部分下的NDA。

2022年4月，我們公佈了ARM研究開放標籤部分的進一步積極中期數據，顯示多模式組織學評估顯示纖維化得到了顯著改善。46名接受Aramchol治療的NASH和F1-3受試者在24周或48周進行基線後活組織檢查，結果支持Aramchol的抗纖維化作用，並加強了Aramchol的良好安全性。

我們 還在與耶路撒冷希伯來大學的研究合作中開發Amilo-5MER。2021年3月，我們宣佈了評估AMILO-5MER治療慢性炎症性疾病的人類第一階段臨牀試驗的第一個受試者的治療 ，2022年1月，我們宣佈了AMILO-5MER在健康志願者中的第一階段臨牀試驗結果，證明瞭 良好的安全性和耐受性。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

據估計，作為NASH的先決條件，NAFLD的全球患病率在普通人羣中約為25%，在某些高危人羣中要高得多。這種疾病現在也被認為是最常見的肝病之一，也是一個日益嚴重的公共衞生問題。僅在美國，據説就有8000萬至1億人受到NAFLD的影響，其患病率正在迅速增長，同時伴隨着代謝綜合徵，特別是肥胖症和糖尿病。

NAFLD的特點是隻適度飲酒或根本不飲酒的人肝臟中脂肪積聚5%或更多。 NAFLD可能有多種原因，但這種疾病主要與高脂肪、富含果糖的飲食有關。儘管NAFLD通常沒有症狀，但它是肝臟炎症(NASH)和瘢痕形成(纖維化和肝硬化)的主要危險因素。此外，NAFLD還與代謝綜合徵和心血管疾病有關。目前，NAFLD只能通過改善生活方式來管理，如減肥和體力活動。

NASH 是一種新興的世界性危機，影響着大約3%到5%的美國人口和2%到4%的全球人口，並與肝硬變、肝功能衰竭、肝細胞癌以及代謝和心血管疾病的風險增加有關。NASH的主要特徵是肝臟脂肪升高、炎症、氣球和纖維化。

然而，儘管需求不斷增長，但目前還沒有批准的治療NASH的方法。治療NASH通常建議調整肥胖和高脂血症等危險因素，並適當控制糖尿病，護理標準包括改變生活方式以促進減肥，包括低卡路里、低脂肪飲食和體育鍛煉。雖然體重減輕可能對延緩NASH的進展具有潛在的重大意義，但研究表明，對於大多數人來説，即使在減肥手術後，通常也很難長期保持體重。

目前還沒有監管部門批准的治療NASH的藥物。儘管某些藥物，如胰島素增敏劑和降血脂藥，被開給一些NASH患者，但它們沒有被批准用於治療NASH，其有效性 也沒有在充分和良好控制的臨牀研究中得到證明。

目前，無法預測哪些NAFLD患者會惡化為NASH，因為尚不清楚是什麼原因導致NASH的發生。研究人員現在正專注於可能有助於NASH發展的幾個因素。因此，建議所有NAFLD患者改變生活方式。

關於NASH的潛在商業市場，有非常廣泛的估計。這種不確定性源於(I)患者羣體的總體規模，(Ii)將被診斷並隨後尋求治療的潛在市場的百分比， (Iii)治療的最終成本，(Iv)用於NASH的批准藥物的數量及其概況，以及(V)有關監管批准程序的不確定性。其中一些因素在NASH藥物開始上市或替代活檢診斷的生物標記物得到驗證之前無法確定。獨立估計通常估計發達國家的商業市場規模為數十億美元，儘管我們不支持任何基於許多不同潛在假設的估計。

用於Nash的Aramchol

概述

我們的候選產品Aramchol是一種一流的合成脂肪酸-膽汁酸結合分子或FABAC，我們正在開發 用於口服治療超重或肥胖並患有前驅糖尿病或II型糖尿病的NASH患者的分子。

在其開發的早期，Aramchol調節肝臟脂肪代謝的能力在許多臨牀前 不同動物物種的試驗中被觀察和驗證。與未治療的小鼠相比，餵食高脂肪食物並經Aramchol治療的小鼠沒有患上脂肪肝。在這些早期研究中，我們還觀察到這種效應的機制不是腸道脂肪吸收不良的結果 ，因為FABAC處理的小鼠在整個試驗期間體重增加的程度與對照小鼠相似。這導致我們得出結論：FABAC治療觸發了有益的肝臟內脂肪代謝的調節，並降低了肝臟脂肪含量。

