sls-2021123100013904782021財年假象0.255.500013904782021-01-012021-12-3100013904782021-06-30ISO 4217：美元00013904782022-03-30Xbrli：共享00013904782021-12-3100013904782020-12-31ISO 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美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
________________________________
表格10-K
________________________________
(標記一)
| | | | | |
☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2021
或
| | | | | |
☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
由_至_的過渡期
委託文件編號：001-33958
賽拉斯生命科學集團有限公司。
(註冊人的確切姓名載於其章程)
________________________________
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | | | 20-8099512 |
| (成立為法團的國家) | | | | (國際税務局僱主身分證號碼) |
時代廣場7號, 2503套房, 紐約, 紐約10036
(主要行政人員致辭)
(646) 200-5278
(註冊人的電話號碼，包括區號)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 根據《交易法》第(12)(B)款登記的證券： |
| 每個班級的標題 | | 交易代碼 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | | 補充勞工計劃 | | 納斯達克股市有限責任公司 |
| 根據《交易法》第(12(G)節)登記的證券：無 |
________________________________
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是o 不是 x
如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是o 不是 x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 x No o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 x No o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | | o | | 加速文件管理器 | | o | | 非加速文件服務器 | | x |
| | | |
| 規模較小的報告公司 | | ☒ | | 新興成長型公司 | | ☐ | | | | |
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。☐ Yes x不是
在2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值為每股0.0001美元，即註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日。176,103,964(以當日註冊人普通股的收盤價計算)。每名高級職員和董事以及每位擁有登記人已發行普通股5%或以上的人持有的登記人普通股股份已被排除在外，因為這些人可能被視為聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。自.起March 30, 2022，賽拉斯生命科學集團，Inc.表現突出15,905,999普通股，每股面值0.0001美元，不包括庫存股。
以引用方式併入的文件
本10-K年度報告第III部分所要求的某些信息已納入註冊人根據第14A條向證券交易委員會提交的2022年股東年會的委託書，該委託書將在本10-K表所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，但如果該委託書未在該期限內提交，則該等信息將被包括在將在該120天期限內提交的本10-K表的修正案中。
關於前瞻性陳述的特別説明
這份Form 10-K年度報告中包含的一些信息可能包括前瞻性陳述，這些陳述反映了我們對發展計劃、業務戰略、業務計劃、財務業績和其他未來事件的當前看法。這些陳述包括與我們有關的前瞻性陳述，特別是關於我們整個行業的前瞻性陳述。此類前瞻性表述包括“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“項目”、“估計”、“可能”、“應該”、“預期”、“將”以及類似的未來或前瞻性表述。
前瞻性陳述既不是歷史事實，也不是對未來業績的保證。相反，它們僅基於我們目前對業務未來、未來計劃和戰略、預測、預期事件和趨勢、經濟和其他未來狀況的信念、預期和假設。前瞻性陳述會受到內在不確定性、風險和環境變化的影響，這些不確定性、風險和變化很難預測，其中許多不在我們的控制範圍之內。新冠肺炎疫情引發了廣泛的健康危機，可能會對許多國家的經濟和金融市場產生不利影響，導致經濟下滑，可能會影響我們的經營業績。我們預計新冠肺炎疫情可能會繼續對我們的業務運營和財務業績產生直接和間接影響；對我們的臨牀開發和監管工作、我們的企業發展目標、我們的財務狀況以及我們普通股的價值和市場的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度不確定性，目前無法信心地預測，例如大流行的最終持續時間、新變種的出現、旅行限制、隔離、社會距離和美國和其他國家的企業關閉要求，以及為控制和治療疾病而採取的全球行動的有效性，包括安全有效的疫苗的供應和採用。有或將會有重要因素可能導致實際結果與這些陳述中指出的結果大相徑庭。這些因素包括，但不限於，標題為“業務概述”、“風險因素”、“法律訴訟”部分所列的那些因素, 和“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”，請在這份10-K表格的年度報告中填寫，請仔細閲讀。我們沒有義務公開更新或審查任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來發展或其他原因，除非法律要求。
塞拉斯生命科學集團，Inc.
表格10-K-年度報告
截至2021年12月31日止的年度
目錄
| | | | | | | | | | | |
| | | 頁面 |
| | 主要風險因素摘要 | 2 |
| | 第一部分 | |
| 項目1 | | 業務 | 4 |
| 第1A項 | | 風險因素 | 54 |
| 項目1B | | 未解決的員工意見 | 102 |
| 項目2 | | 屬性 | 102 |
| 第3項 | | 法律訴訟 | 102 |
| 項目4 | | 煤礦安全信息披露 | 102 |
| | 第二部分 | |
| 第5項 | | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 103 |
| 項目6 | | [已保留] | 104 |
| 第7項 | | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 105 |
| 第7A項 | | 關於市場風險的定量和定性披露 | 120 |
| 項目8 | | 財務報表和補充數據 | 121 |
| 項目9 | | 在會計和財務披露方面與會計師的變化和分歧 | 155 |
| 第9A項 | | 控制和程序 | 155 |
| 項目9B | | 其他信息 | 156 |
| | 第三部分 | |
| 第10項 | | 董事、高管與公司治理 | 157 |
| 項目11 | | 高管薪酬 | 157 |
| 項目12 | | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 157 |
| 第13項 | | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 157 |
| 項目14 | | 首席會計費及服務 | 157 |
| | 第四部分 | |
| 項目15 | | 陳列品 | 158 |
| 項目16 | | 表格10-K摘要 | 162 |
| | | |
| | 簽名 | 163 |
Sellas Life Science Group，Inc.的名稱“Sellas Life Science Group，Inc.”、“Sellas”、Sellas徽標以及Sellas Life Science Group，Inc.的其他商標或服務標誌均為Sellas Life Science Group，Inc.的財產。本招股説明書中出現的其他商標、服務標誌或商品名稱均為其各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標、商標或服務標誌，以暗示與這些其他公司或由這些其他公司中的任何一個建立關係、背書或贊助。
除上下文另有説明外，本説明中提及的“公司”、“我們”、“我們”或“我們”是指賽拉斯生命科學集團有限公司及其全資子公司。
主要風險因素摘要
本摘要簡要列出了我們的業務面臨的主要風險和不確定性，這些風險只是這些風險中的一小部分。本年度報告第一部分題為“風險因素”的項目1A對這些風險和不確定性進行了更全面的討論。我們目前不知道的或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能影響我們。如果這些風險中的任何一個發生，我們的業務、財務狀況或經營結果都可能受到實質性的不利影響。我們的業務受到以下主要風險和不確定性的影響：
•自我們成立以來，我們已經遭受了巨大的損失，並預計在可預見的未來，隨着我們繼續開發，並在積極的數據和監管部門批准的情況下，我們的候選產品商業化，我們將繼續遭受重大且不斷增加的損失。
•我們目前沒有產品收入來源。我們可能永遠不會產生這樣的收入或實現盈利。
•我們將需要額外的資金來為我們的運營提供資金，並完成開發，並在積極的數據和監管部門批准的情況下，完成我們候選產品的商業化。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的開發計劃或商業化努力。
•我們的主要候選產品GalinPepimut-S，或GPS，代表了一種新的治療方法，提出了重大挑戰。
•我們的業務，特別是我們的臨牀開發項目，已經並可能繼續受到新冠肺炎大流行的不利影響。
•由於新冠肺炎的影響，我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，而且我們正在研究的候選產品所患疾病的患者數量有限，這可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗的開始。
•臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們現有的臨牀試驗候選產品，以及任何其他可能進入臨牀試驗的候選產品，可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，也可能不會獲得監管部門的批准。
•對於我們當前和未來的候選產品，用於傳遞它們的方法或其劑量水平可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會推遲或阻止其監管批准，限制已批准標籤的商業形象，或在任何監管批准後導致重大負面後果。
•我們目前和未來的候選產品可能無法獲得FDA的監管批准。
•如果不能獲得國際司法管轄區的監管批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。
•我們僅限於沒有製造、銷售、營銷或分銷能力，必須依賴第三方。
•如果我們的合同製造組織或CMO的任何臨牀製造設施被損壞或摧毀，或此類設施的生產因其他原因中斷，我們的業務和前景將受到負面影響。
•我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同職責或在預期的最後期限內完成，或者如果我們丟失了我們的任何合同
研究機構、CRO或其他關鍵第三方供應商，我們可能無法及時獲得監管機構對我們當前或未來候選產品的批准或將其商業化，如果有的話。
•我們已經從紀念斯隆·凱特琳癌症中心(MSK)獲得了我們相當大一部分知識產權的許可。如果我們違反了與MSK的許可協議，我們可能會失去繼續開發GPS的能力和潛在的商業化。
•我們可能無法獲得和執行涵蓋我們候選產品的專利權或其他知識產權，並且這些專利權或其他知識產權的廣度足以防止第三方與我們競爭。
•我們未決和未來的專利申請，以及任何合作或商業化合作夥伴的未決和未來專利申請，可能不會導致頒發保護我們的技術或產品的全部或部分專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。
•在我們對這類產品的專利保護到期後，我們的候選產品可能會比預期更早地面臨生物相似的競爭。
•我們的商業成功取決於我們當前和未來的候選產品是否獲得醫生、患者、醫療保健付款人和癌症治療中心的廣泛接受。
•即使我們能夠將我們當前或未來的候選產品商業化，這些產品也可能無法從美國和我們尋求將產品商業化的其他國家/地區的第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。
•我們捲入了多項法律和政府訴訟，包括證券集體訴訟，未來可能還會捲入與我們前任的商業活動有關的訴訟，這些活動可能會轉移管理層的注意力，並對我們的財務狀況和業務產生不利影響。
•如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務、我們普通股的交易價格以及我們未來籌集額外資本的能力。
•我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
•信息技術系統的重大中斷、計算機系統故障或信息安全漏洞可能會對我們的業務造成不利影響。
•我們將需要獲得額外的資本，這可能會導致您和我們的現有股東的股權被稀釋，向後續投資者提供優先於您的權利和優惠，限制我們的運營，或要求我們以對我們不利的條款放棄對我們候選產品的權利。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於為廣泛的癌症適應症開發新型癌症免疫療法。我們目前的候選產品包括GalinPepimut-S，或GPS，和NeliPepimut-S，或NPS。
GalinPepimut-S
我們的主要候選產品GPS是一種癌症免疫治療劑，由紀念斯隆·凱特琳癌症中心(MSK)授權，針對Wilms Tumor 1或WT1蛋白，該蛋白存在於20種或更多癌症類型中。基於其作為直接免疫劑的作用機制，GPS具有作為單一療法或與其他免疫治療劑聯合使用的潛力，以解決血液病、血液病、癌症和實體腫瘤的廣泛適應症。
2020年1月，我們在美國開始了第三階段臨牀試驗，即Regal研究，在成功完成二線抗白血病治療後，在第二次完全緩解(CR2)後的維持環境下，對急性髓系白血病(AML)患者進行GPS單一治療。我們預計這項研究將被用作提交生物製品許可證申請(BLA)的基礎，取決於具有統計意義和臨牀意義的數據結果，並與美國食品和藥物管理局(FDA)達成協議。我們計劃在美國、歐洲和亞洲的大約85個臨牀地點招募大約116名患者，並計劃在80個事件(死亡)後進行中期安全性和無效性分析。根據我們目前的規劃假設，考慮到我們對新冠肺炎可能導致的延遲的最佳估計，我們相信我們將在2022年底或2023年第一季度初完成帝王研究的註冊。基於研究中這些關於完成登記以及治療組和對照組的估計生存時間的當前假設，在與我們的外部統計師和專家討論後，我們認為，如果我們關於新冠肺炎對我們臨牀站點的運營以及大流行持續時間的影響的統計假設和假設保持不變，計劃中的根據協議進行的80起事件(死亡)後的中期分析將於2023年上半年結束。由於此分析是事件驅動的，因此它可能發生在與當前預期不同的時間。
2020年12月，我們與開發下一代免疫腫瘤學藥物的中國生物製藥公司3D Medicines Inc.簽訂了獨家許可協議，用於開發和商業化GPS以及公司的下一代七價免疫治療性GPS+，該產品處於臨牀前階段，覆蓋大中華區(中國大陸、香港、澳門和臺灣)的所有治療和診斷用途。我們保留了GPS和GPS+在大中華區以外的獨家權利。2022年1月，我們宣佈3D Medicines提交的3D189(也稱為GPS)在中國啟動首個臨牀試驗的IND申請已被中國國家醫療產品管理局(NMPA)接受。IND是一項調查安全性的小型I期臨牀試驗。2022年3月30日，IND獲得國家環保局的批准，觸發了向該公司支付100萬美元的里程碑式付款，預計將於2022年第二季度收到。
2018年12月，根據臨牀試驗合作和供應協議，我們啟動了聯合默克公司的抗PD-1療法Keytruda®(Pembrolizumab)的全球定位系統的1/2期多臂“籃子”型臨牀研究。2020年，我們與默克公司決心將重點放在卵巢癌(二線或三線)。我們在2021年6月報告了這項研究的最新臨牀和初始免疫反應數據。2022年2月，我們報告説，我們已經完成了這項研究中17名可評估患者的招募工作。17名可評估患者中有15名的數據預計將在2022年年中進行檢查，所有可評估患者的最終數據分析預計將於2022年底完成。
2020年2月，GPS與百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的抗PD-1療法nivolumab(Opdivo)相結合的I期開放標籤研究員贊助的臨牀試驗®)，對於惡性胸膜間皮瘤或MPM患者，在接受一線標準治療後復發或難治性疾病的患者，在MSK開始多模式治療。2021年6月，我們公佈了這項研究的最新數據。預計在2022年下半年完成總共10名可評估患者的目標登記。我們預計將在2022年上半年報告更多的臨牀和免疫反應數據。
GPS獲得了FDA的孤兒藥物產品稱號，並獲得了歐洲藥品管理局(EMA)的孤兒藥物產品稱號，用於治療AML、MPM和多發性骨髓瘤(MM)的GPS，以及FDA授予的AML、MPM和MM的快速通道稱號。
辣椒素-S
NPS是一種針對表達癌症的人表皮生長因子受體2(HER2)的癌症免疫療法。曲妥珠單抗(Herceptin)組合的2b期臨牀試驗於2018年公佈的數據®在HER2低表達(免疫組織化學1+或2+，或IHC)乳腺癌患者中加入NPS以防止復發，結果顯示，在24個月時，NPS加曲妥珠單抗治療的三陰性乳腺癌(TNBC)患者的無病生存率(DFS)在臨牀和統計上顯著改善，92.6%，而單用曲妥珠單抗治療的患者為70.2%。自2018年以來，主要基於這些數據，我們一直在尋找外部許可機會，以資助和實施TNBC未來的NPS臨牀開發，以最大限度地發揮該計劃的潛力，因為我們不打算單獨實施和資助NPS的第三階段計劃。經過廣泛的努力，我們得出的結論是，繼續努力批准NPS用於乳腺癌的進一步開發不太可能導致與資產價值相稱的許可交易，我們認為這是由於不斷變化的乳腺癌治療市場、滿足TNBC適應症的監管要求的3期試驗的範圍、成本和時間表，以及2016年乳腺癌單一療法NPS的3期臨牀試驗失敗。隨着我們繼續我們的Out許可策略，我們現在專注於NPS在其他癌症適應症中的潛力。
下面的圖表總結了我們臨牀開發渠道的當前狀況：
塞拉斯生命科學集團有限公司和Galena Biophma，Inc.合併
2017年12月29日，我們根據賽拉斯生命科學集團，Inc.、賽拉斯中間控股一號、賽拉斯中間控股二號、Galena百慕大合併子公司和私人賽拉斯之間的合併協議和計劃(日期為2017年8月7日並於2017年11月5日修訂)的條款，完成了與私人持股的百慕大豁免公司賽拉斯生命科學集團有限公司或私人賽拉斯的業務合併。在本年度報告Form 10-K中，我們將這種業務合併稱為合併。
作為合併的結果，我們的業務現在基本上由私人塞拉斯的業務組成，我們的財務報表變成了私人塞拉斯的財務報表。合併完成後，我們從“Galena Biophma，Inc.”更名為“Galena Biophma，Inc.”。賽拉斯生命科學集團有限公司，我們的普通股於2018年1月2日在納斯達克資本市場或納斯達克開始交易，新的股票代碼為“SLS”。
在這份10-K表格的年度報告中，“我們”、“公司”和“塞拉斯”等詞語指的是塞拉斯生命科學集團有限公司及其合併後的子公司。
癌症免疫治療行業
概述
目前癌症的治療方法包括手術、放射治療、化療、激素治療、靶向治療和免疫治療。癌症免疫療法是一種癌症治療方法，它利用人體的自然免疫系統反應來對抗和/或防止腫瘤生長，同時保持正常細胞不受影響或提供某些免疫系統成分以抑制癌症的擴散。近年來，癌症免疫治療藥物已成為一種新的癌症治療模式，與手術、化療、靶向治療和放射治療等更成熟的選擇並駕齊驅。
無論是作為單一療法還是聯合療法，免疫療法都可能對直到最近才經常致命的癌症產生長期緩解，甚至是可操作的“治癒”。癌症免疫治療是一個重要且迅速崛起的領域，它帶來了令人振奮的新的臨牀研究，並引起了投資者、生物技術和製藥公司、監管機構、付款人和醫院系統、癌症患者及其家人和廣大公眾的關注。
市場
根據凱利科學出版物2021年1月的一份報告，癌症免疫治療藥物已經佔據了整個腫瘤藥物市場的近50%，2019年產生了約750億美元，預計2025年將超過1430億美元。2021年7月聯合市場研究公司(Allied Market Research)估計，到2030年，全球癌症免疫治療市場可能達到3096億美元，複合年增長率為14.1%。全球免疫治療市場目前包括雙特異性單抗和免疫反應共刺激物、檢查點抑制劑和其他免疫療法，包括嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法、其他基於細胞的方式和新療法。據預測，到2023年，檢查點抑制劑的市場份額將略有下降，從2019年的約30%降至約27%的價值，因為新療法，包括多肽癌症活性免疫製劑(疫苗)，如我們的候選產品GPS和NPS，以及基於細胞的療法，正在進入監管批准並在癌症市場使用。
關於AML市場，Delvelnsight 2021年6月的一份報告估計，到2030年底，全球市場規模將達到50.9億美元，2018年至2030年的複合年增長率為21.85%。美國每年新診斷的急性髓細胞白血病患者總數約為20050人(2022年流行病學數據：美國癌症協會)。據估計，每年在美國任何年齡的AML成年患者成功進入CR2(我們的皇家研究的適應症)的人數約為2,000名患者，在世界其他地區約為4,700名美國以外的患者，而實現首次完全緩解或CR1的患者數量估計為美國約16,400名患者和約38,100名患者。在美國，在獲得CR2狀態後有資格接受GPS維持治療的患者數量約為1200名患者和約2800名患者。
產品/管道
GalinPepimut-S(全球定位系統)
概述
GPS是一種以WT1為靶點的多肽癌症免疫療法，正在作為一種單一療法開發，並與其他治療劑結合使用，以治療由不受抑制的腫瘤細胞生長引起的不同類型的癌症。GPS針對的是惡性腫瘤和以WT1蛋白過度表達為特徵的腫瘤。WT1蛋白是多種惡性腫瘤中表達最廣泛的腫瘤蛋白之一。2009年，由美國國立衞生研究院(NIH)下屬的國家癌症研究所(NCI)開展的一項關於癌症抗原(引發免疫反應的物質)優先處理的試點項目，將WT1蛋白列為免疫治療的首要任務。
WT1是一種駐留在細胞核中的蛋白質，參與癌症的形成和發展過程。因此，它被歸類為“癌基因”。WT1在胎兒腎臟發育中起關鍵作用，但隨後幾乎從正常器官和組織中消失。在各種各樣的癌症中(20種或更多的癌症類型)，WT1在這些癌症的細胞中至少50%的腫瘤病理標本中再次可檢測到。WT1大量出現(即在許多血液系統惡性腫瘤中，包括急性髓系白血病、多發性骨髓瘤和慢性髓系白血病，以及在許多實體惡性腫瘤中，如MPM、胃腸道腫瘤(如結直腸癌)、多形性膠質母細胞瘤、TNBC、卵巢癌和小細胞肺癌(SCLC)，它都會“過度表達”。
免疫系統中的作用機制
GPS是一種多肽產品，經過修改後，可以提高針對WT1蛋白的免疫反應的程度和持續時間。這種修飾是基於這樣一個事實，即包含GPS的多肽混合物中的四個肽中的兩個被故意突變為單一氨基酸殘基。這些突變的多肽被免疫系統識別為非自身實體，因此不太可能誘導免疫耐受。在給予這些突變的多肽後，患者會對這些多肽的相應天然版本(由腫瘤細胞表達)產生免疫，從而能夠對它們產生交叉反應，這一概念稱為異位原理。
我們認為，GPS有一種作用機制，涉及直接激活患者的免疫系統，專門和唯一地針對WT1蛋白。儘管免疫系統的設計是為了識別腫瘤細胞上表達的外來或異常蛋白，但在癌症患者中，這一過程往往是有缺陷的。通常，患有WT1陽性惡性腫瘤的患者幾乎沒有或沒有對WT1特異反應或反應的T細胞，因此也就沒有WT1激活的T細胞。除了在免疫反應中協調其他細胞的激活外，T細胞還參與感知和殺死異常細胞。T細胞可分為兩個主要亞羣，即CD4細胞和CD8細胞。CD8細胞的特徵是細胞表面的一種CD8蛋白，使它們能夠識別、結合和殺死被癌細胞感染的細胞。CD4細胞被稱為輔助T細胞，對提供持續的CD8細胞反應所需的信號至關重要，也能夠發揮直接的抗腫瘤活性。GPS的設計目的是同時引發CD4和CD8細胞免疫反應。我們認為，GPS激活CD8細胞可能導致直接的癌細胞殺傷或細胞毒作用，並最終建立針對WT1表達的癌症的免疫記憶。這通過兩種機制發生：(I)將一些激活的CD8細胞轉化為CD8記憶細胞，以及(Ii)激活CD4細胞並最終產生CD4終端有效記憶細胞。
我們認為，在活化的CD8細胞的轉化方面，GPS刺激的CD8細胞轉化為細胞毒性T淋巴細胞或CTL，有望能夠攻擊和摧毀WT1陽性的癌細胞。每個CTL通常摧毀一個WT1陽性的癌細胞，但已被證明能夠殺死多達10到20個WT1陽性的癌細胞。此外，關於CD4細胞的激活，我們認為CD4細胞被刺激產生WT1特異性的輔助T細胞，進而能夠激活CTL和B細胞。在輔助T細胞的幫助下，B細胞產生針對特定WT1表位的抗體。抗癌作用被認為是上述所有作用的結果，以及可能的其他不太清楚的涉及其他免疫細胞類型(例如：，自然殺傷細胞)，並沒有被廣泛瞭解。
下圖説明瞭GPS的作用機制：
GPS不能以水溶性形式給患者服用，因此它是皮下或皮下給藥。如果單獨給藥，GPS會迅速降解，沒有機會激活免疫系統。因此，全球定位系統與Montanide™混合，Montanide是一種商業上可獲得的非特異性免疫佐劑，由天然代謝油和非常精製的乳化劑組成，創造出稠密的乳狀液。Montanide通過皮下注射與GPS聯合使用，以最佳方式激活接種疫苗患者的細胞和體液免疫反應。此外，在注射GPS之前，患者接受另一種免疫佐劑--粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子或GM-CSF，以非特異性地刺激和激活皮下注射GPS附近的抗原提呈細胞(APC)。
皮下注射後，GP內的WT1多肽分散在注射部位下和局部淋巴結處，並被APC攝取。然後，消化後的多肽片段呈現在CD8和CD4淋巴細胞的APC表面，同時與主要組織相容性複合體(MHC)、人類白細胞抗原(HLAs)分子結合在細胞膜上。這個過程激活了CD4和CD8細胞，並使它們對WT1的關鍵25個表位敏感，從而啟動了針對WT1的短期和長期T細胞介導的免疫過程。
主要特點
下表總結了GPS的主要功能：
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最佳癌症的主要特徵 主動免疫製劑治療 | | GPS的特點及臨牀策略 |
選擇正確的靶抗原並
該抗原內的表位 | | 優選了4個多肽和25個表位，目的是確保： -最優的MHC複合體呈現； -跨不同的人類白細胞抗原類型的特異性； -產生CD4和CD8激活的細胞；以及 -如上所述，能夠應用異質原理來克服耐受性。 |
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最佳T細胞參與度可導致
癌細胞破壞 | | 在2018年歐洲血液和骨髓移植學會(EBMT)第44屆年會上提交的12名可評估患者的GPS在MM中的I期臨牀研究最終分析的免疫反應數據(Kohne等人)。根據研究方案，在完成12次疫苗接種後，CD8+或CD4+對WT1來源抗原的全池混合物的反應頻率為75%。這種沿着WT1蛋白全長的多表位、廣泛的交叉反應的證據暗示了表位的擴散，因為它出現在患者沒有被特異性免疫的表位上。這些數據證實了2017年年中早些時候的一項分析結果，並強烈表明，T細胞對GPS誘導的腫瘤細胞破壞所產生的細胞內抗原片段具有刺激作用，這是有效疫苗的一個標誌，例如，它針對的是經過設計選擇的正確表位。 |
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克服網絡中的障礙
不良反應/免疫抑制腫瘤
微環境，或TME | | GPS單一療法的臨牀研究是在完全緩解(CR)和微小殘留病(MRD)的背景下進行的，在這種情況下，不存在巨大或可測量的腫瘤沉積。這通常是在某些癌症類型的一線治療成功後出現的，這些癌症類型存在這樣的標準治療方法(例如，AML或MPM)。在這些環境中，腫瘤微環境或TME基本上是不存在的。我們還在腫瘤環境中尋求與檢查點抑制劑的聯合治療，因為同時的檢查點抑制將消除TME的免疫抑制作用。 |
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克服或減輕免疫力
容忍度 | | 異源多肽是那些在氨基酸序列中故意引入突變的多肽。在活性免疫劑中使用異源多肽，如GPS，在不改變抗原性的情況下增加免疫原性，並加強多肽與MHC的結合，產生細胞毒CD8細胞，繼續識別相應的天然多肽序列。這被認為是將GPS與幾乎所有以前開發的多肽疫苗區分開來的關鍵因素，並將一個高度創新的技術平臺-多肽異構性應用於臨牀晚期癌症免疫治療候選產品。 |
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解決最廣泛的問題
候選患者羣體 | | GPS具有跨越多種人類白細胞抗原類型的活性，可以治療絕大多數患有WT1陽性惡性腫瘤的全球患者。 |
潛在的關鍵差異化因素
與其他主動免疫或疫苗類型的方法相比，以及與更廣泛的免疫治療方法相比，全球定位系統的潛在關鍵區別如下：
•異源多肽可能提供更強的免疫反應和更低的耐受性；
•多價寡肽混合物潛在地促進了差異化的免疫治療效果，靶向WT1的25個關鍵表位；
•潛在地適用於全球20種或更多的癌症類型和絕大多數的人類白細胞抗原類型；
•CR或MRD狀態(在用以前的標準治療去除腫瘤後)是GPS單一治療的首選設置；
•不是與目前的臨牀護理治療標準直接競爭，而是被認為在維持環境中對它們進行補充；
•由於可耐受的不良事件概況，與其他癌症免疫療法相結合的可能性；
•預期具有成本效益的製造；非針對患者的同種異體“現成”皮下給藥；以及
•有效率(基於AML的總體存活率或OS和MM的無進展存活期(PFS))的陽性2期臨牀數據具有良好的耐受性和良好的安全性。
全球定位系統的發展規劃
GPS具有作為單一療法或與其他免疫治療劑聯合使用的潛力，以解決血液病、血液病、癌症和實體腫瘤的廣泛適應症。我們目前正在探索GPS在單一療法和與檢查點抑制劑(如PD-1抑制劑)聯合治療中的潛在作用，如下表所示：
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| 計劃 | 狀態 |
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| GPS單一療法 | |
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•在二線抗白血病治療後血液學完全緩解，伴或不伴血小板減少(CR2/CR2P)且被認為不符合或不能接受異基因幹細胞移植的AML患者中進行的註冊3期Regal開放標記隨機臨牀試驗 | 正在進行中 |
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•3D189(GPS)在中國的一期臨牀試驗(我們的許可方，3D Medicines是贊助商) | IND已提交 |
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•血液病和胸部惡性腫瘤患者去髓治療後無明顯殘留/復發的1期臨牀試驗 | 完成；報告最終數據 |
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•急性髓系白血病首次完全緩解(CR1)患者的2期臨牀試驗 | 完成；報告最終數據 |
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•對高危骨髓增生異常綜合徵或急性髓系白血病患者進行的≥2線既往治療(CR2)的第二階段臨牀試驗 | 完成；報告最終數據 |
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•多發性骨髓瘤患者的2期臨牀試驗 | 完成；報告最終數據 |
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•MPM患者的2期隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗 | 完成；報告最終數據 |
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| GPS綜合治療 | |
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•與默克公司的美國子公司(在美國和加拿大以外稱為MSD)或默克公司合作，GPS聯合抗PD-1療法Pembrolizumab(Keytruda)治療卵巢癌(二線或三線)的1/2期臨牀試驗 | 註冊完成；數據預計在2022年上半年 |
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•GPS聯合百時美施貴寶的抗PD-1療法nivolumab(Opdivo)的I期開放標籤研究人員贊助的臨牀試驗，用於接受一線標準護理多模式治療後復發或難治性疾病的MPM患者 | 正在進行中 |
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•第1階段/試點開放標籤非隨機臨牀試驗 聯合應用GPS和nivolumab治療WT1表達(WT1+)復發卵巢、輸卵管或原發腹膜癌患者，這些患者在第二次或更大程度的臨牀緩解(在第一次或隨後的“挽救”治療成功後) | 完成；報告最終數據 |
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GPS單一療法治療急性髓系白血病
AML是一種侵襲性和潛在致命性的血癌，其特徵是異常白細胞迅速生長，在骨髓中積聚，幹擾正常血細胞的產生。其症狀包括疲倦、呼吸急促、瘀傷和出血，以及感染風險增加。AML的病因尚不清楚，如果不治療，這種疾病通常會在幾周或幾個月內致命。AML最常影響成人，其發病率隨着年齡的增長而增加。
我們選擇AML作為我們的GPS的主要適應症，原因如下：
•AML提供了一種臨牀環境，其中完全緩解狀態(特別是CR1和/或CR2)可以通過標準的抗白血病治療來實現；
•復發/復發的急性髓細胞白血病的高度未滿足的醫療需求，以及在挽救再次誘導後的幾十年中，直到達到CR2狀態後立即缺乏有效的維持治療，特別是考慮到這種臨牀情況下的大多數患者年齡都在60歲以上；
•WT1在白血病原始細胞和白血病幹細胞中幾乎普遍表達，白血病原始細胞是AML的複製惡性細胞，白血病幹細胞或LSCs是對標準化療或靶向藥物治療方法具有極強抵抗力的細胞，只有通過免疫治療方法(包括allo-HSCT)才能現實地根除WT1。LSCs已經被證明對被刺激的針對白血病相關抗原的細胞毒性T細胞(CD8和CD4細胞)靶向敏感，我們相信這將是GPS的情況；
•WT1與白血病的實際發生發展密切相關；
•WT1的表達水平與AML的預後呈正相關；
•WT1的表達水平可以在包括免疫治療在內的治療期間和治療後隨時間跟蹤，作為監測MRD的一種方法；
•來自小鼠模型的早期證據表明，用針對特定WT1抗原表位的多肽接種可以檢測到免疫反應；
•早期證據表明，體外對GPS中含有的多肽致敏的人類免疫細胞能夠識別幾種白血病細胞系表面自然呈現的WT1多肽；
•早期坊間(當時)臨牀數據顯示，在日本人羣中，在CR1維持環境中WT1單價疫苗的抗白血病活性(儘管僅限於人類白細胞抗原-A*2401型)，以及荷蘭的樹突狀細胞疫苗(與人類白細胞抗原單倍型無關)；
•對於WT1靶向免疫療法，如GPS，由於WT1在正常、非癌症組織中的表達水平極低且器官和組織的數量有限，而且由於正常細胞中的WT1片段或多肽表位以不同於在癌細胞中產生的WT1片段呈現給宿主APC的方式，預測的臨牀毒性程度非常低到可以忽略不計；值得注意的是，WT1在成人正常組織中的表達僅限於腎小球的足細胞層(腎臟)、支持細胞(睾丸)、顆粒細胞(卵巢)、蜕膜細胞(子宮)、間皮細胞(腹膜、胸膜)、乳腺導管和小葉(乳腺)和造血祖細胞(骨髓中的CD34+細胞)；
•現代免疫療法在癌症中的出現，以及一種創新的、潛在有效的、不良事件負擔低的免疫療法的前景，一旦患者在急性髓細胞白血病達到完全緩解狀態，這種疾病就可以防止或推遲復發，這種疾病歷史上與缺乏對檢查點抑制劑的深度和持續反應有關；以及
•來自我們已完成的1期和2期臨牀試驗的證據表明，服用GPS可以延長無復發存活期和總存活率，特別是在服用GPS後表現出明確的WT1特異性CD4和/或CD8免疫反應的患者。
此外，我們認為，在AML患者在成功的一線或二線(挽救)治療後達到CR1和/或CR2狀態後，仍有大量未得到滿足的臨牀安全有效治療的醫療需求，因為這些患者中有相當大比例不符合或無法接受allo-HSCT。到目前為止，在AML患者的第二次復發後，沒有三線治療顯示出明顯的臨牀影響，最終，第二次復發的AML患者通常會死於AML或與其相關的併發症。
當前急性髓系白血病的治療方法
直到最近，AML的整體治療格局幾十年來一直保持不變，因為許多靶向和抗增殖劑未能成功提供有意義的長期臨牀益處，包括增加存活率。近年來，已經批准了更多的藥物，目前的標準治療包括化療(包括化療Vyxeos的固定組合)、去甲基化藥物或HMAS、針對異檸檬酸脱氫酶、1和2型蛋白質和FMS樣酪氨酸蛋白激酶(Flt3)突變的藥物、存在這些遺傳異常的疾病患者的蛋白質、B細胞淋巴瘤2抑制劑ventoclax(通常與化療或HMAS結合)、CD33靶向抗體-藥物結合物Getxumab osogamicin，以及Sonic hedgehog信號抑制劑glasdegib。部分患者還可以接受異基因造血幹細胞移植或異基因造血幹細胞移植。較新藥物對總存活率的潛在影響尚未在大型對照臨牀試驗中得到證實。急性髓細胞白血病治療的基本目標之一是使患者達到完全緩解的狀態，無論是在早期治療還是在搶救環境中。完全緩解是根據歐洲白血病網絡的共識標準定義的，因此不再檢測到疾病的血液學和臨牀特徵。在第一行設置中，一旦AML患者達到首次完全緩解(CR1)狀態，他們就有兩個有意義的長期益處的選擇：allo-HSCT和口服HMA氮胞苷的維持治療，該藥物最近被FDA批准使用。在第二種情況下，即在已經復發並正在接受挽救抗白血病治療的AML患者中，我們不知道除了allo-HSCT之外，有任何治療方法通過嚴格的盲法、隨機試驗而顯示出來。, 受控臨牀試驗，在患者達到CR2狀態後用作維持治療時，提供有意義的長期益處(無論是無復發還是總體存活)。一旦疾病在二線治療後復發，患者的選擇有限，目前包括在1/2期臨牀試驗的背景下，非標籤給藥HMAS、與HMAS或低劑量阿糖胞苷或研究藥物聯合使用。
急性髓系白血病CR1和CR2患者的臨牀資料
在急性髓細胞白血病的初步臨牀試驗中，所有年齡段的所有年齡的9名成年急性髓細胞白血病患者都接受了預先標準的化療，並能夠實現CR1。使用GPS的結果是，中位數的OS距離使用GPS的時間至少有35個月。在這項研究中，特別是對於60歲及以上的患者(n=5)，中位OS至少是從接受GPS治療的時間起33個月，或從最初診斷AML時起大約43個月。所有患者的平均隨訪時間為30個月，從分析時的診斷時間算起。在接受免疫應答測試的8名患者中，有7名，即87.5%，表現出WT1特異性免疫應答。
在隨後的急性髓細胞白血病第二階段臨牀試驗中，共有22名所有年齡段的成年急性髓細胞白血病患者接受了預先標準的化療，並能夠實現CR1。根據標準的急性髓細胞白血病治療指南，大多數患者還接受了一到四個週期的“鞏固”化療。在鞏固化療方案完成後的三個月內，對符合條件的患者進行最多12次的GPS治療：6次初始劑量(啟動免疫)，然後在總共15個月內進行6次額外的“強化”免疫(即，臨牀穩定且在前六次注射後沒有出現疾病復發的患者)。這項第二階段臨牀試驗達到了其主要終點，即實際OS率至少為34%，臨牀試驗開始三年後(即，隨訪三年後患者存活的百分比)。在GPS治療後3年，實際OS率為47.4%，分別比歷史發表的OS數據20%~25%高2.4~1.9倍(或240%~190%)。
與CR1患者的歷史數據相比，GPS管理也顯示出改善了OS。在所有年齡段的患者中，應用GPS的結果是，自首次診斷AML以來，OS的中位數有望超過67.6個月，與最佳標準治療相比，這是一個實質性的改善。22名患者中只有5名接受了allo-HSCT，特別的統計分析未能顯示移植對OS的顯著影響(無論是在中位存活時間還是在特定里程碑時間點的存活率)。在這項研究中，患者的中位年齡為64歲。重要的是，對臨牀試驗中年齡在60歲或以上的13名患者進行的預先計劃的亞組分析顯示，從初始診斷開始的中位OS為35.3個月。可比較的歷史人羣從最初診斷開始的中位數OS從9.5到16.8個月不等，這代表着在CR1維持環境中與GPS治療相關的OS改善了2.25到3.75倍，與這些大致相似的歷史隊列患者相比。
最常見的毒性是輕微到中度的局部皮膚反應和炎症，以及疲勞，這些反應是自我限制的，對當地的支持性措施和止痛藥有反應。所有患者均未出現可歸因於GPS的嚴重或高度全身不良反應(包括過敏反應)。GPS在88%的患者中激發了WT1特異性免疫反應，包括CD4和CD8T細胞反應。此外，異位原理得到了證實，因為在GPS混合物中看到了針對兩個突變的WT1肽的天然版本的免疫反應。結果顯示，與沒有使用GPS的患者相比，使用GPS進行免疫反應的患者的臨牀結果有改善的趨勢。
另一項GPS的第二階段臨牀試驗在H.Lee Moffitt癌症中心和研究所(Moffitt)進行。這項第二階段試驗包括10名AML患者，他們接受了一線治療，然後復發，隨後接受二線化療，實現了CR2。與上面討論的CR1患者的第二階段臨牀試驗中治療的患者相比，這組患者的疾病更嚴重，通常表現出不到8個月的病史，即使在CR2異基因造血幹細胞移植後也是如此。在Moffitt試驗中，在Moffitt的同一臨牀團隊治療的15名大致相似的患者中，比較了GPS的療效(以中位數OS衡量，從CR2的實現到死於任何原因)與“守望等待”的療效。最初的數據顯示，在19.3個月的中位隨訪期，GPS治療導致的中位OS為16.3個月(495天)，而從CR2達到時起的中位OS為5.4個月(165天)。這在統計學上有顯著差異(p=0.0175)。14例AML患者中有2例無復發生存超過一年。這兩名患者在接受GPS治療時都處於CR2期，他們的第二次緩解持續時間超過了CR1的持續時間，這有力地表明瞭基於免疫反應機制的潛在益處。
最終數據顯示，接受GPS治療的患者的中位OS為21.0個月，而接受最佳標準治療的AML CR2患者的中位OS為5.4個月，結果差異有統計學意義(p值
3期Regal臨牀試驗
在AML CR2患者第2期研究的基礎上，我們於2020年1月開始了CR2 AML患者GPS的第三階段關鍵註冊研究，該研究顯示接受GPS治療的患者的中位OS為21.0個月，中位隨訪期為30.8個月，而同期接受最佳標準治療的AML患者的中位OS為5.4個月。這項研究，我們稱之為Regal研究，是一項1：1的隨機開放研究，比較了維持性環境中的GPS與研究人員選擇的最佳可用治療或BAT，這些成人AML患者(年齡>18歲)在二線抗白血病治療後實現了第二次血液學(形態)完全緩解，伴或不伴血小板減少，並且被認為不符合或不能接受allo-HSCT。主要終點是OS，次要終點包括MRD陰性的無白血病存活率，以及隨着時間的推移抗原特異性T細胞免疫反應動態。我們預計這項研究將被用作提交BLA的基礎，取決於具有統計學意義和臨牀意義的數據結果，並與FDA達成一致。
REGAL研究預計將在美國、歐洲和亞洲的大約85個臨牀地點招募大約116名患者。過去兩年，新冠肺炎疫情影響了這項帝王研究的時間表。自從我們在2020年開始這項研究以來，我們一直在美國、歐洲以及從2022年開始在亞洲設立站點。然而，自新冠肺炎大流行爆發以來，我們觀察到，在某些時間和某些情況下，臨牀站點的啟動、患者篩查和患者登記都被推遲了。這些延誤可能是由許多原因造成的，這些原因隨着新冠肺炎大流行本身的演變而不斷變化和演變，包括醫院資源用於護理新冠肺炎患者的優先次序、獨立機構審查委員會和/或臨牀地點倫理委員會的審查和批准延誤、臨牀醫生和患者因隔離阻礙患者流動或中斷現場操作而面臨的遵守臨牀試驗規程的挑戰、旅行限制以及最近臨牀地點人員不足、供應鏈相關的延誤和材料短缺。在整個美國、歐洲和亞洲，新啟動的網站需要比預期更長的時間才能完全投入運營並開始招收患者。我們已經採取了幾個步驟來緩解這些實際和潛在的延誤，包括將臨牀站點的數量從50個增加到大約85個，增加歐洲和亞洲已經或將在其中啟動站點的國家的數量，為REGAL研究分配額外的資源，包括額外的CRO和內部人員, 並對這項研究的方案進行某些修改。我們繼續通過我們的CRO監測每個臨牀地點，並通過現場訪問、調查人員會議和其他溝通方式直接接觸研究人員和研究人員。根據我們目前的規劃假設，考慮到我們對新冠肺炎可能導致的延遲的最佳估計，我們相信我們將在2022年底或2023年第一季度初完成帝王研究的註冊。該協議規定，該研究將在80起事件(死亡)後進行計劃中的臨時安全性和無效性分析。此外，皇家研究的獨立數據監測委員會(IDMC)章程規定，IDMC將在臨牀試驗的早期進行安全性和有效性分析。基於目前這些關於登記完成以及治療組和對照組的估計生存時間的假設，在與我們的外部統計師和專家討論後，我們認為，如果我們關於新冠肺炎對我們臨牀站點運營以及大流行持續時間的影響的假設保持不變，計劃中的每項方案80個事件後的中期分析將於2023年上半年結束。由於此分析是事件驅動的，因此它可能在不同於當前預期的時間可用。
本研究的主要特點和方案如下圖所示：
擴展訪問計劃
應幾名研究人員的要求，我們計劃建立一項擴大的准入計劃，允許希望治療不符合正在進行的全球定位系統皇家試驗的當前所需研究進入標準的AML患者的合格醫生。這種訪問將在個案的基礎上提供給美國的患者，可能還包括德國的患者。在擴大准入計劃下接受治療的患者將不被視為REGAL研究的參與者。我們預計該計劃將於2022年第二季度開始實施。
預計醫生選擇的患者將是CR1患者，他們接受了骨髓移植，但微小殘留病(MRD+)呈陽性。CR1中AML患者早期死亡的最常見原因是復發。在CR1中進入移植的AML患者中，尤其是那些MRD+的患者中，複發率很高。其中約30%的患者在移植後6個月內復發，約35%的患者在移植後8個月內復發，最終在移植後第2年達到約50%的患者。
目前，對移植後的維護沒有標準的照顧。大多數抗白血病藥物都有嚴重的骨髓抑制作用，因此在移植後的環境中會適得其反，因為它們可能會推遲植入，導致毒性增加和療效降低(由於限制了移植物抗白血病的效果)。嘗試使用較少的骨髓抑制藥進行維持的記錄令人懷疑。在這種情況下，HMAS是研究最多的一類藥物，在受控臨牀試驗中未能顯示出任何好處，同時增加了毒性。分子靶向療法(Flt3-ITD、IDH1m和IDH2m)似乎在移植環境中具有更大的潛力，但需要存在靶向突變。因此，一種不依賴於靶向突變的非骨髓抑制免疫療法在一個高度未得到滿足的醫療需求領域可能是一個重要的進步。
在我們對AML CR1患者進行的GPS的第二階段研究中，GPS在這些患者中顯示出活動(通過標準誘導化療後的無白血病中位生存期和自首次診斷以來的中位總生存期與歷史對照進行評估)，以及CR1後1至4個週期的進一步“鞏固”化療方案，在完成後，他們接受GPS作為“維持”。我們認為，GPS治療後CTL對白血病幹細胞的殺傷活性也是有理論基礎的，因為白血病幹細胞對化療或HMAS特別耐藥。
3D189在中國的一期臨牀試驗
2022年1月，中國國家醫療產品管理局(NMPA)接受了IND提出的在中國啟動3D189(GPS)臨牀試驗的申請。IND是由我們在中國的合作伙伴3D Medicines Inc.或3D Medicines提交的一項小型I期臨牀試驗，旨在調查安全性。3D Medicines預計在2022年年中啟動這一第一階段臨牀試驗，並將負責在中國執行試驗的所有費用。2022年3月30日，IND獲得國家環保局的批准，觸發了向該公司支付100萬美元的里程碑式付款，預計將於2022年第二季度收到。目前的臨牀開發計劃規定，在收到來自第一階段研究的令人滿意的安全性數據後，將啟動第二階段臨牀試驗；第二階段研究的啟動還將觸發向我們支付里程碑式的付款，我們預計將在2022年底收到付款。
GPS單一療法在移植後患者中的潛力
2021年6月，該雜誌發表了一篇同行評議的文章，骨髓移植其中包括對2007年至2015年期間在全球450多個血液和骨髓移植中心治療的4280名AML患者的生存結果進行了全面的回顧分析。分析表明，急性髓細胞白血病患者延長生存期的高度未滿足的醫療需求。發表的分析表明，即使在有資格接受骨髓移植的患者中，也不到一半的患者在首次診斷後五年存活。骨髓移植被認為是治療AML的唯一潛在治療方法。該分析強調了MRD的存在的重要性，移植時攜帶MRD的患者存活五年的可能性僅為34%-37%。在我們完成的急性髓細胞白血病CR1患者的第二階段研究中，接受GPS治療的患者的OS從參加研究的時間算起是48.5個月(從最初的AML診斷算起是67.6個月)。在《骨髓移植》上發表的一篇文章中，對接受移植的AML患者的綜合結果進行了回顧分析，結果表明，從移植開始算起的中位OS約為26個月。我們認為，考慮在移植後環境中進行研究有很強的科學依據，我們正在探索這樣一項臨牀試驗的可行性。
GPS與檢查點抑制劑的聯合治療
GPS聯合培溴利珠單抗1/2期臨牀試驗
鑑於GPS和免疫檢查點抑制劑(如PD1阻滯劑)之間潛在的免疫生物學和藥效學協同作用，我們與默克公司(在美國和加拿大以外稱為MSD)簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以評估GPS與默克公司的抗PD-1治療pembrolizumab聯合使用的有效性和安全性，並對OS和安全性進行探索性的長期隨訪。2018年12月，我們與默克公司合作，啟動了GPS聯合培布羅利單抗治療WT1陽性晚期癌症患者的1/2期開放標籤、非對比、多中心、多臂臨牀試驗，包括血液系統惡性腫瘤和實體瘤。這項研究的目的是確定GPS與培溴利珠單抗聯合應用是否有可能在存在宏觀疾病的情況下展示臨牀活性，在這些疾病中，兩種藥物中的任何一種單獨治療的效果都比較有限。預計TME因素對免疫反應的負面影響將通過抑制PD1(通過pembrolizumab)來緩解，從而允許患者自身的免疫細胞入侵併破壞對WT1特異敏感的癌細胞生長沉積(通過同時給予GPS)。研究的終點包括安全性、免疫生物學反應、總應答率(以“實體腫瘤反應評估標準”或RECIST衡量)、無進展存活率和總存活率以及其他感興趣的分析。我們與默克公司一起，決定將重點放在第二或第三線WT1(+)復發或難治性卵巢轉移癌作為研究的主要適應症。
卵巢癌代表了一個有趣的機會來研究GPS在這一實體腫瘤中的臨牀和免疫學效應。此外，到目前為止，通過免疫途徑進行WT1的治療靶向在很大程度上還沒有被其他人用於這一適應症，而且卵巢癌一旦進展並擴散，即使該領域取得了重大進展，也仍然是“無法治癒的”。卵巢癌被選為目標適應症的原因如下：
•卵巢癌提供了一種臨牀環境，在這種情況下，標準的前期治療可以在一線治療後立即實現MRD狀態，也可以在有效地消除“首次復發”之後實現。後一組患者(在成功的二線治療/第一次搶救後，缺乏明顯的宏觀殘留病)將是GPS治療的最佳候選者，因為這類患者沒有標準的維持治療，而且隨後的復發模式和指標是已知和可預測的；
•WT1在卵巢癌細胞中的高表達。事實上，WT1的表達如此頻繁，以至於病理學家經常使用WT1的免疫組織化學染色(有一個描述表達並確定為“陽性”或“陰性”的標準化慣例)，以幫助區分上皮性卵巢癌和其他腫瘤；
•在之前的卵巢癌GPS聯合nivolumab的研究中，初步證據表明WT1的表達可能與卵巢癌的預後有關，並且它可能在卵巢癌細胞系中發揮抗凋亡作用；
•卵巢癌患者在首次(或隨後)成功的“搶救”治療後高度未得到滿足的醫療需求，以及此類患者缺乏有效的治療方法；以及
•一種預測性的假設，即WT1靶向免疫療法的臨牀毒性程度非常低，甚至可以忽略不計，這是因為WT1在正常的非癌組織中的表達水平極低，並且在器官和組織中的數量有限，而且還因為正常細胞中的WT1片段或肽表位以與在癌細胞中產生的WT1片段不同的方式呈現給宿主APC。
