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____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
________________________

表格20-F
________________________
(標記一)
o
根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條所作的登記聲明

或

x



根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

for the fiscal year ended (十二月三十一日) 2021

或

o
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

由_至_的過渡期

或

o
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的空殼公司報告

需要本空殼公司報告的事件日期_
委託文件編號：001-39777
________________________

NANOBIOTIX S.A.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_________________________

法國
(註冊成立或組織的司法管轄權)

Nanobiotix公司
瓦提尼街60號
75012巴黎, 法國
(主要行政辦公室地址)

Bart van Rhijn先生
首席財務官
Nanobiotix公司
瓦提尼街60號
75012巴黎, 法國
電話：+33(0)1 40 26 04 70, Fax: +33 (0)1 40 26 04 44
(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

每節課的標題
交易符號
註冊的每個交易所的名稱
美國存托股票，每股相當於一股普通股，面值為每股0.03歐元NBTX納斯達克股市有限責任公司
普通股，每股面值0.03歐元*
*
納斯達克股市有限責任公司*


*不供交易，但僅與美國存托股份的註冊有關。




根據該法第12(G)條登記或將登記的證券。

無

根據該法第15(D)條規定有報告義務的證券。

無
________________________


説明截至年度報告所涉期間結束時發行人的每一類資本或普通股的流通股數量。

普通股，每股面值0.03歐元：34,825,872截至2021年12月31日

________________________


如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用複選標記表示註冊人是否不需要根據1934年證券交易法第13或15(D)節提交報告。是的，☐不是 ☒

注-勾選上述複選框不會解除根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交報告的任何註冊人在這些條款下的義務。

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。

Large accelerated filer ☐ 加速文件管理器         ☒
非加速申報☐新興成長型公司☒        


如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

†“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

用複選標記表示註冊人是否已提交報告並證明其管理層對
根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(B)條對財務報告進行內部控制的有效性(15
美國法典第7262(B)條)，由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所提供。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

美國公認會計準則☐
國際財務報告準則由國際會計準則委員會☒發佈

其他☐

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，用勾號表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目：項目17☐項目18☐

如果這是一份年度報告，請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

(僅適用於過去五年參與破產程序的發行人)用複選標記表示註冊人是否在根據法院確認的計劃分發證券後，提交了1934年證券交易法第12、13或15(D)條要求提交的所有文件和報告。Yes☐No☐
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目錄
目錄




頁面
引言
1
關於前瞻性陳述的特別説明
2
第一部分
4
第1項。
董事、高級管理人員和顧問的身份
4
第二項。
優惠統計數據和預期時間表
4
第三項。
關鍵信息
4
第四項。
關於公司的信息
37
項目4a。
未解決的員工意見
89
第五項。
經營與財務回顧與展望
89
第六項。
董事、高級管理人員和員工
103
第7項。
大股東和關聯方交易
125
第八項。
財務信息
127
第九項。
報價和掛牌
128
第10項。
附加信息
129
第11項。
關於市場風險的定量和定性披露
139
第12項。
除股權證券外的其他證券説明
140
第二部分
143
第13項。
違約、拖欠股息和拖欠股息
143
第14項。
對擔保持有人權利和收益使用的實質性修改
143
第15項。
控制和程序
143
第16項。
已保留
144
項目16A。
審計委員會財務專家
144
項目16B。
道德守則
144
項目16C。
首席會計師費用及服務
145
項目16D。
對審計委員會的上市標準的豁免
145
項目16E。
發行人及關聯購買人購買股權證券
145
項目16F。
更改註冊人的認證會計師
145
項目16G。
公司治理
146
第16H項。
煤礦安全信息披露
146
項目16I。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
146
第三部分
147
第17項。
財務報表
147
第18項。
財務報表
147
項目19.
陳列品
147
合併財務報表索引










目錄
引言
除另有説明或文意另有所指外，本年度報告中提及的“我們”、“Nanobiotix”、“公司”或“集團”均指Nanobiotix S.A.及其合併子公司。

我們被註冊為一個匿名者協會2003年3月4日。我們是在巴黎酒店登記的。商業登記處和法國興業銀行登記處電話號碼為447521600 00034。我們的主要執行辦事處位於法國巴黎75012號Rue de Wattignies 60號，我們的電話號碼是+33 1 40 26 04 70。我們在美國的加工服務代理是我們的美國子公司Nanobiotix Corporation，地址為02139馬薩諸塞州劍橋市百老匯210號。

我們的普通股，每股面值0.03歐元(“普通股”)於2012年10月在巴黎泛歐交易所的受監管市場開始交易。我們的美國存托股票，每股相當於一股普通股，於2020年12月11日開始在納斯達克全球精選市場交易。在本年報中，提及美國存托股份指的是美國存托股份或由美國存託憑證代表的普通股，視情況而定。

我們維護着一個網站：http://www.nanobiotix.com/en/。對本公司網站的引用僅為非活躍的文本參考，本年度報告中引用的本公司網站或任何其他網站中包含的信息或可通過本網站或任何其他網站訪問的信息不屬於本年度報告的一部分。

本公司經審核綜合財務報表乃根據國際會計準則委員會(“IASB”)發佈的“國際財務報告準則”(“IFRS”)編制。本公司經審核的綜合財務報表以歐元列報，除非另有説明，本年度報告所列所有金額均以歐元列報。本年度報告中提及的“美元”、“美元”和“美元”均指美元，所有提及的“歐元”和“歐元”均指歐元。

商標和服務標記

我們擁有各種商標註冊和申請，以及未註冊的商標和服務商標。本年度報告中出現的“Nanobiotix”、“NBTX”(包括但不限於指NBTXR3)、Nanobiotix標識以及Nanobiotix S.A.的其他商標或服務標誌均為Nanobiotix S.A.或其子公司的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標、服務標記和商號未使用®和™符號列出，但此類引用不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大程度地主張其權利的任何指示。本年度報告中出現的所有其他商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標和商號，以暗示我們與任何其他公司有任何關係，或由任何其他公司背書或贊助。





























1

目錄
關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包含適用的聯邦證券法所指的“前瞻性陳述”，包括1995年的“私人證券訴訟改革法”。本年度報告中包含的除當前和歷史事實和條件之外的所有陳述，包括有關我們未來經營結果和財務狀況、業務戰略、計劃和我們未來經營目標的陳述，均為前瞻性陳述。在本年度報告中使用的“預期”、“相信”、“可以”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“旨在”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“目標”、“應當”、“應該”、“將會”或這些及類似表述的否定表達均為前瞻性表述。此類陳述會受到風險和不確定因素的影響，由於各種因素，包括但不限於“3D項”中確定的那些因素，實際結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大相徑庭。本年度報告中的“風險因素”。這些風險和不確定性包括與以下因素有關的因素：

•我們成功開發NBTXR3並將其商業化的能力；
•我們有能力通過開發和商業化NBTXR3來擴大我們的產品線，用於更多的適應症，包括與化療或I-O治療相結合；

•我們有能力與在研發、臨牀前試驗、臨牀試驗、製造和營銷方面擁有更多財力和專業知識的機構競爭；

•完成適用的上市前監管要求和/或我們保持對我們的產品和候選產品的監管批准和認證的能力，以及我們候選產品(包括NBTXR3)的市場接受率和程度；

•美國、歐盟和其他國家的監管動態；

•新冠肺炎疫情對我們的業務運營以及臨牀開發時間表和計劃的影響；

•我們臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、時間、進展和結果，包括我們與MD Anderson合作進行的那些試驗；

•我們臨牀試驗完成的預期時間表，包括我們成功地為我們的候選產品進行、監督和監督臨牀試驗的能力，以及第三方合作者的能力；

•我們有能力獲得原材料資源，並維護和運營我們的設施來生產我們的候選產品；

•在成功完成適用的上市前法規要求後，我們有能力製造、營銷和分銷我們的產品，特別是NBTXR3；

•我們實現NBTXR3商業化目標的能力；

•我們有能力以有吸引力的條件進行有效的合作，並根據現有和未來的合作協議成功解決爭端；

•我們為我們的業務獲得資金的能力；

•我們吸引和留住關鍵管理人員和其他合格人員的能力；

•我們的全球業務和對全球市場的敞口；

•我們有能力保護和維護我們的知識產權、製造訣竅和專有技術，以及我們有能力在不侵犯第三方知識產權和專有技術的情況下運營我們的業務；

•我們有能力有效地部署我們全球發售的收益(如本文所定義)；

•上市股權證券的未來收入、費用、資本支出、資本要求和業績；

•我們作為外國私人發行人和新興成長型公司的地位，以及與維持這些地位相關的披露要求的降低；以及

•其他風險和不確定因素，包括“項目3D”中所列的風險和不確定性。風險因素。
2

目錄
由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用的文件，這些文件已作為附件完整存檔，並應瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

市場、行業和其他數據
除非另有説明，否則本年度報告中包含的有關我們所在行業和市場的信息，包括我們的總體預期和市場地位、市場機會和市場規模估計，均基於獨立行業分析師、第三方消息來源和管理層估計的信息。管理層估計來自獨立行業分析師和第三方來源發佈的公開信息，以及我們內部研究的數據，並基於我們基於該等數據以及我們對該等行業和市場的瞭解而做出的假設，我們認為這些假設是合理的。此外，雖然吾等相信本年報所載的市場機會信息大致可靠，並基於合理假設，但該等數據涉及風險及不確定因素，並可能會因各種因素而有所變動，包括在“項目3D”中討論的因素。風險因素。




























3

目錄
第一部分

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

項目2.報價統計數據和預期時間表

不適用。

項目3.關鍵信息

A.[已保留]

B.資本化和負債

不適用。

C.提出和使用收益的理由

不適用。

D.風險因素

我們的業務和行業面臨重大風險。貴公司應審慎考慮下述風險及不確定因素，以及本年度報告內的所有其他資料，包括經審核的綜合財務報表及相關附註。本年度報告還包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。請參閲“關於前瞻性陳述的特別説明”。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。

關鍵風險摘要

•與我們的業務相關的風險
◦我們的運營歷史主要集中在研究和開發以及推進NBTXR3的臨牀試驗計劃，這使得我們很難評估未來的前景。
◦自成立以來，我們沒有產生大量收入，並出現了嚴重的運營虧損。雖然我們未來的淨虧損金額將部分取決於我們未來的運營費用金額和我們獲得資金的能力，但我們預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損。
◦由於我們正在進行和正在考慮的每一項臨牀試驗都涉及NBTXR3，我們在很大程度上依賴於這一領先候選產品的成功開發和商業化。
◦在我們的發現、開發和商業化活動中，我們面臨着來自競爭對手的激烈競爭，這些競爭對手可能比我們擁有更多的資源。
◦新冠肺炎疫情和由此導致的全球經濟狀況惡化對我們的業務、財務狀況和經營業績造成的不利影響程度將取決於未來的事態發展，而這些事態發展很難預測。
◦我們將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款或根本無法獲得，而某些融資工具--如EIB貸款的融資合同(如本文定義的)--可能會對我們的業務運營施加某些限制。

•與我們的候選產品開發相關的風險
◦我們的候選產品必須經過耗時和昂貴的臨牀試驗，其結果不可預測，失敗的風險很高，並且在各種情況下都容易受到額外成本、延誤、暫停和終止的影響。
◦我們依賴第三方幫助我們發現、開發、商業化和製造我們的候選產品，與這些第三方或他們的活動相關的問題可能會導致額外的成本和延誤，並阻礙我們的研究、開發和商業化前景。
◦在與第三方就我們的候選產品的開發和商業化達成協作協議時，我們可能無法找到合適的協作合作伙伴，而且一旦確定了協作合作伙伴，我們對商業化合作夥伴對我們候選產品的關注就會受到限制。


4

目錄
•為我們的候選產品獲得監管批准或認證的相關風險
◦我們的業務受到嚴格、複雜和不斷髮展的監管框架的管理，包括嚴格的臨牀試驗監管、上市前監管要求、定價、報銷和成本控制監管，以及對批准產品的嚴格持續監管。這一監管框架導致了巨大的合規成本，使我們候選產品的開發和批准變得耗時且不可預測，並可能降低我們候選產品的最終經濟價值和前景。
◦FDA指定的快速通道或突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得監管批准的可能性。

•與我們的候選產品的生產和製造相關的風險
◦由於我們依賴第三方提供生產我們的臨牀試驗候選產品所需的各種材料，因此失去關鍵供應商、原材料不可用或製造過程中斷可能會增加生產成本或導致我們產品開發的延遲。
◦我們和我們的分包商的製造設施受到重要的政府法規和批准的制約，任何合規失敗都可能導致商業銷售或臨牀試驗產品供應的重大延誤，可能導致臨牀試驗的終止或擱置，或者可能延誤或阻止我們產品的營銷申請或批准或完成上市前認證程序(視情況而定)。

•與我們的候選產品商業化相關的風險
◦即使我們成功地完成了某些候選產品的臨牀試驗，這些候選產品也可能因為各種原因而無法商業化或取得商業成功，包括缺乏醫學界的接受、實施上市後監管限制、與上市後監管要求相關的成本和負擔，或者監管批准後我們產品出現意想不到的問題。
◦如果我們無法為我們的候選產品建立銷售、營銷和分銷能力，如果這些候選產品獲得批准或適當的CE標誌，我們可能無法成功地將其商業化。

•與人力資本管理相關的風險
◦我們在管理我們的發展和擴張方面可能會遇到困難，包括與我們作為一家美國上市公司吸引和留住執行管理層和監事會成員的能力相關的挑戰。
◦如果我們失去了我們所依賴的關鍵管理人員，或者如果我們無法吸引和留住其他合格的人員，我們的業務可能會受到損害。
◦我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反適用的監管標準和要求或從事內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務。

•與運營合規性和風險管理相關的風險
◦我們在業務中使用危險化學品，任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能既耗時又昂貴。
◦產品責任索賠的風險是治療產品的開發和商業化所固有的，產品責任或其他訴訟可能會轉移管理和財務資源，導致大量負債，並降低我們候選產品的商業潛力。
◦我們受到廣泛的醫療法律法規的影響，這些法律法規影響我們的研究和擬議的候選產品的銷售、營銷和教育計劃，這些計劃成功地完成了適用的上市前監管要求，可能需要大量的合規努力。任何監管合規失誤都可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

•有關知識產權的風險
◦由於我們的商業成功在一定程度上取決於獲得和維護我們和許可人的知識產權的專有權，如果我們不能為我們的產品、候選產品、工藝和技術獲得保護，或者沒有充分保護我們的知識產權，我們的競爭能力可能會下降。
◦我們的競爭地位可能會因各種因素而受到不利影響，包括對專利和專利申請中涉及的複雜法律和事實問題的潛在不利確定，或者我們在獲得知識產權保護的一個或多個司法管轄區的專利壽命不夠長。
5

目錄
◦由於在全球範圍內尋求知識產權保護的成本高昂，我們在某些司法管轄區的知識產權保護可能不如美國那麼強大，這可能會對我們的競爭地位造成不利影響。
◦第三方可能主張我們開發的或以其他方式視為我們自己的發明的所有權或商業權，或聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露機密信息或挪用商業祕密。
◦與侵犯或挪用我們的知識產權或他人的知識產權有關的糾紛可能會耗時且代價高昂，不利的結果可能會損害我們的業務。

•與我們普通股和美國存託憑證所有權相關的風險
◦我們目前不打算為我們的證券支付股息，根據法國法律，我們未來這樣做的能力可能會受到限制。
◦美國存託憑證持有人將不會直接持有我們的普通股，並可能在轉讓其美國存託憑證及相關普通股的若干投票權及提存權方面受到限制，以及他們行使優先認購權或收取股份股息的能力受到限制。
◦我們是一家新興的成長型公司，我們不確定適用於我們的降低披露要求是否會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。
◦美國存託憑證持有人可能無權就根據存款協議提出的索賠進行陪審團審判，這可能會導致在任何此類訴訟中對原告不利的結果。

•與我們的非美國公司身份相關的風險
◦受法國公司法管轄的公司的股東權利在實質上不同於在美國註冊成立的公司的股東權利。
◦作為一家外國私人發行人，我們免除了美國證券法和納斯達克公司治理標準下的一系列規則。我們預計將在某些公司治理事項上遵循某些母國做法，這些做法提供的保護可能比我們完全遵守納斯達克要求時提供的保護要少。
◦我們的章程和法國公司法包含可能會推遲或阻止收購企圖的條款。
◦如果我們決定在任何納税年度成為PFIC，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。
◦我們的國際業務可能面臨外匯風險、美國聯邦所得税風險和其他風險，隨着業務的不斷擴大，我們對這些風險的敞口將會增加。

與我們的業務相關的風險

我們的經營歷史使我們很難評估我們的未來前景。

我們的運營歷史主要集中在我們的主要候選產品NBTXR3的研究和開發以及臨牀試驗計劃的進展上。我們戰略的一個關鍵要素是使用和擴展我們的專利技術，以繼續開發我們的創新候選產品，旨在提高放射治療的療效，並通過臨牀開發來改進這些候選產品，用於治療各種癌症，包括STS、頭頸癌、肝癌、前列腺癌和直腸癌。我們候選產品背後的納米技術，特別是使用納米輻射增強劑作為癌症治療方法，是新穎的。

雖然在2019年4月，我們成功完成了在NBTXR3設備上貼上CE標誌的適用合格評估程序，用於治療當地先進的STS，使產品能夠在歐盟(“歐盟”)進行商業化，以實現此類適應症，但我們尚未將產品商業化，也未從銷售任何經批准的產品中產生任何收入，我們最終可能無法從經批准的產品的商業化中獲得大量收入。

我們已經並將繼續遇到不斷增長的公司在新的和快速發展的領域經常遇到的風險和困難，特別是在我們尋求利用納米技術為腫瘤學中未得到滿足的治療需求提供解決方案的時候。因此，預測我們未來的經營結果或業務前景的能力比我們在市場上擁有一系列經批准的產品的能力更有限。

我們可能無法完全實施或執行我們的商業戰略，或在我們預期的時間範圍內全部或部分實現我們增長戰略的預期好處。您應該考慮到我們作為一家主要專注於臨牀試驗開發和進步的成長型公司所面臨的風險和困難，來考慮我們的業務和前景。




6

目錄
我們已經蒙受了重大損失，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受重大損失。

自成立以來，我們沒有產生大量收入，並出現了嚴重的運營虧損。到目前為止，我們有限的收入和其他收入主要來自根據我們與PharmaEngine的許可和合作協議支付的款項，該協議於2021年3月終止(見項目4B。業務概述-我們的合作協議“瞭解更多詳細信息)，以及研究税收抵免。到目前為止，我們還沒有從產品銷售或版税中獲得收入，除非我們的候選產品在監管部門批准後成功商業化，否則我們預計不會從產品銷售或版税中獲得可觀的收入。我們蒙受了淨虧損截至2021年12月31日的年度為4700萬歐元。我們未來淨虧損的數額將部分取決於我們未來運營費用的數額和產生這些費用的速度，以及我們通過商業化活動、通過股權或債務融資或通過研究贈款或合作伙伴關係獲得資金的能力。截至2021年12月31日，我們的虧損主要是由於致力於開發我們的納米技術以及我們的臨牀和臨牀前項目的支出。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續招致鉅額費用和損失。我們預計此類費用和資本要求將大幅增加，因為我們：

•繼續我們目前正在進行的臨牀前和臨牀計劃；
•擴大我們目前臨牀試驗的範圍，並開始新的臨牀試驗，以研究我們納米技術在腫瘤學上的新應用；
•擴大我們的製造能力以生產我們的候選產品，並保持符合適用的製造法規要求；
•為成功完成臨牀試驗的我們的候選產品尋求監管和營銷批准，或啟動必要的符合性評估程序；
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能成功完成適用的上市前監管要求的任何產品商業化；
•推進我們的研究和開發努力，其中可能包括獲得新技術、產品或許可證；
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合；以及
•吸引新的和留住現有的技術人員。

我們產生的淨虧損可能會逐年大幅波動，因此，對我們的經營業績進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指標。在任何一個或多個特定時期，我們的經營業績可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的普通股和美國存託憑證價格下跌。

我們嚴重依賴NBTXR3的成功開發和商業化。

我們的業務和未來的成功在很大程度上取決於我們開發和商業化我們的主要候選產品NBTXR3的能力，這些產品適用於有吸引力的市場機會的適應症，並滿足其營銷和銷售的必要監管要求。我們用於治療不同癌症適應症的NBTXR3的開發計劃處於不同的階段。由於我們正在進行和計劃中的每一項試驗都涉及NBTXR3，如果這些臨牀前或臨牀試驗中的一項揭示了安全性和/或療效問題，我們納米技術平臺本身的有效性可能會受到質疑，這可能需要額外的時間和研發投資來嘗試補救已確定的問題。NBTXR3的每個應用程序的開發隨後可能會受到影響，可能會對我們的業務前景、財務狀況和預期增長產生重大負面影響。

儘管我們成功完成了用於治療局部晚期STS的NBTXR3設備的CE標誌的適用符合性評估程序，使該產品能夠在歐盟實現此類適應症的商業化，但NBTXR3仍處於其他適應症的臨牀開發階段，我們不能確定NBTXR3是否會獲得監管部門的批准或成功完成任何其他癌症適應症的必要符合性評估程序(視情況而定)，或成功商業化，即使我們成功滿足了適用的上市前監管要求。NBTXR3開發或商業化的任何失敗或延遲都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們面臨競爭，我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，這可能會導致其他人在我們之前或比我們更成功地發現、開發、獲得批准或商業化產品。

癌症治療方法的發展受制於快速的技術變革。許多公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構都在開發針對我們所針對的相同疾病的醫療產品、設備和其他療法，在某些情況下，包括針對我們所針對的相同患者羣體。某些公司正在開發治療方法，以提高腫瘤對輻射和其他能源的敏感性。像我們一樣，這些公司也在追求各種技術，這些技術涉及從內部摧毀腫瘤細胞的物質，而不會對周圍的健康組織造成額外的損害。我們開發和商業化的任何候選產品都可能與現有療法以及未來可能出現的新療法競爭，包括作用模式類似NBTXR3的療法。
7

目錄
我們的許多競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、臨牀前測試、臨牀試驗、製造和營銷方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。未來的合作和併購可能會導致資源進一步集中在數量較少的競爭對手中。這些競爭對手還在招聘和留住合格的研發和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與較成熟公司的合作安排。

如果NBTXR3和我們開發的任何其他候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們還必須保護我們在開發候選產品時使用的專有技術。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品都更有效或表現出更有利的安全狀況，我們的商業機會可能會減少。同樣，如果我們未能針對侵犯我們的專利或許可人專利的第三方成功保護或執行我們的知識產權，或者如果競爭對手繞過我們的專利主張或我們許可人的專利主張進行設計，以生產超出我們或我們許可人專利範圍的有競爭力的產品、候選產品、工藝和技術，我們的商業機會可能會減少。我們的競爭對手也可能比我們更快地成功完成適用於其產品的上市前監管要求。

新冠肺炎疫情和由此導致的全球經濟狀況惡化對我們的業務、財務狀況和經營業績造成的不利影響程度將取決於未來的事態發展，而這些事態發展很難預測。

2019年12月，一種新的冠狀病毒株--新冠肺炎(SARS-CoV-2)出現，該毒株被鑑定為導致2019年冠狀病毒病的原因。從那時起，SARS-CoV-2和由此產生的疾病新冠肺炎已經蔓延到許多國家，包括我們計劃進行或正在進行臨牀試驗的每個國家。

由於新冠肺炎大流行，政府當局已經並正在繼續實施許多迅速演變的措施來試圖控制病毒，例如旅行禁令和限制、限制集會、隔離、就地避難命令和關閉企業。為了應對新冠肺炎疫情，並根據政府命令，我們還調整了我們的業務做法，並實施了積極主動的措施來保護員工的健康和安全，包括限制員工差旅，要求非實驗室員工安排遠程工作，在我們的設施內實施社會距離和加強衞生措施，以及取消參加面對面活動和會議。我們所依賴的許多供應商和服務提供商也做出了類似的修改。目前還不能確定這些措施是否足以緩解新冠肺炎大流行帶來的風險，或其影響和破壞。

由於新冠肺炎大流行，我們已經並預計將繼續經歷業務中斷和不利影響，包括某些臨牀試驗活動的延誤。雖然新冠肺炎疫情對我們業務的最終影響在現階段無法確定，但新冠肺炎疫情的運營和功能影響可能是實質性的，包括：

•我們的臨牀試驗活動的中斷、中斷或延遲，無論是由我們進行的還是與我們的合作伙伴(如MD Anderson)合作進行的，尤其是由於招募患者的延遲或困難、隔離的挑戰、站點關閉、供應鏈中斷、通常分配給這些臨牀試驗的人力或物質資源的限制或重新分配、數據收集、監測和/或處理的中斷、與醫生的接觸更有限、臨牀試驗所需的用品和材料的接收延遲或短缺，或者地方當局強加或建議的旅行限制；
•因應對新冠肺炎疫情而採取的措施導致當地法規發生變化，這可能需要我們修改臨牀試驗的條件，可能會導致無法預見的成本或試驗中斷；
•延遲從監管機構獲得啟動我們預期的臨牀試驗所需的批准，以及在與地方當局或其他重要組織和第三方合作伙伴進行必要互動方面的延遲；
•整體業務生產率下降，包括我們的研發活動中斷，原因是與遠程工作安排有關的挑戰以及遠程工作的員工可用的資源有限；或
•由於資本市場混亂、潛在商業夥伴的流動性受限以及全球和區域經濟普遍受到幹擾，在及時或以可接受的條件獲得融資機會方面面臨挑戰。

雖然我們臨牀試驗的招募和監測工作因大流行而放緩，但基於目前的情況，我們預計，在大流行之前正在進行的頭頸癌和免疫腫瘤學(I-O)臨牀試驗數據的接收和報告通常將根據已經招募的患者數量按計劃進行。我們預計，由於新冠肺炎大流行的中斷，方案制定和審查進程以及尚未進行的試驗的登記可能會
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延遲的或進展比最初預期的更慢的。此外，考慮到招聘障礙，我們預計，即使在獲得監管部門批准後，啟動這些試驗也會出現延誤。

新冠肺炎最終對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，也無法預測，包括但不限於疫情的嚴重性、持續時間和地理傳播、潛在的死灰復燃事件和出現更多變異毒株、現有疫苗的有效性(包括針對新冠肺炎的新變種)和有效分佈，以及為控制病毒和應對其影響而採取的全球、國家和地區行動。新冠肺炎引起的中斷後恢復正常業務運營可能會因新冠肺炎對我們或我們的供應商和第三方服務提供商的揮之不去的影響而延遲或受到限制。即使在新冠肺炎疫情消退後，我們也可能經歷新冠肺炎疫情對全球經濟造成的實質性和不利影響。

新冠肺炎的影響還可能加劇本年度報告中討論的其他風險，其中任何一項都可能對我們產生實質性影響。這種情況正在迅速變化，可能會出現我們目前不知道的其他影響。

由於我們的資源和資金有限，我們決定優先開發某些候選產品或我們正在開發的候選產品的某些適應症，這可能會對我們的業務前景產生不利影響。

因為我們只有有限的資源和資本來資助我們的運營，我們必須決定追求哪些候選產品以及分配給每個產品的資源量。此外，對於正在開發的候選產品，如NBTXR3，我們必須決定我們打算針對哪些適應症開發用於治療的候選產品。因此，我們目前主要專注於NBTXR3的開發，特別是用於治療局部晚期頭頸癌患者，同時也評估其他適應症和建立一個
強大的免疫腫瘤學計劃。我們關於將研究、協作、管理和財政資源分配給特定的候選產品、腫瘤適應症或治療領域的決定可能不會導致可行的商業產品的開發，並可能將資源從其他更有希望的機會上轉移出去。同樣，我們在某些產品開發項目上推遲、終止或與第三方合作的潛在決定也可能被證明不是最佳的，並可能導致我們錯失寶貴的機會。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，通過合作、許可或其他安排向該候選產品放棄寶貴的權利。如果我們對候選產品的市場潛力做出了錯誤的判斷，或者誤讀了癌症治療領域的趨勢，我們的業務前景可能會受到損害。

我們將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。

開發我們的候選產品的過程是昂貴、漫長和有風險的。我們預計，隨着我們繼續通過臨牀開發計劃開發NBTXR3，並尋找新的候選產品進行開發，我們的研究和開發費用將大幅增加。此外，由於我們在NBTXR3方面的商業化努力不斷增加，以及作為一家美國上市公司的運營成本，我們的銷售、一般和管理費用在未來幾年將大幅增加。

截至2021年12月31日，我們擁有8390萬歐元的現金和現金等價物。我們相信，我們的現金和現金等價物將足以為我們的運營提供資金，直至2023年第二季度。然而，為了繼續我們正在進行的研發工作，尋求監管部門的批准和認證，並推進我們的商業化努力，我們將需要大量的額外資金。此外，我們的運營計劃，包括我們的候選產品開發計劃，可能會因許多我們目前未知的因素而發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資、政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排以及其他戰略聯盟和許可安排，或這些方法的組合。

在我們通過出售額外股本或可轉換證券籌集額外資本的情況下，我們普通股和美國存託憑證的持有者將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，將導致固定支付債務增加，我們的運營現金流的一部分(如果有的話)將專門用於支付此類債務的本金和利息。此外，債務融資可能涉及一些協議，其中包括對經營施加限制的限制性契約，例如對產生額外債務、進行某些資本支出或宣佈股息的限制。在我們通過與研發合作伙伴的安排或其他方式籌集額外資金的範圍內，我們可能被要求放棄一些我們的技術、候選產品或收入來源，以不利的條款許可我們的技術或候選產品，或以其他方式同意對我們不利的條款。任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。

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此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。即使我們認為我們有足夠的資金用於目前或未來的運營計劃，如果市場狀況有利或根據特定的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。

如果我們不能及時獲得資金，我們的增長前景可能會受到影響，我們的普通股和美國存託憑證的價格可能會下降，我們可能需要採取以下措施：

•推遲或減少我們的臨牀前和臨牀試驗的數量或範圍，或完全取消它們；
•將我們的技術許可授予協作合作伙伴或第三方；或
•簽訂新的合作協議的條件比我們在不同情況下能夠獲得的條件要差。

管理EIB貸款的財務合同中的契約對我們的業務運營施加了限制。

管理我們從歐洲投資銀行(EIB)貸款的金融合同(“EIB貸款”)包含對我們業務運營施加限制的契約。例如，在未經歐洲投資銀行批准的情況下，財務合同中的限制限制了我們和我們的子公司的能力，其中包括：

•在正常交易之外處置我們的業務或資產的任何部分；
•重組或大幅改變我們的業務性質；
•進行某些合併或合併交易；
•處置我們在重要子公司中的股份；
•尋求收購或投資；
•產生總計超過100萬歐元的任何債務；
•就債務或其他義務提供擔保；
•從事某些套期保值活動；
•為我們的資產提供擔保；
•派發股息或回購我們的股份；以及
•損害我們的知識產權。

由於這些公約和限制，我們在經營業務方面受到限制。儘管財務合同中的限制包含幾個例外和分拆，EIB可能會放棄這些限制，但由於這些限制，我們可能無法籌集更多資金或尋求我們認為對我們的業務目標有利的新商機。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們的候選產品必須經過既耗時又昂貴的臨牀試驗，其結果不可預測，而且失敗的風險很高。如果我們候選產品的臨牀試驗不能令人滿意地證明安全性和有效性，我們可能會在完成這些候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

為了獲得必要的監管批准併成功完成必要的符合性評估程序(如果適用)，我們為我們的候選產品開展臨牀前和臨牀計劃，最終目標是營銷治療解決方案，以改變使用放射治療的癌症治療。我們的主要候選產品NBTXR3目前正在全球總共8個臨牀試驗中接受評估，作為各種癌症適應症的潛在治療方法。2019年1月，我們宣佈與MD Anderson合作，將在美國進行多項臨牀試驗，招募約340名患者，以評估幾種癌症類型的NBTXR3。由於我們正在進行NBTXR3在多個癌症適應症的臨牀試驗，一項或多項試驗的不利結果可能會使試驗中相對於其他癌症適應症的安全性或有效性受到質疑，並可能破壞我們納米技術平臺的有效性。

此外，臨牀前試驗和臨牀試驗是漫長、昂貴和不可預測的過程，可能會遇到廣泛的延誤。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。例如，一位參與了我們的臨牀試驗的患者在評估晚期癌症患者的NBTXR3時，在觀察治療反應之前就死於癌症。儘管這一死亡被確定與治療無關，但這種挫折可能會導致我們的臨牀試驗延遲。可能需要幾年時間才能完成將候選產品商業化所需的臨牀前測試和臨牀開發，並且在任何階段都可能出現延誤或失敗。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准和認證(如果適用)，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。一次或多次試驗的不利結果將是我們的產品候選人和我們的重大挫折。由於我們的財力有限，一項或多項試驗的不利結果可能要求我們推遲、縮小或取消一項或多項產品開發計劃，這可能對我們的業務和財務狀況以及我們的普通股或美國存託憑證的價值產生重大不利影響。



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在臨牀測試和試驗方面，我們面臨一些風險，包括：

•候選產品無效、劣於現有批准的治療方法、毒性不可接受或具有不可接受的副作用(無論是直接的還是長期的)；
•患者可能會死亡或遭受其他不良反應，原因可能與正在測試的候選產品有關，也可能與之無關；
•對長期耐受性的擴展研究可能會使我們的產品失效；
•結果可能不能證實早期檢測或試驗的陽性結果；
•負責審查我們的測試和試驗的獨立數據監測委員會可以確定任何特定試驗或試驗設計中的潛在缺陷，或建議不對其進行改進或調整；以及
•結果可能不符合FDA或其他監管機構為確定我們候選產品的安全性和有效性而要求的統計顯着水平。

臨牀前研究的結果不一定能預測臨牀成功，更大規模和後期的臨牀試驗可能不會產生與早期臨牀試驗相同的結果。到目前為止，NBTXR3在某些腫瘤學適應症的臨牀試驗已經產生了有利的數據；然而，我們在未來的臨牀試驗中可能會有不同的登記標準，而某些臨牀試驗只產生了初步數據。因此，我們可能不會觀察到與我們之前的臨牀試驗或初步數據中類似的結果。通常，製藥、生物製藥和納米醫藥公司開發的候選產品在臨牀前研究或早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果，但隨後在後來的臨牀試驗中遭遇重大挫折或失敗。此外，潛在產品的臨牀試驗通常表明，繼續為這些候選產品進行開發是不可能或不現實的。

我們不能保證我們目前或未來的產品開發工作將會成功，或在我們預期的時間範圍內完成。如果我們不能成功地完成臨牀前和臨牀開發，我們將無法尋求所需的市場授權來營銷和銷售我們的候選產品併產生收入。即使我們確實成功地完成了臨牀試驗，這些結果也不一定預測在向FDA提交營銷申請或啟動必要的符合性評估程序之前可能需要的額外試驗的結果。儘管歐洲、美國和其他國家有大量正在開發的藥物和醫療器械，但只有一小部分導致提交上市申請或啟動合格評定程序，更少的藥物和醫療器械被批准商業化，只有少數在監管部門批准或成功完成合格評定程序後獲得醫生和消費者的廣泛接受。如果我們的臨牀試驗被大幅推遲或未能證明我們的候選產品在開發中的安全性和有效性，我們可能無法成功完成適用於這些候選產品的上市前監管要求，我們的業務和財務狀況將受到實質性損害。

我們臨牀試驗的延遲、暫停和終止可能會導致我們的成本增加，並推遲或阻礙我們創造收入的能力。

人體臨牀試驗非常昂貴、耗時，而且很難設計、實施和完成。我們候選產品的臨牀試驗的開始可能會因各種原因而推遲，包括：

•表現出足夠的臨牀前安全性和有效性，以獲得開始臨牀試驗的監管批准；
•驗證測試方法，以支持候選產品的質量測試；
•生產足夠數量的進行臨牀試驗所需的候選產品；
•獲得機構審查委員會的批准，以便在預期的臨牀試驗地點進行臨牀試驗；
•確定劑量和臨牀試驗設計；以及
•患者登記，這是許多因素的函數，包括患者羣體的規模、方案的性質、患者離臨牀試驗地點的距離、相關腫瘤學適應症的有效治療的可用性以及臨牀試驗的資格標準。

我們候選產品的臨牀試驗可能會因多種因素而延遲、暫停或終止，包括：

•臨牀試驗期間候選產品缺乏療效；
•與候選產品或其配方有關的不良事件、安全問題或副作用；
•需要修改臨牀試驗設計或方案的臨牀試驗期間發生的意外事件；
•無法籌集足夠數額的額外資金，以繼續資助臨牀試驗或開發計劃；
•需要對臨牀試驗進行排序和優先排序，而不是同時進行，以節省資源；
•我們無法參與與我們候選產品的開發和商業化相關的合作；
•未按照法規要求或臨牀試驗規程進行臨牀試驗；
•我們無法制造或從第三方獲得足夠數量的候選產品，以用於臨牀前研究和臨牀試驗，或生產該等產品所需的原材料；
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•政府或監管機構的拖延以及監管要求或政策的變化以及監管機構的指導，包括臨牀試驗範圍或設計的強制變更或對臨牀試驗結果補充信息的請求；
•患者登記延遲，可用於臨牀試驗的患者數量和類型的變化，以及患者在臨牀試驗中的保留率低於預期；
•患者在治療後未能保持聯繫，導致患者監測和數據收集困難；
•通知機構、FDA和其他監管機構對我們數據的不同解釋；以及
•需要確定替代臨牀試驗地點，以取代最初指定在俄羅斯和烏克蘭激活的地點，鑑於俄羅斯於2022年2月開始入侵烏克蘭，這些地點已被暫停。

這些因素中的許多因素最終也可能導致我們的營銷申請被拒絕或無法完成適用於NBTXR3或我們其他候選產品的上市前監管要求。如果我們在臨牀試驗中遇到延遲、暫停或終止，相關候選產品的商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力將被推遲，或者這些收入可能會減少或無法實現。

我們依賴第三方協助我們的發現和開發活動，製造我們候選產品中使用的納米顆粒，並進行臨牀試驗和數據收集和分析，這可能會阻礙我們的產品開發前景，或者導致成本和延遲，阻礙我們成功地將我們的候選產品商業化。

我們目前，並預計將繼續依靠與公立和私營研究機構的合作，包括醫院、診所和癌症治療中心，來開展我們的一些開發活動。如果我們無法與這些機構進行研究合作，或者如果這些機構中的任何一個無法與我們有效合作，作為合作一部分的我們候選產品的研究、開發或營銷可能會被推遲或取消。如果合作協議終止或我們無法在可接受的條件下續簽協議，我們的發現和開發活動也可能被推遲。

此外，我們依靠我們內部開發的生產方法來製造納米顆粒。雖然我們已就我們的生產方法的應用對我們的第三方製造商進行了培訓(並試圖通過實施監控系統等來保持質量控制)，但我們不控制這些第三方製造商實施我們的生產方法。此外，我們不能保證這些第三方製造商在實施我們的生產方法時將遵守所有必要的安全協議。使用該生產方法生產納米顆粒的任何中斷，包括由於實施該方法造成的傷害或安全問題，都可能嚴重影響我們的產品開發努力。

我們依靠或可能依靠醫療機構、臨牀研究人員和合同合作者進行臨牀試驗並進行數據收集和分析。例如，根據我們的主要合作協議，兩項NBTXR3臨牀試驗目前由MD Anderson運營，根據MD Anderson合作協議的條款，MD Anderson預計將作為我們預期作為合作的一部分推出的其餘幾項臨牀試驗的贊助商。

在以下情況下，我們依賴第三方進行的臨牀試驗可能會延遲、暫停或終止：

•第三方沒有為我們的活動投入足夠的時間或精力，或未能成功履行其合同義務或未能履行監管義務或預期的最後期限；
•我們替換第三方；或
•由於第三方未能遵守臨牀方案、監管要求或其他原因，第三方獲得的數據的質量或準確性會受到影響。

我們依賴一些第三方進行臨牀試驗以及數據收集和分析。第三方性能故障可能會增加我們的開發成本，推遲我們獲得監管部門批准或成功完成上市前認證程序的能力，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。此外，我們的第三方協議通常包含限制第三方責任的條款，因此我們可能無法獲得與第三方履約失敗相關的任何損失的全額賠償。最終，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，我們對第三方的依賴不會免除我們的這一責任。雖然我們認為，在許多情況下，有其他來源可以提供這些服務，但如果我們尋求這種替代來源，我們可能無法達成替代安排，而不會招致延誤或額外費用。此外，如果第三方違約、破產或關閉，或與第三方發生糾紛，我們可能無法以商業上可接受的條款與另一第三方達成新協議。




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我們已經並可能在未來與第三方就我們的候選產品的開發和商業化達成合作協議，這可能會影響我們的創收能力。

我們的產品開發能力有限，可能會尋求與第三方合作，以開發我們的候選產品並進行潛在的商業化。如果我們尋求與第三方就預期的開發計劃進行合作，我們可能無法找到合適的合作者，也可能無法以商業上合理的條款或根本無法達成協議。即使我們成功地為我們的候選產品的開發和商業化找到了合作者，例如我們現有的協作安排，我們對我們的合作者可能致力於我們候選產品的開發或商業化的數量和時間的控制也是有限的。

這些合作帶來了許多風險，包括以下風險：

•協作者可能沒有足夠的資源，或由於預算限制、人力資源不足或戰略重點改變等內部限制而決定不投入必要的資源；
•合作者可能認為我們的知識產權無效或不可執行，或者產品候選侵犯了他人的知識產權；
•合作者可以對其根據適用的合作進行開發和商業化活動的責任提出異議，包括支付相關費用或任何收入的分配；
•合作者可以決定追求在協作安排之外開發的競爭產品；
•合作者可能無法獲得或認為無法獲得必要的監管批准或認證；或
•合作者可能會推遲我們候選產品的開發或商業化，以支持開發或商業化另一方的候選產品。

因此，協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。

我們在尋找合作者方面也面臨着競爭。如果我們無法獲得新的協作來實現合作者的目標並滿足我們的期望，我們可能無法推進我們的候選產品，也可能不會產生有意義的收入。

如果當前或未來的協作合作伙伴不履行其義務，這可能會導致合作伙伴贊助的臨牀試驗的延遲或中斷，減少收入潛力，並可能引發訴訟。

我們的合作協議以及我們未來可能簽訂的協議通常要求我們的合作伙伴根據共同批准的開發計劃，在商業上合理的努力，針對某些適應症和特定地區推進我們的候選產品的開發和/或潛在商業化。此類合作協議通常包括爭議解決程序，允許我們和我們的合作伙伴在某些情況下終止合作，包括在任何未治癒的重大違反協議的情況下。如果任何合作伙伴未能履行其在合作協議下的義務，可能會導致臨牀試驗活動延遲或由我們的合作伙伴發起和進行的臨牀試驗中斷，這可能會限制我們能夠有效開發和商業化我們的候選產品的地域。

提前終止任何協作協議都可能導致額外成本和潛在收入機會的損失。例如，2021年3月，由於在亞太地區開發NBTXR3的許多問題上存在分歧，我們和PharmaEngine共同同意終止我們在2012年8月簽訂的許可和合作協議。雖然我們將保留NBTXR3在亞太地區的開發和商業化的所有權利，但根據終止與發佈協議，我們同意在與合作結束相關的各種行政步驟完成後向PharmaEngine支付總額高達500萬美元的預付款，在全球任何司法管轄區第二次監管機構批准NBTXR3用於任何適應症時向PharmaEngine支付750萬美元的未來付款，以及向PharmaEngine支付自NBTXR3在亞太地區相應的第一個銷售日期開始的10年內的低個位數特許權使用費。此外，單方面提前終止任何合作協議可能會導致知識產權糾紛、產生的費用責任或與未來收入有關的權利，這可能導致仲裁、訴訟或其他糾紛解決機制。涉及合作伙伴的糾紛或訴訟可能會使我們很難以商業上可接受的條款與另一第三方達成新協議。








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為我們的候選產品獲得監管批准或認證的相關風險

我們的業務受到嚴格、複雜和不斷髮展的監管框架的管理。

癌症治療解決方案的開發和商業化受到嚴格、複雜和不斷變化的全球監管環境的制約。監管機構，包括美國的FDA，已經對在營銷和銷售之前證明產品的安全性和有效性所需的數據的數量和類型提出了嚴格的要求。此外，在初步批准或認證後，任何獲準商業化的產品都會定期根據患者的風險/益處比率進行重新評估。延遲發現在開發和臨牀試驗期間未發現的問題或潛在問題可能會導致限制銷售、暫停或從市場上撤回產品，並增加訴訟風險。鑑於廣泛的全球監管增加了獲得和維護必要的營銷授權的成本，以及成功完成必要的合格評估程序的成本，對於治療腫瘤解決方案，因此可能限制新產品的經濟價值，因此該領域和我們的候選產品的增長前景已經降低。

此外，我們候選產品的臨牀研究必須事先提交給進行研究的國家的相關監管機構。例如，在美國，一旦FDA通知申請人研究可能繼續進行，臨牀研究就可以繼續進行，或者如果FDA沒有擱置提交，則在30天后進行臨牀研究。來自這樣的監管機構對我們的任何臨牀開發計劃的負面意見可能會暫停或終止此類計劃。此外，根據正在進行的報告要求，在臨牀試驗期間向監管機構提供的信息，特別是關於發生不良副作用的信息，監管機構可以決定過早暫停或終止臨牀試驗。

NBTXR3在歐盟被歸類為“III類醫療器械”，在美國被列為“藥物”。由歐盟成員國、美國FDA和其他司法管轄區的類似監管機構指定的獨立認證機構(“通知機構”)必須在適用的情況下批准或證明新藥或高風險醫療器械候選者符合要求，然後才能在這些司法管轄區將其商業化、營銷、推廣或銷售。我們必須向這些監管機構提供臨牀前研究和臨牀試驗的數據，證明我們的候選產品對於特定的適應症是安全有效的，然後才能批准或認證用於商業銷售。我們必須提供數據，以確保物質和產品的強度、質量和純度。我們還必須向監管當局保證，臨牀批次的特徵和性能將在商業批次中一致複製。

歐盟成員國的主管當局可以重新考慮將NBTXR3歸類為歐盟的醫療器械，並決定將其重新歸類為“藥物”。如果我們的候選產品在歐盟被歸類為藥物，他們的臨牀開發將受到不同的監管框架的約束。因此，開發和商業化過程將比預期的時間更長，成本更高。為了最大限度地減少潛在的候選產品重新分類的影響，我們正在設計我們的臨牀開發計劃，以產生我們認為將構成強有力的科學基礎的臨牀證據，而不考慮分類。

如果我們的候選產品未經相關政府部門批准上市，或者我們未能完成其他適用的上市前監管要求，我們將無法將其商業化。

截至本年度報告之日，我們主要專注於歐盟和美國的開發和計劃中的商業化努力。雖然我們在2019年完成了NBTXR3 CE標誌的監管程序，從而使該產品能夠在27個歐盟國家商業化，用於治療當地先進的STS，但我們現在正優先在美國和歐盟開發用於治療頭頸部癌症的NBTXR3。我們不能向您保證NBTXR3或我們未來的任何候選產品將獲得FDA或任何其他監管機構的批准，或將成功完成歐盟的符合性評估程序。我們2019年4月的Hensify CE標誌®不保證其他NBTXR3候選產品將成功完成類似的監管程序。即使我們在美國或歐盟等主要市場成功完成了對我們的任何候選產品適用的上市前監管要求，由於審批程序不同或其他原因，我們可能永遠無法在其他主要市場獲得批准或將我們的產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

幾個因素將決定我們是否獲得FDA批准或我們是否在歐盟成功完成合格評估程序，包括但不限於：

•我們有能力繼續開發目前處於初步臨牀階段的候選產品，並將目前處於臨牀前開發階段的產品轉移到臨牀階段或從一個臨牀階段轉移到下一個臨牀階段；
•我們的能力，或簽約第三方的能力，成功完成設定的最後期限所需的臨牀試驗，並利用最初計劃的人力、技術和財政資源。

如果我們沒有成功地完成目標司法管轄區內適用當局或機構為我們的候選產品制定的適用的上市前監管要求，我們將無法將這些候選產品商業化。
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政府對定價和報銷的限制，以及其他醫療保健支付或成本控制舉措，可能會對我們產生收入的能力產生負面影響，即使我們成功地完成了適用的上市前監管要求來營銷產品。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度，包括政府衞生行政部門、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織。第三方付款人確定他們將覆蓋哪些治療並建立報銷水平。假設我們通過第三方付款人為特定產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本以及與使用我們產品相關的治療費用。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。

第三方付款人正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，例如通過限制特定治療的覆蓋範圍和報銷金額。第三方付款人越來越多地要求醫療保健公司向他們提供預定的價目表價格折扣，作為覆蓋範圍的條件，正在採用各種技術來利用競爭類產品的更大折扣，並正在挑戰治療產品的價格。此外，在美國，如果商業價格的漲幅超過消費者物價指數-Urban，聯邦計劃將以強制性額外回扣和/或折扣的形式對藥品製造商施加懲罰，這些回扣和/或折扣可能會影響我們提高商業價格的能力。此外，在美國的第三方付款人中，對藥品的保險和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥品的覆蓋範圍和報銷範圍可能因付款人和產品的不同而有很大不同。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。

第三方付款人控制或降低醫療保健成本的持續努力可能會對我們的商業化前景產生負面影響，包括：

•如果獲得批准，我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格；
•我們有能力獲得並保持醫學界和患者的市場接受度；
•我們創造收入和實現盈利的能力；以及
•資金的可得性。

我們不能確保我們可能商業化的任何潛在產品候選產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平將是什麼。承保範圍和報銷可能會影響我們成功滿足適用的上市前法規要求的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們成功滿足適用的上市前法規要求的任何候選產品商業化。

在美國，經《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》已經並將繼續對醫療保健的提供和支付產生重大影響。ACA的各種條款旨在擴大醫療補助資格，補貼保險費，為企業提供醫療福利提供激勵，禁止因先前存在的疾病而拒絕承保，建立健康保險交易所，併為醫學研究提供額外支持。具體地説，在治療產品方面，ACA擴大和增加了醫療補助計劃覆蓋的藥品的行業回扣，並對聯邦醫療保險處方藥福利的覆蓋要求進行了更改。

自《公約》頒佈以來，《公約》的某些方面面臨多重挑戰，《公約》的執行和影響仍存在相當大的不確定性。例如，2017年底頒佈了税制改革立法，從2019年開始取消個人強制--這是對沒有維持強制醫療保險覆蓋範圍的個人的税收懲罰。

除了對ACA進行進一步的法律審查外，美國聯邦和州政府還在繼續關注醫療保險、醫療保健和藥品的成本，儘管未來的政策或任何變化的時間尚不清楚，這給該行業帶來了重大風險。在聯邦一級，2018年兩黨預算法(BBA)等立法修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，並在2019年將製藥製造商必須將處方藥成本折扣的百分比從50%提高到70%。

此外，2011年的《預算控制法案》和2012年的《美國納税人救濟法》(簡稱ATRA)都制定了強制削減某些醫療服務提供者的醫療保險付款的規定。我們無法預測ACA或其他聯邦和州改革努力的任何變化的最終內容、時間或影響，以及
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不能保證任何此類醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績產生不利影響。

此外，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。聯邦監管改革旨在通過階梯療法等利用管理工具降低根據Medicare和Medicare Advantage計劃提供的藥物的成本，並通過禁止藥房合同中的惡作劇條款提高此類藥物的價格透明度，於2020年1月1日生效。自2017年以來，多個州頒佈了立法，甚至更多的州考慮了擬議的立法，該立法將要求價格透明並報告某些製造商信息。這一趨勢預計將繼續下去，預計將在定價透明度、營銷、獲得藥品和其他與定價有關的措施方面立法。

2020年11月，美國衞生與公眾服務部監察長辦公室敲定了對美國聯邦反回扣法規折扣安全港的擬議修改，目的是降低消費者的藥品成本，其中將影響製造商向Medicare Part D計劃和與這些組織合作的藥房福利經理支付的折扣。根據《行政程序法》，該規則被質疑為武斷和反覆無常。作為迴應，政府同意推遲生效日期，並對上屆政府通過的規則進行評估。在此期間，現狀已得到恢復。除此之外，控制藥品成本的新立法和/或行政措施以及其他舉措可能會損害我們推銷任何候選產品和創造收入的能力。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對我們收到的任何經批准的候選產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，關鍵的私營支付者組織進一步鞏固了美國市場。例如，CVS-Aetna和Cigna-ESI的合併突出了包括PBM在內的綜合支付者安排的作用，這會影響產品准入和可負擔性。這種市場整合可能會進一步影響未來的市場定價(三個PBM現在覆蓋超過75%的市場，從而在商業和Medicare Part D計劃方面具有巨大的談判能力)。政府和商業付款人都在積極尋求和實施旨在降低計劃級淨成本的成本控制工具。此外，預計美國國會將在兩黨的支持下繼續關注藥品定價。預計州和聯邦機構將進一步關注立法工作。可能實施進一步的定價做法審查和相關的成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此外，我們無法預測未來可能會採取什麼醫療改革舉措。

在一些外國國家，治療產品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。此外，在一些國外市場，治療產品的定價受到政府的控制，在某些情況下可能無法獲得報銷。治療產品的定價要求因國家而異。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的治療產品的範圍，並控制供人使用的治療產品的價格。成員國可以批准治療產品的具體價格，可以拒絕按製造商確定的價格報銷產品，也可以轉而對將治療產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對治療產品實行價格控制或報銷限制的國家/地區會允許對NBTXR3或我們可能獲得批准的任何其他候選產品進行有利的報銷和定價安排。

從歷史上看，在歐盟推出的治療產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

價格控制的範圍和性質因國家而異，但共同的主題包括：參考定價、系統降價、配方、數量限制、患者共同支付限制和通用替代。在美國和國際上，我們認為各級政府的定價壓力，包括第三方對定價做法的審查，將繼續並可能增加，這可能會使我們很難以我們或我們可能選擇合作的任何第三方可以接受的價格銷售我們未來可能獲得批准的潛在候選產品。









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即使我們成功地完成了適用的候選產品商業化的上市前監管要求，對我們產品的批准或認證條款以及持續的監管可能會限制我們如何營銷我們的產品，這可能會嚴重削弱我們創造收入的能力。

即使我們成功地完成了候選產品商業化的適用上市前監管要求，由此產生的批准或認證可能會附帶限制產品市場的條件，或使產品相對於替代療法處於競爭劣勢。例如，監管批准可能會限制我們可以銷售一種產品的指定用途或可能使用該產品的患者羣體。

這些限制可能會使產品更難有效地進行營銷。因此，假設我們成功地完成了適用於任何候選產品商業化的上市前監管要求，我們將繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力。

FDA的快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得監管批准的可能性。

2020年2月，FDA批准使用或不使用西妥昔單抗的放射療法激活的NBTXR3被指定為快速通道，用於治療不符合鉑類化療條件的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者。如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號。儘管我們已經獲得了NBTXR3的快速通道認證，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。許多獲得快速通道認證的產品都未能獲得FDA的批准。

FDA指定的突破性療法，即使被授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得監管批准的可能性。

我們目前沒有為我們的任何候選產品指定突破療法，但可能會在未來尋求它。突破性療法被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的開發路徑。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為，在完成早期臨牀試驗後，我們的一種候選產品符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，並決定不授予該稱號。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。

與我們的候選產品的生產和製造相關的風險

我們可能無法獲得製造我們的候選產品所需的原材料和其他組件。

我們依賴第三方提供各種材料，這些材料是生產我們臨牀試驗候選產品所必需的。見“項目4B。業務概述--製造業。“儘管我們已經就生產納米粒子所使用的原材料的供應達成了協議，但供應可能隨時減少或中斷。在這種情況下，我們可能找不到其他供應商，以可接受的成本提供適當數量的可接受材料。如果我們失去主要供應商，或材料供應減少或中斷，或在某些地區發生影響採礦或礦物開採的重大或國際危機時，我們可能無法繼續以及時和具有競爭力的方式開發、製造和銷售我們的候選產品或產品。此外，這些材料要經過嚴格的製造工藝和嚴格的測試。延遲完成和驗證這些材料的設施和製造工藝可能會對我們以經濟高效和及時的方式完成試驗和產品商業化的能力產生不利影響。如果我們在這些材料、化學品或其他必要產品的供應方面遇到困難，或者如果我們無法維持我們的供應協議或在未來建立新的供應協議，或者由於上述任何一項而導致生產成本增加，我們的產品開發和業務前景可能會受到嚴重影響。

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2017年11月，我們開設了一家新工廠，以擴大我們的製造能力，提高NBTXR3的產能，以滿足我們的臨牀試驗需求，併為潛在的商業化做準備。這個新設施位於法國巴黎郊外的Villejuif生物園，這是一個科學研究和創新中心。我們預計，該工廠將在適當的時候擴大我們的生產能力，目標是為我們正在進行的臨牀試驗和我們的初步商業階段生產NBTXR3。然而，我們還沒有生產出如此規模的大劑量NBTXR3，而且可能永遠不會成功地開發出足以滿足我們臨牀試驗需求的製造能力。此外，與第三方製造商相比，我們可能獲得製造我們的候選產品所需的原材料和其他組件的機會更有限，後者可能與供應商建立了更多的關係，比我們擁有更多的財務資源，和/或有能力利用採購規模來更有效地為原材料定價。我們的製造設施可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障、監管問題和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的製造設施以及我們的分包商的製造設施都受到政府的嚴格監管和批准。如果我們或我們的第三方製造商未能遵守這些規定或維持這些批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們將用於臨牀試驗的NBTXR3的生產合同授予高精度製造合作伙伴。此外，2017年，我們在法國巴黎郊外開設了一家內部研究和創新中心，從而擴大了自己的製造能力。我們和我們的第三方製造商受到歐盟成員國國家主管部門、FDA和其他監管機構的持續監管和定期檢查，以確保適用的現行良好製造規範(“cGMP”)和國際標準組織(“ISO”)的合規性。任何未能遵守並記錄我們或他們遵守cGMP法規或其他法規要求的行為，可能會導致產品在商業銷售或臨牀試驗中的供應出現重大延誤，可能導致臨牀試驗終止或擱置，或者可能延誤或阻止我們產品的上市申請或批准或完成上市前認證程序(視情況而定)。
不遵守適用法規也可能導致FDA或其他適用監管機構採取或導致採取各種行動，包括：

•處以罰款等民事處罰的；
•強制實施同意法令或禁令；
•要求我們暫停或暫停我們的一項或多項臨牀試驗；
•暫停或者撤銷監管部門的批准或者認證；
•拖延或拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請的；
•要求我們暫停生產活動或產品銷售、進口或出口；
•要求我們與醫生、醫院和其他利益相關者就涉及我們產品的實際或潛在的安全性、有效性和其他問題進行溝通；
•下令、要求召回、扣押產品的；
•施加經營限制；以及
•尋求刑事起訴。

上述任何行為都可能損害我們的聲譽、業務、財務狀況或經營業績。此外，我們的主要供應商可能沒有繼續遵守所有適用的法規要求，這可能導致我們無法及時生產我們的產品並達到所需的數量(如果有的話)。此外，在考慮在美國、歐盟或其他地方銷售任何產品之前，我們的供應商必須通過適用監管機構的審計。我們依賴於我們供應商的合作和通過此類審核的能力，而審核和任何審核補救措施都可能代價高昂。如果我們或我們的任何供應商未能通過此類審核，將影響我們在美國、歐盟或其他地方將我們的候選產品商業化的能力。

與我們的候選產品商業化相關的風險

我們的產品在商業上的成功不能得到保證。

到目前為止，我們有權獲得CE標誌，因此只能將我們的一個候選產品Hensify商業化®，NBTXR3的商標名稱，用於治療局部晚期STS。這並不意味着我們的任何其他候選產品將獲得商業化或Hensify的批准®將獲得在任何其他司法管轄區進行商業化的批准。此外，儘管我們獲得了Hensify的批准®即使我們獲得了將我們的任何候選產品在歐盟、美國或其他地方商業化的額外批准，我們也需要獲得醫療界、護理處方商和第三方付款人的批准，才能實現商業成功。儘管我們已經成功地完成了允許我們將Hensify商業化的所有監管步驟®在歐盟，我們還沒有進行任何商業化活動。在評估了研究102和NANORAY-312的結果之後，我們打算進行一次戰略審查，並確定我們認為最適合進行商業化的地方，包括我們關於Hensify的商業化戰略®.

即使醫學界接受一種產品的指定用途是安全有效的，但如果我們無法證明，根據經驗、臨牀數據、副作用特徵和其他因素，我們的產品比任何替代治療方法更可取，醫生可能會選擇限制該產品的使用。我們不能
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預測成功完成適用的上市前監管要求的任何候選產品的市場接受度，這將取決於許多因素，包括但不限於：

•護理處方人員對該產品的治療益處的認知；
•可能發生意想不到的或有害的副作用；
•該產品在目前的護理/治療過程中是否易於整合；
•與現有或替代療法相比，該產品的優點和缺點；
•醫生對患者正確有效地使用我們的產品的能力；
•與該產品有關的第三方付款人(包括政府付款人)的治療費用、承保範圍和補償政策；
•我們有能力教育醫學界有關產品的安全性和有效性；
•在腫瘤學領域得到醫學界的支持；以及
•為同一腫瘤學適應症開發一種或多種競爭產品，包括作用模式類似於NBTXR3的療法。

即使我們的產品能夠改善目前的治療反應，由於上述一個或多個因素導致的市場滲透率不佳，也可能對我們的業務前景產生負面影響。其他直接或間接與我們的產品競爭的產品解決方案也可能阻礙我們的開發努力或使我們的產品過時。同樣，如果一種癌症治療方法被證明比放射治療更有效，或者如果取代放射治療，我們的業務將受到不利影響。儘管我們盡了最大努力，但我們不能保證我們候選產品的臨牀開發將成功地完成適用的上市前法規要求，或者即使我們確實滿足了這些要求，我們的產品也將被市場接受並獲得商業成功。

即使我們成功地完成了我們的候選產品的臨牀試驗，這些候選產品也可能因為其他原因而無法成功商業化。

即使我們成功地完成了我們的一個或多個候選產品的臨牀試驗，並滿足了相關的法規要求，這些候選產品也可能因為其他原因而無法商業化，包括：

•未獲得將其作為藥品或醫療器械銷售所需的監管許可；
•受制於他人享有的所有權；
•未經監管部門批准生產本公司產品的；
•難以實現商業規模的生產或成本高昂；
•有不良副作用，使其使用不那麼可取；
•未能有效地與競爭者商業化的產品或治療方法競爭；
•未能證明我們產品的長期收益超過其風險；
•改變我們整體發展的優先次序；或
•轉變我們的商業化戰略，基於我們的觀點，即市場不再支持特定候選產品或特定適應症的商業化。

我們獲得商業化授權的任何候選產品都可能受到上市後限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求或在獲得批准後遇到意想不到的產品問題，我們可能會受到重大處罰。

我們成功地完成了適用的商品化上市前監管要求的任何候選產品，例如用於在歐盟治療當地先進的STS的NBTXR3的CE標記，以及此類產品的製造流程、批准後研究和措施、標籤和促銷活動等，都將受到通知機構和歐盟成員國國家主管部門、FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使我們成功地完成了適用的候選產品上市前監管要求，所產生的批准或認證(如果適用)可能會受到該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括FDA要求實施風險評估和緩解戰略，以確保藥物產品的好處大於其風險。

FDA和其他監管機構還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性，如長期觀察性研究。FDA和包括美國司法部在內的其他美國機構密切監管和監督治療產品的批准後營銷和促銷活動，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定製造、營銷和分銷治療產品。歐盟成員國和FDA的國家主管部門對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們的任何候選產品的營銷限制在其批准的適應症上，我們可能會受到標籤外營銷的警告或執法行動。同樣，在完成適用的上市前監管要求之前，我們不能推廣我們的產品。違反了
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美國聯邦食品、藥物和化粧品法案以及其他相關法規可能導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

如果我們無法為我們的候選產品建立銷售、營銷和分銷能力，無論是內部基礎設施還是與商業合作伙伴的安排，如果這些候選產品獲得批准或適當的CE標誌，我們可能無法成功將其商業化。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷藥品或醫療器械產品的經驗。我們目前正在優先考慮在美國和歐盟開發用於治療頭頸部癌症的NBTXR3，同時也在評估NBTXR3在
治療各種其他適應症，並建立一個強有力的免疫腫瘤學計劃。在我們尋求與獲得批准的候選產品相關的商業銷售時，我們將不得不迅速將一些資源和注意力轉移到營銷和發展銷售隊伍上，無論是在內部還是與戰略合作伙伴協調。我們可以與合作伙伴就我們的某些產品未來的營銷需求達成協議，同時也可以針對其他產品實施我們自己的銷售和營銷組織。這些合作伙伴可能無法實現我們與他們簽訂的協議中規定的目標(例如，包括與產品商業化時間、銷售額以及里程碑和特許權使用費的支付有關的目標)。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

•我們無法招聘、培訓、管理、激勵和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•沒有足夠數量的醫生採用任何未來的產品作為治療的一部分；以及
•與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，並與第三方達成協議來提供這些服務，我們的收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們銷售、營銷和分銷我們自己開發的任何產品。

與人力資本管理相關的風險

我們將需要發展和擴大我們的公司，我們可能會在管理這種發展和擴張方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年12月31日，我們擁有100名全職員工，我們預計將增加員工數量，擴大業務範圍和地點。為了管理我們預期的開發、擴張和產生的額外費用，包括我們候選產品的開發和潛在的商業化，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。我們的管理團隊成員可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並將大量時間投入到管理這些開發活動上。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作上的錯誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

我們依賴關鍵管理人員和吸引和留住其他人才，如果我們失去了關鍵管理人員或無法吸引和留住其他人才，我們的業務可能會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們管理團隊某些成員的技術技能和持續服務，特別是我們的執行董事會主席Laurent Levy博士。失去我們管理團隊中任何一名成員的服務都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們的成功還將取決於我們是否有能力吸引和留住更多合格的管理、監管、技術以及銷售和營銷高管和人員。如果不能吸引、整合、激勵和留住更多的技術和合格人員，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們與許多公司爭奪這樣的人才，包括規模更大、更成熟、擁有更多
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比我們擁有的更多的財政資源。此外，如果我們的候選產品開發不成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。不能保證我們會成功地吸引或留住這些人員，如果不這樣做，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

作為一家上市公司，需要大量的資源和管理層的關注，並可能影響我們吸引和留住執行管理層和合格監事會成員的能力。

作為美國和法國的一家上市公司，我們產生了鉅額的法律、會計和其他合規費用。在美國，我們須遵守《交易所法案》，包括其中的報告要求、2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》或《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革與消費者保護法》、某些納斯達克的公司治理要求以及其他適用的證券法律、規則和法規。遵守這些法律、規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動更加困難、耗時或成本更高，並增加對我們系統和資源的需求，特別是在我們不再是一家新興成長型公司之後。
根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告，並且在未來，我們將被要求提供一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的證明報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括這份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。當我們的獨立註冊會計師事務所被要求對我們的財務報告進行內部控制評估時，遵守第404條的成本將大幅增加，管理層的注意力可能會轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。我們未來可能需要僱傭更多員工或聘請外部顧問來遵守這些要求，這將進一步增加我們的成本和支出。如果我們不能在規定的時間框架內執行第404條的要求，我們可能會受到包括美國證券交易委員會和納斯達克在內的監管機構的制裁或調查。此外，如果我們無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，我們的美國存託憑證的市場價格可能會下跌，我們可能會受到監管機構的制裁或調查。未能實施或維持上市公司所需的有效內部控制制度，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。此外, 加強法律和監管制度以及提高與上市公司的公司治理和披露有關的標準，導致法律和財務合規成本增加，並使一些活動更加耗時。

我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反適用的監管標準和要求或從事內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守法律要求或CMS、歐盟成員國國家主管當局、FDA和其他政府監管機構的要求，向適用的政府當局提供準確的信息，遵守美國和國外的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。員工不當行為還可能涉及不當使用(包括交易)在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。

我們已經通過了《商業行為和道德規範》，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果受公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減我們的業務)，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。









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與運營合規性和風險管理相關的風險

我們在業務中使用危險化學品。任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能既耗時又昂貴。

我們的研究和開發過程涉及危險材料(特別是放射性物質)的受控儲存、處理、使用和加工，包括毒素和化學制劑。我們不能消除意外污染或排放以及這些材料造成的任何傷害的風險。我們可能會因使用或第三方使用這些材料而造成的任何傷害或污染而被起訴，並且我們的責任可能超過任何保險覆蓋範圍和我們的總資產。歐盟和美國聯邦、州、地方或其他外國法律和法規管理這些危險材料和指定廢物產品的使用、製造、儲存、處理和處置，以及向環境中排放污染物以及人類健康和安全問題。遵守環境法律法規可能代價高昂，並可能損害我們的研究和開發努力。如果我們不遵守這些要求，我們可能會招致鉅額成本，包括民事或刑事罰款和處罰、清理費用或控制設備的資本支出，或實現和保持合規所需的運營變更。

此外，我們無法預測新的或修訂的環境法律或法規對我們業務的影響，或現有和未來法律法規的解釋和執行方式的任何變化。

產品責任和其他訴訟可能會轉移我們的資源，導致大量責任，並降低我們候選產品的商業潛力。

我們可能因產品責任索賠而被起訴的風險是治療產品的開發和商業化所固有的。我們開發的產品的副作用、製造缺陷或不當的醫生管理可能會導致患者病情惡化、受傷甚至死亡。例如，我們的責任可能會被參與臨牀試驗的患者追究，因為使用我們的產品會產生意想不到的副作用。一旦產品成功地完成了適用的上市前監管要求並進行了商業化，產品責任訴訟的可能性就會增加。患者、醫生、監管機構、製藥公司和任何其他使用或營銷我們產品的第三方可能會對我們提起刑事或民事訴訟。這些行動可能包括我們的協作合作伙伴、潛在的被許可方和分包商的行為導致的索賠，而我們對這些行為幾乎無法控制。這些訴訟可能會轉移我們的管理層執行我們的業務戰略的注意力，而且辯護的成本可能會很高。此外，如果我們在任何這些訴訟中被要求承擔責任，我們可能會招致重大責任，並可能被迫限制或放棄受影響產品的進一步商業化。在未來的法律訴訟中，任何此類不利結果也可能損害我們的市場聲譽，進而可能對我們成功地將產品商業化的能力產生不利影響。

我們將我們臨牀試驗的產品責任保險範圍維持在我們認為適合我們臨牀試驗的水平。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，在未來，我們可能無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險範圍，或以其他方式針對我們或我們的合作伙伴、被許可人或分包商提出的潛在產品或其他法律或行政責任索賠提供保護，這些索賠可能會阻止或阻止我們的任何候選產品的商業生產和銷售，這些產品符合適用的上市前法規要求。

我們受到醫療法律和法規的約束，這可能需要做出大量的合規努力，並可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少等處罰。

如果我們的產品獲得批准和適當的CE標誌，醫療保健提供者、醫生和其他人將在建議中發揮主要作用，並將我們的產品納入治療制度。我們在美國的業務運營，以及我們與臨牀研究人員、醫療保健提供者、顧問、第三方付款人和患者的安排，使我們面臨廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律。這些法律可能會影響我們成功完成適用的上市前監管要求的產品候選產品的研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃等。適用的美國聯邦、州和外國醫療保健法律法規的限制包括但不限於以下內容：

•美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體故意索取、提供、收受或提供報酬，包括直接或間接以現金或實物形式的任何回扣、賄賂或回扣，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦任何物品、物品、設施或服務，而這些物品、物品、設施或服務的付款可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃進行；
•美國聯邦民事和刑事虛假申報法和民事罰款法，包括《民事虛假申報法》，可由個人通過民事舉報人或法定訴訟強制執行，其中禁止個人或實體在知情的情況下提出或導致提交虛假或欺詐性的付款索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務；
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•1996年美國聯邦《健康保險可轉移性和責任法案》(“HIPAA”)，它制定了額外的聯邦刑法，其中除其他外，禁止執行或企圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或明知並自願地偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述；
•經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》，其中對受保實體，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換機構，及其商業夥伴、代表受保實體履行涉及可單獨識別的健康信息的職能或活動的個人和實體，包括強制性合同條款，在保護可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸方面提出了某些要求；
•與保護個人數據有關的法律和法規，特別是2016年4月27日的(EU)2016/679號條例或一般數據保護條例(“GDPR”)，對涉及處理“個人數據”(即與已識別或可識別的自然人有關的任何信息)的活動提出了嚴格的要求，以及任何國家實施法。例如，GDPR要求以下非詳盡的要求：數據處理活動必須有法律依據，數據當事人必須被告知其個人數據處理的特點，必須實施適當的安全措施，必須正式確定與數據處理者的合同關係並將個人數據轉移到歐盟以外的地區並按照數據保護規則進行，數據控制者必須持有和維護最新的數據處理活動記錄，數據隱私影響評估必須在某些情況下進行，並且必須通知違反個人數據的行為。2019年，外部專家代表我們進行了GDPR差距分析，我們正在執行建議我們採取的最關鍵行動；
•作為ACA的一部分頒佈的《醫生支付陽光法案》下的美國聯邦透明度要求，要求可根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃支付的承保藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用製造商跟蹤並每年向CMS支付和向醫生和教學醫院提供的其他價值轉移，以及醫生或其直系親屬持有的某些所有權和投資權益進行報告；以及
•類似的州或外國法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於任何第三方付款人報銷的物品或服務，包括商業保險公司，適用於製造商的州營銷和/或透明度法律，其範圍可能比聯邦要求更廣泛，要求生物製藥公司遵守生物製藥行業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南的州法律，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律，它們中的許多在很大程度上彼此不同，可能不會產生與HIPAA相同的效果，從而使遵約工作複雜化。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，成本可能會很高。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及我們的業務削減)，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。



