在 體外培養在體內研究中，Aramchol下調了SCD1酶的表達，該酶被認為在脂肪酸的代謝中發揮着重要作用。SCD1酶本質上是調節脂肪在體內的使用和儲存的門户，通過將飽和脂肪酸轉化為單不飽和脂肪酸。實驗動物研究表明，完全抑制SCD1酶 通過指示身體使用而不是儲存所有脂肪酸來預防飲食引起的肥胖、肝臟脂肪變性或脂肪肝以及胰島素抵抗。然而，各種動物研究表明，這種完全抑制SCD1酶的機制基於 嚴重的副作用，如動脈粥樣硬化、眼睛和皮膚疾病。正如我們在迄今進行的臨牀前和臨牀研究中觀察到的那樣，隨後分別於2008年和2010年發表在《歐洲胃腸病和肝病學雜誌》和《醫學研究檔案》上的研究表明，Aramchol的獨特特徵之一是下調SCD1酶，但不能 完全抑制它--這是一種部分作用。到目前為止，在我們的毒理學和臨牀研究中還沒有觀察到在SCD1基因敲除的動物身上觀察到的副作用。

為了更好地瞭解Aramchol在NASH中的作用，我們分析了Aramchol在MCD飲食模型中的作用。本研究的目的是利用NASH的蛋氨酸和膽鹼缺乏(MCD)飲食模型，研究Aramchol的作用機制及其對纖維化的影響。 我們收集了餵食含0.1%蛋氨酸(0.1MCD)的MCD飲食四周後出現脂肪性肝炎和纖維化的小鼠的肝臟和血清，以及接受對照飲食的小鼠的代謝體和蛋白質組；灌胃0.1MCD小鼠，灌胃Aramchol(5 mg/kg/d，連續2周)，取肝組織進行組織學分析。在餵食0.1MCD的小鼠中，發現給予Aramchol可減少脂肪性肝炎和纖維化的特徵。Aramchol下調SCD1酶，這是參與甘油三酯生物合成的關鍵酶 ，它的丟失增強了脂肪酸的β氧化。此外，Aramchol通過跨硫途徑增加了通量，導致谷胱甘肽(GSH)和GSH/GSSG比率上升，GSH/GSSG是維持細胞內氧化還原狀態的主要細胞抗氧化劑。比較餵食0.1MCD的小鼠和NAFLD患者的血清代謝模式，發現有很大的重疊。這些發現發表在《肝病通訊》2017年第1卷第9期上。

由於首次報道了Aramchol對纖維化的影響，我們進一步分析了Aramchol對膠原生成的直接影響，並報道了Aramchol下調肝星狀細胞(HSCs)膠原生成的研究。因此，我們可以得出結論：Aramchol對膠原的產生具有潛在的直接作用，因此通過下調脂肪變性從而直接影響膠原產生的細胞，從而間接地抑制脂肪變性。這些研究結果發表在《肝病通訊》2017年第1卷第9期上。

這些發現使我們利用硫代卡特胺(TAA)大鼠模型進一步分析了Aramchol的作用。TAA是最常用的毒性藥物，可誘導肝纖維化。反覆IP注射TAA可導致嚴重的纖維化/硬化。在所有的纖維化模型中，TAA模型與人類肝纖維化有許多共同的特徵，被認為是最好地預測人類療效的模型。結果表明，Aramchol 5 mg/kg可顯著抑制TAA誘導的肝纖維化，並呈劑量依賴關係。這些發現於2017年4月在阿姆斯特丹EASL會議上公佈(在TAA動物模型中，Aramchol對肝纖維化的抗纖維化作用)。

健康男性志願者單劑量和多劑量給藥試驗(NCT00776841)

Aramchol 在兩個階段的臨牀試驗中進行了評估(在單一方案下)，以研究其安全性、耐受性和在健康志願者中的PK情況， 單次和多次給藥。第一階段臨牀試驗是在17名健康受試者中進行的逐步升級的單劑量試驗，測試的Aramchol劑量從30毫克到900毫克，在以色列的一箇中心進行。隨後的1期臨牀試驗是在以色列的一箇中心進行的重複劑量試驗，在25名健康受試者中進行了為期4天的重複劑量試驗，每天重複服用30毫克和300毫克的Aramchol。兩組的曲線相似，最大血藥濃度隨劑量增加而升高。PK資料顯示，Aramchol適用於每天一次的每個劑量，並且在兩個1期試驗中都沒有觀察到重大不良事件，也沒有在生化、血液學、心血管 或其他安全參數方面觀察到任何顯著變化。

2a期試驗：Aramchol治療NAFLD或NASH患者(NCT01094158)

2012年1月，我們在以色列的12箇中心完成了一項60名患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期臨牀試驗，試驗對象為18歲至75歲的NAFLD或NASH患者。2a期研究結果於2014年7月發表在同行評議的《臨牀胃腸病和肝病雜誌》上。這項試驗是在NAFLD或NASH患者身上進行的，該設計在2007年IND前的科學諮詢會議上被FDA認為是可接受的。該試驗的主要療效 終點是肝臟脂肪含量的減少，並且沒有考慮炎症或纖維化，後者只能通過肝臟活檢來診斷。 我們認為，三個月的治療和一個月的隨訪期的短期研究不能保證重複進行 活檢。這項試驗評估了每天服用100毫克和300毫克的Aramchol與安慰劑相比對肝臟脂肪含量的影響。 在三個月的治療結束時，MRS測量的肝臟脂肪濃度在300毫克的患者組中觀察到了統計上的顯著降低。具體地説，300毫克組的平均肝臟脂肪含量減少了12.57%，相比之下，100毫克組的平均減少了2.89%，安慰劑治療組的平均增加了6.39%。這些結果表明，Aramchol的作用是劑量依賴的，如下圖所示，它展示了成功完成整個治療週期的57名患者的結果(3名患者因一項違反方案和兩項停藥同意而被排除在數據分析之外)。