卵巢上皮癌，或卵巢癌，是一種相對常見的婦科癌症，潛伏性發展，因此與模糊或沒有症狀有關，促使患者尋求醫療救治。不足為奇的是，大多數患有卵巢癌的女性都患有晚期(至少是局部或區域性的，而且通常是系統性傳播的)疾病。卵巢癌的治療是通過最初的手術切除，然後以鉑為基礎的化療。在過去十年中，化療的逐步進展以及靶向治療(如多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑和其他幾種藥物)和特殊配方化合物(如脂質體蒽環類藥物)的引入提高了存活率，並對復發疾病進行了更有效的治療。此外，對遺傳風險因素的更好了解，以及積極的篩查，使預防戰略得以採取量身定製的方法，例如在遺傳上易患這種癌症的特定患者羣體(如那些存在BRCA基因家族基因改變的患者)中，對選定的婦女進行雙側輸卵管卵巢切除術。雖然對許多患者來説，初次化療後的臨牀完全緩解是可以預期的，但回顧一下通常作為常規護理進行的“二次探查”開腹手術，就會發現只有不到50%的患者實際上是無病的。此外，近一半的“二次檢查”陰性的患者復發，需要額外的治療。許多患者將通過額外的化療達到CR2臨牀緩解。然而，幾乎所有患者在9至11個月的短暫緩解間隔後都會復發，總體生存中位數為9至12個月。需要採取有效的戰略，例如採用新的免疫療法，以延長緩解時間或防止復發。, 因為隨後的緩解持續時間越來越短，直到化療耐藥性廣泛發展，導致最終與疾病相關的死亡。
2020年12月，我們宣佈，研究中的第一組可評估患者(n=8)被診斷為轉移性卵巢癌，其疾病控制率(DCR)為87.5%，中位隨訪時間為9.4周。在治療開始後6周的第一個評估時間點，100%的患者沒有疾病進展。在篩查期間使用有效的免疫組織化學(IHC)分析，WT1在卵巢癌患者羣體中的陽性率約為70%。在8名可評估的患者中，有6名繼續接受GPS加培溴利珠單抗治療。
2021年6月，我們報告了11名可評估患者的數據和免疫反應概況。這11名患者每人都接受了至少三次GPS劑量，最後一次與培溴利珠單抗聯合使用，並接受了臨牀反應評估；11名患者中的三名患者也接受了免疫反應評估。在11名患者中，66.7%的患者二線治療無效或失敗，33.3%的患者三線或以後的治療失敗。所有11名患者都對以鉑為基礎的治療標準產生了牴觸。在平均15.4周的隨訪期中，11名患者的DCR為63.6%，在隨訪期分析時的中位PFS為11.8周。6個月(26周)的標誌性PFS率經LOG-RANK分析為33%。用IHC法檢測WT1的陽性率為63.6%。聯合使用GPS-Pembrolizumab的安全性與單獨使用Pembrolizumab相似，只是在GPS注射部位增加了低級別的暫時性局部反應，這與以前使用GPS進行的臨牀研究一致。此外，我們還報告了免疫生物學數據。從三名患者的外周血單核細胞中分離出CD8+和CD4+T淋巴細胞，這些患者在基線和第六次GPS劑量時(即開始研究性治療後18周)都採集了樣本。使用經驗證的細胞內細胞因子染色與熒光激活的單細胞分類(ICS-FACS)(Scorpion BioServices，San Antonio，Texas)，以及適當的陽性和陰性對照，體外檢測T細胞對組成GPS的四個多肽池的免疫反應。
共有5個細胞因子“通道”用於分析(即幹擾素-g、腫瘤壞死因子-a、白介素2、CD107a和MIP-1b)。多肽再激發潛伏期為7天。在18周的時間點與接種前的基線相比，檢測顯示外周血中WT1特異性T淋巴細胞頻率相對增加，CD8+為+242%(範圍：五種細胞因子+104%至+385%)，CD4+為+80.5%(範圍：+1至+174%)。也有證據表明，三名患者中有兩名(66%)有多功能T細胞激活(分泌>2種細胞因子的增加)。
2022年2月1日，我們宣佈完成了研究的招生。預計登記和評估的患者總數為17人。15名患者的數據預計將在2022年年中進行檢查，所有可評估患者的最終數據分析預計將於2022年底完成。我們和默克公司將聯合對這項研究進行可應用的分析，包括存活率、免疫生物學和任何其他感興趣的分析，以評估GPS和Pembrolizumab在這一轉移性卵巢癌適應症中的安全性和有效性。
GPS聯合尼伏路單抗治療MPM
一項由研究人員贊助的單中心、開放標籤、單臂、非隨機的1期試驗，GPS聯合百時美施貴寶的抗PD-1治療藥物nivolumab(Opdivo®)於2020年2月在MSK啟動，對象是之前接受過以培美曲塞為基礎的化療的MPM患者，並且在影像上有可測量的疾病，要麼是由於先前治療後的殘餘疾病，要麼是由於復發。我們提供GPS，BMS為這項研究提供nivolumab。
這項研究的主要研究員是瑪喬裏·G·佐德勒博士，醫學博士，董事公司間皮瘤項目負責人，密歇根州立大學醫學院胸科腫瘤科副主治醫師。IST計劃至少招收10名患者。這項試驗的目的是確定在MPM患者出現肉眼疾病的情況下，聯合應用GPS和nivolumab是否有可能顯示抗腫瘤免疫反應和有意義的臨牀活動。這項研究還將調查聯合用藥的耐受性，評估由CD4+和CD8+T淋巴細胞(外周和腫瘤部位)聯合使用的兩種藥物的免疫原性，並通過在歷史上可比較的患者羣體中評估聯合用藥與單獨使用nivolumab的總體應答率來評估臨牀受益的程度。
MPM在美國每年約有3300例病例，同時在發展中國家的發病率也在上升，眾所周知，MPM很難治療，在總體生存率和無進展生存率方面都會導致較差的臨牀結果，特別是對於那些總生存期中位數約為4.0至5.0個月的肉瘤樣變種患者。在一線治療標準培美曲塞後進展的復發和難治性患者中，與GPS nivolumab聯合試驗中的患者羣體相似，常見的治療方案是長春瑞濱，據報道，這些患者的總存活期在4.5至6.2個月之間。在接受其他化療方案治療的患者中，如卡鉑和伊立替康，據報道，中位總生存期約為7.0個月。
在2017年完成的一項針對MPM患者的隨機、對照、盲法第二階段臨牀試驗中，在一線腫瘤清除多模式治療後作為維持治療給予GPS單一療法顯示出有意義的臨牀活動，中位生存期為22.8個月，而對照組(N=41)為18.3個月，並伴隨着針對WT1抗原的相關持續免疫反應(CD4+和CD8+)，而不良事件主要包括注射部位的低級別反應。看見GPS單一療法：完成了其他適應症的臨牀試驗。
這項研究的主要特點和計劃如下圖所示：
2020年12月，我們宣佈了第一組可評估的患者(n=3)，自治療開始以來，PFS的中位數至少為10周。在原發難治性MPM患者中，考慮到目前缺乏有效的治療方法，任何無進展間期延長超過8周都被認為是有臨牀意義的。所有患者都有上皮樣MPM變種，這是一種普遍表達WT1的腫瘤。GPS被發現具有適當的免疫原性，導致在治療開始後三個月出現抗原(WT1)特異性的CD4+T記憶細胞反應。2021年6月，我們報告了4名可評估患者的最新臨牀數據，所有患者都有MPM上皮樣和/或肉瘤樣變異體，所有人都接受過一線培美曲塞化療，進展或對一線培美曲塞無效。平均總生存期(OS)為35.3±24.0周，中位OS為35.4周；平均無進展生存期(PFS)為8.8±4.2周，中位無進展生存期為7周，中位隨訪期均為35.4周。GPS-nivolumab組合的安全性與單獨使用nivolumab相似，只是在GPS注射部位增加了低級別的暫時性局部反應，這與以前使用GPS進行的臨牀研究一致。
目前正在招募更多的MPM患者；預計在2022年下半年完成研究登記(目標總數為10人)。我們預計將在2022年上半年報告更多的臨牀和免疫反應數據，包括潛在地評估CD8+和CD4+T細胞對GPS混合物中WT1肽庫的反應，以及通過檢測針對全長WT1蛋白的抗體存在(抗原內ES)和針對MPM中表達的其他關鍵腫瘤胎兒抗原的抗體存在(抗原間表位擴散)來確定表位擴散(ES)。
GPS單一療法：其他適應症的已完成臨牀試驗
MPM
MPM是一種與石棉相關的癌症，形成於覆蓋許多內部器官的保護組織上。最常見的受影響區域是肺和腹部的襯裏，儘管它也可以形成在心臟的襯裏周圍。大多數病例可以追溯到與工作相關的石棉暴露，從暴露到癌症形成可能需要大約40年的時間。症狀可能包括呼吸急促、腹部腫脹、胸壁疼痛、咳嗽、感到疲倦和體重減輕。MPM通常對放射和化療耐受，長期存活率很低，即使在積極的預先去除多種療法的情況下(即在治療MPM時，通常被描述為“三聯療法”(例如，切除手術、化療，在某些情況下還包括放射治療)。
在MPM患者中進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗共招募了41名服用MSK和MDACC的患者。這項第二階段臨牀試驗的數據於2016年公佈。基於對當時符合條件的40名患者的初步分析，中位隨訪時間為16.3個月，接受GPS治療的MPM患者的中位OS為24.8個月，而對照組患者的中位OS為16.6個月。與接受安慰劑治療的患者相比，具有基本生殖比腫瘤切除和隨後使用GPS治療的患者的存活率顯著提高，中位OS為39.3個月，而接受GPS治療的患者為24.8個月(HR：0.415)。在2016年8月對整個隊列(n=41)進行的中位隨訪期為17.2個月的分析中，接受GPS治療的MPM患者的中位OS為22.8個月，而對照組患者的中位OS為18.3個月。在這兩項分析的數據集中，GPS被證明誘導WT1特異性CD8和CD4T細胞激活。在這項研究中，沒有臨牀上顯著的嚴重不良事件。
多發性骨髓瘤(MM)
MM是一種由惡性漿細胞形成的癌症，其病因尚不清楚。骨髓中漿細胞的過度生長排擠了正常的造血細胞，導致低血球計數和貧血(紅血球短缺)。MM還可能導致血小板(負責正常凝血的細胞)短缺，並導致出血和瘀傷增加，以及由於白細胞計數低和/或抗感染抗體水平較低而導致的抗感染問題。多發性骨髓瘤導致許多器官問題和症狀，包括疲勞、骨痛、骨折、循環問題(在大腦的小血管、眼視網膜、心臟、腸道等)。和腎衰竭。多發性骨髓瘤的治療包括化療、糖皮質激素、調節免疫系統的藥物(免疫調節藥物或IMIDS)、蛋白酶體抑制劑、組蛋白脱乙酰酶抑制劑、靶向單抗、放射和自體幹細胞移植或ASCT。多發性骨髓瘤的預後是高度可變的，取決於許多危險因素，一些與疾病的生物學有關，另一些與宿主有關(例如：、年齡和功能狀態)。因此，根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)的標準，中位生存期從達到國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準所定義的完全緩解的非高風險患者的至少15年到ASCT後部分緩解或PR不足的MM患者的大約3年(從最初治療時起)不等。還有一些多發性骨髓瘤患者的情況比上面描述的還要糟糕。例如，在直接提到的組中，那些在基線上也有高風險細胞遺傳學的人平均可能存活不到三年。同樣，不符合ASCT條件的患者只能接受化療和長期的IMiD維持(最多9個週期的來那度胺)，這些患者也沒有完全緩解，並且保持MRD陽性，他們的三年OS率僅為55%左右；在基線水平也有高風險細胞遺傳學的患者中，這些里程碑式的三年OS率下降了大約40%到50%。儘管多發性骨髓瘤的治療取得了顯著的進展，但在診斷時具有高風險細胞遺傳學的患者的預後仍然相當差，即使他們成功地完成了ASCT，特別是如果這些患者繼續有MRD的證據。
我們已經報告了19名MM患者的GPS第二階段研究的綜合最終數據。所有非進展事件都得到了證實，並且截至最近一次報告時仍在進行中(倖存者的中位數隨訪時間為20個月)。這些數據表明，在最初診斷為高風險細胞遺傳學的多發性骨髓瘤患者中，他們的臨牀活動前景良好，他們在一線治療成功後仍保持MRD(+)狀態(誘導方案隨後進行ASCT)。當根據IMWG標準進行系列評估時，這一亞組MM患者通常在ASCT後12至14個月內復發/進展，即使他們接受了IMIDS的維持治療，如
在19名患者中，19名患者在ASCT後的前三次GPS治療後開始接受來那度胺或蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib-18；其餘一名患者按相同的計劃接受Bortezomib治療。所有患者在ASCT後都有至少MRD(MRD+)的證據，而19名患者中有15名在診斷時也有高危細胞遺傳學。這些特點結合在一起，通常會導致ASCT後不超過12至14個月的低PFS率，即使在使用IMiDS或蛋白酶體抑制劑(這是目前的護理標準)進行維持治療時也是如此。截至2017年6月，使用GPS的PFS中位數為23.6個月，而OS的中位數尚未達到。我們的結果與西班牙PETHEMA小組從PETHEMA網絡第2005-001110-41號試驗中發表的具有廣泛可比性的高風險細胞遺傳學MM患者的無與倫比的隊列相比更有利。我們的GPS治療顯示，與上述歷史隊列相比，18個月的PFS中位數增加了1.87倍，PFS發生率增加了1.34倍，其中包括ASCT後具有高風險細胞遺傳學和MRD(+)的MM患者，以及接受沙利度胺+/-Bortezomib持續強化維持的MM患者。安全性資料中沒有3/4/5級與治療相關的不良事件。免疫反應數據顯示，高達91%的患者成功地對GPS混合物中的四種多肽中的任何一種產生了T細胞(CD8或CD4)反應，而高達64%的患者對一種以上WT1多肽(多價反應)表現出免疫反應陽性(CD4/CD8)。此外，在75%的患者中觀察到多功能交叉表位T細胞對宿主未被特異性免疫的抗原表位的反應性，其模式類似於表位擴散。進一步, 免疫反應的演變和臨牀反應狀態的變化(根據IMWG標準，獲得CR/非常好的部分反應臨牀狀態)在接受GPS治療後的一段時間內顯示出明顯的聯繫，每個患者在每次縱向比較中被用作他或她自己的對照。這種關聯以前沒有被描述為MM中的多肽疫苗。我們認為，這些結果為侵襲性、高危MM患者針對WT1的免疫激活提供了機制基礎，並支持GPS潛在的抗骨髓瘤活性。
GPS聯合治療：已完成的卵巢癌臨牀試驗
GPS和nivolumab是在一項由MSK獨立贊助的開放標籤、非隨機的1期/試點臨牀試驗中進行研究的。這項研究的目的是評估聯合用藥對WT1表達(WT1+)復發卵巢癌、輸卵管癌或原發腹膜癌患者的安全性和有效性，這些患者在首次或隨後的“挽救”治療成功後處於第二次或更大程度的臨牀緩解中。符合條件的患者沒有肉眼殘留或復發的疾病，即沒有通過成像方式(CT、MRI和/或PET掃描)檢測到的局部或遠處轉移沉積。這項第1階段/試點臨牀試驗納入了11名復發卵巢癌患者，他們在MSK治療中處於第二或更大程度的臨牀緩解，其中10人可評估。參加臨牀試驗的患者在臨牀試驗的14周治療期內接受了聯合治療。在此期間結束時仍未取得進展的個人也接受了全球定位系統的維護課程。在這項研究中，治療一直持續到疾病進展或中毒。美國臨牀腫瘤學會(ASCO)2018年年會(O‘Cearbhaill RE等)上介紹了這項臨牀試驗的主要終點的信息，即總共6劑GPS重複給藥的安全性，以及7次注射nivolumab的安全性。這項研究的次要終點是免疫反應，探索性終點包括與歷史對照相比具有里程碑意義的一年PFS率，以及臨牀和免疫反應之間的相關分析。來自這項試點試驗的探索性療效中期數據顯示，當GPS與PD-1抑制劑聯合使用時，在這種情況下，nivolumab, 在一年中顯示了64%的PFS，意在治療WT1+卵巢癌第二次或更大緩解的11名可評估患者組。在接受至少三劑GPS聯合nivolumab的患者中，一年後的PFS為70%(7/10)。在這種疾病環境下，最佳標準治療的歷史比率不超過50%。最常見的不良反應是1級或2級，包括疲勞和注射部位反應。在第二次聯合用藥後，觀察到一名患者的劑量限制性毒性。與尼伏魯單抗治療相比，聯合用藥沒有觀察到額外的不良事件負擔。這種組合誘導了高頻率的T和B細胞免疫反應。
現在的跟蹤數據顯示，參與研究的11名患者中有3名繼續顯示出疾病進展的跡象。這三名患者的平均PFS為開始挽救化療後的35.4個月，或自第一次使用GPS+nivolumab以來的平均PFS為30.1個月。根據這一跟蹤信息，這項研究的兩年PFS率估計為意向治療(ITT)患者(n=11)的27.3%，接受兩劑以上GPS和nivolumab的患者(n=10)約為30%，而過去只接受挽救化療的患者的PFS率為3%至10%。在較長的隨訪期內，未發現新的嚴重不良事件。
GPS監管與製造
我們已獲得美國、法國、德國、希臘、波蘭、匈牙利和臺灣監管當局的批准，開始在這些國家和地區參加我們的第三階段帝王學習。我們預計將在2022年上半年獲得更多國家的監管批准。
2021年8月，我們製造了三批註冊批次中的第二批GPS，假設來自Regal研究的積極數據，這將是GPS BLA所需的。根據開發許可協議，這批額外的藥物將用於我們的GPS臨牀項目，並用於3D Medicines的臨牀供應，並有可能在大中華區實現商業化。
在2021年上半年，GPS的藥品製造流程成功地轉移到了新的CMO--新英格蘭公司的冷凍乾燥服務公司(LSNE)。LSNE生產了一個新的監管標準藥品批次，這需要進一步的工藝改進，這是FDA同意的。新的生產批次符合所有釋放標準，到目前為止，在已知的長期條件(-20°C)以及新加速條件(5°C和25°C)上顯示了良好的穩定性數據。對長期和加速穩定性數據進行監測，以確認所有藥物產品參數都在驗收標準之內，根據迄今的數據，這一優化批次最終可能允許GPS在5°C至25°C的條件下存儲，而不是在-20°C的條件下。
全球定位系統的商業戰略
2020年12月，我們與開發下一代免疫腫瘤學藥物的中國生物製藥公司3D Medicines Inc.簽訂了獨家許可協議，用於開發和商業化GPS以及公司的下一代七價免疫治療性GPS+，該產品處於臨牀前階段，覆蓋大中華區(中國大陸、香港、澳門和臺灣)的所有治療和診斷用途。我們保留了GPS和GPS+在大中華區以外的獨家權利。請參閲“戰略協作和許可協議”。
辣椒素-S
我們的另一種癌症免疫治療產品NPS針對表達HER2的癌症。NPS的歷史發展計劃主要針對免疫系統相對健康但可能仍有殘留疾病的輔助劑或術後環境中的患者。
NPS是一種來源於HER2蛋白胞外區域的免疫優勢非肽，HER2蛋白是乳腺癌和胃癌治療幹預的公認和有效的靶點。NPS疫苗與GM-CSF(沙格拉姆)結合，在皮膚表皮層之間注射，即皮內給藥。數據顯示，循環腫瘤細胞或CTC的增加可能預示着DFS和OS的減少，這表明存在臨牀上無法檢測到的孤立微轉移，但隨着時間的推移，可能會導致癌症復發，最常見的是在遙遠的部位。NPS序列與抗原提呈細胞上的特定HLA分子結合後，刺激特定的CTL，引起顯著的克隆性擴增。這些激活的CTL通過細胞裂解識別、中和和摧毀表達HER2的癌細胞，包括隱匿性癌細胞和微轉移灶。這種免疫反應還可以通過抗原表位間和抗原內的擴散產生針對其他免疫原肽的CTL。
我們之前已經報道了兩種不同類型乳腺癌的NPS數據：
•在2018年和2019年，我們宣佈了來自曲妥珠單抗+/-NPS在HER2 1+/2+乳腺癌患者輔助環境中用於預防復發的前瞻性、隨機、單盲、對照2b期IST臨牀試驗的TNBC患者子集的陽性數據，顯示出在臨牀和統計上顯著改善的TNBC隊列的DFS率，接受NPS聯合曲妥珠單抗治療的患者24個月的DFS率為92.6%，而單獨接受曲妥珠單抗治療的患者的DFS率為70.2%。2020年初，根據FDA的反饋以及迄今為止臨牀、安全性和轉化性NPS的全部數據，我們最終確定了NPS與曲妥珠單抗聯合用於標準治療後在輔助環境中治療TNBC患者的第三階段註冊使能研究的設計和計劃。
•2020年3月，我們報告了NPS與GM-CSF聯合進行的第2期IST的初步抗原特異性免疫反應數據，該數據評估了被診斷為乳腺導管原位癌或DCIS的女性，這些女性是HLA-A2+或A3+陽性，HER2在IHC 1+，2+或3+水平表達，以及絕經前或絕經後。這項試驗有一個免疫學(而不是臨牀)終點，評估接種疫苗患者的NPS多肽特異性CTL(CTL；CD8+T細胞)反應。在接受NPS治療的患者中，NPS特異性CD8 CTL的相對頻率(NPS-CTL%)是NPS治療患者的兩倍。活動組和對照組NPS-CTL%的平均增幅分別為+0.10%和+0.05%。在接受NPS治療的患者中，隨着時間的推移，NPS-CTL%平均值的相對變化幅度增加了11倍，從基線的0.01%增加到手術後的0.11%，表明NPS疫苗接種後持續的抗原特異性T細胞反應。總體不良事件情況與以前的安全數據一致。
自2018年以來，我們為NPS進行了廣泛的全球外許可工作，以找到感興趣的一方來資助和進行NPS未來的臨牀開發，以最大限度地發揮該計劃的潛力，重點是進一步開發用於乳腺癌的NPS，特別是TNBC。我們目前不打算自行實施和資助針對TNBC適應症的NPS第三階段計劃。作為我們對外許可工作的一部分，我們聘請了許多外部顧問，他們幫助我們專門針對美國、歐洲和亞洲的100多家制藥和生物技術公司開展乳腺癌研究和開發計劃，以及那些開發曲妥珠單抗生物仿製藥的公司和開發免疫療法的公司。在截至2021年底的這段時間裏，我們會見了幾家進行了不同程度盡職調查和談判的公司，但我們最終無法就我們認為與NPS價值相稱的對公司有利的條款達成一致。我們認為，我們無法就我們認為與資產價值相稱的條款達成一致的原因是，乳腺癌治療的市場不斷變化，滿足TNBC適應症監管要求的3期試驗的範圍、成本和時間表，以及乳腺癌NPS單一療法的3期臨牀試驗於2016年失敗。在這一點上，我們得出的結論是，繼續努力為乳腺癌的進一步開發提供比NPS更多的許可不太可能導致許可交易。隨着我們繼續我們的Out許可策略，我們現在專注於NPS在其他癌症適應症中的潛力。
戰略協作和許可協議
獨家許可協議-紀念斯隆·凱特琳癌症中心
2014年9月，我們與MSK簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了開發MSK WT1多肽疫苗技術並將其商業化的獨家許可。MSK原始許可協議於2015年10月首次修訂，2016年8月進一步修訂，2017年5月修訂重述，2017年10月再次修訂重述。關於加入原始許可協議及其修訂，MSK在截至2017年12月31日的年度內共發行或分配了4,846股私人出售普通股。這些普通股在合併後轉換為我們的普通股。
根據當前修訂和重述的MSK許可協議的條款，我們同意從2015年開始每年支付最低10萬美元的特許權使用費，並從2016年1月開始的三年內每年支付20萬美元的研究資金成本。我們還同意在一年內向MSK支付六位數的中位數金額，以換取MSK同意在2017年10月進一步修改和重申MSK許可協議。此外，在達到某些開發和商業里程碑的程度上，我們還同意為每個許可產品向MSK支付至多1740萬美元的里程碑付款，對於每個額外的專利許可產品，我們還同意向MSK支付高達280萬美元的額外里程碑付款。我們還同意在商業銷售任何許可產品的情況下向MSK支付中位數至個位數的分級特許權使用費，並同意不遲於2018年12月31日籌集2500萬美元的毛收入。我們從2018年3月出售A系列可轉換優先股以及2018年7月我們承銷的公開發行普通股、購買普通股的預融資權證和購買普通股的認股權證所獲得的收益中籌集了這筆資金。根據協議條款，我們在2018年第四季度末實現了臨牀開發的里程碑，在2019年第一季度觸發了50萬美元的付款。
除非根據其條款提前終止，否則修訂和重述的MSK許可協議將繼續在每個國家/地區和每個許可產品的基礎上繼續，直到：(A)包含該許可產品的最後一個有效索賠到期；(B)法律對該許可產品授予的任何市場排他期屆滿；或(C)自該國家首次商業銷售起十年。
默克公司臨牀試驗合作和供應協議
2017年9月，我們通過默克子公司達成了一項臨牀試驗協作和供應協議，根據該協議，我們同意與默克子公司就一項臨牀計劃進行合作，以評估GPS與他們的PD1阻滯劑pembrolizumab在1/2期臨牀試驗中的聯合應用，招募患者參加最多五種癌症適應症，包括血液惡性腫瘤和實體瘤。
1/2期臨牀試驗旨在探索GPS聯合培布羅珠單抗治療WT1+實體瘤和血液癌適應症復發或難治性腫瘤患者，並評估該組合的有效性和安全性，比較在可比患者羣體中單獨使用培布羅珠單抗的總體反應率和免疫反應標記物的總體應答率和免疫反應標誌物。這一審判於2018年12月啟動。2020年，我們與默克公司決心將重點放在卵巢癌(二線或三線)。我們在2021年6月報告了這項研究的最新臨牀和初始免疫反應數據。2022年2月，我們報告説，我們已經完成了這項研究中17名可評估患者的招募工作。17名可評估患者中有15名的數據預計將在2022年年中進行檢查，所有可評估患者的最終數據分析預計將於2022年底完成。
與3D Medicines Inc.達成獨家許可協議。
於2020年12月，我們連同全資附屬公司SLSG Limited，LLC與3D Medicines Inc.或3DMed訂立獨家許可協議(“3DMed許可協議”)，據此，吾等根據我們擁有或控制的若干知識產權，向3D Med授予可再許可的附帶特許權使用費許可，以開發、製造、製造及商業化GPS及七價GPS或GPS-Plus、候選產品或獲許可產品，用於中國內地、香港、澳門及臺灣或3DMed地區的所有治療及其他診斷用途。本許可證是排他性的，除非某些專有技術已經非排他性地許可給我們，並且在非排他性的基礎上再許可給3DMed。我們保留了在世界其他地區對授權產品的開發、製造和商業化的權利。
作為對我們授予的權利的部分代價，3DMed同意向我們支付(I)一次性預付現金750萬美元，以補償我們在簽署許可協議之前與許可產品開發有關的某些費用，以及(Ii)在實現某些技術轉讓、開發和監管里程碑以及特定日曆年度內許可產品在3DMed地區的某些淨銷售額門檻時總計高達1.945億美元的里程碑付款。
3DMed還同意根據3DMed地區特許產品年淨銷售額的百分比支付分級版税，範圍從較高的個位數到較低的兩位數。特許權使用費按許可產品和地區的許可產品支付，從許可產品在該地區的第一次商業銷售開始，一直持續到(I)自該許可產品在該地區收到營銷授權之日起15年之日和(Ii)在該地區涵蓋或要求該許可產品的許可專利的最後有效權利要求屆滿之日十年之日。特許權使用費費率在某些情況下可能會降低，包括在特定地區存在對授權產品的仿製藥競爭時。
3DMed負責與3DMed區域內許可產品的開發、獲得監管批准和商業化相關的所有費用。3DMed需要盡商業上合理的最大努力來開發和獲得監管部門的批准，並在收到監管部門批准後，在3DMed地區將許可產品商業化。3DMed和我們之間已經成立了一個聯合開發委員會，以協調和審查3DMed地區授權產品的開發、製造和商業化計劃。我們和3DMed還同意真誠地協商臨牀供應協議、商業供應協議和相關質量協議的條款和條件，根據這些協議，我們將製造或已經制造和供應3DMed，並提供3DMed在3DMed地區開發和商業化許可產品所需的所有數量的許可產品，直到3DMed獲得3DMed或其指定的合同製造機構在3DMed地區製造許可產品所需的所有批准。
3DMed許可協議將在3DMed對我們的所有付款義務到期之日起逐個許可產品和地區的基礎上到期。在3DMed許可協議到期後，授予3DMed的許可將成為全額、永久和不可撤銷的。任何一方都可以終止3DMed許可協議，因為另一方在治療期過後或發生某些破產事件時發生重大違約行為。如果3DMed或其關聯公司或分被許可人對許可專利的有效性或可執行性提出質疑，我們可以終止3DMed許可協議。在生效日期兩週年之後的任何時間，3DMed有權為方便起見而終止3DMed許可協議，但受某些要求的限制。如果由於美國出口法律和法規的變化而禁止或推遲向3DMed授予許可，3DMed可以在事先通知我們的情況下終止3DMed許可協議。
3DMed許可協議包括此類交易的慣例陳述和保證、契約和賠償義務。
根據3DMed許可協議，我們分別在2021年3月和2021年6月達成並完成了一項分別為100萬美元的技術轉讓計劃，實現了監管里程碑。
2022年1月，我們宣佈3D Medicines提交的3D189(也稱為GPS)在中國啟動首個臨牀試驗的IND申請已被中國國家醫療產品管理局(NMPA)接受。2022年3月30日，IND獲得國家環保局的批准，觸發了向該公司支付100萬美元的里程碑式付款，預計將於2022年第二季度收到。IND是一項調查安全性的小型I期臨牀試驗。
德克薩斯大學安德森癌症中心和亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會的許可協議
2006年9月，我們根據Apthera，Inc.、我們的全資子公司、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心(MDACC)和亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會(HJF)之間的許可協議獲得了權利和承擔了義務，HJF授予了一項涉及neliPepimut-S肽的美國專利和幾項涉及將該肽用作疫苗的方法的美國和外國專利和專利申請的全球獨家權利。根據許可協議，我們同意向MDACC和HJF支付高達380萬美元的總里程碑付款，只要達到某些開發和商業里程碑，以及20萬美元的年度維護費。我們還同意在許可產品的任何商業銷售的情況下，向MDACC和HJF支付中位數至個位數的分級版税。
製造業
我們不擁有或運營生產我們的候選產品的製造設施，也沒有在可預見的未來發展我們自己的製造業務的計劃。我們目前依賴第三方合同製造商提供我們臨牀試驗所需的所有原材料、活性藥物成分和成品。我們目前沒有任何關於製造任何候選產品的商業用品的合同安排。我們目前聘請內部資源和第三方顧問來管理我們的製造承包商。
銷售及市場推廣
我們還沒有為我們的候選產品或任何未來的候選產品確定我們的銷售、營銷或產品分銷戰略。我們的商業戰略可能包括使用戰略合作伙伴、分銷商、合同銷售隊伍，或者建立我們自己的商業和專業銷售隊伍，以及在美國以外的地區和地區採取類似的戰略。我們計劃在批准將我們的候選產品用於一個或多個適應症時，進一步評估這些替代品。
知識產權
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方專有權的能力，我們獲得和維護對我們的候選產品、技術和專有技術的專有保護的能力，以及我們防止其他人侵犯我們專有權利的能力。我們尋求通過評估相關專利、建立防禦立場、監控歐盟反對意見和未決知識產權、根據美國法律框架準備訴訟戰略、就對我們業務重要的技術、發明和改進提交美國和國際專利申請，以及維護我們已頒發的專利等方法來保護我們的專有地位。我們還在與第三方的合同中包括對使用和披露我們的專有信息的限制，並利用與我們的員工、顧問、臨牀研究人員和科學顧問簽訂的慣常保密和發明分配協議來保護我們的機密信息和專有技術。與我們的許可方一起，我們還依靠商業祕密來保護我們的合併技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。我們的政策是在不知情的情況下侵犯或挪用他人的專有權利。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般為自在適用國家提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，在某些情況下，專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日，則專利期限可能會縮短。
涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格延長，這允許專利期限恢復，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利期延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘專利期，且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限。
我們的專利組合包括以下內容：
涉及GPS和WT1靶向多肽的專利和專利申請：
•我們和MSK共同擁有的專利申請：
◦美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥和俄羅斯的申請涵蓋了七價(7肽)免疫療法組合物和用於治療、減少WT1表達的癌症的發病率或誘導免疫反應的方法，這些申請正在審批中，如果獲得批准，預計將於2040年到期。
•MSK授權的專利和專利申請：
◦涵蓋全球定位系統WT1-A1肽的物質組成專利，已在美國、加拿大、澳大利亞和歐盟幾個國家頒發，預計在美國和其他地方將於2026年和2024年到期；
◦美國頒發的涵蓋WT1-427長肽和WT1-331長肽的物質組成專利，預計將於2031年到期，以及涵蓋美國使用方法的專利，預計將於2026年到期；以及涵蓋WT1-427長肽或WT1-331長肽的多肽結合物的專利申請，如果獲得批准，預計將於2026年到期；
◦物質組成專利，涵蓋全球定位系統的WT1-427長肽和全球定位系統的WT1-331長肽，以及使用方法，已在澳大利亞和歐洲聯盟幾個國家頒發，預計將於2026年到期；
◦涵蓋全球定位系統WT1-427長肽和使用方法的物質組成專利，已在加拿大頒發，預計將於2026年到期；以及物質組成專利申請，涉及全球定位系統WT1-331長肽和使用方法，正在加拿大待決，如果獲得批准，預計將於2026年到期；
◦物質組成專利，涵蓋美國頒發的一種WT1特異性多肽，預計將於2026年到期；
◦美國涉及全球定位系統WT1-122A1長肽的物質組成專利，預計將於2033年到期；以及涉及全球定位系統WT1-122A1長肽及其在美國的使用方法的專利申請，如果獲得批准，預計將於2027年到期；
◦歐洲聯盟若干國家涉及全球定位系統WT1-122A1長肽和使用方法的物質組成專利，預計將於2027年到期，以及歐洲聯盟和加拿大正在等待的關於全球定位系統WT1-122A1長肽和使用方法的專利申請，如果獲得批准，預計將於2027年到期；
◦美國、澳大利亞、中國、歐盟幾個國家和日本的某些WT1靶向多肽和使用方法的物質組成專利，預計將於2034年到期，以及美國、澳大利亞、歐盟、加拿大、中國香港和日本正在等待的、涉及某些WT1靶向多肽和使用方法的專利申請，如果獲得批准，預計將於2034年到期；
◦專利涵蓋治療、減少WT1表達的癌症的發病率或誘導對WT1表達的癌症的免疫反應的方法，在美國和日本使用GPS多肽和抗PD-1抗體檢查點抑制劑，預計將分別於2037年和2036年到期；以及
◦專利申請涵蓋了在美國、澳大利亞、加拿大、中國、香港、歐盟、韓國和日本使用GPS多肽和免疫檢查點抑制劑治療、降低WT1表達的癌症的發病率或誘導免疫反應的方法，如果獲得批准，預計將於2036年到期。
涉及核動力源的專利和專利申請：
•我們擁有的專利申請：
◦美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、韓國、墨西哥和俄羅斯的專利申請涵蓋使用NPS和曲妥珠單抗聯合治療TNBC，如果獲得批准，預計將於2039年到期。
•HJF授權的專利和專利申請：
◦在美國頒發的涵蓋改性NPS多肽的物質組成專利和涵蓋其生產方法的方法專利，預計將分別於2025年和2024年到期；以及在美國正在審理的涉及改性NPS多肽和使用方法的專利申請，如果獲得批准，預計將於2023年到期；
◦涵蓋使用NPS和曲妥珠單抗的組合治療表達HER2/neu的癌症的專利，已在美國和澳大利亞頒發，預計將於2026年到期；以及
◦專利涉及針對HER2低/中等表達的乳腺癌誘導保護性或治療性免疫的方法，已在美國、澳大利亞、加拿大、歐盟某些國家、日本、韓國和墨西哥頒發，預計將於2028年到期；以及美國、中國、歐盟、香港、日本和韓國正在申請的針對HER2/neu低/中等表達的乳腺癌誘導保護性或治療性免疫的方法的專利申請，如果獲得批准，預計將於2028年到期。
競爭
癌症免疫治療已經成為生物製藥行業的一個重要增長領域，吸引了大型製藥公司和小型利基公司。一般來説，我們在癌症免疫治療市場的主要競爭對手包括目前擁有各種適應症批准產品的公司，例如獲得批准的癌症免疫治療產品的製造商和目前從事此類產品臨牀開發的公司。一般來説，這些產品包括檢查點抑制劑、雙特異性抗體、嵌合抗原受體工程T細胞或CAR-T、NK細胞和T細胞受體工程T細胞療法，以及白介素類、細胞因子和腫瘤微環境炎症性小體調節劑。已成功獲得癌症免疫治療產品批准的大中型競爭對手包括百時美施貴寶公司、默克公司、基因泰克公司(羅氏控股公司的子公司)、阿斯利康、強生/楊森製藥公司、安進、諾華、吉利德科學公司和輝瑞公司。這些公司中的大多數單獨或與其合作伙伴擁有比我們更多的資源。
開發與我們正在追求的產品相似跡象的新產品的公司預計將影響我們滲透和保持市場份額的能力。我們的急性髓細胞白血病適應症的主要競爭對手大體上包括目前在急性髓細胞白血病中擁有批准產品的兩家公司，如AbbVie/Genentech(VENCLEXTA的權利持有人)、Servier(TIBSOVO的美國權利持有人)、諾華製藥(RYDAPT的權利持有人)、阿斯特拉斯製藥公司(XOSPATA的權利持有人)、BMS(ONUREG/VIDAZA和IDHIFA的權利持有人)、大冢製藥有限公司(Dacogen的權利持有人)以及那些擁有一線化療藥物和維持療法的公司，如Jazz製藥公司(VYXEOS的權利持有人)。Pfizer，Inc.(Mylotarg和DAURISMO的權利持有人)，以及目前正在開發AML藥物的公司，如Daiichi Sankyo(Quizartinib/在日本以VANFLYTA的名義獲得許可的權利持有人)，Karyopharm治療公司(XPOVIO的權利持有人)，輝瑞公司/AROG製藥公司，LLC(Crenolanib的權利持有人)，諾華製藥(Sabatolimab或MBG453的權利持有人)，強生/揚森製藥公司(Cusatuzab或ARGX-110/JJ-4550的權利持有人)Inc.(Magrolimab或Hu5F9 G4的權利持有人)、Actdium製藥公司(權利的持有人[131]-碘-apamistamab)、Syndax(SNDX-5613的權利持有人)、Aptose Biosciences(HM43239的權利持有人)等。目前從事具有免疫/免疫調節作用機制的AML療法的臨牀開發的公司包括輝瑞公司/EMD Serono(BAVENCIO的權利持有人)、BMS(Yerway)MacroGenics，Inc./Les實驗室Servier，SA(Floteuzumab或MGD006的權利持有人)、ImmunoGen(IMGN632的權利持有人)、Celyad Oncology SA(Cyad-01的權利持有人)、堡壘生物技術公司(CNDO-109的權利持有人)、Glycostem Treateutics BV(ONKord的權利持有人)、icell gene、eutics、euticsLLC(CLL-CD33複合汽車T細胞的權利所有者)等。目前從事WT1靶向疫苗(非專門針對急性髓細胞白血病)的臨牀開發的公司包括大冢製藥有限公司(OCV-501的權利持有者)和第一住友製藥有限公司/波士頓生物醫學公司(DSP-7888的權利擁有者)。
對於早期乳腺癌患者，通常給予輔助治療以防止復發和增加長期DFS的機會。乳腺癌的輔助治療可以包括化療、激素治療、放射治療或其組合。此外，由羅氏/基因泰克公司生產和銷售的HER2靶向藥物曲妥珠單抗(Herceptin)-單獨或與pertuzumab(Perjeta)聯合使用，可用於HER2高表達(HER2陽性)的腫瘤患者。在抗原特異性免疫治療的背景下，各種其他新的靶點也在乳腺癌的臨牀研究中，例如MUC1。此外，FDA最近批准了有史以來第一個無法通過手術移除的局部晚期或轉移的TNBC免疫治療方案，即PD-L1檢查點抑制劑atezolizumab(TECENTRIQ；Roche/Genentech)和NAB-Paclitaxel(ABRAXANE；Celgene/BMS)的組合。這種組合可以進一步發展到疾病的早期階段，包括佐劑設置，然後可能成為與NPS的直接競爭。FDA最近還批准了HER2靶向抗體藥物結合物(ADC)Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(ENHERTU，Daiichi Sankyo/AstraZeneca)，該藥物可能對HER2低至中等(IHC1+/2+)表達(包括TNBC)的乳腺癌患者具有活性，並有可能成為NPS的直接競爭對手。另外三種ADC已經顯示出抗轉移性TNBC的臨牀活性。第一種藥物(acituzumab goetecan-hziy，簡稱TROPELVY)針對trop-2，由吉利德/免疫醫學公司開發，最近獲得了FDA的批准。Daiichi Sankyo/AstraZeneca(TROP2-靶向DS-1062的權利所有者)和MacroGenics, Inc.(B7-H3靶向MGC018的權利持有者)正在進行這種環境下的後期臨牀試驗。這些ADC有可能走向早期國家TNBC的一線治療，並可能成為與NPS的直接競爭對手。
關於在TNBC佐劑環境中對NPS的更多競爭，有幾種乳腺癌癌症疫苗正在開發中，包括但不限於TPIV200，一種葉酸受體阿爾法肽疫苗(Marker Treateutics，Inc.)，以及兩種針對HER2的疫苗：AE-37(NuGenerex免疫腫瘤)和GP2(Greenwich Lifesciences，Inc.)。雖然這些開發階段的候選產品針對許多不同的靶點，並且AE-37和GP2都已經公佈了HER2陽性(IHC3+)乳腺癌患者羣體的數據，但不能保證這些化合物中的任何一種都不會在未來用於中低度(IHC1+/2+)HER2乳腺癌患者(包括TNBC患者)的臨牀試驗中進行研究，從而與NPS產生直接競爭。
在GPS和NPS方面，我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並且在獲得FDA和其他監管機構對治療的批准和將這些治療商業化方面也擁有更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得癌症免疫治療產品的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們的競爭對手的治療可能比我們可能商業化的任何產品更有效地營銷和銷售，從而導致市場份額有限，然後我們才能收回開發和商業化我們的癌症免疫治療候選產品的費用。
生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些活動可能會帶來鞏固的努力，使癌症免疫治療產品候選產品能夠更快地開發出來。
這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、由於利益衝突而與特定臨牀合同組織合作的能力以及在為我們的臨牀試驗招募臨牀試驗地點和受試者的能力方面與我們競爭。
我們預計，我們開發和商業化的任何產品都將以療效、安全性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷等為基礎進行競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們獲得當前候選產品或任何其他未來候選產品的批准更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。
政府監管
FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。與第三方承包商一起，我們將被要求滿足我們希望對其當前或未來的候選產品進行研究或尋求批准或許可的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。
FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•完成廣泛的臨牀前實驗室測試和根據FDA當前的良好實驗室實踐或GLP、法規或其他適用法規進行的動物研究；
•向FDA提交IND申請，該申請必須在臨牀試驗開始之前生效，並且必須每年更新或在發生重大變化時更新；
•在試驗開始前，得到每個臨牀地點的IRB或倫理委員會的批准；
•根據良好臨牀實踐或GCP以及其他臨牀試驗相關法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定候選研究生物產品的安全性、純度和效力，以滿足其建議的適應症；
•在所有關鍵臨牀試驗完成後，準備並向FDA提交BLA；
•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
•FDA在收到BLA後60天內決定提交複審申請；
•令人滿意地完成FDA對生產建議產品的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估符合當前良好製造規範或cGMP的情況，並確保設施、方法和控制足以保持生物製品的持續安全性、純度和效力；
•可能對選定的臨牀試驗地點進行審計，以評估符合當前GCP的情況，以及為支持BLA而提交的臨牀數據的完整性；以及
•FDA審查和批准BLA，以允許在美國使用的特定適應症的產品的商業營銷。
測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們當前或未來的候選產品。
臨牀前研究
在對任何候選藥物或生物製品(包括我們的候選產品)進行人體試驗之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。臨牀前研究包括對產品化學和配方的實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在研究候選藥物的IND提交給FDA並啟動人體臨牀試驗後繼續進行。
在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括臨牀前研究的結果，以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
支持血乳酸的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在符合GCP的合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，擬進行臨牀試驗的每個地點的IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的獨立數據安全監測委員會(DSMB)的監督，該委員會根據對臨牀試驗的某些數據的訪問，授權臨牀試驗是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。
有關某些臨牀試驗的信息，包括方案的細節和最終的研究結果，也必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在ClinicalTrials.gov數據註冊表上公開傳播。作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲到審判完成之日後長達兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。NIH關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都開始對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。
為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。
•階段1-研究產品最初被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
•第二階段-研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。
•第三階段-研究產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計上重要的證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比，併為產品批准和標籤提供充分的基礎。這些試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷期間的實際使用。
•第四階段-在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的信息和經驗，特別是為了長期的安全隨訪。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。
第一階段、第二階段和第三階段測試可能不會在指定的時間內成功完成(如果有的話)，並且不能保證收集的數據將支持FDA對產品的批准或許可。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件或SAE，則更頻繁。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照臨牀方案、GCP或其他IRB要求進行的，或者如果藥物與患者意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，並且除其他事項外，必須包括用於測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法，或者對於生物製品，必須包括安全性、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA
假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須以相關臨牀前和臨牀研究中可獲得的相關數據的形式，包含生物製品候選的安全性、純度、效力和療效的證據，包括陰性或不明確的結果和陽性發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。在相應的生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。
根據聯邦法律，提交臨牀數據和分析的BLA的費用是很高的(例如，在2022財年，這項申請費超過310萬美元)，而且獲得批准的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費，目前每項計劃超過36萬美元。這些費用通常每年都會增加，但在某些情況下可能會有豁免和豁免(例如，對符合條件的小企業提交的第一個人類藥物申請的豁免和對孤兒產品的豁免)。
FDA審查所有提交的BLA，以確定它們在接受備案之前是否基本上完整，並可能要求提供更多信息，而不是接受BLA備案。FDA必須在收到BLA後60天內做出是否接受BLA備案的決定，並必須在FDA收到提交材料後74天前通知贊助商申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，BLA必須連同該機構要求的其他信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
一旦BLA被接受備案，FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查申請，或者，如果申請符合“優先審查”的標準，則在FDA接受備案申請後6個月內審查申請。在BLA被接受備案後，FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程通常會顯著延長。
在審查過程中，FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可以將任何BLA，包括對提出安全性或有效性難題的新生物候選的申請，提交給諮詢委員會，以提供對申請審查問題的臨牀見解。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出批准的最終決定時，它會仔細考慮這些建議。
在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將列出缺陷作為審查過程的一部分，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。
根據《兒科研究公平法》(PREA)，FDCA、BLA或補充BLA的修正案必須包含足以評估所有相關兒科人羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個安全有效的兒科人羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。PREA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段臨牀試驗開始之前儘早提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括試驗目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。
測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年的時間才能完成。FDA可能不會及時批准，或者根本不批准，我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售其產品。在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信，或CRL。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表示申請的審查週期已完成，申請尚未準備好審批。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試、信息或澄清，以便FDA重新考慮申請。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。如果發出CRL，申請人可以重新提交BLA，解決信件中確定的所有不足之處，或者撤回申請。如果在重新提交BLA時，缺陷得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交以迴應發佈的CRL，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定BLA不符合批准標準。