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有關知識產權的風險

如果我們不充分保護我們的知識產權，我們的競爭能力可能會下降。

我們的商業成功在一定程度上取決於獲得和維護我們和我們許可方的知識產權的專有權，以及成功地保護這些權利免受第三方的挑戰。我們只能在有效和可強制執行的專利或有效保護的商業祕密涵蓋的範圍內，保護我們的產品、候選產品、工藝和技術不被第三方未經授權使用。由於許多因素，我們是否有能力為我們的產品、候選產品、工藝和技術獲得專利保護是不確定的，包括：

•我們或我們的許可人可能不是第一個發明我們或他們的未決專利申請或已頒發專利所涵蓋的技術的公司；
•我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交涉及我們的產品、候選產品、工藝或技術的專利申請的，因為在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後的一段時間內是保密的；
•其他公司可以獨立開發相同、相似或替代的產品、候選產品、工藝和技術；
•我們的專利申請或我們許可人的專利申請中的披露可能不足以滿足可專利性的法定要求；
•我們的任何或全部未決專利申請或我們許可人的未決專利申請可能不會產生已頒發的專利；
•我們或我們的許可人可能不會在可能最終為我們提供重要商機的國家或司法管轄區尋求或獲得專利保護；
•向我們或我們的許可人頒發的任何專利可能不提供商業上可行的產品、候選產品、工藝和技術的基礎，可能不提供任何競爭優勢，或可能被第三方成功挑戰，這可能導致我們的專利主張或我們許可人的專利主張被縮小、無效或無法執行；
•我們或我們的許可方的產品、候選產品、工藝和技術可能不能申請專利；
•其他人可能會圍繞我們的專利主張或許可人的專利主張進行設計，以生產超出我們專利或許可人專利範圍的有競爭力的產品、候選產品、工藝和技術；
•其他人可能會確定現有技術或其他依據，以挑戰我們或我們的許可人的專利並最終使其無效，或以其他方式使其不可強制執行；以及
•我們的員工可以要求他們幫助開發的發明的知識產權，或要求與之相關的報酬。

即使我們擁有或獲得了涵蓋我們的產品、候選產品、工藝和技術的專利，我們仍然可能因為他人的專利權而被禁止製造、使用和銷售我們的產品、候選產品、工藝和技術。其他公司可能已經提交了專利申請，未來也可能提交，涉及與我們相似或相同的產品、候選產品、工藝或技術。在我們正在開發產品的癌症治療領域，存在着許多美國和外國頒發的專利以及其他公司擁有的未決專利申請。

如果獲得批准，這些可能會對我們開發和商業化我們的候選產品或銷售我們的產品的能力產生實質性影響。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在我們目前未知的未決申請，這些申請可能會導致我們的產品、候選產品、工藝或技術可能會侵犯已頒發的專利。這些專利申請可能優先於我們或我們的許可人提交的專利申請。在法國，專利申請只在其優先日期後18個月才公佈。在美國，一些專利申請直到專利本身被授予後才會公佈。

獲得和維護一個專利組合需要大量的費用和資源。部分費用包括定期維護費、續期費用、年金費用、在專利和/或申請的有效期內的幾個階段中到期的各種其他政府費用，以及與在專利申請過程中遵守許多程序規定相關的成本。我們或我們的許可人可能會也可能不會選擇追求或維持對特定發明的保護。此外，在某些情況下，不支付某些款項或不遵守專利過程中的某些要求，可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。如果我們選擇放棄專利保護，或者故意或無意地允許專利申請或專利失效，我們的競爭地位可能會受到影響。

執行我們專利權的法律行動可能代價高昂，並可能涉及大量管理時間的轉移。此外，這些法律行動可能不會成功，還可能導致我們的專利無效或發現它們無法執行。我們可能會也可能不會選擇對那些侵犯我們專利或未經授權使用專利的公司提起訴訟或採取其他行動，因為監控這些活動需要相關的費用和時間。如果我們不能成功地保護或執行我們的知識產權，我們的競爭地位可能會受到影響，這可能會損害我們的運營結果。

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除了專利保護外，由於我們在使用納米技術開發療法的高科技領域開展業務，我們在一定程度上依賴商業祕密保護，以保護我們的專有技術和工藝。然而，商業祕密很難保護。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。我們不能保證我們的商業祕密和其他專有和機密信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密。我們與我們的員工、顧問、外部合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密協議。這些協議一般要求對方保密，不向第三方披露在與我們的關係過程中由一方開發或由我們向一方透露的所有機密信息。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。這些協議還一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。但是，這些協議可能會被違反或被視為不可執行，並且可能無法有效地將知識產權轉讓給我們。特別是，此類各方可能會與第三方簽訂其他協議，而我們將無法控制此類合同關係及其如何保護我們的機密信息。

除了合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。此類措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護。例如，我們的安全措施可能無法阻止擁有授權訪問權限的員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，而我們針對此類不當行為可用的追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護商業機密。

此外，我們的專有信息可能由其他人以阻止我們進行法律追索的方式獨立開發。

如果我們的任何機密或專有信息，包括我們的商業祕密，被披露或挪用，或者如果任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

專利和專利申請涉及高度複雜的法律和事實問題，如果對我們不利，可能會對我們的競爭地位產生負面影響。

開發腫瘤學治療解決方案的公司，包括製藥和納米醫學公司以及我們業務領域的其他行為者，其專利地位可能具有高度的不確定性，通常涉及複雜的科學、法律和事實分析。特別是，在涉及治療組合物的一些專利中允許的權利要求的解釋和廣度可能是不確定的和難以確定的，並且往往受到與專利組合物和相關專利權利要求有關的事實和情況的重大影響。美國專利商標局(USPTO)和外國專利局的標準有時是不確定的，未來可能會發生變化。因此，不能確切地預測專利的發放和範圍。專利一旦頒發，可能會受到挑戰、宣佈無效、縮小範圍或規避。美國專利和專利申請也可能受到幹擾程序，美國專利可能受到複審程序、授權後審查各方間審查，或美國專利商標局的其他行政訴訟。外國專利也可能在相應的外國專利局受到反對或類似的訴訟。對我們的專利和專利申請或我們許可人的專利和專利申請的挑戰，如果成功，可能會導致我們的專利申請或我們許可人的專利申請被拒絕，或其範圍丟失或縮小。此外，這種幹擾、複審、撥款後審查、各方間審查、異議訴訟和其他行政訴訟可能代價高昂，並涉及大量管理時間的分流。因此，我們的任何專利或我們許可人的專利下的權利可能不能為我們提供針對競爭產品或工藝的足夠保護，任何此類專利和專利申請的任何損失、拒絕或範圍的縮小可能會對我們的業務產生重大不利影響。

此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請或我們許可人的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的候選產品、工藝或技術，或阻止其他人設計他們的產品或技術以避免被我們的專利聲明或我們許可人的專利聲明所涵蓋。如果我們擁有或許可的專利對我們的產品、候選產品、工藝或技術提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品、工藝和技術，並可能威脅到我們成功將其商業化的能力。此外，對於權利要求在2013年3月16日之前享有優先權日期的美國專利申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭此類專利權利要求所涵蓋的任何主題。

此外，美國和其他國家/地區專利法的變化或對專利法的不同解釋可能會允許其他人使用我們的發現，或開發和商業化我們的產品、候選產品、工藝和技術，而無需向我們提供任何通知或賠償，或者可能限制我們或我們的許可人能夠獲得的專利保護範圍。一些國家的法律不保護知識產權
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美國法律和這些國家可能缺乏足夠的規則和程序來保護我們的知識產權。

如果我們或我們的許可方未能獲得並保持對我們的產品、候選產品、流程和技術的專利保護和商業祕密保護，我們可能會失去我們的競爭優勢，我們面臨的競爭將會增加，潛在地會減少收入，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們專利的生命期可能不足以有效地保護我們的產品和業務。

專利的壽命是有限的。根據專利申請的提交日期、專利頒發日期以及專利在獲得專利的國家的法定期限，個別專利期限的延長時間各不相同。在美國，一項專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後的20年。此外，雖然在美國頒發專利時，由於USPTO造成的某些延遲，專利的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、在特定國家是否有法律補救辦法以及專利的有效性和可執行性。如果我們或我們的許可方沒有足夠的專利期來保護我們的產品、流程和技術，我們的業務和運營結果將受到不利影響。

如果我們沒有根據哈奇-瓦克斯曼修正案和類似的非美國立法獲得保護，以延長涵蓋我們每個候選產品的專利期限，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，進入競爭產品市場。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，可能會大幅減少。

我們不會尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

在世界所有國家和司法管轄區申請、起訴和捍衞我們的產品、候選產品、工藝和技術的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛，假設這些權利是在美國獲得的。競爭對手可以在我們或我們的許可人沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能向我們或我們的許可人擁有專利保護但執行我們或我們的許可人專利權的能力不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止這種競爭。即使我們在特定司法管轄區申請並獲得已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權也可能不能有效或不足以阻止第三方進行競爭。

此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。必須在逐個國家的基礎上尋求專利保護，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們和我們的許可人可能會選擇不在某些國家尋求專利保護，我們將不會在這些國家享受專利保護的好處。此外，一些國家，特別是發展中國家的法律制度不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是與新的治療產品或技術有關的專利和其他知識產權保護，各國對可專利性的要求不同程度地不同，一些國家的法律沒有像美國聯邦和州法律那樣保護包括商業祕密在內的知識產權。因此，在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。這些問題可能會使我們難以阻止對我們其他知識產權的侵犯、挪用或其他侵犯。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。

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因此，我們和我們的許可人在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。同樣，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。

此外，在外國司法管轄區強制執行我們許可人和我們的專利權和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們或我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們或我們許可人的專利申請面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對我們或我們的許可人提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，向我們提供的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義，而我們可能被勒令向此類第三方支付的損害賠償和其他補救措施可能是重大的。此外，美國和外國法律和法院的法律裁決的變化可能會影響我們為我們的技術和知識產權的執法獲得足夠保護的能力。

因此，我們的許可人和我們在世界各地執行我們知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

第三方可以主張對我們開發的或以其他方式視為我們自己的發明的所有權或商業權。

第三方未來可能會對我們或我們許可人的知識產權的發明權或所有權提出質疑。我們與合作者簽訂了書面協議，規定了我們合作產生的知識產權的所有權。這些協議規定，我們必須與這些合作者就我們的合作者的聯合發明或由合作結果產生的發明進行某些商業權利的談判。在某些情況下，可能沒有足夠的書面規定來明確處理合作可能產生的知識產權解決問題。如果我們不能成功地就我們在需要時使用第三方合作者的材料而產生的發明進行足夠的所有權和商業權利談判，或者如果在通過合作開發的知識產權方面出現其他糾紛，我們可能會限制我們充分利用這些發明的市場潛力的能力。此外，我們可能面臨第三方的索賠，即我們與員工、承包商或顧問之間的協議無效，或與先前或相互競爭的轉讓合同義務相沖突，這可能導致與我們已經開發或將開發的知識產權有關的所有權糾紛，並可能幹擾我們獲取此類發明的全部商業價值的能力。解決所有權糾紛可能需要訴訟，如果我們不成功，我們可能被禁止使用某些知識產權和相關產品、候選產品、工藝和技術，或者可能失去我們在該知識產權上的權利。這兩種結果都可能對我們的業務產生不利影響。

第三方可能聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。

我們目前僱用，未來也可能僱用以前受僱於大學或其他生物技術、製藥或納米醫藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或披露了前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，或損害我們的聲譽。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

與侵犯或挪用我們的知識產權或他人的知識產權有關的糾紛可能會耗時且代價高昂，不利的結果可能會損害我們的業務。

在藥品和醫療器械開發領域，存在涉及專利和其他知識產權的重大訴訟。雖然我們目前沒有受到任何懸而未決的知識產權訴訟的影響，也不知道有任何此類威脅訴訟，但我們未來可能會面臨第三方基於我們的產品、候選產品、工藝、技術或活動侵犯他人知識產權的指控而提起的訴訟。

如果我們的開發活動被發現侵犯了任何此類專利，我們可能不得不支付鉅額損害賠償金或尋求此類專利的許可。專利權人可以阻止我們使用專利藥物或組合物。此外，我們可能需要訴諸訴訟來強制執行向我們頒發的專利，保護我們的商業祕密，或確定第三方專有權的範圍和有效性。如果我們發起或威脅專利侵權訴訟，這種行為可能會引發第三方對我們或我們的許可人提出索賠，或者可能使我們的專利面臨被
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被狹隘地解釋或解釋為無效的。有時，我們可能會在一個或多個與我們開展的活動類似的領域聘請科學人員或顧問，這些人員或顧問曾受僱於其他公司。我們或這些個人可能會因為先前的從屬關係而受到商業祕密被挪用或其他類似索賠的指控。如果我們捲入訴訟，可能會消耗我們很大一部分管理和財務資源，無論我們是贏是輸。我們可能負擔不起訴訟費用。任何不利的裁決或對不利裁決的看法都可能對我們的現金狀況產生負面影響。任何針對我們或我們的合作者的法律行動都可能導致：

•如果我們被發現故意侵犯一方的專利權，則支付損害賠償金，可能是三倍的損害賠償金；
•可能有效阻止我們進一步開發、商業化和銷售產品的禁令或其他公平救濟；或
•我們或我們的合作者必須達成可能無法以商業上可接受的條款獲得的許可安排(如果有的話)。

這些結果中的任何一個都可能損害我們的現金狀況和財務狀況，以及我們開發和商業化我們的候選產品的能力。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱和商標，我們需要這些名稱和商標在我們感興趣的市場上建立潛在合作伙伴或客户的知名度。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

與我們普通股和美國存託憑證所有權相關的風險

無論我們的經營業績如何，我們股權證券的市場價格可能會波動，也可能會下降。

我們美國存託憑證的交易價格可能會有很大波動。我們的美國存託憑證的交易價格取決於許多因素，包括本“項目3D”中描述的因素。風險因素“，其中許多是我們無法控制的。對我們普通股或美國存託憑證的市場價格和需求的這種波動可能會發生，與我們的實際經營業績無關，這可能會限制或阻止持有人隨時出售其證券，並可能在其他方面對我們普通股或美國存託憑證的流動性產生負面影響。此外，製藥、生物技術和納米醫藥公司尤其經歷了極端的價格和數量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

我們目前不打算為我們的證券支付股息。此外，法國法律可能會限制我們能夠分配的股息金額。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前打算將未來的收益(如果有的話)用於投資，為我們的增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的持有人不太可能從該等普通股或美國存託憑證中獲得任何股息，而投資普通股或美國存託憑證的成功將取決於其未來的價值是否升值。因此，投資者可能需要在價格升值後出售其持有的全部或部分普通股或美國存託憑證，這可能永遠不會發生，這是實現其投資未來收益的唯一途徑。不能保證普通股或美國存託憑證的價值會升值，甚至維持我們股東購買它們時的價格。尋求現金股利的投資者不應購買我們的美國存託憑證或普通股。

此外，根據法國法律，我們是否有足夠的利潤支付股息，是根據我們按照法國適用的會計準則編制和提交的法定財務報表來確定的。此外，根據法國法律，支付股息可能會讓我們繳納額外的税款。見“項目10B。有關我們宣佈和支付股息的能力限制的進一步詳細信息，請參閲《組織章程大綱和章程細則》。因此，與總部不在法國的公司相比，我們在宣佈股息方面的能力可能會受到更多限制。

此外，匯率波動可能會影響我們能夠分配的歐元金額，以及我們宣佈並以歐元支付的現金股息或其他分配支付時，我們股東收到的美元金額。這些因素可能會損害美國存託憑證的價值。





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現有股東未來出售普通股或美國存託憑證可能會壓低我們美國存託憑證和普通股的市場價格。

我們認為，可能需要額外的資本來繼續我們計劃的業務，包括進行我們計劃的臨牀試驗、製造和商業化努力、擴大研究和開發活動以及與上市公司運營相關的成本。我們出售更多普通股或美國存託憑證，或認為這些出售可能發生，可能會導致我們美國存託憑證的市場價格下跌。

如果我們的現有股東出售或表示有意出售大量普通股或美國存託憑證，我們的美國存託憑證和普通股的交易價格可能會大幅下降。此外，這種二次出售可能會削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。

截至2021年12月31日，我們有34,825,872股普通股已發行。我們關聯公司持有的流通股，包括我們的監事會成員和執行董事會成員，可以根據證券法第144條的要求公開出售，包括該規則的出售數量和方式要求。非關聯公司持有的所有未償還美國存託憑證可不受限制地轉售。

我們美國存託憑證的持有者可能無法行使對其美國存託憑證相關普通股的投票權。

美國存託憑證持有人只能根據存款協議的規定，而非作為直接股東，對美國存託憑證所代表的普通股行使投票權。存管協議規定，在收到吾等普通股持有人任何會議的通知後，託管銀行將指定一個記錄日期，以確定有權就行使投票權發出指令的美國存托股份持有人。在及時收到我方的通知後，如果我方提出要求，託管機構應在記錄日期向持有人分發(1)我方發出的會議通知或徵求同意或委託書，以及(2)關於持有人發出指示的方式的聲明。

美國存託憑證持有人可指示其美國存託憑證託管人對其美國存託憑證的普通股進行投票。否則，美國存託憑證的持有者將不能行使投票權，除非他們撤回其持有的美國存託憑證相關的普通股。然而，美國存託憑證的持有者可能不會提前足夠早地知道會議的情況，從而無法撤回這些普通股。如果我們要求持有美國存託憑證的人，寄存人將在我們及時通知後，通知他或她即將進行的投票，並安排將我們的投票材料遞送給他或她。我們不能向任何美國存託憑證持有人保證他或她將及時收到投票材料，以確保他或她可以指示託管機構投票他或她的普通股或撤回他或她的普通股以便其投票。如果存託機構沒有及時收到美國存託憑證持有人的投票指示，它可以委託我們指定的一名人士對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。此外，保管人及其代理人對未能執行表決指示或執行表決指示的方式不負責任。這意味着美國存託憑證持有人可能無法行使投票權，如果其美國存託憑證相關普通股沒有按照他或她的要求投票，他或她可能無能為力。

美國存託憑證持有人將不會直接持有我們的普通股。

美國存託憑證持有人不會被視為我們的股東之一，也不會擁有直接的股東權利。法國法律管轄我們的股東權利。託管銀行將通過託管人或託管人的指定人，成為美國存託憑證持有人所持有的美國存託憑證相關普通股的持有人。美國存託憑證持有人將擁有美國存托股份持有者權利。除其他事項外，美國存托股份的持股人權利並未規定雙重投票權，否則以股東名義持有的普通股持有者持有至少兩年的普通股就可以獲得雙重投票權。我們、美國存託憑證的託管人、美國存託憑證持有人以及所有其他直接或間接持有美國存託憑證的人士之間的存託協議規定了美國存托股份持有人的權利，以及我們和託管銀行的權利和義務。

作為美國存託憑證持有人蔘與任何未來優先認購權或選擇收取股份股息的權利可能受到限制，這可能導致美國存託憑證持有人的持股被攤薄。

根據法國法律，如果我們發行額外的證券以換取現金，現有股東將按比例享有對這些證券的優先認購權，除非他們在我們的股東特別會議上(以三分之二多數票)或由每位股東單獨放棄這些權利。但是，我們在美國的美國存托股份持有者將無權行使或出售此類權利，除非我們根據證券法登記與權利相關的權利和證券，或者我們可以豁免登記要求。此外，存款協議規定，除非向美國存托股份持有人分銷權利和任何相關證券已根據證券法登記或根據證券法豁免登記，否則託管銀行將不向美國存託憑證持有人提供權利。此外，如果我們向普通股持有人提供現金或股票股息的選擇權，根據存款協議，託管人可能要求我們提供令人滿意的保證，即向美國存託憑證持有人提供要約不要求在向美國存託憑證持有人提供選擇權之前根據證券法登記任何證券。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交登記聲明，或努力使該登記聲明宣佈生效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。因此，美國存托股份持有人可能無法參與我們的配股或選擇以股票形式收取股息，並且他們所持股份可能會被稀釋。此外，如果託管人是
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無法出售未行使或未分發的權利，或如果出售不合法或合理可行，將允許權利失效，在這種情況下，我們的美國存託憑證持有人將不會獲得這些權利的價值。

在美國，美國存託憑證持有人在轉讓其存託憑證和撤回相關普通股方面可能會受到限制。

美國存託憑證(ADR)證明的美國存託憑證(ADS)可以在存託機構的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其賬簿。當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，或者如果我們或託管人認為出於法律、政府或政府機構的任何要求、或根據存款協議的任何規定，或者出於任何其他原因，或者出於任何其他原因，受制於美國存託憑證持有人註銷其美國存託憑證並撤回相關普通股的權利，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓。美國存託憑證的註銷和相關普通股的撤回可能會出現暫時的延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股轉讓被阻止，以允許在股東大會上投票，或者我們正在支付普通股的股息。此外，美國存託憑證持有人在欠下手續費、税項及類似費用的款項，以及為遵守適用於美國存託憑證或提取普通股或其他存款證券的任何法律或政府規定而有必要禁止提款時，可能無法註銷其美國存託憑證及提取相關普通股。

我們是一家新興的成長型公司，我們不確定適用於我們的降低披露要求是否會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。作為一家新興成長型公司，我們打算利用適用於其他非“新興成長型公司”的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於，不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條的審計師認證要求，以及豁免就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款進行非約束性諮詢投票的要求。

我們無法預測投資者是否會因為我們依賴這些豁免而覺得我們的美國存託憑證吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降，我們的美國存託憑證的交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的美國存託憑證的價格可能會更加波動。我們打算利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)本財年的最後一天，我們的年度總收入達到或超過10.7億美元；(Ii)2025年12月31日；(Iii)我們在之前三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券；(Iv)根據美國證券交易委員會規則，我們被視為大型加速申報公司之日。一旦我們不再是一家新興的成長型公司，我們可能會繼續利用我們作為外國私人發行人提供的便利，只要我們有資格這樣做。

我們此前發現，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。我們可能會在未來發現更多重大弱點，或未能維持有效的財務報告內部控制系統，因此，投資者對我們的信心以及我們普通股的價值可能會受到重大不利影響。

作為美國的一家上市公司，我們被要求建立和維護對財務報告的內部控制。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(A)節的規定，我們必須提交一份由管理層提交的報告，該報告在我們的Form 20-F年度報告中評估我們截至年底的財務報告內部控制，從2021年12月31日的初次報告開始，該報告包含在本年度報告中。

在我們發佈截至2021年6月30日及截至6月30日的六個月的中期財務報表之前，發現了一個缺陷，這構成了我們對財務報告的內部控制的一個重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。本公司於截至2021年6月30日及截至2021年6月30日止六個月的中期財務報表於刊發前已作出重大調整，原因是對若干合約的評估及相關會計的控制欠缺。發現的不足之處與確認與我們一項臨牀試驗的某些合同研究組織簽訂的新合同相關的費用的時間安排有關。具體地説，我們支付的預付款被記錄為期間的費用，而不是預付費用(這反過來不適當地增加了研發費用)。因此，我們在中期財務報表的報告方面披露了一個重大缺陷。這一重大缺陷並未導致我們先前報告的任何經審計的綜合財務報表或披露的信息出現重大調整或重述。

在截至2021年12月31日的年度內，我們糾正了上文指出的財務報告內部控制的重大弱點。在管理層的監督和審計委員會的監督下，在管理層的監督和審計委員會的監督下，公司增加了內部控制人員，加強了參與財務報告內部控制的員工的必要技能，實施了更健全的數據收集系統，並改進了報告程序，包括
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目錄
在合同執行時進行詳細的會計分析，然後聘請獨立專家對某些內部控制職能進行現代化改造和執行。

如果我們不能維持一個有效的財務報告內部控制系統，我們的財務報告的可靠性、投資者對我們的信心以及我們普通股的價值可能會受到實質性的不利影響。此外，我們可能會在未來發現其他控制缺陷，我們不能向您保證，我們在未來一段時間內不會出現實質性弱點。

美國存託憑證持有人可能無權就根據存款協議提出的索賠進行陪審團審判，這可能會導致在任何此類訴訟中對原告不利的結果。

管理代表我們普通股的美國存託憑證的存託協議規定，在法律允許的最大範圍內，美國存托股份持有人，包括在二級市場收購美國存託憑證的持有人，放棄就因我們的股票、美國存託憑證或存款協議而產生或與之產生或相關的針對我們或託管人的任何索賠，包括根據美國聯邦證券法提出的任何索賠，接受陪審團審判的權利。

如果我們或保管人反對基於放棄的陪審團審判要求，法院將根據適用的州和聯邦法律，根據案件的事實和情況確定放棄是否可強制執行。據我們所知，合同糾紛前陪審團對根據聯邦證券法提出的索賠的審判豁免的可執行性尚未得到美國最高法院的最終裁決。然而，我們認為，合同糾紛前陪審團審判豁免條款一般可由紐約市的聯邦或州法院執行，包括根據管轄存款協議的紐約州法律，該法院對存款協議下產生的事項擁有非排他性管轄權。在決定是否執行合同中的爭議前陪審團審判豁免條款時，法院通常會考慮一方當事人是否在知情、明智和自願的情況下放棄了接受陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。建議我們的美國存託憑證持有人在購買美國存託憑證之前，就陪審團豁免條款諮詢法律顧問，從而達成存款協議。

如果我們的美國存託憑證持有人或任何其他美國存託憑證實益擁有人就存款協議或美國存託憑證項下產生的事項，包括根據聯邦證券法提出的索賠，向吾等或託管銀行提出索償，他們可能無權就該等索償要求進行陪審團審訊，這可能會限制及阻止針對吾等及託管銀行的訴訟。如果根據存款協議對我們或我們雙方提起訴訟，只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果。

然而，如果這一陪審團審判豁免條款不被適用法律允許，訴訟可以根據陪審團審判的存款協議的條款進行。存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定，均不構成美國存託憑證的任何持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和條例。

與我們的非美國公司身份相關的風險

受法國公司法管轄的公司的股東權利在實質上不同於在美國註冊成立的公司的股東權利。

我們是一家法國有限責任公司。我們的公司事務受我們的章程和管理在法國註冊的公司的法律管轄。我們執行董事會和監事會成員的股東權利和責任在許多方面與受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東的權利和義務不同。例如，在履行其職責時，法國法律要求我們的執行董事會和監事會考慮我們公司、其股東、員工和其他利益相關者的利益，而不僅僅是我們的股東和/或債權人的利益。其中一些股東的利益可能與我們的股東或美國存託憑證持有人的利益不同，或者不同於這些股東或股東的利益。

此外，根據法國法律，除非公司章程另有規定，否則在受監管市場(如巴黎泛歐交易所的受監管市場，我們的普通股在該市場上市)上市的公司的每股普通股，如以同一股東的名義登記至少兩年，將自動享有雙重投票權。我們的章程目前並不排除這種雙重投票權。見“項目6C--董事會做法--公司治理做法”和“項目10B。組織章程大綱及章程細則。“以美國存託憑證形式持有的普通股不具備雙重投票權。

美國投資者可能很難對我們的公司、監事會和高級管理人員以及本年度報告中提到的專家執行民事責任。

本年度報告中點名的某些執行董事會、監事會和高級管理層成員以及某些專家為非美國居民，並且我們的全部或大部分資產以及此等人士的資產位於美國境外。因此，根據美國證券法的民事責任條款，可能無法在美國向此等人士或我們送達訴訟程序，或執行在美國法院獲得的針對他們或我們的判決。此外，可能很難斷言美國
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證券法對最初在美國境外提起的訴訟的索賠。外國法院可能會拒絕審理美國證券法的索賠，因為外國法院可能不是提起此類索賠的最合適場所。即使外國法院同意審理索賠，它也可以確定適用於該索賠的是外國法院所在司法管轄區的法律，而不是美國法律。此外，如果認定美國法律適用，則必須證明適用的美國法律的內容是事實，這可能是一個耗時和昂貴的過程，而且某些程序事項仍將由外國法院所在司法管轄區的法律管轄。特別是，對於法國法院是否會根據這些民事責任條款在美國法院的原始訴訟或判決中承認和執行美國證券法下的某些民事責任，存在一些疑問。此外，在美國或其他地方提起的訴訟中，懲罰性賠償的裁決在法國可能無法執行。根據美國證券法做出的金錢損害賠償裁決，如果不是為了賠償索賠人遭受的損失或損害，而是為了懲罰被告，則將被視為懲罰性裁決。法國法律規定，如果一名或一羣股東本身未能提起法律訴訟，則可以提起法律訴訟，向公司董事尋求賠償，以維護公司的利益。如果是這樣的話，法院判給公司的任何損害賠償都會支付給公司，而與這種訴訟有關的任何法律費用可能會由相關股東或股東團體承擔。

任何判決在法國的可執行性將取決於案件的具體事實以及當時生效的法律和條約。美國和法國目前沒有一項條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。

我們的章程和法國公司法包含可能會推遲或阻止收購企圖的條款。

我們的章程和法國公司法中包含的條款可能會使第三方更難收購我們，即使這樣做可能對我們的股東有利。此外，法國法律和我們的附例規定了各種程序和其他要求，這可能會使股東更難採取某些公司行動。這些規定包括：

•法國法律的條款允許上市公司90%的股本或投票權的所有者在向所有股東提出收購要約後迫使少數股東退出，僅適用於在歐盟成員國或歐洲經濟區協定締約國上市的公司，包括法國主要證券交易所，因此僅當我們繼續在法國兩地上市時才適用；
•將我公司合併為在歐盟註冊成立的公司(即，在法國法律範圍內，我們的公司將以股票換股票，之後我們的公司將在不清算為收購實體的情況下解散，我們的股東將成為收購實體的股東)需要得到我們的執行董事會的批准，以及出席相關會議的股東所投的三分之二多數票，代表股東或通過郵寄投票；
•將本公司合併為一家在歐盟以外註冊成立的公司需要得到我們股東的一致同意；
•根據法國法律，現金合併被視為股票購買，需要得到參與的每個股東的同意；
•我們的股東已經並可能在未來授予我們的執行董事會廣泛的授權，以增加我們的股本或向我們的股東、公眾或合格投資者發行額外的普通股或其他證券(例如認股權證)，包括作為對我們的股票發起收購要約後可能的辯護；
•我們的股東在我們發行任何額外的股份或證券時，擁有與他們在本公司的持股比例成比例的優先認購權，無論是現在還是將來，給予新股換取現金或現金債務抵銷的權利，這些權利只能由我們股東的特別股東大會(以三分之二多數票)放棄，或由每名股東以個人名義放棄；
•我們的監事會有權任命新的成員來填補因成員辭職或死亡而產生的空缺，但這需要在下一次股東大會上得到股東的批准，這使得股東不能獨佔我們監事會的空缺；
•本公司執行董事會成員由本公司監事會任命，可由本公司監事會或股東大會罷免；
•我們的監事會只能由監事會主席、副會長、任何兩名共同行事的成員召集，或在有理由的要求下(如連續兩個月以上沒有召開董事會會議)，由(1)至少佔我們監事會成員總數三分之一的成員或(2)執行董事會成員召集；
•我們的監事會只有在至少半數成員親自出席或通過視頻會議或電話會議出席的情況下才能定期舉行會議，以便識別成員並確保他們有效參與監事會的決定；
•如果法律允許的話，我們的普通股是無記名的還是無記名的，取決於股東的選擇；
•根據法國法律，(A)任何非法國公民，(B)任何不在法國居住的法國公民，(C)任何非法國實體或(D)由上述人士或實體控制的任何法國實體，出於統計目的，必須在某些外國直接投資(包括購買我們的美國存託憑證)的日期後20個工作日內向法國銀行(Bank De France)提交一份聲明。在……裏面
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特別是，如果超過15,000,000歐元的投資導致收購我們至少10%的股本或投票權或超過10%的門檻，則需要提交此類申請。見“項目10B。組織章程大綱及章程細則；“
•根據法國法律，對受與某些戰略產業有關的法國法律管轄的任何實體的某些投資(如生物技術的研究和開發以及與公共衞生有關的活動)以及非法國人或非法國居民或由非法國或非法國居民控制的個人或實體開展的活動，須事先獲得經濟部的批准；見“項目10B”。組織章程大綱及章程細則；“
•有理由或無理由地罷免監事會成員，必須獲得出席股東大會、委託書代表的股東投票或在有關的普通股東大會上以郵寄方式表決的至少過半數的批准；
•對監事會成員的提名或在股東大會上提出要採取行動的事項都需要事先通知，但可以在任何股東大會上提出罷免和更換監事會成員的投票，而無需事先通知；
•根據法國法律，我們的章程，包括與我們監事會成員的數量和監事會成員的選舉和罷免有關的部分，只能通過出席會議的股東代表三分之二多數票通過的決議或通過郵寄在會議上投票的方式進行修改；
•在超過某些所有權門檻的情況下，相關股東應作出若干披露，並可施加某些義務；見“項目10B”。組織章程大綱及章程細則；“及
•股份轉讓應遵守適用的內幕交易規則和法規，特別是2014年4月16日的《市場濫用指令和法規》。

我們的業務可能面臨匯兑風險。

我們產生了一些支出，未來可能會以歐元以外的貨幣獲得收入。特別是，隨着我們擴大業務並繼續在美國進行臨牀試驗，我們將繼續產生以美元計算的費用。因此，我們可能面臨外幣兑換風險，因為我們的經營業績和現金流將受到外幣匯率波動的影響。我們目前不從事對衝交易，以防範特定外幣與歐元之間未來匯率的不確定性。

因此，例如，歐元對美元的升值可能會對我們的收入和收益增長產生負面影響，因為美元的收入和收益(如果有的話)會以貶值的價值換算成歐元。我們無法預測外幣波動的影響，未來外幣波動可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場以美元報價，而我們的普通股在巴黎泛歐交易所受監管的市場以歐元交易。我們的財務報表是以歐元編制的。因此，歐元與美元匯率的波動也將影響我們的普通股和美國存託憑證的價值。

我們的國際業務涉及額外的風險，隨着業務的不斷擴大，我們對這些風險的敞口將會增加。

我們在多個司法管轄區開展業務，並打算繼續擴大我們的全球業務。到目前為止，我們的開發和計劃商業化工作主要集中在歐盟和美國，在較小程度上也集中在亞洲。國際行動受制於開展國際行動所在司法管轄區的法律、政治、法規和社會要求以及經濟條件。國際業務固有的風險包括但不限於：

•貨幣兑換限制或成本以及匯率波動；
•暴露於當地或區域經濟或政治不穩定、戰爭或其他武裝衝突，如2022年2月開始的俄羅斯入侵烏克蘭，以及其他威脅或實際的恐怖主義行為和一般安全關切；
•遵守與反腐敗、反壟斷或競爭、經濟制裁、數據內容、數據保護和隱私、就業和勞動法以及健康和安全有關的各種法律和法規要求；
•由於複雜性、距離、時區、語言和文化差異的增加，在吸引和留住某些國際市場的合格僱員以及管理人員配置和業務方面存在困難；
•在不同的法律制度中執行協議、判決和仲裁裁決的困難；以及
•無法獲得、維護或執行我們的知識產權。

我們相信，作為一家全球企業，我們的整體成功取決於我們在不同的法律、法規、經濟、社會和政治情況和條件下取得成功的能力。我們可能無法在我們未來可能開展業務或業務的每個司法管轄區制定和實施有效的政策和戰略。

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作為一家外國私人發行人，我們不受美國證券法規定的許多規則的約束，而且與美國公司相比，我們被允許向美國證券交易委員會提交的信息更少。這可能會限制美國存託憑證和普通股持有人可獲得的信息。

根據美國證券交易委員會的規則和規定，我們是一家外國私人發行人，因此，我們不受適用於在美國境內組織的上市公司的所有披露要求的約束。例如，我們不受《交易法》規定的某些規則的約束，這些規則規範與徵集代理、同意或授權相關的披露義務和程序要求，適用於根據《交易法》註冊的證券，包括《交易法》第14條下的美國委託書規則。此外，我們的執行董事會成員和監事會成員在購買和銷售我們的證券時，不受《交易法》第16節的報告和“短期”利潤回收條款以及相關規則的約束。此外，雖然我們目前就我們在巴黎泛歐交易所受監管市場的上市提交年度和半年度備案文件，並預計每年向美國證券交易委員會提交財務報告並向美國證券交易委員會提供半年度財務信息，但我們將不像美國上市公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表，也將不被要求根據交易法提交10-Q表格的季度報告或當前的8-K表格報告。因此，與我們不是外國私人發行人相比，關於我們公司的公開信息將會更少。

作為一家外國私人發行人，我們被允許並希望在與納斯達克的公司治理標準顯著不同的公司治理問題上遵循某些母國做法。這些做法給股東提供的保護，可能比我們完全遵守納斯達克公司治理標準時得到的保護要少。

作為在納斯達克全球精選市場上市的外國私人發行人，我們將遵守納斯達克的公司治理標準。然而，納斯達克規則規定，只要通知納斯達克有意利用此類豁免，外國私人發行人就可以遵循本國的公司治理實踐，而不是納斯達克的公司治理標準。法國(我們的祖國)的某些公司治理做法可能與納斯達克的公司治理標準有很大不同。除本年度報告所述外，我們目前打算在法國法律下儘可能遵守納斯達克的公司治理上市標準。然而，我們可能會選擇改變這種做法，以在未來遵循更多的法國母國做法。

由於為外國私人發行人提供了便利，我們的股東獲得的保護可能會低於納斯達克適用於美國國內發行人的公司治理標準。關於我們的公司治理做法的概述，請參閲“項目6C。董事會慣例--公司治理慣例。

我們未來可能會失去外國私人發行人的地位，這可能會導致大量的額外成本和支出。

雖然我們目前符合外國私人發行人的資格，但外國私人發行人地位的確定是在發行人最近完成的第二財季的最後一個營業日做出的，因此，下一次對我們的確定將在2022年6月30日做出。在未來，如果我們在相關確定日期未能滿足維持外國私人發行人地位所需的要求，我們將失去外國私人發行人身份。例如，如果我們50%以上的證券由美國居民持有，我們執行董事會或監事會成員中超過50%是美國居民或公民，我們可能會失去外國私人發行人的身份。截至2021年12月31日，我們約19%的已發行普通股由美國居民持有。

根據美國證券法，我們作為美國國內發行人的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為外國私人發行人的成本。如果我們不是外國私人發行人，我們將被要求向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的定期報告和登記説明，這些表格在某些方面比外國私人發行人可用的表格更詳細和廣泛。根據目前的美國證券交易委員會規則，我們將被要求根據美國公認會計準則而不是國際財務報告準則編制財務報表，並修改我們的某些政策，以符合與美國國內發行人相關的公司治理做法。這樣將我們的財務報表轉換為美國公認會計原則將涉及大量的時間和成本。此外，我們可能無法依賴美國證券交易所向外國私人發行人提供的某些公司治理要求的豁免，例如“第6項.董事、高級管理人員和員工-C.董事會實踐-公司治理實踐”中描述的豁免，以及豁免與徵集委託書相關的程序要求。









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儘管並非沒有疑問，但我們不認為我們在截至2021年12月31日的納税年度內是美國聯邦所得税中的“被動型外國投資公司”(“PFIC”)。然而，我們還不知道在截至2022年12月31日的納税年度或在隨後的納税年度，我們是否會成為PFIC。如果我們在任何課税年度被確定為PFIC，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果(如本年度報告題為“10E項”的部分所定義)。税收--美國聯邦所得税的重要考慮因素“)。

一家非美國公司在任何納税年度將被視為PFIC，條件是(1)該公司該年度總收入的至少75%是被動收入，或(2)其資產價值的至少50%(基於該年度資產的季度價值平均值)可歸因於產生或為產生被動收入而持有的資產。

為此，被動收入一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、商品和證券交易收益，以及產生被動收入的資產收益。在確定一家外國公司是否為私人投資公司時，它直接或間接擁有至少25%的權益(按價值計算)的每一家公司的收入和資產的比例都被考慮在內。儘管並非沒有疑問，但我們不相信我們在截至2021年12月31日的納税年度是PFIC。然而，我們還不知道在截至2022年12月31日的納税年度或在隨後的納税年度，我們是否會成為PFIC。對PFIC地位的確定是具體事實的，必須在每個課税年度單獨確定我們是否為PFIC(在每個這樣的納税年度結束後)。我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成(包括在PFIC收入測試中，某些可退還的研究税收抵免的報銷是否構成總收入)以及我們資產的構成和價值。我們的資產價值可能在很大程度上參考美國存託憑證和我們的普通股的市值來確定，這些市值可能會大幅波動。我們作為PFIC的地位也可能在一定程度上取決於我們在美國發行的現金收益(以及其他籌資活動的現金收益)在我們業務中的使用速度。

如果我們是美國持有者持有美國存託憑證的任何課税年度的PFIC，美國持有者可能會受到不利的税務後果的影響，包括(1)將處置收益的全部或部分視為普通收入，(2)對此類收益和某些股息徵收利息費用，以及(3)遵守某些報告要求。強烈敦促每個美國持有者就這些問題和任何可能的選舉諮詢其税務顧問，以減輕此類税收後果。見“項目10e.税收--美國聯邦所得税的重要考慮因素。

根據法國外國投資管制制度，對我們證券的投資可能需要事先獲得政府授權。

根據《法國貨幣和金融法》的規定，任何非法國公民、任何不在法國居住的法國公民、任何非法國實體或由上述個人或實體控制的任何法國實體的任何投資，將導致相關投資者(A)獲得在法國註冊的實體的控制權，(B)獲得在法國註冊的實體的全部或部分業務，或(C)對於直接或間接、單獨或一致跨越在法國註冊的實體的25%投票權門檻的非歐盟或非歐洲經濟區投資者，在每一種情況下，在某些戰略行業開展活動，如保護公眾健康所必需的活動，以及與生物技術有關的研究和開發活動，即我們經營的行業，都必須事先獲得法國經濟部的授權，這種授權可能以某些承諾為條件。

在新冠肺炎大流行的背景下，該法令(Décret)2020年7月22日第2020 892號，經該法令修正(Décret)2020年9月28日第2020-1729號法令和2021年12月22日第2021-1758號法令為非歐洲對上市公司的投資設立了新的10%的投票權門檻，而上述某些活動的門檻為25%。

2020年11月5日，法國經濟部通知我們，我們的活動受上述外國投資管制制度的約束。因此，任何符合上述標準的投資者願意收購我們的全部或部分業務，其效果是超過法國貨幣和金融法規規定的適用股本門檻，在收購我們的普通股或美國存託憑證之前，必須事先申請政府授權。

我們不能保證該投資者將在適當的時候獲得必要的授權。授權也可以在阻止潛在買家的條件下授予。對我們證券的投資如果存在這樣的條件，可能會對我們籌集發展所需資金的能力產生負面影響。此外，不遵守此類措施可能會對投資者造成重大後果(包括被視為無效的投資)。這些措施還可能推遲或阻止收購企圖，我們無法預測這些措施是否會導致我們的美國存託憑證或普通股的市場價格更低或更波動。

關於法國外國投資管制制度的更多細節，見“項目10B。組織章程大綱及章程細則。“


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一般風險因素

我們必須對財務報告保持有效的內部控制，如果我們無法做到這一點，我們的財務報告的準確性和及時性可能會受到不利影響，這可能會損害我們的業務，降低投資者的信心，並壓低我們證券的市場價格。

我們必須對財務報告保持有效的內部控制，以便準確和及時地報告我們的經營結果和財務狀況。此外，作為一家美國上市公司，薩班斯-奧克斯利法案要求我們在每個財年結束時評估我們的披露控制和程序的有效性，以及我們對財務報告的內部控制的有效性。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(A)條，我們必須提交管理層關於財務報告內部控制的年度報告，從截至2021年12月31日的年度報告開始。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層要評估對財務報告的內部控制，必須達到的標準規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。這些嚴格的標準要求我們的審計和財務委員會得到建議，並定期更新管理層對財務報告內部控制的審查。

我們遵守第404條的適用條款，要求我們在實施額外的公司治理實踐和遵守報告要求時，產生大量會計費用，並在與合規相關的問題上花費大量管理層關注和時間。此外，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求從我們不再是新興成長型公司之日起的年度報告開始，證明我們對財務報告的內部控制的有效性，這可能會延長到2025年12月31日。

如果我們未能為會計和財務職能配備足夠的人員，或對財務報告保持足夠的內部控制，以滿足薩班斯-奧克斯利法案的要求，我們的業務和聲譽可能會受到損害。此外，如果我們不能及時遵守第404條的適用要求，我們可能會受到包括美國證券交易委員會和納斯達克在內的監管機構的制裁或調查。此外，如果我們無法得出結論認為我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們對財務報告的內部控制發現了被認為是實質性弱點的缺陷，我們可能會對投資者對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的美國存託憑證的市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會、納斯達克或其他監管機構的制裁或調查。未能實施或維持上市公司所需的有效內部控制制度，也可能限制我們進入資本市場。如果發生上述任何一種情況，也需要額外的財政和管理資源。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方分包商或顧問的系統，可能會出現故障或出現安全漏洞，這可能會導致我們的運營嚴重中斷。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方的計算機系統很容易受到計算機病毒、惡意軟件、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、組織內部人員或能夠訪問組織內部系統的人員的破壞。如果發生這樣的事件並導致我們的系統中斷，可能會導致我們的運營發生實質性中斷。例如，我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批、認證和商業化工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。此外，系統宂餘可能無效或不足，我們的災難恢復規劃可能不足以涵蓋所有可能發生的情況。如果任何中斷或安全漏洞導致與我們的技術或候選產品相關的數據或應用程序或其他數據或應用程序的丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，損害我們的聲譽，並可能推遲我們候選產品的進一步開發。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來補償與此類事件相關的任何損失。

第三方使用社交媒體可能會對我們的聲譽造成實質性的負面影響。

社交媒體平臺和類似設備的使用明顯增加，包括網絡博客(博客)、社交媒體網站和其他形式的基於互聯網的通信，使個人能夠接觸到廣大感興趣的受眾。醫學界和護理處方醫生可能會重視與我們的產品或候選產品有關的任何此類隨時可用的信息，並可以根據這些信息採取行動，而無需進一步調查、驗證，也不考慮其準確性。社交媒體平臺和設備會立即發佈訂閲者和參與者發佈的內容，通常不會對發佈內容的準確性進行過濾或檢查。

傳播信息的機會，包括不準確的信息，幾乎是無限的。有關或影響我們的信息，包括有關我們的產品、候選產品或專有納米技術的信息，可由第三方隨時在此類平臺和設備上發佈。張貼的信息可能不準確，對我們不利，並可能損害我們的業務或聲譽。傷害可能是直接的，而沒有給我們提供補救或糾正的機會。此外，這種不準確的信息可能需要我們參與防禦性的媒體宣傳活動，這可能會轉移我們管理層的注意力或導致我們的
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目錄
費用。此類平臺還可能被用於傳播商業祕密信息或泄露其他有價值的公司資產，任何這些都可能損害我們的業務。
我們未來可能會收購業務或產品，或者結成戰略聯盟，但我們可能沒有意識到這些收購的好處。

我們可能決定收購公司或技術，使我們能夠獲得或使我們能夠獲得新的治療方案、新的研究項目或新的地理區域，或使我們能夠表現出與現有業務的協同效應。如果此類收購在未來變得必要或具有吸引力，我們可能無法確定適當的目標或在令人滿意的條件下進行收購，特別是在令人滿意的價格條件下。此外，我們可能無法以優惠的條款獲得這些收購的融資，這可能需要我們使用本可分配給其他用途(包括現有業務活動)的現有現金資源為這些收購提供資金。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們可能會在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時遇到許多困難，這些新產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能向我們普通股和美國存託憑證的持有者保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。

項目4.關於公司的信息

A.公司的歷史和發展

我們的法律和商業名稱是Nanobiotix S.A.。我們是作為一個匿名者協會根據法蘭西共和國2003年3月4日的法律，為期99年。我們是在巴黎酒店登記的。商業登記處和法國興業銀行登記處電話號碼是447 521 600。我們的主要執行辦事處位於法國巴黎75012號Rue de Wattignies 60號，我們的電話號碼是+33 1 40 26 04 70。我們在美國的過程服務代理是我們的美國子公司Nanobiotix Corporation，位於馬薩諸塞州劍橋市百老匯210號，郵編：02139。我們的普通股於2012年10月在巴黎泛歐交易所受監管的市場開始交易。我們的美國存託憑證於2020年12月11日在納斯達克全球精選市場開始交易。

我們成立於2003年，是紐約州立大學布法羅分校的一個分支。Nanobiotix的團隊成員，包括我們的創始人Laurent Levy，擁有近20年開發Nanobiotix技術的經驗，我們相信我們是納米醫學領域的先驅和領導者。我們已經建立了一支綜合的、多學科的團隊，結合了物理、生物和醫學方面的專業知識。我們的公司總部和製造設施位於法國巴黎，在紐約、紐約和馬薩諸塞州劍橋市設有美國分公司。

截至2019年12月31日、2020年和2021年12月31日的年度，我們的資本支出和無形資產增加總額分別為90萬歐元、80萬歐元和160萬歐元。這些支出主要包括生產線的實施和辦事處的擴建。我們預計，隨着我們繼續推進研發計劃和擴大業務，我們的資本支出在短期內將絕對值增加。我們預計2022年的資本支出將來自我們手頭的現金和現金等價物。這些資本支出主要將在法國進行，我們的研發設施目前位於法國。

美國證券交易委員會維護一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息http://www.sec.gov。我們還維護着一個網站：http://www.nanobiotix.com/en/。對本公司網站的引用僅為非活躍的文本參考，本年度報告中引用的本公司網站或任何其他網站中包含的信息或可通過本網站或任何其他網站訪問的信息不屬於本年度報告的一部分。

B.業務概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於開發一流的候選產品，使用我們的專利納米技術通過提高放射治療的療效來改變癌症治療。

我們的主要候選產品NBTXR3是一種功能化的晶態氧化汞納米顆粒的水懸浮液，專為直接注射到惡性腫瘤中而設計，可通過放射治療(RT)激活。當暴露在電離輻射下時，NBTXR3放大了輻射的局部腫瘤內殺傷效應，也可能啟動適應性免疫反應，創造長期的抗癌記憶。NBTXR3旨在增強放射治療的整體療效，而不會對周圍健康組織產生額外的副作用。鑑於其作用的物理機制，我們認為NBTXR3可以被開發為一種腫瘤不可知的治療方法，針對所有接受放射治療和跨治療組合的實體腫瘤，包括免疫檢查點抑制劑。

放射治療，也稱為放射治療，涉及使用X射線或其他高能粒子或射線來殺死腫瘤中的癌細胞。它是最常見的癌症治療方法之一，無論是作為一種獨立的治療方法還是在
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與手術、化療或生物療法相結合。在可以接受放射治療的發達國家，大約60%的癌症患者將至少接受一次放射治療，要麼單獨接受放射治療，要麼作為更復雜的治療方案的一部分。儘管如此，這些患者中的許多人仍然死於癌症的發展，原因之一是他們無法接受足夠高的輻射劑量來完全摧毀他們的腫瘤，而不會對周圍健康組織造成不可接受的損害。我們認為，通過緩解這些限制，NBTXR3可能會提高癌症患者的生存率和生活質量。

我們的開創性方法使用納米物理來帶來摧毀癌細胞的物理行動模式。與傳統的化療或生物製劑不同，NBTXR3具有廣泛適用的作用機制，我們相信這種機制有可能與放射治療一起用於治療所有實體腫瘤類型。這種納米粒子具有很高的電子密度，這使得含有NBTXR3的腫瘤比單獨被癌細胞吸收的能量更多。這種受控的能量集中會導致更大的局部癌細胞破壞。當停止暴露在輻射中時，納米顆粒返回到它們的不活躍、惰性狀態。然而，改善物理細胞破壞的後續效果可能允許在微環境中更多地暴露腫瘤抗原。臨牀前數據和我們正在進行的臨牀研究的早期數據都表明，由放射治療激活的NBTXR3可能允許啟動免疫系統。這種啟動效應，如果通過進一步的臨牀測試得到證實，可能是由於激活了被稱為多效性生物通路的複雜因果機制，以及增加了抗原的暴露，從而激活了患者自身的免疫細胞，以摧毀體內的癌細胞。我們相信，NBTXR3的新的作用機制和效果，當被激活時，對腫瘤微環境可以實現更好的局部控制，並可能潛在地增強對腫瘤的系統控制。

我們相信，NBTXR3的作用模式可以改善所有實體腫瘤患者的預後，這些實體腫瘤可以單獨接受放射治療，也可以與其他治療藥物聯合治療。這些患者羣體代表着NBTXR3的巨大市場機會。此外，我們相信NBTXR3可以為癌症患者帶來新的機會，這些癌症患者目前由於腫瘤附近組織的輻射敏感性或其他特徵而無法進行放射治療。我們已經宣佈的三個最先進的臨牀試驗結果呈陽性的適應症是本地晚期STS(我們已經可以在歐盟合法地將NBTXR3商業化)、本地晚期頭頸癌(FDA已批准對不符合條件接受鉑類化療的老年患者的治療快速通道稱號，以及我們全球III期臨牀試驗的患者人數)和肝癌。

我們在歐盟完成了治療四肢和軀幹局部晚期STS患者的隨機對照II/III期臨牀試驗，從而為NBTXR3實現了一個重要的概念驗證里程碑。我們的第二階段/第三階段臨牀試驗達到了主要終點，顯示接受NBTXR3加放射治療的STS患者實現病理完全緩解的人數大約是接受放射治療的患者的兩倍，這被定義為腫瘤中剩餘的可存活癌細胞少於5%。這一差異在統計上具有重大意義，併成為獲得在歐盟合法商業化該產品的權利的基礎。2019年4月，我們完成了NBTXR3 CE標誌的監管程序，從而使該產品能夠在27個歐盟國家商業化，用於治療當地晚期肢體和胸壁STS。我們目前正在準備進行第401號研究(MS01_1)，這是一項註冊後試驗，將繼續評估NBTXR3的安全性和有效性。NBTXR3現已獲準在歐盟以HENSIFY®品牌用於治療當地晚期STS的商業銷售，併為患者提供使用該產品的機會。

我們目前正在優先在美國和歐盟開發NBTXR3，用於治療不符合化療條件的局部晚期頭頸癌患者，我們認為這為NBTXR3提供了一個重要的機會，因為這些癌症的發病率很高，而且這類患者的醫療需求尚未得到滿足。超過一半的局部晚期頭頸部癌症包括大的原發腫瘤，這些腫瘤可能會侵犯底層結構，擴散到區域淋巴結，或者兩者兼而有之。此外，在無法接受化療的局部晚期頭頸癌患者中，約有50%的患者在放療開始後12個月內死於癌症。此外，由於局部晚期頭頸癌的治療通常需要積極、協調的措施，老年患者亞羣通常面臨有限的治療選擇。因此，我們認為NBTXR3可能對這一患者羣體具有顯著的好處，具有延長生存和提高生活質量的潛力。

2018年，我們完成了研究102升級的初始劑量升級階段，這是我們在患有局部晚期頭頸癌的老年患者中進行的第一階段臨牀試驗，這些患者不符合化療條件或對西妥昔單抗耐藥，西妥昔單抗通常只接受放射治療。在研究102升級中，根據實體腫瘤的反應評估標準RECIST 1.1，接受NBTXR3加放射治療的16名可評估患者中有9人獲得了完全反應。RECIST 1.1是一套已公佈的規則，定義了癌症患者的腫瘤在治療過程中是改善、保持不變還是惡化。在接受放射治療和兩種最高劑量的NBTXR3的7名患者中，在截止日期12個月時仍活着的7名患者中，有5名患者在治療後24個月仍活着。在這項試驗中接受NBTXR3治療的患者也沒有經歷過任何與治療相關的嚴重不良事件。基於這些令人鼓舞的結果，我們開始了研究102擴展，這是一項第一階段的擴展研究，以獲得更多的初步療效數據。
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我們在2021年10月舉行的美國放射腫瘤學會(ASTRO)2021年年會上公佈了研究102擴展的最新臨牀結果，顯示可評估人羣(n=41)的中位總生存期(MOS)為18.1個月，中位無進展生存期(MPFS)為10.6個月，截止日期為2021年9月3日。研究人員評估的應答率與先前報道的劑量遞增和劑量擴展研究結果保持一致，顯示最佳觀察目標(注射)病變ORR為85.4%，最佳觀察目標病變CRR為63.4%，中位數為9.5個月。這些最佳觀察到的靶病變反應率包括一名患者，該研究的首席調查員將其記錄為未經證實的完全反應。NBTXR3給藥仍然可行，耐受性良好。共有8例患者觀察到8例與NBTXR3相關的3-4級AEs，佔所有AEs的1.3%。在這些與NBTXR3相關的不良反應中，觀察到5種不良反應，包括吞嚥困難、膿毒症、軟組織壞死、口腔炎和腫瘤出血。有一例患者死於敗血癥，研究者認為這可能與NBTXR3、放射治療和癌症有關。見“-我們的臨牀計劃-局部晚期頭頸部癌症-劑量擴大結果。”對截至2022年2月22日擴展研究102截止日期的數據的回顧顯示，可評估患者(n=44)的中位總生存期(MOS)為23個月，表明與2021年ASTRO會議上公佈的分析相比持續改善，並與研究102的劑量遞增階段報告的數據一致。.

我們正在進行NANORAY-312，這是一項針對不符合鉑類化療條件的老年鱗癌患者的全球第三階段臨牀試驗。NANORAY-312的第一個臨牀站點於2021年第四季度在歐洲激活，第一個患者於2022年1月被隨機分配。我們預計，通過我們的合作伙伴LianBio，美國和亞洲網站的激活和註冊將於2022年開始。

除了我們的核心NBTXR3開發計劃外，我們還在實施一項強有力的開發計劃，研究放射激活的NBTXR3與免疫檢查點抑制劑在幾種實體腫瘤適應症中的聯合使用。近年來，免疫腫瘤學治療的潛力受到了極大的關注，尤其是檢查點抑制劑。檢查點抑制劑是一種免疫療法，其功能是阻止阻止免疫系統攻擊癌細胞的蛋白質。在這樣做的過程中，它們使患者的T細胞能夠識別原本免疫攻擊看不見的癌細胞。然而，許多腫瘤對檢查點抑制反應很小或沒有反應(這些腫瘤被稱為“冷”瘤)。我們的臨牀前和早期臨牀結果表明，NBTXR3加放射治療可以啟動免疫反應，從而使原本較冷的腫瘤更容易被患者的免疫系統識別(使它們成為“熱腫瘤”)，因此對I-O治療(如檢查點抑制劑)可能更敏感。

作為我們檢查點抑制劑組合開發計劃的一部分，我們正在進行1100號研究，即NBTXR3與抗PD-1檢查點抑制劑nivolumab(Opdivo)或pembrolizumab(Keytruda)聯合用於LRR或R/M HNSCC患者或符合抗PD-1治療條件的任何原發癌的肺或肝轉移患者的I期籃子試驗。我們在2021年10月的ASTRO年會上公佈了1100號研究的最新臨牀結果。我們認為，這些早期結果表明，NBTXR3有可能增加對免疫檢查點抑制劑有反應的患者的比例，我們已經開始與監管機構就這種免疫療法組合的潛在註冊途徑進行初步討論。在2022年初，我們修改了研究1100方案，在三個隊列中增加了一個擴展階段，包括兩個專注於R/M HNSCC患者的隊列，這些患者要麼天真地接受抗PD-(L)-1治療，要麼抵抗先前的抗PD-(L)-1治療，並將其他符合條件的抗PD-(L)-1耐藥的晚期癌症患者合併到第三個隊列中。有關更多詳細信息，請參閲“業務-我們的臨牀計劃-HNSCC、肺轉移或肝轉移”。作為我們與MD Anderson臨牀合作的一部分，我們計劃評估NBTXR3與各種檢查點抑制劑(抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4)在幾種適應症患者中的聯合應用，這些適應症包括無法手術的局部晚期頭頸癌、R/M HNSCC、晚期實體瘤以及轉移性肺癌或肝癌。

截至2021年12月31日，NBTXR3已用於約300名患者。鑑於Nanobiotix的重點領域，並與NBTXR3的可擴展潛力進行平衡，我們與大型和知名合作伙伴實施了一項戰略合作戰略，以擴大候選產品的開發，同時也擴大了我們的優先開發途徑，如下面標題“-NBTXR3開發管道”中所討論的那樣。2018年，我們與MD Anderson達成了廣泛、全面的臨牀研究合作，在美國贊助了幾項I期和II期研究，以評估腫瘤類型和治療組合中的NBTXR3，預計這些臨牀試驗總共將招募約340名患者。這一合作下的五項臨牀試驗--一項針對局部晚期或邊緣可切除胰腺癌患者的第一階段研究、一項針對食道癌患者的第一階段研究、一項針對非小細胞肺癌患者的第一階段研究、以及兩項針對頭頸癌合併抗PD-1的第二階段研究--已經開始招募。2021年5月，我們與LianBio簽署了一項合作協議，在包括中國大陸、臺灣和韓國在內的亞洲主要國家開發NBTXR3並將其商業化，根據協議，LianBio承諾為NBTXR3的最多五個全球註冊研究項目的招生做出貢獻。

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我們成立於2003年，是紐約州立大學布法羅分校的一個分支。Nanobiotix的團隊成員，包括我們的創始人Laurent Levy，擁有近20年開發Nanobiotix技術的經驗，我們相信Nanobiotix將是納米醫學領域的先驅和領導者。我們已經建立了一支綜合的、多學科的團隊，結合了物理、生物和醫學方面的專業知識。我們相信，其在納米技術方面的獨特專業知識將為其利益相關者提供機會，以擴大其產品線，並推動其候選產品的開發，無論是它自己還是與第三方合作。我們的公司總部和製造設施位於法國巴黎，在紐約、紐約和馬薩諸塞州劍橋市設有美國分公司。

NBTXR3開發管道
憑藉近二十年的技術開發經驗，以及我們與MD Anderson的廣泛合作，我們擁有強大的開發流水線。下面的圖表突出了正在進行和計劃中的臨牀試驗組合，包括Nanobiotix與MD Anderson合作的那些。Nanobiotix目前正在與MD Anderson進行討論，以確定剩餘試驗的適應症。有關Nanobiotix最先進的臨牀試驗的更多細節在“業務-我們的臨牀計劃”一節中提供。
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1760854/000162828022008842/nbx-20211231_g1.jpg
*NANORAY-312是一種全球第三階段臨牀試驗，適用於不符合以鉑為基礎的(順鉑)化療的局部晚期頭頸癌老年患者，目前正在歐洲和美國啟動，最初是作為第三階段試驗。我們於2021年第四季度在歐洲啟動了NANORAY-312的第一個臨牀站點，第一個患者於2022年1月被隨機分配。我們預計美國將於2022年開始在美國和亞洲的網站(通過LianBio)激活和註冊。對於NANORAY-312的評估，FDA已經接受了研究102升級的可用數據。用於治療局部晚期頭頸癌的NBTXR3於2020年2月獲得FDA的Fast Track稱號。
†聯博已獲得NBTXR3在亞洲主要國家的開發權和商業化經營權。此外，由我們以前的合作者PharmaEngine進行的某些NBTXR3臨牀試驗目前正在亞洲進行，即將結束或終止。有關更多詳細信息，請參閲“業務-我們的協作協議-PharmaEngine”。
*由前合夥人PharmaEngine發起的第一/第二階段研究。在終止許可和合作協議的同時，PharmaEngine將根據良好的臨牀實踐指南提前終止和逐步結束這項臨牀試驗。當所有登記的患者都達到“研究結束”，並且PharmaEngine發佈最終研究報告時，試驗將被視為完成。

以上流水圖以及本年度報告中討論的預期臨牀里程碑受新冠肺炎大流行對Nanobiotix業務的潛在影響的影響，可能會因此推遲。新冠肺炎疫情導致了數據審查和研究登記的一些延誤。儘管有這些拖延，Nanobiotix的整體開發計劃仍在繼續，優先考慮頭頸部癌症和免疫腫瘤學。新冠肺炎疫情並未對我們的流動性和/或資金來源產生負面影響。有關我們已經受到以及可能受到新冠肺炎影響的更多信息，請參見標題為“風險因素”的部分。










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我們的戰略

Nanobiotix的目標是成為生物技術行業的領先者，以NBTXR3和放射治療的系統組合為基礎，在實體腫瘤的治療中單獨或進一步與免疫療法或化療相結合。這一戰略的主要內容包括：

•完成NBTXR3的開發，並滿足歐盟和美國對NBTXR3的適用監管要求，用於治療局部晚期頭頸癌。基於第102號研究升級的令人鼓舞的結果，Nanobiotix正在進行第102號研究的擴展，以收集額外的初步療效數據。102擴展研究的最新臨牀結果在2021年10月的ASTRO年會上公佈，在可評估人羣(n=41)中，MOS為18.1個月，MPFS為10.6個月。截至2021年9月3日的數據截止點，102擴展研究中有41名可評估的患者。經調查者評估，有效率與先前報道的劑量遞增和劑量擴展研究結果一致，顯示最佳觀察目標(注射)病變ORR為85.4%，最佳觀察目標病變CRR為63.4%，中位隨訪9.5個月。這些最佳觀察到的靶病變反應率包括一名患者，該研究的首席調查員將其記錄為未經證實的完全反應。NBTXR3給藥仍然可行，耐受性良好。共有8例患者觀察到8例與NBTXR3相關的3-4級AEs，佔所有AEs的1.3%。與NBTXR3相關的不良反應有吞嚥困難、膿毒症、軟組織壞死、口腔炎和腫瘤出血等5種。在SAE中，有一例死於膿毒症，研究人員評估這可能與NBTXR3、放射治療和癌症有關。見“商業-我們的臨牀計劃-局部晚期頭頸部癌症-劑量擴展結果。”對截至2022年2月22日擴展研究102截止日期的數據的回顧顯示，可評估的患者(n=44)的中位總生存期(MOS)為23個月，表明與ASTRO 21上公佈的分析相比持續改善，並與研究102的劑量遞增階段報告的數據一致。. 我們啟動了NANORAY-312，這是一項針對不符合鉑類化療條件的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌老年患者的全球第三階段臨牀試驗，於2022年1月隨機安排第一名患者。在美國，被歸類為藥物的NBTXR3於2020年2月獲得FDA的快速通道稱號，用於治療當地晚期頭頸癌，Nanobiotix認為這種藥物可以加快臨牀開發。Nanobiotix預計將有大約500名患者參加這項全球第三階段試驗，其中包括LianBio公司將招募的多達100名患者。最初的讀數將基於事件驅動的無進展存活率(PFS)，最終的讀數將基於總體存活率(OS)。無效性分析預計在第一個患者隨機後大約18個月進行，而PFS優勢的中期分析預計在第一個患者隨機後大約30個月進行。最終分析將報告PFS和OS。

•建立NBTXR3作為免疫檢查點抑制劑的補充產品。Nanobiotix正在進行，並將繼續進一步開發一項全球I-O開發計劃，以探索NBTXR3作為免疫檢查點抑制劑在幾種實體腫瘤適應症中的補充使用。在臨牀前研究中，由放射治療激活的NBTXR3與免疫檢查點抑制劑相結合，顯示出將檢查點抑制物無反應者轉變為反應者的潛力，提供更好的局部和系統控制，並提高存活率。Nanobiotix正在進行1100號研究，這是一項NBTXR3與抗PD-1檢查點抑制劑聯合治療LRR或R/M HNSCC患者或任何符合抗PD-1治療條件的原發癌症肺或肝轉移患者的I期籃子試驗。最新的臨牀結果來自正在進行的研究1100，在2021年10月的應科院年會上公佈。Nanobiotix認為，這些最新的結果表明，NBTXR3可以使這些患者受益，有可能增加對免疫檢查點抑制劑有反應的患者的比例，並且已經開始與監管機構就這種免疫療法組合的潛在註冊途徑進行討論。在2022年初，我們修改了研究1100方案，在三個隊列中增加了一個擴展階段，包括兩個專注於R/M HNSCC患者的隊列，這些患者要麼天真地接受抗PD-(L)-1治療，要麼抵抗先前的抗PD-(L)-1治療，並將其他符合條件的抗PD-(L)-1耐藥的晚期癌症患者合併到第三個隊列中。有關更多詳細信息，請參閲“業務-我們的臨牀計劃-HNSCC、肺轉移或肝轉移”。此外，根據與MD Anderson的合作，Nanobiotix計劃評估NBTXR3與各種檢查點抑制劑(抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4)在幾種癌症適應症中的聯合應用。

•擴大NBTXR3作為實體瘤適應症治療的機會。Nanobiotix認為，NBTXR3的物理作用模式可以使其廣泛適用於多種實體腫瘤適應症。除了頭頸癌和STS，Nanobiotix還打算繼續開發和追求NBTXR3作為其他適應症，並已經收集了歐盟肝癌、美國前列腺癌和臺灣直腸癌的臨牀試驗數據。2018年12月，Nanobiotix與MD Anderson達成合作，作為其中的一部分，Nanobiotix打算在美國進行多項臨牀試驗，以評估NBTXR3加放射治療，無論是單獨還是與免疫療法或化療進一步結合，針對幾種癌症類型。如果Nanobiotix能夠在其當前和計劃的臨牀試驗中證明NBTXR3對實體腫瘤癌症的適用性，Nanobiotix相信它將能夠將NBTXR3的可尋址患者人數增加到
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包括很大一部分接受放射治療作為實體瘤癌症治療一部分的患者。

•完成NBTXR3在歐盟治療當地晚期STS的批准後試驗。在2019年4月我們的II/III期臨牀試驗取得積極結果後，NBTXR3成為第一個具有CE標誌的放射增強劑，使其能夠以亨西菲®的品牌名稱商業化用於治療當地晚期的STS。Nanobiotix目前正在準備一項上市後研究(MS01_01-也稱為研究401)，以繼續評估在該人羣中的急性和長期安全性、可行性和有效性。

•建立有效的臨牀開發計劃，併為NBTXR3建立全球商業基礎設施。Nanobiotix已經在美國和歐盟進行了涉及多個治療領域的臨牀試驗，有400多名醫生參與其中。此外，Nanobiotix的全球醫學聯絡團隊還與美國和歐洲主要市場的許多醫生、醫院、診所和癌症治療中心進行了密切的諮詢，以更好地瞭解他們作為臨牀醫生和機構的需求，並相應地定製NBTXR3。Nanobiotix計劃集中我們的NBTXR3在歐洲和美國的商業化和營銷努力，但需要獲得衞生監管機構等機構的任何營銷授權。Nanobiotix已與LianBio就NBTXR3在亞洲主要國家的開發和潛在商業化達成協議。Nanobiotix保留NBTXR3在所有其他地區的開發和商業化權利，並可以獨立或通過合作協議在其他特定地區開發和商業化NBTXR3。

當前癌症治療的選擇和侷限性

一般來説，有四種常用的癌症治療方法：手術、放射治療、化療和靶向治療，其中藥物針對腫瘤組織的特定分子。這些療法可以單獨使用，也可以相互結合使用。

外科手術仍然是根治早期發現的實體癌的主要方法。手術的目的不僅是從體內切除腫瘤，還包括周圍的健康組織環(稱為手術切緣)，以確保所有的癌細胞都被移除。根據患者的健康或癌症的特點，手術可能不是一個可行的選擇。例如，當患者的癌症已經擴散或轉移時，單靠手術可能不足以切除癌症。如果手術是一種選擇，通常會在手術前結合放射治療或化療，以努力縮小腫瘤的大小，以便更容易切除邊緣乾淨的腫瘤，或者在手術後努力消除殘留的癌細胞。

放射治療是對電離輻射的管理，電離輻射是高能粒子或射線，如X射線、伽馬射線、電子束或質子，通過阻止癌細胞的生長、分裂和繁殖來摧毀或損害癌細胞。放射治療按特定劑量在幾天到幾周的時間內進行。通常情況下，患者每天接受的劑量只有一小部分。放射治療的持續時間和劑量取決於針對癌症適應症的護理標準。

放射治療通常用灰度計(‘GY’)，這是一種電離輻射劑量的單位，一GY代表每公斤吸收一焦耳的能量。在可以接受放射治療的發達國家，大約60%的癌症患者將至少接受一次放射治療，要麼單獨接受放射治療，要麼作為更復雜的治療方案的一部分。

全球放射治療市場的主要增長動力是技術進步和相關的放射治療設備和程序的日益採用。提高放射治療的準確性和精確度可以提高放射治療的療效，減少副作用和對周圍健康組織的損害，這導致醫學界更多地採用這些技術，並在癌症患者中更廣泛地使用這些技術。由於大劑量放射治療可以以更精確的方式提供，它可以用於靶向以前無法接觸到的腫瘤，如腦瘤，從而向更多的患者羣體打開放射治療市場。此外，需要低劑量輻射來摧毀癌細胞的新技術現在可以用於那些以前可能被認為對高劑量輻射過於脆弱的患者。
儘管有這些技術的進步，放射治療在癌症治療中的使用越來越多，但它的使用仍然有很大的侷限性。雖然放射治療是一種局部方法，但它往往會對周圍的健康組織造成損害，而且對已經擴散或轉移的癌症可能不是有效的治療方法。因此，醫生可能會決定暫停放射治療，因為足夠大的劑量足以殺死腫瘤細胞，會對周圍的健康組織造成不可接受的損害，並造成其他毒副作用。

此外，I-O治療方法已成為癌症治療的一種選擇。I-O治療方法是一種相對較新的抗癌方法，它不直接針對腫瘤，而是旨在刺激和激活患者自身的免疫系統，使其能夠識別癌細胞並摧毀它們。I-O處理
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在治療多種癌症方面顯示出廣泛的療效，其中包括白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、消化系統癌、婦科癌症和腎癌。然而，並不是所有的患者都能從輸液療法中受益。當病人的腫瘤是“冷的”時，I-O療法可能無效，這意味着癌症要麼沒有被患者的免疫系統識別，要麼沒有引起足夠強的反應。挑戰仍然是尋找新的方法將冷腫瘤轉變為熱腫瘤-一種對I-O治療方法有反應的方法。

NBTXR3：應對放射治療和I-O的挑戰

我們設計了NBTXR3，以解決放射治療固有的侷限性，無論是單獨使用還是與其他治療方法結合使用：

•NBTXR3通過放大癌細胞內輻射劑量的腫瘤內殺傷效應，旨在使輻射劑量具有更高的療效。
•通過定位腫瘤內的輻射劑量，NBTXR3旨在增強放射治療的療效，而不會對周圍的健康組織造成額外的毒性。

關於I-O治療抗癌的方法，我們的臨牀前和早期臨牀結果表明，NBTXR3加放射治療可能啟動免疫反應，從而使原本寒冷的腫瘤更容易被患者的免疫系統識別，因此對I-O治療(如檢查點抑制劑)可能更敏感。

我們的NBTXR3技術

我們正在探索納米技術為腫瘤學中未得到滿足的治療需求提供解決方案的潛力。我們的開創性方法使用納米物理來帶來一種從內部摧毀癌細胞的物理行動模式。當與放射治療結合使用時，我們的NBTXR3納米粒子增加了對所照射輻射的吸收，從而放大並集中了惡性腫瘤內的局部劑量，而不會對周圍健康組織造成增量損害。在放大放射效果的過程中，我們相信我們的NBTXR3技術提高了患者的放射治療效益-風險比。

通過放射治療可以在細胞中沉積的能量是細胞吸收輻射能力的函數，這取決於所使用的能量的數量和形式以及接收分子的電子密度。電池主要由水組成，水的電子密度很低。我們的納米顆粒平均直徑約50納米，在標準放射治療前直接注射到惡性腫瘤中，並可以通過內吞作用進入細胞內，發揮放射增強劑的作用。這種惰性納米顆粒的無機核心是結晶的氧化氫，具有很高的電子密度。當暴露在輻射中時，納米粒子的高電子密度使癌細胞能夠吸收比腫瘤中的水分子吸收的更多的能量。納米粒子的高電子密度對於它們與輻射的有效相互作用是必不可少的，同時它們的物理和化學特性不會對周圍的健康組織造成增量損害。

下圖是注射納米顆粒後的腫瘤橫切面的透射電子顯微鏡照片。

細胞質中聚集的50 nm納米顆粒

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NBTXR3是一種局部治療癌症的新方法，我們相信它為放射治療的基本限制提供瞭解決方案-由於周圍健康組織的輻射耐受性低，無法提供足夠數量的輻射來根除腫瘤。
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下圖顯示了NBTXR3納米粒子注入癌細胞周圍吸收的輻射劑量的典型增加。

NBTXR3納米粒子增強輻射效應
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NBTXR3納米粒的作用機制

在放射治療期間，輻射和目標細胞分子之間的相互作用使原子電離，使電子脱離原子的軌道。這些電子在與周圍分子的多次相互作用中消耗能量，產生自由基，這些自由基是細胞中高度活躍的電離分子。這些自由基主要負責放射治療的有效性，導致DNA損傷，最終導致細胞死亡。

NBTXR3納米粒子的作用模式可分為四個階段：

階段1：活動/不活動原則
我們的納米粒子是惰性的，這意味着它們在沒有電離輻射的情況下不會產生任何效果。當被輻射激活時，會發生許多現象。首先，輻射被納米粒子的氧化氫核吸收。因為納米粒子的核心具有比水高得多的電子密度，所以它可以比沒有納米粒子簇的腫瘤細胞吸收更多的能量。更大的能量吸收會產生更多的電子，最終會產生更多的自由基.

