目錄

引言

萬春醫藥公司於2014年根據開曼羣島的法律註冊為豁免公司。除文意另有所指外，凡提及“我們”、“我們的”、“萬春醫藥”、“我們”、“本公司”及類似稱謂時，均指在本公司內部重組完成前的大連萬春生物科技有限公司或本美國子公司的前控股公司萬春生物科技及其合併子公司，以及在本公司於2015年7月20日內部公司重組完成後的萬春醫藥及其合併子公司。除非另有説明，本年度報告中20-F表格中提及的“美元”、“美元”和“美元”均指美元，“人民幣”指的是中國的法定貨幣人民幣。本表格20-F年度報告中所提及的“中華人民共和國”或“中國”均指中華人民共和國。

前瞻性陳述

這份Form 20-F年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述中陳述或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。

除歷史事實以外的所有陳述均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述是根據修訂後的1933年《證券法》第27A條或修訂後的《證券法》和1934年修訂的《證券交易法》第21E條下的“安全港”條款以及1995年的《私人證券訴訟改革法》中的規定作出的。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定意義來識別前瞻性陳述。這些聲明只是預測。你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。關於可能導致實際結果與這些前瞻性陳述中陳述或暗示的結果大不相同的具體風險，請參閲“第3項.關鍵信息-D.風險因素”和本年度報告中20-F表的其他部分。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。您應完整閲讀本年度報告中的Form 20-F以及我們在本年度報告中引用的Form 20-F中的文件，並瞭解我們的實際未來結果可能與這些前瞻性陳述中陳述或暗示的任何未來結果存在實質性差異。

本年度報告中關於Form 20-F的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

本20-F年度報告“項目3.主要信息--D.風險因素”中的項目提及我們認為我們所受的主要或有和不確定因素，在評估本20-F年度報告中所載的任何前瞻性陳述時應考慮到這些因素。

本年度報告Form 20-F中的前瞻性陳述僅代表我們截至Form 20-F年度報告發布之日的觀點，我們沒有義務因新信息、未來事件或其他原因而公開更新或修改任何前瞻性陳述。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告20-F表格日期之後的任何日期的觀點。

這份Form 20-F年度報告包含從行業出版物獲得的市場數據和行業預測。這些數據涉及許多假設和限制，提醒您不要過度重視這些估計。雖然我們相信這份20-F表格年報所載的市場地位、市場機會及市場規模資料大致上是可靠的，但這些資料本身並不準確。

第一部分

不適用。

不適用。

不適用。

不適用。

風險因素摘要

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

與我們候選產品的臨牀開發相關的風險

為我們的候選產品獲得監管批准的相關風險

與我們候選產品商業化相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與我們對第三方的依賴有關的風險

與我們的行業、業務和運營相關的風險

與我們在中國做生意有關的風險

與我們普通股相關的風險

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估目前的業務和預測我們未來的業績。

萬春生物科技是我們美國子公司的前控股公司，成立於2010年。到目前為止，我們的業務主要集中在組織和為公司配備人員、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合，包括保護普利布林的權利，以及進行普利布林的動物研究和臨牀試驗。我們目前的治療方案包括用於多種適應症的普利布林，包括預防CIN作為非小細胞肺癌的直接抗癌劑，當與多西紫杉醇聯合使用時，以及一系列臨牀和臨牀前免疫腫瘤候選產品。我們還沒有證明有能力成功完成大規模的關鍵臨牀試驗，獲得監管部門的批准，製造商業規模的藥物，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們尚未獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准，也沒有展示出將其商業化的能力。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。因此，很難評估我們的業務和未來業績的前景。

我們專注於開發創新的癌症療法，以改善高度未得到滿足的醫療需求患者的臨牀結果。我們有限的經營歷史，特別是考慮到癌症治療領域的快速發展，可能會使我們很難評估我們目前的業務和未來業績的前景。我們短暫的歷史使我們對未來業績或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。在我們尋求向能夠支持商業活動的公司轉型的過程中，我們將遇到快速發展領域中處於早期階段的公司經常遇到的風險和困難。此外，作為一項新業務，我們可能更有可能遇到由於經驗有限而無法預見的費用、困難、併發症和延誤。如果我們不成功應對這些風險和困難，我們的業務將受到影響。

自我們成立以來，我們在每個時期都發生了淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續出現淨虧損。

藥品開發是高度投機性的，因為它需要大量的前期資本支出，以及候選產品無法獲得監管批准或實現商業可行性並被患者、醫生和付款人接受的重大風險。我們將大部分財政資源投入研發，包括動物研究和臨牀試驗。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的重大開發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自2010年成立以來，每個時期都出現了虧損。截至2019年12月31日、2020年和2021年12月31日的年度，我們分別報告淨虧損4030萬美元、6380萬美元和6820萬美元，截至2020年12月31日和2021年12月31日的累計赤字分別為2.778億美元和3.42億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，並開始將批准的藥物商業化(如果有的話)，這些損失將會增加。通常情況下，開發一種新藥從發現到可用於治療患者需要很多年的時間。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他未知因素，這些因素可能會增加我們的支出，並對我們的創收能力產生不利影響。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們管理業務這些方面的能力。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中失敗或未獲得監管部門的批准, 或者如果獲批，不能獲得市場認可，我們可能永遠不會盈利。例如，在2021年11月，我們收到了FDA對NDA的完整回覆信，要求批准普利布林與G-CSF聯合用於預防CIN。儘管我們希望與FDA密切合作，考慮CIN預防適應症未來可能的臨牀和監管途徑，但我們可能無法成功獲得FDA的批准，因此可能會招致重大損失。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們預計我們的研究和開發費用將繼續大幅增加，因為我們將繼續投資於我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，用於我們目前的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品。在我們確定了我們在美國的候選產品的監管途徑後，我們將評估是尋找商業化合作夥伴還是建立內部商業化能力。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損和負現金流。這些虧損已經並將繼續對我們的股東權益、財務狀況、現金流和營運資本產生重大不利影響。

我們將需要獲得額外的資金，為我們未來的運營提供資金。如果我們無法獲得這樣的融資，我們可能無法完成我們當前或未來候選產品的開發和商業化。

我們通過股票發行、股東和第三方貸款(包括銀行貸款)以及合作安排為我們的業務提供資金。我們通過發行普通股和優先股，以及禮來公司的合作付款，為我們的子公司SEED治療公司或SEED的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們已經籌集了約2.96億美元的股權融資，1020萬美元的非控股權發行，530萬美元的種子優先股發行，210萬美元的銀行貸款，其中60萬美元已於2021年7月獲得豁免，150萬美元已於2022年3月償還，250萬美元的第三方貸款，其中100萬美元已轉換為股權投資，150萬美元已償還，以及1440萬美元的股東貸款。其中600萬美元已償還，840萬美元已由我們美國子公司的前控股公司萬春生物科技根據我們的內部重組於2015年7月20日承擔，禮來公司向種子公司預付1,000萬美元，江蘇恆瑞製藥有限公司向我們的部分股權子公司大連萬春布林製藥有限公司或江蘇恆瑞製藥有限公司預付約3100萬美元。我們的候選產品將需要完成監管審查、重大的營銷努力和大量投資，然後才能為我們提供任何產品銷售收入。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2019年12月31日、2020年和2021年12月31日止年度，用於我們經營活動的現金淨額分別為4,820萬美元、4,370萬美元和4,720萬美元。我們預計將繼續花費大量資金來發現新的候選產品，並推進我們候選產品的臨牀開發。我們已經與恆瑞合作，將普利布林在大中華區商業化。在我們確定了我們在美國的候選產品的監管途徑後，我們將評估是尋找商業化合作夥伴，還是為美國和世界其他地區建立內部商業化能力。

我們將需要獲得額外的資金，為我們未來的運營提供資金。我們將需要籌集額外的資金來進行FDA可能需要的額外臨牀試驗，以支持預防CIN的NDA批准，並滿足任何支持NSCLC潛在NDA申請的額外臨牀試驗的監管要求。我們還需要獲得額外的資金，以完成我們未來候選產品的開發和商業化。此外，我們的運營費用和其他合同承諾數額很大，預計未來還會增加。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們可能會通過股權和債務融資、潛在的許可和合作安排，以及在獲得監管批准後銷售產品，為未來的現金需求提供資金。我們發行額外的股權證券可能會導致我們現有股東的股權被稀釋。獲得商業貸款，假設這些貸款是可用的，將增加我們的負債和未來的現金承諾。總體市場狀況和FDA的完整回覆信可能會使我們很難從資本市場尋求融資。我們可能無法以合理的條款完成融資，或者根本無法完成融資。如果我們無法以被認為可以接受的金額和條款獲得融資，業務和未來的成功將受到實質性和不利的影響。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。我們無法在需要的時候獲得額外的資金，這可能會嚴重損害我們的業務。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可能會通過股權和債務融資、潛在的許可和合作安排，以及在獲得監管批准後銷售產品來尋求額外資金。任何股權或股權掛鈎證券的發行都可能導致我們股東的股權被嚴重稀釋。產生額外的債務或發行某些股權證券可能會導致固定支付義務增加，也可能導致某些額外的限制性契約，例如我們產生額外債務或發行額外股本的能力受到限制，我們獲得或許可知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。此外，發行額外的股權證券或發行此類證券的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。如果我們達成合作或許可安排以籌集資金，我們可能被要求接受不利的條款，包括以不利的條款將我們對技術或候選產品的權利放棄或許可給第三方，否則我們將尋求開發或商業化自己，或可能保留到未來的潛在安排中，屆時我們可能會獲得更有利的條款。

我們目前沒有從產品銷售中獲得收入，可能永遠不會盈利。

我們創造收入和盈利的能力取決於我們成功完成我們候選產品的開發並獲得必要的監管批准的能力，以及我們可能開發的任何未來候選產品的能力，因為我們目前沒有任何可用於商業銷售的藥物。我們預計，通過將我們的候選產品和任何未來的候選產品商業化，我們將繼續招致大量和不斷增加的損失。我們的候選產品都沒有獲得在中國、美國、歐盟或任何其他司法管轄區上市的批准，我們的候選產品可能永遠不會獲得這樣的批准。我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們完成我們的候選產品和我們開發的任何未來產品的開發，獲得必要的監管批准，以及生產和成功銷售我們的藥物的能力。

即使我們的一個或多個候選產品或一個或多個未來候選產品獲得監管批准和營銷授權用於商業銷售，潛在產品也可能根本不會產生收入，除非我們在以下方面取得成功：

此外，我們實現和保持盈利的能力取決於我們產生的時間和費用數額。如果FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行研究，我們的費用可能會大幅增加。即使我們的候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與這些藥物的商業推出相關的鉅額成本。

即使我們能夠通過銷售我們可能開發的任何產品來產生收入，我們也可能無法在可持續的基礎上實現盈利，或者根本不會盈利。如果我們不能盈利並保持盈利，將會降低我們公司的價值，並對我們普通股的市場價格產生不利影響，這可能會削弱我們籌集資金、擴大業務或繼續運營的能力，並導致您的全部或部分投資損失。

與我們候選產品的臨牀開發相關的風險

我們在很大程度上依賴於普利布林的成功，該藥正在開發用於多種適應症。普利布林或我們開發的任何其他候選產品的臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法將普利布林或我們的任何其他候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的業務和產生與產品銷售相關的收入的能力(如果有的話)將取決於普利布林和我們可能開發的任何其他候選產品的成功開發、監管批准和商業化。我們已經投入了大量的精力和財力來開發我們目前的候選產品，並預計將投資於其他候選產品。普利布林和任何其他潛在候選產品的成功將取決於許多因素，包括：

我們可能無法及時實現監管批准和商業化，甚至根本無法實現。如果我們的候選產品獲得批准和/或成功商業化的能力出現重大延誤，將嚴重損害我們的業務，我們可能無法產生足夠的收入和現金流來繼續我們的運營。

如果FDA不批准我們的普利布林聯合G-CSF預防CIN的NDA，或FDA’如果我們對普利布林在這種適應症上的保密協議的審查或批准被大幅推遲或延長，或者普利布林在這種適應症上的繼續開發被大幅推遲或終止，我們的業務和經營業績可能會受到重大不利影響。

2021年11月，我們收到了FDA關於普利布林聯合G-CSF預防CIN的完整回覆信。FDA發佈了一封完整的回覆信，表明申請的審查週期已經完成，但申請不能以目前的形式獲得批准。在完整的回覆信中，FDA指出，單一註冊試驗(保護性-2階段3)的結果不足以證明益處，需要第二個良好控制的試驗來滿足支持CIN適應症的實質性證據要求。我們希望與FDA密切合作，考慮CIN預防適應症未來可能的臨牀和調控途徑。如果FDA沒有批准我們用於預防CIN的普利布林聯合G-CSF的NDA，或者FDA對我們用於此類適應症的普利布林的NDA的審查或批准被顯著推遲或延長，或者普利布林的繼續開發被顯著推遲或終止，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們目前的所有臨牀試驗都涉及普利布林的多個適應症，我們在確定或發現更多候選產品的努力中可能不會成功。由於我們的資源和獲得資金的渠道有限，我們必須--並且在過去已經決定--優先發展普利布林，以適應多種適應症。如果我們目前基於普利布林的候選產品不能成為可行的產品，我們的業務將受到不利影響。

儘管未來我們打算探索普利布林以外的其他治療機會，但目前我們只確定了三種候選產品和一個藥物開發平臺，不包括普利布林，對這些候選藥物的臨牀試驗尚未開始。普利布林是我們從NPBSIPO Liquiating Trust或Nereus獲得的，不是我們自己開發的。無論我們最終是否成功，開發候選產品都需要大量的技術、財力和人力資源。我們的研究計劃和我們的合作者的研究計劃最初可能在確定潛在的適應症和/或候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在特定適應症的研究計劃和產品候選上。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。我們也可能放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。

因此，我們可能永遠無法通過內部研究計劃為我們的候選產品確定額外的治療機會，或開發合適的潛在候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景或我們的合作產生實質性的不利影響。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的符合試驗標準的患者，並在試驗結束前一直留在試驗中。在我們的臨牀試驗中，我們可能會遇到招募和留住合適患者的困難，原因有很多，包括：

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者登記的延遲也可能導致成本增加，或者可能影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

最近俄羅斯和烏克蘭之間的敵對行動和輔助事態發展可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的部分CIN臨牀試驗(保護性-1和保護性-2)在俄羅斯和烏克蘭進行。儘管我們目前沒有在俄羅斯或烏克蘭進行任何臨牀試驗，但最近這兩個國家之間的敵對行動可能要求我們避免在這些司法管轄區進行任何未來的臨牀試驗，因為招募患者的困難和供應鏈中斷可能會增加我們的成本，並擾亂未來計劃的臨牀開發活動。此外，最近俄羅斯和烏克蘭之間的敵對行動對全球金融市場產生了重大影響，這可能會對我們以有利條件籌集資金的能力產生不利影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，在這個過程的任何階段都可能失敗。我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限，早期研究和試驗的結果可能不會在未來的臨牀試驗中重現。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且在臨牀試驗過程中隨時可能失敗。我們候選產品的動物研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。我們在CIN預防方面進行了2/3期臨牀試驗(保護性-1和保護性-2)和晚期非小細胞肺癌(都柏林-3)的3期臨牀試驗，研究人員啟動了治療小細胞肺癌(SCLC)的三聯療法的1期和2期臨牀試驗，並在一些癌症適應症上進行了BRAIN 1期研究；然而，我們沒有進行與普利布林和多西紫杉醇聯合使用有關的1/2期臨牀試驗，也沒有進行101號研究。研究101是由Nereus進行的，在這樣的1/2期臨牀試驗基本完成後，我們從Nereus獲得了普利布林。儘管在動物試驗和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同試驗之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異(包括遺傳差異)、患者對給藥方案的依從性以及患者退學率。後期試驗的結果也可能與早期試驗不同，因為此類試驗涉及更多的臨牀試驗地點和其他國家/地區和語言。此外，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准, 臨牀試驗的設計缺陷可能在臨牀試驗進展良好併產生重大費用之前不會變得明顯。

製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏證明的有效性或不良的安全性概況。對潛在產品的臨牀試驗往往表明，繼續開發努力是不現實或不可行的。例如，在101號研究的第二階段部分，所有接受普利布林加多西紫杉醇治療的患者存活率的改善在統計學上並不顯著。我們決定繼續進行普利布林聯合多西紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌的3期臨牀試驗(都柏林-3號(以前稱為第103號研究))，這是基於對特定患者子集的臨時分析，根據我們與FDA的討論進行了修改。基於之前的子集分析，在都柏林-3，我們招募了晚期或轉移性NSCLC患者參加這項試驗，這些患者至少有一次以鉑為基礎的化療失敗，並且有可測量的病變。以這種方式設計第三階段試驗可能會增加試驗結果可能與我們預期的不同的風險。雖然普利布林都柏林-3聯合多西紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌的結果在統計學上顯示了顯著的療效，但由於各種潛在的原因，例如這項研究對美國患者羣體的適用性，不能保證我們將能夠批准普利布林用於這種適應症。此外，我們進行的預防高危化療(保護性-2(以前稱為研究106))引起的CIN的3期或任何附加試驗或我們進行的其他試驗可能不支持在這些適應症中的一種或兩種情況下NMPA或FDA批准普利布林。如果發生這種情況，我們將需要用一個或多個新的試驗來替換任何失敗的試驗, 這將需要大量的額外費用，導致商業化的重大延誤，並對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大不利影響。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在申請和獲得監管機構批准銷售我們的任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，還可能失敗。我們的一項或多項臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，臨牀試驗的成功中期結果並不一定預示着成功的最終結果。過去，患者會出現普利布林引起的某些不良反應，包括噁心、嘔吐、疲勞、發熱、腫瘤疼痛和一過性血壓升高，將來患者可能會出現類似或不同的不良反應，這可能會推遲或阻止監管部門的批准。我們和我們的合同研究機構或CRO必須遵守良好臨牀實踐要求或GCP，這是FDA、NMPA、EMA和其他類似監管機構對臨牀開發中的所有藥物執行的法規和指南。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。遵守GCP的成本可能很高，如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多意想不到的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果它們引起安全問題，我們可能會：

測試或審批的延遲可能會導致我們的藥物開發成本增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。臨牀試驗可能會產生陰性或不確定的結果。此外，這些審判可能會被推遲或進行得比預期的要慢。延遲完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力，我們可能沒有足夠的資金來完成測試和批准過程。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景，導致我們的候選產品無法獲得監管部門的批准，或者允許我們的競爭對手在我們之前將藥物推向市場，從而削弱我們在獲得批准後將藥物商業化的能力。

為我們的候選產品獲得監管批准的相關風險

FDA、NMPA、EMA和其他類似監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法獲得監管部門對我們當前候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品的批准，我們的業務將受到嚴重損害。

我們不能將候選產品商業化，除非首先從FDA、NMPA、EMA或適用司法管轄區的類似監管機構獲得銷售每種藥物的監管批准。在特定司法管轄區內獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須在動物研究和受控良好的臨牀試驗中證明該候選產品用於該目標適應症是安全和有效的，並且製造設施、工藝和控制是足夠的，並使FDA對美國的批准感到滿意。

獲得FDA、NMPA、EMA和其他類似監管機構的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在動物研究和臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會因監管機構而異，並可能在候選產品的臨牀開發過程中發生變化。我們尚未獲得監管部門對任何候選產品的批准。2021年11月，我們收到了FDA對NDA的完整回覆信，要求批准普利布林與G-CSF聯合用於預防CIN。我們現有的候選產品或我們未來可能發現或收購的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。即使我們在一個司法管轄區獲得監管批准，我們也可能無法在其他司法管轄區獲得批准，或者我們可能無法在相同的適應症或相同的條件下獲得批准。

我們的候選產品可能因多種原因而無法獲得FDA、NMPA、EMA或類似監管機構的監管批准，包括：

此外，在中國進行包括大多數患者在內的預防CIN和治療非小細胞肺癌普利布林的晚期臨牀試驗可能會給我們在美國提交的NDA文件帶來監管風險。我們的非小細胞肺癌臨牀試驗(都柏林-3)在559名患者中進行，其中約87%的患者在中國，13%的患者在美國和澳大利亞。我們的CIN臨牀試驗(保護性-1和保護性-2)在大約500名患者中進行，其中約50%的患者在中國，50%的患者在美國、俄羅斯和烏克蘭。如果在美國人羣中沒有顯示出益處，如果我們的研究結果不支持第三階段研究數據可能被彙集的評估，或者如果納入的患者羣體沒有反映美國的護理標準，以及其他潛在的反對意見，試驗結果可能不被認為適用於美國患者，FDA可能不會批准我們的NDA。

FDA表示不贊成使用單一國家的外國數據來支持美國的營銷申請。最近，FDA拒絕批准一種免疫療法產品的營銷申請，該產品曾通過一項專門在中國進行的臨牀試驗進行研究。為評估該產品的營銷應用而召開的FDA諮詢委員會會議的一份簡報文件指出，目前根據來自單一國家試驗的外國數據提交給FDA的營銷申請的趨勢與首選的多區域臨牀試驗方法背道而馳，並指出來自有問題的單一國家臨牀試驗的數據不適用於美國人口和美國醫療實踐。如果FDA確定我們的臨牀試驗受到類似問題的影響，它可能需要額外的臨牀試驗，這將耗資巨大，並導致延遲獲得FDA對普利布林的上市批准，或者它可能拒絕批准我們對普利布林的NDA，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構中的任何一家可能需要更多信息，包括額外的臨牀前研究或臨牀數據，以支持目標適應症的批准，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。例如，在我們在2021年11月收到的完整回覆信中，FDA表示，單一註冊試驗(保護性-2階段3)的結果不足以證明益處，需要第二個嚴格控制的試驗來滿足支持CIN適應症的實質性證據要求。如果我們獲得批准，監管部門可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限。例如，由於FDA將鱗狀和非鱗狀NSCLC視為不同的疾病，根據我們在NSCLC的3期試驗結果，我們可能只能獲得其中一種疾病的批准。監管當局還可以根據昂貴的上市後臨牀試驗或其他上市後要求的表現來批准，或者批准標籤對候選產品的成功商業化構成障礙的候選產品。此外，如果我們的候選產品產生不良副作用或涉及安全問題，FDA可能會要求建立風險評估緩解策略或REMS，或者NMPA、EMA或類似的監管機構可能要求建立類似的策略。例如，這樣的策略可能會限制我們候選產品的分銷，要求患者或醫生教育，或對我們施加其他繁瑣的實施要求。

任何前述或類似情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

如果監管機構需要額外的時間或研究來評估我們候選產品的安全性或有效性，我們的一個或所有候選產品或目標適應症的監管批准可能會大幅推遲或可能無法獲得。

我們可能無法按計劃完成我們候選產品的開發，或啟動或完成我們可能開發的任何未來產品候選產品的開發。我們將需要籌集額外的資金來進行FDA要求的任何額外的臨牀試驗，以支持用於預防CIN的NDA批准，完成普利布林聯合多西紫杉醇治療NSCLC(都柏林-3)的3期臨牀試驗，並滿足任何額外臨牀試驗的監管要求，以支持潛在的NSCLC的NDA申請。我們可能沒有或將來無法獲得足夠的資金來完成必要的步驟，以批准我們的候選產品或任何未來的候選產品。

證明我們候選產品的安全性和有效性所需的動物研究和臨牀試驗既耗時又昂貴，需要數年或更長時間才能完成。在美國、中國、歐洲或其他市場，臨牀試驗延遲、監管批准或監管批准申請被拒絕可能由許多因素造成，包括：

監管要求和指導也可能隨時發生變化，包括在臨牀試驗開始後或在提交監管批准申請之後，我們可能需要修改臨牀試驗方案或提交給適用監管機構的其他材料，以反映這些變化。修正案可能要求我們向IRBs或倫理委員會重新提交臨牀試驗方案進行重新審查，這可能會增加完成臨牀試驗所需的成本或時間。

我們在CIN(保護性-1和保護性-2)的2/3期試驗和我們在晚期NSCLC(都柏林-3)的3期試驗的結果可能不足以支持提交或批准我們的候選產品的營銷申請。FDA、NMPA、EMA或其他監管機構可能會要求我們招收額外的受試者或進行額外的臨牀試驗。

2021年11月，我們收到了FDA關於普利布林聯合G-CSF預防CIN的完整回覆信。在完整的回覆信中，FDA指出，單一註冊試驗(保護性-2階段3)的結果不足以證明益處，需要第二個良好控制的試驗來滿足支持CIN適應症的實質性證據要求。我們的普利布林聯合G-CSF預防CIN的NDA目前正在接受美國國家食品和藥物管理局的審查。與FDA類似，NMPA、EMA或其他監管機構可能不會認為我們在CIN中的兩個2/3期試驗的結果足以批准這種適應症。FDA、NMPA、EMA或其他監管機構也可能不認為我們針對NSCLC的一期3期試驗的結果足以批准此類適應症。特別是，FDA通常需要兩個關鍵的臨牀試驗才能批准一種藥物。然而，在腫瘤學領域，FDA在某些情況下只要求在嚴重未滿足醫療需求的情況下進行一項3期臨牀試驗來批准藥物。FDA通常不認為單個臨牀試驗足以作為關鍵試驗，除非它得到很好的控制，並證明對死亡率、不可逆轉的發病率或預防具有潛在嚴重後果的疾病具有臨牀意義，而且在實踐中或在倫理上不可能進行驗證性研究。雖然我們已經從FDA得到通知，一項2/3期試驗具有(I)具有高度統計意義的結果, (Ii)對存活率有臨牀意義的影響在相關亞組中是一致的，(Iii)可接受的益處-風險概況可能足以批准普利布林作為晚期轉移性NSCLC的抗癌藥，因為FDA通常需要兩項關鍵臨牀試驗，它可能要求我們在NDA提交之前對NSCLC進行更大規模或更多的臨牀試驗，或作為此類適應症的批准要求。也有可能的是，即使我們在3期NSCLC試驗中取得了有利的結果，FDA也可能要求我們招募更多的受試者或進行更多的臨牀試驗，可能涉及更大的樣本量或不同的臨牀研究設計，特別是如果FDA認為3期NSCLC試驗的結果不足以支持NDA提交的話。

如果FDA、NMPA、EMA或其他監管機構需要額外的研究，我們將在上市審批過程中招致更多的成本和延誤，這可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。此外，FDA、NMPA、EMA或其他監管機構可能會對成功的NDA或類似營銷應用所需的要素持有不同的意見，這可能會導致我們改變開發、監管或商業化策略。

2017年10月，中共中央辦公廳、國務院印發《關於深化審評審批制度改革激發藥品醫療器械創新的意見》。該意見提出，對臨牀急需的藥品或醫療器械，要加快審批進程。對於(一)用於治療不能有效治癒的嚴重危及生命的疾病，或者(二)迫切需要公共衞生的藥品或醫療器械，其臨牀試驗的早、中期指標顯示出療效和潛在臨牀價值的，可以有條件地批准其上市，希望上市的公司應當按照適用的要求制定風險控制計劃並進行研究。2020年11月19日，《藥品有條件審批技術指導原則(試行)》由藥品評價中心(簡稱CDE)發佈，並於當日起施行。本公告規定了嚴重危及生命的疾病和公共衞生需要的藥物的定義，要求申請人與CDE就上市後承諾完成的研究和其他內容進行討論並達成共識，包括但不限於提交上市後臨牀研究計劃、預計完成日期、臨牀研究報告提交日期和上市後風險控制計劃等。此外，2019年12月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》或《中華人民共和國藥品管理法》, 正式生效。《中華人民共和國藥品管理法》重申，(一)用於治療不能有效治癒的嚴重和危及生命的疾病的藥物，或者(二)公共衞生急需的藥物，可以有條件地批准，條件是這些藥物的臨牀試驗指標表明這些藥物具有療效和潛在的臨牀價值。對已獲得有條件批准的藥品，該藥品的上市許可持有人應採取相應的風險管理措施，並在規定的期限內按要求完成相關研究。如果研究未能在規定的期限內按要求完成，或者未能證明其利大於弊，那麼最壞的情況可能會被吊銷藥品上市許可證。國家市場監管總局於2020年1月22日發佈的新修訂的《藥品註冊管理規定》進一步採納了上述附條件審批機制，並於2020年7月1日起施行。新修訂的《藥品註冊規定》重申了《中華人民共和國藥品管理法》規定的上市許可持有人應盡的義務，並進一步規定，有條件批准的藥品應在相關上市後臨牀研究完成後以補充申請的形式申報。基於我們的兩個臨牀試驗，保護性-1和保護性-2的陽性結果，我們於2021年3月提交了一份NDA，供中國批准聯合使用普利布林和G-CSF預防CIN。

我們的候選產品可能會導致不良事件或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在任何監管批准後導致重大負面後果的屬性。

由我們的候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品引起的不良事件可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更有限的適應症、限制性標籤或FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的監管批准延遲或拒絕。普利布林引起的不良反應可能包括但不限於噁心、嘔吐、疲勞、發熱、腫瘤疼痛和一過性血壓升高。我們在任何開發階段的試驗結果都可能顯示不良事件的嚴重程度或流行率很高，令人無法接受。如果發生這種情況，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。普利布林是我們目前所有三種候選臨牀產品的有效成分，並影響我們目前的所有臨牀試驗。因此，普利布林產生的任何嚴重影響都將對我們目前的每個候選產品造成負面後果。與藥物相關的不良事件也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，可能導致潛在的產品責任索賠，並可能嚴重損害我們的聲譽、業務、財務狀況和業務前景。

此外，如果我們當前或未來的一個或多個候選產品獲得監管部門的批准，而我們或其他人後來發現此類藥物引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，聯合治療，如我們的普利布林與多西紫杉醇和其他化療藥物聯合使用的臨牀試驗，涉及獨特的不良事件，與單一療法的不良事件相比，這些不良事件可能會加劇。這些類型的不良事件可能是由我們的候選產品引起的，也可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更有限的適應症或限制性標籤，或者推遲或拒絕FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的監管批准。我們的試驗結果可能顯示不良事件的嚴重程度或流行率很高，令人無法接受。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果我們的候選產品或我們開發的任何未來候選產品獲得批准，它們將受到持續的法規要求的約束，包括製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息，包括美國的聯邦和州要求以及其他司法管轄區類似監管機構的要求。

藥品製造商和製造商的工廠必須遵守FDA、NMPA、EMA和類似監管機構的廣泛要求，包括在美國確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造規範或cGMP法規。因此，我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況和對承諾的遵守情況，包括在任何保密協議、其他營銷申請中做出的承諾，以及之前對檢查意見的迴應。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。

我們對我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到該藥物可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試或其他上市後要求，包括監控候選產品的安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監測。FDA還可能要求將REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，或者如果在批准我們的候選產品後出現新的安全信息，這可能需要對長期患者隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構批准了我們的候選產品，我們將必須遵守，例如，對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，提交安全和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續符合GCP和cGMP的要求。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果藥物上市後出現問題，FDA可能會強制實施同意法令或撤回批准。批准後發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致以下後果：修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA、NMPA、EMA等監管部門積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。