如果產品獲得監管批准，這種批准僅限於申請中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的進一步限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(REMS)的BLA，該計劃旨在降低風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS計劃，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。FDA還可以將批准的條件包括改變擬議的標籤(例如，增加禁忌症、警告或預防措施)或制定適當的控制和規範。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變, 這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。
快速通道、優先審查和突破性治療指定
贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求其候選產品的批准。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定增加了贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動的機會，以及一旦提交營銷申請就可能進行滾動審查的可能性，這意味着FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。Fast Track指定的候選產品也有資格獲得加速批准(如下所述)或優先審查，根據該審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期設定為FDA接受申請後六個月。我們已經獲得了AML、MPM和MM中的GPS以及TNBC中的NPS的快車道稱號。當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時，將給予優先審查。顯著的改善可以通過以下證據來説明：治療某種疾病的有效性增加，限制治療的藥物反應的消除或顯著減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善, 或在新的亞羣中發現安全和有效的證據。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。
此外，贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果該候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下，讓高級經理和經驗豐富的審查和監管人員參與主動、協作、跨學科的審查。如果符合相關標準，被指定為突破療法的藥物也有資格獲得加速批准。
即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。快速通道、優先審查和突破性療法指定不會改變批准的科學或醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或批准過程。
加速審批
此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能會獲得FDA的加速批准，並可能在充分和受控的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些試驗證明藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果一種藥物或生物製劑對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，FDA也可以批准加速批准該藥物或生物製劑。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行上市後臨牀試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該產品可能需要進行快速退出程序。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥物和生物製品相同的安全和有效性法定標準。
為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物或生物的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終長期臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。
加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物和生物製品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗來證明臨牀或生存方面的好處。
加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述候選產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認該產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該產品的批准。根據加速審批程序正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。
孤兒藥物
根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒藥物產品稱號，這種疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於20萬人，或患者人數在美國超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請孤兒藥物產品名稱。在FDA授予孤兒藥物產品稱號後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。
如果具有孤兒藥物產品名稱的生物製品隨後獲得FDA對其具有該名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出具有孤兒產品排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒產品排他性持有者沒有證明它可以確保足夠數量的孤兒產品的供應，以滿足患有指定生物藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤立產品的排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。孤兒藥物產品指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。
具有孤兒藥物產品指定的生物製品如果被批准用於比其獲得孤兒藥物產品指定的適應症更廣泛的用途，則不能獲得孤兒產品排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒產品在美國的獨家營銷權。我們已經在美國獲得了AML、MPM和MM的GPS孤兒藥物產品稱號。
兒科排他性
兒科專有權是在美國可獲得的一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的六個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。發出書面申請並不要求贊助商進行所述研究。
生物製品專利期恢復與參考產品排他性
根據FDA批准我們候選產品使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從候選產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為從IND的生效日期到提交BLA之日之間的時間的一半，加上從提交BLA之日到該申請獲得批准之間的時間的一半，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的候選產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提出。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們打算為我們目前擁有或許可的一些專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利期，這取決於提交相關BLA所涉及的臨牀試驗的預期長度和其他因素。
2009年生物製品價格競爭和創新法(BPCIA)修訂了PHSA，授權FDA批准類似版本的創新生物製品，如我們的，也被稱為“參考生物製品”。根據BPCIA授權的新途徑允許FDA在簡化申請下批准被證明與FDA許可的參考生物製品“生物相似”或“可互換”的生物製品。與批准的參考產品的生物相似性要求使用條件、給藥途徑、劑型和強度沒有差異，後續生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。從嚴格的分析研究或“指紋”開始，通過幾個步驟來證明生物相似性，體外培養研究，體內動物研究，通常至少一項臨牀研究，沒有FDA的豁免。生物相似性練習檢驗了研究產品和參考產品相同的假設。如果在逐步生物相似過程中的任何一個點觀察到顯著的差異，那麼這些產品就不是生物相似的，因此有必要開發獨立的BLA。為了達到更高的互換性標準，贊助商必須證明，生物相似產品可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次使用的產品，在參考產品和生物相似產品之間切換的風險不大於維持患者服用參考產品的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造工藝，對實施構成了重大障礙，FDA仍在評估這些障礙。
根據BPCIA，參考生物製品被授予自該產品第一次獲得許可之日起12年的數據排他性，這意味着FDA在該參考生物製品獲得初步上市批准後12年內不得批准生物相似申請。此外，FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可的日期後四年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可日期不包括參考產品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)隨後提出的改變(不包括改變生物製品的結構)導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變，或改變生物製品的結構不導致安全性、純度或效力改變的隨後申請的參考產品的補充物的許可日期(且新的專有期不適用於)。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。
BPCIA很複雜，FDA才剛剛開始解釋和實施。此外，政府最近的提案試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，《公約》的最終影響、執行和意義仍然存在很大的不確定性。
審批後要求
新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監測和記錄保存活動、報告產品的不良反應、產品抽樣和分銷限制、遵守促銷和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物(即“標籤外使用”)以及限制行業贊助的科學和教育活動。在產品獲得批准的美國以外的司法管轄區，製造商及其產品也受到類似於FDA的監管機構的批准後要求。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制商業推廣、分銷, 產品的處方或配發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。
FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。我們候選產品的製造設施必須滿足適用的cGMP要求，使FDA或類似的外國監管機構滿意，然後任何產品才能獲得批准，我們的商業產品才能生產。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。這些製造商必須遵守cGMP法規，這些法規要求，除其他事項外，質量控制和質量保證，維護記錄和文件，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和分銷經批准的藥品或生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期預先安排或突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。FDA和其他監管機構未來的檢查可能會發現我們CMO設施中的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者需要大量資源才能糾正。此外，發現違反這些規則的條件, 包括不符合cGMP的產品，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有人的限制，包括自願召回和下文所述的監管制裁。
一旦批准或批准一種藥物，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或其他與執行有關的函或臨牀擱置；
•FDA拒絕批准待批准的BLAS或已批准的BLAS的補充，或暫停或撤銷產品批准；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•禁止令或施加民事或刑事處罰；以及
•同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的禁令或將其排除在外；或強制修改宣傳材料和標籤以及發佈更正信息。
此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級管理藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。最近，《藥品供應鏈安全法案》(Drug Supply Chain Security Act，簡稱DSCSA)頒佈，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥，包括大多數生物製品。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在十年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將在2023年11月達到頂峯。有時，可能會實施新的立法和法規，這些法規可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變化，FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。
其他醫療保健法律和合規性要求
我們的產品批准後的銷售、促銷、醫療教育和其他活動將受到除FDA之外的許多美國監管和執法機構的監管，可能包括聯邦貿易委員會(FTC)、司法部或司法部、醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部的其他部門以及州和地方政府。我們的宣傳和科學/教育項目必須符合聯邦《反回扣條例》、《反海外腐敗法》、《虛假申報法》或《FCA》、《退伍軍人醫療保健法》、《醫生薪酬透明度法》、《隱私法》、《安全法》以及類似上述的其他州法律。
除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止提供、接受或支付報酬，以換取或誘使轉介患者或使用將由聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃支付全部或部分費用的產品或服務。薪酬的廣義定義包括任何有價值的東西，包括現金、不正當折扣以及免費或降價的項目和服務。政府已經執行了《反回扣法令》，以與醫療保健公司達成大規模和解，和解的基礎是虛假的研究或諮詢以及與醫生的其他財務安排。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，政府可以斷言，就FCA而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。許多州都有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人付款人。
2020年11月，衞生和公眾服務部完成了對實施《反回扣條例》的條例以及《醫生自我介紹法》(《斯塔克法》)和關於受益人誘因的民事罰款規則的重大修改，目的是為醫療行業提供更大的靈活性，減輕與這些欺詐和濫用法律相關的監管負擔，特別是在行業參與者之間的基於價值的安排方面。
FCA規定，除其他事項外，提出或導致提交虛假或欺詐性聯邦醫療保健計劃付款要求的人必須承擔責任。FCA被用來起訴那些提交付款申請的人，這些付款申請是不準確或欺詐性的，不是為所聲稱的服務提供的，或者是為非醫學上必要的服務而提出的。根據FCA提起的訴訟可以由美國司法部長提起，也可以作為個人以政府名義提起的準訴訟。違反FCA可能會導致鉅額罰款和三倍的損害賠償。聯邦政府正在利用FCA以及隨之而來的重大責任威脅，對全國各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，與推廣未經批准的用途的產品以及其他銷售和營銷行為有關。除了根據適用的刑法對個人進行刑事定罪外，政府還根據FCA獲得了數百萬美元和數十億美元的和解協議。此外，公司被迫實施廣泛的糾正行動計劃，並經常受到同意法令或公司誠信協議的約束，限制了它們開展業務的方式。1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，也制定了聯邦刑法，禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。考慮到實際和潛在定居點的巨大規模, 預計政府將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。
此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生和其他醫療保健提供者的費用的監管。聯邦醫生支付陽光法案是2010年患者保護和平價醫療法案(以下簡稱ACA)的一部分，該法案要求經FDA批准的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部報告與他們向美國註冊醫生(包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。未能提交所需信息可能會導致民事罰款. 某些州還強制實施商業合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，和/或要求跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健專業人員提供的禮物、補償和其他報酬。從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括前一年向某些非醫生提供者轉移的價值，包括醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉學助理和註冊助產士。
根據HIPAA頒佈的聯邦刑法規定，明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得任何醫療福利計劃擁有、或在其監管或控制下的任何金錢或財產；明知而故意挪用或竊取醫療福利計劃；故意阻止、阻礙、誤導或拖延對醫療福利計劃的刑事調查；明知並故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。
我們還可能受到聯邦政府和開展業務的州的數據隱私和安全監管。HIPAA經《健康信息技術和臨牀健康法》(HITECH)及其各自的實施條例修訂後，對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“商業夥伴”，即為覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。
定價和返點計劃必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助返點要求以及ACA最近的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。處方藥和生物製品還必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。
我們還可能受到類似的州和外國法律法規的約束，例如州反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，並且可能比聯邦同等法律適用的範圍更廣。美國一些州和外國司法管轄區的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者支付的費用。此外，某些州和外國的法律和法規要求向監管機構和/或商業購買者披露超過相關法規確定的特定水平的價格上漲，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移有關的信息，並限制營銷做法或要求披露營銷支出和定價信息。美國一些州還要求藥品銷售代表註冊。
如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。
此外，美國《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務而向外國官員支付不正當的款項。我們不能向您保證，我們的內部控制政策和程序將保護我們免受員工、未來的分銷商、合作伙伴、合作者或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律或對此類違規行為的指控可能會導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。
一般資料保障規例.
收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理歐盟內個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。該公司在歐盟進行臨牀試驗時必須遵守GDPR，並依賴其CRO實施與知情同意有關的適當保障措施和程序，以確保試驗以符合GDPR的方式進行。
承保和報銷
經FDA和外國監管機構批准上市的我們產品的銷售，在一定程度上將取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理醫療組織。在美國，沒有統一的藥品或生物製品保險和報銷政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。第三方付款人正在越來越多地挑戰藥品價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時付款(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性付款。付款率可能會因產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經報銷的低成本產品所允許的付款，也可能被併入其他服務的現有付款中。產品的淨價可以通過第三方付款人要求的強制性折扣或回扣以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。在美國，第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保範圍和報銷確定之外，他們也有自己的方法和審批流程。因此，一個第三方付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。
因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或根本不能得到批准。確定付款人是否為產品支付費用以及支付多少費用的程序可以與尋求批准產品或確定產品價格的程序分開。即使提供報銷，如果為我們的產品支付的金額被證明對醫療保健提供者無利可圖，或者利潤低於替代治療，或者如果行政負擔使我們的產品不太適合使用，市場對我們產品的接受度可能會受到不利影響。
此外，美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療成本的增長表現出極大的興趣，
包括價格控制、報銷限制和用仿製藥替代品牌處方藥的要求。例如，ACA包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人進行強制性折扣以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費來降低藥品的盈利能力。採取一般控制和措施，再加上在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA對醫療補助藥品退税計劃做出了幾項改變，包括增加製藥商的退税責任，將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格的15.1%提高到AMP的23.1%，並增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)的新退税計算，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。作為另一個例子, 2021年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修訂，包括要求從2022年1月1日起，聯邦醫療保險B部分涵蓋的所有藥品和生物製品製造商向國土安全部報告產品的平均銷售價格(ASP)，並通過民事罰款強制執行。
自頒佈以來，ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰，因此ACA的某些條款沒有得到充分實施或有效廢除。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。此外，自ACA頒佈以來，已經提出並通過了各種立法修改。這些變化包括根據2011年《預算控制法案》，對醫療保險提供者的支付總額每財年削減高達2%，該法案始於2013年，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎疫情，國會暫時暫停2020年5月1日至2022年6月30日期間2%的醫療保險支付削減(1%的自動減支將適用於2022年4月1日至2022年6月30日)。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。
對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。製造商可向340B保險實體收取的最高金額
給定產品是AMP減去製造商為該產品的每單位向Medicaid支付的回扣金額。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，除了兒童醫院外，這些新獲得資格的實體將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。此外，由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。
此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。例如，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療條款和對現有法律的修訂，包括新要求(1)從2022年1月1日開始，聯邦醫療保險B部分涵蓋的所有藥品和生物製品製造商向國土安全部報告產品的平均銷售價格(ASP)，受到民事罰款的強制執行；(2)某些聯邦醫療保險計劃開發工具，實時顯示聯邦醫療保險D部分處方藥福利信息，以及(3)團體和健康保險發行者向衞生和公共服務部部長報告藥房福利和藥品成本信息，勞工和財政部。
此外，拜登政府已表示，降低處方藥價格是優先事項。例如，2021年7月，拜登總統發佈了一項關於促進美國經濟競爭的全面行政命令，其中包括與製藥和醫療保險行業有關的幾項任務。除其他事項外，這項行政命令指示FDA努力實施從加拿大進口藥品的制度(遵循特朗普政府於2020年10月敲定的關於加拿大藥品進口的通知和評論規則)。拜登的命令還呼籲HHS發佈一項打擊高處方藥價格的全面計劃，其中包括幾項關於聯邦貿易委員會對製藥行業潛在反競爭行為的監督的指令。2021年9月，HHS為迴應行政命令而公佈的藥品定價計劃明確表示，拜登政府支持採取積極行動來應對不斷上漲的藥品價格，包括允許HHS就Medicare B部分和D部分藥物的成本進行談判，但如此重大的變化將需要國會通過新的立法，或者需要耗時的行政行動。未來的任何措施都需要通過額外的立法或法規授權才能生效，目前還不確定國會或拜登新政府是否會尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。我們預計，美國聯邦、州和地方政府將繼續考慮旨在降低醫療保健總成本的立法。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。美國對成本控制措施的日益重視已經增加，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在一些外國國家，藥品的擬議定價必須在產品合法上市之前獲得批准。各國對藥品定價的要求差別很大。一些國家規定，只有在就補償價格達成協議後，才能銷售藥品。一些國家可能需要進行額外的研究，將我們候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的健康技術評估，或HTA)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了限制藥品範圍的選項
國家醫療保險制度為其提供報銷的產品，並控制藥品價格。成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控處方量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。
外國監管
除了美國的法規外，我們現在和將來都將直接或通過我們的分銷合作伙伴遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和我們產品的商業銷售和分銷，如果在這些司法管轄區獲得批准的話。
無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在非美國國家的監管機構開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得必要的批准。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。
美國以外的某些國家有要求在人體臨牀試驗開始前提交臨牀試驗申請的程序，這與IND非常相似。例如，在歐洲，臨牀試驗申請或CTA必須提交給主管的國家衞生當局和每個公司計劃進行臨牀試驗的國家的獨立倫理委員會。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗就可以在那個國家進行。
根據2022年1月生效的歐盟新的臨牀試驗條例，將有一個集中的申請程序，一個歐盟成員國的主管當局將牽頭審查申請的第一部分，其中包括科學和醫藥產品文件，而其他國家當局只有有限的參與。第二部分包含國家和患者層面的文件，將由每個歐盟成員國單獨評估。對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好的生產實踐進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。
在歐洲，管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家不同而有所不同，儘管在歐盟成員國中，由於國家實施基本的歐盟立法，已經有了一定程度的法律協調。在所有情況下，臨牀試驗均按照GCP和其他適用的法規要求進行。要在歐盟獲得新藥或醫藥產品的監管批准，贊助商必須獲得上市授權申請的批准。一種藥品在歐盟獲得批准的方式取決於該藥品的性質。
集中化的程序導致歐盟委員會授予的單一營銷授權在整個歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對以下人類藥物是強制性的：(I)源自生物技術過程，如基因工程；(Ii)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(Iii)正式指定為“孤兒藥物”；以及(Iv)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。在下列情況下，集中程序也可用於不屬於上述類別的人類藥物：(A)人類藥物含有一種在2004年5月20日之前未經歐洲共同體批准的新活性物質；或(B)申請人證明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術創新，或以集中程序批准該藥物符合歐洲共同體一級患者或動物健康的利益。
根據歐洲聯盟的中央程序，歐洲藥品管理局對上市授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器，當申請人在回答人用藥品委員會(CHMP)提出的問題時提供額外的書面或口頭信息時)，之後由歐盟委員會通過實際的營銷授權。在特殊情況下，如果從治療創新的角度來看，一種醫藥產品有望具有重大的公共健康利益，由三個累積標準定義：要治療的疾病的嚴重性；缺乏適當的替代治療方法，以及預期極高的治療效益，則CHMP可能會給予加速評估。在這種情況下，EMA確保在150天內完成對CHMP意見的評估，不包括時鐘停頓，並在此後發佈意見。
在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的方式來授權醫藥產品，這兩種途徑適用於集中化程序不是強制性的研究用醫藥產品：分散程序和互認程序，或稱MRP。使用分散程序，申請人可以在一個以上的歐盟國家申請同時授權尚未在任何歐盟國家獲得授權的藥品，並且不屬於集中程序的強制範圍。
MRP適用於大多數傳統醫藥產品，並基於一個或多個成員國承認已經存在的國家營銷授權的原則。MRP的特點是，該程序建立在歐盟成員國已有的營銷授權的基礎上，作為參考，以便在其他歐盟成員國獲得營銷授權。在MRP中，一種藥物的營銷授權已經存在於歐盟的一個或多個成員國，隨後在其他歐盟成員國通過參考初始營銷授權來提出營銷授權申請。首先獲得營銷授權的成員國隨後將作為參考成員國。隨後申請銷售授權的成員國作為相關成員國。
MRP基於歐盟成員國對其各自的國家營銷授權相互承認的原則。根據參考成員國的營銷授權，申請人可以在其他成員國申請營銷授權。在這種情況下，參考成員國應在90天內更新其關於該藥物的現有評估報告。評估完成後，將向所有成員國發送報告的副本，以及經批准的產品特性摘要、標籤和包裝傳單。然後，有關成員國有90天的時間承認參考成員國的決定以及產品特性、標籤和包裝傳單的摘要。國家營銷授權應在確認協議後30天內授予。
如果任何成員國以可能嚴重危害公眾健康為由拒絕承認參考成員國的銷售授權，該問題將提交協調小組處理。在60天的時限內，成員國應在協調小組內盡一切努力達成共識。如果失敗，程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。環境評估委員會的意見隨後被轉交給委員會，以便開始決策過程。正如在集中程序中一樣，這一過程需要酌情諮詢歐盟委員會各總幹事和人類藥品或獸藥產品常設委員會。
在歐盟，新的化學實體，有時被稱為新的活性物質，在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔性，並有另外兩年的市場獨佔性。如果授予數據排他性，歐盟監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但兩年內不能獲得批准。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，並且在授權之前的科學評估中確定這些適應症與目前批准的療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限最多可以延長到11年。
歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時確定產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則歐盟孤兒產品的十年市場排他性可縮短至六年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：
•第二個申請人可以證明，其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越；
•申請人同意第二次申請孤兒藥品的；或
•申請人不能提供足夠的孤兒藥品。
我們已經從EMA獲得了針對AML、MPM和MM的全球定位系統的孤兒藥品名稱。
對於美國和歐盟以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP和其他適用的法規要求進行的。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。
美國的醫療改革和醫保法的潛在變化
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。例如，2017年8月，FDA重新授權法案被簽署為法律，該法案重新授權了FDA的用户收費計劃，並在2016年12月頒佈的治療法案的基礎上納入了額外的藥物和器械條款。國會對FDA處方藥、生物和醫療器械使用費計劃的下一輪重新授權必須在2022年年中完成，定期必須通過的立法通常被用作實施聯邦政策變化或對FDCA的其他實質性修正案的工具。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們本來可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。
如前所述，美國醫療保健行業和其他地方的主要趨勢是控制成本。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。除了ACA中包含的全面改革(在上文題為“保險範圍和補償”的一節中總結)，美國還提出並通過了其他可能影響醫療保健支出的立法修改。例如，2020年的《進一步綜合撥款法案》(P.L.116-94)包括一項兩黨立法，名為《2019年創建和恢復平等獲取同等樣本的法案》或《創建法案》。Creates Act旨在解決FDA和其他行業人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥和生物相似產品開發商獲得品牌產品的樣品。由於仿製藥和生物相似產品開發商需要樣品來進行FDA要求的某些比較測試，一些人將無法及時獲得樣品歸因於仿製藥和生物相似產品延遲進入市場。為了消除這一擔憂，Creates Act建立了一個私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑, 以及對CREATES法案條款的任何法律挑戰的可能結果仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響尚不清楚。2021年的綜合撥款法案還包括一項新的要求，即專利信息必須提交給FDA，並以包含每一種FDA許可的生物製品的詳細信息的“紫皮書”發佈，類似於根據哈奇-瓦克斯曼修正案提供有關經批准的小分子藥物產品及其專利和排他性信息的橙皮書。
我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。此外，如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們的候選治療藥物可能會失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。
企業信息
我們的主要執行辦公室位於紐約時代廣場7號，郵編：NY 10036，電話號碼是(646)2005278。我們的網站地址是www.sellaslifesciences.com。我們不會將我們網站上的信息納入本10-K表格年度報告中，您也不應將此類信息視為本10-K表格年度報告的一部分。
我們於2006年4月3日在特拉華州註冊為ArgAert PharmPharmticals，Inc.於2006年11月28日更名為RXi製藥公司，並於2007年1月開始運營。2011年9月26日，我們更名為Galena Biophma，Inc.，或Galena。2017年12月，我們完成了與Private Sellas的合併，並將我們的名稱更名為“Private Sellas Life Science Group，Inc.”。
我們的公司治理準則、商業行為和道德準則以及審計委員會、薪酬委員會和提名和公司治理委員會的章程的副本張貼在我們的網站www.sellasLife esciences.com的“投資者-公司治理”下。
第1A項。危險因素
您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本10-K表格年度報告中的所有其他信息。我們在一個充滿活力和快速變化的行業中運營，其中包含許多風險和不確定性。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性，包括我們目前認為不是重大的風險和不確定性，可能會損害我們的業務。如果以下討論的任何風險實際發生，我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流可能會受到重大不利影響。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於某些因素的影響，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，這些因素包括我們面臨的風險，如下所述以及本10-K表格年度報告中其他地方所描述的風險。
與我們的財務狀況和資本需求相關的風險
自成立以來，我們已經蒙受了巨大的損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受巨大的損失，而且還將繼續增加。
對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，以及候選產品無法證明有效、無法獲得監管批准或無法在商業上可行的重大風險。我們沒有任何產品獲得監管部門的批准，到目前為止還沒有產生任何收入，併產生了與我們持續運營相關的鉅額研究、開發和其他費用。因此，自我們成立以來，我們一直沒有盈利，並且在每個報告期都發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損2,070萬美元和1,680萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計赤字分別為1.386億美元和1.179億美元。
我們預計很多年內都不會產生收入，如果有收入的話。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，隨着我們繼續研究、開發和尋求監管機構對我們的候選產品和我們可能獲得的任何其他候選產品的批准，以及可能開始將可能獲得監管批准的候選產品商業化，這些損失將會增加。我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率以及我們創造收入的能力。我們的支出將進一步增加，因為我們：
•對我們的主導產品GPS進行額外的臨牀試驗，包括評估GPS治療AML的第三階段臨牀試驗；
•增聘人員，包括臨牀、製造、質量控制、質量保證等科學人員、銷售和營銷人員以及一般和行政人員；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•發展我們的外包製造和商業活動，並建立銷售、營銷和分銷能力，如果我們獲得或預計將獲得任何候選產品的營銷批准；
•許可或獲得其他產品、候選產品或技術的權利，並從事其開發；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；以及
•增加運營、財務和管理信息系統和人員。
我們目前沒有來自產品銷售的收入來源。我們可能永遠不會產生這樣的收入或實現盈利。
目前，我們不會從產品銷售或其他方面獲得任何收入。即使我們能夠成功地讓我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們也不知道我們什麼時候能產生收入或盈利，如果真的能實現的話。我們從產品銷售中獲得收入和實現盈利的能力將取決於我們成功地將產品商業化的能力，包括我們當前的候選產品，以及我們可能在未來開發、授權或收購的其他候選產品。我們創造收入和實現盈利的能力還取決於許多其他因素，包括我們的能力：
•成功完成開發活動，包括必要的臨牀試驗；
•完成BLAS並向FDA提交，並獲得美國監管部門對有商業市場的適應症的批准；
•完成並向歐洲、亞洲和其他司法管轄區的外國監管機構提交申請；
•在具有可行市場規模的地區獲得監管批准；
•從包括政府和私人付款人在內的第三方獲得保險和適當的補償；
•為我們的產品設定商業上可行的價格(如果有的話)；
•與可靠的第三方建立和維護供應和製造關係，和/或建立我們自己的製造設施，並確保充足的、符合全球法律規定的大宗藥物物質和藥物產品的製造，以維持供應；
•為我們的候選產品開發分銷流程；
•一旦獲得批准，以可接受的成本水平開發我們的候選產品的商業數量；如果需要，獲得額外的資金來開發和商業化我們的候選產品；
•建立一個商業組織，能夠在我們自己選擇商業化的市場上銷售、營銷和分銷我們打算自己銷售的任何產品；
•使我們的產品獲得市場認可；
•吸引、聘用和留住合格人員；以及
•保護我們在知識產權組合中的權利。
我們對任何獲得監管批准的候選產品的收入將部分取決於它獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的可治療疾病患者的數量沒有我們估計的那麼多，監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了合理接受治療的人羣，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。此外，我們預計與任何已批准的候選產品商業化相關的成本都會很高。因此，即使我們產生收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並可能被迫減少運營。
我們將需要額外的資金為我們的運營提供資金，並完成我們候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們預計在可預見的未來將花費大量資源來繼續GPS的臨牀開發和製造，特別是AML中GPS的第三階段研究。我們現有的現金將不足以完成此類開發活動並獲得監管部門對GPS的批准，如果我們獲得監管部門對GPS的批准，我們將開始商業化活動，我們將需要籌集大量額外資本來幫助我們做到這一點。此外，由於我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早的額外資金。如果我們無法為我們的運營獲得足夠的資金，我們可能會推遲推進我們的GPS開發計劃。
我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：
•我們正在進行的和計劃中的候選產品開發計劃的範圍、進度、結果和成本，以及我們進行的任何額外的臨牀試驗，以獲得足夠的數據，以便在任何適應症中尋求我們的候選產品的上市批准；
•如果我們的臨牀試驗成功，為我們的候選產品獲得監管批准的時間和涉及的成本；
•我們的候選產品的商業化活動成本，如果這些候選產品中的任何一個被批准銷售，包括營銷、銷售和分銷成本；
•為準備監管批准而生產我們的臨牀試驗候選產品的成本，包括工藝開發、製造規模擴大和驗證活動的成本和時間；
•我們建立和維持戰略許可或其他安排以及此類協議的財務條款的能力；
•未來候選產品或技術的許可成本；
•專利權利要求的準備、立案、起訴、維持、擴大、辯護和執行所涉及的費用，包括訴訟費用和訴訟結果；
•未來衍生品和證券集體訴訟的辯護和解決費用；
•我們的營運開支；以及
•競爭技術的出現或其他不利的市場發展。
當我們需要額外的資金時，我們可能無法以我們可以接受的條款獲得這些資金，或者根本沒有。我們沒有確定的額外資金來源。此外，冠狀病毒大流行和地緣政治動盪等全球性事件已經並可能繼續造成資本市場的不確定性和波動性，這可能會影響我們籌集資金的能力。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能無法繼續經營下去，或者我們可能被要求推遲、限制、減少或終止針對我們的一個或多個候選產品或目標適應症的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者推遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或其他可能是將我們的候選產品商業化所必需的活動。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄對我們候選產品的權利。
我們可以通過各種方式尋求額外資本，包括通過私募和公開發行以及債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券，或通過發行管理下的股份或其他類型的合同，或在行使或轉換未償還衍生證券時籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，此類融資的條款可能包括清算或其他優惠、反稀釋權利、轉換和行使價格調整以及其他對我們股東權利產生不利影響的條款，包括在發生清算時優先於我們普通股持有人的權利、優惠和特權。在這種情況下，一旦所有優先索賠都得到解決，可能就沒有剩餘的資產可以支付給我們普通股的持有者。債務融資(如果可行)可能包括限制或限制我們採取某些行動的能力的契約，例如產生額外債務、進行資本支出、達成許可安排或宣佈股息，並可能要求我們對包括我們的知識產權在內的資產授予擔保權益，並要求我們的子公司為我們的義務提供擔保。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能需要授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。如果我們通過合作、戰略聯盟或與第三方的營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源的寶貴權利。, 產品或候選產品或授予許可的條款可能對我們不利。
截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物餘額將為我們的運營提供不到一年的資金。
