bmrn-20220331
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目錄表

美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549 
______________________________________
表格10-Q 
______________________________________
(標記一)
☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條規定的季度報告
截至本季度末March 31, 2022
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
的過渡期                    至                     .
委託文件編號：000-26727
______________________________________ 
BioMarin製藥公司.
(註冊人的確切姓名載於其章程)  
______________________________________
特拉華州68-0397820
(述明或其他司法管轄權
公司或組織)		(税務局僱主
識別號碼)
林達羅街770號聖拉斐爾加利福尼亞94901
(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)
 
(415) 506-6700
(登記人的電話號碼，包括區號)
______________________________________

根據該法第12(B)條登記的證券：
每節課的標題交易代碼註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值0.001美元BMRN納斯達克全球精選市場
______________________________________

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器☒加速文件管理器☐
非加速文件管理器☐較小的報告公司☐
新興成長型公司☐
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

目錄表

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
僅適用於公司發行人：
註明截至最後實際可行日期，發行人所屬各類普通股的流通股數量：184,995,348普通股，面值0.001美元，截至2022年4月25日已發行。


目錄表

除非上下文另有説明，否則本季度報告中提及的“BioMarin”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是BioMarin製藥公司及其全資子公司。
生物馬林®，Brineura®、Kuvan®、Naglazyme®、Palynziq®, 維米齊姆®和Voxzogo® 是我們的註冊商標。阿杜拉齊姆®是BioMarin/Genzyme LLC的註冊商標。本報告中出現的所有其他品牌名稱和服務標誌、商標和其他商品名稱均為其各自所有者的財產。
前瞻性陳述
這份Form 10-Q季度報告包含證券法定義的“前瞻性陳述”。這些陳述中的許多都可以通過使用諸如“相信”、“預期”、“打算”、“預期”、“計劃”、“可能”、“將”、“可能”、“將”、“計劃”、“繼續”、“估計”、“潛在”、“機會”等術語或這些術語的否定版本和其他類似表述來識別。我們的實際結果或經驗可能與前瞻性陳述大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括在本10-Q表格季度報告第二部分第1A項的“風險因素”中討論的那些，以及本10-Q表格季度報告和我們的10-K表格年度報告中其他地方提供的信息，該報告於2022年2月25日提交給美國證券交易委員會(SEC)(The Securities and Exchange Commission，簡稱：美國證券交易委員會)。在做出投資決定之前，你應該仔細考慮這些信息。
你不應該過分依賴這些類型的前瞻性陳述，它們只反映了它們作出之日的情況。這些前瞻性陳述是基於公司管理層的信念和假設，基於管理層目前掌握的信息，應該與公司未來可能發佈的任何書面或口頭前瞻性陳述以及公司已經和可能做出的其他警示聲明聯繫起來考慮。除法律另有要求外，公司不承擔任何義務，在完成本10-Q表格季度報告的提交後公開發布對這些前瞻性陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況或意外事件的發生。
對公司財務狀況和經營結果的討論應與公司的簡明綜合財務報表及其相關注釋一起閲讀，這些報表包括在本季度報告中的Form 10-Q。
風險因素摘要
以下是可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流或股票價格產生不利影響的主要風險的摘要。關於下列風險的討論以及我們面臨的其他風險，在本季度報告表格10-Q第二部分第1A項的“風險因素”一節中進行了討論。
業務和運營風險
•新冠肺炎疫情可能會繼續對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
•由於我們產品的目標患者人數很少，我們必須獲得可觀的市場份額，併為我們的產品保持較高的每位患者價格，以實現並保持盈利能力。
•如果我們不能獲得並保持第三方付款人對我們產品的足夠的承保和補償水平，我們的產品的銷售將受到不利影響，或者我們的產品可能沒有商業上可行的市場。
•如果我們在產品銷售方面未能成功競爭，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，也無法證明繼續營銷產品的合理性，我們的收入可能會受到不利影響。
•疾病治療方法的改變可能會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。
•如果我們不能開發新產品和候選產品，或在收購、合資企業、許可證或其他合作機會方面競爭成功，我們繼續擴大產品線以及我們增長和發展的能力將受到損害。

目錄表

•仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥已經並將繼續對我們的收入產生不利影響，並可能導致Kuvan收入下降的速度快於預期。
•如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們候選產品的商業化可能會被推遲，我們管理層的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
監管風險
•如果我們未能獲得監管部門對我們候選產品的商業營銷和銷售批准，或者如果我們候選產品的審批被推遲，我們將無法從銷售這些候選產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。
•我們已獲得監管批准或未來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局和其他類似國際監管機構持續廣泛的監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們將無法從銷售此類產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。
•要獲得監管部門的批准才能將我們的產品推向市場，需要進行臨牀前研究和昂貴而漫長的臨牀試驗，而研究和試驗的結果非常不確定。同樣，臨牀試驗的初步、初始或中期數據應謹慎考慮，因為最終數據可能與初步、初始或中期數據有很大不同，特別是在獲得更多患者數據的情況下。
•政府價格管制或定價監管的其他變化可能會限制我們當前和未來產品的收費金額，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
•政府醫療改革可能會增加我們的成本，並對我們的收入和運營結果產生不利影響。
Valoctocogene Roxparvovec相關風險
•我們的valoctocogene roxparvovec計劃基於基因治療方法，作為一項新技術，與我們其他更傳統的藥物開發計劃相比，這帶來了額外的開發和治療風險。
•與我們其他更傳統的產品相比，我們的基因治療產品候選valoctocogene roxparvovec如果獲得批准，可能會在候選產品的定價、覆蓋範圍以及報銷和接受度方面帶來額外的問題。
財務和融資風險
•如果我們繼續遭受經營虧損，或無法在比預期更長的時間內保持正現金流，我們可能無法繼續在計劃水平上運營，並被迫減少運營。
製造風險
•如果我們不遵守制造法規，我們的財務業績和財務狀況將受到不利影響。

目錄表

•如果我們不能成功地為我們的候選產品開發和維護製造流程，以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法支持臨牀試驗或被迫終止計劃，或者如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法滿足商業需求，失去潛在收入，利潤率下降或被迫終止計劃。
•供應中斷可能會擾亂我們的庫存水平以及我們的產品和候選產品的可用性，並導致延遲獲得監管機構對我們候選產品的批准，或者通過減少我們的收入來損害我們的業務。
與國際業務相關的風險
•我們在美國以外的地區進行了大量的銷售和運營，這使我們面臨着額外的業務風險，這些風險可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。
•我們很大一部分國際銷售是基於特殊訪問計劃進行的，這些計劃的變化可能會對我們在這些國家/地區的產品銷售和收入產生不利影響。
知識產權風險
•如果我們不能保護我們的知識產權，我們可能就不能有效地競爭或保持我們的市場份額。
•競爭對手和其他第三方可能開發了知識產權，如果獲得批准，可能會限制我們的產品和候選產品的營銷和商業化能力。

目錄表

BioMarin製藥公司。
目錄
頁面
第一部分：
財務信息
3
第1項。
財務報表
3
截至2022年3月31日(未經審計)和2021年12月31日的簡明綜合資產負債表
3
截至2022年和2021年3月31日止三個月簡明綜合全面收益表(未經審計)
4
截至2022年和2021年3月31日止三個月股東權益簡明綜合報表(未經審計)
5
截至2022年3月31日和2021年3月31日止三個月簡明綜合現金流量表(未經審計)
6
簡明合併財務報表附註(未經審計)
7
第二項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
20
第三項。
關於市場風險的定量和定性披露
32
第四項。
控制和程序
32
第二部分。
其他信息
33
第1項。
法律訴訟
33
第1A項。
風險因素
33
第二項。
未登記的股權證券銷售和收益的使用
61
第三項。
高級證券違約
61
第四項。
煤礦安全信息披露
61
第五項。
其他信息
61
第六項。
陳列品
62
簽名
64

2

第一部分財務信息
項目1.財務報表
BioMarin製藥公司。
簡明合併資產負債表
2022年3月31日和2021年12月31日
(單位為千，不包括份額)
三月三十一號，
2022
十二月三十一日，
2021 (1)
資產(未經審計) 
流動資產：
現金和現金等價物$605,440 $587,276 
短期投資450,798 426,599 
應收賬款淨額430,147 373,399 
庫存786,356 776,669 
其他流動資產121,283 110,442 
流動資產總額2,394,024 2,274,385 
非流動資產：
長期投資462,827 507,793 
財產、廠房和設備、淨值1,039,544 1,035,461 
無形資產，淨額374,251 388,652 
商譽196,199 196,199 
遞延税項資產1,446,676 1,449,075 
其他資產149,186 151,760 
總資產$6,062,707 $6,003,325 
負債和股東權益
流動負債：
應付賬款和應計負債$426,418 $491,590 
短期或有對價64,000 48,232 
流動負債總額490,418 539,822 
非流動負債：
長期可轉換債務，淨額1,080,061 1,079,077 
長期或有對價— 15,167 
其他長期負債100,913 98,519 
總負債1,671,392 1,732,585 
股東權益：
普通股，$0.001面值：500,000,000授權股份；184,901,764和183,912,514分別發行和發行的股份
185 184 
額外實收資本5,206,287 5,191,502 
非合格遞延薪酬計劃(NQDC)持有的公司普通股
(9,389)(9,689)
累計其他綜合收益(虧損)(877)14,432 
累計赤字(804,891)(925,689)
股東權益總額4,391,315 4,270,740 
總負債和股東權益$6,062,707 $6,003,325 
(1)2021年12月31日餘額來自公司於2022年2月25日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中包含的經審計的綜合財務報表。
附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
3

BioMarin製藥公司。
簡明綜合全面收益表
截至2022年和2021年3月31日的三個月
(以千為單位，每股除外)
(未經審計)
 
截至三個月
三月三十一號，
 
20222021
收入：
產品淨收入$505,525 $467,769 
特許權使用費和其他收入13,834 18,261 
總收入519,359 486,030 
運營費用：
銷售成本116,965 120,166 
研發160,836 148,725 
銷售、一般和行政194,619 174,318 
無形資產攤銷和或有對價17,612 17,735 
出售非金融資產所得淨額(108,000)— 
總運營費用382,032 460,944 
營業收入137,327 25,086 
利息收入1,820 2,439 
利息支出(3,806)(3,804)
其他費用，淨額(1,154)(493)
所得税前收入134,187 23,228 
所得税撥備13,389 5,857 
淨收入$120,798 $17,371 
基本每股淨收益$0.66 $0.10 
稀釋後每股淨收益$0.63 $0.09 
加權平均已發行普通股，基本股183,990 181,772 
加權平均已發行普通股，稀釋後194,886 184,365 
綜合收益$105,489 $38,514 
 
附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
4

BioMarin製藥公司。
簡明合併股東權益報表
截至2022年和2021年3月31日的三個月
(單位：千)
(未經審計)
截至三個月
三月三十一號，
 20222021
普通股股份，期初餘額(1)
183,913 181,741 
股權激勵計劃下的發行989 930 
普通股股份，期末餘額184,902 182,671 
股東權益總額、期初餘額 (1)
$4,270,740 $4,106,002 
普通股：
期初餘額 (1)
184 182 
股權激勵計劃下的發行，税後淨額1 1 
期末餘額185 183 
額外實收資本：
期初餘額(1)
5,191,502 4,993,407 
股權激勵計劃下的發行，税後淨額(33,633)(29,916)
基於股票的薪酬48,718 47,409 
NQDC持有的普通股(300)(281)
期末餘額
5,206,287 5,010,619 
NQDC持有的公司普通股：
期初餘額(1)
(9,689)(9,839)
NQDC持有的普通股300 281 
期末餘額(9,389)(9,558)
累計其他綜合收益(虧損)：
期初餘額(1)
14,432 (16,139)
其他全面收益(虧損)(15,309)21,143 
期末餘額(877)5,004 
累計赤字：
期初餘額(1)
(925,689)(861,609)
淨收入120,798 17,371 
期末餘額(804,891)(844,238)
股東權益總額、期末餘額
$4,391,315 $4,162,010 
(1)這三個月的期初餘額來自公司於2022年2月25日提交給美國證券交易委員會的截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中包含的經審計的綜合財務報表。
附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。 
5

BioMarin製藥公司。
簡明合併現金流量表
截至2022年和2021年3月31日的三個月
(單位：千)
(未經審計)
截至3月31日的三個月，
20222021
經營活動的現金流：
淨收入$120,798 $17,371 
將淨收入與經營活動提供的現金淨額(用於)進行調整：
折舊及攤銷27,343 27,983 
非現金利息支出1,033 1,043 
投資溢價攤銷1,652 673 
基於股票的薪酬47,833 49,503 
出售非金融資產所得淨額(108,000)— 
遞延所得税4,800 3,335 
未實現匯兑(利得)損失(6,887)3,950 
或有對價公允價值的非現金變動1,989 2,255 
其他700 (871)
經營性資產和負債變動情況：
應收賬款淨額(54,813)40,294 
庫存1,125 (6,425)
其他流動資產(8,011)42,784 
其他資產1,440 1,617 
應付賬款和應計負債(78,143)(72,304)
其他長期負債1,710 2,304 
經營活動提供的現金淨額(用於)(45,431)113,512 
投資活動產生的現金流：
購買房產、廠房和設備(28,817)(25,507)
投資的到期日和銷售155,818 194,637 
購買可供出售的證券(147,361)(237,171)
出售非金融資產所得收益110,000 — 
購買無形資產(1,858)(2,747)
投資活動提供(用於)的現金淨額87,782 (70,788)
融資活動的現金流：
根據股權激勵計劃行使獎勵的收益8,235 5,817 
與股權獎勵的股份淨額結算有關的已支付税款(32,949)(29,097)
融資租賃本金償還(566)(1,084)
用於融資活動的現金淨額(25,280)(24,364)
匯率變動對現金的影響1,093 (205)
現金及現金等價物淨增加情況18,164 18,155 
現金和現金等價物：
期初$587,276 $649,158 
期末$605,440 $667,313 
補充現金流披露：
繳納所得税的現金$1,316 $2,998 
支付利息的現金$1,422 $1,465 
非現金投資和融資活動的補充現金流量披露：
與固定資產有關的應付賬款和應計負債減少$(2,481)$(12,795)
與無形資產有關的應收賬款和應計負債增加(減少)$(637)$1,298 

附註是這些簡明綜合財務報表的組成部分。
6
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)

(1) 業務概述和重要會計政策
運營的性質
BioMarin製藥公司(該公司)是一家全球性生物技術公司，為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發和銷售創新療法。該公司為疾病和疾病挑選候選產品，這些產品代表了重大的未得到滿足的醫療需求，對生物學有很好的瞭解，並提供了第一個進入市場或提供比現有產品顯著優勢的機會。該公司的產品組合包括7種商業產品和多種臨牀和臨牀前候選產品，用於治療各種疾病。
陳述的基礎
隨附的簡明綜合財務報表是根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)關於Form 10-Q季度報告的規則和規定編制的，並不包括美國GAAP為完成財務報表所要求的所有信息和附註披露，儘管該公司相信此處所披露的信息足以確保所提供的信息不具誤導性。因此，簡明綜合財務報表應與公司年度報告Form 10-K中包含的截至2021年12月31日的會計年度的綜合財務報表及其附註一併閲讀。簡明綜合財務報表包括本公司及其全資子公司的賬目。所有的公司間交易都已被取消。截至2022年3月31日的三個月的運營結果不一定表明截至2022年12月31日的財政年度或任何其他時期的預期結果。
預算的使用
美國公認會計原則要求管理層做出影響簡明綜合財務報表和隨附披露中報告的金額的估計和假設。雖然這些估計是基於管理層對當前事件和公司未來可能採取的行動的最佳瞭解，但實際結果可能與這些估計不同。簡明綜合財務報表反映管理層認為為公平列報中期業績所需的所有正常、經常性調整。新冠肺炎疫情可能在多大程度上繼續直接或間接影響該公司的業務、運營結果和財務狀況，包括收入、支出、儲備和津貼、製造、臨牀試驗以及研發成本，將取決於目前仍不確定的未來發展，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。隨着事件的不斷髮展和獲得更多信息，該公司的估計在未來可能會發生重大變化。
管理層對截至提交本10-Q表季度報告之日公司的活動進行了評估，並得出結論，在提交本10-Q表季度報告之前的資產負債表日期之後，不存在需要在簡明綜合財務報表中確認或披露的後續事件或交易。
重大會計政策
截至2022年3月31日止三個月內，本公司的重大會計政策與附註1所披露的重大會計政策相比並無重大變動-業務概述和重要會計政策包括在公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中。
近期會計公告
於截至2022年3月31日止三個月內，本公司並無採納新的會計聲明或財務會計準則委員會發布新的會計聲明，與本公司於截至2021年12月31日止年度的10-K表年報附註1所述的近期會計聲明相比，本公司認為對本公司有重大或潛在意義的會計聲明並無。


7
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(2) 金融工具
所有有價證券在2022年3月31日和2021年12月31日被歸類為可供出售證券。
下表按重要投資類別顯示了公司每個時期的現金、現金等價物和可供出售的證券：
March 31, 2022
攤銷成本毛收入
未實現
收益		毛收入
未實現
損失		合計公允價值現金和現金等價物
短期
適銷對路
證券(1)
長期的
適銷對路
證券(2)
1級：
現金$441,957 $— $— $441,957 $441,957 $— $— 
第2級：
貨幣市場工具160,485 — — 160,485 160,485 — — 
公司債務證券585,315 62 (9,815)575,562 — 240,777 334,785 
美國政府機構證券237,962 47 (2,059)235,950 — 155,716 80,234 
商業票據50,518 — (10)50,508 2,998 47,510 — 
資產支持證券51,822 1 (414)51,409 — 3,785 47,624 
外國和其他3,080 136 (22)3,194 — 3,010 184 
小計1,089,182 246 (12,320)1,077,108 163,483 450,798 462,827 
總計$1,531,139 $246 $(12,320)$1,519,065 $605,440 $450,798 $462,827 
2021年12月31日
攤銷成本毛收入
未實現
收益		毛收入
未實現
損失		合計公允價值現金和現金等價物
短期
適銷對路
證券(1)
長期的
適銷對路
證券 (2)
1級：
現金$301,177 $— $— $301,177 $301,177 $— $— 
第2級：
貨幣市場工具285,099 — — 285,099 285,099 — — 
公司債務證券584,000 386 (2,086)582,300 — 200,304 381,996 
美國政府機構證券224,774 182 (325)224,631 — 146,421 78,210 
商業票據68,384 — — 68,384 1,000 67,384 — 
資產支持證券56,936 10 (95)56,851 — 9,451 47,400 
外國和其他3,097 141 (12)3,226 — 3,039 187 
小計1,222,290 719 (2,518)1,220,491 286,099 426,599 507,793 
總計$1,523,467 $719 $(2,518)$1,521,668 $587,276 $426,599 $507,793 
(1)本公司的短期有價證券於一年或者更少。
(2)本公司的長期有價證券在一和五年.
截至2022年3月31日，公司有能力和意圖持有所有處於未實現虧損狀態的投資，直到到期。本公司在釐定公允價值較賬面值下跌與信貸損失無關時，已考慮其持有該等證券直至攤銷成本基礎收回為止的意圖及能力、公允價值低於攤餘成本基礎的程度、與證券所屬行業及地理位置、付款結構及歷史的具體相關條件，以及評級(如有)的變動。
8
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
本公司對非流通股本證券的某些投資使用不可觀察到的估值投入計量，並在非經常性基礎上重新計量，這些投資統稱為戰略性投資。截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司戰略投資的公允價值為16.5百萬美元。這些投資記錄在公司簡明綜合資產負債表的其他資產中。

(3) 補充財務報表信息
補充資產負債表信息
庫存包括以下內容：
三月三十一號，
2022		十二月三十一日，
2021
原料$92,110 $80,269 
在製品402,319 415,261 
成品291,927 281,139 
總庫存$786,356 $776,669 

截至2022年3月31日的庫存，包括Valoctocogene roxparvovec商業生產的製造相關成本，庫存總額為#美元11.3百萬美元。Valoctocogene roxparvovec是一種用於治療嚴重血友病A的研究用基因療法產品候選產品。該公司必須獲得相關監管機構的市場批准，才能將valoctocogene roxparvovec庫存商業化銷售。從2022年第一季度開始，公司相信與歐洲藥品管理局最終批准valoctocogene roxparvovec相關的重大不確定性已大幅減少，公司預計未來將實現經濟效益。考慮到了許多因素，包括藥物開發過程中的當前狀況、潛在候選產品的關鍵臨牀試驗結果、在2020年第三季度提交監管機構要求的額外兩年後續安全性和有效性數據後與相關監管機構舉行的會議和通信的結果、歷史經驗以及批准過程中的潛在障礙，如產品安全性或有效性、商業化和市場趨勢。
見注1-業務概述和重要會計政策包括在公司截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告中，以獲取與公司在監管部門批准之前生產的庫存政策相關的更多信息。
不動產、廠房和設備網由以下部分組成：
三月三十一號，
2022		十二月三十一日，
2021
財產、廠房和設備，毛額$1,780,711 $1,756,035 
累計折舊(741,167)(720,574)
財產、廠房和設備合計，淨額$1,039,544 $1,035,461 
截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月的折舊費用，扣除計入庫存的金額後為#美元11.7百萬美元和美元12.5分別為100萬美元。
無形資產淨額包括：
三月三十一號，
2022		十二月三十一日，
2021
有限壽命無形資產$678,601 $677,350 
累計攤銷(304,350)(288,698)
賬面淨值$374,251 $388,652 
    
9
目錄表
BioMarin製藥公司。
未經審計的簡明合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
應付賬款和應計負債包括以下內容：
三月三十一號，
2022		十二月三十一日，
2021
應付賬款和應計營業費用$187,810 $193,003 
應計薪酬費用127,938 204,446 
應付應計回扣56,295 47,987 
應計應付特許權使用費16,026 15,215 
外幣兑換遠期合約12,716 6,263 
租賃負債10,829 10,464 
應繳增值税5,096 1,935 
應計所得税3,347 1,213 
遞延收入306 6,956 
其他6,055 4,108 
應付賬款和應計負債總額$426,418 $491,590 
關於全面收益信息補充説明
出售非金融資產的收益，2022年第一季度的淨額包括完成銷售公司從FDA獲得的與美國批准Voxzogo有關的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)。作為出售PRV的結果，公司確認了一美元108.0在公司的綜合全面收益表中出售非金融資產的淨收益為100萬美元。