FDA、NMPA、EMA和其他監管機構的政策可能會發生變化，我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

與我們候選產品商業化相關的風險

如果我們無法獲得或在獲得所需的監管批准方面遇到延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們目前沒有任何候選產品獲得監管部門批准在中國、美國、歐盟或任何其他國家銷售，我們可能永遠不會有適銷藥。我們的業務在很大程度上取決於我們及時完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准併成功將其商業化的能力。我們不能將候選產品商業化，除非首先獲得FDA、NMPA、EMA和類似監管機構的監管批准，以銷售每種藥物。普利布林目前正在兩個臨牀開發項目中進行研究。一種是作為抗癌治療，2021年8月報告了NSCLC(都柏林-3)3期試驗的頂級最終數據，並於2021年9月提交給歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)，我們預計將於2022年下半年在中國提交NDA申請，並已開始與FDA討論未來的臨牀和監管路徑。另一項是預防CIN，我們已於2021年3月在美國和中國提交了NDA申請，該申請獲得了FDA和NMPA的優先審查地位。我們在2021年11月收到了FDA關於預防CIN的完整回覆信，NDA仍在NMPA的審查中。此外，普利布林已經在臨牀前模型和一些研究者發起的研究(1/2期試驗)中進行了研究，以探討其與免疫腫瘤學藥物結合的治療潛力。這些試驗和未來的試驗可能不會成功，監管機構可能不會同意我們關於迄今為止進行的動物研究和臨牀試驗的結論。

在獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須在動物研究和受控良好的臨牀試驗中證明該候選產品用於該目標適應症是安全有效的，並且製造設施、工藝和控制是足夠的，這一點必須令FDA滿意。對於美國的批准，NDA必須包括廣泛的臨牀前研究和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個目標適應症的安全性和有效性。保密協議還必須包括有關藥物的化學、製造和控制的重要信息。獲得保密協議的批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程，可能無法獲得批准。FDA也可能決定不接受我們提交的申請。

美國以外的監管機構，如EMA或新興市場的監管機構，如中國，也有批准用於商業銷售的藥物的要求，在這些地區上市之前，我們必須遵守這些要求。各國的監管要求可能會有很大差異，可能會推遲或阻止我們的候選產品的推出。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，在一個國家獲得監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求非美國監管機構的批准可能需要額外的動物研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。非美國監管審批流程可能包括與獲得FDA批准類似的風險，以及特定於適用司法管轄區的風險。由於所有這些原因，我們可能無法及時獲得非美國監管部門的批准，或者無法獲得每個目標適應症的批准(如果有的話)。

具體地説，在中國，國家藥品監督管理局將尚未在國內或海外上市的創新化學藥物的申請歸類為1類，將已在海外上市的藥物申請歸類為5類。迄今為止，如果藥物尚未在海外獲得批准，大多數本土公司在國內生產的藥物申請都屬於1類。根據中國食品藥品監督管理局2016年3月發佈的《化學藥品註冊類別改革方案》，大多數跨國製藥公司的藥品註冊申請都是現在的第5類。國家藥品監督管理局於2020年6月發佈了《關於化學藥品註冊分類和申請材料要求的通知》(2020年7月生效)，重申了改革方案提出的化學藥品分類原則，並對第五類的子分類進行了小幅調整。這兩類有不同的審批路徑。我們認為，在中國市場上，1類藥物的本地註冊路徑比5類藥物獲得批准更快、更有效。在中國進行臨牀試驗之前，公司必須獲得臨牀試驗申請批准。如果候選產品符合特定標準，則此註冊途徑具有快速審查和批准機制。進口藥品註冊途徑屬於第5類，通常更為複雜，而且正在不斷演變。中國第5類註冊申請只能在藥品獲得NDA批准並獲得主要藥品監管機構(如FDA或EMA)頒發的藥品證書(CPP)後提交。我們相信，根據改革方案，我們的主要資產普利布林將被視為中國的1類藥物, 2020年修訂的《藥品註冊規定》和《關於化學藥物註冊分類和申請材料要求的通知》，因為普利布林從未在國內或國外上市。截至本年度報告20-F表格的日期，我們在NMPA的CIN預防適應症中對普利布林的保密協議已被接受，被指定為1類。然而，美國國家藥品監督管理局可能不會為我們所有的候選產品授予1類稱號，可能會被撤銷，或者可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程。1類指定也不會增加我們的候選產品獲得監管部門批准的可能性。

2015年8月，國務院發佈了一份名為《關於改革藥品和醫療器械審批流程的意見》的聲明，其中包含幾項可能有利於醫藥行業的政策變化：

2015年11月，全國人大常委會發布了《關於授權國務院在若干地區開展上市許可持有人制度試點及有關問題的決定》，授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等地開展上市許可持有人制度試點，並授權國務院進行藥品註冊類別改革。2018年10月，全國人大常委會發布了《關於在多個地區延長藥品上市授權證持有人制度試點期限的決定》，將試點期限由2018年11月4日推遲至2019年11月4日。

2015年11月，中國食品藥品監督管理局發佈了《關於藥品註冊審批若干政策的通知》，進一步明確了可能簡化和加快臨牀試驗審批流程的以下政策：

2017年12月，中國食品藥品監督管理局發佈了《關於鼓勵藥品創新並實行優先審批制度的意見》，進一步明確了可能加快某些臨牀試驗或藥品註冊審批進程的以下政策，這些政策可能會讓我們受益：

2016年3月，原中國食品藥品監督管理局發佈瞭如上所述的改革方案，概述了化學藥物應用的重新分類。在新的分類下，未經國內外批准、擬在中國境內生產的創新藥品仍為第1類，而在境外批准在中國上市的藥品目前為第5類。國家藥品監督管理局於2020年6月發佈了《關於化學藥品註冊分類和申請材料要求的通知》(2020年7月生效)，重申了改革方案提出的化學藥品分類原則，並對第5類的分類進行了小幅調整。根據這一規則，5.1類為創新化學藥物和改進的化學新藥，5.2類為仿製化學藥品。所有這些產品都應該已經在國外上市，但尚未在中國獲得批准。

2016年5月，國務院辦公廳印發《關於開展藥品上市授權人制度試點的通知》，即41號通知，標誌着藥品上市授權人制度終於落地實施。第41號通知允許北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等地的藥品研發機構和研究專家人員擔任藥品註冊申請人，提交藥品臨牀試驗和藥品上市申請。對於41號通知生效日期後新註冊的藥品，允許申請人在提交藥品臨牀試驗或藥品上市申請的同時提交成為藥品上市許可持有人的申請。2016年7月，中國食品藥品監督管理局發佈了《關於開展藥品上市許可持有人制度試點工作的通知》，對第41號通知規定的申請程序作了進一步規定。2017年8月，中國食品藥品監督管理局印發《關於推進藥品上市許可持有人制度試點有關事項的通知》。為推進藥品上市許可持有人制度試點，明確藥品上市許可持有人的權利和義務，健全藥品生產過程質量管理體系，健全藥品生產經營供應鏈責任制，特發佈本通知。2018年10月，全國人大常委會發布了《關於在多個地區延長藥品上市許可持有人制度試點期限的決定》，將試點期限由2018年11月4日延長至2019年11月4日。

2019年12月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》正式施行，標誌着藥品上市授權人制度在全國範圍內正式實施。根據《中華人民共和國藥品管理法》，允許企業和藥品研發機構作為上市授權人，聘請藥品生產企業生產藥品。並規定，藥品上市許可持有人應當建立藥品質量保證體系，負責藥品的非臨牀研究、臨牀試驗、藥品生產經營、上市後研究以及藥品不良反應監測、報告和處理等工作。

此外，中國藥品管理法規定，在藥品註冊審批過程中，應優先考慮急需的臨牀藥物和用於預防和治療重大傳染病、孤兒疾病等疾病的新藥。

2020年1月22日，國家市場監管總局發佈修訂後的《藥品註冊管理規定》，自2020年7月1日起施行。根據新修訂的《藥品註冊規定》，下列具有重大臨牀價值的藥品可以優先享受藥品上市審批程序：(1)臨牀急需藥品和創新藥品以及為防治重大傳染病和孤兒疾病開發的改良新藥；(2)符合兒童生理特點的兒童用藥新品種、劑型和規格；(3)疾病預防控制急需疫苗和創新疫苗；(4)突破性治療用藥程序中的藥品；(5)符合條件審批要求的藥品；(6)國家藥品監督管理局進一步規定的其他情形。藥品註冊申請人經國家藥品監督管理局確認後，可以在提交藥品上市申請的同時提出藥品優先審批申請。對享受藥品上市許可優先程序的藥品申請，規定藥品上市審查時限為130個工作日。2020年7月7日，國家藥品監督管理局發佈了《藥品上市證書優先審批議定書(試行)》，規定了優先審批的程序和詳細條件，同時取代了《關於鼓勵藥品創新的意見》，暗示中國食品藥品監督管理局實行優先審批制度。

國家藥品監督管理局可能會進一步出台關於臨牀試驗審批快車道和藥品註冊路徑的詳細政策，以促進《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品註冊規定》的實施，我們預計國家藥品監督管理局的審批流程將隨着時間的推移而不斷完善。此外，這一審批程序將如何實施仍有待國家環境保護局的進一步實踐，目前尚不確定。因此，目前尚不清楚普利布林是否有資格參加這些項目，如果有，它們最終可能提供什麼好處。

在美國和中國國內外，開發、獲得監管部門對候選產品的批准並將其商業化的過程漫長、複雜、成本高昂，可能不會獲得批准。即使我們的候選產品成功地獲得了監管部門的批准，任何批准都可能會大大限制已批准的適應症的使用，或要求在產品標籤上包含預防措施、禁忌症或警告，或要求昂貴且耗時的批准後臨牀研究、監測或其他措施作為批准條件。在我們候選產品的任何商業銷售獲得批准後，藥物的某些變化，如製造工藝、標籤或產品聲明的變化，可能需要FDA、NMPA和EMA以及類似監管機構的額外審查和批准。此外，我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們無法在一個或多個司法管轄區為我們的候選產品獲得監管批准，或者如果任何批准包含重大限制或條件，我們的目標市場將被減少，我們實現我們候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。此外，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入和現金流來繼續開發我們的候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品。

即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品或我們開發的任何未來候選產品獲得監管部門的批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，以及目前的中性粒細胞減少症治療在醫學界都很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法，將我們的候選產品排除在外。此外，醫生、患者和第三方付款人可能更喜歡其他新產品而不是我們的產品。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品銷售收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的藥物獲得了市場接受，如果推出了比我們的藥物更受歡迎、獲得更優惠的報銷、更具成本效益或使我們的藥物過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

我們的任何商業化努力都將要求我們通過與第三方或內部的安排來發展銷售、營銷和分銷能力。如果我們無法與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選產品或建立營銷和銷售能力，我們可能無法產生產品銷售收入。

我們目前沒有內部銷售、營銷和分銷能力。

在中國，我們已經與恆瑞在大中華區達成了獨家商業化和共同開發協議，將普利布林商業化，用於預防CIN和治療非小細胞肺癌，以及任何其他適應症，如果獲準銷售的話。見“項目4.公司信息--B.業務概述--商業化”。普利布林已被美國國家藥品監督管理局授予突破性治療稱號。此外，普利納布林還獲得了2017年度國家科技重大專項或2017年度資助。由於2017年的授權，普利布林已被列入中國國家藥物優先審查名單。根據《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十三個五年規劃綱要》或《第十三個五年規劃綱要》，政府鼓勵新藥的研究、開發和生產，經批准上市的新藥優先納入國家保險制度。在等待藥物審批和與中國政府成功的定價談判之前，我們相信，這一地位可能有助於將普利布林納入國家保險制度，這將允許更快地接觸患者和報銷。根據《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十四個五年規劃綱要》或《第十四個五年規劃綱要》，政府將完善創新藥品、疫苗和醫療器械加速審批機制，加強治療孤兒疾病和臨牀急需疾病的藥品和醫療器械的審批，促進境外銷售的臨牀急需新藥和醫療器械在國內銷售。然而，即使普利布林獲準在中國銷售, 我們可能不會成功地過渡到完全商業化或獲得國家保險制度下的補償。我們沒有談判定價安排的經驗，可能無法就定價達成協議。

在美國和世界其他地區，在我們確定了我們的候選產品在美國的監管途徑後，我們將評估是尋找商業化合作夥伴還是建立內部商業化能力，將普利布林商業化，以預防CIN和治療NSCLC。

我們可能無法與其他製藥公司建立或維持合作安排，即使我們能夠這樣做，這些製藥公司也可能沒有有效的營銷能力或我們業務可能需要的其他能力。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。此外，根據我們能夠與其他製藥公司達成的安排的性質，我們可能對他們的營銷和銷售活動幾乎沒有控制權，我們的產品銷售收入可能低於我們自己將候選產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。

建立我們自己的商業組織來營銷普利布林將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們不能與第三方製藥公司建立或保持關係，從而成功地將任何產品商業化，或者發展內部銷售和商業分銷能力，我們可能就無法產生產品銷售收入。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭藥物。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地的主要製藥公司和專業製藥和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售藥物，或者正在開發用於治療癌症的藥物，我們正在為這些藥物開發我們的候選產品。見“項目4.公司信息-B.業務概述--競爭”。這些競爭性藥物和療法中的一些是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。此外，儘管我們正在研究一種癌症治療的替代方法，即使用分子膠技術用泛素連接酶標記癌基因蛋白質並摧毀這些蛋白質，但也有一些公司正在研究使用這種技術來靶向和摧毀癌基因蛋白質。見“項目4.關於公司的信息-B.業務概述-其他計劃”。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構對其藥物的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場或減緩我們的監管批准之前建立強大的市場地位。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、動物試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和招募患者進行臨牀試驗以及在獲取補充或必要的技術方面與我們展開競爭。

我們打算尋求批准的藥品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

根據保密協議批准的藥品(包括在中國的藥品)，如我們的候選產品，如果獲得批准，可能會比預期更早面臨仿製藥競爭。2012年通過的《仿製藥使用費修正案》和2012年的《食品和藥物管理局安全與創新法案》確立了一個使用費計劃，該計劃將為FDA的仿製藥審查計劃帶來數億美元的資金。來自用户收費計劃的資金，加上FDA與仿製藥行業談判達成的績效目標，可能會大大縮短FDA審查和批准仿製藥申請的時間框架。

此外，各個司法管轄區不時出現立法和監管建議，以進一步鼓勵仿製藥及早和迅速獲得批准。例如，FDA在2017年宣佈了藥品競爭行動計劃，其中包括一系列旨在增加處方藥市場完成率和促進低成本仿製藥進入的建議。任何這樣的提案如果成為法律或通過政府法規或其他監管行動實施，如果其中任何一個獲得批准，可能會增加我們產品候選產品的競爭。例如，FDA發佈了一系列與藥品競爭行動計劃有關的指導性文件。

我們必須為我們的產品獲得足夠的報銷範圍，才能成功地將我們的候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品商業化。

如果我們獲得了營銷我們的候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品所需的批准，我們仍需要向政府和其他第三方付款人申請補償醫生和患者管理和使用我們的產品。新批准的醫療保健藥物面臨着巨大的不確定性，無論是它們是否會得到覆蓋，以及它們的報銷水平。政府和包括聯邦醫療保險在內的其他醫療保健支付者越來越多地試圖通過限制覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療成本。即使我們的候選產品或我們可能開發的未來候選產品獲得監管機構的批准，政府或其他第三方付款人可能會拒絕承保，或者可能提供的報銷費率不足以支付我們供應藥物的成本，或者無法提供我們預期的藥物收入。他們還可以為管理藥物的醫生設定不足以支付醫生費用的報銷率，或者以其他方式為他們提供抑制開藥的動力。一個第三方付款人決定提供補償，並不能保證其他第三方付款人也會提供補償或提供相同級別的補償。此外，一旦確定了覆蓋範圍和報銷費率，它們可能會在未來更改或撤回。如果政府和其他醫療保健付款人未能為我們的候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品提供足夠的補償水平，可能會降低他們的市場接受度，限制我們的增長，並導致我們的收入和運營結果受到影響。此外，在建立保險和報銷方面的延誤將推遲我們候選產品的商業化，這將對我們的增長產生不利影響, 經營業績和財務狀況。

包括中國和許多歐洲國家在內的許多國家的價格都受到當地監管。在這些司法管轄區，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。因此，我們可能會在特定國家獲得藥品的監管批准，但會受到價格法規的約束，這些法規會推遲或阻止我們的藥物商業推出，並對我們能夠從該國家/地區銷售該藥物產生的收入(如果有的話)產生負面影響。直接和間接價格控制的存在以及對我們候選產品的壓力可能會對我們的財務前景和業績產生實質性的不利影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在中國、美國、歐盟和其他一些司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的監管審批，限制或監管審批後活動，並影響我們通過監管批准銷售任何候選產品的盈利能力。

2010年3月，前總統奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，以及2010年的《醫療保健和教育協調法案》(Health Care And Education Conciliation Act)，或稱《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，這是一部全面的法律，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用行為的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

在《平價醫療法案》的條款中，對我們潛在的候選產品至關重要的條款如下：

此外，自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2018年兩黨預算法等修訂了2019年1月1日生效的《平價醫療法案》，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，並從2019年開始將藥品製造商必須將處方藥成本折扣的百分比從現行法律的50%提高到70%。

我們預計，《平價醫療法案》以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何藥物的價格造成額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。《平價醫療法案》的一些條款尚未得到充分實施，而某些條款受到了司法和國會的挑戰。例如，美國國會以及前總統特朗普的政府為全部或部分廢除或修改《平價醫療法案》做出了許多努力。2017年5月，美國眾議院投票通過了《2017年美國醫療法案》(American Health Care Act of 2017，簡稱AHCA)，該法案將廢除《平價醫療法案》的許多條款。參議院考慮了AHCA或一項類似的措施，但未能通過，但國會可能會考慮進一步立法，以廢除或取代平價醫療法案的內容。此外，前總統特朗普於2017年12月簽署成為法律的税改法案，或稱減税和就業法案，廢除了被認為是平價醫療法案關鍵組成部分的個人醫療保險授權。因此，《平價醫療法案》或任何廢除、修改或取代其內容的法律對我們業務的全面影響仍不清楚。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能肯定是否會制定更多的立法修改, 拜登總統是否會提出其他倡議，FDA的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的監管審批可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止監管審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。在美國，公眾和政府也加強了對藥品成本和藥品定價策略的審查，包括美國參議院以及聯邦和州檢察官的審查。美國國會和許多州立法機構正在考慮立法，這些立法可能會影響藥品製造商被允許對其產品收取的價格，或者要求提高藥品定價做法的透明度。此外，2018年5月，前總統特朗普發佈了降低藥品價格和減少現金成本的特朗普政府藍圖，或稱藍圖。儘管其中一些措施和其他擬議的措施需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和拜登政府都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。例如，拜登政府的處方藥定價計劃是眾議院通過的《重建更好法案》的一部分，該計劃尋求降低處方藥成本，方法包括允許聯邦醫療保險在聯邦醫療保險B和D部分談判某些高成本處方藥的價格，對拒絕與聯邦醫療保險談判定價的製藥商徵收消費税，要求通脹回扣以限制聯邦醫療保險和私人保險的年度藥品價格上漲, 以及重新設計聯邦醫療保險D部分的公式。藍圖中的某些建議，以及自藍圖以來提出的相關藥品定價措施，可能會導致製藥業在運營和報銷方面發生重大變化。我們不知道這些或其他變化中的任何一項是否會生效，如果是的話，如果我們的候選產品在美國獲得批准，它們是否會影響我們能夠收取的價格。

我們可能直接或間接受到適用的美國聯邦和州反回扣法、虛假申報法、醫生支付透明度法、欺詐和濫用法或類似的醫療保健和安全法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和其他人將在我們獲得監管批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些藥物商業化，我們的業務可能會受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案、醫生支付陽光和其他披露法律法規。這些法律可能會影響我們的潛在銷售、營銷、患者援助和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

這些法律和類似法律可能會被修改或重新解釋，實施條例可能會以可能對我們的業務產生重大影響的方式進行修改或重新解釋。例如，前特朗普政府在2020年底發佈了最終規則，其中包括對某些反回扣法規的安全港進行了修改；然而，這些規則的實施一直並可能繼續受到本屆政府2021年1月宣佈的監管凍結和挑戰這些規則的訴訟的影響。此外，除其他外，我們可能受到上述每項醫保法的州和非美國等價物的約束，其中一些法律的範圍可能更廣或不同，可能適用於任何付款人。美國許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者接受由任何來源報銷的醫療服務，而不僅僅是政府付款人，包括私人保險公司。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露，一些州已經通過了自己的數據隱私和安全措施。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰或其他後果。

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們將來的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，《平價醫療法案》除其他外，修改了聯邦反回扣法規和刑事醫療欺詐法規的意圖要求。作為這種修正的結果，個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《平價醫療法》規定，就《虛假申報法》而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事或民事制裁，包括懲罰、罰款或排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，根據聯邦《虛假申報法》以及幾個州的虛假申報法，個人有權代表美國政府提起訴訟。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、退還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他非美國法律的非美國等價物的約束。

如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。這可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

我們知識產權組合的一部分目前包括尚未作為授權專利發佈的未決專利申請，如果我們的未決專利申請未能發佈，我們的業務將受到不利影響。如果我們無法為我們的技術和藥物獲得並保持專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術和藥物商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國、中國和其他國家獲得並保持對我們專有技術和候選產品的專利保護的能力。截至2022年3月21日，我們擁有19項針對普利布林和普利布林類似物的美國專利，它們的合成及其在治療包括肺癌在內的各種疾病中的應用。此外，我們還在日本、韓國、中國、歐洲等39個外國司法管轄區獲得了相應的專利授權。這些美國專利計劃在2023年至2037年之間到期，不包括任何專利期恢復。我們有14個家族的專利申請正在申請中，這些專利涉及普利布林用於降低中性粒細胞減少，普利布林用於治療RAS突變腫瘤和腦腫瘤，普利布林的多種形式，普利布林與檢查點抑制劑聯合使用，普利布林用於減少免疫治療相關的不良事件，普利布林用於治療微管結合化合物，普利布林的給藥方案，普利布林用於治療血小板減少，普利布林聯合G-CSF治療，普利布林用於治療表皮生長因子受體，或EGFR，突變型腫瘤，以及普利布林在刺激免疫反應中的應用。如果這些申請真的發出，它們名義上將在2033年至2039年之間到期。我們有三個未決的專利合作條約，即PCT，針對使用普利布林治療鐵障礙，使用普利布林與免疫檢查點抑制劑和法尼基焦磷酸合成酶(FPPS)聯合用於治療癌症，以及將普利布林與抗CD47藥物聯合使用用於治療癌症。如果要求優先於這些PCT申請的申請被髮出，它們名義上將在2040年至2041年之間到期。

對於在某些司法管轄區(例如美國和歐洲)頒發的專利，只要我們滿足獲得此類專利期限延長的適用要求，我們可能有權獲得專利期限延長以延長專利到期日。為了保護我們的專利地位，我們在美國提交了專利申請，並通過PCT提交了與我們認為對我們的業務重要的新技術和候選產品相關的專利申請。這一過程非常耗時，我們可能無法及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

我們正在等待的專利申請可能不會在正在等待此類申請的美國或非美國司法管轄區頒發專利。即使這些申請中的任何一項確實頒發了專利，第三方仍可能對其有效性提出質疑。此外，我們可能無法在這些專利中獲得足夠的權利要求範圍，以阻止第三方與我們的候選產品成功競爭。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或候選產品來繞過我們的專利。專利的頒發對於其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致專利主張縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的候選技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各地申請、起訴、維護和保護候選產品的專利對我們來説可能是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在一些非美國國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，某些非美國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或非美國司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的藥品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的藥物，並進一步將其他侵權藥物出口到我們擁有專利保護但執法權不如美國那些司法管轄區的其他司法管轄區。這些藥物可能與我們的候選產品競爭，而我們的專利權或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

在某些司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭藥品。在非美國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。如果在法庭上或在USPTO或類似的非美國當局面前受到挑戰，我們與我們候選產品相關的專利權可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能侵犯我們的專利權，或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，未來可能有必要提起訴訟，以強制或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。這可能既昂貴又耗時。我們對被認為侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的知識產權。我們目前和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更多的資源來執行和/或保護他們的知識產權。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權。訴訟可能會導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利權或其他知識產權無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利權或其他知識產權不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們的專利以及未來可能從我們未決的專利申請中頒發的任何專利面臨被無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息可能會在這類訴訟期間因披露而泄露。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行我們的專利，或未來可能從我們的專利申請中頒發的與我們的某個候選產品相關的任何專利，被告可以反訴稱此類專利權無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括單方面複審、當事各方之間的審查、授予後的審查、派生和在非美國司法管轄區的同等程序，如反對程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋和保護我們的候選產品。例如，關於我們專利的有效性，可能存在我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間沒有意識到的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現，我們的一些機密信息可能會在此類訴訟期間因披露而泄露。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

儘管我們目前沒有遇到任何質疑我們專利的發明權或我們知識產權所有權的索賠，但我們未來可能會受到索賠，即前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去我們的專利權或其他知識產權的獨家所有權或使用權等權利。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和其他知識產權。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的已發佈專利和未決專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終藥物本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得許可證、限制我們的使用，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在上述任何一種情況下，此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

對我們提起侵犯其知識產權訴訟的第三方可能獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會阻止我們開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權或挪用索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權情況下的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權候選產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。如果在任何此類訴訟中出現不利結果，甚至在沒有訴訟的情況下，我們可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。任何所需的許可證可能根本無法獲得，或者可能無法以商業合理的條款獲得。如果我們無法獲得這樣的許可，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們也可以選擇簽訂許可協議，以了結專利侵權索賠或在訴訟前解決糾紛，任何此類許可協議都可能要求我們支付版税和其他費用，這可能會嚴重損害我們的業務。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術人員和/或管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和其他專利機構。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的專利條款可能不足以有效地保護我們的候選產品和業務。

在我們提交申請的大多數國家/地區，包括美國在內，已發佈專利的有效期一般為自適用國家/地區非臨時專利申請的最早申請日期起20年。雖然可能有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦一種藥物的專利有效期到期，我們可能會面臨來自其他公司的競爭以及仿製藥的競爭。授予普林布林物質組合物、其合成和使用的美國專利計劃在2023年至2037年之間到期，不包括任何潛在的專利期恢復。在我們已頒發的專利或我們未決專利申請中可能頒發的專利到期後，我們將無法向潛在競爭對手主張此類專利權，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

如果我們沒有根據哈奇-瓦克斯曼修正案和其他國家/地區的類似立法獲得額外的保護，延長我們與我們的候選產品相關的專利的期限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們候選產品的監管批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利如果頒發，可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對藥物開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。然而，專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，從FDA批准藥物之日起總共不能超過14年，而且一種特定藥物只能延長一項專利。

延長專利期限的申請需要得到美國專利商標局和FDA的批准。我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得特定專利的專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的藥物的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更早獲得競爭藥物的批准，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利權。獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了對一旦獲得專利的價值(如果有的話)的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，對天然物質的某些主張不能申請專利。儘管我們不認為我們目前針對我們的候選產品頒發的專利以及任何可能從我們的待決專利申請中頒發的專利將根據這一決定被認定為無效，但法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決可能會影響我們專利權的價值。外國司法管轄區的法律可能會有類似的變化，可能會影響我們的專利權或其他知識產權的價值。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們已發佈的專利和未決的專利申請外，我們還依賴商業祕密，包括非專利技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位並保護我們的候選產品。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、贊助研究人員、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，這些各方中的任何一方都可能違反此類協議並披露我們的專有信息，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們不知道有任何與這些事項或與我們高級管理層的協議有關的威脅或懸而未決的索賠，但未來可能需要提起訴訟來抗辯此類索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的管理層和科學人員的注意力。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內獲得或維護我們的開發流程所需的權利。

由於我們的計劃隨後可能包括需要使用第三方持有的專有權的其他候選產品，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護使用這些專有權的許可證或其他權利。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，更多老牌公司可能會採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依靠第三方進行動物研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監控和管理我們正在進行的臨牀前研究和臨牀計劃的數據。我們依賴這些方面來執行我們的動物研究和臨牀試驗，並且只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。我們和第三方，如我們的CRO，受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。

製造普利布林藥物物質或藥物產品涉及使用危險材料。我們和我們的合同製造合作伙伴與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果因使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的保險範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。雖然我們維持工人賠償保險，以支付因使用或接觸危險材料而導致員工受傷的成本和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存、使用或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，除其他事項外，我們及第三方須遵守多項國際、國家、市政及地方環境、健康及安全法律及法規，包括安全工作條件、產品管理及環境保護。然而，環境和社會法律法規已趨於日益嚴格。全球對環境和社會問題的關注越來越多，中國可能會在這些領域採取更嚴格的標準或新的法規。未來發生的監管變化的程度，可能會導致我們的成本增加。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，還可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

我們、我們的臨牀研究人員和我們的CRO必須遵守GCP，這是FDA、NMPA、EMA和其他類似監管機構對我們臨牀開發中的所有藥物執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們、我們的臨牀研究人員或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、NMPA、EMA或類似的監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。經特定監管機構檢查後，該監管機構可確定我們的一項或多項臨牀試驗不符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的藥物進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

在某些情況下，我們的CRO有權終止與我們的協議。如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，我們的CRO不是我們的員工，如果CRO沒有為我們正在進行的臨牀和臨牀前研究投入足夠的時間和資源，我們只能根據與此類CRO的協議提供的補救措施。如果CRO或臨牀研究人員未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。儘管我們謹慎地管理我們與CRO的關係，但我們未來可能會遇到類似的挑戰或延誤，這些延誤或挑戰可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們希望依賴第三方生產我們的候選產品，如果獲得批准，我們打算依賴第三方進行我們候選產品的製造過程。如果第三方不能向我們提供足夠數量的產品，或者不能以可接受的質量水平或價格提供產品，我們的業務可能會受到損害。

藥品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。我們打算依靠外部供應商來製造供應品和加工我們的候選產品。我們還沒有使我們的候選產品進行商業規模的製造或加工，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。

我們對第三方製造商的預期依賴使我們面臨以下風險：

這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗完成或FDA、NMPA、EMA或其他類似監管機構對我們的任何候選產品的批准，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響。

除了依靠第三方製造商和供應商生產我們的候選產品外，我們還將依靠第三方對我們的候選產品進行某些規格測試，然後再交付給患者。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

目前，我們製造活動的原材料由多個來源的供應商供應。我們與製造商或供應商簽訂了供應藥品材料的協議，我們認為這些製造商或供應商有足夠的能力滿足我們的需求。此外，我們認為，有足夠的替代來源來提供這種供應。然而，如果供應中斷，將對我們的業務造成實質性損害。