治療三個月後MRS較基線的相對變化

上面的 表表明，研究的主要終點已經達到。這項研究表明，服用Aramchol的患者肝臟中的脂肪含量有統計學上顯著的劑量依賴性降低，300 mg劑量組和安慰劑組之間的差異為19%，而100 mg劑量組和安慰劑組之間的差異在統計學上並不顯著。值得注意的是，已定義了Aramchol用於減脂的最小有效劑量。

三個治療組之間在任何次要終點方面都沒有統計學上的顯著差異。大劑量Aramchol組有輕微體重減輕(P=.1)的非統計學意義上的顯著趨勢。高劑量組血清脂聯素水平升高(0.2±1.7μg/m L)，低劑量組(-0.3±1.5μg/m L)和安慰劑組(-0.7±1.3μg/m L)降低(線性迴歸量效關係趨勢P=0.88)。高劑量組FMD增加1.28%±2.92%，低劑量組增加0.34%±3.54%，安慰劑組增加0.46%±2.28%。

所有治療組的不良事件發生頻率相似，沒有一例被認為與治療有關。 積極治療組的所有不良事件都是輕度或中度的，沒有嚴重的。所有患者均未因不良事件而停藥。下表顯示了研究中最常見的不良事件(發生在任何組的≥2患者中)。

我們的Aramchol 2a期臨牀試驗結果已於2014年12月在同行評議的《臨牀胃腸病和肝病雜誌》上發表。這篇題為《脂肪酸-膽汁酸結合物Aramchol降低非酒精性脂肪性肝病患者的肝臟脂肪含量》的試驗手稿提供了2a期試驗的完整報告，該試驗於2012年1月完成， 在第47屆會議上公佈^這是2012年歐洲肝臟研究協會年會。基於這一2a階段的概念驗證結果，我們制定了一項開發計劃，我們認為該計劃可能確認：(I)Aramchol的良好安全性，(Ii) Aramchol的最佳劑量，以及(Iii)對NASH患者脂肪變性和纖維化的療效。

健康志願者單劑量和多劑量遞增給藥的藥代動力學及食物效應(NCT02374437)

2014年4月28日，我們開始了對Aramchol的PK和食物效應的研究。在2013年12月關於請求的IND前會議的書面通信中，FDA建議我們在開始2b階段逮捕研究之前進行此類研究。

我們 在以色列特拉維夫的Sourasky醫療中心進行了食物效應和PK研究，包括66名健康志願者，以評估單次和多次遞增劑量(200 mg、400 mg和600 mg)後Aramchol的PK，並評估健康志願者單次服用後高脂肪、高熱量膳食對Aramchol PK的影響。

結果顯示，在禁食條件下或在清淡的飲食後，禁食或重複給藥，200 mg、400 mg和600 mg劑量的平均Aramchol血藥濃度(Cmax)或曲線下面積(AUC)(0-t)和AUC(Inf)均呈劑量相關但低於劑量比例的增加。CMAX和AUC是用於指示藥物暴露的重要性的指標。 在144小時(第七天)達到穩定狀態。根據Cmax、AUC(0-t)和AUC(Inf)的測量，在高脂肪、高卡路里飲食後服用Aramchol可使暴露量增加2.6倍。

研究期間未發生嚴重不良事件或死亡。不良事件在安慰劑和Aramchol劑量之間平均分佈， 是輕微的(只有一箇中度不良事件)，大多數被定義為與Aramchol無關。PK研究提供了額外的安全性 數據，以進一步支持我們的臨牀前研究以及Aramchol的1期和2a期臨牀試驗的現有安全性數據。

在FED條件下單次和多次遞增給藥的中國健康受試者的藥代動力學(NCT 02803996)

在 2016年，我們進行了中國PK研究，研究對象為在美國註冊的中國患者。我們在這項研究中招募了66名患者，由兩部分組成。在A部分，32名受試者接受了單次遞增劑量；B部分招募了34名受試者，他們接受了多次遞增劑量。伊夫林·達裏烏斯博士擔任研究調查員。在這項研究中沒有發現安全信號，我們 認為中國患者進入逮捕研究的登記沒有必要改變。此外，擁有中國的PK研究數據 可能會讓我們在未來與潛在的中國合作伙伴就開發中國的Aramchol進行許可談判時搶先一步。

Aramchol的2b階段阻止研究(NCT 02279524)

2014年9月，FDA授予Aramchol治療NASH的快速通道指定地位。指定快速通道可能會加快開發進程，並可能加快對那些在治療嚴重的、危及生命的疾病方面有希望的藥物的審查 這些疾病既不存在也沒有其他藥物具有同樣的效果。