截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物餘額約為2140萬美元。我們預計，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物餘額將不足以在截至2021年12月31日的年度的綜合財務報表發佈之日起至少12個月內為當前計劃的運營提供資金，我們將需要籌集額外的資本，以便按目前的計劃繼續運營。如果我們無法獲得額外的融資，我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業。不能保證我們將能夠獲得額外的融資。我們運營計劃的變化、我們現有和預期的營運資金需求、我們開發活動的加速或修改、任何近期或未來的擴張計劃、增加的費用、潛在的收購或其他事件可能會進一步影響我們作為一家持續經營企業繼續經營的能力。有關我們評估的其他信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表的附註2。同樣，我們的獨立註冊會計師事務所關於我們截至2021年12月31日及截至2021年12月31日的年度的綜合財務報表的報告中包含一個重點事項段落，表明我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。我們的合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。如果我們不能繼續作為一個有生存能力的實體，我們的證券持有人可能會失去他們對我們的部分或全部投資。
與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險
臨牀階段的生物製藥公司在臨牀開發中擁有候選產品，面臨着廣泛的挑戰性活動，這可能會帶來巨大的風險。
我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：
•為我們的候選產品或我們感興趣的授權或收購的候選產品設計、進行併成功完成臨牀前開發活動，包括臨牀前療效和啟用IND的研究；
•為我們的候選產品設計、進行和完成臨牀試驗，並取得積極的結果；
•收到有關當局的監管批准；
•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；
•與第三方製造商作出安排，獲得適用監管機構對我們的製造工藝和第三方製造商設施的監管批准，並確保藥品的充足供應；
•以可接受的成本製造我們的候選產品；
•有效地啟動我們的候選產品的商業銷售，如果獲得批准，無論是單獨或與其他合作；
•實現患者、醫學界和第三方付款人對我們的產品候選產品的認可；
•有效地與其他療法競爭；
•如果我們的候選產品獲得批准，則為我們的候選產品獲得並維持第三方支付者(包括政府支付者)的保險和足夠的報銷；
•遵守所有適用的法規要求，包括FDA當前良好臨牀實踐或CGCP、當前良好製造實踐或cGMP，以及管理促銷和其他營銷活動的標準、規則和法規；
•在開發期間和獲得批准後，保持產品的持續可接受的安全狀況；以及
•維護和發展一個由科學家和商界人士組成的組織，他們可以開發我們的候選產品並將其商業化。
如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
我們的主要候選產品GPS代表了一種新的治療方法，帶來了重大挑戰。
我們未來的成功在很大程度上取決於WT1多肽免疫療法的成功開發，特別是全球定位系統。由於這一計劃代表了一種治療癌症和其他疾病的癌症免疫療法的新方法，開發GPS並將其商業化使我們面臨許多挑戰，包括：
•獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些機構在WT1癌症免疫療法的開發和商業化方面經驗非常有限；
•從三個不同的來源獲得管理全球定位系統所需的組件(即GPS、GM-CSF和蒙大拿)，隨後這些組件中每個組件的單獨存儲要求，並將這些組件交付管理地點；
•將GPS與其他療法結合使用，可能會增加不良副作用的風險；
•為製造和處理全球定位系統所使用的材料採購臨牀用品和商業用品；
•開發與全球定位系統相關的製造工藝，以生產安全、有效、可擴展和有利可圖的令人滿意的產品；
•在獲得任何監管批准以獲得市場認可後，建立銷售和營銷能力；以及
•從第三方付款人和政府當局獲得保險和適當的補償。
此外，公眾對安全問題的看法，包括採用新的治療方法或新的治療方法，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，醫生可能會對採用新的治療機制的意願產生不利影響。醫生、醫院和第三方付款人在採用新產品、技術和治療實踐方面往往進展緩慢，這些產品、技術和治療實踐需要額外的教育前期成本和培訓。醫生可能不願意接受採用這種新療法的培訓，可能會認為該療法太複雜，不能在沒有適當培訓的情況下采用，並可能選擇不實施該療法。基於這些和其他因素，醫院和付款人可能會決定這種新療法的好處不會或不會超過他們的成本。
新冠肺炎的影響，以及患有我們候選產品正在研究的疾病的患者數量有限，使我們的臨牀試驗更難招募患者，這可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗的開始。
確定並使患者有資格參與我們當前和未來候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間在一定程度上取決於我們招募患者參與我們候選產品的臨牀試驗的速度，如果我們在招募過程中遇到困難，我們的臨牀試驗可能會出現延誤。如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們候選產品獲得監管部門批准的時間表很可能會被推遲。
許多因素可能會影響我們識別、登記和維護合格患者的能力，包括以下因素：
•全球新冠肺炎大流行造成的破壞；
•我們臨牀站點的人員短缺；
•新冠肺炎導致的旅行限制、封鎖和社交距離要求，可能會對臨牀站點監控產生不利影響；
•我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗的資格標準，具有適合納入我們的臨牀試驗的特定特徵；
•臨牀試驗設計；
•患者羣體的規模和性質；
•患者對正在研究的候選產品的風險和益處的看法，以及參與臨牀試驗總體上與其他可用的療法有關的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥；
•競爭性療法和臨牀試驗的可用性和有效性；
•同一患者羣體中正在進行的其他試驗的懸而未決；
•醫生是否願意參與我們計劃的臨牀試驗；
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•患者與臨牀地點的距離；
•因個人原因未能完成試驗的病人；以及
•與合同研究組織或CRO和/或處理我們臨牀試驗的其他供應商的問題。
例如，我們觀察到，在某些時間和某些情況下，臨牀站點的啟動和患者登記可能會由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序以及我們臨牀站點的人員短缺而被推遲。如果隔離阻礙了患者的行動或中斷了現場的操作，臨牀醫生和患者可能無法遵守臨牀試驗方案。某些新啟動的站點需要比預期更長的時間才能完全投入運營。此外，我們目前擁有或計劃擁有臨牀站點的幾個國家繼續實施限制措施，以應對冠狀病毒病例的持續激增。我們認為，這些因素已經並可能繼續對REGAL研究中患者登記的預計時間表產生影響。
此外，在我們的GPS第三階段臨牀試驗中正在研究的適應症，即達到CR2的AML患者，是一個孤立的適應症。此外，只有那些符合特定納入標準的CR2患者才有資格參與研究。主要的進入限制包括證明有足夠的血液學恢復，不是骨髓移植的候選人，以及沒有資格接受針對某些突變的治療，這些突變在相當大比例的AML患者中很常見。據估計，美國每年新診斷的AML患者的患病率約為20,000例(所有年齡段)，其中只有一部分患者達到了CR2，只有CR2子集滿足我們的AML 3期臨牀試驗的登記標準。
如果我們無法根據FDA或其他監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格參與者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續支持針對一個或多個適應症的我們的候選產品或任何未來的候選產品的臨牀試驗。即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，如果登記的速度比我們預期的要慢，我們候選產品的開發成本可能會增加，我們的試驗可能會推遲完成，或者我們的試驗可能會變得過於昂貴而無法完成。
如果我們當前或未來候選產品的任何臨牀試驗延遲完成或終止，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的總體成本，損害候選產品的開發，並危及我們獲得相對於我們當前計劃的監管批准的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們現有的臨牀試驗候選產品，以及任何其他可能進入臨牀試驗的候選產品，可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，也可能不會獲得監管部門的批准。
臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不確保以後的臨牀試驗將產生足夠的數據來證明研究藥物的有效性和安全性。製藥和生物技術行業的一些公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在臨牀試驗方面遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中看到了有希望的結果。我們的任何處於或可能進入臨牀試驗的候選產品可能都不會在臨牀試驗中成功，儘管臨牀前數據很有希望。例如，在GPS方面，葛蘭素史克正在開發的一種針對黑色素瘤特異性抗原的抗癌多肽免疫療法，最初在一項第二階段臨牀研究中產生了陽性療效數據，但隨後在一項針對腫瘤切除後患者的相同適應症的對照、盲法和隨機第三階段臨牀試驗中，未能證明比安慰劑更有益。
儘管我們的候選產品在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中報告了結果，但我們不知道我們可能進行的臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，從而導致監管部門批准將GPS或我們的任何候選產品作為單一療法或聯合療法在任何特定司法管轄區上市。前瞻性試驗的療效數據可能與回溯性亞組分析得到的數據有顯著不同。如果後期臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們獲得監管部門批准的能力可能會受到不利影響。即使我們認為我們有足夠的數據支持監管部門申請批准我們當前或未來的任何候選產品上市，FDA或其他監管機構也可能不同意，並可能要求我們進行額外的臨牀試驗。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。
臨牀測試費用高昂，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。在啟動臨牀試驗之前，贊助商必須完成對候選產品的廣泛的臨牀前測試，在大多數情況下，包括臨牀前療效實驗以及支持IND的毒理學研究。完成這些實驗和研究可能既耗時又昂貴。對於臨牀前候選產品，必要的臨牀前測試可能不會成功完成，因此，潛在有希望的候選產品可能永遠不會在人體上進行測試。一旦開始，臨牀測試是昂貴的，很難設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。我們在藥物開發過程中可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力。特別是, 我們候選產品的臨牀試驗可能會產生不確定的結果或否定的結果。關於GPS作為單一療法或與PD-1抑制劑聯合應用的安全性、耐受性和有效性，我們的數據有限。有關我們試驗中的安全風險的進一步討論，請參閲本文中題為“我們當前和未來的候選產品、用於提供這些產品的方法或它們的劑量水平可能會導致不良副作用或具有可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在任何監管批准後導致重大負面後果的其他屬性”的風險因素。
臨牀試驗還需要對IRB進行審查和監督。不能或延遲獲得IRB批准可能會阻止或推遲臨牀試驗的啟動和完成，FDA可能決定不考慮不受IRB初始和持續審查和批准的臨牀研究的任何數據或信息。
我們可能會在正在進行的或未來的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或招募受試者，是否需要重新設計，或者是否會如期完成。不能保證FDA不會在未來暫停我們任何候選產品的臨牀試驗。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲、暫停或過早終止，例如：
•延遲或未能與FDA或類似的外國監管機構就我們能夠執行的臨牀試驗設計達成協議；
•延遲或未能獲得開始試驗的授權，或不能遵守監管當局就試驗範圍或設計施加的條件；
•延遲或未能與預期合同研究組織或CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，其條款可以進行廣泛的談判，不同的CRO和試驗地點可能會有很大差異；
•延遲或未能獲得IRB批准或其他審查實體，包括類似的外國監管機構，批准在每個地點進行臨牀試驗；
•臨牀試驗地點從我們的臨牀試驗中撤回或一個地點不符合參加我們的臨牀試驗的資格；
•新冠肺炎對臨牀站點運營的影響；
•臨牀場地和調查人員偏離試驗規程，未按規定進行試驗，或者退出試驗的；
•無法確定和維護足夠數量的試驗地點，其中許多可能已經參與了其他臨牀試驗計劃，包括一些可能用於相同適應症的試驗地點；
•我們的第三方臨牀試驗經理、CRO、臨牀試驗站點、簽約實驗室或其他第三方供應商未能履行其合同職責、未能在預期期限內完成或提供可信數據；
•增加新的審判地點延遲或失敗的；
•拖延或未能招募合適的受試者參加審判的；
•受試者完成試驗或返回接受治療後隨訪的延遲或失敗；
•中期結果或數據不明確、不明確或與先前的結果或數據不一致的；
•根據觀察到的數據重新評估設計假設而需要更改試驗設計；
•來自FDA、IRB、DSMB或類似的外國監管機構的反饋，或來自早期或同時進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，可能需要修改試驗方案；
•FDA、IRB、類似的外國監管機構或我們做出的決定，或由DSMB或類似的外國監管機構提出的建議，以安全問題或任何其他原因隨時暫停或終止臨牀試驗；
•不可接受的風險-效益狀況、不可預見的安全問題或不良副作用；
•未能證明使用候選產品的好處；
•製造或從第三方獲得足夠數量的候選產品以開始或用於臨牀試驗的困難；
•缺乏足夠的資金來繼續試驗，包括由於註冊延遲而產生的不可預見的成本、進行額外研究的要求或與我們的CRO和其他第三方的服務相關的費用增加；或
•政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。
如果我們的候選產品的任何臨牀試驗延遲完成或終止，這些候選產品的批准和商業前景將受到損害，推遲我們從這些候選產品獲得產品收入的能力，我們的成本很可能會增加。所需的監管審批也可能被推遲，從而危及我們開始產品銷售和創造收入的能力，我們產品的商業專營期可能會縮短。我們候選產品的監管審批可能會因導致延遲的相同原因而被拒絕。
與在國外運營相關的風險可能會對我們的產品開發產生實質性的不利影響。
我們正在美國以外的國家進行未來的研究。因此，我們可能會受到與在國外經營有關的風險的影響。在外國開展業務的相關風險包括：
•外國對藥品審批和批准藥品監管的不同監管要求；對向我們在美國的業務提供數據的更嚴格的隱私要求，例如：，GDPR在歐盟；
•關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的僱員遵守税收、就業、移民和勞動法；外國税收，包括預扣工資税；
•不同的付款人報銷制度、政府付款人或患者自付制度和價格控制；
•外匯波動，可能導致營業費用增加或收入減少，以及在另一國開展業務或經營活動所附帶的其他義務；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•與英國退出歐盟相關的持續不確定性(稱為“英國退歐”)及其金融、貿易、監管和法律影響，這可能導致法律不確定性和潛在的不同國家法律法規，因為聯合王國決定替換或複製哪些歐盟法律，並可能進一步造成全球經濟不確定性，這可能對我們的業務、商業機會、運營結果、財務狀況和現金流產生實質性不利影響；
•新冠肺炎大流行，導致全球旅行限制；
•任何影響海外原材料供應或製造能力的事件，包括最近爆發的冠狀病毒可能導致的生產短缺；以及
•地緣政治行動造成的商業中斷，包括戰爭和恐怖主義。
全球、市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股價產生負面影響。
我們面臨着與國際商業有關的幾個風險，並受到我們無法控制的全球事件的影響，包括戰爭、公共衞生危機(如大流行病和流行病)、貿易爭端、經濟制裁、貿易戰及其附帶影響以及其他國際事件。我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，由於俄羅斯和烏克蘭之間持續的武裝軍事衝突，地緣政治不穩定對此產生了重大影響。烏克蘭衝突或任何其他地緣政治緊張局勢對全球經濟和資本市場造成的任何負面影響，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
作為對入侵的迴應，美國、英國和歐盟等國政府已經實施了各種制裁和出口管制措施，包括針對俄羅斯或與俄羅斯有商業利益和/或政府聯繫的指定個人和實體或參與俄羅斯軍事活動的個人和實體的全面金融制裁。各國政府還加強了針對俄羅斯進口商品的出口管制和貿易制裁。如果衝突進一步升級，美國和其他國家可能會實施更廣泛的制裁，並採取其他行動。無法預測這場衝突的更廣泛後果，其中可能包括進一步的制裁、禁運、區域不穩定、地緣政治變化以及對宏觀經濟狀況、貨幣匯率和金融市場的不利影響，所有這些都可能影響我們的業務、財務狀況和經營成果以及我們籌集資金的能力。
儘管我們目前在俄羅斯或烏克蘭沒有任何臨牀研究地點，但俄羅斯入侵烏克蘭導致的經濟、政治和社會狀況可能會實質性地擾亂我們的臨牀試驗，增加我們的成本，並可能擾亂計劃中的臨牀開發活動。例如，我們目前正在為我們在波蘭的帝王研究激活臨牀站點，這個國家與烏克蘭接壤，正受到俄羅斯入侵烏克蘭導致的烏克蘭難民湧入的影響。此外，我們依賴歐盟的供應商。如果烏克蘭和俄羅斯之間的衝突對我們的供應商分配我們的臨牀試驗所需物資的能力產生不利影響，或者這種分配不能及時完成，我們完成臨牀試驗的時間可能會受到不利影響。
對於我們當前和未來的候選產品，用於傳遞它們的方法或其劑量水平可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會推遲或阻止其監管批准，限制已批准標籤的商業形象，或在任何監管批准後導致重大負面後果。
由於我們目前或未來的候選產品可能產生不良副作用，其給藥方法或劑量水平可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或FDA或其他類似外國監管機構延遲或拒絕監管批准或終止臨牀試驗；管理我們臨牀試驗的獨立的DSMB；或批准並監督生物醫學研究以保護人類受試者權益的IRB。例如，儘管到目前為止，在我們的臨牀研究中接受治療的患者在服用GPS後還沒有注意到皮膚高度遲發性超敏反應或全身過敏事件，但理論上這種毒性或其他類型的不良事件可能會在未來的臨牀研究中發生。由於我們在臨牀試驗中可能遇到的安全性或毒性問題，或者與我們自己相似的候選藥物的其他臨牀試驗的陰性或不確定結果，我們可能無法獲得營銷任何候選產品的批准，這可能會阻止我們創造收入或實現盈利。我們的試驗結果可能會顯示出令人無法接受的嚴重程度和副作用發生率。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況、現金流和未來前景產生重大不利影響。
此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，而我們或其他人後來發現該產品造成了不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•我們可能會被迫暫停此類產品的銷售；
•監管部門可以撤回對此類產品的批准；
•監管當局可能要求在標籤上附加警告，以減少此類產品的使用或以其他方式限制其商業成功；
•我們可能被要求進行上市後研究；
•我們可能會被要求改變產品的使用方式或醫療保健設置；
•我們可能會被起訴，並對對受試者或患者造成的傷害承擔責任；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，如果批准的話。
我們的產品開發計劃可能不會揭示服用我們候選產品的患者可能經歷的所有可能的不良事件。在臨牀開發計劃中，暴露於候選產品的受試者數量和平均暴露時間可能不足以檢測出罕見的不良事件或偶然發現，而這些不良事件或偶然發現可能只有在產品用於更多患者和更長時間後才能檢測到。
臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。然而，由於受試者數量和暴露時間有限，我們不能完全保證我們的候選產品罕見而嚴重的副作用將被揭露。這種罕見而嚴重的副作用可能只會在接觸我們候選產品的患者數量顯著增加的情況下才會被發現。如果在我們的候選產品上市後發生或發現此類安全問題，FDA可能會要求我們修改產品標籤或召回產品，甚至可能撤回對該產品的批准，任何這些都可能使我們面臨重大的產品責任索賠和相關訴訟。
我們未來的成功取決於我們產品候選產品的監管批准。
我們的業務取決於我們是否有能力及時獲得監管部門對我們的候選產品的批准。我們不能在美國將候選產品商業化，除非首先獲得FDA對該產品的監管批准。同樣，在沒有獲得類似外國監管機構的監管批准的情況下，我們不能將候選產品在美國以外的地方商業化。在獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須利用在臨牀前研究和臨牀試驗(通常包括受控良好的第三階段試驗)中收集的大量證據，證明該候選產品用於該目標適應症是安全有效的，並且對於該候選產品而言，製造設施、工藝和控制是足夠的。
獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀前研究和臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的大量酌情決定權和可用資源。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。
即使候選產品成功地獲得了FDA和類似的外國監管機構的批准，任何批准都可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症有關的重大限制，或者可能受到繁重的批准後研究或風險管理要求的影響。此外，對我們當前或未來候選產品的任何監管批准，一旦獲得，可能會被撤回。
我們目前和未來的候選產品可能無法獲得FDA的監管批准。
我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或任何未來的候選產品也可能無法獲得監管批准，原因有很多，包括：
•與監管機構在我們臨牀試驗的範圍、設計或實施方面存在分歧；
•未能證明候選產品對於我們建議的適應症是安全有效的；
•臨牀試驗未能達到批准所需的統計意義水平；
•未能證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
•不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們的候選產品的臨牀試驗中收集的數據不足，無法支持提交和提交BLA、NDA或其他提交或獲得監管部門的批准；
•急性髓系白血病的GPS單期3期臨牀試驗不足以獲得監管部門對該適應症的批准；
•未能獲得與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商或我們自己的製造設施對我們的製造工藝或設施的批准；或
•審批政策或法規的變化，使我們的臨牀前和臨牀數據不足以獲得批准。
FDA或類似的外國監管機構可能需要更多信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據，以支持批准或額外的研究，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品的適應症比我們要求的更少或更有限(包括未能批准最具商業前景的適應症)，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現來批准，或者可能會批准其標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。
如果我們無法在一個或多個司法管轄區獲得對我們的候選產品之一的監管批准，或者任何批准包含重大限制，我們可能無法獲得足夠的資金來繼續開發該產品或產生可歸因於該候選產品的收入。
我們目前已經為某些候選產品申請了孤兒藥物產品稱號，並可能為其他候選產品或適應症申請孤兒藥物產品稱號，這些產品或適應症可能無法收到或提供預期的好處。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物產品。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物產品。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。我們已經從FDA獲得了針對AML、MPM和MM中的GPS的孤兒藥物產品名稱，以及來自EMA的針對AML、MPM和MM中的GPS的孤兒藥物產品名稱。儘管我們已經收到了針對GPS的孤兒藥物產品名稱，但不能保證GPS的這些適應症中的任何一個將被FDA或EMA成功批准，GPS將在市場上獲得商業上的成功，或者另一種產品不會在我們的候選產品之前被批准用於相同的適應症。
即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物產品排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後仍可以批准另一種藥物治療相同的疾病。此外，如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物產品的排他性。
我們目前有針對某些候選產品的快速通道指定，並可能為其他候選產品或指示尋求快速通道指定，這些產品或指示可能無法收到或提供預期的好處。
如果候選產品用於治療嚴重疾病，而非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以向FDA申請快速通道指定，FDA可能會批准，也可能不會。FDA已經給了我們AML、MPM和MM中的GPS以及NPS的快速通道稱號，NPS用於HER2低到中等表達的早期乳腺癌患者的輔助治療，遵循標準的前期護理治療(手術+化療+/-放射治療)。
然而，指定Fast Track並不能確保我們將獲得營銷批准或在任何特定的時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到快速通道指定的更快的開發或監管審查或批准過程。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。
如果不能獲得國際司法管轄區的監管批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。
除了美國的法規外，要在歐盟、英國、許多亞洲國家和其他司法管轄區營銷和銷售我們的候選產品，我們必須獲得單獨的監管批准，並遵守眾多不同的監管要求。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。美國以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國司法管轄區當地法規的風險。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。我們可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。在一個國家接受的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，美國以外的許多國家要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。已被批准在特定國家/地區銷售的候選產品可能不會在該國家/地區獲得報銷批准，或者可能獲得商業上不可行的報銷水平。
我們可能無法申請監管批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。如果我們無法獲得歐盟、英國、亞洲或其他地區監管機構對我們當前或未來任何候選產品的批准，該候選產品的商業前景可能會大幅降低，我們的業務前景可能會下降，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
即使我們現在和未來的候選產品獲得監管部門的批准，他們仍然可能面臨未來的發展和監管方面的困難。
我們對任何候選產品獲得的任何監管批准可能會受到候選產品可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗。此外。任何此類監管批准將受制於FDA和類似的外國監管機構對安全和其他上市後信息的製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、不良事件報告、安全監測、進出口、廣告、促銷、記錄保存和報告的持續要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們和/或我們的合同製造組織(CMO)和CRO對我們可能進行的任何批准後臨牀試驗的持續合規性。任何產品的安全狀況在獲得批准後，都將繼續受到FDA和類似的外國監管機構的密切監測。如果FDA或類似的外國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，他們可能會要求更改標籤或建立風險評估和緩解策略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。如果我們最初對候選產品的營銷批准是通過加速審批途徑獲得的, 我們可能被要求進行成功的上市後臨牀試驗，以確認我們產品的臨牀益處。上市後臨牀試驗不成功或未能完成此類試驗可能導致撤回上市批准。
此外，製造商和製造商的工廠必須持續遵守FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP、法規和相應的外國監管制造要求。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對提交給FDA的任何BLA或任何其他類型的國內或國外營銷授權申請中做出的承諾的遵守情況。我們或我們的第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的任何第三方供應商未能遵守cGMP或其他適用的製造法規，我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到嚴重幹擾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。如果我們、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會採取以下行動，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響：
•發出表格483觀察通知書、警告信或無標題信件；
•強制修改宣傳材料或要求我們向醫療從業者提供更正信息；
•要求我們簽訂同意法令，其中可以包括施加各種罰款、報銷檢查費用、具體行動所需的到期日以及對不遵守規定的處罰；
•尋求禁制令或施加民事或刑事處罰或罰款；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准待處理的申請或對我們提交的申請的補充；
•暫停或對業務施加限制，包括代價高昂的新制造要求；或
•扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口，或要求我們啟動產品召回。
政府對涉嫌違法的任何調查都需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們成功地將產品商業化並創造收入的能力。
任何在美國獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到FDA、美國司法部、美國衞生與公眾服務部監察長辦公室(HHS)、州總檢察長、國會議員和公眾的嚴格審查。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。此外，任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到可比的外國監管機構的嚴格審查。違規行為，包括實際或據稱宣傳我們的產品用於未經批准或標籤外的用途，將受到FDA的強制執行函、調查和調查、民事和刑事制裁，以及根據聯邦虛假索賠法案提起的訴訟。任何實際或據稱不遵守標籤和促銷要求的行為都可能對我們的業務產生負面影響。
與我們的製造相關的風險
我們僅限於沒有製造或分銷能力，必須依賴第三方。
我們目前與各種第三方製造設施簽訂了協議，用於生產我們的候選產品，用於研發和測試目的。我們依賴這些製造商來滿足我們的最後期限、質量標準和規格。與我們自己製造候選產品相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們不控制與我們簽約的CMO的製造流程，並根據相關的適用法規，如cGMP，依賴這些第三方生產我們的候選產品，其中包括質量控制、質量保證和記錄和文件的維護。我們依賴第三方生產我們的活性藥物成分和藥物產品，以及未來任何經批准的產品，這造成了一種依賴，如果這種供應來源被證明不可靠或不可用，可能會嚴重擾亂我們的研發、臨牀測試，並最終擾亂我們的銷售和營銷努力。如果簽約的製造來源不可靠或不可用，我們可能無法生產我們候選產品的臨牀藥物供應，我們的臨牀前和臨牀測試計劃可能無法推進，我們的整個業務計劃可能會失敗。
我們的第三方製造商在開始製造和銷售我們的任何候選產品之前，都要接受監管機構的檢查和批准，之後還會不時接受持續檢查。我們的第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。為了遵守FDA和其他類似外國監管機構的製造法規，我們和我們的第三方供應商必須在設計和開發、測試、生產、記錄保存和質量控制方面花費大量時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他法規要求。如果我們或我們的CMO未能遵守這些要求，我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到嚴重幹擾，我們可能會受到監管執法行動的影響，包括沒收產品和停產。
我們候選產品的活性藥物成分和藥物產品目前都是單一來源的。我們相信，這些單一來源目前能夠滿足我們提議的臨牀研究的所有預期需求，以及最初的商業引入。如果我們未來能夠將我們的產品商業化，就不能保證我們的製造商能夠及時或按照適用的標準或cGMP滿足商業化規模的生產要求。一旦確定了其他適應症的性質和範圍及其相應的藥品需求，我們將為我們的候選產品尋找活性藥物成分和藥品的二級供應商，但我們不能保證以我們可以接受的條款、或以及時的方式或根本不能找到該等二級供應商。
我們面臨着大量的製造風險，任何一種風險都可能大幅增加我們的成本，限制我們候選產品的供應。
我們和我們的CMO將需要為每個目標適應症的每個候選產品進行重要的開發工作，以進行研究、試驗和商業投放準備。我們打算在未來可能進行的更先進的臨牀試驗或商業化努力中改進現有的GPS流程。開發商業上可行的製造工藝是一項困難、昂貴和不確定的任務，而且與擴展到先進臨牀試驗或商業化所需的水平相關的風險包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重現性、穩定性問題、儲存問題、試劑或原材料的一致性和及時可用性。我們候選產品的製造設施可能會受到最近的冠狀病毒爆發、其他流行病、地震和其他自然災害、設備故障、勞動力短缺、缺乏足夠的温度控制、電力故障和許多其他因素的不利影響。我們目前估計，至少在未來12個月，我們有足夠的臨牀供應來支持我們的臨牀試驗，然而，這一估計取決於患者參保率和許多其他因素，因此可能會發生變化。此外，目前的臨牀供應可能不足以滿足未來的臨牀研究。
此外，製造我們的候選產品的過程是複雜的、嚴格監管的，並受到幾個風險的影響，包括但不限於：
•因污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員失誤造成的產品損失；
•在生產、儲存或運輸過程中，因温度控制失效而造成的產品損失或製造失敗；
•由於全球衝突和動亂，包括相關的航道無法運行，保險可能無法承保的產品損失；
•由於偏離正常製造和分銷流程而導致的產量降低、產品缺陷和其他供應中斷，甚至是輕微的偏差；
•意外的產品缺陷；
•我們的候選產品或製造我們候選產品的製造設施中的微生物、病毒或其他污染，這可能導致此類製造設施長時間關閉，以便對污染進行調查和補救；
•由於重金屬的存在可能造成污染，從而對GPS的活性成分造成不利影響，這可能會導致雜質的比率高於可接受的水平，從而導致活性成分不能使用；以及
•由於過量的水和氧氣可能造成污染，從而對全球定位系統的製造造成不利影響，這可能導致雜質水平高於可接受的水平，從而導致藥物產品不能使用。
任何影響我們候選產品生產運營的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、撤回或召回或我們的藥品和藥品供應的其他中斷，這可能會推遲我們候選產品的開發。我們還可能不得不註銷庫存，因供應不符合規格的藥品而產生其他費用和支出，採取代價高昂的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代方案。無法滿足對我們候選產品的需求可能會損害我們的聲譽和我們產品在醫生、醫療保健付款人、患者或醫療界以及癌症治療中心中的聲譽，這可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。
在使用GPS和NPS的臨牀試驗中，也使用GM-CSF，其可用性取決於第三方製造商，該製造商可能會也可能不會可靠地提供GM-CSF，從而危及試驗的完成。
GPS和NPS都與GM-CSF聯合使用，GM-CSF由一家制造商獨家提供液體和凍幹兩種形式。我們將繼續依賴該製造商提供GM-CSF，用於正在進行的GPS和NPS試驗以及這些程序的潛在商業生產。我們沒有與GM-CSF製造商簽訂專門的供應協議，而是依靠採購訂單來滿足我們的供應需求。GM-CSF供應的任何臨時中斷或中斷，或我們決定更換與GPS或NPS一起使用的GM-CSF，都可能對我們的臨牀試驗和資產的任何商業化產生重大不利影響。同樣，對於全球定位系統，蒙他奈德也與GM-CSF和GPS聯合使用。Montanide供應的任何臨時中斷或中斷都可能對我們的GPS臨牀試驗和該資產的任何商業化產生重大不利影響。
如果我們的任何CMO的臨牀製造設施被損壞或摧毀，或此類設施的生產因其他原因中斷，我們的業務和前景將受到負面影響。
如果我們CMO的製造設施或其中的設備被損壞或摧毀，我們可能無法迅速或廉價地更換我們的製造能力或根本無法更換。如果該設施或設備臨時或長期丟失，我們可能無法將生產轉移到其他CMO。即使我們可以將生產轉移到另一家CMO，轉移也可能是昂貴和耗時的，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管要求，而且我們在銷售在該工廠生產的任何產品之前都需要FDA的批准。這樣的事件可能會推遲我們的臨牀試驗或減少我們的產品銷售。
雖然我們目前為我們的財產損失提供保險，並支付業務中斷和研發恢復費用，但我們的保險範圍可能不會補償我們，或者可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，我們的臨牀試驗保險覆蓋範圍包括全球衝突和動亂或目前在烏克蘭正在進行的類型。如果我們當前的製造設施或工藝發生災難性事件或故障，我們可能無法滿足我們對候選產品的要求。
與我們對第三方和我們的許可協議的依賴相關的風險
我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行合同職責或在預期期限內完成，或者如果我們失去了我們的任何CRO或其他關鍵第三方供應商，我們可能無法及時獲得監管部門的批准或將我們當前或未來的候選產品商業化(如果有的話)。
我們的臨牀試驗執行和管理的內部能力是有限的，因此我們嚴重依賴第三方。我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO、供應商和承包商來監控和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。我們目前依賴並計劃繼續依賴CRO進行AML的GPS第三階段試驗以及我們所有正在進行和計劃進行的臨牀研究，這些CRO和供應商將提供從特定和按需定製的各種服務(例如：、數據管理和生物統計)，只是在我們針對AML的GPS的第三階段試驗的情況下，包羅萬象。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括適當和及時地進行我們的臨牀試驗，我們只控制他們活動的某些方面。外包這些職能涉及第三方可能無法按照我們的標準執行、可能無法及時產生結果或數據或可能根本無法執行的風險。
雖然我們對第三方供應商服務的承諾有協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。
如果我們的公司或我們的任何合作伙伴或CRO未能遵守適用的法規和良好的臨牀實踐，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的監管申請之前進行額外的臨牀試驗。在特定監管機構進行檢查後，該監管機構可以確定我們的任何臨牀試驗不符合適用的要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP和其他要求下生產的產品進行。我們還被要求在指定的時間框架內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫Clinicaltrials.gov上。不遵守也會違反美國的聯邦要求，並可能導致其他處罰，這將推遲監管審批過程，並導致不利的宣傳。
我們的CRO、第三方供應商和承包商不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO、第三方供應商和承包商的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源(包括經驗豐富的員工)投入到我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目中。他們還可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果CRO、第三方供應商和承包商未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期截止日期前完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們當前或未來候選產品的批准或成功將其商業化。CRO、供應商或承包商的錯誤可能會導致我們的運營結果和我們當前或未來候選產品的商業前景受到損害，我們的成本增加，我們的創收能力被推遲。
此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。我們目前的員工數量很少，這限制了我們可用於識別和監控第三方供應商的內部資源。如果我們未來無法識別併成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
如果我們與第三方CRO、第三方供應商或承包商的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法及時與替代CRO、第三方供應商或承包商達成安排。
我們的CRO、第三方供應商和承包商有權在發生未治癒的重大違約事件時終止與我們的協議。此外，我們的一些CRO、第三方供應商和承包商有權終止與我們各自的協議，前提是可以合理地證明，參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算。識別、鑑定和管理第三方服務提供商的績效可能會非常困難、耗時，並會導致我們開發計劃的延遲。此外，還有一個自然的過渡期，即新的CRO、第三方供應商或承包商開始工作，新的CRO、第三方供應商或承包商可能不會提供與原始提供商相同類型或級別的服務。
我們依賴於我們許可的技術，如果我們失去了許可這些技術的權利或未來未能許可新技術，我們開發新產品的能力將受到損害，如果我們未能履行許可協議規定的義務，我們可能會失去開發我們的候選產品的能力。
我們目前需要從第三方獲得與我們的候選產品相關的技術許可。我們目前的許可證，以及我們未來進入的任何許可證，都可能將各種開發、資金、特許權使用費、勤勉、再許可、保險和其他義務強加給我們。如果我們與這些技術中的任何一項相關的許可因任何原因而終止，則在我們尋求許可類似技術或開發新的非侵權技術時，許可所設想的產品的開發將被推遲或完全暫停。獲得新執照的成本很高。例如，我們完全依賴MSK的許可來允許我們開發和商業化我們的主要候選產品GPS，而我們與MSK的許可協議的任何損失或挑戰都可能對我們的業務和運營結果產生重大和不利的影響。
此外，我們的業務依賴於我們從第三方獲得治療性化合物的許可能力。如果我們未能履行許可協議下的義務，我們可能會失去開發我們的候選產品的能力，這將對我們的業務產生不利影響。
我們已經從MSK那裏獲得了很大一部分知識產權的授權。如果我們違反了與MSK的許可協議，我們可能會失去繼續開發GPS的能力和潛在的商業化。
GPS是由MSK授權的，包括美國和外國專利申請的獨家許可證。根據MSK許可協議，我們必須履行各種義務，包括關於資金、開發和商業化活動的盡職義務，在實現某些里程碑時的付款義務和產品銷售的特許權使用費，以及其他重大義務。如果我們與MSK之間就我們在許可協議下的權利或義務存在任何衝突、爭議、分歧或不履行問題，包括由於我們未能履行任何此類協議下的盡職調查或付款義務而引起的任何此類衝突、爭議或分歧，我們可能需要支付損害賠償金，並且MSK可能有權終止受影響的許可。失去與MSK的許可協議可能會對我們繼續在我們的開發工作中利用受影響的知識產權的能力、我們達成未來GPS合作、許可和/或營銷協議的能力以及我們將GPS商業化的能力產生重大不利影響。其他地方描述的與我們的專利和其他知識產權有關的風險也適用於我們許可的知識產權，如果我們或我們的許可人未能獲得、維護和執行這些權利，可能會對我們的業務產生重大不利影響。
到目前為止，我們還無法為NPS找到任何合適的收購方、許可或合作伙伴，以便以優惠的條款與此類收購方或合作伙伴進行交易，而且我們未來可能無法找到這樣合適的收購方或合作伙伴，這將損害我們從NPS資產中獲取價值的能力。
我們已決定不再從事核動力源的進一步開發。作為這種確定的結果，可從核動力源資產獲得價值的主要途徑是為該資產找到合適的採購人、許可或協作夥伴。我們目前沒有達成任何協議或承諾從事任何具體交易，我們對各種戰略選擇的探索也沒有導致任何具體行動或交易。我們不能保證我們會因為這一努力而達成任何交易，也不能保證交易將能夠以有利的條款完成，包括由於許多因素的影響，包括預付款、里程碑、版税和/或許可證付款，其中許多因素不在我們的控制範圍之內。此外，如果我們進行與NPS相關的交易，我們的業務目標可能會根據交易的性質而變化。我們無法預測這種交易可能對我們的股價產生的影響。如果我們不能達成這樣的交易，我們也無法預測對我們股票價格的影響。如果我們確實達成了一項超過NPS的許可交易，就不能保證被許可人將成功地開發和商業化該資產，因為任何潛在的被許可人都將受到與臨牀開發相關的許多風險的影響，這些風險在這一“風險因素”一節中闡述。
我們可能沒有意識到我們未來可能形成的戰略聯盟的好處。
我們可能會結成戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方達成許可協議，我們認為這將補充或擴大我們現有的業務，例如我們與3D Medicines的許可協議。這些關係，或類似的關係，可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，我們在尋求適當的戰略聯盟方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為未來的候選產品和計劃建立戰略聯盟或其他替代安排的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品和計劃可能被認為處於協作努力的早期開發階段，第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有證明安全性和有效性的必要潛力。如果我們許可產品或收購業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。我們不能確定，在一項戰略交易或許可證之後，我們將實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的任何新的戰略聯盟或許可協議的任何延遲都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。
我們的業務涉及使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境、健康和安全法律法規，這些法律法規可能很昂貴，並限制了我們的業務方式。
我們的第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的受控儲存、使用和處置。即使在我們銷售或以其他方式處置產品之後，我們以及我們的製造商和供應商也要遵守有關這些危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置的法律法規。在某些情況下，這些危險材料和使用過程中產生的各種廢物將儲存在我們的承包商或製造商的設施中，等待使用和處置。我們不能完全消除污染風險，污染風險可能導致我們的員工和其他人受傷，環境破壞導致昂貴的清理，以及適用法律和法規對這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的責任。雖然我們預計我們的第三方承包商和製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況會是這樣，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍。我們目前不承保生物或危險廢物保險以及我們的財產和傷亡保險，一般責任保險單明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。
我們可能無法建立或維護開發或潛在商業化我們的部分或全部候選產品所必需的第三方關係。
我們希望依靠合作者、合作伙伴、被許可方、臨牀研究組織和其他第三方來支持我們的發現努力，制定候選產品，製造我們的候選產品，為我們的部分或全部候選產品進行臨牀試驗，並在我們的候選產品獲得批准後將其商業化。例如，2020年12月，我們與3D Medicines簽訂了獨家許可協議，根據該協議，我們向3D Medicines授予了大中華區的商業化權利。我們不能保證我們能夠成功地與合作者、合作伙伴、被許可人、臨牀研究人員、供應商和其他第三方以有利的條款談判協議或保持關係，如果有的話。我們成功談判此類協議的能力將取決於潛在合作伙伴對我們的技術相對於競爭技術的優勢的評估，以及我們產生的臨牀前和臨牀數據的質量，以及開發我們的候選產品的特定感知風險。如果我們無法獲得或維持這些協議，我們可能無法在臨牀上開發、配製、製造、獲得監管批准或將我們的候選產品商業化。我們不一定能控制我們的合同合作伙伴(包括3D Medicines)將向我們的研發計劃、候選產品或潛在候選產品投入的資源的數量或時間，我們也不能保證這些各方將及時履行他們在這些安排下對我們的義務(如果有的話)。我們可能無法隨時終止與合同合作伙伴的任何此類協議，即使這些合同合作伙伴不履行其對我們的義務。
此外，我們可能會不時收到第三方的通知，聲稱我們的技術或產品候選侵犯了這些第三方的知識產權。第三方關於我們的活動或候選產品侵犯第三方知識產權的任何斷言，都可能對我們為我們的技術或產品候選獲得戰略合作伙伴或被許可人的能力，或我們為我們的化合物獲得或維持製造商的能力造成不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
我們可能無法獲得和執行涵蓋我們候選產品的專利權或其他知識產權，並且這些專利權或其他知識產權的廣度足以防止第三方與我們競爭s.