我們依賴巴斯夫SE作為普利布林目前配方中使用的穩定劑Kolliphor HS15的唯一供應商。如果巴斯夫SE不能或不願意供應Kolliphor HS15，我們將無法取代巴斯夫SE，我們將被要求重新配製普利布林。根據我們與FDA的討論，我們將在繼續使用Kolliphor HS15的同時尋求另一種配方。重新制定我們的候選產品將導致延遲，原因包括但不限於，任何替代代理的供應商必須經過相關監管機構的評估或獲得相關監管機構的資格，這是一個昂貴且耗時的過程，在此過程中，我們可能會經歷供應中斷。這樣的重新制定將導致重大延誤，並預計將減少我們一個或多個候選產品的整體活動。在與這樣的供應商談判優惠條款時，我們也可能不成功。因此，我們的財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。

藥品製造商在生產過程中經常遇到困難，特別是在擴大或縮小規模、驗證生產過程以及確保生產過程的高可靠性(包括沒有污染)方面。這些問題包括物流和運輸、生產成本和產量方面的困難、質量控制(包括產品的穩定性)、產品測試、操作員錯誤、合格人員的可用性以及遵守嚴格執行的聯邦、州和非美國法規。此外，如果在我們的候選產品供應或製造設施中發現污染物，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。未來可能會出現穩定性故障或與我們的候選產品製造相關的其他問題。此外，由於資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的製造商可能會遇到製造困難。如果我們的製造商遇到任何這些困難，或未能履行他們的合同義務，我們向臨牀試驗中的患者提供我們的候選產品的能力將受到威脅。例如，巴斯夫SE可能無法及時生產足夠數量的穩定劑。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

我們已經形成，並可能在未來形成或尋求合作、戰略聯盟或收購，或達成許可安排，但我們可能沒有意識到這些安排的好處。

我們已經形成，並可能在未來形成或尋求戰略聯盟，創建合資企業或合作。我們也可能獲得贈送的產品、知識產權、技術或業務，或與第三方簽訂額外的許可協議，我們相信這將補充或加強我們關於我們的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們股東權益的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性的必要潛力。如果我們與第三方合作開發和商業化候選產品，我們可以預期將對該候選產品未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。

此外，涉及我們的候選產品的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們達成合作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的藥品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。在戰略交易或許可證之後，我們可能無法實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場併產生產品銷售收入，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們已經與加州大學聖地亞哥分校(UCSD)和加州大學聖地亞哥分校僱員兼首席研究員Lyudmila Bazhenova博士達成了一項由研究人員發起的臨牀試驗協議，並與華盛頓大學達成了一項臨牀研究協議，該協議涉及由研究人員發起的普利布林聯合百時美施貴寶PD-1抗體nivolumab用於轉移性非小細胞肺癌患者的1/2期研究。華盛頓大學的研究達到了劑量方案的終點，因此研究地點已經關閉。我們還與Hoosier癌症研究網絡公司和羅格斯大學簽訂了一項由研究人員發起的研究協議，涉及由研究人員發起的1期和2期臨牀試驗，採用由普利布林、nivolumab和CTLA-4抗體ipilimumab組成的三聯療法治療小細胞肺癌。此外，我們還與德克薩斯大學MD Anderson癌症中心或MD Anderson癌症中心簽訂了一項贊助研究協議，與評估在放射治療和免疫檢查點抗體中加入普利布林的益處的研究有關。我們已經與MD Anderson簽訂了一項贊助的臨牀研究協議，該協議與研究人員發起的普利布林聯合放射/免疫治療在PD-1或PD-L1靶向抗體進展後對部分晚期惡性腫瘤患者進行的1/2期研究有關。見“項目4.公司信息-B.業務概述-普利布林，我們的主要候選藥物--普利布林與抗癌適應症免疫腫瘤學藥物的結合--研究人員發起了普利布林在免疫腫瘤學中的研究。”這些協議中的每一項都規定，我們將為研究中使用的普利布林提供財政支持和准入, 它們也不要求與這些研究相關的任何知識產權的開發。我們的子公司SEED還與禮來公司簽訂了研究合作和許可協議，以發現和開發可通過靶向蛋白質降解(TPD)產生治療益處的新化學實體。此外，我們的子公司萬春布林已經與恆瑞達成了獨家商業化和共同開發協議，以開發普利布林的更多適應症。

與我們的行業、業務和運營相關的風險

我們可以提出的促銷聲明可能受到限制，如果獲得批准，我們可能無法使用有關競爭療法的信息來推廣或營銷普利布林，而不會招致重大的監管或執法風險。

包括FDA和聯邦貿易委員會(FTC)在內的多個美國政府機構對FDA批准的醫療產品的宣傳和廣告進行監管。宣傳材料和聲明不得有虛假或誤導性。在其他方面，FDA要求促銷聲明必須有“確鑿的證據”來支持，這需要充分的、良好控制的臨牀試驗。促銷索賠還必須反映醫療產品的風險和收益之間的“公平平衡”。FDA發現，如果沒有充分的、控制良好的、面對面的比較試驗支持，可比性聲稱是“虛假的和誤導性的”。

否認比較索賠不是基於正面試驗的聲明可能不足以使責任方免受FDA或FTC執法行動的影響。虛假和誤導性的廣告和促銷違反了聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)，並使責任方受到制裁，包括但不限於警告信、禁令、民事處罰和刑事起訴。此外，根據條例，如果負責任的一方在競爭藥物、裝置或生物方面做出虛假或誤導性的陳述，則該產品被貼上錯誤的品牌。

我們在中國境內對普利布林的權利有限。

萬春布林是一家部分持股的子公司，擁有普利布林在中國的知識產權。我們目前間接擁有萬春布林57.97%的股權。萬春布林的37.99%股權由我們的首席執行官黃蘭和我們的主要股東賈林清擁有的中國有限責任公司萬春生物科技持有，其餘4.04%的股權由某些其他投資者持有。因此，萬春布林因其股權而產生的任何分派將不會完全由我們作為母公司收取，而我們向萬春布林支付的任何款項將間接受益於黃博士、賈先生和上述投資者。此外，根據中國法律、規則和法規，我們在中國註冊的子公司將各自淨資產的一部分作為股息轉移給股東的能力受到限制。在中國，註冊股本和資本公積金賬户也被限制提取。截至2021年12月31日，這些受限淨資產為零。

我們未來的成功取決於我們能否留住首席執行官和其他主要行政人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴我們的創始人、董事會主席兼首席執行官黃蘭博士以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。雖然我們與我們的大多數高管都有正式的僱傭協議，但這些協議並不阻止我們的高管隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供股票激勵獎勵，這些獎勵隨着時間的推移而授予，並基於實現特定的業績目標。隨着時間的推移，這些股權授予對員工的價值可能會受到我們普通股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。儘管我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但我們的任何員工都可以隨時離職，無論事先通知與否。

招聘和留住合格的科學、臨牀、銷售和營銷人員或顧問也將是我們成功的關鍵。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發現和臨牀前研究開發和商業化戰略。失去高管或其他關鍵員工和顧問的服務可能會阻礙我們實現研發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。

此外，更換高管和主要員工或顧問可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員或顧問。

我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

2022年1月，我們宣佈了一項組織精簡計劃，以重新將我們的某些資源集中在延長我們的現金跑道和保持長期可持續性上，因為FDA最近向NDA發出了完整的回覆信，尋求批准普利布林與G-CSF聯合用於預防CIN。這一精簡計劃包括減少影響到一些員工的部隊計劃。這種組織精簡可能會導致那些沒有直接受到裁減部隊計劃影響的員工的自然減員增加。

為了滿足我們的長期增長戰略，我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難。

截至2022年3月21日，我們有76名全職員工。在這些人中，45人從事全職研究和開發和實驗室業務，31人從事全職一般和行政職能。截至2022年3月21日，我們有32名員工在中國，44名在美國。我們也已經並可能繼續聘請非全職員工的獨立承包商來協助我們的運營。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，我們將需要建立和保持有效的信息披露和財務控制，並在我們的公司治理實踐中做出改變。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。這些獨立組織、顧問和顧問可能無法在需要時繼續及時提供給我們，在這種情況下，我們可能沒有能力找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。此外，我們可能無法以經濟合理的條件管理我們現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過留住某些現有員工、吸引未來潛在的新員工以及利用我們的顧問和承包商團隊來有效地維持我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，這些行為未能：遵守FDA和其他類似的非美國監管機構的法律；向FDA和其他類似的非美國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的非美國欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些藥物，我們根據美國法律可能面臨的風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及我們對臨牀試驗患者招募過程中獲得的信息的使用，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。

並非總是能夠識別和阻止員工和其他各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們的普通股價值。

作為一家上市公司，我們被要求對財務報告保持內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404條要求我們評估和確定財務報告內部控制的有效性，並提供財務報告內部控制的管理報告。薩班斯-奧克斯利法案還要求我們關於財務報告內部控制的管理報告由我們的獨立註冊會計師事務所證明，在一定程度上，我們不再是《快速啟動我們的商業初創公司法案》或《就業法案》所定義的“新興成長型公司”，我們被視為大型加速申請者或加速申請者。我們預計，只要我們是一家新興的成長型公司，我們的獨立註冊會計師事務所就不會證明我們關於財務報告內部控制的管理報告。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本報告所述期間結束時我們的披露控制和程序(如《交易所法案》第13a-15(E)條所定義)的有效性，並得出結論，我們的披露控制和程序於2021年12月31日生效。我們發現過去我們的財務報告內部控制存在重大缺陷，未來可能會發現我們的財務報告內部控制存在更多重大缺陷或重大缺陷。更廣泛地説，如果我們無法遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者在未來需要時，如果我們的獨立註冊會計師事務所無法對我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響，我們可能會成為我們證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構調查的對象，這可能需要額外的財務和管理資源。

我們面臨着在國際上做生意的風險。

我們在不同的國家開展業務，並希望在這些國家開展業務，但我們可能無法在這些市場上銷售我們的產品，也無法成功地為這些市場開發新產品。我們還可能遇到在國際上做生意的其他風險，包括：

此外，在我們開展業務的外國，我們還面臨着普遍的地緣政治風險，如政治和經濟不穩定、國際敵對行動以及外交和貿易關係的變化，這些風險可能會影響客户的庫存水平和消費者購買，這可能會導致我們的業績波動，我們的淨銷售額下降。在國際上開展業務的任何一個或多個風險的發生，無論是單獨的還是總體的，都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們未能遵守美國《反海外腐敗法》或其他反賄賂法律，我們的聲譽可能會受到損害，我們可能會受到懲罰，並支付鉅額費用，對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們受到《反海外腐敗法》的約束，該法案一般禁止我們為了獲得或保留業務而向非美國官員支付不正當的款項。我們還受到其他司法管轄區的反賄賂法律的約束，特別是中國。隨着我們業務的擴大，《反海外腐敗法》和其他反賄賂法律對我們業務的適用性將會增加。我們監督反賄賂合規的程序和控制措施可能無法保護我們免受員工或代理人的魯莽或犯罪行為的影響。如果我們由於自己的故意或無意行為或其他人的行為而未能遵守適用的反賄賂法律，我們的聲譽可能會受到損害，我們可能會招致刑事或民事處罰、其他制裁和/或鉅額費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，包括我們的財務狀況、運營結果、現金流和前景。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、供應商和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、計算機病毒破壞、重大計算機系統故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫學流行病、國際敵對行動和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要為這些情況提供自我保險。此外，我們部分依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。我們合同製造商的很大一部分業務都設在一個工廠裏。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件而損壞或延長我們公司或合同製造商的開發或研究設施的中斷時間，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。

我們面臨着與衞生流行病、大流行和其他疫情有關的風險，這可能會嚴重擾亂我們的行動。

新冠肺炎的爆發導致政府在全球範圍內實施了重大措施，包括關閉企業和辦公室，隔離個人，以及旅行禁令。新冠肺炎擴散的影響、業務中斷的持續時間和相關的財務影響目前無法合理估計，我們的業務可能會受到這些影響的不利影響。例如，我們在烏克蘭的臨牀試驗的患者招生人數在2020年受到新冠肺炎疫情的嚴重影響，招生地點被轉移到其他臨牀地點。我們在臨牀試驗中的患者登記方面也經歷了輕微的延遲，這並不影響我們在全球範圍內完成保護性-2和都柏林-3研究的患者登記的能力。此外，我們依賴第三方CRO來監控和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據，而大流行可能會影響他們為我們的項目投入足夠的時間和資源的能力。如果這些供應商的運營受到新冠肺炎的影響，我們獲得候選產品臨牀供應的能力也可能受到幹擾。此外，由於新冠肺炎，人們普遍對在醫療中心進行不必要的活動感到不安。因此，我們的臨牀試驗和某些監管文件的預期數據讀數的預期時間表可能會受到負面影響。例如，由於新冠肺炎的原因，我們在處理臨牀試驗數據方面遇到了輕微的延遲。此外，與新冠肺炎相關的限制或其他情況已經並可能進一步導致對我們的臨牀或製造設施的審批前檢查的延誤，從而延誤了我們候選產品的監管審查和審批時間表。

我們的總部設在美國紐約，在中國北京和大連都有業務，部分員工位於上海。我們還在美國、中國、澳大利亞、俄羅斯和烏克蘭進行臨牀試驗。因此，我們很容易受到不利影響其中任何一個或多個地點的因素的影響。由於形勢仍然不穩定並在繼續發展，目前無法確定新冠肺炎對我們業務的整體長期影響。雖然新冠肺炎的疫苗正在開發中，但這樣的疫苗可能不會持久有效，我們預計需要很長時間才能獲得疫苗，並被有意義的規模接受。如果遏制其蔓延和穩定經濟的措施不奏效，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成實質性的不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒和未經授權訪問的破壞。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們部分依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依賴其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何藥物商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就藥物固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的藥物的商業化。雖然我們目前承保的產品責任保險的最高承保金額合計約為680萬美元，但此類保險的承保金額可能不夠，我們可能無法維持此類保險，或者我們可能無法以合理的費用獲得額外或替換保險(如果有的話)。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

我們的保險範圍有限，任何超出我們保險範圍的索賠都可能導致我們招致鉅額費用和資源轉移。

我們維持財產保險單，承保建築物及其裝修、設備、辦公傢俱和庫存的有形損壞或損失。我們的僱主責任保險一般包括僱員的死亡或工傷保險。我們也有公共責任保險，包括在我們的場所內發生的涉及第三方的某些事件，以及董事和高級管理人員的責任保險，包括因針對我們的董事和高級管理人員的某些法律行動而導致的損失或預付辯護費用。我們不為我們的任何高級管理人員或關鍵人員投保“關鍵人”人壽保險或業務中斷保險。我們的保險覆蓋範圍可能不足以支付固定資產損失或員工受傷的任何索賠。超出我們保險範圍的對我們的設施或人員的任何責任或損壞，或由其造成的任何責任或損壞，都可能導致我們招致鉅額成本和資源轉移。

匯率的波動可能會導致外匯兑換損失，並可能大幅降低您的投資價值。

我們的部分支出，以及未來可能獲得的收入，都是以美元以外的貨幣，特別是人民幣。因此，由於我們的經營結果和現金流受到外幣匯率波動的影響，我們面臨外幣兑換風險。例如，我們的臨牀試驗活動有很大一部分是在美國以外進行的，相關成本以進行試驗的國家的當地貨幣發生，這些成本可能會受到貨幣匯率波動的影響。我們目前不從事對衝交易，以防範特定外幣與美元之間未來匯率的不確定性。在我們進行臨牀試驗的國家，美元對貨幣的價值下降可能會對我們的研發成本產生負面影響。外匯波動是不可預測的，可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。

人民幣對美元和其他貨幣的價值可能會波動，並受到中國和其他非美國政府所採取的外匯政策等政治和經濟條件變化的影響。中國、美國或其他政府政策可能會影響未來人民幣、美元和其他貨幣之間的匯率，從而對我們的業務產生不利影響。中國政府仍面臨巨大的國際壓力，要求其採取更靈活的貨幣政策，這可能會導致人民幣兑美元匯率出現更大波動。我們的成本以美元、人民幣、澳元和歐元計價，我們很大一部分金融資產是以美元計價的。就我們業務需要將美元兑換成人民幣的程度而言，人民幣對美元的升值將對我們將獲得的人民幣金額產生不利影響。相反，如果我們決定將我們的人民幣兑換成美元用於我們的業務或其他商業目的，美元對人民幣的升值將對我們將獲得的美元金額產生負面影響。

我們的投資受到可能導致損失的風險的影響。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別擁有4160萬美元和1.095億美元的現金。我們可以將現金投資於各種金融工具，主要是短期投資級、計息工具。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的短期投資分別為3070萬美元和零。所有這些投資都受到信貸、流動性、市場和利率風險的影響。此類風險，包括持有我們的現金、現金等價物和投資的金融機構的倒閉或嚴重的財務困境，可能導致我們的流動性損失、我們的投資減值、未來實現重大虧損或長期完全損失投資，這可能對我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況產生重大不利影響。我們對利率風險的敞口是通過我們從存款中賺取的利息收入和從股東貸款中估算的利息支出的變動而產生的。為了管理風險，我們的現金存放在我們認為具有高信用質量的金融機構。雖然我們相信我們的現金狀況不會使我們面臨過度風險，但未來的投資可能會受到市場價值不利變化的影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們目前受制於《交易法》的報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息經過積累並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

與我們在中國做生意有關的風險

目前國際經濟關係的緊張局勢可能會對我們的臨牀試驗進程、我們的運營成本和我們的業務增長產生負面影響。

最近，國際經濟關係的緊張加劇，比如美國和中國之間的緊張關係。自2018年7月以來，美國政府已經並提議對從中國進口的某些產品徵收額外、新的或更高的關税，包括某些醫療設備，以懲罰中國所謂的不公平貿易做法。中國的迴應是對從美國進口的某些產品徵收額外、新的或更高的關税，包括某些醫療設備。2019年5月，美國政府宣佈對價值2000億美元的中國進口商品提高25%的關税，中國的迴應是對某些美國商品徵收較小規模的關税，並提議對美國商品徵收額外關税。2019年6月1日，中國於2019年5月宣佈對價值600億美元的美國輸華商品加徵關税。2019年7月9日，美國政府宣佈，將對包括部分癌症醫療器械在內的110類中國產品免徵2018年7月6日增加的25%的關税。這項豁免的有效期為一年，從2019年7月9日開始。2019年8月，美國政府提出對總價值3000億美元的中國進口商品徵收關税，其中部分計劃於2019年9月實施。2019年9月1日，正如宣佈的那樣，美國政府對價值超過1250億美元的中國進口商品徵收關税。反過來，中國對出口到中國的價值750億美元的美國商品徵收額外關税。2019年9月2日，中國就進口關税問題向世界貿易組織提出申訴。2019年9月11日，中國宣佈對包括部分抗癌藥在內的16類美國產品實施首批關税豁免。2019年10月11日, 美國政府宣佈，兩國已於2020年1月15日簽署了一項“第一階段”協議。儘管如此，尚不清楚該協議將在多大程度上緩解貿易戰的經濟壓力。

根據現有和未來的措施，我們的臨牀試驗可能會受到影響或推遲。進行臨牀試驗的成本也可能增加。同樣，我們支持臨牀試驗和其他研究的供應鏈也可能受到負面影響。此外，由於貿易戰，我們在獲得監管批准或將我們的候選產品商業化方面可能面臨更多的不確定性。緊張局勢的升級可能會進一步影響貿易關係，並導致全球經濟總體增長放緩。因此，我們的業務、財務狀況和經營業績也可能受到負面影響，中美經濟關係可能會繼續惡化。

海外監管機構可能很難在中國境內進行調查或收集證據。

在美國常見的股東索賠或監管調查，在中國通常很難從法律或實用性的角度進行追查。例如，在中國，提供在中國境外發起的監管調查或訴訟所需的信息存在重大的法律和其他障礙。雖然中國當局可以與其他國家或地區的證券監管機構建立監管合作機制，實施跨境監督管理，但如果沒有相互務實的合作機制，這種與美國證券監管機構的合作可能會效率低下。此外，根據2020年3月生效的《中國證券法》第177條或第177條，境外證券監管機構不得在中國境內直接進行調查或取證活動。雖然第一百七十七條的詳細解釋或實施細則尚未公佈，但海外證券監管機構無法在中國境內直接進行調查或取證活動，可能會進一步增加您在保護自己利益方面面臨的困難。

中國的製藥業受到高度監管，這些規定可能會發生變化，這可能會影響我們藥品的批准和商業化。

中國的製藥行業受到全面的政府監管，包括新藥的審批、註冊、製造、包裝、許可和營銷。有關適用於我們當前和計劃在中國的業務活動的監管要求的討論，請參見“項目4.公司信息-B.業務概述-政府法規-中國法規”。近年來，中國關於製藥行業的監管框架發生了重大變化，我們預計它將繼續發生重大變化。任何此類更改或修改都可能導致我們業務的合規成本增加，或導致延遲或阻止我們的候選產品在中國成功開發或商業化，並減少我們認為目前我們在中國開發和製造藥物所能獲得的好處。中國當局在執行製藥行業的法律方面變得越來越警惕，我們或我們的合作伙伴未能遵守適用的法律和法規，或未能獲得和維護所需的許可證和許可，可能會導致我們在中國的業務活動暫停或終止。我們相信我們的戰略和方法與中國政府的政策是一致的，但我們不能確保我們的戰略和方法將繼續保持一致。

中國政府的政治和經濟政策或中美關係的變化可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

由於我們在中國的廣泛業務，我們的業務、經營結果、財務狀況和前景可能在很大程度上受到中國的經濟、政治、法律和社會條件或中美或其他政府之間政府關係變化的影響。在貿易政策、條約、政府監管和關税方面，美中兩國未來的關係存在重大不確定性。中國經濟與發達國家的經濟有許多不同之處，包括政府參與的數量、發展水平、增長速度、外匯管制和資源配置。

儘管中國經濟在過去40年中經歷了顯著增長，但不同地區和不同經濟部門的增長並不平衡。中國政府採取各種措施鼓勵經濟發展，引導資源配置。其中一些措施可能會對中國整體經濟有利，但可能會對我們產生負面影響。例如，我們的財務狀況和經營結果可能會受到政府對資本投資的控制或目前適用於我們的税收法規變化的不利影響。此外，過去中國政府實施了包括加息在內的某些措施來控制經濟增長速度。這些措施可能會導致中國經濟活動減少，這可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。

此外，中國政府發佈了對某些行業(如教育和互聯網行業)產生重大影響的新政策，我們不能排除未來發布有關我們行業的法規或政策的可能性，這些法規或政策可能要求我們獲得中國當局的額外許可才能繼續在中國經營我們的業務，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

此外，中國政府最近發表的聲明表明，政府有意加強對在中國有重要業務的公司在海外市場進行發行的監督和控制。例如，2021年7月，中國政府為中國企業在境外融資提供了新的指導，包括通過被稱為可變利益實體(VIE)的安排。2021年12月24日，中國證監會發布了《國務院關於境內公司境外證券發行上市管理的規定(徵求意見稿)》和《境內公司境外證券發行上市備案管理辦法(徵求意見稿)》，公開徵求意見，截止日期為2022年1月23日。美國證券交易委員會還對尋求在美國證券交易委員會註冊證券的中國公司實施了更嚴格的信息披露要求。儘管我們沒有VIE結構，但由於我們在中國的廣泛業務，未來中國、美國或其他任何限制在中國擁有廣泛業務的公司進行融資或其他活動的規則和法規都可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。如果從國內或國際投資的角度來看，中國的商業環境惡化，或者如果中國與美國或其他國家政府的關係惡化，中國政府可能會幹預我們的運營，我們在中美兩國的業務，以及我們普通股的市場價格也可能受到不利影響。

美國和中國法規的變化可能會對我們的業務、我們的經營業績、我們的融資能力以及我們普通股的市場價格產生不利影響。

包括美國證券交易委員會在內的美國政府發表的聲明和採取的某些行動導致了美國和國際關係的變化，並將影響與美國或中國有聯繫的公司，包括對中國製造的某些產品徵收幾輪關税，對中國實施某些制裁和限制，以及發佈聲明，表明加強了對在中國有重要業務的公司的審查。目前尚不清楚是否會通過新的立法、行政命令、關税、法律或法規，以及在多大程度上會通過新的立法、行政命令、關税、法律或法規，也不知道任何此類行動會對與美國或中國、我們的行業或我們有重大聯繫的公司產生什麼影響。我們在美國和中國都有臨牀活動和業務運營。政府在跨境關係和/或國際貿易方面的任何不利政策，包括對在中國有重大業務、資本管制或關税的公司加強審查，都可能影響科學家和其他研發人員的招聘、與藥物開發相關的原材料的進出口、我們籌集資金的能力，或我們普通股的市場價格。此外，美國證券交易委員會還發布了一些聲明，主要針對在中國擁有重要業務的公司。例如，2021年7月30日，美國證券交易委員會主席加里·詹斯勒就中國近期事態發展發表了一份關於投資者保護的聲明, 根據該協議，詹斯勒董事長表示，他已要求美國證券交易委員會的工作人員對在中國有重要業務的公司的備案文件進行有針對性的額外審查。聲明還提到了具有VIE結構的公司的固有風險。我們沒有VIE結構，也不屬於一個受到中國外資所有權限制的行業。然而，公司提交給美國證券交易委員會的定期報告和其他文件可能會受到美國證券交易委員會的加強審查，這種額外的審查可能會影響我們在美國有效融資的能力。

作為對美國證券交易委員會2021年7月30日聲明的迴應，中國證監會於2021年8月1日宣佈，“我們認為，中美兩國監管機構應本着相互尊重、合作的原則，繼續加強溝通，妥善解決在美上市中國公司監管相關問題，形成穩定的政策預期，為市場創造良性的規則框架。”儘管中國證監會將繼續與包括投資者、公司和相關部門在內的不同利益相關者密切合作，進一步促進政策和實施措施的透明度和確定性，但它強調，它一直以來都是開放的，讓公司根據相關法律法規選擇在國際或國內市場上市。

如果實施任何新的立法、行政命令、關税、法律和/或法規，如果重新談判現有的貿易協定，如果美國或中國政府因最近的美中緊張局勢而採取報復行動，或者如果中國政府對在美國進行的證券發行施加更多監督和控制，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果、我們籌集資本的能力和我們普通股的市場價格產生不利影響。

中國法律、規則和法規的解釋和執行存在不確定性。

我們的部分業務是通過我們的中國子公司在中國進行的，受中國法律、法規和法規的約束。我們的中國子公司受適用於外商在中國投資的法律、法規和法規的約束。中國的法律制度是以成文法規為基礎的民法制度。

1979年，中國政府開始頒佈全面管理經濟事務的法律、法規和規章體系。過去40年來，立法的總體效果顯著加強了對在華各種形式的外商投資的保護。然而，中國還沒有形成一個完全一體化的法律體系，最近頒佈的法律、規則和法規可能不足以涵蓋中國經濟活動的方方面面，或者可能受到中國監管機構的重大解釋。特別是，由於這些法律、規則和條例是相對較新的，由於公佈的決定數量有限，而且這些決定不具約束力，而且法律、規則和條例往往賦予有關監管機構如何執行這些法律、規則和條例的重大自由裁量權，這些法律、規則和條例的解釋和執行涉及不確定性，可能不一致和不可預測。此外，中國的法律體系在一定程度上是以政府政策和內部規則為基礎的，其中一些沒有及時公佈，甚至根本沒有公佈，而且可能具有追溯力。因此，我們可能要等到違規行為發生後才會意識到我們違反了這些政策和規則。

在中國，任何行政和法院訴訟都可能曠日持久，導致鉅額成本和資源轉移以及管理層的注意力轉移。由於中國的行政和法院當局在解釋和實施法定和合同條款方面擁有很大的自由裁量權，因此評估行政和法院訴訟的結果以及我們享有的法律保護水平可能比在更發達的法律制度中更難。這些不確定性可能會阻礙我們執行我們已經簽訂的合同的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

中國有關中國居民投資離岸公司的規定可能會使我們未來的中國居民受益人或我們的中國子公司承擔責任或受到處罰，限制我們向中國子公司注資的能力，或者限制我們的中國子公司。’有能力增加註冊資本或分配利潤。

2014年7月4日，國家外匯管理局發佈了《關於境內居民境外投融資和特殊目的載體往返投資外匯管理有關問題的通知》，即《國家外匯管理局第37號通知》。外匯局第37號通知要求，中國居民以境外投資和融資為目的，直接設立或間接控制離岸實體，其合法擁有的資產或在境內企業中的股權或離岸資產或利益，在外匯局第37號通知中被稱為“特殊目的載體”，須向當地外匯局分支機構登記。外管局第37號通函進一步要求，特別目的載體發生任何重大變化時，如中國個人出資的增減、股份轉讓或交換、合併、分立或其他重大事件，應修訂登記。如果持有特殊目的載體權益的中國股東未能完成所需的外匯局登記，該特殊目的載體的中國子公司可能被禁止向離岸母公司進行利潤分配，並可能被禁止進行後續的跨境外匯活動，該特殊目的載體向其中國子公司注入額外資本的能力可能受到限制。此外，如果不遵守上述各種外管局登記要求，根據中國法律，可能會因逃避外匯管制而承擔責任。

根據外管局第37號通函，吾等相信黃蘭博士及賈林清先生及董亮先生均為中國居民，他們均為本公司股東。雖然黃蘭博士及賈林清先生及董亮先生已根據外管局第37號通函完成外匯登記，但吾等對該三名股東及我們的其他實益擁有人並無控制權，而吾等的中國居民實益擁有人可能並未、或未來可能不會遵守外管局第37號通函及其後的實施規則。中國居民實益擁有人未能根據外管局第37號通告及其後續實施規則及時登記或修訂其安全登記，或我公司未來的中國居民實益擁有人未能遵守外管局第37號通告及後續實施規則規定的登記程序，可能會對該等實益擁有人或我們的中國子公司處以罰款和法律制裁。此外，外管局第37號通函並不清楚這項規定以及未來有關離岸或跨境交易的任何規定將如何被中國有關政府部門解讀、修訂和實施，我們也無法預測這些規定將如何影響我們的業務運營或未來戰略。未能登記或遵守相關要求也可能限制我們向我們的中國子公司提供額外資本的能力，並限制我們的中國子公司向我們分配股息的能力。這些風險在未來可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

任何不遵守中國有關我們員工股權激勵計劃的法規的行為都可能使中國的計劃參與者或我們受到罰款和其他法律制裁。

本公司及其董事、高管和其他在境內連續居住滿一年並將獲得限售股或期權的董事、高管和其他員工，適用外匯局2012年2月發佈的《關於境內個人參與境外上市公司股票激勵計劃有關問題的外匯管理的通知》，其中規定，參與境外上市公司股權激勵計劃的中國公民或在中國境內連續居住滿一年的非中國公民的員工、董事、監事和其他管理人員，除有限的例外外，必須通過境內合格代理機構向外滙局登記，該機構可能是該境外上市公司的中國子公司，並完成某些其他程序。此外，還必須聘請境外受託機構處理股票期權的行使或出售以及股份和權益的買賣事宜。未能完成安全登記可能會受到罰款和法律制裁，還可能限制我們根據股權激勵計劃支付或收取股息或與此相關的銷售收益的能力，或者我們向在中國的外商投資企業注入額外資本的能力，並限制我們的外商投資企業向我們分配股息的能力。我們還面臨監管方面的不確定性，這可能會限制我們根據中國法律為董事和員工實施額外的股權激勵計劃的能力。