(4) 公允價值計量
公司按照附註1所述政策按公允價值計量某些金融資產和負債-業務概述和 重大會計政策包括在公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中。
下表列出了這些簡明合併財務報表中未在其他地方披露的金融資產和負債在公允價值層次中的分類，這些資產和負債在2022年3月31日和2021年12月31日的經常性基礎上重新計量。除附註6所披露的本公司固定利率可換股債務外-債務，有幾個不是截至2022年3月31日或2021年12月31日，使用活躍市場對相同資產(一級)的報價重新計量的金融資產或負債。
10
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
截至2022年3月31日的公允價值計量
重要的其他人
可觀察到的
輸入量
(2級)		意義重大
看不見
輸入量
(3級)		總計
資產：
其他流動資產：
NQDC計劃資產$2,859 $— $2,859 
其他資產：
NQDC計劃資產22,387 — 22,387 
限制性投資(1)
2,513 — 2,513 
其他資產總額24,900 — 24,900 
總資產$27,759 $— $27,759 
負債：
流動負債：
NQDC計劃責任$2,859 $— $2,859 
或有對價— 64,000 64,000 
流動負債總額2,859 64,000 66,859 
其他長期負債：
NQDC計劃責任22,387 — 22,387 
總負債$25,246 $64,000 $89,246 
截至2021年12月31日的公允價值計量
重要的其他人
可觀察到的
輸入量
(2級)		意義重大
看不見
輸入量
(3級)		總計
資產：
其他流動資產：
NQDC計劃資產$2,043 $— $2,043 
其他資產：
NQDC計劃資產23,929 — 23,929 
限制性投資(1)
2,940 — 2,940 
其他資產總額26,869 — 26,869 
總資產$28,912 $— $28,912 
負債：
流動負債：
NQDC計劃責任$2,043 $— $2,043 
或有對價— 48,232 48,232 
流動負債總額2,043 48,232 50,275 
其他長期負債：
NQDC計劃責任23,929 — 23,929 
或有對價— 15,167 15,167 
其他長期負債總額23,929 15,167 39,096 
總負債$25,972 $63,399 $89,371 
(1)於2022年3月31日及2021年12月31日的受限投資保證本公司根據某些商業協議取得的不可撤銷備用信用證。
在截至2022年3月31日的三個月裏，水平之間沒有轉移。
11
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
按公允價值使用第3級投入計量的負債包括或有對價。下表為或有對價的前滾。

截至2021年12月31日的或有對價$63,399 
或有對價的公允價值變動1,989 
歐元計價或有對價的外匯重新計量(1,388)
截至2022年3月31日的或有對價$64,000 

(5) 衍生工具和套期保值策略
該公司使用外幣兑換遠期合約(遠期合約)來防止因以美元以外的貨幣(主要是歐元)計價的收入和運營費用而導致的預測外幣現金流的價值減少。其中某些遠期合約被指定為現金流對衝，到期日最高可達一年零九個月。該公司還簽訂遠期合同，以管理與以美元以外的貨幣計價的資產或負債頭寸相關的外匯風險。這種遠期合約被認為是經濟套期保值，不被指定為對衝工具，到期日最長可達三個月。本公司不使用衍生工具進行投機交易。本公司在其衍生工具上面臨交易對手信用風險。本公司已建立並維持嚴格的交易對手信用準則，並與投資級或更高級別的金融機構簽訂對衝協議，以最大限度地減少本公司面臨潛在違約的風險。根據這些協議，公司不需要質押抵押品。
下表彙總了截至所述期間該公司未償還衍生品的總名義金額。
遠期合約三月三十一號，
2022		2021年12月31日
指定為對衝工具的衍生工具：
賣$650,302 $740,667 
購買$147,206 $183,256 
未被指定為對衝工具的衍生工具：
賣$98,800 $113,257 
購買$3,565 $31,068 
12
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
按公允價值等級分類的公司衍生產品的公允價值賬面金額如下：
資產負債表位置三月三十一號，
2022		2021年12月31日
指定為對衝工具的衍生工具：
資產衍生工具--第2級(1)
其他流動資產$20,763 $17,357 
其他資產3,739 4,991 
小計$24,502 $22,348 
負債衍生工具--第2級(1)
應付賬款和應計負債$12,670 $5,487 
其他長期負債2,984 1,378 
小計$15,654 $6,865 
未被指定為對衝工具的衍生工具：
資產衍生工具--第2級(1)
其他流動資產$98 $427 
負債衍生工具--第2級(1)
應付賬款和應計負債$46 $776 
衍生品資產總額$24,600 $22,775 
衍生工具負債總額$15,700 $7,641 
(1)有關公允價值計量的額外討論，請參閲附註1-業務概述和重要會計政策包括在公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中。
下表彙總了本公司衍生工具損益對本報告所述期間的簡明綜合全面收益表的影響。
截至3月31日的三個月，
20222021
被指定為現金流對衝工具的衍生品現金流套期保值損益
重新分類為收益		現金流套期保值損益
重新分類為收益
報告的淨產品收入$505,525 $5,572 $467,769 $(2,757)
報告的運營費用$382,032 $(1,379)$460,944 $5 
未被指定為對衝工具的衍生工具在收益中確認的損益在收益中確認的損益
運營費用$1,292 $4,269 
截至2022年3月31日，公司預計將未實現收益重新歸類為$7.6從累計其他全面收益(虧損)(AOCI)轉為盈利，因為預測收入和運營費用交易發生在未來12個月。有關AOCI餘額的其他討論，請參見附註7-累計其他綜合收益.

13
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(6) 債務
可轉換票據
截至2022年3月31日，該公司擁有不同到期日的未償還固定利率票據，未貼現本金總額為1美元。1.110億美元(統稱為票據)。該批債券為高級附屬可轉換債券，每半年支付一次利息。下表彙總了有關該公司可轉換債券的信息：
三月三十一號，
2022		十二月三十一日，
2021
1.252027年5月到期的高級附屬可轉換票據百分比(2027年票據)
$600,000 $600,000 
扣除遞延發售成本後的未攤銷折價淨額(10,465)(10,971)
2027年票據，淨額589,535 589,029 
0.5992024年8月到期的高級附屬可轉換票據百分比(2024年票據)
495,000 495,000 
扣除遞延發售成本後的未攤銷折價淨額(4,474)(4,952)
2024年票據，淨額490,526 490,048 
可轉換債務總額，淨額$1,080,061 $1,079,077 
固定利率可轉換債券的公允價值(1):
2027年筆記
$604,758 $625,122 
2024年筆記
497,223 521,082 
固定利率可轉換債券公允價值總額$1,101,981 $1,146,204 
(1)公司的固定利率可轉換債券的公允價值以公開市場交易為基礎，並在公允價值等級中被歸類為第一級。有關公允價值計量的其他討論，請參閲注1-業務概述和重要會計政策包括在公司截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K中。
該公司可轉換債務的利息支出包括以下內容： 
截至3月31日的三個月，
20222021
息票利息支出$2,616 $2,616 
可轉換票據貼現的增加836 834 
債務發行成本攤銷148 148 
可轉換債務的利息支出總額$3,600 $3,598 
見附註10-債務包括在公司截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中，以獲得與公司可轉換債務相關的更多信息。
循環信貸安排
於2018年10月，本公司簽訂了一項最高可達$200.0其中包括一項信用證子安排和一項Swingline貸款子安排。信貸安排旨在為持續的營運資金需求和其他一般公司目的提供資金。2021年5月，本公司就信貸安排簽訂了一項修訂協議，將到期日從2021年10月19日延長至2024年5月28日，以及其他變化。修訂後的信貸安排包含金融契約，包括最高槓杆率和最低利息覆蓋率。截至2022年3月31日，有不是根據信貸安排及作為擔保人的本公司及其若干附屬公司的未償還款項均符合所有契諾。

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目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(7) 累計其他綜合收益(虧損)
下表彙總了本報告所列期間AOCI各構成部分的累計結餘變化，包括本期其他綜合收益(虧損)和AOCI外的重新分類。
截至2022年3月31日的三個月
未實現收益
現金(虧損)
流量限制		未實現收益
(虧損)
可供-出售
債務證券		總計
2021年12月31日的AOCI餘額$15,805 $(1,373)$14,432 
以前的其他全面收益(虧損)
重新分類		(3,225)(10,274)(13,499)
減去：從AOCI重新分類的收益(損失)4,193 — 4,193 
税收效應— 2,383 2,383 
當期其他綜合收益(虧損)淨額(7,418)(7,891)(15,309)
2022年3月31日的AOCI餘額$8,387 $(9,264)$(877)
截至2021年3月31日的三個月
未實現收益
現金(虧損)
流量限制		未實現收益
(虧損)
可供-出售
債務證券		總計
2020年12月31日的AOCI餘額$(20,028)$3,889 $(16,139)
以前的其他全面收益(虧損)
重新分類		19,893 (1,945)17,948 
減去：從AOCI重新分類的收益(損失)(2,752)— (2,752)
税收效應— 443 443 
當期其他綜合收益(虧損)淨額22,645 (1,502)21,143 
2021年3月31日的AOCI餘額$2,617 $2,387 $5,004 
有關AOCI重新分類的其他討論，請參見注5-衍生工具與套期保值策略.

15
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(8) 收入、信貸集中度和地理信息
該公司在以下地區運營一業務部門，主要專注於為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發創新療法並將其商業化。
下表按產品分解產品淨收入總額。
截至三個月
三月三十一號，
20222021
按產品劃分的淨產品收入：
維米齊姆$183,059 $158,298 
納格拉酶128,031 107,336 
庫萬59,337 70,763 
帕倫齊克54,885 54,038 
佈列尼烏拉36,173 27,325 
沃克索戈19,658 — 
公司銷售的產品淨收入總額481,143 417,760 
賽諾菲銷售的Alduazyme淨產品收入24,382 50,009 
產品淨收入總額505,525 467,769 
特許權使用費和其他收入13,834 18,261 
總收入$519,359 $486,030 
該公司認為，淨產品收入超過綜合淨產品收入10%的地區存在收入集中風險。如果公司在各自地區的銷售遇到困難，公司的產品淨收入集中在以下地區可能會對公司的收入和經營業績產生重大不利影響。下表按地理區域對產品淨收入總額進行了分類，這是基於患者所在地區的公司直接銷售的商業產品(賽諾菲在全球獨家銷售的Alduazyme除外)。
截至三個月
三月三十一號，
20222021
歐洲$156,832 $148,872 
美國150,815 155,064 
中東65,607 15,559 
拉丁美洲62,544 59,705 
世界其他地區45,345 38,560 
公司銷售的產品淨收入總額$481,143 $417,760 
賽諾菲銷售的Alduazyme淨產品收入24,382 50,009 
產品淨收入總額$505,525 $467,769 
16
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
下表説明瞭在本報告所述期間，分配給公司最大客户的公司淨產品總收入佔公司總收入的百分比。
截至三個月
三月三十一號，
20222021
客户A17 %16 %
客户B11 %12 %
客户C8 %9 %
客户D5 %11 %
總計41 %48 %
在合併的基礎上，兩個客户佔了21%和14分別佔公司2022年3月31日應收賬款餘額的%，而2021年12月31日，當時有兩個客户28%和16分別為應收賬款餘額的%。截至2022年3月31日和2021年12月31日，賽諾菲的應收賬款餘額包括美元61.4百萬美元和美元67.9當賽諾菲通過產品銷售時，應向公司支付的未開賬單應收賬款分別為100萬美元。該公司不需要客户提供抵押品，但會定期對客户的財務狀況進行信用評估，並在某些情況下要求提前付款。
本公司於截至2022年、2022年及2021年3月31日止三個月期間，其全球收入來源及業務運作均受新冠肺炎疫情影響，主要表現為需求中斷，例如不及預期預期患者輸液及新患者延遲開始治療等，本公司預期2022年因新冠肺炎疫情將持續對其財務業績造成影響。這種影響的程度和持續時間仍然不確定，也很難預測，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。該公司正在積極監測和管理其反應，並評估對其經營結果和財務狀況以及業務發展的實際和潛在影響，這可能會進一步影響發展、趨勢和預期。
本公司注意到，當前宏觀經濟環境的狀況可能會影響本公司實現其目標的能力。該公司在面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售其產品。儘管本公司歷來向某些國家的客户收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化以及持續的新冠肺炎疫情的影響可能會導致這些國家的客户延遲付款或無法支付本公司的產品。本公司相信，根據其對該等國家的特定業務環境的分析，以及對該等國家的每一相關賬户的催收預期，與該等國家有關的壞賬準備(如有)是足夠的。本公司將繼續監測這些情況，並將酌情嘗試調整其業務流程，以減輕其業務面臨的宏觀經濟風險。

(9) 基於股票的薪酬
該公司有股東批准的股權激勵計劃，規定向其員工、高級管理人員和非員工董事授予基於服務的限制性股票單位(RSU)、基於市場的RSU、基於業績的RSU、股票期權和其他類型的獎勵。包括在公司簡明綜合全面收益表中的所有股票薪酬安排的薪酬支出如下：
截至三個月
三月三十一號，
20222021
銷售成本$4,326 $6,481 
研發17,190 17,517 
銷售、一般和行政26,317 25,505 
基於股票的薪酬總支出$47,833 $49,503 
基於股票的薪酬為$5.2百萬美元和美元4.4在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月裏，100萬分別被資本化為庫存。資本化的股票薪酬在相關產品出售時確認為銷售成本。

17
目錄表
BioMarin製藥公司。
簡明合併財務報表附註--(續)
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
(10) 普通股每股淨收益
可能發行的普通股包括行使已發行員工股票期權獎勵時可發行的股票、根據公司員工購股計劃(ESPP)可發行的普通股、未歸屬的RSU、NQDC持有的公司普通股以及與公司可轉換債務相關的普通股或有發行。
下表列出了普通股基本收益和稀釋後每股收益(普通股千股)的計算方法：
截至三個月
三月三十一號，
20222021
分子：
基本淨收入$120,798 $17,371 
新增：可轉換票據扣除税後的利息支出2,763 — 
攤薄後淨收益$123,561 $17,371 
分母：
加權平均已發行普通股，基本183,990 181,772 
稀釋性證券的影響：
購買普通股的期權564 1,010 
根據2027年發行的債券發行的普通股4,365 — 
根據2024年發行的債券發行的普通股3,970 — 
未歸屬的RSU1,517 1,031 
ESPP購買可能發行的普通股307 359 
NQDC持有的公司普通股173 193 
加權平均已發行普通股，稀釋後194,886 184,365 
基本每股普通股淨收入$0.66 $0.10 
稀釋後每股普通股淨收益$0.63 $0.09 
除了包括在上表中的股本工具外，下表還列出了普通股的潛在股份，由於它們是反攤薄的(以千計)，因此不包括在普通股每股基本和稀釋收入的計算中：
截至三個月
三月三十一號，
20222021
購買普通股的期權6,206 6,217 
根據2027年發行的債券發行的普通股— 4,365 
根據2024年發行的債券發行的普通股— 3,970 
未歸屬的RSU4,463 3,920 
ESPP購買可能發行的普通股258 301 
潛在可發行股票總數10,927 18,773 

(11) 承付款和或有事項
或有事件
本公司不時涉及在其正常業務過程中出現的法律訴訟。通過訴訟或其他方式解決問題的過程本質上是不確定的，這些問題的不利解決可能會對公司、其運營結果、財務狀況或現金流產生不利影響。本公司的總經理
18
目錄表
BioMarin製藥公司。
未經審計的簡明合併財務報表附註
(除每股金額或另有披露外，以數千美元計算)
慣例是在提供與法律事務有關的服務時支付律師費，並在損失可能和合理估計時應計責任。
或有付款
截至2022年3月31日，本公司須支付被認為合理可行的或有付款$788.5百萬美元，包括$389.0與2021年第四季度從第三方獲得許可的早期開發計劃有關的100萬美元和225.0與2020年第二季度從第三方獲得許可的早期開發項目有關的100萬美元。
其他承諾
該公司利用大學和其他機構的專家和實驗室進行某些研發活動。這些金額在提供服務時計入研發費用。在正常業務過程中，本公司作出各種確定的採購承諾，主要是為了採購活性藥物成分、某些與庫存相關的物品以及某些第三方研發服務、生產服務和設施建設服務。截至2022年3月31日，此類承諾估計約為5美元117.5百萬美元，所有這些都是短期的。該公司還獲得了技術許可，要求在未來的銷售中支付特許權使用費，但須滿足某些年度最低要求。

19
目錄表
項目2.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析
以下關於我們財務狀況和經營結果的討論應與我們的簡明綜合財務報表及其相關附註一起閲讀，這些報表包括在本Form 10-Q季度報告中。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。在回顧下面的討論時，您應該牢記可能影響我們業務的重大風險和不確定性。特別是，我們鼓勵您審查與冠狀病毒大流行影響相關的風險因素，“新冠肺炎大流行可能繼續對我們的業務、運營業績和財務狀況產生實質性不利影響。”在本季度報告表格10-Q的第II部分第1A項中的“風險因素”中描述了其他風險因素。這些風險和不確定因素可能導致實際結果與本報告所載或過去結果和趨勢所暗示的前瞻性陳述中預測的結果大不相同。前瞻性陳述是試圖預測或預期我們的業務、財務狀況或經營結果的未來發展的陳述。見本季度報告10-Q表開頭標題為“前瞻性陳述”的部分。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅針對本季度報告中的Form 10-Q發表(除非另有説明)，除非法律另有要求，否則我們不承擔根據未來發展更新或修改這些聲明的義務。我們的簡明合併財務報表是根據美國(美國)一般公認會計原則(美國公認會計原則)，並以美元列報。

20
目錄表
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(單位：百萬，除非另有披露)
概述
我們是一家全球性的生物技術公司，為患有嚴重疾病的患者開發和商業化創新療法。
以及危及生命的罕見疾病和醫療狀況。我們為代表疾病和狀況的產品選擇候選產品
重大的未得到滿足的醫療需求，對生物學有充分的瞭解，並提供了成為第一個進入市場的機會或提供
與現有產品相比，具有顯著優勢。
我們的產品組合包括七種商業療法和多種臨牀和臨牀前候選產品。截至2022年3月31日，我們的商業產品摘要如下：
商業產品指示
BioMarin銷售的產品：
Vimizim(elosulfaseα)
MPS IVA(1)
納格拉酶(半乳糖苷酶)
MPS VI (2)
KUVAN(二鹽酸腐胺蝶呤)
北大(3)
Palynziq(pegvaliase-pqpz)
北大 (4)
油菜籽(Cerliponase Alfa)
CLN 2 (5)
Voxzogo(Vosoritide)軟骨發育不全
非BioMarin銷售的產品：
阿杜拉西酶(丙二酸酶)
MPS I (6)
(1)治療粘多糖病IV型A型
(2)治療粘多糖症VI
(3)治療苯丙酮尿症
(4)適用於成年PKU患者
(5)治療晚期嬰幼兒神經元型蠟樣脂褐素沉積症
(6)治療粘多糖症I

截至2022年3月31日，我們正在進行的臨牀開發計劃摘要如下：
臨牀發展計劃目標
指示		舞臺
丙氧膽鹼基因羅沙帕韋嚴重血友病A臨牀3期
BMN 307 (1)
北大臨牀1/2期
BMN 255原發性高草酸尿症臨牀1/2期
BMN 331遺傳性血管性水腫臨牀1/2期
(1)FDA在2021年9月進行了臨牀擱置，並在2022年2月要求提供更多非臨牀研究的數據。我們將在可用的情況下溝通該計劃的下一步。
21
目錄表
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(單位：百萬，除非另有披露)
財務亮點
我們運營結果的主要組成部分包括：
截至三個月
三月三十一號，
20222021
總收入$519.4 $486.0 
銷售成本$117.0 $120.2 
研發(R&D)費用$160.8 $148.7 
銷售、一般和行政(SG&A)費用$194.6 $174.3 
出售非金融資產所得淨額$(108.0)$— 
所得税撥備$13.4 $5.9 
淨收入$120.8 $17.4 
請參閲下面的“運營結果”，以討論我們在本報告所述期間的結果。
與新冠肺炎大流行相關的不確定性
新冠肺炎大流行繼續影響世界各地的經濟和商業。在截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月裏，我們的全球收入來源主要是需求中斷的形式，如未達到預期的患者輸液和新患者的延遲治療開始，我們的整體業務運營受到了新冠肺炎的影響，我們預計2022年的財務業績將繼續受到影響。這種影響的程度和持續時間仍然不確定，也很難預測，特別是在病毒變種繼續傳播的情況下。我們正在積極監測和管理我們的反應，並評估對我們的經營結果和財務狀況以及我們業務的發展的實際和潛在影響，這可能會進一步影響下文所述的發展、趨勢和預期。見與冠狀病毒大流行影響相關的風險因素，“新冠肺炎大流行可能繼續對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性不利影響。”有關新冠肺炎大流行影響的更多詳細信息，請參閲本季度報告第二部分第1A項中的“風險因素”。
業務發展
2022年期間，我們繼續發展我們的商業業務，並推進了我們的候選產品線。我們相信，我們的內部研究計劃、收購和合作夥伴關係的結合將使我們能夠繼續為患有嚴重和危及生命的罕見疾病和醫療條件的人開發創新療法並將其商業化。以下是主要業務發展的摘要：
繼續重視研究和開發
後期監管投資組合
▪Voxzogo：Voxzogo的全球推出正在積極進行，市場準入和報銷情況如預期的那樣取得進展。自2021年12月以來，我們看到世界各地接受商業性Voxzogo治療的兒童人數和促進Voxzogo銷售的活躍市場數量都有所增加。
日本和澳大利亞正在對Voxzogo的營銷授權進行審查，這些國家可能會在2022年批准。
在本季度，我們提供了有關Voxzogo在五歲以下患有軟骨發育不全的嬰幼兒中的第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照研究的最新情況。在52周的結果中，與安慰劑相比，Voxzogo在身高Z分數和年化增長速度方面傾向於支持Voxzogo，並且在整個研究人羣中的比例沒有惡化。我們打算啟動與監管衞生當局的討論，討論下一步努力擴大這一年輕羣體獲得Voxzogo治療的機會。我們希望在2022年年中的一次科學會議上分享這項研究的結果。
◦Valoctocogene roxparvovec：歐洲藥品管理局(EMA)繼續審查我們對valoctocogene roxparvovec的營銷授權申請(MAA)，我們預計2022年年中將出現供人使用的藥品委員會的意見。我們向EMA提供了來自第8-1代研究的兩年隨訪安全性和有效性數據。
根據來自第8-1代研究的兩年隨訪安全性和有效性數據的有利結果，我們的目標是在2022年6月重新提交丙戊酸基因roxparvovec的血乳酸，隨後預期6個月
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目錄表
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(單位：百萬，除非另有披露)
FDA的審查程序。提交前與FDA的互動定於2022年第二季度晚些時候討論我們的BLA重新提交努力。
在2022年第一季度，我們宣佈，在五年多前的第二階段研究中，一名接受valoctocogene roxparvovec治療的受試者報告了2021年末的唾液腺腫塊。據調查人員報道，這一事件與valoctocogene roxparvovec無關。受試者被成功治療，我們對含有腫塊的組織樣本進行了基因組分析。2022年4月27日，我們宣佈，完成的分析結果顯示，健康組織和含有腫瘤的組織之間的整合模式相似，沒有證據表明載體整合對唾液腺質量有影響。這些數據將作為我們正在進行的MAA審查的一部分提供給EMA，幷包括在BLA的重新提交中。
選擇早期開發產品組合
▪BMN 255用於原發性高草酸尿症1型，這是慢性腎臟疾病的一個子集：我們已經完成了首個人類研究的單次遞增劑量組，並正在分析結果。我們相信，像BMN 255這樣有效的口服生物利用型小分子的可獲得性可能能夠顯著減少某些慢性腎臟疾病患者的疾病和治療負擔。
▪遺傳性血管性水腫(HAE)的候選BMN 331基因治療產品：在2022年第一季度，我們宣佈開始給1/2期HAERMONY研究中的患者劑量，以評估BMN 331，這是一種針對HAE患者的研究性AAV5介導的基因治療。FDA於2021年授予BMN 331孤兒疾病稱號。