階段2：細胞損傷
在能量吸收過程中產生的電子在癌細胞中擴散，並在與周圍分子的多次相互作用中耗散能量，從而產生自由基。自由基是高度活性的，往往會破壞它們與之相互作用的分子的共價鍵，如DNA、RNA和蛋白質。具體地説，它們造成嚴重的和不可修復的DNA損傷，主要是電離輻射對細胞的致命影響。因此，自由基增加了局部癌細胞的破壞。

階段3：單元格中的後續操作
自由基的破壞作用被輻射激活的納米顆粒放大並定位，在腫瘤內產生受控的能量集中。電離輻射可以重複地施加到納米顆粒上，因為它們在每次暴露於輻射後都會返回到不活躍的惰性狀態。單次注射我們的納米粒子的腫瘤可以接受多個療程的放射治療。

階段4：免疫激活
在我們的臨牀前研究和早期臨牀數據中，也觀察到使用輻射激活納米顆粒的治療可以觸發由於免疫系統激活導致的免疫原性細胞死亡而導致的轉移細胞的破壞。基於這些觀察，我們認為我們的納米顆粒可能會啟動人體的免疫反應，使腫瘤更容易被患者的免疫系統識別。在下面的插圖中，NBTXR3納米粒子簇被注入細胞中，當被放射激活時，由於高能量吸收而導致癌細胞的破壞。這種破壞可能包括結構損傷、DNA損傷、細胞應激、免疫原性細胞死亡(與免疫系統有關的一種特殊形式的細胞死亡)和cGAS-STING途徑激活(一種免疫傳感機制)。這會導致細胞的直接死亡和樹突狀細胞的激活。一旦被激活，樹突狀細胞就會觸發額外的免疫系統激活，包括
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激活免疫系統中的淋巴細胞或白細胞，包括T細胞，如CD4(調節性T細胞)和CD8(細胞毒性T細胞)。淋巴細胞的這種激活具有“啟動”免疫系統的作用，從而能夠更好地識別和殺死癌細胞。
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NBTXR3概述

NBTXR3是一種無菌水懸浮液，由晶態氧化汞納米顆粒組成，在放療前通過單一圖像引導的局部注射直接注射到腫瘤中。在我們的臨牀試驗中，NBTXR3的注射劑量是基於基線腫瘤體積的百分比，並在不同適應症的臨牀試驗的初始階段確定的。NBTXR3納米粒子具有帶負電荷的表面塗層，這使得它們能夠與腫瘤表面相互作用，並在腫瘤細胞內積聚。NBTXR3旨在使靶向腫瘤更具可操作性或幫助完全摧毀它。

NBTXR3可以很容易地納入目前放射治療的護理標準。提供放射治療的醫院和醫療設施不需要任何新設備，也不需要在新技術上進行大量資本投資，以治療NBTXR3患者。

我們目前正在優先在美國和歐盟開發NBTXR3用於治療頭頸癌，儘管我們也在研究或已經研究了一系列適應症的NBTXR3，包括局部晚期軟組織肉瘤、原發和繼發性肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌和非小細胞肺癌。我們相信NBTXR3有潛力治療所有可以使用放射治療的實體腫瘤。我們還觀察到，由放射治療激活的NBTXR3可以調節抗腫瘤免疫反應，支持將其用作原位癌症疫苗的理論基礎，可能與I-O治療相結合。關於我們的I-O開發計劃，NBTXR3與免疫腫瘤治療相結合的最初癌症適應症--尤其是檢查點抑制劑組合--是頭頸部癌症(包括復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌)以及任何符合抗PD-1治療條件的原發癌症的肺和肝轉移。

對於某些癌症適應症，NBTXR3可以與凝膠結合，創建一種新的配方，我們稱之為NBTXR3-Gel，用於手術切除腫瘤後直接應用於腫瘤腔內。NBTXR3-Gel的潛在癌症適應症包括某些類型的乳腺癌、可手術肺癌、脊椎轉移和腹膜後STS。









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我們的臨牀項目

NBTXR3已經在全球不同癌症患者羣體中進行了幾項臨牀試驗，目前正在進行評估。

2018年12月，我們與MD Anderson達成了大規模的NBTXR3臨牀綜合合作。這項合作預計將支持NBTXR3用於治療幾種癌症類型的多項臨牀試驗，包括頭頸癌、胰腺癌、肺癌和食道癌，預計將涉及大約340名患者。我們與MD Anderson合作進行的第一項針對局部晚期或邊緣可切除胰腺癌患者的臨牀試驗於2020年9月對第一名患者進行了藥物治療，而針對食道癌患者的第二項臨牀試驗於2021年1月對第一名患者進行了藥物治療。這項合作下的第三項非小細胞肺癌臨牀試驗於2021年2月啟動，該試驗適用於再次照射。不能手術的LRR HNSCC(I-O方案)和R/M HNSCC(I-O方案)的第四和第五臨牀試驗分別於2021年3月和2021年4月啟動。R/M HNSCC臨牀試驗於2021年7月給第一名患者配藥。這五項臨牀試驗中的每一項都是開放的，並招募了患者，儘管其中兩項試驗的招募和招募速度因新冠肺炎大流行而慢於計劃。計劃中的第六項臨牀試驗，針對有肺或肝轉移的晚期實體腫瘤，正處於監管審查過程的早期階段，與MD Anderson共同開發其他臨牀試驗正在進行中。有關合作條款的更多詳細信息，請參閲“業務-我們的協作協議-其他協作-與MD Anderson的NBTXR3臨牀協作”。

2021年5月，我們與LianBio簽訂了獨家許可和合作協議，在亞洲主要地區-中國大陸、澳門、香港、泰國、臺灣、韓國和新加坡-開發NBTXR3並將其商業化。LianBio已經承諾在NANORAY-312中招募該地區的患者，以及我們打算進行的跨適應症和治療組合的另外四項註冊研究。

2012年8月，我們與PharmaEngine就NBTXR3在亞太地區的開發和商業化達成了獨家許可和合作協議。2021年3月，我們和PharmaEngine共同同意終止協議。PharmaEngine在亞洲進行了三項NBTXR3臨牀試驗，我們預計2022年將有數據可用。
有關更多詳細信息，請參閲“我們的協作協議”。

請參閲標題為“NBTXR3開發管道以上是我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，包括我們的主要合作伙伴MD Anderson正在進行和正在考慮的臨牀試驗.

局部晚期軟組織肉瘤

背景和機遇

軟組織肉瘤是一種罕見的癌症，發生在不同類型的軟組織中，包括肌肉、關節結構、脂肪、神經和血管。雖然STS可以在任何解剖部位發生，但大約60%的病例發生在四肢(手臂和腿)。美國癌症協會估計，2020年，美國約有13,130名STS患者被診斷為STS，約有5,350名STS患者死於這種癌症。在歐盟，每年有超過23,000名患者被診斷為性傳播疾病。國家癌症研究所估計，STS患者的五年存活率約為65%。晚期轉移性STS患者的中位總生存期估計為18-19個月。放射治療後再手術是歐洲非轉移性晚期、可切除的四肢STS患者的典型治療方案的一部分。

實現腫瘤的局部控制對於提高存活率和減少截肢的需要至關重要。患有局部晚期STS的患者是高危患者，幾乎沒有能夠實現局部控制的治療選擇。因此，需要創新的治療方法來提高癌細胞的殺傷力和手術切除的可行性。當NBTXR3被放射激活時，旨在通過摧毀更多的腫瘤細胞和使腫瘤更容易接受手術切除來增強放射的療效，從而改善患者的預後.

第二階段/第三階段試驗設計

根據我們的第一階段試驗的積極結果如下所述，我們開始了歐盟註冊的第二階段/第三階段試驗(研究301)，我們也稱為Act.In.Sarc試驗，以衡量在局部晚期STS患者中，手術前通過放射治療激活的NBTXR3與單獨接受放射治療相比的抗腫瘤活性。Act.In.Sarc試驗在全球30多個地點進行，其中包括歐洲的23個地點和亞太地區的7個地點。第二階段/第三階段臨牀試驗於2018年在亞洲以外地區完成，亞太地區第三階段試驗由PharmaEngine於2021年上半年完成。

在Act.In.Sarc試驗過程中，總共180名四肢或軀幹壁局部晚期STS的成年患者按1：1的比例被隨機分成兩組：(I)單次腫瘤內注射推薦劑量的NBTXR3(佔腫瘤體積的10%)，然後進行5周的放射治療(
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“NBTXR3臂“)，或(Ii)單純放射治療五週(”控制臂“)。在這兩個病例中，放射治療之後都進行了腫瘤的手術切除。在招募參加試驗的180名患者中，176名患者在意向治療全面分析中分析了主要終點；3名患者被錯誤診斷為STS，1名患者被發現不符合術前放射治療的條件。

II/III期試驗的主要終點是外照射治療激活的NBTXR3瘤內注射的病理完全應答率增加。EBRT“)，與單純的EBRT相比。根據歐洲癌症研究和治療組織的指南，主要終點由一箇中央病理學家小組進行評估，他們對治療臂失明。次要終點是評估放療激活的NBTXR3的安全性，並比較腫瘤手術率和R0切緣(即切除後在廣泛接受的切緣內無法在顯微鏡下看到殘留的癌細胞)、腫瘤壞死/梗死的百分比、肢體截肢率和RECIST 1.1測量的腫瘤反應.

結果

病理完全應答率

這項試驗達到了其主要終點，NBTXR3組16.1%的患者病理完全緩解(定義為腫瘤中剩餘可存活癌細胞的比例低於5%)，而對照組患者的這一比例為7.9%。差異有統計學意義，p值為0.0448。P值或概率值，在年報中的數字中被引用為“p”，是指當假設基線結果為真時(例如，接受NBTXR3加放射治療的患者和接受單獨放射治療的患者的反應相同)，發現觀察到的或更極端的結果的可能性(例如，接受NBTXR3加放射治療的患者的反應與接受單獨接受放射治療的患者的反應有顯著差異)。P值小於或等於0.05通常被認為具有統計學意義，這意味着一個人會接受觀察到的結果作為不接受基線結果的合理證據。

此外，在組織學級別較高(即，更具侵襲性的疾病)的患者亞組中，試驗中的大多數患者，NBTXR3組患者的病理完全反應(17.1%)是對照組患者(3.9%)的四倍。下面的圖表顯示了基於他們是否被認為患有1級或2/3級腫瘤的患者在每一組中的百分比。在試驗的每一組中，其餘的患者都患有級別未知的腫瘤。


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NBTXR3組的患者更有可能出現病理反應(不限於完全反應)。在NBTXR3組患者中，病理完全緩解(定義為腫瘤中殘留的活癌細胞不到7%)和病理反應中殘留的癌細胞不超過10%的比例分別為24.7%和34.6%，而對照組分別為14.8%和19.8%.

R0切除邊緣

試驗的主要次要終點，即R0切緣的腫瘤手術率也得到了滿足。NBTXR3組中有77%的患者觀察到了R0切除切緣，而對照組中這一比例為64%。這一差異具有統計學意義，p值為0.0424。

腫瘤壞死/梗死
基於組織學分析，我們觀察到NBTXR3組患者腫瘤壞死/梗死的平均百分比為28.8%，而對照組患者的平均腫瘤壞死/梗死率為19.2%，這一差異也具有統計學意義，p值為0.014。

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NBTXR3和控制臂的安全配置相似
NBTXR3組和對照組的安全性相似，包括術後傷口併發症的發生率。NBTXR3不會損害患者接受計劃劑量放射治療(下表中的“RT”)的能力。在NBTXR3組，7.9%的患者發生了3-4級的急性免疫反應，這些反應是可控的，持續時間較短。此外，NBTXR3在患者中表現出良好的局部耐受性，並且對放射治療相關不良反應的嚴重程度或發生率沒有任何影響。下表彙總了作為試驗的一部分收集的選定的同期安全信息，該試驗是與NBTXR3的CE標誌的監管過程相關的提交日期。


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試驗結果於2018年10月在歐洲醫學腫瘤學學會(ESMO)2018年大會和美國放射腫瘤學學會第60屆年會上公佈，隨後於2019年7月在線發表在同行評議期刊《柳葉刀腫瘤學》上。

基於這些試驗結果，我們於2019年4月完成了NBTXR3CE標誌的監管程序，從而使該產品能夠在歐盟27個國家以HENSIFY®的品牌實現商業化，用於治療當地晚期的四肢和軀幹壁STS。

目前正在對患者進行長期隨訪，以評估12個月和24個月的局部/遠程復發時間和本地/遠程複發率。在ASCO 2021年年會上，我們報道了在Act.In.Sarc試驗中接受治療的患者使用NBTXR3的長期安全性。通過幾種患者和醫生報告的方法進行評估，長期安全性評估沒有發現NBTXR3對患者生活質量或長期發病率的任何負面影響。

鑑於我們目前的發展重點，我們目前不打算在其他司法管轄區將NBTXR3商業化，用於治療四肢和軀幹壁局部晚期的STS。我們目前正在準備一項註冊後試驗(研究401(MS01_1))，將繼續評估
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Hensify®，並仍然為患者提供使用該產品的機會。根據與監管機構就規劃的方案和新冠肺炎大流行對臨牀開發時間表的影響進行討論的預期時間，預計將於2023年在歐洲啟動第401號研究(MS01_1)。

Act.in.Sarc試驗遵循了我們最初的第一階段試驗的積極結果，我們進行這項試驗是為了評估在四肢局部晚期STS患者中，通過腫瘤內注射(由外部放射激活)增加NBTXR3劑量的耐受性和可行性。在這項劑量遞增研究的過程中，我們分析了法國兩個地點的22名患者，在第一次放射治療之前，他們在腫瘤內單次注射NBTXR3。

第一階段試驗設計

I期試驗的主要終點是評價NBTXR3瘤內注射的可行性和NBTXR3的早期劑量限制毒性和耐受性。次要終點是評估腫瘤對放療激活的NBTXR3的反應，通過破壞惡性細胞來測量，通過醫學成像評估對放療激活的NBTXR3的應答率，並描述NBTXR3在體內的分佈。

結果

I期試驗的初步數據證實了NBTXR3在腫瘤內的長期生物利用度，並且沒有泄漏到周圍健康組織。我們觀察了納米粒子在放療後5周內在腫瘤內的持久性，證實了局部注射NBTXR3的可行性和單次注射的臨牀相關性。一次注射足以在所有組織學類型和大小的肉瘤中實現腫瘤內的長期滯留。在推薦劑量為10%時，沒有觀察到三級或四級不良事件。最初的數據確定了我們NBTXR3治療方法的可行性。因此，我們擴大了試驗的目標患者人羣，在2013年修改了研究方案，將軀幹壁肉瘤患者包括在內。

最終的I期試驗結果是陽性的--平均而言，我們觀察到在已知的不同肉瘤亞型中，治療後腫瘤大小縮小了40%，平均病理反應為73%，包括未分化肉瘤、橫紋肌肉瘤和滑膜肉瘤。發熱、腹痛、注射部位反應和術後傷口併發症4個嚴重不良事件被認為與NBTXR3有關，2個嚴重不良事件注射部位疼痛和感覺減退被認為與注射有關。所有參與試驗的患者都接受了腫瘤的完全擴大手術切除，這是治療目標。完全切除腫瘤是最理想的，因為它影響局部複發率，並改善預後和生存率。下圖描繪了試驗中一名有代表性的患者在治療五週後腫瘤縮小的情況。

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局部晚期頭頸癌

背景和機遇

頭頸部鱗狀細胞癌佔頭頸部癌症的95%以上，包括口腔癌、舌癌和口咽癌，部分喉癌、喉癌和下嚥癌。這些結構對人類吞嚥、進食、呼吸和説話的能力起着至關重要的作用。美國癌症協會估計，2020年，美國約有53,260名患者將被診斷為口腔或口咽癌，約有10,750名患者將死於癌症。根據世界衞生組織國際癌症研究機構下屬的全球癌症觀察組織2018年的估計，全球每年約有89萬名患者被診斷患有頭頸癌。口腔和口咽癌患者的五年生存率約為65%。這些癌症是一個重大的公共衞生問題。

在美國和歐盟，以順鉑為基礎的化療結合相應的最終放射治療是局部晚期頭頸癌的標準治療方法，這些癌症不能切除或拒絕手術。然而，對於不能忍受的年老或虛弱的患者來説，這通常不是一個選擇
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放化療中固有的物理應變。西妥昔單抗聯合放射治療是化療的替代療法，但其療效在老年患者中還不是很確定。據估計，這些患者約佔頭頸部癌症患者的25%。在2020年多學科頭頸癌研討會上公佈的數據顯示，接受放射治療或聯合西妥昔單抗治療的老年患者的中位無症狀生存時間為7.3個月。只接受放射治療的局部晚期腫瘤的老年患者通常OS預期有限(根據我們對與頭頸癌相關的科學文獻的回顧和分組分析，確診後12個月的中位數)，通常生活質量較差，因為他們的治療選擇有限，醫療需求高度未得到滿足，而且在現有臨牀試驗中的代表性很低。

下表總結了某些已發表的科學文獻中的數據，這些文獻涉及評估放射治療與已確定的化療相結合的頭頸部臨牀試驗：
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縮寫：HPV(人乳頭瘤病毒)；OPSCC(口咽鱗狀細胞癌)；ECOG(標準化衡量標準，從5到0，衡量患者照顧自己、進行日常活動和參與體能的能力；得分越低，意味着患者功能更好)；KPS(標準化衡量，從0到100，衡量患者照顧自己、進行日常活動和從事體能的能力；得分越高，意味着患者功能更好)。

這份歷史文獻只是為了説明現有的標準治療方法--化療結合同期放射治療--為局部晚期頭頸癌患者提供的市場機會。由於這類研究的獨特設計適用於特定的患者羣體，因此不可能與我們的任何臨牀試驗進行比較，也不應從這一背景數據中得出任何結論。


第三階段註冊試驗設計(“NANORAY-312”)

2020年2月，我們向FDA提交了NANORAY-312方案供審查，該方案針對不符合鉑(順鉑)化療條件的局部晚期頭頸癌老年患者進行全球III期臨牀試驗。這項研究正在進行中。NANORAY-312的第一個臨牀站點於2021年第四季度在歐洲激活，第一個患者於2022年1月隨機分組。我們預計美國網站和亞洲網站(通過LianBio的活動)將於2022年開始激活和註冊。

這項臨牀試驗將是一項對照隨機(1：1)雙臂全球登記試驗，包括不符合以鉑為基礎的(順鉑)化療放射療法的老年頭頸癌患者。對照組的患者將接受最終的放射治療，而治療組的患者將接受由最終的放射治療激活的NBTXR3。根據研究人員的選擇，西妥昔單抗在兩個手臂上的添加都是允許的。這項試驗預計將在全球150多個地點進行，大約500名患者將被隨機抽查。

研究的主要終點是PFS，關鍵的次要終點是操作系統。這項研究旨在證明NBTXR3在PFS和OS上的優勢，PFS的統計功率為89%，OS的統計功率為80%(PFS和OS的風險比分別至少為0.692和0.75)。計劃進行一項中期分析，旨在證明包含NBTXR3的ARM在PFS和OS上的控制優勢。此外，總體應答率、安全性和生活質量將作為次要終點進行評估。

無效性分析預計在第一個患者隨機後大約18個月進行，PFS優勢的中期分析預計在第一個患者隨機後大約30個月進行，最終分析大約在48個月進行。如果在計劃的中期分析中發現有臨牀意義的PFS改善，且沒有觀察到有害的OS影響，則隨後將提交一份申請，要求美國加速批准NBTXR3用於該適應症(≥6個月PFS差異)。預計控制組的中位PFS為9個月，中位OS為12個月，NBTXR3組的預期陽性危險比(NBTXR3/對照)為0.75。危險比率是衡量一組特定事件在一段時間內相對於另一組發生的風險。例如，危險比為0.75表示與對照組相比，治療組的死亡風險降低了四分之一。

NANORAY-312將利用四個分層因素：(I)研究人員的選擇(是否添加西妥昔單抗)，(Ii)人乳頭瘤病毒狀態(人乳頭瘤病毒陽性口咽部與其他)，(Iii)修正的查爾森共病指數，或篩查時的MCCI評分(2至3對≥4)和(Iv)地區(北美和西歐與世界其他地區)。

查爾森共病指數(CCI)衡量疾病負擔並預測各種疾病的死亡率。CCI包含19種醫療條件，每種情況都根據其對死亡率的影響進行加權。MCCI進一步將患者的年齡作為額外的評分信息整合到CCI中。

2020年2月，我們獲得了FDA對NBTXR3在該患者羣體中的快速跟蹤指定。快速通道指定是一個旨在促進制定和加快對嚴重疾病和有可能滿足未滿足的醫療需求的治療進行審查的程序。









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第一階段(“研究102升級”)和第一階段擴展(“研究102擴展”)試驗設計

我們正在進行NBTXR3的I期臨牀試驗，通過調強放射治療激活局部晚期口腔或口咽鱗狀細胞癌患者，這些患者不符合順鉑(治療晚期頭頸部癌症的一線化療藥物)的條件，或對西妥昔單抗(一種用於頭頸部癌症靶向治療的單抗)無效。建議的第二階段劑量(“RP2D”)已在102號研究升級中確定。我們正在RP2D進行劑量擴大部分的試驗。102號研究的擴展正在歐洲的20個地點進行。在第102項研究中，劑量逐步增加，19名患者接受NBTXR3注射，然後根據標準醫學慣例，從NBTXR3注射後1至5天開始進行調強放射治療(共70GY，或每天2GY，每週5天，共7周)。

研究102升級的主要終點是評估NBTXR3的安全性並確定放射治療激活的NBTXR3的推薦II階段劑量，而研究102擴大的主要終點是確認推薦劑量是安全的，並通過根據RECIST 1.1通過成像觀察原發腫瘤的客觀應答率和完全應答率來獲得療效的初步證據。

兩個階段的次要終點是評價NBTXR3的安全性和耐受性，評價NBTXR3的總緩解率和完全緩解率(基於RECIST1.1)，評價局部和全身PFS，評價NBTXR3瘤內注射局部給藥的可行性，以及腫瘤內注射NBTXR3的體內動力學特徵。

根據RECIST 1.1標準，(I)完全反應或CR，指的是所有靶病變的消失，(Ii)部分反應，或PR，指的是至少30%的靶病變的減少，(Iii)總體反應，或OR，指的是CR和PR加在一起，(Iv)進展性疾病，或PD，指的是至少20%的靶病變或出現一個或多個新的病變，(V)穩定型疾病，或SD，指的是缺乏足夠的縮小來有資格進行PR，但也缺乏足夠的增加來符合PD的資格，以及(Vi)未確認的反應指的是仍需在隨後的時間點進行確認性掃描的靶區。
劑量遞增結果
第一階段升級。我們最初在2020年2月的多學科頭頸癌研討會上公佈了102號研究升級的初步療效和安全性結果。到2020年4月，已經進行了額外的患者隨訪。NBTXR3在試驗中耐受性良好，推薦劑量相當於腫瘤體積的22%。初步結果包括沒有觀察到與NBTXR3有關的嚴重副作用或嚴重不良事件，以及在所有劑量水平(5%、10%、15%和22%)注射的可行性，沒有泄漏到周圍健康組織。

下面的圖表描述了試驗中一名有代表性的患者在治療後隨着時間的推移腫瘤縮小。治療結束後，腫瘤繼續縮小，患者在7個月後完全緩解。

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根據RECIST 1.1的數據，截至2020年4月，在接受預期劑量的NBTXR3和放射治療的16名可評估患者中，有9名(56%)的注射皮損完全緩解。16例患者中有5例完全緩解(包括未注射的皮損)，佔31%，客觀有效率為11例，佔68%。在接受兩個最大劑量NBTXR3加放射治療的7名患者中，在截止日期12個月時仍活着的7名患者中，有5名患者在治療後24個月仍活着。在接受最高劑量水平(治療劑量10%、15%和22%)的13名可評估患者中，9名患者(69%)實現了注射損傷的完全反應。對接受治療的患者的隨訪仍在進行中。我們對初步結果感到鼓舞，我們相信NBTXR3有潛力延長晚期癌症患者的生存時間，提高生活質量。下圖顯示了
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目錄
截至2020年4月底，在不同NBTXR3劑量水平下接受治療的19名患者的隨訪數據，包括每個患者的癌症類型、腫瘤級別、年齡和人類乳頭瘤病毒狀態。
102號研究升級局部晚期頭頸部癌症試驗中的患者隨訪
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下面的圖表顯示了16名可評估患者中每個人從基線開始觀察到的最佳反應。
患者在研究中的最佳反應102升級局部晚期頭頸部癌症試驗


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目錄
劑量擴展結果

第一階段擴建。

截至2022年1月，56名患者在擴大隊列中接受治療，其中44名患者被確認為可評估的，另有一名患者正在進行中，但尚未評估。因此，患者應計完成，招募結束。正在進行這項研究的患者將在治療完成後至少12個月內接受安全性、反應性、PFS和OS的隨訪。

正在進行的102號研究擴展的最新療效和安全性結果已在2021年10月舉行的應科院年會上公佈。截至2021年9月3日截止日期，54名患者接受了NBTXR3治療，41名患者可評價為客觀的腫瘤反應。擴展隊列使用來自研究102升級的最高劑量水平(22%)，以便潛在地加強來自初始升級階段的初步療效數據。在研究102中，根據接受了至少80%的預期NBTXR3腫瘤內劑量、至少60Gy放射治療以及在基線和治療後至少一次評估目標病變所需的成像來確定可評估性。在可評估的患者羣體中，中位總生存期為18.1個月，中位無進展生存期為10.6個月。在觀察最好的完全緩解的21名患者中，6名患者死於非腫瘤原因，僅1名死於疾病進展。截止日(平均隨訪16.1個月)未達到中位總生存期。研究人員評估的應答率與先前報道的劑量遞增和劑量擴展研究結果保持一致，顯示根據RECIST 1.1的原發腫瘤客觀應答率為85.4%(41名患者中有35名)，包括26名原發腫瘤完全反應(63.4%)和9名原發腫瘤部分反應(22.0%)。其餘6例患者均為原發腫瘤穩定型疾病。一名患者，在下面的圖表中被確認為患有穩定的疾病(用雙星號標記)，由首席調查員在電子病例報告表(ECRF)上記錄為已對注射的病變實現未經證實的完全反應, 我們將該患者納入63.4%的原發腫瘤完全緩解率和85.4%的原發腫瘤客觀緩解率。由於許多患者處於早期隨訪階段，完全應答率有可能隨着時間的推移而提高，如劑量遞增部分所示。截至2021年9月3日，NBTXR3治療後的中位隨訪時間為9.5個月。

根據MCCI的一項評估，102擴展研究中的患者人口比全球老年頭頸癌人口面臨更高的過早死亡風險。

在頭頸癌中，與更廣泛的人羣相比，MCCI≥4與更高的死亡風險相關。
在這項研究中，102名擴展的“所有患者接受治療”的人羣(54名患者，包括13名不可評估的患者)的MOS為14.1個月，中位PFS為9.4個月。在“所有接受治療的患者”人羣中，63%的患者，以及包括在生存分析中的13名不可評估的患者中，有9名患者的MCCI評分為4或更高-MCCI評分與早期死亡風險(定義為開始治療後180天內死亡)相關，這是文獻(Zumsteg ZS等人)報告的LA-HNSCC總體人羣中高MCCI患病率的兩到三倍。癌症2017；123：1345-53)。在13名無法評估的患者中，兩名仍在等待評估，在剩下的11名患者中，有7名過早死亡(在開始治療後180天內)。相比之下，在可評估的患者中，截至2021年9月3日的截止日期，可達到的MOS為18.1個月，這表明所有接受治療的患者中觀察到的MOS可能與不可評估的患者數量較多以及在這一亞組中觀察到的較高的MCCI評分有關，這可能反映出與較低的MCCI評分相比，早期死亡的風險更高。

在HPV陰性的口咽頭頸部癌可評價患者中，靶區有效率為100%(12/12)，其中完全緩解8例(66.7%)，部分緩解4例(33.3%)。在由HPV陽性的口咽頭頸部癌患者組成的亞組中，根據研究者的評估，目標病變的客觀緩解率為100%(10/10例)，其中9例完全緩解(90%)，1例部分緩解。

最終結果可能與2021年10月應科院年會上報告的結果不同。

下面的圖表顯示了截至2021年9月3日，41名可評估患者中每個人從基線開始的最佳觀察到的目標病變反應。






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目錄
患者通過RECIST 1.1最佳觀察到的目標病變反應，根據研究102擴展局部晚期頭頸癌試驗的調查者評估(可評估人羣：41人)
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下面的圖表顯示了截至2021年9月3日，“所有接受治療的患者”人羣中41名可評估患者和54名患者的存活率。
102擴展局部晚期頭頸癌試驗中的Kaplan Meier生存曲線

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目錄
102擴展局部晚期頭頸癌試驗中的Kaplan Meier無進展生存曲線

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NBTXR3在研究102擴展中持續耐受性良好。共觀察到5例與NBTXR3相關的SAE：1例4級腫瘤出血(也與放射治療有關)，1例3級口腔炎(也與放射治療有關)，1例3級軟組織壞死(也與放射治療有關)，1例4級吞嚥困難(也與放射治療有關)和1例4級膿毒症(也與放射治療和疾病有關)。在SAE中，有一例死於膿毒症，研究人員評估這可能與NBTXR3、放射治療和癌症有關。
下圖中列出了高級工程師和高級工程師。

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對截至2022年2月22日擴展研究102截止日期的數據的回顧顯示，可評估的患者(n=44)的中位總生存期(MOS)為23個月，表明與ASTRO 21上公佈的分析相比持續改善，並與研究102的劑量遞增階段報告的數據一致。.



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目錄
免疫腫瘤學(I-O)計劃試驗

近年來，隨着第一批檢查點抑制劑抗CTLA4(Ipilimumab)和抗PD(L)1(如pembrolizumab、nivolumab、duvalumab或atezolizumab)的批准，I-O治療用於治療癌症患者的可能性受到了極大的關注。檢查點抑制劑是一種免疫療法，其功能是阻止阻止免疫系統攻擊癌細胞的蛋白質。在這樣做的過程中，它們使T細胞能夠識別原本免疫攻擊看不見的癌細胞。然而，許多癌症，通常被稱為“冷”瘤，對檢查點抑制反應很小或沒有反應。

癌症免疫治療正成為多種癌症的主要治療模式。雖然免疫治療，特別是免疫檢查點抑制劑的使用取得了臨牀上的成功，但大多數癌症患者對I-O治療存在抵抗。事實上，已發表的科學數據顯示，只有15%-20%的非小細胞肺癌患者和13%-22%的頭頸部鱗狀細胞癌患者對免疫檢查點抑制劑有反應。

最近，人們對使用各種療法結合I-O來提高癌症有效率的可能性產生了極大的興趣。下面的數字顯示了與評估I-O聯合或單獨治療I-O幼稚和I-O無反應患者頭頸癌的臨牀試驗相關的非窮盡科學文獻精選的數據。

HNSCC試驗中較基線的最佳百分比變化展望
(文獻數據)

PD-1無響應者(“NR”)試驗


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目錄
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PD-1幼稚試驗


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上述歷史數據調查僅用於説明現有I-O治療方法在頭頸部癌症患者中的現有應用所帶來的市場機遇，無論是聯合應用還是單獨應用，這些患者要麼是天真的，要麼是無反應的。由於這類研究的獨特設計適用於特定的患者羣體，因此不可能與我們的任何臨牀試驗進行比較，也不應從這一背景數據中得出任何結論。

支持I-O治療方法的基本原理

我們相信，由放射治療激活的NBTXR3與免疫檢查點抑制劑聯合使用，有可能通過將檢查點抑制物無應答者轉變為應答者來釋放I-O治療的潛力，並正在多個環境中進行探索。

我們的臨牀前和早期臨牀試驗結果表明，NBTXR3增強的放射治療可以啟動免疫反應，從而使其他寒冷的腫瘤更容易被患者的免疫系統識別，因此對I-O治療(如檢查點抑制劑)更敏感。這種效應也被稱為使“冷的”腫瘤變成“熱的”。

在臨牀前實驗中，我們觀察到放射治療激活的NBTXR3在體外比單純放射治療殺死更多的癌細胞，導致更多的腫瘤相關抗原的釋放。此外，在對不同人類癌細胞株進行的體外實驗中，我們觀察到放射激活的NBTXR3增強了免疫原性細胞死亡標記的表達，並激活了cGAS-STING途徑(免疫系統的一個組成部分，檢測腫瘤衍生的DNA併產生內在的抗腫瘤免疫)。這些結果表明，放射激活的NBTXR3可以調節癌細胞的免疫原性。

我們還觀察到NBTXR3在體內被放射激活後產生的非局部性效應，即減少受照射區域外的轉移負擔。這種異常效應依賴於放射治療激活的NBTXR3在治療和未治療的腫瘤中誘導的CD8+T細胞淋巴細胞浸潤(T淋巴細胞，用於殺死惡性腫瘤細胞)的增加。

在我們的II/III期局部高級STS臨牀試驗中，基於免疫組織化學分析，我們觀察到，與單純放療相比，放療激活的NBTXR3增加了腫瘤中CD8+T細胞的密度，也降低了FOXP3+(抑制免疫反應的調節性T細胞)，而巨噬細胞數量保持相對穩定。

2021年3月，我們的合作者MD Anderson的研究人員在美國癌症研究協會(AACR)放射科學和醫學虛擬特別會議的海報演示中分享了臨牀前數據。這項研究在體內抗PD-1小鼠模型(344SQR)中檢測了放射治療聯合抗PD-1以及TIGIT和LAG3抑制劑激活的NBTXR3。結果表明，NBTXR3+放射治療+抗PD-1+抗LAG3+抗TIGIT聯合治療(聯合治療)可顯著促進CD8+T細胞的增殖活性，改善腫瘤的局部和遠處控制，提高生存率。這種聯合療法的抗腫瘤效果在很大程度上依賴於CD4+和CD8+T細胞。數據顯示，治癒的小鼠保持了明顯高於對照組的記憶CD4+和CD8+T細胞的百分比，以及更強的抗腫瘤免疫活性，並且聯合治療組的治癒小鼠對腫瘤細胞的再次注射具有免疫力。此外，在這項臨牀前研究中，聯合療法增強了照射和未照射(非內窺鏡)腫瘤的抗腫瘤反應。

綜上所述，這些數據表明，放射激活的NBTXR3可能能夠調節抗腫瘤免疫反應，並將腫瘤轉化為原位疫苗，這促使了我們I-O計劃的初步發展。

I-O的發展

我們正在進行並繼續進一步開發一項全球I-O開發計劃，以探索NBTXR3作為免疫檢查點抑制劑在幾種實體腫瘤適應症中的補充使用。

研究1100是NBTXR3與抗PD-1檢查點抑制劑聯合用於R/M HNSCC患者或符合抗PD-1治療條件的任何原發癌的肺或肝轉移患者的I期籃子試驗。2022年初向FDA提交了一項臨牀研究方案修正案，納入三個擴展隊列，每個隊列最多35名患者，以評估聯合應用於先前PD-(L)1治療失敗的R/M HNSCC患者(隊列1)、PD-1初治(以前從未接受過I-O治療)的R/M HNSCC患者(隊列2)或對先前PD-(L)1治療耐藥的選定實體瘤(非HNSCC隊列3)患者的安全性和有效性。

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目錄
此外，根據我們與MD Anderson的合作，我們計劃將NBTXR3與各種其他檢查點抑制劑(抗PD-1或抗PD-L1)結合在幾個癌症適應症中進行評估。目前有三個臨牀試驗被考慮作為我們在MD Anderson合作下的I-O計劃的一部分。前兩項試驗目前正在招募患者，NBTXR3再照射聯合培溴利珠單抗治療無法手術、局部復發或第二原發HNSCC的II期試驗，以及NBTXR3聯合Pembrolizumab治療PD-L1表達受限或PD-1阻斷無效的復發/轉移性HNSCC患者的II期試驗。第三個是NBTXR3聯合抗PD-1或PD-L1+/-RADS™治療晚期實體腫瘤和肺或肝轉移患者的隨機I/II期試驗，目前正處於方案開發階段。我們正在進行並繼續進一步開發一項全球I-O開發計劃，以探索NBTXR3作為免疫檢查點抑制劑在幾種實體腫瘤適應症中的補充使用。
I-O計劃--HNSCC、肺轉移或肝轉移

第一階段籃子試驗設計(“研究1100”)

我們啟動了一項I期前瞻性、多中心、開放標籤、非隨機臨牀試驗，評估由放射治療聯合抗PD-1檢查點抑制劑(nivolumab或pembrolizumab)激活的NBTXR3的安全性和有效性。試驗分兩個連續階段進行：先是劑量增加，然後是劑量擴大。試驗的劑量遞增部分包括三個患者羣體：

•局部復發(LRR)或復發和轉移性(R/M)頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)患者，接受頭頸部(HN)野照射，但抗PD-1治療幼稚或對抗PD-1治療無效(“HNSCC隊列”)，
•有資格接受抗PD-1治療的任何原發癌的肺轉移患者(“肺隊列”)或
•符合抗PD-1治療條件的任何原發癌的肝轉移患者。

試驗的劑量擴大部分有以下治療隊列，這些治療是在2022年初通過一項議定書修正案引入的：

•局部區域復發和/或轉移性HNSCC，且對先前的抗PD-1/L1治療耐受，且至少有一個病變位於HN區域、肺或肝臟，適合瘤內注射和放療。

•局部區域復發和/或轉移性HNSCC單純接受抗PD-1/L1治療，並有資格接受抗PD-1治療，至少有一個位於HN區域、肺或肝臟的病變適合瘤內注射和放療。

•原發於非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、宮頸癌或TNBC的原發腫瘤的肺、肝或軟組織轉移，對先前的抗PD-1治療耐藥且符合抗PD-1治療條件，且至少有一個位於軟組織、肺或肝臟的病變可經腫瘤內注射和照射。

這項試驗的主要目標是確定建議的NBTXR3第二階段劑量，該劑量由放射治療與抗PD-1藥物聯合激活。這項試驗正在進行中，在美國多達20個地點進行；我們打算招募大約141名可評估的患者參加試驗。

劑量遞增階段基於經典的3+3設計，這意味着至少有三名患者將在初始劑量水平接受治療，在沒有任何劑量限制性毒性發生的情況下，治療升級到下一水平，以確定將NBTXR3注射到腫瘤中的合適劑量。NBTXR3劑量將增加，但抗PD-1抗體劑量將保持不變。

主要和次要終點將確定放射激活NBTXR3的推薦第二階段劑量，並評估安全性和有效性，而探索性終點將進一步表徵治療誘導的基因表達，包括豐富的細胞因子活性和適應性免疫反應和T細胞受體信號通路的標記。

結果

我們在2021年10月舉行的2021年ASTRO年會上公佈了正在進行的1100項研究的最新臨牀結果。截至2021年9月3日截止日期，21名患者接受了NBTXR3和/或放射治療，其中16名患者的腫瘤反應可評估。5名患者無法評估(兩名患者在沒有接受治療後掃描的情況下死亡，一名患者沒有接受基線後掃描，兩名患者沒有接受至少80%的NBTXR3)。

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目錄
最新的結果表明，NBTXR3給藥在目前參加1100研究的所有患者中都是可行的，耐受性良好。截至截止日期，觀察到6例SAE，其中4例與NBTXR3或注射程序有關，包括面部癱瘓、淋巴細胞計數減少、體重減輕、高血糖、肺炎和軟組織壞死。在肺轉移隊列中，未報告注射和/或NBTXR3相關的3級或以上的不良反應，33%的劑量水平報告了3級或以上的注射和/或NBTXR3相關的不良反應。肺轉移組和肝轉移組均未發現注射和/或NBTXR3相關的SAE和死亡病例。在HNSCC隊列中，有一名患者在注射NBTXR3約2個月後死於肺炎，與抗PD-1有關，可能與NBTXR3有關。

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不考慮既往抗PD-1暴露(即I-O Naive和I-O無反應者)，在靶區(注射和未注射)，最佳客觀緩解率為56%，最佳疾病控制率(CR、PR或SD患者)為94%。最佳客觀總有效率為50%，最佳總疾病控制率為81%。這一初步數據表明，在接受NBTXR3聯合放射治療和抗PD-1抗體治療的患者中，無論腫瘤來源如何，抗PD-1藥物失效患者和抗PD-1藥物失效患者的局部和全身反應之間存在相關性。以下圖表列出了目前納入研究1100的16名可評估患者的最佳觀察反應細節：

基於RECIST 1.1的最佳觀察目標病變反應

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注：由於可評估性定義的改變，以前被納入療效總體的患者B現在被排除在外。這位患者儘管接受了較小劑量的NBTXR3治療，但在所有靶點皮損和RECIST 1.1總體評估中，部分反應的客觀反應都是最佳的。

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目錄
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此外，對於三名先前表現出抗PD-1耐藥性的患者，觀察到了潛在的非內窺鏡效應。具體地説，在兩名高度進展性疾病(治療後6個月內服用抗PD-1的PD)的患者(I和L)中觀察到了疾病控制的改善，這兩名患者在非靶標、非放射損傷上取得了穩定疾病的最佳觀察反應。在1例患者(C)中觀察到耐藥逆轉，患者在非靶點、非照射的病變中獲得了最佳的完全反應。此外，1例IV期HNSCC肝轉移患者(G)表現出延遲和確認的反應，並隨着時間的推移而加深，最佳觀察到的完全反應，提示潛在的長期免疫反應。

雖然對這三名患者(I、L和C)的觀察可能表明NBTXR3與抗PD-1檢查點抑制劑聯合使用可能會引起非內窺鏡效應，或者在患者G的情況下，誘導全身免疫反應，並支持對這種潛在反應的進一步評估，考慮到納入的患者數量較少，並且由於I-O幼稚和I-O無反應患者的某些局部病變由於靠近目標治療區域而可能接受低劑量輻射，這些數據不應被解釋為任何結果的統計上有意義的證據。

下面的圖表顯示了研究1100在“所有接受治療的患者”人羣中的初步反應數據，其中包括21名患者，其中包括5名不可評估的患者。



































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目錄
基於RECIST 1.1的每個調查員的所有目標病變反應評估
(所有患者：n=21)

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目錄
雖然研究1100的數據是初步的，而且是基於一小部分患者羣體，但我們相信這些結果表明，通過放射治療激活NBTXR3有可能通過增加對免疫檢查點抑制劑有反應的患者的比例來改善患者的治療結果。研究1100中的徵聘工作仍在進行中。

關於包括在“所有接受治療的患者”人羣中的14名抗PD-1無反應者，下表提供了關於(I)先前抗PD-1 IO治療和注射NBTXR3之間所經過的時間，以及(Ii)注射NBTXR3與最後一次存活狀態、最後一次就診日期或死亡日期之間所經過的時間(視情況而定)：

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對於這一無反應者羣體，包括對抗PD-1有初級抵抗和繼發性抵抗的患者，包括研究1100前接受抗PD-1治療和研究1100登記後的中位存活時間為17.02個月。

肝癌

背景和機遇

根據世界衞生組織的數據，肝癌目前是世界上第四大最常見的癌症死亡原因，據估計，2020年已造成超過830,180人死亡。美國癌症協會估計，到2021年，美國將有42230人被診斷出患有肝癌，30230名患者將死於這種疾病。在歐洲，估計每年有4.7萬名患者死於肝癌。侷限性肝癌患者的五年存活率約為31%；一旦腫瘤擴散到其他器官或組織，存活率下降到約3%。

有兩種類型的肝癌，一種是最常見的肝癌--肝細胞癌，另一種是繼發性肝癌，即當癌症從身體其他部位擴散到肝臟時發生的肝轉移。對於患有肝癌或肝轉移的患者，手術切除通常不是一種選擇。此外，由於患有肝癌或肝轉移的患者通常有潛在的肝功能障礙和伴隨的惡性腫瘤，局部和全身治療方案的數量很少，具有顯著的侷限性。立體定向全身放射治療(“SBRT”)是一種高精度的放射治療，以高能量劑量分數的形式提供，是一種流行的替代療法，已被證明可以改善這些患者的預後，因為第三方臨牀試驗已經觀察到更高劑量的輻射與提高存活率之間存在直接關聯。然而，由於對周圍組織的潛在毒性和保護肝功能的需要，SBRT的劑量是有限的。下面描述的我們的臨牀試驗評估了NBTXR3在需要替代治療的肝癌患者中的應用，當時標準治療方案要麼不能使用，要麼不存在。通過增加給藥的SBRT劑量在腫瘤內部的吸收，而不會對周圍的健康組織造成額外的損害，
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目錄
並導致更有效的腫瘤破壞，我們相信NBTXR3可以改善這一患者羣體的預後。

第一/第二階段試驗設計(“研究103”)

我們完成了I/II期臨牀試驗的第一階段，以評估SBRT激活的NBTXR3在肝癌中的應用。第一階段試驗在歐盟的六個地點進行。在臨牀試驗的劑量遞增階段，我們招募了23名患者，分為兩個亞組：原發性肝癌(HCC)患者和繼發性肝癌(肝轉移)患者。

第一階段試驗的終點是確定NBTXR3的推薦劑量，並評估抗腫瘤活性的早期跡象。在試驗的這一部分，患者接受單次皮損內注射NBTXR3，劑量增加，每個病例都由SBRT激活。

結果

關於第103號研究第一階段的最終數據於2020年10月在美國放射腫瘤學會(ASTRO)年會上公佈，並於2021年1月在胃腸道癌症研討會(ASCO-GI)年會上公佈。

研究103第一階段的結果表明，在五個測試劑量水平(10%、15%、22%、33%和42%)的每一個水平下注射都是可行的，沒有泄漏到周圍的健康組織。1例膽管狹窄的SAE被認為與NBTXR3有關，沒有觀察到劑量限制性毒性。推薦的第二階段劑量(RP2D)被設定為42%。在11例可評價療效的患者中，早期數據顯示可評價的肝細胞癌患者的靶病變客觀有效率為90.9%，可評價的肝轉移患者的靶病變客觀有效率為71.4%。

對於肝細胞癌患者，初步結果顯示，在11名可評估的患者中，10名至少部分緩解，11名患者中有5名(45.5%)達到完全緩解。

參加第103項研究的總共11名肝細胞癌患者的詳細情況如下：

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在轉移性環境中，在評估療效的7名患者中，5名患者部分緩解，2名患者病情穩定。

我們相信，這些結果表明，在預後極差的適應症中，有可能解決未得到滿足的醫療需求。雖然這些數據是初步的，但它進一步支持了NBTXR3在多種實體腫瘤適應症中的潛在可轉移性。

將在發射NANORAY-312之後對這一適應症的進一步發展，包括研究103之後的下一步步驟進行評估。


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目錄
胰腺癌(MD Anderson擔任這項試驗的贊助商)
背景和機遇

胰腺癌是一種罕見的致命疾病。在全球範圍內，2020年有495,773例新病例。鑑於R0切除手術(即，在宏觀上完全切除腫瘤，顯微手術切緣為陰性)仍然是長期生存的唯一希望，臨牀試驗已經研究了各種新輔助策略--患者在手術前接受抗癌藥物或放射治療--以增加符合手術條件的人口，同時也提高了R0切除率。根據美國癌症協會的數據，所有階段的胰腺癌加在一起，五年相對存活率為10%。

為了支持新輔助治療的理論基礎，一項回顧分析顯示，接受手術的胰腺導管腺癌(“PDAC”)患者的OS幾乎翻了一番，這至少部分歸因於新輔助幹預後符合手術條件的交界性可切除胰腺癌(“BRPC”)患者的比例增加。重要的是，也有一些局部晚期胰腺癌(“LAPC”)患者根據他們的治療反應考慮進行手術切除。鑑於PDAC的預後較差，能夠增加符合手術條件的BRPC和LAPC患者比例的治療方案可以改善這一需求未得到滿足的人羣的生存結果。
第一階段試驗設計

這項試驗是一項開放式、單臂、前瞻性的第一階段研究，由兩部分組成：(I)劑量遞增以確定RP2D和(Ii)RP2D的擴展。

患者羣體將包括患有BRPC或LAPC的成年人(年齡18歲)，他們在篩查時放射學上沒有轉移，在試驗登記前接受了兩到六個月的化療，並且以前沒有接受過胰腺癌的放射治療或手術。登記的參與者人數將根據建立RP2D所需的最高人數確定。最多24名受試者將被錄取，包括最多12名具有LAPC的受試者用於劑量發現部分。另外12門具有LAPC或BRPC的科目將被錄取參加RP2D擴展。在這項試驗中，第一名患者於2020年9月接受了劑量治療。這項研究的目標是確定劑量限制性毒性的發生率，最大耐受量，並將導致發現RP2D。 

肺癌(MD Anderson擔任這項試驗的贊助商)
背景和機遇

根據世界衞生組織的數據，肺癌目前是世界上最常見的癌症死亡原因，據估計，2020年已造成超過170萬人死亡。根據美國癌症協會的數據，2021年，美國估計將有大約235,760例新診斷的肺癌病例。據估計，2021年美國將有大約131,880人死於肺癌。非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型，佔所有肺癌診斷的84%。各期NSCLC的五年相對生存率均為25%。
第一階段試驗設計(“Study 2020-0123”)

這項試驗是一項開放標籤的雙隊列前瞻性第一階段研究，由兩部分組成：(I)放射治療安全導入，以及由放射治療劑量發現激活的NBTXR3，以確定RP2D，以及(Ii)具有毒性監測的RP2D擴展。

患者羣體將包括不能手術的成人(18歲)，下呼吸道再狹窄非小細胞肺癌IA至IIIC期，篩查時放射學無轉移，以前接受過明確的放射治療。登記的參與者人數將根據建立RP2D所需的最高人數確定。隊列1將使用類似於3+3設計的方法在10名患者中評估調強放射治療(“IMRT”)單一治療的安全性。如果15次45Gy被認為是安全的，隊列2將測試由調強放療激活的NBTXR3方案。或者，如果15次45Gy射線被認為有過度毒性，30Gy10次劑量方案將與隊列2中的NBTXR3聯合使用。最多24名受試者將進入隊列2，其中最多12名受試者參與劑量發現部分。NBTXR3 RP2D擴展將招收12個額外的科目。

我們的NBTXR3與MD Anderson聯合用於接受再次放射治療的肺癌患者的I期臨牀試驗已經開始招募。計劃招生期限最長為三年。擬探索的劑量水平分別為基線腫瘤體積的22%和33%。
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食道癌(MD Anderson擔任這項試驗的贊助商)
背景和機遇

根據世界衞生組織的數據，食道癌目前是世界上第六大最常見的癌症死亡原因，據估計，2020年已導致544,076人死亡。美國癌症協會估計，2021年，美國將有大約19,260例新診斷的食道癌病例，約15,530例死於食道癌。大約20%的食道癌患者在確診後至少存活五年。
第一階段試驗設計(“Study 2020-0122”)

這項試驗是一項開放標籤的單臂前瞻性第一階段研究，由兩部分組成：(I)DOS-升級以確定放射治療與化療同時激活的NBTXR3的RP2D，以及(Ii)在RP2D擴大並進行毒性監測。

患者羣體將包括成人(年齡>18歲)，患有II-III期食管腺癌，在篩查時治療幼稚且放射學上無轉移。招募的參與者數量將根據建立放射治療激活的NBTXR3的RP2D所需的最大數量來確定。最多24名受試者將被錄取，其中最多12名受試者為劑量發現部分。RP2D擴展還將招收12門額外的科目。

招生工作已經開始，計劃招生期限為24個月。在這項試驗中，第一名患者於2021年1月接受了劑量治療。這項研究的目的是確定劑量限制毒性、最大耐受量和Rp2d。 

前列腺癌
背景和機遇

前列腺癌是美國第二大癌症死亡原因，也是美國男性第二常見的癌症形式。美國癌症協會估計，2021年，美國將有大約248,530人被診斷出患有前列腺癌，大約34,130名患者將死於這種疾病。在全球範圍內，2020年約有140萬新病例。對於局部和區域性前列腺癌，患者預後良好，但對於已經擴散到身體其他部位的前列腺癌，五年存活率約為31%。

實現局部控制是前列腺癌治療的關鍵，以防止疾病的復發和隨後的擴散。前列腺癌患者通常接受兩種形式的放射治療-EBRT或近距離放射治療聯合EBRT。第三方臨牀數據顯示，放射治療，特別是放射劑量的增加，顯著改善了前列腺癌的局部控制，減少了復發和轉移。
第一階段/第二階段試驗設計(“研究104”)

我們啟動了NBTXR3的I/II期臨牀試驗，以評估NBTXR3治療前列腺癌所致腫瘤的安全性和有效性。研究招募了104名中高風險前列腺癌患者，他們有資格在美國的一個地點接受兩種放射治療標準中的一種。其中一組評估了NBTXR3與EBRT聯合作為強度調製放射治療。第二組評估NBTXR3結合近距離放射治療和EBRT。

這項試驗在第一階段對5名患者使用NBTXR3，這些患者沒有報告SAE。

I期劑量遞增試驗的主要終點是確定由EBRT或由近距離放射治療加EBRT激活的NBTXR3的安全性、推薦劑量和早期劑量限制毒性，並評估抗腫瘤活性的早期跡象。次要終點為評價NBTXR3的劑量毒性和耐受性，評價NBTXR3的完全應答率，評價局部和一般的PFS時間和OS率，評價NBTXR3瘤內注射局部給藥的可行性，評價NBTXR3經調強放療激活前的生化失效情況。

我們已經決定停止這項試驗，因為我們主要專注於推進NBTXR3的開發，用於治療局部晚期頭頸癌。然而，我們繼續在NBTXR3治療實體腫瘤的整體開發計劃的背景下評估前列腺癌。
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PharmaEngine試驗

2012年8月，我們與PharmaEngine就NBTXR3在亞太地區的開發和商業化達成了獨家許可和合作協議。2021年3月，鑑於在亞太地區開發NBTXR3的若干問題上存在分歧，我們與PharmaEngine共同同意終止該協議。PharmaEngine在亞洲進行的三項NBTXR3臨牀試驗(包括Act.in.Sarc試驗的某些亞太地區地點)已經結束或終止，根據我們於2021年3月與PharmaEngine簽訂的終止和發佈協議的條款，我們保留在亞太地區開發和商業化NBTXR3的所有權利(有關更多信息，請參閲下面的“-我們的合作協議-PharmaEngine”)。

放射治療加化療治療頭頸部腫瘤

試行設計(“PEP503-HN-1002”)

除了我們計劃進行的NBTXR3治療頭頸部癌症的第三階段和正在進行的第一階段臨牀試驗外，PharmaEngine還一直在為接受放射治療和順鉑治療的頭頸部癌症患者進行NBTXR3的I/II階段臨牀試驗。本研究的主要目的是確定NBTXR3的最佳劑量，並評價NBTXR3瘤內注射聯合放化療的初步安全性和有效性。這項試驗目前正在臺灣進行，並在第一階段劑量遞增部分招募患者，預計將治療多達42名患者。PharmaEngine已經實施了這項臨牀試驗的提前終止和逐步結束，最終將根據良好的臨牀實踐指南發佈最終研究報告。

直腸癌

試行設計(“PEP503-RC-1001”)

PharmaEngine公司一直在進行一項開放標籤的I/II期臨牀試驗，將NBTXR3與放射治療和化療相結合，用於治療無法切除的直腸癌患者。主要和次要終點是評估NBTXR3在不能切除的直腸癌患者中的安全性，確定劑量限制毒性，評估推薦劑量，並通過評估NBTXR3瘤內注射和外照射激活的應答率來評估其抗腫瘤活性。這項試驗是在臺灣的一個地點進行的，預計將治療多達42名患者。PharmaEngine將實施這項臨牀試驗的提前終止和逐步結束，當所有登記的患者都已達到“研究結束”時，試驗將被視為完成，並且PharmaEngine將根據良好的臨牀實踐指南發佈最終研究報告。

結果

PharmaEngine在2021年1月舉行的美國臨牀腫瘤學學會胃腸癌研討會上公佈了PEP503-RC-1001研究的第一批臨牀結果。NBTXR3聯合CCRT瘤內注射是可行的，候選產品在所有劑量水平下耐受性良好，在研究中沒有觀察到與NBTXR3相關的不良反應或SAE。觀察到與注射程序相關的一種劑量限制性毒性(尿路感染合併膿毒症)。最常見的不良反應是腹瀉(約45%)、白細胞減少(約40%)和皮炎(約25%)；然而，所有這些都是一級或二級。

研究中超過70%的患者在CCRT後表現出客觀的腫瘤反應。約90%的患者接受了全直腸繫膜切除(手術)，17.6%的患者病理完全緩解(PCR)。在研究中接受手術的患者中，50%的患者腫瘤消退良好(根據改良的Ryan方案，腫瘤消退為0級或1級)。RP2D是為正在進行的第二階段試驗建立的，佔腫瘤體積的22%。














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我們的NBTXR3-Gel臨牀前計劃

我們正在開發NBTXR3凝膠，NBTXR3凝膠配方，用於在腫瘤消融或切除手術後傷口閉合前直接應用於腫瘤腔內。如下圖所示，NBTXR3-Gel旨在為術後放射治療(輔助治療)準備手術部位，以破壞手術中未去除的殘留癌細胞。

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1760854/000162828022008842/nbx-20211231_g28.jpg
這種獨特的候選產品具有雙重目標：有效摧毀手術後殘留的癌細胞，並通過定位放射來增強腫瘤腔放射。

我們正在探索的NBTXR3-Gel的初步癌症適應症包括某些類型的乳腺癌、可手術肺癌、脊椎轉移和腹膜後STS。

臨牀前數據發佈

2021年7月，Nanobiotix和MD Anderson在《國際放射腫瘤學、生物學、物理學雜誌》(Red Journal)上發表了一項小鼠模型研究的臨牀前研究結果，該模型研究了NBTXR3+放射治療+抗PD-1的三聯療法。這些臨牀前數據表明，在抗PD1敏感和抗PD1耐藥的午餐癌模型中，三聯用藥顯著延緩了照射和未照射腫瘤的生長，支持進一步探索NBTXR3作為治療原發和轉移性肺癌的治療選擇，以及將照射腫瘤轉化為“自我疫苗”的可能性。

2021年11月，我們在2021年癌症免疫治療學會(SITC)2021年年會上公佈了臨牀前數據，該數據表明，在本研究中，放射激活的NBTXR3增加了CD8+T細胞的滲透，調節了T細胞受體(TCR)譜系，並顯著調節了治療後腫瘤細胞的免疫表位。綜上所述，這些變化支持進一步評估放射激活的NBTXR3觸發比單獨放射治療更強大的免疫啟動的潛力，以及進一步評估CD8+反應和潛在的異常效應。





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庫拉迪姆平臺

除了NBTXR3，Nanobiotix還在評估其他幾個潛在的納米醫學開發項目。
2019年7月，Nanobiotix成立了一家全資子公司Curadigm SAS，其使命是利用Nanobiotix的專業知識和腫瘤學以外的知識，通過提高藥物的生物利用度，同時減少意外的非靶向反應，特別是肝臟毒性，來擴大多個治療類別的治療益處。

對於今天的大多數療法來説，只有一小部分藥物是有效的。注射後，劑量在血液中通過患者的循環系統。當一小部分到達目標組織時，其餘的要麼從體內清除，要麼積聚在肝臟或脾等器官中--可能會產生毒性影響。

利用我們在納米技術方面的深厚專業知識，Curadigm正在開發一種名為Nanoprimer的納米顆粒，為身體的治療提供基礎。Nanoprimer基於Nanobiotix公司發明的專利技術，並轉讓給Curadigm進行開發和潛在的商業化。在推薦的治療前靜脈注射，納米核苷具有特定的物理化學性質，使其能夠瞬間佔據負責治療清除的肝細胞，並旨在防止快速清除，從而提高血液生物利用度和隨後治療藥物在目標組織中的積累。結果，治療治療的更大部分在靶組織中仍然可用，從而增加了治療作用。

Nanobiotix認為，Curadigm技術可以通過提高當前劑量的治療藥物的療效或降低必要的劑量來降低毒性和成本，並允許新的治療方法和藥物設計的新方法，從而對整個醫療系統產生廣泛的影響。評估Curadigm概念的臨牀前活體數據是將納米聚合物與不同的治療藥物家族(如小分子和核酸)結合在一起產生的，並已發表在科學期刊上。

由於Nanoprimer是一種候選的組合產品，不會改變或修改與其配對的療法，我們預計Curadigm將繼續尋求跨藥物類別的合作伙伴關係，特別是與基於核酸的療法。為了支持其平臺的發展，Curadigm可能尋求各種融資機會，包括但不限於夥伴關係和合作安排、許可機會和/或不時向第三方投資者出售Curadigm證券。

Curadigm與賽諾菲的合作

2021年1月，一個涉及Curadigm的Nanoprimer技術的研究項目因其顯著改善基因治療開發的潛力而被選入賽諾菲信息技術獎計劃。Curadigm與賽諾菲達成了一項合作協議，預計將包括直接資助和科學交流。該項目的目標是為Nanoprimer建立概念驗證，作為一種組合產品，可以改善賽諾菲的基因治療候選產品的治療結果。

製造業

我們將NBTXR3的生產外包給高精度製造合作伙伴。我們與這些合同製造組織簽訂的合同一般規定，製造合作伙伴不得轉讓其權利或將所涵蓋的任何服務分包。。製造夥伴必須按照國際專業標準履行其義務，包括國際協調理事會發布的《良好製造規範指南》。

2017年11月，我們開設了一家工廠，以擴大我們的製造能力，提高NBTXR3的產能，以滿足我們的臨牀試驗需求，併為潛在的商業化做準備。該設施位於法國巴黎郊外的Villejuif BioPark，這是一個科學研究和創新中心。我們預計，該設施將在適當的時候擴大我們的生產能力，目標是為我們正在進行的臨牀試驗和我們的初步商業階段生產NBTXR3。此外，我們設計了我們的製造流程，以及時實施進一步建立內部額外的生產線。

商業化

我們還沒有在美國或歐盟開發商業基礎設施，我們正在確定我們的商業化戰略。我們打算通過建立我們自己的商業能力以及評估合作機會，在LianBio將NBTXR3商業化的國家之外建立一個全球商業基礎設施。

我們相信，如果我們的商業基礎設施建立起來，將以醫生社區為目標，他們是診斷和治療NBTXR3正在開發的患者羣體的關鍵專家。我們
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可能會與選定地理區域的第三方就我們的任何候選產品簽訂額外的開發和商業化協議，這些候選產品成功地完成了適用的上市前監管要求，以優化銷售。

競爭

癌症治療方法的發展受制於快速的技術變革。許多公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構都在開發針對我們所針對的相同疾病的醫療產品、設備和其他療法，在某些情況下，包括針對我們所針對的相同患者羣體。

大約60%的癌症患者在治療過程中的某個時候會接受放射治療。目前放射治療的研究主要集中在(1)增加腫瘤對輻射的敏感性的方法和(2)保護健康組織免受輻射的方法。此外，許多研究人員認為，放射治療可以增強人體的免疫反應，從而使以前不容易感染的腫瘤容易受到疫苗的影響。

正在開發提高腫瘤對輻射和其他能源敏感性的治療方法的公司包括MagForce AG、默克公司、NH TherAguix公司、Nanospectra Biosciences，Inc.、Rimo治療和協調製藥公司。像我們一樣，這些公司正在研究各種技術，涉及將一種物質輸送到腫瘤中，這種物質可以在不對周圍健康組織造成額外損害的情況下摧毀腫瘤細胞。我們或他們開發和商業化的任何候選產品都可能與現有療法以及未來可能出現的新療法競爭，包括作用模式類似NBTXR3的療法。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、臨牀前測試、臨牀試驗、製造和營銷方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。未來的合作和併購可能會導致資源進一步集中在數量較少的競爭對手中。這些競爭對手還在招聘和留住合格的研發和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與較成熟公司的合作安排。

如果NBTXR3和我們開發的任何其他候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們還必須保護我們在開發候選產品時使用的專有技術。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品都更有效或表現出更有利的安全狀況，我們的商業機會可能會減少。我們的競爭對手也可能比我們更快地成功完成適用於其產品的上市前監管要求。

知識產權

我們是腫瘤學相關納米技術的創新者。我們依靠美國和其他司法管轄區的專利、商標、版權和商業祕密法律來保護我們的知識產權。沒有任何一項專利或商標對我們的整體業務具有實質性影響。

我們通過尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發還是從第三方獲得許可，力求保護和加強我們的專有技術、候選產品、發明和改進，這些技術、產品和改進對我們的業務發展具有商業重要性。我們還將尋求依靠通過孤兒藥物指定、數據排他性、市場排他性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

為了實現這一目標，我們將戰略重點放在識別和授權關鍵專利上，這些專利可以提供保護，併成為增強我們的知識產權和技術基礎的最佳平臺。我們的技術和候選產品受到全球超過23個專利家族的400多項已發佈或正在申請的專利和專利申請的保護。我們擁有通過NBTXR3技術通過電離輻射激活的納米顆粒的概念、產品和用途以及在納米醫學中的新應用方面的關鍵專利和專利申請。

以下是我們以自己的名義獲得的材料專利和專利申請：

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技術專利家族的數量每個專利系列的到期日頒發專利的國家
納米X射線技術(1)
132025澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸(1個國家)、歐洲(7個國家)、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、南非、香港
2031美國(允許在美國續簽)
†
2029澳大利亞、巴西、加拿大、中國、阿爾及利亞、歐亞大陸(9個國家)、歐洲(34個國家)、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、摩洛哥、墨西哥、新西蘭、南非、澳門、香港、新加坡
2031美國，**
2030澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸(1個國家)、歐洲(22個國家)、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、美國、新加坡、南非、香港、巴西**
2032中國、歐洲(7個國家)、日本
2035美國
2032澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸(1個國家)、歐洲(13個國家)、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、烏克蘭、南非**
2035美國
††2034澳大利亞、中國、歐洲(36個國家)、印度尼西亞、日本、墨西哥、新西蘭、以色列、烏克蘭、美國、歐亞大陸(1個國家)、香港、南非、新加坡、韓國**
2034澳大利亞、加拿大、中國、歐洲(25個國家)、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、香港、韓國、歐亞大陸(1個國家)、烏克蘭**
2034日本、美國、歐洲
(在7個國家/地區驗證)
2034美國、日本、**
†††
2036以色列、澳大利亞、美國、烏克蘭、**
2041**
2041**
其他技術102034

2035		澳大利亞、加拿大、歐亞大陸(正在進行驗證)、以色列、印度、印度尼西亞、墨西哥、韓國、日本、新西蘭、烏克蘭、新加坡、南非，**、#
美國
2035
2036		歐洲(23個國家)、日本、
美國，#
2035日本、歐洲(在23個國家/地區有效)，**，#
2035日本、美國、**、#

2035澳大利亞、印度、日本、墨西哥、新西蘭、烏克蘭、美國、新加坡，即將在以色列獲得批准，**、#
2037美國，**，美國提交的分區申請
2037美國，**
2037美國、歐亞大陸(1個國家)、**
2038**
2038**
2041**
(1)除其他外，納米X射線技術包括三種候選產品，每種產品都基於同一個Hf氧化物核心。這三種候選產品的目標都是通過增強腫瘤細胞內的放射治療效果來幫助接受放射治療的患者，而不增加對周圍健康組織的劑量。這三種候選產品的納米顆粒塗層或配方的組成不同，它們是為三種不同的給藥模式開發的，以涵蓋大多數腫瘤學應用。納米X射線產品組合中最先進的候選產品是可注射NBTXR3，也是我們目前開發和商業化的重點。

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#Curadigm擁有的專利家族。
*這一到期年不考慮我們的一些專利在美國、歐洲和其他國家可以獲得的補充專利保護。尚未授予的美國專利的到期日可能會受到專利期限的調整。
**在至少一個國家/司法管轄區待決的專利申請。
†專利系列，涵蓋NBTXR3中使用的特定組成(即物質組成)。這一專利系列涵蓋了具有特定密度的金屬氧化物納米顆粒的注射使用，以殺死包括癌細胞在內的腫瘤細胞。這一專利系列涵蓋了有效劑量的NBTXR3在腫瘤學中的注射使用。
††專利系列，涵蓋注射用NBTXR3中使用的特定組合物(即物質的組合物)。這一專利系列涵蓋了具有特定密度的金屬氧化物納米顆粒的注射使用，以殺死腫瘤細胞和縮小腫瘤，其中一定數量的電子被傳遞到目標腫瘤。這一專利系列涵蓋了有效劑量的NBTXR3在腫瘤學中的注射使用。
†††專利系列，涵蓋NBTXR3中使用的特定組成(即物質組成)。這一專利系列涵蓋了NBTXR3作為用於誘導免疫反應的治療性疫苗的注射用途，包括它在免疫腫瘤學中的用途以及它與其他檢查點抑制劑的組合。