我們在候選產品方面的成功在一定程度上將取決於我們是否有能力在美國和海外獲得並保持專利保護，保護我們的商業祕密，並防止第三方侵犯我們的專有權。我們尋求通過在美國和某些外國司法管轄區申請與我們的新技術和候選產品有關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，我們可能不會在所有主要市場尋求或獲得專利保護。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交或起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術或合作或商業化合作夥伴可能開發的技術。在某些情況下，我們的許可人有權在沒有我們參與或同意的情況下起訴和/或強制執行許可專利，或決定不強制執行或允許我們強制執行許可專利。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。如果任何此類許可方未能維護此類專利或失去這些專利的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的能力可能會受到不利影響。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國司法管轄區的法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有的或許可的專利或未決專利申請中要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。此外，美國專利商標局(USPTO)可能會要求從未決專利申請中頒發的專利的期限被放棄，並限制在另一項共同擁有或指定共同發明人的專利的期限內。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、期限、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。
我們未決和未來的專利申請，以及任何合作或商業化合作夥伴的未決和未來專利申請，可能不會導致頒發保護我們的技術或產品的全部或部分專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。
在任何專利申請的訴訟期間，基於該申請的任何專利的頒發可能取決於我們或我們的合作伙伴是否有能力生成額外的臨牀前或臨牀數據，以支持我們建議的權利要求的專利性。我們或任何協作或商業化合作夥伴可能無法及時生成足夠的附加數據，甚至根本無法生成。此外，美國或其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們或合作伙伴或商業化合作夥伴的專利的價值，或縮小我們或他們的專利保護範圍。
無論是專利法的改變，還是美國或國外專利法解釋的改變，都可能降低我們知識產權的價值。
2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，《萊希-史密斯法案》，特別是第一次申請條款及其實施，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。
此外，美國最高法院的裁決縮小了在某些情況下在某些情況下可獲得的專利保護範圍。美國最高法院、其他聯邦法院、美國國會或美國專利商標局的解釋可能會不時改變可專利性的標準，任何此類變化都可能對我們的業務產生負面影響。
美國最高法院裁決的一些案件涉及陳述抽象概念、自然規律、自然現象和/或自然產品的權利要求何時有資格獲得專利的問題，無論要求保護的主題是否在其他方面具有新穎性和創造性。這些案例包括分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，《美國最高法院判例彙編》第569卷，第576頁(2013)，也稱為Myriad判決；Alice Corp.訴CLS Bank International，《美國最高法院判例彙編》第573卷，第13-298頁(2014)，也稱為《愛麗絲判決》；以及梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室公司。，也稱為《普羅米修斯判決》[2012年《美國最高法院判例彙編》第566卷第66頁]。這些決定的全部影響尚不清楚。鑑於這些和隨後的法院裁決，美國專利商標局向專利審查員發放了材料，為確定引用自然法則、自然現象或天然產品的權利要求的專利資格提供指導。
我們目前的候選產品包括在不同程度上源自自然的產品或組件；因此，法院和美國專利商標局的這些裁決及其解釋可能會影響我們專利組合中某些類型專利權利要求的起訴、辯護和執行。除了關於我們獲得未來專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的這些和其他決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式改變或解釋，這將削弱我們獲得一些專利主張或執行未來可能向我們頒發的專利的能力。此外，這些事件可能會對我們在USPTO或美國法院的程序中可能發佈的專利進行辯護的能力產生不利影響。
雖然我們打算採取合理必要的行動來執行我們的專利權，但我們可能無法檢測到對我們自己的或授權中的專利的侵權行為，這可能對製造方法或配方產品特別困難。
我們在一定程度上依賴於我們的許可方和合作者來保護我們的大部分專有權。此外，第三方可能會挑戰我們的授權內專利和我們可能獲得的任何我們自己的專利，這可能會導致部分或全部相關專利主張無效或無法強制執行。執行或捍衞知識產權的訴訟或其他程序非常複雜、昂貴，可能會分散我們管理層對核心業務的注意力，並可能導致不利的結果，從而對我們阻止第三方與我們競爭的能力產生不利影響。
如果另一方有理由對我們在我們自己的和許可內的專利中的任何權利要求提出實質性的新的專利性問題，第三方可以請求重新審查專利權利要求，這可能會導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了潛在的侵權訴訟、幹擾和複審程序外，我們可能會成為專利反對程序的一方，在這些程序中，我們的專利的發明主體的專利性受到挑戰，或者我們正在挑戰其他人的專利。這些訴訟程序的費用可能很高，而且這種努力可能不會成功。隨着醫療器械、生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，其他人可能會聲稱我們的商業產品和/或候選產品侵犯了他們的專利權的風險增加了。如果第三方的專利被發現涵蓋我們的商業產品和候選產品、專有技術或我們的用途，我們或我們的合作者可能會被法院責令並支付損害賠償金，並且可能無法繼續將我們的產品商業化或使用我們的專有技術，除非我們或此類合作者獲得了專利許可。在可接受的條款下，我們或我們的合作者可能無法獲得許可(如果有的話)。此外，在訴訟期間，專利持有人可以獲得初步禁令或其他公平救濟，這可能禁止我們製造、使用或銷售我們的商業產品和候選產品，等待對案情的審判，這可能需要數年時間。
在我們對這類產品的專利保護到期後，我們的候選產品可能會比預期更早地面臨生物相似的競爭。
即使我們成功地在競爭對手之前獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，我們的候選產品也可能面臨來自生物相似產品的競爭。根據公共衞生服務法(PHSA)的授權，大多數生物製品都是由FDA通過BLA獲得營銷許可的。為了獲得新生物產品的許可或市場批准，贊助商(通常是製造商)必須在《BLA》中證明該生物製品及其製造、加工、包裝或持有的設施符合標準，以確保該產品是安全、純淨和有效的。與FDA批准的其他產品一樣，任何後續的製造工藝更改都需要向FDA證明更改前後產品屬性的可比性，以確保保持產品的安全性和有效性。2010年，作為ACA第七章頒佈的《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)為生物相似生物製品(即生物仿製藥，有時被稱為後續生物製品)的許可設立了一條在公共部門會計準則下的簡短途徑。生物相似是指被證明與FDA許可的生物製品(即參考產品)“高度相似”(即，生物相似)，但不完全相同的生物製品。
BPCIA還規定了名牌生物(參考產品)的專有期，一期為4年，另一期為12年。如果滿足某些要求，這些監管排他期從新生物製品獲得許可時開始。在四年的專營期內，涉及受保護品牌生物的生物相似物的縮寫BLA不得提交給FDA。在12年的排他期內，對參考受保護品牌生物的生物相似物的縮寫BLA的批准可能不會生效，這意味着FDA可能直到參考產品首次獲得許可之日起12年後才批准生物相似申請。
此外，BPCIA規定了生物相似申請人和參考產品贊助商之間的披露和談判程序，有時被稱為“專利之舞”。雖然不是強制要求生物相似申請人的一方，但舞蹈涉及幾輪關於生物相似申請人侵犯參考產品贊助商專利的潛在糾紛的信息交流。此外，BPCIA下的生物相似許可並不取決於專利糾紛的解決。因此，FDA可能會批准生物相似產品，儘管參考產品贊助商和生物相似申請人之間的專利問題尚未解決。
對於我們的某些候選產品，我們的某些組合物質專利已經到期或將在任何產品上市批准之前到期。我們打算為GPS尋求數據排他性和市場排他性，我們預計它將受到FDA作為生物製品的監管，根據PHSA提供，以及其他國家的類似法律。我們認為，根據BPCIA，GPS和NPS將有資格獲得四年的數據獨佔權和12年的市場獨佔權。這項法律很複雜，FDA繼續對其進行解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可能完全採用這些旨在實施BPCIA的流程，但任何此類流程都可能對我們候選產品的未來商業前景產生重大不利影響。還有一種風險是，美國國會可能會修改BPCIA，以縮短12年的市場排他期，或者FDA將不會根據其對BPCIA中針對競爭產品的排他性條款的解釋，將我們的候選產品視為參考生物製品，這可能會在我們的專利保護到期後比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。根據BPCIA和國家藥劑法，只有可互換的生物相似產品被認為是可替代參考生物製品的，而不需要處方原始生物製品的衞生保健提供者的幹預。然而，, 與所有在患者-提供者關係和患者特定醫療需求的背景下做出的處方決定一樣，醫療保健提供者不受限制以標籤外的方式開出生物相似產品。
即使，正如我們預期的那樣，GPS和NPS被認為是符合BPCIA規定的12年排他性的參考產品，競爭對手也可以決定放棄可用於生物相似產品的簡化審批程序，並在完成自己的臨牀前研究和臨牀試驗後提交完整的BLA以獲得產品許可。在這種情況下，根據BPCIA我們可能有資格獲得的任何排他性不會阻止競爭對手在其生物製品獲得批准後立即銷售其生物製品。
在歐洲，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套關於生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了幾種生物相似產品的營銷授權。此外，公司可能會在其他國家開發生物相似產品，如果獲得批准，這些產品可能會與我們的產品競爭。
在一些國家，藥品或生物製品可獲得的監管或非專利排他性低於美國的規定。例如，加拿大目前規定新生物製品的專營期為8年，墨西哥規定的專營期為5年。此外，在美國以外的一些國家，多肽疫苗，如GPS和NPS，被作為化學藥物而不是生物製品進行監管，可能有資格也可能沒有資格獲得非專利專有權。
如果競爭對手能夠獲得參照我們的候選治療藥物的生物仿製藥的營銷批准，如果獲得批准，我們未來的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，無論它們是否被指定為可互換的，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。這些有競爭力的產品可能會在我們的候選治療藥物獲得批准的每一個適應症上立即與我們競爭。
如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作者不侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟和其他對抗性訴訟，包括專利侵權訴訟、幹擾或派生訴訟、反對和各方間以及在美國專利商標局和非美國專利局進行的授權後審查程序。在我們正在開發的領域中存在大量美國和非美國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請，並可能開發我們當前和未來的候選產品。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們產品線的增長，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加，因為包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或
使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的或可預測的。
如果我們被起訴專利侵權，我們需要證明我們的候選產品、產品和方法要麼沒有侵犯相關專利的專利主張，要麼專利主張無效，而我們可能無法做到這一點。證明一項專利是無效的是困難的。如果有管轄權的法院持有任何已頒發的第三方專利，以涵蓋我們的材料、配方、製造方法或治療方法的各個方面，我們可能會被迫(包括通過法院命令)停止開發、製造或商業化相關候選產品，直到該專利到期。或者，我們可能被要求從該第三方獲得許可，以便使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將候選產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。此外，對我們提出索賠的各方還可能獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。
無論結果如何，針對專利侵權或挪用商業祕密的指控進行辯護都可能代價高昂、耗時。因此，即使我們最終勝訴，或在早期階段達成和解，此類訴訟也可能給我們帶來大量意想不到的費用。此外，訴訟或威脅訴訟可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成極大的要求，分散他們對公司其他業務的追求。在針對我們的侵權索賠成功的情況下，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費(如果我們被發現故意侵犯專利)，或者重新設計我們的侵權候選產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們也可以選擇簽訂許可協議，以便在訴訟之前解決專利侵權索賠，任何此類許可協議都可能要求我們支付版税和其他可能高額的費用。在任何專利或其他知識產權訴訟過程中，可能會公佈聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們候選產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界各國對我們當前和未來的候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用將高得令人望而卻步。我們或我們的許可人在美國以外的某些國家/地區的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，某些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們和我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的國家/地區實施我們和我們許可人的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們和我們許可人的發明製造的侵權產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護或我們在相關專利下沒有獨家權利的司法管轄區使用我們和我們許可人的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能將其他侵權產品出口到我們和我們許可人擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些侵權產品可能在我們或我們的許可人沒有頒發專利的司法管轄區內與我們的候選產品競爭，或者我們在相關專利下沒有獨家權利，或者我們的專利主張和其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們這樣競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥相關的專利保護，這可能會使我們和我們的許可人很難阻止侵犯我們和我們許可人的專利或營銷競爭產品，總體上侵犯我們和我們許可人的專有權。美國以外的某些政府表示，可以尋求專利的強制許可，以促進其國內政策，或基於國家緊急情況。在外國司法管轄區強制執行我們和我們許可人的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本並轉移我們對我們業務其他方面的注意力，可能會使我們和我們許可人的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們和我們許可人的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們或我們的許可人提出索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，即使我們或我們的許可人勝訴，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。
我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功和我們的股票價格產生實質性的不利影響。
第三方可能侵犯我們的專利、我們許可人的專利，或挪用或以其他方式侵犯我們或我們許可人的知識產權。我們和我們的許可人的專利申請不能針對實踐該等申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從該等申請中頒發，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。在未來，我們或我們的許可人可以選擇啟動法律程序，以強制或捍衞我們或我們許可人的知識產權，保護我們或我們許可人的商業祕密，或確定我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的知識產權或我們的知識產權無效。此外，第三方可能會對我們或我們的許可人提起法律訴訟，以質疑我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。訴訟程序可能既昂貴又耗時。與我們或我們的許可人相比，我們或我們許可人在這些訴訟中的許多對手可能有能力投入更多的資源來起訴這些法律行動。因此，儘管我們或我們的許可人做出了努力，我們或我們的許可人可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們擁有或控制的知識產權，特別是在法律可能沒有像美國那樣充分保護我們權利的國家。訴訟可能會導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，在侵權訴訟中, 法院可以裁定我們擁有或許可給我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，或者可以以我們或我們許可人的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們或我們的許可人的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。
由第三方引起、由我們或我們的許可人或合作者提起的幹擾或派生程序，或由USPTO或任何非美國專利機構提起的幹擾或派生程序，對於確定與我們或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明或庫存事項的優先權可能是必要的。我們也可能參與其他程序，如複審或異議程序，各方間在美國專利商標局或其外國同行中與我們的知識產權或其他人的知識產權有關的審查、授權後審查或其他授權前或授權後程序。任何此類訴訟的不利結果可能要求我們或我們的許可人停止使用相關技術並將受影響的候選產品商業化，或試圖從勝利方獲得許可權利。
如果勝利方不以商業上合理的條款向我們或我們的許可人提供許可(如果提供任何許可)，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問許可給我們或我們的許可方的相同技術。此外，如果我們或我們的許可方的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前和未來的候選產品。即使我們成功地為此類訴訟或訴訟辯護，我們也可能會產生鉅額費用，可能會分散我們的管理層和其他員工的注意力。如果我們被發現故意侵犯了一項專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生重大不利影響。此外，根據2003年《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》第十一章，某些協議，包括品牌和仿製藥公司之間的專利訴訟和解協議，必須向聯邦貿易委員會和美國司法部提交。患者知情權藥品價格法案修訂了MMA第十一條，擴大了報告要求，包括生物相似產品申請者和生物公司之間的協議。
儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，通過與第三方簽訂保密協議，以及與某些員工、顧問和顧問簽訂專有信息和發明協議，但第三方仍可能獲得這些信息，或者我們可能無法保護我們的權利。
專有的商業祕密和非專利的專有技術對我們的業務也非常重要。我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密的保護也有有限的控制。我們不能保證不會違反有約束力的協議，不能保證我們對任何違規行為有足夠的補救措施，也不能保證我們的商業祕密和非專利技術不會被我們的競爭對手知道或獨立發現。如果商業祕密被獨立發現，我們將無法阻止它們的使用。強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密或未獲專利的專有技術是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。
我們可能會受到指控，稱我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或向我們披露了他們的其他客户或前僱主的所謂商業機密。就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們的某些員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。此外，我們聘請顧問幫助我們開發我們的商業產品和候選產品，他們中的許多人以前受僱於或可能曾經或正在為其他生物技術或製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到指控，稱這些員工和顧問或我們無意或以其他方式使用或泄露了他們的前僱主或他們的前或現在客户的商業祕密或其他專有信息。為了對這些類型的索賠進行辯護，可能有必要提起訴訟。即使我們成功地對抗了任何此類索賠，任何此類訴訟都可能曠日持久、代價高昂，分散我們管理團隊的注意力，不被投資者和其他第三方看好，並可能導致不利的結果。
如果我們不能保護我們的商業祕密和其他專有信息的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務可能會受到損害。
除了尋求專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程，以及我們的技術、發現和開發過程中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的其他要素。第三方對我們機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，包括使他們能夠開發和商業化與我們當前或未來的候選產品基本相似或具有競爭力的產品，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問以及外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議來保護我們的專有技術和工藝。這些協議旨在保護我們的專有信息。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商或外部科學顧問可能會有意或無意地將我們的商業祕密或機密、專有信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。如果我們的任何機密專有信息由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。
強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，某些國家的法律對商業祕密等專有權利的保護程度或方式與美國法律不同。挪用或未經授權向第三方披露我們的商業祕密可能會損害我們在市場上的競爭優勢，並可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
我們獲得許可的一些知識產權，如果是由政府資助的項目創造的，可能會受到某些聯邦法規的約束。
涉及我們許可的知識產權的一些協議規定，如果這些權利源於使用美國政府的資金，這些權利因此可能受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動以滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。
與我們當前和未來候選產品商業化相關的風險
我們的商業成功取決於我們當前和未來的候選產品是否獲得醫生、患者、醫療保健付款人和癌症治療中心的廣泛接受。
即使我們當前或未來的任何候選產品獲得了監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、醫療保健付款人、患者或醫療社區(包括癌症治療中心)的市場接受。我們獲得批准的任何候選產品是否被市場接受取決於許多因素，包括：
•臨牀試驗證明的這些候選產品的有效性和安全性；
•該候選產品被批准的臨牀適應症和患者羣體；
•被醫生、主要癌症治療中心和患者接受為安全有效的治療方法；
•醫生、醫院和第三方付款人採用新的免疫療法；
•候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢；
•在更廣泛的患者羣體中看到的候選產品的安全性，包括我們在批准的適應症之外的使用；
•對與其他藥物聯合使用的任何限制；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•FDA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求；
•我們的產品和競爭產品進入市場的時機；
•為我們的新型WT1多肽癌症免疫治療候選產品的商業規模生產開發製造和分銷工藝；
•與替代治療相關的治療費用；
•第三方付款人和政府當局提供的保險範圍、規定的地位和適當的補償；
•相對方便和容易管理；以及
•我們的銷售和營銷努力以及我們的合作者的努力的有效性。
如果我們當前和未來的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫療保健付款人或癌症治療中心的市場接受，我們將無法產生可觀的收入，這將損害我們的盈利能力。
即使我們能夠將我們當前或未來的候選產品商業化，這些產品也可能無法從美國和我們尋求將產品商業化的其他國家/地區的第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。
我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於這些產品和相關治療在多大程度上可以從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，包括政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織。
第三方支付者確定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷級別。醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。除了獲得監管批准所需的數據外，第三方付款人還可能尋求額外的臨牀證據，在為特定患者羣體覆蓋我們的產品之前，證明這些患者的臨牀益處和價值。我們不能確保我們商業化的任何產品都有保險和足夠的報銷，如果有保險，報銷水平是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得監管部門批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們獲得監管部門批准的任何候選產品商業化。
對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付任何藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，可能只是暫時的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。通過第三方付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，可以降低藥品的淨價格。在美國沒有統一的承保範圍和報銷政策，不同支付方的承保範圍和報銷可能有很大差異。第三方付款人在設置他們自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏獲得我們開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的報銷率，這可能會對我們的經營業績、籌集產品商業化所需資金的能力以及整體財務狀況產生實質性的不利影響。
旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們目前的候選產品和任何未來候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們的能力 有利可圖地銷售我們獲得市場批准的產品。法規、法規的變化或對現有法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求改變我們的製造安排、增加或修改產品標籤、召回或停產我們的產品，或要求額外的記錄保存或報告要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，ACA極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物退税計劃計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的回扣，增加醫療補助藥物退税計劃下製造商欠下的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人，建立對某些品牌處方藥和生物製品製造商的年費和税收，並創建新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意提供70%(根據2018年兩黨預算法，從50%增加自2019年起生效)適用品牌藥品和生物製品在承保間隔期內向符合條件的受益人提供協議價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥品或生物製品納入聯邦醫療保險D部分承保的條件。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響ACA或我們的業務。
此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》簽署成為法律，其中包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險金額每財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎疫情的影響，將在2020年5月1日至2022年6月30日期間暫時停止支付(1%的自動減支將適用於2022年4月1日至2022年6月30日)，除非國會採取進一步行動。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。另一個例子是，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療條款和對現有法律的修訂，包括要求聯邦醫療保險B部分涵蓋的所有藥品和生物製品製造商從2022年1月1日起向衞生與公眾服務部(HHS)報告產品的平均銷售價格(ASP)，並通過民事罰款強制執行。
此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。儘管其中一些措施和其他措施可能需要額外授權才能生效，但國會和現任美國政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，2021年7月，拜登總統發佈了一項關於促進美國經濟競爭的全面行政命令，其中包括與製藥和醫療保險行業有關的幾項任務。除其他事項外，這項行政命令指示FDA努力實施從加拿大進口藥品的制度(遵循特朗普政府於2020年10月敲定的關於加拿大藥品進口的通知和評論規則)。拜登的命令還呼籲HHS發佈一項打擊高處方藥價格的全面計劃，其中包括幾項關於聯邦貿易委員會對製藥行業潛在反競爭行為的監督的指令。HHS在2021年9月發佈的藥品定價計劃迴應了這項行政命令，明確表示拜登政府支持採取積極行動來應對不斷上漲的藥品價格, 包括允許HHS就Medicare B部分和D部分藥物的成本進行談判，但如此重大的變化將需要國會通過新的立法，或者需要耗時的行政行動。因此，關於聯邦政府如何讓患者更容易負擔得起藥物治療費用的方法，仍然存在很大的不確定性。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，加利福尼亞州要求製藥商在其產品的批發採購成本(WAC)增加超過16%的情況下，至少在預定增加的60天前通知某些購買者，包括健康保險公司和政府健康計劃，並進一步要求製藥商解釋產品的改變或改進是否需要這種增加。同樣，佛蒙特州要求製藥商披露某些處方藥的價格信息，並在推出WAC超過Medicare Part D特殊藥物門檻的新藥時通知該州。2020年12月，美國最高法院也一致認為，聯邦法律並不妨礙各州監管藥品福利經理(PBM)以及醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外, 地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。
我們預計，ACA、上述最近的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少、更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。此外，政府可能會採取更多行動來應對新冠肺炎大流行。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：
•對我們候選產品的需求，如果我們獲得監管部門的批准；
•我們有能力收到或設定一個我們認為對我們的產品公平的價格；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；
•我們享有或維持市場排他性的能力；
•我們須繳交的税項水平；及
•資金的可得性。
國外市場可能會實行價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到不利影響。
與醫療合規法規相關的風險
我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。如果我們或他們不能遵守這些規定，我們可能會受到民事和刑事調查和訴訟，這可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得監管部門批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、醫療保健實體、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、開發以及營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。作為一家制藥公司，即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人開具賬單，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，可能會影響我們的運營能力的限制包括：
•聯邦醫療保健反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式索要、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃全部或部分支付；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括可以通過民事舉報人或準訴訟強制執行的聯邦虛假申報法，以及民事罰款法，禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務；
•1996年的聯邦《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)，該法案對實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃施加了刑事和民事責任，並創建了聯邦刑法，禁止故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或做出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假陳述，該法案經2009年《經濟和臨牀健康健康信息技術法案》(HITECH)修訂，該法案規定了保護個人隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款
受法律約束的實體的可識別健康信息，例如某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，稱為覆蓋實體，以及它們各自的商業夥伴，為它們提供涉及創建、使用、維護或披露個人可識別健康信息的服務；
•ACA下的聯邦醫生陽光要求，要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品製造商每年向HHS報告與向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生和其他醫療保健提供者及其直系親屬和適用的團購組織持有的所有權和投資權益；
•類似的州和外國法律和條例，例如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人，包括私營保險公司報銷的保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠；一些州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求藥品製造商報告與向醫生和其他保健提供者支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或定價信息有關的信息；以及某些州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊；以及
•國家和外國法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，包括GDPR，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。許多醫療保健法律法規正在迅速變化，立法機構和監管機構正在定期考慮對現有法律法規進行修訂和補充，因此，對規則的解釋和對我們遵守這些規則的確認可能會含糊其辭。
我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的類似規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及誠信監督和報告義務。
我們捲入了多項法律和政府訴訟，包括證券集體訴訟，未來可能還會捲入與我們前任的商業活動有關的訴訟，這些活動可能會轉移管理層的注意力，並對我們的財務狀況和業務產生不利影響。
過去，我們的前任加萊納捲入了多起法律和政府訴訟，包括州和聯邦的股東集體訴訟，但沒有一起訴訟正在進行中。這些法律和政府行為，或稱Galena Legacy Matters，包括與違反聯邦證券法有關的指控、根據虛假索賠法案和反回扣法規提出的指控、關於違反合同的指控以及其他股東指控，包括我們前董事違反受託責任的指控，以及與芬太尼相關的訴訟。此外，隨着負面數據或不良事件的公佈，證券集體訴訟或股東派生訴訟在我們的行業中變得常見。我們在過去和將來都可能捲入這類訴訟。訴訟往往代價高昂，分散了管理層的注意力和資源，這可能會對持續經營的公司業務產生不利影響。
芬太尼和阿片類藥物領域仍然普遍存在大量訴訟和政府活動，預計這一活動將繼續下去，未來可能會增加。我們不能向您保證，未來我們不會受到與Galena以前的抽象業務相關的額外法律或政府訴訟的影響。此外，我們未來可能面臨與違反虛假申報法、反回扣法規、ACA或任何其他適用的州或聯邦法規或法規有關的索賠或其他法律或政府行動，從而受到懲罰，如民事和刑事處罰、損害賠償、罰款或被排除在政府醫療保險補償計劃之外的行政行動。自美國司法部在2016年發佈一份備忘錄，正式指示檢察官在處理公司不當行為時將重點放在個人責任上以來，個人起訴有所增加。
未來的法律和政府訴訟可能不符合或可能超過我們適用的董事和高級管理人員責任保險單的承保範圍，並可能對我們的財務狀況、流動性和運營結果產生重大不利影響。在未來的任何訴訟中出現不利結果可能會損害我們的業務和聲譽。我們不能保證需要投入多少時間或資源來處理任何新的或未來的訴訟事項或其結果，或這些事項可能對我們的業務或財務狀況產生的影響(如果有)。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們當前或未來的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。參與我們臨牀試驗的受試者、患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對任何候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；
•終止臨牀試驗地點或者整個臨牀試驗項目；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•對試驗對象或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；
•從我們的業務運營中分流管理和科學資源；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
我們目前持有產品責任保險的水平，我們認為這是類似情況下公司的慣例，足以為我們提供可預見風險的保險，但可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果我們對正在開發的候選產品獲得監管部門的批准，我們打算擴大產品的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內，但我們可能無法為任何獲得監管部門批准的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。此外，即使在我們有保險覆蓋的情況下，我們的保險公司也可能拒絕承保，這可能導致無法就某些損失進行賠償，以及與我們的保險公司發生代價高昂的保險覆蓋糾紛。
與我們的業務運營相關的風險
我們的業務已經並可能繼續受到新冠肺炎的不利影響。
持續的全球新冠肺炎大流行，包括達美航空和奧密克戎變異病例的激增，繼續擾亂我們以及我們的承包商、CRO、供應商、臨牀站點、CMO和其他合作伙伴的業務運營。新冠肺炎疫情可能會影響我們和我們所依賴的第三方員工的健康和可用性，例如我們的CRO、臨牀站點、CMO和其他承包商以及政府機構，如美國食品和藥物管理局和其他國家/地區的衞生當局，這可能會推遲或以其他方式不利影響這些各方履行其義務的能力。
特別是，我們的臨牀試驗業務，包括帝王研究，已經在全球範圍內直接和間接受到不利影響，並可能繼續受到新冠肺炎大流行的直接和間接不利影響。對臨牀材料旅行和/或運輸的限制，以及醫院和臨牀站點工作人員和資源向新冠肺炎感染患者的分流，已經並可能繼續擾亂臨牀試驗運營，包括造成延誤，可能導致登記放緩和/或偏離或中斷關鍵臨牀試驗活動，如臨牀站點監測。此外，如果新冠肺炎繼續傳播，我們的CMO為我們的臨牀供應的GPS的運營可能也會顯著延遲，並且我們有可能根據現有協議延遲、違約和/或無法履行。雖然我們相信，我們目前有足夠的候選產品供應來繼續我們正在進行的臨牀試驗，但此類延遲、故障或性能不佳可能會對我們的臨牀試驗時間表產生重大不利影響。
新冠肺炎疫情和緩解措施也可能對全球經濟狀況產生不利影響，可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。此外，新冠肺炎大流行導致金融市場大幅波動和不確定性。如果最近由於新冠肺炎疫情而出現的市場混亂或波動水平持續或惡化，可能會對我們獲得資本的能力以及我們普通股的市場價格產生不利影響。目前無法預測新冠肺炎大流行將持續多久，包括新的變種是否會帶來更多激增，或者經濟活動恢復到大流行前的水平需要多長時間。新冠肺炎對我們的業務和運營以及我們的員工、供應商、CRO和其他合作伙伴的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來發展，包括疫情持續時間、疫苗的持續供應和有效性、可能出現的有關新冠肺炎嚴重程度的新信息、新冠肺炎新變種的出現以及遏制新冠肺炎或應對其影響的行動等等。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務、我們普通股的交易價格以及我們未來籌集額外資本的能力。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。無效的內部控制還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響，並可能影響我們未來籌集資金的能力。此外，我們未來就修訂後的《薩班斯-奧克斯利法案》(以下簡稱《薩班斯-奧克斯利法案》)第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後要求進行的任何測試，都可能揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的合併財務報表進行前瞻性或追溯更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。
根據《薩班斯法案》第404條，我們必須提交一份管理層的報告，其中包括截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。然而，根據第404條，我們的獨立註冊會計師事務所不需要證明我們對財務報告的內部控制的有效性。在我們首席執行官、副總裁、財務和首席會計官的監督下，我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中的指導方針，對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。對我們內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層評估可能無法發現的問題。我們的內部控制中未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
我們面臨着眾多製藥和生物技術企業的競爭，以及學術機構、政府機構和私營和公共研究機構對我們目前候選產品的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的產品，我們的商業機會將減少或消失。競爭可能導致我們當前或未來候選產品的銷售和定價壓力減少，如果獲得批准，這反過來將降低我們產生有意義收入的能力，並對我們的運營結果產生負面影響。此外，我們候選產品開發的重大延誤可能會使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並削弱我們將候選產品商業化的能力。生物技術行業，包括癌症免疫治療市場，競爭激烈，風險很高。我們與其他公司競爭，這些公司比我們擁有更多的經驗和財務、研究和技術資源。美國和世界各地的潛在競爭對手不計其數，包括製藥和生物技術公司、教育機構和研究基金會，其中許多公司擁有比我們多得多的資本資源、營銷經驗、研發人員和設施。我們的一些競爭對手可能會開發和商業化與採用我們技術的產品直接競爭的產品，或者可能比我們的產品更早或更具成本效益地將產品推向市場。此外, 我們的技術可能會受到其他技術或方法的競爭，這些技術或方法是使用傳統生物技術方法以外的技術開發的。我們的競爭對手在招聘和留住合格的科學和管理人員以及獲取與我們的技術互補的技術方面與我們競爭。我們的公司和我們的合作伙伴可能在以下方面面臨競爭：產品的有效性和安全性、易用性和對各種管理模式的適應性、醫生的接受度、監管批准的時間和範圍、資源的可用性、報銷範圍、價格和專利地位，包括其他公司潛在的主導專利地位。如果不能成功完成我們的產品開發或將這些候選產品商業化，可能會導致我們建立市場份額或從我們的技術中創造收入的前景有限。
有幾種藥物正在進行臨牀開發，可能與我們的GPS AML第三階段臨牀開發計劃具有可比性。這些產品中最先進的是百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb，簡稱BMS)正在開發的Onureg(口服阿扎西丁)，該藥於2020年9月獲得FDA批准，用於急性髓細胞白血病患者首次完全緩解後的維持治療。還有其他幾種正在進行的靶標適應症的第二階段和第三階段試驗中的研究免疫療法，我們認為這些也是GPS的潛在靶標適應症。如果這些或其他療法在開發中取得成功，可能會對我們登記臨牀試驗的能力產生負面影響，並可能對GPS的商業潛力產生負面影響。
我們的AML標誌的主要競爭對手包括兩家目前在AML中獲得批准的產品的公司，如AbbVie/Genentech(VENCLEXTA的權利持有人)、Servier(TIBSOVO的美國權利持有人)、諾華製藥(RYDAPT的權利持有人)、阿斯特拉斯製藥公司(XOSPATA的權利持有人)、BMS(ONUREG/VIDAZA和IDHIFA的權利持有人)、大冢製藥有限公司(Dacogen的權利持有人)以及那些擁有一線化療藥物和維持療法的公司，如Jazz製藥公司(VYXOS的權利持有人)。以及輝瑞(Mylotarg和DAURISMO的權利持有人)，以及目前在急性髓細胞白血病中開發藥物的公司，如Daiichi Sankyo(Quizartinib/在日本以VANFLYTA為商標獲得許可的權利持有人)、卡瑞帕姆治療公司(XPOVIO的權利持有人)、輝瑞/AROG製藥有限責任公司(Crenolanib的權利持有人)、諾華製藥(MBG453的權利持有人)、強生/揚森製藥公司(Cusatuzumab或ARGX-110/JNJ-4550的權利持有人)Inc.(Magrolimab或Hu5F9 G4的權利持有人)和Actdium製藥公司(權利的持有人[131]-碘-apamistamab，或Iomab-B)等。目前從事免疫/免疫調節作用機制AML療法臨牀開發的公司包括輝瑞/EMD Serono(BAVENCIO的權利持有人)、BMS(Yerway的權利持有人)、MacroGenics，Inc./Les實驗室Servier，SA(Floteuzumab或MGD006的權利持有人)、Celyad Oncology SA(CyAD-01的權利持有人)、堡壘生物技術公司(CNDO-109的權利持有人)、Glycosteutics BV(NKord的權利持有人)、icell基因治療公司(CLL1-CD33 Car-cell的權利持有人)在其他方面。最後，目前從事WT1靶向疫苗臨牀開發(不是專門針對急性髓細胞白血病)的公司包括大冢藥業有限公司(OCV-501的權利持有人)和第一住友製藥有限公司/波士頓生物醫學公司(DSP-7888/ade-gramotie/nelatimotie的權利所有者)。
我們還在進行與癌症檢查點抑制劑相結合的臨牀開發計劃。這是一個競爭激烈的領域，數百項這樣的聯合試驗正在進行中，各種檢查點抑制劑。如果這些組合中的一種或多種產生了積極的結果，表明我們認為是GPS的目標(無論是聯合使用還是單獨使用)，這可能會增加我們進行試驗的難度，並可能對我們獲得監管批准的途徑以及我們成功將產品商業化的能力產生負面影響。
我們的許多競爭對手或潛在競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們大得多的市場份額、財力和專業知識，因此可能比我們擁有競爭優勢。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲得與我們的計劃相輔相成或對我們的業務具有潛在優勢的技術和技術許可證方面與我們展開競爭。
由於這些因素，這些競爭對手可能會在我們獲得專利保護或其他知識產權之前獲得監管部門對其產品的批准，這將限制我們開發當前或未來候選產品或將其商業化的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們更安全、更有效、更廣泛使用和更便宜的藥物，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。這些明顯的優勢可能會使我們的候選產品過時或在我們能夠收回開發和商業化的費用之前失去競爭力。
我們在正常的業務過程中籤訂各種合同，在某些特定情況下，我們可能需要對合同的另一方進行賠償。如果我們必須根據這些賠償條款履行義務，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
在正常的業務過程中，我們定期簽訂學術、商業、服務、合作、許可、諮詢和其他包含賠償條款的協議。對於我們的學術和其他研究協議，我們通常同意賠償機構和相關方因根據我們獲得許可的協議而做出、使用、銷售或執行的產品、工藝或服務的索賠，以及因我們或我們的分被許可人行使協議下的權利而產生的索賠。關於我們的合作協議，我們賠償我們的合作者因產品的生產、使用或消費而可能產生的任何第三方產品責任索賠，以及第三方涉嫌侵犯任何專利或其他知識產權的索賠。關於顧問，我們對他們因真誠履行服務而提出的索賠予以賠償。
如果我們在賠償條款下的義務超過了適用的保險範圍，或者如果我們被拒絕為任何索賠提供保險，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。同樣，如果我們依賴協作者來賠償我們，而協作者被拒絕為索賠投保，或者賠償義務超過了適用的保險範圍，並且協作者沒有其他可用的資產來賠償我們，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。
信息技術系統的重大中斷、計算機系統故障或信息安全漏洞可能會對我們的業務造成不利影響。
我們在很大程度上依賴先進的信息技術網絡和系統來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息(包括但不限於個人信息和知識產權)。我們還將我們業務的重要部分外包給第三方，包括我們信息技術基礎設施的重要部分，因此，我們正在管理與可能或可能獲得我們機密信息的第三方的許多獨立供應商關係。我們的信息技術和信息安全系統的規模和複雜性，以及與我們簽訂合同的第三方供應商的系統(以及其中存在的大量機密信息)，使得此類系統可能容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工或供應商的疏忽或故意行為，或者第三方的惡意攻擊。此類攻擊的複雜程度越來越高，是由包括民族國家和有組織犯罪在內的團體以及具有廣泛動機(包括但不限於工業間諜和市場操縱)和專業知識的個人實施的。這些威脅對我們的系統和網絡的安全以及我們的數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。雖然我們在保護數據和信息技術方面投入了大量資金，但不能保證我們能夠及時或根本檢測到任何此類中斷或安全漏洞，也不能保證我們的努力將防止服務中斷或安全漏洞。