此外，國家税務總局已經發布了關於員工股票期權或限制性股票的通知。根據這些通知，在中國工作的員工行使股票期權，或其限制性股票歸屬，將被徵收中國個人所得税。境外上市公司的中國子公司有義務向有關税務機關申報與員工股票期權或限制性股票有關的文件，並代扣代繳員工與其股票期權或限制性股票有關的個人所得税。如果員工沒有繳納所得税，或者中國子公司未能扣繳適用的所得税，中國子公司可能面臨税務機關或其他中國政府部門的制裁。

未來，我們可能會在一定程度上依賴我們主要運營子公司的股息和其他股本分配來為離岸現金和融資需求提供資金。

我們是一家在開曼羣島註冊成立的控股公司，未來可能在一定程度上依賴我們的主要運營子公司的股息和其他股權分配來滿足我們的離岸現金和融資需求，包括向我們的股東支付股息和其他現金分配、為公司間貸款提供資金、償還我們在中國以外可能產生的任何債務和支付我們的費用所需的資金。適用於我們的中國子公司和某些其他子公司的法律、規則和法規只允許從其根據適用的會計準則和法規確定的留存收益(如有)中支付股息。

根據中國法律法規，我們在中國註冊的每個子公司每年都必須從其税後利潤中撥出10%作為法定公積金，直到這些公積金的總額達到註冊資本的50%。如果法定公積金不足以彌補以前年度的虧損(如有的話)，子公司應當在計提法定公積金之前，用當年的利潤彌補虧損。經股東酌情決定，在計提法定公積金後，可根據中國會計準則將其税後利潤的一部分撥入酌情公積金。這些法定公積金和可自由支配的公積金，連同登記的股權，不得作為現金股利分配。由於這些法律、規則和法規，我們在中國註冊的子公司將各自淨資產的一部分作為股息轉移給股東的能力受到限制。此外，註冊股本和資本公積金賬户在中國也被限制提取。截至2021年12月31日，這些受限淨資產為零。

《中華人民共和國企業所得税法》或《企業所得税法》及其實施細則均於2008年1月1日生效，並在此後進行了若干次修訂，規定外國企業來自中國的收入，如中國子公司向其非中國居民企業的股權持有人支付的股息，通常將按10%的税率徵收中國預扣税，除非任何此類外國投資者的註冊司法管轄區與中國簽訂了規定不同扣繳安排的税收條約。因此，我們的中國子公司支付給我們的股息預計將按10%的税率繳納中國預扣税。

根據《中國內地與香港特別行政區關於對所得避免雙重徵税和防止偷漏税的安排》或《香港税務條約》，萬春醫藥(香港)有限公司或我們中國子公司的股東萬春醫藥香港可以香港税務居民的身份從我們的中國運營子公司收取股息，按5%的税率徵收預扣税。根據香港税務條約，在若干條件的規限下，只要收款人能證明其是香港税務居民，並且是股息的實益擁有人，中國實體的股息將可獲得這一降低的預提税率。萬春醫藥香港目前沒有持有香港税務局的香港税務居民證明書，因此可能無法獲得降低的預扣税率。

此外，如果我們在中國的子公司未來以自己的名義發生債務，管理債務的工具可能會限制它們向作為母公司的我們支付股息或其他款項的能力。對我們的子公司在未來作為母公司向我們分配股息或其他付款的能力的任何限制，都可能對我們進行有益於我們的業務的投資或收購、支付股息或以其他方式為我們的業務提供資金和開展業務的能力造成實質性和不利的限制。

根據《企業所得税法》，我們可能被視為中國居民企業，並按25%的税率對我們的全球應納税所得額繳納中國税。

根據《企業所得税法》，在中國境外設立並在中國境內擁有“事實上的管理機構”的企業被視為“居民企業”，這意味着它在企業所得税方面的處理方式類似於中國企業。企業所得税法實施細則將“事實上的管理機構”定義為“對企業的生產經營、人員、會計和財產實行實質性的、全面的管理和控制的管理機構”。此外，《關於根據事實管理機構確定中資境外法人企業為中華人民共和國税務居民企業的通知》或第82號通知明確，某些中資境外法人企業，即根據外國或地區法律註冊成立，以中國企業或企業集團為主要控股股東的企業，下列各項均位於或常駐中國境內的，將被歸類為常駐企業：負責日常生產、經營和管理的高級管理人員和部門；財務和人事決策機構；關鍵財產、會計賬簿、公司印章和董事會、股東大會紀要；有表決權的高級管理人員或董事的半數以上。2011年7月27日，國家統計局發佈了《中資境外註冊居民企業企業所得税管理辦法(試行)》，並於2011年9月1日起施行，並於2018年6月15日進行了修訂，進一步指導第82號通知的實施。公告45澄清了與確定中國居民企業地位有關的某些問題, 包括哪些主管税務機關負責確定離岸註冊的中國居民企業身份，以及確定後的管理。2014年，國家税務總局發佈了《關於在境外註冊的中控企業按其實際管理機構承認為境內企業有關問題的公告》，補充了有關認定境內企業的行政程序方面的規定，而82號通知中對境內企業的分類標準保持不變。

據我們所知，沒有任何離岸控股公司的公司結構與我們的公司結構相似，被中國税務機關認定為中國“居民企業”。因此，我們不認為我們的公司或我們的任何海外子公司應被視為中國居民企業。

如果中國税務機關認定我們的開曼羣島控股公司是一家居民企業，可能會產生一些不利的中國税收後果，我們可能需要對我們的全球應納税所得額徵收25%的EIT，並承擔EIT報告義務。在這種情況下，我們的中國子公司作為母公司支付給我們的股息可能不需要繳納中國預扣税。

向我們的外國投資者支付的股息可能需要繳納中國預扣税，而我們的外國投資者出售我們普通股的收益可能需要繳納中國税。

如果我們被視為中國居民企業，如“-根據企業所得税法，我們可能被視為中國居民企業，並按25%的税率對我們的全球應納税所得額繳納中國税”，我們普通股支付的股息以及從我們普通股轉讓中變現的任何收益，可能被視為源自中國境內的收入。因此，支付給非中國居民企業普通股東的股息可能按10%的税率繳納中國預扣税(如果是非中國個人普通股東，則為20%)，非中國居民企業普通股東通過轉讓我們的普通股實現的收益可能按10%的税率繳納中國税(如果是非中國個人普通股東，則為20%)。目前尚不清楚，如果我們或我們在中國境外設立的任何子公司被視為中國居民企業，我們普通股的持有者是否能夠要求享受中國與其他國家或地區之間簽訂的所得税條約或協議的好處。如果向我們的非中國投資者支付的股息或此類投資者轉讓我們普通股的收益需要繳納中國税，您在普通股上的投資價值可能會大幅下降。

在間接轉讓中國居民企業的股權或歸因於中國設立的非中國公司的其他資產，或歸屬於中國設立的非中國公司的其他資產方面，我們和我們的股東面臨不確定性。

2015年2月3日，國家税務總局發佈了《關於非中國居民企業間接轉讓資產有關企業所得税問題的公告》，或《公報7》。根據該公告，非中國居民企業“間接轉讓”“中國應税資產”，包括中國居民企業的股權，如果這種安排沒有合理的商業目的，並且是為了逃避繳納中國企業所得税而建立的，則可以重新定性，並將其視為直接轉讓中國應税資產。因此，從這種間接轉移中獲得的收益可能需要繳納中國企業所得税。在確定交易安排是否有“合理的商業目的”時，應考慮的因素包括：有關離岸企業的股權的主要價值是否來源於中國的應税資產；有關離岸企業的資產是否主要由在中國的直接或間接投資組成，或者其收入是否主要來自中國；離岸企業及其直接或間接持有中國應税資產的子公司是否具有真實的商業性質，這從其實際功能和風險敞口中可以得到證明；商業模式和組織結構的存在期限；通過直接轉讓中國應税資產進行的交易的可複製性；以及這種間接轉讓和適用的税收條約或類似安排的税收情況。2017年10月17日，國家税務總局發佈《國家税務總局關於從源頭扣繳非居民企業所得税有關問題的公告》或《第37號公報》，自12月1日起施行, 2017年。37號公報進一步明確了代扣代繳非居民企業所得税的做法和程序。

逾期繳納適用税金將使轉讓方承擔違約利息。根據公告7的規定，投資者出售股票所得收益不需繳納中國企業所得税，該等股票是通過公開證券交易所交易獲得的。然而，根據公告7，非中國居民企業在公共證券交易所以外出售我們的普通股可能需要繳納中國企業所得税。

公告7的應用存在不確定性。税務機關可能會確定公告7適用於出售我們離岸子公司的股份或涉及中國應納税資產的投資。轉讓方和受讓方可能需要履行納税申報和代扣代繳義務，而我們的中國子公司可能會被要求協助申報。此外，我們、我們的非居民企業和中國子公司可能被要求花費寶貴的資源來遵守公告7，或確定我們和我們的非居民企業不應根據公告7對我們之前和未來的重組或出售我們離岸子公司的股份徵税，這可能對我們的財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

根據公告7，中國税務機關有權根據轉讓的應納税資產的公允價值與投資成本之間的差額對應納税資本利得進行調整。如果中國税務機關根據公告7/公告37對交易的應納税所得額進行調整，我們與該等潛在收購或處置相關的所得税成本將會增加，這可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

對貨幣兑換的限制可能會限制我們有效利用收入的能力。

中國政府對人民幣兑換外幣實施管制，在某些情況下，還對貨幣匯出中國實施管制。我們未來收入的一部分可能會以人民幣計價。可用外幣的短缺可能會限制我們的中國子公司向我們的離岸實體匯款足夠的外幣的能力，以便我們的離岸實體支付股息或支付其他款項或以其他方式履行我們的外幣債務。人民幣目前可以在“經常項目”下兑換，“經常項目”包括與貿易和服務相關的外匯交易，但不能在“資本項目”下兑換，“資本項目”包括外國直接投資和貸款，包括我們可能從在岸子公司獲得的貸款。目前，我國外商投資企業的中國子公司可以在不經外匯局批准的情況下，按照一定的程序要求購買外幣進行“經常項目”的結算。然而，中國有關政府部門可能會限制或取消我們未來購買外匯進行經常賬户交易的能力。由於我們未來收入的一部分可能以人民幣計價，任何現有和未來的貨幣兑換限制可能會限制我們利用以人民幣產生的收入為我們在中國境外的業務活動提供資金或以外幣向包括我們普通股持有人在內的股東支付股息的能力。資本項目下的外匯交易仍然受到限制，需要獲得外管局和其他相關中國政府部門的批准或登記。這可能會影響我們通過為子公司進行債務或股權融資來獲得外匯的能力。

最近圍繞在美國上市的中國公司的訴訟和負面宣傳可能會導致我們受到更嚴格的監管審查，並對我們普通股的交易價格產生負面影響，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響，包括其運營結果、財務狀況、現金流和前景。

我們認為，圍繞在中國有業務的公司在美國上市的訴訟和負面宣傳對此類公司的股價產生了負面影響。多家以股票為基礎的研究機構發佈了關於中國公司的報告，這些機構對中國公司的公司治理做法、關聯方交易、銷售做法和財務報表等進行了審查，這些做法導致了國家交易所的特別調查和股票停牌。對我們的任何類似審查，無論其缺乏可取之處，都可能導致管理資源和精力分流、針對謠言為自己辯護的潛在成本、我們普通股交易價格的下降和波動，以及董事和高級管理人員保險費的增加，並可能對我們的業務產生重大不利影響，包括其運營結果、財務狀況、現金流和前景。

根據《控股外國公司問責法》，我們的普通股可能被摘牌或被禁止在美國交易。我們普通股在美國的退市或停止交易，或其被退市或被禁止的威脅，可能會對您投資的價值和/或流動性產生重大和不利的影響。此外，PCAOB無法對我們的審計師進行全面檢查或調查，剝奪了我們的投資者從此類檢查或調查中獲得的好處。

《追究外國公司責任法案》於2020年12月18日頒佈。HFCAA規定，如果美國證券交易委員會確定發行人提交了連續三年未接受PCAOB檢查的註冊會計師事務所出具的審計報告，美國證券交易委員會應禁止發行人的證券在美國全國證券交易所或場外交易市場進行交易。

作為在美國上市公司的審計師和在PCAOB註冊的事務所，我們的審計師是發佈本年度報告20-F表中其他部分所包含的審計報告的獨立註冊會計師事務所，根據美國法律，PCAOB根據法律進行定期檢查，以評估其是否符合適用的專業標準。由於我們的審計師位於中國大陸，它被列入PCAOB認定由於中國大陸一個或多個當局採取的立場而無法進行全面檢查或調查的審計公司名單，因此受到PCAOB的決定，目前不受PCAOB的檢查。

2021年5月，PCAOB發佈了擬議的規則6100，《HFCAA下的董事會決定》，徵求公眾意見。擬議的規則涉及PCAOB在HFCAA下的責任，這將建立一個框架，供PCAOB在確定PCAOB是否因為位於該司法管轄區的一個或多個當局採取的立場而無法檢查或調查位於該司法管轄區的完全註冊的公共會計師事務所時使用。擬議的規則於2021年9月22日由PCAOB通過，並於2021年11月5日獲得美國證券交易委員會的批准。2021年12月2日，美國證券交易委員會通過了最終修正案，實施了《反海外腐敗法》中的披露和提交要求，根據該修正案，如果發行人提交了包含註冊會計師事務所出具的審計報告的年度報告，而PCAOB認為由於外國司法管轄區某當局的立場而無法完全檢查或調查該發行人，美國證券交易委員會將認定該發行人為證監會認定的發行人，並將在連續三年被認定為證監會認定的發行人後對其實施交易禁令。如果我們被認定為歐盟委員會認定的發貨商，並且有一個“未檢驗”的年份，就不能保證我們能夠及時採取補救措施。2021年12月16日，PCAOB發佈了一份報告，確定由於中國當局在這些司法管轄區的立場，它無法完全檢查或調查總部位於中國內地和香港的PCAOB註冊會計師事務所。

2021年6月22日，美國參議院通過了《加快外國公司問責法案》，該法案如果在美國眾議院獲得通過並簽署成為法律，將修改HFCAA，並將觸發HFCAA下的上市和交易禁令所需的連續不檢查年數從三年減少到兩年。

美國證券交易委員會可能會提出額外的規則或指導意見，如果我們的審計師不接受PCAOB的檢查，這些規則或指導可能會影響我們。例如，2020年8月6日，總統的金融市場工作組(PWG)向時任美國總統發佈了關於保護美國投資者免受中國公司重大風險的報告。本報告建議美國證券交易委員會實施五項建議，以解決那些沒有為PCAOB提供足夠渠道來履行其法定任務的司法管轄區的公司。這些建議中的一些概念隨着《HFCAA》的頒佈而得到落實。然而，其中一些建議比HFCAA更嚴格。例如，如果一家公司不接受PCAOB檢查，報告建議公司退市前的過渡期將於2022年1月1日結束。

美國證券交易委員會已經宣佈，美國證券交易委員會的工作人員正在為關於實施HFCAA的規則編寫一份綜合提案，並針對工務科報告中的建議。目前尚不清楚美國證券交易委員會將於何時完成規則制定，這些規則將於何時生效，以及PWG的建議將被採納(如果有的話)。美國證券交易委員會還宣佈修改各種年度報告表格，以適應HFCAA的認證和披露要求。如果我們的審計師不接受PCAOB的檢查，可能會有額外的法規或立法要求或指導意見影響我們。除了HFCAA的要求外，這一可能的法規或指導的影響是不確定的，這種不確定性可能導致我們普通股的市場價格受到重大和不利的影響。

由於PCAOB無法對我們的審計師進行檢查或全面調查，如果我們連續三年被確定為委員會指定的發行商，我們可能會被摘牌，我們的普通股可能被禁止在美國交易。這樣的退市將大大削弱您出售或購買我們普通股的能力，而與潛在退市相關的風險和不確定性可能會對我們的普通股價格產生負面影響。此外，這樣的退市可能會嚴重影響我們以可接受的條款籌集資金的能力，甚至根本不會，這將對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

PCAOB在中國境外對其他審計公司進行的檢查發現，這些公司的審計程序和質量控制程序存在缺陷，這些缺陷可能會作為檢查過程的一部分加以解決，以提高未來的審計質量。如果PCAOB無法對我們的審計師進行檢查或全面調查，我們和我們普通股的投資者將被剝奪此類PCAOB檢查的好處。此外，與接受PCAOB檢查的審計師相比，PCAOB無法對審計師進行檢查或全面調查，將使評估我們獨立註冊會計師事務所審計程序或質量控制程序的有效性變得更加困難，這可能會導致投資者和潛在投資者對審計程序和報告的財務信息以及我們的財務報表質量失去信心。

如果將額外的補救措施強加給“四大”在美國證券交易委員會提起的行政訴訟中，包括我們的獨立註冊會計師事務所在內的中國會計師事務所指控這些會計師事務所’如果未能滿足美國證券交易委員會就文件出示要求設定的具體標準，我們可能無法按照《交易法》的要求及時提交未來的財務報表。

2012年12月，美國證券交易委員會對中國的五家會計師事務所提起行政訴訟，其中包括我們的獨立註冊會計師事務所，指控它們拒絕出示審計工作底稿和其他文件，這些文件與美國證券交易委員會正在調查的其他一些中國公司有關。2014年1月22日，發佈了初步行政法決定，責令這些會計師事務所，並暫停其中四家會計師事務所在美國證券交易委員會前執業六個月。除非得到美國證券交易委員會的審查和批准，否則該決定既不是最終決定，也不具有法律效力。2014年2月12日，其中四家中國會計師事務所向美國證券交易委員會提起上訴，反對這一決定。2015年2月，包括我們的獨立註冊會計師事務所在內的四家中國會計師事務所同意向美國證券交易委員會提出譴責並支付罰款，以解決糾紛，避免在美國證券交易委員會之前被暫停執業能力。這些公司繼續為各自客户提供服務的能力不受和解協議的影響。和解協議要求這些事務所遵循詳細程序，尋求通過中國證監會為美國證券交易委員會提供查閲中國事務所審計文件的途徑。根據和解協議的條款，在和解達成四年後，針對這四家總部位於中國的會計師事務所的基本訴訟程序被視為被駁回，但存在偏見。四年大關發生在2019年2月6日。

雖然我們無法預測美國證券交易委員會是否會進一步挑戰這四家中國會計師事務所在美國監管機構要求提供審計工作底稿方面是否遵守美國法律，或者此類挑戰的結果是否會導致美國證券交易委員會實施停職等處罰，但如果這些會計師事務所受到額外的補救措施，我們按照美國證券交易委員會要求提交財務報表的能力可能會受到影響。如果美國證券交易委員會重啟行政訴訟，取決於最終結果，在中國有主要業務的美國上市公司可能會發現很難或不可能保留其在中國業務的審計師，這可能導致財務報表被確定為不符合交易法的要求，包括可能的退市。此外，任何有關針對這些審計公司的訴訟的負面消息都可能導致投資者對中國的美國上市公司產生不確定性，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

如果我們的獨立註冊會計師事務所被拒絕，即使是暫時的，在美國證券交易委員會之前執業的能力，並且我們無法及時找到另一家註冊會計師事務所對我們的財務報表進行審計並出具意見，我們的財務報表可以被確定為不符合交易法的要求。這樣的決定最終可能導致我們的普通股在納斯達克資本市場退市或在美國證券交易委員會取消註冊，或者兩者兼而有之，這將大幅減少或有效終止我們的普通股在美國的交易。所有這些都將對我們的普通股的市場價格產生實質性的不利影響，並大幅減少或有效終止我們的普通股在美國的交易。

我們不遵守數據保護法律和法規可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，並對我們的經營業績產生不利影響。

全球個人信息的收集、使用、保護、共享、轉移和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。我們在大中華區和其他亞洲市場開展業務的幾乎每個司法管轄區的監管機構都已經實施並正在考慮多項關於個人數據保護的立法和監管建議。

中國監管部門已經實施並正在考慮一些關於數據保護的立法和監管建議。例如，2017年6月生效的《中華人民共和國網絡安全法》或《網絡安全法》創建了中國首個針對網絡運營商的國家級數據保護制度，其中可能包括中國所有通過互聯網或其他信息網絡提供服務的組織。

我們不保留，將來也不打算保留中國患者的個人身份健康信息。然而，我們確實根據當地法規收集和維護用於臨牀試驗的未識別或假名的健康數據。這些數據可以被視為個人數據或重要數據。隨着中國日益重視其對來自中國的數據的主權，用於臨牀試驗的未識別或假名的健康數據的出站傳輸可能受到新的國家安全法律制度的約束，包括《網絡安全法》、《數據安全法》(定義如下)、《個人信息保護法》(定義如下)以及各種實施條例和標準。

根據《網絡安全法》和《國家醫療大數據標準、安全與服務辦法(試行)》或《健康醫療大數據管理辦法》，某些個人信息、重要數據和健康醫療大數據只有在中國政府進行或確定的安全評估完成後，才能在中國境外傳輸。中國政府於2017年發佈了《個人信息和重要數據跨境轉移安全評估辦法(徵求意見稿)》、2019年發佈的《個人信息跨境轉移安全評估辦法(徵求意見稿)》等若干規定草案，明確了個人信息和重要數據跨境轉移安全評估的程序，規定了更詳細的合規要求，在某些情況下，在此類信息和數據境外傳輸之前，應經政府批准。

此外，中國全國人民代表大會常務委員會(簡稱SCNPC)於2021年6月10日頒佈了《中華人民共和國數據安全法》，並於2021年9月1日起施行。《數據安全法》對從事數據處理活動的實體和個人規定了數據安全和隱私義務，並引入了數據分類和分級保護制度。數據分類的依據是數據在經濟和社會發展中的重要性，以及如果這些數據被篡改、銷燬、泄露或非法獲取或使用，預計將對國家安全、公共利益或個人或組織的合法權益造成的損害程度。安全評估機制也包括在2021年8月頒佈並於2021年11月1日生效的個人信息保護法中，用於監督某些個人信息的跨境轉移。

《個人信息保護法》規定了一整套適用於個人信息處理的數據隱私和保護要求，並將數據保護合規義務擴大到包括中國境內的組織和個人對個人個人信息的處理，以及對中國境外個人的個人信息的處理，如果此類處理的目的是向中國境內的個人提供產品和服務，或者分析和評估中國人的行為。個人信息保護法還規定，關鍵信息基礎設施運營商和個人信息處理實體處理的個人信息達到中國網絡空間監管機構設定的數量門檻時，還必須在中國存儲在中國生成或收集的個人信息，並通過中國網絡空間監管機構對此類個人信息的出口安全評估。最後，《個人信息保護法》建議對嚴重違規行為處以高達5000萬元人民幣或前一年年收入5%的鉅額罰款，並可能被主管部門責令暫停任何相關活動。我們不保留，將來也不打算保留中國患者的個人身份健康信息。然而，我們確實根據當地法規收集和維護用於臨牀試驗的未識別或假名的健康數據。

根據《網絡安全法》和《數據安全法》，我們必須建立和維護全面的數據和網絡安全管理制度，使我們能夠監測和妥善應對數據安全和網絡安全風險。我們將需要分類並採取適當措施，以應對我們的數據處理活動和使用網絡所造成的風險。我們將有義務通知受影響的個人和適當的中國監管機構，並對任何數據安全和網絡安全事件做出迴應。建立和維護這樣的系統需要大量的時間、精力和成本，我們可能無法完全按照需要建立和維護這樣的系統，以確保遵守我們的法律義務。儘管我們進行了投資，但此類系統可能不能完全保護我們，或使我們能夠適當地應對或緩解我們面臨的所有數據安全和網絡安全風險或事件。此外，根據《數據安全法》，政府當局將以目錄的形式確定被歸類為“重要數據”的數據，將以更高級別的保護進行處理和處理。《網絡安全法》或《數據安全法》沒有明確界定重要數據的概念。為了遵守法定要求，我們需要確定我們是否擁有重要數據，監控預計將由地方政府和部門發佈的重要數據目錄，進行風險評估，並確保我們遵守向適用監管機構報告的義務。我們還可能被要求向監管機構披露有關我們處理重要數據的業務敏感或網絡安全敏感的細節，並可能需要通過政府安全審查或獲得政府批准，才能與離岸接收者共享重要數據。, 這可以包括外國許可人，或者與中國境外的司法和執法機構共享存儲在中國的數據。如果中國境外的司法和執法機構要求我們提供存儲在中國的數據，而我們無法通過任何必要的政府安全審查或獲得任何必要的政府批准，我們可能無法滿足外國當局的要求。潛在的法律義務衝突可能會對我們在中國境內外的業務產生不利影響。

最近，中國網信辦對幾家中國互聯網公司在美國證券交易所首次公開募股(IPO)採取了行動，理由是它們涉嫌國家安全風險和不當收集和使用中國數據主體的個人信息。根據官方公告，這一行動是基於《國家安全法》、《網絡安全法》和《網絡安全審查辦法》發起的，這些法律法規旨在“防範國家數據安全風險，維護國家安全，維護公共利益”。此外，2021年12月28日，中國網信辦等多箇中國政府部門聯合發佈了新修訂的《網絡安全審查辦法》，其中規定，互聯網平臺運營商擁有超過100萬用户的個人信息並打算在外國證券交易所上市的，必須接受網絡安全審查。新修訂的《網絡安全審查辦法》於2022年2月15日起施行。2021年11月14日，國家網信辦公佈了《數據安全管理辦法(徵求意見稿)》，其中規定，在境外上市處理超過100萬用户個人信息的數據處理商，以及在香港上市影響或可能影響國家安全的數據處理商，必須申請網絡安全審查。由於《數據安全辦法》草案尚未通過，且尚不清楚未來通過的正式版本是否會有進一步的實質性變化，因此不確定這些辦法草案將如何制定, 解釋或實施以及它們將如何影響我們。目前尚不清楚網絡安全審查要求和執法行動將會有多廣泛，以及它們將對整個生命科學部門產生什麼影響，特別是對本公司。中國監管機構可能會對不遵守規定的行為處以罰款或暫停運營的處罰，這可能會導致美國從美國股市退市。

國家安全法律制度對個人信息和人類健康相關數據提出了更嚴格的數據本地化要求，並要求我們在將個人信息和人類健康相關數據轉移出中國之前，必須經過網絡安全或其他安全審查，獲得政府批准或認證，或實施某些合同保護。因此，我們或我們的客户、供應商、臨牀試驗地點、製藥合作伙伴和其他第三方在中國收集、生成或處理的個人信息、重要數據以及健康和醫療數據可能受到此類數據本地化要求和加強的監管監督和控制。為了遵守這些要求，在中國維持本地數據中心、進行安全評估或獲得中國政府的必要批准，以便將此類受控信息和數據傳輸到中國境外，可能會顯著增加我們的運營成本，或導致我們在中國境內外的業務運營延遲或中斷。我們預計，不斷變化的國家安全法律制度的監管解釋和執行將導致運營和合規成本的增加，並將要求我們持續監控，並在必要時對我們的運營、政策和程序進行更改。如果我們的業務或我們的CRO、被許可方或合作伙伴的業務被發現違反了這些要求，我們可能會遭受數據丟失或使用、我們產品獲得監管批准的延遲、無法將數據轉移到中國大陸以外、無法遵守我們的合同要求、聲譽受損或受到懲罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害、罰款以及我們業務的削減或重組。如果其中任何一種情況發生, 這可能會對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。

國務院辦公廳於2018年3月通過了《科學數據管理辦法》，為科學數據的收集、提交、保存、利用、保密和安全提供了規範框架。科學數據被定義為自然科學、工程和技術領域的基礎研究、應用研究、實驗和發展產生的數據。它還包括用於科學研究活動的監測、監測、實地研究、檢查和測試的原始數據和派生數據。所有研究實體產生的科學數據，包括由政府資金創建或管理的研究機構、高等教育機構和企業，或由任何涉及國家祕密、國家安全或社會公共利益的來源資助的，都必須提交給中國政府指定的數據中心進行整合。科學數據的披露將受到監管機構的審查。

科學數據的定義相當寬泛，但中國政府尚未發佈進一步的指導意見，以澄清臨牀研究數據是否屬於科學數據的定義。據我們瞭解，中國政府沒有要求生命科學公司將臨牀研究數據上傳到任何政府指定的數據中心，也沒有阻止臨牀研究數據的跨境傳輸和共享。雖然我們目前不打算在進行研究和開發活動時使用政府資金，但我們未來可能會尋求某種形式的政府資助或支持。我們計劃密切關注這一領域的法律和監管發展，以瞭解如何解釋科學數據，我們可能需要遵守額外的監管要求，與我們的許可人或外國監管機構共享臨牀研究數據，儘管此類要求的範圍(如果有的話)目前尚不清楚。

此外，某些特定行業的法律法規會影響中國個人數據的收集和轉移。例如，2019年7月1日起施行的國務院頒佈的《人類遺傳資源管理條例》，即《人類遺傳資源管理條例》，適用於收集；生物庫；使用人類遺傳資源，包括器官、組織、細胞和其他含有人類基因組、基因和其他遺傳物質的材料的遺傳材料，或中國生物標本；以及在中國派生的數據(連同中國生物標本，稱為中國來源的中國生物標本)，並向外國提供此類物品。《HGR條例》禁止由外國實體和個人設立或實際控制的在岸和離岸實體在中國收集或生物庫任何中國來源的HGR，以及在中國境外提供此類中國來源的HGR。中國締約方需要事先獲得某些高GR的收集和所有高GR的生物庫的批准。中國生物樣品的任何出口或跨境轉讓都需要獲得批准，中國締約方向外國締約方或由其設立或實際控制的實體轉讓衍生數據，還要求中方在轉讓之前向中國人類遺傳資源管理辦公室(HGRAO)提交一份數據副本，以備案並獲得通知備案編號，以便轉讓。《HGR條例》還要求外方當事人確保中方當事人充分參與國際合作，並與中方當事人共享所有記錄和數據。