除了專利保護外，我們的“Nanobiotix”名稱和Nanobiotix徽標在許多國家和地區都有商標保護。我們在全球擁有300多項與我們的產品、候選產品、工藝和技術相關的商標註冊和申請。商標註冊期一般為十年，可以續展。我們預計，隨着我們開發新產品、候選產品、工藝和技術，我們未來將申請更多專利和商標註冊。

我們還依靠商業祕密來發展和維護我們的專有地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和其他可以訪問我們專有信息的人簽訂保密協議來實現的。然而，我們不能保證這些協議將為任何違規行為提供有意義的保護或足夠的補救措施，也不能保證我們的商業祕密不會被我們的競爭對手知曉或獨立發現。

我們的合作協議

我們簽訂了合作協議，以使我們能夠優化我們的資源，加快產品開發，潛在地創造收入，並保持在歐洲以外的有限風險敞口。

德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心

2018年12月21日，我們與MD Anderson達成戰略合作協議，該協議於2020年1月修訂並重述，隨後於2021年6月修訂。根據MD Anderson合作協議，我們和MD Anderson建立了大規模、全面的NBTXR3臨牀合作，以提高某些類型癌症的放射治療效果。這項合作最初預計將支持MD Anderson作為贊助商與NBTXR3一起進行的多項臨牀試驗，用於治療幾種癌症類型。我們預計在這些臨牀試驗中招募大約340名患者。

當事人的義務

根據MD Anderson合作協議，MD Anderson將為每次試驗提供所有必要的人員、設備、用品、設施和資源，我們將提供一批NBTXR3用於試驗。此外，我們還承諾在合作期間為臨牀試驗提供約1100萬美元的資金。我們在協作開始時支付了第一筆100萬美元，並於2020年2月3日支付了第二筆100萬美元。在合作過程中，根據在相關期間登記的患者每半年處理一次額外付款，餘額在最後一名患者登記參加所有研究時支付。

我們還被要求在以下情況下支付額外的一次性里程碑付款：(I)FDA對NBTXR3的第一次監管批准，以及(Ii)特定數量的患者在美國參加臨牀試驗的日期。里程碑式的付款每年增加220萬至1640萬美元。因此，根據必備條件得到滿足的時間，如果在2030年前條件沒有得到滿足，我們可能被要求支付高達1640萬美元的里程碑付款。

每項臨牀試驗的方案、時間表、監測、終止和替換將由MD Anderson和我們雙方達成一致，MD Anderson已授予我們與臨牀試驗相關的某些審計和信息權。



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知識產權

我們已經向MD Anderson授予了關於NBTXR3的非獨家許可，用於進行MD Anderson合作協議管轄的臨牀試驗。我們將是包含NBTXR3或與NBTXR3相關的任何提法的試驗中的任何和所有發明或發現的任何權利、所有權或其他權益的獨家所有者(儘管我們已同意授予MD Anderson將任何此類發明用於學術或非營利性研究目的的非獨家、永久、不可撤銷的許可)。在試驗過程中作出的其他發明和發現將是發明人Nanobiotix或MD Anderson的財產，視情況而定。如果MD Anderson獲得任何此類其他發明或發現的所有權，他們已同意授予我們非獨家的、免版税的許可，以及在指定的時間段內談判獨家、有版税的許可的獨家選擇權。此外，我們和MD Anderson將共同擁有與試驗相關的數據和臨牀結果，MD Anderson僅將此類數據用於學術或非營利性研究目的。MD Anderson擁有發佈和/或公開合作試驗的數據和結果的第一權利。

期限和終止

MD Anderson合作協議將一直有效，直到五年後或臨牀試驗結束。任何一方在收到違約通知後30天內，如果另一方的實質性違約沒有按照協議的條款得到糾正，則可以終止協議。如果由於與NBTXR3或臨牀試驗程序相關的健康/安全問題，或者如果雙方不能就首席研究員的指定達成一致，或者如果首席研究員不接受試驗方案的條款，任何一方也可以終止臨牀試驗，如果實質性違反了另一方的義務。終止MD Anderson合作協議不影響正在進行的臨牀試驗的進行(前述句子中描述的終止特定試驗除外)。在必要的監管批准被撤回或被拒絕的情況下，臨牀試驗自動終止。
聯眾生物

於2021年5月11日，我們與香港公司LianBio Oncology Limited訂立戰略許可、開發及商業化協議(“LianBio協議”)，以便在亞洲主要地區-中國內地、澳門、香港、泰國、臺灣、韓國及新加坡(統稱“地區”)開發及商業化NBTXR3，這是一種腫瘤學領域由放射治療激活的產品。我們已經向LianBio授予了獨家的、承擔特許權使用費的許可，其中包括LianBio在某些條件下向其附屬公司和/或參與NBTXR3開發的第三方分包商授予再許可的權利。

當事人的義務

根據LianBio協議，LianBio獨家負責NBTXR3在整個地區的開發和商業化，但我們將結束的特定正在進行的試驗除外。我們負責NBTXR3的製造，並將成為聯博的NBTXR3的獨家供應商。

根據LianBio協議，LianBio將必須在我們評估NBTXR3用於局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者(NANORAY-312)的全球第三階段註冊研究以及其他四個指定的跨適應症和治療組合的全球註冊試驗中，招募全球患者總數的特定百分比。對於NANORAY-312，根據我們目前在全球範圍內的登記預期，LianBio預計將招募大約100名患者。如果LianBio未能履行其參加這些試驗的承諾，LianBio將負責支付我們因此而產生的某些增量成本。否則，LianBio將為該地區的所有開發和商業化費用提供資金，我們將為所有其他地區的所有開發和商業化費用提供資金。

對於為支持NBTXR3的開發和批准而進行的所有非註冊試驗(即I期或II期試驗)，我們和LianBio已同意相互提供訪問所有臨牀療效和安全性數據的權利。對於額外的註冊試驗，我們和LianBio已同意相互提供訪問所有臨牀安全數據的權利，並提供許可和參考療效數據的權利，但須遵守某些費用分擔和/或登記承諾。

根據LianBio協議，LianBio對該地區的商業化擁有獨家控制權，並負責該商業化的所有成本和開支。LianBio或其聯屬公司和/或分許可證接受者獨自負責所有通信、向監管機構提交的文件以及尋求監管機構批准以獲得與NBTXR3相關的在該地區的所有營銷授權。

作為簽訂LianBio協議的對價，我們於2021年6月從LianBio收到了2000萬美元的不可退還預付款。

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目錄
我們還有資格獲得總計高達2.2億美元的潛在或有、開發和商業化里程碑付款。我們還將有資格獲得基於該領土NBTXR3淨銷售額的分級、低兩位數的版税，但須根據登記激勵和各國之間的慣例競爭和與知識產權相關的觸發因素進行下調。版税將按產品和國家/地區支付，直至(I)涵蓋NBTXR3的許可專利的最後一個到期有效權利要求到期，(Ii)NBTXR3的法規排他性到期，或(Iii)NBTXR3首次商業銷售十週年。在特定國家的特許權使用費期限到期後，LianBio將在該國家獲得永久的、免特許權使用費的、可再許可的許可證。

責任

根據LianBio協議，合作在聯合指導委員會的監督下實施，該委員會將包括每一方同等數量的代表，包括LianBio和我們各自的一名高級領導層成員，並將定期舉行會議，以提供監督和促進LianBio和我們之間的信息共享。如果聯合指導委員會的代表之間發生糾紛，應將問題升級到聯博和我們的適當高級官員。如果該等高級職員不能在設定的時間框架內就手頭的事項達成協議，LianBio和吾等已同意，在不影響LianBio協議所載任何合同義務的情況下，其中一方將擁有對某些特定事項的最終決策權。

根據LianBio協議，LianBio將根據LianBio的地區特定計劃進行特定地區的開發和監管計劃以及在該地區的商業化，這些計劃將定期更新和聯合指導委員會審查。

我們保留起訴、維護和辯護我們在領土內所有許可專利的第一權利，費用由我們承擔。如果我們選擇不在領土內起訴或維護任何此類專利，或不在領土內為專利辯護，我們已同意通知LianBio，LianBio有權但沒有義務自費進行此類起訴、維護或辯護。LianBio有權在區域內自費行使我們的知識產權以對抗侵權行為，除非我們在區域內外針對此類侵權行為強制執行此類知識產權。如果LianBio選擇不執行我們的知識產權在該地區的侵權行為，它已同意通知我們，我們將有權執行此類知識產權，費用由我們承擔。

我們和LianBio已同意根據LianBio協議，對與我們各自的業績相關披露的商業祕密和機密或專有信息履行慣例保密義務，但慣例例外情況除外。我們和LianBio已同意就與我們在LianBio協議下各自義務有關的索賠相互提供慣例賠償。LianBio已同意在LianBio協議期限內維持一份習慣責任保險單。

LianBio已承諾根據LianBio協議開展並確保其所有聯屬公司、再被許可人和分包商根據LianBio協議開展業務，並在某些開發活動適用的範圍內遵守FDA和歐盟的醫療器械要求。

知識產權

我們和LianBio保留各自原有知識產權的所有權。與NBTXR3有關的其他發明和發現，是在履行LianBio協議下的義務過程中由我們或LianBio單獨作出的，將屬於各自的發明人。如果與NBTXR3相關的發明或發現是由LianBio和我們共同完成的，則該發明和任何相關專利將由LianBio和我們共同擁有。提交、起訴和強制執行這種共同擁有的專利的權利將通過聯合指導委員會通過相互同意來確定。
終端

除非提前終止，否則只要LianBio協議下的特許權使用費需要支付，LianBio協議將一直有效。如果另一方存在未治癒的重大違約行為，則任何一方都可以提前終止LianBio協議。在任何情況下，如果LianBio基於我們的重大違約而擁有終止權，LianBio可以選擇繼續LianBio協議，但所有里程碑和特許權使用費支付將向下減少百分比。

任何一方也可以因另一方發生某些破產或破產事件而終止協議。LianBio可能會在變更我們的控制權後終止協議，但須遵守指定的通知期。在與LianBio控制權變更相關的某些情況下，我們可能會終止協議。如果發生以下情況，我們也可以終止LianBio協議
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目錄
LianBio或其附屬公司對我們專利的有效性或可執行性提出或加入任何挑戰，但某些有限的例外情況除外。

LianBio協議的終止將終止該協議項下的所有權利、許可和再許可，但在某些情況下，受我們與再許可人就潛在的直接許可進行真誠談判的協議的限制。

製藥引擎

2012年8月，我們與臺灣公司PharmaEngine簽訂了一項許可和合作協議，在亞太地區的幾個國家開發和商業化NBTXR3(代號為PEP503)。根據這項協議，PharmaEngine負責NBTXR3在亞太地區的開發(非臨牀和臨牀研究)和營銷。作為回報，PharmaEngine被要求根據NBTXR3的開發和商業化里程碑的成就向我們付款。我們在簽署協議時收到了100萬美元的預付款，截至2020年12月31日，我們分兩次中期付款收到了200萬美元。

2021年3月，鑑於在亞太地區開發NBTXR3的若干問題上存在分歧，我們與PharmaEngine共同同意終止該協議。因此，2021年3月4日，我們和PharmaEngine簽訂了終止和釋放協議。根據終止協議，我們將保留NBTXR3在亞太地區的開發和商業化的所有權利。我們已同意向PharmaEngine支付總計高達1250萬美元的解約金。在宣佈我們與LianBio在亞太地區的合作之後，PharmaEngine有資格獲得並從我們那裏收到了250萬美元的付款。在截至2021年6月30日的六個月中，PharmaEngine還從我們那裏獲得了400萬美元，用於完成與結束合作相關的各種行政步驟。

PharmaEngine將有資格從我們那裏獲得額外100萬美元的行政費，以及在世界任何司法管轄區第二次監管機構批准含有NBTXR3的產品的任何適應症時額外支付500萬美元。PharmaEngine有權從我們那裏獲得基於NBTXR3在亞太地區的淨銷售額的低至個位數百分比的分級特許權使用費，為期10年，從該地區相應的第一個銷售日期開始。

作為終止協議的一部分，PharmaEngine已將NBTXR3在亞太地區的開發、製造、商業化和開發的權利，以及PharmaEngine或其附屬公司名下的所有開發數據、監管材料和所有監管批准重新轉讓給我們。因此，PharmaEngine在亞洲進行的NBTXR3臨牀試驗即將結束或終止。

我們和PharmaEngine還同意共同釋放針對另一方及其各自附屬公司的所有索賠。

我們的研究協議

我們已經與法國和國外的許多醫院、診所和癌症治療中心建立了戰略合作關係。這些協議規定，我們可以就我們的合作者的聯合發明或由我們的合作者從合作結果中產生的發明與此類合作者談判某些商業權利。

根據這些合作的臨牀前研究協議，我們保留對任何由我們單獨做出的發明的獨家所有權。任何完全由研究機構作出的發明將歸相關研究機構所有，但可選擇獲得獨家許可，該許可將免費用於研究目的，併為商業活動收取版税。我們和一家研究機構共同做出的發明將是共同擁有的。截至2021年12月31日，這些計劃下的發明尚未單獨由研究機構或由我們和研究機構聯合進行。

我們已經與世界領先的癌症研究機構之一、法國最大的癌症中心Gustave Roussy研究所達成協議，進行NBTXR3的放射生物學研究和臨牀前開發。根據協議，我們在Gustave Roussy研究所的放射生物學實驗室進行研究，以評估由電離輻射激活的納米顆粒的抗腫瘤活性。我們維護我們研究產品的所有權利；然而，古斯塔夫·魯西研究所可以免費使用這些結果，僅用於其自己的學術研究目的。

我們還與德克薩斯州休斯敦的德克薩斯大學MD安德森癌症中心合作，結合NBTXR3和免疫檢查點抑制劑，對肺癌進行免疫治療臨牀前研究。這
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目錄
研究合作有別於我們與MD Anderson的臨牀試驗合作，旨在使我們能夠使用由放射治療激活的NBTXR3加上抗PD-1 nivolumab(鼠版Opdivo)或其他免疫檢查點抑制劑，如抗CTLA-4、抗TIGIT和抗LAG3來生成臨牀前數據。

政府監管、產品審批和認證

美國的聯邦、州和地方政府當局、歐洲聯盟和其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。NBTXR3和我們開發的任何其他候選治療藥物在美國合法上市之前必須得到FDA的批准，並且必須在通知機構完成合格評估程序後才能在歐盟合法上市。此外，在歐洲聯盟，該集團受數據保護規則的約束。最後，專家組的活動可能被視為敏感活動，從而進入法國外國投資管制制度的範圍。

美國的監管

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或審批後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政和/或司法制裁。FDA的制裁可能包括，拒絕批准待定申請，撤回批准，臨牀暫停，警告信，產品召回或從市場上撤回，產品扣押，完全或部分暫停生產或分銷，禁令，罰款，拒絕政府合同，恢復原狀，返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

•根據適用法規，包括良好實驗室規範(“GLP”)，完成廣泛的臨牀前實驗室測試、臨牀前動物研究和配方研究；
•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•根據適用的法規，包括現行的良好臨牀實踐(“GCP”)法規，執行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定候選藥物的安全性和有效性；
•向FDA提交新藥產品的新藥申請(NDA)；
•FDA在收到保密協議後60天內決定接受提交的保密協議提交，然後開始對申請進行實質性審查；
•FDA滿意地完成了對生產藥物的一個或多個製造設施的檢查，以評估符合cGMP規定的情況，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度；
•FDA可能對產生支持NDA的數據的臨牀前和/或臨牀試驗地點進行審計；以及
•FDA在美國進行任何商業營銷或銷售該藥物之前，必須對NDA進行審查和批准。

在測試任何對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物都要經過臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選藥物的潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。作為IND的一部分，數據贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是總體調查計劃和人體研究方案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態或發佈更早的通知
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目錄
臨牀試驗可以繼續進行。在臨牀擱置的情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選藥物實施臨牀擱置。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現導致我們或FDA暫停或終止此類試驗的問題。

臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由一個獨立的機構評審委員會進行評審和批准(“IRB“)、在將進行臨牀試驗的每個機構或為其提供服務。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及相對於預期利益是否合理等問題。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

•第一階段。該藥物最初被引入健康的人體受試者，並進行安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、分佈和排泄以及與增加劑量相關的副作用的測試，如果可能的話，以獲得有效性的早期證據。在一些針對嚴重或危及生命的疾病的產品的情況下，特別是當產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。
•第二階段。該藥物在有限的患者羣體中進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病或狀況的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。
•第三階段。臨牀試驗是為了在地理分散的臨牀試驗地點擴大患者羣體中進一步評估劑量、臨牀療效和安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體效益/風險比，併為產品批准提供充分的基礎。通常，FDA需要兩個充分和控制良好的第三階段臨牀試驗才能批准NDA。第三階段臨牀試驗通常涉及數百至數千名參與者。

批准後研究或第四階段臨牀試驗可能在最初的上市批准後進行。這些研究用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行第四階段研究。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意想不到的不良事件或實驗室動物試驗中發現的任何對人類受試者有重大風險的情況。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對研究中某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。我們還可以根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，還必須包括用於測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的已開發方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。




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FDA審查和批准程序

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。申請必須包括臨牀前和臨牀試驗的陰性或模糊結果以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。

此外，根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，保密協議或補充協議必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。然而，如果一種產品只有一個適應症被指定為孤兒，任何應用程序可能仍然需要進行兒科評估，才能將相同的產品用於非孤兒適應症。

FDA在接受提交的每一份保密協議提交之前，都會審查其完整性，並可能要求提供更多信息，而不是接受保密協議提交。FDA必須在收到後60天內做出接受或拒絕提交保密協議的決定。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA根據《處方藥用户自由法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準NDA的初步審查並回應申請人，從60天的提交日期起有6個月的時間完成優先NDA的提交日期。FDA並不總是滿足標準和優先NDA的PDUFA目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。

FDA審查每個NDA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。對於新藥產品或提出安全性或有效性難題的藥物產品，FDA可決定成立一個諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以提供獨立的諮詢意見，這將有助於該機構的監管決策質量，並增強產品審查過程的可信度，包括關於是否應批准申請以及在何種條件下的建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。

在FDA對申請、製造工藝和製造設施進行評估後，它可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。一封完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵第三階段臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要和耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限於特定的疾病、患者人數和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可以要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者可以將對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，其中包括旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可以確定風險評估和
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緩解戰略(“REMS”)對於確保藥物的安全使用是必要的。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有批准的REMS。根據FDA對藥物風險的評估，REMS可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分銷要求、患者登記和其他風險最小化工具。在批准具有REMS的NDA後，贊助商負責按照REMS銷售該藥物，並必須定期向FDA提交REMS評估。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何藥物產品都必須受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括，除其他要求外，直接面向消費者的廣告標準、限制推廣藥品用於或在患者羣體中推廣未在藥品批准標籤中描述的藥物(稱為“非標籤使用”)、限制行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的宣傳活動的要求。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外用途。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。CGMP規定，除其他事項外，還要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP不符的情況。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能導致對產品、製造商或經批准的保密協議持有人的限制，除其他外，包括召回或從市場上撤回該產品。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。批准產品的其他類型的變化，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

FDA還可能要求第四階段的測試和監督，以監測批准的產品的影響，或在批准上設置可能限制該產品分銷或使用的條件。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制更正廣告或通訊以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施，如REMS。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

承保和報銷

製藥商是否有能力成功地將任何經批准的藥品商業化，在一定程度上取決於第三方付款人，包括政府衞生行政當局、私營健康保險公司、衞生保健組織和其他組織，為該藥品和相關治療提供的保險和適當補償的程度。第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物產品和治療，並建立報銷水平。假設第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。患者不太可能使用藥物產品或同意使用藥物產品進行治療，除非提供保險並且報銷足以支付藥物產品和相關治療的全部或很大一部分費用。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新藥產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。

第三方付款人正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，例如通過限制藥品和相關治療的覆蓋範圍和報銷金額。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。此外，在美國的第三方付款人中，對藥品的保險和報銷沒有統一的政策要求。

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因此，藥品的覆蓋範圍和報銷範圍可能因付款人和產品的不同而有很大不同。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，需要製藥商分別向每個付款人提供使用其藥品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和適當的補償將得到始終如一的應用或首先獲得補償。

醫保法

如果獲得批准，醫療保健提供者、醫生和其他人將在建議中發揮主要作用，並將藥物產品納入治療制度。一家制藥製造商在美國的業務運營及其與臨牀調查人員、醫療保健提供者、顧問、第三方付款人和患者的安排使其面臨廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律。這些法律可能會對獲得上市批准的產品候選人的研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃等產生影響。適用的美國聯邦、州和外國醫療保健法律法規的限制包括但不限於以下內容：

•美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體在知情和故意的情況下索取、提供、收受或提供報酬，包括直接或間接以現金或實物形式的任何回扣、賄賂或回扣，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦任何物品、貨物、設施或服務，而這些物品、物品、設施或服務的付款可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃進行；

•美國聯邦民事和刑事虛假申報法和民事罰款法，包括《民事虛假申報法》，可由個人通過民事舉報人或法定訴訟強制執行，其中禁止個人或實體在知情的情況下提出或導致提交虛假或欺詐性的付款索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務；

•HIPAA，它制定了額外的聯邦刑法，其中除其他外，禁止執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或故意並自願偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述；

•經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》，其中對受保實體，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，及其商業夥伴、代表受保實體履行涉及個人可識別健康信息的職能或活動的個人和實體，包括強制性合同條款，在保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面提出了某些要求；

•作為ACA的一部分頒佈的《醫生支付陽光法案》下的美國聯邦透明度要求，要求可根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃支付的承保藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用製造商跟蹤並每年向CMS支付和向醫生和教學醫院提供的其他價值轉移，以及醫生或其直系親屬持有的某些所有權和投資權益進行報告；以及

•類似的州或外國法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於任何第三方付款人報銷的物品或服務，包括商業保險公司，適用於製造商的州營銷和/或透明度法律，其範圍可能比聯邦要求更廣泛，要求生物製藥公司遵守生物製藥行業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南的州法律，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律，它們中的許多在很大程度上彼此不同，可能不會產生與HIPAA相同的效果，從而使遵約工作複雜化。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是代價高昂的。政府當局可能會得出結論，認為商業行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果一家制藥商的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於它的政府法規，它可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在政府資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少)，以及業務縮減。

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醫療改革

在美國，ACA正在顯著影響醫療保健的提供和支付。ACA的各種條款旨在擴大醫療補助資格，補貼保險費，為企業提供醫療福利提供激勵，禁止因先前存在的疾病而拒絕承保，建立健康保險交易所，併為醫學研究提供額外支持。具體地説，在治療產品方面，ACA擴大和增加了醫療補助計劃覆蓋的藥品的行業回扣，並對聯邦醫療保險處方藥福利的覆蓋要求進行了更改。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了司法和立法方面的挑戰，行政部門為廢除或取代ACA的某些方面所做的努力也是如此。最近，行政部門試圖通過行政命令支持ACA。

雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但兩項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。減税和就業法案包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除了ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人施加的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。2020年進一步綜合撥款法案於2019年12月19日簽署成為法律，廢除了ACA規定的某些費用，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的所謂“凱迪拉克”税、醫療器械消費税，以及從2021年起對某些醫療保險提供商根據市場份額徵收的年費。除其他外，BBA修改了ACA，自2019年1月1日起生效，將參加Medicare Part D的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數Medicare藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年7月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據ACA風險調整計劃向某些ACA合格的健康計劃和健康保險發行商進一步收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS用來確定這種風險調整的方法的訴訟結果。

此外，2011年的《預算控制法》和ATRA都規定，除其他事項外，強制削減對某些提供者的醫療保險付款。

我們無法預測ACA或其他聯邦和州改革努力的任何變化的最終內容、時間或影響，也不能保證任何此類醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績產生不利影響。

此外，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

歐盟的監管

在歐盟，保健品通常被視為醫藥產品或醫療器械。適用於每種類型產品的售前要求差別很大。

對於一些被稱為“邊緣產品”的產品，“醫療器械”和“醫療產品”的定義之間的界限有時可能會變得模糊，或難以界定。為了確定產品是否構成醫療器械或醫療產品，必須考慮許多因素，包括關於產品功能的聲明、對人體的作用方式以及產品的主要預期目的。分類決策是在國家層面上對個別產品做出的。儘管這些決定基於歐盟各國統一的若干原則，旨在統一歐盟成員國的產品分類方法，但這些原則有可能在個案的基礎上被不同地解釋，因此，一種產品可能在一個成員國被歸類為醫療產品，在另一個成員國被歸類為醫療器械。我們的產品NBTXR3被歸類為醫療器械，得到了相關歐盟通知機構實施的合格評定程序的支持，該程序導致了歐盟合格聲明的起草，以及愛爾蘭和西班牙國家主管當局分別於2009年和2011年發佈的意見。如果其他歐盟成員國的國家當局不同意這種分類，而將我們的產品歸類為醫藥產品，我們的產品將
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應遵守不同的監管框架，特別是嚴格的上市前授權要求，這些要求與適用於醫療器械的合格評定程序有很大不同。

一個不斷演變的監管框架

2021年5月26日，經過四年的過渡期，《醫療器械條例》((EU)2017/745號條例)全面適用，並對以前適用於醫療器械的監管制度(特別包括第93/42/EEC號指令，簡稱《MDD》)進行了重大修改。

根據MDR的過渡性規定，在2021年5月26日之前，醫療器械CE標識的基礎認證程序可由製造商選擇按照MDR或MDD進行。如果製造商選擇根據MDD執行認證-就像我們針對治療STS的NBTXR3產品所做的那樣-相關證書的有效期至2024年5月25日(適用於2017年5月25日之前頒發的證書)或2024年5月26日(適用於2017年5月25日或之後頒發的證書)。這些證書適用的醫療器械只有在繼續符合MDD並且不會對這些器械的設計或預期用途帶來重大變化的情況下，才能在歐洲經濟區銷售。此外，經MDD認證的設備製造商必須遵守MDR的多項要求，例如與上市後監督和警覺有關的要求，他們最遲只能在2025年5月26日之前銷售此類設備。在該日期之後，在歐洲經濟區銷售的所有設備都必須完全符合MDR。

根據MDR，所有含有納米材料或由納米材料組成的設備，如果它們具有高或中等的內部暴露潛力，則被歸類為III類。MDR對這類III類設備引入了更高的臨牀數據要求。特別是，製造商通常被要求進行新的臨牀調查，但某些例外情況除外。我們不能保證我們正在對我們的候選產品進行的試驗，包括我們的主要候選產品NBTXR3，將被視為MDR下的“足夠”。

MDR還加強了對可植入III類設備的通知機構進行的符合性評估的審查。對於這類設備，MDR要求，作為合格評估程序的一部分，相關通知機構的臨牀評估評估報告應提交給歐盟委員會，由一個專家小組審查。此類設備的符合性評估還需接受一個審查機制，該機制可能涉及歐洲經濟區、歐盟委員會和醫療設備協調小組的主管當局。然而，MDR第54條第(2)款規定了需要進行臨牀評估會診程序的某些例外情況。

此外，根據MDR，第三類設備製造商必須遵守一項新的年度安全報告要求，稱為定期安全更新報告(PSUR)，旨在收集製造商的上市後監測計劃所收集的上市後監測數據的分析結果和結論。

預期還會有更多的指導意見和立法，進一步規定千年發展目標下的適用要求和義務。我們正在評估MDR以及相關法案和指導對我們業務的影響。由於這些新的監管要求，歐盟的符合性評估程序可能會出現延誤。

CE標誌要求

作為醫療器械製造商，在歐盟，根據MDR，我們的產品必須貼上CE標誌，才能在歐盟成員國銷售我們的產品。CE標誌是表示符合適用法規要求的標誌。

歐盟的醫療器械根據其固有風險被分為四個不同的類別(I、IIa、IIb和III)。MDR包括了關於醫療器械分類的具體規則。

歐盟發展進程

對於NBTXR3等III類設備和植入式設備，除例外情況外，有必要進行臨牀調查，以證明產品符合適用的法規要求，包括安全性和性能方面的要求。

任何臨牀調查都必須符合所有相關的法律、道德和法規要求。

臨牀調查必須考慮到收集臨牀數據的科學原則，並按照良好臨牀實踐的原則進行。這意味着，例如，所有研究對象必須事先知情同意才能參與任何臨牀研究。
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臨牀調查只有在有關國家主管當局批准並且有關倫理委員會沒有對其發表否定意見的情況下才能進行。

MDR明確要求，在某些條件下，記錄嚴重不良事件、設備缺陷和相關更新，並通知正在進行臨牀調查的歐盟成員國的所有主管當局。無論調查結果如何，終止臨牀調查也必須通知這些當局，並在其之後提交臨牀調查報告。

MDR規定了從與醫療器械有關的臨牀調查中收集數據所需的條件。

這些要求包括關於知情同意和保護弱勢羣體(如18歲以下的人、孕婦和殘疾人)的規則。

臨牀調查的進行受歐盟成員國國家法律的約束。例如，在法國，有關於保護病人的具體規則(例如，包括關於同意和保險的規則)。

跟蹤

MDR引入了設備及其製造商、進口商和授權代表的註冊制度，並允許歐盟成員國如果願意，也可以維持或引入分銷商的註冊義務。此外，為了能夠識別並確保整個供應鏈中設備的可追溯性，MDR需要建立唯一的設備識別(UDI)系統。

通知機構和合格評定程序

為了證明符合適用的法規要求，醫療器械製造商必須遵循合格性評估程序，該程序因醫療器械的類型及其風險分類而異。除某些I類設備外，合格評定程序通常需要經認證進行合格評定的獨立組織的幹預，該獨立組織被稱為“通知機構”。根據我們為我們的產品選擇遵循的合格評定程序，通知機構審核和檢查應用於我們產品的設計、製造和最終檢驗的技術文件和質量體系。如果我們成功地完成了適用的程序，通知機構將簽發合格證書。該證書使製造商有權在其醫療器械上貼上CE標誌，在此之前，製造商還準備並簽署了“歐盟符合性聲明”，表明該產品符合適用的法規要求。合格證書的有效期最長為五年，如果申請，可延長不超過五年的期限。雖然我們已經成功地完成了用於治療STS的NBTXR3產品的適用監管程序，但我們不能保證我們所有的候選產品都將同樣成功。

如果我們實質性地修改我們的設備，我們可能需要擴大或重新執行作為修改後的產品CE標誌的基礎的認證。可暫停或撤回合格證書，例如，被通知機構發現未滿足相關監管要求，且製造商未在被通知機構規定的時限內採取適當的糾正措施。對於我們未來可能開發的任何新產品，情況可能也是如此。

《千年發展報告》加強了關於指定、組織和監督通知機構的規則。這些機構必須在整個歐盟範圍內達到同樣的高質量標準，並長期擁有執行其任務所需的足夠的行政、技術和科學人員。通知機構必須對製造商的廠房進行檢查，其中一些是未經宣佈的。對於某些裝置，包括III類可植入裝置，通知機構必須向歐盟委員會提交其臨牀評估評估報告，歐盟委員會必須將其提交給一個獨立的專家小組，但根據MDR第54(2)條豁免的產品除外。

後市場警覺

一旦獲得CE標誌並投放到EEA市場，醫療器械就會受到警示要求。根據這些要求，製造商必須向主管當局報告事故，並被要求採取適當的“現場安全糾正措施”，以防止或減少與市場上提供的設備相關的嚴重事故的風險。此類行動還必須通過現場安全通知傳達給用户。製造商同樣必須通過趨勢報告的方式報告某些事件在統計上顯著增加的頻率。

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除了製造商關於嚴重事件和事件趨勢的報告義務外，MDR還為歐盟成員國引入了一項義務，鼓勵並使醫療保健專業人員、用户和患者能夠在國家一級報告可疑事件。

定價和報銷

我們產品在歐洲經濟區的銷售將在很大程度上受到我們與每個歐洲經濟區成員國國家當局(如政府社會保障基金)進行的定價和補償談判的結果的影響。這些第三方付款人越來越多地限制醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷。此外，歐洲經濟區各國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求用更便宜的產品替代。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們產品的第三方報銷減少或報銷談判的負面結果一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

營銷、廣告和透明度

在歐盟，醫療器械的營銷和廣告受到歐盟和國家一級的法律和自願自律規則的約束，包括嚴格禁止誤導性和不公平的醫療器械廣告。此外，根據歐盟範圍的自願自律規則，醫療器械製造商與醫療保健專業人員和醫療保健組織之間的互動-尤其包括任何價值轉移-不能被濫用來通過不當或不正當的優勢影響購買決定，以及(B)不能取決於任何特定產品的銷售交易、使用或推薦。根據有關的具體司法管轄區，可能會適用其他要求。

最後，國家立法和/或自律行為守則規定了增加透明度的要求。根據這些要求，保健品製造商可以被要求公開披露他們向醫療保健專業人員和醫療保健組織提供的任何價值轉移(無論是實物還是現金)。

由於上述要求，醫療器械製造商必須加強對其促銷活動以及與醫療保健專業人員和組織的其他互動的監測。任何違反適用規則的行為都可能導致嚴重的制裁，包括刑事、民事或行政制裁，具體取決於受影響的司法管轄區。

數據保護規則

2016/679號條例被稱為一般數據保護條例，或GDPR，以及歐盟成員國的國家立法，適用於位於歐盟的公司收集和處理個人數據，包括與健康相關的信息，或在某些情況下，由位於歐盟以外的公司收集和處理位於歐盟的個人信息。

這些法律對個人數據的處理規定了嚴格的義務，包括與健康有關的信息，特別是在收集、使用、披露和轉讓方面。

此外，在某些國家，特別是法國，進行臨牀試驗須遵守經修訂的1978年1月6日第78-17號《信息技術、數據文件和公民自由法》的具體規定，特別是關於衞生部門個人數據處理的第九章。除其他外，這些規定要求按照法國數據保護局(“CNIL”)採用的“標準方法”提交合規承諾，如果不遵守，則獲得CNIL的具體授權。

最常見的標準方法如下：

•2018年5月3日關於核準在衞生領域研究中處理個人數據的標準方法的第2018-154號決定，該方法不需要有關人員的明確同意(方法MR-003)；

•2018年5月3日第2018-153號決定，關於核準在臨牀試驗領域研究範圍內進行的個人數據處理的標準方法，這需要徵得有關人員的明確同意(標準方法MR-001)；

在某些特定情況下，處理健康個人數據的實體可能必須遵守《法國公共衞生法》第L1111-8條，該條款對託管服務提供商施加了某些認證。
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法國的外國投資管制制度

過去幾年，法國政府加強了對外國投資的管制制度。因此，截至本年度報告日期，任何投資：

i.(A)任何非法國公民，(B)任何在法國財政上不居住的法國公民，(C)任何非法國實體或(D)由上述個人或實體之一控制的任何法國實體；
二、這將導致相關投資者(A)獲得在法國註冊的實體的控制權，(B)獲得在法國註冊的實體的全部或部分業務，或(C)直接或間接、單獨或聯合跨越在法國註冊的實體的25%投票權門檻的非歐盟或非歐洲經濟區投資者；以及
三、在法國註冊的實體在某些戰略行業(敏感部門或敏感活動)中開展活動，涉及(A)可能損害國防利益、參與行使官方權力或可能損害公共政策和公共安全的活動(包括武器、軍民兩用物品、IT系統、密碼學、數據捕獲設備、賭博、毒劑或數據存儲)，(B)與基本基礎設施、貨物或服務(包括能源、水、交通、空間、電信、公共衞生、農產品或媒體)有關的活動，以及(C)與關鍵技術(包括生物技術、網絡安全、人工智能、機器人、添加劑製造、半導體、量子技術或能源存儲(…)或兩用物品，須事先獲得法國經濟部的授權，這一授權可能以某些承諾為條件。

此外，在當前新冠肺炎大流行的背景下，經2020年12月28日第2020-1729號法令和2021年12月22日第2021-1758號法令修訂的2020年7月22日第2020 892號法令為下列非歐洲投資設立了新的10%的投票權門檻：(I)投資於受法國法律管轄的實體，以及(Ii)其股票獲準在受監管的市場交易，以及上述某些活動的門檻為25%。

2020年11月5日，法國經濟部通知我們，我們的活動受上述外國投資管制制度的約束。因此，符合上述標準的對我公司的投資須事先獲得法國經濟部的批准。

快車道程序適用於任何超過10%門檻的非歐洲投資者，他們必須通知經濟部長，然後經濟部長將有10天的時間決定是否應該對交易進行進一步審查。

如果一項需要法國經濟部長事先授權的投資在未經批准的情況下完成，法國經濟部長可指示相關投資者(I)提交授權請求，(Ii)自費恢復以前的情況，或(Iii)修改投資。

未經授權的，有關投資視為無效。相關投資者可能被判負刑事責任，並可能被處以不超過以下金額中較大金額的罰款：(I)相關投資額的兩倍，(Ii)目標公司税前年營業額的10%，或(Iii)500萬歐元(對公司而言)或100萬歐元(對自然人而言)。

亞洲的監管

我們擁有在亞太地區開發和商業化NBTXR3的權利。我們預計，NBTXR3在亞太地區的開發和商業化(如果有的話)最初將針對臺灣、中國和日本。

臺灣

在臺灣，出於監管目的，NBTXR3已被初步歸類為藥物。

臺灣藥品開發進程

根據《藥劑法》，中央政府層面的主管機關是臺灣衞生福利部。衞生部下屬的臺灣食品藥品監督管理局(“TFDA”)負責藥品(包括藥品和醫療器械)的管理、檢驗和測試。計劃向臺灣進口藥品或在臺灣生產藥品的公司必須事先獲得衞生部的藥品許可許可證，並遵守臺灣其他適用的法律法規。在臺灣銷售藥品也受適用的法律和法規的約束。臺灣地區的藥品開發和營銷過程主要包括
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臨牀前試驗、臨牀試驗、製造和上市後監測。上述過程受到TFDA的審查和/或批准，如IND、批准(在開始人體臨牀試驗之前必須得到TFDA的批准)和NDA批准。此外，根據藥品監督管理局的規定，除衞生部另有聲明外，用於藥品生產的工廠設施、設備、組織和人員、生產、質量控制、儲存、物流、客户投訴的處理以及其他需要遵守的事項應符合《藥品生產規範》的規定；只有在衞生部完成檢查並獲得批准並獲得藥品製造許可證後，才能開始生產。藥品上市後仍受適用法規的約束，例如，在上市後監測方面，《藥品經營條例》規定的新藥的製造商或進口商應在安全監測期內收集國內外可獲得的藥品使用的安全信息；除了按照藥品嚴重不良反應報告規定的規定進行報告外，製造商或進口商還應在規定的時間內定期向衞生部提交最新的安全報告。

中華人民共和國

在中華人民共和國(不包括香港、澳門和臺灣)，尚未就NBTXR3是否會被歸類為藥物或醫療器械進行監管的決定。

如果NBTXR3被歸類為藥物，則其開發和商業化需要獲得市場批准。需要從符合中國法律要求的臨牀前實驗室測試和研究中獲得大量數據，以支持國家醫療產品管理局(“NMPA”)批准新藥產品進行臨牀試驗。如果臨牀試驗充分證明該產品是安全有效的，美國國家藥品監督管理局將批准該產品上市。與美國和歐盟類似，獲得此類上市批准的過程很漫長，儘管中國政府最近努力縮短了所需的時間，並簡化了這一過程。在獲得上市批准後，上市批准持有人必須進行上市後批准研究，以密切監測產品的使用情況，以便向國家藥品監督管理局報告其已證明的安全性和有效性。此外，上市批准持有人必須密切監測任何不良事件或產品質量問題，並向國家藥品監督管理局披露任何此類事件或問題，以及可能向其他政府機構和公眾披露。境外機構必須指定境內代理機構協助其在中國境內申請上市許可，批准持有人及其境內代理機構對上述義務承擔連帶責任。

如果NBTXR3被歸類為醫療器械，則需要進行臨牀評估以證明其安全性和有效性，以便繼續進行記錄或註冊。臨牀評估可以是臨牀試驗或對臨牀文獻和材料的分析，具體取決於產品特點、臨牀風險、現有臨牀數據和其他信息。如果它被進一步歸類為I類醫療設備(風險級別較低)，則在NMPA進行記錄就足夠了，不需要批准。如果它被歸類為II級或III級醫療器械(具有中等或高風險級別)，則需要向美國國家藥品監督管理局註冊。創新醫療器械可能會被優先審批，以縮短獲得市場批准的時間。境外備案/註冊持有人將其產品進口到中國，必須指定國內代理人協助其在中國申請器械備案/註冊，持有人和境內代理人將對醫療器械全生命週期的安全性和有效性承擔連帶責任，包括質量管理、上市後研究和風險管理、不良事件監測和再評估、產品召回制度和中國法律規定的其他義務。

日本

在日本，NBTXR3被歸類為藥物。

衞生、勞工和福利部(“衞生部”)根據“藥品和醫療器械法”(“PMD法”)及其實施條例管理藥品和醫療器械。衞生部將部分監督授權給藥品和醫療器械局(“PMDA”)，這是一個獨立的行政機構。為了在日本銷售一種藥物或高度受控的醫療器械，必須事先獲得銷售許可。計劃向日本進口藥品或醫療器械的外國公司必須通過單獨的程序在厚生勞動省註冊。獲得上市授權的過程包括臨牀前測試、臨牀試驗和對藥品監督管理局的上市授權申請進行合規審查。在獲得上市許可後，藥品和醫療器械將繼續受到《PMD法案》的監管。例如，一種新藥要接受衞生部的定期複審，上市許可持有人必須在規定的複審期間繼續收集臨牀數據。此外，營銷授權持有人在獲悉有關其產品的有效性和安全性的新信息時，必須向衞生部報告，包括不良事件的發生。




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C.組織結構

Nanobiotix S.A.是一家匿名者協會根據法蘭西共和國的法律組織。

下圖顯示了我們截至2021年12月31日的組織結構：

子公司名稱組織的司法管轄權Nanobiotix S.A.持有的所有權和投票權
納米生物科技公司。特拉華州100%(直接持有)
Nanobiotix德國有限公司德國100%(直接持有)
Nanobiotix西班牙SLU西班牙100%(直接持有)
庫拉迪姆公司法國100%(直接持有)
庫拉迪姆公司特拉華州100%(通過Curadigm S.A.S.間接持有)

Nanobiotix在瑞士洛桑也有一家瑞士分公司。

D.財產、廠房和設備

我們的公司總部位於法國巴黎，在那裏我們租用了大約2622平方米的辦公空間。我們巴黎總部的租約將持續到2027年6月30日。我們的總部位於巴黎12區60 rue Wattignies，我們於2017年7月1日簽署了為期10年的租約和一項修正案，根據該修正案，我們租賃了額外的空間，追溯到2019年1月1日。

我們約1,195平方米的製造工廠位於法國巴黎郊外的Villejuif BioPark，這是一個科學研究和創新中心。該設施的租約於2017年7月1日開始，租期為9年，2029年6月30日到期。該工廠於2017年11月開業，擴大了我們的潛在產能，旨在為我們目前和正在考慮的臨牀試驗和初步商業階段生產NBTXR3。我們設計了我們的製造流程，以及時實施進一步建立內部額外的生產線。

我們還在紐約租用辦公空間，併為我們在馬薩諸塞州劍橋市的全資美國子公司Nanobiotix Corp.租用辦公空間，每種情況下都是按月計算。

除了在美國和德國的車輛租賃合同外，我們對我們的外國子公司沒有任何租賃承諾。

我們相信我們現有的設施足以滿足我們的短期需求，我們相信未來將按商業合理的條件提供合適的額外或替代寫字樓和製造空間。

項目4a。未解決的員工意見

不適用。

項目5.業務和財務審查及展望

除另有説明或文意另有所指外，本經營與財務回顧及展望中提及的“Nanobiotix”或“公司”均指Nanobiotix S.A.及其合併子公司。所有提到的“美元”、“美元”和“美元”都是指美元，所有提到的“歐元”和“歐元”都是指歐元。

閣下應閲讀以下有關本公司營運及財務回顧及展望的討論，以及本年度報告其他部分所載經審核綜合財務報表及其相關附註。除歷史信息外，以下討論和分析包含前瞻性陳述，反映我們當前的計劃、估計、預期和信念，涉及風險和不確定因素。由於各種因素，我們的實際結果和事件的時間可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。可能導致或導致這些差異的因素包括但不限於本年度報告中下文和其他部分討論的因素，特別是在題為“風險因素”和“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節中。





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財務概述

以下精選的截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度綜合經營數據報表，以及截至2021年12月31日和2020年12月31日的精選綜合財務狀況數據報表，摘自本年度報告中其他部分包括的經審計的綜合財務報表。我們的經審計綜合財務報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的。

以下各期間及截至所示日期的綜合財務數據是有保留的，應結合本年度報告F-1頁開始的綜合財務報表及相關附註，以及本年度報告其他部分標題為“營運及財務回顧及展望”的章節一併閲讀。

我們之前任何時期的歷史業績並不一定表明我們的業績在任何未來時期都是預期的。

截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
合併運營數據報表：
收入10 50 68 
其他收入2,637 2,462 2,473 
總收入和其他收入2,647 2,512 2,541 
研發費用(30,378)(24,330)(30,411)
銷售、一般和行政費用(19,434)(14,611)(18,909)
其他營業收入和費用(5,414)— — 
總運營費用(55,226)(38,941)(49,320)
營業收入(虧損)(52,579)(36,428)(46,779)
財政收入6,360 201 837 
財務費用(780)2,646 (4,970)
財務收入(虧損)5,580 2,847 (4,133)
所得税(5)(9)(3)
當期淨虧損(47,003)(33,590)(50,915)
每股基本虧損(歐元/股)(1.35)(1.38)(2.35)
每股攤薄虧損(歐元/股)(1.35)(1.38)(2.35)


截至12月31日，
(單位：千歐元)20212020
綜合財務狀況數據表：
現金和現金等價物83,921 119,151 
總資產101,769 134,030 
股東權益總額26,790 70,468 
非流動負債總額38,134 44,522 
流動負債總額36,845 19,041 

運營概述

我們是一家臨牀階段生物技術公司，專注於開發一流的候選產品，使用我們的專利納米技術通過提高放射治療的療效來改變癌症治療。

我們的主要候選產品NBTXR3是一種功能化的晶態氧化汞納米顆粒的水懸浮液，專為直接注射到惡性腫瘤中而設計，可通過放射治療(RT)激活。當暴露在電離輻射下時，NBTXR3放大了輻射的局部腫瘤內殺傷效應，也可能啟動適應性免疫反應，創造長期的抗癌記憶。NBTXR3旨在增強放射治療的整體療效，而不會對周圍健康組織產生額外的副作用。鑑於其作用的物理機制，我們相信NBTXR3可以被開發為一種腫瘤不可知的治療方法
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針對所有接受放射治療的實體腫瘤和各種治療組合，包括免疫檢查點抑制劑。

放射治療，也稱為放射治療，涉及使用X射線或其他高能粒子或射線來殺死腫瘤中的癌細胞。它是最常見的癌症治療方法之一，無論是作為一種單獨的治療方法，還是與手術、化療或生物療法相結合。在可以接受放射治療的發達國家，大約60%的癌症患者將至少接受一次放射治療，要麼單獨接受放射治療，要麼作為更復雜的治療方案的一部分。儘管如此，這些患者中的許多人仍然死於癌症的發展，原因之一是他們無法接受足夠高的輻射劑量來完全摧毀他們的腫瘤，而不會對周圍健康組織造成不可接受的損害。我們認為，通過緩解這些限制，NBTXR3可能會提高癌症患者的生存率和生活質量。

我們的開創性方法使用納米物理來帶來摧毀癌細胞的物理行動模式。與傳統的化療或生物製劑不同，NBTXR3具有廣泛適用的作用機制，我們相信這種機制有可能與放射治療一起用於治療所有實體腫瘤類型。這種納米粒子具有很高的電子密度，這使得含有NBTXR3的腫瘤比單獨被癌細胞吸收的能量更多。這種受控的能量集中會導致更大的局部癌細胞破壞。當停止暴露在輻射中時，納米顆粒返回到它們的不活躍、惰性狀態。然而，改善物理細胞破壞的後續效果可能允許在微環境中更多地暴露腫瘤抗原。臨牀前數據和我們正在進行的臨牀研究的早期數據都表明，由放射治療激活的NBTXR3可能允許啟動免疫系統。這種啟動效應，如果通過進一步的臨牀測試得到證實，可能是由於激活了被稱為多效性生物通路的複雜因果機制，以及增加了抗原的暴露，從而激活了患者自身的免疫細胞，以摧毀體內的癌細胞。我們相信，NBTXR3的新的作用機制和效果，當被激活時，對腫瘤微環境可以實現更好的局部控制，並可能潛在地增強對腫瘤的系統控制。

截至2021年12月31日，NBTXR3已用於約300名患者。鑑於我們的重點領域，並根據NBTXR3的可擴展潛力進行權衡，我們與大型知名合作伙伴實施了一項戰略協作戰略，以在優先開發路徑的同時擴展候選產品的開發，這在下面的標題“-NBTXR3開發管道”中進行了討論。2018年，我們與MD Anderson達成了廣泛、全面的臨牀研究合作，在美國贊助了幾項I期和II期研究，以評估腫瘤類型和治療組合中的NBTXR3，預計這些臨牀試驗總共將招募約340名患者。這一合作下的五項臨牀試驗--一項針對局部晚期或邊緣可切除胰腺癌患者的第一階段研究、一項針對食道癌患者的第一階段研究、一項針對非小細胞肺癌患者的第一階段研究、以及兩項針對頭頸癌合併抗PD-1的第二階段研究--已經開始招募。2021年5月，我們與LianBio簽訂了一項合作協議，在包括中國大陸、臺灣和韓國在內的亞洲主要國家開發NBTXR3並將其商業化，根據協議，LianBio承諾為NBTXR3的五個全球註冊研究項目的招生做出貢獻。

我們成立於2003年，是紐約州立大學布法羅分校的一個分支。Nanobiotix的團隊成員，包括我們的創始人Laurent Levy，擁有近20年開發Nanobiotix技術的經驗，我們相信我們是納米醫學領域的先驅和領導者。我們已經建立了一支綜合的、多學科的團隊，結合了物理、生物和醫學方面的專業知識。我們相信，我們在納米技術方面的獨特專業知識將為我們提供機會，以擴大我們的產品線，並推動我們的候選產品的開發，無論是我們自己還是與第三方合作。我們的公司總部和製造設施位於法國巴黎，在紐約、紐約和馬薩諸塞州劍橋市設有美國分公司。

截至2021年12月31日，我們擁有8390萬歐元的現金和現金等價物。有關更多信息，請參閲下面的“-流動性和資本資源”。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們擁有De 極小
收入。到目前為止，我們還沒有從產品銷售或版税中獲得大量收入，除非我們的候選產品獲得營銷批准併成功商業化，否則我們預計不會從產品銷售或版税中獲得大量收入。從歷史上看，我們通過發行新股、退還研究税收抵免、政府機構授予的有條件預付款和贈款以及不時的銀行貸款來為我們的運營和增長提供資金。從2003年成立至2021年12月31日，我們以外部籌資、貸款和可償還預付款的形式獲得了超過3.244億歐元的融資。有關更多信息，請參閲下面的“--流動性和資本資源”。








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目錄
自成立以來，我們每年都錄得運營虧損，主要是由於我們努力推進NBTXR3開發計劃而產生的研究和開發費用。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為4700萬歐元、3360萬歐元和5090萬歐元。我們的淨虧損可能會每年大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，因為我們：

•推進我們正在進行的NBTXR3臨牀試驗；
•啟動和進行NBTXR3的額外計劃臨牀試驗；
•繼續研究和開發NBTXR3的其他候選產品或其他應用；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；
•擴大我們的製造能力，以支持推出更多的臨牀試驗和我們的候選產品的商業化，如果獲得批准；
•如果獲得批准，為我們的候選產品商業化建立銷售和營銷基礎設施；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•增聘臨牀、質量控制和科學人員；以及
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和商業化努力的人員。

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過現有的流動資金為這些費用和我們的經營活動提供資金。如果我們無法根據預期的時間框架和預期的金額從產品銷售中獲得收入，或者如果我們需要額外的資本來為我們的經營活動提供資金，我們將需要通過發行股票、通過其他股權或債務融資或通過與其他公司的合作或合作來籌集額外的資本。我們可能無法籌集更多資金或在需要時以有利的條件達成此類安排，或者根本無法這樣做，這將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃或商業化努力，或者授予他人開發或營銷我們原本更願意開發和營銷的候選產品的權利。如果不能獲得足夠的資金，我們可能會部分或全部停止運營。

儘管很難預測未來的流動性需求，但我們預計，截至2021年12月31日，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們目前的業務提供資金，直至2023年第二季度。然而，這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用我們的資本資源。無論如何，我們將需要額外的資金來開展臨牀前和臨牀活動，獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。我們成功過渡到盈利的能力將取決於實現足以支持我們成本結構的收入水平。我們不能向您保證，我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。

出於會計目的，我們在單一的運營部門運營。經審計的綜合財務報表是根據國際會計準則理事會(“IASB”)發佈的“國際會計準則”(“IAS”)以及國際財務報告準則解釋委員會(“IFRS-IC”)和標準解釋委員會(“SIC”)發佈的解釋編制的，自2021年1月1日起強制執行。經審計的綜合財務報表也符合歐盟採用的國際財務報告準則。

新冠肺炎更新

正如之前報道的那樣，在實施健康和安全措施的同時，我們繼續推進我們的研發計劃。隨着我們繼續積極推進我們的臨牀項目，我們與我們的主要研究人員和臨牀站點保持密切聯繫，並正在評估新冠肺炎對我們臨牀試驗的預期開發時間表和成本的影響。

鑑於新冠肺炎疫情的嚴重性和持續時間，醫療保健提供者和醫院對應對新冠肺炎的關注，並與美國食品和藥物管理局於2020年3月18日發佈的最新臨牀試驗行業指南一致，我們在招募患者以及收集我們的試驗和臨牀前研究結果方面遇到了延遲。此外，進行患者隨訪的能力預計將受到新冠肺炎大流行的影響。

新冠肺炎疫情延遲的確切時間和對我們的業務、臨牀前研究、臨牀
目前尚不清楚試驗和製造設施，我們正在監測大流行的持續快速演變。對我們業務的整體影響將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性和難以預測的特點。見第II部分，項目3D。本年度報告的“風險因素”。




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目錄
財務運營概述

收入和其他收入

收入

我們在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內的有限收入主要來自我們代表PharmaEngine產生的與開發支持相關的外部合同研究組織成本的扣繳，這是我們與PharmaEngine達成的許可和合作協議的一部分。2021年3月，我們達成了一項終止和釋放協議，根據該協議，我們和PharmaEngine同意停止合作。

其他收入

我們的其他收入包括來自政府機構的撥款和補貼，以及可退還的研究税收抵免。

贈款和補貼

自我們成立以來，我們已經從法國政府和法國公共當局獲得了各種贈款和其他援助，包括通過Bpifrance(前身為OSEO創新)。這些資金旨在為我們的運營或特定項目提供資金。贈款和補貼在收入中確認，因為發生了相應的費用，與收到的現金流無關。

研究税收抵免

法國税務當局給予研究税收抵免(經濟合作與發展組織)，以鼓勵它們進行技術和科學研究。在法國(或自2005年1月1日起，歐盟或歐洲經濟區中與法國簽署了包含行政援助條款的税收條約的其他國家或地區)，證明其產生的研究支出符合要求的公司將獲得税收抵免，該抵免可用於支付發生支出的財年及其之後三個財年的應繳所得税。如果在三年期末應繳税款不足以支付全部抵免税款，法國税務當局將以現金形式向公司償還差額。

研究税收抵免的主要特點如下：

•研究税收抵免導致税務機關的現金流入，通過抵消公司税的支付或通過直接向我們支付剩餘未使用的部分；
•我們的所得税責任不限制研究税收抵免的金額，因為不繳納任何所得税的公司可以要求直接現金支付研究税收抵免；以及
•研究税收抵免不包括在所得税的確定中。

我們為每個財政年度發生的研究費用申請研究税收抵免，並確認同一財政年度的報銷金額。我們的結論是，研究税收抵免符合國際會計準則第20號《政府補助金的會計處理和政府援助的披露》中對政府補助金的定義，因此，在我們的綜合經營報表中，它被歸類為營業收入中的“其他收入”。

運營費用

我們的運營費用主要用於研發和銷售、一般和行政目的，大部分在法國。

研究和開發費用

研發活動是我們業務的核心。自成立以來，我們的大部分資源都分配給了研發。這些費用包括：

•分包、協作和顧問費用，主要包括第三方承包商的費用，例如進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗的合同研究組織；
•研發職能部門員工的與員工相關的成本；
•與NBTXR3的臨牀前研究和臨牀試驗有關的費用；
•生產NBTXR3以支持臨牀開發的製造成本；
•若干知識產權費用；
•與監管事務有關的費用；以及
•與實施我們的質量保證體系有關的費用。

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目錄
臨牀開發後期的候選產品通常比早期階段的產品開發成本更高，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們推進NBTXR3的臨牀開發，我們的研發費用將繼續增加。

我們不能確定我們候選產品當前或計劃未來臨牀試驗的持續時間和完成成本，也不能確定我們是否、何時或在多大程度上將從任何獲得監管部門批准的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。對於任何特定的候選產品，我們可能無法獲得監管部門的批准。我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

•我們正在進行和計劃中的臨牀前研究、臨牀試驗和其他研究和開發活動的範圍、進度和費用；
•臨牀試驗和早期結果；
•監管批准的條款和時間；
•提交專利申請、維護和執行專利和其他知識產權以及對抗第三方提出的索賠或侵權行為的費用；以及
•將NBTXR3或我們未來可能開發的任何其他候選產品推向市場、商業化並獲得市場接受的能力。

在NBTXR3或我們開發的任何其他候選產品的開發方面，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與NBTXR3或此類其他候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他類似的監管機構要求我們進行臨牀前研究和臨牀試驗，而不是我們目前預計的完成臨牀開發所需的研究和臨牀試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗的登記方面遇到重大延誤，我們可能需要在臨牀開發上花費大量額外的財政資源和時間。

銷售、一般和行政(SG&A)費用

SG&A費用主要包括行政工資成本、與巴黎總部有關的間接成本以及會計、法律、人力資源、通信和市場準入活動等成本。

我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持我們研發活動的預期增長和NBTXR3的潛在商業化，未來我們的SG&A費用將會增加。我們還預計，在首次公開募股後，與在美國上市相關的費用將增加
2020年12月公開發行，包括與保持遵守納斯達克上市和美國證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務的成本，董事和高管保險保費，以及投資者關係成本。特別是，我們將需要產生額外的會計費用，以符合美國2002年的薩班斯-奧克斯利法案，該法案將要求我們測試我們對財務報告的內部控制的有效性。

其他營業收入(虧損)

其他營業收入(損失)涉及根據雙方簽署的終止和釋放協議向PharmaEngine支付總計650萬美元(按付款日的匯率折算為540萬歐元)。

財務淨收入(虧損)

淨財務收入(虧損)主要包括短期銀行存款的利息收入、主要是歐洲投資銀行貸款的利息成本、匯兑損益以及自2019年1月1日以來與應用IFRS 16有關的租賃利息成本。有關IFRS 16租賃負債的更多細節，請參閲我們的經審計綜合財務報表附註12。














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目錄
關鍵會計政策和估算

根據《國際財務報告準則》編制我們的財務報表時使用的一些會計方法和政策是基於我們管理層複雜和主觀的評估，或基於過去經驗的估計和基於相關情況被認為現實和合理的假設。如果情況發生變化，我們的資產、負債和股東權益以及我們的虧損的實際價值可能與從這些估計得出的價值不同，並且這些變化對所採用的假設產生影響。我們相信在編制財務報表時最重要的管理層判斷和假設如下。有關詳情，請參閲本公司合併財務報表附註。以下每項內容均由
在此引用：

•收入確認--與PharmaEngine的許可和協作協議(見附註4.1和15)
•股份支付(見附註3.2及17)
•臨牀試驗應計費用(見附註3.2和13.1)
•金融負債的公允價值--歐洲投資銀行貸款和相關特許權使用費協議(見附註4.2和12)。

A.經營業績

我們有一個運營部門，那就是使用專有技術的候選產品的研發
改變癌症治療的納米技術。

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度的經營業績：
截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
收入和其他收入
收入10 50 68 
其他收入2,637 2,462 2,473 
總收入和其他收入2,647 2,512 2,541 
研發費用(30,378)(24,330)(30,411)
銷售、一般和行政費用(19,434)(14,611)(18,909)
其他營業收入和費用(5,414)— — 
總運營費用(55,226)(38,941)(49,320)
營業收入(虧損)(52,579)(36,428)(46,779)
財政收入6,360 201 837 
財務費用(780)2,646 (4,970)
財務收入(虧損)5,580 2,847 (4,133)
所得税(5)(9)(3)
當期淨虧損(47,003)(33,590)(50,915)



















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目錄
收入和其他收入

收入和其他收入增加了13.5萬歐元，即5%，從截至2020年12月31日的年度的250萬歐元增加到截至2021年12月31日的年度的260萬歐元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的幾年中，收入和其他收入穩定在250萬歐元。

我們收入和其他收入的構成如下表所示：

截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
服務5 50 40 
其他銷售5 — 28 
總收入10 50 68 
研究税收抵免2,490 1,927 2,437 
補貼126 526 20 
其他21 10 17 
其他收入合計2,637 2,462 2,473 
總收入和其他收入2,647 2,512 2,541 

收入

我們在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內的所有收入都來自作為我們許可和合作協議的一部分向PharmaEngine提供的開發支持的外部合同研究組織成本的退款。

其他收入

在截至2021年12月31日的年度和截至2020年12月31日的年度內，其他收入保持相對穩定。研究税收抵免增加了56.3萬歐元，從截至2020年12月31日的一年的190萬歐元增加到截至2021年12月31日的一年的250萬歐元，這主要是由於符合條件的支出的增加。
補貼減少了40萬歐元，從截至2020年12月31日的一年的52.6萬歐元減少到截至2021年12月31日的一年的12.6萬歐元，主要是因為法國政府提供了31.2萬歐元的補貼，這是2020年“部分失業措施”的一部分(見下文)。

在截至2020年12月31日的一年中，其他收入的減少主要是由於法國政府提供的部分失業措施的一部分，這是一項國家計劃，允許面臨新冠肺炎疫情帶來的經濟挑戰的公司從法國政府獲得特定員工淨工資的約84%。這些補貼發放給了我們和我們的子公司Curadigm，總額為31.2萬歐元。補貼還包括Deep Tech基金(定義如下)，其中18.7萬歐元在截至2020年12月31日的年度被確認為其他收入。

從2019年到2020年，補貼增加了50.6萬歐元，截至2020年12月31日的一年，補貼總額達到52.6萬歐元。

研究和開發費用

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度研發費用摘要如下：
截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
採購、分包和其他費用(19,562)(12,734)(16,804)
工資成本(包括按股份支付)(9,605)(10,306)(11,980)
折舊、攤銷和撥備費用(1,211)(1,290)(1,627)
研發費用總額(30,378)(24,330)(30,411)




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與研究和開發活動有關的支出總額增加了610萬歐元，增幅為25.0%，從截至2020年12月31日的年度的2430萬歐元增加到截至2021年12月31日的年度的3040萬歐元。淨增加的主要原因是：

•與2020年同期相比，採購、分包和其他費用增加了680萬歐元，截至2021年12月31日的年度增加了54%。這反映了臨牀開發活動的增加，特別是我們的臨牀試驗NANORAY-312；以及
•工資成本減少了70萬歐元，降幅為6.8%，這主要是由於結構和研發人員的地點發生了變化。截至2021年12月31日，我們的員工隊伍包括75名研發人員，而截至2020年12月31日，我們的員工總數為66人；以及
•折舊、攤銷和撥備費用減少7.9萬歐元，主要原因是採用了國際財務報告準則第16號。

與研發活動有關的支出總額減少了610萬歐元，即20.0%，從截至2019年12月31日的年度的3040萬歐元減少到截至2020年12月31日的年度的2430萬歐元。淨減幅主要是由於：

•與2019年同期相比，採購、分包和其他費用減少了410萬歐元，截至2020年12月31日的年度減少了24%。這反映了該公司在新冠肺炎疫情期間努力在保持臨牀試驗開發的同時降低成本；
•工資成本減少170萬歐元或14.4%，這主要是由於截至2020年12月31日的年度與2019年同期相比減少了15名研發人員。截至2020年12月31日，我們的員工隊伍包括66名研發人員，而截至2019年12月31日，研發人員總數為81人；以及
•折舊、攤銷和撥備費用減少33.7萬歐元，主要是由於與截至2020年12月31日的年度爭議準備金有關的14.5萬歐元付款，2019年同期為16.4萬歐元。

銷售、一般和行政(“SG&A”)費用

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度SG&A費用摘要如下：

截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
採購、費用和其他費用(9,638)(6,482)(9,435)
工資成本(包括按股份支付)(9,379)(7,789)(9,205)
折舊、攤銷和撥備費用(417)(340)(270)
SG&A費用合計(19,434)(14,611)(18,909)

我們的SG&A費用增加了480萬歐元，即33.0%，從截至2020年12月31日的1,460萬歐元增加到截至2021年12月31日的1,940萬歐元。這主要是因為：

•採購、費用和其他費用增加310萬歐元或48.7%。這種差異反映了兩個主要影響，首先是與合夥協議有關的法律費用，以及作為美國上市公司的諮詢費、法律和合規費用。第二個主要影響涉及招聘費用；以及
•由於SG&A員工(更多在美國的員工)的組合和地點變化，工資成本增加了160萬歐元或20.4%。截至2021年12月31日，我們僱傭了25名SG&A員工，而截至2020年12月31日，我們僱傭了24名SG&A員工。

折舊、攤銷和撥備費用從2020年的34萬歐元增加到2021年的41.7萬歐元，主要是由於Villejuif租約的延長。

我們的SG&A費用減少了430萬歐元，即22.7%，從截至2019年12月31日的1,890萬歐元減少到截至2020年12月31日的1,460萬歐元。這主要是因為：

•採購、費用和其他費用減少300萬歐元或31.3%，這是因為我們努力降低一般和行政成本，以應對新冠肺炎疫情；以及
•由於SG&A人員減少，工資成本減少140萬歐元或15.4%。截至2020年12月31日，我們僱傭了24名SG&A員工，而截至2019年12月31日，我們僱傭了29名SG&A員工。

折舊、攤銷和撥備費用從2019年的27萬歐元增加到2020年的34萬歐元，主要是由於巴黎的設施租賃(Oberkampf路和Fauburg Saint Antoine路)的額外攤銷。

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營業收入(虧損)

我們的營業虧損增加了1620萬歐元，即44.3%，從截至2020年12月31日的年度的3650萬歐元增加到截至2021年12月31日的年度的5260萬歐元。這一增長主要是由於我們在我們的臨牀試驗開發優先事項(312研究)上所做的努力，以及根據與PharmaEngine簽訂的終止和釋放協議而支出的540萬歐元。

截至2021年12月31日，我們的員工總數為100人，比2020年同期的90人多了10個職位。

我們的營業虧損減少了1,040萬歐元，或22.1%，從截至2019年12月31日的年度的4,680萬歐元減少到截至2020年12月31日的年度的3,640萬歐元。這一減少主要是由於我們在新冠肺炎疫情期間努力減少SGA費用，以及其他收入和研發費用的變化。

截至2020年12月31日，我們的員工總數為90人，比2019年同期的110人少了20個職位。

財務淨收入(虧損)
淨財務收入增加了270萬歐元，從截至2020年12月31日的收入280萬歐元增加到截至2021年12月31日的收入560萬歐元。這一增長主要歸因於我們全球發售的總收益帶來的外匯收益增加，其中包括我們在美元銀行賬户中的美國首次公開募股。

淨財務收入增加了700萬歐元，從截至2019年12月31日的年度虧損410萬歐元變為截至2020年12月31日的收入280萬歐元。這一增長主要是由於我們更新了截至2020年12月31日的年度的EIB估計貸款特許權使用費，導致利息成本減少了480萬歐元，而截至2019年12月31日的年度的利息支出為440萬歐元，但部分被外匯損失增加150萬歐元所抵消。匯兑損失的增加主要是由於我們從全球發行的總收益中保留了1.133億美元，其中包括我們在美國的首次公開募股(IPO)在美元銀行賬户中的保留。(截至2020年12月31日為7200萬歐元)，以及與關閉銀行賬户相關的影響。

B.流動資金和資本資源

引言

自成立以來，我們一直產生負運營現金流。從歷史上看，我們通過以下方式為運營和增長提供資金：
•普通股的發行和出售，主要包括2012年10月我們在巴黎泛歐交易所市場首次公開募股的淨收益1,210萬歐元，2019年4月私募增資的淨收益2,810萬歐元，2020年7月私募增資的淨收益1,880萬歐元，以及我們2020年12月全球首次公開募股的淨收益1.133億美元(截至2020年12月10日的9,350萬歐元)，包括我們的美國首次公開募股。

•政府實體發放的貸款、有條件墊款和贈款，包括：
◦我們的EIB融資合同和特許權使用費協議於2018年7月由EIB授予，我們從中提取了(I)第一批1,600萬歐元(到期時單期償還)，在2018年10月滿足必要的單據標準後，以及(Ii)第二批1,400萬歐元(在兩年寬限期後每半年償還一次本金和利息)，在達到必要的業績標準(對涵蓋醫療器械的法國通知機構GMED對NBTXR3治療STS的第三階段臨牀收益/風險比率的積極評估)後，於2019年3月提取以及在我們的局部晚期頭頸癌臨牀試驗中成功確定推薦的NBTXR3劑量)。
◦2013年通過法國戰略產業創新計劃從Bpifrance獲得了210萬歐元的可償還預付款，2016年9月從Bpifrance獲得了200萬歐元的無息創新貸款，以及2020年6月作為Bpifrance深度技術計劃的一部分授予了100萬歐元的非稀釋融資協議，以支持庫拉迪姆的Nanoprimer技術。
◦根據2020年6月與法國滙豐銀行達成的500萬歐元PGE協議(“HSBC PGE貸款”)和2020年7月與Bpifrance達成的500萬歐元PGE協議(“Bpifrance PGE貸款”)，總計1000萬歐元的國家擔保貸款(“Prét garanti Par l‘Etat”或“PGE”)。



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目錄
我們主要融資協議的條款

歐洲投資銀行融資合同和使用費協議

2018年7月，我們與EIB簽訂了融資合同和特許權使用費協議。EIB貸款由三個可能的付款部分組成，每個部分都可以在沒有違約或預付款事件的情況下提取，取決於我們達到指定的單據和/或業績標準，並做出慣常的陳述和擔保。

如上所述，我們在2018年10月提取了第一批資金，並在2019年3月提取了第二批資金。EIB貸款的條款規定，如果我們在2021年7月26日之前滿足適用的業績標準，將獲得最終1000萬歐元的第三批貸款。第三批款項的支付取決於兩個條件：(I)獲得NBTXR3的CE標誌，並實現NBTXR3治療局部晚期頭頸癌的關鍵III期臨牀試驗的主要終點；(Ii)我們籌集新的股權融資，這是通過我們2019年4月的增資實現的。滿足必要業績標準的最後期限最初為2020年7月26日，現已延長，以提供多一年的時間來滿足業績條件並提取第三次付款。如果提取，第三次付款將在一年寬限期後每半年分期償還，直至付款後五年。由於截至2021年7月31日尚未滿足條件，本公司將不會要求EIB貸款的最後一批。

在到期還款(或提前還款)之前，第一批應按每年6%的利率計息，並將該利息資本化並計入未償還本金。連同必要的本金分期付款，第二次付款的利息(按5%的固定利率)，如果支付，第三次付款(按4%的固定利率)，在適用的寬限期後，每半年支付一次。每一次付款的最後還款應在付款之日起五年內到期。任何逾期款項的利息按適用利率加2%或EURIBOR加2%中較高者的年利率計算。

我們可以全部或部分償還任何部分，連同應計利息，提前30天通知，但須支付慣常的預付款費用。EIB可能要求我們預付EIB貸款項下與某些事件相關的所有未償還金額，包括NBTXR3開發計劃預期成本的大幅降低、某些非EIB融資的預付款、某些控制權變更事件、Laurent Levy博士不再擔任我們的首席執行官或停止持有指定數量的股票、或某些與我們的NBTXR3開發計劃相關的資產處置，在每種情況下，均需支付慣常的預付款費用。

EIB還可能要求立即償還與我們或我們的子公司有關的任何違約事件，包括未能支付根據EIB貸款到期的任何金額、確定任何先前作出的陳述或擔保中的重大缺陷、涉及加速或取消至少相當於100,000歐元的金額或依據EIB的任何其他貸款的任何交叉違約、某些破產或資不抵債事件、發生任何重大不利變化，或未能遵守財務合同下20個工作日內未治癒的任何其他條款。