關鍵會計估計
在根據美國公認會計原則和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)頒佈的規則和法規編制我們的簡明合併財務報表時，我們會做出一些假設、判斷和估計，這些假設、判斷和估計可能會對我們的淨收益/虧損產生重大影響，並影響某些資產、負債、收入和支出的報告金額以及相關披露。我們會持續評估我們的估計，並與我們董事會的審計委員會討論我們的關鍵會計估計。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。從歷史上看，相對於我們的關鍵會計估計，我們的假設、判斷和估計與實際結果沒有實質性差異。
正在進行的新冠肺炎大流行可能在多大程度上繼續直接或間接影響我們的業務、運營結果和財務狀況，包括收入、費用、儲備和津貼、製造、臨牀試驗和研發成本，將取決於目前仍然高度不確定的未來發展，特別是在病毒變異繼續傳播的情況下。隨着事件的不斷髮展和更多信息的獲得，我們的估計可能在未來一段時間內發生重大變化。
在截至2022年3月31日的三個月內，與我們於2022年2月25日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告中披露的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中披露的信息相比，我們的關鍵會計估計沒有重大變化。
近期會計公告
有關近期會計聲明的説明，以及我們對這些聲明對我們的經營結果和財務狀況的影響的預期，請參閲隨附的簡明綜合財務報表附註1。

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目錄表
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
經營成果
淨產品收入
淨產品收入包括以下內容：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
按產品劃分的淨產品收入：
維米齊姆$183.0 $158.4 $24.6 
納格拉酶128.0 107.3 20.7 
庫萬59.3 70.8 (11.5)
帕倫齊克54.9 54.0 0.9 
佈列尼烏拉36.2 27.3 8.9 
沃克索戈19.7 — 19.7 
BioMarin銷售的產品淨收入總額$481.1 $417.8 $63.3 
賽諾菲銷售的Alduazyme淨產品收入24.4 50.0 (25.6)
產品淨收入總額$505.5 $467.8 $37.7 
淨產品收入包括我們批准的產品產生的收入。在美國，除了Palynziq和Alduazyme之外，我們的商業產品通常銷售給專業藥店或最終用户，如醫院，它們充當零售商的角色。Palynziq通過Palynziq風險評估和緩解策略(REMS)計劃下的某些經過認證的專業藥店在美國分銷，Alduazyme由賽諾菲在全球銷售。在美國以外，我們的商業產品銷售給授權分銷商或直接銷售給作為最終用户的政府採購商或醫院。在某些國家，政府會定期為我們的產品下大筆訂單。這些政府大額訂單的時間可能不一致，可能會導致我們的收入在每個季度之間產生巨大的差異。
與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月的淨產品收入增長主要歸因於以下幾個方面：
•Vimizim和Naglazyme：較高的產品銷售額主要歸因於中東和歐洲的新患者開始治療和訂購的時間；
•Voxzogo：2021年第三季度和第四季度EMA和FDA監管批准後，由於歐洲和美國的新患者開始治療，Voxzogo實現了商業銷售；
•Brineura：較高的銷售額主要是由於歐洲新患者開始治療；部分抵消了
•Alduazyme：由於向賽諾菲批量產品交付的時間安排，產品收入較低；以及
•Kuvan：銷售額下降主要是由於2020年10月在美國失去獨家經營權導致的仿製藥競爭。我們預料到並準備好應對這種獨家經營權的喪失和市場份額的減少，以及對我們的收入和經營結果的不利影響。我們預計，由於失去在美國的獨家經營權和鹽酸腐胺市場的收縮，未來我們的市場份額和收入將繼續受到不利影響。
在某些國家，政府會定期為我們的產品下大筆訂單。我們預計，這些大型政府訂單的時間將繼續不一致，這可能會導致我們的收入在不同時期之間出現重大差異。我們預計新冠肺炎大流行將對2022年剩餘時間的產品淨收入產生持續影響，因為我們的許多產品都是在診所或醫院通過輸液和/或由醫療保健專業人員進行管理的。儘管我們繼續與我們的患者社區和醫療保健提供者合作，在必要的情況下尋找替代安排，例如在家中提供輸液，但患者未能達到預期的我們產品劑量的收入以及新患者延遲開始治療所損失的收入將永遠無法彌補。
有關我們面臨的風險的更多信息，請參閲本季度報告第二部分第1A項中的風險因素“仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥已經並將繼續對我們的收入產生不利影響，並可能導致Kuvan收入以比預期更快的速度下降”，以及“新冠肺炎疫情可能繼續對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響”。
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目錄表
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
我們面臨外幣匯率變動的風險敞口，主要是歐元。我們使用外匯遠期合約來對衝一定比例的外匯敞口。下表顯示了我們以美元和外幣計價的淨產品收入：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
以美元計價的銷售額$259.3 $255.4 $3.9 
以外幣計價的銷售額246.2 212.4 33.8 
產品淨收入總額$505.5 $467.8 $37.7 
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
外幣匯率對以美元以外貨幣計價的產品銷售的不利影響$(9.0)$(3.4)$(5.6)
與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月的不利影響主要是由於與歐元和土耳其里拉相關的美元以及某些拉丁美洲市場的貨幣相對疲軟。
特許權使用費和其他收入
特許權使用費和其他收入包括從第三方銷售的產品淨銷售額中賺取的特許權使用費、預付許可費、被許可人或分被許可人實現的里程碑以及與我們設施中的租户相關的租金收入。
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
特許權使用費和其他收入$13.8 $18.3 $(4.5)
與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月的特許權使用費和其他收入減少的主要原因是，由於第三方在2021年第一季度實現了監管里程碑，沒有從第三方收到許可付款；第三方淨銷售賺取的特許權使用費增加部分抵消了這一影響。
我們預計未來將繼續從第三方獲得版税。
銷售成本和毛利率
銷售成本包括原材料、人員和設施以及與生產我們的商業產品相關的其他成本。這些成本包括生產材料、我們製造設施的生產成本、第三方製造成本以及內部和外部最終配方和包裝成本。銷售成本還包括根據我們產品的銷售向第三方支付的特許權使用費和庫存估值儲備費用。
下表彙總了我們的銷售成本和毛利：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
總收入$519.4 $486.0 $33.4 
銷售成本$117.0 $120.2 $(3.2)
毛利率77.5 %75.3 %2.2 %
與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月的銷售成本有所下降，這主要是由於Alduazyme的銷售量下降以及Palynziq單位制造成本的下降；部分抵消了Vimizim和Palynziq銷售量的增加
25
目錄表
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
Naglazyme。毛利率增加的主要原因是投資組合中利潤率較高的產品銷售量較高、庫存儲備較低以及單位Palynziq製造成本的改善。
我們預計未來12個月的毛利率將在大約75%至77%之間。
研究與開發
研發費用包括與候選產品的研究和開發相關的成本，以及與我們批准的產品相關的上市後研究承諾。研發費用主要包括臨牀前和臨牀研究、與生產臨牀產品相關的人員和原材料成本、質量控制和保證、其他研發活動、設施和監管成本。
我們通過確定我們預計將在給定時期內進行的研發活動來管理我們的研發費用，然後根據科學數據、成功開發的可能性、市場潛力、可用的人力和資本資源以及其他類似的考慮因素來確定工作的優先順序。我們不斷審查我們的產品線和候選產品的開發狀況，並在必要時在我們認為最能支持我們業務未來增長的研發組合之間重新分配資源。
我們不斷評估與投產前或資格預審製造活動相關的成本的可回收性，並在確定極有可能收回並因此預期未來收入的情況下，將與該等活動相關的成本資本化。當監管機構的批准和候選產品未來收入的可能性不太確定時，相關的製造成本將作為研發費用支出。截至2022年3月31日，我們有1,130萬美元的valoctocogene roxparvovec製造相關成本作為上市前庫存。有關我們的存貨的更多信息，請參閲我們隨附的合併財務報表附註3。
研發費用由以下部分組成：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
研究和早期開發$49.0 $29.8 $19.2 
丙氧膽鹼基因羅沙帕韋30.7 25.8 4.9 
沃克索戈29.1 36.3 (7.2)
其他經批准的產品28.3 26.0 2.3 
BMN 30712.7 15.4 (2.7)
BMN 3317.0 9.6 (2.6)
BMN 2552.2 1.8 0.4 
其他1.8 4.0 (2.2)
研發費用總額$160.8 $148.7 $12.1 
與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月的研發費用增加主要包括：
•由於臨牀前活動的增加和計劃中的IND申報的IND支持研究，在研究和早期開發計劃上的支出增加；以及
•與持續開發丙戊酸基因羅沙帕韋克有關的臨牀試驗活動增加；部分抵消
•2021年下半年歐盟和美國監管機構批准後，由於製造成本資本化增加，Voxzogo相關費用減少。
我們預計未來研發費用將增加，這主要是因為我們的研究和早期開發計劃的活動增加，同時我們繼續發展我們的後期計劃。
銷售、一般和行政
銷售和營銷(S&M)費用主要包括與我們的銷售團隊、品牌營銷、患者支持團隊的員工相關的費用，以及與我們的候選產品相關的商業化前費用。一般和
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目錄表
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(除另有披露外，以百萬美元計)
行政(G&A)費用主要包括公司支持和其他行政費用，包括與員工相關的費用。
SG&A費用包括以下費用：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
S&M費用$104.9 $94.2 $10.7 
併購費用89.7 80.1 9.6 
SG&A費用合計$194.6 $174.3 $20.3 

按產品劃分的S&M費用如下：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
北大產品(Kuvan和Palynziq)$29.1 $30.8 $(1.7)
MPS產品(Alduazyme、Naglazyme和Vimizim)27.1 24.4 2.7 
沃克索戈22.1 16.5 5.6 
丙氧膽鹼基因羅沙帕韋15.7 12.2 3.5 
佈列尼烏拉7.7 8.1 (0.4)
其他3.2 2.2 1.0 
S&M費用總額$104.9 $94.2 $10.7 
與2021年3月31日相比，截至2022年3月31日的三個月的S&M費用增加，主要是因為在2021年下半年歐盟和美國監管機構批准後，支持Voxzogo商業發射的活動增加，以及valoctocogene roxparvovec商業發射準備活動增加。
G&A費用的增加主要是由於與維護我們的基因治療製造設施相關的閒置工廠時間增加以及與員工相關的費用增加所致。
我們預計，由於準備推出新產品和支持我們的全球業務發展，未來一段時間的SG&A費用將會增加。
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目錄表
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(除另有披露外，以百萬美元計)
無形資產攤銷及或有對價和非金融資產出售收益淨額
無形資產攤銷、或有對價和非金融資產出售收益列報期間的淨額變化如下：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
或有對價的公允價值變動$2.0 $2.3 $(0.3)
無形資產攤銷15.6 15.4 0.2 
無形資產攤銷和或有對價總額$17.6 $17.7 $(0.1)
出售非金融資產所得淨額$108.0 $— $108.0 
或有對價的公允價值-與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月或有對價的公允價值有所增加，這是由於實現與我們的北大產品相關的銷售里程碑的估計概率發生了變化。
無形資產攤銷-截至2022年3月31日的三個月的支出與2021年持平。
出售非金融資產收益，淨額-截至2022年3月31日的三個月與2021年相比有所增加，這是由於我們在2022年第一季度銷售了我們收到的與FDA在2021年批准Voxzogo有關的優先審查憑證(PRV)。作為對PRV的交換，我們獲得了1.1億美元的一次性付款，這筆款項被確認為出售無形資產的收益(扣除經紀人費用)。
利息收入
我們將現金等價物和投資投資於美國政府證券和其他高信用質量的債務證券，以限制違約和市場風險。
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
利息收入$1.8 $2.4 $(0.6)
與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月的利息收入減少，主要是由於利率下降。我們預計未來12個月的利息收入將會更高，這是因為預期我們的現金等價物和投資的利率和收益會更高。
利息支出
我們的利息支出主要來自我們的可轉換債務。列報各期間的利息支出如下：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
利息支出$3.8 $3.8 $— 
截至2022年3月31日的三個月的利息支出與2021年持平。我們預計未來12個月的利息支出不會大幅波動。有關我們債務的更多信息，請參閲所附簡明綜合財務報表的附註6。
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目錄表
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(除另有披露外，以百萬美元計)
其他費用，淨額
本報告所列期間的其他費用淨額如下：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
其他費用，淨額$(1.2)$(0.5)$(0.7)
與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月的其他費用淨額增加，主要是由於我們的遞延補償計劃中持有的資產的公允價值損失。
所得税撥備
下表彙總了我們的所得税支出：
截至三個月
三月三十一號，
20222021變化
所得税撥備$13.4 $5.9 $7.5 
與2021年相比，截至2022年3月31日的三個月的所得税支出增加，主要是由於2022年第一季度確認的銷售PRV的增加收入的税收。

財務狀況、流動性與資本來源
截至2022年3月31日和2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資如下：
March 31, 20222021年12月31日變化
現金和現金等價物$605.4 $587.3 $18.1 
短期投資450.8 426.6 24.2 
長期投資462.8 507.8 (45.0)
現金、現金等價物和投資$1,519.0 $1,521.7 $(2.7)
我們相信，銷售我們的商業產品所產生的現金，加上我們的現金、現金等價物和投資，將足以滿足我們至少未來12個月的流動性需求。我們相信，我們將通過經營活動的現金流、可用現金和投資餘額以及可用循環貸款餘額來滿足較長期的預期未來現金需求和債務。如果我們無法滿足我們的流動性要求，我們將需要從股權或債務證券、貸款或合作協議中籌集額外資金。例如，我們可能需要額外的融資來償還我們的可轉換債務，未來的里程碑付款和我們未來的運營，包括我們的產品和目前正在開發的候選產品的商業化，臨牀前研究和臨牀試驗，以及潛在的許可證和收購。我們的融資選擇的時機和組合可能會根據許多因素而變化，包括我們選擇在我們的開發項目上花費多少，潛在的許可證和收購補充技術、產品和公司，或者我們是否以現金結算我們的可轉換債務。我們籌集額外資本的能力也可能受到全球經濟狀況潛在惡化以及美國和全球金融市場最近因持續的新冠肺炎疫情而中斷和波動的不利影響。
我們注意到，當前宏觀經濟環境的狀況可能會影響我們實現目標的能力。我們在面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售我們的產品。儘管我們歷來從這些國家的客户那裏收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化以及持續的新冠肺炎大流行的影響的不利影響可能會導致這些國家的客户無法支付我們的
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目錄表
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
產品。我們將繼續監測這些情況，並將酌情嘗試調整我們的業務流程，以減輕我們業務面臨的宏觀經濟風險。
我們的現金流摘要如下：
截至3月31日的三個月，
20222021變化
經營活動提供的現金淨額(用於)$(45.4)$113.5 $(158.9)
投資活動提供(用於)的現金淨額$87.8 $(70.8)$158.6 
用於融資活動的現金淨額$(25.3)$(24.4)$(0.9)
與2021年3月31日相比，在截至2022年3月31日的三個月中，經營活動提供的淨現金減少，這主要是由於我們從客户收到現金的時間安排，2021年第一季度收到的聯邦結轉索賠沒有退税，以及與員工薪酬相關的付款增加。
與2021年3月31日相比，在截至2022年3月31日的三個月中，投資活動提供的淨現金增加，主要是由於2022年第一季度出售PRV的收益和可供出售債務證券的淨購買量減少。
截至2022年3月31日的三個月，融資活動提供的淨現金與2021年3月31日相比相對持平。
融資和信貸安排
截至2022年3月31日，我們總計11億美元(未貼現)的可轉換債務將由於每半年支付一次現金利息以及償還本金(如果不轉換)而影響我們的流動性。截至2022年3月31日，我們的債務包括2024年到期的0.599的優先次級可轉換票據和2027年到期的1.25%的優先次級可轉換票據，如果不轉換，這些票據將分別在2024年8月和2027年5月到期時以現金償還。有關我們的可轉換債務的更多信息，請參閲我們附帶的簡明合併財務報表附註6和附註10-債務至我們截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K。
2018年10月，我們簽訂了一項高達2億美元的無擔保循環信貸安排和一項Swingline貸款子安排。信貸安排旨在為持續的營運資金需求和其他一般公司目的提供資金。2021年5月，我們修改了信貸安排協議，將到期日從2021年10月19日延長至2024年5月28日，以及其他變化。修訂後的信貸安排包含金融契約，包括最高槓杆率和最低利息覆蓋率。截至2022年3月31日，信貸安排下沒有未償還的金額，我們和我們作為擔保人的某些子公司遵守了所有契約。
現金的其他物質來源
2022年第一季度，我們收到了一筆1.1億美元的一次性付款，用於出售與美國批准Voxzogo相關的PRV。有關進一步討論，請參閲隨附的簡明合併財務報表附註3。
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目錄表
管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析(續)
(除另有披露外，以百萬美元計)
材料現金需求
資金承諾
我們對候選產品的研究和早期開發以及對現有商業產品的持續開發的投資對我們的經營業績有重大影響。自成立以來，截至2022年3月31日，我們商用產品和某些候選產品的研發費用如下：
自程序啟動以來
丙氧膽鹼基因羅沙帕韋$855.8 
沃克索戈$729.1 
BMN 307$253.5 
BMN 331$87.1 
BMN 255$28.1 
其他經批准的產品$2,401.5 
我們不能確定地估計完成我們的任何產品開發計劃的成本。我們可能需要或選擇在目前的長期計劃之上增加我們的支出，以實現我們的長期目標。這可能會增加我們的資本要求，包括：與我們的產品商業化相關的成本和額外的臨牀試驗；對我們的商業產品製造的投資；為我們的候選產品進行的臨牀前研究和臨牀試驗；;潛在許可證以及其他補充技術、產品和公司;以及一般企業用途的收購。此外，我們無法準確估計完成我們的任何產品開發計劃的時間，或者我們預計何時從我們的任何產品開發計劃中獲得現金淨流入。關於我們無法估計此類信息的原因的討論，請參閲本季度報告第II部分第1A項的表格10-Q中的“風險因素”。
購買義務
截至2022年3月31日，我們有約1.175億美元的債務，所有這些債務都是短期的，主要與在正常業務過程中達成的公司購買承諾有關，以採購活性藥物成分、某些庫存相關物品和某些第三方研發服務、生產服務和設施建設服務。
或有對價
截至2022年3月31日，我們的簡明綜合資產負債表上有6400萬美元與收購相關的或有對價，所有這些都是以歐元計價的短期資產。其中，我們預計將在2022年第二季度向默克Serono支付3000萬歐元的現金，這與我們在2022年第一季度實現Palynziq銷售里程碑有關。有關我們對默克Serono的義務與2016年安排相關的其他信息，請參閲我們截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告的附註17。
其他義務
截至2022年3月31日，我們的租賃、或有債務和未確認的税收優惠與我們截至2021年12月31日的年度報告Form 10-K第II部分第7項“財務狀況、流動性和資本資源”中討論的內容沒有實質性變化。
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目錄表
項目3.關於市場風險的定量和定性披露
截至2022年3月31日止三個月內，我們的市場風險與截至2021年12月31日的Form 10-K年報第II部分第7A項所討論的風險並無重大差異。