如果中方不遵守數據保護法律、法規和實踐標準，而我們的研究數據被未經授權的人獲取、不當使用或披露或銷燬，我們可能會丟失我們的機密信息，並受到訴訟和政府執法行動的影響。這些法律的解釋和應用可能與我們或我們的合作者的做法不一致，可能導致相關正在進行的臨牀試驗暫停或新試驗啟動的延遲、沒收源自中國的HGR、行政罰款、返還非法收益或暫時或永久禁止我們或我們的合作者的實體和負責人進行進一步的臨牀試驗，從而事實上禁止被禁止的實體在中國啟動新的臨牀試驗。到目前為止，HGRAO已經披露了一些HGR違規案件。在一個案例中，被制裁的一方是一家跨國製藥公司的中國子公司，該公司被發現非法向CRO轉移某些生物製劑，以進行某些未經批准的研究。除了書面警告和沒收相關HGR材料外，HGRAO要求這家跨國製藥公司的中國子公司採取整改措施，並禁止HGRAO提交任何臨牀試驗申請，直到HGRAO對整改結果感到滿意，這使得HGRAO在禁令解除之前無法在中國啟動新的臨牀試驗。在另一種情況下, 一家跨國製藥公司的中國子公司聘請的CRO被發現偽造了道德委員會的批准，以加快HGRAO的批准。這家跨國製藥公司的中國子公司和CRO分別被禁止在6至12個月內啟動新的申請。

為進一步加強對中國HGR的控制，全國人大常委會於2020年12月26日發佈了《中華人民共和國刑法第十一修正案》，並於2021年3月1日起施行，將非法收集中國HGR，非法向境外轉移中國來源的生物標本，以及在未經安全審查和評估的情況下，將中國來源的衍生數據轉移給外國當事人或其設立或實際控制的實體的行為定為犯罪。被判犯有上述任何一種違法行為的個人可受到管制、刑事拘留、最高七年有期徒刑和/或刑事罰款。2020年10月，SCNPC通過了《中華人民共和國生物安全法》，並於2021年4月15日起施行。《中華人民共和國生物安全法》將建立一個完整的體系來規範中國的生物安全相關活動，其中包括對HGR和生物資源的安全監管。《中華人民共和國生物安全法》首次明確宣佈，中國對其HGR擁有主權，並進一步認可了HGR條例，承認了中國對在華境外實體使用中國來源的HGR所確立的基本監管原則和制度。儘管《中華人民共和國生物安全法》沒有對HGR提出任何具體的新監管要求，因為它是由中國最高立法機關通過的法律，但它賦予了中國HGR的主要監管機構--科技部--或最大的、明顯更多的權力和自由裁量權來監管HGR，預計中國來源的HGR的整體監管格局將會演變，變得更加嚴格和複雜。此外, 中國和其他地方的數據保護法的解釋和應用往往是不確定和不斷變化的。

此外，在美國，在聯邦和州層面，以及我們有權並計劃開發和商業化我們的許可內候選產品的中國大陸以外的地區，包括香港、澳門、新加坡、韓國、臺灣和泰國，我們受到涉及隱私、個人信息保護和數據安全的法律法規的約束。許多法律和法規，包括安全違規通知法、健康信息隱私法和消費者保護法，管理與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。鑑於這些法律的多變性和不斷演變的狀態，我們面臨着對新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施監管機構或法院在其解釋中所要求的所有措施。

我們預計這些數據保護和轉讓法律法規在未來將受到監管機構更多的關注和關注，我們將繼續面臨不確定性，即我們在遵守中國、美國和我們計劃或開展業務的其他國家/地區不斷變化的數據保護、隱私和安全法律義務方面的努力是否足夠。

如果我們未能或被認為未能遵守適用的法律和法規，可能會導致聲譽受損或政府實體、個人或其他人對我們提起訴訟或採取行動。這些訴訟或行動可能使我們受到重大的民事或刑事處罰和負面宣傳，導致某些個人信息的延遲或停止轉移或沒收，導致正在進行的臨牀試驗暫停或禁止啟動新試驗，要求我們改變業務做法，增加成本，並對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成實質性損害。此外，我們目前和未來與客户、供應商、醫藥合作伙伴和其他第三方的關係可能會受到針對我們的任何訴訟或行動，或根據適用法律(包括歐盟一般數據保護法規、網絡安全法和HGR法規)強加給他們的當前或未來數據保護義務的負面影響。此外，影響個人信息(包括健康信息)的數據泄露或未能遵守適用的要求可能會導致大量管理資源、法律和財務風險以及聲譽損害，這可能會對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。此外，《數據安全法》帶來的法律不確定性和中國政府最近的行動可能會對我們以有利條件籌集資金的能力產生重大不利影響，包括參與我們的證券在美國市場的後續發行。即使我們的做法不會受到法律挑戰，對隱私問題的看法，無論是否有效，都可能損害我們的聲譽和品牌，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的交易價格可能會波動，這可能會給您造成重大損失。

我們普通股的交易價格可能會波動，可能會因應各種因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。此外，其他業務主要位於中國、已在美國上市的公司的市場價格的表現和波動可能會影響我們普通股的價格和交易量的波動。其中一些公司經歷了顯著的波動。這些中國公司股票在上市時或上市後的交易表現可能會影響投資者對其他在美國上市的中國公司的整體情緒，從而可能影響我們普通股的交易表現。

除了市場和行業因素外，出於特定的商業原因，我們普通股的價格和交易量可能會非常不穩定，包括：

這些因素中的任何一個都可能導致我們普通股的交易量和交易價格發生重大而突然的變化。過去，在一家公司的證券市場價格出現波動後，股東通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果我們捲入集體訴訟，可能會分散管理層的注意力，如果做出不利裁決，將對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，股票市場以及小型製藥和生物技術公司經歷了極端的價格和數量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。此外，與我們無法控制的金融市場相關的因素可能會導致我們的普通股價格迅速和意外地下跌。

在公開市場出售或出售大量我們的普通股可能會導致我們的普通股價格大幅下跌。

在公開市場上出售我們的普通股或其他股權證券，或認為這些出售可能發生，可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降。截至2022年3月1日，我們有38,928,922股普通股已發行。在這些股份中，17,232,397股普通股已根據證券法登記，並可由本公司“聯屬公司”以外的人士自由轉讓，不受限制或登記；其餘已發行股份並未根據證券法登記，僅可根據有效的登記聲明或根據現有的豁免登記要求進行發售或出售。如果這些股票在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

由於我們預計在可預見的未來不會派發股息，您必須依靠普通股的價格升值來獲得投資回報。

我們打算保留大部分(如果不是全部)我們的可用資金和收益，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們預計在可預見的未來不會派發任何現金股息。因此，您不應依賴對我們普通股的投資作為未來股息收入的來源。

我們的董事會在是否分配股息方面有很大的自由裁量權。我們的股東可以通過普通決議宣佈分紅，但分紅不得超過董事會建議的數額。即使我們的董事會決定宣佈和支付股息，未來股息的時間、金額和形式(如果有的話)將取決於我們未來的經營業績和現金流、我們的資本要求和盈餘、我們從子公司獲得的分派金額(如果有的話)、我們的財務狀況、合同限制和董事會認為相關的其他因素。因此，貴公司對我們普通股的投資回報可能完全取決於普通股未來的任何價格增值。我們的普通股可能不會升值，甚至不會維持您購買普通股時的價格。你在普通股上的投資可能得不到回報，甚至可能失去你在普通股上的全部投資。

我們是開曼羣島的免税公司。由於開曼羣島法律對股東權利的司法判例比美國法律更有限，股東擁有的股東權利可能比美國法律下的少。

本公司的公司事務受本公司經修訂及重述的組織章程大綱及細則(可能不時修訂)、開曼羣島公司法(經修訂)及開曼羣島普通法或公司法管轄。股東對董事提起訴訟的權利、少數股東的訴訟以及董事的受託責任在很大程度上受開曼羣島普通法的管轄。開曼羣島的普通法部分源於開曼羣島相對有限的司法判例以及英國普通法，這些法院的裁決對開曼羣島的法院具有説服力，但不具約束力。根據開曼羣島法律，我們股東的權利和董事的受託責任並不像美國某些司法管轄區的法規或司法先例那樣明確確立。尤其是，開曼羣島的證券法體系不如美國發達。美國的一些州，如特拉華州，公司法機構比開曼羣島更完善，司法解釋也更充分。此外，開曼羣島公司可能沒有資格在美國聯邦法院提起股東派生訴訟。

此外，作為開曼羣島豁免公司的股東，根據開曼羣島法律，我們的股東沒有一般權利查閲公司記錄(我們的組織章程大綱和章程細則、我們的抵押和抵押登記冊以及我們股東的特別決議除外)，或獲得我們的成員登記冊的副本。根據我們修訂和重述的組織章程細則，我們的董事有權決定我們的股東是否可以以及在什麼條件下查閲我們的公司記錄，但沒有義務向我們的股東提供這些記錄。這可能會使您更難獲得所需的信息，以確定股東動議所需的任何事實，或就委託書競爭向其他股東徵集委託書。作為開曼羣島的豁免公司，我們可能沒有資格在美國聯邦法院提起衍生品訴訟。因此，如果您受到損害，否則您在美國聯邦法院提起訴訟的方式可能會限制您保護自己利益的能力。此外，開曼羣島公司的股東可能沒有資格在美國聯邦法院提起股東派生訴訟。

由於上述原因，公眾股東在面對管理層、董事會成員或控股股東採取的行動時，可能比作為美國公司的公眾股東更難保護自己的利益。

您在保護您的利益方面可能面臨困難，您通過美國聯邦法院保護您的權利的能力可能會受到限制，因為我們是根據開曼羣島法律註冊成立的，而且我們的一些董事居住在美國以外。

我們在開曼羣島註冊為豁免公司。我們的一些董事居住在美國境外，他們的大部分資產位於美國境外。因此，如果您認為您的權利受到美國證券法或其他方面的侵犯，您可能很難或不可能在開曼羣島或中國對我們或這些個人提起訴訟。即使您成功提起此類訴訟，開曼羣島和中國的法律可能會使您無法執行鍼對我們的資產或我們董事和高級管理人員的資產的判決。開曼羣島沒有對在美國或中國獲得的判決的法定承認，儘管開曼羣島法院一般會承認和執行具有管轄權的外國法院的外國貨幣判決，而不重新審查相關爭議的是非曲直，只要該判決(I)向判定債務人施加支付判決所針對的違約金的責任；(Ii)是最終的；(Iii)不涉及税收、罰款或罰款；以及(4)不是以某種方式獲得的，也不是一種違反自然正義或開曼羣島公共政策的強制執行。

我們的公司行為在很大程度上由我們的董事、高管和其他主要股東控制，他們可以對重要的公司事務施加重大影響，這可能會降低我們普通股的價格，並剝奪您獲得普通股溢價的機會。

截至2022年3月1日，我們的董事、高管和持有我們普通股10%以上的股東實益擁有我們約42.05%的普通股。本公司行政總裁黃蘭先生及本公司主要股東賈林清先生亦透過萬春生物科技實益擁有萬春布林37.99%的股權。如果這些股東一起行動，可能會對選舉董事和批准重大合併、收購或其他商業合併交易等事項施加重大影響。這種所有權的集中還可能阻礙、推遲或阻止我們公司的控制權變更，這可能會產生雙重影響，即剝奪我們的股東在出售我們公司的過程中獲得溢價的機會，並降低我們普通股的價格。即使我們的其他股東，包括我們普通股的持有者反對，這些行動也可能被採取。此外，這些人可能會將商業機會從我們那裏轉移到他們自己或其他人身上。

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案、納斯達克資本市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須提交一份由我們的管理層提交的關於我們財務報告的內部控制的報告，該報告與本年度報告的Form 20-F有關。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了遵守《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們參與了一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

我們是一家“新興成長型公司”並利用了適用於新興成長型公司的更低的披露要求，這可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於非“新興成長型公司”的其他上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的審計師認證要求，以及免除就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何金降落傘付款進行非約束性諮詢投票的要求。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們普通股的價格可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到2022年12月31日，也就是我們在2017年3月14日五週年之後的財年的最後一天。

作為一家外國私人發行人，我們不受美國證券法規定的許多規則的約束，而且與美國公司相比，我們被允許向美國證券交易委員會提交的信息更少。這可能會限制我們普通股持有人可獲得的信息。

我們是美國證券交易委員會規則和條例中定義的“外國私人發行人”，因此我們不受適用於在美國境內組織的上市公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受交易法下的某些規則的約束，這些規則規範了適用於根據交易法註冊的證券的委託、同意或授權的披露義務和程序要求，包括交易法第14節下的美國委託書規則。此外，我們的高級管理人員和董事在購買和銷售我們的證券時，不受《交易法》第16條和相關規則的報告和“短期”利潤回收條款的約束。此外，我們不需要像美國國內發行人那樣頻繁或迅速地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表，也不會被要求根據交易法提交Form 10-Q季度報告或當前Form 8-K報告。因此，與我們不是外國私人發行人相比，關於我們公司的公開信息更少。

作為一家外國私人發行人，我們被允許在公司治理事宜上採用某些與納斯達克資本市場公司治理上市標準有很大不同的母國做法。與我們完全遵守公司治理上市標準時相比，這些做法為股東提供的保護可能會更少。

作為在納斯達克資本市場上市的境外民營發行人，我們受到公司治理上市標準的約束。然而，規則允許像我們這樣的外國私人發行人遵循本國的公司治理做法。開曼羣島的某些公司管治做法可能與公司管治上市標準大相徑庭。例如，根據開曼羣島法律，我們不需要每年舉行年度股東大會，我們通常遵循母國關於年度會議的做法，並沒有在2021年舉行年度股東大會。我們於2021年3月15日召開特別股東大會，要求股東批准2017年綜合激勵計劃(定義如下)。我們預計，只有在有需要股東批准的事項時，我們才會在未來召開年度股東大會。

目前，我們完全遵守並打算繼續完全遵守納斯達克資本市場公司治理上市標準。此外，除上述年會慣例外，我們的公司治理慣例與美國國內公司根據納斯達克股票市場規則所遵循的公司治理慣例並無顯著差異。然而，我們未來可能會選擇遵循某些母國的做法。因此，與適用於美國國內發行人的公司治理上市標準相比，我們的股東可能得到的保護較少。

我們未來可能會失去外國私人發行人的地位，這可能會導致大量額外的成本和支出。

雖然我們目前符合外國私人發行人的資格，但外國私人發行人地位的確定是在發行人最近完成的第二財季的最後一個營業日做出的，因此，下一次對我們的確定將在2022年6月30日做出。

在未來，如果我們在相關確定日期未能滿足維持外國私人發行人地位所需的要求，我們將失去外國私人發行人身份。例如，如果我們50%以上的證券由美國居民持有，我們管理層或董事會成員中超過50%的人是美國居民或公民，我們可能會失去外國私人發行人的身份。

根據美國證券法，我們作為美國國內發行人的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。如果我們不是外國私人發行人，我們將被要求向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的定期報告和登記説明，這些表格在某些方面比外國私人發行人可用的表格更詳細和廣泛。我們將被要求修改我們的某些政策，以符合與美國國內發行人相關的公司治理做法。此外，我們可能無法依賴美國證券交易所向外國私人發行人提供的某些公司治理要求的豁免，例如與徵集委託書相關的程序要求的豁免。

我們可能面臨更大的證券集體訴訟風險。

從歷史上看，證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們被起訴，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

出於美國聯邦所得税的目的，我們可能是一家被動的外國投資公司，或稱PFIC，這可能會給我們的美國股東帶來不利的美國聯邦所得税後果。

就美國聯邦所得税而言，一家非美國公司在以下任何一個課税年度將被稱為美國聯邦所得税委員會：(I)至少75%的總收入是“被動收入”，或(Ii)其資產價值的至少50%(通常根據季度平均值確定)可歸因於產生或為產生被動收入而持有的資產。我們是否為個人私募股權投資公司，是在每個課税年度結束後每年作出的事實決定。這一決定將取決於我們的收入和資產的構成，以及我們的資產價值(通常將參考我們普通股的公開價格來確定，普通股價格可能會大幅波動)。

儘管我們認為，在截至2021年12月31日的納税年度，我們很可能沒有被歸類為PFIC，但我們在前幾年一直被歸類為PFIC，未來可能會再次被歸類為PFIC，這可能會給美國股東帶來不利的美國聯邦所得税後果。截至2022年12月31日的本納税年度，我們的PFIC地位將在納税年度結束後才能確定。我們不能保證在本課税年度或未來任何課税年度內，我們不會成為私人投資公司。

如果我們是美國股東持有我們普通股的任何納税年度的PFIC，這些美國股東可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響，包括出售我們的普通股所實現的收益被視為普通收入，而不是資本利得，對於個人美國股東來説，失去了適用於從我們普通股收到的股息的優惠費率，以及我們的利息費用適用於我們的分配和我們普通股的銷售收益。另外。如果我們是美國股東持有我們普通股的任何納税年度的PFIC，對於這些美國股東來説，我們通常會繼續被視為PFIC，即使我們不符合在下一年被歸類為PFIC的上述測試中的任何一項。請參閲“附加信息-E.税收-美國聯邦所得税的考慮因素”。

美國國税局(IRS)可能不會同意這樣的結論，即我們不應該被視為美國公司，以繳納美國聯邦所得税。

根據美國現行的聯邦所得税法，公司通常被認為是其組織或公司管轄範圍內的税務居民。因此，作為一家根據開曼羣島法律註冊成立的公司，就美國聯邦所得税而言，我們通常應被歸類為非美國公司(因此也應被歸類為非美國税務居民)。然而，在某些情況下，根據修訂後的《1986年美國國税法》第7874條或該法典，在美國境外成立的公司將被視為美國公司(並因此被視為美國税務居民)。

2015年7月，我們完成了內部重組。根據內部重組時的有效規則，我們預計內部重組不會導致我們根據守則第7874條被視為美國聯邦所得税目的的美國公司。然而，由於第7874條的規則和例外情況很複雜，受到事實和法律不確定性的影響，因此不能保證我們不會被視為美國聯邦所得税公司。請參閲“項目10.附加信息-E.税務-美國聯邦所得税注意事項-萬春醫藥公司在美國聯邦所得税方面的居住税”。

萬春醫藥於2014年11月21日根據開曼羣島的法律註冊為豁免公司。2015年7月，我們完成了內部重組。

我們的主要執行辦公室位於紐約自由街28號，39層，NY 10005，電話號碼是+1(646)3056387。我們在開曼羣島的註冊辦事處位於開曼羣島KY1-1002Grand Cayman KY1-1002郵政信箱10240號港灣廣場4樓哈尼斯信託(開曼)有限公司的辦公室。我公司在美國的代理是CT Corporation System，郵編：10005，郵編：紐約，自由街28號，42樓。我們的網站是www.beyondspringpharma.com。本公司網站所載或可通過本網站獲取的信息不構成本20-F表格年度報告的一部分，也不包含在此作為參考。

首次公開發行、同時定向增發、後續融資與業務發展

2017年3月，我們完成了首次公開募股和同時進行的私募，在扣除承銷折扣和佣金以及費用和支出後，我們從首次公開募股中出售174,286股普通股和在本次私募中出售2,541,048股普通股中扣除承銷折扣和佣金以及其他發售費用之前，獲得了5430萬美元的總收益。我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼為“BYSI”。

於2018年5月，我們與若干第三方投資者訂立多項協議，發行739,095股普通股，每股面值0.0001美元，總現金代價為2,000萬美元或每股普通股2,706美元。到目前為止，我們已從融資中獲得1,400萬美元，並於2021年10月由一名投資者向我們交出了與該投資相關而發行的221,729股普通股，而我們並未收到現金對價。

2019年5月21日，我們簽訂了公開市場銷售協議^SM以Jefferies LLC作為銷售代理或代理，該銷售協議於2020年2月7日修訂，或經修訂後的銷售協議，與我們的“市場優惠”計劃或ATM計劃相關。根據銷售協議，吾等可不時透過代理商發售及出售合共最多2,202,080股普通股。截至本年度報告Form 20-F的日期，我們已根據ATM計劃出售了630,228股普通股，總收益為1,320萬美元。

2019年6月和7月，我們部分持股的中國子公司萬春布林與萬春生物科技就向以Efung Capital為首的某些投資者出售其股權或股權購買協議達成了最終協議。根據股權購買協議，萬春布林出售萬春布林3.38%的股權，總現金代價為人民幣7,000萬元，或約1,010萬美元，然後扣除發售費用。

2019年7月，我們完成了一次承銷發行，出售了2,058,825股普通股，在扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用之前，我們獲得了3500萬美元的毛收入。

在2019年10月和11月，我們完成了一次包銷發行，我們從出售1,908,996股普通股中扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用之前，獲得了2,580萬美元的毛收入(包括行使承銷商購買額外股份的選擇權)。

2020年6月，我們完成了一次包銷發行和一次同時進行的定向增發，我們從出售2,604,115股普通股中扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用之前，獲得了3,390萬美元的總收益(包括行使承銷商購買額外股份的選擇權)。

2020年11月，我們完成了一次包銷發行，在出售8,625,000股普通股中扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用之前，我們獲得了8,630萬美元的毛收入(包括行使承銷商購買額外股份的選擇權)。

2020年11月，我們的子公司SEED與禮來公司簽訂了一項研究合作和許可協議，以發現和開發可通過TPD產生治療效益的新化學實體，SEED獲得了1500萬美元的預付現金和初始股權投資。SEED還將有資格獲得最高約7.8億美元的潛在臨牀前和臨牀開發、監管和商業里程碑，以及通過合作產生的產品淨銷售額的分級特許權使用費。見“項目4.關於公司的信息-B.業務概述-其他計劃-SEED的目標蛋白降解(TPD)平臺”。

2021年8月，我們部分持股的中國子公司萬春布林與恆瑞達成獨家商業化和共同開發協議，進一步在大中華區開發和商業化普利布林。根據協議條款，萬春布林授予恆瑞獨家權利，在包括中國內地、香港、澳門和臺灣在內的大中華區市場商業化和共同開發普利布林。萬春布林保留普利布林在大中華區市場的生產權，並將獲得普林布林在該等市場的所有銷售淨收益。恆瑞將在每個季度獲得預定比例的淨銷售額。萬春布林獲得了2億元人民幣(約合3100萬美元)的預付款，並將獲得高達11億元人民幣(約合1.71億美元)的監管和銷售里程碑。恆瑞將負責普利布林在大中華區市場商業化的所有費用。根據協議條款，萬春布林將負責普利布林的前兩個適應症的100%臨牀和監管成本：預防CIN和非小細胞肺癌(EGFR野生型)的第二/三線治療。恆瑞將為普利布林在大中華區市場的額外適應症提供50%的臨牀開發成本，並由聯合指導委員會監督臨牀戰略和優先事項。見“項目4.公司信息--B.業務概述--商業化”。

摘要

我們是一家臨牀階段的全球生物製藥公司，專注於開發創新的癌症療法，以改善高度未得到滿足的醫療需求的患者的臨牀結果。我們的主要資產普利布林是一種一流的選擇性免疫調節微管結合劑(SIMBA)，正被開發為許多癌症適應症的“藥物流水線”。我們還在開發三種小分子免疫劑，目前處於臨牀前階段。此外，我們的子公司SEED正在利用獨特的靶向蛋白質降解(TPD)平臺，或“分子膠”技術，通過內部研發和合作開發創新的治療劑。種子公司正在與禮來公司合作，通過這個獨特的TPD平臺發現和開發新的化學實體，從而產生治療效益。

首先，我們正在研究普利布林單獨或與G-CSF聯合使用，包括派格列汀，以確定其在預防CIN方面的潛在益處。2020年9月，該組合獲得了FDA和NMPA的突破性治療稱號。基於保護性的2期3期註冊研究結果，我們於2021年3月向FDA和NMPA提交了普利布林聯合G-CSF預防CIN的NDA。FDA和國家食品藥品監督管理局接受了NDA申請，並具有優先審查地位。2021年11月，FDA發佈了普利布林聯合G-CSF預防CIN的完整回覆信。國家食品藥品監督管理局正在審查CIN預防適應症的NDA。

其次，普利布林正在作為抗癌藥物與多西紫杉醇聯合進行研究，用於治療非小細胞肺癌、野生型EGFR的二線和三線治療(都柏林-3期3註冊研究)。都柏林-3研究已經完成了559名患者的全球招募，該研究的最終陽性背線結果於2021年8月和2021年9月在ESMO上報告，中國可能在2022年下半年提交NDA申請。

最後，普利布林正在進行由研究人員發起的試驗，研究其與各種免疫腫瘤劑的聯合治療潛力，這些藥物包括：1)在加州大學聖迭戈分校和華盛頓大學聯合應用PD-1抗體nivolumab治療非小細胞肺癌；2)在羅格斯大學和美國其他臨牀中心聯合使用nivolumab和CTLA-4抗體ipilimumab治療小細胞肺癌；3)聯合PD-1或PD-L1抗體和放射治療MD Anderson癌症中心的各種癌症。

我們的主要執行辦事處位於紐約，在新澤西州、賓夕法尼亞州、北京和中國大連也設有辦事處。我們在開曼羣島註冊成立。我們的管理團隊在生物、化學、藥物研發、臨牀開發、監管和資本市場方面擁有豐富的經驗和能力。

普利布林，我們的主要候選藥物

普利布林是一種從海洋微生物中發現的天然化合物中提取的一種一流的新型小分子。它是一種選擇性免疫調節微管結合劑(SIMBA)，可提供多種治療機會。普利布林是一種低相對分子質量的小分子藥物，製造相對簡單。普利布林等天然產物及其衍生物的一個優點是，其他人可能很難發現具有相似活性的結構不同的分子。

普利布林可激發免疫防禦蛋白對HSPC的影響可以解釋普利布林不僅可以預防CIN，還可以增加患者循環中的CD34+細胞。作為一種潛在的“藥物管道”，普利布林正在與各種免疫腫瘤學藥物結合進行廣泛研究，這些藥物可能會增強PD-1/PD-L1抗體的效果。這一機制的闡明是我們、巴塞爾大學、馬薩諸塞州總醫院和MD Anderson之間多年的合作努力。

總體而言，截至本年度報告20-F表格的日期，普利布林已用於700多名晚期癌症患者，到目前為止總體耐受性良好。我們認為，來自已完成和正在進行的臨牀試驗的數據表明，普利布林在治療晚期NSCLC和預防CIN方面有一條前進的道路。

普利布林預防宮頸上皮內瘤變

CIN概述

中性粒細胞減少症是中性粒細胞在血液中的濃度異常低，這是一種白細胞，可能是由於骨髓中的異常破壞率或白細胞合成率低造成的。中性粒細胞減少症根據其嚴重程度進行分級，而嚴重程度通常取決於中性粒細胞計數。中性粒細胞絕對數低於500個/mm~3(0.5×109/L)為4級中性粒細胞減少症，中性粒細胞計數在500~1000個/mm~3(0.5~1.0×109/L)為3級中性粒細胞減少症。中性粒細胞計數低的患者更容易發生細菌感染和敗血癥，這是癌症患者發病率和死亡率的重要原因。根據癌症預防和控制中心的數據，在美國，每年有超過6萬名患者因發燒引起的中性粒細胞減少症而住院，這代表着能夠在CIN領域提供改善結果的產品的增長機會。這些患者的死亡率在9%至18%之間。

中性粒細胞減少是大多數化療的一個關鍵限制因素。目前治療中性粒細胞減少症的標準是基於G-CSF的生物藥物，G-CSF是一種刺激中性粒細胞增殖、分化和成熟的人類生長因子。自1991年Neupogen(非格司提姆)獲得批准以來，使用G-CSF治療或預防CIN一直是護理的標準。G-CSF包括非格司替姆和聚乙二醇單抗，後者是一種長效的非格司替姆。雖然單一療法G-CSF縮短了嚴重中性粒細胞減少症(DSN)的持續時間，但超過80%的患者仍然經歷了4級中性粒細胞減少，這是減少化療相對劑量強度、降低化療方案、推遲化療計劃和停止化療的最常見原因，所有這些都將對患者的長期生存結果產生負面影響。此外，G-CSF不能在化療的同一天給予，而單一療法G-CSF產生的骨髓擴張會導致骨痛。根據上市後的患者調查，59%到71%的患者報告經歷過骨骼疼痛，其中約四分之一的患者描述疼痛嚴重。

2018年至2040年期間，第一週期化療的數量預計將增長53%。來自IQVIA的行業報告(NPS數據，2020年1月至12月)顯示，目前美國CIN市場規模約為40億美元，而且單位數量還在增長。隨着國家綜合癌症網絡(NCCN)指南的改變，包括預防CIN的中等風險化療患者，潛在市場增長了100%以上，我們預計隨着腫瘤學家繼續更積極地預防這些中等風險患者，我們預計市場將繼續增長，這些患者約佔CIN人口的37%。根據最新的NCCN指南，在美國，超過70%的化療患者有資格預防CIN。根據IQVIA Midas和TF Securities的報告，G-CSF在中國的銷售收入每年增長約30%，2019年總銷售額為50億元人民幣(約7.8億美元)，2020年為80億元人民幣(約12億美元)。只有四種長效G-CSF在中國獲得批准，2019年總銷售額為30億元人民幣(約4.7億美元)，2020年為52億元人民幣(約8.2億美元)。恆瑞經久不衰的G-CSF躋身中國暢銷書前三名。

然而，G-CSF治療的主要好處是在化療後的第二週。化療後1周被認為是“中性粒細胞減少的脆弱性缺口”，超過75%的CIN相關臨牀併發症發生，包括髮熱性中性粒細胞減少、感染、住院和死亡。普利布林有可能通過在第一週預防CIN的發生和發展來填補這一“中性粒細胞減少脆弱性缺口”。因此，我們認為普利布林與G-CSF聯合使用可以在整個化療週期中最大限度地保護患者，這在保護性的2期3註冊研究中得到了證明。

保護性-2期3期研究是支持將普利布林與G-CSF聯合用於預防CIN的NDA提交的註冊研究。NDA的提交是基於這項研究的積極數據，這表明普利布林與派格列汀聯合使用顯示出比單獨使用派格列格替姆更好的預防CIN的益處。這項研究達到了主要終點，在預防4級中性粒細胞減少症方面有了統計上的顯著改善(從13.6%提高到31.5%，p=0.0015)，並達到了所有關鍵的次要終點，包括DSN和中性粒細胞絕對計數，或ANC最低點。此外，聯合用藥減少了臨牀併發症，如發熱性中性粒細胞減少症的發生率和嚴重程度，以及發熱性中性粒細胞減少症患者的發生率和住院時間。這種聯合用藥耐受性良好，與派非格雷替組相比，聯合用藥的4級治療緊急不良事件減少了20%以上。NDA提交的報告包括5項支持性試驗，這些試驗表明，在1200多名患者中，各種化療方案和癌症患者的CIN預防一致。

到目前為止，普利布林在預防CIN方面的效果已經在6個臨牀試驗中得到證實，即研究101，都柏林-3，保護性-1(2期和3期)和保護性2(2期和3期)，在化療後1周預防CIN早期受益的數據一致。

保護性-1(普利布林單藥治療與派非格司替單藥治療)