如果需要，預付費按預付金額的百分比計算，該百分比隨着時間的推移而下降。

EIB貸款的條款對我們和我們的子公司施加了可能影響我們業務運營的限制，其中包括：(I)在正常交易之外處置我們的業務或資產的任何部分，(Ii)重組或對我們的業務性質進行任何重大改變，(Iii)進行某些合併或合併交易，(Iv)處置我們在重要子公司的股份，(V)進行收購或投資，(Vi)產生任何總計超過100萬歐元的債務，(Vii)就債務或其他義務提供擔保，(Viii)從事某些對衝活動，(Ix)為我們的資產提供擔保，(X)支付股息或回購我們的股票，或(Xi)損害我們的知識產權。根據這些限制，我們獲得了EIB對HSBC PGE貸款(定義如下)和Bpifrance PGE貸款的同意，這兩項貸款的總債務為1,000萬歐元。

我們的任何子公司，其總收入、總資產或EBITDA至少佔我們綜合總收入、總資產或EBITDA的5%，都必須根據EIB貸款為我們的借款提供擔保。

根據特許權使用費協議，我們還承諾向歐洲投資銀行支付特許權使用費，從2021年1月1日開始，為期六年，並在2022年至2027年期間，每年6月30日就上一年支付特許權使用費。應支付的特許權使用費金額是根據較低的個位數特許權使用費費率計算的，根據我們的年銷售額提取和索引的批次數量而有所不同。
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目錄
如果我們選擇提前支付EIB貸款的一部分，EIB要求提前支付與違約事件或財務合同下的其他預付款事件相關的EIB貸款，或者在EIB貸款到期後發生控制權變更事件，EIB有權要求支付以下金額中的最高者：(I)由獨立專家確定的所有未來特許權使用費的淨現值，(Ii)EIB實現20%的內部貸款回報率所需的金額，以及(Iii)3,500萬歐元。任何逾期款項的利息按相當於2%的年利率累加。

PGE貸款

滙豐PGE貸款90%由法國政府擔保，最初期限為12個月，期間不計息。在初始期限結束時，我們(1)支付了相當於500萬歐元本金的0.25%的擔保費，(2)選擇在五年內攤銷貸款本金，在此期間，HSBC PGE貸款的頭兩年將按0.50%的年利率計息，第三年、第四年和第五年的攤銷年利率將為1%。HSBC PGE貸款必須在發生慣常違約事件時償還。

Bpifrance PGE貸款期限為六年，由法國政府擔保90%。Bpifrance PGE貸款在頭12個月期間沒有利息，但在這12個月期間和隨後的5年內，年利率為2.25%，包括每年1.61%的國家擔保費。Bpifrance PGE貸款的本金和利息將從2021年10月31日至2026年7月26日分20個季度償還。Bpifrance PGE貸款必須在發生慣常違約事件時償還。

預付款和貸款

除非我們無法將NBTXR3商業化，否則我們已承諾按照以下時間表償還戰略產業創新計劃下的210萬歐元預付款：不遲於2022年12月31日償還30萬歐元，不遲於2023年12月31日償還50萬歐元，不遲於2024年12月31日償還80萬歐元，剩餘餘額不遲於2025年12月31日償還。

我們承諾從2018年9月開始，分16個季度償還200萬歐元的創新無息貸款，每期12.5萬歐元。相應地，我們在2018年償還了30萬歐元，在2019年償還了50萬歐元。由於新冠肺炎的原因，Bpifrance允許我們推遲兩個季度的付款，否則將於2020年到期，這兩筆款項將在最初的報銷期限結束時到期，不收取費用或罰款。

根據Bpifrance的Deep Tech計劃(“Deep Tech Grant”)，Curadigm簽署了100萬歐元的融資協議，支持Curadigm開發Nanoprimer技術，其中包括(I)50萬歐元的有條件預付款，其中第一筆35萬歐元的資金是在簽署時提供的，其餘的資金將應我們的要求在與納米藥物療法相關的項目完成後提供資金，以及(Ii)50萬歐元的贈款，其中第一筆35萬歐元的資金是在簽署時提供的，其餘的資金將應我們的要求在與納米藥物療法相關的項目完成後提供資金。Curadigm在2020年6月收到了(I)50萬歐元有條件預付款中的35萬歐元，以及(Ii)50萬歐元贈款中的35萬歐元，其中18.7萬歐元在截至2020年12月31日的年度內被確認為收入。融資的有條件預付款部分從2023年3月31日開始，持續到2027年12月31日，每季度償還一次。

現金流的歷史變化

下表彙總了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的現金流入和流出情況：

截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
經營活動產生(用於)的現金流量淨額(29,872)(27,538)(41,169)
來自(用於)投資活動的淨現金流量(242)(112)(1,459)
融資活動的現金流量淨額(5,180)111,769 41,489 
匯率變動對現金的影響64 (63)29 
現金及現金等價物淨增(減)(35,230)84,056 (1,109)







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目錄
來自經營活動/用於經營活動的現金流

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們在經營活動中使用的淨現金流分別為2990萬歐元和2750萬歐元。

截至2021年12月31日的年度來自經營活動的淨現金流量主要歸因於：
•營運資金變動1,150萬歐元，主要包括反映臨牀開發活動增加的運營費用，特別是由於我們為不符合鉑(順鉑)化療條件的老年頭頸癌患者(NANORAY-312)推出了全球第三階段臨牀試驗。

這些資金被以下項目部分抵消：

•1,650萬歐元與LianBio的預付款有關；以及
•490萬歐元遞延收入的影響與金融負債貼現效應有關。

投資活動產生的/用於投資活動的現金流

截至2021年12月31日的年度，我們用於投資活動的淨現金流為24.2萬歐元，而截至2020年12月31日的年度為11.2萬歐元。13萬歐元的增長是固定資產收購的結果。

融資活動產生的/用於融資活動的現金流

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們融資活動的淨現金流分別為520萬歐元和1.118億歐元。減少1.169億歐元的主要原因是，在扣除承銷佣金和發行費用後，我們在2020年12月在美國首次公開發行的淨收益為8290萬歐元，以及2020年7月因私募普通股增資而收到的總收益2000萬歐元。

我們的可償還墊款和貸款的賬面價值和活動如下：

(單位：千歐元)BPIFRANCE預付款無息貸款歐洲投資銀行貸款Curadigm Bpifrance前進滙豐銀行
“PGE”		Bpifrance
“PGE”		總計
截至2020年1月1日2,165 1,210 34,746 — — — 38,121 
已收到本金— — — 350 5,000 5,000 10,350 
貼現和增值的影響19 14 (1,736)(65)14 34 (1,720)
累計固定利息費用應計項目32 — 1,731 — 7 10 1,780 
累計可變利息費用應計項目— — (4,789)— — — (4,789)
還款— (250)(700)— — — (950)
截至2020年12月31日2,216 974 29,251 285 5,020 5,044 42,790 
已收到本金— — — — 17 (14)3 
貼現和增值的影響17 19 (5,817)16 26 120 (5,619)
累計固定利息費用應計項目32 — 1,758 — (33)(112)1,645 
累計可變利息費用應計項目— — 4,214 — — — 4,214 
還款— (500)(3,033)— — — (3,533)
截至2021年12月31日2,266 493 26,374 300 5,030 5,038 39,501 






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目錄
租賃負債

吾等自2019年1月1日起採用國際財務報告準則第16號租約，採用“經修訂追溯法”，並就餘下租約的貼現租賃付款金額記錄使用權資產及租賃負債。初步確認的租賃負債金額為560萬歐元，不影響與截至2019年1月1日的未償還租賃相關的未來現金支付。在截至2021年12月31日的一年中，淨租賃負債自2019年12月31日以來增加了10萬歐元，達到650萬歐元。有關租賃負債的詳情，請參閲本公司合併財務報表附註12.2。

流動資金協議

與法國證券市場的慣例一致，我們於2012年與法國投資公司Gilbert Dupont簽訂了一項流動性協議，該協議授權Gilbert Dupont在巴黎泛歐交易所受監管的市場上進行我們股票的市場買賣，以向交易市場提供流動性，該協議已於2018年11月30日修訂。於截至2020年12月31日止年度及截至2021年12月31日止年度，吾等並無向流動資金賬户注入任何現金或額外普通股。流動資金賬户中持有的現金和普通股價值在我們的綜合財務狀況表中歸類為其他非流動金融資產。截至2021年12月31日，共有15,456股普通股和9.7萬歐元被分配到吉爾伯特·杜邦的流動性賬户。截至2020年12月31日，共有12,970股普通股和47,000歐元，而截至2019年12月31日，15,723股普通股和147,000歐元被分配到Gilbert Dupont的流動性賬户。流動性協議的有效期為一年，除非任何一方另行終止。

營運資本要求

儘管很難預測未來的流動性需求，但我們預計我們現有的現金和現金等價物將足以為我們目前的業務提供資金，直至2023年第二季度。然而，這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用我們的資本資源。無論如何，我們將需要額外的資金來開展臨牀前和臨牀活動，獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。

在我們能夠從我們的候選產品中產生足夠的收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資、研究税收抵免和其他政府補貼以及第三方合作下的潛在里程碑付款來為我們的運營活動提供資金。在合理的條件下，可能無法獲得額外的資本，如果有的話。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發或商業化。如果我們通過發行額外的債務或股權證券籌集額外資金，可能會導致對我們現有股東的稀釋，增加固定支付義務，並且這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利。如果我們產生債務，我們可能會受到限制我們的業務並可能損害我們的競爭力的契約的約束，例如我們產生額外債務的能力受到限制，我們獲得、銷售或許可知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們目前及未來的撥款需求，將視乎多項因素而定，包括：

•我們臨牀試驗的規模、進度、時間和完成情況；
•我們確定並決定開發的潛在新產品候選數量；
•提交專利申請、維護和實施專利或對第三方提出的權利要求或侵權行為進行抗辯的費用；
•為我們的候選產品獲得監管批准所涉及的時間和成本，以及由於監管要求的變化或與這些候選產品相關的不利結果而可能遇到的任何延誤；
•與NBTXR3和任何其他當前或未來候選產品的預期商業化有關的銷售和營銷活動，以及建立有效的銷售和營銷組織所涉及的成本；
•我們可以直接或以里程碑或特許權使用費的形式從我們現有或未來的合作伙伴關係或合作協議中獲得的收入(如果有)；以及
•新冠肺炎大流行的嚴重性、持續時間和影響，可能會繼續對我們的業務和臨牀試驗產生不利影響。







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目錄
資本支出

截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
軟件和其他無形資產的增長5 11 353 
物業、廠房和設備的增加228 96 1,091 
資本支出增加總額233 107 1,444 

在截至2021年12月的一年中，我們的資本支出主要包括7.3萬歐元的技術設備採購和5.3萬歐元的新辦公室和IT設備。

截至2020年12月底止年度，我們的資本開支主要包括與購置技術設備有關的42,000歐元，以及37,000歐元的新辦公室及IT設備。

截至2019年12月止年度，我們的資本開支主要包括與實施新人力資源軟件有關的292,000歐元及與改善我們新辦公設施有關的815,000歐元。

C.研發、專利和許可證

我們的研發團隊利用我們深厚的專業知識為我們的業務增長做出貢獻。在
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們在研發方面的支出分別為3040萬歐元、2430萬歐元和3040萬歐元。有關我們的研究和開發活動的討論，請參閲“項目4B--業務概述”和“項目5A--經營業績”。

D.趨勢信息

關於趨勢的討論，見“項目4B。業務概覽“，”項目5A--經營業績“和”項目5B--流動性和資本資源“。除上述章節所披露者外，吾等並不知悉自2021年12月31日以來有任何趨勢、不確定因素、需求、承諾或事件合理地可能對本公司的收入、收入、盈利能力、流動資金或資本資源產生重大不利影響，或導致所披露的財務信息不一定指示未來的經營結果或財務狀況。

E.關鍵會計估計數

不適用。

項目6.董事、高級管理人員和僱員

A.董事和高級管理人員

公司治理

我們有一個雙層的企業管治體系，由一個執行董事會(導演)，負責管理本公司及監事會(全國監督委員會)，負責監督執行董事會。

執行董事會和監事會成員

下表列出了有關我們的執行董事會成員和監事會成員的信息。我們監事會成員和執行董事會成員的地址是60，rue de Wattignies，75012，Paris，France。

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目錄
名字年齡職位
執行董事會成員：
Laurent Levy博士，博士。50
執行董事會主席兼聯合創始人(首席執行幹事)
Bart Van Rhijn先生49
首席財務官(首席財務官)
安妮-朱麗葉·赫曼特女士47首席人事官
監事會成員：
加里·菲利普斯博士56主席
安妮-瑪麗·格拉芬女士60女副主席
醫學博士阿蘭·赫雷拉。71會員
恩諾·斯皮爾納先生52會員
克里斯托夫·杜阿特先生57觀察者

以下是我們執行董事會成員的商業經驗的簡要總結。

Laurent Levy博士，博士。是Nanobiotix的聯合創始人，自2003年3月以來一直擔任我們的執行董事會主席。2004年5月27日，他首次被任命為公司執行董事會主席。他在與納米技術相關的科學和技術方面擁有豐富的經驗，他在這個領域已經工作了10多年。他在生物技術和納米技術前沿的研究導致了一些具體應用的開發，如納米X射線，這可能會打開一種治療癌症的新方法。在2000年至2003年加入Nanobiotix之前，他曾擔任Altran Technologies的顧問，並與賽諾菲、格爾貝和羅地亞等公司以及早期生物技術公司合作開發納米技術的應用。他自2017年3月起擔任ValBiotis S.A.(Euronext Paris：ALVAL)監事會主席，自2014年6月起擔任納米醫療翻譯諮詢委員會創始成員，並於2012年12月至2019年6月擔任歐洲納米醫療技術平臺執行委員會副主席。他是超過35種國際科學出版物和通訊的作者，申請了幾項專利，並經常就使用納米顆粒抗擊癌症的主題發表演講，包括在最近的TEDxParis活動上。他擁有巴黎Pierre和Marie Curie大學(巴黎第六大學Pierre et Marie Curie)的物理化學博士學位，以及巴黎工業物理和化學高等教育機構(CEA)的凝聚態物理高級研究和文憑(DEA)。巴黎高等工業學院--巴黎工業學院)，之後在位於美國布法羅的紐約州立大學激光、光子學和生物光子學研究所從事博士後研究。
Bart Van Rhijn先生自2021年6月以來一直擔任我們的首席財務官和執行董事會成員。Van Rhijn先生在2018年9月至2021年5月期間在Servier PharmPharmticals LLC(“Servier US”)擔任首席財務官近3年後加盟Nanobiotix。在加入Servier US之前，他在2015年5月至2018年8月期間擔任Galderma美國處方藥業務財務主管。Van Rhijn先生還在歐洲和北美的其他知名機構擔任過領導職務，包括飛利浦，他曾在飛利浦擔任税務主管、董事併購高級主管和財務主管等職位。在此之前，Van Rhijn先生曾在1997年至1999年期間擔任普華永道會計師事務所的税務顧問。Van Rhijn先生在諮詢、技術和生命科學行業擁有23年的經驗，包括在全球財務管理方面的豐富經驗，
業務發展和藥品商業化。Van Rhijn先生在荷蘭萊頓大學獲得民法和税法碩士學位，並以優異成績從Babson‘s Olin管理學院獲得工商管理碩士學位，並從管理賬户學會獲得註冊管理會計師(CMA)證書。此外，範·裏恩是波士頓一家醫療保健初創公司的顧問委員會成員，一家新興技術基金的風險合夥人，以及一家播客託管和製作初創公司的聯合創始人。

安妮-朱麗葉·赫曼特女士自2019年4月以來一直擔任我們的首席人事官，並自2019年7月以來擔任執行董事會成員。Hermant女士在AXA的不同實體獲得了14年以上的人才管理和開發經驗，AXA是一家從事全球保險、投資管理和其他金融服務的跨國公司。2016年9月至2019年4月，她在AXA Partners工作，擔任人才、發展、文化和企業責任全球主管。在加入AXA Partners之前，Hermant女士曾擔任AXA集團的首席學習官，並在2007年至2011年期間擔任AXA研究基金的創始人和負責人，該基金由AXA集團創建，旨在支持與瞭解人類社會面臨的風險相關的所有領域的前沿科學。赫曼特擁有法國文學學院的法國文學博士學位，並在巴黎政治學院學習政治學。

2021年6月1日，Bart Van Rhijn先生接替Philippe Mauberna先生擔任公司首席財務官和執行董事會成員。莫伯納於2021年5月31日卸任。

104

目錄
以下是我們監事會成員和觀察員的業務經驗的簡要總結。
加里·菲利普博士s自2021年5月以來一直擔任我們監事會主席。菲利普斯博士在製藥和醫療保健行業擁有20多年的經驗，領導着商業運營、臨牀醫學、商業戰略和開發職能。菲利普斯博士是美國奧體醫療公司的總裁兼首席執行官。在2018年加入OrPhoMed之前，菲利普斯博士曾在Mallinckrodt製藥公司工作，自2013年以來一直在那裏擔任執行副總裁兼首席戰略官。在此之前，他是世界經濟論壇全球健康與醫療保健產業負責人，曾擔任利潔時北美公司(現為InDior)總裁，併兼任博士倫美國外科和製藥部總裁和全球製藥部主管。此外，菲利普斯博士還曾在默克塞羅諾、諾華和惠氏擔任過高管職務。菲利普斯博士在賓夕法尼亞大學文理學院以優異成績獲得生物化學學士學位，在賓夕法尼亞大學沃頓商學院獲得MBA學位，在賓夕法尼亞大學醫學院以Alpha Omega Alpha優異成績獲得醫學博士學位。菲利普斯博士持有有效的行醫執照，並在美國海軍擔任普通醫學臨牀醫生/軍官，在海軍擔任少校時光榮退役。

安妮-瑪麗·格拉芬女士自2013年以來一直擔任監事會成員，自2017年以來擔任任命和薪酬委員會主席，自2017年7月以來擔任監事會副主席。她在生命科學和製藥公司擁有20多年的經驗。她自2013年以來一直擔任Valneva SE(南特，FR-維也納，AT)的非執行董事會成員，自2015年以來擔任Sartorius Stedim Biotech SA(Aubagne，FR-Goëttingen，Ger)的非執行董事會成員。格拉芬女士在制定市場準入戰略和推動生物技術公司發展方面擁有專業知識。自2011年以來，她一直擔任製藥行業的顧問，在創新和初創企業領域開發了許多舉措，為生物技術和醫藥科技初創企業與主要的歐盟風險投資公司和投資者牽線搭橋。此前，她是疫苗領域的歐洲領先者賽諾菲巴斯德MSD的副總裁，並擔任執行委員會成員。在加入賽諾菲巴斯德MSD之前，她曾在中華民國擔任過五年的國際品牌經理。格拉芬女士畢業於巴黎ESSEC商學院。

醫學博士阿蘭·赫雷拉。自2013年以來一直擔任監事會成員。Herrera博士在製藥業擁有超過25年的經驗，尤其專注於腫瘤學、藥物開發和營銷。埃雷拉博士目前在他創辦的一家腫瘤學諮詢公司Alain Oncolgie Consulting工作。在此之前，埃雷拉博士曾擔任製藥引擎歐洲公司董事公司企業發展主管和賽諾菲-安萬特公司腫瘤學業務主管長達10年之久。他還在2007-2008年間擔任全球腫瘤學業務戰略和發展副總裁，並在1998-2007年間擔任全球腫瘤學特許經營負責人。在賽諾菲-安萬特工作期間，他為奧沙利鉑(Eloxatin)的全球註冊做出了貢獻®)和Rasburicase(Fasturtec®/Elitek®)，以及多西他賽(Taxotere)的胃部和頭頸部適應症®)。在加入賽諾菲-安萬特之前，他曾擔任CHIRON治療歐洲公司董事長，在皮埃爾·法佈雷腫瘤學實驗室管理董事，並在羅傑·貝隆(羅恩·普倫茨)擔任腫瘤學平臺負責人。自1991年以來，埃雷拉博士一直在安託萬·貝克萊爾醫院擔任血液科顧問。

恩諾·斯皮爾納先生自2014年以來一直擔任監事會成員和審計委員會主席。他在生命科學行業擁有20年的經驗，目前擔任德國生物科技公司Evotec SE的首席財務官和管理委員會成員。2013年3月至2016年6月，他擔任4SC AG的管理委員會主席、首席執行官和首席財務官。2005年9月至2013年3月，他擔任4SC AG的首席財務官。斯皮爾納以慕尼黑生物技術風險基金BioM AG的財務主管兼管理合夥人的身份開始了他在生命科學行業的職業生涯。他還管理董事的兩家投資組合公司，ACTIPAC生物系統有限公司和慕尼黑創新生物材料有限公司。在進入生命科學領域之前，他從事過媒體和營銷行業。斯皮爾納先生在德國班貝格大學獲得考夫曼雙學位(商學碩士)。
克里斯托夫·杜阿特先生擔任監事會觀察員，並有權以無表決權的身份出席監事會的所有會議。杜阿特曾在2011年至2017年和2006年至2009年擔任監事會成員，當時他是主要投資者。他目前是Medincell(MEDCL，Euronext)的首席執行官，這是一家專門從事藥物輸送技術的製藥公司。杜阿特於2001年至2009年在風險投資公司Matignon Investment&Gpose工作，在那裏他投資了多家公司，並共同創立了Matignon Technologies II，這是歐洲最大的醫療技術基金之一。杜阿特也是波士頓諮詢集團的校友。他畢業於法國工科大學巴黎礦業學院，並擁有美國工程學碩士學位。和MBA學位(加拿大)。

家庭關係

我們的任何執行董事會成員或監事會成員之間都沒有家族關係。





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目錄
多樣性

下表提供了截至本年度報告日期的有關監事會的某些信息。

監事會多樣性矩陣
主要執行機構所在國家/地區：法國
外國私人發行商是
母國法律禁止披露不是
董事和董事會觀察員總數5

女性男性非二進制沒有透露性別
第一部分：性別認同
董事1400
第二部分：人口統計背景
在母國管轄範圍內任職人數不足的個人0000
LGBTQ+
0000
沒有透露人口統計背景0000

我們繼續奉行體現我們對公司各級多元化和平等的承諾的政策。截至本年度報告之日，監事會和執行局中都有婦女代表，佔我們員工總數的67%。

B.補償

監事會和執行董事會成員的薪酬

在截至2021年12月31日的一年裏，我們支付給現任執行董事會成員和監事會成員的總薪酬和實物福利(包括基於股票的薪酬)為6846376歐元。在截至2021年12月31日的一年中，為提供養老金、退休或類似福利而預留或應計的總金額為18,025歐元。

根據適用於在巴黎泛歐交易所受監管市場上市的公司的“薪酬發言權”制度，監事會或執行董事會任何成員在財政年度支付的薪酬(無論是固定薪酬、浮動薪酬或特殊薪酬)須經下一次普通股東大會批准。以下詳述的截至2021年12月31日止年度的所有浮動或特別薪酬的支付須經將舉行的年度合併股東大會批准，以批准截至2021年12月31日止年度的財務報表。

執行董事會薪酬

下表列出了執行董事會成員在截至2021年12月31日的一年中在執行董事會任職所賺取的薪酬信息。

名字固定薪酬(歐元)獎金(歐元)免費股票(歐元)股票期權(歐元)所有其他薪酬(歐元)總計(歐元)
Laurent Levy博士，博士。
380,000(1)
155,040(3)
2,417,400(4)
763,920(5)
18,025(6)
3,734,385
安妮-朱麗葉·赫曼特女士
210,000(2)
77,543(3)
1,208,700(7)
254,640(8)
—1,750,883
菲利普·莫伯納先生(9)
101,641(10)
25,874(3)
0(11)
—
255,000(12)
382,515
Bart Van Rhijn先生
195,715(13)
73,170(3)
—
458,400(14)
—727,285
(1)監事會確定的他的公司職位(執行董事會主席)的報酬。
(2)根據僱傭協議獲得的補償。
(3)反映因達到指定的個人標準(佔所述獎金的30%)而獲得的薪酬，以及全公司範圍內的績效標準(佔所述獎金的50%)以及監事會對個人領導素質的評估(佔其餘20%)(加在一起，即“戰略目標”)。執行董事會每年提出戰略目標，由任命和薪酬委員會審查，並最終由監事會批准。浮動薪酬的支付將在年度合併股東大會上獲得批准，以批准截至2021年12月31日的年度財務報表。
(4)反映截至2021年12月31日的年度內授予的180,000股免費股票的估值。
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(5)反映截至2021年12月31日的年度內授予的180,000份股票期權的估值。
(6) 反映了在Garantie Social Chef et Dirigeants d‘Enterprise購買失業保險單所支付的保費價值。
(7) 反映截至2021年12月31日的年度內授予的90,000股免費股票的估值。
(8)反映截至2021年12月31日的年度內授予的60,000份股票期權的估值。
(9)莫伯納先生於2021年5月31日辭去首席財務官和執行董事會成員一職，當時範·裏恩先生被任命擔任這些職務。關於Van Rhijn先生補償的更多信息，見下文“--與Bart Van Rhijn的僱傭協議”。
(10)根據一份涵蓋Mauberna先生擔任公司僱員的六個月的僱傭協議獲得的補償。
(11)反映截至2021年12月31日的年度內授予的1股自由股的估值。
(12)本公司與Mauberna先生共同同意於2021年6月30日終止他的僱傭協議，並於2021年5月19日簽訂了終止協議，其條款於2021年4月6日獲得監事會批准，根據該協議，他有權獲得255,000歐元的特別賠償。
(13)折算成歐元的金額。根據一份涵蓋Van Rhijn先生擔任執行局成員的七個月的僱用協議獲得的補償。
(14) 反映在截至2021年12月31日的年度內授予的120,000份股票期權的估值，該期權在Mauberna先生離開本公司時失效。
監事會薪酬

監事會的費用總額由股東周年股東大會決定。然後，監事會以簡單多數票將這一總額的全部或部分(由監事會酌情決定)分配給其部分或全部成員。此外，監事會可根據具體情況向個別成員發放特別和臨時任務的特別補償(例外情況)。監事會還可以授權報銷合理的旅費和住宿費，以及其成員為公司利益而發生的其他費用。此外，監事會成員可以選擇在市場條件下認購認股權證，其發行價將在認股權證發行之日根據其特點確定，如有必要，將在獨立專家的協助下確定。我們僱用的監事會成員作為高級管理人員或僱員獲得單獨的薪酬。

監事會成員和觀察員(如有)有權在股東大會上確定的全球年度金額範圍內獲得補償。2021年4月28日召開的股東大會將2021財政年度及隨後每個財政年度的補償總額定為最高260,000歐元，直至公司股東在普通股東大會上作出相反決定。

監事會根據下列原則(在股東大會規定的限額範圍內)確定授予每位成員和觀察員的金額：
(1)可向監事會主席提供不超過63,000歐元的款項；
(2)可向監事會每位成員(不包括主席，但包括觀察員，如有)支付不超過35,000歐元的金額；
(3)可向任用和補償委員會主席追加不超過7,000歐元的補助金；
(4)可向審計委員會主席追加不超過15,000歐元的補助金。

監事會的每一名成員和觀察員(如果有)必須出席監事會和監事會委員會所有會議的80%，才能獲得這一補償。

此外，監事會成員和觀察員(如果有的話)可以因監事會委派給他們的特殊任務而獲得補償，這將是股東大會表決的受監管協議的主題。這種補償的數額將由監事會根據委託給有關成員或觀察員的具體任務的性質酌情確定。

此外，在提交費用報告時，每次實際出勤都會報銷旅費。

最後，監事會成員可以選擇在市場條件下認購認股權證，認購權證的發行價將在認股權證發行之日根據其特點確定，如有必要，將在獨立專家的協助下確定。

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下表列出了我們監事會成員和監事會觀察員在截至2021年12月31日的年度內在我們監事會任職所賺取的薪酬信息。

名字賺取的費用(歐元)股權激勵(歐元)總計(歐元)
勞倫特·康多明先生(1)
26,250
44,303(2)
70,553
加里·菲利普斯博士(3)
36,750—36,750
安妮-瑪麗·格拉芬女士42,000—42,000
醫學博士阿蘭·赫雷拉。35,000—35,000
恩諾·斯皮爾納先生50,000—50,000
克里斯托夫·杜阿特先生35,000—35,000
(1)Laurent Condomine先生於2021年5月25日從監事會退休，當時Gary Phillips博士被任命為監事會成員並當選為監事會主席。賺取的費用包括Laurent Condomine先生擔任監事會成員期間的費用。
(2)反映截至2021年12月31日止年度內授予的14,431份認股權證(BSA)的估值，其中指明Laurent Condomine先生就該等認股權證向本公司支付的總金額為42,571.45歐元。
(3)賺取的費用包括加里·菲利普斯博士擔任監事會成員期間的費用。

失業保險

我們購買了公務員失業保險(就業保障制度-GSC2019年、2020年和2021年財政年度的年度費用分別為17,757歐元、18,025歐元和18,025歐元。

遣散費

2004年5月27日和2013年7月2日，我們的監事會批准了支付給我們執行董事會主席Laurent Levy博士的遣散費條款。條款規定，在下列任何一種情況下，利維博士有權獲得遣散費：

(I)因嚴重疏忽或故意行為不當以外的任何理由(法國判例法所界定的“faute lourde”)解職或不再續任執行委員會成員；或

(2)因職責和責任大幅減少或補償(包括固定補償、實物福利、可變補償或遣散費)大幅減少或未經同意將工作場所轉移到另一個國家而發生控制權變更(《法國商法典》第L.233-3條所指的)後六個月內辭職。

在這種情況下，如果適用，利維博士有權獲得不超過他離職前一年收到的年度總補償(固定和可變)的遣散費。

遣散費的支付取決於“平均達成率”的計算，“平均達成率”是根據具體的業績目標計算的，用於計算受款人在離職前三年內收到的可變薪酬。如果平均達標率低於50%，則不支付遣散費，如果平均達標率落在50%至100%之間，則全額支付遣散費。任何此類付款應包括法律賠償，但不包括根據任何競業禁止安排應支付的賠償，但須受某些限制。

然而，應支付的遣散費，連同根據任何競業禁止協議單獨到期的補償，不得超過受款人在辭職、解聘或不續任執行董事會成員的年度期間收到的年度總補償額的兩倍。

如果在辭職、解僱或不再續任執行董事會成員後，利維博士成為一名僱員，並且他的職責、責任或補償沒有減少，也沒有要求他在任何情況下未經同意將工作場所轉移到另一個國家，則不會支付遣散費。








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目錄
與Bart Van Rhijn的僱傭協議

我們已經與我們的首席財務官兼執行董事會成員Bart Van Rhijn先生簽訂了一項僱傭協議，從2021年6月1日起生效。根據僱傭協議，Van Rhijn先生有權獲得38萬美元的年基本工資和最高可達年度基本工資的50%的浮動薪酬，具體取決於具體業績目標的實現情況。該協議規定在終止僱傭後有12個月的競業禁止期限。Van Rhijn有權在競業禁止期間獲得相當於其年度基本工資的80%的薪酬和浮動薪酬。此外，協議規定了在協議期限內的排他性承諾，以及在協議期限內和之後的任何時間的保密承諾。本僱傭協議可由Van Rhijn先生在兩週通知期內終止，也可由我們在事先通知或不事先通知的情況下終止。

與安妮-朱麗葉·赫曼特簽訂的僱傭協議

2019年4月1日，我們簽訂了永久僱傭協議(《國際貿易協定》)與我們的首席人事官兼執行董事會成員Anne-Juliette Hermant女士。Hermant女士有權在2019年獲得18萬歐元的年度基本工資，2020年獲得20萬歐元，2021年獲得21萬歐元，並根據具體業績目標的實現情況，獲得最高可達年度基本工資50%的浮動薪酬。該協議規定在終止僱傭後有12個月的競業禁止期限。Hermant女士有權在非競爭期間獲得每月補償，這是她在我們服務的最後一個月的月薪總額的三分之二。此外，該協議規定了在協議期限內的排他性承諾，以及在協議期限內和之後10年的保密承諾。本僱傭協議可由Hermant女士和我們雙方根據法規和適用於該員工的集體勞動協議所規定的條件終止，並須提前三個月通知。

與Philippe Mauberna簽訂僱傭協議和終止協議

2013年5月23日，我們簽訂了永久僱傭協議(《國際貿易協定》)，於2019年4月25日修訂，我們的前首席財務官兼執行董事會成員Philippe Mauberna先生。根據僱傭協議，Mauberna先生有權在2018年獲得22萬歐元的年度基本工資，並根據具體業績目標的實現情況，獲得最高可達年度基本工資50%的浮動薪酬。2021年，Mauberna先生有權獲得242,000歐元的年度基本工資和最高可達年度基本工資的50%的浮動薪酬，具體數額取決於具體業績目標的實現情況。

莫伯納從2021年6月1日起辭去首席財務長和執行董事會成員的職務。關於他的離職，Mauberna先生與本公司於2021年5月19日簽訂了終止協議，該協議的條款於2021年4月6日獲得監事會批准。根據這項協議，Philippe Mauberna特別有權獲得255,000歐元的特別賠償。他還應保留其2021年浮動薪酬的福利(按比例計算)，但須視實現執行局規定的業績目標而定。此外，執行董事會決定從2021年6月30日起取消Philippe Mauberna持有的所有激勵工具的行使或最終收購所受的繼續服務條件，儘管他在集團內的職位已終止，並加快了他持有的OSA 2020的歸屬，使Philippe Mauberna能夠行使所有這些條件。為避免對公司股價造成負面影響，Philippe Mauberna同意限制出售其股份。最終，從2021年6月30日起，Philippe Mauberna從他的競業禁止協議中解脱出來。

法律責任的限制

根據法國法律，我們附例中限制董事和高級管理人員責任的條款是無效的。然而，法國法律允許Sociétés匿名者就其任何董事或高級職員因涉及第三方訴訟而招致的民事責任訂立合約及維持責任保險，但該等董事及高級職員必須秉承誠信，並以公司董事或高級職員的身分行事。根據法國法律，無論是直接由公司還是通過責任保險，刑事責任都不能得到賠償。這些規則適用於執行委員會和監事會成員。

我們預計將為我們的監事會成員和執行董事會成員維持慣例責任保險，包括證券法下的責任保險。我們認為，為了吸引合格的監事會和執行董事會成員，這一保險範圍是必要的。








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股權激勵

我們相信，我們授予獎勵的能力是一種寶貴和必要的薪酬工具，使我們能夠吸引和留住擔任重大責任職位的最佳可用人員，為員工提供額外的激勵，並促進我們業務的成功。出於法國公司法和税收方面的考慮，我們歷來向我們的監事會成員、執行董事會成員、高管、員工和其他服務提供商授予(並可能在未來繼續授予)以下股權激勵工具：

•創辦人認股權證(企業經營之本或BSPCE)，僅授予我們的員工和執行董事會成員。我們不能再發行這些票據；
•認股權證(訴訟的義務或BSA)，僅授予非僱員監事會成員和服務提供商，既沒有資格獲得創始人認股權證，也沒有資格獲得股票期權；
•限制性股票單位(訴訟是免費的或免費股票或AGA)，通常授予我們的員工和公司高管(包括執行董事會成員)以及我們子公司的員工和公司高管；以及
•股票期權(Options de souscription et/ou d‘achat d’Actions或OSA)，通常授予我們子公司的員工。

我們執行董事會授予這些股權激勵工具的權力以及根據這些工具授權授予的總金額必須由出席、代表或以授權方式在相關特別股東大會上投票的股東持有的三分之二多數票批准。一旦我們的股東批准，我們的執行董事會可以在監事會的事先批准下，授予最長18個月的認股權證(BSA)，以及最長38個月的免費股票(相當於法國的限制性股票單位)和股票期權，每種情況下都從適用的股東批准之日起計算。我們執行董事會授予股權激勵的權力只有在特別股東大會上才能延長或增加。因此，我們通常要求我們的股東在每次年度股東大會上批准新的股權激勵工具池。然而，儘管有任何股東授權，但根據適用法律，我們不再有資格發行創辦人認股權證(BSPCE)。

截至2021年12月31日，創辦人認股權證、認股權證、員工股票期權和免費股尚未發行，允許以加權平均行權價(如有)發行或購買總計3,006,532股普通股(假設這些工具的歸屬條件得到滿足)。每股普通股11.47歐元。

創辦人認股權證(BSPCE)

從歷史上看，我們曾向某些員工發行創辦人認股權證。然而，儘管有任何股東授權，根據適用的法律，我們不能再因為不再符合這樣做的標準而發行創始人認股權證。

創辦人認股權證只授予我們的員工，他們是法國税務居民，因為他們為法國税務居民提供了優惠的税收和社會保障待遇。創辦人認股權證也可以授予我們在創辦人認股權證授予時具有僱員納税地位的公司高管。與股票期權類似，創辦人認股權證讓持有人有權按執行董事會釐定的每股行使價行使認股權證，並至少相等於授出日普通股的公平市價。

行政管理

我們的股東，或根據我們的股東授予的授權，我們的執行董事會在事先得到監事會批准的情況下決定創始人認股權證的接受者、授予日期、將授予的創始人認股權證的數量和行使價、行使創始人認股權證時可發行的股份數量以及創始人認股權證的某些其他條款和條件，包括可行使的期限和歸屬時間表。如上所述，我們不再有資格發行任何進一步的創辦人認股權證。

對創始人認股權證池的規模沒有法律限制。創辦人認股權證不可轉讓，不得以遺囑或繼承法或分派法以外的任何方式出售、質押、轉讓、質押、轉讓或處置，在創辦人認股權證持有人在世期間，只能由僱員認股權證持有人行使。

術語

每個創辦人認股權證的有效期為自執行董事會授予之日起10年。任何創始人的認股權證在此日期前沒有行使，都將自動失效。此外，除非執行董事會和監事會另有決定，否則創辦人認股權證可由其持有人或受讓人在(I)持有人死亡或殘疾或(Ii)持有人終止受僱或終止在集團內擔任公司職位起計六個月內行使，否則創辦人認股權證將失效。

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作為例外，執行董事會決定取消執行董事會前成員Bernd Muehlenweg先生和Philippe Mauberna先生以及我們的其他三名員工繼續行使某些創始人認股權證的服務條件，儘管他們的僱傭協議或公司辦公室終止了。執行董事會還決定，在適用的情況下，取消對Muehlenweg先生行使某些創辦人認股權證的履約條件。

控制權的變化

創辦人認股權證的條款通常規定，除非我們的監事會和執行董事會另有決定，否則如果合併為另一家公司，或由一個或多個股東單獨或聯合行動將本公司出售給一個或多個第三方，導致控制權發生變化(“流動資金事件”)，則持有人將加快行使已發行的創辦人認股權證的權利，以便所有該等股份可在緊接相關流動資金事件完成之前有效行使。於相關流動資金活動完成當日或之前，任何創辦人認股權證因任何理由未予行使，將自動失效。

截至2021年12月31日，我們發行的以下類型的創業權證尚未償還：

格蘭特
BSPCE 2012-2
(1)
BSPCE 08-2013
(1)
BSPCE 09-2014
(1)
BSPCE 2015-01
(1)
BSPCE 2015-03
(1)
BSPCE 2016
(1)
BSPCE
2016
性能
(2)
BSPCE
2017
普通
(1)
BSPCE
2017
(1)
股東大會日期May 4, 2012June 28, 2013June 18, 2014June 18, 2014June 18, 2014June 25, 2015June 25, 2015June 23, 2016June 23, 2016
授予日期2012年12月18日2013年8月28日2014年9月16日2015年2月10日June 10, 20152016年2月2日2016年2月2日2017年1月7日2017年1月7日
BSPCE授權總數500,000500,000450,000450,000450,000450,000450,000450,000450,000
獲得英國公民教育證書的總人數100,00050,00097,20071,65053,050126,400129,250117,65080,000
實施BSPCE的開始日期2012年12月18日2013年8月28日2015年9月16日2016年2月10日June 10, 20162017年2月2日2016年2月2日2018年1月8日2017年1月7日
BSPCE到期日(3)
2022年12月18日2023年8月28日2024年9月16日2025年2月10日June 10, 20252026年2月2日2026年2月2日2027年1月7日2027年1月7日
按BSPCE計算的行權價格€6.63€5.92€18.68€18.57€20.28€14.46€14.46€15.93€15.93
截至2021年12月31日的認購股數—————333———
截至2021年12月31日失效或取消的BSPCE總數——11,0503,20022,70025,50028,97618,150—
截至2021年12月31日未償還的BSPCE總數100,00050,00086,15068,45030,350100,567100,27499,50080,000
截至2021年12月31日可供認購的股票總數100,00050,00086,15068,45030,350100,56738,17099,50080,000
可發行的最大總股數100,00050,00086,15068,45030,350100,567100,27499,50080,000
(1)所有這些BSPCE都可以行使。
(2)BSPCE 2016--績效可自授予之日起行使，但須滿足下列目標：
•如果接受治療的患者數量至少等於200人，可以行使高達15%的BSPCE，
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•如果接受治療的患者數量至少等於300人，可以額外行使15%的BSPCE，
•如果接受治療的患者人數至少等於400人，可以額外行使30%的BSPCE，以及
•如果接受治療的患者人數至少等於500人，則可以行使餘額，即BSPCE的40%。截至2021年12月31日，BSPCE 2016-績效可以行使的30%，具體規定，2019年7月23日，執行董事會決定取消Bernd Muehlenweg先生11,500 BSPCE 2016-績效行使的績效條件。因此，Bernd Muehlenweg先生的所有BSPCE 2016-業績都可以行使。
(3)另見“-創辦人權證(BSPCE)-期限”和“-創辦人權證(BSPCE)-控制權變更”。

認股權證(BSA)

認股權證通常由我們的執行董事會授予第三方服務提供商和監事會成員，他們既沒有資格獲得創始人的認股權證，也沒有資格獲得股票期權。與股票期權類似，認股權證使持有人有權按我們執行董事會決定的每股行使價行使相關既有股份的認股權證，該行使價旨在反映授予日普通股的公平市值。除上述行使價格外，認購權證的認購價由執行董事會決定，以反映授權日適用認股權證的公平市價。

行政管理

本公司股東或根據本公司股東授予的授權，經監事會事先批准，本公司執行董事會決定認股權證的收受人、授出日期、將授出認股權證的數目及行使價、行使認股權證時可發行的股份數目及認股權證的若干其他條款及條件，包括可行使認股權證的期限及歸屬時間表。

對權證池的規模沒有法律限制。

術語

授予的認股權證有效期至2015年6月25日(含)，以及自2018年7月27日起授予的認股權證的有效期為自執行局授予之日起10年。

2017年1月7日(2022年1月7日到期)和2018年3月6日授予的權證期限為自授予之日起五年。

此外，除非我們的監事會和執行董事會另有決定，否則於2017年1月7日(2022年1月7日到期)授予的認股權證必須在(I)持有人死亡或殘疾或(I)持有人在該10年期間終止受僱於本公司或我們的任何附屬公司後六個月內行使，否則BSA將失效。

控制權的變化

2015年2月10日授予的權證和2017年1月7日起授予的權證的條款規定，除非我們的監事會和執行董事會另有決定，否則在發生流動性事件時，任何持有人行使未償還權證的權利將被加速，以便所有此類權證可以在緊接相關流動性事件完成之前有效行使，但如果適用，權證持有人仍可繼續服務。任何於相關流動資金活動完成日期或之前因任何理由未行使的認股權證，將於該日期後自動失效。

2015年6月25日授予的認股權證的條款規定，如果控制權發生變化(即通過合併、股份或資產轉讓、股本操作或清算)，其持有人有權行使其所有認股權證。














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截至2021年12月31日，我們發行的以下類型的權證尚未償還：

格蘭特
BSA 04-2012
(1)
BSA 2013
(1)
BSA 2014
(1)
BSA 2015-1
(2)
BSA 2015-2(a)
(3)
BSA 2015-2(b)
(3)
BSA 2016-普通()
BSA 2016-業績 ()
BSA 2016-02
()
股東大會日期May 4, 2012May 4, 2012June 18, 2014June 18, 2014June 18, 2014June 25, 2015June 25, 2015June 25, 2015June 23, 2016
授予日期May 4, 2012April 10, 20132014年9月16日2015年2月10日June 25, 2015June 25, 20152016年2月2日2016年2月2日2016年11月3日
授權的BSA總數200,000200,000100,000100,000100,000100,000100,000100,000100,000
獲批的BSA總數52,50010,00014,00026,00064,0006,00018,10318,1058,000
行使BSA的開始日期2013年10月23日April 30, 20142014年9月16日2015年2月10日June 25, 2015June 25, 20152016年2月2日2016年2月2日2016年11月3日
BSA到期日(15)
May 4, 2022April 10, 20232024年9月16日2025年2月10日June 25, 2025June 25, 20202021年2月2日2021年2月2日2021年11月3日
每筆BSA的行權價格€6.00€6.37€17.67€17.67€19.54€19.54€13.74€13.74€15.01
截至2021年12月31日的認購股數22,500————————
截至2021年12月31日被沒收或取消的BSA總數—4,0004,0005,000—6,00018,10318,1058,000
截至2021年12月31日尚未完成的BSA總數30,0006,00010,00021,00064,000————
截至2021年12月31日可供認購的股票總數30,0006,000———————
可發行的最大總股數30,0006,00010,00021,00064,000————

格蘭特
BSA 2017
(2)
BSA 2018
(4)
BSA 2018-01
(4)
BSA 2018-02
(4)
BSA 2019-1
(2)
BSA 2020
(2)
BSA 2021(a)
(5)
BSA 2021(b)
(6)
股東大會日期June 23, 2016June 14, 2017June 14, 2017May 23, 2018May 23, 2018April 11, 20192020年11月30日2020年11月30日
授予日期2017年1月7日March 6, 2018March 6, 2018July 27, 2018March 29, 2019March 17, 2020April 20, 2021April 20, 2021
授權的BSA總數100,000116,000116,000140,000140,000500,000650,000650,000
獲批的BSA總數18,00018,00010,0005,82018,00018,00048,10330,000
行使BSA的開始日期2017年1月7日March 6, 2018March 6, 2018July 27, 2018March 29, 2019March 17, 2020April 20, 2021April 20, 2021
BSA到期日(15)
2022年1月7日March 6, 2023March 6, 2023July 27, 2028March 29, 2029March 17, 2030April 20, 2031April 20, 2031
每筆BSA的行權價格€15.76€13.55€13.55€16.10€11.66€6.59€13.47€13.64
截至2021年12月31日的認購股數————————
截至2021年12月31日被沒收或取消的BSA總數——————33,672—
截至2021年12月31日尚未完成的BSA總數18,00018,00010,0005,82018,00018,00014,43130,000
截至2021年12月31日可供認購的股票總數————————
可發行的最大總股數18,00018,00010,0005,82018,00018,00014,43130,000
(1) 所有BSA均可行使，但在行使BSA當日，有關持有人(如監事會成員)已出席於行使認股權證前期間或(視屬何情況而定)持有人不再為本集團成員當日舉行的監事會會議中最少75%的會議。
113

目錄
(2) 所有BSA均可行使，但條件是：(I)在行使BSA當日，有關持有人(如屬監事會成員)已出席在行使認股權證之前或持有人不再為本集團成員(視屬何情況而定)期間舉行的至少75%的監事會會議；(Ii)Nanobiotix股份的市值應至少等於40歐元。
(3) 所有BSA都可以行使，條件是在行使BSA的當天，Nanobiotix股票的市值至少應等於50歐元。
(4) 所有BSA都可以行使，但在行使BSA的當天，Nanobiotix股票的市值至少應等於40歐元。
(5) 所有未行使的BSA均可行使，但條件是：(I)在行使BSA的當天，(I)有關持有人已出席在行使認股權證前12個月期間或持有人不再是本集團成員之日(視屬何情況而定)期間舉行的監事會會議中至少75%的會議，及(Ii)已確定1100研究登記的三個患者隊列中兩個的建議劑量，以界定免疫腫瘤學發展計劃的下一步驟，規定(I)經監事會事先批准，執行董事會，應承認滿足該條件；及(Ii)在控制權發生變化時，該條件應自動放棄。
(6)經監事會事先批准，可行使所有BSA，但須滿足執行董事會認可的履約條件。
(7)另見“權證(BSA)-期限”和“-權證(BSA)-控制權變更”。

股票期權(OSA)

我們已經根據我們的股票期權向我們的員工和我們子公司的員工授予了股票期權
計劃。我們目前有兩個計劃，即我們的執行董事會於2021年2月9日通過並在2021年4月28日舉行的年度合併股東大會上批准的2020年股票期權計劃(“2020計劃”)和2021年執行董事會於2021年6月21日通過並將在下一次年度合併股東大會上提交給我們的股東批准的2021年股票期權計劃(“2021年計劃”)。我們的執行董事會此前還通過了2019年股票期權計劃、2019年LLY計劃、2018年股票期權計劃、2017年股票期權計劃和2016年股票期權計劃(統稱為原計劃，與2020年計劃和2021年計劃一起，稱為股票期權計劃)。

股票期權可以授予我們或我們子公司僱用的任何個人。股票期權也可以授予我們執行董事會的成員。激勵股票期權不得授予持有我們股本10%或更多的人。

根據法國法律，在行使已發行股票期權時，可發行的最大股票數量不得超過截至授予日在非稀釋基礎上已發行股本的三分之一。股票期權可以根據2020年計劃和2021年計劃授予，直到2024年。

行政管理

我們的執行董事會有權管理和解釋股票期權計劃。在符合購股權計劃的條款及條件下，本公司執行董事會經監事會事先批准，決定認購人、授出日期、行使價、相關普通股數目及購股權條款及條件，包括其可行使期及其歸屬時間表。我們的執行董事會不需要授予股票期權，授予和行使條款對每個參與者都是相同的。根據股票期權計劃授予的每個股票期權的期限一般為自授予日期起計10年。

我們的執行董事會有權修訂和修改我們的股票期權計劃下的未償還股票期權，包括有權延長期權終止後的行權期，但必須得到持有該等期權的期權持有人的書面同意，如果該等修訂或修改損害了期權持有人的權利。

員工股票期權

股票期權計劃規定授予1986年經修訂的國內税法(下稱“守則”)第422節所指的激勵性股票期權，以及非法定股票期權。

這些員工股票期權是根據執行董事會通過的員工股票期權協議授予的。執行董事會根據適用的股票期權計劃的條款和條件決定員工股票期權的行權價，前提是員工股票期權的行權價一般不能低於授予日我們普通股的每股公允市值。根據股票期權計劃授予的員工股票期權按執行董事會指定的比率授予。

根據法國法律，我們的監事會決定，我們的執行董事會成員必須繼續持有他們在行使股票期權時獲得的至少10%的股份，直到他們各自的任期結束。

114

目錄
股票期權不得轉讓(繼承除外)，不得以任何方式出售、質押、轉讓、質押、轉讓或處置，除非通過遺囑或繼承法或分配法，在期權持有人在世期間，只能由期權持有人行使。

術語

每名員工股票期權的期限為授予之日起10年，如果期權持有人在10年內死亡或殘疾，則自死亡或殘疾之日起6個月。

除非授予通知中指定了更長的期限或執行董事會以其他方式解決了這一問題，否則在受權人死亡、殘疾或終止連續受僱於我們之後的六個月內，受權人或其受讓人仍可行使員工股票期權。在“激勵性股票期權”的情況下(該術語在股票期權計劃中定義)，這一期限不能超過期權接受者終止連續僱用後的三個月。

在例外情況下，根據LLY 2019計劃授予的股票期權不受任何連續僱用條件的約束，如果期權持有人在行權期間和在期權持有人死亡或殘疾後六個月死亡或殘疾，這些股票期權也不會失效。此外，執行董事會決定取消我們的兩名僱員和執行董事會前成員Philippe Mauberna先生的繼續服務條件，儘管他們的僱傭協議已經終止，但行使股票期權仍須遵守這一條件。執行董事會還決定將離職員工的既得股票期權的行權期延長兩年。此外，執行董事會決定自2021年6月30日起加速授予Philippe Mauberna先生持有的OSA 2020，使他能夠在離開本公司的情況下行使所有這些權利。

控制權的變化

根據購股權計劃，在發生流動資金事件時，受任何該等計劃管限的受權人行使其僱員購股權的權利將會加快(如適用，須受某一股價的規限)，以便受購人可在緊接流動資金事件完成前行使所有既得及未獲授僱員購股權。任何在流動資金活動完成時或之前因任何原因沒有行使的員工股票期權將自動失效。

美國對激勵性股票期權的税收限制

於授出時釐定的根據激勵性股票期權可發行的普通股的公平市價總額不得超過100,000美元，而該等普通股可由購股權持有人於任何歷年根據我們的所有股票期權計劃首次行使。超過這一限制的員工股票期權或其部分通常將被視為非法定股票期權。任何於授出時擁有或被視為擁有相當於吾等或本公司任何聯屬公司總投票權10%以上股份的人士，不得獲授予任何激勵性股票期權，除非(1)行使價至少為受授出授出日受員工購股權規限的股份公平市值的110%，及(2)獎勵股票期權的有效期不超過授出日期起計五年。

截至2021年12月31日，我們發行的以下類型的股票期權都是未償還的：

115

目錄
格蘭特
OSA 2016-1業績
(1)
OSA 2016-2
(2)
OSA 2017普通版
(3)
OSA 2018
(4)
OSA 2019-1
(5)
OSA LLY 2019
(6)
股東大會日期June 25, 2015June 23, 2016June 23, 2016June 14, 2017May 23, 2018April 11, 2019
授予日期2016年2月2日2016年11月3日2017年1月7日March 6, 2018March 29, 20192019年10月24日
已授權的股票期權總數450,000450,000450,000526,800648,000500,000
已授予的股票期權總數6,4004,0003,50062,00037,500500,000
股票期權行使的起始日2017年2月2日2017年11月3日2018年1月8日March 7, 2019March 30, 20212019年10月24日
股票期權到期日(8)
2026年2月2日2026年11月3日2027年1月7日March 6, 2028March 29, 20292029年10月24日
行權價每股股票期權€13.05€14.26€14.97€12.87€11.08€6.41
截至2021年12月31日的認購股數——————
截至2021年12月31日失效或取消的股票期權總數6,000—3,00010,0009,250—
截至2021年12月31日的未償還股票期權總數4004,00050052,00028,250500,000
截至2021年12月31日可供認購的最大股數1204,00050052,00019,165—
可發行的最大總股數4004,00050052,00028,250500,000


格蘭特
OSA 2020
(7)
OSA 2021-04普通
(8)
OSA 2021-04年度表現
(9)
OSA 2021-06年度表現(10)
OSA 2021-06普通
(11)
股東大會日期April 11, 20192020年11月30日2020年11月30日2020年11月30日April 28, 2021
授予日期March 11, 2020April 20, 2021April 20, 2021June 21, 2021June 21, 2021
已授權的股票期權總數500,000850,0001,000,0001,000,000850,000
已授予的股票期權總數407,972143,200428,00060,00060,000
股票期權行使的起始日March 11, 2021April 20, 2022April 20, 2022June 21, 2022June 21, 2022
股票期權到期日(12)
March 11, 2030April 20, 2031April 20, 2031June 21, 2031June 21, 2031
行權價每股股票期權€6.25€13.74€13.74€12.99€12.99
截至2021年12月31日的認購股數—————
截至2021年12月31日失效或取消的股票期權總數20,51650,00030,000——
截至2021年12月31日的未償還股票期權總數387,45693,200398,00060,00060,000
截至2021年12月31日可供認購的最大股數122,738————
可發行的最大總股數387,45693,200398,00060,00060,000
(1) OSA 2016-1績效可自授予之日起行使，但須滿足以下目標：
•如果接受治療的患者數量至少等於200人，則可以行使高達15%的OSA，
•如果接受治療的患者數量至少等於300人，則可以額外行使15%的OSA，
•如果接受治療的患者人數至少等於400人，可以額外行使30%的OSA，以及
•如果接受治療的患者人數至少等於500人，則可以行使餘額，即OSA的40%。截至2021年12月31日，可以行使OSA 2016-1業績的30%，即120個OSA 2016-1業績。
(2) 所有OSA 2016-2都可以行使。
(3)所有OSA 2017普通股均可行使。
(4)所有2018年的OSA都可以行使。
(5) OSA 2019-1可按如下方式行使：
•從2021年3月30日起，達到OSA 2019-1的三分之二；以及
•餘額，即自2022年3月30日起的OSA 2019-1的三分之一，每增加一次，受繼續使用條件的限制。
116

目錄
(6)OSA LLY 2019可在以下條件下行使：
•當巴黎泛歐交易所受監管市場的股票市值達到24歐元時，可以行使2019年OSA LLY 10%的股份；
•當巴黎泛歐交易所受監管市場的股票市值達到30歐元時，可以額外行使2019年OSA LLY的10%；
•當巴黎泛歐交易所受監管市場的股票市值達到40歐元時，可以額外行使2019年OSA LLY的40%；
•餘額，即2019年OSA LLY的40%，可在巴黎泛歐交易所受監管市場的股票市值達到60歐元時行使；以及
•現明確指出，在發生流動性事件時，有關本公司在巴黎泛歐交易所受監管市場的股價的表現條件將自動豁免。
(7) OSA 2020可按如下方式行使：
•從2021年3月11日起，最高可達OSA 2020的三分之一；
•從2022年3月11日起，增加OSA 2020的三分之一；以及
•餘額，即自2023年3月11日起的OSA 2020的三分之一，每增加一次，受繼續使用條件的限制。
授予執行董事會成員和我們的一名員工的OSA 2020的行使也取決於2020年1100研究取得積極成果。經監事會批准，執行董事會於2021年3月17日承認對這一業績條件的滿意。作為例外，執行董事會於2021年4月6日決定加快授予執行董事會前成員菲利普·毛伯納2020年60,000美元的OSA，自2021年6月30日起生效，使他能夠行使所有這些權利。
(8)OSA 2021-04普通版可按如下方式行使：
·自2022年4月20日起，最高可達OSA 2021-04普通標準的三分之一；
·從2023年4月20日起，將OSA 2021-04普通服務增加三分之一；以及
·餘額，即自2024年4月20日起的OSA 2021-04普通服務的三分之一，每增加一次，受繼續使用條件的限制。此外，授予執行委員會成員的OSA 2021-04普通劑量的行使還有待於確定研究1100中登記的三個患者隊列中的兩個的建議劑量，以便能夠在2022年4月20日之前確定免疫腫瘤學發展計劃的下一階段。經監事會批准，執行董事會應確認對該履約條件的滿意程度。
(9)OSA 2021-04可在下列條件下執行：
·當巴黎泛歐交易所受監管市場的Nanobiotix股票市值達到24歐元時，可以行使OSA 2021-04業績的10%；
·當在巴黎泛歐交易所受監管的市場上Nanobiotix股票的市值達到30歐元時，可以額外行使OSA 2021-04業績的10%；
·當在巴黎泛歐交易所受監管的市場上Nanobiotix股票的市值達到40歐元時，可以額外行使OSA 2021-04業績的40%；
·當在巴黎泛歐交易所受監管的市場上Nanobiotix股票的市值達到60歐元時，可以額外行使OSA 2021-04業績的40%；現規定：(I)在可行使的該等OSA 2021-04表現當中，並受每項持續服務條件的規限，其持有人只可行使(X)自2022年4月20日起該等OSA 2021-04表現的10%，(Y)自2023年4月20日起該等OSA 2021-04表現的額外30%，及(Z)餘額，即自2024年4月20日起該等OSA 2021-04表現的60%，及(Ii)如控制權發生變更，該等額外歸屬條件將自動免除。此外，授予執行委員會成員的OSA 2021-04績效的行使取決於對研究1100中登記的三個患者隊列中的兩個的推薦劑量的確定，以便能夠在2022年4月20日之前確定免疫腫瘤學發展計劃的下一階段。
經監事會批准，執行董事會應確認對該履約條件的滿意程度。
(10)OSA 2021-06可在下列條件下執行：
·當巴黎泛歐交易所受監管市場的Nanobiotix股票市值達到24歐元時，可以行使OSA 2021-06業績的10%；
·當在巴黎泛歐交易所受監管的市場上Nanobiotix股票的市值達到30歐元時，可以額外行使OSA 2021-06業績的10%；
·當巴黎泛歐交易所受監管市場的Nanobiotix股票市值達到40歐元時，可以額外行使OSA 2021-06業績的40%；以及
·當Nanobiotix股票在巴黎泛歐交易所受監管的市場上的市值達到60歐元時，可以額外行使OSA 2021-06業績的40%，其中規定：(I)在可以行使的此類OSA 2021-06業績中，根據每一繼續服務條件，其持有人只能行使(X)自2022年6月21日起此類OSA 2021-06業績的最多10%，(Y)自2023年6月21日起此類OSA 2021-06業績的額外30%，以及(Z)餘額，即，自2024年6月21日起該等OSA 2021-06年度業績的60%及(Ii)如控制權發生變更，該等額外歸屬條件將自動放棄。OSA 2021-06績效的行使還取決於
117

目錄
1100研究中登記的三個患者隊列中的兩個的推薦劑量，以便能夠在2022年6月21日之前確定免疫腫瘤學發展計劃的下一階段。經監事會批准，執行董事會應確認對該履約條件的滿意程度。
(11)OSA 2021-06普通版可按如下方式行使：
·自2022年6月21日起，最高可達OSA 2021-06普通標準的三分之一；
·從2023年6月21日起，將OSA 2021-06普通服務增加三分之一；以及
·餘額，即自2024年6月21日起的OSA 2021-06普通服務的三分之一，每增加一次，受繼續使用條件的限制。OSA 2021-06普通版的鍛鍊還需要確定研究1100中三個患者隊列中兩個的推薦劑量，以便能夠在2022年6月21日之前確定免疫腫瘤學下一階段的開發計劃。經監事會批准，執行董事會應確認對該履約條件的滿意程度。
(12)另請參閲“股票期權(OSA)術語”和“-股票期權(OSA)-控制權變更”。

免費股票(AGA)

我們已根據我們的免費股份計劃(“AGA計劃”)向我們的員工、我們子公司的員工和我們的執行董事會成員授予免費股票。

根據僱傭合同的條款和條件，我們或任何關聯公司可以將免費股票授予任何受僱於我們的個人。我們的執行董事會成員也可以獲得免費股份。然而，不得向持有超過本公司股本10%的受益人或因此而持有本公司股本超過10%的受益人授予任何免費股份。

行政管理

我們的執行董事會有權管理和解釋AGA計劃。在遵守AGA計劃的條款及條件下，吾等執行董事會在事先獲監事會批准下決定收受人、授出日期、將予授出的免費股份數目及免費股份的條款及條件，包括其收購期限(自授出日期起受益人有權免費收購股份，但目前並未持有任何股份的期間)及(視屬何情況而定)股東釐定的限額內的持有期(股份已發行及最終收購及發行時開始，但不得轉讓的期間)。

我們的執行董事會有權修改我們AGA計劃下的未決裁決，如果這種修改對受益人不利，則必須徵得受益人的同意，包括有權在受僱終止後的採購期內解除受益人的繼續服務條件，關於繼續服務條件，另見“-歸屬”段。

歸屬

根據AGA計劃授予的免費股份將在我們執行董事會設定的收購期結束時最終收購。在收購期結束時，受益人將是股份的所有者。但在本公司執行董事會規定的持股期內(如有)，不得出售、轉讓或質押股份。根據《法國商法》第L.225-197-1條的規定，購置期和持有期之和必須至少為兩年。

除非我們的監事會和執行委員會另有決定，否則2019年3月23日授予的AGA 2019-1、2020年3月11日授予的AGA 2020和2021年4月20日授予的AGA 2021將在購置期內繼續使用(即AGA 2019-1，法國税務居民至2021年3月29日，外國税務居民至2022年3月29日 2020年至2022年3月11日和AGA 2021年至2023年4月20日)，其中規定，如果不能繼續服務，受益人將最終和不可撤銷地失去獲得相關AGA 2019-1或AGA 2020或AGA 2021的權利。

根據AGA計劃，執行董事會決定為我們的三名員工和前執行董事會成員Philippe Mauberna先生解除最終收購他們的AGA 2019-1(視情況而定)所受的繼續服務條件，儘管他們的僱傭協議終止了。

除非我們的監事會和執行董事會另有決定，如果受益人在收購期結束前殘疾或死亡，相關的免費股份應明確地分別在殘疾之日或受益人在繼承框架內提出分配請求的日期獲得，只要該請求是在死亡之日起六個月內提出的。



118

目錄
控制權的變化

在發生流動性事件時，除非執行和監事會另有決定，否則應完全和明確地收購所有免費股份：

1.對於法國税務居民，(I)如果流動資金事件發生在授予的一週年日之前或當天，則在該週年日，以及(Ii)如果控制權的變更發生在授予的一週年之後，則在流動資金事件完成之日，規定在這兩種情況下，相關的自由股份將受到持有期限的限制，直至授予的兩週年。
2.對於外國税務居民，如果流動資金事件發生在授予的兩週年之前，在授予的一週年時，規定相關的免費股票將受自其收購之日起一年的持有期的限制。

截至2021年12月31日，我們已發行的以下類型的免費股為流通股：

格蘭特阿加
2018-1		阿加
2018-2		阿加
2019-1		阿加
2020		阿加
2021
股東大會日期June 14, 2017May 23, 2018May 23, 2018April 11, 20192020年11月30日
授予日期March 6, 2018July 27, 2018March 29, 2019March 11, 2020April 20, 2021
授權的免費股份總數526,800648,000648,000650,000850,000
已授予的免費股份總數396,2506,000438,25050,000362,515
收購日期(收購期限結束)(6)
(1)(2)
July 27, 2020
(3)
March 11, 2022(6)
April 20, 2023
持有期的期限(6)
(1)
1年
(3)
1年1年
截至2021年12月31日收購的股份數量340,5836,000369,250——
截至2021年12月31日失效或取消的免費股票總數55,667—69,000—2,003
截至2021年12月31日的已發行自由股總數———50,000360,512
可以創建的最大共享總數———50,000360,512
(1)授予法國税務居民的AGA 2018-1肯定是在2020年3月6日獲得的，現在受一年的持有期限制，截止日期為2021年3月6日。授予外國税務居民的AGA 2018-1肯定是在2021年3月6日獲得的，不受任何持有期的限制。因此，截至年度報告日期，所有AGA 2018-1都已被最終收購併可自由轉讓。
(2)授予執行董事會成員的AGA 2018-1的最終收購取決於頭頸部適應症臨牀和戰略目標的實現，執行董事會和監事會於2019年3月15日記錄了完成情況。2019年7月23日，執行董事會決定，授予Bernd Muehlenweg先生的AGA 2018-1年度的三分之二，即28,333個AGA 2018-1年度將於2020年3月6日最終收購。其餘部分，即14,167個AGA 2018-1，取決於2020年3月6日之前簽訂的臨牀試驗供應合同。由於未滿足這一性能條件，這些14,167個AGA 2018-1於2020年3月6日失效。
(3)授予法國税務居民的AGA 2019-1肯定是在2021年3月29日獲得的，然後受到一年的持有期的限制，截至2022年3月29日。授予外國税務居民的AGA 2019-1肯定是在2022年3月29日獲得的，不會受到任何持有期的限制。然而，外國税務居民持有的AGA 2019-1已經失效，因為受益人在其收購期結束前離開了公司。授予我們執行董事會成員的AGA 2019-1的收購必須在2019年6月30日之前獲得CE標誌。執行董事會於2020年4月27日確認了對這一業績條件的滿意，並於2020年4月6日事先獲得監事會的批准。
(4)獲得授予Hermant女士的AGA 2020是以2020年在研究1100中取得積極結果為條件的。2021年3月17日，經監事會事先批准，執行董事會確認了對這一業績條件的滿意。AGA 2020於2022年3月11日最終獲得，目前有一年的持有期，至2023年3月11日結束。
(5)授予執行委員會成員的AGA 2021是以確定參加研究1100的三個患者隊列中的兩個的推薦劑量為條件的，以便在2022年4月20日之前確定免疫腫瘤學開發計劃的下一步。這一條件的滿足必須在2023年4月20日之前得到執行董事會的認可，並事先得到監事會的批准。此外，AGA 2021將有一年的持有期，從兩年採購期結束時開始，即從2023年4月20日開始。
(6)另請參閲“-自由股份(AGA)-歸屬”和“-自由股份(AGA)-控制權變更”。




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目錄
C.董事會慣例

董事會結構

我們的雙層董事會結構由一個執行董事會和一個監事會組成。每個董事會的角色和功能以及它們之間的互動如下所述。

執行局

我們由一個受監事會控制的執行董事會管理。執行委員會成員確定我們業務活動的大致路線，並確保其實施。在不損害明確賦予股東大會的權力的情況下，以及在我們的附例允許的範圍內，執行董事會處理與我們的業務運作有關的所有事務。執行董事會被賦予最廣泛的權力，可以在任何情況下代表我們採取行動，在我們的公司宗旨範圍內，並受賦予股東大會和監事會的權力的約束。

我們的執行董事會必須由兩到七名成員組成。根據我們的附例，執行董事會的全部成員由監事會任命，任期四年，可由監事會連任。執行董事會成員可在普通股東大會上被解職，也可由監事會解職。在年度會議之間出現空缺的情況下，監事會必須在兩個月內任命一名臨時成員來填補空缺，或者必須改變執行董事會成員的數量。

我們目前有三名執行董事會成員。下表列出了執行局成員的姓名、他們最初被任命為執行局成員的年份及其本屆任期的屆滿日期。

名字當前位置首次委任的年份本期限屆滿年份
Laurent Levy博士，博士。主席20042024
Bart Van Rhijn先生會員20212024
安妮-朱麗葉·赫曼特女士會員20192024

監事會

監事會成員對執行董事會的管理行使控制權。監事會根據其成員於2019年3月18日通過的單獨章程運作。

監事會打算每年審查我們年度股東大會的投票結果。

根據法國法律，我們的監事會必須由3至18名成員組成。在這個範圍內，成員的數量由我們的股東決定。此外，巴黎泛歐交易所的性別平等規則要求每個性別的成員數量不少於40%。然而，如果董事會由八名或更少的成員組成，一種性別的成員人數不能超過另一種性別成員的人數超過兩名。

任何違反這些限制的任命均屬無效。此外，在任何此類違規行為得到糾正之前，將暫停向任何董事會成員支付費用。

我們的監事會成員經選舉和連任，並可在股東大會上以股東的簡單多數票罷免，無論是否有理由。根據我們的章程，我們的監事會成員由選舉產生，任期六年。根據法國法律，我們的章程還規定，任何因成員死亡或辭職而導致的監事會空缺，只要有至少三名成員剩餘，可由當時在任的成員以多數票填補，前提是自該成員死亡或辭職後沒有召開過股東大會。被挑選或被任命填補空缺的成員由監事會選舉，任期至被取代成員的當前任期的剩餘任期。這一任命必須在下一次股東大會上獲得批准。如果監事會因空缺而由不到三名成員組成，根據法國法律，其餘成員應立即召開股東大會，選舉一名或幾名新成員，以便至少有三名成員在監事會任職。此外，任何違反上述性別平等規則的任命，如果在任命後六個月內沒有得到補救，將是無效的。

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目錄
我們目前有四名監事會成員和一名觀察員。下表列出了監事會成員和觀察員的姓名、他們最初被任命為監事會成員或觀察員的年份及其本屆任期的屆滿日期。

名字當前位置首次委任的年份本期限屆滿年份
加里·菲利普斯博士主席20212023
安妮-瑪麗·格拉芬女士女副主席20132024
醫學博士阿蘭·赫雷拉。會員20132024
恩諾·斯皮爾納先生會員20142026
克里斯托夫·杜阿特先生(1)
觀察者20172023
(1)Christophe Douat先生曾在2011至2017年間擔任監事會成員。自2017年以來，Christophe Douat先生一直擔任觀察員，並有權以列席身份出席監事會的所有會議。

監事會成員獨立性

作為一家外國私人發行人，根據納斯達克的上市要求和規則，我們的監事會不需要有獨立成員，除了我們的審計委員會。我們的監事會已經對其成員的獨立性進行了審查，並考慮了是否有任何成員與我們有實質性的關係，可能會影響他或她在履行職責時行使獨立判斷的能力。根據每位監事會成員所要求及提供的有關該成員的背景、工作及關係(包括家庭關係)的資料，本監事會決定其所有成員均符合納斯達克適用規則所界定的“獨立董事”資格，以及交易法第10A-3條預期的獨立性要求。在作出這些決定時，我們的監事會考慮了每名成員目前和以前與我們公司的關係，以及我們的監事會認為與確定他們的獨立性相關的所有其他事實和情況，包括每名成員及其關聯實體(如果有)對我們普通股的實益所有權。

此外，MiddleNext公司治理守則是一份參考治理守則，於2021年9月修訂，由MiddleNext發佈，專門為中小型公司量身定做。法國的上市公司必須遵守一般公司法的公司治理條款，也可以參考參考治理準則的建議，例如MiddleNext公司治理準則。提及參考治理守則的法國公司必須披露其治理做法是否偏離了該參考守則所載的建議。MiddleNext公司治理守則列出了以下五項標準，可用於評估監事會成員的獨立性，其特點是沒有任何可能影響成員判斷獨立性的重大財務、合同或家庭關係。每位監事會成員：