2015年2月1日，我們開始了逮捕研究。DARK試驗是一項2b期多中心、全球性、隨機、雙盲、安慰劑 對照試驗，旨在評估兩種劑量的Aramchol治療超重或肥胖且有糖尿病前期或II型糖尿病患者的NASH的有效性和安全性。為了有資格參加DARK研究，患者必須 受到NASH的影響，經中心活檢診斷為(脂肪變性≥1+炎症≥1+氣球≥1，總活動度 NAS評分4或以上)，有1-3級纖維化階段，超重或肥胖，以體重指數25至40或腰圍88 cm至200 cm衡量，女性為102 cm至200 cm，以及糖尿病前期或II型糖尿病患者。我們瞄準了這一特定人羣，因為他們患NASH及其併發症的風險最大。我們已經從動物模型中生成了數據 ，這使我們相信Aramchol針對該疾病的所有三種主要病理：脂肪變性、炎症和纖維化。

共有247名NASH患者(美國約三分之一，拉丁美洲約三分之一，歐洲和以色列約三分之一)經肝活檢證實超重或肥胖，並有糖尿病前期或II型糖尿病。患者按2：2：1(600 mg、400 mg和安慰劑)的比例被隨機分配，每天口服一次Aramchol(在Aramchol治療組中)或安慰劑(在安慰劑組中)。 試驗的治療部分持續12個月，並對完成這一階段的患者進行3個月的隨訪 。2017年2月，我們完成了逮捕研究的隨機化。參加停滯研究的患者的基線組織學顯示，患者患有晚期疾病，基線時60%的患者有2期和3期纖維化，70%的患者NAS>5。

這項研究的主要終點是通過磁共振波譜或MRS(Aramchol 600 mg vs安慰劑)測量從研究基線到研究結束時肝臟甘油三酯比率的變化。通過活檢證實的次要終點包括至少一個或更多階段的纖維化改善，沒有惡化的NASH(定義為炎症和/或氣球)和NASH的消退(定義為氣球評分0和終止時的炎症評分0-1)，而沒有惡化的纖維化。其他次要終點包括NASH活動指數改善 (2分或更多)，NAS或SAF測量，沒有惡化纖維化，基線改變為52周/ALT(U/L)終止 。

2018年6月12日，我們宣佈了逮捕研究的主要結果，並於2018年11月13日，在美國肝病研究協會2018年年會期間，在®2018年肝臟會議的後期摘要口頭會議上，公佈了逮捕研究的一年結果的口頭摘要演示。

在247名患者中，48名患者在安慰劑組，101名患者在Aramchol 400 mg組，98名患者在Aramchol 600 mg組。大多數受試者完成了52周的治療和13周的隨訪(400 mg組、600 mg組和安慰劑組分別為89.1%、89.8%和85.4%)。停藥的主要原因是由於不良事件導致的同意撤銷和提前終止； 由於不良事件而提前終止的發生率非常低，在各研究分支中類似。

停滯研究中的患者計劃接受MRS，並在基線和52周進行肝活檢，集中讀取，盲目分配治療 。統計分析計劃包括預定義的分析集：(I)MRI(Fas-MRI)的完整分析集：有基線和至少一次MRS的所有意向治療或ITT患者包括在此分析集中(安慰劑組41例；Aramchol 400 mg組90例；Aramchol 600 mg組83例)；以及(Ii)肝臟活檢的完整分析集：具有基線和第二次活檢的所有ITT患者 。198名患者納入了這一分析集(40名服用安慰劑；80名服用Aramchol 400 mg；78名服用Aramchol 600 mg)。

研究結果顯示，服用400 mg Aramchol的MRS與服用安慰劑(p=0.0450)的MRS相比，肝臟脂肪顯著減少(p=0.0450)，而服用600 mg的MRS沒有顯著降低肝臟脂肪(p=0.0655)，因此沒有達到研究的主要終點。在一項特別後分析中，肝臟脂肪減少5%的截止值被用作潛在臨牀意義的MRI減少的替代物。在這位應答者的分析中，可以觀察到劑量反應 ；在Aramchol 600 mg、400 mg和安慰劑組中，應答率分別為47.0%、36.7%和24.2%。與安慰劑相比，服用600 mg Aramchol ARM的比例在統計學上具有顯著意義(p=0.0279)。

結果 這兩個活組織檢查終點目前可能構成支持食品和藥物管理局營銷應用的3期試驗的主要終點， 顯示：(I)服用Aramchol 600 mg的患者比服用安慰劑的患者顯著更多地實現了NASH消退，而沒有惡化纖維化(16.7%比5.0%；p=0.0514)；以及(Ii)服用Aramchol 600 mg的患者在沒有惡化NASH的情況下，有更高比例的患者表現出至少1點的改善 得分(29.5%比17.5%；p=0.2110)。