根據研究101中觀察到的臨牀資料和我們與FDA討論的結果，我們改進了CIN中兩個階段2/3試驗的設計。第一項試驗名為PROTECTURE-1，是普利布林單一療法與派格列汀單一療法的2/3期試驗，在美國、中國、俄羅斯和烏克蘭的160名患者中進行了兩期和三期研究，這些癌症包括晚期乳腺癌、激素難治性前列腺癌和晚期NSCLC患者，這些患者接受了多西紫杉醇(具有高風險因素的中等熱中性粒細胞減少症化療)的治療。

這項試驗的主要終點是DSN在第一個化療週期中與標準治療藥物Neulasta(一種聚乙二醇單抗，一種長效G-CSF)相比不遜色。DSN代表患者出現4級中性粒細胞減少的天數。臨牀上有意義的DSN不到一天。

在2020年9月發表在《美國醫學會腫瘤學》雜誌上的保護性-1期研究中，55名非小細胞肺癌患者在第一天(化療當天)以20毫克/平方米的劑量服用普利布林，在前21天的週期中，嚴重中性粒細胞減少症(4級)的發生率或發生率與服用一劑紐拉斯塔(6毫克)的患者相同。接受普利布林或Neulasta治療的患者中有14%出現4級中性粒細胞減少。這一結果確定了試驗第三階段的推薦劑量為40毫克(相當於20毫克/平方米)，這是基於4級中性粒細胞減少發生率的明確劑量反應和在第二階段部分看到的DSN。此外，在保護性-1的第二階段，普利布林被證明可以減少血小板減少，並根據早幼粒細胞和未成熟的中性粒細胞數據顯示出比Neulasta更好的免疫狀況。

在保護性-1中評估的次要終點之一是減少骨痛。骨痛對這類患者來説是一個重要的問題，並導致許多患者停止治療。在保護性-1的第二階段，接受20毫克/平方米普利布林治療的患者發生骨痛的比例比使用Neulasta的患者(35%)少(11%，或從第3天開始為0%)。

在保護性-1的第二階段，接受Neulasta治療的患者中，近一半(45%)在第一週期中出現了血小板減少症(任何級別)，相比之下，接受20 mg/m2普利布林治療的患者中，這一比例為0%。普利布林的血小板保護作用也在所有四個週期中以統計意義上的方式進行。在所有四個週期中，接受多西紫杉醇和普利布林治療的患者與接受多西紫杉醇和紐拉斯塔治療的患者相比，臨牀上顯著的血小板減少症的發生率較低(p=0.019)。

此外，我們的數據進一步表明，普利布林通過一種不同於G-CSF或Plerixafor的作用機制將CD34+祖細胞動員到外周血中，這可能為造血細胞移植提供了一種新的選擇。我們通過測量多西紫杉醇治療前和治療第8天的多個時間點的CD34+水平來評估血液中CD34+細胞計數，包括使用和不使用普利布林。在每個普利布林劑量的第0天和第8天，至少有9名患者進行了CD34+檢測。接受普利布林治療的患者在第8天CD34+水平顯著升高，且呈劑量依賴關係(p

在保護性-1(雙盲、主動對照)的第3期部分，納入105例非小細胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌患者，以DSN為主要終點，比較普利布林和Neulasta在CIN預防方面的益處。保護性-1的第三階段在第一個週期中達到了DSN的非劣勢與Neulasta的主要終點，在2018年12月105名患者登記的預先指定的中期分析中具有統計學意義。這一結論在2019年1月由美國NCCN中性粒細胞減少症管理指南創始成員和前主席Crawford博士主持的數據和安全監測委員會會議上得到了證實。

保護性-2(普利布林+培非格司替單用與培非格雷替單用)

第二個試驗，保護性-2，是普利布林聯合骨髓抑制化療方案的2/3期試驗，該方案由泰索帝(多西紫杉醇)、阿黴素(阿黴素)和環磷酰胺(環磷酰胺)三種藥物組成，在中國和烏克蘭的336名實體瘤(乳腺癌)患者中進行。這項試驗比較了普利布林與Neulasta(6毫克)(普利布林/Neulasta組合)的療效，以衡量與Neulasta單一療法相比的療效優勢，根據協議，預防4級中性粒細胞減少症的比率是主要終點。

我們招募了115名患者參加保護-2的第二階段部分。2018年10月，我們公佈了第二階段數據，顯示普利布林/Neulasta聯合治療導致3級和4級中性粒細胞減少的持續時間在臨牀上有意義，第一週期中沒有嚴重中性粒細胞減少(3級和4級中性粒細胞減少)的患者百分比在統計學上顯著增加，骨痛在統計上顯著減少，與第一週期中的Neulasta單一療法相比，免疫抑制更少。此外，普利布林/Neulasta聯合用藥具有良好的耐受性，沒有心臟安全問題。我們的數據表明，普利布林與新樂斯塔聯合使用可通過降低中性粒細胞與淋巴細胞比率低於5的患者的百分比來逆轉新樂斯塔的免疫抑制狀態(p

在保護性-2試驗的第三階段(雙盲、主動對照、登記優勢研究)中，221名患者入選，以評價普利布林和派格列汀聯合用藥與單用派格列汀預防CIN的效果。這項研究旨在比較普利布林(40毫克，第1天劑量)聯合派格列汀(6毫克，第2天劑量)與單劑量派格列汀(6 mg，第2天劑量)在接受TAC治療的乳腺癌患者中的安全性和有效性。主要終點是預防4級中性粒細胞減少症的比率，這與感染、菌血症、感染、發熱和死亡率高相關。根據文獻，接受TAC和聚乙二醇單抗治療的患者仍然有大約83-93%的4級中性粒細胞減少的發生率，或7-17%的患者預防4級中性粒細胞減少。次要終點包括DSN週期1，這是所有生物相似G-CSF批准研究的傳統主要終點。此外，還評估了嚴重中性粒細胞減少症的發生率和持續時間。根據文獻，嚴重的中性粒細胞減少會導致80%的患者在感染的第一週死亡，48%的人會發燒，50%的人會感染。

保護性-2期3登記研究顯示，與單獨使用符合所有主要和關鍵次要終點的聚乙二醇單用相比，普利布林和聚吉非格司替聯用預防CIN具有優勢。聯合用藥組(普利布林+聚乙二醇單用，n=111)和聚乙二醇組(單用聚乙二醇單用，n=110)預防CIN效果的比較結果如下。

根據我們的保護性-2研究的積極結果，並得到上述另外五項臨牀研究的支持，提交的關於將普利布林與G-CSF聯合用於預防CIN的NDA申請被FDA和NMPA接受。我們正在尋找的適應症是“在非髓系惡性腫瘤患者中同時應用骨髓抑制化療方案預防CIN”中的寬泛標籤，這是我們獲得FDA和NMPA的突破性治療指定的適應症。2021年11月，FDA發佈了普利布林聯合G-CSF預防CIN的完整回覆信。國家食品藥品監督管理局正在審查CIN預防適應症的NDA。

普利布林治療晚期非小細胞肺癌

非小細胞肺癌疾病概述

根據美國國家癌症研究所的數據，美國每年約有23萬名患者被診斷為肺癌。肺癌患者預後較差，五年生存率僅為18.6%。肺癌是美國癌症死亡的主要原因，也是一個全球健康問題，每年約有180萬人被診斷為肺癌。全球約三分之一的肺癌患者在中國，2015年中國確診的肺癌病例約為70萬例。根據腫瘤細胞的組織學形態，這些肺癌通常被分為兩組-小細胞肺癌和非小細胞肺癌，它們採用不同的化療方法進行治療。非小細胞肺癌約佔肺癌病例的87%。全球非小細胞肺癌市場正以每年10%的速度增長，預計2021年和2026年的銷售額分別為267億美元和446億美元。2015年至2019年，中國非小細胞肺癌新發病例從66.9萬例增加到76.1萬例，預計到2030年新發病例將超過100萬例。根據Frost&Sullivan的數據，在中國，NSCLC的目標藥物銷售額在2018年達到127億元人民幣(約合20億美元)，2019年達到208億元人民幣(約33億美元)，2020年達到291億元人民幣(約46億美元)。

肺癌通常是在臨牀病程較晚時被診斷出來的，因為它已經轉移到了身體的其他組織。在這些晚期病例中，治療是不能治癒的，患者通常使用系統療法進行治療。最初的治療通常基於廣泛的化療藥物，如順鉑。然而，大多數患者並沒有獲得長期的好處，因為與使用這些藥物相關的總體生存增加只有兩個月。其他治療方法分為幾個大類：

酪氨酸激酶抑制劑僅對EGFR突變患者有效。EGFR野生型患者約佔亞洲非小細胞肺癌人口的70%，約佔西方非小細胞肺癌人口的85%。只有四種療法被批准用於二線和三線非小細胞肺癌患者的EGFR野生型。這四種療法包括PD-1/PD-L1抗體、培美曲塞、多西紫杉醇和Ramucirumab加多西紫杉醇，所有這些療法的療效都有限，中位總生存期(OS)約為6至12個月。

雖然這些療法中的每一種都可能提供顯著的好處，但它們也有特定的侷限性。例如，多西紫杉醇會導致多達40%的患者出現中性粒細胞減少症。與多西紫杉醇相比，培美曲塞的生存益處有限(OS的風險比為0.99)。Ramucirumab是一種防止或減緩新血管形成的抗血管生成劑，與多西紫杉醇聯合使用時，OS的發病率略有增加(1.4個月，OS的風險比為0.86)，並且聯合使用有49%的嚴重中性粒細胞減少。二、三線非小細胞肺癌患者均為晚期癌症患者，病情較弱，嚴重的中性粒細胞減少率較高，嚴重影響患者的生活質量。最後，檢查點抑制劑如nivolumab在非小細胞肺癌中表現出顯著的活性，但這種活性僅限於不到20%的患者。因此，儘管有多種藥物可用於治療非小細胞肺癌，我們認為在非小細胞肺癌中仍然需要新的治療方法。

此外，隨着目前治療格局的變化，PD-1抗體和培美曲塞(Keytruda+鉑+培美曲塞)已被批准作為NSCLC的一線治療，因此當患者在該治療失敗時(約50%)，他們不能在第二和第三線使用PD-1或PD-L1抗體或培美曲塞。這導致這些患者的治療選擇縮小到只有兩種基於多西紫杉醇的療法：多西紫杉醇和Ramucirumab加多西紫杉醇。兩種療法的生存收益都有限，而且嚴重的中性粒細胞減少的發生率很高(>40%)，普利布林和多西紫杉醇的聯合治療都旨在改善這兩種情況。

普利布林治療晚期非小細胞肺癌

普利布林是一種選擇性免疫調節微管結合劑(SIMBA)，它激活免疫防禦蛋白EF-H1，並導致樹突狀細胞成熟和T細胞激活(La Sala 2019；Kashyap 2019)，用於抗癌。在抗癌研究中，高全球環境基金-H1免疫簽名的患者比免疫簽名較低的患者活得更長(Kashyap 2019)。

晚期和轉移性非小細胞肺癌的1/2期(研究101)

1/2期試驗的2期部分的主要目的是評估在晚期二線和三線非小細胞肺癌患者中，普利布林與多西紫杉醇聯合治療與單用多西紫杉醇治療的潛在抗癌效果。這項試驗在美國、澳大利亞、阿根廷、智利、巴西和印度招募了163名晚期非小細胞肺癌患者。參與試驗的患者患有無法切除的、局部晚期或轉移性癌症，這意味着在一些患者中，疾病即使不是擴散到全身，也會擴散到鄰近的淋巴結。在這類患者中，肺部可能沒有可測量的病變。

對於意向治療或ITT人羣，沒有有針對性的患者選擇，試驗沒有達到普利布林聯合多西紫杉醇與多西紫杉醇單藥治療相比在統計上顯著改善總體存活率的主要終點，聯合治療與單用多西紫杉醇相比僅有輕微的1.2個月存活期好處。然而，我們確定了一組可測量的肺部病變患者(普利布林機制靶向患者)，在這些患者中，與多西紫杉醇單一治療相比，普利布林與多西紫杉醇聯合治療可能會增強抗腫瘤活性，生存期延長4.6個月。在這項基於機制的子集分析中，服用普利布林聯合多西紫杉醇的患者的中位OS為11.3個月，而單用多西他賽的患者的中位OS為6.7個月。此外，普利布林聯合多西紫杉醇治療組的客觀有效率(ORR)為18.4%，而單用多西他賽組的客觀有效率為10.5%。這一亞組只包括每組38名患者，在OS上沒有達到統計學意義(p=0.29)。接受普利布林聯合多西紫杉醇治療的患者也有12.7個月的起效時間，與之相比，接受多西紫杉醇單藥治療的患者只有一個月(p=0.049)。這一子集分析是在2017年美國臨牀腫瘤學會-癌症免疫治療學會(ASCO-SITC)會議上以口頭陳述的形式提出的，並被選為會議的五大亮點之一。

晚期和轉移性非小細胞肺癌的3期治療(研究103或都柏林-3)

2016年6月，我們啟動了一項3期試驗(都柏林-3)，這是一項隨機、主動對照、患者單盲的全球試驗，招募了559名二線和三線非小細胞肺癌患者，EGFR野生型，肺部病變可測量。患者用多西他賽(D，75 mg/m)靜脈滴注，21天為一週期² 第1天)和普利布林(P，30 mg/m²第1天和第8天)或單用多西紫杉醇(D，75 mg/m² 在第一天)。這項研究在美國、中國和澳大利亞進行。

主要終點是與單獨服用多西紫杉醇的患者相比，服用普利布林和多西紫杉醇的患者的總存活率。次要終點包括4級中性粒細胞減少、ORR、無進展生存期或PFS、生存期為兩年或以上和生存期為三年或以上的患者的百分比、反應持續時間、化療週期和生活質量。我們招募了559名患者參加這項研究。

在一次約有439名患者死亡的事件中，試驗的最終背線結果於2021年8月和2021年9月在ESMO報告。在ITT人羣中達到OS的主要終點(聯合(DP)：n=278；多西紫杉醇(D)：n=281)。下面總結了背線結果：

主要終端(操作系統、ITT填充)：

關鍵次要終端(ITT人口)：

普利布林聯合免疫腫瘤藥物在抗癌適應症中的應用

臨牀前研究已經確定了普利布林的一些與刺激免疫系統有關的新穎和有趣的活性，這與普利布林增強其他免疫腫瘤劑的活性的能力是一致的。我們在這些研究中觀察到，普利布林在抗癌免疫激活過程中的多個早期步驟發揮作用，特別是激活和動員腫瘤抗原特異性T細胞到腫瘤。普利布林在刺激其他免疫腫瘤學藥物活性方面的潛在作用已經在下面描述的幾個研究人員發起的1/2階段試驗中進行了探索。

免疫腫瘤學概述

免疫系統能夠識別和清除腫瘤細胞；然而，腫瘤有時能夠通過改變調節檢查點途徑來逃避免疫反應。其中一個途徑是由PD-1驅動的，PD-1是一種表達在免疫T細胞上的受體。一些腫瘤，如黑色素瘤、肝細胞癌、結直腸癌和非小細胞肺癌，有35%到100%的細胞過度表達PD-L1，這是一種與PD-1天然結合的化合物。PD-L1與PD-1的結合抑制了免疫激活，使腫瘤能夠逃避免疫系統的破壞。針對PD-1的免疫檢查點癌症療法，如nivolumab(Opdivo)，已被批准用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、結直腸癌和肝細胞癌。雖然nivolumab在部分腫瘤中非常有效，但腫瘤依靠多種途徑逃避免疫系統，使許多腫瘤繼續增殖。

與大多數癌症的治療方法一樣，通常需要聯合治療來提高療效。2020年，基於提高療效，PD-1抗體nivolumab和CTLA-4抗體ipilimumab的組合被批准用於治療黑色素瘤。然而，這種聯合治療導致了3級和4級不良事件的增加，55%的聯合治療患者發生了這種情況，相比之下，單獨使用nivolumab治療的患者和單獨使用ipilimumab治療的患者的這一比例分別為16.3%和27.3%。我們認為，將普利布林添加到免疫檢查點抑制劑如nivolumab中，有可能在不增加嚴重不良事件發生率的情況下增加活性，或潛在地減少與免疫相關的副作用。

免疫腫瘤學中支持普利布林的臨牀前研究數據

檢查點抑制劑，如nivolumab，在整個免疫過程的相對較晚階段--T細胞識別癌細胞的時候--緩解免疫系統的障礙。相比之下，臨牀前研究表明，普利布林在免疫激活過程中提前多個步驟激活免疫系統，因此有可能補充檢查點抑制劑的活性。已發表和未發表的臨牀前研究數據都表明，普利布林可以通過增加樹突狀細胞呈遞癌症抗原、刺激樹突狀細胞增殖、增加輔助性T細胞水平和降低免疫抑制調節性T細胞水平來刺激對癌症細胞的免疫反應。雖然尚不清楚眾多活性中的哪種或哪種活性組合對普利布林的免疫刺激活性重要，但它在動物模型中的活性可與其他免疫腫瘤劑相媲美，如針對PD-1檢查點的已獲批准的免疫腫瘤學藥物nivolumab。

其中一個例子是在免疫能力強的小鼠的結腸癌模型(MC38)中。普利布林和PD-1抗體的組合導致的腫瘤比對照動物的腫瘤小約25%，與PD-1抗體和CTLA-4抗體組合的水平相似。普利布林、PD-1抗體和CTLA-4抗體的三重組合導致的腫瘤比用任何其他研究藥物或其研究組合治療的動物的腫瘤小，比賦形劑對照組小約40%。

另一個例子是PD-1無反應性腫瘤模型，該模型由史蒂文·林博士在MD Anderson的實驗室進行。2020年6月，在美國癌症研究協會虛擬年會上，這項臨牀前研究的結果在一份題為《普利布林，一種微管穩定劑，通過結合免疫放射治療增強樹突狀細胞成熟和CD8 T細胞滲透，改善腫瘤控制》的海報演示中得到了強調。數據亮點包括：

我們認為，樹突狀細胞的激活是解鎖下一步增強免疫腫瘤學藥物療效的關鍵。激活的樹突狀細胞將外來腫瘤抗原遞送給T細胞，誘導腫瘤定向免疫攻擊。因此，將免疫級聯中樹突狀細胞激活的這一關鍵步驟添加到免疫檢查點抑制療法的既定效果中，有望增加臨牀上的整體抗癌效果。我們的抗癌策略是激活樹突狀細胞和T細胞，結合檢查點抑制，並增加放射治療產生新抗原和免疫激活的好處，因為普利布林是逆轉腫瘤對PD-1/PD-L1抗體無反應的關鍵。我們相信，這些數據有力地表明，這種三聯療法有可能幫助那些在抗PD-1/PD-L1靶向治療中失敗或取得進展的患者，這是一個嚴重未得到滿足的醫療需求。

研究人員啟動了普利布林在免疫腫瘤學中的研究

我們已經並計劃繼續探索普利布林在臨牀項目中刺激其他免疫腫瘤學藥物活性的作用：

2016年9月，UCSD招募了第一名患者參加由研究人員發起的普利布林聯合nivolumab治療轉移性非小細胞肺癌患者的1/2期試驗。截至2022年4月1日，UCSD已經招募了18名患者。此外，弗雷德·哈奇與華盛頓大學一起啟動了一項由研究人員發起的普利布林聯合nivolumab的1/2期試驗，用於治療之前兩次治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者。華盛頓大學的研究達到了劑量方案的終點，因此研究地點已經關閉。這兩項試驗的初步安全數據在2018年1月的ASCO-SITC會議上公佈。在評估的10名患者中，聯合治療耐受性良好，沒有發生與免疫相關的嚴重不良反應。只有兩名患者出現了與免疫相關的不良事件，一名患者出現了1級事件，另一名患者出現了2級事件。

2018年10月，我們宣佈啟動一項由研究人員發起的臨牀試驗，採用由普利布林、nivolumab(一種PD-1抗體)和ipilimumab(一種CTLA-4抗體)組成的三聯療法治療二線和三線小細胞肺癌。這項試驗通過十大癌症研究聯盟進行，在這項1/2期聯合研究的第一階段中，在新澤西州羅格斯癌症研究所和美國其他臨牀中心招募了16名患者。這項研究調查了普利布林的加入是否導致PD-1和CTLA-4抗體的免疫相關副作用的減少，以及它是否提供了療效協同效應。在2021年6月的ASCO會議上，我們公佈了這項研究的陽性第一階段數據，該研究涉及13名二線及以上小細胞肺癌中PD-1/PD-L1初治或耐藥腫瘤的可評估患者，普利布林聯合nivolumab和ipilimumab的ORR為46%。此外，數據表明，普利布林聯合用藥能夠使腫瘤對免疫腫瘤療法重新敏感，這一療法以前在PD-1/PD-L1抑制劑上取得進展，ORR為43%。

2021年10月，我們在這項由研究者發起的研究的第二階段部分招募了第一名患者。多達26名經組織學或細胞學證實的廣泛期小細胞肺癌患者，在接受至少一種基於鉑的化療方案和檢查點抑制劑後進展，將接受普利布林+nivolumab+ipilimumab的三聯用藥。第二階段研究中的患者將繼續治療，直到疾病進展、出現不可接受的毒性或出現協議規定的停止治療的原因之一。

2018年7月，我們與MD Anderson簽訂了一項贊助研究協議，以評估在放射治療和免疫檢查點抗體的基礎上加入普利布林的好處。臨牀前研究表明，普利布林+放射+PD-1抗體三聯療法在動物模型腫瘤縮小(100%腫瘤縮小)、促進腫瘤樹突狀細胞成熟和增加腫瘤T細胞浸潤等方面具有顯著優勢。

2021年6月，我們在MD Anderson進行了這項1/2期研究的第一名患者，用於治療使用普利布林+PD-1/PD-L1抗體和放射治療的七種不同癌症類型的PD-1或PD-L1抗體治療進展的患者。癌症類型包括膀胱癌、黑色素瘤、Merkle細胞癌、微衞星不穩定-高癌症(任何組織學)、非小細胞肺癌、腎細胞癌和小細胞肺癌。該方案最近進行了更新，納入了任何獲得檢查點抑制劑批准的腫瘤類型，這些患者可能在之前的抗PD-1/PD-L1單抗治療+/-化療+/-化療或抗CTLA4治療+/-第一階段需要進一步治療的情況下取得進展。我們相信，普利布林放射治療可以幫助逆轉免疫檢查點抑制劑難治性腫瘤的免疫檢查點抑制劑耐藥性，併產生比單獨使用免疫檢查點抑制劑放射治療更大的反應。

其他計劃

除了探索普利布林與免疫腫瘤學藥物相結合的治療潛力外，我們還擁有一系列臨牀前免疫腫瘤學候選產品，並利用我們的研究合作者來推進這些計劃。

BPI-002程序

我們的BPI-002計劃是基於一種口服小分子製劑，可以增加T細胞的共同刺激。由於其藥代動力學半衰期短，與CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑聯合使用等生物半衰期較長的藥物相比，它具有更好地管理免疫相關不良事件的潛力。在臨牀前癌症模型中，BPI-002作為單一治療和與檢查點抑制劑聯合使用具有顯著的抗癌效果。研究性新藥，或稱IND，啟動了與製造和安全測試相關的研究和努力。

BPI-003程序

我們的IKK程序，BPI-003，是基於一種新的IKK小分子抑制劑，一種蛋白激酶。IKK參與了一些腫瘤細胞的存活，也參與了多種腫瘤生存因子細胞因子和生長因子的產生。我們的IKK抑制劑在多種胰腺癌動物模型中顯示出良好的活性。

BPI-004程序

我們的BPI-004計劃專注於一種小分子，它可以誘導腫瘤細胞產生新的抗原，使不含免疫細胞的腫瘤能夠被免疫系統滲透。很大一部分人類癌症不會產生免疫系統能夠識別的抗原。因此，這些腫瘤對通過與患者免疫反應相互作用而起作用的治療沒有反應。例如，這些腫瘤對PD-1抑制劑的治療不會有反應。一種誘導腫瘤細胞產生抗原的治療方法有可能使這些癌症對PD-1抑制劑產生反應。

種子’S靶向蛋白質降解(TPD)平臺

我們還在研究另一種治療疾病的方法，在這種方法中，致病蛋白被標記為早期降解。這種方法使用一種名為泛素E3連接酶的蛋白質來靶向並促進致病蛋白質的破壞。為了觸發降解，目標蛋白被一種特定的泛素連接酶標記為多泛素。多聚泛素作為細胞蛋白酶體機制的指示標籤，指示靶蛋白應該被破壞。標記目標蛋白的一種方法是使用我們獨特的“分子膠”技術將泛素連接酶結合到目標蛋白上。

我們已經成立了一家子公司SEED，以探索這一獨特的TPD技術平臺，利用和設計“分子膠”來攻擊以前認為無法藥物治療的目標。在全面的知識產權組合的支持下，SEED的使命是通過創造新的蛋白質降解療法來積極影響人類健康，以治療目前患者及其家人選擇有限的各種嚴重疾病。通過與該領域世界領先的學術專家的持續合作，種子公司正在潛在的臨牀和商業成功的道路上建立越來越多的新藥候選藥物管道。

2020年11月，SEED與禮來公司簽訂了一項研究合作和許可協議，即合作協議，以發現和開發可以通過TPD產生治療益處的新化學實體。

根據合作協議的條款，種子公司獲得了1500萬美元的預付現金和初始股權投資。SEED還將有資格獲得最高約7.8億美元的潛在臨牀前和臨牀開發、監管和商業里程碑，以及通過合作產生的產品淨銷售額的分級特許權使用費。

在此次合作中，我們和我們的某些子公司將與某些平臺技術相關的某些合同和知識產權轉讓給了種子公司，我們向種子公司授予了與泛素平臺技術相關的知識產權和其他材料的某些權利的獨家再許可。

我們和禮來公司還與種子公司簽訂了股份購買協議，以購買種子公司的優先股。Seed同意向我們和Seed Technology Limited出售總計1,194,030股其A-1系列優先股，或向我們的多數股權間接子公司(統稱為BYSI實體)出售SEED Technology，並向禮來公司出售1,990,000股其A-2系列優先股，每股現金收購價為2.5125美元。於初步完成交易後，在計入比亞迪實體已持有的股份後，比亞迪實體按折算後的基準計算，將保留種子的整體64.4%股權。此外，於合作協議所述若干里程碑完成後，在滿足及/或豁免若干條件的情況下，比亞迪實體將集體購買額外1,194,028股A-1系列優先股，而禮來公司將額外購買1,990,000股A-2系列優先股，每股現金收購價為每股2.5125美元。交易完成後，BYSI實體將持有SEED約60.1%的流通股權益，按折算後基準計算(不包括根據員工持股計劃或類似安排可能保留的任何股份)。

我們的管道

下表總結了我們產品開發渠道的當前狀況。

我們的戰略

商業化

2021年8月，我們部分持股的中國子公司萬春布林與恆瑞達成獨家商業化和共同開發協議，進一步在大中華區開發和商業化普利布林。根據協議條款，萬春布林授予恆瑞獨家權利，在包括中國內地、香港、澳門和臺灣在內的大中華區市場商業化和共同開發普利布林。萬春布林保留普利布林在大中華區市場的生產權，並將獲得普林布林在該等市場的所有銷售淨收益。恆瑞將在每個季度獲得預定比例的淨銷售額。萬春布林獲得了2億元人民幣(約合3100萬美元)的預付款，並將獲得高達11億元人民幣(約合1.71億美元)的監管和銷售里程碑。恆瑞將負責普利布林在大中華區市場商業化的所有費用。根據協議條款，萬春布林將負責普利布林的前兩個適應症的100%臨牀和監管成本：預防CIN和非小細胞肺癌(EGFR野生型)的第二/三線治療。恆瑞將為普利布林在大中華區市場的額外適應症提供50%的臨牀開發成本，並由聯合指導委員會監督臨牀戰略和優先事項。

在美國和世界其他地區，在我們確定了我們在美國的候選產品的監管途徑後，我們將評估是尋找商業化合作夥伴還是建立內部商業化能力。

知識產權

我們候選產品及其使用方法的專有性質和保護是我們開發和商業化新藥戰略的重要組成部分，如下所述。我們已經獲得了美國專利，並在美國和其他國家提交了與我們的某些候選產品相關的專利申請，並正在為這些產品和我們的其他候選產品和技術尋求額外的專利保護。

我們的成功將在很大程度上取決於我們為我們的候選產品和其他具有商業重要性的產品、技術、發明和訣竅獲得和維護專利和其他專有保護的能力，以及我們捍衞和執行我們的專利(包括我們已經或可能從我們的專利申請中獲得的任何專利)的能力，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯其他方有效和可執行的專利和專有權利的情況下運營的能力。

截至2022年3月21日，我們在40個司法管轄區擁有或共同擁有122項專利，其中包括21項已頒發的美國專利。我們還擁有14項未決的美國非臨時專利申請以及在其他司法管轄區待決的相應專利申請，以及5項未決的美國臨時專利申請。此外，我們擁有三項根據PCT提交的與普利布林和普利布林類似物相關的未決國際專利申請，我們計劃在美國和其他司法管轄區提交這些申請，涉及使用普利布林治療鐵障礙，使用普利布林與免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑聯合治療癌症，以及將普利布林與抗CD47藥物聯合使用治療癌症。我們還擁有一項與BPI-002相關的未決國際專利申請，我們計劃在美國和其他司法管轄區提交全國專利申請。

截至2022年3月21日，我們的專利組合包括19項針對普利布林和普利布林類似物、它們的合成及其在治療各種疾病中的使用的已頒發的美國專利。特別是，我們擁有15項已頒發的美國專利，涉及普利布林的物質組成、普利布林的合成方法、普利布林的多晶型，以及使用普利布林治療各種疾病的方法，包括多西紫杉醇引起的中性粒細胞減少症和某些其他CIN、各種癌症，如肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、皮膚癌、前列腺癌、骨髓瘤、RAS突變腫瘤、腦腫瘤和真菌感染，以及使用普利布林抑制細胞增殖、促進微管解聚和誘導腫瘤血管崩潰的方法。這些美國專利原計劃在2023年至2037年之間到期，但不包括任何潛在的專利期恢復。專利組合還包括在39個外國司法管轄區授予的對應專利，包括日本、韓國、中國、歐洲和其他國家。

個別專利的期限可能因獲得這些專利的國家不同而不同。在我們提交申請的大多數國家/地區，包括美國在內，已發佈專利的有效期一般為自適用國家/地區非臨時專利申請的最早申請日期起20年。在美國，在某些情況下，可以通過專利期限調整來延長專利的期限，這種調整延長了專利的期限，以説明美國專利商標局的行政延遲，超過了專利申請人在起訴過程中自己的延遲，或者如果一項專利因一項共同擁有的專利的到期日期較早而被最終放棄，則可以縮短。此外，在某些情況下，給定藥物產品的一項專利的期限可以恢復(延長)，以重新獲得由於FDA監管審查期間而實際上失去的部分期限。但是，恢復期不能超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。我們計劃尋求將我們的一項美國專利擴展到普利布林或在適當的時候使用它。