•不能是我們或我們的任何附屬公司的受薪員工或公司高管，也不能在過去五年內擔任過這樣的職位；
•不得與我們或我們的任何附屬公司(例如，客户、供應商、競爭對手、提供商、債權人或銀行家)有重要的業務關係，並且在過去兩年內不得有這種關係；
•不得是參考股東或持有相當數量的投票權；
•不得與我們的任何公司高管或參考股東有密切的關係或家庭關係；以及
•在過去的六年裏肯定不是我們的審計師。

我們的監事會相信，根據MiddleNext公司治理準則的獨立性標準，其所有成員都是獨立的。

監事會在風險監督中的作用

我們的監事會負責監督我們的風險管理活動，並已授權審計委員會協助我們的監事會完成這項任務。審計委員會還監督我們的披露控制和程序制度以及財務報告的內部控制，並審查或有金融負債。此外，審計委員會審查並與管理層討論有關我們企業風險管理活動的所有報告，包括管理層對我們的主要風險敞口的評估，以及為監測和管理這些敞口而採取的步驟。

雖然我們的監事會監督我們的風險管理，但我們的執行董事會負責我們的日常風險管理流程。我們的監事會希望我們的執行董事會在每一項業務決策中考慮風險和風險管理，並積極制定和監督風險管理戰略和
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目錄
日常活動的流程。我們認為，這種責任分工是應對我們面臨的風險的最有效辦法。
公司治理實踐

作為一個法國人匿名者協會我們在巴黎泛歐交易所受監管的市場上市，根據法國法律，我們必須遵守各種公司治理要求。此外，作為在納斯達克全球精選市場上市的境外私募發行人，我們受制於納斯達克公司治理上市標準。然而，除了某些例外，“納斯達克”上市標準允許外國私人發行人遵循本國的公司治理實踐，而非“納斯達克”規則。法國的某些公司治理實踐可能與納斯達克公司治理上市標準有很大不同。例如，法國的公司法或我們的附例都不要求(I)我們的大多數董事是獨立的，(Ii)我們的薪酬委員會只包括獨立董事，或(Iii)我們的獨立董事定期召開只有獨立董事出席的會議。除下文所述外，我們目前打算根據法國法律儘可能遵守納斯達克的企業管治上市標準。然而，我們可能會選擇改變這種做法，以在未來效仿母國的做法。

即使作為一家外國私人發行人，我們也必須遵守《交易法》有關審計委員會組成和職責的第10A-3條。規則10A-3規定，審計委員會必須對我們的審計師的提名、薪酬和選擇負有直接責任，並對審計師履行職責、管理投訴和選擇顧問擁有控制權。根據規則10A-3，如果外國私人發行人母國的法律要求任何此類事項必須得到董事會成員或公司股東的批准，則審計委員會在此類事項上的責任或權力可能是諮詢性質的。

根據法國法律，審計委員會可能只有諮詢作用，我們法定審計師的任命，特別是必須在我們的年度股東大會上得到我們股東的批准。因此，根據規則10A-3，我們的審計委員會對上述職責只有諮詢作用。根據法國法律，一個審計委員會只能有兩名成員，而納斯達克上市標準要求一個審計委員會由三名成員組成。根據法國法律，我們的審計委員會目前只有兩名成員。一名觀察員目前以無表決權身份出席審計委員會。

法國法律不要求我們的獨立董事定期舉行只有獨立董事出席的會議。在這方面，我們目前沿用母國的做法，不過，如果獨立董事決定在這類執行會議上開會，他們可能會這樣做。

此外，納斯達克規則要求，上市公司必須明確任何股本持有人會議的法定人數至少為該公司普通股有表決權股票流通股的33.3%。我們遵循的是法國的做法，而不是遵守這條納斯達克規則。根據法國法律，我們的附例規定，首次召開股東大會時，出席或代表出席的股東必須持有至少(1)20%的有權投票的股份(如屬普通股東大會)或(2)持有至少25%的有權投票的股份(如屬任何其他特別股東大會)，方可有效審議。如果沒有達到法國法律規定的法定人數，會議將休會。根據法國法律，當普通股東大會或股東通過資本化準備金、利潤或股票溢價就增資進行投票的特別股東大會重新召開時，沒有法定人數要求，但重新召開的大會只能審議休會會議議程上的問題。當任何其他特別股東大會重新召開時，根據法國法律，法定人數為有權投票的股份的20%。如果在要求法定人數的復會上未達到法定人數，則會議最多可休會兩個月。見本年度報告題為“項目10B”的章節。組織章程大綱及章程細則。“

此外，納斯達克的規定要求，上市公司必須有一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會，董事的被提名人必須完全由獨立董事選出。我們目前遵守這一納斯達克規則，但未來可能會選擇遵循法國本國的做法。

最後，納斯達克規則規定，當計劃或其他股權薪酬安排確立或大幅修訂時，需要得到股東的批准。根據法國法律，作為一般事項，我們的股東必須決定任何股權的發行。

然而，我們遵循我們的法國母國做法，要求我們的股東將他們發行激勵性股權的權力委託給我們的執行董事會，並定義任何股權薪酬計劃或安排的最終條款。我們可能會不時要求股東批准股權補償安排，以獲得優惠的税務待遇或其他優惠。此外，根據法國法律，我們的執行董事會必須事先獲得我們股東的批准，才能建立或修改超出授權權限的計劃或安排。


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目錄
監事會委員會

我們的監事會設立了一個審計委員會和一個任命和薪酬委員會，每個委員會都根據單獨的章程運作。

根據法國法律，我們監事會的委員會只有諮詢作用，只能向我們的監事會提出建議。因此，我們的監事會在考慮相關董事會委員會的不具約束力的建議後作出決定。

監事會正在仔細監測有關公司社會和環境責任問題的趨勢和發展，並打算評估監事會在這些問題上對公司的監督。

審計委員會

我們的審計委員會監督與會計和財務信息的處理和控制有關的問題。為此，它確保了我們內部控制的質量以及向股東和金融市場提供的信息的可靠性。

我們監事會專門指派給審計委員會的職責包括但不限於：

•監測財務報告流程；
•監測內部控制和風險管理系統的有效性；
•監督法定審計師的年度和綜合賬目的法律審計；
•就股東任命的法定審計師的遴選、薪酬的確定以及確保其獨立性提出建議；
•就選擇除我們的法定審計師以外的任何會計師事務所從事非審計服務提出建議；
•審查我們的程序，以接收、保留和處理我們收到的關於會計、內部會計控制或審計事項的投訴，以及我們的員工就有問題的會計或審計事項提出的保密、匿名提交的投訴；以及
•就上述所有方面向監事會提供一般建議和建議。

審計委員會可以與我們執行委員會的任何成員會面或協商，並可以對可能與其履行職責有關的任何事項進行內部或外部盡職審查，只要事先通知我們的監事會和我們的執行委員會主席。特別是，我們的審計委員會有權約談參與編制或控制我們財務報表的人員，包括我們的首席財務官和負責我們財務部門重要領域的人員。

我們的審計委員會應由至少兩名來自監事會的成員組成，並由監事會在與我們的任命和薪酬委員會協商後任命。根據納斯達克的上市規則和交易所法案第10A-3條以及中交所公司治理守則確立的標準，會員應是獨立的。至少有一名成員應具備特定的財務和會計技能。
此外，根據法國法律，一個審計委員會只能有兩名成員，而納斯達克要求一個三人審計委員會。根據法國法律，我們的審計委員會目前有兩名成員。

目前，我們的審計委員會由兩名成員組成：Enno Spillner先生(主席兼獨立成員)和Gary Phillips博士(獨立成員)，以及一名觀察員Christophe Douat先生，他以列席會議的身份出席。我們的監事會認定，斯皮爾納先生是美國證券交易委員會規章制度所定義的“審計委員會財務專家”，而且根據納斯達克上市規則，每位成員都具備財務經驗豐富的資格。

我們的審計委員會在2021年召開了五次會議。勞倫特·康多明先生於2020年在審計委員會任職，直至2021年5月25日退休。











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目錄
委任及補償委員會

我們的任命和薪酬委員會就我們的執行和監事會的組成和薪酬政策向我們的執行和監事會成員提供建議和建議，並準備任何相關的報告供我們提供。

我們的聘任和薪酬委員會的主要職責包括但不限於：

•就執行委員會、監事會和監事會委員會的組成提出建議；
•每年評估獨立性，並根據納斯達克的上市規則、交易所法案第10A-3條以及MiddleNext公司治理準則中規定的標準，向我們的監事會提交一份可能符合獨立成員資格的成員名單；
•制定高管繼任計劃，協助監事會遴選和評估執行董事和監事會成員；
•審查管理層就給予公司非執行主管的薪酬所建議的主要目標，包括在免費股票和股票期權計劃下的目標；
•審查股權激勵計劃，包括免費股票計劃和股票期權或股票購買期權、養卹金和應急計劃以及非執行幹事的實物福利；
•就以下事項向我們的監事會提出建議：
◦執行局成員的報酬、養卹金和應急計劃、實物福利和其他各種金錢權利，包括解僱。委員會考慮到戰略、目標、結果和一般市場慣例，就執行董事會成員的薪酬數額和結構提出建議，以及
◦免費股票和股票期權計劃，以及任何類似的股權激勵工具，特別是分配給執行董事會成員，
•向我們的監事會提出關於監事會成員薪酬的建議，包括基於股權的薪酬和費用報銷，並考慮到公司的目標和目的以及監事會成員的表現；
•編寫和提交監事會章程(Règlement Inérieur)規定的報告；
•提出我們監事會可能要求的有關薪酬的任何其他建議；以及
•就上述所有方面向監事會提供一般建議和建議。

我們的聘任和薪酬委員會應由至少兩名監事會成員組成並由監事會任命。目前，我們的任命和補償委員會由三名成員組成：安妮-瑪麗·格拉芬女士(主席)、阿蘭·埃雷拉博士和加里·菲利普斯博士。

我們的聘任和薪酬委員會在2021年召開了四次會議。勞倫特·康多明先生於2020年任職於任命和薪酬委員會，直至2021年5月25日退休。

商業行為和道德準則

我們已經通過了適用於我們及其子公司、員工、執行董事會成員和監事會成員的商業行為和道德準則(“行為準則”)。《行為準則》可在我們的網站上查閲，網址為Www.nanobiotix.com。我們的監事會負責監督《行為準則》，並需要批准員工、執行董事會和監事會成員對《行為準則》的任何豁免。我們預計對《行為準則》的任何修訂或對其要求的任何豁免都將在我們的網站上披露。

D.員工

截至2021年12月31日，我們擁有100名全職員工。在我們的全職員工中，74人從事研發，37人擁有醫學、藥學或科學博士學位。

截至2021年12月31日，我們84名員工位於歐洲，16名員工位於美國。我們的所有員工都不受集體談判協議的約束。

我們認為我們與員工的關係很好。

E.股份所有權

有關我們監事會和執行董事會成員的股份所有權的信息，請參閲“項目6B.補償”和“項目7A”。大股東。
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目錄
項目7.大股東和關聯方交易

A.主要股東

下表列出了截至2022年4月8日我們普通股的實益所有權信息：

•我們所知的實益擁有我們已發行普通股的5%以上的每一個人或一組關聯人；
•我們的每位監事會成員和執行董事會成員；以及
•我們所有的監事會成員和執行董事會成員作為一個小組。

根據美國證券交易委員會規則確定實益權屬。這些規則通常將證券的實益所有權歸於對這些證券擁有單獨或共享投票權或投資權的人，幷包括可以在2022年4月8日起60天內獲得的普通股。表中顯示的所有權百分比信息基於截至2022年4月8日的34,875,872股已發行普通股。在計算某人實益擁有的普通股數量和該人的所有權百分比時，我們認為已發行普通股受該人持有的創辦人認股權證、認股權證和股票期權的限制，可以立即行使或在2022年4月8日起60天內行使(我們假設沒有歸屬已發行的自由股份)。然而，為了計算任何其他人的所有權百分比，我們並未將這些股票視為已發行股票。

除下表腳註另有説明外，吾等相信，根據向吾等提供的資料，下表所列人士對其實益擁有的所有股份擁有獨家投票權及投資權，並受適用的社區財產法所規限。該信息不一定表明實益所有權用於任何其他目的，包括證券法第13(D)和13(G)條的目的。

下表中的信息基於我們向我們提供的信息或我們從法國股東提交的公開文件中確定的信息。除下表另有説明外，監事會成員、執行董事會成員及指定實益擁有人的地址由Nanobiotix S.A.，60，rue de Wattignies，75012，Paris，France託管。

實益擁有人姓名或名稱實益擁有的普通股
數%
5%的股東
與Invus Public Equities，L.P.有關聯的實體(1)
3,069,034 8.8
Caisse des Dépôts et寄售(2)
1,921,722 5.5
貝利·吉福德公司(3)
1,809,326 5.2
阿米爾蓋斯(4)
1,750,624 5
監事會和執行董事會成員：
Laurent Levy，博士。(5)
1,142,260 3.28
安妮-朱麗葉·赫曼特(6)
81,000 [*]
巴特·範·裏恩— [*]
阿蘭·埃雷拉醫學博士— [*]
克里斯托夫·杜阿特(7)
22,500 [*]
安妮-瑪麗·格拉芬— [*]
加里·菲利普斯— [*]
埃諾·斯皮爾納— [*]
全體監事會和執行局成員(8人)(8)
1,245,760 3.45
*代表實益擁有權少於1%。
(1)包括2,069,034股普通股和1,000,000股美國存託憑證。與Invus Public Equities，L.P.(“Invus”)有關聯的實體實益擁有的金額。與INVUS有關聯的實體實益擁有的金額是根據此類實體於2022年2月11日提交給美國證券交易委員會的附表13G修正案報告的。INVUS附屬實體的註冊辦事處是列剋星敦大道750號，30層，New York，NY 10022。
(2) 由1921,722股普通股組成
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目錄
(3)包括409,836股普通股和1,400,000股美國存託憑證。貝利·吉福德公司實益擁有的金額是根據美國證券交易委員會的附表13G修正案於2022年1月26日由貝利·吉福德公司報告的。貝利·吉福德公司的地址是愛丁堡EH1 3AN格林賽德街1號卡爾頓廣場。
(4) 由1,750,624股普通股組成
(5)由936,310股普通股及205,950股可於行使創辦人認股權證及購股權後發行的普通股組成。
(6)包括45,000股普通股及36,000股可於行使創辦人認股權證及購股權後發行的普通股。
(7) 由22,500股可在行使認股權證時發行的普通股組成。
(8) 包括981,010股普通股及264,450股可於行使創辦人認股權證及購股權後發行的普通股。

截至2021年12月31日，我們估計分別約有19%的已發行普通股在美國持有。

B.關聯方交易

監事會的政策是，為了減少任何實際或被認為存在利益衝突的風險，只要有關聯方監事會成員有潛在利害關係的事項提交監事會審議，該成員應迴避參加關於該事項的任何討論和表決。

與我們的董事和行政人員達成的協議

董事和高管薪酬

見“項目6B。董事和高管的薪酬“，瞭解有關董事和高管的薪酬的信息。

股權獎

自2022年1月1日以來，我們沒有向某些董事和高管授予股權獎勵。
見“項目7A。大股東“，以獲取有關向我們的某些高管發放股權獎勵的信息。

關聯人交易政策

我們通過了一項關聯方交易政策，闡述了我們對關聯方交易的識別、審查、審議和批准或批准的程序。僅就我們的政策而言，關聯方交易的定義是(1)交易、安排或關係(或任何一系列類似的交易、安排或關係)，其中我們和任何關聯方正在、曾經或將會參與，或以其他方式擁有直接或間接利益，涉及的金額超過120,000美元，或(2)法國法律下的任何協議或類似交易，屬於法國商法典第L.225-86條的範圍。就本政策而言，關聯方是指持有我們任何類別有投票權證券超過5%(5%)的任何執行董事會成員、監事會成員或實益擁有人，包括他們各自的直系親屬以及由該等人士擁有或控制的任何實體。

根據政策，關聯方交易必須由相關關聯方向我們報告。如果一項交易已被確認為關聯方交易，包括最初完成時不是關聯方交易的任何交易，或者在完成之前最初未被識別為關聯方交易的任何交易，我們的管理層必須向我們的監事會提交關於關聯方交易的信息，以供審查、審議和批准或批准。某些交易可以提交給審計委員會，審計委員會可以就交易是否為關聯方交易向監事會提出建議；無論如何，關聯方交易都將提交我們的監事會審查、審議和批准或批准。陳述必須包括描述重要事實、關聯方在交易中的直接和間接利益、交易給我們帶來的好處，以及交易的條款是否與提供給或來自無關第三方或一般員工的條款相媲美。根據該政策，我們將從我們的執行董事會和監事會的每一位成員以及在可行的情況下從主要股東那裏收集我們認為合理必要的信息，以使我們能夠識別任何現有的或潛在的關聯方交易並執行該政策的條款。

關於批准與關聯方的交易，我們遵守法國法律。特別是根據第L.225-86條及以後的規定。根據《法國商法》，我們的執行董事會每年都會向我們的監事會通報法國法律下的任何協議或類似交易，這些協議或交易屬於上一財年簽訂的《法國商法》第L.225-86條的範圍。我們的監事會將審查這些協議的目的和財務狀況，並確認或拒絕將其歸類為當前協議，即與當前業務有關的協議，並在正常條件下籤訂。在……裏面
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目錄
根據《法國商法典》第L.225-88-2條，我們將不遲於相關交易完成之日在我們的網站上披露與任何關聯方交易有關的信息。
此外，我們還通過了《商業行為和道德準則》政策。根據這一政策，我們的員工和我們的監事會和執行董事會成員有明確的責任披露任何合理地可能導致利益衝突的交易或關係。

在考慮關聯方交易時，我們的監事會將考慮現有的相關事實和情況，包括但不限於：

•給我們帶來的好處和預期的好處；
•另類交易的機會成本；
•關聯方利益的重要性和性質；
•關聯方的實際或表面利益衝突；以及
•可提供給無關第三方或一般提供給員工或來自員工的條款。

該政策要求，在決定是否批准、批准或拒絕關聯方交易時，我們的監事會必須根據已知情況，考慮交易是否符合我們和我們股東的最佳利益，這是我們監事會善意行使其酌情權所確定的。

上述所有交易都是在通過書面關聯方交易政策之前進行的，但在法國法律要求的範圍內並符合法國法律的範圍內，都得到了我們監事會的批准。

C.專家和律師的利益

不適用。

項目8.財務信息

A.合併報表和其他財務信息

合併財務報表

我們經審計的綜合財務報表附於本年度報告末尾，從F-1頁開始，並構成本年度報告的一部分。

法律訴訟

我們可能會不時涉及各種索償，以及與我們的業務有關的索償的法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

股利分配

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們預計在可預見的未來不會為我們的股權證券支付現金股息，並打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們業務的運營和擴展。

根據法國法律和我們的章程的要求，股息只能從我們的可分配利潤加上我們的可用準備金中持有的任何金額中分配，這是我們的法定和法定準備金以及重估盈餘以外的準備金。本年度報告標題為“項目8A。綜合報表和其他財務信息--紅利分配“提供了有關我們宣佈和支付紅利的能力限制的更多細節。根據存款協議的規定，股息分配(如果有的話)將以歐元進行，並根據美國存託憑證兑換成美元。

批准派發股息。根據法國法律，我們的執行董事會可以就Nanobiotix S.A.的法定財務報表提出股息和/或準備金分配，供股東在年度股東大會上批准。

根據我們執行董事會的建議，我們的股東可以決定將任何可分配利潤的全部或部分分配給特別或一般儲備，作為留存收益結轉到下一財年，或作為股息分配給股東。然而，如果由於這樣的分配，我們的淨資產低於或將低於根據法國法律不得分配給股東的股本加上法定準備金的金額，則不能分配股息。我們的股本數額
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目錄
加上我們可能無法分配的法律和其他準備金的金額，在2021年12月31日相當於110萬美元。此外，截至2021年12月31日，法定累計赤字為2.84億歐元。

我們的執行董事會可以在財政年度結束後但在相關財政年度的財務報表批准之前分配中期股息，如果在該財政年度建立並經審計師審查的中期資產負債表反映我們自上一財政年度結束以來賺取了可分配利潤，在確認必要的折舊和撥備並扣除法律或章程規定的先前虧損(如果有的話)和將分配給準備金的金額後，幷包括任何留存收益。中期股息的數額不得超過如此界定的利潤數額。

分配股息。股息按照股東的持股比例分配給股東。就中期股息而言，將於本公司執行董事會在批准中期股息分配的會議期間設定的日期向股東進行分配。實際股息支付日期由股東在普通股東大會上決定，如果股東沒有這樣的決定，則由我們的執行董事會決定。在實際支付日期持有股票的股東有權獲得股息。
股息可以現金支付，如果股東大會決定，也可以以實物形式支付，但所有股東必須獲得以現金形式支付的相同性質的全部資產。我們的附例規定，在股東大會以普通決議作出決定的情況下，每名股東均可選擇以現金或股份收取股息。

B.重大變化

沒有。

項目9.報價和清單

A.優惠和上市詳情

自2020年12月11日起，我們的美國存託憑證已在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“NBTX”。在此之前，沒有公開的美國存託憑證交易市場。自2012年10月以來，我們的普通股一直在巴黎泛歐交易所受監管的市場上交易，交易代碼為“NANO”。在此之前，我們的美國存託憑證或普通股沒有公開交易市場。在之前的三年裏，沒有發生過重大的停牌事件。

B.配送計劃

不適用。

C.市場

有關我們的美國存託憑證和普通股上市的證券交易所和受監管市場的信息，請參閲“第9A項”。報價和掛牌細節。

D.出售股東

不適用。

E.稀釋

不適用。

F.發行債券的費用

不適用。













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目錄
項目10.補充信息

A.股本

不適用。

B.組織備忘錄和章程

2022年2月4日的招股説明書是我們的F-3表格註冊説明書(第333-262545號文件)的一部分，於2022年2月16日由美國證券交易委員會宣佈生效，招股説明書的標題為“股本説明-影響我們普通股的附則和法國法律的關鍵條款”、“股本説明-公司法中的差異”和“影響一家法國公司股東的限制”，以供參考。

上市

我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“NBTX”，我們的普通股在巴黎泛歐交易所的監管市場上市，代碼為“NANO”。

轉會代理和註冊處

我們美國存託憑證的轉讓代理和登記機構為花旗銀行，N.A.我們普通股的轉讓代理和登記機構為中投證券。

C.材料合同

有關我們在本年度報告提交日期前兩年內簽訂的材料合同的其他信息，請參閲“項目4B”。本年度報告的“業務概覽”及“7B項關聯方交易”。

D.外匯管制

根據法國現行的外匯管制規定，我們可以向外國居民匯款的現金金額沒有限制。然而，有關外匯管制的法律和法規確實要求，法國居民向非居民支付的所有資金或轉賬，如股息支付，都必須由經認可的中間人處理。法國所有註冊銀行和幾乎所有信貸機構都是經認可的中介機構。

E.徵税

美國聯邦所得税的重要考慮因素

以下是對擁有和處置美國存託憑證的重大美國聯邦所得税後果的討論。本摘要不涉及美國聯邦非所得税法律的任何方面，如美國聯邦遺產税和贈與税法律，或州、當地或非美國税法，也不旨在全面描述可能與特定持有者相關的所有美國税收考慮因素。

只有當您出於美國聯邦所得税目的(通常是為了投資)而將美國存託憑證作為資本資產持有時，本討論才適用於您。如果您是受特殊税收規則約束的特殊類別持有人的成員，則本節不適用於您，包括：

•經紀人；
•證券、商品、外幣交易商；
•選擇採用按市值計價的證券交易者所持證券的會計方法；
•銀行或其他金融機構；
•免税組織或者政府組織；
•一家保險公司；
•受監管的投資公司或房地產投資信託基金；
•美國僑民、前美國公民或前美國長期居民；
•共同基金；
•個人退休賬户或其他遞延納税賬户；
•對替代性最低税額負有責任的持有人；
•根據投票權或價值實際或建設性地擁有我們股票(包括美國存託憑證所代表的股票)10%或更多的持有者；
•合夥企業或其他以美國聯邦所得税為目的的直通實體；
•持有美國存託憑證，作為美國聯邦所得税目的的跨境、套期保值、推定出售、轉換或其他綜合交易的一部分；或
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目錄
•功能貨幣不是美元的美國持有者(定義如下)。

本節依據的是1986年修訂後的《國內税法》(以下簡稱《税法》)、根據《税法》頒佈的現行和擬議的所得税條例、立法歷史及其司法和行政解釋，所有這些都截至本年度報告的日期。所有上述內容隨時可能更改，任何更改都可能具有追溯力，並可能影響本次討論的準確性。此外，在適用和解釋下文提及的被動外國投資公司規則的某些方面時，需要發佈在許多情況下尚未頒佈並可能具有追溯力的條例。不能保證這些法規中的任何一條將被制定或頒佈，如果是的話，它們將採取什麼形式，或者它們可能對這次討論產生的影響。這一討論對美國國税局或法院沒有約束力。美國國税局已經或將不會就本文討論的立場和問題尋求任何裁決，也不能保證美國國税局或法院不會對投資美國存託憑證的美國聯邦所得税後果採取不同的立場，也不能保證任何此類立場不會持續下去。
您應諮詢您自己的税務顧問，瞭解在您的特定情況下擁有和處置ADS所產生的美國聯邦、州、地方和非美國税收後果。

如果您是美國存託憑證的實益所有人，或因美國聯邦所得税的目的而被視為：

•美國公民或美國居民；
•根據美國、其任何州或哥倫比亞特區的法律成立或組織的公司(或被視為美國聯邦所得税目的公司的其他實體)；
•其收入應繳納美國聯邦所得税的遺產，無論其來源如何；或
•如果(1)美國法院可以對信託的管理進行主要監督，並且一名或多名美國人被授權控制該信託的所有實質性決定，或(2)根據適用的美國財政部法規，有效的選擇被視為美國人，以繳納美國聯邦所得税。

此外，這種討論僅限於美國和法國之間的所得税條約中不是法國居民的持有者。

如果合夥企業(包括在美國聯邦所得税方面被視為合夥企業的任何實體)是美國存託憑證的實益所有人，合夥企業中合夥人在美國的納税待遇一般將取決於合夥人的地位和合夥企業的活動。作為合夥企業的美國存託憑證持有人和此類合夥企業的合夥人應就購買、擁有和處置美國存託憑證的美國聯邦所得税後果諮詢其自己的税務顧問。

“非美國持有者”是指美國存託憑證的實益所有人，該持有者既不是美國持有者，也不是美國聯邦所得税的合夥企業。

一般來説，出於美國聯邦所得税的目的，美國存託憑證的持有者應被視為持有美國存託憑證代表的普通股。因此，在普通股交換美國存託憑證或美國存託憑證交換普通股時，將不會確認任何損益。美國財政部表示擔心，美國存托股份持有人和美國存托股份基礎證券發行商之間的所有權鏈中的中介機構可能正在採取與為美國存託憑證持有人申請外國税收抵免不一致的行動。因此，如下所述，如果有外國税收的可信度，可能會受到美國存托股份持有者和公司之間所有權鏈中的中間人採取的行動的影響。

PFIC注意事項

該守則就美國人收到的與PFIC的股票(包括由美國存託憑證代表的普通股)的股票(包括美國存託憑證所代表的普通股)的質押、銷售、交換和其他處置而收到的某些分配，規定了特別規則。在任何一個納税年度，非美國公司將被視為PFIC，條件是：(1)至少75%的總收入是“被動收入”，或(2)在該納税年度內，至少有50%的總資產(基於每個季度末確定的資產的公平市場價值的平均值)是“被動資產”，這通常意味着它們產生被動收入或為產生被動收入而持有。為此，被動收入一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、商品和證券交易收益，以及產生被動收入的資產收益。在確定一家外國公司是否為私人投資公司時，它直接或間接擁有至少25%的權益(按價值計算)的每一家公司的收入和資產的比例都被考慮在內。

儘管並非沒有疑問，但我們不相信我們在截至2021年12月31日的納税年度是PFIC。目前可能不能保證我們在截至2022年12月31日的納税年度或隨後的納税年度的PFIC地位。我們的PFIC地位必須每年確定，因此可能會發生變化。因為這項決定是每年在每個課税年度結束時作出的，並取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的，包括我們收入的數額和性質(包括是否
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目錄
某些可退還的研究税收抵免的報銷將構成毛收入(就PFIC收入測試而言)，以及我們資產的市場估值和我們現金餘額的支出時間表，並且由於PFIC規則的某些方面不完全確定，因此不能保證我們不是PFIC，我們不是或不會成為PFIC，或者美國國税局會同意我們關於PFIC地位的結論。如果我們在您持有美國存託憑證的任何課税年度內都不是PFIC，那麼在“税務-重要的美國聯邦所得税考慮”部分之外的其餘討論部分可能與您相關。美國持有者應就PFIC規則的適用性諮詢他們的税務顧問。

在我們有資格成為美國上市公司的任何課税年度內持有美國存託憑證的美國持有者，必須遵守關於以下事項的特別税務規則：(A)出售、交換或以其他方式處置美國存託憑證所獲得的任何收益，以及(B)公司向持有者的任何“超額分配”，除非持有者選擇將美國存託憑證視為“合格選舉基金”(QEF)或做出“按市值計價”的選擇，每項選擇如下所述。“超額分配”是指與美國存託憑證相關的分配超過此前三年期間此類分配的年平均值的125%的部分，如果較短，則超過美國持有者持有其美國存託憑證的期限。在美國持有期內的任何時候，出售、交換或以其他方式處置作為PFIC的公司的美國存託憑證的超額分配和收益按比例分配到美國持有期的每一天。分配給發生處置的應納税年度的金額和分配給股東持有期內在第一個納税年度第一天之前的任何期間的金額，將作為處置應納税年度所得的普通收入(而不是資本利得)納税。在美國持有期內分配給其他納税年度的金額不包括在處置當年的總收入中，但應適用適用於個人或公司的每一年的最高普通所得税税率，並將對由此產生的應歸屬於每一年的税款徵收一般適用於所得税不足的利息費用。對於分配到處置年度或“超額分配”年度之前年度的税款，不能用這些年度的任何淨營業虧損來抵消。, 出售美國存託憑證實現的收益(但不是虧損)不能被視為資本，即使美國持有者將此類美國存託憑證作為資本資產持有。

如果在美國持有人持有美國存託憑證的任何課税年度內，我們是PFIC，則在該持有人持有美國存託憑證的隨後所有年度，我們通常將繼續被視為PFIC，即使我們不再滿足上述被動收入或被動資產測試，除非美國持有人通過做出“視為出售”的選擇來終止這種被視為PFIC的地位。如果做出這樣的選擇，美國持有者將被視為在我們是PFIC的最後一個納税年度的最後一天以其公平市場價值出售了美國存託憑證，而從該被視為出售的任何收益將受上述超額分配規則的約束。在推定出售選擇後，已作出推定出售選擇的美國存託憑證將不會被視為個人私募股權投資公司的股份，除非我們隨後成為私募股權投資公司。

如果我們是或成為PFIC，如果美國持有人使QEF選舉從持有人持有期的第一個納税年度開始生效，而我們被視為該持有人的PFIC，則可以避免超額分配規則。就PFIC進行QEF選舉的美國持有人必須在收入中按比例將其在PFIC的普通收益和淨資本利得中按比例計入普通收入和資本利得，但須另行選擇推遲繳納税款，推遲繳納税款需要支付利息費用。
一般來説，美國持有人在QEF選舉開始的一年內，通過在及時提交(考慮任何延期)的美國聯邦所得税申報單上附上一份完整的IRS Form 8621，即可進行QEF選舉。在某些情況下，美國持有者可能能夠進行有追溯力的QEF選舉。優質教育基金選舉只有在徵得美國國税局同意後才能撤銷。為了讓美國持有者進行有效的QEF選舉，非美國公司必須每年向持有者提供或提供某些信息。目前，我們尚未決定是否會向美國持有人提供進行有效的優質教育基金選舉所需的資料，我們目前亦不承諾提供該等資料。

作為選擇QEF的另一種選擇，如果美國存託憑證滿足某些最低交易要求，則美國持有者可以就其美國存託憑證進行“按市值計價”的選擇，如下所述。如果美國持有人就其持有(或被視為持有)一家公司的美國存託憑證(ADS)的第一個課税年度進行了有效的按市值計價選擇，並且該公司被確定為PFIC，則該持有者一般不受上述關於其ADS的PFIC規則的約束。取而代之的是，做出按市值計價選擇的美國持有者將被要求在每年的收入中計入相當於持有者在納税年度結束時所擁有的美國存託憑證的公平市場價值超過持有者在美國存託憑證中調整後的納税基礎的金額。美國持有者在美國存託憑證中的調整税基超出美國存託憑證在納税年度結束時的公平市場價值的部分，將有權扣除；但條件是，扣除的範圍將限於美國持有者在之前納税年度的選擇中所包括的美國存託憑證按市值計價的任何淨收益。美國存託憑證中的美國持有者的基準將進行調整，以反映根據選舉計入或扣除的金額。根據按市值計價的選舉計入收入的金額，以及出售、交換或以其他方式處置美國存託憑證的收益，將被視為普通收入。任何按市值計價的虧損的可扣除部分，以及出售、交換或以其他方式處置美國存託憑證的虧損，只要不超過以前計入收益的按市值計價的淨收益，將被視為普通虧損。如果美國持有者進行了有效的按市值計價的選舉, 在我們是PFIC的一年中，我們進行的任何分配通常都將遵守下文“股息税”中討論的規則，但適用於合格股息收入的較低税率將不適用。如果當美國持有者按市值計價的選舉生效時，我們不是PFIC，美國持有者在出售我們的美國存託憑證時實現的收益或損失將是
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目錄
資本收益或損失，並按下文“-美國存託憑證的銷售、交換或其他處置的徵税”中所述的方式徵税。

按市值計價的選擇適用於作出選擇的課税年度及隨後的所有課税年度，除非美國存託憑證停止符合適用的交易要求(如下所述)或美國國税局同意撤銷該選擇。超額分配規則通常不適用於按市值計價選舉生效的應税年度的美國持有者。如果我們是美國持有者擁有美國存託憑證的任何一年的PFIC，但在做出按市值計價的選擇之前，上述利息收費規則將適用於在作出選擇的當年確認的任何按市值計價的收益。

只有當美國存託憑證被認為對這些目的而言是“可銷售的”時，才能進行按價值計價的選舉。如果美國存託憑證定期在在美國證券交易委員會註冊的國家證券交易所(如納斯達克全球精選市場)進行交易，或者在美國以外的交易所或市場進行交易，而美國國税局認為該交易所或市場的規則足以確保市場價格代表合法和合理的公平市場價值，則美國存託憑證是可以交易的。為此目的，美國存託憑證將被視為在任何日曆年進行定期交易，在此期間，每個日曆季內至少有15天的美國存託憑證交易量超過最低限度。任何以滿足這一要求為主要目的的行業都將被忽略。每個美國持有者都應該問問自己的税務顧問，按市值計價的選舉是可行的還是可取的。

如果我們是美國持有者持有美國存託憑證的任何一年的PFIC，該美國持有者通常必須每年提交一份IRS表格8621。美國持有人還必須提供美國財政部可能要求的其他信息，如果美國持有人(1)從PFIC收到某些直接或間接分配，(2)確認直接或間接處置ADS的收益，或(3)做出某些選擇(包括QEF選舉或按市值計價的選舉)應在IRS Form 8621上報告。

如果我們是PFIC，那麼根據歸屬規則，我們的美國存託憑證的美國持有人將被視為擁有我們子公司的比例股份，如果有的話。我們的一個或多個子公司有可能成為或將成為PFIC。這項決定每年在每個課税年度結束時作出，並視乎多項因素而定，其中一些因素並非我們所能控制，包括附屬公司收入的數額及性質，以及附屬公司資產的估值及性質。如果我們是PFIC，並且我們的子公司是PFIC，假設美國持有人沒有從該子公司獲得美國持有人就此類子公司進行QEF選擇所需的信息，如果我們從以下方面獲得分配或處置我們的全部或部分權益，或者美國持有人被視為以其他方式處置了以下公司的權益，則美國持有人通常將被視為擁有此類較低級別PFIC的部分股份，並可能產生遞延税金和利息費用的責任，較低級別的PFIC，即使美國持有人尚未直接收到這些分配或處置的收益。我們不能保證我們會及時瞭解任何此類較低級別的PFIC的狀況，也不能保證我們會促使較低級別的PFIC提供所需的信息，以便美國持有人就較低級別的PFIC進行和維持QEF選舉。此外，對於這種較低級別的PFIC，通常不會進行按市值計價的選舉，因此，如果您就我們的美國存託憑證進行按市值計價的選舉, 對於已經通過按市值計價的調整間接考慮了其價值的較低級別的私人投資公司的收入，你可以遵守公共投資委員會的規則。建議美國持有者就較低級別的PFIC提出的税收問題諮詢他們的税務顧問。

我們敦促美國持有者就我們作為PFIC的地位諮詢他們的税務顧問，如果我們被視為PFIC，請諮詢他們關於PFIC規則的影響和報告要求，以及就我們的ADS進行QEF選舉或按市值計價選舉的可行性和可用性。

股息的課税

美國持有者。根據上文“-PFIC考慮事項”項下所述的PFIC規則，如果您是美國持有者，您必須在您的總收入中包括與ADS有關的任何現金或財產分配(某些按比例分配的ADS除外)的總金額，只要分配是從我們為美國聯邦所得税目的而確定的當前或累計收入和利潤中支付的。美國持股人必須在實際或推定收到股息時將股息作為普通收入計入。超過為美國聯邦所得税目的確定的當期和累計收益和利潤的分配，將在您在美國存託憑證中的基礎範圍內被視為免税資本返還，此後將被視為出售或交換該等美國存託憑證的資本收益。儘管如此，我們不打算維持為美國聯邦所得税目的而確定的我們的收入和利潤的計算。因此，出於美國信息報告的目的，分配一般將作為紅利收入報告。這些股息將沒有資格享受通常允許美國公司就從其他美國公司收到的股息進行的股息扣除。

根據上文“-PFIC考慮”項下所述的PFIC規則，非美國公司支付的股息一般將按適用於非公司納税人長期資本利得的優惠税率徵税，條件是：(A)該非美國公司有資格享受某些美國條約的好處，或該非美國公司支付的股息涉及在美國現有證券市場上容易交易的股票
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目錄
(B)收取股息的美國持有人是個人、財產或信託基金，(C)支付股息的美國持有人在“除股息日”前60天開始的121天期間內持有至少61天的股票，以及(D)在股息發生當年或緊接前一年，我們不是私人投資公司。如果不滿足前一段的要求，非美國公司支付給美國持有者的股息，包括個人、遺產或信託的美國持有者，一般將按普通所得税税率(而不是適用於長期資本利得的優惠税率)徵税。正如上面在“-PFIC考慮因素”中所討論的，目前還不知道我們是否會在2021年12月31日之後的納税年度成為PFIC。股息規則很複雜，每個美國持有者都應該就股息規則諮詢自己的税務顧問。

股息數額將包括該公司就法國税收預扣的任何金額。根據適用的限制，其中一些限制因美國持有者的情況而異，並受制於上述關於美國財政部表達的擔憂的討論，以不超過條約規定的税率從美國存託憑證的股息中預扣的法國所得税將抵扣美國持有者的美國聯邦所得税責任。

收到的股息通常是來自非美國來源的收入，這可能與計算您的美國外國税收抵免限額有關。此類非美國來源的收入通常為“被動類別收入”，或在某些情況下為“一般類別收入”或“外國分支機構”收入，在計算允許您獲得的外國税收抵免時，這些收入將與其他類型的收入分開處理。有關外國税收抵免的規則很複雜，涉及到根據美國持有者的特定情況適用規則。您應該諮詢您自己的税務顧問，以確定擁有美國存託憑證對外國税收抵免的影響。

非美國持有者。如果您是非美國持有者，支付給您的股息一般不需要繳納美國所得税，除非股息與您在美國境內進行的貿易或業務“有效相關”，並且股息可歸因於您在美國維持的永久機構(或對於個人，是固定的營業地點)，如果適用的所得税條約要求以此為條件，以淨收益為基礎對您進行美國税收。在這種情況下，您通常將以與美國持有者相同的方式徵税(以下所述的聯邦醫療保險税除外)。如果您是非美國公司的持有者，在某些情況下，如果您有資格享受規定較低税率的所得税條約的好處，“有效關聯”股息可能需要繳納30%或更低税率的額外“分支機構利得税”。

出售、交換或以其他方式處置美國存託憑證的課税

美國持有者。根據上文“-PFIC注意事項”項下所述的PFIC規則，如果您是美國持有者，並且您出售、交換或以其他方式處置您的美國存託憑證，則您一般會就美國聯邦所得税的目的確認資本利得或虧損，其價值等於該等美國存託憑證的變現金額與您的納税基礎之間的差額。如果您持有美國存託憑證超過一年，在出售、交換或以其他方式處置美國存託憑證時確認的收益或損失一般將是長期資本收益。作為個人的美國持有者(以及某些信託基金和遺產)的長期資本收益通常按優惠税率徵税。就外國税收抵免限制而言，損益通常是來自美國境內的收入或損失，除非可歸因於美國境外的辦事處或其他固定營業地點，並且滿足某些其他條件。你扣除資本損失的能力是有限制的。正如上面在“-PFIC考慮因素”中所討論的，目前還不知道我們是否會在2021年12月31日之後的納税年度成為PFIC。

非美國持有者。如果您是非美國持有者，您將不需要為出售、交換或以其他方式處置您的美國存託憑證所確認的收益繳納美國聯邦所得税，除非：

•收益與您在美國進行的貿易或業務“有效相關”，收益可歸因於您在美國維持的一個常設機構(或對個人而言，一個固定的營業地點)，如果適用的所得税條約要求將其作為按淨收入基礎對您進行美國納税的條件；或
•您是個人，在該銷售、交換或其他處置的納税年度內，您在美國居住183天或以上，且滿足某些其他條件。

在第一種情況下，非美國持有者將按照與美國持有者相同的方式徵税(以下所述的聯邦醫療保險税除外)。在第二種情況下，非美國持有者將被徵收美國聯邦所得税，税率為非美國持有者在美國獲得的資本收益超過該非美國持有者在美國來源的資本損失的金額的30%。

如果您是非美國公司的持有者，在某些情況下，您確認的“有效關聯”收益可能還需要繳納30%税率的額外“分支機構利得税”，或者如果您有資格享受規定較低税率的所得税條約的好處，則繳納較低的税率。



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目錄
醫療保險税

某些屬於個人、遺產或信託基金的美國持有者必須為其全部或部分“淨投資收入”支付3.8%的聯邦醫療保險附加税，其中包括出售或其他應納税處置的美國存託憑證的股息和資本收益，但受某些限制和例外情況的限制。潛在投資者應諮詢他們自己的税務顧問，瞭解這項附加税對他們擁有和處置美國存託憑證的影響(如果有)。

關於外國金融資產的信息

U持有“特定外國金融資產”(可能包括美國存託憑證)、總價值超過50,000美元的個人(在法規規定的範圍內，還包括某些實體)的美國持有者通常被要求提交美國國税局表格8938，其中包含有關此類資產的信息。根據情況，可能會適用更高的門檻金額。指定的外國金融資產包括由外國金融機構開立的任何金融賬户，以及下列任何一項，但前提是它們不在金融機構開立的賬户中：(I)由非美國人發行的股票和證券，(Ii)具有非美國發行人或交易對手的金融工具和投資合同，以及(Iii)在非美國實體中的權益。如果美國持有者受到這一信息報告制度的約束，未能及時提交IRS表格8938可能會使美國持有者受到處罰。除了這些要求外，美國持有者還可能被要求每年向美國財政部提交FinCEN報告114(外國銀行和金融賬户報告)。我們鼓勵潛在投資者就上述及其他可能適用於其收購美國存託憑證的申報要求諮詢其本身的税務顧問。

備份扣繳和信息報告

一般來説，信息報告要求將適用於在美國境內向非公司美國持有人分發我們的美國存託憑證，以及非公司美國持有人向或通過經紀商的美國辦事處出售、交換、贖回或以其他方式處置美國存託憑證的收益。在美國境外進行的付款(以及在辦公室進行的銷售或其他處置)在有限的情況下將受到信息報告的影響。

此外，美國持有者可能需要對出售、交換或以其他方式處置美國存託憑證的股息和收益進行後備扣繳。如果美國境內的美國存託憑證持有人未能提供其正確的納税人識別碼或未能遵守適用的備用預提要求，美國境內的支付代理人將被要求按適用的法定税率(目前為24%)扣繳向美國持有者(豁免備用扣繳並適當證明其豁免的美國持有人除外)支付的任何股息和在美國境內處置美國存託憑證的收益。被要求確定其豁免身份的美國持有者通常必須提供一份正確填寫的美國國税局W-9表格。

備用預扣不是附加税。作為備用預扣的預扣金額可能會計入美國持有者的美國聯邦所得税義務。美國持有者通常可以通過及時向美國國税局提交適當的退款申請並提供任何根據備用扣繳規則扣留的金額來獲得退款必填信息。建議美國持有者就美國信息報告規則適用於他們的特定情況諮詢他們自己的税務顧問。

非美國持有者通常可以在適用的美國國税局表格W-8BEN或W-8BEN-E上向付款人提供其非美國身份的證明，從而消除信息報告和備用扣繳的要求。你應該諮詢你自己的税務顧問關於免收備用預扣的資格和獲得免税的程序。

上文並不旨在全面分析與美國存託憑證的所有權及處置有關的潛在税務考慮因素。潛在投資者應就適用於他們的有關美國存託憑證所有權和處置的特殊税務考慮事項諮詢他們自己的税務顧問，包括美國聯邦、州和地方所得税法或非所得税法、非美國税法的適用性，以及適用税法和任何未決或擬議的法律或法規的任何變化。














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重要的法國所得税考慮因素

以下描述了購買、擁有和處置美國存託憑證對美國持有者造成的重大法國所得税後果(在本節中定義如下)，除非另有説明，否則本討論是我們的法國税務律師Jones Day的意見，只要它涉及法國税法和有關這些事項的法律結論。

本討論並不旨在全面分析或列出收購、擁有或出售本公司美國存託憑證對任何特定投資者的所有潛在税務影響，亦不討論因一般適用規則而產生或投資者普遍認為已知悉的税務考慮事項。以下所有內容可能會更改。此類變更可追溯適用，並可能影響下文所述的後果。
2011年，法國推出了一套全面的新税收規則，適用於由外國信託公司持有或由外國信託公司持有的法國資產。這些規則除其他事項外，規定將信託資產納入財產授予人的淨資產，以適用法國房地產財富税，對法國信託持有的法國資產適用法國贈與税和遺產税，對尚未繳納法國房地產財富税的外國信託基金的法國資產徵收資本特別税，並規定若干法國納税申報和披露義務。以下討論不涉及適用於以信託形式持有的證券(包括美國存託憑證)的法國税收後果。如果證券是以信託形式持有的，則敦促設保人、受託人和受益人就購買、擁有和處置證券的具體税務後果諮詢其各自的税務顧問。

下文所述的法國所得税和財產税後果的描述，是根據1995年12月30日生效的1994年8月31日《美利堅合眾國政府和法蘭西共和國政府關於對所得税和資本税避免雙重徵税和防止逃税的公約》(經任何後續議定書，包括2009年1月13日議定書修訂)，以及自本條約之日起生效的法國税務機關頒佈的税務準則。

在討論法國所得税後果時，術語“美國持有者”是指美國存託憑證的實益所有人，即(1)為美國聯邦所得税目的的美國公民或居民的個人，(2)在美國、其任何州或哥倫比亞特區或根據美國法律設立或組織的美國國內公司或某些其他實體，或(3)以其他方式就美國存託憑證繳納美國聯邦所得税淨額税。

如果合夥企業(或在美國聯邦所得税方面被視為合夥企業的任何其他實體)持有美國存託憑證，合夥人的納税待遇通常將取決於合夥人的地位和合夥企業的活動。如果美國持有者是持有美國存託憑證的合夥企業的合夥人，則敦促該持有者就收購、擁有和處置美國存託憑證的具體税務後果諮詢其自己的税務顧問。

本討論僅適用於將我們的美國存託憑證作為資本資產、以美元為其功能貨幣、根據《條約》中的“利益限制”條款有權享受《條約》福利、其對美國存託憑證的所有權與法國的常設機構或固定基地沒有有效聯繫的投資者。某些美國持有者(包括但不限於美國僑民、合夥企業或其他為美國聯邦所得税目的歸類為合夥企業的實體、銀行、保險公司、受監管的投資公司、免税組織、金融機構、繳納替代性最低税的個人、根據員工股票期權的行使或以其他方式作為補償而獲得美國存託憑證的人、(直接、間接或通過歸屬)擁有我們5%或以上有表決權的股票或5%或以上已發行股本的人、證券或貨幣交易商，出於美國聯邦所得税的目的而選擇將其證券按市價計價的人，以及在合成證券、跨境或轉換交易中持有美國存託憑證頭寸的人)可能受到下文未討論的特殊規則的約束。

我們敦促美國持有者根據他們的特殊情況，特別是關於“利益限制”條款的規定，就購買、擁有和處置美國存託憑證的税收後果諮詢他們自己的税務顧問。

遺產税和贈與税

一般而言，由於美利堅合眾國政府和法蘭西共和國政府於1978年11月24日簽署的《關於遺產税、繼承税和贈與税的避免雙重徵税和防止逃税的公約》(經2004年12月8日的議定書修訂)，以贈與或因美國持有者死亡而轉讓的美國存託憑證分別應繳納法國贈與税或繼承税。除非贈與人或轉讓人在贈與時或去世時以法國為住所，或者美國存託憑證是通過在法國的常設機構或固定基地用於或持有用於開展業務的。



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金融交易税

根據《法國税法》第235條之三(國際進口代碼)，或聯邦貿易委員會，購買法國公司發行的某些證券，包括美國存託憑證，在歐盟的受監管市場或AMF正式承認的外國受監管市場(在每種情況下，均符合法國貨幣和金融法或FMFC的含義)上市，在法國須對金融交易税或FTT徵收0.3%的税，前提是發行人截至上一納税年度12月1日的市值超過10億歐元。

法國税務機關每年公佈一份《法國税法》第235條之三ZD所指的截至上一納税年度12月1日市值超過10億歐元的法國相關公司名單。截至2021年12月1日，我們的市值沒有超過10億歐元。

因此，美國存託憑證目前不在金融交易税的範圍內。然而，如果我們的市值超過10億歐元，購買我們的美國存託憑證可能會受到FTT的影響

登記税

在FTT不適用的情況下，(1)轉讓在FMFC所指的受監管或有組織市場上市的法國公司發行的股票，如有書面聲明(Acte在法國或在法國境外籤立)，而(2)法國公司發行的股份如非在FMFC所指的受監管或有組織市場上市，則即使有書面聲明，仍須按0.1%的税率徵收無上限登記税(Acte).

由於Nanobiotix的普通股在巴黎泛歐交易所的受監管市場上市，該市場是FMFC意義上的有組織市場，其轉讓應按0.1%的税率繳納無上限登記税，前提是存在書面協議(Acte).

儘管法國税務當局在這方面既沒有判例法，也沒有官方指導方針，但美國存託憑證的轉讓不應被徵收上述0.1%的登記税。

財產税

法國財產税(《財富》雜誌)已被2018年財政法案廢除(意向書財務傾注2018年)日期為2017年12月30日。它過去只適用於個人，一般不適用於根據該條約的規定由美國居民持有的美國存託憑證，只要該美國持有者直接或間接擁有發行人的金融權不超過25%，並且美國存託憑證不構成在法國的常設機構或固定基地的商業財產的一部分。

自2018年1月1日起，代之以新的房地產財富税(Impôt Sur la Fortune Immobilière)，僅適用於通過一個或多個法人實體直接或間接擁有法國房地產資產或權利且其應税淨資產至少為1 300 000歐元的個人。

法國房地產財富税僅適用於美國持有者，前提是該公司持有的房地產資產未被分配給其經營活動，相當於代表這些資產的金融權價值的一小部分，一般不應適用於符合條件的美國持有者持有的證券，只要該美國持有者直接或間接擁有發行人金融權的比例不超過25%。

股息的課税

法國公司支付給非法國居民的股息通常按法人或其他法人的25%或個人的12.8%的税率繳納法國預扣税。如《聯邦貿易委員會》第238-0A條所述清單所列，法國公司在不合作的國家或地區支付的股息，除《聯邦貿易委員會》第238-0A條第2款之二所述的股息外，一般將按75%的税率繳納法國預扣税。

但是，符合條件的美國持有者，除按12.8%的税率繳納法國預扣税的個人外，根據《條約》的規定有權享受《條約》福利的美國居民，將不需要繳納25%或75%的預扣税，但可以按降低的税率(如下所述)繳納預扣税。

根據該條約，向符合條件的美國持有者支付股息的法國預扣税税率一般降至15%，如果該美國持有者是一家公司，並直接或間接擁有至少10%的股本，則向符合條件的美國持有者支付股息的税率一般降至15%，如果符合條件的美國持有者是根據條約的條款定義的美國居民，且其對美國存託憑證的所有權與該美國持有者在法國的常設機構或固定基地沒有有效聯繫
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美國持有人可要求法國税務當局退還超過條約税率15%或5%(如果有的話)的扣繳金額。

根據《條約》的規定，對於不是個人而是美國居民的美國持有者來説，獲得《條約》福利的資格要求很複雜，包括《條約》“利益限制”條款中所包含的降低5%或15%的預扣税率，2009年1月13日的議定書對這些要求進行了某些技術性修改。建議美國持有者根據自己的特殊情況諮詢自己的税務顧問，瞭解他們是否有資格享受條約福利。

如果我們支付股息，支付給符合條件的美國持有者的股息可以立即降低5%或15%的税率，條件是：

•該持有人通過填寫並向保管人提供條約表格(表格5000和5001)，在付款日期前確定其是條約規定的美國居民；或
•在美國管理美國持有人證券賬户的存託機構或其他金融機構將向法國支付代理人提供一份列出有關美國持有人及其美國存託憑證的某些信息的文件和一份證書，由法國支付代理人填寫表格5000和5001(如上所述)，並提供一份證書，由該文件中管理美國持有人證券賬户的金融機構對文件中提供的信息的準確性承擔全部責任。

否則，支付給作為法人或其他法人實體的美國持有者的股息，如果在股息支付日期之前沒有提交5000和5001表格，將按25%的税率繳納法國預扣税，對於在非合作國家或地區(如聯邦貿易委員會第238-0A條所述清單中列出的，但聯邦貿易委員會第238-0A條第2條之二所述除外)的任何美國持有人支付股息或75%(除非公司證明在該國家或地區支付股息的目的和效果既不是為了逃税或避税，也不是為了允許美國持有人位於這種國家或地區)，然後在以後將股息減少到5%或15%，但該持有人須在派發股息年度後的第二個歷年的12月31日前妥為填寫表格5000及5001，並向法國税務當局提交表格5000及5001。

某些符合條件的養老基金和某些其他免税實體與其他美國持有人一樣，遵守相同的一般申報要求，只是他們可能必須提供額外的文件，證明他們有權享受這些福利。

表格5000和5001連同適當的説明將由託管機構提供給在託管機構登記的所有美國持有者。託管人將安排向法國税務機關提交由美國存託憑證的美國持有者正確填寫和執行的所有此類表格，並在足夠的時間內退還給託管人，以便在分發之前可以向法國税務機關備案，以便立即獲得降低的預扣税率。否則，託管人必須按適用的25%或75%的全額税率預扣税款。在這種情況下，美國持有者可以要求法國税務當局退還多繳的預扣税。由於根據法國國內法適用於作為個人的美國持有者的預扣税率不超過條約規定的上限(即15%)，因此應適用12.8%的税率，而不適用條約規定的任何減免。

在某些特定條件的約束下，在收到股息的會計年度處於税收損失狀況的美國公司持有者可能有權享受延期制度並獲得預扣税款退款。此外，在某些條件下，美國公司持有人可以按淨額(即扣除費用後)計算預扣税，並獲得部分預扣税退還。

銷售税或其他產權處置

原則上，根據法國税法，美國持有者不應因我們出售、交換、回購或贖回美國存託憑證而獲得的任何資本收益繳納任何法國税，只要該美國持有者就法國税務而言不是法國税務居民，並且持有的股息權不超過我們股息權的25%，即社會保障制度“在過去五年中的任何時候，無論是直接或間接的，對於個人，單獨或與親屬在一起(作為例外，在聯邦貿易委員會第238-0A條所述清單所列的不合作國家或地區成立或註冊的美國持有者，但聯邦貿易委員會第238-0A條第2條之二第2°之二提到的除外)，應對任何此類資本收益在法國徵收75%的預扣税，無論其持有的股息權有多小)。

根據《條約》，就《條約》而言是美國居民並有權享受《條約》利益的美國持有者，將不會因我們出售、交換、回購或贖回美國存託憑證而獲得的任何此類資本收益(贖回收益除外，在某些情況下可能根據法國國內税法或行政準則被部分或全部定性為股息)繳納法國税，除非該等美國存託憑證是美國持有者在法國擁有的常設機構或固定基地的商業財產的一部分。建議通過美國合夥企業持有美國存託憑證的美國持有者根據自己的特殊情況諮詢他們自己的税務顧問，瞭解他們在法國的税收待遇以及他們是否有資格享受條約福利。就條約而言不是美國居民或無權享受條約福利的美國持有者(和
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這兩種情況都不是聯邦貿易委員會第238-0A條所指清單中所列非合作國家或地區的居民、成立或註冊的公司，而不是聯邦貿易委員會第238-0A條第2條之二所述的國家或地區)，並且持有我們超過25%的股息權，即社會保障制度在過去五年中的任何時候，無論是直接或間接的，以及與個人有關的，單獨或與親屬在法國將被徵收標準公司所得税(税率為25%)，如果該美國持有人是法人，或12.8%，如果該美國持有人是個人。

對於持有超過25%的股息權並可能需要繳納法國資本利得税的非法國居民實體，2021年7月19日修訂的2021年財務法案(2021年7月20日公佈)修改了聯邦貿易委員會第244條之二B的條款，以符合歐盟(EU)法律，因為法國法院最近裁定，這些條款以前不符合歐洲原則，因此不能被法國税務機關用作法國對外國股東徵税的基礎(CE，2020年10月14日，421524，AVM International和CAA Versailles，2020年10月20日，N°18VE03012，STérina Capital Fund I LP)。修訂後的《2021年財政法案》規定了一種退税機制，允許符合條件的非法國居民公司投資者申請退還非居民法國資本利得税，只要該税超過了如果它是法國居民就會承擔的法國企業所得税金額。這種退税機制適用於下列國家的實體：(I)歐盟成員國或歐洲經濟區(EEA)成員國，但與法國締結了包括打擊税務欺詐和逃税的行政援助條款的税收條約的非合作國家或地區(FTC第238-0A條所指的國家或地區)或(Ii)一國，不合作的國家或領土除外，該國家或領土與法國締結了一項税務條約，該條約載有一項關於交換旨在打擊税務欺詐和逃税的信息的行政協助條款(“條約國”)，但條件是轉讓人沒有有效地參與其股份被處置或贖回的實體的管理或控制。此外, 經修訂的《財政法案》規定，在某些條件下，在歐盟/歐洲經濟區成員國或條約成員國設立的特定集體投資基金不屬於上述非居民資本利得税的徵收範圍。上述最近的修訂將適用於2021年6月30日起實現的股份處置和贖回以及分配，但須符合聯邦貿易委員會第244之二B條的規定。

特殊規則適用於在多個國家居住的美國持有者。

以上討論是對投資我們美國存託憑證的重大法國税收後果的總結，並基於截至本協議之日生效的法律和相關解釋，所有這些法律和解釋都可能發生變化，可能具有追溯力。它不包括對潛在投資者可能重要的所有税務事項。各潛在投資者應根據投資者本身的情況，就投資美國存託憑證對其造成的税務後果諮詢其本身的税務顧問。

F.股息和支付代理人

不適用。

G.專家的發言

不適用。

H.展出的文件

我們必須遵守適用於外國私人發行人的《交易法》的信息報告要求，並根據這些要求向美國證券交易委員會提交報告。這些報告可在下述地點免費查閲。作為一家外國私人發行人，我們不受《交易法》有關委託書的提供和內容的規定的約束，我們的監事會成員和執行董事會成員以及主要股東也不受《交易法》第16條所載的報告和短期週轉利潤回收條款的約束。此外，根據交易法，我們不需要像根據交易法註冊證券的美國公司那樣頻繁或及時地向美國證券交易委員會提交定期報告和財務報表。然而，我們向美國證券交易委員會提交了一份包含已審查和報告的財務報表的年報，並由一家獨立註冊會計師事務所表達了意見，我們還以美國證券交易委員會的6-K表格為封面，向美國證券交易委員會提交了季度中期綜合財務數據。

我們維護着一個公司網站：Www.nanobiotix.com。我們打算在向美國證券交易委員會提交年度報告後，立即在我們的網站上發佈我們的年度報告。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不構成本年度報告的一部分。我們在本年度報告中包括我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

美國證券交易委員會維護一個網站(http://www.sec.gov))，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、代理和信息聲明以及有關注冊人的其他信息，例如納米生物製劑。
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關於本年度報告中提到的Nanobiotix的任何合同或其他文件，這些引用不一定是完整的，您應該參考本年度報告所附或併入的證據，以獲取實際合同或文件的副本。

一、附屬信息

不適用。

項目11.關於市場風險的定量和定性披露

外幣兑換風險

我們使用歐元作為我們的功能貨幣，我們的大部分業務都以歐元計價。在我們發展的這個階段，由於我們在正常業務過程中對歐元區以外的交易的敞口較低，我們面臨的外匯風險微乎其微。

截至本年度報告日期，我們尚未使用套期保值來保護我們的業務免受匯率波動的影響。然而，在使用歐元以外貨幣的司法管轄區，商業活動大幅增加，可能會導致更大的貨幣風險敞口。截至2021年12月31日，由於首次公開募股的美元收益，我們記錄了630萬歐元的外匯收益(見我們合併財務報表的附註14和18)。截至2020年12月31日，我們記錄了170萬歐元的匯兑損失(見我們合併財務報表的附註14和18)。這一影響首先是因為將納斯達克首次公開募股的1.133億美元毛收入保留在美元銀行賬户中。扣除交易費用後，扣除相關交易費用後，這一數額共計8,400萬歐元。截至2020年12月31日，我們首次公開募股的收益在我們的活期賬户上仍以美元持有，總額為7200萬歐元，將用於支付以美元開具發票的服務。外匯風險增加的剩餘因素是一次性Neuflize賬户的關閉。雖然這些匯兑損失的部分原因與一次性事件有關，但我們目前正在更新對2021年這一風險的評估(見我們的合併財務報表附註14)。

利率風險

我們的利率風險敞口主要與我們的現金等價物和投資證券有關，這些證券包括貨幣市場共同基金(SICAVs)。截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為8390萬歐元，而截至2020年12月31日，我們的現金和現金等價物為1.1915億歐元，每個日期的金額都包括銀行賬户和短期存款。利率的變化對這些投資賺取的利息和產生的現金流有直接影響；然而，利息收入的歷史波動並不大。

2018年7月，我們就EIB貸款達成了一項協議，根據該協議，我們可以借入高達4000萬歐元的貸款，分為三筆付款，其中兩筆截至2019年12月31日收到。根據貸款協議應支付的利率是根據適用的支付部分確定的固定利率：第一批、第二批和第三批分別為6%(到期支付)、5%(每半年支付一次)和4%(每半年支付一次)。我們還承諾，根據與EIB貸款相關的特許權使用費協議，從2021年1月1日開始的六年內，我們將以特許權使用費的形式支付額外利息，根據已提取的批次數量並根據我們的年銷售額編制索引。任何此類特許權使用費都應在此類銷售後的次年6月30日之前到期。如果提前償還貸款，或在償還貸款後發生控制權變更，歐洲投資銀行有權要求支付相當於獨立專家確定的特許權使用費淨現值的金額，金額不低於3500萬歐元。由於任何此類特許權使用費的浮動費率將不取決於金融市場的表現，而是取決於我們的表現，因此我們對利率和市場風險的敞口被認為是低的。

2020年6月18日，庫拉迪姆執行了Deep Tech基金。深創的資金並未對我們的利率風險產生實質性影響。

2020年6月22日，本公司與法國滙豐銀行簽訂了500萬歐元的PGE貸款(“HSBC PGE貸款”)。滙豐PGE貸款並未對我們的利率風險產生實質性影響。

2020年7月20日，該公司與Bpifrance簽訂了500萬歐元的PGE(“Bpifrance PGE貸款”)。Bpifrance PGE貸款對我們的利率風險沒有實質性影響。

在正常的業務過程中，我們可能會訂立合約安排，以減低利率風險。然而，我們不認為當前利率10%的變化會對我們的綜合財務報表產生重大影響。



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流動性風險

鑑於本公司於2021年12月31日持有的現金及現金等價物(見附註9)，本公司並不認為其面臨短期流動資金風險。
信用風險

信貸風險來自現金及現金等價物、衍生工具及存放於銀行及其他金融機構的存款，以及客户信貸風險，尤其是未付應收賬款及交易承諾。

鑑於有關金融機構的質量，與現金和現金等價物以及當前金融工具有關的信用風險並不重要。

客户信用風險有限，部分原因是截至2021年12月31日的貿易應收賬款較低，部分原因是其客户對其他應收賬款的高信用評級。

第12項.股權證券以外的證券的説明

A.債務證券

不適用。

B.認股權證和權利

不適用。

C.其他證券

不適用。

D.美國存托股份

花旗銀行，北卡羅來納州，作為我們的美國存託憑證，登記和交付美國存託憑證。每一股美國存托股份相當於一股普通股，存放於花旗歐洲公司，作為託管機構的託管人。花旗歐洲公司位於紐約格林威治街388號，郵編：NY 10013。每一美國存托股份還將代表託管機構可能持有的與該託管設施有關的任何其他證券、現金或其他財產。託管美國存託憑證的公司信託辦公室位於紐約格林威治街388號，郵編：10013。

吾等、託管人和美國存托股份持有人之間的存款協議規定了美國存托股份持有人的權利以及託管人的權利和義務。紐約州法律管轄存款協議和美國存託憑證。本協議的副本作為本年度報告的證物，作為參考併入。

有關本公司美國存託憑證的其他資料，請參閲本年報附件2.3“證券説明”。

費用及收費

作為美國存托股份的持有者，根據存款協議的條款，您將被要求支付以下費用：

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服務費用
發行美國存託憑證(例如，在存放普通股時發行美國存托股份、美國存托股份與普通股之比發生變化或任何其他原因)，不包括因根據股票股息或其他免費股票分配分配普通股或行使購買額外美國存託憑證的權利而發行美國存托股份的情況
每美國存托股份最高5美分
發行美國存託憑證(例如，在存放普通股時發行美國存托股份、美國存托股份與普通股之比發生變化或任何其他原因)，不包括因根據股票股息或其他免費股票分配分配普通股或行使購買額外美國存託憑證的權利而發行美國存托股份的情況
取消每美國存托股份最高5美分
發行美國存託憑證(例如，在存放普通股時發行美國存托股份、美國存托股份與普通股之比發生變化或任何其他原因)，不包括因根據股票股息或其他免費股票分配分配普通股或行使購買額外美國存託憑證的權利而發行美國存托股份的情況
每持有美國存托股份最高5美分
發行美國存託憑證(例如，在存放普通股時發行美國存托股份、美國存托股份與普通股之比發生變化或任何其他原因)，不包括因根據股票股息或其他免費股票分配分配普通股或行使購買額外美國存託憑證的權利而發行美國存托股份的情況
每持有美國存托股份最高5美分
發行美國存託憑證(例如，在交存普通股時、美國存托股份與普通股之比發生變化或任何其他原因時發行美國存托股份)，不包括由於根據股票股息或其他免費股票分配分配普通股或由於行使購買額外美國存託憑證以購買額外美國存託憑證的權利而發行美國存托股份
每持有美國存托股份最高5美分
發行美國存託憑證(例如，在存放普通股時發行美國存托股份、美國存托股份與普通股之比發生變化或任何其他原因)，不包括因根據股票股息或其他免費股票分配分配普通股或行使購買額外美國存託憑證的權利而發行美國存托股份的情況
在開户銀行建立的適用記錄日期持有的美國存托股份，最高5美分
發行美國存託憑證(例如，在交存普通股時、美國存托股份與普通股之比發生變化或任何其他原因時發行美國存托股份)，不包括由於根據股票股息或其他免費股票分配分配普通股或由於行使購買額外美國存託憑證以購買額外美國存託憑證的權利而發行美國存托股份
每筆美國存托股份轉賬最高5美分
發行美國存託憑證(例如，在存放普通股時發行美國存托股份、美國存托股份與普通股之比發生變化或任何其他原因)，不包括因根據股票股息或其他免費股票分配分配普通股或行使購買額外美國存託憑證的權利而發行美國存托股份的情況
折算後的美國存托股份最高5美分

作為美國存托股份的持有者，您還需要負責支付某些費用，例如：

•税收(包括適用的利息和罰款)和其他政府收費；
•普通股在股份登記冊上登記時可不時收取的登記費，並適用於普通股在存入和提取時分別以託管人、託管人或任何代名人的名義轉讓；
•某些電報、電傳和傳真的傳輸和交付費用；
•託管和(或)轉換服務提供者與外幣兑換有關的手續費、費用、利差、税費和其他費用，這些費用、費用、利差、税費和其他費用將從外幣中扣除；
•在這種兑換過程中和/或代表美國存託憑證持有人和實益所有人遵守貨幣兑換管制或其他政府要求而產生的任何合理和慣常的自付費用；以及
141

目錄
•保管人、託管人或任何被指定人因交付或交付寄存財產而發生的費用、費用和開支。

美國存托股份就(1)因發行美國存託憑證而繳存普通股及(2)交回美國存託憑證以註銷及提取普通股而應付的手續費及收費，向獲交付美國存託憑證的人(如屬美國存托股份發行)及交付美國存托股份的人(如屬美國存托股份註銷)收取。如果美國存託憑證是由存託憑證發行給存託憑證或通過存託憑證提交給存託憑證的，美國存托股份的發行和註銷手續費可從通過存託憑證進行的分配中扣除，並可向收到美國存託憑證的直接受託憑證參與者或代表受益所有人交出美國存託憑證要求註銷的直接受託憑證參與者(視情況而定)收取，並將由直接受託憑證參與者根據當時有效的直接受惠所有人的程序和慣例計入適用的受惠所有人的賬户。美國存托股份與分銷有關的費用和收費以及美國存托股份服務費自適用的美國存托股份記錄日期起向持有者收取。在分發現金的情況下，適用的美國存托股份手續費和手續費從分發的資金中扣除。如果是(1)非現金的分發和(2)美國存托股份服務費，截至美國存托股份記錄日期的持有者將被開出美國存托股份費用和收費的發票，該美國存托股份費用和收費可以從向美國存託憑證持有者進行的分發中扣除。對於通過DTC持有的美國存託憑證，非現金派發的美國存托股份手續費和美國存托股份手續費可從通過DTC進行的分發中扣除，並可按照DTC規定的程序和做法向DTC參與者收取，DTC參與者進而向其持有ADS的受益者收取此類美國存托股份費用和手續費。

如果拒絕支付託管費用，託管機構可以根據託管協議的條款，在收到付款之前拒絕所請求的服務，或者可以從向美國存托股份持有人進行的任何分配中抵銷託管費用的金額。

您可能被要求支付的費用和收費可能會隨着時間的推移而變化，並且可能會由我們和託管機構改變。您將收到有關此類更改的事先通知。託管人可以根據吾等和託管人不時商定的條款和條件，通過提供與ADR項目相關的部分美國存托股份費用或其他方式，補償吾等因ADR項目而產生的某些費用。




























142

目錄
第二部分

項目13.違約、股息拖欠和拖欠

不適用。

項目14.對擔保持有人的權利和收益的使用作出實質性修改

首次公開募股

於2020年12月15日，我們在美國首次公開發售(“美國發售”)中發售了7,300,000股新普通股，包括5,445,000股美國存託憑證，每股相當於一股普通股，名義價值0.03歐元，價格為每股美國存托股份13.5美元，同時向某些投資者發售美國境外某些司法管轄區的普通股1,855,000股(“歐洲發售”，與美國發售一起稱為“全球發售”)，相應發行價為每股普通股11.14歐元，總收益總額為9,860萬美元。2020年12月18日，由於承銷商行使了購買額外股份的選擇權，我們以每股美國存托股份13.50美元的公開發行價額外出售了1,095,000股美國存託憑證，從而產生了額外的毛收入1,480萬美元。我們產生了總計790萬美元的承保折扣和500萬美元的費用，導致我們的淨收益為1.004億美元。全球發售的淨收益已經使用，並預計將繼續使用，正如2020年12月11日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中所述。沒有直接或間接向我們的任何執行或監事會成員或他們的聯繫人、擁有我們任何類別股權證券10%或以上的人或我們的任何關聯公司支付任何款項。此次發售於2020年12月10日開始，在登記聲明中登記的所有證券全部出售之前並未終止。Jefferies LLC擔任全球發售的全球協調人和聯合簿記管理人，Evercore Group、L.L.C.和UBS Securities LLC擔任美國發售的聯合簿記管理人。吉爾伯特·杜邦擔任了歐洲股票發行的經理。