與安慰劑組(p≤0.0002)和安慰劑組(p

基於NAS和SAF活動評分、≥2分改善的次級終點顯示，患者的Aramchol臂改善的比例更高(600 mg>400 mg>安慰劑；P>0.05)。

血糖參數的探索性終點顯示，與安慰劑相比，服用Aramchol組的HbA1c在統計學上顯著降低(p

在52周的治療中，Aramchol繼續顯示出良好的安全性和耐受性。服用安慰劑、Aramchol 400 mg和600 mg ARMS的患者報告了嚴重不良事件的發生率分別為12.5%、8.9%和9.2%。在兩個Aramchol ARM中都沒有報告研究人羣的事件類型或非典型事件的聚集性。服用安慰劑、Aramchol 400 mg和600 mg ARMS的患者中，報告的嚴重不良事件發生率分別為10.4%、6.9%和6.1%。安慰劑組、Aramchol 400 mg組和600 mg ARMS組因不良事件而提前終止妊娠的比例分別為4.2%、3.0%和4.1%。

下表總結了最常見的不良事件。

下表總結了逮捕結果：

劑量分裂藥代動力學研究(NCT03774173)

由於在停滯研究中觀察到的劑量反應模式，我們最近進行了一項1期開放標籤交叉PK研究，以評估將Aramchol 600 mg劑量分割為每天兩次300 mg是否會顯著提高血漿濃度。16名健康受試者參加了兩個研究階段。8名受試者在第一階段接受每個方案，在第二階段接受替代方案。在每個週期的第10天，在穩定狀態下，在給藥間隔內獲得了 PK曲線。

結果研究結果顯示，每天兩次服用300 mg的Aramchol，24小時的血藥濃度明顯高於每天服用600 mg的患者。(P

首例人血清白蛋白葡胺藥代動力學研究

在2020年12月，我們宣佈了第一階段的新數據，這是第一項人體研究，將Aramchol葡甲胺與Aramchol酸進行了比較。12名受試者每日兩次服用Armacol酸和Aramchol megline。以下是結果摘要：

這些 初步結果表明，新鹽型的Aramchol葡甲胺具有與Aramchol酸非常相似的血漿PK圖譜。 它還表明，無論給藥的是哪種藥物，這兩種劑型都會導致血液中的相同形式的Aramchol，而且在血液中暴露相同的Aramchol酸需要較少的Aramchol葡甲胺。

Armchol第三階段裝甲研究

2019年9月，我們啟動了ARM研究，這是Aramchol治療NASH的第三階段關鍵研究，此前我們於2019年4月與FDA成功地舉行了第二階段會議，在會議上我們就Aramchol第三階段開發和註冊計劃的關鍵方面達成了總體協議。ARMAR研究最初由兩個部分組成，一個是隨機、雙盲、安慰劑對照的組織學註冊部分，1200名受試者將接受Aramchol或匹配的安慰劑治療52周，另一個臨牀部分，受試者將繼續接受相同的治療約五年，考慮到FDA 於2018年12月發佈的題為“非肝硬化性非酒精性脂肪性脂肪性肝炎合併肝纖維化：開發治療藥物”的指南草案， 或“12月指南”。基於組織學的數據旨在作為根據H分部加速/有條件批准的法規規定提交營銷授權申請的基礎。

鑑於Aramchol葡甲胺計劃的快速發展以及新冠肺炎大流行造成的延誤，我們於2020年12月宣佈將開放標籤部分添加到ARM研究中，並暫停將新患者隨機分配到 基於安慰劑對照的雙盲組織學註冊階段，因為當前登記的患者將過渡到 開放標籤部分。

以下是裝甲臨牀試驗設計的總結：

3期研究由兩部分組成，開放標籤部分和隨機、雙對照、安慰劑部分，旨在評估Aramchol的安全性和有效性，將在美國、歐洲和拉丁美洲的大約200個地點進行。

第一部分：開放式標籤研究

第一部分是一項開放式研究，最初的目的是評估每天兩次服用300毫克Aramchol的治療反應動力學、藥代動力學和安全性。 約150名NASH和肝纖維化1-3期患者(F1上限為30名)、可能超重或不超重的NASH患者，以及可能患有或不患有2型糖尿病或糖尿病前期的NASH患者。 患者被隨機分為三組，分別在24周、48周或72周進行基線後肝活檢。基線後第二次肝活檢在一年後進行，對象是在24、48或72周基線後肝活檢未顯示纖維化至少一個階段改善的受試者。開放標籤部分在美國和世界各地大約50個選定的地點進行，這些地點受到新冠肺炎疫情的影響較小。