項目4.控制和程序
(A)控制和程序
在我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官的監督和參與下，對我們的披露控制和程序(如1934年證券交易法(修訂後的交易法)規則13a-15(E)和15d-15(E)所界定的)的有效性進行了評估，截至本報告所述期間結束。
根據評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年3月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
在設計和評估我們的披露控制和程序時，我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，我們的管理層必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。因此，我們的披露控制和程序旨在提供合理的、而不是絕對的保證，確保我們的披露控制系統的目標得以實現。
(B)財務報告內部控制的變化
在我們最近完成的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這一術語在《交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。我們繼續使用特雷德韋委員會(COSO)2013年內部控制框架贊助組織委員會。
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目錄表
第二部分：其他信息
項目1.法律訴訟
2020年9月25日，我們、我們的首席執行官、我們的全球研發總裁和我們的首席財務官在加利福尼亞州北區的美國地區法院被提起據稱是股東集體訴訟，指控我們違反了修訂後的1934年證券交易法(交易法)第10(B)和20(A)條。起訴書稱，我們對valoccogene roxparvovec的臨牀試驗和生物製品許可證申請(BLA)做出了重大虛假或誤導性陳述，據稱未能披露公司的1/2期臨牀研究和3期臨牀研究之間的差異限制了Valoctocogene roxparvovec的療效持久性，因此，可以預見，在沒有額外數據的情況下，食品和藥物管理局(FDA)不會批准BLA。起訴書要求數額不詳的損害賠償、判決前和判決後的利息、律師費、專家費和其他費用。首席原告於2021年2月提交了一份修改後的起訴書，撤銷了我們的首席財務官作為被告的身份，並聲稱該公司在FDA對我們的valoctocogene roxparvovec的BLA審查進展方面誤導了投資者。2021年4月22日，我們採取行動駁回了修改後的申訴。2022年1月6日，法院駁回了我們的駁回動議。我們於2022年2月15日答覆了修改後的申訴。我們認為這些指控沒有根據，我們打算為這一行動進行有力的辯護。
2021年10月22日，美國加州北區地區法院對我們、我們的首席執行官、我們的現任和前任首席財務官以及我們的全球研發總裁提起了據稱的證券集體訴訟，指控他們違反了《交易法》第10(B)和20(A)條。起訴書稱，我們對BMN 307做出了重大虛假或誤導性的陳述，據稱未能披露有關BMN 307的安全概況的信息，並據稱誇大了BMN 307的臨牀和商業前景。起訴書要求數額不詳的損害賠償、判決前和判決後的利息、律師費、專家費和其他費用。法院於2022年1月10日任命了首席原告和首席律師。主要原告於2022年3月25日提交了修改後的起訴書。我們認為這些指控沒有根據，我們打算為這一行動進行有力的辯護。