項目15.控制和程序

披露控制和程序

我們的管理層在執行董事會主席(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)的參與下，評估了截至本年度報告20-F表格所涉期間結束時，我們的披露控制和程序的有效性，這些控制和程序在《交易所法》下的規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義。

基於上述，我們的執行局主席(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)得出的結論是，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的，並確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累並傳達給我們的管理層，包括我們的執行局主席(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)，以便及時做出關於需要披露的決定，並在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》下的規則13a-15(F)中定義。我們的管理層在執行董事會主席(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)的參與下，評估了截至2021年12月31日財務報告內部控制的有效性。我們管理層的評估是基於特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制綜合框架》或《2013年框架》中的框架。

基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的，可以根據公認的會計原則，為我們財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述，只能對財務報告的可靠性和財務報表的編制提供合理的保證。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。


143

目錄
對財務報告控制的變化

我們已對財務報告的內部控制進行了某些更改，以準備將我們的第一份第404條報告納入本年度報告。

此外，在我們發佈截至2021年6月30日及截至6月30日的6個月的中期財務報表之前，發現了一個缺陷，這構成了我們對財務報告的內部控制的重大弱點。重大弱點與確認與新股相關的費用的時間安排有關
我們的一項臨牀試驗與某些合同研究機構簽訂了合同。

在截至2021年12月31日的年度內，我們在管理層的監督和審計委員會的監督下，糾正了上文指出的財務報告內部控制的重大弱點，如下所述：

•該公司增加了內部控制人員，聘用了一名在部署、維護和持續監測薩班斯-奧克斯利法案第404條控制方面具有豐富專業知識的員工，並加強了參與財務報告內部控制的員工的適用技能。
·該公司實施了更強大的數據收集系統，包括對購買到付款流程進行通報，要求抽樣客户確認應收賬款，並通過依賴管理層確定的關鍵報告來加強數據完整性控制。
·在執行合同時，公司執行一個流程，在此流程中進行更詳細的會計分析，公司會計人員創建一份詳盡的清單，列出在協議有效期內對財務賬户產生影響的所有合同義務。
·該公司聘請了一家獨立的第三方專業公司來履行某些內部審計職能並使其現代化。基於該公司的專業知識和行業知識，它在公司的整個內部控制週期中提供持續的流程改進。
我們已經測試和評估了這些新的和修訂的流程和內部控制的實施情況，以確定它們的設計和運行是否有效，以提供合理的保證，防止或發現我們財務報表中的重大錯誤，並得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。
.
除上文所述外，於截至2021年12月31日止三個月內，與交易所法案規則13a-15(D)及15d-15(D)所要求的評估有關，我們對財務報告的內部控制並無重大影響，或合理地可能會對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

項目16.保留

不適用。

項目16A。審計委員會財務專家

目前，我們的審計委員會由兩名成員組成：Enno Spillner先生(主席)和Gary Phillips先生，以及一名觀察員Christophe Douat先生，他以列席會議的身份出席。我們的監事會認定，斯皮爾納先生是美國證券交易委員會規章制度所定義的“審計委員會財務專家”，而且根據納斯達克上市規則，每位成員都具備財務經驗豐富的資格。斯皮爾納先生、菲利普斯先生和杜阿特先生是獨立的，因為該詞是根據交易所法案下的規則10A-3和納斯達克股票市場的上市標準來定義的。

項目16B。道德準則

我們通過了一項適用於我們及其子公司、員工、執行董事會成員和監事會成員的行為準則。《行為準則》可在我們的網站上查閲，網址為Www.nanobiotix.com。我們的監事會負責監督《行為準則》，並需要批准員工、執行董事會和監事會成員對《行為準則》的任何豁免。我們預計對《行為準則》的任何修訂或對其要求的任何豁免都將在我們的網站上披露。






144

目錄
項目16C。首席會計師費用及服務

安永會計師事務所(Ernst&Young et Autres，簡稱安永)是我們2020年和2021年的獨立註冊會計師事務所。在這兩個會計年度，我們的會計師向我們收取了以下專業服務費用：

截至十二月三十一日止的年度：
(單位：千歐元)20212020
審計費655 1,264 
審計相關費用100 — 
税費— — 
所有其他費用— — 
總計755 1,264 

“審計費用”是指為審計本公司年度財務報表而收取的費用總額。這一類別還包括通常由獨立會計師提供的服務，例如同意、協助和審查提交給美國證券交易委員會的文件。 在2020年和2021年，“審計費”還包括與我們的首次公開募股相關的專業服務費用。

“審計相關費用”是指與審計業績合理相關且不在審計費用項下報告的保證和相關服務的總費用。

“税費”是指總會計師就税務遵從、税務建議及税務籌劃相關服務所提供的專業服務所收取的費用總額。

“所有其他費用”涉及與我們的全球產品註冊聲明相關的服務。

審計和非審計服務預先審批政策

審計委員會有責任任命、確定獨立註冊會計師事務所的薪酬並監督其工作。由於認識到這一責任，審計委員會通過了一項政策，對我們的獨立註冊會計師事務所提供的所有審計和允許的非審計服務進行預先批准，以確保提供該等服務不會損害獨立註冊會計師事務所獨立於我們和我們的管理層的獨立性。除非我們的獨立註冊會計師事務所提供的一種服務已獲得審計委員會的一般預先批准，否則它需要得到審計委員會的具體預先批准。任何超出預先核準的費用水平的擬議服務的付款，都需要得到審計委員會的具體預先批准。我們的獨立註冊會計師事務所在2021年提供的所有審計和非審計服務都是由審計委員會預先批准的。

根據其預先核準政策，審計委員會可將其預先核準服務的權力授權給審計委員會主席。主席批准預先核準的決定必須在下次預定的審計委員會會議上提交給全體審計委員會。審計委員會不得將其預先批准服務的責任委託給管理層。

審計委員會已審議上述安永會計師事務所提供的非審計服務，並認為這些服務符合保持安永會計師事務所作為我們獨立註冊會計師事務所的獨立性。

項目16D。豁免審計委員會遵守上市標準

不適用。

項目16E。發行人及關聯購買人購買股權證券

不適用。

項目16F。更改註冊人的認證會計師

不適用。





145

目錄
項目16G。公司治理

作為一個法國人匿名者協會我們在巴黎泛歐交易所受監管的市場上市，根據法國法律，我們必須遵守各種公司治理要求。此外，作為在納斯達克全球精選市場上市的境外私募發行人，我們將遵守納斯達克公司治理上市標準。然而，除了某些例外，“納斯達克”上市標準允許外國私人發行人遵循本國的公司治理實踐，而非“納斯達克”規則。法國的某些公司治理實踐可能與納斯達克公司治理上市標準有很大不同。例如，法國的公司法或我們的附例都不要求(I)我們的大多數董事是獨立的，(Ii)我們的薪酬委員會只包括獨立董事，或(Iii)我們的獨立董事定期召開只有獨立董事出席的會議。除下文所述外，我們目前打算根據法國法律儘可能遵守納斯達克的企業管治上市標準。然而，我們可能會選擇改變這種做法，以在未來效仿母國的做法。

即使作為一家外國私人發行人，我們也必須遵守《交易法》有關審計委員會組成和職責的第10A-3條。規則10A-3規定，審計委員會必須對我們的審計師的提名、薪酬和選擇負有直接責任，並對審計師履行職責、管理投訴和選擇顧問擁有控制權。根據規則10A-3，如果外國私人發行人母國的法律要求任何此類事項必須得到董事會成員或公司股東的批准，則審計委員會在此類事項上的責任或權力可能是諮詢性質的。

根據法國法律，審計委員會可能只有諮詢作用，我們法定審計師的任命，特別是必須在我們的年度股東大會上得到我們股東的批准。因此，根據規則10A-3，我們的審計委員會將只在上述職責方面發揮諮詢作用。根據法國法律，一個審計委員會只能有兩名成員，而納斯達克上市標準要求一個審計委員會由三名成員組成。根據法國法律，我們目前打算在我們的審計委員會中只有兩名成員。法國法律不要求我們的獨立董事定期舉行只有獨立董事出席的會議。我們打算在這方面遵循母國的做法，不過，如果獨立董事決定在這種執行會議上開會，他們可能會這樣做。

此外，納斯達克規則要求，上市公司必須明確任何股本持有人會議的法定人數至少為該公司普通股有表決權股票流通股的33.3%。我們遵循的是法國的做法，而不是遵守這條納斯達克規則。根據法國法律，我們的附例規定，首次召開股東大會時，出席或代表出席的股東必須持有至少(1)20%的有權投票的股份(如屬普通股東大會)或(2)持有至少25%的有權投票的股份(如屬任何其他特別股東大會)，方可有效審議。如果沒有達到法國法律規定的法定人數，會議將休會。根據法國法律，當普通股東大會或股東通過資本化準備金、利潤或股票溢價就增資進行投票的特別股東大會重新召開時，沒有法定人數要求，但重新召開的大會只能審議休會會議議程上的問題。當任何其他特別股東大會重新召開時，根據法國法律，法定人數為有權投票的股份的20%。如果在要求法定人數的復會上未達到法定人數，則會議最多可休會兩個月。此外，納斯達克的規定要求，上市公司必須有一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會，董事的被提名人必須完全由獨立董事選出。我們目前遵守這一納斯達克規則，但未來可能會選擇遵循法國本國的做法。

最後，納斯達克規則規定，當計劃或其他股權薪酬安排確立或大幅修訂時，需要得到股東的批准。根據法國法律，作為一般事項，我們的股東必須決定任何股權的發行。然而，我們打算遵循我們的法國母國做法，要求我們的股東將發行激勵性股權的權力委託給我們的執行董事會，並定義任何股權薪酬計劃或安排的最終條款。我們可能會不時要求股東批准股權補償安排，以獲得優惠的税務待遇或其他優惠。此外，根據法國法律，我們的執行董事會必須事先獲得我們股東的批准，才能建立或修改超出授權權限的計劃或安排。

第16H項。煤礦安全信息披露

不適用。

項目16I。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。


146

目錄
第三部分

項目17.財務報表

見本年度報告的F-1至F-64頁。

項目18.財務報表

不適用。

項目19.展品

展品索引

以下證物作為本年度報告的一部分存檔：
展品展品編號説明附表/表格文件號展品文件日期
1.1*
附例(雕像)註冊人姓名(英文譯本)
6-K001-397774.12022年2月4日
2.1*
由Nanobiotix S.A.和Citibank，N.A.作為存託機構，以及美國存托股份的持有人和實益所有人之間簽訂的存託協議，日期為2020年12月15日
F-3333-2625454.22022年2月4日
2.2*
美國存託憑證格式(附於附件2.1)
F-1333-250707包括在4.2中2020年11月20日
2.3
根據《交易法》第12條登記的證券説明
隨函存檔
4.1†^*
歐洲投資銀行與Nanobiotix S.A.簽訂的財務合同，日期為2018年7月26日(“歐洲投資銀行財務合同”)
F-1333-25070710.32020年11月20日
4.2*
歐洲投資銀行和Nanobiotix S.A.之間的歐洲投資銀行金融合同修正案，日期為2020年7月20日
F-1333-25070710.42020年11月20日
4.3†^*
特許權使用費協議，由歐洲投資銀行和Nanobiotix S.A.簽署，日期為2018年7月26日
F-1333-25070710.52020年11月20日
4.4†^*
修訂和重新簽署了德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心和Nanobiotix S.A.之間的戰略合作協議，日期為2020年1月23日
F-1333-25070710.62020年11月20日
4.4.1†^
由德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心和Nanobiotix S.A.修訂和重新簽署的戰略合作協議的第1號修正案，日期為2021年6月4日
隨函存檔
4.5†
Nanobiotix S.A.和LianBio Oncology Limited簽署的許可、開發和商業化協議，日期為2021年5月11日
隨函存檔
4.6
滙豐法國銀行與Nanobiotix S.A.之間的滙豐法國銀行貸款摘要，日期為2020年6月22日
隨函存檔
4.7
截至2020年7月10日的Bpifrance由Bpifrance金融公司和Nanobiotix S.A.提供以及之間的Bpifrance貸款摘要
隨函存檔
4.8*
BSA計劃摘要
F-1333-25070710.72020年11月20日
4.9*#
BSPCE計劃摘要
F-1333-25070710.82020年11月20日
4.10*#
2016股票期權計劃
F-1333-25070710.92020年11月20日
4.11*#
2016-2年度股票期權計劃
F-1333-25070710.102020年11月20日
4.12*#
2017年股票期權計劃
F-1333-25070710.112020年11月20日
4.13*#
2018年股票期權計劃
F-1333-25070710.122020年11月20日
4.14*#
2019年股票期權計劃
F-1333-25070710.132020年11月20日
147

目錄
4.15*#
Lly 2019年股票期權計劃
F-1333-25070710.142020年11月20日
4.16*#
免費股計劃摘要
F-1333-25070710.152020年11月20日
4.17*#
2020年股票期權計劃
20-F/A001-397774.16April 8, 2021
4.18*#
BSA計劃摘要
20-F/A001-397774.17April 8, 2021
4.19*#
免費股計劃摘要
20-F/A001-397774.18April 8, 2021
4.20#
2021年股票期權計劃
S-8333-25723999.2June 21, 2021
8.1*
註冊人的子公司名單
F-1333-25070721.12020年11月20日
12.1
首席執行幹事根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條的證明
隨函存檔
12.2
首席財務官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條的證明
隨函存檔
13.1
首席執行幹事根據《美國法典》第18編第1350條的規定，根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的證明
隨函存檔
13.2
首席財務官根據《美國法典》第18編第1350條的規定，根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的證明
隨函存檔
15.1
安永等人的同意
隨函存檔
101以下材料摘自Nanobiotix S.A.的報告
格式為iXBRL(內聯可擴展)的Form 20-F
商業報告語言)：(一)
綜合財務狀況，(二)下列報表
合併業務，(三)下列報表
合併全面虧損，(四)報表
合併股東權益變動情況，(五)
合併現金流量表和(六)		隨函存檔
104封面交互數據文件(格式為內聯
XBRL幷包含在附件101中)		隨函存檔

*指之前提交給美國證券交易委員會的文件。
本展品的†部分已根據S-K規則第601(B)(10)項進行了編輯。遺漏的信息不是實質性的，如果公開披露，很可能會對註冊人造成競爭損害。
根據S-K規則第601(A)(5)項，某些證物和附表已被省略。登記人特此承諾，應美國證券交易委員會的要求，將補充提供任何遺漏的展覽或時間表的副本。
#表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
























148

目錄
合併財務報表索引


截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度合併財務報表：頁面
獨立註冊會計師事務所報告-PCAOB ID：1704
F-1
截至2021年和2020年12月31日的綜合財務狀況表
F-2
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合業務報表
F-3
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度的綜合全面虧損表
F-4
截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度股東權益綜合變動表
F-5
截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併現金流量表
F-6
截至2021年12月31日和2020年12月31日以及截至2021年、2020年和2019年12月31日終了年度的已審計合併財務報表附註
F-7









































目錄
獨立註冊會計師事務所報告

致Nanobiotix S.A.監事會和股東，

對財務報表的幾點看法

本公司已審計所附Nanobiotix S.A.(“貴公司”)截至2021年12月31日及2020年12月31日的綜合財務狀況表，以及截至2021年12月31日止三個年度內各年度的綜合營運、全面虧損、股東權益及現金流量變動相關報表及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在各重大方面公平地反映了本公司於2021年12月31日及2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日止三個年度內各年度的綜合業務結果及現金流量，符合國際會計準則委員會(“IFRS”)頒佈的國際財務報告準則及歐盟認可的國際財務報告準則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ 安永會計師事務所

自2012年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

巴黎--法國拉德芳斯

April 8, 2022





















F-1

目錄
綜合財務狀況表
(金額以千歐元為單位)

截至12月31日，
備註20212020
資產
非流動資產
無形資產54 21 
財產、廠房和設備68,186 8,256 
非流動金融資產7519 505 
非流動資產總額8,709 8,782 
流動資產
貿易應收賬款8.1— 62 
其他流動資產8.29,139 6,035 
現金和現金等價物983,921 119,151 
流動資產總額93,060 125,248 
總資產101,769 134,030 

截至12月31日，
備註20212020
負債和股東權益
股東權益
股本10.11,045 1,033 
與股本有關的溢價10.1255,767 255,735 
累計其他綜合收益643 555 
國庫股(202)(196)
儲備(183,459)(153,069)
當期淨虧損(47,003)(33,590)
股東權益總額26,790 70,468 
非流動負債
非現行撥備11.2318 414 
非流動金融負債1237,816 44,107 
非流動負債總額38,134 44,522 
流動負債
現行條文11.1110 40 
流動財務負債128,204 4,872 
貿易應付款項及其他應付款項13.16,482 7,106 
其他流動負債13.25,531 7,022 
遞延收入和合同負債13.316,518 — 
流動負債總額36,845 19,041 
總負債和股東權益101,769 134,030 

附註是這些經審計的綜合財務報表的組成部分。




F-2

目錄
合併經營報表
(以千歐元為單位，每股數字除外)

截至12月31日止年度，
備註202120202019
收入和其他收入
收入1510 50 68 
其他收入152,637 2,462 2,473 
總收入和其他收入2,647 2,512 2,541 
研發費用16.1(30,378)(24,330)(30,411)
銷售、一般和行政費用16.2(19,434)(14,611)(18,909)
其他營業收入和費用16.5(5,414)— — 
總運營費用(55,226)(38,941)(49,320)
營業收入(虧損)(52,579)(36,428)(46,779)
財政收入186,360 201 837 
財務費用18(780)2,646 (4,970)
財務收入(虧損)5,580 2,847 (4,133)
所得税19(5)(9)(3)
當期淨虧損(47,003)(33,590)(50,915)
每股基本虧損(歐元/股)21(1.35)(1.38)(2.35)
每股攤薄虧損(歐元/股)21(1.35)(1.38)(2.35)

附註是這些經審計的綜合財務報表的組成部分。




































F-3

目錄
合併全面損失表
(金額以千歐元為單位)

截至12月31日止年度，
備註2021
2020
2019
當期淨虧損(47,003)(33,590)(50,915)
退休金債務的精算損益(國際會計準則第19號)11.1182 (4)88 
税收影響— — — 
不會隨後重新分類為收益或虧損的其他全面虧損182 (4)88 
貨幣換算調整(94)125 (36)
税收影響— — — 
可隨後重新分類為收益或虧損的其他全面收益(94)125 (36)
全面損失總額(46,915)(33,469)(50,863)

附註是這些經審計的綜合財務報表的組成部分。































F-4

目錄
股東權益合併變動表
(金額以千歐元為單位，不包括股票數量)

股本
普通股
備註數量
股票
金額
保險費
相關內容
股本
累計
其他
全面
收入(虧損)
財務處
股票
儲備
淨虧損
對於
期間
總計
股東的
股權
截至2019年1月1日
19,633,373 589 122,799 381 (124)(79,057)(30,345)14,243 
當期淨虧損— — — — — — (50,915)(50,915)
貨幣換算調整— — — (36)— — — (36)
精算損益(國際會計準則第19號)11.2— — — 88 — — — 88 
全面損失總額— — — 52 — — (50,915)(50,863)
前期損失分攤— — — — — (30,345)30,345 — 
增資，淨額2,566,666 77 28,002 — — — — 28,079 
BSPCE練習215,000 6 1,300 — — — — 1,306 
認購權證10.3— — 8 — — 13 — 21 
基於股份的支付17— — — — — 4,320 — 4,320 
國庫股— — — — (45)— — (45)
美國首次公開募股成本抵消10.1— — 1,030 — — — — 1,030 
截至2019年12月31日22,415,039 672 153,139 433 (169)(105,070)(50,915)(1,908)
當期淨虧損— — — — — — (33,590)(33,590)
貨幣換算調整— — — 125 — — — 125 
精算損益(國際會計準則第19號)11.2— — — (4)— — — (4)
全面損失總額— — — 121 — — (33,590)(33,469)
前期損失分攤— — — — — (50,915)50,915 — 
增資，淨額12,017,083 361 102,591 — — (10)— 102,942 
認購權證10.3— — 5 — — — — 5 
基於股份的支付17— — — — — 2,924 — 2,924 
國庫股— — — — (27)— — (27)
截至2020年12月31日34,432,122 1,033 255,735 555 (196)(153,070)(33,590)70,468 
當期淨虧損— — — — (47,003)(47,003)
貨幣換算調整— — — (94)— — — (94)
精算損益(國際會計準則第19號)11.2— — — 182 — — — 182 
全面損失總額— — — 88 — — (47,003)(46,915)
前期損失分攤— — — — — (33,590)33,590 — 
增資，淨額393,750 12 — — — (12)— — 
認購權證10.3— 32 — — 11 — 43 
基於股份的支付17— — — — — 3,201 — 3,201 
國庫股— — — — (6)— — (6)
截至2021年12月31日34,825,872 1,045 255,767 643 (202)(183,460)(47,003)26,790 
附註是這些經審計的綜合財務報表的組成部分。

F-5

目錄
合併現金流量表
(金額以千歐元為單位)
截至12月31日止年度，
備註202120202019
經營活動中使用的現金流量  
當期淨虧損(47,003)(33,590)(50,915)
沖銷其他非現金、營業外收入和費用
折舊及攤銷16.41,560 1,754 1,767 
條文152 (48)164 
與股份支付相關的費用173,201 2,924 4,320 
淨負債成本2,224 2,115 1,940 
處置損失— — 45 
美國2018年首次公開募股(IPO)成本逆轉— — 201 
金融負債貼現效應對遞延收益的影響(1,554)(6,463)2,833 
不影響現金的其他收費8 7 (5)
營運中使用的現金流量、税前和營運資本變動(41,412)(33,300)(39,647)
(增加)/減少貿易應收賬款8.162 (51)(85)
應收研究税抵免減少
8.21,927 5,688 — 
其他應收款增加8.2(5,034)(721)(4,640)
增加/(減少)貿易和其他應付款項13.1(281)(995)2,057 
其他流動負債增加/(減少)13.2(1,652)1,840 1,146 
遞延收入和合同負債增加13.316,518 — — 
營運資金變動情況11,540 5,762 (1,522)
用於經營活動的現金流量淨額(29,872)(27,538)(41,169)
來自(用於)投資活動的現金流
無形資產的收購5(5)(11)(353)
購置不動產、廠房和設備6(228)(96)(1,091)
非流動金融資產的增加7(9)(4)(16)
來自(用於)投資活動的淨現金流量(242)(112)(1,459)
融資活動產生的現金流
增資10.1— 113,650 29,517 
認購權證10.143 5 1,327 
交易成本10.1(349)(10,359)(1,438)
貸款和有條件墊款的增加12— 10,350 14,000 
還貸還款12(2,833)(250)(500)
支付租賃債務
12(909)(928)(1,067)
支付的利息12(1,132)(700)(350)
融資活動的現金流量淨額(5,180)111,769 41,489 
匯率變動對現金的影響64 (63)29 
現金及現金等價物淨增(減)(35,230)84,056 (1,109)
期初現金及現金等價物淨額119,151 35,094 36,203 
期末現金及現金等價物淨額983,921 119,151 35,094 
附註是這些經審計的綜合財務報表的組成部分。
F-6

目錄
截至2021年12月31日和2020年12月31日及終了年度經審計綜合財務報表附註 DECEMBER 31, 2021, 2020 AND 2019

注1。公司信息

公司的介紹

Nanobiotix S.A.成立於2003年，是從布法羅的紐約州立大學(SUNY)剝離出來的。Nanobiotix S.A.(及其子公司“本公司”)總部設在法國巴黎。

該公司是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於開發一流的候選產品，使用專利納米技術來改變癌症治療以及放射治療的效用和療效。它的主要候選產品NBTXR3是直徑約50納米(50億分之一米)的功能化晶體金屬納米顆粒的水懸浮液，設計用於直接注射到惡性腫瘤中。當暴露在電離輻射下時，NBTXR3放大了該輻射的局部、腫瘤內殺傷效應。NBTXR3旨在增強放射治療的整體療效，而不會對周圍健康組織產生額外的副作用。

除了該公司的核心NBTXR3開發計劃外，該公司還在實施一項開發計劃，探索在幾種實體腫瘤適應症中將放射激活的NBTXR3與免疫檢查點抑制劑結合使用。

該公司在巴黎泛歐交易所監管市場(股票代碼“NANO”；股票代碼：FR0011341205，彭博社代碼：NANO：FP)和納斯達克全球精選市場(股票代碼“NBTX”)上市。

那個時期的重大事件

Nanobiotix和PharmaEngine共同同意終止合作

2021年3月，鑑於在亞太地區開發NBTXR3的若干問題上存在分歧，Nanobiotix和PharmaEngine共同同意終止於2012年8月簽訂的許可和合作協議。因此，在2021年3月4日，Nanobiotix和PharmaEngine簽訂了一項終止和釋放協議(終止協議“)。根據終止協議，Nanobiotix保留了NBTXR3在亞太地區的開發和商業化的所有權利。Nanobiotix同意向PharmaEngine支付總計高達美元的解約金12.5總計百萬美元，如下所述。

PharmaEngine有資格獲得並於2021年3月獲得$2.5在宣佈Nanobiotix與LianBio在亞太地區進行合作後，公司支付了100萬美元。2021年5月，PharmaEngine獲得了額外的美元4.0在完成與結束合作有關的各種行政步驟的同時，還支付了100萬美元。

PharmaEngine將有資格獲得額外的$1.0100萬美元的行政費和最後一筆額外的$5.0在第二次監管機構批准含有NBTXR3的產品時，在世界任何司法管轄區獲得任何適應症。PharmaEngine有權根據NBTXR3在亞太地區的淨銷售額獲得低至個位數的分級許可使用費10年期從區域內相應的第一個銷售日期開始的期間。截至2021年12月31日，這些未來付款沒有應計，因為觸發事件尚未發生。

作為終止協議的一部分，PharmaEngine重新轉讓了Nanobiotix在亞太地區開發、製造、商業化和開發NBTXR3的權利，以及PharmaEngine或其附屬公司名下的所有開發數據、管理材料和所有管理批准。因此，PharmaEngine在亞洲進行的NBTXR3臨牀試驗即將結束或終止。

Nanobiotix和PharmaEngine還同意共同釋放針對另一方及其各自附屬公司的所有索賠。








F-7

目錄
Nanobiotix與LianBio合作，在中國和其他亞洲市場開發NBTXR3並將其商業化，用於幾種腫瘤學適應症並結合幾種抗癌療法

2021年5月，Nanobiotix與生物技術公司LianBio建立了合作伙伴關係，LianBio致力於為中國和亞洲主要市場的患者提供改變範式的藥物，以開發Nanobiotix的主要候選產品NBTXR3，並將其推向大中華區(中國大陸、香港、臺灣和澳門)、韓國、新加坡和泰國。

LianBio將在亞太地區合作開發NBTXR3，併為患者登記在五未來幾種腫瘤類型和治療組合的全球註冊研究，包括免疫治療。LianBio還將支持將頭頸部癌症全球第三階段註冊研究擴展到大中華區，並在多個腫瘤適應症和治療組合上進行長期戰略調整。

根據協議條款，該公司收到了一美元20百萬美元的預付款，並有權獲得總額高達$220潛在的或有、開發和商業化里程碑付款為百萬美元。該公司還將有資格獲得基於NBTXR3在許可地區的淨銷售額的分級、低兩位數的版税。LianBio將為合作地區的所有開發和商業化費用提供資金，公司將繼續為所有其他地區的所有開發和商業化費用提供資金。

Nanobiotix公司宣佈任命加里·菲利普斯博士為監事會主席

2021年5月，加里·菲利普斯博士被任命為本公司監事會主席。監事會“)。菲利普斯博士接替了勞倫特·康多明，後者在領導了11年後從監事會退休。

Nanobiotix宣佈任命Bart Van Rhijn為公司首席財務官和執行董事會成員，以支持其國際擴張

2021年6月1日，本公司宣佈任命MBA Bart Van Rhijn為本公司首席財務官兼執行董事會成員。執行局“)。Van Rhijn先生在全球財務管理、業務開發和藥品商業化方面擁有久經考驗的能力，該公司正準備按計劃推出其針對NBR3治療頭頸癌的第二次臨牀註冊研究(NANORAY-312)，繼續開發免疫療法，並計劃在實體腫瘤類型和治療組合中進行擴展。他接替了菲利普·莫伯納，後者在為公司服務8年後辭去了首席財務官和執行董事會成員的職務。



























F-8

目錄
注2.一般信息、合規聲明和陳述依據

總則

截至2021年12月31日及2020年12月31日的綜合財務狀況表及截至2021年、2021年、2020年及2019年12月31日止年度的綜合經營表、綜合全面虧損表、綜合股東權益變動表及綜合現金流量表乃在管理層監督下編制，並於2022年3月30日經本公司執行董事會(“執行董事會”)批准及本公司監事會(“監事會”)審核。

除非另有説明，合併財務報表中列報的所有金額均以數千歐元列報。一些數字經過了四捨五入。因此，有些表格中的合計可能不是構成項目的確切總和。

根據國際財務報告準則(‘IFRS’)編制綜合財務報表時，需要使用影響財務報表中披露的金額和信息的估計和假設(更多信息見附註3.2)。

除按公允價值計量的金融資產和負債外，綜合財務報表均採用歷史成本計量基礎編制。
綜合財務報表是以持續經營為基礎編制的。執行董事會認為採用持續經營假設是合適的，因為該公司的歷史虧損是由於其正在開發的產品的創新性質造成的，這需要跨越幾年的研究和開發階段。有現金和歐元的現金等價物83,921截至2021年12月31日，千歐元119,151千截至2020年12月31日，本公司相信其有足夠資源在綜合財務報表公佈後繼續經營至少12個月。

遵從性聲明和提交依據

綜合財務報表是根據國際會計準則理事會(“IASB”)發佈的“國際會計準則”(“IAS”)以及國際財務報告準則解釋委員會(“IFRS-IC”)和標準解釋委員會(“SIC”)發佈的解釋編制的，自2021年12月31日起強制執行。合併財務報表也符合歐洲聯盟通過的《國際財務報告準則》。

這些可以在歐盟委員會的網站上找到：
Https://ec.europa.eu/info/law/international-accounting-standards-regulation-ec-no-1606-2002

用於編制截至2021年12月31日的財政年度合併財務報表的會計原則與上一年使用的會計原則相同，但下列準則需要在2021年採用。

新的或修訂的標準和解釋的應用

本公司通過了以下標準、修正案和解釋，這些標準、修正案和解釋在2021年1月1日或之後的一段時間內強制適用：

•修正 與利率基準改革有關的《國際會計準則第39號》、《國際財務報告準則第9號》、《國際財務報告準則第7號》和《國際財務報告準則第16號--第二階段》；以及
•國際財務報告準則第16號修正案-新冠肺炎 相關的租金優惠。

這些準則的應用對本公司的綜合財務報表沒有影響。

公司早期採用的新的或修訂的標準和解釋的應用

本公司選擇在截至2021年12月31日的年度內不採用尚未強制實施的新標準、修訂和解釋。








F-9

目錄
公司尚未採用的新的或修訂的標準和解釋的應用

在截至2021年12月31日的年度內，尚未強制適用以下新標準、修正案和解釋：

•IFRS 17-保險合同及相關修訂。預計不會對財務報表產生影響。
•《國際會計準則》第1號修正案-流動負債或非流動負債的分類、重大會計政策的披露以及實務報表2“重大事項”的更新。預計不會對財務報表產生重大影響。
•對《國際會計準則第37號》的修正案-繁重的合同-履行合同的成本。預計不會對財務報表產生重大影響。
•《國際財務報告準則》第3號修正案-概念框架。預計不會對財務報表產生重大影響。
•《國際會計準則》第8號修正案-會計估計的定義。預計不會對財務報表產生重大影響。
•《國際會計準則》第16號修正案-不動產、廠房和設備：預期用途前的收益。預計不會對財務報表產生重大影響。



















































F-10

目錄
注3.合併原則和方法

3.1合併基礎

會計政策

根據國際財務報告準則第10號-合併財務報表，當一個實體被公司控制時，它被合併。公司對所有子公司的財務和經營政策擁有決策權，並持有每個子公司50%以上的投票權。因此，本公司各附屬公司自本公司取得控制權之日起已全面合併。自公司不再行使控制權之日起，子公司將被解除合併。

所有公司內部餘額、交易、因公司內部交易而產生的未實現損益和所有公司內部股息將全部沖銷。

本公司子公司的會計方法與本公司的會計方法一致。

合併財務報表以歐元列報，歐元是母公司Nanobiotix S.A.的報告貨幣和本位幣。合併境外子公司的合併本位幣不是歐元的，其財務狀況表項目按財務狀況表日的關閉匯率折算為歐元，經營表、全面損益表和現金流量表項目按列報期間的平均匯率折算為歐元，但由於適用期間匯率大幅波動而不能適用的情況除外。合併財務報表中用於轉換美國子公司財務報表的美元對歐元匯率為#美元。1.1326截至2021年12月31日，平均為1.1835截至2021年12月31日的年度(資料來源：法國銀行)1.2271及$1.1413, for 2020 and $1.1234及$1.1196分別為2019年。由此產生的貨幣換算調整作為累計貨幣換算調整計入其他全面收益(虧損)。

合併實體

截至2021年12月31日，公司涉及一母實體“Nanobiotix S.A.”和五全資子公司：

•Nanobiotix公司，2014年9月在美國特拉華州註冊成立；
•Nanobiotix德國有限公司，2017年10月在德國註冊成立；
•Nanobiotix西班牙公司，2017年12月在西班牙註冊成立；
•Curadigm S.A.S.，於2019年7月3日註冊成立，位於法國；以及
•Curadigm Corp.是Curadigm S.A.S.的全資子公司，於2020年1月7日在特拉華州註冊成立，總部設在馬薩諸塞州波士頓。

截至2021年12月31日及截至2021年12月31日的綜合財務報表包括這些子公司自成立之日起的運營情況。

因此，截至2020年12月31日止年度的綜合財務報表包括上述各附屬公司自注冊之日起的營運情況。
截至2019年12月31日及截至2019年12月31日的年度合併財務報表包括這些子公司自注冊之日起的運營情況，不包括成立於2020年的Curadigm Corp。

3.2判斷、估計和假設的使用

根據“國際財務報告準則”編制合併財務報表時，需要使用影響財務報表中披露的數額和信息的估計和假設。管理層使用的估計和判斷是基於歷史信息和其他因素，包括對未來事件的預期，認為在這種情況下是合理的。如果這些估計所依據的情況發生變化，則可對其進行修訂。因此，在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。受使用估計數影響的主要項目是基於股份的付款、遞延税項資產、臨牀試驗應計項目、收入確認和金融工具的公允價值。

股份支付的計量

該公司根據精算模型衡量授予員工、監事會成員和顧問的股票期權(OSA)、創辦人認股權證(BSPCE)、認股權證(BSA)和免費股(AGA)的公允價值。這些精算模型要求公司根據贈款的特點使用某些計算假設(例如：、歸屬條款)和市場數據(例如：，預期股價波動)(見附註17)。

F-11

目錄
遞延税項資產

遞延税項確認為公司財務報表中資產和負債的税基和會計基礎之間的差異所產生的暫時性差異。主要的暫時性差異與可以結轉或向後結轉的税收損失有關，具體取決於司法管轄區。制定的税率用於計量遞延税金(見附註19)。

遞延税項資產只有在未來利潤可能足以吸收可結轉或向後結轉的虧損的情況下才在賬目中入賬。考慮到其發展階段不允許作出被認為足夠可靠的收入預測，本公司並未在綜合財務狀況表中確認與税項虧損結轉有關的遞延税項資產。

臨牀試驗應計費用

臨牀試驗費用，雖然還沒有全額結算，但對每項研究進行了估計，並相應地確認了應計提撥備。有關截至2021年12月31日和2020年12月31日的臨牀試驗應計費用的信息，請參見附註13.1。

收入確認

為了根據與LianBio的合同確定收入的金額和時間，公司需要使用重大判斷，主要是關於確定公司的業績義務和確定向LianBio提供的支持服務的滿意時間。

有關公司關於其額外收入來源的會計政策的更多細節，請參見附註15。

金融資產和負債的公允價值

歐洲投資銀行授予貸款的公允價值計量要求公司評估在2021年1月1日開始的特許權使用費計算期間根據貸款協議應支付的額外利息(“特許權使用費”，由與歐洲投資銀行的特許權使用費協議定義)。在此期間到期的特許權使用費將根據已提取的批次數量確定和計算，並將與公司的年度銷售額掛鈎。為了衡量EIB貸款的公允價值，該公司預測其在特許權使用費期間預計產生的銷售額，並考慮產品的市場發佈日期、每個市場的增長和滲透率等運營假設。(有關這筆貸款和適用的會計處理的詳細情況，見附註4.2和12)。
































F-12

目錄
注4.重大交易


4.1聯眾生物

2021年5月，Nanobiotix宣佈與LianBio Oncology Limited建立合作伙伴關係，LianBio Oncology Limited是一家生物技術公司，致力於為中國和亞洲主要市場的患者帶來改變範式的藥物，在大中華區(中國大陸、香港、臺灣和澳門)、韓國、新加坡和泰國開發NBTXR3並將其商業化。

LianBio將在亞太地區合作開發NBTXR3，併為患者登記在五未來幾種腫瘤類型和治療組合的全球註冊研究。LianBio還將支持將頭頸部癌症全球第三階段註冊研究擴展到大中華區，同時支持多個腫瘤適應症和治療組合的長期戰略對接。

截至2021年12月31日，不退還預付款$20本公司於簽署LianBio協議時已收取百萬元。該公司有權獲得總額高達$220潛在的或有、開發和商業化里程碑付款為百萬美元。Nanobiotix還將有資格獲得基於NBTXR3在許可地區的淨銷售額的分級、低兩位數的版税。

有關這一新合作伙伴關係的詳細信息，請參閲附註15收入和其他收入。

4.2 PharmaEngine

於二零一二年八月，本公司與生物製藥公司PharmaEngine訂立獨家許可及合作協議(經二零一四年修訂，即“許可及合作協議”)，PharmaEngine是一家專門開發亞洲癌症治療新藥的生物製藥公司。根據許可與合作協議的條款，PharmaEngine將獲得進一步開發NBTXR3的獨家權利，以獲得監管部門的批准，利用公司開發活動產生的數據，並在整個亞太地區的多個國家和地區將NBTXR3商業化。根據同一協議，PharmaEngine負責在整個合同地區開發(非臨牀和臨牀研究)NBTXR3並將其商業化，並向公司支付某些開發和最低商業里程碑付款。許可和協作協議的主要條款包括：

•授予PharmaEngine獨家永久許可，有權對公司的技術進行再許可，以便在合同範圍內利用或讓NBTXR3在與NBTXR3的開發有關的情況下開發和使用公司的商標(除其他外，包括開發、獲得和維持監管部門的批准、商業化、分銷、促銷和營銷)；
•公司承諾向PharmaEngine提供在合同範圍內開發和商業化NBTXR3所需和有用的專有技術，該專有技術是指通過向PharmaEngine提供電子數據平臺訪問而獲得的任何實驗結果和臨牀前、臨牀和非臨牀試驗數據；以及
•該公司承諾向PharmaEngine供應或已經向PharmaEngine供應PharmaEngine所需的所有數量的NBTXR3，並在獲得監管部門批准後用於臨牀試驗和隨後的商業化。

作為回報，PharmaEngine承諾使用商業上合理的努力在合同範圍內開發NBTXR3，費用由PharmaEngine承擔。

根據許可與合作協議，公司已收到和/或有權收到：

•A $1.0合同簽署時預付款100萬英鎊，2012年全額收到；
•在實現開發里程碑時付款，包括產品開發的關鍵階段、第一次提交監管批准、以及合同領域的第一次監管批准；
•根據規定的銷售門檻，在實現商業里程碑時付款；
•根據亞太地區的產品淨銷售額計算的高達兩位數的版税；以及
•供應NBTXR3的付款。

潛在的開發和商業里程碑付款，包括迄今支付的付款，總額高達#美元56百萬美元。







F-13

目錄
該公司和PharmaEngine在2014年10月修改了協議，作為協議的一部分，PharmaEngine同意：

•加入公司在亞太地區發起的治療軟組織肉瘤的NBTXR3全球關鍵臨牀試驗，各方承諾分享臨牀試驗結果，以增加試驗人羣，加速增長和價值創造；
•支付第一個發展里程碑($1公司於2014年收到)，並按公司在招募臨牀試驗中的患者羣體方面的貢獻按比例分攤向公司收取的外部臨牀研究組織費用；以及
•支付發展里程碑($1本公司於二零一六年收到百萬元人民幣)，與啟動關鍵研究的第一階段第二期有關。

截至2020年12月31日，3.0自簽署許可和合作協議以來，已收到100萬份。根據該協議，只有在PharmaEngine提交NBTXR3在他們所在地區的商業化授權後，才能支付協議下一個潛在的里程碑付款。

2020年11月，Nanobiotix通知PharmaEngine嚴重違反了許可和合作協議的條款。雖然Nanobiotix和PharmaEngine都相信NBTXR3有可能改善癌症患者的治療結果，但雙方在亞太地區的最佳發展戰略上存在分歧。因此，在雙方討論後，Nanobiotix和PharmaEngine共同同意停止合作。這項終止許可和合作協議的協議代表着在有關NBTXR3在亞太地區的開發的一些問題上的懸而未決的分歧的完全解決。有關適用於許可與協作協議的會計政策的其他詳細信息，請參閲附註15。

2021年3月，該公司和PharmaEngine共同同意終止許可和合作協議。

截至2021年12月31日，公司累計支付金額為$6.5根據雙方簽署的終止協議，向PharmaEngine支付100萬美元。PharmaEngine將獲得額外的付款$1在公司收到某些臨牀研究報告和$5在全球任何司法管轄區第二次監管機構批准NBTXR3以供任何指示時，即可獲得100萬美元。該公司還同意就NBTXR3在亞太地區的銷售向PharmaEngine支付較低的個位數特許權使用費10年期自該地區首次銷售之日起計算的期間。這些未來的付款沒有應計，因為觸發事件尚未發生。

4.3與歐洲投資銀行(“EIB”)的融資協議

2018年7月，該公司與歐洲投資銀行簽署了一項非攤薄融資協議，借款最高可達歐元40為其在各種治療適應症上與NBTXR3相關的研究、開發和創新活動提供資金，但須達到一套商定的業績標準。這筆融資分為三部分：

•第一批歐元16百萬美元，於2018年10月收到，受6%固定利率，最遲將在2023年全額償還；
•第二批歐元14百萬，於2019年3月收到，受5%固定利率，從2021年開始償還，一直持續到2024年；以及，
•最後一批歐元10百萬美元，受4%固定利率，在一段時間後全額償還五年，它開始於一年獲得它的機會。本公司尚未達到申請這部分資金的標準。最初計劃於2020年7月26日申請第三批資金的最後期限被推遲了12截至2021年7月31日的幾個月。由於截至2021年7月31日尚未滿足條件，本公司將不會要求EIB貸款的最後一批。

關於本融資協議，本公司還與EIB簽訂了一項特許權使用費協議，根據該協議，本公司在六年制從2021年1月1日開始的特許權使用費計算期，向歐洲投資銀行支付特許權使用費(在計算期內的前一年的每年6月30日)。應支付的特許權使用費金額是根據較低的個位數特許權使用費費率計算的，根據已提取的批次數量而有所不同，並根據公司的年銷售額編制索引。

歐元142019年3月收到的100萬第二次付款是在達到下列標準的基礎上支付的：

•在使用NBTXR3的I期臨牀試驗結束後，確定治療頭頸部癌症的推薦劑量為腫瘤體積的22%；以及
•由負責醫療器械的法國通知機構GMED委託的臨牀專家在軟組織肉瘤的II/III期臨牀試驗中對NBTXR3的臨牀益處/風險比進行了積極評價。
F-14

目錄
關於提前還款或償還貸款後控制權變更的情況下可能到期的特許權使用費的討論，見附註22。

4.4與德克薩斯大學MD安德森癌症中心的合作協議

2019年1月，該公司與世界著名的癌症患者研究、教育、預防和護理中心德克薩斯大學MD安德森癌症中心宣佈達成大規模研究合作。

該合作將支持多個新的I/II期臨牀試驗，涉及約340使用Nanobiotix的產品NBTXR3治療多種癌症類型的患者--包括頭頸癌、胰腺癌、胸癌、肺癌、胃腸道癌和泌尿生殖系癌。

作為此次合作資金的一部分，Nanobiotix承諾支付大約$11在合作期間用於這些臨牀試驗，並獲得了最初的$1.0在合作開始時支付100萬美元，並支付第二美元1.02020年2月3日支付百萬美元。額外的付款是在六個月以下患者參加，餘額在最後一名患者參加所有研究時支付。

Nanobiotix還可能被要求在以下情況下支付額外的一次性里程碑付款：(I)獲得美國食品和藥物管理局的第一次監管批准，以及(Ii)特定數量的患者參加臨牀試驗的日期。里程碑式的付款按年增加，從$2.2百萬至美元16.4百萬美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司確認預付費用為歐元1.0百萬歐元和歐元1.6分別為百萬美元。在合作過程中，費用將根據相關期間登記的病人在合併手術報表中記錄。

有關其他流動資產的進一步詳情，請參閲附註8.2。








































F-15

目錄
注5.無形資產

會計政策

按照《國際會計準則》第38條-無形資產，無形資產按其購置成本入賬。

研發成本

研究費用在發生期間記入費用。根據《國際會計準則》第38條-無形資產只有在滿足以下標準的情況下，開發成本才能作為無形資產資本化：

•完成無形資產的開發，使其能夠使用或者出售，在技術上是可行的；
•公司擬完成無形資產的開發並使用或出售；
•公司有使用或出售無形資產的能力；
•該無形資產有可能產生未來的經濟效益；
•有足夠的技術、財政和其他資源來完成無形資產的開發；以及
•本公司能夠可靠地計量與無形資產開發有關的支出。

本公司認為，由於與批准其候選產品商業化的監管批准有關的風險和不確定性，只有在獲得產品商業化所需的批准後，才能證明完成其開發項目的技術可行性。因此，根據國際會計準則第38號，本公司已確認其於2021年及之前期間發生的所有研發成本為開支。

專利

本公司因提交專利申請而產生的成本，在取得相關專利前確認為開支，並與研究及發展成本的處理一致。一旦從有關部門獲得專利，其相關專利成本將在專利保護期內按直線攤銷。根據《國際會計準則》第36條，這些專利的使用期限每年都會重新評估。

軟件

獲取軟件許可證的成本根據獲取和實施與許可證相關的軟件所發生的成本確認為資產。這些成本在許可證的有效期內以直線方式攤銷。

無形資產可收回金額

具有一定使用年限的無形資產在發生表明資產可能減值的事件或情況變化時進行減值測試。減值測試涉及將無形資產的賬面價值與其可收回金額進行比較。一項資產的可收回金額為(I)其公允價值減去出售成本及(Ii)其使用價值兩者中較高者。如果任何資產的可收回金額低於其賬面金額，則確認減值損失以將賬面金額減少至可收回金額。




















F-16

目錄
無形資產明細

無形資產的變動細目如下：

(單位：千歐元)截至2021年1月1日增加減少
轉接
貨幣
翻譯		截至2021年12月31日
專利65 — — — — 65 
軟件651 5 — — — 657 
正在進行的無形資產— — — — — — 
無形資產賬面總值717 5 — — — 722 
專利(65)— — — — (65)
軟件(630)(22)— — — (652)
無形資產累計折舊(1)
(695)(22)— — — (717)
無形資產賬面淨值21 (17)— — — 4 
(1)該期間的費用詳見附註16.4折舊、攤銷和撥備費用。
(單位：千歐元)截至2020年1月1日增加減少
轉接
貨幣
翻譯		截至2020年12月31日
專利65 — — — — 65 
軟件584 11 (5)61 — 651 
正在進行的無形資產61 — — (61)— — 
無形資產賬面總值710 11 (5)— — 717 
專利(65)— — — — (65)
軟件(483)(152)5 (0)(0)(630)
無形資產累計折舊 (1)
(548)(152)5 — — (695)
無形資產賬面淨值163 (141)— (0)(0)21 
(1)該期間的費用詳見附註16.4折舊、攤銷和撥備費用。
























F-17

目錄
注6.財產、廠房和設備

會計政策

財產、廠房和設備按其購置成本入賬。按照公司管理層的預期，對資產進行必要的重大翻新和改進，使其恢復使用狀態，並將其資本化。維修、保養和其他翻新工程的費用在發生時計入費用。

物業、廠房及設備按相關資產的估計使用年限按直線折舊。

使用的折舊期如下：

•建築工程的一般固定裝置和配件：5至10年數；
•技術裝置、設備和工業工裝：3至10數年；以及
•辦公和IT設備及傢俱：1至10好幾年了。

財產、廠房和設備的可追回金額

當發生事件或環境變化顯示資產可能減值時，具有確定使用年限的財產、廠房及設備將進行減值測試。減值損失確認為資產的賬面價值超過其可收回金額。資產的可收回金額等於(I)其公允價值減去出售成本和(Ii)其使用價值兩者中的較高者。

財產、廠房和設備的詳細信息

物業、廠房和設備的變動情況如下：

(單位：千歐元)截至2021年1月1日增加減少
轉接
貨幣
翻譯		截至2021年12月31日
固定附着物、裝置及裝置3,313 5 — — — 3,318 
使用權--建築物7,171 1,362 (139)— — 8,393 
技術裝備2,061 73 — 1 — 2,135 
辦公室和IT設備988 53 (35)— 4 1,010 
運輸設備31 — — — 3 33 
使用權--運輸設備65 — (38)— 1 28 
正在進行的有形資產1 97 — (0)— 98 
有形資產預付款— — — (0)— — 
有形資產賬面總值13,630 1,590 (212)— 8 15,017 
固定附着物、裝置及裝置(1,320)(320)— — — (1,641)
使用權--建築物(1,739)(901)30 — — (2,610)
技術裝備(1,466)(178)— — — (1,644)
辦公室和IT設備(783)(124)34 — (3)(875)
運輸設備(31)— — — (3)(33)
使用權--運輸設備(36)(12)20 — (1)(28)
有形資產累計折舊(1)
(5,374)(1,534)84 — (6)(6,831)
有形資產賬面淨值8,256 56 (129)— 3 8,186 

In 2021, the €1,362使用權增加千人--建築物主要用於延長Villejuif租約#年。4按歐元計算的年份1,390千元減去約歐元25上千與租金指數化有關的影響。

歐元139使用權--建築物的1000個減少與法國巴黎聖安託萬郊區的租賃合同終止有關。
F-18

目錄
(單位：千歐元)截至2020年1月1日增加減少
其他
運動
轉接(&T)。
貨幣
翻譯		截至2020年12月31日
固定附着物、裝置及裝置3,297 16 — — — 3,313 
使用權--建築物6,766 418 (14)— — 7,171 
技術裝備2,019 42 — — — 2,061 
辦公室和IT設備957 37 (1)— (4)988 
運輸設備34 — — — (3)31 
使用權--運輸設備115 — (41)(5)(4)65 
正在進行的有形資產11 1 — (11)— 1 
有形資產預付款— — — — — — 
有形資產賬面總值13,197 515 (57)(15)(11)13,630 
固定附着物、裝置及裝置(1,001)(320)— — — (1,320)
使用權--建築物(829)(911)— 2 — (1,739)
技術裝備(1,272)(194)— — — (1,466)
辦公室和IT設備(629)(157)1 — 2 (783)
運輸設備(34)— — 1 3 (31)
使用權--運輸設備(45)(35)42 — 1 (36)
有形資產累計折舊(1)
(3,811)(1,616)43 4 6 (5,374)
有形資產賬面淨值9,386 (1,101)(14)(12)(4)8,256 
(1)該期間的費用詳見附註16.4折舊、攤銷和撥備費用。

In 2020, the €418使用權千年增長--建築物主要涉及：

•二新的租賃合同：法國巴黎Oberkampf街的一份合同，價值歐元1551000歐元，另一家在法國巴黎聖安託萬街，歐元140上千個，
•Curadigm SAS為歐元終止了一份租賃合同43千人；
•為Villejuif設施增加一個停車場，供歐元使用30上千個，並且
•根據國家統計和經濟研究所(INSEE)歐元指數對Wattignies和Villejuif租約進行年度租金調整的影響35 and €15分別是上千個。






















F-19

目錄
注7.非流動金融資產

會計政策

非流動金融資產按照IFRS 9確認和計量-金融工具。
沒有任何非流動金融資產通過其他全面收益(OCI)按公允價值估計。

根據國際財務報告準則第9號-金融工具根據金融資產的性質和管理意圖，將金融資產分為三類：

•按公允價值計提損益的金融資產；
•通過其他綜合收益按公允價值計算的金融資產；以及
•按攤銷成本計算的金融資產。

所有以常規方式購買和出售的金融資產均在結算日確認。

按公允價值計提損益的金融資產

這一類別包括有價證券、現金和現金等價物。它們代表為交易目的而持有的金融資產，即公司收購併將在短期內出售的資產。它們按公允價值計量，公允價值變動在綜合經營報表中確認為財務收入或費用(視情況而定)。

按攤銷成本計算的金融資產

這一類別包括其他金融資產(非流動)、貿易應收款(流動)和其他應收款及相關賬户(流動)。其他金融資產(非流動)包括預付款、保證金和向第三方提供的擔保，以及定期存款和限制性現金，這些不被視為現金等價物。

它們是非衍生金融資產，具有未在活躍市場上市的固定或可確定付款。除按IFRS 15定義的交易價格初步確認的貿易應收賬款外，它們按公允價值加可直接歸因於收購或發行金融資產的交易成本確認。

在初始確認後，當滿足下列兩個條件時，這些金融資產按實際利率法按攤銷成本計量：

•金融資產是按照其目標是持有金融資產以收取合同現金流的商業模式持有的；以及
•金融資產的合同條款在特定日期產生現金流，即僅支付本金和未償還本金的利息。

損益在取消確認、合同現金流修改和/或減值時記入綜合業務表。

IFRS 9 – 金融工具要求一個實體在每個財務狀況報表日期按攤銷成本確認一項金融資產預期信貸損失的損失準備。預期信貸損失的損失準備金金額為：(I)12個月預期信貸損失或(Ii)全壽命預期信貸損失。如果自最初確認該金融工具以來信用風險顯著增加，則適用後者。在適用的情況下，根據編制財務報表時可獲得的信息，考慮到可能發生的收集困難，應按具體情況確認減值。

有爭議的應收賬款在有確鑿證據表明不可能收回時予以核銷，並解除現有的信用損失準備。

金融資產和負債受到監控，以確定是否有任何減值跡象。根據國際財務報告準則第9號，減值模式是基於對金融資產存續期內預期信貸損失的會計處理。如果根據歷史和預期數據確定的金融資產的信用風險自最初入賬以來顯著增加，則該金融資產即為減值。虧損將影響計入營業報表的淨收益(虧損)。







F-20

目錄
非流動金融資產明細

非流動金融資產變動細目如下：
(單位：千歐元)
流動性
合同-
現金賬户(1)
其他
作為抵押品的長期投資		安防
已支付的押金		總計
截至2019年12月31日的賬面淨值131 — 399 529 
加法— — 9 9 
減少(27)— (5)(31)
貨幣換算調整— — (2)(2)
截至2020年12月31日的賬面淨值105 — 401 505 
加法— — 9 9 
減少(6)— — (6)
轉接— — 8 8 
貨幣換算調整— — 3 3 
截至2021年12月31日的賬面淨值98 — 421 519 
(1)見附註10.2庫藏股

2021年，非流動金融資產增加歐元14與2020年相比，增加了1000人。2020年，非流動金融資產減少了1歐元24與2019年相比增加了1000個。2021年，支付的保證金增加了歐元201000歐元，主要是因為1歐元9與美國馬薩諸塞州劍橋市Nanobiotix公司總部的新租賃合同有關的1000英鎊押金。

流動資金合同--現金賬户的減少對應於庫存股交易，而庫存股交易的對應項在股東權益變動表的“庫存股”項下記為資本。




































F-21

目錄
注8.應收貿易賬款和其他流動資產

應收貿易賬款及其他流動資產的會計政策載於附註7。

8.1 貿易應收賬款

2020年，貿易應收賬款主要與向PharmaEngine開具的發票有關，與根據經修訂的許可與合作協議(有關許可與合作協議的更多細節，請參閲附註4)下分攤的外部臨牀研究組織成本的扣費有關。本協議於2021年3月31日終止，相關應收賬款已結清。
截至12月31日，
(單位：千歐元)
20212020
貿易應收賬款— 62 
貿易應收賬款— 62 
應收貿易賬款細分如下：

截至12月31日，
(單位：千歐元)20212020
在3個月或更短的時間內到期— 62 
到期時間為3至6個月— — 
到期時間為6至12個月— — 
在超過12個月後到期— — 
貿易應收賬款— 62 

8.2其他流動資產

其他流動資產細分如下：
截至12月31日，
(單位：千歐元)20212020
研究應收税額抵免2,490 1,927 
增值税應收賬款1,058 971 
預付費用2,213 2,217 
其他應收賬款3,378 920 
其他流動資產9,139 6,035 

截至2021年12月31日，預付費費用主要涉及：

•與MD Anderson協議有關的研究協議(見附註4.4-與德克薩斯大學MD安德森癌症中心的合作協議) 對於歐元1.0百萬美元，以及
•與董事和高級職員有關的歐元保險0.6百萬美元。

截至2020年12月31日，預付費用主要用於MD Anderson協議相關的研究協議(見附註4.4-與德克薩斯大學MD安德森癌症中心的合作協議) 對於歐元1.6百萬美元。

其他應收款主要包括向供應商支付的預付款，金額為歐元。3,043截至2021年12月31日，千歐元805截至2020年12月31日，1000人。這筆預付款主要與2021年結合啟動312研究簽署的新ICON合同有關。

研究税收抵免

本公司從法國税務機關獲得研究税收抵免(Crédit d‘impôt Recherche，或“CIR”)。有關CIR研究税收抵免的更多詳細信息，請參見附註15。

2021年的研究税收抵免為歐元2.5百萬歐元(歐元2.3百萬美元，用於Nanobiotix S.A.和歐元2181000歐元)，而2020年的金額為歐元1.9百萬歐元(歐元1.9百萬美元，用於Nanobiotix S.A.和歐元69Curadigm SAS為1000美元)。
F-22

目錄
2020年研究税收抵免由本公司於2021年11月收取，而2019年研究税收抵免於2020年7月收取。

研究税收抵免應收賬款的變化細分如下：

(單位：千歐元)
截至2019年12月31日的應收賬款5,688 
退還2018年研究税收抵免-Nanobiotix SA(3,251)
退還2019年研究税收抵免-Nanobiotix SA(2,374)
退還2019年研究税收抵免-Curadigm SAS(64)
2020年研究税收抵免-Nanobiotix SA1,858 
2020年研究税收抵免-Curadigm SAS69 
截至2020年12月31日的應收賬款1,927 
2020年研究税收抵免退款-Nanobiotix SA(1,858)
退還2020年研究税收抵免-Curadigm SAS(69)
2021年研究税收抵免-Nanobiotix SA2,272 
2021年研究税收抵免-Curadigm SAS218 
截至2021年12月31日的應收賬款2,490 












































F-23

目錄
注9.現金和現金等價物

會計政策

持有現金等價物是為了滿足短期現金承諾，而不是為了投資或其他原因。它們很容易轉換成已知數量的現金，並受到微小的價值變化風險的影響。現金和現金等價物包括立即可用的流動資產和定期存款。

現金等價物按攤餘成本計量。

現金及現金等價物明細

現金和現金等價物細分如下：
(單位：千歐元)截至2021年12月31日截至2020年12月31日
現金和銀行賬户83,921 119,151 
現金和現金等價物淨額83,921 119,151 
截至2021年12月31日，現金和銀行賬户減少了歐元35,230千元與2020年12月31日相比，主要是由於：
•2021年6月LianBio不可退還的預付款歐元16.5百萬(美元)20.0百萬)；
•向PharmaEngine支付的總額為歐元5.4根據PharmaEngine終止協議，2021年將達到100萬美元；
•與歐洲投資銀行歐元貸款有關的債務償還3.0百萬歐元和Bpifrance歐元貸款0.5百萬美元；以及
•經營活動中使用的其他現金流量。






































F-24

目錄
注10.股本

10.1已發行資本

會計政策

普通股按股東權益分類。可直接歸屬於發行新股或期權的股權交易成本在股東權益中確認為從發行所得款項中扣除。

股本交易詳情

(以千股或數股為單位)交易性質股本與股本有關的溢價股份數量
2019年12月31日672 153,139 22,415,039 
March 6, 2020增資9 0316,083 
June 24, 2020認購2020只認股權證— 1 — 
June 26, 2020認購2020只認股權證— 1 — 
June 29, 2020認購2020只認股權證— 2 — 
June 30, 2020認購2020只認股權證— 1 — 
July 27, 2020增資— — 6,000 
July 28, 2020私募增資99 20,030 3,300,000 
July 28, 2020私募資本增加交易成本— (1,387)— 
2020年12月16日
美國首次公開募股首次公開募股歐元-納斯達克(歐元11.14)
56 20,609 1,855,000 
2020年12月16日
美國首次公開募股首次公開募股交易$-納斯達克(美元13.50)
163 60,494 5,445,000 
2020年12月18日
美國首次公開募股綠鞋$-納斯達克($13.50)
33 12,165 1,095,000 
2020年12月18日美國首次公開募股的成本— (9,322)— 
2020年12月31日1,033 255,735 34,432,122 
March 31, 2021增資AGA 2018-11 — 24,500 
March 31, 2021增資AGA 2019-111 — 369,250 
April 20, 2021權證歸屬— (11)— 
May 31, 2021認股權證認購(BSA 2021)— 43 — 
2021年12月31日1,045 255,767 34,825,872 

截至2021年12月31日，股本為歐元1,044,776.16分為34,825,872以普通股全額支付，每股面值為歐元0.03，與2020年歐元的股本相比1,032,963.66分為34,432,122以普通股全額支付，每股面值為歐元0.03和歐元2019年的股本672,451.17分為22,415,039以普通股全額支付，每股面值為歐元0.03.

2021年，股本的增加是最終收購與AGA 2018-1和AGA 2019-1計劃相關的免費認股權證所固有的。

2020年，股本的增加主要與2020年12月結束的美國首次公開募股有關。在全球發售中，共有8,395,000普通股發行情況如下：

•5,445,000美國存託憑證形式的普通股在美國以#美元的價格發行。13.50每個美國存托股份；
•1,855,000普通股是在美國以外的某些司法管轄區以歐元向某些投資者同時發行的11.14每股普通股；以及
•全球發行的承銷商充分行使了購買選擇權。1,095,000額外的美國存託憑證，以相同的公開發行價$13.50每個美國存托股份。

截至2020年12月31日，歐元10.7已記錄了百萬歐元的交易成本9.3其中100萬美元與美國首次公開募股有關，並被確認為與股本相關的溢價的減少。截至2020年12月31日，這些交易成本幾乎全額支付。剩下的歐元3492021年支付了1000美元。
F-25

目錄
10.2國庫股

2021年12月31日，公司召開15,456流動性合同下的庫存股與12,970截至2020年12月31日的國庫股。本流動資金合約符合法國金融市場管理局(“AMF”)的一般規定及市場慣例，AMF是本公司於二零一二年在法國首次公開招股後訂立的。這些股份從《國際財務報告準則》權益中扣除，金額為歐元。202千和歐元196截至2021年12月31日和2020年12月31日分別為1000人。

10.3創辦人認股權證、認股權證、股票期權及免費股份

會計政策

按股份支付的會計政策載於附註17。

創辦人認股權證、認股權證、股票期權及免費股份的變更詳情

截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司已實施以下類型的股權計劃：創始人認股權證(BSPCE)計劃、認股權證(BSA)計劃、股票期權(OSA)計劃和自由股(AGA)計劃。

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的這些計劃中的活動。

創辦人認股權證(BSPCE)
類型格蘭特
日期		鍛鍊
價格
(單位：歐元)		傑出的
1月1日，
2021		已發佈已鍛鍊沒收傑出的
在12月
31, 2021		數量
股票
可發行
BSPCE 2012-2 2012年12月18日6.63100,000 — — — 100,000 100,000
BSPCE 08-2013 2013年8月28日5.9250,000 — — — 50,000 50,000
BSPCE 09-20142014年9月16日18.6886,150 — — — 86,150 86,150
BSPCE 2015-12015年2月10日18.5768,450 — — — 68,450 68,450
BSPCE 2015-3June 10, 201520.2830,700 — — (350)30,350 30,350
BSPCE 20162016年2月2日14.46202,617 — — (1,776)200,841 200,841
BSPCE 20172017年1月7日15.93180,850 — — (1,350)179,500 179,500
總計718,767 — — (3,476)715,291 715,291

類型格蘭特
日期		鍛鍊
價格
(單位：歐元)		傑出的
1月1日，
2020		已發佈已鍛鍊沒收傑出的
在12月
31, 2020		數量
股票
可發行
BSPCE 2012-22012年12月18日6.63100,000 — — — 100,000 100,000
BSPCE 08-20132013年8月28日5.9250,000 — — — 50,000 50,000
BSPCE 09-20142014年9月16日18.6892,100 — — (5,950)86,150 86,150
BSPCE 2015-12015年2月10日18.5770,950 — — (2,500)68,450 68,450
BSPCE 2015-3June 10, 201520.2838,400 — — (7,700)30,700 30,700
BSPCE 20162016年2月2日14.46212,969 — — (10,352)202,617 202,617
BSPCE 20172017年1月7日15.93187,166 — — (6,316)180,850 180,850
總計751,585 — — (32,818)718,767 718,767

F-26

目錄
作為例外，執行局決定取消三前僱員和二前執行局成員、繼續任職條件，以及在適用於前執行局成員的情況下，某些BSPCE的行使須遵守的業績條件，儘管其僱用協議和/或公司辦公室終止。

按股份支付對收入的影響詳見附註17。

截至2021年12月31日，重新評估了2016年BSPCE、BSA和OSA業績計劃滿足業績條件的可能性。其結果是，沒有一種新的票據可以發行。

認股權證圖則((BSA)
類型授予日期鍛鍊
價格
(單位：歐元)		傑出的
2021年1月1日		已發佈已鍛鍊沒收傑出的
在12月
31, 2021		數量
可發行股份
BSA 04-12May 4, 20126.0030,000 — — — 30,000 30,000 
BSA 2013April 10, 20136.376,000 — — — 6,000 6,000 
BSA 20142014年9月16日17.6710,000 — — — 10,000 10,000 
BSA 2015-12015年2月10日17.6721,000 — — — 21,000 21,000 
BSA 2015-2(a)June 25, 201519.5464,000 — — — 64,000 64,000 
BSA 2015-2(b)June 25, 201519.54— — — — — — 
BSA 20162016年2月2日13.7436,208 — — (36,208)— — 
BSA 2016-22016年11月3日15.018,000 — — (8,000)— — 
BSA 20172017年1月7日15.7618,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2018-1March 6, 201813.5528,000 — — — 28,000 28,000 
BSA 2018-2July 27, 201816.1025,820 — — — 5,820 5,820 
BSA 2019-1March 29, 201911.6618,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2020March 17, 20206.5918,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2021 (a)April 21, 202113.47— 48,103 — (33,672)14,431 14,431 
BSA 2021 (b)April 21, 202113.64— 30,000 — — 30,000 30,000 
總計263,028 78,103 — (77,880)263,251 263,251 
F-27

目錄
類型授予日期鍛鍊
價格
(單位：歐元)		傑出的
2020年1月1日		已發佈已鍛鍊沒收傑出的
在12月
31, 2020		數量
可發行股份
BSA 04-12May 4, 20126.0030,000 — — — 30,000 30,000 
BSA 2013April 10, 20136.376,000 — — — 6,000 6,000 
BSA 20142014年9月16日17.6710,000 — — — 10,000 10,000 
BSA 2015-12015年2月10日17.6721,000 — — — 21,000 21,000 
BSA 2015-2(a)June 25, 201519.5464,000 — — — 64,000 64,000 
BSA 2015-2(b)June 25, 201519.546,000 — — (6,000)— — 
BSA 20162016年2月2日13.7436,208 — — — 36,208 36,208 
BSA 2016-22016年11月3日15.018,000 — — — 8,000 8,000 
BSA 20172017年1月7日15.7618,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2018-1March 6, 201813.5528,000 — — — 28,000 28,000 
BSA 2018-2July 27, 201816.1025,820 — — — 5,820 5,820 
BSA 2019-1March 29, 201911.66018,000 — — — 18,000 18,000 
BSA 2020March 17, 20206.59— 18,000 — — 18,000 18,000 
總計251,028 18,000 — (6,000)263,028 263,028 
在2021年4月20日的會議上，執行董事會根據2020年11月30日舉行的公司股東大會授予的授權，批准48,103向監事會成員和觀察員發出的認股權證，每份認股權證持有人均有權認購一普通股，每股面值為歐元0.03以歐元的價格13.47(包括股票溢價)。指定的認股權證包括18,103為取代某些2016年普通權證而發行的權證，這些權證於2021年2月2日失效。認購期自執行局會議之日起至2021年9月30日止(首尾兩日包括在內)。截至2021年12月31日，14,431認股權證已獲其受益人認購。

認股權證可在下列期間隨時行使10年期期限，但須滿足下列條件：

•有關受益人認購其認股權證；
•有關持有人至少已出席75年內召開的監事會會議的百分比12個月在認股權證行使前或持有人不再是集團成員之日；及
•建議使用的劑量二走出了三已經確定了參加研究1100的患者隊列，以便確定免疫腫瘤學發展計劃的下一步步驟。

具體規定：(I)經監事會事先批准，執行局應承認滿足這一條件，以及(Ii)如果控制權發生變化，應自動放棄這一條件。

在同一次會議上，執行局根據上述授權行事，還批准30,000認股權證授予本公司顧問，每份認股權證持有人均有權認購一普通股，每股面值為歐元0.03以歐元的價格13.64(包括股票溢價)在10年期期限以(I)該顧問簽署認股權證及(Ii)該顧問草擬化學、製造、控制(CMC)風險評估報告為準。相應的認購期已確定為從執行局會議日期至2021年7月20日(首尾兩天包括在內)。截至2021年12月31日，不是認股權證已獲受益人認購。此外，截至2021年12月31日，該報告尚未編寫。因此，認股權證尚未授予。


F-28

目錄
在2020年3月17日的會議上，執行董事會根據2019年4月11日年度股東大會第三十四次決議授予的授權，並經監事會於2020年3月13日批准，批准18,000發給監事會成員的認股權證，每個認股權證的持有人都有權認購一定數量的普通股，面值為歐元0.03，以歐元的價格6.59。持有人於2020年9月30日認購期結束前認購認股權證。
股票期權計劃(OSA)
類型授予日期鍛鍊
價格
(單位：歐元)		傑出的
2021年1月1日		已發佈已鍛鍊沒收傑出的
在12月
31, 2021		數量
可發行股份
OSA 2016-12016年2月2日13.05400 — — — 400 400 
OSA 2016-22016年11月3日14.264,000 — — — 4,000 4,000 
OSA 20172017年1月7日14.97500 — — — 500 500 
OSA 2018March 6, 201812.8752,000 — — — 52,000 52,000 
OSA 2019-1March 29, 201911.0828,750 — — (500)28,250 28,250 
OSA LLY 20192019年10月24日6.41500,000 — — — 500,000 500,000 
OSA 2020March 11, 20206.25400,709 — — (13,253)387,456 387,456 
OSA 2021-04April 20, 202113.74— 571,200 — (80,000)491,200 491,200 
OSA 2021-06June 21, 202112.99— 120,000 — — 120,000 120,000 
總計986,359 691,200 — (93,753)1,583,806 1,583,806 

類型授予日期鍛鍊
價格
(單位：歐元)		傑出的
1月1日，
 2020		已發佈已鍛鍊沒收傑出的
在12月
31, 2020		數量
股票
可發行
OSA 2016-12016年2月2日13.05400 — — — 400 400 
OSA 2016-22016年11月3日14.264,000 — — — 4,000 4,000 
OSA 20172017年1月7日14.97500 — — — 500 500 
OSA 2018March 6, 201812.8754,000 — — (2,000)52,000 52,000 
OSA 2019-1March 29, 201911.0830,250 — — (1,500)28,750 28,750 
OSA LLY 20192019年10月24日6.41500,000 — — — 500,000 500,000 
OSA 2020March 11, 20206.25— 407,972 — (7,263)400,709 400,709 
總計589,150 407,972 — (10,763)986,359 986,359 

在2021年4月20日的會議上，執行董事會根據2020年11月30日舉行的公司股東大會授予本集團某些員工和執行董事會成員的授權行事571,200股票期權(包括143,200股票期權和428,000業績股票期權)，每個期權賦予其持有人認購權一普通股，每股面值為歐元0.03以歐元的價格13.74(包括股票溢價)。該等股票期權受執行董事會於2021年2月9日通過並經本公司於2021年4月28日召開的年度股東大會批准的2020年股票期權計劃(“2020股票期權計劃”)管轄。





F-29

目錄
普通股票期權可按下列方式行使：

•自2022年4月20日起最多持有三分之一的普通股票期權；
•從2023年4月20日起增加三分之一的普通股票期權，
•餘額，即2024年4月20日起的普通股票期權的三分之一，每增加一次，受持續服務條件的限制，而且在任何情況下，
•不遲於10在授予之日後數年，已明確規定，截至本年末仍未行使的股票期權10年期這段時間將被法律沒收。

績效股票期權可以在下列情況下行使：

•10當公司股票在巴黎泛歐交易所監管市場的市場價格達到歐元時，可以行使%的股票期權24.00,
•一項額外的10當公司股票在巴黎泛歐交易所監管市場的市場價格達到歐元時，可以行使%的股票期權30.00,
•一項額外的40當公司股票在巴黎泛歐交易所監管市場的市場價格達到歐元時，可以行使%的股票期權40.00,
•一項額外的40當公司股票在巴黎泛歐交易所監管市場的市場價格達到歐元時，可以行使%的股票期權60.00，及
•最遲在內部10授予之日的年度，規定在本年末尚未行使的股票期權10年期這段時間將被法律沒收。

其中規定：(1)在可行使的業績股票期權中，在每增加一次繼續服務的條件下，其持有人最多隻能行使(X)10自2022年4月20日起，此類履約股票期權的百分比，(Y)額外30從2023年4月20日起，該等績效股票期權的百分比，以及(Z)餘額，即60從2024年4月20日起，此類履約股票期權的百分比，以及(Ii)如果控制權發生變化，此類額外的歸屬條件將自動放棄。

根據上述行權日程表可行使的普通和績效股票期權的數量將始終四捨五入為最接近的整數。

在2021年6月21日的會議上，執行董事會根據2020年11月30日舉行的股東大會授予的授權，批准了60,000在Bart Van Rhijn先生進入公司並被任命為執行董事會成員後，向他提供普通股票期權。此類股票期權受2020年股票期權計劃管轄。根據公司於2021年4月28日舉行的年度股東大會的授權，公司還決定通過2021年股票期權計劃，並授予Bart Van Rhijn先生60,000受此類計劃約束的績效股票期權。每一個這樣的人120,000股票期權(無論是普通期權還是業績期權)賦予持有者認購的權利一普通股，每股面值為歐元0.03以歐元的價格12.99(包括股票溢價)。

運動員的鍛鍊條件143,200普通股票期權和428,000上述於2021年4月20日授予的履約股票期權在作必要的變通後適用於60,000普通股票期權和60,000此外，根據法國法規，上述股票期權(無論是普通期權還是業績期權)的行使，一旦授予執行局成員，就必須附加一項業績條件：確定建議的年度劑量二的三參加NBTXR3-1100臨牀研究的患者隊列，以便能夠確定免疫腫瘤學下一階段的開發計劃。

在2020年3月11日的會議上，執行董事會通過了2019年股票期權計劃，並根據日期為2019年4月11日的年度股東大會第三十二次決議授予的授權，批准了407,972股票期權(“OSA 2020”)，300,000致執行局成員和阿蘭·多斯蒂先生及其餘107,972根據該2019年股票期權計劃，向公司員工提供。每個OSA 2020都使其持有者有權訂閲一面值為歐元的公司普通股0.03，行權價為歐元6.25(包括髮行溢價)。

OSA 2020可按如下方式行使：

•從2021年3月11日起，最高可達OSA 2020的三分之一；
•從2022年3月11日起，增加OSA 2020的三分之一；以及
•餘額，即自2023年3月11日起的OSA 2020的三分之一，每增加一次，受繼續使用條件的限制。

此外，執行局還決定，授予執行局成員和阿蘭·多斯蒂先生的《2020年行動計劃》的行使也將取決於2020年1100研究報告能否取得積極成果。
F-30

目錄
經監事會批准，執行局於2021年3月17日確認對這一業績條件感到滿意。

作為例外，執行局決定於#年取消OSA 2020的繼續服務條件。二以及從2021年6月30日起加速授予OSA 2020一
這些前執行董事會成員中的一員，使他能夠在他離開本公司的情況下行使所有這些成員的權力。

免費股票計劃(AGA)
類型授予日期鍛鍊
價格
(單位：歐元)		傑出的
1月1日，
2021		已發佈最終收購沒收傑出的
在12月
31, 2021		數量
可行使的股份
AGA 2018-1March 6, 2018不適用。24,500 — (24,500)— — — 
AGA 2018-2July 27, 2018不適用。— — — — — — 
AGA 2019-1March 29, 2019不適用。372,000 — (369,250)(2,750)— — 
AGA 2020March 11, 2020不適用。50,000 — — — 50,000 50,000 
AGA 2021April 20, 2021不適用。— 362,515 — (2,003)360,512 360,512 
總計446,500 362,515 (393,750)(4,753)410,512 410,512 
類型授予日期鍛鍊
價格
(單位：歐元)		截至1月1日未償還，
2020		已發佈最終收購沒收傑出的
在12月
31, 2020		數量
股票
可操練
AGA 2018-1March 6, 2018不適用。355,250 — (316,083)(14,667)24,500 24,500 
AGA 2018-2July 27, 2018不適用。6,000 — (6,000)— — — 
AGA 2019-1March 29, 2019不適用。385,000 — — (13,000)372,000 372,000 
AGA 2020March 11, 2020不適用。— 50,000 — — 50,000 50,000 
總計746,250 50,000 (322,083)(27,667)446,500 446,500 

在2021年4月20日的會議上，執行董事會根據2020年11月30日公司股東大會的授權，批准362,515每股面值為歐元的免費股票0.03致本集團某些僱員及執行董事會成員。這類免費股份將受到一年制持有期從兩年制採購期，即從2023年4月20日開始。此類免費股票受執行董事會於2021年2月9日通過的2020年免費股票計劃的管轄。

此外，授予執行局成員的免費股份的最終歸屬以確定#年的建議劑量為條件。二走出了三參加NBTXR3-1100臨牀研究的患者隊列，以確定免疫腫瘤學發展計劃的下一步。

在2020年3月11日的會議上，執行董事會根據日期為2019年4月11日的年度股東大會第三十三次決議的授權，批准50,000面值為歐元的免費股票(AGA 2020)0.03致執行局成員安妮-朱麗葉·赫曼特女士。

除了以下詳述的收購和持有條件外，授予Hermant女士的AGA 2020收購須以2020年研究1100取得積極結果為條件。經監事會批准，執行局於2021年3月17日確認對這一業績條件感到滿意。

自由股份歸屬條件

對於法國税務居民來説，AGA 2020和AGA 2021必須遵守兩年制採購期和a一年制持有期，對於外國税務居民，三年制採購期。本公司授予的免費股份將根據執行董事會的規定在收購期結束時最終收購。在該期限結束時，受益人為股份的所有人。但是，在(執行董事會規定的)持有期內，不得出售、轉讓或質押股份。
F-31

目錄
除非本公司監事會及執行董事會另有決定，AGA 2020及AGA 2021於收購期間(即AGA 2020至2022年3月11日及2021歲至2023年4月20日)須繼續服務，並明確指出，如未能繼續服務，受益人將最終及不可撤銷地喪失其收購相關AGA 2020或AGA 2021的權利。

除非公司監事會和執行董事會另有決定，在收購期結束前受益人傷殘或死亡的情況下，有關的免費股份應分別在傷殘之日或受益人在繼承框架內提出分配請求之日獲得，條件是該請求是在六個月從死亡之日算起。

在2021年3月17日的會議上，執行局確認最終收購了24,5002018年3月6日在以下情況下授予的免費股票三年制收購期，從而確認歐元的相關股本增加735.