第二部分是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估每天兩次服用300毫克Aramchol以支持監管批准的安全性和有效性，包括基於組織學的階段和基於臨牀的階段。根據目前的設計，共有2000名NASH和肝纖維化2期和3期患者超重，要麼是糖尿病前期，要麼是2型糖尿病患者。 預計將以2：1的隨機比例接受Aramchol 300 mg Bid或匹配的安慰劑。在基於組織學的階段，我們打算用Aramchol或匹配的安慰劑治療1000名受試者72周，直到第二次活檢。基於組織學的數據旨在作為根據加速/有條件審批的法規規定提交H分部營銷授權申請的基礎。主要的組織學終點是NASH消退而不惡化纖維化或纖維化改善而不惡化NASH 。在以臨牀為基礎的階段，所有受試者將繼續進行長達七年的相同治療分配，直到研究完成以確認臨牀療效。我們可以在總共380名受試者經歷了至少一次預先指定的臨牀事件時宣佈研究結束，或者在最後一次受試者隨機分組後的五年內宣佈研究結束，以先發生的為準。以臨牀為基礎的主要終點預計將基於臨牀事件，包括全因死亡率、組織學進展到肝硬變、MELD評分>15和肝臟失代償事件(例如，肝性腦病、靜脈曲張出血、腹水)。

2021年8月，我們宣佈FDA同意我們的計劃，在我們的裝甲研究中使用Aramchol葡甲胺(代替Aramchol遊離酸)，而不需要進行額外的非臨牀和臨牀研究，而不是計劃中的與Aramchol 葡甲胺相關的有限藥理學研究。此外，英國藥品和保健產品監管機構或MHRA也同意我們的計劃，繼續我們提議的使用Aramchol葡甲胺代替Aramchol遊離酸的臨牀研究，而無需 重複非臨牀和臨牀研究，計劃中的與Aramchol葡甲胺相關的有限藥理學研究除外。

2021年11月，我們在ARMAR研究的開放標籤部分公佈了積極的中期數據，顯示了基於組織學的前16名患者對改善纖維化的臨牀顯著效果。隨後在2021年11月，我們宣佈對生物標記物的新分析證實了這一效應，顯示與肝纖維化相關的生物標記物包括ALT、AST、Fib-4和Proc-3在統計上顯著降低。在對配對活檢進行了分析的前20名患者的隊列中(晚期突破者AASLD隊列N=20)和根據所有可用的 數據分析了生物標記物數據的50名患者(Arcon隊列N=50)中，出現了類似幅度的減少(N=139)。Aramchol繼續表現出極好的安全性和耐受性。數據支持，更高劑量的Aramchol可以在即將到來的雙盲安慰劑對照部分提供 在統計和臨牀上有意義的纖維化效果，以提交 支持H分部下的NDA的ARM研究。此外，我們認為該結果支持與FDA的討論，可能允許 基於組織學的更小、更短的雙盲安慰劑對照部分支持監管提交的NDA。

以下是調查結果的摘要：

2022年4月，我們公佈了ARM研究開放標籤部分的進一步積極中期數據，顯示多模式組織學評估顯示纖維化得到了顯著改善。活組織檢查由三位獨立的病理學家分別閲讀，然後是一致的閲讀。同一中央委員會還被要求對擾亂和盲目排序的配對(基線前和基線後)活檢進行分級評估(改善/惡化/穩定)。使用FibroNest™，一種定量數字病理圖像分析和人工智能(AI)方法，為相同的切片建立了自動和連續的纖維化綜合嚴重程度評分 。接受Aramchol治療的46名NASH和F1-3患者在24周或48周接受基線後活組織檢查的結果支持Aramchol的抗纖維化作用，並加強了Aramchol的良好安全性。

以下是結果的摘要

服用300 mg Bid的Aramchol在三種病理學檢測方法中均有較高的肝纖維化改善率。配對和人工智能評估都發現了更多纖維化改善的受試者，這表明檢測變化的敏感性更高。對於所有的方法，48周的治療效果比24周更大。AI分析顯示，在Wk24和-1.74(P48)，FCS平均減少-0.62(p=0.017)。

第二部分：組織學和臨牀研究

ARMAR研究的第二部分是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估300 mg BID以支持監管批准的Aramchol的安全性和有效性，包括基於組織學的階段和基於臨牀的階段。按照目前的設計，總共有2000名NASH和肝纖維化2期和3期患者超重，要麼是糖尿病前期患者，要麼是2型糖尿病患者，他們將被隨機分為2：1服用Aramchol 300 mg Bid或匹配的安慰劑。在基於組織學的階段，我們打算用Aramchol或匹配的安慰劑治療1000名受試者72周，直到第二次活檢。基於組織學的數據旨在作為根據加速/有條件審批的法規條款提交H分部營銷授權申請的基礎。以組織學為基礎的主要終點是NASH消退而不惡化纖維化或纖維化改善而不惡化NASH。在以臨牀為基礎的階段，所有受試者將繼續進行相同的治療分配，最長達七年，直到研究完成，以確認臨牀 療效。我們可以在總共380名受試者經歷了至少一次預先指定的臨牀事件時宣佈研究結束，或者在最後一次受試者隨機選擇後五年內宣佈研究結束，以先發生的為準。基於臨牀事件的主要臨牀終點預計為 ，包括全因死亡率、組織學進展到肝硬變、MELD評分>15和肝臟失代償 事件(例如，肝性腦病、靜脈曲張出血、腹水)。如果組織學階段的臨牀試驗結果為陽性， 我們計劃向FDA提交H部分加速/有條件批准的保密協議。正如在別處討論的那樣, 我們暫停了ARMAR基於雙盲安慰劑控制的組織學註冊部分的啟動 ，並正在尋求在2023年下半年啟動基於安慰劑控制的雙盲組織學註冊部分 ，其中包括我們開放標籤部分的結果、足夠的資金和對NASH藥物監管審批程序的澄清 。