我們的內部計算機系統以及MSK、我們的CRO、我們的CMO和我們所依賴的其他業務供應商的系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。我們很少或根本不控制這些第三方，這增加了我們在他們的系統出現問題時的脆弱性。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃受到實質性的破壞。我們系統的任何中斷或入侵都可能對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致關鍵或敏感機密信息或知識產權的丟失，並可能對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害，或允許第三方獲得他們用來交易我們證券的重要內幕信息。例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們當前和未來候選產品的進一步開發可能會被推遲，我們的業務可能會受到其他不利影響。此外，我們不保留單獨的網絡責任保險。
我們未來需要擴大我們組織的規模，我們可能會在管理這種增長時遇到困難。
截至2021年12月31日，我們有11名全職員工。我們將需要擴大我們組織的規模，以支持我們的候選產品的持續開發和潛在的商業化。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的繼續發展，我們對管理、運營、製造、監管、銷售、營銷、財務和其他資源的需求可能會增加。我們現有的管理、人員和系統可能不足以支持未來的增長。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
•有效管理我們的臨牀試驗；
•識別、招聘、維持、激勵和整合更多的員工；
•有效管理我們的內部開發工作，同時遵守我們對許可方、被許可方、承包商和其他第三方的合同義務；
•改善我們的管理、發展、運作、資訊科技、人力資源和財務制度；以及
•擴建我們的設施。
如果我們的業務擴大，我們還需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的額外關係。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力，以及我們在適合公司的情況下發展銷售和營銷隊伍的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作、臨牀前研究和臨牀試驗，並招聘、培訓和整合更多的管理、研發、製造、行政、銷售和營銷人員。未能完成這些任務中的任何一項都可能阻礙我們成功地發展我們的公司。
作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，分散管理層的注意力，並影響我們吸引和留住合格董事會成員的能力。
作為一家上市公司，我們必須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克法案》、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規的報告要求。對這些規則和法規的遵守已經增加，並可能繼續增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或昂貴，並給我們的人員、系統和資源帶來巨大壓力。此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏特殊性而受到不同的解釋，因此，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性、更高的行政費用以及轉移管理層的時間和注意力。此外，如果我們的合規努力由於與實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。作為一家受這些規章制度約束的上市公司，也使得我們獲得和保留董事和高級管理人員責任保險的成本更高，並且我們未來可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的成本來獲得或保留足夠的承保範圍。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員和合格的高管。
我們未來的成功有賴於我們能否留住我們的行政人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。
我們高度依賴我們的員工，包括Angelos M.Stergiou醫學博士、S.D.H.C.、我們的總裁兼首席執行官和我們的董事會成員。我們與Stergiou博士的僱傭協議並不阻止他隨時終止與我們的僱傭關係。失去Stergiou博士的服務可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。我們沒有獲得，也沒有擁有，也不是關鍵人物人壽保險的受益人。除Stergiou博士外，我們以任意方式聘用我們的高管，他們或我們可以隨時以任何理由終止他們的聘用，而無需通知。我們高級管理團隊任何成員的流失或無法聘用或留住經驗豐富的高級管理人員都可能危及我們執行業務計劃的能力，並損害我們的經營業績。
為了留住我們公司有價值的員工，除了工資和可自由支配的獎金外，我們還提供股票期權和隨着時間推移授予的限制性股票單位(RSU)。股票期權和RSU對我們員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司的報價。
我們未來的增長和成功不僅取決於我們留住、管理和激勵員工的能力，還取決於我們招募新員工的能力，這是我們增長的關鍵。由於生物技術、製藥和其他行業對合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理層和其他關鍵人員。我們可能很難吸引有經驗的人員到我們的公司，並可能需要花費大量的財政資源來招聘和留住我們的員工。與我們競爭合格人才的許多製藥和生物技術公司比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況和更長的行業歷史。
減税和就業法案可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
H.R.1，“根據關於2018財政年度預算的同時決議的第二和第五標題規定對賬的法案”，非正式名稱為《減税和就業法案》，或2017年12月22日頒佈的税法，除其他事項外，載有對公司税的重大變化，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的單一税率，將利息支出的減税限制為調整後應税收入的30%(某些小企業除外)，限制從12月31日以後的納税年度結轉的淨營業虧損的扣除，這些措施包括：將2017年應納税所得額的80%降至當前年度應納税所得額的80%，取消淨營業虧損結轉，對離岸收益進行一次性減税，無論海外收益是否匯回國內，取消對外國收益的美國税(受某些重要例外情況的限制)，為某些新投資提供即時扣除，而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免(包括根據《孤兒藥品法》減少税收抵免)。儘管企業所得税税率有所降低，但税法的整體影響是不確定的，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守税法。
儘管企業所得税税率有所降低，但税法的整體影響仍然不確定，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。此外，作為國會對新冠肺炎大流行的迴應的一部分，家庭第一冠狀病毒應對法案於2020年3月18日頒佈，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，2020年3月27日頒佈，CoVID救濟條款被納入2021年綜合撥款法案，或CAA，於2020年12月27日頒佈。所有這些都包含大量的税收條款。税法、FFCR法、CARE法和CARA的監管指導正在並將繼續提供，這些指導最終可能會增加或減少它們對我們業務和財務狀況的影響。國會也有可能制定與新冠肺炎疫情相關的額外立法，由於美國總統管理和參議院控制的變化，也可能制定額外的税收立法；任何此類額外的立法都可能對我們產生影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將符合TCJA、FFCR法案、CARE法案或CAA。
我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到限制。
截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損分別約為4260萬美元和200萬美元。根據適用的美國税法，我們在2017年12月31日或之前的納税年度產生的NOL僅允許結轉20年，並將從2027年開始失效(如果未使用)。這些NOL結轉可能會到期，未使用，也無法用於抵消未來的所得税債務。根據税法，在截至2017年12月31日的納税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除是有限的。目前還不確定各州是否會遵守税法，以及在多大程度上符合税法，也不確定未來是否會採取任何可能會將其適用性降至最低的監管改革。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382條和州法律的某些相應條款，如果一家公司在三年內經歷了按價值計算其股權所有權超過50%的“所有權變更”，該公司使用變更前淨資產結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。合併構成所有權變更，因此，我們使用NOL結轉的能力受到實質性限制，這可能會有效增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。
與我們普通股所有權相關的風險
我們可能需要獲得額外資本，這可能會對您和我們現有的股東造成稀釋，向後續投資者提供比您更優先的權利和優惠，限制我們的運營，或要求我們以對我們不利的條款放棄對我們候選產品的權利。
我們未來可能需要籌集更多資金。如果我們通過發行債務或股權來籌集資金，在發生清算時，任何發行的債務證券或優先股將擁有優先於我們普通股持有人的權利、優先權和特權。在這種情況下，一旦所有優先債權都得到解決，可能就沒有剩餘的資產可以支付給普通股持有人。此外，如果我們通過發行額外的股本來籌集資金，無論是通過私募還是通過額外的公開發行，這樣的發行將稀釋我們的股東，並與我們過去的一些融資類似，可能包含可能導致未來進一步大幅稀釋的條款。債務融資(如果可行)可能包括限制或限制我們採取某些行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出、達成許可安排或宣佈股息，並可能要求我們授予對我們的資產(包括我們的知識產權)的擔保權益，並要求我們的子公司擔保我們的義務。
我們普通股的市場價格和交易量可能會波動。
我們普通股的市場價格出現了很大的波動。據納斯達克報道，從2021年1月4日到2021年12月31日，我們普通股的每日收盤價從5.36美元的低點到13.71美元的高點不等。由於許多原因，我們普通股的市場價格可能會繼續大幅波動，包括以下因素：
•關於我們候選產品和替代標記物的安全性或有效性的臨牀試驗結果報告；
•宣佈我們或我們的競爭對手的法規發展或技術創新；
•宣佈業務或戰略交易或我們成功敲定此類交易；
•宣佈對我們採取法律或監管行動或任何此類行動的任何不利結果；
•改變我們與許可方、被許可方和其他戰略合作伙伴的關係；
•我們在納斯達克上交易的普通股數量較少；
•我們的季度經營業績；
•稀釋性融資公告；
•關於額外潛在反向股票拆分的公告；
•專利或其他技術所有權的發展；
•額外的資金可能不會以對我們有利的條款提供，在股權融資的情況下，可能會導致對我們股東的稀釋；
•政府對藥品定價的監管；以及
•總體市場狀況和其他與我們的經營業績或我們競爭對手的經營業績無關的因素，包括由於投資者對通脹和俄羅斯與烏克蘭之間的敵對行動的擔憂而導致的市場狀況惡化。
我們無法控制的因素也可能對我們普通股的市場價格產生影響。例如，如果我們行業內的其他公司股價下跌，我們普通股的市場價格也可能下跌。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他國內外政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA或外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續運營。
未來大量出售我們的普通股，或可能發生這樣的出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。
未來在公開市場出售我們普通股的股票，包括前述風險因素中提到的股票或行使我們的已發行股票期權或認股權證時發行的股票，或者市場認為這些出售可能發生，可能會降低我們普通股的市場價格，或使我們難以籌集額外資本。
截至2021年12月31日，我們已預留了533,770股可在行使加權平均行權價每股10.09美元的未償還股票期權時發行的普通股，200,280股可在歸屬已發行的限制性股票單位時發行的普通股，加權平均授予日公允價值為每股2.81美元，以及518,858股可在行使已發行認股權證時發行的普通股，加權平均行權價為每股29.15美元。在行使或轉換時，標的股份與作為結算付款發行的股份類似，可轉售至公開市場。如果已發行證券的行使或轉換價格不時低於我們普通股的市場價格，我們的股東將在行使或轉換這些證券時遭遇稀釋。
我們的某些證券持有人擁有登記權，他們可以要求我們在一定的限制下登記他們的證券以供轉售，並保持這樣的登記。任何此類向公開市場轉售的行為都可能給我們普通股的價格帶來下行壓力。
我們已經發行並可能在未來發行額外的優先股，優先股的條款可能會降低我們普通股的價值。
我們被授權在一個或多個系列中發行最多5,000,000股優先股。我們的董事會可以決定未來優先股發行的條款，而不需要我們的股東採取進一步的行動。如果我們發行優先股，可能會影響股東權利或降低我們已發行普通股的市值。特別是，授予未來優先股持有者的具體權利可能包括投票權、股息和清算的優先權、轉換和贖回權、償債基金條款，以及對我們與第三方合併或向第三方出售資產的能力的限制。
我們已經在過去達成和解，未來可能會通過發行我們普通股的自由流通股票來解決法律索賠，這將導致我們普通股持有者的股權被稀釋，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。
我們已經在過去達成和解，未來可能會通過發行我們普通股的自由流通股票來解決法律索賠。我們將來可能會發行更多普通股作為和解款項。在我們的普通股中支付這些金額可能會對我們的股東造成嚴重的稀釋，稀釋的金額將根據支付時我們普通股的價格而變化。此外，發行如此大量的我們的股票可能會導致我們普通股的交易價格下降。
我們修訂和重新註冊的公司證書以及我們修訂和重新修訂的章程和特拉華州法律的條款中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更。
我們修訂和重新發布的公司註冊證書和我們修訂和重新發布的章程中的反收購條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併或其他控制權變更，或者可能會阻礙我們普通股持有人改變我們管理層的能力，並可能受到與第三方的其他合同協議的約束。本公司經修訂及重新修訂的公司註冊證書及經修訂及重新修訂的附例中的這些規定，以及其他事項：
•將我們的董事會分為三類，每類成員交錯選舉，任期三年；
•限制證券持有人罷免董事的權利；
•禁止股東在書面同意下行事；
•規範股東在股東年度會議上提出建議或提名董事參加選舉的方式；以及
•授權本公司董事會發行一個或多個系列的優先股，無需股東批准。
此外，特拉華州公司法第203條規定，除有限的例外情況外，收購特拉華州公司超過15%的已發行有表決權股票的人或與其有關聯的人不得與該公司進行任何商業合併，包括在該人或我們的附屬公司超過15%股權門檻後的三年內通過合併、合併或收購額外的股份。第203條可以用來推遲或防止我們的控制權發生變化。
如果我們的普通股受到細價股規則的約束，出售我們的普通股可能會更加困難。
美國證券交易委員會已出臺規則，規範與低價股交易相關的經紀自營商行為。細價股通常是價格低於5.00美元的股權證券(在某些國家證券交易所註冊的證券或在某些自動報價系統上授權報價的證券除外，前提是交易所或系統提供有關此類證券交易的當前價格和交易量信息)。場外交易公告牌不符合這些要求，如果我們的普通股價格低於5美元，並且我們的普通股不再在納斯達克等全國性證券交易所上市，我們的股票可能被視為細價股。細價股規則要求經紀交易商在交易前至少兩個工作日向客户提交一份包含特定信息的標準化風險披露文件，並從客户那裏獲得簽署和日期的收到該文件的確認書。此外，細價股規則規定，經紀交易商在進行細價股的任何交易前，必須特別以書面決定該細價股是否適合買方投資，並須收到：(I)買方已收到風險披露聲明的書面確認；(Ii)涉及細價股的交易的書面協議；及(Iii)經簽署及註明日期的書面適當性聲明副本。這些披露要求可能會減少我們普通股在二級市場的交易活動，因此股東可能難以出售他們的股票。
我們的普通股可能會從納斯達克資本市場退市，這可能會對我們的普通股價格、流動性和我們進入資本市場的能力產生負面影響。
納斯達克資本市場的上市標準規定，公司要想獲得繼續上市的資格，必須將最低股價維持在1.00美元以下，並滿足最低股東權益、公開持股最低市值和各種額外要求的標準。如果我們未能遵守適用於在納斯達克資本市場上市的發行人的所有上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。如果我們的普通股退市，可能會降低我們普通股的價格和我們股東可獲得的流動性水平。此外，我們普通股的退市可能會對我們進入資本市場的機會產生重大不利影響，對我們普通股價格的任何限制或降低都可能對我們籌集資金的能力產生重大不利影響。從納斯達克資本市場退市還可能導致其他負面後果，包括供應商、客户和員工可能失去信心，機構投資者失去興趣，商業發展機會減少。
過去，我們收到納斯達克的來信，指出我們沒有達到根據最低投標價格規則繼續在納斯達克資本市場上市所需的每股1美元的最低投標價格。雖然在實施股票反向分拆後，我們重新遵守了最低競價規則，但不能保證我們未來能夠滿足最低收盤價規則或其他上市要求。
我們從未宣佈或為我們的普通股支付現金股息，我們預計在可預見的未來也不會為我們的普通股支付現金股息。
我們的業務需要大量資金。我們目前計劃將所有可用資金和未來收益投資於我們業務的發展和增長，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們的股東在可預見的未來唯一的潛在收益來源。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們在紐約租用了我們的總部。租約涵蓋約8,455平方英尺的辦公空間，其中包括從2022年2月22日開始的額外空間，並於2024年12月到期。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。
項目3.法律程序
2021年，我們解決了以下訴訟：
•某些假定的股東證券集體訴訟最初於2017年對我們的前任Galena提起，其中指控Galena和Galena的某些前高管和董事未能披露Galena的某些促銷做法據稱是不當的，這些指控的失敗使Galena關於其業務的聲明具有誤導性。這些訴訟與美國新澤西州地區法院指定的主要原告合併。2021年，我們在這起訴訟中與原告達成和解，並得到法院的初步批准，並完全覆蓋了我們適用於此案的董事和高級管理人員保險單。我們在2022年2月24日獲得了法院的最終批准。
•2017年3月，向美國新澤西州地區法院提起衍生品訴訟，指控Galena的前董事和Galena名義上是被告。2017年7月，加利福尼亞州法院對Galena的前董事和名義被告Galena提起衍生品訴訟。2018年1月，美國新澤西州地區法院向美國新澤西州地區法院提起衍生品訴訟，指控加萊納的前董事、高管和員工以及我們名義上是被告。這些投訴旨在根據與上述假定的股東證券集體訴訟中指控的基本相似的事實，代表我們對我們的前董事以及在某些投訴中對我們的某些前高管和前員工提出違反受託責任的衍生品索賠。我們與這三起案件的原告達成和解，並於2021年11月19日獲得美國新澤西州地區法院的批准，並且我們的董事和高級管理人員的保險政策適用於這些案件。
項目4.礦山安全披露
不適用。
第二部分
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼是SLS。
持有者
截至2022年3月28日，我們的普通股約有30名登記持有者。由於我們的許多股票是由經紀人和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些登記在冊的股東代表的個人股東總數。
分紅
我們從未對我們的普通股支付過任何現金股息，在可預見的未來也不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們希望保留未來的收益，如果有的話，用於我們的開發活動和我們的業務運營。未來任何股息的支付將取決於我們董事會的酌情決定權，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、現金需求、前景和董事會可能認為相關的其他因素。我們支付未來股息的能力可能會受到我們可能發行的任何未來證券的條款的限制。
最近出售的未註冊證券
在本年度報告所涵蓋的期間內，吾等並無出售本公司以前未在Form 10-Q季度報告或當前Form 8-K報告中報告的未登記證券。
購買股票證券
在截至2021年12月31日的年度內，我們沒有購買任何股權證券。我們的董事會沒有批准任何回購計劃或計劃，用於在公開市場或以其他方式購買我們的普通股或其他證券。
股權薪酬計劃信息
下表提供了截至2021年12月31日我們現有股權薪酬計劃的狀態信息：
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| 計劃類別 | | 行使未償還期權、認股權證及權利時將發行的證券數目 | | 未償還期權、權證和權利的加權平均行權價 | | 股權補償計劃下未來可供發行的證券數量(不包括前一欄反映的證券) |
| 證券持有人批准的股權補償計劃 | | | | | | |
| 2017股權激勵計劃 | | 21,520 | | | $ | 112.85 | | | — | |
| 2019年股權激勵計劃 | | 512,250 | | | $ | 5.77 | | | 449,476 | |
| 限售股單位 | | 200,280 | | | 不適用 | | — | |
| 2017年度員工購股計劃 | | — | | | 不適用 | | 11,302 | |
| 2021年員工購股計劃 | | — | | | 不適用 | | 300,000 | |
| 未經證券持有人批准的股權補償計劃 | | | | | | |
| 無 | | — | | | — | | | — | |
| 總計 | | 734,050 | | | $ | 10.09 | | | 760,778 | |
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
本次管理層討論和分析的目的是讓我們的投資者更好地從管理層的角度來了解和看待我們的公司。我們提供了我們的業務和戰略的概述，包括對我們的財務狀況和運營結果的討論。在閲讀本年度報告中其他表格10-K所列合併財務報表和合並財務報表附註的同時，您應閲讀以下討論內容。本討論包含符合聯邦證券法含義的前瞻性陳述。此類前瞻性陳述會受到風險和不確定因素的影響，可能導致實際結果與此類前瞻性陳述中的結果大相徑庭，包括本年度報告第I部分--表格10-K第1A項中“風險因素”一節所討論的內容。
概述
我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於為廣泛的癌症適應症開發新型癌症免疫療法。我們目前的候選產品包括GalinPepimut-S和NeliPepimut-S。
GalinPepimut-S，或GPS
我們的主要候選產品GalinPepimut-S或GPS是一種癌症免疫治療劑，由紀念斯隆·凱特琳癌症中心(MSK)授權，針對Wilms Tumor 1或WT1蛋白，該蛋白存在於20種或更多癌症類型中。基於其作為直接免疫劑的作用機制，GPS具有作為單一療法或與其他免疫治療劑聯合使用的潛力，以解決血液病、血液病、癌症和實體腫瘤的廣泛適應症。
2020年1月，我們開始了第三階段試驗，帝王研究， 在成功完成二線抗白血病治療後，在第二次完全緩解(CR2)後的維持環境中，用於急性髓系白血病(AML)患者的GPS單一療法。我們預計這項研究將被用作提交生物製品許可證申請(BLA)的基礎，取決於具有統計意義和臨牀意義的數據結果，並與美國食品和藥物管理局(FDA)達成協議。REGAL研究預計將在主要位於美國、歐洲和亞洲的大約85個臨牀地點招募大約116名患者，並計劃在80個事件(死亡)後進行臨時安全性和無效性分析。
應幾名研究人員的要求，我們正計劃建立一項擴大的准入計劃，允許希望這樣做的合格醫生治療不符合正在進行的Regal試驗的當前所需研究進入標準的GPS AML患者。 訪問將根據具體情況向美國的患者提供，可能還會向德國的患者提供。在擴大准入計劃下接受治療的患者將不被視為REGAL研究的參與者。 我們預計該計劃將於2022年第二季度開始實施。
2018年12月，我們結合默克公司的抗PD-1治療藥物Keytruda®(Pembrolizumab)，啟動了一項1/2期多臂式GPS臨牀研究。這個 目前正在研究的腫瘤類型是卵巢癌(二線或三線)。2022年2月，我們宣佈已經完成了這項1/2期臨牀試驗中17名可評估患者的招募工作。來自15名患者的數據預計將在2022年年中進行檢查，最終數據分析將在2022年底之前對研究中所有17名可評估的患者進行。
2020年2月，全球定位系統與百時美施貴寶的抗PD-1治療藥物尼伏盧單抗(Opdivo®)聯合使用的I期開放標籤臨牀試驗在梅賽德斯-奔馳開始，該試驗用於惡性胸膜間皮瘤患者，這些患者在接受一線標準治療後復發或難治性疾病。預計在2022年下半年完成總共10名可評估患者的目標登記。
GPS獲得了FDA的孤兒藥物產品稱號，以及歐洲藥品管理局(EMA)的孤兒藥物產品稱號，用於治療AML、惡性胸膜間皮瘤和多發性骨髓瘤的GPS，以及FDA授予的AML、MPM和MM的快速通道稱號。
NeliPepimut-S或NPS
NeliPepimut-S，或NPS，是一種針對表達癌症的人表皮生長因子受體2或HER2的癌症免疫療法。我們已經介紹了NPS在不同類型乳腺癌中的第二階段研究數據，我們認為這是NPS的主要適應症；然而，我們目前不打算進行或資助NPS的第三階段計劃。經過過去四年的廣泛努力，NPS在乳腺癌的進一步發展方面取得了超過NPS的許可，我們得出的結論是，繼續努力為乳腺癌NPS尋求許可持有人將不會導致一筆為我們或我們的股東帶來資產價值的交易。我們正在評估核動力源的選擇。
財務狀況
截至2021年12月31日，我們擁有2140萬美元的現金和現金等價物。我們自成立以來一直出現經營虧損，沒有產生任何產品銷售收入，也沒有實現盈利運營。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們分別淨虧損2,070萬美元和1,680萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.386億美元，我們預計未來將繼續遭受重大虧損。
我們的運營費用將大幅增加，因為我們繼續推進我們的產品候選產品，假設我們獲得了足夠的資金來繼續我們正在進行的學習並啟動我們計劃的學習。我們預計我們的費用將隨着以下方面的增加而增加：
•完成我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，包括Regal研究；
•繼續研究、開發和擴大製造能力，以優化我們可能獲得監管批准的產品和劑量形式；
•擴大全球定位系統的製造規模，包括製造驗證活動；
•維護、擴大和保護我們的全球知識產權組合；以及
•僱用更多人員，包括臨牀、製造和科學人員、銷售和營銷人員以及一般和行政人員。
我們打算將現有的現金和現金等價物用作營運資金，併為我們的候選產品的研究和開發提供資金。我們認為，截至2021年12月31日，我們現有的現金和現金等價物將不足以支付我們目前計劃的至少從這些財務報表發佈之日起12個月的運營費用。
新冠肺炎的影響
持續的全球新冠肺炎大流行，包括達美航空和奧密克戎變異病例的激增，繼續擾亂我們以及我們的承包商、合同研究組織或CRO、供應商、臨牀站點、合同製造組織或CMO以及其他合作伙伴的業務運營。 新冠肺炎疫情可能會影響我們和我們所依賴的第三方員工的健康和可用性，例如我們的CRO、臨牀站點、CMO和其他承包商以及政府機構，如美國食品和藥物管理局和其他國家/地區的衞生當局，這可能會推遲或以其他方式不利影響這些各方履行其義務的能力。我們執行了符合聯邦、州和地方要求和指導的重返工作政策，規定了遠程工作和辦公室內工作的混合，我們在2021年以這種半虛擬的方式運作。我們正在持續監測大流行對我們臨牀開發計劃的影響。我們的第三階段帝王研究正在進行中，激活美國和歐洲更多地點的必要工作仍在繼續。然而，自新冠肺炎大流行爆發以來，我們觀察到，在某些時間和某些情況下，臨牀站點的啟動、患者篩查和患者登記都被推遲了。這些延誤可能是由許多原因造成的，這些原因隨着新冠肺炎大流行本身的演變而不斷變化和演變，包括醫院資源用於護理新冠肺炎患者的優先次序、獨立機構審查委員會和/或臨牀地點倫理委員會的審查和批准延誤、臨牀醫生和患者因隔離阻礙患者流動或中斷現場操作而面臨的遵守臨牀試驗規程的挑戰、旅行限制以及最近臨牀地點人員不足、供應鏈相關的延誤和材料短缺。遍及美國、歐洲和亞洲, 新啟動的網站需要比預期更長的時間才能完全投入運營並開始招收患者。我們已經採取了幾項措施來緩解這些實際和潛在的延誤，包括將臨牀站點的數量從50個增加到大約85個，增加歐洲和亞洲已經或將啟動站點的國家/地區的數量，為REGAL研究分配額外的資源，包括額外的CRO和內部人員，以及對研究方案進行某些修改。我們繼續通過我們的CRO監測每個臨牀地點，並通過現場訪問、調查人員會議和其他溝通方式直接接觸調查人員和研究人員。因此，由於過去兩年這些延誤的累積，我們調整了帝王研究的預計時間。新冠肺炎大流行將在多大程度上繼續直接或間接影響我們的業務、運營結果和財務狀況，將取決於高度不確定、可能發生變化和無法自信預測的未來發展，包括疫情持續時間、疫苗的持續供應和有效性、可能出現的有關新冠肺炎嚴重程度的新信息、新冠肺炎新變種的出現以及遏制新冠肺炎或治療其影響的行動等等。
經營成果的構成部分
許可證收入
許可收入包括根據我們與3D Medicines Inc.的獨家許可協議或3DMed(日期為2020年12月7日)或3DMed協議確認的收入。未來，我們可能會從與3DMed協議相關的監管、開發和銷售里程碑付款和特許權使用費的組合中獲得收入。
研究與開發
研發費用包括與我們的候選產品的發現和開發相關的費用。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括：
•根據與CRO以及進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的研究地點和顧問的協議而發生的費用；
•製造費用；
•外包專業科學發展服務；
•與員工有關的費用，包括工資、福利和股票薪酬；
•根據我們的許可協議支付的款項，根據該協議，我們獲得了某些知識產權；
•與某些監管活動有關的費用，包括向監管機構支付的申請費；
•用於支持我們研究活動的實驗室材料和用品；以及
•分攤的費用、水電費和其他與設施有關的成本。
我們目前和未來的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成剩餘開發所需的努力的性質、時機和成本，或者任何當前或未來的候選產品何時可能開始大量現金淨流入。這種不確定性是由於與我們的臨牀試驗的持續時間和成本相關的許多風險和不確定因素，由於許多因素，這些風險和不確定因素在項目的生命週期中有很大的不同，包括：
•納入試驗的臨牀地點的數目；
•招收合適病人所需的時間長短；
•最終參與試驗的患者數量；
•患者接受的劑量數量；
•患者隨訪時間長短；
•臨牀試驗結果；
•與製造有關的費用；
•收到上市批准；以及
•當前和未來候選產品的商業化。
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選癌症免疫治療產品的開發成本通常高於臨牀開發的早期階段，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們進行和完成正在進行的早期和晚期臨牀試驗，並啟動更多的臨牀試驗，我們的研發費用將會增加。
我們的支出受到其他不確定性的影響，包括監管批准的條款和時間。我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們當前或未來的任何候選產品的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可以選擇停止、推遲或修改某些候選產品的臨牀試驗，或針對適應症或專注於其他產品。對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗的登記方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。
一般和行政費用
一般費用和行政費用主要包括行政、行政、財務和法律職能人員的薪金和相關費用，包括股票報酬、差旅費和徵聘費用、外部法律顧問費用以及董事和公務人員保險費。其他一般和行政費用包括設施相關費用、專利申請和訴訟費用、業務發展專業費用、會計、諮詢、法律和税務相關服務，以及與遵守我們的納斯達克上市和美國證券交易委員會報告要求相關的費用、投資者關係費用，以及與上市公司相關的其他費用。
如果我們認為候選產品可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，特別是與該候選產品的銷售和營銷有關的準備工作，一般和管理費用將會增加。癌症免疫治療產品的商業化可能需要幾年時間和數百萬美元的開發成本。
正在進行的研發減值費用
無形資產由可識別的正在進行的研發資產或IPR&D組成，並被視為無限期壽命資產，每年或更頻繁地評估減值(如果存在減值指標)。我們的無限期無形資產包括NPS的知識產權研發，這是在2017年與Galena Biophma，Inc.合併或合併時收購的。於截至2021年12月31日止年度確認的減值費用乃由於釐定知識產權研發的賬面值不可收回，並以賬面值超過其公允價值的金額計量。
營業外收入(費用)，淨額
非營業收入(費用)淨額包括認股權證負債的公允價值變化、或有對價的公允價值變化和利息收入。利息收入主要反映從我們的現金和現金等價物中賺取的利息。
截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的經營業績
下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度經營成果(以千為單位)：
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| 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| 2021 | | 2020 | | 變化 |
| 許可證收入 | $ | 7,600 | | | $ | 1,900 | | | $ | 5,700 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 許可收入成本 | 200 | | | — | | | 200 | |
| 研發 | 15,674 | | | 9,282 | | | 6,392 | |
| 一般和行政 | 11,320 | | | 9,600 | | | 1,720 | |
| 正在進行的研發費用 | 5,700 | | | — | | | 5,700 | |
| 總運營費用 | 32,894 | | | 18,882 | | | (14,012) | |
| 運營虧損 | (25,294) | | | (16,982) | | | 8,312 | |
| 營業外收入，淨額 | 4,358 | | | 208 | | | 4,150 | |
| 所得税前虧損 | (20,936) | | | (16,774) | | | 4,162 | |
| 所得税優惠 | (237) | | | (17) | | | (220) | |
| 淨虧損 | $ | (20,699) | | | $ | (16,757) | | | $ | 3,942 | |
截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損為2,070萬美元，而截至2020年12月31日的年度淨虧損為1,680萬美元. 淨虧損增加390萬美元，主要是由於研發費用增加640萬美元，知識產權研發非現金減值費用570萬美元，一般和行政費用增加170萬美元，以及許可收入成本增加20萬美元，導致運營費用增加1400萬美元。這些運營費用的增加被許可收入增加570萬美元、營業外收入增加420萬美元和所得税優惠增加20萬美元部分抵消。
對我們經營業績的變化和趨勢的進一步分析將在下文討論。
許可證收入
截至2021年12月31日的年度的許可收入為760萬美元，而截至2020年12月31日的年度為190萬美元，這與知識產權的外發許可和與在中國大陸、香港、澳門和臺灣開發和商業化GPS的3DMed協議相關的技術訣竅轉讓有關。
許可證收入成本
在截至2021年12月31日的年度內，我們向MSK支付了根據我們的許可證應支付的與3DMed協議相關的20萬美元的再許可費用。在截至2020年12月31日的年度內，沒有許可證收入成本。
研究與開發
截至2021年12月31日的一年，研發費用為1570萬美元，而截至2020年12月31日的一年，研發費用為930萬美元。與前一時期相比，研究和開發費用增加了640萬美元，這主要是由於臨牀試驗費用增加了430萬美元，主要與我們正在進行的AML中的GPS第三階段皇家臨牀試驗有關，由於臨牀試驗材料和註冊批次的GPS的製造和註冊批次的增加，製造和藥品供應成本增加了170萬美元，向新的合同製造商轉讓技術，以及在我們準備在歐盟國家開設站點並招募患者參加我們的AML中的GPS第三階段皇家臨牀試驗時，在歐盟的臨牀藥品供應採購成本增加了170萬美元。以及由於增加了員工人數，與人員相關的費用增加了50萬美元。這些增長被其他研究和開發費用減少10萬美元部分抵消。我們預計，隨着我們繼續推進全球定位系統的開發，包括我們在急性髓細胞白血病中進行的全球定位系統的第三階段臨牀試驗，我們的研發費用在未來將會增加。
一般和行政
截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為1130萬美元，而截至2020年12月31日的一年為960萬美元。170萬美元的增長主要是由於我們與3DMed許可協議相關的合同資產的110萬美元的攤銷費用以及與人員相關的費用增加了90萬美元，其中包括基於非現金股票的薪酬增加了30萬美元。這些增加被其他一般和行政費用減少30萬美元部分抵消。
正在進行的研發減值費用
於2021年第四季度，我們對我們的知識產權研發進行了年度減值分析，在截至2021年12月31日的年度確認的減值費用與我們確定不太可能完成用於乳腺癌進一步開發的NPS的外發許可交易有關，並考慮到與NPS在其他腫瘤學適應症的潛在開發的早期臨牀開發階段相關的延遲開發時間表和較低的成功概率。本公司確定與NPS相關的知識產權研發的賬面金額超過公允價值，並在截至2021年12月31日的年度內記錄了570萬美元的減值費用。
營業外收入，淨額
分別截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的營業外收入淨額如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | | | | | 2021 | | 2020 | | 變化 |
| 認股權證負債的公允價值變動 | | | | | | | $ | 15 | | | $ | (97) | | | $ | 112 | |
| 或有對價的公允價值變動 | | | | | | | 4,337 | | | 279 | | | 4,058 | |
| 利息收入 | | | | | | | 6 | | | 26 | | | (20) | |
| 營業外收入合計，淨額 | | | | | | | $ | 4,358 | | | $ | 208 | | | $ | 4,150 | |
與截至2020年12月31日的年度相比，在截至2021年12月31日的一年中，我們的營業外淨收益增加了410萬美元，這主要是由於或有對價的公允價值變化增加了410萬美元，以及收購我們普通股的負債分類認股權證的公允價值變化增加了10萬美元。或有對價估計公允價值的變動受折現期和比率的變動、發展里程碑實現時間的變動以及有關達到各種溢價標準的可能性的概率假設的變動所推動。在截至2021年12月31日的一年中，或有對價的430萬美元的公允價值變化與無法執行用於乳腺癌進一步發展的NPS的外部許可交易有關，反映了與臨牀開發的早期階段相關的關於NPS在其他腫瘤學適應症中的潛在發展的調整後的開發時間表和成功概率降低的假設。我們認股權證負債的估計公允價值的變化主要是由於我們的普通股價格的變化。
截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的利息收入包括現金及現金等價物所賺取的名義利息。認股權證負債的公允價值變動及或有代價的公允價值變動均屬非現金性質。
所得税優惠
在截至2021年12月31日的年度，我們確認了20萬美元的所得税優惠，主要與無形資產減值費用有關。在截至2020年12月31日的年度內，我們確認了一項最低限度的所得税優惠。
流動性與資本資源
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的幾年中，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。自成立以來，我們發生了淨虧損，使用了我們業務的淨現金，並通過出售債務和股權證券的收益為我們的所有業務提供了基本上的資金。在截至2021年12月31日的一年中，我們發生了2070萬美元的淨虧損，運營中使用了2600萬美元的現金，截至2021年12月31日的累計赤字為1.386億美元。我們預計未來幾年將繼續產生運營虧損和負現金流，我們將需要額外的資金，通過盈利來支持我們計劃中的運營活動。向盈利的過渡取決於我們候選產品的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持我們成本結構的收入水平。截至2021年12月31日，我們擁有2140萬美元的現金和現金等價物。我們預計，我們的現金和現金等價物將不足以為我們目前計劃的業務提供資金，至少在這些財務報表發佈之日起的未來12個月內。這些情況使人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生了極大的懷疑。
我們的合併財務報表不包括與記錄資產金額的可回收性和分類有關的任何調整，也不包括這種不確定性結果可能導致的負債金額和分類的任何調整。我們預計會遭受更多損失，直到我們能夠為目前或未來正在開發的任何候選產品創造可觀的銷售業績。這一持續經營假設是基於管理層對我們目前和未來流動資金來源的充分性的評估，考慮到我們是否有可能在我們的合併財務報表發佈之日起至少一年內履行我們的債務，如果不是，我們的清算是否即將到來。
2021年4月16日，公司進行受控股權發行SM與康託·菲茨傑拉德公司或代理商簽訂的銷售協議或銷售協議。在銷售協議期限內，吾等可不時發售普通股，總髮行價最高可達5,000萬美元。代理人將收取相當於出售的所有普通股總銷售價格的3%的費用。根據銷售協議出售的普通股是根據我們在S-3表格中的登記聲明進行發售和出售的，S-3表格於2021年4月16日提交給美國證券交易委員會，並於2021年4月29日宣佈生效。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據銷售協議以每股12.04美元的平均價格出售了786,927股普通股，總淨收益約為900萬美元。除銷售協議外，我們目前沒有任何獲得額外資金的承諾。
在截至2021年12月31日的年度內，我們從行使普通股認股權證中獲得310萬美元。
在截至2021年12月31日的年度內，我們從根據3DMed協議實現的里程碑中獲得200萬美元。2022年1月，我們宣佈IND申請在中國進行一項調查GPS安全性的小型I期臨牀試驗，這一申請已被中國國家醫療產品管理局(NMPA)接受。2022年3月30日，IND獲得國家環保局的批准，觸發了向該公司支付100萬美元的里程碑式付款，預計將於2022年第二季度收到。3D Medicines預計將在2022年年中啟動試驗，並將負責在中國執行試驗的所有費用。目前的臨牀開發計劃規定，在收到來自第一階段研究的令人滿意的安全性數據後，將啟動第二階段臨牀試驗；第二階段研究的啟動還將觸發向我們支付里程碑式的付款，我們預計將在2022年下半年進行。根據3DMed協議向我們支付的剩餘潛在里程碑付款總額為1.925億美元，不包括未來的特許權使用費。
我們將需要大量的額外資金來開發任何當前或未來的候選產品。或者，我們將被要求縮減我們的計劃，並暫停某些活動。除銷售協議外，我們目前沒有任何獲得額外資金的承諾，未來可能無法以可接受的條件獲得足夠的資金(如果有的話)。我們的管理層繼續評估不同的戰略，以獲得未來業務所需的資金。這些戰略可能包括利用銷售協議、股權和/或債務證券的公開和私人配售、潛在戰略研究和開發合作的付款以及與製藥公司的許可和/或營銷安排。此外，我們繼續尋求與全球和地區製藥公司就我們晚期和早期流水線候選藥物的許可和/或共同開發權進行討論。不能保證這些未來的籌資努力會成功。如果我們無法獲得必要的資金，我們將需要推遲、縮減或取消部分或全部研發項目；考慮其他各種戰略選擇，包括合併或出售；或者停止運營。
我們未來的業務高度依賴於一系列因素，包括(I)及時和成功地完成額外融資，(Ii)我們完成與製藥公司創收夥伴關係的能力，(Iii)我們研究和開發活動的成功，(Iv)其他生物技術和製藥公司開發具有競爭力的療法，以及(V)監管機構對我們提議的未來產品的批准和市場接受程度。
下表對合並資產負債表中報告的現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物的組成部分與合併現金流量表中列報的總額進行了核對(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 現金和現金等價物 | $ | 21,355 | | | $ | 35,302 | |
| 受限現金和現金等價物 | 100 | | | 100 | |
| 現金總額、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物 | $ | 21,455 | | | $ | 35,402 | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日，與我們金融機構作為公司信用卡抵押品的存單有關的限制性現金和現金等價物為10萬美元。
現金流
下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度我們的運營、投資和融資活動的現金流(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | |
| 經營活動 | $ | (26,021) | | | $ | (10,417) | |
| | | |
| 融資活動 | 12,074 | | | 38,442 | |
| 現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物淨增(減) | $ | (13,947) | | | $ | 28,025 | |
經營活動現金流量淨額
在截至2021年12月31日的年度內，在經營活動中使用的現金淨額為2600萬美元，這主要是由於我們的淨虧損2070萬美元以及我們的運營資產和負債的變化760萬美元，但被230萬美元的各種非現金淨費用部分抵消。經營資產及負債的淨變動主要是由於遞延收入減少560萬美元，應付賬款及應計開支及其他流動負債減少180萬美元，預付開支及其他資產增加110萬美元，主要用於臨牀試驗成本，以及經營租賃負債減少20萬美元，但因與授予知識產權許可及轉讓3DMed許可協議相關的技術訣竅而減少的合同購置成本減少110萬美元部分抵銷。
在截至2020年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為1,040萬美元，這主要歸因於我們的淨虧損1,680萬美元。這一數額被我們590萬美元的經營資產和負債的變化以及50萬美元的各種非現金費用淨額所抵消。這些非現金費用包括60萬美元的非現金股票薪酬支出和20萬美元的其他非現金費用。這些數額被我們的或有對價負債公允價值減少帶來的30萬美元收益部分抵消。我們營業資產和負債的淨變化主要歸因於與我們的3DMed許可協議相關的遞延收入的增加。
融資活動的現金流量淨額
在截至2021年12月31日的一年中，我們從融資活動中產生了1,210萬美元的現金淨額，這主要歸因於根據銷售協議發行普通股的淨收益900萬美元，以及行使認股權證收購普通股的淨收益310萬美元。
在截至2020年12月31日的一年中，我們從融資活動中產生了3840萬美元的淨現金，這主要歸因於出售普通股、普通股預籌資權證和普通股認股權證的淨收益2990萬美元，以及行使認股權證收購普通股的淨收益850萬美元。
合同義務和其他承諾
租契
我們的租賃承諾反映了2024年12月在紐約到期的辦公空間租賃協議的到期付款。截至2021年12月31日，我們對租賃的合同承諾為150萬美元，將在租賃期內支付。租賃承諾額反映了根據我們的租賃協議修正案應支付的額外物業的款項，該修正案截至2021年12月31日尚未開始，因此，截至2021年12月31日，我們未來的租賃付款為100萬美元。2022年2月21日，該公司接管了新增的物業，並開始修訂租約。有關我們的租賃和未來付款時間的更多信息，請閲讀本表格10-K中包含的綜合財務報表的附註8，租賃。
其他承諾
我們收購仍在開發中的候選產品，並與第三方達成研發安排，這些安排通常要求根據與候選產品開發成功相關的某些未來事件的發生而向第三方支付里程碑和特許權使用費。可能需要支付里程碑式的付款，這取決於藥品開發生命週期中的一個重要節點的成功實現(例如，監管機構批准該產品上市)。如果獲得了營銷監管部門的批准，我們通常還必須根據候選產品銷售額的一定百分比支付版税。由於這些付款的或有性質，它們不列入合同債務表。
這些安排可能是個別的重大安排，如果在同一期間達到多個里程碑，則支出的總費用可能對任何一個期間的經營結果產生重大影響。此外，這些安排通常賦予我們終止候選產品開發的自由裁量權，這將允許我們避免支付或有付款；然而，如果候選產品成功實現臨牀測試目標，我們不太可能停止開發。
我們在正常的業務過程中與各種第三方簽訂了臨牀試驗、製造和其他用於運營目的的服務和產品的合同。這些合同規定一經通知即可終止合同。取消時應支付的款項通常僅包括截至取消之日為止所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消義務。這些付款沒有單獨包括在這些合同義務和其他義務披露中。
關鍵會計政策和估算
我們的合併財務報表是根據美國公認會計原則編制的。在編制綜合財務報表及相關披露資料時，我們的管理層須作出估計及判斷，以影響於綜合財務報表日期呈報的資產及負債額、或有資產及負債的披露，以及報告期內呈報的收入及開支。該等估計乃根據過往經驗、已知趨勢及事件及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素而作出，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告Form10-K中其他地方的經審計綜合財務報表的附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制我們的綜合財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。
收入確認
我們根據ASC主題606記錄收入，與客户簽訂合同的收入。本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、合作安排和金融工具。根據專題606，實體在其客户獲得對承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體預期從這些貨物或服務的交換中獲得的對價。為了確定實體確定在主題606的範圍內的安排的收入確認，實體執行以下五個步驟：(I)識別與客户的合同；(Ii)識別合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當實體履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在主題606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，並確定那些是履行義務，我們評估每一個承諾的商品或服務是否是不同的。然後，我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。
開發、監管和銷售里程碑及其他付款
在包括監管或發展里程碑付款的每項安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。我們評估諸如科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險等因素，以實現這一評估中的特定里程碑。在確定是否可能不會發生重大收入逆轉時，需要做出相當大的判斷。在隨後的每個報告期結束時，我們會重新評估所有受限制的里程碑的實現概率，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。
對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括首次商業銷售時的里程碑付款和基於銷售水平的里程碑付款，這是客户與供應商關係的結果，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時，或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行或部分履行時，確認收入。到目前為止，我們還沒有確認從我們的任何許可安排中產生的任何專營權費收入。
無形資產的計價
無形資產由合併完成時獲得的可識別知識產權研發組成，被視為無限期無形資產，每年在每個會計年度第四季度進行減值評估，如果存在減值指標，則更頻繁地評估減值。
該等可確認無形資產按其於收購日期各自的公允價值計量，並可能於自收購日期起計最長一年的計量期內作出修訂。評估這些無形資產時使用的模型需要使用重要的估計和假設，包括但不限於：
•與產品或候選產品有關的收入和營業利潤估計；
•未獲批准的候選產品考慮到其開發階段的成功概率；
•完成候選產品的開發和審批所需的時間和資源；
•潛在商業化產品的壽命和相關風險，包括開發候選產品的內在困難和不確定性，如獲得FDA和其他監管部門的批准；以及
•與任何未來目標市場的可行性和潛在的替代治療相關的風險。
吾等認為，用於記錄與業務合併相關而取得的無形資產的公允價值使用已知和可知的信息，並基於相關估值日期的事實和情況下的合理估計和假設。
與知識產權研究和開發有關的無形資產被認為是無限期的--直到相關研究和開發工作完成或放棄。如果和當開發完成時，通常發生在獲得監管機構批准銷售產品時，相關資產將被視為有限壽命，然後將根據其在該時間點各自的估計使用壽命進行攤銷。於該等資產被視為無限期存續期間，該等資產不會按年攤銷，但如發現任何事件或變動顯示知識產權研發的公允價值較可能低於其各自的賬面值，則會按年度及在兩次年度測試之間測試減值。我們的無限期無形資產的公允價值取決於一些假設，例如實現指定里程碑的預期時間或概率、預計收入的變化或貼現率的變化。在確定這些假設時採用了重大判斷，我們假設的變化可能會對我們在任何給定時期的運營結果產生重大影響。