Item 1A. 風險因素
對…的投資我們的證券涉及高度風險性。我們在一個充滿活力和快速變化的行業中運營，其中包含許多風險和不確定性。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性，包括我們目前認為不是重大的風險和不確定性，可能會損害我們的業務。如果以下討論的任何風險實際發生，我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流可能會受到重大不利影響。這可能會導致我們證券的價值下降，您可能會損失您的全部或部分投資。
我們已經用星號(*)標記了以下風險因素，其中包括我們截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中包含的風險因素的實質性變化或更新，該年度報告於2022年2月25日提交給美國證券交易委員會。
業務和運營風險
*新冠肺炎疫情可能繼續對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性不利影響。
新冠肺炎疫情已導致旅行限制、隔離、“在家工作”和“就地避難”命令，並導致世界各地的某些企業長時間關閉，包括我們開展業務的許多國家。我們的全球收入來源主要是需求中斷的形式，如不及預期預期的患者輸液和新患者延遲開始治療，以及我們的整體業務運營受到新冠肺炎疫情的影響，我們預計2022年疫情將繼續對我們的財務業績和整體業務造成不利影響。新冠肺炎大流行(或任何未來的大流行)對我們業務和運營的方方面面的持續和未來影響，包括收入、費用、儲備和津貼、製造、臨牀試驗和研發成本，以及這些影響的持續時間，都是高度不確定和難以預測的。
新冠肺炎大流行已經並可能繼續對我們的產品開發計劃產生不利影響，包括臨牀前研究和臨牀試驗操作。我們一直無法，也可能繼續無法在某些國家和地區按最初計劃啟動或繼續進行臨牀試驗，原因是醫院資源針對大流行的優先順序，由於醫療保健提供者和工作人員被轉用於治療新冠肺炎患者或他們更多地接觸新冠肺炎而難以招聘和留住他們，患者可能不願登記或繼續參加試驗，因為擔心在現場接觸新冠肺炎，或者由於隔離或旅行限制阻礙患者流動或以其他方式中斷醫療服務，患者無法遵守臨牀試驗方案。例如，由於新冠肺炎相關併發症，我們經歷了某些臨牀試驗的延遲，不得不重新評估這些試驗的預期時間表。此外，我們依賴獨立的臨牀研究人員、合同研究組織(CRO)和其他第三方服務提供商提供幫助
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目錄表
我們在管理、監測和以其他方式開展我們的臨牀前研究和臨牀試驗方面所發揮的作用，以及疫情的影響，可能會繼續影響他們為我們的項目投入足夠的時間和資源或前往現場為我們開展工作的能力。此外，新冠肺炎疫情已經並可能繼續推遲必要的監管檢查以及與監管機構就我們的候選產品進行的其他互動，這可能會推遲對我們監管提交文件的審查或批准。
新冠肺炎已經並可能繼續影響我們獲取材料和用品的能力，並可能對我們製造和分銷候選產品和產品的能力產生不利影響。大流行已經並可能繼續導致我們所依賴的第三方原材料和用品供應商的業務減少，或者以其他方式限制我們獲得生產我們的療法所需的足夠材料和用品的能力。我們的製造工廠和我們合同製造商的製造設施都位於受新冠肺炎疫情影響的地區，這可能會導致我們生產候選產品和產品的能力延遲或中斷。如果我們或我們供應鏈或分銷鏈中的任何第三方受到新冠肺炎疫情的不利影響，包括由於所需的關閉、人員短缺、生產放緩和交付系統中斷等原因，我們的運營可能會中斷，從而限制我們生產和分銷用於臨牀試驗和研發運營的產品以及用於商業銷售的產品的能力。
我們的商業運營也受到了新冠肺炎疫情的不利影響，而且可能會繼續受到影響。我們的許多產品都是在診所或醫院和/或由醫療保健專業人員通過輸液給藥的。治療新冠肺炎患者已經成為許多醫療機構和工作人員的首要任務，因此我們的一些患者已經並可能繼續難以接受我們的輸液療法。儘管我們正在與患者社區和醫療保健提供者合作，在必要時尋找替代安排，例如在家中提供輸液，但我們產品劑量符合不及預期患者預期的收入以及新患者延遲開始治療所損失的收入將永遠無法彌補。此外，一些患者可能會選擇跳過輸液，因為他們不想冒着接觸新冠肺炎的風險，讓醫療保健提供者在醫療機構或家中進行治療。疫情還阻礙了我們尋找新患者並開始治療這些患者的能力，它限制了我們的銷售團隊向經銷商、醫院、診所、醫生和藥店推廣我們產品的能力，這可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。
此外，新冠肺炎疫情可能會對我們的員工和與我們有業務往來的公司的員工產生不利影響，從而擾亂我們的業務運營。最近，我們為我們的大多數員工實施了現場和遠程混合工作的政策，這些員工在新冠肺炎疫情爆發的頭兩年裏一直處於完全遠程狀態，他們的工作不需要他們在現場。我們和與我們有業務往來的公司繼續依賴完全或部分遠程工作的人員可能會對生產力產生負面影響，增加網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，增加通信中斷的風險，或以其他方式擾亂或延誤正常業務運營。對於工作需要現場的員工，我們已採取預防措施以避免新冠肺炎在員工中傳播，但我們不能保證員工不會面臨可能對我們的運營產生不利影響的疫情。
雖然新冠肺炎大流行的長期經濟影響和持續時間可能很難預測，但大流行已經並可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，這可能會降低我們獲得資本的能力，並可能對我們的流動性以及普通股和可轉換票據市場的流動性和穩定性產生負面影響。此外，新冠肺炎疫情導致的經濟衰退、進一步的市場回調或蕭條可能會對我們的業務以及我們的普通股和可轉換票據的價值產生實質性的不利影響。
在新冠肺炎疫情繼續對我們的業務和財務業績產生負面影響的情況下，它可能還會加劇本風險因素一節中描述的許多其他風險，例如與我們在美國以外進行大量銷售和運營相關的風險、對外匯匯率變化的風險敞口、我們的鉅額債務、產生足夠現金流來償還債務和為我們的業務提供資金支持的需要、我們遵守管理我們債務的協議中包含的公約的能力以及我們股票價格的波動。
由於我們產品的目標患者人數很少，我們必須獲得可觀的市場份額，併為我們的產品保持較高的每位患者價格，以實現並保持盈利能力。
我們的所有產品都是針對患者人數較少的疾病。因此，我們的人均價格必須相對較高，才能收回我們的開發和製造成本，實現並保持盈利。尤其是Brineura、Naglazyme和Vimizim，我們必須在全球範圍內營銷，以實現該產品的顯著市場滲透率。此外，由於每種疾病人羣中的潛在患者數量較少，找到開始治療的患者以實現該產品的顯著市場滲透率非常重要，而且我們還需要能夠使這些患者在較長一段時間內繼續接受治療。由於我們產品的預期治療成本，我們可能無法以足夠高的價格維持或獲得足夠的市場份額，以證明我們的產品開發努力和製造費用是合理的。
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目錄表
如果我們不能獲得並保持第三方付款人對我們產品的足夠的承保和補償水平，我們的產品的銷售將受到不利影響，或者我們的產品可能沒有商業上可行的市場。
使用我們產品的患者的療程很貴。我們預計患者需要在更長的時間內接受治療，並在患者的整個生命週期內對某些產品進行治療。我們預計，大多數患者家屬將沒有能力自己支付這種治療費用。如果沒有第三方付款人的覆蓋和補償，我們的產品就不會有商業上可行的市場。此外，即使有一個商業上可行的市場，如果報銷水平低於我們的預期，我們的收入和毛利率也將受到不利影響。
第三方付款人，如政府或私人醫療保險公司，會仔細審查並越來越多地挑戰藥品價格。私營公司的報銷費率因第三方付款人、保險計劃和其他因素而異。為我們的產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下給藥的價格往往較高。國際市場的補償制度因國家和區域的不同而有很大差異，必須逐個國家獲得補償批准。
政府當局和其他第三方付款人正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，例如通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額。第三方支付者越來越多地要求製藥公司向他們提供預定的標價折扣，作為覆蓋範圍的條件，正在使用限制性處方和首選藥品清單，以在競爭類產品中利用更大的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，在美國的第三方支付方中，對於藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，不同支付方的藥品承保和報銷可能有很大差異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。
我們不能確定我們商業化的任何產品是否可以獲得保險和報銷，或者我們已經商業化的任何產品是否將繼續提供保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平將是什麼。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能不會成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化，或繼續營銷任何已經商業化的產品。
在歐洲聯盟(EU)和許多其他地區，報銷必須在國家/地區的基礎上進行談判，在許多國家，在定價和/或報銷獲得批准之前，該產品不能商業化推出。在每個國家完成談判進程的時間都非常不確定，在一些國家，我們預計將超過12個月。即使在談判達成價格之後，隨着時間的推移，各國也經常要求或要求降低價格和其他讓步。
對於我們未來的產品，在我們準備好銷售產品並實際談判費率之前，我們不知道報銷率是多少。如果我們的產品無法獲得足夠高的報銷率，它們可能在商業上不可行，或者我們未來的收入和毛利率可能受到不利影響。
如果我們在產品銷售方面未能成功競爭，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，也無法證明繼續營銷產品的合理性，我們的收入可能會受到不利影響。
我們的競爭對手可能會開發、製造和銷售比我們更有效或更便宜的產品。他們還可能比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准(包括那些具有孤兒藥物名稱的產品，這可能會阻止我們完全營銷我們的產品)或在我們之前將其產品商業化。至於valoctocogene roxparvovec，如果候選產品獲得批准，我們將面臨一個高度發達和競爭激烈的血友病A治療市場。隨着我們將valoctocogene roxparvovec商業化，如果獲得批准，我們可能會面臨來自大型製藥公司的激烈競爭，這些公司擁有廣泛的資源，並在血友病A社區建立了關係。如果我們不能成功競爭，我們的收入將受到不利影響，我們可能無法產生足夠的銷售額來收回與產品計劃開發相關的費用，或證明繼續營銷產品是合理的。
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疾病治療方法的改變可能會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。
即使我們的候選產品獲得批准，如果醫生選擇的療程不包括我們的產品，這一決定也會減少對我們產品的需求，並對收入產生不利影響。例如，如果基因療法被廣泛用於治療遺傳性疾病，酶替代療法，如阿杜拉西米、奈格拉酶和維米津在MPS疾病中的使用可能會大大減少。此外，如果我們獲得對valoctocogene roxparvovec的監管批准，valoctocogene roxparvovec的商業成功仍將在一定程度上取決於醫生、患者和基因治療產品的醫療付款人是否普遍接受，特別是我們的候選產品，作為醫學上必要的、具有成本效益和安全性的產品。治療方法的改變可能是因為引進了其他公司的產品或開發了新技術或外科手術程序，這些技術或手術程序可能不會與我們的公司直接競爭，但會改變醫生決定治療某種疾病的方式。
如果我們不能開發新產品和候選產品，或在收購、合資企業、許可證或其他合作機會方面競爭成功，我們繼續擴大產品線以及我們增長和發展的能力將受到損害。
我們未來的增長和發展在一定程度上取決於我們從研發活動中成功開發新產品的能力。生物製藥產品的開發是非常昂貴和耗時的，涉及到很大程度的風險。研究和開發計劃的結果，特別是創新生物製藥的結果，本質上是不確定的，可能不會導致任何產品的商業化。
我們的競爭對手與我們競爭，以吸引組織進行收購、合資、許可安排或其他合作。到目前為止，我們的幾個以前和現在的產品計劃是通過收購獲得的，我們以前和現在的幾個產品計劃是通過許可或合作安排開發的，例如Alduazyme、Kuvan和Naglazyme。這些合作包括從學術研究機構獲得專利技術許可，以及與學術研究機構建立其他關係。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力發現更多的機會，併成功地就這些機會達成合作或收購協議。如果我們的競爭對手成功地與學術研究機構達成合作安排或許可協議，我們將被排除在追求這些特定機會的門外。因為每個機會都是獨一無二的，我們可能找不到替代品。幾家製藥和生物技術公司已經在遺傳病領域站穩了腳跟。這些公司已經開始了許多藥物開發項目，其中一些可能針對我們也瞄準的疾病，並已經與學術研究機構達成合作和許可安排，減少了可用的機會池。
大學、公共和私人研究機構也與我們競爭。雖然這些組織主要有教育或基礎研究目標，但他們可能會開發專有技術，並獲得我們可能需要的專利，以開發我們的候選產品。我們將嘗試許可這項專有技術，如果可以的話。我們可能無法以可接受的條款獲得這些許可證(如果有的話)。如果我們不能在收購、合資和其他合作機會方面成功競爭，我們開發新產品和繼續擴大產品線的能力可能會受到限制。
仿製藥製造商銷售Kuvan的仿製藥已經並將繼續對我們的收入產生不利影響，並可能導致Kuvan收入下降的速度快於預期。
Kuvan的仿製藥在世界各地的幾個國家和地區銷售，包括美國的多種仿製藥。這種仿製藥競爭已經並將繼續對Kuvan的收入產生不利影響，我們無法準確預測Kuvan在這些國家的收入下降的速度。我們還意識到，製造商正在幾個司法管轄區挑戰我們與Kuvan相關的專利組合，Kuvan的一個仿製藥版本已經獲得歐洲藥品管理局(EMA)的批准，儘管它還沒有商業化。如果這些專利挑戰成功，或者如果製造商選擇提供Kuvan的仿製版本，儘管我們現有專利，我們的收入可能會比預期下降得更快。
如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們候選產品的商業化可能會被推遲，我們管理層的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
出於計劃的目的，我們估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，以及提交監管文件。我們不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是基於各種假設的。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在許多情況下，原因超出了我們的控制。如果我們不這樣做
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如果達到公開宣佈的這些里程碑，我們產品的商業化可能會推遲，我們管理層的信譽可能會受到不利影響，因此，我們的股票價格可能會下跌。
我們過去有，將來可能會訂立發牌安排，但我們可能沒有體會到發牌安排的好處。
我們過去曾與第三者訂立發牌安排，將來亦可能會這樣做。我們可能無法獲得證明特定許可合理的財務或戰略利益，或者我們可能無法實現此類許可安排的好處。此外，許可安排將各種努力、里程碑和特許權使用費支付以及其他義務強加於我們。如果我們未能履行任何當前或未來許可證下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可證協議，這可能會損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。此外，我們許可協議的交易對手過去和將來可能會聲稱我們違反了許可協議，這可能會導致訴訟或其他糾紛，分散管理層對我們業務的注意力，並要求我們花費資源，以及可能不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。任何此類情況都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
監管風險
如果我們未能獲得監管部門對我們候選產品的商業營銷和銷售批准，或者如果我們候選產品的審批被推遲，我們將無法從銷售這些候選產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。
我們必須獲得監管部門的批准，才能營銷和銷售我們的候選產品。例如，在美國，我們打算商業化的每一種候選產品都必須獲得食品和藥物管理局(FDA)的批准，在歐盟，我們必須根據EMA人用藥品委員會的意見獲得歐盟委員會(EC)的批准。FDA和EC的批准過程通常既漫長又昂貴，而且批准從來都不確定。為了獲得監管部門的批准，我們必須首先通過臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品對於目標適應症是安全和有效的。臨牀前研究和臨牀開發是漫長、昂貴和不確定的過程。臨牀試驗的完成可能需要幾年時間，在開發的任何階段都可能失敗。所需的時間長短根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有很大不同。臨牀前試驗或臨牀試驗的中期結果不一定預測最終結果，早期臨牀試驗中可接受的結果可能不會在後來的臨牀試驗中重複。因此，我們不能保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。此外，不能保證一個監管機構批准我們的一個候選產品就意味着其他機構也會批准同一個候選產品。同樣，監管機構可能批准的候選產品的適應症比要求的更少或更有限。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。
與我們與FDA和EMA的互動相比，我們與美國和歐盟以外的監管機構的互動較少。批准程序因國家而異，可能涉及額外的臨牀測試，獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA或EC批准所需的時間。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。FDA或EC的批准不能確保獲得其他國家/地區監管機構的批准，一個或多個非美國監管機構的批准不能確保獲得其他非美國國家/地區的監管機構或FDA或EC的批准。然而，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。非美國監管審批過程可能包括與獲得FDA或EC批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得非美國監管部門的批准，如果有的話。我們可能無法申請監管批准，即使我們提交了申請，我們也可能無法獲得在任何市場將我們的候選產品商業化所需的批准。
我們還依賴獨立的第三方CRO來提交我們在美國以外的一些營銷申請，雖然我們對委託給CRO的活動保持密切監督，但CRO為我們提供的服務的重要方面不在我們的直接控制範圍之內。如果我們未能充分管理我們的CRO，如果CRO選擇將我們項目的工作優先於其他項目，或者如果我們與CRO的關係出現任何爭議或中斷，我們的申請可能會被推遲。
儘管FDA和EMA有促進加快開發和加速審批過程的計劃，但根據立法目標或法規規定的時間表可能會出現實質性延誤。因此，即使我們的任何申請獲得了促進加速開發和加速審批流程的指定，這些指定也可能不會比根據常規程序考慮批准的產品候選更快地審查或批准我們的候選產品，而且無論如何，也不能保證監管機構最終批准我們的候選產品。此外，FDA、EMA和其他類似的國際監管機構對藥品的審批程序擁有相當大的自由裁量權。這些監管機構可能不同意我們已經證明瞭批准所需的產品安全和有效性水平，並可能需要額外的
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數據。如果我們的候選產品未能獲得監管部門的批准，我們將無法營銷和銷售這些候選產品，這將對我們的業務和財務狀況產生負面影響。
我們可能會遇到特定於基因治療的挑戰，導致重大延誤或意外成本，或者無法解決。儘管許多公司目前正在通過臨牀試驗推進候選基因治療產品，但到目前為止，FDA只批准了極少數基於載體的基因治療產品。此外，在美國以外獲得批准的基因治療產品很少。因此，很難確定我們的基因治療產品候選產品在任何司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。對基因和細胞治療產品的監管要求仍在發展中，未來可能會繼續變化。例如，在2020年10月，據報道，美國食品和藥物管理局負責審查基因療法營銷申請的生物製劑評估與研究中心的董事表示，美國食品和藥物管理局將以不同的方式評估基因療法對沒有其他可用療法的疾病和有多個批准療法的疾病進行療效持久性的重要性。此外，2021年9月，FDA召開了細胞、組織和基因治療諮詢委員會(CTGTAC)，討論用於基因治療的腺相關病毒(AAV)載體的毒性風險，並尋求CTGTAC對基於AAV載體的產品設計和質量、臨牀前研究和臨牀試驗背景下評估和降低風險的策略的見解。Valoctocogene roxparvovec和BMN 307是基於AAV載體的候選產品。
監管機構及其頒佈的新要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外或更大規模的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選治療方案的批准和商業化，或者導致重大的批准後研究、限制或限制。例如，2020年8月18日，FDA向我們的BLA發佈了一封關於valoccogene roxparvovec用於治療成人嚴重血友病A的完整回覆信(CRL)。在CRL中，FDA提出了一項新的要求，要求提供我們正在進行的valoctocogene roxparvovec第三階段研究中所有研究參與者的兩年隨訪安全性和有效性數據。2022年1月，我們宣佈了我們第三階段研究所要求的兩年數據分析結果。我們計劃與FDA會面，討論重新提交我們的BLA，包括這項為期兩年的數據分析。BLA的重新提交計劃於2022年第二季度完成。如果FDA認為我們的重新提交是對CRL的完整迴應，我們預計重新提交之後將由FDA進行為期六個月的審查程序。關於BMN 307,2021年9月，FDA暫停了我們的PHEarless研究。這一暫停是基於一個模型的臨牀前研究結果，該模型旨在瞭解BMN 307活性在攜帶兩個生殖系突變的小鼠中的持久性，其中一個導致小鼠免疫缺陷。在63只接受治療的動物中，以最高劑量組(2e14 Vg/kg)注射BMN 307的7只動物中，有6只在給藥52周後在肝臟屍檢中發現腫瘤，證據表明AAV載體的部分整合到基因組中。24周時，所有小鼠均未見損傷。正在評估這些發現的臨牀意義，以確保安全和適當地使用BMN 307。到目前為止, 我們沒有從我們的研究或科學文獻中看到任何證據表明這些發現可以翻譯給人類、小鼠以外的物種或其他基因治療載體。耐久性研究是我們進行的多項臨牀前研究之一，並不是為了測試安全性而設計的。然而，當整合部位分析結果可用時，我們立即通知了FDA。FDA在接到通知後不久就啟動了臨牀擱置，我們在得知FDA的決定後的下一個工作日之前宣佈了擱置。2022年2月，FDA要求從更多的非臨牀研究中獲得數據，以評估對人類研究參與者的理論致癌風險，這預計需要幾個季度的時間。我們將在可用的情況下溝通該計劃的下一步。繼續拖延或未能獲得將我們的候選基因治療產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。即使我們確實獲得了監管部門的批准，未來出現的對基因治療的倫理、社會和法律擔憂也可能導致額外的法規限制或禁止我們產品的銷售。
此外，我們的一些候選產品旨在與醫療設備結合使用，如注射器或其他輸送系統或伴隨診斷。這類產品在美國和歐盟可能被監管為“組合產品”，通常被定義為由兩個或兩個以上監管類別(例如，藥物/設備、設備/生物、藥物/生物)的成分組成的產品。在美國，組合產品的每個成分都受到FDA對該類型成分的要求，無論是新藥、生物或設備。為了促進組合產品的上市前審查，FDA指定其一箇中心根據FDA對組合產品的主要作用模式的確定，對整個產品的上市前審查和監管擁有主要管轄權。一種產品是一種組合產品還是兩種單獨受監管的產品，由FDA根據具體情況進行確定。在歐盟，如果打算給藥的設備與該醫藥產品一起銷售，形成一個單一的整體產品，該單一整體產品專門用於給定的組合，並且不能重複使用，則該單一整體產品被作為醫療產品進行監管。此外，歐盟醫療器械立法為醫療器械制定的相關一般安全和性能要求適用於此類組合產品的器械部件。我們的候選產品旨在與單獨受監管的設備一起使用，或者擴大了我們可能會尋求與此類設備一起使用的產品的跡象, 如果設備沒有獲得和/或保持其自身的監管批准或許可，則可能不會獲得批准或在獲得批准時可能會大大延遲。如果藥物或生物製品和裝置是在單一申請下尋求批准的，審查過程的複雜性增加可能會推遲批准。FDA的審查程序和標準並不是很成熟的領域，這也可能導致批准過程的延誤。此外，由於這些設備是由獨立的第三方公司提供的，我們依賴於這些第三方公司的持續合作和努力，以獲得監管批准並保持自己的監管合規性。第三方公司未能協助審批過程或維持自身的法規遵從性，可能會延遲或阻止我們的候選產品獲得批准，或限制我們在產品獲得批准後銷售該產品的能力。
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在我們的產品和候選產品的開發和監管審批過程中，我們不時與FDA、EMA和其他類似的國際監管機構就我們的開發計劃進行討論，包括討論批准的監管要求。作為這些討論的一部分，我們有時在設計我們的臨牀項目時向全球不同的監管機構尋求建議，但我們並不總是遵循這樣的指導。這增加了不利監管行動的機會，但我們總是試圖提供適當的科學證據來支持批准。此外，有時不同的監管機構提供不同或相互衝突的建議。雖然我們試圖協調從多個監管機構收到的建議，但這樣做並不總是可行的。此外，當協調會顯著延遲臨牀試驗數據或以其他方式不適當時，我們可以選擇不協調相互衝突的建議。如果我們不能有效和高效地解決和遵守FDA、EMA和其他類似國際監管機構的詢問和要求，我們候選產品的批准可能會推遲，其價值可能會降低。
我們已經獲得監管批准或將來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構持續廣泛的監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求或如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們將無法從銷售此類產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。
Alduazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme和Vimizim已獲得監管部門的批准，可在美國、歐盟和其他某些國家/地區進行商業營銷和銷售；Palynziq已獲得監管部門的批准，可在美國、歐盟和澳大利亞進行商業營銷. Voxzogo已獲得監管部門的批准，可以在美國、歐盟和巴西進行商業銷售。我們已獲得監管批准或將來獲得監管批准的任何產品，以及此類產品的製造工藝和實踐、批准後的臨牀研究、產品標籤、廣告和促銷活動，都必須受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造有關的現行良好製造規範(CGMP)要求、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護、進出口要求和記錄保存。
我們的產品受到持續監管要求的一個例子是Palynziq風險評估和緩解策略(REMS)計劃。在美國，Palynziq只能通過REMS計劃獲得，這是FDA要求的，以減少使用該產品時出現過敏反應的風險。我們的REMS計劃的顯著要求包括：
•處方醫生必須通過註冊參加REMS計劃並完成培訓而獲得認證；
•處方醫生必須用Palynziq開可自動注射的腎上腺素；
•藥房必須通過REMS計劃的認證，並且必須只向授權接受Palynziq的患者分發Palynziq；
•患者必須參加REMS計劃，並由認證的處方醫生進行關於過敏反應風險的教育，以確保他們瞭解使用Palynziq治療的風險和好處；以及
•在服用Palynziq期間，患者必須隨時準備好可自動注射的腎上腺素。
如果處方醫生、藥房或患者未能登記參加我們的REMS計劃，或未能成功完成並遵守其要求，可能會導致FDA採取監管行動或導致Palynziq的銷量下降。我們REMS計劃下的限制和要求，以及這些限制和要求未來可能的變化，使我們面臨更多的風險和不確定因素，任何這些都可能損害我們的業務。對REMS計劃的要求可能會對藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。我們無法預測FDA是否會要求、試圖要求或最終要求對Palynziq REMS計劃進行修改或提出額外要求，也無法預測FDA是否會允許對Palynziq REMS計劃進行我們認為合理的修改。FDA要求或拒絕的任何修改都可能使我們在美國銷售Palynziq變得更加困難或昂貴，損害Palynziq的安全狀況，擾亂Palynziq患者的護理連續性和/或負面影響Palynziq的銷售。
此外，與處方藥(包括生物製品)有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息保持一致。特別是，產品不得用於未經FDA或EC批准的用途，如產品批准的標籤所反映的那樣。儘管FDA和其他類似的國際監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但他們確實限制了來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及尚未發放營銷許可的產品的標籤外用途。FDA和其他國家主管部門或國際監管機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能受到重大民事、刑事和行政處罰。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。此外，在歐盟，禁止向普通公眾推廣處方藥，因此我們僅限於向醫療保健專業人員推廣我們的產品。
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此外，如果FDA對我們的候選產品之一通過加速批准途徑獲得原始批准，我們將被要求進行上市後確認性試驗，以驗證和描述支持完全批准的臨牀益處。不成功的上市後研究或未能盡職完成此類研究可能會導致FDA撤回對候選產品的上市批准。例如，基於年化增長速度的改善，Voxzogo在美國獲得了加速批准。這一適應症的持續批准可能取決於驗證性研究中對臨牀益處的驗證和描述。為了滿足這一上市後的要求，我們打算使用我們正在進行的開放標籤延伸研究，與現有的自然歷史相比較。此外，FDA和歐盟委員會經常要求進行上市後測試和監督，以監測產品的效果。FDA、EMA和其他類似的國際監管機構可能會以完成此類上市後臨牀研究為條件批准我們的候選產品。這些上市後的研究可能表明，一種產品會引起不良的副作用，或者可能會給患者帶來風險。
在我們的任何產品、製造商或製造過程中發現以前未知的問題，或未能遵守法規要求後，可能會採取以下行動：
•對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置；
•對產品製造工藝的限制；
•對產品營銷的限制；
•對產品分銷的限制；
•進行上市後臨牀試驗的要求；
•無標題或警告信或其他不良宣傳；
•產品退出市場的；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•產品召回；
•拒絕允許我公司產品進出口的；
•產品被扣押；
•罰款、返還或返還利潤或收入；
•禁令；或
•施加民事或刑事處罰。
如果採取這樣的監管行動，我們的價值和我們的經營業績將受到不利影響。此外，如果FDA、EMA或任何其他類似的國際監管機構撤回對某一產品的批准，我們將無法在相關司法管轄區從該產品的銷售中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。因此，我們繼續在所有監管合規領域投入大量時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控、上市後研究和質量控制。
要獲得監管部門的批准才能將我們的產品推向市場，需要進行臨牀前研究和昂貴而漫長的臨牀試驗，而研究和試驗的結果非常不確定。同樣，臨牀試驗的初步、初始或中期數據應謹慎考慮，因為最終數據可能與初步、初始或中期數據有很大不同，特別是在獲得更多患者數據的情況下。
作為藥物開發過程的一部分，我們必須自費在實驗室進行臨牀前研究，包括動物研究，以及每個候選產品的人體臨牀試驗。監管部門要求的臨牀前研究和臨牀試驗的數量取決於候選產品、藥物開發所針對的疾病或情況以及適用於特定藥物的法規。一般來説，針對影響更大患者羣體、不那麼嚴重或可用替代策略治療的疾病或疾病的新藥必須通過更多的臨牀前和臨牀試驗和/或登記人數較高的臨牀試驗進行驗證。對於我們的早期候選產品，我們可能需要使用各種劑量和配方進行多項臨牀前研究，然後才能開始臨牀試驗，這可能會導致我們的開發時間表被推遲。此外，即使我們在臨牀前研究中獲得了有利的結果，在人類身上的結果可能會有很大不同。在我們進行臨牀前研究後，我們必須證明我們的候選產品用於目標人類患者是安全有效的，才能獲得監管部門的商業銷售批准。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果，中期分析的有利數據也不能確保試驗的最終結果是有利的。我們不時地發佈或報告我們臨牀試驗的初步、初步或中期數據。初步, 我們臨牀試驗的初始或中期數據可能不能指示試驗的最終結果，並且
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受制於一個或多個臨牀結果可能隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的可用而發生實質性變化的風險。在這方面，這些數據可能顯示出臨牀受益的初步證據，但隨着對患者的持續跟蹤和更多患者數據的獲得，存在任何治療效果對患者不持久和/或隨着時間的推移而減弱或完全停止的風險。初步數據、初始數據或臨時數據仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與這些初步數據、初始數據或臨時數據大相徑庭。因此，在獲得最終數據之前，應仔細考慮初步數據、初始數據或臨時數據。
儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，或者儘管在中期分析方面有了有利的數據，但候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。此外，如上所述，我們並不總是遵循監管機構的建議或遵守他們關於我們臨牀計劃設計的所有要求。在這種情況下，我們可能會選擇與監管機構的建議不一致的開發計劃，這可能會限制我們進行臨牀試驗的司法管轄區，和/或對我們在不遵循監管建議的司法管轄區獲得批准的能力產生不利影響。
不利或不確定的臨牀結果可能會阻止我們獲得監管部門對我們候選產品的批准。可能導致我們臨牀試驗延遲或終止的其他因素包括：
•患者登記緩慢或不足；
•在臨牀站點緩慢招聘和完成必要的機構批准；
•預算限制或令人望而卻步的臨牀試驗費用；
•需要較長的治療時間才能證明有效；
•缺乏足夠的候選產品供應；
•接受治療的患者的不良醫療事件或副作用，包括免疫反應；
•被測試的候選產品缺乏有效性；
•與我們的候選產品具有相同適應症的競爭性療法的可用性；
•監管機構要求進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究；
•《良好臨牀實踐標準》(GCP)的偏差；以及
•與我們的臨牀試驗合作伙伴，包括CRO、臨牀實驗室、臨牀站點和主要研究人員的關係發生糾紛或中斷。
此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並因此類服務向FDA或其他監管機構報告而獲得補償。如果FDA或其他監管機構得出結論，認為我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突，FDA或其他監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。
管理臨牀試驗的規則與美國類似，適用於歐盟。自2022年1月31日起，新的臨牀試驗條例(CTR)在歐盟生效。通過CTR的目的是為了在整個歐盟引入一套更統一的臨牀試驗授權規則。相關程序現已簡化，以便利更快、更無縫地授權和部署在一個以上歐盟成員國進行的多中心審判。然而，這種授權仍然涉及要進行試驗的每個歐盟成員國的國家監管當局和道德委員會。在過渡期內，CTD將繼續與CTR並行適用。這意味着歐盟的臨牀試驗目前可以按照每個歐盟成員國在國家法律中執行的CTD的要求或CTR(如果適用)以及適用的良好臨牀實踐標準進行。
政府價格管制或定價監管的其他變化可能會限制我們當前和未來產品的收費金額，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
我們預計，在我們銷售產品的所有市場，保險和報銷可能會受到越來越多的限制。醫療成本不斷攀升，導致醫療行業面臨更大的降低成本壓力。特別是，製藥公司的藥品定價最近受到了越來越多的審查，並繼續在美國和國外受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方支付者已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了許多聯邦和州政府控制醫療成本的提案，包括藥物治療的成本。具體地説，最近美國國會進行了幾次調查，提出了一些法案和立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
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此外，國會和行政部門都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在一些國際市場，政府控制定價，這可能會影響藥品的盈利能力。目前有關醫療保健的政府法規和未來可能的立法可能會影響第三方付款人的醫療保險和報銷，這可能會使我們的產品在商業上不可行，或者可能對我們未來的收入和毛利率產生不利影響。
國際業務也普遍受到廣泛的價格和市場監管，許多建議採取額外的成本控制措施，包括直接或間接實施額外的價格控制或強制性降價或降低我們知識產權組合的價值的建議。作為這些成本控制措施的一部分，一些國家已經實施並繼續提出收入上限，以限制我們產品的年銷售量。其中一些上限明顯低於某些國家的實際需求，如果收入上限的趨勢繼續下去，我們未來的收入和毛利率可能會受到不利影響。例如，在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響醫療產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。歐盟成員國可以自由地限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。歐盟成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療費用特別是處方藥的總體下行壓力, 已經變得非常激烈。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證即使承保範圍可用，也會建立足夠的報銷水平，或者第三方付款人的報銷政策不會對我們的業務產生不利影響。