以下是裝甲研究的第二部分：

AMILO-5MER

2020年8月，我們宣佈了AMILO-5MER的重大進展，這是一種5氨基酸合成肽MTADV(蛋氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、Valine)。AMILO-5MER的5個氨基酸序列與類風濕性關節炎(RA)患者關節滑液細胞中發現的人類CD44變異體中的一個特定的MTADV序列同源。

Amilo-5MER 是通過我們和耶路撒冷希伯來大學的研究合作開發的。該分子起源於來自希伯來大學醫學院勞滕貝格免疫學和癌症研究中心的David·瑙爾教授的實驗室。 瑙爾教授和他的團隊是第一個在享有盛譽的《臨牀科學交流雜誌》上發表這一特定序列的人。

Amilo-5MER以高親和力與三種促炎澱粉樣蛋白結合，即血清澱粉樣蛋白A或SAA、轉甲狀腺素和載脂蛋白B。已知前兩個僅以其聚合形式有效。通過與SAA結合，AMILO-5MER幹擾了SAA的聚集，因此抑制了破壞性的自分泌、自我放大的細胞因子環，從而導致額外的炎症反應。

SAA 由急性期反應物組成，其在血清中的濃度在感染和創傷等急性刺激下迅速升高。 在多種自身免疫性疾病患者的血清中發現SAA濃度升高，最近在新冠肺炎感染的患者2-3中也發現SAA濃度顯著升高。聚集形式的SAA是一種有效而快速的細胞因子(尤其是白介素6)分泌誘導劑。IL-6在慢性炎症中發揮重要作用，並與許多自身免疫性疾病的發病有關，如多發性硬化(MS)、類風濕關節炎(RA)、炎症性腸病(IBD)和急性冠狀病毒19。幹擾SAA的聚合和聚集是預防慢性炎症的有效靶點。

AMILO-5MER 已被證明可以顯著減少RA、IBD和MS動物模型的慢性炎症(這項研究工作得到了美國國家多發性硬化症學會(NMSS)授予Naor教授的資助)。AMILO-5MER提供了一種獨特的作用機制來幹預這種惡性循環，從而實現了對慢性炎症性疾病的特定治療。來自多個體外、體內和人體體外模型的數據表明，AMILO-5MER顯著改善了臨牀症狀。組織學的改善和促炎細胞因子分泌的減少也被觀察到。

AMILO-5MER 被認為是一個新的化學實體。因此，它有資格在2034年7月之前獲得NCE專利保護。已在美國(美國1061181937)、歐洲(EP 3169343)和澳大利亞(AU 2015291151)授予和維護專利，並在日本(JP 6671363)獲得許可。

2021年3月，我們首次將AMILO-5MER用於治療慢性炎症性疾病的人類第一階段試驗中的第一個受試者服用。 該試驗是一項三部分、單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的人類首次研究， 年輕健康成年男性受試者的單次遞增劑量 (第一部分)和多劑量(第二部分)，以及健康老年男性受試者和女性受試者的單劑量隊列研究(第三部分)。總體而言，55名健康的男性和女性受試者參加了這項研究。8名受試者隨機接受AMILO-5MER或安慰劑皮下注射，比例為6：2。在第一部分中，年輕男性受試者接受單次遞增劑量10、30、90、180和360毫克；在第二部分中，單一受試者接受180毫克的BID，連續5天；在第三部分中，健康的老年男性和女性受試者接受單劑180毫克。該試驗的主要目標是評估AMILO-5MER的安全性、耐受性和藥代動力學。2022年1月，我們宣佈了所有劑量的AMILO-5MER耐受性良好的結果，沒有臨牀上顯著的不良反應，也沒有被認為與研究產品有關。 所有受試者都按照方案完成了研究。暴露於AMILO-5MER的總劑量隨着劑量的增加而增加，在10毫克到360毫克的劑量範圍內，統計上有顯著的劑量比例。