在某些外國司法管轄區，也有類似的延期，作為對監管延誤的補償。專利提供的實際保護因權利要求和國家不同而不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、專利期延長或調整的可用性、特定國家的法律救濟的可用性以及專利的有效性和可執行性。特別是，歐盟和日本可能會提供最多五年的延期。我們計劃在適當的時候尋求延長期限。

此外，我們打算開發和商業化的生物技術和製藥產品和方法的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。到目前為止，美國還沒有就此類專利所允許的權利要求的廣度制定一致的政策。美國以外的專利保護範圍甚至更不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化已經並可能進一步削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響知識產權的價值。

此外，雖然我們已經獲得了一些針對我們的候選產品的已頒發專利，但我們無法預測可能從我們未決的專利申請中發出的權利要求的廣度，或者可能已經或可能從其他公司擁有的專利和專利申請中發出的權利要求的廣度。多年來，我們在我們重點開發的領域進行了大量的科學和商業研究，導致其他各方擁有一些與這些領域相關的已頒發專利和未決專利申請。在美國和其他地方，專利申請通常只在優先權日期起計18個月後公佈，而科學或專利文獻中發現的公佈通常比潛在發現的日期晚很多。因此，與我們當前候選產品類似的藥物以及我們可能開發的任何未來藥物、發現或技術的專利和專利申請可能已經頒發或提交，這可能會阻止我們將我們的候選產品商業化。

生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們是否有能力維持和鞏固我們的候選產品和技術的專有地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的索賠並在獲得批准後執行這些索賠。我們不知道我們目前擁有的、可能提交或許可的任何未決專利申請是否會導致任何專利的頒發。我們擁有或將來可能獲得的已發佈專利可能會受到挑戰、無效或規避，根據任何已發佈專利授予的權利可能不會為我們提供專有保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能能夠獨立開發和商業化類似的藥物，或者複製我們的技術、商業模式或戰略，而不侵犯我們的專利。由於我們可能開發的藥物的臨牀開發和監管審查需要大量時間，因此，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或保持有效，從而削弱任何此類專利的任何優勢。

在某些有限的情況下，我們可能會依靠商業祕密和非專利技術來保護我們技術的各個方面。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議以及與員工簽訂發明轉讓協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯其他各方的所有權。如果其他公司的專利涉及或涉及我們候選產品的某些方面，則需要我們改變商業戰略的開發、重新設計我們的候選產品或流程、獲得許可或停止某些活動。此類許可證可能無法以合理的商業條款獲得，或者根本無法獲得，這可能要求我們停止開發或商業化我們的候選產品。此外，我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們的候選產品所需的專有權許可，將對我們產生重大不利影響。如果其他人在美國準備和提交的專利申請也要求我們已經提交的專利申請的技術，或者希望以其他方式挑戰我們的專利，我們可能不得不參與美國專利商標局和其他專利局的幹擾、授權後審查、各方之間的審查、派生或其他程序，以確定諸如所要求的發明的優先權或此類專利申請的有效性以及我們自己的專利申請和已頒發的專利。

有關這些風險和與知識產權有關的其他風險的更多信息，請參閲“第3項.關鍵信息--D.風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

競爭

我們的行業競爭激烈，面臨着迅速而重大的變化。雖然我們相信我們的開發和商業化經驗、商業戰略、突破性治療指定地位、科學知識和行業關係為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自制藥和生物技術公司(包括專業製藥公司)、仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構的競爭。

目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售藥物，或者正在開發用於治療癌症的藥物，我們正在為這些藥物開發我們的候選產品。對於EGFR野生型的非小細胞肺癌，PD-1和培美曲塞已進入一線治療，只有Ramucirumab/多西紫杉醇聯合和多西紫杉醇有效地被批准用於二線/三線NSCLC的治療。百時美施貴寶公司和默克公司目前分別營銷和銷售Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)，這兩種藥物都是PD-1抑制劑。禮來公司目前營銷和銷售Cyramza(Ramucirumab)。此外，一些額外的藥物目前正在進行第三階段臨牀試驗，作為非小細胞肺癌的第二和第三線治療方法，如果它們獲得監管部門的批准，可能會成為競爭對手。

我們開發普利布林作為抗癌藥物的策略是以其獨特的機制作為一種有效的樹突狀細胞成熟劑，導致腫瘤抗原特異性T細胞的激活。普利布林有效地激活了全球環境基金-H1，一種免疫防禦蛋白，它被證明可以延長一些癌症患者的生存時間。普利布林的免疫機制可以有效地增加更多的T細胞，或“擊打氣體”以殺死癌細胞，而已知的PD-1/PD-L1抗體可讓T細胞“看到”癌細胞，或“釋放破損”。因此，普利布林和PD-1/PD-L1抗體聯合使用有可能提高抗癌效益。

中性粒細胞減少症可以通過G-CSF預防或治療，G-CSF是一種促進中性粒細胞存活、增殖和分化的蛋白質。重組G-CSF療法通常用於預防和治療CIN，如短效藥物菲格列辛(Neupogen)和長效藥物聚乙二醇非格列辛(Neulasta)。這些競爭療法的主要製造商是安進公司。其他獲批的長效G-CSF包括Coherus的Udenyca、Mylan的FulPhila、Sandoz的Zitenzo和輝瑞的Nyvepria，所有這些都是Neulasta的生物仿製藥。此外，G1治療公司的COSELA(Triaciclib)已被批准用於治療小細胞肺癌中的CIN。

我們認為，普利布林聯合G-CSF應該會面臨與老牌G-CSF製造商的最小競爭，因為它表明是與G-CSF聯合服用。普利布林和G-CSF的聯合應用有可能在大約30年內成為提高CIN預防護理標準的第一種治療方法。

雖然我們正在研究一種治療疾病的替代方法，即使用分子膠技術用泛素連接酶標記功能障礙的蛋白質並摧毀這些蛋白質，但也有一些公司正在研究使用這種技術來靶向和摧毀功能障礙的蛋白質。

與我們相比，我們的許多競爭對手擁有更長的經營歷史、更好的知名度、更強大的管理能力、更好的供應商關係、更多的技術人員和銷售隊伍以及更多的財務、技術或營銷資源。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。如果我們的競爭對手開發或銷售比我們當前候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品更有效、更安全或更低成本的產品或其他新療法，或者比我們獲得我們當前候選產品或任何此類未來候選產品的批准更快地獲得監管部門的批准，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的成功將在一定程度上基於我們識別、開發和管理候選產品組合的能力，這些產品組合比競爭產品更安全、更有效。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究和臨牀開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷、定價、進出口等進行廣泛監管。一般而言，在一種新藥可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織這些數據以滿足每個監管機構的要求，並採用每個監管機構特有的格式，提交監管機構審查並得到監管機構的批准。這一過程非常漫長和昂貴，成功與否還不確定。

藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的法規要求，可能會受到行政或司法處罰。除其他行動外，這些制裁可能包括監管當局拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、無標題或警告信、自願產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、取消律師資格、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何此類行政或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

美國監管機構

美國政府監管和產品審批

美國聯邦、州和地方各級政府當局對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷、進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國，FDA根據FDCA及其實施條例對藥品進行監管，根據FDCA和公共衞生服務法及其實施條例對生物製品進行監管。

國會不時會起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被該機構修訂或重新解釋，其方式可能會對我們的業務和我們的候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品產生重大影響。無法預測是否會頒佈或實施進一步的立法或FDA法規或政策變化，以及這些變化的影響(如果有的話)。

美國藥物開發進程

獲得監管批准和保持遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請者受到行政或司法制裁，或導致自願產品召回。行政或司法制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、未命名或警告信、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確保對我們的候選產品或我們可能開發的任何未來候選產品的任何審批是否會及時批准(如果有的話)。

一旦確定了要開發的候選藥物產品，它就進入了非臨牀測試階段。非臨牀試驗包括對產品化學、毒性、配方和穩定性的實驗室評價，以及臨牀前研究。IND贊助商在開始對人體進行任何測試之前，必須將非臨牀測試的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND贊助商還必須包括一份協議，詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者的選擇和排除標準、用於監測安全性的參數，以及如果最初的臨牀試驗適合進行療效評估時要評估的有效性標準。即使在提交IND後，一些非臨牀測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內將試驗擱置臨牀。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。出於安全考慮或不符合規定，FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間強制實施臨牀暫停，並可能對特定類別產品中的所有產品強制實施臨牀暫停。FDA還可以實施部分臨牀擱置，例如，禁止啟動特定持續時間或特定劑量的臨牀試驗。

我們目前的臨牀試驗是在兩個IND下進行的。我們與研究員主導的臨牀試驗相關的調查人員是在不同的IND下進行的

根據GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行。這些規定包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。此外，代表參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前審核和批准該計劃，而該委員會必須至少每年進行一次持續的評審和重新批准該項研究。內部評審委員會負責保障臨牀試驗受試者的權利，並考慮多項事宜，其中包括參與臨牀試驗的個人所面對的風險是否減至最低，以及就預期利益而言是否合理。IRB還批准有關臨牀試驗的信息和同意書，這些信息和同意書必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表，並必須監督臨牀試驗直到完成。每個新的臨牀方案和對方案的任何修改都必須提交FDA審查，並提交IRBs批准。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，安全報告必須在15個日曆天內提交給FDA和臨牀調查人員，包括嚴重和意外的可疑不良事件、任何臨牀上重要的嚴重可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加，或來自其他研究或動物或體外試驗的任何發現，表明暴露於候選藥物的人類存在重大風險。此外，贊助商必須在收到信息後7個歷日內通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反應。第一階段、第二階段和第三階段測試可能不會在任何指定的期限內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果產品與受試者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的臨牀前研究，還必須開發有關產品化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品藥品批次，除其他事項外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明產品藥物在其貨架期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及有關製造工藝、對產品進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的其他詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該新藥上市。根據修訂後的處方藥使用費法案，申請者必須向FDA支付審查NDA的費用。這些使用費以及商業製造機構和經批准的產品所需的年費可能會很高。僅保密協議審查費目前就可以超過290萬美元，而且很可能會隨着時間的推移而增加。用户費用要求受到某些有限的延期、豁免和減免的限制。

FDA在提交後60天內審查所有提交的NDA，以確保它們在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA的既定目標是在6個月內審查90%被列為“優先”狀態的NDA申請--如果有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病方面的安全性或有效性方面有顯著改善--以及在10個月內審查90%被列為“標準”狀態的申請，從而做出審查決定。然而，FDA可能不會在這些既定目標範圍內批准藥物，其審查目標可能會不時改變。FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效。FDA還評估該產品的製造是否符合cGMP，以確保產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以將NDA提交給一個諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准該申請以及在什麼條件下批准。諮詢委員會是一個專家小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，他們在FDA要求時提供建議和建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會考慮這些建議。

審批過程漫長而困難，如果適用的監管標準未得到滿足，或可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的NDA，FDA將發佈一封完整的回覆信。完整的回覆信通常描述FDA在NDA中發現的所有具體缺陷，在批准之前必須令人滿意地解決這些缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請或請求聽證機會。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估NDA批准後產品的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的已批准產品的安全性。FDA還可能得出結論，只有通過藥物指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具，才能批准NDA具有旨在降低風險的REMS。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都將受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。此外，製造商必須繼續遵守cGMP要求，這些要求是廣泛的，需要相當長的時間、資源和持續的投資來確保遵守。此外，對製造工藝的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。CGMP要求適用於製造過程的所有階段，包括產品的生產、加工、滅菌、包裝、貼標籤、儲存和運輸。製造商必須建立經過驗證的體系，以確保產品符合規格和法規要求，並在發佈之前對每個產品批次或批次進行測試。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的臨牀數量。未來的FDA和州檢查可能會發現我們合同製造商工廠的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者可能需要大量資源才能糾正。

如果沒有遵守監管要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。後來發現一種產品存在以前未知的問題，可能會導致該產品的營銷受到限制，甚至完全退出市場。此外，不遵守監管要求可能導致行政或司法行動，例如罰款、無標題或警告函、暫停臨牀試驗、產品扣押、產品扣留或拒絕允許產品進出口、拒絕批准待定的申請或補充劑、限制營銷或製造、禁令或同意法令、或民事或刑事處罰，或可能導致自願產品召回。

專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品或我們可能開發的任何未來產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間的一半，但這一審查期限將在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內縮短。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在專利期滿之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，如果可行，我們打算根據臨牀試驗的預期長度和提交相關NDA所涉及的其他因素，為我們目前擁有的一些專利申請在當前到期日之後恢復專利期；但是，我們可能不會獲得任何此類延期。

FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請者將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品(包括藥物)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的補償。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。我們的候選產品，或我們可能開發的任何未來候選產品，可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。

美國政府和州立法機構對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷、要求用仿製藥取代品牌處方藥，以及提高藥品定價做法的透明度。例如，《平價醫療法案》包含的條款可能會降低藥品的盈利能力，例如，增加對醫療補助計劃報銷的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療計劃，對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費。公眾和政府也加強了對藥品成本和藥品定價策略的審查，包括美國參議院以及聯邦和州檢察官。2018年5月，前總統特朗普發佈了《藍圖》，以及自《藍圖》以來提出的相關藥品定價措施，可能會導致製藥行業在運營和報銷方面發生重大變化。儘管其中一些措施和其他擬議的措施需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和拜登政府都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。例如，拜登政府的處方藥定價計劃是眾議院通過的《重建更好法案》的一部分，旨在通過允許聯邦醫療保險在聯邦醫療保險B和D部分談判某些高成本處方藥的價格，對拒絕與聯邦醫療保險談判定價的製藥商徵收消費税等條款來降低處方藥成本, 要求通脹回扣以限制聯邦醫療保險和私人保險的年度藥品價格上漲，並重新設計聯邦醫療保險D部分的公式。採取政府控制和措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對包括我們的候選產品在內的藥品的支付，如果有的話。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對成本控制措施的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率也可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

其他醫療保健法律和合規性要求

如果我們的產品獲得監管部門的批准，我們可能會受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

《平價醫療法案》擴大了欺詐和濫用法律的適用範圍，除其他外，修改了聯邦《反回扣法規》的意圖要求，以及美國聯邦法典第42編第1320a-7b節所載的適用的刑事醫療欺詐法規。根據法定修正案，個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《平價醫療法》規定，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠，就《虛假索賠法》或《民事罰款法》而言，構成虛假或欺詐性索賠。這些法律和類似法律可能會受到進一步的修訂或重新解釋，實施條例可能會以可能對我們的業務產生重大影響的方式進行修訂或重新解釋。例如，2020年11月，美國衞生與公眾服務部發布了修訂聯邦反回扣法規的規則；然而，這些規則的實施一直並可能繼續受到現任政府2021年1月宣佈的監管凍結和挑戰這些規則的訴訟的影響。許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些適用於轉介患者獲得任何來源報銷的醫療項目或服務，而不僅僅是聯邦醫療保險和醫療補助計劃。

儘管我們不會直接向付款人提交索賠，但根據聯邦虛假索賠法案和其他醫療保健法，如果製造商被認為通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外宣傳產品而被視為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，則製造商可能被追究責任。此外，我們未來的活動，如報告產品的批發商或估計零售價、報告用於計算醫療補助返點信息的價格和其他影響產品聯邦、州和第三方報銷的信息，以及產品的銷售和營銷，都將受到虛假索賠法案的審查。違反虛假索賠法案的處罰包括三倍於政府實際遭受的損害，外加強制性民事處罰，以及可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外。適用的民事罰款根據通脹按年增加；從2021年12月13日起，每項虛假索賠的罰款在11,803美元至23,607美元之間。此外，儘管聯邦虛假索賠法是一項民事法規，但導致違反虛假索賠法的行為也可能牽涉到各種聯邦刑事法規。此外，個人有能力根據聯邦虛假申報法提起訴訟，某些州已經仿照聯邦虛假申報法制定了法律。

患者保護和《平價醫療法案》

2010年3月頒佈的《平價醫療法案》包括了一些措施，這些措施已經或將顯著改變美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。《平價醫療法案》中對製藥業最為重要的條款如下：

除了這些規定之外，《平價醫療法案》還設立了一些機構，這些機構的工作可能對某些藥品的市場產生未來的影響。其中包括以患者為中心的結果研究所，其成立的目的是監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及聯邦醫療保險和醫療補助服務中心內的醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

《平價醫療法案》一直受到挑戰，目前仍在努力全部或部分廢除或修訂該法案。自2016年11月美國大選以來，美國國會以及前總統特朗普的政府做出了大量努力，以廢除或修改全部或部分平價醫療法案。例如，前總統特朗普於2017年12月簽署成為法律的《減税和就業法案》廢除了被認為是《平價醫療法案》關鍵組成部分的《平價醫療法案》的個人醫療保險授權。此外，2018年12月，美國德克薩斯州北區地區法院裁定：(I)由於作為税法的一部分，相關税收處罰被國會廢除，個人強制令違憲；(Ii)個人強制令不能與平價醫療法案的其他部分分開，因此整個平價醫療法案無效。2019年12月，美國第五巡迴上訴法院維持了下級法院的裁決，隨後向美國最高法院提出上訴。2021年6月17日，美國最高法院裁定，州和個人原告沒有資格挑戰ACA的個人授權條款；在這樣的裁決中，最高法院沒有考慮關於該條款的有效性或ACA整體有效性的更大的憲法問題。因此，《平價醫療法案》或任何取代其內容的法律對我們的業務的全面影響仍不清楚。這些法律和其他法律可能會導致醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們產品候選產品的客户產生實質性的不利影響, 如果我們獲得其中任何一項的批准。雖然我們無法預測實施現有法律或根據醫療保健和其他立法改革頒佈額外法律對我們業務的全部影響，但我們相信，如果我們獲得批准，減少我們產品的報銷或限制我們產品的覆蓋範圍的立法或法規可能會對醫療保健提供者開出多少或在什麼情況下開出或管理我們的候選產品產生不利影響。

中國監管

在中國，我們在日益複雜的法律和監管環境中運營。我們受到各種中國法律、規則和法規的約束，這些法規影響着我們業務的許多方面。這一部分總結了與我們的業務和運營相關的主要中國法律、規則和法規。

中國食品藥品監督管理局通則

在中國，國家藥品監督管理局監測和監督藥品以及醫療器械和設備的管理。國家藥品監督管理局的主要職責包括：對新藥、仿製藥、進口藥品和中藥進行評審、註冊和審批；批准和發放藥品和醫療器械的製造、出口和進口許可證；批准設立藥品生產和分銷企業；制定化粧品、藥品和醫療設備監督管理的行政法規和政策；處理涉及這些產品的重大事故。地方省級藥品監督管理部門負責本行政區域內的藥品監督管理工作。

1984年全國人民代表大會常務委員會頒佈的《中華人民共和國藥品管理法》，分別於2001年、2013年、2015年和2019年修訂，以及2002年國務院頒佈的《中華人民共和國藥品管理法實施辦法》，分別於2016年和2019年修訂，規定了藥品管理的法律框架，包括藥品的研究、開發和製造。

《中華人民共和國藥品管理法》分別於2001年2月、2013年12月、2015年4月和2019年8月進行了修訂。修訂的目的是加強對藥品的監督和管理，確保供人使用的藥品的質量和安全。修訂後的《中華人民共和國藥品管理法》適用於藥品的開發、生產、經營、應用和監督管理活動。它規範和規定了醫療機構藥物製劑的管理以及藥品的開發、研究、製造、分銷、包裝、定價和廣告的框架。最新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》納入了藥品上市許可持有人制度，重申幾種藥品可以有條件地批准或優先享受藥品上市審批程序，對臨牀試驗批准實行所謂的默示許可制度，並取消了幾項證明要求。國務院公佈的修訂後的《中華人民共和國藥品管理法實施辦法》於2002年9月起施行，分別於2016年和2019年修訂，對修訂後的《中華人民共和國藥品管理法》作出了詳細的實施規定。

根據這些規定，我們需要在非臨牀研究、臨牀試驗和新藥生產方面遵守相關規定。

非臨牀研究的良好實驗室實踐認證

為提高動物研究質量，中國食品藥品監督管理局於2003年頒佈了《非臨牀實驗室良好實驗室操作管理辦法》，並於2017年7月進行了修訂，並開始實施GLP認證計劃。2007年4月，CFDA發佈了《關於良好實驗室操作規範認證措施的通知》，即CFDA第214號通知，規定NMPA負責非臨牀研究機構的認證。根據中國藥品監督管理局第214號通知，國家藥品監督管理局根據機構的組織管理、研究人員、設備和設施以及非臨牀藥物項目的運營和管理情況，決定該機構是否有資格進行藥物非臨牀研究。如果所有要求都滿足，國家藥監局將頒發GLP證書，結果將在國家藥監局的網站上公佈。

目前，對於我們正在進行的所有項目，我們與由Joinn實驗室運營的NMPA認證的GLP實驗室合作，根據NMPA的要求進行GLP之後的研究。

批准臨牀試驗和新藥生產

根據國家市場監管總局2020年發佈的《藥品註冊管理規定》、2020年6月國家藥品監督管理局《關於化學藥品註冊分類及申請材料要求的通知》、2019年全國人大常委會頒佈修訂的《藥品管理法》、2009年中國藥品監督管理局發佈的《關於新藥註冊專項審批規定的通知》、中國藥品監督管理局2013年發佈的《關於藥品臨牀試驗信息發佈平臺的通知》，臨牀試驗和新藥生產必須遵循以下程序，取得若干批覆。

良好的臨牀試驗實踐

為提高臨牀試驗質量，中國藥品監督管理局於2003年8月頒佈了《藥品臨牀實踐質量管理辦法》。根據《藥品臨牀實踐質量管理規程》，臨牀試驗是指為證明或揭示被考察藥物的作用、不良反應和/或吸收、分佈、代謝和排泄情況，對受試者(患者或健康志願者)進行的藥物系統研究。臨牀試驗的目的是確定該藥物的療效和安全性。

2020年4月，國家藥品監督管理局和國家衞生健康委員會頒佈了修訂後的《藥品臨牀實踐質量管理規則》，並於2020年7月起施行，以進一步確保臨牀試驗質量和人體受試者的安全。修訂後的《藥品臨牀試驗質量管理辦法》對我國臨牀試驗的設計和實施提出了全面、實質性的要求。特別是，修訂後的《藥品臨牀實踐質量管理規則》加強了對研究對象的保護，並加強了對臨牀試驗中採集的生物樣本的控制。

修訂後的《藥品臨牀實踐質量管理規則》還規定了參與臨牀試驗的研究人員和中心的資格和要求，包括：(I)臨牀試驗中心的專業認證、臨牀試驗的專業知識、培訓經驗和能力，並能夠應要求提供最新的簡歷和相關資格文件；(Ii)熟悉試驗方案、研究人員手冊和申請人提供的試驗藥物的相關信息；(Iii)熟悉和遵守修訂後的《藥品臨牀實踐質量管理規則》和與臨牀試驗有關的法律法規；(4)保存由研究人員簽署的工作分配授權表副本；(5)研究人員和臨牀試驗中心應接受申請人組織的監督檢查和藥品監管部門的檢查；(6)研究人員和臨牀試驗中心授權其他個人或機構承擔與臨牀試驗有關的責任和職能的，應確保該個人或機構合格，並建立完整的程序，確保充分履行職責和職能，產生可靠的數據。

臨牀試驗應用

研究機構完成非臨牀研究後，必須報批臨牀試驗申請後方可進行臨牀試驗。

2018年7月24日，國家藥品監督管理局發佈了《關於調整藥物臨牀試驗審批流程的公告》，其中規定，自受理申請並繳納申請費之日起60個工作日內，向CDE提出申請，且未收到CDE的負面或可疑意見的，視為臨牀試驗已獲批准。

2019年12月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》開始施行，將上述默示許可制度納入國家立法層面。規定，國務院醫療產品行政主管部門應當自受理臨牀試驗申請之日起60個工作日內決定是否批准，並將決定通知臨牀試驗申請人；逾期未通知臨牀試驗申請人的，視為批准。

2020年1月22日，國家市場監管總局發佈了修訂後的《藥品註冊管理規定》，並於2020年7月1日起施行。《規定》規定，疾控中心應當自受理之日起60個工作日內決定是否批准臨牀試驗申請。逾期未通知申請人的，視為批准。

國內第一類藥品專項審批

國內第1類新藥有資格獲得首選程序

根據國家藥品監督管理局2020年頒佈的《藥品註冊規定》，藥品分為三類，即化學藥品、生物製品和中藥。並根據國家藥品監督管理局於2020年6月29日公佈並於2020年7月1日起施行的《關於化學藥品註冊分類和申請材料要求的通知》，將化學藥品分為5類。1類藥物是一種從未在任何國家上市的新藥。截至本年度報告20-F表格的日期，我們在提交給美國國家食品藥品監督管理局的CIN預防適應症中對普利布林的保密協議已經被接受，被指定為1類。

根據修訂後的《藥品註冊規定》，在用於嚴重危及生命的疾病或嚴重影響生活質量的疾病的新藥臨牀試驗期間，如果沒有其他有效的治療方法，或者有足夠的證據證明該新藥比現有的治療方法具有明顯的臨牀優勢，申請人可以申請申請突破性治療藥物程序。突破性治療藥物程序下的臨牀試驗可享有以下優先權：(1)申請人可在藥物臨牀試驗的關鍵階段向CDE提出溝通申請，CDE應安排審查人員與申請人溝通；(2)申請人可分階段向CDE提交研究材料；(3)CDE應根據現有研究材料，對下一步研究方案提出意見或建議，並向申請人反饋。2020年12月10日，國家藥品監督管理局發佈了修訂後的《藥品開發與技術審評溝通管理辦法》，對溝通的程序進行了詳細規定。

根據修訂後的《藥品註冊規定》，下列具有重大臨牀價值的藥品可以優先享受藥品上市審批程序：(一)臨牀急需藥品和創新藥品以及為防治重大傳染病和孤兒疾病開發的改進新藥；(二)符合兒童生理特點的兒童藥品新品種、劑型和規格；(三)疾病預防和控制急需疫苗和創新疫苗；(四)突破性治療藥物程序中的藥品；(五)符合有條件審批要求的藥品；(六)國家藥品監督管理局進一步規定的其他情況。藥品註冊申請人經國家藥品監督管理局確認後，可以在提交藥品上市申請的同時提出藥品優先審批申請。對享受藥品上市許可優先程序的藥品申請，規定藥品上市審查時限為130個工作日。2020年7月7日，國家藥品監督管理局發佈了《突破性治療藥物審評議定書(試行)》、《藥品上市申請附條件審批審批議定書(試行)》和《藥品上市證書優先審批議定書(試行)》，分別對突破性治療藥物程序和優先審批程序、符合上市附條件審批條件的藥品的程序規則、優先審批的程序和細則作出了規定。

普利布林已被美國國家藥品監督管理局授予突破性療法稱號，這可能使我們能夠更快地在中國獲得批准，並更快地將療法帶給患者。

1類新藥相對於5類藥物的優勢

在《改革方案》頒佈前，第三類藥品是已經由跨國公司在境外銷售但尚未在國內獲得批准的藥品，現在根據《改革方案》將第三類藥品重新歸類為第五類藥品。國家藥品監督管理局於2020年6月發佈了《關於化學藥品註冊分類及申報材料要求的通知》(2020年7月生效)，重申了《改革方案》提出的化學藥品分類原則，並對第5類的亞類進行了小幅調整。根據該規則，5.1類為創新化學藥品和改良新藥，5.2類為仿製藥，均應已在國外上市但尚未在國內獲得批准。與申請5類藥品相比，申請1類國產新藥的註冊路徑更直截了當。根據國家藥品監督管理局2020年12月10日發佈的《藥品註冊規定》和《藥品開發與技術審評溝通管理辦法》，凡批准突破性治療藥物程序和優先程序的，將優先處理臨牀試驗和上市申請，並加強與CDE的溝通。

相比之下，根據國家藥品監督管理局2020年頒佈的《藥品註冊管理規定》，第5類藥品的註冊路徑是複雜和不斷演變的。第5類藥物申請只能在公司獲得NDA批准並獲得主要監管機構(如FDA或EMA)批准的CPP後才能提交。跨國公司可能需要申請進行多地區臨牀試驗，這意味着公司沒有靈活性來設計適合中國患者和護理標準的臨牀試驗。此外，進一步進行本地臨牀試驗的要求可能會推遲幾年的市場準入，使其獲得國際NDA批准。此外，根據國務院2015年8月發佈的《關於改革藥品和醫療器械審批程序的意見》，這是未來立法和國家藥品監督管理局審查的指導意見，已經在國外上市的藥品未來可能不再被列為中國法律規定的新藥，因此可能無法享受任何新藥優惠待遇。為貫徹落實這一指導意見，2016年3月，原中國食品藥品監督管理局發佈了《改革方案》，改變了《藥品註冊規定》中規定的化學藥品註冊類別。根據原中國食品藥品監督管理局發佈的《改革方案解釋》，新藥是指從未在中國或國外上市的藥物。根據國家藥品監督管理局2020年頒佈的《藥品註冊管理規定》和國家藥品監督管理局2020年6月29日公佈並於2020年7月1日起施行的《關於化學藥品註冊分類和申請材料要求的通知》，新藥解釋也被採納。

我們的候選產品都是新的治療劑，我們預計我們目前的所有候選產品都屬於第一類申請程序。儘管監管框架之前要求在啟動臨牀開發的每個階段之前批准單獨的臨牀試驗申請，但在2015年12月，CFDA批准了我們的臨牀試驗申請，包括普利布林與多西紫杉醇聯合用於非小細胞肺癌的直接抗癌藥物和預防CIN的所有階段的臨牀試驗。

對審核和審批流程的更改

2015年8月，國務院發佈了《關於改革藥品和醫療器械審批流程的意見》，提出了幾項可能有利於醫藥行業的政策變化：

2017年12月，中國食品藥品監督管理局發佈了《關於鼓勵藥品創新並隱含優先審評審批制度的意見》，進一步規定了優先審評審批範圍。下列藥品將有權優先審查和批准：

2020年7月7日，國家藥品監督管理局發佈了《突破性治療藥物審評議定書(試行)》、《藥品上市申請附條件審批審評議定書(試行)》和《藥品上市證書優先審批議定書(試行)》，取代了《關於鼓勵藥品創新的意見》，隱含着優先審批制度。

2016年5月，國務院辦公廳印發41號通知，標誌着藥品上市授權人制度終於落地實施。第41號通知允許北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等地的藥品研發機構和研究專家人員擔任藥品註冊申請人，提交藥品臨牀試驗和藥品上市申請。對於41號通知生效日期後新註冊的藥品，允許申請人在提交藥品臨牀試驗或藥品上市申請的同時提交成為藥品上市許可持有人的申請。2016年7月，中國食品藥品監督管理局發佈了《關於開展藥品上市許可持有人制度試點工作的通知》，對第41號通知規定的申請程序作了進一步規定。2017年8月，中國食品藥品監督管理局印發《關於推進藥品上市許可持有人制度試點有關事項的通知》。本通知旨在推進藥品上市許可持有人制度試點，明確藥品上市許可持有人的權利和義務，健全藥品生產過程質量管理體系，完善藥品生產經營供應鏈責任制。2018年10月，全國人大常委會發布了《關於在多個地區延長藥品上市許可持有人制度試點期限的決定》，將試點期限由2018年11月4日延長至2019年11月4日。