我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或監管發展的影響。然而，未來的價格控制或其他定價法規的變化或與我們的產品定價或藥品定價相關的負面宣傳通常可能會限制我們當前和未來的產品或我們的銷售量所能收取的金額，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。
政府醫療改革可能會增加我們的成本，並對我們的收入和運營結果產生不利影響。
我們的行業受到嚴格監管，法律的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。在美國，已經並將繼續有許多立法舉措來控制醫療成本。例如，經2010年醫療保健和教育協調法案(統稱為PPACA)修訂的2010年患者保護和平價醫療法案是一項全面措施，旨在擴大美國境內的醫療保險覆蓋範圍，主要是通過強制僱主和個人參加醫療保險以及擴大醫療補助計劃。法律的幾個條款影響了我們，增加了我們的某些成本。自頒佈以來，PPACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。儘管到目前為止，PPACA總體上得到了支持，但尚不清楚對該法律的持續挑戰可能會如何影響PPACA和我們的業務。此外，自PPACA頒佈以來，還通過了其他立法修改。其中一些變化導致了聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。
我們預計，PPACA以及美國或國外未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們的客户可能獲得的產品報銷帶來額外的下行壓力。最近，世界各國政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查。
在美國，最近有幾次國會調查，提出並通過了聯邦和州立法，以及行政行動，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，美國各州也越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、價格披露和報告要求、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。
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同樣，在許多歐盟成員國，立法者和其他政策制定者繼續提出和實施醫療成本控制措施，以應對歐盟對醫療成本的日益關注。其中某些變化可能會對我們能夠對我們的產品和任何經批准的候選產品收取的價格施加限制，或者限制政府和私人第三方付款人為這些產品提供的報銷金額，可能會增加製藥公司的税收義務，或者可能會促進對我們的產品引入仿製藥競爭。此外，越來越多的歐盟成員國和其他非美國國家使用在其他國家制定的醫藥產品價格作為“參考價格”，以幫助確定本國境內的產品價格。如果我們某一產品在參考價格國家的價格大幅下降，可能會影響該產品在其他國家的價格。因此，我們產品在一些國家的價格下降趨勢可能會導致其他國家的類似下降趨勢，這將對我們的收入和運營結果產生重大不利影響。此外，為了在一些國家為我們的產品獲得報銷，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。
法律規定的對政府和私人第三方支付者支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。
如果我們未能獲得或維持我們某些產品的孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會獲得批准，銷售相同的藥物來治療相同的疾病，我們的收入將會減少。
作為我們業務戰略的一部分，我們已經開發了一些可能符合FDA和歐盟孤兒藥物指定資格的藥物，未來可能還會開發這些藥物。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種產品指定為孤兒藥物，如果該產品旨在治療一種罕見的疾病或狀況，在美國定義為患者人數少於20萬人。在歐盟，根據孤兒條例，如果贊助商能夠證明：(1)該藥物旨在診斷、預防或治療威脅生命或慢性衰弱的疾病，在提出申請時，該藥物在歐盟影響不超過10,000人中的5%，或者，(2)該藥物旨在診斷、預防或治療危及生命的疾病，則該產品可被指定為孤兒藥物。他説，這種藥物在歐盟存在嚴重的衰弱或嚴重的慢性疾病，如果沒有孤兒身份帶來的激勵，在歐盟銷售這種藥物就不太可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的。在這兩種情況下，申請者必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人有重大好處。
在美國，首次獲得FDA批准用於治療某種罕見疾病的指定孤兒藥物的公司，將獲得在七年內使用該藥物治療所述疾病的市場排他性。如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物，則可能會失去孤兒藥物的獨家營銷權。此外，如果第二種藥物被發現在臨牀上優於第一種藥物，FDA可能會在孤兒藥物排他期內批准另一種藥物。在歐盟，給予十年的市場專營期(對於符合第1901/2006號條例規定的商定兒科調查計劃的孤兒藥物，可延長至12年)，在此期間，相同適應症的類似藥物不能投放市場。在以下情況下，也可向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)申請人可以證明第二種醫藥產品雖然與已獲授權的孤兒醫藥產品相似，但比已獲授權的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)第一種孤兒醫藥產品的MA持有人同意其同意；或(Iii)如果該孤兒醫藥產品的MA持有人無法供應足夠的數量。此外，如果在第五年結束時，可以根據現有證據證明不再滿足指定為孤兒藥物的標準，例如，如果最初的孤兒藥物已經變得足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場專營期可縮短至六年。因為我們的一些產品的專利保護的範圍和範圍是有限的, 孤兒藥物指定對於我們有資格獲得孤兒藥物指定的產品來説尤其重要。對於符合條件的產品，我們計劃根據《孤兒藥品法》和/或《孤兒條例》(視情況而定)規定的專營期來維持競爭地位。如果我們沒有為我們沒有廣泛專利保護的產品獲得孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會銷售相同的藥物來治療相同的疾病，我們的收入將會減少。
即使我們已經為我們的某些候選產品獲得了孤兒藥物稱號，即使我們為未來的候選產品獲得了孤兒藥物稱號，但由於與開發生物製藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得任何特定孤兒藥物批准的公司，這意味着我們可能無法獲得孤兒藥物獨家經營權，而且在競爭對手產品的孤兒藥物排他期到期之前，我們也可能被阻止批准某些產品候選藥物。此外，對於某些生物製品和基因療法，可能存在一些不確定性，即用於治療相同罕見疾病或疾病的候選產品之間的相似性可能會如何影響這些候選產品的孤兒藥物排他性。對於生物製品和基因療法，FDA將根據產品的主要分子結構特徵來確定一種藥物是同一種藥物還是不同的藥物。對於基因治療產品，FDA在指南中表示，它一般打算將某些關鍵特徵，如基因治療產品中使用的轉基因和載體作為主要的分子結構特徵。此外，即使我們獲得了
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孤兒藥物排他性對於一種產品，這種排他性可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的情況，而同一藥物可以被批准用於不同的情況，並可能在標籤外用於孤兒適應症。即使在一種孤兒藥物獲得批准並獲得孤兒藥物排他性之後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全或更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。
我們可能會面臨來自生物仿製藥的競爭，這些生物仿製藥是通過一條簡短的監管途徑獲得批准的。
我們的Alduazyme、Brineura、Naglazyme、Palynziq和Vimizim產品受FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法案》和《公共衞生服務法》(PHS法案)作為生物製品進行監管。生物製品在美國上市前需要提交BLA和FDA的批准。2009年的生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)根據PHS法案創建了一條監管途徑，對被證明與FDA批准的生物製品“生物相似”或“可互換”的生物製品進行簡短的批准。歐盟的生物相似產品也有類似的簡化MA工藝。特別是，生物仿製藥的MAS申請者必須通過與參考生物藥物的全面可比性研究來證明：a)他們的生物藥物與參考藥物高度相似，儘管所有生物藥物固有的自然變異；以及b)在安全性、質量和療效方面，生物相似藥物和參考藥物之間沒有臨牀上有意義的差異。
在美國，為了滿足互換性標準，贊助商必須證明生物相似產品可以產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次使用的產品，在參考產品和生物相似產品之間切換的風險不大於維持患者服用參考產品的風險。BPCIA規定參考產品的專有期為12年。在歐盟，含有新活性物質的醫藥產品受益於八年的數據排他性，在此期間，涉及該產品數據的生物相似申請可能不被監管當局接受，以及另外兩年的市場排他性，在此期間，此類生物類似產品不得投放市場。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，則兩年的期限可延長至三年。我們的產品根據美國的BLAS或歐盟的營銷授權申請(MAA)獲得批准，以及我們未來可能獲得批准的候選產品，可以作為生物相似營銷應用的參考產品。
FDA、EMA、其他類似的國際監管機構和其他政府機構的資金變化或政府關門可能會阻礙這些機構聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
政府機構資金水平的變化可能會影響它們聘用和留住關鍵人員以及履行支持我們業務的正常職能的能力。例如，FDA或EMA為我們的候選產品及時審查和批准IND或MAA的能力可能會因缺乏資源和合格人員而受到阻礙。此外，我們的業務所依賴的其他政府機構的資金，包括為研究和發展活動提供資金的機構，也受到政治預算程序的制約，而政治預算程序本身就是不穩定和不可預測的。
政府停擺也可能影響政府機構正常運作和支持我們運作的能力。例如，美國聯邦政府自1980年以來多次關門，包括從2018年12月22日開始的35天。在關閉期間，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵人員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
Valoctocogene Roxparvovec相關風險
我們的valoctocogene roxparvovec計劃基於基因治療方法，作為一項新技術，與我們其他更傳統的藥物開發計劃相比，這帶來了額外的開發和治療風險。
除了風險因素一節中列出的與開發更傳統的藥物相關的風險外，還有與我們的候選產品valoctocogene roxparvovec等基因治療產品相關的額外、獨特的開發和治療風險。基因治療的目標是能夠通過注射含有非缺陷基因拷貝的治療性遺傳物質來糾正先天遺傳缺陷。基因拷貝被設計為永久駐留在患者體內，使患者能夠產生健康人通常會產生的必要蛋白質或核糖核酸(RNA)分子。然而，有一個風險是，新的基因拷貝將產生太少或太多的所需蛋白質或RNA。儘管像我們的候選產品valoctocogene roxparvovec這樣的基因治療產品的使用意在糾正至少幾年的先天遺傳缺陷，但存在治療效果不持久的風險，所需蛋白質或RNA的產生將比預期更快地減少或完全停止。如果治療性的
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效果顯著降低或完全停止時，重新調整是否可能或是否有效尚不確定。此外，由於基因治療是不可逆轉的，在管理副作用方面可能存在挑戰，特別是由潛在的所需蛋白質過度生產造成的副作用。不良反應不能通過停止給藥來逆轉或緩解，我們可能不得不開發額外的臨牀安全程序。此外，由於新的基因拷貝被設計為永久駐留在患者體內，它們有可能擾亂其他正常的生物分子和過程，包括其他健康基因，而且我們可能要在臨牀試驗完成很長時間後才能瞭解這些副作用的性質和程度。
與我們其他更傳統的產品相比，我們的基因治療產品候選valoctocogene roxparvovec如果獲得批准，可能會在候選產品的定價、覆蓋範圍以及報銷和接受度方面帶來額外的問題。
除了本風險因素一節中列出的與更多傳統藥物商業化相關的風險外，還有與我們的候選產品valoctocogene roxparvovec等基因治療產品相關的額外的、獨特的商業風險。由於基因治療的相對新穎性和一次性提供延長療程治療的可能性，我們面臨着關於valoccogene roxparvovec的定價、覆蓋範圍和報銷的不確定性，如果獲得批准的話。為了收回我們的研究和開發成本，並在有利可圖的基礎上將這種一次性治療商業化，我們預計單次使用valoctocogene roxparvovec的成本將很高。因此，我們預計，政府和其他第三方支付者的覆蓋和補償將是絕大多數患者能夠負擔得起羅沙帕韋克的關鍵。因此，valoctocogene roxparvovec的銷售如果獲得批准，將在很大程度上取決於第三方付款人支付其費用的程度，無論是在國內還是在國際上。即使提供了保險，第三方付款人批准的報銷金額也可能不足以讓我們從開發valoctocogene roxparvovec的投資中獲得足夠的收入。
我們還面臨着基因療法是否會被公眾或醫學界接受的不確定性。即使我們獲得監管部門對valoctocogene roxparvovec的批准，valoctocogene roxparvovec的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者和基因治療產品的第三方付款人是否普遍接受，尤其是我們的候選產品，是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。特別是，我們的成功將取決於醫生開出我們的候選產品，而不是他們已經熟悉的、可能有更多臨牀數據的現有治療方法。此外，醫生和患者可能會推遲接受valoctocogene roxparvovec，直到候選產品上市一段時間。負面輿論或更嚴格的政府法規可能會對我們的業務和財務狀況產生負面影響，並可能推遲或損害valoctocogene roxparvovec的成功商業化和需求。
我們已經為我們的主要臨牀試驗實施了數據訪問計劃，這限制了我們的管理層對這些試驗中新出現的關鍵療效數據的審查。如果不能獲得這些正在進行的數據，管理層就沒有能力根據這些新出現的數據調整試驗，這可能會對這些試驗的最終結果產生不利影響。
為了保持我們的主要valoctocogene roxparvovec臨牀試驗的科學完整性，並使我們能夠在我們認為對投資者有意義的間隔內只報告數據，我們實施了與這些正在進行的開放標籤試驗相關的數據訪問計劃，旨在顯著反映盲目試驗。根據這些計劃，我們一般不能訪問關鍵終點的正在出現的數據，但某些特定的數據點由監測和管理試驗的醫務人員小組審查，然後僅在必要的程度上允許他們履行監測責任。當我們披露和公開討論其中一項試驗的先前數據時，這種討論不包括監測試驗的人員正在收集和審查的任何當前出現的數據，因此，這些先前數據可能與僅對這些人員可用的較新數據有很大不同。此外，由於我們的管理層無法訪問任何正在進行的關鍵療效數據，也沒有能力根據這些新出現的數據調整試驗，因此數據訪問計劃可能會對試驗的最終結果產生不利影響。
財務和融資風險
如果我們繼續遭受經營虧損，或無法在比預期更長的時間內保持正現金流，我們可能無法繼續在計劃水平上運營，並被迫減少運營。
自1997年3月開始運營以來，我們一直在進行大量的研發和資本投資，自成立以來，除了2008、2010和2020年外，我們每年都處於淨虧損狀態。我們未來的盈利能力和現金流取決於我們產品的營銷和銷售、我們候選產品的監管批准、我們單獨或與他人合作成功製造和營銷任何產品的能力、我們在開發計劃上的支出、未來任何可能的業務發展交易的影響以及本風險因素部分列出的其他風險。我們未來虧損的程度以及盈利和正現金流的時間都非常不確定。如果我們無法盈利或無法持續保持盈利能力和正現金流，那麼我們可能無法繼續在計劃水平上運營，並被迫減少運營。
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*如果我們無法獲得為我們的運營提供資金所需的資金，我們的財務結果和財務狀況將受到不利影響，我們將不得不推遲或終止部分或全部產品開發計劃。
截至2022年3月31日，我們的現金、現金等價物和投資總額為15.2億美元，債務債務為11億美元(未貼現)，其中包括2024年到期的0.599%優先次級可轉換票據(2024年票據)和2027年到期的1.25%優先次級可轉換票據(2027年票據)。2024年發行的債券及2027年發行的債券(統稱為債券)如未予轉換，將分別於2024年8月及2027年5月到期時以現金償還。我們不僅需要現金支付債券在年期內到期的持續利息，如果不轉換債券，我們還需要償還債券的本金。
2016年1月，我們終止了與Ares Trading，S.A.(Merck Serono)的許可和商業化協議。根據與Kuvan有關的終止和過渡協議以及與Palynziq有關的終止協議，如果實現銷售和開發里程碑，我們有義務向Merck Serono支付某些款項。剩餘的里程碑付款可能包括最高6000萬歐元的現金，如果Kuvan和Palynziq的未來銷售里程碑得以實現的話。
我們可能需要額外的資金來償還票據、未來的里程碑付款和我們未來的運營，包括我們目前正在開發的產品和候選產品的商業化、臨牀前研究和臨牀試驗，以及潛在的許可證和收購。我們可能由於各種因素而無法籌集額外資金，包括我們的財務狀況、我們產品計劃的狀況以及金融市場的總體狀況。如果我們不能籌集到任何必要的額外資金，我們可能不得不推遲或終止部分或全部產品開發計劃，我們的財務狀況和經營業績將受到不利影響。
我們預計，在可預見的未來，我們將繼續為我們的運營花費大量資本。我們需要多少資金取決於許多因素，包括：
•我們成功營銷和銷售我們產品的能力；
•開發商業製造流程所需的時間和成本，包括質量體系，以及建立或獲得製造能力所需的時間和成本，以及我們臨牀前研究和臨牀試驗(包括研究和材料製造)的進展和成功；
•我們臨牀前研究和臨牀試驗的時間、數量、規模和範圍；
•獲得監管部門批准所需的時間和成本，以及監管部門可能要求的上市後研究成本；
•我們開展的研究項目的進展情況；
•我們可能在與第三方達成的協議下實現開發和商業里程碑，例如與默克塞羅諾終止協議下的Kuvan和Palynziq里程碑；
•對我們現有的協作、許可和其他商業關係或我們可能建立的任何新的協作、許可和其他商業關係進行的任何更改或新的發展；
•賽諾菲(前身為賽諾菲Genzyme)繼續成功地將Alduazyme商業化的能力；以及
•未來我們的可轉換債券是否會轉換為普通股。
此外，我們的固定費用，如租金、許可證費、利息費用和其他合同承諾都是可觀的，未來可能會增加。這些固定費用可能會增加，因為我們可能會進入：
•額外的許可證和合作協議；
•產品製造的額外合同；以及
•額外的融資安排或安排。
如果我們無法滿足我們的流動性要求，我們將需要從股權或債務證券、貸款或合作協議中籌集額外資金。出售額外的股本和/或與股本掛鈎的證券將導致我們的股東的進一步稀釋。此外，可能無法以我們滿意的金額或條款獲得額外融資，甚至根本不能。這可能會導致我們的研究延遲、減少或終止，這可能會損害我們的業務。
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*我們揹負了鉅額債務，這可能會降低我們的業務靈活性，獲得資本的機會，和/或增加我們的借貸成本，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。
截至2022年3月31日，我們的債務本金為11億美元(未貼現)，其中包括2024年債券的債務本金4.95億美元(未貼現)和2027年債券的本金6.0億美元(未貼現)。於2018年10月，吾等亦與美國銀行(行政代理)、Swingline貸款人及貸款人花旗銀行(北卡羅來納州)訂立無抵押信貸協議(2018年信貸協議)，作為信用證發行人，以及美林、皮爾斯、芬納及史密斯合夥公司、花旗銀行及富國證券有限責任公司各為聯席牽頭安排人及聯席賬簿管理人，提供高達2億美元的循環貸款承諾(2018年信貸安排)。2021年5月，我們修訂了2018年信貸安排，其中包括將2018年信貸安排的到期日從2021年10月18日延長至2024年5月28日。我們的債務可能：
•限制我們為營運資金、資本支出、收購或其他一般業務目的而借入額外資金的能力；
•限制我們使用現金流或為未來營運資本、資本支出、收購或其他一般業務目的獲得額外融資的能力；
•要求我們使用業務現金流的很大一部分來償還債務；
•限制我們計劃或應對商業和行業變化的靈活性；
•使我們與槓桿率較低的競爭對手相比處於競爭劣勢；以及
•增加我們在不利經濟和行業狀況影響下的脆弱性。
此外，2018年信貸安排包含，以及我們未來可能產生的任何債務可能包含的金融和其他限制性契諾，這些契約限制了我們運營業務、籌集資本或支付其他債務的能力。如果我們未能遵守這些公約，或未能在到期時償還我們的債務，我們便會在該債務下違約，而這又可能導致該筆債務及我們的其他債務立即全數償還。如果我們在2018年信貸安排下違約，其下的未償還借款可能立即到期並支付，2018年信貸安排貸款人可以拒絕允許在該安排下額外借款，或者這可能導致我們根據管理我們當前或未來債務的協議違約，包括管理票據的契約。如果我們在任何一系列票據下違約，該系列票據可能立即到期和應付，並可能導致其他系列票據和/或2018年信貸安排違約。
此外，我們對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。
我們的未償還債務主要包括2024年債券和2027年債券，如果不轉換，將分別需要在2024年8月和2027年5月到期時以現金償還。雖然我們可以尋求額外的第三方融資，以支付債券到期時以現金支付的任何金額，但我們不能確保此類第三方融資將以商業上合理的條款提供，如果有的話。
此外，我們還可以根據2018年信貸安排借入高達2.0億美元的循環貸款，這些貸款將被要求在2024年5月28日到期時以現金償還。
製造風險
如果我們不遵守制造法規，我們的財務業績和財務狀況將受到不利影響。
在我們開始產品的商業化生產之前，監管部門必須批准營銷申請，以確定我們運營的製造設施或我們的合同製造商已通過監管機構可接受的監管檢查和製造工藝。此外，在產品批准之前和之後，我們的藥品生產設施將持續接受FDA以及其他類似的歐盟和其他國際監管機構的定期和突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP和其他法規。我們在美國的製造工廠已獲得FDA和歐盟委員會的批准，用於生產Palynziq，並已獲得FDA、EC和其他國家的衞生機構的批准，用於生產Alduazyme、Brineura、Naglazyme、Vimizim和Voxzogo。 我們位於愛爾蘭科克香巴利的製造廠已獲得FDA、歐盟委員會和其他國家衞生機構的批准，可以生產Vimizim和Brineura。此外，我們的第三方製造商與我們的產品製造有關的設施也已經通過了各監管部門的檢查和批准。雖然
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我們不參與合同製造商的日常運營，我們最終負責確保我們的產品按照cGMP規定生產。
由於用於製造我們的產品和候選產品的流程非常複雜，我們可能無法繼續以經濟高效的方式通過或最初通過聯邦或國際監管檢查。出於同樣的原因，我們產品的任何潛在第三方製造商或我們的候選產品可能無法以經濟高效的方式遵守cGMP法規，並且可能無法最初或繼續通過聯邦或國際監管檢查。
如果我們或與我們有合同的第三方製造商不能遵守制造法規，我們可能會延遲批准我們的候選產品、警告或未命名的信件、罰款、意外的合規費用、召回或扣押我們的產品、完全或部分暫停生產和/或執法行動，包括禁令，以及刑事或民事起訴。這些可能的制裁將對我們的財務業績和財務狀況產生不利影響。
如果我們不能成功地為我們的候選產品開發和維護製造流程，以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法支持臨牀試驗或被迫終止計劃，或者如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法滿足商業需求，失去潛在收入，利潤率下降或被迫終止計劃。
由於生產我們的候選產品和產品的複雜性，我們可能無法生產足夠的數量。我們無法以可接受的成本生產足夠的候選產品，可能會導致開發計劃的延遲或終止。就我們的商業組合而言，我們可能無法用商業上可行的工藝或足夠大的規模成功地製造我們的產品，以支持他們各自的商業市場或以可接受的利潤率。
開發商業上可行的製造工藝通常很難實現，而且往往非常昂貴，可能需要較長的時間。製造流程(包括製造單元生產線)、設備或設施(包括將生產從我們的一家工廠轉移到另一家工廠或第三方工廠，或從第三方工廠轉移到我們的一家工廠)可能需要我們完成臨牀試驗，才能獲得監管機構對任何製造修改的批准。
關於valoctocogene roxparvovec，基因治療產品相對新穎和複雜，只有在少數情況下才能以足以進行關鍵試驗和商業化的規模生產。很少有製藥合同製造商專門生產基因治療產品，而那些專門生產基因治療產品的公司仍在為大規模生產開發適當的工藝和設施。我們投入了大量資金建設自己的商業基因治療製造設施，如果我們的基因治療計劃不成功，可能會受到重大損害。隨着我們開發、尋求優化和運營valoctocogene roxparvovec製造工藝，我們可能會面臨技術和科學挑戰、可觀的資本成本，以及招聘和聘用有經驗的合格人員的潛在困難。在臨牀或商業生產活動期間，也可能會出現意想不到的技術或操作問題。因此，我們可能會遇到生產延誤，使我們無法及時完成臨牀研究，或者無法將valoctocogene roxparvovec商業化，如果有利可圖的話。
此外，我們可能需要通過其他類型的分析和功能測試來證明在生產變更後生產的生物製品與實施變更前生產的生物製品之間的產品可比性，或者可能需要完成其他臨牀研究。如果我們以未經證實的流程簽訂製造服務合同，我們的承包商將受到同樣的不確定性、高標準和監管控制，因此，如果需要進一步開發流程，可能會遇到困難。
即使是一個發達的製造工藝也會遇到困難。在製造過程中可能會因為各種原因而出現問題，包括人為錯誤、機械故障、原材料和細胞庫問題、內部信息技術系統故障以及其他不能總是預防或預料到的事件。與化學合成相比，許多過程包括生物系統，這增加了顯著的複雜性。我們預計，與生物技術行業的預期一致，某些生產批次將不能生產出符合我們質量控制放行驗收標準的產品。到目前為止，我們所有產品計劃的歷史失敗率都在我們的預期之內，這是基於行業標準的。如果故障率大幅增加，我們可能會遇到成本增加、收入損失、客户關係受損、調查原因的時間和費用，以及其他批次或產品的類似損失(視原因而定)。如果在產品投放市場之前沒有發現問題，還可能產生召回和產品責任成本。
為了在我們的時間和成本參數內生產產品，我們必須繼續在我們的預期成功率和產量預期內生產產品。由於我們製造工藝的複雜性，我們可能很難或不可能確定任何特定批次不合格的原因，我們必須及時採取有效的糾正措施來應對任何不合格。
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目前，我們每一種商業產品的生產都依賴於第三方。如果這些製造商不願意或無法履行其合同義務或滿足合同義務以外或超出合同義務的需求，我們可能根本無法滿足對這些產品的需求或銷售這些產品，我們可能會損失潛在的收入。此外，在預定時間或最佳時間是否有合適的合同製造能力也不確定。
此外，我們的製造流程要求我們遵守聯邦、州和地方的各種法律和法規，管理使用、產生、製造、儲存、搬運和處置危險材料和由其產生的廢物。我們在遵守這些法律法規的過程中會產生巨大的成本。
供應中斷可能會擾亂我們的庫存水平以及我們的產品和候選產品的可用性，並導致延遲獲得監管機構對我們候選產品的批准，或者通過減少我們的收入來損害我們的業務。
我們依賴於關鍵原材料的單一來源供應商和有限數量的製造設施來生產我們的成品和候選產品。許多因素可能導致我們的產品和候選產品的供應或製造中斷，包括：
•合同製造商的生產時間、調度和優先順序或合同製造商違反我們的協議；
•勞動中斷；
•我們用於製造的來源的變化；
•裝運的時間和交付；
•我們未能及時找到和獲得所需的替代供應商和製造商；以及
•影響原材料成本和可獲得性的條件。
如果我們的一家供應商或製造商未能或拒絕及時或根本不向我們提供必要的原材料或成品或候選產品，則需要花費大量時間和費用才能獲得新供應商或製造商的資格。我們可能無法以可接受的條件和合理的價格從新供應商或製造商那裏獲得活性成分或成品，或者根本不能。
成品供應的任何中斷都可能阻礙我們分銷成品以滿足商業需求的能力，並對我們的財務業績和財務狀況產生不利影響。
對於我們的候選產品，進行臨牀試驗需要生產產品，成功的註冊批次需要申請批准才能將候選產品投入商業市場和銷售。延遲獲取臨牀材料或註冊批次可能會對我們的臨牀試驗產生不利影響，並推遲監管部門對我們候選產品的批准。
如果我們與賽諾菲的製造、營銷和銷售協議終止，我們可能會被阻止繼續將Alduazyme商業化，否則我們成功將Alduazyme商業化的能力將被推遲或削弱。
任何一方均可因特定原因終止賽諾菲與我們之間與Alduazyme有關的製造、營銷和銷售協議(MMS協議)，包括如果另一方嚴重違反了MMS協議，或經歷了MMS協議中定義的控制權變更，或已宣佈破產，也違反了MMS協議。雖然我們目前沒有違反彩信協議，但未來任何一方都有可能違反彩信協議。任何一方也可在提前一年書面通知後，以任何理由終止彩信協議。
如果彩信協議因違約而終止，違約方將把其在BioMarin/Genzyme LLC的權益轉讓給非違約方，非違約方將為違約方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益支付指定的買斷金額。如果我們是違規方，我們將失去獲得Alduazyme以及相關知識產權和監管批准的權利。如果彩信協議被無故終止，非終止方將有權以特定的買斷金額買斷終止方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC中的權益，選擇權可行使一年。如果不行使這種選擇權，Alduazyme的所有權利將被出售，BioMarin/Genzyme LLC將被解散。如果在非終止方如上所述沒有行使收購選擇權的情況下終止收購選擇權，Alduazyme的所有權利和所有權將出售給出價最高的競買人，收益將根據我們在BioMarin/Genzyme LLC的百分比權益在賽諾菲和我們之間平分。
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目錄表
如果彩信協議的任何一方因另一方宣佈破產而終止，終止方將有義務買斷另一方的股份，並將獨家獲得Alduazyme的所有權利。如果彩信協議因另一方發生控制權變更而被另一方終止，終止方應通知另一方，即受要約人，其打算以終止方自行設定的規定金額，買斷受要約人在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益。然後，受要約人必須要麼接受這一要約，要麼同意按照相同的條款購買終止方在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益。買斷對方的股份的一方將擁有Alduazyme的全球獨家權利。我們與賽諾菲之間修訂和重新簽署的合作協議將在彩信協議終止的生效日期自動終止，並且不得獨立於彩信協議而終止。
如果我們有義務或有權買斷賽諾菲在Alduazyme和BioMarin/Genzyme LLC的權益，從而獲得Alduazyme的獨家權利，我們可能沒有足夠的資金這樣做，我們可能無法獲得融資。如果我們未能買斷賽諾菲的權益，我們可能會被控違反協議，並可能失去對Alduazyme以及相關知識產權和監管批准的任何權利主張。然後，我們實際上將被禁止開發和商業化Alduazyme。如果發生這種情況，不僅我們的產品收入會減少，我們的股價也會下跌。
與國際業務相關的風險
*我們在美國以外進行了大量的銷售和運營，這使我們面臨額外的業務風險，這些風險可能會對我們的收入和運營結果產生不利影響。
Alduazyme、Brineura、Kuvan、Naglazyme、Palynziq和Vimizim的很大一部分銷售額來自美國以外的國家。同樣，我們預計Voxzogo的很大一部分銷售額將來自美國以外的國家。我們在加拿大以及幾個歐洲、中東、亞洲和拉丁美洲國家都有業務。我們預計未來將繼續擴大我們的國際業務。國際業務本身就使我們面臨一些風險和不確定因素，包括：
•管理國際業務所固有的複雜性和成本增加；
•多樣化的監管和合規要求，以及這些要求的變化可能會限制我們製造、營銷和銷售產品的能力；
•政治和經濟不穩定，如俄羅斯入侵烏克蘭造成的不穩定；
•美國以外的一些國家對知識產權的保護力度減弱；
•貿易保護措施和進出口許可要求；
•人員配置和管理國際業務的困難；
•不同的勞動法規和商業慣例；
•税法變更或解釋可能產生的負面後果；
•國際醫療報銷政策和方案的變化；
•金融風險，如較長的付款週期，難以收回應收賬款，受外幣匯率波動的影響，以及非美國政府可能實施的貨幣管制；
•監管和合規風險，涉及保持準確的信息和對銷售、分銷商和服務提供商活動的控制，這些活動可能屬於《反海外腐敗法》(《反海外腐敗法》)的範圍；以及
•與數據保護以及商業和個人信息的隱私和安全有關的全球法律和法規迅速演變。
這些因素中的任何一個，無論是單獨的還是作為一個整體，都可能對我們的業務和經營結果產生重大不利影響。例如，俄羅斯對烏克蘭的入侵以及對烏克蘭基礎設施和醫療體系的相關影響，嚴重影響了我們向烏克蘭患者提供治療的能力。美國和其他國家為迴應俄羅斯對烏克蘭的攻擊而對其實施的制裁，以及俄羅斯發佈的相關反制裁措施，使我們很難在俄羅斯開展業務，並可能對我們向俄羅斯客户銷售產品和/或收取應收賬款的能力產生實質性的不利影響。
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隨着我們繼續擴大現有的國際業務，我們可能會遇到新的風險。例如，當我們專注於在新的地理區域建立我們的國際銷售和分銷網絡時，我們必須繼續發展與合格的當地分銷商和貿易公司的關係。如果我們不能成功地發展和維護這些關係，我們可能就無法在這些地理區域實現銷售增長。這些或其他類似風險可能會對我們的收入和盈利能力產生不利影響。
我們很大一部分國際銷售是基於特殊訪問計劃進行的，這些計劃的變化可能會對我們在這些國家/地區的產品銷售和收入產生不利影響。
我們的Brineura、Naglazyme和Vimizim的國際銷售的很大一部分是通過在我們不需要獲得監管批准的市場上的早期訪問、特殊訪問或“指定患者銷售”計劃實現的，我們預計Voxzogo的國際銷售的很大一部分也將通過此類計劃實現。這些計劃的具體內容因國家而異。一般來説，啟動此類計劃必須獲得特別批准，在某些情況下，必須為每個患者獲得特別批准。批准通常需要申請或訴訟，並附有醫療需要的證據。
這些計劃在一些國家沒有明確定義，可能會在要求、資金水平、未滿足的醫療需求和我們產品治療的疾病分類方面發生變化。這些計劃的任何變化都可能對我們在這些國家和地區銷售產品的能力造成不利影響，並推遲銷售。如果這些項目不是由各自的政府資助的，可能就沒有足夠的資金來支付所有患者的費用。此外，各國政府已經並可能繼續採取非官方措施來限制購買我們的產品，包括最初拒絕為購買者提供保險、推遲訂單、要求進行更多的國內測試以及拒絕或花費過長的時間批准通關。任何此類行動都可能實質性地推遲或減少我們從這些國家獲得的收入。
如果沒有特殊的准入計劃，我們將需要尋求完全的產品批准或官方報銷，才能在某些司法管轄區進行商業營銷和銷售我們的產品。這可能是一個昂貴和耗時的過程，並可能使我們的產品受到額外的價格控制。由於一些國家的患者數量太少，尋求、獲得並保持完整的產品批准或官方補償在經濟上可能是不可行的，因此在這些國家的銷售將永久減少或取消。由於所有這些原因，如果我們目前使用的特殊訪問計劃被取消或限制，我們的收入可能會受到不利影響。
*美國的出口管制和經濟制裁可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，遵守此類監管要求可能會增加我們的成本，並對我們銷售產品和從客户那裏收取現金的能力產生負面影響。
我們的產品受美國出口管制法律和法規的約束，包括美國出口管理條例和由美國財政部外國資產管制辦公室(OFAC)執行的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品和解決方案的出口必須符合這些法律法規。改變這些法律和法規，或改變這些法律所針對的國家、政府、個人或活動，可能會導致對我們產品的使用減少，或阻礙我們向現有或潛在客户出口或銷售我們的產品的能力，這可能會對我們的運營業績、財務狀況或戰略目標產生不利影響。例如，美國為迴應俄羅斯入侵烏克蘭而對其實施的制裁，使我們很難在俄羅斯開展業務，並可能對我們銷售產品和/或從俄羅斯客户那裏收取應收賬款的能力產生實質性的不利影響。此外，如果我們不遵守這些法律和法規，我們可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權和罰款。
我們依賴OFAC的通用許可證來銷售我們的藥品，最終供伊朗的醫院和診所最終用户使用。使用OFAC通用許可證要求我們在銷售的產品、終端用户限制和付款要求方面遵守嚴格的條件。儘管我們相信我們一直遵守通用許可證的要求，但不能保證通用許可證不會被撤銷，通用許可證將來會續簽，或者我們會繼續遵守通用許可證。違反OFAC通用許可證可能會導致鉅額罰款、制裁、民事或刑事處罰、競爭或聲譽損害、訴訟或監管行動以及其他可能對我們的運營結果、財務狀況或戰略目標產生不利影響的後果。
此外，美國的出口管制和經濟制裁可能會使在某些國家開展業務變得更加困難和昂貴。例如，我們可能找不到分銷商或金融機構願意以成本效益的方式促進我們產品的銷售和從此類銷售中收取現金(如果有的話)。
不遵守適用的反腐敗法律可能會導致罰款、刑事處罰，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們必須遵守我們所在司法管轄區的反腐敗和反賄賂法律，包括美國的《反海外腐敗法》和我們開展業務的其他國家的其他類似法律。我們在許多國家開展業務，這些國家