在進行減值評估時，我們採用與上述相同的方法計算公允價值。如果我們知識產權研發的賬面價值超過其公允價值，則無形資產將減記至其公允價值。在確定我們的知識產權研發的公允價值時使用的估計和假設的變化可能會導致減值。減值費用記錄在我們的綜合經營報表中。根據我們最新的減值評估，我們在截至2021年12月31日的年度產生了570萬美元的減值費用，主要與我們確定不太可能執行用於乳腺癌進一步發展的NPS的外發許可交易有關，以及考慮到與NPS在其他腫瘤學適應症的潛在發展的較早臨牀開發階段相關的延遲開發時間表和較低的成功概率。見注4，商譽與無形資產，我們的合併財務報表包含在本報告中。
商譽
商譽是指被收購實體的成本超過分配給被收購的有形和無形資產以及承擔的負債的淨額。商譽不攤銷，但須接受年度減值測試。我們只有一個報告單位，所有商譽都與該報告單位有關。
我們在每個會計年度的10月1日進行年度商譽減值測試，如果情況變化或事件發生表明存在減值，我們會更頻繁地進行測試。根據財務會計準則委員會或FASB，會計準則更新，或ASU，2017-04號定義的簡化商譽減值測試來評估商譽的減值。根據指引，商譽減值以報告單位的賬面價值超過其公允價值的金額衡量，但不超過分配給該報告單位的商譽賬面金額。如果報告單位的公允價值低於其賬面價值，則在報告單位商譽的隱含公允價值小於報告單位商譽的賬面價值的範圍內計入減值損失。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們沒有確認任何商譽減值。
應計研究與開發費用
作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與相關人員溝通，以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都要求預付款；然而，一些服務提供商會按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出拖欠的發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：
•與臨牀開發活動相關的供應商；
•臨牀試驗材料的生產；
•與臨牀試驗相關的CRO；以及
•與臨牀試驗相關的調查網站。
我們根據與代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的多個研究機構和CRO的報價和合同，對我們收到的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計不同，我們將相應地調整應計或預付。儘管我們預計其估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前對應計研究和開發費用的估計進行任何重大調整。
或有對價的估值
收購可能包括基於某些未來事件的實現而支付的或有對價。或有對價須於購置日按公允價值確認。這類或有對價付款的債務在購置日按公允價值入賬。然後在每個報告期對或有對價債務進行評估。或有對價公允價值的變動，除因付款引起的變動外，確認為損益，並計入合併業務表中或有對價公允價值的變動。開發和監管里程碑的公允價值利用概率調整貼現現金流方法進行估計。淨銷售里程碑的公允價值是基於概率調整的銷售估計和估計折扣率，並利用期權定價模型蒙特卡洛模擬一系列可能的付款方案，然後對這些方案中的付款平均值進行貼現，以計算當前公允價值。在2021年第四季度，我們將淨銷售額里程碑的估值方法從概率調整的貼現現金流法改為期權定價模型，其中蒙特卡洛模擬。
貼現率是基於候選產品的當前開發階段、我們針對該候選產品的特定開發計劃根據完成開發階段的概率以及觸發或有付款的時間而調整的與預期付款年份相關的信用風險的估計衡量標準。在估計成功的概率時，我們利用了來自幾個來源的關於類似里程碑事件的數據，包括行業研究和公司的經驗。或有代價的公允價值被歸類為3級負債，因為估值需要對目前市場上無法觀察到的因素進行大量判斷和估計。如果對估值的各種投入使用不同的假設，包括但不限於涉及成功概率、估計貼現率和預計付款年數的假設，估計公允價值可能顯著高於或低於所確定的公允價值。
基於股票的薪酬
我們使用布萊克-斯科爾斯模型，通過估計授予日每個股票期權的公允價值來計算基於股票的薪酬。我們在行權期間以直線方式確認基於股票的薪酬支出。布萊克-斯科爾斯模型要求我們就以下方面做出某些假設：(I)我們股票市場價格的預期波動；(Ii)股息收益率；(Iii)無風險利率；以及(Iv)員工在行使獎勵前預期持有獎勵的時間段(稱為預期持有期)。因此，如果我們修改我們的假設和估計，我們的基於股票的薪酬支出可能會發生變化。
鑑於我們在2017年12月29日合併後作為上市公司的有限歷史，我們沒有足夠的交易數據來計算基於我們自己的普通股的波動率，預期波動率是在每個授予日基於我們自己的隱含波動率結合其他上市公司集團計算的。股票期權的預期期限是基於美國證券交易委員會員工會計公告第110號允許的針對員工的簡化方法確定的，該方法假設股票期權從授予到到期將均勻行使。隨着獲得與未來活動有關的數據，未來贈款的預期期限將相應調整。對於非員工獎勵，我們使用剩餘的合同條款。
我們根據授予日的股票價格來衡量限制性股票單位(RSU)的薪酬，並在授予期間以直線方式確認費用。與同時包含服務和性能條件的RSU相關的費用將根據我們對滿足性能條件的概率的評估，按季度進行估計和調整。因此，如果我們修改這種評估，我們的股票薪酬支出可能會發生變化。
最近通過的會計公告
2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12，所得税(話題740)：簡化所得税會計除其他事項外，它消除了現行規則中有關期間內税收分配方法和計算過渡期所得税的方法的某些例外情況，並澄清了導致商譽計税基礎上升的交易的會計處理。該標準於2021年1月1日被本公司採用。這一新準則並未對公司的合併財務報表產生實質性影響。
尚未採用的最新會計準則
2020年8月，FASB發佈了ASU第2020-06號，債務--可轉換債務和其他期權(分專題470-20)和衍生工具和套期保值--實體自有權益的合同(分專題815-40)：實體自有權益的可轉換工具和合同的會計這除其他事項外，簡化了分配發行可轉換債務工具所得款項的會計模式。因此，在採納ASU的指導意見後，實體將不會在此類債務中單獨在股權中提出嵌入的轉換特徵。相反，他們將把可轉換債務工具完全作為債務入賬，並將可轉換優先股完全作為優先股入賬(即作為單一計算單位)，除非(I)可轉換債券包含需要根據ASC 815作為衍生工具進行分拆的特徵，或(Ii)可轉換債務工具是以相當高的溢價發行的。該標準將於2024年第一季度對公司生效，並允許及早採用。該公司目前正在評估採用這一準則對其合併財務報表的潛在影響。
In May 2021, ASU No. 2021-04, 發行人對獨立股權交易所某些變更的會計處理--分類書面看漲期權發佈的目的是澄清獨立股權分類書面看漲期權的修改或交換的會計處理，例如收購普通股股份的認股權證，這些期權在修改或交換後仍保持股權分類。這項ASU於2022年1月1日對本公司生效，預計不會對合並財務報表產生實質性影響。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們投資活動的主要目標是保存資本。我們不使用套期保值合約或類似工具。
我們面臨某些市場風險，主要涉及我們的現金和現金等價物的利率風險，以及與持有我們的資本並通過其投資我們的資金的機構的財務生存能力有關的風險。我們主要通過投資貨幣市場共同基金來管理此類風險。
此外，由於我們使用外幣向某些供應商和供應商以及許可證合作伙伴付款，因此我們可能會受到外幣匯率波動的影響。我們不對衝外幣風險。因此，匯率的變化可能會對我們的經營業績和股票價格產生不利影響。到目前為止，這種損失還不是很大。
項目8.財務報表和補充數據
| | | | | |
| 頁面 |
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獨立註冊會計師事務所報告(Moss Adams LLP，舊金山，加利福尼亞州，PCAOB ID：659) | 122 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表 | 124 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的綜合業務報表 | 125 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度股東權益綜合報表 | 126 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日終了年度合併現金流量表 | 127 |
合併財務報表附註 | 128 |
獨立註冊會計師事務所報告
致本公司股東及董事會
賽拉斯生命科學集團有限公司。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Sellas Life Science Group，Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至該日止年度的相關綜合經營報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合財務狀況，以及截至該日止年度的綜合經營業績和現金流量，符合美國公認的會計原則。
持續經營的不確定性
隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如綜合財務報表附註2所述，本公司因經營出現經常性虧損，並出現淨資本短缺，令人對其持續經營的能力產生重大懷疑。附註2也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行程序，以評估合併後重大錯報的風險 無論是由於錯誤還是欺詐所致的財務報表，並執行應對這些風險的程序。這類程序包括在測試的基礎上審查關於綜合財務報表中的金額和披露的證據 財務報表。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
關鍵審計事項是指因本期審計而產生的事項已整合已傳達或必須傳達給審計委員會的財務報表，且(1)涉及對合並財務報表具有重大意義的賬目或披露，以及(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。
/s/ 摩斯·亞當斯律師事務所
加州舊金山
March 31, 2022
自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併資產負債表
(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)
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| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 21,355 | | | $ | 35,302 | |
| 受限現金和現金等價物 | 100 | | | 100 | |
| 合同資產 | — | | | 1,128 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 1,589 | | | 395 | |
| 流動資產總額 | 23,044 | | | 36,925 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 723 | | | 896 | |
| 正在進行的研究和開發 | — | | | 5,700 | |
| 商譽 | 1,914 | | | 1,914 | |
| 存款和其他資產 | 594 | | | 614 | |
| 總資產 | $ | 26,275 | | | $ | 46,049 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 2,144 | | | $ | 4,657 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 2,640 | | | 1,913 | |
| 經營租賃負債 | 198 | | | 166 | |
| 遞延收入 | — | | | 5,600 | |
| 流動負債總額 | 4,982 | | | 12,336 | |
| 經營租賃負債，非流動 | 610 | | | 825 | |
| 遞延税項負債 | — | | | 239 | |
| 認股權證法律責任 | 40 | | | 55 | |
| 或有對價 | 296 | | | 4,633 | |
| 總負債 | 5,928 | | | 18,088 | |
| 承付款和或有事項(附註8) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.0001票面價值；5,000,000授權股份；A系列可轉換優先股，17,500指定股份；0於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.0001票面價值；350,000,000授權股份，15,895,637和14,254,554分別於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份 | 2 | | | 1 | |
| 額外實收資本 | 158,948 | | | 145,864 | |
| 累計赤字 | (138,603) | | | (117,904) | |
| 股東權益總額 | 20,347 | | | 27,961 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 26,275 | | | $ | 46,049 | |
見這些合併財務報表的附註。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併業務報表
(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| 許可收入 | | | | | $ | 7,600 | | | $ | 1,900 | |
| | | | | | | |
| 運營費用： | | | | | | | |
| 收入成本 | | | | | 200 | | | — | |
| 研發 | | | | | 15,674 | | | 9,282 | |
| 一般和行政 | | | | | 11,320 | | | 9,600 | |
| 正在進行的研發減值費用 | | | | | 5,700 | | | — | |
| 總運營費用 | | | | | 32,894 | | | 18,882 | |
| 運營虧損 | | | | | (25,294) | | | (16,982) | |
| 營業外收入(費用)： | | | | | | | |
| 認股權證負債的公允價值變動 | | | | | 15 | | | (97) | |
| 或有對價的公允價值變動 | | | | | 4,337 | | | 279 | |
| 利息收入，淨額 | | | | | 6 | | | 26 | |
| 營業外收入合計，淨額 | | | | | 4,358 | | | 208 | |
| 所得税前虧損 | | | | | (20,936) | | | (16,774) | |
| 所得税優惠 | | | | | (237) | | | (17) | |
| 淨虧損 | | | | | (20,699) | | | (16,757) | |
| 認股權證修改所產生的當作股息 | | | | | — | | | (78) | |
| 普通股股東應佔淨虧損 | | | | | $ | (20,699) | | | $ | (16,835) | |
| | | | | | | |
| 每股信息： | | | | | | | |
| 普通股股東應佔普通股每股淨虧損，基本虧損和稀釋虧損 | | | | | $ | (1.34) | | | $ | (2.11) | |
| 加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋後普通股 | | | | | 15,481,113 | | | 7,977,104 | |
| | | | | | | |
見這些合併財務報表的附註。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併股東權益表
(以千為單位的數額，但份額除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 普通股 | | 額外實收資本 | | 累計赤字 | | | | 股東權益總額 |
| | | | | | 股票 | | 金額 | | | | | |
| 2020年1月1日的餘額 | | | | | | 5,080,100 | | | $ | 1 | | | $ | 107,239 | | | $ | (101,147) | | | | | $ | 6,093 | |
| 普通股和普通股認股權證的發行，扣除發行成本 | | | | | | 6,253,078 | | | — | | | 29,418 | | | — | | | | | 29,418 | |
| 發行普通股以行使認股權證 | | | | | | 2,472,576 | | | — | | | 8,625 | | | — | | | | | 8,625 | |
| 在行使預籌資權證時發行普通股 | | | | | | 448,800 | | | — | | | 4 | | | — | | | | | 4 | |
| 基於股票的薪酬 | | | | | | — | | | — | | | 578 | | | — | | | | | 578 | |
| 淨虧損 | | | | | | — | | | — | | | — | | | (16,757) | | | | | (16,757) | |
| 2020年12月31日餘額 | | | | | | 14,254,554 | | | 1 | | | 145,864 | | | (117,904) | | | | | 27,961 | |
| 普通股發行，扣除發行成本 | | | | | | 786,927 | | | — | | | 9,005 | | | — | | | | | 9,005 | |
| 發行普通股以行使認股權證 | | | | | | 844,061 | | | 1 | | | 3,068 | | | — | | | | | 3,069 | |
| 有限制股份單位的歸屬 | | | | | | 10,095 | | | — | | | — | | | — | | | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | | | | | | — | | | — | | | 1,011 | | | — | | | | | 1,011 | |
| 淨虧損 | | | | | | — | | | — | | | — | | | (20,699) | | | | | (20,699) | |
| 2021年12月31日的餘額 | | | | | | 15,895,637 | | | $ | 2 | | | $ | 158,948 | | | $ | (138,603) | | | | | $ | 20,347 | |
見這些合併財務報表的附註。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併現金流量表
(金額以千為單位)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 |
| 經營活動的現金流： | | | |
| 淨虧損 | $ | (20,699) | | | $ | (16,757) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整： | | | |
| 非現金在製品研發減值費用 | 5,700 | | | — | |
| 非現金股票薪酬 | 1,011 | | | 578 | |
| | | |
| 非現金租賃費用 | 173 | | | 95 | |
| 或有對價的公允價值變動 | (4,337) | | | (279) | |
| 普通股認股權證公允價值變動 | (15) | | | 97 | |
| 遞延所得税 | (239) | | | (23) | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | |
| 合同資產 | 1,128 | | | 282 | |
| 預付費用和其他資產 | (1,174) | | | 84 | |
| 應付帳款 | (2,513) | | | (836) | |
| 應計費用和其他流動負債 | 727 | | | 742 | |
| 經營租賃負債 | (183) | | | — | |
| 遞延收入 | (5,600) | | | 5,600 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (26,021) | | | (10,417) | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 融資活動的現金流： | | | |
| 發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 9,005 | | | 29,599 | |
| 行使認股權證所得收益 | 3,069 | | | 8,535 | |
| 股票認購應收賬款收款 | — | | | 308 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 12,074 | | | 38,442 | |
| 現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物淨增(減) | (13,947) | | | 28,025 | |
| 年初現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物 | 35,402 | | | 7,377 | |
| 年終現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物 | $ | 21,455 | | | $ | 35,402 | |
| | | |
| 補充披露現金流量信息： | | | |
| 年內收到的利息現金 | $ | 6 | | | $ | 26 | |
| | | |
| 補充披露： | | | |
| 應付賬款內的合同資產 | $ | — | | | $ | 1,410 | |
| 權證負債在行使時重新分類 | $ | — | | | $ | 94 | |
| 應付賬款和應計費用中包括的遞延發售成本 | $ | — | | | $ | 181 | |
| 已記錄的使用權資產 | $ | — | | | $ | 976 | |
見這些合併財務報表的附註。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併財務報表附註
1. 業務的組織和描述
賽拉斯生命科學集團(以下簡稱“賽拉斯”)是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於多種癌症適應症的新型癌症免疫療法。Sellas的主要候選產品GalinPepimut-S(“GPS”)是從紀念斯隆-凱特琳癌症中心(“MSK”)獲得許可的，針對的是Wilms Tumor 1(“WT1”)蛋白，該蛋白存在於一系列腫瘤類型中。GPS有潛力作為一種單一療法或聯合治療來解決廣泛的血液惡性腫瘤和實體腫瘤適應症。Sellas的第二個候選產品NeliPepimut-S(“NPS”)是一種HER2導向的癌症免疫療法。
於本年報10-K表格中使用的“公司”及“塞拉斯”一詞是指塞拉斯生命科學集團有限公司及其合併後的附屬公司。塞拉斯生命科學集團於2017年12月與特拉華州的加萊納生物製藥有限公司(“加萊納”)及獲百慕大豁免的私人公司(“私人塞拉斯”)完成業務合併。這種業務合併稱為合併。合併完成後，公司的名稱從“Galena Biophma，Inc.”改為“Galena Biophma，Inc.”。致“塞拉斯生命科學集團有限公司”該公司的財務報表成為二等兵塞拉斯的財務報表。
2. 流動資金和持續經營
隨附的綜合財務報表以持續經營為基礎編制，考慮正常業務過程中的資產變現和負債清償情況。隨附的綜合財務報表並未反映任何與資產及負債的可收回性及重新分類有關的調整，而該等調整在本公司無法繼續經營時可能需要作出。該公司預計，隨着它繼續開發其候選產品並推進其當前和計劃中的臨牀計劃，其成本和費用將會增加。
根據《會計準則彙編》(《ASC》)205-40的要求，披露一個實體作為持續經營企業繼續經營的能力的不確定性管理層必須評估是否存在一些情況或事件，從總體上考慮，這些情況或事件會對公司在綜合財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去的能力產生很大的懷疑。這項評估最初並未考慮截至財務報表發佈之日尚未完全執行的管理層計劃的潛在緩解效果，但會在下列情況下考慮該等計劃：(1)該等計劃有可能在財務報表發佈之日起一年內得到有效執行，及(2)該等計劃在實施時可能會緩解有關條件或事件，該等情況或事件會令人對該實體在合併財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去的能力產生重大懷疑。根據會計準則彙編(ASC)205-40的要求，公司為緩解引起重大疑慮的情況而制定的經營計劃中的某些內容不在公司的控制範圍內，不能納入管理層的評估。
自成立以來，公司因經營而產生經常性虧損和負現金流，累計虧損#美元。138.6截至2021年12月31日。於截至2021年12月31日止年度內，本公司錄得淨虧損$20.7百萬美元，並使用了$26.0運營中的百萬現金。該公司預計未來幾年將繼續產生營業虧損和負現金流，並將需要額外資金通過盈利來支持其計劃中的經營活動。向盈利的過渡取決於該公司候選產品的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持其成本結構的收入水平。截至2021年12月31日，公司擁有現金和現金等價物$21.4百萬美元。該公司預計，從這些財務報表發佈之日起至少未來12個月，其現金和現金等價物將不足以為其目前計劃的業務提供資金。這些條件使人對該公司作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生了極大的懷疑。這些合併財務報表不包括與記錄的資產數額的可回收性和分類有關的任何調整，也不包括這種不確定性可能導致的負債數額和分類的任何調整。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併財務報表附註--續
2021年4月16日，公司進行受控股權發行SM與康託·菲茨傑拉德公司或代理商簽訂的銷售協議或銷售協議。在銷售協議期限內，本公司可不時發售普通股股份，總髮行價最高可達$50.0毛收入為百萬美元。代理商將收取相當於以下金額的費用3出售的所有普通股的銷售總價的%。根據銷售協議出售的普通股是根據公司S-3表格的登記聲明進行發售和出售的，S-3表格於2021年4月16日提交給美國證券交易委員會，並於2021年4月29日宣佈生效。於截至2021年12月31日止年度內，本公司出售786,927根據銷售協議以平均價格$出售普通股12.04每股淨收益合計約為$9.0百萬美元。除銷售協議外，本公司目前並無任何獲得額外資金的承諾。
在截至2021年12月31日的年度內，本公司收到3.1行使認股權證以收購本公司普通股股份所得的百萬元。
在截至2021年12月31日的年度內，本公司收到2.0根據《第3個DMed協定》(見附註11)取得的里程碑所產生的100萬美元。2022年1月，該公司宣佈，IND申請在中國進行一項調查GPS安全性的小型I期臨牀試驗，該申請已被中國國家醫療產品管理局(“NMPA”)接受。3D Medicines預計將在2022年年中啟動試驗，並將負責在中國執行試驗的所有費用。2022年3月30日，IND獲得國家藥品監督管理局的批准，觸發了一項1.0向公司支付的百萬美元里程碑式付款，預計將於2022年第二季度收到。目前的臨牀開發計劃規定，在收到來自第一階段研究的令人滿意的安全性數據後，將啟動第二階段臨牀試驗；第二階段研究的啟動還將觸發向公司支付里程碑式的款項，預計在2022年下半年。根據3DMed協議向公司支付的剩餘潛在里程碑付款總額為$192.5百萬，不包括未來的特許權使用費。
該公司將需要大量的額外資金，才能在商業上開發任何當前或未來的候選產品。或者，該公司將被要求縮減其計劃，並擱置某些活動。除銷售協議外，本公司目前並無任何獲得額外資金的承諾，未來可能無法按可接受的條款獲得足夠的資金(如有)。公司管理層繼續評估不同的戰略，以獲得未來運營所需的資金。這些戰略可能包括利用銷售協議、股權和/或債務證券的公開和私人配售、潛在戰略研究和開發合作的付款以及與製藥公司的許可和/或營銷安排。此外，該公司繼續尋求與全球和地區製藥公司就其候選產品的許可和/或共同開發權進行談判。不能保證這些未來的籌資努力會成功。如果公司無法獲得必要的資金，公司將需要推遲、縮減或取消部分或全部研發計劃；考慮其他各種戰略選擇，包括合併或出售；或停止運營。
3. 列報依據和重大會計政策
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表是按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。本附註中提及的任何適用指引均指財務會計準則委員會(“FASB”)的會計準則編纂(“ASC”)及會計準則更新(“ASU”)所載的美國公認會計原則。
合併原則
合併財務報表包括本公司及其全資子公司的財務報表。所有重要的公司間賬户和交易在合併後都已註銷。除非上下文另有説明，本説明中提及的“公司”是指賽拉斯生命科學集團及其全資子公司Private Sellas、SLSG Limited、LLC、Sellas Life Science Limited和Apthera，Inc.。該公司非美國業務的本位幣是美元。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併財務報表附註--續
預算的使用
根據美國公認會計原則編制這些綜合財務報表時，管理層需要作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債的報告金額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。
在持續的基礎上，該公司根據歷史經驗和其他因素，包括當前的經濟環境來評估其估計。受該等估計影響的重大項目為用以釐定基於股票的薪酬、知識產權研發及任何相關減值的賬面價值、商譽賬面價值、或有收購價格代價的公允價值、遞延所得税會計及研究及發展活動會計的假設。管理層認為，在這種情況下，其估計是合理的。實際結果可能與這些估計大相徑庭。
重新分類
上一年度的某些金額已重新分類，以符合本年度的列報方式。這些重新分類對公司的運營虧損、淨虧損和每股淨虧損沒有影響。
段信息
經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席經營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估業績時進行評價。公司在以下方面查看其運營和管理業務一細分市場。
金融工具的公允價值
本公司按公允價值經常性計量某些金融資產和負債。公允價值是一種退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售一項資產或支付轉移一項負債所收到的金額。因此，公允價值是一種基於市場的計量，應該根據市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設來確定。建立三級公允價值等級，作為考慮此類假設和計量公允價值的估值方法中使用的投入的基礎：
第1級-相同資產或負債在活躍市場的報價。
第2級-第1級內可直接或間接觀察到的報價以外的投入，例如類似資產或負債的報價；不活躍的市場的報價；或基本上整個資產或負債的可觀測或可觀測的市場數據證實的其他投入。
第三級-市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，並且對資產或負債的公允價值具有重大意義。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，本公司金融工具的賬面價值，包括現金等價物和應付賬款，由於該等工具的短期性質，其賬面價值大致為公允價值，並歸類為第1級。截至2021年12月31日和2020年12月31日，本公司的或有對價和負債分類認股權證的賬面金額均按估計公允價值入賬。 或有對價和認股權證的公允價值利用了屬於公允價值等級第三級的某些不可觀察的投入。關於某些金融資產和負債的公允價值的更多信息，見附註6。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併財務報表附註--續
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括存放在多家金融機構的現金，這些機構的餘額經常超過聯邦保險的限額。
新冠肺炎的影響
持續的全球新冠肺炎大流行，包括達美航空和奧密克戎變異病例的激增，繼續擾亂本公司及其承包商、合同研究機構(“CRO”)、供應商、臨牀站點、合同製造組織(“CMO”)和其他合作伙伴的業務運營。 新冠肺炎疫情可能會影響公司及其依賴的第三方員工的健康和可用性，如公司的CRO、臨牀站點、CMO和其他承包商，以及政府機構，如美國食品和藥物管理局(FDA)和其他國家/地區的衞生當局，這可能會推遲或以其他方式不利影響這些各方履行其義務的能力。該公司正在持續監測大流行對其臨牀開發計劃的影響。新冠肺炎疫情將在多大程度上繼續直接或間接影響該公司的業務、運營結果和財務狀況，將取決於高度不確定、可能發生變化和無法自信預測的未來事態發展，包括疫情持續時間、疫苗的持續供應和有效性、可能出現的有關新冠肺炎嚴重程度的新信息、新冠肺炎新變種的出現以及遏制新冠肺炎或治療其影響的行動等。
現金和現金等價物
本公司將原始到期日為三個月或以下的任何高流動性投資，如貨幣市場基金，視為現金和現金等價物。
限制性現金和現金等價物
限制性現金包括手頭存入該公司金融機構的存單，作為其公司信用卡的抵押品。
下表對公司合併資產負債表中報告的現金、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物的組成部分與合併現金流量表中列報的總額進行了核對(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 現金和現金等價物 | $ | 21,355 | | | $ | 35,302 | |
| 受限現金和現金等價物 | 100 | | | 100 | |
| 現金總額、現金等價物、限制性現金和限制性現金等價物 | $ | 21,455 | | | $ | 35,402 | |
該公司維持着$0.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司的金融機構為其公司信用卡提供的抵押品為100萬歐元。
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併財務報表附註--續
無形資產
作為與Galena業務合併的一部分，該公司收購了某些正在進行的研發(“IPR&D”)資產，這些資產被資本化為無形資產。開發這些資產的成本在公司的綜合經營報表中計入研究和開發費用。
本公司的無形資產由可識別資產組成，這些資產被認為是無限期的無形資產，每年在每個會計年度的第四季度進行減值評估，如果存在減值指標，則更頻繁地評估減值。於2021年第四季度，作為年度減值分析的一部分，本公司計量知識產權研發資產NeliPepimut-S(“NPS”)的公允價值，方法是估計將收購的技術開發成商業上可行的產品的成本、估計由此產生的項目收入並將相關現金流量淨額折現至現值。用於評估IPR&D的收入和成本預測是基於在乳腺癌以外的其他腫瘤學適應症中開發NPS的成功可能性而減少的，因為該公司確定不太可能完成用於乳腺癌進一步開發的NPS的授權外交易。此外，這些預測還考慮了相關的市場規模和增長因素、技術的預期趨勢以及公司及其競爭對手推出新產品的性質和預期時間。用於將淨現金流量折現為現值的比率與項目的發展階段和預測中使用的經濟估計數的不確定性相稱。2021年第四季度，本公司NPS知識產權研發的公允價值被確定為比賬面價值高出1美元5.7因此，本公司確認的減值費用與本公司綜合經營報表中正在進行的研究和開發減值費用中記錄的金額相同。
商譽
商譽是指被收購實體的成本超過分配給被收購的有形和無形資產以及承擔的負債的淨額。商譽不攤銷，但須接受年度減值測試。本公司只有一個報告單位，所有商譽都與該報告單位有關。本公司在每個財政年度第四季度進行年度商譽減值測試，或在情況變化或事件發生表明存在減值時更頻繁地進行商譽減值測試。《公司》做到了不是I don‘在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我不會確認任何商譽減值。
或有對價
Galena在2011年收購Apthera，Inc.的對價包括未來的付款，這取決於與NPS的開發和商業化有關的某些事件的完成情況。或有對價以及這種或有對價付款的債務必須在購置之日按公允價值確認。然後在每個報告期對或有對價債務進行評估，或有對價公允價值的變動(支付變動除外)被確認為損益，並計入公司綜合經營報表的或有對價公允價值變動中。開發和監管里程碑的公允價值利用概率調整貼現現金流方法進行估計。淨銷售里程碑的公允價值是基於概率調整的銷售估計和估計折扣率，並利用期權定價模型蒙特卡洛模擬一系列可能的付款方案，然後對這些方案中的付款平均值進行貼現，以計算當前公允價值。在2021年第四季度，公司將淨銷售里程碑的估值方法從概率調整、貼現現金流法改為期權定價模型蒙特卡洛模擬。
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所使用的貼現率是根據相關候選產品的當前開發階段、公司針對該候選產品的具體開發計劃、根據完成開發階段的概率以及觸發或有付款的時間調整的與預期付款年份相關的信用風險的估計衡量標準。在估計成功的可能性時，該公司利用了來自幾個來源的關於類似里程碑事件的數據，包括行業研究和公司的經驗。或有代價的公允價值被歸類為3級負債，因為估值需要對目前市場上無法觀察到的因素進行大量判斷和估計。如果對估值的各種投入使用不同的假設，包括但不限於涉及成功概率、估計貼現率和預計付款年數的假設，估計公允價值可能顯著高於或低於所確定的公允價值。關於或有對價的補充資料見附註6。
租契
本公司根據ASU第2016-02號規定對其租賃安排進行説明，租賃(主題842)(“主題842”)。在專題842下，所有重大租賃安排一般在租賃開始時予以確認。營運租賃使用權(“ROU”)、資產及租賃負債於開始日期確認。對於初始期限為12個月或以下的租賃(短期租賃)，本公司不會記錄ROU資產和相應的租賃負債，本公司將這些租賃的租賃費用確認為在租賃期內發生的費用。
淨收益資產指本公司在合理確定的租賃條款內使用標的資產的權利，而租賃負債代表本公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。本公司的租賃條款可包括在合理確定將行使選擇權時延長或終止租約的選擇權。經營租賃ROU資產及負債於開始日期根據租賃期內租賃付款的現值確認。本公司主要使用基於開業日可用信息的遞增借款利率來確定租賃付款的現值。經營租賃ROU資產還包括與初始直接成本和預付款相關的任何租賃付款，不包括租賃激勵。租賃費用在租賃期內以直線法確認。該公司的租賃協議包含租賃和非租賃部分，一般單獨核算。關於本公司設施租賃的討論見附註8。
收入確認
公司根據ASC主題606記錄收入，與客户簽訂合同的收入(“主題606”)。本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、合作安排和金融工具。根據專題606，實體在其客户獲得對承諾的貨物或服務的控制權時確認收入，其數額反映了該實體預期從這些貨物或服務的交換中獲得的對價。為了確定實體確定在主題606的範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(I)識別與客户的合同；(Ii)識別合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當實體履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。本公司僅在實體可能收取其有權收取的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務的情況下，才將五步模式應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在主題606的範圍內，公司就評估每個合同中承諾的商品或服務，並確定那些是履行義務，並評估每個承諾的商品或服務是否是不同的。然後，公司根據其相對獨立的銷售價格將交易價格分配給每一種不同的履約義務。本公司確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。有關與3D Medicines Inc.的許可協議相關的公司收入確認的進一步討論，請參閲附註11。
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開發、監管和銷售里程碑及其他付款
在包括監管或開發里程碑付款的每項安排開始時，公司評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在公司或被許可方控制範圍內的里程碑式付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是可能實現的。該公司評估的因素包括科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險，以實現這一評估中的特定里程碑。在確定是否可能不會發生重大收入逆轉時，需要做出相當大的判斷。在隨後的每個報告期結束時，本公司會重新評估所有受限制的里程碑的實現概率，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。
對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括首次商業銷售時的里程碑付款和基於銷售水平的里程碑付款，這是客户與供應商關係的結果，且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司將在(I)發生相關銷售時，或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已履行或部分履行時，確認收入。到目前為止，該公司尚未確認其任何許可安排產生的任何特許權使用費收入。
研究和開發費用
研究和開發成本在發生時計入費用。在業績之前支付的研究和開發成本作為預付費用資本化，並在提供服務時確認為研究和開發費用。臨牀研究費用是研究和開發費用的一個組成部分，在合同規定的服務期內累加，並根據對工作水平和實際發生的費用的持續審查進行必要的調整。在監管部門批准產品之前支付的產品許可證付款和在監管部門批准產品之前實現的里程碑付款在發生的研究和開發費用期間支出。與監管批准相關的里程碑付款將資本化，並在資產剩餘使用壽命內攤銷至收入成本。
研發費用主要包括獲得的知識產權和研發材料、代表公司進行研發活動的第三方的費用以及相關的工資、福利和其他運營成本。本公司支出作為資產收購而獲得的知識產權研發項目，這些項目尚未達到技術上的可行性，並且未來沒有其他用途。
基於股票的薪酬
該公司按授予日的公允價值衡量員工和非員工董事股票獎勵，並以直線方式記錄獎勵歸屬期間的薪酬支出。
估計股票獎勵的公允價值需要輸入主觀假設，包括期權的預期壽命和股價波動性。當股票期權獎勵發生時，公司會對沒收進行核算。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型對其股票期權獎勵進行估值。在估計以股份為基礎的獎勵的公允價值時使用的假設代表管理層的估計，涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，管理層使用不同的假設，基於股份的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。
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股票期權的預期壽命是使用“簡化方法”估計的，因為公司對股票期權授予的未來行權模式和授予後的僱傭終止行為的合理預期所依據的歷史信息有限。簡化的方法是期權的行使期和合同期限之間的中點。對於股價波動，本公司使用可比上市公司作為其預期波動率的基礎來計算期權授予的公允價值，因為本公司沒有足夠的與預期期限相稱的自身股票的歷史定價信息。無風險利率基於與期權預期壽命相稱的美國國債收益率曲線。
有業績和服務條件的限制性股票單位
公司董事會已向某些員工授予限制性股票單位(“RSU”)，這些單位根據業績和服務條件授予。基於業績的RSU的公允價值在授予日計量，並以公司在該日的收盤價為基礎。在評估達到某些績效標準的概率後，如果提供了必要的服務期限，則按預期獲得的基於績效的RSU的數量確認補償費用。每季度記錄累計調整數，以反映與業績有關的條件的估計結果，直至結果確定和結算之日。當基於績效的RSU發生時，本公司將對其沒收進行核算。如果未達到或預計不會達到績效標準，則以前確認的與基於績效的RSU相關的任何補償費用將被沖銷。
僅有服務條件的限制性股票單位
董事會已向某些員工授予基於連續服務的RSU。授予員工的時間授予RSU每年授予四分之一四年了，只要員工繼續受僱於公司。時間歸屬RSU的公允價值於授出日計量，並以本公司於該日的收盤價為基礎。僅在服務條件下獲得時間的RSU的補償費用在適用的服務期限內以直線方式確認。本公司對發生的時間授予的RSU的沒收進行核算。以前確認的被沒收的RSU的補償費用在時間歸屬的RSU被沒收的期間沖銷。
所得税
本公司採用資產負債法核算所得税。遞延税項資產及負債乃就可歸因於現有資產及負債的賬面值與其各自計税基礎之間的差額及營業虧損及信貸結轉之間的差額而產生的估計未來税項影響而確認。遞延税項資產及負債以制定税率計量，預期適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應税收入。當遞延税項資產的部分或全部很可能無法變現時，提供估值準備。本公司確認在其所得税申報單上已經或預期採取的不確定税收狀況的好處，如果這種狀況更有可能持續下去的話。與未確認的税務頭寸相關的潛在利息和罰款在所得税費用中確認。不是在截至2021年12月31日或2020年12月31日的任何一年中，都確認了利息或罰款。
本公司根據FASB ASC 740-10在合併財務報表中確認因資產或負債的計税基礎與其報告金額之間的暫時性差異而產生的遞延税項後果的負債或資產。所得税會計“(”ASC 740-10“)。這些暫時性差異將導致在資產或負債的報告金額被收回或結清時，未來幾年的應納税或可扣除金額。ASC 740-10 要求在管理層確定遞延資產的全部或部分更有可能無法變現時，確定估值備抵。本公司按需要評估其遞延所得税淨資產及估值免税額的變現能力，至少每年一次。在本次評估期間，該公司結合圍繞其遞延所得税資產變現的其他正面和負面證據審查其收入預測，以確定是否需要估值撥備。估值免税額的調整將增加或減少本公司的所得税撥備或福利。確認和衡量與公司税務狀況相關的利益需要重大判斷，因為新法律、對現有法律的新解釋以及
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税務機關的裁決。實際結果與公司假設之間的差異或公司假設在未來期間的變化將記錄在它們被知曉的期間。
每股淨虧損
每股基本虧損的計算方法是將適用於普通股股東的淨虧損除以每個期間已發行普通股的加權平均股數。稀釋每股虧損包括可能行使或轉換證券所產生的影響(如有)，例如認股權證、股票期權及非既得限制性股票，將會導致發行普通股的增量股份。在計算每股基本和攤薄淨虧損時，由於存在淨虧損時，由於影響是反攤薄的，攤薄股份不包括在計算中，因此兩種計算的加權平均股數保持不變。
以下可能稀釋的已發行證券已被排除在稀釋加權平均流通股的計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 普通股認股權證 | 519 | | | 1,392 | |
| 股票期權 | 534 | | | 208 | |
| 限制性股票單位 | 200 | | | 170 | |
| 1,253 | | | 1,770 | |
最近通過的會計公告
2019年12月，FASB發佈了ASU第2019-12號，所得税(話題740)：簡化所得税會計除其他事項外，它消除了現行規則中有關期間內税收分配方法和計算過渡期所得税的方法的某些例外情況，並澄清了導致商譽計税基礎上升的交易的會計處理。該標準於2021年1月1日被本公司採用。這一新標準並未對公司的財務報表產生實質性影響。
尚未採用的最新會計準則
2020年8月，FASB發佈了ASU第2020-06號，債務--可轉換債務和其他期權(分專題470-20)和衍生工具和套期保值--實體自有權益的合同(分專題815-40)：實體自有權益的可轉換工具和合同的會計這除其他事項外，簡化了分配發行可轉換債務工具所得款項的會計模式。因此，在採納ASU的指導意見後，實體將不會在此類債務中單獨在股權中提出嵌入的轉換特徵。相反，他們將把可轉換債務工具完全作為債務入賬，並將可轉換優先股完全作為優先股入賬(即作為單一計算單位)，除非(I)可轉換債券包含需要根據ASC 815作為衍生工具進行分拆的特徵，或(Ii)可轉換債務工具是以相當高的溢價發行的。該標準將於2024年第一季度對公司生效，並允許及早採用。該公司目前正在評估採用這一準則對其合併財務報表的潛在影響。
In May 2021, ASU No. 2021-04, 發行人對獨立股權交易所某些變更的會計處理--分類書面看漲期權發佈的目的是澄清獨立股權分類書面看漲期權(如認股權證)的修改或交換的會計處理，這些期權在修改或交換後仍保持股權分類。這項ASU於2022年1月1日對本公司生效，預計不會對合並財務報表產生實質性影響。
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4. 商譽與無形資產
截至2021年12月31日的年度商譽和無形資產變動對賬如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| | 正在進行的研究和開發 | | 商譽 |
| 2020年12月31日 | $ | 5,700 | | | $ | 1,914 | |
| 減值費用 | (5,700) | | | — | |
| 2021年12月31日 | $ | — | | | $ | 1,914 | |
在2021年第四季度，本公司確認了一項減值費用，這與我們確定不太可能完成用於乳腺癌進一步開發的NPS的外發許可交易有關，並考慮到與NPS在其他腫瘤學適應症的潛在開發的早期臨牀開發階段相關的延遲開發時間表和較低的成功概率。本公司確定與核動力源相關的知識產權研發的賬面金額超過公允價值，並記錄了#美元5.7於截至2021年12月31日止年度計提減值準備百萬元，並將相關知識產權研發無形資產的公允價值減至零。關於公司如何確定其知識產權與發展的公允價值的討論見附註2。不是截至2020年12月31日止年度的減值費用。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，有不是與商譽相關的累計減值損失。
5. 協作和許可內協議
作為其業務的一部分，該公司與第三方簽訂許可內協議，通常要求根據許可資產在開發和商業階段的進展情況支付里程碑和特許權使用費。例如，在監管機構批准產品上市時，可能需要支付里程碑式的費用，公司可能需要根據產品淨銷售額的百分比支付版税。根據這些安排，任何時期所需的支出都可能是實質性的，而且可能會在不同時期有所波動。這些安排有時允許公司單方面終止產品的開發，從而避免未來的或有付款；然而，如果化合物成功達到臨牀測試目標，公司不太可能停止開發。
與紀念斯隆·凱特琳癌症中心達成獨家許可協議
2014年9月4日，公司與MSK簽訂了一份許可協議(“原MSK許可協議”)，根據該協議，公司獲得了MSK WT1多肽疫苗技術的獨家開發和商業化許可。除非根據原MSK許可協議的條款提前終止，否則原MSK許可協議將繼續以國家/地區和許可產品為基礎繼續，直至(I)包含該許可產品的最後一項有效索賠到期；(Ii)法律對該許可產品授予的任何市場排他期屆滿；或(Iii)十(10)從第一次在這個國家進行商業銷售起數年。
於2017年5月25日，本公司與MSK訂立經修訂及重訂的獨家許可協議(“MSK A&R許可協議”)。根據MSK A&R許可協議，該公司擴大了經修訂的原始MSK許可協議下的許可，包括通過利用某些專利和涵蓋此類多肽的其他權利的計劃，商業開發某些額外WT1多肽的許可。除其他變化外，MSK A&R許可協議還為MSK A&R許可協議中定義的每個額外的專利許可產品增加了某些里程碑式的付款。
2017年10月11日，本公司與MSK簽訂了第二份經修訂和重新簽署的獨家許可協議(“第二份MSK A&R許可協議”)。在第二個MSK A&R許可證下
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根據協議，公司和MSK延長了公司的某些里程碑日期，以換取增加的里程碑付款。
指南針Y產生了$0.1百萬於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內，根據第二份MSK A&R許可協議支付保證的最低使用費。此類費用已計入研發成本。
指南針Y產生了$0.2百萬在截至2021年12月31日的年度內，根據我們的許可向MSK支付的與3DMed協議相關的分許可費用包括在收入成本中。曾經有過不是截至2020年12月31日的年度內許可證收入成本。
默克公司臨牀試驗合作和供應協議
2017年9月21日，該公司通過默克公司的子公司Merck Sharp&Dohme B.V.(“默克子公司”)簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議(“默克協議”)，根據該協議，公司同意與默克子公司合作一項研究計劃，以評估GPS與默克的PD1阻滯劑Pembrolizumab在1/2期臨牀試驗中的聯合應用，招募最多5種癌症適應症的患者，包括血液惡性腫瘤和實體瘤，評估組合的有效性和安全性。比較聯合用藥的總體應答率和免疫反應標記物與基於可比患者羣體中單獨使用培溴利珠單抗的預先指定的應答率。
2018年第四季度，根據默克協議，該公司啟動了全球定位系統與默克公司的抗PD-1療法Keytruda®(培布羅利珠單抗)聯合治療WT1+復發或難治性腫瘤患者的1/2期多臂臨牀研究。2019年7月，該公司給該試驗中的第一名患者開了藥。2020年，該公司與默克公司決心將重點放在卵巢癌(第二或第三線)。2022年2月，該公司報告稱，該研究的登記工作已經完成。來自大多數可評估患者的數據預計將在2022年年中進行檢查，所有可評估患者的最終數據分析預計將於2022年底完成。
得克薩斯大學安德森癌症中心和亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會。
2006年9月11日，該公司根據Apthera與德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心(“MDACC”)和亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會(“HJF”)之間的許可協議獲得了權利和承擔了義務，該協議授予了一項涵蓋NPS的美國專利和幾項涉及將多肽用作疫苗的方法的美國和外國專利和專利申請的全球獨家權利。根據本許可證的條款，公司需要支付每年$#的維護費0.2百萬美元，最高可達$3.8臨牀里程碑付款，並根據NPS或根據許可技術開發的其他治療產品的銷售額，支付中位數至個位數的分級特許權使用費。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，公司發生了年度維護費，費用已計入研發成本。
6. 公允價值計量
下表介紹了公司在綜合資產負債表中按公允價值經常性計量的資產和負債信息(以千計)：
目錄表
塞拉斯生命科學集團，Inc.