2019年12月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》正式施行，標誌着藥品上市授權人制度在全國範圍內正式實施。根據《中華人民共和國藥品管理法》，允許企業和藥品研發機構作為上市授權人，聘請藥品生產企業生產藥品。並規定，藥品上市許可持有人應當建立藥品質量保證體系，負責藥品的非臨牀研究、臨牀試驗、藥品生產經營、上市後研究和不良反應監測等工作。

此外，中國藥品管理法規定，在藥品註冊審批過程中，應優先考慮臨牀短缺藥品和用於預防和治療重大傳染病、孤兒疾病等疾病的新藥。

2020年1月22日，國家藥品監督管理局發佈修訂後的《藥品註冊管理規定》，自2020年7月1日起施行。根據修訂後的《藥品註冊規定》，下列具有重大臨牀價值的藥品可以優先享受藥品上市審批程序：(1)臨牀急需藥品和創新藥品以及為防治重大傳染病和孤兒疾病開發的改良新藥；(2)符合兒童生理特點的兒童用藥新品種、劑型和規格；(3)疾病預防控制急需疫苗和創新疫苗；(4)突破性治療用藥程序中的藥品；(5)符合條件審批要求的藥品；(6)國家藥品監督管理局進一步規定的其他情形。藥品註冊申請人經國家藥品監督管理局確認後，可以在提交藥品上市申請的同時提出藥品優先審批申請。對享受藥品上市許可優先程序的藥品申請，規定藥品上市審查時限為130個工作日。2020年7月7日，國家藥品監督管理局發佈了《藥品上市證書優先審批議定書(試行)》，規定了優先審批的程序和詳細條件，同時取代了《關於鼓勵藥品創新的意見》，暗示中國食品藥品監督管理局實行優先審批制度。

2021年3月11日，全國人大發布了十四五規劃，其中規定，政府將完善創新藥品、疫苗和醫療器械加速審批機制，加強治療孤兒疾病和臨牀急需疾病的藥品和醫療器械的審評審批，促進境外銷售的臨牀急需新藥和醫療器械在國內營銷。

2021年4月27日，國務院辦公廳印發《關於全面加強藥品監管能力建設的實施意見》。它規定，應提高當局的技術審查能力。着眼區域協調發展戰略需要，整合現有監管資源，優化中藥材、生物製品(疫苗)檢驗機構設置，增強專業技術能力。完善創新藥品和臨牀急需的藥品、醫療器械研發協同工作機制，鼓勵新技術應用和新產品研發。應當充分發揮專家諮詢委員會的審查決策作用，依法公開專家意見、評估結果和評估報告。完善溝通方式和渠道，增加創新藥物和醫療器械大會的溝通頻次，加強對申請者的技術指導和服務。完善臨牀急需的境外上市藥品進口制度。

非自卑標準

在中國，一種藥物可能會獲得監管部門的批准，而不會在主要終點顯示出優勢。相反，如果一種藥物在其主要終點中表現出非劣勢，而在其次要終點中表現出優勢，則該藥物可能被批准使用。

加速審批或有條件審批

2017年10月，中共中央辦公廳、國務院印發《關於深化審評審批制度改革激發藥品醫療器械創新的意見》。本意見規定，除其他事項外：

2017年12月，中國食品藥品監督管理局發佈了《未滿足醫療需求藥品有條件審批技術指南》徵求意見稿，對其進行了進一步修訂，更名為《未滿足醫療需求藥品有條件審批技術指南》，並於2019年11月由CDE重新發布，徵求公眾意見。2019年11月19日，CDE發佈《藥品有條件審批技術指導原則公告(試行)》，並於當日起施行。本公告規定了嚴重危及生命的疾病和公共衞生需要的藥物的定義，並要求申請人與CDE就上市後承諾完成的研究和其他內容進行討論並達成共識，包括但不限於提交上市後臨牀研究計劃、預計完成日期、臨牀研究報告的提交日期和上市後風險控制計劃等。

2019年12月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》開始實施，該法重申，(一)用於治療不能有效治癒的嚴重和危及生命的疾病的藥品，或者(二)迫切需要改善公眾健康的藥品，可以有條件地批准，條件是這些藥物的臨牀試驗指標顯示出療效和潛在的臨牀價值。對已獲得有條件批准的藥品，該藥品的上市許可持有人應採取相應的風險管理措施，並在規定的期限內按要求完成相關研究。如果研究未能在規定的期限內按要求完成，或者未能證明其利大於弊，那麼最壞的情況可能會被吊銷藥品上市許可證。

2020年1月22日，國家藥品監督管理局發佈修訂後的《藥品註冊管理規定》，自2020年7月1日起施行。修訂後的《藥品註冊規定》採用了上述有條件審批機制，除上述兩類藥品外，國家衞生健康委員會確定的應對重大突發公共衞生事件急需疫苗或其他經評估利大於弊的疫苗，也可以有條件批准。藥品有條件批准後，上市許可持有人應當採取相應的風險管理措施，在規定期限內按要求完成臨牀試驗等相關研究，並以補充申請的形式申請該藥品註冊。

2020年10月17日，修訂後的《中華人民共和國專利法》由全國人民代表大會常務委員會發佈，自2021年6月1日起施行。修改後的《中華人民共和國專利法》規定，為補償上市新藥審批所耗費的時間，專利行政部門根據專利權人的請求，對已批准在中國上市的新藥的發明專利給予專利權期限的補償。

2020年7月7日，國家藥品監督管理局發佈了《藥品上市申請附條件審批審批議定書(試行)》，對附條件審批的程序和具體條件進行了規定。

2021年3月12日，全國人大印發了《十四五規劃》，其中規定，完善創新藥物、疫苗、醫療器械加速審評審批機制。推進臨牀急需或罕見病用藥品、醫療器械審評審批。對臨牀急需的境外上市新藥和醫療器械的進口也要提供便利。

臨牀試驗的四個階段

臨牀試驗包括第一階段、第二階段、第三階段和第四階段。第一階段是指最初的人體臨牀藥理學和安全性評估研究。第二階段是指對候選藥物在患者特定適應症下的療效和安全性的初步評價，為第三階段臨牀試驗的設計提供證據和支持，並確定給藥方案。第三階段是指為確認一種藥物的療效而進行的臨牀試驗。第三階段用於進一步驗證藥物對具有目標適應症的患者的療效和安全性，評估藥物的整體效益-風險關係，並最終為藥物註冊申請的審查提供足夠的證據。第四階段是指新藥在廣泛使用時的上市後研究，以評估該藥物在廣泛使用時的療效和不良反應，評估該藥物在普通人羣或特定羣體中使用時的整體效益-風險關係，以及調整給藥劑量等。2020年7月1日，修訂後的《藥品註冊規定》生效，最新版本刪除了這四個階段的定義。

藥物臨牀執業認證

為提高臨牀試驗質量，中國藥品監督管理局於2003年8月頒佈了《藥品臨牀實踐質量管理辦法》，並於2020年4月23日由國家藥品監督管理局和國家衞生委員會(前身為衞生部或國家衞生和計劃生育委員會)進行了進一步修訂。修訂後的《藥品臨牀實踐質量管理辦法》於2020年7月1日起施行。

2004年2月，中國食品藥品監督管理局發佈了《關於藥品臨牀實踐機構認證辦法的通知(試行)》，規定國家藥品監督管理局負責臨牀試驗機構的認證工作，國家衞生健康委員會負責其職責範圍內的臨牀試驗機構認證工作的相關事宜。根據《關於藥品臨牀執業機構認證辦法的通知(試行)》，國家藥品監督管理局和國家衞生健康委員會根據機構的組織管理、研究人員、設備設施、管理制度和標準操作規則的評估，決定機構是否具有開展藥物臨牀試驗的資格。如果所有要求都滿足，國家藥監局將頒發GCP認證，結果將在國家藥監局的網站上公佈。

2019年12月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》施行，規定藥品臨牀試驗機構實行備案制，不再實行上述證明。據此，國家藥品監督管理局和國家衞生健康委員會於2019年11月29日聯合發佈了《關於發佈藥品臨牀試驗機構管理規定的公告》，將藥品臨牀試驗機構GCP認證制度改為備案制，凌駕於《關於藥品臨牀實踐機構認證辦法的通知(試行)》。臨牀試驗機構應當自行或委託第三方對其是否具備開展藥物臨牀試驗的資格進行評估。如果這種評估確定該機構符合條件，則需要向國家藥監局運行的新建立的備案系統提交申請。

新藥申請

當臨牀試驗的第一階段、第二階段和第三階段完成後，申請人必須向國家藥監局申請批准保密協議。然後，國家藥監局根據國家藥監局CDE提供的綜合評估意見，決定是否批准申請。我們已經在中國批准了普利布林作為非小細胞肺癌直接抗癌藥與多西紫杉醇聯合使用的臨牀試驗申請，並於2016年6月啟動臨牀試驗。在我們的藥品可以在中國市場生產和銷售之前，我們必須獲得保密協議的批准。

良好的製造規範

在中國製造臨牀用或用於銷售的產品所使用的所有設施和技術必須符合國家藥品監督管理局制定的cGMP指南。如果不遵守適用的要求，可能會導致生產終止和鉅額罰款。國家藥品監督管理局於2018年7月發佈了《臨牀試驗用藥良好生產規範》(徵求意見稿)，對臨牀試驗用藥的質量管理、人員、設施設備、包裝等方面提出了要求。這樣的曝光草案尚未生效。

動物試驗許可證

根據1988年11月經國務院批准並由國家科委公佈，並於2011年1月、2013年7月和2017年3月修訂的《實驗動物事務管理條例》，以及2001年12月MOST等監管部門發佈的《動物實驗證書(試行)管理辦法》，進行動物實驗需要《實驗動物使用證書》。申請者必須符合以下條件：

國際多中心臨牀試驗條例

2015年1月30日，中國食品藥品監督管理局發佈了《關於發佈國際多中心臨牀試驗指南的通知》，自2015年3月1日起施行，旨在為規範國際多中心臨牀試驗在中國的應用、實施和管理提供指導。根據多中心臨牀試驗指南，國際多中心臨牀試驗申請者可以使用相同的臨牀試驗方案在不同的中心同時進行臨牀試驗。申請人擬利用國際多中心臨牀試驗資料向國家藥品監督管理局申請批准國家藥品監督管理局的，除符合《中華人民共和國藥品管理法》及其實施條例、《藥品註冊管理規定》和有關法律法規的要求外，還應當滿足下列要求：

國際多中心臨牀試驗應遵循國際通行的GCP原則和倫理要求。申請應保證臨牀試驗結果的真實性、可靠性和可信性；研究人員應具備進行相關臨牀試驗的資格和能力；倫理委員會應對試驗進行持續審查，保護受試者的利益和安全。在國際多中心臨牀試驗實施前，申請者應按照進行臨牀試驗的地方法規的要求獲得臨牀試驗批准或完成備案，並在NMPA藥物臨牀試驗信息平臺上註冊並披露所有主要研究人員、臨牀試驗機構的信息。

申請人在使用國際多中心臨牀試驗數據支持我國的NDA時，應按照ICH-CTD(國際協調會議-通用技術文件)的內容和格式要求，提交完整的全球臨牀試驗報告、統計分析報告和數據庫，以及相關的支持數據；同時還應同時進行分組研究成果總結和對比分析。

2020年4月，國家藥品監督管理局和國家衞生健康委員會頒佈了修訂後的《藥品臨牀實踐質量管理規則》，並於2020年7月起施行。修訂後的《藥品臨牀實踐質量管理規則》總結了發起多中心臨牀試驗的要求，即在發起多中心臨牀試驗前：(一)申請人應確保所有參與臨牀試驗的中心符合試驗規程；(二)申請人應向每個中心提供相同的試驗方案，每個中心應符合相同的臨牀試驗和實驗室數據統一評價標準和相同的病例報告表指南；(三)每個中心應使用相同的病例報告表記錄試驗期間每個人體受試者的數據；(4)在啟動臨牀試驗前，需要書面文件，明確各中心研究人員的職責；(5)申請人應確保各中心研究人員之間的溝通。

利用來自國際多中心臨牀試驗的臨牀試驗數據，我們可以避免不必要的重複臨牀試驗，從而進一步加快中國的NDA進程。

收集和利用病人’人類遺傳資源和衍生數據

1998年6月，衞生部與原衞生部共同制定了《中國人類遺傳資源管理暫行辦法》。2015年7月，衞生部發布了《人類遺傳資源採樣、採集、交易、輸出審批服務指南》，其中規定，外國實體在臨牀試驗中收集和使用患者的人類遺傳資源，應通過其在線系統向HGRAO備案預先批准。

2017年10月，科技部發布了《關於優化人類遺傳資源行政審批的通知》，簡化了以尋求中國藥品上市授權為目的收集和使用人類遺傳資源的審批流程。

2019年5月，國務院發佈了《HGR條例》，規定了中外實體開展研究合作的審批要求。根據這一新規則，在臨牀研究地點使用中國患者的生物樣本進行國際臨牀試驗時，將實施新的備案制度(與最初的預先批准方法相反)，而不涉及將此類生物樣本出口到中國境外。在進行此類臨牀試驗之前，需要向HGRAO提交一份通知文件，其中規定了生物殺蟲劑的類型、數量和用途。在涉及出口的基礎科學研究的國際合作中，收集、使用和向外轉移中國患者的生物樣本仍需得到HGRAO的事先批准。

2020年10月，中國人民代表大會頒佈了《中國生物安全法》，並於2021年4月15日起施行。中國生物安全法重申了HGR條例規定的監管要求，同時可能會大幅提高對外國實體被指控收集、保存或出口中國人類遺傳資源的行政罰款。

數據隱私和數據保護

中國繼續加強對網絡安全、數據保護和個人信息(包括個人健康信息)的監管。例如，2020年5月由全國人民代表大會頒佈並於2021年1月生效的《中華人民共和國民法典》規定，自然人的個人信息受法律保護。任何組織和個人需要獲取他人個人信息的，應當合法獲取，確保信息安全，不得非法收集、使用、加工、傳輸他人個人信息，不得非法買賣、提供、公開他人個人信息。

2016年11月，全國人大常委會頒佈了《網絡安全法》，並於2017年6月起施行。《網絡安全法》要求網絡運營者履行與網絡安全保護相關的某些職能，加強網絡信息管理。例如，根據《網絡安全法》，關鍵信息基礎設施的網絡運營商在中國境內運營期間，一般應存儲在中國境內收集和產生的個人信息和重要數據。網絡運營者在收集、使用個人信息時，應當依照《網絡安全法》的規定，遵守合法、正當、必要的原則。網絡運營者收集、使用個人信息，應當公佈收集、使用規則，明示收集、使用的目的、方式和範圍，並徵得收集個人信息的人同意。網絡運營商不得收集與其提供的服務無關的個人信息，也不得違反法律、行政法規的規定或者與其達成的協議收集、使用個人信息，並依照法律、行政法規的規定和與其達成的協議對其存儲的個人信息進行處理。網絡運營者未經個人信息被收集者事先同意，不得披露、篡改、銷燬其收集的個人信息，也不得向他人披露。, 除非已對此類信息進行處理，以防止特定人員被識別並恢復此類信息。個人發現網絡運營商收集和使用個人信息違反法律、行政法規或經營者與個人之間的協議的，有權要求網絡運營商刪除其個人信息，如果發現網絡運營商收集和存儲的此類信息有誤，有權要求網絡運營商改正。操作員應採取措施刪除信息或改正錯誤。任何個人和組織不得通過竊取或者其他非法方式獲取個人信息，也不得非法出售或者向他人提供個人信息。

2018年7月，國家衞健委頒佈了《健康醫療大數據管理辦法》，對健康醫療大數據的標準管理、安全管理、服務管理提出了指導思想和原則。根據《健康與醫療大數據管理辦法》，中華人民共和國公民在中華人民共和國境內產生的醫療數據可由國家出於國家戰略安全和中華人民共和國公民生命健康利益的目的進行管理和使用，前提是國家保障中華人民共和國公民各自的知情權、使用權和個人隱私權。

2021年12月28日，中國網信局、國家發展改革委等多部門聯合發佈《網絡安全審查辦法》，自2022年2月15日起施行，取代2020年4月頒佈、2020年6月起施行的《網絡安全審查辦法》。根據《網絡安全審查辦法》，關鍵信息基礎設施經營者購買互聯網產品和服務，互聯網平臺經營者從事影響或可能影響國家安全的數據處理活動，必須進行網絡安全審查，擁有百萬以上用户個人信息並擬在外國證券交易所上市的互聯網平臺經營者必須接受網絡安全審查。

2021年6月，全國人大常委會頒佈了《數據安全法》，自2021年9月1日起施行。《數據安全法》根據數據的重要性建立了數據保護的分級制度。屬於“重要數據”的數據將由政府當局以目錄的形式確定，應給予更高級別的保護。具體而言，《數據安全法》規定，重要數據的處理者應當指定一名《數據安全員》和《管理部門》負責數據安全。此外，該信息處理商應定期評估其數據活動的風險，並向有關監管部門提交評估報告。由於《數據安全法》相對較新，在其解釋和實施方面仍存在不確定性。

預計將通過與數據隱私和數據保護有關的額外法規、指導方針和措施，包括2017年發佈的《個人信息和重要數據跨境轉移安全評估辦法(徵求意見稿)》，2019年發佈的《個人信息跨境轉移安全評估辦法(徵求意見稿)》，2021年8月頒佈的《個人信息保護法》，2021年11月1日生效的《數據跨境轉移安全審查辦法(徵求意見稿)》，每一項都表明合規要求有更加嚴格的趨勢，如果通過或生效，在將個人健康信息轉移到中國境外之前，需要進行安全評估和審查。

由於我們的子公司位於中國，我們必須遵守中國網絡和數據保護制度的要求。此外，在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲個人信息，包括我們在中國的臨牀試驗受試者、客户和員工的個人信息。我們可能需要與位於中國境外的子公司、許可方、合作伙伴或承包商共享此類個人信息。中國的網絡和數據保護制度正在不斷髮展，我們繼續面臨着不確定的問題，即我們在遵守這些要求方面的努力是否足夠。雖然我們開發和維護旨在維護這些要求的合規性協議和控制，但開發和維護這些協議和控制的成本很高。此外，我們的CRO、被許可方和合作夥伴也被要求遵守這些法律，我們與他們達成的協議要求他們遵守這些要求，但始終存在他們可能無法完全遵守這些要求的風險。

《中華人民共和國企業所得税法》及其實施

企業所得税法及其實施細則允許某些高新技術企業在符合一定資質標準的情況下享受優惠的企業所得税税率。我們的一家中國子公司享受到了這種税收優惠。

2016年3月23日，財政部、國家税務總局印發《關於全面推開營業税徵收增值税試點工作的通知》。自2016年5月1日起，中國税務機關在所有地區和行業徵收增值税以代替營業税。銷售未列入2008年11月國務院頒佈並分別於2016年和2017年進一步修訂的《中華人民共和國增值税暫行條例》第二條第二款的貨物和提供有形財產租賃服務，適用6%的增值税替代營業税税率和17%的税率，於2018年5月1日至2019年3月31日調整為16%，並自2019年4月1日起調整為13%。增值税一般納税人在應税期間銷售的貨物或者提供的應税勞務所應納的增值税，是扣除該期間進項增值税後該期間的銷項增值税淨餘額。

與知識產權有關的條例

專利

一般信息

根據最近一次於2020年10月修訂的《中華人民共和國專利法》及其最近一次於2010年1月修訂的實施細則，中國的專利分為三類，即發明專利、實用新型專利和外觀設計專利。發明專利是指針對產品、方法或其改進提出的新技術方案；實用新型是指針對產品的形狀、結構或兩者的組合提出的切實可行的新技術方案；外觀設計專利是指對某一產品的整體或部分在形狀、圖案或兩者的組合以及在色彩、形狀、圖案的組合上進行美學上適合工業應用的新設計。根據《中華人民共和國專利法》，專利保護期自專利申請之日起計算。與實用新型和外觀設計有關的專利自最初申請之日起10年內有效，與外觀設計有關的專利自最初申請之日起15年內有效，與發明有關的專利自最初申請之日起20年內有效。中華人民共和國專利法實行“先申請”的原則，即同一發明多人申請專利的，先申請專利的人獲得專利。

此外，為補償上市新藥審批所耗費的時間，專利行政部門根據專利權人的請求，對已批准在中國上市的新藥發明專利給予專利權期限的補償。補償期不得超過五年，專利權自新藥獲準上市之日起的總有效期不得超過十四年。

與2008年修訂的《中華人民共和國專利法》相比，2020年修訂後的《專利法》的變化主要包括：(一)明確了發明人或設計人與職務發明有關的激勵機制；(二)延長了外觀設計專利的期限；(三)建立了新的“開放許可”制度；(四)加強了互聯網服務提供商對網絡專利侵權的連帶責任；(五)改進了專利侵權案件的舉證責任分配；(六)增加了專利侵權的賠償；以及(Vii)專利期限調整，以補償中國國家知識產權局(CNIPA)或CNIPA在專利申請審查方面的拖延。

現有專利可能因多種因素而失效或無法強制執行，包括缺乏新穎性，和/或技術上缺乏創造性，以及專利申請方面的缺陷。在中國，專利必須具有新穎性、創造性和實用性。根據《中華人民共和國專利法》，新穎性是指在專利申請提交之前，沒有在國內外的任何出版物上公開披露過相同的發明或者實用新型，也沒有以任何其他方式在中國境內外公開使用或者以其他方式向公眾公佈相同的發明或者實用新型，也沒有任何其他人向專利當局提交描述相同的發明或者實用新型的申請，並且記錄在申請日之後發佈的專利申請文件或者專利文件中。發明步驟是指，與現有技術相比，發明具有突出的實質性特徵並代表顯著的進步，實用新型具有實質性特徵並代表任何進步；實用適用性是指發明或者實用新型可以製造或使用，並可能產生積極的結果。在中國的專利是向CNIPA提交的。通常情況下，國家知識產權局在申請後18個月公佈發明專利公告，申請人可以要求縮短公告時間。申請人必須自提出申請之日起三年內向國家保監局申請實質審查。

《中華人民共和國專利法》第十九條規定，發明或者實用新型在中國境內完成的，任何申請人(不只是中國的公司和個人)在境外申請專利前，必須首先提交國家知識產權局進行保密審查。不遵守這一要求將導致主題發明或實用新型的任何中國專利被拒絕。CNIPA增加的保密審查要求，引起了在中國開展研發活動或將研發活動外包給中國服務提供商的外國公司的擔憂。目前已獲得國家知識產權局授權的發明專利15項，正在申請中的發明專利22項。

專利執法

未經專利權人同意擅自使用專利，偽造他人專利，或者從事其他侵犯專利權的行為，將追究侵權人的侵權責任。偽造屬於他人的專利的嚴重罪行可能受到刑事處罰。

當因侵犯專利權人的專利權而發生糾紛時，中國法律要求當事人首先嚐試通過雙方協商解決糾紛。但是，協商不成的，專利權人或者認為該專利受到侵犯的利害關係人，可以向有關專利行政管理部門提起民事訴訟，也可以向有關專利行政機關提起行政申訴。中國法院可以根據專利權人或者利害關係人的請求，在提起訴訟之前或者訴訟期間發出初步禁令。侵權損害賠償按照專利權人因侵權行為遭受的損失或者侵權人從侵權行為中獲得的利益計算。如果以這種方式難以確定損害賠償，可以使用合同許可項下許可費的合理倍數來確定損害賠償。故意侵犯專利權的，賠償數額為依照前款規定確定的數額的一至五倍。專利權人的損失、侵權人獲得的利益和專利權的許可費難以確定的，人民法院可以根據專利權的種類、侵權性質和情節等因素，確定3萬元以上500萬元以下的賠償數額。與其他司法管轄區一樣，除了一個值得注意的例外，中國的專利權人有責任證明專利受到了侵犯。但是，如果新產品的製造方法的發明專利的所有人聲稱侵犯了其專利，被指控的侵權人有舉證責任證明其沒有侵權。據我們所知，, 關於我們侵犯了任何第三方的專利，沒有任何爭議。

醫療專利強制許可

根據《中華人民共和國專利法》，為了公共衞生的目的，國家專利局可以對生產專利藥品並出口到中國加入的有關國際條約所涵蓋的國家或地區授予強制許可。

對未經許可製造、使用、銷售或進口專利藥物的豁免

《中華人民共和國專利法》對未經許可製造、使用、銷售或進口專利藥品規定了五種例外情況。下列情形均不視為侵犯專利權，任何人不得擅自制造、使用、銷售、進口下列專利藥品：

然而，即使以《中華人民共和國專利法》規定的專利藥品未經許可製造、使用、銷售或進口豁免為由使用專利藥品，未經專利權人授權，不得為任何商業目的製造、使用、銷售或進口該等專利藥品。

商標

商標受1982年8月23日通過並分別於1993年2月22日、2001年10月27日、2013年8月30日和2019年4月23日修訂的《中華人民共和國商標法》或《中華人民共和國商標法》，以及2002年8月3日國務院通過並於2014年4月29日修訂的《中華人民共和國商標法實施條例》的保護。國家知識產權局商標局辦理商標註冊，註冊商標的有效期為十年，如果第一個或任何續展的十年期限屆滿，則再給予十年期限。“中華人民共和國商標法”對商標註冊實行“先備案”原則。

商業祕密

根據1993年9月頒佈並分別於2017年11月和2019年4月23日修訂的《中華人民共和國反不正當競爭法》，商業祕密是指不為公眾所知、具有商業價值的技術信息、商業經營信息和其他商業信息，其權利人已經對其採取了相應的保密措施。

本法規定，禁止經營者採取下列方法侵犯商業祕密：(一)以盜竊、教唆、脅迫、電子入侵等不正當手段從合法所有人或者持有者手中獲取商業祕密的；(二)泄露、使用或者允許他人使用前款第(一)項非法獲得的商業祕密的；(三)違反保密義務或者合法所有人或者持有者對商業祕密保密的要求，泄露、使用或者允許他人使用商業祕密的；(四)指使、誘使、幫助他人獲取、泄露、使用或者允許他人使用權利人的商業祕密的，違反保密義務或者合法所有人或者權利人對商業祕密保密的要求。企業法人以外的自然人、法人和其他非法人組織違反前款規定的，視為侵犯商業祕密。第三人明知或者應當知道前款規定的違法行為，卻獲取、使用或者泄露他人商業祕密的，可以認定該第三人侵佔他人商業祕密。商業祕密被侵佔的當事人可以申請行政改正，監管部門可以制止違法行為，對侵權人處以10萬元以上100萬元以下的罰款，構成重大侵權行為的，處以50萬元以上500萬元以下的罰款。或者，商業祕密被挪用的人可以向中國法院提起訴訟，要求賠償因挪用商業祕密而造成的損失和損害。

保護商業祕密的措施包括口頭、書面協議或者其他合理措施，要求合法所有人或者持有者的僱員或者與其有業務往來的人對商業祕密保密。合法所有人或者權利人要求他人保守商業祕密並採取合理保護措施的，被請求人負有保守商業祕密的責任。

關於外匯和股利分配的規定

外匯監管

《外匯管理條例》最近一次修訂是在2008年8月，是管理中國外匯兑換的主要法規。根據中國的外匯規定，經常項目的支付，如與貿易和服務有關的外匯交易，可以用外幣支付，無需外匯局事先批准，並遵守某些程序要求。相比之下，當人民幣兑換成外幣並匯出中國以支付償還外幣計價貸款等資本支出時，需要獲得相應政府部門的批准或登記。

2012年11月，外匯局發佈了《關於進一步完善和調整外商直接投資外匯管理政策的通知》，大幅完善和簡化了現行的外匯管理程序。根據本通知，設立前費用賬户、外匯資本賬户和擔保賬户、外國投資者在中國境內的人民幣收益再投資、外商投資企業向其外國股東匯出外匯利潤和股息等各種專用外匯賬户的開立不再需要外匯局的批准或核實，同一實體可以在不同省份開立多個資本賬户，這在以前是不可能的。此外，外管局於2013年5月發佈《關於印發境外投資者境內直接投資外匯管理規定的通知》及配套文件，明確外匯局或其地方分支機構對境外投資者來華直接投資實行登記管理，銀行必須憑外匯局及其分支機構提供的登記信息辦理境外直接投資外匯業務。

根據外匯局2014年1月10日發佈的《關於進一步完善和調整資本項下外匯管理政策的通知》，自2014年2月10日起施行，對境內機構利潤流出的管理進一步簡化。原則上，銀行在處理境內機構不超過5萬美元等值利潤的流出時，不再需要審查交易單據。辦理等值5萬美元以上利潤流出時，原則上不再要求銀行審核境內機構的財務審計報告和驗資報告，但必須按照交易真實性原則，審核與本次利潤流出有關的董事會利潤分配決議(或合夥人利潤分配決議)及其納税備案表原件。每次利潤流出後，銀行必須在相關税務備案表原件上加蓋印章和背書，註明利潤流出的實際金額和日期。

2015年3月30日，外匯局發佈了《關於改革外商投資企業外匯資金結算管理辦法的通知》，即《外匯局第19號通知》，並於2015年6月1日起施行。根據外匯局第19號通知，外商投資企業的外匯資金可以酌情結算，即外商投資企業資本項目中經當地外匯局確認貨幣出資權益(或銀行記賬登記)的外匯資金，可根據外商投資企業的實際經營需要在銀行結算。這種酌情和解的比例暫時確定為100%。從外匯資本兑換的人民幣將被存入指定賬户，如果外商投資企業需要從該賬户進一步支付，仍需提供證明文件，並與銀行辦理審查程序。

此外，外管局第19號通知規定，外商投資企業使用資金必須堅持企業經營範圍內真實、自用的原則。外商投資企業的資本金和外商投資企業通過結匯取得的人民幣資金不得用於下列用途：

2016年6月9日，外匯局發佈了《關於改革和規範資本項目結匯管理政策的通知》，即《外管局第16號通知》，並於同日起施行。根據外管局第16號通知，外商投資企業的外匯資金、外債和通過境外上市籌集的資金可以酌情結算，也可以在銀行結算。這種酌情和解的比例暫時確定為100%。相關外匯兑換的人民幣將存入指定賬户，境內企業如需進一步從該賬户付款，仍須提供證明文件，並與銀行辦理審核手續。

此外，外管局第16號通知重申，境內企業使用資金必須堅持企業經營範圍內真實、自用的原則。境內企業通過結匯取得的資本項目外匯收入和人民幣不得用於下列用途：