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被認為以腐敗著稱，並造成腐敗行為風險增加。我們還定期與許多國家的政府監管機構互動，包括那些被認為腐敗風險較高的國家，以確保獲得監管部門的批准，生產和分銷我們的產品。我們所受的反腐敗和反賄賂法律一般禁止公司及其中間人出於影響官方決策或獲得或保留業務和/或其他利益的目的，向非美國政府官員或其他人支付不當款項。這些法律還要求我們製作和保存準確和公平地反映我們交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。作為我們業務的一部分，我們與國有企業打交道，根據適用的反腐敗法律，這些企業的員工和代表可能被視為非美國政府官員。
儘管我們採取了旨在確保我們、我們的員工和第三方代理遵守此類法律的政策和程序，但不能保證此類政策或程序在任何時候都有效，或保護我們不因員工、合作伙伴和其他第三方對我們的業務採取的行動而根據這些或其他法律承擔責任。如果我們不遵守反腐敗法律和其他管理與政府實體和/或官員開展業務的法律(包括當地法律)，我們可能會受到刑事和民事處罰以及其他補救措施，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景。對任何實際或涉嫌違反與我們相關的法律或政策的調查可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景。
此外，對公司贊助的患者援助計劃的審查也得到了加強，包括保險費和共同支付援助計劃，以及對提供此類援助的第三方獨立慈善機構的捐款。政府還加強了對報銷支持服務、臨牀教育計劃和宣傳演講者計劃的審查。如果我們、我們的第三方代理或捐贈接受者被認為在這些領域中的任何一個方面沒有遵守法律、法規或政府指導，我們可能會受到刑事或民事制裁。我們競爭對手的任何類似違規行為也可能對我們的行業聲譽造成負面影響，並加強對我們的業務和產品的審查。
我們的國際業務帶來了貨幣風險，這可能會對我們的經營業績和淨利潤產生不利影響。
我們很大一部分收入和收益，以及我們可觀的國際淨資產，都受到外匯匯率變化的影響，而且還在不斷增長。由於我們使用多種外幣，包括歐元、巴西雷亞爾、英鎊、加元和其他幾種貨幣，這些貨幣相對於美元的匯率變化將影響我們的收入和支出。如果美元對另一種貨幣走弱，假設所有其他變量保持不變，我們的收入將增加，對收益產生積極影響，我們的總體支出將增加，對收益產生負面影響。相反，如果美元對另一種貨幣走強，假設所有其他變量保持不變，我們的收入將減少，對收益產生負面影響，我們的總體支出將減少，對收益產生積極影響。此外，由於我們的財務報表是以美元報告的，美元與其他貨幣之間的貨幣匯率變化已經並將繼續對我們的經營業績產生影響。因此，匯率的重大變化可能會影響我們的業績和我們的財務指引。
我們實施貨幣對衝，旨在減少我們對某些外幣匯率變化的風險敞口。然而，我們的對衝策略可能不會成功，我們任何未對衝的外匯敞口都將繼續受到市場波動的影響。這些風險可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果造成實質性的不利影響，並可能導致我們普通股的市值下降。
我們面臨着來自美國以外政府擁有或贊助的客户的信用風險，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。
由於政府資助和報銷做法的原因，我們向美國以外不同國家/地區的政府擁有或支持的客户銷售的產品受到嚴重的付款延遲。這已經並可能繼續導致未付天數的銷售增加，因為我們有未付應收賬款的平均時間長度。如果這些政府的報銷做法發生重大變化，或者如果政府資金變得不可用，我們可能無法從這些客户那裏收取應付給我們的金額，我們的運營結果將受到不利影響。
知識產權風險
如果我們不能保護我們的知識產權，我們可能就不能有效地競爭或保持我們的市場份額。
在適當的情況下，我們為我們技術的某些方面尋求專利保護。我們正在開發的一些產品可能無法獲得專利保護。如果我們必須花費大量的時間和金錢來保護或執行我們的
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專利，圍繞他人持有的專利或許可進行設計，可能會收取高額費用，專利或其他由他人持有的專有權利，我們的業務和財務前景可能會受到損害。
生物製藥產品的專利地位是複雜和不確定的。我們的一些產品和候選產品的專利保護範圍和程度尤其不確定，因為我們一些候選產品的關鍵信息多年來一直存在於公共領域。Alduazyme、Naglazyme和我們的許多候選產品的動物和/或人類版本的組成和基因序列已經公佈，並被認為是在公共領域。6R-BH4(Kuvan的有效成分)的化學結構也已公佈。發佈這些信息可能會阻止我們獲得或執行與我們的產品和候選產品相關的專利，包括但不限於物質組成專利，這些專利通常被認為提供了最強有力的專利保護。
我們擁有或擁有與我們的產品相關的授權專利和專利申請。然而，這些專利和專利申請並不能確保我們的知識產權得到保護，原因有很多，包括但不限於：
•對於未決的專利申請，除非實際發佈，否則無法確定這些申請的保護價值。我們不知道我們的專利申請是否會導致頒發專利。
•專利的有效期是有限的，而且會過期。
•實施專利是昂貴的，可能會佔用我們管理的大量時間。管理層將在產品開發上花費更少的時間和資源，這可能會增加我們的運營費用，並推遲產品計劃。
•專利的接收可能不會提供太多的實際保護，如果有的話。例如，如果我們獲得了一項範圍較窄的專利，那麼競爭對手就更容易設計出不侵犯我們專利的產品。
•2011年的《萊希-史密斯美國發明法》對美國的某些專利法進行了改革，這可能會帶來額外的不確定性。這些重大變化包括從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，以及實施新的程序，允許競爭對手在授予專利後在美國專利商標局挑戰我們的專利。
目前也不清楚我們的商業祕密是否得到了足夠的保護。我們的現任和前任員工、顧問或承包商可能無意或故意向競爭對手泄露商業機密。就像專利訴訟一樣，強制執行其他人非法獲取和使用我們的商業祕密的主張是昂貴和耗時的，需要大量資源，並且結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業機密。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發同等的知識、方法和訣竅，在這種情況下，我們將無法針對這些競爭對手執行我們的商業祕密權。
在歐盟，提交給位於馬斯的EMA的臨牀試驗數據傳統上被視為機密商業信息，現在需要公開披露。根據我們審查和編輯機密商業信息的狹窄子集的能力，歐盟的政策已經並將繼續導致EMA公開披露我們最近完成的和未來MAA提交的某些臨牀研究報告、臨牀試驗數據摘要和臨牀概述。公開披露開發數據的舉措可能會在許多方面對我們的業務產生不利影響，例如，導致我們產品開發的保密方法被披露，阻止我們為創新獲得知識產權保護，要求我們分配大量資源以防止其他公司侵犯我們的知識產權，根據適用的數據隱私法規處理來自臨牀試驗的健康數據甚至增加複雜性，以及使競爭對手能夠使用我們的數據來獲得對其產品的批准。
競爭對手可能會以各種方式幹擾我們的專利程序。競爭對手可能會聲稱他們在我們之前發明了要求保護的發明，或者他們在我們之前提交了要求保護的發明的專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們不能實踐我們的技術。例如，競爭對手也可以通過向專利審查員或法庭證明發明不是原創、不是新穎的或顯而易見的來爭奪我們的專利。在訴訟中，競爭對手可能會因為一些原因而聲稱我們頒發的專利無效或不可強制執行。如果法院同意，我們將無法強制執行該專利。此外，儘管我們提交了專利或專利申請，仿製藥製造商仍可使用訴訟和監管手段獲得對我們產品的仿製藥版本的批准。
如果我們無法保護我們的知識產權，第三方可能會開發與之競爭的產品，這可能會對我們的收入和財務業績造成總體上的不利影響。
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競爭對手和其他第三方可能開發了知識產權，如果獲得批准，可能會限制我們的產品和候選產品的營銷和商業化能力。
與我們類似，競爭對手也不斷地為他們的技術尋求知識產權保護。我們的幾個開發項目，如valoctocogene roxparvovec，專注於治療領域，這些領域多年來一直是第三方廣泛研究和開發的主題。由於我們技術領域的知識產權數量，我們不能確定我們沒有侵犯競爭對手的知識產權，或者我們不會侵犯未來授予或創造的競爭對手的知識產權。例如，如果專利持有者認為我們的產品侵犯了他的專利，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。如果其他人指控我們侵犯了它的知識產權，我們將面臨一系列問題，包括：
•為訴訟辯護需要大量的行政資源，而且可能非常昂貴。
•如果法院裁定我們的產品侵犯了競爭對手的知識產權，我們可能不得不支付鉅額損害賠償金。
•關於專利，除了要求我們支付大量損害賠償外，法院還可以禁止我們製造、銷售、提供銷售、進口或使用我們的產品，除非專利持有者將專利授權給我們。專利持有者不需要授予我們許可證。如果許可證可用，則可能無法以商業合理的條款獲得許可證。例如，我們可能不得不為我們的專利和專利申請支付大量的版税或授予交叉許可。
•我們可能需要重新設計我們的產品，這樣它才不會侵犯他人的知識產權。
•重新設計我們的產品以使其不侵犯競爭對手的知識產權可能是不可能的，或者可能需要大量的資金和時間。
我們也可以支持和合作政府組織、醫院、大學或其他教育機構進行的研究。這些研究合作伙伴可能不願意授予我們從這些合作中獲得的技術或產品的任何獨家權利。
如果我們沒有獲得所需的許可或權利，當我們試圖圍繞其他專利進行設計時，我們可能會在產品開發工作中遇到延誤，或者可能會被禁止製造、使用、進口、提供銷售或銷售需要這些許可或權利的產品。還存在在與其他當事方合作開發的技術或產品的權利方面可能出現爭端的風險。如果我們不能解決此類糾紛並獲得我們所需的許可證或權利，我們可能就無法開發或營銷我們的產品。
與我們證券所有權相關的風險
我們的股票價格一直在波動，未來也可能是波動的，投資我們的股票可能會遭受價值下降。
我們的股票價格一直不穩定，未來也可能不穩定。我們的估值和股價可能與當前或歷史收益、資產價值、賬面價值或許多其他基於傳統股票價值衡量標準的標準沒有重大關係。我們普通股的市場價格將因以下因素而波動：
•產品銷售額和產品盈利能力；
•製造、供應或分銷我們的候選產品和商業產品；
•我們的候選產品在監管過程中的進展，以及我們成功將任何獲得監管批准的此類產品商業化的能力；
•我們或我們的競爭對手的臨牀試驗結果、技術創新或新產品的公告；
•與我們與上述風險因素部分所述的兩家制藥公司達成和解相關的對Kuvan片劑和粉劑的仿製藥競爭，或來自未來競爭對手的潛在仿製藥競爭；
•影響我們的候選產品、我們的產品或競爭對手的候選產品以及美國和非美國國家的產品的政府監管行動；
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•有關專利或專有權利的發展或爭議；
•新興增長和醫藥市場部門的一般市場狀況和波動；
•美國或國外的經濟狀況；
•對我們或製藥行業的負面宣傳；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•我們或我們行業中的其他人經歷的網絡安全事件；
•美國、歐盟或世界其他地區的廣泛市場波動；
•我們經營業績的實際或預期波動，包括某些國家的政府對我們產品的大筆定期訂單的時間安排；
•證券分析師對公司評估或財務估計的變更；
•收購產品、業務或其他資產；以及
•我們、我們的主要股東或我們的管理層或董事會成員出售我們的股票。
此外，股票市場最近經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多公司的股權證券的市場價格。在某些情況下，這些波動與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。例如，在2020年9月，在宣佈提供有關valoctocogene roxparvovec的監管最新情況後，我們的股價大幅下跌，我們和我們的某些官員在一起可能的集體訴訟中被起訴，指控他們違反了聯邦證券法，據稱做出了重大虛假或誤導性的陳述。此外，在2021年10月，在宣佈提供有關BMN 307的最新監管情況後，我們的股價下跌後，我們和我們的某些現任和前任官員被指控違反聯邦證券法，涉嫌做出重大虛假或誤導性陳述而被起訴。我們未來也可能成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的時間和注意力從其他業務上轉移出來，這可能會損害我們的業務。
此外，即使我們的業務運行良好，我們的股票價格也可能受到我們無法控制的因素的實質性不利影響，例如全球金融市場的混亂或經濟中生物技術部門的負面趨勢。
轉換債券將稀釋現有股東的所有權權益，包括以前轉換債券的股東，或者可能壓低我們普通股的價格。
部分或全部債券的轉換將稀釋現有股東的所有權權益。在這種轉換後可發行的普通股在公開市場上的任何銷售都可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。此外，票據的存在可能會鼓勵市場參與者賣空，因為票據的轉換可以用來滿足空頭頭寸，或者票據預期轉換為我們普通股的股票可能會壓低我們普通股的價格。
我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利。
我們在特拉華州註冊成立。特拉華州法律和我們目前有效的憲章文件中的某些反收購條款可能會使改變對我們的控制權變得更加困難，即使控制權的改變對股東有利。我們的反收購條款包括在我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款，規定股東會議只能由我們的董事長、獨立首席董事或我們的董事會多數成員召開，股東不得通過書面同意採取行動，並要求希望提名任何人進入我們的董事會或希望在我們的股東會議上就將要進行的業務提出任何建議的股東必須在任何此類會議之前的特定時間段內以適當的格式提交給我們的祕書。此外，我們的董事會有權發行優先股並決定這些股票的條款，而不需要我們的股東採取任何進一步的行動。我們普通股持有人的權利受制於任何可能發行的優先股持有人的權利。優先股的發行可能會使第三方更難獲得我們已發行的有投票權股票的大部分。特拉華州的法律還禁止公司從事
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與持有其股本15%或以上的任何持有者進行業務合併，直至持有者持有該股本滿三年，除非除其他可能性外，我們的董事會批准了該交易。我們的董事會可能會使用這些條款來防止我們的管理和控制發生變化。此外，根據特拉華州適用的法律，我們的董事會未來可能會採取額外的反收購措施。
債券的基本變動回購功能可能會延遲或阻止其他有益的嘗試接管我們。
債券的條款規定，一旦發生根本變化，我們必須回購債券。接管吾等將觸發適用票據持有人要求吾等回購該等票據的選擇權。這可能會延遲或阻止對我們的收購，否則將有利於我們的股東或債券投資者。
我們修訂和重述的法律將特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院指定為裁決某些糾紛的獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們修訂和重述的附例規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起下列訴訟或程序的唯一和獨家場所：
•代表我們提出的任何派生索賠或訴訟理由；
•任何董事、高級職員或其他僱員對我們或我們的股東負有的受託責任的任何索賠或訴訟理由；
•根據特拉華州公司法、我們重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的公司章程的任何條款對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工提出的任何索賠或訴訟理由；尋求解釋、應用、強制執行或確定我們重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的公司章程的有效性的任何索賠或訴訟理由；
•特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何索賠或訴因；以及
•針對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工的受內部事務原則管轄的任何索賠或訴訟理由。
這一排他性法庭條款不適用於為執行1933年證券法(修訂後的證券法)、交易法或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。此外，我們修訂和重述的章程規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟理由的任何投訴的獨家論壇。
雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們希望大力主張我們修訂和重述的章程中的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。
這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決爭端而產生進一步的重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。本公司經修訂及重述的附例進一步規定，任何人士或實體收購本公司股本股份的任何權益，將被視為已知悉並同意該等條文的規定。
一般風險因素
我們依靠我們的關鍵人員以及我們吸引和留住合格員工的能力。
我們未來的增長和成功在很大程度上將取決於我們繼續吸引、留住、管理和激勵員工的能力。失去相當一部分員工或任何高級管理人員的服務，或無法聘用或留住合格的人員，可能會對我們執行業務計劃的能力造成不利影響，並損害我們的經營業績。
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目錄表
由於我們業務的專業性，我們在很大程度上依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和管理人員的能力。特別是，如果我們沒有足夠的繼任計劃，或者如果我們不能及時招聘合適的繼任者，那麼失去一名或多名高級管理人員可能對我們不利。雖然我們的高級管理人員是與我們簽訂的僱傭協議的一方，但這些協議並不保證他們將來會繼續受僱於我們。此外，在很多情況下，這些協議並不限制我們的高級行政人員在終止聘用後與我們競爭的能力。
醫藥領域人才競爭激烈，可供招聘的合格潛在員工數量有限。這種競爭在新冠肺炎大流行期間變得更加激烈，我們最近經歷了員工流動率的增加，就像美國的許多其他僱主一樣，在“大辭職”期間。由於人才競爭激烈，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人才，也無法招聘到合適的接班人。如果我們的招聘和留住努力不成功，我們的業務可能會受到損害。
我們的成功取決於我們管理自身增長的能力。
我們目前正在開發或可能在未來獲得許可或收購的候選產品可能是針對的患者羣體，這些患者羣體比我們目前的目標患者羣體要大得多。為了繼續開發和營銷這些產品，如果獲得批准，我們將需要大幅擴大我們的業務。為了有效地管理擴張，我們需要繼續發展和改進我們的研發能力、製造和質量能力、銷售和營銷能力、財務和行政系統以及全球業務的標準流程。我們的員工、財務資源、系統、程序或控制可能不足以支持我們的運營，並可能增加我們面臨的監管和腐敗風險，我們的管理層可能無法成功管理未來的市場機會或我們與客户和其他第三方的關係。
*頒佈的新税收法律或法規或對我們或我們的客户不利的解釋、修改或應用的現有税收法律和法規可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
新的税收法律或法規可能隨時頒佈，而現有的税收法律或法規可能會以對我們或我們的客户不利的方式進行解釋、修改或應用，從而可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。例如，2017年頒佈的非正式名稱為《減税和就業法案》(TCJA)的立法，於2020年經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂，對美國税法進行了許多重大修改，包括公司税率的變化，某些税收抵免的適用(包括根據《孤兒藥物法案》減少税收抵免)，費用的扣除，淨營業虧損和其他遞延税收資產的利用，以及對非美國收益的徵税。美國國税局和其他税務機關未來關於TCJA、CARE法案或其他現有或未來法律的指導可能會影響我們，現有法律的某些方面可能會在當前或未來的美國總統政府、國會或其他政府當局提出或實施的未來立法中被廢除或修改。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守TCJA、CARE法案或任何新頒佈的税收立法。TCJA、CARE法案或未來立法下的變化的影響可能會增加我們未來在美國的税收支出，並可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
此外，非美國司法管轄區的税法可能會發生變化，包括由經濟合作與發展組織(OECD)領導的税基侵蝕和利潤轉移(BEPS)項目，以及OECD或EC領導的其他倡議。例如，代表包括美國和我們開展業務的其他國家在內的成員國聯盟的經合組織正在協調2023年將採用的規則的實施，目的是應對經濟數字化帶來的税收挑戰，特別是在聯繫和利潤分配以及全球最低税收方面。任何此類規則的實施都將從根本上改變國際税收制度。各國採取的這些變化可能會增加税收的不確定性，並可能對我們的所得税撥備、經營業績和現金流產生不利影響。不同國家的税務當局意見相左的情況並不少見，例如，除其他事項外，在轉讓定價中適用公平標準的方式，或在知識產權估值方面。如果税務機關成功挑戰我們的轉讓價格，認為它不反映公平交易，他們可能會要求我們調整轉讓價格，從而重新分配我們的收入，以反映這些修訂後的轉讓價格，從而導致更高的納税義務。此外，如果收入重新分配的一國不同意重新分配，該國和收入分配到的另一個國家都可能對相同的收入徵税，有可能導致雙重徵税。如果税務機關將收入分配給更高的税收管轄區，對我們的收入進行雙重徵税或評估利息和罰款, 這將增加我們的綜合納税義務，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生不利影響。
如果我們被發現違反了醫保法或隱私和數據保護法，我們可能會被要求支付罰款，受到監管機構或政府實體的審查，或者被暫停參與
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目錄表
政府醫療保健計劃，這可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們受到美國和國際上各種醫療法律和法規的約束，包括反回扣法律、虛假聲明法律、數據隱私和安全法律以及與確保合規相關的法律。在美國，聯邦反回扣法規規定，任何個人或實體，包括製藥公司，故意直接或間接提供、索要、支付或接受任何報酬，以換取或誘使推薦業務，包括購買、訂購或開出特定藥物的處方，這是非法的，而這些業務可能是根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃支付的。根據聯邦反回扣法規和相關法規，如果某些安排符合法定例外或監管安全港，則被視為不違反聯邦反回扣法規。然而，例外和避風港的範圍很窄，涉及薪酬而不是為了誘導處方、購買或推薦的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準，儘管我們尋求遵守這些安全港。許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者接受任何來源報銷的醫療服務，而不僅僅是政府支付者。
聯邦和州虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案和民事金融處罰法，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出或導致做出虛假陳述以支付虛假索賠，或故意做出、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。
根據1996年《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)，除其他事項外，我們還被禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人付款人)的計劃，或明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。
此外，最近的醫療改革立法加強了美國的這些法律。例如，PPACA等修訂了聯邦反回扣法規和醫療欺詐刑事法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規。此外，PPACA規定，政府可以主張，根據民事虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂的HIPAA還對某些類型的個人和實體規定了保護個人可識別健康信息的隱私、完整性、可用性、安全性和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款。許多州和非美國的法律也對健康信息的隱私和安全進行管理。它們往往在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。全球數據保護格局正在迅速演變，在可預見的未來，實施標準和執法做法可能仍然不確定。在美國，加利福尼亞州最近頒佈了加州消費者隱私法案(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州消費者更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息銷售，並接收有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。2023年1月1日，當2020年加州隱私權法案(CPRA)全面生效時，CCPA將大幅擴大。除其他事項外，CPRA將賦予消費者限制使用被視為敏感信息的能力，提高對涉及16歲以下消費者的違規行為的最高處罰，擴大個人的私人訴訟權利，並建立加州隱私保護局，以實施和執行新法律並處以行政罰款。除了加利福尼亞州，美國其他州最近也通過了消費者數據保護和隱私法, 未來，美國可能會有更多的州這樣做。CCPA、CPRA和其他州的類似法律及其解釋和執行的方面仍然不確定。這些法律的潛在影響是深遠的，可能需要我們修改我們的數據處理做法和政策，併為遵守這些法律而產生巨大的成本和開支。為了遵守這些或其他類似的法律、法規、對現有法律和法規的修訂或重新解釋，以及與隱私、數據保護、數據傳輸、數據本地化或信息安全相關的合同或其他義務，我們可能需要對我們的服務進行更改，以使我們或我們的客户能夠滿足新的法律要求、產生鉅額運營成本、修改我們的數據實踐和政策，並限制我們的業務運營。如果我們實際或被認為未能遵守這些法律、法規或其他義務，可能會導致鉅額罰款、處罰、監管調查、訴訟、鉅額補救費用、我們的聲譽受損或其他責任。
歐洲法規2016/679，稱為一般數據保護條例(GDPR)，以及歐洲經濟區成員國的補充法規，適用於位於歐洲經濟區的公司處理位於歐洲經濟區的個人數據，包括與健康有關的信息，或在某些情況下，由位於歐洲經濟區以外的公司處理。這些法律對收集、記錄、存儲、披露、使用和傳輸個人數據，包括與健康有關的信息的能力施加了嚴格的義務。這些要求包括：(1)在某些情況下，獲得知情的
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目錄表
(Ii)向個人提供的有關個人資料如何被使用的資料，(Iii)確保個人資料的安全和保密，(Iv)向監管當局及受影響的個人通報違反個人資料的情況的義務，(V)廣泛的內部私隱管治義務，以及(Vi)尊重個人與其個人資料有關的權利(例如，查閲、更正及刪除其資料的權利)的義務。瑞士也採取了類似的限制措施。
GDPR和其他歐洲數據保護法一般限制將個人信息從歐洲經濟區和瑞士轉移到美國和大多數其他國家，除非轉移各方已經實施了保護轉移的個人信息的具體保障措施。允許美國公司從歐洲經濟區進口個人信息的主要保障措施之一是歐盟的標準合同條款(SCC)。然而，歐盟法院(CJEU)發佈了一項裁決，質疑SCC是否可以合法地用於將個人信息從歐洲轉移到美國或大多數其他國家。目前，幾乎沒有可行的SCC替代方案，我們依賴SCC將個人信息從歐洲傳輸到美國和其他“第三國”。在上述CJEU判決後，2021年6月4日公佈了新的SCC集。在2021年9月27日之前加入舊SCC的實體將能夠在截至2022年12月27日的過渡期內依賴這些實體。最重要的是，SCC的使用不再自動確保遵守GDPR。取而代之的是，公司仍然需要對每次傳輸進行數據傳輸影響評估，這增加了合規負擔。
違反GDPR的潛在罰款可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%。GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和責任，並增加了我們的合規成本。
美國和某些非美國國家也通過了大量影響合規性的新法律和法規，這可能要求我們修改我們與醫療從業者的業務做法。例如，在美國，PPACA通過醫生支付陽光法案，要求某些藥品、生物製品和醫療用品製造商收集並向CMS報告向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付或轉移價值的信息，以及這些醫生及其直系親屬在上一個日曆年度持有的投資和所有權權益。此外，最近有一種趨勢，即國家對支付給醫生的費用進行更多的監管。某些州和/或地方司法管轄區要求實施合規計劃，遵守藥品製造商監察長合規計劃指南和美國藥品研究和製造商(PhRMA)關於與醫療保健專業人員互動的準則，註冊藥品銷售代表和/或跟蹤和報告禮物、醫生的薪酬和其他報酬、營銷支出和藥品定價。同樣，在許多非美國國家，人們越來越關注製藥公司和醫療從業者之間的關係。最近頒佈的非美國立法規定了向這些專業人員支付、贈送禮物和福利的報告義務；然而, 頒佈此類法律的實施條例仍然懸而未決，法院和政府機構對此有不同的解釋。不斷變化的監管環境以及實施系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要增加了維持合規的成本，以及我們可能違反一項或多項要求並受到罰款或制裁的可能性。
由於上述醫療保健、隱私和數據保護法律的廣泛性，可用的法定和監管例外情況和安全港狹窄，以及執法機構在執行此類法律時更加關注，我們的業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們被發現違反了這些法律中的任何一項，我們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括損害賠償、罰款、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，削減我們的業務，以及禁止、暫停或排除參與政府醫療保健計劃，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
如果針對我們的產品責任訴訟成功，我們可能會招致重大責任。
我們面臨着人類藥物測試、製造和營銷過程中固有的潛在產品責任風險。我們目前為我們產品的商業銷售和候選產品的臨牀試驗提供產品責任訴訟保險。製藥公司必須根據對潛在責任的估計，在保險成本和保險水平之間取得平衡。從歷史上看，與藥品產品責任訴訟相關的潛在責任一直是不可預測的。儘管我們相信我們目前的保險是對我們潛在責任的合理估計，並代表着保險水平與保險成本之間的商業合理平衡，但我們可能會受到與我們的臨牀試驗和我們的產品和候選產品的商業使用相關的索賠，我們的保險覆蓋範圍可能不夠充分，如果對我們提起任何產品責任訴訟，我們可能無法避免重大責任。如果我們是成功的產品責任索賠的對象，並且超出了我們獲得的任何保險範圍的限制，我們可能會招致大量費用，這將對我們的收益產生不利影響，並要求
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承諾資本資源，否則可能可用於我們產品計劃的開發和商業化。
我們嚴重依賴信息技術系統，該技術的任何故障、不足、中斷或安全漏洞，包括任何網絡安全事件，都可能損害我們有效運營業務的能力，並對我們的業務、聲譽、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們在很大程度上依賴我們的信息技術系統來有效地管理和維護我們的運營、庫存和內部報告，製造產品並向客户發貨，並及時為它們開具發票。基礎設施的任何故障、不足或中斷，或技術的安全失誤(無論是有意或無意的)，包括網絡安全事件或攻擊，都可能損害我們有效運營業務的能力。我們管理和維護我們的運營、庫存和內部報告、製造我們的產品並向客户發貨並及時開具發票的能力在很大程度上取決於我們的企業資源規劃、生產管理和其他信息系統。我們的技術系統，包括我們的雲技術，在數量和複雜性上繼續增加，使它們可能容易受到故障、網絡攻擊和其他中斷。與實施新的或升級的技術系統或維護或充分支持現有系統有關的潛在問題和中斷可能擾亂或降低我們的業務效率，並使我們面臨更大的安全漏洞風險。網絡安全事件，包括網絡釣魚攻擊和盜用或泄露機密或專有信息或破壞企業IT系統的企圖，正變得越來越頻繁和複雜。過去曾發生網絡安全事故，導致我們的企業資源規劃系統、生產管理或其他系統無法有效運行或與其他系統集成，或這些系統的安全漏洞或其他未經授權的訪問或不可用，並可能影響我們未來管理和維護我們的運營、庫存和內部報告的能力, 並導致延遲產品交付和降低我們的運營效率。
作為我們業務的一部分，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息、專有數據、知識產權和個人數據。在我們的技術系統中處理和存儲的信息和數據，以及我們的研究合作者、CRO、合同製造商、供應商、分銷商或我們賴以運營業務的其他第三方的信息和數據，可能容易受到丟失、損壞、拒絕服務、未經授權訪問或挪用的影響。數據安全漏洞可能是我們的員工或承包商未經授權或無意的活動(或缺乏活動)或惡意軟件、黑客攻擊、商業電子郵件泄露、網絡釣魚、勒索軟件或第三方指示的其他網絡攻擊造成的。我們賴以運營業務的第三方已經並可能繼續經歷網絡安全事件。雖然我們已採取措施保護我們的技術系統和我們所依賴的第三方的信息和數據，但我們的努力可能不會成功。
我們已經並可能繼續經歷網絡安全事件。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大事件或中斷，但如果發生此類事件，可能會導致我們的開發計劃和商業運營發生重大中斷，包括由於我們的商業祕密、個人數據或其他專有或敏感信息的丟失、腐敗或未經授權披露。此外，這些網絡安全事件可能導致我們的員工、臨牀試驗患者和其他人的個人信息(包括敏感個人信息)被公開泄露，並導致索要贖金或其他形式的勒索。這類攻擊的複雜程度越來越高，是具有廣泛動機(包括工業間諜活動)和專業知識的團體和個人實施的，包括有組織犯罪團體、“黑客活動家”、民族國家和其他人。此外，我們調查和緩解網絡安全事件的成本可能會很高。例如，臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的產品開發或監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。任何導致未經授權訪問、使用或披露個人數據的安全漏洞可能要求我們根據隱私和安全法律法規或其他義務通知個人、政府當局、信用報告機構或其他各方。這樣的安全妥協可能會損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們信息安全措施的信心，並導致監管審查。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能會面臨損失的風險。, 執行措施、處罰、罰款、賠償要求、訴訟和潛在的民事或刑事責任，這些都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
如果自然災害、恐怖分子或犯罪活動或其他不可預見的事件對我們的設施或我們的第三方製造商和供應商的設施造成重大損害，或嚴重擾亂我們或我們的第三方製造商和供應商的運營，我們可能無法滿足對我們產品的需求，並損失潛在收入，利潤下降，或被迫終止計劃。
地震或其他災難性災難的發生可能會損壞我們的設施和設備，或我們的第三方製造商或單一來源供應商的設施和設備，這可能會嚴重損害我們或我們的第三方製造商製造我們的產品和候選產品的能力。我們的Gali Drive工廠位於加利福尼亞州諾瓦託，目前是我們唯一的Alduazyme、Naglazyme、Voxzogo和Palynziq製造工廠，也是Brineura和Vimizim的兩個製造工廠之一。我們的基因治療製造工廠也位於加利福尼亞州的Novato，它是我們目前唯一支持valoctocogene roxparvovec臨牀開發活動和預期的
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如果獲得批准，對valoctocogene roxparvovec的商業需求。這些設施位於舊金山灣區，靠近已知的地震斷裂帶，容易受到地震的重大破壞。我們，與我們簽訂合同的第三方製造商和我們的原材料單一來源供應商，包括我們的許多關鍵原材料，也容易受到其他類型災難的損害，包括火災、爆炸、洪水和類似事件。如果發生任何災難，或任何恐怖主義或犯罪活動對我們的設施或我們第三方製造商和供應商的設施造成重大損害，我們製造產品或製造產品的能力可能會嚴重或完全受損，我們的商業化努力和收入可能會嚴重受損。
此外，其他不可預見的事件，如停電，可能會嚴重擾亂我們或我們第三方製造商和供應商的運營，這可能導致我們產品製造的重大延誤，並對我們的商業運營和收入產生不利影響。我們的許多設施所在的舊金山灣區的電力公司太平洋燃氣電力公司，在2019年秋季開始大範圍停電，以避免和遏制因電線倒塌或設備故障而在大風事件中引發的野火。雖然我們沒有經歷過這些停電對我們的設施造成的損害或我們的運營造成的實質性中斷，但持續的停電，特別是如果持續或頻繁的停電，可能會影響我們未來的業務。我們承保的保險、我們維持的庫存和我們的風險緩解計劃可能不足以彌補我們因災難或其他業務中斷而造成的損失。
我們的業務受到宏觀經濟狀況的影響。
各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務以及我們的經營結果和財務狀況產生不利影響，包括通脹、利率和外幣匯率的變化以及整體經濟狀況和不確定性，包括全球金融市場當前和未來狀況造成的不確定性。例如，如果通脹或其他因素顯著增加了我們的業務成本，由於政府向醫療保健提供者報銷我們的產品的過程，將價格上漲轉嫁給我們的客户可能不可行。利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動性也可能影響我們投資的價值和我們為運營提供資金而清算投資的能力。我們購買或達成各種金融工具和交易，包括對商業票據的投資、向企業、機構和政府提供信貸以及對衝合同。如果這些工具的任何發行人或交易對手違約，可能會大幅降低交易價值，並對我們的現金流產生不利影響。
我們在面臨經濟動盪和疲軟的國家銷售我們的產品。儘管我們歷來從這些國家的客户那裏收取應收賬款，但當地經濟和貨幣的持續疲軟或進一步惡化可能會導致這些國家的客户無法支付我們的產品。此外，如果其中一個或多個國家無法購買我們的產品，我們的收入將受到不利影響。
利率和進入信貸市場的能力也可能對我們的客户/經銷商購買、支付和有效分銷我們的產品的能力產生不利影響。同樣，這些宏觀經濟因素可能會影響我們的合同製造商、獨家或單一來源供應商繼續經營或以其他方式製造或供應產品的能力。如果他們中的任何一個不能繼續經營下去，可能會影響我們製造產品的能力。