合併財務報表附註--續
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 描述 | 2021年12月31日 | | 報價在
活躍的市場
(1級) | | 重要的其他人
可觀測
輸入(2級) | | 看不見
輸入量
(3級) |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金等價物 | $ | 21,000 | | | $ | 21,000 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 受限現金等價物 | 100 | | | 100 | | | — | | | — | |
| 按公允價值計量和記錄的總資產 | $ | 21,100 | | | $ | 21,100 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 負債： | | | | | | | |
| 可能以現金結算的認股權證 | $ | 40 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 40 | |
| 或有對價 | 296 | | | — | | | — | | | 296 | |
| 按公允價值計量和記錄的負債總額 | $ | 336 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 336 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 描述 | 2020年12月31日 | | 報價在
活躍的市場
(1級) | | 重要的其他人
可觀測
輸入(2級) | | 看不見
輸入量
(3級) |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金等價物 | $ | 34,959 | | | $ | 34,959 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 受限現金等價物 | $ | 100 | | | $ | 100 | | | | | |
| 按公允價值計量和記錄的總資產 | $ | 35,059 | | | $ | 35,059 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 負債： | | | | | | | |
| 可能以現金結算的認股權證 | $ | 55 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 55 | |
| 或有對價 | 4,633 | | | — | | | — | | | 4,633 | |
| 按公允價值計量和記錄的負債總額 | $ | 4,688 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 4,688 | |
截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，本公司並無將任何金融工具移入或移出3級分類。關於截至2021年12月31日的年度權證負債公允價值變動的對賬，見附註10。
本公司按公允價值列報或有對價負債，並在每個報告期結束時使用第3級投入計量。或有對價涉及Galena於二零一一年收購Apthera，Inc.，以及基於實現與NPS有關的某些開發、監管和淨銷售里程碑的未來或有付款。或有代價可由本公司選擇以現金或普通股支付，惟本公司除非事先根據納斯達克市場規則第5635(A)條獲得股東批准，否則不得發行任何股份以滿足任何或有代價。
對2021年12月31日終了年度和2020年12月31日終了年度或有對價負債公允價值變動的對賬如下(單位：千)：
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| | | | | |
| | 公允價值
測量結果
使用重要的
看不見
輸入量
(3級) |
| 或有對價，2019年12月31日 | $ | 4,912 | |
| 或有對價估計公允價值變動 | (279) | |
| 或有對價，2020年12月31日 | 4,633 | |
| 或有對價估計公允價值變動 | (4,337) | |
| 或有對價，2021年12月31日 | $ | 296 | |
在截至2021年12月31日的年度內，重大不可觀察到的投入進行了調整，這與我們確定不太可能完成用於乳腺癌進一步發展的NPS的外發許可交易有關，並考慮到延遲的開發時間表以及與NPS在其他腫瘤學適應症潛在開發的早期臨牀開發階段相關的較低成功概率。關於本公司如何確定其或有對價的公允價值的進一步討論，請參閲附註2。
在對或有對價負債進行估值時，使用了以下無法觀察到的重大投入：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 無法觀察到的輸入 | | 截至2021年12月31日 | | 截至2020年12月31日 |
| 潛在的里程碑付款 | | $0 - $30百萬 | | $0 - $30百萬 |
| 貼現率 | | 15.5 | % | | 6.6 | % |
| 累計成功概率 | | 5.3 | % | | 33.0 | % |
| 預計付款年數 | | 2028 - 2031 | | 2026 - 2029 |
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7. 資產負債表賬户
預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 臨牀試驗成本 | $ | 1,309 | | | $ | 95 | |
| 保險 | 217 | | | 221 | |
| 專業費用 | 36 | | | 49 | |
| 其他 | 27 | | | 30 | |
| 預付費用和其他流動資產 | $ | 1,589 | | | $ | 395 | |
應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 臨牀試驗成本 | $ | 1,325 | | | $ | 631 | |
| 補償及相關福利 | 989 | | | 812 | |
| 專業費用 | 165 | | | 276 | |
| | | |
| 其他 | 161 | | | 194 | |
| 應計費用和其他流動負債 | $ | 2,640 | | | $ | 1,913 | |
8. 法律程序、承諾和或有事項
法律訴訟
本公司不時面對各種待決或威脅的法律行動及法律程序，包括在其正常業務過程中出現的法律行動及法律程序，當中可能包括僱傭事宜、違約糾紛及股東訴訟。這種行動和程序受到許多不確定因素和結果的影響，這些結果不能有把握地預測，也可能在很長一段時間內不為人所知。本公司在其綜合財務報表中記錄與索賠相關的費用，包括未來的法律費用、和解和判決，當本公司評估可能出現虧損並且可以合理估計金額時，本公司在合併財務報表中記錄與索賠相關的負債。如果對可能損失的合理估計是一個範圍，則公司記錄對損失的最可能估計，或者當該範圍內的任何金額都不是比任何其他金額更好的估計時，記錄最小金額。本公司披露或有負債，即使該負債不可能發生或其金額不可估測，或兩者兼而有之，如有合理可能已招致重大損失。管理層認為，截至本公告日期，與該等事項有關的負債金額(如有)，不論是個別或整體而言，均不會對本公司的綜合經營業績、財務狀況或現金流量造成重大影響。
目錄表
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合併財務報表附註--續
該公司的前身加萊納捲入了多起法律訴訟和行政訴訟，包括州和聯邦的股東集體訴訟。2021年，該公司解決了所有剩餘的Galena遺留訴訟如下：
•某些假定的股東證券集體訴訟最初是在2017年對Galena提起的，其中包括Galena和Galena的某些前高管和董事未能披露Galena的某些促銷做法據稱是不當的，這些指控的失敗使Galena關於其業務的聲明具有誤導性。這些訴訟與美國新澤西州地區法院指定的主要原告合併。於2021年，本公司與該訴訟的原告達成和解，並於2021年11月獲得法院初步批准，並由適用於此案的董事及高級職員保單全面承保。法院於2022年2月24日獲得了最終批准。
•2017年3月，向美國新澤西州地區法院提起衍生品訴訟，指控Galena的前董事和Galena名義上是被告。2017年7月，加利福尼亞州法院對Galena的前董事和名義被告Galena提起衍生品訴訟。2018年1月，美國新澤西州地區法院向美國新澤西州地區法院提起衍生品訴訟，指控Galena的前董事、高管和員工以及公司名義上是被告。這些指控旨在根據與推定的股東證券集體訴訟中指控的基本相似的事實，代表公司對其前董事以及在某些指控中針對公司某些前高級管理人員和前員工的違反受託責任的衍生品索賠。本公司與原告就以下事項達成和解三美國新澤西州地區法院於2021年11月19日批准的案件，並由適用於這些案件的公司董事和高級管理人員保險單全額承保。
與發展、監管和商業里程碑付款及業務合併有關的或有對價
本公司收購仍在開發中的資產，並與第三方達成研究和開發安排，通常需要根據資產在開發階段的進展情況支付里程碑和特許權使用費。例如，在監管機構批准產品上市時，可能需要支付里程碑付款。在某些協議中，公司被要求根據銷售額的百分比支付特許權使用費。
這些安排可能個別是重大的，如果這些安排涵蓋的多個產品在同一時期達到里程碑的情況不太可能發生，費用的總費用可能對運營結果產生重大影響。此外，這些安排通常賦予公司單方面終止產品開發的酌處權，這將使公司能夠避免支付或有付款；然而，如果化合物成功達到臨牀測試目標，公司不太可能停止開發。關於本公司在協作和許可協議下的承諾以及或有對價承諾的更多信息，請參閲附註5。
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租契
該公司在紐約擁有一份不可撤銷的辦公空間運營租約，從2020年6月5日開始，租期至2024年12月31日。在租賃開始時，公司確認了當前的經營租賃負債#美元。0.1百萬美元和非流動經營租賃負債#美元0.9100萬美元，相應的ROU資產為1.0百萬美元，這是根據租賃最低租金付款的現值計算的。在ASC主題842項下，用於説明公司經營租賃的貼現率是公司估計的增量借款利率為13%。截至2021年12月31日，租約的剩餘期限為3.0好幾年了。
與公司經營租賃有關的租金支出約為#美元。0.3百萬美元和美元0.4截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。該公司支付了與經營租賃有關的現金約#美元。0.3在截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年中，
自2021年12月31日起，公司不可撤銷經營租賃的未來最低租金支付如下(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| 最低租賃付款總額： | | |
| | |
| 2022 | | $ | 311 | |
| 2023 | | 321 | |
| 2024 | | 330 | |
| 未來最低租賃付款總額 | | 962 | |
| 減去：推定利息 | | (154) | |
| 經營租賃負債 | | $ | 808 | |
2021年12月6日，本公司簽訂了一項分租修正案，以擴大其在紐約的辦公空間。根據協議，在分地主騰出並將空間騰出並準備好使用之前，轉租的開始將不會開始，直到2022年2月21日才發生。因此，截至2021年12月31日止年度的綜合財務報表並無確認與分租修訂相關的金額。2022年2月22日，公司接管了這個空間，並將開始支付大約$的額外租金，從而達到了開工日期0.2到2024年12月31日，每年100萬美元。
9. 股東權益
優先股
該公司已授權多達5,000,000優先股股份，$0.0001每股面值，用於發行。有幾個不是截至2021年12月31日和2020年12月31日的已發行優先股。
普通股
該公司已授權多達350,000,000普通股股份，$0.0001每股面值，用於發行。
於2021年4月16日，本公司與Cantor Fitzgerald&Co.(“代理商”)訂立銷售協議。在銷售協議期限內，本公司可不時發售普通股股份，總髮行價最高可達$50.0毛收入為百萬美元。代理商將收取相當於以下金額的費用3出售的所有普通股的銷售總價的%。於截至2021年12月31日止年度內，本公司出售786,927根據銷售協議以平均價格$出售普通股12.04每股淨收益合計約為$9.0百萬美元。
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於2020年12月13日，本公司與若干投資者訂立證券購買協議，據此，本公司同意以本公司直接向投資者進行的登記直接發售(“2020年12月登記直接發售”)方式發行及出售合共2,320,000普通股，面值$0.0001每股，發行價為$7.00每股總收益約為$16.2百萬美元。扣除配售代理費及相關發售開支後，本公司從2020年12月註冊直接發售所得款項淨額約為$15.0百萬美元。
於二零二零年七月三十一日，本公司與若干投資者訂立證券購買協議，據此，本公司同意以私募方式直接向投資者發行及出售(“二零二零年七月管道發售”)，2,744,078購買其普通股和配套認股權證的股份總額最多為2,744,078普通股，合併收購價為$3.335每股及隨附的認股權證。認股權證於發行時可即時行使，行使價為$。3.30每股，並將到期五年自簽發之日起生效。2020年7月的管道發售於2020年8月4日結束。扣除配售代理費及相關發售開支後，本公司從2020年7月管材發售所得款項淨額約為$8.5百萬美元。
於2020年1月9日，本公司與若干投資者訂立證券購買協議，據此，本公司同意以本公司直接向投資者進行的登記直接發售(“2020年1月登記直接發售”)方式發行及出售：(I)合共1,189,000普通股，面值$0.0001每股，發行價為$3.9825每股及(Ii)合共448,800普通股可行使預資權證，發行價為$3.9725每份預先出資的認股權證，總收益約為$6.5在扣除配售代理費及相關招股開支前，本公司將於配售代理費及相關招股費用中扣除。於同時進行的私募中，本公司向參與2020年1月登記發售的投資者發行合共可行使的認股權證818,900普通股，行使價為$3.93每股。每份認股權證在發行時即可行使，並將於發行日期起計五年半屆滿。扣除配售代理費及相關發售開支並不包括行使任何認股權證後，本公司從2020年1月登記直接發售所得款項淨額約為$6.0百萬美元。
為未來發行保留的普通股股份如下(以千計)：
| | | | | |
| | 2021年12月31日 |
| 未清償認股權證 | 519 | |
| 未償還股票期權 | 534 | |
| 已發行的限制性股票單位 | 200 | |
| 根據公司2019年股權激勵計劃為未來發行預留的期權 | 449 | |
| 根據員工購股計劃為未來發行預留的股份 | 311 | |
| 為未來發行預留的普通股總股份 | 2,013 | |
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10. 收購普通股股份的認股權證
以下是該公司在截至2021年12月31日的年度內收購普通股活動股份的認股權證摘要(單位為千股，每股數據除外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 認股權證發行 | 傑出，2020年12月31日 | | 已鍛鍊 | | 未清償，2021年12月31日 | | 每股行權價 | | 期滿 | |
| 歸類為股權的權證： | | | | | | | | | | |
| 2020年1月服務 | 719 | | | (410) | | | 309 | | | $ | 3.93 | | | 2025年7月 | |
| 2020年7月提供管材 | 445 | | | (420) | | | 25 | | | $ | 3.30 | | | 2025年8月 | |
| 2018年7月產品 | 141 | | | (9) | | | 132 | | | $ | 7.50 | | | 2023年7月 | |
| 2019年3月演習協議 | 63 | | | (33) | | | 30 | | | $ | 7.50 | | | 2024年3月 | |
| 其他 | 10 | | | (1) | | | 9 | | | $ | 306.66 | | | 2022年12月-2024年6月 | |
| 1,378 | | | (873) | | | 505 | | | | | | |
| 歸類為責任的權證： | 14 | | | — | | | 14 | | | $ | 729.94 | | | 2022年1月至2023年11月 | |
| 1,392 | | | (873) | | | 519 | | | | | | |
收購普通股的權證主要由股權分類權證組成。此外，收購普通股的認股權證可能需要公司以現金結算，這是責任分類認股權證。
歸類為股權的權證
股權分類認股權證包括收購與以前的股權融資有關的普通股的認股權證。在評估收購普通股的權證的股權分類時，本公司考慮了ASC 815-40中規定的條件，衍生品和套期保值，實體自身權益的合同(“ASC 815-40”)。ASC 815-40中的條件不受概率評估的影響。收購普通股的權證不屬於ASC 480中的責任標準，區分負債與股權，因為它們不是可賣出的，也不代表具有可贖回基礎證券的工具。收購普通股股份的權證確實符合ASC 815下衍生工具的定義，但符合範圍例外，因為它們與本公司自己的股票掛鈎，如果獨立，將被歸類為永久股權。
歸類為負債的權證
負債分類認股權證包括收購與以前的股權融資有關的普通股的認股權證。這些認股權證可能以現金結算，並被確定不與該公司的普通股掛鈎。責任分類認股權證歸類於上表未清償的其他認股權證。未清償認股權證計入負債的估計公允價值於每個資產負債表日釐定。自最近一個資產負債表日起認股權證負債估計公允價值的任何減少或增加，均作為認股權證負債公允價值的變動記錄在綜合經營報表中。計入負債的認股權證的公允價值使用布萊克-斯科爾斯定價模型進行估算，計入的投入如下：
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| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 無風險利率 | 0.65 | % | | 0.16 | % |
| 波動率 | 131.04% | | 150.38% |
| 預期期限(年) | 1.75 | | 2.75 |
| 預期股息收益率 | — | % | | — | % |
| 執行價 | $ | 7.50 | | | $ | 7.50 | |
權證負債在截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的公允價值變動如下(以千計)：
| | | | | |
| 認股權證法律責任 |
| 認股權證責任，2019年12月31日 | $ | 52 | |
| |
| 行使認股權證的公允價值 | (94) | |
| 認股權證公允價值變動 | 97 | |
| 權證責任，2020年12月31日 | 55 | |
| |
| |
| 認股權證公允價值變動 | (15) | |
| 權證責任，2021年12月31日 | $ | 40 | |
認股權證變更產生的被視為股息
2020年1月2日，本公司修訂了2019年3月的行權協議認股權證，規定行權價格為$7.50每股(須經股票分拆等調整)。降低的行權價格63,000新的權證使這些權證的公允價值增加了約#美元。0.1於截至2020年12月31日止年度內錄得百萬元，記作視為股息，增加普通股股東應佔淨虧損及額外實收資本。預期波動率假設基於本公司的隱含波動率。預期壽命假設是基於認股權證的剩餘合同條款。無風險利率是基於零估值時的有效票面利率。定價模型中使用的股息收益率為零，因為公司目前無意對其普通股股票支付現金股息。
11. 與3D Medicines，Inc.的許可證收入。
與3D Medicines，Inc.簽訂獨家許可協議。
於2020年12月，本公司連同其全資附屬公司SLSG Limited，LLC與3D Medicines Inc.(“3DMed”)訂立獨家許可協議(“3DMed許可協議”)，據此，本公司根據本公司擁有或控制的若干知識產權，授予3DMed一個可再許可的附帶特許權使用費許可，以開發、製造及製造GPS及七價GPS(“GPS Plus”)候選產品(“GPS許可產品”)，用於中國內地、香港、澳門及臺灣(“3DMed地區”)的所有治療及其他診斷用途。許可證是排他性的，除非某些專有技術已經非排他性地許可給公司，並且在非排他性的基礎上再許可給3DMed。該公司保留全球定位系統授權產品在世界其他地區的開發權、製造權和商業化權利。
作為對公司授予的權利的部分對價，3DMed同意向公司支付(I)一次性預付現金#美元7.5百萬美元，以及(Ii)總計不超過$的里程碑付款194.5在實現某些技術轉讓、開發和監管里程碑以及基於特定日曆年全球定位系統許可產品在特定日曆年的某些淨銷售額門檻的銷售里程碑後，總銷售額將達到600萬歐元。本公司負責提供許可的技術和數據(“3DMed許可證”)以及轉讓某些技術和製造專有技術(“專有技術轉讓”)。
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3DMed還同意根據3DMed地區GPS許可產品年淨銷售額的百分比支付分級使用費，範圍從較高的個位數到較低的兩位數。特許權使用費按逐個GPS許可產品和逐個地區的基礎支付，從GPS許可產品在一個地區的第一次商業銷售開始，一直持續到(I)日期(I)15自在該地區收到該GPS許可產品的營銷授權之日起數年，以及(Ii)10自在該地區覆蓋或主張該GPS許可產品的許可專利的最後一項有效權利要求到期之日起數年。特許權使用費在某些情況下可能會降低，包括在特定地區存在對GPS許可產品的仿製競爭時。
3DMed負責與3DMed區域內GPS許可產品的開發、獲得監管批准和商業化相關的所有費用。3DMed需要盡商業上合理的最大努力開發和獲得監管部門的批准，並在收到監管部門批准後，在3DMed地區將GPS許可產品商業化。3DMed和公司之間已經成立了一個聯合開發委員會，以協調和審查3DMed區域內GPS許可產品的開發、製造和商業化計劃。本公司和3DMed還同意真誠地談判臨牀供應協議、商業供應協議和相關質量協議的條款和條件，根據這些協議，公司將製造或已經制造和供應3DMed在3DMed地區開發和商業化GPS許可產品所需的所有數量的GPS許可產品，直到3DMed獲得3DMed或其指定的合同製造機構在3DMed地區製造GPS許可產品所需的所有批准為止。
3DMed許可協議將在3DMed對公司的所有付款義務到期之日起，以逐個GPS許可產品和地區為基礎到期。在3DMed許可協議到期後，授予3DMed的許可將成為全額、永久和不可撤銷的。任何一方都可以終止3DMed許可協議，因為另一方在治療期過後或發生某些破產事件時發生重大違約行為。如果3DMed或其關聯公司或分被許可人對許可專利的有效性或可執行性提出質疑，公司可終止3DMed許可協議。在此之後的任何時間兩年制在生效日期的週年紀念日，3DMed有權為方便起見終止3DMed許可協議，但受某些要求的限制。如果由於美國出口法律和法規的變化而禁止或推遲向3DMed授予許可，3DMed可在事先通知公司的情況下終止3DMed許可協議。
3DMed許可協議包括此類交易的慣例陳述和保證、契約和賠償義務。
收入確認
該公司評估了3DMed許可協議，並得出結論，3DMed是客户，該合同應根據ASC 606進行評估。在確定公司在履行協議項下的義務時根據ASC 606確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)衡量交易價格，包括對可變對價的任何限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)在公司履行每項履約義務時確認收入。
該公司確定3DMed許可和專有技術轉讓是3DMed許可協議下的重大承諾。該公司確定，3DMed許可證和技術訣竅的轉讓沒有區別。因此，就ASC 606而言，本公司決定，上述兩項重大承諾應合併為一項履行義務。
公司確定單一履約義務的初始交易價格為#美元9.5百萬美元，其中包括$7.5百萬美元的預付費用以及$2.0在3DMed許可協議開始時被評估為可能實現的開發里程碑，因此沒有
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受約束。該公司實現了2.0在截至2021年12月31日的一年中，這些里程碑達到了100萬個。該公司認定，美元192.5在未來的某些開發、法規和銷售里程碑是可變的考慮因素，但在開始時會受到限制。在隨後的每個報告期結束時，本公司將重新評估受限制的未來開發、監管和銷售里程碑的實現概率，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都將在累積追趕的基礎上進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。
對於基於銷售的特許權使用費，公司將在發生相關銷售時確認收入。到目前為止，該公司尚未確認其任何許可安排產生的任何特許權使用費收入。
由於3DMed受益於與3DMed許可證和技術轉讓相關的綜合單一履行義務，因此本公司確認了技術轉讓期間的交易價格，最終於2021年第二季度敲定。確認的收入基於產出方法，使用直線慣例來衡量進展，公司認為這合理地近似了其履行合併業績義務的努力。該公司確認了$7.6在截至2021年12月31日的一年中，許可收入為百萬美元。截至2021年12月31日，單一履約義務的初始交易價格為1美元。9.5百萬元已被完全確認為授權收入。
下表彙總了公司在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內的遞延收入活動(單位：千)：
| | | | | | | | |
| 遞延收入，2019年12月31日 | | $ | — | |
| 加法 | | 7,500 | |
| 已確認收入 | | (1,900) | |
| 遞延收入，2020年12月31日 | | 5,600 | |
| 加法 | | 2,000 | |
| 已確認收入 | | (7,600) | |
| 遞延收入，2021年12月31日 | | $ | — | |
合同採購成本
公司產生的合同購置費用(佣金)記錄為合同資產，總額約為#美元。1.43,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，這些成本在技術轉讓期間通過一般和行政費用攤銷，與確認許可收入的時間相稱。該公司確認了$1.1百萬美元和美元0.3在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，與這些成本相關的費用分別為100萬英鎊。
許可證收入成本
該公司產生了$0.2在截至2021年12月31日的年度內，根據其許可證向MSK支付的與3DMed許可證相關的分許可費用為100萬美元。曾經有過不是截至2020年12月31日的年度內許可證收入成本。
12. 基於股票的薪酬
2017股權激勵計劃
2017年12月29日，2017年度股權激勵計劃獲得公司股東批准，目前允許最多發行24,2042019年9月10日前授予的普通股基礎股票期權的股份。2017年股權激勵計劃於2019年股權激勵計劃獲批准後終止，但須受2017年股權激勵計劃授予的未償還購股權所規限，該等購股權於到期後仍可供本公司員工及董事行使。
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2019年股權激勵計劃
2019年9月10日，2019年股權激勵計劃獲得公司股東批准，目前允許發行最多(I)200,000與授予以股票為基礎的獎勵有關的普通股，包括股票期權、限制性股票、限制性股票單位、股票增值權和其他被認為適當的獎勵類型，加上(Ii)根據本公司2017年股權激勵計劃授予的獎勵所代表的任何普通股，該等普通股在沒有交付普通股的情況下被沒收、到期或註銷，或導致普通股於2019年9月10日或之後被沒收退還給本公司。截至2021年12月31日，2,6842017年股權激勵計劃下的普通股在2019年9月10日後被沒收，可供未來發行。
根據2019年股權激勵計劃預留供發行的股票數量將於每年1月1日自動增加，期限不超過四年了，自2020年1月1日起至2023年1月1日止(包括在內)，款額相等於(I)5占上一會計年度末已發行普通股總數的%；(2)董事會或授權委員會確定的數額。截至2021年12月31日，449,476根據2019年股權激勵計劃，普通股被保留用於未來的授予。根據2019年股權激勵計劃預留髮行的股份數量自動增加到1,244,2582022年1月1日。
下表彙總了分別於2021年12月31日和2020年12月31日終了的合併業務報表中基於股票的薪酬費用的構成部分(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| 研發 | | | | | $ | 126 | | | $ | 14 | |
| 一般和行政 | | | | | 885 | | | 564 | |
| 基於股票的薪酬總額 | | | | | $ | 1,011 | | | $ | 578 | |
購買普通股股份的選擇權
該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來估計股票獎勵的公允價值，並分別對截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內授予的股票期權使用了以下假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | |
| 2021 | | 2020 | | | | | | |
| 無風險利率 | 1.05 | % | | 0.62 | % | | | | | | |
| 波動率 | 121.53 | % | | 106.24 | % | | | | | | |
| 預期壽命(年) | 6.18 | | 6.15 | | | | | | |
| 預期股息收益率 | — | % | | — | % | | | | | | |
於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內授出之購股權之加權平均授出日期公允價值為6.98及$1.53，分別為。
公司的預期普通股價格波動率假設是基於公司自身的隱含波動率以及一籃子可比公司的隱含波動率。員工補助金的預期壽命假設基於簡化方法，該方法將公司期權的合同期限平均為十年平均歸屬期限為四年了平均價格為六年了。非僱員的預期壽命假設是基於期權的合同條款。股息收益率假設為零因為公司從未派發過現金股息，目前也無意這樣做。每筆贈款使用的無風險利率也是以現行的短期利率為基礎的。這個
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公司在發生沒收時會對其進行會計處理，因此，未償還的股票期權等同於既得股票期權，並預計將授予股票期權。
截至2021年12月31日，2.1與未償還股票期權有關的未確認補償成本，預計將在加權平均期間確認為公司運營費用的組成部分2.69好幾年了。
下表彙總了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 總計
數量
共享(以千計) | | 加權
平均值
鍛鍊
每股價格 | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 集料
固有的
價值
(單位：千) |
| 截至2020年1月1日未償還 | 22 | | | $ | 112.81 | | | | | |
| 授與 | 186 | | | 1.87 | | | | | |
| 截至2020年12月31日未償還 | 208 | | | 13.38 | | | | | |
| 授與 | 326 | | | 8.00 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還債務 | 534 | | | $ | 10.09 | | | 8.77 | | $ | 681 | |
| 於2021年12月31日歸屬並可行使 | 111 | | | $ | 20.39 | | | 8.01 | | $ | 345 | |
截至2021年12月31日，已發行和可行使股票期權的總內在價值是根據公司普通股於2021年12月31日在納斯達克資本市場公佈的收盤價$計算得出的。5.53每股。總內在價值等於本公司普通股的收盤公允市值與標的股票期權行權價之間的正差額。
時間授予的RSU和具有性能條件的RSU
公司根據公司2019年股權激勵計劃授予了RSU，該計劃將以普通股的形式結算。截至2021年12月31日，0.6與未確認的RSU有關的未確認補償成本，預計將在加權平均期間確認為公司運營費用的組成部分2.39好幾年了。
下表彙總了公司在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內的RSU活動：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股份總數
(單位：千) | | 加權平均授予日期每股公允價值 |
| 未歸屬於2019年12月31日 | | — | | | $ | — | |
| 授與 | | 170 | | | $ | 1.89 | |
| 既得 | | — | | | $ | — | |
| 未歸屬於2020年12月31日 | | 170 | | | $ | 1.89 | |
| 授與 | | 40 | | | $ | 8.00 | |
| 既得 | | (10) | | | $ | 8.00 | |
| 未歸屬於2021年12月31日 | | 200 | | | $ | 2.81 | |
2021年員工購股計劃
2021年4月22日，董事會通過了2021年6月8日經公司股東批准的2021年員工購股計劃(簡稱2021年ESPP)。2021年ESPP允許員工
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貢獻最多到20按美國國税局規定每年最高25,000美元的現金收入，用於在每半年一次的購買日購買公司普通股。2021年ESPP允許符合條件的員工以相當於以下價格的每股價格購買普通股85每股開始或結束時普通股公允市值較低的百分比六個月2021年ESPP期間的要約期。第一個發行期從2021年9月開始。目前有300,000根據2021年ESPP為發行保留的普通股。
2017年度員工購股計劃
公司還制定了2017年度員工購股計劃(“2017 ESPP”)。截至2021年12月31日，董事會尚未建立2017年ESPP和不是股票已根據2017年ESPP交付。確實有11,302截至2021年12月31日，根據2017年ESPP為發行保留的普通股。
13. 所得税
該公司的所得税前虧損情況如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 美國 | $ | (6,956) | | | $ | (4,664) | |
| 非美國 | (13,980) | | | (12,110) | |
| $ | (20,936) | | | $ | (16,774) | |
聯邦和州所得税(福利)的組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 當前 | | | |
| 聯邦制 | $ | — | | | $ | — | |
| 狀態 | 2 | | | 5 | |
| 外國 | — | | | — | |
| 總電流 | 2 | | | 5 | |
| 遞延費用 | | | |
| 聯邦制 | (239) | | | — | |
| 狀態 | — | | | (22) | |
| 外國 | — | | | — | |
| 延期合計 | (239) | | | (22) | |
| 所得税優惠總額 | $ | (237) | | | $ | (17) | |
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遞延税金淨資產的構成如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 9,059 | | | $ | 7,155 | |
| 基於股票的薪酬 | 140 | | | 75 | |
| 許可扣除延期 | 3,236 | | | 4,059 | |
| 或有對價 | 62 | | | 973 | |
| 租賃責任 | 170 | | | 208 | |
| 其他 | 217 | | | 190 | |
| 遞延税項總資產 | 12,884 | | | 12,660 | |
| 估值免税額 | (12,732) | | | (11,514) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | 152 | | | $ | 1,146 | |
遞延納税總額負債的構成如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 為税務目的不受未來攤銷影響的正在進行的研究和開發 | $ | — | | | $ | 1,197 | |
| 使用權資產 | 152 | | | 188 | |
| 遞延税項總負債 | $ | 152 | | | $ | 1,385 | |
遞延税項淨負債如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 遞延税項淨資產 | $ | 152 | | | $ | 1,146 | |
| 遞延税項總負債 | 152 | | | 1,385 | |
| 遞延税項淨負債 | $ | — | | | $ | 239 | |
所得税撥備與將聯邦法定税率適用於所得税前淨虧損計算的撥備不同，如下所示：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2021 | | 2020 |
| 美國聯邦法定所得税率 | (21.0) | % | | (21.0) | % |
| 扣除聯邦福利後的州税和地方税 | (0.2) | % | | 2.5 | % |
| 外幣利差 | 14.0 | % | | 15.2 | % |
| 永久性差異 | 0.2 | % | | 0.2 | % |
| | | |
| | | |
| 或有對價 | — | % | | 0.1 | % |
| 其他 | 0.1 | % | | 11.0 | % |
| 估值免税額 | 5.8 | % | | (8.1) | % |
| | | |
| 有效所得税率 | (1.1) | % | | (0.1) | % |
截至2021年12月31日，該公司的國內聯邦和州淨營業虧損結轉約為$42.6百萬美元和美元2.0分別可用於減少到期的未來應納税所得額
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從2027年開始。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的所得税優惠涉及無限留存遞延税項負債。
根據《國税法》的規定，淨營業虧損(“NOL”)和税收抵免結轉須由國税局和國家税務機關進行審查和可能的調整。如果大股東的所有權權益在三年期間累計變動超過50%(分別根據1986年《國税法》第382和383條以及類似的國家税務規定)，NOL和税收抵免結轉可能會受到年度限制。這可能會限制公司每年可以用來抵消未來應納税所得額或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額(如果有)將根據緊接所有權變更前的公司價值確定。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。本公司自成立以來已完成多項融資，這可能已導致美國國税法第382和383條所界定的控制權變更，或可能導致未來控制權變更。結轉的淨營業虧損和税收抵免的使用可能受到《1986年國税法》(經修訂)第382節以及類似的國家規定所界定的“所有權變更”規則的限制。這一年度限制可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。
在評估對估值準備的需求時，公司可能會利用來自無限壽命無形資產的無限壽命遞延税項負債作為未來的收入來源。本公司在收購會計中記錄的IPR&D可用作未來沖銷臨時差額所產生的收入來源，這些差額可抵銷2017年後無限期生存的NOL。因此，本公司被允許抵消2018年1月1日之後產生的NOL的無限期遞延納税義務，最高限額為80%。估值免税額增加#美元。1.2截至2021年12月31日止年度的減值百萬元，這是由於本年度本公司的知識產權研發記錄的減值費用及相關遞延税項負債的減少所致。
該公司在美國和各州司法管轄區提交所得税申報單。本公司於2015課税年度及以後須接受税務審查。本公司不會確認基於所採取的税務立場的技術優點而不太可能得到支持的税收優惠。在評估其未確認的税收優惠時，本公司分析了其在所有聯邦、州和外國申報司法管轄區的納税申報頭寸，以及這些司法管轄區內所有開放年度的所得税申報情況。
截至2021年12月31日，該公司沒有未確認的税收優惠、應計利息或與不確定的税收狀況相關的罰款。本公司並不認為其未確認的税務優惠在接下來的12個月內會有重大改變的合理可能性。
在評估遞延税項資產的變現能力時，管理層會考慮是否部分或全部遞延税項資產在短期內不會變現的可能性較大。遞延税項資產的最終變現取決於在這些臨時差額可扣除期間產生的未來應納税所得額。
為應對新冠肺炎疫情，美國於2020年3月簽署了《冠狀病毒援助、救濟和經濟證券法》(CARE法案)，使之成為法律。《2021年美國救援計劃法案》(簡稱《美國救援計劃》)隨後於2021年3月11日簽署成為法律，作為CARE法案的後續法案，旨在為持續的新冠肺炎大流行提供額外的救濟。CARE法案和美國救援計劃調整了税法中的一些條款，其中包括某些扣除的計算和資格、淨營業虧損和税收抵免的處理、與PPP貸款延期有關的條款。CARE法案和美國救援計劃的頒佈對公司截至2021年和2020年12月31日的年度的所得税撥備或綜合財務報表沒有實質性影響。
14. 員工福利計劃
該公司發起了401(K)計劃。僱員在就業開始時就有資格參加。參與者可以選擇延期支付一部分工資，併為401(K)計劃向上繳款
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達到《國税法》所允許的限額。本公司為每個選擇在該計劃年度繳納遞延税款的參與者提供相應的計劃繳費。該公司提供了等額捐款，數額約為#美元。75,000及$43,000分別截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度。這些款項已記入合併業務報表。僱主的供款立即授予。
15. 後續事件
該公司對截至這些合併財務報表發佈之日的2021年12月31日之後發生的所有事件或交易進行了評估。除下文所披露及綜合財務報表附註內其他事項外，本公司並無任何重大後續事項。
項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
術語“披露控制和程序”是指我們的控制和其他程序，旨在確保我們根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中需要披露的信息被累積並傳達給我們的管理層，包括同時擔任我們的主要財務官的我們的主要高管，或執行類似職能的人員，以便及時做出關於所需披露的決定。
我們在管理層的監督和參與下，對我們的披露控制和程序的有效性(如交易法規則13a-15(E)和15d-15(E)所界定的)進行了評估，其中包括我們的主要高管，他也是我們的代理主要財務官。基於這項評估，我們兼任首席財務官的首席執行官得出結論，截至本報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序是有效的，以確保根據交易所法案提交的報告中需要披露的信息在規定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並被積累和傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官，他也是我們的首席財務官，以便及時做出關於必要披露的決定。
我們的首席執行官同時也是我們的主要財務官，他並不期望我們的披露控制或內部控制將防止所有錯誤和所有欺詐。儘管我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理的保證，但無論控制系統的構思和運作如何完善，都只能提供合理的、但不是絕對的保證，確保達到系統的目標。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證我們公司內的所有控制問題和舞弊事件(如果有的話)都已被發現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為一個簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，如果個人存在這樣做的願望，就可以繞過控制。不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功地實現其規定的目標。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。在首席執行官、高級副總裁、財務和首席會計官的監督下，我們的管理層根據#年的框架對財務報告內部控制的有效性進行了評估。內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。
獨立註冊會計師事務所認證報告
本報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的認證報告。根據《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》第989G條，管理層的報告不受我們獨立註冊會計師事務所的認證，該條款豁免了較小的報告公司的審計師認證要求。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的一年內，我們對財務報告的內部控制(根據外匯法案規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
項目9B。其他信息
沒有。
第三部分
項目10.董事、高管和公司治理
第10項所要求的信息引用自本公司的委託書，根據第14A條的規定，委託書將在本公司2021財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會2022年股東周年大會。
項目11.高管薪酬
第11項所要求的信息以引用方式納入本公司的委託書，根據第14A條的規定，委託書將在本公司2021財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會2022年股東年會。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
第12項所要求的信息以引用方式納入本公司的委託書，根據第14A條的規定，委託書將在本公司2021財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會2022年股東年會。
第13項：某些關係和關聯方交易，以及董事獨立性
第13項所要求的信息在此引用自公司的委託書，根據第14A條的規定，委託書將在公司2021財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會2022年股東周年大會。
項目14.首席會計師費用和服務
第14項所要求的信息以引用方式納入本公司的委託書，根據第14A條的規定，委託書將在本公司2021財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會2022年股東周年大會。
第四部分
項目15.展品
| | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | 描述 | 表格 | 展品 | 提交日期 |
| 2.1^ | 註冊人、加萊納百慕大合併子公司、Sellas Intermediate Holdings I，Inc.、Sellas Intermediate Holdings II，Inc.和Sellas Life Science Group Ltd之間的合併協議和計劃，日期為2017年8月7日(作為委託書/招股説明書/徵求同意書附件A包括在內) | 8-K | 2.1 | 2017年8月8日 |
| 3.1 | 註冊人(前身為Galena Biophma，Inc.)的綜合修訂和重新註冊證書，於2017年12月27日修訂 | 10-K | 3.1 | April 13, 2018 |
| 3.2 | A系列可轉換優先股的優先股、權利和限制指定證書 | 8-K | 3.1 | March 12, 2018 |
| 3.3 | 註冊人註冊證書的修訂和重新註冊證書 | 8-K | 3.1 | 2019年11月6日 |
| 3.4 | 註冊人的修訂及重訂附例 | 8-K | 3.3 | 2018年1月5日 |
| 4.1 | 普通股股票的格式 | 10-K | 4.1 | April 13, 2018 |
| 4.2 | 註冊人(前RXi製藥公司)、ComputerShare Trust Company，N.A.、ComputerShare Inc.和Robert E Kennedy之間或有價值權利協議的格式，日期為2011年4月13日 | 8-K | 10.1 | April 14, 2011 |
| 4.3 | 註冊人(前RXi製藥公司)、ComputerShare Trust Company，N.A.、ComputerShare Inc.和Robert E Kennedy之間的或有價值權利協議第一修正案，日期為2012年2月15日 | 10-K | 10.2 | March 28, 2012 |
| 4.4 | 向EQC Private Markets SAC基金有限公司-EQC Biotech SELY I基金髮出認股權證 | 8-K | 10.5 | 2018年1月5日 |
| 4.5 | 截至2018年7月16日，註冊人、ComputerShare，Inc.和ComputerShare Trust Company N.A.之間的認股權證協議，包括作為附件B的隨附普通權證的形式。 | 8-K | 10.1 | July 18, 2018 |
| 4.6 | 對認股權證協議的修正，包括作為附件B的認股權證的形式，截至2018年7月16日，註冊人、ComputerShare，Inc.和ComputerShare Trust Company N.A. | 8-K | 10.2 | July 9, 2019 |
| 4.7 | 為交換2018年7月公開發售的A系列優先股而發行的認股權證格式 | 8-K | 10.3 | July 18, 2018 |
| 4.8 | 於2019年3月6日就認股權證行使協議發出的新認股權證表格 | 8-K | 4.1 | March 6, 2019 |
| 4.9 | 截至2019年6月18日註冊人、ComputerShare Inc.和ComputerShare Trust Company N.A.之間的認股權證協議，包括作為附件B的隨附普通權證的形式。 | 8-K | 10.1 | June 18, 2019 |
| 4.10 | 與2019年6月公開發售相關的預付資助權證的格式 | 8-K | 10.2 | June 18, 2019 |
| 4.11 | 與2020年1月直接登記相關的認股權證表格 | 8-K | 4.1 | 2020年1月10日 |
| 4.12 | 與2020年1月註冊直接發售相關的預融資認股權證表格 | 8-K | 4.2 | 2020年1月10日 |
| 4.13 | 與2020年7月私募有關的認股權證格式 | 8-K | 4.1 | 2020年8月4日 |
| 4.14 | 根據註冊人與若干投資者之間於2018年3月7日訂立的某項證券購買協議而發出的認股權證表格 | 8-K | 4.1 | March 12, 2018 |
| | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | 描述 | 表格 | 展品 | 提交日期 |
| 4.15 | 證券説明 | 10-K | 4.41 | March 13, 2020 |
| 9.1 | 註冊人與若干投資者之間於2018年3月7日訂立的證券購買協議 | 8-K | 10.1 | March 12, 2018 |
| 10.1* | 賽拉斯生命科學集團有限公司股票激勵計劃#1 | S-4/A | 10.61 | 2017年10月30日 |
| 10.2* | Sellas Life Science Group Ltd.股票激勵計劃#1下的限制性股票單位授權書和協議格式 | S-4/A | 10.63 | 2017年10月30日 |
| 10.3* | 註冊人2017年度股權激勵計劃 | 8-K | 10.10 | 2018年1月5日 |
| 10.4* | 註冊人2017年度員工購股計劃 | 8-K | 10.11 | 2018年1月5日 |
| 10.5* | 2017年股權激勵計劃下的股票期權授予通知和期權協議格式。 | 8-K | 10.2 | March 19, 2018 |
| 10.6* | 2017年度股權激勵計劃下的限制性股票單位授權書及協議表格。 | 10-K | 10.9 | April 13, 2018 |
| 10.7* | 登記人和Angelos Stergiou之間的僱傭協議，2019年7月1日生效 | 10-Q | 10.3 | May 14, 2020 |
| 10.8* | 登記人和芭芭拉·伍德之間的僱傭協議，日期為2018年3月14日 | 8-K | 10.1 | March 19, 2018 |
| 10.9* | 註冊人和約翰·伯恩斯之間的僱傭協議，自2018年1月11日起生效 | 8-K | 10.1 | 2018年1月18日 |
| 10.10* | 註冊人與Dragan Cicic，M.D.之間的控制權變更協議。 | 8-K | 10.1 | 2021年12月16日 |
| 10.11+ | 專利和技術許可協議，日期為2006年9月11日，由德克薩斯大學系統董事會、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心、亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會和Apthera，Inc.(前身為高級肽治療公司)董事會簽署。 | 10-Q | 10.1 | 2011年8月15日 |
| 10.12 | 對專利和技術許可協議的第1號修正案，日期為2007年12月21日，由德克薩斯大學系統董事會、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心董事會、亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會和Apthera，Inc.(前身為高級肽治療公司)董事會共同簽署。 | 10-Q | 10.2 | 2011年8月15日 |
| 10.13 | 專利和技術許可協議第2號修正案，日期為2008年9月3日，由德克薩斯大學系統董事會、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心董事會、亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會和Apthera，Inc.(前身為高級肽治療公司)董事會共同簽署。 | 10-Q | 10.3 | 2011年8月15日 |
| 10.14 | 專利和技術許可協議的第3號修正案，日期為2009年7月8日，由德克薩斯大學系統董事會、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心、亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會和Apthera，Inc.(前身為高級肽治療公司)董事會簽署。 | 10-Q | 10.4 | 2011年8月15日 |
| 10.15+ | 專利和技術許可協議第4號修正案，日期為2010年2月11日，由德克薩斯大學系統董事會、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心、亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會和Apthera，Inc.(前身為高級肽治療公司)董事會共同簽署。 | 10-Q | 10.5 | 2011年8月15日 |
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展品
數 | 描述 | 表格 | 展品 | 提交日期 |
| 10.16+ | 對專利和技術許可協議的第5號修正案，日期為2011年1月10日，由德克薩斯大學系統董事會、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心、亨利·M·傑克遜軍事醫學促進基金會和Apthera，Inc.(前身為高級肽治療公司)董事會共同簽署。 | 10-Q | 10.6 | 2011年8月15日 |
| 10.17 | 註冊人(前Galena Biophma，Inc.)之間的科學諮詢協議和喬治·E·人民博士，日期為2011年4月13日 | 10-Q | 10.10 | 2011年8月15日 |
| 10.18+ | 獨家許可協議，日期為2011年7月11日，由註冊人Henry M.Jackson Foundation for the Advantage of Military Medicine，Inc.(前身為Galena Biophma，Inc.)及其全資子公司Apthera，Inc. | 10-Q | 10.12 | 2011年8月15日 |
| 10.19+ | 獨家許可協議，日期為2011年9月16日，由亨利·M·傑克遜促進軍事醫學基金會、德克薩斯大學系統董事會、德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心和註冊人(前身為Galena Biophma，Inc.)簽署。 | 8-K | 10.1 | 2011年9月21日 |
| 10.20+ | 廣東藥業有限公司和Apthera，Inc.之間的許可協議，自2009年4月30日起生效。 | 10-K | 10.45 | March 28, 2012 |
| 10.21 | Apthera，Inc.、廣東製藥有限公司和註冊人之間於2012年1月13日簽署的許可協議的第1號修正案 | 10-K | 10.46 | March 28, 2012 |
| 10.22+ | 註冊人與Teva PharmPharmticals子公司ABIC Marketing Limited簽訂並於2012年12月3日生效的許可和供應協議 | 10-K | 10.43 | March 12, 2013 |
| 10.23+ | 註冊人與雷迪博士實驗室有限公司於2014年1月13日簽署的許可和開發協議。 | 10-K | 10.36 | March 17, 2014 |
| 10.24+ | 日期為2013年12月20日的獨家許可協議，由Mills PharmPharmticals，LLC和BioVato，Inc.簽訂。 | 10-K | 10.37 | March 17, 2014 |
| 10.25 | 對Mills PharmPharmticals，LLC和BioVato，Inc.之間的獨家許可協議的修正案。 | 8-K | 10.1 | 2017年9月11日 |
| 10.26+ | 修改和重新簽署了塞拉斯生命科學集團有限公司和紀念斯隆·凱特琳癌症中心之間的獨家許可協議，2017年10月11日生效 | S-4/A | 10.65 | 2017年10月30日 |
| 10.27 | 註冊人與其每一名董事及行政人員之間的彌償協議格式 | 8-K | 10.8 | 2018年1月5日 |
| 10.28 | 2019年3月6日的認股權證行使協議格式 | 8-K | 10.1 | March 6, 2019 |
| 10.29* | 2019年股權激勵計劃 | S-8 | 99.1 | March 13, 2020 |
| 10.30* | 2019年股權激勵計劃下的股票期權授予通知和期權協議格式。 | 10-K | 10.48 | March 13, 2020 |
| 10.31* | 2019年股權激勵計劃下的限制性股票單位授權書和協議格式。 | 10-K | 10.49 | March 13, 2020 |
| 10.32 | 登記人與持有人之間於2020年1月2日發出的普通股認購權證修正案 | 8-K | 10.1 | 2020年1月7日 |
| 10.33 | 註冊人與若干投資者於2020年1月9日簽訂的證券購買協議 | 8-K | 10.1 | 2020年1月10日 |
| 10.34 | 配售代理協議的格式 | 8-K | 1.1 | 2020年1月10日 |
| 10.35 | 註冊人與Riemer&Braunstein LLP之間的轉租日期為2020年6月5日 | 8-K | 10.1 | June 11, 2020 |
| 10.36 | 2021年12月6日登記人與Riemer&Braunstein LLP之間的轉租第一修正案 | | | |
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展品
數 | 描述 | 表格 | 展品 | 提交日期 |
| 10.37* | 2021年員工購股計劃 | S-8 | 99.4 | 2021年8月13日 |
| 10.38 | 註冊人與若干機構及認可投資者於2020年7月31日簽訂的證券購買協議 | 8-K | 10.1 | 2020年8月4日 |
| 10.39 | 註冊權協議的格式 | 8-K | 10.2 | 2020年8月4日 |
| 10.40 | 註冊人、SLSG Limited、LLC和3D Medicines Inc.於2020年12月7日簽署的獨家許可協議。 | 8-K | 10.1 | 2021年1月28日 |
| 10.41 | 註冊人與若干投資者於2020年12月13日簽訂的購股協議 | 8-K | 10.1 | 2020年12月14日 |
| 10.42 | 登記人、亨利·M·傑克遜基金會和MD安德森癌症中心之間的終止協議，日期為2021年2月4日 | 10-K | 10.50 | March 23, 2021 |
| 10.43 | 受控股權發行SM銷售協議，日期為2021年4月16日，由塞拉斯生命科學集團公司和坎託·菲茨傑拉德公司簽署。 | S-3 | 1.2 | April 16, 2021 |
| 14.1 | 商業行為和道德準則 | 8-K | 14.1 | 2018年1月5日 |
| 21.1 | 註冊人的子公司 | | | |
| 23.1 | 獨立註冊會計師事務所Moss Adams LLP的同意 | | | |
| 24.1 | 授權書(包括在本文件簽名頁上) | | | |
| 31.1 | 根據經修訂的《證券交易法》規則13a-14(A)和規則15d-14(A)認證特等執行幹事 | | | |
| 31.2 | 根據經修訂的《證券交易法》規則13a-14(A)和規則15d-14(A)認證首席財務官 | | | |
| 32.1** | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行幹事和首席財務官的認證 | | | |
| 101.INS*** | XBRL實例文檔。 | | | |
| 101.SCH*** | XBRL分類擴展架構。 | | | |
| 101.CAL*** | XBRL分類可拓計算鏈接庫。 | | | |
| 101.DEF*** | XBRL分類擴展定義鏈接庫。 | | | |
| 101.LAB*** | XBRL分類擴展標籤Linkbase。 | | | |
| 101.PRE*** | XBRL分類擴展表示鏈接庫。 | | | |
| | | | | |
| * | 指管理合同或補償計劃或安排。 |
| ** | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典第18編第1350條》附件中的附件32.1，不應被視為本公司就1934年《證券交易法》(修訂本)第18節的目的提交的證明，也不應被視為受該條款的約束，也不應被視為通過引用納入註冊人根據1933年《證券法》(修訂本)或1934年《證券交易法》(修訂本)提交的任何文件，無論是在本文件日期之前或之後提交的，無論該文件中的任何一般合併語言如何。 |
| ^ | 根據S-K規則第601(B)(2)或601(B)(10)(Iv)項(視情況適用)，本展覽的附表和展品已被略去。任何遺漏的時間表和/或展品的副本將根據要求提供給美國證券交易委員會。 |
| + | 對於本展品的某些部分，已給予保密待遇。遺漏的部分已單獨提交給美國證券交易委員會。 |
| *** | 根據S-T法規第406T條的規定，附件101中的交互數據文件被視為未提交，或登記聲明或招股説明書的一部分根據修訂的1933年證券法第11或12條被視為未提交，根據1934年交易法第18條的目的被視為未提交，否則不承擔這些條款下的責任。 |
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
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| 賽拉斯生命科學集團有限公司。 |
| | | |
| 日期：2022年3月31日 | 由以下人員提供： | | /s/Angelos M.Stergiou |
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| | | Angelos M.Stergiou，醫學博士，SCD h.c. |
| | | 總裁兼首席執行官 |
通過此等文件認識所有人，以下簽名的每個人構成並任命Angelos Stergiou和Barbara A.Wood為其真正合法的事實代理人和代理人，他們各自都有充分的權力以任何和所有身份以其姓名、職位或替代的身份代替他或她，簽署對本Form 10-K年度報告的任何和所有修訂(包括生效後的修訂)，並將其連同證物和其他相關文件提交美國證券交易委員會，授予上述事實代理人和代理人，而他們中的每一人，完全有權作出和執行在該處所及其周圍所必需和必須作出的每一項作為和事情，盡其可能或可以親自作出的所有意圖和目的，在此批准並確認所有上述事實律師和代理人，或他們的一名或多名代理人，可以合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出的一切作為和事情。
根據1934年《證券交易法》，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| /s/Angelos M.Stergiou | | 總裁兼首席執行官兼董事
(首席行政官和首席財務官) | | March 31, 2022 |
| Angelos M.Stergiou，M.D.，Scd h.c. | | |
| | | | |
| 約翰·T·伯恩斯 | | 高級副總裁、財務兼首席會計官
(首席會計主任) | | March 31, 2022 |
| 約翰·T·彭斯，註冊會計師 | | |
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| /s/簡·瓦斯曼 | | 董事會主席 | | March 31, 2022 |
| 簡·瓦斯曼 | | |
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| /s/David Scheinberg | | 董事 | | March 31, 2022 |
| David Scheinberg，醫學博士，博士。 | | |
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| 羅伯特·範·諾斯特蘭德 | | 董事 | | March 31, 2022 |
| 羅伯特·範·諾斯特朗 | | |
| | | | |
| /s/約翰·瓦里安 | | 董事 | | March 31, 2022 |
| 約翰·瓦里安 | | |