在2021年4月1日的會議上，執行局確認最終收購了369,2502019年3月29日授予的免費股票兩年制收購期，從而確認歐元的相關股本增加11,077.50.

在2020年9月22日的一次會議上，執行局確認最終收購了6,0002018年7月27日在以下情況下授予的免費股票兩年制收購期，從而確認歐元的相關股本增加180.

根據免費股的條款，執行董事會決定取消，七公司僱員和一名前執行董事會成員，即使他們的僱傭協議或公司辦公室終止，最終獲得他們的免費股份仍受繼續服務條件的限制。附註17討論了按股份支付對收入的影響。截至2021年12月31日，與創辦人認股權證、認股權證和績效股票期權的估計歸屬相關的假設已更新(見附註17)。







































F-32

目錄
注11.條文

會計政策

或有事項及收費撥備

或有事項和費用撥備反映了公司在正常業務活動中可能面臨的到期日期和金額不確定的各種糾紛和風險所產生的債務。

當公司因過去的事件而有當前的債務(法律或推定)時，如果可能需要流出體現經濟利益的資源來清償債務，並且可以對債務的金額做出可靠的估計，則確認撥備。

經費中記錄的數額是清償債務所需資源流出的最佳估計數，如有需要，可在年底予以貼現。

關於退休義務的準備金

公司員工享受法國法律規定的退休福利：

•公司在退休時支付給員工的一次性退休福利(定義福利計劃)；以及
•由社會保障機構支付的養老金福利，由僱主和僱員繳費(國家確定繳費計劃)提供資金。

根據固定福利計劃應支付的退休福利的成本是使用預計貸方單位成本法估算的。

根據這一方法，退休費用記錄在收入中，以便在僱員的職業生涯中均勻分配。與非既得利益有關的過去服務成本在計劃修訂或削減發生時確認為支出(已給予福利的增加)或收入(已給予福利的減少)。精算損益在權益項下的其他全面收益(損失)中直接全額確認。

退休福利債務以未來估計付款的現值計量，參照到期日與該計劃估計的到期日相當的高質量公司債券的市場收益率。該公司利用專家對該計劃進行年度評估。本公司對固定繳款計劃的支付在與其相關的每個期間確認為費用。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司更新了計算一次性退休福利計劃的參數，以考慮到最近的變化。薪金增加率、工作人員更替率和貼現率均已更新(有關所用假設的進一步詳情，請參閲附註11.2)。
(單位：千歐元)截至2021年1月1日增加
減少
截至2021年12月31日
一次性退休福利414 — (97)318 
非現行撥備414 — (97)318 
有關爭議的條文40 54 —94 
關於收費的條文— 16 —16 
現行條文40 70 —110 
撥備總額454 70 (97)428 

F-33

目錄
(單位：千歐元)截至2020年1月1日增加
減少(1)
截至2020年12月31日
一次性退休福利331 83 —414 
非現行撥備331 83 —414 
有關爭議的條文— 40 —40 
關於收費的條文164 — (164)— 
現行條文164 40 (164)40 
撥備總額495 123 (164)454 
(1)見合併現金流量表和附註16.4，説明這些減少的性質

11.1現行規定

爭議撥備包括正在進行的僱員爭議。2021年至2020年期間歐元的增長54千和歐元401000起分別是由於各自年份發生的一起新的員工糾紛。

2020年，歐元收費條款的逆轉1641000份與2019年員工離職後的離職費用有關。

11.2非經常準備金

對退休福利的承諾
截至12月31日，
(單位：千歐元)20212020
截至期初的撥備414 331 
服務成本84 76 
利息/貼現成本1 3 
該期間的費用85 79 
與經驗有關的得失(133)(61)
與人口假設變化相關的收益或損失(5)3 
與財務假設變化相關的收益或損失(43)62 
在其他全面收益中確認的精算損益(182)4 
截至期末的撥備318 414 


用來衡量一次性退休福利的假設如下：
測量日期2021年12月31日2020年12月31日
退休假設
管理：年齡66
非管理層：年齡64
管理：年齡66
非管理層：年齡64
社保繳費率42.01 %44 %
貼現率0.98 %0.33 %
死亡率表監管表
INSEE 2015 -2017		監管表
INSEE 2014 -2016
加薪幅度(含通脹)
高管：3%
非執行董事：2.5%
高管：3%
非執行董事：2.5%
員工流動率
恆定平均速率5.86%
恆定平均速率5.86%
持續時間20年份17年份

授予公司員工的權利在《製藥業集體協議》(醫藥產品的製造和銷售)中有所規定。

工作人員更替率是根據2015-2019年期間的歷史平均值確定的。
F-34

目錄
對貼現率和工資增長的敏感度如下：

貼現率0.73%0.98%1.23%
截至2021年12月31日的固定福利義務
(單位：千歐元)		333318303

該公司預計不會為五下一年。



























































F-35

目錄
注12.金融負債

會計政策

該公司以贈款、有條件墊款和無息貸款的形式獲得援助。

根據《國際財務報告準則》，不需要支付年度利息的可償還預付款被視為無息貸款。按歷史成本計算的預付款金額與按本公司平均借款利率貼現的預付款之間的差額被視為政府贈款。這些贈款將在它們資助的項目的預計持續時間內延期。

有條件墊款的長期(一年以上)部分在非流動金融負債中確認，短期部分在流動金融負債中確認。

當有合理保證公司將遵守不償還的條件時，不可償還的有條件貸款被視為政府贈款。否則，它們將被歸類為負債。

為抵銷已發生的開支或虧損而提供的政府撥款，或作為對本公司的即時財務援助而不涉及未來相關成本的撥款，在撥款期間的收入中確認。

財務負債按照國際財務報告準則第9號確認和計量-金融工具。金融負債，包括貿易和其他應付款項，按攤銷成本計價。

按攤銷成本計算的財務負債

貸款和其他金融負債按照國際財務報告準則第9號--金融工具確認和計量。

它們按攤銷成本確認，該成本在IFRS第9號中被定義為金融資產或負債的初始價值，扣除本金償還後，按實際利率法計算的累計攤銷增加或減少。

直接歸屬於收購或發行金融負債的交易成本從金融負債中扣除。然後使用實際利率在負債存續期內按精算基礎攤銷成本，即準確地將估計的未來現金流量折現到財務負債的賬面淨值以確定其攤銷成本的比率。































F-36

目錄
財務負債明細
截至12月31日，
(單位：千歐元)20212020
租賃負債--短期1,126 1,197 
可償還公眾宣傳局貸款墊款-短期800 500 
前列腺素E*1,086 141 
歐洲投資銀行貸款-短期5,192 3,033 
流動金融負債總額8,204 4,872 
租賃負債--長期5,393 4,991 
可償還公眾宣傳局貸款預付款-長期2,259 2,975 
前列腺素E*8,982 9,922 
EIB貸款-長期貸款21,182 26,218 
非流動金融負債總額37,816 44,107 
財務負債總額46,020 48,979 
(*)“PGE”或法語中的“Préts garantis par l‘Etat”是國家擔保貸款。


匯兑條件墊款

本公司從公共投資銀行(前身為OSEO創新)收取應償還預付款。其中一些預付款是免息的，如果在技術和/或商業上取得成功，可以全額償還。2018年，本公司獲悉，應償還預付款的最初償還日期推遲到#年。18月份。
其他的進步正在產生影響1.56%的利息。待償還的金額與迄今收到的金額歐元相對應。2.1百萬美元，利息金額增加(見附註12.1)。

2020年6月，Curadigm SAS獲得了一歐元500從比弗蘭斯獲得的千歐元有條件預付款350在簽字之日收到了數千歐元，而庫拉迪姆公司原計劃最遲在2022年3月1日工作結束時收到剩餘金額，但庫拉迪姆公司要求延長工作期限至比皮夫蘭斯，因為新冠肺炎的結果--如果比皮夫蘭斯批准--可能導致剩餘歐元的收款150一千個。截至2021年12月31日，這項工作尚未完成，因此，餘額尚未支付。

歐洲投資銀行貸款

2018年7月，該公司從歐洲投資銀行獲得了一筆固定利率貸款。這筆貸款可能達到最高額度歐元40百萬美元，分成三一批一批。第一批，名義價值為歐元162018年10月收到，將於2023年全額償還。與本期相關的累計固定利率利息將同時支付。第二批，名義價值為歐元142019年3月收到100萬美元，將在2021年至2024年期間償還。與這第二批債券相關的累計固定利率利息將與到期本金一起每年支付兩次。

第三批符合特定條件(NBTXR3應獲得歐盟委員會商標，並達到用於頭頸部癌症治療的第三階段Pivot的主要性能標準)，該公司尚未提出要求。最初計劃於2020年7月26日申請第三批資金的最後期限被推遲了。12截至2021年7月31日的幾個月。 由於截至2021年7月31日尚未滿足條件，該公司將無法申請EIB貸款的最後一批。

根據貸款條款，本公司還必須在六年制從2021年1月1日開始的特許權使用費計算期間，以特許權使用費的形式支付額外利息(在計算期間內的前一年的每年6月30日)，根據已提取並按年銷售額編制索引的批次數計算(見附註4.2)。最初，該公司根據其對未來年度銷售額的預測計算未來估計的特許權使用費，這一估計金額包括在貸款的攤銷成本中。當本公司修訂對估計特許權使用費的預測時，負債的賬面價值隨後根據經修訂的未來特許權使用費估計調整，該估計按原來的實際利率貼現。對負債賬面價值的相關影響記為財務收入或費用(視情況而定)。由於新冠肺炎導致臨牀試驗延遲以及相關銷售發展計劃的修訂，銷售預測被更新，導致應計特許權使用費的估計發生變化(有關此次銷售預測更新的影響詳情，請參閲我們的綜合財務報表附註12)。10%
F-37

目錄
預計未來淨銷售額的增加將導致截至2021年12月31日記錄的EIB貸款估值發生實質性變化。

PGE貸款

該公司於2020年6月宣佈，已獲得滙豐銀行和Bpifrance對歐元融資的批准5每筆以國家擔保貸款的形式(“Préts garantis par l‘Etat”，在法國稱為“PGE”)；歐元5於二零二零年六月收到滙豐銀行的PGE貸款(“HSBC PGE貸款”)。這筆貸款是按攤銷成本登記的，最低限額為12幾個月，並允許公司推遲償還這筆款項12月貸款者1至5好幾年了。公司使用此選項，報銷日期延遲了1今年，將於2022年9月開始。實際利率為0.31%.

2020年7月10日，本公司進入第二個歐元5用Bpifrance提供的百萬PGE貸款(“Bpifrance PGE貸款”)。Bpifrance PGE貸款有一個六年制期限和IS90%由法國政府擔保。Bpifrance PGE貸款第一次不計入任何利息12個月但是，在此之後12個月期間及其後的5幾年來，利率是2.25年利率，包括每年的國家擔保費1.61年利率。Bpifrance PGE貸款的本金和利息將在#年償還20從2021年10月31日到2026年7月26日按季度分期付款。

12.1有條件墊款、銀行貸款以及政府和公共當局貸款

下表按政府和公共當局的有條件墊款和貸款的類型顯示了財務狀況表上確認的負債的詳細情況。

來自政府和公共當局的有條件墊款和貸款
(單位：千歐元)BPIFRANCE預付款無息貸款歐洲投資銀行貸款Curadigm Bpifrance前進總計
截至2020年1月1日2,165 1,210 34,746 — 38,121 
已收到本金— — — 350 350 
貼現和增值的影響19 14 (1,736)(65)(1,769)
累計固定利息費用應計項目32 — 1,731 — 1,763 
累計可變利息費用應計項目— — (4,789)— (4,789)
還款— (250)(700)— (950)
截至2020年12月31日2,216 974 29,251 285 32,727 
已收到本金— — — — — 
貼現和增值的影響17 19 (5,817)16 (5,765)
累計固定利息費用應計項目32 — 1,758 — 1,790 
累計可變利息費用應計項目— — 4,214 — 4,214 
還款— (500)(3,033)— (3,533)
截至2021年12月31日2,266 493 26,374 300 29,433 
歐元的貼現和增值的影響5.82021年的600萬美元涉及與可變薪酬有關的“追趕法”對歐洲投資銀行貸款中與未來收入預期掛鈎的特許權使用費部分的影響。當本公司修訂對估計特許權使用費的預測時，負債的賬面價值隨後根據經修訂的未來特許權使用費估計調整，該估計按原來的實際利率貼現。對負債賬面價值的相關影響記為財務收入或費用(視情況而定)。追趕影響的其餘部分顯示在浮動利息未來付款行上。

預計未來支付的特許權使用費，最初估計為歐元17.2截至2020年12月31日，已更新為歐元3.4截至2021年12月31日。





F-38

目錄
銀行貸款
(單位：千歐元)
滙豐銀行
“PGE” (1)
Bpifrance
“PGE” (1)
總計
截至2020年1月1日— — — 
已收到本金5,000 5,000 10,000 
貼現和增值的影響14 34 47 
累計固定利息費用應計項目(2)
7 10 17 
截至2020年12月31日5,020 5,044 10,064 
已收到本金17 (14)3 
貼現和增值的影響26 120 146 
累計固定利息費用應計項目(3)
(33)(112)(145)
截至2021年12月31日5,030 5,038 10,068 
(1)“PGE”或法語中的“Préts garantis par l‘Etat”是國家擔保貸款。
(2)2020年應計固定利息指的是0.25滙豐PGE貸款本金的%和擔保費0.25在固定利率為1.36對於Bpifrance PGE貸款，分別為%。
(3)2021年應計固定利息指的是0.25滙豐PGE貸款本金的%和擔保費0.25在固定利率為1.36對於Bpifrance PGE貸款，分別為%。

12.2租賃負債

下表顯示了所披露期間財務狀況報表上確認的租賃負債變化的詳細情況：
(單位：千歐元)租賃負債
截至2020年1月1日6,405 
新租賃合同521 
新租賃合同貼現的影響(94)
固定利息支出333 
租約的償還(928)
提前終止租賃合同(49)
截至2020年12月31日6,188 
婚約1,476 
貼現和增值的影響(110)
累計固定利息費用應計項目288 
租約的償還(1,195)
提前終止租賃合同(128)
截至2021年12月31日6,519 



















F-39

目錄
12.3金融負債的到期日

按面值償還墊款貸款及租賃負債(包括固定利率利息)的到期日如下：
截至2021年12月31日
(單位：千歐元)不到1年在1和1之間
3年		在3至3點之間
5年
多過
5年
Bpifrance300 1,300 808 — 
無息貸款500 — — — 
Curadigm免息Bpifrance預付款— 200 150 — 
滙豐“PGE”(1)
661 2,572 1,904 — 
Bpifrance“PGE” (1)
425 2,662 2,237 — 
歐洲投資銀行固定利率貸款5,192 28,762 — — 
租賃負債1,126 2,252 2,247 1,714 
總計8,204 37,747 7,346 1,714 
(1)“本公司將退還二“PGE”或(“Prèts Garantis Par l‘Etat”或國家擔保貸款)結束5幾年後延期1(最後一次償還是在2026年)，原因見下文。

長期債務債務涉及可償還墊款的固定利率利息和應付本金、無息Bpifrance貸款、歐洲投資銀行貸款、PGE貸款和租賃負債。這些金額不包括折扣影響，但只反映了截至2021年12月31日這些合同下的承諾金額。

上表所列歐洲投資銀行貸款的未償還餘額為歐元。33.9截至2021年12月31日，百萬歐元，包括歐元7.0在貸款期限內支付的固定利率利息總額的百萬歐元，其中歐元1.8截至2021年12月31日，累計收入為100萬美元。上表中的餘額不包括歐元。3.4百萬美元的估計浮動利率，基於本公司預計於年內產生的綜合預測銷售額六年制自2021年1月1日起生效(見附註3.2、4.3及12.1)。

2021年4月7日，公司收到滙豐銀行對其債務重組請求的批准。滙豐PGE貸款的償還速度將與Bpifrance貸款的償還速度相同，從2022年9月開始。































F-40

目錄
注13.應付貿易款項和其他流動負債

13.1貿易和其他應付款

會計政策

貿易和其他應付賬款的會計政策在附註12“金融負債”中説明。

應計費用

考慮到研究或臨牀試驗產生治療費用的時間與該等費用開具發票的時間之間的時間差，本公司估計應計入每個報告日期的財務報表中的應計費用金額。

根據與進行試驗的臨牀研究中心簽署的合同，考慮到每個患者的治療時間和注射日期，估計了患者的治療成本。每項研究的估計總額已減去截止日期收到的發票金額。

貿易和其他應付款明細
截至12月31日，
(單位：千歐元)20212020
應計費用--臨牀試驗1,486 1,532 
應付貿易賬款及其他應計項目4,996 5,574 
貿易和其他應付款項總額6,482 7,106 
貿易應付賬款不打折，因為一年以上沒有一筆款項到期。
其他貿易應付款包括歐元447截至2021年12月31日，與ICON合同相關的數千筆費用尚未支付。

13.2 其他流動負債
截至12月31日，
(單位：千歐元)20212020
納税義務258 283 
工資税和其他工資負債4,820 6,248 
其他應付款453 491 
其他流動負債5,531 7,022 
工資税和其他工資税主要包括工資税，即按免費股份、應計獎金、休假天數和相關社會費用支付的僱主費用。

工資税和其他工資負債減少了歐元1.4百萬歐元6.2截至2020年12月31日4.8截至2021年12月31日，由於與免費股票和獎金相關的應計社會費用減少，收入為100萬美元。

13.3 遞延收入和合同負債
截至12月31日，
(單位：千歐元)20212020
遞延收入和合同負債16,518 — 
遞延收入和合同負債16,518 — 

截至2021年12月31日的遞延收入和合同負債的變化包括與LianBio合同有關的合同負債，金額為歐元16.5按國際財務報告準則第15號入賬，詳情見附註15收入及其他收入。





F-41

目錄
注14.財務狀況和對收入的影響表所列金融工具

會計政策

財務狀況及對收入的影響表所載金融工具的會計政策載於附註7“非流動金融資產”、附註8“應收貿易賬款及其他流動資產”、附註9“現金及現金等價物”及附註12“金融負債”。

財務狀況和對收入的影響報表所列金融工具的詳細情況
截至2021年12月31日
(單位：千歐元)賬面價值在
的聲明
財務狀況		金融資產
按公允價值列賬
通過利潤或
損失		資產和負債
攤銷提列
成本
公允價值(1)
非流動金融資產
非流動金融資產519 97 421 519 
貿易應收賬款— — — — 
現金和現金等價物83,921 — 83,921 83,921 
總資產84,440 97 84,343 84,440 
金融負債
非流動金融負債38,733 — 38,733 38,733 
流動財務負債7,288 — 7,288 7,288 
貿易應付款項及其他應付款項6,482 — 6,482 6,482 
總負債52,503 — 52,503 52,503 
(1)流動負債和非流動負債的公允價值包括國際財務報告準則第13號公允價值分類中按攤餘成本記錄的貸款、應付預付款和歐洲投資銀行貸款，這些貸款是使用不可觀察的“3級”投入進行評估的。
截至2020年12月31日
(單位：千歐元)財務狀況表的賬面價值按公允價值計入損益的金融資產按攤餘成本列賬的資產和負債
公允價值(1)
非流動金融資產
非流動金融資產505 104 401 505 
貿易應收賬款62 — 62 62 
現金和現金等價物119,151 — 119,151 119,151 
總資產119,717 104 119,613 119,717 
金融負債
非流動金融負債44,107 — 44,107 44,107 
流動財務負債4,872 — 4,872 4,872 
貿易應付款項及其他應付款項7,106 — 7,106 7,106 
總負債56,085 — 56,085 56,085 
(1)流動負債和非流動負債的公允價值包括貸款、應償還的Bpifrance墊款、歐洲投資銀行貸款以及滙豐和Bpifrance國家擔保貸款，按國際財務報告準則第13號公允價值分類中的攤餘成本使用不可觀察的“3級”投入進行評估。

金融風險管理

本公司持有的主要金融工具分為現金和現金等價物。管理這些工具的目的是使公司能夠為其業務活動提供資金。公司的政策是不將金融工具用於投機目的。它不使用衍生品金融工具。

公司面臨的主要財務風險是流動性風險、外幣兑換風險、利率風險和信用風險。
F-42

目錄
流動性風險

鑑於本公司於2021年12月31日持有的現金及現金等價物(見附註9)，本公司並不認為其面臨短期流動資金風險。

外幣兑換風險

Nanobiotix S.A.的功能貨幣是歐元。外匯風險的敞口幾乎全部來自Nanobiotix S.A.與其美國子公司之間的集團內交易(其功能貨幣是美元)，以及與歐元區以外客户和供應商的貿易關係。

在其發展的現階段，該公司不會使用套期保值來保護其業務免受匯率波動的影響。然而，其在歐元區以外的業務活動大幅增加，可能會導致更大的外匯兑換風險敞口。如果發生這種情況，公司可能會對這些風險實施適當的對衝政策。

下表顯示了歐元兑美元匯率上升或下降10%的影響，這是根據截至2021年12月31日和2020年12月31日該公司美國子公司的出資和貸款金額計算得出的。
截至2021年12月31日止的年度
影響淨收入權益
(單位：千歐元)增加減少量增加減少量
美元/歐元匯率45 (45)87 (87)
總計45 (45)87 (87)


截至2020年12月31日止年度
影響淨收入權益
(單位：千歐元)增加減少量增加減少量
美元/歐元匯率5 (5)124 (124)
總計5 (5)124 (124)

信用風險

信貸風險來自現金及現金等價物、衍生工具及存放於銀行及其他金融機構的存款，以及客户信貸風險，尤其是未付應收賬款及交易承諾。

鑑於有關金融機構的質量，與現金和現金等價物以及當前金融工具有關的信用風險並不重要。客户信用風險有限，部分原因是截至2021年12月31日的貿易應收賬款較低，部分原因是其客户對其他應收賬款的高信用評級。

利率風險

該公司的利率風險敞口主要涉及現金等價物和投資證券，其中包括貨幣市場共同基金(SICAVs)。利率的變化對這些投資賺取的利息和產生的現金流有直接影響。

公允價值

在活躍市場交易的金融工具的公允價值以報告日的市場價格為基礎。本公司所持金融資產的市價為計量日在市場上的買入價。

應收賬款和流動負債的賬面價值假設為接近其公允價值。






F-43

目錄
注15.收入和其他收入

會計政策

收入

收入按照國際財務報告準則第15號確認。

根據IFRS 15，當公司通過向客户轉讓一種不同的商品或服務(或一組不同的商品和/或服務)來履行履行義務時，即當客户獲得這些商品或服務的控制權時，收入即被確認。當客户獲得對資產(或服務)的控制權時，資產即被轉移。

鑑於治療研究和開發機會廣泛，除了公司打算用自己的科學和財政資源研究和開發的領域外，公司已經並預計將在已經產生或將產生收入的某些特定領域與第三方簽訂許可和合作協議。

因此，已經並將逐一分析每一份協議，以確定該安排是否包含對另一方的履約義務，如果有，則確定這些履約義務的性質，以便根據IFRS 15原則確定公司已從或有權從另一方收到的金額的適當會計處理例如：:

•公司為創造或增強由客户控制的知識產權而提供的開發服務，其收入在提供服務時隨着時間的推移而確認；
•轉讓公司現有知識產權的控制權，該知識產權的收入在轉讓時已確認；
•許可證：
◦如果許可證被評估為在整個許可期內訪問公司知識產權的權利，收入將在許可期內確認；或
◦如果許可是使用公司現有知識產權的權利(就形式和功能而言)，則當另一方能夠使用許可並從中受益時，確認收入；或
•轉移對交付產品的控制權後確認收入的產品供應。

在達到相關里程碑或進行銷售之前，不會確認來自成功里程碑或基於銷售的特許權使用費的或有收入。

適用於與PharmaEngine的許可和協作協議

根據許可和合作協議，公司和PharmaEngine的權利被明確確定，財務條款也在合同中定義。該合同具有商業實質(該公司的現金流已受到合同條款的影響)，該公司已經收取，並有權收取未來的對價，以換取轉讓給PharmaEngine的貨物和服務。

該公司在上文附註4所述的許可和合作協議中確定了三項履約義務：

•公司專利和專有技術使用權的使用許可；
•公司向PharmaEngine提供的支持，直到在PharmaEngine的領域內獲得第一次監管批准為止，公司認為這是一系列不同的信息和經驗訪問時期，隨着時間的推移而得到滿足；以及
•向PharmaEngine供應NBTXR3。

一筆$的預付款1.02012年，當許可證轉讓給PharmaEngine時，100萬被完全確認為收入。

發展里程碑構成了隨着時間推移而得到確認的可變支付。由於里程碑付款時間被定義為反映雙方隨着時間的努力，並被修訂以反映合同開發計劃的所有變化，本公司得出結論，可變付款條款反映其為履行與每個開發階段相關的履約義務所做的努力，並且由於極有可能的可收回性要求，任何與許可證有關的此類對價部分都不會影響確認的時間。在此基礎上，第一筆里程碑式的付款為$1100萬美元(在簽署第一修正案後，允許PharmaEngine受益於該公司軟組織肉瘤適應症的臨牀研究結果)和第二筆里程碑式的付款$12014年和2016年分別收到和認可了亞洲軟組織肉瘤研究中第一例患者注射NBTXR3)。下一個里程碑將是
F-44

目錄
在第一次申請監管機構批准在PharmaEngine的地區銷售NBTXR3之後收到的，截至2021年12月31日尚未提交。

特許權使用費是在市場條件下考慮的，一旦發生後續銷售，將完全確認。

2021年3月，該公司和PharmaEngine共同同意終止許可和合作協議。見附註4重大交易。

IFRS 15在與LianBio的許可和合作協議中的應用

根據公司與LianBio之間的許可和合作協議第8.5條，LianBio擁有在其領土上開發和營銷活動的最終決定權。因此，根據《國際財務報告準則》第11條，該協議不符合夥伴關係的要求，這需要雙方共同控制和一致批准戰略決定。該協議屬於國際財務報告準則第15號的範圍。

我們根據IFRS 15確定了合同的單獨履約義務。該協議包括對LianBio的以下義務：

•在公司知識產權下開發和銷售特許產品的獨家許可；
•有權積極參與全球第三階段註冊試驗，以獲得在中國上市的批准；
•如果關鍵試驗是由該公司在另一個國家/地區發起的，則有權獲得許可證，並有權從研究和監管備案和批准中參考療效數據；
•如果第一階段和第二階段試驗是由公司發起的，則有權獲得獲取與該臨牀試驗有關的所有臨牀數據和監管文件的權利和許可證；以及
•向本公司購買許可證下的產品的要求。

從技術上講，LianBio或第三方不能使用向LianBio披露並提供給LianBio的公司專有技術來生產授權產品。公司必須提供額外的專有技術數據和信息，以使第三方能夠生產許可產品。只有在本公司控制權變更後的任何時間，本公司未能提供至少80LianBio在給定日曆年對授權產品的預測需求的百分比。許可證不能分開，因為LianBio不能單獨從許可證中受益(即沒有公司提供的持續製造服務)。在此基礎上，我們得出的結論是，許可證和製造服務並不是分開的。

由於許可證不是單獨的，與臨牀試驗相關的任何服務不能作為本公司向LianBio提供的單獨服務進行分析，因為LianBio不能僅從臨牀試驗中受益。

LianBio擁有在其領土內購買和銷售特許產品的獨家權利，但沒有強制執行的義務進行購買。

因此，該協議只包含一項履約義務：製造和由Nanobiotix向LianBio供應許可產品。

作為授予LianBio購買和銷售特許產品的獨家權利的代價，公司於2021年6月15日收到一筆不可退還的預付款$20百萬美元，最高可獲得$220在實現某些開發和商業化里程碑後，潛在的額外付款為100萬美元。開發里程碑事件指的是LianBio為將許可產品註冊為藥物並在全球頭頸部註冊研究中招募患者所做的努力183個月，並收到授權產品在該地區的銷售授權，以便在該領域有任何跡象。一旦特許產品在該地區的總淨銷售額達到分級金額，本公司有權獲得銷售里程碑付款。

在授予這種權利時，不會確認任何收入。預付款和里程碑付款被視為未來可交付成果的預付款。因此，在授權產品首次銷售之前，不會確認任何收入。根據IFRS第15條第106段，在收到LianBio的預付款後，公司應確認預付款範圍內的合同負債。公司在轉讓特許產品時，應取消確認這一合同責任(並確認收入)。

預付款和里程碑付款必須分配給授權產品的銷售。要確定如何將預付款分配給授權產品的銷售，將需要做出重大判斷。

Nanobiotix還將有資格獲得基於NBTXR3在許可地區的淨銷售額的分級、低兩位數的版税。確認這些收入的方法也尚未確定。




F-45

目錄
贈款

由於其在納米醫學方面的創新方法，自成立以來，該公司從法國政府和法國公共當局獲得了各種贈款和其他援助。這些資金旨在為其運營或具體招聘提供資金。贈款在收入中確認，因為發生了相應的費用，與收到的現金流無關。

研究税收抵免

法國税務當局給予研究税收抵免(經濟合作與發展組織，或“CIR”)，以鼓勵它們進行技術和科學研究。證明他們的研究支出符合規定標準的公司(在法國的研究支出，或者自2005年1月1日以來，歐洲共同體或歐洲經濟區中與法國簽署了包含行政援助條款的税收條約的其他國家)將獲得税收抵免，理論上，該抵免可以用發生費用的財政年度的利潤所應繳納的所得税來補償，並且如下三年。信貸中任何未使用的部分都將由法國財政部退還。如果本公司能夠獲得中小企業資格，在法國被稱為“PME”，它可以要求立即退還剩餘的税收抵免，而不適用三年制句號)。

該公司自成立以來一直享受研究税收抵免。這些數額在發生相應費用或費用的會計年度確認為“其他收入”。與資本化費用有關的部分從財務狀況表上的資本化費用數額和這些費用在經營報表上的攤銷費用中扣除。

收入和其他收入明細

下表彙總了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度公司每類收入和其他收入。
截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
服務5 50 40 
其他銷售5 — 28 
總收入10 50 68 
研究税收抵免2,490 1,927 2,437 
補貼126 526 20 
其他21 10 17 
其他收入合計2,637 2,462 2,473 
總收入和其他收入2,647 2,512 2,541 
該公司的收入為歐元102021年千歐元，歐元502020年為1000歐元，歐元682019年的1,000,000美元主要來自對與本公司向PharmaEngine提供的開發支持相關的分攤外部臨牀研究組織成本的扣繳，這是本公司許可與合作協議2014年修正案的一部分。

1002021年、2020年和2019年確認的收入中有4%來自與PharmaEngine的安排(見附註4.1)。

2020年，公司除研究税收抵免外的其他收入主要來自法國國家歐元的補貼312“部分失業措施”是一項國家計劃，允許在“新冠肺炎”危機期間面臨經濟挑戰的公司從法國政府獲得大約1000歐元。84特定員工淨工資的%，以及歐元350庫拉迪姆收到與Bpifrance Deep Tech基金有關的千歐元187其中1000美元被確認為截至2020年12月31日的年度收入。










F-46

目錄
注16.運營費用

會計政策

根據IFRS 16準則計入實際權宜之計並由本公司使用的租賃(低價值資產和短期租賃)在營業費用中確認。在合同期限內，為這些租賃支付的款項在扣除任何激勵措施後按直線計算(見附註22)。

研究和開發費用的會計政策見附註5。

16.1 研發費用
截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
採購、分包和其他費用(19,562)(12,734)(16,804)
工資成本(包括按股份支付)(9,605)(10,306)(11,980)
折舊、攤銷和撥備費用(1)
(1,211)(1,290)(1,627)
研發費用總額(30,378)(24,330)(30,411)
(1)見附註16.4折舊、攤銷和撥備費用

採購、分包和其他費用增加了歐元6.9百萬美元，或54截至2021年12月31日止年度與2020年同期比較這反映了臨牀開發活動的增加，特別是我們為不符合鉑(順鉑)化療條件的老年頭頸癌患者(NANORAY-312)啟動了全球第三階段臨牀試驗。

工資成本下降了1歐元774千人，或8截至2021年12月31日止年度與2020年同期比較這一差異主要是由於我們的研發人員的組合和地點發生了變化。

截至2021年12月31日，公司員工總數為75研發人員，包括9在截至2021年12月31日的年度內增設職位。

截至2020年12月31日，公司員工總數達到66研發人員，包括減少十五在截至2020年12月31日的年度內設立的職位及81研發人員，包括2在截至2019年12月31日的年度內增設職位。

按份額支付(不包括僱主繳費)對研究和開發費用的影響達歐元677與歐元相比，2021年為1000歐元6292020年為1000歐元，歐元9022019年將達到1000人。


16.2 銷售、一般和行政(SG&A)費用
截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
採購、費用和其他費用(9,638)(6,482)(9,435)
工資成本(包括按股份支付)(9,379)(7,789)(9,205)
折舊、攤銷和撥備費用(1)
(417)(340)(270)
SG&A費用合計(19,434)(14,611)(18,909)
(1)見附註16.4折舊、攤銷和撥備費用

2021年，採購、費用和其他費用增加了歐元3,156千人，或49截至2021年12月31日止年度與2020年同期比較這一變化反映了二主要影響，首先是與合夥協議相關的法律費用，以及由於成為美國上市公司而產生的諮詢費、法律和合規費用。第二個主要影響涉及徵聘費用。

2020年，工資、薪金和工資成本合計為歐元15.1百萬歐元與歐元相比16.82019年將達到100萬。這主要是因為在此期間，由於新冠病毒19大流行，工作人員減少，而且在受益人行使其免費股份的權利後，一項關於僱主繳費的規定被撤銷。

該等費用及其他開支的增加被截至2019年12月31日止年度應用國際財務報告準則第16號後租金開支的減少部分抵銷。
F-47

目錄
工資成本增加了歐元1.6百萬或212021年，主要是由於SG&A職能部門員工的組合和地點變化(更多美國員工)，以及與前首席財務官Philippe Mauberna離職相關的一次性遣散費。

截至2021年12月31日，公司員工總數為25SG&A員工的職能與公司員工人數的比較24在截至2020年12月31日的年度內，SG&A部門的員工和一家公司的員工總數為29SG&A職能中的員工，包括6在截至2019年12月31日的年度內增設職位。

基於股份的支付(不包括僱主的繳費)對SG&A費用的影響達到歐元2.52021年為100萬歐元，而不是歐元2.32020年為100萬歐元，歐元3.42019年將達到100萬。

16.3 工資成本
截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
工資和薪金(11,391)(11,141)(11,876)
工資税(4,308)(3,953)(4,913)
基於股份的支付(3,201)(2,924)(4,320)
退休福利義務(84)(76)(76)
工資總額成本(18,984)(18,094)(21,185)
平均員工人數96 97 112 
期末編制100 90 110 
截至2021年12月31日，公司員工總數為100員工數量，與902020年12月31日及110截至2019年12月31日。

2021年，工資、薪金和工資成本合計為歐元15.7百萬歐元與歐元相比15.1到2020年將達到100萬。這主要是由於10在截至2021年12月31日的年度內增設職位。

2020年，工資、薪金和工資成本合計為歐元15.1百萬歐元與歐元相比16.82019年將達到100萬。這主要是因為在此期間，由於新冠病毒19大流行，工作人員減少，而且在受益人行使其免費股份的權利後，一項關於僱主繳費的規定被撤銷。

2019年，工資、薪金和工資税加起來達到了歐元16.8由於本公司於截至2019年12月31日止年度的增長及員工人數的相關增加，加上其薪酬政策的影響。

根據國際財務報告準則第2號股份支付法，經營報表中確認的股份支付額反映了本公司基於股份的薪酬計劃在會計年度內與權利歸屬相關的費用。以股份為基礎的支付費用為歐元。3.2截至2021年12月31日的年度為百萬歐元，而歐元2.9截至2020年12月31日的百萬歐元4.3截至2019年12月31日(見附註17)。


16.4折舊、攤銷和撥備費用

按職能分列的折舊、攤銷和撥備費用明細如下：
截至2021年12月31日止的年度
(單位：千歐元)研發SG&A總計
無形資產攤銷費用(34)(10)(45)
有形資產攤銷費用(1,109)(406)(1,515)
關於收費的條文(68)— (68)
折舊、攤銷和撥備費用總額(1,211)(416)(1,628)

F-48

目錄
 截至2020年12月31日止年度
(單位：千歐元)研發SG&A總計
無形資產攤銷費用(152)(23)(176)
有形資產攤銷費用(1,250)(329)(1,579)
爭議條款的使用145 — 145 
關於收費的條文— (40)(40)
關於爭議的規定的撤銷— 19 19 
折舊、攤銷和撥備費用總額(1,257)(373)(1,630)

截至2019年12月31日止年度
(單位：千歐元)研發SG&A總計
無形資產攤銷費用(289)(3)(292)
物業、廠房和設備折舊費用(1,208)(270)(1,478)
收費撥備的運用— 55 55 
關於收費的條文(112)(52)(164)
折舊、攤銷和撥備費用總額(1,609)(270)(1,879)


16.5 其他營業收入和費用

截至2021年12月31日止的年度
(單位：千歐元)20212020
合同終止賠償(PharmaEngine)(5,414)— 
其他營業收入和費用合計
(5,414)— 

該公司已累計支付了#美元。6.5百萬歐元(歐元5.4根據雙方簽署的終止和解除協議，向PharmaEngine支付按付款日匯率折算的百萬美元)。參見注釋4.2 PharmaEngine。





























F-49

目錄
注17.基於股份的支付

會計政策

該公司自成立以來採取了多項補償計劃。截至2021年12月31日，公司擁有九(9)傑出創辦人認股權證計劃，十二(12)尚未完成的認股權證計劃，九(9)股票期權計劃及二(2)流通股計劃。

這些以股份為基礎的薪酬計劃以股權工具結算。

本公司已適用國際財務報告準則2-股份支付適用於自2006年以來授予員工的所有股權工具。

如IFRS 2所要求的-股份支付於歸屬期間，以權益工具形式支付的薪酬成本確認為開支，並相應增加與權益工具有關的權利歸屬期間的股東權益。

授予員工的權益工具的公允價值採用布萊克-斯科爾斯或蒙特卡洛模型計量，如下所述。

股份支付的詳細情況

公司已向公司高級管理人員、員工、監事會成員和顧問授予股票期權(期權訴訟)、認股權證(Bons de souscription d‘Actions)、創辦人認股權證(Bons de souscription de Parts de créateur d’Enterprise，‘BSPCE’)和免費股份(歸屬‘訴訟’，‘AGA’)。在某些情況下，期權和認股權證的行使受履約條件的限制。該公司沒有法律或合同義務以現金支付期權。

截至2021年12月31日，未償還期權和認股權證的數量及其主要特徵如下：

創辦人認股權證

2021年前創始人的認股權證計劃
BSPCE 2012-2BSPCE
08-2013		BSPCE
09-2014		BSPCE
2015-1		BSPCE
2015-03
標的資產的類型新股新股新股新股新股
創辦人認股權證獲批數目100,00050,00097,20071,65053,050
股東決議批准該計劃的日期05/04/201206/28/201306/18/201406/18/201406/18/2014
授予日期12/18/201208/28/201309/16/201402/10/201506/10/2015
合同到期日12/18/202208/28/202309/16/202402/10/202506/10/2025
授權價— — — — — 
行權價格€6.63 €5.92 €18.68 €18.57 €20.28 
截至2021年12月31日的創辦人認股權證數量100,00050,00086,15068,45030,350
已行使創辦人認股權證的數目—————
包括創辦人於期內行使的認股權證—————
創辦人認股權證失效或註銷的數目——11,0503,20022,700
包括於期內失效或註銷的創辦人認股權證————350

F-50

目錄
2021年前創始人的認股權證計劃
BSPCE
2016普通		BSPCE
2016年業績		BSPCE
2017普通		BSPCE
2017
標的資產的類型新股新股新股新股
創辦人認股權證獲批數目126,400129,250117,65080,000
股東決議批准該計劃的日期06/25/201506/25/201506/23/201606/23/2016
授予日期02/02/201602/02/201601/07/201701/07/2017
合同到期日02/02/202602/02/202601/08/202701/07/2027
授權價— — — — 
行權價格€14.46 €14.46 €15.93 €15.93 
截至2021年12月31日的創辦人認股權證數量100,567100,27499,50080,000
已行使創辦人認股權證的數目333———
包括創辦人於期內行使的認股權證————
創辦人認股權證失效或註銷的數目25,50028,97618,150—
包括於期內失效或註銷的創辦人認股權證3501,4261,350—

認股權證
2021年前的認股權證計劃
BSA 04-2012BSA
2013		BSA
2014		BSA
2015-1		BSA
2015-2 (a)		BSA
2015-2 (b)		BSA
2016普通
認股權證的類型新股新股新股新股新股新股新股
已批出的認股權證數目52,500 10,000 14,000 26,000 64,000 6,000 18,103 
股東決議批准該計劃的日期05/04/201205/04/201206/18/201406/18/201406/18/201406/25/201506/25/2015
授予日期05/04/201204/10/201309/16/201402/10/201506/25/201506/25/201502/02/2016
合同到期日05/04/202204/10/202309/16/202402/10/202506/25/202506/25/202002/02/2021
授權價€0.60 €2.50 €4.87 €4.87 €5.00 €2.80 €1.67 
行權價格€6.00 €6.37 €17.67 €17.67 €19.54 €19.54 €13.74 
截至2021年12月31日的認股權證數量30,000 6,000 10,000 21,000 64,000 — — 
已行使的認股權證數目22,500 — — — — — — 
包括在該期間行使的認股權證— — — — — — — 
失效或取消的認股權證數目— 4,000 4,000 5,000 — 6,000 18,103 
包括期內失效或註銷的認股權證— — — — — — 18,103 

2021年前的認股權證計劃
BSA
2016年業績		BSA
2016-2		BSA
2017		BSA
2018-1		BSA
2018-2		BSA
2019-1		BSA
2020
認股權證的類型新股新股新股新股新股新股新股
已批出的認股權證數目18,1058,00018,00028,0005,82018,00018,000
股東決議批准該計劃的日期06/25/201506/23/201606/23/201606/14/201705/23/201805/23/201804/11/2019
授予日期02/02/201611/03/201601/07/201703/06/201807/27/201803/29/201903/17/2020
合同到期日02/02/202111/03/202101/07/202203/06/202307/27/202803/29/202903/17/2030
授權價€1.67 €2.03 €2.26 €1.62 €2.36 €1.15 €0.29 
行權價格€13.74 €15.01 €15.76 €13.55 €16.102 €11.66 €6.59 
截至2021年12月31日的認股權證數量——18,00028,0005,82018,00018,000
已行使的認股權證數目———————
包括在該期間行使的認股權證———————
失效或取消的認股權證數目18,1058,000—————
包括期內失效或註銷的認股權證18,1058,000—————
F-51

目錄
2021年認股權證
BSA 2021 (a)BSA 2021 (b)
認股權證的類型新股新股
已批出的認股權證數目48,10330,000
股東決議批准該計劃的日期11/30/202011/30/2020
授予日期04/20/202104/20/2021
合同到期日04/20/203104/20/2031
授權價€2.95 €0.68 
截至行權價的權證數目€13.47 €13.64 
截至2021年12月31日的認股權證數量14,43130,000
已行使的認股權證數目——
包括在該期間行使的認股權證——
失效或取消的認股權證數目33,672—
包括期內失效或註銷的認股權證33,672—
股票期權
2021年前的股票期權計劃
OSA
2016-1年度業績		OSA
2016-2		OSA
2017普通		OSA
2018		OSA
2019-1		OSA
LLY 2019		OSA
2020
標的資產的類型新股新股新股新股新股新股新股
授予的期權數量6,400 4,000 3,500 62,000 37,500 500,000 407,972 
股東決議批准該計劃的日期06/25/201506/23/201606/23/201606/14/201705/23/201804/11/201904/11/2019
授予日期02/02/201611/03/201601/07/201703/06/201803/29/201910/24/201903/11/2020
合同到期日02/02/202611/03/202601/07/202703/06/202803/29/202910/24/202903/11/2030
授權價— — — — — — — 
行權價格€13.05 €14.26 €14.97 €12.87 €11.08 €6.41 €6.25 
截至2021年12月31日的選項數量400 4,000 500 52,000 28,250 500,000 387,456 
已行使的選項數量— — — — — — — 
截至包括在該期間內行使的期權的期權數目— — — — — — — 
期權失效或取消的數量6,000 — 3,000 10,000 9,250 — 13,253 
包括期內失效或取消的期權— — — — 500 — 13,253 
2021年股票期權計劃
OSA 2021-04OSA 2021-06
標的資產的類型新股新股
授予的期權數量571,200120,000
股東決議批准該計劃的日期11/30/202004/28/2021
授予日期04/20/202106/21/2021
合同到期日04/20/203106/21/2031
授權價— — 
行權價格€13.74 €12.99 
截至2021年12月31日的選項數量491,200120,000
已行使的選項數量——
截至包括在該期間內行使的期權的期權數目——
期權失效或取消的數量80,000—
包括期內失效或取消的期權80,000—
F-52

目錄
免費股
2021年前的免費股計劃尚未歸屬
2021年免費股計劃
阿加
2018-1		阿加
2018-2		阿加
2019-1		阿加
2020		阿加
2021
標的資產的類型新股新股新股新股新股
已授予的免費股數396,2506,000438,25050,000362,515
股東決議批准該計劃的日期06/14/201705/23/201805/23/201804/11/201911/30/2020
授予日期03/06/201807/27/201803/29/201903/11/202004/20/2021
授權價— — — — — 
行權價格— — — — — 
截至2021年12月31日的免費股數———50,000360,512
行使的自由股數340,5836,000369,250——
包括期內行使的免費股份24,500—369,250——
失效或取消的免費股數55,667—69,000—2,003
包括期內失效或註銷的免費股份——2,750—2,003

BSPCEBSAOSA阿加總計
截至2021年12月31日的已發行基礎股份總數715,291263,2511,583,806410,5122,972,860

BSPCEBSAOSA阿加總計
截至2020年12月31日的已發行基礎股份總數718,767263,028986,359446,5002,414,654

BSPCEBSAOSA阿加總計
截至2019年12月31日已發行的標的股份總數751,585251,028589,150746,2502,338,013

用於估計股票期權、認股權證和自由股公允價值的計量方法如下：

•授予日的股價與行權價相等，但BSA 2014年的行權價設定為歐元40，考慮到兩個市場的平均股價20授權日的前幾天及公司的預期發展前景；
•無風險費率是根據工具的平均壽命確定的；以及
•波動率是根據授予日生物技術部門上市公司的樣本確定的，期限與認股權證或期權的有效期相同。

對所有計劃的執行情況進行了如下評估：

•分析與市場無關的業績條件，以確定認股權證和期權的可能行使日期，並根據這些條件得到滿足的可能性相應地記錄費用；以及
•與市場相關的履約條件直接計入工具的公允價值計算。

除2012-1年度創辦人認股權證外，認股權證和期權的公允價值均採用Black-Scholes模型計量。

2012-1年度創辦人認股權證的公允價值乃採用蒙特卡羅估值模型釐定，以考慮行使條件，而行使條件取決於與預期股票市場上市價格比較的已實現收益。

截至2021年12月31日，重新評估了2016年BSPCE、BSA和OSA業績計劃滿足業績條件的可能性。其結果是，沒有一種新的票據可以發行。
F-53

目錄
BSPCE
股票價格
(在
(歐元)
行權價格
(單位：歐元)
波動率
成熟性(單位：年)
無風險利率產率
的價值
初步計劃
(單位：千
歐元)
截至該年度的開支
2021
(單位：千
歐元)
截至該年度的開支
2020
(單位：千
歐元)
截至該年度的開支
2019
(單位：千
歐元)
BSPCE 2012-15.26 5.26 41 %
3.49
0.20 %0.00 %307 — — — 
BSPCE 2012-26.65 6.63 
44.3% - 47.6%
 5 - 7.30
0.84% - 1.22%
0.00 %288 — — — 
BSPCE 04-20136.30 6.30 56 %50.90 %0.00 %167 — — — 
BSPCE 08-20136.30 5.92 256 %70.90 %0.00 %152 — — — 
BSPCE 09-201418.68 18.68 58 %
 5.5/6/6.5
0.64 %0.00 %932 — — — 
BSPCE 2015-118.57 18.57 
58% - 62% - 61%
5.5/6/6.5
0.39 %0.00 %50 — — — 
BSPCE 2015-218.57 18.57 
58% - 62% - 61%
5.5/6/6.5
0.39 %0.00 %650 — — — 
BSPCE 2015-320.28 20.28 
61% - 62% - 61%
5.5/6/6.5
0.56 %0.00 %483 — — — 
BSPCE 2016普通14.46 14.46 
59% - 62% - 60%
5.5/6/6.5
0.32 %0.00 %1,080 — — 10 
BSPCE 2016年業績14.46 14.46 59 %50.19 %0.00 %1,212 32 99 79 
BSPCE 2017普通15.93 15.93 
58% - 61% - 59%
5.5/6/6.5
0.23 %0.00 %1,000 0 8 86 
BSPCE 2017年業績15.93 15.93 59 %50.11 %0.00 %622 — — — 
BSPCE 201715.93 15.93 59 %50.11 %0.00 %627 — — — 
BSPCE 2017項目15.9315.9359 %50.11 %0.00 %94 — — — 
BSPCE總數不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。32 107 175 

F-54

目錄
BSA
股票價格
(在
(歐元)
行權價格
(在
(歐元)
波動率
成熟性(單位：年)
無風險利率產率
的價值
初步計劃
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2021
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2020
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2019
(在
數千人
歐元)
BSA 20126.00 6.00 49 %100.96 %0.00 %183 — — — 
BSA 20136.30 6.37 156 %60.90 %0.00 %1 — — — 
BSA 201418.68 17.67 57 %50.41 %0.00 %— — — — 
BSA 2015-117.67 17.67 58 %5
0.26% - 0.27%
0.00 %63 — — — 
BSA 2015-217.67 19.54 
58%-58%-57%-58%
5/5.1/5.3/5.4
0.39 %0.00 %16 — — — 
BSA 2015-319.54 19.54 
58% - 60%
4.6 – 9.6
0.25% - 0.91%
0.00 %284 — — — 
BSA 2016o-113.74 13.74 57 %2.40.00 %0.00 %37 — — — 
BSA 2016p-113.74 13.74 57 %2.40.00 %0.00 %143 — — (41)
BSA 2016-215.01 15.01 57 %2.40.00 %0.00 %— — — — 
BSA 2017o-115.76 15.76 33 %2.40.00 %0.00 %— — — — 
BSA 2018-113.55 13.55 38 %4.8
0.7% - 0.1%
0.00 %2 — — — 
BSA 2018-216.102 16.102 38 %4.8
0.7% - 0.1%
0.00 %1 — — — 
BSA 2019-111.66 11.66 37 %
9.8/9.9
0.16% - 0.50%
0.00 %24 — — 24 
BSA 2020— 6.5938 %10-0.13%/
-0.07%		0.00 %19 — 19 — 
BSA 2021 (a)13.47 13.4739.10 %100.27 %0.00 %44 44 — — 
BSA 2021 (b)不適用。13.64不適用。100.27 %0.00 %— — — — 
總BSA不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。44 19 (16)



F-55

目錄
OSA
股票價格
(在
(歐元)
行權價格
(在
(歐元)
波動率
成熟性(單位：年)
無風險利率產率
的價值
初步計劃
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2021
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2020
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2019
(在
數千人
歐元)
OSA 2016普通版13.05 13.05 
59% - 62% - 60%
 5.5 / 6 /6.5
0.32 %0.00 %117 — — — 
OSA 2016年業績13.05 13.05 59 %50.19 %0.00 %69 — — — 
OSA 2016-214.26 14.26 
58% - 62% - 59%
 5.5 / 6 /6.5
0.04 %0.00 %27 — — 3 
OSA 2017普通版15.93 14.97 
58% - 61% - 59%
5.5 / 6 /6.5
0.23 %0.00 %31 — — 1 
OSA 2017年業績15.93 14.97 59 %50.11 %0.00 %35 — — — 
OSA 201812.87 12.87 35 %
5.5 / 6 /6.5
0.00 %0.00 %252 — 7 66 
OSA 2019-111.08 11.08 
38.1% / 37.4%
6 /6.5
0.103% / 0.149%
0.00 %140 17 49 38 
OSA 2019-26.41 6.41 37 %100.40 %0.00 %252 — — 436 
OSA 20206.25 6.25 38 %100.31 %0.00 %939 329 453 — 
OSA 2021-04 O13.60 13.74 
38.9% - 37.8% - 38.3%
 5.5 / 6 /6.5
-0.38%/ -0.33%/ -0.28%0.00 %684 188 — — 
OSA 2021-04 P13.60 13.74 39.10 %100.03 %0.00 %1,816 131 — 
OSA 2021-06 O12.20 12.99 
39.2% / 37.9% / 38.1%
 5.5 / 6 /6.5
-0.35 %/ -0.3 %/ -0.26 %0.00 %246 79 — — 
OSA 2021-06 P12.20 12.99 39.10 %100.13 %0.00 %212 16 — 
總OSA不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。760 509 543 











F-56

目錄
阿加
股票價格
(在
(歐元)
行權價格
(在
(歐元)
波動率
成熟性(單位：年)
無風險利率產率
的價值
初步計劃
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2021
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2020
(在
數千人
歐元)
截至該年度的開支
2019
(在
數千人
歐元)
AGA 2018-112.87 0.00 不適用。不適用。0.00 %0.00 %4,951 16 268 2,052 
AGA 2018-212.87 0.00 不適用。不適用。0.00 %0.00 %75 — 21 37 
AGA 2019-110.90 0.00 不適用。不適用。
0.19% / 0.141%
0.00 %4,776 422 1,884 1,529 
AGA 20205.90 0.00 不適用。不適用。-0.74%/-0.69%0.00 %287 144 116 — 
AGA 202113.60 0.00 不適用。不適用。-0.63%/ -0.59%0.00 %4,869 1,784 — — 
總AGA不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。不適用。2,366 2,289 3,618 



(單位：千歐元)BSPCEBSAOSA阿加總計
截至2021年12月31日的年度開支32447602,3663,202

(單位：千歐元)BSPCEBSAOSA阿加總計
截至2020年12月31日的年度開支107195092,2892,924

(單位：千歐元)BSPCEBSAOSA阿加總計
截至2019年12月31日的年度開支175(16)5433,6184,320





















F-57

目錄
注18.財務淨收益(虧損)
截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
現金及現金等價物收入— — 105 
外匯收益6,347 104 599 
其他財務收入13 97 133 
財政總收入6,360 201 837 
利息成本
(383)4,676 (4,434)
國際財務報告準則第16號相關利益(288)(333)(359)
匯兑損失(109)(1,697)(176)
財務費用總額(780)2,646 (4,970)
財務淨收益(虧損)5,580 2,847 (4,133)

截至2021年12月31日的年度，利息成本為負淨額歐元383數千歐元，主要是由於歐洲投資銀行的貸款利息和貼現影響(見附註12.1有條件墊款、銀行貸款以及來自政府和公共當局的貸款)，淨收入為歐元4.22021年由於EIB特許權使用費銷售重新預測追趕效應和債務成本的增加而產生的百萬歐元被歐元抵消1.8EIB固定利息成本的百萬影響。

截至2020年12月31日的年度，利息成本為正淨額歐元4.7100萬歐元，主要是由於歐洲投資銀行的貸款利息和貼現影響(見附註12.1有條件墊款、銀行貸款以及政府和公共當局的貸款)，淨收入為歐元4.82020年，由於EIB特許權使用費銷售重新預測追趕效應和債務成本的增加，被歐元抵消1.7EIB固定利息成本的百萬影響。

2021年，該公司的外匯收益總額為歐元6.3百萬美元。 這一影響主要來自本公司與滙豐銀行美元賬户相關的外匯收益。

2020年，該公司匯兑損失總額為歐元1.7百萬美元。 這一影響最初是由於保留了#美元。113.3從全球發行的總收益中提取100萬美元，存入美元銀行賬户。





























F-58

目錄
注19.所得税

會計政策

本公司及其附屬公司須在其各自司法管轄區繳納所得税。

遞延税項按全額撥備方式確認，採用負債法處理財務報表中資產和負債的計税基礎與會計基礎之間的所有臨時差異。

主要的暫時性差異與結轉的税收損失有關。報告日的現行所得税税率用於確定遞延税金。主要因税項虧損結轉而產生的遞延税項資產，只有在未來可能有足夠的應課税收入抵銷結轉税項虧損或暫時性差額的情況下才予以確認。管理層使用其最佳判斷來確定這樣的概率。鑑於本公司目前的發展階段及其短期盈利前景，本公司無法對未來收益作出足夠可靠的預測，因此，遞延税項資產並未確認並僅在同一應納税實體的遞延税項負債範圍內進行抵銷。

所得税明細

截至2021年12月31日，根據適用的法律，本公司擁有歐元284與歐元相比，法國的常青樹税收損失達100萬歐元235百萬歐元和歐元184.3截至2020年12月31日和2019年12月31日，法國常青樹税收損失分別為100萬歐元。在截至2018年12月31日或之後的財年，在法國使用的税收損失結轉上限為100萬歐元，外加超過這一上限的利潤部分的50%。

本公司美國實體累計結轉的税項虧損合共為$3.4截至2021年12月31日，百萬美元4.4截至2020年12月31日，4.8截至2019年12月31日，美國有100萬人。2018年1月1日前產生的税損結轉到期20年後產生的；在該日期之後產生的有無限期結轉。在美國結轉的税收損失符合2017年《減税和就業法案》(TCJA)更新的聯邦和各州淨營業虧損(NOL)規則。

下表對公司的理論税費和實際税費進行了核對：

截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
淨虧損(47,003)(33,590)(50,915)
有效税費5 9 3 
經常性税前虧損(47,058)(33,581)(50,912)
理論税率(法國法定税率)26.50 %28.00 %31.00 %
理論税(利)費(12,470)(9,403)(15,782)
股份支付848 819 1,339 
其他暫時性差異117 (6)(1)
其他免税項目(644)(540)(736)
未確認的税務損失12,154 9,138 15,177 
有效税費5 9 3 
實際税率0.00 %0.00 %0.00 %

累計未確認遞延税項淨資產為歐元75.42021年為100萬歐元，其中包括歐元14.0與歐元相比，2021年淨營業虧損結轉百萬歐元60.22020年達到100萬歐元，包括歐元59.62020年淨營業虧損結轉百萬歐元51.02019年為百萬歐元，其中包括歐元49.62019年淨營業虧損的100萬美元結轉。

本公司遞延税率為25.8% in 2021, 26.5% in 2020, and 25.492019年，基於未來幾年制定的税率下調。








F-59

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注20。細分市場報告

根據國際財務報告準則第8號-運營細分市場按經營部門分類的報告源於公司活動的內部組織；它反映了管理層的觀點，並基於首席運營決策者(公司首席執行官以及執行董事會和監事會主席)為分配資源和評估業績而使用的內部報告。該公司在一個單一的經營部門運營：利用物理學原理改變癌症治療的候選產品的研究和開發。已實現的資產、負債和營業虧損主要位於法國。

2021年、2020年及2019年的收入主要來自分攤的外部臨牀研究組織成本，與本公司向PharmaEngine提供的開發支持有關，這是Nanobiotix S.A.作為本公司在亞洲的許可和合作協議的一部分(見附註15)。出於地域分析的目的，管理層根據許可證的交付地點或提供服務的地點分配收入。












































F-60

目錄
注21.每股虧損

會計政策

每股虧損的計算方法為應收本公司股東的淨虧損除以期內已發行普通股的加權平均數。

每股攤薄虧損的計算方法是將計算結果除以流通中普通股的加權平均數，再乘以所有可能稀釋的普通股。攤薄潛在普通股特別包括股份認購權證、購股權證及方正認購權證，詳見附註17。

攤薄的定義是每股收益的減少或每股虧損的增加。當行使已發行購股權及認股權證減少每股虧損時，該等購股權及認股權證被視為反攤薄性質，不計入每股虧損。
截至12月31日止年度，
202120202019
該期間的淨虧損(單位：千歐元)(47,063)(33,590)(50,915)
加權平均股數34,733,418 24,385,827 21,631,514 
每股基本虧損(歐元)(1.35)(1.38)(2.35)
每股攤薄虧損(歐元)(1.35)(1.38)(2.35)
提供遞延獲取資本的工具被認為是反攤薄的，因為它們導致每股虧損的減少。因此，每股攤薄虧損與每股基本虧損等同於所有已發行但未授予的股權工具，代表截至2021年12月31日，3,006,532潛在的額外普通股，一直被認為是反稀釋的。






































F-61

目錄
注22。承付款

22.1根據與歐洲投資銀行的貸款協議承擔的義務

如果提前償還EIB貸款，或在償還貸款後發生控制權變更，應支付的特許權使用費金額將等於獨立專家確定的特許權使用費淨現值，該金額不低於歐元35.0百萬美元。

EIB財務合同包含對公司業務運營施加限制的契諾，但沒有要求公司遵守的財務契諾。

在某些情況下，包括任何重大不利變化、公司控制權變更或如果執行董事會主席Laurent Levy博士不再任職，公司可能被要求支付註銷費用。如果Laurent Levy博士不再持有一定數量的股票或不再擔任高級職員，歐洲投資銀行可能會要求提前償還貸款。

22.2《國際財務報告準則》第16號豁免部分租賃協議條款下的義務

本公司與實際權宜之計下的租賃(與低價值資產和短期租賃有關的租賃)有關的義務如下：

•一短期租賃Nanobiotix Corp.的一間辦公室，年租金為歐元140千人；以及
•與Nanobiotix S.A.打印機的低價值資產相關的租賃，年租金約為歐元10一千個。

22.3與MD Anderson協議有關的義務

2019年1月，該公司與世界著名的癌症患者研究、教育、預防和護理中心德克薩斯大學MD安德森癌症中心宣佈達成大規模研究合作。

該合作將支持多個新的I/II期臨牀試驗，涉及約340使用Nanobiotix的一流製劑NBTXR3治療多種癌症類型的患者--包括頭頸癌、胰腺癌、胸癌、肺癌、胃腸道癌和泌尿生殖道癌。

作為此次合作資金的一部分，Nanobiotix承諾支付大約$11在合作期間用於這些臨牀試驗，並獲得了最初的$1.0在合作開始時支付100萬美元，並支付第二美元1.02020年2月3日支付百萬美元。額外的付款將在6在患者登記之後的幾個月內，費用根據相關期間登記的患者在合作過程中的合併手術報表中記錄，餘額在最終患者登記參加所有研究時支付。Nanobiotix還可能被要求在以下情況下支付額外的一次性里程碑付款：(I)獲得美國食品和藥物管理局的第一次監管批准，以及(Ii)特定數量的患者參加臨牀試驗的日期。里程碑式的付款按年增加，從$2.2百萬至美元16.4百萬美元。金額將根據FDA註冊之日登記參加臨牀試驗的患者確定。這一數字每年都在增加，在1美元之間變動。2.2百萬美元(如果在2020年支付)和美元16.4百萬美元(如果在2030年支付)。

截至2021年12月31日，歐元1.8自合作和歐元開始以來，已經開具了100萬張發票1.0仍有100萬美元用於預付費用。如果NBTXR3在FDA首次成功註冊，還將獲得額外付款。

22.4與終止PharmaEngine協議有關的義務

2021年3月，公司和PharmaEngine共同同意終止於2012年8月簽訂的許可和合作協議。

在截至2021年12月31日的年度內，本公司支付了6.5百萬美元給PharmaEngine(歐元5.4根據雙方簽署的終止協議，按付款日的匯率折算)。PharmaEngine有資格獲得額外的$1在公司收到臨牀研究報告和$5在世界上任何司法管轄區第二次監管機構批准NBTXR3時，以及任何跡象。該公司還同意就NBTXR3在亞太地區的銷售向PharmaEngine支付較低的個位數特許權使用費10-自該地區首次銷售之日起計的一年期間。




F-62

目錄
注23.關聯方

關鍵管理人員薪酬

以下所列發給執行局和監事會成員的報酬已在所示期間的費用中確認：
截至12月31日止年度，
(單位：千歐元)202120202019
薪金、工資和福利1,245 1,073 1,306 
基於股份的支付2,018 1,723 2,066 
監事會的費用375 70 70 
對關聯方的全部賠償3,638 2,866 3,442 

用於衡量以股份為基礎的付款的方法載於附註17。








































F-63

目錄
注24.後續事件

會計政策

綜合財務狀況表和綜合業務表只要對財務狀況表結算日列報的金額有重大影響，就會在財務報表核準印發前針對結賬後事件進行調整。如果他們不這樣做，他們就會被披露。

後續活動的詳細情況

俄烏戰爭引發的思考

俄羅斯於2022年2月發動了對烏克蘭的入侵，這除了造成人道主義擔憂外，還可能以推遲臨牀試驗的形式影響醫療保健生態系統。最初在俄羅斯和烏克蘭為NANORAY-312臨牀試驗指定的臨牀試驗地點在這種衝突發生時沒有積極開放，因此沒有招募患者。雖然公司正在確定後備方案，並積極開展以位於其他國家/地區的地點取代此類地點的工作，但目前不可能排除這項臨牀試驗活動的任何延遲，即使在本年度報告發布之日尚未發現任何重大延遲。

股本增資

2022年3月11日，該公司的股本名義上增加了歐元1,500，通過發行50,000面值為歐元的新普通股0.03每一項，從歐元增加公司股本1,044,776.16 to €1,046,276.16，作為最終收購50,000AGA 2020。執行董事會於2022年3月11日確認了這一收購。









































F-64

目錄
簽名


註冊人特此證明，它符合提交20-F表格的所有要求，並已正式安排並授權以下籤署人代表其簽署本年度報告。

NANOBIOTIX S.A.
/s/勞倫特徵費
由以下人員提供：Laurent Levy，博士。
標題：執行董事會主席


日期：2022年4月8日