提交法規所需的其他臨牀前和臨牀研究

毒理學 研究

自2a期研究完成以來，已經進行了臨牀前毒理學研究，以支持我們正在進行的臨牀計劃和監管提交。這些研究是按照EMA的ICH M3(R2)指南進行的。Aramchol的毒性計劃包括重複劑量研究，在大鼠身上重複給藥長達6個月，在狗身上重複給藥長達9個月，這是臨牀試驗和其他試驗中預定的給藥途徑。大鼠每天1000 mg/kg和狗每天1500 mg/kg的劑量水平，這兩個物種的最大可行劑量 都沒有副作用，因此本研究的最高劑量被選為未觀察到的不良反應水平。在老鼠的研究中沒有注意到任何觀察結果。狗的研究結果僅限於血漿脂類的變化， 包括血液總膽固醇水平、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和磷脂的下降，以及腎上腺大小的輕微增加，被認為是Aramchol主要藥理和無毒作用的延伸，以及所有Aramchol治療組從第13周起 的皮膚鱗片，並有劑量相關的發生率。六個月後，這並沒有伴隨皮膚的任何微觀變化，因此被認為與毒理無關。研究結果顯示，9個月後，所有服用Aramchol的組都出現鱗片，並伴有皮膚中與檢測項目相關的微小顯微鏡發現：與鱗片相關的表皮角化過度，以及毛囊中的角蛋白堵塞(男性為750/500和1500 mg/kg)。經過12周的無治療恢復期後，觀察到的鱗片較少，顯微鏡下可見部分恢復。由於這些發現很輕微，沒有發現抓撓之類的臨牀症狀, 這些發現被認為不是不利的。

在Ames試驗和染色體畸變試驗中，Aramchol 在體外沒有致突變作用，這兩項試驗都是為了確定受試者 化學物質是否會導致生物體DNA突變。此外，在雄性大鼠口服劑量為2000 mg/kg的骨髓微核試驗中(根據ICH S2(R1)的最大推薦劑量)，Aramchol不是碎裂的，這意味着它不會引起或引起染色體的破壞或斷裂，也不會導致非整倍體，這意味着它不會導致細胞核中的染色體數量不是特定物種單倍體數量的精確倍數。

對大鼠和兔的胚胎-胎兒發育毒性進行了評估。在這兩個物種中都沒有觀察到母體或胎兒發育毒性。母體和發育毒性的NOAEL對大鼠至少為1000 mg/kg，對兔至少為750 mg/kg(這兩種動物的最大可行劑量)。

研究中沒有達到最大耐受量。在狗身上獲得了超過50倍的安全邊際暴露，但在大鼠身上沒有。然而，對於大鼠，至少滿足了四個ICH M3(R2)安全邊際標準中的三個，對於狗，滿足了所有四個標準。血液測試顯示，狗的血液總膽固醇水平下降，包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和磷脂，腎上腺大小略有增加，WIL Research評估這是對血液膽固醇水平下降的生理代償反應。WIL Research並不認為血液膽固醇水平的降低或腎上腺的生理反應是一種毒性效應，而是一種藥效學效應，即藥物對人體的生化和生理效應。基於以上，得出結論：Aramchol的總體安全性數據足以支持擬議的2b期臨牀試驗。

為了支持任何潛在的未來保密協議，我們已經開始或計劃開始幾項安全研究。此外，我們計劃在未來在兒科人羣中進行一項關於Aramchol的研究。

此外，我們正在進行致癌性研究，以確定長期服用Aramchol是否具有致癌潛力 以支持任何未來的NDA或MAA。在FDA的指導下，我們需要進行兩項研究，一項在大鼠身上，另一項在小鼠身上。 大鼠致癌性研究是一項為期兩年的研究，於2020年2月啟動。

Aramchol 用於治療其他適應症

2018年2月14日，我們宣佈了針對HIV相關性脂營養不良和NAFLD患者的研究人員啟動的到達研究的TOPLINE結果。艾滋病毒患者患有晚期肝病，這是發病率和死亡率的主要原因。到達，2a階段，研究人員 在加州大學啟動了臨牀試驗

Rohit Loomba教授在聖地亞哥進行的一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照概念驗證研究，評估了每天服用600 mg Aramchol與服用安慰劑的50名HIV相關性脂肪營養不良和非酒精性脂肪肝患者的安全性和有效性。根據MRI-PDFF的測量，成功治療的主要終點是12周時肝臟脂肪變性的改善。次要終點是總脂肪、代謝特徵和肝臟生化方面的改善。在這項試點試驗中，肝活檢不作為評估的一部分。試驗表明，接受Aramchol治療12周的HIV患者與服用安慰劑的HIV患者相比沒有差異。Aramchol顯示出良好的安全性和耐受性。雖然病理(脂肪肝)類似於花園型NASH，但HIV脂肪營養不良和NAFLD涉及的發病機制是不同的，包括病毒本身和抗HIV藥物的影響。

2014年11月13日，我們宣佈在2a階段概念驗證臨牀試驗中首次使用Aramchol，用於治療減肥手術後新形成的膽固醇結石。主要的終點是證明Aramchol在減肥手術後溶解了新形成的膽結石。患者被分配到三個治療組中的一個：400毫克片劑、600毫克片劑和安慰劑。只有9名患者入選，7名患者完成了研究。由於患者招聘情況不佳且公司焦點發生變化，我們決定於2015年10月1日終止研究。我們目前認為，我們不太可能重新啟動另一項關於膽固醇結石的研究。

我們的競爭優勢