第二項股權證券的未經登記的銷售和收益的使用
沒有。

項目3.高級證券違約
沒有。

項目4.礦山安全信息披露
不適用。

項目5.其他信息
沒有。

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目錄表
項目6.展品
展品編號描述
2.1
修訂和重新簽署了日期為2015年12月23日的BioMarin製藥公司和Ares Trading S.A.之間的終止和過渡協議，該協議於2016年1月7日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件2.1提交給美國證券交易委員會，該協議通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
2.2
BioMarin Pharmtics Inc.和Ares Trading S.A.於2015年10月1日簽署的終止和過渡協議，於2016年1月7日提交給美國證券交易委員會，作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件2.3，該協議通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
2.3
生物馬林製藥公司和阿瑞斯貿易公司之間於2015年12月23日生效的修訂和重新簽署的終止和過渡協議的第一修正案，日期為2016年12月12日，該協議於2017年2月27日作為公司10-K年報(文件編號000-26727)的附件2.6提交給美國證券交易委員會，通過引用併入本文。根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。
3.1
重述的BioMarin製藥公司註冊證書，此前於2017年6月12日作為公司當前報告8-K表(文件號：000-26727)的附件3.2提交給美國證券交易委員會，該文件通過引用併入本文。
3.2
修訂和重新定義的《BioMarin製藥公司章程》，此前於2020年12月18日作為公司當前報告的8-K表格(文件號：000-26727)的附件3.1提交給美國證券交易委員會，該表格通過引用併入本文。
10.1*
禮來公司、BioMarin製藥公司和BioMarin國際有限公司之間的資產購買協議，日期為2022年2月8日。此展品的某些部分已被省略，因為它們不是材料，也不是註冊人視為私人或機密的類型
31.1*
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)/15d-14(A)條頒發首席執行官證書。
31.2*
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)/15d-14(A)條對首席財務官進行認證。
32.1*+
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。本證書隨本報告一起提供，除2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》所要求的範圍外，不得視為根據修訂後的《1934年證券交易法》第18節的規定提交。
101.INSXBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。
101.SCH*內聯XBRL分類擴展架構文檔
101.CAL*內聯XBRL分類擴展計算文檔
101.DEF*內聯XBRL分類擴展定義Linkbase
101.LAB*內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔
101.PRE*內聯XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔
104
公司截至2022年3月31日的季度報告Form 10-Q中封面的XBRL標籤嵌入在內聯XBRL文檔中。
*隨函存檔
+根據《美國法典》第18編第1350節，按照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節的規定，將本季度報告附在附件32.1所附的10-Q表格中，且不應被視為由
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目錄表
註冊人為1934年證券交易法(修訂)第18節的目的，不得通過引用的方式納入註冊人根據1933年證券法(修訂)提交的任何文件，無論此類文件中包含的任何一般註冊語言如何。
本報告附件101為XBRL(可擴展商業報告語言)格式的文件：
(I)截至2022年3月31日和2021年12月31日的簡明綜合資產負債表，(Ii)截至2022年3月31日和2021年3月31日的三個月的簡明綜合全面收益表，(Iii)截至2022年和2021年3月31日的三個月的簡明股東權益表，(Iv)截至2022年和2021年3月31日的三個月的簡明綜合現金流量表，以及(V)簡明綜合財務報表附註。
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目錄表
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
BioMarin製藥公司。
日期：2022年4月29日通過/S/布萊恩·R·穆勒
布萊恩·R·穆勒
財務執行副總裁兼首席財務官
(首席財務官和
首席會計官)

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